(57)【要約】  本発明は、とりわけ血液濃縮器及び血液透析器の効率を高める目的により、心肺バイパスから残留血液を収集し回収する新規方法及び機器に関係する。本発明は、この技術を利用する他の用途に加えて、特に手術後の血液回収、又は血液透析に好適に利用される。
2020535927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心肺バイパスから残留血液を回収する方法であって、以下の式
【数１】
2020535927.tif 000004
［式中、
ＴＭＰは膜間圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｉは血液濃縮器の入口血圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｏは血液濃縮器の出口血圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｎは、限外ろ過排出液にかかる負圧の値（ｍｍＨｇ）であり、実行される方法ではゼロと見なされ、
Ｐｍｅは、ユーザが定義する、最大効率の膜間圧である。］
に基づいて、アルゴリズムのステップに従って実行され、
流量制御装置が閉じている間に、フィルタに血流を供給することを含み、その結果、前記フィルタを充填した血清は、前記フィルタに血液が完全に充填されるまで、膜の細孔に入って出て行き始める血液によって押し出され、前記ＴＭＰがユーザの定義した値に達するまで、前記フィルタ内部の内圧が上昇し始め、前記ＴＭＰを先に定義された値と等しくしておくとともに、前記方法の実行にわたりバランスを保ってシステムに入るように、前記流量制御装置が徐々に開かれることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記方法、最大ＴＭＰ及び入口流量から取得されることが意図された効率を定義することができ、その結果、前記システムは、ユーザが定義した効率を取得し、前記ＴＭＰを前記フィルタの安全限界内に維持するように、前記入口流量を含む方法パラメータの調整を担うことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、調整された流量によって所望の効率が得られない場合、前記システムは、前記所望の効率の達成が不可能であることを通知する警報を発することを特徴とする方法。
【請求項４】
体外循環回路から残留血液を収集し回収する機器であって、
ＣＰＵ（４）に接続している圧力センサ（２）および（３）それぞれからの血液の流入と流出とのチャネルに設けられた血液ろ過器（１）を備え、前記ＣＰＵはアクチュエータ（５）に接続されて、前記アクチュエータは血液の出口に配置される前記圧力センサ（３）の後に直列に配置された流量制御装置（６）に作用することを特徴とする機器。
【請求項５】
請求項４に記載の機器であって、
血液の入口および出口チャネルにおいて、前記圧力センサ（２）の前および前記流量制御装置（６）の後に血流センサ（２）および（３）それぞれが備えられて、前記血流センサ（２）および（３）は両方前記ＣＰＵ（４）に相互接続されていることを特徴とする機器。
【請求項６】
請求項５に記載の機器であって、
前記ＣＰＵ（４）により制御される血液供給ポンプ（９）を更に備えていることを特徴とする機器。
【請求項７】
体外循環回路から残留血液を収集し回収する機器であって、前記機器は、血液ろ過器（２３）の出口に配置された「Ｐｈｙｓｉｏｖａｌｖｅ」（生理学的弁）と呼ばれる流量制限弁（１１）を備え、前記流量制限弁が、流量とＰＴＭとの全ての制御を行い、請求項１に規定される制御アルゴリズムを自動的および機械的に実施することを特徴とする機器。
【請求項８】
請求項７に記載の機器であって、前記弁（１１）に接続している、圧力センサ（１３）と前記弁（１１）の開放を調整するアクチュエータ（５）と、を備えることを特徴とする機器。
【請求項９】
請求項８に記載の機器であって、前記血液ろ過器（２３）の吸込室に設置された第２の圧力センサ（１５）をさらに備えることを特徴とする機器。
【請求項１０】
請求項７から９までのいずれか一項に記載の機器であって、
前記血液ろ過器（１）の血液入口チャネルに設置されている、第１血流センサ（７）およびポンプ（９）と、前記血液ろ過器（１）の血液出口チャネルに設置されている、第２血流センサ（８）とを更に備えて、センサ、アクチュエータ、ポンプ要素の全てが一つの前記ＣＰＵ（４）により制御されることを特徴とする機器。
【請求項１１】
請求項１０に記載の機器であって、
