(57)【要約】  本開示は、薬学の分野、特に、癌の治療における使用のためのセリチニブ及びＰＤ−１阻害剤に関する。詳細には、本開示は、癌の治療における使用のためのセリチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及びＰＤ−１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む組合せ医薬；その組合せを投与することを含む、癌の治療のための方法；並びに癌の治療のための薬剤の製造のためのその組合せの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療における使用のための、（ｉ）セリチニブ又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子又はその薬学的に許容される塩を含む組合せ医薬であって、（ｉ）セリチニブが、前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子との併用療法が開始される前に、２サイクルの間の単剤療法として投与される、組合せ医薬。
【請求項２】
前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子との前記併用療法が、いずれのグレードの発疹も有しない患者においてのみ開始される、請求項１に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項３】
前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子との前記併用療法が、アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ、アラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦５．０×ＵＬＮを有する患者においてのみ開始される、請求項１又は２に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項４】
（ｉ）セリチニブが、前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子との併用療法が開始される前に３サイクルの間の単剤療法として投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項５】
セリチニブが、前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子の最初の投与の前に少なくとも７日間連続して投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項６】
（ｉ）セリチニブが、低脂肪食とともに１日に４５０ｍｇのセリチニブの開始用量で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項７】
セリチニブの開始用量が、１日に３７５ｍｇ、３００ｍｇ又は１５０ｍｇに減少させられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項８】
前記セリチニブの開始用量が、３７５ｍｇに減少させられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項９】
前記癌がＡＬＫ陽性癌である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１０】
前記癌がＮＳＣＬＣである、請求項９に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１１】
前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ−００１又はその薬学的塩から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１２】
前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子が、２週間毎、３週間毎又は４週間毎に投与される、請求項１１に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１３】
前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子がニボルマブであり、且つ３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間毎に投与される、請求項１１又は１２に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１４】
前記（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子がＰＤＲ−００１、又はその薬学的塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１５】
ＰＤＲ−００１が、３００〜４００ｍｇ／日の単回用量で静脈内投与される、請求項１４に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１６】
前記患者がアジア人である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１７】
患者の治療のための方法であって、治療有効量のセリチニブ（ｉ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子を、本明細書の請求項１〜１６のいずれか一項に定義されるとおりに前記患者に投与する方法。
【請求項１８】
薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義されるとおりの前記組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬学の分野、特に、癌の治療における使用のためのセリチニブ及び抗ＰＤ−１抗体分子に関する。詳細には、本開示は、癌の治療における使用のためのセリチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩を含む組合せ医薬；その組合せを投与することを含む、癌の治療のための方法；並びに癌の治療のための薬剤の製造のためのその組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＡＬＫの遺伝的改変は、造血器腫瘍及び非造血器腫瘍における腫瘍形成に関係づけられてきた。その遺伝子は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む一連の腫瘍において、再編成されるか、変異するか、又は増幅されることが見出されている。癌遺伝子としてのＡＬＫの同定により、クリゾチニブ又はセリチニブなどのＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤の開発、及び特定のＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣにおいてＡＬＫの変異、再編成又は増幅を内在する癌の治療におけるそれらの展開をもたらした。
【０００３】
プログラム死１（ＰＤ−１）タンパク質は、Ｔ細胞制御因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害性メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１４，３９１７７９；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，１７０，７１１）。ＣＤ２８受容体のリガンドには、「Ｂ７スーパーファミリー」としても知られる関連Ｂ７分子のグループが含まれる（Ｃｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，２（３），２０３；Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２，１１６；Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．２００５，６，２２３．１；Ｋｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，９０，２９７）。Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ−Ｌ）、プログラム死−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１）、プログラム死−２リガンド（ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４及びＢ７−Ｈ６を含む、Ｂ７スーパーファミリーのいくつかのメンバーが知られている（Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．２００５，６，２２３．１）。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーには、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡが含まれる。ＰＤ−１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的である不対システイン残基を欠く単量体として存在していると示唆される。ＰＤ−１は活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球上で発現される。
【０００４】
