(57)【要約】  本発明は、ピリミジンヒドロキシアミド化合物、ＨＤＡＣ６の阻害におけるかかる化合物の使用、及びＨＤＡＣ６に関連する種々の疾患、障害、または病態の治療におけるかかる化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020500184.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＲがＣ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３がＨであるか、あるいは
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環またはＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＲがＣ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２及びＲ３がＨであるか、あるいは
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＮであり、
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、
【化２】
2020500184.tif 000031
である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記多環式環が、フルオレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、フェナントレン、９，１０−ジヒドロフェナントレン、フェナレン、または２，３−ジヒドロフェナレンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物が、
【化３】
2020500184.tif 000032
である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＲがＣ（Ｈ）であり、
Ｒ２及びＲ３がＨであり、
Ｒ４がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がアリールであり、前記アリール環は、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、
【化４】
2020500184.tif 000033
である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物が、
【化５】
2020500184.tif 000034
【化６】
2020500184.tif 000035
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記がんが、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、皮膚癌、骨癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頚部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療を必要とする対象における神経変性障害の治療方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核型認知症（ｃｏｒｔｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レビー小体型認知症併発パーキンソン病、外傷後神経変性、または慢性外傷性脳症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、ヒトである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１０日に出願された米国仮出願第６２／４２０，２９１号の利益を主張し、同文献の全内容はその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
リジン残基のアセチル化及び脱アセチル化を介したタンパク質の翻訳後修飾は、細胞の形状、分化及び増殖の制御を含めた様々な細胞機能の調節において必要不可欠な役割を果たす。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストンならびに非ヒストンタンパク質上のリジン残基の脱アセチル化を触媒する、亜鉛結合加水分解酵素である。特に、クラスＩＩｂ  ＨＤＡＣである、ＨＤＡＣ６は、ヒトにおける亜鉛依存性ＨＤＡＣの中でも独特である。ＨＤＡＣ６は、細胞質に位置し、２つの触媒ドメインとそのＣ末端領域のユビキチン結合ドメインとを有する。ＨＤＡＣ６の基質には、チューブリン、ペルオキシレドキシン、コルタクチン、及び熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）が含まれるが、ヒストンは含まれない。ＨＤＡＣ６は、ユビキチン化され誤って折り畳まれたタンパク質によるストレス後のアグリソーム形成及び細胞の生存に必要なものとして特定されてきた。
【０００３】
がん、神経変性障害、末梢神経障害、または多嚢胞性疾患を含めた、ＨＤＡＣ６機能に関連する障害を治療するための化合物及びこれらの化合物の使用方法に対する必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
がん、神経変性障害、末梢神経障害、または多嚢胞性疾患を含めた、ＨＤＡＣ６機能に関連する障害を治療するための化合物及びこれらの化合物の使用方法が本明細書に提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
故に、ある態様では、式Ｉの化合物：
【化１】
2020500184.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０００６】
また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬学的組成物も本明細書において提供される。
【０００７】
ある態様では、ＨＤＡＣ６の活性の阻害を必要とする対象におけるＨＤＡＣ６の活性の阻害方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【０００８】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＨＤＡＣ６によって媒介される疾患の治療方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【０００９】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。ある実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、皮膚癌、骨癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頚部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。更なる実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。
【００１０】
別の態様では、治療を必要とする対象における神経変性障害の治療方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある実施形態では、神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核型認知症（ｃｏｒｔｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レビー小体型認知症併発パーキンソン病、外傷後神経変性、または慢性外傷性脳症である。更なる実施形態では、神経変性障害は、アルツハイマー病である。
【００１１】
別の態様では、治療を必要とする対象における末梢神経障害の治療方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある実施形態では、末梢神経障害は、シスプラチン誘発性末梢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、タキソール誘発性神経障害、またはビンクリスチン誘発性神経障害である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物は、疼痛、無感覚、刺痛、または運動機能障害を好転させるのに有効である。
【００１２】
なお別の態様では、治療を必要とする対象における多嚢胞性疾患の治療方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある実施形態では、多嚢胞性疾患は、多嚢胞性肝疾患、腎嚢胞性疾患、または多嚢胞性腎疾患である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物は、嚢胞の増大を低減するのに有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
対象におけるがん、神経変性障害、末梢神経障害、または多嚢胞性疾患の治療に有用である、化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【００１４】
非限定的な態様では、これらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＨＤＡＣ６阻害剤と見なされる。したがって、一態様では、本明細書において提供される化合物は、ＨＤＡＣ６阻害剤として作用することによって、対象におけるがん、神経変性障害、末梢神経障害、または多嚢胞性疾患の治療に有用である。
【００１５】
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が下記に列挙される。これらの定義は、具体的な実例において別途限定されない限り、用語が本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、個々にまたはより大きな群の一部としてのいずれかで使用されるとき、それらの用語に適用される。
