(57)【要約】本発明は、ドーパミンＤ３受容体の新規なリガンド及びその調製方法を提供し、該種類の化合物、医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、統合失調症、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、うつ病等を治療および予防するために使用される。該種類のドーパミンＤ３受容体の新規なリガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性の特性を有する。該種類の化合物、医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、ドーパミンＤ２サブクラス受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患を研究するために使用でき、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害または運動異常を改善するためにも使用できる。
2020509088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の本体構造を含む、ことを特徴とする新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【化１】
2020509088.tif 000025
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｘ及びＹは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ナフタレン環の１〜２−位、またはキノリン環の２〜８−位、またはイソキノリンの１−位、３〜８−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【請求項２】
ｎ＝１〜４である、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項３】
ｎ＝４である、ことを特徴とする請求項２に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項４】
ウレイド基は、キノリン環の２−位、３−位、６−位、７−位に位置する、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項５】
ウレイド基は、イソキノリンの３−位、６−位、７−位に位置する、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項６】
前記本体構造は、
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）尿素、
の化合物から選ばれる１種である、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項７】
高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項８】
Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項９】
請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを調製する調製方法であって、
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成するステップと、
【化２】
2020509088.tif 000026
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成するステップと、
【化３】
2020509088.tif 000027
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成するステップと、
【化４】
2020509088.tif 000028
を含む、ことを特徴とする調製方法。
【請求項１０】
ステップ（１）におけるピペラジン系化合物、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、及びＮａＩのモル比は、１：１．０５：３：０．３である、ことを特徴とする請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３であり、
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミド、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０であり、
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である、
ことを特徴とする請求項９に記載の調製方法。
【請求項１２】
ＣＤＩにより請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、芳香族アミンのジクロロメタン溶液をＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミン、ＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させることを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、ＣＤＩ、及びＤＩＥＡのモル比は１：１：１．４：１．６であり、
塩化オキサリルにより請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を塩化オキサリルのトルエン溶液とピペラジン−脂肪族アミンのジクロロメタンとの混合溶液に滴下し、室温で１６〜２０時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに加え、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びＤＡＭＰのモル比は１：１：１．２：０．０５〜０．１であり、
トリホスゲンにより請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、窒素雰囲気下で、芳香族アミンのＴＨＦ溶液をトリホスゲンのＴＨＦ溶液に滴下し、トリエチルアミンを徐々に加え、室温で８〜１２時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比は１：１：１．２：２である、
ことを特徴とする請求項９に記載の調製方法。
【請求項１３】
以下の本体構造を含む、ことを特徴とする新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【化５】
2020509088.tif 000029
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、４〜８−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【請求項１４】
ｎ＝１〜４である、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項１５】
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、５−位、６−位に位置する、請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項１６】
ウレイド基に結合した芳香族基はベンズイミダゾールであり、ウレイド基はベンズイミダゾールの２−位に位置する、請求項１５に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項１７】
前記本体構造は、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
の化合物から選ばれる１種である、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項１８】
高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項１９】
Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項２０】
請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、中枢神経系の疾患を予防または治療するために使用できる、ことを特徴とする医薬使用。
【請求項２１】
前記中枢神経系の疾患は、神経変性疾患、統合失調症、不安症、うつ病、薬物嗜癖、及び薬物依存を含む、ことを特徴とする請求項２０に記載の医薬使用。
【請求項２２】
請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、分子プローブ及びツール薬に使用される、ことを特徴とする医薬使用。
【請求項２３】
請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、ドーパミンＤ２サブクラス受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患の予防及び治療を研究するために使用される、ことを特徴とする医薬使用。
【請求項２４】
請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害や運動異常を改善するために使用される、ことを特徴とする医薬使用。
【請求項２５】
請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドと医薬担体とを含む、ことを特徴とする治療用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物医薬の技術分野に関し、特に、新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド及びその調製方法並びに医薬使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンはカテコールアミン系神経伝達物質であり、神経シナプスを介してドーパミン受容体に伝達され、下流側シグナル経路を活性化して運動、認知、情感等の生理的機能を調節する作用を発揮する。ドーパミン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属し、Ｇタンパク質共役受容体は、全ての薬剤標的において４０％を占める。機能及び構造により、ドーパミン受容体は主に、Ｄ１類とＤ２類との２種類に分けられる。Ｄ１類は、Ｄ１受容体及びＤ５受容体を含み、主にＧｓとカップリングしてアデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを活性化し、Ｄ２類は、Ｄ２受容体と、Ｄ２受容体及びＤ４受容体とを含み、アデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを抑制する。Ｄ２受容体は、主に齧歯類及び霊長類動物の尾状被殻と側坐核に分布され、他の部位では分布が低くなり、これらの領域は主に運動機能に関連する。Ｄ２受容体の分布と比べ、Ｄ３受容体は、対応する領域における分布密度が相対的に低いが、Ｄ３受容体の腹側淡蒼球、黒質、視床及び松果体の手綱（ｈａｂｅｎｕｌａ）における分布は、Ｄ２受容体よりも遥かに高く、背側線条体においてＤ３受容体のみが分布され、Ｄ２受容体が分布されない。これらの領域は、認知、情感に緊密に関連する。従って、Ｄ３受容体は、パーキンソン病、性機能障害、統合失調症、薬物依存及び薬物嗜癖のような様々な神経精神病に緊密に関連する。Ｄ２類におけるＤ２受容体及びＤ３受容体は、非常に高い類似性及び相同性を有するため、臨床で常用される抗精神病薬はＤ２Ｒ和Ｄ３Ｒに対して低い選択性を有し、そのため、これらの医薬には、錐体外路反応、高プロラクチン血症等のような一定の副作用が存在する。錐体外路副作用を生じた全ての服薬患者において、医薬と大脳内のＤ２Ｒとが結合した割合は８０％超え、現在、上記副作用は、医薬または化合物がＤ２Ｒに作用することに由来すると普遍的に考えられる。抗パーキンソン剤も、Ｄ２Ｒ及びＤ３Ｒに対して選択性が低いため、吐き気、嘔吐、精神障害及び体位性低血圧等の副作用を示す。パーキンソン病の治療の黄金標準であるレボドーパでも、長期間にわたって投与されると運動機能障害または運動異常をもたらすが、Ｄ３Ｒアゴニストが該副作用を引き起こさないことは、研究により明らかになる。
【０００３】
Ｄ３受容体選択的リガンドは、上記有害反応を起こさず、且つ、選択的リガンドは、脳由来神経栄養因子を媒介することにより、神経保護及び神経再生の機能を果たす。統合失調症患者の脳内で中脳辺縁系のドーパミンＤ３受容体の発現レベルのアップレギュレートが発見されたため、Ｄ３受容体選択的阻害剤は、典型的なＤ２受容体阻害剤の錐体外路反応をもたらさずに統合失調症の陽性症状を改善及び治療することが期待されている。Ｄ３受容体の阻害剤は、前頭皮質アセチルコリンの放出を媒介することができるため、注意力、仕事及び社会的記憶力の調節に寄与し、すなわち、陰性統合失調症を改善する。前臨床試験により、Ｄ３受容体選択的阻害剤Ｓ３３３１３８が抗精神病の有効量の範囲内において、カタレプシー（ｃａｔａｌｅｐｓｙ）という副作用が発見されていないことが分かった。更に重要なのは、非選択的リガンドと比べ、Ｄ３受容体選択的リガンドは、薬物依存及び薬物嗜癖の特性を有しない。Ｄ３受容体は、コカイン嗜癖を低減し、オピオイド、ニコチン及びアルコール依存性を効果的に治療する標的である。
【０００４】