ＰＤ−Ｌ１は、様々なヒト癌において富んでいる（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００２，８，７８７）。ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質として知られる（Ｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９２，１１，３８８７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００６，５６（５），７３９）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用は、例えば、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少、及び／又は癌細胞による免疫回避をもたらすことが可能な免疫チェックポイントとして作用することができる（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，８１，２８１；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５，５４，３０７；Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，１０，５０９４）。ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより免疫抑制を逆転させることが可能であり；その効果はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用も遮断される場合は相加的である（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００２，９９：１２２９３−７；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，１７０，１２５７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌治療において免疫応答を調節するうえでの免疫チェックポイント経路の重要性を考慮すると、免疫系を活性化するか、又は標的療法に対する耐性を克服する新規の併用療法を開発する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、本明細書で定義される組合せ医薬を提供することによってこの必要性に取り組む。
【０００７】
本開示の第１の態様は、癌の治療における使用のための、（ｉ）セリチニブ又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子又はその薬学的に許容される塩を含む組合せ医薬に関し、（ｉ）セリチニブは、（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子との併用療法を開始する前に、２サイクルの間の単剤療法として投与される。
【０００８】
本開示の別の態様は、治療有効量のセリチニブ（ｉ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子を、本明細書の請求項１〜１６のいずれか一項に定義されるとおりに患者に投与する、患者の治療のための方法を提供する。
【０００９】
さらに別の態様は、薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に定義されるとおりの組合せの使用に関する。
【００１０】
「単剤療法」は、ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子又はその薬学的に許容される塩の投与の前のセリチニブの投与にのみ関し、例えば、任意の補助療法などの抗ＰＤ−１抗体分子以外の活性成分の任意の同時使用に関してセリチニブの使用を制限することを意味しない。
【００１１】
さらに、本開示は、以下の項目において列記されるとおり、以下の態様、有利な特徴及び特定の実施形態を、それぞれ単独で又は組み合わせて提供する：
１．抗ＰＤ−１抗体分子と併用する癌の治療における使用のためのセリチニブであって、セリチニブは、抗ＰＤ−１抗体分子による併用療法の開始の前に２サイクルの間投与される。
２．セリチニブと組み合わせた癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子であって、セリチニブは、抗ＰＤ−１抗体分子による併用療法の開始の前に２サイクルの間投与される。
３．抗ＰＤ−１抗体分子との併用療法が、いずれのグレードの発疹も有しない患者においてのみ開始される、項目１に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２に記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
４．患者が、アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ、アラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）×５．０×ＵＬＮを有する、項目１若しくは３に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２若しくは３に記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
５．（ｉ）セリチニブが、抗ＰＤ−１抗体分子との併用療法の開始の前に３サイクルの間投与される、項目１、３若しくは４に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜４のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
６．セリチニブが、（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子の最初の投与の前に少なくとも７日間連続して投与される、項目１、３〜５のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜５のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
７．（ｉ）セリチニブが、低脂肪食とともに１日に４５０ｍｇのセリチニブの開始用量で投与される、項目１、若しくは３〜６のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜６のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
８．セリチニブの開始用量が、１日に３７５ｍｇ、３００ｍｇ又は１５０ｍｇにまで減少させられる、項目７に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目７に記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
９．セリチニブの開始用量が、３７５ｍｇにまで減少させられる、項目７若しくは８に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目７若しくは８に記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１０．癌が、ＡＬＫ陽性癌である、項目１、若しくは３〜９のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜９のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１１．癌が、ＮＳＣＬＣである、項目１０に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目１０に記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１２．（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ−００１又はその薬学的塩から選択される、項目１、若しくは３〜１１のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜１１のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１３．（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子が、２週間毎、３週間毎又は４週間毎に投与される、項目１、若しくは３〜１２のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜１２のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１４．（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子がニボルマブであり、且つ３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間毎に投与される、項目１３に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目１３に記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１５．（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体分子がＰＤＲ−００１又はその薬学的塩である、項目１、若しくは３〜１３のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜１３のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１６．ＰＤＲ−００１が、３００〜４００ｍｇ／日の単回用量で静脈内投与される、項目１５に記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目１５に記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
１７．患者が、アジア人である、項目１、若しくは３〜１６のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のためのセリチニブ又は項目２〜１６のいずれか１つに記載の癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体分子。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示は、セリチニブを伴う併用療法のための特定の投与レジメンに関する。セリチニブは、化学名５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンを有するＡＬＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。化合物５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、すなわちセリチニブは、式Ｉの化合物であり、国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットの実施例７（化合物６６）において記載されている。これは、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）として市販されている。
