(57)【要約】  本発明は三酸化砒素の難水溶性及びかなり塩基性の溶液以外の極度の難溶解性という問題を化合物ＮａＨＡｓ２Ｏ４を含むさらにより溶けやすい四酸化二砒素を患者にそれが送達する前に形成することにより、打開することができたという認識を前提としている。そのような化合物を含む医薬組成物とがんの治療におけるそれらの使用とを開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
四酸化二砒素と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む、固体の経口医薬組成物。
【請求項２】
前記四酸化二砒素がアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の四酸化二砒素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記四酸化二砒素が式ＭＨＡｓ２Ｏ４（式中、Ｍは適切な原子価の金属である）である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
式ＭＨＡｓ２Ｏ４（式中、Ｍは適切な原子価の金属である）の四酸化二砒素と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
前記四酸化二砒素が式ＮａＨＡｓ２Ｏ４のものである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
乾燥剤、崩壊剤及び分散剤のうちの一つ以上を更に含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記乾燥剤、崩壊剤又は分散剤が重炭酸塩化合物及び／又は炭酸塩化合物である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記崩壊剤又は分散剤が重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び重炭酸マグネシウムからなる群から選ばれるか、又はそれらの組み合わせである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
錠剤、顆粒剤又はカプセル剤の形態である、請求項１から８いずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
四酸化二砒素を患者に経口投与し、それによりがんを治療する段階を含む、患者におけるがんの治療方法。
【請求項１１】
前記四酸化二砒素が固体状態で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが悪性血液腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫から選ばれる、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び慢性リンパ性白血病からなる群から選ばれる、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記四酸化二砒素が組み合わせ治療の一部として投与される、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記四酸化二砒素が請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物の成分として投与される、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
患者におけるがんの治療のための医薬の製造において使用するための、四酸化二砒素。
【請求項１９】
前記四酸化二砒素が請求項１から９のいずれか一項で規定されるものである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１１から１７のいずれか一項による、請求項１８又は１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１から９のいずれか一項に規定される、患者に適切な量の四酸化二砒素を投与する段階を含む、治療に有効な量の砒素イオンを患者に送達する方法。
【請求項２２】
前記砒素イオンが請求項１から２１のいずれか一項に従って送達される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は金属含有化合物及びがんの治療におけるそれらの使用の分野に関する。さらにとりわけ、本発明は砒素含有化合物及びがんの治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における背景技術へのあらゆる参照はオーストラリア又はほかの国で一般常識を構成することを承認するものとは解釈されない。
【０００３】
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）及び関連がんは殺菌水、生理食塩水又はグルコースを含む点滴バック中で三酸化砒素の濃縮ＩＶ型 １０ｍｇ／１０ｍＬ液を希釈することで得られた殺菌ＩＶ型点滴の形態で三酸化砒素により治療され、患者はゆっくりとした点滴で三酸化砒素を投与される。
【０００４】
三酸化砒素は生理的又は酸性ｐＨの水には非常に解けにくいため、三酸化砒素は典型的には高いｐＨ、例えば１２より大きなｐＨの水溶液に溶解される。すべての三酸化砒素を溶解させて透明溶液を得るには撹拌と加熱が必要とされる。その結果溶液は塩基性過ぎるため、医薬組成物として有用ではなく、例えば初めに約１ｍｇ／ｍＬの濃度で、ｐＨ１２の水中に希釈されなければならない。三酸化砒素の溶液はその後ｐＨが８．０から８．５、又は必要に応じてそれ以下になるまで塩酸により一定の撹拌の下調整される。部分的に中和された三酸化砒素溶液はその後殺菌及び包装される。
【０００５】
この殺菌ＩＶ型処方は多くの欠点を有する。第一に、殺菌点滴バッグに１ｍｇ／ｍＬ溶液を無菌添加することにより調製されなければならない。第二に送達の形態は希釈ＩＶバックのゆっくりとした点滴であり、それ故、患者は導入及び維持治療段階中、約４から６か月の断続的な期間にわたってかなりの回数病院で何時間も費やさなければならない。これは患者、その家族、病院のリソース及び病院のスタッフの時間をかなり費やす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】K.S. Wallwork, B.J. Kennedy & D. Wang, The high resolution powder diffraction beamline for the Australian Synchrotron, AIP Conference Proceedings., (2007) 879-882.
【非特許文献２】Schmitt, B., Bronnimann, ch., Eikenberry, E. F., Gozzo, F., Hormann, C., Horisberger, R., Patterson, B. Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. A, (2003) 501, 267−272.
【非特許文献３】McMurdie H., Morris M., Evans E., Paretzkin B., Wong-Ng W., Hubbard C., Powder Diffr. (1986) 1, 79.
【非特許文献４】Lee C., Harrison W.T.A., Acta Crystallogr., Sec. C: Cryst. Struct. Commun. (2004) 60, m215.
【非特許文献５】Fleet M.E., Liu X., Z. Kristallogr. (2009) 224, 144.
【非特許文献６】Dickens B, Mauer F.A., Brown WE., J. Res. Natl. Bur. Stand. (1970) Sect A 74, 319.
【非特許文献７】Pertlik F., Mitt. Oesterr. Mineral. Ges., (1986) 131, 7.
【非特許文献８】Brouns E., Visser J.W. and de Wolff P.M., Acta Cryst. (1964). 17, 614.
