(57)【要約】
2020515650.tif 000035  式Ｉの構造を有する化合物、もしくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、もしくはそのプロドラッグの塩、もしくはその水和物または多形体であって、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’およびＹ１３は水素または重水素からなる群から選択され、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’およびＹ１３の少なくとも１つは重水素であり、各炭素は１３Ｃで独立して任意に置換される化合物がここに開示される。式（Ｉ）の化合物を含む医薬的組成物およびＢＲＣＡ−変異陽性卵巣癌およびＢＲＣＡ陽性乳房癌を患う患者の治療のために酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤としての化合物の使用もここに開示される。【選択図】なし
2020515650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020515650.tif 000034
またはその医薬的に許容可能な塩であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３は、水素または重水素から成る群から選択され、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３の少なくとも１つは重水素であり、
各炭素は、１３Ｃにより任意に独立して置換されてもよい化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７、およびＹ８はそれぞれ水素である化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１、およびＹ１２はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１，Ｙ１２、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’、およびＹ１２’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ９およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ４は重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７、およびＹ８はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１、およびＹ１２はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１０】
請求項１の化合物において、
Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１，Ｙ１２、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’、およびＹ１２’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’、Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７、およびＹ８はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ４，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７、およびＹ８はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ４，Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１、およびＹ１２はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ４およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ４，Ｙ９、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ１３は重水素であり、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物において、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ重水素である化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な媒介物とからなる医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を投与する方法であり、
請求項１に記載の化合物を、摂食と共に、または摂食を伴わずに被検者に経口投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１７年４月４日に出願された米国仮特許出願番号第６２／４８１，１４４の優先権を主張し、全内容を本願に参照により援用する。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、１つまたは複数の水素原子が重水素により置換されたニラパリブの同位体分子種に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニラパリブ、すなわち（Ｓ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを以下に示す。
【０００４】
【化１】
2020515650.tif 000003
【０００５】
ニラパリブならびにその塩類、溶媒和物、水和物、および多形体は、ＰＡＲＰ阻害剤（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤）として知られている。ニラパリブおよびそれを含有する医薬組成物は、ＢＲＣＡ−変異陽性卵巣癌およびＢＲＣＡ陽性乳房癌の治療において効用を有する。これらの条件の定義および説明は、技能を有する実践者に知られており、種々の特許および特許出願およびそれに含まれる引用文献においてさらに記載されている。Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th Edition， Kasper， D. L.， et. al. Eds.， 2004， McGraw-HillProfessional; Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease， Kumar， V. et. al. Eds.， 2004， W.B. Saundersも参照。
【０００６】
ＭＫ−４８２７として以前は知られていたニラパリブは、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２およびＰＡＲＰ３を含む、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の阻害剤である。ＰＡＲＰ酵素は、ＤＮＡ転写、細胞周期規制、およびＤＮＡ修復などの通常の細胞のホメオスターシスに含まれる。ニラパリブは、種々の卵巣、乳房、および前立腺の癌を含む、遺伝性のＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２変異を有する人における癌の治療に有用な薬剤である。ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２変異は、いくつかの形態の癌の発生に対する一般的な疾病素質を引き起こす場合があり、かつ、多くの形態の癌治療に対して耐性がある場合がある。しかしながら、この種の癌細胞は、細胞のＤＮＡを修復するためにＰＡＲＰに対して上昇した確実性を有しており、癌細胞に分裂の継続を許可し、それゆえ、ＰＡＲＰ阻害剤に対して特に脆弱である場合がある。したがって、ＰＡＲＰを選択的に阻害する薬剤は、このような癌の治療に役立つ場合がある。
【０００７】
ニラパリブは、それぞれ３．８ｎＭおよび２．１ｎＭのＩＣ５０値で、優れたＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２阻害活性を示した。細胞全体定量法において、ニラパリブは、４ｎＭのＥＣ５０値でＰＡＲＰ活性を阻害し、１０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲におけるＣＣ５０で、変異体ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２を有する癌細胞の増殖を阻害する。
【０００８】
ニラパリブは、ＢＲＣＡ−１欠損癌のマウス異種移植モデルにおける単一の薬剤としてのインビボの有効性を実証する。８０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ、経口の投薬）で、たった１または２週間の治療の後に腫瘍成長の顕著な阻害が観察された。３または４週間の連続的な日々の投薬は、完全で持続した退縮が４週間の治療後に観察されて、より効果的であり、腫瘍縮小を誘発した。ニラパリブは、２、３、または４週間の８０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ、経口の投薬）で〜６０％腫瘍成長阻害を伴って、ＣＡＰＡＮ−１膵臓癌細胞異種移植モデルにおいて活性であるとも示された。さらに、それは種々のヒト腫瘍異種移植、ｐ５３野生型およびｐ５３変異体の双方、に対する照射の効果を強く高める。照射応答の促進は、臨床的に関連する照射−投薬の分割スケジュールにおいて観察される。Jones、 P. et al. "Discovery of2-{4-[(3S)-Piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): A NovelOral Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) Inhibitor Efficacious in BRCA-1 and -2Mutant Tumors、" J. Med. Chem. 2009、 52、 7170-7185; Jones, P. et al. "Niraparib: A Poly(ADP-ribose)Polymerase (PARP) Inhibitor for the Treatment of Tumors with DefectiveHomologous Recombination," J. Med. Chem. 2015, 58, 3302-3314参照。
【０００９】
白金ベースの化学療法を受ける再発性卵巣癌を有する５００人の登録された患者でのフェーズ３トライアル（ＮＯＶＡ）において、ニラパリブは、０．２７の危険率で、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異体患者における無増悪生存率（ＰＦＳ）のその主要評価項目を顕著に達成した。ニラパリブによって治療された患者についての中央値ＰＦＳは、対照についての５．５か月に比べて２１．０か月であった。このトライアルも、０．３８の危険率で、ＨＲＤ（同相組み換え欠損）陽性腫瘍を有する患者についてのｎｏｎ−ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおけるＰＦＳのその主要評価項目の達成に成功した。ニラパリブによって治療されたＨＲＤ陽性腫瘍を有する患者についての中央値ＰＦＳは、対照についての３．８か月に比べて、１２．９か月であった。ニラパリブは、０．４５の危険率で、ＨＲＤ陽性およびＨＲＤ陰性の双方の腫瘍を有する患者を含んだ、全体的なｎｏｎ−生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異体コホートにおける統計的有意性も示した。ニラパリブにより治療された患者についての中央値ＰＦＳは、対照についての３．９か月と比較して、９．３か月であった。Nasdaq Globe Newswire， "TESARO’s Niraparib Significantly Improved Progression-Free Survival forPatients With Ovarian Cancer in Both Cohorts of the Phase 3 NOVA Trial，" June 29， 2016， Waltham， Mass. (available atglobenewswire.com/news-release/2016/06/29/852247/0/en/TESARO-s-Niraparib-Significantly-Improved-Progression-Free-Survival-for-Patients-With-Ovarian-Cancer-in-Both-Cohorts-of-the-Phase-3-NOVA-Trial.html)参照。
【００１０】
ニラパリブの現在進行中の研究は、卵巣癌を有する患者におけるフェーズ２トライアル（ＱＵＡＤＲＡトライアル）と、ＢＲＣＡ陽性乳房癌を有する患者の治療のためのフェーズ３トライアル（ＢＲＡＶＯトライアル）と、初回卵巣癌を有する患者におけるフェーズ３トライアル（ＰＲＥＶＩＡトライアル）とを含む。ペムブロリズマブ、ベバシズマブ、およびテモゾロミドとの組み合わせにおけるニラパリブのトライアルを含む、いくつかの組み合わせ研究も進行中である。Nasdaq Globe Newswire， "TESARO Provides Pipeline Update at ASCO Investor Briefing，" June 4， 2016 (available atir.tesarobio.com/news-releases/news-release-details/tesaro-provides-pipeline-update-asco-investor-briefing)参照。