【化１】
2020508353.tif 000002
【００１３】
セリチニブを単独で使用する場合、吐き気、下痢、嘔吐、疲労、ＡＬＴ／ＡＳＴの上昇、便秘、腹痛などの副作用が観察された。発疹はまれに観察され、特に、絶食時に５００ｍｇ未満のセリチニブ用量を受容する集団においては、対処が容易であり、且つ自然治癒した。発疹は、他の副作用とは対照的に、いかなる用量の低減も必要としなかった。用量は、７５０ｍｇから１５０ｍｇずつ最小３００ｍｇまで減少させられた。患者が３００ｍｇ未満の用量を必要とする場合、セリチニブは中断された。絶食時に７５０ｍｇの推奨用量で治療を開始した患者の約５４％が、有有害反応のために少なくとも１回の用量補正を必要とし、最初の用量減少までの中央値として約７週を有した。
【００１４】
しかしながら、セリチニブ及びニボルマブの同時併用療法に対する４つのコホートに登録された３６名の患者からの予備的なデータに基づくと、（グレード３さえある）重度の発疹の比率が予想に反して高かった。コホートは次のとおりであった：コホート１（ｎ＝８）、２週間に１回ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと組み合わせて、低脂肪食を伴う１日に４５０ｍｇのセリチニブ；コホート２（ｎ＝６）、２週間に１回ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと組み合わせて、低脂肪食を伴う１日に４５０ｍｇのセリチニブ；コホート３（ｎ＝１１）、２週間に１回ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと組み合わせて、低脂肪食を伴う１日に３００ｍｇのセリチニブ；コホート４（ｎ＝１１）、２週間に１回ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと組み合わせて、低脂肪食を伴う１日に３００ｍｇのセリチニブ。
【００１５】
低脂肪食を伴って投与された両方の用量レベル、すなわち、４５０ｍｇ及び３００ｍｇのセリチニブが、重度の発疹を引き起こした。４５０ｍｇの用量レベルは、一方の単剤によるデータを基準として、予想よりも高い比率のいくつかの有害事象、特にグレード−３の発疹を有した。グレード−３の発疹を有する患者の比率は、３００ｍｇの用量レベルの場合（３／２２患者（１４％））より、４５０ｍｇの用量レベルの場合（４／１４患者（２９％））の方が高かった。
【００１６】
併用療法の有効性に関しては、４５０ｍｇの用量レベルで治療された１４名の患者のうち９名（６４％）が、確認された部分奏効を達成した。３００ｍｇの用量レベルで治療された２２名の患者のうち４名（１８％）が、確認された完全奏効（１名の患者）又は部分奏効（３名の患者）を達成したが；特にコホート４に関しては、限定的な継続管理が、確認された奏効の評価を交絡させた。病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、４５０ｍｇと３００ｍｇの用量レベルについて同様であり、それぞれ、７９％及び８２％であった。したがって、有効性の予備的なエビデンスが、試験された両方の用量レベルで実証された。しかしながら、３００ｍｇの用量レベルは、より少ない数の客観的奏効を有するように見えたが、この観察は、限定的な継続管理を伴う少数の患者に基づくものであった。加えて、予備的なセリチニブの定常状態のＡＵＣ０−２４及びＣｍａｘは、食物とともに投与された３００ｍｇでは、暴露量が、食事とともに投与された４５０ｍｇのものの約６０〜６５％であったことを示唆した。
【００１７】
したがって、安全性、有効性、及びＰＫデータに基づいて、４５０ｍｇの用量レベルで観察されるものと同様の曝露量を維持しながら忍容性を向上させると予想される新規の有益な投与レジメンが提供される。本明細書において、発明者らは、セリチニブと抗ＰＤ−１抗体分子の併用療法のための投与レジメンを提供し、ここで、セリチニブは、ニボルマブとの併用療法の開始の前に２サイクルの間投与される。２サイクルのセリチニブの単剤療法投与により、ニボルマブなどの抗ＰＤ−１抗体分子との併用療法の開始の前にセリチニブの用量が許容範囲内であることを保証するための安全性の観察及び毒性により必要に応じて用量の低減が可能になるはずである。いかなる理論にも拘束されることは望まず、２サイクルのセリチニブの単剤療法により、患者がセリチニブに適応すること、及びセリチニブが引き起こした可能性がある任意の局所的炎症を次第に消失させ、且つそれにより発疹の発生率及び重症度の低減をもたらすことが可能になるはずである。抗ＰＤ−１抗体を伴わないさらなる時間により、免疫系の適応が可能になるはずであり、セリチニブとＰＤ−１抗体の組合せの良好な忍容性を累積的にもたらす。発疹は、軽減され、且つ対処がより容易になると期待される。
【００１８】
本開示によれば、セリチニブは、ニボルマブとの併用療法の開始前に２サイクルの間投与される。患者は、ほぼ同時に、好ましくは低脂肪食を摂取した後３０分以内に、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの用量で毎朝、経口でセリチニブを服用してもよい。患者にとってのベストプラクティスは、投与後少なくとも１時間は再度の食事を控えることであろう。利用可能なデータに基づいて、一般的な患者集団は、新規の投与レジメンから恩恵を被ることができる。発疹の罹患率及び重症度の観点から影響を最も強く受けるアジア人が、最も恩恵を被ることができる。
【００１９】
本明細書において「低脂肪食」は、約１．５〜１５グラムの脂肪及び約１００〜５００の総カロリーを含有するものであると定義される。低脂肪食（約３３０カロリー及び９グラムの脂肪）又は超低脂肪の軽食（約１００〜３００カロリー及び１．５グラムの脂肪を含有する）が、臨床的に有意性のあるセリチニブの曝露量の増大をもたらした。食物の影響についての試験は、健常対象の試験において実施された。絶食状態と比較して、低脂肪食（約３３０カロリー及び９グラムの脂肪）は、健常対象における単回経口用量のセリチニブ（５００ｍｇ）のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆを、それぞれ４３％及び５８％増大させた一方で、高脂肪食（約１０００カロリー及び５８グラムの脂肪）は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆを、それぞれ４１％及び７３％増大させた。低脂肪含量がセリチニブの吸収の程度に影響を及ぼすかどうかをさらに明らかにするために、超低脂肪の軽食（約１００〜３００カロリー及び１．５グラムの脂肪を含有する）による食物の影響評価もまた、健常対象の試験で実施された相対バイオアベイラビリティーの試験において調査された。軽食コホートからのＰＫデータは、７５０ｍｇの単回経口用量のセリチニブが軽食とともに投与された場合、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆが、絶食条件と比較してそれぞれ４５％及び５４％増大したことを示した。この増大の大きさは、低脂肪食によってもたらされたものと同様であり、これは、超低脂肪食でさえ、臨床的に有意性のある暴露量の増大をもたらす可能性があることを示唆している。
【００２０】
本開示において、用語「組合せ医薬」は、固定されていない組合せを指す。用語「固定されていない組合せ」とは、活性成分、例えば、式（ｉ）の化合物、すなわちセリチニブ、又はその薬学的に許容される塩及び抗ＰＤ−１抗体分子、又は薬学的に許容される塩形態の両方を、特定の時間制限を伴わずに同時に又は逐次的に別々の実体として患者に投与することを意味し、このような投与は、患者の体内において当該２つの化合物の治療上有効なレベルをもたらす。特定の実施形態では、本明細書に記載されるとおり、いくつかの制限が課せられる。
【００２１】
用語「組合せ」又は「〜と組み合わせて」は、療法又は治療薬が、同時に投与される必要があり、且つ／又は送達のために合わせて製剤化される必要があることを意味することを意図するものではないが、これらの送達方法は、本発明に記載される範囲内にある。組合せにおける治療薬は、１つ以上の他の追加の療法又は治療薬と同時に、それの前に、又はそれの後に投与され得る。治療薬又は治療プロトコルは、任意の順序で施され得る。一般に、各薬剤は、当該薬剤のために決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与されることになる。本組合せにおいて利用される追加の治療薬は、一緒に又は異なる組成物において別々に投与され得ることがさらに理解されるであろう。一般に、組合せにおいて利用される追加の治療薬は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組合せに利用されるレベルは、個別に利用されるものより低くなるであろう。
【００２２】
用語「サイクル」は、規則的なスケジュールで繰り返される、日で表される特定の期間を指し、２８日長である。
【００２３】
本明細書において、用語「グレード」は、発疹などの有害事象の重症度を指す。本明細書のグレードは、ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３（有害事象共通用語規準  ｖ４．０３）に従って名付けられる。
【００２４】
用語「患者」は、当該治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を被ることになるヒトを指す。
【００２５】
用語「用量」は、一度に投与される薬剤の規定量を指す。本明細書で使用する場合、用量は、治療効果を引き出す薬剤の量である。別段の指示がない限り、用量は、遊離形態の薬剤の量を指す。薬剤が薬学的に許容される塩の形態である場合、薬剤の量は、その遊離形態の薬剤の量と比較して、比例的に増加する。用量は、例えば、製品パッケージ又は製品情報パンフレットにおいて明言されることになる。
