(57)【要約】PPARγアゴニスト、特に、INT 131として公知の式（I)の化合物：式（I)を用いる進行性核上性麻痺またはその症状の処置方法を提供する。ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルと比較して、対象から得られたサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を選択する工程、および治療有効量の式（I）の化合物を含む薬学的組成物を、選択された対象に投与する工程を含む、対象を処置する方法も提供される。2020515639.tif 000026
2020515639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において進行性核上性麻痺を処置する方法であって、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
それを必要とする対象において進行性核上性麻痺の症状を処置する方法であって、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または異性体が、予防的に与えられる、請求項1記載の方法。
【請求項４】
進行性核上性麻痺の兆候または症状の発症が遅延する、請求項3記載の方法。
【請求項５】
式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または異性体が、進行性核上性麻痺の診断から1週間以内に、それを必要とする対象に与えられる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
進行性核上性麻痺およびその症状の進行が、阻止される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
式（I）の化合物が、ベシル酸塩の形態である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
治療有効量が、約0.1〜約15ミリグラムである、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
治療有効量が、約1〜約10ミリグラムである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
治療有効量が、約2〜約6ミリグラムである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量が、約3ミリグラムである、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
薬学的組成物が、前記対象に、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に2回、または1ヶ月に1回投与される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
薬学的組成物が、前記対象に1日に1回投与される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
薬学的組成物が前記対象に1日に1回投与され、化合物の治療有効量が約3ミリグラムである、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記対象におけるアディポネクチンレベルの、少なくとも約30％、少なくとも約68％、少なくとも約175％、または少なくとも約200％の増加を提供する、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
増加が、少なくとも約175％である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
脂肪細胞または脂肪組織を増加させない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
脳細胞におけるグルコース代謝が増加する、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
脂肪組織におけるグルコース代謝が増加する、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記対象の寿命が、式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または異性体を投与されなかった進行性核上性麻痺を有する対象の寿命よりも長い、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記対象において代謝調節異常が低減される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
前記対象の食欲が増加する、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記対象において体重減少が軽減される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
前記対象においてインスリン抵抗性が低減される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
それを必要とする対象において進行性核上性麻痺を処置する方法であって、該対象においてアディポネクチンレベルを増加させる工程を含み、
治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を該対象に投与することによって、アディポネクチンレベルを増加させる、方法。
【請求項２６】
それを必要とする対象において進行性核上性麻痺の症状を処置する方法であって、該対象においてアディポネクチンレベルを増加させる工程を含み、
治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を該対象に投与することによって、アディポネクチンレベルを増加させる、方法。
【請求項２７】
式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または異性体が、予防的に与えられる、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
進行性核上性麻痺の兆候または症状の発症が遅延する、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または異性体が、進行性核上性麻痺の診断から1週間以内に、それを必要とする対象に与えられる、請求項25記載の方法。
【請求項３０】
進行性核上性麻痺およびその症状の進行が、阻止される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
式（I）の化合物が、ベシル酸塩の形態である、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
治療有効量が、約0.1〜約15ミリグラムである、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
治療有効量が、約1〜約10ミリグラムである、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
治療有効量が、約2〜約6ミリグラムである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
治療有効量が、約3ミリグラムである、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
薬学的組成物が、前記対象に、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に2回、または1ヶ月に1回投与される、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
薬学的組成物が、前記対象に1日に1回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
薬学的組成物が前記対象に1日に1回投与され、化合物の治療有効量が約3ミリグラムである、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
前記対象におけるアディポネクチンレベルが、少なくとも約30％、少なくとも約68％、少なくとも約175％、または少なくとも約200％増加する、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
増加が、少なくとも約175％である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
脂肪細胞または脂肪組織を増加させない、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
脳細胞におけるグルコース代謝が増加する、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
脂肪組織におけるグルコース代謝が増加する、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
前記対象の寿命が、式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは異性体を投与されなかった進行性核上性麻痺を有する対象の寿命よりも長い、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
前記対象において代謝調節異常が低減される、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
前記対象の食欲が増加する、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
前記対象において体重減少が軽減される、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
前記対象においてインスリン抵抗性が低減される、請求項25〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
対象を処置する方法であって、
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルと比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を選択する工程、および
治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を、選択された対象に投与する工程
を含む、方法。
【請求項５０】
対象に行う処置を選択する方法であって、
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルと比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および
特定された対象のために、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を選択する工程
を含む、方法。
【請求項５１】
処置を行う対象を選択する方法であって、
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルと比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および
特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して選択する工程
を含む、方法。
【請求項５２】
臨床試験に参加させる対象を選択する方法であって、
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルと比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および
特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して選択する工程
を含む、方法。
【請求項５３】
対象における処置の効果を予測する方法であって、
対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質レベルのレベルを決定する工程、および
治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置が、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルとの比較で血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有さない対象と比較して、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルとの比較でサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象において有効である可能性がより高いことを決定する工程
を含む、方法。
【請求項５４】
前記対象が、進行性核上性麻痺と診断されていない、請求項49〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
前記対象が、進行性核上性麻痺の症状を示していない、請求項49〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、進行性核上性麻痺を有すると診断されている、請求項49〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
前記対象から得られたサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを決定するアッセイを実施する工程をさらに含む、請求項49〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
アッセイが、単分子アレイアッセイである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
特定された対象に選択された処置を行う工程をさらに含む、請求項50記載の方法。
【請求項６０】
前記対象は、過去に異なる薬学的組成物を投与されており、異なる薬学的組成物が治療的に有効でないと決定されている、請求項49〜59のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
対象における処置の効果を決定する方法であって、
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルを決定する工程、
第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第2のレベルを決定する工程であって、第1の時点と第2の時点の間に、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む少なくとも1つの用量の薬学的組成物を、対象が受けている、工程；および
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して減少した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象において薬学的組成物が有効であることを確認する工程
を含む、方法。
【請求項６２】
対象が、臨床試験の参加者である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
1つまたは複数の追加の用量の、対象に有効であることが確認された薬学的組成物を投与する工程をさらに含む、請求項61または62記載の方法。
【請求項６４】
対象を処置する方法であって、
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を選択する工程、および
治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を、選択された対象に投与する工程
を含む、方法。
【請求項６５】
対象に行う処置を選択する方法であって、
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および
特定された対象のために、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を選択する工程
を含む、方法。
【請求項６６】
処置を行う対象を選択する方法であって、
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および
特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して選択する工程
を含む、方法。
【請求項６７】
臨床試験に参加させる対象を選択する方法であって、
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清、または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および
特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは異性体を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して選択する工程
を含む、方法。
【請求項６８】
前記対象が、進行性核上性麻痺と診断されていない、請求項61〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、進行性核上性麻痺の症状を示していない、請求項61〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、進行性核上性麻痺を有すると診断されている、請求項61〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
第1の時点および第2の時点の対象から得られたサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質の、それぞれ第1のレベルおよび第2のレベルを決定するアッセイを実施する工程をさらに含む、請求項61〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
アッセイが、単分子アレイアッセイである、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
