(57)【要約】  ピペリジン−２，６−ジオン誘導体、その医薬組成物、及びそのクローン病における治療用途。【選択図】  無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000037
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000038
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ  ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000039
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨ２のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項４】
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000040
式（Ｉ）
【請求項５】
式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000041
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項６】
請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000042
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項７】
請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000043
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項８】
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000044
式（ＩＩ）
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000045
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１０】
請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000046
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１１】
請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000047
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１２】
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ジメチルアミノ乙基）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
クローン病の治療方法であって、
前記方法を必要とする被験体に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記クローン病は、軽度クローン病、中度クローン病、重度クローン病又は寛解期クローン病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体は、ヒトである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
固体製剤又は液体製剤の形式で前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記固体製剤は、錠剤、カプセル剤又はシュガーピルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記錠剤は、素錠、糖衣錠又はフィルムコーティング錠である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記液体製剤は、溶液剤又は懸濁剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
クローン病を治療するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、クローン病の治療に用いられる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０１６年１１月２４日に出願された中国特許出願２０１６１１０４１３１７．５（発明の名称：炎症性腸疾患の治療におけるピペリジン−２，６−ジオン誘導体の使用）の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、有機化学及び薬物化学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、消化器（ＧＩ）の慢性炎症性自己免疫疾患である。クローン病は、口腔から肛門までの消化管の任意部位に影響を与えることができる。顕微鏡下で、クローン病は、腸壁全体に影響を与える（経壁損傷）。慢性炎症は、クローン病患者の亜群では線維症を引き起こす場合があり、狭窄、瘻孔を含む合併症を伴い、繰り返し手術が必要な場合がある。クローン病は、向上する消化管悪性腫瘍リスクにと関連する。研究により、クローン病は、ＴＨ１（ｔｙｐｅ  １  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ，１型ヘルパー細胞）、ＴＨ１７（ｔｙｐｅ  １７  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ，１７型ヘルパー細胞）媒介細胞性免疫と関連することが発見された。
【０００４】
クローン病の臨床症状は多様であり、消化器症状、全身症状、腸管外症状及び合併症を含む。消化器症状は、主に下痢、腹痛、血便である。全身症状は、主に体重減軽、発熱、食欲不振、疲労、貧血等であり、青少年患者の場合、成長遅延の症状もある。合併症は、瘻孔、腹部膿瘍、腸管狭窄および閉塞、肛門周囲疾患、消化管出血がよく見られ、急性穿孔が稀であり、病程が長いと癌化する恐れがある。大腸内視鏡検査では、一般的に分節性および非対称性の種々の粘膜炎症を呈し、そのうち特徴的な症状は、非連続病変、縦走潰瘍及び玉石様外観である。クローン病粘膜生検標本の組織病理学的変化は、主に以下の通りである。
（１）固有膜炎症性細胞が局所的不連続的浸潤を呈す。（２）裂溝潰瘍。（３）アフタ性潰瘍。（４）陰窩構造が異常で、腺体が過形成し、陰窩膿瘍があり、粘液分泌の減少が顕著でなく、幽門腺化生又はパネート細胞化生が見られる。（５）非乾酪性壊死性肉芽腫。（６）リンパ球と形質細胞を主とする慢性炎症性細胞浸潤が固有膜底部及び粘膜下層で深刻であり、リンパ濾胞形成が一般的である。（７）粘膜下リンパ管拡張。（８）神経節細胞過形成及び（又は）神経節周囲炎症。
【０００５】
軽度活動期クローン病の治療は、５−アミノサリチル酸類及びブデソニドを種とし、治療が無効である場合、中度活動期クローン病とみなされる。中度活動期クローン病の治療薬は、ホルモン（例えば、デキサメタゾン）が好ましく、無効又は依存の場合、メルカプトプリン類又はメトトレキサートと併用する。ＴＮＦ−αモノクローナル抗体は、上記ホルモン及び免疫療法が無効である場合、又はそれらに耐えられない患者に用いられる。重度活動期クローン病は、全身ホルモン、ＴＮＦ−αモノクローナル抗体及び手術治療を主とする。寛解期維持療法の薬物は、５−アミノサリチル酸類、メルカプトプリン類、及びＴＮＦ−αモノクローナル抗体を含む。
【０００６】
５−アミノサリチル酸類薬物（例えば、スルファサラジン及びメサラジン）の使用過程において、約５０％の患者に嘔吐、食欲不振、肝機能障害等の消化器疾患、溶血性貧血及び葉酸欠乏性貧血等の血液系疾患が発生することが発見された。また、サリチル酸骨格を有するため、サリチル酸類薬にアレルギー症状を示す病例に副作用（例えば、下痢、腹痛、アミラーゼ上昇及び腎機能障害等）が発生する可能性がある。また、スルファサラジンが男性不妊及び尿色の副作用をもたらすため、患者に精神的ストレスを与える。免疫抑制及び短期発効の特性により、ブデソニド又はアザチオプリンを用いてもよいが、短期間の使用に限られる。生物製剤の使用をやめると、疾患の反復発症を引き起こし、疾患の治療困難性を増加させる場合があり、患者に大きな経済的負担をもたらす懸念もある。モノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ及びアダリムマブ）は、高血圧、畏寒、発疹、発熱、頭痛、湿疹等をもたらす場合がある。インフリックスは、キメラ抗体であり、抗原性を示す可能性があるため、急性過敏性反応を引き起こすことがある。
【０００７】
小分子ＴＮＦ−α抑製剤（例えば、レナリドマイド、サリドマイド）は、治療クローン病の有効治療に適用できないことが実証された。（Ｃ．  Ｙａｎｇ  ｅｔ，  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１５；  ４１：１０７９−７０９３を参照）
【０００８】
クローン病は、慢性疾患であり、薬物治療には比較的長い時間がかかる。上記のデータより明らかであるように、クローン病の治療には長期的に有効な治療薬、特に、経口投与可能な薬がない。そこで、慢性疾患に対して最適化された標的性に優れたクローン病の治療法、より効果的な薬、又は安全性がより良好な薬が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ）又はトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発性炎症性腸疾患モデルは、クローン病の発症メカニズムの研究及びクローン病治療薬の開発評価に幅広く用いられている。詳細は、参考文献：ＴＮＢＳ誘発性ラット炎症性腸疾患モデルの構築（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．，  Ｊｕｌｙ  ２００８，  Ｖｏｌ  ３７  Ｎｏ．  ７）を参照されたい。上記参考文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
小分子ＴＮＦ−α抑製剤（例えば、レナリドマイド、サリドマイド）は、治療クローン病を有効に治療することできないことが実証された。（Ｃ．  Ｙａｎｇ  ｅｔ，  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１５；  ４１：１０７９−７０９３を参照）
【００１１】
本発明の一態様によれば、下記式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000002
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ  Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【００１２】
本発明の他の態様によれば、下記式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000003
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４はＨ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ７は−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【００１３】
本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000004
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８はＨ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ１１は−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
Ｒ１２はハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【００１４】
上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、全て本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体に該当する。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、並びに
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００１６】
本発明のさらなる態様によれば、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
【００１７】
本発明のさらなる態様によれば、クローン病の治療方法であって、上記方法を必要とする被験体に、治療有効量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本発明に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が開示される。
【００１８】
本発明のさらなる態様によれば、クローン病を治療するためのピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、クローン病を治療するための医薬組成物が開示される。
【００２０】
詳述
以下の説明において、各実施形態を全面的に理解できるように、ある具体的な内容を詳細に記載する。しかしながら、当業者は、これらの具体的な内容の一つ又は複数を利用せずに、他の手段や部材や材料等を使用しても実施の形態を実現できると理解すべきである。
【００２１】
本発明において、特別な説明がない限り、明細書全体及び特許請求の範囲においては、「含有する」及び「含む」という用語は開放的、包含的を意味し、即ち、「含有するが、これに限定されない」と解釈すべきである。
【００２２】
明細書全体において、記載されている「一実施形態」又は「実施形態」又は「他の実施形態」又は「ある実施形態」とは、少なくとも一つの実施形態には当該実施形態に関する具体的な参考要素、構成又は特徴を含むことを意味する。従って、明細書全体の異なるところに記載されている「一実施形態」又は「実施形態」又は「他の実施形態」又は「ある実施形態」という表現は、すべて同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構成又は特徴は、一つまたは複数の実施形態において適宜に組み合わせることができる。
【００２３】
別途で明確な記載がない限り、本発明明細書及び特許請求の範囲において用いる単数の冠詞である「一」（「ａ」、「ａｎ」と「ｔｈｅ」という英語に対応する）には、複数の対象を含むと理解すべきである。したがって、例えば、「ピペリジン−２，６−ジオン誘導体」を含む医薬組成物というのは、１種類、２種類、又は多種類のピペリジン−２，６−ジオン誘導体を含むことをいう。
【００２４】
定義
【００２５】
従って、反対する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載されている下記用語は以下の意味を有する。
【００２６】
用語「クローン病」とは、病因がまだ明らかではない慢性非特異的腸管免疫炎症性疾患である。より具体的な定義は、参考文献：炎症性腸疾患診断及び治療の合意意見（２０１２年・広州）（《胃腸病学》、２０１２年第１７卷第１２期、第７６３頁−第７８１頁）を参照されたい。その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２７】
疾患の重症度によると、クローン病は、軽度クローン病、中度クローン病又は重度クローン病であってもよい。疾患活動性の重症度によると、クローン病は、活動期クローン病又は寛解期クローン病に分けられてもよい。
【００２８】
クローン病の治療目標は、活動期のクローン病を寛解期に誘導すること（つまり、誘導緩和）及び／又は疾患を寛解期に維持すること（つまり、維持緩和）である。
【００２９】
臨床研究では、モントリオールＣＤ表現型法は、クローン病の分類方法である。具体的には、以下の通りである。
表１．  クローン病のモントリオール分類
2020500204.tif 000005
注：ａ時間の経過に伴いＢ１はＢ２又はＢ３に発展することがある。ｂＬ４は、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３と同時に存在することができる。ｃｐは肛門周囲疾患であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３と同時に存在することができる。
【００３０】
臨床では、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）により疾患活動性の重症度及び治療効果を評価することもできる。Ｂｅｓｔ  ＣＤＡＩ計算法を参照してもよい。具体的には、以下の通りである。
【００３１】
表２．  Ｂｅｓｔ  ＣＤＡＩ計算法
2020500204.tif 000006
注：ａヘマトクリット正常値は、中国人を基準とする。総点数は、各項目の点数の和である。ＣＤＡＩ＜１５０点は寛解期、ＣＤＡＩ≧１５０点は活動期を示す。１５０−２２０点は軽度、２２１−４５０点は中度、＞４５０点は重度を示す。
【００３２】
上記Ｂｅｓｔ  ＣＤＡＩ計算法に従って患者の疾患状態に対し採点する。臨床的寛解として評価する場合、本発明の寛解期クローン病に対応し、軽度活動として評価する場合、本発明の軽度クローン病に対応し、中度活動として評価する場合、本発明の中度クローン病に対応し、重度活動として評価する場合、本発明の重度クローン病に対応する。
【００３３】
本発明で命名された特定の化学基の前に付いた省略記号は、当該化学基に存在する総炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、総炭素数が１〜４個の炭素原子のアルキル基を示し、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、総炭素数が３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル基を示す。省略記号の総炭素数は、当該基に存在する置換基における炭素を含まない。
【００３４】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００３５】