【００２６】
本明細書において、用語「アジア人」は、例えば、カンボジア、中国、インド、日本、朝鮮、マレーシア、パキスタン、フィリピン諸島、タイ、及びベトナムを含む極東アジア、東南アジア、又はインド亜大陸の先住民のいずれかに起源を有する人を指す。この定義は、２０１６年１０月２６日に発行されたＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｃｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈｎｉｃｉｔｙ  Ｄａｔａ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ，Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｆｆに見合うものである。
【００２７】
セリチニブと併用することができる抗ＰＤ−１抗体分子（ｉｉ）、又はその薬学的に許容される塩は、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ピディリズマブ、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５（国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されるＢＭＳ−９３６５５９、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体としても知られる）若しくはＰＤＲ−００１、又はその薬学的塩から選択することができる。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（それぞれ配列番号２０及び２１に示される重鎖可変領域配列並びに軽鎖可変領域配列）は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌｌである。抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブの代替の名称としては、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、又はＢＭＳ−９３６５５８が挙げられる。
【００２８】
抗ＰＤ−１抗体のニボルマブは、ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）を有する。ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８又はＭＤＸ１１０６とも称される；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＰＤ−１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＤ−１に特異的に結合するニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。ニボルマブの重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列は以下のとおりである：
重鎖
【化２】
2020508353.tif 000003
軽鎖
【化３】
2020508353.tif 000004
【００２９】
ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５又はキイトルーダ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋとも称される）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。ペムブロリズマブの重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列は以下のとおりである：
重鎖
【化４】
2020508353.tif 000005
軽鎖
【化５】
2020508353.tif 000006
【００３０】
ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１に結合することが以前に報告されたが、別の標的に結合すると考えられるヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
【００３１】
ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤としては、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットの配列番号２０及び２１に示される）及びＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも称される、また、例えば、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに開示される抗ＰＤ−Ｌ１結合剤）が挙げられる。
【００３２】
ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示される）は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【００３３】
抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書で記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体に由来する、少なくとも１つの抗原結合領域、例えば、可変領域又はその抗原結合フラグメントを含み得る。抗ＰＤ１抗体分子は、好ましくは、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ピディリズマブ、ＰＤＲ−００１、又はその薬学的塩から選択される。
【００３４】
ＰＤＲ−００１として示される抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０９９４９４において記載された。より具体的には、ＰＤＲ−００１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、表１に記載されるＢＡＰ０４９−クローン−ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）並びにＢＡＰ０４９−クローン−ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００３５】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書で記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体に由来する、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの可変領域を含む。
【００３６】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書で記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体に由来する、少なくとも１つ又は２つの重鎖可変領域を含む。
【００３７】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書で記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体に由来する、少なくとも１つ又は２つの軽鎖可変領域を含む。
【００３８】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４に関する重鎖定常領域を含む。ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングによる２２８位での置換（例えば、ＳｅｒからＰｒｏへの置換）を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１に関する重鎖定常領域を含む。ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングによる２９７位での置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。ヒトＩｇＧ１はまた、ＥＵナンバリングによる２６５位での置換、ＥＵナンバリングによる３２９位での置換、又は両方（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換及び／又は３２９位でのＰｒｏからＡｌａへの置換）を含み得る。ヒトＩｇＧ１はまた、ＥＵナンバリングによる２３４位での置換、ＥＵナンバリングによる２３５位での置換、又は両方（例えば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換及び／又は２３５位でのＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。重鎖定常領域は、表３に記載されるアミノ配列、又はそれに実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列を含む。
【００３９】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、表３に記載されるアミノ配列、又はそれに実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列を含む。