特定された対象に選択された処置を行う工程をさらに含む、請求項65記載の方法。
【請求項７４】
前記対象は、過去に異なる薬学的組成物を投与されており、異なる薬学的組成物が治療的に有効でないと決定されている、請求項61〜73のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2017年4月3日に出願された米国仮特許出願番号62/480,838および2018年4月2日に出願された米国仮特許出願番号62/651,653からの優先権を主張し、それらすべての内容全体を参照により本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、進行性核上性麻痺の処置方法に関する。本発明はまた、少なくとも一部、（例えば、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルと比較して）対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象の処置のためにCHS-131を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経学的障害は、患者の生活品質、例えば会話、認識能力、運動能力および代謝に影響し得る恒久的かつ不可逆的な損傷を引き起こし得る。神経学的障害の初期または中期ステージにあると診断された患者のために、対象において神経学的障害の症状の発症を遅らせる処置が望まれている。
【０００４】
過酷かつ致命的なタウオパチーである進行性核上性麻痺（PSP）は、米国における全パーキンソン症例の約10％を占める。PSP患者は、姿勢不安定、転倒、歩行異常、運動緩慢、垂直注視麻痺、仮性球麻痺および四肢硬直を伴わない軸硬直を含む様々な運動機能障害、ならびにアパシー、実行機能の喪失および流暢性低下を含む認識機能障害を示す。PSPの神経病理学は、不溶性の対らせん状フィラメントを生じる異常な細胞内微小管関連タンパク質tauの蓄積によって特徴づけられる。PSP神経変性の神経病理学的症状は、黒質、淡蒼球および視床下核を含む皮質下領域に限局化される。PSPの神経変性は、組織破壊ならびに活性化ミクログリアおよびアストロサイトのサイトカインプロフィールによって特徴づけられる。これらの知見は、PSPにおいてこれらの活性化グリア細胞が炎症および酸化ストレスの局所的発生源となることと合致する。
【０００５】
米国において毎年およそ1,400例の新たなPSPの診断がなされており、平均生存期間は5.9〜6.9年である。現時点で、PSPに対する疾患改善処置は存在しない。現在の標準治療は、緩和である。この疾患の後期ステージにある患者には、しばしば、窒息の危険を回避し、栄養を提供するために栄養管が挿入される。
【０００６】
PSPのいくつかの症状を和らげるために利用可能な治療が存在するが、脳を保護するまたは神経細胞の悪化を遅らせるものはない。PSPの症状を処置するための現在の医薬は、ドパミンアゴニスト、三環系抗うつ薬、メチセルジド、オナボツリナムトキシンA（顔面の筋硬直を処置するため）を含む。しかし、この疾患が進行し、症状が悪化するにつれ、医薬はその症状を十分に和らげられない場合がある。
【０００７】
したがって、進行性核上性麻痺の新しい安全かつ効果的な処置が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
今回、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）アゴニストINT131（CHS131）が、進行性核上性麻痺（「PSP」）の処置に有効であることが発見された。PPARγは、ステロイド、甲状腺およびレチノイド受容体を含む、リガンド活性化転写因子のスーパーファミリーに属する転写因子である［Thiemermann, 2004 #12090］。今日まで、PPARγアゴニストは、肥満、2型糖尿病および脂質異常症を含む代謝障害の治療剤であった。最近、新しい選択的PPARγアゴニストであるCHS-131が、再発寛解型多発性硬化症患者において炎症を減少させること、および神経保護的であることが示された。
【０００９】
1つの局面において、本発明は、進行性核上性麻痺およびその症状を処置する方法を提供する。この方法は、典型的に、それを必要とする対象に、治療有効量の、米国特許第7,601,841号に記載される化合物INT131を投与する工程を含む。INT131は、全身免疫抑制の証拠を示さずに中枢神経系において強力な抗炎症効果を発揮し、非常に限られた数のPPARγ経路の選択的活性化因子である点で、PPARγアゴニストの中でも独特である。これらのINT131選択的経路は特に、ホルモンであるアディポネクチンによって調節される経路を含む代謝経路である。
【００１０】
この選択的活性化の結果として、患者へのINT131の投与は、他のPPARγアゴニストの投与よりも少ない副作用をもたらす。例えば、INT131は、HbA1cレベルの減少に関して45 mgのピオグリタゾンと同等に効果的であったが、INT131を投与された対象は、ピオグリタゾンを投与された対象よりも少ない浮腫、体重増および血液希釈を経験した。DePaoli, et al., Diabetes Care. 2014 Jul; 37(7): 1918-23を参照のこと。したがって、INT131は、副作用を抑制しつつPSPを処置するために投与され得る。副作用の抑制は、それがその医薬を投与された対象の生活品質の維持を助け、医薬投与に関する患者のコンプライアンスを改善する点で有利である。
【００１１】
特に、本発明は、それを必要とする対象において進行性核上性麻痺またはその症状を処置する方法であって、治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１２】
1つの態様において、式（I）の化合物（すなわち、INT131）は、ベシル酸塩の形態で提供される。
【００１３】
1つの態様において、治療有効量は、約0.1〜約15 mgである。別の態様において、治療有効量は、約1〜約10 mgである。さらに別の態様において、治療有効量は、約2〜約6 mgである。さらに別の態様において、治療有効量は、約3 mgである。別の態様において、治療有効量は、約15 mg、約14 mg、約13 mg、約12 mg、約11 mg、約10 mg、約9 mg、約8 mg、約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mgまたは約1 mgである。
【００１４】
本発明の方法において使用される薬学的組成物は、対象に、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に2回または1ヶ月に1回投与され得る。
【００１５】
好ましくは、本発明の方法は、対象におけるアディポネクチンレベルの、少なくとも約30％、少なくとも約68％、少なくとも約175％または少なくとも約200％の増加をもたらす。
【００１６】
対象を処置する方法であって、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を選択する工程、および治療有効量の式（I）の化合物：
2020515639.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を、選択された対象に投与する工程を含む方法が、本明細書に提供される。
【００１７】
対象に行う処置を選択する方法であって、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を、特定された対象のために選択する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、特定された対象に選択された処置を行う工程を含む。
【００１８】
処置を行う対象を選択する方法であって、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して選択する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。
【００１９】
臨床試験に参加させる対象を選択する方法であって、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して選択する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。
【００２０】
対象における処置の効果を予測する方法であって、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを決定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置が、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルとの比較で血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有さない対象と比較して、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）との比較でサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象において効果的である可能性がより高いことを決定する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。
【００２１】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害または神経組織損傷と診断されていない。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害または神経組織損傷の症状（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の神経学的障害または神経組織損傷の症状のいずれか）を示していない。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の神経学的障害の症状のいずれか）または神経組織損傷を有すると診断されている。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、進行性核上性麻痺を有すると診断されている。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、対象から得られたサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを決定するアッセイ（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知のニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを決定する例示的なアッセイのいずれか）を実施する工程を含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、アッセイは、単分子アレイアッセイである。
【００２２】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、過去に異なる薬学的組成物を投与されており、異なる薬学的組成物が治療的に有効でないと決定されている。
【００２３】
対象における処置の効果を決定する方法であって、第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルを決定する工程、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第2のレベルを決定する工程であって、第1の時点と第2の時点の間に、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む少なくとも1つの用量の薬学的組成物を、対象が受けている、工程、および薬学的組成物が、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して減少した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象において有効であることを確認する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。
【００２４】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、臨床試験の参加者である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、この方法はさらに、1つまたは複数の追加の用量の、対象に有効であることが確認された薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００２５】
対象を処置する方法であって、第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を選択する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を、選択された対象に投与する工程を含む方法が、本明細書に提供される。
【００２６】
対象に行う処置を選択する方法であって、第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および特定された対象のために、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を選択する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、特定された対象に選択された処置を行う工程を含む。
【００２７】
処置を行う対象を選択する方法であって、第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して選択する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。
【００２８】
臨床試験に参加させる対象を選択する方法であって、第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および特定された対象を、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して選択する工程を含む方法もまた、本明細書に提供される。
【００２９】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害（例えば、本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の神経学的障害のいずれか）または神経組織損傷を有すると診断されていない。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害または神経組織損傷の症状（例えば、本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の神経学的障害または神経組織損傷の症状のいずれか）を示していない。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の神経学的障害のいずれか）または神経組織損傷を有すると診断されている。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、進行性核上性麻痺を有すると診断されている。
【００３０】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、第1の時点および第2の時点で対象から得られたサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質のそれぞれ第1のレベルおよび第2のレベルを決定するアッセイ（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知のニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを決定するためのアッセイのいずれか）を実施する工程を含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、アッセイは、単分子アレイアッセイである。
【００３１】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、過去に異なる薬学的組成物を投与されており、異なる薬学的組成物が治療的に有効でないと決定されている。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害（例えば、本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の神経学的障害のいずれか）または神経組織損傷を有すると診断されていない。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、神経学的障害または神経組織損傷の症状（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の神経学的障害または神経組織損傷の症状のいずれか）を示していない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】プラセボまたは0.1、1.0もしくは4.0 mgのINT131の投与後第1、4、8および14日の血清アディポネクチンレベル。
【図２】CHS-131の神経保護効果：6ヶ月間3 mgのCHS-131を毎日投与された神経変性疾患（RRMS）を有する対象は、プラセボと比較して、34.2％少ない皮質体積損失および50％少ない全脳体積損失を示した。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
特に、化合物（I）：
2020515639.tif 000005
が、進行性核上性麻痺の処置に予想外に効果的であることが見いだされた。この化合物は、INT131またはCHS131としても公知である。
【００３４】
定義
「処置する（treat）」、「処置する（treating）」および「処置」という用語は、疾患および／またはその付随症状を軽減するまたは抑止する方法を表す。別の態様において、処置するは、疾患の進行を阻止するまたは停止させることを表す。さらに別の態様において、処置するは、疾患を有する対象の寿命を延ばすことを表す。
【００３５】