用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基であり、炭素及び水素原子からなり、不飽和結合を含まず、１〜１２個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の他の部分に結合される。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。アルキル基の例示的な実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「哺乳動物」とは、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、及びヒト等の動物をいう。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトを含む。
【００３７】
用語「患者」とは、動物（例えば、ヒト）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ又はウマ）及び家畜（例えば、ウシ、ブタ及びヤギ）をいう。いくつかの実施形態において、患者は、雄性及び雌性を含む哺乳動物をいう。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【００３８】
本発明の用語「薬用」又は「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と相容性があり、且つ受験体に有害出ない担体、キャリアー、希釈剤、賦形剤及び／又は塩をいう。
【００３９】
「任意の」又は「任意に」とは以下に詳述する状況が出現する可能性も出現しない可能性もあるとともに、当該表現は前記事件又は状況が発生する場合も発生しない場合も含まれる。
【００４０】
「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」とは、既にＦＤＡにより許容され、人又は動物に投与できる、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等、医薬組合物を構成する場合副作用がない各形態の担体を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」とは、「薬学的に許容される酸付加塩」と「薬学的に許容される塩基付加塩」を含むことを意味する。
【００４２】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記酸付加塩は生物学又はその他の面において適合し、且つ無機酸又は有機酸を用いて形成するものである。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。前記有機酸は、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンカルボン酸、４−アセトアミドベンゼンカルボン酸、カンファン酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−水酸エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、粘液酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ガラクツロン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチル−１，５−ジスルホン酸、ナフチル−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフチル蟻酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記塩基加成塩は生物学又はその他の面において好適である。遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加してそれらの塩を製造する。無機塩基から誘導する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等が含まれるが、これらに限定されない。無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩であることが好ましい。有機塩基から誘導する塩は、第１級、第２級と第３級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、シクロアミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アンモニア、ｉ−プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンジルアミン、フェネチルジアミン、エチルジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、有機塩基は、ｉ−プロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンとカフェインである。
【００４４】
用語「溶媒又は溶媒混合物」とはいかなる溶媒を指す。いくつかの実施形態において、溶媒又は溶媒混合物は有機溶媒及び水を含み、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、酢酸、アニソール、酢酸ブチル、クメン、ギ酸エチル、ギ酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、酢酸プロピル、エチレングリコール及び１−メチル−２−ピロリドン、及びこのような溶媒の混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒又は溶媒混合物は、単一溶媒及び二元混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒又は溶媒混合物は、水又は有機溶媒の単一溶媒、及び水と有機溶媒の二元混合物である。
【００４５】
「医薬組合物」とは、本発明の化合物と、通常、生物活性化合物を人等の哺乳動物へ輸送する本分野において許容される媒体とから製造される製剤である。このような媒体は薬理的に許容されるすべての担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００４６】
「治療有效量」とは、特定の疾患若しくは病状、及び特定の疾病若しくは病状の症状を改善、減軽又は解消するか、或いは特定の疾患若しくは病状、又は特定の疾患若しくは病状の症状の発症を回避又は遅延する化合物又は組成物の量をいう。「治療有效量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、及び治療される哺乳動物の年齢によって異なるが、当業者はそれ自身の知識及び本明細書に基づいて確定することができる。
【００４７】
本明細書に用いられる「治療する」又は「治療」は、関連疾病又は障害を罹患する哺乳動物、好ましく人の関連疾患又は疾病状態を治療することをいい、
（ｉ）疾患又は疾病状態が哺乳動物に生じること（特に当該哺乳動物は前記疾病状態になりやすいが、まだこのような疾病状態になることが診断されていない場合）を予防すること、
（ｉｉ）疾患又は疾病状態を抑制し、即ちその発生を阻止すること、又は
（ｉｉｉ）疾患又は疾病状態を緩和し、即ち、疾病又は疾病状態を解消すること、
を含む。
【００４８】
本明細書に用いられるように、「疾患」と「疾病状態」という用語は互いに交換して使用することができるが、異なっていてもよい。特殊の疾患又は疾病状態は既知の致病因子を有しない可能性がある（したがって、病因学的に解釈することができない）ため、疾患ではなく、望ましくない疾病状態又は障害と見なされる（臨床医師によって既に特定の症状が多少診断されている）。
【００４９】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は一つ又は複数の不斉中心を有するので、鏡像異性体、非鏡像異性体、及びその他の立体異性体を生じることができ、絶対立体化学により、（Ｒ）−又は（Ｓ）−、又はアミノ酸の（Ｄ）−又は（Ｌ）−と定義することができる。本発明はすべて可能な異性体、及びそのラセミ体と光学的に純品を含む。キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試剤を用いて（＋）と（−）、（Ｒ）−と（Ｓ）−、又は（Ｄ）−と（Ｌ）−光学異性体を製造し、又は通常の技術、例えばキラルカラムのＨＰＬＣにより分割する。本明細書に記載されている前記化合物がアルケン二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、特に説明が無い限り、化合物がＥとＺ幾何異性体を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性体を含むことを意味する。
【００５０】
「立体異性体」とは、同じ結合で結合した同じ原子からなる化合物であって、互いに交換できない三次元構造が異なる化合物である。本発明において、各種の立体異性体及びその混合物を含む。
【００５１】
本発明に記載の化合物の置換基の番号は以下である。
2020500204.tif 000007
2020500204.tif 000008
【００５２】
式（Ｉ）中では、Ｒ１の置換位置は、番号４、５、６、７のうちの１つの位置又は複数の位置の組み合わせであってもよい。式（ＩＩ）中では、Ｒ４の置換位置は、位置４、５、６、７のうちの１つの位置又は複数の位置の組み合わせであってもよい。式（ＩＩＩ）中では、Ｒ８の置換位置は、位置４、５、６、７のうちの１つの位置又は複数の位置の組み合わせであってもよい。
【００５３】
以下の図面、説明及び請求項を参照すると、本発明の上記特徴、態様、利点及び他の特徴、態様、利点は理解しやすくなる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
一態様では、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000009
式（Ｉ）
式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ  Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000010
式（Ｉ）
式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２  ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000011
式（Ｉ）
式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨ２のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５７】
いくつかの実施形態において、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、
式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００５８】
他の態様では、いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導物及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000012
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000013
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示す。
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000014
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示す。
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００６１】
いくつかの実施形態において、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００６２】
他の態様では、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000015
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
Ｒ１２は、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000016
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示す。
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500204.tif 000017
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示す。
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００６５】
いくつかの実施形態において、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩から選択される、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００６６】
上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）和式（ＩＩＩ）で表される化合物は、いずれも本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体に属する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００６８】
他の態様では、いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
【００６９】
さらなる態様では、いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に治療有効量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の本発明に記載の医薬組成物を投与することを含む、クローン病の治療方法が開示される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１ｍｇ−１０ｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、クローン病の治療方法が開示される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１０ｍｇ−３０００ｍｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、クローン病の治療方法が開示される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１００ｍｇ−１０００ｍｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、クローン病の治療方法が開示される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ又は１０００ｍｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、クローン病の治療方法が開示される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、クローン病の治療方法が開示される。クローン病は、軽度クローン病、中度クローン病、重度クローン病又は寛解期クローン病である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、クローン病の治療方法が開示される。上記治療方法を必要とする被験体は哺乳動物である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、上記治療方法を必要とする被験体はヒトである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に治療有効量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の本発明に記載の医薬組成物を投与することを含む、クローン病の治療方法が開示される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、クローン病の治療方法が開示される。該方法では、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、クローン病の治療方法が開示される。以固体製剤又は液体製剤で本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する。
【００８０】
本発明のクローン病の治療方法に適用できる固体製剤の例示的な実例は、錠剤、カプセル剤及びシュガーピルを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明のクローン病の治療方法に適用できる錠剤の例示的な実例は、素錠、糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
本発明のクローン病の治療方法に適用できる液体製剤の例示的な実例は、溶液剤及び懸濁剤を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
他の態様では、いくつかの実施形態において、クローン病の治療に用いられるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００８４】
他の態様では、いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、クローン病の治療に用いられる医薬組成物が開示される。
【００８５】
本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体は、良好な治療作用を有する。
【００８６】
本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体は、より良好な安全性を有する。
【００８７】
本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体は、より良好な耐性を有する。
医薬組成物
【００８８】
いくつかの実施形態には、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体がクローン病の治療に用いられ哺乳動物に投与される場合の投与経路は非経口経路であってもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体がクローン病の治療に用いられ哺乳動物に投与される場合の投与経路は経口経路であってもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体がクローン病の治療に用いられ哺乳動物に投与される場合の投与経路は直腸内経路であってもよい。
【００９２】
