(57)【要約】  本発明は、癌を処置する方法であって、ＰＡＲＰ阻害剤をＰＤ−１系結合アンタゴニストと組み合わせてそれを必要とする患者に投与するステップによる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与するステップを含み、ここにおいて、量が全体で、癌の処置において有効である、前記方法。
【請求項２】
ＰＤ−１系結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＤ−Ｌ１抗体が、アベルマブである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブトシレートである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＰＤ−１系結合アンタゴニストがアベルマブであり、ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブまたはその医薬上許容される塩であり、癌が、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、卵巣癌、尿路上皮癌および去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブトシレートである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損陽性である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＡＴＭにおいて生殖系列または体細胞遺伝子欠損を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
癌が、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｏｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
患者が、約５％以上、１０％以上、１４％以上、１５％以上、２０％以上または２５％以上のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
患者のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによって決定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者が、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
アベルマブの量が、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗまたは約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗで静脈内投与され、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量が、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定量の、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩であるＰＡＲＰ阻害剤および一定量のアベルマブを投与するステップを含み、ここにおいて、アベルマブの量は、１２週間の間、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く１２週間の間の、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗまたは約８００ｍｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗで静脈内投与され、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与される、前記方法。
【請求項１８】
ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブトシレートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
癌が非小細胞肺癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
癌が、非小細胞肺癌であり、患者が、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
癌が卵巣癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
癌が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
癌が、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項２２−２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上のＨＲＤスコアを有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
患者が、約５％以上、１０％以上、１４％以上、１５％以上、２０％以上または２５％以上のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
患者のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによって決定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
癌が去勢抵抗性前立腺癌であり、癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
癌が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
癌が、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項３１−３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上のＨＲＤスコアを有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
患者が、約５％以上、１０％以上、１４％以上、１５％以上、２０％以上または２５％以上のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
患者のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによって決定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
癌が乳癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項４０】
乳癌が、トリプルネガティブ乳癌またはホルモン受容体陽性乳癌であり、癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
癌が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４３】
癌が、  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項４０−４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
癌がＴＮＢＣである、またはおよび患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上のＨＲＤスコアを有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
癌がＴＮＢＣであり、患者が、約５％以上、１０％以上、１４％以上、１５％以上、２０％以上または２５％以上のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
患者のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによって決定される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
患者が、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する、請求項１７−４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
患者に、一定量の化学療法薬または放射線療法を投与するステップをさらに含み、ここにおいて、量が全体で、癌の処置において有効である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ＰＤ−１系結合アンタゴニストがＲＮ８８８であり、ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブまたはその医薬上許容される塩であり、癌が、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、卵巣癌、尿路上皮癌および去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブトシレートである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損陽性である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＡＴＭにおいて生殖系列または体細胞遺伝子欠損を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
癌が、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ遺伝子プロファイリングアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
患者が、約５％以上、１０％以上、１４％以上、１５％以上、２０％以上または２５％以上のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
患者のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによって決定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
患者が、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する、請求項５０−５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ＰＤ−１系アンタゴニストＲＮ８８８の量が、約３００ｍｇ  Ｑ４Ｗで皮下投与され、ＰＡＲＰ阻害剤の量が、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与するステップを含み、ここにおいて、ＰＤ−１系アンタゴニストはＲＮ８８８であり、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩であり、ＰＤ−１系アンタゴニストＲＮ８８８の量は、約３００ｍｇ  Ｑ４Ｗで皮下投与され、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与される、前記方法。
【請求項６２】
ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブトシレートである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
癌が非小細胞肺癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
癌が非小細胞肺癌であり、患者が、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
癌が卵巣癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
癌が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
癌が、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項６６−６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上のＨＲＤスコアを有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
患者が、約５％以上、１０％以上、１４％以上、１５％以上、２０％以上または２５％以上のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
患者のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによって決定される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７５】
癌が去勢抵抗性前立腺癌であり、癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
癌が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
癌が、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項７４−７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上のＨＲＤスコアを有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
患者が、約５％以上、１０％以上、１４％以上、１５％以上、２０％以上または２５％以上のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
患者のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイによって決定される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
癌が乳癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項８４】
癌が、トリプルネガティブ乳癌またはホルモン受容体陽性乳癌であり、癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
癌が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
癌が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
癌が、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される、請求項８４−８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
癌がＴＮＢＣであり、患者が、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上のＨＲＤスコアを有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
ＨＲＤスコアが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
患者が、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する、請求項６１−８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
患者に、一定量の化学療法薬または放射線療法を投与するステップをさらに含み、ここにおいて、量が全体で、癌の処置において有効である、請求項６１−９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与された患者の客観的奏効率が、少なくとも約２０％である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与された患者の客観的奏効率が、少なくとも約３０％である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与された患者の客観的奏効率が、少なくとも約４０％である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与された患者の客観的奏効率が、少なくとも約５０％である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与された患者の中央値全生存時間が、少なくとも約８ヶ月である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与された患者の中央値全生存時間が、少なくとも約９ヶ月である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与された患者の中央値全生存時間が、少なくとも約１１ヶ月である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
癌が、局所進行性または転移性非小細胞肺癌であり、患者が、０、１または２つの、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣのための白金ベースの化学療法処置の前のラインを受けており、このような化学療法処置の際に進行せず、癌が、ＥＦＧＲ、ＡＬＫまたはＲＯＳ−１ゲノム腫瘍異常を有さない、請求項１−２０、４９、５０−６４および９１−９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
白金ベースの化学療法が、白金ベースのダブレットまたはドセタキセルである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
癌が、局所進行性または転移性卵巣癌であり、患者が、１または２つの、白金ベースの化学療法の前のラインを受けており、白金ベースの化学療法の間またはその最後の用量を受け取った後６ヶ月以内に疾患進行がない、請求項１−１８、２１−２９、４９、５０−６２、６５−７３および９１−９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
白金ベースの化学療法が、シスプラチンまたはカルボプラチン、タキサンと組み合わせた両者である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
癌が、局所進行性または転移性去勢抵抗性前立腺癌であり、患者が、新規ホルモン療法処置の少なくとも１つのラインの際に進行した後に、少なくとも１つのタキサンベースの化学療法処置を含む、１または２つの、前の化学療法処置を受けていた、請求項１−１８、３０−３８、４９、５０−６２、７４−８２および９１−９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
タキサンベースの化学療法処置が、ドセタキセルまたはカバジタキセルであり、ホルモン療法が、エンザルタミドおよびプレドニゾンの組合せまたは酢酸アビラテロンおよびプレドニゾンの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
癌が、局所進行性または転移性トリプルネガティブ乳癌であり、患者が、０、１または２つの、局所進行性または転移性ＴＮＢＣのための化学療法処置の前のラインを受けており、
ａ．前の化学療法処置が、白金ベースの化学療法である場合に前の化学療法処置の際に進行がない、または
ｂ．前の化学療法処置が、アジュバントまたはネオ−アジュバント白金ベースの化学療法である場合に、前の化学療法処置の際もしくは前の化学療法処置の停止後６ヶ月以内に進行がない、請求項１−１８、３９−４８、４９、５０−６２、８３−９０および９１−９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前の化学療法処置が、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビンまたは白金ベースの化学療法である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
癌が、局所進行性または転移性ＨＲ＋乳癌であり、患者が、標準ホルモン療法からの進行後に、０、１または２つの、局所進行性または転移性ＨＲ＋乳癌のための化学療法処置の前のラインを受けていた、請求項１−１８、３９−４８、４９、５０−６２、８３−９０および９１−９８のうち一項に記載の方法。
【請求項１０８】
化学療法処置が、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビンまたは白金ベースの化学療法である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
癌が、局所進行性または転移性尿路上皮癌であり、患者が、０−０、１または２つの、白金ベースの化学療法の前の全身ラインを受けており、白金ベースの化学療法を用いる前の処置の際に進行がない、請求項１−１８、４９、５０−６２および９１−９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
白金ベースの化学療法が、シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせたゲムシタビンである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
癌を処置する方法であって、第１の治療レジメンとそれに続く第２の治療レジメンを含み、ここにおいて、
第１の治療レジメンは、それを必要とする患者に、一定量の化学療法および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与するステップを含み、
第２の治療レジメンは、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与するステップを含み、
量が全体で、癌の処置において有効である、前記方法。
【請求項１１２】
第１の治療レジメンが、それを必要とする患者に、前記量の化学療法および前記量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを、第１の処置サイクルの少なくとも１サイクルの間投与するステップを含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
第１の処置サイクルが、３週間サイクルであり、患者が、第１の処置サイクルの少なくとも６サイクルの間処置される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
第２の治療レジメンが、それを必要とする患者に、前記量のＰＡＲＰ阻害剤および前記量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを、第２の処置サイクルの少なくとも１サイクルの間投与するステップを含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
第２の処置サイクルが、６週間サイクルである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
癌が、局所進行性または転移性卵巣癌である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
癌が、ステージＩＩＩ〜ＩＶ上皮卵巣、卵管または原発性腹膜癌である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１８】
患者が、癌に関して任意の前の全身抗癌療法または放射線療法を受けていない、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