いくつかの態様において、処置は、神経学的症状（例えば、進行性核上性麻痺）または神経組織損傷の1つまたは複数（例えば、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つ）の症状および／または測定量（例えば、スコア）（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の神経学的障害のいずれかの症状および／または測定量のいずれか）（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の進行性核上性麻痺の症状および／または測定量のいずれか）の数、重篤度および／または期間の減少（例えば、約1％〜約99％の減少、約1％〜約95％の減少、約1％〜約90％の減少、約1％〜約85％の減少、約1％〜約80％の減少、約1％〜約75％の減少、約1％〜約70％の減少、約1％〜約65％の減少、約1％〜約60％の減少、約1％〜約55％の減少、約1％〜約50％の減少、約1％〜約45％の減少、約1％〜約40％の減少、約1％〜約35％の減少、約1％〜約30％の減少、約1％〜約25％の減少、約1％〜約20％の減少、約1％〜約15％の減少、約1％〜約10％の減少、約1％〜約5％の減少、約5％〜約99％の減少、約5％〜約95％の減少、約5％〜約90％の減少、約5％〜約85％の減少、約5％〜約80％の減少、約5％〜約75％の減少、約5％〜約70％の減少、約5％〜約65％の減少、約5％〜約60％の減少、約5％〜約55％の減少、約5％〜約50％の減少、約5％〜約45％の減少、約5％〜約40％の減少、約5％〜約35％の減少、約5％〜約30％の減少、約5％〜約25％の減少、約5％〜約20％の減少、約5％〜約15％の減少、約5％〜約10％の減少、約10％〜約99％の減少、約10％〜約95％の減少、約10％〜約90％の減少、約10％〜約85％の減少、約10％〜約80％の減少、約10％〜約75％の減少、約10％〜約70％の減少、約10％〜約65％の減少、約10％〜約60％の減少、約10％〜約55％の減少、約10％〜約50％の減少、約10％〜約45％の減少、約10％〜約40％の減少、約10％〜約35％の減少、約10％〜約30％の減少、約10％〜約25％の減少、約10％〜約20％の減少、約10％〜約15％の減少、約15％〜約90％の減少、約15％〜約85％の減少、約15％〜約80％の減少、約15％〜約75％の減少、約15％〜約70％の減少、約15％〜約65％の減少、約15％〜約60％の減少、約15％〜約55％の減少、約15％〜約50％の減少、約15％〜約45％の減少、約15％〜約40％の減少、約15％〜約35％の減少、約15％〜約30％の減少、約15％〜約25％の減少、約15％〜約20％の減少）をもたらし得る。
【００３６】
「進行性核上性麻痺」または「PSP」という用語は、脳の多くの領域において徐々に細胞を破壊する未知の原因の神経学的障害およびtauタンパク質の不溶性らせん状フィラメントを示す中脳および前頭皮質におけるニューロンおよびグリア細胞の段階的悪化を含む、不溶性対らせん状フィラメントを発生させる、微小管関連タンパク質tauの異常な凝集体の蓄積［Friedhoff, 2000#12095］を表す。
【００３７】
PSPは、無症状期から始まり、その間に神経病理学的異常が増加する。次に、患者は、推定PSP（soPSP）である孤立症状を発症する。本明細書に記載される方法のいずれにおいても、PSPは、古典的なPSP-リチャードソン症候群（PSP-RS）、PSP-パーキンソニズム（PSP-P）、PSP-大脳皮質基底核症候群（PSP-CBS）、PSP-進行性非能弁的失語（PSP-PNFA）、またはPSP-すくみ足を伴う純粋無動症（PSP-PAGF）であり得る（Ling et al., J. Mov. Discord. 9(1): 3-13, 2016）。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、過去にPSP（PSP-RS、PSP-P、PSP-PFNAまたはPSP-PAGF）を有すると診断または特定された者であり得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、過去に、PSPを発症する高いリスクを有すると特定された者（例えば、PSPを有すると特定または診断された遺伝的に関連する家族構成員（例えば、父母、祖父母、叔母、叔父または兄弟）を有する対象）であり得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、過去に、無症状PSPまたは推定PSPを有すると特定または診断された者であり得る。
【００３８】
発症後、PSPの症状は、迅速かつ漸進的に悪化する。PSPと診断された対象は、5年以内に重度の身体障害となり、6年以内に死亡する。
【００３９】
PSPの症状は、通常、60歳で最初に現れ、死亡するまで悪化する。PSPを有する人々は、一般に、肺炎、窒息または自律および運動機能（例えば、燕下能力）を喪失させる機能的な脳細胞の喪失により引き起こされる他の合併症により死亡する。
【００４０】
PSPの兆候および症状は、運動、認識および精神障害を含む。随意運動が、PSPにおいて故障し得、仮性球麻痺（すなわち、顔面の動きを制御する能力の喪失）、運動緩慢（すなわち、遅いまたは異常な筋肉の動き）、頸部および体幹硬直、歩行障害、平衡障害、姿勢不安定ならびに発声および燕下の困難を含む。食物を燕下できなくなった個体は、栄養分を提供するために栄養管を装着され得る。この疾患の一番の明白、外面的な兆候は、両眼を正常に協調および移動させることができず、垂直注視麻痺を引き起こすことである。認識障害は、実行機能（例えば、注意制御、抑制制御、ワーキングメモリ、認知的柔軟性、推理、問題解決および企画）の喪失ならびに流暢性低下を含む。付随する精神症状は、うつ、興奮感情、悲哀またはアパシー、不眠症、倦怠感およびやる気喪失を含む。
【００４１】
いくつかの態様において、対象は、（例えば、Hoglinger et al., Mov. Disord. 31: 644-652, 2016に記載される）MDS PSP診断基準を用いてPSPを有すると特定され得る。
【００４２】
いくつかの態様において、対象は、例えば少なくとも一部、微小管関連タンパク質tau（MAPT）をコードする遺伝子における遺伝的変化（例えば、例えばHoglinger et al., Nature Genet. 43: 699-705, 2011およびHinz et al., Cold Spring Harb, Perspect Biol.に記載される、MAPT遺伝子における逆位多型のいずれか、MAPT遺伝子におけるハロタイプ特異的多型のいずれか、希少体コードMAPT変種（A152T）またはMAPT遺伝子におけるエクソン10のスプライシングを強化する変異）を検出することによって、PSPを発症する高いリスクを有すると特定され得るまたはPSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定され得る。MAPTをコードする遺伝子における遺伝的変化の非限定的な例は、S285R、L284R、P301LおよびG303Vの1つまたは複数の点変異を含むMAPTタンパク質を生成する変異を含む。対象がPSPを発症する高いリスクを有することを特定するために使用され得るまたは対象がPSP（本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有することを特定するために使用され得るMAPTタンパク質をコードする遺伝子におけるさらなる具体的な遺伝的変異は、例えば、Boxer et al., Lancet 16: 552-563, 2017に記載されている。
【００４３】
いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、tauタンパク質の蓄積（例えば、4回反復tauタンパク質の蓄積）を検出することによって、（例えば、本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の画像化技術のいずれか、例えば磁気共鳴画像化（MRI）もしくは陽電子放射断層撮影（PET）走査を用いて）中脳および／もしくは上小脳脚の萎縮を検出することによって、ならびに／または（例えば、本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の画像化技術のいずれか、例えばMRI、CT走査もしくはPET走査を用いて）対象の前頭皮質、尾形および／もしくは視床における代謝低下を検出することによって、PSPを発症する高いリスクを有すると特定され得るまたはPSP（本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定され得る。
【００４４】
例えば、いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、MRIを用いて脳萎縮（Min et al., Nat. Med. 21: 1154-1162, 2015; Yanamandra et al., Ann. Clin. Transl. Neurol. 2: 278-288, 2015）、萎縮を検出するための限局的灰白質および白質体積の変化（例えば、Josephs et al.., Brain 137: 2783-2795, 2014; Santos-Santos et al., JAMA Neurol. 73: 733-742, 2016を参照のこと）、ならびに対象における中脳面積および体積を検出することによる中脳萎縮（Josephs et al., Neurobiol. Aging 29: 280-289, 2008; Whitwell et al., Eur. J. Neurol. 20: 1417-1422, 2013）を検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、対象にtauタンパク質トレーサー（例えば、AV1451またはPBB3）を投与し、PET走査を用いて対象の脳においてtauタンパク質を検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る（例えば、Marquie et al., Ann. Neurol. 78: 787-800, 2015; Cho et al., Mov. Disord. 32: 134-140, 2017; Whitwell et al., Mov. Disord. 32: 124-133, 2017; およびSmith et al., Mov. Disord. 32: 108-114, 2017を参照のこと）。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、PET走査を用いて対象において両耳マスキングレベルの差を検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると診断または特定され得る（例えば、Hughes et al., J. Neurophysiol. 112: 3086-3094, 2014を参照のこと）。
【００４５】
いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、対象における1つまたは複数のバイオマーカーの存在またはその上昇したレベル（例えば、健常な対照対象におけるレベルとの比較で）を検出することによって、PSPを発症する高いリスクを有すると特定され得るまたはPSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定され得る。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、（例えば、Scherling et al., Ann, Neurol. 75: 116-126, 2014; Bacioglu et al., Neuron 91: 56-66, 2016; およびRojas et al., Ann. Clin. Transl. Neurol. 3: 216-255, 2016に記載される免疫アッセイのいずれかを用いて）対象の血液および／または脳脊髄液におけるニューロフィラメント軽鎖の存在を検出することによってまたはその上昇したレベル（例えば、健常な対照対象におけるレベルとの比較で）の検出によって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、対象由来の脳脊髄液におけるYKL-40の存在を検出することによって、またはその上昇したレベル（例えば、健常な対照対象におけるレベルとの比較で）の検出によって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る（例えば、Magdalinou et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2014 Oct; 85(10): 1065-1075; およびMagdalinou et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 86: 1240-1247, 2015を参照のこと）。
【００４６】
いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、赤外線眼球運動記録を用いて対象において減少したサッケード速度およびゲインを検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る（例えば、Boxer et al., Arch. Neurol. 69: 509-517, 2012; Boxer et al., Lancet Neurol. 132: 676-685, 2014を参照のこと）。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、対象においてPSPに関連する内因および誘発瞬目率を検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る（例えば、Bologna et al., Brain 132: 502-510, 2009を参照のこと）。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、光干渉断層撮影を用いて対象の眼において減少した網膜厚を検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る（例えば、Schneider et al., J. Neural Transm. 121: 41-47, 2014を参照のこと）。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、対象において概日リズムおよび睡眠の乱れを検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る（例えば、Walsh et al., Sleep Med. 22; 50-56, 2016を参照のこと）。
【００４７】
いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、対象において（例えば、健常対象における33 kDa tau対55 kDa tau比との比較で）減少した33 kDa tau対55 kDa tau比を検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る。いくつかの態様において、対象は、例えば、少なくとも一部、（例えば、Santiago et al., Mov. Discord. 29(4): 550-555, 2014に記載されるように）タンパク質チロシンホスファターゼ1（Ptpn 1）の存在を検出することによってまたはその上昇したレベルを検出することによって、PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され得る。
【００４８】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、例えば、例えば（例えばGolbe et al., Brain 130(6): 1552-1565, 2007に記載される）進行性核上性麻痺評価尺度（PSPRS）を用いて、対象におけるPSPの重篤度を経時的に評価することによって、対象におけるPSPの進行をモニタリングする工程を含み得る。PSPRSは、対象を、彼らの日常活動実施能力、挙動、延髄機能、眼球運動機能、四肢運動機能および歩行にしたがい評価する。
【００４９】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、（例えば、Lamb et al., Curr, Treat Options Neurol. 14: 42, 2016およびClerici et al., PLoS One 12: e0170927, 2017に記載されるように）レボドパをさらに投与され得るおよび／または理学療法をさらに実施され得る。
【００５０】
「治療有効量」という用語は、疾患を処置するのに十分な投与される化合物の量を表す。1つの態様において、治療有効量は、処置される状態または障害の症状の1つまたは複数の発症を防ぐまたはそれらを一定程度軽減するのに十分である。
【００５１】
「対象」という用語は、本明細書において、動物、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されない哺乳動物を含むよう定義される。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００５２】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、患者と称され得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、40歳またはそれ以上（例えば、41歳もしくはそれ以上、42歳もしくはそれ以上、43歳もしくはそれ以上、44歳もしくはそれ以上、45歳もしくはそれ以上、50歳もしくはそれ以上、55歳もしくはそれ以上、60歳もしくはそれ以上、65歳もしくはそれ以上、70歳もしくはそれ以上、75歳もしくはそれ以上、80歳もしくはそれ以上、90歳もしくはそれ以上、または41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102もしくは103歳）である。
【００５３】