入口及び出口に「Ｃａｒｔｗｈｅｅｌ」（車輪）型の弁（１６）を有する堅固な密閉された外被の内部に設置された、可撓性で不透過性の膜を装備したポンプ（９）をさらに備え、ポンプ輸送は、前記膜と前記外側のポンプ外被との間に形成された隔室内にサイドコネクタを介して周期的に空気又は液体を注入し吸引する外部ドライバ（１７）を介して行われることを特徴とする機器。
【請求項１２】
請求項１０に記載の機器であって、
前記ポンプ（９）と前記ＣＰＵ（４）とに接続されている外部ドライバ（１７）を別に備えていることを特徴とする機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ血液濃縮器及び血液透析器の効率を高める目的により、心肺バイパスから残留血液を収集し回収する新規方法及び機器（ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）に関する。本発明は、この手法を利用する他の用途に加えて、特に、手術後の血液回収、又は血液透析に好適に利用される。
【背景技術】
【０００２】
ＣＰＢを用いる心臓血管手術は、血液バンクのストックに対する重大な負担として代表的である。心肺バイパス（ＣＰＢ）に関連するいくつかの要因が血液製剤の大量消費につながるためである。米国では、心臓手術は、輸血される全血液製剤の１５〜２０％を消費している。同種（Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）［又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）］血液製剤の輸血は、手術後死亡率の増加と関連している。加えて、同種血輸血は、病原体、例えばＣ型肝炎ウイルス及びＨＩＶを感染させる主な媒体のうちの１つである。
【０００３】
最初の心臓手術では、それぞれの手順を開始するのに約３〜５リットルの血液が使用されるため、ＣＰＢ回路を充填して大規模な同種血輸血として機能させ、すべてに煩わしさが伴っていた。血液利用の需要は、血液バンクへの多大な負担を意味し、それ故に、手術の回数が制限され、主に、最も希少な血液型の患者が影響を受けていた。
【０００４】
血液プライミングの代替として血液希釈を導入することにより、特に輸血後症候群などの血液灌（かん）流の副作用が弱められることに加えて、同種血輸血が減少した。血液希釈は、血液粘性度の低下及び組織灌流の改善など、無細胞灌流液のいくつかの利点をもたらしたが、過剰な血液希釈は、酸素輸送を危険にさらす可能性があり、周術期の輸血の必要性が生じる。特にヘマトクリット値が２０％未満に達する場合には、血液希釈は著しく高い死亡率と関連している。過剰な血液希釈の制御により、その負の効果を軽減すると同時に、心臓手術の周術期における同種血液の使用を減らす新規手段が採用された。周術期の輸血を減らすために導入された解決策の中で、セルセーバ（ｃｅｌｌ  ｓａｖｅｒｓ）を用いた失血の回収、ミニＣＰＢ回路の使用、及び限外ろ過は、最高水準の証拠を備えた解決策であった。
【０００５】
セルウォッシャ（ｃｅｌｌ  ｗａｓｈｅｒ）は、動作原理としてスピン方式を用いる。この手順では、血液は、４，０００〜６，０００回転／分（ＲＰＭ）の速度において、少なくとも５分間遠心分離される。この処理による最終生産物は、洗浄された赤血球の濃縮物であり、血漿（けっしょう）の他の血液成分は、処理中に廃棄される。失血からの赤血球回収の影響には、プラス面とマイナス面の両方がある。周術期における赤血球濃度、ヘマトクリット濃度及びヘモグロビン濃度の増加、並びに血液からの汚染物質の除去は、プラス面の１つである。セルウォッシャを使用する際のマイナス面の１つは、証拠の程度は別として、その効果に合意が得られていない、また、このモデルが同種血輸血を効果的に減らさないため、費用効果が疑わしい、さらに、遠心分離により生じる程度の機械的ストレス（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ）が溶血を引き起こす、という事実である。
【０００６】
限外ろ過とは、血球、タンパク質及び高分子量物質は半透膜を通り抜けず、循環し続けながら、水と電解質とは細孔に通すことが可能な半透膜を使用することである。限外ろ過は、心肺バイパス中に過剰な血液希釈を制御する目的により、心臓手術において広く行われている手順である。一部の著者は、限外ろ過により炎症性ケミカルメディエータを除去できると主張している。膜は、血漿水に加えて、膜の種類に応じて、分子量２０，０００〜３０，０００ダルトン（Ｄａ）の小分子を通すことが可能である。心肺バイパス中に行われる限外ろ過は、従来の限外ろ過として認められるようになったが、心肺バイパス中及び後に限外ろ過を利用する他の改良手法がある。限外ろ過血液処理の結果、すべての構成要素を含む全血が濃縮される。血液濃縮は、遠心分離を利用する処理よりも心臓手術周術期の血液回収に好適だが、処理の効率と安全性を効果的に制御する標準化された手法は、依然として存在しない。
