(57)【要約】  本発明は、式Ｉによって表される化合物：及び薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物は、ジアシルグリセリドＯ−アシルトランスフェラーゼ２（「ＤＧＡＴ２」）の阻害薬であり、ＤＧＡＴ２が介在する疾患の治療、予防及び抑制において有用であり得る。本発明の化合物は、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全並びに関連する疾患及び症状の治療において有用であり得る。    【化１】2020500192.tif 000105
2020500192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2020500192.tif 000097
［式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されているアリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている。］、又は
（３）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む８〜１０員縮合ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
【化２】
2020500192.tif 000098
であり；
Ｒ３は、
（１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式又は６〜１０員二環式複素環［当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は５〜７員環である。］、又は
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニル［当該ピリジニルは、置換されていないか（Ｃ１−３）アルキル又はハロ（Ｃ１−３）アルキルで置換されており、ここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。］
であり；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、又は
（３）ＣＮ
であり；
各Ｒ５は、
（１）ハロ、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３）アルキル、
（７）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（８）ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（９）ヒドロキシ、
（１０）フェニル、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜２個の（Ｃ１−３）アルキル又はヒドロキシによって置換されている。］、
（１３）ＣＮ、
（１４）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、又は
（１５）（Ｃ１−３）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ又はＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含み、ここで、当該複素環は、５〜７員環である。］
であり；
各Ｒ６は
（１）水素、又は
（２）ハロ
であり；
各Ｒ７は
（１）オキソ、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり；
ＸはＣＨ又はＮであり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ｎは１又は２である。］
【請求項２】
Ｒ３が、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル；独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環［当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］；又は独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は、５〜７員環である。］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が
【化３】
2020500192.tif 000099
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が
【化４】
2020500192.tif 000100
である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が
【化５】
2020500192.tif 000101
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が
【化６】
2020500192.tif 000102
である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が
【化７】
2020500192.tif 000103
である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
【化８】
2020500192.tif 000104
である請求項３、５又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５）（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６）（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
（７）（Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（９）３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１０）３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１１）３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１２）３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１３）３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１４）３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１５）３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１６）３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１７）３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１８）３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１９）３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２０）３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２１）３−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２２）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２３）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２４）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２５）３−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２６）３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２７）３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２８）３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（２９）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３０）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３１）３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３２）メチル３−｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝ベンゾエート、
（３３）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３４）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３５）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３６）３−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３７）３−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３８）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３９）３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４０）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４１）３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４２）３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４３）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４４）３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４５）３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４６）３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４８）３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４９）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５０）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５１）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１′−メチル−１Ｈ，１′Ｈ−３，５′−ビインドール−６−カルボキサミド、
（５２）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５３）３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５４）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５５）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５６）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５７）３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５８）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（５９）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６０）メチル４−｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝チオフェン−２−カルボキシレート、及び
（６１）３−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物での、ＤＧＡＴ２の拮抗作用に応答する障害、症状若しくは疾患の治療に有用な医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、肥満、高脂血症又は高コレステロール血症の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症の治療のためである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症、肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、肥満、高脂血症又は高コレステロール血症の治療方法であって、当該患者に対して、治療上有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化症を治療するための請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセリドＯ−アシルトランスフェラーゼ２（「ＤＧＡＴ２」）を阻害し、肝脂肪変性、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心腎臓疾患（例えば慢性腎疾患及び心不全）、及び関連する疾患及び症状を予防し、治療し又は治療剤として作用する上で有用であり得るインドール誘導体化合物、並びにそのような化合物の製造方法及びそのような化合物及び医薬担体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリアシルグリセロール類（「ＴＧ」）は、生命体におけるいくつかの機能に貢献している。ＴＧ類のそのような機能の一つは、エネルギー貯蔵におけるものである。ＴＧ類は、膜脂質合成においても役割を有する。細胞におけるＴＧ合成は、過剰の脂肪酸（「ＦＡ」）の可能な毒性効果からその細胞を保護することができる。腸細胞及び肝細胞において、ＴＧ類は、組織間にＦＡを輸送するリポタンパク質の集合及び分泌のために合成される。ＴＧ類は、皮膚表面水バリアにおいて役割を有しており、脂肪組織におけるＴＧ類は生命のための防御を提供する。
【０００３】
