(57)【要約】  本発明は、それぞれ本明細書に記載されている、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＳＭＡＣミメティックを使用することを含む、抗がん療法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法において使用するためのＳＭＡＣミメティックであって、前記方法は、ＰＤ−１アンタゴニストと共にＳＭＡＣミメティックを、前記処置および／または予防を必要とする患者に投与することを含み、
ＳＭＡＣミメティックは、下記化合物１から２６のいずれか１つ：
【化１】
2020515600.tif 000012
2020515600.tif 000013
2020515600.tif 000014
2020515600.tif 000015
2020515600.tif 000016
またはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、前記ＳＭＡＣミメティック。
【請求項２】
ＰＤ−１アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項１に記載の使用のためのＳＭＡＣミメティック。
【請求項３】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法であって、前記処置および／または予防を必要とする患者に治療有効量のＳＭＡＣミメティックおよび治療有効量のＰＤ−１アンタゴニストを投与することを含み、
ＳＭＡＣミメティックは、請求項１に記載の化合物１から２６のいずれか１つまたはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、前記方法。
【請求項４】
ＳＭＡＣミメティックは、ＰＤ−１アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のためのＰＤ−１アンタゴニストであって、前記方法は、ＳＭＡＣミメティックと組み合わせたＰＤ−１アンタゴニストを、前記処置および／または予防を必要とする患者に投与することを含み、
ＳＭＡＣミメティックは、請求項１に記載の化合物１から２６のいずれか１つまたはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、前記ＰＤ−１アンタゴニスト。
【請求項６】
ＳＭＡＣミメティックと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項５に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト。
【請求項７】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するためのＳＭＡＣミメティックの使用であって、
ＳＭＡＣミメティックは、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用され、
ＳＭＡＣミメティックは、請求項１に記載の化合物１から２６のいずれか１つまたはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、前記使用。
【請求項８】
ＳＭＡＣミメティックは、ＰＤ−１アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するためのＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、
ＰＤ−アンタゴニストは、ＳＭＡＣミメティックと組み合わせて使用され、
ＳＭＡＣミメティックは、請求項１に記載の化合物１から２６のいずれか１つまたはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、前記使用。
【請求項１０】
ＰＤ−１アンタゴニストは、ＳＭＡＣミメティックと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＳＭＡＣミメティックと、
ＰＤ−１アンタゴニストとを含み、
１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい医薬組成物であって、
ＳＭＡＣミメティックは、請求項１に記載の化合物１から２６のいずれか１つまたはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＳＭＡＣミメティックを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第１の医薬組成物または剤形と、
ＰＤ−１アンタゴニストを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第２の医薬組成物または剤形と
を含むキットであって、
ＳＭＡＣミメティックは、請求項１に記載の化合物１から２６のいずれか１つまたはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、ＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４およびＰＤ１−５からなる群から選択される、前記キット。
【請求項１４】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
第１の医薬組成物または剤形は、第２の医薬組成物または剤形と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および／または予防の際の、それを必要とする患者における同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用のための印刷された指示書を含む添付文書をさらに含む、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
処置される腫瘍学的疾患は、肺がん、特に、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および乳がん、特に、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）からなる群から選択されるがんである、請求項１および２のいずれか１項に記載の使用のためのＳＭＡＣミメティック、請求項３および４のいずれか１項に記載の方法、請求項５および６のいずれか１項に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、請求項７および８のいずれか１項に記載のＳＭＡＣミメティックの使用、請求項９および１０のいずれか１項に記載のＰＤ−１アンタゴニストの使用、請求項１１および１２のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１３から１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、好ましくは、非小細胞肺がん腺癌である、請求項１および２のいずれか１項に記載の使用のためのＳＭＡＣミメティック、請求項３および４のいずれか１項に記載の方法、請求項５および６のいずれか１項に記載の使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、請求項７および８のいずれか１項に記載のＳＭＡＣミメティックの使用、請求項９および１０のいずれか１項に記載のＰＤ−１アンタゴニストの使用、請求項１１および１２のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１３から１６のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤は、少なくとも１つのＢＩＲ（バキュロウイルスＩＡＰリピート）ドメインの存在によって構造的に特徴付けられ、８つのファミリーメンバーからなる。これらのうち、ＸＩＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、細胞の死および生存の重要な調節因子であり、がん治療のための興味深い標的である。ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯタンパク質は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２の内在性アンタゴニストであり、この１０年間における熱心な研究努力は、結果としてがんの処置のために現在、臨床試験中のいくつかの小分子ＳＭＡＣミメティックの設計および開発をもたらした。
【０００２】
アポトーシスの阻害剤としての役割に加えて、最近の発見は、いくつかのＩＡＰの主要な機能が炎症性および自然免疫シグナル伝達経路の制御にあることを示唆している。この機能は、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインによって、ならびにトール様レセプター４（ＴＬＲ４）ならびにヌクレオチド結合オリゴマー形成ドメイン１（ＮＯＤ１）およびドメイン２（ＮＯＤ２）レセプターなどのパターン認識レセプター（ＰＲＲ）によって活性化されるシグナルカスケードのＥ３ユビキチンリガーゼ活性のためだと考えられる［１］。ｃＩＡＰタンパク質のユビキチンリガーゼ作用は、それらが種々のシグナル伝達経路を調節するのを可能にし、最も著しくは、古典的および非古典的ＮＦ−κＢシグナル伝達経路を調節するのを可能にする［２］。ＳＭＡＣミメティックは、主にカスパーゼの阻害を軽減することによってではなく、むしろ（自己ユビキチンリガーゼ活性を活性化させ、タンパク質をプロテアソーム分解へ向けることにより）ｃＩＡＰ１の急速な分解を誘導することによって作用するようであり、それが、変化した免疫シグナル伝達をもたらし、腫瘍細胞をＴＮＦα、ＴＲＡＩＬおよびＦａｓＬなどの免疫系からの外因性デスリガンドによる細胞死に対して高感度にする［３］。単剤としてのＳＭＡＣミメティックは、腫瘍細胞株の約５〜１５％において細胞死を誘導する。それは、それらの細胞が内生的にＴＮＦαを産生することが可能であるためである。しかしながら、この細胞傷害性は、外因性ＴＮＦαまたはＴＲＡＩＬを加えることにより約５０％のがん細胞株に増加させることができる［４、５］。
【０００３】
ＴＮＦαのレセプターと結合しているＴＮＦαは、ＴＲＡＦ２およびＴＲＡＤＤを介したＴＮＦＲ１へのｃＩＡＰのリクルートメントを誘導し、ＲＩＰ１のポリユビキチン鎖形成を誘導し、これが、最終的に生存、増殖または炎症に関連する遺伝子の発現を誘導する古典的ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＳＭＡＣミメティックの存在下などｃＩＡＰが存在しない条件下では、ＲＩＰ１はもはやユビキチン化されておらず、リポプトソーム（ｒｉｐｏｐｔｏｓｏｍｅ）と呼ばれるデフォルトの死複合体を形成し、ある場合には（例えば、カスパーゼ８の減少）、ＲＩＰ３を含むネクロソームの形成につながる。ＴＮＦα処理時に形成されるこれらのＩＡＰ調節死複合体は、カスパーゼ８が関係するアポトーシスまたはネクロプトーシスのいずれかを誘導することが可能であり、後者は、免疫原性腫瘍細胞死（ＩＣＤ）および抗腫瘍免疫を誘導するための強力なメカニズムである［６、７］。
ＳＭＡＣミメティックは、免疫調節機能を有し、動物またはヒトに投与されると全身のサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＴＮＦαなど）およびケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１）の誘導をもたらす［８］。
【０００４】
がん免疫療法は、免疫系ががんを処置するために使用される腫瘍学の部門であり、これは、腫瘍が直接切除されるか、または処置される既存の一般的な処置の方法とは際だって異なっている。この治療構想は、Ｔ細胞の免疫機能を阻害するよう作用するこれらの細胞の表面にあるいくつかのタンパク質の特定に基づく。こうしたタンパク質のうちに挙げられているのがＰＤ−１である。
【０００５】
ＰＤ−１（プログラム細胞死１）は、Ｔ細胞に発現する細胞表面レセプタータンパク質である。「免疫チェックポイント」阻害剤としてのタンパク質機能は、すなわち、それは、自己免疫疾患を調節し、制限するように免疫系の細胞の活性を調節するよう作用する。多くのがんが「免疫チェックポイント」阻害剤を改変し、ひいては、検知されるのを回避することによって免疫系から自身を保護することが可能であることが、最近、わかった。
ＰＤ−１は、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を有し、これらは、細胞表面レセプターと相互作用する。結合時に、ＰＤ−１は、Ｔ細胞応答を負に調節する細胞内シグナルを誘導する。
上述の通り、ＰＤ−１は、Ｔ細胞活性の重要な調節因子である。最近、さまざまながん環境の範囲において、免疫系を刺激し、それにより、がんを処置するために拮抗性ＰＤ−１抗体分子、ニボルマブおよびペンブロリズマブを使用することができることが示されてきた。
【０００６】
治療剤の効力は、（特に腫瘍学において）他の化合物との併用療法を使用することによっておよび／または投与スケジュールを改善することによって改善することができる。いくつかの治療剤を組み合わせる構想が既に提示されても、種々の併用療法が調査中および臨床試験中であるが、標準的な療法を超えた利点、例えば、より良好な処置結果、有益な効果、それより勝る効力および／または改善された忍容性、例えば、組み合わされる処置の副作用の低減などを示す、がん疾患、例えば、固形腫瘍の処置のための新規で有効な治療構想が依然として必要とされている。特に、例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）のようながんを有する患者のためのさらなる処置の選択肢が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、現在使用されているおよび／または先行技術において知られている処置／処置の方法と比較して特定の利点をもたらす併用処置／併用処置の方法を提供することである。こうした利点としては、インビボにおける効力（例えば、改善された臨床応答、応答の延長、応答速度の増加、応答の継続時間、疾患安定化率、安定化の継続時間、疾患進行までの時間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）、抵抗性のより遅い発生など）、安全で忍容性が良好な投与ならびに頻度および有害事象の重症度の低減を挙げることができる。