癌が、ＤＤＲ欠損陽性である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
癌が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
化学療法が、白金ベースの化学療法であり、第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストがアベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストが、アベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブまたはその医薬上許容される塩である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２２】
ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブトシレートである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
白金ベースの化学療法が、白金ベースのダブレットである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
白金ベースのダブレットが、パクリタキセルおよびカルボプラチンである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
化学療法が、パクリタキセルおよびカルボプラチンであり、第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストが、アベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストが、アベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブトシレートである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２６】
化学療法が、パクリタキセルおよびカルボプラチンであり、パクリタキセルが、約１１０ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２の量で第１の処置サイクルの１日目に６サイクル間、静脈内投与され、カルボプラチンが、算出ＡＵＣ約３用量〜算出ＡＵＣ約６用量の量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクル間、静脈内投与され、
第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストが、アベルマブであり、約７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇまたは９００ｍｇの量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクル間、静脈内に投与され、
第１の処置サイクルが、３週間サイクルであり
第２の治療レジメンのＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストが、第２の処置サイクルで投与される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２７】
ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブトシレートであり、約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇの量で、第２の処置サイクルにおいて１日あたり１回経口投与され、
第２の治療レジメンのＰＤ−１系結合アンタゴニストがアベルマブであり、約７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇまたは９００ｍｇの量で、第２の処置サイクルの各々の１日目、１５日目および２９日目に静脈内投与される、
第２の処置サイクルが６週間サイクルである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
パクリタキセルが、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間投与され、カルボプラチンが、算出ＡＵＣ約６用量または算出ＡＵＣ５用量の量で第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間投与され、
第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストがアベルマブであり、１日あたり約８００ｍｇの量で第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間静脈内投与される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブトシレートであり、第２の処置サイクルにおいて約１．０ｍｇの量で、１日に１回経口投与され、
第２の治療レジメンのＰＤ−１系結合アンタゴニストがアベルマブであり、約８００ｍｇの量で、第２の処置サイクルの各々の１日目、１５日目および２９日目に静脈内投与される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
癌が、局所進行性または転移性卵巣癌である、請求項１２８または１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
癌が、ステージＩＩＩ〜ＩＶ上皮卵巣、卵管または原発性腹膜癌である、請求項１２８または１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
患者が、癌に関して全身抗癌療法または放射線療法の任意の前の処置を受けていない、請求項１２８または１２９に記載の方法。
【請求項１３３】
癌が、ＤＤＲ欠損陽性である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
癌が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である、請求項１３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の処置に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤をＰＤ−１系結合アンタゴニスト（ＰＤ−１  ａｘｉｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）と組み合わせて投与することによって癌を処置する方法に関する。本発明の組合せの医薬的使用も記載される。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤ−Ｌ１は、多くの癌において過剰発現され、予後不良と関連する場合が多い（Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔら、Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｉｍｍｕｎ．  ２００７年１９巻（７号）：８１３頁）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＲＨら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６年、６６巻（７号）：３３８１頁）。興味深いことに、正常組織および末梢血中のＴリンパ球とは対照的に、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球の大部分は、ＰＤ−１を優勢に発現する。腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ−１は、抗腫瘍免疫応答の障害に寄与し得る（Ａｈｍａｄｚａｄｅｈら、Ｂｌｏｏｄ  ２００９年  １  １４巻（８号）：１５３７頁）。これは、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞により媒介されたＰＤ−Ｌ１シグナル伝達を利用することによるものである可能性があり、この結果Ｔ細胞の活性が弱まり、免疫監視は回避される（Ｓｈａｒｐｅら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００２年）（Ｋｅｉｒ  ＭＥら、２００８年  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２６巻：６７７頁）。したがって、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用の阻害は、腫瘍のＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性の死滅を増強し得る。
【０００３】
その直接リガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）を介したＰＤ−１系シグナル伝達の阻害は、癌の処置のためのＴ細胞免疫性（例えば、腫瘍免疫）を増強するための手段として提唱されてきた。さらに、Ｔ細胞免疫性に対する同様の増強は、ＰＤ−Ｌ１の結合パートナーＢ７−１との結合を阻害することによって観察されている。最適な治療的処置は、ＰＤ−１受容体／リガンド相互作用の遮断と、その他の抗癌剤を組み合わせることであろう。種々の癌を処置する、安定化する、防止するおよび／または遅延するためのこのような最適療法は、依然として必要である。
【０００４】
アベルマブは、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に対するヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１と選択的に結合し、プログラム死受容体１（ＰＤ−１）とのその相互作用を競合的に遮断し、それによって、この重要な免疫チェックポイント阻害経路に干渉する。アベルマブは、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃの国際一般名称（ＩＮＮ）であり、ＷＯ２０１３０７９１７４にその全長重鎖および軽鎖配列によって記載され、Ａ０９−２４６−２と呼ばれている。その重鎖におけるＣ末端リシンのグリコシル化および末端切断が、欧州特許出願第１５１９８２３３．７号に記載されている。
【０００５】
２０１７年３月に、アベルマブは、転移性メルケル細胞癌（ＭＣＣ）の第１処置として米国（ＵＳ）食品医薬品局（ＦＤＡ）による迅速承認を受けた。２０１７年５月に、アベルマブは、白金含有化学療法の間もしくはその後またはネオアジュバントもしくはアジュバント白金含有化学療法の１２ヶ月内に疾患進行を有する、局所進行性または転移性尿路上皮癌（ＵＣ）を有する患者の処置のためにＵＳ  ＦＤＡによる迅速承認を受けた。アベルマブは、局所進行性または転移性固形腫瘍および種々の血液悪性腫瘍を有する患者において、単剤としておよびその他の抗癌療法と組み合わせて現在調査されている。
【０００６】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、細胞におけるＤＮＡ修復の天然に存在するプロセスに携わっている。ＰＡＲＰ阻害は、合成致死を誘導することによる、二本鎖ＤＮＡ修復遺伝子における生殖系列突然変異と関連する腫瘍に対する有効な治療戦略であるとわかっている（Ｓｏｎｎｅｎｂｌｉｃｋ，  Ａ．ら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２０１５年１２巻（１号）、２７〜４）。あるＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、オラパリブは、生殖系列ＢＲＣＡが突然変異された（ｇＢＲＣＡｍ）進行性卵巣癌の処置のために２０１４年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。より最近では、その他のＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブおよびルカパリブも、卵巣癌の処置のためにＦＤＡによって承認された。
【０００７】
タラゾパリブは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復を損なう遺伝子突然変異、合成致死と呼ばれる効果を有するヒト癌細胞株に対して細胞傷害性であり、ＰＡＲＰタンパク質をＤＮＡ上に捕捉し、それによって、ＤＮＡ修復、複製および転写を妨げることによる、強力な経口利用可能ＰＡＲＰ阻害剤である。
【０００８】
化合物、タラゾパリブ「（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン」および「（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３−オン」（「ＰＦ−０６９４４０７６」、「ＭＤＶ３８００」および「ＢＭＮ６７３」とも呼ばれる）は、以下の構造を有するＰＡＲＰ阻害剤である。
【０００９】
【化１】
2020536887.tif 000002
【００１０】
タラゾパリブおよびトシレート塩を含むその医薬上許容される塩は、国際公開公報番号ＷＯ２０１０／０１７０５５およびＷＯ２０１２／０５４６９８に開示されている。タラゾパリブおよびトシレート塩を含むその医薬上許容される塩を調製するさらなる方法は、国際公開公報番号ＷＯ２０１１／０９７６０２、ＷＯ２０１５／０６９８５１およびＷＯ２０１６／０１９１２５に記載されている。タラゾパリブおよびトシレート塩を含むその医薬上許容される塩を使用して癌を処置するさらなる方法は、国際公開公報番号ＷＯ２０１１／０９７３３４およびＷＯ２０１７／０７５０９１に開示されている。
【００１１】
タラゾパリブは、単剤として、ＤＮＡ修復経路異常を有する複数の種類の固形腫瘍を有する患者において、有効性ならびに許容される毒性プロファイルを実証した。
単剤処置と比較して臨床抗腫瘍活性を改善するために、および併用安全性プロファイルを改善するために潜在的に最適化された投与計画を用いて、特に、特定の患者集団において癌を処置するための特異的ＰＤ−１系アンタゴニストおよび特異的ＰＡＲＰ阻害剤の特定の組合せを見い出すことが依然として必要である。
【発明の概要】
【００１２】
以下に記載される態様の各々は、組み合わされる態様と矛盾しない本明細書において記載される任意のその他の態様と組み合わされてもよい。さらに、本明細書において記載される態様の各々は、その範囲内に、本明細書において記載される化合物の医薬上許容される塩を想定する。したがって、語句「またはその医薬上許容される塩」は、本明細書において記載されるすべての化合物の説明中に潜在している。以下に記載されるような側面内の態様は、同側面内の矛盾しない任意のその他の態様と組み合わされ得る。
【００１３】
一態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含み、ここにおいて、量が全体で、癌の処置において有効である、前記方法を対象とする。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、ＰＤ−１系結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１抗体であり、いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブである。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩であり、一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、ホルモン受容体陽性乳癌（ＨＲ＋ＢＣ）、卵巣癌、好ましくは、上皮卵巣癌、尿路上皮癌（ＵＣ）、好ましくは、膀胱の尿路上皮、尿道、尿管または腎盂の移行上皮癌および去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）からなる群から選択される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、ＰＤ−１系アンタゴニストアベルマブの量は、静脈内に、１２週間の間、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ（２週間毎に一用量）、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く１２週間の間、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗまたは約８００ｍｇ  Ｑ１Ｗ（週毎に一用量）と、それに続く約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗであり、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、経口で、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤ（毎日一用量）の遊離塩基当量であり、いくつかの態様では、アベルマブの量は、約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗである。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００１４】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に一定量のＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストアベルマブを投与することを含み、ここにおいて、量が全体で、癌の処置において有効である、前記方法を対象とする。この態様の一側面では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子において、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損陽性であり、いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＡＴＭにおいて生殖系列または体細胞遺伝子欠損を有する。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｏｎｅ（登録商標）遺伝子プロファイルアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すより好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。ＬＯＨスコアを決定するための例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（登録商標）（マサチューセッツ州、ケンブリッジ）ゲノムプロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有する。いくつかの態様では、ＨＲＤスコアは、Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＨＲＤまたはｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、ＰＤ−１系アンタゴニストアベルマブの量は、静脈内に、１２週間の間、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く１２週間の間の、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗまたは約８００ｍｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗであり、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与され、いくつかの態様では、アベルマブの量は、約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗである��一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブまたは一態様ではタラゾパリブトシレートであるその医薬上許容される塩および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストアベルマブを投与することを含み、ここにおいて、量が全体で癌の処置において有効であり、癌が、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、卵巣癌および好ましくは、上皮卵巣癌、尿路上皮癌および好ましくは、膀胱、尿道、尿管または腎盂の尿路上皮の移行上皮癌および去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、前記方法を対象とする。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１つのＤＤＲ遺伝子においてＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損陽性であり、いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＡＴＭにおいて生殖系列または体細胞遺伝子欠損を有する。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ遺伝子プロファイルアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すより好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイ、さらにＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有する。この態様のいくつかの側面では、ＨＲＤスコアは、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、ＰＤ−１系アンタゴニストアベルマブの量は、静脈内に、１２週間の間、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く１２週間の間の、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗまたは約８００ｍｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗであり、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与さ��、好ましくは、アベルマブの量は、約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗである。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００１６】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含み、ここにおいて、ＰＤ−１系アンタゴニストは、アベルマブであり、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートであり、ＰＤ−１系アンタゴニストの量は、静脈内に、１２週間の間、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く１２週間の、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗまたは約８００ｍｇ  Ｑ１Ｗと、それに続く約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗであり、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与され、好ましくは、アベルマブの量は、約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗである、前記方法を対象とする。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００１７】
