(57)【要約】複合管腔体は、ＰＧＳ熱硬化性フィラーと混合されたポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）マトリックスを含む複合材料の押出チューブを含む。複合管腔体はまた、押出チューブの外表面を覆うオーバーブレイド構造体も含む。複合管腔体を形成する方法は、ＰＧＳ熱硬化性フィラーと混合されたＰＧＳマトリックスを含む複合材料のＰＧＳチューブを押出すことを含む。この方法はまた、押出チューブの外表面上にオーバーブレイド構造体を適用することも含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＧＳ熱硬化性フィラーと混合されたポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）マトリックスを含む複合材料の押出チューブ；及び
前記押出チューブの外表面を覆うオーバーブレイド構造体；
を含む複合管腔体。
【請求項２】
前記ＰＧＳ熱硬化性フィラーが、約７５〜約３００ミクロンの範囲の平均粒径を有する熱硬化性ＰＧＳの粉末を含む、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項３】
前記ＰＧＳ熱硬化性フィラーが、押出チューブの１０重量％〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項４】
前記オーバーブレイド構造体が、生体吸収性材料の繊維を含む、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項５】
前記生体吸収性材料が、ポリグリコリド、ポリラクチド、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ（カプロラクトン）、及びＰＧＳからなる群から選択される、請求項４に記載の複合管腔体。
【請求項６】
前記オーバーブレイド構造体が、前記押出チューブに積層されている、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項７】
前記押出チューブが、６ｍｍ未満の内径を有する、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項８】
前記オーバーブレイド構造体が、７５°〜１５１°の範囲のオーバーブレイド角度を有する、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項９】
前記オーバーブレイド構造体が、３０〜１５０の範囲の１インチあたりのピック数を有する、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項１０】
前記オーバーブレイド構造体が、１×１、２×２、又は２×１の編組パターンを有する、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項１１】
前記オーバーブレイド構造体が、４５〜９０の範囲の有効ヤーンデニールを有する、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項１２】
前記押出チューブが、２００μｍ〜１２００μｍの範囲の肉厚を有する、請求項１に記載の複合管腔体。
【請求項１３】
複合管腔体チューブを形成する方法であって、
ＰＧＳ熱硬化性フィラーと混合されたＰＧＳマトリックスを含む複合材料のポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）チューブを押出すこと；及び
押出チューブの外表面上にオーバーブレイド構造体を適用すること；
を含む上記方法。
【請求項１４】
前記ＰＧＳチューブを押出す前に、前記ＰＧＳマトリックスを前記ＰＧＳ熱硬化性フィラーと混合することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記オーバーブレイド構造体を適用した後に、前記オーバーブレイド構造体をヒートセットすることを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記オーバーブレイド構造体を適用した後に前記複合管腔体をディップコートして、前記オーバーブレイド構造体を前記オーバーブレイド構造体と物理的に接続させることを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＧＳマトリックスが、５，０００〜５０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有するＰＧＳ樹脂を含み、前記ＰＧＳ熱硬化性フィラーが、約７５〜約３００ミクロンの範囲の平均粒径を有する熱硬化性ＰＧＳの粉末を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
不透過性弾性シーラーを含浸された編組構造体を含む複合管腔体であって、前記編組構造体は、３ｍｍ以下の内径を有し、１００°より大きい編組角、０．０２より大きい肉厚／内径比、約２５〜約１３５の間の１インチあたりのピック数（ＰＰＩ）、約１２〜約４８の間のエンド数、及び１×１、２×２、又は２×１から選択される編組パターン、並びに４５より大きい有効ヤーンデニール（ヤーンデニール×プライ数）を有する上記複合管腔体。
