(57)【要約】本発明は、一般に、新規なデプシペプチド、新規なデプシペプチドを調製する方法、新規なデプシペプチドを含む医薬組成物、および様々な障害を処置または阻害するために新規なデプシペプチドを使用する方法に関する。本発明は、微生物感染症と闘って、薬物耐性増大の問題を克服することができる新規な抗菌化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、単離された式（Ｉ）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された式（Ｉ）の化合物
【化８】
2020515623.tif 000015
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心は「＊」で示され、独立に、ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得、
各Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、−ＮＲｂＲｂ’、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｅＲｅ’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｅ’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
ｎは、１〜５の整数である］。
【請求項２】
ｎが、２〜４の整数である、請求項１に記載の単離された化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物
【化９】
2020515623.tif 000016
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心は「＊」で示され、独立に、ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、−ＮＲｂＲｂ’、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｅＲｅ’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｆおよびＲｆ’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択される］
である、請求項１に記載の単離された化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ベンジルである、請求項３に記載の単離された化合物。
【請求項５】
ＲａおよびＲａ’が両方とも、水素である、請求項４に記載の単離された化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、置換または非置換アルキルである、請求項３から５のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【請求項７】
前記置換または非置換アルキルが、イソブチルである、請求項６に記載の単離された化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、置換または非置換アルキルである、請求項３から７のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【請求項９】
前記置換または非置換アルキルが、アミノ基で置換されているブチルである、請求項８に記載の単離された化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、置換または非置換アルキルである、請求項３から９のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【請求項１１】
前記置換または非置換アルキルが、ヒドロキシル基で置換されているメチルである、請求項１０に記載の単離された化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、−ＣＯＮＲｅＲｅ’である、請求項３から１１のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【請求項１３】
ＲｅおよびＲｅ’が両方とも、水素である、請求項１２に記載の単離された化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、置換または非置換アルキルである、請求項３から１３のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【請求項１５】
前記置換または非置換アルキルが、メチルである、請求項１４に記載の単離された化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、置換または非置換アルキルである、請求項３から１５のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【請求項１７】
前記置換または非置換アルキルが、イソブチルである、請求項１６に記載の単離された化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、置換または非置換アルキルである、請求項３から１７のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【請求項１９】
前記置換または非置換アルキルが、イソブチルである、請求項１８に記載の単離された化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の単離された化合物。
【化１０】
2020515623.tif 000017
【請求項２１】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の単離された化合物。
【化１１−１】
2020515623.tif 000018
【化１１−２】
2020515623.tif 000019
【化１１−３】
2020515623.tif 000020
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物を含む培養培地。
【請求項２３】
ベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞をさらに含む、請求項２２に記載の培養培地。
【請求項２４】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物を含む細菌ライセート。
【請求項２５】
ベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞から生成される、請求項２４に記載の細菌ライセート。
【請求項２６】
前記細菌細胞が、培養細菌細胞である、請求項２５に記載の細菌ライセート。
【請求項２７】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫薬、抗悪性腫瘍剤、免疫調節剤、高コレステロール血症治療剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化性供給源を含む培養培地中でベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞を培養し、それによって前記化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項３０】
前記化合物を単離するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２９または３０に記載の方法に従って調製された、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物を投与し、それによって前記被験体の前記障害を処置するステップを含む方法。
【請求項３３】
前記被験体が、動物および植物からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記動物が、哺乳動物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記哺乳動物が、ヒトまたは家畜である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記障害が、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記病原体が、細菌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌が、グラム陽性菌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記グラム陽性菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓからなる群から選択される属に属する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記グラム陽性菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、グリコペプチド中程度感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｖｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ群Ｃ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ群Ｇ、ならびにＶｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを含む）、腸球菌（バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株、例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍを含む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｒｎｅｒｉおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉからなる群から選択される属または種に属する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記細菌が、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記細菌が、グラム陰性菌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記グラム陰性菌が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、病原性Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ  Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓａｌａｍａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、およびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉからなる群から選択される属または種に属する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記病原体が、ウイルスである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記ウイルスが、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ、およびＩｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ウイルスが、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、および単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記病原体が、原生動物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
前記原生動物が、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍおよびＩｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、およびＮａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記病原体が、蠕虫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
前記蠕虫が、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｎｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｄｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ、およびＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ、およびＡｎｉｓａｋｉｓ種からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記病原体が、寄生生物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
前記寄生生物が、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｌｉ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｌｏａ  ｌｏａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ、およびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記寄生生物が、マラリア寄生生物である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記病原体が、真菌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５５】