グリセロールリン酸経路及びモノアシルグリセロール経路が、ＴＧ生合成の主要経路である。しかしながら、ＴＧ合成における最終段階には、脂肪酸アシル−ＣｏＡ及びジアシルグリセロール（「ＤＧ」）の反応によるＴＧの形成が関与している。その反応は、アシル−ＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（「ＤＧＡＴ」）酵素によって触媒される。これまで、二つのＤＧＡＴ酵素、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２が確認されている。ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２は同一の反応を触媒するが、それらは、ＤＮＡ及びタンパク質配列のレベルで大きく異なる。
【０００４】
ＤＧＡＴ２は胞体（「ＥＲ」）の内在性膜タンパク質であり、脂肪組織及び肝臓で強力に発現される。ＤＧＡＴ２は、イン・ビボでＴＧ恒常性を制御する支配的ＤＧＡＴ酵素であると思われる。ＤＧＡＴ２欠乏マウスは、誕生からわずか数時間しか生存しない。他方、ＤＧＡＴ１欠乏マウスは生存可能である。
【０００５】
ある研究で、ＤＧＡＴ２遺伝子特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｏｂ／ｏｂマウスにおけるＤＧＡＴ２ノックダウンにより、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）における用量依存性低下並びに血漿ＴＧ、総コレステロール及びＡｐｏＢにおける低下を生じた（Ｌｉｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００８，  １７８１，  ９７）。同じ研究で、ｏｂ／ｏｂマウスのＤＧＡＴ２アンチセンスオリゴヌクレオチド処理が、体重増加、脂肪重量及び肝臓ＴＧ含有量の低下を示した（同上）。別の研究で、ｏｂ／ｏｂマウスのアンチセンス処理によって、肝脂肪変性及び高脂血症が改善した（Ｙｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ４２，  ３６２）。別の研究で、ラットにおけるＤＧＡＴ２のノックダウンによって、食餌性肝脂肪変性及びインスリン耐性が改善された（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２，  ２２６７８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｉｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００８，  １７８１，  ９７
【非特許文献２】Ｙｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ４２，  ３６２
【非特許文献３】Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２，  ２２６７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の説明を考慮すると、ＤＧＡＴ２の阻害薬は、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全及び関連する疾患及び症状を治療及び／又は予防するための薬剤として有用であると考えることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2020500192.tif 000003
【０００９】
及び薬学的に許容されるその塩、並びに式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明はさらに、ＤＧＡＴ２の阻害方法、並びに、処置を必要とする患者に対して式Ｉの化合物を投与することを含む、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全及び関連する疾患及び症状を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、下記構造式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化２】
2020500192.tif 000004
【００１２】
式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されているアリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている。］、又は
（３）独立にＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む８〜１０員縮合ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
【化３】
2020500192.tif 000005
であり；
【００１３】
Ｒ３は、
（１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式又は６〜１０員二環式複素環［当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は５〜７員環である。］、又は
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニル［当該ピリジニルは、置換されていないか（Ｃ１−３）アルキル又はハロ（Ｃ１−３）アルキルで置換されており、ここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。］
であり；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、又は
（３）ＣＮ
であり；
各Ｒ５は、独立に
（１）ハロ、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３）アルキル、
（７）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（８）ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（９）ヒドロキシ、
（１０）フェニル、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１２）独立にＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１若しくは２個の（Ｃ１−３）アルキル又はヒドロキシによって置換されている。］、
（１３）ＣＮ、
（１４）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、又は
（１５）（Ｃ１−３）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ又はＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含み、ここで、当該複素環は５〜７員環である。］
から選択され；
各Ｒ６は
（１）水素、又は
（２）ハロ
であり；
各Ｒ７は
（１）オキソ、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり；
ＸはＣＨ又はＮであり；
ＹはＣＨ又はＮであり；そして
ｎは１又は２である。
【００１４】
１実施形態において、Ｒ１は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されているアリールである。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環であり、ここで、当該複素環は５〜７員環である。１実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニルであり、ここで、当該ピリジニルは、置換されていないか（Ｃ１−３）アルキル又はハロ（Ｃ１−３）アルキルで置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。
【００１５】
１実施形態において、Ｒ１は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環であり、ここで、当該複素環は５〜７員環である。１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニルであり、ここで、当該ピリジニルは、置換されていないか（Ｃ１−３）アルキル又はハロ（Ｃ１−３）アルキルで置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。
【００１６】
１実施形態において、Ｒ１は、独立にＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む８〜１０員縮合ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環であり、ここで、当該複素環は、５〜７員環である。１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニルであり、ここで、当該ピリジニルは、置換されていないか（Ｃ１−３）アルキル又はハロ（Ｃ１−３）アルキルで置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。
【００１７】
１実施形態において、Ｒ１は、
【化４】
2020500192.tif 000006
である。
【００１８】
この実施形態の１分類において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環であり、ここで、当該複素環は５〜７員環である。１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニルであり、ここで、当該ピリジニルは、置換されていないか又はハロ（Ｃ１−３）アルキルで置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化５】
2020500192.tif 000007
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化６】
2020500192.tif 000008
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化７】
2020500192.tif 000009
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化８】
2020500192.tif 000010
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化９】
2020500192.tif 000011
である。
【００１９】
１実施形態において、Ｒ１は
【化１０】
2020500192.tif 000012
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環であり、ここで、当該複素環は５〜７員環である。１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニルであり、ここで、当該ピリジニルは、置換されていないか（Ｃ１−３）アルキル又はハロ（Ｃ１−３）アルキルで置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化１１】
2020500192.tif 000013
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化１２】
2020500192.tif 000014
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化１３】
2020500192.tif 000015
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化１４】
2020500192.tif 000016
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化１５】
2020500192.tif 000017
である。１実施形態において、Ｒ２は
【化１６】
2020500192.tif 000018
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１７】
2020500192.tif 000019
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１８】
2020500192.tif 000020
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１９】
2020500192.tif 000021
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化２０】
2020500192.tif 000022
である。
【００２０】
１実施形態において、Ｒ２は
【化２１】
2020500192.tif 000023
である。この実施形態の１分類において、ＸはＣＨであり、そしてＹはＣＨである。この分類の１下位分類において、Ｒ６はフルオロである。この実施形態の１分類において、ＸはＣＨであり、そしてＹはＮである。この分類の１下位分類において、Ｒ６はフルオロである。この実施形態の１分類において、ＸはＮであり、そしてＹはＮである。この分類の１下位分類において、Ｒ６はフルオロである。
【００２１】
１実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル；独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環［当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］；又は独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は５〜７員環である。］である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化２２】
2020500192.tif 000024
である。この分類の１下位分類において、Ｒ２は
【化２３】
2020500192.tif 000025
である。
【００２２】
この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化２４】
2020500192.tif 000026
である。この分類の１下位分類において、Ｒ２は
【化２５】
2020500192.tif 000027
である。この下位分類の１下位−下位分類において、Ｒ２は
【化２６】
2020500192.tif 000028
である。
【００２３】
この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化２７】
2020500192.tif 000029
である。この分類の１下位分類において、Ｒ２は
【化２８】
2020500192.tif 000030
である。この下位分類の１下位−下位分類において、Ｒ２は
【化２９】
2020500192.tif 000031
である。１実施形態において、Ｒ３−（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化３０】
