(57)【要約】  本発明は、特定の立体配置を有する新規抗ウイルス化合物、特に特定の新規エナンチオマー、それらの作製方法、及び薬剤としての、特に抗ウイルス薬剤としてのそれらの使用に関する。  【化１】2020536108.tif 000063【選択図】図１ａ
2020536108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物、又はその互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤及び薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2020536108.tif 000055
（式中、
Ｘは、それぞれ、
【化２】
2020536108.tif 000056
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｎ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈから選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される窒素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’’及びＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される；
又は、
Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される炭素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、
Ｒ５及びＲ５’、並びにＲ６及びＲ６’は、独立して、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換され；
Ｒ７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員又は１０員ヘテロアリール、Ｏ−（６員〜１０員アリール）及びＯ−（５員又は１０員ヘテロアリール）から選択される１個〜４個の置換基で置換されていてもよく、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｎ１２、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される；
又は、
Ｒ１１及びＲ１２は、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される窒素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換され；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され；
ｎは、０及び１から選択され；
ｘは、独立して、１及び２から選択され；
ｙは、独立して、０、１及び２から選択され；
ここで、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１２から選択される１個の残基に結合して、５員〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項２】
Ｘは、それぞれ、
【化３】
2020536108.tif 000057
から選択され、好ましくは、Ｘは、それぞれ、
【化４】
2020536108.tif 000058
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは０である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が下記式で表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
2020536108.tif 000059
（式中、
Ｒ２０は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ又はＭｅからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、窒素又は炭素から選択される。）
【請求項５】
前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
2020536108.tif 000060
【請求項６】
前記化合物が、
（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、
（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、及び、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法であって、
ａ）式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物を含む混合物を準備する工程と、
なお、かかる混合物は、下記一般式（Ｉ）で表される；
【化７】
2020536108.tif 000061
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣを使用して、式（Ｉａ）の化合物及び／又は式（Ｉｂ）の化合物を分離及び単離する工程と、
を含み、
前記式（Ｉ）において、置換基は、請求項１〜６において定義されるような意味を有する、方法。
【請求項８】
前記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）は、
【化８】
2020536108.tif 000062
から選択され、
前記工程ｂにおいて、キラルカラム上での分離は、純粋な（−）−エナンチオマーを生じる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
立体選択的合成、及び任意にその後のキラルカラム上での分取用ＨＰＬＣ又はキラル化合物を用いた沈殿によって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法。
【請求項１０】
薬剤として使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１１】
ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１２】
野生型又は遺伝子操作されたウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物であって、
該ウイルスの核酸は、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼをコードし、該ウイルスは、該ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼの作用機序に基づいて、前記化合物に対して感受性である、化合物。
【請求項１３】
前記疾患又は障害は、ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記疾患又は障害は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
アルツハイマー病等のウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１６】
口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎等のヘルペス疾患、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎又はウイルス排出を示す患者；ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的又は遺伝性免疫不全を有する患者、移植患者等の免疫系が抑制された患者；新生児及び幼児；再発又はウイルス排出を抑制するための（抑制療法）ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル及び／又はホスカルネット若しくはシドフォビル等のヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性である患者、特にヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者、におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物の１つ以上と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体及び／又は添加剤、及び／又はウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効な少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物又は免疫調節化合物）とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の立体配置を有する新規抗ウイルス化合物、特に特定の新規エナンチオマー、それらの作製方法、及び薬剤としての、特に抗ウイルス薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［導入］
口唇ヘルペス及び陰部ヘルペス等の皮膚粘膜感染を引き起こすウイルス感染のパンデミックは、古代から人間を苦しめてきた。疾患の症状は多くの場合、日々の活動を妨げ、場合によっては、ＨＳＶ感染は、特に新生児、高齢患者、及び移植患者若しくは癌患者等の易感染性患者集団、又は遺伝性免疫不全症候群若しくは疾患を有する患者において、生命を脅かす疾患（脳炎）又は視界障害性疾患（角膜炎）の原因である。感染後、アルファヘルペスウイルス科は、潜在型で宿主のニューロンにおいて生涯持続して、定期的に再活性化して、多くの場合、患者にとって大きな心理社会的苦難をもたらす。現在、治癒はなされていない。これまでのところ、特定の作用機序、又は不特定の作用機序を有するワクチン、インターロイキン、インターフェロン、治療用タンパク質、抗体、免疫調節物質及び小分子薬は、治療の第１の選択としてのヌクレオシド薬アシクロビル、バラシクロビル及びファムシクロビルに代わるのに要される有効性又は安全性プロファイルを欠如していた。
【０００３】
既知のチアゾリルアミドは、今日、開発において最も強力な薬物である。これらの抗ウイルス剤は、新規の作用機序によって作用して、ヌクレオシド薬と比較して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは低い耐性率を示し、また動物モデルにおいては優れた有効性を示すが、オフターゲットの炭酸脱水素酵素活性及び異常な薬物動態プロファイルによって開発が妨げられている。本特許出願は、炭酸脱水酵素活性を欠如している（か、又は炭酸脱水酵素活性が少なくとも著しく低減された）、改善された溶解度及び薬剤として使用するのに適切な薬物動態プロファイルを示す新たな抗ウイルス化合物を開示している。
【０００４】
［従来技術］
２−アミノチアゾール−５−スルホンアミドは、非特許文献１から既知である。さらに、特許文献１は、除草作用を有するＮ−チアゾール−２−イルアミド及びＮ−チアゾール−２−イル尿素について記載している。
特許文献２は、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献３は同様に、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献４は、抗ヘルペスウイルス特性を有する１，３，４−チアジアゾール誘導体に関する。
特許文献５及び対応する特許文献６は、抗ヘルペスウイルス特性を有するチアゾリルアミドに関する。
特許文献７は、チアゾリルアミドの局所塗布に関する。
【０００５】
特許文献８は、ヘルペスウイルスの複製を阻害する方法に関する。
特許文献９は、ヘリカーゼ−プライマーゼの非競合的な阻害剤に関する。
特許文献１０は、インバースチアゾリルアミド誘導体に関する。
特許文献１１は、チアゾリル尿素誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの利用に関する。
特許文献１２は、チアゾリルアミド及び抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。
【０００６】
特許文献１３及び特許文献１４は、抗ヘルペス活性を有する化合物を同定する方法に関する。
特許文献１５は、抗菌作用を有する作用物質の同定方法に関する。
特許文献１６は、第二級１，３−チアゾール−５−イルスルホンアミド誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関する。
特許文献１７は、インドリニルアミド誘導体に関する。
【０００７】
特許文献１８は、特に単純ヘルペス感染に対する抗ウイルス剤として有用な新たな２−ウレイド−チアゾール−５−スルホン酸アミド誘導体に関する。
【０００８】
特許文献１９は、ヒト及び動物におけるウイルス感染、特に単純ヘルペス感染又はヒトサイトメガロウイルス感染の治療に有用な新たなチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
【０００９】
特許文献２０は、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに対して有効な抗ウイルス剤として有用な、ヌクレオシド化合物及び５−スルホニル−２−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する複合製剤に関する。
【００１０】
特許文献２１は、アセチルサリチル酸及び５−スルホニル−２−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに対して有効な抗ウイルス剤として有用な複合製剤に関する。
【００１１】
特許文献２２は、特に単純ヘルペス感染の抑制のための、抗ウイルス剤として有用な新たなチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献２３は、特に単純ヘルペス感染の抑制のための、抗ウイルス剤として有用な新たなチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
【００１２】
特許文献２４は、特に単純ヘルペスウイルス感染の治療又は予防のための、抗ウイルス剤として有用な新たな２−アシルアミノ−５−アミノスルホニル−１，３−チアゾール誘導体に関する。
【００１３】
特許文献２５は、Ｎ−［５−アミノスルホニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物に関する。
特許文献２６及び特許文献２７は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドに関する。
【００１４】
特許文献２８は、特に嚢胞性線維症及びアルツハイマー病の治療において有用なＡＴＰ結合カセット輸送体モジュレーターである化合物に関する。
【００１５】
特許文献２９、特許文献３０及び特許文献３１は、プリテリビル塩又は遊離塩基の局所用医薬製剤及びプリテリビルの新たな多型（例えば、遊離塩基半水和物又はマレイン酸塩）について記載している。
特許文献３２は、他のチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
【００１６】
しかしながら、上記の従来技術文献はいずれも、チアゾリルアセトアミドシリーズのアミノスルホンイミドイル誘導体、メチルスルホンイミドイル誘導体、シクロプロピルスルホンイミドイル誘導体又はＮ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル誘導体を網羅していない。
【００１７】
未公開の国際出願である特許文献３３は、下記一般式（Ｉ）の新規抗ウイルス化合物について記載している。
【化１】
2020536108.tif 000003
式中、Ｘは、下記の意味を有し得る。
【化２】
2020536108.tif 000004
【００１８】
この特許文献には置換基の定義は提供されているが、この特許文献で開示される特定の化合物の特定の立体異性体や特定の立体配置はいずれも開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】独国特許出願公開第２１０１６４０号
【特許文献２】国際公開第９７／２４３４３号
【特許文献３】国際公開第９９／４２４５５号
【特許文献４】国際公開第９９／４７５０７号
【特許文献５】国際公開第０１４７９０４号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／０００６０７６号
【特許文献７】国際公開第２００３／０００２５９号
【特許文献８】国際公開第２００４０６０８６０号
【特許文献９】国際公開第０２２００１４号
【特許文献１０】国際公開第０２１２２１１号
【特許文献１１】国際公開第００５３５９１号
【特許文献１２】国際公開第０３０００２６０号
【特許文献１３】国際公開第０１９６８７４号
【特許文献１４】欧州特許出願公開第１３１９１８５号
【特許文献１５】国際公開第２００４０１５４１６号
【特許文献１６】国際公開第０３００７９４６号
【特許文献１７】国際公開第００７６９６６号
【特許文献１８】独国特許出願公開第１９９５９９５８号
【特許文献１９】独国特許出願公開第１０２１０３１９号
【特許文献２０】独国特許出願公開第１０１２９７１７号
【特許文献２１】独国特許出願公開第１０１２９７１６号
【特許文献２２】独国特許出願公開第１００４４３５８号
【特許文献２３】独国特許出願公開第１００４４３２８号
【特許文献２４】独国特許出願公開第１００３９２６５号
【特許文献２５】クロアチア国特許出願公開第Ｐ２０１４０３５２号
【特許文献２６】国際公開第２００６１０３０１１号
【特許文献２７】欧州特許第１８６５９２１号
【特許文献２８】国際公開第２００５０７５４３５号
【特許文献２９】国際公開第２０１８０９５５７６号
【特許文献３０】国際公開第２０１８０９６１７０号
【特許文献３１】国際公開第２０１８０９６１７７号
【特許文献３２】国際公開第２０１８１２７２０７号
【特許文献３３】国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５８０７７号
【特許文献３４】国際公開第２０１２０３８４１１号
【特許文献３５】独国特許第１０２３５９６７号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 1960:25, 1454
【非特許文献２】Chem. Lett.2004:33,482
【非特許文献３】Angew. Chem. Int. Ed.2016:55,7203
【非特許文献４】Org. Lett. 2006:8,2349
【非特許文献５】Tetrahedron: Asymm.2001:12,1255
【非特許文献６】R. Iyer et al. J. Biomol. Screen.2006:11,782
【非特許文献７】A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem. 1987:30,2058
【非特許文献８】Y. Chen et al. （RSC Advances 2015:5,4171）
【非特許文献９】Angew. Chem. Int. Ed.2013:52,9399
【非特許文献１０】ChemMedChem 2013:8,1067
【非特許文献１１】S. J. Park et al.（ChemMedChem 2013:8,217）