【非特許文献９】Sheldrick W.S, Hausler H.J.Z, Anorg. Allg. Chem. (1987) 549, 177, 1.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのため、多数のがんの型の治療に有用な活性砒素種を送達する改善処方が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の態様によると、四酸化二砒素と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
好適には、四酸化二砒素はアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の四酸化二砒素である。
【００１０】
一実施態様において、四酸化二砒素はＨＡｓ２Ｏ４−イオンを含む。
【００１１】
複数の実施態様において、四酸化二砒素は式ＭＨＡｓ２Ｏ４であり、式中Ｍは適切な原子価の金属である。
【００１２】
それ故、一実施態様において、本発明は式ＭＨＡｓ２Ｏ４（式中Ｍは適切な原子価の金属である）の四酸化二砒素と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
好ましい実施形態において、四酸化二砒素は式ＮａＨＡｓ２Ｏ４である。
【００１４】
好ましくは、四酸化二砒素は固体状態で存在する。
【００１５】
一実施態様において、組成物は乾燥剤、崩壊剤及び分散剤のうちの一つ以上を更に含む。
【００１６】
本発明の第二の態様によると、四酸化二砒素を患者に経口投与し、それによりがんを治療する段階を含む、患者におけるがんの治療方法を提供する。
【００１７】
本発明の第三の態様は患者におけるがんの治療に使用するための四酸化二砒素に属する。
【００１８】
本発明の第四の態様は患者におけるがんの治療のための医薬の製造において使用するための四酸化二砒素に属する。
【００１９】
第二、第三及び第四の態様の特定の実施形態において、がんは悪性血液腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫から選ばれる。
【００２０】
好ましくは、がんは急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）及び多発性骨髄腫から選ばれる。
【００２１】
第二、第三及び第四のある実施形態において、四酸化二砒素は固体状態で投与される。
【００２２】
第二、第三及び第四の態様の四酸化二砒素は第一の態様で規定したとおりであってもよい。四酸化二砒素は第一の態様の医薬組成物の一部として投与されてもよい。
【００２３】
本発明の第五の態様は患者にある量の四酸化二砒素を投与する段階を含む、治療有効量の砒素を患者に送達する方法に属する。
【００２４】
好適には、投与は第一の態様で規定する四酸化二砒素の固体状態の経口投与である。
【００２５】
上記個別のセクションで参照された本発明の様々な特徴と実施形態は変更すべきところは変更してほかのセクションに適切に適用する。それ故にあるセクションにおいて規定された特徴はほかのセクションにおいて規定された特徴と適切に組み合わせてもよい。
【００２６】
さらなる本発明の特徴と利点は下記詳細な説明から明らかになるだろう。
【００２７】
本発明を理解しやすくし、実際の効果を記載するため、好ましい実施形態を添付した図面を参照した実施例の方法によって記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】検索適合結果を重ね合わせた対照のＡｓ２Ｏ３サンプルのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】検索適合結果を重ね合わせた対照のメタ亜砒酸ナトリウムサンプルのＸ線粉末回折パターンである。
【図３】検索適合結果を重ね合わせた本発明の四酸化二砒素であるサンプル１ａのＸ線粉末回折パターンである。
【図４】検索適合結果を重ね合わせた本発明の四酸化二砒素であるサンプル３のＸ線粉末回折パターンである。
【図５】ＨＮａＡｓ２Ｏ４（ＩＣＤＤ０４−０１１−６９３８）の位相に適合するピークを示す８−１７°２θの、サンプル３の拡大したＸ線回折パターンである。
【図６】ＨＮａＡｓ２Ｏ４（ＩＣＤＤ０４−０１１−６９３８）の位相に適合するピークを示す１７−２６°２θの、サンプル３の拡大したＸ線回折パターンである。
【図７】ＨＮａＡｓ２Ｏ４（ＩＣＤＤ０４−０１１−６９３８）の位相に適合するピークを示す８−１５°２θの、サンプル１ａの拡大したＸ線回折パターンである。
【図８】検索適合結果を重ね合わせた比較サンプルであるサンプル１ｂの５°−１８°２θのＸ線粉末回折パターンである。
【図９】検索適合結果を重ね合わせた比較サンプルであるサンプル２の９°−２６°２θのＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
一般的な形態において、体内において砒素（ＩＩＩ）の活性酸化物を供給する四酸化二砒素は、特定のがんの治療に典型的には用いられて活性砒素イオンを送達し、高いｐＨを除き極めて難溶性である三酸化砒素と実質的に異なる溶解性を示す。本明細書において、本発明の四酸化二砒素はｐＨ約１で１０秒未満、ｐＨ７で１分を十分に下回って溶解することが実験的に示された。
【００３０】
本発明はそれ故、三酸化砒素の難水溶性及び非常に塩基性の高い溶液以外に極めて難溶解性であるという問題が、より非常に溶けやすい四酸化二砒素化合物、好ましくはＮａＨＡｓ２Ｏ４を患者にそれが送達される前に形成することで解決されたという認識に少なくとも一部は基づいている。溶解性の問題の典型的な解決法は三酸化砒素を水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、次いでこの溶液のｐＨを患者に液体状態で送達するのにより適したｐＨ６から８まで調整することであった。溶液から三酸化砒素の沈殿が懸念されるため、高濃度の酸の使用は常に避けられてきた。