2020500192.tif 000032
である。この分類の１下位分類において、Ｒ２は
【化３１】
2020500192.tif 000033
である。
【００２４】
１実施形態において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化３２】
2020500192.tif 000034
である。この分類の１下位分類において、Ｒ２は
【化３３】
2020500192.tif 000035
である。
【００２５】
１実施形態において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１−６）アルキル−複素環であり、ここで、当該複素環は５〜７員環である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化３４】
2020500192.tif 000036
である。この分類の１下位分類において、Ｒ２は
【化３５】
2020500192.tif 000037
である。
【００２６】
１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−ピリジニルであり、ここで、当該ピリジニルは、置換されていないか（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかヒドロキシで置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化３６】
2020500192.tif 000038
である。この分類の１下位分類において、Ｒ２は
【化３７】
2020500192.tif 000039
である。
【００２７】
１実施形態において、Ｒ３は
【化３８】
2020500192.tif 000040
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化３９】
2020500192.tif 000041
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化４０】
2020500192.tif 000042
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化４１】
2020500192.tif 000043
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化４２】
2020500192.tif 000044
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化４３】
2020500192.tif 000045
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化４４】
2020500192.tif 000046
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化４５】
2020500192.tif 000047
である。この実施形態の１分類において、Ｒ３は
【化４６】
2020500192.tif 000048
である。
【００２８】
１実施形態において、Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。１実施形態において、Ｒ４はＣＮである。１実施形態において、Ｒ４は、水素、メチル及びＣＮである。この実施形態の１分類において、Ｒ４はメチル又はＣＮである。
【００２９】
１実施形態において、Ｒ６は水素又はハロである。
【００３０】
この実施形態の１分類において、Ｒ６は、水素、ブロモ、クロロ又はフルオロである。この分類の１下位分類において、Ｒ６は水素である。この分類の１下位分類において、Ｒ６はブロモ、クロロ又はフルオロである。この下位分類の１の下位−下位分類において、Ｒ６はクロロである。この下位分類の１の下位−下位分類において、Ｒ６はブロモである。この下位分類の１の下位−下位分類において、Ｒ６はフルオロである。
【００３１】
１実施形態において、Ｒ２は
【化４７】
2020500192.tif 000049
であり；Ｒ３は
【化４８】
2020500192.tif 000050
である。
【００３２】
１実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉ−ａを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化４９】
2020500192.tif 000051
【００３３】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記で定義の通りであり、Ｒ７は水素又は（Ｃ１−３）アルキルである。
【００３４】
１実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉ−ｂを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化５０】
2020500192.tif 000052
【００３５】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記で定義の通りである。
【００３６】
１実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉ−ｃを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化５１】
2020500192.tif 000053
【００３７】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記で定義の通りであり、Ｒ８は水素又はヒドロキシである。
【００３８】
１実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉ−ｄを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化５２】
2020500192.tif 000054
【００３９】
式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は前記で定義の通りであり、Ｒ７は水素又は（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１分類において、ＸはＣＨであり、そしてＹはＣＨである。この実施形態の１分類において、ＸはＣＨであり、そしてＹはＮである。この実施形態の１分類において、ＸはＮであり、そしてＹはＮである。
【００４０】
本明細書に記載の構造式、実施形態及び分類の化合物などの開示の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明に包含される。構造式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物について言及する場合、それは、式Ｉ〜Ｉ−ｄの範囲に包含される他の一般的構造式及び実施形態の化合物を含む。
【００４１】
「アルキル」は、記されている場合は特定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。数が特定されていない場合、直鎖アルキル基の場合は１〜６個の炭素原子が意図され、そして、分岐アルキル基の場合は３〜７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００４２】
「アルコキシ」は、酸素に連結したアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含む。
【００４３】
「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。
【００４４】
「縮合フェニル」は、複素環又はシクロアルキルと縮合したフェニル環を意味する。例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及びインドリンを含む。
【００４５】
「ハロゲン」（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４６】
「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する飽和環状炭化水素基を意味する。原子数の指定がない場合、３〜１０個の炭素原子が意図される。シクロアルキルは、縮合して１〜３個の炭素環を形成していても良い。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【００４７】
アルキル及びシクロアルキルは、それぞれ水素（Ｈ）の同位体型、例えばプロトン（１Ｈ）（例えば、−ＣＨ３であるが、これに限定されるものではない）、及び／又は重水素（２Ｈ、本明細書においてＤとも称される）（例えば、−ＣＤ３であるが、これに限定されるものではない）を含むそのような炭素部分を含むことを意図する。
【００４８】
「ハロアルキル」及び「ハロ（Ｃ１−６）アルキル」のような誘導体には、モノ置換、及び、パーハロ置換アルキルまでの多ハロ置換アルキル基を含む。例えば、トリフルオロメチルが含まれる。
【００４９】
「ハロアルコキシ」、「ハロアルキル−Ｏ」及び「ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ」などの誘導体は互換的に使用され、酸素を介して連結されたハロ置換アルキル基を指す。ハロアルコキシには、モノ置換、及び、パーハロ置換アルコキシまでの多ハロ置換アルコキシ基を含む。例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ及びブロモメトキシを含む。
【００５０】
「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「複素環式」は、環中の１以上の原子、ヘテロ原子が、炭素以外の元素である非芳香族単環式環構造を指す。ヘテロ原子は、代表的にはＯ、Ｓ又はＮ原子である。複素環基の例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシラン又はアジリジンなど含む。
【００５１】
「二環式ヘテロシクリル」、「二環式複素環」又は「二環式複素環式」は、別の環系に縮合した複素環を指す。その縮合は、架橋又は非架橋であることができる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、別段の断りがない限り、単環式芳香環又は環系を意味し、ここで、その環又は環系は、記されている場合は指定数の原子で構成されており、そして、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子又は記されている場合は指定の数及び選択のヘテロ原子を含む。例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル−２（３Ｈ）−オン、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどを含み、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「縮合ヘテロアリール」は、アリール、シクロアルキル、複素環、又は別のヘテロアリールと縮合したヘテロアリールを意味する。縮合ヘテロアリール環は、７、８、９、１０又は１１員環又はそれらの組み合わせであることができる。一つのそのような組み合わせは７〜１０員環系である。例には、インドール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンなどがある。
【００５４】
「オキソ」は、二重結合によって原子に連結された酸素を意味する。オキソ基の１例は、ケトン、スルホキシド、スルホン及びサルフェートにおける二重結合酸素である。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」は、１以上の水素原子がヒドロキシル基によって置き換わっているアルキル基を意味する。
【００５６】
可変要素（例えば、Ｒ５など）がいずれかの構成要素又は式Ｉ〜Ｉｄ若しくは本明細書における他の一般式において複数個ある場合、各出現でのそれの定義は、他の全ての出現でのそれの定義から独立している。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り許容される。本発明の化合物を選ぶに当たり、各種置換基、即ちＲ５などを、化学構造の連結性及び安定性についての公知の原則に一致するように選択すべきであることは当業者であれば認識しているであろう。逆の内容が明瞭に記載されていない限り、命名された置換基による置換は、環中の任意の原子上で許容されるが（例えば、アリール、ヘテロアリール環又は飽和複素環）、ただし、そのような環置換は化学的に許容され、安定な化合物となるものとする。「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、それの構造及び特性がそのままであるか、又は本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的又は予防的投与）のための化合物の使用を可能とするだけの期間にわたって実質的に未変化のままとさせることができる化合物である。
【００５７】
「置換された」という用語は、命名された置換基による複数度の置換を含むと考えるべきである。複数の置換基部位が開示又は特許請求されている場合、置換された化合物は、１回又は複数回、開示又は特許請求された置換基部分の１以上によって独立に置換され得る。独立に置換されることによって、（２以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことが意味される。
【００５８】
明瞭に描かれるか別段の記載がない限り、Ｒ６のような「浮遊」結合を有する構造式中に描かれる可変要素は、その可変要素が結合している環内のいずれか利用可能な炭素原子上で許容される。
【００５９】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物は、１以上の不斉中心を含み得ることから、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。式Ｉ〜Ｉｄの化合物に存在する不斉中心は全て、互いに独立にＳ配置又はＲ配置を有することができる。本発明の化合物は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー並びにあらゆる比率での２以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、ラセミ体の形態の、及び二つのエナンチオマーのあらゆる比率での混合物の形態の、左旋性及び右旋性化学鏡像体双方としてのエナンチオマー的に純粋な形態において、本発明の対象である。シス／トランス異性体の場合には、本発明は、シス型及びトランス型の両方、並びにこれらの形態のあらゆる比率での混合物を含む。本発明は、構造式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物のそのような全ての立体異性体型を包含することを意味する。