【０００７】
ＣＰＢ終了時の回路からの残留血液は通常、非常に希釈されており、ヘマトクリットは、２０％未満であることが多いか、又は正常ヘマトクリット値（４０〜４５％）であるおよそ４４％である。加えて、ＣＰＢ直後の患者は、ＣＰＢ回路内に残留する血液の全量を許容しないか、又はそれに抵抗しないことが多く、回路内の残留血液の最終量はしばしば２，０００ｍＬを超えることがある。このＣＰＢ後のシナリオを考慮すると、患者は、回路内に残留するすべての血液が即時に通ることに耐えられないが、患者は、血液希釈により貧血であり、これによって自分の臨床状態が脅かされ、さらに同種血輸血が必要なことがある。残留量を濃縮し、過剰な血漿水を除去し、また、少量の血液を濃縮するか又は回収のみすることができる。
【０００８】
技術水準の血液ろ過器は、その多孔性により、血液の通過を妨げずに、水と血漿の他の成分をその細孔に通すことが可能な膜の種類からなる中空繊維により構成されている。これらの繊維は、堅固な外被の内部に配置され、外被は、血液が繊維及びコネクタを通って流出入するように軸線方向に配置されたコネクタを有し、繊維及びコネクタは、膜の細孔を通り抜けるろ液を流出させるように、外被の外側において横方向に配置されている。
【０００９】
血液ろ過器を通り抜ける際に血流が受ける抵抗の分散により、血液と水との両方は、直接抵抗を通り抜けることができ、水のみが膜貫通抵抗を通り抜ける。現在用いられている回路では、血液ろ過器の入口管と出口管とは同じであるため、中空繊維内部の流路に対する抵抗（直接抵抗）は、膜の細孔を通る流路に対する抵抗（膜貫通抵抗）よりも低い。したがって、ろ過が生じるには、すなわち、血液中に含まれる水が膜を通るには、高い圧力を発生させるように高い流量が必要である。例として、通常の血液ろ過器を用いて、約１５ｍＬ／分のろ液を収集して、フィルタを３００ｍＬ／分の流速に供することが可能であり、すなわち、ろ過される量は、血液ろ過器を通り抜ける総量の５％にすぎない。
【００１０】
上述したことを考慮して、直接抵抗が比例して増加する場合、水が膜を通りやすくなると結論づけられる。この抵抗の増加は、例えば透析器の後に付加的な抵抗を導入することによって達成することができる。この付加的な抵抗は、いくつかの方法により、例えば、フィルタの出口に小さいゲージ管を配置するか、又は出口管を部分的に閉塞しても得ることができる。この手順を実行することにより、高い割合のろ液が得られる可能性が高くなるが、ヘマトクリットが高いほど、血液の粘性度が高くなるため、フィルタを通る圧力が流量とさらにヘマトクリットによって変化すると、いくつかの制限と危険性とが発生する。このように、ろ過率だけでなく、膜間圧も変化する。処理中に膜間圧を制御する必要がある場合、ヘマトクリット及び／又は流量が高くなると、膜間圧は高くなり、膜と血液とに損傷を及ぼすことがある。したがって、本発明者らは、ろ過器の効率を安全に高めるためには、通常５００〜６００ｍｍＨｇの間で変化するフィルタの安全限界内に膜間圧の値があれば、可能な限り高い抵抗を維持するように、膜間圧の関数として、血液ろ過器出口での付加的な抵抗を制御可能な方法及び機器を開発することが必要である、という結論に達した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、血液ろ過を行うための改善された方法及び機器であって、高品質と高効率とをともにもたらすと同時に、例えば、世界市場で現在入手可能な技術水準の器具（ｄｅｖｉｃｅｓ）において生じるような、血液ろ過膜の破裂及び回収された血液の処分（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）という問題を回避する、患者から血液を回収する方法及び機器を提供することである。
【００１２】
本発明の対象である、心肺バイパスから残留血液を収集し回収する手順及び機器を、その範囲を限定するものではなく図解により表す添付図面を参照して、以下に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明に係る血液回収方法のブロック図を示している。
【図２】本発明に係る血液回収機器のスキームを示している。
【図３】本発明に係る血液回収方法の第１の実施形態のブロック図を示している。
【図４】本発明に係る機器の第１の実施形態のスキームを示している。
【図５】本発明に係る血液回収方法の第２の実施形態のブロック図を示している。
【図６】本発明に係る機器の第２の実施形態のスキームを示している。