この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、非小細胞肺癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣであり、患者は、０、１または２つの、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣのための白金ベースの化学療法処置の前のラインを受けており、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣのための、癌が、ＥＦＧＲ、ＡＬＫまたはＲＯＳ−１ゲノム腫瘍異常を有さないような化学療法処置の際に進行がなかった。例示的白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、白金ベースのダブレットおよびドセタキセルが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、卵巣癌患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復において欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すより好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイを含み、より好ましくは、遺伝子解析は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイである。この側面のいくつかの態様では、卵巣癌患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、好ましくは、ＨＲＤスコアは、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される。この側面のいくつかの態様では、ＮＳＣＬＣ患者は、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００１８】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は卵巣癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は上皮卵巣癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性卵巣癌であり、患者は、１または２つの、白金ベースの化学療法の前のラインを受けており、白金ベースの化学療法の最後の用量を受け取った後６ヶ月の間、または６ヶ月以内に疾患進行がなかった（白金感受性）。例示的白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、シスプラチンまたは、カルボプラチン、タキサンと組み合わせた両者が挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  ａｓｓａｙを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、卵巣癌患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイが挙げられ、より好ましくは、遺伝子解析は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイである。この側面のいくつかの態様では、卵巣癌患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、好ましくは、ＨＲＤスコアは、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される。この側面のいくつかの態様では、卵巣癌患者は、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有すると決定される。
【００１９】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は尿路上皮癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性尿路上皮癌であり、患者は、０、１または２つの、白金ベースの化学療法の前の全身ラインを受けており、白金ベースの化学療法を用いる前の処置の間進行がなかった。例示的白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせたゲムシタビンが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  ａｓｓａｙを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、いくつかの態様では、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。この側面のいくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００２０】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性ＣＲＰＣであり、患者は、前の新規ホルモン療法処置の少なくとも１つのラインの際に進行した後に、少なくとも１つのタキサンベースの化学療法処置を含む、１または２つの前の化学療法処置を受けていた。例示的タキサンベースの化学療法処置として、制限するものではないが、ドセタキセルまたはカバジタキセルが挙げられる。例示的ホルモン療法処置として、制限するものではないが、エンザルタミドおよびプレドニゾンの組合せならびに酢酸アビラテロンおよびプレドニゾンの組合せが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、ＣＲＰＣ患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析は、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイ、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイを含む。この側面のいくつかの態様では、ＣＲＰＣ患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを含み、いくつかの態様では、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。この側面のいくつかの態様では、ＣＲＰＣ患者は、ＰＤ−Ｌ１について、約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００２１】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は乳癌である。いくつかの態様では、癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）またはホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性ＴＮＢＣであり、ＴＮＢＣ患者は、０、１または２つの、局所進行性または転移性ＴＮＢＣのための化学療法処置の前のラインを受けており、前の化学療法処置が白金ベースの化学療法である場合に前の化学療法処置の際に進行がなかった、または前の化学療法処置の際もしくは前の化学療法処置を停止後６ヶ月以内、前の化学療法処置がアジュバントもしくはネオアジュバント白金ベースの化学療法である場合に進行がなかった。例示的な前の化学療法処置として、それだけには限らない、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビンおよび白金ベースの化学療法が挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性ＨＲ＋乳癌であり、患者は、標準ホルモン療法からの進行後に０、１または２つの、局所進行性または転移性ＨＲ＋乳癌のための化学療法処置の前のラインを受けていた。例示的化学療法処置として、制限するものではないが、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビンおよび白金ベースの化学療法が挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、ＴＮＢＣまたはＨＲ＋ＢＲ患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析は、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイを含む。この側面のいくつかの態様では、ＴＮＢＣまたはＨＲ＋ＢＲ患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、いくつかの態様では、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＰＤ��Ｌ１について、約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、上記のように癌を処置する方法であって、ＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートであり、患者に、一定量の化学療法薬または放射線療法を投与することをさらに含み、ここにおいて、量が全体で、癌の処置において有効である、前記方法のすべてを対象とする。
【００２３】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、第１の治療レジメンとそれに続く第２の治療レジメンを含み、ここにおいて、第１の治療レジメンは、それを必要とする患者に、一定量の化学療法および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含み、ここにおいて、第２の治療レジメンは、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含む、前記方法を対象とする。この態様の一側面では、量が全体で、癌の処置において有効である。明確にするために、本明細書において「量が全体で」とは、第１の治療レジメンにおける化学療法の量、ＰＤ−１系結合アンタゴニストの量、第２の治療レジメンにおけるＰＡＲＰ阻害剤の量およびＰＤ−１系結合アンタゴニストの量をすべて一緒に指す。この態様のその他の側面、各側面内の態様は、この段落の直後の（本発明の）態様のうち１つと同一であろう。
【００２４】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、第１の治療レジメンとそれに続く第２の治療レジメンを含み、ここにおいて、第１の治療レジメンは、それを必要とする患者に、一定量の化学療法および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含み、ここにおいて、第２の治療レジメンは、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含み、量が全体で、癌の処置において有効である、前記方法を対象とする。明確にするために、本明細書において「量が全体で」とは、化学療法の量、第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストの量、第２の治療レジメンにおけるＰＡＲＰ阻害剤の量およびＰＤ−１系結合アンタゴニストの量をすべて一緒に指す。
【００２５】
この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、第１の治療レジメンは、それを必要とする患者に、化学療法の量およびＰＤ−１系結合アンタゴニストの量を、第１の処置サイクルの少なくとも１サイクルの間投与することを含む。この側面のいくつかの態様では、第１の処置サイクルは、２週間サイクルまたは３週間サイクルであり、患者は、第１の処置サイクルの少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクルまたは少なくとも６サイクルの間処置される。この側面のいくつかの態様では、第１の処置サイクルは、３週間サイクルであり、患者は、第１の処置サイクルの少なくとも６サイクルの間処置される。
【００２６】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、第２の治療レジメンは、それを必要とする患者に、ＰＡＲＰ阻害剤の量およびＰＤ−１系結合アンタゴニストの量を、第２の処置サイクルの少なくとも１つのサイクルの間投与することを含む。この側面のいくつかの態様では、第２の処置サイクルは、３週間サイクル、４週間サイクル、５週間サイクルまたは６週間サイクルであり、患者は、第２の処置サイクルの少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクルまたは少なくとも４サイクルの間処置される。この側面のいくつかの態様では、第２の処置サイクルは、６週間サイクルであり、患者は、第２の処置サイクルの少なくとも１つのサイクルの間、処置される。
【００２７】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は卵巣癌、特に、局所進行性または転移性卵巣癌である。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、上皮卵巣、卵管または原発性腹膜癌、特に、ステージＩＩＩ〜ＩＶ上皮卵巣、卵管または原発性腹膜癌である。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、ステージＩＩＩ〜ＩＶ上皮卵巣癌である。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、癌に関して任意の前の全身抗癌療法または放射線療法を受けていない。例示的全身抗癌療法として、それだけには限らないが、化学療法、抗ＶＥＧＦ抗体、ＰＡＲＰ阻害剤、インターロイキン−２、インターフェロンアルファ、ＰＤ−Ｌ１系結合アンタゴニスト、抗ＣＤ１３７抗体、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（抗ＣＴＬＡ４）抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、癌ワクチンおよび腫瘍溶解性ワクチンが挙げられる。
【００２８】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、化学療法は、白金ベースの化学療法であり、第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩である。この側面のいくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。この側面のいくつかの態様では、白金ベースの化学療法は、白金ベースのダブレットである。この側面のいくつかの態様では、白金ベースのダブレットは、パクリタキセルおよびカルボプラチンである。
【００２９】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、化学療法は、パクリタキセルおよびカルボプラチンであり、第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、第２の治療レジメンにおけるＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００３０】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、第１の処置サイクルは３週間サイクルであり、化学療法は、パクリタキセルおよびカルボプラチンであり、パクリタキセルは、約１１０ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２の量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクル間、静脈内に投与され、カルボプラチンは、およそ算出ＡＵＣ３用量〜およそ算出ＡＵＣ６用量の量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクル間、静脈内投与され、第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、約７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇまたは９００ｍｇの量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクル間、静脈内に投与され、第２の治療レジメンのＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストは、第２の処置サイクルで投与される。
【００３１】
この側面のいくつかの態様では、パクリタキセルは、約１７５ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２または１１０ｍｇ／ｍ２の量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間、静脈内投与される。この側面のいくつかの態様では、カルボプラチンは、およそ算出ＡＵＣ３用量、算出ＡＵＣ４用量、算出ＡＵＣ５用量または算出ＡＵＣ６用量の量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間、静脈内投与される。
【００３２】
この側面のいくつかの態様では、第２の処置サイクルは、６週間サイクルであり、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートであり、約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇの量で、１日あたり１回経口投与され、第２の治療レジメンのＰＤ−１系結合アンタゴニストはアベルマブであり、約７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇまたは９００ｍｇの量で、第２の処置サイクルの各々の１日目、１５日目および２９日目に静脈内投与される。
【００３３】
この側面のいくつかの態様では、パクリタキセルは、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で、第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間投与され、カルボプラチンは、およそ算出ＡＵＣ６用量または算出ＡＵＣ５用量の量で第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間投与され、第１の治療レジメンにおけるＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、１日あたり約８００ｍｇの量で第１の処置サイクルの１日目に６サイクルの間静脈内投与される。
【００３４】
この側面のいくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートであり、約１．０ｍｇの量で、１日に１回経口投与され、第２の治療レジメンのＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、約８００ｍｇの量で、第２の処置サイクルの各々の１日目、１５日目および２９日目に静脈内投与される。
【００３５】
この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性卵巣癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ステージＩＩＩ〜ＩＶ上皮卵巣、卵管または原発性腹膜癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ステージＩＩＩ〜ＩＶ卵巣癌である。この側面のいくつかの態様では、患者は、癌に関して全身抗癌療法または放射線療法の任意の前の処置を受けていない。例示的全身抗癌療法として、それだけには限らないが、インターロイキン−２、インターフェロンアルファ、ＰＤ−Ｌ１系結合アンタゴニスト、抗ＣＤ１３７抗体、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（抗ＣＴＬＡ４）抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、癌ワクチンおよび腫瘍溶解性ワクチンが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。
【００３６】
この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性であり、いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２において生殖系列または体細胞遺伝子欠損を有する。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ遺伝子プロファイルアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１６％以上を含む。例示的遺伝子解析は、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイ、好ましくは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイ、より好ましくは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｆｏｃｕｓ  ＣＤｘ  ＢＲＣＡ  ＬＯＨ試験を含む。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有する。この態様のいくつかの側面では、ＨＲＤスコアは、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者はＰＤ−Ｌ１について約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、上記のように癌を治療する方法であって、ＰＤ−１系結合アンタゴニストがアベルマブであり、ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートであり、処置が、それだけには限らないが、客観的奏効率、完全奏効率、無増悪生存期間、奏効期間、ｒ安定疾患期間、免疫関連の客観的奏効率、免疫関連完全奏効率、免疫関連無増悪生存期間、免疫関連奏効期間または免疫関連安定疾患期間を含む腫瘍奏効評価基準によって示されるような治療効果を提供する方法のいずれをも対象とする。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、治療効果は、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％または６０％、６５％、７０％、７５％または８０％以上の客観的奏効率または免疫関連の客観的奏効率によって示される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、治療効果は、約４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月  １２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月または２年以上の無増悪生存期間または免疫関連無増悪生存期間によって示される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、治療効果は、約４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月  １１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月または２年以上の奏効期間、免疫関連奏効期間によって示される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、処置は、当技術分野におけるその他の同様の処置と比較して、薬物関連毒性もしくは免疫関連有害事象の出現が少ないことまたはグレード３以上の薬物関連毒性もしくは免疫関連有害事象の出現が少ないことによって示されるような利点をさらに提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートおよび一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストＲＮ８８８を投与することを含み、ここにおいて、量が全体で、癌の治療において有効である、前記方法を対象とする。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＮＡ損傷応答欠損陽性であり、好ましくは、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＡＴＭにおいて生殖系列または体細胞遺伝子欠損を有する。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ遺伝子プロファイルアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、好ましくは、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、ＰＤ−Ｌ１について、約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、ＰＤ−１系アンタゴニストＲＮ８８８の量は、皮下に約３００ｍｇ  Ｑ４Ｗ（４週間毎に１用量）であり、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与される。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００３９】