【請求項１９】
１１０°〜１３５°の範囲の編組角、０．０３〜０．０７の範囲の肉厚／内径比、５０〜１２０の範囲のＰＰＩ、２４のエンド、１×１の編組パターン、及び１８０〜３６０の範囲の有効ヤーンデニールを有する、請求項１８に記載の複合管腔体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１７年１０月６日に出願された米国仮出願第６２／５６９，０８６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に対する優先権及びその利益を主張する。
【０００２】
[0002]本発明は、例えば、血管を置換するための移植片のような移植可能な管腔体の分野に関する。より具体的には、本発明は可撓性中空管腔複合材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]心血管疾患は世界全体での主要な死因である。心血管疾患の薬物治療が増加しているが、心血管疾患を治療するために現在使用されている主要な方法の２つは、冠動脈バイパス移植及び経皮的冠動脈インターベンション（一般的に血管形成術と呼ばれる）である。
【０００４】
[0004]血管形成処置の間、血管の直径を開くために、しばしば制限された血管中にステントが移植される。種々のタイプのステントが、このような処置のために現在知られている。それぞれのタイプのステントは幾つかの利点を有するが、それぞれのタイプはまた１以上の公知の問題点又は弱点も有しており、これとしては再狭窄、抗凝固剤の長期使用の必要性、自然な血管運動（拍動運動など）の阻害、ステント内血栓症、不適切な治癒、及びステントの破損の可能性を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０００５】
[0005]経皮的冠動脈インターベンションとは対照的に、冠動脈バイパス移植片の移植は、冠動脈内の閉塞部や狭窄部をバイパスする。生体移植片（例えば、自家移植片、同種移植片、及び異種移植片）、及び人工移植片（例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）、及びポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ））などの種々のタイプの移植片が、バイパス手術のために使用されている。更に、広くは使用されていないが、移植片をin vitroで製造する組織工学移植片が開発されている。
【０００６】
[0006]公知の移植片のそれぞれは、低いコスト、高い利用可能性、又は天然組織との類似性のような幾つかの利点を有しているが、公知の移植片のそれぞれはまた、１以上の公知の問題点又は弱点も有している。例えば、自家移植片はそれらの高い耐久性のために現在のゴールドスタンダードであるが、利用可能性の欠如及びドナー部位の疾病率は引き続き問題である。同種移植片は、通常は体内に組み込まれるのにより長い時間がかかり、移植のために好適になるまでに広範な処置が必要である。人工移植片は容易に入手できるが、感染、血栓症、又は内膜過形成をより起こしやすく、抗凝固薬などの薬物の長期使用を必要とすることがある。組織工学移植片は、一般に使用される生体及び人工移植片に関連する問題の多くを克服するが、組織工学移植片は極めて高価であり、製造するのに長い時間がかかる。
【０００７】
[0007]一般に、生体血管は依然として血管再生処置のための好ましい選択肢であるが、かかる組織は常に利用可能であるとは限らない。このような場合、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）及びポリ（エチレンテレフタレート)(ＰＥＴ)のような合成材料が、移植片直径が６ｍｍを超える場合に血管導管として成功裏に使用されてきた。しかしながら、直径６ｍｍ未満の移植片では、血栓及び内膜過形成の発生のために、結果は不良であった。
【０００８】
[0008]三次元中空管腔構造体を作製するために編織技術を使用することは周知の技術である。可撓性の水不透過性管腔体が米国特許出願公開第２０１５／０３２０５４２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、良好に機能しているが、かかるデバイスの性能を更に向上させるために、継続的な改善が依然として望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１５／０３２０５４２号
【発明の概要】
【００１０】
[0009]いくつかの実施形態では、複合管腔体は、ＰＧＳ熱硬化性フィラーと混合されたポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）マトリックスを含む複合材料の押出チューブを含む。複合管腔体はまた、押出チューブの外表面を覆うオーバーブレイド(overbraid)構造体も含む。
【００１１】
[0010]いくつかの実施形態では、複合管腔体を形成する方法は、ＰＧＳ熱硬化性フィラーと混合されたＰＧＳマトリックスを含む複合材料のポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）チューブを押出すことを含む。この方法はまた、押出チューブの外表面上にオーバーブレイド構造体を適用することも含む。