【図７】本発明に係る血液回収機器の第３の実施形態を示している。
【図８】本発明に係る血液回収機器の第４の実施形態を示している。
【図９】本発明に係る血液回収機器の第５の実施形態を示している。
【図１０】本発明に係る血液回収機器の第６の実施形態を示している。
【図１１】本発明に係る血液回収機器の第７の実施形態を示している。
【図１２】本発明に係る血液回収機器の第８の実施形態を示している。
【図１３】本発明に係る血液回収機器の第９の実施形態を示している。
【図１４】本発明に係る機器の第１の実施形態のスキームを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る血液回収の基本的な方法は、図１及び図２に示されており、図２は血液回路の図を表している。したがって、血液回収方法は、以下の式に基づいて、図１のアルゴリズムのステップに応じ、そのステップに従って実行される。
【数１】
2020535927.tif 000003
なお式中、
ＴＭＰは膜間圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｉは血液濃縮器の入口血圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｏは血液濃縮器の出口血圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｎは、限外ろ過排出液（ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ  ｅｆｆｌｕｅｎｔ）にかかる負圧の値（ｍｍＨｇ）であり、実行される方法ではゼロと見なされ、
Ｐｍｅは、ユーザが定義する、最大効率の膜間圧である。
【００１５】
方法を実行するために、図２に示されているように、その端部において、入口圧力センサ（２）と出口圧力センサ（３）とを有する血液ろ過器（１）を備えた機器（１０）が提供され、血液ろ過器（１）の入口に前記入口圧力センサ（２）が配置され、血液ろ過器（１）の出口には前記出口圧力センサ（３）が配置され、これらの圧力センサ（２、３）はＣＰＵ（４）に相互接続されており、ＣＰＵ（４）はアクチュエータ（５）に接続され、機器（１０）は、さらに、アクチュエータ（５）に相互接続された流量制御装置（６）を備えている。機器（１０）には血清を充填し、流出量制御装置（６）を完全に閉じる必要がある。したがって、血流が開始されると、血液は、血液ろ過器（１）に入り始め、流量制御装置（６）が閉じられると、血液は、血液ろ過器（１）の内部に蓄積する。一方、血液ろ過器（１）を充填した血清は、血液ろ過器（１）に血液が完全に充填されるまで、膜の細孔に入って出て行き始める血液によって押し出される。この時、フィルタ内部の内圧が上昇し始め、ＴＭＰがユーザの定義した値に達すると、ＴＭＰをこの定義値と等しくしておくように、機器（１０）が流量制御装置（６）を徐々に開き始める。この時点から、血液の再循環はなく、流入する血液は常に同じ状態であるため、機器（１０）は、方法が終了するまで、バランスを保っている。
【００１６】
ろ過効率は、定義されたＴＭＰ値、入口流量、及びヘマトクリットによって異なり、次式
Ｅｆ＝（Ｆｖ／Ｂｖ）＊１００
［式中、
Ｅｆはろ過効率（％）であり、
Ｆｖはろ液量であり、
Ｂｖは血液量である。］によって、
又は式
Ｅｆ＝（（Ｉｆ−Ｏｆ）／Ｉｆ）＊１００
［式中、
Ｅｆはろ過効率（％）であり、
Ｉｆは入口流量であり、
Ｏｆは出口流量である。］
によっても算出することができる。
【００１７】
したがって、本発明の機器は、上述の式を用いて入口流量及び出口流量を測定する手段を提供するため、連続的にろ過効率を算出し、これをリアルタイムで制御することが可能である。これは、心肺バイパスから残留血液を回収する先行技術の器具及びシステムではこれまでに見られなかった特徴である。
【００１８】
加えて、図３及び図４にそれぞれ示されている方法及び機器によって、さらに良好な結果を達成することができる。
【００１９】
図３のアルゴリズムに基づく方法、及び機器（１０）のすべての要素を備えるそれぞれの機器（２０）、並びに、機器（２０）に加えて流量センサ（７）及び（８）も含む同じ構成部品の配置を考慮すると、流量センサ（７）は圧力センサ（２）に接続され、流量センサ（８）は流量制御装置（６）に接続され、加えて、流量センサ（７）及び（８）はＣＰＵ（４）に相互接続されており、方法、最大ＴＭＰ及び入口流量によって取得されることが意図された効率を定義することができる。前記機器（２０）は、図４に示されている。したがって、システムは、ユーザが定義した効率を取得し、ＴＭＰをフィルタの安全限界内に維持するように、入口流量を含む方法パラメータの設定を担っている。調整された流量によって所望の効率が得られない場合、システムは、所望の効率の達成が不可能であることを通知する警報を発する。