【００１６】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における検査手順は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは１つを超えるもの（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「（ａｎ）要素」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的でない。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが用いられる文脈に基づいてある程度異なるであろう。本明細書で、量、時間的な持続期間等のような測定可能な値を指すときに使用されるとき、「約」という用語は、開示される方法を行うためにかかる変動が適切であるとき、明記される値から、±５％、±１％、及び±０．１％を含めて±２０％または±１０％の変動を包含するように意図される。
【００１９】
「治療する」、「治療される」、「治療すること」、または「治療」という用語は、治療されている状態、障害または疾患に関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の低減または緩和を含む。ある特定の実施形態では、治療は、がん、神経変性障害、末梢神経障害、または多嚢胞性疾患に関連する病態に対して有効量の本発明の化合物をＨＤＡＣ６と接触させることを含む。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」という用語は、何も生じていなかった場合には障害もしくは疾患発症がないこと、または障害もしくは疾患の発症がすでに存在していた場合には更なる障害もしくは疾患発症がないことを意味する。また、障害または疾患に関連する症状の幾つかまたは全てを予防する能力も考慮される。
【００２１】
本明細書で使用される「併せて治療上活性」または「併せた治療効果」という用語は、治療剤が別個に（時間的にずらした様態で、とりわけ順序特定的様態で）、治療対象の温血動物、とりわけヒトにおいてそれらが好ましいような時間間隔で与えられて、なおも（好ましくは相乗）相互作用（併せた治療効果）を示し得ることを意味する。これが当てはまるかどうかは、とりわけ、少なくともある特定の時間間隔の期間中、両方の化合物が治療対象のヒトの血中に存在することを示す、化合物の血中レベルを追跡することによって決定することができる。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、がん患者に言及する際の治療剤に「耐性」または「屈折の（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）」という用語は、がんが、治療剤の効果に対して本質的な、または治療剤との接触の結果として獲得した耐性を有することを意味する。換言すると、がんは、特定の治療剤に関連する通常の標準治療に耐性である。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「患者」、「個体」、または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物には、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及び海洋哺乳動物等の家畜及びペットが含まれる。好ましくは、患者、対象、または個体は、ヒトである。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「有効量」、「薬学的有効量」、及び「治療上有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減もしくは緩和、または生体系の任意の他の所望の変化であってもよい。任意の個々の症例における適切な治療量は、当業者によって、日常的な試験によって決定されてもよい。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、かつ比較的非毒性である担体または希釈剤等の物質を指し、すなわち、物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含有される組成物の構成成分のいずれとも有害な様態で相互作用することもなく、個体に投与され得る。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、開示の化合物の誘導体のうち、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって、その親化合物が修飾されている誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。「薬学的に許容される塩」という語句は、モノ塩すなわち１：１の塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」はまた、ビス−塩酸塩等のビス−塩も含む。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されており、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、化合物の、患者または対象への投与を容易にする。限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺、及び局所投与を含む、化合物を投与する複数の技法が当該技術分野で存在する。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明内で有用な化合物を、それがその意図される機能を行い得るように、患者内でまたは患者へと担持するまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル封入物質等の、薬学的に許容される物質、組成物、または担体を意味する。典型的に、かかる構築物は、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分へと担持または輸送される。各担体は、本発明内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に有害でないという意味で、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての役目を果たし得る物質の幾つかの例としては、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖等の糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的製剤に用いられる他の非毒性の適合性材料が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」はまた、本発明内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ患者にとって生理的に許容される、ありとあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤等も含む。補足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を更に含み得る。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載され、同文献は参照により本明細書に援用される。
【００３０】
本明細書で使用される「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、または「薬学的組み合わせ」という用語は、１つの単位剤形での固定配合剤（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、もしくは非固定配合剤（ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、または併用投与用のキットオブパーツ（ａ  ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）のいずれかを指し、併用投与においては２つ以上の治療剤が独立して、同時に、または、とりわけ組み合わせのパートナーが協同効果、例えば、相乗効果を示すことが可能な時間間隔内で別個に投与されてもよい。
【００３１】
「併用療法」という用語は、本開示に記載の治療的病態（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。かかる投与は、これらの治療剤の、実質的に同時の様態での、例えば、固定比率の活性成分を有する単一製剤として、または各活性成分につき別個の製剤（例えば、カプセル及び／または静注製剤）としての共投与を包含する。それに加えて、かかる投与はまた、およそ同時にまたは異なる時間でのいずれかで、順次または別個の様態での各種の治療剤の使用も包含する。活性成分が単一製剤として投与されるかまたは別個の製剤で投与されるかを問わず、薬物は、同じ患者に同じ治療過程の一部として投与される。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載される病態または障害を治療する上で有益な効果を提供するであろう。
【００３２】
本明細書で使用される「固定配合剤」、「固定用量」、及び「単一製剤」という用語は、両方の治療剤をがんの治療のために併せて治療上有効である量で患者に送達するように製剤化された、単一の担体もしくはビヒクルまたは剤形を指す。単一のビヒクルは、ある量の薬剤の各々を、任意の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに送達するように設計されている。幾つかの実施形態では、ビヒクルは、錠剤、カプセル、丸薬、またはパッチである。他の実施形態では、ビヒクルは、溶液または懸濁液である。
【００３３】
「非固定配合剤」、「キットオブパーツ」、及び「別個の製剤」という用語は、活性成分、すなわち、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤が、別個の要素として、同時か、並行か、または特定の時間制限を設けずに順次かのいずれかで患者に投与され、かかる投与が、それを必要とする対象の体内で２つの化合物の治療上有効なレベルを提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００３４】
「経口剤形」は、経口投与用に処方またはそれが意図される単位剤形を含む。本明細書に提供される薬学的組み合わせのある実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤（例えば、化合物ＡまたはＢ）は、エアロゾル剤形として投与される。
【００３５】
