(57)【要約】抽象下記式の化合物、及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ、2020536045.tif 000061便利です優先ＡＴＰ合成酵素のＡＴＰ加水分解モードを阻害し、そして癌、ワールブルク効果を利用し、特に癌を含む様々な疾患および障害を治療するのに有用であることができます。
2020536045.tif 000002
【特許請求の範囲】
クレーム
［１］式を有する化合物、
2020536045.tif 000056
または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
必要に応じて他の位置で重水素キラル中心で（Ｄ）濃縮、及び、４０％重水素取り込みを超えます。
前記Ｓ立体異性体のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は７０％を超えます。
Ｒ１は、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ヘテロアリールまたはチアゾリルです。
Ｒ２は、（ｉ）独立して、水素、アルキル、ベンジル、又は置換されたアルキル、または（ＩＩ）のＲ３と一緒になって複素環を形成します。
Ｒ３は、（Ｉ）独立して、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、ＢＢ−アリール、ＢＢ−ヘテロシクロ、ＢＢ−ヘテロアリール、またはＢＢ−シクロアルキル、または任意にＣ１−４アルキルで置換された（ｉｉ）のフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルでありますＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシ、または（ｉｉｉ）は、独立して任意に有する、Ｃ１−
４アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、−ＢＢアリール、−ＢＢ−ヘテロシクロ、ＢＢ−
シクロアルキル、及び−ＢＢ−ヘテロアリールから選択Ｒ３ａはから選択される１〜３個の置換基；
及び／又は５又は６員の炭素環縮合し有する、又は（ｉｖ）はＲ２と一緒になって、任意にアルキルまたは置換アルキルで置換されたヘテロシクロを形成します。
ＢＢは、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、置換されたＣ１−４アルキレン、置換Ｃ２−
４アルケニレン、置換されたＣ１−４アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ１−
４アルケニレン−ありますＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ１９−、または置換されたＣ１−４アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−（ＣＨＲ１４）Ｍ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−または−（ＣＨＲ１４）Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−。
各出現におけるＲ３Ａは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ケト、トリフルオロメチル、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１７、−ＯＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７ａ、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−
ＣＯ２Ｒ１７から独立して選択されますＲ３ａをがシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ
、およびヘテロアリールは、今度はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ
及びヘテロアリールは、アルキルまたは置換アルキルで置換されています。
Ｚがヘテロアリールであり、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール、例えば、Ｒ１がシアノである場合、Ｚは２−ピリジニルではないことを条件とします。若しくは
Ｚは、トリアゾリル、任意に１〜２個のＲ７の置換基で置換されているか、任意に１〜２個のＲ７の置換基で置換されたイミダゾリル、および／または任意に１〜２個のＲ
７の置換基で置換された順番にベンゼン環が縮合しました。そして
Ｒ７は、アルキル、カルバミル、または置換アルキルです。
各出現におけるＲ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＣＦ
３、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、ＯＲ２５、ＳＲ２５、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ２Ｒ２６、Ｃからなる群から互いにＲ４から独立して選択されます（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル
Ｒ８は、アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルで置換されたＣ１−４アルキルまたはフェニルです。
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または−
ＣＯ２Ｒ１２、アルキル又はフェニル、任意に１つのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシの４個で置換され、−ＮＲ１０Ｒ１１でありますハロアルコキシ、Ｃ１−
６アルキル、ＣＯ２アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および／またはＣ１−
４アルキル、任意にトリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの１つから３つで置換され；
及び／又は５個の若しくは６員へテロアリールまたはヘテロシクロは、次に必要に応じてケトで置換されたまたはそれ若しくは縮合ベンゼン環を有します
Ａ）Ｃ１−４アルキルは、１個の２個の基で置換します：
Ｉ）ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ２Ｒ１３ａ、およびＣ（＝
Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ。
ＩＩ）シクロアルキルは、任意の２つに１で置換されたＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−
４ａｃｙｌ、アルケニル、カルバミル、および／またはハロゲンで置換された順番でフェニル；
ＩＩＩ）のフェニルまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−
４アルコキシ、または５個のまたは６員複素環が縮合した二１つで置換されたナフチル；
ＩＶ）ピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼピニル、必要に応じてアルキルで置換されたまたは所望によりケト又はＣ１−４アルコキシで置換された５〜６員炭素環が縮合しました。
Ｂ）３〜６員のシクロアルキルは、所望によりハロゲンで置換された順番で、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アシル、アルキルチオ、カルバミル、フェニルから選択された４つのｓｕｂｓｔｉｔｕｅｔｉｔｓまでを有します。またはこれに縮合アリールを有します。
Ｃ）ｐｈｅｙｌは、ハロゲンの四から一、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−
４アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ
２、アミノ基ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されました２、ＮＨＣ（＝
Ｏ）アルキル、Ｃ（＝
Ｏ）アルキル、および／または必要に応じて、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの１つから３つで置換されたＣ１−４アルキル；及び／又は５個の又は６
ｍｅｍｂｅｊｅｄヘテロアリールまたは複素環は、次に、必要に応じてケトで置換されたまたは縮合したベンゼン環を有します。
Ｄ）ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、および任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された順番で、ハロゲン、アルキル、およびフェニルのうちの２つにいずれかで置換されたピロリル。
Ｒ１０及びＲ１１は、（ｉ）独立して、任意−
ＣＯ２アルキル二１つで置換された水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−４アルキルから選択され、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）
、ＮＨ（アリール）、シクロアルキル、フェニル、任意にＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−
４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、テトラヒドロフラニル、および／または５または６員ヘテロシクロ、または有する５または６員で置換された順番でフェニルヘテロシクロは、それに融合しました。必要に応じてケトで置換されたピロリジニル。ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは順番に任意にＣ１−４アルキル又はＣ１−
４アルコキシで置換され；
又は、（ｉｉ）一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、及びｉｍｉｄａｚｏｉｌｉｄｉｎｙｌから選択されるヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成します
前記Ｒ１０及びＲ１１により形成される複素環は、任意のケトの二から一、ＣＯ２
Ｈ、Ｃ１４アルコキシ、ＣＯ２アルキル、Ｃ１−
４カルバミル、ベンジルで置換されています。ターン中のフェニルは、アルキル、ハロゲン、又はＣ１−４アルコキシで置換され；
必要に応じてケトおよび／またはフェニルで置換された順番でテトラヒドロピリジニル、任意にアミノまたはＮＨＲ２１ここで
Ｒ２１で置換されたアルキルは、アルキル又はフェニル、アルキルで置換されています。及び／又は任意にアルキル二、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２アルキル１つ、及び／又はＣ１−
４カルバミルで置換された順番に縮合したベンゼン環を有しています。任意にアミノまたはＮＨＲ２１ここで
Ｒ２１で置換されたアルキルは、アルキル又はフェニル、アルキルで置換されています。及び／又は任意にアルキル二、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２アルキル１つ、及び／又はＣ１−
４カルバミルで置換された順番に縮合したベンゼン環を有しています。任意にアミノまたはＮＨＲ２１ここで
Ｒ２１で置換されたアルキルは、アルキル又はフェニル、アルキルで置換されています。及び／又は任意にアルキル二、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２アルキル１つ、及び／又はＣ１−
４カルバミルで置換された順番に縮合したベンゼン環を有しています。
Ｒ１２及びＲ１９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１３Ａ及びＲ１３ｂは、水素、アルキル、およびアリールから選択されます。
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、ｈｙｄｒｏｘｙＣ１−
４アルキル、Ｃ１−
４アルコキシ、およびフェニルから選択され、および／またはＲ１５の一方及びＲ１６の一つは、３〜６員のシクロアルキルを形成するために一緒に参加します。
フェニルまたはベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシで置換されているＲ１７及びＲ１８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、フェニル、またはベンジルから選択されます。
Ｒ１７Ａは、アルキルまたは置換アルキルです。
Ｒ２５及びＲ２６は、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し、独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選択される、または一緒になって、
Ｒ２７はアルキルまたは置換アルキルです。
ｑは０、１、２、または３です。
ｍおよびｎは０，１又は２です。そして
ｐは０、１、２、または３です。
［２］請求項１に記載の化合物、前記
2020536045.tif 000057
Ｙは、ＣＨ、Ｎ又はＣＲ７ｃ。
Ｒ１は、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、またはヘテロアリールです。
Ｒ２は、（ｉ）独立して、水素、アルキル、又は置換アルキル、または（ＩＩ）のＲ
３と一緒になって複素環を形成します。
Ｒ３は、（ｉ）から独立して選択されます
（ａ）は、ヒドロキシおよびアルコキシ二１つで置換されたアルキル；
（Ｂ）アルキルチオ、または任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されたアミノ；
アリールは、アルキルから選択される最大４個の置換基、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１７、−ＯＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７ａ、−
ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、で置換されている（Ｃ）−Ａ１−アリール、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
１７、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール、及び／又は５つの又は６員のシクロアルキル環が縮合しています。
（Ｄ）ヘテロアリールは５員または６員の単環式Ｏ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環、及びＳ、又は、少なくとも１個の芳香族環と１を有する８〜９員の二環式環状系であることを特徴と−Ａ２−
ヘテロアリール環の少なくとも一つにＮ、Ｏ、およびＳから選択される４個のヘテロ原子は、ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換されています。任意にアルキルまたは置換アルキルで置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、アルコキシ、ケト、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｈ、アシル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
ヘテロシクロは、アルキル、ケト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、ＣＯ２
Ｈ、アルコキシカルボニル、フェニル、及び／又はベンジルから選択される１〜２個の基で置換されている（Ｅ）−Ａ２、ヘテロシクロ／または架橋炭素−炭素鎖または縮合ベンゼン環はこれに参加しています。
（Ｆ）−Ａ２−シクロアルキルシクロアルキル、アルキル、ケト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、ＣＯ２
Ｈ、アルコキシカルボニル、および／またはベンジルから選択される１〜２個の基で置換され、および／または架橋炭素を有している、請求−炭素鎖または縮合ベンゼン環はこれに接合されました。若しくは
（ｉｉ）はＲ２と一緒になって複素環を形成します。
各出現におけるＲ
４は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、およびハロアルコキシからなる群から互いに独立してＲ４の選択されています。
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ及びＲ
７ｃは、独立して、水素、アルキル、カルバミル、又はカルバミルアルキルから選択される、またはＲ７Ａ及びＲ７ｃは、アリールまたはヘテロアリールを形成するために参加しています。
Ｒ８は、アルキル、アリール、またはアリールです。
必要に応じて１つのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−
４アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１の４個で置換され、Ｒ９は−ＮＲ１０Ｒ
１１であり、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＯ２Ｒ１２、またはフェニル１−６アルキル、ＣＯ２アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および／またはＣ１−
４アルキル、任意選択で置換トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルの３。及び／又は必要に応じてケト又は縮合したベンゼン環を有する置換された順番に５個の員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ。
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、又アルコキシです。そして
Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシヘテロシクロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールです。若しくは
Ｒ１０及びＲ１１は、任意にＲ１０及びＲ１１基はフェニル環を含むアルキル、ケト、ＣＯ２
Ｈ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、カルバミル、アリール、または置換アルキルで置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し、一緒になって、前記フェニル環アルキル、ハロゲン、およびアルコキシのうちの２つにいずれかで置換されています。
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり；
Ａ１は−（ＣＨＲ１４）Ｍ−Ｖ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−または−（ＣＨＲ１４）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−。
Ａ２は−（ＣＨＲ１４）Ｍ−Ｖ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎであり；
Ｖは、結合、Ｓ、又は−ＮＲ２２−です。
各出現におけるＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、ｈｙｄｒｏｘｙＣ１−４アルキル、Ｃ１−
４アルコキシ、およびフェニルから選択される、および／またはＲ１５の一方とＲ１６ｊｏｉｎの一つは一緒に３〜６員シクロアルキルを形成するようにしています。
フェニルおよびベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシで置換されているＲ１７及びＲ１８は、独立して、水素、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択されます。
Ｒ１７は、アルキルまたは置換アルキルです。
Ｒ２２は、水素またはアルキルであり；
ｍおよびｎは０、１、２、または３です。
ｐは０、１、２、または３です。そして
ｑは０、１、２、または３です。
［３］式を有する請求項２に記載の化合物、
2020536045.tif 000058
または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ｃは、独立して、水素、アルキル、カルバミルまたはカルバミルＣ１−
４アルキル、又はＲ７Ａ及びＲ７ｃは、縮合フェニル環を形成するために参加します。
Ｒ２３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルから選択されます。
Ｒ２４は、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、アシル、又は二Ｒ２４基は、縮合シクロアルキルまたはベンゼン環を形成するために参加、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３から選択されます。そして
ｘは、０，１、又は２です。そして
ｙは０、１、２、または３です。
［４］Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ９である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
［５］請求項２に記載の化合物、前記Ｒ
９は、必要に応じて、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニルおよびピリジニルから選択される１〜３個の基で置換されたアリールです。
［６］Ｒ２が水素である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
［７］Ｒ３は、任意にＣ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＣＦ
３、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、及びメトキシから選択される１以上の基で置換されたフェニルである請求項６に請求項１のいずれかに記載の化合物。
［８］Ｒ３は、１個の以上のハロゲン基で置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
［９］Ｚ
１、２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基から選択される、請求項８に請求項１のいずれかに記載の化合物は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択されます
［１０］Ｚはイミダゾリルである、請求項９に記載の化合物。
［１１］各Ｒ４は独立してハロゲン基から選択される、請求項１０に請求項１のいずれかに記載の化合物。
［１２］各Ｒ４がＣ１である、請求項１１に記載の化合物。
［１３］ｑが２である請求項１２に請求項１のいずれかに記載の化合物。
［１４］構造を有する化合物
2020536045.tif 000059
または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
必要に応じて他の位置で重水素キラル中心で（Ｄ）濃縮、及び、４０％重水素取り込みを超えます。そして前記Ｓ立体異性体のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は７０％を超えます。
［１５］のいずれかから選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物請求項１〜
１４及び薬学的に許容される担体または希釈剤。
［１６］方法治療、改善、予防又は闘いから選択される疾患または障害
例えば、ワールブルク効果及び／又はＰＥＴ画像化（例えば、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび／またはグルタミンの多くを代謝（Ｉ）の癌；
（ｉｉ）悪液質、癌性悪液質または駆動減量。
（ｉｉｉ）の疾患または引き起こす障害、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群、セロトニン症候群、甲状腺嵐のような通常の体温よりも高いです。
（ＩＶ）は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭを）またはそのようなマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連癌、ＡＩＤＳ規定癌、非ＡＩＤＳなどの任意のマクロファージ関連する疾患または障害癌を定義します。
（Ｖ）、マクロファージを介してウイルス神経侵襲、ＨＩＶおよびＳＡＲＳコロナウイルスによって、例えば使用されます。
（ＶＩ）神経認知または神経変性疾患／障害、例えばウイルスによって引き起こされるため、
（ＶＩＩ）急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患／障害／症候群または自己炎症疾患／障害／症候群または任意の自己免疫疾患／障害／症候群。若しくは
（ＶＩＩＩ）低いまたは被験体における所望の代謝性／生体エネルギー効率よりも少ない、または低いか、所望の物理的または精神的パフォーマンス未満、または低いか、所望の体重より少ないです。
前記方法は、投与１５請求項１のいずれかから選択される少なくとも一つの化合物または組成物の被験体への治療有効量。
［１７］方法治療／改善／癌との闘い／防止その撮影によって対象に、または投与されます、医薬組成物とともに抗がん使用するため、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって許可されている１４請求項１〜のいずれかと薬物による少なくとも１つの化合物の有効量。
［１８］に記載の方法請求項１６、又は１７
前記被験体は、体温の低下の兆候を、医療従事者または機械代替することにより、例えば、監視され、および／または被験体は、それらが有効量を持っている一方、安全な限界内でその体温を維持周囲温度で配置されていますそのシステム中の化合物。
［１９］に記載の方法クレーム１６炎症／自己炎症／自己免疫疾患／障害／症候群から選択されますなぜなら、感染や異物または傷害または化学的または毒素または薬物やストレスや凍傷や火傷または電離放射線、炎症性疾患／障害／症候群、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、自己炎症疾患の急性炎症、慢性炎症、全身性炎症、炎症（「ｉｎｆｌａｍｍａｇｉｎｇ」）／障害／症候群、加齢に関連する慢性炎症性疾患、自己免疫疾患／障害／症候群、風邪やインフルエンザや発熱に関連した自然免疫系、のどの痛み、のどの痛みの疾患／障害、高強度の運動関連する炎症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性気道炎症、喘息、炎症関連するうつ病、運動誘発性急性炎症、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、炎症性筋疾患、薬物誘発性炎症、全身性炎症反応症候群、敗血症に関連する多臓器不全／多臓器不全、微生物感染症、急性脳／肺／肝臓／腎臓けが、尋常性ざ瘡、セリアック病、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、間質性膀胱炎、肥満細胞の活性化症候群、肥満細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、再灌流障害、リウマチ熱、鼻炎、サルコイドーシス、移植拒絶反応、寄生虫、好酸球増加症、ＩＩＩ型過敏症、虚血、慢性消化性潰瘍、結核、クローン病、肝炎、慢性活動性肝炎、免疫性肝炎、強直性脊椎炎、憩室炎、線維筋痛症、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、急性気管支炎、虫垂炎、急性虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、感染性髄膜炎、脊髄炎、腎炎、神経炎、歯周炎、慢性歯周炎、静脈炎、前立腺炎、ＲＳＤ／ＣＲＰＳ、鼻炎、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、腱炎、ｔｅｓｔｉｃｕｌｉｔｉｓ、扁桃炎、尿道炎、脈管炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患及び剥離性間質性肺炎、間質性肺疾患、ロフグレン症候群、
Ｈｅｅｒｆｏｒｄｔ症候群、単球、肝線維症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、珪肺、ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｅｓ、ランゲルハンス細胞組織球症、ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃリンパ組織球症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、ＩＩ型糖尿病、痛風、偽、臓器移植拒絶、表皮過形成、慢性疲労症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、リンパ節腫脹、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、再発性発熱症候群（ＨＩＤＳ）と高免疫グロブリン血症Ｄ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ブラウ症候群、Ｍａｊｅｅｄ症候群、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、メバロン酸キナーゼ欠損症、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症やにきび症候群（ＰＡＰＡ）、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎のリンパ節炎（ＰＦＡＰＡ）症候群、ベーチェット病、スティル病だ、クローン病、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症疾患、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）、壊疽性膿皮症、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、メバロン酸キナーゼ欠損症周期熱関連（高免疫グロブリンＤ症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（ＰＡＰＡ）症候群、周期の欠乏フィーバーアフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連する定期症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）、壊疽性膿皮症、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、メバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンＤ症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（ＰＡＰＡ）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎と周期熱関連の欠乏およびリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（ＣＡＰＳ）、家族冷自動炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）、壊疽性膿皮症、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、メバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンＤ症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（ＰＡＰＡ）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎と周期熱関連の欠乏およびリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（ＣＡＰＳ）、家族冷自動炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンＤ症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（ＰＡＰＡ）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症との定期的なフィーバー関連スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜にきび膿疱骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンＤ症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（ＰＡＰＡ）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症との定期的なフィーバー関連スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜にきび膿疱骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、咽頭炎やリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、咽頭炎やリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、遺伝性周期熱症候群、周期熱症候群、全身自己炎症疾患、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多病巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、ベルガー病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥの）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨大細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、免疫性溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、ヘルペス妊娠又は類天疱瘡妊娠（ＰＧ）、ｈｙｐｏｇａｍｍａｌｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ、ＩｇＧ４の関連のＩｇＡ腎症、硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）川崎病、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線形のＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、狼瘡、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ミュシャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回文リウマチ（ＰＲ）ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性神経症候群（ＰＣＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ症候群、Ｐａｒｓでｐｌａｎｉｔｉｓ（末梢ブドウ膜炎）、Ｐａｒｓｏｎｎａｇｅターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺症候群がＩ型、ＩＩ、ＩＩＩ、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、