前記真菌が、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｌｏｒｉａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｐｈａｓｅｏｌｉｆｏｒｍｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｄｏｗｎｙ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｉｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｙａｏｕｎｄｅｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
感染性因子の成長を阻害する方法であって、前記因子を請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって前記感染性因子の成長を阻害するステップを含む方法。
【請求項５７】
前記感染性因子が、インビトロで培養される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
細菌細胞におけるペプチドグリカン合成を阻害する方法であって、前記細菌細胞を請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって前記細菌細胞におけるペプチドグリカン合成を阻害するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年４月４日に出願された米国仮出願第６２／４８１，４１２号に対する優先権の利益を主張する。前記出願の内容全体が、参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
政府援助
本発明は、国立衛生研究所により授与された補助金番号第Ｒ４３ＡＩ１１３６１３７−０１号および第Ｒ４４ＡＩ０９１２２４−０３号のもとの政府援助により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
近年の医薬品の大きな業績として、疾患を引き起こす微生物に対する抗菌剤の開発およびその使用の成功が挙げられる。抗菌剤は、多くの生命を救い、多くの疾患および感染症の合併症を低減してきた。しかし、現在利用可能な抗菌剤は、かつてほどは有効でなくなっている。
【０００４】
経時的に、多くの微生物が、公知の抗菌剤の抗菌作用を逃れるように発達してきており、近年、複数の抗菌剤に耐性がある微生物によって引き起こされる感染症が、世界的に増大している。世界旅行の利用率が増大し、容易になってきたため、世界中での薬物耐性微生物の急速な拡大が、深刻な問題になっている。地域社会においては、微生物の耐性は、薬物耐性病原体（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ））の院内感染、地域社会における抗生物質の使用による耐性出現（例えば、ペニシリン耐性およびキノロン耐性Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）、旅行の結果による耐性病原体（例えば、抗生剤耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）への感染、または動物に抗菌剤を使用し、その後耐性病原体がヒトに伝染した結果による耐性病原体（例えば、抗生物質耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）への感染から生じる場合がある。院内の抗生物質耐性は、通常は抗生物質の過剰使用から生じ、ＭＲＳＡ、ＶＲＥおよび多剤耐性のグラム陰性桿菌（ＭＤＲ−ＧＮＢ）（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓおよびＥ．ｃｏｌｉ）について深刻な問題となっている。特に、細菌によるカテーテルに関係する血流感染、ならびに皮膚および軟組織感染症（ＳＳＴＩ）は、大きな問題になりつつある。
【０００５】
細菌、ウイルス、真菌および寄生生物はすべて、公知の抗菌剤に対して耐性を発達させている。耐性は、通常は、（ｉ）薬物の標的が変化し、その結果抗菌剤が結合しにくくなり、それによって感染症を制御する効果が低下すること、（ｉｉ）薬物浸透または該薬物の能動的流出が損なわれた結果として、該薬物がその標的に接近しにくくなること、および（ｉｉｉ）微生物によって産生される酵素によって、該薬物が酵素的に不活化されることの３つの機構から生じる。抗菌剤耐性によって微生物は生存しやすくなり、それにより身体から微生物感染症を排除しにくくなっている。このように微生物感染症との闘いが増々困難になっていることから、院内および他の実践場面における感染症発生の危険性が高まってきた。現在、結核、マラリア、淋病および小児期耳感染症などの疾患は、わずか数十年前よりも処置が困難になっている。薬物耐性は、抗生物質を利用しなければ感染症に罹患しやすくなっている重症疾患の患者を抱える病院にとっては、重大な問題である。残念ながら、こうした患者には、薬物耐性を生じる微生物を変化させるために、抗生物質を多量に使用することが選択される。これらの薬物耐性菌は、最も強力な抗生物質に対して耐性があり、感染しやすい入院患者が依然として犠牲になっている。入院患者の５〜１０パーセントが入院中に感染症に罹患していること、およびこの危険性はここ数十年で確実に増大していることが報告されている。
【０００６】
こうした問題に関して、微生物感染症および薬物耐性増大の問題と闘うために、新規な抗菌剤の必要性が高まっている。利用可能な薬物に対して病原体が耐性を発達させているため、再度抗菌薬の発見に取り組むことは非常に重要である。
【０００７】
これまでに、合成化合物では天然抗生物質を置き換えることができず、組合せの合成、ハイスループットスクリーニング、先進医薬品化学、ゲノミクスおよびプロテオミクス、ならびに合理的薬物設計を組み合わせた研究でも、新規な種類の広域スペクトルの化合物を生成するには至っていない。新しい合成抗生物質を得る上での問題は、合成抗生物質が、多剤耐性ポンプ（ＭＤＲ）によって細菌の外膜障壁を通して一様に送り出されるという事実に一部関連し得るということである。細菌の外膜は、両親媒性化合物に対する障壁であり（本質的にすべての薬物が両親媒性化合物である）、ＭＤＲは、この障壁を通して薬物を追い出す。進化により、この二重障壁／追い出し機構を大部分回避することができる抗生物質が生成されてはいるが、合成化合物は、ほとんどの場合、一様に成功に至っていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、微生物感染症と闘って、薬物耐性増大の問題を克服することができる新規な抗菌化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、単離された式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020515623.tif 000002
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心は「＊」で示され、独立に、ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得、
各Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、−ＮＲｂＲｂ’、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｅＲｅ’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｅ’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−であり、
ｎは、１〜５の整数である］
を提供する。いくつかの実施形態では、ｎは、２〜４の整数である。
【０００９】
特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｎ−である。さらに別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。
【００１０】
いくつかの態様では、単離された化合物は、単離された式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2020515623.tif 000003
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心は「＊」で示され、独立に、ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、−ＮＲｂＲｂ’、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｅＲｅ’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｆおよびＲｆ’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−である］
である。
【００１１】
特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｎ−である。さらに別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。
【００１２】
いくつかの態様では、Ｒ１は、ベンジルである。いくつかの態様では、ＲａおよびＲａ’は両方とも、水素である。いくつかの態様では、Ｒ２は、置換または非置換アルキルである。特定の一態様では、置換または非置換アルキルは、イソブチルである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキル、例えばアミノ基で置換されているブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換アルキル、例えばヒドロキシル基で置換されているメチルである。いくつかの態様では、Ｒ５は、−ＣＯＮＲｅＲｅ’である。さらなる態様では、ＲｅおよびＲｅ’は両方とも、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換アルキル、例えばメチルである。いくつかの態様では、Ｒ７は、置換または非置換アルキル、例えばイソブチルである。いくつかの態様では、Ｒ８は、置換または非置換アルキル、例えばイソブチルである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、単離された化合物は、単離された式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化３】
2020515623.tif 000004
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明の単離された化合物は、以下の化合物からなる群から選択される。
【化４−１】
2020515623.tif 000005
【化４−２】
2020515623.tif 000006
【化４−３】
2020515623.tif 000007
【００１６】
いくつかの態様では、本発明は、上に記載の本発明の化合物を含む培養培地を提供する。さらなる態様では、培養培地は、ベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞も含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、上に記載の本発明の化合物を含む細菌ライセートも提供する。さらなる態様では、細菌ライセートは、ベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞から生成される。いくつかの態様では、細菌細胞は、培養細菌細胞である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、上に記載の本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫薬、抗悪性腫瘍剤、免疫調節剤、高コレステロール血症治療剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬剤をさらに含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、上に記載の本発明の化合物を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化性供給源を含む培養培地中でベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞を培養し、それによって化合物を生成するステップを含む方法も含む。さらなる実施形態では、方法は、化合物を単離するステップも含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、上に記載の方法に従って調製された化合物、例えば式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００２１】
いくつかの態様では、本発明は、障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法であって、被験体に、有効量の上に記載の本発明の化合物を投与し、それによって被験体の障害を処置するステップを含む方法も提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、被験体は、動物および植物からなる群から選択される。さらなる態様では、動物は、哺乳動物、例えばヒトまたは家畜である。
【００２３】
いくつかの態様では、障害は、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せからなる群から選択される病原体によって引き起こされる。
【００２４】
一態様では、病原体は細菌である。さらなる態様では、細菌は、グラム陽性菌、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓからなる群から選択される属に属するグラム陽性菌である。いくつかの態様では、グラム陽性菌は、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、グリコペプチド中程度感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｖｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ群Ｃ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ群Ｇ、ならびにＶｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを含む）、腸球菌（バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株、例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍを含む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｒｎｅｒｉおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉからなる群から選択される属または種に属する。