【００３１】
ＮａＨＡｓ２Ｏ４は砒素化合物のどんな沈殿もなく胃酸で非常に迅速に溶解し得ることが今回判明した。これは強酸の胃の分泌液により、塩が溶解したほぼ直後に溶液から三酸化砒素の沈殿を生じさせるという従来の知見に逆らう。この発見は錠剤、座薬、顆粒剤又は、好ましくはカプセル剤の形態で製造される便利な固体状態で、殺菌ＩＶ型製品へ、効果的な三酸化砒素の同等物としての砒素（ＩＩＩ）イオンを経口送達することを可能にする。特に維持治療段階中、病院内で過ごす必要がある患者の多くの時間を大きく減らすことができるため、前記の送達の選択肢が長く必要と感じられていた。これは患者のための改善であり、病院のリソースについては実質的にコスト削減になる。
【００３２】
現時点より前に長い間、経口送達できる固形状態の三酸化砒素を見つけるための文書化された試みがかなりの数なされていた。塩の使用及び／又は粒子の微粒子化、湿潤剤若しくは界面活性剤、クエン酸などの強い分散剤、及びほかの方法はすべてうまくいかない試みであった。最近、三酸化砒素溶液の凍結乾燥が試されていた。
【００３３】
三酸化砒素の固体状態の経口使用を更に抑止するのは、許容可能なバイオアベイラビリティを達成するために三酸化砒素を胃の中で約２０分未満、好ましくは１０分未満で溶解させなければならないことであった。これは三酸化砒素の砒素（ＩＩＩ）イオンの吸収が小腸の末端部分で起こり、液体約２５０ｍＬを含んでいる胃の胃内容排出が２３分強で起こるためである。空腹時の胃の分泌液のｐＨは約ｐＨ１から２であり、したがって強酸性である。末端小腸への排出においてｐＨはｐＨ６より上がり、それ故あらゆる溶解していない固体塩の溶解は遅くなるか、遅延され得る。
【００３４】
これは三酸化砒素のあらゆる経口送達形態がｐＨ１から２で最大２０分、好ましくは大幅に少ない時間枠で溶解し、タイムリーかつ予測可能な方法で可溶化三酸化砒素の投薬の完全な送達を確保しなければならないことを意味する。この溶解時間枠は中性のｐＨでわずかにしか溶解せず、酸性ｐＨではより溶けやすいと考えられているが、低いｐＨで生体外で強撹拌を行ってもかなり遅い過程のままであることが分かった固体の三酸化砒素の使用を満たさない（実施例で後述する）。しかしながら、２０分の時間枠内に胃の分泌液中でのＮａＨＡｓ２Ｏ４の効果的な溶解によりこの挑戦がうまく対処されることが可能になり、一方ＩＶ型投与経路で送達される望ましい活性三価砒素カチオンを送達する。ＮａＨＡｓ２Ｏ４の胃の分泌液中での完全な溶解は１分未満、更には３０秒未満で起きることが証明された。このきわめて短い時間枠はメタ亜砒酸ナトリウム又はメタ亜砒酸カリウムなどの砒素の可溶なメタ塩の固体塩の形態でさえ実現されない。
【００３５】
重要なことに、ＮａＨＡｓ２Ｏ４の強アルカリ性と使用される組成物中の炭酸ナトリウム及び／又は重炭酸ナトリウムの存在により、胃の分泌液の酸中で非常に迅速な発泡と乱れた泡立ちが起き、粉末の溶解と、砒素（ＩＩＩ）カチオンとして、塩の分散を引き起こす。実施例で示すとおり、反応は非常に速い。重要なことに、実施例で示されたとおりより遅いが溶解するメタ亜ヒ酸ナトリウムなどの塩と比較した場合、強酸／強アルカリ反応は乱れた泡立ちと発泡効果を引き起こし、この効果は胃の分泌液中で砒素イオンの混合の役に立つ。
【００３６】
経口送達可能な組成物でのＮａＨＡｓ２Ｏ４はメタ亜ヒ酸ナトリウムなどのほかの砒素塩に対して二つの重要な利点があることが理解される：（ｉ）胃の酸性条件で（または中性ｐＨでも）きわめて速い溶解性；と（ｉｉ）強アルカリであるが固体の組成物の爆発的な発泡が胃の中で素早い混合と分散を引き起こす。体内で得られる混合物は活性砒素ＩＩＩカチオン、（ナトリウム塩が使用された場合）ナトリウムカチオン、二酸化炭素及び炭酸であり、それらすべてがアルカリに前溶解させた三酸化砒素注射の受ける効果を再現する。本質的にはこれは本発明の化合物及び組成物により供給された砒素ＩＩＩカチオン投薬が患者に三酸化砒素の同等のＩＶ投薬がなされた場合と同等であり、そしてがん及びほかの病気の過程における治療効果が三酸化砒素治療の既に知られる効能に基づき完全に予想できることを意味する。すなわち、送達形態がより効率的であるが、活性物質に関して最終的な結果は全く同等である。
【００３７】
本明細書においては、第一と第二、左と右、前と後、上と下などの形容詞は、単に一つの要素又は方法の段階を、別の要素又は方法の段階から区別するために使用され、形容詞によって表される特定の相対的な位置又は順序を必要としない。
【００３８】
ほかで定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語及び科学用語は本発明が属する分野において通常の知識を有する者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００３９】
本明細書で用いられる「分散剤」の用語は四酸化二砒素の粒子の分離を改善し、そして患者の胃の分泌液中塩の溶解速度を向上させるのを補助する試薬を言う。
【００４０】
四酸化二砒素によって治療される様々ながんに関して本明細書で用いている「治療」の用語は、病気や病気に関連する症状が軽減し、減り、治り、又は緩和の状態になることを意味する。
【００４１】
本発明の第一の態様によると、四酸化二砒素と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００４２】
好適には、医薬組成物は四酸化二砒素を固体状態で含む。
【００４３】
好ましくは、四酸化二砒素は四酸化二砒素（ＩＩＩ）である。
【００４４】
好適には、四酸化二砒素はアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の四酸化二砒素である。
【００４５】
好ましい一実施態様において、四酸化二砒素は四酸化二砒素ナトリウム、四酸化二砒素カリウム、四酸化二砒素マグネシウム、四酸化二砒素アンモニウム、及び四酸化二砒素カルシウムからなる群から選ばれてもよい。