ＰＤ患者の剖検により、基底神経節のＤ３Ｒレベルが４５％ダウンレギュレートされ、Ｄ２Ｒレベルが１５〜２５％のみダウンレギュレートされ、非抗ＰＤ医薬を投与した場合、Ｄ３Ｒのレベルは４８％ダウンレギュレートされ、抗ＰＤ医薬を投与した場合、Ｄ３Ｒレベルは２５％アップレギュレートされると発見された。そのため、Ｄ３受容体選択的アゴニストは、既にパーキンソン病を治療する新たな策略となり、且つ、Ｄ３Ｒの選択的アゴニストは、レボドーパによる運動障害を軽減することができ、且つ、Ｄ３Ｒ選択的アゴニストを長期間にわたって投与すると、ＰＤの運動障害を低減することができる。遺伝子ノックアウトＤ３受容体が長期間のうつ病及び不安症をもたらし、これも、Ｄ３受容体アゴニストが不安症及びうつ病の治療に寄与することを説明する。
【０００５】
現在、臨床及び市販薬には、高選択的ドーパミンＤ３Ｒリガンドが欠如し、ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ及びｓｅｌｌｅｃｋ等の分子ライブラリにも、高選択的Ｄ３Ｒのリガンドが欠如し、ドーパミンＤ３受容体の分布及び機能の研究を大きく阻害する。そのため、Ｄ３受容体高選択的リガンドは、ドーパミンＤ３受容体の機能、及び関連する神経性疾患の病因を研究する分子プローブである。
【０００６】
Ｄ３受容体選択的リガンドについての研究は、学界では様々に行っているだけでなく、更に、各大手製薬会社も次々と該分野に行進する。グラクソスミスクライン（社名）により研究されたアザ［３，１，０］ビシクロヘキサン、ＢＡＳＦ（社名）及びＡＢＴ（社名）により研究された（ピペラジン）ピリジンで置換したベンゼンスルホンアミド、ＲＨＨＢＹ．ＵＳ（社名）により研究されたピペリジンピペラジン、ベンゾ（ピリジン）イソオキサゾールピペラジン、ファイザー（社名）のベンゾモルホリン類、ピエールファーブル（社名）のベンゾピランホルムアミドは、いずれも選択性が高くなく、更に機能選択性がない。研究により、アリピプラゾール同族体であるＵＮＣ０００６、ＵＮＣ９９７５及びＵＮＣ９９９４が、ドーパミンＤ２類受容体β−ａｒｒｅｓｔｉｎのシグナル経路を選択的に媒介するが、Ｄ２受容体及びＤ３受容体のシグナル経路に対する選択性が低いことが発見された。ドイツの科学者は、ピラゾール−３−ホルムアルドキシム化合物８ｂがドーパミン受容体のＧαタンパク質のシグナル経路を選択的に媒介するが、同様に、Ｄ２受容体及びＤ３受容体に対する選択性が低いことを発見した。
【０００７】
ドーパミンＤ３受容体選択的リガンドには、４−フェニルピペラジン−アミド系化合物があり、その親油性が高いため、水溶性及びバイオアベイラビリティーは低い。また、多くの選択的リガンドはキラル化合物であり、分離しにくく、生産コストが高く、工業化生産しにくくて臨床に使用しにくい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、従来技術の不足に対し、新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド及びその調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１態様において、本発明の実施例は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを提供する。
【化１】
2020509088.tif 000003
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｘ及びＹは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ナフタレン環の１〜２−位、またはキノリン環の２〜８−位、またはイソキノリンの１−位、３〜８−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【００１０】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ｎ＝１〜４である。
【００１１】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ｎ＝４である。
【００１２】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基は、キノリン環の２−位、３−位、６−位、７−位に位置する。
【００１３】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基は、イソキノリンの３−位、６−位、７−位に位置する。
【００１４】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）尿素、
の化合物から選ばれる１種である。
【００１５】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する。
【００１６】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する。
【００１７】
それに対応し、本発明は、
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成するステップと、
【化２】
2020509088.tif 000004
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成するステップと、
【化３】
2020509088.tif 000005
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成するステップと、
【化４】
2020509088.tif 000006
を含む上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを調製する調製方法を更に提供する。
【００１８】
本発明に係る調製方法において、ステップ（１）におけるピペラジン系化合物、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、及びＮａＩのモル比は、１：１．０５：３：０．３である。
【００１９】
本発明に係る調製方法において、ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３であり、
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミド、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０であり、
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
【００２０】
本発明に係る調製方法において、ＣＤＩにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、芳香族アミンのジクロロメタン溶液をＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミン、ＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させることを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、ＣＤＩ、及びＤＩＥＡのモル比は１：１：１．４：１．６であり、
塩化オキサリルにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を塩化オキサリルのトルエン溶液とピペラジン−脂肪族アミンのジクロロメタンとの混合溶液に滴下し、室温で１６〜２０時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに加え、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びＤＡＭＰのモル比は１：１：１．２：０．０５〜０．１であり、
トリホスゲンにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、窒素雰囲気下で、芳香族アミンのＴＨＦ溶液をトリホスゲンのＴＨＦ溶液に滴下し、トリエチルアミンを徐々に加え、室温で８〜１２時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比は１：１：１．２：２である。
【００２１】
それに対応し、本発明は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを更に提供する。
【化５】
2020509088.tif 000007
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、４〜８−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【００２２】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ｎ＝１〜４である。
【００２３】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、５−位、６−位に位置する。
【００２４】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基に結合した芳香族基はベンズイミダゾールであり、ウレイド基はベンズイミダゾールの２−位に位置する。
【００２５】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
の化合物から選ばれる１種である。
【００２６】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する。
【００２７】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する。
【００２８】
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、中枢神経系の疾患を予防または治療するために使用できる医薬使用。
【００２９】
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記中枢神経系の疾患は、神経変性疾患、統合失調症、不安症、うつ病、薬物嗜癖、及び薬物依存を含む医薬使用。
【００３０】
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、分子プローブ及びツール薬に使用される医薬使用。
【００３１】
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、ドーパミンＤ２サブクラス受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患の予防及び治療を研究するために使用される医薬使用。
【００３２】
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害や運動異常を改善するために使用される医薬使用。
【００３３】
それに対応し、本発明は、上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドと医薬担体とを含む治療用医薬製剤を更に提供する。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の実施例を実施すると、以下の有益な効果を有する。本発明に係るドーパミンＤ３受容体の新規なリガンドは、該種類の化合物及びその医薬的に許容される塩が、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、統合失調症、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、うつ病等を治療及び予防するために使用できる。研究により、該ドーパミンＤ３受容体の新規なリガンドが、Ｄ３Ｒに特異的に結合する特性と、Ｄ３Ｒを選択的に媒介する特性とを有することは明らかになる。該種類の化合物及びその医薬的に許容される塩は、ドーパミン受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患を研究するために使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
本発明の実施例または従来技術における技術案をより明確に説明するために、以下、実施例または従来技術の説明に必要な図面を簡単に紹介し、明らかに、以下の説明における図面は、本発明の一部の実施例に過ぎず、当業者にとって、創造的な労働を行わない前提で、これらの図面に基づいて他の図面を取得することもできる。
【００３６】
【図１】本発明の一実施例に係るＤ３Ｒ特異的リガンド８ｉの固有機能性の用量効果曲線である。
【図２】ロータロッド実験のスキーム図である。
【図３】化合物８ｉ及びその塩酸塩の、６−ＯＨＤＡにより誘導されたＰＤラットロータロッド実験に対する経時的プロットである。
【図４】化合物８ｉ及びその塩酸塩の、６−ＯＨＤＡにより誘導されたＰＤラットのロータロッド潜伏時間に対する影響である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、本発明の実施例における図面を参照しながら、本発明の実施例における技術案について明確かつ完全に説明し、もちろん、説明する実施例は本発明の一部の実施例に過ぎず、全ての実施例ではない。本発明における実施例に基づき、当業者は、創造的な労働を行わない前提で得られる全ての他の実施例は、いずれも本発明の保護範囲に属する。
【００３８】
本発明は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを提供する。
【化６】
2020509088.tif 000008