Ｐｏｓｔｐｅｒｉｃａｒｄｉｏｔｏｍｙ症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発軟骨炎、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、Ｓｕｓａｃさん症候群、交感性眼（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症（又はウェゲナー肉芽腫症（ＧＰＡ））、特発性血小板減少性紫斑病、脾腫。
［２０］請求項のいずれか１〜１４に記載の化合物、または治療によるヒトまたは動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
［２１］から選択される疾患又は障害の予防又は治療に使用するための、請求項１５に記載の請求項１〜１４のいずれか、または医薬組成物に記載の化合物。
例えば、ワールブルク効果及び／又はＰＥＴ画像化（例えば、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび／またはグルタミンの多くを代謝（Ｉ）の癌；
（ｉｉ）悪液質、癌性悪液質または駆動減量。
（ｉｉｉ）の疾患または引き起こす障害、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群、セロトニン症候群または甲状腺ストームとして通常の体温よりも高いです。
（ＩＶ）は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭを）またはそのようなマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連癌、ＡＩＤＳ規定癌または非ＡＩＤＳなどの任意のマクロファージ関連する疾患または障害癌を定義します。
（Ｖ）、マクロファージを介してウイルス神経侵襲、ＨＩＶおよびＳＡＲＳコロナウイルスによって、例えば使用されます。
（ＶＩ）神経認知または神経変性疾患／障害、例えばウイルスによって引き起こされるため、
（ＶＩＩ）急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患／障害／症候群または自己炎症疾患／障害／症候群または任意の自己免疫疾患／障害／症候群。若しくは
（チ）
低いまたは被験体における所望の代謝性／生体エネルギー効率よりも少ない、または低いか、所望の物理的または精神的パフォーマンス未満、または低いか、所望の体重未満。
［２２］方法治療、改善、予防又は闘い疾患または障害投与することにより、疾患または障害から選択される優先ＡＴＰ合成酵素のＡＴＰ加水分解モードを抑制する少なくとも一つの化合物の被験体への有効量の：
例えば、ワールブルク効果及び／又はＰＥＴ画像化（例えば、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび／またはグルタミンの多くを代謝（Ｉ）の癌；
（ｉｉ）悪液質、癌性悪液質または駆動減量。
（ＩＩＩ）原因疾患または障害、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群、セロトニン症候群または甲状腺ストームとして通常の体温よりも高いです。
（ＩＶ）は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭを）またはそのようなマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連癌、ＡＩＤＳ規定癌または非ＡＩＤＳなどの任意のマクロファージ関連する疾患または障害癌を定義します。
（Ｖ）、マクロファージを介してウイルス神経侵襲、ＨＩＶおよびＳＡＲＳコロナウイルスによって、例えば使用されます。
（ＶＩ）神経認知または神経変性疾患／障害、例えばウイルスによって引き起こされるため、
（ＶＩＩ）急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患／障害／症候群または自己炎症疾患／障害／症候群または任意の自己免疫疾患／障害／症候群。若しくは
（チ）
低いまたは被験体における所望の代謝性／生体エネルギー効率よりも少ない、または低いか、所望の物理的または精神的パフォーマンス未満、または低いか、所望の体重未満。
［２３］式の化合物：
2020536045.tif 000060
での使用のためにから選択される疾患または障害の予防または治療。
例えば、ワールブルク効果及び／又はＰＥＴ画像化（例えば、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび／またはグルタミンの多くを代謝（Ｉ）の癌；
（ｉｉ）悪液質、癌性悪液質または駆動減量。
（ＩＩＩ）原因疾患または障害、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群、セロトニン症候群または甲状腺ストームとして通常の体温よりも高いです。
（ＩＶ）は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭを）またはそのようなマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連癌、ＡＩＤＳ規定癌または非ＡＩＤＳなどの任意のマクロファージ関連する疾患または障害癌を定義します。
（Ｖ）、マクロファージを介してウイルス神経侵襲、ＨＩＶおよびＳＡＲＳコロナウイルスによって、例えば使用されます。
（ＶＩ）神経認知または神経変性疾患／障害、例えばウイルスによって引き起こされるため、
（ＶＩＩ）急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患／障害／症候群または自己炎症疾患／障害／症候群または任意の自己免疫疾患／障害／症候群。若しくは
（チ）
低いまたは被験体における所望の代謝性／生体エネルギー効率よりも少ない、または低いか、所望の物理的または精神的パフォーマンス未満、または低いか、所望の体重より少ないです。
前記
Ｌは、アルキル、置換アルキル又は原子価により許容任意の原子または同位体です。
Ｒ１は、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ヘテロアリールまたはチアゾリルです。
Ｒ２は、（ｉ）独立して、水素、アルキル、ベンジル、又は置換されたアルキル、または（ＩＩ）のＲ３と一緒になって複素環を形成します。
Ｒ３は、（Ｉ）独立して、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、ＢＢ−アリール、ＢＢ−ヘテロシクロ、ＢＢ−ヘテロアリール、またはＢＢ−シクロアルキル、または任意にＣ１−４アルキルで置換された（ｉｉ）のフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルでありますＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシ、または（ｉｉｉ）は、独立して任意に有する、Ｃ１−
４アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、−ＢＢアリール、−ＢＢ−ヘテロシクロ、ＢＢ−
シクロアルキル、及び−ＢＢ−ヘテロアリールから選択Ｒ３ａはから選択される１〜３個の置換基；
及び／又は５又は６員の炭素環縮合し有する、又は（ｉｖ）はＲ２と一緒になって、任意にアルキルまたは置換アルキルで置換されたヘテロシクロを形成します。
ＢＢは、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、置換されたＣ１−４アルキレン、置換Ｃ２−
４アルケニレン、置換されたＣ１−４アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ１−
４アルキレン−ありますＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−Ｃ１−４アルケニレン−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ１９−、または置換されたＣ１−４アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−（ＣＨＲ１４）Ｍ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−または−（ＣＨＲ１４）Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−。
各出現におけるＲ３Ａは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ケト、トリフルオロメチル、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１７、−ＯＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７ａ、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−
ＣＯ２Ｒ１７から独立して選択されますＲ３ａをがシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ
、およびヘテロアリールは、今度はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ
及びヘテロアリールは、アルキルまたは置換アルキルで置換されています。
Ｚがヘテロアリールであり、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール、例えば、Ｒ１がシアノである場合、Ｚは２−ピリジニルではないことを条件とします。若しくは
Ｚは、トリアゾリル、任意に１〜２個のＲ７の置換基で置換されているか、任意に１〜２個のＲ
７の置換基で置換されたイミダゾリル、および／または任意に１〜２個のＲ
７の置換基で置換された順番にベンゼン環が縮合しました。そして
Ｒ７は、アルキル、カルバミル、または置換アルキルです。
各出現におけるＲ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＣＦ
３、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、ＯＲ２５、ＳＲ２５、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯ２Ｒ２６、Ｃからなる群から互いにＲ４から独立して選択されます（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル
Ｒ８は、アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルで置換されたＣ１−４アルキルまたはフェニルです。
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または−
ＣＯ２Ｒ１２、アルキル又はフェニル、任意に１つのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシの４個で置換され、−ＮＲ１０Ｒ１１でありますハロアルコキシ、Ｃ１−
６アルキル、ＣＯ２アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および／またはＣ１−
４アルキル、任意にトリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの１つから３つで置換され；
及び／又は５個の若しくは６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、次に必要に応じてケトで置換されたまたはそれ若しくは縮合ベンゼン環を有します
Ａ）Ｃ１−４アルキルは、１個の２個の基で置換します：
Ｉ）ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ２Ｒ１３ａ、およびＣ（＝
Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ。
ＩＩ）シクロアルキルは、任意の２つに１で置換されたＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−
４ａｃｙｌ、アルケニル、カルバミル、および／またはハロゲンで置換された順番でフェニル；
ＩＩＩ）のフェニルまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−
４アルコキシ、または５個のまたは６員複素環が縮合した二１つで置換されたナフチル；
ＩＶ）ピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼピニル、必要に応じてアルキルで置換されたまたは所望によりケト又はＣ１−４アルコキシで置換された５〜６員炭素環が縮合しました。
Ｂ）３〜６員のシクロアルキルは、所望によりハロゲンで置換された順番で、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アシル、アルキルチオ、カルバミル、フェニルから選択された４つの置換基
までを有します。またはこれに縮合アリールを有します。
Ｃ）ｐｈｅｙｌは、ハロゲンの四から一、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−
４アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ
２、アミノ基ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されました２、ＮＨＣ（＝
Ｏ）アルキル、Ｃ（＝
Ｏ）アルキル、および／または必要に応じて、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの１つから３つで置換されたＣ１−４アルキル；及び／又は５個の又は６会員
ヘテロアリールまたは複素環は、次に、必要に応じてケトで置換されたまたは縮合したベンゼン環を有します。
Ｄ）ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、および任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された順番で、ハロゲン、アルキル、およびフェニルのうちの２つにいずれかで置換されたピロリル。
Ｒ１０及びＲ１１は、（ｉ）独立して、任意−
ＣＯ２アルキル二１つで置換された水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−４アルキルから選択され、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）
、ＮＨ（アリール）、シクロアルキル、フェニル、任意にＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−
４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、テトラヒドロフラニル、および／または５または６員ヘテロシクロ、または有する５または６員で置換された順番でフェニルヘテロシクロは、それに融合しました。必要に応じてケトで置換されたピロリジニル。ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは順番に任意にＣ１−４アルキル又はＣ１−
４アルコキシで置換され；若しくは
前記ヘテロシクロＲ１０によって形成され、Ｒ１１は任意ケト、ＣＯ２Ｈの２つＣ１４アルコキ、ＣＯ２アルキル
１つ、Ｃ１で置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、及びｉｍｉｄａｚｏｉｌｉｄｉｎｙｌから選択されるヘテロアリールまたヘテロシクロを形成する（ＩＩ）一緒になってベンジル−４カルバミル。ターン中のフェニルは、アルキル、ハロゲン、又はＣ１−
４アルコキシで置換され；
必要に応じてケトおよび／またはフェニルで置換された順番でテトラヒドロピリジニル、任意にアミノまたはＮＨＲ２１ここで
Ｒ２１で置換されたアルキルは、アルキル又はフェニル、アルキルで置換されています。及び／又は任意にアルキル二、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２アルキル１つ、及び／又はＣ１−
４カルバミルで置換された順番に縮合したベンゼン環を有しています。
Ｒ１２及びＲ１９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１３Ａ及びＲ１３ｂは、水素、アルキル、およびアリールから選択されます。
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−
４アルコキシ、およびフェニルから選択され、および／またはＲ１５の一方及びＲ１６の一つは、３〜６員のシクロアルキルを形成するために一緒に参加します。
フェニルまたはベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシで置換されているＲ１７及びＲ１８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、フェニル、またはベンジルから選択されます。
Ｒ１７Ａは、アルキルまたは置換アルキルです。
Ｒ２５及びＲ２６は、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し、独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選択される、または一緒になって、
Ｒ２７はアルキルまたは置換アルキルです。
ｑは０、１、２、または３です。
ｍおよびｎは、０，１又は２です。そして
ｐは０、１、２、または３です。
［２４］Ｌは水素または重水素である、請求項２３に記載の使用のための化合物。
［２５］Ｓ−エナンチオマーは、エナンチオマー過剰である、請求項２４に記載の使用のための化合物。
［２６］請求項２５に記載の使用のための化合物の前記エナンチオマー過剰−
Ｓエナンチオマーを７０％を超えます。
［２７］方法治療、改善、予防又は闘い疾患または障害  投与することにより、疾患または障害が以下から選択される、請求項２３に定義されるような少なくとも１つの化合物の被験体への治療有効量：
例えば、ワールブルク効果及び／又はＰＥＴ画像化（例えば、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび／またはグルタミンの多くを代謝（Ｉ）の癌；
（ｉｉ）悪液質、癌性悪液質または駆動減量。
（ＩＩＩ）原因疾患または障害、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群、セロトニン症候群または甲状腺ストームとして通常の体温よりも高いです。
（ＩＶ）は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭを）またはそのようなマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連癌、ＡＩＤＳ規定癌または非ＡＩＤＳなどの任意のマクロファージ関連する疾患または障害癌を定義します。
（Ｖ）、マクロファージを介してウイルス神経侵襲、ＨＩＶおよびＳＡＲＳコロナウイルスによって、例えば使用されます。
（ＶＩ）神経認知または神経変性疾患／障害、例えばウイルスによって引き起こされるため、
（ＶＩＩ）急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患／障害／症候群または自己炎症疾患／障害／症候群または任意の自己免疫疾患／障害／症候群。若しくは
（チ）
低いまたは被験体における所望の代謝性／生体エネルギー効率よりも少ない、または低いか、所望の物理的または精神的パフォーマンス未満、または低いか、所望の体重未満。
［２８］
癌は、乳房、前立腺、腎臓、卵巣、皮膚、中枢神経系、結腸、または肺癌または白血病である、請求項１６、１７、２２又は２７に記載の方法。
［２９］
１４請求項１のいずれかに記載の化合物、又は請求項２３〜２６、または医薬組成物、癌は、乳房、前立腺、腎臓、卵巣、皮膚である癌の治療方法における使用のための、請求項１５に記載の、中枢神経系、結腸癌または肺癌または白血病。
［３０］ＡＴＰ合成酵素のＡＴＰ合成モードを、化合物は、それによって熱としてプロトン駆動力を消散させる、ミトコンドリア内膜を横切ってプロトンを輸送し、それが具体的に、ＡＴＰ加水分解モードを阻害し、しない請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願
このアプリケーションは、（２０１７年１月１７日出願）ＧＢ出願番号ＧＢ１７００７７２．５、ＧＢ１７０６０４６．８（２０１７年４月１４日出願）、ＧＢ１７０７９４５．０（２０１７年５月１７日出願）、ＧＢ１７１０１９８．１（２０１７年６月２７日出願）の優先権の利益を主張しますＧＢ１７１１２５０．９（２０１７年７月１３日出願）、ＧＢ１７１５７５６．１（２０１７年９月２８日出願）、ＧＢ１７１５７５８．７（２０１７年９月２８日出願）、ＧＢ１７１５９３８．５（２０１７年１０月１日出願）、ＧＢ１７１６４９２．２（２０１７年１０月９日出願）、ＧＢ１８０００９２．７（２０１８年１月４日出願）、
ＧＢ１８００２９１．５（２０１８年１月８日出願）及びＧＢ１８００５８１．９（２０１８年１月１５日出願）。これらの出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれます。
発明の分野
本発明は、種々の疾患を有することが疑われる優先ＡＴＰ合成酵素のＡＴＰ加水分解モードを阻害する化合物、これらの化合物の医薬組成物、および使用方法（と診断など）は、癌を含む様々な疾患または障害を有することが知られている被験体を治療するための、被験体が開示されていますまたは障害は、癌を含む様々な疾患または障害を発症するリスクが癌または被験者を含みます。特定の実施形態において、対象はヒトです。
（発明の背景）
ＡＴＰ合成酵素
また、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素、Ｆ０Ｆ１  ＡＴＰ合成酵素として知られているＡＴＰ合成酵素（、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ、Ｆ０Ｆ１−ＡＴＰアーゼ）ロカですミトコンドリア内膜にテッド（ＩＭ）。これは、ＡＤＰとＰｉのからＡＴＰを生成するために、プロトン駆動力（ＰＭＦ）を使用することができます［１−３］。ＡＴＰ合成酵素は可逆的であり、−その基質／生成物濃度、ＰＭＦおよびミトコンドリア内膜｛両端の電圧に応じてΨＩＭは｝−それは「前方」（ＡＴＰを作る、プロトンを継代）または「逆方向の」（ＡＴＰを消費し、プロトンポンプ）動作することができます。その「フォワード」及び「リバース」モードをそれぞれ、とも呼ばれてもよいですそれぞれＦ１Ｆ０のＡＴＰ合成とＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解。
ＡＴＰ合成酵素の阻害剤
に見直さＡＴＰ合成酵素の阻害剤薬がありますが、［４］（その全体が本明細書に組み込まれます）。いくつかの阻害剤は、不釣り合い／選択ＡＴＰ合成酵素の、順方向モードと比較して、リバースモードを阻害します［４−１３］。マクロライドは、のクラスでありますポリケチド。だから、マクロライドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤は、ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤であり、これらの用語は、本明細書において互換的に使用されています。ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤（例えば、オリゴマイシン）は、ＡＴＰシンターゼの逆方向モードよりも前方にモードを阻害します［１１］。オリゴマイシンはよくＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素の阻害剤、及びそこからの酸化的リン酸化と好気呼吸として知られています［３］。人間の生活は、好気呼吸に依存しています。確かに、（ＣＯ２アウトにＯ２を）呼吸の重要性が広く認識されます。そこからオリゴマイシンの危険が簡単に明らかです。
ＩＦ１を選択ＡＴＰシンターゼのリバースモードをブロックすることができるＡＴＰＩＦ１遺伝子によってコードされる内因性タンパク質、です［４］。その活性は、ミトコンドリア内膜を横切るプロトン駆動力の崩壊によって引き起こされるマトリックスの酸性化、時感受性と低いが、ゼロ以外の、通常のマトリックスｐＨで、有意なｐＨです。
従来技術は、この開示の分子は抗癌治療されていないことを教示しています
ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤（例えば、オリゴマイシン）癌に毒されています［１４］通常の［１５］細胞。実際、わずかに１ｍｇ／ｋｇのオリゴマイシンは、４８時間以内に健康なラット（Ｎ＝１０）を殺します。ＬＤ３３＝０．５ミリグラム／ｋｇの［１５］。正常細胞は一般的に使用する必要がありますＦ１Ｆ０  ＡＴＰの前方モードの合成酵素とは、そう、このモードを遮断することが一般的に致命的です。したがって、ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤は、抗癌治療薬として適切ではない。確かに、ｃｙｔｏｖａｒｉｃｉｎ、
ｏｓｓａｍｙｃｉｎとｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎは、癌の異種移植マウスモデルでは動作しません（データ［１６］、テストされていないオリゴマイシン）繰り返す、ため治療ウィンドウが存在しないので、ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤であっても、すべての癌細胞に有毒されていない一方で、正常細胞に非常に有毒で：解糖系の癌に対して例えば無効ウォーバーグ効果を示します［１４］。［１７］異種移植癌のマウスモデルではなく、彼らだけをマウスに接種した前癌細胞にオリゴ適用、および（薬剤を含まない培地で２日間培養して）マウスに接種する前に、余分なオリゴマイシンをオフに洗浄することにより、オリゴ使用。オリゴマイシンの毒性は、哺乳動物における癌のために差別されていないので、彼らは（芸術の誰かに明らかなように、非定型、）このような研究をしました。明らかに、この実験は、臨床パラレルまたは有用性を持っていません。本開示のいくつかの分子の合成／構造は、従来の開示に開示されています［Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３］、これらの構造は、単にの抗癌活性への類推により抗癌薬であることを推測されポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤で［１４］。確かに、ミラーとの制限を使用するには［１４］、これらの開示は、その提案に「ウォーバーグ効果を示さない腫瘍細胞を持つ癌」を制限します［Ｐ３］つまり彼らは、ＡＴＰを生成するために、その順方向モードでは、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）とＡＴＰ合成酵素を使用して癌に制限します。しかし、この（仮定）アプローチを損なうことは、この好気性プロファイルは正常細胞は通常、生物間で特に集計にも使用しているものであるということである：（：哺乳動物の生活に呼吸の重要性証拠）は、当技術分野の者に知られています。この類推ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤、これらの開示は、これらの分子が安全な抗癌治療薬です推測しています。実際には、この類推により、彼らは実際に反対を教えるとき。これは時に明確です［１４］それはすべきではないとして、単独で考えられるが、文献などの残りの部分と一緒にされていません［１５］、［１６］そして、芸術の誰かの知識が（うまく正常細胞が使用する必要があることが知られてその前方モードでＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素は、ＡＴＰを生成し、そのオリゴブロックこれを、そして強力に危険であるします）。だから、これらの従来の開示［Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３］に自分が選んだ類推して、これらの構造であることを、芸術の誰かを教えますポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤、抗癌治療には適していません。抗癌治療薬であることを、がんを殺すのに十分ではありません。この殺害は生きている正常細胞を残して、選択的でなければなりません。そのようなシアン化物またはオリゴマイシンなどの代謝毒は、この基準に適合しません。区別することによって、本発明は、正常細胞に対して無害な化合物濃度で、癌細胞の選択的死滅を開示しています。これは、従来技術から予想されていませんでした。さらに、この選択的抗癌活性は、ウォーバーグ効果を発揮行う癌のために顕著です。
明確に、本開示は、実験データを開示しています。その進歩はまさに理由からその区別の、その化合物は、安全な抗癌治療薬であることを示すことですポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤。正常細胞と癌細胞との間の差を活用彼らが働く独特の（オリゴマイシンから）方法の長所として、本開示の化合物についての広範な治療マージンは、本発明の一部として発見され、開示され、そこです。実際に、本開示の化合物は、ワールブルク効果を発揮高い解糖癌を殺すことができます。代表者：これらの癌は最悪の予後（多くの研究は、これを見つけると、最も危険になりがち。［１８−２０］）。
この開示の分子は、単に抗がん活性を発揮しません。彼らはまた、／体重増加を引き起こす悪液質を戦うすべてが、／重量損失を減らす体重を維持することができ、その代謝をより効率的に、正常細胞に影響を与えることができます。例えば、癌は、悪液質を駆動し、その癌患者の死亡の主な原因であります。対照的に、ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼ阻害剤は、本開示の分子が行うことができるように、それらにエネルギーを否定するのではなく、効率の利得によって、それらをより多くのエネルギーを有効にする、正常細胞に毒性です。
この開示では、分子が阻害することにより抗癌活性を発揮することが示されＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解。これは、直接の実験および「癌細胞でＩＦ１の過剰発現が完全にＡＴＰ合成酵素加水分解活性を阻止する」と「結果は［さえ］厳しい低酸素条件下で、ＡＴＰシンターゼは、癌細胞においてＡＴＰを加水分解しないことを示し、」前記の従来技術を、対向［２１］。確かに、従来技術では、ことを発見します阻害Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解は、がんへの優位性を伝えます［２１］。先行技術そこＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害する本開示の化合物は、かなり妥協癌より支援し、そこから反対の発見を開示している本発明は、従来技術に対する新規であることを教示しています。
本明細書で言及または引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、参照により本明細書に、全体が援用されます。本開示は、阻害又は低減されるプロセスのために、交換可能にＩＣ５０およびＥＣ５０を使用します。化学構造は化学描画機能を使用して描画されました［３１］、および描画機能は、彼らがそのマニュアルを参照している、またはソフトウェア自体を探索するために、読者に知られていない場合：技術のものにすべてをクリア。構造上の水素は、典型的には、本暗黙のうちに、示されていないが、それは「ヘテロと端末上で」いくつか提示した構造のために示されています［３１］グループ。
発明の概要
ＡＴＰ合成酵素のリバースモード：癌特異的な薬物標的の発見が開示されます。実際、本明細書に開示される新規の実験データは、分子が特異的に阻害することを実証していますＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解は、正常細胞に害を与えない濃度で、特定の抗癌活性を発揮することができます。／ターゲット任意の抗がん剤はＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解は、本発明の構成部品である阻害します。この開示はまた、物質の新しい組成物であるそのうちのいくつかは、多くの抗がん剤の作業例を、開示、および本発明の更なる作業をしている例は、順番に、構成部品を見つけるために、根拠と方法を開示し、この開示に包含されます。ワールブルク効果を発揮特に癌を有する被験体における癌の予防または治療のための最良の形態は、１つまたは複数の以下の式の化合物の有効量の医薬組成物を使用することで、
2020536045.tif 000003
または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
Ｌは、アルキル、置換アルキル又は原子価により許容任意の原子または同位体です。
Ｒ１は、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、またはヘテロアリールです。
Ｒ２は、（ｉ）独立して、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
又は、（ｉｉ）Ｒ３と一緒になって複素環を形成します。
Ｒ３は、（ｉ）独立して、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、ＢＢ−アリール、ＢＢ−ヘテロシクロ、ＢＢ−ヘテロアリール、またはＢＢ−シクロアルキル、又は（ｉｉ）のＲ２は、ヘテロシクロを形成と一緒になっています。
Ｚは、ヘテロアリールは、Ｒ１がシアノである場合、Ｚは２−ピリジニルではないことが提供されます。
ＢＢは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、置換されたＣ１−４アルキレン、置換Ｃ２−４アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−Ｃ１−４アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、又はＣ１−４アルキレン置換結合であります−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−。
各出現におけるＲ４は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、ＯＲ２５、ＳＲ２５、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、