「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを指し、これはコアヒストンにおけるリジン残基からアセチル基を除去する酵素であり、こうして凝縮され、転写サイレンシングされたクロマチンの形成がもたらされる。現在のところ１８個の既知のヒストンデアセチラーゼがあり、これらは４つの群に分類される。ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含む、クラスＩ  ＨＤＡＣは、酵母ＲＰＤ３遺伝子に関連する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、及びＨＤＡＣ１０を含む、クラスＩＩ  ＨＤＡＣは、酵母Ｈｄａ１遺伝子に関連する。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣ、別名サーチュインは、Ｓｉｒ２遺伝子に関連し、ＳＩＲＴ１〜７を含む。ＨＤＡＣ１１のみを含有する、クラスＩＶ  ＨＤＡＣは、クラスＩ  ＨＤＡＣ及びＩＩ  ＨＤＡＣの両方の特徴を有する。「ＨＤＡＣ」という用語は、別途明記されない限り、１８個の既知のヒストンデアセチラーゼのうちのいずれか１つ以上を指す。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途定めのない限り、表記される数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分岐鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、別途定めのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素、より好ましくは、フッ素または塩素を意味する。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、１、２、または３つの環を有する、部分的または完全に飽和の非芳香族炭素環系を意味し、かかる環は縮合されていてもよい。「縮合」という用語は、２個の隣接する原子を第１の環と共通に（すなわち、共有して）有することによって、第２の環が存在する（すなわち、結合または形成している）ことを意味する。シクロアルキルはまた、本質的に架橋またはスピロ環式であり得る二環式構造も含み、このうち二環内の各々個々の環は３〜８個の原子の間で異なる。「シクロアルキル」という用語には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有し、１、２、または３つの環を有する、非芳香族炭素環系を意味し、かかる環は縮合されていてもよく、縮合は上記に定義される。ヘテロシクロアルキルはまた、本質的に架橋またはスピロ環式であり得る二環式構造も含み、このうち二環内の各々個々の環は３〜８個の原子の間で異なり、０、１、または２個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有する。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、環状エステル（すなわち、ラクトン）及び環状アミド（すなわち、ラクタム）が含まれ、また具体的には、限定されないが、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（すなわち、オキサニル）、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジアニル、１，３−チアジアニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．５］ノナニル、３−オキサスピロ［５．３］ノナニル、及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、１つ以上の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子を有する（ｎは、整数である）炭素環または複素環を指す。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、１、２、または３つの環を含有する芳香族炭素環系を意味し、かかる環は縮合されていてもよく、縮合は上記に定義される。環が縮合されている場合、環のうちの１つは完全に不飽和でなければならず、縮合環（複数可）は、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であってもよい。「アリール」という用語には、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルが含まれる。幾つかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アリール基は、６〜１６個の炭素原子を有する。ある実施形態では、Ｃ５〜Ｃ７アリール基が本明細書に提供される。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有し、１、２、または３つの環を有する、芳香族炭素環系を意味し、かかる環は縮合されていてもよく、縮合は上記に定義される。「ヘテロアリール」という用語には、限定されないが、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「多環式環」という用語は、２個以上の炭素環式環を有し、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり（その環は「縮合環」である）、その環のうちの少なくとも１つが芳香族である、例えば、その他の環状環がシクロアルキル、及び／またはアリールであり得ることを意味する。「多環式環」という用語には、限定されないが、フルオレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、フェナントレン、９，１０−ジヒドロフェナントレン、フェナレン、及び２，３−ジヒドロフェナレンが含まれる。
【００４５】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分が、様々な環原子を介して表記される部分に結合（ｂｏｎｄｅｄ）あるいは結合（ａｔｔａｃｈｅｄ）し得る（すなわち、具体的な結合点を表示することなく示されるまたは記載される）場合、炭素原子を介するか、または、例えば、三価窒素原子を介するかにかかわらず、全ての考えられる点が意図されることを理解されたい。例えば、「ピリジニル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジニルを意味し、「チオフェニル」は、２−または３−チオフェニルを意味し、その他も同様である。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、ある原子または原子団が別の基に結合した置換基として水素を置き換えたことを意味する。
【００４７】
本発明の化合物
ある実施形態では、式Ｉの化合物：
【化２】
2020500184.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供され、
式中、
ＲがＣ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３がＨであるか、あるいは
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環またはＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する。
【００４８】
別の実施形態では、ＲがＣ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２及びＲ３がＨであるか、あるいは
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する。
【００４９】
別の実施形態では、ＲがＮであり、
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５１】
具体的な実施形態では、その薬学的に許容される塩を含めて、
式Ｉは、
【化３】
2020500184.tif 000004
である。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ３がＨであり、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、多環式環を形成する。
【００５３】
別の実施形態では、多環式環は、フルオレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、フェナントレン、９，１０−ジヒドロフェナントレン、フェナレン、または２，３−ジヒドロフェナレンである。
【００５４】
具体的な実施形態では、その薬学的に許容される塩を含めて、
式Ｉは、
【化４】
2020500184.tif 000005
である。
【００５５】
別の実施形態では、ＲがＣ（Ｈ）であり、
Ｒ２及びＲ３がＨであり、
Ｒ４がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ４がアリールであり、該アリール環が、任意選択的にかつ独立して、１、２、または３つのハロまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５７】
具体的な実施形態では、その薬学的に許容される塩を含めて、
式Ｉは、
【化５】
2020500184.tif 000006
である。
【００５８】
式Ｉ、またはその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態が、下記で表１に示される。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で「本発明の化合物」、または「本明細書に提供される化合物」と称されることがある。
【００５９】
【表１】
2020500184.tif 000007
【００６０】
【表２】
2020500184.tif 000008
【００６１】
【表３】
2020500184.tif 000009
【００６２】
開示した化合物は、１つ以上の立体中心を持つことができ、各立体中心は独立して、ＲまたはＳいずれかの立体配置で存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性体またはラセミ体で存在する。本明細書に記載される化合物が、本明細書に記載される治療上有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。
【００６３】