【非特許文献１２】Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（ISBN:978-1-118-05748-3）
【非特許文献１３】J. Am. Chem. Soc.2016:138,2166
【非特許文献１４】G. Durand-Cavagna et al. Fund. Appl. Toxicol. 1992:18,137
【非特許文献１５】C. A. Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 1997:46,3
【非特許文献１６】G. Kleymann et al. J. Biomol. Screen. 2004;9,578
【非特許文献１７】G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002;8,392
【非特許文献１８】U. A. K. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002:46,1766
【発明の概要】
【００２１】
ここで、本発明は、本明細書中に記載するような式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）による特定の立体配置を有する新規抗ウイルス化合物、特定の新規エナンチオマー、並びにそれらの驚くほど優れた特性について記載しており、本明細書中に記載するような一般式（Ｉ）の立体異性体の混合物からのそれらの作製方法を更に提供する。
【００２２】
さらに、本発明の化合物の立体異性体を含む混合物と同様に、新規単離エナンチオマーもまた、増加した溶解度にてオフターゲットの炭酸脱水酵素活性を全く示さないか、又は少なくとも著しく低減されたオフターゲットの炭酸脱水酵素活性を示し、特に単純ヘルペスウイルス等のウイルス感染を治療するのに、より活発に作用することがわかっている。
【００２３】
更に一層驚くべきことに、規定のキラルＨＰＬＣカラムから最初に溶出する、旋光計若しくはＣＤスペクトルにおいて左回りの比旋光度、左旋性又は負の旋光度を有するエナンチオマーは、規定のキラルＨＰＬＣカラムから最後に溶出する、旋光計において右回り、右旋性又は正の旋光度を示す各々のエナンチオマーよりも、in vitroで少なくとも２倍強力である。
【００２４】
驚くべきことに、負の比旋光度を有するエナンチオマーは、立体異性体の各々の混合物又はラセミ体又は正の旋光度を有する各々のエナンチオマーと比較して、薬物動態プロファイルにおいてより高い曝露を示す。
【００２５】
選択した立体異性体の最適化された薬物動態プロファイルは、ヒトにおける臨床開発及び薬剤としての使用に適した、治療される哺乳類における大規模な抗ウイルス活性をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１ａ】実施例７（−）及び実施例７（＋）の混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図１ｂ】実施例７（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図１ｃ】実施例７（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図２ａ】７ａ（−）及び７ａ（＋）のラセミ混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図２ｂ】７ａ（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図２ｃ】７ａ（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図３ａ】７ｂ（−）及び７ｂ（＋）の混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図３ｂ】７ｂ（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図３ｃ】７ｂ（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図４ａ】７ｃ（−）及び７ｃ（＋）の混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図４ｂ】７ｃ（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図４ｃ】７ｃ（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図５】ラベリングスキームによる実施例８のＯｒｔｅｐプロット（５０％）である。
【図６ａ】１０ａ及び１０ｂの混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図６ｂ】１０ａ（第１の溶出異性体）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【図６ｃ】１０ｂ（第２の溶出異性体）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、下記式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）による特定の立体配置を有する抗ウイルス化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤及び薬学的に許容可能な塩に関する。
【化３】
2020536108.tif 000005
【００２８】
前記式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）において、
Ｘは、それぞれ、下記から選択される；
【化４】
2020536108.tif 000006
【００２９】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルから選択される；
【００３０】
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｎ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；
【００３１】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈから選択される１個〜５個の置換基で置換される；
【００３２】
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
【００３３】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換される；
【００３４】
Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される；
又は、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、それらが結合される炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、Ｒ５及びＲ５’、並びにＲ６及びＲ６’は、独立して、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
【００３５】
Ｒ７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員又は１０員ヘテロアリール、Ｏ−（６員〜１０員アリール）及びＯ−（５員又は１０員ヘテロアリール）から選択される１個〜４個の置換基で置換され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｎ１２、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；
【００３６】
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；
【００３７】
Ｒ９は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；
【００３８】
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される；
【００３９】
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される；
【００４０】
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
【００４１】
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル及びＣ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される；
【００４２】
ｎは、０及び１から選択される；
ｘは、独立して、１及び２から選択される；
ｙは、独立して、０、１及び２から選択される；
【００４３】
また、前記式において、任意選択で、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１２から選択される１個の残基に結合されて、５員〜８員の複素環を形成し、
該複素環は、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される。
【００４４】
本発明の文脈において、「Ｃ１〜１０アルキル」は、直鎖であり得るか、又は分岐され得る１個〜１０個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキル」が好ましく、「Ｃ１〜４アルキル」がより好ましく、「Ｃ１〜３アルキル」が最も好ましい。
【００４５】
「ハロ−Ｃ１〜１０アルキル」又は「ハロ−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、それぞれ、アルキル鎖中の１個以上の水素原子が、以下で定義するように、ハロゲンで置き換えられていることを意味する。その好ましい例は、−ＣＦ３基の形成である。
【００４６】
「ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、アルキル鎖中の１個以上の水素原子が、上記で定義するように、水酸基（−ＯＨ）で置き換えられていることを意味する。その例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル等が挙げられる。その好ましい例は、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）である。
【００４７】
「Ｃ２〜１０アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する、直鎖であり得るか、又は分岐され得る１個〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エテニル、プロペニル、デセニル、２−メチレンヘキシル及び（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニルが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」が好ましい。
【００４８】
「Ｃ２〜１０アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、直鎖であり得るか、又は分岐され得る１個〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エチニル、プロピニル及びデシニルが挙げられる。「Ｃ２〜６アルキニル」が好ましい。
【００４９】
「Ｃ０〜１０アルキレン」は、各々の基が二価であり、結合される残基を、分子の残存部分と結合させることを意味する。さらに、本発明の文脈において、「Ｃ０アルキレン」は、結合を表すと意図される。「Ｃ０〜６アルキレン」が好ましい。
【００５０】
Ｃ３〜１０シクロアルキル基又はＣ３〜１０炭素環は、３個〜１０個の炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、スピロ環又は多環系を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル及びペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルが挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基が好ましい。シクロプロピル基がより好ましい。
【００５１】
Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和の３員〜１０員の炭素単環、二環、スピロ環又は多環を意味し、ここで、１個、２個又は３個の炭素原子は、それぞれ、１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられており、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される。その例として、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基が好ましい。
【００５２】
最大５個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環系（本出願内では、ヘテロアリールとも称される）は、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル等の単環式芳香族複素環を意味する。５員〜６員の単環式芳香族複素環が好ましい。それはさらに、ヘテロ原子（複数の場合もある）が橋頭原子を含む一方の環又は両方の環中に存在し得る二環系を意味する。その例として、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、インドリジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素原子又は硫黄原子はまた、任意選択で、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。別記されない限り、ヘテロアリール系は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。Ｎ結合された複素環の例を下記に示す。
【化５】
2020536108.tif 000007
【００５３】
６員〜１０員の単環式又は二環式芳香環系（本出願内では、アリールとも称される）は、フェニル又はナフタレニル等の芳香族炭素環を意味する。特にフェニル等の５員〜６員の芳香環（アリール）が好ましい。
【００５４】
「Ｎ−オキシド」という用語は、芳香族複素環系（好ましくは、ピリジニル）中の窒素が酸化されている化合物を意味する。かかる化合物は、本発明の化合物（例えば、ピリジニル基における）を、不活性溶媒中でＨ２Ｏ２又は過酸と反応させることによって、既知の様式で得ることができる。
【００５５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、フッ素及び塩素が好ましい。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性に付される。例えば、環中に窒素原子を含有する芳香族複素環基が、窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ基で置換される場合、下記の互変異性が出現し得る。
【化６】
2020536108.tif 000008
【００５７】
Ｃ３〜１０シクロアルキル又はＣ３〜１０ヘテロシクロアルキル基は、直鎖で又はスピロ環式で結合させることができ、例えば、シクロヘキサンが、ヘテロシクロアルキル基オキセタンで置換される場合、下記の構造が考えられる。
【化７】
2020536108.tif 000009
【００５８】
代替的な置換基のリストが、それらの結合価要件又は他の理由のため、特定の基を置換するのに使用することができない成員を含む場合、そのリストは、当業者の知識で、特定の基を置換するのに適しているリストの成員のみを含むと読み取られると意図されることは、当業者に理解されよう。
【００５９】
化合物名称及び実施例番号で使用される旋光度（テキスト中では（−）又は（＋）と描写される）は、別記されない限り、３６５ｎｍでの測定値に関する。
【００６０】
本発明で使用されるか、又は調製される化合物は、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の形態で存在し得る。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む薬学的に許容可能な無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。
【００６１】
本発明の化合物が、１個以上の酸性又は塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの相当する薬学的に又は毒物学的に許容可能な塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。
したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用され得る。かかる塩のより正確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア若しくは例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸等の有機アミンとの塩が挙げられる。
１個以上の塩基性基、即ち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で、本発明に従って使用され得る。適切な酸の例として、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物が、同時に、分子中に酸性基及び塩基性基を含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態の他に、内部塩又はベタイン（両性イオン）を含む。各々の塩は、例えば、これらを溶媒又は分散剤中で有機若しくは無機の酸又は塩基と接触させることによって、又は他の塩基との陰イオン交換又は陽イオン交換によって、当業者に既知の通例の方法によって得ることができる。
【００６３】
本発明はまた、低い生理学的適合性のため、医薬品における使用には直接的に適していないが、例えば、化学反応用の中間体として、又は薬学的に許容可能な塩の調製に使用することができる本発明の化合物の塩全てを含む。
【００６４】
置換パターンに応じて、本発明による特定の化合物は、像及び鏡像として挙動する（エナンチオマー）か、又は像及び鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体形態で存在し得る。本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれら各々の混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ形態は、既知の様式で、立体異性的に一様な成分へ分離させることができる。
【００６５】
本発明の範囲は、身体内部で一度、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の実際の活性化合物に単に変換される化合物（いわゆる、プロドラッグ）を含む。
【００６６】
本発明は、特に下記の実施形態に関する。
【００６７】
本発明の特に好ましい実施形態は、上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、式中、Ｘは、それぞれ、下記から選択される。