ＣＯ２Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃからなる群から互いに独立してＲ４の選択されました（＝）ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、
ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルＲ８は、アルキル、置換アルキル、アリール、またはヘテロアリールです。
Ｒ９は−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は−ＣＯ２Ｒ１２です。
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ｉ）、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されます。又は、（ｉｉ）一緒になってヘテロを形成
シクロまたはヘテロ；
Ｒ１２及びＲ１９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２５及びＲ２６は、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し、独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選択される、または一緒になって、
Ｒ２７はアルキルまたは置換アルキルであり、そして
ｑは０、１、２、または３です。
いくつかの実施形態では、化合物のＳ−
鏡像異性体は、鏡像異性体過剰です。いくつかの実施形態では、鏡像異性体の過剰−
Ｓエナンチオマーを７０％を超えます。
いくつかの実施形態では、Ｌは水素または重水素です。
いくつかの実施形態において、化合物は、式の化合物であります
2020536045.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ、
前記
Ｄは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で４０％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）、重水素です。
いくつかの実施形態において、化合物は、式の化合物であります
2020536045.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ、
前記
Ｄは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で４０％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
Ｓ７０％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、例えば、Ｓ立体異性体を象徴。
本明細書中、用語「Ｓ立体異性体」および「Ｓ−鏡像異性体」は、構造内のＺ、Ｌ及びＲ４のような変数の特定のアイデンティティに関係なく、上記構造に示されるキラル中心の周りの基の配置を指します。
発明の詳細な説明
説明ユーティリティを参照して本明細書で使用されるように、用語「治療する」又は「治療」は、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように設計された応答および予防の両方の対策を包含する、または、緩和、改善、軽減、低減するために、調節または疾患または障害および／またはその症状の１以上を治します。用語「対象」および「患者」は、本発明の化合物／方法によって治療されると、ヒトまたは動物を意味することができる生物を指します。
本開示の発明は、いくつかの癌が依存することを、本明細書に開示され、その発見にかかっＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解、でも（確かに高酸素下：〜２１％Ｏ２）酸素正常状態の下で、その細胞周期の一部またはすべての中に。本明細書証拠：本開示の化合物は、特異的に阻害Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解、彼らは正常細胞に害を与えない濃度での遅い癌の増殖。
最も危険な癌のいくつかでは、耐火はその細胞周期の一部または全部中に［化学／ラジオ］の治療法を提示するために、活性酸素種は、（ＲＯＳ）は、この、それはＲＯＳの緩和過程で消費されるので、［ＮＡＤＰＨ］を減少させ、増加したペントースリン酸経路（ＰＰＰ）と解糖フラックスを通して引っ張ります。しかし、解糖／ＰＰＰフラックスで、このような極めて重要な増加が唯一の理由で発生する可能性がありますＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解主要な糖分解酵素の負のフィードバック阻害によって解糖を蓄積し、減速から解糖によって産生さＡＴＰを停止させるこれらの癌に対して、特有の特徴、。この増加したＰＰＰフラックスは、［ＮＡＤＰＨ］維持し、ＲＯＳの緩和。このように、これらの癌は、非常に高いＲＯＳ緩和能力を維持非常に低い細胞内［ＲＯＳ］を維持し、かつ従来の［化学／ラジオ］の治療、どの仕事、または頻繁に動作しない（に最も抵抗性である傾向があることができます！）、［ＲＯＳ］を増加させることによって。本開示の化合物は、このプロセス／耐性を損ないます。阻害することによりＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解、彼らは、癌細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）を増加させる任意の化学的または治療の抗癌効果を高めます。本開示の実施形態は、任意のこのような共治療（単数または複数）です。実際に、本開示の化合物は、ケア［化学／ラジオ］治療の標準の成功率を増加させ、その恐ろしい副作用を低減低い投薬、でそれらの使用を可能にします。
本開示は、化学療法との同時療法において本発明の化合物を包含し、または放射線療法または任意ＵＳ食品医薬品局（ＦＤＡ）は、例えば、癌治療のための承認薬を薬剤（複数可）または治療を承認しました。化学療法は、ウェルを含む、当該技術分野の者に知られている、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、オキサリプラチン等れます
他の実施形態では、本開示の化合物は、単独で、癌治療として使用されます。確かに、これははるかにがん標的治療アプローチです。最も危険な癌はである、（従来に開示されたような）低［ＲＯＳ］を維持するために、決定的に、生合成のためにそこから豊富な解糖中間体、高い解糖速度を得るために、解糖系ＡＴＰを消費し、逆に区別ＡＴＰ合成酵素と、この独特の代謝を使用しがん不滅（無限の複製潜在的な）、そこからの危険に必要。この区別は、正常細胞に著しい損傷を与えることなく、本開示の化合物（複数可）により、標的化されます。正常な成体細胞は、通常より多くのフォワードモード、およびグルコースから高いＡＴＰ収率でＡＴＰ合成酵素と、別の代謝を使用しますが、それ以上のコスト［ＲＯＳ］と死亡率で。
ＡＴＰ合成酵素のフォワードモード時に正常細胞のこの依存は、オリゴマイシンにそれらが絶妙に影響を受けやすくなります。本開示の化合物は、このために開示の発明のステップなしに予見されていませんでしたオリゴから彼らの違い、の、オリゴマイシンとは異なり、抗癌治療に有用です。積極的に状態３呼吸として知られている（呼吸している正常細胞に［３］ＡＴＰシンターゼの順方向モードの）阻害剤（例えば、オリゴマイシン）は、状態４の遷移、過分極のΨＩＭに状態３を引き起こすＯ２消費量を減少させ、ＡＴＰシンターゼの順方向モード、例えばのＢｚの［ＡＴＰ］（いわゆる「モジュレーター」を減らしますＡＴＰ合成酵素のリバースモードの特異的阻害剤ながら−４２３、また、これらの効果の一つ以上を引き起こす可能性がありますが）（作業濃度でこれらの効果を発揮していません［１２−１３］、その全体が本明細書に組み込まれます）。しかし、この作業濃度で、（例えばロテノン、または他のいくつかの呼吸鎖阻害剤による、または減少しＯ２濃度によってブロック）呼吸鎖の阻害後、ＡＴＰ合成酵素のリバースモードの特異的阻害剤は、ΨＩＭを脱分極されます。この機能は、それが阻害よりも有意ＡＴＰシンターゼのリバースモードを阻害する分子を区別する／ＡＴＰシンターゼの順方向モードを変更し、及び／又は阻害／ＡＴＰ合成を修正します。抗癌治療薬としての使用に入れ、このような分子は、本発明の実施例です。さらなる実施形態は、ΨＩＭがＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解によって維持されたときに候補分子がΨＩＭを、脱分極できるかどうかを検定することにより、新たな抗がん分子を追求するプロセス／方法である（例えばＯＸＰＨＯＳは、呼吸鎖阻害剤または不十分Ｏ２）によって遮断され、それはΨＩＭ過分極および／またはΨＩＭは、呼吸鎖の複合体によってプロトンポンプによって維持された場合、Ｏ２消費量を低減することができない場合。候補分子がこれらの要件を満たしている場合には、本開示の発明によって決定されるように、抗癌治療薬です。
この開示の実験データによって明らかにされたいくつかの癌は、本質的に、逆にＡＴＰ合成酵素に依存し、さらに癌も、この薬物に彼らが影響を受けやすく、固形腫瘍の低酸素状態にΨＩＭを維持するために、この信頼が彼らに課せられたことができます開示。重要な乳酸の放出は、最も危険な癌や貧しい患者の転帰（と相関しています例：多くの研究は、これを見つけます：［２２］）。高乳酸のリリースを示します高い解糖率、そのＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解が可能となり、それはこの開示の攻撃の薬。この発明は、癌特異的弱点を開示／発見で最も致命的な癌に直面し、手段を選択的に攻撃します。
以下のすべての分子であります−抗癌治療として使用されている−本発明の実施例：（１）逆方向ではなく、前方に、ＡＴＰシンターゼのモード、ＡＴＰシンターゼの順方向モードよりもより逆より抑制（２）分子を阻害する分子、（３）逆ＡＴＰシンターゼのモードではなく、その順方向モードが、ミトコンドリア内膜を横切るそのシャトルプロトン、熱などのＰＭＦを放散を阻害する分子（脱共役［３］）、その削減Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ合成低減脱共役分子：、及び更なる実施形態においてＦ１Ｆ０  ＡＴＰの加水分解よりＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成よりも、（４）ＡＴＰを阻害する分子は、ミトコンドリア内膜におけるＡＴＰ合成よりも加水分解低いＩＣ５０またはＥＣ５０を有する、（５）分子Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ合成よりＦ１Ｆ０のＡＴＰ加水分解。本発明は、抗癌薬または治療薬として、一つ以上の分子種は、上記の番号の点で特性の１つまたは複数とのそれぞれを用いて処理／方法を開示しています。いくつかの例は、この開示に提示されています。活用し、任意の癌治療や治療や薬は、利用または癌はその逆のモードでのＡＴＰ合成酵素は、本開示の実施形態で採用するターゲット、に依存しています。
ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼ阻害剤からの機械的識別
オリゴマイシンよりも癌細胞に対して明確に異なる機構によって本発明の作用の化合物。ＧＩ５０がある（同じ分子標的に対して作用する薬剤は、より小さい、すなわちＮＣＩ−６０アッセイの異なる癌細胞株に対する活性の同様のパターンを有し、そしてそれらのＧＩ５０値の、大きい方は、同じ細胞株に対してです無薬物対照の細胞株に対して５０％の成長阻害を引き起こす化合物濃度）。（ＤＩＳ）の程度の類似性は、
ＣＯＭＰＡＲＥアルゴリズムを用いて測定することができます［２３−２４］、ピアソン相関係数を用いました。例えば、［２５］アルゴリズムは、そのＮＣＩ−６０  ＧＩ５０データを使用して、それらの作用の方法で成功したグループ別のＦＤＡ承認の抗がん剤ができ
ＣＯＭＰＡＲＥことがわかりました。オリゴマイシンＡ（ＮＳＣ：７１７６９４［１６］）Ｆ１Ｆ０のＡＴＰ合成酵素を阻害します［４、１４］ｃｙｔｏｖａｒｉｃｉｎ（ＮＳＣ：３４９６２２ので、他のポリケチドを行います［１６］）、ＮＳＣ（ｏｓｓａｍｙｃｉｎ：７６６２７［１６］）とｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ（ＮＳＣ：７６４５５［１６］）；実際、それらのＮＣＩ−６０パターン応答（ＧＩ５０値）オリゴマイシンＡのそれと相関する：
０．８９６、０．８０９及び０．８６５をそれぞれ（アルゴリズムの出力を比較し、Ｐ＜０．０５で全て有意）。しかしながら、ＢＭＳ−１９９２６４のＮＣＩ−６０パターン応答（ＧＩ５０値）オリゴマイシンＡ（０．００９）と無相関です。ポリケチドＦ１Ｆ０のＡＴＰ合成酵素阻害剤は正常細胞に有毒であるため、このメカニズムの区別は重要です［１５］、彼らは癌異種移植マウス実験で失敗を意味しています［１６］そして、臨床的有用性なしです。
より高いＨＩＦ−１α（および下部ピルビン酸キナーゼ｛肝アイソザイム｝、下アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ２｛ミトコンドリア｝と下部ＡＴＰシンターゼ）遺伝子発現は、ワールブルク効果のマーカーであることが報告されています［１４］の（表１
ｃｙｔｏｖａｒｉｃｉｎ、ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤に非感受性のある（ｐ＜０．０５）相関［１４］）。対照的に、表１を作製するために使用される同一の細胞株および遺伝子発現データセットを使用して［１４］、ＢＭＳ−１９９２６４感度（ＧＩ５０）は、これらの遺伝子発現のいずれか（Ｐ＜０．０５で）相関しません。ＢＭＳ−１９９２６４に、より高い感度で、実際より高いＨＩＦ−１α発現、ワールブルク効果のマーカー、相関（０．７１４が、Ｐ＜０．０５で統計的に有意でありません）。図５の［１４］彼らはウォーバーグ効果を利用するので耐性、耐ＮＣＩ−６０細胞株ａｐｏｐｔｏｌｉｄｉｎ提示［１４］しかし、これらの細胞株の大部分は、ＢＭＳ−１９９２６４の平均ＧＩ５０値（３．９μＭ）より低いＧＩ５０値と、平均よりＢＭＳ−１９２６４に対してより敏感です。
癌細胞の生体エネルギーの細胞指数（ＢＥＣ）下［１８］、より多くのそれはウォーバーグ効果を発揮し、より多くのそれは酸化的代謝ではなく、解糖系に依存しています。ＢＥＣは１つの措置によって、あります［１９］、Ｆ１  ＡＴＰアーゼのβサブユニットの比量（−Ｆ１β−ＡＴＰアーゼ；遺伝子：ＡＴＰ５Ｂ）グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のものです。Ｉは表１のために分析同じ細胞株についてＢＥＣを計算します［１４］、各細胞株でＡＴＰ５ＢとＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ転写量を用いて、データがから供給します［２６−２７］、およびこれらの癌細胞株の各々について（［ＡＴＰ５Ｂ］／［ＧＡＰＤＨ］転写率）を算出します。むしろ、タンパク質データよりも転写物データを使用すると、限定されるものではなく、［２８］タンパク質の細胞量は、一般的によく彼らが研究タンパク質サブセットに対して、少なくともＮＣＩ−６０アッセイにおける細胞について、そのｍＲＮＡ転写物の量（０．７６）相関していることを報告しています。さらに、［１４］転写データに頼っていた、とのように最高の比較［１４］そのようなデータを使用して行われます。ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤は、ウォーバーグ効果を示す癌細胞に対してうまく機能しません［１４］そして、実際に、細胞株について分析した（表１のように使用したのと同じもの［１４］）ｌｏｇ１０の間の有意な（ｐにおける＜０．０５）負のピアソン相関（ＧＩ５０）があり、オリゴマイシンＡのＢＥＣ（−０．９４１１）。だから、この相関関係は、より多くの癌はウォーバーグ代謝を使用して、以下にその危険性は、（ウォーバーグ代謝を示す）低ＢＥＣスコアはいくつかの特徴があるので、これはかなり癌薬としてオリゴマイシンＡの有用性を低減オリゴマイシンＡによって軽減されていることを示して最悪の患者の転帰と最も危険な癌の［１８−２０］。対照的に、存在しない有意なＢＭＳ−１９９２６４およびＢＥＣのためのピアソン相関（０．３６３９）（Ｐ＜０．０５で）。これははっきりとポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素の阻害剤から、その抗癌のａｃｔｉｏｎは、ｏｆｔｅｎ、ｔｈｏｓｅにウォーバーグ代謝を利用しない癌を危険の少ない限定されるものではなく、ということです。
この開示の分子は、ＡＴＰ合成酵素のリバースモードを阻害することにより癌を弱体化させます。確かに、より強力に、ポリケチドＦ１Ｆ０のＡＴＰ合成酵素阻害剤はまた、このモードを抑制することは事実ですが、はっきりと、加えて、彼らはまた、ＡＴＰ合成酵素のフォワードモードを阻害します［１１］このフォワードモードは多くの癌に不可欠ですので、彼らは、抗癌活性を発揮することができる一方で、そして、それはまた、多くの正常細胞に不可欠です。これは、臨床分子として不適当ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤になります。この開示の分子は、その類似性はないから、ポリケチドＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素阻害剤、と彼らの区別の治療です。
［１４］多くの癌細胞にも酸素の存在、歴史的にウォーバーグ効果として知られている現象に嫌気炭素代謝の高いレベルを維持する」と総括。我々の結果から、我々はミトコンドリアＦ０Ｆ１−ＡＴＰ合成酵素の阻害剤、マクロライドが選択ウォーバーグ効果「を発揮していない代謝活性の腫瘍細胞を殺すことを結論付けています。そう、［１４］これらのマクロライドは唯一そうとＦ１Ｆ０の順方向モードのため、マクロライド阻害（残念ながらも正常細胞の多くの主要な種類の代謝プロファイルである）ＡＴＰを生成するために、その前方モードでＦ１Ｆ０−ＡＴＰ合成酵素を使用して、ＯＸＰＨＯＳに頼る癌を殺すことを見つけます−ＡＴＰ合成酵素は、この（非特異的）抗癌活性に重要です。
これとは対照的に、本開示の分子は、ＡＴＰ合成酵素のリバースモードを阻害することによって抗癌活性を発揮します。ＢＭＳ−１９９２６４［４、７、９、１０、１１］、ＢＴＢ０６５８４［１３］そして、１９Ａ［５］このモードを抑制することができる分子として、以前に記載されており、本発明は、より重要なのは、新しい癌特異的な薬物標的をそこから、実験データをサポートする新しい癌治療薬を識別して、抗癌治療薬としての有用性を開示している：Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰをこの開示の最も基本的な発明である加水分解、。ＢＴＢ０６５８４
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（）阻害の関数として、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰ  ＡＴＰ合成を阻害しない、と批判的にはこの濃度で、正常細胞（マウス皮質ニューロン）に有害ではないにもかかわらず［１３］。その抗癌効力（１００μＭで観察１０μＭでなし、；それぞれ図１及び２）（１０μＭでいずれも、必
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ＢＭＳ−１９９２６４は、（１０μＭ）（抗がん活性を発揮します図３）。これは、この濃度で正常細胞（ｅｘ  ｖｉｖｏでラットの心臓を）害はありません。［１１］。ＮＣＩ  ５用量のテストで［２９−３０］、ＢＭＳ−１９９２６４の平均ＧＩ５０は３．９μＭであります（図７）、ＦＤＡがで癌治療薬を承認した１０２の６２％よりも低い／優れています［２４］、その平均ＧＩ５０値は、表１から供給します［２４］：彼らはあまりにもＮＣＩ−６０  ５用量アッセイから供給されるため、すべては直接比較可能です。１０μＭで、１９ａは（ＢＭＳ−１９９２６４よりも多くの抗癌活性を発揮します図６）、それはＢＭＳ−１９９２６４よりも強力ＡＴＰシンターゼのリバースモードを禁止するので、それは、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰ合成にあまり影響を有するにもかかわらず。再び、本発明の分子は、明確、マクロライドからそれらを区別し、ＡＴＰシンターゼのリバースモードを阻害することによって抗癌活性を発揮することを擁護は、治療的にそれらが使用可能となります。実際、この開示の分子がかなりマクロライドに峻別して、ＡＴＰ合成酵素のフォワードモードを阻害しません。そのイミダゾールでプロトン化窒素原子を含む化合物のＳＭＰにＦ１Ｆ０−ＡＴＰ合成を減少させるため彼らは、プロトン駆動力（脱共役）を放散する、ミトコンドリア内膜を横切ってプロトンをシャトルバスをご利用いただけます。図８また、抗がん剤としての本発明の構成部品されている化合物を使用して、全細胞中、このような脱共役のための構造活性データを提示します。ＢＭＳ−１９９２６４（ｌｏｇＰ値＝３．７９、算出［３１］）を算出し、ｌｏｇＰ値＝５．９７（１９Ａ以上を切り離します［３１］）そのｌｏｇＰ値は、脱共役のためのｌｏｇＰ＝３．２（計算値）最適に近いため［３２］。
図１９Ａは、ラセミ体、前記Ｓ立体異性体、およびＲはない立体異性体であるＦ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解を阻害します［５−６］。私は分離立体異性体の抗癌活性をテストしてみました。彼らは成功した超流動クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離しました。しかし、その後、ＮＣＩ−６０のテスト中にラセミ化を受けました。一つの立体異性体の試料は、Ｓ立体異性体のわずか耐える鏡像体過剰率（ｅｅ）を明らかにし、他よりもわずかに良好な抗癌活性を伝え。（両方のサンプルは、最終的にはＳ立体異性体のかなりの割合を含有しており、両方のは、強力な抗癌活性を有していました図５）。抗癌活性のそれらのパターンについてピアソンの相関係数（Ｒ＝０．８）（Ｐ＜０．０５で）重要です。
Ｓ立体異性体のラセミ化は、重水素原子で、そのキラル炭素上の水素原子を置換することによって減速され、抗癌療法のためにそれを使用する方法／プロセスであるように、これは、本発明の構成部品である物質の新規組成物であります。この変更によって、ユートマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は長く耐えるので、単位当たりの抗がん活性が長いため、より良いです。のマクロライド系阻害剤による類推［１４］Ｓ及びＲ立体異性体は、同じ抗癌活性を有すること、及びそれらがＦ１Ｆ０−ＡＴＰ合成（ＳＭＰアッセイにおけるＥＣ５０＞１００μＭ）の両方の比較的弱い減速であるので、これは、弱いであろうことを示唆する。対照的に、本開示の発明により、Ｓ立体異性体は、具体的には強力な抗癌治療薬であることが明らかにされています。
立体異性
本開示のいくつかの分子について、その立体異性体の一つは、阻害する他のよりもはるかに低いＩＣ５０を有しますＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解は、そのため、本開示の発明によって、これは抗がん使用するのに好ましい立体異性体です。実際、この好ましい立体異性体に対して高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する形態は、抗癌治療のための好ましい実施形態では、例えばＥＥ＝＞７０％、ＥＥ＝＞９５％、＞９９％、より好ましくは、＝１００％が最も好ましいです。しかし、ｅｅはラセミ化によって侵食することができます。本発明は、改良を開示しています。本開示によって各キラル炭素に結合する水素は重水素で置換され、そのキラル分子のそれぞれの置換されている実施、重水素の前記天然存在比（０．０１５％）この位置では、強化されました（非限定的な例：＞３０００回の重水素、すなわちＡ＞４０％の取り込み重水素の天然存在比よりも大きいです）。重水素キネティック同位体効果（ＫＩＥ）［３３］ラセミ化が遅くなります。
最良の形態
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左側の構造低いを持っていますＥＣ５０に対してＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解（０．０１８μＭ）、その［ＥＣ５０Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ合成／ＥＣ５０Ｆ１Ｆ０のＡＴＰ加水分解］比＞５５５６。ラットにおいて、この薬剤は、（ポリエチレングリコールで投与：水：エタノール、１：１：１）良好な薬物動態を有する（４７％）を経口的に生物学的に利用可能である（静脈内、血液＝２．１時間で薬剤の半減期を印加のＣｍａｘ＝２１μＭの体積分布＝／ｋｇの２．３７Ｌ）。キラル炭素上の水素原子が原因で速度論的同位体効果（ＫＩＥのより高い立体異性体の安定性を付与する、重水素で置換され、右、上の重水素化アナログ［３３］）、より好ましいとベストモード抗癌治療です。キラル炭素（炭素数２１）以上エナンチオマー過剰率、より好ましい実施形態において％の重水素濃縮大きいです。
本発明の最も貴重な技術革新が提示した構造ではなく、発見し、原則を開示する：本発明の最良の抗癌化合物は、それが阻害しながら、として強力かつ特異的できるだけＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害する分子である、直接結合によって、できるだけＡＴＰ合成酵素分子のフォワードモード：最も好ましくはすべてではありません。
悪液質
本発明の化合物がそうであるようにＦ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解を阻害し、扱いは／改善／防止／いくつかの高度解糖（ワールブルク）癌によって駆動される悪液質に対抗します。
これらのがんは、肝臓が元気コスト（コリ回路でグルコースに戻って変換し、高乳酸流出、乳酸あたり６ＡＴＰに、ＡＴＰフィードバック阻害から解糖をリリースし、高い解糖率を可能にするために、解糖系ＡＴＰを燃やすためにＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解に依存していますグルコースへの変換［１］）、その癌が、その後、デノボを乳酸にリサイクル：繰り返し、これが悪液質に貢献しています。本発明の化合物この悪液質ドライブを戦う／予防／改善／治療。次のセクション、第２の機構でお菓子／改善／防止／戦闘本発明の化合物は、むしろ癌よりも、正常に細胞をＦ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解を阻害することにより悪液質は、開示されています。
温度
本発明の化合物の有効量は、被験体に適用した場合、に向かって落下することができ、したがって呼吸速度が遅く、ＡＴＰを合成する必要が少ないので、ＡＴＰを節約Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解、そこからの代謝熱発生フォールズと体温を阻害します周囲温度の（もしアンビエント＜体温）。だから、周囲温度が困難でないとき（体温を維持するために行動／生理的適応を消費する大きなエネルギーを必要としない）と食事摂取量が一定、体重増加／メンテナンスは、例えば、癌駆動性悪液質のために、悪液質を支援することができ、発生する可能性があります。悪液質は、癌患者における死亡の主な原因であるので、これは臨床的に貴重なものです。周囲温度が必要な体温に十分に近い場合、体温は、周囲温度を下回ることができないので、その後発熱が前述の低下は、安全です。だから、例えば、周囲温度が３７℃であれば、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解を阻害することは、この周囲温度にではなく、その下の体の温度低下させることができ、かつ〜３７℃の体温が安全であるので、これは安全です。Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解を阻害することは、廃止代謝熱産生を減らすことではなくなります。だから、体の代謝がまだ当該技術分野の者に知られている温熱と熱的快適ゾーン（用語をシフトするこれだけ少ないので、体の加熱に貢献していきますではなく、その下に、これは〜３７℃の体温が安全ですので安心です。Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解を阻害することは、廃止代謝熱産生を減らすことではなくなります。だから、体の代謝がまだ当該技術分野の者に知られている温熱と熱的快適ゾーン（用語をシフトするこれだけ少ないので、体の加熱に貢献していきますではなく、その下に、これは〜３７℃の体温が安全ですので安心です。Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解を阻害することは、廃止代謝熱産生を減らすことではなくなります。だから、体の代謝がまだ当該技術分野の者に知られている温熱と熱的快適ゾーン（用語をシフトするこれだけ少ないので、体の加熱に貢献していきます［３４］技術のものによく知られているように、温度が高い温度（単数または複数）に）、種によって異なります。対象は、その更新され、高温熱温度で例えば、このシフトを占め、または（例えば以上の服を着て）行動の適応を作るために、より高い温度で配置されている場合、このシフトは無害です。本発明の実施形態は、より高い用量がより高い周囲温度で許容される前記周囲温度を考慮してＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害する化合物（単数または複数）の投与量を設定されています。
投与のための好ましい周囲温度は、このための投薬量の失われＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解によって駆動される代謝熱（呼吸）画分なしに、温熱、及び／又は熱的快適に被写体を可能にします。表面積はフラクショナル電力により体積にスケール（例えばクライバーの法則を参照）ので、より大きな動物はより自分の発生する熱を保持し、これ温度管理の問題は、大型動物よりも小さいため、より重要であるので（単位あたりの質量で与えられるパーセンテージドロップ）代謝は大きな動物における体温の小さい低下の原因となります。前述の体重増加は、（非限定的な例で：ボディビルダー）偉大な臨床／健康／栄養価、または美的価値のものとすることができる商業的価値の例えばレーシング動物と畜産／家畜または任意の動物に適用された場合、または商業的価値、など馬のように。本発明は、これらのアプリケーション、または体重、栄養または高エネルギー利得は、動物またはヒトに指名手配されている任意の他のこの開示の分子を使用する方法／プロセスを包含する。
本開示の分子にこの温度態様は、ＮＣＩ−６０の研究に関連していません。これらの研究では、周囲温度が３７℃に制御されているので［３０］これらの薬剤は、周囲温度に携帯温度降下を加えた場合、細胞にとって最適である、とそう、これは有害ではありません。これは、しかし実験動物研究のための問題となることがあります。その温熱ゾーン３０Ｃ（ＣＡＮ°〜３２で、はるかに高いので、追加の行動／代謝／生理的な熱産生の際に非常に依存レンダリング実験用マウス、例えば、典型的には室温に維持されている（例えば、２０℃〜２３℃）歪み、サイズ、年齢、性別などによって異なります［３４］）。Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害する本開示の投与される化合物（複数可）は、室温に保たれた場合に実験用マウスが耐えること低温ストレスに追加できます。本開示の化合物（類）と動物実験を行う際には、本発明の実施形態は、その温熱ゾーンプロセス／で実験動物を維持する方法、またはそれに近いです。例えば、３０から３２℃でマウスを維持します。そしてさらなる実施形態では、本開示の投与された化合物（Ｓ）の量を補償するために、より高い温度で、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害することによって、より高温のゾーンに動物の温熱ゾーンをシフトします。量は、さらなる実施形態では、周囲温度が使用される投与量に応じて設定されるように、投与される用量に依存するであろうシフト。ここで、本開示の化合物について、
長いための更なる実施形態では）特定の実施形態において、体温の低下の徴候（当技術分野の業者に周知の方法、のための特定の実施形態において、被験者の体温が、監視される）、及び／又は投与量が設定されています及び／又は修飾された本主題のウェルネス／正常／温度モニタリングからの情報により、（例えば、目盛りが増加）、および／または被験体は、周囲（例えば、温度制御された部屋／エンクロージャ内／閉じ込めるまたは気候）の温度で配置され、それらを維持します安全な範囲内で体温彼らはシステム内の化合物の有効量を持っていながら。本発明の実施形態は、取るか、本開示の化合物（単数または複数）を管理し、どのような投与量でするかどうかの決定において、周囲温度を考慮するプロセス／方法です。一実施形態において、プロ臨床または医療（例えば、薬剤師）による医用観察の期間、化合物の投与量を増加させた場合、被験者は、初めて、そしてさらなる実施形態では、本開示の化合物（単数または複数）をとるか、投与された後に発生した場合、または減少しました。さらなる実施形態において、医用観察のこの期間中、被験体は、非限定的な例において、医療施設及び／又は扱うするための専門知識／戦闘低体温を（当技術者に知られている）ある場所に留まるこれがである実施形態病院や診療所や薬局や医療従事者の職場。実施形態では、医療用観察のこの期間中、患者は、温度制御された部屋または領域内、または１つの近くに利用可能である場所にとどまり、患者が低体温症の徴候または症状が表示される場合、違和感を覚えます自分の体の温度が低下または、それらはより高い周囲温度に配置することができます。一実施形態において、被験体は非（本開示の化合物（複数可）を有するのにかかるか、投与される本発明の化合物（単数または複数）、または後の監視期間中に、それらが安全な周囲温度で部屋に滞在しながらよく業者に知られた方法（前記周囲温度〜３７℃で、所望の体温に近く、又は安全限界内でそれを超える）および観察によって監視され、そしてさらなる実施形態では、その体温がモニターされる：例−制限する技術の）、制御された室温は、さらなる実施形態では、異なる温度に低減されるように、またはその近く、その時その地理の周囲気候温度、又はより冷たいです。さらなる実施形態において、
脱共役は、高潔ＩＳ