別の態様では、本発明は、癌を治療する方法であって、患者に、一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストＲＮ８８８および一定量のＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩および好ましくは、そのトシレートを投与することを含み、ここにおいて、量が全体で、癌の治療において有効である、前記方法を対象とする。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、卵巣癌、尿路上皮癌および去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損陽性である。いくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＡＴＭにおいて生殖系列または体細胞遺伝子欠損を有する。いくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ遺伝子プロフィールアッセイによって決定され得るＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、好ましくは、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、ＰＤ−Ｌ１について、約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、ＰＤ−１系アンタゴニストＲＮ８８８の量は、皮下に約３００ｍｇ  Ｑ４Ｗであり、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与される。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００４０】
別の態様では、本発明は、癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含み、ここにおいて、ＰＤ−１系アンタゴニストは、ＲＮ８８８であり、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートであり、ＰＤ−１系アンタゴニストＲＮ８８８の量は、皮下に約２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇまたは４００ｍｇであり、その各々は、Ｑ３ＷまたはＱ４Ｗであるが、好ましくは、約３００ｍｇ  Ｑ４Ｗであり、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩の量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ  ＱＤの遊離塩基当量で経口投与される、前記方法を対象とする。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００４１】
この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、非小細胞肺癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣであり、患者は、０、１または２つの、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣのための白金ベースの化学療法処置の前のラインを受けており、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣのための、癌が、ＥＦＧＲ、ＡＬＫまたはＲＯＳ−１ゲノム腫瘍異常を有さないような化学療法処置の際に進行がなかった。例示的白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、白金ベースのダブレットおよびドセタキセルが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、卵巣癌患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析は、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイを含み、より好ましくは、遺伝子解析は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイである。この側面のいくつかの態様では、卵巣癌患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、好ましくは、ＨＲＤスコアは、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定される。この側面のいくつかの態様では、  ＮＳＣＬＣ患者は、ＰＤ−Ｌ１について、約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００４２】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、卵巣癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性卵巣癌であり、患者は、１または２つの、白金ベースの化学療法の前のラインを受けており、白金ベースの化学療法の最後の用量を受けた後６ヶ月の間、または６ヶ月以内に疾患進行がなかった（白金感受性）。例示的白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、シスプラチンまたはカルボプラチン、タキサンと組み合わせた両者が挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣから選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。本側面のいくつかの態様では、患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、好ましくは、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。
【００４３】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、尿路上皮癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、進行性または転移性尿路上皮癌であり、患者は、０−０、１または２つの、白金ベースの化学療法の前の全身ラインを受けており、白金ベースの化学療法を用いる前の処置の間進行がなかった。例示的白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせたゲムシタビンが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、いくつかの態様では、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。この側面のいくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１について、約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００４４】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。この側面のいくつかの態様では、患者は、新規ホルモン療法処置の少なくとも１つのラインの際に進行した後に、少なくとも１つのタキサンベースの化学療法処置を含む、０、１または２つの前の化学療法処置を受けていた。例示的タキサンベースの化学療法処置として、制限するものではないが、ドセタキセルまたはカバジタキセルが挙げられる。例示的ホルモン療法処置として、制限するものではないが、エンザルタミドおよびプレドニゾンの組合せならびに酢酸アビラテロンおよびプレドニゾンの組合せが挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイを使用する遺伝子解析によってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、ＣＲＰＣ患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析は、例えば、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイを含む。この側面のいくつかの態様では、ＣＲＰＣ患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、いくつかの態様では、ＨＲＤスコアは、例えば制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。
【００４５】
この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、癌は乳癌である。この側面のいくつかの態様では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌またはホルモン受容体陽性乳癌である。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性ＴＮＢＣであり、ＴＮＢＣ患者は、０、１または２つの、局所進行性または転移性ＴＮＢＣのための化学療法処置の前のラインを受けており、前の化学療法処置が白金ベースの化学療法である場合に前の化学療法処置の際に進行がなかった、または前の化学療法処置の際もしくは前の化学療法処置を停止後６ヶ月以内、前の化学療法処置がアジュバントもしくはネオアジュバント白金ベースの化学療法である場合に進行がなかった。例示的な前の化学療法処置として、それだけには限らないが、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビンおよび白金ベースの化学療法が挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、局所進行性または転移性ＨＲ＋乳癌であり、患者は、標準ホルモン療法からの進行後に０、１または２つの、局所進行性または転移性ＨＲ＋乳癌のための化学療法処置の前のラインを受けていた。例示的化学療法処置として、制限するものではないが、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビンおよび白金ベースの化学療法が挙げられる。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭからなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、ＨＲ＋またはＴＮＢＣ患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２からなる群から選択される少なくとも１種のＤＤＲ遺伝子においてＤＤＲ欠損陽性である。この側面のいくつかの態様では、癌は、例えば、制限するものではないが、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイによってＤＤＲ欠損陽性であると決定される。この側面のいくつかの態様では、患者は、遺伝子解析によってＤＮＡ損傷修復において欠乏を示すヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）スコアを有すると決定される。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示す好ましいＬＯＨスコアは、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上を含む。ＤＮＡ損傷修復における欠乏を示すさらに好ましいＬＯＨスコアは、約１４％以上を含む。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ遺伝子プロファイルアッセイおよびＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔ５次世代シーケンシングアッセイが挙げられる。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、患者は、約２０以上、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上、４２以上、４５以上または５０以上の相同組換え欠乏（ＨＲＤ）スコアを有し、好ましくは、ＨＲＤスコアは、例えば、制限するものではないが、Ｍｙｒｉａｄ  ＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイによって決定され得る。
【００４６】
この態様の別の側面では、およびこの態様の任意のその他の側面のうち１つと組み合わせて、患者は、ＰＤ−Ｌ１について、約１％未満または約１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％もしくは８０％以上の腫瘍比率スコアを有する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、「発明の概要」の副題のもと、前記の段落に記載されるような癌を治療する方法であって、ＰＤ−１系結合アンタゴニストがＲＮ８８８であり、ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートであり、患者に、一定量の化学療法薬または放射線療法を投与することをさらに含み、ここにおいて、量が全体で癌の治療において有効である、前記方法を対象とする。
【００４８】
別の態様では、本発明は、上記のような癌を治療する方法であって、ＰＤ−１系結合アンタゴニストがＲＮ８８８であり、ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートであり、処置が、それだけには限らないが、客観的奏効率、完全奏効率、無増悪生存期間、奏効期間、ｒ安定疾患期間、免疫関連の客観的奏効率、免疫関連完全奏効率、免疫関連無増悪生存期間、免疫関連奏効期間または免疫関連安定疾患期間を含む腫瘍奏効評価基準によって示されるような治療効果を提供する方法のいずれも対象とする。この態様の一側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、治療効果は、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％または６０％以上の客観的奏効率または免疫関連客観的奏効率によって示される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、治療効果は、約４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月  １２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月または２年以上の無増悪生存期間または免疫関連無増悪生存期間によって示される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、治療効果は、約４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月  １１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月または２年以上の奏効期間、免疫関連奏効期間によって示される。この態様の別の側面では、および矛盾しない任意のその他の側面と組み合わせて、処置は、当技術分野におけるその他の同様の処置と比較して、薬物関連毒性もしくは免疫関連有害事象の出現が少ないことまたはグレード３以上の薬物関連毒性もしくは免疫関連有害事象の出現が少ないことによって示されるような利点をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明は、本明細書において含まれる以下の本発明の好ましい態様の詳細な説明および実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書において使用される技術用語は、単に特定の態様を説明する目的のものであり、制限であると意図されないということは理解されるべきである。さらに、本明細書において詳しく定義されない限り、本明細書において使用される技術用語は、関連技術分野において公知であるようなその伝統的な意味が与えられるべきであるということも理解されるべきである。
一般的な技術および定義
本明細書において記載され、言及される技術および手順は、全般的に十分に理解され、当業者によって従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  第３版（２００１年）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌら編（２００３年））；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）：  ＰＣＲ  ２：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  （Ｍ．Ｊ．  ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．  Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．  Ｔａｙｌｏｒ編（１９９５年）），  ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ編（１９８８年）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  （Ｒ．Ｉ．  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８７年））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｍ．Ｊ．  Ｇａｉｔ編、１９８４年）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ  （Ｊ．Ｅ．  Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８年）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  （Ｒ．Ｉ．  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ）編、１９８７年）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  （Ｊ．  Ｐ．  Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．  Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８年）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  （Ａ．  Ｄｏｙｌｅ，  Ｊ．Ｂ．  ＧｒｉｆｆｉｔｈｓおよびＤ．Ｇ．  Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜８）Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｄ．Ｍ．  ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  （Ｊ．Ｍ．  ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．  Ｃａｌｏｓ編、１９８７年）；  ＰＣＲ：  Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，  （Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｊ．Ｅ．  Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１年）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９９年）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｃ．Ａ．  ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．  Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７年）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  （Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７年）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  （Ｄ．  Ｃａｔｔｙ編、１ＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８８〜１９８９年）；  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  （Ｐ．  ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．  Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００年）；Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  （Ｅ．  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｌａｎｅ  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９年）；Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  （Ｍ．  ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．  Ｄ．  Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９９５年）；およびＣａｎｃｅｒ：  ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓおよびＰｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．  ＤｅＶｉｔａら編、Ｊ．Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９３年）に記載される広く利用される方法論などを使用して一般に採用されている。