【００２５】
特定の一実施形態では、細菌は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、細菌は、グラム陰性菌、例えばＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ  Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓａｌａｍａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、およびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉからなる群から選択される属または種に属するグラム陰性菌である。
【００２７】
いくつかの態様では、病原体は、ウイルス、例えばＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ、およびＩｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスである。さらなる実施形態では、ウイルスは、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、および単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される。
【００２８】
いくつかの態様では、病原体は、原生動物、例えばＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ  およびＩｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、およびＮａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉからなる群から選択される原生動物である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、病原体は、蠕虫、例えばＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｎｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｄｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ、およびＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ、およびＡｎｉｓａｋｉｓ種からなる群から選択される蠕虫である。
【００３０】
いくつかの態様では、病原体は、寄生生物、例えばＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｌｉ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｌｏａ  ｌｏａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ、およびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉからなる群から選択される寄生生物である。さらなる態様では、寄生生物は、マラリア寄生生物である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、病原体は、真菌、例えばＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｌｏｒｉａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｐｈａｓｅｏｌｉｆｏｒｍｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｄｏｗｎｙ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｉｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｙａｏｕｎｄｅｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓからなる群から選択される真菌である。
【００３２】
いくつかの態様では、本発明は、感染性因子の成長を阻害する方法であって、該因子を上に記載の本発明の化合物と接触させるステップを含む方法も提供する。いくつかの態様では、感染性因子は、インビトロで培養される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、細菌細胞におけるペプチドグリカン合成を阻害する方法であって、細菌細胞を上に記載の本発明の化合物と接触させるステップを含む方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ３３５９１に感染し、本発明の化合物およびバンコマイシンで処置された好中球減少マウス太腿感染モデルにおける細菌コロニーの平均数（平均ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／太腿１グラムとして表される）を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明は、一般に、新規なデプシペプチド、これらの新規なデプシペプチドを調製する方法、新規なデプシペプチドを含む医薬組成物、および様々な障害、例えば細菌感染症を処置または阻害するために新規なデプシペプチドを使用する方法に関する。本発明は、他の抗生物質に耐性の株を含む、多くの細菌病原体、特にグラム陽性病原体に対して広範な活性を有する新規な抗生物質に関する。本明細書に開示の化合物は、好ましい生体利用能を有しており、毒性が低い。
【００３６】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるいくつかの用語を、ここにまとめる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の基または用語に対して提供される最初の定義は、別段指定されない限り、本明細書を通して個々にまたは別の基の一部としてその基または用語に適用される。
【００３７】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書では、その冠詞の文法的な対象の１つまたは複数（すなわち少なくとも１つ）を指すために使用される。例えば、「１つの（ａｎ）要素」は、１つの要素または１つより多くの要素を意味する。
【００３８】
用語「または」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、用語「および／または」を指すために使用され、用語「および／または」と交換可能に使用される。
【００３９】
用語「実質的に同じ」は、本明細書では、比較される２つの対象が、ある共通の特徴のうちの少なくとも９０％を共有することを意味するために使用される。特定の実施形態では、上記２つの対象は、ある共通の特徴のうちの少なくとも９５％を共有する。特定の他の実施形態では、上記２つの対象は、ある共通の特徴のうちの少なくとも９９％を共有する。
【００４０】
用語「単離された」は、本明細書では、その天然環境で会合している他の物質を実質的に含まない、本発明の化合物を指すために使用される。例えば、単離された化合物は、夾雑物（例えば、細胞物質、該化合物が得られる細胞由来の夾雑物、化学的に合成される場合には化学的前駆体もしくは他の化学物質）を実質的に含まないものであってよい。他の材料を実質的に含まないとは、一般に、例えば約３０％未満、または２０％、または１５％、または１０％、または５％、または２％（乾燥重量で）の不純物を指す。いくつかの実施形態では、単離された化合物は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、上記細胞由来の汚染物質または化学的前駆体を約１０％未満（乾燥重量で）有する化合物の調製物は、実質的に純粋であるとみなされる。他の実施形態では、上記細胞由来の汚染物質または化学的前駆体を（乾燥重量で）約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満で有する化合物の調製物は、実質的に純粋であるとみなされる。
【００４１】
別段指定されない限り、未充足の原子価を有する任意のヘテロ原子は、該原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると推測される。
【００４２】
用語「加熱」には、それに限定されるものではないが、従来の加熱（例えば、電気加熱、蒸気加熱、ガス加熱等）、ならびにマイクロ波加熱による加温が含まれる。
【００４３】
用語「薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤」は、本明細書で使用される場合、対象医薬品を、身体のある臓器または一部から身体の別の臓器または一部に運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれのキャリアは、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００４４】
被験体に関する用語「処置すること」は、該被験体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することは、障害または状態を治癒することまたはそれを改善することであり得る。
【００４５】
用語「障害」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、疾患、状態または疾病という用語を示すために使用され、これらの用語と交換可能に使用される。
【００４６】
用語「微生物」は、本明細書では、細菌、ウイルス、原生動物または真菌などの生物、特に疾患を伝染させる生物を示すために使用される。
【００４７】
句「薬学的に許容される」は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒト、動物および植物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００４８】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択することができる。
【００４９】
本発明の化合物
いくつかの実施形態では、本発明の教示は、単離された式（Ｉ）の化合物
【化５】
2020515623.tif 000008
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心は「＊」で示され、独立に、ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得、
各Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、−ＮＲｂＲｂ’、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｅＲｅ’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｅ’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−であり、
ｎは、１〜５の整数である］
に関する。
【００５０】
特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｎ−である。さらに別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。
【００５１】
一実施形態では、ｎは、１〜２の整数である。一実施形態では、ｎは、２〜３の整数である。別の実施形態では、ｎは、３〜４の整数である。さらに別の実施形態では、ｎは、４〜５の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４または５である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、アミノ酸側鎖は、天然アミノ酸側鎖である。他の実施形態では、アミノ酸側鎖は、非天然アミノ酸側鎖である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲａ’は両方とも、水素である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＲｂおよびＲｂ’は両方とも、水素である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲｅ’は両方とも、水素である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の教示は、単離された式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2020515623.tif 000009
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心は「＊」で示され、独立に、ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、−ＮＲｂＲｂ’、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｅＲｅ’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｆおよびＲｆ’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−である］
に関する。
【００５７】
特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｎ−である。さらに別の特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。
【００５８】
いくつかの例では、Ｘは、−Ｏ−であり、ＲｆおよびＲｆ’は両方とも、水素である。
【００５９】
いくつかの例では、Ｒ１は、ベンジルであり得る。いくつかの例では、Ｒ２は、置換または非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり得る。特定の一実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。
【００６０】