本開示の化合物を含有するイミダゾールはＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解と脱共役（プロトン駆動力を侵食ミトコンドリア内膜（ＩＭ）を横切ってシャトルプロトン、ＰＭＦ）を阻害します。それはいくつかの癌は維持する手段を損なうので、前者は、特定の抗癌活性を発揮することができます酸素正常状態で（実験的に、本開示のデータによって示されている）または低酸素腫瘍におけるΨＩＭ、そしてまた、特定の抗癌活性を発揮することができる化合物の脱共役は、今説明しました。ＩＦ１結合部位で本開示バインドＡＴＰシンターゼの化合物を含むイミダゾール。正常細胞では、彼らはこのサイトでＡＴＰ合成酵素と結合し、脱共役から隔離され、ＡＴＰは、彼らは（オーバー）彼らの脱共役に「失われた」ＡＴＰを補償することができるＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を結合して阻害することにより、「保存します」。しかし、いくつかの癌は非常に高いＩＦ１式を持っている（多くの研究がこれを示し、例えば参照してください。［２１］）。そして、いくつかの癌のために、これは彼らが低［Ｏ２］で［ＡＴＰ］を維持することを可能にする、そのＯＸＰＨＯＳをより効率的にするために、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害することであり、低酸素症にＯＸＰＨＯＳを使用してそこから生き残る（その発熱が少ないですが、その温度）周囲の組織からの熱伝導によって維持されます。化合物が脱共役から隔離されていないので、この高ＩＦ１発現ブロックは、ＡＴＰ合成酵素にその結合部位にこれらの化合物の結合、およびこの切り離しは、そのの低酸素微小環境で会ったことができないこの癌のＯ２の要件を増加させ腫瘍は、そこから癌の細胞内には、［ＡＴＰ］を維持することはできませんし、その増殖が遅くなり、および／またはそれが死にます。したがって、本明細書中で、本発明は、本開示の化合物を含有するイミダゾールへの脱共役の態様は、特定の、追加配信することができることを開示しています、例えば、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解に依存しない、これらの癌に対する抗癌活性、。本発明はＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害することができることを（Ｓ）化合物を使用するプロセス／方法を開示し、そしてＩＭ横切ってその缶シャトルプロトンは、抗癌治療剤として、ＰＭＦ（脱共役）を放散します。化合物は、ＡＴＰ合成酵素との直接的な相互作用によってＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害し、脱共役によってＦ１Ｆ０  ＡＴＰの合成を（主に）減少させることを特徴とします。だから、化合物は、必ずしもはるかに低いである必要はありません化合物は、ＡＴＰ合成酵素との直接的な相互作用によってＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害し、脱共役によってＦ１Ｆ０  ＡＴＰの合成を（主に）減少させることを特徴とします。だから、化合物は、必ずしもはるかに低いである必要はありません化合物は、ＡＴＰ合成酵素との直接的な相互作用によってＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害し、脱共役によってＦ１Ｆ０  ＡＴＰの合成を（主に）減少させることを特徴とします。だから、化合物は、必ずしもはるかに低いである必要はありませんＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成よりＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解のためのＥＣ５０は、ＳＭＰアッセイでは、抗癌治療薬として本発明の構成部品であることを。確かに、でも下部を有する��合物ＳＭＰアッセイにおけるＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解は、本発明の構成部品とすることができるよりＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成のためのＥＣ５０は、抗癌治療剤として、それらはＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害行うとＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成の阻害を提供した提供（主）であるため、脱共役のではなくＡＴＰ合成酵素のフォワードモードを阻害します。オリゴマイシンは、例えば、これらの要件に適合していません。したがって、この発明はＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素を阻害しないＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解酵素を阻害する化合物を用いる方法が開示され、そしてそれは、抗癌治療薬として、プロトン駆動力を切り離します。
発明の重水素化化合物
重水素（Ｄ又は２Ｈ）は、水素の安定な、非放射性同位元素であり、２．０１４４の原子量を有します。水素は、天然同位体１Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈ又は重水素）およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として生じます。重水素の天然存在は０．０１５％です。当業者であれば、Ｈ原子を有する全ての化学物質で、Ｈ原子が実際に、このように約０．０１５％のＤ．であると、に濃縮された重水素のレベルを有する化合物をＨとＤの混合物を表すことを認識します０．０１５％のその天然存在量よりも大きく、その非濃縮対応物とは異なる結果として、不自然とみなされなけらばならないこと。
重水素の量のために与えられたすべてのパーセンテージは、モル百分率です。
これは、化合物の実験室規模の量（例えば、ミリグラム以上）のいずれかのサイトで１００％の重水素化を達成するために実験室では非常に困難な場合があります。１００％の重水素化が記載されている、または重水素原子が、具体的な構造に示されている場合には、水素のわずかな割合が依然として存在していてもよいことが想定されます。重水素富化は、市販されている物質を、出発富化重水素のいずれかで交換プロトンによって又は重水素を有する化合物を合成することによって達成することができます。
重水素富化は、化合物が天然同位体の天然分布を有する基材から製造された化合物または合成化合物を生じるよりも大きい重水素の量を有することを特徴のことをいいます。本発明の実施形態は、重水素の天然存在比よりも高い周波数で重水素によって置き換えられ、その水素原子の１つまたは複数の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物を、（含みます０．０１５％）、例えばＡの非限定的な例：重水素の天然存在度（水素交換位置における重水素のすなわちＡ＞４０％取り込み）よりも＞３０００倍大きいです。追加の位置における重水素の存在度の例、又は本発明の化合物の実施形態では、位置４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３を含みます、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７，８８、８９，９０、９１，９２、９３，９４、９５、９６、９７、約１００％９８，９９。特定の実施形態では、位置、又は本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも４０％です。特定の他の実施形態において、位置、または本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも６０％です。さらにの実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも７５％です。さらに他の実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも９０％です。これは、本明細書に記載の重水素濃縮された化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９〜約１００％は。特定の実施形態では、位置、又は本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも４０％です。特定の他の実施形態において、位置、または本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも６０％です。さらにの実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも７５％です。さらに他の実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも９０％です。これは、本明細書に記載の重水素濃縮された化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９〜約１００％は。特定の実施形態では、位置、又は本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも４０％です。特定の他の実施形態において、位置、または本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも６０％です。ｆｕｔｈｅｒの実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも７５％です。さらに他の実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも９０％です。これは、本明細書に記載の重水素濃縮された化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。本発明の化合物の実施形態は、少なくとも４０％です。特定の他の実施形態において、位置、または本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも６０％です。
ｆｕｔｈｅｒの実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも７５％です。さらに他の実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも９０％です。これは、本明細書に記載の重水素濃縮された化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。本発明の化合物の実施形態は、少なくとも４０％です。特定の他の実施形態において、位置、または本発明の化合物の実施形態の位置における重水素の存在量は、少なくとも６０％です。ｆｕｔｈｅｒの実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも７５％です。さらに他の実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも９０％です。これは、薬学的に許容される担体と組み合わせることができる本明細書に記載の重水素濃縮された化合物は、医薬組成物を形成することが理解されるべきです。重水素の存在量が少なくとも９０％です。これは、本明細書に記載の重水素濃縮された化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。重水素の存在量が少なくとも９０％です。これは、本明細書に記載の重水素濃縮された化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。
化合物の構造上の位置は、重水素（Ｄ）指定された、又は重水素を有すると言わ、又は重水素について富化されていると言わ、あるいはのみ富化されていると言わ、それが原因で豊富である本発明の記載及び請求項において、のその位置における重水素の過剰で、代わりに、典型的には天然の値（０．０１５％）ではないが、４０％。式（Ｉ）の化合物、例えば本明細書中、語句「キラル中心で富化」は、キラル中心でのすべての水素同位体の総量のパーセンテージとしてキラル中心での重水素のモル量が大きいことを意味します以上または４０％、好ましくは４０％以上、より好ましくは４５
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１００％の重水素濃縮。グレーター％の重水素濃縮が好ましいです。例えば本発明の化合物のキラル中心での％の重水素濃縮のさらなる例として、式（Ｉ）の化合物は、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０であります、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、約９９  １００％。
これらの構造のさらなる可能性同位体の変異体は、本開示のさらなる実施形態です。本開示の実施形態は、阻害する分子であります逆方向モードでは、その構造に１又は複数の位置で（０．０１５％、例えば＞４０％を超える頻度で）水素の代わりに重水素を有し、および／または任意の他の同位体ＡＴＰシンターゼの順方向モード、より（固有振動数よりも大きいで）置換。
一般的な化合物合成
本発明の一部の化合物に適用できる一般的な合成経路を以下のスキーム１に記載されます。
スキーム１
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当業者は、必要な本発明の化合物を合成するために、共通の一般的知識及び／又は本明細書に引用した先行技術の開示の内容に基づいて、この一般的な合成経路に変更を加えることができます。
特定の化合物の合成
本開示の抗がんテストを実行します。に記載ＢＭＳ−１９９２６４塩酸塩（純粋ＢＭＳ−１９９２６４［４、７、９、１０、１１］）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入しました。
ＢＴＢ０６５８４［１３］ＡｄｏｏＱ／バイオサイエンスから購入しました。ラセミ体１９ａを［５］以下の合成経路によって合成し、超流動クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用してコンポーネントの立体異性体に分離しました。開始の試薬は商業的に供給されました。
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構造３１のための合成経路［８］ギ。
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に記載の分子合成経路［５、７、８、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４］（そこに引用された参考文献を含め、適切な、およびそれらの補足資料に、その全体が組み込まれる全て本明細書）−阻害する分子を合成しますＦ１Ｆ０  ＡＴＰはＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成よりも加水分解します−抗癌分子を合成するための合成経路として、本開示の構成部品です。本発明の他の実施形態では、任意の所与の分子の合成経路は、で記述さ［５、７、８、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４］出発試薬、化合物、溶媒及び／又は中間体で使用されいくつかの位置（Ｓ）で水素の代わりに重水素を持っています。このような化合物は、市販されている（例えば、Ｃ／Ｄ／Ｎ同位体社、ポイント−クレアを参照します）。それとも、同位体原子を化学構造に導入するための当該技術分野で知られている標準的な合成プロトコルを呼び出すことによって、家の中で作成することができます。例えば、化合物は、重水素化化合物を得るために、重水（Ｄ２Ｏ、「重水」）でクエンチし、続いて、２０分間、−７８〜−４０℃で、テトラヒドロフラン中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ）で脱プロトン化することができます［３３］。これらのステップの間、水素が依然として重水素にわたって望まれる時基がＢｏｃで保護することができ、このＢｏｃ基を、室温でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）処理を用いて後に除去しました。最後には、重水素のレベルは、プロトンＮＭＲによって確認することができます。分子がＤ２Ｏでクエンチし、そしてこの反応は白金などの酸、塩基または金属触媒により、触媒され得る場合、Ｈ／Ｄ交換が発生するように初期脱プロトン化工程は必ずしも必要ではありません。、Ｄ２Ｏ急冷した後、化合物の重水素化のレベルは、（プロトンＮＭＲを用いて観察された）が不十分である場合、化合物は、Ｄ２Ｏでクエンチし、またはいくつかの他の重水素はより長い期間のために、溶媒を含有します。本開示の化合物は、一つ以上の化学的工程、または原料化合物中、Ｄ２Ｏ中で合成することができます。バージョン（複数可）。そう、本発明の重水素富化化合物に報告合成スキームで非同位体標識試薬又は溶媒として重水素富化試薬又は溶媒を置換することによって調製することができます。［５、７、８、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４］。例えば、キラル炭素上の水素の代わりに重水素を用いて、重水素化類似体を製造するために、以前に提示されているから修飾合成経路を示しており、以下に提示されます。スキームは、本発明を例示する目的のために提供され、そして本発明の範囲または精神を限定するものとしていかなる方法で見なされるべきではありません。
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本発明のさらなる成分を見つける方法
増殖を遅らせ、および／または癌細胞を死滅させる化合物を発見する方法を優先ＡＴＰシンターゼのリバースモードを阻害する化合物を求め／スクリーニングすることによってです。例えば、別個（空間および／または時間的に）（それの構成部品、その全体が、または、あまり好ましくはない）ＡＴＰシンターゼによるＡＴＰ合成およびＡＴＰ加水分解の際に化合物の効果をアッセイすることにより。そして、これらのアッセイの結果を比較します。逆対フォワードモードの大きな阻害は、より好ましくは、この化合物は、抗癌用です。さらにこの方法は、ＡＴＰがｓｕｂｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ粒子（ＳＭＰＳ）での合成よりも加水分解阻害する化合物を求め／スクリーニングすることによるものです。ＡＴＰ加水分解は、（非限定的な例）ピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素（技術者に周知のアッセイ）とのＳＭＰをインキュベートするＮＡＤＨ蛍光のための分光アッセイによってアッセイすることができます。ＡＴＰ合成は、（非限定的な例）ヘキソキナーゼおよびグルコース−６−リン酸脱水素酵素（技術者に周知のアッセイ）とのＳＭＰをインキュベートするＮＡＤＰＨの蛍光のための分光アッセイによってアッセイすることができます。これらのアッセイは、のいずれかにで報告されています［５、７、８、１１、１２、１３、３６］、および／または本明細書にその全体が組み込まれているすべてが、その中で参照として。これらＳＭＰアッセイにおいて、候補抗癌化合物のための基準は、ＡＴＰの加水分解（そこから抗癌活性）及びＡＴＰ合成（正常細胞についてそこから安全な）に対してより高いＥＣ５０に対して低いＥＣ５０です。
特に、本発明が対象とする癌の種類
本発明の化合物に特に脆弱：ワールブルク効果を示す癌（すなわちさえ豊富Ｏ２で、むしろ酸化的リン酸化よりも、主に解糖によりＡＴＰを産生する）、高度に解糖乳酸するグルコースおよび／またはグルタミンを代謝癌（よりむしろ代謝一方または両方の完全主に解糖によりＡＴＰを生成するためにそれらを強制的に低酸素状態に存在する酸化的リン酸化）と癌の使用、を有します。前のセクションで説明したように、それらの脱共役能力を有する本発明の分子を含有するイミダゾールは、低［Ｏ２］における酸化的リン酸化を可能にするために、高ＩＦ１の式を使用し、低酸素に存在する癌を攻撃することができます。腫瘍はしばしば低酸素ているように、多くの癌は低酸素状態に置かれています。
だから、癌は（低いための［Ｏ２］、解糖代謝を課した）ので、ウォーバーグ効果（関係なく、［Ｏ２］の固有の解糖代謝、）のため、または低酸素症に常駐しているのいずれかで、非常に解糖である、または酸化的代謝を使用している場合が、低酸素に存在（生存が高いＩＦ１発現で有効）、それは本発明の化合物により駆除／防止／改善／扱われます。このような癌を識別するためにどのように？
癌は、ワールブルク効果を発揮する、またはそれが解糖代謝（低［Ｏ２］によって）課している、フッ素−１８（１８Ｆ）フルオロ（ＦＤＧ）、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴを用いた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像に表示するものです、必要に応じてコンピュータ断層撮影（ＣＴ）と統合［４０］。ＦＤＧは、グルコース類似体であり、解糖が（グルコース当たりわずか約２ＡＴＰを生じるグルコースの非効率的な代謝は好気性呼吸によって得られたグルコース当たり〜３１ＡＴＰと比較するための解糖系の癌はその周囲の組織よりも多くのＦＤＧを取り上げます［１−２］ほとんどの正常細胞がそうであるように）ので、彼らは、酸化的代謝を使用している近くの正常な細胞にも、同等のエネルギー収量を得るために、より多くのブドウ糖を取り込む必要があります。癌がこのＦＤＧ−ＰＥＴの診断（サラウンドよりも高いグルコース取り込み）に提示のであれば、それは、本発明の化合物の影響を受けやすいです。高解糖系の癌はまた、多くの乳酸をリリース。患者が著しく、通常の非病理学的な範囲を超えて、高い血中乳酸レベルを持っているのであれば、芸術の誰かに明確なように、その後、彼らの癌は、本発明の化合物の影響を受けやすいです。（周囲の組織よりも）癌または腫瘍とその周辺より高い乳酸塩レベルはまた、イメージング技術を用いて検出することができ、例えば、１Ｈ磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＭＲＳ）または化学的交換飽和移動磁気共鳴イメージング（ＣＥＳＴ  ＭＲＩ）［４１］、又は他の撮像モダリティ及び技術の方法。乳酸のがんプレゼント（サラウンドよりも高い［乳酸］）は画像診断のであれば、それは、本発明の化合物の影響を受けやすいです。乳酸のがんのリリースでは、その細胞外空間を酸性化し、この酸性化は、芸術などのものによく知られ、イメージングモダリティによって検出することができます［４２−４３］癌は、この方法でその周囲の組織と区別することができれば、それは、本発明の化合物に感受性です。酸素に敏感な化学的プローブは、組織のｐＯ２の３Ｄマップを得るために使用することができます［４４］癌が顕著な低酸素状態で存在することが示されている場合には、解糖又は酸化的代謝を可能にするために、高ＩＦ１の式を使用してのいずれかであるので、それは、本発明の化合物にそれが受けやすく両方とも、本開示の化合物に感受性であります。イメージング技術は、ノイズなどに信号を改善するために統合することができます［４４］ｐＯ２と乳酸イメージングを統合します。このような統合が追加された情報を与えることができます：それは重く豊富Ｏ２での解糖代謝を利用しているため、例えば、高のｐＯ２環境で多くの乳酸を産生する癌は、ウォーバーグ効果を発揮しています。がん遺伝子発現マーカーとウォーバーグ効果の指標は、当分野の例のものに知られています［１８−２０］癌は、癌の遺伝物質は、生検、手術、癌細胞または血流または技術のいくつかの他の方法では、循環部によって取得されることができる本発明の化合物に感受性であることを指定します。
がんは、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）ではなく解糖代謝を利用し、そしてそれは、すでに多くの癌は、例えば参照するか、高ＩＦ１遺伝子発現によってそのＯＸＰＨＯＳ効率を（改善されない場合［２１］）この発明の化合物は、優先的にＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害することにより、むしろ害よりも、この癌を、この効率のゲインを与え、実際に支援します。これらの癌を識別するためにどのように？癌のＩＦ１遺伝子発現、及びコアＡＴＰシンターゼサブユニット（例えば、ＡＴＰ６）にＩＦ１の特にその遺伝子発現比は、有益です。以上のようにので、通常の差分を検出し、その宿主組織の正常細胞における対応する遺伝子の発現と比較した場合。癌が酸化ではなく、解糖代謝を利用し、その対応する正常組織よりもかなり高いＩＦ１（又はＩＦ１／ＡＴＰ６比）遺伝子発現を有していない場合、癌治療のための本発明の化合物を使用することは賢明ではありません。もっと単純に、
本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物（単数または複数）を優先的にＡＴＰ合成酵素のＡＴＰ加水分解モードを阻害する化合物を用いる方法、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（開示しますＶ）、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、治療する／優先例えば、ワールブルク効果を示す、癌をむしろ酸化的代謝より解糖使用し、そして同定する方法を開示している癌と闘う／防止／改善これらの癌。本発明は、高い解糖癌を同定するためのすべての方法を包含する、本発明の化合物（複数可）による治療に最も適し癌を同定するために：指定された識別方法は、本発明を例示するために、その範囲を限定するものではありません。
だから、革新的かつ有効に、本開示の化合物は、癌が生き残り、増殖する方法を裏切る癌、およびその弱点、この開示の攻撃の化合物ではなく、典型的な弱点の代謝機能により、抗癌治療のために選択されています多くの場合、あまりにも任意しばしば役に立たない、当該技術分野における現在の標準である組織型、によって割り当て。癌の多様性は、異なる組織から、特に最も危険な本発明の化合物の影響を受けやすくなります。高乳酸流出と解糖系のがん、多くの場合、最悪の予後を持っています［１８−２０、２２］。本開示の実験データは、本発明の化合物に対して有効であることを示しています
乳癌、前立腺癌、腎臓、卵巣、皮膚、中枢神経系、結腸癌または肺癌および白血病。特に白血病。
小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜の芽、喉頭癌、胸腺腫と胸腺癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍、脂肪肉腫。含む本発明の治療がんの化合物が、精巣に由来するもの、に限定されるものではなく、大脳皮質、皮、卵管、副甲状腺腺、小腸、大腸、腎臓、骨格筋、Ｄｕｏｄｅｎｕｎ、脾臓、精巣上体、骨髄、リンパ節、副腎、食道、甲状腺、心臓の筋肉、扁桃、肺、前立腺、直腸、肛門、脂肪組織、結腸、胃、子宮頸部、胆嚢、精嚢、乳、卵巣、子宮内膜、平滑筋、唾液腺、膵臓、膀胱、血液、脳、ガム、頭、肝臓、鼻咽頭、首、
本発明の化合物は、抗炎症剤ＡＲＥ
本発明の実施形態は、免疫抑制剤及び／又は抗炎症治療剤として、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害する本開示の少なくとも１つの化合物の有効量を使用する方法です。休んマクロファージ、使用とは異なり活性化マクロファージ、およびその逆のモードでＡＴＰ合成酵素に依存しているので、ＡＴＰを加水分解［４５］。活性化マクロファージは（ＮＯＯ２のために複合体ＩＶでのＫｍを増加）し、それらはＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解に頼るΨＩＭを維持することを可能にするＯＸＰＨＯＳをダウン／オフ一酸化窒素（ＮＯ）生成します。
ΨＩＭが崩壊した場合、アポトーシスがすさまじいです。本発明の化合物は、このように活性化されたマクロファージ炎症成分、及びその病理を減衰、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害し、そして扱い／改善／防止／任意の疾患または障害のマクロファージの望ましくない活性化または活性に関連する、および／または任意の他の戦闘します製造先天性免疫系（例えば、単球由来の炎症性樹状細胞）の細胞いない、および／または免疫または炎症疾患／障害／病態には、これらに限定されないが、急性炎症、慢性炎症、全身性炎症、ＮＯ
臨床的に有用では、本発明の化合物の抗炎症活性は体温を下げるために、それらの前述の能力を十分に並べ。
本発明の化合物による抗炎症作用、抗癌作用を有します。それは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭを）の数を減らしているので［４６］。これらは、腫瘍塊の大きい成分を構成することができ、それらは癌病態を駆動することができるので、それらの存在は、多くの場合、患者の予後不良と関連しています。実際、炎症は、現在、がんの特徴の一つと考えられています［４７］。これらの化合物の抗炎症作用、そしてそこから抗がんアクションは、本明細書に開示された彼らの直接的な抗がん活動に相乗的に作用します。
マクロファージは、免疫系から安全にそれらの内側に隠れる病原体によって堕落することができます。そのような病原体の非限定的な例であるＨＩＶ（ＨＩＶ／ＡＩＤＳを引き起こす；ＨＩＶウイルスはＨＩＶウイルスは血液中に検出不可能となっており、抗レトロウイルス療法中のマクロファージに潜伏レイ、次いで抗レトロウイルス療法を中断または中止されたときに血液中のウイルスを再増殖することができ、ＨＩＶマクロファージ中で複製することができます［４８］）、結核菌は（結核）、リーシュマニア寄生虫（原因リーシュマニア症）、チクングニアウイルス（原因チクングニヤ）、レジオネラ・ニューモフィラ（レジオネラ症の原因となる）、アデノウイルス（ピンクアイの原因となる）、Ｔ．ｗｈｉｐｐｌｅｉ（原因ウィップル病）とブルセラ属の原因となります。（ブルセラ症の原因となります）。だから、抗マクロファージ活性を発揮することによって、本開示の化合物／戦闘そのような障害および疾患を防止／軽減／治療することができます。本発明の化合物は、活性化マクロファージに選択的であるので、オプションでは、患者に化合物、タンパク質、抗体または他のエンティティ、例えば病原体、弱毒化病原体または病原体の有効量を投与することにより、化合物投与前にマクロファージを活性化することですマクロファージを活性化コンポーネント。マクロファージを活性化することができる要因のいくつかの例（非限定的）は、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および／または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカイン、および／またはＩＬ−４および／またはＩＬ−１３であり、そして／またはＩＬ−１０および／またはＩＬ−２、および／またはＩＬ−１２および／またはＩＬ−６および／またはＩＬ−１８および／またはケモカイン（ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５）および／または細菌エンドトキシンそのようなリポ多糖（ＬＰＳ）、または生物学的研究におけるマクロファージ活性化のための市販の薬剤（例えば、ＣＡＳ６１５１２−２０−７）又はマクロファージ細胞表面上又は、異なる細胞型の表面上の受容体を標的とする抗体など機構でマクロファージを活性化させます。マクロファージ活性化抗体は、当該分野の者に知られています。及び／又はＩＬ−１８および／またはケモカイン（ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５）および／またはそのようなリポ多糖（ＬＰＳ）などの細菌内毒素、または生物学的研究におけるマクロファージ活性化のための市販の薬剤（例えば、ＣＡＳ６１５１２−２０−７）またはマクロファージ細胞表面上又はその後機構によってマクロファージを活性化する異なる細胞タイプの表面上の受容体を標的とする抗体。マクロファージ活性化抗体は、当該分野の者に知られています。及び／又はＩＬ−１８および／またはケモカイン（ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５）および／またはそのようなリポ多糖（ＬＰＳ）などの細菌内毒素、または生物学的研究におけるマクロファージ活性化のための市販の薬剤（例えば、ＣＡＳ６１５１２−２０−７）またはマクロファージ細胞表面上又はその後機構によってマクロファージを活性化する異なる細胞タイプの表面上の受容体を標的とする抗体。マクロファージ活性化抗体は、当該分野の者に知られていま��。
本発明の実施形態は、必要に応じて、有効量の化合物、タンパク質、抗体と、治療／緩和／防止／戦闘ＨＩＶ感染に対して、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害する本発明の少なくとも１つの化合物の有効量の使用でありますＨＩＶは、マクロファージを活性化するので、病原体またはマクロファージを活性化病原体成分は、（必ずしも必要ではありません［５０−５１］、これはＨＩＶ感染に対する慢性炎症病理コンポーネントを駆動する）任意との同時治療、又は後に、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）またはこれらの組み合わせの抗レトロウイルス療法（ＣＡＲＴ）です。長時間検出不可能なレベルまで血漿ＨＩＶを駆動カート、ＨＩＶ−１  ＤＮＡおよびＲＮＡの後にマクロファージにおいて検出可能である：彼らもカートの間、現存のままＨＩＶリザーバであり、ウイルスが中断または終了時から広がることができますカートの［４９］：本明細書の方法および化合物の極めて重要そこから。さらに、これらの化合物は、／／戦闘ＨＩＶ−関連する慢性炎症を予防／改善扱います。
マクロファージは、（例えば、ＳＡＲＳコロナウイルスを、他のウイルスによって、および神経侵入）ＨＩＶウイルス神経侵入を媒介し、本発明の化合物は、改善／防止／戦闘ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）（および神経認知及び神経変性疾患、他によって引き起こさ／障害／これに対抗し、治療しますウイルスも例えばＳＡＲＳコロナウイルス）。本発明の化合物の抗ＨＩＶ及び抗癌活性を処置するために相乗作用／緩和／防止／戦闘ＨＩＶ関連癌：ＡＩＤＳ規定癌（カポジ肉腫、攻撃的なＢ細胞非ホジキンリンパ腫、子宮頸癌）及び非ＡＩＤＳ、癌を定義します。本開示は、任意のとの同時療法において本発明の化合物を包含する食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＨＩＶやエイズのための薬剤（複数可）または治療を承認しました。例としては、これらに限定されないが、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ビルジソプロキシルフマル酸（テノホビルＤＦ、ＴＤＦ）、ジドブシン（アジドチミジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エンフビルチド、マラビロク、ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ、ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ、ラルテグラビル、ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ。
本発明の治療／緩和／防止／戦闘の化合物に関連した再発性発熱によって特徴付けられる、遺伝性または後天性であり得る再発性発熱症候群が、これらに限定されないが、自己炎症疾患／障害／症候群の非限定的な例発疹、漿膜炎、リンパ節腫脹や筋骨格関与。例としては、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、再発性発熱症候群（ＨＩＤＳ）と高免疫グロブリン血症Ｄ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ブラウ症候群を含みますＭａｊｅｅｄ症候群、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、メバロン酸キナーゼ欠損症、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびにきび症候群（ＰＡＰＡ）、周期性発熱アフタ性口内炎咽頭のリンパ節炎（ＰＦＡＰＡ）症候群、ベーチェット病、スティル病、クローン病メバロン酸キナーゼ欠損症、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症疾患、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、壊疽性膿皮症、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、周期熱関連（高免疫グロブリンＤ症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（ＰＡＰＡ）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（ＰＦＡＰＡ）症候群、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自動炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、遺伝性周期熱症候群、周期熱症候群、全身自己炎症疾患。