【００２０】
さらに、図５に示されている方法及び図６に示されている機器（３０）によって、システム全体を十分に制御することができる。機器（３０）は、機器（２０）と同じ構成部品を備えるとともに、その構成部品の配置を含んでいる。加えて、機器（３０）は、流量センサ（７）に接続されたポンプ（９）を備え、前記ポンプ（９）は、ＣＰＵ（４）に接続されている。
【００２１】
同じ動作結果を達成する別の方法は、本明細書では「生理学的弁（Ｐｈｙｓｉｏｖａｌｖｅ）」と呼ばれる、フィルタ出口に設けられた弁（１１）を用いる単純な機器により、上述した。この弁（１１）は、上で示した制御アルゴリズムを機械的に実行するため、複雑なシステムを必要とせずに、上述のシステムによって行われるすべての流量制御とＴＭＰとを自動的に実行できる特徴を有している。
【００２２】
前記弁（１１）は、括約筋の型に成形され、密閉された堅固な外被の内部に組み立てられた、可撓性で不透過性の材料からなる膜を備えている。弁（１１）は閉位置に成形され、入口において流れを受け入れる時まで強制的に開かれる。ただし、開放は、入口で加えられる圧力に比例するが、これは、開放が生じると、膜と外被との間の外部空間内に収容される空気が圧縮され、この隔室内に圧力が発生するからである。このため、弁（１１）は、外側隔室内の圧力が入口圧力と等しくなるまで開く。この特徴により、弁（１１）は流量制限装置として機能する。加えて、弁（１１）の外側隔室内に空気を注入すると、入口圧力が外側隔室内部の圧力よりも高い場合にのみ弁が開くため、開放圧を設定することができる。したがって、いわゆる「生理学的弁」が取り付けられており、血液濃縮器の出口においてフィルタのＴＭＰよりも低い開放圧により調整されている場合、調整された圧力よりも入口の圧力が高いときには、弁を通る流れのみが存在するため、ＴＭＰは強制的に上昇する。
【００２３】
図７は、方法の最初にシステムに血清を充填する必要があり、「生理学的弁」（１１）が外側隔室内部の圧力により閉じている、という事実に基づいて機能する構成を示している。したがって、血流が開始されると、血液がフィルタ（１）に入り始め、フィルタ内に蓄積される。一方、フィルタ（１）を充填した血清は、フィルタ（１）に血液が完全に充填されるまで、膜の細孔に入って出て行き始める血液によって押し出される。この時、弁（１１）の入口の圧力が調整された圧力を超えると、フィルタ（１）内部の内圧が上昇し始める。弁（１１）は、血流によってかけられる入口圧力が弁（１１）の外側隔室内部の圧力と等しくなるまで、徐々に開き始める。この時点から、再循環はなく、流入する血液は常に同じ状態であるため、システムは、方法が終了するまで、バランスを保っている。興味深い点は、弁（１１）の開放がその入口の圧力によって決まること、したがって、ヘマトクリットが高いほど、血液の粘性度が高くなり、その結果、流量によって発生する圧力が高くなるため、流量とさらにヘマトクリットによって変わることである。このように、弁（１１）の開放は、流量とヘマトクリットに比例する。したがって、「生理学的弁」は、フィルタ出口において付加的な抵抗をもたらし、完全に自動化された方法によりＴＭＰを安全限界内に維持しつつ、ろ過効率を高めることが可能である。選択された血液ろ過器に応じて弁の圧力と流量とを調整すること、及び、最大ＴＭＰを下回るＴＭＰを発生させる圧力によって最大開放が得られるように「生理学的弁」を設計することしか必要でない。
【００２４】
このシステムの評価の例では、出口に「生理学的弁」を備え、開放圧が１００ｍｍＨｇに設定され、流入量が３００ｍＬ／分である、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ社製のフィルタＦ５０Ｓを１つ用いた。これらのパラメータによって、同じフィルタを用い、同じ条件下で同じ流量と血液とを用いたが、「生理学的弁」を用いない５％と比べて、６５．４３％のろ過効率を達成した。
【００２５】