【００４６】
好ましくは、四酸化二砒素は四酸化二砒素ナトリウムであり、より好ましくは四酸化二砒素（ＩＩＩ）ナトリウムである。
【００４７】
複数の実施形態において、四酸化二砒素はＨＡｓ２Ｏ４−イオンを含む。
【００４８】
これはナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムから選ばれてもよいカウンターイオンと組み合わせられてもよい。
【００４９】
複数の実施形態において、四酸化二砒素は式ＭＨＡｓ２Ｏ４（式中Ｍは適切な原子価の金属である）である。Ｍは適切な原子価のあらゆる金属から選ばれてもよい。好ましくはＭは適切な原子価のアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属である。ナトリウムとカリウムが好ましい金属である。
【００５０】
そのため、一実施態様において、本発明は式ＭＨＡｓ２Ｏ４（式中Ｍは適切な原子価の金属である）の四酸化二砒素と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００５１】
好ましい実施態様において、四酸化二砒素は式ＮａＨＡｓ２Ｏ４である。
【００５２】
好ましくは、本明細書で記載したあらゆる実施態様の四酸化二砒素は固体状態で存在する。
【００５３】
一実施態様において、組成物は乾燥剤、崩壊剤及び分散剤のうちの一つ以上を更に含む。
【００５４】
四酸化二砒素はアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物の溶液中三酸化砒素の溶解により形成される塩であってもよく、炭酸塩化合物と反応した後、重炭酸塩と混合される。三酸化砒素は高いｐＨ（例えばｐＨ約１２以上）での水溶液中でしか溶解しないことが知られ、そのためアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物により形成された前記のような強塩基の溶液のみが好適である。しかしながら、潜在的にあらゆる強塩基（例えば水酸化アンモニウム）は三酸化砒素の溶解に使用されてもよく、そして好適であり得る。
【００５５】
一実施態様において、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、及び水酸化セシウムからなる群から選ばれてもよい。これらの水酸化物はすべて強塩基水溶液を形成することが知られている。カウンターイオンの性質が原因でこれらの水酸化物のうちのいくつかは他のものより好まれないかもしれない。例えば、リチウム塩は生理学的に好まれない。三酸化砒素が溶解する強塩基溶液を形成する水酸化ナトリウムの使用は、ＩＶ型送達の三酸化砒素を含む水酸化ナトリウムの溶液のｐＨ調整溶液が現在臨床的に使用されているため特に好まれる。これは三酸化砒素の水酸化ナトリウム溶液のＩＶ型使用は砒素の毒性の知られている範囲内では安全であり、またがん治療において効果的であるということを示した。
【００５６】
別の実施態様において、水酸化物は水酸化アンモニウムであってもよい。
【００５７】
組成物は乾燥剤、崩壊剤又は分散剤を更に含んでもよい。乾燥剤、崩壊剤又は分散剤は発泡性であってもよい。一実施態様において、乾燥剤、崩壊剤又は分散剤は重炭酸塩及び／又は炭酸塩である。好適には崩壊剤又は分散剤は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び重炭酸マグネシウム、並びにそれらの組み合わせからなる群から選ばれる一つ以上である。
【００５８】
崩壊剤又は分散剤は胃の分泌液中、四酸化二砒素を速く溶解させることに寄与する。四酸化二砒素の粒子を効果的に分離し、可溶化されたイオン型にするために作用する、迅速な乱れた発泡反応があるため、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の重炭酸塩又は炭酸塩などの発泡性の崩壊剤又は分散剤の使用は胃の分泌液との接触時に特に効果的である。
【００５９】
一実施態様において、四酸化二砒素は炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素塩の使用なしで形成されるものではない。すなわち、反応混合物又は物質と炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素塩との接触は四酸化二砒素生成物の形成に必要である。
【００６０】
組成物は錠剤、座薬、顆粒剤又はカプセル剤の形態であってもよい。四酸化二砒素のためのいかなる医薬的に許容可能な媒体は、四酸化二砒素と相互作用せず、胃の中での溶解を遅らせない限りは使用できる。とりわけ、患者又は医療スタッフが砒素化合物を扱う際に直接触れないため、素早く溶解させるために胃へ活性種を送達するために現在使用されるカプセル剤は特に本組成物の使用に適していると考えられる。ゼラチンカプセル剤はカプセル剤の一例である。組成物は錠剤又はカプセル剤中で粉末状又は顆粒状の形態であってもよい。四酸化二砒素を生成する溶媒の乾燥方法により、結晶塩が供給されてもなおよい。生成した固体はより早く溶解させる必要があれば、粒子径を小さくするため、粉砕又は微粒子化又は他の方法でさらに処理されてもよい。
【００６１】
賦形剤は適当な医薬的に許容可能ないずれの賦形剤でもよい。一実施態様において、乾燥剤、崩壊剤及び賦形剤は一つ及び同じであってもよい。
【００６２】
本発明の第二の態様によると、四酸化二砒素を患者に経口投与し、それによりがんを治療する段階を含む、患者におけるがんの治療方法を提供する。
【００６３】
本発明の第三の態様は患者においてがんを治療することに使用するための四酸化二砒素に属する。
【００６４】
本発明の第四の態様は患者におけるがんの治療のための医薬の製造において使用するための四酸化二砒素に属する。
【００６５】
第二、第三及び第四の態様の特定の実施態様において、四酸化二砒素は固体状態で投与される。
【００６６】