本発明の御馳走の化合物／改善／予防／戦闘が、これらに限定されないが、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、アンチＧＢＭ／自己免疫疾患／障害／症候群の非限定的な例抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多病巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、
ＣＲＥＳＴ症候群、ベルガー病、疱疹状、皮膚筋炎、デビック病（視神経）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥの）、好酸球性皮膚炎筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、免疫性溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、ヘルペス妊娠又は妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、
ｈｙｐｏｇａｍｍａｌｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ、のＩｇＡ腎症のＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線形のＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、狼瘡、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ミュシャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回文リウマチ（ＰＲ）ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性神経症候群（ＰＣＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ症候群、Ｐａｒｓでｐｌａｎｉｔｉｓ（末梢ブドウ膜炎）、Ｐａｒｓｏｎｎａｇｅ−Ｔｕｒｎｅｒ症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）は、症候群、結節性多発動脈炎を詩多腺症候群Ｉ型、ＩＩ、ＩＩＩ、多発筋痛リウマチ、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、Ｐｏｓｔｐｅｒｉｃａｒｄｉｏｔｏｍｙ症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、Ｓｕｓａｃ症候群、交感性眼（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症（または多発（ＧＰＡ）と肉芽）、特発性血小板減少性紫斑病、脾腫。
図面の簡単な説明
明確にする目的のためではなく、すべてのコンポーネントがすべての図に標識された、また図は、当業者が本発明を理解できるようにする必要がない場合に示された本発明の各実施形態のすべての構成要素です。
図１、２、３、４、５、６、７：特にＡＴＰ合成酵素のリバースモードを阻害する分子：代表、非限定的な例：特に抗がん活性を発揮する実験的証拠。
図１、２、３、４、５、６ＮＣＩ−６０一回投与試験管内でアッセイからの結果を示します［２９−３０］国立癌研究所（ＮＣＩ、ベセスダ、ＭＤ、ＵＳＡ）での開発治療プログラム（ＤＴＰ）、で。そのプロトコルは、当技術分野の業者に周知であり、存在する場合には、化合物なしの対照と比較して癌細胞株の増殖／生存に対する試験化合物の、効果をテストしています。このプロトコルは、最初に開発された場合には、化合物は、その名のＮＣＩ−６０、６０社の癌細胞株に対して試験したが、最近になって、これは５９社の細胞株に減少しており、構成する癌細胞株の経時いくつかのバリエーションがありますこれは５９ただし、定数はこの５９は常に、白血病、黒色腫および肺癌、大腸癌、脳腫瘍、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および腎臓の癌からの代表的な細胞株を持っていることです。一回投与ＮＣＩ化合物の試験報告書では、ＮＣＩは、彼らが「成長率」と呼んで、各細胞株のための番号を報告し、どのセルの時間ゼロ数に対する増殖無化合物対照に対して、および相対的です。この報告パラメータは、両方の増殖阻害の検出を可能にし、致死率（０と１００の間の値）（値が０未満）。例えば、１００のＮＣＩ「成長率」の値には成長阻害を意味しません。４０の値は６０％の成長阻害を意味しています。０の値は、実験の経過にわたって正味の成長を意味しません。−４０の値は６０％の致死率を意味しています。−１００の値は、すべての細胞が死んでいることを意味します。私は、この元の形式でＮＣＩ  １用量のデータを提示していません。セルのためのＮＣＩ「成長率」の値が正であれば、代わりに、操作される：［１００マイナスこのオリジナルＮＣＩ−６０「成長パーセント」データポイント］、百分率「成長阻害」を生成します。セルのためのオリジナルＮＣＩ「成長率」の値が負の場合、「パーセンテージが殺した」｛これらの場合には、もちろん、すべての成長が阻害されているので、割合「成長阻害」はその後、１００に指定されています。それを殺した（ゼロ時間）、元の癌細胞の割合であることを肯定行われますこの癌細胞株に対して％｝。私の一用量の図において、「成長阻害」（０−１００％）さらに、ｘ軸に沿って（０−１００％）該当する場合、「パーセントが死滅」、ｘ軸上に提示されます。ただ、癌の増殖がない場合、後者が適用されます阻害が、化合物は、単に癌の成長を遅らせるのではなく、積極的に開始番号からの癌細胞の数を減らすこと、すなわち、開始時刻からの癌細胞の数の減少。唯一の成長阻害がある場合には、唯一の「成長阻害」は、Ｘ軸上に提示されます。全ての場合において、ｙ軸上に名前指定された癌細胞株のためのｘ軸上のより大きなパーセンテージの数、この癌細胞株に対するこの化合物のより大きな抗癌活性。
図１：１０μＭ（ＮＣＩ  １用量アッセイ）でＢＴＢ０６５８４のいかなる抗癌活性ありません。
図２：１００μＭでＢＴＢ０６５８４の抗癌活性（ＮＣＩ  １用量アッセイ）。
図３：１０μＭでＢＭＳ−１９９２６４塩酸塩の抗癌活性（ＮＣＩ一用量アッセイ）。
図４：１００μＭでＢＭＳ−１９９２６４塩酸塩の抗癌活性（ＮＣＩ一用量アッセイ）。
図５：１９ａはラセミ体です。超流動クロマトグラフィー（ＳＦＣ）がその成分のＲ（６Ａ）とせず、それぞれＦ１Ｆ０のＡＴＰ加水分解を阻害行うＳ（６ｂ）の立体異性体、および逆の＞９７％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）の２つのサンプルに１９Ａを分離するために使用しました達成。しかし、ＮＣＩ  １用量中（１０μＭ）テストは、これらのサンプルは、ラセミ化を受け、そのＥＥが侵食されました。両方のサンプルは、Ｓ立体異性体を含有し、両方は、抗癌活性を発揮するようになっています。ラセミ化はまだ不完全で、Ｓサンプルさらに他の試料よりも、より多くのＳ立体異性体、およびより大きな抗癌活性を有していた（Ｒ＝０．８は、結果の間のピアソン相関）を進めました。ＥＣ５０値は、でＳＭＰ研究からです［５−６］。
図６：（ＥＣ５０）Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解の阻害とこれらの分子スケールの抗がん効力。この図の実験パネルは他の場所この開示およびＳＯ提示図面に対応する細胞株は、ｙ軸（間隔が許可しなかった）で指定されていないが、パネル内の任意の所与の水平バーは、その癌に連結することができます細胞株の名前が与えられており、本明細書にその対応する図にパネルを相互相関させることによって名前。ＢＭＳ−１９９２６４および１９ＡのためのＥＣ５０値は、ＳＭＰの研究であるから、［５−７］、ＢＴＢ０６５８４効力情報が（ありませんＥＣ５０）全細胞研究からです［１３］。
図７：ＢＭＳ−１９９２６４塩酸塩の抗癌活性。ＮＣＩ−６０  ５用量のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの結果［２９−３０］国立癌研究所（ＮＣＩ、ベセスダ、ＭＤ、ＵＳＡ）での開発治療プログラム（ＤＴＰ）、で。当該技術分野の者に知られているこのアッセイにおいて、化合物は、５つの異なる濃度を横切って、９つの異なる組織型から供給、５９社の異なる癌細胞株に対して、インビトロで、試験されます。ｙ軸上に成長無化合物対照に対して、細胞の時間ゼロ数に対するあるＮＣＩによって使用される前述の「成長パーセント」パラメータは、です。このパラメータは、両方の増殖阻害の検出を可能にし、致死率（０と１００の間の値）（値が０未満）。ＧＩ５０は、無薬物対照に対する細胞株の５０％の成長阻害を引き起こす化合物濃度です。各癌細胞株は、ＧＩ５０値を持っており、計算することができ、すべての５９社の細胞株の「を意味ＧＩ５０」。
図８：オリゴから機構的な違いは、治療上の有用性を可能にします。この図の描かれた分子は、プロトン駆動力（ＰＭＦ、脱共役）を放散ミトコンドリア内膜（ＩＭ）を横断することができるシャトルプロトン、プロトン化窒素原子と共に、イミダゾール基を有します。この図は、ＨＬ−１心筋細胞株（癌派生したが、今は非常に心臓の分化などが自発的に収縮して心臓細胞のようなビート）を使用して実験データを提示します。当該技術分野の者に知られている細胞効果を生み出す最初の「ベンチマーク薬」を参照［３］。ここでオリゴオリゴマイシンＢ．オリゴマイシンは、ＡＴＰ合成酵素やブロックその前方、プロトンの受け渡し、ＡＴＰ合成、モードをバインドを指します。これは、より少ないプロトンがＡＴＰシンターゼ通過意味、以下ＰＭＦは、単位時間当たりに消費され、ＰＭＦ増加、ΨＩＭの過分極は、呼吸鎖に沿った電子の流れが遅くなり、及びＯ２消費が低減されます。Ｃａｒｂｏｎｉｌｃｙａｎｉｄｅパラ
ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ（ＦＣＣＰ）はＩＭ横切ってプロトンを往復脱共役剤である、（熱として）ＰＭＦを消費し、ＰＭＦが小さく、ΨＩＭは、呼吸鎖速度に沿った電子の流れを脱分極、及びＯ２消費が増加します。オリゴマイシンは異なる、むしろオリゴから自分のメカニズムの違いを意味減少し、Ｏ２消費量、よりこの図の増加の３つの分子、：彼らは前進モードＡＴＰ合成酵素のいずれかの阻害よりも切り離すことにより、より多くのＡＴＰ合成を減らします。それらはすべて脱共役すなわち｛ミトコンドリア膜間スペース＋ミトコンドリアマトリクスのｐＨのｐＨ）／２｝に適度に近いｐＫａ値に資する基本的なｐＫａ値を用いて、プロトン化窒素原子を含みます。ＶＧ０２５用ものの、その最も資するｐＫａが、その主なリングではなく、そのイミダゾールです。ＡＴＰ合成のＮＡＤＰＨ結合サブミトコンドリア（ＳＭＰ）アッセイでは、それらは熱として放散ＰＭＦので、これらの分子は、ＡＴＰ産生を減少させるであろう、従ってＡＴＰ産生のために利用可能な以下ＰＭＦがあります。解釈では、この切り離しは間違ってＡＴＰ合成酵素の順方向モードの阻害に起因することができ、オリゴマイシンから、これらの分子のように完全なメカニズムの区別が見逃される可能性があります。これは、また、それらのイミダゾールでプロトン化窒素を、本開示の他のイミダゾールを含む化合物の場合となっています［５−８］彼らの脱共役がより支配的な要因である可能性が高い特徴が、（この図のデータから推定）と、彼らは多くのＡＴＰ合成酵素のフォワードモードを阻害しないここでは、すべての場合には、荒涼と区別して、オリゴマイシンします。本図の異なる分子はＯ２消費に異なる効果を発揮する理由を増加したｌｏｇＰ（次の段落を参照）とともに減少する脱共役機能は、説明しています。
ＶＧ０１９の高いｌｏｇＰ値は、その脱共役が最小であり、Ｏ２消費量への影響は、それが、これは劇的に（３μＭ）のオリゴマイシンとは全く区別して、ＡＴＰ合成酵素のリバースモードを阻害する濃度（１００μＭ）でゼロ（四捨五入）であることを意味します明確に、それは強力ＡＴＰシンターゼの順方向モードを阻害するため、Ｏ２消費（−４０％）を減少させます。
ＬｏｇＰ＝〜３．２は、最高が膜を通過させるために最適な妥協点は次のとおりです。その疎水性コアは、（（高いのｌｏｇＰを選択する）と親水性境界層（低ｌｏｇＰを選択するため）［３２］本明細書）にその全体が組み込まれます。この図に示さ分子を含有イミダゾール、この開示の図面には、より一般的に、のｌｏｇＰ＞３．２本の増加のｌｏｇＰ＝は脱共役が減少しています。分子の脱共役機能／負債が実際のｐＫａ（Ｓ）とのｌｏｇＰのその交点にかかっ［３２］この開示の図面中の分子のために、イミダゾールｐＫａ値である、請求、一般的には、すべてのかなり狭い範囲内で、他のものに対する各分子の脱共役率をより主要な決定は、他の分子のｌｏｇＰ値は相対的なものです。
この図の描かれた分子は、ＡＴＰ合成酵素のリバースモードを阻害しません。呼吸鎖阻害剤ブロック電子流は、ΨＩＭが維持される場合、ない呼吸複合体によるプロトンポンプによって、しかしＡＴＰシンターゼのリバースモード、すなわちＡＴＰ合成酵素によってプロトンポンプによる。呼吸鎖がブロックされたとき、それらがＡＴＰシンターゼのリバースモードをブロックするため、提示されたデータでは、提示分子はΨＩＭを脱分極します。彼らは、呼吸鎖が動作しているときΨＩＭが、この場合のＡＴＰ合成酵素のリバースモードによって維持／設定されていないため、これらの手段によってΨＩＭが、より強力な脱共役機能を有する分子、彼らは全体のシャトル以上のプロトンができに影響を与えません。呼吸鎖よりもＩＭは（もっとＰＭＦを散逸させる）を交換するために、その速度を増加させることができる、と彼らはΨＩＭを脱分極ありません。呼吸鎖がブロックされている場合には、この図の強い脱共役剤は、より多くのΨＩＭを脱分極。それはΨＩＭ（リバースモードＡＴＰシンターゼ）の発生を阻害しないためだけでなく、それは同時にΨＩＭ（脱共役）を侵食します。
オリゴマイシンは、ＡＴＰ合成酵素のリバースモードを阻害しません。しかし、明らかに、それはより多くのその前方モードを禁止します［１１］。だから、オリゴ使用して、悪ＯＸＰＨＯＳつまり、ほとんどの正常な細胞を用いて細胞に影響を与えずに、リバースモード（抗癌）を阻害する余裕はありません。オリゴマイシンが観察区別に−−ＡＴＰ合成酵素のリバースモードを阻害し、まだすることができる、例えば、この図の分子ＶＧ０１９とは対照的ＯＸＰＨＯＳを用いて細胞に影響を与えない：それは１００でそのＯ２消費またはΨＩＭを（変更しませんμＭ）。これは、抗がん選択性を、オリゴマイシンために区別し、それを付与します。本開示の他の分子は、さらに大きな癌選択性を有します。例えば、最良のモードは（その名前の開示の項を参照）ＮＡＤＨ結合およびＮＡＤＰＨ結合ＳＭＰアッセイにおいてＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成よりも＞５５５６倍以上のＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解を阻害します［５−６］、オリゴながら−逆−阻害Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰは、このようなアッセイにおいてＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成より少ない加水分解します［１１］。
ｌｏｇＰとＰＫＡの計算計算は、使用して作製しました［３１］。この図に示すデータはからです［１２］（本明細書に全体が組み込まれる）が、解析／（再）解釈は新規です。本発明の構成部品である抗癌治療薬としてのこれらの分子を使用するプロセス／方法、です。描かれた分子のイミダゾール−４−イルです。置換は、代わり−５−イルと、抗癌治療剤として本発明によって開示されています。
本発明の例示的な実施形態
図面本発明のこの実施形態。さらなる例は、マーカッシュ式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の列挙が、以後に提示されています。注：Ｒｘの、ｘは当該技術分野の者に既知の整数である：タイプのシンボルであり、これらの株マーカッシュシンボル、のいずれ。彼らはそれぞれ、本開示の独自のセクションでは、それぞれに指定されているように、自分自身を持っています。
ステートメントは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）についても同様であり、そしてすべてに独立して参照されるとき、本開示では、用語「式［Ｘ］は、」使用されています。式［Ｘ］の化合物は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、または式（Ｖ）、又は本明細書の図面に示される任意の化合物です。
本発明は、これら実施例を用いて説明されるが、これらに限定されるものではありません。これらは単に本発明を説明します。本発明の原理および方法により治療阻害剤として同定される他の構造の化合物は、また、本発明に包含されます。
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することによって、医療疾患または障害に罹患している被験体を治療する方法が本発明に包含される、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、または式（Ｉ）の一つまたは化合物を含む医薬組成物（Ｓ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）。疾患／障害の非常に多くは、本明細書に記載される化合物を用いて治療することができます。例えば、これらに限定されない、本明細書に記載の化合物は、／癌、悪液質、癌駆動悪液質、体重減少、または正常よりも高いが引き起こす疾患または障害から選択される疾患又は障害と闘う／防止／改善治療に使用することができます含めることができますが、発熱、発熱、超高熱、温熱療法、に限定されるものではなく、体温、若しくは治療／緩和／／戦闘急性／慢性／全身性炎症または炎症性疾患／障害／症候群または自己炎症疾患／障害／症候群または任意の自己免疫疾患／障害／症候群を予防または治療する／改善／／戦闘心血管疾患および症状を防ぎます虚血および、限定されないが、虚血−再潅流傷害、心筋虚血を含む関連状態に関連します、虚血性心疾患、慢性安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、急性冠症候群、筋細胞の損傷、壊死、心臓不整脈、非Ｑ波ＭＩ、不安定な狭心症、高血圧、冠動脈疾患、虚血性低酸素症、チアノーゼ、壊疽、急性下肢虚血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、血管性認知症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、狭心症、虚血性心疾患、虚血性神経障害、低酸素性虚血性脳症、低酸素脳症、脳低酸素症、血管閉塞、脳梗塞、脳卒中および（脳血管障害や一過性脳虚血発作を含む）に関連する脳血管疾患に起因する虚血、筋細胞の損傷および壊死またはへ彼らの身体的または精神的な性能を向上させるか、体重増加を引き起こし、対象に大きな代謝／生体エネルギー効率を引き起こします。
実施例（Ｉ）
式のまとめ（Ｉ）
本発明の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
式（Ｉ）
2020536045.tif 000014
または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
Ｌは、アルキル、または置換アルキル、又は価数によって許容される任意の原子または同位体です。
Ｒ１は、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、またはヘテロアリールです。
Ｒ２は、（ｉ）独立して、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
又は、（ｉｉ）Ｒ３と一緒になって複素環を形成します。
Ｒ３は、（ｉ）独立して、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、ＢＢ−アリール、ＢＢ−ヘテロシクロ、ＢＢ−ヘテロアリール、またはＢＢ−シクロアルキル、又は（ｉｉ）のＲ２は、ヘテロシクロを形成と一緒になっています。
Ｚは、ヘテロアリールは、Ｒ１がシアノである場合、Ｚは２−ピリジニルではないことが提供されます。
ＢＢは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、置換されたＣ１−４アルキレン、置換Ｃ２−４アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−Ｃ１−４アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、又はＣ１−４アルキレン置換結合であります−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−。
各出現におけるＲ４は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、ＯＲ２５、ＳＲ２５、ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２７、ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、
ＣＯ２Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃからなる群から互いに独立してＲ４の選択されました（＝）ＮＲ２５Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、
ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２６、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルＲ８は、アルキル、置換アルキル、アリール、またはヘテロアリールです。
Ｒ９は−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は−ＣＯ２Ｒ１２です。
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ｉ）、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されます。又は、（ｉｉ）一緒になってヘテロを形成
シクロまたはヘテロ；
Ｒ１２及びＲ１９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２５及びＲ２６は、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し、独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選択される、または一緒になって、
Ｒ２７はアルキルまたは置換アルキルであり、そして
ｑは０、１、２、または３です。
式Ｉの好ましい化合物（Ｉ）
好ましい方法は、使用することであり、好ましい化合物は、下記式、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有する化合物であります
2020536045.tif 000015
そして、さらにより好ましい方法は、使用することであり、好ましい化合物は、下記式、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有する化合物であります
2020536045.tif 000016
ここで、前述の二つの構造に示されています。
Ｌは水素または重水素です。
Ｄは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で４０％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
Ｓ７０％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、例えば、Ｓ立体異性体を象徴。
Ｚは、トリアゾリル、任意に１〜２個のＲ７または任意に１〜２個のＲ７および／または必要に応じて２Ｒ７への１つで置換されたターン中のベンゼン環が縮合し有する置換されたイミダゾリルで置換されています。
Ｒ１は、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９です。
Ｒ２は、水素、アルキル、又はベンジルです。
Ｒ３は、アリールであるか、またはアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されたアリールアルキル；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、又はＯＣＦ３です。
Ｒ７は、アルキル、カルバミルまたはカルバミルＣ１−４アルキルあります。
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は−ＣＯ２Ｒ１２−ＮＲ１ＯＲ１１あります。
Ｒ１０及びＲ１１は、（ｉ）独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されます。又は、（ｉｉ）一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり；そして
ｑは０、１、２、または３です。
さらに好ましいのは、以下の式を有する化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであり、
2020536045.tif 000017
、さらにより好ましい化合物は以下の式を有するもの、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ
2020536045.tif 000018
ここで、前述の二つの構造のために示します。
2020536045.tif 000019
Ｌは水素または重水素です。
Ｄは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で４０％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
Ｓ７０％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、例えば、Ｓ立体異性体を象徴。
Ｙは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ７ｃあります。
Ｒ１は、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９です。
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルです。
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルです。またはＯＣＦ３、
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、及びＲ７ｃは、水素、アルキル、カルバミルまたはカルバミルＣ１−４アルキル、又はＲ７Ａ及びＲ７ｃは、必要に応じて置換された縮合フェニル環を形成するために参加します。
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は−ＣＯ２Ｒ１２−ＮＲ１ＯＲ１１あります。
Ｒ１０及びＲ１１は、（ｉ）独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されます。又は、（ｉｉ）一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルです。
Ｒ２４は、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、またはアシルであり、又は二Ｒ２４基は、縮合シクロアルキルまたはベンゼン環を形成するために参加します。
ｑは１又は２です。
Ｘは、０，１、又は２です。そして
ｙは０、１、２、または３です。
より好ましいのは、以下の式、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを有する化合物であります
2020536045.tif 000020
、さらにより好ましい化合物は以下の式を有するもの、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ
2020536045.tif 000021
ここで、前述の二つの構造のために示します。
2020536045.tif 000022
Ｌは水素または重水素です。
Ｄは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で４０％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
Ｓ７０％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、例えば、Ｓ立体異性体を象徴。
Ｒ１は、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９です。
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、又はＯＣＦ３です。
Ｒ７ｃは、水素ですか、、（ＣＨ２）１−２−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル−、Ｒ７及びＲ７ｃは、必要に応じてＣ１−４アルキルまたはで置換された縮合ベンゼン環を形成するために参加します
Ｒ７Ｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は−（ＣＨ２）１−２−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｒ９は、Ａ）−ＮＲ１０Ｒ１１であります
Ｂ）Ｃ１−８アルキル、任意に２の１つで置換されました：
Ｉ）ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ２Ｒ１３ａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ。
ハロゲンで置換された順番でＩＩ）必要に応じてＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−４ａｃｙｌ、アルケニル基のうちの２つにいずれかで置換されたシクロアルキル、カルバミル、及び／又はフェニルであり；
ＩＩＩ）のフェニルまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、または５個のまたは６員複素環が縮合した二１つで置換されたナフチル；
ＩＶ）ピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼピニル、必要に応じてアルキルで置換されたまたは所望によりケト又はＣ１−４アルコキシで置換された５〜６員炭素環が縮合しました。
Ｃ）１−４アルコキシ；
Ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ。
Ｅ）ＣＯ２アルキル。
Ｆ）３〜６員のシクロアルキルは、場合によりハロゲンで置換された順番で、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アシル、アルキルチオ、カルバミル、及び／又はフェニルから選択される４個までの置換基を有します。またはこれに縮合アリールを有します。
Ｇ）フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、４つの１つで置換され；ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１＿４アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および／または任意にトリフルオロメチルのうちの１つから３つで置換された順番にＣ１−４アルキルであり；ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニル、及び／又は必要に応じてケト又は縮合したベンゼン環を有する置換された順番に５個の員または６員のヘテロアリール又は複素環；
Ｈ）ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、及びハロゲン、アルキル、及びハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換された順番でフェニルのうちの２つにいずれかで置換されたピロリル。
Ｒ１０は、水素、アルキル、又はアルコキシです。
Ｒ１１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールです。
又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルです。
Ｒ２４は、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、またはアシルであり、又は二Ｒ２４基は、縮合シクロアルキルまたはベンゼン環を形成するために参加します。
ｑは、０，１、又は２です。
ｘは０又は１です。そして
ｙは、０，１、又は２です。
最も好ましい直ちにＲ１はシアノ又はであり、上に定義した化合物です。
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９。Ｒ９は、任意に、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルで置換されています。ｘは０又は１です。ｑ及びｙは１又は２です。この最も好ましい構造については、そのＳ立体異性体が好ましいです。そのＬグループは、重水素であるために、さらに好ましいです。
式（Ｉ）の例示的な実施形態
からの化合物［５−６］、ＡＴＰシンターゼのモード、前方よりも、彼らは逆に阻害するため、選択は、本開示の発明により特異的抗癌治療として選択。ＥＣ５０およびＩＣ５０互換的に使用。ＮＡＤＨ結合およびＮＡＤＰＨ結合サブミトコンドリア（ＳＭＰ）アッセイにおけるＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解、及びＦ１Ｆ０  ＡＴＰの合成のためのＥＣ５０値は、それぞれ、から調達します［５−６］、提示されています。［５−６］Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解酵素（リバースモード）とＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼ（フォワードモード）を阻害するためのＩＣ５０値として、これらのＥＣ５０値を指します。しかし、この間違ったインチこれらの分子は、それらの（主に）ので、阻害Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成されていない還元が、脱共役により、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰの加水分解酵素を阻害するが、この開示の発明により同定される、ので、本明細書で説明しました。本発明のより好ましい分子は、のために低いＥＣ５０を有しますＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解、及びＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成のためのより高いＥＣ５０、及びそれらの比の差が大きくなります。
