(57)【要約】  本発明は、オキサスピロサイクル誘導体およびその中間体を調製するための方法に関する。この方法は反応工程を減少させ、反応収率を改善し、単純で操作が容易であり、工業的な大規模生産に有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｄ１で表される化合物またはその塩を製造する方法であって、
【化１】
2020535177.tif 000065
式Ｄで表される化合物またはその塩のキラル分離工程を含み、キラル分離の方法は、好ましくは、クロマトグラフィー分離法または化学分離法であり、
【化２】
2020535177.tif 000066
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、アルキル、重水素化アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルエステル基、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２である方法。
【請求項２】
前記化学分離法で使用される分離剤は、塩基性キラル分離剤、好ましくは、Ｓ−フェニルエチルアミン、キニジン、シンコニジン、またはアルギニンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｅで表される化合物から式Ｄで表される化合物を調製する工程をさらに含み、反応条件は、好ましくは塩基性加水分解であり、
【化３】
2020535177.tif 000067
式中、Ｒは、請求項１において定義されるとおりである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｄ１で表される化合物は、以下に示される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【化４】
2020535177.tif 000068
【請求項５】
以下のように示される請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【化５】
2020535177.tif 000069
【請求項６】
式Ｄ１で表される化合物またはその塩。
【化６】
2020535177.tif 000070
式中、Ｒは、請求項１において定義されるとおりである。
【請求項７】
以下のように示される請求項６に記載の化合物。
【化７】
2020535177.tif 000071
【請求項８】
前記化合物の塩は、以下のように示される請求項６に記載の化合物。
【化８】
2020535177.tif 000072
式中、Ｍは、Ｓ−フェニルエチルアミン、キニジン、シンコニジン、またはアルギニン、好ましくはＳ−フェニルエチルアミンである。
【請求項９】
式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を製造する方法であって、
【化９】
2020535177.tif 000073
式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を、式Ｄで表される化合物またはその立体異性体から、１段階反応または２段階以上の反応を介して調製することを含み、
【化１０】
2020535177.tif 000074
Ｒは、請求項１において定義される通りであり、好ましくは以下の式である方法。
【化１１】
2020535177.tif 000075
【請求項１０】
以下のように示される、請求項９に記載の方法。
【化１２】
2020535177.tif 000076
式中、Ｒは請求項１において定義される通りであり、好ましくは以下の式である。
【化１３】
2020535177.tif 000077
【請求項１１】
式Ｂで表される化合物は、以下のとおりである請求項９または１０に記載の方法。
【化１４】
2020535177.tif 000078
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法のステップをさらに含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｃで表される化合物。
【化１５】
2020535177.tif 000079
式中、Ｒは請求項１において定義される通りであり、好ましくは以下の式である。
【化１６】
2020535177.tif 000080
【請求項１４】
以下のように示される、請求項１３に記載の化合物。
【化１７】
2020535177.tif 000081
【請求項１５】
式Ｉで表される化合物またはその塩を調製する方法であって、
式Ｄで表される化合物またはその立体異性体を反応させて式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を調製し、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を式Ａで表される化合物またはその立体異性体と反応させて式Ｉで表される化合物を得ることを含み、
【化１８】
2020535177.tif 000082
式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換され、
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは請求項１において定義されるとおりである方法。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法のステップ、または請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法のステップをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉで表される化合物は、以下のように示される請求項１５または１６に記載の方法。
【化１９】
2020535177.tif 000083
【請求項１８】
式Ｉで表される化合物は、以下のように示される請求項１５または１６に記載の方法。
【化２０】
2020535177.tif 000084
【請求項１９】
以下の反応式を有する、式ＩＩＩで表される化合物を製造する方法。
【化２１】