（式中、ｎ＝１〜６であり、好ましくは、本発明の一実施例において、ｎ＝１〜４であり、すなわち、中間鎖は、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基であってもよい。Ｘ及びＹは、ＣまたはＮから選ばれ、すなわち、ウレイド基に結合した芳香族基は、ナフタレン、キノリン、イソキノリンであってもよく、好ましくは、本発明の一実施例において、ウレイド基に結合した芳香族基はキノリン及びイソキノリンである。ウレイド基は、ナフタレン環の２−位、またはキノリン環の２〜８−位、またはイソキノリン１−位、３〜８−位に位置する。好ましくは、ウレイド基は、キノリン環の２−位、３−位、６−位、７−位またはイソキノリンの３−位、６−位、７−位に位置し、好ましくは、本発明の一実施例において、ウレイド基は、キノリンの２−位、３−位またはイソキノリンの３−位に位置する。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【００３９】
本発明は、以下の本体構造を含む別の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを更に提供する。
【化７】
2020509088.tif 000009
（式中、ｎ＝１〜６であり、好ましくは、ｎ＝１〜４であり、すなわち、中間鎖は、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基であってもよく、好ましくは、本発明の一実施例において、中間鎖はブチル基である。Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、すなわち、芳香族基は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、ベンゾフラン、及びベンゾチオフェンである。ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、５−位、６−位に位置し、好ましくは、本発明の一実施例において、ウレイド基に結合した芳香族基はベンズイミダゾールであり、ウレイド基はベンズイミダゾールの２−位に位置する。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【００４０】
本発明は、遊離のアルカロイドの形態の上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドと、有機酸または無機酸とで形成された非毒性塩を含む医薬的に許容される塩を更に提供する。医薬的に許容される塩は、無機塩（塩酸、ＨＢｒ、硫酸、及びリン酸を含んでもよいが、それらに限定されない）、有機酸塩（酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、α−／β−／γ−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヒドロキシ吉草酸、カプロン酸、ヒドロキシカプロン酸、オクチル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、グリシン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、サリチル酸、バニリン酸、クマル酸、コーヒー酸、オロチン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オキサル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、クエン酸、イソクエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸を含んでもよいが、それらに限定されない）であってもよい。
【００４１】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有するＤ３Ｒリガンドである。「高い親和性」とは、放射性リガンド試験において、好ましくはヒトのドーパミンＤ３Ｒに結合するＫｉ値が２０ｎＭ以下であることを指す。「高い特異性」とは、放射性リガンド実験において、ヒトのＤ２Ｒに結合するＫｉ値が、Ｄ３Ｒに結合するＫｉ値の少なくとも１００倍であることを指す。「高い機能選択性」とは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験において、Ｄ３Ｒのシグナル経路を選択的に活性化し、相同タンパク質Ｄ２Ｒ及びＤ４Ｒのシグナル経路を活性化しないことを指す。
【００４２】
本発明は、放射性リガンド試験により、ナノモルオーダー、更にサブナノモルオーダーのＤ３Ｒの高い親和性リガンド分子であることが好ましく、Ｄ２Ｒに対する選択性が１００００倍以上のＤ３Ｒリガンド分子であることが好ましいのに対し、文献により報告された選択性の極めて高いアリールピペラジン−アリールアミドリガンド分子が試験系で１３倍及び５９倍の選択性のみを有する。ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験により、Ｄ３Ｒのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストであることが好ましく、ここで、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的（部分的）に活性化し、Ｄ３Ｒ及びＤ４Ｒの下流側シグナル経路を活性化しない。そのため、該種類の化合物は、分子プローブ及びツール薬としてＤ２Ｒ、Ｄ３Ｒの生理学的分布、機能、その機能障害、及びドーパミン代謝障害に関連する疾患の研究に使用できる。ここで、「Ｄ３Ｒ機能障害に関連する疾患」とは、統合失調症、認知障害、パーキンソン病、情感／動機障害、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、睡眠障害、及び男性の性的機能障害等のような、ドーパミンＤ３Ｒ機能障害により直接または間接的に引き起こされる疾患を指す。
【００４３】
本発明は、少なくとも１種の上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド、またはその医薬的に許容される塩、及びナノドラッグデリバリーシステムのようなその医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬合剤または剤形を更に提供する。好ましいＤ３Ｒ選択的リガンド、または複数種の医薬合剤、またはその医薬製剤は、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、情感／動機障害、不安症、うつ病、薬物嗜癖、薬物依存を治療するために使用できる。本発明に係るＤ３Ｒ選択的リガンド、または複数種の医薬合剤、またはその医薬製剤は、Ｄ２Ｒに関連する高プロラクチン血症と、肢体の硬直、静座不能症、ジストニア、パーキンソン病に似た病状のような錐体外路反応との改善、長期間にわたってレボドーパを使用することによる運動障害または運動異常の改善にも使用できる。
【００４４】
一般的には、本発明の治療用医薬製剤は、少なくとも１種の好ましいＤ３Ｒリガンドを含むほか、少なくとも１種の医薬担体または賦形剤を更に含む。医薬剤形は、錠剤、カプセル剤、滴丸、エアロゾル剤、丸剤、散剤、合剤、乳剤、顆粒剤、リポソーム、経皮薬剤、舌下剤、凍結乾燥粉針剤等として体現でき、一般的な製剤、徐放製剤、制御放出製剤、及び各種の微小粒子の投与システムであってもよい。医薬担体は、従来の希釈剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味剤等であってもよく、ナノ粒子、ナノチューブ、ナノコアシェルマイクロカプセル等を含む新規なナノ投与システムであってもよい。
【００４５】
本発明は、以下のステップを含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの調製方法を更に提供する。
【００４６】
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成する。
【００４７】
【化８】
2020509088.tif 000010
【００４８】
具体的には、ピペラジン系化合物、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、及びＮａＩのモル比は１：１．０５：３：０．３である。
【００４９】
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成する。
【００５０】
【化９】
2020509088.tif 000011
【００５１】
具体的には、ピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３である。ピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミド、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０である。ピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
【００５２】
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成する。
【００５３】
【化１０】
2020509088.tif 000012
【００５４】
具体的には、ＣＤＩにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、芳香族アミンのジクロロメタン溶液をＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミン、ＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させることを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、ＣＤＩ、及びＤＩＥＡのモル比は１：１：１．４：１．６である。塩化オキサリルにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を塩化オキサリルのトルエン溶液とピペラジン−脂肪族アミンのジクロロメタンとの混合溶液に滴下し、室温で１６〜２０時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに加え、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びＤＡＭＰのモル比は１：１：１．２：０．０５〜０．１である。トリホスゲンにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、窒素雰囲気下で、芳香族アミンのＴＨＦ溶液をトリホスゲンのＴＨＦ溶液に滴下し、トリエチルアミンを徐々に加え、室温で８〜１２時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比は１：１：１．２：２である。
【００５５】
以下、本発明の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの調製過程について詳細に説明する。
【００５６】
ステップＳ１において、アリールピペラジン−フタルイミドを合成する。
【００５７】
アニリン、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩を、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ＤＧＭＥ）に混合し、６〜８時間還流し、メタノール及びエーテルを適量添加し、再結晶してアリールピペラジンを取得した。アリールピペラジンを、１．０５モル当量のＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド、３倍モル当量のＫ２ＣＯ３、及び０．３モル当量のＮａＩとアセトニトリルに混ぜ、６〜８時間還流反応させ、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、アリールピペラジン−フタルイミドを取得した。反応式は以下のとおりである。
【００５８】
【化１１】
2020509088.tif 000013
【００５９】
試験結果は以下のとおりである。
【００６０】
２−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ａ）
【００６１】
化合物３ａは淡黄色結晶であった。Ｒｆ＝  ０．１８２  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ９０．３％．  Ｍｐ：  １２０−１２２  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ３．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４４，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５０  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８１，  ７．４１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４２，  １５５．６９  （ｄ，  ＪＣＦ＝２４５．８６  Ｈｚ），  １４０．１５  （ｄ，  ＪＣＦ＝８．５０  Ｈｚ），  １３３．８９，  １３２．１１，  １２４．４１  （ｄ，  ＪＣＦ＝３．５５  Ｈｚ），  １２３．１６，  １２２．３３  （ｄ，  ＪＣＦ＝７．９７  Ｈｚ），  １１８．８７  （ｄ，  ＪＣＦ＝３．０３  Ｈｚ），  １１６．０４  （ｄ，  ＪＣＦ＝２０．８２  Ｈｚ），  ５８．０２，  ５３．２６，  ５０．５２，  ５０．４９，  ３７．８４，  ２６．５８，  ２４．１９．