【００４０】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩はまた、例えば、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４に関する重鎖定常領域、及びカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、表３に記載されるアミノ配列、又はそれに実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列を含む重鎖及び軽鎖定常領域を含む。ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングによる２２８位での置換（例えば、ＳｅｒからＰｒｏへの置換）を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１に関する重鎖定常領域、及びカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、表３に記載されるアミノ配列、又はそれに実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列を含む重鎖及び軽鎖定常領域を含む。ヒトＩｇＧ１はまた、ＥＵナンバリングによる２９７位での置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含み得る。ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングによる２６５位での置換、ＥＵナンバリングによる３２９位での置換、又は両方（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換及び／又は３２９位でのＰｒｏからＡｌａへの置換）を含む。ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングによる２３４位での置換、ＥＵナンバリングによる２３５位での置換、又は両方（例えば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換及び／又は２３５位でのＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。
【００４１】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩はまた、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのアミノ酸配列を含むか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる、重鎖可変ドメイン及び定常領域、軽鎖可変ドメイン及び定常領域、又は両方を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、任意選択により、表４に示される重鎖、軽鎖、若しくは両方由来のリーダー配列；又はそれと実質的に同一な配列を含む。
【００４２】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書で記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ、又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【００４３】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。ＣＤＲのうちの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換又は欠失を有する。
【００４４】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書で記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲを含む。
【００４５】
抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。ＣＤＲのうちの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換又は欠失を有する。
【００４６】
抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書で記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲを含む。
【００４７】
抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。ＣＤＲのうちの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換又は欠失を有する。ある種の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、軽鎖可変領域の１０２位での軽鎖ＣＤＲ３における置換、例えば、表１による軽鎖可変領域の１０２位でのシステインからチロシン又はシステインからセリン残基への置換（例えば、改変された配列については、配列番号５４又は７０）を含む。
【００４８】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換又は欠失を有する。
【００４９】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体に由来する６つ全てのＣＤＲ、又は密接に関係するＣＤＲ、例えば、同一であるか又は少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩はまた、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、軽鎖可変領域の１０２位での軽鎖ＣＤＲ３における置換、例えば、表１による軽鎖可変領域の１０２位でのシステインからチロシン又はシステインからセリン残基への置換を含む。
【００５０】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来するＫａｂａｔら（例えば、表１に記載されるＫａｂａｔ定義による少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ）によるか；又は表１において示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ又は３つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含む。
【００５１】
本発明の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域に由来するＫａｂａｔら（例えば、表１に記載されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ）によるか；又は表１において示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ又は３つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ含む。
【００５２】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来するＫａｂａｔら（例えば、表１に記載されるＫａｂａｔ定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ）によるか；又は表１において示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲを含む。
【００５３】
本開示の抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来するＫａｂａｔら（例えば、表１に記載されるＫａｂａｔ定義による６つ全てのＣＤＲ）によるか；又は表１において示されるＫａｂａｔらによる６つ全てのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、６つ全てのＣＤＲを含む。本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。
【００５４】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域；又は少なくともＰＤ−１に接触するそれら超可変ループに由来するアミノ酸に由来するか；又は表１において示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ又は３つの超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載されるＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ、又は３つの超可変ループ）を含む。
【００５５】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域の；又は少なくともＰＤ−１に接触するそれら超可変ループに由来するアミノ酸の；又は表１において示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ又は３つの超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載されるＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ、又は３つの超可変ループ）を含む。
【００５６】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１において記載されるか、若しくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域；又は少なくともＰＤ−１に接触するそれら超可変ループに由来するアミノ酸に由来するか；又は表１において示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変ループ（例えば、表１に記載されるＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変ループ）を含む。
【００５７】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の、若しくは密接に関係する超可変ループ、例えば、同一であるか又は少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない超可変ループの；又は表１において示されるＣｈｏｔｈｉａらによる６つ全ての超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、６つ全ての超可変ループ（例えば、表１に記載されるＣｈｏｔｈｉａの定義による６つ全ての超可変ループ）を含む。本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される任意の超可変ループを含み得る。
