(57)【要約】  対象におけるウイルス感染の処置のための、式(I)の化合物、具体的には、B型肝炎ウイルス及び/又はD型肝炎ウイルスの阻害剤、より詳細には、HBe抗原及びHBs抗原を阻害する化合物、並びにこのような化合物を調製する方法及び使用する方法。2020536110.tif 000251【選択図】なし
2020536110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2020536110.tif 000234
(式中、
W及びYは、独立して、C又はNであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、
Wが、Cである場合、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Yが、Cである場合、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Wが、Nである場合、R1は、存在せず、
Yが、Nである場合、R4は、存在せず、
R2及びR3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12から独立して選択され、
R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、
又はR5及びR6は一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7は一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8は一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9は、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10は、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9は、結合であり、R9及びR10は一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12は、水素、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14及びR14'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、アミドであるか、又はR13及びR13'若しくはR14及びR14'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R15、R15'、R16及びR16'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR15及びR15'若しくはR16及びR16'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R17、R17'、R18及びR18'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR17及びR18若しくはR17'及びR18'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R19、R19'及びR19"は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであり、
R20及びR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであるか、又はR20及びR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニルを形成しているか、又はカルボキシル置換ピロリジニル、カルボキシル置換ピペリジニル又はカルボキシル置換モルホリニルを形成しており、
R22及びR22'は、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、(置換又は非置換C1〜6アルキルイミジゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンを含む)、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される)
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
R5及びR6が一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されている、請求項1に記載の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
R7及びR8が一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'である、請求項1に記載の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式IA又は式IBの化合物:
【化２】
2020536110.tif 000235
(式中、C*は、(R)又は(S)である立体配置を有する炭素原子の立体中心であり、W及びYは、独立して、C又はNであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、
Wが、Cである場合、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Yが、Cである場合、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Wが、Nである場合、R1は、存在せず、
Yが、Nである場合、R4は、存在せず、
R2及びR3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12から独立して選択され、
R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、
又はR5及びR6は一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7は一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8は一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9は、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10は、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9は、結合であり、R9及びR10は一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12は、水素、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14及びR14'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、アミドであるか、又はR13及びR13'若しくはR14及びR14'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R15、R15'、R16及びR16'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR15及びR15'若しくはR16及びR16'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R17、R17'、R18及びR18'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR17及びR18若しくはR17'及びR18'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R19、R19'及びR19"は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであり、
R20及びR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであるか、又はR20及びR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニルを形成しているか、又はカルボキシル置換ピロリジニル、カルボキシル置換ピペリジニル又はカルボキシル置換モルホリニルを形成しており、
R22及びR22'は、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、(置換又は非置換C1〜6アルキルイミジゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンを含む)、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される)
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
R9が結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成しているる、請求項1から5のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Wが、Nであり、
Yが、Cであり、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、C1〜6アルキル若しくは置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ若しくは置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル若しくは置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル若しくは置換C2〜8アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、又は-OR12から独立して選択され、
R5及びR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル又は置換C2〜8アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル又は置換C2〜8アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、
又はR5及びR6が一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8が一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9が、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10が、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9が、結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル又は置換C2〜8アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12が、水素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル又は置換C3〜8ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R22及びR22'が、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される、
請求項1から6のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Wが、Nであり、
Yが、Cであり、
R1が、存在せず、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル若しくは置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ若しくは置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル若しくは置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル若しくは置換C2〜8アルケニル、又は-OR12から独立して選択され、
R4が、Hであり、
R6及びR7が、一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環を形成しており、
R11が、Hであり、
R15、R15'、R16及び/又はR16'が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシである、
請求項1から7のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Wが、Nであり、
Yが、Cであり、
R1が、存在せず、
R2が、ハロゲンであり、
R3が、OR12であり、
R4が、Hである、
請求項1から8のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Wが、Nであり、
Yが、Cであり、
R1が、存在せず、
R2が、ハロゲンであり、R3が、-OR12であり、
R4が、Hであり、
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環を形成しており、
R11が、Hであり、
R15、R15'、R16及び/又はR16'が、独立して、C1〜6アルキルである、
請求項1から9のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環を形成している、
請求項1から10のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
R7及びR8が一緒になって、R17及びR18により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子が、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択される、
請求項1から11のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
以下の群:
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bS,7aR)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bR,7aS)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(7aR)-2-シクロプロピル-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(7aR)-2-クロロ-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(7aR)-2-クロロ-4b-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bR,7aS)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
2-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(R)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヒドロキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-11-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
2',3'-ジメトキシ-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
3'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-(ジフルオロメチル)-11'-フルオロ-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
2'-(ジフルオロメチル)-11'-フルオロ-10'-オキソ-3'-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
(S)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ジフルオロメチル)-11-フルオロ-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、及び
(6S)-2-(ジフルオロメチル)-11-フルオロ-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
から選択される化合物;又は薬学的に許容されるその塩若しくは互変異性体。
【請求項１４】
【化３】
2020536110.tif 000236
から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
構造が
【化４】
2020536110.tif 000237
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
構造が
【化５】
2020536110.tif 000238
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
構造が
【化６】
2020536110.tif 000239
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
構造が
【化７】
2020536110.tif 000240
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
構造が
【化８】
2020536110.tif 000241
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
構造が
【化９】
2020536110.tif 000242
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
構造が
【化１０】
2020536110.tif 000243
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
構造が
【化１１】
2020536110.tif 000244
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
構造が
【化１２】
2020536110.tif 000245
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
構造が
【化１３】
2020536110.tif 000246
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
構造が
【化１４】
2020536110.tif 000247
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
構造が
【化１５】
2020536110.tif 000248
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
構造が
【化１６】
2020536110.tif 000249
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
構造が
【化１７】
2020536110.tif 000250
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
(A) R5及びR6が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又はR5及びR6が一緒になって、R13、R13'、R14及び/又はR14'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択され、
R7及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又は
(B) R5及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、又は
(C) R5及びR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又はR7及びR8が一緒になって、R17、R18'、R17及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択される、
請求項1から28のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
化合物が表1の化合物から選択され、R10が、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2中に示されている置換基若しくはその互変異性体である、請求項1から28のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
ウイルス感染に罹患しやすい、又はこれに罹患している対象におけるウイルス感染を処置又は予防する方法であって、前記方法が、対象にHBe抗原又はHBs抗原の阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤が、請求項1から30のいずれか一項に記載の式I、式IA又は式IBの化合物である、方法。
【請求項３２】
B型肝炎ウイルス感染に罹患しやすい、又はこれに罹患している対象におけるB型肝炎ウイルス感染を処置又は予防する方法であって、前記方法が、対象にHBe抗原又はHBs抗原の阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤が、請求項1から30のいずれか一項に記載の式I、式IA又は式IBの化合物である、方法。
【請求項３３】
B型肝炎ウイルス感染に罹患しやすい、又はこれに罹患している対象におけるB型肝炎ウイルス感染を処置又は予防する方法であって、前記方法が、対象にHBe抗原又はHBs抗原の阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤が表1からの化合物を含み、R10が、表2中に示されている置換基若しくはその互変異性体であるか、又は阻害剤が、表IBからの化合物である、方法。
【請求項３４】
哺乳動物における、HBe抗原又はHBs抗原のレベルを阻害する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
哺乳動物がヒトである、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
薬学的に許容される希釈剤、及び請求項1から30のいずれか一項に記載の式I、式IA又は式IBに定義されている、治療有効量の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
治療に使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ウイルス感染の処置に使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ウイルス感染がB型肝炎ウイルス感染である、ウイルス感染の処置に使用するための請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
ヒトにおけるB型肝炎ウイルス感染の処置に使用する医薬の製造における、請求項1から30、38若しくは39のいずれか一項に記載の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は請求項36に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
医療的治療に使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
ヒトにおけるB型肝炎ウイルス感染の予防の処置に使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
哺乳動物HBsAgにおける、インビトロでのHBe抗原又はHBs抗原のレベルの阻害に使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物におけるHBVの処置、より詳細にはヒトにおけるHBVの処置に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
B型肝炎は、汚染物質、例えば、血液及び血液製品、汚染針により非経口的に、性的に、並びに感染母体又はキャリア母体からその子供へ垂直に、伝播するウイルス性疾患である。この疾患が一般的な世界のそのような地域では、早期年齢での垂直伝播により、B型肝炎の慢性キャリアとなっている感染個体の割合が高くなる。世界中で20億を超える人が感染しており、年間、約400万人が急性の症例となっており、年間、100万人が死亡し、3億5000万〜4億人が慢性キャリアとなっていると世界保健機関により推定されている。約25%のキャリアが、慢性肝炎、肝硬変又は肝臓がんで亡くなり、慢性キャリアのほぼ75%がアジア人である。B型肝炎ウイルス(HBV)は、タバコに次ぐ、2番目の最も深刻な発がん性物質であり、すべての原発性肝臓がんの60%〜80%の原因である。HBVは、HIVよりも伝染性が100倍高い。
【０００３】
HBVは、感染した血液、体液との経皮又は非経口の接触を介して、及び性交により伝播する。HBVは、感染力を失うことなく約1週間、例えば、卓上、剃刀の刃、血液の染みなど、接触したいずれの表面にも留まることが可能である。しかし、HBVは、皮膚又は粘膜障壁を通過することはできない。この障壁にある程度の破損があること(最小限であり、極小さいものでよい)が、伝播には必要である。
【０００４】
HBVは、ヘパドナウイルス科に属する小さなエンベロープを有するDNAウイルスである。このウイルスは、RNA中間形態を介して、逆転写により複製し、実際に、これによって、上記のウイルスが、HIVのようなレトロウイルスに関係付けられる。複製は肝臓で行われるが、このウイルスは血液に広がり、そこにおいて、ウイルスタンパク質及びこれに対する抗体が感染したヒトにおいて見いだされる。HBVは、所与の任意の時間に血流で見られるHBVウイルスの濃度が一層高いために、HIVよりも何倍も感染力が高い。
【０００５】
HBV感染は、2種の異なる粒子:1)HBVコア抗原タンパク質(HBcAg)から組み立てられるウイルスのカプシドを含み、B型肝炎表面抗原(HBsAg)によって覆われており、かつ細胞を再感染することができるHBVウイルス自体(又は、デーン粒子)、及び2)脂質、コレステロール、コレステロールエステル、並びに小型及び中型のB型肝炎表面抗原(HBsAg)を含む高密度リポタンパク質様粒子である、非感染性のサブウイルス粒子(又はSVP)の産生をもたらす。産生されるウイルス粒子の各々について、1,000〜10,000のSVPが血液中に放出される。したがって、SVP(及び、それらが有するHBsAgタンパク質)は、血液中では、ウイルスタンパク質が圧倒的多数となる。HBV感染細胞はまた、HBVe-抗原(HBeAg)と呼ばれるプレコアタンパク質の可溶性タンパク質分解生成物を分泌する。
【０００６】
D型肝炎ウイルス(HDV)は、HBsAgを使用して、そのウイルス構造を形成し(Taylor、2006年、Virology、344巻:71〜76頁)、したがって、HDV感染は、同時に起こるHBV感染を有する対象にしか起こり得ない。HBV感染の発生率が低い国々では、無症候性HBVキャリア及び慢性HBV関連肝疾患におけるHDVとの共感染の発生率は低い一方、HBV感染の発生率が高い国々では、それは、HBV感染対象における深刻な合併症となっており、肝疾患から劇症肝炎に進行する割合が高まる恐れがある。したがって、HBV/HDV共感染対象では、HBV感染における、明らかに未だ解決されていない医療的必要性が、さらに一層、差し迫るものとなっている。
【０００７】
HBVに対する処置の現在の従来的方法には、インターフェロン又はサイモシンα1をベースとする免疫療法、及びHBVポリメラーゼの阻害によるウイルス産生の抑制(例えば、「nucs」)が含まれる。HBVポリメラーゼ阻害剤は、ウイルス産生を低下させるのに有効であるが、HBsAgの血中レベルを速やかに低下させる効果はほとんど、若しくは全くないか、又は限られた数の患者において、長期間処置によりHBsAgをゆっくりと低下させることができる(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の場合のように)。インターフェロンをベースとする免疫療法は、ウイルス産生及び血液からのHBsAgの早期除去のどちらの低下も実現可能であるが、それは、処置された対象のわずかな割合に限られる。一般に認められている血液中のHBsAgの役割は、抗HBsAg抗体を隔離することであり、感染性のウイルス粒子が、免疫検出から逃れることを可能にしており、このことが、HBV感染が慢性状態にあり続ける理由の1つである可能性が高い。さらに、HBsAg、HBeAg及びHBcAgはいずれも、以下で議論されている通り、免疫阻害特性を有しており、患者の血液中に、上記のHBVに対する現状で利用可能な処置のいずれかを投与した後に、これらのウイルスタンパク質が残留することは、患者がHBV感染の免疫学的制御を達成するのを妨げるうえで、重要な影響がある可能性が高い。
【０００８】
上記の3種の一次HBVタンパク質(HBsAg、HBeAg及びHBcAg)はすべて、免疫阻害特性(以下を参照されたい)を有するが、HBsAgは、HBV感染対象の血液循環中に圧倒的多数のHBVタンパク質を構成する。さらに、HBeAgの除去(セロコンバージョンによる)又は血清中ウイルス血(viremia)の低下は、処置なしでのHBV感染の持続的制御の発生とは相関しない一方、HBV感染における血液からの血清中HBsAgの除去(及びセロコンバージョン)は、処置に対する抗ウイルス応答の、十分に認識されている優れた予測指標となり、これは、処置なしでのHBV感染の制御をもたらすことになる(しかし、これは、免疫療法を受けている患者のうちの低い割合にしか起こらない)。したがって、3種の主要なHBVタンパク質(HBsAg、HBeAg及びHBcAg)すべての低下により、阻害作用の除去が最適化され得るが、HBsAgの単独除去は、それ自体、HBV感染を有する対象における免疫機能のウイルス阻害の大部分を除去するのに十分となり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Taylor、2006年、Virology、344巻:71〜76頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、患者の大部分において、HBVの免疫学的制御を回復することが可能な治療レジメンが何ら存在しない現状では、患者の大部分において免疫学的制御を回復することができる、HBV感染及びHBV/HDV共感染に対する有効な処置を実現することが必要である。
【００１１】
速やかに複製するあらゆる感染因子と同様に、HBVのいくつかの部分集団が現在の処置レジメンに対して抵抗性になる一助となる変異が持続的に存在するので、D型肝炎ウイルス感染に関連するB型肝炎ウイルス感染は、継続的な医療的問題となっている。現時点では、B型肝炎ウイルス感染に罹患しているヒトにおいて、身体におけるウイルスへのセロコンバージョンをもたらすか、又は処置前のベースライン数と比べて、抗原の90%低下をもたらす、HBV及び/又はD型肝炎ウイルス(HDV)感染に感染しているヒトを処置するための有効な治療剤は存在しない。現在、米国肝臓病学会(American Association for the Study of Liver Diseases:AASLD)及び欧州肝臓学会議(European Association for the Study of the Liver:EASL)による、慢性HBV及び/又はHDV感染に対する現在の推奨治療法には、インターフェロンアルファ(INFα)、ペグ化されているインターフェロンアルファ-2a(Peg-IFN2a)、エンテカビル及びテノホビルが挙げられる。しかし、通常のインターフェロン治療法は、48週間であり、深刻かつ不快な副作用をもたらし、治療が終了して24週間後のHBeAgセロコンバージョンは、27〜36%の範囲に過ぎない。HBsAgのセロコンバージョンは、さらに一層低く、処置の終了直後には、わずか3%にしか観察されず、5年後、12%に向上する。
【００１２】
ヌクレオシド及びヌクレオチド治療法であるエンテカビル及びテノホビルは、ウイルス負荷の低減に成功するが、HBeAgセロコンバージョン及びHBsAg喪失の割合は、IFNα治療法を使用して得られるものよりもかなり低い。ラミブジン(3TC)、テルビブジン(LdT)及びアデホビルを含めた他の類似治療法も使用されるが、ヌクレオシド/ヌクレオチド治療法の場合、一般に、耐性の発生により治療効力が限定される。
【００１３】
最近の臨床研究により、セロコンバージョンと、HBeAgの低下(Friedら(2008年) Hepatology 47巻:428頁)及びHBsAgの低下(Moucariら(2009年)Hepatology 49巻:1151頁)との間に相関関係があることが見いだされた。抗原レベルが高いと、免疫学的寛容が誘発されると考えられているので、抗原レベルの低下により、HBV感染の免疫学的制御が可能になり得る。HBVに対する現在のヌクレオシド治療法は、HBVの血清中レベルの劇的な低下を可能にするが、HBeAg及びHBsAgレベルに対して影響をほとんど及ぼさない。アンチセンス治療法は、抗原の転写を直接、標的とすることができ、これにより、血清中のHBeAg及びHBsAgレベルを低下させるという点で、ヌクレオシド治療法とは異なる。しかし、アンチセンス治療法は、高価であり、静脈内送達を必要とする。
【００１４】
したがって、新規抗ウイルス治療法を発見及び開発することが当技術分野において必要とされている。より詳細には、HBeAg及びHBsAgのセロコンバージョン率を向上させることが可能な新規抗HBV治療法が必要とされている。これらの血清マーカーは、HBV感染の免疫学的制御の指標となり、予後の改善、すなわち、肝疾患及び肝硬変への進行の予防、肝不全の予防、肝細胞がん(HCC)の予防、肝疾患に関連する移植の阻止、及び死亡の阻止をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の実施形態は、式Iの化合物:
【００１６】
【化１】
2020536110.tif 000003
(式中、
W及びYは、独立して、C又はNであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、
Wが、Cである場合、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Yが、Cである場合、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Wが、Nである場合、R1は、存在せず、
Yが、Nである場合、R4は、存在せず、
R2及びR3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12から独立して選択され、R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、
又はR5及びR6は一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7は一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8は一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9は、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10は、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9は、結合であり、R9及びR10は一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12は、水素、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14及びR14'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、アミドであるか、又はR13及びR13'若しくはR14及びR14'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R15、R15'、R16及びR16'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR15及びR15'若しくはR16及びR16'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R17、R17'、R18及びR18'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR17及びR18若しくはR17'及びR18'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R19、R19'及びR19"は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール(alkylimidizole)、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであり、
R20及びR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであるか、又はR20及びR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニルを形成しているるか、又はカルボキシル置換ピロリジニル、カルボキシル置換ピペリジニル又はカルボキシル置換モルホリニルを形成しており、
R22及びR22'は、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、(置換又は非置換C1〜6アルキルイミジゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンを含む)、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される)
又は薬学的に許容されるその塩を特徴とする。
【００１７】
別の実施形態は、式IA又は式IBの化合物:
【００１８】
【化２】
2020536110.tif 000004
(式中、
C*は、(R)又は(S)である、立体配置を有する炭素原子の立体中心であり、
W及びYは、独立して、C又はNであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、
Wが、Cである場合、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Yが、Cである場合、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Wが、Nである場合、R1は、存在せず、
Yが、Nである場合、R4は、存在せず、
R2及びR3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12から独立して選択され、
R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、
又はR5及びR6は一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7は一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8は一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9は、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10は、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9は、結合であり、R9及びR10は一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12は、水素、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14及びR14'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、アミドであるか、又はR13及びR13'若しくはR14及びR14'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R15、R15'、R16及びR16'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR15及びR15'若しくはR16及びR16'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R17、R17'、R18及びR18'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR17及びR18若しくはR17'及びR18'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R19、R19'及びR19"は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであり、
R20及びR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであるか、又はR20及びR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニルを形成しているか、又はカルボキシル置換ピロリジニル、カルボキシル置換ピペリジニル又はカルボキシル置換モルホリニルを形成しており、
R22及びR22'は、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、(置換又は非置換C1〜6アルキルイミジゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンを含む)、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される)
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
本発明の別の特定の実施形態では、
R10が、-CO2H、-B(OH)2、-NHSO2R25'、-NCO2R25、
【００２０】
【化３】
2020536110.tif 000005
(式中、
R23及びR23'は、H、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、
【００２１】
【化４】
2020536110.tif 000006
から独立して選択され、
R24及びR24'は、H、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、チオール又はチオアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択され、
R25及びR25'は、H、OH、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール及びヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択される)
から選択される、本明細書に記載されている式I、式IA又は式IBの化合物(それらの塩及びプロドラッグを含む)、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２２】
本発明の別の特定の実施形態では、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9及びR11が、本明細書に記載されている通りであり、
R8が、イソプロピルであり、
R10が、-CO2H、-B(OH)2、-NHSO2R25'、-NCO2R25、
【００２３】
【化５】
2020536110.tif 000007
(式中、
R23及びR23'は、H、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、
【００２４】
【化６】
2020536110.tif 000008
から独立して選択され、
R24及びR24'は、H、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、チオール又はチオアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択され、
R25及びR25'は、H、OH、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール及びヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択される)
から選択される、式I、式IA又は式IBの化合物(それらの塩及びプロドラッグを含む)、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２５】
別の実施形態では、
R1、R2、R3、R4、R9及びR11が、記載されている通りであり、
R5、R6及びR7が、Hであり、
R8が、イソプロピルであり、
R10が、-CO2H、-B(OH)2、-NHSO2R25'、-NCO2R25、
【００２６】
【化７】
2020536110.tif 000009
(式中、
R23及びR23'は、H、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、
【００２７】
【化８】
2020536110.tif 000010
から独立して選択され、
R24及びR24'は、H、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、チオール又はチオアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択され、
R25及びR25'は、H、OH、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール及びヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択される)
から選択される、式I、式IA又は式IBの化合物(それらの塩及びプロドラッグを含む)、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２８】
特定の実施形態では、B型肝炎感染又はB型肝炎/D型肝炎共感染を処置する方法、特に、ヒトにおけるB型肝炎感染又はB型肝炎/D型肝炎共感染を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本明細書に記載されている式I、IA又はIBの化合物を投与するステップを含む方法が提供される。
【００２９】
さらに別の実施形態では、本発明は、B型肝炎感染又はB型肝炎/D型肝炎共感染を処置する方法、特に、ヒトにおけるB型肝炎感染又はB型肝炎/D型肝炎共感染を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本明細書に記載されている式I、式IA又は式IBの化合物を含む第1の薬学的に許容される薬剤を、免疫機能を刺激する第2の薬学的に許容される薬剤、及び抗ウイルス化合物を含む第3の薬学的に許容される薬剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【００３０】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載されている式I、IA又はIBの化合物の投与により、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、HBコア抗原タンパク質(HBcAg)及び/又は感染肝細胞からのHBV e-抗原(HBeAg)として知られているB型肝炎プレコアタンパク質の放出を阻害する。
【００３１】
本発明の実施形態は、B型肝炎ウイルスに感染している対象におけるHBe及び/又はHBs抗原のレベルを阻害する化合物を特徴とし、したがって、ヒトB型肝炎ウイルス感染、並びにこのようなウイルス感染に関連する疾患及び症状を処置するのに有用である。本発明の上記の特徴は、添付の表を参照しながら、以下の詳細説明を参照することにより一層、容易に理解される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
表の簡単な説明
表1は、本明細書に記載されている式Iの化合物の一覧表示である。
表2は、本明細書に記載されている式Iの化合物に関するR10置換基の一覧表示である。
表3は、HepAD38細胞-HBsAg ELISA、及び細胞毒性アッセイ(HBs抗原(HBsAg)に対する試験化合物に関して測定されたEC50値を示す)の要約である。
【００３３】