いくつかの例では、Ｒ３は、置換または非置換アルキル、例えばアミノ基で置換されているブチルであり得る。いくつかの例では、Ｒ４は、置換または非置換アルキル、例えばヒドロキシル基で置換されているメチルであり得る。いくつかの例では、Ｒ５は、置換または非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル、または  −ＣＯＮＲｅＲｅ’であり得る。一態様では、Ｒ５は、メチルである。別の態様では、Ｒ５は、−ＣＯＮＲｅＲｅ’であり、ＲｅおよびＲｅ’は両方とも、水素である。
【００６１】
いくつかの態様では、Ｒ６は、置換または非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり得る。特定の一実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの例では、Ｒ７は、置換または非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり得る。特定の一実施形態では、Ｒ７は、イソブチルである。いくつかの例では、Ｒ８は、置換または非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり得る。特定の一実施形態では、Ｒ８は、イソブチルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、アミノ酸側鎖、例えばＤ−アミノ酸側鎖またはＬ−アミノ酸側鎖であり得る。アミノ酸側鎖は、天然アミノ酸鎖、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン（phynylananine）、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンの側鎖であり得る。アミノ酸側鎖は、非天然アミノ酸側鎖、例えば当技術分野で公知の任意の非天然アミノ酸の側鎖でもあり得る。非天然アミノ酸側鎖の非限定的な例には、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔａｌｏｇに列挙される非天然アミノ酸の側鎖が含まれ、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。一実施形態では、非天然アミノ酸側鎖は、β−ヒドロキシグルタミンであり得る。
【００６３】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルアラニン、例えばＤ−フェニルアラニンまたはＬ−フェニルアラニンの側鎖であり得る。いくつかの例では、Ｒ２、Ｒ７またはＲ８は、ロイシン、例えばＤ−ロイシンまたはＬ−ロイシンの側鎖であり得る。いくつかの例では、Ｒ３は、リシン、例えばＤ−リシンまたはＬ−リシンの側鎖であり得る。いくつかの例では、Ｒ４は、セリン、例えばＤ−セリンまたはＬ−セリンの側鎖であり得る。いくつかの例では、Ｒ６は、アラニン、例えばＤ−アラニンまたはＬ−アラニンの側鎖であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＲｂおよびＲｂ’は両方とも、水素である。いくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲｅ’は両方とも、水素である。いくつかの実施形態では、ＲｆおよびＲｆ’は両方とも、水素である。
【００６５】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、例えば直鎖では１〜６個の炭素原子または分枝鎖では３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基を指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が含まれる。
【００６６】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、例えば直鎖では２〜６個の炭素原子または分枝鎖では３〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例示的な「アルケニル」基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等などが含まれる。
【００６７】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、例えば、直鎖では２〜６個の炭素原子または分枝鎖では３〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が含まれる。
【００６８】
用語「シクロアルキル」は、１〜４個の環および環１個当たり３〜８個の炭素を含有する完全に飽和の環式炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。用語「シクロアルキル（cykloalkyl）」には、炭化水素骨格の１個または複数の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含んでよいシクロアルキル基がさらに含まれる。
【００６９】
用語「シクロアルケニル」は、１〜４個の環および環１個当たり３〜８個の炭素を含有する部分的に不飽和の環式炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【００７０】
用語「アリール」は、１〜５個の芳香族環を含有する環式の芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を指す。２つまたはそれよりも多い芳香族環（例えば、二環式または三環式）を含有する場合、アリール基の芳香族環は、単一の点において連結していてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（例えば、ナフチル、フェナントレニル等）。用語「アリール」は、例えばピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール（isothiaozole）、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる基、例えば５員および６員の単一環芳香族基も指す。さらに、用語「アリール」には、多環式アリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（napthridine）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶこともできる。
【００７１】
本発明の教示に記載されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール基は、置換されていなくても置換されていてもよい。用語「置換された」は、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換える少なくとも１つ、例えば１つ、２つ、３つ、４つまたはそれよりも多い置換基を有する、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール基を指す。このような置換基は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アセチル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉまたは−Ｆ）、−ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲを含むことができ、Ｒは、水素または１〜６個の炭素を含むアルキルである。
【００７２】
いくつかの例では、本発明の単離された化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化７】
2020515623.tif 000010
［式中、各立体中心は「＊」で示され、独立に、ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得る］
である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、単離された化合物は、以下の表１に示す構造を有する化合物である。
【表１−１】
2020515623.tif 000011
【表１−２】
2020515623.tif 000012
【表１−３】
2020515623.tif 000013
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、例えば式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｎｏｖｏ２９と呼ぶことができる。Ｎｏｖｏ２９は、９０２ｇ／モルの分子量を有するデプシペプチドである。理論に拘泥することを望むものではないが、Ｎｏｖｏ２９は、脂質ＩＩおよび脂質ＩＩＩの結合を介して作用することによってその抗菌性（actibacterial  property）を発揮することができるペプチドグリカン合成阻害剤であり得ると考えられる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、血清に最大５００μｇ／ｍＬで添加するとゲル化を示さない。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物または表１の化合物中の任意の炭素または水素をそれぞれ、１３Ｃまたは２Ｈで置き換えることもできる。
【００７７】
句「本発明の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、または「表１の化合物」は、本明細書で使用される場合、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、および薬学的に許容される塩を含むことを意味する。本発明のデプシペプチド化合物およびその塩は、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはグアニジンとして）存在し得る。本明細書では、このようなすべての互変異性体の形態が、本発明の一部分として意図される。本発明の化合物、例えばベータ−プロテオバクテリアから単離された化合物は、「Ｎｏｖｏ２９」と呼ぶこともできる。いくつかの実施形態では、本発明の教示は、立体異性体の混合物に関する。他の実施形態では、本発明の教示は、特に、本発明の化合物の単一の立体異性体に関する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、細菌種の単離された天然産物である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、これまでに培養されていないベータ−プロテオバクテリアの単離された天然産物である。
【００７９】
本発明のデプシペプチド化合物の、鏡像異性形態およびジアステレオマー形態を含むあらゆる立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあることが意図される。一実施形態では、本発明の化合物は、混合物である。しかしあるいは、本発明の化合物は、実質的に他の立体異性体を含まない単一の立体異性体である（例えば、特定の活性を有する純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体として）。いくつかの実施形態では、本発明は、約１０％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約５％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約２％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約５％（乾燥重量で）〜約１０％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１％（乾燥重量で）〜約５％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１％（乾燥重量で）〜約１０％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約５％（乾燥重量で）〜約１０％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。無関係な化合物は、２％未満（乾燥重量で）を構成する。他の実施形態では、本発明の教示は、立体異性体の混合物を対象とする。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨によって定義されている通り、ＳまたはＲ配置を有することができる。立体異性体形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定されるものではないが、例えば、光学的に活性な酸を用いて塩を形成した後に結晶化するなどの従来の方法を含む任意の適切な方法によって、立体異性体の混合物から得ることができる。
【００８０】
本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、９０％以上（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、９５％以上（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、約９０％（乾燥重量で）〜約９５％（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、約８５％（乾燥重量で）〜約９５％（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、約９５％（乾燥重量で）〜約９９％（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。
【００８１】
本発明の化合物のあらゆる立体配置異性体が、混合物、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、本発明の教示に記載されている化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリア、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態では、組成物は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫薬、抗悪性腫瘍剤、免疫調節剤、高コレステロール血症治療剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬剤をさらに含む。
【００８３】
