(57)【要約】  固形医薬製剤。本発明は、マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を含む医薬製剤（１０）であって、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含み、ここで製剤（１０）はマトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を含み、ここで製剤（１０）は第一の組成物が第一の層（１２）中に提供され、第二の組成物が第二の層（１４）中に提供されるような多層構造で提供され、ここで第一の層（１２）と第二の層（１４）とは第一の層（１２）と第二の層（１４）との間に備えられるバリア層（１６）により隔てられる、前記医薬製剤に言及する。【選択図】図１
2020500898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を含み、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む医薬製剤（１０）であって、
製剤（１０）はマトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を含み、ここで製剤（１０）は第一の組成物が第一の層（１２）中に提供され、第二の組成物が第二の層（１４）中に提供されるような多層構造で提供され、ここで第一の層（１２）と第二の層（１４）とは第一の層（１２）と第二の層（１４）との間に備えられるバリア層（１６）により隔てられることを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つが、固形分散体として第二の組成物中に提供される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つが、非晶質形態で第二の組成物中に提供される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つが、第二の組成物中に、第二の組成物に関して≧０．００５重量％から≦０．５重量％の量で、とりわけ≧０．０２重量％から≦０．３重量％の量で、なおよりとりわけには≧０．０３５重量％から≦０．１５の量で存在する、請求項１から３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
第一の医薬組成物がさらに香味成分を含む、請求項１から４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
第二の医薬組成物がさらに抗酸化剤を含む、請求項１から５のうちの１項に記載の製剤。
【請求項７】
バリア層（１６）が１または複数の不活性材料、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリグリコール化グリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルポリオキシルグリセリド、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロイプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ｈｙｄｒｏｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーならびに／またはジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、ならびにさらにはポビドン、コポビドン、ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、セルロースエーテル、アルキルマクログリセリド（ａｌｋｙｌｍａｃｒｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アミノメタクリレートコポリマーよりなる群から選択される材料などからなる、請求項１から６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
バリア層の厚さが≧０．１から≦５ｍｍの範囲内である、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
第一の医薬組成物が、第一の組成物に関して≧５重量％から≦５０重量％、例えば≧１０重量％から≦５０重量％、例えば≧１５重量％から≦４０％重量％など、とりわけ≧１５重量％から≦３０％重量％の量の薬学活性成分を含む、請求項１から８のうちの１項に記載の製剤。
【請求項１０】
Ａ）マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を用意するステップであって、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む、前記ステップ；
Ｂ）マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を用意するステップ；
Ｃ）バリア層（１６）を用意するステップ；ならびに
Ｄ）第一の組成物が第一の層（１２）中に提供され、第二の組成物が第二の層（１４）中に提供されるような多層構造であって、ここで第一の層（１２）と第二の層（１４）とは第一の層（１２）と第二の層（１４）との間に備えられるバリア層（１６）により隔てられる、前記多層構造を形成するステップ
を含む、請求項１から９のうちの１項に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１１】
ステップＢ）中で、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つがポリマーと一緒に、例えば添加剤などと一緒に固形分散体の形態で提供され、とりわけここでアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つが非晶質形態で提供される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップＢ）が、
Ｂ１）溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つならびに添加剤の溶液を用意するステップ；
Ｂ２）溶液を担体に適用するステップ；ならびに
Ｂ３）溶媒を蒸発させるステップ
を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップＢ）が、
Ｂ１）溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つならびに添加剤の溶液を用意するステップ；
Ｂ４）溶媒を蒸発させるステップ；ならびに
Ｂ５）ステップＢ４）の生成物を粉砕するステップ
を含む、請求項０または１１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップＢ）が、
Ｂ６）添加剤を用意するステップ；
Ｂ７）アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つを用意するステップ；
Ｂ８）添加剤をアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つと共に押出するステップ；ならびに
Ｂ９）ステップＢ８）の生成物を粉砕するステップ
を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１５】
ステップＢ１）中で用意される溶液がさらに抗酸化剤を含む、請求項１２または１３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の薬学的活性成分を含む医薬製剤に関する。本発明はまた、かかる製剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形医薬製剤は、しばしば複数の活性成分を有する。特に、かかる製剤は、とりわけ活性成分が低薬用量で存在する場合に十分な含量均一性が必要とされる。これに関して、低用量薬剤にとっての特定の問題となり得る薬剤の含量均一性を取り上げた、異なる資料が知られている。
【０００３】
Ａｍ  Ｅｎｄｅ  Ｍ．Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｖｅｌ  Ｔｅｃｈ  １２（４）（２００７）  ｐｐ．３９１−４０４は、低用量造粒製剤の薬剤均一性はローラー圧縮および粉砕加工により影響を受け得るかという問題に関する研究を記載している。このようにして、薬剤の含量均一性を改善する結果が達成された。
【０００４】
Ｚｈａｎｇ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａ  １５４（１９９７）  ｐｐ．１７９−１８３は、粒子サイズには低用量薬剤−添加剤ブレンドの含量均一性に対する効果があることを実証する研究を記載しており、さらにそれぞれの結果をシミュレートするために用いられ得る計算を示している。
【０００５】
Ｏｒｒ  Ｎ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃ  ３０（１）（１９７８）  ｐｐ．７４１−７４７は、錠剤のバッチ中で生じる低薬用量薬剤の分布に、したがって錠剤中の薬剤の均一性に取り組んでいる。詳細には、少量の強力な薬剤を含有する固形剤形の含量均一性に関する試験がなされた。
【０００６】
Ｒｏｈｒｓ  Ｒ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９５（５）（２００６）  ｐｐ．１０４９−１０５９は、それぞれのテストについて規定された物理的および数学的パラメーターを用いることによって、米国薬局方含量均一性（ＵＳＰ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）を試験することに取り組んでいる。ある特定の粒子サイズ分布の仕様を満たさない薬剤からは満足な低用量錠剤が製造できないことが記載されている。
【０００７】
Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ  Ｓ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ７（９）（１９９０）  ｐｐ．９６２−９６６は、薬剤の粒子サイズおよび含量均一性に言及した試験を示している。この資料は、詳細には、粒子サイズおよび分布について同じ記述子を用いることによって改良される結果を記述している。
【０００８】
ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ、１２ページによるラクトースは、良好な錠剤含量均一性の達成には、単回用量の中に適当な分布を達成するのに十分な粒子が存在するように薬剤の粒子サイズを制御することが必要とされることを記載している。有利に考慮されると記載されているさらなるパラメーターは、用いられる混合方法および添加剤である。
【０００９】
さらに、異なる活性成分が相互に作用し得て、したがって例えばそれぞれの化合物の安定性に悪影響を与え得ることが知られている。
【００１０】
ＵＳ６，４８９，３０３Ｂ２、同様にＥＰ１１９７２１５Ｂ１は、例えば、２以上の活性化合物を組み合わせた駆虫組成物を記載している。より詳細には、これらの資料は、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）微生物の発酵により調製可能な抗生物質Ｓ５４１化合物またはその化学的誘導体と別の駆虫活性化合物とを組み合わせた駆虫組成物であって、駆虫組成物の総重量の約０．１５％から約５．０％の間の抗酸化剤により安定化される前記組成物が記載されている。かかる組成物は、とりわけ溶液を形成し得る。
【００１１】
ＵＳ７，３４８，０２７Ｂ２は、さらに、経口の自己摂取型の動物用製剤を調製する方法を記載している。動物用製剤は、製剤が標的とする動物の感覚のうちの少なくとも１つに対して望ましくない、少なくとも１つの活性構成成分を包含する。この方法は、活性構成成分と、味または香りのマスキング特性を提供する成分の混合物であり得るマスキング構成成分とを組み合わるステップ、この第一の混合物を圧縮することで粗精製の錠剤またはスラッグを形成させるステップ、スラッグを細砕することで一回目の圧縮の前の材料よりも高密度の粒子を形成させるステップ、および二回目の製剤の圧縮をすることで許容される硬度の最終の自己摂取型錠剤を形成させるステップを包含する。
【００１２】
ＷＯ２０１４／０９５８４５Ａ１は、改良された受容性および良好な保存安定性を有する動物のための錠剤に関する。かかる錠剤は、少なくとも１つの医薬品有効成分、少なくとも２８重量％の肉香味剤および少なくとも２重量％の安定化剤を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＵＳ６，４８９，３０３Ｂ２
【特許文献２】ＥＰ１１９７２１５Ｂ１
【特許文献３】ＵＳ７，３４８，０２７Ｂ２
【特許文献４】ＷＯ２０１４／０９５８４５Ａ１
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ａｍ  Ｅｎｄｅ  Ｍ．Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｖｅｌ  Ｔｅｃｈ  １２（４）（２００７）  ｐｐ．３９１−４０４
【非特許文献２】Ｚｈａｎｇ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａ  １５４（１９９７）  ｐｐ．１７９−１８３
【非特許文献３】Ｏｒｒ  Ｎ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃ  ３０（１）（１９７８）  ｐｐ．７４１−７４７
【非特許文献４】Ｒｏｈｒｓ  Ｒ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９５（５）（２００６）  ｐｐ．１０４９−１０５９
【非特許文献５】Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ  Ｓ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ７（９）（１９９０）  ｐｐ．９６２−９６６
【非特許文献６】ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ、１２ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、低薬用量であっても均一な分布を持ち、さらに特にその中に提供される１つより多くの活性成分の安定性に関して、とりわけ低用量の成分について、改良された特性を示し得る医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的は、請求項１に記載の医薬製剤および請求項１０に記載の方法を使用して達成された。好ましい実施形態は、従属項およびさらなる記載の中に与えられる。それらは自由に組み合わされ得て、その内容が明確に他を指し示さないかぎり本発明の一部を形成し得る。
【００１７】
本発明は、マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を含む医薬製剤であって、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含み、ここで製剤はマトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つを持つ第二の医薬組成物をさらに含み、ここで製剤は第一の組成物が第一の層中に提供され、第二の組成物が第二の層中に提供されるような多層構造で提供され、ここで第一の層と第二の層とは第一の層と第二の層との間に備えられるバリア層により隔てられる、前記医薬製剤を提供する。
【００１８】
かかる製剤は、提供される薬学的活性成分の安全性に関して非常に良好な挙動を示し、さらに容易に生産され得る。本発明による医薬製剤は、とりわけ肉食性または雑食性の愛玩動物、例えばネコまたはイヌなどに投与され得る。
【００１９】
記載される製剤は、低用量の強力な薬剤を含有する経口送達システムを特に扱い、これは酸素、温度および／または高湿度に感受性であって、１または複数のさらなる薬学的活性成分と組み合わせて投与されるであろう。
【００２０】
本発明はさらに、錠剤の形態に形成され得て、したがって投与され得る固形製剤をとりわけ記載する。
【００２１】
薬学的活性成分という用語は、それによって、以下の記載の全体を通じて、公知の表現「薬剤」、「原薬」または「ＡＰＩ」に相当して用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明による製剤を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを持つ第一の医薬組成物、ならびにマトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を含む医薬製剤に言及する。
【００２４】
異なる薬学的活性成分が互いにまたはさらなる構成成分と相互作用することはしばしばあることである。かかる相互作用は、特定の成分に悪影響を及ぼし得て、したがって安定性の低減に、典型的には保存可能期間の低減につながり得る。それゆえに、異なる薬学的活性成分の組み合わせは、組み合わせ医薬組成物中に比較的大量に存在する付加的な物質をしばしば伴う。かかる付加的な物質についての例は、薬学的活性成分の分解を防ぎ得るまたは低減させ得る、比較的高用量の抗酸化剤である。しかしながら、かかる手段は、特に有効性および長い保存可能期間に関して改良の余地をしばしば残す。
【００２５】
しかしながら、前記の製剤によると、この問題は、複数の薬学活性成分を含む通例的な組成物の中に存在する付加的な安定化剤、したがってさらなる添加物を用いることによって解決されないが、第一の組成物が第一の層中に提供され、第二の組成物が第二の層中に提供されるような多層構造で製剤を提供し、ここで第一の層と第二の層とを第一の層と第二の層との間に備えられるバリア層により隔てることが提供される。