本出願全体にわたり、化合物、組成物及び方法に関する様々な実施形態が参照される。記載されている様々な実施形態は、様々な例示的な例を提示することが意図されており、代替種の記載として解釈すべきではない。むしろ、本明細書において提供される様々な実施形態の説明は、範囲が重複することがあることに留意すべきである。本明細書において議論されている実施形態は、単なる例示に過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３４】
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載するために過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。本明細書において、及び添付される特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されることになる、いくつかの用語が参照される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「アルキル」とは、1〜14個の炭素原子、一部の実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。用語「アルキル」は、例として、直鎖状及び分岐状のヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)及びネオペンチル((CH3)3CCH2-)を含む。アルキル基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００３６】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、-O-アルキル基を指し、アルキルは、本明細書において定義されている。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、モルホリニルプロポキシ、ピペリジニルエトキシが挙げられる。アルコキシル基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００３７】
「アミノ」とは、-NRaRb基を指し、Ra及びRbは、水素、ヒドロキシ、アルキル又は置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択され、Ra及びRbは、場合によりそれらに結合している窒素と一緒に結合して、複素環式基を形成している。Raが、水素であり、Rbが、アルキルである場合、アミノ基は、本明細書では、時として、アルキルアミノ又はアミノアルキルと称される。Ra及びRbがアルキルである場合、アミノ基は、本明細書では、時として、ジアルキルアミノと称される。一置換アミノを言う場合、Ra又はRbのどちらか一方は水素であるが、両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノを言う場合、Ra及びR6のどちらも水素ではないことを意味する。
【００３８】
「アリール」とは、5〜14個の炭素原子からなり、環ヘテロ原子を含まない芳香族基であって、単環(例えば、フェニル)又は縮合(condensed)(縮合(fused))多環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する、芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有していない芳香族環及び非芳香族環を有する縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を含めた多環系の場合、用語「アリール」又は「Ar」は、結合点が芳香族炭素原子に存在する場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8  テトラヒドロナフタレン-2-イルは、その結合点が芳香族フェニル環の2位に存在するので、アリール基である)。アリール基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、3〜14個の炭素原子からなり、環ヘテロ原子を含まない飽和又は部分飽和な環式基であって、縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を含めた単環又は多環を有する環式基を指す。環ヘテロ原子を有していない芳香族環及び非芳香族環を有する多環系の場合、用語「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族炭素原子に存在する場合に当てはまる(例えば5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)、。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基、例えば、シクロヘキセニルを含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。ビシクロアルキル多環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。シクロアルキル基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００４０】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００４１】
「ハロアルキル」とは、1〜9つのハロ基(例えば、アルキル基が3個の炭素原子を有する場合、例えば、ハロゲンにより完全に置換されているt-ブチル基)、又は一部の実施形態では、1〜3つのハロ基(例えば、トリフルオロメチル)を有するアルキル基の置換を指す。
【００４２】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OH基を指す。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、1〜14個の炭素原子、並びに酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素及びホウ素から選択される1〜6個のヘテロ原子からなる芳香族基を指し、単環(例えば、イミダゾリル)及び多環系(例えば、ベンゾイミダゾール-2-イル及びベンゾイミダゾール-6-イル)を含む。縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を含めた、芳香族環及び非芳香族環を有する多環系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、結合点が、芳香族環の原子に存在する場合に該当する(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び/又は硫黄環原子(1又は複数)は、場合により酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル又はスルホニル部分をもたらす。より詳細には、用語ヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチル、ナフチルプリジル(naphthylpryidyl)、オキサゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル(quianazolyl)、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル及びフタルイミジルが含まれる。ヘテロアリール基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００４４】
「複素環式」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、1〜14個の炭素原子、及び窒素、硫黄、リン又は酸素から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する、飽和又は部分飽和な環式基を指し、縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を含めた、単環系及び多環系を含む。芳香族環及び/又は非芳香族環を有する多環系の場合、用語「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、結合点が、非芳香族環の原子にある場合に該当する(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル及びデカヒドロキノリン-6-イル)。一実施形態では、複素環式基の窒素、リン及び/又は硫黄の原子(1又は複数)は、場合により酸化されて、N-オキシド、ホスフィナンオキシド、スルフィニル、スルホニル部分をもたらす。より詳細には、ヘテロシクリルとしては、以下に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。炭素原子数を示す接頭語(例えば、C3〜C10)は、ヘテロ原子数を除く、ヘテロシクリル基の部分における、炭素原子の総数を指す。ヘテロシクリル基又はヘテロシクロアルキル基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００４５】
複素環及びヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ナフタレン、オキサゾール、オキソピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、キノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、シクロペンタチアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンとも呼ばれる)、ピペリジン、ピロリジン及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００４６】
「縮合複素環式」又は「縮合ヘテロシクリル」は、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子において、2個の水素原子を置き換えることにより形成される3〜10員の環式置換基を指し、以下のシクロペンタチアゾール構造:
【００４７】
【化９】
2020536110.tif 000011
によって例示される通りである。縮合ヘテロシクリル基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００４８】
「縮合アリール及び縮合ヘテロアリール」とは、アリール構造又はヘテロアリール構造中の異なる炭素原子において、5〜6員のアリール環、ヘテロアリール環又はシクロアルキル環と縮合した5〜6員のアリール構造又はヘテロアリール構造を指し、これらは、縮合アリール又は縮合ヘテロアリール中の炭素の1個において置換されていてもよく、別の炭素において、コア分子に結合していてもよく、以下のシクロペンチルチアゾール、キノリン又はナフタレン構造:
【００４９】
【化１０】
2020536110.tif 000012
によって例示されている通りである。縮合アリール基及び縮合ヘテロアリール基はまた、例えば、1つ以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ又はハロアルキル置換基により置換されていてもよい。
【００５０】
「化合物(単数)」、「化合物(複数)」、「化学実体(単数)」及び「化学実体(複数)」は、本明細書で使用する場合、本明細書において開示されている一般(全体)式によって包含される化合物、それらの全体式の任意の部分範囲、及び該化合物(単数又は複数)のラセミ体、立体異性体及び互変異性体を含めた、全体式及び部分式の範囲内の化合物の任意の形態を指す。
【００５１】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄を意味し、任意の酸化形態、例えば窒素の任意の酸化形態、N(O){N+-O-}、並びに硫黄の任意の酸化形態、例えば、S(O)及びS(O)2、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
【００５２】
「オキサゾール」及び「オキサゾリル」とは、ヘテロ原子として、1個の窒素及び1個の酸素を含有する5員の複素環式環を指し、3個の炭素をやはり含有し、この3個の炭素のうちの1個において置換されていてもよく、この3個の炭素の別の炭素において別の分子に結合していてもよく、以下の構造:
【００５３】
【化１１】
2020536110.tif 000013
のいずれかによって例示されている通りであり、この場合、ここで示されているオキサゾリジノン基は、親分子に結合しており、これは、親分子への結合における波線により示されている。
【００５４】
「オキソピロリジン」及び「オキソピロリジニル」とは、カルボニルによって、複素環式環中の1個の炭素において置換されている、窒素及び4個の炭素を含有する5員の複素環式環であって、複素環式環中の別の炭素において、別の置換基に結合していてもよい5員の複素環式環を指し、以下の構造:
【００５５】
【化１２】
2020536110.tif 000014
により例示されている通りである。
【００５６】
「ピリジン」及び「ピリジニル」とは、ヘテロアリール環中の1個以上の炭素においてやはり置換されていてもよい、1個の窒素及び5個の炭素を含有する6員のヘテロアリール環であって、ヘテロアリール環中の別の炭素において、別の置換基に結合していてもよい6員のヘテロアリール環を指し、以下の構造:
【００５７】
【化１３】
2020536110.tif 000015
により例示されている通りである。
【００５８】
「チアゾール」及び「チアゾリル」とは、ヘテロアリール環中の1個以上の炭素においてやはり置換されていてもよい、ヘテロアリール環中に1個の硫黄及び1個の窒素、並びにヘテロアリール環中に3個の炭素を含有する5員のヘテロアリールであって、ヘテロアリール環中の別の炭素において別の置換基に結合していてもよい5員のヘテロアリールを指し、以下の構造:
【００５９】
【化１４】
2020536110.tif 000016
により例示されている通りである。
【００６０】
「ピリミジン」及び「ピリミジニル」とは、ヘテロアリール環中の1個以上の炭素において置換されていてもよい、ヘテロアリール環中に2個の窒素及びヘテロアリール環中に4個の炭素を含有する6員のヘテロアリール環であって、ヘテロアリール環中の別の炭素において、別の置換基に結合していてもよい6員のヘテロアリール環を指し、以下の構造:
【００６１】
【化１５】
2020536110.tif 000017
により例示されている通りである。
【００６２】
「ラセミ体」とは、エナンチオマーの混合物を指す。本発明の実施形態では、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、エナンチオマーとして1つのエナンチオマーに富み、この場合、言及される不斉炭素はすべて、1つの立体配置にある。一般に、エナンチオマーに富む化合物又は塩についての言及は、この特定のエナンチオマーが、この化合物又は塩のすべてのエナンチオマーの総重量の50重量%を超えて構成することを示すことが意図される。
【００６３】
化合物の「溶媒和物(単数)」又は「溶媒和物(複数)」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒に結合している、上記で定義した通りの化合物を指す。化合物の溶媒和物は、この化合物のすべての形態の溶媒和物を含む。ある種の実施形態では、溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、及び/又は微量でのヒトへの投与に許容可能である。好適な溶媒和物としては、水が挙げられる。
【００６４】
「立体異性体(単数)」又は「立体異性体(複数)」とは、1つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００６５】
「互変異性体」とは、プロトンの位置の異なる化合物の代替形態、例えば、エノール-ケト互変異性体及びイミン-エナミン互変異性体、又は環の-NH-部分及び環の=N-部分の両方に結合している環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性型、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールを指す。
【００６６】
「チオ」又は「チオール」とは、-SR基を指し、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式から選択される。RがHである場合、チオ基は、時として、本明細書において、チオール基と称され、Rがアルキルである場合、チオ基は、時として、本明細書において、チオアルキル基又はアルキルチオと称される。硫黄はまた、同一分子中の別の炭素又は原子に結合して、複素環式基を形成してもよい。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」とは、当技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオンから誘導される薬学的に許容される塩を指し、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩を含む。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use;2002年に記載されているものを含む。
【００６８】
「患者」又は「対象」とは、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
【００６９】
患者において疾患を「処置すること」又は患者における疾患の「処置」とは、1)疾患の症状に罹患しやすい、又は疾患の症状を未だ示していない患者において、疾患が発生するのを予防すること、2)疾患を阻害すること、若しくはその発症を抑止すること、又は3)疾患を改善すること若しくはその後退を引き起こすことを指す。
【００７０】
破線が、実線によって表されている単結合に隣接して発生している場合、この破線は、その位置における任意選択の二重結合を表す。同様に、実線又は黒丸(solid circle)によって表されている環構造内に破線の丸がある場合、その破線の丸は、この環が、当業者により認識されている通り、環の周りの任意選択の置換のいずれかを有するかどうかを考慮して、適切な価数に従い配列された1〜3つの任意選択の二重結合を表す。例えば、以下の構造中の破線は、その位置に二重結合又はその位置に単結合のどちらかがあることを示すことができる:
【００７１】
【化１６】
2020536110.tif 000018
【００７２】
同様に、以下の環Aは、任意の二重結合のないシクロヘキシル環とすることができるか、又は任意の位置に配列した3つの二重結合を有するフェニル環とすることもでき、これはフェニル環の場合、適切な価数を依然として示す。同様に、以下の環Bでは、X1-X5のいずれも、C、CH又はCH2、N又はNHから選択することができ、破線の丸は、環Bが、シクロヘキシル環若しくはフェニル環、又は二重結合を含まないN含有複素環、若しくは任意の位置に配列した1〜3つの二重結合を有するN含有ヘテロアリール環とすることができ、これは適切な価数を依然として示すことを意味する:
【００７３】
【化１７】
2020536110.tif 000019
【００７４】
芳香族環を有する具体的な化合物又は一般式、例えば、アリール環又はヘテロアリール環が図示されている場合、任意の二重結合からなる特定の芳香族位置が、化合物ごと又は式ごとに異なる位置で図示されている場合でさえも、それらが、等価な位置が混じり合ったものとなることが当業者によって理解される。例えば、以下の2つのピリジン環(A及びB)において、二重結合は、異なる位置に図示されているが、それらは、同じ構造及び化合物となることが知られている:
【００７５】
【化１８】
2020536110.tif 000020
。
【００７６】
特に示さない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その官能基の末端部分、次いで、結合点の方向の隣接官能基の名前を付けることにより達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-基を指す。用語、例えば「-C(Rx)2」では、2つのRx基は、同じとすることができ、又はそれらは、Rxが、2つ以上の可能な同等物(identity)を有するものとして定義される場合、異なり得ると理解すべきである。さらに、ある種の置換基は、-RxRyとして図示されており、「-」は、親分子に隣接する結合を示し、Ryは、官能基の末端部分である。同様に、上の定義が、許容されない置換パターン(例えば、5つのフルオロ基により置換されているメチル)を含むことは意図されていないことが理解される。このような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００７７】
本発明の一実施形態によれば、式Iの化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ
【００７８】
【化１９】
2020536110.tif 000021
(式中、
W及びYは、独立して、C又はNであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、
Wが、Cである場合、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Yが、Cである場合、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Wが、Nである場合、R1は、存在せず、
Yが、Nである場合、R4は、存在せず、
R2及びR3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12から独立して選択され、
R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、
又はR5及びR6は一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7は一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8は一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9は、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10は、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9は、結合であり、R9及びR10は一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12は、水素、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14及びR14'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、アミドであるか、又はR13及びR13'若しくはR14及びR14'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R15、R15'、R16及びR16'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR15及びR15'若しくはR16及びR16'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R17、R17'、R18及びR18'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR17及びR18若しくはR17'及びR18'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R19、R19'及びR19"は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであり、
R20及びR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであるか、又はR20及びR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニルを形成しているか、又はカルボキシル置換ピロリジニル、カルボキシル置換ピペリジニル又はカルボキシル置換モルホリニルを形成しており、
R22及びR22'は、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、(置換又は非置換C1〜6アルキルイミジゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンを含む)、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される)
又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７９】
1つの特定の実施形態は、
R1が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ピロリジニル、非置換C1〜6アルキル又はハロ置換C1〜6アルキル、非置換C1〜6アルコキシ又はハロ置換C1〜6アルコキシ(alkyoxy)、C3〜7シクロアルキル又はハロ置換C3〜7シクロアルキル、N含有単環式ヘテロシクロアルキル、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル又は-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は-OR12から選択され、
R2及びR3が、独立して、OR12であり、
R4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ピロリジニル、非置換C1〜6アルキル又はハロ置換C1〜6アルキル、非置換C1〜6アルコキシ又はハロ置換C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル又はハロ置換C3〜7シクロアルキル、N含有単環式ヘテロシクロアルキル、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル又は-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は-OR12から選択され、
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択され、R11が水素であり、R12が、本明細書に記載されている通りであり、R15及びR16又はR15'及びR16'が一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている3〜8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中のヘテロ原子が、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'である、
本明細書に記載されている式I、式IA又は式IBによる化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８０】
別の実施形態は、R9が、本明細書に記載されている通りであり、R10が、表2に示されている置換基であるか、又はR9が、結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成している、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８１】
別の特定の実施形態は、R9が、本明細書に記載されている通りであり、R10が、表2に示されている置換基であるか、又はR9が、結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成しており、R12が非置換C1〜6アルキルである、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８２】
別の特定の実施形態は、W及びYが本明細書に記載されている通りであり、R1、R2、R3及びR4が、独立して、OR12であり、R9が、本明細書に記載されている通りであり、R10が、表2に示されている置換基であるか、又はR9が結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成しており、R12が本明細書に記載されている通りである、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、R9が結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成している、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８４】
本発明のさらに別の実施形態は、
W及びYが、本明細書に記載されている通りであり、
R1及びR4が、記載されている通りであり、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、C1〜6アルキル若しくは置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ若しくは置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル若しくは置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル若しくは置換C2〜8アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、又は-OR12から独立して選択され、
R5及びR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル又は置換C2〜8アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル又は置換C2〜8アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、
又はR5及びR6が一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8が一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9が、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10が、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9が、結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル又は置換C2〜8アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12が、水素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル又は置換C3〜8ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R22及びR22'が、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、W及びYが、それぞれNである、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８６】
本発明の特定の実施形態は、
W及びYが、本明細書に記載されている通りであり、
R1、R2、R3及びR4が、独立して、H又はOR12であり、
R5及びR6が一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されている、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８７】
本発明の別の特定の実施形態は、
W及びYが、本明細書に記載されている通りであり、
R2及びR3が、独立して、H又はOR12であり、
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択される、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８８】
本発明の別の特定の実施形態は、
R1、R2、R3及びR4が、独立して、H又はOR12であり、
R7及びR8が一緒になって、R17及びR18により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択される、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８９】
別の特定の実施形態は、R2及びR3が、独立して、OR12であり、R5及びR6が一緒になって、R13及びR14により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、R10が、表2に示されている置換基であるか、又はR9が結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成しており、R11がHであり、R12が、非置換C1〜6アルキルであり、R13及びR14又はR13'及びR14'が一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中のヘテロ原子が、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'である、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００９０】
さらに別の特定の実施形態は、R2及びR3が独立して、OR12であり、R7及びR8が一緒になって、R17及びR18により場合により置換されている3〜8員の環を形成しており、R10が、表2に示されている置換基であるか、又はR9が結合であり、R9及びR10が一緒になって、オキサボロール環を形成しており、R11がHであり、R12が、非置換C1〜6アルキルであり、R17及びR18又はR17'及びR18'が一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中のヘテロ原子が、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'である、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００９１】
別の特定の実施形態は、R2及びR3が独立して、OR12であり、R5及びR6が一緒になって、R13、R14、R13'及び/又はR14'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'である、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００９２】
別の特定の実施形態は、R2及びR3が独立して、OR12であり、R7及びR8が一緒になって、R17、R18、R17'及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'である、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００９３】
さらにより特定の実施形態は、
R1、R2、R3及びR4が、記載されている通りであり、
(A) R5及びR6が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又はR5及びR6が一緒になって、R13、R13'、R14及び/又はR14'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択され、
R7及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又は
(B) R5及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、又は
(C) R5及びR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又はR7及びR8が一緒になって、R17、R18'、R17及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択される、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００９４】
他の特定の実施形態では、化合物が、表1の化合物から選択され、R10が、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2に示されている置換基又はその互変異性体である、上記の式I、式IA又は式IBの化合物が提供される。
【００９５】
特定の実施形態では、Wが、Nであり、Yが、Cであり、R1が、存在せず、R2及びR3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル若しくは置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ若しくは置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル若しくは置換C3〜8シクロアルキル、C2〜8アルケニル若しくは置換C2〜8アルケニル、又は-OR12から独立して選択され、R4が、Hであり、R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環を形成しており、R11が、Hであり、R15、R15'、R16及び/又はR16'が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシである、本明細書に記載されている式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００９６】
特定の実施形態では、WがNであり、YがCであり、R1が、存在せず、R2が、ハロゲンであり、R3が、OR12であり、R4が、Hである、本明細書に記載されている式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００９７】
別の特定の実施形態では、Wが、Nであり、Yが、Cであり、R1が存在せず、R2が、ハロゲンであり、R3が、-OR12であり、R4が、Hであり、R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環を形成しており、R11がHであり、R15、R15'、R16及び/又はR16'が、独立して、C1〜6アルキルである、本明細書に記載されている式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００９８】
別の特定の実施形態では、R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環を形成している、本明細書に記載されている式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００９９】
別の特定の実施形態では、R7及びR8が一緒になって、R17及びR18により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子が、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択される、本明細書に記載されている式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１００】
1つの特定の実施形態では、以下からなる群:
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bS,7aR)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bR,7aS)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(7aR)-2-シクロプロピル-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(7aR)-2-クロロ-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(7aR)-2-クロロ-4b-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bR,7aS)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
2-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(R)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヒドロキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-11-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
(2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
2',3'-ジメトキシ-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボン酸、
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸、
3'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-(ジフルオロメチル)-11'-フルオロ-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
2'-(ジフルオロメチル)-11'-フルオロ-10'-オキソ-3'-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸、
(S)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ジフルオロメチル)-11-フルオロ-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸、及び
(6S)-2-(ジフルオロメチル)-11-フルオロ-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
から選択される化合物;又は薬学的に許容されるその塩若しくは互変異性体が提供される。
【０１０１】
1つの特定の実施形態では、
【０１０２】
【化２０】
2020536110.tif 000022
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０３】
特定の実施形態では、その構造が
【０１０４】
【化２１】
2020536110.tif 000023
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０５】
特定の実施形態では、その構造が
【０１０６】
【化２２】
2020536110.tif 000024
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０７】
特定の実施形態では、その構造が
【０１０８】
【化２３】
2020536110.tif 000025
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０９】
特定の実施形態では、その構造が
【０１１０】
【化２４】
2020536110.tif 000026
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１１】
特定の実施形態では、その構造が
【０１１２】
【化２５】
2020536110.tif 000027
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１３】
特定の実施形態では、その構造が
【０１１４】
【化２６】
2020536110.tif 000028
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１５】
特定の実施形態では、その構造が
【０１１６】
【化２７】
2020536110.tif 000029
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１７】
特定の実施形態では、その構造が
【０１１８】
【化２８】
2020536110.tif 000030
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１９】
特定の実施形態では、その構造が
【０１２０】
【化２９】
2020536110.tif 000031
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２１】
特定の実施形態では、その構造が
【０１２２】
【化３０】
2020536110.tif 000032
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２３】
特定の実施形態では、その構造が
【０１２４】
【化３１】
2020536110.tif 000033
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２５】
特定の実施形態では、その構造が
【０１２６】
【化３２】
2020536110.tif 000034
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２７】
特定の実施形態では、その構造が
【０１２８】
【化３３】
2020536110.tif 000035
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２９】
特定の実施形態では、その構造が
【０１３０】
【化３４】
2020536110.tif 000036
である化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１３１】
本発明の一実施形態によれば、
【０１３２】
【化３５】
2020536110.tif 000037
(式中、W及びYは、独立して、N又はCであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、R10は、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2中に示されている置換基であり、
Y'は、
【０１３３】
【化３６】
2020536110.tif 000038
、複素環又は置換複素環、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、R及びR'は、独立して、アルキル又は置換アルキルである)
から選択される、式I、IA又はIBの構造を有する化合物が提供される。
【０１３４】
特定の実施形態では、
【０１３５】
【化３７】
2020536110.tif 000039
(式中、W及びYは、独立して、N又はCであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、R10は、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2中に示されている置換基である)
から選択される、式I、IA又はIBの化合物が提供される。
【０１３６】
他の特定の実施形態では、
【０１３７】
【化３８】
2020536110.tif 000040
(式中、W及びYは、独立して、N又はCであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、R10は、本明細書に記載されている通りの置換基であるか、又は表2中に示されている置換基であり、Rは、H、アルキル又は置換アルキルである)
から選択される、式I、IA又はIBの化合物が提供される。
【０１３８】
本発明の別の実施形態では、式I、式IA又は式IBの化合物は、
【０１３９】
【化３９】
2020536110.tif 000041
(式中、W及びYは、独立して、N又はCであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、R10は、本明細書に記載されている通りの置換基であるか、又は表2中に示されている置換基であり、Rは、水素、ヒドロキシ、
【０１４０】
【化４０】
2020536110.tif 000042
ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、R'及びR"は、独立して、アルキル又は置換アルキルである)
から選択される。
【０１４１】
本発明の別の実施形態では、
【０１４２】
【化４１】
2020536110.tif 000043
(式中、R1、R2、R3、R4、R9及びR11は、記載されている通りであり、W及びYは、独立して、N又はCであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、R10は、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2に示されている置換基から選択され、R'及びRは、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル又は置換アルキル、アルキレン又は置換アルキレン、炭素環又は置換炭素環、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから独立して選択され、前記置換R及びR'基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、