【００５０】
本発明がより容易に理解され得るように、特定の技術用語および科学用語が、以下に具体的に記載される。本文書中の別の場所に具体的に定義されない限り、本明細書において使用されるすべてのその他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００５１】
「約」とは、数的に定義されたパラメータ（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤もしくはＰＤ−１系結合アンタゴニストの用量または本明細書において記載される併用療法を用いた処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合、パラメータが、パラメータの標準値の上下１０％程度で変わり得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変わり得る。「約」とは、パラメータの列挙の開始時に使用される場合には、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇとは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上とは、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上および約２５％以上を意味する。
【００５２】
「投与」および「処置」とは、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器または生物学的流体に適用される場合、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、臓器または生物学的流体への外因性医薬剤、治療剤、診断剤または組成物の接触を指す。細胞の処置は、試薬の細胞への接触ならびに試薬の流体への接触を包含し、流体は、細胞と接触している。「投与」および「処置」はまた、例えば、細胞の、試薬、診断用化合物、結合化合物によるまたは別の細胞によるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏ処置を意味する。用語「対象」として、任意の生物、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコおよびウサギ）、最も好ましくは、ヒトが挙げられる。「処置」とは、臨床設定において使用される場合、有益なまたは所望の臨床結果を得るために意図される。本発明の目的上、有益なまたは所望の臨床結果として、それだけには限らないが、以下のうち１つまたは複数が挙げられる：新生物細胞または癌性細胞の増殖を低減すること（または破壊すること）、新生細胞の転移を阻害すること、腫瘍の大きさを縮小または減少すること、疾患（例えば、癌）の緩解、疾患（例えば、癌）に起因する症状を減少すること、疾患（例えば、癌）を患っているものの生活の質を増大すること、疾患（例えば、癌）を治療するために必要なその他の医薬の用量を減少させること、疾患（例えば、癌）の進行を遅延すること、疾患（例えば、癌）を治癒することおよび／または疾患（例えば、癌）を有する患者の生存を延長すること。
【００５３】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどといった標的と特異的に結合可能である免疫グロブリン分子である。本明細書において、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、一本鎖（ｓｃＦｖ）およびドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ科抗体を含む）および抗体を含む融合タンパク質および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意のその他の修飾された立体配置も包含する。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭなどの任意のクラス（またはそのサブクラス）の抗体を含み、抗体は任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられ得る。５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けられ得る。種々のクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、ベータ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【００５４】
抗体の用語「抗原結合断片」または「抗原結合部分」とは、本明細書において、所与の抗原（例えば、ＰＤ−Ｌ１）と特異的に結合する能力を保持する１つまたは複数の無傷の抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、無傷の抗体の断片によって実施され得る。用語、抗体の「抗原結合断片」内に包含される結合断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１巻：５４４〜５４６頁、１９８９年）および単離相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。
【００５５】
標的（例えば、ＰＤ−Ｌ１タンパク質）と「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書において同義的に使用される）抗体、抗体コンジュゲートまたはポリペプチドは、当技術分野で十分に理解された用語であり、このような特異的または優先的結合を調べる方法も当技術分野では周知である。分子は、代替細胞または物質と行うよりも長い期間および／またはより大きな親和性で、特定の細胞または物質とより頻繁に、より迅速に反応または会合する場合に、「特異的結合」または「優先的結合」を示すといわれる。抗体は、その他の物質と結合するよりも、大きな親和性、結合力で、より迅速におよび／またはより長い期間結合する場合に、標的と「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＰＤ−Ｌ１エピトープと特異的に、または優先的に結合する抗体とは、その他のＰＤ−Ｌ１エピトープまたは非ＰＤ−Ｌ１エピトープと結合するよりも、このエピトープと、より大きな親和性、結合力で、より容易におよび／またはより長い期間結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第１の標的と特異的に、または優先的に結合する抗体（または部分またはエピトープ）は、第２の標的と特異的に、または優先的に結合する場合も、結合しない場合もあるということも理解される。そのようなものとして、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要としない（含み得るが）。全般的に、必ずしもそうではないが、結合への言及は、優先的結合を意味する。
【００５６】
抗体の「可変領域」とは、単独または組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野で公知のように、重鎖および軽鎖の各可変領域は、超可変領域として知られる相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲによって近接して一緒にされ、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術がある：（１）種間配列可変性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔら  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１年、米国国立衛生研究所、ミッドランド州、ベセスダ））および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７年、Ｊ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．  第２７３巻：９２７〜９４８頁）。本明細書において、ＣＤＲは、いずれかのアプローチによって、または両アプローチの組合せによって定義されたＣＤＲを指す場合がある。
【００５７】
可変ドメインの「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＫａｂａおよびＣｈｏｔｈｉａ両者の蓄積、ＡｂＭ、接触および／もしくはコンホメーション定義または当技術分野で周知のＣＤＲ決定の任意の方法に従って同一である可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって元々定義された超可変領域として同定され得る。例えば、Ｋａｂａｔら、１９９２、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．を参照のこと。ＣＤＲの位置はまた、Ｃｈｏｔｈｉａおよびその他によって元々記載された構造ループ構造として同定され得る。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  第３４２巻：８７７〜８８３頁、１９８９年を参照のこと。ＣＤＲ同定のためのその他のアプローチとして、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ間の妥協であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（ｎｏｗ  Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して導かれる「ＡｂＭ定義」またはＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２６２巻：７３２〜７４５頁、１９９６年に示される、観察された抗原接触をベースとするＣＤＲの「接触定義」が挙げられる。ＣＤＲの「コンホメーション定義」と本明細書において呼ばれる別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー寄与を行う残基として同定され得る。例えば、Ｍａｋａｂｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３巻：１１５６〜１１６６頁、２００８年を参照のこと。さらにその他のＣＤＲ境界定義は、上記のアプローチのうち１つを厳密に従わない場合もあるが、それにもかかわらず、特定の残基または残基の群またはさらには全ＣＤＲが、抗原結合に著しく影響を及ぼすことはないという予測または実験的知見を鑑みて、短縮または延長されることがあっても、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲの少なくとも一部と重複するであろう。本明細書において、ＣＤＲは、アプローチの組合せを含む当技術分野で公知の任意のアプローチによって定義されるＣＤＲを指すことがある。本明細書において使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用し得る。２つ以上のＣＤＲを含有する任意の所与の態様について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、接触および／またはコンホメーション定義のうちいずれかに従って定義され得る。
【００５８】
「単離抗体」および「単離された抗体断片」とは、精製状態を指し、このような関連で、名付けられた分子は、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物などのその他の生体分子または細胞片および成長培地などのその他の材料を実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離された」は、それらが、本明細書において記載されるような結合化合物の実験的または治療的使用に実質的に干渉する量で存在しない限り、このような材料の完全な不在または水、バッファーまたは塩の不在を指すものではない。
【００５９】
「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、本明細書において、実質的に均一な抗体、すなわち、少量で存在し得る潜在的な天然に存在する突然変異を除いて、アミノ酸配列において同一である集団を含む抗体分子を指す。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、通常、その可変ドメイン、特に、そのＣＤＲ中に種々のアミノ酸配列を有する多数の種々の抗体を含み、これらは、種々のエピトープに対して特異的であることが多い。修飾語「モノクローナル」は、抗体の特徴が、抗体の実質的に均一な集団から得られていることを示し、任意の特定の方法による抗体の製造を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６巻：４９５頁によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号）によって作製されてもよい。「モノクローナル抗体」はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１年）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２巻：６２４〜６２８頁およびＭａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２巻：５８１〜５９７頁に記載される技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。例えば、Ｐｒｅｓｔａ  （２００５）  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１６巻：７３１頁も参照のこと。
【００６０】
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖の部分が、特定の種（例えば、ヒト）に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列に対して同一または相同であり、一方で、鎖の残部が、別の種（例えば、マウス）に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列に対して同一または相同である抗体ならびに所望の生物活性を示す限りこのような抗体の断片を指す。
【００６１】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生される場合にマウス炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００６２】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス）抗体ならびにヒト抗体に由来する配列を含有する抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、通常２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、通常、ヒト免疫グロブリンのものを含む。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親のげっ歯類抗体から区別するために必要に応じて抗体クローン名に付加される。げっ歯類抗体のヒト化形態は、親のげっ歯類抗体の同一ＣＤＲ配列を全般的に含むが、ヒト化抗体の親和性を増大し、安定性を増大するために、またはその他の理由のために特定のアミノ酸置換が含まれる場合もある。
【００６３】
「保存的に修飾されたバリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質中のアミノ酸の、同様の特徴（例えば、電荷、側鎖の大きさ、疎水性／親水性、骨格コンホメーションおよび強剛性など）を有するその他のアミノ酸との置換を指し、その結果、タンパク質の生物活性またはその他の所望の特性、例えば、抗原親和性および／または特異性を変更することなく、変化が行われ得ることが多い。当業者には、一般に、ポリペプチドの非必須領域中の単一アミノ酸置換は、生物活性を実質的に変更しないということは認識される（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，  Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、２２４頁（第４版））。さらに、構造的または機能的に同様のアミノ酸の置換は、生物活性を破壊する可能性が低い。例示的保存的置換は以下の表１に示されている。
【００６４】
【表１】
2020536887.tif 000003
【００６５】
用語「ＰＤ−１系結合アンタゴニスト」とは、本明細書で使用される場合、ＰＤ−１シグナル伝達系に対するシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全を除去するように、ＰＤ−１系結合パートナーとその結合パートナーのうちいずれか１つまたは複数との相互作用を阻害する分子を指し、Ｔ細胞機能を回復または増強させる結果となる。本明細書で使用する場合、ＰＤ−１系結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストおよびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
【００６６】
以下の表２は、本発明の処置方法、医薬および使用において使用するための例示的ＰＤ−１系結合アンタゴニストのアミノ酸配列のリストを提供する。ｍＡｂ７およびｍＡｂ１５について、ＣＤＲは、下線が引かれている。ｍＡＢ７はまた、ＲＮ８８８またはＰＦ−６８０１５９１として知られている。ｍＡｂ７（ａｋａ  ＲＮ８８８）およびｍＡｂ１５は、国際特許公開第ＷＯ２０１６／０９２４１９号において開示されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６７】
【表２−１】
2020536887.tif 000004
【００６８】
【表２−２】
2020536887.tif 000005
【００６９】
【表２−３】
2020536887.tif 000006
【００７０】
【表２−４】
2020536887.tif 000007
【００７１】
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」とは、本明細書において、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２などのその結合パートナーのうち１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化または干渉する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する分子である。特定の側面では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化または干渉する抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびに他の分子が含まれる。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を通したＴリンパ球媒介性シグナル伝達の際に発現される細胞表面タンパク質によって媒介される、またはそれを介したネガティブ同時刺激シグナルを低減させて、機能不全Ｔ細胞をあまり機能不全でないものにする。いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の側面では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはニボルマブである。別の特定の側面では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ペムブロリズマブである。別の特定の側面では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ピディリズマブである。
【００７２】
用語「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」は、本明細書において、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１、Ｂ７−１などのその結合パートナーのうちいずれか１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化または干渉する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の側面では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１および／またはＢ７−１との結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストとして、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１、Ｂ７−１などのその結合パートナーのうち１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化または干渉する、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドならびに他の分子が挙げられる。一態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１を通したＴリンパ球媒介性シグナル伝達の際に発現される細胞表面タンパク質によって媒介される、またはそれを介したネガティブ同時刺激シグナルを低減させて、機能不全Ｔ細胞をあまり機能不全でないものにする。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の側面では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブである。別の特定の側面では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。別の特定の側面では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。別の特定の側面では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。
【００７３】
本明細書において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体とは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１特異的に結合する抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、以下の配列（配列番号１６）のアミノ酸１９〜２９０からなる：
【００７４】
【化２】
2020536887.tif 000008
【００７５】
以下の表３は、本発明の処置法、医薬および使用において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブの配列を提供する。アベルマブは、国際特許公開第ＷＯ２０１３／０７９１７４号においてＡ０９−２４６−２として開示されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７６】
【表３】
2020536887.tif 000009
【００７７】