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶化法を用いたラセミ体の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によるものを含む、任意の好適な様態で達成される。一実施形態では、２つ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載される開示の化合物として利用される。別の実施形態では、純粋な異性体が、本明細書に記載される開示の化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、または鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む、任意の手段によって達成される。
【００６４】
一実施形態では、開示の化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
【００６５】
本明細書に記載される化合物はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有する原子によって置き換えられているが、原子質量または質量数が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる同位体標識化合物も含む。本明細書に記載される化合物への組み込みに好適な同位体の例としては、限定することなく、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、及び３５Ｓが含まれる。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布研究において有用である。別の実施形態では、ジュウテリウム等のより重い同位体での置換が、より大きい代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または必要投薬量の低減）をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム）同位体を含む。
【００６６】
なお別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換が、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
【００６７】
本明細書に記載される具体的な化合物、及び異なる置換基を有する本明細書に記載される式のうちの１つ以上によって包含される他の化合物は、本明細書に記載される方法及び物質を使用して、ならびに例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載されるように合成される（同文献の全ては参照によりかかる開示のために本明細書に援用される）。本明細書に記載される化合物の調製のための一般的方法は、本明細書に提供される式中で見出される種々の部分の導入のために、適切な試薬及び条件の使用によって修正される。
【００６８】
本明細書に記載される化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発する任意の好適な手順を使用して合成されるか、または本明細書に記載される手順を使用して調製される。
【００６９】
治療方法
本発明の化合物は、対象における疾患または病態の治療方法において使用することができ、該方法は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。
【００７０】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物、もしくは表１の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象において他のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３）よりもＨＤＡＣ６を選択的に阻害する方法を提供する。
【００７１】
一実施形態では、本明細書の式のうちのいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物は、他のＨＤＡＣよりもＨＤＡＣ６に対して５〜１０００倍の選択性を有する。
【００７２】
別の実施形態では、本明細書の式のうちのいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ酵素アッセイにおいて試験したとき、他のＨＤＡＣよりもＨＤＡＣ６に対して約５〜１０００倍の選択性を有する。
【００７３】
ある特定の実施形態では、化合物は、他のＨＤＡＣよりもＨＤＡＣ６に対して１５〜４０倍の選択性を有する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、または表１の化合物のうちのいずれかを対象に投与することを含む、対象におけるＨＤＡＣ６によって媒介される疾患の治療方法を提供する。
【００７５】
ある特定の実施形態では、疾患は、がんである。
【００７６】
更なる実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、皮膚癌、骨癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頚部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。
【００７７】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。
【００７８】
別の実施形態では、疾患は、神経変性障害である。
【００７９】
更なる実施形態では、神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核型認知症（ｃｏｒｔｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レビー小体型認知症併発パーキンソン病、外傷後神経変性、または慢性外傷性脳症から選択される。
【００８０】
特定の実施形態では、神経変性障害は、アルツハイマー病である。
【００８１】
別の実施形態では、疾患は、末梢神経障害である。
【００８２】
ある実施形態では、末梢神経障害は、シスプラチン誘発性末梢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、タキソール誘発性神経障害、またはビンクリスチン誘発性神経障害である。
【００８３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、疼痛、無感覚、刺痛、または運動機能障害を好転させるのに有効である。
【００８４】
別の実施形態では、疾患は、多嚢胞性疾患である。
【００８５】
更なる実施形態では、多嚢胞性疾患は、多嚢胞性肝疾患、腎嚢胞性疾患、または多嚢胞性腎疾患である。
【００８６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、嚢胞の増大を低減するのに有効である。
【００８７】
好ましくは、式Ｉの化合物は、ＨＤＡＣ６の選択的阻害剤であり、したがって、ヒストンデアセチラーゼによって調節される障害の治療に有用である。
【００８８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、チューブリンデアセチラーゼの選択的阻害剤であり、したがって、チューブリンデアセチラーゼによって調節される障害の治療に有用である。
【００８９】
故に、本発明の別の態様では、治療を必要とする対象に、本明細書に記載される治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＨＤＡＣ６によって媒介される疾患の治療方法が提供される。ある特定の実施形態では、対象は、かかる治療を必要とすると特定される。ある特定の実施形態では、治療を必要とする対象に、治療上有効量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、所望の結果を達成するのに必要であるような量でかつそのような時間にわたって投与することを含む、疾患の治療方法が提供される。
【００９０】
ある特定の実施形態では、本方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される誘導体の、それを必要とする（必要性があると特定される対象を含む）対象（ヒトまたは動物を含むがこれらに限定されない）への投与を伴う。
【００９１】
投与／投薬量／製剤
別の態様では、少なくとも１つの本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬学的組成物が本明細書に提供される。
【００９２】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有害であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療反応を達成するために有効である活性成分の量を得るように、変化させられてもよい。
【００９３】
特に、選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄率、治療の持続期間、その化合物と併用される他の薬物、化合物、または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、及び以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因に左右されるであろう。
【００９４】
当該技術分野で通常の技能を有する医学博士、例えば医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し処方し得る。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開示の化合物を投薬するように薬学的組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、単回用量または複数回用量で１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇを含む）の量で経口投与することができる。故に、本明細書に提供される治療方法のある実施形態では、式Ｉの化合物は、１日当たり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの投薬量で投与される。更なる実施形態では、式Ｉの化合物は、１日当たり約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの投薬量で投与される。