【０１４３】
【化４２】
2020536110.tif 000044
により置換されていてもよく、又はR及びR'は一緒になって、スピロ、縮合若しくは架橋の炭素環式環又は複素環式環を形成している)
に示されている、式I、式IA又は式IBの化合物が提供される。
【０１４４】
本発明の別の実施形態では、
【０１４５】
【化４３】
2020536110.tif 000045
(式中、W及びYは、独立して、N又はCであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、R10は、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2に示されている置換基から選択され、R及びR'は、独立して、H、ヒドロキシル、アルキル又は置換アルキル、アシル、エステル、カルバモイル、スルホニルウレア又はウレアであり、Zは、H、OH、NH2、SH、又は置換C、O、N若しくはSである)
から選択される、式I、IA又はIBの構造を有する化合物が提供される。
【０１４６】
別の特定の実施形態では、
【０１４７】
【化４４】
2020536110.tif 000046
(式中、R4、R5、R6、R9及びR11は、記載されている通りであり、W及びYは、独立して、N又はCであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、R10は、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2に示されている置換基から選択され、R1は、記載されている通りであり、R2及びR3は、
【０１４８】
【化４５】
2020536110.tif 000047
2020536110.tif 000048
から独立して選択される)
に示されている、式I、IA又はIBの化合物が提供される。
【０１４９】
実施形態では、
(A) R5及びR6が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又はR5及びR6が一緒になって、R13、R13'、R14及び/又はR14'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択され、
R7及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又は
(B) R5及びR8が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、又は
(C) R5及びR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であるか、又はR7及びR8が一緒になって、R17、R18'、R17及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'から選択される、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１５０】
一実施形態では、化合物が表1の化合物から選択され、R10が、本明細書に記載されている通りであるか、又は表2に示されている置換基若しくはその互変異性体である、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１５１】
一実施形態では、ウイルス感染に罹患しやすい、又はこれに罹患している対象におけるウイルス感染を処置又は予防する方法であって、方法が、対象にHBe抗原又はHBs抗原の阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤が、本明細書に記載されている式I、式IA又は式IBの化合物である、方法が提供される。
【０１５２】
一実施形態では、B型肝炎ウイルス感染に罹患しやすい、又はこれに罹患している対象におけるB型肝炎ウイルス感染を処置又は予防する方法であって、方法が、対象にHBe抗原又はHBs抗原の阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤が、本明細書に記載されている式I、式IA又は式IBの化合物である、方法が提供される。
【０１５３】
一実施形態では、B型肝炎ウイルス感染に罹患しやすい、又はこれに罹患している対象におけるB型肝炎ウイルス感染を処置又は予防する方法であって、方法が、対象にHBe抗原又はHBs抗原の阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤が表1からの化合物を含み、R10が、表2に示されている置換基又はその互変異性体であるか、又は阻害剤が、表IBからの化合物である、方法が提供される。
【０１５４】
一実施形態では、哺乳動物における、HBe抗原又はHBs抗原のレベルを阻害する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１５５】
特定の実施形態では、哺乳動物における、HBe抗原又はHBs抗原のレベルを阻害する方法であって、方法が、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与するステップを含み、哺乳動物がヒトである方法が提供される。
【０１５６】
一実施形態では、薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の本明細書に記載されている式I、式IA又は式IBの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１５７】
一実施形態では、治療に使用するための、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物が提供される。
【０１５８】
一実施形態では、ウイルス感染の処置に使用するための、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物が提供される。
【０１５９】
一実施形態では、ウイルス感染の処置に使用するための、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物であって、ウイルス感染がB型肝炎ウイルス感染である、式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物が提供される。
【０１６０】
一実施形態では、ヒトにおけるB型肝炎ウイルス感染の処置に使用する医薬の製造における、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物の使用が提供される。
【０１６１】
一実施形態では、医療的治療に使用するための、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物が提供される。
【０１６２】
一実施形態では、ヒトにおけるB型肝炎ウイルス感染の予防の処置に使用するための、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物が提供される。
【０１６３】
一実施形態では、哺乳動物のHBsAgにおいて、HBe抗原又はHBs抗原のレベルのインビトロでの阻害に使用するための、本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はその医薬組成物が提供される。
【０１６４】
本明細書に記載されている化合物は、特に、幾何異性体又は立体異性体として存在することができる。本発明は、本発明の範囲内に収まるものとして、このような化合物を、シス異性体及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物、例えば、エナンチオマーに富む又はジアステレオマーに富む混合物を含めて、すべて包含する。さらなる不斉炭素原子は、置換基、例えばアルキル基に存在することができる。このような異性体のすべて、及びそれらの混合物が、本発明に含まれることが意図されている。
【０１６５】
光学活性な(R)-異性体及び(S)-異性体、並びにd-異性体及びl-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することができるか、又は従来の技法を使用して分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、キラル補助剤を用いる不斉合成又は誘導体化によって調製することができ、この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを得る。代替的に、分子が塩基性官能基、例えばアミノ基、又は酸性官能基、例えばカルボキシル基を含有する場合、適切な光学活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、次いで、こうして形成したジアステレオマーを当技術分野で公知の分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により分割し、その後に純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、場合により化学誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と組み合わせた、キラルな固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われることが多い。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、治療に使用するための、式I、式IA又は式IBの化合物が提供される。
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、ウイルス感染の処置に使用するための、式I、式IA又は式IBの化合物が提供される。
【０１６８】
本発明の別の実施形態では、ヒトにおけるウイルス感染の処置に使用する医薬の製造における、式I、式IA又は式IBの化合物の使用が提供される。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤、及び治療有効量の式I、式IA又は式IBで定義される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１７０】
一実施形態では、式I、式IA若しくは式IBの化合物又はその塩(それらの塩)を含有する医薬製剤は、非経口投与向け製剤である。別の実施形態では、製剤は、長時間作用型非経口製剤である。さらなる実施形態では、製剤はナノ粒子製剤である。
【０１７１】
一実施形態では、式I、式IA若しくは式IBの化合物又はそれらの塩を含有する医薬製剤は、経口、直腸、局所又は静脈用製剤向けの製剤であり、この医薬製剤は、薬学的に許容される担体(キャリヤ)、アジュバント又はビヒクルのうちのいずれか1つ以上を場合により含む。
【０１７２】
一実施形態では、式I、式IA又は式IBの化合物は、経口投与向けに製剤化され、慣用的な調製物として、例えば、固形剤の任意の剤形として、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などとして;水性薬剤;油性懸濁液剤;又は液体薬剤、例えばシロップ剤及びエリキシル剤として投与され得る。一実施形態では、式I、式IA又は式IBの化合物は、非経口投与向けに製剤化され、水性懸濁注射剤若しくは油性懸濁注射剤、又は点鼻薬として投与され得る。式I、式IA又は式IBの化合物を含む非経口製剤の調製時に、慣用的な賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶媒、油性溶媒、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定化剤などを、任意に使用してもよい。抗ウイルス薬として、特に、経口薬剤が好ましい。式I、式IA又は式IBの化合物の調製は、治療有効量の式I、式IA又は式IBの化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを一緒にする(例えば、混合する)ことにより調製され得る。
【０１７３】
経口投与向けの医薬製剤は、個別の単位、例えば、カプセル剤又は錠剤;散剤又は顆粒剤;水性液体又は非水性液体中の溶液剤又は懸濁液剤;可食性発泡剤又はホイップ剤;又は水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として供給され得る。
【０１７４】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、式I、式IA又は式IBの化合物は、経口で非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にすることができる。散剤は、式I、式IA又は式IBの化合物を好適な微細サイズに細砕し、同様に細砕済みの医薬用担体、例えば、可食炭水化物、例えばデンプン又はマンニトールと混合することにより調製される。着香剤、保存剤、分散剤及び着色剤もまた存在し得る。
【０１７５】
カプセル剤は、粉末混合物を上記の通り調製し、形成したゼラチンシース(sheath)に充填することにより作製される。粉末混合物に、流動促進剤(glidant)及び滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールを添加した後、充填操作を行うことができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムをやはり添加して、カプセル剤が服用される際の医薬の利用率を改善することができる。
【０１７６】
さらに、望ましい場合又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に配合することもできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はベータ-ラクトース、コーン甘味剤、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物の調製、造粒又はスラッギング、滑沢剤及び崩壊剤の添加、及び錠剤への圧縮により、製剤化される。粉末混合物は、本化合物、好適には細砕した本化合物と、上記の希釈剤又は基剤とを、場合により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アリギネート(aliginate)、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液遅延剤、例えば、パラフィン、再吸収促進剤、例えば四級塩及び/又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと一緒に混合することにより調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液(acadia mucilage)、又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液で湿潤させて、ふるいに強制的に通すことにより、造粒され得る。造粒の代わりとして、粉末混合が、打錠機により行われ得、その結果は、顆粒へと破砕される不完全に形成されたスラグである。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱物油の添加によって、錠剤形成用ダイに付着するのを防止するために潤滑処理され得る。次に、潤滑処理された混合物が、錠剤へと圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と一緒にされて、造粒工程又はスラッギング工程を経ずに、錠剤に直接、圧縮され得る。シェラックのシーリングコートからなる透明又は不透明な保護コーティング、糖又はポリマー材料のコーティング及びワックスの研磨コーティングが施されてもよい。異なる単位投薬を識別するために、染料がこれらのコーティング剤に添加されてもよい。
【０１７７】
経口流体、例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が、所与の量が所定量の化合物を含むように投与単位形態で調製され得る。シロップ剤は、好適に風味付けされた水性溶液中に化合物を溶解することによって調製され得る一方、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルの使用により調製される。懸濁液剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、風味添加物、例えば、ペパーミント油若しくは天然甘味剤、又はサッカリン若しくは他の人工甘味剤などがやはり添加され得る。
【０１７８】
適切な場合、経口投与向け投薬単位製剤は、マイクロカプセル封入され得る。式I、式IA又は式IBの化合物の製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に微粒子物質をコーティング又は埋め込むことによって、化合物の放出を延長する又は持続するように調製され得る。
【０１７９】
式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは水和物はまた、リポソーム送達システム、例えば、小型単一ラメラ小胞、大型単一ラメラ小胞及び多層ラメラ小胞の形態で投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１８０】
式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは水和物はまた、化合物分子がカップリングされる個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達されてもよい。本化合物はまた、標的設定可能な薬物担体としての、可溶性ポリマーにカップリングされてもよい。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本化合物は、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロン(polepsilon)カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされてもよい。
【０１８１】
経皮投与向け医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮に密着した状態のままであることを意図する、個々のパッチ剤として提供されてもよい。例えば、式I、式IA又は式IBの化合物は、Pharmaceutical Research、3巻(6号)、318頁(1986年)に一般に記載されているイオントフォレーシスによってパッチ剤から送達されてもよい。
【０１８２】
局所投与向けの医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤又は油剤として製剤化され得る。軟膏剤で製剤化される場合、活性成分は、パラフィン軟膏用基剤又は水混和性軟膏用基剤のどちらか一方と共に使用することができる。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤、又は油中水型基剤を含むクリーム剤に製剤化されてもよい。
【０１８３】
直腸投与向けの医薬製剤は、坐剤として、又は浣腸として供給されてもよい。
【０１８４】
担体が固体である鼻腔投与向け医薬製剤は、鼻から吸い込むこと(snuff)により摂取される方法、すなわち、鼻に近づけて保持した粉末の容器から鼻腔経路を通り急速吸入することにより投与される、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含む。担体が液体である、鼻腔用スプレー剤として又は点鼻剤として投与するのに好適な製剤は、活性成分の水性溶液又は油性溶液を含む。
【０１８５】
吸入による投与向け医薬製剤は、微細粒子ダスト剤又はミスト剤を含み、これらは、様々なタイプの用量の計量化される加圧エアゾール噴霧器、ネブライザー又は吸入器によって発生させることができる。
【０１８６】
非経口投与向け医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい、水性及び非水性の滅菌注射溶液剤、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液剤を含む。製剤は、単位用量容器又は多回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提供され得、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管することができる。即時使用注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０１８７】
本明細書に記載されている製剤は、特に上記の成分に加えて、問題となる製剤のタイプに関連する当技術分野において慣用的な他の作用剤(薬剤)を含んでもよく、例えば経口投与に好適なものは、香味剤を含むことができることを理解すべきである。
【０１８８】
式I、式IA又は式IBの化合物の治療有効量は、例えば、ヒト又は他の動物の年齢及び体重、処置を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、及び投与経路を含めた、いくつかの因子に依存し、最終的には、担当医師又は獣医の自由裁量にあろう。塩又はその水和物の有効量は、式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは水和物それ自体の有効量の割合として決定され得る。
【０１８９】
本発明の実施形態は、単剤として、又は(a)D型肝炎ウイルスのB型肝炎ウイルスを処置又は予防するのに有効な別の薬剤、(b)免疫応答及びロバスト性を改善する別の薬剤、又は(c)炎症及び/又は疼痛を軽減する別の薬剤と組み合わせてのどちらか一方で、健常な患者又はウイルス感染患者に式I、式IA又は式IBの化合物を投与することを提供する。
【０１９０】
式I、式IA若しくは式IBの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは水和物は、HBe抗原及び/又はHBs抗原を阻害することにより、B型肝炎ウイルスの作用を阻止する、抑止する又は低減する際に活性を有し、これにより、ウイルスが宿主細胞に留まるのを妨害又は阻止して、ウイルスの複製ができないようにすると考えられる。
【０１９１】
したがって、哺乳動物に治療有効量の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することにより、B型肝炎ウイルス及び/又はD型肝炎ウイルスを処置する方法が提供される。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１９２】
本発明の別の態様では、哺乳動物に、治療有効量の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与するステップによる、前記哺乳動物における、HBe抗原及び/又はHBs抗原を低下させる方法が提供される。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１９３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス性疾患又は関連病態生理学の予防又は処置において有用な1種以上の抗ウイルス治療剤又は抗炎症剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他の薬学的に許容されるその誘導体は、単独で、又は他の抗ウイルス治療剤若しくは抗炎症治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１９４】
本発明の化合物及び他の任意の医薬活性剤(1又は複数)が、一緒に又は個別に投与されてもよく、個別に投与される場合、投与は、同時に又は任意の順序で逐次に行われてもよい。本発明の化合物及び他の医薬活性剤(1又は複数)の量、並びに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療作用を実現するよう選択される。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、又は他の薬学的に許容される誘導体と他の処置剤との組み合わせ投与は、(1)両方の化合物を含む単位医薬組成物中で、又は(2)それぞれが化合物の1つを含む個別の医薬組成物中で、併用して投与することにより組み合わされてもよい。
【０１９５】
代替的に、組み合わせは、1つの処置剤が、最初に投与され、他の第2のものが投与される、又はその逆で、連続的に個別に投与されてもよい。このような逐次投与は、短い時間でもよく、又は時間間隔を設けてもよい。式I、式IA又は式IBの化合物(1又は複数)又はそれらの塩、及び他の医薬活性剤(1又は複数)の量、並びに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療作用を実現するよう選択される。
【０１９６】
より詳細には、実施形態は、抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症(NSAID)剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗吐き気剤、下痢止め剤又は免疫抑制剤から選択される追加の作用剤を投与するステップを含む、記載されている方法を提供する。ある種の実施形態では、抗ウイルス剤は、抗B型肝炎剤又は抗C型肝炎剤である。さらにより詳細には、追加の作用剤は、前記医薬製剤の単一剤形の一部として、又は個別の剤形として投与される。
【０１９７】
本発明は、ウイルス感染に対する、新規な処置及び/又は予防的治療として有用性のある、化合物、組成物及び医薬組成物を対象とする。いかなる特定の理論によっても拘泥されることを望むものではないが、本化合物は、B型肝炎ウイルスに感染した対象、又は慢性B型肝炎ウイルス感染に罹患している対象におけるHBe抗原及びHBs抗原のレベルを阻害することが可能であると考えられる。本明細書に記載されている化合物は、B型肝炎ウイルスに感染した対象におけるHBe抗原及びHBs抗原のレベルを低下させることにより、B型肝炎感染及び二次障害、例えば、B型肝炎ウイルス感染に関連することが多い肝硬変、肝不全及び肝臓がんを処置するのに有効である。
【０１９８】
したがって、本発明の別の実施形態では、HBV感染に罹患している対象におけるB型肝炎ウイルス感染を処置又は予防する方法であって、方法が、対象に、HBe抗原及び/又はHBs抗原の阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤が、式I、式IA又は式IBの化合物である、方法が提供される。
【０１９９】
本発明の別の実施形態では、ウイルス感染に罹患している対象におけるB型肝炎ウイルス感染及び/又はD型肝炎ウイルス感染を処置する方法であって、対象に、表1からの化合物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０２００】
一部の実施形態では、B型肝炎ファミリー及び又はD型肝炎ファミリーのウイルスにより少なくとも部分的に媒介される、対象におけるウイルス感染を処置する方法であって、対象に、式I、式IA若しくは式IBのいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０２０１】
さらに別の態様では、本発明の別の実施形態は、B型肝炎ウイルス及び/又はD型肝炎ウイルスによる感染のリスクにある対象におけるウイルス感染の進行を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０２】
さらに別の態様では、本発明の別の実施形態は、B型肝炎ウイルス及び/又はD型肝炎ウイルスからの感染のリスクにある対象におけるウイルス感染を予防する方法であって、対象に、治療有効量の式I若しくは式IAの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０３】
さらに別の態様では、本発明の別の実施形態は、ウイルス感染に罹患している対象における前記ウイルス感染を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０４】
式I、式IA又は式IBの化合物を治療有効量で投与することによる、ウイルス感染を処置するための化合物、方法及び医薬組成物が開示されている。式I、式IA又は式IBの化合物を調製する方法、及びこの化合物及びその医薬組成物を使用する方法も開示される。特に、ウイルス感染、例えばB型肝炎及び/又はD型肝炎により引き起こされるものの処置及び予防が開示される。
【０２０５】
他の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、対象における感染を処置するために有用であり、感染は、B型肝炎ウイルス及び/又はD型肝炎ウイルスの多剤耐性株により引き起こされる。
【０２０６】
さらなる実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、表1に記載されている化合物から選択される。
【実施例】
【０２０７】
合成スキーム
式I、式IA又は式IBを有する本発明の化合物
【０２０８】
【化４６】
2020536110.tif 000049
又は対応する薬学的に許容されるその塩は、従来の有機合成を使用して調製され、式中、
C*は、(R)又は(S)である、立体配置を有する炭素原子の立体中心であり、
W及びYは、独立して、C又はNであるが、ただし、W及びYは、両方がCではないことを条件とし、
Wが、Cである場合、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Yが、Cである場合、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12であり、
Wが、Nである場合、R1は、存在せず、
Yが、Nである場合、R4は、存在せず、
R2及びR3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくは置換アミノ、チオ若しくは置換チオ、アルキル若しくは置換アルキル、アルコキシ若しくは置換アルコキシ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル若しくは3〜8員の置換ヘテロシクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ピロリジニル、-CxH2x-フェニル、-O-CxH2x-フェニル若しくは-(C1〜6アルキル)N-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5、6である)、又は-OR12から独立して選択され、
R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ  アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換アリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R7及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
又はR5及びR6は一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により、場合により置換されているか、
又はR6及びR7は一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択されるか、
又はR7及びR8は一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R9は、結合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、アルケニル又は置換アルケニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R10は、表2中に示されている置換基又はその互変異性体であるか、
又はR9は、結合であり、R9及びR10は一緒になって、オキサボロール環を形成しており、
R11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル又は置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-CxH2x-フェニル又は-O-CxH2x-フェニル(xは、0、1、2、3、4、5又は6である)であり、
R12は、水素、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、アリール又は置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14及びR14'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、アミドであるか、又はR13及びR13'若しくはR14及びR14'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R15、R15'、R16及びR16'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR15及びR15'若しくはR16及びR16'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R17、R17'、R18及びR18'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであるか、又はR17及びR18若しくはR17'及びR18'は一緒になって、酸素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又はC1〜6アルコキシにより場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、
R19、R19'及びR19"は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであり、
R20及びR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルイミジゾール、C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンであるか、又はR20及びR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニルを形成しているか、又はカルボキシル置換ピロリジニル、カルボキシル置換ピペリジニル又はカルボキシル置換モルホリニルを形成しており、
R22及びR22'は、水素、酸素、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又は置換C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル又は置換C2〜6アルケニル、アリール又は置換アリール、(置換又は非置換C1〜6アルキルイミジゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルトリアゾール、C1〜6アルキルテトラゾール、C1〜6アルキルチアゾール、置換又は非置換C1〜6アルキルオキサゾール、C1〜6アルキルジオキサゾール、C1〜6アルキルオキサゾリドンを含む)、-COR19、-COOR19'、-CSOR19"、-CONR20R21から独立して選択される。
【０２０９】
他の実施形態は、
R5及びR6が一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'であり、3〜8員のヘテロシクロアルキル環は、R13、R13'、R14及び/又はR14'により場合により置換されている、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１０】
他の特定の実施形態は、
R6及びR7が一緒になって、R15、R15'、R16及び/又はR16'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環、又は1個のヘテロ原子若しくは2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロアルキル環中の1個のヘテロ原子はNR20であり、2個以上のヘテロ原子は、N、NR22、O、S、SR22及びSR22R22'から選択される、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１１】
他の特定の実施形態は、
R7及びR8が一緒になって、R17、R17'、R18及び/又はR18'により場合により置換されている、3〜8員のシクロアルキル環又は3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は、O、N、NR22、S、SR22又はSR22R22'である、
本明細書に記載されている式I、式IA若しくは式IBの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１２】
好適な合成経路は、以下の一般反応スキームにおいて、以下に図示されている。当業者は、本明細書に記載されている置換基が、本明細書に記載されている合成方法と適合しない場合、この置換基は、反応条件に安定な好適な保護基により保護され得ることを理解するであろう。保護基は、反応順序における好適な点で除去されて、所望の中間体又は目的化合物を得ることができる。好適な保護基、並びにこのような好適な保護基を使用する、様々な置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts、Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)、John Wiley & Sons、NY(1999年)に見出すことができる。一部の例では、使用される反応条件下で、反応性を示す置換基が具体的に選択されてもよい。これらの状況下では、反応条件により、選択した置換基が、中間体化合物として有用であるか、又は目的化合物における所望の置換基であるかのどちらかである別の置換基に変換される。
【０２１３】
略称
本実施例の記載の際には、化学元素は、元素の周期表に従って特定される。本明細書において利用される略語及び記号は、化学分野の当業者による、このような略語及び記号の一般的な使用法に従う。本明細書において以下の略語を使用する:
AcOH   酢酸
Ac2O   無水酢酸
aq   水性
B4   (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸
BOC(Boc)   N-tert-ブトキシカルボニル又はtert-ブチルオキシカルボニル
CBz   カルボキシベンジル
dba   ジベンジリデンアセトン又はジベンザルアセトン
DCE   ジクロロエタン
DCM   ジクロロメタン
DCM/EA   ジクロロメタン/エタノール
DDQ   2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン
DIPEA(又はDIEA)   N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はHuenig塩基
DME   ジメトキシエタン
DMEM   ダルベッコの改変イーグル培地
DMF   ジメチルホルムアミド
DMP   デス-マーチンペルヨージナン
DMSO-d6   重水素化ジメチルスルホキシド
DMSO   ジメチルスルホキシド
DPPA   ジフェニルホスホリルアジド
EC50   50%有効濃度
EDTA   エチレンジアミン四酢酸
Et   エチル
Et2O   ジエチルエーテル
EtOH   エタノール
EtOAc、EA、AcOEt   酢酸エチル
GlutaMAX(商標)   Life Technologies製の細胞培養用補給物
h   時間
HEPES   4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC   高速液体クロマトグラフィー
IC50   50%阻害濃度
iPrOH   イソプロピルアルコール又はイソプロパノール
LCMS   液体クロマトグラフィー質量分光法
LDA   リチウムジ-イソプロピルアミド
Me   メチル
MeOH   メタノール
NBS   N-ブロモスクシンイミド
NCS   N-クロロスクシンイミド
NIS   N-ヨードスクシンイミド
NXS   N-ハロスクシンイミド
NaBH(OAc)3   トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR   核磁気共鳴分光法
Pd2(dba)3   トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
PE   石油エーテル
PPh3   トリフェニルホスフィン
Pr   プロピル
RB   丸底
rt又はr.t.   室温
RT   保持時間
SFC   超臨界流体クロマトグラフィー
SO3pyr   三酸化硫黄ピリジン錯体-式C5H5NSO3
SPhos   2-ジシクロヘキシルホスフィン-2',6'-ジメトキシビフェニル又はジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)
t-BuOMe   メチルt-ブチルエーテル
T3P   1-プロパンホスホン酸無水物溶液、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TFA   トリフルオロ酢酸
THF   テトラヒドロフラン
uv   紫外線
【０２１４】
特に明記されていない限り、出発物はすべて、市販供給元から得られ、さらに精製することなく使用した。特に示さない限り、温度はすべて、℃(摂氏度)で表されている。特に示さない限り、反応はすべて、周囲温度において、不活性雰囲気下で行われる。
【０２１５】
温度はすべて摂氏度で示されており、溶媒はすべて、入手可能な最高純度であり、反応はすべて、必要な場合、アルゴン(Ar)又は窒素(N2)雰囲気中、無水条件下で行う。
【０２１６】
以下の実施例は、本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物を調製するため、及び本発明の化合物、組成物及び方法を使用するための指針を当業者に示すものである。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正が行われ得ることを理解するだろう。
【０２１８】
本明細書で使用する場合、これらの工程、スキーム及び実施例において使用される記号及び慣例は、同時期の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryに使用されているものと一致する。特に明記されていない限り、出発物はすべて、市販供給元から得られ、さらに精製することなく使用した。
【０２１９】
エーテルと言う場合はすべて、ジエチルエーテルのことであり、ブラインは、NaClの飽和水溶液を指す。特に示さない限り、温度はすべて、℃(摂氏度)で表されている。反応はすべて、特に明記されていない限り、不活性雰囲気下、室温で行い、溶媒はすべて、特に示さない限り、入手可能な最高の純度である。
【０２２０】
1H NMR(本明細書のこれ以降では「NMR」)スペクトルは、Varian Unity-400分光計で記録した。ケミカルシフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表す。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、明確な多重度を記載し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)と表す。
【０２２１】
フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)で、又は順相の使い捨てRedi-Sep(登録商標)フラッシュカラムを備えるTeledyne Isco Combiflash(登録商標)Companionを使用して行った。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用する、オープンアクセスLC-MSシステムで行った。分析用の低分解能質量スペクトル(MS)はUPLCを備えるWaters SQD機器で記録し、分析は、勾配溶出法を使用して、40CSQで、Phenomenex(登録商標)Kinetex(登録商標)1.7um、2.1×50mmXB-C18カラムで行った。溶媒A:水中の0.2%ギ酸(FA);溶媒B:アセトニトリル中の0.15%FA;1mL/分の流速で、1.1分間かけて、1%〜99%溶媒Bの勾配をかけ、99%溶媒Bで、さらに0.4分間、安定に保持。
【０２２２】
化合物の合成的調製
本明細書に記載した通りの化合物を製造するための一般プロトコルを以下のスキーム1〜15に示す。
【０２２３】
スキーム1
【０２２４】
【化４７】
2020536110.tif 000050
【０２２５】
本明細書に開示した具体的な化合物はスキーム1に従って製造し得る。例えば、化合物4は、化合物1と適切に置換された4-ピラノンとを、示した通りに酢酸又はエタノール中で加熱して反応させることにより調製できる。化合物2をPd(II)触媒を用いて適切な塩基、例えば酢酸カリウムと、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中、90〜120℃にて処理することにより2を還元環化して、縮合3環式カルボキシレート化合物3を得る。次いで化合物3を酸又は塩基の条件下でエステルの加水分解に供して、カルボン酸4を得る。カルボン酸を更に化学処理して、追加のR10基をもたらすことができる。
【０２２６】
代替として、本明細書に記載した化合物はスキーム2に従って調製し得る。
【０２２７】
スキーム2
【０２２８】
【化４８】
2020536110.tif 000051
【０２２９】
スキーム2に示した通りに、化合物2は、化合物1と適切に置換された4-ピラノンとを、示した通りに酢酸又はエタノール中で加熱して反応させることにより調製できる。化合物2をPd(II)触媒を用いて適切な塩基、例えば酢酸カリウムと、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中、90〜120℃にて処理することにより2を還元環化して、縮合3環式カルボキシレート化合物3を得る。次いで化合物3を酸又は塩基条件下でエステルの加水分解に供して、カルボン酸4を得る。スキーム1と同様に、カルボン酸を更に化学処理して、追加のR10基をもたらすことができる。
【０２３０】
実施例1(化合物220)の化合物を調製するためのスキーム3
【０２３１】
【化４９】
2020536110.tif 000052
【０２３２】
[実施例1]
調製A(化合物220)
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２３３】
【化５０】
2020536110.tif 000053
【０２３４】
ステップ1:5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタノン
【０２３５】
【化５１】
2020536110.tif 000054
【０２３６】
フラスコに撹拌子、5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン(16.5g、74.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.02g、1.11mmol)、キサントホス(xantphos)(1.16g、2.00mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(12.6g、131mmol)を入れた。フラスコを窒素の気流で30分間パージした。テトラヒドロフラン(THF)(300ml)を窒素で30分間脱気した。2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(11.2ml、89mmol)を脱気したテトラヒドロフラン(THF)(300ml)に加え、この溶液を最初の基質を含む窒素でパージしたフラスコに加えた。混合物を窒素下3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、窒素上でシリカプラグに通して濾過した。プラグをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を最少量のジクロロメタン中に溶解し、シリカカラム上に注入した。カラムをヘキサンで1分、次いで20%酢酸エチル/ヘキサンへの素早い濃度勾配(gradient)(3分)、次いで生成物が溶出するまで20%酢酸エチル/ヘキサンでの無勾配(isocratic)で溶出した。画分(フラクション)を濃縮して、5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(10.7g、42.1mmol、収率56.8%)を油状物として得た。LCMS (ESI) m/z 254.2 (M+1).