【００２６】
本発明の範囲から離れることなく、製剤が前記３つの層からなることが提供され得て、または製剤が３つより多くの層を含むことが提供され得る。
【００２７】
かかる製剤の配置は、バリア層の提供が、マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを持つ第一の医薬組成物と、マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つを持つ第二の医薬組成物とを空間的に分離する点で特に有利である。それゆえに、異なる層中に、または組成物中に存在する異なる化合物の相互作用は、それぞれ、安全に回避され得る。
【００２８】
かかる配置は、前述のように、薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを薬学活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを持つ組成物から分離する場合にとりわけ価値があり得る。
【００２９】
アベルメクチン類は、寄生虫の処置のために用いられる一連の薬剤である。ミルベマイシン類は、アベルメクチン類と化学的に近縁であるマクロライドの群であって、虫、ダニおよびノミに対する抗寄生生物剤として動物薬において用いられる。これらの薬剤分類の下、モキシデクチンは、これらの分類の非常に有効なメンバーである。以下において、記載がモキシデクチンに関して詳細に開示しているとしても、当業者は、モキシデクチンについて記載される全ての特徴および効果は、同じくまたは同等に、これらの物質分類のさらなる例について当てはまることを明確に知るものである。
【００３０】
薬学的活性成分としてのモキシデクチンは、例えば、大環状ラクトン（マクロライド）抗菌分類の強力な広域スペクトルのエンデクトサイド（ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ）であり、ミルベマイシン類の化学的グループに密接に関連している。これは寄生虫（蠕虫）を死滅させる駆虫薬剤であり、心糸状虫および腸内虫の予防および防除のために用いられる。これは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の真菌生物を用いた発酵プロセスにより生産される。
【００３１】
したがって、モキシデクチンは、高度に強力な動物用寄生生物駆除剤であり、＜２５μｇ／ｋｇ体重であっても活性があり、したがってとりわけ低用量薬剤として使用可能である。これは、白色から淡黄色の粉末；Ｍ．Ｗ．：６３９．８４；ｍ．ｐ．１４５〜１５４℃；水にほとんど溶けず、有機溶媒に容易に溶けるものとして特徴付けられ得る。モキシデクチンは、典型的に非晶質形態で存在する（Ｐｈ．Ｅｕｒ．，８．０／１６５６）。しかしながら、ある特定の結晶形態が、例えばＵＳ９，０４４，４５３Ｂ２などの中に報告されている。
【００３２】
モキシデクチン、例えばアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例などは、酸化および湿度および／または高温に感受性である。それゆえに、保存可能期間の間、原薬を安定化させることはチャレンジであり、これは、本発明の製剤、同様に下方に記載される方法に従って解決される。
【００３３】
モキシデクチンは非晶質形態で第二の組成物中に提供されることが特に好ましくあり得る。さらに、モキシデクチンはとりわけポリマー、例えばマトリックス材料または添加剤などを伴う固形分散体として第二の組成物中に存在することが特に有利であり得る。驚くべきことに、特にモキシデクチンが非晶質形態で、なおさらには固形分散体として存在するとき、前記の製剤により、および下記の方法により、非常に有効に安定化され得ることが見出された。同じことがアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例について真実である。
【００３４】
薬学的活性成分に関して、特にアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを第二の薬学的活性組成物中で用いるとき、第一の薬学的活性組成物は、使用可能なスペクトルが広い薬学的活性組成物を得るため、１つより多くの薬学活性成分を含むことが好ましくあり得る。
【００３５】
これに関して、本発明の製剤によると、第一の医薬組成物は、薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む。特に好ましくは、第一の医薬組成物をＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ（ＤＰ、ＤＰ９０）という名称の下で知られているもののように形成することが提供され得て、これはＷＯ２０１４／０９５８４５Ａ１中に詳細に記載されている。
【００３６】
特に、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどと、薬学活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含有する製剤との組み合わせは、イヌのためのいわゆる全駆虫剤（ａｌｌ−ｗｏｒｍｅｒ）として使用可能である非常に有効な製剤を結果として提供する４つの薬学的活性成分の組み合わせを提供し、これは薬学的活性製剤として非常に魅力的である。
【００３７】
詳細には、第一の薬学的活性組成物による好ましい活性物（ａｃｔｉｖｅ）は、したがって、フェバンテル（ＣＡＳ  Ｎｏ．５８３０６−３０−２）、プラジカンテル（ＣＡＳ  Ｎｏ．５５２６８−７４−１）およびピランテル（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２２０４−２４−６）を含む、またはこれらからなる。これらの内部寄生虫駆除剤（ｅｎｄｏｐａｒａｓｉｔｉｚｉｄｅ）は、通常イヌに用いられる。プラジカンテルは、単回処理後に腸内の成熟および未成熟の発生段階のサナダムシを死滅させる。サナダムシがプラジカンテルに接触して５秒以内に、リン脂質およびタンパク質とのその相互作用はサナダムシの外被に損傷を引き起こす。その後のカルシウムイオンの流入は、全ストロビラの即時収縮を引き起こす。そのうえ、これらの変化は、サナダムシのグルコース摂取の低減およびエネルギー貯蔵の枯渇の加速につながる。ピランテルは、ピランテルエンボネートとしても知られる、テトラヒドロピリミジン群化合物の駆虫剤であって、レバミソールと同様に神経筋ブロックの脱分極を誘導することにより作用する。ピランテルは、コリン作動性アゴニストであって、ニコチン作動性受容体において興奮性神経伝達物質として作用して、寄生生物の痙攣性麻痺を引き起こす。フェバンテルの作用様式は、主に寄生虫の炭水化物代謝の妨害に基づく。結果として生じるミトコンドリア反応の抑制（フマル酸還元酵素の阻害）およびグルコース輸送の妨害は、全ての発生段階の蠕虫に対してだけでなく、幼虫を含有する卵に対しても作用する。ベンズイミダゾールは、構造タンパク質のチューブリンに結合し、それによって吸収性細胞のための輸送系を提供する微小管へのその重合を防ぐ。この輸送活性遮断の結果は、栄養分粒子の不完全な吸収および消化、ならびにリソソーム酵素の活性化を通じた細胞の自己消化である。
【００３８】
これらの３つの成分の組み合わせは、現在ＤＲＯＮＴＡＬ  ＰＬＵＳとして上市されており、この組み合わせは非常に広い活性スペクトルを有する。これは、トキソカラ・カニス（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ）、トキサスカリス・レオニナ（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ  ｌｅｏｎｉｎａ）、ウンシナリア・ステノセファラ（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ  ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ）、アンキロストマ・カニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）、エキノコックス・グラヌロスス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、エキノコックス・ムルチロクラリス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）、ジピリジウム・カニナム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ）、テニア属種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、ムルチセプス・ムルチセプス（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ  ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、メソセストイデス属種（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）およびトリクリス・バルピス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｖｕｌｐｉｓ）（鞭虫）といったイヌの回虫およびサナダムシによる外寄生を処置するために用いられる。
【００３９】
しかしながら、特にさらなる薬学活性成分モキシデクチンと組み合わせると、非常に有効な医薬製剤が達成され得る。それによって、特にプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルをモキシデクチンに接した状態で含む単一の組成物の場合、後者の安定性が低減され得ることが見出された。それゆえに、特に、製剤を前記の３層構造として形成することを考慮した、かかる実施形態が有利である。同じことが、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例について当てはまる。
【００４０】
前記のプラスの効果のため、少なくとも前記４つの薬学的活性成分を持つ医薬製剤を提供することは非常に有望であった。しかしながら、特にアベルメクチン類およびミルベマイシン類、例えばモキシデクチンなどの安定性の理由のため、かかる有益な組成物は、従来技術において実現することが困難であったが、前記の製剤によると非常に効果的かつ非常に安定に達成され得る。
【００４１】
本発明によると、第一および第二の組成物はそれぞれの活性成分を薬学的有効量で含有し、「薬学的有効量」は所望の効果をもたらすことができる活性成分の非毒性量を意味する。用いられる活性成分の量は、活性成分、処置される動物ならびに疾患の性質、重症度およびステージに依存する。
【００４２】
第一の医薬組成物に関して、全ての薬学的活性成分を第一の組成物中に約５から５０重量％の活性成分（複数可）の量で存在させることが提供され得る。第一の組成物は、とりわけ、１０から５０重量％、例えば１５から４０重量％または１５から３０重量％の活性成分（複数可）を含有することができる。
【００４３】
活性成分の量はまた、第一の医薬組成物の重量として、例えば少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの活性成分（複数可）としても特定することができる。例えばこれは、５から２０００ｍｇ、１０から１５００ｍｇ、１０から１０００ｍｇ、１０から５００ｍｇ、２０から２０００ｍｇ、２０から１５００ｍｇ、２０から１０００ｍｇ、２０から５００ｍｇ、５０から２０００ｍｇ、５０から１５００ｍｇ、５０から１０００ｍｇまたは５０から５００ｍｇの活性成分（複数可）を含有することができる。
【００４４】
フェバンテルは、第一の医薬組成物中で、第一の組成物を参照して９から２０重量％、好ましくは１１から１７重量％、とりわけ好ましくは１２から１６重量％の濃度で、好ましく用いられる。
【００４５】
プラジカンテルは、第一の医薬組成物中で、第一の組成物を参照して１から１０重量％、好ましくは２から８重量％、とりわけ好ましくは３から７重量％の濃度で、好ましく用いられる。
【００４６】
ピランテル、よりとりわけにはそのエンボネートは、第一の医薬組成物中で、第一の組成物を参照して８から２０重量％、好ましくは９から１７重量％、とりわけ好ましくは１１から１５重量％の濃度で、好ましく用いられる。
【００４７】
さらに、フェバンテルは、製剤、例えば錠剤などの中に、製剤全体重量を参照して≧１重量％から≦２５重量％の、とりわけ≧２．５重量％から≦２０重量％の、例えば≧３．８重量％から≦１６重量％の量で存在し得る。
【００４８】
さらに、プラジカンテルは、製剤、例えば錠剤などの中に、製剤全体重量を参照して≧０．１重量％から≦２０重量％の、とりわけ≧０．２重量％から≦１３重量％の、例えば≧０．４重量％から≦８重量％の量で存在し得る。
【００４９】
さらに、ピランテルは、製剤、例えば錠剤などの中に、製剤全体重量を参照して≧０．１重量％から≦２５重量％の、とりわけ≧１．５重量％から≦２０重量％の、例えば≧２．５重量％から≦１６重量％の量で存在し得る。
【００５０】
製剤全体に関して、全ての薬学的活性成分を、第一の組成物中に、製剤全体を参照して約０．５から７５重量％の活性成分の量で存在させることが提供され得る。それを使用して形成される第一の組成物の錠剤は、とりわけ、３．５から６０重量％、例えば６から５０重量％、例えば６．５から４０重量％などを含有することができる。
【００５１】
第一の組成物は、必要とされるならば、例えば、上記の薬学的活性成分、少なくとも２８重量％の肉香料および少なくとも２重量％の安定化剤を含有し得て、ここでさらなる構成成分は１または複数の添加剤およびさらなる添加物により形成され得る。
【００５２】
第一の組成物のさらなる構成成分は、マトリックス材料を含み得る。かかるマトリックス材料は、それ自体は一般に知られている添加剤により形成され得て、それゆえに、本記載の全体を通じて添加剤が記載されている場合、同じことがマトリックス材料について当てはまり得る。詳細には、添加剤、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリグリコール化グリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルポリオキシルグリセリド、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロイプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ｈｙｄｒｏｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーならびに／またはジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、ならびにさらにはポビドン、コポビドン、ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として上市されているもの、セルロースエーテル、アルキルマクログリセリド（ａｌｋｙｌｍａｃｒｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、アミノメタクリレートコポリマー（例としてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標））などが含まれ得る。
【００５３】
好ましいのは、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）およびそれらの誘導体である。様々なタイプのＰＶＰが商業的に入手可能である。比較的低分子量のＰＶＰは、通常、錠剤のためのバインダーとして使用される。異なる分子量を持つＰＶＰを用いることにより、規定された範囲内で放出動態を変えることが可能である。
【００５４】
ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は、それらの水溶性を確保するため、通常は直鎖であって架橋されていない。ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、Ｋ値が少なくとも１０である。ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体のＫ値は粘度および分子量と関連しており、それ自体は公知の方法により決定することができる。不確かな場合は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）からのＫ値に対するデータが用いられる。好ましいのは、Ｋ値が１０から９０、とりわけ好ましくは２２から３５であるポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルピロリドン誘導体の使用である。
【００５５】
肉食動物にとって味のよい香味成分が、第一の組成物にさらに加えられ得る。かかる香味剤は、肉香料であり得る。肉香料として好適なのは、ウシ、家禽、ヒツジまたはブタからの、好ましくは家禽およびブタからの乾燥肝臓粉末、および他の香料調製物である。好ましい実施形態において、好適な香味剤および着香剤は、タンパク質、脂肪および炭水化物の特別に加工された混合物であり；とりわけＰｈａｒｍａ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｓｙｒａｃｕｓｅ、Ｎｅｂｒ．，米国）からのＡｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｂｅｅｆ  Ｆｌａｖｏｒ（登録商標）が述べられ得る。Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｂｅｅｆ  Ｆｌａｖｏｒ（登録商標）は、ブタ肝臓抽出物にさらなるタンパク質が加えられたものである。さらに好ましい実施形態において、肝臓粉末のみを使用することも可能である。
