(57)【要約】改善された安定性を有する、薬学的活性化合物を含有する製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020509095.tif 000035
〔ここで、
【化２】
2020509095.tif 000036
は脂肪酸カルボキシレートであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、前記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化３】
2020509095.tif 000037
の構造を有する、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
【化４】
2020509095.tif 000038
の構造を有する、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化５】
2020509095.tif 000039
の構造を有する、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記脂肪酸カルボキシレートが中鎖または長鎖脂肪酸カルボキシレートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記中鎖または長鎖脂肪酸カルボキシレートが、パルミテート、カプリレート、カプレート、ラウレート及び／またはステアレートから選択される飽和脂肪酸カルボキシレートである、請求項５に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記中鎖または長鎖脂肪酸カルボキシレートが、ミリストレート、リノーレート、リノレネート、アラキドネート、エイコセノエート、パルミトレート、サピエネート、オレエート、エライデート及び／またはバクセネートから選択される不飽和脂肪酸カルボキシレートである、請求項５に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記脂肪酸カルボキシレートがオレエートである、請求項４に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩と、
緩衝剤と、
親油性ビヒクルと
を含み、前記親油性ビヒクルが
脂質賦形剤及び／または
界面活性剤
を含む、製剤。
【請求項１０】
前記脂質賦形剤がモノグリセリド、ジグリセリド及び／またはトリグリセリドを含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記脂質賦形剤が少なくとも１つのリノール酸グリセロールを含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記界面活性剤が少なくとも１つのラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記緩衝剤が脂溶性または部分的脂溶性カルボン酸塩を含む、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記緩衝剤がオレイン酸ナトリウムを含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
安定化剤をさらに含む、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記安定化剤がＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸ナトリウム、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）及び／またはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）を含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
半固体懸濁液である、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
自己乳化性である、請求項９〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
経口投与のために製剤化されている、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記親油性ビヒクルの脂質賦形剤含有量が約４０重量％〜約８０重量％であり、
前記親油性ビヒクルの界面活性剤含有量が約２０重量％〜約６０重量％であり、
前記製剤の約０．２重量％〜約５重量％が脂溶性カルボン酸塩であり、
前記薬学的に許容される塩の量が前記製剤の約２重量％〜約１０重量％である、
請求項９〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２１】
約０．２重量％〜２重量％の前記安定化剤をさらに含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤のｐＨが約４〜約８である、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記製剤の前記ｐＨが約５〜約７である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤が、経口投与された時、前記親油性ビヒクルを含まずに式Ｉの構造を含む製剤に比べて向上した全身生物学的利用能を有している、請求項９〜２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２５】
前記無機塩が塩化物塩である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
４０℃の温度及び７５％の相対湿度で１週間、３週間、３ヶ月間または６ヶ月間保存した後での前記製剤中の前記薬学的に許容される塩の量の減少が約２％未満である、請求項９〜２５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２７】
請求項９〜２６のいずれか１項に記載の製剤を含んでいるカプセル。
【請求項２８】
前記カプセルがゼラチンカプセルである、請求項２７に記載のカプセル。
【請求項２９】
前記ゼラチンカプセルが硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルである、請求項２８に記載のカプセル。
【請求項３０】
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである、請求項２７に記載のカプセル。
【請求項３１】
非ゼラチン軟シェルカプセルである、請求項２７に記載のカプセル。
【請求項３２】
がんの治療のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩または請求項９〜２６のいずれか１項に記載の製剤または請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のカプセルの使用。
【請求項３３】
前記がんが、卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
がんの治療に使用するための、またはがんの治療用の剤形の調製に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩または請求項９〜２６のいずれか１項に記載の製剤または請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のカプセル。
【請求項３５】
卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌の治療に使用するための、または卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌の治療用の剤形の調製に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩または請求項９〜２６のいずれか１項に記載の製剤または請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のカプセル。
【請求項３６】
脂質賦形剤及び／または界面活性剤を含む親油性ビヒクルと、式ＩＩ：
【化６】
2020509095.tif 000040
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、前記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩とを混合することを含む、製剤を生産する方法。
【請求項３７】
式ＩＩの前記化合物または薬学的に許容されるその塩を前記親油性ビヒクル中に溶解させることを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法がさらに、脂肪酸のナトリウム塩を添加することを含む、請求項３６または請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