【０２３７】
ステップ2:5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタンアミン(trans/cis混合物)
【０２３８】
【化５２】
2020536110.tif 000055
【０２３９】
5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(trans/cis混合物)(10.7g、42.2mmol)及び酢酸アンモニウム(32.5g、422mmol)のメタノール(200mL)中撹拌混合物を、窒素の気流で25分間脱気した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.30g、84mmol)を加え、混合物を65℃で週末にかけて加熱した。還流冷却器を除去し、油浴を80℃に加熱し、反応混合物を4時間かけて初期容量の約70%に濃縮した。還流冷却器を再度装着し、混合物を終夜激しく加熱還流した(80℃での油浴)。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン約300mL中でスラリー化した。混合物を約30分間激しく撹拌した。固体を濾別し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-アミン(trans/cis混合物)22gを得た。粗製物質をジクロロメタン中0%から10%の2Mアンモニア/メタノールの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-アミン(trans/cis混合物)(9.04g、35.5mmol、収率84%)を得た。LCMS (ESI) m/z 255.2 (M+1).
【０２４０】
ステップ3:5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(trans/cis混合物)
【０２４１】
【化５３】
2020536110.tif 000056
【０２４２】
三臭化ホウ素(6.71mL、71.0mmol)を、激しく撹拌した5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-アミン(trans/cis混合物)(9.04g、35.5mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(175mL)中溶液にゆっくり滴下添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで70℃で終夜加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、次いでメタノールをゆっくり加えて注意深くクエンチした。追加のメタノール(100mL)を加えた。混合物を室温に加温し、30分間撹拌し、濃縮して、粗製の5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロピリジン-3-オール(trans/cis混合物)約17gを得た。水(200mL)を粗製物質に加え、撹拌子を用いて撹拌した。炭酸カリウム(24.5g、177mmol)を、発泡を制御するためにゆっくり及び注意深く少しずつ加えた。炭酸カリウムを完全に加えた後、混合物を10分間撹拌した。水性混合物をpH紙で試験して、混合物が塩基性であることを確認した。水性混合物をジクロロメタン100mLで1回抽出した。LC-MSは、不純物のみが有機層中に存在し、5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロピリジン-3-オール(trans/cis混合物)のみが水性層中に存在することを示した。有機相を廃棄し、水性層を分液漏斗から丸底フラスコに移した後、ヨウ素(18.0g、71.0mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の亜硫酸ナトリウム(約4当量)を少しずつ加えた。2-メチルテトラヒドロフラン(100mL)を加え、混合物を撹拌した。発泡を制御しながら、過剰の酢酸を注意深く加えて水性層を中和した。固体の塩化ナトリウムを水性相に加えた。混合物を2-メチルテトラヒドロフランで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製物質12.6gを得た。物質をジクロロメタン中0%から20%の2Mアンモニア/メタノールの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(trans/cis混合物)(6.6g、18mmol、収率50.7%)を得た。LCMS (ESI) m/z 367.1 (M+1).
【０２４３】
ステップ4:エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(trans/cis混合物)
【０２４４】
【化５４】
2020536110.tif 000057
【０２４５】
酢酸(150mL)中の5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(trans/cis混合物)(6.6g、18mmol)及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(3.94g、23.4mmol)を100℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固した。トルエンを加え、数回回転蒸発させて、残った酢酸を除去するようにした。最後に蒸発させて、粗製のエチル1-(5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを得た。LCMS (ESI) m/z 517.1 (M+1).粗製のエチル1-(5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(75mL)中に溶解した後、炭酸カリウム(12.4g、90mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(4.05mL、36.0mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで60℃で1時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水でクエンチした。固体が沈殿した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。固体が相間で浮遊し、このため混合物をジクロロメタンで1回抽出した。固体は溶解し、生成物が有機相中で観察された。合わせた有機層を5%塩化リチウムで2回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をエチルエーテル中でスラリー化し、沈殿物を濾取した。固体を空気乾燥して、エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(ラセミ体のtrans)(5.21g、8.85mmol、収率49.1%)を淡黄褐色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 589.2 (M+1).濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中0%から10%のメタノールの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(trans/cis混合物)(2.59g、3.08mmol、収率17.1%、純度70%)を得た。LCMS (ESI) m/z 589.2 (M+1).
【０２４６】
ステップ5:エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(trans/cis混合物)
【０２４７】
【化５５】
2020536110.tif 000058
撹拌子、エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(trans/cis混合物)(5.57g、9.46mmol)、酢酸カリウム(4.64g、47.3mmol)及び臭化パラジウム(II)(0.504g、1.89mmol)を含む丸底フラスコを、ニードル-イン/ニードル-アウトを有するセプタムを使用して窒素で20分間パージした。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(75mL)を窒素で20分間パージした後、反応容器に加えた。反応容器を油浴中に置き、これを100℃に予め加熱し、混合物を終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中0%から10%のメタノールの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(trans/cis混合物)(3.15g、6.83mmol、収率72.2%)を淡黄褐色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 461.3 (M+1).
【０２４８】
ステップ6:(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２４９】
【化５６】
2020536110.tif 000059
【０２５０】
エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(trans/cis混合物)(3.15g、6.83mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.434g、34.2mmol)の水(30mL)中溶液を加えた。混合物を70℃で3時間加熱した。LC-MSは、所望のラセミ体のcis生成物に完全に転化していることを示した。混合物を室温に冷却し、0.5M塩酸(100mL)で希釈した。沈殿物を濾取し、濾過ケーキを水で充分に洗浄した。固体が目視検査によりもはや湿気を含んでいないようになるまで、濾過ケーキをブフナー漏斗上で真空にて数時間空気乾燥した。濾過ケーキをジクロロメタン150mL中に溶解した。完全に溶解するまで数分間撹拌した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)(2.6g、6.01mmol、収率88%)を得た。
【０２５１】
ラセミ体を以下の条件を使用して数バッチで精製した:カラム=Chiralpak IC、10mm×250mm(5u)、移動相=3:1MeOH/EtOH+0.1%TFA、流速=10mL/分、注入容量=500uL(濃度30mg/mL、DCMを注入溶媒として使用した)、コレクション(回収)波長=254nm。ピーク1に対応するフラクションを濃縮した。残渣をエチルエーテル中でスラリー化し、超音波処理し、10分間撹拌し、次いで撹拌混合物を氷浴中で冷却した。固体を真空濾過により集め、空気乾燥し、高真空下で乾燥して、(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(1.24g、2.87mmol、収率42%)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 433.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.62 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.72 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 4.19 - 4.39 (m, 2 H), 3.94 (td, J=8.68, 3.32 Hz, 1 H), 3.51 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 2.03 (五重線, J=6.25 Hz, 2 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 0.40 (s, 3 H).
【０２５２】
スキーム4 -  化合物220、実施例1の代替合成
【０２５３】
【化５７】
2020536110.tif 000060
【０２５４】
[実施例1]
調製B(化合物220)
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２５５】
【化５８】
2020536110.tif 000061
【０２５６】
ステップ1:5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン
【０２５７】
【化５９】
2020536110.tif 000062
【０２５８】
5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン(100g、449mmol)のTHF(2L)中溶液に、NaOtBu(76.02g、791mmol)、Xantphos(7.01g、12.1mmol)及び2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(65.56g、584.6mmol)を加えた。反応混合物を窒素で30分間脱気した。Pd2(dba)3を反応物に加え、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をシリカゲル(60〜120)パッドに通して濾過し、THFで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を溶出液として石油エーテル中0〜30%の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400シリカゲル)により精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物(61g、収率54%)を得た。LCMS (ESI) m/z 253.9 (M+1).
【０２５９】
ステップ2:5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-アミン(trans/cis混合物)
【０２６０】
【化６０】
2020536110.tif 000063
【０２６１】
5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(60g、236.5mmol)のメタノール(1.2L)中溶液に、NH4OAc(182g、2365mmol)を加えた。反応混合物を窒素で30分間脱気した。NaBH3CN(29.7g、473mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を65℃で3日間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下で除去して、粗製の表題化合物(55g)を得た。LCMS (ESI) m/z: 255.7(M + 1).これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２６２】
ステップ3:5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(trans/cis混合物)の調製
【０２６３】
【化６１】
2020536110.tif 000064
【０２６４】
5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-アミン(60g、236mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1300mL)中溶液に、BBr3(22.27mL、236mmol)を加え、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応が完結した後、メタノール(1.5L)を0℃で反応混合物にゆっくり滴下添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(1L)中に溶解し、炭酸カリウム(325g、2355mmol)を使用してpHを塩基性に調節した。水性層をDCM(200mL)で洗浄した。水性層にヨウ素(120g、471mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応が完結した後、亜硫酸ナトリウム(200g)を加えて、過剰のヨウ素をクエンチした。酢酸(250mL)を加え、2-メチルTHF(2×1L)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン中20%のジクロロメタン(2×600mL)で摩砕した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物(35g、収率21.89%)を得た。LCMS (54%) (ESI) m/z: 367 (M + 1).
【０２６５】
ステップ4:エチル1-(5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(trans/cis混合物)
【０２６６】
【化６２】
2020536110.tif 000065
【０２６７】
5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(87g、237mmol)、エチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(45.9g、273mmol)及び酢酸(1.8L)の懸濁液を100℃で3時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、トルエン(4×200mL)で共蒸発させ、残渣を溶出液としてDCM中10〜15%のMeOHを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400シリカゲル)により精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物(51g、収率22%)を暗茶褐色固体として得た。LCMS (53%) (ESI) m/z: 517 (M + 1).
【０２６８】
ステップ5:エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(trans/cis混合物)
【０２６９】
【化６３】
2020536110.tif 000066
【０２７０】
エチル1-(5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(51g、99mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(580mL)中溶液に、K2CO3(68.2g、493mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(30.2g、197mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(1500mL)でクエンチし、DCM(2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を溶出液としてDCM中0〜10%のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400シリカゲル)により精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物(52g、収率84%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 588.8 (M+1).
【０２７１】
ステップ6:エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(trans/cis混合物)
【０２７２】
【化６４】
2020536110.tif 000067
【０２７３】
エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(52g、88mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(550mL)中溶液に、酢酸カリウム(43.3g、442mmol)を加えた。反応混合物を窒素で20分間脱気した。臭化パラジウム(II)(4.70g、17.66mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。有機相を水(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を溶出液としてDCM中2〜5%のMeOHを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400シリカゲル)により精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物(20g、収率42%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 461.1 (M + 1).
【０２７４】
ステップ7:(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２７５】
【化６５】
2020536110.tif 000068
【０２７６】
エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(17.5g、38mmol)の1,4-ジオキサン(150mL)及び水(150mL)中溶液に、水酸化リチウム.H2O(7.9g、190.14mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(250mL)中に溶解した。1.5N HClをpH=6になるまでこの混合物に加えた。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、ラセミ体混合物15g(収率:91%)を得た。このラセミ体混合物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(5.5g、収率73%)を淡黄色固体として得た。キラルHPLC方法:Chiral pak IC(21×250)、5mics、移動相A:メタノール中0.1%TFA、B:エタノール中0.1%TFA、A:B:75:25、流速:25ml/分。最初のピークの保持時間:5.4。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:  δ  8.62 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.73 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.94 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.39 - 2.38 (m, 1H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 432.9 (M + 1).
【０２７７】
[実施例2]
(化合物221)
(4bS,7aR)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２７８】
【化６６】
2020536110.tif 000069
【０２７９】
ステップ1:(4bS,7aR)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２８０】
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)(500mg)をキラルクロマトグラフィーにより精製した。カラム=Chiralpak IC、10mm×250mm(5u)、移動相=3:1MeOH/EtOH+0.1%TFA、流速=10mL/分、注入容量=500uL(濃度30mg/mL)、DCMを注入溶媒として使用した。コレクション波長=254nm。ピーク2を濃縮して、(4bS,7aR)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(190mg、0.438mmol、収率38%)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 433.3 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.59 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.69 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 2 H), 3.84 - 3.96 (m, 1 H), 3.48 (t, J=6.25 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.00 (五重線, J=6.15 Hz, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 0.37 (s, 3 H).
【０２８１】
[実施例3]
(化合物222)
(4bR,7aS)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２８２】
【化６７】
2020536110.tif 000070
【０２８３】
ステップ1:(4bR,7aS)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２８４】
撹拌子、(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(81mg、0.19mmol)、炭酸カリウム(103mg、0.748mmol)、シクロプロピルボロン酸(32.1mg、0.374mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(43.2mg、0.037mmol)を含む反応バイアルを、窒素の気流で充分にパージした(ニードルイン/ニードルアウト)。1,4-ジオキサン(2mL)を加え、反応バイアルを100℃に予め加熱した加熱ブロック中に置いた。混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで2-メチルテトラヒドロフラン及び水で希釈した。水性相が中和されるまで、酢酸をゆっくり及び注意深く加えた(発泡)。混合物を2-メチルテトラヒドロフランで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを合わせ、白色沈殿物が観察されるまで濃縮した。少量のアセトニトリルを加えると、溶液は透明になった。溶液を凍結乾燥して、(4bR,7aS)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(67mg、0.151mmol、収率81%)を白色粉体として得た。LCMS (ESI) m/z 439.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.54 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.64 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 4.08 - 4.33 (m, 2 H), 3.79 - 3.91 (m, 1 H), 3.50 (t, J=6.25 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 2.16 - 2.38 (m, 2 H), 2.01 (五重線, J=6.15 Hz, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.32 - 1.45 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 0.92 - 1.05 (m, 4 H), 0.34 (s, 3 H).
【０２８５】
[実施例4]
(化合物223)
2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)
【０２８６】
【化６８】
2020536110.tif 000071
【０２８７】
ステップ1:2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)
【０２８８】
撹拌子、エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(ラセミ体のcis)(200mg、0.434mmol)、炭酸カリウム(240mg、1.74mmol)、シクロプロピルボロン酸(74.5mg、0.868mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、0.087mmol)を含む反応バイアルを、窒素の気流で充分にパージした(ニードルイン/ニードルアウト)。1,4-ジオキサン(4mL)を加え、反応バイアルを100℃に予め加熱した加熱ブロック中に置いた。混合物を100℃で3時間加熱した。追加のシクロプロピルボロン酸(74.5mg、0.868mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、0.087mmol)を加え、混合物を100℃で2時間加熱し続けた。混合物を冷却し、セライトプラグに通して濾過した。セライトプラグを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製のエチル2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレートを得た。粗製の中間体をメタノール(2mL)中に溶解した後、水酸化リチウム一水和物(182mg、4.34mmol)の水(2mL)中溶液を加えた。混合物を60℃で3時間加熱し、室温に冷却した。混合物を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)(50mg、0.114mmol、収率26.3%)を淡黄褐色粉体として得た。LCMS (ESI) m/z 439.3 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.54 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.64 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 4.11 - 4.28 (m, 2 H), 3.79 - 3.91 (m, 1 H), 3.50 (t, J=6.25 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 2.16 - 2.38 (m, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 1 H), 1.34 - 1.44 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 0.93 - 1.06 (m, 4 H), 0.34 (s, 3 H).
【０２８９】
スキーム5 -  実施例5等の化合物の調製
【０２９０】
【化６９】
2020536110.tif 000072
【０２９１】
[実施例5]
(化合物224)
(7aR)-2-シクロプロピル-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２９２】
【化７０】
2020536110.tif 000073
【０２９３】
ステップ1:(7aR)-2-シクロプロピル-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２９４】
カリウムtert-ブトキシド(13.3mg、0.119mmol)を、室温で(4bR,7aS)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(13mg、0.030mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(0.5mL)中溶液に加え、終夜撹拌した。混合物を中圧逆相カラム上に注入し、溶出した(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)。フラクションを凍結乾燥して、(7aR)-2-シクロプロピル-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(単一の異性体)(6mg、0.013mmol、収率43.6%)を灰白色粉体として得た。LC-MS及びNMRは所望の生成物と一致した。LCMS (ESI) m/z 455.3 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.68 (s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.12 - 4.35 (m, 2 H), 3.51 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 2.02 (五重線, J=6.15 Hz, 2 H), 1.56 - 1.70 (m, 1 H), 1.13 - 1.26 (m, 4 H), 0.97 - 1.10 (m, 4 H), 0.24 (s, 3 H).
【０２９５】
[実施例6]
(化合物225)
(7aR)-2-クロロ-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２９６】
【化７１】
2020536110.tif 000074
【０２９７】
ステップ1:(7aR)-2-クロロ-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０２９８】
カリウムtert-ブトキシド(15.5mg、0.139mmol)を、室温で(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(15mg、0.035mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(1mL)中溶液に加え、2時間撹拌した。混合物を中圧逆相カラム上に注入し、溶出した(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)。フラクションを凍結乾燥して、(7aR)-2-クロロ-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(7mg、0.015mmol、収率44.6%)を白色粉体として得た。LCMS (ESI) m/z 449.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.74 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.18 - 4.43 (m, 2 H), 3.49 (t, J=6.25 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.59 - 2.73 (m, 1 H), 2.21 (dt, J=13.47, 8.88 Hz, 1 H), 2.01 (五重線, J=6.15 Hz, 2 H), 1.58 - 1.71 (m, 1 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.18 (s, 3 H), 0.27 (s, 3 H).