2020536045.tif 000023
再解釈ＳＭＰデータ、式（Ｉ）のさらなる例示的な実施形態（前述のように、これらの分子は著しく阻害しませんＦ１Ｆ０のＡＴＰ合成酵素が、脱共役によってＦ１Ｆ０のＡＴＰ合成を減らす行います）、から［５］、
2020536045.tif 000024
さらなる例［５］：
2020536045.tif 000025
実施例（ＩＩ）
式の概要（ＩＩ）
本発明の実施形態は、式を有する化合物に関する：
式（ＩＩ）
2020536045.tif 000026
または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、ここで：
Ｌは、例えば、水素または重水素、アルキル、または置換アルキル、又は価数によって許容される任意の原子または同位体です。
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ、フェニル環Ａ及びＢのいずれかの利用可能な炭素原子に結合され、各出現において独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８から選択されます、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
そう）ｏＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール、及び／又は二Ｒ１の及び／又はＲ５の２つの縮合ベンゾ環を形成するために一緒に参加します。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、又はＲ２、Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のＲ、ＴまたはＹへの結合、他方が水素から選択される、アルキル、および置換アルキル；
ＺおよびＹは、独立して、Ｃ（＝Ｏ）から選択される、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、またはＺは、存在しなくてもよいです。
、および−ＣＨ［（ＣＨ２）ｐ（Ｑ）］−−Ｒ及びＴは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、ＱはＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１Ｏ又はＣＮです。
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；Ｒ２が水素であるという条件で、Ｚ−Ｒ６は一緒になっていない−ＳＯ２メチルまたは
2020536045.tif 000027
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ケト（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル基、から選択されます。カルバミル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール
ＳＯ２Ｒ９のようにスルホニル基に結合した場合Ｒ９は水素ではない以外はＲ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ８およびＲ９は、複素環またはヘテロアリールを形成するように一緒になって；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されます。
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２及び３から選択され
Ｏ、ｐおよびｑは、独立して、０，１または２です。そして
ｒ及びｔは０又は１です。
式Ｉの好ましい化合物（ＩＩ）
好ましい方法は、使用することであり、好ましい化合物は、下記式、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有する化合物であります
2020536045.tif 000028
ここで：
Ｌは水素または重水素です。
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ、任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子とフェニル環Ｂに結合している、各出現において、独立して、アルキルから選択され
アラルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール、及び／又はＲ５のＲ１二及び／又は２つの縮合ベンゾ環を形成するために一緒に参加します。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素およびアルキルから選択されます。
Ｚは、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−であり、又は存在せず；
Ｙは、Ｒ及びＴは、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）から選択されます−、
Ｒ６は、以下から選択されます：
Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニルは、ハロゲン、アリール及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルの３個までで置換され；
フェニル、任意に３個までのＲ１２で置換された及び／又はベンゾ環または５〜６員ヘテロアリール縮合しました。
ヘテロアリールヘテロアリールは、必要に応じて、２つまでのＲ１２で置換されていることを特徴とする請求チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびイソオキサゾリルから選択
Ｒ２が水素であるという条件で、Ｚ−Ｒ６は一緒になっていない−ＳＯ２メチルまたは
2020536045.tif 000029
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ケト（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、カルバミルから選択されます。、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール
各出現におけるＲ１２は、独立してＣ１−６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、からなる群から互いにＲ１２から選択されますひいてはフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及び／又はＯ（Ｃ１−４アルキル）で置換され；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３から選択されます。そして
ｑは、０，１または２です。そして
ｒ及びｔは０又は１です。
より好ましいのは、以下の式、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを有する化合物であります
2020536045.tif 000030
前記
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ、任意の利用可能なフェニル環Ａの炭素原子とフェニル環Ｂに結合している、各出現において、独立して、アルキルから選択され
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、および／またはＲ１二及び／又はＲ５の二つが一緒に参加します縮合ベンゾ環；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素および低級アルキルから選択されます。
Ｚは、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−であり、又は存在せず；
Ｒ６は、以下から選択されます：
Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニルは、ハロゲン、アリール及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルの３個までで置換され；
フェニル、任意に３個までのＲ１２で置換された及び／又はベンゾ環または５〜６員ヘテロアリール縮合しました。
ヘテロアリールは、必要に応じて２つまでのＲ１２で置換されていることを特徴とする請求チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびイソオキサゾリルから選択されるヘテロアリール、
Ｒ２が水素であるという条件で、Ｚ−Ｒ６は一緒になっていない−ＳＯ２メチルまたは
2020536045.tif 000031
各出現におけるＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨＣは、（＝Ｏ）アルキルからなる群から互いにＲ１２から選択されます
−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、および任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及び／又はＯ（Ｃ１−４アルキル）で置換された順番でフェニルまたはベンジル；そして
ｍおよびｎは、独立して、０，１、又は２から選択されます。
さらにより好ましいのよう直ちにＲ６は、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ベンジルから選択される、上記定義の化合物である、Ｃ２−３アケニルは、フェニルで置換され
2020536045.tif 000032
ここで：
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキルであり、及び／又は二Ｒ１５基が縮合ベンゾ環または５〜６員のヘテロアリールを形成するために一緒にされています。
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、および必要に応じてシアノ、ハロゲンの１〜３で置換された順番で、フェニル又はベンジル、及びＣ１−４アルコキシから選択されます。
Ｒ１７は、アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＳＯ２フェニルから選択されます。
そしてｕおよびｖは、独立して、０，１又は２です。
式（ＩＩ）の最も好ましい化合物は、式を有するものです。
2020536045.tif 000033
前記
Ｌは、重水素です。
Ｒ２は、水素またはＣＨ３であり；
Ｚは、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−であり、又は存在せず；そして
Ｒ６は、最も好ましくは、直ぐ上に列挙した基から選択されます
2020536045.tif 000034
式Ｉの例示的な実施形態（ＩＩ）
からの化合物［８］、［１２］、ＡＴＰシンターゼのモード、前方よりも、彼らは逆に阻害するため、選択は、本開示の発明により特異的抗癌治療として選択。ＥＣ５０およびＩＣ５０互換的に使用。ＮＡＤＨ結合およびＮＡＤＰＨ結合サブミトコンドリア（ＳＭＰ）アッセイにおけるＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解、及びＦ１Ｆ０  ＡＴＰの合成のためのＥＣ５０値は、それぞれ、から調達します［８］、提示されています。［８］Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解酵素（リバースモード）とＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼ（フォワードモード）を阻害するためのＩＣ５０値として、これらのＥＣ５０値を指します。しかし、この間違ったインチこれらの分子は、それらの（主に）ので、阻害Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成されていない還元が、脱共役により、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰの加水分解酵素を阻害するが、この開示の発明により同定される、ので、本明細書で説明しました。
2020536045.tif 000035
さらなる例［１２］、
2020536045.tif 000036
実施例（ＩＩＩ）
式の概要（ＩＩＩ）
本発明の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
式（ＩＩＩ）
2020536045.tif 000037
またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、ここで：
必要に応じて、構造上に１箇所以上の水素の代わりに重水素を持っています。
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４です。
Ｒ１４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルです。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールです。
またはＲ３とＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員炭素環をを取つ。
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ニトリル、ハロアルキルまたはアリールです。
Ｒ１２は、アリールまたはヘテロシクロです。
Ｘはアルキルです。
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１４）−。
Ａは、窒素（Ｎ）、またはＮ＋、又は炭素です。
Ｅは、例えば、水素または重水素のために、存在しないか、またはアルキル、または置換アルキル、又は価数によって許容される任意の原子または同位体です。
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロゲン、カルバミルまたはカルバミルＣ１−４アルキルで、又は二Ｒ８基は、任意に置換された縮合フェニル環を形成するために参加します。
ｑは０、１、２または３です。
Ｒ１は、３００ダルトンよりも小さい任意の化学基であり、Ｒ９、シアノ、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロ。
Ｒ９は、
2020536045.tif 000038
Ｒ６およびＲ７は、独立して、カルボン酸エステルまたはカルボン酸、アルコキシアルキル、チオアルキル、（シクロアルキル）アルキル、モルホリニル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルで置換された水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルです。またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員のような縮合環を含む単環式または二環式環
Ｌピロリジニル、−１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、４−チアジオキシド、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリール１ピペラジニル；または１−ピペラジニル、Ｌ−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１つ以上のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＲ１４または−ＣＯ置換アミノで置換された１−アゼピニル。
又はＲ５及びＲ６は、それらが必要に応じて、アリールで置換された５〜７員環を形成して結合している原子と一緒になっ。
式Ｉの好ましい化合物（ＩＩＩ）
好ましい方法は、使用することであり、好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグです。
Ｙは酸素です。
Ｒ２はヒドロキシルです。
Ｒ３とＲ４がメチルです。
Ｒ６およびＲ７は、アルキルです。またはＲ６とＲ７は、それらが形成する６員環結合している窒素原子と一緒になっ。
Ｘはアルキルです。
Ｒ１２は、アリールまたはヘテロシクロです。
Ａは、Ｎです。
Ｅは、存在しないか、または水素であり；
Ｒ５およびＲ８は水素です。
式Ｉの例示的な実施形態（ＩＩＩ）
からの化合物［７］本開示の発明による特異的抗癌治療として選択。それぞれＮＡＤＨ結合およびＮＡＤＰＨ結合サブミトコンドリア（ＳＭＰ）アッセイにおけるＦ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解のためのＥＣ５０値、およびＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成、。［７］Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ加水分解酵素（リバースモード）とＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼ（フォワードモード）を阻害するためのＩＣ５０値として、これらのＥＣ５０値を指します。しかし、この間違ったインチこれらの分子は、それらの（主に）ので、阻害Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成されていない還元が、脱共役により、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰの加水分解酵素を阻害するが、この開示の発明により同定される、ので、本明細書で説明しました。左側の構造は、ＢＭＳ−１９９２６４です。
これは、（濃度１０μＭをｅｘ  ｖｉｖｏでラットの心臓に悪影響を及ぼすことはありません。
［１１］）それは、この開示の（発見）抗癌活性を発揮すること。
2020536045.tif 000039
実施例（ＩＶ）
式の概要（ＩＶ）
本発明の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
式（ＩＶ）
2020536045.tif 000040
またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、ここで：
Ｘは、Ｏ又はＳから選択されます。
Ａは、水素、重水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
ｎ及びｍは、０，１、又は２であります
Ｒ５を介してＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、置換、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ９Ｒ１０又はＮＲ９Ｒ１０から選択されます。
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルです。
Ｒ８は、水素、重水素、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールです。
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１又はＣＯＮＲ９Ｒ１Ｏあります。
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３又はＳ（Ｏ）Ｒ１３。そして
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールです。
前記Ｒ９−Ｒ１３の各出現は、独立して選択されます。
式Ｉの好ましい化合物（ＩＶ）
好ましい方法は、使用、及びその好ましい化合物は、式（ＩＶ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ここでれます。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素です。および／または
Ｒ６及びＲ７は両方とも水素です。および／または
ｎ及びｍは両方とも１です。および／または
Ｒ１およびＲ５は、好ましくは、Ｒ１及びＲ５の両方がイソプロピル基であり、両方のＣ１−８アルキルです。
他の好ましい方法は使用し、好ましい化合物は、ここで、式（ＩＶ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグです。
Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０あります。特に好ましいのはベンジルである、−Ｃ（Ｏ）２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル。
Ｒ９は水素です。
Ｒ１０はＣ１−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルです。アリールまたはアリールアルキル；そして
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０アリールまたはＣ３−１０アリールです。
他の好ましい方法は使用し、好ましい化合物は、ここで、式（ＩＶ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグです。
Ａは、水素、重水素、ヘテロシクロで置換されたＣ１−８アルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアルキル、アリール、ＯＨ、ＳＨ、ＳＴ１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｔ３−ＮＴ５Ｔ６、−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）ｔＴ９−ＮＴ５Ｔ６またはＴ３−Ｎ（Ｔ２）Ｔ４ＮＴ５Ｔ６、
Ｔ１はアルキルであり、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｔ２及びＴ３は、それぞれ独立に、単結合、−Ｔ８−Ｓ（Ｏ）Ｔ−Ｔ９−、−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）−Ｔ９−、−Ｔ１８−Ｃ（Ｓ）−Ｔ９、−Ｔ８−Ｓ−Ｔ９−あります、−Ｔ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ９−、−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）ｔＴ９−、−Ｔ８−Ｃ（＝ＮＴ１０）−Ｔ９−または−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ９−；
Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８及びＴ９は、独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキルでありますヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、原子価は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシから選択される１〜３個の基により可能必要に応じて置換され、各グループ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、−ＯＴ１１、−ＳＴ１１、−Ｃ（Ｏ）次、−Ｃ（Ｏ）ＴＴ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ１１、Ｔ８Ｃ（Ｏ）ＴＮ（Ｔ１２）Ｔ１１、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＴＴ１１、Ｓ（Ｏ）ＴＮ（Ｔ１２）Ｔ１１、−Ｔ１３−ＮＴ１１Ｔ１２、−Ｔ１３−Ｎ（Ｔ１２）−Ｔ４−ＮＴ１１Ｔ２２、−Ｔ１３−Ｎ（Ｔ１１）−Ｔ１２−Ｔ１１及び−Ｔ１３−Ｎ（Ｔ１８）−Ｔ１４−Ｈ。
若しくは
Ｔ８及びＴ９は、それぞれ独立に、単結合、アルキレン基、アルケニレン又はアルキニレンです。
Ｔ１１は、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリールであります）アルキルであり；
Ｔ１２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、オキソ、−
ＳＨ、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）でありますアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨの又は−ＳＯ３Ｈ。
Ｔ１３およびＴ１４は、それぞれ独立して単結合、−Ｓ（Ｏ）Ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｔ−、−Ｃ（＝ＮＴ１３）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−；
前記Ｔ１−Ｔ１４の各出現は、独立して選択されます。そして
ｔは１又は２です。
上記セクションの好ましい化合物は、Ａが水素であるものです重水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、またはＳＨから選択される基で置換されたアルキル、ＳＴ４、−Ｃ（Ｏ）番目Ｔ６−ＮＴ８Ｔ９、−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）ＴＴ１２−ＮＴ８Ｔ９とＴ６−Ｎ（Ｔ５）Ｔ７ＮＴ８Ｔ９。
より好ましいのは、Ａが水素である化合物であります重水素、メチル、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ＯＨ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ｐ−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２（インドール）、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）３（＝ＮＨ）ＣＮＨ２、または−ＣＨ２（イミダゾール）。特に好ましい基は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、フェニル、フェニルアルキルまたは（２−インドール）−ＣＨ２です。
あるいは好適な方法を使用し、好ましい化合物は、ここで、それらは、式（ＩＶｂ族）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグです。
式（ＩＶｂ族）
2020536045.tif 000041
ここで：
Ａは水素であり、重水素ヘテロシクロ、アリール、ＯＨ、ＳＨ、ＳＴ１、−Ｃ（Ｏ）番目Ｔ３−ＮＴ５Ｔ６、−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）ｔＴ９−ＮＴ５Ｔ６またはＴ３−Ｎ（Ｔ２で置換された、Ｃ１−
８アルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアルキル）Ｔ４ＮＴ５Ｔ６；
原子価が許す場合、Ｒ１およびＲ５は、独立してＣ１−８アルキル、任意に置換されています。
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルです。
Ｒ８は、水素であり、重水素、Ｃ１−８アルキルまたは置換されたＣ１−８アルキル；
Ｚは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アケニル、Ｃ１−
８ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０あります。
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０はＣ１−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルです。アリールまたはアリールアルキル；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０アリールまたはＣ３−１０アリールアルキルです。
Ｔ１はアルキルであり、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｔ２及びＴ３は、それぞれ独立に、単結合、−Ｔ８−Ｓ（Ｏ）Ｔ−Ｔ９−、−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）−Ｔ９−、−Ｔ１８−Ｃ（Ｓ）−Ｔ９−、−Ｔ８−Ｏ−Ｔ９であります−、−Ｔ８−Ｓ−Ｔ９−、−Ｔ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ９−、−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）ｔＴ９−、−Ｔ８−
Ｃ（＝ＮＴ１０）−Ｔ９−または−Ｔ８−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ９−。
Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８及びＴ９は、独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキルでありますヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、原子価は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、オキソ、−
ＳＨ、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシから選択される１〜３個の基により可能必要に応じて置換され、各グループ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、−ＯＴ１１、−ＳＴ１１、−Ｃ（Ｏ）、第−Ｃ（Ｏ）ＴＴ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ１１、Ｔ８Ｃ（Ｏ）ＴＮ（Ｔ１２）Ｔ１１、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＴＴ１１、Ｓ（Ｏ）ＴＮ（Ｔ１２）Ｔ１１、−Ｔ１３−ＮＴ１１Ｔ１２、−Ｔ１３−Ｎ（Ｔ１２）−Ｔ４−ＮＴ１１Ｔ２２、−Ｔ１３−Ｎ（Ｔ１１）−Ｔ１２−Ｔ１１及び−Ｔ１３−Ｎ（Ｔ１８）−Ｔ１４−Ｈ。若しくは
Ｔ８及びＴ９は、それぞれ独立に、単結合、アルキレン基、アルケニレン又はアルキニレンです。
Ｔ１１は、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリールであります）アルキルであり；
Ｔ１２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、オキソ、−
ＳＨ、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）でありますアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨの又は−ＳＯ３Ｈ。
Ｔ１３およびＴ１４は、それぞれ独立して単結合、−Ｓ（Ｏ）Ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｔ−、−Ｃ（＝ＮＴ１３）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−；そして
ｔは１又は２です。
より好ましい方法／化合物／使用されています。
Ａは水素であり、重水素、メチル、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ＯＨ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ｐ−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２（インドール）、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）３（＝ＮＨ）ＣＮＨ２または−ＣＨ２（イミダゾール）。
特に好ましい方法／化合物／使用されています。
Ａは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、フェニル、ＣＨ２（フェニル）または−ＣＨ２（２−インドール）です。
また、特に好ましい方法／化合物である／使用します。
Ｒ８は、水素と＊Ｓで、ＡはＨではない。提供の付いた炭素についての設定です、Ｒ８は、重水素と＊Ｓが付された炭素に関する構成であるＡは、Ｈまたは重水素ではない提供もまた、好ましいです。
他の好ましい方法／化合物／使用されています。
Ｒ１およびＲ５は両方ともイソプロピルです。および／またはＲ６Ｒ７ａｎｄ  Ｒ９は全て水素です。及び／又はＺがＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキルあります。
例（Ｖ）
式（Ｖ）
2020536045.tif 000042
2020536045.tif 000043
ＢＴＢ０６５８４の分子順列。このマーカッシュ構造の列挙型、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ、抗がん分子として開示されています。抗癌分子としてのそれらの使用のプロセス／方法は、本発明によって開示されています。原子価が許す限り：Ｒ１は、（独立してＲ１のそれぞれの場合において）Ｒ１のオプションから選択され、Ｘは、（独立してＸの各場合において）Ｘのオプションから選択され、Ｒ２は、それぞれ独立に（Ｒ２のオプションの中から選択されますＲ２の場合）、Ｒ３）は、独立してＲ３のそれぞれの場合において（Ｒ３のオプションから選択され、Ｒ４は、独立してＲ４のそれぞれの場合においてＲ４（）のオプションの中から選択されます。他の実施形態で一つ以上のフェニル基に単結合で置き換え、その二重結合の１つまたは複数を有します。他の実施形態では、１個の以上のフェニル基をシクロヘキサンに置き換えられ、それが置換フェニルと同じ可能な置換を有するそれぞれ。水素原子は、この図に示されていませんしかし、さらなる実施形態では、１個以上の水素原子が重水素で置換されています。さらなる実施形態において：一つ以上の場所ですべての可能な同位体置換。
式Ｉの例示的な実施形態（Ｖ）
2020536045.tif 000044
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を指定するために使用される定義
最初のグループのために提供される定義又は用語は、本明細書で特に断らない限り、個々にまたは別の基の一部として、本明細書を通じて、その基または用語に適用されます。
「アルキル」という用語は、１〜２１個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味します。低級アルキル基、つまり、炭素数１〜４のアルキル基が、最も好ましいです。