この状況において、本出願の発明者らは、驚くべきことに、本発明の状況においてＰＤ−１（プログラム細胞死１）アンタゴニスト、すなわち、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＳＭＡＣミメティック（ＩＡＰ阻害剤とも呼ばれる）の使用が、ＳＭＡＣミメティックまたはＰＤ−１アンタゴニストのいずれか単独の使用と比較して臨床転帰を改善する可能性があることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および／または予防のための方法であって、それぞれ本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせた投与を含む方法、および医学的使用、使用、医薬組成物または組み合わせおよびそのような治療剤を含むキットに関する。
さらに、本発明は、それぞれ本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストを組み合わせて使用することを含む抗がん療法に関する。
腫瘍学的性質の疾患の処置のために、（標的特異的および非標的特異的な抗がん剤を含む）多くの抗がん剤が既に提案されてきており、これらは、単剤療法として、または２つ以上の薬剤（例えば、二剤もしくは三剤併用療法）を含む併用療法として使用することができ、および／または放射線療法（例えば、放射線照射処置）、放射免疫療法および／または手術と組み合わされてもよい。
本発明の目的は、さまざまな悪性腫瘍を処置または抑制するための本明細書に記載されている治療剤との併用療法を提供することである（例えば、組み合わせに含まれる活性構成成分の協同的、相補的、相互作用的または改善効果に基づく）。
【０００９】
したがって、一態様において、本発明は、腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者にそれぞれ本明細書に記載されている治療有効量のＳＭＡＣミメティックおよび治療有効量のＰＤ−１アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、処置および／または予防する方法は、本明細書に記載されている治療有効量の１つまたは複数の追加的な治療剤を投与することをさらに含む。
そのような組み合わされた処置は、物質の固定されない（例えば、自由な）組み合わせとして、またはキット・オブ・パーツを含む固定の組み合わせの形態で与えられてもよい。
【００１０】
別の態様において、本発明は、特に、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、それぞれ本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせであって、前記方法は、それを必要とする患者に治療有効量の組み合わせを投与することを含む、組み合わせを提供する。
別の態様において、組み合わせは、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤をさらに含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックであって、前記方法は、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＳＭＡＣミメティックを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＳＭＡＣミメティックに言及する。
別の態様において、処置および／または予防する方法は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストであって、前記方法は、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックと組み合わせたＰＤ−１アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤ−１アンタゴニストに言及する。
別の態様において、処置および／または予防する方法は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、
・本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第１の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第２の医薬組成物または剤形と
を含むキットに言及する。
別の態様において、キットは、本明細書に記載されている１つの追加的な治療剤をそれぞれ含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい１つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形を含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、
・本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および／または予防の際の、それを必要とする患者における同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用のための印刷された指示書を含む添付文書
をさらに含む上記のキットに言及する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための上記のキットに言及する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、
・本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックと、
・本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストとを含み、
・１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい医薬組成物に言及する。
別の態様において、本医薬組成物は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックの使用であって、ＳＭＡＣミメティックは、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用される、使用に言及する。
ＳＭＡＣミメティックの使用の別の態様において、ＳＭＡＣミメティックは、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストおよび本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、ＰＤ−１アンタゴニストは、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックと組み合わせて使用される、使用に言及する。
ＰＤ−１アンタゴニストの使用の別の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックおよび本明細書に記載されている１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用される。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、それぞれ本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストの使用に言及する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、それぞれ本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティック、ＰＤ−１アンタゴニストおよび１つまたは複数の追加的な治療剤の使用に言及する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、それぞれ本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストを含む、それらからなる、または基本的にそれらからなる、それぞれ本明細書に記載されている本発明による組み合わせ、医薬組成物またはキットに言及する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳がん細胞株ＥＭＴ６由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤としておよびＰＤ−１に対するマウスツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図２】Ｃ３Ｈマウスの膀胱がん細胞株ＭＢＴ−２由来の皮下同系マウスモデルにおける、単剤としてならびにＰＤ−１に対するマウスツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図３】Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスのＶｋ１２５９８多発性骨髄腫移植可能モデルにおける、単剤としておよびＰＤ−１に対するマウスツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図４】抗ＰＤ１  ＭＫ３４６５による抗原特異的Ｔ細胞応答の刺激に対する例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１の活性の増強を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ＳＭＡＣミメティック
本発明およびすべてのその実施形態の意味におけるＳＭＡＣミメティックは、ＩＡＰタンパク質と結合し、その分解を引き起こす化合物である。
【００１９】
好ましくは、本発明およびすべてのその実施形態におけるＳＭＡＣミメティックは、以下の（Ａ０）からなる群から選択される：
・ＷＯ２０１３／１２７７２９に（一般的および／または具体的に）開示されているＳＭＡＣミメティック（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１５／０２５０１８に（一般的および／または具体的に）開示されているＳＭＡＣミメティック（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１５／０２５０１９に（一般的および／または具体的に）開示されているＳＭＡＣミメティック（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２０１６／０２３８５８に（一般的および／または具体的に）開示されているＳＭＡＣミメティック（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＷＯ２００８／００１６８９３に（一般的および／または具体的に）開示されているＳＭＡＣミメティック（すなわち、化合物）、または薬学的に許容されるその塩；
・ＬＣＬ１６１、すなわち、ＷＯ２００８／０１６８９３（２８／２９ページ；［１２２］）の例１の化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩；
・Ｄｅｂｉｏ−１１４３として知られているＳＭＡＣミメティック、または薬学的に許容されるその塩；
・ビリナパントとして知られているＳＭＡＣミメティック、または薬学的に許容されるその塩；
・ＡＳＴＸ−６６０として知られているＳＭＡＣミメティック、または薬学的に許容されるその塩；
・ＣＵＤＣ−４２７として知られているＳＭＡＣミメティック、または薬学的に許容されるその塩
・表１のＳＭＡＣミメティック１から２６のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩：
【００２０】
【表１】
2020515600.tif 000002
2020515600.tif 000003
2020515600.tif 000004
2020515600.tif 000005
2020515600.tif 000006
表１の例化合物１から１０は、ＷＯ２０１３／１２７７２９に開示されている。表１の例化合物１１から２６は、ＷＯ２０１６／０２３８５８に開示されている。
【００２１】
「ＳＭＡＣミメティック」という用語は、本明細書中で使用される場合、互変異性体の形態、薬学的に許容される塩の形態、水和物の形態または溶媒和物の形態（薬学的に許容される塩の水和物もしくは溶媒和物を含む）の上で挙げたＳＭＡＣミメティックも含む。これはまた、すべてが固体形態、好ましくは、結晶形態ならびにすべてがその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物（薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を含む）の結晶形態のＳＭＡＣミメティックも含む。
上で挙げたすべてのＳＭＡＣミメティックは、それぞれの合成および特性とともに当該技術分野において知られている。上で言及したすべての特許出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００２２】