2020535177.tif 000085
【請求項２０】
以下の反応式を有する、式ＩＶで表される化合物を製造する方法。
【化２２】
2020535177.tif 000086
【請求項２１】
式Ｉで表される化合物の調製における、請求項６〜８、１３、および１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【化２３】
2020535177.tif 000087
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、請求項１５において定義されるとおりである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１７年９月２８日に出願された中国特許出願第ＣＮ２０１７１０８９６５５５．２号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、オキサスピロ環状誘導体およびその中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
術後疼痛は最も一般的な急性疼痛である。一般的に使用される薬物は、オピオイド、たとえば、フェンタニル、モルヒネ、ペチジン、オキシコドンなどであり、その鎮痛薬理活性は中枢神経系および消化管の細胞膜に発現するＧαｉタンパク質受容体（μオピオイド受容体、ＭＯＲ）を活性化し、神経線維の過分極を阻害することによって達成される。オピオイド受容体は重要な種類のＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、内因性オピオイドペプチドおよびオピオイド薬物が結合する標的である。活性化されたオピオイド受容体は、神経系免疫と内分泌系の調節に役割を果たす。現在、オピオイド薬は最も強く、最も一般的に使用されている中枢性鎮痛薬である。内因性オピオイドペプチドは、哺乳類において天然に存在するオピオイド様活性物質である。現在、既知の内因性オピオイドペプチドは、エンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン、およびノシセプチンに大別できる（非特許文献１）。中枢神経系には対応するオピオイド受容体、すなわちμ（ＭＯＲ）、δ（ＤＯＲ）、κ（ＫＯＲ）受容体などが存在し、ＭＯＲは内因性エンケファリンやモルヒネなどのオピオイド鎮痛薬の標的である。
【０００４】
オピオイド薬の長期使用は耐性、呼吸抑制および便秘などの副作用を引き起こす。これらの副作用はβ‐アレスチンの機能と密接に関係していることが実証されている。オピオイド薬の副作用を軽減するために、ＭＯＲ陰性β‐アレスチン配向リガンドに基づいて薬剤を設計することができ、それによりβ‐アレスチン介在性副作用を低減し、治療効果を増強する。選択的ＭＯＲ薬物として使用される本発明のオキサスピロ環状誘導体の研究において、トレベナ社は、アリールがベンジル位で置換されている場合、活性がより低いことを見出した（非特許文献２）。特許文献１（発行日２０１７年４月２０日）は、化学名を（１Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンとする、式（ＩＩＩ）で表される単一の立体配置を有するＭＯＲ化合物を開示している。当該化合物の調製方法を以下に示す。
【化１】
2020535177.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１７／０６３５０９号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１２９４９５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Pharmacol. Rev. 2007; 59: 88-123
【非特許文献２】J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この方法には、小バッチ生産、キラルクロマトグラフィーカラム精製を用いた後処理法、薄層クロマトグラフィー精製、低収率などの問題がある。化合物１９を調製するための収率は３５％にすぎず、化合物５ａを調製するために使用される還元剤ＤＩＢＡＬは危険かつ可燃性の試薬であり、プロセス中に多くの不純物が生成する。そのため、この方法は拡大された工業生産には適用できず、改善する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、式Ｄ１で表される化合物またはその塩を調製するための方法を提供する。
【化２】
2020535177.tif 000003
【０００９】
この方法は、式Ｄで表される化合物またはその塩のキラル分離工程を含み、キラル分離のための方法は好ましくはクロマトグラフィー分離法（たとえば、キラル高速液体クロマトグラフィーＨＰＬＣ）または化学分離法（たとえば、分離のためのキラル分離剤の使用）である。
【化３】
2020535177.tif 000004
【００１０】
ここで、Ｒは、アリールまたはヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３およびＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１１】
Ｒ３は、水素、アルキル、重水素化アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルエステル基、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１３】
ｍは、０、１、または２である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、キラル分離法で使用される分離剤は、塩基性キラル分離剤であり、Ｓ−フェニルエチルアミン、キニジン、シンコニジン、またはアルギニンでありうる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、キラル分離法で使用される分離剤は、Ｓ−フェニルエチルアミンである。
【００１６】
また、式Ｄ１で表される化合物またはその塩の製造方法は、式Ｅで表される化合物から式Ｄで表される化合物を製造する工程をさらに含み、反応条件は塩基性加水分解であることが好ましい。