【００５８】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の対応する超可変ループと同じ標準構造、例えば、本明細書に記載される抗体の重鎖及び／又は軽鎖可変ドメインの少なくともループ１及び／又はループ２と同じ標準構造を有する、少なくとも１つ、２つ、又は３つの超可変ループを含む。（超可変ループの標準構造の説明については、例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２，２２７，７９９；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２，２２７：７７６−７９８を参照されたい。）これらの構造を、これらの参考文献に記載されている表の精査により決定することができる。
【００５９】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩はまた、例えば、表１において本明細書に記載されるＫａｂａｔら及びＣｈｏｔｈｉａらに従って定義されるＣＤＲ又は超可変ループの組合せを含み得る。
【００６０】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従う（例えば、表１に記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１つ、２つ、若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループ）ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）な配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来するか；又は表１において示されるＫａｂａｔ及び／若しくはＣｈｏｔｈｉａによる１つ、２つ、若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない、少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループを含む。
【００６１】
例えば、本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば表１に示されるとおりの、ＫａｂａｔらによるＶＨ  ＣＤＲ１若しくはＣｈｏｔｈｉａらによるＶＨ超可変ループ１、又はその組合せを含み得る。ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２２４）、又はそれらと実質的に同一なアミノ酸配列（例えば、少なくとも１つのアミノ酸を有するが、改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない）を含む。抗ＰＤ−１抗体分子はさらに、例えば表１に示されるとおりの、例えばＫａｂａｔらによるＶＨ  ＣＤＲ２〜３及びＫａｂａｔらによるＶＬ  ＣＤＲ１〜３を含んでもよい。したがって、フレームワーク領域（ＦＷ）は、Ｋａｂａｔらに従って定義されるＣＤＲ及びＣｈｏｔｈｉａらに従って定義される超可変ループの組合せに基づいて定義される。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表１に示されるとおりの、ＣｈｏｔｈｉａらによるＶＨ超可変ループ１に基づいて定義されるＶＨ  ＦＷ１及びＫａｂａｔらによるＶＨ  ＣＤＲ１〜２に基づいて定義されるＶＨ  ＦＷ２を含んでもよい。抗ＰＤ−１抗体分子はさらに、ＫａｂａｔらによるＶＨ  ＣＤＲ２〜３に基づいて定義されるＶＨ  ＦＷ３〜４及びＫａｂａｔらによるＶＬ  ＣＤＲ１〜３に基づいて定義されるＶＬ  ＦＷ１〜４を含んでもよい。
【００６２】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書で記載される抗体、例えば、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従う（例えば、表１に記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ）ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲを含む。
【００６３】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【００６４】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、配列番号１、配列番号４、又は配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２又は配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１０又は配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１又は配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３２又は配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００６５】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含んでもよい。
【００６６】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでもよい。
【００６７】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、表１に記載されるＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ又はＢＡＰ０４９−クローン−ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに表１に記載されるＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ又はＢＡＰ０４９−クローン−ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００６８】
本開示による抗ＰＤ−１抗体分子、又はその薬学的に許容される塩は、表１に記載されるＢＡＰ０４９−クローン−ＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに表１に記載されるＢＡＰ０４９−クローン−ＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００６９】
抗ＰＤ−１抗体分子、すなわち本開示の抗ＰＤ−１抗体分子は、それらの機能に実質的に影響を及ぼさない追加の保存的又は非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。
【００７０】
用語「抗体分子」は、タンパク質、例えば、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む免疫グロブリン鎖又はそのフラグメントを指す。用語「抗体分子」は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）を含む。抗体分子は、全長抗体、又は全長免疫グロブリン鎖、又は全長抗体若しくは全長免疫グロブリン鎖の抗原結合若しくは機能的フラグメントを含む。抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＨと略記される）、及び軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＬと略記される）を含み得る。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列及び２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それにより、完全抗体又は組換えＤＮＡ技術を用いて新規に合成されたそれらの改変によって生成され得るＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価及び二重特異性）、及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体などの２つの抗原結合部位を形成する。これらの機能性抗体フラグメントは、それらの対応する抗原又は受容体と選択的に結合する能力を保持している。抗体及び抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含むがこれらに限定されない抗体の任意のクラス、並びに抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）に由来し得る。本開示の抗体は、モノクローナル又はポリクローナルであり得る。抗体はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、又はインビトロで生成された抗体であり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパ又はラムダから選択される軽鎖を有し得る。抗体分子はまた、多重特異性抗体分子であってもよく、例えば、それは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、その複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、その複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。
【００７１】
用語「薬学的に許容される塩」は、例えば、酸付加塩、好ましくは有機酸又は無機酸との酸付加塩として形成され得る。好適な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、フマル酸又はメタンスルホン酸などのカルボン酸又はスルホン酸である。単離又は精製のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途のためには、薬学的に許容される塩又は遊離化合物のみが使用され（医薬品の形態で適用可能な場合）、したがって、これらが好ましい。本明細書における遊離化合物に対するあらゆる参照が、適宜且つ便宜上、対応する塩に対しても参照しているものとして理解されるべきである。本明細書に記載される阻害剤の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩であり；薬学的に許容される塩を形成する好適な対イオンは、当技術分野で知られている。