加えて、図７の機器（２１）を用いると、同じフィルタでは、流量と開放圧との組み合わせそれぞれについて、システムは特定の最終ヘマトクリット値に達する。例えば、上に挙げた例の場合には、最終ヘマトクリット値は、初期ヘマトクリット値とは関係なく、約４８％であった。この結果は、同じ流量を考慮すると、ヘマトクリット値が低いほど、流量により発生する圧力が低くなるため、弁の開放（１１）が小さくなり、ろ過効率が高くなる、という事実によって説明される。したがって、弁（１１）は、特定の最終ヘマトクリット値を得るために、その開放を自動的に調節する。この特徴は、ユーザによる特別な制御を必要とせず、処理される血液の初期ヘマトクリット値を事前に知る必要もないため、非常に興味深いものである。加えて、このような特徴により、方法の間に血液が「洗浄」されるため、手順前に回収される血液のさらなる希釈を促進することができる。そうすることにより、処理された血液のヘマトクリット値を高めながら、血液から、尿素、クレアチニン、炎症性メディエータなどの不純物を除去する一方、赤血球、血小板及びタンパク質などの必須の血液成分を保存することが可能である。
【００２６】
システムパラメータをさらに実用的に調整できるように、図８に示されている機器（２２）を用いることができる。この構成では、「生理学的弁」（１１）の開放圧を、その外被に取り付けられた小型のピストン（１４）を介して、手動又は遠隔により調整することが可能である。方法を開始する前に、開放圧を調整する必要がある。「生理学的弁」の外被に埋め込まれた圧力センサ（１３）は、正確な調整を確実にするように、必要に応じて、血液回収方法の間にフィルタ（１）の出口の圧力を監視するようにも機能する。
【００２７】
加えて、方法の制御を高める目的により、図９に示されている機器構成（２３）が特に適している。この機器（２３）では、「生理学的弁」（１１）の開放圧を、その外被に取り付けられた小型のピストン（１４）を介して手動又は遠隔により調整するとともに、方法の間にリアルタイムでＴＭＰを算出できるように内部とフィルタ入口との圧力を監視することが可能である。この構成では、方法を開始する前に開放圧を調整する必要があり、変換器は、その正確な調整を保証するように、さらに方法の間にフィルタ出口の圧力を監視するようにも機能する。入口の圧力センサ（１５）は、方法の間にＴＭＰの算出を可能にすることを目的として、フィルタ入口圧力を測定するように機能する。
【００２８】
また、フィルタの入口と出口とに気流センサを設置すると、システムのろ過効率に加えて、リアルタイムでＴＭＰを算出することもできる。図１０は、システムパラメータを設定し、方法全体を監視する制御機器による、この可能性を示しているが、「生理学的弁」である弁（１１）は、開放を自動的に調整して、所望の結果を得る。したがって、「生理学的弁」のパラメータを常に設定する必要がないため、専用ソフトウェアははるかに単純になり、結果の信頼性が高まる。図１０によって示されている機器（４０）は、その端部において、入口圧力センサ（１５）と出口圧力センサ（１３）とを有する血液ろ過器（２３）を備え、血液ろ過器（２３）の入口部分に入口圧力センサ（１５）が配置され、血液ろ過器（２３）の出口には出口圧力センサ（１３）が配置され、機器（４０）は、血液ろ過器（２３）の上流に接続されたポンプ（９）と、入口流量センサ（７）と、出口流量センサ（８）と、を備え、入口流量センサ（７）はポンプ（９）の上流に接続され、出口流量センサ（８）は、出口圧力センサ（１３）の下流に接続されている。圧力センサ（１３）及び（１５）、流量センサ（７及び８）、並びにポンプ（９）は、ＣＰＵ（４）に相互接続され、ＣＰＵ（４）は、弁（１１）の開放圧を調整するアクチュエータ（５）に接続されている。
【００２９】
図１１は、溶血指数が低い生理学的ポンプ（９）を備える、血液ろ過器（１）に連結された本発明の機器の完全な実施形態を示している。このポンプ（９）は、「生理学的弁」として、同一出願人による別の特許出願の対象である。前記ポンプ（９）は、入口及び出口に「車輪（Ｃａｒｔｗｈｅｅｌ）」様の弁（１６）を有する密閉された堅固な外被の内部に設置された、可撓性で不透過性の膜を備えており、特に、溶血指数が低いために血液を送り出すことが示されている。ポンプ輸送は、膜と外側のポンプ外被との間に形成された隔室内にサイドコネクタを介して周期的に空気又は液体を注入し吸引する外部ドライバ（１７）を介して達成される。完全なシステムは図１２に示されており、機器（５０）は、その端部において、入口圧力センサ（１５）と出口圧力センサ（１３）とを有する血液ろ過器（１）を備え、血液ろ過器（２４）の入口部分に入口圧力センサ（１５）が配置され、血液ろ過器（２４）の出口には出口圧力センサ（１３）が配置され、機器（５０）は、血液ろ過器（２４）の上流に接続されたポンプ（９）と、入口流量センサ（７）と、出口流量センサ（８）と、を備え、入口流量センサ（７）はポンプ（９）の上流に接続され、出口流量センサ（８）は、出口圧力センサ（１３）の下流に接続されている。ポンプ（９）は、外部ドライバ（１７）に接続されている。圧力センサ（１３）及び（１５）、流量センサ（７及び８）、並びに外部ドライバ（１７）は、ＣＰＵ（４）に相互接続され、ＣＰＵ（４）は、弁（１１）の開放圧を制御するアクチュエータ（５）に接続されている。