【００１２】
[0011]代表的な実施形態は、可撓性複合編組体、かかるプロセスから形成される複合編組体、複合編組体を含むテキスタイル及び弾性シーラーの組成物、並びに移植片及び罹病又は損傷した血管組織を置換する他の用途のための管状組織の修復及び再生のための、これらの複合編組体の使用に関する。
【００１３】
[0012]代表的な実施形態は、バイオミメティックエラストマー特性を増強し、メカノバイオロジー組織のコンプライアンスを与え、心臓血管組織をin vivoで複合材料に置換することを可能にするために可撓性及び血液／水不透過性を維持するポリ（グリセロール−セバケート）（ＰＧＳ）を含む弾性生分解性ポリマー含浸コーティング(infusion coating)で埋封又は封止されているテキスタイル加工編組構造体の管腔複合材料を含む分解性内因性移植片（ＤＥＧ）を提供する。
【００１４】
[0013]異なる編組パラメータ及び封止パラメータの特定の範囲及び組合せは、特定の用途に応じて、管腔組織に関する種々の修復及び再生用途に適合するように調整することができる。
【００１５】
[0014]慢性心血管疾患の患者は、最終的に自家移植の選択肢が枯渇したり、自家血管組織を採取する外傷に耐えるのに必要な健康状態でないことがある。緊急時に患者に迅速な選択とケアの質を与えるＤＥＧ人工器官を使用する選択肢を有することは、救命性と経済性の両方を与える。
【００１６】
[0015]代表的な実施形態は、管腔血管組織の内因性再生によって罹病又は変性した血管構造を置換するin vivo吸収性足場構造として機能する管腔複合材料を提供する。このような複合材料は、広範な生物学的貯蔵の管理又は条件なしに貯蔵することができる血管構造を提供し、外科医に既製の患者対応再生人工器官を提供する。
【００１７】
[0016]更に、代表的な実施形態は、組織常在性、及び最終的な組織の構造及び生理機能への分化を確立するために、前処理、或いは活性医薬又は生物学的増殖因子若しくは栄養因子の組み込みを必要としない。
【００１８】
[0017]本発明の種々の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す添付の図面と組み合わせて、以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】[0018]図１は、弾性シーラーでコーティングされた代表的な実施形態による管腔体の編組構造を示す。
【図２】[0019]図２は、弾性シーラーを含浸させた(infused)代表的な実施形態による管腔体の編組構造の断面を示す。
【図３】[0020]図３は、予備湿潤／超音波予備処理工程による編組体のＰＧＳ含浸コーティングにおける改善を示す。
【図４】[0021]図４Ａは、代表的な実施形態における、マンドレルの周りの連続クロッシェ動作によって形成された管腔体の側面を示す。[0022]図４Ｂは、図４Ａの管腔体の端面を示す。[0023]図４Ｃは、図４Ａの管腔体の第２の側面を示す。
【図５】[0024]図５は、代表的な実施形態における経編構造のループ構造を示す。
【図６】[0025]図６は、代表的な実施形態におけるダブルニードルバー経編機の概要図を示す。
【図７】[0026]図７Ａは、代表的な実施形態における、ポリグリコリド（ＰＧＡ）オーバーブレイドを有する押出ＰＧＳチューブの側面を示す。[0027]図７Ｂは、図７ＡのＰＧＡオーバーブレイドを有する押出ＰＧＳチューブの端面を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[0028]可能な限り、同じ参照番号は、図面全体にわたって同じ部品を表すために使用される。
[0029]編成又は織成を凌ぐ編組ベースの技術の主要な利点は、編組構成体に関連する工学特性にある。編組構造体は、短縮及び伸長、血行力学的環境において拍動力を与えるための半径方向の拡張、ねじれ抵抗性の血管特性、及び実際の動脈及び静脈構造に類似した解剖学的に正しい長軸プロファイル（動脈血管構造は、動脈に関する心臓からの距離の関数として内腔径が自然に減少するが、これに対して静脈血管構造は、心臓に戻る最も遠位の血管／毛細血管位置からそれらの内腔径が自然に拡張する）のようなメカノバイオロジーの特徴を生体模倣することができる。いくつかの実施形態では、編組マンドレルは、製造中に自然に減少する内腔径を模擬するように構成され、完成した編組管腔体においてよりリアルな血行力学構造を与える。
【００２１】
[0030]織成チューブの構造は、非常に低い透水性を有し得るが、波形加工なしではそれらに柔軟性及び耐ねじれ性を少ししか与えない。編成チューブは、非常に高い可撓性を有するが、構造的に弱く、高い透水性を有し得る。編組された管腔構造は、しばしば高い柔軟性とねじれ抵抗性を与え、軸方向と半径方向の両方で、圧縮と張力によってそれらの円形形態を維持し得る。テキスタイル編組体は低い透水性を有して製造することができるが、その柔軟性が犠牲になる。
【００２２】
[0031]代表的な実施形態は、図１及び図２に示されるように、ねじれ抵抗性で水不透過性の複合編組体を作製するための、弾性シーラーで含浸コーティングされた高可撓性の編組体を提供する。編組体の交絡パターンは、図１において見ることができる。編組体の間のコーティングの浸透は、図２において見ることができる。