【００１１】
最も一般的な（≧１０％）治療−出現等級３／４有害事象は、血小板減少（２８．３％）、貧血（２４．８％）、および好中球減少（１１．２％）であった。中止率は、ニラパリブ治療患者については１４．７％であり、対照については２．２％であった。Nasdaq Globe Newswire， "TESARO’s Niraparib Significantly Improved Progression- Free Survival forPatients With Ovarian Cancer in Both Cohorts of the Phase 3 NOVA Trial，" June 29， 2016， Waltham， Mass. (available atglobenewswire.com/news-release/2016/06/29/852247/0/en/TESARO-s-Niraparib-Significantly-Improved-Progression-Free-Survival-for-Patients-With-Ovarian-Cancer-in-Both-Cohorts-of-the-Phase-3-NOVA-Trial.html)参照。
【００１２】
したがって、血小板減少、貧血、および好中球減少、ならびにニラパリブ療法で生じる可能性のある他の潜在的に危険な副作用などの有害事象を除去または最小化するように、患者に対してニラパリブの比較的高い用量を投与する方法について満たされていない臨床的な必要性が残っている。血液における薬剤の濃度を上昇させ、有効な生物学的利用能を向上させることによりその有効な薬理学的生命をさらに延長する低減された代謝性負担を有するニラパリブの有益な活性を示す化合物は、必要な投薬量が比較的少なくなり、それにより、潜在的な毒性および他の副作用が低減される。
【発明の概要】
【００１３】
【化２】
2020515650.tif 000004
の構造を有する重水素化化合物、もしくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、もしくはそのプロドラッグの塩、もしくはその水和物または多形体がここの開示されており、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’およびＹ１３は水素または重水素からなる群から選択され、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’およびＹ１３の少なくとも１つは重水素であり、
各炭素は１３Ｃによって独立して任意に置換される。                                          
【００１４】
開示されたニラパリブ同位体分子種は、ＰＡＲＰ阻害剤であり、ニラパリブと比較して固有の生医薬的および代謝性な特性を有する。開示された化合物は、体液におけるニラパリブの濃度を正確に判断するために、および、ニラパリブおよびその同位体分子種の代謝パターンを判断するためにも使用されてもよい。ＢＲＣＡ−変異陽性卵巣癌およびＢＲＣＡ陽性乳房癌を治療するための開示された化合物を含む組成物および方法も、単独で、または、追加の薬剤との組み合わせで、ここに開示されている。
【００１５】
何等かの動作理論により拘束されることなく、ニラパリブはＣＹＰ３Ａおよび酵素を代謝する他の薬剤によって主として代謝されてもよいと信じられている。ニラパリブのための主な代謝経路は、Ｎ−酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、リング酸化、および開環を含めて、おそらくはベンジリック炭素において、および／または、電子が豊富な窒素および／またはピペリジンリングα−炭素における酸化を含んでいてもよい。胆管カニューレ着装されたラットへの［１４Ｃ］−ニラパリブ投薬されたＩＶによる放射標識生体内分布研究は、親薬物としての４５％の回復された放射活性と共に、複数の代謝物を見出した。Jones， P. et al. "Niraparib: A Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP)Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination，" J. Med. Chem.2015， 58， 3302-3314参照。
【００１６】
これらの代謝物の産生を制限することは、ニラパリブおよび関連薬剤の投与の危険性を低下する潜在性を有し、投与量の増加および付随する有効性の上昇さえも可能となる場合がある。これらのトランスフォーメーションの全ては、多形体的に発現した酵素を通して生じてもよく、したがって、患者間多様性を増幅させる。前記理由の全てについて、比較的長い半減期を有する薬剤が前記問題を減少し比較的高い有効性とコスト節約という結果になるという高い可能性がある。
【００１７】
様々な重水素化パターンは、（ａ）不要な代謝物を低減または排除するため、（ｂ）親薬物の半減期を増大するため、（ｃ）所望の効果を達成するために必要な投薬の数を低減するため、（ｄ）所望の効果を達成するために必要な投薬の量を低減するため、（ｅ）活性代謝物が生成されるならばその生成を増大するため、および／または（ｆ）特定の組織において劣化代謝物の産生を低減する、および／またはより有効な薬剤および／または意図的な多薬療法および意図しない多薬療法の双方のためのより安全な薬剤を作成するために使用され得る。重水素化は、種々の酸化的および他の修飾メカニズムを介した薬物代謝を減速する高い可能性を提供する。特に、薬剤の重水素化は、癌を患う患者に共通している、異なる投薬の組み合わせを使用する場合に利点が生じる。
【００１８】
開示された化合物および組成物は、溶液におけるニラパリブの濃度を判断するための分析用試薬としても有用である。本願において使用される場合、ニラパリブは、化合物を指し、この場合、全ての水素原子およびすべての炭素原子がそれらの天然同位体存在度の近似百分率で存在する。天然同位体存在度のいくつかの変形例は化学的出発物質および試薬の起源に応じて生じる一方で、この変形例にもかかわらず、天然に豊富に存在する安定水素および炭素の同位体の濃度は低く、ここに開示される化合物の安定した同位体的置換の程度に対しては無関係である。例えば、Wada， E. et al. Seikagaku， 1994 66， 15; Ganes， L. Z. et al. Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 1998， 119， 725参照。
【００１９】
開示された化合物の変更された特性は、それらのタンパク質標的に結合するそれらの能力に顕著に影響しない。なぜなら、このような結合は、主として、タンパク質と阻害剤との間の非共有結合性の結合に依存しており、含まれる特定の置換に依存した同位体的置換により正および負の双方に影響されてもよく、開示された化合物とそれらの標的化されたタンパク質との間の非常に最適化された非共有結合性の結合に対して、開示された化合物における比較的重い原子が有し得る何らかの負の影響は比較的小さくなるためである。小分子およびそれらの間の結着力の非共有結合性の認識に寄与する主因子は、ファンデルワールス力、水素結合、イオン結合、分子的再構成、小分子の脱溶媒和エネルギー、疎水性相互作用、および、いくつかの状況においては、既存の結合されたリガンドのための変位エネルギーを含む。例えば、Goodman & Oilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition, Hardman, J. G. et al, Eds. 2001, McGraw-Hill; The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action, Silverman, R. B., 2004, Academic Press参照。
【００２０】
開示された化合物は、ニラパリブに非常に類似した分子トポロジーを有し、なぜなら、水素を重水素に交換することは感知できるほど分子構造を変化させず、１３Ｃを１２Ｃに交換することは立体配座的に中立であるためである。Holtzer， M. E. et al. Biophys. J. 2001， 80， 939を参照。重水素置換は、ファンデルワールス半径の若干の減少を引き起こす（Wade, D. Chem. Biol. Interact. 1999, 117, 91を参照）が、このような減少は、ニラパリブと比べて、開示された化合物とそれらの受容体との間の結合能を感知できるほど減少させないだろう。さらに、ニラパリブよりもやや小さい開示された重水素化化合物のサイズは、結合タンパク質とのさらなる不都合な立体相互作用を防止する。
【００２１】
開示された化合物における重水素も１３Ｃ原子も、タンパク質受容体とのイオン性相互作用または水素結合に顕著に寄与しない。これは、ニラパリブにより形成される、その標的化されたタンパク質とのイオン性相互作用および主な水素結合は、ニラパリブ内の酸素、窒素、およびアミン結合水素により媒介されるためである。アミン窒素に付着した任意の重水素原子は、生理学的条件下でバルク溶媒プロトンにより迅速に交換される。タンパク質再構成または側鎖動作は、開示される化合物とニラパリブとの間で同一である。開示される化合物の脱溶媒和エネルギーは、ニラパリブの脱溶媒和エネルギー以下となり、受容体のための中立または増大した結合能という結果になる。Turowski， M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003， 125， 13836を参照。開示された化合物における１３Ｃによる１２Ｃの置換は、脱溶媒和エネルギーにおける顕著な変化を引き起こさなくなる。したがって、開示された化合物は、代謝物生成の低減された率を有する実質的にＰＡＲＰ規制性の活性を維持することが有利である。
【００２２】
開示された化合物および組成物は、溶液におけるニラパリブの濃度を判断するための分析用試薬としても有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
【化３】
2020515650.tif 000005
の構造を有する重水素化化合物、もしくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、もしくはそのプロドラッグの塩、もしくはその水和物または多形体がここに開示され、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３は水素または重水素からなる群より選択され、
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３の少なくとも１つは重水素であり、
各炭素は１３Ｃで独立して任意に置換されてもよい。
【００２４】
式（Ｉ）の開示された化合物における特定の原子Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１，Ｙ１２，Ｙ１２、またはＹ１３が重水素として説明される本願において使用する場合、これは、
化合物は少なくとも５％の重水素を重水素として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込み、
好ましくは少なくとも約１０％の重水素が重水素として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込み、
より好ましくは少なくとも２０％の重水素を重水素として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも５０％の重水素を重水素として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも７０％の重水素を重水素として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも８０％の重水素を重水素として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも９０％の重水素を重水素として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込み、
最も好ましくは、最良の結果のために、少なくとも９８％の重水素を重素水として識別される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに組み込むことを意味し、
この場合、化合物は重水素であるとして記載された位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の少なくとも１つに少なくとも具体的な割合の重水素を組み込む、という説明は、重水素が観察可能であるか、または、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法などによる、分析的に測定可能な時間尺度において観察されないとして具体的に識別可能であることを意味する。
【００２５】
式（Ｉ）の開示された化合物における特定の原子Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３が水素であるとして記載されている本願において使用される場合、これは、
化合物は少なくとも９５％の水素を、水素として識別された位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の全てに組み込むことを意味し、
この場合、化合物は水素であると説明される位置Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、またはＹ１３の全てに少なくとも特定の割合の水素を組み込む、という説明は、水素が観察可能であり、具体的には、観察されていない、または、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法などにより分析的に測定可能な時間尺度において観察され得ないとして具体的に識別可能であることを意味する。