いくつかの態様において、対象は、神経学的障害または神経組織損傷（例えば、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、再発寛解型MS（RRMS）、臨床的に孤立した症候群（clinically isolated syndrome; CIS）、一次進行型MS（PPMS）、二次進行型MS（SPMS）または放射線学的に孤立した臨床群（radiologically isolated syndrome; RIS））の症状（例えば、本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の症状のいずれか）を示さない。他の態様において、対象は、神経学的障害（例えば、多発性硬化症、再発寛解型MS（RRMS）、臨床的に孤立した症候群（CIS）、一次進行型MS（PPMS）、二次進行型MS（SPMS）もしくは放射線学的に孤立した臨床群（RIS））または神経組織損傷を有すると診断されている。他の態様において、対象は、神経組織損傷（例えば、重度外傷性脳損傷、スポーツ関連軽度外傷性脳損傷または脳震盪後症候群）を有すると診断されている。さらに他の態様において、対象は、神経学的障害または神経組織損傷を有すると診断されていない。
【００５４】
いくつかの態様において、対象は、変性および外傷性神経学的障害（例えば、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脊髄損傷）を有する。
【００５５】
なおさらに他の態様において、対象は、増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）アゴニスト（例えば、CHS-131）を用いる処置から利益を得るであろう神経学的障害を有すると診断または特定されている。
【００５６】
いくつかの態様において、対象は、過去に少なくとも1つの用量のCHS-131を投与されている。いくつかの態様において、対象は、臨床試験の参加者である。
【００５７】
他の態様において、対象は、過去に異なる薬学的組成物を投与されており、異なる薬学的組成物が治療的に有効でないと決定されている。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物において見いだされる個々の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意味されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、中性形態のそのような化合物を、そのままのまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの十分量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩（base addition salt）を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、中性形態のそのような化合物を、そのままのまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの十分量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩（acid addition salt）を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素酸（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸（isbutyric）、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸由来のものを含む。アルギニン酸等のアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明の特定の具体的化合物は、これらの化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換することを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
【００５９】
該化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、従来的な様式でその親化合物を単離することによって取得され得る。親形態の化合物は、本発明の目的上、特定の物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で様々な塩形態と相違するが、それ以外の点で、その塩はその親形態の化合物と等価である。
【００６０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクソビボ環境で、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバ内に置かれたとき、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、その親薬物よりも投与が容易であり得るという点で、しばしば有用である。それらは、その親薬物がそうでない場合も、経口投与により生物利用可能であり得る。プロドラッグはまた、その親薬物よりも薬理学的組成物中で改善された溶解性を有し得る。幅広い様々なプロドラッグ誘導体、例えばプロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に依存するものが、当技術分野で公知である。プロドラッグの例は、非限定的に、エステル体（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後に代謝的に加水分解され活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物である。さらなる例は、本発明の化合物のペプチジル誘導体を含む。
【００６１】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含されることが意図されている。本発明の特定の化合物は、多結晶またはアモルファス形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明により想定される使用に関して等価であり、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００６２】
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はすべて、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【００６３】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1つまたは複数に非自然的な比率の同位体原子を含み得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（3H）、ヨウ素125（125I）または炭素14（14C）で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射能を有するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「生物学的サンプル」または「サンプル」という用語は、対象から得られるまたは対象由来のサンプルを表す。例として、サンプルは、脳脊髄液（CSF）、血液、血清または血漿を含み得る。いくつかの態様において、サンプルは、血液サンプルであり得るまたは血液サンプルを含み得る。いくつかの態様において、サンプルは、血清サンプルであり得るまたは血清サンプルを含み得る。いくつかの態様において、サンプルは、血漿サンプルであり得るまたは血漿サンプルを含み得る。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「得る、取得する（obtain）」または「得る、取得する（obtaining）」は、「直接的」または「間接的」手段によりサンプルの所有にいたる任意の手段であり得る。サンプルを直接的に得ることは、対象からサンプルを得るためのプロセスを実施すること（例えば、物理的方法、例えば抽出または採血を実施すること）を意味する。サンプルを間接的に得ることは、別の団体または供給源（例えば、そのサンプルを直接的に獲得した第三者の研究所）からサンプルを受領することを表す。したがって、得るは、対象からサンプルを収集することおよび／または取り出すことを意味するために使用される。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、対象からサンプルまたはサンプル群を得る工程を含み得る。
【００６６】
「上昇した」または「増加したレベル」というフレーズは、例えば、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載される例示的な参照レベルのいずれか）または第1のレベルと比較して、少なくとも1％（例えば、少なくとも2％、少なくとも4％、少なくとも6％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも12％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも99％、少なくとも100％、少なくとも110％、少なくとも115％、少なくとも120％、少なくとも140％、少なくとも150％、少なくとも200％、少なくとも250％、少なくとも300％、少なくとも350％、少なくとも400％、または1％〜400％、1％〜300％、1％〜200％、1％〜100％、1％〜50％、1％〜25％、1％〜10％、10％〜400％、10％〜300％、10％〜200％、10％〜100％、10％〜50％、50％〜400％、50％〜300％、50％〜200％、50％〜100％、50％〜75％、75％〜100％、または1％、2％、4％、5％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、175％、180％、185％、190％、195％、200％、250％、300％、350％もしくは400％）の上昇または増加であり得る。
【００６７】
いくつかの態様において、上昇したレベルは、例えば、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載される例示的な参照レベルのいずれか）または第1のレベルと比較して、約1％〜約500％、約1％〜約450％、約1％〜約400％、約1％〜約350％、約1％〜約300％、約1％〜約250％、約1％〜約200％、約1％〜約150％、約1％〜約100％、約1％〜約50％、約1％〜約25％、約1％〜約20％、約1％〜約15％、約1％〜約10％、約1％〜約5％、約2％〜約500％、約2％〜約450％、約2％〜約400％、約2％〜約350％、約2％〜約300％、約2％〜約250％、約2％〜約200％、約2％〜約150％、約2％〜約100％、約2％〜約50％、約2％〜約25％、約2％〜約20％、約2％〜約15％、約2％〜約10％、約5％〜約500％、約5％〜約450％、約5％〜約400％、約5％〜約350％、約5％〜約300％、約5％〜約250％、約5％〜約200％、約5％〜約150％、約5％〜約100％、約5％〜約50％、約5％〜約25％、約5％〜約20％、約5％〜約15％、約5％〜約10％、約10％〜約500％、約10％〜約450％、約10％〜約400％、約10％〜約350％、約10％〜約300％、約10％〜約250％、約10％〜約200％、約10％〜約150％、約10％〜約100％、約10％〜約50％、約10％〜約25％、約10％〜約20％、約10％〜約15％、約15％〜約500％、約15％〜約450％、約15％〜約400％、約15％〜約350％、約15％〜約300％、約15％〜約250％、約15％〜約200％、約15％〜約150％、約15％〜約100％、約15％〜約50％、約15％〜約25％、約15％〜約20％、約20％〜約500％、約20％〜約450％、約20％〜約400％、約20％〜約350％、約20％〜約300％、約20％〜約250％、約20％〜約200％、約20％〜約150％、約20％〜約100％、約20％〜約50％、約20％〜約25％、約25％〜約500％、約25％〜約450％、約25％〜約400％、約25％〜約350％、約25％〜約300％、約25％〜約250％、約25％〜約200％、約25％〜約150％、約25％〜約100％、約25％〜約50％、約50％〜約500％、約50％〜約450％、約50％〜約400％、約50％〜約350％、約50％〜約300％、約50％〜約250％、約50％〜約200％、約50％〜約150％、約50％〜約100％、約100％〜約500％、約100％〜約450％、約100％〜約400％、約100％〜約350％、約100％〜約300％、約100％〜約250％、約100％〜約200％、約100％〜約150％、約150％〜約500％、約150％〜約450％、約150％〜約400％、約150％〜約350％、約150％〜約300％、約150％〜約250％、約150％〜約200％、約200％〜約500％、約200％〜約450％、約200％〜約400％、約200％〜約350％、約200％〜約300％、約200％〜約250％、約250％〜約500％、約250％〜約450％、約250％〜約400％、約250％〜約350％、約250％〜約300％、約300％〜約500％、約300％〜約450％、約300％〜約400％、約300％〜約350％、約350％〜約500％、約350％〜約450％、約350％〜約400％、約400％〜約500％、約400％〜約450％、または約450％〜約500％の上昇または増加であり得る。
【００６８】
「減少したレベル」は、例えばニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルとの比較におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第2のレベルの、1％〜約99％の減少、1％〜約95％の減少、1％〜約90％の減少、1％〜約85％の減少、1％〜約80％の減少、1％〜約75％の減少、1％〜約70％の減少、1％〜約65％の減少、1％〜約60％の減少、1％〜約55％の減少、1％〜約50％の減少、1％〜約45％の減少、1％〜約40％の減少、1％〜約35％の減少、1％〜約30％の減少、1％〜約25％の減少、1％〜約20％の減少、1％〜約15％の減少、1％〜約10％の減少、1％〜約5％の減少、約5％〜約99％の減少、約5％〜約95％の減少、約5％〜約90％の減少、約5％〜約85％の減少、約5％〜約80％の減少、約5％〜約75％の減少、約5％〜約70％の減少、約5％〜約65％の減少、約5％〜約60％の減少、約5％〜約55％の減少、約5％〜約50％の減少、約5％〜約45％の減少、約5％〜約40％の減少、約5％〜約35％の減少、約5％〜約30％の減少、約5％〜約25％の減少、約5％〜約20％の減少、約5％〜約15％の減少、約5％〜約10％の減少、約10％〜約99％の減少、約10％〜約95％の減少、約10％〜約90％の減少、約10％〜約85％の減少、約10％〜約80％の減少、約10％〜約75％の減少、約10％〜約70％の減少、約10％〜約65％の減少、約10％〜約60％の減少、約10％〜約55％の減少、約10％〜約50％の減少、約10％〜約45％の減少、約10％〜約40％の減少、約10％〜約35％の減少、約10％〜約30％の減少、約10％〜約25％の減少、約10％〜約20％の減少、約10％〜約15％の減少、約15％〜約99％の減少、約15％〜約95％の減少、約15％〜約90％の減少、約15％〜約85％の減少、約15％〜約80％の減少、約15％〜約75％の減少、約15％〜約70％の減少、約15％〜約65％の減少、約15％〜約60％の減少、約15％〜約55％の減少、約15％〜約50％の減少、約15％〜約45％の減少、約15％〜約40％の減少、約15％〜約35％の減少、約15％〜約30％の減少、約15％〜約25％の減少、約15％〜約20％の減少、約20％〜約99％の減少、約20％〜約95％の減少、約20％〜約90％の減少、約20％〜約85％の減少、約20％〜約80％の減少、約20％〜約75％の減少、約20％〜約70％の減少、約20％〜約65％の減少、約20％〜約60％の減少、約20％〜約55％の減少、約20％〜約50％の減少、約20％〜約45％の減少、約20％〜約40％の減少、約20％〜約35％の減少、約20％〜約30％の減少、約20％〜約25％の減少、約25％〜約99％の減少、約25％〜約95％の減少、約25％〜約90％の減少、約25％〜約85％の減少、約25％〜約80％の減少、約25％〜約75％の減少、約25％〜約70％の減少、約25％〜約65％の減少、約25％〜約60％の減少、約25％〜約55％の減少、約25％〜約50％の減少、約25％〜約45％の減少、約25％〜約40％の減少、約25％〜約35％の減少、約25％〜約30％の減少、約30％〜約99％の減少、約30％〜約95％の減少、約30％〜約90％の減少、約30％〜約85％の減少、約30％〜約80％の減少、約30％〜約75％の減少、約30％〜約70％の減少、約30％〜約65％の減少、約30％〜約60％の減少、約30％〜約55％の減少、約30％〜約50％の減少、約30％〜約45％の減少、約30％〜約40％の減少、約30％〜約35％の減少、約35％〜約99％の減少、約35％〜約95％の減少、約35％〜約90％の減少、約35％〜約85％の減少、約35％〜約80％の減少、約35％〜約75％の減少、約35％〜約70％の減少、約35％〜約65％の減少、約35％〜約60％の減少、約35％〜約55％の減少、約35％〜約50％の減少、約35％〜約45％の減少、約35％〜約40％の減少、約40％〜約99％の減少、約40％〜約95％の減少、約40％〜約90％の減少、約40％〜約85％の減少、約40％〜約80％の減少、約40％〜約75％の減少、約40％〜約70％の減少、約40％〜約65％の減少、約40％〜約60％の減少、約40％〜約55％の減少、約40％〜約50％の減少、約40％〜約45％の減少、約45％〜約99％の減少、約45％〜約95％の減少、約45％〜約90％の減少、約45％〜約85％の減少、約45％〜約80％の減少、約45％〜約75％の減少、約45％〜約70％の減少、約45％〜約65％の減少、約45％〜約60％の減少、約45％〜約55％の減少、約45％〜約50％の減少、約50％〜約99％の減少、約50％〜約95％の減少、約50％〜約90％の減少、約50％〜約85％の減少、約50％〜約80％の減少、約50％〜約75％の減少、約50％〜約70％の減少、約50％〜約65％の減少、約50％〜約60％の減少、約50％〜約55％の減少、約55％〜約99％の減少、約55％〜約95％の減少、約55％〜約90％の減少、約55％〜約85％の減少、約55％〜約80％の減少、約55％〜約75％の減少、約55％〜約70％の減少、約55％〜約65％の減少、約55％〜約60％の減少、約60％〜約99％の減少、約60％〜約95％の減少、約60％〜約90％の減少、約60％〜約85％の減少、約60％〜約80％の減少、約60％〜約75％の減少、約60％〜約70％の減少、約60％〜約65％の減少、約65％〜約99％の減少、約65％〜約95％の減少、約65％〜約90％の減少、約65％〜約85％の減少、約65％〜約80％の減少、約65％〜約75％の減少、約65％〜約70％の減少、約70％〜約99％の減少、約70％〜約95％の減少、約70％〜約90％の減少、約70％〜約85％の減少、約70％〜約80％の減少、約70％〜約75％の減少、約75％〜約99％の減少、約75％〜約95％の減少、約75％〜約90％の減少、約75％〜約85％の減少、約75％〜約80％の減少、約80％〜約99％の減少、約80％〜約95％の減少、約80％〜約90％の減少、約80％〜約85％の減少、約85％〜約99％の減少、約85％〜約95％の減少、約85％〜約90％の減少、約90％〜約99％の減少、約90％〜約95％の減少、または約95％〜約99％の減少であり得る。