【００３０】
全体的な説明として、図１３は、本発明に係る血液回収のための簡略化された回路の組立品を表すのに対し、図１４は、本発明に係る血液回収のための完全な回路の組立品を表している。
【００３１】
図１３及び図１４によれば、本発明の方法及び機器は、低い流速及び低い溶血において高いろ過効率をもたらすことが分かる。これらの特徴によって、本発明は、手術後の血液の回収とともに、適切な調整により、概して血液透析又は血液ろ過での使用にも適している。
【００３２】
当業者であれば、本発明が血液透析に用いられる場合、システム効率が高いため、この手順を低い流速及び高い効率において行え、これによって、必要な血液透析溶液の量と、血液が血液ろ過器を通る総回数を減らし、溶血の発生が少なくなり、さらに単純でかつ小型の機器を使用できることを認識するであろう。これらの有利な技術的効果は、手順に必要な少量の血液透析溶液によって達成され、先行技術のシステムで起こるような、滅菌水による血液透析濃縮物の希釈の実行を不要にする。あらかじめ希釈された溶液を用いることができるため、技術水準の血液透析機における水処理システム及び現在存在する希釈システムを不要にする。
【００３３】
また、本血液透析方法では、血液循環があり、ヘマトクリットは手順にわたって変化するが、「生理学的弁」は、ラインの抵抗を入口圧力の関数として自動的に調節し、ヘマトクリットが増加すると、「生理学的弁」が開き、ラインの抵抗が減少し、これによって圧力が低下するため、繊維を破壊する危険性がないことにも留意されたい。したがって、血液透析は、技術水準の方法と比較すると、安全かつ実用的で、はるかに効率的になる。
【００３４】
本発明に係る血液回収方法及び機器の利点は、数えきれない。一例として引用すると、一般的な血液透析セッションは現在、平均して４時間続く。用いられる血流は５００ｍＬ／分であり、平均ろ過効率は５％である。したがって、血液透析セッション中に、血液は血液ろ過器を通って１７〜２０回循環し、１００〜１２０リットルの血液透析溶液を用いて、約１５ｍＬ／分のろ液が除去される。
【００３５】
本発明の方法及び機器によって同じ血液透析結果を得るために、約３０ｍＬ／分の流量しか必要でない。これらの状況では、患者の血液は血液ろ過器を１、２回しか循環せず、血液透析溶液は６〜８リットルしか必要でない。この手順は、血液のダメージを劇的に減らし、患者の生存率と生活の質を向上させ、血液透析もより簡易な施設において行えること、さらに、現在存在する水処理のインフラのすべてが不要となるため、機器もはるかに単純で小さくなることが明らかである。
【００３６】
さらに、本発明の方法及び機器によって、血液透析セッション時間が劇的に短縮される可能性が高くなり、これにより、患者と医療システムとに多くの利益がもたらされることが認識される。この点に関して、本発明のこのような実現可能性を判断するための研究が行われている。
【００３７】
しかしながら、本発明の方法及び機器の効率は、従来の方法及び機器によって得られる効率よりもはるかに高いため、さらに小型の、そのため低価格の血液ろ過器を用いることが可能であり、それでも、現在得られている結果よりも良好な結果が得られることが知られている。これによって、透析器の通常の再利用を確実に中止させることが可能であり、これはまた、患者及び医療専門家の手順の安全性を高めることに加えて、透析器の再処理に現在必要な労働力、材料、インフラの削減を意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月9日(2019.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心肺バイパスから残留血液を回収する方法であって、以下の式
【数１】
2020535927.tif 000019
［式中、
ＴＭＰは膜間圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｉは血液濃縮器の入口血圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｏは血液濃縮器の出口血圧（ｍｍＨｇ）であり、
Ｐｎは、限外ろ過排出液にかかる負圧の値（ｍｍＨｇ）であり、実行される方法ではゼロと見なされ、
Ｐｍｅは、ユーザが定義する、最大効率の膜間圧である。］
に基づいて、アルゴリズムのステップに従って実行され、