【０２９９】
[実施例7]
(化合物226)
(7aR)-2-クロロ-4b-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０３００】
【化７２】
2020536110.tif 000075
【０３０１】
ステップ1:(7aR)-2-クロロ-4b-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０３０２】
水素化ナトリウム(鉱油中60%)(1.87mg、0.047mmol)を、(7aR)-2-クロロ-4b-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(7mg、0.016mmol)及びヨウ化メチル(2.9μl、0.047mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.5mL)中撹拌溶液に加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。混合物を20分間撹拌した。混合物を中圧逆相クロマトグラフィー上に注入した(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)。フラクションを凍結乾燥して、(4bS,7aR)-2-クロロ-4b-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸を灰白色粉体として得た。LCMS (ESI) m/z 463.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.79 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.26 - 4.42 (m, 2 H), 3.49 (t, J=6.25 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.66 (dt, J=13.56, 6.68 Hz, 1 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 2.01 (五重線, J=6.15 Hz, 2 H), 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 1.28 - 1.40 (m, 1 H), 1.19 (s, 3 H), 0.29 (s, 3 H).
【０３０３】
実施例8(化合物227)及び実施例9(化合物228)
(4bR,7aS)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸
【０３０４】
【化７３】
2020536110.tif 000076
【０３０５】
(4bR,7aS)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(61mg、0.141mmol)の水酸化ナトリウム(2M)(4mL、8mmol)中混合物を、マイクロ波反応器中150℃で1時間加熱した。混合物を中圧逆相カラム上に注入し、溶出した(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)。2セットのフラクションを別々に凍結乾燥して、以下を得た:
【０３０６】
実施例8:(4bR,7aS)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(20mg、0.048mmol、収率34%)。LCMS (ESI) m/z 415.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 11.15 - 11.71 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.97 - 7.27 (m, 1 H), 4.61 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 4.00 - 4.19 (m, 2 H), 3.73 (br. s., 1 H), 3.45 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.11 - 2.33 (m, 2 H), 1.96 (五重線, J=6.25 Hz, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.31 - 1.45 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 0.42 (s, 3 H).
【０３０７】
実施例9:(4bR,7aS)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(8mg、0.022mmol、収率15.6%)。LCMS (ESI) m/z 361.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 11.85 (br. s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 4.66 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 2.25 - 2.43 (m, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 0.37 (s, 3 H).
【０３０８】
[実施例10]
(化合物229)
2-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３０９】
【化７４】
2020536110.tif 000077
【０３１０】
ステップ1:4-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン
【０３１１】
【化７５】
2020536110.tif 000078
【０３１２】
フラスコに撹拌子、5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン(5.8g、26mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.358g、0.391mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(4.41g、45.9mmol)を入れた。フラスコを窒素の気流でパージした後、テトラヒドロフラン(THF)(100ml)中の4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(5.45g、26.4mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をヘキサン中0%から50%の酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、4-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(5.62g、16.2mmol、収率62%)を淡黄色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z 348.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm 7.70 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.21 - 7.39 (m, 5 H), 7.01 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.79 (s, 5 H), 3.52 (s, 2 H), 1.22 (s, 6 H).
【０３１３】
ステップ2:4-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン
【０３１４】
【化７６】
2020536110.tif 000079
【０３１５】
4-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(3g、8.6mmol)及び酢酸アンモニウム(9.97g、129mmol)のメタノール(50mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.08g、17.3mmol)を加え、混合物を60℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、約15mLに濃縮し、1M水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の4-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(2.84g、5.62mmol、収率65%)を得た。LCMS (ESI) m/z 349.3 (M+1).
【０３１６】
ステップ3:5-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール
【０３１７】
【化７７】
2020536110.tif 000080
【０３１８】
三臭化ホウ素(2.66mL、28.1mmol)を、0℃で4-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(2.84g、5.62mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(100mL)中溶液に滴下添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。油状固体がフラスコの底部に沈殿した。固体をフラスコの壁から削ぎ落し、混合物を室温で終夜激しく撹拌した。油状固体沈殿物はフラスコの底部を被覆した。液相をデカントし、氷中に注ぎ入れた。元の反応フラスコ中の沈殿物を新しい1,2-ジクロロエタン(DCE)(100mL)中でスラリー化し、撹拌しながら新しい三臭化ホウ素1mL(約2当量)を室温で滴下添加した。混合物を70℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を氷浴で冷却し、メタノール100mLを注意深くゆっくり加えてクエンチし、室温に加温し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から20%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、5-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール(910mg、3.72mmol、収率66.2%)を白色粉体として得た。LCMS (ESI) m/z 245.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 7.80 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.59 (br. s., 3 H), 7.25 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 0.95 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H).
【０３１９】
ステップ4:5-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール
【０３２０】
【化７８】
2020536110.tif 000081
【０３２１】
ヨウ素(233mg、0.919mmol)を、5-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール(225mg、0.919mmol)及び炭酸カリウム(381mg、2.76mmol)の水(10mL)中撹拌混合物に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。固体の亜硫酸ナトリウムを、色が消えるまで混合物に少しずつ加えた。水性混合物を中圧逆相C18カラム上に注入し、次いでアセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から50%濃度勾配で溶出した。合わせたフラクションを凍結乾燥して、5-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(164mg、0.443mmol、収率48.1%)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 371.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.23 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.13 - 3.41 (m, 2 H), 2.70 - 2.88 (m, 2 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 0.92 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H).
【０３２２】
ステップ5:エチル1-(4-アセトキシ-1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３２３】
【化７９】
2020536110.tif 000082
【０３２４】
酢酸(4mL)中の5-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(164mg、0.443mmol)及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(83mg、0.494mmol)を100℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)により精製した。2セットのフラクションを別々に濃縮して、エチル1-(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(83mg、0.16mmol、収率36%)及びエチル1-(4-アセトキシ-1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(27mg、0.048mmol、収率11%)を得た。LCMS (ESI) m/z 563.2 (M+1).
【０３２５】
ステップ6:エチル1-(4-アセトキシ-1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３２６】
【化８０】
2020536110.tif 000083
【０３２７】
エチル1-(4-アセトキシ-1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(27mg、0.048mmol)、炭酸カリウム(26.5mg、0.192mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(19mg、0.124mmol)を、室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、5%塩化リチウム(水溶液)で洗浄し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、エチル1-(4-アセトキシ-1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(15mg、0.024mmol、収率49.2%)を白色粉体として得た。LCMS (ESI) m/z 635.9 (M+1).
【０３２８】
ステップ7:2-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３２９】
【化８１】
2020536110.tif 000084
【０３３０】
撹拌子、エチル1-(4-アセトキシ-1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(14mg、0.022mmol)、酢酸カリウム(4.33mg、0.044mmol)及び臭化パラジウム(II)(1.2mg、4.4μmol)を含む丸底フラスコを、窒素で15分間パージした。N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(1mL)を窒素で5分間パージした後、反応容器に加えた。反応容器を90℃に予め加熱した油浴中に置き、混合物を3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを合わせ、1M水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物を60℃で終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を水中に溶解し、1M塩酸でpH=3〜4に酸性化した。混合物を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、2-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(3mg、6.9μmol、収率31%)を得た。LCMS (ESI) m/z 437.2 (M+1).
【０３３１】
実施例11〜25の化合物の調製のための一般スキーム6
【０３３２】
【化８２】
2020536110.tif 000085
【０３３３】
[実施例11]
(化合物230)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３３４】
【化８３】
2020536110.tif 000086
【０３３５】
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【０３３６】
【化８４】
2020536110.tif 000087
【０３３７】
1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(2.54g、10.50mmol)、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.55g、21.00mmol)及びTi(OEt)4(5.99g、26.3mmol)のトルエン(8.5mL)中溶液を、60℃で10分間撹拌し、次いで容器を蒸発させた。反応混合物を真空下60℃で24時間撹拌した。容器を窒素で再度加圧し、トルエン(5mL)及びTHF(35mL)を加えた。LiBH4の溶液(15.8mL、THF中2M、31.5mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をTHF(130mL)及びブライン(3mL)で希釈し、30分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(R)-N-((S)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.58g、71%)を主要なジアステレオマーとして得た。LCMS (m/z, ES+) = 346.9, 348.1 (M+1).
【０３３８】
ステップ2:(S)-5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール
【０３３９】
【化８５】
2020536110.tif 000088
【０３４０】
(R)-N-((S)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.56g、7.38mmol)の1,2-ジクロロエタン(36.9mL)中溶液を0℃で撹拌した。三臭化ホウ素(4.88mL、51.7mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を冷却浴から取り外し、室温で終夜撹拌した。溶液を0℃に冷却し、MeOHを注意深く加えることによりクエンチした。得られた懸濁液を蒸発させた。EtOAcを加え、固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、乾燥して、(S)-5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オールをビスHBr塩として得た(2.89g、定量的)。LCMS (m/z, ES+) = 229.1, 231.1 (M+1).
【０３４１】
ステップ3:(S)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０３４２】
【化８６】
2020536110.tif 000089
【０３４３】
トリエチルアミン(0.95mL、6.85mmol)を、(S)-5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール.2HBr(1.36g、3.42mmol)及びBoc-無水物(0.87mL、3.73mmol)のTHF(34.2mL)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。固体をジエチルエーテル中で懸濁し、濾過により単離し、次いでEtOAcと水との間で分配した。水性層をCH2Cl2(4回)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、(S)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(定量的と仮定)を得た。LCMS (m/z, ES+) = 329.6, 331.2 (M+1).
【０３４４】
ステップ4:(S)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０３４５】
【化８７】
2020536110.tif 000090
【０３４６】
ヨウ素(0.87g、3.42mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(1.13g、3.42mmol)及びK2CO3(1.42g、10.26mmol)の水(8.6mL)及び1,4-ジオキサン(8.6mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。更にヨウ素(0.20g、0.79mmol)及びK2CO3(0.40g、7.23mmol)を加え、反応混合物を40℃で5時間加熱した。溶液が暗茶褐色でなくなるまで、固体のNa2SO3を撹拌しながら加えた。溶液をブライン及びEtOAcで希釈した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、(S)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメートを黄色泡状物として得た(1.56g、定量的)。LCMS (m/z, ES+) = 455.1, 457.1 (M+1).
【０３４７】
ステップ5:(S)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０３４８】
【化８８】
2020536110.tif 000091
【０３４９】
tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(0.83g、1.84mmol)、K2CO3(0.76g、5.51mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.56g、3.67mmol)のDMF(12.2mL)中溶液を80℃で3時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2及びH2O中に溶解した。水性相をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(0.97g、定量的)を灰白色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 527.2, 529.2 (M+1).
【０３５０】
ステップ6:(S)-エチル1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３５１】
【化８９】
2020536110.tif 000092
【０３５２】
ジオキサン中4M塩化水素(6.89mL、27.5mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(967mg、1.84mmol)のCH2Cl2(7mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発乾固した。固体をCH2Cl2(1mL)及びEt3N(1mL)中に溶解し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和NaHCO3及びCH2Cl2中に溶解した。水性相をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、(S)-1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを得た。上記アミン及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(340mg、2.02mmol)の酢酸(18.4mL)中溶液を100℃で7時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(10〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(S)-1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(593mg、56%)を黄褐色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 577.7, 579.2 (M+1).
【０３５３】
ステップ7:(S)-エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０３５４】
【化９０】
2020536110.tif 000093
【０３５５】
エチル(S)-1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.59g、1.03mmol)、酢酸カリウム(0.20g、2.06mmol)及び臭化パラジウム(II)(0.055g、0.21mmol)を含むフラスコを窒素でパージした。脱気したN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(10.3mL)を加え、反応混合物を90℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(326mg、71%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 2 H), 3.93 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 2.15 (五重線, J=6.0 Hz, 2 H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.86 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 449.3, 451.3 (M+1).
【０３５６】
ステップ8:(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３５７】
【化９１】
2020536110.tif 000094
【０３５８】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(42mg、0.094mmol)の1M LiOH(1.7mL)及びMeOH(1.7mL)中溶液を50℃で1.5時間撹拌した。1Mクエン酸(2mL)を加え、反応混合物を数分間撹拌した。白色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(35.5mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 16.31 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.68 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.19 - 4.32 (m, 2 H), 3.40 - 3.60 (m, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 2.04 (五重線, J=6.2 Hz, 2 H), 0.75 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 421.3, 423.2 (M+1).
【０３５９】
[実施例12]
(化合物231)
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３６０】
【化９２】
2020536110.tif 000095
【０３６１】
ステップ1:(S)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０３６２】
【化９３】
2020536110.tif 000096
【０３６３】
tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(0.73g、1.60mmol)、K2CO3(0.66g、4.78mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.43g、3.19mmol)のDMF(10.6mL)中溶液を80℃で3時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2及びH2O中に溶解した。水性相をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(0.81g、定量的)を灰白色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 508.8, 511.1 (M+1).
【０３６４】
ステップ2:(S)-エチル1-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３６５】
【化９４】
2020536110.tif 000097
【０３６６】
ジオキサン中4M塩化水素(5.98mL、23.9mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(812mg、1.60mmol)のCH2Cl2(6mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発乾固した。固体をCH2Cl2(1mL)及びEt3N(1mL)中に溶解し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和NaHCO3及びCH2Cl2中に溶解した。水性相をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、(S)-1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを得た。LCMS (m/z, ES+) = 409.1, 411.1 (M+1).
【０３６７】
上記アミン及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(295mg、1.76mmol)の酢酸(16.0mL)中溶液を100℃で7時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(S)-1-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(453mg、51%)を黄褐色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 559.4, 561.1 (M+1).
【０３６８】
ステップ3:(S)-エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０３６９】
【化９５】
2020536110.tif 000098
【０３７０】
エチル(S)-1-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.45g、0.81mmol)、酢酸カリウム(0.16g、1.62mmol)及び臭化パラジウム(II)(0.043g、0.16mmol)を含むフラスコを窒素でパージした。脱気したN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(8.1mL)を加え、反応混合物を90℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣をCH2Cl2及び水中に溶解し、セライトに通して濾過した。有機相を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(10〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(216mg、62%)を灰白色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 431.2, 433.2 (M+1); >97% e.e.  キラルHPLCによる
【０３７１】
ステップ4:(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３７２】
【化９６】
2020536110.tif 000099
【０３７３】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(52.7mg、0.12mmol)、Pd(PPh3)4(28mg、0.024mmol)、炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)及びトリメチルボロキシン(46mg、0.37mmol)の1,4-ジオキサン(0.61mL)中溶液を100℃で終夜加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-エチル6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(36.5mg、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.40 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 411.4 (M+1).
【０３７４】
上記エステルの1M LiOH(0.9mL)及びMeOH(0.9mL)中溶液を50℃で1.5時間加熱した。1Mクエン酸(1.2mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(27.7mg、2ステップで59%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 16.53 (br. s., 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.44 (s., 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.58 - 4.69 (m, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 2.43 (s, 3H), 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 0.73 (s, 9 H), 0.65-0.55 (m, 2 H), 0.33 - 0.44 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 383.2 (M+1).
【０３７５】
[実施例13]
(化合物232)
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３７６】
【化９７】
2020536110.tif 000100
【０３７７】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(47.7mg、0.11mmol)、Pd(PPh3)4(25mg、0.021mmol)、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)及びトリメチルボロキシン(40mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(0.53mL)中溶液を100℃で終夜加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、(S)-エチル6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-2-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(41.3mg、91%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.17 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 3.91 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.63-3.55 (m, 2 H), 3.49-3.41 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.15 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.12 (五重線, J=6.1 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.84 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 429.4 (M+1).
【０３７８】
上記エステルの1M LiOH(1mL)及びMeOH(1mL)中溶液を50℃で1.5時間加熱した。1Mクエン酸(1.2mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-2-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(27.6mg、2ステップで65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 16.53 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.64 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 2 H), 3.47 - 3.56 (m, 3 H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.02 (五重線, J=6.2 Hz, 2 H), 0.74 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 401.2 (M+1).
【０３７９】
[実施例14]
(化合物233)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３８０】
【化９８】
2020536110.tif 000101
【０３８１】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(53mg、0.12mmol)、Pd(PPh3)4(28mg、0.025mmol)、炭酸カリウム(51mg、0.37mmol)及びシクロプロピルボロン酸(21mg、0.25mmol)の1,4-ジオキサン(1.2mL)中溶液を100℃で終夜加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、(S)-エチル6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(53.3mg、99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.14 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.38 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.88 (m, J=6.8, 2.1 Hz, 2 H), 3.43 (dd, J=16.8, 7.0 Hz, 1 H), 3.11 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.56 - 2.47 (m, 1 H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.35 - 1.29 (m, 1 H), 1.22 - 1.29 (m, 1 H), 1.04 - 1.19 (m, 2 H), 0.93 - 1.01 (m, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.63 - 0.73 (m, 2 H), 0.44 - 0.38 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 437.4 (M+1).
【０３８２】
上記エステルの1M LiOH(1.2mL)及びMeOH(1.2mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(1.5mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(38.8mg、2ステップで77%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 16.53 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.62 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.05 - 3.94 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 1.26 - 1.44 (m, 1 H), 0.93 - 1.06 (m, 4 H), 0.72 (s, 9 H), 0.65 - 0.59 (m, 2 H), 0.43 - 0.5 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 409.2 (M+1).
【０３８３】
[実施例15]
(化合物234)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３８４】
【化９９】
2020536110.tif 000102
【０３８５】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(46mg、0.10mmol)、Pd(PPh3)4(24mg、0.020mmol)、炭酸カリウム(42mg、0.31mmol)及びシクロプロピルボロン酸(18mg、0.21mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)中溶液を100℃で終夜加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、(S)-エチル6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(43.6mg、94%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.16 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 3.89 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.13 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.15 (五重線, J=6.1 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.14 - 1.22 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 1 H), 0.93 - 1.02 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 455.5 (M+1).
【０３８６】
上記エステルの1M LiOH(1.2mL)及びMeOH(1.2mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(1.5mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(27.2mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 16.53 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.62 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 2 H), 3.42 - 3.57 (m, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.05 (五重線, J=6.2 Hz, 2 H), 0.94 - 1.06 (m, 4 H), 0.73 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 427.2 (M+1).
【０３８７】
[実施例16]
(化合物235)
(R)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０３８８】
【化１００】
2020536110.tif 000103
【０３８９】
ステップ1:(S)-N-((R)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド及び(S)-N-((S)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【０３９０】
【化１０１】
2020536110.tif 000104
【０３９１】
1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(2.56g、10.57mmol)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.56g、21.14mmol)、Ti(OEt)4(6.03g、26.4mmol)のトルエン(8.5mL)中溶液を60℃で10分間撹拌し、次いで容器を排気した。反応混合物を真空下60℃で24時間撹拌した。容器を窒素で再度加圧し、トルエン(5mL)及びTi(OEt)4(2.4g、10.5mmol)を加え、反応混合物を真空下4時間撹拌した。容器を窒素で再度加圧し、トルエン(5mL)を加え、反応混合物を真空下更に3時間撹拌した。次いで濃厚反応混合物をTHF(70.5mL)中に溶解し、追加のTi(OEt)4(2.4g、10.5mmol)を加え、溶液を-30℃に冷却した。NaBH4(1.20g、31.7mmol)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物をTHF(130mL)及びブライン(3mL)で希釈し、30分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2種のジアステレオマーを得た。
【０３９２】
主要なジアステレオマーは白色固体:(S)-N-((R)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.8g、50%)である。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.26 (m, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=14.8, 8.2 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H), 0.99 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 346.8, 348.5 (M+1).
【０３９３】
少量のジアステレオマーは透明油状物:(S)-N-((S)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.2g、33%)である。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.19 - 3.33 (m, 2 H), 3.02 (dd, J=14.1, 2.7 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J=14.1, 10.5 Hz, 1 H), 1.08 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 346.8, 348.0 (M+1).
【０３９４】
ステップ2:(R)-5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール
【０３９５】
【化１０２】
2020536110.tif 000105
【０３９６】
(S)-N-((R)-1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.82g、5.26mmol)の1,2-ジクロロエタン(26.3mL)中溶液を0℃で撹拌した。三臭化ホウ素(3.48mL、36.8mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を冷却浴から取り外し、室温で終夜撹拌した。溶液を0℃に冷却し、MeOHを注意深く加えることによりクエンチした。得られた懸濁液を蒸発させた。EtOAcを加え、固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、乾燥して、(S)-5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オールをビスHBr塩として得た。(2.1g、定量的) LCMS (m/z, ES+) = 229.2, 231.2 (M+1).
【０３９７】
ステップ3:(R)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０３９８】
【化１０３】
2020536110.tif 000106
【０３９９】
(R)-5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール.2HBr(1.0g、2.51mmol)及びBoc-無水物(0.80g、3.67mmol)のTHF(25.1mL)中撹拌懸濁液を60℃で1.5時間撹拌した。THF(10mL)及びトリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)を加え、反応混合物を更に30分間撹拌した。追加のトリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで溶液を蒸発乾固した。固体をジエチルエーテル中で懸濁し、濾過により単離し、追加のジエチルエーテルで洗浄した。固体をEtOAc中に溶解し、希薄NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、(R)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(1.01g、99%)を薄黄色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 329.2, 331.2 (M+1).
【０４００】
ステップ4:(R)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０４０１】
【化１０４】
2020536110.tif 000107
【０４０２】
ヨウ素(0.64g、2.51mmol)を、tert-ブチル(R)-(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(0.83g、2.51mmol)及びK2CO3(1.04g、7.53mmol)の水(6.3mL)及び1,4-ジオキサン(6.3mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。
【０４０３】
溶液が暗茶褐色でなくなるまで、固体のNa2SO3を撹拌しながら加えた。溶液をブライン及びEtOAcで希釈した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、(R)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメートを黄色泡状物として得た(0.38g、34%)。LCMS (m/z, ES+) = 455.4, 457.1 (M+1).
【０４０４】
ステップ5:(R)-tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０４０５】
【化１０５】
2020536110.tif 000108
【０４０６】
tert-ブチル(R)-(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(0.3819g、0.840mmol)、K2CO3(0.35g、2.52mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.23g、1.68mmol)のDMF(5.6mL)中溶液を80℃で3時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2及びH2O中に溶解した。水性相をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、tert-ブチル(R)-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(415.4mg、97%)を灰白色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 509.2, 511.2 (M+1).
【０４０７】
ステップ6:エチル(R)-1-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４０８】
【化１０６】
2020536110.tif 000109
【０４０９】
ジオキサン中4M塩化水素(3.06mL、12.25mmol)を、tert-ブチル(R)-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(0.42g、0.82mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発乾固した。固体をCH2Cl2(1mL)及びEt3N(1mL)中に溶解し、撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和NaHCO3及びCH2Cl2中に溶解した。水性相をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、(R)-1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを得た。上記アミン及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(151mg、0.90mmol)の酢酸(8.2mL)中溶液を100℃で7時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(R)-1-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(389mg、85%)を薄黄褐色固体として得た。LCMS (m/z, ES-) = 575.2, 577.2 (M-1).
【０４１０】
ステップ7:(R)-エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４１１】
【化１０７】
2020536110.tif 000110
【０４１２】
エチル(R)-1-(1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.39g、0.70mmol)、酢酸カリウム(0.14g、1.39mmol)及び臭化パラジウム(II)(0.037g、0.14mmol)を含むフラスコを窒素でパージした。脱気したN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(7.0mL)を加え、反応混合物を90℃で24時間加熱した。溶液を逆相クロマトグラフィー(10〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(R)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(167mg、56%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.40 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.96 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=17.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 0.85 (s, 9 H), 0.76 - 0.70 (m, 2 H), 0.41 - 0.48 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES-) = 429.4, 431.4 (M-1). 
【０４１３】
ステップ8:(R)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４１４】
【化１０８】
2020536110.tif 000111
【０４１５】
エチル(R)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(33mg、0.077mmol)、NaB(OMe)4(36mg、0.23mmol)、tBuXPhos(6.5mg、0.015mmol)及びPd2(dba)3(7.0mg、7.66μmol)のDMF(0.77mL)中溶液を80℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをEtOAc及びCH2Cl2で濯いだ。濾液を蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、エチル(R)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(27mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.17 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.94 - 3.85 (m, 3 H), 3.42 (dd, J=16.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.09 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 1.37 - 1.40 (t, J=7.2 Hz, 4 H), 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 0.85 (s, 9 H), 0.66 - 0.75 (m, 2 H), 0.42 - 0.37 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 427.4 (M+1).