【００９６】
特定の実施形態では、投与の容易性及び投薬量の均一性のために、化合物を単位剤形で製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、患者を治療するために、単位の投薬（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別的な単位を指し、ここで各単位は、必要とされる薬剤ビヒクルに関連して所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の開示の化合物を含有する。本発明の単位剤形は、（ａ）開示の化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者における疼痛、抑うつ障害、または薬物依存症の治療のためにかかる開示の化合物を調合する／製剤化する技術分野の本質的な限界によって決定付けられ、またそれに直接左右される。
【００９７】
一実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、治療上有効量の開示の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。
【００９８】
本発明の組成物のうちのいずれかの投与経路には、経口、鼻腔、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、または局所が含まれる。本発明において使用するための化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲に（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌｌｙ））、鼻腔（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与等の、任意の好適な経路による投与のために製剤化され得る。一実施形態では、好ましい投与経路は経口である。
【００９９】
好適な組成物及び剤形には、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルカプセル、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク、座剤、鼻腔または経口投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロゾル化した製剤、膀胱内投与のための組成物及び製剤等が含まれる。本発明において有用であろう製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。
【０１００】
経口適用の場合、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座剤、またはカプセル、カプレット、及びゲルカプセルである。経口使用が意図される組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。かかる賦形剤には、例えば、乳糖等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプン等の造粒剤及び崩壊剤、デンプン等の結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、またはそれらは、洗練性のため、もしくは活性成分の放出を遅延させるために、既知の方法によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
【０１０１】
非経口投与の場合、開示の化合物は、注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射もしくは注入のために、またはボーラス投薬もしくは連続注入における投与のために製剤化され得る。任意選択的に懸濁化剤、安定剤、または分散化剤等の他の調合剤を含有してもよい、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションが使用されてもよい。
【０１０２】
当業者であれば、ほんの日常的な試験によって、本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の均等物を認識するか、または確認可能であろう。かかる均等物は、本発明の範囲内にあり、本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されるように見なされる。当該技術分野で認識される代替物により、ほんの日常的な実験を使用した、例えば、反応時間、反応サイズ／容量、及び溶媒等の実験用試薬、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素雰囲気、ならびに還元／酸化剤を含むが、これらに限定されない反応条件における修正が、本出願の範囲内にあることが理解されるべきである。
【０１０３】
値及び範囲が本明細書に提供される場合はいずれも、これらの値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲が本発明の範囲内に包含されるように意図されることを理解されたい。更に、これらの範囲内に該当する全ての値、ならびに値の範囲の上限または下限もまた、本出願によって企図される。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示するものである。しかしながら、それらは、記載される本発明の教示または開示の限定では決してない。
【実施例】
【０１０５】
本発明は、以下の実施例によって更に例示されるが、これは更なる限定と解釈されるべきではない。本発明の実施には、別途指定されない限り、有機合成、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、及び免疫学の従来の技術を用いることとし、これらの技術は、当該技術分野の範囲内である。
【０１０６】
合成手順
実施例１−化合物００１の合成：
【化６】
2020500184.tif 000010
【０１０７】
ステップ１：
Ｎ２保護下で、トルエン（１０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び４−ヨード安息香酸メチル（６４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（７５９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水で洗浄し、次いで合わせた有機層を水により洗浄し、分取ＴＬＣ（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、液体（１６０ｍｇ、４４．８％）を得た。
【０１０８】
ステップ２：
ＤＣＭ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の４−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中飽和、１ｍｌ）及びＮＨ２ＯＨ（２ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空濃縮して、黄色の固体として化合物００１を得た（６１ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０９】
実施例２−化合物００２の合成：
【化７】
2020500184.tif 000011
【０１１０】
ステップ１：
トルエン（２０ｍｌ）中のジフェニルメタンアミン（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリン酸メチル（１．６７ｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、それをＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）により洗浄して、黄色の固体として５−（ベンズヒドリルアミノ）ピコリン酸メチル（６３６ｍｇ、６６％）を得た。
【０１１１】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−（ベンズヒドリルアミノ）ピコリン酸メチル（６３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨ（５ｍｌ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％）（５ｍｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（濃縮、４ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌し、有機層を分離させ、乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）により洗浄して、黄色の固体として化合物００２（３５０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ − ６．８１ （ｍ， １３Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１２】
実施例３−化合物００３の合成：
【化８】
2020500184.tif 000012
【０１１３】
ステップ１：
Ｎ２下で、トルエン（４ｍｌ）中の９Ｈ−フルオレン−９−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピコリン酸メチル（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液をメタノール（１ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）中に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。それを０℃で室温まで６時間撹拌した。次いでそれを真空濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、油として化合物５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ピコリン酸メチルを得た。（１３０ｍｇ、９０％）。
【０１１４】