【００６０】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物は、例えば、好適な溶媒、例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はその混合物からの分別結晶化によって又は光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定してもよい。別法として、式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物のいずれかの立体異性体又は異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。
【００６１】
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、引き続いて分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該分野で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応は、多くの場合エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
【００６２】
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載された式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物については、別段の記載がない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００６３】
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の二重結合の移動を伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明の式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物に含まれる。
【００６４】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富度を呈することができ、又は原子の１以上は、同一の原子番号を有するが天然で支配的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体で人工的に豊富化することができる。本明細書に記載及び特許請求される本発明は、構造式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物並びにそれらの実施形態の全ての好適な同位体バリエーションを含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型はプロチウム（１Ｈ）及び重水素（本明細書ではＤとも示される２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見られる支配的な水素同位体である。重水素についての豊富化が、イン・ビボ半減期の増大、又は用量要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、又は生体試料の特性決定のための標準として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉ〜Ｉ−ｄ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた従来の技術によって、又は適切な同位体的に豊富化された試薬及び／又は中間体を用いて、本明細書における図式及び実施例に記載のものに類似のプロセスによって、過度の実験を行うことなく製造することができる。
【００６５】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物は、薬学的に許容される塩として、又は、遊離化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩への前駆体として使用される場合又は他の合成操作では、薬学的に許容されるものではない塩として製造され得ることは理解されよう。実施例の化合物を含む本発明の化合物は、生理的適合性が低いために医薬での使用には直接適さないが、例えば化学反応用又は生理的に許容される塩の製造用の中間体として使用可能である式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物の全ての塩も含み得る。
【００６６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機若しくは有機塩基及び無機若しくは有機酸を含む薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から製造される塩を指す。「医薬として許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで通常製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、次のもの：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩などを含み、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適な医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩を含み、これらに限定されるものではない。１実施形態において、酸性化合物の塩には、次のもの：アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、環状アミン類、ジシクロヘキシルアミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。式Ｉ〜Ｉｄの化合物が同時に分子中に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩型に加えて、内部塩又はベタイン（両性イオン）も含む。当業者には公知である一般的方法によって、例えば溶媒若しくは分散媒中での有機若しくは無機の酸若しくは塩基との組み合わせによって、又は他の塩からの陰イオン交換又は陽イオン交換によって式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物から塩を得ることができる。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、非晶質型及び／又は１以上の結晶型で存在し得るものであり、従って、実施例を含む式Ｉ〜Ｉｄの化合物の全ての非晶質型及び結晶型並びにそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることが意図される。さらに、本発明の化合物の一部は、水と（即ち水和物）、又は酢酸エチル（これに限定されるものではない）のような一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、同様に非溶媒和型及び無水型とともに本発明の範囲に包含される。
【００６８】
イン・ビボでの本発明の範囲内の化合物への変換を起こす本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾はいずれも、本発明の範囲に包含される。例えば、エステルは、利用可能なカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基のエステル化によって、又は化合物における利用可能なヒドロキシ基でのエステルの形成によって製造され得る。同様に、不安定なアミドを作ることができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドを製造して、特にイン・ビボで、加水分解して酸（又は変換が起こる体液若しくは組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−）又はヒドロキシ型に戻すプロドラッグとして作用させることができることから、それらは本発明の範囲に包含される。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として使用するための溶解度又は加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステル基及びアシル基が含まれる。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体も用いることができる。
【００６９】
従って、本発明は、前記一般構造式、実施形態に包含される化合物並びに実施例に記載の具体的な化合物、並びに塩類、全ての可能な立体異性体及び互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質及び結晶型）、それらの溶媒和物及び水和物型及びこれらの形態のいずれかの組み合わせ、並びにそれらの塩、プロドラッグ型及びそれらのプロドラッグ型の塩を包含し、ここで、そのような型は、別段の断りがない限り可能である。
【００７０】
本発明は、下記に記載の、そして本発明の化合物を得ることができる式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物の製造方法にも関する。
【００７１】
「治療上有効（又は効果的）量」という用語及び「治療に効果的な量」のような同様な記載は、動物若しくはヒトでの処置される障害、症状若しくは疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、症状若しくは疾患）を軽減するであろう医薬の量を意味することを意図する。「予防上有効（又は効果的な）量」という用語及び「予防に効果的な量」のような同様な記載は、動物若しくはヒトでの処置される障害、症状若しくは疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、症状若しくは疾患）の徴候又は発生を予防又は低下させる医薬の量を意味することを意図する。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、生物種、年齢、体重、性別及び医学的症状；治療するべき症状の重度；投与するのに選択される化合物の効力；投与経路；及び患者の腎臓及び肝臓の機能などの各種因子に従って選択される。これらの因子を考慮することは、症状の進行を予防し、対抗し又は阻止するのに必要な治療上有効な又は予防上有効な用量を決定する目的で、十分に、通常の技術を有する臨床家の権限内にある。具体的な１日用量は、同時に、例えば、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症の治療のための治療上有効量、及び例えば、アテローム性動脈硬化症の予防のための予防上有効量の両方であり得ることは理解される。
【００７２】
式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物を用いることによってＤＡＧＴ２を阻害することで治療又は予防可能な障害、症状及び疾患は、例えば、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、冠動脈性心疾患、虚血性脳卒中、再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂質異常症、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋硬塞、一過性脳虚血発作、卒中、高血糖、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症、インシュリン耐性、耐糖能異常、勃起不全、皮膚及び結合組織障害、高アポＢリポタンパク質血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全などの疾患、並びに関連する疾患及び症状である。
【００７３】
式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物及びそれの薬学的に許容される塩は、それ自体、互いとの混合物で又は医薬製剤の形態で医薬として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。「患者」という用語には、医療疾患の予防又は治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。薬物の患者への投与は、自己投与、及び他人による患者への投与の双方を含む。患者は既存の疾患又は医学的症状の治療を必要とする又はそれを望むものであってもよく、又はその疾患や医学的症状の発生のリスクを予防し、又は低下させるための予防的処置を必要とする、又はそれを望むものであってもよい。本明細書で用いられる場合、既存の症状の治療又は予防的処置を「必要とする」患者には、医学専門家による必要性の決定、並びにそのような処置についての患者の希望の両方を含む。
【００７４】
さらに、本発明の主題は、活性成分として、治療上有効用量の少なくとも一つの式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩、及び慣用的な薬学的に許容される担体、即ち、１以上の薬学的に許容される担体物質及び／又は添加剤を含む医薬製剤（又は医薬組成物）である。
【００７５】
従って、本発明の主題は、例えば、医薬として用いるための前記化合物及びそれの薬学的に許容される塩、治療上有効用量の該化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩、及び慣用的な薬学的に許容される担体を含む医薬製剤、及び前記した症候群の治療又は予防における該化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の使用、並びにこれらの目的のための医薬を製造するためのそれらの使用である。
【００７６】
本発明による医薬は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、糖衣錠、粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、水系、アルコール系又は油系液剤、シロップ、乳濁液若しくは懸濁液の形態で経口投与することができ、又は、例えば坐剤の形態で直腸投与することができる。投与は、非経口、例えば、皮下、筋肉又は静脈内で注射液剤又は注入液剤の形態で行うこともできる。他の好適な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、噴霧剤又は経皮治療システムの形態での経皮又は局所投与、鼻噴霧剤又はアエロゾル混合物での吸入投与、又は、例えば、マイクロカプセル、インプラント又はロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療対象の疾患及びそれの重度によって決まる。
【００７７】