脂肪酸の前記ナトリウム塩が、式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩よりも前に前記親油性ビヒクルに添加される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
脂肪酸の前記ナトリウム塩を添加した時に塩化ナトリウムが析出する、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法がさらに、安定化剤を添加することを含む、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、
【化７】
2020509095.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩である、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、
【化８】
2020509095.tif 000042
の塩酸塩である、請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記親油性ビヒクルが少なくとも１つのリノール酸グリセロールを含む、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記親油性ビヒクルが少なくとも１つのラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む、請求項３６〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記安定化剤がＥＤＴＡ及び／またはクエン酸ナトリウムを含む、請求項３６〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
式ＩＩ：
【化９】
2020509095.tif 000043
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、前記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
前記式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩が可溶である、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルと
を含む製剤であって、ｐＨが約ｐＨ４〜約ｐＨ８である、前記製剤。
【請求項４８】
式ＩＩ：
【化１０】
2020509095.tif 000044
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、前記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩が可溶である、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルと
を含む製剤であって、４０℃の温度及び７５％の相対湿度で１週間、３週間、３ヶ月間または６ヶ月間保存した後での前記製剤中の式ＩＩの前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の減少が約２％未満である、前記製剤。
【請求項４９】
式ＩＩ：
【化１１】
2020509095.tif 000045
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、前記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩が可溶である、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルと
を含む製剤であって、前記親油性ビヒクルが少なくとも１つの脂質賦形剤及び少なくとも１つの界面活性剤を含む、前記製剤。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの親油性賦形剤が脂質賦形剤を含む、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの親油性賦形剤が界面活性剤を含む、請求項４７、請求項４８及び請求項５０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５２】
前記親油性ビヒクルが少なくとも１つの脂質賦形剤及び少なくとも１つの界面活性剤を含む、請求項４７、請求項４８、請求項５０及び請求項５１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５３】
親油性ビヒクル含有量が前記製剤の総重量の少なくとも６０重量％、少なくとも約７０重量％または少なくとも約８０重量％である、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５４】
緩衝剤をさらに含む、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５５】
前記緩衝剤が弱塩基である、請求項５４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５６】
前記弱塩基が脂溶性または部分的脂溶性カルボン酸塩である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５７】
前記脂溶性カルボン酸塩が、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、ミリストレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸及び／またはバクセン酸のナトリウム、カリウム、マグネシウム及び／またはカルシウム塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項５６に記載の製剤。
【請求項５８】
オレイン酸ナトリウムを含む、請求項４７〜５７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５９】
脂溶性カルボン酸塩含有量が、式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩に関して約１．１モル当量〜約３モル当量である、請求項５６または請求項５７に記載の製剤。
【請求項６０】
オレイン酸ナトリウム含有量が、式ＩＩの前記化合物または薬学的に許容されるその塩に関して少なくとも約１．１モル当量である、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６１】
前記製剤の前記ｐＨが約ｐＨ５〜約ｐＨ７である、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６２】
前記親油性ビヒクルの脂質賦形剤含有量が約４０重量％〜約８０重量％である、請求項４７〜６１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６３】
前記脂質賦形剤がモノグリセリド、ジグリセリド及び／またはトリグリセリドを含む、請求項４７〜６２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６４】
前記脂質賦形剤が少なくとも１つのリノール酸グリセロールを含む、請求項４７〜６３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６５】
前記親油性ビヒクルの界面活性剤含有量が約２０重量％〜約６０重量％である、請求項４７〜６４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６６】
前記親油性ビヒクルの界面活性剤含有量が約８０重量％〜約１００重量％である、請求項４７〜６５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６７】
前記界面活性剤が少なくとも１つのラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む、請求項４７〜６６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６８】
安定化剤をさらに含む、請求項４７〜６７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６９】
前記安定化剤が抗酸化物質である、請求項６８に記載の製剤。
【請求項７０】
前記抗酸化物質が、クエン酸ナトリウム、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）及びＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）のうちの少なくとも１つである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