【０４１６】
上記エステルの1M LiOH(1mL)及びMeOH(1mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。反応混合物をアクロディスクフィルターに通して濾過して、微粒子を除去し、1Mクエン酸(1mL)を透明濾液に加えた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(R)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(19mg、2ステップで62%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 16.53 (s, 1 H), 8.77 (s, 2 H), 7.40 (s, 2 H), 7.36 (s, 2 H), 4.62 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.96 - 3.89 (m, 2 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 1.22 - 1.32 (m, 1 H), 0.75 (s, 9 H), 0.57 - 0.65 (m, 2 H), 0.31 - 0.40 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 399.2 (M+1).
【０４１７】
[実施例17]
(化合物236)
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４１８】
【化１０９】
2020536110.tif 000112
【０４１９】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(52mg、0.12mmol)、NaB(OMe)4(57mg、0.36mmol)、tBuXPhos(10.3mg、0.024mmol)及びPd2(dba)3(11.0mg、0.012mmol)のDMF(1.2mL)中溶液を80℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをEtOAc及びCH2Cl2で濯いだ。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(32mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.17 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.89 (m, 3 H), 3.42 (dd, J=16.8, 7.0 Hz, 1 H), 3.09 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.84 (s, 9 H), 0.68 - 0.75 (m, 2 H), 0.36 - 0.43 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 427.4 (M+1).
【０４２０】
上記エステルの1M LiOH(0.75mL)及びMeOH(0.75mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(0.75mL)を反応混合物に加え、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(26.5mg、2ステップで55%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 16.11 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.04 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.48 (dd, J=17.1, 7.3 Hz, 1 H), 3.16 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 0.69 - 0.78 (m, 2 H), 0.41 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 399.3 (M+1).
【０４２１】
[実施例18]
(化合物237)
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヒドロキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４２２】
【化１１０】
2020536110.tif 000113
【０４２３】
脱メチル化生成物が、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを生成した反応の副生成物として生成し、混合フラクションとして集めてこれを合わせた。逆相クロマトグラフィー(10〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により再度精製して、(S)-エチル6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヒドロキシ-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(8.3mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.83 - 3.97 (m, 3 H), 3.33 (dd, J=16.8, 6.6 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 1.33 - 1.42 (m, 4 H), 0.65 - 0.74 (m, 2 H), 0.40 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 413.3 (M+1).
【０４２４】
上記エステルの1M LiOH(0.5mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(0.5mL)を反応混合物に加え、溶液を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-6-(tert-ブチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヒドロキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(6.4mg、2ステップで14%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 15.72 (br. s., 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.04 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 3.04 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 1.34 - 1.45 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.77 - 0.72 (m, 2 H), 0.47 - 0.42 (m, 2 H); LCMS (m/z, ES+) = 385.2 (M+1).
【０４２５】
[実施例19]
(化合物238)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４２６】
【化１１１】
2020536110.tif 000114
【０４２７】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(46.8mg、0.10mmol)、NaB(OMe)4(49mg、0.31mmol)、tBuXPhos(8.9mg、0.021mmol)及びPd2(dba)3(9.6mg、0.010mmol)のDMF(1.0mL)中溶液を80℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをCH2Cl2で濯いだ。濾液を蒸発させ、残渣を更に試薬と共に反応条件に再度供した:DMF(1.0mL)中のNaB(OMe)4(49mg、0.31mmol)、tBuXPhos(8.9mg、0.021mmol)及びPd2(dba)3(9.6mg、0.010mmol)を80℃で更に3時間。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをCH2Cl2で濯いだ。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.40 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.19 - 4.12 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.90 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.61 - 3.55 (m, 2 H), 3.42 (dd, J=16.8, 7.0 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.11 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.15 (五重線, J=6.2 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.86 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 445.0 (M+1).
【０４２８】
上記エステルの1M LiOH(0.75mL)及びMeOH(0.75mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(0.75mL)を反応混合物に加え、溶液を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(19.6mg、2ステップで45%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 16.12 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.24 - 4.13 (m, 2 H), 4.06 (s, 1 H), 3.63 - 3.55 (m, 2 H), 3.49 (dd, J=16.6, 6.3 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.18 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 2.16 (五重線, J=6.1 Hz, 2 H), 0.87 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 417.2 (M+1).
【０４２９】
[実施例20]
(化合物239)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４３０】
【化１１２】
2020536110.tif 000115
脱メチル化生成物が、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを生成した反応の副生成物として生成し、混合フラクションとして集めてこれを合わせ、更には精製せずに加水分解条件に供した。エステルの1M LiOH(0.5mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(0.5mL)を反応混合物に加え、溶液を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(3.4mg、2ステップで8%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 15.76 (br. s., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.04 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.61 - 3.76 (m, 2 H), 3.48 (dd, J=17.1, 6.8 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.04 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 2.21 (五重線, J=6.0 Hz, 2 H), 0.89 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 403.2 (M+1).
【０４３１】
[実施例21]
(化合物240)
(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４３２】
【化１１３】
2020536110.tif 000116
【０４３３】
ステップ1:(S)-エチル6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４３４】
【化１１４】
2020536110.tif 000117
【０４３５】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(88.4mg、0.20mmol)、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート(58mg、0.39mmol)、炭酸ナトリウム(63mg、0.59mmol)及びPd(PPh3)4(23mg、0.020mmol)のエタノール(2.0mL)中溶液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(87.5mg、98%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.07 - 4.22 (m, 2 H), 3.93 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.61 - 3.56 (m, 2 H), 3.48 (dd, J=17.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.19 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.13 (五重線, J=6.1 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.85 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 455.9 (M+1).
【０４３６】
ステップ2:(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４３７】
【化１１５】
2020536110.tif 000118
【０４３８】
DMSO(0.64mL)及びTHF(0.27mL)中でのエチル(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(30.3mg、0.067mmol)のトリメチルスルホキソニウムヨージド(31mg、0.14mmol)及びKOtBu(15mg、0.13mmol)による酸化反応中に、表題化合物を塩基促進加水分解による副生成物として単離した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(4.8mg、17%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 16.16 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 4.26 - 4.12 (m, 2 H), 4.07 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.62 - 3.57 (m, 2 H), 3.53 (dd, J=17.3, 7.1 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.26 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.15 (五重線, J=6.0 Hz, 2 H), 0.87 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 427.3 (M+1).
【０４３９】
[実施例22]
(化合物241)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４４０】
【化１１６】
2020536110.tif 000119
【０４４１】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(11.9mg、0.026mmol)及び10%Pd/C(触媒)のMeOH(1mL)中溶液を、60psiのH2下、1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固して、粗製の(S)-エチル6-(tert-ブチル)-2-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを得、これを更には精製せずに使用した。
【０４４２】
上記エステルの1M LiOH(0.7mL)及びMeOH(0.7mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(0.8mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(9.3mg、2ステップで83%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 16.26 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.08 - 4.21 (m, 2 H), 4.05 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.66 - 3.58 (m, 2 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.22 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 2.14 (五重線, J=6.0 Hz, 2 H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.85 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 429.3 (M+1).
【０４４３】
[実施例23]
(化合物243)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４４４】
【化１１７】
2020536110.tif 000120
【０４４５】
ステップ1:エチル2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート
【０４４６】
【化１１８】
2020536110.tif 000121
【０４４７】
エチル3-オキソブタノエート(3.64g、28mmol)のTHF(20mL)中溶液を、シリンジポンプ(滴下)によりNaH(鉱油中60%分散液)(1.176g、29.4mmol)を含む容器に加え、これを添加の間0℃で冷却した。添加完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に再度冷却した。3-クロロアクリロイルクロリド(3.50g、28mmol)のTHF(20mL)中溶液を、冷却した反応混合物にシリンジポンプにより1時間かけてゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで2.5時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、Et2O(4回)及びCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(2.65g、52%)を茶褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 7.66 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 4.39 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H); LCMS (m/z, ES+) = 183.1 (M+1).
【０４４８】
ステップ2:(S)-エチル1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４４９】
【化１１９】
2020536110.tif 000122
【０４５０】
(S)-1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン、塩酸塩(196mg、0.42mmol)及びエチル2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.23g、1.27mmol)のHOAc(4.2mL)中溶液を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3中に溶解し、1時間撹拌した。有機層を単離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。残渣を追加のHOAc(4.2mL)中のエチル2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(200mg、1.10mmol)と共に100℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(S)-1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(67.4mg、27%)を茶褐色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 591.2, 593.2 (M+1).
【０４５１】
ステップ3:(S)-エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４５２】
【化１２０】
2020536110.tif 000123
【０４５３】
エチル(S)-1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(67.4mg、0.11mmol)、酢酸カリウム(22mg、0.23mmol)及び臭化パラジウム(II)(6.1mg、0.023mmol)を含むフラスコを窒素でパージした。脱気したDMF(1.1mL)を加え、反応混合物を90℃で24時間加熱した。溶液を室温に冷却し、追加の臭化パラジウム(II)(6.1mg、0.023mmol)を加え、反応混合物を90℃で更に6時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% 3:1(EtOAc/EtOH))により精製して、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(12.1mg、23%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 7.48 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.34 - 4.45 (m, 3 H), 4.13 - 4.24 (m, 2 H), 3.65 - 3.58 (m, 2 H), 3.31 - 3.41 (m, 4 H), 3.15 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.12 - 2.19 (m, 2 H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.80 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 463.3, 465.3 (M+1).
【０４５４】
ステップ4:(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４５５】
【化１２１】
2020536110.tif 000124
【０４５６】
(S)-エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(12.1mg、0.026mmol)の1M LiOH(0.5mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液を50℃で2時間次いで60℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(0.7mL)を反応混合物に加えた。溶液を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜90% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-8-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(7.0mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 17.61 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.81 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 4.15 - 4.28 (m, 2 H), 3.67 - 3.57 (m, 2 H), 3.49 - 3.41 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.25 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.17 (五重線, J=6.0 Hz, 2 H), 0.81 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 435.2, 437.2 (M+1).
【０４５７】
[実施例24]
(化合物243)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４５８】
【化１２２】
2020536110.tif 000125
【０４５９】
ステップ1:(S)-tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０４６０】
【化１２３】
2020536110.tif 000126
【０４６１】
tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(2.18g、4.79mmol)、K2CO3(1.99g、14.38mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(0.86mL、7.19mmol)のDMF(32.0mL)中溶液を80℃で3時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2及び水中に溶解した。水性層をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、tert-ブチル(S)-(1-(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(定量的と仮定)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS (m/z, ES+) = 545.4, 547.0 (M+1).
【０４６２】
ステップ2:エチル(S)-1-(1-(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４６３】
【化１２４】
2020536110.tif 000127
【０４６４】
HCl(ジオキサン中4M)(11.98mL、47.9mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(2.61g、4.79mmol)のCH2Cl2(6mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和NaHCO3及びCH2Cl2中に溶解した。水性層をCH2Cl2(2回)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、茶褐色油状物を得た。
【０４６５】
上記アミン及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.89g、5.27mmol)のHOAc(24mL)中溶液を100℃で7時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をCH2Cl2及び飽和NaHCO3中に溶解し、溶液を30分間激しく撹拌した。水性相をCH2Cl2(5x10mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%(3:1EtOAc:EtOH))により精製して、エチル(S)-1-(1-(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.39g、49%)を茶褐色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 596.1, 597.2 (M+1).
【０４６６】
ステップ3:エチル(S)-3-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４６７】
【化１２５】
2020536110.tif 000128
【０４６８】
エチル(S)-1-(1-(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.39g、2.34mmol)、酢酸カリウム(460mg、4.68mmol)及び臭化パラジウム(II)(125mg、0.47mmol)を含むフラスコを窒素でパージした。脱気したDMF(23.4mL)を加え、反応混合物を90℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、セライトに通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% 3:1(EtOAc/EtOH))により精製して、エチル(S)-3-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(706mg、65%)を茶褐色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 467.3, 469.3 (M+1).
【０４６９】
ステップ4:エチル(S)-3-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-10-オキソ-2-ビニル-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４７０】
【化１２６】
2020536110.tif 000129
【０４７１】
エチル(S)-3-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(0.34g、0.74mmol)、トリフルオロ(ビニル)-l4-ボランカリウム塩(0.20g、1.48mmol)、炭酸ナトリウム(0.24g、2.22mmol)及びPd(PPh3)4(85mg、0.074mmol)のEtOH(7.4mL)中溶液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% 3:1(EtOAc/EtOH))により精製して、エチル(S)-3-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-10-オキソ-2-ビニル-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(251mg、74%)を灰白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.21 (s, 1 H), 7.39 - 7.73 (m, 7 H), 7.00 (s, 1 H), 6.59 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.54 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.09 - 5.24 (m, 2 H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.39 - 3.55 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.84 (s., 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 459.1, 460.4 (M+1).
【０４７２】
ステップ5:(S)-エチル6-(tert-ブチル)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４７３】
【化１２７】
2020536110.tif 000130
【０４７４】
エチル(S)-3-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-10-オキソ-2-ビニル-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(251mg、0.55mmol)のTHF(5.5mL)及び水(1.4mL)中溶液に、0℃でオスミウム酸カリウム二水和物(20.2mg、0.055mmol)を、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(468mg、2.19mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2及び水で希釈し、撹拌し、セライトに通して濾過した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜100% 3:1(EtOAc/EtOH))により精製して、エチル(S)-3-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-ホルミル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(定量的と仮定)を得た。LCMS (m/z, ES+) = 461.3 (M+1).
【０４７５】
上記アルデヒド及び10%Pd/C(触媒)のEtOH(20mL)中溶液を、60psiのH2下、終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させて、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(122.1mg、60%)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。LCMS (m/z, ES+) = 373.3 (M+1).
【０４７６】
ステップ6:エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４７７】
【化１２８】
2020536110.tif 000131
【０４７８】
1-ブロモ-3-メトキシプロパン(44.3μl、0.39mmol)を、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(122.1mg、0.33mmol)及び炭酸カリウム(136mg、0.98mmol)のDMF(3.3mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(44.3μl、0.39mmol)を加え、反応混合物を40℃で2.5時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2及びブラインで希釈した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜100% 3:1(EtOAc/EtOH))により精製して、エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(62.8mg、43%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.22 - 4.12 (m, 2 H), 3.90 - 4.06 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.21 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.11 (五重線, J=6.0 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.83 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 445.3 (M+1).
【０４７９】
ステップ7:(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４８０】
【化１２９】
2020536110.tif 000132
【０４８１】
エチル(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(29mg、0.065mmol)の1M LiOH(0.65mL)及びMeOH(0.65mL)中溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(1mL)を加え、反応混合物を蒸発乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜90% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(18.5mg、68%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 15.96 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.79 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 4.14 - 4.27 (m, 2 H), 4.10 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 3.62 - 3.53 (m, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.29 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 2.13 (五重線, J=5.9 Hz, 2 H), 0.86 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES-) = 415.3 (M-1).
【０４８２】
[実施例25]
(化合物244)
(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-11-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０４８３】
【化１３０】
2020536110.tif 000133
【０４８４】
ステップ1:エチル4-(ベンジルオキシ)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート
【０４８５】
【化１３１】
2020536110.tif 000134
【０４８６】
DMF-DMA(5.70mL、42.5mmol)を、エチル4-(ベンジルオキシ)-3-オキソブタノエート(6.70g、28.4mmol)のトルエン(30mL)中溶液に加え、反応混合物を終夜撹拌し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、エチル4-(ベンジルオキシ)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(6.78g、82%)を黄色油状物として得た。LCMS (m/z, ES+) = 292.6 (M+1).
【０４８７】
ステップ2:エチル5-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート
【０４８８】
【化１３２】
2020536110.tif 000135
【０４８９】
ギ酸エチル(10.2mL、126mmol)を0℃でカリウムtert-ブトキシド(3.54g、31.6mmol)のTHF(24mL)中懸濁液にゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で更に15分間撹拌し、エチル4-(ベンジルオキシ)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(4.6g、15.8mmol)のTHF(24mL)中溶液を、添加漏斗を使用して滴下添加した。添加完了後、反応混合物を氷浴から取り外し、室温で終夜撹拌した。1M HCl(50mL)を加え、溶液をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、エチル5-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(1.48g、34%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.41 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H); LCMS (m/z, ES+) = 275.5 (M+1).
【０４９０】
ステップ3:(S)-エチル5-(ベンジルオキシ)-1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４９１】
【化１３３】
2020536110.tif 000136
【０４９２】
(S)-1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン、塩酸塩(0.402g、0.87mmol)及びエチル5-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.38g、1.37mmol)のHOAc(8.7mL)中溶液を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3中に溶解し、1時間撹拌した。水性層をCH2Cl2及びEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。残渣をEtOH(8mL)中に溶解し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、エチル(S)-5-(ベンジルオキシ)-1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(89.8mg、15%)を茶褐色固体として得た。LCMS (m/z, ES+) = 683.7, 685.7 (M+1).
【０４９３】
ステップ4:(S)-エチル11-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４９４】
【化１３４】
2020536110.tif 000137
【０４９５】
エチル(S)-5-(ベンジルオキシ)-1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(89.8mg、0.13mmol)、酢酸カリウム(26mg、0.26mmol)及び臭化パラジウム(II)(7.0mg、0.03mmol)を含むフラスコを窒素でパージした。脱気したDMF(1.3mL)を加え、反応混合物を90℃で24時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% 3:1(EtOAc/EtOH))により精製して、エチル(S)-11-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(47.9mg、66%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.15 (s, 1 H), 7.73 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 5.26 (br. s., 2 H), 4.35 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 4.21 - 4.10 (m, 2 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.46 - 3.37 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.98 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.13 (五重線, J=5.9 Hz, 2 H), 1.40 - 1.31 (m, 3 H), 0.71 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 555.4, 557.3 (M+1).
【０４９６】
ステップ5:(S)-エチル11-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０４９７】
【化１３５】
2020536110.tif 000138
【０４９８】
エチル(S)-11-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(47.9mg、0.086mmol)、Pd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)、炭酸カリウム(36mg、0.26mmol)及びシクロプロピルボロン酸(15mg、0.17mmol)の1,4-ジオキサン(0.9mL)中溶液を100℃で2日間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜100% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-エチル11-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(14.7mg、30%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.18 (s, 1 H), 7.66 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.27 - 7.20 (m, 3 H), 6.82 (s, 1 H), 5.45 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 4.46 - 4.38 (m, 2 H), 4.04 - 4.20 (m, 2 H), 3.89 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.65 - 3.56 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.30 (dd, J=16.0, 6.2 Hz, 1 H), 3.03 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 1 H), 2.13 (五重線, J=6.1 Hz, 2 H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.07 - 1.15 (m, 1 H), 0.96 - 1.04 (m, 1 H), 0.88 - 0.96 (m, 1 H), 0.80 - 0.86 (m, 1 H), 0.77 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 561.8 (M+1).
【０４９９】
ステップ6:(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-11-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０５００】
【化１３６】
2020536110.tif 000139
【０５０１】
エチル(S)-11-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(14.7mg、0.026mmol)及び10%Pd/C(触媒)のMeOH(5mL)中溶液を1気圧のH2下、1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固した。残渣をMeOH(0.5mL)及び1M LiOH(0.5mL)中に溶解し、溶液を50℃で2時間加熱した。1Mクエン酸(1.5mL)を加え、混合物を蒸発乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5〜90% CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、(S)-6-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-11-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(6.3mg、54%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 15.79 (s, 1 H), 13.96 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.25 - 4.16 (m, 2 H), 4.06 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.51 (dd, J=17.1, 6.8 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.25 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 2.49 - 2.59 (m, 1 H), 2.18 (五重線, J=6.1 Hz, 2 H), 1.06 - 1.19 (m, 4 H), 0.84 (s, 9 H); LCMS (m/z, ES+) = 443.7 (M+1).
【０５０２】
実施例26、27等の化合物の調製のための一般スキーム7
【０５０３】
【化１３７】
2020536110.tif 000140
【０５０４】
実施例26、2の化合物のための特定の合成スキーム8
【０５０５】
【化１３８】
2020536110.tif 000141
【０５０６】
[実施例26]
(化合物245)
(2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-1
【０５０７】
[実施例27]
(化合物246)
(2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-2
【０５０８】
【化１３９】
2020536110.tif 000142
【０５０９】
ステップ1:メチル6-クロロ-5-ヒドロキシニコチネート
【０５１０】
【化１４０】
2020536110.tif 000143
【０５１１】
メチル5-ヒドロキシニコチネート(100g、0.65mol)のDMF(1000mL)中溶液に、NCS(130.5g、0.97mol)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(2L)中に溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を溶出液として石油エーテル中0〜30%酢酸エチルを使用する230〜400シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(60g、収率49%)、LCMS (ESI) m/z 187.9 (M+1).
【０５１２】
ステップ2:2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール
【０５１３】
【化１４１】
2020536110.tif 000144
【０５１４】
メチル6-クロロ-5-ヒドロキシニコチネート(60g、0.32mol)のTHF(600mL)中溶液を、窒素雰囲気下、-50℃で、水素化リチウムアルミニウム(160ml、0.32mol、THF中2.0M)に滴下添加した。反応混合物を-25℃で2時間撹拌した。EtOAc(1000mL)、水(50ml)及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(500ml)を、-25℃で反応混合物に滴下添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、DCM中20% MeOH(500mL)で洗浄した。濾液を減圧で濃縮して、表題化合物(40g、収率80%)を灰白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 157.9 (M-H).
【０５１５】
ステップ3:2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-6-ヨードピリジン-3-オール
【０５１６】
【化１４２】
2020536110.tif 000145
【０５１７】
2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(3.5g、22.01mmol)のTHF(35mL)中溶液に、水(35mL)、K2CO3(6.1g、44.24mmol)及びヨウ素(5.84g、23.11mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。酢酸エチル(150mL)をこれに加え、有機層を分離し、廃棄した。水性層を1.5N HCl水溶液でpH=6にまで酸性化し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を分離し、水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を灰白色固体として得た(4g、収率64.5%)。LCMS (ESI) m/z: 283.7 (M-H).
【０５１８】
ステップ4:(6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)メタノール
【０５１９】
【化１４３】
2020536110.tif 000146
【０５２０】
2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-6-ヨードピリジン-3-オール(4g、14.03mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液に、K2CO3(3.87g、28.06mmol)及びヨウ化メチル(MeI)(5.97g、42.10mmol)を加え、反応混合物を密封管中80℃で2時間加熱した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、1.5N HCl(pH=6)で酸性化し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を溶出液として石油エーテル中0〜30%酢酸エチルを使用する230〜400シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(3.3g、収率80%)。LCMS (ESI) m/z: 299.8 (M + 1).
【０５２１】
ステップ5:3-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン
【０５２２】
【化１４４】
2020536110.tif 000147
【０５２３】
(6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(2.2g、7.35mmol)のDCM(20mL)中溶液に、THF(20mL)中のCBr4(3.6g、11.35mmol)及びPPh3(2.3g、8.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを溶出液として石油エーテル中0〜20% EtOAcを使用するシリカゲル60〜120メッシュ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(2.4g、収率92%)。LCMS (ESI) m/z: 363.6 (M+H).
【０５２４】
ステップ6:エチル2-((6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジメチルブタノエート
【０５２５】
【化１４５】
2020536110.tif 000148
【０５２６】
ジイソプロピルアミン(2.43mL、17.38mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液に、-78℃でn-BuLi(10.86mL、17.38mmol、ヘキサン中1.6M)を滴下添加した。反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。THF(20mL)中のエチル2,3-ジメチルブタノエート(2.3g、16.57mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。THF(20mL)中の3-(ブロモメチル)-6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン(3g、8.28mmol)を同一温度で滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を溶出液として石油エーテル中0〜10% EtOAcを使用するシリカゲル230〜400メッシュ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(3g、収率85%)。LCMS (ESI) m/z: 426 (M+H).