丸薬、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するためには、例えば、乳糖、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることが可能である。軟ゼラチンカプセル及び坐剤用の担体は、例えば、脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油等である。液剤、例えば、注射用液剤、又は乳濁液又はシロップの調製のための好適な担体は、例えば、水、生理塩化ナトリウム溶液、エタノール、グリセリン、多価アルコールのようなアルコール、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。また、式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物及びそれの薬学的に許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用の製剤を調製するために用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための好適な担体は、例えば、グリコール酸及び乳酸のコポリマーである。
【００７８】
活性な化合物及び担体以外に、医薬製剤は、慣用的な添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含有することもできる。
【００７９】
投与される式Ｉ〜Ｉ−ｄの活性化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩の用量は個々の場合によって決まり、一般に行われるように、個々の環境に適合させて至適な効果を達成する。従って、それは、治療される障害、症状若しくは疾患の性質及び重度、及び治療されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、用いる化合物の作用の効力及び持続性、療法が急性であるか慢性であるか予防的であるか否か、又は式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物に加えて他の活性化合物を投与するか否かによって決まる。
【００８０】
１以上のさらなる薬理活性薬剤を、式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物と組み合わせて投与してもよい。さらなる活性薬剤（又は薬剤類）は、投与の後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグを含む、式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物とは異なる、体内で活性な医薬活性薬剤（又は薬剤類）を意味し、前記さらなる活性薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩も含む。一般に、抗高血圧剤、脂質修飾化合物のような抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬（これらに限定されるものではない）のような任意の好適なさらなる活性薬剤（又は薬剤類）を、単一製剤（固定用量薬物組合せ）中で式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物との任意の組合せで用いることができ、又は活性薬剤の同時又は順次投与を可能とする１以上の別個の製剤で患者に投与しても良い（別個の活性薬剤の共投与）。
【００８１】
使用することができるさらなる活性薬剤の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、シピラプリル、テモカプリル、又はトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、即ち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、並びにＨＹＺＡＡＲ（登録商標）のようなヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いるこれらのいずれかの薬剤）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホルアミドン）、アルドステロン拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５、１１９号及び同５、１０４，８６９号参照）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５、１１４，９３７号参照）、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体、ペプチジルアミノジオール及びペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート）；及び、小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド類およびスルフィニル類）、Ｎ−モルホリノ誘導体、Ｎ−複素環アルコール及びピロルイミダゾロン類など）；さらにはペプスタチン誘導体及びスタトン含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ−誘導体、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタナミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダルフィル及びバルデナフィル）、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、又はメトプロロール酒石酸）、α−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン又はアルファメチルドパ）、中枢α−アドレナリン作動性作動薬、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；脂質降下剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でありかつ投与後に阻害剤として機能する、ＺＯＣＯＲ（登録商標）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されるシンバスタチン及びロバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及びアトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、フルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、セリバスタチン及びプラバスタチンのようなジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬学的に許容される塩；エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））のようなコレステロール吸収阻害剤、及び前記したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようないずれかの他の脂質降下剤、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））又はアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出又は徐放形態のナイアシン、及び／又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とのナイアシン；アシピモックス及びアシフランのようなナイアシン受容体作動薬、並びにナイアシン受容体部分作動薬；インスリン及びインスリン模倣薬（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）；インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば（１）ＰＰＡＲα／γ二元作動薬（例：ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲα作動薬、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例：ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ類）、（例、ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示のものなど）；及び（４）ＰＰＡＲγ部分作動薬；（ｉｉ）メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特にメトホルミン塩酸塩のようなビグアニド類、並びにグルメッツァ（商標名）、フォルタメット（商標名）及びグルコファージＸＲ（商標名）のようなそれの徐放製剤；及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例：ＩＳＩＳ−１１３７１５及びＴＴＰ８１４）；インスリン又はインスリン類縁体（例：インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、それぞれの吸入製剤）；レプチン及びレプチン誘導体及び作動薬；アミリン及びアミリン類縁体（例：プラムリンチド）；スルホニル尿素系及び非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤（例：トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド類、ナテグリニド及びレパグリニド）；α−グル��シダーゼ阻害薬（例：アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；グルカゴン受容体拮抗薬（例：ＭＫ−３５７７、ＭＫ−０８９３、ＬＹ−２４０９０２１及びＫＴ６−９７１）；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類縁体、誘導体及び模倣物質などのインクレチン模倣物質；並びにＧＬＰ−１受容体作動薬（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、及び１週間１回製剤を含むデュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１、及びＢＩＭ−５１０７７）；胆汁酸金属イオン捕捉剤（例：コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミベ）；抗肥満化合物；アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬又はＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２又はＣＯＸ−２阻害剤などの炎症症状での使用を意図された薬剤；グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例：ＡＺＤ６３７０）；１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤（例：米国特許第６，７３０，６９０号において開示されているもの及びＬＹ−２５２３１９９）；ＣＥＴＰ阻害薬（例：アナセトラピブ、トルセトラピブ及びエバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ））；フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例：米国特許第６，０５４，５８７号；同６，１１０，９０３号；同６，２８４，７４８号；同６，３９９，７８２号；及び同６，４８９，４７６号に開示のものなど）；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２阻害剤（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）；ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；他のＧタンパク質共役受容体作動薬：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例：ＭＢＸ２９８２、及びＰＳＮ８２１）、及び（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例えば、ＴＡＫ８７５）；ＳＳＴＲ３拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００１８３６に開示のものなど）；ニューロメジンＵ受容体作動薬（例：ＷＯ２００９／０４２０５３に開示のものなど、例えばニューロメジンＳ（ＭＳ）など（これに限定されるものではない））；ＳＣＤ調節剤；ＧＰＲ−１０５拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００００８７に開示のものなど）；ＳＧＬＴ阻害薬（例：ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、エルツグリフロジン、レモグリフロジン、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジン及びＬＸ−４２１１）；アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）阻害剤；脂肪酸合成酵素阻害剤；アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）阻害剤；ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとも称される）作動薬；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質、及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ＰＰＡＲ作動薬；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；ＩＬ−１ｂ抗体（例：ＸＯＭＡ０５２及びカナキヌマブ）；及びメシル酸ブロモクリプチン及びそれの急速放出製剤を含めた代謝改変剤、或いは、化学的に可能な場合は、前記活性剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩形態を含めた、前記病気の予防又は治療に有用な他の薬物（ニトロプルシド及びジアゾキシドを含む）との組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。
【００８２】
以下の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供する。別段の断りがない限り、出発物質は商業的に入手可能である。それらは、いかなる形であっても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８３】