本発明のデプシペプチド化合物は、塩を形成することができ、これも本発明の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物への参照は、別段指定されない限り、その化合物の塩への参照を含むと理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書で用いられる場合、無機酸および／もしくは有機酸を用いて形成される酸性塩を指す。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理的に許容される）塩が好ましいが、例えば調製中に用いることができる単離または精製ステップにおいて、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）中または水性媒体または水性および有機性の媒体中で、本発明の化合物を、ある量の（例えば当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）の）酸と反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成することができる。
【００８４】
アミンなどが挙げられるがこれらに限定されない塩基性部分を含有する本発明のデプシペプチド化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成することができる。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸を用いて形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物を調製する方法
本発明の教示は、本発明の化合物、例えば上に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物または表１の化合物を生成する方法にも関する。
【００８６】
方法は、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化性供給源を含む培養培地中でベータ−プロテオバクテリアを培養（cultivating）または培養（culturing）し、アッセイ可能な量の本発明の化合物を生成できるようにするステップを含む。
【００８７】
特定の実施形態では、方法は、本発明の化合物を単離および／または精製するステップをさらに含む。本発明の化合物は、発酵ブロスを遠心分離する（例えば、１０，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する）し、本発明の化合物を例えば逆相クロマトグラフィーにより単離および／または精製することによって単離することができる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、方法は、本発明の化合物を少なくとも約７５％の純度（乾燥重量）まで、例えば少なくとも約８０％の純度（乾燥重量）、少なくとも約８５％の純度（乾燥重量）、少なくとも約９０％の純度（乾燥重量）、少なくとも約９５％の純度（乾燥重量）、少なくとも約９７％の純度（乾燥重量）、または少なくとも約９９％の純度（乾燥重量）まで単離および／または精製するステップをさらに含む。
【００８９】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製された本発明の化合物に関する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物または表１の化合物を含む培養培地も提供する。培養培地は、細菌細胞、例えばベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞を培養するのに適している培養培地であり得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物または表１の化合物を含む細胞ライセート、例えば細菌細胞ライセートも提供する。細菌細胞ライセートは、ベータ−プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞、例えば培養細菌細胞を使用して調製することができる。
【００９２】
あるいは、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物または表１の化合物は、当技術分野で公知の合成方法を使用することによって合成することができる。
【００９３】
本発明の化合物を用いた処置の方法
本発明はまた、病原体の成長を阻害する方法を提供する。方法は、病原体を有効量の１つまたは複数の本発明のデプシペプチド化合物と接触させ、それによって病原体の成長を、化合物によって処置していない病原体の成長と比較して阻害するステップを含む。特定の実施形態では、方法は、化合物によって処置していない病原体の成長と比較して病原体の成長を低減する。他の場合には、処置は、病原体の殺滅をもたらす。病原体の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せが含まれる。これらの方法は、インビボまたはインビトロで実施することができる。
【００９４】
特定の細菌に対する本発明のデプシペプチド化合物の抗菌活性は、阻害域のモニタリングおよび最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイなどのインビトロアッセイによって評価することができる。本発明のデプシペプチド化合物の抗真菌活性は、例えばSanatiら、A  new  triazole,  voriconazole  (UK-109,496),  blocks  sterol  biosynthesis  in  Candida  albicans  and  Candida  krusei、Antimicrob.  Agents  Chemother.、１９９７年１１月；４１巻（１１号）：２４９２〜２４９６頁に記載の通り、例えば所望の真菌病原体（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種など）の生存率を求めることによって決定することができ、その文書は、内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本発明のデプシペプチド化合物の抗ウイルス性は、Tisdale  M.、Monitoring  of  viral  susceptibility:  new  challenges  with  the  development  of  influenza  NA  inhibitors、Rev.  Med.  Virol.、２０００年１月〜２月；１０巻（１号）：４５〜５５頁に記載の通り、例えばインフルエンザのノイラミニダーゼの阻害をモニターすることによって、またはウイルス生存率をアッセイすることによって決定することができ、その文書は、内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本発明のデプシペプチド化合物の抗原生動物活性は、Katiyarら、Antiprotozoal  activities  of  benzimidazoles  and  correlations  with  beta-tubulin  sequence、Antimicrob.  Agents  Chemother.、１９９４年９月；３８巻（９号）：  ２０８６〜２０９０頁に記載の通り、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよびＧｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａなどの寄生原生動物の生存率を求めることによって決定することができ、その文書は、内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本発明のデプシペプチド化合物の駆虫活性は、例えばMolgaard  P.ら、Traditional  herbal  remedies  used  for  the  treatment  of  urinary  schistosomiasis  in  Zimbabwe、J.  Ethnopharmacol.、１９９４年４月；４２巻（２号）：１２５〜３２頁に記載の通り、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅおよびＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓなどの線虫の生存率に対する化合物の効果を求めることによって決定することができ、その文書は、内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９５】
他の実施形態では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の１つまたは複数のデプシペプチド化合物を投与することによって、障害の処置を必要としている被験体の障害、例えば病原体感染を処置する方法を対象とする。特定の実施形態では、障害は、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、またはそれらの組合せなどの病原体によって引き起こされる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、障害は、細菌によって引き起こされる。本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して有用であり得る。特に、障害は、グラム陽性菌によって引き起こされ得る。あるいは、障害は、グラム陰性菌によって引き起こされ得る。グラム陽性菌の非限定的な例には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓからなる群から選択される属に属する細菌が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の１種または複数種による感染を処置するのに使用される：Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａスポロゾイト（Mycobacteria  sporozoites）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Streptococcus  pyogenes）（Ａ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、病原性Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  スポロゾイト、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓスポロゾイト、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍスポロゾイト、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉ。特定の実施形態では、本明細書に��載の化合物は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）またはバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）による感染を処置するのに有用であり得る。米国において、ＭＲＳＡにより、年間およそ１９，０００人が死亡している。これらの死亡のほとんどは、院内ＭＲＳＡ（ＨＡ−ＭＲＳＡ）に起因するが、市中ＭＲＳＡ（ＣＡ−ＭＲＳＡ）の方が実際には病原性が高く、まだ健康な個体にとっても致死的となる可能性があることが公知である。ＣＡ−ＭＲＳＡの毒性（ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ）は、部分的に、フェノール可溶性モジュリンまたはＰＳＭペプチドの発現に起因する。したがって、ＣＡ−ＭＲＳＡを処置するのに、本発明の化合物を、それに限定されるものではないがＰＳＭペプチドなどの毒性因子の発現および／または活性をモジュレートする薬剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施形態では、本発明のデプシペプチド化合物は、Ｂｏｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｉｕｍ、およびＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｅｒｔｅｎｕｅなどのスピロヘータを処置するのに使用することができる。
【００９７】
特定の一実施形態では、グラム陽性菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ｓｐｐ．、Ｓ．ｗａｒｎｅｒｉ  ｓｐｐ．およびＳ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｐｐ．、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｐｐ．、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ  ｓｐｐ．およびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｓｐｐ．およびＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ，  ｓｐｐ．を含む）；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（例えば、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ｓｐｐ．を含む）；Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｐ．ａｃｎｅｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ｓｐｐ．、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ  ｓｐｐ．およびバンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ｓｐｐ．を含む）；およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ  ｓｐｐ．およびＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｓｐｐ．を含む）から選択することができる。本明細書に記載の化合物は、これらの細菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。このような障害の例には、急性の細菌性皮膚および皮膚組織感染症、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに関連する下痢、炭疽、敗血症、ボツリヌス中毒、尿路感染症、菌血症、細菌性心内膜炎、憩室炎、髄膜炎、肺炎、および結核が含まれる。