前記安定化剤が、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００）及びＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）のうちの少なくとも１つである、請求項６８に記載の製剤。
【請求項７２】
式ＩＩの前記化合物が塩酸塩である、請求項４７〜７１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７３】
式ＩＩの前記化合物が脂肪酸カルボキシレート塩である、請求項４７〜７１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７４】
式ＩＩの前記化合物がオレエート塩である、請求項４７〜７１または請求項７３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７５】
式ＩＩの前記化合物が化合物（Ｉ）：
【化１２】
2020509095.tif 000046
または薬学的に許容されるその塩
を含む、請求項４７〜７０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７６】
式ＩＩの前記化合物が前記化合物（Ｉ）の塩酸塩を含む、請求項７５に記載の製剤。
【請求項７７】
式ＩＩの前記化合物が前記化合物（Ｉ）の脂肪酸カルボキシレート塩を含む、請求項７５に記載の製剤。
【請求項７８】
式ＩＩの前記化合物が化合物（Ｉ）のオレエート塩を含む、請求項７７に記載の製剤。
【請求項７９】
式ＩＩの前記化合物が化合物（ＩＩ）：
【化１３】
2020509095.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩
を含む、請求項４７〜７１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８０】
式ＩＩの前記化合物が前記化合物（ＩＩ）の塩酸塩を含む、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
式ＩＩの前記化合物が前記化合物（ＩＩ）の脂肪酸カルボキシレート塩を含む、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８２】
式ＩＩの前記化合物が前記化合物（ＩＩ）のオレエート塩を含む、請求項８１に記載の製剤。
【請求項８３】
約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの前記化合物（ＩＩ）または前記薬学的に許容されるその塩を含む、請求項７９〜８２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８４】
前記親油性ビヒクルの前記脂質賦形剤含有量が約４０重量％〜約８０重量％であり、
前記親油性ビヒクルの前記界面活性剤含有量が約２０重量％〜約６０重量％であり、
前記製剤の約２重量％から前記製剤の約１０重量％までが脂溶性カルボン酸塩である、
請求項８３に記載の製剤。
【請求項８５】
約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの前記化合物（ＩＩ）または前記薬学的に許容されるその塩を含む、請求項８４に記載の製剤。
【請求項８６】
約０．１重量％〜約１重量％のＥＤＴＡ、及び／または
約０．１重量％〜約１重量％のクエン酸ナトリウム
をさらに含む、請求項８３または請求項８４に記載の製剤。
【請求項８７】
前記脂質賦形剤が少なくとも１つのリノール酸グリセロールを含む、請求項８３〜８６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８８】
前記界面活性剤が少なくとも１つのラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８９】
前記脂溶性カルボン酸塩がオレイン酸ナトリウムである、請求項８３〜８８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９０】
式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩が、前記親油性ビヒクル中に溶解している、請求項４７〜８９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９１】
自己乳化性である、請求項４７〜９０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９２】
前記製剤が半固体懸濁液である、請求項４７〜９１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９３】
少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルと、式ＩＩ：
【化１４】
2020509095.tif 000048
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、前記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩とを混合すること
を含む方法によって生産される製剤。
【請求項９４】
前記方法が、式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩を前記親油性ビヒクル中に溶解させることを含む、請求項９３に記載の製剤。
【請求項９５】
前記方法がさらに、脂肪酸のナトリウム塩を添加することを含む、請求項９３または請求項９４に記載の製剤。
【請求項９６】
前記脂肪酸の前記ナトリウム塩が、式ＩＩの前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩よりも前に前記親油性ビヒクルに添加される、請求項９５に記載の製剤。
【請求項９７】
前記脂肪酸の前記ナトリウム塩を添加した時に塩化ナトリウムが析出する、請求項９５または請求項９６に記載の製剤。
【請求項９８】
前記方法がさらに、安定化剤を添加することを含む、請求項９３〜９７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９９】
前記化合物が、
【化１５】
2020509095.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩である、請求項９３〜９８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１００】
前記化合物が
【化１６】
2020509095.tif 000050
の塩酸塩である、請求項９３〜９９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０１】
前記親油性ビヒクルが少なくとも１つのリノール酸グリセロールを含む、請求項９３〜１００のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０２】
前記親油性ビヒクルが少なくとも１つのラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む、請求項９３〜１０１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０３】
前記安定化剤がＥＤＴＡ及び／またはクエン酸ナトリウムを含む、請求項９３〜１０１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０４】
請求項４７〜１０３のいずれか１項に記載の製剤が入ったカプセル。
【請求項１０５】
前記カプセルがゼラチンカプセルである、請求項１０４に記載のカプセル。
【請求項１０６】
前記ゼラチンカプセルが硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルである、請求項１０５に記載のカプセル。
【請求項１０７】
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである、請求項１０４に記載のカプセル。
【請求項１０８】
非ゼラチン軟シェルカプセルである、請求項１０４に記載のカプセル。
【請求項１０９】
請求項４７〜１０３のいずれか１項に記載の製剤または請求項１０４〜１０８のいずれか１項に記載のカプセルを投与することを含む、治療方法。
【請求項１１０】
がんの治療のための、請求項４７〜１０３のいずれか１項に記載の製剤または請求項１０４〜１０８のいずれか１項に記載のカプセルの使用。
【請求項１１１】
前記がんが、卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌である、請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１２】
がんの治療に使用するための、またはがんの治療用の剤形の調製に使用するための、前記化合物（ＩＩ）または前記薬学的に許容されるその塩を含む、請求項４７〜１０３に記載の製剤または請求項１０４〜１０８に記載のカプセル。
【請求項１１３】
卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌の治療に使用するための、または卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌の治療用の剤形の調製に使用するための、化合物（ＩＩ）または前記薬学的に許容されるその塩を含む、請求項４７〜１０３に記載の製剤または請求項１０４〜１０８に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年３月３日に出願された仮特許出願第６２／４６６，９５５号の利益を請求するものであり、参照によりこの全体を本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、改善された安定性を有する製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は核内受容体転写因子である。ＬＸＲ調節剤は、がんを含めた様々な疾患の治療に有用であることが見出されている。改善された安定性を有するそのような化合物の製剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【化１】
2020509095.tif 000002
〔ここで、
【化２】
2020509095.tif 000003
は脂肪酸カルボキシレートであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
【化３】
2020509095.tif 000004
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が可溶である、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルとを含む製剤であって、ｐＨが約ｐＨ４〜約ｐＨ８である、当該製剤に関する。
【０００６】
本発明の一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2020509095.tif 000005
〔ここで、
【化５】
2020509095.tif 000006
は脂肪酸カルボキシレートであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの薬学的に許容される塩は構造：
【化６】
2020509095.tif 000007
を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの薬学的に許容される塩は構造：
【化７】
2020509095.tif 000008
を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの薬学的に許容される塩は構造：
【化８】
2020509095.tif 000009
を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、脂肪酸カルボキシレートは短鎖脂肪酸カルボキシレート、中鎖脂肪酸カルボキシレート、長鎖脂肪酸カルボキシレート、または超長鎖脂肪酸カルボキシレートである。いくつかの実施形態では、脂肪酸カルボキシレートは中鎖または長鎖脂肪酸カルボキシレートである。いくつかの実施形態では、脂肪酸カルボキシレートは長鎖脂肪酸カルボキシレートである。いくつかの実施形態では、脂肪酸カルボキシレートは、パルミテート、カプリレート、カプレート、ラウレート及び／またはステアレートから選択される飽和脂肪酸カルボキシレートまたは、ミリストレート、リノーレート、リノレネート、アラキドネート、エイコセノエート、パルミトレート、サピエネート、オレエート、エライデート及び／またはバクセネートから選択される不飽和脂肪酸カルボキシレートである。いくつかの実施形態では、脂肪酸カルボキシレートはオレエートである。
【００１１】
一態様では、本発明は、上記薬学的に許容される塩のいずれかと、緩衝剤（例えば脂溶性カルボン酸、例えばオレイン酸ナトリウム）と、親油性ビヒクルとを含み、当該親油性ビヒクルが脂質賦形剤（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド及び／またはトリグリセリドを含む脂質賦形剤、例えばリノール酸グリセロール）及び／または界面活性剤（例えば、少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、例えばラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む界面活性剤）を含むものである、製剤を特徴とする。
【００１２】
いくつかの実施形態では、製剤はさらに、安定化剤、例えば、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸ナトリウム、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）及び／またはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）を含む安定化剤を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、製剤は半固体懸濁液である。いくつかの実施形態では、製剤は自己乳化性である。いくつかの実施形態では、製剤は経口投与のために製剤化されている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、製剤は、親油性ビヒクルの脂質賦形剤含有量が約４０重量％〜約８０重量％であり、親油性ビヒクルの界面活性剤含有量が約２０重量％〜約６０重量％であり、製剤の約０．２重量％〜約５重量％が脂溶性カルボン酸塩であり、薬学的に許容される塩の量が製剤の約２重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態では、製剤はさらに、約０．２重量％〜２重量％の安定化剤を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、製剤のｐＨが約４〜約８、例えば約５〜約７である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、製剤は、経口投与された時、
【化９】
2020509095.tif 000010
が無機塩、例えば塩化物塩である式Ｉの構造を含む製剤に比べて向上した生物学的利用能を有している。例えば、いくつかの実施形態では、製剤は、経口投与された時、
【化１０】
2020509095.tif 000011
が塩酸塩であり塩酸塩がＣｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５：１９６３−１９６６に記載されているとおりに製剤化された（参照によりこの製剤化方法を本明細書に援用する）式Ｉの構造を含む製剤に比べて向上した生物学的利用能を有している。いくつかの実施形態では、製剤は、経口投与された時、親油性ビヒクルを含まずに式Ｉの構造を含む製剤に比べて向上した生物学的利用能を有している。
【００１７】
いくつかの実施形態では、４０℃の温度及び７５％の相対湿度で１週間、３週間、３ヶ月間または６ヶ月間保存した後での製剤中の薬学的に許容される物の量の減少が約２％未満である。
【００１８】
一態様では、本発明は、上記製剤のいずれかを含んでいるカプセルを特徴とする。いくつかの実施形態では、カプセルはゼラチンカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルまたは非ゼラチン軟シェルカプセルである。
【００１９】
一態様では、本発明は、がん、例えば、卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌を治療する方法を特徴とする。この方法は、上記薬学的に許容される塩、製剤またはカプセルのいずれかを、それを必要とする対象に有効量投与することを含む。
【００２０】
一態様では、本発明は、製剤を生産する方法を特徴とする。この方法は、脂質賦形剤及び／または界面活性剤を含む親油性ビヒクルと、式ＩＩ：
【化１１】
2020509095.tif 000012
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩とを混合することを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を親油性ビヒクル中に溶解させることを含む。いくつかの実施形態では、方法はさらに、脂肪酸のナトリウム塩を添加することを含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸のナトリウム塩が、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩よりも前に親油性ビヒクルに添加される。いくつかの実施形態では、脂肪酸のナトリウム塩を添加した時に塩化ナトリウムが析出する。いくつかの実施形態では、方法はさらに、安定化剤を添加することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化１２】