【００２６】
ここに開示される式（Ｉ）の重水素化化合物は、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ置換、窒素の１５Ｎ置換、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏ置換を含むがこれに限定されない、他の要素について比較的一般的でない同位体も含有していてもよい。
【００２７】
本願において使用される場合、「化合物」という用語は、式Ｉの化合物の塩類、プロドラッグ、およびプロドラッグ塩類を含む。「化合物」という用語は、前記のいずれかの任意の溶媒和物、水和物、および多形体も含んでいてもよい。本願に記載の「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の具体的な列挙は、「化合物」という用語がこれら他の形態を列挙せずに使用されるこれらの形態の意図的な省略として解釈されるべきではない。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の塩は、アミノ官能基などの化合物の酸と塩基性基との間、または、カルボキシル官能基などの化合物の塩基と酸性基との間に形成される。他の好ましい実施形態において、化合物は医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００２９】
本願において使用されている場合、特記されない限り、「プロドラッグ」という用語は、化合物の誘導体を意味し、加水分解し、酸化し、またはそれ以外の場合は生物学的条件（インビトロのまたはインビボの）において反応することで、式（Ｉ）の開示された化合物を提供することができる。プロドラッグは生物学的条件下でのこのような反応時にのみ活性になるか、または、プロドラッグはそれらの未反応形態において活性を有していてもよい。本開示において検討されるプロドラッグの例としては、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバミン酸塩、生加水分解可能な炭酸塩、生加水分解可能なウレイド、または生加水分解可能なリン酸塩類似体生などの加水分解可能な部分を含むここに記載の式のいずれか１つの化合物の類似体または誘導体を含むがこれらに限定されない。プロドラッグの他の例は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含むここに記載の式のいずれか１つの化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Wolff, M. E., Ed.5th ed, 1995, 172-78, 949-82に記載の方法のような周知の方法を用いて典型的には調製されてもよい。"Biotransformation of Drugs," Goodman and Oilman 's ThePharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., 1992, McGraw-Hill, Int. Edも参照。
【００３０】
本願において使用されている場合、特記されない限り、「生加水分解可能なアミド」「生加水分解可能なエステル」「生加水分解可能なカルバミン酸塩」「生加水分解可能な炭酸塩」「生加水分解可能なウレイド」および「生加水分解可能なリン酸塩類似体」は、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、またはリン酸塩類似体であって、これは、（１）化合物の生物活性を破壊せず、吸尽、活性の継続、または活性の開始などのインビボで有利な特性を化合物に与えるか、または、（２）それ自体生物学的に不活性であるがインビボで生物学的活性体に変換されるものを意味する。生加水分解可能なアミドの例は、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドであるが、これらに限定されない。生加水分解可能なエステルの例は、低級アルキルエステル、アルコキシアシロキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルを含むが、これらに限定されない。生加水分解可能なカルバミン酸塩の例は、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式およびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
プロドラッグ塩は、アミノ官能基などのプロドラッグの酸と塩基性基との間、または、カルボキシル官能基などのプロドラッグの塩基と酸性基との間に形成された化合物である。いくつかの好ましい実施形態において、プロドラッグ塩は、医薬的に許容可能な塩である。いくつかの他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物の塩形成可能なプロドラッグに対する対イオンは、医薬的に許容可能である。医薬的に許容可能な対イオンは、医薬的に許容可能な塩類を形成するために適しているとされるここに記載の酸類および塩基類を含むが、これらに限定されない。特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩類は、哺乳類にこのような化合物が（例えば、血液により簡単に吸収されるように経口投与される化合物を許容することにより）投与された場合、式（Ｉ）の開示された化合物の生物学的利用能を増大するか、または親種に対して生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への親化合物の搬送を向上するものである。好ましいプロドラッグは、基が水性溶解性を向上する誘導体を含み、または、腸膜を介した活性輸送は、ここに記載の式の構造に追加される。例えば、Alexander, J. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H.Design of Prodrugs, 1985, Elsevier: Amsterdam, 1-92; Bundgaard, H. et al.J.Med. Chem. 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design andDevelopment, 1991, Harwood Academic Publ. : Switzerland, 113-191; Digenis, G.A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology, 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.et al. A Textbook of Drug Design and Development, 2nd ed., 1996, Overseas Publ.: Amsterdam, 351-385; Pitman, I. U. Med. Res. Rev. 1981, 1, 189-214を参照。
【００３２】
本願において使用される場合、「医薬的に許容可能な」という表現は、診断医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の類似の負の相互作用がなく、ヒトおよび他の哺乳類の組織に接触した使用に適し、かつ、妥当なリスク／利益率にふさわしい成分である。「医薬的に許容可能な塩」は、受容者への投与時に、直接的または間接的に式（Ｉ）の開示された化合物のプロドラッグまたは化合物のいずれかを提供することができる、任意の非毒性塩を意味する。「医薬的に許容可能な対イオン」は、受容者への投与時に塩から放出される場合に毒性が無い塩のイオン性部分である。
【００３３】
医薬的に許容可能な塩類を形成するために一般に使用される酸類は、水素ビスルフィド、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸を含む。したがって、このような医薬的に許容可能な塩類は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸、プロピオール酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベレート、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の関連または類似の塩を含む。好ましい医薬的に許容可能な酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と共に形成されるもの、および、特に、マレイン酸など有機酸と共に形成されるものを含む。
【００３４】
本願において使用される場合、「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力により結合された化学量論的または非化学量論的な量の水を更に含む化合物を意味する。
【００３５】
本願において使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどの溶媒、または非共有結合性の分子間力により結合される他の溶媒を更に含む化合物を意味する。
【００３６】
本願において使用される場合、「多形体」という用語は、例えば、Ｘ線粉末回析図形または赤外線分光法などの物理的手段によって特徴付けられてもよい、化合物またはその複合体の固体の結晶形態を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的、または分光的な性質を示してもよい。
【００３７】
異なる物理的性質は、安定度（例えば、熱、光、または、水分安定度）、圧縮性および密度（製剤および製品製造において重要な場合がある）、吸湿性、溶解性（生物学的利用能に影響する可能性がある）、および溶解速度であるが、これらに限定されない。安定度の相違は、化学的反応性（例えば、剤形がある多形体を有する場合は別の多形体を有する場合よりも迅速に変色するなどの示差酸化）または機械的特徴（例えば、動的に好ましい多形体が熱力学的により安定した多形体に変換するため保管時に錠剤が崩壊する）または両方（例えば、１つの多形体の錠剤は高い湿度でより崩壊しやすい）における変化から生じる可能性がある。多形体の異なる物理的特性は、それらの処理に影響し得る。例えば、１つの多形体は、例えばその粒子の形状またはサイズ分布により、他の多形体よりも溶媒和物を形成しやすい場合があり、または、不純物が無いように濾過または洗浄することがより困難である場合がある。
【００３８】
開示されたニラパリブ同位体分子種は、ＰＡＲＰ阻害剤であり、ニラパリブと比較して固有の生医薬的および代謝性の特性を有する。開示された化合物は、体液におけるニラパリブの濃度を正確に決定するために、および、ニラパリブおよびその同位体分子種の代謝パターンを決定するためにも使用されてもよい。ＢＲＣＡ−変異陽性卵巣癌およびＢＲＣＡ陽性乳房癌を治療するための開示された化合物を含む組成および方法は、単独で、または追加の薬剤との組み合わせで、ここに開示もされる。
【００３９】
何等かの動作理論に拘束されることなく、ニラパリブはＣＹＰ３Ａおよび他の薬剤を代謝する酵素によって主として代謝されてもよい、という事が信じられている。ニラパリブの主な代謝経路は、Ｎ−酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、リング状酸化、および開環を含む、おそらく、ベンジリック炭素における、および／または、電子が豊富な窒素および／またはピペリジン環のα−炭素における酸化を含んでいてもよい。胆管カニューレ装着ラットに対する［１４Ｃ］−ニラパリブ投薬されたＩＶによる放射標識生体内分布研究は、親薬物として４５％の回復された放射活性を伴って、複数の代謝物を見出した。Jones, P. et al. "Niraparib: A Poly(ADP-ribose) Polymerase(PARP) Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective HomologousRecombination," J. Med. Chem. 2015, 58, 3302-3314を参照。
【００４０】
これらの代謝物の産生を制限することは、ニラパリブおよび関連薬剤の投与の危険性を低下する潜在性を有し、投与量の増加および付随する有効性の上昇さえも可能となる場合がある。これらのトランスフォーメーションの全ては、多形体的に発現した酵素を通して生じてもよく、したがって、患者間多様性を増幅させる。前記理由の全てについて、比較的長い半減期を有する薬剤が前記問題を減少し比較的高い有効性とコスト節約という結果になるという高い可能性がある。
【００４１】
様々な重水素化パターンは、（ａ）不要な代謝物を低減または排除するため、（ｂ）親薬物の半減期を増大するため、（ｃ）所望の効果を達成するために必要な投薬の数を低減するため、（ｄ）所望の効果を達成するために必要な投薬の量を低減するため、（ｅ）活性代謝物が生成されるならばその生成を増大するため、および／または（ｆ）特定の組織において劣化代謝物の産生を低減する、および／またはより有効な薬剤および／または意図的な多薬療法および意図しない多薬療法の双方のためのより安全な薬剤を作成するために使用され得る。重水素化は、種々の酸化的および他の修飾メカニズムを介した薬物代謝を減速する高い可能性を提供する。特に、薬剤の重水素化は、癌を患う患者に共通している、異なる投薬の組み合わせを使用する場合に利点が生じる。
【００４２】