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ピコリン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ２ＯＨ（２ｍｌ）、続いてＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中飽和、２ｍｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で室温まで１８時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加してｐＨ７に調整した。次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として化合物００３を得た（２１ｍｇ、１６％、ロットＳＰ−００１７１４６−１１０）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１７．９ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１１５】
実施例４−化合物００４の合成：
【化９】
2020500184.tif 000013
【０１１６】
ステップ１：
乾燥ＴＨＦ中の２，５−ジクロロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５５０ｍｇ、２．５当量）を０℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、完了後、混合物を水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して残渣を得、ＨＣｌ−ジオキサン（５ｍｌ）を添加すると、白色の固体としてＨＣｌ塩が形成した（８４０ｍｇ、収率７５％）。
【０１１７】
ステップ２：
トルエン（１０ｍｌ）中の（２，５−ジクロロフェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び４−ヨード安息香酸メチル（４４５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、２．０当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。完了後、混合物を、ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いたカラムクロマトグラフィーを介して精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（１４２ｍｇ、３１％）。
【０１１８】
ステップ３：
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）安息香酸メチル（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ中飽和ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を０℃で滴加した。２時間後、ＬＣＭＳを監視した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ６〜７まで酸性化し、それをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）により抽出した。濃縮後、白色の固体として化合物００４（９５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１９】
実施例５−化合物００５の合成：
【化１０】
2020500184.tif 000014
【０１２０】
ステップ１：
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（４．２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．６ｇ、２．５当量）を０℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、完了後、混合物を水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して、黄色の油として粗生成物を得た（４．２ｇ）。
【０１２１】
ステップ２：
トルエン（１０ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（２００ｍｇ、粗）及び４−ヨード安息香酸メチル（３４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８４６ｍｇ、２．０当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。完了後、混合物を、ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いたカラムで精製して、黄色の固体として所望の生成物を得た（２００ｍｇ）。
【０１２２】
ステップ３：
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）安息香酸メチル（２００ｍｇ、粗）の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ中飽和ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を０℃で滴加した。２時間後、ＬＣＭＳを監視した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ６〜７まで酸性化した。それをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）により抽出した。濃縮及び分取ＨＰＬＣでの精製後、白色の固体として化合物００５（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．９， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２３】
実施例６−化合物００６の合成：
【化１１】
2020500184.tif 000015
【０１２４】
ステップ１：
トルエン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸メチル（４３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（２，５−ジメトキシフェニル）−メタンアミン（６６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、濾過し、濃縮して残渣を得、それをＰＥＴにより洗浄して、黄色の固体として４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）安息香酸メチル（４８１ｍｇ、８０％）を得た。
【０１２５】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨ（５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％、５ｍＬ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（濃縮、４ｍｌ）、ＥＡ（１００ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌し、有機層を分離させ、乾燥させ、濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体として化合物００６（２２７ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０３ （Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１２６】
実施例７−化合物０１１の合成：
【化１２】
2020500184.tif 000016
【０１２７】
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（ベンジルアミノ）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ中飽和ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を０℃で滴加した。２時間後、ＬＣＭＳを監視した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ６〜７まで酸性化した。それをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）により抽出した。濃縮及び分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）での精製後、白色の固体として化合物０１１（４０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１−４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例８−化合物０１２の合成：
【化１３】
2020500184.tif 000017
【０１２９】
ステップ１：
トルエン（５ｍｌ）中の５−ブロモピコリン酸メチル（１８６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で一晩、Ｎ２保護下で撹拌した。溶液を蒸発除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）により抽出し、水、ブラインで洗浄し、分取ＴＬＣ（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、黄色の液体を得た（７４ｍｇ、３０．８％）。
【０１３０】
ステップ２：
ＤＣＭ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の５−（ベンジルアミノ）ピコリン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（４ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（ＣＨ３ＯＨ中飽和、２ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、ｐＨ７〜８に調整し、濾過し、水で洗浄して、白色の固体として化合物０１２を得た（６４ｍｇ、４２．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３１】