2020509095.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化１３】
2020509095.tif 000014
の塩酸塩である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルは少なくとも１つのグリセロール脂肪酸エステル、例えばリノール酸グリセロールを含む。いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルは、少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、例えばラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む。いくつかの実施形態では、安定化剤はＥＤＴＡ及び／またはクエン酸ナトリウムを含む。
【００２５】
一態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化１４】
2020509095.tif 000015
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が可溶である、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルと
を含む製剤であって、ｐＨが約ｐＨ４〜約ｐＨ８である、当該製剤を特徴とする。
【００２６】
一態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化１５】
2020509095.tif 000016
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が可溶である、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルと
を含む製剤であって、４０℃の温度及び７５％の相対湿度で１週間、３週間、３ヶ月間または６ヶ月間保存した後での製剤中の式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の量の減少が約２％未満である、当該製剤を特徴とする。
【００２７】
一態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化１６】
2020509095.tif 000017
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が可溶である、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクル、とを含む製剤であって、親油性ビヒクルが少なくとも１つの脂質賦形剤及び少なくとも１つの界面活性剤を含む、当該製剤を特徴とする。
【００２８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性賦形剤は脂質賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性賦形剤は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルは少なくとも１つの脂質賦形剤及び少なくとも１つの界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、親油性ビヒクル含有量は製剤の総重量の少なくとも６０重量％、少なくとも約７０重量％または少なくとも約８０重量％である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、製剤はさらに、緩衝剤、例えば弱塩基、例えば脂溶性カルボン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、脂溶性カルボン酸塩は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、ミリストレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸及び／またはバクセン酸のナトリウム、カリウム、マグネシウム及び／またはカルシウム塩からなる群から選択される少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、製剤はオレイン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、脂溶性カルボン酸塩（例えばオレイン酸ナトリウム）含有量は式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩に関して約１．１モル当量〜約３モル当量である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約ｐＨ５〜約ｐＨ７である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルの脂質賦形剤含有量は約４０重量％〜約８０重量％である。いくつかの実施形態では、脂質賦形剤はモノグリセリド、ジグリセリド及び／またはトリグリセリド（例えば、少なくとも１つのリノール酸グリセロール）を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルの界面活性剤含有量は約２０重量％〜約６０重量％である。いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルの界面活性剤含有量は約８０重量％〜約１００重量％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、例えばラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、製剤はさらに、安定化剤、例えば抗酸化物質、例えば、クエン酸ナトリウム、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）及びＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）のうちの少なくとも１つまたは、ＴＰＧＳ化合物（例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００）及びＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）のうちの少なくとも１つを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は塩酸塩である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は脂肪酸カルボキシレート塩（例えばオレエート塩）である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は化合物（Ｉ）：
【化１７】
2020509095.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩（例えば塩酸塩またはオレエート塩）を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は化合物（ＩＩ）：
【化１８】
2020509095.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩（例えば塩酸塩またはオレエート塩）を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物（ＩＩ）または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルの脂質賦形剤含有量は約４０重量％〜約８０重量％であり、親油性ビヒクルの界面活性剤含有量が約２０重量％〜約６０重量％であり、製剤の約２重量％から製剤の約１０重量％までが脂溶性カルボン酸塩である。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物（ＩＩ）または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、製剤はさらに、約０．１重量％〜約１重量％のＥＤＴＡ、及び／または約０．１重量％〜約１重量％のクエン酸ナトリウムを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、脂質賦形剤は少なくとも１つのグリセロール脂肪酸エステル、例えばリノール酸グリセロールを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、例えばラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む。いくつかの実施形態では、脂溶性カルボン酸塩はオレイン酸ナトリウムである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は親油性ビヒクル中に溶解している。
【００４２】