一実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、ＬＣＬ１６１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ３）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１化合物３または薬学的に許容されるその塩である（Ａ４）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物４または薬学的に許容されるその塩である（Ａ５）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ６）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物６または薬学的に許容されるその塩である（Ａ７）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物７または薬学的に許容されるその塩である（Ａ８）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ９）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物９または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１０）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１０または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１１）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１２）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１３）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１３または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１４）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１４または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１５）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１６）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１６または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１７）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１７または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１８）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１８または薬学的に許容されるその塩である（Ａ１９）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物１９または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２０）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２０または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２１）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２１または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２２）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２２または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２３）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２３または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２４）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２４または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２５）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２５または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２６）。
別の実施形態において、ＳＭＡＣミメティックは、表１の化合物２６または薬学的に許容されるその塩である（Ａ２７）。
実施形態（Ａ１）から（Ａ２７）のすべてが、ＳＭＡＣミメティックの性質に関して実施形態（Ａ０）の好適な実施形態である。
治療に使用するために、ＳＭＡＣミメティックは、動物またはヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に含まれる。
【００２３】
本発明のＳＭＡＣミメティックを投与するための典型的な医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、例えば、注射（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用液剤、エリキシル剤、乳剤または分散性粉剤が挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体として組成物の０．１から９０質量％の範囲、好ましくは、４０から６０質量％の範囲、例えば、所望の投与量範囲を実現するのに十分な量が可能である。１つの投与量が、必要に応じて、所望の１日当たりの合計用量を送達するために１日に数回与えられてもよい。
【００２４】
典型的な錠剤は、例えば、活性物質を混合することによって得ることができ、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロースもしくは乳糖、崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸もしくはクロスポビドン、結合剤、例えば、デンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクおよび／または放出を遅らせるための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、もしくはポリ酢酸ビニルと組み合わせてもよい。錠剤は、例えば、直接圧縮またはローラー圧縮によってなど通常のプロセスによって調製することができる。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
【００２５】
したがって、コーティング錠剤は、錠剤コーティングのために通常使用される物質、例えば、コリジン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖により錠剤と類似に製造されたコアをコーティングすることによって作製することができる。遅延放出を実現するまたは不適合性を防ぐために、コアはまた、いくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を実現するために、場合によっては、錠剤のための上記の賦形剤を使用したいくつかの層からなってもよい。
活性物質を含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖および調味料、例えば、風味付け、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含んでもよい。これらはまた、懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合産物、もしくは保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアートを含んでもよい。
【００２６】
注射および注入用液剤は、例えば、等張化剤、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、または安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加とともに通常の方法で調製され、乳化剤および／または分散剤が使用されてもよい一方で、希釈剤として水が使用される場合、例えば、有機溶媒が溶媒和剤（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプルまたは点滴ボトルに移されてもよい。
活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、乳糖またはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに詰め込むことによって作製することができる。
典型的な座剤は、例えば、活性物質を中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などのこの目的のために提供される担体と混合することによって作製することができる。
【００２７】
使用可能な賦形剤としては、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ピーナッツ油もしくはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えば、エタノールもしくはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸およびシリケート）、糖（例えば、ショ糖、乳糖およびグルコース）乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【００２８】
本発明およびすべてのその実施形態のＳＭＡＣミメティックは、通常の方法によって投与され、好ましくは、経口経路または非経口経路によって投与され、最も好ましくは、経口経路によって投与される。経口投与のための錠剤は、上記の担体と別にさまざまな添加物、例えば、デンプン、好ましくは、ジャガイモデンプン、ゼラチンなどとともに添加物、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムを含んでもよい。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤化プロセスのために同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記の賦形剤に加えて、さまざまな調味料または着色料と組み合わされてもよい。
非経口使用のために、適した液体担体を伴う活性物質の液剤が使用されてもよい。
ＬＣＬ１６１に関する経口使用に対する投与量および投与スケジュールは、例えば、ＷＯ２０１６／０５４５５５の１４ページ、第１段落、および１２６／１２７ページに開示されている通りである。
【００２９】
表１のＳＭＡＣミメティックに関する経口使用に対する投与量は、１日当たり１ｍｇから２０００ｍｇである（例えば、１日当たり１００ｍｇから１０００ｍｇ；さらに好適な実施形態においては、１日当たり２００ｍｇから４００ｍｇ；最も好適なのは１日当たり３００ｍｇである）。与えられるすべての量は、表１のＳＭＡＣミメティックの遊離塩基を基準としており、薬学的に許容される塩またはその他の固体形態が使用される場合は比例して高くなってもよい。
好ましくは、ＳＭＡＣミメティックは、１日に１回投与される（ｑ．ｄ．）。
静脈内使用に対する投与量は、１時間当たり１ｍｇから１０００ｍｇであり、好ましくは、１時間当たり５から５００ｍｇの間である。
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質および薬物が投与される時間または間隔に応じて指定される量から逸れることが必要な場合もある。したがって、ある場合には、上で示した最低用量よりも少量を使用するので十分な場合もあるが、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。大量に投与する場合、これは、その日の間で分配されたいくつかのより少量の用量に分割することが望ましいこともある。
【００３０】
ＰＤ−１アンタゴニスト
本発明およびそのすべての実施形態の意味においてＰＤ−１アンタゴニストは、レセプターまたはリガンドとのＰＤ−１の相互作用を阻害する化合物であり、好ましくは、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１の阻害剤またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤であり、より好ましくは、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、最も好ましくは、ヒト化もしくは完全ヒト抗ＰＤ−１抗体またはヒト化または完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００３１】
「抗体」という用語は、抗体、抗体フラグメント、抗体様分子およびそれらのいずれかとの複合体を包含する。抗体としては、ポリまたはモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、単一、二重または多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「抗体」という用語は、リンパ球によって産生され、例えば、血清中に存在する完全な免疫グロブリン、ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体、ホスト細胞において組み換え発現によって産生される、免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体の結合特異性を有するポリペプチド、およびそのような免疫グロブリン、モノクローナル抗体、またはポリペプチドからその結合特異性を保持しながらさらに処理することによって誘導された分子を包含するものとする。特に、「抗体」という用語は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む完全な免疫グロブリンを含む。別の実施形態において、この用語は、Ｆａｂフラグメントのような免疫グロブリンのフラグメントを包含する。別の実施形態において、「抗体」という用語は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体などのような免疫グロブリン由来の１つまたは複数の可変ドメインを有するポリペプチドを包含する。