【０５２７】
ステップ7:2-((6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジメチルブタン酸
【０５２８】
【化１４６】
2020536110.tif 000149
【０５２９】
エチル2-((6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジメチルブタノエート(3g、7.05mmol)のDMSO(9mL)中溶液に、5M NaOH溶液(21.6mL、98.11mmol)を加え、反応混合物を120℃で6時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH=1まで酸性化した。水(50mL)で希釈した後、これをEtOAc(2×100L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をDCM中0〜10% MeOHを使用する230〜400シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジメチルブタン酸(500mg、収率18%)(LCMS (ESI) m/z: 397.8 (M+1)).
を得た。
【０５３０】
ステップ8:1-(6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジメチルブタン-2-アミン
【０５３１】
【化１４７】
2020536110.tif 000150
【０５３２】
2-((6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジメチルブタン酸(1g、2.5mmol)のトルエン(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.57g、5.5mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(1.52g、5.5mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃HCl(8.4mL)を反応混合物に0℃で30分かけて滴下添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pH=10になるまで1N NaOH水溶液で塩基性化した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、茶褐色ゴム状固体を得た。これをDCM中0〜3% MeOHを使用する230〜400シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(800mg、収率87%)。LCMS (ESI) m/z: 368.8 (M+1).
【０５３３】
ステップ9:エチル1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０５３４】
【化１４８】
2020536110.tif 000151
【０５３５】
1-(6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジメチルブタン-2-アミン(800mg、2.17mmol)の酢酸(25mL)中溶液に、エチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.547g、3.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶出液としてDCM中0〜10% MeOHを使用する230〜400シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物(400mg、収率35%)を茶褐色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 518.7 (M + 1).
【０５３６】
ステップ10:エチル2-クロロ-6-イソプロピル-3-メトキシ-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０５３７】
【化１４９】
2020536110.tif 000152
【０５３８】
エチル1-(1-(6-クロロ-2-ヨード-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.57mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7.5mL)中溶液に、酢酸カリウム(283mg、2.89mmol)を加えた。反応混合物を窒素で20分間脱気した。臭化パラジウム(II)(30mg、0.11mmol)を反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を溶出液としてDCM中0〜10% MeOHを使用する230〜400シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集め、濃縮して、表題化合物(150mg、収率68%)を茶褐色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 390.9 (M + 1).
【０５３９】
ステップ11:2-クロロ-3-ヒドロキシ-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０５４０】
【化１５０】
2020536110.tif 000153
【０５４１】
エチル2-クロロ-6-イソプロピル-3-メトキシ-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(150mg、0.38mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(6.45mL)中溶液に、BBr3(288mg、1.15mmol)を加え、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、メタノール(15mL)を反応混合物に滴下添加し、次いで室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物(150mg)を茶褐色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 348.9 (M+1).この粗生成物を次のステップに使用した。
【０５４２】
ステップ12:メチル-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-1及びメチル-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-2
【０５４３】
【化１５１】
2020536110.tif 000154
【０５４４】
2-クロロ-3-ヒドロキシ-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(150mg、0.43mmol)のDMF(2mL)中溶液に、K2CO3(594mg、4.3mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(464mg、3.44mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(10mL)と共に室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、DCM(20mL)で希釈した。有機層を水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物を異性体の混合物として得、これをキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離した。集めた異性体-1(最初の溶出ピーク)及び異性体-2(2番目の溶出ピーク)のフラクションを減圧下で濃縮して、メチル-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-1(50mg、収率28%)を灰白色固体、LCMS(ESI)m/z:417.9(M+1)として、メチル-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-2(50mg、収率28%)を灰白色固体、LCMS (ESI) m/z: 417.9 (M+1)として得た。
【０５４５】
ステップ13:(2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-1
【０５４６】
【化１５２】
2020536110.tif 000155
【０５４７】
メチル-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-1(50mg、0.11mmol)のメタノール(2ml)及びH2O(0.5ml)中溶液に、水酸化リチウム(25mg、0.59mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(3mL)中に溶解し、1.5N HClでpH約3にまで酸性化した。得られた固体を濾過し、水(5ml)で洗浄し、真空乾固し、分取HPLCにより精製して、表題化合物(15mg、収率31.2%)を灰白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 403.1 (M+1). 1H NMR; 400 MHz, DMSO-d6:    δ  ppm 8.57 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.10 -  4.07 (m, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 3H), 0.65 - 0.63 (m, 5H), 0.42 - 0.39  (m, 2H).
【０５４８】
ステップ13A:2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-2
【０５４９】
【化１５３】
2020536110.tif 000156
【０５５０】
メチル2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-6-イソプロピル-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-2(50mg、0.11mmol)のメタノール(2ml)及びH2O(0.5ml)中溶液に、水酸化リチウム(25mg、0.59mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(3mL)中に溶解し、1.5N HClでpH約3にまで酸性化した。得られた固体を濾過し、水(5ml)で洗浄し、16時間真空乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た(30g、収率62%)。LCMS(ESI)m/z:402.9(M+1)。1H NMR; 400 MHz, DMSO-d6:    δ  ppm  8.57 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.09 - 4.08 (m, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 2H),  1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 0.83 - 0.81 (m, 5H), 0.63 - 0.62 (m, 2H).
【０５５１】
[実施例28]
(化合物247)
2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-1
【０５５２】
【化１５４】
2020536110.tif 000157
【０５５３】
[実施例29]
(化合物248)
2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-2
【０５５４】
【化１５５】
2020536110.tif 000158
【０５５５】
実施例28,29等の化合物のための一般合成スキーム9:
【０５５６】
【化１５６】
2020536110.tif 000159
【０５５７】
実施例28、29の化合物のための特定の合成スキーム10:
【０５５８】
【化１５７】
2020536110.tif 000160
【０５５９】
ステップ1:メチル-2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-1及びメチル-2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-2
【０５６０】
【化１５８】
2020536110.tif 000161
【０５６１】
メチル2-クロロ-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(570mg、1.311mmol)の1,4-ジオキサン(11.4mL)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(362mg、2.62mmol)を加え、窒素で5分間パージした。シクロプロピルボロン酸(225mg、2.62mmol)を、続いてPd(PPh3)4(303mg、0.262mmol)を加え、窒素で5分間パージした。反応混合物を密封管中100℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮し、残渣をDCM(100mL)で希釈し、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗製物をIsolera(商標)シリカクロマトグラフィーにより精製し、DCM中3% MeOHで溶出した。集めたフラクションを完全に濃縮して、化合物を異性体の混合物として得た。次いで化合物を分取HPLCにより、続いてキラルSFCにより精製した。集めた異性体-1(最初の溶出ピーク)及び異性体-2(2番目の溶出ピーク)のフラクションを減圧下別々に濃縮して、メチル-2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-1(60mg、収率10.3%)を無色油状物として、メチル-2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-2(90mg、収率13.97%)を無色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 441.0 (M+1).
【０５６２】
ステップ2:2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-1
【０５６３】
【化１５９】
2020536110.tif 000162
【０５６４】
メチル-2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート、異性体-1(60mg、0.136mmol)のメタノール(2.4mL)中溶液に、室温でLiOH(16.31mg、0.681mmol)及び水(0.60mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物からの溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(2ml)中に溶解した。この溶液を0℃にて1.5N HClでpH6にまで酸性化した。得られた固体を濾過し、水、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を淡茶褐色固体として得た(15mg、25.3%)。LCMS (ESI) m/z: 427.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  ppm 8.54 (s,1H), 7.44 (s,2H), 4.19 - 4.18 (m, 2H), 3.53 (t, J =6 Hz, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 5H), 2.05 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.84 -1.82 ( m, 1H) , 1.68 (s, 3H), 1.03 - 1.01 (m, 4H), 0.82 (d, J =6.5 Hz 3H), 0.61 (d, J = 6.6Hz, 3H)
【０５６５】
ステップ2A:2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸-異性体-2
【０５６６】
【化１６０】
2020536110.tif 000163
【０５６７】
メチル-2-シクロプロピル-6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート-異性体-2(90mg、0.204mmol)のメタノール(3.6mL)中溶液に、室温でLiOH(24.46mg、1.021mmol)及び水(0.90mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物からの溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(2ml)中に溶解した。この溶液を0℃にて1.5N HClでpH6にまで酸性化した。得られた固体を濾過し、水、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を淡茶褐色固体として得た(26mg、29.3%)。LCMS (ESI) m/z: 427.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  ppm  8.53 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 5H), 2.10-2.01 (m, 3H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.05-0.99 (m, 4H), 0.85-0.81 (m, 3H), 0.65-0.61 (m, 3H).
【０５６８】
一般スキーム11 -  化合物249等のタイプの化合物の調製
【０５６９】
【化１６１】
2020536110.tif 000164
【０５７０】
化合物249を、上記スキーム11に概説した一般合成手順に従って及び以下で詳細に記載した通りに調製できる。
【０５７１】
[実施例30]
(化合物249(ラセミ体))
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０５７２】
【化１６２】
2020536110.tif 000165
【０５７３】
ステップ1:1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン
【０５７４】
【化１６３】
2020536110.tif 000166
【０５７５】
フラスコに撹拌子、xantphos(0.225g、0.388mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.198g、0.216mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(2.43g、25.3mmol)を入れた。フラスコを窒素の気流でパージした後、5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン(3.2g、14.4mmol)及び3,3-ジメチルブタン-2-オン(2.16ml、17.3mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50ml)中溶液を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(3.07g、12.7mmol、収率88%)を得た。1H NMR (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm 7.74 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 1.20 (s, 9 H).
【０５７６】
ステップ2:1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン
【０５７７】
【化１６４】
2020536110.tif 000167
【０５７８】
1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(3.07g、12.7mmol)及び酢酸アンモニウム(14.7g、191mmol)のメタノール(50mL)中混合物を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.00g、31.8mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した後、1M水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(2.82g)を透明油状物として得た。物質を逆相中圧クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを合わせ、1M水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(1.45g、5.97mmol、収率47.0%)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm 7.83 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.91 (dd, J=13.48, 2.15 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J=10.94, 1.95 Hz, 1 H), 2.22 (dd, J=13.48, 11.13 Hz, 1 H), 1.12 - 1.36 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 243, 245 (M+1).
【０５７９】
ステップ3:5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール
【０５８０】
【化１６５】
2020536110.tif 000168
【０５８１】
三臭化ホウ素(2.82mL、29.9mmol)を、0℃で1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(1.45g、5.97mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(30mL)中溶液に滴下添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。LC-MSは、所望の生成物に十分変換しているが、出発物がまだ存在していることを示した。終夜で生成した固体を粉砕し、混合物を室温で更に24時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノールを注意深く滴下添加してクエンチした。過剰のBBr3が完全にクエンチされた後、追加のメタノール(100mL)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール(1.33g、5.81mmol、収率97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.21 (s, 1 H), 7.83 - 8.16 (m, 2 H), 7.74 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 2.82 - 3.02 (m, 2 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 0.94 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z) : 229, 231 (M+1).
【０５８２】
ステップ4:tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０５８３】
【化１６６】
2020536110.tif 000169
【０５８４】
ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.52g、6.98mmol)を、5-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチル)-2-クロロピリジン-3-オール(1.33g、5.81mmol)及びトリエチルアミン(2.43mL、17.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中撹拌混合物に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSはほとんど転化していないことを示した。固体は全部は溶解しなかった。テトラヒドロフラン(THF)(50mL)を加え、固体を溶液にした。混合物を2時間撹拌し、濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濃縮し、次いで残渣を凍結乾燥(アセトニトリル/水)して、tert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(1.04g、3.16mmol、収率54.4%)を得た。1H NMR (400 MHz,  温度  = 80 C, DMSO-d6)  δ  ppm 9.81 - 10.14 (m, 1 H), 7.68 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 6.13 - 6.46 (m, 1 H), 3.24 - 3.46 (m, 1 H), 2.76 (dd, J=14.05, 2.34 Hz, 1 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.21 (br. s., 9 H), 0.91 (s, 9 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 329, 331 (M+1).
【０５８５】
ステップ5:tert-ブチル(1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート
【０５８６】
【化１６７】
2020536110.tif 000170
【０５８７】
窒素下、N-ブロモスクシンイミド(471mg、2.65mmol)のDMF(2mL)中溶液を、0℃でtert-ブチル(1-(6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(791mg、2.405mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(25mL)中溶液にゆっくり滴下添加し、混合物を反応バイアル中で撹拌し、これをアルミニウム箔により遮光した。冷却浴を-25℃と-20℃との間で30分間維持した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から60%濃度勾配、次いで無勾配60%、次いで60%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濃縮して、tert-ブチル(1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(485mg、1.19mmol、収率49.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 10.81 (br. s., 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.60 (d, J=10.15 Hz, 1 H), 3.35 - 3.50 (m, 1 H), 2.73 - 2.89 (m, 1 H), 2.18 - 2.37 (m, 1 H), 1.15 (s, 9 H), 0.83 - 0.91 (m, 9 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 407, 409, 411 (M+1).
【０５８８】
ステップ6:1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン
【０５８９】
【化１６８】
2020536110.tif 000171
【０５９０】
(ブロモメチル)シクロプロパン(0.231mL、2.38mmol)を、tert-ブチル(1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(485mg、1.19mmol)及び炭酸カリウム(658mg、4.76mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中撹拌混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を5%塩化リチウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製のtert-ブチル(1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメートを得た。中間体をジクロロメタン(DCM)(5.00mL)中に溶解した後、塩化水素(ジオキサン中4M)(5mL、20mmol)を加えた。混合物を4時間撹拌し、濃縮して、白色固体を得た。飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(423mg、1.17mmol、収率98%)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 7.62 (s, 1 H), 3.96 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.89 (dd, J=12.88, 1.95 Hz, 1 H), 2.43 - 2.46 (m, 1 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H), 1.19 - 1.36 (m, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.52 - 0.66 (m, 2 H), 0.26 - 0.42 (m, 2 H). LCMS(ES+)(m/z) : 361, 363, 365 (M+1).
【０５９１】
ステップ7:エチル1-(1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０５９２】
【化１６９】
2020536110.tif 000172
【０５９３】
酢酸(10mL)中の1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(375mg、1.04mmol)及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(174mg、1.04mmol)を100℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濃縮し、残渣を凍結乾燥(水/アセトニトリル)して、エチル1-(1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(420mg、0.821mmol、収率79%)を白色粉体として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 511, 513, 515 (M+1).
【０５９４】
ステップ8:エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０５９５】
【化１７０】
2020536110.tif 000173
【０５９６】
撹拌子、エチル1-(1-(2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(395mg、0.772mmol)、酢酸カリウム(151mg、1.543mmol)及びクロロ[(トリ-tert-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(79mg、0.15mmol)を含む反応バイアルを、窒素で15分間パージした。N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(8mL)を窒素で5分間パージした後、反応バイアルに加えた。反応バイアルを90℃に予め加熱した加熱ブロック中に置き、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、綿栓に通して濾過し、逆相中圧クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濃縮し、残渣をアセトニトリルと共に共沸して、いくらか残った水を除去するようにした。残渣をジクロロメタン及びヘキサン中に溶解した後、濃縮して、エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(140mg、0.325mmol、収率42.1%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.38 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.40 (d, J=6.25 Hz, 1 H), 4.21 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 1.22 - 1.37 (m, 4 H), 0.74 (s, 9 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H), 0.34 - 0.45 (m, 2 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 431, 433 (M+1).
【０５９７】
ステップ9:6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０５９８】
【化１７１】
2020536110.tif 000174
【０５９９】
水酸化リチウム一水和物(1.6mg、0.039mmol)の水(1mL)中溶液を、エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(2.0mg、3.9μmol)のメタノール(1mL)中溶液に加え、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濃縮し、残渣を乾燥して、6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(1.2mg、2.9μmol、収率77%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm 8.70 (br. s., 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 4.44 - 4.55 (m, 1 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 3.39 - 3.61 (m, 2 H), 1.33 (br. s., 1 H), 1.12 (br. s., 1 H), 0.83 (s, 9 H), 0.63 - 0.71 (m, 2 H), 0.34 - 0.50 (m, 2 H). LCMS(ES+)(m/z) : 403, 405 (M+1).
【０６００】
[実施例30-a]
(化合物249異性体1)
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(異性体1)
【０６０１】
【化１７２】
2020536110.tif 000175
【０６０２】
ステップ1:エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(異性体1)
【０６０３】
【化１７３】
2020536110.tif 000176
【０６０４】
ラセミ体のエチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(153mg)を、以下の条件を使用するキラルクロマトグラフィーにより精製した:カラム=Chiralpak IC、10mm×250mm(5u)、移動相=95:5MeCN/H2O+0.1%ギ酸、流速=10mL/分:注入容量=300uL(濃度18mg/mL)、コレクション波長:254nm。フラクションを濃縮して、エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(異性体1)(48mg)を得た。LCMS(ES+)(m/z) : 431, 433 (M+1).
【０６０５】
ステップ2:6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(異性体1)
【０６０６】
【化１７４】
2020536110.tif 000177
【０６０７】
水酸化リチウム一水和物(38.8mg、0.925mmol)の水(2mL)中溶液を、エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(異性体1)(48mg、0.092mmol)のメタノール(2mL)中溶液に加え、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M塩酸3mLで酸性化した。固体を濾取した。濾液を中圧逆相カラム上に注入した。集めた固体をDMF中に溶解し、逆相カラム上に注入した。カラムを溶出した(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)。フラクションを凍結乾燥して、6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(異性体1)(33mg、0.082mmol、収率89%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.75 (br. s., 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.24 (br. s., 1 H), 4.55 - 4.68 (m, 1 H), 3.93 - 4.10 (m, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 1.27 (d, J=5.08 Hz, 1 H), 0.70 (s, 9 H), 0.55 - 0.62 (m, 2 H), 0.30 - 0.39 (m, 2 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 403, 405 (M+1).
【０６０８】
[実施例30-b]
(化合物249異性体2)
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(異性体2)
【０６０９】
【化１７５】
2020536110.tif 000178
【０６１０】
ステップ1:エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(異性体2)
【０６１１】
【化１７６】
2020536110.tif 000179
【０６１２】
ラセミ体のエチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(153mg)を以下の条件を使用するキラルクロマトグラフィーにより精製した:カラム=Chiralpak IC、10mm×250mm(5u)、移動相=95:5MeCN/H2O+0.1%ギ酸、流速=10mL/分:注入容量=300uL(濃度18mg/mL)、コレクション波長:254nm。フラクションを濃縮して、エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(異性体2)(46mg)を得た。LCMS(ES+)(m/z) : 431, 433 (M+1).
【０６１３】
ステップ2:6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-6,10-ジヒドロ-5H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(異性体2)
【０６１４】
【化１７７】
2020536110.tif 000180
【０６１５】
水酸化リチウム一水和物(37.2mg、0.886mmol)の水(2mL)中溶液を、エチル6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(異性体2)(46mg、0.089mmol)のメタノール(2mL)中溶液に加え、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M塩酸3mLで酸性化した。固体を濾取した。濾液を中圧逆相カラム上に注入した。集めた固体をDMF中に溶解し、これも逆相カラム上に注入した。カラムを溶出した(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)。フラクションを凍結乾燥して、6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(異性体2)(34mg、0.084mmol、収率95%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.76 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.63 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 3.96 - 4.11 (m, 2 H), 3.33 - 3.54 (m, 2 H), 1.19 - 1.33 (m, 1 H), 0.70 (s, 9 H), 0.56 - 0.62 (m, 2 H), 0.30 - 0.42 (m, 2 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 403, 405 (M+1).
【０６１６】
スキーム12 -  タイプYYYY(例えば化合物250、251、255及び256)の化合物の調製
【０６１７】
【化１７８】
2020536110.tif 000181
【０６１８】
[実施例31]
(化合物250)
2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸
【０６１９】
【化１７９】
2020536110.tif 000182
【０６２０】
ステップ1:6-ブロモ-2-クロロ-5-メチルピリジン-3-オール
【０６２１】
【化１８０】
2020536110.tif 000183
【０６２２】
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(150mL)中の6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-オール(10.4g、55.3mmol)及びNCS(8.12g、60.8mmol)を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を5%塩化リチウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をヘキサン中0%から50%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、6-ブロモ-2-クロロ-5-メチルピリジン-3-オール(7.85g、35.3mmol、収率63.8%)を白色粉体として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 222, 224, 226 (M+1).
【０６２３】
ステップ2:2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルピリジン
【０６２４】
【化１８１】
2020536110.tif 000184
【０６２５】
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中の6-ブロモ-2-クロロ-5-メチルピリジン-3-オール(1.1g、4.9mmol)、炭酸カリウム(2.73g、19.8mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(1.01mL、10.4mmol)を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を5%塩化リチウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルピリジン(1.18g、4.27mmol、収率86%)を白色固体として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 276, 278, 280 (M+1).
【０６２６】
ステップ3:2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
【０６２７】
【化１８２】
2020536110.tif 000185
【０６２８】
N-ブロモスクシンイミド(0.801g、4.50mmol)及びAIBN(0.049g、0.30mmol)を、2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルピリジン(1.0g、3.0mmol)の四塩化炭素(15mL)中撹拌溶液に加えた。混合物を85℃で5時間加熱した。追加のAIBN(0.049g、0.300mmol)を加え、混合物を終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾取した。濾液を水でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をヘキサン中10%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(730mg、1.23mmol、純度60%、収率41%)を得た。物質は所望の生成物/出発物の約60:40混合物であった。LCMS(ES+)(m/z) : 354, 356, 358 (M+1).
【０６２９】
ステップ4:エチル1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート
【０６３０】
【化１８３】
2020536110.tif 000186
【０６３１】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(1.04mL、2.59mmol)を、-78℃でジイソプロピルアミン(0.369mL、2.59mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に滴下添加した。混合物を室温に加温し、15分間撹拌した。混合物を-78℃に冷却した後、エチルシクロブタンカルボキシレート(0.317mL、2.46mmol)を滴下添加した。混合物を0℃に加温し、15分間撹拌した。2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(730mg、1.23mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3.33mL)中溶液を滴下添加した。混合物を0℃で更に10分撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濃縮して、エチル1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-カルボキシレート(350mg、0.869mmol、収率70.5%)を油状物として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 402, 404, 406 (M+1).
【０６３２】
ステップ5:1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタンカルボン酸
【０６３３】
【化１８４】
2020536110.tif 000187
【０６３４】
水酸化リチウム一水和物(365mg、8.69mmol)の水(3mL)中溶液を、エチル1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-カルボキシレート(350mg、0.869mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中溶液に加え、混合物を60℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-カルボン酸(325mg、0.867mmol、定量的)を白色固体として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 374, 376, 378 (M+1).
【０６３５】
ステップ6:1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタンアミン及び5-((1-アミノシクロブチル)メチル)-6-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール
【０６３６】
【化１８５】
2020536110.tif 000188
【０６３７】
ジフェニルホスホルアジデート(0.394mL、1.83mmol)を、0℃で1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-カルボン酸(311mg、0.830mmol)及びトリエチルアミン(0.255mL、1.83mmol)のトルエン(10mL)中撹拌混合物に滴下添加した。混合物を室温に加温し、15分間撹拌した後、80℃で1時間加熱した。LC-MSは、2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-3-((1-イソシアナトシクロブチル)メチル)ピリジンへ完全に変換していることを示した。混合物を室温に冷却した後、5N塩化水素(5mL、25mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を加えた。混合物を激しく撹拌しながら80℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。2セットのフラクションを別々に濃縮して、以下の生成物を得た:
5-((1-アミノシクロブチル)メチル)-6-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(170mg、0.583mmol、収率70.2%)。LCMS(ES+)(m/z) : 291, 293, 295 (M+1)
1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン(50mg、0.145mmol、収率17.43%)。LCMS(ES+)(m/z) : 345, 347, 349 (M+1).