いくつかの実施形態では、製剤は自己乳化性である。いくつかの実施形態では、製剤は半固体懸濁液である、
【００４３】
一態様では、本発明は、
少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルと、式ＩＩ：
【化１９】
2020509095.tif 000020
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を混合すること
を含む方法によって生産される製剤を特徴とする。
【００４４】
いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を親油性ビヒクル中に溶解させることを含む。いくつかの実施形態では、方法はさらに、脂肪酸のナトリウム塩を添加することを含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸のナトリウム塩は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩よりも前に親油性ビヒクルに添加される。いくつかの実施形態では、脂肪酸のナトリウム塩を添加した時に塩化ナトリウムが析出する。いくつかの実施形態では、方法はさらに、安定化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、
【化２０】
2020509095.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩（例えば塩酸塩）である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルは少なくとも１つのグリセロール脂肪酸エステル、例えばリノール酸グリセロールを含む。いくつかの実施形態では、親油性ビヒクルは、少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、例えばラウリン酸マクロゴール−３２グリセリルを含む。いくつかの実施形態では、安定化剤はＥＤＴＡ及び／またはクエン酸ナトリウムを含む。
【００４６】
一態様では、本発明は、上記製剤のいずれかが入ったカプセルを特徴とする。いくつかの実施形態では、カプセルはゼラチンカプセル（例えば硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルまたは非ゼラチン軟シェルカプセルである。
【００４７】
一態様では、本発明は、上記製剤またはカプセルのいずれかを投与することを含む治療方法を特徴とする。
【００４８】
一態様では、本発明は、がん、例えば、卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、メラノーマ、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、大腸癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、高度の神経内分泌腫瘍、及び／または小細胞癌腫、例えば肺癌を治療する方法を特徴とする。この方法は、治療的有効量の化合物（ＩＩ）または薬学的に許容されるその塩を含む上記製剤またはカプセルのいずれかを、それを必要とする対象に有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記薬学的に許容される塩、製剤またはカプセルのいずれかは、式ＩＩの化合物の他の塩または製剤に比べて改善した特性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、上記薬学的に許容される塩、製剤またはカプセルのいずれかは、向上した安定性（例えば、４０℃及び７５％の相対湿度で約３ヶ月間、６ヶ月間または２年間保存した後での製剤における式ＩＩの化合物の分解への消失量が、自己乳化性脂質ビヒクルを含まないまたは脂肪酸塩形態を含まない当該化合物の製剤に比べて低減される）及び／または、自己乳化性脂質ビヒクルを含まないもしくは脂肪酸塩形態を含まない当該化合物の製剤に比べて向上した経口生物学的利用能（例えば生物学的利用能（例えばＦａｂｓまたはＦｒｅｌ））を有する。いくつかの実施形態では、上記薬学的に許容される塩、製剤またはカプセルのいずれかは、Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ａｒｒａｙ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｅｒｔｉａｒｙ  ａｍｉｎｅｓ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５：１９６３−１９６６に記載されているとおりに製剤化された（参照によりこの製剤化方法を本明細書に援用する）式ＩＩの化合物の塩酸塩に比べて改善された生物学的利用能（例えばＦａｂｓまたはＦｒｅｌ）を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、経口投与された時、親油性ビヒクルを含まずに式Ｉの構造を含む製剤に比べて向上した生物学的利用能を有している。
【００４９】
本発明のさらなる特徴は、以下の説明及び別記の特許請求の範囲からよりいっそう明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
現在、ＬＸＲ調節剤であり得る式ＩＩの化合物などの化合物は製剤化における特定の難題を提起することが分かっている。これらの難題は、製剤の安定性及び、投与、特に経口投与された時の全身生物学的利用能に関係している。例えば、これらの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩はかなりの酸性であり得る（例えば約ｐＨ１の溶液を形成する）。これは、活性化合物及び賦形剤（複数可）及び製剤のその他の成分の間で分解反応が起こることにつながり得、これが不安定性、分解及び／または全身生物学的利用能の低下を招き得、結果として有効性に悪影響を与え得る。本発明は、これらの問題を軽減するのに役立つ改善された安定性を有する式ＩＩの化合物（及び薬学的に許容されるその塩）の製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容される塩及び製剤は、式ＩＩの化合物の他の塩または製剤に比べて改善された特性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容される塩または製剤は、向上した安定性及び／または向上した生物学的利用能を有する。
【００５１】
一態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化２１】
2020509095.tif 000022
〔ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており、上記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは場合によって無置換であるかまたは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択される１つ以上の基で置換されており、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１とＲ２とが、それらに結び付けられた炭素と一緒に３〜５員環の炭素環もしくは複素環を形成しており、上記複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なっており、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルは場合によって無置換であるかまたは１つ以上のハロ置換基で置換されており；
各Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘが０、１もしくは２であるか、またはＲ１０とＲ１１とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており、上記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルは場合によって、独立してハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、無置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基の１つ以上で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるかまたは、Ｒ１３とＲ１４とが、それらに結び付けられた窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員環の複素環を形成しており；さらに
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製剤を提供する。
【００５２】
式ＩＩの化合物は、当技術分野で知られている例えば参照により本明細書に援用する米国特許第７，３６５，０８５号及び第７，５６０，５８６号に記載されている方法によって合成することができる。