本発明の化合物のいくつかの製造方法について、下記の図式及び実施例で説明する。原料および中間体は、購入するか、公知の手順から製造するか、別の形で説明される通りである。立体異性体に関して、分離の時点で、エナンチオマーＡは、相対的に早く／先に溶出するエナンチオマーを指し、エナンチオマーＢは、相対的に遅く／後で溶出するエナンチオマーであり、この命名法は、後段の中間体及び最終化合物が同一又は反対の溶出順序を有する可能性に関わらず、所定のエナンチオマーシリーズについての残りの合成手順を通して維持される。式Ｉ〜Ｉ−ｄの化合物へのいくつかの頻繁に使用される経路についても、下記のように図式によって説明する。場合により、前記反応図式の段階を行う順序を変えることで、反応を促進したり望ましくない反応生成物を回避することができる。図式における「Ｒ」基は、その構造上の同じ位置での式Ｉ〜Ｉｄで定義された可変要素に相当する。
【００８４】
１．一般合成図式：
図式Ａ
図式Ａ
【化５３】
2020500192.tif 000055
【００８５】
Ｉｎｔ−１は、インドールエステルＩｎｔ−１Ａから出発し、それをＮ−アリール化してインドールＩｎｔ−１Ｂを得る、図式Ａに従って製造される。Ｉｎｔ−１Ｂの臭素化によってＩｎｔ−１Ｃを得て、その後者をスズキカップリング反応で用い、エステルＩｎｔ−１Ｄを得る。Ｉｎｔ−１Ｄの加水分解によって、Ｉｎｔ−１を得る。
【００８６】
図式Ｂ
【化５４】
2020500192.tif 000056
【００８７】
Ｉｎｔ−２の製造を図式Ｂに示している。インドールＩｎｔ−１Ｄを２位で臭素化して、臭化物Ｉｎｔ−２Ａを得て、それのスズキカップリングで２−メチルインドールＩｎｔ−２Ｂが得られる。Ｉｎｔ−２Ｂを加水分解して、Ｉｎｔ−２を得る。
【００８８】
図式Ｃ
【化５５】
2020500192.tif 000057
【００８９】
Ｉｎｔ−３の製造（図式Ｃ）は、図式Ｂからの臭化物Ｉｎｔ−２Ａから出発し、それをシアノ誘導体Ｉｎｔ−３Ａに変換する。次に加水分解を行うことで、Ｉｎｔ−３を得る。
【００９０】
図式Ｄ
【化５６】
2020500192.tif 000058
【００９１】
図式Ｄにおいて、エステルＩｎｔ−１Ｃの加水分解によって酸Ｉｎｔ−４Ｂを得て、それをラセミ体アミンとカップリングさせることでブロモアミドＩｎｔ−４Ｃを得る。臭化物Ｉｎｔ−４Ｃを、標準的手順を用いてボロン酸エステルに変換することでＩｎｔ−４を得る。
【００９２】
図式Ｅ
【化５７】
2020500192.tif 000059
【００９３】
図式Ｅでは、ラセミ体アミンＩｎｔ−５をＣＢＺで保護してＩｎｔ−５Ａを得て、それを分割して、二つのエナンチオマー、Ｉｎｔ−５Ａ−Ａ（早く溶出）及びＩｎｔ−５Ａ−Ｂ（遅く溶出）を得た。これらエナンチオマーのそれぞれを脱保護して、Ｉｎｔ−５−Ａ（早く溶出）及びＩｎｔ−５−Ｂ（遅く溶出）を得た。合成図式及び実施例を通じて、別段の断りがない限り下記の意味で略称および頭字語を用いることができる。
即ち、ＡＣＮ、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｑ．＝水系；ＣＢＺ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート；ＣＥＬＩＴＥ＝珪藻土；ＣＦ３＝トリフルオロメチル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン又はヒューニッヒ塩基；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｇ＝グラム；ｈ、ｈｒ＝時間；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ＝塩酸塩；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｉｎｔ．＝中間体；ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム；ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；ｍｉｎ、ｍｉｎ．＝分；Ｍ＝モル濃度；Ｍｅ＝メチル；ｍｍｏｌ＝ミリモル又はミリモル量；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；μＬ＝ミクロリットル；μｍｏｌ＝ミクロモル；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｐ、ｍ．ｐ．＝融点；Ｎ＝規定度；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ（（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＡ＝ポリリン酸；Ｐｒ＝プロピル；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；ｒｔ、ＲＴ＝室温；ｓａｔ．、ｓａｔ′ｄ＝飽和；ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。下記の実施例は、本発明についての理解をより深めることを目的として提供される。それらは、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。中間体及び実施例の製造について、下記で説明する。
【００９４】
中間体１
【化５８】
2020500192.tif 000060
【００９５】
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａ：メチル１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化（Ｉ）銅（０．１０９ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン塩酸塩（０．２４７ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．３９４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．６５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２０時間加熱した。揮発分を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ２７０．０（Ｍ＋１）。
【００９６】
段階Ｂ：メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３３４ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２６５ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ３４７．９／３４９．９（Ｍ＋１）。
【００９７】
段階Ｃ：メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
２−クロロフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１７１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３４．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．９６５ｍＬ、１．９６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクター中にて１５０℃で３０分間加熱した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ３８０．０（Ｍ＋１）。
【００９８】
段階Ｄ：３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合液（３：１：１、１０ｍＬ）中溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５．７４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水系残留物を、２２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３の酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水した有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ３６６．０（Ｍ＋１）。
【００９９】
中間体２
【化５９】
2020500192.tif 000061
【０１００】
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａ：メチル２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５１２ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の臭素（７２．９μＬ、１．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで処理した。固体を濾過によって回収した。次に、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を前記で回収した固体と合わせて、標題化合物を得た。ｍ／ｚ４５７．９／４５９．９（Ｍ＋１）。
【０１０１】
段階Ｂ：メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１１．２２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４６９μＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液にＮ２を流し、次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（６．５８ｍｇ、９．３７μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋１）。
【０１０２】
段階Ｃ：３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水混合液（１：１：１、３ｍＬ）中溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３６６μＬ、１．８２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、水系混合物を得た。その水系混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２の酸性とし、次にＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ＋１）。
【０１０３】
中間体３
【化６０】
2020500192.tif 000062
【０１０４】
３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａ：メチル３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３０．７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物にＮ２を流し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応混合物を濾過し、そして、濾液をＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。
【０１０５】
段階Ｂ：３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合液（３：１：１、５ｍＬ）中溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水系混合物を得た。その水系混合物をｐＨ２の酸性とし、次にＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０１０６】
中間体４
【化６１】
2020500192.tif 000063
【０１０７】
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
段階Ａ：３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−１段階２からのメチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合液（３：１：１、１００ｍＬ）中溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．６６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、水系混合物を得た。その水系混合物を、５Ｎ  ＨＣｌを加えることでｐＨ３の酸性とした。次に、その水系混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ｍ／ｚ３３３．８／３３５．８（Ｍ＋１）。
【０１０８】
段階Ｂ：３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．７ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３２１ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．５２２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を室温で１１時間攪拌してから、３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（ラセミ体）（０．２９７ｇ、２．２００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０９８ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ４５１．０／４５３．０（Ｍ＋１）。
【０１０９】
段階Ｃ：Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）（０．６２ｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７４４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４０４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液にＮ２を流してから、Ｐｄ（ｄｆｆｐ）２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を水で４回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）。
【０１１０】
中間体５、５−Ａ（早く溶出）及び５−Ｂ（遅く溶出）
【化６２】
2020500192.tif 000064
【０１１１】
（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩
段階Ａ：ベンジル（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメート
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中、３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（５．０１８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＣＢＺ−Ｃｌ（４．６３ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９−７．３５（ｍ、５Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、１Ｈ）；３．８２（ｓ、１Ｈ）；３．１９−３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ；１Ｈ）；２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）；２．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５４、７．９Ｈｚ；１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＳＦＣ条件（ＯＤ又はＩＡカラムでの１５％２：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ）を用いるキラル分割によって、エナンチオマーＡ（早く溶出）及びエナンチオマーＢ（遅く溶出）を得た。
【０１１２】
段階Ｂ：３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩Ｉｎｔ−５−Ａ（早く溶出）及びＩｎｔ−５−Ｂ（遅く溶出）
フラスコにベンジル（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメート（エナンチオマーＡ、ＯＤ又はＩＡカラムで早く溶出）（６．５２ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を入れた。フラスコを窒素でパージし、次に水素でパージした。混合物を水素（１気圧）下に２４時間攪拌し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して油状物を得て、それを１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、次に濃縮して、３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩Ｉｎｔ−５−Ａ（早く溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．７６（ｓ、３Ｈ）；３．４７−３．５４（ｍ、４Ｈ）；２．４９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ；２Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ１５０．０（Ｍ＋１）。上記で記載の手順を行い、Ｉｎｔ−５−Ｂ（遅く溶出）を製造した。留意すべき点として、Ｉｎｔ−５−Ａ及びＩｎｔ−５−Ｂの早く溶出する異性体及び遅く溶出する異性体という呼称は、指定のカラムでのそれらのベンジルカーバメート前駆体のエナンチオマーの溶出順序を指す。
【０１１３】
中間体６
【化６３】
2020500192.tif 000065
【０１１４】
３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート及び２−ブロモ−５−フルオロピリジンから出発し、Ｉｎｔ−１を合成するのに用いた合成手順を行うことで標題化合物を合成した。ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋１）。
【０１１５】
中間体７
【化６４】
2020500192.tif 000066
【０１１６】
３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａで２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用い、段階Ｃで３−ジフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて、Ｉｎｔ−１を合成するのに用いた合成手順を行うことで、標題化合物を合成した。ｍ／ｚ３９９．０（Ｍ＋１）。
【０１１７】
中間体８
【化６５】
2020500192.tif 000067
【０１１８】
３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａで２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用い、段階Ｃで３−シクロプロピルフェニルボロン酸を用い、Ｉｎｔ−１を合成するのに用いた合成手順を行うことで、標題化合物を合成した。ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
中間体９
【化６６】
2020500192.tif 000068
【０１２０】
３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａ．メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート及び２−クロロ−５−フルオロピリミジンから出発して、Ｉｎｔ−１段階Ｄを合成するのに用いた合成手順を行い、標題化合物を合成した。ｍ／ｚ３８２．０（Ｍ＋１）。
【０１２１】
段階Ｂ．３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、塩酸（３７％、２ｍＬ）を加え、得られた溶液を９０℃で終夜加熱した。残留物混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）でのＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋１）。
【０１２２】
中間体１０
【化６７】
2020500192.tif 000069
【０１２３】
３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａで２−クロロ−５−フルオロピリミジンを用い、段階Ｃで３−ジフルオロメトキシフェニルボロン酸を用い、Ｉｎｔ−１を合成するのに用いた合成手順を行うことで、標題化合物を合成した。ｍ／ｚ４００．０（Ｍ＋１）。
【０１２４】
中間体１１
【化６８】
2020500192.tif 000070
【０１２５】
３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
段階Ａで２−クロロ−５−フルオロピリミジンを用い、段階Ｃで３−シクロプロピルフェニルボロン酸を用い、Ｉｎｔ−１を合成するのに用いた合成手順を行うことで、標題化合物を合成した。ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋１）。
【０１２６】
中間体１２
【化６９】
2020500192.tif 000071
【０１２７】
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
段階Ｂで３−アミノテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（ラセミ体）に代えて３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（ラセミ体）を用い、Ｉｎｔ−４についての手順と同様の手順に従って、標題化合物を合成した。ｍ／ｚ５１３．１（Ｍ＋１）。
【０１２８】
中間体１３、１３−Ａ（早く溶出）及び１３−Ｂ（遅く溶出）
【化７０】
2020500192.tif 000072
【０１２９】
（３Ｒ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩及び（３Ｓ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩
段階Ａ：ベンジル（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメート
フラスコに、３−アミノテトラヒドロチオフェン−１、１−ジオキシド塩酸塩（１１．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（２１．６３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を入れた。水（１００ｍＬ）を、室温で少量ずつ１０分間かけて加えた。ＣＢＺ−Ｃｌ（１４．７０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。水層を分離し、廃棄し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．３７（ｍ、５Ｈ）；５．３３（ｓ、１Ｈ）；５．１１（ｓ、２Ｈ）；４．５５（ｓ、１Ｈ）；３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７及び７．４Ｈｚ；１Ｈ）；３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０６−３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．００（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ；１Ｈ）；２．５１（ｄｑ、Ｊ＝１３．７及び７．１Ｈｚ；１Ｈ）；２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＳＦＣ条件（ＯＪカラムでの２５％の２：１ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２）を用いるキラル分割によって、エナンチオマーＡ（早く溶出）及びエナンチオマーＢ（遅く溶出）を得た。
【０１３０】
段階Ｂ：３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩（Ｉｎｔ−１３−Ａ（早く溶出）Ｉｎｔ−１３−Ｂ（遅く溶出））
ベンジル（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメート（エナンチオマーＡ、ＯＪで早く溶出）（２．８５６ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の入ったフラスコにＮ２下で入れた。フラスコを窒素ガス及び次に水素ガスでパージした。混合物を、水素雰囲気（１気圧）下に４８時間攪拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、１０分間熟成させ、そして、混合物を減圧下に濃縮して３−アミノ−テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩Ｉｎｔ−１３−Ａ（早く溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．７６（ｓ；３Ｈ）；４．２７（ｐ；Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ）；３．７５（ｄｄ；Ｊ＝１４．４；８．５Ｈｚ；１Ｈ）；３．４９−３．５４（ｍ；１Ｈ）；３．３２−３．３８（ｍ；２Ｈ）；２．７５−２．８２（ｍ；１Ｈ）；２．３２−２．４０（ｍ；１Ｈ）。上記の手順を行って、ベンジル（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメート（エナンチオマーＢ、遅く溶出）からＩｎｔ−１３−Ｂ（遅く溶出）を製造した。留意すべき点として、Ｉｎｔ−１３の早く溶出する異性体及び遅く溶出する異性体という呼称は、ＯＪカラムでのそれらのベンジルカーバメート前駆体のエナンチオマーの溶出順序を指す。
【０１３１】
実施例１
【化７１】
2020500192.tif 000073
【０１３２】
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（ラセミ体、１２．１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間攪拌し、続いてＤＩＥＡ（４７．７μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、水で反応停止し、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ４９６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０１３３】
下記の表１に関して、アミド形成反応に用いられるアミンカップリング相手（Ｉｎｔ−５−Ａ、Ｉｎｔ−５−Ｂ、Ｉｎｔ−１３−Ａ及びＩｎｔ−１３−Ｂ参照）のベンジルカーバメートについて、エナンチオマーＡは相対的に早く／先に溶出するエナンチオマーを指し、エナンチオマーＢは、相対的に遅く／後で溶出するエナンチオマーを指し、溶出順序は最終アミド生成物を指すわけではない。
【０１３４】
表１
【表１】
2020500192.tif 000074
【０１３５】
実施例２、２−Ａ及び２−Ｂ
【化７２】
2020500192.tif 000075
【０１３６】
（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−（２−クロロフフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２、２−Ａ（早く溶出）及び２−Ｂ（遅く溶出）
実施例１を合成するのに用いた合成手順を行うことで、実施例２（ラセミ体）を合成した。実施例２を５０％ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（２：１）／ＣＯ２を用いるキラルＡＤカラムで分離して、二つのエナンチオマー、実施例−２−Ａ及び実施例−２−Ｂを得た。
【０１３７】
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２−Ａ（エナンチオマーＡ、早く溶出）。ｍ／ｚ４８２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ３−アセトニトリル）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−５．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０１３８】
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２−Ｂ（エナンチオマーＢ、遅く溶出）。ｍ／ｚ４８２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ３−アセトニトリル）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−５．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０１３９】