開示された化合物および組成物は、溶液におけるニラパリブの濃度を判断するための分析用試薬としても有用である。本願において使用される場合、ニラパリブは、化合物を指し、この場合、全ての水素原子およびすべての炭素原子がそれらの天然同位体存在度の近似百分率で存在する。天然同位体存在度のいくつかの変形例は化学的出発物質および試薬の起源に応じて生じる一方で、この変形例にもかかわらず、天然に豊富に存在する安定水素および炭素の同位体の濃度は低く、ここに開示される化合物の安定した同位体的置換の程度に対しては無関係である。例えば、Wada, E. et al. Seikagaku, 1994 66, 15; Ganes, L. Z. et al. Comp. Biochem.Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 1998, 119, 725を参照。
【００４３】
開示された化合物の変更された特性は、それらのタンパク質標的に結合するそれらの能力に顕著に影響しない。なぜなら、このような結合は、主として、タンパク質と阻害剤との間の非共有結合性の結合に依存しており、含まれる特定の置換に依存した同位体的置換により正および負の双方に影響されてもよく、開示された化合物とそれらの標的化されたタンパク質との間の非常に最適化された非共有結合性の結合に対して、開示された化合物における比較的重い原子が有し得る何らかの負の影響は比較的小さくなるためである。小分子およびそれらの間の結着力の非共有結合性の認識に寄与する主因子は、ファンデルワールス力、水素結合、イオン結合、分子的再構成、小分子の脱溶媒和エネルギー、疎水性相互作用、および、いくつかの状況においては、既存の結合されたリガンドのための変位エネルギーを含む。例えば、Goodman & Oilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition, Hardman, J. G. et al., Eds. 2001, McGraw-Hill; The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action, Silverman, R. B., 2004, AcademicPressを参照。
【００４４】
開示された化合物は、ニラパリブに非常に類似した分子トポロジーを有し、なぜなら、水素を重水素に交換することは感知できるほど分子構造を変化させず、１３Ｃを１２Ｃに交換することは立体配座的に中立であるためである。Holtzer， M. E. et al. Biophys. J. 2001， 80， 939を参照。重水素置換は、ファンデルワールス半径の若干の減少を引き起こす（Wade, D. Chem. Biol. Interact. 1999, 117, 91を参照）が、このような減少は、ニラパリブと比べて、開示された化合物とそれらの受容体との間の結合能を感知できるほど減少させないだろう。さらに、ニラパリブよりもやや小さい開示された重水素化化合物のサイズは、結合タンパク質とのさらなる不都合な立体相互作用を防止する。
【００４５】
開示された化合物における重水素も１３Ｃ原子も、タンパク質受容体とのイオン性相互作用または水素結合に顕著に寄与しない。これは、ニラパリブにより形成される、その標的化されたタンパク質とのイオン性相互作用および主な水素結合は、ニラパリブ内の酸素、窒素、およびアミン結合水素により媒介されるためである。アミン窒素に付着した任意の重水素原子は、生理学的条件下でバルク溶媒プロトンにより迅速に交換される。タンパク質再構成または側鎖動作は、開示される化合物とニラパリブとの間で同一である。開示される化合物の脱溶媒和エネルギーは、ニラパリブの脱溶媒和エネルギー以下となり、受容体のための中立または増大した結合能という結果になる。Turowski， M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003， 125， 13836を参照。開示された化合物における１３Ｃによる１２Ｃの置換は、脱溶媒和エネルギーにおける顕著な変化を引き起こさなくなる。したがって、開示された化合物は、代謝物生成の低減された率を有する実質的にＰＡＲＰ規制性の活性を維持することが有利である。
【００４６】
開示された化合物および組成物は、溶液におけるニラパリブの濃度を判断するための分析用試薬としても有用である。
【００４７】
いくつかの好ましい実施形態において、ここに開示される重水素化化合物は、対応する非同位元素的に強化された分子の有益な特性を維持し、一方、最大限許容された投薬を実質的に増加し、毒性を低減し、半減期（Ｔ１／２）を増大し、最小の効果的な投薬（ＭＥＤ）の最大プラズマ濃度（Ｃｍａｘ）を低下し、効果的な投薬を低下し、そのため、非機械関連毒性を低減し、および／または、薬剤−薬物相互作用の可能性を低下する。
【００４８】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ９，Ｙ９’，Ｙ１０、およびＹ１０’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００４９】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７、およびＹ８はそれぞれ水素である。
【００５０】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ９，Ｙ１０’，Ｙ１１、およびＹ１２はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００５１】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ９，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１２、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’、およびＹ１２はそれぞれ水素である。
【００５２】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ９およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ４は、重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００５４】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ５，Ｙ６，Ｙ７、およびＹ８はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００５５】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である。
【００５６】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１、およびＹ１２はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１，Ｙ１２、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’、およびＹ１２’はそれぞれ水素である。
【００５８】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ水素である。
【００５９】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７、およびＹ８はそれぞれ重水素でありＹ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００６０】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ４，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７およびＹ８はそれぞれ水素である。
【００６１】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ４，Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１、およびＹ１２はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００６２】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ４，Ｙ９，Ｙ１０，Ｙ１１，Ｙ１２、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０’，Ｙ１１’、およびＹ１２’はそれぞれ水素である。
【００６３】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ４およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である。
【００６４】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ４，Ｙ９、およびＹ１３はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である。
【００６５】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ１３は、重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ水素である。
【００６６】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ９，Ｙ９’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００６７】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ２は、重水素であり、Ｙ１，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００６８】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０、およびＹ１０’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００６９】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ２，Ｙ９，Ｙ９'，Ｙ１０、およびＹ１０’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ２，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０、およびＹ１０’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００７１】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００７２】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ２，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００７３】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ２，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１２、およびＹ１２’はそれぞれ重水素であり、Ｙ１，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’、およびＹ１３はそれぞれ水素である。
【００７４】
いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＹ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５，Ｙ６，Ｙ７，Ｙ８，Ｙ９，Ｙ９’，Ｙ１０，Ｙ１０’，Ｙ１１，Ｙ１１’，Ｙ１２，Ｙ１２’、およびＹ１３は、それぞれ重水素である。
【００７５】
本願に置いて以下の省略形を用いる。
省略形
Ａｃ       アセチル
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ    酢酸
ａｑ．    水性
ａｎｈｙｄ．       無水
ＡＴＰ    アデノシン三重リン酸塩
Ｂｎ       ベンジル
Ｂｕ       ブチル
ＢｏｃまたはＢＯＣ           ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＣＤＩ    カルボニルジイミダゾール
°Ｃ         摂氏度
Ｃｂｚ    カルボベンジルオキシ
Ｃｏｎｃ．           濃度
ｄ           日数
ＤＡＳＴ              （ジエチルアミノ）硫黄三フッ化ホウ素
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＥＡ    ジエチルアミン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルリン酸アジド
ｄｐｐｆ              １，−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ    ジチオスレイトール
ＥＤＣまたはＥＤＣＩまたはＥＤＡＣ           ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ              エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ       鏡像体過剰率
ＥＧＴＡ              エチレングリコール四酢酸
ｅｑ．またはＥｑ．またはｅｑｕｉｖ．       当量
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ       エチルアセテート
Ｅｔ       エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｅｘ       実施例