【００５６】
錠剤を肉食動物、例えばイヌなどにとって魅力的にするため、相当量の香味料が組み入れられ得る（例として、１０から５５重量％、好ましくは２０から５０重量％、より好ましくは２５から４５重量％程度のいわゆるブタ肝臓顆粒、重量パーセンテージは組成物の全体重量をベースとする）。香味料顆粒は、ブタ肝臓粉末と好適な不活性の薬学的に知られている添加剤、例えばトウモロコシデンプンおよび微結晶性セルロースなどとの混合物をローラー圧縮することにより調製され得る。
【００５７】
したがって、第一の組成物は、薬学的活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテル、１または複数の添加剤、香味料ならびにさらなる添加物を含み得る。ピランテルが挙げられる場合、後者は、その塩形態、例えばピランテルエンボネートなどを含み得る。
【００５８】
アベルメクチン類およびミルベマイシン類、例えばモキシデクチンなどは、かかる香味料に対して同じく感受性であり得ることから、肉香味料の存在下で例としてモキシデクチンの分解を防ぐため、したがって、第一の組成物、したがってＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層が香味成分、例えば前に定義されたものなどを含む場合に、例としてモキシデクチン層とＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層との間にバリア層を含有する３層の錠剤を提供することが特に有利である。
【００５９】
第二の医薬組成物中の薬学活性成分の、したがってアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つの、例えばモキシデクチンの量に関して、かかる化合物を所望のニーズに従って一般に存在させることが提供され得る。以下において、モキシデクチンの量が記載されているとしても、後者は、アベルメクチン類およびミルベマイシン類の他の例について、とりわけ存在する全てのアベルメクチン類およびミルベマイシン類について同じく有効である。組成物、例としてかかる組成物を含む錠剤が体重１０ｋｇの動物、とりわけイヌのために形成される場合、モキシデクチンを製剤の第二の組成物中に≦２５０μｇの量で、第二の組成物に関して例えば≧０．００５重量％から≦０．５重量％の量で、とりわけ≧０．０２重量％から≦０．３重量％の量で、なおよりとりわけには≧０．０３５重量％から≦０．１５の量で存在させることが提供され得る。
【００６０】
製剤全体を取ると、製剤中の、例えばすぐに使用できる錠剤中の例としてモキシデクチンの濃度は、製剤を参照して≧０．００００５重量％から≦０．５重量％の、とりわけ≧０．０００１重量％から≦０．３重量％の、例えば≧０．０００２重量％から≦０．１５重量％の範囲内に置かれ得ることが提供され得る。
【００６１】
上で指し示すように、モキシデクチンまたはさらなるアベルメクチン類およびミルベマイシン類は非常に強力な薬剤であり、比較的低薬用量で存在し得る。上の薬用量は、有効な医薬製剤を提供するために既に十分である。アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなど、および抗酸化剤に次ぐ第二の医薬組成物のさらなる構成成分は、マトリックス材料を含み得る。第二の医薬組成物のかかるマトリックス材料は、第一の組成物に関して上に記載された添加剤であり得る。
【００６２】
一般に、モキシデクチンを第二の組成物中の唯一の薬剤として、したがって同様にアベルメクチン類およびミルベマイシン類の群からの唯一の薬剤として存在させることが提供され得る。しかしながら、一般に、１つより多くの薬剤が、例えばモキシデクチンならびにアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの１もしくは複数のさらなるもの、またはアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちのモキシデクチン以外の１もしくは複数の他の例などが提供され得る。
【００６３】
アベルメクチン類およびミルベマイシン類、例えばモキシデクチンなどをさらに安定化させるため、第二の組成物が、したがってアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つを含む組成物が、さらに抗酸化剤を含むことが有利であり得る。この実施形態によると、組成物中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つの安定性は、顕著に改善され得る。好適な抗酸化剤は、一般に、従来技術から公知であるように選ばれ得る。しかしながら、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つの酸化に対する感受性は、抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、プロピルガレートおよびトコフェロールよりなる群から選択される場合に特に効果的に軽減され得ることが見出された。さらに、抗酸化剤を第二の医薬組成物中に≧０．００５重量％から≦１．５重量％の量で、とりわけ≧０．０５重量％から≦１．０重量％の量で、なおよりとりわけには≧０．０６２重量％から≦０．７重量％の量で存在させることが提供され得る。一般に、抗酸化剤は、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンの重量％濃度の≧０．５倍から重量％濃度の≦４倍の量で存在し得る。
【００６４】
第二の組成物がアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチン、１または複数の抗酸化剤および１または複数の添加剤を含むことが提供され得る。例えば、第二の組成物は、これらの構成成分のみから構成され得る。
【００６５】
バリア層に関して、この層は、１または複数の不活性材料からなることが有利であり得る。これに関して、バリア層を単独で、第一および第二の組成物中に存在する構成成分との相互作用または反応を示さない１または複数の材料から形成することが提供され得る。特に、本発明の意味における不活性材料という用語は、バリア層の１または複数の材料が、第一および第二の薬学的活性組成物の薬学的活性成分の安定性に悪影響を及ぼさないことを意味するものとする。
【００６６】
例えば、バリア層の１または複数の材料は、上で詳細に記載されたようなマトリックス材料として使用可能であると知られている材料から選択され得る。例えば、第一の組成物はマトリックス材料を含み得て、および第二の組成物はマトリックス材料を含み得て、ここで第一の層のおよび第二の層のマトリックス材料は同じであり、ならびにここでバリア層は第一の組成物および第二の組成物のために用いられるマトリックス材料から形成される。代わりの例として、第一の組成物はマトリックス材料を含み得て、および第二の組成物はマトリックス材料を含み得て、ここで第一の層のおよび第二の層のマトリックス材料は異なっており、ならびにここでバリア層は第一の組成物もしくは第二の組成物のために用いられるマトリックス材料またはさらなる異なる材料から形成される。代わりの例として、第一の組成物はマトリックス材料を含み得て、および第二の組成物はマトリックス材料を含み得て、ここで第一の層のおよび第二の層のマトリックス材料は同じまたは異なるものであり、ならびにここでバリア層は第一および第二の層のマトリックス材料と異なるマトリックス材料から形成される。
【００６７】
バリア層の非常に有効な分離効果を得るため、バリア層の厚さを≧０．１ｍｍから≦５ｍｍの範囲内にすることが提供され得る。かかる厚さは、薬学的有効成分の安定性に対するネガティブな効果を確実に回避する非常に有効なバリア効果を提供し得て、さらに、製剤を比較的薄くかつ少量の材料で形成することで適応性およびコストに関して利点を提供することを可能にし得る。
【００６８】
例えば低用量の強力な薬剤を含有するイヌのための経口形態は、特に酸素、湿度または温度に感受性であるとき、顆粒の良好なブレンド均一性を得るためにマトリックス材料の中に均一に分布させることができる。かかる低用量薬剤の例として、特にアベルメクチン類およびミルベマイシン類の例としてのモキシデクチンを挙げることができ、これは４０μｇ／ｋｇ体重（ｂｗ）未満の用量を持ち得る。前述のように、かかる薬学的活性成分を、それぞれ薬学活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルエンボネートおよびフェバンテルの組み合わせであるいわゆるＤｒｏｎｔａｌ  ＰｌｕｓまたはＭｏｘｉｄ  Ｐｌｕｓと組み合わせて用いることが非常に有利である。
【００６９】
従来技術によると、かかる低用量の強力な薬剤のために医薬産業において用いられる慣用的な造粒技術を使用して、ゴール、すなわち良好なブレンド均一性を呈する混合物に達することは非常に困難である。しかしながら、本発明によると、かかる要求に達し得る。
【００７０】
加えて、ある種の希釈剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、噴霧乾燥マンニトール、噴霧乾燥ソルビトール、リン酸二カルシウムのようなもの、または市販の添加剤の混合物、例えばＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）  ＳＭＣＣという名称の下で知られているものなどが、第一および／もしくは第二の組成物の、ならびに／またはバリア層の総重量をベースとして５から９９．５重量％の範囲内で用いられ得る。
【００７１】
錠剤の溶解を容易にするため、超崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、共加工された（ｃｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）材料、例えばＬｕｄｉｆｌａｓｈ（共加工されたマンニトール、クロスポビドン、ＰＶＡおよびポビドン）、ＰａｒｔｅｃｋＯＤＴ（噴霧乾燥マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウム）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  Ｆｌａｓｈ（直接打錠可能なマンニトールおよびデンプン）などのようなもの、またはそれらの組み合わせが、第一および／もしくは第二の組成物の、ならびに／またはバリア層の総重量をベースとして５から２０重量％、好ましくは７．５から１５重量％の範囲内で用いられ得る。
【００７２】
打錠プロセスの際の分離を避けるため、材料のブレンドは、打錠機の打ち型の中に平らに流し入れなければならない。これを容易にするため、ある種の滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルクのようなものが、第一および／もしくは第二の組成物の、ならびに／またはバリア層の総重量をベースとして０．１から１．０重量％の範囲内で、好ましくは０．１５から０．７５重量％、最も好ましくは０．２〜０．５重量％の範囲内で加えられ得る。
【００７３】
打錠機のパンチおよび打ち型への材料の貼り付きを避けるため、低濃度の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムのようなものが、第一および／もしくは第二の組成物の、ならびに／またはバリア層の総重量をベースとして０．１から１．０重量％の範囲内で、好ましくは０．１５から０．７５重量％、最も好ましくは０．２〜０．５重量％の範囲内で加えられ得る。
【００７４】
第一の組成物および／もしくは第二の組成物のマトリックス材料ならびに／またはバリア層がさらに界面活性剤を含むことが、さらに有利であり得る。親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値が≧１０である界面活性剤、好ましくは非イオン性のもの（例としてラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシルヒマシ油および／またはＥＯ／ＰＯブロックコポリマー）は、水性媒体中での薬学的活性成分（Ｉ）の利用可能性を高めるのにとりわけ有用である。
【００７５】
好ましくは、組成物またはバリア層は、賦形剤としてデンプンまたはデンプン誘導体を含有し、これは崩壊剤としてもある程度作用する。デンプンは、例えば、コムギ、イネ、コーン、タピオカ、ライムギ、カラスムギまたはジャガイモからのデンプンであることができる。加工デンプンは、物理的に前処理されたデンプン、例えば予め調理されたデンプンなど、または化学的に変化させたデンプン、例えばヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、酢酸デンプン、酢酸ヒドロキシプロピルデンプン、酢酸ヒドロキシエチルデンプン、リン酸デンプン、硫酸デンプンなど、または化学的もしくはイオン的に架橋されたデンプン、例えばリン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピル化リン酸架橋デンプン、デンプンジカルボン酸ジエステルもしくはアニオン性デンプン誘導体の塩などであることができる。好ましくは、デンプン、例えばコーンスターチなどは、賦形剤として、特に錠剤の総重量をベースとして典型的に５から３０重量％、好ましくは８から２０重量％、とりわけ好ましくは１０から１５重量％の量で存在する。
【００７６】
組成物またはバリア層は、さらに、さらなる賦形剤、例えば微結晶性セルロース、マルトデキストリンなど；糖、例えばショ糖、グルコースまたはラクトースなど；無機賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムまたは炭酸マグネシウムなどを含有し得る。好ましいのは、微結晶性セルロースを、またはよりとりわけにはラクトースを用いることである。ラクトースは、市販の医薬添加剤であり、様々な形で、例えば噴霧乾燥された形で、または無水ラクトースとして利用可能である。本発明によると、好ましいのは、ラクトース一水和物（例としてＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからの乳糖、ファイン）を用いることである。本発明による製剤は、錠剤の総重量をベースとして５から２０重量％、好ましくは６から１５重量％、とりわけ好ましくは８から１２重量％のラクトースを含有し得る。
【００７７】
本発明による組成物またはバリア層は、好ましくは、微結晶性セルロースまたは同等の添加剤を含有する。微結晶性セルロースは、市販の医薬添加剤（例としてＦＭＣからのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ  １０１）である。本発明による製剤は、錠剤の総重量をベースとして２から１０重量％、好ましくは５から１０重量％、とりわけ好ましくは５．５から８重量％を含有する。代替的実施形態において、錠剤は、錠剤の総重量をベースとして好ましくは３から８重量％、とりわけ好ましくは４から６重量％を含有する。
【００７８】
組成物またはバリア層は、好ましくは、二酸化ケイ素を、よりとりわけにはコロイド状の無水二酸化ケイ素を、錠剤の総重量をベースとして０．０１から０．３重量％、よりとりわけには０．０５から０．２重量％の量で含有し得る。
【００７９】
さらには、組成物またはバリア層は、バインダー、例えばポビドンなどを含有することができる。ポビドンは、親水性ポリビニルピロリドンポリマーを指し、Ｋ値が３０以下のものがバインダーとして好ましく用いられる。ポビドンは、０．５から５重量％、好ましくは１から３重量％の濃度で用いられる。
【００８０】
さらには、組成物またはバリア層は、ラウリル硫酸ナトリウムまたは同等の添加剤を含有することができる。ラウリル硫酸ナトリウムは、０．０５から１重量％、好ましくは０．１から０．３重量％の濃度で用いられる。
【００８１】
本発明はさらに、
Ａ）  マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を用意するステップであって、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む、前記ステップ；
Ｂ）  マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を用意するステップ；
Ｃ）  バリア層を用意するステップ；ならびに
Ｄ）  第一の組成物が第一の層中に提供され、第二の組成物が第二の層中に提供されるような多層構造であって、ここで第一の層と第二の層とは第一の層と第二の層との間に備えられるバリア層により隔てられる、前記多層構造を形成するステップ
を含む、上記のような医薬製剤を製造する方法に関する。
【００８２】
したがって、かかる方法は、それぞれの薬学的活性成分について、とりわけアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどについて著しく改良された安定性挙動を示す薬学的活性製剤を提供する。
【００８３】
製剤に関して上述したように、かかる方法は、バリア層の提供が、マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを持つ第一の医薬組成物と、マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物とを空間的に分離する点で特に有利である配置を提供する。それゆえに、異なる層中に、または組成物中に存在する異なる化合物の相互作用は、それぞれ、安全に回避され得る。
【００８４】
かかる配置は、前述のように、薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つが薬学活性成分としてのプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを持つ組成物から分離される場合にとりわけ価値があり得る。
【００８５】
前記の方法によると、プロセスステップＡ）に従って第一の医薬組成物が提供され、プロセスステップＢ）に従って第二の医薬組成物が提供される。