【化８】
2020536108.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【００６８】
本発明の更に特に好ましい実施形態は、上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、式中、Ｘは、それぞれ、下記から選択される。
【化９】
2020536108.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【００６９】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００７０】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なる好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００７１】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なるより好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００７２】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なるより好ましい実施形態において、Ｒ１は、メチル又はシクロプロピルである。
【００７３】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｎ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；
【００７４】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈから選択される１個〜５個の置換基で置換される；
【００７５】
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
【００７６】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｘは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【００７７】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なる好ましい実施形態において、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１〜３アルキルから選択されるか、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される窒素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させる。
【００７８】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、Ｈである。
【００７９】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；及び
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｘは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【００８０】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１から選択され、Ｒ１１は、（線状又は分岐状）Ｃ１〜４アルキルである。
【００８１】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈから選択される。
【００８２】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ９は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０〜１０アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０〜１０アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；及び
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｘは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【００８３】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、
Ｒ９は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ０〜１０アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；及び
Ｒ１１は、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【００８４】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、フッ素又はメチルからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される。
【００８５】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される。
【００８６】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ９は、メチル及びシクロプロピルから選択される。
【００８７】
本発明の更なる実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００８８】
式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換される；
【００８９】
Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから選択される；
又は、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、それらが結合される炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、Ｒ５及びＲ５’、並びにＲ６及びＲ６’は、独立して、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
【００９０】
Ｒ７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｎ１２、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｎ１１Ｒ１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；
【００９１】
並びに残りの置換基は、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【００９２】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なる好ましい実施形態において、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換される。
【００９３】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル及びハロ−Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００９４】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｍｅ（−ＣＨ３）から選択される。
【００９５】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される；
又は、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、それらが結合される炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、Ｒ５及びＲ５’、並びにＲ６及びＲ６’は、独立して、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される。
【００９６】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びハロ−Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００９７】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ５’及びＲ６’は、水素である。
【００９８】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、ｎは、０及び１から選択される。
【００９９】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、ｎは０である。
【０１００】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に別の代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員又は１０員ヘテロアリール、Ｏ−（６員〜１０員アリール）及びＯ−（５員又は１０員ヘテロアリール）から選択される１個〜４個の置換基で置換され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｎ１２、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；及び
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【０１０１】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、
Ｒ７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＮＲ１２、ＳＯｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。
【０１０２】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、
Ｒ７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜５個の置換基で置換される。
【０１０３】
本発明の更なる実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、
式中、Ｒ７は、任意選択で、１個〜４個の置換基（Ｒｘ）で置換されるフェニルであり、それは独立して、Ｒ７の考え得る置換基に関して本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有し、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）で表される。
【化１０】
2020536108.tif 000012
【０１０４】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、
Ｒ７は、任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換される、フェニルから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜５個の置換基で置換される。
【０１０５】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ７は、フェニル又はピリジルで置換される、非置換フェニルから選択され、ここで、フェニル又はピリジルは、任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜５個の置換基で置換される。
【０１０６】
上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ７は、フェニル又はピリジルで置換される、非置換フェニルから選択され、ここで、フェニル又はピリジルは、任意選択で、Ｆ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される１個〜３個の置換基で置換される。
【０１０７】
本発明の更に好ましい実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩａ）及び／（ＩＩｂ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、下記からなる群から選択される。
【化１１】
2020536108.tif 000013
【０１０８】
Ｒ７は、下記から選択されるのが好ましい。
【化１２】
2020536108.tif 000014
【０１０９】
本発明の別の代替的な好ましい実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、式中、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）における基：
【化１３】
2020536108.tif 000015
は、下記からなる群から選択され、
【化１４】
2020536108.tif 000016
下記から選択されるのが好ましい。
【化１５】
2020536108.tif 000017
【０１１０】
更に別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）は、下記式から選択される。
【化１６】
2020536108.tif 000018
前記式中、
Ｒ２０は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ又はＭｅからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される；
Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から選択される；
Ｙは、窒素又は炭素から選択される。
【０１１１】
より好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）は、下記式から選択される。
【化１７】
2020536108.tif 000019
前記式中、
Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される；
Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３から選択される；
Ｙは、窒素又は炭素から選択される。
【０１１２】
更に別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物は、下記から選択される。
【化１８】
2020536108.tif 000020
【０１１３】
本発明の更なる態様は、式（Ｉａ）による化合物に関し、該化合物は、下記からなる群から選択される。
【化１９】
2020536108.tif 000021
【０１１４】
本発明の更なる態様は、式（Ｉｂ）による化合物に関し、該化合物は、下記からなる群から選択される。
【化２０】
2020536108.tif 000022
【０１１５】
別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、
（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、及び、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
から選択される。
【０１１６】
別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
から選択される。
【０１１７】
別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
から選択される。
【０１１８】
別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
から選択される。
【０１１９】
別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
から選択される。
【０１２０】
［エナンチオマーの調製］
本発明によるエナンチオマーは、非立体選択的合成経路から生じ、したがって各々のエナンチオマーの混合物を含む生成物からの、例えば以下の実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ及び実施例７ｃに記載されるような、キラルカラム上での分取用ＨＰＬＣによる各々の立体選択的化合物の分離及び単離によって調製され得る。
【０１２１】
さらに、立体選択的合成、必要であれば、続くキラルカラム上での分取用ＨＰＬＣ又はキラル化合物を用いた沈殿等によって、本明細書中に記載するようなエナンチオマーを調製することが可能である。
【０１２２】
さらに、立体選択的な合成経路によって、本明細書中に記載するようなエナンチオマーを調製することが可能である。最も一般的なキラルである四配位硫黄化合物は、２個の酸素原子の１つを、イミノ窒素で置き換えることによってアキラルな非対称スルホンから正式に生じるスルホキシイミンである。その結果として、非対称スルホン中の両方の酸素原子を、種々のイミノ基で置き換えることにより、他のキラルである四配位構造、即ちスルホジイミドが生じる。キラルの光学的に活性な塩化スルホンイミドイルもまた得られたことは興味深い。良好な脱離基の存在に起因して、これらの塩化物は、求核置換反応用の優れた基質であり、非常に選択的な立体選択的方法で、相当するエステル及びアミドを生じる。
【０１２３】
光学的に活性なスルホキシイミンの合成はまた、光学的に活性なスルホキシドから可能である。総説である非特許文献２は、スルホキシイミンの合成に関する経路を概説している。非特許文献３における最近の発表では、スルホキシイミンの合成の最先端について概説している。
【０１２４】
スルホキシイミンのキラル合成は、容易に入手可能なキラルスルホキシドの酸化によって（例えば、非特許文献４）、又は酒石酸塩による（例えば、特許文献３４）、又はカンファスルホン酸を用いた（例えば、非特許文献５）ラセミ中間体若しくはラセミ最終化合物のキラル分割を介して達成され得る。
【０１２５】
したがって、更なる態様において、本発明は、特に、上述の実施形態のいずれかによる化合物等の上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法に関し、該方法は下記工程ａ）及びｂ）を含むものである。
ａ）式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む混合物を準備する工程であって、かかる混合物は、下記一般式（Ｉ）によって表される、工程；
【化２１】
2020536108.tif 000023
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣを使用して、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物を分離及び単離する工程；
前記式（Ｉ）中、置換基は、上述する実施形態において定義するような意味を有する。
【０１２６】
本発明の方法において、式（Ｉ）の置換基は、上記で定義するような任意の特定の実施形態の意味に相当する特定の意味を有することは、当業者に明らかである。