第二、第三及び第四の態様に関して、一実施態様において、がんは悪性血液腫瘍である。一実施態様において、がんは白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍又はリンパ腫である。
【００６７】
がんは扁平上皮がん、基底細胞がん、腺又は管の上皮層のメラノーマ腫瘍、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、乳頭がん、肝臓や胆管の乳頭腺がん、胃腸管の肝細胞がん、食道の扁平上皮細胞がん、食道の腺がん、大腸がん（結腸がん）、胃がん、気道の腫瘍、気管支がん、小細胞がん、大細胞がん、泌尿生殖器管の腫瘍、膀胱移行上皮がん、膀胱扁平上皮がん、前立腺がん、頸がん、血液細胞と関連細胞（白血病）のがん、急性及び慢性リンパ芽球性白血病、真性多血症、リンパ組織のがん、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む悪性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、多発性骨髄腫、結合組織の腫瘍、骨肉腫のがん、神経系の腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽腫の腫瘍、腫瘍ウイルスに関係する乏突起神経膠腫、バーキットリンパ腫、個人の免疫からなるｂ細胞リンパ腫、上咽頭がん及びｂウイルスの肝炎の肝細胞がんからなる群から選ばれてもよい。
【００６８】
がんが白血病である場合、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ)、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および慢性リンパ性白血病からなる群から選ばれる型であってもよい。
【００６９】
好ましくは、がんは急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である。
【００７０】
がんが固形腫瘍である場合、様々な肉腫や前立腺がんを含む消化管、食道、肝臓、胃、結腸、皮膚、脳、骨、乳房、肺及び軟部組織のがんの一つかそれ以上であっても良い。
【００７１】
がんは現在臨床的に利用できる三酸化砒素溶液による治療が示されている又は三酸化砒素の溶液が効果の実証が示されていないあらゆるがんであってもよい。
【００７２】
一実施態様は、患者におけるリンパ腫、白血病又は固形腫瘍は標準的な治療方法は無効であるか、又は白血病の再発する場合がある。
【００７３】
四酸化二砒素は単独の使用、又は広範囲の公知の治療薬を含む抗がん剤を更に組み合わせて使用してもよく、治療薬は例えば、免疫療法のモノクローナル抗体、化学療法薬の肝がんにおけるメラトニンやＡＴＯなどの小分子活性剤、ＭＤＳにおけるＡＴＯとバルプロ酸やフェノキシブチレートナトリウム、放射線保護剤及び放射線治療などである。特に、限定されないがマスタード化合物、窒素マスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトキサレート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、エトポシド、テニポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、エストラムスチンリン酸、ヒドロキシ尿素、ＢＣＮＵ、プロカルバジン、ＶＭ−２６、インターフェロン、及び全トランス型レチノイン酸、又は他のレチノイドを含む既知の抗がん剤の一つかそれ以上の投与前、中、又は後に四酸化二砒素の経口送達を行っても良い。
【００７４】
様々ながんの治療において、治療薬の投薬や四酸化二砒素の頻繁な投薬はがんの性質、年齢だけでなく状態の厳しさ、体重、患者個人の状態及び反応次第である。重要なことに、そのような投薬は標準過程や三酸化砒素のＩＶ型送達の現在の投薬計画の指針に基づいて好都合に決定され得る。これは四酸化二砒素の現在の使用が効果的に患者に三酸化砒素の生物学的同等性及び体内でそこから得られる活性種を与えるより有利な方法であるという理解に基づく。得られた治療薬の効果とそれ故の治療効果は三酸化砒素を用いたがん治療に観察されるのと実質的に同じくらいである。広範囲のがん治療において三酸化砒素の使用と活動の研究は科学及び医学文献で自由に利用できる。そして、特異のがんについては、すでに開発されたＩＶ型送達によって臨床的に利用できる三酸化砒素のための投薬及び毒性手順を使用できる。一実施態様において、一日あたり０．０５から５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投薬が導入療法を必要とする患者にとって適切な送達である。好ましい投薬は約０．１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
【００７５】
本発明の四酸化二砒素は溶解した三酸化砒素のＩＶ型注射に対して経口型のような送達に利点があり、これは砒素ＩＩＩイオンのおおよそ同じ投薬が患者の体内で２４時間後に達することを意味するが、経口型はイオンのピーク濃度が注射の濃度には達しないという点で利点があり、これは医薬品副作用、特に心臓合併症が起きにくい点で通常受け入れられる。
【００７６】
がん治療を受ける患者は三酸化砒素の治療を必要とするヒトである。
【００７７】
第二、第三、第四の態様の四酸化二砒素は第一の態様に記載したとおりである。四酸化二砒素は第一の態様の医薬組成物の一部として投与されても良い。好ましくは、四酸化二砒素は組成物中に重炭酸ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムと共に、ＮａＨＡＳ２Ｏ４である。次いでこの固体組成物は好ましくは組成物を含むカプセル型又は錠剤の形態で患者によって経口摂取され得る。
【００７８】
本発明の第五の態様は患者にある量の四酸化二砒素を投与する段階を含む、治療有効量の砒素を患者に送達する方法に属する。