【００８６】
これに関して、第一または第二の組成物中に存在する薬学的活性成分は、一般に、具体的なニーズに応じて選ばれ得る。しかしながら、前述のように、第二の組成物がアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、特にモキシデクチンを含み、ならびに第一の組成物が薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを、したがってＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓと呼ばれる混合物を含む場合に特に有利であり得る。
【００８７】
具体的な濃度に関して、同様に添加物に関しては、製剤の記載が参照される。
【００８８】
上に指し示されるように、かかる低用量の強力な薬剤、例えばモキシデクチンなどのために医薬産業において用いられる慣用的な造粒技術を使用して、ゴール、すなわち良好なブレンド均一性を呈する混合物に達することは非常に困難である。しかしながら、本発明の方法によると、かかる要求が達成される。
【００８９】
驚くべきことに、前記の方法が、従来技術に対する著しい利点を提供することが見出された。とりわけ、前記の方法が、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどが薬学活性成分として用いられる場合に優れていることを見出すことができた。後者は、特にアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどが、非晶質形態で、ＤＰ９０と組み合わせて、製剤に関して上に詳細に記載されているように用いられる場合に、真実であり得る。
【００９０】
詳細には、記載されるように生産される医薬組成物は、例としてモキシデクチンが溶媒中に最終的に添加物と共に溶解され、この溶液をＤＰ９０のブレンドに加えて後者の混合物を錠剤に形成する従来技術の溶液に対して、例えば安定性に関する著しい利点を持つ。
【００９１】
バインダー、例えば、ＨＰＭＣ  ５  ｃＰのようなものの水性造粒液の量が十分に多いならば、造粒機内での造粒の際、モキシデクチンを例えば粉末の形態などで担体添加剤中に潜在的に均一に分布させることができる。用いられた水は、造粒物を例として流動床乾燥機内で比較的長時間乾燥させることにより除去しなければならず、この間、例としてモキシデクチンが熱および酸素に曝露される。これは、薬剤の安定性にとって有害である。
【００９２】
別の代替は、アベルメクチン類およびミルベマイシン類の例としてのモキシデクチンおよび抗酸化剤、例えばＢＨＴのようなものが溶けることができる、不燃性の薬学的に許容される溶媒、例えばプロピレングリコールなどを用いることである。溶媒を吸収するため、著しく多量の担体材料を用いなければならず、これは最終剤形の体積および重量の許容できない増加につながる。その結果として、最終ブレンド中のモキシデクチン濃度が減少し、これが結果として最終剤形についての含量均一性の問題を潜在的に引き起こす。
【００９３】
さらに、アベルメクチン類およびミルベマイシン類の例としてのモキシデクチンならびに抗酸化剤のエタノール溶液がＨＰＭＣの水溶液に加えられ、得られたスラリーが真空オーブン内で乾燥される場合であって、ここで乾燥された混合物が粉砕されてＭＣＣまたは部分的糊化デンプン（スターチ１５００）で希釈される場合、ブレンドは、不均一な活性成分分布を示す。滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素のようなものと混合しても、ブレンドは打錠機の打ち型の中に均等に流れ込まなかった。
【００９４】
上記のスラリーが造粒液として用いられて中間添加剤（ｉｎｔｅｒ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、例えばＭＣＣのようなものと共に造粒機内で造粒されるとき、乾燥混合物のブレンド均一性は、また不満足である。ＭＣＣがスターチ１５００に置き換えられたとき、乾燥されたときの混合物を粉砕してさらに加工することができなかった。
【００９５】
しかしながら、上の問題および欠点は、前記の方法を用いることにより、特に下記の実施形態が用いられる場合に効果的に克服される。
【００９６】
ステップＢ）が、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを非晶質形態で用いることにより、ならびに非晶質薬剤およびポリマー性材料から固形分散体を形成させることにより提供されることが、特に有利であり得る。
【００９７】
別の態様によると、本発明はさらに、マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させたアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、とりわけモキシデクチンを含む医薬組成物であって、ここでアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つが固形分散体として組成物中に提供される、前記医薬組成物に及ぶ。
【００９８】
アベルメクチン類および／またはミルベマイシン類の固形分散体の特性は、本明細書中で、主に上述の医薬製剤への参照により、とりわけ医薬製剤中の述べられている第二の組成物、および製剤を製造する方法を参照して記載されるが、これらの特性およびそれによる利点は、前述の段落の本発明の他の態様によるもののような固形分散体にも当てはめることができる。
【００９９】
用語「固形分散体」は、薬剤が好ましくは分子的に分散された状態にある、非晶質ポリマーマトリックス中の薬剤の分散体として定義することができる。
【０１００】
固形分散体の２成分系は、それらの組成および試料加工履歴に応じて複数の構造を形成することができる。薬剤の負荷量がポリマーにおける薬剤の平衡溶解度より低いとき、薬剤はポリマー内で分子的に分散されており、熱力学的に安定で均一な溶液を形成するであろう。これは、固形分散体の最も望ましい構造である。しかしながら、大半の薬剤−ポリマーのペアの場合、この状況は、非常に低い薬剤負荷量および／または高温にのみ付随する。温度が下がるにつれ、混合物は過飽和の溶液になり、薬剤は析出する傾向がある。これは、ポリマーマトリックス中での結晶性薬剤粒子の分散をもたらすことができ、ここで薬剤濃度はその温度における平衡溶解度に相当する。あるいは、薬剤の結晶化は非晶質の相分離と比較してより高いエネルギー障壁を有する遅いプロセスであることから、薬剤をその温度での非晶質物溶解度で含有するポリマーマトリックス中に非晶質薬剤の凝集物が分散された、中間のメタ安定構造が形成され得る。
【０１０１】
固形分散体としての分子分散体は、粒子サイズ低減の最後の状態を表し、担体溶解後、薬剤は溶解溶媒中に分子的に分散される。固形分散体は、難水溶性の薬剤と高度に可溶性の担体との混合物を作ることにより、この原理を薬剤放出に適用する。大きな表面積が形成され、溶解速度の増加がもたらされ、その結果として別の方法では生物学的にほとんど利用できないであろう薬学的活性成分、例えばとりわけモキシデクチンまたはアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例などの生物学的利用能の改良がもたらされる。
【０１０２】
驚くべきことに、特に固形分散体を用いる前記方法は、先行技術に対する著しい利点を提供することが見出された。特に、低用量の薬学的活性成分について特に好ましいものであり得る、非常に良好なブレンド均一性に達することができた。
【０１０３】
アベルメクチン類およびミルベマイシン類、例えばとりわけモキシデクチンなどの場合、特に原薬がそれ自体は非晶質形態で存在する場合、平均的な当業者は、例としてモキシデクチンの固形分散体を作製するという考えに決して至らない。非晶質形態は本質的に、すなわち熱力学的に不安定であって、機械的ストレス、湿度などに感受性であり、そのために製剤科学者の選択ではないことから、これはなおいっそう考えられない。実際、後者は通常、固形剤形を開発するために特定の粒子サイズ分布の熱力学的に安定な結晶を用いることを好む。必要とされるならば、配合者は、必要な生物学的利用能を得るために、結晶性原薬の粒子サイズを減少させる（これは、より大きい表面積および胃の環境（ｍｉｌｅｕ）におけるより速い溶解につながる）。
【０１０４】
著者らは、驚くべきことに、結晶性物質をそれらの非晶質形態に変換するために用いられる技術が非晶質のモキシデクチンを安定化させるために、すなわち、モキシデクチンを含有する送達系の保存可能期間中に、保存時のモキシデクチンの元の非晶質性質を保持するために、極めて適していることを見出した。それぞれの固形分散体はモキシデクチンの過飽和を呈するが、これは、モキシデクチンが非晶質形態で固形分散体中に存在し、そのために薬剤が再結晶化されることなく高い膜透過流出のために胃腸環境（ｍｉｌｅｕ）中に吸収される確率が比較的高いからである。これは加えて、アベルメクチンおよびミルベマイシンのさらなる例について真実である。
【０１０５】
このモキシデクチンの造粒物またはそのように調製されたアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例は、他の慣用的な添加剤と混合され、下方に詳細に示されるように、錠剤の３つの層のうちの１つとして用いられる。
【０１０６】
上を要約すると、驚くべきことに、前記方法を用いると、特にモキシデクチンまたはアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例の非常に良好なブレンド均一性に達することができることが見出され、これは、下方に記載されるような特定の実施形態を用いるときにさらに改良することができる。さらに、かかる方法は、単純で経済的である。それによると造粒物、典型的には薬学的活性成分としてモキシデクチンを含有する造粒物の用量を打錠機の打ち型の中に正確に入れることが可能になる要求は、本明細書中に記載の方法によって十分に実現される。
【０１０７】
本発明による固形分散体は、典型的には、薬剤および添加剤、例えばポリマーなどを、混和性である１または複数の溶媒中で共溶解することにより作製することができる。その後、溶媒または溶媒混合物を除去することで固形分散体を形成する。さらなる実施形態は、薬剤を溶融された添加剤に加え、次いで混合物を冷却することを含み得る。この方法は、噴霧冷却（噴霧凝固）、溶融／乳化／冷却硬化、熱溶融押出および射出成形の基礎である。
【０１０８】
プロセスステップＡ）に関して、第一の製剤は、一般に、ＷＯ２０１４／０９５８４５Ａ１中に記載されているように形成され得る。これに関して、医薬成分およびマトリックス材料、同様にさらなる添加物を混合し、造粒し、例えば粉砕し得ることが提供され得る。これらのステップは、第一の組成物の全ての構成成分を使用して実現され得る。さらに、付加的な構成成分、例えば肉香味料などを粉砕後に添加することが提供され得る。
【０１０９】
詳細には、第一の組成物は、
（ａ）活性成分（複数可）および任意のさらなる添加剤を混合し、造粒し、必要ならば顆粒を細砕してもよく、
（ｂ）肉香味剤および任意のさらなる添加剤を（ａ）からの混合物に加え、全てを加工すること、例えば混合などをすることで、均一な圧縮性混合物を形成させる
方法に従って調製することができる。
【０１１０】
さらに、本発明による錠剤は、
（ａ）活性成分（複数可）および任意のさらなる添加剤を混合し、造粒し、必要ならば顆粒をふるいにかけ、
（ｂ）肉香味剤を均一に混合し、場合によってさらなる添加剤と共に乾式造粒し、ならびに
（ｃ）任意のさらなる添加剤を（ａ）および（ｂ）からの混合物に加え、全てを加工すること、例えば混合などをすることで、均一な圧縮性混合物を形成させる
方法に従って調製することができる。
【０１１１】
調製ステップ（ａ）は、湿式造粒として行うことができる。あるいは、調製ステップ（ａ）は、乾式造粒として行うことができ；欠けている構成成分は、次いで別の湿式造粒手法で加工される。また、全ての構成成分をクロスカルメロースナトリウムと共に１つのステップで乾式造粒することも可能である。その後、例えばステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素との混合を行うことで、圧縮性混合物を得る。
【０１１２】
第一の組成物の構成成分に関して、上記のような製剤が参照される。
【０１１３】
ステップＢ）に関して、ある実施形態によると、プロセスステップＢ）、したがってとりわけ薬学的活性成分としてアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを含む固形分散体の形成は、
Ｂ１）溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、とりわけモキシデクチン、ならびに添加剤、例えばポリマーなどの溶液を用意するステップ；
Ｂ２）溶液を担体に適用するステップ；ならびに
Ｂ３）溶媒を蒸発させるステップ
を含む方法により実現され得る。
【０１１４】
プロセスステップＢ１）に従って実施される溶液に関して、この溶液は、それぞれ、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどと添加剤、例えばポリマーなどと溶媒とのみを含み得るか、またはこれらからなり得る。しかしながら、薬剤の安定性を改善するため、ステップＢ１）中で用意される溶液は、さらに抗酸化剤を含むことが提供され得る。抗酸化剤および第一の組成物のさらなる構成成分に関して、製剤についての上の記載が参照される。
【０１１５】
詳細には、モキシデクチンまたはアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例を、添加剤としての親水性ポリマー、例えば前記の添加剤などと一緒に、１または複数の混和性有機溶媒中に溶解することで透明な溶液を得る。溶媒についての例は、エタノール、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトンまたは前記溶媒の混合物を含む。抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、プロピルガレート、トコフェロールなども、上の溶液中に溶解させ得る。モキシデクチンまたはアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例の濃度は、≧５重量％から≦５０重量％の範囲内に、好ましくは≧１０重量％から≦４０重量％の範囲内に、最も好ましくは≧１０重量％から≦４０重量％の範囲内に置かれ得る。さらに、添加剤の濃度は≧５重量％から≦７５重量％の範囲内に、好ましくは≧１５重量％から≦６５重量％の範囲内に、最も好ましくは≧２５重量％から≦６０重量％の範囲内に置かれ得て、ならびに／または抗酸化剤の濃度は≧５重量％から≦４０重量％の範囲内に、好ましくは≧７．５重量％から≦３０重量％に置かれ得る。
【０１１６】
プロセスステップＢ２）に従って、ステップＢ１）中で用意された溶液、例えばモキシデクチンの溶液などは、担体、例えばポリマーなどに適用、例えば噴霧などされる。これに関して、担体は、ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムもしくは前記のさらなる添加剤またはこれらの構成成分の混合物により形成され得る。このステップは、例えば、適切な流動床造粒機を用いることにより実現され得る。
【０１１７】
さらに、プロセスステップＢ３）に従って、溶液、例えばモキシデクチンを含むものなどの溶媒を蒸発させる。これは、防爆オーブン、例えば真空オーブンなどを適当な条件下で用いることにより実現され得る。実際、オーブンの温度は、例えば、用いられる溶媒に応じて調節され得る。
【０１１８】
溶媒を蒸発させた後、第一の組成物が完成され得る。これに関して、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどが比較的低濃度であったとしても、これは非常に良好な含量均一性で提供されて非常に良好な適用性を可能にすることが見出された。
【０１１９】
さらなる実施形態によると、プロセスステップＢ）、したがって薬学的活性成分としてアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを含む固形分散体の形成は、
Ｂ１）溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなど、ならびに添加剤、例えばポリマーなどの溶液を用意するステップ；
Ｂ４）溶媒を蒸発させるステップ；ならびに
Ｂ５）ステップＢ４）の生成物を粉砕するステップ
を含む方法により実現され得る。
【０１２０】
プロセスステップＢ１）に関して、前記のステップＢ１）が参照され得る、
しかしながら、この実施形態によると、プロセスステップＢ４）に従って溶媒を直接的に蒸発させ、その後にプロセスステップＢ５）に従ってプロセスステップＢ４）の生成物を粉砕する。
【０１２１】
また、とりわけ、プロセスステップＢ１）において、とりわけ添加物と一緒の薬学活性成分の溶液を用意し得ることが提供され得る。例として、本発明の方法はモキシデクチン、ＢＨＴおよびポビドンのエタノール溶液を用いることが提供され得る。そのように用意された溶液は、溶媒を蒸発させること（ステップＢ４）により乾燥され得て、例えば真空オーブン内などでの乾燥物および生成物はその後に粉砕され得る（ステップＢ５）。結果として得られる材料を粉砕するときは、第二の医薬組成物を得るため、これをさらなる不活性添加剤、例えばＭＣＣなどと混合し得る。
【０１２２】