ＧＳＴ    グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ＨＡＴＵ              Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｈｅｘ    ヘキサン
ＨＩＳ    ヒスチジン
ｈまたはｈｒ       時間
ｉ           イソ
ＩＰＡ    イソプロパノール
Ｈｚ       ヘルツ
ＭＨｚ    メガヘルツ
ＨＰＬＣ              高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＢＴ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ローソン試薬       ［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２−４−ジスルフィド
ＬＣ       液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ              液体クロマトグラフ質量分析
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡまたはＭＣＰＢＡ       メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ       メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ．              分
Ｍ＋        （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｍ＋１      （Ｍ＋Ｈ）＋１
ＭＳ       質量分析
ＭＳＡ    メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ              メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ    質量電荷比
Ｎ           通常の
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＰＢＭＣ              抹消血単核細胞
ＰｈＣＯＮＣＳ    ベンゾイルイソチオシアネート
Ｐｄ／Ｃ              パラジウム炭素
Ｐｈ       フェニル
Ｐｒ       プロピル
ＰＨＡ    植物性凝集素
ｐｐｍ    １００万分の１
ＰＳＩまたはｐｓｉ           ポンド／平方インチ
ｑｕａｎｔ．       定量
ＲｅｔＴｉｍｅまたはＲｔ              滞留時間
ｒｔまたはＲＴ    室温
ｓａｔ．またはｓａｔ’ｄ．           飽和した
ｓｅｃ    秒
Ｓ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ    （Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナプチル
ＳＭまたはｓｍ    出発物質
ｔ           ｔｅｒｔ
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ−ＩまたはＴＭＳＩ              ヨードトリメチルシラン
ｐ−ＴＳＡ           パラ−トルエンスルホン酸
Ｗ／Ｖまたはｗ／ｖ           比重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ              （９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ｄｉｙｌ）ビス［ジフェニルホスフィン、］
Ｘ−Ｐｈｏｓ       ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、
ｔ           三重線
ｍ           多重線
ｓ           一重線
ｄ           二重線
ｂｒ．ｓ．           幅広一重線
ｄｄ       ダブルダブレット
ｔｔ       トリプルトリプレット
ｄｄｄ    ダブルダブルダブレット
ｑ           四重線
ｑｕｉｎ．           五重線
【００７６】
以下の実施例は、具体的な例示として提供されている。しかしながら、発明は実施例に規定される具体的な詳細に限定されないと理解されるものとする。実施例における全ての部および割合、ならびに、本開示の残りの部分は、特記されない限り重量によるものである。
【００７７】
さらに、特性の特定のセットを表す範囲、測定の単位、条件、物理的状態または割合などの、本発明の種々の観点を説明または請求する上記または以下の段落で引用される数の任意の範囲、または、それ以外の場合は、引用された任意の範囲内に含まれる任意のサブセットの数または範囲を含めて、このような範囲内の任意の数は、参照により本願に文字通り明確に組み込まれるものとする。「約」という用語は、修飾詞としてまたは変数と組み合わせて使用される場合は、ここに記載される数および範囲が当業者により理解されるような柔軟なものであってもよく、文字通りの範囲外である温度、濃度、量、内容、炭素数、および性質を用いる当業者により開示される発明の実施が、所望の結果、つまり、ＢＲＣＡ−変異陽性卵巣癌およびＢＲＣＡ陽性乳房癌を患う患者の治療におけるＰＡＲＰ阻害剤として式（Ｉ）の開示された化合物を用いることを達成する、ということを伝えようとするものである。
【００７８】
化合物の調製
実施例１
調製および分析の方法
式（Ｉ）の化合物は、反応図式Ａにおいてここで説明されるプロセスにより調製されてもよい。適した試薬およびこれらの反応を行うための手順の例は、以下および本願に含まれる作業例において示される。本願における図式における保護および脱保護は、当技術において一般に知られている手順により行われてもよい。例えば、Greene, T. W. et al. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4thEd., 2007, Wileyを参照。
【００７９】
【化４】
2020515650.tif 000006
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、図式１において記載のような式（ＩＩ）の化合物から調製されてもよい。Org. Process Res. Dev. 2014，18， 215-227を参照。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換は、最先端の知識を有する化学者に知られている手順を用いる加水分解およびアミノ化反応を介して達成されてもよい。式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の反応（この場合、ＰがＮ−保護基であり、好ましくはＢＯＣ基である）を、参考文献（Org. Dev. 2014, 18, 215-227を参照）に記載の手順と同様の手順、およびそこに記載の参考文献に従って行い、位置選択的なＣ−Ｎ共役反応を介して式（ＶＩ）の化合物を形成する。この反応は、有機溶媒、好ましくはＤＭＡにおいて、ＣｕＢｒなどの銅（Ｉ）触媒とＫ２ＣＯ３などの塩基との存在下で、上昇された温度、好ましくは約１１０℃で行われてもよい。
【００８２】
酸性条件下でＢＯＣ保護基の除去は、式（Ｉ）の化合物を産出してもよい。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応図式Ｂに示される式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【００８３】
【化５】
2020515650.tif 000007
【００８４】
式（ＩＶ）の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物への変換は、最先端の知識を有する化学者に知られている手順を用いる銅触媒によるＣ−Ｎ共役反応を介して達成されてもよい。
【００８５】
式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応（この場合、Ｐは、Ｎ−保護基であり、好ましくはＢＯＣ基であり、Ｇは、連結基であり、好ましくはボロン酸またはエステル基、または金属含有基である）を、参考文献（Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 215-227参照）に記載の手順と同様の手順、およびそこに記載の参考文献により行い、カップリング生成物を形成し、続いて、酸性条件下で水素化およびＢＯＣ保護基の除去を行って式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００８６】
分析的ＬＣＭＳ条件：
方法Ａ：ＨＰＬＣ：島津社のＬＣ−２０１０／ＬＣＭＳ：サーモフィッシャー社のＬＴＱＸＬ。カラム：ＨｙｐｅｒｓｉｌＧｏｌｄ２．１×５０ｍｍ、３μｍ；移動相：０．５分間３％溶媒Ｂ／Ａ、５分後に勾配３％〜９５％Ｂ／Ａ、９５％Ｂ／Ａで０．２分保持、０．０１分後に勾配９５％〜３％Ｂ／Ａ、３％Ｂ／Ａで２．５分保持；流量：０．４ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のギ酸を有する５／９５のＭｅＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．１％のギ酸を有する５／９のＭｅＯＨ／アセトニトリル；正のイオン化モードにより２２０ｎＭまたは２５４ｎＭの波長で検出された生成物。
【００８７】
分析的ＧＣＭＳ条件：
方法Ｂ：島津社のＧＣ−２０１０／ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０Ｓ。一次カラム：ＳＬＢ−５ｍｓ３０ｍ×０．２５ｍｍ、０．２５μｍ；ＧＣオーブン温度プログラム合計１５分、４０℃／分で４５℃〜３００℃、１０分３００℃で保持；媒介物ガスＨｅ；入力圧５０ｋＰａ；カラム流量１．０ｍｌ／分。電子イオン化モードにより検出された生成物。
【００８８】
実施例２
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−１−カルボキシレート−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９
【００８９】
【化６】
2020515650.tif 000008
【００９０】
４ｍＬのＤＭＡｃにおけるｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−１−カルボキシレート−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、市販）の溶液に、文献の手順（Chung、C. K. et al. Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 215-27を参照）にしたがって、メチルｌＨ−インダゾール−７−カルボキシレートから調製されたＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とを室温で添加した。混合物を５分間に亘ってＮ２により脱気した。ＣｕＢｒ（１０ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２パージを１０分間続けた。その後、混合物を２４ｈの間１１０℃に加熱した。４０℃に冷却後、セライトを添加し、濾過前に混合物を１ｈの間攪拌し、濾塊をＤＭＡｃ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせられた濾液を、３５℃に調整し、その後、ＤＭＡｃ（５ｍＬ）および１０％ａｑ．クエン酸（１ｍＬ）を添加した。結果として生じるスラリーを３５℃で２ｈの間放置し、２０℃〜２５℃で一晩置いた。濾過、２：１ｖ／ｖのＤＭＡｃ／水（１×１０ｍＬ）による洗浄、そしてその後、水（１×３ｍＬ）による洗浄、および真空での乾燥は、単黄色の粉末として１３５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９を産出した（４９％産出）。
【００９１】
代替の精製方法：生成物混合物を水およびジクロロメタンにおいて分離した。分離後、有機質層をかん水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。結果として生じる残基を、フラッシュカラム（ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲＦ＋、ＤＣＭを８５％のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ／５％のＮＨ４ＯＨへ）により浄化して単黄色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９を提供した。
【００９２】
ステップ２：２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【００９３】
【化７】
2020515650.tif 000009
【００９４】
キシレン（１．０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２．５ｈの間４０℃で攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３を０℃で添加した。溶媒を減圧下およびＥｔ２Ｏにより粉砕により精製された粗生成物の下で蒸発させて黄色の固体として所望の生成物（３５ｍｇ、３８％）を産出した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｂｒ．１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ０．８５分。
【００９５】