【０１２７】
より好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）は、下記から選択され、工程ｂ）において、キラルカラム上での分離により、純粋な（−）−エナンチオマーが生じる。
【化２２】
2020536108.tif 000024
【０１２８】
更なる態様において、本発明は、立体選択的な合成、及び任意選択で、続くキラルカラム上での分取用ＨＰＬＣ又はキラル化合物を用いた沈殿によって、特に、上述する実施形態のいずれかによる化合物等の上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法に関する。
【０１２９】
したがって、更なる態様において、本発明は、本明細書中に記載するような方法のいずれかによって得られる化合物に関する。
【０１３０】
本発明の更なる態様は、薬剤として使用される、上述の実施形態のいずれかの化合物、及び本発明の方法のいずれかによって得られる化合物に関する。
【０１３１】
特に、本発明は、ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。
【０１３２】
より具体的には、本発明は、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼをコードする野生型又は遺伝子操作されたウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼ酵素を阻害することによる治療及び予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。
【０１３３】
より具体的には、本発明は、野生型又は遺伝子操作されたウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療及び予防に使用される本発明の上述の化合物に関し、その核酸は、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼをコードし、その関連酵素は、in vitroで１００μＭ未満の濃度で上記化合物によって阻害され得る。
【０１３４】
より具体的には、本発明は、ヘルペスウイルスによって、例えば、特に、単純ヘルペスウイルス、又はより詳細にはＨＳＶ−１とも称されるＨＨＶ１及び／又はＨＳＶ−２とも称されるＨＨＶ２によって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。
【０１３５】
更なる態様において、本発明は、特に、アルツハイマー病等のウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。
【０１３６】
更なる態様において、本発明は、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎等のヘルペス疾患、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎又は伝染の危険であるウイルス排出を示す患者；ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的又は遺伝性免疫不全を有する患者、移植患者等の免疫系が抑制された患者；新生児及び幼児；再発又はウイルス排出を抑制するための（抑制療法）ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル等のヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性であるか、又はホスカルネット若しくはシドフォビルに耐性である患者、特にヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；における、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。
【０１３７】
更なる態様において、本発明は、本発明の実施例において記載するようなベロ細胞上のＨＳＶ−１のin vitro活性選択性アッセイにおいて、好ましくは１００μＭ未満のＩＣ５０、より好ましくは１０μＭ未満のＩＣ５０、非常に特に好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０のＩＣ５０値（ＨＳＶ−１／ベロ）を特徴とする、本発明の上述の化合物に関する。
【０１３８】
更なる態様において、本発明は、本発明の実施例において記載するようなin vivoでの動物モデルにおいて、好ましくは、ＨＳＶ−１に関して１０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはＨＳＶ−１に関して５ｍｇ／ｋｇ未満、非常に特に好ましくはＨＳＶ−１に関して２ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０というＥＤ５０値を特徴とする、本発明の上述の化合物に関する。
【０１３９】
更なる態様において、本発明は、特に、炭酸脱水酵素Ｉ及び／又は炭酸脱水酵素ＩＩの阻害等の炭酸脱水酵素阻害を示さないこと、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示すことを特徴とする、上述の化合物に関する。本発明の意味で、炭酸脱水酵素阻害を有さないこと、又は低減された炭酸脱水酵素阻害は、特に、非特許文献６に従う炭酸脱水酵素ＩＩ活性アッセイにおいて、及び／又は非特許文献７に従う炭酸脱水酵素Ｉ活性アッセイにおいて、２．０μＭよりも高い、好ましくは３．０μｍよりも高い、より好ましくは５．０μＭよりも高いＩＣ５０というＩＣ５０値（阻害濃度）によって定義される。更に好ましくは、炭酸脱水酵素阻害を有さないこと、又は低減された炭酸脱水素酵素阻害は、本発明の意味で、特に、本発明の実施例において詳述するようなヒト炭酸脱水酵素ＩＩ活性アッセイにおいて、２．０μＭよりも高い、好ましくは３．０μＭよりも高い、より好ましくは５．０μＭよりも高い、最も好ましくは１０μＭよりも高いＩＣ５０というＩＣ５０値（阻害濃度）によって定義される。
【０１４０】
本発明の化合物は、ヒトにおける、及び動物における各々の障害並びに疾患の予防及び治療における使用に関して考慮される。
【０１４１】
したがって、本発明は、薬剤の調製のための本明細書中に記載するような本発明の化合物の使用に関する。
【０１４２】
さらに、本発明は、特に単純ヘルペスウイルス等のヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害等のウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療する方法、並びに特に、アルツハイマー病等のウイルスによって引きこされる神経変性疾患を治療する方法に関し、上記方法は、治療を必要とするヒト又は動物へ、有効量の本発明の化合物又は本明細書中に記載するような本発明の上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１４３】
実用的な用途では、本発明で使用される化合物は、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合して、有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて、多種多様な形態を取り得る。経口投薬形態用の組成物を調製する際、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液等の経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤等、又は例えば、粉末、硬質カプセル及び軟質カプセル並びに錠剤等の経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤（diluent）、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体等の、通常の医薬媒質のいずれかが用いられてもよく、固体経口製剤は、液体製剤よりも好ましい。
【０１４４】
それらの投与の簡易性のため、錠剤及びカプセルは、固体医薬担体が明らかに用いられる場合に、最も好適な経口投薬単位形態を表す。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技法によってコーティングされてもよい。かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然のことながら多様であってもよく、好適には、単位の約２重量パーセント〜約６０重量パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば、液滴若しくはスプレーとして鼻腔内に、又は点眼薬として投与され得る。
【０１４５】
錠剤、丸剤、カプセル等はまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味剤を含有し得る。投薬単位形態が、カプセルである場合、投薬単位形態は、上記タイプの材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含有してもよい。
【０１４６】
様々な他の材料が、コーティングとして、又は投薬単位の物理形態を変えるのに存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及びチェリーフレーバー又はオレンジフレーバー等の着香剤を含有してもよい。
【０１４７】
本発明で使用される化合物はまた、非経口で投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
【０１４８】
注射用途に適した医薬形態として、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、滅菌でなくてはならず、容易なシリンジ通過が可能である程度に流体でなくてならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなくてはならず、細菌及び真菌等の微生物の混入作用に対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒質であり得る。
【０１４９】
投与の任意の適切な経路は、哺乳類、特にヒトに、有効用量の本発明の化合物を供給するのに用いられ得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、眼内、肺、経鼻等が用いられ得る。投薬形態として、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、経口で、又は点眼薬として投与され、より好ましくは、本発明の化合物は、経口で投与される。
【０１５０】
用いられる有効成分の有効な投与量は、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される状態及び治療される状態の重篤性に応じて様々であり得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、更なる有効成分、特に本明細書中に記載するような障害又は疾患のいずれかの治療において有益な効果を示す１個以上の有効成分と組み合わせて存在し得る。非常に詳細には、本発明の化合物は、ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害、好ましくは、ヘルペスウイルスによって、例えば、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）と組み合わせて組成物中に存在し、したがって、いわゆる併用療法に関連する。ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）は、好ましくは、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロピル、ファムシクロビル及びトリフルリジン等のヌクレオシド薬並びにホスカルネット及びシドフォビル又はヘキサエチレングリコール部分を保有するそのエステルシドフォビル［（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ］等の化合物からなる群から選択される。
【０１５２】
したがって、本発明は更に、本明細書中に記載するような本発明の新規化合物の１個以上と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤及び／又はウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）とを含む医薬組成物に関する。
【実施例】
【０１５３】
上述するような本発明の方法の工程ａ）で使用される、上記実施形態のいずれかにおいて記載するような、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）に従う本発明の化合物を含む混合物は、未公開の国際出願である特許文献３３のスキームＩからスキームＩＩＩにおいて記載される手順を含み、以下で提示するような更なる詳細を含む当該技術分野で既知の方法の組合せによって調製され得る。
【０１５４】
酸構成要素Ｒ７（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎＣＲ５Ｒ６ＣＯＯＨの合成は、特許文献５に記載されるように作製することができ、適切なチアゾール構成要素にカップリングさせることができる。
【０１５５】
酸構成要素Ｒ７（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎＣＲ５Ｒ６ＣＯＯＨと、５−スルホン酸置換チアゾールとのカップリングにより、中間体ＩＩａを得ることができ（スキームＩＩ）、それは、塩化オキサリルで処理することによって、塩化スルホニルＩＩｂに変換させることができる。この中間体と、ＮＨＲ２Ｒ３及びトリフェニルホスフィンとの反応により、標的化合物ＩＩｃが得られ、それを最終的に、例えば、ＮＨ２Ｒ８の存在下で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルで酸化させて、標的化合物ＩＩｄを提供することができる。in situで形成される塩化スルホンイミドイルの種々のアミンによる求核置換による容易に入手可能なスルホンイミドを使用した誘導体ＩＩｄに対する代替的な経路は、非特許文献８によって記載されている。誘導体ＩＩｄに関する更なる経路は、非特許文献９及び１０に記載されている。
【０１５６】
【化２３】
2020536108.tif 000025
スキームＩＩ
【０１５７】
酸構成要素Ｒ７（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎＣＲ５Ｒ６ＣＯＯＨと、５−アルキルチオ置換チアゾールとのカップリングにより、中間体ＩＩＩａを得ることができ（スキームＩＩＩ）、それは、アルキルスルフィニル誘導体ＩＩＩｂに酸化させることができる。また、中間体ＩＩＩａのアジド誘導体Ｎ３Ｒ８及びＦｅＣｌ２による酸化は、スルフィンイミドイル誘導体ＩＩＩｃを提供することができ、それは更に、例えば、ＮａＩＯ４／ＲｕＣｌ３で酸化させて、スルホンイミドイル誘導体ＩＩＩｄを得ることができる。Ｒ８がシアノ残基を表す場合、非特許文献１１によって概説されるような代替的な経路もまた使用することができる（Ｈ２ＮＣＮ、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、続いてメタＣＰＢＡ）。
【０１５８】
【化２４】
2020536108.tif 000026
スキームＩＩＩ
【０１５９】
全ての場合において、Ｒ２、Ｒ３又はＲ８は、保護基として機能を果たしてもよく、例えば、非特許文献１２に記載されるのと同様に脱保護され得る。
【０１６０】
本発明の化合物は、チアゾール環に結合されるキラル硫黄原子を有し、硫黄原子でＲ立体配置又はＳ立体配置のいずれかを有し、本発明の主題である２つのエナンチオマーの存在をもたらす。特に、これは、スキームＩＶに示されるようなＳ−置換スルホキシイミンに関する事例である：
【０１６１】
【化２５】
2020536108.tif 000027
スキームＩＶ
【０１６２】
一般的な断片構造Ｉａ及びＩｂは、エナンチオマーの対である。断片構造ＩＩＩａ及びＩＩＩｂに示されるように、Ｒ９がアルキル、例えばメチルであり、Ｒ８がプロトンである場合、ＩＩＩａは、Ｓ−立体配置を有し、ＩＩＩｂは、Ｒ−立体配置を有する。
【０１６３】
本発明のホモキラル化合物は、流速、圧力及び温度等の適切な条件下で、例えば、適切なキラル固定相（キラルカラム材料）及び適切な移動相を用いたＨＰＬＣ又はＳＣＦ技術を使用して、キラル固定相上でのクロマトグラフィによるラセミ混合物の分離によって調製することができる。
【０１６４】
或いは、本発明のホモキラル化合物は、適切なジアステレオマー塩の形成、続く再結晶及び遊離塩基の最終的な遊離を使用して、古典的な分割によって調製され得る。さらに、キラルスルホキシイミンのラセミ混合物は、非特許文献１３に記載されるように有機触媒速度論的分割によって、そのエナンチオマーに分割され得る。
【０１６５】
また或いは、本発明のホモキラル化合物は、立体選択的な合成によって調製されてもよく、エナンチオリッチな最終化合物を生じて、それは、再結晶されて、エナンチオ純粋なホモキラル化合物を生じ得る。
【０１６６】
光学的に活性なスルホキシイミンの合成はまた、光学的に活性なスルホキシドから可能である。総説である非特許文献２は、スルホキシイミンの合成に関する経路を概説している。非特許文献３における最近の公開は、スルホキシイミンの合成の最先端について概説している。
【０１６７】
反応スキームにおいて、残りの置換基は、本発明において定義するような意味を有し得る。
【０１６８】
［略語］
ＡＣＮ      アセトニトリル
ａｑ．      水溶液
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＡ        酢酸エチル
ｈ          時間
ＨＰＭＣ    ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＩＰＡ      イソプロピルアルコール
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＰＥ        石油エーテル
ｒｔ        室温（２３℃±２℃）
ｓａｔ．    飽和（水溶液）
【０１６９】
特に、下記の出発化合物は、下記のように調製することができ、それぞれ、本発明の方法によって入手可能であるような各々の特定の立体異性体／エナンチオマーを含む混合物（ラセミ体）として入手可能である。
【０１７０】
［実験の部］
（実施例４）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化２６】
2020536108.tif 000028
【０１７１】
［工程１］：Ｎ，４−ジメチル−５−（メチルチオ）チアゾール−２−アミン（Ｐ４ａ）
【化２７】
2020536108.tif 000029
【０１７２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（２．０６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＳＭｅ（１．７４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷下で徐々に添加した。混合物を６０℃に加熱して、２時間攪拌して、蒸発させて、ＭｅＣＮ中に懸濁した。遠心分離後、上清を分離して、蒸発させた。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏでスラリー化して、遠心分離して、中間体Ｐ４ａを得た。