【００２３】
[0032]ヤーン太さ、ヤーン密度、ヤーン張力、多孔度、編組角、及び編組パターンの変化を用いて、代表的な実施形態のために好適な編組構造が形成され、これは弾性材料の含浸と組み合わされると、水不透過性の壁部を形成する弾性材料の量を変化させて繊維間の間隙空間を封止する。したがって、含浸することは埋封されたコーティングを生成させ、これによってフィブリルが封入される。編組及び含浸コーティングパラメータの特定の組み合わせによって、異なるレベルの可撓性及び透水性を有する種々の複合編組体を与えることができる。
【００２４】
[0033]ＰＧＳ含浸コーティングの均一性（本発明で使用されるＰＧＳは、ニートＰＧＳ、及び例えばＰＧＳ−ウレタン（ＰＧＳＵ）のようなＰＧＳコポリマーの両方を含む）によって、そうでなければ期待されない多くの工学的特徴を「未処理(naked)」の編組体に与える。編組格子中へエラストマーＰＧＳポリマーを含浸させることによって、ヤーンの個々の繊維が埋封され、凝集性で均一な強度、マトリックスエネルギーの移動及び消散、並びに半径方向の拡張中の回復のためのメモリーが与えられる。埋封によって得られるこの作用により、繊維間摩擦が最小になり、連続的に活性なin vivo構造において重要な運動エネルギーの散逸が最大になる。
【００２５】
[0034]代表的な実施形態は、正常値を超える物理的張力又は内部血行力学的圧力によって屈曲しないレベルの伸長に対する強度を与える均一な含浸を達成する。均一なＰＧＳ含浸はまた、繊維のほつれを排除する「トリマビリティ(trimability)」も提供する。
【００２６】
[0035]異なる特性を有する複合編組体を生成させる能力により、複合編組体が修復及び／又は再生することを意図する管腔組織の物理的特性に合致し得る構造物の構築が可能になる。
【００２７】
[0036]現在好ましい実施形態は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）ヤーンから製造され、続いてポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）で含浸コーティングされたメイポール編組体を使用する。弾性の含浸可能なシーラー／コーティングとしてＰＧＳを使用する１つの利点は、その抗菌性、非炎症性、非免疫原性、及び非血栓形成性である。分解性弾性含浸シーラーコーティングとしてＰＧＳを使用することによって、複合編組体に対する急性生理学的応答を、移植後のメカノバイオロジー治癒応答に影響を及ぼすように調節することができる。ＰＧＡ編組体及びＰＧＳ含浸コーティングに関して主に議論したが、他の生分解性ヤーン（例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、乳酸−グリコール酸共重合体(ＰＬＧＡ)、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＣ）、又はＰＧＳＵ）を使用することができ、他の生分解性エラストマー（例えば、ポリウレタン（ＰＵ）又はＰＧＳＵ）を含浸コーティングのために使用することもできる。
【００２８】
[0037]編組及び含浸コーティングパラメータの特定の組み合わせによって、可撓性（すなわち小さいねじれ半径）で水不透過性の解剖学的に類似の管腔体構造体が可能になる。
[0038]異なる直径の可撓性で水不透過性の編組体を作成するためには、編組及び含浸コーティングパラメータの両方を調節して、肉厚、編組密度、及びＰＧＳ質量％を調節する必要がある。肉厚は、ヤーンデニール、プライ、１インチあたりのピック数(picks per inch)（ＰＰＩ）、及びプライの撚りによって影響される。編組密度は、ヤーンデニール、ＰＰＩ、プライ、及びエンドの数によって影響される。ＰＧＳ質量％は、含浸コーティング法、含浸コーティング溶液濃度、編組密度、及び肉厚によって影響される。
【００２９】
[0039]また、編組体の剛性又は柔軟性は、結晶性を調節する熱アニーリングによっても影響を受ける可能性がある。熱アニーリングによって付与される結晶性は、編組及びヤーン張力、並びに分解プロファイルよって影響を受ける可能性がある。
【００３０】
[0040]吸収性テキスタイル及び吸収性弾性含浸シーラーによって形成される複合管腔体の分解は、テキスタイルの量、フィラメントサイズ、及び含まれるエラストマー（例えば、編組密度、デニール／フィラメント、又はＰＧＳ質量％）によって調整することができる。また、テキスタイル構造に結晶性を付与するための熱アニーリングを修正して、テキスタイル編組体の分解速度を調整することもできる。複合編組体の分解速度を変化させる能力を有することにより、複合編組体は、再生用途における新生組織の形成に調和するように調整することができる。分解速度と治癒速度とを調和させることによって、機械的完全性の喪失及び／又は応力遮蔽などの問題を防止することができる。
【００３１】
[0041]代表的な実施形態は、６ｍｍ以下の内径、例えば３ｍｍ程度の小さな内径を有する血管を置換するための小内径管腔体を形成するために特に有用である。いくつかの実施態様において、３ｍｍの内径を有する小内径血管の構造体は、１００°より大きい編組角、０．０２より大きい肉厚／内径比、約２５〜約１３５の間の１インチあたりのピック数（ＰＰＩ）、約１２〜約４８の間のエンド数、１×１、２×２、又は２×１から選択される編組パターン、並びに４５より大きい有効ヤーンデニール（ヤーンデニール×プライ数として定義される）を有する編組体を与えることによって形成される。