いかなる形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、経口液剤、懸濁液、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸浣腸剤又は直腸座剤等で本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体を調製することができる。上記錠剤の例示的な実例は、素錠、糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の医薬組成物に用いられる薬学的に許容される担体の実例は、アメリカ食品医薬品局（ＰＤＡ）に承認された、ヒト又は動物に適用できるいかなるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁促進剤、安定剤、等浸透圧剤、溶媒又は乳化剤等医薬組成物に対する副作用のない各種形態の担体を含むが、これらに限定されない。治療用途に用いられる許容できる担体又は希釈剤は、薬物分野において知られているものであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９９０））に記載されており、その内容が全て参考により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、その所期の目的を達成できるいかなる方法で投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、鼻、関節内、脊柱内、経気管、眼投与、皮下、腹膜内、経皮又は舌下等の経路で行われる。投与経路は、非経口経路、経口経路及び直腸内経路であってもよい。投与量は取决于受験体の年齢、健康状況及び体重に依存し、並行治療を伴う場合、並行治療の種類、治療の頻度、及び所望の効果にも依存する。
【００９５】
適切な剤形は、カプセル剤、錠剤、ピル剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）、半固体製剤、散剤、顆粒剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤、洗剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤（ｔａｐｅ）、目薬、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤を含むが、これらに限定されず、当分野における既知方法により調製することができる。
【００９６】
特に経口投与に適したのは、普通の錠剤（素錠）、糖衣錠、フィルムコーティング錠、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース（ｊｕｉｃｅ）又は滴剤である。直腸投与に適したのは座剤である。非経口投与に適したのは溶液剤であり、油に基づく溶液又は水溶液、及び懸濁剤、乳剤又は移植剤である。局所使用に適したのは軟膏剤、クリーム剤又は散剤である。本発明の製品は、凍結乾燥されてもよく、得られた凍結乾燥物は、例えば注射剤に製剤化される。挙げられる製剤は、滅菌されていてもよいか、及び／又は補助剤（ａｓｓｉｓｔａｎｔ）、例えば、湿潤剤、防腐剤、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、染料、香味剤及び／又は他の活性成分、例えば、１種又は複数種のビタミンを含んでもよい。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口、経皮、粘膜、鼻、頬、舌下又は経口に用いられる錠剤、溶液剤、顆粒剤、パッチ剤、膏剤、カプセル剤、エアロゾル剤又は座剤に製剤化される。
【００９８】
医薬組成物に防腐剤、安定化剤、染料、甘味剤、着香料、香料などを加える。例えば、防腐剤としての安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びパラヒドロキシ安息香酸のエステルを添加できる。また、抗酸化剤と懸濁化剤を使用することができる。
【００９９】
異なる実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどは表面活性剤として用いられ、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、アルミン酸メチルケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として用いられ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などはスリップ剤として用いられ、ヤシ油、オリーブオイル、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆は懸濁化剤又は潤滑剤として用いられ、セルロース又は糖などのような糖類の誘導体である酢酸フタル酸セルロース、又はポリエチレンの誘導体である酢酸メチル−イソクロトン酸エステル共重合体は懸濁化剤として用いられ、またフタル酸エステルなどのような可塑剤は懸濁化剤として用いられる。
【０１００】
適切な投与経路は例えば経口投与、直腸投与、経膜投与、局所投与又は腸内投与を含み、非経口投与は、筋肉注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射及び髄膜注射、直接の心内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射又は眼内注射を含む。化合物を蓄積注射（ｄｅｐｏｔ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、浸透ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロマイグレーションを含める）貼り付けシートなどを含める徐放又は放出製御の剤形で、事前に確定される速度で、延長して投与し及び／又は定時投与し、パルス投与することができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物を既知の方法で生産でき、例えば混合、溶解、顆粒化、錠剤化、研磨、乳化、カプセル化、濾過又は打錠などの慣用の操作方法により生産される。
【０１０２】
従って、本発明によれば、１種又は複数種の、賦形剤と補助剤を含む生理的に許容される担体を用いて、慣用方法により、使用される医薬組成物を調製でき、当該賦形剤と補助剤は活性化合物を薬学用製剤にするのに寄与する。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本分野で理解されるようにいずれの既知の適切な技術、担体と賦形剤を使用することができる。
【０１０３】
注射剤は、溶液又は懸濁液、注射する前に溶液又は懸濁液に調製するのに適合する固体剤形、又は乳剤のような慣用態様として製造される。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、ブドウ糖、マンニトール、乳糖、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸などである。また、必要に応じて、注射剤である医薬組成物は、毒性がない補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを少量に含有しても構わない。生理適合緩衝剤は、限定されないが、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液又は生理塩水緩衝液を含む。必要に応じて、吸収強化製剤（例えばリポソーム）を使用してもよい。
【０１０４】
経口投与において、上記した活性化合物と本分野で既知の薬学的に許容される担体とを組み合わせて、上記した化合物を容易に処方できる。治療すべき患者に経口摂取させるように、それらの担体により本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、軟膏製剤、懸濁液などに製剤できる。活性化合物と固体賦形剤とを混合し、得られた混合物を任意に研磨して顆粒混合物を加工し、必要に応じて、適切な補助剤を添加した後、加工して、錠剤又はトローチ核を得る方法により経口投与の医薬製剤を得る。適切な賦形剤は特に乳糖、蔗糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖などのような充填剤、例えばコーンスターチ、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース製剤である。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩を添加できる。トローチ核は適切に被覆されてもよい。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用でき、当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又はトローチコーティングに染料又はピグメントを添加できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又は錠剤コーティングに染料又はピグメントを添加してもよい。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用してもよい。当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物のいずれかを含んでもよい。
【０１０５】
経口用医薬製剤には、ゼラチンからなる押し込み配合カプセル及びグリセリン又はソルビトールのようなゼラチンと可塑剤からなる密封されたソフトカプセルは含まれる。押し込み配合カプセルは乳糖のような充填剤、でんぷんのような接着剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び何れの安定化剤と混合した活性成分を含有できる。ソフトカプセルにおいて、活性成分を適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は混濁することができる。また、安定化剤を添加してもよい。全ての経口製剤はこのような投与に合う投与量に達する必要がある。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、０．１％−９５％の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、１％−７０％の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１０８】
いずれの場合においても、使用される組成物又は製剤は、一定量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含み、その量はテスト対象疾患／病状を有効に治療することができる。
【０１０９】
投与方法
【０１１０】
化合物又は医薬組成物を何れの適宜の方法により患者へ投与できる。投与方法として下記のように挙げられるが、下記とは限らない。すなわち、（ａ）カプセル、錠剤、顆粒剤、噴霧剤、シロップ剤その他の形式で投与することを含む経口投与、（ｂ）例えば直腸、膣、尿道、眼、鼻腔又は耳へ、水性懸濁液、油性製剤など又は滴下剤、噴霧剤、坐剤、クリーム、軟膏などで投与する非経口投与、（ｃ）皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、脊カラム内注射、胸骨内注射などで投与すること（輸液ポンプで輸送することを含む）、（ｄ）腎臓領域又は心臓領域で直接に注射する局所（ｌｏｃａｌｌｙ）投与（例えば蓄積型播種による投与）及び（ｅ）局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与を含む。当業者にとって適切な投与方式は本発明の化合物を生きた組織と接触させることである。
【０１１１】
最適な投与経路は治療すべき病状の性質と重症度により決める。当業者は投与方法（口腔、静脈内、吸入、皮下、直腸など）の確定、剤形、適切の医薬用賦形剤及び化合物を必要とされる対象へ転送することに関する他の事項ことも理解することができる。
【０１１２】
投与に適する医薬組成物は期待効果を達成するように有効量の活性成分を含有する組成物を含む。本発明で公開された医薬組成物の治療有効量に必要の投与量は投与経路、人を含める治療すべき動物の種類及び考慮すべき特定の動物の身体的特徴により決まる。期待効果を達成するように投与量を調整することはできるが、体重、飲食、同時に行う薬物療法及び他の医療専門家に受けいれられる他の要素に依存する。より具体的には、治療有効量とは病気の症状を効果的に阻害し、軽減し又は改善すること、又は治療を受ける個体の寿命を延長させる化合物の量を意味する。当業者の実際能力で、特に本発明に詳しく公開された内容に基づいて治療有効量をよく確定できる。
【０１１３】
当業者にとって、体内投与ための投与量と具体的な投与方式は年齢、体重と治療すべき哺乳動物の種類、使用される具体的な化合物及び使用されるそれらの化合物の具体的な用途により変わることが明らかである。当業者は慣用の薬理的方法を用いて有効投与量レベル、即ち期待効果を達成するのに必要の投与量レベルを確定できる。通常、化合物をより低い投与量レベルで人間での臨床へ応用し始め、期待効果を達成するまで投与量レベルを向上する。又は、設立された薬理的方法により、受け入れられるインビトロ研究を利用して本発明の組成物の有効投与量と投与経路を構築することができる。
【０１１４】
非人間的な動物研究において、より高い投与量レベルで潜在的な化合物を応用し始め、期待効果や副作用がなくなるまで投与量を減少する。期待効果と治療適応疾患により決めるが、投与量の範囲は比較的に広くなってもいい。通常、投与量は約１０μｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重であってよく、好ましくは約１００  μｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。又は、当業者は患者の表面積に基づいて投与量を計算できることを理解することができる。
【０１１５】
医師は患者の状況に基づいて本発明の医薬組成物の正確な製剤、投与経路と投与量を選択できる。通常、患者に投与される組成物の投与量範囲は患者体重あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇであってよい。必要に応じて、投与量は一日一回投与し、又は数日間一回だけ、二回又は数回投与してもよい。化合物の人への投与量は少なくともある条件のために既に設定された場合、本発明でそれと同じ投与量を採用し、又は投与量範囲が設定された人への投与量の約０．１％〜５００％であり、より好ましくは投与量範囲が設定された人への投与量の２５％〜２５０％である。設定された人への投与量がない場合、新たに発現された医薬化合物と同様に、動物への毒性研究と効能研究で数量化されたように、適宜の人への投与量はＥＤ５０又はＩＤ５０値、又はインビトロ又はインビボ研究からの他の適切な値に基づいて推測できる。
【０１１６】
なお、毒性と臓器機能不全のため、担当医師は何時どのようにして投与を終了、中止又は調整することを了解する。逆に、臨床反応が不十分であれば（毒性を除く）、担当医師は治療をより高いレベルに調整することを了解する。関心を持つ病症の治療において、投与量の大きさは治療すべき疾病状態の重症度と投与経路の変更に伴って変更する。例えば基準予後評価方法により上記した疾病状態の重症度を評価できる。また、上記した投与量と可能な投与量頻度は個体（患者）の年齢、体重及び反応の変更により変更する。前に議論した計画に相当する計画は獣医学に応用できる。
【０１１７】
逐一医薬分析（ｄｒｕｇ−ｂｙ−ｄｒｕｇ）することで的確な投与量を決定できるが、多くの場合、薬剤についてある程度概括できる。成人患者の日投与計画は例えば経口投与量が各活性成分として０．１  ｍｇ〜２０００  ｍｇであり、好ましくは各活性成分として１  ｍｇ〜１０００ｍｇであり、例えば各活性成分として５〜５００ｍｇである。他の実施形態において、使用される各活性成分の静脈内、皮下又は筋肉内投与量は０．０１  ｍｇ〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．１  ｍｇ〜８００ｍｇであり、例えば１〜２００ｍｇである。医薬に許容される塩を投与する場合、游離塩基で投与量を計算できる。ある実施形態において、上記した組成物を一日１〜４回投与する。又は、本発明の組成物を持続的な静脈輸液で投与でき、好ましくは一日１０００  ｍｇと高い各活性成分の投与量で投与する。当業者は理解しているように、ある場合、急速に進行している疾病又は感染を効果的に迅速に治療するために、上述した好ましい投与量範囲を超え又は遥かに超える量で本発明に公開された化合物を投与することは必要である。ある実施形態において、上記した化合物を連続的な治療期間、例えば一週又は数週、又は数月又は数年に投与する。
【０１１８】
投与量と投与間隔を個別に調整して調整効果又は最低有効濃度（ＭＥＣ）における活性部分を維持するに足りる血漿レベルを提供できる。化合物あたりＭＥＣは異なるが、インビトロデータによりＭＥＣを評価できる。ＭＥＣに達するのに必要の投与量は個体特徴と投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣを用いて測定又は生物学的測定して血漿濃度を確定できる。
【０１１９】
ＭＥＣ値により投与間隔も測定できる。時間の１０−９０％、好ましくは３０−９０％、より好ましくは５０−９０％内に血漿レベルをＭＥＣ以上に維持する治療計画を採って組成物を投与すべきだ。
局所投与又は選択的吸収する場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度と関係ない。
勿論、投与される組成物の量は治療すべき個体、上記した個体の体重、痛さの重症度、投与方式及び処方する医師の判断に依存する。
【０１２０】
既知の方法を使用して本発明で公開した化合物の効能と毒性を評価できる。例えば、インビトロで細胞系の毒性を測定することで特定の化合物又はある化学部分を共有する当該化合物サブセットの毒物学を設立でき、上記した細胞系は例えば哺乳動物細胞系、好ましく人の細胞系である。通常、このような研究の結果により哺乳動物などのような動物体内での毒性、又はより具体的には人体内での毒性を予測できる。又は、既知の方法を使用して特定の化合物のマウス、ラット、ウサギ又は猿などのような動物モデルでの毒性を予測できる。若干の既知方法、例えばインビトロ方法、動物モデル又は人間での臨床試験を使用して、特定の化合物の効能を確定できる。いずれの疾病状態に応じて公認のインビトロモデルがあり、当該疾病状態は、限定されないが、がん症、心血管疾患と多種類の免疫機能不全を含む。同様に、受け入れられる動物モデルでそれらの疾病状態を治療する化学的薬物の効能を確定できる。モデルを選択して効能を測定するとき、当業者は本分野の従来技術の指導で適切なモデル、投与量と投与経路及び治療計画を選択できる。勿論、人間での臨床試験は化合物の人体内での効能を測定するのに用いられる。