【０１７３】
［工程２］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルチオ）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｐ４ｂ）
【化２８】
2020536108.tif 000030
【０１７４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミンＰ４ａ（９９４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（１．５６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、特許文献７）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２．３９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液を添加して、混合物を室温で一晩攪拌して、水へ注いで、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２回）及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させて、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＤＣＭ＝１：０→１：１）によって精製して、中間体Ｐ４ｂを得た（６２５ｍｇ、２７％）。
【０１７５】
［工程３］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４）
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体Ｐ４ｂ（１．４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、水（１８ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（１．０９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を０℃で２０分間攪拌して、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を水（２回）及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させて、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０：０→１：１：０→０：１９：１）によって精製して、実施例４を得た（４１９ｍｇ、２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ：７．５７〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１７〜６．９８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，８４１．５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。
【０１７７】
（実施例５）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチル−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）スルフィンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化２９】
2020536108.tif 000031
【０１７８】
乾燥脱気ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｐ４ｂ（１９７ｍｇ、３９０μｍｏｌ）及びアジドギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で−２０℃に冷却した。続いて、無水ＦｅＣｌ２（４９ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を添加して、溶液を室温に到達させて、４時間攪拌して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させて、実施例５を得た。ＭＳ実測値：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。
【０１８０】
（実施例６）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチル−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）スルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３０】
2020536108.tif 000032
【０１８１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＮａＩＯ４（２０６ｍｇ、９６３μｍｏｌ）及び水（３３０μＬ）中の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物の溶液を添加した。５分後、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈して、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させて、ＨＰＬＣによって精製して、実施例６を得た。
【０１８２】
得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。
【０１８３】
（実施例７）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３１】
2020536108.tif 000033
【０１８４】
ＤＣＭ中の化合物６の溶液に、−２０℃で５０％のトリフルオロ酢酸水溶液を添加して、混合物を室温で１時間攪拌して、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１）から凍結乾燥させて、実施例７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１８〜６．９５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。
【０１８６】
［実施例７のエナンチオマーの調製］
［実施例７（−）］：（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３２】
2020536108.tif 000034
【０１８７】
表題の化合物を調製して、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈを、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ２／ＭｅＯＨを使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７の分離によって更に特性化した。
【０１８８】
下記条件を適用した。
注入情報
注入日時印        ６／２６／２０１７  ２：５２：００  ＰＭ
注入容量          ５
共溶媒            ＭＥＯＨ
カラム            ＯＪ−Ｈ（４．６×１００×５μｍ）
試料              ＺＦＸ−４３５−Ｍ
試料ウェル        Ｐ１：１Ｄ
カラム温度        ３９．３
ＣＯ２流速        ２．８
共溶媒流速        １．２
共溶媒％          ３０
総流量            ４
前圧              １５７
背圧              １２０
圧力降下          ３７
ＰＤＡ開始波長    ２１４
ＰＤＡ停止波長    ３５９                                      
【０１８９】
実施例７（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．４分、図１ａ及び図１ｂ）。（Ｓ）−立体配置に対する帰属は、実施例８のＸ線解析により達成された。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ−１９°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
［実施例７（−）に関する代替的なエナンチオマー分離］
表題の化合物を調製して、固定相としてＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）を、また移動相として、ＣＯ２／ＩＰＡ：ＡＣＮ＝５５／４５、及び更なる下記のデータを使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７の分離により更に特性化した：
機器：          ＳＦＣ−８０（Thar、Waters）
カラム温度：    ３５℃
流速：          ８０ｇ／分
背圧：          １００ｂａｒ
検出波長：      ２５４ｎｍ
サイクル時間：  ４分
試料溶液：      ＩＰＡ２０００ｍＬ中に６０ｇを溶解
注入容量：      ４．５ｍＬ
【０１９１】
実施例７（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：３．１分）。実施例７（−）は、［α］２０５８９ｎｍ＋３．４°の正の比旋光度（ｃ＝０．９６４４ｇ／１００ｍＬ、ＡＣＮ）を有する。
【０１９２】
［実施例７（＋）］：（＋）−（Ｒ）−２−（２’，５’−ジフルオロ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−アセトアミド
【化３３】
2020536108.tif 000035
【０１９３】
表題の化合物を調製して、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈを、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ２／ＭｅＯＨを使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによる、実施例７から得られるラセミ混合物７の分離により更に特性化した。
【０１９４】
下記条件を適用した。
注入情報
注入日時印        ６／２６／２０１７  ２：５２：００  ＰＭ
注入容量          ５
共溶媒            ＭｅＯＨ
カラム            ＯＪ−Ｈ（４．６×１００×５μｍ）
試料              ＺＦＸ−４３５−Ｍ
試料ウェル        Ｐ１：１Ｄ
カラム温度        ３９．３
ＣＯ２流速        ２．８
共溶媒流速        １．２
共溶媒％          ３０
総流量            ４
前圧              １５７
背圧              １２０
圧力降下          ３７
ＰＤＡ開始波長    ２１４
ＰＤＡ停止波長    ３５９
【０１９５】
実施例７（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：３．２分、図１ａ及び図１ｃ）。（Ｒ）−立体配置に対する帰属は、実施例８のＸ線解析により達成された。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ＋２０°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
［実施例７ａ］：Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３４】
2020536108.tif 000036
【０１９７】
［工程１］：シクロプロパンチオール（Ｐ７ａａ）
【化３５】
2020536108.tif 000037
【０１９８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（２．５６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、還流下で１時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（０．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流下で１時間攪拌した後、室温に冷却した。２５％Ｈ２ＳＯ４水溶液を徐々に添加して、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製生成物Ｐ７ａａを、精製せずに次工程で直接使用した。
【０１９９】
［工程２］：５−（シクロプロピルチオ）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（Ｐ７ａｂ）
【化３６】
2020536108.tif 000038
【０２００】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、工程１からの粗製生成物Ｐ７ａａ（８０ｍｍｏｌ、理論量）及びＫ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過して、水を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィによって、残渣を精製して、表題の化合物（０．６０ｇ、２５％）を固体として得た。
【０２０１】
Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（７ａ）
実施例７ａは、出発材料として化合物Ｐ７ａｂを使用して、実施例７に関して記載されるのと同様の方法を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２〜２．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．７０〜２．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０〜１．０１（ｍ，１Ｈ），１．００〜０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。
【０２０３】
［実施例７ａ化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例７ａ（−）］：（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３７】
2020536108.tif 000039
【０２０４】
［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ａから得られるラセミ混合物７ａが供給された。
【０２０５】
［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３を、また移動相として、６５／３５ｖｏｌ％のＣＯ２／（ＥｔＯＨ／ＡＣＮ）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ａの分離により調製された。
【０２０６】
下記条件を適用した。
カラム：          ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒：          ＥｔＯＨ／ＡＣＮ
カラム温度：      ３５
共溶媒％：        ３５
背圧：            ２０００ｐｓｉ
流速：            ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．５ｎｍ（２１０〜４００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長：  ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長：  ４００ｎｍ
【０２０７】
実施例７ａ（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：１．８分、図２ａ及び図２ｂ）。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ−８４°（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）、［α］２０Ｎａ５８９ｎｍ−２２°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．７１〜２．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８〜０．９４〜０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
［実施例７ａ（＋）］：（＋）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３８】
2020536108.tif 000040
【０２０９】
［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ａから得られるラセミ混合物７ａが供給された。
【０２１０】
［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３を、また移動相として、６５／３５ｖｏｌ％のＣＯ２／（ＥｔＯＨ／ＡＣＮ）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ａの分離により調製された。
【０２１１】
下記条件を適用した。
カラム：          ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒：          ＥｔＯＨ／ＡＣＮ
カラム温度：      ３５
共溶媒％：        ３５
背圧：            ２０００ｐｓｉ
流速：            ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．５ｎｍ（２１０〜４００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長：  ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長：  ４００ｎｍ
【０２１２】
実施例７ａ（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．３分、図２ａ及び図２ｃ）。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ＋８３°（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）、［α］２０Ｎａ５８９ｎｍ＋２３°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．７１〜２．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８〜０．９４〜０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
［実施例７ｂ］：Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジル）フェニル］アセトアミド