【００７９】
好適には、投与は四酸化二砒素の固体状態の経口投与である。四酸化二砒素は第一の態様に記載したとおりであってもよい。
【００８０】
第五の態様の方法は第一から第四の態様に記載したいずれの実施形態で行われてもよい。
【実施例】
【００８１】
（四酸化二砒素塩−ＮａＨＡｓ２Ｏ４の調製）
四酸化二砒素の塩の合成における様々な材料、次いで、それらの関連する量を表１に記し、参照した。乳鉢などの容器の参照は合成のスケールに関しての当業者によって理解され、スケールアップ合成のための適切なより大きいスケールの容器は前記当業者に明らかであるだろう。
【００８２】
適切なサイズの乳鉢にすべての三酸化砒素、続いて水酸化ナトリウム、次いで洗浄に適切な量の水を移す。穏やかに乳鉢を回すことにより材料が完全に混合したことを確認し、材料がすべて溶解するまで停止したままにする。乳鉢と内容物は温かくなる。
【００８３】
一度材料を完全溶解させ、すべての炭酸ナトリウムを乳鉢へ移す。炭酸ナトリウムが完全に湿り、目に見える乾燥した穴がないことを確認する。室温に冷却されるまで放置し、これは典型的には最小１時間かかる。次に、炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）のすべてをステンレス鋼のトレイへ移し、次いで、トレイに乳棒と乳鉢中の冷めた内容物をトレイに移し、少量の炭酸水素ナトリウムを使い乳鉢を洗浄する。ステンレス鋼トレイ上で冷却した炭酸ナトリウム／三酸化砒素／水酸化ナトリウム混合物を炭酸水素ナトリウム中に手動で分散させる。
【００８４】
第二のステンレス鋼トレイに２０００μｍの篩をセットする。バルク材料を篩に通過させる。もし材料が篩に接着し篩中で穴が詰まる場合、それがなくなるまでバルク材料を篩に再度通過させる（詰まりは局所的に濡れすぎた材料により起きており、バルクを通過させ、水を再分配し、水含有率が少ない材料と混合することで、篩のつまりはその結果通過する。）この操作をすべての材料が篩から取り除かれるまで繰り返す。
【００８５】
製造した濡れた塊をステンレス鋼トレイからポリエチレンバッグへ注意深く移し、濡れた塊の重さを測り、収率を計算する。収率は好ましくは９７％から１０１％の間である。前回測定してからＬＯＤ変化が２％未満になると規定される一定の重さになるまで乾燥を行う。分析サンプルを一定の重さで扱わなければならない。分析結果は乾燥の終了を確認して使用する。
【００８６】
バッグを開け、濡れた塊を双方のステンレス鋼トレイにむらなく広げる。各トレイを４０℃にセットした真空オーブンに置く。最小２４時間８５０ｍｂａｒ以上の真空で乾燥させた後に最初の計量を行う。それぞれ次の計量は２時間乾燥の間隔で行う。それぞれ次の計量でＬＯＤ％が変化しなくなった時乾燥が完了したとみなす。
【００８７】
３５５μｍの篩を混合容器の最上部に置き、あらかじめ乾燥させた材料を篩に通過させ、混合容器に入れる。篩を通過しなかった材料を乳棒と乳鉢で粒子径が３５５μｍの篩を通過するまでつぶす。すべての材料が篩を通過し、混合容器に入れば、篩を取り除き、白色硬質ゼラチンカプセル剤へ充填するための最終生成物ＮａＨＡｓ２Ｏ４が準備できる。
【００８８】
上記過程は所望によりバルク製造にスケールアップされ得る。例えば、表２にバッチ製造の量を示す。
【表１】
2020500845.tif 000003
【表２】
2020500845.tif 000004
【００８９】
上記手順を二つの別々の量のＮａＨＡｓ２Ｏ４生成物（再現性を確認するため）を得るため二回個別の製造実験で行い、１ａ及び３と名付けた。手順は二回の別々の実験において再び繰り返したが、重要なことに炭酸ナトリウム／三酸化砒素／水酸化ナトリウム混合物と炭酸水素ナトリウムとの混合段階を行わなかった。すなわち、二回目の手順では炭酸水素ナトリウムの混合を除き、この変化の影響を評価した。そして、生成した二つのサンプルは１ｂ及び２と名付けた。
【００９０】
（砒素塩の特性評価）
これらの製造したサンプル（１ａから３）を参照材料として三酸化砒素とメタ亜砒酸ナトリウムと共に特性評価し、サンプルがこれらの対照との間に明確な差異が存在し、そして上記手順が三酸化砒素をメタ亜砒酸ではない新しい種への変換を実際にもたらしたことを示す。それ故、商業的に得られるＡｓ２Ｏ３及びメタ亜砒酸ナトリウム、サンプル１ａ、サンプル１ｂ、サンプル２及びサンプル３の６サンプルをAustralian SynchrotronのPowder Diffraction BeamlineのシンクロトロンＸ線粉末回折により分析した。本調査の目的はサンプル１ａ、サンプル１ｂ、サンプル２及びサンプル３において製造した粉末の位相集合を決定することであった。すべてのサンプルから得られたデータセットを質の高い調査員によって評価した。解析の前に粉末サンプルを乳鉢と乳棒で軽くすりつぶし、直径０．３ｍｍのホウケイ酸塩の別々のキャピラリーに詰めた。詰められたキャピラリーをそれぞれ別々のサンプルホルダーに乗せた。
【００９１】
それぞれのサンプルのＸ線回折パターンはAustralian Synchrotron［１］のPowder Diffraction beamline (10BM-1)に波長１．０７７６１（１）ÅのＸ線を用いて収集した。回折したＸ線はMythen II Microstrip検出システム［２］を用いて検出した。キャピラリーに詰められたそれぞれのサンプルを回折計の中心に位置合わせして乗せた。データをNational Institute of Standards and Technology (NIST, USA)により供給された希釈したLaB6 660b Standard Referenceから収集した。６６０ｂデータセットのリートベルト法解析の後にＸ線波長とゼロ補正をそれぞれ１．０７７６１（１）Åと−０．００１７（１）°になるように決定した。粉末の平均を最大化させるためにキャピラリーをデータ収集中に持続的に回転させた。データ収集時間はサンプル当たり検出位置当たり１０分であった。それぞれのサンプルはデータ収集時間に２０分を要し（二つの検出位置）、データを常温常圧で収集した。収集した回折パターンをPDViPeR (v2.0)の自家ソフトウェアパッケージを用い統合した。ICDD PDF-4データベースと連結したHighScore (v4.0)のソフトウェアプログラムを用いて、回折データを評価し、位相回折の検索／適合を行った。