実施例９−化合物０１３の合成：
【化１４】
2020500184.tif 000018
【０１３２】
ステップ１：
トルエン（６ｍｌ）中の５−ブロモピコリン酸メチル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルアミン（４７０ｍｇ、３．０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０５ｍｇ、３．０当量）を９５℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で添加した。それをセライト（ｃｅｌｉｔａ）に通して濾過した。それをＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。それを分取ＴＬＣ（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製した。淡黄色の固体５−（ジフェニルアミノ）ピコリン酸メチル（１３０ｍｇ、４６％）を得た。
【０１３３】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）中の５−（ジフェニルアミノ）ピコリン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ中飽和ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を０℃で滴加した。２時間後、ＬＣＭＳを監視した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ６〜７まで酸性化した。それをＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）により抽出した。濃縮後、淡黄色の固体として化合物０１３（８８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３４】
実施例１０−化合物０１４の合成：
【化１５】
2020500184.tif 000019
【０１３５】
ステップ１：
Ｎ２下で、トルエン（２０ｍｌ）中の１−メチルピペラジン（４４０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピコリン酸メチル（８００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１．１０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）混合物を１００℃で３日間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（２００ｍｇ、２３％）。
【０１３６】
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸メチル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、２ｍｌ）、続いてＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中飽和、２ｍｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で室温まで１８時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加してｐＨ７に調整した。次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、灰色の固体として化合物０１４を得た（２９ｍｇ、１０％、ロットＳＰ−００１７１４６−０７８）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１３７】
実施例１１−化合物０１５の合成：
【化１６】
2020500184.tif 000020
【０１３８】
ステップ１：
メタノール（２８ｍＬ）中の５−ニトロピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（２９１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキセニルベンゼン（１．３０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（６８３μＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。それを６０℃で１時間加熱した。次いで亜鉛（３．５９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ水溶液（０．３Ｍ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＥＡで抽出した。合わせたＥＡ層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として化合物５−（１−フェニルシクロヘキシルアミノ）ピコリン酸メチルを得た（１９０ｍｇ、収率２２％）。
【０１３９】
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（１−フェニルシクロヘキシルアミノ）ピコリン酸メチル（１９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、２ｍｌ）、続いてＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中飽和、２ｍｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で室温まで１８時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加してｐＨ７に調整した。次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として化合物０１５を得た（１０４ｍｇ、収率５４％、ロットＳＰ−００１７１４６−１１８）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４０】
実施例１２−化合物０１６の合成：
【化１７】
2020500184.tif 000021
【０１４１】
ステップ１：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の５−アミノピコリン酸メチル（４５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−カルボアルデヒド（３３９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（１８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＴＬＣにより洗浄して、黄色の固体として５−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）ピコリン酸メチル（２６１ｍｇ、３５％）を得た。
【０１４２】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）ピコリン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中ＮａＯＨ（５ｍｌ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％）（５ｍｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体として化合物０１６（４５ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１４３】
実施例１３−化合物０１７の合成：
【化１８】
2020500184.tif 000022
【０１４４】
ステップ１：
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中の５−アミノピコリン酸メチル（４５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）オキサゾール（３５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＴＬＣにより洗浄して、黄色の固体として５−（オキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピコリン酸メチル（１４０ｍｇ、２０％）を得た。
【０１４５】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−（オキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピコリン酸メチル（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中ＮａＯＨ（５ｍｌ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％、５ｍｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体として化合物０１７（５６ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３５ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１４６】
実施例１４−化合物０１８の合成：
【化１９】
2020500184.tif 000023
【０１４７】
ステップ１：
トルエン（５ｍｌ）中の５−ブロモピコリン酸メチル（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１４５ｍｇ、１．２当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１５ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０当量）を９５℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で添加した。それをセライトに通して濾過した。それをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた後、それを濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。淡黄色の固体（Ｓ）−５−（１−フェニルエチルアミノ）ピコリン酸メチル（１７５ｍｇ、６８％）を得た。