Ｉｎｔ１〜Ｉｎｔ１３から選択される適切な中間体及び適切なアミン若しくはアリールハライド反応相手から出発して、実施例１の合成についての合成手順を適用させることで、表２中の実施例を合成した。本表中のエナンチオマーＡ若しくはＢ又は早い若しくは遅いエナンチオマーは、アミド形成反応に用いたアミンカップリング相手（Ｉｎｔ−５−Ａ、Ｉｎｔ−５−Ｂ、Ｉｎｔ−１３−Ａ及びＩｎｔ−１３−Ｂ参照）のベンジルカーバメート前駆体の溶出順序を指し、最終アミド生成物を指すわけではない。
【０１４０】
表２
【表２】
2020500192.tif 000076
2020500192.tif 000077
2020500192.tif 000078
2020500192.tif 000079
2020500192.tif 000080
【０１４１】
実施例２０
【化７３】
2020500192.tif 000081
【０１４２】
３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（１３．５９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体、２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５７μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液にＮ２を流してから、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３．６６ｍｇ、５．２２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波装置中、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ３−アセトニトリル）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、４．７７−４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０１４３】
Ｉｎｔ−４若しくはＩｎｔ−１２及び適切なアリールブロミドから出発して、実施例２０の合成に関する合成手順を行うことで、表３中の実施例を合成した。
【０１４４】
表３
【表３】
2020500192.tif 000082
2020500192.tif 000083
【０１４５】
実施例２６−Ａ
【化７４】
2020500192.tif 000084
【０１４６】
３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
段階Ａ：３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
ＨＡＴＵ（６８３ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）及び３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（エナンチオマーＡ、２４７ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１時間攪拌してから、ＤＩＥＡ（８３６μＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次にＲＰ−ＨＰＬＣ  ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ４５１．０／４５３．０（Ｍ＋１）。
【０１４７】
段階Ｂ：３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
ジオキサン（３ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、２−（３−シクロプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２．５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．８０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４４３μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を、１００℃で終夜加熱した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７４−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４８】
実施例２７−Ａ
【化７５】
2020500192.tif 000085
【０１４９】
３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
カップリング基質として２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２６−Ａの合成についての合成手順を適応させることで、３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）を合成した。ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例２８
【化７６】
2020500192.tif 000086
【０１５１】
３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
段階Ａ：３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４８ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体、５００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３２２３μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液にＮ２を２０分間吹き込み、次いで１００℃で終夜加熱した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ５２９．１（Ｍ＋１）。
【０１５２】
段階Ｂ：２−ブロモ−３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体、２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の臭素（２５．６μＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次に８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで処理した。混合物を濾過し、固体を回収し、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３及びＮａＨＣＯ３で洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、前記で得られた固体と合わせて標題化合物を得た。ｍ／ｚ６０７．０／６０９．０（Ｍ＋１）。
【０１５３】
段階Ｃ：３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
２−ブロモ−３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体、２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４．３４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０９μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液にＮ２を吹き込んでから、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２．５４ｍｇ、３．６２μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１５０℃で６０分間マイクロ波処理した。濾過後、濾液を濃縮し、そして、残留物をＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ５４３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６９−７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．３６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０２−６．７３（ｔ、Ｊ＝７４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０１５４】
実施例２９
【化７７】
2020500192.tif 000087
【０１５５】
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（ラセミ体）（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置中、１００℃で１０分間加熱した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かし、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）。
【０１５６】
同一のラセミ体インドールボロネートを用い、実施例２６−Ａ、２７−Ａ、２８及び２９の合成に用いた合成手順を行うことで、下記表４中の実施例を製造した。
【０１５７】
表４
【表４】
2020500192.tif 000088
2020500192.tif 000089
2020500192.tif 000090
2020500192.tif 000091
2020500192.tif 000092
2020500192.tif 000093
2020500192.tif 000094
2020500192.tif 000095
【０１５８】
アッセイ
昆虫細胞発現及び膜調製
振盪器インキュベータ中、２８℃で三角フラスコ中、１０％加熱失活ウシ胎仔血清、１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及び０．１４μｇ／ｍＬ硫酸カナマイシンを含むグレース（Ｇｒａｃｅ）の昆虫細胞培地中で、Ｓｆ−９昆虫細胞を維持した。ヒトＤＧＡＴ２を発現するタグのないバキュロウィルス（ｈＤＧＡＴ２）で感染多重度（ＭＯＩ）０．１で４８時間にわたり感染させた後、細胞を回収した。細胞ペレットを、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭショ糖及び完全プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＬ）を含む緩衝液に懸濁させ、氷上で超音波処理した。膜画分を超遠心（１００，０００×ｇペレット）によって単離し、同じ緩衝液に再懸濁させ、後の用時に向けて冷凍した（−８０℃）。タンパク質濃度を、ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて求めた。ヤギポリクローナルＤＧＡＴ２抗体Ｃ−１５及びロバ抗ヤギＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）で免疫ブロットし、ＥＣＬ試薬（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて検出することで、タンパク質レベルの発現を分析した。
【０１５９】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、Ｔｈｅｒｍａｌ  ＦｉｓｈｅｒのＬＸ４−ＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅシステムを用いて行った。このシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔバイナリ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプ及びＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ三連四重極ＭＳ／ＭＳ装置からなる。各サンプルについて、プレート内液−液抽出の上層の有機層からのサンプル２μＬを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｂｅｔａｂａｓｉｃ  Ｃ４カラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ、粒径５μｍ）上に注入した。次に、次の条件；移動相：メタノール／水（０．１％ギ酸アンモニウム含有）＝９２／８（体積比）、流量：１ｍＬ／分、温度：２５Ｃを用いて、サンプルを溶離した。データは、加熱式エレクトロスプレーオン化（ＨＥＳＩ）インターフェースを用いて陽性モードで獲得した。ＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＭＳ／ＭＳ装置についての操作パラメータは、スプレー電圧３０００Ｖ、キャピラリ温度２８０℃、気化器温度４００℃、シースガス６０任意単位、補助ガス４０任意単位、Ｓ−レンズ１１３及び衝突ガス０．１６パスカルであった。トリオレイン（Ｑ１：９０２．９＞Ｑ３：６０２．３）及び内部標準（Ｑ１：９０２．９＞Ｑ３：６０２．３）の標準基準材料（ＳＲＭ）クロマトグラムを４０秒間収集した。ピーク面積をＸｃａｌｉｂｕｒ  Ｑｕａｎソフトウェアによって積分した。反応で生成したトリオレインと内部標準でスパイクしたものとの間の比を用いて、阻害パーセント及びＩＣ５０値を得た。化合物阻害パーセントを、次式：阻害％＝１−［（化合物応答−低対照）／（高対照−低対照）］×１００％によって計算した。強力な化合物を力価測定し、ＩＣ５０を４パラメータＳ字曲線適合式によって計算した。
【０１６０】
ＤＧＡＴ２酵素活性アッセイ
上記の膜調製を用い、酵素産物トリオレイン（１，２，３−トリ（シス−９−オクタデセノイル）グリセロール）の量を測定することでＤＧＡＴ２活性を求めた。アッセイは、深ウェル３８４プレート中、最終容量４０μＬにて、室温で行った。アッセイ混合物は、次のもの：アッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ・Ｃｌ、ｐＨ７．０、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％エタノール）、２５μＭのジオレイン、１０μＭのオレオイル−ＣｏＡ及び１０ｎｇ／μＬのＤＧＡＴ２膜を含む。
【０１６１】
表５．ＤＧＡＴ２阻害のＩＣ５０値
【表５】
2020500192.tif 000096
【国際調査報告】
2020500192.tif 000106
2020500192.tif 000107
2020500192.tif 000108