【０１２１】
必要に応じて、上記した組成物をパッケージ又は分配装置に入れ、当該パッケージ又は分配装置は１種又は複数種の活性成分を含有する単位剤形が含まれてもよい。上記したパッケージは例えば金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパッケージを含む。上記したパッケージ又は分配装置に投与明細書を付属してもよい。上記したパッケージ又は分配装置には、上記した容器に関する注意事項を付属してもよい。当該注意事項は薬物の生産、使用又は販売を管理する政府機構により定められ、上記した薬物形態は当該機構の許可により人間又は獣類へ投与されることを反映する。このような注意事項は、例えばＦＤＡの許可により処方薬に用いられるラベル、又は許可される製品明細書である。適切な容器に、適合する薬物担体に処方される本発明の化合物を含める組成物は製造されて入れ、また所定の疾病状態を治療するようにラベルしてもよい。
実施例
【０１２２】
本発明では、以下の略語を使用する。
ＬＰＳ：細菌リポ多糖
ＰＢＳ：リン酸緩衝液
Ｔｗｅｅｎ−２０：トゥイーン−２０
ＰＢＳＴ：０．０５％トゥイーン−２０のリン酸緩衝液溶液
ＨＲＰ：セイヨウワサビペルオキシダーゼ
ＴＭＢ：３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＤＳＳ：デキストラン硫酸ナトリウム
５−ＡＳＡ：５−アミノサリチル酸
ＣＭＣ−Ｎａ：カルボキシメチルセルロースナトリウム
１％ＣＭＣ−Ｎａ：ＣＭＣ−Ｎａ濃度が１％（重量／体積）の水溶液
１．６％ＤＳＳ：ＤＳＳ濃度が１．６％（重量／体積）の水溶液
０．９％ＤＳＳ：ＤＳＳ濃度が０．９％（重量／体積）の水溶液
ｍｇ／ｋｇ：ミリグラム／キログラム
ｍｇ／ｋｇ／ｄ：ミリグラム／キログラム／日
ｍｌ／ｋｇ：ミリリットル／キログラム
ｃｍ：センチメートル
Ｍｅａｎ±ＳＤ：平均値±標準偏差
３０％エタノール：エタノール濃度が３０％（体積／体積）の水溶液
ｃｍ２：平方センチメートル
Ｕ／ｍｇ：単位／ミリグラム
ｇ：グラム
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ／Ｌ：モル／リットル
ｉ．ｇ：胃内投与
ｍｌ：ミリリットル
μｌ：マイクロリットル
ｎｍ：ナノメートル
ｓ：秒
ＯＤ値：光学濃度値
μｍ：マイクロメートル
Ｑｄ、ＱＤ、Ｑ．Ｄ又はｑｄ：１回／日
【０１２３】
実験に利用できる設備又は機器
2020500204.tif 000018
【０１２４】
中国特許ＺＬ２００５１００１３２９２．３には、４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造方法が開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
実施例１
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
中国特許ＺＬ２００５１００１３２９２．３に開示された製造方法に従って４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍｌ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．７５ｇ、３．７７ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１２６ｇ）を加え、アルゴンで空気を置換した。反応系を０℃に降温し、撹拌しながら塩化アセチル（４．５９ｇ、４．１６ｍｌ）を加え、反応が完全に完了するまでゆっくりと室温に昇温した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで１回抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して製品である１．８ｇ固体を得た。ジクロロメタンで固体を溶解し、エチルエーテルを滴下して製品を析出させ、得られた製品をさらにジクロロメタンで溶解し、エチルエーテルを加えて製品を析出させ、減圧乾燥することで、実施例１の白色固体の製品１．３ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．０６％）を得た。収率は３８．３％であった。核磁気共鳴水素スペクトル１ＨＮＭＲ（重クロロホルム（ＣＤＣｌ３），  ４００ＭＨｚ）  δ  ９．４１１（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８２３−８．８０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．７３０−７．６９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５７−７．５３７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９９５−４．９５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４６−４．００１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５５−３．５２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４８−２．９５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４８−２．７１９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８６−２．０８６（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７４．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例２
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．０ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．５２８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１４７ｇ）を反応フラスコに入れ、そこにテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の製品４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン３．３ｇを得た。収率は７４．１％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５５４．４０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．０５ｇ）をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加え、反応が完全に完了するまで室温で撹拌しながら反応させた。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン１．６６ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６２％）を得た。収率は１００％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、ヨウ化メチル（２．９６ｇ）及び炭酸カリウム（２．８８ｇ）を反応フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水で有機相を洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（黄色油状物）２．９１ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．４３％）を得た。収率は９４．０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６８．３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に加え、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３５ｍｌ）で溶解し、一晩撹拌し、黄色固体製品を析出させ、濾過し、固体を収集し、減圧乾燥して黄色固体の製品１．８３ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６２％）を得た。収率は８１．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．５３８−７．４９９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１１２−７．０９４（ｄ，  １Ｈ），  ６．８８７−６．８６６（ｄ，  １Ｈ），  ４．９４９−４．９０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２２−３．９９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４３−３．５１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８９−２．９５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２０−２．７００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１５−２．０６０（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例３
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、ヨウ化メチル（１４．２ｇ）及び炭酸カリウム（６．２５ｇ）を耐圧反応管に入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、密封し、油浴中に入れ、８０℃に加熱し、撹拌しながら８０時間反応させた。反応液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮して黒色油状粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体３．２ｇを得た。褐色固体を酢酸エチル（２０ｍｌ）で一晩撹拌してパルプ化し、濾過し、固体を収集し、減圧乾燥して黄色粉末状の固体製品１．６７ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．２２％）を得た。収率は５１．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．５４３−７．５０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０８−７．２８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２１−７．１００（ｄ，  １Ｈ），  ５．００４−４．９５９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１５−３．９９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３７−３．５０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０８（ｓ，  ６Ｈ），  ２．９８２−２．９４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０３−２．７５１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９４−２．０７９（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６０．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例４
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
１−（２−メトキシエチル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩（３５ｇ）、パラジウムカーボン（３．５ｇ、パラジウム含有量１０％）及び酢酸（１３ｍｌ）を反応フラスコ中に入れ、水素バルーンで空気を３回置換し、室温で撹拌しながら７２時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を収集し、そのまま次のステップの反応に用いた。
上記濾液（１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩理論量２．０ｇを含む）、３−フルオロフタル酸無水物（１．３５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．６７ｇ）及び酢酸（４３ｍｌ）を反応フラスコに入れ、油浴中に入れ１４０℃に加熱し、５時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、黒色粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の製品１．５６ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８８％）を得た。収率は５７．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７９６−７．７４６（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１７−７．７００（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４７−７．４０３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０２８−４．９８２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２７−３．９９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４１−３．５１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１９−２．９５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９５−２．７３９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７１−２．０８５（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５７．１９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２９】
実施例５
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、２，３，４，５−テトラフルオロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩とを反応させてタイトル化合物を得た。白色固体の製品２．９３ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．５８％）を得た。収率は７８．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ４．９９９−４．９５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１８−３．９８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３０−３．５００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２９−２．９９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０３−２．７６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３６−２．１１７（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８９．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例６
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）フェニルフタルイミド（３．５ｇ）、２−ブロモエタノール（４．８ｇ）、炭酸カリウム（１．７７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を反応フラスコ中に入れ、油浴中に置き４０℃に加熱し、８０時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温に降温し、水（８０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチルを加え、撹拌して固体を析出させた。混合物を減圧吸引濾過し、濾過ケーキを廃棄し、濾液を収集し、濾液を分液し、水相を酢酸エチルで４回逆抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の製品２．０ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．５３％）を得た。収率は４９．２％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５７−７．４１９（ｔ，  １Ｈ），  ７．１７６−７．１５８（ｄ，  １Ｈ），  ６．８８６−６．８６５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９０−４．９４５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３５−４．０６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１３−３．７８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００６−２．９６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２９−２．７１４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５３−２．１１４（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３１】
実施例７