限定されない例として、モキシデクチンまたはアベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例を、抗酸化剤、例えばＢＨＴなどおよび担体（例えばポビドン、ＨＰＭＣなど）と一緒に、好適な溶媒、例えばエタノールなどの中に溶解する。結果として得られる有機溶媒（複数可）中の薬剤、ポリマーおよび抗酸化剤の溶液を、トレイ上に０．３から５ｃｍの厚さになるように注ぎ、残留溶媒限界がＰｈ．Ｅｕｒ．の承認される限界内に十分に入るまで温度＜４０℃の先の定格の（ｅｘ−ｒａｔｅｄ）真空オーブン内で乾燥させる。乾燥させたケークを粉砕し／ふるいにかけ（例として＜０．５ｍｍのふるい）、次のステップ、すなわち錠剤の製造のために用いる。乾燥プロセスを容易にするため、部分的に乾燥させたケークでさえも粗目ふるい（例として３ｍｍ）を通してふるいにかけ、残留溶媒（複数可）についての上述の目標が達せられるまでさらに乾燥させ得る。乾燥させた材料を粉砕し、好適な不活性添加剤と混合することで、良好なブレンド均一性を示し、かつ許容される含量均一性を呈する固形剤形、例えば錠剤などを圧縮するために用いることができるブレンドを得る。
【０１２３】
なおさらなる実施形態によると、プロセスステップＢ）、特にアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクトリン（Ｍｏｘｉｄｅｃｔｒｉｎ）などを提供することは、薬学的活性成分としてアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを含む固形分散体の形成を含み、これは
Ｂ６）添加剤、例えばポリマーなどを用意するステップ；
Ｂ７）アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどを用意するステップ；
Ｂ８）添加剤をアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも１つ、例えばモキシデクチンなどと共に押出するステップ；ならびに
Ｂ９）ステップＢ８）の生成物を粉砕するステップ
を含む方法により実現され得る。
【０１２４】
特に、添加剤が例としてＧｅｌｕｃｉｒｅｓ（登録商標）のように比較的低い融点を有する場合、原薬、例えばＭｏｘｉｄｅｃｔｉｎは、押出中に可塑化されるポリマー内に組み込まれ得る。抗酸化剤（複数可）を伴う薬剤およびポリマーは、例えば、２５℃に置かれ得る温度で、例として直径０．６ｍｍのノズルを備えた二軸スクリュー押出機中で押出される。スクリュー内に存在する混練ブロックが原因で押出機内で発生する摩擦は、ポリマーを軟化させるのに十分である。原薬および抗酸化剤は、軟化したポリマー中に均一に分布する。押出されたストリングは、所望の粒子サイズ（例えば＜０．５ｍｍ）の固形分散体を得るために、穏やかな粉砕プロセスにより、さらに加工される。
【０１２５】
それゆえに、この実施形態は、添加剤中への薬剤の導入が押出機の１または複数のスクリューにより提供されるエネルギーによって実現され得るほど、添加剤の融点または軟化点が十分に低い場合に、特に有利であり得る。粉砕ステップに関しては、上の記載が参照される。
【０１２６】
第一の組成物、第二の組成物およびバリア層に関して、本発明の方法は、さらに、プロセスステップＤ）に従って、第一の組成物が第一の層中に提供され、第二の組成物が第二の層中に提供されるような多層構造を形成させることを含み、ここで第一の層と第二の層とは第一の層と第二の層との間に備えられるバリア層により隔てられる。具体的な構造に関しては、前記に見ることができる製剤の記載が参照される。さらに、錠剤の調製に関しては、一般に当該技術分野で知られている方法が一般に用いられ得る。
【０１２７】
動物健康のセクターにおいて、すなわち動物薬の分野において、本発明の固形医薬製剤は、動物寄生生物、とりわけ外部寄生生物を防除するために用いることができる。外部寄生生物は、典型的におよび好ましくは節足動物であり、特に昆虫、例えばハエ（刺咬性（ｂｉｔｉｎｇ）および舐性（ｌｉｃｋｉｎｇ））、寄生性ハエ幼虫、シラミ、髪シラミ（ｈａｉｒ  ｌｉｃｅ）、ハジラミ（ｂｉｒｄ  ｌｉｃｅ）、ノミなど；またはダニ（ａｃａｒｉｄ）、例えばマダニなど、例えばカタダニもしくはヒメダニ、もしくはダニ（ｍｉｔｅ）、例えば疥癬ダニ（ｓｃａｂ  ｍｉｔｅ）、ツツガムシ（ｈａｒｖｅｓｔ  ｍｉｔｅ）、鳥ダニ（ｂｉｒｄ  ｍｉｔｅ）などである。これらの寄生生物としては、次の外部寄生生物（とりわけ昆虫、ダニ）が挙げられる：
シラミ目（Ａｎｏｐｌｕｒｉｄａ）からのもの、例えば、ヘマトピヌス属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）、リノグナトス属種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．）、ペジクルス属種（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、フチルス属種（Ｐｈｔｈｉｒｕｓ  ｓｐｐ．）およびソレノポテス属種（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ  ｓｐｐ．）；具体例は：リノグナトス・セトスス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｅｔｏｓｕｓ）、リノグナトス・ビツリ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｖｉｔｕｌｉ）、リノグナトス・オビルス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｏｖｉｌｌｕｓ）、リノグナトス・オビホルミス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｏｖｉｆｏｒｍｉｓ）、リノグナトス・ペダリス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｐｅｄａｌｉｓ）、リノグナトス・ステノプシス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｔｅｎｏｐｓｉｓ）、ヘマトピヌス・アシニ・マクロセファルス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ａｓｉｎｉ  ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ）、ヘマトピヌス・ユーリステルヌス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ）、ヘマトピヌス・スイス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｕｉｓ）、ペジクルス・フマヌス・カピチス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｈｕｍａｎｕｓ  ｃａｐｉｔｉｓ）、ペジクルス・フマヌス・コルポリス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｈｕｍａｎｕｓ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、フィロエラ・バスタトリックス（Ｐｈｙｌｌｏｅｒａ  ｖａｓｔａｔｒｉｘ）、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓ  ｐｕｂｉｓ）、ソレノポテス・カピラツス（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ  ｃａｐｉｌｌａｔｕｓ）；
ハジラミ目（Ｍａｌｌｏｐｈａｇｉｄａ）ならびにマルツノハジラミ亜目（Ａｍｂｌｙｃｅｒｉｎａ）およびホソツノハジラミ亜目（Ｉｓｃｈｎｏｃｅｒｉｎａ）からのもの、例えば、トリメノポン属種（Ｔｒｉｍｅｎｏｐｏｎ  ｓｐｐ．）、メノポン属種（Ｍｅｎｏｐｏｎ  ｓｐｐ．）、トリノトン属種（Ｔｒｉｎｏｔｏｎ  ｓｐｐ．）、ボビコラ属種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｓｐｐ．）、ウェルネキエラ属種（Ｗｅｒｎｅｃｋｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、レピケントロン属種（Ｌｅｐｉｋｅｎｔｒｏｎ  ｓｐｐ．）、ダマリナ属種（Ｄａｍａｌｉｎａ  ｓｐｐ．）、トリコデクテス属種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．）およびフェリコラ属種（Ｆｅｌｉｃｏｌａ  ｓｐｐ．）；具体例は：ボビコラ・ボビス（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｂｏｖｉｓ）、ボビコラ・オビス（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｏｖｉｓ）、ボビコラ・リンバタ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｌｉｍｂａｔａ）、ダマリナ・ボビス（Ｄａｍａｌｉｎａ  ｂｏｖｉｓ）、トリコデクテス・カニス（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ  ｃａｎｉｓ）、フェリコラ・スブロストラツス（Ｆｅｌｉｃｏｌａ  ｓｕｂｒｏｓｔｒａｔｕｓ）、ボビコラ・カプラエ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｃａｐｒａｅ）、レピケントロン・オビス（Ｌｅｐｉｋｅｎｔｒｏｎ  ｏｖｉｓ）、ウェルネキエラ・エクイ（Ｗｅｒｎｅｃｋｉｅｌｌａ  ｅｑｕｉ）；
ハエ目（Ｄｉｐｔｅｒａ）ならびにカ亜目（Ｎｅｍａｔｏｃｅｒｉｎａ）およびハエ亜目（Ｂｒａｃｈｙｃｅｒｉｎａ）からのもの、例えば、エデス属種（Ａｅｄｅｓ  ｓｐｐ．）、アノフェレス属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐｐ．）、クレクス属種（Ｃｕｌｅｘ  ｓｐｐ．）、シムリウム属種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ユーシムリウム属種（Ｅｕｓｉｍｕｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）、フレボトムス属種（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ｓｐｐ．）、ルトゾミア属種（Ｌｕｔｚｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．）、クリコイデス属種（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、クリソプス属種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｓｐｐ．）、オダグミア属種（Ｏｄａｇｍｉａ  ｓｐｐ．）、ウィルヘルミア属種（Ｗｉｌｈｅｌｍｉａ  ｓｐｐ．）、ヒボミトラ属種（Ｈｙｂｏｍｉｔｒａ  ｓｐｐ．）、アチロツス属種（Ａｔｙｌｏｔｕｓ  ｓｐｐ．）、タバヌス属種（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｐ．）、ヘマトポタ属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ  ｓｐｐ．）、フィリポミア属種（Ｐｈｉｌｉｐｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．）、ブラウラ属種（Ｂｒａｕｌａ  ｓｐｐ．）、ムスカ属種（Ｍｕｓｃａ  ｓｐｐ．）、ヒドロテア属種（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ  ｓｐｐ．）、ストモキシス属種（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｓｐｐ．）、ヘマトビア属種（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、モレリア属種（Ｍｏｒｅｌｌｉａ  ｓｐｐ．）、ファニア属種（Ｆａｎｎｉａ  ｓｐｐ．）、グロシナ属種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ  ｓｐｐ．）、カリフォラ属種（Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．）、ルキリア属種（Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｐｐ．）、クリソミア属種（Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．）、ウォルファルチア属種（Ｗｏｈｌｆａｈｒｔｉａ  ｓｐｐ．）、サルコファガ属種（Ｓａｒｃｏｐｈａｇａ  ｓｐｐ．）、エストルス属種（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｓｐｐ．）、ヒポデルマ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）、ガステロフィルス属種（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ヒポボスカ属種（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃａ  ｓｐｐ．）、リポプテナ属種（Ｌｉｐｏｐｔｅｎａ  ｓｐｐ．）、メロファグス属種（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｓｐｐ．）、リノエストルス属種（Ｒｈｉｎｏｅｓｔｒｕｓ  ｓｐｐ．）、チプラ属種（Ｔｉｐｕｌａ  ｓｐｐ．）；具体例は：エデス・エジプチ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）、エデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ  ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）、エデス・タエニオリンクス（Ａｅｄｅｓ  ｔａｅｎｉｏｒｈｙｎｃｈｕｓ）、アノフェレス・ガムビエ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｇａｍｂｉａｅ）、アノフェレス・マクリペニス（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｍａｃｕｌｉｐｅｎｎｉｓ）、カリフォラ・エリトロセファラ（Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｅｐｈａｌａ）、クリソゾナ・プルビアリス（Ｃｈｒｙｓｏｚｏｎａ  ｐｌｕｖｉａｌｉｓ）、クレクス・キンケファシアツス（Ｃｕｌｅｘ  ｑｕｉｎｑｕｅｆａｓｃｉａｔｕｓ）、クレクス・ピピエンス（Ｃｕｌｅｘ  ｐｉｐｉｅｎｓ）、クレクス・タルサリス（Ｃｕｌｅｘ  ｔａｒｓａｌｉｓ）、ファニア・カニクラリス（Ｆａｎｎｉａ  ｃａｎｉｃｕｌａｒｉｓ）、サルコファガ・カルナリア（Ｓａｒｃｏｐｈａｇａ  ｃａｒｎａｒｉａ）、ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、チプ��・パルドサ（Ｔｉｐｕｌａ  ｐａｌｕｄｏｓａ）、ルキリア・クプリナ（Ｌｕｃｉｌｉａ  ｃｕｐｒｉｎａ）、ルキリア・セリカタ（Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｅｒｉｃａｔａ）、シムリウム・レプタンス（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ  ｒｅｐｔａｎｓ）、フレボトムス・パパタシ（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ｐａｐａｔａｓｉ）、フレボトムス・ロンギパルピス（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓ）、オダグミア・オルナタ（Ｏｄａｇｍｉａ  ｏｒｎａｔａ）、ウィルヘルミア・エクイナ（Ｗｉｌｈｅｌｍｉａ  ｅｑｕｉｎａ）、ブーフトラ・エリトロセファラ（Ｂｏｏｐｈｔｈｏｒａ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｅｐｈａｌａ）、タバヌス・ブロミウス（Ｔａｂａｎｕｓ  ｂｒｏｍｉｕｓ）、タバヌス・スポドプテルス（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｏｄｏｐｔｅｒｕｓ）、タバヌス・アトラツス（Ｔａｂａｎｕｓ  ａｔｒａｔｕｓ）、タバヌス・スデチクス（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｕｄｅｔｉｃｕｓ）、ヒボミトラ・シウレア（Ｈｙｂｏｍｉｔｒａ  ｃｉｕｒｅａ）、クリソプス・カエクチエンス（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｃａｅｃｕｔｉｅｎｓ）、クリソプス・レリクツス（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｒｅｌｉｃｔｕｓ）、ヘマトポタ・プルビアリス（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ  ｐｌｕｖｉａｌｉｓ）、ヘマトポタ・イタリカ（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ  ｉｔａｌｉｃａ）、ムスカ・アウツムナリス（Ｍｕｓｃａ  ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ）、ムスカ・ドメスチカ（Ｍｕｓｃａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）、ヘマトビア・イリタンス・イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ヘマトビア・イリタンス・エキシグア（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ  ｅｘｉｇｕａ）、ヘマトビア・スチムランス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｔｉｍｕｌａｎｓ）、ヒドロテア・イリタンス（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ヒドロテア・アルビプンクタ（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ  ａｌｂｉｐｕｎｃｔａ）、クリソミア・クロロピガ（Ｃｈｒｙｓｏｍｙａ  ｃｈｌｏｒｏｐｙｇａ）、クリソミア・ベッジアナ（Ｃｈｒｙｓｏｍｙａ  ｂｅｚｚｉａｎａ）、エストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓ）、ヒポデルマ・ボビス（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ）、ヒポデルマ・リネアツム（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｌｉｎｅａｔｕｍ）、プルゼワルスキアナ・シレヌス（Ｐｒｚｈｅｖａｌｓｋｉａｎａ  ｓｉｌｅｎｕｓ）、デルマトビア・ホミニス（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、メロファグス・オビヌス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ）、リポプテナ・カプレオリ（Ｌｉｐｏｐｔｅｎａ  ｃａｐｒｅｏｌｉ）、リポプテナ・セルビ（Ｌｉｐｏｐｔｅｎａ  ｃｅｒｖｉ）、ヒポボスカ・バリエガタ（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃａ  ｖａｒｉｅｇａｔａ）、ヒポボスカ・エクイナ（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃａ  ｅｑｕｉｎａ）、ガステロフィルス・インテスチナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィルス・ヘモロイダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｒｒｏｉｄａｌｉｓ）、ガステロフィルス・イネルミス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｅｒｍｉｓ）、ガステロフィルス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎａｓａｌｉｓ）、ガステロフィルス・ニグリコルニス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎｉｇｒｉｃｏｒｎｉｓ）、ガステロフィルス・ペコルム（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｐｅｃｏｒｕｍ）、ブラウラ・コエカ（Ｂｒａｕｌａ  ｃｏｅｃａ）；
ノミ目（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒｉｄａ）からのもの、例えばプレクス属種（Ｐｕｌｅｘ  ｓｐｐ．）、クテノセファリデス属種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ツンガ属種（Ｔｕｎｇａ  ｓｐｐ．）、キセノプシラ属種（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｓｐｐ．）、セラトフィルス属種（Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；具体例は：クテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ）、クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）、プレクス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ツンガ・ペネトランス（Ｔｕｎｇａ  ｐｅｎｅｔｒａｎｓ）、キセノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｃｈｅｏｐｉｓ）；
異翅目（Ｈｅｔｅｒｏｐｔｅｒｉｄａ）からのもの、例えば、キメクス属種（Ｃｉｍｅｘ  ｓｐｐ．）、トリアトマ属種（Ｔｒｉａｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、ロドニウス属種（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ  ｓｐｐ．）およびパンストロンギルス属種（Ｐａｎｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）；
ゴキブリ目（Ｂｌａｔｔａｒｉｄａ）からのもの、例えばブラタ・オリエンタリス（Ｂｌａｔｔａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、ペリプラネタ・アメリカナ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）、ブラテラ・ゲルマニカ（Ｂｌａｔｔｅｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）およびスペラ属種（Ｓｕｐｅｌｌａ  ｓｐｐ．）（例としてスペラ・ロンギパルパ（Ｓｕｐｐｅｌｌａ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐａ））；
ダニ亜綱（Ａｃａｒｉ（Ａｃａｒｉｎａ））ならびにマダニ目（Ｍｅｔａｓｔｉｇｍａｔａ）およびトゲダニ目（Ｍｅｓｏｓｔｉｇｍａｔａ）からのもの、例えば、アルガス属種（Ａｒｇａｓ  ｓｐｐ．）、オルニトドルス属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）、オトビウス属種（Ｏｔｏｂｉｕｓ  ｓｐｐ．）、イキソデス属種（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．）、アムブリオマ属種（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ．）、リピセファルス属種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）（ボーフィルス属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．））、デルマセントル属種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐｐ．）、ヘモフィサリス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐｐ．）、ヒアロマ属種（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｓｐｐ．）、デルマニスス属種（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．）、リピセファルス属種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）（多宿主ダニの原属）、オルニトニスス属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．）、ニューモニスス属種（Ｐｎｅｕｍｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．）、ライリエチア属種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉａ  ｓｐｐ．）、ニューモニスス属種（Ｐｎｅｕｍｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．）、ステルノストマ属種（Ｓｔｅｒｎｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）、バロア属種（Ｖａｒｒｏａ  ｓｐｐ．）、アカラピス属種（Ａｃａｒａｐｉｓ  ｓｐｐ．）；具体例は：アルガス・ペルシクス（Ａｒｇａｓ  ｐｅｒｓｉｃｕｓ）、アルガス・レフレクスス（Ａｒｇａｓ  ｒｅｆｌｅｘｕｓ）、オルニトドルス・モウバタ（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ  ｍｏｕｂａｔａ）、オトビウス・メグニニ（Ｏｔｏｂｉｕｓ  ｍｅｇｎｉｎｉ）、リピセファルス（ボーフィルス）・ミクロプルス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）  ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）、リピセファルス（ボーフィルス）・デコロラツス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）  ｄｅｃｏｌｏｒａｔｕｓ）、リピセファルス（ボーフィルス）・アヌラツス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）  ａｎｎｕｌａｔｕｓ）、リピセファルス（ボーフィルス）・カルセラツス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）  ｃａｌｃｅｒａｔｕｓ）、ヒアロマ・アナトリクム（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ａｎａｔｏｌｉｃｕｍ）、ヒアロマ・エジプチクム（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ａｅｇｙｐｔｉｃｕｍ）、ヒアロマ・マルギナツム（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｍａｒｇｉｎａｔｕｍ）、ヒアロマ・トランシエンス（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｔｒａｎｓｉｅｎｓ）、リピセファルス・エベルチ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｅｖｅｒｔｓｉ）、イキソデス・リシヌス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｒｉｃｉｎｕｓ）、イキソデス・ヘキサゴヌス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｈｅｘａｇｏｎｕｓ）、イキソデス・カニスガ（Ｉｘｏｄｅｓ  ｃａｎｉｓｕｇａ）、イキソデス・ピロスス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｐｉｌｏｓｕｓ）、イキソデス・ルビクンドゥス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｒｕｂｉｃｕｎｄｕｓ）、イキソデス・スカプラリス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、イキソデス・ホロシクルス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｈｏｌｏｃｙｃｌｕｓ）、ヘマフィサリス・コンシナ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｃｏｎｃｉｎｎａ）、ヘマフィサリス・プンクタタ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌ���ｓ  ｐｕｎｃｔａｔａ）、ヘマフィサリス・シナバリナ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｃｉｎｎａｂａｒｉｎａ）、ヘマフィサリス・オトフィラ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｏｔｏｐｈｉｌａ）、ヘマフィサリス・リーチ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｌｅａｃｈｉ）、ヘマフィサリス・ロンギコルニ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｌｏｎｇｉｃｏｒｎｉ）、デルマセントル・マルギナツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｍａｒｇｉｎａｔｕｓ）、デルマセントル・レチクラツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｓ）、デルマセントル・ピクツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｐｉｃｔｕｓ）、デルマセントル・アルビピクツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ａｌｂｉｐｉｃｔｕｓ）、デルマセントル・アンデルソニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ａｎｄｅｒｓｏｎｉ）、デルマセントル・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、ヒアロマ・マウリタニクム（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｍａｕｒｉｔａｎｉｃｕｍ）、リピセファルス・サングイネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、リピセファルス・ブルサ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｂｕｒｓａ）、リピセファルス・アペンジクラツス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ）、リピセファルス・カペンシス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｃａｐｅｎｓｉｓ）、リピセファルス・ツラニクス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｔｕｒａｎｉｃｕｓ）、リピセファルス・ザンベジエンシス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｚａｍｂｅｚｉｅｎｓｉｓ）、アムブリオマ・アメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）、アムブリオマ・バリエガツム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｖａｒｉｅｇａｔｕｍ）、アムブリオマ・マクラツム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｍａｃｕｌａｔｕｍ）、アムブリオマ・ヘブラエウム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｈｅｂｒａｅｕｍ）、アムブリオマ・カジェネンス（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ）、デルマニスス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）、オルニトニスス・ブルサ（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｂｕｒｓａ）、オルニトニスス・シルビアルム（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）、バロア・ジャコブソニ（Ｖａｒｒｏａ  ｊａｃｏｂｓｏｎｉ）；