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「第1の時点」は、例えば、対象が未だ薬学的組成物（例えば、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれか）の投与を受けていない初期の時点を表し得る。いくつかの態様において、第1の時点は、例えば、任意の処置（例えば、本明細書に記載される例示的な処置のいずれか）を受ける前の、対象が神経学的障害または神経組織損傷を有すると診断された時点であり得る。他の態様において、第1の時点は、対象が神経学的障害または神経組織損傷に関連する少なくとも1つ（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10）の症状（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の神経学的障害または神経組織損傷の例示的な症状のいずれか）を発症し、かついかなる処置も受けていない時点であり得る。いくつかの態様において、第1の時点は、それ以降に対象が事前に異なる薬学的処置を受け、その異なる薬学的処置が不成功とみなされる時点を表し得る。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「第2の時点」は、例えば、第1の時点の後の第2の時点を表し得る。いくつかの態様において、対象は、第1の時点と第2の時点の間に少なくとも1つ（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10）の用量の薬学的組成物（例えば、任意の薬学的組成物）を投与され得るまたは投与されている。いくつかの態様において、第1の時点と第2の時点の間の時間差は、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、35日、36日、37日、38日、39日、40日、41日、42日、43日、44日、45日、46日、47日、48日、49日、50日、51日、52日、53日、54日、55日、56日、57日、58日、59日、60日、61日、62日、63日、64日、65日、66日、67日、68日、69日、70日、71日、72日、73日、74日、75日、76日、77日、78日、79日、80日、81日、82日、83日、84日、85日、86日、87日、88日、89日、90日、91日、92日、93日、94日、95日、96日、97日、98日、99日、100日、101日、102日、103日、104日、105日、106日、107日、108日、109日、110日、111日、112日、113日、114日、115日、116日、117日、118日、119日、120日、121日、122日、123日、124日、125日、126日、127日、128日、129日、130日、131日、132日、133日、134日、135日、136日、137日、138日、139日、140日、141日、142日、143日、144日、145日、146日、147日、148日、149日、150日、151日、152日、153日、154日、155日、156日、157日、158日、159日、160日、161日、162日、163日、164日、165日、166日、167日、168日、169日、170日、171日、172日、173日、174日、175日、176日、177日、178日、179日、180日、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月または1年であり得る。
【００７１】
それ以外の定義がなされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書には、本発明において使用される方法および材料が記載されているが、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用され得る。材料、方法および実施例は例にすぎず、限定を意図したものではない。本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースのエントリーおよび他の参考資料は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。相反する場合、定義を含めて、本明細書が優先される。
【００７２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００７３】
発明の態様
今回、PPARγを調整する公知の化合物の新規の使用が発見された。詳細に、PPARγアゴニスト、特にINT131が進行性核上性麻痺の処置に有効であることが発見された。
【００７４】
したがって、1つの態様において、本発明は、それを必要とする対象において進行性核上性麻痺またはその症状を処置する方法であって、治療有効量のINT131またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００７５】
特定の学説に限定されることを望まないが、INT131は、脳細胞におけるPPARγの活性化（PPARγ経路の要素の活性化を含む）を増進し、アディポネクチンレベルを増大させ、脳細胞におけるエネルギー代謝を改善し、酸化ストレスおよび神経炎症を減少させることにより異常なTauタンパク質の凝集を減少させまたは防ぎ、それによって進行性核上性麻痺を処置すると考えられる。
【００７６】
アディポネクチンは、グルコースおよび脂質代謝、インスリン感受性および炎症に影響する。Yamauchi T, et al., Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med . 2002;8: 1288-1295; Berg AH, et al., The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med . 2001;7:947-953.; および Yamauchi T, et al., Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med. 2007;13 :332-339。さらに、アディポネクチンは、中枢神経系を標的化し、食欲およびエネルギー恒常性も調整する。さらに、アディポネクチンは、食物摂取を刺激する。Kubota N, et al., Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. Cell Metab. 2007;6:55-68。進行性核上性麻痺を有する対象は、体重減少に悩まされるので、アディポネクチンを増加させ食物摂取を刺激するINT131の投与は、進行性核上性麻痺を有する対象を処置する。
【００７７】
PSPは、酸化ストレスおよび神経炎症の増加と関連付けられている。詳細に、酸化ストレスのバイオマーカーであるマロンジアルデヒドは、PSPの影響を受けた脳の領域内のニューロンにおいて上昇するが、影響を受けない領域においてはそうならないことが実証されている。Albers DS, et al., Frontal lobe dysfunction in progressive supranuclear palsy: evidence for oxidative stress and mitochondrial impairment, J Neurochem. 2000 Feb;74(2):878-81。さらに、PSP患者の皮質は、それらの領域への酸化ストレスを示唆する、ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ／グルタミン酸デヒドロゲナーゼ比の39％減を示す。Albers, et al. 2000。最後に、PSPに罹患した患者は、酸化ストレスのホールマークである異常な脂質過酸化およびタンパク質過酸化を示す。Odetti P, et al., Lipoperoxidation is selectively involved in progressive supranuclear palsy, J Neuropathol Exp Neurol. 2000 May;59(5):393-7。
【００７８】
神経炎症に関連する活性化ミクログリアおよびアストロサイトが、PSP患者の脳の罹患領域において見いだされている。Ferrer I, et al., Phosphorylated map kinase (ERK1, ERK2) expression is associated with early tau deposition in neurons and glial cells, but not with increased nuclear DNA vulnerability and cell death, in Alzheimer disease, Pick's disease, progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration, Brain Pathol. 2001 Apr; 11(2): 144-58。最近の研究は、パーキンソン病またはアルツハイマー病のいずれかの脳と比較しての、PSP患者の黒質におけるIL-1βの領域特異的上方調節を示している。さらに、TNFαおよびIL-6を含む神経炎症のさらに他のマーカーが、PSP患者の脳の罹患領域において上昇し、それに対して抗炎症性サイトカインTGFβおよびIL-10は上昇しないことが見いだされている。Fernandez-Botran R, et al., Cytokine expression and microglial activation in progressive supranuclear palsy, Parkinsonism Relat Disord. 2011 Nov; 17(9):683-8。
【００７９】
INT131を含むPPARγアゴニストは、動物モデルおよびヒトにおいて酸化ストレスおよび神経炎症の両方を抑制することが示されている。詳細に、この抑制は、虚血性脳卒中および再かん流に対するピオグリタゾンおよびロシグリタゾンについて、Collino M, et al., Modulation of the oxidative stress and inflammatory response by PPAR-gamma agonists in the hippocampus of rats exposed to cerebral ischemia/reperfusion, Eur J Pharmacol. 2006 Jan 13;530(1-2):70-80.；外傷性脳損傷に対するピオグリタゾンおよびロシグリタゾンについて、Kapadia R, et al., Mechanisms of anti-inflammatory and neuroprotective actions of PPAR-gamma agonists, Front Biosci. 2008 Jan 1 ; 13 : 1813-26;2型糖尿病に対する INT131について、 Lee, DH, et al., Selective PPARγ modulator INT131 normalizes insulin signaling defects and improves bone mass in diet-induced obese mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302:552-560；ならびに多発性硬化症に対するINT131について、米国特許出願公開2014/0213612で実証されている。
【００８０】
ただし、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンによるヒトの処置には欠点がある。Avandia（ロシグリタゾン）は、2型糖尿病患者の処置に関してのみ承認されており、心不全、心不全を有する個体における心血管事象、浮腫、体重増、黄斑浮腫、骨折、ヘモグロビンおよびヘモクリットの減少、および他の有害事象のリスクを増加させる。さらに、Avandiaは、血液脳関門を通過しない。Avandia添付書類、2016年9月。ロシグリタゾンは9〜14％しか血液脳関門を通過しないので、神経学的障害、例えば進行性核上性麻痺を十分に処置するために限定的な効果しか有さないまたはより高頻度かつ高用量を必要とする場合がある。Avandiaと同様、Actos（ピオグリタゾン）も、2型糖尿病患者の処置に関してのみ承認されている。Actosもまた、うっ血性心不全を引き起こす体液うっ滞、低血糖、ときに致死的な肝不全、膀胱癌、浮腫、骨折、黄斑浮腫およびその他の有害事象のリスクの増加を含むいくつかの重大な警告および事前注意がなされている。Actos添付資料、2016年12月。特筆すべきことに、2つの市販のPPARγリガンドであるロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと異なり、INT131は、血液脳関門を容易に通過する。
【００８１】
酸化ストレスおよび神経炎症を減少させる多くのPPARγアゴニストのデータにもかかわらず、INT131の選択的PPARγ経路の活性化がPSPを処置するかどうかが未知であったため、INT131の利益は驚くべきことである。
【００８２】
したがって、INT131が進行性核上性麻痺を処置することは、驚くべきことでありかつ予想外のことである。
【００８３】
1つの態様において、INT131は、進行性核上性麻痺の兆候および症状を減少させる。INT131は、進行性核上性麻痺の1つまたは複数の兆候または症状を減少させる。さらなる態様において、進行性核上性麻痺の兆候および症状の減少は、進行性核上性麻痺の兆候および症状の数の減少である。なおさらなる態様において、進行性核上性麻痺の兆候および症状の減少は、進行性核上性麻痺の少なくとも1つの兆候または症状の重篤度または程度の減少である。なおさらなる態様において、進行性核上性麻痺の兆候および症状の減少は、進行性核上性麻痺の少なくとも1つの兆候または症状の期間の減少である。
【００８４】
別の態様において、進行性核上性麻痺を有する対象へのINT131の投与により、進行性核上性麻痺を有する対象において進行性核上性麻痺の兆候または症状の発生が、防がれるまたは遅らせられる。
【００８５】
1つの態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において神経炎症を減少させる。
【００８６】
1つの態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において神経保護的である。別の態様において、INT131は、神経変性を処置する。別の態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において脳の萎縮または変性を減少させる。さらなる態様において、INT131は、黒質、淡蒼球、視床下核およびまたは小脳の萎縮または変性を減少させる。
【００８７】
1つの態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において体重減少を軽減させるかまたは防ぐ。別の態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において食欲を増進する。
【００８８】
別の態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において代謝障害を処置する。さらに他の態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象においてアディポネクチンレベルを増加させる。別の態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象においてグルコース代謝を改善または増進する。別の態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において高血糖を減少させる。
【００８９】
別の態様において、INT131は、ミトコンドリア機能を改善する。さらなる態様において、INT131は、ミトコンドリアのカルシウム運用およびミトコリンドリアの輸送を改善する。なおさらなる態様において、INT131は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ共活性化因子1-アルファ（PGC-1α）の発現およびミトコンドリアの生物発生を増進する。これにより、進行性核上性麻痺を有する対象において挙動を改善し、生存率（すなわち、寿命）を改善し、脳変性を減少させる。
【００９０】
別の態様において、INT131は、進行性核上性麻痺を有する対象において、異常なTauタンパク質またはTauタンパク質のフラグメントの凝集を減少させる。さらなる態様において、INT131は、脳における神経保護タンパク質の減少を軽減する。なおさらなる態様において、INT131は、脳由来神経栄養因子およびBcl 2の減少を減少させる。
【００９１】
別の態様において、進行性核上性麻痺を有する対象においてINT131の治療効果が観察される期間は、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、1年、1.25年、1.5年、1.75年、2年、2.25年、2.5年、2.75年、3年、3.5年、4年、4.5年および5年を含む。
【００９２】
1つの態様において、INT131は、ベシル酸塩の形態である。
【００９３】
別の態様において、治療有効量は、約0.1〜約10ミリグラムである。別の態様において、治療有効量は、約1〜約4ミリグラムである。別の態様において、治療有効量は、約2〜約3ミリグラムである。
【００９４】
別の態様において、治療有効量のINT131を含む組成物は、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に1回および2ヶ月に1回を含むがこれらに限定されない間隔で、それを必要とする対象に投与される。
【００９５】