【００６２】
２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｃ）
【００６３】
化合物３ｃは無色結晶として調製された。Ｒｆ＝  ０．１２５  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ８６．９％．  Ｍｐ：  １１６−１１８℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  −  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  −  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８  −  ２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．８６，  ７．４６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４８，  １５８．３１，  １５５．９４，  １４８．００  （ｄ，  ＪＣＦ＝２．２２  Ｈｚ），  １３３．９４，  １３２．１３，  １２３．２１，  １１７．７３  （ｄ，  ＪＣＦ＝７．５９  Ｈｚ），  １１５．４８  （ｄ，  ＪＣＦ＝２２．１４  Ｈｚ），  ５８．００，  ５３．２４，  ５０．１５，  ３７．８６，  ２６．６１，  ２４．２２．
【００６４】
２−（４−（４−（２，３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｄ）
【００６５】
化合物３ｄは無色固体であった。Ｒｆ＝  ０．２６５  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ８７．７％．  Ｍｐ：  １０１−１０３  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７，  ５．２７，  ２．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．４４，  ５．２４，  ２．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１７，  ５．８８，  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  −  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  −  ６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３２，  ６．２３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  −  ２．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．９１，  ７．４１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４５，  １５１．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４５．７４，  １１．９６  Ｈｚ），  １４３．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４７．０，  １３．７３  Ｈｚ），  １４１．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６２  Ｈｚ），  １３３．９３，  １３２．１１，  １２３．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  ４．８９  Ｈｚ），  １２３．１９，  １１３．６７，  １０９．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６９  Ｈｚ），  ５７．９８，  ５３．１６，  ５０．４５，  ５０．４２，  ３７．８４，  ２６．５８，  ２４．１８．
【００６６】
２−（４−（４−（２，４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｅ）
【００６７】
化合物３ｅは無色固体であった。Ｒｆ＝  ０．１５６  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ６６．０％．  Ｍｐ：  １０１−１０３  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４４，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４４，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  −  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４３，  １５７．８１  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝１１．７８，  ２４２．９４  Ｈｚ），  １５５．５７  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝１１．２３，  ２４９．１５  Ｈｚ），  １３６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９５，  ３．３５  Ｈｚ），  １３３．９１，  １３２．１１，  １２３．１７，  １１９．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２５，  ４．２５  Ｈｚ），  １１０．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．３２，  ３．７２  Ｈｚ），  １０４．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．８１，  ０．８９  Ｈｚ），  ５７．９８，  ５３．２３，  ５０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５５  Ｈｚ），  ３７．８３，  ２６．５８，  ２４．１７．
【００６８】
２−（４−（４−（２，６−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｆ）
【００６９】
化合物３ｆは無色固体であった。Ｒｆ＝  ０．２６５  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ６０．２％．  Ｍｐ：  １０２−１０３  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．６４，  ９．２７，  ５．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  −  ２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３０，  ６．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９０，  ８．１６，  ４．４３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【００７０】
２−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｇ）
【００７１】
化合物３ｇは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝  ０．２４２  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ７３．１％．  Ｍｐ：  １４１−１４３  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４３，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９０，  ４．９２，  １．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３  −  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８７，  ７．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４５，  １５２．３３，  １３４．９０，  １３３．９３，  １３２．１１，  １２９．９９，  １２３．２０，  １１９．１５，  １１５．６５，  １１３．７９，  ５７．９６，  ５３．０３，  ４８．６１，  ３７．８３，  ２６．５８，  ２４．１９．
【００７２】
２−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｈ）
【００７３】
化合物３ｈは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝  ０．２５  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ７５％．  Ｍｐ：  １１１−１１２  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４６，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８９，  １．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０６，  １．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８，  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．８５，  ７．５１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４２，  １４９．２９，  １３３．８８，  １３２．１１，  １３０．５８，  １２８．７２，  １２７．５４，  １２３．５７，  １２３．１６，  １２０．３３，  ５８．０２，  ５３．３５，  ５１．１８，  ３７．８５，  ２６．６０，  ２４．２３．
【００７４】
２−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｉ）
【００７５】
化合物３ｉは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝  ０．２３４  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ７３．８％．  Ｍｐ：  １３８−１４１  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３７，  ３．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４８，  ３．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  −  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  −  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１７，  ７．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．６２，  １５３．４７，  １３８．０７，  １３５．８４，  １３２．８６，  １２８．９０，  １２７．１８，  １２１．４３，  ６１．７１，  ５６．７３，  ５２．６５，  ４１．５２，  ３０．３７，  ２７．４０．
【００７６】
２−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｊ）
【００７７】
化合物３ｉは無色固体であった。Ｒｆ＝  ０．１３６  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ７７．７％．  Ｍｐ：  １２１−１２３  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３９，  ３．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４９  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．８６，  ７．４７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４５，  １５１．３０，  １３３．９８，  １３３．９１，  １３２．１３，  １２７．４２，  １２４．５０，  １２３．１９，  １１８．５８，  ５７．９７，  ５３．２８，  ５１．３０，  ３７．８６，  ２６．６０，  ２４．２２．
【００７８】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｋ）
【００７９】