【００５３】
式ＩＩの化合物はいかなる好適な形態であってもよい。例えばそれは結晶質、非晶質または結晶質と非晶質との両方の組み合わせの形態であり得る。また、式ＩＩの化合物は遊離塩基形態であってもよいし、または誘導体形態、例えば薬学的に許容される塩の形態であってもよい。特に明記しない限り、式ＩＩの化合物（または薬学的に許容されるその塩）への言及によって水和物、溶媒和物及び／または共結晶の形態ならびにその他の誘導体も本開示に包含される。１つより多い式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が製剤中に存在していてもよい。
【００５４】
式ＩＩの化合物は、単一のエナンチオマー（すなわちＲエナンチオマーまたはＳエナンチオマー）か、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体かのどちらかであり得る。複数のジアステレオマーが存在する場合、式ＩＩの化合物は、単一のジアステレオマーか、ジアステレオマーの混合物かのどちらかであり得る。特に明記しない限り、化合物への言及は、これらの形態のいずれか１つを包含することを意図している。
【００５５】
例えば、式ＩＩの化合物は、２−｛３−［３−（｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ］フェニル｝酢酸（化合物（Ｉ））（ＣＡＳ番号６１０３１８−５４−２）であってもよく、その構造は、
【化２２】
2020509095.tif 000023
である。
【００５６】
化合物（Ｉ）は、単一のエナンチオマー（すなわちＲエナンチオマーまたはＳエナンチオマー）か、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体かのどちらかであり得る。例えば、化合物（Ｉ）のＲエナンチオマーは、２−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ］フェニル｝酢酸（化合物（ＩＩ））（ＣＡＳ番号６１０３１８−０３−１）であり、その構造は、
【化２３】
2020509095.tif 000024
である。
【００５７】
化合物（ＩＩ）は、例えば、遊離塩基の形態及び／または塩形態、例えば塩酸（ＨＣｌ）塩形態または脂肪酸カルボキシレート塩形態であり得る。「脂肪酸カルボキシレート」とは、脂肪酸すなわち飽和か不飽和かのどちらかである脂肪族長鎖を有するカルボン酸の脱プロトン化形態を意味する。脂肪酸の非限定的な例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノールエライジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸が挙げられる。
【００５８】
本明細書に記載の組成物、製剤及び方法と共に使用することができる他のＬＸＲ調節剤は、例えば、米国特許第７，２４７，７４８号、第７，３２３，４９４号、第７，３６５，０８５号及び第７，５６０，５８６号に開示されており、参照によりこれらの各々の開示を本明細書に援用する。
【００５９】
製剤は、当技術分野で知られている例えば非経口、局所、舌下または経口の経路の少なくとも１つを介した投与に適し得る。製剤は少なくとも経口投与に適することが好ましい。
【００６０】
本明細書中で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、プロトン移動を受けることができる２つ以上の化学種同士の任意の付加体を指す。このように、「薬学的に許容される塩」という用語は、完全なプロトン移動が起こった付加体、部分的なプロトン移動が起こった付加体（例えば、荷電種と非荷電種との平衡混合物が形成したもの）、及び／またはプロトン移動が起こっていないが化学種が例えば水素結合によって会合している付加体を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語に、近接イオン対が存在する付加体も包含されることは理解される。「薬学的に許容される塩」という用語に、完全なプロトン移動が起こって別個のイオンを形成している付加体及び／または２つの種が会合しているがプロトン移動が起こっていないかもしくは部分的にしか起こっていない付加体の相互間での、付加体の連続体が包含されることも理解されよう。例えば、Ａｉｔｉｐａｍｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００７，４（３），ｐｐ  ３２３−３３８を参照されたい。所与の薬学的に許容される塩はこの連続体上に１種または複数種の付加体を含有し得る。例えば、構造が
【化２４】
2020509095.tif 000025
である式Ｉの薬学的に許容される塩の表記には、別個のイオン及びＺ基からのプロトン移動が起こっていない付加体の相互間での連続体に載っている１つ以上の種が包含される。
【００６１】
製剤は、式ＩＩの化合物（または薬学的に許容されるその塩）を輸送することができるビヒクルを含む。
【００６２】
ビヒクルは、少なくとも１つの親油性賦形剤を含む親油性ビヒクルであり得、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は好ましくはそれに可溶である。詳しくは、親油性ビヒクルは、式Ｉ볯꺁賥袐觧貁迥뚺臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣芄돨ꚳ뷥ꒉ苣ꮐ臣鞾苣芀룤讅꟦ꞁ臣膀ꛨ릲胦鎃菣꾂菣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁蓨ꪳ돨ꊽ觥誏臣込臣龁臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣貕鷩뮴胦ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 貀迥뚺胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀鳦躘듧뢛룤ꞁ뷤ꢔ臣貂苣뒠郥膀触躸臣銪뷤궸臣隻觧ꪳ胣设臣낁闧ꊝ듦Ꞁ觥뺁臣꾁迥뚺賥ꒉ臣颭鳥꺁鳦ꆄ臣讁臣辂苣骁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼뷯螽볯趽볯膀뻤袁臣閼볯趽뷯込뷯겼胣鞼볯趽뷯込뷯겼胣醼볯邼뷯螽볯趽볯膀볯閼볯趽뷯込뷯겼胣銼볯邼뷯螽볯趽볯ꞁ臣讂뫦ꎧ뫥銂賦馁胣붥臣鞁臣꾁胣込볯ꦼ臣隌郥ꦉ볯뺁臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣鶁臣ꦡ볯꾁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁ꛨ릲胦ꚳ뷥ꒉ룤ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯邼뷯螽볯趽볯꺁뫦ꎧ뫥銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦궸臣뾽铧馁苣貀ꛨ릲胦趀臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣芄苨膀닦誏臣芄돨ꪁ臣꺁觧ꪳ臣뚺꟨馁苣뺂郥銂鳦馁苣ꦉ돨銂賦馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣誂觨붥臣覮껥Ꞁ苣龮迧馁苣龁苣ꮁ臣膀ꏨꒉ臣邽볯꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯ꞁ臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣芀뻤袁臣膀뷯ꢼ臣蒴볯鲀듧颼胣蒴볯鲀듧鞼胣蒴볯鲀듧隼胣蒴볯鲀듧颼胣蒴볯鲀듧鞼胣蒴볯鲀듧隼臣芁苣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣邽볯ꒀ苣龮迧馁苣鎁臣꾁胣붣觥銂뿤颭臣讂雩꺁볥ꦼ볯꺁賥袐觧꺁裥ꎧ臣붻룦ꮁ臣ꪁ臣誂뻥讂臣ꢁ臣讦蟥閁苣龁胣붥臣鞁臣꾁胣붣觥꺁뷯ꢼ臣蒴볯鲀듧鞼臣芁苣芀鳦躘듧뢛룤ꞁ뷤ꢔ臣讂胣邽볯趀臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣邽볯ꚩ꣩馴볯设臣낁볯ꎼ뷯貽뷯銽뷯ꢼ뷯鎽뷯袼闥馨볯邽볯邼裢隼볯邼胣뺁臣꾁룤붃賦몤雨邼裢醼볯覼苣뾽铧鞁臣ꖻ룤꺁触蚠臣袂臣ꚁ룦骮臣貂臣邽볯ꞁ臣讂ꛨ鮎뷯ꢼ苣螌臣骼뷯ꢼꧨ鎨듧銂냦ꞁ뿦覂臣膀볯뒻볯誁苣鶁볯邼볎볯覼臣붣觥銂뷯ꢼꧨ鎨듧ꮁ믤醁胣늉臣覤賥銂뷯ꢼꧨ鎨듧붣胩薀臣邽볯늉ꛨ겜臣钯볨馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 