【００９２】
統合したシンクロトロンＸ線粉末回折データの一部を図１から９に示した。２θに対する強度のデータは結晶中の異なったｄ面間隔を示唆するピークの連続を示す。それぞれの回折データパターンに対して、バックグラウンドは差し引かれていないが、それはピーク強度決定の手助けにモデル化される。HighScoreソフトウェアプログラム中のピーク検索アルゴリズムを使用して、６０°２θまでに存在するピークを同定した。これらのピーク位置を使用して、位相の決定を助けるInternational Centre for Diffraction Data (ICDD) PDF-4データベースを検索した。非常に低い回折計のゼロ補正はそれぞれのサンプルからのピーク位置に対してＩＣＤＤ  ＰＤＦ−４データベース中のデータを直接参照して比較することを可能にする。
【００９３】
すべての６サンプルからのＸ線粉末回折データは優れたシグナルからノイズ特性を有し、優れた角分解能を示した。この質の高いデータは位相の同定能力を大きく改善する。
【００９４】
図１はＡｓ２Ｏ３参照サンプルの回折パターンを示し、重ね合わせ検索は結果に適合した。三酸化砒素のICDD PD-4の参照パターン00-036-1490 [3]はデータとの良い一致を示した。Ａｓ２Ｏ３参照サンプルからの回折パターンを赤で示した。緑の線が近似バックグラウンドを示し、青のマーカーがPDF-4の参照パターン 00-036-1490からの参照ピーク位置を示唆する。収集データと参照パターンの良い一致とこれ故の重ね合わせは主要な位相がＡｓ２Ｏ３であると示唆した。いずれの不純物のピークも観察されなかった。
【００９５】
図２はメタ亜砒酸ナトリウムの回折パターンと検索／適合結果を示す。亜砒酸ナトリウム（ＮａＡｓＯ２）のICDD PDF-4の参照パターン04-016-1771 [4]がデータによく一致したが、適合しないピークが得られ、サンプル中に１以上のさらなる不純物の位相が存在することが示唆された。メタ亜砒酸ナトリウムの参照サンプルからの回折パターンの６°から２８°２θの断片を赤で示した。緑の線が近似バックグラウンドを示し、青のマーカーがPDF-4の参照パターン04-016-1771からの参照ピーク位置を示唆する。収集データと参照パターンの良い一致によりメタ亜砒酸ナトリウムが主要な位相であることを示唆される。
【００９６】
図３はサンプル１ａの回折パターンを示す。差し込み図は本データの一部の検索／適合結果を示す。Ｎａ（ＨＣＯ３） 04-017-3645 [5] と Ｎａ２ＣＯ３.Ｈ２Ｏ 01-070-2148 [6]の位相により炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムが製造の残余物であり得るものとして同定され、ＮａＨＡｓ２Ｏ４ 04-011-6938 [9]が上記製造過程の結果として新しく合成された成分として同定された。１以上の少数の不純物の位相の存在を示唆する適合しない少ない数のピークが観察された。サンプル１ａの回折パターンを赤で６°から６５°２θで示した。緑の線は近似バックグラウンドを示す。差し込み図はデータの検索／適合結果と共にデータの一部を示す。それぞれの色の線のグループは同定した位相の存在を示している。
【００９７】
図４はサンプル３の回折パターンの一部及び検索／適合結果を示す。再び、Ｎａ（ＨＣＯ３） 04-017-3645 [5] が Ｎａ２ＣＯ３.Ｈ２Ｏ 01-070-2148 [6]と共に製造の残余物として確認され、ＮａＨＡｓ２Ｏ４ 04-011-6938 [9]が主要な成分として同定され、再度三酸化砒素の変化を通じて四酸化二砒素を合成する効果的な方法として上記手順が立証された。サンプル３の回折パターンの一部が赤で６°から２９°２θで示されている。同定された個別の位相は色の線のグループにより示唆される。Ｎａ（ＨＣＯ３）（青）が、Ｎａ３Ｈ（ＣＯ３）２.２Ｈ２Ｏ（緑）、Ｎａ２ＣＯ３.Ｈ２Ｏ（ピンク）、ＮａＨＡｓ２Ｏ４と共に同定された。
【００９８】
図５はサンプル３の特にＮａＨＡｓ２Ｏ４位相（ＩＣＤＤ  04-011-6938）に適合するピークを示す拡大した８〜１７°２θのＸ線回折パターンであり、図６はさらにＮａＨＡｓ２Ｏ４位相（ＩＣＤＤ  04-011-6938）に適合するピークを示す拡大した１７〜２６°２θのＸ線回折パターンである。ＮａＨＡｓ２Ｏ４位相に対する相対ピーク強度は検索／適合ソフトウェアの制限によって限定される。図７はサンプル１ａの特にＮａＨＡｓ２Ｏ４位相（ＩＣＤＤ  04-011-6938）に適合するピークを示す拡大した８〜１５°２θのＸ線回折パターンである。さらに、ＮａＨＡｓ２Ｏ４位相に対する相対ピーク強度は検索／適合ソフトウェアの制限によって限定される。
【００９９】
図８は炭酸水素ナトリウムの使用なしに生成した二つのサンプルのうちの一つであるサンプル１ｂの回折パターンの一部と検索／適合結果を示す。位相ＮａＡｓＯ２04-016-1771 [4]およびＮａ２ＣＯ３.Ｈ２Ｏ 01-070-2148 [6]が主要水準で存在しているとして同定された。位相Ｎａ２ＣＯ３00-019-1130 [8]およびＮａ６．２６（ＡｓＯ４）２（ＯＨ）０．２６・２４Ｈ２Ｏ04-011-1587 [10]が少数水準で確認された。さらに１以上の不純物の位相の存在を示唆する多数の適合しないピークが観察された。サンプル１ｂの回折パターンの一部を赤で５°〜１８°２θの範囲で示した。緑の線は近似バックグラウンドを示す。同定された個別の位相を主要水準のＮａＡｓＯ２（青）及びＮａ２ＣＯ３.Ｈ２Ｏ（緑）、並びに少数水準のＮａ６．２６（ＡｓＯ４）２（ＯＨ）０．２６・（Ｈ２Ｏ）２４（ピンク）及びＮａ２ＣＯ３（茶）を含む色の線のグループにより示した。これは製造において炭酸水素ナトリウムなしでは四酸化二砒素のＮａＨＡｓ２Ｏ４の生成が不可能であることを示す。