化合物３ｋは無色固体であった。収率：  ７６．５％．  Ｍｐ：  １０６−１０７  ℃．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４４，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４４，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６１，  ２．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８４，  ７．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４５，  １４８．１２，  １３３．９２，  １３２．１４，  １３０．２７，  １２９．４２，  １２８．０８，  １２７．５９，  １２３．１９，  １２１．１２，  ５７．９７，  ５３．２５，  ５１．２０，  ３７．８７，  ２６．６０，  ２４．２２．
【００８０】
２−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｍ）
【００８１】
化合物３ｍは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝  ０．２１９  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ７５．２％．  Ｍｐ：  ８９−９１  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  −  ２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４９  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９１，  ７．４３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．３８，  δ  １５５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４９．８２  Ｈｚ），  １３９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６０  Ｈｚ），  １３３．８９，  １３２．０９，  １２６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０３  Ｈｚ），  １２４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５２  Ｈｚ），  １２３．１５，  １１９．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８５  Ｈｚ），  １１６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．３０  Ｈｚ），  ５７．９４，  ５３．１１，  ５０．４６，  ５０．４２，  ３７．８２，  ２６．５６，  ２４．１６．
【００８２】
２−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｎ）
【００８３】
化合物３ｎは無色固体であった。Ｒｆ＝  ０．６１７  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．  収率：  ８７．５％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  −  ７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  −  ２．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３４，  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８５，  ８．７０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【００８４】
２−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン  （３ｐ）
【００８５】
化合物３ｋは無色固体であった。Ｒｆ＝  ０．２１９  （ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ＝  １：１）．  収率：  ８６．９％．  Ｍｐ：  ９６−９８  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４７，  ３．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４５，  ３．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  −  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  −  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．９０，  ７．４７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．４４，  １５１．３９，  １３３．９２，  １３２．１４，  １３１．３７  （ｑ，  ＪＣＦ＝３１．６７  Ｈｚ），  １２９．５０，  １２４．３５  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２７１．９２  Ｈｚ），  １２３．１９，  １１８．５８，  １１５．６８  （ｑ，  ＪＣＦ＝３．７３  Ｈｚ），  １１２．０７  （ｑ，  ＪＣＦ＝３．８８  Ｈｚ），  ６０．３９，  ５７．９２，  ５３．０１，  ４８．６１，  ３７．８３，  ２６．５６，  ２４．１７，  ２１．０４，  １４．２０．
【００８６】
ステップＳ２において、以下の３種類の方式のうちの１種により、アリールピペラジン−脂肪族アミンを合成し、反応式は以下のとおりである。
【００８７】
（１）アリールピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、３倍モル当量のヒドラジン水和物を加え、６０℃で６〜８時間反応させ、ＴＬＣで反応を検出した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
【００８８】
（２）アリールピペラジン、等倍モル当量の４−（Ｂｏｃ−アミン基）ブチルメタンスルホナート、３倍モル当量のトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物であるアリールピペラジン−脂肪族アミン（Ｂｏｃ保護）をジクロロメタンに加え、０℃で２０倍モル当量のトリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させ、ＴＬＣで反応を検出した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
【００８９】
（３）アリールピペラジン、１．０５倍モル当量のブロモニトリル、３倍モル当量のＫ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物であるアリールピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、０℃で２倍モル当量の水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温し、ＴＬＣで反応を検出した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
【００９０】
【化１２】
2020509088.tif 000014
【００９１】
ステップＳ３において、アリールピペラジン−アリールウレイドを合成する。
【００９２】
芳香族アミンのジクロロメタン溶液を１．６モル当量のＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、同等のモル当量のアリールピペラジン−脂肪族アミン、１．６モル当量のＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させ、ＴＬＣで反応を検出し、反応が終了した後、乾燥溶媒を回収し、酢酸エチルを加えて分散し、飽和塩化ナトリウムを加えて洗浄し、有機層を分取し、乾燥溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィー分離を行った。
【００９３】
ここで、以下の反応式により、一般式Ｉの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを取得した。
【００９４】
【化１３】
2020509088.tif 000015
【００９５】
以下の反応式により、一般式ＩＩの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを取得した。
【００９６】
【化１４】
2020509088.tif 000016
【００９７】
更に、一般式Ｉの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、以下の化合物から選ばれる１種である。
【００９８】
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）尿素  （７ｉ）
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５  −  ２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  １５６．３９，  １５２．１７，  １４９．６７，  １４５．２５，  １３８．５３，  １３０．０６，  １２８．８４，  １２７．５９，  １２６．４５，  １２４．８２，  １２４．５８，  １１７．３９，  １１３．２２，  ５８．１５，  ５２．８８，  ４８．８６，  ３９．４３，  ２７．７２，  ２３．９３．
【０１００】
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ａ）
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  １４．７，  ６．９，  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２−６．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５５．６１  （ｄ，  ＪＣＦ＝２４５．８  Ｈｚ），  １５６．０３，  １４３．９３，  １３９．６８  （ｄ，  ＪＣＦ＝８．６  Ｈｚ），  １３３．３５，  １２８．６０，  １２８．３３，  １２７．５５，  １２７．４６，  １２７．１７，  １２４．４５  （ｄ，  ＪＣＦ＝３．５  Ｈｚ），  １２２．６６  （ｄ，  ＪＣＦ＝８．０  Ｈｚ），  １２２．１６，  １１８．８５  （ｄ，  ＪＣＦ＝２．９６  Ｈｚ），  １１６．０８  （ｄ，  ＪＣＦ＝２０．７  Ｈｚ），  ５７．９２，  ５３．０６，  ５０．１０，  ３９．８６，  ２７．８４，  ２３．８１．
【０１０２】
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｄ）
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：  ＣＤ３ＯＤ  ８：１）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：  ＣＤ３ＯＤ  ８：１）  δ  １５６．１０，  １５１．４３  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２４６．３，  １２．１  Ｈｚ），  １４３．９４  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２４７．０，  １３．８  Ｈｚ），  １４３．４８，  １４３．３９，  １４３．３６，  １４１．４２  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝３．７，  ２．０  Ｈｚ），  １３３．７０，  １２８．７５，  １２７．９２，  １２７．４３，  １２７．３４，  １２７．０９，  １２６．６２  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝４．８，  ３．７  Ｈｚ），  １２１．６２  （ｄ，  ＪＣＦ＝１３．４  Ｈｚ），  １１３．７１，  １１０．２７  （ｄ，  ＪＣＦ＝１７．７  Ｈｚ），  ５８．０６，  ５２．９８，  ４９．９１，  ４９．８８，  ３９．３４，  ２７．７０，  ２３．５３．
【０１０４】
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｅ）
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：  ＣＤ３ＯＤ  １：１）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ７．０，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：  ＣＤ３ＯＤ  １：１）  δ  １５７．８２  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２４５．４，  １２．１  Ｈｚ），  １５５．２６  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２４９．０，  １２．１  Ｈｚ），  １５６．１０，  １４３．２９，  １４３．０１，  １３５．８８，  １３３．５２，  １２８．４６，  １２７．３３，  １２７．２２，  １２７．０２，  １２６．８８，  １１９．３４  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝９．３，  ４．２  Ｈｚ），  １１０．３４  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２１．３，  ４．０  Ｈｚ），  １０４．１６  （ｔ，  ＪＣＦ＝２４．８  Ｈｚ），  ５７．８４，  ５２．７１，  ５０．０７，  ３９．１８，  ２７．６３，  ２３．２３．