【化３９】
2020536108.tif 000041
【０２１４】
実施例７ａに関して記載するのと同様に、２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸の代わりに、２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）酢酸を使用して、実施例７ｂを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７０〜８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．７２〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２〜１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１０〜０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。
【０２１６】
［実施例７ｂ化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例７ｂ（−）］：（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化４０】
2020536108.tif 000042
【０２１７】
［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ｂから得られるラセミ混合物７ｂが供給された。
【０２１８】
［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈを、また移動相として、５５／４５ｖｏｌ％のＣＯ２／（ＩＰＡ／ＡＣＮ、３：２）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｂの分離により調製された。
【０２１９】
下記条件を適用した。
共溶媒            ＩＰＡ：ＡＣＮ＝３：２
カラム            ＯＺ−Ｈ  １００×４．６ｍｍ  ５μｍ
試料              ＣＤ−ＭＩＸ
試料ウェル        Ｐ１：５Ｃ
カラム温度        ３９．９
ＣＯ２流速        ２．２
共溶媒流速        １．８
共溶媒％          ４５
総流量            ４
前圧              １５６
背圧              １１７
圧力降下          ３９
ＰＤＡ開始波長    ２１４
ＰＤＡ停止波長    ３５９
【０２２０】
実施例７ｂ（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：１．８分、図３ａ及び図３ｂ）。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ−１７１°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）、［α］２０Ｎａ５８９ｎｍ−２４°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１１〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９９〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
［実施例７ｂ（＋）］：（＋）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化４１】
2020536108.tif 000043
【０２２２】
［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ｂから得られるラセミ混合物７ｂが供給された。
【０２２３】
［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈを、また移動相として、５５／４５ｖｏｌ％のＣＯ２／（ＩＰＡ／ＡＣＮ、３：２）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｂの分離により調製された。
【０２２４】
下記条件を適用した。
共溶媒            ＩＰＡ：ＡＣＮ＝３：２
カラム            ＯＺ−Ｈ  １００×４．６ｍｍ  ５μｍ
試料              ＣＤ−Ｐ２
試料ウェル        Ｐ１：５Ｂ
カラム温度        ４０．１
ＣＯ２流速        ２．２
共溶媒流速        １．８
共溶媒％          ４５
総流量            ４
前圧              １５７
背圧              １１８
圧力降下          ３９
ＰＤＡ開始波長    ２１４
ＰＤＡ停止波長    ３５９
【０２２５】
実施例７ｂ（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．８分、図３ａ及び図３ｃ）。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ＋１７０°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）、［α］２０Ｎａ５８９ｎｍ＋２２°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１１〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９９〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
［実施例７ｃ］：Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル］−２−［４−（２−ピリジル）フェニル］アセトアミド
【化４２】
2020536108.tif 000044
【０２２７】
実施例７に関して記載するのと同様に、２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸の代わりに、２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）酢酸を使用して、実施例７ｃを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。
【０２２９】
［実施例７ｃ化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例７ｃ（−）］：（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化４３】
2020536108.tif 000045
【０２３０】
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３を、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ、１：１）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｃの分離により調製された。
【０２３１】
下記条件を適用した。
カラム：          ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒：          ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）
カラム温度：      ３５
共溶媒％：        ３０
背圧：            ２０００ｐｓｉ
流速：            ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．０ｎｍ（２００〜６００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長：  ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長：  ４００ｎｍ
【０２３２】
実施例７ｃ（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：５．６分、図４ａ及び図４ｂ）。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ−１９°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
［実施例７ｃ（＋）］：（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化４４】
2020536108.tif 000046
【０２３４】
［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ｃから得られるラセミ混合物７ｃが供給された。
【０２３５】
［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３を、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ、１：１）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｃの分離により調製された。
【０２３６】
下記条件を適用した。
カラム：          ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒：          ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）
カラム温度：      ３５
共溶媒％：        ３０
背圧：            ２０００ｐｓｉ
流速：            ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．０ｎｍ（２００〜６００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長：  ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長：  ４００ｎｍ
【０２３７】
実施例７ｃ（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：６．０分、図４ａ及び図４ｃ）。
上記エナンチオマーは、［α］２０Ｈｇ３６５ｎｍ＋１８°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例８）：（Ｒ）−Ｎ−（５−（Ｎ−アセチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８）
【化４５】
2020536108.tif 000047
【０２３９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例７（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の第２の溶出異性体の溶液に、ＮＥｔ３（１８５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０分間攪拌した後、ＡｃＣｌ（１０７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。更に３０分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例８（２８０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
［絶対立体化学の決定］
化合物８を室温でジイソピロピルエーテルから結晶化させて（ゆっくりとした蒸発）、無色プリズムを得た。絶対配置は、検査した結晶がアセチル化スルホキシイミン部分で（Ｒ）−立体配置であると適切に決定することができた。ラベリングスキームによる実施例８のＯｒｔｅｐプロット（５０％）により、これらの見解が示される（図５）。
【０２４１】
化合物８に関する結晶データ及び構造精密化：
経験式                          Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２
式量                            ４７７．５４
温度                            １１０Ｋ
波長                            １．５４１７８Å
結晶系                          単斜
空間群                          Ｐ２１
単位格子寸法                    ａ＝１０．３１６７（５）Å      α＝９０°
ｂ＝８．３５３３（４）Å        β＝９６．０８８（２）°
ｃ＝１３．１０４４（６）Å      γ＝９０°
容量                            １１２２．９５（９）Å３
Ｚ                              ２
密度（計算値）                  １．４１２Ｍｇ／ｍ３
吸収計数                        ２．５５７ｍｍ−１
Ｆ（０００）                    ４９６
結晶サイズ                      ０．１６×０．０８×０．０４ｍｍ３
データ収集に関するシータ範囲    ５．７６５°〜６５．１２２°
インデックスレンジ              −１２≦ｈ≦１２、−９≦ｋ≦９、−１５≦ｌ≦１５
収集された反射                  １５４７５
独立反射                        ３７９１［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０１９０］
θ＝６５．１２２°に対する完全性  ９９．８％
吸収補正                        等価物から半経験的に
最大透過及び最小透過            ０．９０及び０．７７
精密化方法                      Ｆ２に関する完全行列最小二乗
データ／制約／パラメーター      ３７９１／１／２９３
Ｆ２に関する適合度                １．０６０
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］  Ｒ１＝０．０２１３、ｗＲ２＝０．０５８２
Ｒ指数（全データ）          Ｒ１＝０．０２１４、ｗＲ２＝０．０５８５
絶対構造パラメーター            ０．０４８（３）
消散係数                        ｎ／ａ
最大拡散ピーク及び正孔          ０．２１６及び−０．１８８ｅ．Å−３
【０２４２】
［化合物８に関する結合長［Å］及び角度［°］］
S(1)-C(16)  1.735(2)    C(8)-C(9)      1.388(3)
S(1)-C(17)  1.736(2)    C(8)-H(8)      0.9500
S(2)-O(2)   1.4479(15)  C(9)-C(10)     1.389(3)
S(2)-N(3)   1.5655(18)  C(9)-H(9)      0.9500
S(2)-C(17)  1.749(2)    C(10)-C(11)    1.386(3)
S(2)-C(20)  1.758(2)    C(10)-C(13)    1.509(3)
F(1)-C(1)   1.363(4)    C(11)-C(12)    1.386(3)
F(2)-C(4)   1.356(3)    C(11)-H(11)    0.9500
O(1)-C(14)  1.220(3)    C(12)-H(12)    0.9500
O(3)-C(21)  1.221(3)    C(13)-C(14)    1.523(3)
N(1)-C(14)  1.375(3)    C(13)-H(13A)   0.9900
N(1)-C(16)  1.390(3)    C(13)-H(13B)   0.9900
N(1)-C(15)  1.474(3)    C(15)-H(15A)   0.9800
N(2)-C(16)  1.306(3)    C(15)-H(15B)   0.9800
N(2)-C(18)  1.368(3)    C(15)-H(15C)   0.9800
N(3)-C(21)  1.381(3)    C(17)-C(18)    1.362(3)
C(1)-C(2)   1.378(4)    C(18)-C(19)    1.496(3)
C(1)-C(6)   1.381(3)    C(19)-H(19A)   0.9800
C(2)-C(3)   1.385(4)    C(19)-H(19B)   0.9800
C(2)-H(2)   0.9500      C(19)-H(19C)   0.9800
C(3)-C(4)   1.381(3)    C(20)-H(20A)   0.9800
C(3)-H(3)   0.9500      C(20)-H(20B)   0.9800
C(4)-C(5)   1.388(3)    C(20)-H(20C)   0.9800
C(5)-C(6)   1.398(3)    C(21)-C(22)    1.499(3)
C(5)-C(7)   1.492(3)    C(22)-H(22A)   0.9800
C(6)-H(6)   0.9500      C(22)-H(22B)   0.9800
C(7)-C(12)  1.395(3)    C(22)-H(22C)   0.9800
C(7)-C(8)   1.401(3)
C(16)-S(1)-C(17)      87.15(10)   N(3)-S(2)-C(20)         101.41(10)
O(2)-S(2)-N(3)        120.48(9)   C(17)-S(2)-C(20)        105.19(10)
O(2)-S(2)-C(17)       106.66(9)   C(14)-N(1)-C(16)        120.05(17)
N(3)-S(2)-C(17)       111.81(10)  C(14)-N(1)-C(15)        122.54(17)
O(2)-S(2)-C(20)       110.27(10)  C(16)-N(1)-C(15)        117.42(16)
C(16)-N(2)-C(18)      110.98(17)  C(11)-C(12)-C(7)        120.99(19)
C(21)-N(3)-S(2)       117.68(14)  C(11)-C(12)-H(12)       119.5
F(1)-C(1)-C(2)        119.1(2)    C(7)-C(12)-H(12)        119.5
F(1)-C(1)-C(6)        117.5(3)    C(10)-C(13)-C(14)       112.96(18)
C(2)-C(1)-C(6)        123.4(3)    C(10)-C(13)-H(13A)      109.0
C(1)-C(2)-C(3)        117.6(2)    C(14)-C(13)-H(13A)      109.0
C(1)-C(2)-H(2)        121.2       C(10)-C(13)-H(13B)      109.0
C(3)-C(2)-H(2)        121.2       C(14)-C(13)-H(13B)      109.0