【０１００】
最後に、図９は炭酸水素ナトリウムを使用せずに生成したもう一つサンプルであるサンプル２の回折パターンの一部及び検索／適合結果を示す。３つの主要な位相が確認された：Ｎａ２ＣＯ３.Ｈ２Ｏ 01-070-2148 [6]、ＮａＡｓＯ２04-016-1771 [4]及びＮａ２ＣＯ３00-019-1130 [8]。いくつかの適合しないピークが確認され、１以上の更なる不純物の位相の存在が示唆された。図９は赤で９°から２６°２θのサンプル２の回折パターンの一部を示す。緑の線は近似バックグラウンドを示す。同定された個別の位相を同定された３つの位相の色の線のグループにより示した：ＮａＡｓＯ２（緑）、Ｎａ２ＣＯ３.Ｈ２Ｏ（Ｉ．青）及びＮａ２ＣＯ３（青）。サンプル２も同様に、これは炭酸水素ナトリウムなしでは四酸化二砒素のＮａＨＡｓ２Ｏ４の生成が不可能であることを裏付ける。
【０１０１】
明確にするため、図５から７はそれ故、図４（サンプル３；低い角度範囲を図５、高い角度範囲を図６の二つのグラフを示す）及び図３（サンプル１ａ；図７に低い角度範囲のみを示す）の粉末回折分析結果の「拡大した」型を示した。縦軸は位相を目立たせるためより大きくした。それぞれの図の緑／青の縦の線はピークがＮａＨＡｓ２Ｏ４の結晶構造に相当すると期待される（赤線）ことを示す。特にサンプル３（図５及び６）に対してこの位相の存在は明白である；緑線はピークの位置だけでなくデータに相当するそれらの期待される相対高さも合致する。測定された多くの小さいピークがＮａＨＡｓ２Ｏ４として適合し、完全に異なる結晶位相の可能性は非常に低い。
【０１０２】
これらの結果は炭酸水素ナトリウムとの混合を含む重要性があり、上記手順に従うことで四酸化二砒素ＮａＨＡｓ２Ｏ４が生成につながることを示す。この化合物は混合物中で通常生成し、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムが残ったままであり、それ故、ゼラチンカプセル剤に充填するために使用される最終組成物中に含まれる。炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムは本明細書中で記載したとおり利点を与え、ＮａＨＡｓ２Ｏ４が治療的に活性な砒素イオンとして「活性」な送達型になる。
【０１０３】
（溶解性検討）
WO 2016/119019として公開されたPCT出願に開示された三酸化砒素との比較の溶解試験を行い、それ故その内容を参照により援用する。端的には、比較的高いｐＨにおかれた溶解性試験でさえ、２０分後に三酸化砒素２５％から５９％しか溶解しなかった。０．１Ｍ  ＮａＯＨの使用でさえ、完全な溶解には１５から２０分を要した。本発明の四酸化二砒素化合物は代替手段の創作により有利な方法を提供し、及び胃の糜汁中、カプセル剤の内容物の混合がより早く起こる速い溶解砒素化合物を提供する。
【０１０４】
模擬胃溶液での溶解
２ｇのＮａＣｌ、７ｍＬの３７％ＨＣＬを含む模擬胃溶液を調製し、それから水で約ｐＨ１．２の１Ｌになるまで調製した。ＮａＨＡｓ２Ｏ４を含むゼラチンカプセル剤を１５０ｍＬの模擬胃溶液に加え、３７℃で撹拌した。約１分又は１分未満で、カプセル剤の外郭が溶解し、約２分又は２分未満で、ＮａＨＡｓ２Ｏ４の内容物が完全に溶解した。
【０１０５】
ＮａＨＡｓ２Ｏ４の溶解試験を２つの異なるｐＨで行った。初めに、模擬胃液（ｐＨ１．２４）次いで中性液に近いｐＨ６．５を用いた。カプセル剤添加前、１５０ｍｌの溶解液を３７℃に加熱し、溶液はスピード２の回転子を含んでいた。その後適当なカプセル剤を加えた。通常、２分未満で両方の溶解媒体中、ＮａＨＡｓ２Ｏ４粉末が完全に溶解したことが分かった。結果を下記表３に示す。
【０１０６】
【表３】
2020500845.tif 000005
【０１０７】
本発明の一つの利点は食物がない休息状態におけるｐＨ約１の胃の内容物（糜汁）中で四酸化二砒素（好ましくはＮａＨＡｓ２Ｏ４）の非常に迅速な完全な溶解を確実にすることにある。これはその塩が砒素酸を生成し、小腸中で容易に吸収に利用できることを確実にするだろう。この速い溶解が起こらず、胃の内容物がｐＨ約６の小腸へ通過しなければ、砒素塩が溶解し、それから一部がその表面を通過することが起こる可能性は低い。固形の経口送達型でがん患者を治療する上での重要な点は２４時間の生物学的同等性が液体注入型とおよそ同じになることである。胃の中での完全な溶解をできなかった場合にはこの目的が達成されないことを意味する。本発明は驚くべき効果的な方法でこの要求を満たす四酸化二砒素の塩を提供する。
【０１０８】
上記記載の本発明の様々な実施態様を関連する分野において通常の知識を有する者へ記載する目的のために提供する。開示した単一の実施態様に発明を徹底させたり、制限したりする意図はない。上記のとおり、本発明への多数の代替手段や変形例が上記教示した当業者には明らかであるだろう。その結果、いくつかの代替実施態様が特に議論され、当業者たちによって他の実施態様は明らかであり、又は比較的容易に開発されるだろう。その結果、本発明の明細書は本明細書で議論された本発明のすべての代替方法、修正及び変更や上記発明の意図及び範囲に含まれる他の実施態様の利用することを意図している。
【０１０９】
以下の特許請求の範囲及び本発明の先の記載において、文脈が明らかに必要としていない場合、表現言葉及び必要な含意によらない限り、本発明の１以上の実勢態様において、「含む」又はその変化形の言葉は開放的な意味で使用され、すなわち規定された整数の存在は、更なる整数の存在又は追加排除しないことを特定して使用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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