【０１０６】
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｆ）
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５８．３８  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２４３．５，  １１．７  Ｈｚ），  １５６．１３，  １５５．５３  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２４９．６，  １１．７  Ｈｚ），  １５３．９６，  １４３．９５，  １３６．２１  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝９．１，  ３．０  Ｈｚ），  １３３．４２，  １２８．６１，  １２８．３３，  １２７．５５，  １２７．４４，  １２７．１８，  １２２．１４，  １１９．４３  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝９．２，  ４．１  Ｈｚ），  １１０．７０  （ｄｄ，  ＪＣＦ＝２１．３，  ３．９  Ｈｚ），  １０４．６７  （ｔ，  ＪＣＦ＝２４．５  Ｈｚ），  ５７．７８，  ５２．９８，  ５０．３２，  ３９．７５，  ２７．７６，  ２３．６３．
【０１０８】
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｇ）
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５６．０７，  １４８．７２，  １４３．９７，  １３３．４３，  １３０．６１，  １２８．６６，  １２８．６３，  １２８．３８，  １２７．６１，  １２７．５０，  １２７．４６，  １２７．１５，  １２３．９２，  １２２．０７，  １２０．３０，  ５７．８３，  ５３．１３，  ５０．５９，  ３９．７４，  ２７．７３，  ２３．６７．
【０１１０】
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｈ）
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３−２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５６．１６，  １５１．９７，  １４４．００，  １４３．９６，  １３４．９４，  １３３．４５，  １３０．０５，  １２８．６４，  １２８．３４，  １２７．６１，  １２７．４７，  １２７．２３，  １２２．２１，  １１９．５１，  １１５．７６，  １１３．８９，  ５７．７７，  ５２．７５，  ４８．２０，  ３９．８０，  ２７．８０，  ２３．７０．
【０１１２】
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｉ）
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３−３．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ４Ｈ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５５．２６，  １４９．８１，  １４４．１１，  １４３．２０，  １３４．４４，  １２８．５７，  １２８．４８，  １２８．２６，  １２７．１８，  １２６．８３，  １２６．６５，  １２２．２３，  １１９．１３，  １１６．７２，  ５７．４４，  ５２．５６，  ４７．９７，  ２７．６５，  ２３．６５．
【０１１４】
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｊ）
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０１１６】
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｋ）
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５６．０７，  １４７．７５，  １４４．０８，  １３３．２３，  １３０．２５，  １２９．３２，  １２８．５５，  １２８．３７，  １２８．２３，  １２７．６８，  １２７．５８，  １２７．４４，  １２７．２３，  １２２．５０，  １２１．００，  ５７．９２，  ５３．１０，  ５０．９２，  ４０．０８，  ２７．９９，  ２４．０２．
【０１１８】
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｍ）
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８−３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６−３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９４  （ｍ，  １８７），  １．６８−１．５３  （ｍ，  １８７）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）  δ  １５５．７７，  １５５．２５（ｄ，  ＪＣＦ＝２５０．０Ｈｚ），  １４４．１９，  １４４．０８，  １３８．２８  （ｄ，  ＪＣＦ＝９．０  Ｈｚ），  １３３．２２，  １２８．６０，  １２７．５１，  １２７．４５，  １２７．３４，  １２７．２６，  １２７．１２，  １２４．５６  （ｄ，  ＪＣＦ＝３．６  Ｈｚ），  １２２．１８，  １１９．６４  （ｄ，  ＪＣＦ＝３．６  Ｈｚ），  １１６．８９  （ｄ，  ＪＣＦ＝２４．３  Ｈｚ），  ５７．６６，  ５２．８９，  ４９．６８，  ４９．６６，  ３９．６２，  ２９．６８，  ２７．４８，  ２３．３８．
【０１２０】
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｎ）
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２−２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７３−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５７．１９  （ｄ，  ＪＣＦ＝２５１．９  Ｈｚ），  １５５．９９，  １４４．０４  （ｄ，  ＪＣＦ＝６．１  Ｈｚ），  １４０．２２，  １４０．１４，  １３３．３２，  １２８．６４，  １２８．４３，  １２７．６０，  １２７．４８，  １２７．２１，  １２７．０１  （ｄｑ，  ＪＣＦ＝３２．４，  ４．０  Ｈｚ），  １２３．８２  （ｑ，  ＪＣＦ＝２７２．６２  Ｈｚ），  １２２．３１，  １１９．６２  （ｍ），  １１６．５１  （ｄ，  ＪＣＦ＝２２．８  Ｈｚ），  １１６．０３  （ｄ，  ＪＣＦ＝３．９  Ｈｚ），  ５７．７０，  ５２．８１，  ４９．６６，  ４９．６３，  ３９．７５，  ２７．６６，  ２３．６０．
【０１２２】
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素  （８ｐ）
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６６−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５５．９２，  １５１．０５，  １４４．１６，  １４４．１１，  １３３．１８，  １３１．３７  （ｑ，  ＪＣＦ＝３１．８  Ｈｚ），  １２９．５４，  １２８．５７，  １２８．４７，  １２７．８０  （ｄ，  ＪＣＦ＝２７１．８  Ｈｚ，  ＣＦ３），  １２７．６６，  １２７．４５，  １２７．２２，  １２２．４７，  １１８．６５，  １１６．０５，  １１６．００  （ｑ，  ＪＣＦ＝３．８  Ｈｚ），  １１２．１３  （ｑ，  ＪＣＦ＝３．７９  Ｈｚ），  ５７．８４，  ５２．８３，  ４８．３１，  ３９．９９，  ２７．８８，  ２３．８９．
【０１２４】
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）尿素  （１１ｉ）
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  −  ６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７７  −  ２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ５Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  １５６．４０，  １４９．９５，  １４９．６０，  １４８．２２，  １３８．３３，  １３１．０１，  １２８．８７，  １２７．５８，  １２５．８６，  １２５．１１，  １２４．８８，  １１７．４２，  １０４．９２，  ５８．１０，  ５２．８０，  ４８．７３，  ２７．８８，  ２３．６５．
【０１２６】
更に、一般式ＩＩの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、以下の化合物から選ばれる１種である。
【０１２７】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素  （２１ｉ）
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５９．８６，  １５３．７８，  １４９．８２，  １４９．００，  １３１．３５，  １２８．５５，  １２５．７２，  １２２．５５，  １２２．１９，  １２１．２９，  １１９．５４，  １１６．７０，  ５７．３５，  ５２．５５，  ４７．９９，  ２７．３７，  ２３．５６．
【０１２９】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素  （２１ｊ）
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６１．５９，  １５４．６８，  １５１．１１，  １３３．９８，  １３０．７５，  １２７．４２，  １２６．１５，  １２４．５８，  １２３．４７，  １２１．２６，  １１９．９５，  １１８．５７，  ５８．０３，  ５３．２４，  ５１．１３，  ４０．０７，  ２７．７９，  ２４．０６．
【０１３１】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素  （２１ｋ）
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６１．５９，  １５４．６７，  １４９．２６，  １４７．９４，  １３０．７８，  １３０．２５，  １２９．３６，  １２８．１４，  １２７．５７，  １２６．１５，  １２３．４８，  １２１．２５，  １２１．０７，  １１９．９８，  ５８．０４，  ５３．２１，  ５１．０７，  ４０．０９，  ２７．８１，  ２４．１２．
【０１３３】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素  （２１ｐ）
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０１３５】
生物活性試験を行うために、まず、対照化合物を合成する必要がある。
【０１３６】
０℃において、ＥＤＣＩ及びＨＯＢＴを１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のＤＭＦ溶液に徐々に加え、４−アミノ−１ブタノールを滴下し、室温まで徐々に昇温し、撹拌して一晩置き、ＴＬＣで反応が完了したと検出した後、水を加えて分散し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、化合物２９を取得した。ヒドロキシ化合物２９は、メシラートまたは臭化物に活性化され、更に２，３−ジクロロフェニルピペラジン（または２，４−ジクロロフェニルピペラジン）と反応し、参照化合物３１ｊ及び３１ｋを生成した。
【０１３７】
【化１５】
2020509088.tif 000017
【０１３８】
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カーボキシアミド  （３１ｊ）
【０１３９】
化合物３１ｊは無色固体であった。収率：  ５３％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６２．２２，  １５０．６２，  １３６．３１，  １３３．８４，  １３０．６３，  １２７．３８，  １２７．３３，  １２７．２６，  １２４．６８，  １２４．０８，  １２１．６５，  １２０．１８，  １１８．４５，  １１１．７９，  １０３．０５，  ５７．８３，  ５３．０２，  ５０．６０，  ３９．０３，  ２７．０６，  ２３．６１．