【０１４８】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−フェニルエチルアミノ）ピコリン酸メチル（１７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ中飽和ＮａＯＨ（１ｍｌ）を０℃で滴加した。２時間後、ＬＣＭＳを監視した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ６〜７まで酸性化した。それをＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）により抽出した。濃縮後、黄色の固体として化合物０１８（５７ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
実施例１５−化合物０１９の合成：
【化２０】
2020500184.tif 000024
【０１５０】
ステップ１：
トルエン（６ｍｌ）中の５−ブロモピコリン酸メチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（３３６ｍｇ、３．０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０５ｍｇ、３．０当量）を９５℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で添加した。それをセライトに通して濾過した。それをＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた後、それを濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。淡黄色の固体（Ｒ）−５−（１−フェニルエチルアミノ）ピコリン酸メチル（１８１ｍｇ、７６％）を得た。
【０１５１】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（１−フェニルエチルアミノ）ピコリン酸メチル（１６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ中飽和ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を０℃で滴加した。２時間後、ＬＣＭＳを監視した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ６〜７まで酸性化した。それをＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）により抽出した。濃縮後、白色の固体として化合物０１９（３９ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
実施例１６−化合物０２０の合成：
【化２１】
2020500184.tif 000025
【０１５３】
ステップ１：
メタノール（１０ｍＬ）中の５−ニトロピコリン酸メチル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、プロプ−１−エン−２−イルベンゼン（３８９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（７８５、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。それを６０℃で１時間加熱した。次いで亜鉛（３．５９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）ピコリン酸メチルを得た（１４０ｍｇ、収率４７％）。
【０１５４】
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）ピコリン酸メチル（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、２ｍｌ）、続いてＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中飽和、２ｍｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で室温まで１８時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加してｐＨ７に調整した。次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として化合物０２０を得た（７０ｍｇ、収率４３％、ロットＳＰ−００１７４５６−１０２）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．
【０１５５】
実施例１７−ＨＤＡＣ酵素アッセイ：
試験用の化合物をＤＭＳＯ中、最終濃度の５０倍に希釈し、１０点３倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．００１％ＴｗｅｅＮ−２０、０．０５％ＢＳＡ、２０μＭ  ＴＣＥＰ）中、それらの最終濃度の６倍に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）をアッセイ緩衝液中、それらの最終濃度の１．５倍に希釈した。最終濃度０．０５μＭのトリペプチド基質及びトリプシンをアッセイ緩衝液中、それらの最終濃度の６倍で希釈した。これらのアッセイで使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）、及び２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ６）であった。使用した最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、１７μＭ（ＨＤＡＣ３）、及び１４μＭ（ＨＤＡＣ６）であった。
【０１５６】
５μＬの化合物及び２０μＬの酵素を、黒色の不透明な３８４ウェルプレートのウェルに２連で添加した。酵素及び化合物を室温で１０分間、一緒にインキュベートした。５μＬの基質を各ウェルに添加し、プレートを６０秒間振盪し、Ｖｉｃｔｏｒ  ２マイクロタイタープレートリーダーの中に入れた。蛍光の呈色を６０分間監視し、反応の線形速度を算出した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して４パラメータ曲線適合によってＩＣ５０を決定した。本発明の化合物のうちの幾つかについて得たＩＣ５０値（ｎＭ）が、下記の表２に示される。
【０１５７】
【表４】
2020500184.tif 000026
【０１５８】
【表５】
2020500184.tif 000027
【０１５９】
実施例１８−ラット薬物動態試験：
雄性ＳＤラットを一晩絶食させた。本発明の化合物を最終濃度の１０倍でジメチルアセトアミド中に溶解させ、次いでＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ＢＡＳＦ）を添加して１０％の最終濃度にした。最後に８０％食塩水を添加し、ボルテックスして透明な溶液を得た。静脈内投与に関して、３匹の動物に足背静脈を介して１ｍｇ／ｋｇの化合物を注射した。経口投与に関しては、５ｍｇ／ｋｇの化合物を強制経口投与によって送達した。投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間時点で、尾静脈を介して血液をＫ２ＥＤＴＡ管中に採集した。血液を２０００ｇで、４℃で５分間遠心分離して、血漿を得た。血漿をアセトニトリルで抽出し、化合物のレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。血漿中の化合物のレベルをラット血漿における標準曲線から算出した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを使用して静脈内クリアランス及び曲線下面積を算出した。静脈内及び経口投与に関する用量調整後の曲線下面積を使用して、経口生物学的利用能を算出した。結果の要約が表３に提示される。
【０１６０】
【表６】
2020500184.tif 000028
【０１６１】
実施例１９−マウス薬物動態試験：
雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを一晩絶食させた。化合物を最終濃度の１０倍でジメチルアセトアミド中に溶解させ、次いでＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ＢＡＳＦ）を添加して１０％の最終濃度にした。最後に８０％食塩水を添加し、ボルテックスして透明な溶液を得た。１５匹の動物に５ｍｇ／ｋｇの化合物を腹腔内注射した。投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間時点で、後眼窩からの採血によって血液を採集した。投与後５分、３０分、１時間、及び４時間時点で、各時点につき３匹の動物を屠殺し、脳を取り出した。血液を２０００ｇで、４℃で５分間遠心分離して、血漿を得た。脳試料をＰＢＳ中でホモジナイズした。血漿及び脳ホモジネートをアセトニトリルで抽出し、化合物のレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。血漿中の化合物のレベルをラット血漿における標準曲線から算出し、脳中のレベルを脳ホモジネートにおける標準曲線から算出した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを使用して血漿及び脳における曲線下面積を算出した。これら２つのコンパートメントに関する曲線下面積の値を使用して脳対血漿比を決定した。結果の要約が表４に提示される。
【０１６２】
【表７】
2020500184.tif 000029
【０１６３】
ＨＤＡＣ１、２、及び３の阻害は、血小板減少症、好中球減少症、貧血、及び疲労等の毒性に関連付けられてきた。したがって、ＨＤＡＣ１、２、及び３よりもＨＤＡＣ６に対してより高い選択性を有する化合物は、より大きな治療域を有することが予想されよう。
【０１６４】
治療で使用するためには、化合物は、低い静脈内クリアランス率（血漿及び組織中で生物学的に活性な濃度を長期間にわたって維持するため）、高い経口生物学的利用能（経口経路による化合物の一定の送達を可能にするため）、及び高い血液脳関門透過性（化合物が脳内で関連性のある標的に到達することを可能にするため）を有しなければならない。
【国際調査報告】
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