流量制御装置が閉じている間に、フィルタに血流を供給することを含み、その結果、前記フィルタを充填した血清は、前記フィルタに血液が完全に充填されるまで、膜の細孔に入って出て行き始める血液によって押し出され、前記ＴＭＰがユーザの定義した値に達するまで、前記フィルタ内部の内圧が上昇し始め、前記ＴＭＰを先に定義された値と等しくしておくとともに、前記方法の実行にわたりバランスを保ってシステムに入るように、前記流量制御装置が徐々に開かれることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記方法、最大ＴＭＰ及び入口流量から取得されることが意図された効率を定義することができ、その結果、前記システムは、ユーザが定義した効率を取得し、前記ＴＭＰを前記フィルタの安全限界内に維持するように、前記入口流量を含む方法パラメータの調整を担うことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、調整された流量によって所望の効率が得られない場合、前記システムは、前記所望の効率の達成が不可能であることを通知する警報を発することを特徴とする方法。
【請求項４】
心肺バイパスから残留血液を収集し回収する機器であって、前記機器は、血液ろ過器（２３）の出口に配置された「生理学的弁」と呼ばれる流量制限弁（１１）を備え、前記流量制限弁が、ラインの抵抗を入口圧力の関数として自動的に調節し、前記弁（１１）の開放が、流量とヘマトクリットとに比例することを特徴とする機器。
【請求項５】
請求項４に記載の機器であって、前記方法の最初に前記弁（１１）の開放圧を調整するように、前記弁（１１）の外被に取り付けられた小型のピストン（１４）と、圧力センサ（１３）であって、前記開放圧の正確な調整を確実にするように、さらに前記方法の間にフィルタ（１）の出口の圧力も監視するように、前記弁（１１）の前記外被に埋め込まれた圧力センサ（１３）と、を備えることを特徴とする機器。
【請求項６】
請求項５に記載の機器であって、前記血液ろ過器（２３）の吸込室に設置された第２の圧力センサ（１５）であって、前記フィルタの入口圧力を測定して、前記第１の圧力センサ（１３）とともに、前記方法の間に前記ＴＭＰを算出することが可能な第２の圧力センサ（１５）をさらに備えることを特徴とする機器。
【請求項７】
請求項４から６までのいずれか一項に記載の機器であって、入口及び出口に「車輪」様の弁（１６）を有する密閉された堅固な外被の内部に設置された、可撓性で不透過性の膜を装備したポンプ（９）をさらに備え、ポンプ輸送は、前記膜と前記外側のポンプ外被との間に形成された隔室内にサイドコネクタを介して周期的に空気又は液体を注入し吸引する外部ドライバ（１７）を介して行われることを特徴とする機器。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
上述したことを考慮して、直接抵抗が比例して増加する場合、水が膜を通りやすくなると結論づけられる。この抵抗の増加は、例えば透析器の後に付加的な抵抗を導入することによって達成することができる。この付加的な抵抗は、いくつかの方法により、例えば、フィルタの出口に小さいゲージ管を配置するか、又は出口管を部分的に閉塞しても得ることができる。この手順を実行することにより、高い割合のろ液が得られる可能性が高くなるが、ヘマトクリットが高いほど、血液の粘性度が高くなるため、フィルタを通る圧力が流量とさらにヘマトクリットによって変化すると、いくつかの制限と危険性とが発生する。このように、ろ過率だけでなく、膜間圧も変化する。処理中に膜間圧を制御する必要がある場合、ヘマトクリット及び／又は流量が高くなると、膜間圧は高くなり、膜と血液とに損傷を及ぼすことがある。したがって、本発明者らは、ろ過器の効率を安全に高めるためには、通常５００〜６００ｍｍＨｇの間で変化するフィルタの安全限界内に膜間圧の値があれば、可能な限り高い抵抗を維持するように、膜間圧の関数として、血液ろ過器出口での付加的な抵抗を制御可能な方法及び機器を開発することが必要である、という結論に達した。
米国特許第４８２８５４３Ａ号明細書には、膜間圧又は膜ろ過圧を直接制御することが可能な装置（ａｐｐａｒａｔｕｓ）が開示されている。フィルタ内の重要な圧力を監視するのに、センサが用いられている。これによって、正確かつ予測可能で信頼性の高い調節とともに、装置の連続的なフィードバック及び調整が可能となる。
国際公開第２０１６／０９０４３８Ａ１号は、流体の流量を制限する場所がないように、括約筋の解剖学的形態及び作用機序に対応する構成を有する、流量を制御し、圧力を軽減する生理学的弁（Ｐｈｙｓｉｏｖａｌｖｅ）の膜弁の設計に関係する。弁は、直接的又は間接的に、局所的に又は遠隔により加えられる流量及び／又は圧力に従って開閉する。
【国際調査報告】
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