【０６３８】
ステップ7:エチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート
【０６３９】
【化１８６】
2020536110.tif 000189
【０６４０】
ギ酸エチル(23.6ml、292mmol)を0℃でKOtBu(6.06g、54.0mmol)のTHF(50mL)中懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、予め冷却(0℃)したエチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(5g、27.0mmol)のTHF(45mL)中溶液をカニューレ移送により加えた。添加完了後、溶液を冷却浴から取り外し、室温で終夜撹拌し、1M HCl水溶液(80mL)を加えることによりクエンチした。混合物をEtOAc(3×25mL)及びCH2Cl2(5×25mL)で抽出した。有機層をプールし、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(1.8994g、収率41.8%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.47 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=5.86, 0.78 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 4.37 (q, J=7.29 Hz, 2 H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 169.05 (M+1)+.
【０６４１】
ステップ8:エチル1-(1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０６４２】
【化１８７】
2020536110.tif 000190
【０６４３】
酢酸(5mL)中の5-((1-アミノシクロブチル)メチル)-6-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(170mg、0.583mmol)及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(98mg、0.58mmol)を100℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をトルエン中に希釈し、混合物を濃縮して、残った酢酸を除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中に溶解した後、炭酸カリウム(322mg、2.33mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.113mL、1.17mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌して、エチル1-(1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートのDMF中粗製混合物を得た。分離反応フラスコ中、酢酸(1mL)中の1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン(50mg、0.145mmol)及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(24.3mg、0.145mmol)を、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで上記した前者のエチル1-(1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートのDMF中粗製混合物と合わせた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を5%塩化リチウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濁るまで濃縮した。アセトニトリルを加えて完全に溶解させ、溶液を凍結乾燥して、エチル1-(1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.202mmol、収率26%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 495, 497, 499 (M+1).
【０６４４】
ステップ9:エチル2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボキシレート
【０６４５】
【化１８８】
2020536110.tif 000191
【０６４６】
撹拌子、エチル1-(1-((2-ブロモ-6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.202mmol)、酢酸カリウム(39.6mg、0.403mmol)及びクロロ[(トリ-tert-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(20.7mg、0.040mmol)を含む反応バイアルを、窒素で15分間パージした。N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(2mL)を窒素で5分間パージした後、反応バイアルに加えた。反応バイアルを90℃に予め加熱した加熱ブロック中に置き、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、綿栓に通して濾過し、逆相中圧クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、エチル2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボキシレート(30mg、0.072mmol、収率35.9%)を灰白色固体として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 415, 417 (M+1).
【０６４７】
ステップ10:2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸
【０６４８】
【化１８９】
2020536110.tif 000192
【０６４９】
水酸化リチウム一水和物(25.2mg、0.600mmol)の水(1mL)中溶液を、エチル2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボキシレート(30mg、0.060mmol)のメタノール(1mL)中溶液に加え、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M塩酸で酸性化した。混合物をDMFで希釈して試料を溶解し、次いで中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。合わせたフラクションを凍結乾燥して、2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸(22mg、0.056mmol、収率94%)を灰白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.79 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.07 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.61 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.25 - 1.37 (m, 1 H), 0.57 - 0.68 (m, 2 H), 0.33 - 0.40 (m, 2 H). LCMS(ES+)(m/z) : 387, 389 (M+1).
【０６５０】
[実施例32]
(化合物251)
2',3'-ジメトキシ-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸
【０６５１】
【化１９０】
2020536110.tif 000193
【０６５２】
ステップ1:2',3'-ジメトキシ-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸
【０６５３】
【化１９１】
2020536110.tif 000194
【０６５４】
2'-クロロ-3'-(シクロプロピルメトキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸(10mg、0.026mmol)及びナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M)(0.517mL、0.259mmol)を65℃で2時間加熱した。ジオキサン(0.5mL)を加え、混合物を100℃に加熱した。ほとんどのメタノールが蒸発除去されるように、最初はバイアルの栓を外しておいた。反応バイアルを密栓し、100℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、1N HClで酸性化し、中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、2',3'-ジメトキシ-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸(1.5mg、4.03μmol、収率15.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm 8.90 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.26 (s, 2 H), 2.57 - 2.75 (m, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H). LCMS(ES-)(m/z) : 341 (M-1)-.
【０６５５】
スキーム13 -  実施例33(化合物252)等の化合物の調製
【０６５６】
【化１９２】
2020536110.tif 000195
【０６５７】
スキーム14 -  実施例33(化合物252)の調製
【０６５８】
【化１９３】
2020536110.tif 000196
【０６５９】
[実施例33]
(化合物252)
6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０６６０】
【化１９４】
2020536110.tif 000197
【０６６１】
ステップ1:2-クロロ-5,6-ジメチルニコチノニトリル
【０６６２】
【化１９５】
2020536110.tif 000198
【０６６３】
2-ヒドロキシ-5,6-ジメチルニコチノニトリル(10g、67.5mmol)のPOCl3(100ml)中混合物を10時間還流し、濃縮した。残渣を10%NaOH水溶液で塩基性化し、濾過した。濾過ケーキをH2Oで洗浄した。濾液をDCM(200mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗製の2-クロロ-5,6-ジメチルニコチノニトリル9.8gを黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 167.1,169.1 (M/M+2)+.
【０６６４】
ステップ2:2-クロロ-5,6-ジメチルニコチンアルデヒド
【０６６５】
【化１９６】
2020536110.tif 000199
【０６６６】
2-クロロ-5,6-ジメチルニコチノニトリル(1.6g、9.6mmol)のDCM(20ml)中溶液に、-78℃でDIBAL-H(5.76ml、ヘキサン中2mol/L)を加えた。得られた混合物を同一温度で2時間撹拌した。反応物を氷水を加えることによりクエンチした。次いで混合物を1N HClでpH=約6に酸性化し、DCM(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗製の2-クロロ-5,6-ジメチルニコチンアルデヒド1.5gを白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 170.1,172.1 (M/M+2)+.
【０６６７】
ステップ3:2-クロロ-3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン
【０６６８】
【化１９７】
2020536110.tif 000200
【０６６９】
2-クロロ-5,6-ジメチルニコチンアルデヒド(1.5g、8.84mmol)、エタン-1,2-ジオール(1.1g,17.68mmol)、PPTS(444.3mg、1.768mmol)のトルエン(20ml)中混合物を12時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50% EtOAc)により精製して、2-クロロ-3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン(1.35g、収率71.5%)を無色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 214.1,216.1(M/M+2)+.
【０６７０】
ステップ4:1-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-オン
【０６７１】
【化１９８】
2020536110.tif 000201
【０６７２】
2-クロロ-3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン(1.35g、6.32mmol)、3-メチルブタン-2-オン(653mg,7.58mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(411.9mg、0.632mmol)及びt-BuONa(1.52g、15.8mmol)のTHF(20ml)中混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜70% EtOAc)により精製して、1-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-オン(231mg、収率14%)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 264.3 (M+1)+.
【０６７３】
ステップ5:1-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-アミン
【０６７４】
【化１９９】
2020536110.tif 000202
【０６７５】
1-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-オン(231mg、0.878mmol)のMeOH(10ml)中溶液に、室温でNH4OAc(683.1mg、8.78mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、NaBH3CN(82.8mg、1.317mmol)を0℃で混合物に加えた。次いで得られた混合物を50℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をH2O(20ml)で希釈し、10%NaOH溶液でph約10に塩基性化した。水性混合物をDCM(2回)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の1-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-アミン236mgを得た。LCMS (ESI) m/z: 265.3 (M+1)+.
【０６７６】
ステップ6:7-イソプロピル-2,3-ジメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン
【０６７７】
【化２００】
2020536110.tif 000203
【０６７８】
1-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-アミン(70mg、0.264mmol)のTHF(10mL)中溶液に、10% HCl水溶液(2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で10時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜10% MeOH)により精製して、7-イソプロピル-2,3-ジメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン(20mg、収率37.3%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 203.27 (M+1)+.
【０６７９】
ステップ7:エチル6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０６８０】
【化２０１】
2020536110.tif 000204
【０６８１】
7-イソプロピル-2,3-ジメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン(20mg、0.099mmol)及びエチル2-(エトキシメチレン)-3-オキソ-ブタノエート(55.86mg、0.3mmol)のEtOH(5mL)中溶液を85℃で10時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜10% MeOH)により精製して、エチル6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボキシレート(20mg、収率58.9%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 343.2 (M+1)+.
【０６８２】
ステップ8:エチル6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【０６８３】
【化２０２】
2020536110.tif 000205
【０６８４】
エチル6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボキシレート(20mg、0.058mmol)のDME(5mL)中溶液に、p-クロラニル(12.3mg、0.05mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜10% MeOH)により精製して、エチル6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボキシレート(15mg、収率76%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 341.2 (M+1)+.
【０６８５】
ステップ9:6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボン酸
【０６８６】
【化２０３】
2020536110.tif 000206
【０６８７】
エチル6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボキシレート(15mg、0.044mmol)のMeOH(5ml)中溶液に、H2O(1ml)中に溶解したNaOH(7mg、0.176mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCIでph約5に酸性化した。次いで混合物をEtOAc(20mL)及びH2O(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(C18カラム、H2O中5%〜100% MeCN、H2O中0.1%ギ酸を含む)により精製して、6-イソプロピル-2,3-ジメチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-f][1,6]ナフチリジン-9-カルボン酸(5mg、収率36.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, J = 16.8, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 313.2 (M +1)+.
【０６８８】
[実施例34]
(化合物253)
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)
【０６８９】
【化２０４】
2020536110.tif 000207
【０６９０】
ステップ1:5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタノン
【０６９１】
【化２０５】
2020536110.tif 000208
【０６９２】
フラスコに撹拌子、5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン(9.9g、44mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.611g、0.668mmol)、xantphos(0.695g、1.202mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(7.5g、78mmol)を入れた。フラスコを窒素の気流でパージした後、テトラヒドロフラン(THF)(200ml)中の2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(8.38ml、66.8mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を追加の酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮し、残渣をヘキサン中0%から30%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(4.6g、18mmol、収率41%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm 7.82 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.96 - 2.17 (m, 2 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H), 1.18 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H). LCMS(ES+)(m/z) : 254.2 (M+1).
【０６９３】
ステップ2:5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタンアミン(cis/trans異性体)
【０６９４】
【化２０６】
2020536110.tif 000209
【０６９５】
5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(4.6g、18mmol)及び酢酸アンモニウム(21g、270mmol)のメタノール(75mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.28g、36.3mmol)を加え、混合物を60℃で終夜次いで65℃で更に24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、約20mLに濃縮し、1M水酸化ナトリウムでクエンチし、2-メチルテトラヒドロフランで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを濃縮して、5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-アミン(2.63g、10.3mmol、収率57%)をcis/trans異性体の混合物として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 255.2 (M+1).
【０６９６】
ステップ3:5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロピリジン-3-オール(cis/trans異性体)
【０６９７】
【化２０７】
2020536110.tif 000210
【０６９８】
三臭化ホウ素(4.82mL、51.0mmol)を、激しく撹拌した5-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-アミン(2.6g、10.2mmol)(cis/trans異性体)の溶液にゆっくり滴下添加した。混合物を70℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで0℃に冷却した。混合物を、メタノールをゆっくり加えて注意深くクエンチした。追加のメタノール50mLを加え、混合物を30分間撹拌した後、濃縮した。残渣を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配)により精製した。フラクションを凍結乾燥して、5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロピリジン-3-オール(cis/trans異性体)(2.17g、9.01mmol、収率88%)を白色固体として得た。LCMS(ES+)(m/z) : 241.2 (M+1).
【０６９９】
ステップ4:5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(ラセミ体のcis)及び5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(ラセミ体のtrans)
【０７００】
【化２０８】
2020536110.tif 000211
【０７０１】
ヨウ素(2.29g、9.01mmol)を、5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロピリジン-3-オール(2.17g、9.01mmol)及び炭酸カリウム(3.74g、27.0mmol)の水(40mL)中撹拌混合物に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。固体の亜硫酸ナトリウム(2.39g、18.9mmol)を少しずつ加え、混合物を30分間撹拌した。水性混合物を3N塩酸でpH=約3に調節した。混合物を濾過した。LC-MSは固体が少量の生成物を含んでいることを示したが、廃棄した。洗液を約50mLに濃縮し、中圧逆相C18 ISCOカラム上に注入し、これをアセトニトリル/水/0.1%ギ酸/0%から100%濃度勾配で溶出した。2セットのフラクションを別々に凍結乾燥した。
【０７０２】
ピーク1=5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(ラセミ体のtrans)(1.17g、3.19mmol、収率35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.23 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 2.99 - 3.15 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 1.51 - 1.64 (m, 2 H), 1.22 - 1.35 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H). LCMS(ES+)(m/z) : 367.1 (M+1).
【０７０３】
ピーク2=5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(約20%ラセミ体のtransを不純物として含んでいたラセミ体のcis)(924mg、2.01mmol、収率22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.27 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.28 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 367.1 (M+1).
【０７０４】
ステップ5:エチル1-(5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(ラセミ体のcis)
【０７０５】
【化２０９】
2020536110.tif 000212
【０７０６】
酢酸(13mL)中の5-(2-アミノ-3,3-ジメチルシクロペンチル)-2-クロロ-6-ヨードピリジン-3-オール(ラセミ体のcis)(924mg、2.02mmol)(約20%transを不純物として含んでいた)及びエチル4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(466mg、2.77mmol)を、100℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。ブラインを水性相に加え、混合物をジクロロメタンで更に2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0%から10%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、エチル1-(5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(ラセミ体のcis)(346mg、0.670mmol、収率33%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 10.92 (br. s., 1 H), 7.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=7.81, 2.34 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.04 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 3.82 - 3.95 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 1.99 (dt, J=13.66, 7.22 Hz, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 1 H), 1.24 - 1.31 (m, 3 H), 1.14 - 1.23 (m, 3 H), 0.92 (s, 3 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 517.1 (M+1).
【０７０７】
ステップ6:エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(ラセミ体のcis)
【０７０８】
【化２１０】
2020536110.tif 000213
【０７０９】
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中のエチル1-(5-(6-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ヨードピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(ラセミ体のcis)(346mg、0.670mmol)、炭酸カリウム(463mg、3.35mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(205mg、1.34mmol)を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(341mg、0.579mmol、収率86%)を得た。LCMS(ES+)(m/z) : 589.2 (M+1).
【０７１０】
ステップ7:エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(ラセミ体のcis)
【０７１１】
【化２１１】
2020536110.tif 000214
【０７１２】
セプタムで密栓した、撹拌子、エチル1-(5-(6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(341mg、0.579mmol)、酢酸カリウム(114mg、1.16mmol)及び臭化パラジウム(II)(30.8mg、0.116mmol)を含む丸底フラスコを、窒素で15分間パージした。N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(5mL)を窒素で5分間パージした後、反応容器に加えた。反応容器を90℃に予め加熱した油浴中に置き、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、綿栓に通して濾過した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0%から10%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮した。所望の生成物を単離したが、多量のDMAが残っていた。生成物を中圧逆相クロマトグラフィー(C18/アセトニトリル/水/0.1%ギ酸/10%から100%濃度勾配)により更に精製した。フラクションを濃縮して、エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(ラセミ体のcis)(150mg、0.325mmol、収率56%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.21 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.43 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 4.15 - 4.31 (m, 4 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.47 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 1.99 (五重線, J=6.15 Hz, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.24 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 0.39 (s, 3 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 461.3 (M+1).
【０７１３】
ステップ8:2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)
【０７１４】
【化２１２】
2020536110.tif 000215
【０７１５】
水酸化リチウム一水和物(113mg、2.70mmol)の水(2mL)中溶液を、エチル2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボキシレート(ラセミ体のcis)(150mg、0.270mmol)のメタノール(3mL)中溶液に加え、混合物を65℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、1M HClで酸性化し、2-メチルテトラヒドロフランで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0%から10%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮して、2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-7,7-ジメチル-11-オキソ-4b,5,6,7,7a,11-ヘキサヒドロシクロペンタ[f]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-カルボン酸(ラセミ体のcis)(95mg、0.219mmol、収率81%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.62 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.72 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 4.21 - 4.39 (m, 2 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 3.51 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 0.40 (s, 3 H).  LCMS(ES+)(m/z) : 433.3 (M+1).
【０７１６】
本明細書に記載した化合物を製造するための追加の一般合成プロトコルを以下のスキーム15に示す。
【０７１７】
スキーム15 - R10が表2からのものである、タイプ化合物の化合物
【０７１８】
【化２１３】
2020536110.tif 000216
【０７１９】
生物学的実施例
[実施例35]
HBVに感染した一次ヒト肝細胞における化合物処置
HBV-Ag阻害剤
冷凍保存した一次ヒト肝細胞のバイアルを、ちょうど解凍されるまで、37℃の水浴に入れた。細胞をプールし、分化用培地(分化用補助物、GlutaMax-1(商標)、及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有するウィリアムズ培地)中に穏やかに再懸濁させて、血球計を使用して計数した。細胞は、1000×gで10分間、遠心分離によりペレット化し、分化用培地中、5.5×105個の細胞/mLの密度に再懸濁した。コラーゲンをコーティングした96ウェルプレートの各ウェルに、細胞懸濁液100μLをプレート培養した。感染前に、このプレートを37℃及び5%CO2で2日間、インキュベートした。
【０７２０】
HepG2.2.15細胞培養物に由来する培地の限外ろ過により、HBV保存液を調製した。感染多重度(MOI)が100を有する作業用ウイルス保存液を調製するため、4%ポリエチレングリコールを含有する分化用培地にHBV保存液を加え、5.5×107HBV DNAコピー/mLとなる濃度にした。細胞培地を、カラム1-11では、作業用ウイルス保存液100μLに、及びカラム12では分化用培地に置き換えた。このプレートを37℃及び5%CO2で約24時間、インキュベートした。
【０７２１】
化合物をDMSO中に再懸濁し、DMSO中で段階的に3倍に希釈し、200Xの所望の最終濃度で10点の希釈シリーズを作製した。カラム11及び12は、DMSOを含んだ。Biomek FXを使用して、各化合物の希釈液2.5μLを96ウェルU字底型プレートにスタンプし、3つのコピーを作製した。この化合物プレートを密封し、-20℃で保管した。室温に平衡にした後、化合物プレートをアッセイ用培地(分化用培地及び1mM ABT)により200倍に希釈した。細胞プレートの培地を、希釈した化合物150μLと置き換えた。最終の最高化合物濃度は20μMとした。このプレートを37℃及び5%CO2でインキュベートした。初期処置後、化合物による処置を4日目及び9日目に繰り返した。HBsAg及びHBeAgのELISAの読み出しは、9日目及び14日目に行った。
【０７２２】
初期処置後の9日目に、培地を各細胞プレートからU字底型プレートに移し、-80℃で保管した。初期処置後の14日目に、細胞プレートをPBSで1回、洗浄し、-80℃に保管した。
【０７２３】
HBs AgのELISA
収集した培地を含む凍結したプレートを、バイオセーフティキャビネット中で、約30分間、室温まで平衡にした。HBsAg ELISAキットは、製造業者の指示書に従って使用した。手短に述べれば、ELISAプレート及び溶液を、約1時間、室温まで平衡にし、このプレートを、300μL 1X洗浄用緩衝液で1回、洗浄した。100μL 1X酵素コンジュゲート溶液、10%FBSを含有する120μL PBS、及び30μLの収集培地を各ウェル中に入れた。アッセイ用プレートを密封し、37℃で約2時間、インキュベートした。プレートを195mL 1X洗浄用緩衝液で4回洗浄して完全に乾燥し、ペーパータオル上でひっくり返した。195μLのクロマゲン/基質溶液を各ウェルに加え、室温で約5分間、インキュベートした。100μLのストップ溶液を各ウェルに加え、このプレートを450nmにおいて、Molecular Devices SpectraMax(登録商標)384 Plus Microplate Readerで読み取った。IC50を、GraphPad Prism:式Y=底部+(上部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill傾き))を用いる4パラメータロジスティック曲線を使用して決定した
【０７２４】
HBe AgのELISA
収集した培地を含む凍結したプレートを、バイオセーフティキャビネット中で、約30分間、室温まで平衡にした。HBeAg ELISAキットは、製造業者の指示書に従って使用した。手短に述べれば、ELISAプレート及び溶液を、約1時間、室温まで平衡にし、このプレートを、300μL 1X洗浄用緩衝液で1回、洗浄した。10%FBSを含有する80μLのPBS及び20μLの収集培地を各ウェル中に入れた。アッセイ用プレートを密封し、37℃で約1時間、インキュベートした。プレートを300mL 1X洗浄用緩衝液で2回洗浄して完全に乾燥し、ペーパータオル上でひっくり返した。100μL 1X酵素コンジュゲート溶液を各ウェル中に入れた。アッセイ用プレートを密封し、37℃で少なくとも1時間、インキュベートした。プレートを300mL 1X洗浄用緩衝液で3回洗浄して完全に乾燥し、ペーパータオル上でひっくり返した。100μLのクロマゲン/基質溶液を各ウェルに加え、室温で約5分間、インキュベートした。100μLのストップ溶液を各ウェルに加え、このプレートを450nmにおいて、Molecular Devices SpectraMax384 Plus Microplate Readerで読み取った。
【０７２５】
データ分析
IC50を、GraphPad Prism:式Y=底部+(上部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill傾き))を用いる4パラメータロジスティック曲線を使用して決定した。9日目及び14日目の場合の、試験化合物に対する、HBs抗原及びHBe抗原の50%低下に関するIC50値が表1に示されている。IC50値から分かる通り、試験化合物は、約0.22μM(これを含まず)〜0.0069μMの間の値でHBe抗原及びHBs抗原を50%阻害することを示した。
【０７２６】
上記の本発明の実施形態は、単なる例示を意図するに過ぎない。多数の変形及び修正が当業者に明白となろう。このような変形及び修正のすべてが、任意の添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲内にあることが意図される。
【０７２７】
[実施例36]
HepAD38細胞-HBsAgのELISA及び細胞毒性アッセイ
細胞培養培地(10%ウシ胎児血清(FBS)、GlutaMax-1、ペニシリン/ストレプトマイシン、非必須アミノ酸、ピルビン酸Na、250μg/mLジェネチシン及び1μg/mLドキシサイクリンを含有するDMEM/F12)中、コラーゲンをコーティングしたフラスコ内で、HepAD38細胞を維持する。化合物溶液をDMSO中に調製し、化合物を4000、1000、250、62.5、15.6、3.91、0.977、0.244、0.061及び0.015ηMの最終濃度に段階希釈する。次に、細胞をトリプシン処理し、ウェル当たり10,000個の細胞で細胞をプレート培養する。インキュベートプレートを、37℃、5%CO2で4日間、インキュベートする。培地を、化合物処置物を含む新しい培地と交換する。次に、プレートを37℃、5%CO2でさらに3日間(合計で7日間の処置時間)、インキュベートする。抗ウイルス応答に関しては、提供された指示書を用いて、HBsAg ELISAキット(International Immuno-diagnostics)を使用してHBsAgを測定した。100uLの細胞培地試料をELISAに使用した。吸光度は、450nmで、Spectramax(登録商標)384プレートリーダー(Molecular Devices)で読み取った。細胞毒性に関しては、細胞にCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega)を使用した。発光量をEnvision Multilabel Reader(Perkin Elmer)で読み取った。データは、DMSO対照と比較して解析した。
%阻害=(1-(未知/高対照))*100
【０７２８】
次に、二連のアッセイ用プレートからの平均阻害%値をGraphPad Prismにプロットし、1つのIC値を決定する:式Y=底部+(上部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill傾き))を用いる4パラメータロジスティック曲線。
pIC50=log(-IC50(M))
【０７２９】
【表１】
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【０７３０】
【表２】
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【０７３１】
【表３】
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【国際調査報告】
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