【００９８】
特定の一実施形態では、グラム陰性細菌は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ（例えば、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｓｐｐ．を含む）；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｐｐ．を含む）；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｓｐｐ．を含む）；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  ｓｐｐ．を含む）；Ｙｅｒｓｉｎｉａ（例えば、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ（例えば、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ  ｓｐｐ．を含む）；Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ（例えば、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ｐｒｏｔｅｕｓ（例えば、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  ｓｐｐ．およびＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ  ｓｐｐ．およびＥ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ｓｅｒｒａｔｉａ（例えば、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ  ｓｐｐ．を含む）；Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ｓｐｐ．を含む）；およびＭｏｒａｘｅｌｌａ（例えば、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  ｓｐｐ．を含む）から選択される。特定の一実施形態では、グラム陰性菌は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、特にＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、またはＭｏｒａｘｅｌｌａ、特にＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  ｓｐｐ．である。本明細書に記載の化合物は、これらの細菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。このような障害の例には、インフルエンザ、菌血症、肺炎、急性の細菌性髄膜炎、淋疾、尿路感染症、気道感染症、カテーテルに関連する菌血症、創傷感染症、中耳炎、気管支炎、副鼻腔炎、および喉頭炎が含まれる。
【００９９】
他の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、ウイルス障害を処置するのに有用であり得る。本発明の化合物により処置される障害を引き起こし得る感染性ウイルスの非限定的な例には、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ（ヒト免疫不全ウイルス、例えば、ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれる）またはＨＩＶ−ＩＩＩ；および他の分離株、例えばＨＩＶ−ＬＰ；Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ（例えば、胃腸炎を引き起こす株）；Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス）；Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス）；Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、エボラウイルス）；Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）；Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、インフルエンザウイルス）；Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ハンタンウイルス、ブンガウイルス（bunga  virus）、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ（出血熱ウイルス）；Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、レオウイルス、オルビウイルス（orbiviurses）およびロタウイルス）；Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ；Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）；Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ（パルボウイルス）；Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ（ほとんどのアデノウイルス）；Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）；Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ（例えば、痘瘡ウイルス、ワクチニアウイルス、ポックスウイルス）；ならびにＩｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；ならびに未分類ウイルス（例えば、海綿状脳症の病原体、デルタ肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損サテライトであると考えられる）、非Ａ非Ｂ型肝炎の病原体（クラス１＝内部伝播型；クラス２＝親から伝播した、すなわちＣ型肝炎）；ノーウォークおよび関連ウイルス、ならびにアストロウイルス）が含まれる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、および単純ヘルペスウイルスを処置するのに使用される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本発明のデプシペプチド化合物は、真菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用であり得る。本発明の化合物によって阻害することができる真菌の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｌｏｒｉａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｐｈａｓｅｏｌｉｆｏｒｍｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｄｏｗｎｙ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｉｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｙａｏｕｎｄｅｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓが含まれる。
【０１０１】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、原生動物によって引き起こされる障害を処置するのに有用であり得る。本発明の化合物によって阻害することができる原生動物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍおよびＩｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、およびＮａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉが含まれる。
【０１０２】
特定の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、蠕虫によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。本発明の化合物によって阻害することができる蠕虫の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｎｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｄｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ、およびＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ、およびＡｎｉｓａｋｉｓ種が挙げられる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、寄生生物によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。本発明の化合物によって阻害することができる寄生生物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｌｉ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｌｏａ  ｌｏａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ、およびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉが含まれる。特定の実施形態では、寄生生物は、マラリア原虫である。
【０１０４】
他の実施形態では、デプシペプチド化合物を使用して、感染因子の成長を、化合物によって処置しない場合の感染因子の成長と比較して阻害することができる。感染因子の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫類、寄生生物、およびそれらの組合せが含まれる。デプシペプチド化合物を使用して、感染因子をインビボまたはインビトロで阻害することができる。
【０１０５】
本発明の化合物を含む医薬組成物
本発明は、本発明のデプシペプチド化合物の少なくとも１つ、および本発明のデプシペプチド化合物を可溶化するキャリアなど薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物も提供する。これらのデプシペプチド組成物は、被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）への投与に適している。医薬組成物は、障害を処置するのに使用することができる。このような障害の非限定的な例は上に提示され、病原体、例えば細菌による感染を含む。
【０１０６】
１つの実施形態では、上記デプシペプチド化合物は、薬学的に許容されるキャリア中で投与される。当該分野で公知の任意の適切なキャリアを使用することができる。本発明の化合物を効率的に可溶化するキャリアが好ましい。キャリアには、それに限定されるものではないが、固体、液体、または固体と液体の混合物が挙げられる。上記キャリアは、カプセル、錠、小球（ｐｉｌｌ）、粉末、ロゼンジ、懸濁液、乳濁液またはシロップの形態をとることができる。上記キャリアは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、安定剤、錠剤崩壊剤および封入材料として作用する物質を含むことができる。句「薬学的に許容される」は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【０１０７】
薬学的に許容されるキャリアとして働き得る材料の非限定的な例には、以下が挙げられる。（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤で用いられる他の適合性のある非毒性の物質。
【０１０８】
上記製剤は、好都合には単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、中でも処置を受ける被験体、特定の投与モード、処置される特定の状態に応じて変わることになる。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果をもたらす化合物の量である。一般にこの量は、１００％のうち、活性成分が約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１０９】
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物を、上記キャリアおよび必要に応じて１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、上記製剤は、本発明のデプシペプチド化合物を、液体キャリアまたは適時に分割される固体キャリアまたはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に必要な場合、その生成物を成形することによって調製される。
【０１１０】
経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、上記活性成分は、１つまたは複数の追加の成分、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下の成分のいずれかと混合される：充填剤または増量剤、例えばそれに限定されるものではないが、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えばそれに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばそれに限定されるものではないが、グリセロール；崩壊剤、例えばそれに限定されるものではないが、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばそれに限定されるものではないが、パラフィン；吸収促進剤、例えばそれに限定されるものではないが、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばそれに限定されるものではないが、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばそれに限定されるものではないが、カオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えばそれに限定されるものではないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記薬学的組成物は、緩衝剤を含むこともできる。軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物を用いることもできる。