【００３２】
[0042]現在好ましい実施形態は、１１０〜１３５、例えば１２０〜１３０の範囲の編組角、０．０３〜０．０７、例えば０．０５〜０．０７の範囲の肉厚／内径比、５０〜１２０、例えば５０〜８０の範囲のＰＰＩ、２４のエンド数、１×１の編組パターン、及び１８０〜３６０の範囲の有効ヤーンデニールを有する。
【００３３】
[0043]弾性材料による含浸コーティングは、浸漬コート、スプレーコートによって行うことができ、及び／又はコーティング前にヤーンを溶媒で湿潤させることによって下処理することができる。含浸は、厳しい環境のための強化された高性能ホースを製造するのに用いられるもののような高圧コーティング又は注入技術を使用して最適にすることができる。
【００３４】
[0044]含浸コーティングは、固形分又は粘度によって変化させることができ、封入及び埋封のためのヤーンフィブリル湿潤を増大させるために添加剤で増量することができる。
[0045]含浸技術の使用により、ＰＧＳ含浸コーティングの均一性が達成され、これを用いない場合には予想されないであろうより良好な結果が予想外に達成される。編組格子中へエラストマーＰＧＳポリマーを含浸させることによって、ヤーンの個々の繊維が埋封され、それにより凝集性で均一な強度、マトリックスエネルギーの移動及び消散、並びに半径方向の拡張中の回復のためのメモリーが与えられる。
【００３５】
[0046]埋封から得られるこの作用により、繊維間摩擦が最小になり、連続的に活性なin vivo構造において重要な運動エネルギーの散逸が最大になる。均一な含浸により、正常値を超える物理的張力又は内部血行力学的圧力によって降伏しないレベルの伸長に対する強度が与えられる。
【００３６】
[0047]含浸コーティングは、一般に管腔体の１０重量％より多く、コーティング後に架橋して、熱硬化性物質に近い架橋密度を達成する。いくつかの現在好ましい実施形態においては、管腔体は、１５重量％〜３５重量％、例えば約２０重量％〜約３０重量％の範囲のＰＧＳ弾性材料を含浸させる。
【００３７】
[0048]いくつかの実施形態において、含浸コーティングが、含浸コーティングによる繊維の湿潤に対する物理的又は化学的抵抗性の結果として、編組体を容易に貫通し得ない、又は編組体の繊維束が、含浸コーティングポリマーによって繊維束を完全に湿潤させるには緻密過ぎる。含浸コーティングプロセスへの予備工程として、編組体を表面活性処理（例えば、湿潤剤溶液又は単純な溶媒溶液の浸漬、浴処理、又は超音波含浸など）において予備調整して、繊維樹脂表面相互作用を改質し、湿潤剤による樹脂浸透、又は侵入型格子ネットワーク及びその中へのエッチングを促進して、繊維を予備湿潤又は表面改質し、より良好な含浸及びポリマーと編組繊維との表面接触を与えることができる。
【００３８】
[0049]図３は、浸漬コーティングの前の予備湿潤及び超音波予備調整工程によって、得られるＰＧＳ含浸コーティングされた編組体の透水性が有意に減少することを示す。先に予備湿潤及び超音波処理工程を行わない浸漬コーティングは、約６０〜約１００ｍＬ／ｃｍ２／分の範囲の透水度を有する被覆編組体を生成した。対照的に、浸漬コーティングの前に予備湿潤及び超音波処理をすることにより、この方法は、僅か約５ｍＬ／ｃｍ２／分以下の透水度を有する被覆編組体を与える。
【００３９】
[0050]かかる予備処理は、編組格子内の「乾燥」又は「ホット」スポットを排除することができ、すなわち、含浸プロセスによって追い出されたバルク構造内の空間を排除することができる。この予備処理は、動脈瘤からの早期不全、又は止血圧による破裂から保護するのを助ける。更に、繊維自体を編組の前に前処理することができる。操作前に編組構造体をスクラビングする場合には、湿潤処理をスクラビング溶液中に導入することができる。
【００４０】
[0051]予備処理としては、編組体の繊維を形成するために使用される生分解性ポリマー組成物中に導入される湿潤剤の使用、及び／又は編組前の製造中に繊維の表面の選択的湿潤改質を生成させるためのシース／コア技術を挙げることができる。
【００４１】
[0052]更に、編組体を含浸の前にプラズマ処理することができ、編組体を、コーティングの前にエチレンオキシド滅菌ガスに曝露して、表面を改質して湿潤作用を変化させることができることが認識される。
【００４２】
[0053]含浸コーティング及び／又は任意の前処理コーティングを適用するための他のコーティング技術としては、蒸着及び含浸、並びにＰＧＳ含浸コーティングの前の湿潤又はポリマー浴中での編組構造体の超音波浸漬が挙げられる。
【００４３】
[0054]本明細書に記載される幾つかの実施形態による編組構造体は、ラット及びブタに成功裏に移植され、生体血管組織に再構築され、これらのパラメータを用いて製造される複合編組体は、水密で、０ｍＬ／ｃｍ２／分の透水度及び１０ｍｍ未満のねじれ径を有し得る。
【００４４】