【００３２】
ＰＤ−１アンタゴニストは、当該技術分野において周知であり、例えば、Li et al., Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1151（参照によって本明細書に組み込まれる）によって概説されている。任意のＰＤ−１アンタゴニスト、とりわけ、Ｌｉらによって開示されているものなどの抗体ならびに本明細書の下で開示されているさらなる抗体が本発明に従って使用されてもよい。
【００３３】
本発明およびすべてのその実施形態における最も好適なＰＤ−１アンタゴニストは、以下の（Ｂ０）からなる群から選択される：
・ペンブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体）；
・ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体）；
・ピジリズマブ（抗ＰＤ−１抗体）；
・ＰＤＲ−００１（抗ＰＤ−１抗体）
・アテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；
・アベルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；
・デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；
・ＷＯ２０１５／１１２９００に（一般的および／または具体的に）開示されている抗ＰＤ−１抗体：
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されている抗体のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているヒト化抗体のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−ＡからＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれか１つ
・ＷＯ２０１６／０６１１４２に（一般的および／または具体的に）開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体：
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されている抗体のいずれか１つ；
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているヒト化抗体のいずれか１つ；
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７のいずれか１つ
○  ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５８−クローン−ＫからＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれか１つ
・本明細書の下で開示されているＰＤ１−１、ＰＤ１−２、ＰＤ１−３、ＰＤ１−４、およびＰＤ１−５（抗ＰＤ−１抗体）
【００３４】
例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2):134-44に開示されているペンブロリズマブ（以前はランブロリズマブとしても知られていた；商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ；ＭＫ−３４７５としても知られている）は、ＰＤ−１と結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、これは、Ｆｃが関係する細胞傷害性を防ぐよう設計されたＣ２２８Ｐの突然変異を含む。ペンブロリズマブは、例えば、ＵＳ８，３５４，５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されている。これは、摘出不可能な黒色腫または転移性黒色腫を患っている患者および転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の処置用にＦＤＡに認可されている。
【００３５】
ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４；ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６ｂ）は、ＰＤ−１を特異的にブロックし、検知可能な抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）がない完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブは、例えば、ＵＳ８，００８，４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。これは、摘出不可能な黒色腫または転移性黒色腫、転移性ＮＳＣＬＣおよび進行腎細胞がんを患っている患者の処置用にＦＤＡに認可された。
ピジリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１と結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブは、例えば、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。
【００３６】
ＰＤＲ−００１またはＰＤＲ００１は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１との結合をブロックする高親和性リガンドブロックヒト化抗ＰＤ−１  ＩｇＧ４抗体である。ＰＤＲ−００１は、ＷＯ２０１５／１１２９００およびＷＯ２０１７／０１９８９６に開示されている。
抗体ＰＤ１−１からＰＤ１−５は、表２に示される配列によって定義される抗体分子であり、ＨＣは（完全長）重鎖を指し、ＬＣは（完全長）軽鎖を指す：
【表２−１】
2020515600.tif 000007
【表２−２】
2020515600.tif 000008
【表２−３】
2020515600.tif 000009
【表２−４】
2020515600.tif 000010
【００３７】
特に、本明細書の上に記載されている抗ＰＤ−１抗体分子は、
（ＰＤ１−１：）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−２：）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−３：）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−４：）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ＰＤ１−５：）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）は、ＰＤ−Ｌ１を標的とするファージ由来のヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であり、例えば、Deng et al. mAbs 2016;8:593-603に記載されている。これは、尿路上皮がんを患っている患者の処置用にＦＤＡに認可された。
アベルマブは、完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、例えば、Boyerinas et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1148-1157に記載されている。
デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、ＰＤ−Ｌ１に対して高い特異性を有するヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であり、例えば、Stewart et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1052-1062またはIbrahim et al. Semin. Oncol. 2015;42:474-483に記載されている。
【００３８】
Ｌｉら（上記）によって開示されているか、または臨床試験中であることが知られているさらなるＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＭＳ−９３６５５９、ＪＳ００１−ＰＤ−１、ＳＨＲ−１２１０、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＳＲ−０４２、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃが代替物として、または上記のアンタゴニストに加えて使用されてもよい。
【００３９】
ＩＮＮは、本明細書中で使用される場合、以下に限定されないが米国における４２  ＵＳＣ  §２６２（ｋ）項およびその他の管轄区域における同等の規則の下に認定されたそれらのバイオシミラー抗体を含む元の抗体と同じ、または実質的に同じアミノ酸配列を有するすべてのバイオシミラー抗体を包含することも意図される。
上で挙げたすべてのＰＤ−１アンタゴニストは、それらそれぞれの製造、治療的使用および特性とともに当該技術分野において知られている。上で参照したすべての特許出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
一実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブである（Ｂ１）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブである（Ｂ２）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ピジリズマブである（Ｂ３）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アテゾリズマブである（Ｂ４）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アベルマブである（Ｂ５）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、デュルバルマブである（Ｂ６）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤＲ−００１である（Ｂ７）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−Ｂである（Ｂ８）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−Ｅである（Ｂ９）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１６／０６１１４２（２６５ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０５８−クローン−ＫからＢＡＰ０５８−クローン−Ｏからなる群から選択される（Ｂ１０）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−１である（Ｂ１１）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−２である（Ｂ１２）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−３である（Ｂ１３）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−４である（Ｂ１４）。
別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ１−５である（Ｂ１５）。
実施形態（Ｂ１）から（Ｂ１５）のすべてが、ＰＤ−１アンタゴニストの性質に関して実施形態（Ｂ０）の好適な実施形態である。
治療に使用するために、それぞれの抗ＰＤ１および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、動物またはヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に含まれる。
【００４０】
製薬用途のために、本発明の抗体分子は、（ｉ）少なくとも１つの本発明の抗体ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、および／または安定剤を含み、（ｉｉｉ）１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性なポリペプチドおよび／または化合物を含んでもよい医薬調製物として製剤化されてもよい。「薬学的に許容される」とは、個体に投与されたときにそれぞれの材料がいかなる生物学的なまたは別の望ましくない影響も示さず、医薬組成物中に含まれる医薬組成物のその他の構成成分（例えば、薬学的に活性な成分など）のいずれとも有害な様式で相互作用しないことを意味する。特定の例は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, USA (1990)などの標準的なハンドブックに見出すことができる。例えば、本発明の抗体は、従来の抗体および抗体フラグメントならびにその他の薬学的に活性なタンパク質に関する任意のそれ自体が既知の手法で製剤化され、投与されてもよい。したがって、さらに別の実施形態によると、本発明は、少なくとも１つの本発明の抗体ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤および／または安定剤を含み、１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性な物質を含んでもよい医薬組成物または調製物に関する。
【００４１】