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、４−ニトロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを得た。白色固体製品２．８ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．６２％）を得た。収率は５４．５であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８４．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．６ｇ）、パラジウムカーボン（０．２６ｇ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を反応フラスコ中に入れ、水素バルーンで空気を３回置換し、室温で２０時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を濾過し、濾液を収集し、水ポンプで減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルでパルプ化して精製し、黄色固体の製品１．５６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．７４％）を得た。収率は６５．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６０７−７．５８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．０１２−７．００７（ｄ，  １Ｈ），  ６．８４６−６．８２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９７０−４．９２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３５−３．９８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４０−３．５０９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２４−２．９０３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２９−２．７１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１７−２．０６２（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３２】
実施例８
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−ヒドロキシフタル酸ジメチル（１２５ｇ）及び濃硫酸（６００ｍｌ）反応フラスコに入れ、撹拌しながら０℃に降温した。反応系に発煙硝酸（３９．４４ｇ）をゆっくりと滴下し、反応系温度を５℃未満に制御し、約１時間をかけて滴下が終了した。氷浴を取り外し、室温に昇温し、２２時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を氷水にゆっくりと入れて反応を停止させ、酢酸エチルを加えて水相を５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、順に水ポンプ、油ポンプで減圧濃縮することで４−ヒドロキシ−３−ニトロフタル酸ジメチル１６９ｇ（ＨＰＬＣ純度３６．５４％）を得、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２５４．０７  （Ｍ−Ｈ）−。
４−ヒドロキシ−  ３−ニトロフタル酸ジメチル（１６４ｇ）、臭化ベンジル（１３５．９ｇ）、炭酸カリウム（４００ｇ）及びアセトン（１７３０ｍｌ）を反応フラスコに加え、油浴に入れ７０℃に加熱し、２３時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応系を室温に降温し、減圧吸引濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンでリンスし、濾液を収集し、濾液を減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（２０００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）を加え、抽出して分液した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで黄色固体の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルで再結晶して精製し、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸ジメチル（白色固体製品）４０ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．９６％）を得た。収率は１８．１％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸ジメチル（３０ｇ）及びエタノール（３００ｍｌ）を反応フラスコに加え、事前に調製された水酸化ナトリウム水溶液（２４ｇ水酸化ナトリウムを３００ｍｌ水に溶解したもの）を反応フラスコに入れ、油浴に入れ７０℃に加熱し、７時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応系を室温に降温し、減圧濃縮してほとんどのエタノールを除去した。室温下で濃縮物に４Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝２まで酸性化し、大量の白色固体を析出させ、混合物を減圧吸引濾過し、濾過ケーキを収集し、油ポンプで減圧乾燥させ、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸（白色固体）２７．５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５５％）を得た。収率は１００％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１６．１５  （Ｍ−Ｈ）−。
４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸（１９．１ｇ）及び無水酢酸（１２０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、油浴に入れ１４０℃に加熱し、６時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温に降温し、反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびｎ−ヘキサンでパルプ化して精製することで４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸無水物（褐色固体）１６．８ｇを得た。収率は９３．３％であった。
実施例４の合成方法により、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸無水物と２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させることで４−ニトロ−５−ベンジルオキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（白色固体）２２．３ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．６９％）を製造した。収率は８５．０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６８．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、４−ニトロ−５−ベンジルオキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンと反応させることでタイトル化合物を製造した。黄色固体の製品１８．４ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．０３％）を得た。収率は８６．８％であった。１ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），  ４００ＭＨｚ）  δ  １０．８２０（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７４−６．９５５（ｄ，  １Ｈ），  ６．９１５−６．８９６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９３６−５．９３５（ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．０９９−５．０５３（ｑ，  １Ｈ），  ３．９１７−３．７３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６３−３．３３１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２１７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００２−２．９１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６２−２．７０２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６０−２．４５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０２７−１．９６３（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例９
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−フルオロフタル酸（１．０ｇ）及び濃硫酸（５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、撹拌しながら０℃に降温した。反応系に濃硝酸（１．０５ｇ、６５％含有量）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、油浴に入れ、８０℃に昇温し、７時間撹拌しながら反応させ、ＨＰＬＣにより反応が完全に完了したことを示した。反応液を氷水（２０ｇ）ゆっくりと加えて反応を停止させ、酢酸エチルを加えて水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、順に水ポンプ、油ポンプで減圧濃縮することで黄色固体の粗生成物１．３ｇを得、そのまま次の反応に用いた。
塩化チオニル５ｍｌを反応フラスコに入れ、さらに油浴に入れ、９０℃に加熱し、１１時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温に降温し、反応液を水ポンプで減圧濃縮することで黄色油状物の粗生成物０．５６ｇを得、そのまま次の反応に用いた。
実施例４の合成方法により、得られた４−フルオロ−３−ニトロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させることで黒色固体５−フルオロ−４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．３ｇ（ＨＰＬＣ純度９０．６３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８０．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、５−フルオロ−４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させてタイトル化合物を製造した。黄色固体の製品０．１３７ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．５９％）を得た。収率は５７．２％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．２５６−７．２０８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５８−７．１２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２６９（ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．９５９−４．９１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４０−３．９８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４４−３．５１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０００−２．９６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９５−２．７４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２１−２．０８１（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例１０
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシフタル酸ジメチルは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６２（１２），  ４０８８−４０９６；  １９９７に記載の方法で調製された。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシフタル酸ジメチル（３．０ｇ）、１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩（４．５ｇ）及びピリジン（６０ｍｌ）を反応フラスコに加え、油浴に入れ、１００℃に加熱し、４０時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温に降温し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（黄色固体製品）２．３５ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．９６％）を得た。収率は４８．８％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７０．２８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．２５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、室温で６時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでパルプ化して精製し、褐色固体の製品１．４１３ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．３５％）を得た。収率は７７．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．０２０−６．９９８（ｄ，  １Ｈ），  ６．８５８−６．８３５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９３４−４．８８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４５−３．９９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５５−３．５２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３１−２．９２６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２７−２．７４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４０−２．０５９（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例１１
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）フェニルフタルイミド（２．５ｇ）、２−クロロエチルメチルスルフィド（２．５５ｇ）、炭酸カリウム（３．８ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．２８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、さらに油浴に入れ、５０℃に加熱し、２０時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応系を室温に降温し、ジクロロメタン及び水を加えて抽出して分液し、水相をジクロロメタンで２回逆抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体の製品２．１１１ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．６８％）を得た。収率は５５．３％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５７−７．４１８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８０−７．１６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８５−６．８６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９６６−４．９２１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１０−３．９７３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９４−２．９２６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２０−２．７５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８３−２．６４６（ｔ，  ２Ｈ），  ２．１４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２５−２．０７９（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例１２