붥臣鞁臣꾁胣붣觥꾁胣钼볯莄臣ꦸ뫥袼鳦讖ꓧꞁ铧蒁苣뒠郥膀룦ꚺꓥ開臣讼볯銈볯莄臣芁苣鞾苣覼迥뎁볯閼볯꺁鯧뺯맦ꚺ볯겜雩몤臣ꢔ臣讂ꃥ袐胣뢛꿥뾹뫥覤该꾁볯込裢閼볯ꞁ臣誂뻥讂볯ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼胩鎖볯设臣낁胣醰臣辁臣节볯놀雩膀냥ꪁ臣ꢁ苣鎼胩鎖胣醰臣辁臣节볯놀雩膀냥ꪁ臣ꢁ苣鎼菣袜臣龁臣醰臣辁臣节볯뚃鳦覼뿤颭臣龁뻥ꞁ臣込볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣龁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂臣꺁ꇥ꺁蟩꺁룦醰臣蒴볯薼鳦肺볯设臣낁胣蒴볯躼볯薼鳦肺胣蒴볯薼鳦肺胣蒴볯躼볯薼鳦肺볯ꢁ臣讂苣蚁臣ꪁ臣ꚁ臣讂胣겜飦내鯦궸臣ꢅ臣꺁뿤颭鷦뚻臣Ꞥ냦Ꞝ볯醼뷯钽뷯뺁臣꾁듧醼뷯钽뷯覼臣꺁뿤颭苣螌臣ઙ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤讅꟦ꞁ臣膀ꛨ릲胦ꚳ뷥ꒉ臣芄돨ꚳ뷥ꒉ苣ꮐ苣芀裥꺁藦颧臣꾁胣ꪦ닦Ꞁ돨ꊽ觥꾁闧ꊝ듦Ꞁ觥銂郥肂胣ꪦ닦Ꞁ菣銃苣ꮃ苣뺁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁蓨ꪳ돨ꊽ觥誏臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣貕鷩뮴胦ꒉ苣ꮐ臣鞾苣芀ꛨ릲胦鎃菣꾂菣꾁ꏨꒉ臣辷蟩辇臣醰臣辁臣节볯邼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣隼볯薼胣醰臣辁臣节볯邼볯뺁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣颼볯薼臣芁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 芄돨ꚳ뷥ꒉ臣膀蓨ꪳ胣뺁臣꾁蓨ꪳ臣랷郥ꦉ苣ꮐ臣鞾苣芀뻤袁臣膀蓨ꪳ돨ꊽ觥꾁菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣膀苣낂菣뮂菣覃迥뎁볯뺁臣꾁菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣銂郥뾁뻥讂胣붥臣鞁臣꾁胣芄돨꾁볥ꦼ볯꺁賥袐觧뺁臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣鶁臣ꦡ苣뚺꟨閁臣膀臣覂臣꾁菣뎃菣뮳룤뢁臣鶁臣뢐迥銂뿤늀臣鞾苣芀鳦몙飦꺁ꏨꒉ臣覜铧ꞁ臣誂뻥讂ꗥꦁ臣芄돨꺁鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣꾁胣낂菣뮂菣벃菣芄苨뢅苣릂菣ꮃ胣设臣낁胣ꪃ菣벃菣뢅苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩낂菣뮂菣벃菣膀苣것苣뎃藩낂菣뮂菣벃菣膀苣膃菣颃苣떂菣뢅苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣ꮂ菣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣궃菣ꮃ볯螽뷯馽뷯薽뷯辽뷯₌莽뷯邽뷯馽뷯膽뷯薽뷯覼胣馃菣뎃藩낂菣뮂菣벃菣誏臣ꦃ苣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣궃菣ꮃ臣馌臣覂苣讂胣鎽諦鎡裥躇臣ꖟ苣貂臣蒁苣膀蓨ꪂ藩꺁苣ꪃ苣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣膀蓨ꪂ藩ꢁ苣ꪃ苣궃菣ꮃ臣龁臣鶃菣낂菣뮂菣벃菣ꢁ臣ꢂ苣蚃菣膀迥뎁臣貂苣꺁ꫨ躰뷤ꞁ臣讂胣芄苨뢅臣낂菣뮂菣벃菣ꢂ苣蚃菣ꮁ臣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ藩뢅蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ매뢅蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ苣ꢂ菣뢅蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ苣较苣뢅蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ苣ꊂ苣膃菣銅鿧뢅蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ藩뢅苣릂菣ꮃ胣鶃菣낂菣뮂菣벃菣芄苨뢅苣릂菣ꮃ迥뎁菣ꪃ苣ꪃ苣궃菣ꮃ룧袐菣랂菣벃菣뢅苣릂菣ꮃ臣ꮐ臣貂苣芀菣躃菣ꮃ藩낂菣뮂菣벃菣ꮐ鳦鎃菣꾂菣꺁闥궥髧鮾뗧莅臣鞁臣꾁胣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣Ꞽ뷯钽뷯薽뷯辽뷯鎽뷯讁苣꺁볯膽뷯鎽뷯躽뷯鎼볯銈볯膀迥뎁볯銽뷯蒽뷯讁苣꺁볯覽뷯袽뷯辽뷯₌Ꞽ볯꾼†볯낼臣馌臣覂苣讂胣芄돨階闩誏臣込臣龁臣趸ꏩ貒뫥꾁胣ꢢ釥뺁臣꾁賥蒁臣讦鳥讁苣袂苣붥菩袐臣붣觥銂迦鮾臣讂臣ꢁ臣誁臣讂뷥늉苣鲞臣鞁뻥膀臣龁臣銯觧ꚭ髧鲽铧銂鳦鞁뻥讂胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣芄돨ꚳ뷥ꒉ臣ꪦ닦Ꞁ菣銃苣ꮃ臣蒴볯邼蟩辇볯鲀듧颼볯趇蟩薼胣뺁臣꾁ꛨ릲胦鎃菣꾂菣꺁듧閼볯趇蟩薼胣蒴볯邼蟩辇볯膀臣龁臣ꪦ닦Ꞁ菣銃苣ꮃ臣蒴볯邼蟩辇볯鲀듧颼볯趇蟩薼胣뺁臣꾁ꛨ릲胦鎃菣꾂菣꺁듧隼볯趇蟩薼胣蒴볯邼蟩辇볯膀臣龁臣ꪦ닦Ꞁ菣銃苣ꮃ臣蒴볯邼蟩辇볯鲀듧鞼볯趇蟩薼臣芁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀ꏨꒉ臣膀듧銼볯趇蟩薼胣蒴볯銼蟩辇볯꺁菣躃菣躃菣ꮃ藩낂菣뮂菣ꮃ胣蒴볯閼蟩辇볯鲀듧鎼볯趇蟩薼臣뢂菣躃菣ꮃ藩낂菣뮂菣ꮃ胣誏臣蒴볯趇蟩薼胣蒴볯銼蟩辇볯꺁菣ꪃ菣躃菣ꮃ藩낂菣뮂菣ꮃ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 붥臩ꪁ闧ꊝ듦Ꞁ觥ꮁ臣膀ꛨ릲胦誏臣込臣龁臣麝苣ꪂ菣Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣랷郥ꦉ臣ꮐ臣貂苣芀臣꺁苣蚁臣貕鷩뮴胦ꒉ臣膀듧醼볯ꖻ룤뺁臣꾁듧醼볯ꖻ룤뺁臣꾁듧醼볯ꖻ룤뺁臣꾁듧颼믤许臣ꪦ냦ꪦ닦邃菣뎃苣袼볯겼볯覼胥銂鳦鞁뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貕鷩뮴胦ꒉ臣鶃菣낂菣뎂菣ꮃ賥낂菣뮂菣覃臣芁苣芀胣鶃菣낂菣뎂菣ꮃ賥낂菣뮂菣覃胣꾁胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣ꪃ苣ꪃ菣ꊃ菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣낂菣뮂菣覃苣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣낂菣뮂菣覃菣ꪃ苣릂菣ꮃ臣龁臣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣銈닦ꢂ苣蚃菣꒺迦龔裦ꦉ臣ꦁ臣誁鯩鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣꾏ꓥ辇郥覜臣讂臣貂苣꺁럦袐觧銂蓦뎑臣讂胣鶃菣낂菣뎂菣ꮃ賥낂菣뮂菣覃臣膀触骮臣떂苣몂臣龁臣떂苣몂꿧늛볯设臣낁胣낼볯Ꞽ볯鲀볯ꖼ볯钼볯覼臣颍裥ꎕ볯ꒁ臣誂跥肸裥邭蟩覼臣龁臣骤裥ꎕ臣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ菩蚈苣ꮐ臣鞾苣芀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣낂菣뮂菣覃臣鞁臣꾁胣设臣낁胣ꮂ菣ꪃ菣뢅볯ꖼ볯낂菣뮂菣ꮃ胣ꮂ菣ꪃ菣뢅볯ꖼ볯낂菣뮂菣ꮃ胣ꦃ苣ꪃ菣뢅볯ꖼ볯銈볯邼苣ꪃ苣ꪃ菣袼볯膽뷯膽뷯袼駧늌闥馨볯겼胣Ꞽ뷯貽뷯鎽뷯袽뷯覽뷯钽볯膀菣Ꚃ菣뎃藩낼볯Ꞽ裢鎼볯낂菣뮂菣ꮃ볯뒼뷯螽뷯钽볯뮙賩蚕꣦覼볯銼胣Ꞽ뷯貽뷯鎽뷯袽뷯覽뷯钽볯膀菣Ꚃ菣뎃藩낼볯Ꞽ裢醼볯낂菣뮂菣ꮃ볯Ꞽ뷯馽뷯薽뷯辽뷯ₘ겼苣ꪃ菣몂胣ꎼ뷯辽뷯膽볯膀菣Ꚃ菣뎃藩낼볯Ꞽ裢钼볯낂菣뮂菣ꮃ볯Ꞽ뷯馽뷯薽뷯辽뷯ₘ겼苣ꪃ菣몂胣ꎼ뷯辽뷯膽볯膀苣蚃苣ꪃ菣뢅볯ꖼ볯銈볯邼苣ꪃ苣ꪃ菣袼볯膽뷯趽뷯貽볯뮙賩蚕꣦覼볯궼볯膀볯ꊼ볯뒼볯ꎼ볯誏臣ꆼ뷯蒽뷯袼駧늌闥馨볯궼볯銈볯邼†볯ꚼ볯膀볯辽뷯骽뷯覼胣ꪂ菣ꒂ菣뢅볯ꖼ볯銈볯邼苣ꪃ苣ꪃ菣袼볯膽뷯膽뷯袼駧늌闥馨볯꾼胣Ꞽ뷯貽뷯鎽뷯袽뷯覽뷯钽볯膀迥뎁苣것苣뎃藩낼볯Ꞽ裢鎼볯낂菣뮂菣ꮃ볯뒼뷯螽뷯钽볯뮙賩蚕꣦覼볯銼胣Ꞽ뷯貽뷯鎽뷯袽뷯覽뷯钽볯貁賦銁苣貂苣芀苣鞃菣궃苣鞃菣ꮃ볯ꖼ볯낂菣뮂菣覃볯莽뷯邽뷯馽뷯辽뷯膽뷯銽뷯貽†볯ꖼ볯₧螽뷯馽뷯薽뷯覽뷯薽뷯覼臣鞁臣꾁胣设臣낁胣ꮂ菣ꪃ菣뢅볯ꮂ菣ꪃ菣뢅볯ꖼ볯銈볯낂菣뮂菣ꮃ볯겼뷯芽뷯膽뷯辽뷯袼駧늌闥馨볯膀볯膽뷯钽뷯蚽뷯鎽뷯薽볯膀苣鞃菣ꮃ藩込苣鞃菣뎃藩낼볯Ꞽ裢钼苣ꪃ苣ꪃ菣袼볯膽뷯銽뷯蚽뷯莽볯뮙賩蚕꣦覼볯馽뷯銽뷯膀볯膽뷯钽뷯蚽뷯鎽뷯薽볯膀迥뎁苣鞃菣ꮃ藩込苣鞃菣뎃藩낼볯Ꞽ裢隼苣ꪃ苣ꪃ菣袼볯꾼볯뒼볯Ꞽ볯꺼볯뮙賩蚕꣦覼볯隼볯膀볯閽뷯鎽볯貁賦銁苣貂苣芀苣것苣뎃藩낼볯Ꞽ苣ꪃ苣ꪃ菣ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀苣것苣뎃藩낼볯Ꞽ裢隼苣ꪃ苣ꪃ菣袼볯膽뷯銽뷯蚽뷯貽†볯醼볯钼볯ₔꎼ볯膀볯膽뷯钽뷯蚽뷯鎽뷯薽볯貁賦銁苣貂苣芀菣Ꚃ菣뎃藩낼볯Ꞽ苣ꪃ苣ꪃ菣ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀菣Ꚃ菣뎃藩낼볯Ꞽ裢鎼볯낂菣뮂菣ꮃ볯Ꞽ뷯貽뷯莽뷯銽뷯袼駧늌闥馨볯ꖼ볯떼볯ꦼ볯ꖼ볯钼볯醼볯膀볯膽뷯钽뷯蚽뷯鎽뷯薽볯貁賦銁苣貂苣芀苣蚃苣ꪃ菣뢅볯ꖼ볯낂菣뮂菣ꮃ臣鞁臣꾁胣设臣낁胣릂菣ꊂ菣뎃藩낼볯Ꞽ裢鎼볯낂菣뮂菣ꮃ볯Ꞽ뷯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