別の態様において、治療有効量のINT131を含む組成物は、対象に経口投与される。さらに別の態様において、組成物は、その開示内容が明示的に参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開2013-0243865に開示されるものと実質的に同一である。
【００９６】
1つの態様において、INT-131は、他の治療と同程度に効果的、または他の治療よりも効果的に、進行性核上性麻痺を処置する。これらの治療は、進行性核上性麻痺の処置に関して承認されている治療および進行性核上性麻痺の処置のために開発中の治療を含む。これらの治療は、運動障害を処置するための医薬、精神障害を処置するための医薬、精神療法、言語療法、理学療法および作業療法を含むがこれらに限定されない。
【００９７】
運動障害を処置するための医薬は、テトラベナジン、抗精神病薬、例えばハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドンおよびクエチアピン、ならびに他の医薬、例えばアマンタジン、レベチラセタムおよびクロナゼパムを含むがこれらに限定されない。
【００９８】
精神障害を処置するための医薬は、抗うつ薬、例えばシタロプラム、フルオキセチンおよびセルトラリン、抗精神病薬、例えば、クエチアピン、リスペリドンおよびオランザピン、ならびに抗てんかん薬を含む気分安定薬、たとえばバルプロエート、カルバマゼピンおよびラモトリジンを含むがこれらに限定されない。
【００９９】
精神療法は、対象が行動障害、うつおよび自殺願望を管理するのを助ける話し合い療法を含むがこれに限定されない。
【０１００】
言語療法は、対象の明瞭発声能力の改善、ならびに飲食および嚥下に使用する筋肉の機能改善および管理を含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
理学療法は、強度、柔軟性、バランスおよび協調性の強化、転倒リスクの軽減ならびに運動障害の重篤度を下げる姿勢改善を含むがこれらに限定されない。
【０１０２】
作業療法は、機能的能力を改善する補助装置、例えば手すりおよび運動技能を失った対象のための飲用器具の使用を含むがこれらに限定されない。
【０１０３】
別の態様において、INT-131は、本明細書に列挙される1つまたは複数の治療と組み合わせて、それを必要とする態様に投与される。
【０１０４】
（例えば、本明細書に記載されるPSPを特定または診断する技術のいずれかを用いて）PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断された対象を選択する工程、および治療有効用量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を選択された対象に投与する工程を含む、対象を処置する方法もまた、本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの態様において、PSPを有すると特定または診断された対象は、過去に受けた（異なる）PSP治療処置からの利益を享受しなかった者である。
【０１０５】
（例えば、本明細書に記載されるPSPを発症する高いリスクを有する対象を特定する技術のいずれかを用いて）PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を発症する高いリスクを有すると特定された対象を選択する工程、および治療有効用量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を選択された対象に投与する工程を含む、対象を処置する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１０６】
（例えば、本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の対象がPSPを有することを診断もしくは特定する技術のいずれかを実施することによって、または本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の対象がPSPを発症する高いリスクを有することを特定する技術のいずれかを実施することによって）対象がPSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有するまたはPSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を発症する高いリスクを有すると診断または特定する工程、および治療有効用量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を、診断または特定された対象に投与する工程を含む、対象を処置する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１０７】
本明細書に記載される処置方法のいずれかのいくつかの態様において、この方法は、（例えば、同様の神経学的障害（例えば、PSP）を有するが異なる処置が行われた同様の対象における合併症を発症するリスクと比較して）対象において合併症を発症するリスクを低下させ得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、対象において式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体の負の副作用（例えば、体重減少または気分変動）を軽減する薬剤を対象に投与する工程を含み得る。
【０１０８】
本明細書に記載される処置方法のいずれかのいくつかの態様において、この方法は、（例えば、同様の神経学的障害（例えば、PSP）を有するが異なる処置が行われている同様の対象と比較して）対象の寿命を延長し得る。本明細書に記載される処置方法のいずれかのいくつかの態様において、この方法は、（例えば、処置前の対象の運動機能と比較して）対象の運動機能を改善する。
【０１０９】
本明細書に記載される処置方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、うつ、脅迫性行動および／またはアパシーを処置するための薬剤を対象に投与する工程を含み得る。本明細書に記載される処置方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、眼刺激および／または閉眼症状を軽減する薬剤を対象に投与する工程を含み得る。本明細書に記載される処置方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、体重減少を軽減するための処置または誤嚥性肺炎を発症するリスクを低下させるための処置を対象に行う工程を含み得る。
【０１１０】
（例えば、本明細書に記載されるPSPのステージを決定するための技術のいずれかを実施することによって）PSPの初期ステージ（例えば、発症前PSPまたは推定PSP）を有する対象を特定する工程、および治療有効用量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を特定された対象に投与する工程を含む、（例えば、同様のPSPステージを有するが異なる処置が行われた同様の対象と比較して）対象におけるPSPの進行速度を低下させる方法もまた、提供される。
【０１１１】
治療有効用量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を、（例えば、本明細書に記載される技術のいずれかを用いて）PSPの初期ステージ（例えば、発症前PSPまたは推定PSP）を有すると特定または診断された対象に投与する工程を含む、（例えば、同様のPSPステージを有するが異なる処置が行われた同様の対象と比較して）対象におけるPSPの進行速度を低下させる方法もまた、提供される。
【０１１２】
（例えば、本明細書に記載される対象においてPSPを特定または診断するための技術のいずれかを用いて）PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有すると特定または診断された対象を選択する工程、および選択された対象に対して、治療有効用量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を選択する工程を含む、対象に行う処置を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１１３】
（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の、対象がPSPを発症する高いリスクを有することを特定するための技術のいずれかを用いて）PSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を発症する高いリスクを有すると特定された対象を選択する工程、および治療有効用量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を用いる処置に関して、選択された対象を選択する工程を含む、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を用いる処置を行う対象を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１１４】
（a）第1の時点で対象から得られたサンプルにおいて（例えば、免疫アッセイを実施することによって）1つまたは複数のバイオマーカー第1のレベルを決定する工程、（b）第1の時点の後に治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を対象に投与する工程、および（c）第2の時点で対象から得られたサンプルにおいて（例えば、免疫アッセイを実施することによって）1つまたは複数のバイオマーカーの第2のレベルを決定する工程であって、第2の時点は、第1の時点より後かつ工程（b）より後に発生する工程を含み、第2のレベルが第1のレベルとほぼ同一であるか、第1のレベルと比較して減少しているか、または第1のレベルの±20％以内（例えば、±15％以内、±10％以内もしくは±5％以内）である場合に、投与された式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体が有効であると特定される、PSPを有する対象において処置の効果を決定する方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの態様において、PSPを有する対象において処置の効果を決定する方法は、（a）第1の時点で対象から得られた血液または脳脊髄液を含むサンプルにおいて（例えば、免疫アッセイを実施することによって）ニューロフィラメント軽鎖の第1のレベルを決定する工程、（b）第1の時点の後に治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を対象に投与する工程、および（c）第2の時点で対象から得られた血液または脳脊髄液を含むサンプルにおいて（例えば、免疫アッセイを実施することによって）ニューロフィラメント軽鎖の第2のレベルを決定する工程であって、第2の時点は、第1の時点より後かつ工程（b）より後に発生する工程を含み、第2のレベルが第1のレベルとほぼ同一であるか、第1のレベルと比較して減少しているか、または第1のレベルの±20％以内（例えば、±15％以内、±10％以内もしくは±5％以内）である場合に、投与された式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体が有効であると特定される。
【０１１５】
異なる時点でPSP（例えば、本明細書に記載されるPSPのタイプのいずれか）を有する対象から得られた血液または脳脊髄液を含む異なるサンプルにおいて（例えば、免疫アッセイを実施することによって）バイオマーカーの2つまたはそれ以上のレベルを決定する工程を含む、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む処置を受けているPSPを有する対象をモニタリングする方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの態様において、バイオマーカーは、ニューロフィラメント軽鎖である。これらの方法のいくつかの態様はさらに、対象の脳においてMRI、CT走査またはPET走査を実施する工程を含み得る。
【０１１６】
いくつかの態様において、処置の効果を決定する方法または対象をモニタリングする方法はさらに、（本明細書に記載される例示的な技術またはメトリクスのいずれかを用いて）対象におけるPSPの1つまたは複数のさらなる症状（例えば、本明細書に記載されるPSPの症状のいずれか）の重篤度、期間および／または頻度を評価する工程を含み得る。
【０１１７】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様はさらに、理学療法、言語療法（speech therapy）および言語療法（language therapy）、作業療法を実施する、ならびに／または対象に抗うつ薬を投与する工程を含み得る。
【０１１８】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を選択する工程、および（例えば、本明細書に記載される用量または投与頻度のいずれかを用いて）治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を選択された対象に投与する工程を含む、対象を処置する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１１９】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、およびその特定の対象のために、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を選択する工程を含む、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）に行う処置を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１２０】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して、特定された対象を選択する工程を含む、処置を行う対象を選択する方法が、本明細書に提供される。
【０１２１】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して、特定された対象を選択する工程を含む、臨床試験に参加させる対象を選択する方法が、本明細書に提供される。
【０１２２】
対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを決定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置が、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルとの比較で血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有さない対象と比較して、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）との比較でサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象において有効である可能性が高いことを決定する工程を含む、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）において処置の効果を予測する方法が、本明細書に提供される。
【０１２３】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルを決定する工程、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第2のレベルを決定する工程であって、対象は、第1の時点と第2の時点の間で、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む少なくとも1つ（例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つまたは少なくとも10）の用量の薬学的組成物を投与される工程、および薬学的組成物が、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して減少した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象において有効であることを特定する工程を含む、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）において処置の効果を決定する方法が、本明細書に提供される。
【０１２４】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を選択する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を、選択された対象に投与する工程を含む、対象を処置する方法が、本明細書に提供される。
【０１２５】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を特定する工程、および特定された対象のために、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を選択する工程を含む、対象に行う処置を選択する方法が、本明細書に提供される。
【０１２６】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して、特定された対象を選択する工程を含む、処置を行う対象を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１２７】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して、特定された対象を選択する工程を含む、臨床試験に参加させる対象を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１２８】
それ以外の定義がなされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書には、本発明において使用される方法および材料が記載されているが、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用され得る。材料、方法および実施例は例にすぎず、限定を意図したものではない。本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースのエントリーおよび他の参考資料は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。相反する場合、定義を含めて、本明細書が優先される。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【０１２９】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質およびニューロフィラメント軽鎖タンパク質を検出する方法