ケダニ目（Ａｃｔｉｎｅｄｉｄａ（Ｐｒｏｓｔｉｇｍａｔａ））およびコナダニ目（Ａｃａｒｉｄｉｄａ（Ａｓｔｉｇｍａｔａ））からのもの、例えば、アカラピス属種（Ａｃａｒａｐｉｓ  ｓｐｐ．）、ケイレチエラ属種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、オルニトケイレチア属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｃｈｅｙｌｅｔｉａ  ｓｐｐ．）、ミオビア属種（Ｍｙｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、ソレルガテス属種（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ  ｓｐｐ．）、デモデクス属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｓｐｐ．）、トロムビクラ属種（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ｓｐｐ．）、リストロフォルス属種（Ｌｉｓｔｒｏｐｈｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）、アカルス属種（Ａｃａｒｕｓ  ｓｐｐ．）、チロファグス属種（Ｔｙｒｏｐｈａｇｕｓ  ｓｐｐ．）、カログリフス属種（Ｃａｌｏｇｌｙｐｈｕｓ  ｓｐｐ．）、ヒポデクテス属種（Ｈｙｐｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．）、テロリクス属種（Ｐｔｅｒｏｌｉｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）、ソロプテス属種（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、コリオプテス属種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、オトデクテス属種（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．）、サルコプテス属種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、ノトエドレス属種（Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ  ｓｐｐ．）、ネミドコプテス属種（Ｋｎｅｍｉｄｏｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、シトジテス属種（Ｃｙｔｏｄｉｔｅｓ  ｓｐｐ．）、ラミノシオプテス属種（Ｌａｍｉｎｏｓｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）；具体例は：ケイレチエラ・ヤスグリ（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ  ｙａｓｇｕｒｉ）、ケイレチエラ・ブラケイ（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ  ｂｌａｋｅｉ）、デモデクス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｃａｎｉｓ）、デモデクス・ボビス（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｂｏｖｉｓ）、デモデクス・オビス（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｏｖｉｓ）、デモデクス・カプラエ（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｃａｐｒａｅ）、デモデクス・エクイ（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｅｑｕｉ）、デモデクス・カバリ（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｃａｂａｌｌｉ）、デモデクス・スイス（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｓｕｉｓ）、ネオトロンビクラ・アウツムナリス（Ｎｅｏｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ）、ネオトロンビクラ・デサレリ（Ｎｅｏｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ｄｅｓａｌｅｒｉ）、ネオションガスチア・キセロテルモビア（Ｎｅｏｓｃｈｏｎｇａｓｔｉａ  ｘｅｒｏｔｈｅｒｍｏｂｉａ）、トロムビクラ・アカムシ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ａｋａｍｕｓｈｉ）、オトデクテス・シノチス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ  ｃｙｎｏｔｉｓ）、ノトエドレス・カチ（Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ  ｃａｔｉ）、サルコプチス・カニス（Ｓａｒｃｏｐｔｉｓ  ｃａｎｉｓ）、サルコプテス・ボビス（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｂｏｖｉｓ）、サルコプテス・オビス（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ）、サルコプテス・ルピカプラエ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｒｕｐｉｃａｐｒａｅ）（＝Ｓ．カプラエ（Ｓ．ｃａｐｒａｅ））、サルコプテス・エクイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｅｑｕｉ）、サルコプテス・スイス（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｕｉｓ）、ソロプテス・オビス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ）、ソロプテス・クニクリ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ）、ソロプテス・エクイ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｅｑｕｉ）、コリオプテス・ボビス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ���ｏｖｉｓ）、ソエルガテス・オビス（Ｐｓｏｅｒｇａｔｅｓ  ｏｖｉｓ）、ニューモニソイディック・マンゲ（Ｐｎｅｕｍｏｎｙｓｓｏｉｄｉｃ  ｍａｎｇｅ）、ニューモニソイデス・カニナム（Ｐｎｅｕｍｏｎｙｓｓｏｉｄｅｓ  ｃａｎｉｎｕｍ）、アカラピス・ウッディ（Ａｃａｒａｐｉｓ  ｗｏｏｄｉ）。
【０１２８】
本発明による製剤はまた、動物を攻撃する節足動物を防除するためにも適している。動物としては、農業家畜、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ロバ、ラクダ、バッファロー、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウが挙げられ、動物としてはまた、コンパニオンアニマルとも呼ばれる飼育動物、例えば、イヌ、ネコ、飼い鳥、観賞魚、および試験動物として知られるもの、例えば、ハムスター、モルモット、ラットおよびマウスが挙げられる。
【０１２９】
これらの外部寄生生物の防除は、死亡の症例を減らし、宿主動物の（肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などについての）パフォーマンスおよび健康を改善するであろうから、本発明による製剤の使用は、より経済的に存立でき、かつより容易な動物の飼育を可能にする。
【０１３０】
例えば、（関連があるならば）寄生生物による宿主からの血液の取り込みを防ぐことまたは遮ることが望ましい。寄生生物の防除はまた、感染性物質の伝播の防止に寄与することができる。
【０１３１】
動物健康の分野に関して本明細書中で用いられる用語「防除」は、活性化合物が、問題の寄生生物に感染した動物におけるその寄生生物の出現を無害なレベルにまで減らすことにより作用することを意味する。より具体的には、本明細書中で用いられる「防除」は、活性化合物が問題の寄生生物を死滅させ、その成長を遅らせ、またはその増殖を阻害することを意味する。
【実施例】
【０１３２】
以下の例は、本発明をさらに例示し、説明することを意図するだけのものである。それゆえに、例は、本発明の範囲またはそれが実施され得る方法を限定するものとみなされるべきではない。例えば、錠剤中の香味料顆粒のパーセントは、イヌによる錠剤の受け入れに適するように変え得る。
【０１３３】
特に、以下の例は、アベルメクチン類およびミルベマイシン類の限定されない例としてのモキシデクチンを使用して示される。しかしながら、同じ効果は、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のさらなる例をとりわけ同じまたは同等の条件下で用いたときに、現れる。
【０１３４】
下の例中で与えられる量は、重量部である。
【０１３５】
製剤は、３つの別個の層、すなわち：モキシデクチン層（第２の層）、中間層またはバリア層と呼ばれるプラセボ層、およびＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層（プラジカンテル、フェバンテルおよびピランテル−エンボネートを含む第１の層）を含有する。
【０１３６】
Ｉ．モキシデクチンを含む第二の層の調製
第二の層は、モキシデクチンの溶液を形成させること、続いて、流動床造粒機中でのトレイ乾燥によりその固形分散体を形成させることによって形成される。その後、固形分散体をマトリックス材料と混合する。
【０１３７】
Ｉ．（ｉ）溶液の調製およびその固形分散体の形成
以下の溶液を、固形分散体を形成させるために用いた（溶媒の量は、全ての構成成分が溶液中にあるように選ばれ得る）：
Ｎｏ．１
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  １．５部
ポビドン  Ｋ１７                        ２部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１３８】
Ｎｏ．２
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  １．５部
ポビドン  Ｋ１７                        ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１３９】
Ｎｏ．３
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ２部
ポビドン  Ｋ１７                        ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４０】
Ｎｏ．４
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
ポビドン  Ｋ１７                        ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４１】
Ｎｏ．５
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ２部
プロピルガレート                        １部
ポビドン  Ｋ１７                        ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４２】
Ｎｏ．６
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
ポビドン  Ｋ２５                        ４部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４３】
Ｎｏ．７
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
プロピルガレート                        １部
ポビドン  Ｋ２５                        ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４４】
Ｎｏ．８
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
コポビドン                              ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４５】
Ｎｏ．９
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）            ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４６】
Ｎｏ．１０
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
ＨＰＭＣ  ５  ｃＰ                      ３部
エタノール＆メチレンクロリドが溶媒として用いられる。
【０１４７】
Ｎｏ．１１
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
ＨＰＣ−Ｌ                              ３部
エタノールが溶媒として用いられる。
【０１４８】
Ｎｏ．１２
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
ＨＰＭＣＡＳ                            ３部
エタノール＆アセトンが溶媒として用いられる。
【０１４９】
Ｎｏ．１３
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３  ３部
Ｎｏ．１４
モキシデクチン                          １部
ＢＨＴ                                  ３部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４６／１４  ３部
固形分散体形態のモキシデクチン−ポリマー複合体は、上記の技術を用いて抗酸化剤（複数可）と一緒に作られる。詳細には、上記のように形成された溶液をトレイに移し、＜４０℃の防爆真空オーブンで乾燥する（トレイ乾燥プロセス）か、または上述のように適切な流動床造粒機中で不活性ポリマー担体（例えばラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムまたは不活性添加剤の混合物など）上に噴霧する。最後に得られた固形材料をふるい分けし（＜０．５ｍｍ）、原薬の含量を分析する。
【０１５０】
Ｉ．（ｉｉ）トレイ乾燥されたモキシデクチン−ポリマー複合体による固形分散体の、錠剤形成のための圧縮の準備ができている第二の組成物を形成する最終ブレンドへの加工
上の例２、３および４のいずれかからの分析に基づいて１００μｇまたは２５０μｇのモクスデクチン（ｍｏｘｄｅｃｔｉｎ）に相当する一定分量の乾燥粉末を、添加剤Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭ  ＣＣ添加剤および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと、後者が０．２〜１．２５重量％の範囲の濃度で混合し、結果として得られたブレンドを、最終産物のモキシデクチン層を作製するために用いる。Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭ  ＣＣに対するモキシデクチン−ポリマー複合体の比は、重量に関して、１：４００、好ましくは１：２００、または最も好ましくは１：１４４である。
【０１５１】
上の例８、９、１０および１１のいずれかからの分析に基づいて３７５μｇまたは７５０μｇのモクスデクチン（ｍｏｘｄｅｃｔｉｎ）に相当する一定分量の乾燥粉末を、添加剤Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭ  ＣＣ添加剤および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと、後者が０．２〜１．２５％の範囲の濃度で混合し、結果として得られたブレンドを、最終産物のモキシデクチン層を作製するために用いる。Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭ  ＣＣに対するモキシデクチン−ポリマー複合体の比は、重量に関して、１：４００、好ましくは１：２００、または最も好ましくは１：１４４である。
【０１５２】
Ｉ．（ｉｉｉ）流動床造粒プロセスにより調製されたモキシデクチン−ポリマー複合体（固形分散体）の、錠剤形成のための圧縮の準備ができている最終ブレンドへの加工
例１〜１２のいずれかにおいて述べた有機溶液を、担体材料のラクトース一水和物上に噴霧し（ラクトース一水和物に対するモキシデクチンの比は１：２００）、残留溶媒レベルがＰｈ．Ｅｕｒ．の要件を満たすまで乾燥する。１００または２５０または３７５または７５０μｇのモキシデクチンに相当するこの乾燥した材料の一定分量を、滑剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素またはタルク）と、最後に滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸フマリルナトリウム）と混合して、すぐに圧縮できるモキシデクチン層混合物を得る。
【０１５３】
さらなる例によると、担体材料は、ラクトース一水和物の代わりにクロスカルメロースナトリウムである。
【０１５４】
Ｉ．（ｉｖ）押出プロセスにより調製されたモキシデクチン−ポリマー複合体（固形分散体）の、錠剤形成のための圧縮の準備ができている最終ブレンドへの加工
例１３および１４による組成物は、上述のように押出される。これは、例えば、２５℃に置かれ得る温度で、例として直径０．６ｍｍのノズルを備えた二軸スクリュー押出機中で押出される。スクリュー内に存在する混練ブロックが原因で押出機内で発生する摩擦は、ポリマーを軟化させるのに十分である。原薬および抗酸化剤は、軟化したポリマー中に均一に分布する。押出されたストリングは、所望の粒子サイズ（例えば＜０．５ｍｍ）の固形分散体を得るために、穏やかな粉砕プロセスにより、さらに加工される。
【０１５５】
さらなる例によると、担体材料はラクトース一水和物の代わりに、微結晶性セルロースである。
【０１５６】
さらなる例によると、担体材料は、ラクトース一水和物と微結晶セルロースとの混合物である。
【０１５７】
担体に対するモキシデクチンの比は、１：５０から１：４００または１：８００で変えることができる。
【０１５８】
モキシデクチン層中の滑剤の濃度は、０．２〜１．５％の範囲である。同様に、潤滑剤の濃度は、０．２〜１．２５％の範囲である。
【０１５９】
ＩＩ．バリア層の調製
ラクトース一水和物と微結晶性セルロース（３０：７０）の混合物を混合し、高剪断ミキサー中でポビドンＫ１７の水溶液（４％）と共に湿式造粒する。湿潤ブレンドを乾燥し、ふるい（＜０．５ｍｍ）に通して乾燥造粒物を得る。これを、モキシデクション（ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｏｎ）層の中に記載されているように、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどと混合する。
【０１６０】