用語「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」は、本明細書において、ＰＤ−Ｌ２とＰＤ−１などのその結合パートナーのうちいずれか１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化または干渉する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の側面では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１との結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２とＰＤ−１などのその結合パートナーのうちいずれか１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化または干渉する、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドならびに他の分子が挙げられる。一態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２を通したＴリンパ球媒介性シグナル伝達の際に発現される細胞表面タンパク質によって媒介される、またはそれを介したネガティブ同時刺激シグナルを低減させて、機能不全Ｔ細胞をあまり機能不全でないものにする。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２イムノアドヘシンである。
【００７８】
「ＰＡＲＰ阻害剤」または「ＰＡＲＰｉ」は、ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の、ＤＮＡの一本鎖切断（ＳＳＢ）を修復する機能を阻害する分子である。いくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、９００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物である小分子である。いくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、９００ダルトンを超える分子量を有するポリペプチドである。いくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、抗体である。いくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、ＢＧＢ−２９０、タラゾパリブまたはオラパリブ、ニラパリブ、ＢＧＢ−２９０もしくはタラゾパリブのその任意の医薬上許容される塩からなる群から選択される。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートである。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブトシレートである。
【００７９】
「ＤＮＡ損傷応答欠損陽性」または「ＤＤＲ欠損陽性」は、本明細書において、個体または個体中の癌組織が、遺伝子解析によって決定されるように、ＤＤＲ遺伝子のうち少なくとも１つにおいて生殖系列または体細胞遺伝子変更を有すると同定される状態を指す。本明細書において、ＤＤＲ遺伝子は、その開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰｅａｒｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １５巻、１６６〜１８０頁（２０１５年）における追加材料の表３に含まれた遺伝子のいずれかを指す。例示的ＤＤＲ遺伝子として、制限するものではないが、以下の表４に記載されるものが挙げられる。好ましいＤＤＲ遺伝子として、制限するものではないが、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＦＡＮＣが挙げられる。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＤＮＡ塩基配列決定法、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ遺伝子プロファイリングアッセイ（Ｆｒａｍｐｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、３１巻、１１号、１０２３〜１０３０頁、２０１３年）が挙げられる。
【００８０】
【表４】
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【００８１】
「ヘテロ接合性の消失スコア」または「ＬＯＨスコア」は、本明細書において、個体の腫瘍組織におけるゲノムＬＯＨのパーセンテージを指す。パーセンテージゲノムＬＯＨおよびその算出は、Ｓｗｉｓｈｅｒら（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１８巻（１号）：７５〜８７頁、２０１７年１月）に記載されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＤＮＡ塩基配列決定法、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＭｅｄｉｃｉｎｅのＮＧＳベースのＴ５アッセイが挙げられる。
【００８２】
「相同組換え欠乏スコア」または「ＨＲＤスコア」は、本明細書において、個体の腫瘍組織における、ヘテロ接合性の消失（「ＬＯＨ」）の加重されていない数的合計、テロメア対立遺伝子不均衡（「ＴＡＩ」）および大規模状態遷移（「ＬＳＴ」）を指す。ＨＲＤスコアはＬＯＨおよびＬＯＨスコアと一緒に、ならびにその算出は、それらの開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴｉｍｍｓら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４年１２月５日；１６巻（６号）：４７５頁、ＴｅｌｌｉらＣｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２２巻（１５号）；３７６４〜７３頁２０１６年に記載されている。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＤＮＡ塩基配列決定法、ＭｙｒｉａｄのＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイが挙げられる（Ｍｉｒｚａら  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６年１２月１日；３７５巻（２２号）：２１５４〜２１６４頁、２０１６年）。
【００８３】
用語「腫瘍比率スコア」または「ＴＰＳ」とは、本明細書において、サンプルの免疫組織化学試験において部分または完全膜染色を示す生存可能腫瘍細胞のパーセンテージを指す。本明細書において使用される「ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコア」は、サンプルのＰＤ−Ｌ１発現免疫組織化学試験において部分または完全膜染色を示す生存可能腫瘍細胞のパーセンテージを指す。例示的サンプルとして、制限するものではないが、生体サンプル、組織サンプル、ホルマリンン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト組織サンプルおよびホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト腫瘍組織サンプルが挙げられる。例示的ＰＤ−Ｌ１発現免疫組織化学試験として、制限するものではないが、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ＰｈａｒｍＤｘ  （ＦＤＡ承認、Ｄａｃｏ）、Ｖｅｎｔａｎａ  ＰＤ−Ｌ１  ＳＰ２６３アッセイおよび国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７３７１２に記載された試験が挙げられる。
【００８４】
用語「癌」、「癌性」または「悪性」とは、通常、未制御の細胞成長を特徴とする身体的状態を指すまたは説明する。癌の例として、それだけには限らないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫および肉腫が挙げられる。このような癌のより好ましい例として、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸（管）癌、腎癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、神経膠芽腫多形、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌腫および頭頸部癌が挙げられる。癌の別の特定の例として、腎細胞癌が挙げられる。
【００８５】
用語「処置すること」とは、本明細書において、特に断りのない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転させること、軽減すること、その進行を阻害すること、または防止することを意味する。
【００８６】
本発明に従う処置されるべき「患者」は、任意の温血動物、例えば、それだけには限らないが、ヒト、サルまたはその他の下等霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモットまたはマウスを含む。例えば、患者はヒトである。医学の技術分野の当業者は、非小細胞肺癌に罹患している、および処置を必要としている個々の患者を容易に同定できる。
【００８７】
用語「治療レジメン」、「投薬プロトコール」および投薬計画は、本発明と組み合わせた、各治療薬の用量および投与のタイミングを指すために同義的に使用される。
「寛解させること」とは、処置を施されていないことと比較した、１つまたは複数の症状の減少または改善を意味する。「寛解させること」はまた、症状の持続期間の短縮または低減を含む。
【００８８】
本明細書において、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量である。予防的使用のためには、有益なまたは所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、その合併症および疾患の発達の間に提示する中間の病理学的表現型を含む疾患の、リスクを排除することまたは低減すること、重症度を減少することまたは発生を遅延することを含む。治療的使用のためには、有益なまたは所望の結果は、罹患率の低減などの臨床結果または種々の疾患もしくは状態（例えば、癌など）の１つもしくは複数の症状の寛解、疾患を処置するために必要なその他の医薬の用量の減少、別の投薬の効果の増強および／または疾患の進行の遅延を含む。有効投与量は、１つまたは複数の投与で投与され得る。本発明の目的上、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床関連で理解されるように、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または医薬組成物とともに達成される場合もあり、そうではない場合もある。したがって、「有効投与量」は、１種または複数のその他の薬剤とともに、望ましい結果が達成され得る、または達成される場合には、１種または複数の治療薬を投与することに関連して考えられてもよく、単剤が有効量で与えられると考えられてもよい。
【００８９】
「腫瘍」とは、癌と診断された、またはそれを有すると疑われる対象に適用される場合、任意の大きさの悪性または悪性の可能性が高い新生物または組織腫瘤を指し、原発腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、普通、嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常な成長または腫瘤である。種々の種類の固形腫瘍が、それを形成する細胞の種類について名付けられている。固形腫瘍の例として、肉腫、癌腫およびリンパ腫がある。白血病（血液の癌）は、全般的に固形腫瘍を形成しない（国立癌研究所、癌用語の辞書）。
【００９０】
「腫瘍量」はまた、「腫瘍負荷」とも呼ばれ、身体中に分散された腫瘍材料の総量を指す。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄を含む身体中の癌細胞の総数または腫瘍の全体の大きさを指す。腫瘍量は、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、対象から除去の際に、例えば、ノギスを使用して、または身体中にあって、画像処理技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像処理（ＭＲＩ）スキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することなどによって決定され得る。
【００９１】
用語「腫瘍の大きさ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全体の大きさを指す。腫瘍の大きさは、例えば、対象からの除去の際に、例えば、ノギスを使用して、または身体中にあって、画像処理技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することによってなど、当技術分野で公知の様々な方法によって決定され得る。
【００９２】
「個々の応答」または「応答」は、制限するものではないが、（１）減速または完全停止を含む、疾患進行（例えば、癌進行）のある程度までの阻害、（２）腫瘍の大きさの低減、（３）隣接末梢臓器および／または組織への癌細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速または完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速または完全停止）（５）疾患または障害（例えば、癌）と関連する１つもしくは複数の症状のある程度までの軽減、（６）全生存および無増悪生存期間を含む生存の長さの増大または延長および／または（７）処置後所与の時点での死亡率の減少を含む、個体にとっての利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。
【００９３】
医薬を用いる処置に対する患者の「有効応答」または患者の「応答性」および同様の単語は、癌などの疾患または障害のリスクにある、またはそれを患っている患者に与えられる臨床的または治療的利益を指す。一態様では、このような利益は、生存（全生存および／または無増悪生存期間を含む）の延長、客観的奏効（完全奏効または部分奏効を含む）をもたらすことまたは癌の徴候もしくは症状を改善することのうち任意の１つまたは複数を含む。
【００９４】
「客観的奏効」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な奏効を指す。いくつかの態様では、「客観的奏効率（ＯＲＲ）」とは、完全奏効（ＣＲ）率および部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
【００９５】
「完全奏効」または「ＣＲ」とは、本明細書において、処置に応じた癌のすべての徴候の消失（例えば、すべての標的病変の消失）を意味する。これは、癌が治癒されたことを常に意味するものではない。
【００９６】
本明細書において、「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に応じた、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変の大きさ、または身体における癌の程度の減少を指す。例えば、いくつかの態様では、ＰＲは、参照としてベースラインＳＬＤをとりながらの、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計における少なくとも３０％の減少を指す。
【００９７】
「持続奏効」とは、処置の休止後の腫瘍成長の低減に対する持続効果を指す。例えば、腫瘍の大きさは、医薬投与の開始時の大きさと比較して同一の大きさである場合も、より小さい場合もある。いくつかの態様では、持続奏効は、処置期間と少なくとも同一の期間、処置期間の少なくとも１．５×、２×、２．５×または３×の長さまたはそれより長い期間を有する。
【００９８】
本明細書において、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）とは、処置されている疾患（例えば、癌）が悪化しない処置期間の間および処置期間後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を起こした時間量ならびに患者が安定疾患を起こした時間量を含み得る。
【００９９】
いくつかの態様では、本明細書において使用されるような「客観的奏効」、「完全奏効」、「部分奏効」、「進行性の疾患」、「安定な疾患」、「無増悪生存期間」、「奏効の持続期間」を含む、癌を処置する方法の抗癌効果は、転移性ＣＲＰＣ以外の局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者においてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９年；４５巻（２号）：２２８〜４７頁）、ならびに転移性ＣＲＰＣを有する患者においてはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１およびＰＣＷＧ３を使用して（Ｓｃｈｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６年４月２０日；３４巻（１２号）：１４０２ｋ−１８）研究者によって定義され、評価されるとおりである。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９年；４５巻（２号）：２２８〜４７およびＳｃｈｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６年４月２０日；３４巻（１２号）：１４０２〜１８頁の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＣＲＰＣのＸ線検査による進行の決定に必要な例示的文書は、以下の表５に示されている。
【０１００】
【表５】
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【０１０１】
いくつかの態様では、「免疫関連客観的奏効」（ｉｒＯＲ）、「免疫関連完全奏効」（ｉｒＣＲ）、「免疫関連部分奏効」（ｉｒＣＲ）、「免疫関連進行性疾患」（ｉｒＰＤ）、「免疫関連安定疾患」（ｉｒＳＤ）、「免疫関連無増悪生存期間」（ｉｒＰＦＳ）、「免疫関連奏効期間」（ｉｒＤＲ）を含む治療の抗癌効果は、本明細書において、転移性ＣＲＰＣを有する患者以外の、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者についての免疫関連奏効判定基準（ｉｒＲＥＣＩＳＴ、Ｎｉｓｈｉｎｏら  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４年；２巻：１７頁）によって定義され、評価されるとおりである。Ｎｉｓｈｉｎｏら  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４年；２巻：１７頁の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
本明細書において、「全生存」（ＯＳ）とは、特定の期間後に生存している可能性が高い群中の個体のパーセンテージを指す。
「生存の延長」とは、未処置患者に対する（すなわち、医薬を用いて処置されない患者に対する）処置患者における全生存または無増悪生存期間の増大を意味する。
【０１０３】
本明細書において、「薬物関連毒性」、「注入関連反応」および「免疫関連有害事象」（「ｉｒＡＥ」）およびその重症度またはグレードは、米国国立癌研究所の有害事象の一般技術用語判定基準ｖ４．０（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）に例示され、定義されるとおりである。
【０１０４】
本明細書において、「と組み合わせて」または「とともに」とは、別の処置様式に加えたある処置様式の投与を指す。そのようなものとして、「と組み合わせて」または「とともに」とは、個体へのその他の処置様式の投与の前、その間またはその後のある処置様式の投与を指す。
【０１０５】
「低用量量」とは、本明細書において、臨床設定において通常使用される量または用量よりも少ない、物質、薬剤、化合物または組成物の量または用量を指す。
用語「進行した」とは、本明細書において、固形腫瘍と関連する場合に、局所進行性（非転移性）疾患および転移性疾患を含む。治癒的意図を用いて処置される場合も、または処置されない場合もある局所進行性固形腫瘍および治癒的意図を用いて処置され得ない転移性疾患は、本発明において使用されるように、「進行した固形腫瘍」の範囲内に含まれる。当業者ならば、患者において進行した固形腫瘍を認識および診断できるであろう。
【０１０６】
本発明の目的上、「奏効期間」とは、薬物処置による腫瘍モデル成長阻害の実証からの、前処置成長率と同様の回復成長率の獲得の時間までの時間を意味する。
用語「相加的」は、２種の化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤の組合せの結果は、個々に化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤各々の合計と同等であることを意味するよう使用される。用語「相加的」は、個別の化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤各々の使用を上回る、処置されている疾患状態または障害の改善がないことを意味する。
【０１０７】
用語「相乗作用」または「相乗的」は、２種の化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤の組合せの結果は、各薬剤を一緒にした合計よりも大きいことを意味するように使用される。用語「相乗作用」または「相乗的」とは、個別の化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤各々の使用を上回る、処置されている疾患状態または障害の改善があることを意味する。処置されている疾患状態または障害のこの改善は、「相乗作用」である。「相乗的量」は、「相乗的」が、本明細書において定義されるように、相乗作用をもたらす２種の化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤の組合せの量である。１種または２種の成分間の相乗的相互作用、効果の最適範囲および効果の各成分の絶対用量範囲を決定することは、処置を必要とする患者への種々のｗ／ｗ（重量あたりの重量）比範囲および用量にわたる成分の投与によって決定的に測定され得る。しかし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよびその他の種における効果の予測である可能性があり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、相乗作用を測定するために本明細書において記載されるように存在し、このような研究の結果はまた、薬物動態／薬力学的方法の適用によって、ヒトおよびその他の種において必要な有効用量および血漿中濃度比範囲および絶対用量および血漿中濃度を予測するために使用され得る。
【０１０８】