非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下注射または静脈内注入のための医薬調製物は、例えば、滅菌溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、または粉末であってもよく、これは、活性成分を含み、さらなる溶解または希釈工程後でもよいが注入または注射に適したものである。そのような調製物に適した担体または希釈剤としては、例えば、以下に限定されないが、滅菌水ならびに薬学的に許容される水性緩衝液および溶液、例えば、リン酸緩衝生理的食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液；水油；グリセロール；エタノール；プロピレングリコールなどのグリコール、ならびに鉱油、動物油、および植物油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ならびに適したそれらの混合物が挙げられる。
【００４２】
本発明の抗体分子の液剤はまた、微生物の増殖を防ぐための保存料、例えば、抗菌剤および抗真菌剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チオメルサール、エチレンジアミン四酢酸酸（のアルカリ金属塩）などを含んでもよい。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。場合により、乳化剤および／または分散剤が使用されてもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することが可能である。吸収を遅らせるその他の薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンが添加されてもよい。液剤は、注射バイアル、アンプル、点滴ボトルなどに充填されてもよい。
【００４３】
あらゆる場合において、最終的な剤形は、製造および保管の条件下において、無菌で、流体の安定したものでなければならない。無菌の注射可能な溶液は、適した溶媒中の必要とされる量の活性化合物を上で挙げたさまざまなその他の成分と混ぜることによって調製され、必要に応じて、その後、ろ過滅菌を行う。無菌の注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、予め滅菌ろ過した溶液中に存在する活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥およびフリーズドライ技術である。
【００４４】
通常、水溶液または懸濁液が好ましいであろう。一般に、本発明の抗体などの治療用タンパク質に適した製剤は、適した濃度（例えば、０．００１から４００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．００５から２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１．０〜１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１．０ｍｇ／ｍＬ（ｉ．ｖ．投与）または１００ｍｇ／ｍＬ（ｓ．ｃ．投与））のタンパク質および水性緩衝液、例えば：
−  リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４、
−  その他のリン酸緩衝液、ｐＨ６．２から８．２、
−  酢酸緩衝液、ｐＨ３．２から７．５、好ましくは、ｐＨ４．８から５．５
−  ヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．５から７．０、
−  コハク酸緩衝液、ｐＨ３．２から６．６、および
−  クエン酸緩衝液、ｐＨ２．１から６．２、
を含み、溶液の等張性をもたらすための塩（例えば、ＮａＣｌ）および／または糖（例えば、スクロースおよびトレハロースなど）および／またはその他のポリアルコール（例えば、マンニトールおよびグリセロールなど）を含んでもよい溶液などの緩衝化タンパク質溶液である。
【００４５】
好ましい緩衝化タンパク質溶液は、２２０ｍＭのトレハロースを添加することによって等張性に調節された、２５ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ６．５に溶解した約０．０５ｍｇ／ｍＬの本発明の抗体を含む溶液である。さらに、界面活性剤、例えば、０．０２％  Ｔｗｅｅｎ−２０またはＴｗｅｅｎ−８０などのその他の薬剤が、そのような溶液に含まれてもよい。皮下適用のための製剤は、最大１００ｍｇ／ｍＬなど、またはさらに１００ｍｇ／ｍＬを超える著しく高い濃度の本発明の抗体を含んでもよい。ただし、上で示したその成分および量が１つの好ましい選択肢を表すにすぎないことは当業者には明らかであろう。その代替物および変形は、当業者にはすぐにわかるであろうし、または上の開示から容易に思いつくことができる。
本抗体は、１回または複数回の個別投与、または継続的な注入、例えば、１時間にわたる注入によって１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの間の用量で患者に投与されてもよい。典型的な処置スケジュールは、通常、１週間に１回から３週間に１回の抗体の投与を含む。
一実施形態において、ＷＯ２０１５／１１２９００（１７１ページ）の表１において定義されているＢＡＰ０４９−クローン−Ｅが与えられ、ＷＯ２０１７／０１９８９６（３３６ページ、最終段落）に開示されているスケジュールに従って投与される。
既に販売されているＰＤ−１アンタゴニストおよびその使用に関するさらに詳細な説明については、それぞれの製品概要（その全体が参照により組み込まれる）に言及されている。
【００４６】
併用療法
本発明において、本発明による組み合わせ、組成物、キット、方法、使用または使用するための化合物は、活性成分または構成成分の同時、並行、連続、逐次、交互または個別投与を構想できることが理解されるべきである。当然のことながら、依存的または独立的のいずれかで製剤化されたＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストが投与されてもよく、例えば、ＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストは、同じ医薬組成物／剤形の一部として、または好ましくは、個別の医薬組成物／剤形として投与されてもよい。
【００４７】
この文脈において、本発明の意味における「併用、組み合わせ」または「組み合わされる」は、限定されることなく、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる製品を含み、固定および固定されない（例えば、自由な）の両方の組み合わせ（キットを含む）および使用、例えば、構成成分または成分の同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、患者に同時に１つの要素または投与量の形態で活性成分がともに投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、同時に、並行してまたは特定の時間制限なく連続的に個別の要素として活性成分がともに患者に投与され、そのような投与が治療有効レベルの２つの化合物を患者の体にもたらすことを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００４８】
ＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストの投与は、活性構成成分または成分を共投与することによって、例えば、それらを１つのまたは２つの個別の製剤または剤形として同時にまたは並行して投与することによって行われてもよい。あるいは、ＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストの投与は、例えば、２つの個別の製剤もしくは剤形などの活性構成成分または成分を連続的にまたは交互に投与することによって行われてもよい。
【００４９】
例えば、同時投与は、実質的に同じ時間における投与を含む。この形態の投与は、「併用」投与とも呼ばれることがある。並行投与は、例えば、同じ日であるが必ずしも同時ではない、大まかに同じ期間内に活性薬剤を投与することを含む。交互投与は、例えば、数日または１週間のコースにわたるある期間の間に一方の薬剤の投与を含み、例えば、数日または１週間のコースにわたるそれに続く期間の間に他方の薬剤の投与が続き、その後、１回または複数回のサイクルに対してそのパターンを繰り返す。連続または逐次投与は、（例えば、数日または１週間のコースにわたる）第１の期間の間に１つまたは複数の用量を使用した一方の薬剤の投与を含み、（例えば、数日または１週間のコースにわたる）第２の期間の間に１つまたは複数の用量を使用した他方の薬剤の投与が続く。重複するスケジュールも利用することができ、これは、処置期間の異なる日における活性薬剤の必ずしも規則的な順序に従わない投与を含む。これらの一般的なガイドラインに対する変形が、例えば、使用される薬剤および対象の状態により利用されてもよい。
したがって、上記のことは、併用設定が二剤でなく、三剤以上の複数の併用アプローチの場合に当てはまる。
【００５０】
本発明の組み合わせの要素は、（依存的であろうと独立的であろうと）当業者にとって通常の方法によって、例えば、経口、腸内、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮もしくは皮下注射、または植込錠）、経鼻、経膣、直腸、または局所経路の投与によって投与されてもよく、単独でまたは一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含有する適した投与量単位の製剤に製剤化されてもよい。
したがって、本発明の一態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者にそれぞれ本明細書に記載されている治療有効量のＳＭＡＣミメティックおよび治療有効量のＰＤ−１アンタゴニストを投与することを含み、１つまたは複数の追加的な治療剤を投与することを含んでもよく、ＳＭＡＣミメティックは、ＰＤ−１アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、逐次、連続的に、交互にまたは個別に投与される、方法を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックであって、前記方法は、それぞれ本明細書に記載されている、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせた、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせてもよいＳＭＡＣミメティックを投与することを含み、ＳＭＡＣミメティックは、ＰＤ−１アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、逐次、連続的に、交互にまたは個別に投与される、ＳＭＡＣミメティックを提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストであって、前記方法は、それぞれ本明細書に記載されている、ＳＭＡＣミメティックと組み合わせた、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせてもよいＰＤ−１アンタゴニストを投与することを含み、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＳＭＡＣミメティックおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、ＰＤ−１アンタゴニストを提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックの使用であって、ＳＭＡＣミメティックは、それぞれ本明細書に記載されている、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用され、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わされて使用されてもよく、ＳＭＡＣミメティックは、ＰＤ−１アンタゴニストおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、使用を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、ＰＤ−１アンタゴニストは、それぞれ本明細書に記載されている、ＳＭＡＣミメティックと組み合わせて使用され、１つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わされて使用されてもよく、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＳＭＡＣミメティックおよびあれば任意の１つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、使用を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および／または予防する方法における使用のための、
・本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第１の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストを含み、さらに１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい第２の医薬組成物または剤形とを含み、
・本明細書に記載されている１つの追加的な治療剤をそれぞれ含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい１つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形を含んでもよい、
キットであって、