【０１１１】
散剤では、上記キャリアは、微粉砕された固体であり、これは有効量の微粉砕した薬剤と混合される。散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有することができる。
【０１１２】
全身性経口投与用の錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール）、セルロース（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ガム（例えば、アラビアゴム、トラガント）などの当技術分野で公知の１つまたは複数の賦形剤を、１つまたは複数の崩壊剤（例えば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばゼラチン、コラーゲンまたはアカシアゴムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、表面活性剤および／または分散剤と一緒に含むことができる。錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって生成され得る。
【０１１３】
液剤、懸濁剤、乳剤またはシロップ剤では、有効量の上記デプシペプチド化合物を、滅菌水または有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールなどのキャリアに溶解または懸濁させる。上記化合物をデンプン水溶液もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液、または当技術分野で公知の適切な油に分散させることによって、他の組成物を生成することもできる。その液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、それに限定されるものではないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【０１１４】
経口組成物は、不活性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１１５】
懸濁剤は、活性な上記化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにその混合物などの懸濁化剤を含有することができる。
【０１１６】
直腸または膣投与のための薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示することができ、その坐剤は、本発明の１つまたは複数の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つまたは複数の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができ、その坐剤はまた、室温で固体であり、体温で液体になり、したがって上記直腸または膣腔内で融解し、上記薬剤を放出する。膣投与用に適した製剤には、当技術分野で適していることが公知のキャリアを含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、発泡体製剤またはスプレー製剤も含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、点滴剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性な上記デプシペプチド化合物は、無菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、かつ必要な場合には任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合することができる。
【０１１８】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性な化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０１１９】
経皮パッチは、本発明の化合物を身体に制御送達するという追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に上記薬剤を溶解または分散させることによって生成され得る。皮膚への上記薬剤流動を増大するために、吸収促進剤を使用することもできる。かかる流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または上記デプシペプチド化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１２０】
上記デプシペプチド化合物は、このような処置を必要としている被験体に有効量で投与される。句「有効量」は、本明細書で使用される場合、動物において何らかの所望の効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。薬剤が、治療効果を達成するのに使用される場合、「有効量」を含む実際の用量は、それに限定されるものではないが、処置される特定の状態、疾患の重症度、患者の大きさおよび健康状態、投与経路を含むいくつかの条件に応じて変わることが認識されている。熟練した医療従事者であれば、医療分野で周知の方法を使用して、適切な用量を容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、有効量は、障害の処置を必要としている被験体における障害を処置することに有効な量である。さらに、上記デプシペプチド化合物の有効量は、微調整することによって、かつ／または２種以上のデプシペプチド化合物を投与することによって、またはデプシペプチド化合物を第２の薬剤（例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、ステロイド等）と一緒に投与することによって低減または増大できることを、当業者は理解されよう。有効量は、例えば経験的に、相対的に少ない量で開始し、段階的に増分すると同時に有益な効果（例えば、症状の低減）を評価することによって、決定することができる。実際の有効量は、当技術分野で標準的な方法を使用して、用量／応答アッセイによって確立される（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４２巻：１１７９頁（１９９３年））。当業者に公知の通り、上記有効量は、上記デプシペプチド化合物の生体利用能、生物活性および生分解性に応じて決まる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、有効量は、被験体の障害の症状を低減することができる量である。したがって、この量は、処置を受ける被験体ごとに変わることができる。例えば、上記デプシペプチド化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約１００ｍｇを占めることができる。一実施形態では、上記化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約５０ｍｇを占める。さらなる一実施形態では、上記化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ〜約１０ｍｇを占める。１つまたは複数のデプシペプチド化合物または薬剤は、キャリアと組み合わされる場合には、約１重量パーセント〜約９９重量パーセントの量で存在することができ、その残りは薬学的に許容されるキャリアから構成される。いくつかの実施形態では、有効量は、１用量当たり約１ｍｇ〜約１０ｇ、例えば１用量当たり約１０ｍｇ〜約１ｇである。上に列挙した範囲の値および範囲の中間値は、本発明の教示によって包含されるものとする。
【０１２２】
デプシペプチド化合物の投与は、１時間ごと、毎日、毎週、毎月、毎年行うことができ、または単回事象であってもよい。さらに投与は、１日から１年またはそれを超える期間行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、一定期間、例えば約１週間、２週間、３週間、１カ月間、３カ月間、６カ月間または１年間にわたって毎日投与することを指す。いくつかの実施形態では、投与は、一定期間、例えば約１カ月、３カ月、６カ月、１年またはそれを超える期間にわたって毎週投与することを指す。
【０１２３】
本発明はまた、少なくとも１つの本発明のデプシペプチド化合物を含むキットを提供する。上記キットは、少なくとも１つの容器を含有することができ、これらの材料の使用を指導する指示を含むこともできる。別の実施形態では、キットは、問題の障害を処置するために使用される薬剤を、被験体が炎症性疾患を有しているかどうかを決定するために存在し得る上記の材料と共に、またはそれなしに含むことができる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物の投与
本明細書に記載の本発明のデプシペプチド化合物を含む本発明の製剤の投与方法は、当技術分野で周知のいくつかの方法のいずれかによって行うことができる。これらの方法には、局所投与または全身投与が含まれる。例示的な投与経路には、経口、非経口、経皮、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内（例えば、ネブライザー、吸入器、エアロゾルディスペンサ）、眼内（例えば、結膜炎の処置用）、耳内（例えば、耳の感染症の処置用）、結腸直腸、直腸、膣内、およびその任意の組合せが挙げられる。さらに、中枢神経系には、脳室内および髄腔内注入を含む任意の適切な経路によって、本発明の薬学的組成物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注入は、例えばＯｍｍａｙａリザーバーなどのリザーバーに取り付けた脳室内カテーテルによって容易になる場合がある。導入方法は、再充填可能なまたは生分解性デバイス、例えばデポーによって提供することもできる。さらに投与は、デバイス、移植片、ステントまたは人工器官をコーティングすることによって行うこともできることが意図される。本発明の化合物はまた、カテーテルが体内に挿入される任意の状況で、カテーテルをコーティングするのに使用することができる。
【０１２５】
別の実施形態では、対象の上記デプシペプチド化合物は、他の薬剤との併用療法の一部として投与することができる。併用療法とは、既に投与した治療化合物が体内でまだ有効である間に第２の化合物が投与されるように、２種以上の異なる治療用化合物を組み合わせる任意の投与形態を指す（例えば、２種の化合物が、患者において同時に有効であると、そこには、上記２種の化合物の相乗効果が含む場合がある）。例えば、異なる治療用化合物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかにより、同時または逐次的に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合効果を有することができる。
【０１２６】
例えば、デプシペプチド化合物は、他の公知の抗生物質と併用することができる。本発明のデプシペプチド化合物は、逐次的に、または実質的に同時に投与することができる。薬物に対する耐性を生じる上記病原体の能力を低減するのに、抗生物質を変更することは有益であり得る。抗生物質の非限定的な例には、ペニシリン（例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗シュードモナスペニシリン、アミノペニシリン）、テトラサイクリン、マイクロライド（例えば、エリスロマイシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、ストレプトグラミン（例えば、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、アミノグリコシド、およびスルホンアミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明のデプシペプチド化合物は、それに限定されるものではないが、フェノール可溶性モジュリンなどの毒性因子を標的にする化合物と併用して使用される。いくつかの実施形態では、本発明のデプシペプチド化合物は、上記病原体の排出ポンプを標的にする化合物と併用して使用される。
【０１２７】
本発明の化合物の医薬組成物を含むキットおよび製造品
また本発明の範囲には、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびそれを使用するための指示を含むキットが含まれる。用語「キット」は、本明細書で使用される場合、病原体によって引き起こされる障害を処置するための、本発明の、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と共に投与する構成成分を含む、パッケージ産物を指す。キットは、好ましくは、キットの構成成分を保持する箱または容器を含む。箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局が承認したプロトコルが添えられる。箱または容器は、好ましくは、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン、またはプロピレンの入れ物に含有されている本発明の構成成分を保持する。入れ物は、キャップ付き管もしくはボトル、または本発明の化合物を含有する溶液を、例えば被験体の耳もしくは目に滴下投与するのに適した点滴器を含有するボトルであり得る。キットはまた、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するための指示を含み得る。特定の一実施形態では、キットは、（ａ）本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、容器に入れられた医薬組成物、および（ｂ）医薬組成物を使用する方法を記載している指示を含むことができる。
【０１２８】