【０１４０】
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カーボキシアミド  （３１ｋ）
【０１４１】
化合物３１ｋは無色固体であった。収率：  ５４％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ８：１）  δ  ７．６９−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ７．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ８：１）  δ  １６２．２７，  １４７．４０，  １３６．３０，  １３０．５６，  １２９．９７，  １２９．１０，  １２８．１４，  １２７．３９，  １２７．２５，  １２３．９３，  １２１．５２，  １２０．８９，  １２０．０２，  １１１．６９，  １０３．１４，  ５７．８２，  ５２．８８，  ５０．４４，  ３８．９９，  ２７．０３，  ２３．５５．
【０１４２】
生物活性試験の過程及び結果は以下のとおりである。
【０１４３】
放射性リガンドの競合阻害性試験
【０１４４】
１０％のウシ胎児血清、１００単位のペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含む新鮮なＭＥＭ培養基を用い、３７℃、５％のＣＯ２条件でヒト胚腎臓−２９３細胞を培養した。ポリアジリジンを用いてドーパミンＤ２受容体及びＤ３受容体のＤＮＡプラスミドをそれぞれ細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションしてから４時間経た後、ウシ胎児血清を含む新鮮なＭＥＭ培養基を交換し、細胞を２４時間培養し続けた。該細胞を２４ウェルプレートに接種し、１４〜１６時間培養し、または一晩培養した。培養基を廃棄した後、予冷した無血清ＭＥＭで細胞を潤湿洗浄し、放射性リガンド（［３Ｈ］−スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ））及び異なる濃度の化合物を付着性細胞（ａｄｈｅｒｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ）に加え、４℃の温浴下で１５０分間インキュベートした。１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む予冷したＭＥＭで細胞を３回潤湿洗浄し、結合していないリガンドを除去した。培養基を完全に除去した後、１％のドデシル硫酸ナトリウムを用いて細胞を分解した。残留した放射性リガンドを液体シンチレーションカウンターで測定することで、結合した化合物の相対含有量を計算した。
【０１４５】
【表１】
2020509088.tif 000018
【０１４６】
【表２−１】
2020509088.tif 000019
【表２−２】
2020509088.tif 000020
【０１４７】
１００ｎＭのスクリーニングに基づき、好ましくは、Ｄ３Ｒ及びＤ２Ｒに対する親和性が大きく異なる化合物に対して、用量効果関係の研究を更に行い、化合物の対応するＫｉ値を取得し、化合物アリールピペラジン−アリールウレイドはいずれも高いＤ３Ｒ親和性及び選択性を有する。ここで、８ｉのＤ３Ｒに対する選択性は１００００倍以上であり、Ｄ３Ｒに対してｎＭレベルの親和性を有し、その最も常用の医薬的に許容される塩である塩酸塩も、高い選択性を有し、その同族体８ｈも、１９２４倍という非常に高い選択性を有し、多くの同族体または誘導体の選択性はいずれも１００倍以上である。対照化合物３１ｊ及び３１ｋと比べ、遊離のアルカロイドの形態で親和性が弱く、塩酸塩に調製されると、親和性が向上したが、Ｄ３Ｒに対する選択性はそれぞれ１３倍及び５９倍である。
【０１４８】
【表３】
2020509088.tif 000021
【０１４９】
化合物の固有機能性実験：ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験
【０１５０】
ヒトのドーパミンＤ２、Ｄ３及びＤ４受容体の相補的ＤＮＡと、１つのＣＲＥによって転写制御されたルシフェラーゼレポーター遺伝子とを、ヒト胚腎臓−２９３細胞にトランスフェクションした。空の担体でトランスフェクションされた細胞を陰性対照とする。細胞を２４ウェルプレートに接種し、２μＭのホルスコリン及び異なる濃度の化合物を加え、キンピロールを加えたものを陽性対照群とする。４時間インキュベートした後、細胞分解液を用いて細胞を２０分間分解してから遠心分離した。上清液を２５μＬのルシフェラーゼ基質と反応させ、デュアルルシフェラーゼレポーター担体キットを用いてルシフェラーゼの発現レベルを検出した。
【０１５１】
機能性試験において、化合物８ｉはＤ３Ｒの下流側シグナル経路を活性化し、キンピロールに類似する作用を果たし、Ｄ２Ｒ及びＤ３Ｒの下流側シグナル経路を不活性化した。そのため、機能選択的Ｄ３Ｒアゴニストであり、分子プローブまたはツール薬としてＤ３Ｒ、Ｄ２Ｒ、Ｄ４Ｒの生理学的分布、機能、その機能障害、及びドーパミン代謝障害に関連する疾患の研究に使用できる。
【０１５２】
神経精神病に対するＤ３受容体選択的リガンドの作用
【０１５３】
実験ＳＤラットを実験群と対照群とにランダムに分け、行為検出を繰り返して回転行為がないと確認した後、実験を行った。実験群：ラットを、キシラジン（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）とケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）との混合物で麻酔した後、塩酸デシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）を用いてノルエピネフリン神経細胞を保護した。６μｇの６−ヒドロキシドーパミンを２．３μＬの０．９％の無菌生理食塩水に溶解し、脳部定位固定装置で脳の黒質（ブレグマを座標として、前後−５．４ｍｍ、内外±８．１ｍｍ、背腹−１．８ｍｍ）に０．５μＬ／ｍｉｎの速度で注射した。対照群に同等用量の０．９％の無菌生理食塩水を注射した。注射後に、注射器をラット体内に５分間留置し、針をゆっくり引き抜いた。ラットが蘇生した後、動物施設に入れて行動学的モデル評価を行い、６−ヒドロキシドーパミンが運動障害、情感／動機障害を誘導できるモデルの形成を確保する。中脳黒質のドーパミン損傷中に飢餓状態になりやすいため、２０％のラットに高カロリーの食物を１〜２週間投与した。１９日後に、Ｄ３Ｒ選択的リガンドを３日間連続して腹腔内に注射し、１９〜２０日目にロータロッドに適応させ、２１〜２２日目にロータロッド試験を行った。
【０１５４】
ロータロッド実験において、Ｄ３Ｒ選択的アゴニスト８ｉは、６−ヒドロキシドーパミンによって誘導されたパーキンソン病ラットのロータロッド潜伏時間をある程度増加し、ラットの落下頻度を低減する作用を有し、８ｉの塩酸塩は、神経毒素である６−ヒドロキシドーパミンによって誘導される運動機能障害を著しく改善することができ、その作用は陽性対照薬であるアポモルフィンの作用に相当する。
【０１５５】
Ｄ３Ｒ選択的リガンドの溶解度試験
【０１５６】
【表４】
2020509088.tif 000022
【０１５７】
ただし、−は、化合物が不溶であるか、または完全に溶解できないことを表し、＋は、化合物が完全に溶解できることを表す。
【０１５８】
【表５】
2020509088.tif 000023
【０１５９】
ただし、−は、化合物が不溶であるか、または完全に溶解できないことを表し、＋は、化合物が完全に溶解できることを表す。
【０１６０】
以上の２つの表から、Ｄ３Ｒ選択的リガンド化合物８ｉが塩酸塩に調製されると、無水エタノールにおける溶解度は少なくとも１倍向上したことが分かった。
【０１６１】
【表６】
2020509088.tif 000024
【０１６２】
ただし、−は、化合物が不溶であるか、または完全に溶解できないことを表し、＋は、化合物が完全に溶解できることを表す。
【０１６３】
以上の表から、Ｄ３Ｒ選択的リガンド化合物８ｉが塩酸塩に調製されると、水における溶解度は少なくとも１２倍向上したことが分かった。
【０１６４】
以上の説明は本発明の１つの好ましい実施例に過ぎず、もちろん、これによって本発明の特許請求の範囲を限定することはできない。当業者は、上記実施例の全てまたは一部のフローを実現し、本発明の特許請求の範囲により行われる均等な変更も、発明に含まれる範囲に属することを理解できる。
【図１】
2020509088.tif 000030
【図２】
2020509088.tif 000031
【図３】
2020509088.tif 000032
【図４】
2020509088.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月25日(2019.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の本体構造を含む、ことを特徴とするドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【化１】
2020509088.tif 000034
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｘ及びＹは、ＣまたはＮから選ばれ、且つ、Ｘ及びＹは同時にＮではなく、即ち、ウレイド基に結合した芳香族基は、ナフタレンまたはキノリンまたはイソキノリンであり、
ウレイド基は、ナフタレン環の１〜２−位、またはキノリン環の２〜８−位、またはイソキノリンの１−位、３〜８−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【請求項２】
ｎ＝１〜４である、ことを特徴とする請求項１に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項３】
ウレイド基は、ナフタレン環の１−位、２−位に位置し、またはキノリン環の２−位、３−位、６−位、７−位に位置し、またはイソキノリンの３−位、６−位、７−位に位置する、請求項１に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項４】
前記本体構造は、
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）ウレイド、
の化合物から選ばれる１種である、ことを特徴とする請求項１に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項５】
以下の本体構造を含む、ことを特徴とするドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【化２】
2020509088.tif 000035
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、即ち、ウレイド基に結合したベンゾ五員複素環は、ベンズイミダゾールまたはベンゾオキサゾールまたはベンゾフランまたはインドールまたはベンゾチアゾールまたはベンゾチオフェンであり、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、４〜７−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【請求項６】
ｎ＝１〜４である、ことを特徴とする請求項５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項７】
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、５−位、６−位に位置する、請求項５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項８】
前記本体構造は、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
の化合物から選ばれる１種である、ことを特徴とする請求項５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項９】
請求項１または５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを調製する調製方法であって、
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物とＮ−（ブロモアルキル）フタルイミドとを、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩの条件においてアセトニトリルで還流させ、ピペラジン−フタルイミドを生成するステップと、
【化３】
2020509088.tif 000036
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドをヒドラジン水和物のエタノール溶液で脱保護すること、またはピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱Ｂｏｃ保護すること、またはピペラジンをブロモニトリルと反応させてアミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成するフェニルピペラジン−脂肪アミンの調製ステップと、
【化４】
2020509088.tif 000037