プラセボ造粒物の一定分量を用いて、中間層、すなわちモキシデクチンとＤｒｏｎｔａｌ  ｐｌｕｓ層との間の層を作製する。プラセボ層の厚さは、最終錠剤において＜５ｍｍである。
【０１６１】
ＩＩＩ．第一の層（Ｄｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層）の組成物
組成物、同様に製造プロセスは、ＷＯ２０１４／０９５８４５Ａ１中に記載されているように実施され得る。
【０１６２】
したがって、最初に、プラジカンテル、フェバンテルおよびピランテル−エンボネート、同様にコーンスターチおよびラクトース−一水和物が混合造粒機中で混合されたプレブレンド（ｐｒｅｂｌｅｎｄ）を形成させ得る。混合物を、ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの水性混合物と共に造粒する。続いて、生成物を乾燥させ、ふるいにかける。
【０１６３】
第二に、ポストブレンド（ｐｏｓｔｂｌｅｎｄ）を形成させるため、肉香味料、コーンスターチおよび微結晶性セルロースを乾燥形態で混合し、圧縮し、ふるいにかける。良好な流動性を持つ混合物を実現するために、肉香味料は、カールフィッシャー滴定による水分含量が≧５．５重量％であり得る。
【０１６４】
最終ブレンドを、したがってすぐに圧縮できる混合物を受け入れるために、最終ブレンドの量は、体重４または１０または１５または３０ｋｇのイヌが意図されるべきである。モキシデクチンの用量は、２５μｇ／ｋｇイヌ体重である。それぞれの量のプレブレンドおよびポストブレンドを、クロスカルメロース−ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび無水二酸化ケイ素と混合する。次いで、この混合物を錠剤の形態で圧縮することができる。
【０１６５】
ＩＶ．使用の準備ができている錠剤の調製
以下において、体重１０ｋｇのイヌが意図された３層錠剤を生産するための例が示される。
【０１６６】
ＩＶ．（ｉ）モキシデクチンの例
２５０μｇのモキシデクチンを含む第二の層の組成物を示す異なる例が提供される。
【０１６７】
モキシデクチン例１
例２による固形分散体                １．３７５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  １９８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．６ｍｇ
総重量                              １９９．９７５ｍｇ
モキシデクチン例２
例２による固形分散体                １．３７５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．２ｍｇ
総重量                              ５５２．５７５ｍｇ
モキシデクチン例３
例３による固形分散体                １．５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ２１６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．６ｍｇ
総重量                              ２１８．１ｍｇ
モキシデクチン例４
例３による固形分散体                １．５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ６００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．２ｍｇ
総重量                              ６０２．７ｍｇ
モキシデクチン例５
例６による固形分散体                ２．０ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ２８８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．６ｍｇ
総重量                              ２９０．６ｍｇ
モキシデクチン例６
例１０による固形分散体              １．７５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ２５２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．６ｍｇ
総重量                              ２５４．３５ｍｇ
モキシデクチン例７
例１０による固形分散体              １．７５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ７００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．２ｍｇ
総重量                              ７０２．９５ｍｇ
モキシデクチン例８
例１１による固形分散体              １．７５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ７００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．２ｍｇ
総重量                              ７０２．９５ｍｇ
モキシデクチン例９
例１２による固形分散体              １．７５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ２５２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．６ｍｇ
総重量                              ２５４．３５ｍｇ
ＩＶ．（ｉｉ）中間層またはバリア層またはプラセボ層の組成
微結晶性セルロース        ３６０．６ｍｇ
無水リン酸二カルシウム    ２７０．６ｍｇ
ポビドン  Ｋ−２５        ３３．６ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素    ３．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １．８ｍｇ
総重量                    ６７０．０ｍｇ
ＩＶ．（ｉｉｉ）第一の層（Ｄｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層）の例
以下において、Ｄｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓを含む第一の層の例が示される。
【０１６８】
Ｄｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ例１
フェバンテル                  １５０．０ｍｇ
プラジカンテル                ５０．０ｍｇ
ピランテルエンボネート        １４４．０ｍｇ
ラクトース一水和物            １００．０ｍｇ
コーンスターチ                １４３．０ｍｇ
ポビドン  ２５                １８．００ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム        ２．０ｍｇ
噴霧乾燥肝臓粉末              ３５５．４ｍｇ
微結晶性セルロース            ４９．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ４０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ３．０ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素    １．０ｍｇ
総重量                        １０５５．４ｍｇ
本発明を（限定することなく）説明するため、適切な市販の打錠機を用いてＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層、モキシデクチン層および中間バリア層の組成物を取ることにより、体重１０ｋｇのイヌのための３層錠剤を作製することができる。より小さいイヌのための錠剤を調製するならば、上の量は、イヌの体重に適合するように比例して調節される。
【０１６９】
３層錠剤が体重３５ｋｇのイヌを意図するならば、モキシデクチン層およびプラセボ層の重量は、比例して増加させる。Ｄｒｏｎｔａｌ  ｐｌｕｓ層の組成は下に与えられる：
Ｄｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ例２
フェバンテル                  ５２５．０ｍｇ
プラジカンテル                １７５．０ｍｇ
ピランテルエンボネート        ５０４．０ｍｇ
ラクトース一水和物            ３５０．０ｍｇ
コーンスターチ                ５００．５ｍｇ
ポビドン  ２５                ６３．０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム        ７．０ｍｇ
噴霧乾燥肝臓粉末              １２４３．９ｍｇ
微結晶性セルロース            １７１．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ２８０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０．５ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素    ３．５ｍｇ
錠剤重量                      ３８３３．９ｍｇ
Ｖ．モキシデクチン３層錠剤の安定性
前記のように、モキシデクチンの化学的安定性は、本発明の非常に重要な側面である。本発明に従って製造された３層錠剤は、下に示すような高い安定性および低い分解生成物を示した。
【０１７０】
抗酸化剤（ＢＨＴ）含量が異なる３つのモキシデクチン固形分散体（ＳＤ）を、下に与えられる組成に従って、先に記載されるトレイ乾燥手順によって調製した。その後にそれぞれの固形分散体を添加剤、すなわち、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５０およびステアリン酸マグネシウムと下に述べられる比率で混合し、３層製剤のモキシデクチン層のためにすぐに用いることができる造粒物ブレンドを得る。
【０１７１】
モキシデクチン固形分散体“ａ、ｂおよびｃ”：
固形分散体（ａ）：モキシデクチン（０．２５部）、ポビドン  Ｋ  １７（０．７５部）、ＢＨＴ（０．１２５部）およびエタノール（１０．３部）。
【０１７２】
固形分散体（ｂ）：モキシデクチン（０．２５部）、ポビドン  Ｋ  １７（０．７５部）、ＢＨＴ（０．２５部）およびエタノール（１０．３部）。
【０１７３】
固形分散体（ｃ）：モキシデクチン（０．２５部）、ポビドン  Ｋ  １７（０．７５部）、ＢＨＴ（０．５部）およびエタノール（１０．３部）。
【０１７４】
上で得られた固形分散体“ａ”、“ｂ”および“ｃ”をＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５０およびステアリン酸マグネシウムと下に述べられる比率で混合し、３層製剤のすぐに使用できるモキシデクチン層である造粒物ブレンドを得る。
【０１７５】
ＳＤ“ａ”のモキシデクチン層：ＳＤ“ａ”（１．１３ｍｇ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５０（１９８．２７ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．６０ｍｇ）。
【０１７６】
ＳＤ“ｂ”のモキシデクチン層：ＳＤ“ｂ”（１．２５ｍｇ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５０（１９８．１０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．６０ｍｇ）。
【０１７７】
ＳＤ“ｃ”のモキシデクチン層：ＳＤ“ｃ”（１．５０ｍｇ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５０（１９７，８５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．６０ｍｇ）。
【０１７８】
中間層またはバリア層またはプラセボ層は、上記のものと同じである。例１のＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層を、３つの層のうちの１つのために用いた。異なるモキシデクチンＳＤ層を持つ３層錠剤を調製した。錠剤中のモキシデクチン含量は、２５０μｇである（体重１０ｋｇのイヌが意図される）。錠剤をアルミニウムバッグ内に入れ、密封し、３０℃／７５％ＲＨで保存する。３ヶ月後、モキシデクチン、同様に関連生成物（分解物）の含量を分析した。
【０１７９】
分解を示すために、モキシデクチン（構造１）および分解物の構造を下に示す（構造２は２３−Ｚ−モキシデクチンと呼ばれる分解物に相当し、構造３は２３−ケト  Ｆ−アルファと呼ばれる分解物に相当する）。表中、モキシデクチンまたは記載された分解物によって規定されない最終的に欠けているパーセントは、さらなる特定されていない分解物により形成され得る。
【化１】
2020500898.tif 000003
【０１８０】
安定性試験（３０℃／７５％ＲＨ）のデータは下に与えられる：
【表１】
2020500898.tif 000004
【０１８１】
比較例１
上の各層中に同量の全成分を含有する３つの異なる３層錠剤を調製した。３つの層全ての組成は、すぐに使用できるモキシデクチン層がモキシデクチンのＳＤを含有しないことを除いて、上と同じである。成分、すなわち：モキシデクチン、ポビドン  Ｋ  １７、ＢＨＴ、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５０およびステアリン酸マグネシウムを乾燥形態で均一に混合し、モキシデクチン層として用いる。プラセボおよびＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層は、上の製剤のそれと同一である。
【０１８２】
錠剤中のモキシデクチン含量も２５０μｇである（体重１０ｋｇのイヌが意図される）。錠剤をアルミニウムバッグ内に入れ、密封し、３０℃／７５％ＲＨで保存する。３ヶ月後、モキシデクチン、同様に関連生成物（分解物）の含量を分析した。データは下に与えられる：
【表２】
2020500898.tif 000005
【０１８３】
比較例２
モキシデーション（Ｍｏｘｉｄａｔｉｏｎ）は容易に酸化され、そのために先に述べられた全ての例を使用した場合と同様に抗酸化剤が必要である。この例において、モキシデクチン層は、比較例１として乾燥混合により調製される。モキシデクチン層の正確な組成は下に与えられる：
モキシデクチン                            ０．２５ｍｇ
ＢＨＴ                                    １．５ｍｇ
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ５０  １９７．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．６ｍｇ
プラセボ／バリア層または中間層、同様にＤｒｏｎｔａｌ  Ｐｌｕｓ層は、先に述べられたものと同一である。
【０１８４】
３層錠剤を調製し、アルミニウムバッグ内に入れ、密封し、３０℃／７５％ＲＨで保存する。３ヶ月後、モキシデクチン、同様に関連生成物（分解物）の含量を分析した。データは下に与えられる：
【表３】
2020500898.tif 000006
【０１８５】
比較例２中の抗酸化剤の含量は、原薬の量の６倍であるが、後者は著しく分解した。
【０１８６】
これは、本発明の高い発明性、すなわち、非晶質モキシデクチンが抗酸化剤の存在下でポビドンのようなポリマーとの複合体を作製することによって安定化されなければならないことを明確に示す。
【０１８７】
それゆえに、本発明によると、第二の組成物は、第二の組成物を参照して≦２０重量％、とりわけ≦１０重量％、好ましくは≦５重量％、最も好ましくは≦１重量％の量のモキシデクチンの分解物、例えば、前で特定された分解剤またはさらなる分解剤を含むことが提供され得る。
【０１８８】
本発明は、以下の図および例を参照してさらに記載されるが、それらにより限定されることを望むものではない。
【０１８９】
図１は、本発明による製剤を示す。
【０１９０】
図１中、本発明による製剤１０は、１に示される。製剤１０は、マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を含み、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む。製剤１０はさらに、マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのモキシデクチンを持つ第二の医薬組成物を含む。図１からわかるように、製剤１０は、第一の組成物が第一の層１２中に提供され、第二の組成物が第二の層１４中に提供されるような多層構造で提供され、ここで第一の層１２と第二の層１４とは第一の層１２と第二の層１６との間に備えられるバリア層１６により隔てられる。
【０１９１】
さらに、製剤１０は固形形態で提供され、とりわけ錠剤の形態で提供され得ることが示される。
【図１】
2020500898.tif 000007
【国際調査報告】
2020500898.tif 000008
2020500898.tif 000009