【００７２】
用語「薬学的に許容される」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、合理的な利益／危険比で釣り合った、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
【００７３】
用語「阻害」又は「阻害剤」は、ある種のパラメータ、例えば、所与の分子、例えば抗ＰＤ−１抗体分子などの免疫チェックポイント阻害剤の活性の低減を含む。例えば、活性、例えばＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１活性の、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、又は４０％以上の阻害が本用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
【００７４】
用語「癌」は、異常な細胞増殖の急速且つ制御されていない増大によって特徴づけられる疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して体の他の部分に広がることができる。種々の癌の例は、リンパ腫、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮頸癌、胃癌、乳癌、大腸癌、又は黒色腫であるが、これらに限定されない。癌は、進行癌であり得る。
【００７５】
本開示によれば、前述の組合せにより治療される特に対象となる病状はＮＳＣＬＣである。好ましくは、癌は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の再編成又は転座（すなわち、ＡＬＫ陽性）、例えば、ＡＬＫの融合、例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を有するものとして特徴づけられる。本組合せは、転移性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣを有する患者の治療に特に好適である。
【００７６】
用語「治療」は、例えば、本明細書に記載されるとおりのセリチニブ又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体分子又はその薬学的に許容される塩の組合せの、温血動物、特に、ヒトへの治療的投与を、疾患を治癒させるか、又は疾患の退行若しくは疾患の進行の遅延に影響を及ぼすことを目的とするこのような治療が必要な場合に行うことを含む。用語「治療する」、「治療すること」又は任意の疾患若しくは障害の「治療」は、疾患又は障害を回復させること（例えば、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか又は抑えるか又は低減させること）、疾患若しくは障害の発症若しくは発達若しくは進行を予防すること又は遅延させることを指す。
【００７７】
抗ＰＤ−１抗体分子は、それらが抗体分子であるとすれば、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で注射（例えば、皮下又は静脈内）により投与され得る。投与スケジュールは、例えば、週１回から２週、３週、又は４週毎に１回に変動してもよい。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で隔週に投与される。経鼻的、吸入による経口又は他の方法などの新規の実行可能且つ効果的な方法が、抗体を効果的に全身に送達するのに好適であることが見出される場合、本明細書に記載される抗体は、それらの経路も介して投与され得る。このような場合、用量は、好適な皮下又は静脈内用量と生物学的に同等な用量に適合させる必要があるであろう。
【００７８】
より具体的には、ニボルマブは、約１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週に静脈内投与され得る。特に、抗ＰＤ−１抗体分子のニボルマブは、約３ｍｇ／ｋｇの用量を２週間隔で静脈内投与される。セリチニブと組み合わせてニボルマブを受容する患者は、ニボルマブを３ｍｇ／ｋｇの用量で６０（＋／−１０）分間の点滴静注として隔週に（すなわち、Ｑ２Ｗ）投与され得る。
【００７９】
癌の治療における使用のための、本明細書に記載されるＰＤＲ−００１、又はその薬学的に許容される塩は、３００〜４００ｍｇ／日の用量で注射（例えば、皮下又は静脈内）によって投与される。好ましくは、ＰＤＲ−００１、又はその薬学的に許容される塩は、３００〜４００ｍｇ／日の単回用量で静脈内投与される。最も好ましくは、ＰＤＲ−００１、又はその薬学的に許容される塩は、４００ｍｇ／日の単回用量で投与される。最も好ましくは、ＰＤＲ−００１、又はその薬学的に許容される塩は、４週間毎に４００ｍｇ／日の用量で投与される。当該用量が、単回ボーラスにおいて又は複数の分割用量で投与され得る。
【００８０】
本明細書に記載される方法及び組成物を、さらなる薬剤又は治療モダリティと組み合わせて使用してもよい。導入期間（すなわち、２〜３サイクル）の後、併用療法を、同時に又は任意の順序で逐次的に施してもよい。抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子及び他の治療薬、手順又はモダリティ（例えば、本明細書で記載される）の任意の組合せ並びに順序を使用してもよい。しかしながら、最も良い成績は、その組合せを形成する薬剤が、（例えば、投与の順序、又は食物の摂取に関連して）本明細書で説明されるとおりに投与される場合に達成され得る。併用療法を、障害が活性である期間、又は寛解期間若しくは疾患がそれほど活性でない期間に施してもよい。併用療法を、他の治療の前に、治療と同時に、治療後に、又は障害の寛解中に施してもよい。
【００８１】
抗体分子は、当技術分野で知られる種々の方法によって投与され得るが、多くの治療的適用に関して、好ましい投与の経路／方法は、静脈内注射又は点滴静注である。例えば、抗体分子は、２０ｍｇ／分超、例えば、２０〜４０ｍｇ／分、典型的には４０ｍｇ／分以上の速度で点滴静注によって投与されて、約３００〜４００ｍｇ／日の用量に達し得る。静脈内注射又は点滴静注のために、治療用組成物は通常、製造及び保管の条件下で無菌且つ安定でなければならない。組成物は、高い抗体濃度に好適な溶液、マイクロエマルション、分散体、リポソーム、又は他の規則的な構造体として製剤化され得る。注射用滅菌溶液は、必要に応じた成分の１つ又は組合せによる適切な溶媒中に必要量の活性化合物（すなわち、抗体又は抗体部分）を組み込み、その後滅菌濾過を施すことにより調製され得る。一般に、分散体は、塩基性分散媒体及び必要な他の成分を含有する無菌溶媒に活性化合物を組み込むことにより調製される。注射用滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加の所望成分の粉末を、予め滅菌濾過されたそれらの溶液から得る真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合必要な粒子径の維持により及び界面活性剤の使用により、維持され得る。注射用組成物の長期の吸収は、組成物に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含むことによりもたらされ得る。
【００８２】
投与の経路及び／又は方法は所望の結果に応じて変動することになることが理解されるであろう。例えば、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、化合物の急速な放出を防ぐことになる担体とともに調製され得る。生体分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸が使用され得る。このような製剤の調製のための多くの方法が特許化されているか、又は当業者に一般に知られている（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８）。
【００８３】
癌の治療のための薬剤の製造のために使用されるか、又はそれを必要とする患者における癌の治療の方法において使用される場合、（ｉ）及び（ｉｉ）は、上で説明されるとおりの用量及び投与スケジュールで使用され得る。
【００８４】
同様に、本開示はまた、有効量の組合せパートナー（ｉ）セリチニブ、又はその薬学的に許容される塩及び抗ＰＤ−１抗体分子（ｉｉ）、又はその薬学的に許容される塩）を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、癌の治療のための方法を提供する。
【００８５】
本明細書に記載される組合せパートナー（ｉ）と（ｉｉ）は、相乗的に活性であり得る一方で、その組合せにより引き起こされる発疹などの副作用はより少なくなる。
【００８６】
本開示の組合せパートナーの用語「有効量」又は「治療有効量」は、所望の治療成績を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。組合せパートナーの治療有効量は、個体の病期、年齢、性別、及び体重などの要因に応じて変動し得る。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、本明細書に記載される組合せのいずれの毒性又は有害な影響にもまさる量である。「治療有効投与量」は、好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍増殖速度を、未治療の対象と比較して、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、及びさらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。
【００８７】
【表１】
2020508353.tif 000007
【００８８】
【表２】
2020508353.tif 000008
【００８９】
【表３】
2020508353.tif 000009
【００９０】
【表４】
2020508353.tif 000010
【００９１】
【表５】
2020508353.tif 000011