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンにより、ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンをカップリングし、請求項１または５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成するステップと、
【化５】
2020509088.tif 000038
を含む、ことを特徴とする調製方法。
【請求項１０】
ステップ（１）におけるピペラジン系化合物、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、及びＮａＩのモル比は、１：１．０５：３：０．３であり、
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比が１：３であり、
ステップ（２）におけるピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させることは、ピペラジン、脂肪族アミン、トリエチルアミンのモル比が１：１：３であり、ピペラジン-脂肪アミンを脱Ｂｏｃ保護することは、ピペラジン-脂肪アミンとトリフルオロ酢酸のモル比が１：２０であり、
ステップ（２）におけるピペラジンと反応させたてアミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、ブロモニトリル及びＫ２ＣＯ３のモル比が１：１．０５：３であり、ピペラジン-ニトリルからピペラジン-脂肪アミンへの還元は、ピペラジン-ニトリルと水素化リチウムアルミニウムとのモル比が１：２であり、
ステップ（３）におけるＣＤＩにより請求項１又は５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、ＣＤＩ、及びＤＩＥＡのモル比が１：１：１．４：１．６であり、
ステップ（３）における塩化オキサリルにより請求項１又は５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びＤＡＭＰのモル比が１：１：１．２：０．０５〜０．１であり、
ステップ（３）におけるトリホスゲンにより請求項１又は５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比が１：１：１．２：２である、
ことを特徴とする請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有し、
Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する、ことを特徴とする請求項１または５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
【請求項１２】
請求項１または５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの、分子プローブ及びツール薬の製造における使用であって、
前記分子プローブ及びツール薬は、ドーパミンＤ２サブクラス受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患のメカニズムを研究するために使用される、ことを特徴とする使用。
【請求項１３】
請求項１または５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの、中枢神経系の疾患を予防または治療するための医薬又は医薬的に許容される塩、又は医薬組成物または医薬製剤の製造における使用であって、
前記中枢神経系の疾患は、神経変性疾患、統合失調症、不安症、うつ病、薬物嗜癖、及び薬物依存を含む、ことを特徴とする使用。
【請求項１４】
請求項１または５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害や運動異常を改善するための医薬又は医薬的に許容される塩、又は医薬組成物または医薬製剤の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１または５に記載のドーパミンＤ３受容体選択的リガンドと医薬担体とを含む、ことを特徴とする治療用医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
ドーパミンはカテコールアミン系神経伝達物質であり、神経シナプスを介してドーパミン受容体に伝達され、下流側シグナル経路を活性化して運動、認知、情感等の生理的機能を調節する作用を発揮する。ドーパミン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属し、Ｇタンパク質共役受容体は、全ての薬剤標的において４０％を占める。機能及び構造により、ドーパミン受容体は主に、Ｄ１類とＤ２類との２種類に分けられる。Ｄ１類は、Ｄ１受容体及びＤ５受容体を含み、主にＧｓとカップリングしてアデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを活性化し、Ｄ２類は、Ｄ２受容体と、Ｄ３受容体及びＤ４受容体とを含み、アデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを抑制する。Ｄ２受容体は、主にげっ歯類及び霊長類動物の尾状被殻と側坐核に分布され、他の部位では分布が低くなり、これらの領域は主に運動機能に関連する。Ｄ２受容体の分布と比べ、Ｄ３受容体は、対応する領域における分布密度が相対的に低いが、Ｄ３受容体の腹側淡蒼球、黒質、視床及び松果体の手綱（ｈａｂｅｎｕｌａ）における分布は、Ｄ２受容体よりも遥かに高く、背側線条体においてＤ３受容体のみが分布され、Ｄ２受容体が分布されない。これらの領域は、認知、情感に緊密に関連する。従って、Ｄ３受容体は、パーキンソン病、性機能障害、統合失調症、薬物依存及び薬物嗜癖のような様々な神経精神病に緊密に関連する。Ｄ２類におけるＤ２受容体及びＤ３受容体は、非常に高い類似性及び相同性を有するため、臨床で常用される抗精神病薬はＤ２Ｒ和Ｄ３Ｒに対して低い選択性を有し、そのため、これらの医薬には、錐体外路反応、高プロラクチン血症等のような一定の副作用が存在する。錐体外路副作用を生じた全ての服薬患者において、医薬と大脳内のＤ２Ｒとが結合した割合は８０％超え、現在、上記副作用は、医薬または化合物がＤ２Ｒに作用することに由来すると普遍的に考えられる。抗パーキンソン剤も、Ｄ２Ｒ及びＤ３Ｒに対して選択性が低いため、吐き気、嘔吐、精神障害及び体位性低血圧等の副作用を示す。パーキンソン病の治療の黄金標準であるレボドーパでも、長期間にわたって投与されると運動機能障害または運動異常をもたらすが、Ｄ３Ｒアゴニストが該副作用を引き起こさないことは、研究により明らかになる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）ウレイド、
の化合物から選ばれる１種である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
それに対応し、本発明は、
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成するステップと、
【化２】
2020509088.tif 000039
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成するステップと、
【化３】
2020509088.tif 000040
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成するステップと、
【化４】
2020509088.tif 000041
を含む上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを調製する調製方法を更に提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明に係る調製方法において、ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３であり、
ステップ（２）におけるピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０であり、
ステップ（２）におけるピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
それに対応し、本発明は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを更に提供する。
【化５】
2020509088.tif 000042
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、４〜７−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
の化合物から選ばれる１種である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド及び医薬的に許容される塩、又は医薬組成物または医薬製剤は、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害や運動異常を改善するために使用される医薬使用。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明は、放射性リガンド試験により、ナノモルオーダー、更にサブナノモルオーダーのＤ３Ｒの高い親和性リガンド分子であることが好ましく、Ｄ２Ｒに対する選択性が１００００倍以上のＤ３Ｒリガンド分子であることが好ましいのに対し、文献により報告された選択性の極めて高いアリールピペラジン−アリールアミドリガンド分子が試験系で１３倍及び５９倍の選択性のみを有する。ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験により、Ｄ３Ｒのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストであることが好ましく、ここで、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的（部分的）に活性化し、Ｄ２Ｒ及びＤ４Ｒの下流側シグナル経路を活性化しない。そのため、該種類の化合物は、分子プローブ及びツール薬としてＤ２Ｒ、Ｄ３Ｒの生理学的分布、機能、その機能障害、及びドーパミン代謝障害に関連する疾患の研究に使用できる。ここで、「Ｄ３Ｒ機能障害に関連する疾患」とは、統合失調症、認知障害、パーキンソン病、情感／動機障害、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、睡眠障害、及び男性の性的機能障害等のような、ドーパミンＤ３Ｒ機能障害により直接または間接的に引き起こされる疾患を指す。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
具体的には、ピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３である。ピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０である。ピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）ウレイド  （７ｉ）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ａ）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｄ）
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｅ）
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｆ）
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｇ）
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｈ）
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｉ）
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｊ）
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｋ）
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｍ）
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｎ）
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド  （８ｐ）
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）ウレイド  （１１ｉ）
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド  （２１ｉ）
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド  （２１ｊ）
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド  （２１ｋ）
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド  （２１ｐ）
【国際調査報告】
2020509088.tif 000043
2020509088.tif 000044
2020509088.tif 000045
2020509088.tif 000046
2020509088.tif 000047
2020509088.tif 000048