[0055]別の代表的な実施形態によれば、管腔構造体はクロッシェ加工管腔構造体である。クロッシェ加工管腔体の利点の中には、単一のモノフィラメントとしてのヤーンの可能性を含む、単一のヤーンから管腔構造体を形成する能力がある。したがって、物品全体に連続糸が存在し、１つのループが破損した場合でも、構造は安定したままである。クロッシェ加工管腔体は、伸長及び短縮し、半径方向に拡張し、エラストマー含浸コーティング及び任意の前処理の両方に関して、編組体と同じようにコーティングすることができる。ループ密度に応じて、クロッシェ加工管腔体は、管腔の内壁及び外壁の均一性を依然として維持しながら、前処理なしで含浸コーティングをより容易に受け入れることができる。
【００４５】
[0056]図４Ａ、図４Ｂ、及び図４Ｃは、マンドレルの周りの連続的なクロシェ動作によって形成される管腔体を示す。図４Ａは、管腔体上のクロッシェパターンを示す。図４Ｂは、管腔体の円筒状開口部を示す。図４Ｃは、管腔体の対向する端部から延在する、管腔体を形成するために使用されるヤーンの単一ストランドの２つの対向する端部を示す。
【００４６】
[0057]いくつかの実施形態では、円形状の経編又は管状のダブルニードルバー経糸構造を使用することができる。それらは両方とも経編構造（緯編ではない）であるので、それらは良好な安定性を有し、切断時にほどけない。更に、密度及び延伸特性は、パターン、ヤーンサイズ、又はコース数を変更することによって調整可能である。
【００４７】
[0058]経編構造は、ループの連続的なインターロックチェーンを使用して作製され、安定した構造をもたらす。複数の繊維を、製造される布帛の長さに沿ってループを絡合することによって一緒に組み合わせる。これらのループの絡合によって、高いレベルのコンプライアンス及び強度の両方、並びに制限された材料のほつれ及び布帛のランを有する構造体が生成する。経編構造は、図５に示すように、そのインターループ構造の結果として、編組構造よりも増加した縫合保持部を有する。
【００４８】
[0059]いくつかの実施形態では、図６に概略的に示すように、ダブルニードルバー経編機６０を利用して、空隙率、密度、厚さ、半径方向の拡張、及び長手方向の伸張など（しかしながらこれらに限定されない）の調整可能な特性を有する中空管腔構造体を作製する。ダブルニードルバー経編機６０は、第１のガイドバー６１、第２のガイドバー６２、第３のガイドバー６３、第４のガイドバー６４、第５のガイドバー６５、第６のガイドバー６６、フロントニードル６８、及びバックニードル７０を備えていて、布帛の前層７２、中間層７４、及び裏層７６を形成する。
【００４９】
[0060]ダブルニードルバー経編機は、２つのニードルベッドを有していて、２つの独立した布帛層を一度に作成し、且つそれらの２つの層を特定の領域で結合することができる。ダブルニードルバー機は、布帛層を形成し、これを次に長さに沿って縁部で一緒に編成し、布帛の連続的なインライン縫製を生成させて、中空管腔構造を与える。ダブルニードルバー経編機は設計の柔軟性が大きく、編成布帛内のニットパターン、マシンゲージ、及びコース数を変えることにより、空隙率、密度、コンプライアンス、ストレッチなどの特徴を修正することができる。
【００５０】
[0061]いくつかの実施形態では、円形経編機を使用して繊維のループをインターロックして、それにコンプライアンス、強度、及び寸法安定性を与えることによって編成布帛を形成する。円形経編機は通常の経編機と同様に動作するが、作成できるパターン及び密度が制限される。しかしながら、円形経編機の利点は、互いに平行な２つのニードルベッドを有するダブルニードルバーとは対照的に、機械上のニードルが作動シリンダの周囲に連続的に配置されるので、縫い目のないチューブが形成されることである。丸経編のデザインは、ニットシリンダーのサイズとシリンダー上のニードルの密度の所産であり、その結果、最終的な編成構造の密度と直径に基づいて新しいシリンダーが必要になる。
【００５１】
[0062]別の代表的な実施形態によれば、中空管腔体は、押出複合チューブとして製造される。チューブは、ＰＧＳ樹脂及びＰＧＳ熱硬化性フィラー材料の小さい粒子（例えば１０００ミクロン未満の粒径）を含む複合組成物から押し出される。複合材料は、米国特許出願公開第２０１７／０２４６３１６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているようなものであってもよい。
【００５２】
[0063]押出チューブのマトリックス樹脂は、好ましくは粒子の一体化を可能にするために所定の温度で流動又は軟化することができるように選択される。特に、樹脂がＰＧＳである場合、ＰＧＳ樹脂は、好ましくは５，０００〜５０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＰＧＳ樹脂は、１５，０００〜２５，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。
【００５３】
[0064]マトリックスは、完全にポリマー樹脂から構成することができ、又は１以上の追加の成分を含ませることができる。いくつかの実施形態では、マトリックスは、１以上の薬物、薬剤、又は他の生物学的及び／又は薬学的に活性な成分を含み、これらはＰＧＳの表面浸食特性によるマトリックスのその後の吸収又は分解の間に制御放出するために、その中に含ませることができる。
【００５４】