C(4)-C(3)-C(2)        119.1(2)    H(13A)-C(13)-H(13B)     107.8
C(4)-C(3)-H(3)        120.4       O(1)-C(14)-N(1)         121.11(18)
C(2)-C(3)-H(3)        120.4       O(1)-C(14)-C(13)        122.83(19)
F(2)-C(4)-C(3)        117.0(2)    N(1)-C(14)-C(13)        116.06(18)
F(2)-C(4)-C(5)        119.0(2)    N(1)-C(15)-H(15A)       109.5
C(3)-C(4)-C(5)        123.9(2)    N(1)-C(15)-H(15B)       109.5
C(4)-C(5)-C(6)        116.3(2)    H(15A)-C(15)-H(15B)     109.5
C(4)-C(5)-C(7)        123.3(2)    N(1)-C(15)-H(15C)       109.5
C(6)-C(5)-C(7)        120.3(2)    H(15A)-C(15)-H(15C)     109.5
C(1)-C(6)-C(5)        119.6(2)    H(15B)-C(15)-H(15C)     109.5
C(1)-C(6)-H(6)        120.2       N(2)-C(16)-N(1)         120.74(18)
C(5)-C(6)-H(6)        120.2       N(2)-C(16)-S(1)         116.02(15)
C(12)-C(7)-C(8)       117.83(19)  N(1)-C(16)-S(1)         123.24(15)
C(12)-C(7)-C(5)       119.10(19)  C(18)-C(17)-S(1)        111.71(16)
C(8)-C(7)-C(5)        123.1(2)    C(18)-C(17)-S(2)        129.52(16)
C(9)-C(8)-C(7)        120.6(2)    S(1)-C(17)-S(2)         118.70(12)
C(9)-C(8)-H(8)        119.7       C(17)-C(18)-N(2)        114.13(17)
C(7)-C(8)-H(8)        119.7       C(17)-C(18)-C(19)       127.9(2)
C(8)-C(9)-C(10)       121.2(2)    N(2)-C(18)-C(19)        117.95(18)
C(8)-C(9)-H(9)        119.4       C(18)-C(19)-H(19A)      109.5
C(10)-C(9)-H(9)       119.4       C(18)-C(19)-H(19B)      109.5
C(11)-C(10)-C(9)      118.25(19)  H(19A)-C(19)-H(19B)     109.5
C(11)-C(10)-C(13)     119.9(2)    C(18)-C(19)-H(19C)      109.5
C(9)-C(10)-C(13)      121.9(2)    H(19A)-C(19)-H(19C)     109.5
C(1O)-C(11)-C(12)     121.1(2)    H(19B)-C(19)-H(19C)     109.5
C(10)-C(11)-H(11)     119.4       S(2)-C(20)-H(20A)       109.5
C(12)-C(11)-H(11)     119.4       S(2)-C(20)-H(20B)       109.5
H(20A)-C(20)-H(20B)   109.5       C(21)-C(22)-H(22A)      109.5
S(2)-C(20)-H(20C)     109.5       C(21)-C(22)-H(22B)      109.5
H(20A)-C(20)-H(20C)   109.5       H(22A)-C(22)-H(22B)     109.5
H(20B)-C(20)-H(20C)   109.5       C(21)-C(22)-H(22C)      109.5
O(3)-C(21)-N(3)       125.8(2)    H(22A)-C(22)-H(22C)     109.5
O(3)-C(21)-C(22)      121.8(2)    H(22B)-C(22)-H(22C)     109.5
N(3)-C(21)-C(22)      112.37(18)     
【０２４３】
［化合物８に関するねじれ角［°］］
O(2)-S(2)-N(3)-C(21)   62.35(19)   C(9)-C(1O)-C(11)-C(12)   -0.2(3)
C(17)-S(2)-N(3)-C(21)  -64.09(18)  C(13)-C(10)-C(11)-C(12)  -179.3(2)
C(20)-S(2)-N(3)-C(21)  -175.72(16) C(10)-C(11)-C(12)-C(7)   0.6(3)
F(1)-C(1)-C(2)-C(3)    179.8(2)    C(8)-C(7)-C(12)-C(11)    -0.7(3)
C(6)-C(1)-C(2)-C(3)    0.1(4)      C(5)-C(7)-C(12)-C(11)    -179.9(2)
C(1)-C(2)-C(3)-C(4)    -0.3(4)     C(11)-C(10)-C(13)-C(14)  -110.6(2)
C(2)-C(3)-C(4)-F(2)    179.1(2)    C(9)-C(10)-C(13)-C(14)   70.4(3)
C(2)-C(3)-C(4)-C(5)    0.4(4)      C(16)-N(1)-C(14)-O(1)    1.7(3)
F(2)-C(4)-C(5)-C(6)    -179.0(2)   C(15)-N(1)-C(14)-O(1)    -178.5(2)
C(3)-C(4)-C(5)-C(6)    -0.3(3)     C(16)-N(1)-C(14)-C(13)   -178 .76(18)
F(2)-C(4)-C(5)-C(7)    -1.0(3)     C(l5)-N(1)-C(14)-C(13)   1.1(3)
C(3)-C(4)-C(5)-C(7)    177.7(2)    C(10)-C(13)-C(14)-O(1)   -3.6(3)
F(1)-C(1)-C(6)-C(5)    -179.7(2)   C(10)-C(13)-C(14)-N(1)   176.87(18)
C(2)-C(1)-C(6)-C(5)    0.0(4)      C(18)-N(2)-C(16)-N(1)    -179.56(18)
C(4)-C(5)-C(6)-C(1)    0.1(3)      C(18)-N(2)-C(16)-S(1)    -0.4(2)
C(7)-C(5)-C(6)-C(1)    -178.0(2)   C(14)-N(1)-C(16)-N(2)    177.30(19)
C(4)-C(5)-C(7)-C(12)   -145.5(2)   C(15)-N(1)-C(16)-N(2)    -2.5(3)
C(6)-C(5)-C(7)-C(12)   32.4(3)     C(14)-N(1)-C(16)-S(1)    -1.8(3)
C(4)-C(5)-C(7)-C(8)    35.3(3)     C(15)-N(1)-C(16)-S(1)    178.33(16)
C(6)-C(5)-C(7)-C(8)    -146.7(2)   C(17)-S(1)-C(16)-N(2)    -0.11(16)
C(12)-C(7)-C(8)-C(9)   0.4(3)      C(17)-S(1)-C(16)-N(1)    179.05(18)
C(5)-C(7)-C(8)-C(9)    179.6(2)    C(16)-S(1)-C(17)-C(18)   0.56(16)
C(7)-C(8)-C(9)-C(10)   -0.1(3)     C(16)-S(1)-C(17)-S(2)    177.73(13)
C(8)-C(9)-C(10)-C(11)  0.0(3)      O(2)-S(2)-C(17)-C(18)    -177.55(19)
C(8)-C(9)-C(10)-C(13)  179.0(2)    N(3)-S(2)-C(17)-C(18)    -43.9(2)
C(20)-S(2)-C(17)-C(18) 65.3(2)     S(1)-C(17)-C(18)-C(19)   177.80(18)
O(2)-S(2)-C(17)-S(1)   5.86(15)    S(2)-C(17)-C(18)-C(19)   1.0(3)
N(3)-S(2)-C(17)-S(1)   139.50(12)  C(16)-N(2)-C(18)-C(17)   0.8(3)
C(20)-S(2)-C(17)-S(1)  -111.27(13) C(16)-N(2)-C(18)-C(19)   -178.03(18)
S(1)-C(17)-C(18)-N(2)  -0.9(2)     S(2)-N(3)-C(21)-O(3)     -0.3(3)
S(2)-C(17)-C(18)-N(2)  -177.69(16)  S(2)-N(3)-C(21)-C(22)  179.43(16)
【０２４４】
（実施例９）：（（４−（ブロモメチル）−２−（２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）チアゾール−５−イル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2020536108.tif 000048
【０２４５】
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の実施例６（１．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（５２４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で２時間攪拌して、室温まで冷却して、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）によって精製して、実施例９を白色固体として得た。
【０２４６】
（実施例１０）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｓ−メチルスルホン−イミドイル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４７】
2020536108.tif 000049
【０２４７】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の実施例９（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）（３９６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で一晩攪拌して、冷却して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、実施例１０を白色固体として得た。
【０２４８】
［実施例１０化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例１０ａ］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−4−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（第１の単離エナンチオマー）
【化４８】
2020536108.tif 000050
【０２４９】
表題の化合物は、下記の機器及び条件を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによる、実施例１０から得られるラセミ混合物１０の分離により調製された。
機器：          ＳＦＣ−８０（Thar、Waters）
カラム名：      ＯＺ  ２０×２５０ｎＭ、１０μＭ（Daicel）
カラム温度：    ３５℃
流速：          ８０ｇ／分
背圧：          １００ｂａｒ
サイクル時間：  ４分
試料溶液：      ＭｅＯＨ３０ｍＬ中に０．３７ｇを溶解
注入容量：      １ｍＬ
【０２５０】
実施例１０ａは、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．３分、図６ａ及び図６ｂ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
［実施例１０ｂ］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（第２の単離エナンチオマー）
【化４９】
2020536108.tif 000051
【０２５２】
実施例１０ｂは、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．９分、図６ａ及び図６ｃ）。１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳは、実施例１０ａに一致する。
【０２５３】
［生物学的アッセイ］
本発明による新規化合物は、予見不可能な驚くべき一連の作用を示す。本発明による新規化合物は、特にヘルペスウイルス科の代表に対して、とりわけ単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対して、抗ウイルス作用を示すだけでなく、溶解度の改善及び炭酸脱水酵素活性の低減も示す。これらの化合物の特徴は、本発明の新規化合物の薬物動態プロファイルの改善、したがって、in vivoでの大規模な抗ウイルス活性をもたらす。したがって、これらの化合物は、ウイルス、特にヘルペスウイルスによって引き起こされる障害、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる障害の治療及び予防に適している。
【０２５４】
本発明による新規化合物は、炭酸脱水酵素活性の予見不可能な驚くべき低減を示す。
【０２５５】
したがって、新規化合物は、オフターゲットの活性を示さないか、又は少なくとも低減されたオフターゲットの活性を示し、特に、尿路上皮過形成又は利尿薬理学的活性等の炭酸脱水酵素活性によって引き起こされる副作用を全く示さないか、又はその低減された副作用を示す（非特許文献１４）。
【０２５６】
溶解度の増加は、化合物の製剤を改善し、ＡＤＭＥの特徴、特に静脈内用途に使用される製剤を改善する。
水溶解度（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）は、非特許文献１５に従って、Eurofins, Cerep, Panlabsで決定された。
【０２５７】
［in-vitro活性］
［ウイルス及び細胞］
ＨＳＶ（ＨＳＶ−１  Ｗａｌｋｉ、ＨＳＶ−１Ｆ、ＨＳＶ−２  ＭＳ、ＨＳＶ臨床単離株及びＨＳＶ耐性株）を、下記の条件下で、ベロ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−８１）上で培養した。
細胞を、細胞培養ボトル中で、３７℃及び５％ＣＯ２にてＭ１９９培地（５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）中で成長させた。細胞を１週間に二度、分割させた（１：４）。感染に関して、培地を取り出し、細胞をハンクス溶液で洗浄して、０．０５％トリプシン、０．０２％ＥＤＴＡを用いて剥離して、上述の条件下で２４時間、４×１０５個の細胞／ｍＬの密度でインキュベートした。培地を取り出し、ウイルス溶液を、表面１７５ｃｍ２当たり２ｍＬの容量で、０．０５未満のｍ．ｏ．ｉで添加した。感染した細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした後、培地を、ボトル１７５ｃｍ２当たり５０ｍＬ容量にまで追加した。感染の３日後、培養液は、細胞変性効果の明らかな兆候を示した。ウイルスは、感染された培養物を二度、凍結すること（−８０℃）及び融解すること（３７℃）によって放出された。細胞残屑を遠心分離（３００ｇ、１０分、４℃）によって除去して、上清を−８０℃にて分取量で凍結させた。
【０２５８】
ウイルス力価は、プラークアッセイを使用して決定した。この目的で、ベロ細胞を、２４ウェルプレートにおいて、ウェル１つ当たり４×１０５個の細胞の密度で播種し、２４時間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２）後、接種材料（ウイルスストックの希釈物（１０−２〜１０−１２））１００μＬで感染させた。感染の１時間後、培地を除去して、細胞を重層培地（アール塩を有するＭＥＭ−イーグル培地中の０．５％メチルセルロース、０．２２％重炭酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５％ウシ胎児血清）１ｍＬで覆って、細胞インキュベーター中で、（３７℃、５％ＣＯ２）にて３日間インキュベートした。次に、４％ホルマリンを使用して１時間、細胞を固定して、水で洗浄して、ギムザで３０分間染色した後、洗浄及び乾燥させた。プラークビューアを使用して、ウイルス力価を決定した。実験に使用されるストックは、１×１０５個／ｍＬから最大１×１０８個／ｍＬの力価を有していた。
【０２５９】
抗ウイルス作用は、特許権を有する（特許文献３５及び特許文献１５）活性選択性アッセイ、続いて公開された活性選択性アッセイ（非特許文献１６）を使用して、例えば、ベロ（アフリカミドリザル腎臓細胞）、ＭＥＦ（マウス胚線維芽細胞）、ＨＥＬＦ（ヒト胚線維芽細胞）、ＮＴ２（ヒトニューロン細胞系統）又はジャーカット（ヒトリンパＴ細胞系統）等のニューロン起源、リンパ起源及び上皮起源の各種細胞系統を使用して、９６ウェル又は３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて決定された。本発明（開示する化合物）の抗ウイルス活性を評価するための上述の特許文献及び刊行物の関連する実験的詳細を以下に記載する。
【０２６０】
細胞変性効果の伝播に対する物質の効果は、臨床的に認可された抗ヘルペス化学療法薬である参照化合物であるアシクロビル−ナトリウム（ＺｏｖｉｒａｘＴＭ）と比較して決定された。
【０２６１】