「化学療法薬」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法薬の例として、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；エチレンイミンおよびアルトレタミンを含めたメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリナール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）を含む）、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−３８６；ＣＤＰ３２３；経口α−４インテグリン阻害剤；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅａ）、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；エネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年））などの抗生物質；ジネマイシンＡを含めたジネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンおよびイマチニブなどのピリミジン類似体（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）ならびにその他のｃ−ｉｔ阻害剤；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどのアンチアドレナール；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム塩；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシンおよびアンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）などのマイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアンギジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））およびドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））のアルブミンを操作したナノ粒子製剤；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略語、ＣＨＯＰならびにオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵおよびロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）と組み合わせて用いる処置計画の略語、ＦＯＬＦＯＸなどの上記のうち２種以上の組合せが挙げられる。
【０１０９】
化学療法薬のさらなる例として、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断または阻害するように作用し、全身（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）または全身（ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ）処置の形態であることが多い抗ホルモン剤が挙げられる。それらは、それ自体ホルモンであり得る。例として、例えば、タモキシフェン（ＮＡＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ＦＥＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含めた抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制またはシャットダウンするように機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリンなどの黄体（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などが挙げられる。さらに、化学療法薬のこのような定義は、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロン酸（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソレンヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓおよび上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの、異常な（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチンおよびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；イマチニブまたはＥＸＥＬ−０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）などのＫｉｔ阻害剤；エルロチニブまたはセツキ���マブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブおよびラパチニブジトシラート（ＥｒｂＢ−２およびＧＷ５７２０１６としても知られるＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）；ならびに上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸または誘導体を含む。
【０１１０】
「化学療法」とは、本明細書において、癌の処置のための上記で定義されるような化学療法薬または２、３もしくは４種の化学療法薬の組合せを指す。化学療法が、２種以上の化学療法薬からなる場合には、化学療法薬は、患者に、同一治療サイクルで同日にまたは異なる日に投与され得る。
【０１１１】
「白金ベースの化学療法」とは、本明細書において、少なくとも１種の化学療法薬が、白金の配位化合物である化学療法を指す。例示的な白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、シスプラチンと組み合わせたゲムシタビン、ペメトレメド（ｐｅｍｅｔｒｅｍｅｄ）と組み合わせたカルボプラチンが挙げられる。
【０１１２】
「白金ベースのダブレット」とは、本明細書において、２種および２種以下の化学療法薬を含む化学療法を指し、少なくとも１種の化学療法薬が、白金の配位化合物である。例示的な白金ベースのダブレットとして、制限するものではないが、シスプラチンと組み合わせたゲムシタビン、ペメトレキセドと組み合わせたカルボプラチンが挙げられる。
【０１１３】
本明細書において、用語「全身抗癌療法」とは、癌の治療成績を変更する一般的意図をもって、世界のいずれかの国の規制機関によって、または世界のいずれかの国の規制機関の下で実施されたヒト臨床治験において承認された医薬品の全身投与を指す。全身抗癌療法として、それだけには限らないが、化学療法、ホルモン療法、ターゲッティングされた抗癌療法、癌ワクチン、腫瘍溶解性ワクチンおよび養子Ｔ細胞療法が挙げられる。
【０１１４】
本明細書において、患者に投与されるカルボプラチンの量を記載する場合、用語「算出ＡＵＣ３用量」、「算出ＡＵＣ４用量」、「算出ＡＵＣ５用量」、「算出ＡＵＣ６用量」などは、２０１８年２月に更新されたＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（登録商標）（ＮＣＣＮ）Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｏｒｄｅｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓに記載されるように、それぞれ３、４、５および６ｍｇ分／ｍＬである標的化曲線下面積（ＡＵＣ）および患者の糸球体濾過速度（ＧＦＲ、ｍＬ／ｍｉｎ）に基づくＣａｌｖｅｒｔ式に従って算出されたカルボプラチンの量を指す：カルボプラチン用量（ｍｇ）＝標的ＡＵＣ（ｍｇ分／ｍＬ）×（ＧＦＲ＋２５）。
【０１１５】
本明細書において、用語「サイトカイン」とは、全般的に、細胞間媒介物質として別の細胞で作用する、またはタンパク質を産生する細胞上で自己分泌効果を有する、ある細胞集団によって放出されるタンパク質を指す。このようなサイトカインの例として、リンホカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えば、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２を含む、ＩＬ−１、ＩＬ−ｌａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ−Ｆ、ＩＬ−１８〜ＩＬ−２９（ＩＬ−２３など）、ＩＬ−３１；腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−ｌ−３；ならびに白血病阻害剤因子（「ＬＩＦ」）、繊毛様神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）およびキットリガンド（「Ｌ」）を含むその他のポリペプチド因子が挙げられる。
【０１１６】
本明細書において、用語「ケモカイン」とは、白血球の走化作用および活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒および腫瘍発生のプロセスを誘発する。例示的ケモカインとして、ＩＬ−８、マウスケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）のヒトホモログが挙げられる。
【０１１７】
語句「医薬上許容される」は、物質または組成物が、ある処方を含むその他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。
【０１１８】
いくつかの態様は、本明細書において記載される化合物の医薬上許容される塩に関する。用語「医薬上許容される塩」とは、投与される生物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を抑止しない化合物の製剤を指す。特定の例では、医薬上許容される塩は、本明細書において記載される化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得られる。いくつかの場合には、医薬上許容される塩は、本明細書において記載される酸性基を有する化合物を、塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩ならびにアルギニン、リシンなどといったアミノ酸を有する塩などの塩を形成することによって、またはこれまでに決定されたその他の方法によって得られる。
【０１１９】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
適した塩に関する概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ＳｅｌｅｃｔｉｏｎおよびＵｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００２）を参照のこと。本明細書において記載される化合物の医薬上許容される塩を作製する方法は、当業者にとって公知である。
【０１２０】
用語「溶媒和物」は、本明細書において記載される化合物および１種または複数の医薬上許容される溶媒分子、例えば、水およびエタノールを含む分子複合体を説明するために本明細書において使用される。
【０１２１】
本明細書において記載される化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。したがって、いくつかの態様は、本明細書において記載される化合物の水和物および溶媒和物に関する。
【０１２２】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本明細書において記載される化合物が、２以上の立体異性体として存在し得る。本明細書において記載される化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合には、幾何的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体があり得る。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互交換できる場合には、互換異性的異性（「互換異性」）が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有する本明細書において記載される化合物においてプロトン互換異性または芳香族部分を含有する化合物においては、いわゆる平衡互換異性の形態をとり得る。単一化合物が、２種以上の異性を示し得る。
【０１２３】
本明細書において記載される態様の化合物は、本明細書において記載される化合物のすべての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）ならびにすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよびその他の混合物を含む。すべての立体異性体が、本発明者らの特許請求の範囲の範囲内に包含されるが、当業者は、特定の立体異性体が好ましいものであり得ることを認識する。
【０１２４】
いくつかの態様では、本明細書において記載される化合物は、エノールおよびイミン形態ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を含むいくつかの互換異性形態で存在することができる。すべてのこのような互換異性形態は、本態様の範囲内に含まれる。互換異性体は、溶液中に互換異性セットの混合物として存在する。固体形態では、普通、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されてもよいとしても、本態様は、本化合物のすべての互換異性体を含む。
【０１２５】
２種以上の異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を含む本明細書において記載される化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互換異性形態が、本態様の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学的に活性である、酸付加物または塩基性塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
【０１２６】
本態様はまた、本明細書において記載される化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離され得る化合物を指す。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離され得る。
【０１２７】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術として、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、適した光学的に純粋な前駆体からのキラル合成またはラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１２８】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適した光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または本明細書において記載される化合物が、酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応されてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離されてもよく、ジアステレオ異性体の一方または両方が、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換されてもよい。
【０１２９】
特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配する。本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた整数または整数の群の包含を意味するが、他の整数または整数の群の除外を意味しないと理解される。文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、複数の参照を含む。例えば、「賦形剤」は、１種または複数の賦形剤を含む。本明細書で記載される本発明の側面および変形は、「からなる」および／または「本質的にからなる」側面および変形を含むことが理解される。
【０１３０】
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験において使用され得る。材料、方法、および例は、単なる例示であり、限定することを意図していない。
方法、使用および医薬
本発明に従って、一定量の第１の化合物または成分、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤は、一定量の第２の化合物または成分、例えば、ＰＤ−１系結合アンタゴニストと組み合わされ、量は全体で、非小細胞肺癌の処置において有効である。一緒になって有効である量は、処置されている障害の症状のうち１つまたは複数をある程度まで軽減する。癌の処置に関して、有効量とは、（１）腫瘍の大きさを低減する、（２）腫瘍転移の発生を阻害する（すなわち、ある程度まで減速する、好ましくは、停止する）、（３）腫瘍成長または腫瘍侵襲性をある程度まで阻害する（すなわち、ある程度まで減速する、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌と関連する徴候または症状のうち１種または複数をある程度まで軽減する（または好ましくは、排除する）効果を有する量を指す。用量および投与計画の治療的または薬理学的有効性はまた、これらの特定の腫瘍を有する患者において疾患管理および／または全生存を誘導、増強、維持または延長する能力として特性決定され得、これらは、疾患進行前の時間の延長として測定され得る。
【０１３１】
一態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤を、癌の処置において有効である一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含み、ここにおいて、量が全体で、癌において有効である、前記方法に関する。別の態様では、本発明は、癌の処置において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストの組合せに関する。別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定量のＰＡＲＰ阻害剤および一定量のＰＤ−１系結合アンタゴニストを投与することを含み、ここにおいて、量が全体で、癌の処置において相互作用を達成する、前記方法に関する。別の態様では、本発明は、癌の処置のためのＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストの組合せに関し、組合せは、相乗的である。一態様では、本発明の方法または使用は、ターゲッティングされる治療薬の相乗的組合せ、具体的には、ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ−１系結合アンタゴニストに関する。この段落のすべての態様の一側面では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレート塩であり、ＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブである。
【０１３２】
当業者ならば、既知の方法に従って、本発明の組み合わせで使用される各化合物の適切な量、用量または投与量を、年齢、体重、一般的な健康状態、投与された化合物、投与経路、処置を必要とする非小細胞肺癌の性質と進行、および他の医薬の存在などの因子を考慮して決定し、患者に投与できるであろう。
【０１３３】
一態様では、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートは、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの一日投与量で１日に１回、好ましくは、約０．２５ｍｇ〜約１．５ｍｇで１日１回、より好ましくは、約０．５〜約．０１ｍｇで１日１回投与される。一態様では、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートは、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇの一日投与量で１日１回投与される。本明細書において提供される投与量とは、タラゾパリブの遊離塩基形態の用量を指し、投与されるタラゾパリブ塩形態の遊離塩基当量として算出される。例えば、０．５、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇなどのタラゾパリブの投与量または量とは、遊離塩基当量を指す。この投与計画は、最適治療応答を提供するように調整され得る。例えば、用量は、治療状況の緊急性によって示されるように、比例して減少または増加され得る。
【０１３４】
本発明の方法の実施は、様々な投与または投与計画を通じて達成され得る。本発明の組合せの化合物は、断続的に、同時に、または逐次投与され得る。一態様では、本発明の組合せの化合物は、同時投与計画で投与され得る。
【０１３５】
癌細胞の所望の低減または減少を達成するために必要に応じて投与または投与計画の反復が実施され得る。「連続投薬スケジュール」とは、本明細書において、用量中断がない、例えば、処置なしの日がない投与または投与計画である。処置サイクルの間に用量中断がない２１または２８日の処置サイクルの反復は、連続投薬スケジュールの一例である。一態様では、本発明の組合せの化合物は、連続投薬スケジュールで投与され得る。一態様では、本発明の組合せの化合物は、連続投薬スケジュールで同時投与され得る。
【０１３６】
一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートであり、２８日の完全サイクルを含むように１日１回投与される。２８日サイクルの反復は、本発明の組合せを用いる処置の間継続される。
【０１３７】
一態様では、タラゾパリブまたはその医薬上許容される塩、好ましくは、そのトシレートは、２１日の完全サイクルを含むように１日１回投与される。２１日サイクルの反復は、本発明の組合せを用いる処置の間継続される。
【０１３８】
いくつかの態様では、ＰＤ−１系結合アンタゴニストは、アベルマブであり、処置の過程を通じて、約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの態様では、アベルマブは、処置の過程を通じて約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で、約８０、１５０、１６０、２００、２４０、２５０、３００、３２０、３５０、４００、４５０、４８０、５００、５５０、５６０、６００、６４０、６５０、７００、７２０、７５０、８００、８５０、８８０、９００、９５０、９６０、１０００、１０４０、１０５０、１１００、１１２０、１１５０、１２００、１２５０、１２８０、１３００、１３５０、１３６０、１４００、１４４０、１５００、１５２０、１５５０または１６００ｍｇ、好ましくは、８００ｍｇ、１２００ｍｇまたは１６００ｍｇのフラット用量として投与される。特定の態様では、対象は、本明細書において記載されるＰＤ−１系結合アンタゴニストのいずれかを含む医薬の静脈（ＩＶ）注射が投与される。特定の態様では、対象は、本明細書において記載されるＰＤ−１系結合アンタゴニストのいずれかを含む医薬の皮下（ＳＣ）注射が投与される。
【０１３９】
いくつかの態様では、ＰＤ−１系結合アンタゴニストは、ＲＮ８８８であり、処置の過程を通じて、約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で約１、２、３、４、５、６、７または８ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。いくつかの態様では、ＲＮ８８８は、約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で約８０、１５０、１６０、２００、２４０、２５０、３００、３２０、３５０、４００、好ましくは、３００ｍｇのフラット用量として投与される。いくつかの態様では、ＲＮ８８８は、３００ｍｇ  Ｑ４Ｗの量で皮下投与される。