ニューロフィラメントは、IV型中間径フィラメントでありかつヘテロポリマーである。ニューロフィラメントは、脳において発現され、神経細胞に特有である。中枢神経系のニューロフィラメントは、ニューロフィラメント重鎖（NFH）、ニューロフィラメント中鎖（NFM）、ニューロフィラメント軽鎖（NFL）およびα-インターネキシンを含む。末梢神経系のニューロフィラメントは、NFH、NFM、NFLおよびペリフェリンを含む。ニューロフィラメントは、軸索の管径の維持、軸索の半径方向への成長および軸索に沿う電気インパルスの細胞内伝達に重要である（Eyer and Peterson, Neuron 12: 389-405, 1994; Ohara et al., J. Cell Biol. 121: 387-395, 1993; Zhu et al., Exp. Neurol. 148: 299-316, 1997）。
【０１３０】
NFL遺伝子内の変異は、シャルコー・マリー・トゥース病、脱髄型1F（CMT1F）およびシャルコー・マリー・トゥース病、軸索型2E（CMT2）を引き起こすことが示されている。NFL遺伝子内の変異は、ニューロンにおけるニューロフィラメントの集合に影響する（Sasaki et al., Hum. Mol. Genet. 15: 943-952, 2006およびYates et al., Eur. J. Cell Biol. 88: 193-202, 2009）。
【０１３１】
中および重サブユニットと共に、ニューロフィラメント軽鎖は、神経細胞骨格のスキャホールドタンパク質の1つであり（Teunissen et al., Mult. Scler. 18(5): 552-556, 2012）、軸索損傷後に細胞外空間に放出される。
【０１３２】
ヒトニューロフィラメント軽鎖のcDNA配列およびタンパク質配列は、それぞれ、SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2で提供される。マウスニューロフィラメント軽鎖のcDNA配列およびタンパク質配列は、それぞれ、SEQ ID NO:3およびSEQ ID NO:4で提供される。
【０１３３】
ヒトニューロフィラメント軽鎖cDNA配列（SEQ ID NO:1）
2020515639.tif 000006
2020515639.tif 000007
【０１３４】
ヒトニューロフィラメント軽鎖アミノ酸配列（SEQ ID NO:2）
2020515639.tif 000008
【０１３５】
マウスニューロフィラメント軽鎖cDNA配列（SEQ ID NO:3）
2020515639.tif 000009
【０１３６】
マウスニューロフィラメント軽鎖アミノ酸配列（SEQ ID NO:4）
2020515639.tif 000010
【０１３７】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、サンプルまたはサンプル群（例えば、第1および第2の時点で対象から得られたサンプル）においてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルまたはレベル群（例えば、第1および第2のレベル）を決定するためのアッセイを実施する工程を含み得る。ニューロフィラメント軽鎖のレベルまたはレベル群を検出するために使用され得る非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。ニューロフィラメント軽鎖のレベルまたはレベル群を検出するために使用され得るさらなるアッセイは、当技術分野で公知である。
【０１３８】
市販の酵素連結免疫吸着アッセイ（UmanDiagnostics）は、対象由来の脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルまたはサンプル群においてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルまたはレベル群を測定するために使用され得る。電気化学発光（ECL）ベースのアッセイもまた、ニューロフィラメント軽鎖のレベルまたはレベル群を検出するために使用され得る。例えば、Lycke et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 64(3): 402-404, 1998; Teunissen et al., Neurology 72(15): 1322-1329, 2009; Disanto et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 87(2): 126-129, 2015; およびKuhle et al., Mult. Scler. 22(12): 1550-1559, 2016を参照のこと。ニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルまたはレベル群を検出するために実施され得る他のアッセイは、Kuhle et al., Clin. Chem. Lab Med. 54(10): 1655-166, 2016; およびGisslen et al., EBioMedicine 3: 135-140, 2016に詳細に記載されている単分子アレイ（Simoa）アッセイである。ニューロフィラメント軽鎖用のSimoaアッセイは、Quanterixから市販されている（NF-LIGHT（登録商標））。NF-LIGHT（登録商標）Quanterix Simoaアッセイは、ヒト対象由来の脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを検出するために使用されている。（Uman Diagnostics, Umea, Swedenから入手される）NF-LIGHT（登録商標）Quanteriz Simoaアッセイにおいて使用される抗体は、ヒト、マウス、ウシおよびマカクニューロフィラメント軽鎖タンパク質との交差反応性を示す。NF-LIGHT（登録商標）Quanterix Simoaアッセイは、デジタル免疫アッセイである。
【０１３９】
サンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを検出するために使用され得るさらなる非限定的なアッセイは、酵素連結免疫吸着アッセイ（ELISA）、高感度サンドイッチELISAアッセイ、電気化学発光（ECL）ベースのアッセイ、質量分析（MS）、ウェスタンブロット、蛍光活性化細胞選別（FACS）、免疫組織化学を含む。
【０１４０】
対象から得られたサンプル（例えば、本明細書に記載される例示的なサンプルのいずれか）におけるニューロフィラメント軽鎖のレベルまたはレベル群を検出するために使用される他のアッセイは、免疫アッセイ（例えば、酵素連結免疫吸着アッセイ、サンドイッチ酵素連結免疫吸着アッセイおよび免疫沈降）ならびにプロテオミクス技術を含む。
【０１４１】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の検出
血清、血漿または血液サンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖（NFL）を検出するためのアッセイ
単分子アレイ（Simoa）アッセイは、低いニューロフィラメント軽鎖濃度の正確な定量を可能にする高感度アッセイである（Disanto et al., Ann. Neurol. 81(6): 857-870, 2017; Rohrer et al., Neurology 87(13): 1329-1336, 2016; およびNovakova et al., Neurology 89(22): 2230-2237, 2017）。
【０１４２】
捕捉モノクローナル抗体（mAB）47:3を緩衝液交換し、0.3 mg/mLに希釈する。4 x 106個の常磁性ビーズ（Quanterix Corporation）を緩衝液交換し、0.5 mg/mL 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（Quanterix）を用いて活性化し、その後に室温で30分間インキュベートする（HulaMixer, Thermo Fischer Scientific）。希釈された捕捉mAB 47:3を、室温で2時間、ミキサー上でのインキュベートにより、洗浄および活性化した常磁性ビーズに結合させる。インキュベート後、ビーズを、磁気セパレータを用いて3回洗浄し、ブロックする。次に、結合させたビーズを懸濁し、4℃で保存する。
【０１４３】
Simoaアッセイは、Simoa HD-1機器（Quanterix）においてtwo-step Assay Neat 20プロトコルを用いて実行する。簡単に説明すると、Tris緩衝生理食塩水（TBS）、0.1％ Tween 20、1％ミルク粉末、400μg/mL Heteroblock（Omega Biologicals）中100μLのキャリブレーター／サンプル、TBS、0.1％ Tween 20、1％ミルク粉末、300μg/mL Heteroblock中25μLの結合させたビーズ、および20μLのmAB 2:1（TBS、0.1％ Tween 20、1％ミルク粉末、300μg/mL Heteroblock中0.1μg/mL）を35分15秒間インキュベートする（1カデンス45秒間を47カデンス）。次に、この混合物を洗浄する。その後、100μLのストレプトアビジン結合β-ガラクトシダーゼ（150 pM; Quanterix）を添加し、その後に5分15秒間（7カデンス）インキュベートし、洗浄する。その後、この混合物をSimoa HD-1機器に設置する。読み取りの前に、25μLレゾルフィン β-D-ガラクトピラノシド（Quanterix）を添加する。キャリブレーター曲線を、NFL ELISA（NF-Light, UmanDiagnostics）からの標準を用いて構築する。サンプルおよびキャリブレーターを、二連で測定する。
【０１４４】
NFLレベルを、正規仮定（normal assumption）に合致するよう対数変換する。健常対照におけるsNflの分布を、Rigby and Stasinopoulous, Stat Med 23: 3053-3076, 2004にしたがいBox-Cox t分布を用いて、ロケーション、スケールおよび形状に関する一般化加法モデル（Generalized Additive Models for Location, Scale and Shape; GAMLSS）によってモデル化し、3次スプラインおよびパーセンタイルを得る。
【０１４５】
アッセイ内およびアッセイ間のばらつきを定量化するために、健常対照から100個の無作為サンプルを抽出することによってブートストラップを適用する。
【０１４６】
線形回帰モデルを使用して、log sNFLとの関係を調査する。同様に、線形一般化推定方程式（GEE）モデルを使用して、log sNFLとの関係を調査する。
【０１４７】
超高感度Simoaアッセイによる血中NFLの測定
血清Nflレベルを、横断血液サンプルにおいて調査する。
【０１４８】
市販のELISA（UmanDiagnostics NF-light（登録商標）アッセイ）は、2つの高度に特異的、非競合的なモノクローナル抗体（47:3および2:1）を使用して脳脊髄液（CSF）サンプル中の可溶性NFLを定量する。CSFサンプルを分析するためにこのアッセイを使用することで、対照に対してMSの異なるステージの患者を区別する上でNFLがNFHよりも高感度であることが見いだされた（Kuhle et al., Mult Scler 19: 1597-1603, 2013）。UmanDiagnosticsと共に、臨床状況に関連する濃度の血清中NFLの定量に適した高感度電気化学発光（ECL）ベースのNFLアッセイを構築した（Gaiottino et al., PLoS One 2013, 8(9): e75091, 2013; およびDisanto et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 87(2): 126-129, 2015）。HD-1分析機は、単分子アレイ（Simoa）および単体化された捕捉マイクロビーズの同時計数に基づく（Rissin et al., Nat Biotechnol 28: 595-599, 2010）。この機器は、従来の免疫アッセイプラットフォームのそれと同等の費用で、構築された常磁性マイクロビーズベースの試薬ロボディクスに、アレイ消耗品および光学系を用いる免疫アッセイをデジタル化する新しい画像化モジュールを統合する（Wilson et al., J Lab Autom 21(4): 533-547, 2015）。このシステムは、利用者が開発したカスタム試薬およびアッセイプロトコル、ならびに検証済アッセイキットのメニューに対応可能である。様々な疾患領域を網羅する免疫アッセイ範囲にわたって、全自動化されたSimoaアッセイは、≧4 logの測定範囲、一桁のCVおよびフェムトグラム／ミリリットル範囲の感度を示した（Wilson et al., J Lab Autom 21(4): 533-547, 2015）。したがって、Simoa HD-1分析機は、従来の蛍光、化学発光およびECL免疫アッセイ機器よりもおよそ3 log高感度である。
【０１４９】
参照レベル
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、参照レベルは、神経学的障害（例えば、MS）または神経組織損傷を有すると診断または特定され、神経学的障害（例えば、MS）または神経組織損傷の家族歴を有さない対象（例えば、18歳〜70歳の対象）から得られた同様のサンプルにおいて検出されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルであり得る。いくつかの態様において、参照レベルは、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質のしきいレベルであり得る。
【０１５０】
（例えば、血清を含むサンプルにおける）ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルは、約10 pg/mL〜約35 pg/mL（例えば、約10 pg/mL〜約30 pg/mL、約10 pg/mL〜約25 pg/mL、約10 pg/mL〜約20 pg/mL、10 pg/mL〜約15 pg/mL、15 pg/mL〜約35 pg/mL、約15 pg/mL〜約30 pg/mL、約15 pg/mL〜約25 pg/mL、約15 pg/mL〜約20 pg/mL、約20 pg/mL〜約35 pg/mL、約20 pg/mL〜約30 pg/mL、約20 pg/mL〜約25 pg/mL、約25 pg/mL〜約35 pg/mL、または約25 pg/mLまたは約30 pg/mL）である。
【０１５１】
いくつかの態様において、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルは、健常対象（例えば、疾患（例えば、本明細書に記載される神経学的障害または神経組織損傷のいずれか）を有すると診断または特定されておらず、障害または疾患（例えば、神経学的疾患または障害）の症状を示しておらず、神経学的疾患または障害を発症する高いリスクを有するとみなされない対象）の集団における同様のサンプルにおいて検出されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルのパーセンタイル値（例えば、平均値、99％パーセンタイル、95％パーセンタイル、90％パーセンタイル、85％パーセンタイル、80％パーセンタイル、75％パーセンタイル、70％パーセンタイル、65％パーセンタイル、60％パーセンタイル、55％パーセンタイルまたは50％パーセンタイル）であり得る。
【０１５２】
いくつかの態様において、参照レベルは、より早期の時点で対象から得られた同様のサンプルにおいて検出されるニューロフィラメント軽鎖のレベルであり得る。
【０１５３】
CHS-131（INT-131）
CHS-131は、例示的な式（I）の化合物である。
【０１５４】
1つの局面において、CHS-131は、神経学的障害（例えば、多発性硬化症（MS）、再発寛解型MS（RRMS）もしくはアルツハイマー病）もしくは神経組織損傷を有すると診断された対象、または神経学的障害（例えば、多発性硬化症（MS）、再発寛解型MS（RRMS）もしくはアルツハイマー病）もしくは神経組織損傷の症状を示さない対象において神経炎症を減少させる。いくつかの態様において、対象は、早期ステージの神経学的障害または早期ステージもしくは軽度の神経組織損傷を有すると特定または診断され得る。
【０１５５】
いくつかの態様において、CHS-131の投与は、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）において脳の萎縮または変性を減少させる。いくつかの態様において、CHS-131の投与は、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）において黒質、淡蒼球、視床下核および／または小脳の萎縮または変性を減少させる。いくつかの態様において、CHS-131の投与は、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）の脳における皮質萎縮を減少させる。
【０１５６】
1つの局面において、CHS-131の投与は、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）において合併症（例えば、心血管疾患、2型糖尿病）を発症するリスクを低下させる。
【０１５７】
1つの態様において、CHS-131は、他の治療と同等に効果的にまたは他の治療よりも効果的に、神経学的障害または神経組織損傷を処置する。これらの治療は、神経学的障害または神経組織損傷（例えば、本明細書に記載される神経学的障害のいずれか）の処置に関して承認された治療および神経学的障害または神経組織損傷（例えば、本明細書に記載される神経学的障害のいずれか）の処置のために開発中の治療を含む。