代替の精製方法：その後、層を分離し、水性層をエチルエーテルにより洗浄し、濾過し、ｐＨ７を上回るように調節した。生成物混合物を水およびジクロロメタンにおいて分離した。分離後、有機質層をかん水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。結果として生じる残基を、フラッシュカラム（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ＋、ＤＣＭを８５％のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ／５％のＮＨ４ＯＨに）で精製して白色の粉末（３５ｍｇ、３８％産出）として実施例２の表題の化合物を提供した。
【００９６】
実施例３
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８】
2020515650.tif 000010
【００９７】
実施例２について記載の手順にしたがって実施例３をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（３８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、市販）から実施例２におけるステップ１および２と同様の条件下で調製し、２３０ｍｇ（４０％産出）の表題の生成物を提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０７〜８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．９８分。
【００９８】
実施例４
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２、３、４、５、６−ｄ５）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９】
2020515650.tif 000011
【００９９】
実施例２について記載の手順にしたがって実施例４をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（１．３ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２、３、４、５、６−ｄ５（２．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、市販）から実施例２におけるステップ１および２と同様の条件下で調製し、０．５１ｇ（２７％産出）の表題の生成物を提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．９３分。
【０１００】
実施例５
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２、３、４、５、６−ｄ５）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１０】
2020515650.tif 000012
【０１０１】
実施例２について記載の手順にしたがって実施例５をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（１．３２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２、３、４、５、６−ｄ５（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ、市販）から実施例２のステップ１および２と同様の条件下で調製し、３５ｇ（１８％産出）の表題の生成物を提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．７８分。
【０１０２】
実施例６
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，４，５，６−ｄ４）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１１】
2020515650.tif 000013
【０１０３】
実施例２について記載の手順にしたがって実施例６をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２，４，５，６−ｄ４（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、市販）から実施例２のステップ１および２と同様の条件下で調製し、２００ｍｇ（７１％産出）の表題の生成物を提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０７〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．９７分。
【０１０４】
実施例７
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，４，５，６−ｄ４）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１２】
2020515650.tif 000014
【０１０５】
実施例２について記載の手順にしたがって実施例７をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２，４，５，６−ｄ４（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、市販）から実施例２のステップ１および２と同様の条件下で調製し、１００ｍｇ（３５％産出）の表題の生成物を提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．９７分。
【０１０６】
実施例８
２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１３】
2020515650.tif 000015
【０１０７】
スキームＡ
実施例２について記載の手順にしたがって実施例８をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（４．８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（８．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、市販）から実施例２のステップ１および２と同様の条件下で調製し、１．１５ｇ（１６％産出）の表題の生成物を提供した。
【０１０８】
スキームＢ
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
ＤＭＡｃ（８０ｍＬ）における１、４−ジブロモベンゼン−２，３，５，６−ｄ４（５．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、市販）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−７−カルボキサミド（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、および８−ヒドロキシキノリン（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２０ｈ加熱した。４０℃に冷却後、セライト（１０ｇ）を添加し、濾過前に混合物を１ｈ攪拌し、ＤＭＡｃ（１×５０ｍＬ）により濾塊を洗浄した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加後、相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で２度抽出した。組み合わせられた有機質層を水（５０ｍＬ）およびかん水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４に翳して乾燥した。有機相を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶出剤としてヘキサン／エチルアセテート（８：１）の混合物を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、固体として３．８ｇの２−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（４４％産出）を産出した。
【０１０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−３，４−ジヒドロピリジン−ｌ（２Ｈ）−カルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（３．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−ｌ（２Ｈ）−カルボキシレート（３．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、市販）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６ｈ攪拌した。飽和した水性塩化アンモニウム溶液による急冷後、混合物をエチルアセテートおよび水間で分離し、有機相からの粗生成物を、エチルアセテートおよびヘキサンの１：９混合物を有するシリカゲル溶出においてクロマトグラフィーして、固体として２．２ｇ（４６％産出）のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−３，４−ジヒドロピリジン−ｌ（２Ｈ）−カルボキシレートを産出した。
【０１１０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）においてｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−３，４−ジヒドロピリジン−ｌ（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（０．１ｇ）の懸濁液は、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の下で磁性により攪拌した。反応の進行は、ＧＣ／ＭＳにより監視した。出発物質は５ｈ以内に消滅した。固体をセライトのパッドを通して濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、表題の生成物（０．８６ｇ、７８％産出）を産出した。
【０１１１】
ステップ４：２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
実施例２のステップ２の手順と同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．８６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３．０ｍＬ）およびキシレン（２．０ｍＬ）との反応から表題の化合物を合成した。結果として生じる残基をフラッシュカラム（ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲＦ＋、ＤＣＭを８５％のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ／５％のＮＨ４ＯＨに）で精製して、粉末（０．３９ｇ、６７％産出）として表題の化合物を提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．４９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．９３分。
【０１１２】
実施例９
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２、３−ｄ２）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１４】
2020515650.tif 000016
【０１１３】
実施例８（スキームＢ）における手順によると、実施例９をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２，３−ｄ２（０．６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から実施例８における図式Ｂのステップ４と同様の条件下で調製して、０．３７ｇ（８４％産出）の表題の生成物を影響した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．４３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．９３分。
【０１１４】
実施例１０
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２、３−ｄ２）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１５】
2020515650.tif 000017
【０１１５】
実施例８について記載の手順にしたがって実施例１０をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２，３−ｄ２（２．６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）から、実施例８における図式Ｂのステップ４と同様の条件下において調製し、１．２８ｇ（７３％産出）の表題の生成物を提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１０〜８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．７２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．９３分。
【０１１６】
実施例１１
２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド
【化１６】
2020515650.tif 000018
【０１１７】
実施例２について記載の手順にしたがって実施例１１をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、市販）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル−２，３，５，６−ｄ４）ピペリジン−ｌ−カルボキシレートから実施例２のステップ１および２と同様の条件下で調製し、１５０ｍｇ（３４％産出）の表題の生成物を提供した。ｍ／ｚ３２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１８】
実施例１２
２−（４−（ピペリジン−３−イル−２、３−ｄ２）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド
【化１７】
2020515650.tif 000019
【０１１９】
実施例２について記載の手順にしたがって２−（４−（ピペリジン−３−イル−２、３−ｄ２）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミドを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミドおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート−２、３−ｄ２から実施例２のステップ１および２と同様の条件下で調製し、２−（４−（ピペリジン−３−イル−２、３−ｄ２）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミドを提供した。ｍ／ｚ３２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
実施例１３
（Ｓ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド
【化１８】
2020515650.tif 000020
【０１２１】
ステップ１：（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン
Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（８００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、５０％硫酸（１１ｍｌ）において０．９６ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−フェニルピペリジン（市販）の溶液を添加し、混合物を７０℃で３０分攪拌した。飽和した水性炭酸カリウム溶液を、氷で冷やしながら溶液に添加し、混合物をジエチルエーテルにより２度抽出した。有機質層を、無水硫酸ナトリウムに翳して乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。残基を、シリカゲル（クロロホルム：メタノール：濃縮されたアンモニア水＝９：０．６：０．０６）においてカラムクロマトグラフィにより精製して、１．０ｇ（産出７２％）の粗製の表題の化合物を産出した。ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ２３９Ｍ＋。
【０１２２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）における（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン（１．３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−二炭酸塩（１．５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５ｈ攪拌後、結果として生じる懸濁液を、エチルアセテートおよび水酸化ナトリウム間で区分けした。水性層をエチルアセテートにより抽出した。組み合わせられた有機質層を、かん水で洗浄し、硫酸マグネシウムに翳して乾燥し、真空で濃縮した。残基を、ヘキサンで洗浄して固体としての生成物（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−ｌ−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを仕上げた。
【０１２３】
ステップ３：（Ｓ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド
実施例２について記載の手順にしたがって実施例１３をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌＨ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、市販）およびｔｅｒｔ−ブチル（、Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から実施例２のステップ１および２と同様の条件下で調製し、１６０ｍｇ（１０％産出）の表題の生成物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２４】
実施例１４
（Ｓ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１９】
2020515650.tif 000021
【０１２５】
Jones, P. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 7170-85に記載の文献手順によると、キラルＳＦＣによるラセミの２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例３）の分離は、鏡像異性体（Ｓ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを産出した。ラセミ化合物は、超臨界溶出剤としてＣＯ２を用いるキラルＳＦＣ精製により分離された：カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ、１ｍｍ×２５ｍｍ；流動＝１０ｍＬ／分；Ｔｃｏｌ＝３５℃；Ｐｃｏｌ＝１００バール；変更因子、５５％のｉＰｒＯＨを含有する４％Ｅｔ２ＮＨ。第１溶出鏡像異性体の滞留時間は、４．８０分であった。凍結乾燥法が続く溶媒の蒸発は、（Ｒ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを白色粉末（ｅｅ＞９８．０％）として産出した。第２溶出鏡像異性体の滞留時間は、６．５１分であった。凍結乾燥法が続く溶媒の蒸発は、（Ｓ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ９）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを、白色の粉末（ｅｅ＞９８％）として産出した。
【０１２６】
実施例１５
（Ｓ）−２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド
【化２０】
2020515650.tif 000022
【０１２７】
実施例１４について記載の手順にしたがって実施例１５をラセミの２−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２Ｈ−インダゾール−３−ｄ−７−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、実施例１１）から実施例１４と同様の条件下で調製し、１４０ｍｇ（３５％産出）の表題の生成物を提供した。
【０１２８】
ミクロソーム定量法
インビトロでの肝臓代謝研究は既に説明されている。Obach, R. S. "Prediction of human clearance of twenty-ninedrugs from hepatic microsomal intrinsic clearance data: An examination of invitro half-life approach and nonspecific binding to microsomes," DrugMetab. Disp. 1999, 27, 1350; Houston, J. B. et al. "Prediction of hepaticclearance from microsomes, hepatocytes, and liver slices," Drug Metab. Rev.1997, 29, 891; Houston, J. B. "Utility of in vitro drug metabolism data inpredicting in vivo metabolic clearance," Biochem. Pharmacol. 1994, 47,1469; Iwatsubo, T. et al. "Prediction of in vivo drug metabolism in thehuman liver from in vitro metabolism data," Pharmacol. Ther. 1997, 73,147; Lave, T. et al. "The use of human hepatocytes to select compoundsbased on their expected hepatic extraction ratios in humans," Pharm. Res.1997, 14, 152を参照。
【０１２９】
実施例１６〜２０における以下に記載の研究は、プール肝臓ミクロソーム培養における試験化合物の代謝性安定度を決定するために行われた。上記実施例２〜３、５〜９、および１５から得られる試験化合物のサンプル、および、ラセミのニラパリブを、プールラット肝臓ミクロソームに曝露させ、その後、ＵＰＬＣＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出を用いて分析した。
【０１３０】
実施例１６〜２０において以下で説明されるミクロソーム定量法研究は、下記の実験的手順に従って行われた。
１．  バッファ溶液を以下のように調製した。
ａ．バッファＡ：１．０ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．１Ｍの一塩基のリン酸カリウムバッファ
ｂ．バッファＢ：１．０ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．１Ｍの二塩基のリン酸カリウムバッファ
ｃ．バッファＣ：１．０ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．１Ｍのリン酸カリウムバッファを、ｐＨ測定器で監視しつつ７００ｍＬのバッファＢをバッファＡで滴定することによって、ｐＨ７．４に調節した。
２．  ＮＡＤＰＨをバッファＣに溶解することによりＮＡＤＰＨ原液（６ｍＭ）を調製した。
３．  参照化合物（ケタンセリン）および試験化合物のためにスパイク溶液を以下のように調製した。
ａ．参照化合物（ケタンセリン）の５００μΜスパイク溶液を、ＤＭＳＯにおける１０μＬの１０ｍＭ原液のケタンセリンを１９０μＬアセトニトリルに添加することにより生成した。ミクロソーム（０．７５ｍｇ／ｍＬ）における１．５μΜスパイク溶液を１．５μＬの５００μΜスパイク溶液および１８．７５μＬの２０ｍｇ／ｍＬラット肝臓ミクロソームを４７９．７５μＬのバッファＣに氷で冷却しつつ添加することにより生成した。
ｂ．試験化合物のために、ＤＭＳＯに実施例２〜３、５〜９、および１５の１つからのニラパリブの１０ｍＭ重水素化同位体分子種を５μＬ添加し、任意でＤＭＳＯに実施例２〜３、５〜９、および１５の１つからのニラパリブの１０ｍＭの異なる重水素化同位体分子種を５μＬ添加し、任意でＤＭＳＯにおける１０ｍＭラセミのニラパリブのｗ５μＬを１８５μＬまたは１９０μＬのアセトニトリルに添加することにより２５０μΜのスパイク溶液を生成した。ただし、１８５μＬのアセトニトリルは、３つの試験化合物（ニラパリブおよび／または１つまたは複数のその同位体分子種）が存在する場合に使用され、１９０μＬのアセトニトリルは、２つの試験化合物（ニラパリブおよび／または１つまたは複数のその同位体分子種）が存在する場合に使用された。ミクロソーム（０．７５ｍｇ／ｍＬ）における０．７５μΜのスパイク溶液を、１．５μＬの２５０μΜスパイク溶液と１８．７５μＬの２０ｍｇ／ｍＬラット肝臓ミクロソームを氷で冷却しつつ４７９．７５μＬのバッファＣに添加することにより生成した。
４．  ０．７５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液を含有する３０μＬの１．５μΜスパイク溶液を氷で冷却しつつ異なる時点（以下の表１〜５に示す通り０分、５分、１５分、３０分、および４５分；または０分、１５分、３０分、４５分、および６０）が指定された定量法プレートに分注した。
５．  ０分時点の定量法プレートについて、０分の定量法プレートのウェルに１３５μＬのＡＣＮ含有ＩＳを添加し、直後に１５μＬの６ｍＭＮＡＤＰＨ原液を添加した。
６．  ０分の定量法プレート以外の全ての定量法プレートを３７℃で５分プレインキュベートし、その後、１５μＬの６ｍＭＮＡＤＰＨ原液を定量法プレートのウェルに添加して反応と計時を開始した。適切な時間において（５分、１５分、３０分、４５分、または６０分）、１３５μＬのＡＣＮ含有ＩＳを対応する定量法プレートのウェルにそれぞれ添加して反応を停止させた。
７．急冷後、プレートを振動機（ＩＫＡ、ＭＴＳ２／４）で１０分（６００ｒｐｍ／分）振動させ、その後、５５９４ｇを１５分（ＴｈｅｒｍｏＭｕｌｔｉｆｕｇｅｘ３Ｒ）遠心分離した。
８．遠心分離後、５０μＬの上澄みを、ＬＣ／ＭＳ分析のために、５０μＬの超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＺＭＱＳ５０Ｆ０１）を有する９６ウェルサンプルプレートへ各ウェルから移した。