[0065]複合押出チューブの熱硬化性ＰＧＳフィラーは、微細な粒径（例えば１０００ミクロン未満）の粉体又は粉末に加工されている。ＰＧＳ熱硬化性フィラーの架橋密度は、約０．０７モル／Ｌ以上であり、これは、試料をテトラヒドロフラン中に２４時間浸漬して膨潤物を得て、次に一定の乾燥質量が得られるまで（通常は約３日）乾燥し、次に膨張割合を用い、４官能性アフィンネットワークに関するFlory-Rehner式を用いて架橋密度を計算することによって、特定化（particularization）前の熱硬化性材料に関して計算される。フィラー粒経は変化してもよいが、いくつかの実施形態では平均粒径は、約７５〜約３００ミクロン、例えば約１７５〜約２５０ミクロンの範囲である。
【００５５】
[0066]フィラー材料のために使用される熱硬化性ＰＧＳ中のグリセロール：セバシン酸のモル比は変化し得るが、通常は０．７：１〜１．３：１の範囲であり、いくつかの実施形態では１：１のモル比が好ましい。ＰＧＳ粒子に関するグリセロール対セバシン酸の化学量論比は変化し得るが、粒子は未だ樹脂マトリックスのものと同等の表面エネルギーのものでなければならない。例えば、１：１のグリセロール：セバシン酸のモル比から形成されたＰＧＳ熱硬化性フィラーを含む複合材料を、これも１：１のグリセロール：セバシン酸のモル比を有するＰＧＳ樹脂マトリックス中に分散させることができる。
【００５６】
[0067]複合材料中のフィラーの重量パーセントは、約１０重量％〜約９０重量％のフィラー、通常は約４０重量％〜約７０重量％のフィラーの範囲であり、得られた複合材料は次に、ブラベンダー又は繊維押出若しくは他の好適な押出装置を使用して押出してチューブを形成して、任意の好適な外径を有するチューブを形成する。代表的な実施形態は、約６ｍｍ以下、例えば２ｍｍ〜４ｍｍの間、例えば約２．５ｍｍ又は約３．０ｍｍの外径を有するもののような小さい外径を有するものが特に有用であることが示されている。
【００５７】
[0068]管腔体はその最初に押し出された形態で有用であり得るが、いくつかの実施形態では、押出の後に、生体吸収性材料（ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＧＳ等）の繊維をチューブの外表面を覆って編組するオーバーブレイドが適用される。編組体を追加することは、押出チューブに増大した破裂強度、耐ねじれ性、及び安定性を与え、したがって得られる管腔体において優れた結果を与えるのを助けることができる。オーバーブレイドに代えて、押出チューブの周囲に適用されるオーバーレイ層はまた、クロッシェ又はニットテキスタイルであってもよい。
【００５８】
[0069]オーバーブレイドは、押出チューブ表面の周りに形成される別個の層である。いくつかの実施形態では、オーバーブレイドは、管腔体が切断又は操作される際においてもその形状を保持するようにヒートセットされる。他の実施形態では、管腔体をディップコートして、オーバーブレイドを押出チューブと物理的に接続する。ディップコートによって、オーバーブレイドはヒートセットすることなくその形態を維持し、次に下層の押出チューブに固定される。いくつかの実施形態では、管腔体をＰＧＳ又は他の生体吸収性樹脂中でディップコートして、これを編組体内の空間の一部に浸透させて、ディップコートされた樹脂を硬化させると、オーバーブレイドが下層のチューブに積層されるようにする。ＰＧＳ樹脂をオーバーブレイドに適用することの更なる利点としては、テキスタイルによる炎症の可能性を減少させること、及び癒着の形成を減少させることが挙げられる。
【００５９】
[0070]図７Ａ及び図７Ｂは、押出を行い、次にオーバーブレイドを適用することによって形成された管腔体を示す。図７Ａはオーバーブレードパターンを示し、管腔体の一部がオーバーブレイドを通して視認できる。図７Ｂは、管腔体の円筒状の開口、及び管腔体とオーバーブレイドの相対的な厚さとを示す。
【００６０】
[0071]押出チューブの可撓性を維持しながら構造的支持を与えるために、オーバーブレイド編組パラメータを、先の実施形態において記載したものと相違させることができる。外径２．５ｍｍの押出チューブに関しては、オーバーブレイド編組パラメータとして、７５〜１５１、例えば１００〜１２０の範囲のオーバーブレイド編組角、３０〜１５０、例えば４０〜８０、２４〜３６エンドの範囲のＰＰＩ、１×１の編組パターン、又は４５〜９０の範囲の有効ヤーンデニールを挙げることができる。
【００６１】
[0072]外径２．５ｍｍの押出チューブの肉厚は、厚さ２００μｍ〜１２００μｍ、好ましくは厚さ２００μｍ〜５００μｍの範囲であってよい。押出チューブの肉厚が減少するにつれて、チューブの可撓性を維持しながらより多い構造的支持を与えるように、オーバーブレイド編組パラメータを調節することができることが認識される。肉厚は、外径が２．５ｍｍを超えて増加するにつれて変化させることができるが、ほとんどの実施形態において、厚さは、チューブが可撓性を失う点を超えて増加させてはならないことが更に認識される。
【００６２】
[0073]これらの実施形態を実施化し、腎動脈下腹部大動脈介在移植のラットモデルにおける小径動脈組織工学血管移植（ＴＥＶＧ）の対象物とした。押出移植片を、押出管腔体の上にＰＧＡ編組体を有するいくつかの実施形態でＰＧＳから作製した。合計で３０例を移植し、それぞれの群の中の５例を１ヵ月目において評価し、それぞれの群の中の１０例を３ヵ月目において評価した。