用語「置換アルキル」は、１つを有する上記で定義したアルキル基を指し、２つ、３つ、またはハロゲン、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケトからなる群（＝０）、オラ、から選択される４個の置換基ＳＲａは、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２、ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａは、Ｃ（＝Ｏアルキレン）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａは、−ＯＣ（＝Ｏアルキレン）ＮＲａＲｂ、ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｒｂを、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル、ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、およびＲｃは、水素から選択される、請求、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはシクロアルキル置換基を含む場合、以下に定義される環状システムであり、前記従って順番に以下に定義するとしても、０〜４個の置換基（好ましくは０−２個の置換基）を有していてもよいです。
このようなアリールのような別の基と組み合わせて使用される場合、「アルキル」は、置換基の少なくとも１つは、具体的に名前基である置換されたアルキルを指します。例えば、用語アリールアルキルは、ベンジル、またはアルキル鎖の任意の点で結合した少なくとも１つのアリール基を有する任意の他の直鎖又は分岐鎖アルキルを含みます。さらなる例として、用語カルバミルアルキルは、基が含ま−ｎは１〜１２であることを特徴とする（ＣＨ２）Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、。
用語「アルケニル」は、２〜２１個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味します。２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有するアルケニル基が最も好ましいです。
「アルキニル」という用語は、２〜２１個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味します。２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有するアルキニル基が最も好ましいです。
「アルキレン」は、１〜２１個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を二価という用語は、好ましくは１〜８個の炭素原子、例えば、｛−ＣＨ２−｝ｎは、ｎは好ましくは１〜８、１〜１２であることを特徴とします。低級アルキレン基、つまり、炭素数１〜４のアルキレン基が最も好ましいです。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上記定義の通り、それぞれ、アルケニル及びアルキニル基の二価の基を指します。
参照が置換されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に言及する場合、アルキル基について上で定義したように、これらの基は、１〜４個の置換基で置換されています。置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンのようスピロ様式で取り付けられた環状置換基を有していてもよいです
2020536045.tif 000045
など。
アルキル鎖中に１個、２個または３個の酸素原子（−Ｏ−）を有する上記で定義した「アルコキシ」という用語は、アルキルまたは置換アルキル基を指します。例えば、用語「アルコキシ」などの基−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−フェニルなどを含みます。
アルキル鎖中の１つ以上の硫黄（−Ｓ−）原子を有する上記に定義される用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」は、アルキルまたは置換アルキル基を指します。
（ＣＨ２）ｎは−Ｓ−ＣＨ２アリール、−−（ＣＨ２）Ｎ−Ｓ−アリール、等等、例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」基を含みます
アルキル鎖中に１個以上の窒素（−ＮＲ’−）原子を有する上記に定義される用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」は、アルキルまたは置換アルキル基を指します。例えば、用語「アミノアルキル」等の基−ＮＲ’−Ｃ１−１２アルキル及び−ＣＨ２−ＮＲ’−アリールを含む（式中、Ｒ「は水素、アルキルまたは置換アルキルである。）『アミノ』を指しグループ−ＮＨ２。
添字はＣ１−８アルキルのように使用される場合、下付き文字は、その基が含有し得る炭素原子の数を指します。ゼロ添字で使用される結合を意味し、例えば、Ｃ０−４アルキルは結合又は炭素数１〜４のアルキル基を指します。アルコキシで使用される場合、チオアルキルまたはアミノアルキル、添字は、その基がヘテロ原子に加えて含んでいてもよい炭素原子の数を指します。したがって、例えば、一価。（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２−ＣＨ３、および−Ｎ−（ＣＨ３）２−Ｃ１−２アミノアルキルは基−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３を含みます。低級アミノアルキルには、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキルを含みます。
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価のかもしれません。「一価」によって、グループが原子価を有することを意味する１の、（すなわち、パワーは他のグループと結合する）、および「二価」によって、グループには２つの原子価を有することを意味します。二価アルコキシは、−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−、−Ｃ１のような基を含み、一方、例えば、一価のアルコキシには、等−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、などの基を含みます１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−など
用語「アシル」は、カルボニルを指します
2020536045.tif 000046
有機基すなわちにリンク
2020536045.tif 000047
本明細書で定義される通りであるＲｄは、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択されてもよいです。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ又はエステル基を有する基を意味します
2020536045.tif 000048
すなわち、有機ラジカルにリンクされ、
2020536045.tif 000049
アシルについて上で定義した通りであるＲｄがあります。
用語「カルバミル」は、ＲｅおよびＲｆが水素であることができる−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＲＦまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、のように、すなわち、窒素原子が直接カルボニルに結合した官能基を意味しますアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり、またはそれらが結合して環を形成してもよいです。
用語「スルホニル」は、スルホキシド基を指す（すなわち、−Ｓ（Ｏ）１−２）上記定義済みとして、有機基Ｒｃとに連結されました。
用語「スルホンアミド」または「スルホンアミド」のＲｅ及びＲｆは上記で定義した通りである基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆを指します。（以下に定義）のＲｅ及びＲｆの一方がヘテロアリール又は複素環で置換されている場合、好ましくは、Ｒｅ及びＲｆを他方は水素またはアルキルです。
用語「シクロアルキル」は９に３へ完全に飽和および部分的に不飽和の炭化水素環を指し、好ましくは３〜７個の炭素原子を有します。「シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノからなる群から選択される０〜４個の置換基（好ましくは０−２個の置換基）を有するような環を含みますケト、ＯＲＤ、ＳＲＤ  ＮＲｄＲｅ  ＮＲｃＳＯ２、ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄの、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、Ｒｃと、ＲｄとＲＥは上記のように定義されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、４〜７員炭素環、５または６員のケタール、例えば、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン、。用語「シクロアルキル」はまた、環が縮合したフェニル環を有するか、または３〜４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有する含みます。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指します。
用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味します。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルを含みます。
用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味します。例えば、「ハロアルコキシ」はＯＣＦ３を含んでいます。
用語「アリール」は、フェニルが好ましいで、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびアントラセニルを意味します。用語「アリール」は、ハロ、アルキル、置換アルキルからなる群から選択される０〜４個の置換基（好ましくは０−２個の置換基）を有するような環（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノを含みますＯＲＤ、ＳＲＤ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＳＯ２、ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄを、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、Ｒｃと、ＲｄとＲＥは上記のように定義されているフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、を含みます。また、アリール基に結合した２個の置換基、特にフェニル基は、例えば縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、または縮合複素環またはヘテロアリールなどのさらなる環を形成して接合してもよいです。
用語「ヘテロシクロ」は、環の少なくとも１つは、少なくとも１個のヘテロ原子から選択有する、置換および非置換の非芳香族３〜７員単環式基、７〜１１員の二環式基、および１０から１５員三環式基を指しＯ、ＳおよびＮヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環は、１個のまたは２個の酸素または硫黄原子を含むことができ、および／または１〜４個の窒素原子を各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、更にことを条件とします環は少なくとも１個の炭素原子を含むものとします。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよいし、部分的に飽和、または不飽和、飽和であってもよいです。窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよいです。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよいです。ヘテロシクロ環は、ハロ、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケト、ＯＲＤからなる群から選択される０〜４個の置換基（好ましくは０−２個の置換基）を含んでいてもよいですＳＲＤ、
ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＳＯ２、ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄの、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、５または６員のケタール、Ｒｃと、ＲｄとのＲｅは次のように定義される１〜４個のヘテロ原子を有する、例えば、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン、または単環式４〜７員非芳香族環、上記。用語「ヘテロシクロ」はまた、環が縮合したフェニル環を有するか、または３〜４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有する含みます。また、ヘテロシクロがさらなる環で置換されている、すなわち、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はさらにヘテロシクロ環、今度はそのような環は、任意にハロゲンで置換されＣ０−４アルキルのうちの２つにいずれかで置換されていてもよいです
トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、
ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ
（アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、およびＮＨＣＯ２（アルキル）。
例示的な単環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニルが含まれますモルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、
チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが挙げられます。典型的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれます。
「ヘテロアリール」という用語は、置換および非置換の芳香族５〜７員単環式基、９つのまたは１０員二環式基、及びの少なくとも一方にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する１１から１４員三環式基を指しリング。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有することを提供および／または１〜４個の窒素原子から１個のまたは２個の酸素または硫黄原子を含有することができます。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよいし、部分的に飽和、または不飽和、飽和であってもよいです。窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよいです。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全芳香環を含まなければならないが、他の縮合環又は環は、芳香族または非芳香族であってもよいです。ヘテロアリール基は任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよいです。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲＤからなる群から選択される０〜４個の置換基（好ましくは０−２個の置換基）、ＳＲＤを含んでいてもよいです、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＳＯ２、ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄを、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、又は単環式４〜７員芳香環Ｒｃと、ＲｄとＲＥは上記のように定義されているフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、を含む、１〜４個のヘテロ原子を有します。さらに、
例示的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
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チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられます。
例示的な二環式ヘテロアリール基、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ｂｅｎｚｏｘａｘｏｌｙｌ、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミタゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルおよび以下のように。
例示的な三環式ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれます。
「不飽和」という用語は、環または基を指すために本明細書で使用される場合、環または基は完全不飽和または部分的に不飽和であってもよいです。
「任意に置換された」という語句は、置換または非置換の可能性を含むことが意図されます。したがって、必要に応じて置換されていてもよく、各グループその語句」各グループは置換基および非置換基の両方を含むことを意味します。
グループは、グループだけの価数によって許容される程度と自然に置換され得ることを意味し、「原子価が許す」というフレーズの使用。これは一般に、当業者によって理解されます。例えば、水素置換基は、さらに置換することができないでも、フェニル基が直接起因価の限界にオキソ基によって置換されていてもよいです。
立体異性体
そのようなもののような式Ｉの全ての立体異性体［Ｘ］は、例えば、原因（これは、非対称炭素なしで存在し得る）エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む不斉炭素に存在し得る、考えられ、これの範囲内であります発明。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよい、又はラセミ体として、または全て、選択された他のまたは他の立体異性体と、例えば、混合されてもよいです。ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義される本発明のキラル中心は、ＳまたはＲ配置を有し得ます。
本発明の説明および図面に提示分子について：本発明は、全ての配座／幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、立体異性体、光学活性体、互変異性体、ケト−エノール互変異性体、シスおよびトランス異性体、Ｅ及びＺ異性体を企図し、分子｛Ｓ｝の際に一部またはすべての場所での水素の代わりにＲ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、他の混合物およびそれらの同位体変異体（例えば、重水素）本発明の範囲内にあります。全てのこのような異性体、ならびにそれらの混合物が、本発明に含まれることが意図されます。だけでなく、類似体およびその薬学的／生理学的に許容される塩／溶媒和物／水和物／キレート／金属錯体／混合物／プロドラッグ／放射性核種／多形体／エステル／誘導体／担体／結晶形態／リポソーム。特に断りのない限り、化学構造および化合物のグラフィカルな表現は、本明細書に全ての立体異性体を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される「Ｚ」または「Ｅ」配置であるとして指定されます。特に指定しない限り、二重結合を描いた構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。
また、本発明は、原子質量又は通常自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる質量数を有する原子によって置換されている１個の以上の原子を除いて、本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含みますそれぞれ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、。
塩、溶媒和物、プロドラッグ
明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択することができます。
式Ｉの化合物は本発明の範囲内にある［Ｘ］塩を形成します。式［Ｘ］の化合物への言及は、本明細書に別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解されます。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、対象への投与の際には、本発明の化合物又は提供することが可能であり、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指しますその活性代謝物または残留。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から誘導することができます。治療的使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）であると考えられます。しかしながら、非薬学的に許容される酸および塩基の塩もまた、薬学的に許容される化合物の調製、単離または精製において、例えば、用途を見出し得ます。
本明細書で使用される用語「塩（複数可）」は、無機および／または有機の酸および塩基と形成される酸性および／または塩基性塩を意味します。また、式Ｉの化合物［Ｘ］は、ではないが、双性イオンのような、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環、および酸性部分に限定されず、カルボン酸に限定されるものではないような塩基性部分と（「内塩」）が形成されてもよく、本明細書で使用される用語「塩」に含まれます。
式［Ｘ］の化合物の塩は、例えば内の１つのような媒体中で、そのような等価な量として、例えば、酸または塩基の量と式［Ｘ］の化合物を反応させることにより、形成することができます塩が沈殿または凍結乾燥に続いて水性媒体です。
以下のような、基本的な部分を含むが、アミン又はピリジン又はイミダゾール環に限定されるものではない、式［Ｘ］の化合物は、種々の有機および無機酸と塩を形成していてもよいです。例示的な酸付加塩は、（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸と形成されるものとして、例えば、トリフルオロ酢酸）、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチレート、シトレート、ｃａｍｐｈｏｒａｔｅｓ、
ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅｓを含みます、マレイン酸で形成されシクロペンタン、ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅｓ、ドデシルスル、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅｓ、ヘプタン、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン、乳酸塩、マレイン酸塩（）、
カルボン酸に限定されるもので酸性部分を含む式Ｉの化合物［Ｘ］のような、しかしではないが、種々の有機および無機塩基と塩を形成することができます。例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン［として（例えば、有機アミン）を含みますＮ、Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミン］、ＮメチルＤ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が形成されています。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）などの薬剤で四級化されてもよい、ジアルキル
サルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などが挙げられます。
式Ｉの化合物［Ｘ］、及びその塩は、（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）それらの互変異性形態で存在し得ます。全てのこのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書中で企図されます。
加えて、式［Ｘ］の化合物は、プロドラッグ形態を有していてもよいです。生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物［Ｘ］）を提供するためにインビボで変換される任意の化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグです。
例えば、式［Ｘ］のプロドラッグ化合物は、カルボン酸エステル部分であってもよいです。カルボン酸エステルは、好都合に開示された環構造（複数可）上に見出されるカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって形成することができます。
プロドラッグの様々な形態は、当該分野で周知です。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照してください。
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５），ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ．ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．８，ｐ．１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．７７，ｐ．２８５（１９８８）；ａｎｄ
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒ  Ｂｕｌｌ，Ｖｏｌ．３２，ｐ．６９２（１９８４）．
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）［Ｘ］は、本発明の範囲内であることが理解されるべきです。溶媒和の方法は、当技術分野で一般に知られています。
キレート、金属錯体、混合物、放射性核種および式［Ｘ］のリポソームは、本発明の範囲内です。
投与量
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、有益または所望の結果を達成するのに十分な化合物の量を指します。有効量は、１回以上の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではありません。
本発明の化合物の有効量は、当業者によって決定することができます。任意の特定の対象に対する特定の用量レベルおよび投薬の頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物、種、年齢、体重の代謝安定性および作用の長さを含む、種々の因子に依存するであろう、一般的な健康状態、性別および投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせの食事療法、および特定の症状の重症度。
式Ｉの化合物の典型的な有効量の［Ｘ］は、約０．００１〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇの（又はからの投与量範囲内であってもよいです好ましくは約５〜約２０００ｍｇ、約１から約２５００ミリグラム）レジメンに単一または２〜４の分割日用量です。しかし、より正確に、それは他の治療法が横や前に（例えば化学療法、外科手術、放射線療法行われているもの、条件とその進歩／重症度、投与経路、投与の種類（例えばパルスまたは一貫したなど）に使用される化合物に依存します等）、年齢、性別、症状、患者の他の／前の疾患、その患者における化合物の薬物動態、この用量範囲の治療および例外への応答は、本発明によって企図されてもよいです、そして彼らは、最適を見つけるために、治療中に変更される場合があります。対象に投与すべき最適な投薬量は、当業者によって決定することができます。本明細書に記載の化合物を別の薬剤と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも小さくてもよいです。
医薬組成物
本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、インビボでの診断または治療用途に特に適した組成物を製造する、不活性または活性な担体と活性剤の組合せを指します。式［Ｘ］の化合物の治療有効量またはその薬学的に許容される塩、および１つのまたは複数の薬学的に許容される担体、添加剤および／または希釈剤の医薬組成物が開示されています。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョンとして、標準的な医薬担体のいずれかを指す（例えば、油／水または水／油乳濁液など）、および様々なタイプの湿潤剤の。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができます。担体、安定剤およびアジュバントの例については、例えば、マーティン、レミントンの薬学、第１５版、Ｍａｃｋ公開Ｎｏ．を参照してください。（株）、イーストン、ペンシルバニア州。［１９７５］。
行政
式［Ｘ］の化合物は、治療すべき症状に適した任意の手段によって投与することができます。例えば：経口、非経口、経腸、点滴、注入、舌下、局所、直腸、経皮、筋肉内および吸入。化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、微粒子、ペレット、ソフトゲル、粉末、又はシロップ、液体、溶液、エリキシル、懸濁液、乳濁液またはマグマを含む液体製剤の形態で、経口的に送達され得ます。舌下；口腔内投与；経皮的に；例えば皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入によるなどの非経口的に（例えば、無菌の注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）；吸入スプレーなどによる経鼻な。直腸坐剤の形態で；またはリポソーム。非毒性を含有する投与単位製剤、薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を投与してもよいです。化合物は、即時放出または持続放出に適した形態で投与されてもよいです。即時放出または持続放出は、皮下インプラントなどのデバイスと、特に持続放出の場合には、適切な医薬組成物で達成てもよく、または浸透圧ポンプ。
経口投与のための典型的な組成物は、例えば、含まれていてもよい懸濁液、嵩を付与する微ラインセルロース、懸濁化剤、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術分野で知られているものなどの甘味剤または香味剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムが挙げられます。、例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および当該技術分野で知られているもののような滑沢剤その他を含んでいてもよく、即時放出錠剤。本発明の化合物は、経口、舌下により送達することができます
および／または頬側投与、例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥錠剤です。典型的な組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよいです。また、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤であってもよいような製剤に含まれます。賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、
ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））などの粘膜接着を助けるため。このようなアクリル共重
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、香料、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために添加することができます。
例示的な鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物含有することができる溶液を含む、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収促進剤、吸収および／または生物学的利用能を高めるため、及び／又は当該技術分野で知られているものなどの他の可溶化または分散剤。
非経口投与のための典型的な組成物は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液として含んでいてもよい注射用溶液または懸濁液、例えば、適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を含む、又はオレイン酸を含む合成モノまたはジグリセリド、および脂肪酸を含む他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、。
直腸投与のための典型的な組成物は、常温で固体で含有することができる坐剤、例えば、適当な非刺激性賦形剤、例えばカカオバターのような、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含むが、液化及び／又は放出する直腸腔内で溶解し薬。
同時投与
本明細書で使用される、用語「同時投与」は、被験体に少なくとも二つの薬剤（単数または複数）（例えば、本発明の化合物）の投与または療法を意味します。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤／療法の同時投与は同時です。他の実施形態では、第一の薬剤／療法は、第二の薬剤／治療の前に投与されます。当業者は、製剤および／または使用される様々な薬剤／療法の投与の経路が変化してもよいことを理解します。同時投与のための適切な用量は、当業者によって容易に決定することができます。薬剤／療法が同時投与されるいくつかの実施形態において、それぞれの薬剤／療法は、単独での投与に適したより低い用量で投与されます。このように、
引用した特許、または特許出願、