【０１３１】
実施例１６
実施例２および３の化合物をラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度に関してラセミのニラパリブと比較した。
表１：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
【表１】
2020515650.tif 000023
【０１３２】
試験化合物を、陽性対照としてのケタンセリンと共に上記ラット肝臓ミクロソーム定量法において評価した。表１の「残留率」の欄は、ラット肝臓ミクロソーム定量法において、０、５、１５、３０、４５、および６０分の間隔後に残留する各試験化合物の割合を示す。
【０１３３】
表１に示すように、実施例３からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての８２．３７分に比べて１０９．３０分に延長されたＴ１／２による時間にわたってより良好な安定度を示し、ニラパリブに比べて、ラット肝臓ミクロソーム代謝性安定度における３２％の上昇を提供した。
【０１３４】
表１に示すように、本発明の実施例２からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての８２．３７分に比べて、１０９．６２分に延長されたＴ１／２での時間に亘って相当な安定度を示し、ニラパリブに比べて、ラット肝臓ミクロソーム代謝性安定度が３３％上昇した。
【０１３５】
表１に示すように、実施例３からの重水素化同位体分子種も、ニラパリブについての３０．１５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇから２２．７２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇへのＣｌｉｎｔでのクリアランス率の相当な低下を示した。
【０１３６】
表１に示すように、実施例２からの重水素化同位体分子種も、ニラパリブについての３０．１５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇから２２．６６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇへのＣｌｉｎｔでのクリアランス率の相当な低下を示した。
【０１３７】
実施例１７
実施例６および７からの化合物を、ラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度に関してラセミのニラパリブと比較した。
表２：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
【表２】
2020515650.tif 000024
【０１３８】
試験化合物を陽性対照としてのケタンセリンと共に上記のラット肝臓ミクロソーム定量法において評価した。表２の「残留率」の欄は、ラット肝臓ミクロソーム定量法において０、５、１５、３０、および４５分の間隔後に残留する各試験化合物の割合を示す。
【０１３９】
表２に示すように、実施例７からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての１０１．６７分に比べて、１１７．７５分に延長されたＴ１／２での時間に亘りより良好な安定度を示し、ニラパリブに比べ絵ラット肝臓ミクロソーム代謝性安定度が１６％上昇した。
【０１４０】
表２に示すように、本発明の実施例６からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての１０１．６７分に比べて１３２．２６分に延長されたＴ１／２での時間に亘り相当な安定度を示し、ニラパリブに比べてラット肝臓ミクロソーム代謝性安定度が３０％上昇した。
【０１４１】
表２に示すように、実施例７からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての２４．４３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇから２１．０９ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇにＣｌｉｎｔでのクリアランス率の相当な低減を提供した。
【０１４２】
表２に示すように、実施例６からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての２４．４３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇから１８．７８ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇへのＣｌｉｎｔでのクリアランス率の相当な低下を示した。
【０１４３】
実施例１８
実施例５からの化合物を、ラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度についてラセミのニラパリブと比較した。
表３：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
【表３】
2020515650.tif 000025
【０１４４】
試験化合物を、陽性対照としてのケタンセリンと共にラット肝臓ミクロソーム定量法で評価した。表３において「残留率」の欄は、ラット肝臓ミクロソーム定量法において、０、５、５１５、３０、４５、および６０分の間隔後に残留する試験化合物の割合を示す。
【０１４５】
表３に示すように、実施例５から重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての５２．９５分に比べて１４３．９６に延長されたＴ１／２での時間に亘るより一層良好な安定度を示し、ニラパリブに比べて、ラット肝臓ミクロソーム代謝性安定度が１７２％上昇した。
【０１４６】
表３に示すように、実施例５からの重水素化同位体分子種も、ニラパリブについての４６．９１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇから１７．２５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇにＣｌｉｎｔでのクリアランス率が相当低減した。
【０１４７】
実施例１９
実施例８および９からの化合物をラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度についてラセミのニラパリブと比較した。
表４：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
【表４】
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【０１４８】
試験化合物を陽性対照としてのケタンセリンと共に、ラット肝臓ミクロソーム定量法で評価した。表４の「残留率」の欄は、ラット肝臓ミクロソーム定量法における０、５、１５、３０、４５、および６０分間隔後に残留する各試験化合物の割合を示す。
【０１４９】
表４に示すように、実施例９からの重水素化同位体分子種は、実施例８からの重水素化同位体分子種についての８０．９６分に比べて１３２．４０分に延長されたＴ１／２での時間に亘りより良好な安定度を示し、ラット肝臓ミクロソーム代謝性安定度が６４％上昇した。
【０１５０】
表４に示すように、実施例９からの重水素化同位体分子種は、実施例８からの重水素化同位体分子種についての３０．６８ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇから１８．７６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇにＣｌｉｎｔでのクリアランス率が相当低下した。
【０１５１】
実施例２０
実施例１５からの化合物を、ラット肝臓ミクロソーム定量法で代謝性安定度についてラセミのニラパリブと比較した。
表５：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
【表５】
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【０１５２】
試験化合物を陽性対照としてのケタンセリンと共に上記ラット肝臓ミクロソーム定量法で評価した。表５の「残留率」の欄は、ラット肝臓ミクロソーム定量法における０、５、１５、３０、４５、および６０分間隔後に残留する各試験化合物の割合を示す。
【０１５３】
表５に示すように、実施例１５からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての４９．６８分に比べて５３．５２分に延長されてＴ１／２での時間に亘りより良好な安定度を示し、ニラパリブに比べて、ラット肝臓ミクロソーム代謝性安定度が８％上昇した。
【０１５４】
表５に示すように、実施例１５からの重水素化同位体分子種は、ニラパリブについての５０．００ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇから４６．４０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇにＣｌｉｎｔでのクリアランス率が相当低下した。
【０１５５】
ミクロソーム定量法研究の結果は、ニラパリブの開示された重水素化同位体分子種が、患者に投与された場合にニラパリブに比べて有益な特性、例えば、向上した代謝性負担を示す場合があるという事を示す。
【０１５６】
抗癌活性スクリーニング
実施例２１〜２３に記載の研究は、抗癌活性についての開示された化合物をスクリーニングするために行われた。実施例３、４、および１１から得られる試験化合物のサンプルは、以下に記載のように抗癌活性についてスクリーニングされた。
【０１５７】
試験化合物は、the Development Therapeutic Program(DTP)、National CancerInstitute(NCI)、USAにおいて、適用されたプロトコルに従って、白血病、黒皮腫、ならびに肺、結腸、脳、乳房、卵巣、腎臓、および前立腺の癌として全体で９つのヒトシステムを表す、完全なＮＣＩ５９細胞系パネル（白血病の６つの細胞系、肺癌の９つの細胞系、結腸癌、の７つの細胞系、ＣＮＳ癌の６つの細胞系、黒皮腫の９つの細胞系、卵巣癌７つの細胞系、腎臓癌の７つの細胞系、前立腺癌２つの細胞系、および乳房癌６つの細胞系）に対して、抗癌活性についてスクリーニングされた。主なインビトロでの一投薬抗癌定量法は、完全なＮＣＩ５９細胞系パネルに対して一回量（１０μΜ）で行われた。一投薬データは、治療された細胞の成長率の平均グラフとして報告された。一回量定量法について報告された数は、無薬剤の対照に対して、および、時間０での細胞の初期数に対しての成長であった。これにより、成長阻害（０と１００との間の値）と死亡率（０未満の値）との双方を検出することができる。例えば、１００の値は成長阻害が無いことを意味する。４０の値は、６０％成長阻害を意味する。０の値は、実験の過程に亘って正価の成長が無いことを意味する。−４０の値は、４０％死亡率を意味する。−１００の値は、全ての細胞の死を意味する。
【０１５８】
実施例２１
実施例１１からの化合物は、前記完全ＮＣＩ５９細胞系パネルに対する抗癌活性についてスクリーニングされた。実施例１１からの化合物についての一投薬定量法の結果を表６に示す。
【０１５９】
表６：ＮＣＩ５９細胞一投薬スクリーニングの結果
【表６】
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【０１６０】
結果は、実施例１１からの重水素化同位体分子種が、白血病ＳＲ（３７．４２％に低減）、結腸癌ＳＷ−６２０（７２．０１％に低減）、卵巣癌ＩＧＲＯＶｌ（７４．２９％に低減）、および腎臓癌ＡＣＨＮ（７２．３９％に低減）の細胞系の成長を顕著に低減したことを示した。
【０１６１】
実施例２２
実施例４からの化合物は、上記完全ＮＣＩ５９細胞系パネルに対して抗癌活性についてスクリーニングされた。実施例４からの化合物についての一投薬定量法の結果を表７に示す。
【０１６２】
表７：ＮＣＩ５９細胞一投薬スクリーニングの結果。
【表７】
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【０１６３】
結果は、実施例４からの重水素化同位体分子種が、白血病ＳＲ（４７．４７％に低下）、卵巣癌ＩＧＲＯＶｌ（７３．７５％に低下）、および乳房癌ＭＣＦ７（６４．３０％に低下）の細胞系の成長を顕著に低減したことを示した。
【０１６４】
実施例２３
実施例３からの化合物を、前記完全ＮＣＩ５９細胞系パネルに対する抗癌活性についてスクリーニングした。実施例３からの化合物についての一投薬定量法の結果を、表８に示す。
【０１６５】
表８：ＮＣＩ５９細胞一投薬スクリーニングの結果。
【表８】
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【０１６６】
結果は、実施例３からの重水素化同位体分子種が、白血病ＳＲ（５９．４４％に低下）、非小細胞性肺癌Ａ５４９／ＡＴＣＣ（６７．７４％に低下）、黒皮腫癌ＬＯＸＩＭＶＩ（７６．９５％に低下））、卵巣癌ＯＶＣＡＲ−８（８１．９３％に低下）、腎臓癌ＡＣＨＮ（７７．２１％に低下）、および乳房癌ＭＣＦ７（７５．２２％に低下）の細胞系の成長を顕著に低下したことを示した。
【０１６７】
開示された実施形態の前記記載は、当業者がここに開示された発明を実施または使用できるように提供されている。これらの実施形態に対する種々の変更は、当業者には容易に理解され、ここに定義される一般的原則は、本開示の趣旨まあは範囲から逸脱することなく他の実施形態に適用されてもよい。したがって、本開示は、ここに示す実施形態に限定することを意図するものではなく、ここに開示される原則および新規の特徴を備える最大範囲を認めるものとする。
【０１６８】
ここに記載の全ての引用は、参照により組み込まれる。
【国際調査報告】
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