第１の医薬組成物は、第２の医薬組成物または剤形およびあれば任意の１つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、キットを提供する。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、同時に投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、並行して投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、連続的に投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、逐次投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、交互に投与される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分（すなわち、併用パートナー）は、個別に投与される。
好適な実施形態において、本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックは、経口投与される。
好適な別の実施形態において、本明細書に記載されているＰＤ−１アンタゴニストは、静脈内投与される。
投与される活性化合物の「治療有効量」は、疾患または障害を予防、改善、または処置するために必要な最低限の量である。
【００５５】
本発明の組み合わせは、治療効果のある１回または分割された１日当たりの用量で投与されてもよい。組み合わせの活性構成成分は、単剤療法において治療効果のあるような用量で、または単剤療法において使用される用量よりも少ないが、組み合わされた場合に所望の（共同の）治療有効量をもたらすような用量で投与されてもよい。
【００５６】
（ＳＭＡＣミメティックに関する）実施形態（Ａ０）から（Ａ２７）と（ＰＤ−１アンタゴニストに関する）実施形態（Ｂ０）から（Ｂ１５）の並べ換えは、４４８の特定の二剤の組み合わせＣ０からＣ４４７（Ｃ０＝Ａ０Ｂ０、Ｃ１＝Ａ０Ｂ１、Ｃ２＝Ａ０Ｂ２など）をもたらし、これらはすべて具体的に開示されており、本発明およびその組み合わせ、組成物、キット、方法、使用および使用するための化合物のすべての実施形態であると見なされるものとする。
【００５７】
追加的な治療剤
ともに本明細書に記載されているＳＭＡＣミメティックおよびＰＤ−１アンタゴニストを含む（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、１つまたは複数の追加的な治療剤を含んでもよい。
【００５８】
この／これらの追加的な治療剤は（それぞれ）、（以下のものに限定されないが）以下から選択されてもよい：
・以下のチェックポイント阻害剤のモジュレーターなどの免疫療法剤：ＴＩＭ３、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１６０、ＬＡＩＲ１、２Ｂ４、ＣＥＡＣＡＭ；
・がんワクチン；
・ＤＮＡ損傷剤；
・血管形成の阻害剤；
・シグナル伝達経路の阻害剤；
・有糸分裂チェックポイントの阻害剤；および
ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、増殖因子（例えば、「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮増殖因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」および「肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）」などの増殖因子）の阻害剤、阻害剤は、例えば、「増殖因子」抗体、「増殖因子レセプター」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブおよびトラスツズマブ）である；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ｍｙｏｃｅｔ（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾトシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；およびタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；血管形成阻害剤（例えば、タスキニモド）、チューブリン阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、サパシタビン）、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｐ��Ｋ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰアクチベーター、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ピマセルチブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、キザルチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢレセプター阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン、ＴＡＫ−７００）、アンドロゲンレセプター阻害剤（例えば、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９）、免疫療法（例えば、シプロイセル−Ｔ）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、ＳＧＩ１１０、テモゾロミド、ボサロキシン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、パノビノスタット）、ＡＮＧ１／２阻害剤（例えば、トレバナニブ）、ＣＹＰ１７阻害剤（例えば、ガレテロン）、放射性医薬品（例えば、ラジウム−２２３、アルファラディン）、免疫療法剤（例えば、ポックスウイルスベースのワクチン、イピリムマブ、免疫チェックポイント阻害剤）および各種化学療法剤、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナートおよびポルフィマー；
【００５９】
２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３／ナビトクラックス、ＡＢＴ−７３７、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリセルチブ／ＭＬＮ８２３７、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ−２３２、ＡＭＧ−５１１、ＡＭＧ２５２０７６５、ＡＭＧ２１１２８１９、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＴＳＰ−７０４１、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−１４８０、ＡＺＤ−４５４７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＺＤ−７７６２、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン（５−アザ）、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、バラセルチブ／ＡＺＤ１１５２、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５／ダクトリシブ、ビリコダルジシトラート、ビリナパント、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０／ブパルリシブ、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２／アファチニブ、ＢＩＢＦ１１２０／ニンテダニブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７／ボラセルチブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９／アルペリシブ、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、カバジタキセル、カボザンチニブ、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＧＭ−０９７、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤ２０抗体、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルチシン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、���ＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＰＩ−６１３、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（例えば、イピリムマブ）、ＣＰ−４６１、クリゾチニブ、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、ダサチニブ、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０３２、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＰＺ−００４７７７、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、イクザテカン、イクザテカンメシラート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、ホスタマチニブ、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ガネテスピブ、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクチリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、
【００６０】
ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＭＸ−１７７８、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−１９９５０１０、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ／Ｉ−ＢＥＴ−７６２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ＨＤＭ−２０１、イバンドロネート、イブリツモマブ、イブルチニブ／ＰＣＩ−３２７６５、イダサヌツリン、イダトレキサート、イデラリシブ／ＣＡＬ−１０１、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、ＪＱ−１、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、ｋａｈａｌｉｄ  Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ＫＵ−５５９３３、ＬＣＬ−１６１、ロバプラチン、レフルノミド、レナリドミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リュープロレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ロバスタチン、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルビネクテジン、ルルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、ＬＹ−２１０９７６１／ガルニセルチブ、マホスファミド、マリマスタット、マソプロコール、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ−０１２８、ＭＬＮ−２４８０、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロナート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、ＮＵ−７４４１  ０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オラパリブ、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸGM-CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、オナプリストン、パルボシクリブ／ＰＤ−０��３２９９１、パニツムマブ、パノビノスタット、パツピロン、パゾパニブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６／デュルバルマブ、ＲＧ−７４４６／アテゾリズマブ）、ＰＤ−６１６、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−６６５７５２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ペボネディスタット、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポナチニブ、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＰＲＴ−０６２６０７、キナメド、キヌプリスチン、キザルチニブ／ＡＣ２２０、
【００６１】
Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、レセプター型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７１１２、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ−７３５６、ＲＧ７４４０、ＲＧ−７７７５、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リゴセルチブ  リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ロミデプシン、ＲＯ−４９２９０９７、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、ルキソリチニブ、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サパシタビン、ＳＡＲ−４０５８３８、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ−４０８０７５、ＳＢ−４３１５４２、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セリネキソール、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、ＳＴＦ−３１、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＥ−６８４、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タネスピマイシン、タルセバ、タリキダール（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオナート、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、タリドミド、テラルクス、テラルビシン、サイマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トセドスタット、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ビスモデギブ、ボサロキシン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ＸＡＶ−９３９、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネートおよびゾスキダル。
【００６２】
腫瘍学的または過剰増殖性疾患／がん
（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、腫瘍学的および過剰増殖性障害の処置および／または予防に有用である。
特定の実施形態において（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、腫瘍学的および過剰増殖性障害の処置に有用である。
特定の実施形態において、過剰増殖性障害は、がんである。
【００６３】
がんは、２つの方法、がんが生じた組織の種類（組織学的な種類）によっておよび原発部位、すなわち、がんが最初に発生した体の位置によって分類される。がんが発生する最も一般的な部位としては、皮膚、肺、乳房、前立腺、結腸および直腸、頸部および子宮ならびに血液部分が挙げられる。
【００６４】
（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、さまざまな腫瘍学的および過剰増殖性障害、特にがんの処置に有用な場合もあり、例えば、がんは、以下に限定されるものではないが、以下のものを含む：
・脳関連がん、例えば、成人脳腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児上衣腫、小児髄芽腫、小児テント上未分化神経外胚葉性腫瘍（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ  ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｕｒ）、小児視覚路および視床下部神経膠腫およびその他の小児脳腫瘍；
・乳がん；
・消化／消化管関連がん、例えば、肛門がん、肝外胆管がん、消化管カルチノイド腫瘍、胆管細胞がん、結腸がん、食道がん、胆のうがん、成人原発性肝がん（肝細胞がん、肝芽腫）小児肝がん、膵がん、直腸がん、小腸がんおよび胃（胃の）がん；
・内分泌関連がん、例えば、副腎皮質がん、消化管カルチノイド腫瘍、膵島細胞がん（膵内分泌部）、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍および甲状腺がん；
・眼関連がん、例えば、眼球内黒色腫、および網膜芽細胞腫；
・尿生殖器関連がん、例えば、膀胱がん、腎（腎細胞）がん、陰茎がん、前立腺がん、移行細胞腎盂および尿管がん、精巣がん、尿道がん、ウィルムス腫瘍およびその他の小児腎腫瘍；
・胚細胞関連がん、例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍および精巣がん；
・婦人科がん、例えば、子宮頸がん、子宮内膜がん、妊娠性絨毛性腫瘍（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｔｕｍｏｕｒ）、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍（ｏｖａｒｉａｎ  ｌｏｗ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｕｍｏｕｒ）、子宮肉腫、腟がんおよび外陰がん；
・頭頸部関連がん、例えば、下咽頭がん、喉頭がん、口唇がん、口腔がん、原発不明転移性扁平上皮頸部がん、上咽頭がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん（例えば、副鼻腔扁平上皮がん）、副甲状腺がんおよび唾液腺がん；
・血液学的／血液関連がん、例えば、白血病、例えば、成人急性リンパ性白血病、小児急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病；およびリンパ腫、例えば、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびその他の血液学的／血液関連がん、例えば、慢性骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群および骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；
・筋骨格関連がん、例えば、ユーイングファミリー腫瘍、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、小児横紋筋肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫および子宮肉腫；血管肉腫および血管肉腫；
・神経関連がん、例えば、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫（ｅｐｅｎｄｍｏｍａ）、髄芽腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫およびその他の脳腫瘍、例えば、神経芽腫、下垂体腫瘍および原発性中枢神経系リンパ腫；
・呼吸器／胸部関連がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、肺の扁平上皮がん（ＳＣＣ）、悪性中皮腫、胸腺腫および胸腺がん；
・皮膚関連がん、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫、メルケル細胞がんおよび皮膚がん；
・小青色円形細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ  ｂｌｕｅ  ｒｏｕｎｄ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｕｒ）。
【００６５】
別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む造血系のがん、食道、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓ならびに胆のうおよび胆管がんを含む消化管のがん；腎臓、前立腺および膀胱がん；乳房、卵巣、子宮頸部および子宮内膜がんを含む婦人科がん；悪性黒色腫を含む皮膚および頭頸部がん；ウィルムス腫瘍、神経芽腫およびユーイング肉腫のような小児がん；膠芽腫のような脳がん；骨肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫のような肉腫；非小細胞肺がんを含む肺がん、中皮腫および甲状腺がんの処置に有益である。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、（例えば、局所進行または転移性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩＢ／ＩＶ）、ＮＳＣＬＣ腺癌、扁平上皮組織構造を有するＮＳＣＬＣ、非扁平上皮組織構造を有するＮＳＣＬＣを含む）非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するために使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺癌の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、乳がん、特に、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の処置に使用される。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、チェックポイント阻害剤または免疫調節剤による処置を受けたことがないがん患者、すなわち、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストによる処置を受けたことがないがん患者の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、チェックポイント阻害剤または免疫調節剤による処置中に再発したがん患者、すなわち、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストによる処置中に再発したがん患者の処置に使用される。
【００６８】
本発明による併用療法の治療的適用性は、患者の処置の第１次処置、第２次処置、第３次処置、またはさらなる処置を含んでもよい。がんは、１つまたは複数の抗がん処置に対して転移性、再燃性、再発性、抵抗性または難治性である場合もある。したがって、患者は、１つまたは複数の先行する抗がん療法を受けていなくてもよく、または受けていてもよく、この抗がん療法は、疾患を完全には治していない。
１つまたは複数の抗がん剤（例えば、組み合わせの１つの構成成分、または標準的な化学療法剤）に対して再発および／または抵抗性を有する患者も、本発明による組み合わされた処置、例えば、追加の組み合わせとして、または代わりとなる処置として、例えば、第２次または第３次処置サイクル（１つまたは複数のその他の抗がん剤とのさらなる組み合わせとしてでもよい）の対象となる。
【００６９】
したがって、本発明の開示されている併用療法のいくつかは、がんが再発した、またはがんが薬剤抵抗性もしくは多剤抵抗性になった、またはがんの１次、２次以上の単剤療法もしくは１つまたは複数の抗がん剤との併用療法（例えば、組み合わせの１つの構成成分、または標準的な化学療法剤）がうまくいかなかった対象を処置するのに効果的である。
抗がん薬物が、例えば、増加した投与量の抗がん薬物の投与にもかかわらず、がんを有する対象を処置する際にもはや有効でない場合、最初のうちは抗がん薬物に応答したがんが再発する可能性があり、がんが抗がん薬物に対して抵抗性になる。２つ以上の抗がん薬物に対して抵抗性を持つようになったがんは、多剤抵抗性であると言われる。
したがって、本発明の併用処置のいくつかの方法において、患者が初めにまたは前に投与された１つまたは複数の薬剤に対して抵抗性を有するか、または抵抗性を持つようになった場合に、２番目または３番目に投与される本発明による組み合わせによる処置が開始される。患者は、それぞれの薬剤による単一コースの処置のみを受けてもよく、または１つ、２つまたはそれ以上の薬剤による複数のコースを受けてもよい。
したがって、特定の例において、本発明による併用療法は、最初または追加の組み合わせ、補充もしくは維持処置を含んでもよい。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、処置を受けていない、すなわち、がん疾患が前に処置されていないがんの処置／がん患者（本明細書に記載されているがんを患っている、特に、本明細書に記載されているＮＳＣＬＣを患っている）に使用される。さらに別の実施形態において、がん／がん患者（本明細書に記載されているがんを患っている、特に、本明細書に記載されているＮＳＣＬＣを患っている）は、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤および／または免疫調節剤、例えば、１つまたは複数のＰＤ−１アンタゴニストにより前に処置されている。
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。本明細書に記載されるものに加えて本発明のさまざまな改変物が本開示から当業者には明らかになるであろう。そのような改変物は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
本明細書中で引用されるすべての特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
2020515600.tif 000011
【実施例】
【００７２】
方法
（例１）
Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳がん細胞株ＥＭＴ６由来の皮下同系マウスモデルにおけるＰＤ−１に対するマウスツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１の抗腫瘍活性
例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１の効力を、マウス乳がん（ＥＭＴ６）のｓ．ｃ．細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としておよびＰＤ−１に対するマウス抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて試験した。
ＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃマウスをこの試験に使用した。腫瘍を確立するためにマウス１匹当たり１×１０6のＥＭＴ６乳がん細胞を注射した。ノギスを使用して週に少なくとも３回、腫瘍体積を測定した。腫瘍が７１〜２３１ｍｍ3の腫瘍体積の中央値に達したら治療を開始し、３３日後に終了した。
１０匹の担腫瘍動物を経口（ｐ．ｏ．）で毎日、例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１によりおよび週に２回、ｉ．ｐ．でＲＭＰ１−１４によりまたは両方の化合物の組み合わせにより処置した。１０匹の動物をビヒクル／アイソタイプ対照処置群に使用した。腫瘍量（腫瘍≧１．５ｃｍ3）に基づいて倫理的理由から試験の終わりに動物を安楽死させた。
【００７３】
細胞
ＥＭＴ６細胞は、ＡＴＣＣ（カタログナンバー  ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ２７５５（商標））から入手した。マスター細胞バンク（ＭＣＢ）およびワーキング細胞バンク（ＷＣＢ）を確立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ2において細胞を培養した。使用した培地は、１５％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ（登録商標）Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ；カタログナンバー  ＳＨ３００７１．０３；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによる）、および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｌ−グルタミン２００ｍＭ（１００×）；整理番号２５０３０−０２４；Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＧｉｂｃｏによる）を加えたＷａｙｍｏｕｔｈ’ｓ  ＭＢ  ７５２／１とした。培養物を２〜３日毎に１：１０／１：１５の割合で分割した。
【００７４】
マウス
マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマークから購入した７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪＢｏｍＴａｃであった。動物施設に到着後、マウスを実験に使用する前に少なくとも５日間、周囲環境に順応させた。それらのマウスを、２１．５±１．５℃および５５±１０％の湿度の統一した条件下においてＭａｃｒｏｌｏｎ（登録商標）タイプＩＩＩケージに１０匹からなる群として収容した。統一した放射線照射餌（ＰＲＯＶＩＭＩ  ＫＬＩＢＡ）および加圧滅菌した水道水は好きなときに与えられた。イソフルラン麻酔下において皮下に埋め込んだマイクロチップをそれぞれのマウスを特定するために使用した。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路ならびにスケジュールを示すケージカードを試験の間中、動物とともに残しておいた。
試験化合物の投与
ＢＩＡ−１を０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＰＤ−１抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
【００７５】
腫瘍増殖および疾患進行の監視
ノギスを用いて腫瘍直径を週に３回（月曜日、水曜日および金曜日）測定した。それぞれの腫瘍の体積［ｍｍ3単位］を式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従い算出した。処置の副作用を監視するために、異常に関してマウスを毎日調べ、体重を毎日測定した。動物を試験の終わりに屠殺した。壊死した腫瘍または１５００ｍｍ3を上回る腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由から試験中早期に屠殺した。
結果
単剤としてのＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１によるＥＴＭ６腫瘍の処置は抗腫瘍効果を示し、忍容性が良好であった。ＰＤ−１に対するマウスツール抗体（ＲＭＰ１−１４）による処置は、中程度の腫瘍増殖阻害をもたらした。ＳＭＡＣミメティックとＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせは、単剤投与と比較して効力が増し、すべてのマウスにおいて腫瘍退縮をもたらした。その結果を図１に示す。
【００７６】
（例２）
Ｃ３Ｈマウスの膀胱がん細胞株ＭＢＴ−２由来の皮下同系マウスモデルにおける単剤としてならびにＰＤ−１に対するマウスツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２の抗腫瘍活性。
例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２の効力を、マウス膀胱がん（ＭＢＴ−２）のｓ．ｃ．細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としておよびＰＤ−１に対するマウス抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて試験した。
Ｃ３Ｈマウスをこの試験に使用した。それぞれのマウスの右脇腹領域に腫瘍形成のためにマトリゲル（１：１）と混合した０．１ｍＬのＰＢＳ中のＭＢＴ−２腫瘍細胞（４×１０5）を皮下接種した。接種７日後、平均腫瘍サイズが８３ｍｍ3に達したときに処置を開始した。
【００７７】
毎日経口でＳＭＡＣミメティックにより、ｉ．ｐ．で週に２回、ＲＭＰ１−１４により、または両方の化合物の組み合わせにより１群当たり８匹の担腫瘍マウスを処置した。ビヒクル／アイソタイプ対照処置群に８匹の動物を使用した。腫瘍サイズが１５００ｍｍ3を上回る動物は、死ぬ前に安楽死させた。腫瘍サイズ（＞１５００ｍｍ3）に基づいて殺した動物に関して、試験の終わりまで、または７０％未満のマウスが生存したままになるまで、腫瘍体積の最終値を繰り越した。
細胞
ＭＢＴ−２細胞株を単層培養として１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたＲＰＭＩ−１６４０中、３７℃において、５％ＣＯ2を含む雰囲気中に維持した。腫瘍細胞を通常通り１週間に２回継代培養した。指数関数的な増殖相にある細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。
マウス
マウスは、Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．（ＶＲ、北京、中国）から購入した７〜８週齢のＣ３Ｈとした。
【００７８】
一定の温度および湿度の個別換気式ケージ（ＩＶＣ）システムに各ケージに４匹の動物を入れてマウスを飼育した。（−  温度：２１〜２５℃、−  湿度：５９〜７０％）。ケージは、ポリカーボネート製であった。各ケージのサイズは、３２５ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍである。寝床の材料は、トウモロコシの穂軸（ＡＷＲ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ）とした。マウスの餌は、Ｃｏ６０照射滅菌された乾燥顆粒状フード（げっ歯類の成長および繁殖用の餌、Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｐｒｏｖｉｎｃｅ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏ．，  ＬＴＤ）とした。動物は、全試験期間中、自由に行き来した。水は、使用する前に加圧滅菌した逆浸透（ＲＯ）水とした。動物は、滅菌した飲用水を自由に飲んだ。それぞれケージに対する識別ラベルには動物の数、性別、系統、収容日、処置、試験番号、群番号、および処置の開始日の情報が含まれた。動物の識別は、イヤーコーディング（切り込み）によって行った。
試験化合物の投与
ＳＭＡＣミメティックを０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＰＤ−１抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
【００７９】
腫瘍増殖および疾患進行の監視
腫瘍細胞接種後、動物を罹患率および死亡率に関して毎日調べた。定期的な観察のときに、移動度、フードおよび水の消費量の視覚的評価、体重の増／減（体重は週に３回測定した）、眼／毛の艶のなさ（ｅｙｅ／ｈａｉｒ  ｍａｔｔｉｎｇ）ならびに任意のその他の異常な影響などの正常な挙動に対する腫瘍増殖および処置のあらゆる影響に関して動物を調べた。死亡および観察された臨床徴候をそれぞれ部分集合内の動物の数に基づいて記録した。
【００８０】
腫瘍体積は、ノギスを使用して二次元で週に２回測定し、体積は、ａおよびｂがそれぞれ腫瘍の長径および短径である式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を使用してｍｍ3単位で表した。腫瘍重量は、試験終了時に測定した。投薬ならびに腫瘍および体重測定の全手順は、Ｌａｍｉｎａｒ  Ｆｌｏｗ  Ｃａｂｉｎｅｔで行った。
結果
ＢＩＡ−１またはＢＩＡ−２のいずれかの単剤療法によるＭＢＴ−２腫瘍の処置は、腫瘍増殖阻害をもたらした。ＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２とＰＤ−１アンタゴニストＲＭＰ１−１４の組み合わせは、いずれかの単剤療法単独よりも大きな腫瘍増殖阻害をもたらした。その結果を図２に示す。
【００８１】
（例３）
Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスのＶｋ１２５９８多発性骨髄腫移植可能モデルにおける単剤としておよびＰＤ−１に対するマウスツール抗体であるＲＭＰ１−１４と組み合わせた例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２の抗腫瘍活性。
例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２の効力を、マウス多発性骨髄腫（Ｖｋ１２５９８）の移植可能モデルにおいて、単剤としておよびＰＤ−１に対するマウス抗体であるＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＃ＢＥ０１４６）と組み合わせて試験した。
【００８２】
Ｖｋ＊ＭＹＣ由来のＶｋ１２５９８腫瘍細胞からの百万の脾細胞をｉ．ｖ．注射によってＣ５７ＢＬ／６Ｊ野生型マウスに移植した。移植後の初めの４週間、レシピエントマウスは、週に１回、尾を擦って出血させ、腫瘍量の測定としてＭスパイクレベルおよびガンマ／アルブミン比を測定するために血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）およびデンシトメトリー分析を行った。
Ｍスパイク＞７ｇ／Ｌのマウスを各処置群当たり７匹のマウスのビヒクルまたは処置群に無作為化した。体重は、毎日測定した。ＳＰＥＰは、０日目に開始して、７日目および１４日目に週に１回行って、０日目レベルの比としてＭスパイクレベルを求めた。
試験化合物の投与
ＳＭＡＣミメティックを０．５％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ中に懸濁させ、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの適用体積で１日に１回強制投与針を使用して胃内に投与した。
ＰＤ−１抗体をＰＢＳ中で希釈し、マウス１匹当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で週に２回腹腔内注射した。
【００８３】
結果
処置後１４日目のＭスパイクレベルを０日目レベルと比較することによって、単独およびＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２に関する抗腫瘍応答を評価した。ＢＩＡ−１処置マウスの２／７およびＢＩＡ−２処置マウスの７／７で応答（＞５０％のＭスパイク減少）を示した。ＢＩＡ−１およびＢＩＡ−２の組み合わせは、それぞれ７／７で応答をもたらした。ビヒクルまたは抗ＰＤ−１の処置群では応答が観察されなかった。その結果を図３に示す。
【００８４】
（例４）
抗ＰＤ１  ＭＫ３４６５による抗原特異的Ｔ細胞応答の刺激に対する例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１の活性の増強
例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１およびＳＭＡＣミメティックＬＣＬ１６１を、抗ＰＤ１抗体ＭＫ３４６５（ペンブロリズマブ）によって誘導される破傷風特異的ＣＤ４メモリーＴ細胞のＩＮＦγ産生の刺激を増強する能力に関して試験した。
【００８５】
健康なドナーＰＢＭＣ（ｎ＝４）からのＴ細胞を、破傷風トキソイドの存在下において増やし、破傷風トキソイドを充填し、自家成熟樹状細胞（ＤＣ）とともに３日間共培養した。ＭＫ３４６５、ＢＩＡ−１（５００ｎＭ）、ＬＣＬ１６１（５００ｎＭ）またはＢＩＡ−１（５０ｎＭおよび５００ｎＭ）＋ＭＫ３４６５もしくはＬＣＬ１６１（５０ｎＭ、５００ｎＭ）＋ＭＫ３４６５の組み合わせの存在下において５日間の２度目の共培養工程を繰り返した。２度目の共培養工程の終わりに上清をＩＮＦγ分泌に関してＥＬＩＳＡによって分析した。５００ｎＭのＢＩＡ−１は、破傷風毒素特異的なＣＤ４メモリーＴ細胞のＩＮＦγ産生を刺激するＭＫ３４６５の能力を増強し、結果を図４に示す。
これらの実験に使用した例示的なＳＭＡＣミメティックＢＩＡ−１は、表１に開示されている化合物のうちの１つである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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