化合物（ＤＭＳＯ中に溶解された５０ｍＭストック溶液）を、最終濃度２５０μＭ〜０．５μＭで、又は強力な抗ウイルス化合物の場合、２５０ｎＭ〜０．５ｎＭで、２回〜４回反復で、マイクロタイタープレート（例えば、９６ウェル平底細胞培養プレート）上で検査する（プレート１枚につき４個〜２個の物質）。また、化合物の毒性効果及び細胞静止作用又は沈殿を検査する。適切な培地（１００μＬ中）中でのマイクロタイタープレート上での化合物の適切な希釈（１：２）後、例えば、Ｍ１９９（５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、及び任意選択で１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを有する培地１９９）中のベロ細胞、又はＥＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、及び任意選択で１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを有するイーグル最小必須培地）中のＭＥＦ若しくはＨＥＬＦ細胞、又はＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、及び任意選択で１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを有する（４．５ｍｇ／Ｌのグルコース＋ピリドキシン））中のＮＴ２細胞及びジャーカット細胞等の細胞の懸濁液（５０μＬ、ウェル１個当たり１×１０４個の細胞）を各ウェルに添加して、関連するウェル中の細胞を、適切な量のウイルス（ベロ細胞、ＨＥＬＦ細胞及びＭＥＦ細胞に関しては０．００２５のｍ．ｏ．ｉ（感染多重度）、及びＮＴ２細胞及びジャーカット細胞に関しては０．１のｍ．ｏ．ｉを有するＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２）で感染させる。次に、プレートを、細胞ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）において、３７℃で数日間インキュベートする。この後、例えば、２５個の感染中心から始まる、物質を含まないウイルス対照中のベロ細胞のコロニーは、ヘルペスウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）（１００％ＣＰＥ）によって、完全に破壊されるか、又は溶解される。
【０２６２】
プレートはまず、顕微鏡を使用して視覚的に評価され、続いて、蛍光色素を使用して解析される。この目的で、ＭＴＰの全てのウェルの細胞上清を吸引して、ウェルにＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）洗浄溶液２５０μＬを充填する。次に、ＰＢＳを吸引して、ウェル全てに、蛍光色素溶液（フルオレセイン二酢酸、ＰＢＳ中１０μｇ／ｍＬ）２００μＬを充填する。３０分〜９０分のインキュベーション時間後、蛍光検出器において、励起波長４８５ｎｍ及び放出波長５３８ｎｍで、試験プレートを読み取る。ここで、ＩＣ５０は、感染していない細胞対照（１００％の値）に関する最大半量の蛍光強度である。ＩＣ５０値［％］（（化合物処理した感染細胞−未処理のウイルス感染細胞）を、（細胞対照又はＺｏｖｉｒａｘで処理した感染細胞−未処理感染細胞）で除算したもの×１００）はまた、適切な活性化合物対照に対して参照され得る（アッセイの説明を参照：例えば、Ｚｏｖｉｒａｘ２０μＭ等の適切な濃度の抗ウイルス化合物の存在下の感染細胞）。この活性化合物対照は、非感染細胞対照に関して、約８５％〜１００％の蛍光強度に達する。各々のエナンチオマーの混合物（表１において＃で示される）、並びに上記実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ、及び実施例７ｃの分離及び単離された（＋）及び（−）エナンチオマーを含む幾つかの実施例化合物の結果を、以下の表１に概説する。
【０２６３】
【表１】
2020536108.tif 000052
【０２６４】
上述する活性選択性アッセイにおけるそのＩＣ５０（ＨＳＶ−１／ベロ）が、好ましくは１００μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、非常に詳細には好ましくは１μＭ未満である本発明による抗ウイルス化合物は好ましい。
【０２６５】
表１に示すように、実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ及び実施例７ｃは、各々のエナンチオマーの混合物として存在する場合でさえ、抗ウイルス活性を示す。さらに、実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ及び実施例７ｃは、単離エナンチオマーに関しても抗ウイルス活性を示し、それは、個々のエナンチオマーもまた、抗ウイルス活性を示すことを支持している。
【０２６６】
結果により、驚くべきことに、左回りの左旋性又は負の比旋光度を有するエナンチオマーは、右回りの右旋性又は正の比旋光度を有するラセミ体及びエナンチオマーと比較して、より強力な抗ウイルス活性を示すことが更に示される。
【０２６７】
また、結果により、驚くべきことに、絶対（Ｓ）−立体配置を有する７（−）エナンチオマーは、ラセミ体及び絶対（Ｒ）−立体配置を有する７（＋）エナンチオマーと比較して、より強力な抗ウイルス活性を示すことが示される。
【０２６８】
したがって、本発明による新規化合物は、ウイルス、特にヘルペスウイルス、非常に詳細には単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる障害の治療及び予防に関して有用な活性化合物である。特に活性なエナンチオマーは、負の比旋光度を示し、かつ７（−）の場合に規定のキラルカラム上で最初に溶出するものであり、絶対配置は（Ｓ）である。というのも、それらは、正の比旋光度を有し、かつ７（＋）の場合に規定のキラルカラム上で２番目に溶出する反対の絶対配置（Ｒ）を有する各々のエナンチオマーよりも少なくとも２倍強力であるためである。
【０２６９】
上述され得る表示領域の例は、下記である。
１）口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎等のヘルペス疾患、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎又はウイルス排出等を示す患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
２）免疫系が抑制された患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的又は遺伝性免疫不全を有する患者、移植患者）におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
３）新生児及び乳児におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
４）再発又はウイルス排出を抑制するための（抑制療法）ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
５）アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル等のヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性であるヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
【０２７０】
［炭酸脱水酵素］
炭酸脱水酵素ＩＩ活性及びその各々の阻害は、非特許文献６に従って、又は炭酸脱水酵素Ｉ活性の場合では、ヒト出発材料に基づいて非特許文献７に従って実施された。
【０２７１】
ｐＨ指示薬方法を使用した室温での炭酸脱水酵素の酵素活性の決定に関するプロトコルを以下に記載する。
阻害剤（ＤＭＳＯ中の５０ｍＭストック溶液）１μＬを、１００μＭ〜１ｎＭの範囲の最終試験濃度に希釈して（又は対照では水１μＬ）、水４００μＬ中及びフェノールレッド指示薬溶液（２０ｍｇ／Ｌ）２００μＬ中で０．５ＥＵ〜２ＥＵのヒト炭酸脱水酵素Ｉ（１８０Ｕ／ｍｇ）とともに２分間インキュベートする。酵素単位（ＥＵ）は、触媒されていない速度を二倍にする量として定義される。水和反応は、０．５Ｍ重炭酸塩緩衝液（０．３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３）を添加すること、続いて針（０．７×３０ｍｍ、２２Ｇ×１．２５）を通して、１０ｍＬの気体／分の速度でアッセイ溶液へＣＯ２をダンピングすることによって開始される。色彩変化するまでの時間（ｐＨ７．２）を、マイクロクロノメーター又はストップウォッチを用いて決定する。
【０２７２】
阻害のパーセントを、以下に記載するように算出する。
（酵素を用いずに色彩変化するまでの時間−酵素及び阻害剤を用いて色彩変化するまでの時間）／（酵素を用いずに色彩変化するまでの時間−酵素を用いて色彩変化するまでの時間）。
ＩＣ５０値（阻害濃度）は、試験系においてＥＵ活性を５０％低減させる阻害剤のモル量を示す。
【０２７３】
試験系において、実施例７、実施例７（−）、実施例７（＋）、実施例７ｃ、実施例７ｃ（−）、実施例７ｃ（＋）及び実施例７ｂに関して、炭酸脱水酵素阻害が検出されないか、又は著しく低減された炭酸脱水酵素阻害が検出される。この見解に対比して、実施例８７（特許文献５）は、１μＭ〜３μＭ（ＩＣ５０）の範囲で炭酸脱水酵素阻害を示す。
【０２７４】
各々のエナンチオマーの混合物を含む実施例の化合物は、表２において＃で示されている。
【０２７５】
表２に示すように、実施例７、実施例７ｂ及び実施例７ｃは、各々のエナンチオマーの混合物として存在する場合でさえ、炭酸脱水酵素阻害を示さないか、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示す。さらに、実施例７及び実施例７ｃに関して、単離エナンチオマーもまた、炭酸脱水酵素阻害を示さないか、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示す。これにより、個々のエナンチオマーもまた、炭酸脱水酵素阻害を示さないか、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示すことが分かる（例えば、実施例７ｂに関するように、本明細書中で明確に示されない場合でさえも）。
【０２７６】
結果を以下で表２に示す。
【０２７７】
【表２】
2020536108.tif 000053
【０２７８】
［水溶解度（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）］
水溶解度の測定は、非特許文献１５に従って、実施された。文献からの関連情報を以下に記載する。
化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）の水溶解度（μＭ、振盪フラスコ、インキュベーション２４時間、室温）は、有機溶媒（メタノール／水、６０／４０、ｖ／ｖ）を含有する較正標準物質（２００μＭ）中の主要ピークのピーク面積（ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳ）を、緩衝液試料（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中の相当するピークのピーク面積と比較することによって決定された。さらに、クロマトグラフィ純度（％）は、較正標準物質のＨＰＬＣクロマトグラフにおける総積算ピーク面積に対する主要ピークのピーク面積として定義された。
【０２７９】
水溶解度試験系において、著しく増加された溶解度（少なくとも１桁分）は、実施例８７（特許文献５）と比較して、実施例７に関して検出される。
【０２８０】
各々のエナンチオマーの混合物を含む実施例の化合物は、表３において＃で示されている。
結果を以下で表３に示す。
【０２８１】
【表３】
2020536108.tif 000054
【０２８２】
同様に、良好な溶解度が、個々のエナンチオマーに関して予測され得る。
【０２８３】
［作用機序］
作用機序を解明するために、非特許文献１７に従って、化合物耐性ヘルペスウイルスを、例えば２μＭの実施例７（−）又は実施例７ｃ（−）の存在下で選択した。
【０２８４】
ウイルスＤＮＡを、記載されるように調製して、下記の方法パラメーターを用いて、続くＰＣＲ反応において鋳型として使用した：５分の変性９５℃、９５℃の変性３０秒を３５サイクル、６０℃で３０秒のアニーリング、増幅／伸長７２℃で３０秒、最終工程５分７２℃、続いて４℃〜５℃に冷却；ＰＣＲプライマー：プライマー  ｒｅｖ  ＨＳＶ１／２（５’ａｔｇａｇｃｃｇｃｇａｃａｇｇａａｃ３’：配列番号１）、プライマー  ｆｗｄ  ＨＳＶ１／２（５’ｇｇｔｇｇａｔｇａｔｔａａｃｇｃｃｃｔｇ３’：配列番号２）。増幅産物（サイズがおよそ８４９ｂｐ）を、１％アガロースゲル電気泳動によって精製し、続いて、シーケンシングプライマー（５’ｔｔａａｃｇｃｃｃｔｇｔａｃｃａｃａｃｃ３’：配列番号３）を使用して配列決定した。配列決定により、上記実施例７（−）及び実施例７ｃ（−）の化合物の存在下で、選択される耐性ウイルスに対する出発材料として使用される感受性株と比較して、ＨＳＶ−１のヘリカーゼ遺伝子において突然変異Ｋ３５６Ｑ及びＫ３５６Ｒを付与する耐性が明らかとなった。突然変異Ｋ３５６Ｒは新規であり、ＨＨＶ−１に関して今日まで記載されていない。
【０２８５】
［in vivo活性］
［薬物動態］
薬物動態パラメーターは、雄マウス株Ｃ５７ＢＬ／６Ｊにおいて、５ｍｇ／ｋｇ（異種血漿中５％ＤＭＳＯ、２．５ｍＬ／ｋｇ）の静脈内（ｉ．ｖ．）用量及び１０ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（５：９５）、５ｍＬ／ｋｇ）の経口用量（ｐ．ｏ.）で、実施例７、実施例７（−）、実施例７（＋）及び実施例７ｃに関して決定した。
【０２８６】
驚くべきことに、負の比旋光度を有するエナンチオマーは、良好な薬物動態プロファイルを示すことができる。これは、ラセミ体（実施例７ｃ、Ｃｍａｘ４２８９ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  ２２４８２ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）及び正の比旋光度を有する反対のエナンチオマー（実施例７ｃ（＋）、Ｃｍａｘ５７０４ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  ３１２３７ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）と比較して、１０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（５：９５）、５ｍＬ／ｋｇ）にて、Ｃｍａｘ（６６４７ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ（３８０３４ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）に関するマウス株Ｃ５７ＢＬ／６Ｊにおける最高の曝露が実証される、実施例７ｃ（−）によって例示される。さらに、実施例７は特に、ヘルペス脳炎の治療を可能にする最高の脳曝露（およそ１３μＭ〜１４μＭ、６０００ｎｇ／脳１ｇ）を示す。
【０２８７】
［動物モデル］
特許である特許文献５又は続く刊行物（非特許文献１８又は非特許文献１７）に従って、動物実験を実施した。本発明（開示化合物）の抗ウイルス活性をin-vivo（動物モデル）で評価するための上述の特許及び刊行物の関連する実験上の詳細を以下に記載する。
【０２８８】
［動物］
６週齢の雌マウス、ＢＡＬＢ／ｃＡＢｏｍ株は、商業的なブリーダーから入手した。
【０２８９】
［感染］
密封されたガラス容器中で、Ｅｔ２Ｏを用いて、動物に麻酔をした。ウイルスストック（感染用量５×１０４ＰＦＵ（プラーク形成単位））の希釈物５０μＬを、ピペットを使用して、麻酔した動物の鼻に導入した。動物の９０％〜１００％において、この感染用量は、平均して５日〜８日後に、目立った呼吸及び中枢神経症状を伴う全身感染によって死を引き起こす。
【０２９０】
［処理及び評価］
感染の６時間後に、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１５０ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、１日につき３回、午前７時、午後２時及び午後７時に（ｔｉｄ）又は１日につき２回、午前７時及び午後７時に（ｂｉｄ）又は１日に１回、午後１時に（ｏｄ）５日間、動物を処理した。化合物は、ＤＭＳＯ中に予め溶解して、水又はＰＢＳ中の０．５％ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に再懸濁した（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（最大５：９５、理想的には水又はＰＢＳ中に１．５％ＤＭＳＯ、０．５％ＨＰＭＣ））。最終投与後、動物を更にモニタリングして、死亡の時間を決定した。
【０２９１】
生存曲線の比較により、実施例７の化合物に関して、例えば、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２に関して１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０が示され、ここで、ＥＤ５０は、この用量で、感染動物の５０％が生存することを意味する。特に、エナンチオマー実施例７（−）は、ＨＳＶ−１に関して、５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を示す。
【０２９２】
しかしながら、実施例７に関するin vivoデータから、各々のエナンチオマーの混合物として本明細書中で試験した場合でさえも、個々のエナンチオマーの活性を予想することができる。
【０２９３】
本発明の新規活性エナンチオマーは、錠剤、カプレット、糖衣錠、丸剤、顆粒、エアロゾル、シロップ、薬学的に適切な担体及び溶媒等の慣例の製剤へ、既知の様式で変換することができる。ここで、治療上活性な化合物は、それぞれ、総混合物の約０．１重量％〜９０重量％の濃度で、即ち、表示された投与量範囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。
【０２９４】
製剤は、例えば溶媒及び／又は賦形剤で活性化合物を増量することによって、例えば、使用される希釈剤が水である場合に、適切な場合に補助溶媒として有機溶媒を使用することが可能であれば、適切な場合には、乳化剤及び／又は分散剤を使用して、調製される。
【０２９５】
慣例の様式で、好ましくは経口で、非経口で又は局所的に、特に舌を介して、又は静脈内で、投与が実行される。
【０２９６】
非経口投与の場合、適切な液体担体材料を使用した活性化合物の溶液を用いることができる。
【０２９７】
概して、有効な結果を達成するためには、静脈内投与の場合にはおよそ０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくはおよそ０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの量を投与することが、有益であると証明されており、経口投与の場合、用量は、およそ０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０２９８】
これにも関わらず、適切である場合、即ち、体重又は投与経路のタイプに、薬剤に対する個々の応答、その製剤の様式及び投与が行われる時間又は間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要な場合もある。したがって、上述する最小量未満で済ますことが適切である場合がある一方で、上述する上限を超えなくてはならない場合もある。比較的大量の投与の場合、その日のうちに、これを数回の個々の投与に分割することが望ましい場合もある。
【０２９９】
適切である場合、本発明による化合物を、他の活性物質、特に抗ウイルス活性化合物と組み合わせること、いわゆる併用療法が有用である場合もある。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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