【００９２】
【表６】
2020508353.tif 000012
【００９３】
【表７】
2020508353.tif 000013
【００９４】
【表８】
2020508353.tif 000014
【００９５】
【表９】
2020508353.tif 000015
【００９６】
【表１０】
2020508353.tif 000016
【００９７】
【表１１】
2020508353.tif 000017
【００９８】
【表１２】
2020508353.tif 000018
【００９９】
【表１３】
2020508353.tif 000019
【実施例】
【０１００】
実施例１〜７：低脂肪食の実施例
下記の実施例はガイダンスのためのものであるにすぎない；食事は提供される実施例に限定されない。低脂肪食は、約１００〜５００カロリー及び１．５〜１５グラムの脂肪を意味する。
【０１０１】
【表１４】
2020508353.tif 000020
【０１０２】
（参照）実施例８：サイクル１、１日目からのセリチニブ及びニボルマブの同時投与
併用治療期間サイクル１の１日目の指定された用量レベルでのニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ＋セリチニブの同時投与の開始から包含される併用療法。コホート１〜４に登録された３６名の患者の予備的なデータに基づくと、４５０ｍｇの用量レベルは、一方の単剤によるデータを基準として、予想よりも高い比率のいくつかの有害事象、特にグレード−３の発疹を有した。グレード−３の発疹を有する患者の比率は、３００ｍｇの用量レベルの場合（３／２２患者（１４％））より、４５０ｍｇの用量レベルの場合（４／１４患者（２９％））の方が高かった。４５０ｍｇの用量レベルで治療された１４名の患者のうち９名（６４％）が、確認された部分奏効を達成した。３００ｍｇの用量レベルで治療された２２名の患者のうち４名（１８％）が、確認された完全奏効（１名の患者）又は部分奏効（３名の患者）を達成したが；特にコホート４に関しては、限定的な継続管理が、確認された奏効の評価を交絡させる。病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、４５０ｍｇと３００ｍｇの用量レベルについて同様であり、それぞれ、７９％及び８２％であった。したがって、有効性の予備的なエビデンスが、試験された両方の用量レベルで実証された。しかしながら、３００ｍｇの用量レベルは、より少ない数の客観的奏効を有するように見えたが、この観察は、限定的な継続管理を伴う少数の患者に基づくものである。加えて、予備的なセリチニブの定常状態のＰＫ（ＡＵＣ０−２４及びＣｍａｘ）は、食事とともに投与された３００ｍｇでは、暴露量が、食物とともに投与された４５０ｍｇのものの約６０〜６５％であったことを示唆した。
【０１０３】
観察された発疹の発生は、一方の単剤の使用中に観察されたものよりも有意に頻度が高く且つ重篤であり、したがって、対処される必要があった。驚くべきことに、観察された発疹の発生率及びグレードは、コーカサス人集団（３６％）と比較して、アジア人集団（９３％）においてより高かった（表５及び６を参照のこと）。したがって、発疹問題を低減し得る適合された投与レジメンは、特にアジア人集団に適するであろうが、それは全患者集団（コーサカス人を含む）に対して有益であることを実証するであろう。
【０１０４】
【表１５】
2020508353.tif 000021
【０１０５】
【表１６】
2020508353.tif 000022
【０１０６】
実施例９：セリチニブ単剤療法導入期間後のニボルマブとセリチニブの同時投与
約２０名の患者を、導入期間において２サイクルの間投与される４５０ｍｇのセリチニブ単剤療法の開始用量の後の、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ＋セリチニブの併用療法に登録する。下記に指定される安全性基準を満たした後においてのみ、当該サイクルの患者は併用療法を開始する。併用期間において、患者はセリチニブ＋ニボルマブによる併用治療の開始の直前に処方されたセリチニブ用量を受容する。すなわち、セリチニブは、導入期間中に毒性による用量の減少が必要となる場合、４５０ｍｇ以下の用量で投与される。最大２回のセリチニブの用量減少が、単剤療法導入期間及び併用治療期間中に許容される。併用療法のためのセリチニブの用量レベルは、単剤療法の導入期間中の忍容性に基づいて、各患者について決定される；セリチニブは、導入期間中に用量減少を必要としなかった場合には４５０ｍｇの用量で投与されるか、又は導入期間中に毒性のために用量減少を必要とした場合にはより低い用量（３００ｍｇ又は１５０ｍｇ）で投与される。代替的に、且つ好ましくは、３７５ｍｇの用量レベルが、４５０ｍｇからの最初の食後投与の用量減少段階として使用され得る。最大２回のセリチニブの用量減少が、導入期間中に許容される。３７５ｍｇへの断続的な用量減少により、良好な有効性を保持することが可能になる一方で、それは発疹を含む副作用を低減し得る。
【０１０７】
併用療法期間において、セリチニブは、ニボルマブ及びその前投薬（任意の前投薬が必要な場合）の前に投与され得る。この順序により、セリチニブに関する日々の投与の時刻同期が可能になる。セリチニブ投与時間からニボルマブの投与に推移するには、最低でも１時間が最良である。
【０１０８】
２サイクルのセリチニブ単剤療法治療後、患者を安全性に関して評価する。併用治療期間においてニボルマブ療法を開始する前に、患者は以下の基準を満たさなければならない：
−  セリチニブの許容される忍容性（例えば、治療に関連する全ての有害事象≦グレード２及びアスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ、アラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦５．０×ＵＬＮ、いかなるグレードの発疹も、グレード０に消散するまで併用療法の延期を必要とする。いかなるグレードの肺炎も治療の中断につながる。
【０１０９】
セリチニブ単剤療法は、ニボルマブの最初の投与の前に、少なくとも連続して７日間投与されなければならない。単剤療法の導入期間中にセリチニブ用量の変更が必要である場合、患者は、その減少した用量で少なくとも７日間のセリチニブ投与を受容しなければならず、且つニボルマブの最初の投与の前に上記で指定した安全性基準を全て満たさなければならない。これらの基準を満たさない患者は、これらの安全性基準が満たされるまで、最大でさらに１サイクル（導入サイクル３）まで併用療法の開始を延期しなければならないが、毒性により妨げられない限り、単剤療法のセリチニブを受容し続けてもよい。導入サイクル３の２８日目まで併用療法を開始するための安全性基準を満たさない患者は、併用療法期間に進むのに適格ではないが、その患者が、さらなる治療を妨げる容認できない毒性、すなわち疾患の進行を経験するまで、単剤療法の導入期間において単剤療法のセリチニブを受容し続けてもよい（患者は、医師の所見において、治療の継続が臨床上の利益をもたらすと考えられる場合、疾患の進行後にセリチニブによる治療を受容し続けてもよい）。
【０１１０】
ＭＴＤ（最大耐用量）の決定のために評価可能な患者（用量決定セット、ＤＤＳ）は、以下のとおりの、当該試験の最低限の安全性評価要件を満たした患者と定義される：
当該試験の用量漸増期において少なくとも１用量のセリチニブとニボルマブを受容した患者及び
１）最低限の暴露基準を満たし、且つ十分な安全性評価を有するか、又は
２）セリチニブとニボルマブによる併用治療の開始後最初の６週間の間、用量制限毒性を経験した患者。最低限の暴露基準は、最低でも２８日のセリチニブによる治療、及び併用療法を開始した後の最初の６週間での２回の完全なニボルマブの点滴である。
【０１１１】
これらの最低限の安全性評価要件を満たさない患者は、ＤＤＳのためには不適格とみなされることになり、追加の患者がコホートに登録され得る。これらの基準を満たす患者については、ＭＴＤの決定のための評価可能性の最終的な評価が、利用可能なＰＫデータ及び他の関連するデータに基づいて決定される。追加の患者は、主目標のためのコホート毎の評価可能な患者の最小数を確実に満たすために登録され得る。
【０１１２】
主目標は、セリチニブとニボルマブの組合せの最大耐用量（ＭＴＤ）を決定すること、及び拡大のために推奨用量でのセリチニブとニボルマブの組合せの予備的な抗腫瘍活性を評価することである。
【０１１３】
試験の設計は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの転移性ＡＬＫ陽性癌を有する患者の治療のためのセリチニブとニボルマブの組合せの安全性及び忍容性、ＰＫ／ＰＤ、並びに予備的な有効性を調査する、オープンラベル、多施設用量漸増及び拡大試験であり得る。登録された患者は、ＦＤＡが承認した試験によって決定されるＡＬＫの再編成を保有する癌であると組織学的又は細胞学的に確定診断されている。癌はＮＳＣＬＣであり得る。
【０１１４】
当該患者が、さらなる治療を妨げる容認できない毒性、すなわち疾患の進行（患者は、医師の所見において、治療の継続が臨床上の利益をもたらすと考えられる場合、疾患の進行後にセリチニブによる治療を受容し続けてもよい）を経験するまで、同意を撤回するまで、及び／又は医師の判断までセリチニブとニボルマブによる治療を続けてもよい。毒性のために患者が試験薬剤の一方のみの中断を必要とする場合、患者は、許容される試験薬剤のみの受容を続けながら試験において留まってもよい。追加の治療は、セリチニブとニボルマブの組合せの安全性、忍容性、及び抗腫瘍活性を評価する二次的及び探索的試験目標を裏づけるためのデータを提供することになる。
【０１１５】
毒性は、少なくともセリチニブにより惹起されると思われる。したがって、セリチニブの用量を減少させることによって制限され、且つ適切に対処されると、ニボルマブが投与され得る。作用機序がニボルマブと他の抗ＰＤ−１抗体分子で同じであると予想され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は特定の標的に結合する、すなわち、非常に選択的であるため、セリチニブ単剤療法の２〜３の導入サイクルを含む新規の投与レジメンの同じ有益な効果が、セリチニブと抗ＰＤ−１抗体分子の他の組合せにより観察されるであろうことが容易に考えられ得る。
【国際調査報告】
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