【０１５８】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、治療有効量の式（I）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物は、1つまたは複数のさらなる処置（例えば、本明細書に記載される他の例示的な処置または治療のいずれか）と共に、対象に同時投与され得る。
【０１５９】
さらなる処置方法
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知のニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を選択する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物（例えば、本明細書に記載される用量または頻度のいずれかを用いて、例えば、CHS-131）を、選択された対象に投与する工程を含む、対象を処置する方法が、本明細書に提供される。
【０１６０】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を選択する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物（例えば、本明細書に記載される用量または頻度のいずれかを用いて、例えば、CHS-131）を、選択された対象に投与する工程を含む、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を処置する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１６１】
対象に行う処置を選択する方法
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を、特定された対象のために選択する工程を含む、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）に行う処置を選択する方法が、本明細書に提供される。
【０１６２】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を、特定された対象のために選択する工程を含む、対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）に行う処置を選択する方法もまた、本明細書に提供される。第1および第2のサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを検出する工程を含む方法のいずれかにおいて、当業者は、例えばサンプルが同等であるべき（例えば、両方のサンプルが血清サンプルである、両方のサンプルが血液サンプルである、両方のサンプルが血漿サンプルである、または両方のサンプルが脳脊髄液サンプルである）ことを理解するであろう。
【０１６３】
これらの方法のいくつかの態様はさらに、特定された対象に1つまたは複数の用量（例えば、少なくとも2つ、少なくとも5つまたは少なくとも10の用量）の選択された薬学的組成物を投与する工程を含む。これらの方法のいくつかの態様はさらに、特定された対象の臨床記録に選択された薬学的組成物を記録する工程を含む。
【０１６４】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルと比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して、特定された対象を選択する工程を含む、処置を行う対象を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１６５】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置に関して、特定された対象を選択する工程を含む、処置を行う対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１６６】
ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベル（例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知のニューロフィラメント軽鎖タンパク質の例示的な参照レベルのいずれか）と比較して、対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体（例えば本明細書に記載される用量または頻度のいずれかを用いる、例えば、CHS-131）を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して、特定された対象を選択する工程を含む、臨床試験への参加に関して対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１６７】
第1の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質の第1のレベルと比較して、第2の時点で対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇した第2のレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象（例えば、本明細書に記載される対象のいずれか）を特定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体（例えば本明細書に記載される用量または頻度のいずれかを用いる、例えば、CHS-131）を含む薬学的組成物の投与を含む臨床試験への参加に関して、特定された対象を選択する工程を含む、臨床試験への参加に関して対象を選択する方法もまた、本明細書に提供される。
【０１６８】
予測方法
対象から得られた脳脊髄液、血液、血清または血漿を含むサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖タンパク質のレベルを決定する工程、および治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む薬学的組成物を用いる処置が、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルとの比較で血液、血清または血漿を含むサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有さない対象と比較して、ニューロフィラメント軽鎖タンパク質の参照レベルとの比較でサンプルにおいて上昇したレベルのニューロフィラメント軽鎖タンパク質を有する対象において効果的である可能性がより高いことを決定する工程を含む、対象における処置の効果を予測する方法が、本明細書に提供される。
【０１６９】
いくつかの局面において、この方法は、第2の時点で脳脊髄液、血液、血清または血漿を含む第2のサンプルを対象から得る工程、および決定工程を繰り返す工程を含み得る。
【０１７０】
組成物およびキット
本明細書に記載される化合物のいずれかの少なくとも1つの式（I）の化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）および本明細書に記載される方法のいずれかを実施するための指示書もまた、本明細書に提供される。いくつかの態様において、組成物（例えば、薬学的組成物）は、滅菌バイアルまたは充填済注射器に収容され得る。
【０１７１】
いくつかの態様において、組成物（例えば、薬学的組成物）は、異なる投与経路（例えば、頭蓋内、静脈内、皮下または筋内）用に配合される。いくつかの態様において、組成物（例えば、薬学的組成物）は、薬学的に許容される塩（例えば、リン酸緩衝化塩）を含み得る。いくつかの態様において、組成物（例えば、薬学的組成物）は、そのプロドラッグまたは異性体を含み得る。例えば、患者により必要とされるおよび忍容される用量および頻度に依存して、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかの単回または複数回投与が対象に与えられ得る。薬学的組成物の用量は、状態、疾患または症状を効果的に処置または軽減するのに十分な量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を提供すべきである。
【０１７２】
治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む1つまたは複数（例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、12、14、16、18、20）の本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかを含むキットもまた、本明細書に提供される。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するための指示書を含み得る。いくつかの態様において、キットは、少なくとも1つの用量の本明細書に記載される組成物（例えば、薬学的組成物）のいずれかを含み得る。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかを投与するための注射器を提供し得る。本明細書に記載されるキットはそのように限定されず、他のバリエーションが当業者に明らかであろう。
【０１７３】
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、これらは特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１７４】
実施例1：INT131はアディポネクチンレベルが低下した患者におけるアディポネクチンの強力な上方調節因子である
方法
アディポネクチンレベルを測定する無作為化、二重盲検、プラセボ制御、24週間研究を実施した。この研究は、2週間の導入期間、24週間の二重盲検処置期間および2週間の追跡期間を有するものであった。患者のアディポネクチンレベルが低下する疾患である2型糖尿病（TD2）を有する367名の対象を、0.5、1、2もしくは3ミリグラム（「mg」）のINT131べシル酸塩、45 mgのピオグリタゾンまたはプラセボのいずれかを24週間毎日投与するよう無作為に割り当てた。アディポネクチンレベルを測定するために、第0、2、6、12および24週に採血を行った。
【０１７５】
この研究の結果は、1、2および3 mg用量のINT131が、プラセボと比較して統計的に有意なHbA1cレベルの低下をもたらしたことを示した。さらに、この研究は、2および3 mg用量のINT131が、TD2に関するFDA承認処置である45 mgのピオグリタゾンと少なくとも同程度にHbA1cレベルを低下させることを示した。DePaoli, et al. Diabetes Care 2014; 37: 1918-192を参照のこと。したがって、2および3 mg用量のINT131は、TD2の処置に関して有効である。
【０１７６】
アディポネクチンの結果
ベースライン（第0週）における平均アディポネクチンレベルは、1.94マイクログラム／ミリリットル（「μg/mL」）であった。ベースラインおよび第24週の平均アディポネクチンレベル、ならびにベースライン（第0週）から第24週のアディポネクチンレベルの平均変化が、以下の表1に示されている。各グループにおいて試験されたサンプルの標準偏差が、（括弧）で示されている。平均ベースラインアディポネクチン値は、処置グループ間で同等であった。
【０１７７】
（表１）アディポネクチン血清レベルの変化
2020515639.tif 000011
【０１７８】
1 mg、2 mgおよび3 mg用量のINT131とプラセボの処置比較は、統計的に有意であった（p≦0.0109）。これは、INT131を用いた処置が、アディポネクチンレベルが低下する疾患（例えば、TD2）に罹患した患者においてアディポネクチンレベルを統計的に有意に増加させることを示している。したがって、INT131は、低下したアディポネクチンレベルの増加が有益であり得る疾患（例えば、進行性核上性麻痺）を有する患者を処置する上で治療的に有効である。
【０１７９】
さらに、0.5 mg、1 mgおよび3 mg用量のINT131とピオグリタゾン45 mgの処置比較も、統計的に有意であった（p≦0.0408）。したがって、INT131によるアディポネクチンレベルの用量依存的な増加は、ピオグリタゾンから得られる増加から独立したものである。
【０１８０】
結論
血清アディポネクチンに対する処置の効果を評価し、選択的PPARγ調節因子としてのINT131とピオグリタゾン45 mgの相対的能力のより直接的な比較を行った。LOCF（最終観察補完（last observation carried forward））を用いたベースラインから第24週までのアディポネクチンの平均変化は、プラセボ群については0.05μg/mL、INT131 0.5 mg群については0.56μg/mL、INT 131 1 mg群については1.28μg/mL、2 mg群については3.27μg/mL、INT131 3 mg群については3.83μg/mL、ピオグリタゾン45 mg群については2.96μg/mLであった。したがって、ピオグリタゾン45 mgとほぼ等価であるINT131用量が2 mg〜3 mgの間であるHbA1cに対する効果とは量的に異なる様式で、アディポネクチンレベルの増加に関しては、1 mg〜2 mgの間のINT131の用量が、ピオグリタゾン45 mgと等価であった。
【０１８１】
驚くべきことに、2または3 mgのいずれかのINT131の投与は、少なくとも22倍量のピオグリタゾンの投与よりも大きな、血清アディポネクチンレベルの上方調節をもたらした。少量のINT131は、アディポネクチンレベルが低下する疾患の処置に関して、アディポネクチンレベルを増加させる他の薬物と少なくとも同程度に有効である。INT131は他のPPARγアゴニストよりも容易に血液脳関門を通過し、同じアディポネクチン増加を達成するのにより少ないINT131が必要となり、かつINT131は他のPPARγアゴニストよりも少ない副作用を有するので、INT131は、神経学的疾患に対する優れた処置である。
【０１８２】
1、2または3 mgのINT131の投与は、アディポネクチンレベルの低下の予防もしくは阻害、またはアディポネクチンレベルの増加が有益であり得る疾患（例えば、進行性核上性麻痺）に罹患した患者を処置する。
【０１８３】
実施例2：INT131は健常な対象におけるアディポネクチンの強力な上方調節因子である
方法
血清アディポネクチンレベルに対するINT131の効果を決定する研究を実施した。30名の健常対象を、プラセボ、0.1 mg INT131、1 mg INT131または4 mg INT131のいずれかを14日間毎日投与されるよう無作為に選択した。アディポネクチンレベルを測定するために、第1、4、8および14日に採血を行った。
【０１８４】
結果
第1日〜第14日まで、プラセボおよび0.1 mg INT131の投与は、血清アディポネクチンレベルに有意な変化をもたらさず、さらに0.1 mg INT131の投与は、プラセボに対してアディポネクチンレベルに有意な変化をもたらさなかった。図1を参照のこと。しかし、1 mgまたは4 mg INT131の投与は、プラセボに対する血清アディポネクチンレベルの有意な変化および第1日〜第14日の間の有意な変化をもたらした。したがって、INT131の投与は、健常個体（すなわち、疾患または障害の結果としてアディポネクチンレベルが低下していない対象）においてアディポネクチンを上方調節することができる。
【０１８５】
対象のアディポネクチンレベルが疾患または障害により低下していない場合でさえもINT131はアディポネクチンを上方調節するので、進行性核上性麻痺を有する対象におけるアディポネクチンの上方調節は、この疾患の兆候および症状の進行を遅らせるのに有益であり得る。
【０１８６】
実施例3：INT131は神経変性疾患において神経保護的でありPSPの処置に有用である
方法
ロシア内の21ヶ所で、227名の未処置成人対象（平均31歳［18〜50歳の範囲］；女性65％）を、3つのアーム：3 mgの経口CHS-131（n=76）；1 mgの経口CHS-131（n=76）；プラセボ（n=75）、の1つに無作為化した。97％が第1部を完遂した。参加基準：≦3年の再発寛解型多発性硬化症（RRMS）、≧1の参加1年以内のガドリニウム陽性病巣、およびスクリーニング時のEDSS≦6。患者は、新しい炎症病巣を発見するために、造影剤を用いたMRI試験を毎月受けた。すべてのMRIは、Buffalo Neuroimaging Center（Buffalo, NY）において読み取り盲検で行った。CE病巣に加えて、画像を、累積新規／拡大T2病巣、および連続皮質・全脳容量分析に関して採点した。
【０１８７】
結果
CHS-131処置は、6ヶ月間にわたり累積CE病巣の用量依存的な減少をもたらした（完全症例分析）。毎日3 mgは、CE病巣量を、プラセボ（7.8［LSMean 6.49］）に対して52％減少（4.2病巣［LSMean 3.10］）させた（p=0.003）。1 mg処置は、それよりも弱く、プラセボに対して21％の減少であった（7.6［LSMean 5.15］）（p=ns）。新規／拡大T2病巣は、プラセボと比較して30％（3 mg）（p=0.0767）および14％（1 mg）（p=ns）減少した。
【０１８８】
その用量依存的な抗神経炎症効果に加えて、CHS-131処置は、6ヶ月で灰白質体積の損失を軽減するようであった。プラセボと比較して、3 mgコホートにおいて34.2％少ない皮質体積損失および50％少ない全脳体積損失がみられた。1 mg処置群における体積損失は、6ヶ月でプラセボと同等であった。図2を参照のこと。
【０１８９】
これらのデータは、CHS-131が神経保護的であることを示している。したがって、進行性核上性麻痺を有する対象へのCHS-131の投与は、この疾患の兆候および症状の進行を遅らせるのに有益であり得る。
【０１９０】
他の態様
本発明はその詳細な説明に関連して説明されてきたが、上記説明は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであることが理解されるべきである。他の局面、利点および改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
2020515639.tif 000027
【図２】
2020515639.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月3日(2019.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
2020515639.tif 000029
2020515639.tif 000030
2020515639.tif 000031
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