【０１４０】
本発明の組合せの化合物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射または注入）、局所および直腸投与が挙げられる。
【０１４１】
本発明の組合せの方法の化合物は、投与の前に製剤化されてもよい。製剤化は、好ましくは、特定の投与様式に適応される。これらの化合物は、当技術分野で公知のような医薬上許容される担体とともに製剤化され、当技術分野で公知のような様々な投与形で投与され得る。本発明の医薬組成物の作製において、有効成分は、普通、医薬上許容される担体と混合され、または担体によって希釈される、または担体内に封入される。このような担体として、それだけには限らないが、固体希釈剤または充填剤、賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。投与単位形態または医薬組成物として、錠剤、カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、噴霧剤、クリーム剤、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、注射用溶液、エリキシル、シロップおよび個々の用量への細分に適応された容器中にパッケージングされた非経口溶液が挙げられる。
【０１４２】
非経口製剤として、医薬上許容される水性または非水溶液、分散物、懸濁液、エマルジョンおよびその調製のための滅菌散剤が挙げられる。担体の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。流動性は、レシチンなどのコーティング、界面活性剤または維持に適当な粒径などの使用によって維持され得る。例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。このような投与形は、必要に応じて適宜緩衝され得る。
【０１４３】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的で有用であることが多い。同様の種類の固体組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。好ましい材料は、したがって、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために、水性懸濁液またはエリキシルが望まれる場合には、活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に、種々の甘味料または香味剤、着色物質または染料と、必要に応じて、乳化剤または懸濁剤とも同様に組み合わせてもよい。
【０１４４】
指定量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者には公知であり、明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５年）を参照のこと。
【０１４５】
本発明はまた、本発明の組合せの治療薬および治療薬の投与のための書面による説明書を含むキットに関する。一態様では、書面による説明書は、例えば、本発明の治療薬の同時または逐次投与について、治療薬の投与様式を詳述し、認定する。一態様では、書面による説明書は、例えば、２８日サイクルの間の治療薬各々の投与日を指定することによって、治療薬の投与様式を詳述し、認定する。
【０１４６】
開示された教示は、様々な適用、方法、キットおよび組成物を参照して説明されたが、本明細書の教示および以下の特許請求される本発明から逸脱することなく、様々な変法および改変がなされ得ることは理解される。前述の例は、開示された教示をよりよく示すために提供されており、本明細書に提示された教示の範囲を限定することを意図していない。本教示はこれらの例示的な態様に関して説明されてきたが、当業者ならば、これらの例示的な態様の多数の変法および改変が過度の実験なしに可能であることを容易に理解されよう。そのようなすべての変法および改変は、現在の教示の範囲内である。
【０１４７】
特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書で引用されるすべての参考文献、およびそれらで引用されている参考文献は、それらがすでに組み込まれていない限り、参照により全体が本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献および類似の材料のうち１つまたは複数が、それだけには限らないが、定義された用語、用語の使用法、説明された技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
【０１４８】
前述の説明および実施例は、本発明の特定の態様を詳述し、本発明者によって企図された最良の様式を説明している。しかし、前述のものが本文においてどのように詳細に現れようとも、本発明は多くの方法で実施され得、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されなくてはならないことは理解されよう。
【実施例】
【０１４９】
実施例１
タラゾパリブおよびアベルマブの組合せの臨床研究
本実施例は、ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＨＲ＋乳癌、再発性白金感受性卵巣癌、尿路上皮癌（ＵＣ）および去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を含む、局所進行性（原発性または再発性）または転移性固形腫瘍を有する成人患者における、アベルマブの、タラゾパリブと組み合わせた第１ｂ／２相、オープンラベル多施設臨床治験研究を例示する。合計で最大２９６人の患者が、この研究に登録される。
治験の１ｂ相パート−用量レベルコホート
この研究の第１ｂ相部分の間、適格性判定基準を満たす、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者を、経口ＱＤ投与される最大３種の異なる用量のタラゾパリブ（０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇ）のうち１種を、固定用量のアベルマブ８００ｍｇ  ＩＶ  Ｑ２Ｗと組み合わせて用いて処置し、用量制限毒性（ＤＬＴ）について評価する。アベルマブおよびタラゾパリブ組合せは、２８日サイクルで投与する。ＤＬＴ評価期間は、２８日（すなわち、サイクル１）となる。標的登録サイズは、３〜６人の患者とする。
【０１５０】
出発用量レベルは、１．０ｍｇタラゾパリブＱＤおよび８００ｍｇアベルマブＱ２Ｗとする。評価されるべき組合せの用量レベルは、表６に含まれている。
【０１５１】
【表６】
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【０１５２】
第１ｂ相では、治療関連毒性以外の理由のためにサイクル１において治験薬の計画された用量の少なくとも７５％を受け取る前に研究治療から離脱したＤＬＴを有さない患者は、ＤＬＴについて評価可能ではない。ＤＬＴ評価可能と考えられない患者を置き換えるために、指定の登録コホートにおいてさらなる患者が登録される。
【０１５３】
第１ｂ相部分は、少なくとも１２人のＤＬＴ評価可能患者が最高用量を用いて処置され、０．３３未満のＤＬＴ率を伴った時点で完了される。第１ｂ相部分の早期完了は、９人以上のＤＬＴ評価可能患者が、同一用量レベルを用いて処置され、ＤＬＴの発生がない時点で、０．３３未満のＤＬＴ率は、満たされるので到達され得る。第１ｂ相部分が完了されると、組合せの推奨第２相用量が決定され、第２相部分が開始される。改変毒性確率間隔（ｍＴＰＩ）法を使用して、第１ｂ相においておよそ１２〜３６人の患者が登録されると予測される。
治験の第２相部分−拡大コホート
研究の第１ｂ相部分から生じる全体的な利用可能なデータ（安全性および予備的抗腫瘍活性を含む）は、研究の第２相部分における患者の登録の開始前に評価される。この研究の第２相部分は、推奨第２相用量でのアベルマブおよびタラゾパリブ組合せの安全性および予備的抗腫瘍活性をさらに評価し、これは、それだけには限らないが、表６に記載される３種の投与計画のうちの１つであり得る。第２相拡大コホートは、表７により詳細に記載されるように、局所進行性（原発性または再発性）または転移性ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＨＲ＋乳癌、卵巣癌、ＵＣおよびＣＲＰＣを有する患者を含む。第２相において最大でおよそ２６０人の患者が登録されると予測される。
【０１５４】
【表７】
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【０１５５】
研究の重要患者組み入れ基準
研究に登録される患者は、治癒的意図を有する処置に適していない局所進行性（原発性または再発性）または転移性固形腫瘍の組織学的診断を有さなくてはならない。さらなる基準は、以下により詳細に記載されている。
【０１５６】
第１ｂ相および第２相コホートＡ１およびＡ２におけるＮＳＣＬＣについて、患者は、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣのための０〜２つの前の白金ベースの化学療法レジメンを受けなくてはならない。白金ベースの化学療法を用いてこれまでに処置されている場合には、ＮＳＣＬＣ患者は、処置の際に進行してはならず、白金ベースの化学療法の中断後の疾患進行は許容される。ＮＳＣＬＣ患者は、ＮＳＣＬＣにおいてＥＧＦＲ突然変異、ＡＬＫ転座／再編成またはｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）転座／再編成を活性化していてはならない。非扁平細胞組織学は、状態が未知である場合試験を必要とする。
【０１５７】
ＮＳＣＬＣコホートＡ２について、患者はまた、研究登録前１年以内に実施された生検／手術から得た腫瘍組織での２２Ｃ３  ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂまたはＳＰ２６３  ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂベースの免疫組織学的分析を使用して地方の臨床検査によって決定された、ＰＤ−Ｌ１についてこれまでに実証された腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）≧５０％を有さなくてはならず、その時間の間、患者は、全身抗癌処置への介入を全く受けなかった。
【０１５８】
第１ｂ相ＴＮＢＣコホートについて、患者は、局所進行性または転移性乳癌のための、少なくとも１つの前の化学療法レジメンを受けなくてはならなかった。前のホルモン療法の数またはターゲッティングされる抗癌療法、例えば、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤または血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の哺乳動物標的の数に制限はない。ネオアジュバント／アジュバント白金ベースの化学療法を用いて以前に処置された場合は、第１ｂ相ＴＮＢＣ患者は、白金ベースの化学療法の処置の際にまたは停止後６ヶ月内に進行してはならない。進行性／転移性状況において白金ベースの化学療法を用いてこれまでに処置された場合には、第１ｂ相ＴＮＢＣ患者は、最新の白金ベースの化学療法を用いる処置の際に進行してはならない。
【０１５９】
第２相ＴＮＢＣコホートＢ１について、患者は、０〜２つの前の化学療法レジメン、局所進行性または転移性乳癌のためのレジメンを受け取らなくてはならなかった。前のホルモン療法または標的化された抗癌療法の数、例えば、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、または血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の哺乳動物標的の数に関して制限はない。ネオアジュバント／アジュバント白金ベースの化学療法を用いてこれまでに処置された場合には、患者は、処置の際または白金ベースの化学療法を停止した後６ヶ月以内に進行してはならない。進行性／転移性状況において白金ベースの化学療法を用いてこれまでに処置された場合には、患者は、最新の白金ベースの化学療法を用いる処置の際に進行してはならない。
【０１６０】
第２相ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌コホートＢ２のみについて、患者は、中央検査室に提出されたＦＦＰＥ腫瘍組織からＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＭｅｄｉｃｉｎｅのＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｏｎｅアッセイによって決定されるように、ＤＤＲ欠損陽性疾患を有さなくてはならない。この組織は、この研究の一部として獲得された必須の腫瘍生検または研究登録前１年以内に実施された生検／手術からの保存腫瘍組織から採取されるべきであり、その時間の間、患者は、全身抗癌処置への介入を全く受けなかった。患者は、標準ホルモン療法後に局所進行性または転移性乳癌のための０−２つの前の化学療法レジメンを受けなくてはならなかった。前のホルモン療法またはｍＴＯＲまたはＣＤＫ４／６阻害剤またはＶＥＧＦなどのターゲッティングされた抗癌療法に関して制限はない。ネオアジュバント／アジュバント白金ベースのものを用いてこれまでに処置された場合には、患者は、処置の際または白金ベースの化学療法を停止後６ヶ月以内に進行してはならない。進行性状況において白金ベースの化学療法を用いてこれまでに処置された場合には、患者は、最新の白金ベースの化学療法を用いる処置の際に進行してはならない。
【０１６１】
第１ｂ相における再発性上皮卵巣癌患者について、患者は、少なくとも１つの前の白金ベースの化学療法レジメンを用いてこれまでに処置されていなくてはならず、処置の際に疾患進行せず（白金不応性）、最後の白金ベースの化学療法の停止後６ヶ月内に疾患進行しなかった（白金抵抗性再発性）。
【０１６２】
第２相再発性上皮卵巣癌、コホートＣ１およびＣ２について、患者は、１〜２つの、前の白金ベースの化学療法レジメンを用いてこれまでに処置され、その最後の処置として白金ベースの化学療法を受け取っていなくてはならず、処置の際または最後の白金ベースの化学療法の停止後６ヶ月以内に疾患進行はない（「白金感受性再発性疾患」とも呼ばれる）。コホートＣ２について、患者は、地方の検査室でのＦＤＡ（または同等の規制当局）によって承認されている臨床診断検査からのこれまでの検査結果に基づいて、生殖系列または体細胞ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子欠損を有するはずである。
【０１６３】
第１ｂ相における膀胱、尿道、尿管または腎盂研究を含む尿路上皮（ＵＣ）の移行上皮癌について、患者は、局所進行性または転移性ＵＣのための少なくとも１つの前の全身白金ベースの化学療法レジメンを受け取っていなくてはならない、または白金ベースの化学療法にとって不適格でなくてはならない。白金ベースの化学療法を用いてこれまでに処置された場合、患者は、処置の際に進行してはならず、白金ベースの化学療法の中断後の疾患進行が必要である。
【０１６４】
膀胱、尿道、尿管または腎盂を含む尿路上皮（ＵＣ）の移行上皮癌、研究第２相、コホートＤについて、患者は、局所進行性または転移性ＵＣのための、０〜２つの前の全身白金ベースの化学療法レジメンを受けていなくてはならない。白金ベースの化学療法を用いてこれまでに処置された場合には、患者は、処置の際に進行してはならず、白金ベースの化学療法の中断後の疾患進行は許容される。
【０１６５】
神経内分泌分化、印環（ｓｉｇｎｅｔ）細胞または小細胞特徴を伴わないＣＲＰＣについて、第１ｂ相および第２相コホートＥ１およびＥ２の研究において、患者は、転移性疾患を有するはずである。疾患の広がりが局所骨盤リンパ節（大動脈分岐の下）に限定された患者は、骨スキャンで骨転移が存在しない限り適格ではない。患者は、転移性前立腺癌のための少なくとも１つのタキサンベースのレジメンを含む１〜２つの前の化学療法レジメンを受けていなくてはならない。患者は、転移性ＣＲＰＣの処置のための、新規ホルモン療法（エンザルタミドおよび／または酢酸アビラテロン／プレドニゾン）の少なくとも１つのラインの際に進行してはならない。血清テストステロン≦１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ（５０ｎｇ／ｄＬ）。両側精巣摘出術またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニストを用いる進行中のアンドロゲン欠乏療法（外科的または内科的去勢）が必要である。患者は、以下の３つの判定基準のうち１つまたは複数として定義される登録時の進行性疾患を有さなくてはならない：（１）決定の間に少なくとも１週間の間隔を有するＰＳＡ値の最小で３の上昇。単にＰＳＡ進行によって認定する場合には、スクリーニングＰＳＡ値は、≧２μｇ／Ｌ（２ｎｇ／ｍＬ）でなくてはならず、（２）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義されるような軟組織疾患進行または（３）骨スキャンの際に２以上の新規転移病巣を有する前立腺がんワーキンググループ（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）３（ＰＣＷＧ３）によって定義される骨疾患進行。
【０１６６】
コホートＥ２について、患者の疾患はまた、中央検査室に提出されたＦＦＰＥ腫瘍組織からＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＭｅｄｉｃｉｎｅｓのＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｏｎｅアッセイによって決定されるようにＤＤＲ欠損陽性でなくてはならない。この組織は、この研究の一部として獲得された必須の腫瘍生検または研究登録前１年以内に実施された生検／手術からの保存腫瘍組織から採取されるべきであり、その時間の間、患者は、全身抗癌処置への介入を全く受けなかった。骨の外側に生検可能な病変を有さない患者については、研究登録前５年以内に実施された生検／手術からの保存腫瘍組織が提供されなくてはならない。組織は、スライドまたはブロックとして送られ得る。
腫瘍応答評価
抗腫瘍活性は、胸部、腹部、骨盤、脳（脳転移が確認されるまたは臨床上疑われる場合には）などの疾患部位とわかっている、または疾患部位と疑われるすべてまたは全身で、ＣＴまたはＭＲＩによる放射線腫瘍評価による評価となろう。ＣＲＰＣを有する患者を除くすべての腫瘍種について、このような評価は、ベースラインで、処置の間８週間毎に、研究の開始から１年間、次いで、その後の抗癌療法の開始に関わらず疾患進行まで１６週間毎に行われる。さらに、骨スキャン（好ましい方法）または１８フルオロデオキシグルコース陽電子放射型断層撮影（１８Ｆ  ＦＤＧ  ＰＥＴ）／ＣＴは、ベースラインで、次いで、ベースラインで骨転移が存在する場合にのみ、研究処置の初年について１６週間毎およびその後２４週間毎に必要となる。
【０１６７】
ＣＲＰＣを有する患者について、胸部、腹部、骨盤、骨、脳（脳転移が確認されるまたは臨床上疑われる場合には）などの疾患部位とわかっている、または疾患部位と疑われるすべてまたは全身で、ＣＴまたはＭＲＩおよび骨スキャンは、ベースラインで、処置の間、研究処置の開始から２４週間８週間毎に、次いで、その後、その後の抗癌療法の開始に関わらず、疾患進行まで１２週間毎に行われる。
【０１６８】
ＣＲＰＣを除く局所進行性または転移性固形腫瘍の応答の評価は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１およびｉｒＲＥＣＩＳＴを使用して行われる。ＣＲＰＣについては、研究者は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって軟組織疾患の応答を評価する。骨疾患は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって評価される非標的病変と考えられないが、ＰＣＷＧ３によって進行性疾患について評価される。ＣＲＰＣのＸ線検査による進行の決定のために必要な文書は、「Ｘ線検査による進行の証拠についての判定基準」と題された表５に示されている。
【０１６９】
卵巣癌を有する患者については、血液は、処置の最後まで２８日の各処置サイクルの第１日目に採取され、患者の疾患をモニタリングするために癌抗原１２５（ＣＡ−１２５）試験のために地方の検査室で解析される。ＣＡ−１２５試験結果の上昇は、疾患進行が疑われるために放射線腫瘍評価の要因となるはずである。
【０１７０】
ＣＲＰＣを有する患者については、血液は、処置の最後まで２８日の各処置サイクルの第１日目に採取され、患者の疾患をモニタリングするために前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）について地方の検査室で解析される。ＰＳＡ試験結果の上昇は、疾患進行が疑われるために放射線腫瘍評価の要因となるはずである。
【０１７１】
実施例２
これまで処置されていない進行性卵巣癌における、アベルマブの、化学療法と組み合わせた有効性および安全性を評価する第３相臨床研究と、それに続くアベルマブの、ＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブ、特に、タラゾパリブトシレートと組み合わせた療法の維持。
【０１７２】
最小３６０人のＤＮＡ損傷修復に欠損を有する（ＤＤＲ＋）腫瘍を有する患者を含む、根底にある癌について処置されていないおよそ７２０人の、組織学的に確認されたステージＩＩＩ〜ＩＶ上皮卵巣、卵管または原発性腹膜癌を有する患者（米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）／  ＵＩＣＣ  ＴＮＭおよび国際婦人科産科連合（ＦＩＧＯ）病期分類システム２０１４年版によると）が、表８に示されるようにアームのうちの１つに無作為化される。
【０１７３】
【表８】
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【０１７４】
上記の表８における維持処置は、化学療法処置における化学療法の最後の用量の４週間以内に開始しなくてはならない。
著しい毒性の事象では、研究における各薬物の投薬は、表９に示されるように中断、遅延または低減され得る。
【０１７５】
【表９】
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【０１７６】
患者は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による盲検下独立中央評価（Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ）（「ＢＩＣＲ」）の評価に基づく進行性疾患（ＰＤ）、許容されない毒性または同意の撤回まで維持処置を受け続ける。アームＡ維持処置、タラゾパリブおよびアベルマブのために、維持処置の最大期間は２４ヶ月である。
【０１７７】
ＰＦＳを含む応答の評価は、研究者によって評価されるようなｉｒＲＥＣＩＳＴのとおりに、ＢＩＣＲおよび研究者によって評価されるようなＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して行われる。腫瘍組織サンプルおよび血液サンプルは、各患者について処置の前に、および処置の最後に得られる。患者の血液サンプルはまた、処置サイクルの間、種々の時間で採取される。後ろ向きＤＤＲバイオマーカー解析が実施される。ＰＤ−Ｌ１発現、腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔリンパ球の有／無、腫瘍突然変異負荷およびヘテロ接合性の喪失、重要な発癌遺伝子における突然変異の存在、任意のプロテオミクスまたは遺伝子シグネチャーの存在などのさらなる解析が実施される。
【国際調査報告】
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