【００６３】
[0074]１ヶ月目において、リモデリングした移植片は、内皮細胞単層、収縮性血管平滑筋細胞、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着、及びマクロファージ浸潤を示し、移植片の拡張又は破裂の発生はなかった。リモデリングした移植片における内径、肉厚、エラスチン厚、ＥＣＭ面積、及びマクロファージの総数（ＣＤ６８＋に基づく）を測定したところ、リモデリングした移植片の肉厚を除いて２つの群の間に有意な差はなかった。これらの結果は、押出された管腔体を使用する代表的な実施形態が、１ヶ月目の追跡調査において動脈瘤又は移植片の破裂を起こさずに、十分に組織化された血管新生組織の形成をもたらすことを反映している。
【００６４】
[0075]３ヶ月目において、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着、並びに編組移植片の内径及び肉厚は、生体大動脈のものと同等であった。両方の移植片のタイプとも、残留する足場によって３ヶ月目において１０％の石灰化領域を示した。データによれば、ＰＧＳ押出移植片が急速に分解して大きな細胞浸潤をもたらすが、ＥＣＭ形成を誘発し、時間経過に伴う移植片の拡張を防止するためには、ＰＧＡ編組技術の実施のような機械的サポートが必要な場合があることが示唆される。
【００６５】
[0076]別の実施形態では、押出管腔体の実施形態の外部及び／又は内部を、押出後にディップコートなどによってコーティングすることができ、又はいくつかの実施形態では、別の材料の外側シェルと共押出することができる。いくつかの実施形態では、内腔表面と細胞とＰＧＳ材料との密な接触を可能にし、それにより導管の内壁で開始する生体組織の再生を促進するために、外表面のみをコーティングする。
【００６６】
[0077]コーティングは、内表面上のコーティングを回避するべき場合にはコーティングの適用前に管腔体を塞いだ状態で、押出管腔体の上か、押出管腔体に適用されたオーバーブレイド構造体の上か、又はその両方に適用することができる。いくつかの実施形態では、コーティングは、例えば、イソシアネートを浸漬、噴霧、又は他の形態で適用することによって達成することができるウレタンコーティングである。イソシアネートは、例えばヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）のような脂肪族イソシアネートであってよいが、いくつかの実施形態ではその代わりに、これも例として、例えばトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）又はメチレンジフェニルイソシアネート（ＭＤＩ）のような芳香族イソシアネートであってよい。ウレタン又は他の外側コーティングを使用することによって、破裂強度及び／又は縫合性を更に増強することができる。
【００６７】
[0078]ここでは主として血管移植片としての使用に好適な特性を達成するように構成された管腔体に関して記載するが、本発明はそのように限定されず、他の移植片構造物、並びに切除及び置換することが必要で、次に天然組織の内因性再生をサポートする任意の他の血管組織も生成させることができる。
【００６８】
[0079]血管移植片については、代表的な実施形態は、冠動脈バイパス移植片、動静脈移植片、脳動脈バイパス移植片、Blalock-Taussig（ＢＴ）シャント及び佐野シャントのような小児用シャント、大腿−膝窩動脈バイパス、大腿−大腿動脈バイパス、大動脈−両側大腿動脈バイパス、腋窩−両側大腿動脈バイパス、大腿−脛骨動脈バイパス、及び足背動脈バイパスのような末梢移植片として使用するために用いることができる。
【００６９】
[0080]代表的な実施形態による管腔体を使用することができる疾患／疾病としては、冠動脈疾患、心臓動脈瘤、高血圧、心臓発作、血管動脈瘤、腎不全、血管閉塞、糖尿病、及び臓器移植のいずれかを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００７０】
[0081]移植片に加えて、代表的な実施形態による管腔体を使用することができる他の管状組織としては、例えば、神経ガイド及び導管組織、リンパ管、胃腸管組織、並びに尿管、精管、及び卵管などの尿生殖路組織が挙げられる。
【００７１】
[0082]本発明を１以上の実施形態を参照して説明したが、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、その構成要素の代わりに均等物を使用することができることを理解すべきである。更に、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況又は材料を本発明の教示に適合させるために多くの修正を行うことができる。したがって、本発明は、本発明を実施するために企図されるベストモードとして開示される特定の実施形態に限定されないことが意図される。更に、特定されたすべての数値は、正確な値及び近似的な値が両方とも明確に特定されているように解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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