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン４．８５ｇ、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．１３ｇ）及びジクロロメタン（１７０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、室温で１８時間撹拌しながら反応させた。反応系に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、抽出して分液し，水相をジクロロメタン（１５０ｍｌ×３）で逆抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．８４６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．０９％）を得た。収率は１６．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４６２−７．４２３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７２−７．１５５（ｄ，  １Ｈ），  ６．８９５−６．８７４（ｄ，  １Ｈ），  ４．９７４−４．９３１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７１−４．１９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７３−２．９０９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２７−２．６９６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５０−２．６４７（ｄ，  ３Ｈ），  ２．１４４−２．１０４（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６４．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例１３
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例１２の合成方法により、４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させて黄色固体の製品１．７８ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４７％）を製造した。収率は３３．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４７０−７．４３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８４−７．１６７（ｄ，  １Ｈ），  ６．８９６−６．８７６（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８８−４．９４３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４００−４．２３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１１−３．２７７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１２−２．９３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３４−２．６９７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５３−２．１１０（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８０．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例１４
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンは、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．，  ２００６１０５６９７，  １２  Ｏｃｔ  ２００６に記載の方法で調製された。
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、アルゴンで保護し、−７８°Ｃに降温し、リチウムヘキサメチルジシラジド（４０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、引き続き１ｈ撹拌した。Ｎ−フッ素化ビスベンゼンスルホンアミド（１１．６７ｇを３０ｍｌテトラヒドロフランに溶解する）を加え、その後、１時間撹拌した後、ゆっくりと室温に昇温し、一晩反応させた。反応混合物を１５０ｍｌ飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、１５０ｍｌ酢酸エチルを加え、分液し、水相を１００ｍｌ酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、２００ｍｌ飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）により精製し、黄色固体９６８ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９７．２０％）を得た。収率は１８．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４６１−７．４９９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７１−７．１５３（ｄ，  １Ｈ），  ６．９３１−６．８９９（ｄ，  １Ｈ），  ４．１９３−４．０２４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７０−３．６４０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６０６−３．５５５８（ｍ，  １Ｈ），  ３．０２０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７１−２．９６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６５６−２．５５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３３−２．３４２（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７２．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３９】
実施例１５
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．，  ２００６０８１２５１，  ０３  Ａｕｇ  ２００６に記載の方法により調製された。
実施例４の合成方法により、３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩と３−ニトロフタル酸無水物を反応させて白色固体２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン２．７ｇ（ＨＰＬＣ純度６６．０３％）を得た。収率は６９．１％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１８．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１の合成方法により、２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンを反応させて黄色固体４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．７３６ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．４５％）を調製した。収率は２８．３％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させてタイトル化合物を調製した。黄色固体の製品０．５７２ｇ（ＨＰＬＣ純度９４．５１％）を得た。収率は８４．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４３０−７．３９１（ｔ，  １Ｈ），  ７．１０４−７．０８６（ｄ，  １Ｈ），  ６．８５４−６．８３３（ｄ，  １Ｈ），  ４．１１２−４．０７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１５−３．５８０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４４−２．７９３（ｍ，  １Ｈ），  ２．７３４−２．６９０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４６−１．９９３（ｍ，  １Ｈ），  １．９６９（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６８．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４０】
実施例１６
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−グルタミン酸無水物は、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３１（７），  ８３４−８３７；  ２００８に記載の方法により調製された。
Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−グルタミン酸無水物（１９ｇ）、３−メトキシプロピルアミン（６．４ｇ）、トリエチルアミン（７．３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８８ｇ）及びテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、室温で４０時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。得られた反応液は製品のテトラヒドロフラン溶液であった。それをそのまま次の反応に用いた。
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２３．４ｇ）を秤量し、上記反応液溶液にバッチに添加し、室温で７２時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を減圧濃縮した後、濃縮物にジクロロメタン（５００ｍｌ）を加えて溶解し、順に１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状の製品１−（２−メトキシプロピル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオン２３．７ｇを得、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５７．２４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４の合成方法により、１−（２−メトキシプロピル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオンを反応させてタイトル化合物を製造し、白色固体の製品０．４３４ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．７１％）を得た。収率は１２．５％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ９．４１１（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８２２−８．８０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．７２９−７．６８９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５５−７．５３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９４３−４．９８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９３−３．８７９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２８−３．３９７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３０４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００５−２．９３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２５−２．７０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４６−２．０９２（ｍ，  １Ｈ），  １．８８０−１．８０２（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４１０．３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４１】
実施例１７
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、１−（２−メトキシプロピル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩と３−フルオロフタル酸無水物を反応させてタイトル化合物を製造した。淡黄色粘稠状の製品０．６３１ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．４２％）を得た。収率は３１．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７９２−７．７４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１５−７．６９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４４−７．４００（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７８−４．９３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８８−３．８７１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２１−３．３９０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０００−２．９３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５１−２．６９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４２−２．０９１（ｍ，  １Ｈ），  １．８７２−１．７９７（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４９．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例１８
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、５−ニトロフタル酸無水物と１−（２−メトキシプロピル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。淡黄色油状の製品１．１１８ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．４４％）を得た。収率は２０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させて淡黄色固体の製品０．６９７ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．７９％）を製造した。収率は６７．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６２４−７．６０３（ｄ，  １Ｈ），  ７．０３１−７．０２７（ｄ，  １Ｈ），  ６．８６１−６．８３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９２５−４．８７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７７−３．８６３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２１−３．３９０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３０１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６９−２．９２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２０−２．６７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０８−２．０５６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６９−１．７９４（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例１９
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例１６の合成方法により、Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−グルタミン酸無水物を反応させて褐色油状の粗生成物１−（２−エトキシエチル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオン１７．２ｇを製造した。