［Ｐ１］Ｈａｍａｎｎ  ＬＧ，Ｐｕｄｚｉａｎｏｗｓｋｉ  ＡＴ，ｉｎｖｅｎｔｏｒｓ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ａｓｓｉｇｎｅｅ．Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌｕｒｅａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．米国特許  ＵＳ  ６，８４６，８３６．２００５年１月２５日．
［Ｐ２］Ｄｉｎｇ  Ｃ，Ｈａｍａｎｎ  Ｌ，Ｓｔｅｉｎ  Ｐ，Ｐｕｄｚｉａｎｏｗｓｋｉ  Ａ，ｉｎｖｅｎｔｏｒｓ；Ｄｉｎｇ  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｚ．，Ｈａｍａｎｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｇ．，Ｓｔｅｉｎ  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｄ．，Ｐｕｄｚｉａｎｏｗｓｋｉ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｔ．，ａｓｓｉｇｎｅｅ．Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．米国特許出願  ＵＳ  １０／４６１，７３６．２００３  ６月１３日．
［Ｐ３］Ａｔｗａｌ  ＫＳ，Ｇｒｏｖｅｒ  ＧＪ，Ｄｉｎｇ  ＣＺ，Ｓｔｅｉｎ  ＰＤ，Ｌｌｏｙｄ  Ｊ，Ａｈｍａｄ  Ｓ，Ｈａｍａｎｎ  ＬＧ，Ｇｒｅｅｎ  Ｄ，Ｆｅｒｒａｒａ  ＦＮ，ｉｎｖｅｎｔｏｒｓ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，ａｓｓｉｇｎｅｅ．（１−ｐｈｅｎｙｌ−２−ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ−ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．米国特許  ＵＳ  ６，９１６，８１３．２００５年７月１２日．
［Ｐ４］Ｄｉｎｇ  ＣＺ，Ａｔｗａｌ  ＫＳ，ｉｎｖｅｎｔｏｒｓ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ａｓｓｉｇｎｅｅ．Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．米国特許  ＵＳ  ５，８６９，４７８．１９９９  ２月９日．
非特許文献
［１］Ｓｔｒｙｅｒ  Ｌ，Ｂｅｒｇ  ＪＭ，Ｔｙｍｏｃｚｋｏ  ＪＬ（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈＥｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：ＷＨ  Ｆｒｅｅｍａｎ．
［２］Ａｌｂｅｒｔｓ  Ｂ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ａ，Ｌｅｗｉｓ  Ｊ，Ｒａｆｆ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｋ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｐ（１９９４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，３ｒｄＥｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ．
［３］Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ＤＧ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  Ｓ（２０１３）Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ．
［４］Ｈｏｎｇ  Ｓ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＰＬ（２００８）ＡＴＰ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｔｉｌｉｚｅｄ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｌｔｈ，ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｒｅａｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７２（４）：５９０−６４１．
［５］Ａｔｗａｌ  ＫＳ，Ａｈｍａｄ  Ｓ，Ｄｉｎｇ  ＣＺ，Ｓｔｅｉｎ  ＰＤ，Ｌｌｏｙｄ  Ｊ，Ｈａｍａｎｎ  ＬＧ，Ｇｒｅｅｎ  ＤＷ，Ｆｅｒｒａｒａ  ＦＮ，Ｗａｎｇ  Ｐ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＷＬ，Ｄｏｗｅｙｋｏ  ＬＭ，Ｍｉｌｌｅｒ  ＡＶ，Ｂｉｓａｈａ  ＳＮ，Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＪＢ，ＬｉＬ，Ｙｏｓｔ  ＫＪ，Ｌａｎ  ＨＪ，Ｍａｄｓｅｎ  ＣＳ（２００４）Ｎ−［１−Ａｒｙｌ−２−（１−ｉｍｉｄａｚｏｌｏ）ｅｔｈｙｌ］−ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｏｖｉｎｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４１０２７−１０３０．
［６］Ｂｉｓａｈａ  ＳＮ，Ｍａｌｌｅｙ  ＭＦ，Ｐｕｄｚｉａｎｏｗｓｋｉ  Ａ，Ｍｏｎｓｈｉｚａｄｅｇａｎ  Ｈ，Ｗａｎｇ  Ｐ，Ｍａｄｓｅｎ  ＣＳ，Ｇｏｕｇｏｕｔａｓ  ＪＺ，Ｓｔｅｉｎ  ＰＤ（２００５）Ａ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ  ｃｈｅｍｏｔｙｐｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １５（１１）：２７４９−５１．
［７］Ａｔｗａｌ  ＫＳ，Ｗａｎｇ  Ｐ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＷＬ，Ｓｌｅｐｈ  Ｐ，Ｍｏｎｓｈｉｚａｄｅｇａｎ  Ｈ，Ｆｅｒｒａｒａ  ＦＮ，Ｔｒａｅｇｅｒ  Ｓ，Ｇｒｅｅｎ  ＤＷ，Ｇｒｏｖｅｒ  ＧＪ（２００４）Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰａｓｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（Ｎ−ａｒｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ）−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７１０８１−１０８４．このペーパーの補足資料を含む。
［８］Ｈａｍａｎｎ  ＬＧ，Ｄｉｎｇ  ＣＺ，Ｍｉｌｌｅｒ  ＡＶ，Ｍａｄｓｅｎ  ＣＳ，Ｗａｎｇ  Ｐ，Ｓｔｅｉｎ  ＰＤ，Ｐｕｄｚｉａｎｏｗｓｋｉ  ＡＴ，Ｇｒｅｅｎ  ＤＷ，Ｍｏｎｓｈｉｚａｄｅｇａｎ  Ｈ，Ａｔｗａｌ  ＫＳ（２００４）Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４１０３１−１０３４．
［９］Ｇｒｏｖｅｒ  ＧＪ，Ｍａｒｏｎｅ  ＰＡ，Ｋｏｅｔｚｎｅｒ  Ｌ，Ｓｅｔｏ−Ｙｏｕｎｇ  Ｄ（２００８）Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ４０（１２）：２６９８−２７０１．
［１０］Ｇｒｏｖｅｒ  ＧＪ，Ｍａｌｍ  Ｊ（２００８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＢＭＳ−１９９２６４  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２６（４）：２８７−２９６．
［１１］Ｇｒｏｖｅｒ  ＧＪ，Ａｔｗａｌ  ＫＳ，Ｓｌｅｐｈ  ＰＧ，Ｗａｎｇ  ＦＬ，Ｍｏｎｓｈｉｚａｄｅｇａｎ  Ｈ，Ｍｏｎｔｉｃｅｌｌｏ  Ｔ，Ｇｒｅｅｎ  ＤＷ（２００４）Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ＡＴＰ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ｂｙ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＡＴＰａｓｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２８７（４）：Ｈ１７４７−Ｈ１７５５．
［１２］Ｉｖａｎｅｓ  Ｆ（２０１３）Ｎｅｗ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍ
2020536045.tif 000052
［１３］Ｉｖａｎｅｓ  Ｆ，Ｆａｃｃｅｎｄａ  Ｄ，Ｇａｔｌｉｆｆ  Ｊ，Ａｈｍｅｄ  ＡＡ，Ｃｏｃｃｏ  Ｓ，Ｃｈｅｎｇ  ＣＨＫ，．．．＆  Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ  Ｍ（２０１４）Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ＢＴＢ０６５８４  ｉｓ  ａｎ  ＩＦ１−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７１（１８）：４１９３−４２０６．
［１４］Ｓａｌｏｍｏｎ  ＡＲ，Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＤＷ，Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ  ＬＡ，Ｋｈｏｓｌａ  Ｃ（２０００）Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｆ０Ｆ１−ＡＴＰａｓｅ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．９７（２６）：１４７６６−７１．
［１５］Ｋｒａｍａｒ  Ｒ，Ｈｏｈｅｎｅｇｇｅｒ  Ｍ，Ｓｒｏｕｒ  ＡＮ，Ｋｈａｎａｋａｈ  Ｇ．Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎｔａｃｔ  ｒａｔｓ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９８４  Ｄｅｃ  １；１５（５）：６６０−３．
［１６］Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＤＴＰ）Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｄａｔａ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｔｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｔｐｓｔａｎｄａｒｄ／ｄｗｉｎｄｅｘ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ２９／０６／１７
［１７］Ｇａｏ  Ｃ，Ｓｈｅｎ  Ｙ，Ｊｉｎ  Ｆ，Ｍｉａｏ  Ｙ，Ｑｉｕ  Ｘ（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  Ｈ４４６：ｈｉｇｈｅｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｏｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−ｌｅｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｎ  ｎｏｎ−ｓｔｅｍ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．ＰｌｏＳ  ｏｎｅ．１１（５）：ｅ０１５４５７６．
2020536045.tif 000053
ＪＭ，Ｍａｒｕｓａｗａ  Ｈ，Ｃｈａｍｏｒｒｏ  Ｍ，Ｒｅｅｄ  ＪＣ（２００２）Ｔｈｅ  ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．６２（２２）：６６７４−８１．
［１９］Ａｌｄｅａ  Ｍ，Ｃｌｏｆｅｎｔ  Ｊ，Ｄｅ  Ａｒｅｎａｓ  ＣＮ，Ｃｈａｍｏｒｒｏ  Ｍ，Ｖｅｌａｓｃｏ  Ｍ，Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ  ＪＲ，Ｎａｖａｒｒｏ  Ｃ，Ｃｕｅｚｖａ  ＪＭ（２０１１）Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｑｕａｎｔｉｆｙ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｅ  ｔｈｅ  ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ａｓ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ．３１１（２）：２１０−８．
［２０］Ｈｊｅｒｐｅ  Ｅ，Ｂｒａｇｅ  ＳＥ，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｊ，Ｓｔｏｌｔ  ＭＦ，Ｓｃｈｅｄｖｉｎｓ  Ｋ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  Ｈ，Ｓｈｏｓｈａｎ  Ｍ，Åｖａｌｌ−Ｌｕｎｄｑｖｉｓｔ  Ｅ（２０１３）Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｍａｒｋｅｒｓ  ＧＡＰＤＨ，ＰＫＭ２，ＡＴＰ５Ｂ  ａｎｄ  ＢＥＣ−ｉｎｄｅｘ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｅｒｏｕｓ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．ＢＭＣ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１３（１）：３０．
［２１］Ｓｇａｒｂｉ  Ｇ，Ｂａｒｂａｔｏ  Ｓ，Ｃｏｓｔａｎｚｉｎｉ  Ａ，Ｓｏｌａｉｎｉ  Ｇ，Ｂａｒａｃｃａ  Ａ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＴＰａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  １（ＩＦ１）ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ａｎｏｘｉａ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（ＢＢＡ）−Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ．２０１８  Ｆｅｂ  １；１８５９（２）：９９−１０９．
2020536045.tif 000054
Ｋｌｉｅｓｅｒ  Ｗ（２０００）Ｈｉｇｈ  ｌａｃｔａｔｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ｔｕｍｏｒ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．６０（４）：９１６−２１．
［２３］Ｐａｕｌｌ  ＫＤ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨ，Ｈｏｄｅｓ  Ｌ，Ｍｏｎｋｓ  Ａ，Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ＤＡ，Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ  Ｌ，Ｐｌｏｗｍａｎ  Ｊ，Ｂｏｙｄ  ＭＲ（１９８９）Ｄｉｓｐｌａｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅａｎ  ｇｒａｐｈ  ａｎｄ  ＣＯＭＰＡＲＥ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ．ＪＮＣＩ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．８１（１４）：１０８８−９２．
［２４］ｈｔｔｐｓ：／／ｄｔｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄａｔａｂａｓｅｓ＿ｔｏｏｌｓ／ｃｏｍｐａｒｅ．ｈｔｍ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ２９／０６／１７
［２５］Ｈｏｌｂｅｃｋ  ＳＬ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＪＭ，Ｄｏｒｏｓｈｏｗ  ＪＨ（２０１０）Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ−ａｐｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＮＣＩ６０  ｐａｎｅｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．９（５）：１４５１−６０．
［２６］Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  ＷＣ，Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  Ｍ，Ｌｉｕ  Ｈ，Ｖａｒｍａ  Ｓ，Ｋｏｈｎ  ＫＷ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊ，Ｄｏｒｏｓｈｏｗ  Ｊ，Ｐｏｍｍｉｅｒ  Ｙ（２０１２）ＣｅｌｌＭｉｎｅｒ：ａ  ｗｅｂ−ｂａｓｅｄ  ｓｕｉｔｅ  ｏｆ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｏｏｌｓ  ｔｏ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＮＣＩ−６０  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｓｅｔ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．７２（１４）：３４９９−５１１．
［２７］ｈｔｔｐｓ：／／ｄｉｓｃｏｖｅｒ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｅｌｌｍｉｎｅｒ／ｈｏｍｅ．ｄｏ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ２９／０６／１７
［２８］Ｇｈｏｌａｍｉ  ＡＭ，Ｈａｈｎｅ  Ｈ，Ｗｕ  Ｚ，Ａｕｅｒ  ＦＪ，Ｍｅｎｇ  Ｃ，Ｗｉｌｈｅｌｍ  Ｍ，Ｋｕｓｔｅｒ  Ｂ（２０１３）Ｇｌｏｂａｌ  ｐｒｏｔｅｏｍｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＣＩ−６０  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｐａｎｅｌ．Ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ．４（３）：６０９−２０．
［２９］Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨ（２００６）Ｔｈｅ  ＮＣＩ６０  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ６：８１３−２３．
［３０］ＮＣＩ−６０  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ．Ｄｅｔａｉｌｓ  ｏｆ  ｂｏｔｈ  ｔｈｅ  ｏｎｅ−ｄｏｓｅ  ａｎｄ  ｆｉｖｅ−ｄｏｓｅ  ａｓｓａｙｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｔｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＿ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｎｃｉ−６０／ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ．ｈｔｍ（ａｃｃｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ２５ｔｈ  Ｊｕｎｅ，２０１７）．
［３１］Ｍａｒｖｉｎ  ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ｓｕｉｔｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １６．３．２１；ａｃａｄｅｍｉｃ  ｌｉｃｅｎｓｅ；ＣｈｅｍＡｘｏｎ  Ｋｆｔ．，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ；ｗｗｗ．ｃｈｅｍａｘｏｎ．ｃｏｍ）
［３２］Ｍａｒｔｉｎｅａｕ  ＬＣ（２０１２）Ｓｉｍｐｌｅ  ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｕｎａｓｓｉｓｔｅｄ  ｐｒｏｔｏｎ  ｓｈｕｔｔｌｅ  ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｒｏｍ  ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｓｐｅｃｉａｔｉｏｎ，ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ，ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ．３０３：３３−６１．
［３３］Ｊａｃｑｕｅｓ  Ｖ，Ｃｚａｒｎｉｋ  ＡＷ，Ｊｕｄｇｅ  ＴＭ，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇ  ＬＨ，ＤｅＷｉｔｔ  ＳＨ（２０１５）Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１１２（１２）：Ｅ１４７１−９．
［３４］Ｇｏｒｄｏｎ  ＣＪ（２０１２）Ｔｈｅｒｍａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍｉｃｅ：Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｔｈｅｒｍｏｎｅｕｔｒａｌｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．３７（８）：６５４−８５．
［３５］Ｙｉｎ  Ｔ，Ｌｕ  Ｌ，Ｘｉｏｎｇ  Ｚ，Ｗｅｉ  Ｓ，Ｃｕｉ  Ｄ（２０１５）ＡＴＰａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．７０：９０−６．
［３６］Ｚｈｅｎｇ  Ｊ，Ｒａｍｉｒｅｚ  ＶＤ（２０００）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｒｏｔｏｎ  Ｆ０Ｆ１−ＡＴＰａｓｅ／ＡＴＰ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｂｙ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１３０（５）：１１１５−２３．
［３７］６ｂの結晶構造データ（構造因子を除く）は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｄａｔａ  Ｃｅｎｔｅｒに補助資料番号ＣＣＤＣ  ２５１４８９および２５１４９０として登録されています。データのコピーは、ＣＣＤＣへの適用時に無料で取得できます，１２Ｕｎｉｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＣＢ２  １ＥＺ，ＵＫ［ｆａｘ：＋４４（０）１２２３  ３３６０３３またはｅ−ｍａｉｌ：ｄｅｐｏｓｉｔ＠ｃｃｄｃ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ］．
［３８］ＣＣＤＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：２５１４９０；Ｓ．Ｎ．Ｂｉｓａｈａ，Ｍ．Ｆ．Ｍａｌｌｅｙ，Ａ．Ｐｕｄｚｉａｎｏｗｓｋｉ，Ｈ．Ｍｏｎｓｈｉｚａｄｅｇａｎ，Ｐ．Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｓ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｊ．Ｚ．Ｇｏｕｇｏｕｔａｓ，Ｐ．Ｄ．Ｓｔｅｉｎ  ＣＣＤＣ  ２５１４９０：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ，２０１４，ＤＯＩ：１０．５５１７／ｃｃ８ｆｐｌｙ
［３９］ＣＣＤＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：２５１４８９；Ｓ．Ｎ．Ｂｉｓａｈａ，Ｍ．Ｆ．Ｍａｌｌｅｙ，Ａ．Ｐｕｄｚｉａｎｏｗｓｋｉ，Ｈ．Ｍｏｎｓｈｉｚａｄｅｇａｎ，Ｐ．Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｓ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｊ．Ｚ．Ｇｏｕｇｏｕｔａｓ，Ｐ．Ｄ．Ｓｔｅｉｎ  ＣＣＤＣ  ２５１４８９：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ，２０１４，ＤＯＩ：１０．５５１７／ｃｃ８ｆｐｋｘ
［４０］Ｚｈｕ  Ａ，Ｌｅｅ  Ｄ，Ｓｈｉｍ  Ｈ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（２０１１）Ｉｎ  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．１，ｐｐ．５５−６９）．ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ．
［４１］Ｚｈａｎｇ  Ｌ，Ｍａｒｉｉｎｓ  ＡＦ，Ｍａｉ  Ｙ，Ｚｈａｏ  Ｐ，Ｆｕｎｋ  ＡＭ，Ｃｌａｖｉｊｏ  Ｊｏｒｄａｎ  ＭＶ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｃｈｅｎ  Ｗ，Ｗｕ  Ｙ，Ｓｈｅｒｒｙ  ＡＤ．Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｌａｃｔａｔｅ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｕｓｉｎｇ  ＣＥＳＴ  ＭＲＩ  ａｎｄ  ａ  Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｈｉｆｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ（２０１７）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２３（８）：１７５２−６．
［４２］Ｃｈｅｎ  ＬＱ，Ｐａｇｅｌ  ＭＤ（２０１５）Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｐＨ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｕｓｉｎｇ  ＣＥＳＴ  ＭＲＩ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．
［４３］Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｍ，Ｍｏｓｈｎｉｋｏｖａ  Ａ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ＤＭ，Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ  ＹＫ，Ａｎｄｒｅｅｖ  ＯＡ（２０１６）Ｐｒｏｂｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｐＨ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｅｘ  ｖｉｖｏ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１６０８２４７．
［４４］Ｍａｎｚｏｏｒ  ＡＡ，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  Ｔ，Ｄｅｗｈｉｒｓｔ  ＭＷ（２００８）Ｏｎｅ−ｓｔｏｐ−ｓｈｏｐ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ：ｂｕｙ  ｈｙｐｏｘｉａ，ｇｅｔ  ｌａｃｔａｔｅ  ｆｒｅｅ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．１１８（５）：１６１６．
［４５］Ｇａｒｅｄｅｗ  Ａ，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＳＯ，Ｍｏｎｃａｄａ  Ｓ（２０１０）Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｕｔｉｌｉｚｅ  ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ  ＡＴＰ  ｔｏ  ｍａｉｎｔａｉｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．１７（１０）：１５４０−５０．
［４６］Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ａ，Ｍａｒｃｈｅｓｉ  Ｆ，Ｍａｌｅｓｃｉ  Ａ，Ｌａｇｈｉ  Ｌ，Ａｌｌａｖｅｎａ  Ｐ（２０１７）Ｔｕｍｏｕｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．
［４７］Ｃｏｌｏｔｔａ  Ｆ，Ａｌｌａｖｅｎａ  Ｐ，Ｓｉｃａ  Ａ，Ｇａｒｌａｎｄａ  Ｃ，Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ａ（２００９）Ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｔｈｅ  ｓｅｖｅｎｔｈ  ｈａｌｌｍａｒｋ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ：ｌｉｎｋｓ  ｔｏ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．３０（７）：１０７３−８１．
［４８］Ｈｏｎｅｙｃｕｔｔ  ＪＢ，Ｗａｈｌ  Ａ，Ｂａｋｅｒ  Ｃ，Ｓｐａｇｎｕｏｌｏ  ＲＡ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｊ，Ｚａｋｈａｒｏｖａ  Ｏ，Ｗｉｅｔｇｒｅｆｅ  Ｓ，Ｃａｒｏ−Ｖｅｇａｓ  Ｃ，Ｍａｄｄｅｎ  Ｖ，Ｓｈａｒｐｅ  Ｇ，Ｈａａｓｅ  ＡＴ（２０１６）Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｓｕｓｔａｉｎ  ＨＩＶ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．１２６（４）：１３５３．
2020536045.tif 000055
ｍａｔｕｒｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｉｓ  ａ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ＨＩＶ−１  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｍｉｃｅ  ａｆｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ  ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ（２０１７）Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ．１４（１）：１７．
［５０］Ａｐｐｅｌｂｅｒｇ  ＫＳ，Ｗａｌｌｅｔ  ＭＡ，Ｔａｙｌｏｒ  ＪＰ，Ｃａｓｈ  ＭＮ，Ｓｌｅａｓｍａｎ  ＪＷ，Ｇｏｏｄｅｎｏｗ  ＭＭ．ＨＩＶ−１  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｐｒｉｍｅｓ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＳＴＡＴ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｖｉｒａｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ（２０１７）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．
［５１］Ｂｕｒｄｏ  ＴＨ，Ｌｅｎｔｚ  ＭＲ，Ａｕｔｉｓｓｉｅｒ  Ｐ，Ｋｒｉｓｈｎａｎ  Ａ，Ｈａｌｐｅｒｎ  Ｅ，Ｌｅｔｅｎｄｒｅ  Ｓ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＥＳ，Ｅｌｌｉｓ  ＲＪ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＫＣ（２０１１）Ｓｏｌｕｂｌｅ  ＣＤ１６３  ｍａｄｅ  ｂｙ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｐｒｉｏｒ  ｔｏ  ａｎｄ  ａｆｔｅｒ  ａｎｔｉ−ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．２０４（１）：１５４−６３．
【図１】
2020536045.tif 000062
【図２】
2020536045.tif 000063
【図３】
2020536045.tif 000064
【図４】
2020536045.tif 000065
【図５−１】
2020536045.tif 000066
【図５−２】
2020536045.tif 000067
【図５−３】
2020536045.tif 000068
【図６−１】
2020536045.tif 000069
【図６−２】
2020536045.tif 000070
【図７Ａ】
2020536045.tif 000071
【図７Ｂ】
2020536045.tif 000072
【図７Ｃ】
2020536045.tif 000073
【図７Ｄ】
2020536045.tif 000074
【図７Ｅ】
2020536045.tif 000075
【図７Ｆ】
2020536045.tif 000076
【図７Ｇ】
2020536045.tif 000077
【図７Ｈ】
2020536045.tif 000078
【図７Ｉ】
2020536045.tif 000079
【図８−１】
2020536045.tif 000080
【図８−２】
2020536045.tif 000081
【国際調査報告】
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2020536045.tif 000083
2020536045.tif 000084