キットは、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫剤、抗新生物剤、免疫調節剤、抗高コレステロール血症剤およびそれらの組合せなどのもう１つの追加の試薬をさらに含有することができる。キットは、典型的に、キットの内容物の所期の使用を示すラベルを含む。ラベルという用語は、キット上もしくはキットと共に供給され、または他の方法でキットに添える任意の記載資料または記録資料を含む。
【０１２９】
本発明はまた、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の液体製剤で充填された、１つまたは複数の容器を含む医薬用パックまたはキットを提供する。一実施形態では、本発明の液体製剤で充填された容器は、プレフィルドシリンジである。特定の一実施形態では、本発明の製剤は、無菌溶液として、単回投与用のバイアルに製剤化される。例えば、製剤は、目標体積１．２ｍＬを有する３ｃｃのＵＳＰタイプＩのホウケイ酸コハク色バイアル（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｐａｒｔ番号６８００−０６７５）で供給され得る。このような容器（複数可）には、必要に応じて、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の通知であって、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に関する該機関による承認を反映する通知が付随し得る。
【０１３０】
当業者に公知の任意のプレフィルドシリンジは、本発明の液体製剤と組み合わせて使用することができる。使用できるプレフィルドシリンジは、例えば限定されるものではないが、ＰＣＴ公開第WO05032627号、同第WO08094984号、同第WO9945985号、同第WO03077976号、米国特許US6792743、同US5607400、同US5893842、同US7081107、同US7041087、同US5989227、同US6807797、同US6142976、同US5899889、米国特許出願公開US20070161961A1、同US20050075611A1、同US20070092487A1、同US20040267194A1、同US20060129108A1に記載されている。プレフィルドシリンジは、様々な材料から製造され得る。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、ガラスシリンジである。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、プラスチックシリンジである。当業者には、上記シリンジの製造に使用される材料の性質および／または質は、該シリンジ内に保存される化合物製剤の安定性に影響を及ぼし得ることが理解される。例えば、シリンジチャンバの内表面に沈着したケイ素系滑沢剤は、化合物製剤における粒子の形成に影響を及ぼし得ると理解される。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、シリコーン系滑沢剤を含む。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、シリコーン系の内容物を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ  ｂａｋｅｄ  ｏｎ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ）。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、シリコーン系滑沢剤を含まない。また当業者には、シリンジバレル、シリンジ先端キャップ、プランジャーまたはストッパーから製剤に浸出する少量の汚染要素が、製剤の安定性に影響を及ぼし得ることが理解される。例えば、製造プロセス中に導入されたタングステンは、製剤の安定性に有害な影響を及ぼし得ると理解される。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、５００ｐｐｂを超えるレベルのタングステンを含むことができる。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、低タングステンシリンジである。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、約５００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約４００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約３００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約２００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約１００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約５０ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約２５ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂのレベルのタングステンを含むことができる。
【０１３１】
本発明はまた、パッケージされ、ラベルを付された完成した医薬製品を包含する。この製造品は、ガラスバイアル、プレフィルドシリンジ、または気密シールされる他の容器などの適切な入れ物または容器内に、適切な単位剤形を含む。一実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む、非経口投与に適した、微粒子を含まない無菌溶液として提供される。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む、再構成するのに適した無菌の凍結乾燥粉末として提供される。
【０１３２】
一実施形態では、単位剤形は、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経口、局所または皮下送達に適している。したがって、本発明は、各送達経路に適した無菌溶液を包含する。本発明はさらに、再構成するのに適した無菌の凍結乾燥粉末を包含する。
【０１３３】
いかなる医薬製品においても同様に、パッケージ用材料および容器は、保存および出荷中に製品の安定性を保護するように設計される。さらに、本発明の製品は、医師、技師または患者に、当該の疾患または障害を適切に防止または処置する方法、ならびに医薬品を投与する方法および頻度を通知する、使用のための指示または他の情報材料を含む。換言すれば、製造品は、限定されるものではないが、実際の用量、モニタリング手順、および他のモニタリング情報を含む投与レジメンを示すまたは示唆する指示手段を含む。
【０１３４】
具体的には、本発明は、パッケージ用材料、例えば箱、ボトル、管、バイアル、容器、プレフィルドシリンジ、噴霧器、吸入器、静脈内（ｉ．ｖ．）バッグ、エンベロープ等、ならびにそのパッケージ用材料内に含められる本発明の化合物の少なくとも１つの単位剤形を含む製造品を提供し、ここで化合物は、抗生物質を含有する液体製剤を含む。パッケージ用材料は、化合物を使用して、疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状を防止、処置および／または管理し得る方法を示す指示手段を含む。
【０１３５】
本発明は、いかなる方式でも限定的なものと解釈されるべきではない以下の実施例によって、さらに例示される。本願を通して、様々な特許文書、特許出願文書、および刊行物を参照する。これらの特許文書、特許出願文書、および刊行物の開示全体は、本明細書において参照によって本願に組み込まれる。特許文書、特許出願文書および刊行物と、本開示との間に任意の矛盾が存在する場合には、本開示が優先する。
【実施例】
【０１３６】
（実施例１）
本発明の化合物の単離および化学構造
式（ＩＩＩ）の化合物が、これまでに培養されていないベータ−プロテオバクテリアによって生成された抽出物から単離された。ベータ−プロテオバクテリア（proteobacteium）の分離株を寒天板上で成長させ、次いで１つのコロニーを使用して、ブロスに接種した。発酵後、ブロスを遠心分離し、上清を逆相樹脂上に吸着させた。洗浄した後、本発明の化合物を樹脂から溶出し、ＨＰＬＣを使用してさらに精製した。ＮＭＲおよび質量分析を使用して、本発明の化合物の構造を決定した。
【０１３７】
（実施例２）
本発明の化合物の抗菌活性
式（ＩＩＩ）の化合物の抗菌活性のスペクトルを決定し、表２に示す。
【表２】
2020515623.tif 000014
【０１３８】
表２の結果から、式（ＩＩＩ）の化合物が、他のペプチドグリカン阻害剤に耐性を有する株を含めてグラム陽性病原体に対して優れた活性を有し、ほとんどのグラム陰性菌に対してはより低い活性を有することが実証される。１０％血清の存在は、最小阻害ＭＩＣ値に影響しなかった。式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対して優れた殺菌活性を示し、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は２×ＭＩＣである。
【０１３９】
（実施例３）
耐性頻度
Ｓ．ａｕｒｅｕｓの自然耐性変異体を発生させる試みは、成功しなかった（１．２×１０１０ＣＦＵまで試験した）。これは、＜１０−１０の優れた自然耐性頻度を示す（４×ＭＩＣで試験した）。
【０１４０】
（実施例４）
作用の特異性：巨大分子の合成研究
式（ＩＩＩ）の化合物の作用の機序および特異性への洞察を得るために、Ｓ．ａｕｒｅｕｓを用いた巨大分子の合成研究を行った。トリチウム標識したチミジン、ウリジン、ロイシン、またはＮ−アセチル−グルコサミンをＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、またはペプチドグリカンへの組込みによって、式（ＩＩＩ）の化合物が、ペプチドグリカン合成を（バンコマイシンに匹敵するほど）強く阻害し、他の主要な経路を阻害しなかったことが示された。
【０１４１】
（実施例５）
細胞傷害性および溶血活性
本発明の化合物は、２つの哺乳動物細胞系ＮＩＨ３Ｔ３およびＨｅｐＧ２に６４μｇ／ｍＬ（試験した最高用量）で細胞傷害性を示さなかった。式（ＩＩＩ）の化合物はまた、６４μｇ／ｍＬ（試験した最高用量）まで、ヒト赤血球に対して溶血活性を示さなかった。ＤＮＡの添加は、ＭＩＣに影響を及ぼさなかった。これは、本発明の化合物がＤＮＡに結合しないことを示した。
【０１４２】
（実施例６）
マウス敗血症モデルにおける本発明の化合物のインビボ有効性
式（ＩＩＩ）の化合物のインビボ有効性をマウス敗血症モデルにおいて試験した。研究のために、６匹のＣＤ−１雌性マウスを、腹腔内注射により７．８×１０７ＣＦＵのＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３５９１に感染させた。感染１時間後に、マウスに、式（ＩＩＩ）の化合物を２．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇもしくは２０．０ｍｇ／ｋｇの用量で、または対照としてバンコマイシンを２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。式（ＩＩＩ）の化合物を投与されたマウスは、５．２ｍｇ／ｋｇの５０％保護用量（ＰＤ５０）値を示した。無処置動物は１７％にすぎない生存率を示したのに比べて、バンコマイシンを２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与された対照マウスはすべて生存した。
【０１４３】
（実施例７）
マウス太腿感染モデルにおける本発明の化合物のインビボ有効性
次に、好中球減少マウス太腿感染モデルにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物をＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ３３５９１に対して評価した。研究のために、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ３３５９１で攻撃したマウスに、感染２時間および４時間後に２回の、式（ＩＩＩ）の化合物を５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で、または対照としてバンコマイシンを５０ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。感染２６時間後に太腿における細菌負荷を測定した。
【０１４４】
図１に示すように、感染対照は、処置時間（２時間）で６．０７ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／太腿１グラムの生物負荷（bioload）を示した。２６時間感染対照は、処置時間から３．１１ｌｏｇ１０  ＣＦＵの生物負荷の増加を示した。２６時間感染対照からのＣＦＵ低減は、式（ＩＩＩ）の化合物の研究された４つの用量すべてにおいて用量依存的に観察された。３０ｍｇ／ｋｇの用量を２回、２時間あけて送達された式（ＩＩＩ）の化合物は、２６時間感染対照から３．５９ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減、および治療開始（Ｔ＝２時間）から０．４８ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減をもたらした。バンコマイシンを投与されたマウスは、２時間および２６時間感染対照からそれぞれ０．５４および３．６５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を示した。
【０１４５】
図１に示す結果は、式（ＩＩＩ）の化合物が良好な組織浸透および薬物耐性皮膚感染症を処置する可能性を示すことを示す。
【０１４６】
均等論
当業者は、通常の実験方法と同様の実験方法を使用して、本明細書に具体的に記載した特定の実施形態の数々の均等物を認識し、確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月31日(2019.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
政府援助
本発明は、国立衛生研究所により授与された補助金番号第Ｒ４３ＡＩ１１３６１３７−０３号および第Ｒ４４ＡＩ０９１２２４−０３号のもとの政府援助により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【国際調査報告】
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