実施例４の合成方法により、１−（２−エトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩と３−ニトロフタル酸無水物を反応させて４−ニトロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（灰白色固体）１．３２６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．２４％）を得た。収率は３９．４％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、４−ニトロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させて黄色固体の４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．６３１ｇ（ＨＰＬＣ純度９４．９５％）を製造した。収率は５１．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５０−７．４１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７４−７．１５６（ｄ，  １Ｈ），  ６．８８１−６．８６０（ｄ，  １Ｈ），  ４．９６３−４．９１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１９−３．９９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７５−３．４８０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２３−２．９２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３９−２．７１４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４０−２．０３５（ｍ，  １Ｈ），  １．１８０−１．１４５（ｔ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例２０
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、１−（２−エトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩と３−フルオロフタル酸無水物を反応させて淡黄色粘稠状のタイトル化合物１．５６６ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６３％）を製造した。収率は７４．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７９２−７．７４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１５−７．６９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４４−７．４００（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１９−４．９７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４７−３．９８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７０−３．４７５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４５−２．９４１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８６２−２．７３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６７−２．０８７（ｍ，  １Ｈ），  １．１７８−１．１４３（ｔ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４９．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例２１
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、４−フルオロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて白色固体のタイトル化合物２．９０５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．６４％）を製造した。収率は７７．９％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．９１２−７．８８０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７２−７．５４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５７−７．４０８（ｄｔ，  １Ｈ），  ５．０２３−４．９７８（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４４−３．９８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４４−３．５１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５６−２．９３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５９−２．７３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７５−２．０８０（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５７．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４６】
実施例２２
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例１１の合成方法により、３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）フタルイミドと１−ブロモ−４−メトキシブタンを反応させて黄色固体のタイトル化合物２．６２５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．０２％）を得た。収率は７９．９％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５５−７．４１６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７８−７．１６０（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８４−６．８６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９２７−４．８８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５８−３．８１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０２−３．３７１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３１７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００７−２．９１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１９−２．６８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１７−２．０６７（ｍ，  １Ｈ），  １．６５１−１．５７１（ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６０．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例２３
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、３−ヒドロキシフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩とを反応させて白色固体のタイトル化合物２．８３３ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５４％）を製造した。収率は８０．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６４９−７．６０９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５３９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４３０−７．４１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．２１４−７．１９３（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８０−４．９３４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４６−３．９９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４９−３．５１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４８−２．９４１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４３−２．７２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６５−２．０８３（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３３．１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例２４
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、３−メチルフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて白色固体のタイトル化合物２．３４８ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３６％）を製造した。収率は６８．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７１６−７．６９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２３−７．５８６（ｔ，  １Ｈ），  ７．５０８−７．４８９（ｄ，  １Ｈ），  ５．０１７−４．９７２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４３−３．９９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４７−３．５１６（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３４４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００６−２．９４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５５−２．７３２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５３−２．０８４（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５３．２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４９】
実施例２５
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン）（２．５ｇ）、ヨウ化メチル（１．０２ｇ）、炭酸カリウム（１．９９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、室温で１６時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。室温で、反応液を水に加え、撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して粗生成物を得た。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチルでパルプ化して精製し、黄色固体の製品１．９４ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．０８％）を得た。収率は７４．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．１８０−７．１６０（ｄ，  １Ｈ），  ６．８９１−６．８７１（ｄ，  １Ｈ），  ５．３８８（ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．９５４−４．９０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３６−３．９８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４１−３．５１１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８３−２．９４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９３−２．７４４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３０−２．０３５（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６２．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例２６
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩
３−ニトロフタル酸無水物（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−グルタミン（３．７８２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、４５ｍｌアセトニトリルを１００ｍｌ三つ口フラスコに入れ、アルゴンで保護し、磁気撹拌し、９０°Ｃで還流して１４時間反応させ、反応終了後、降温し、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１２．５９１ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加え、気泡が放出されなくなるまで室温で撹拌し、再び８４°Ｃの油浴に入れ１時間反応させた後、加熱を停止し、室温に冷却し、激しく撹拌しながら反応液を２２５ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、撹拌し、濾過し、得られた濾過ケーキを２５ｍｌ無水エタノールでパルプ化し、濾過し、得られた固体を真空乾燥させ、黄色製品２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン  ５．１２５ｇを得た。収率は６５．３％であった。
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、４５ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１００ｍｌ一ツ口フラスコに入れ、水素化ナトリウム（６０％含有量、０．８７２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、室温で１５分間撹拌し、３−ブロモプロピルメチルエーテル（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を４ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにゆっくりと滴下して溶解し、その後引き続き２．５時間反応させ、反応液を４００ｍｌ飽和塩化アンモニウム水溶液に入れ、酢酸エチルで抽出し（２００ｍｌ／回、合計３回）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２１１ｇ）を得た。収率は３２．３％であった。
４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８７５ｇ、５ｍｍｏｌ）、パラジウムカーボン（１０％、０．４ｇ）、１０ｍｌメタノール、１０ｍｌテトラヒドロフランを１００ｍｌ一ツ口フラスコに入れ、反応系のガスを水素ガスに置換し、常圧、室温で一晩撹拌し、原料の反応が終了後、反応液を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１３５ｇ）（ＨＰＬＣ純度９６．５１％）を得た。収率は６５．８％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例２７
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
中国特許ＺＬ２００５１００１３２９２．３には、４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造方法が開示された。その内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
実施例２６の製造方法により、３−ブロモプロピルメチルエーテルの代わりに３−ブロモエチルメチルエーテルを用いてタイトル化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ６００ＭＨｚ）  δ  ７．３８（ｔ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄ，  １Ｈ），  ５．３０（ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．９５−４．９８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．１１（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
生物学実施例１
ＤＮＢＳ誘発ラット炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
実験動物：Ｗｉｓｔａｒラット、雄性、体重１００−１２０ｇ
実験方法：９０匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを４０時間断食させ、断食期に皮下注射により１回で５％グルコース注射液を投与し、断食ラットから状態が正常で体重が適度であるラットを６０匹選び、１０匹／群で体重に応じて動物を正常対照群、モデル対照群、スルファサラジン群（３００ｍｇ／ｋｇ）、実施例２７の３つの用量群（それぞれ５、１５及び３０ｍｇ／ｋｇ用量群）の６群にランダムに分けた。動物をエチルエーテルで麻酔し、特製の胃内投与器（直径が２ｍｍのラット胃内投与器が直径が１ｍｍのマウス胃内投与器に套設されたもの）を用いて、肛門から腸管内にゆっくりと８ｃｍ挿入し、モデル対照群、スルファサラジン群、実施例２７の各用量群にそれぞれ５０ｍｇ／ｍｌ  ＤＮＢＳの３０％エタノール溶液０．５ｍｌを注入し、正常対照群に３０％エタノール溶液０．５ｍｌを注入し、胃内投与器を取り出した後、動物を麻酔状態下で１５分間倒置した。モデル構築の当日を実験１日目とし、ＤＮＢＳ誘導から４時間後、対応する薬物又は対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを１回／日で投与し、体重を記録し、糞便性状について採点し、実験６日目に動物を処分し、結腸組織を取り各指標結果を観察した。
実施例２７、スルファサラジン
調製方法：１％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し、用時調製した。
【０１５３】
表３．  グループ化表
2020500204.tif 000019
ｉ．ｇ：胃内投与            ｑｄ×６：毎日１回で６回投与する。
【０１５４】
実験６日目に動物を処分し、各指標結果を観察した。動物を殺した後結腸を取り、結腸癒着程度を観察し、結腸長さを測定した。結腸内容物を取り除いた後、潰瘍面積を計算し、結腸組織の重量を秤量した。結腸組織を縦方向で２つに分け、そのうちの１つの結腸組織を１０％のホルマリン溶液中に固定し、予備用とした。もう１つの結腸組織を液体窒素で急速冷凍した後、ＭＰＯ検出のために−８０°Ｃで保存した。
【０１５５】
表４．  ラット結腸癒着程度の採点標準
2020500204.tif 000020
参考文献：Ｖｉｄｅｌａ  Ｓ，  Ｖｉｌａｓｅｃａ  Ｊ，  Ｍｅｄｉｎａ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００６，  ３１６（２）：  ９４０−９４５。
【０１５６】
潰瘍面積の計算方法：潰瘍点長さ（ｃｍ）×潰瘍点幅（ｃｍ）
【０１５７】
凍結保存されている組織を液体窒素中で粉末に研磨し、適量を取り、重量を量り、２５ｍｇ／ｍｌで５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（０．５％臭化セチルトリメチルアンモニウムを含む）に加え、電気ホモジナイザーで均一に混合し、１ｍｌ懸濁液を取り、遠心分離して上澄みを取った。７μｌ上澄みを９６ウェルプレートに入れ、さらに、２００μｌのｏ−ジアニシジン混合液（０．１６７ｍｇ／ｍｌのｏ−ジアニシジン及び０．０００６％  Ｈ２Ｏ２リン酸カリウム緩衝液を含む）を加え、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで０、３０、６０、９０ｓのＯＤ値を測定した。
【０１５８】
データ統計的分析方法
Ｓｐｓｓ１３．０を用いてデータ等分散性検定を行う。データが等分散（Ｐ＞０．０５）である場合、一元配置分散分析ＬＳＤ検定を行う。データの分散分析が有意（Ｐ≦０．０５）である場合、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ多重比較（パラメータ法）を行うか、又はＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック検定を選択する。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック検定の結果が有意（Ｐ≦０．０５）である場合、さらにＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で多重比較を行う。
【０１５９】
実験結果
【０１６０】
表５．  各実験群の動物結腸の指標結果（Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500204.tif 000021
＊：正常対照群と比較してＰ＜０．０１である。＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．０５である。
【０１６１】
表６．  各実験群の動物結腸の指標結果（Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500204.tif 000022
＊：正常対照群と比較してＰ＜０．０５である。＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．０５である。
【０１６２】
結腸組織に関連する指標の結果から分かるように、正常対照群と比較して、モデル対照群の動物結腸は顕著に短縮し、結腸組織が異常に過形成して結腸重量が増加した。また、結腸組織のＭＰＯ活性が顕著に増加し、結腸内に大面積の潰瘍損傷があった。陽性薬スルファサラジン（３００ｍｇ／ｋｇの投与量）は、結腸の異常過形成を減少して結腸重量を低減することができ、結腸潰瘍に対しても一定の改善作用を有し、潰瘍面積を約６０％減少した。実施例２７は、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇで結腸癒着程度を減軽し、結腸組織の重量、潰瘍程度及び結腸組織ＭＰＯ活性等を低減することができ、一定の用量効果を示し、良好な治療作用を有し、動物体重の減少を引き起こさなかった。実施例２７は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で結腸潰瘍の程度を低減し、潰瘍面積を約８０％減少することができ、結腸組織ＭＰＯ活性を顕著に低減し（Ｐ＜０．０５）、その治療作用は陽性薬スルファサラジン−３００ｍｇ／ｋｇよりも優れた。
【０１６３】
生物学実施例２
ＤＮＢＳ誘発ラット炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
実験グループ化及びモデル構築
１１０匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを４０時間断食させ、断食期に皮下注射により１回で５％グルコース注射液（１０ｍｌ／ｋｇ）を投与し、断食ラットから状態が正常で体重が適度であるラットを４８匹選び、８匹／群で体重に応じて動物を正常対照群、モデル対照群、スルファサラジン群（３００ｍｇ／ｋｇ）、デキサメタゾン群（０．１ｍｇ／ｋｇ）、実施例２６群（３０ｍｇ／ｋｇ），実施例２７群（３０ｍｇ／ｋｇ）の５群にランダムに分けた。動物をイソフルランで麻酔し、特製の胃内投与器（直径が２ｍｍのラット胃内投与器が直径が１ｍｍのマウス胃内投与器に套設されたもの）を用いて、肛門から腸管内にゆっくりと８ｃｍ挿入し、モデル対照群、実施例２６群、実施例２７群にそれぞれ５０ｍｇ／ｍｌ  ＤＮＢＳの３０％エタノール溶液０．５ｍｌを注入し、正常対照群に３０％エタノール０．５ｍｌを注入し、各動物を浣腸した後、胃内投与器を取り出し、麻酔状態下で１５分間倒置した。モデル構築の当日を実験１日目とし、ＤＮＢＳ誘導から４時間後、対応する薬物又は対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを１回／日で投与し、実験６日目に動物を処分し、各指標結果を観察した。結腸癒着程度に対して採点し、結腸長さ及び潰瘍面積を測定し、結腸重量を秤量し、結腸重量長さ比を計算した。
実施例２６、実施例２７、スルファサラジン及びデキサメタゾン
調製方法：１％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し、用時調製した。
【０１６４】
表７．  グループ化表
2020500204.tif 000023
ｑｄ×６：毎日１回で６回投与する。
【０１６５】
データ統計的分析方法
Ｓｐｓｓを用いてＬｅｖｅｎｅ’ｓ  Ｔｅｓｔによりデータ等分散検定を行う。データが等分散（Ｐ＞０．０５）である場合、一元配置分散分析検定を行う。分散分析が有意（Ｐ≦０．０５）である場合、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ多重比較（パラメータ法）を行う。Ｌｅｖｅｎｅ’ｓ  Ｔｅｓｔの結果が有意（Ｐ≦０．０５）である場合、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック検定を行う。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック検定結果顕著（Ｐ≦０．０５），の結果が有意（Ｐ≦０．０５）である場合、さらにＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で多重比較を行う。
【０１６６】
実験結果：
【０１６７】
表８．  実験群の動物結腸の指標結果（Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500204.tif 000024
＊：正常対照群と比較してＰ＜０．０５である。＊＊：正常対照群と比較してＰ＜０．０１である。＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．０５である。＃＃：モデル対照群相と比較してＰ＜０．０１である。
【０１６８】
この実験結果から分かるように、動物をＤＮＢＳエタノール溶液で誘導した後、誘導動物体重の増加速度は正常対照群よりも低く、実験４日目からスルファサラジン群、実施例２６群、実施例２７群の動物体重の増加速度はモデル対照群動物よりも高くなり、デキサメタゾン群の体重増加は比較的遅く、各薬物が動物結腸損傷に対して改善作用を有することを示している。
【０１６９】
糞便性状結果の結果より明らかであるように、各ＤＮＢＳ誘導群動物は、誘導された後、いずれも下痢の症状を呈し、実験５日目に至ってから各投与群の動物下痢及び下痢便症状がモデル対照群よりもやや改善した。
【０１７０】
結腸指標の結果より明らかであるように、モデル対照群動物の結腸潰瘍面積、結腸重量は、正常対照群よりも顕著に高く（Ｐ＜０．０５）、結腸は顕著に短縮した。モデル対照群と比較して、各投与群の結腸潰瘍面積は、いずれも顕著に減少した（Ｐ＜０．０５）。
【０１７１】
以上より、実施例２６、実施例２７は、モデルの改善に良好な治療作用を有する。
【０１７２】
生物学実施例３
ＤＮＢＳ誘発ラット炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
【０１７３】
実験グループ化及びモデル構築
１０２匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを４０時間断食させ、断食期に皮下注射により１回で５％グルコース食塩水を投与し、断食ラットから状態が正常で体重が適度であるラットを７２匹選び、体重に応じて動物をランダムに９群に分けた（表９）。
【０１７４】
ラットを４０時間断食させた後、エチルエーテルで麻酔し、特製の胃内投与器を肛門から腸管内にゆっくりと８ｃｍ挿入し、モデル対照群、各実験群に５０ｍｇ／ｍｌ  ＤＮＢＳの３０％エタノール溶液０．５ｍｌを注入し、正常対照群に対応する体積の３０％エタノールを注入し、各動物を浣腸した後、麻酔状態下で１５分間倒置した。モデル構築の当日を実験１日目とし、ＤＮＢＳ誘導から４時間後、対応する薬物又は対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを１回／日で投与し、動物体重を毎日記録し、実験７日目に動物を処分し、結腸癒着程度に対して採点し、結腸長さ及び潰瘍面積を測定し、結腸重量を秤量し、結腸重量長さ比を計算した。
【０１７５】
表９．  グループ化表
2020500204.tif 000025
注：実施例の各化合物についていずれも１％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し、３ｍｇ／ｍｌの均一懸濁液を調製し、投与体積が１０ｍｌ／ｋｇである。ｑｄ×７：毎日１回で７回投与する。ｉｇ：胃内投与。
【０１７６】
ＳＰＳＳ２２を用いてラット結腸長さ、結腸単位長さの重量に対してＯｎｅ−Ｗａｙ  Ａｎｏｖａ一元配置分散分析を行い、各群を統計的分析した。癒着に対して採点し、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕを用いて潰瘍面積を検定し、各群を統計的分析した。
【０１７７】
表１０．  ラット結腸癒着程度採点標準
2020500204.tif 000026
【０１７８】
実験結果
【０１７９】
表  １１．  各群のテストラットの７日内の体重変化表（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500204.tif 000027
【０１８０】
表１２．  各実験群動物結腸に関連するデータ
2020500204.tif 000028
＊＊＊：ブランク対照群と比較してＰ＜０．００１である。＃：モデル対照群相と比較してＰ＜０．０５である。＃＃：モデル対照群と比較して０．００１≦Ｐ＜０．０１である。
【０１８１】
単位長さの重量増加抑制率の計算式：（モデル群結腸重量長さ比−投与群結腸重量長さ比）／（モデル群結腸重量長さ比−ブランク群結腸重量長さ比）
【０１８２】
各実験群の動物は、治療された後、いずれも結腸の病理学的変化（癒着、過形成、潰瘍）が効果的に緩和された。
【０１８３】
生物学実施例４
ＤＮＢＳ誘発ラット炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
【０１８４】
実験グループ化及びモデル構築
１０２匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを７２時間断食させ、断食期に皮下注射により５％グルコース食塩水を１回投与し、断食ラットから状態が正常で体重が適度であるラットを８８匹選び、体重に応じて動物をランダムに１１群に分けた（詳細表１３グループ化表）。
【０１８５】
ラットを７２時間断食させた後、エチルエーテルで麻酔し、特製の胃内投与器を肛門から腸管内にゆっくりと８ｃｍ挿入し、モデル対照群、各実験群に５０ｍｇ／ｍｌ  ＤＮＢＳの３０％エタノール溶液０．５ｍｌを注入し、正常対照群に対応する体積の３０％エタノールを注入し、各動物を浣腸した後、麻酔状態下で１５分間倒置した。モデル構築の当日を実験１日目とし、ＤＮＢＳ誘導から４時間後、対応する薬物又は対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを１回／日で投与し、動物体重を毎日記録し、実験７日目に動物を処分し、結腸癒着程度に対して採点し、結腸長さ及び潰瘍面積を測定し、結腸重量を秤量し、結腸重量長さ比を計算した。
【０１８６】
表１３．  グループ化表
2020500204.tif 000029
注：各実験薬物についていずれも１％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し、３ｍｇ／ｍｌの均一懸濁液を調製し、投与体積が１０ｍｌ／ｋｇである。ｉ．ｇ．：胃内投与    ｑｄ×７：毎日１回で７回投与する。
【０１８７】
表１４．  ラットラット結腸癒着程度採点標準
2020500204.tif 000030
【０１８８】
ＳＰＳＳ２２を用いてラット結腸長さ、結腸単位長さの重量に対してＯｎｅ−Ｗａｙ  Ａｎｏｖａ一元配置分散分析を行い、各群を統計的分析した。癒着に対して採点し、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕを用いて潰瘍面積を検定し、各群を統計的分析した。
【０１８９】
実験結果
【０１９０】
表１５．  各群のテストラットの７日内の体重変化表（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500204.tif 000031
【０１９１】
表１６．  各実験群動物結腸に関連するデータ
2020500204.tif 000032
＊＊＊：ブランク対照群と比較してＰ＜０．００１である。＊＊：ブランク対照群と比較して０．００１≦Ｐ＜０．０１である。＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．０５である。＃＃：モデル対照群と比較して０．００１≦ｐ＜０．０１である。
【０１９２】
単位長さの重量増加抑制率の計算式：（モデル群結腸重量長さ比−投与群結腸重量長さ比）／（モデル群結腸重量長さ比−ブランク群結腸重量長さ比）
各実験群の動物は、治療された後、いずれも結腸の病理学的変化（癒着、過形成、潰瘍）が効果的に緩和された。
【０１９３】
生物学実施例５
ピペリジン２，６−ジオン誘導体のマウス単回経口投与急性毒性実験
実験手順
実験の前日にマウスを断食させ、実験当日に各実験群に対してそれぞれ６匹のマウス（ＩＣＲマウス、体重範囲１９−２１ｇ、雌雄それぞれ３匹）を選択した。まず、１匹の雌性及び１匹の雄性を選択して１０００ｍｇ／ｋｇ経口による胃内投与を行い、５−１０分間観察した。顕著な副作用がない場合、残りの４匹の動物に対してこの投与量で胃内投与し、１０−１５分間観察し、死亡がない場合箱に入れ、７日間バランスよく飼育し、毎日状態を観察し、体重を記録した。動物グループ化計画及び薬物初期投与量を下表に示す。
【０１９４】
表１７．  動物グループ化情報表
2020500204.tif 000033
【０１９５】
投与後、指標を０−１５分間観察した。
行動：不安定、多動、発生
神経系の反応：振戦、痙攣、ひきつけ、運動失調、姿勢異常等
自律神経：眼球突出、唾液分泌、流涙、排尿（血尿）、下痢、毛立ち、呼吸等
【０１９６】
７日間内に指標を観察した。
体重
動物状態：嗜眠、多動、興奮、脱毛、下痢、行動異常、死亡等
【０１９７】
実験結果
【０１９８】
表１８．  ７日内のテスト動物の毒性反応概要
表１８には、投与量が付いていない群は全て１０００ｍｇ／ｋｇであり、「ｎ＝１」は、本群のテスト動物の例数が１匹であることを示し、「ｎ＝１」が付いていない群のテスト動物の例数は３匹である。観察指標が説明されないのは、異常なしを示す。
2020500204.tif 000034
【０１９９】
表１９  ．  毎日のテスト雄性マウスの体重変化（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500204.tif 000035
【０２００】
表２０．  毎日のテスト雌性マウスの体重変化（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500204.tif 000036
【０２０１】
各群の動物の体重はわずかに変動し、増加傾向にあり、１０００ｍｇ／ｋｇ投与量で各化合物はマウスの体重変化に悪影響を示していない。
【０２０２】
本発明に引用される全ての特許、特許出願公開、特許出願、及び非特許出版物は、参照によりそれらの内容が全て本明細書に組み込まれる。
【０２０３】
理解できるように、上記は本発明の例示的な実施形態であり、特許請求の範囲に記載の本発明の実質及び範囲から逸脱しない限り、修正を行うことができる。
【国際調査報告】
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2020500204.tif 000053
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