【化４】
2020535177.tif 000005
【００１７】
ここで、Ｒは、式Ｄで表される化合物において定義されるとおりである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、加水分解反応に使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどからなる群から選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式Ｄ１で表される化合物は、以下のように示される。
【化５】
2020535177.tif 000006
【００２０】
その調製方法は、以下を含む。
【化６】
2020535177.tif 000007
【００２１】
いくつかの実施形態では、式Ｄ１で表される化合物またはその塩を調製するための方法は、以下を含む。
【化７】
2020535177.tif 000008
【００２２】
ここで、Ｒは、式Ｄで表される化合物において定義されるとおりである。
【００２３】
好ましい実施形態において、式Ｄ２で表される化合物またはその塩を調製するための方法は、以下を含む。
【化８】
2020535177.tif 000009
【００２４】
本開示はまた、式Ｄ１で表される化合物またはその塩を提供する。
【化９】
2020535177.tif 000010
【００２５】
ここで、Ｒは、上で定義した通りである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、式Ｄ１で表される化合物は、以下のように示される。
【化１０】
2020535177.tif 000011
【００２７】
いくつかの実施形態において、式Ｄ１で表される化合物の塩は、以下のように示される。
【化１１】
2020535177.tif 000012
【００２８】
ここで、Ｍは、Ｓ−フェニルエチルアミン、キニジン、シンコニジン、またはアルギニンである。
【００２９】
好ましい実施形態において、式Ｄ１で表される化合物の塩は、以下のように示される。
【化１２】
2020535177.tif 000013
【００３０】
本開示はまた、式Ｄで表される化合物をキラル分離剤Ｍと反応させて式Ｄ１−１で表される化合物を得ることを含む、式Ｄ１−１で表される化合物を調製するための方法を提供する。ここでキラル分離剤は、好ましくは塩基性キラル分離剤であり、より好ましくはＳ−フェニルエチルアミン、キニジン、シンコニジン、またはアルギニンである。
【化１３】
2020535177.tif 000014
【００３１】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で定義されるとおりである。
【００３２】
さらに、式Ｄ１−１で表される化合物の調製方法は、さらに以下を含む。
【化１４】
2020535177.tif 000015
【００３３】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で定義されるとおりである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒは、以下の式で表される。
【化１５】
2020535177.tif 000016
【００３５】
Ｍは、Ｓ−フェニルエチルアミンであり、その調製方法を以下に示す。
【化１６】
2020535177.tif 000017
【００３６】
さらに、調製方法は、さらに以下を含む。
【化１７】
2020535177.tif 000018
【００３７】
本開示はまた、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を、式Ｄで表される化合物またはその立体異性体から、１段階の反応または２段階以上の反応を介して調製することを含む、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を調製するための方法を提供する。
【化１８】
2020535177.tif 000019
【００３８】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義される通りであり、好ましくは以下の式である。
【化１９】
2020535177.tif 000020
【００３９】
いくつかの実施形態において、式Ｂによって表される化合物は、以下のように示される。
【化２０】
2020535177.tif 000021
【００４０】
その調製方法は、以下を含む。
【化２１】
2020535177.tif 000022
【００４１】
当技術分野では、カルボキシル基を含有する化合物を還元してアルデヒド基を含有する化合物を得るための多くの周知の方法があり、通常、アルデヒド基を含有する化合物は１段階反応、２段階反応、または３段階以上の反応によって調製される。アルデヒド基を含有する化合物は、好ましくは本開示における２段階反応によって調製される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を調製するための方法は、以下を含む。
【化２２】
2020535177.tif 000023
【００４３】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義される通りであり、好ましくは以下の式である。
【化２３】
2020535177.tif 000024
【００４４】
好ましくは、いくつかの実施形態において、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体は、以下のように示される。
【化２４】
2020535177.tif 000025
【００４５】
その調製方法は、以下を含む。
【化２５】
2020535177.tif 000026
【００４６】
ここで、Ｒは、好ましくは以下の式である。
【化２６】
2020535177.tif 000027
【００４７】
いくつかの実施形態において、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体は、以下のように示される。
【化２７】
2020535177.tif 000028
【００４８】
その調製方法は、以下を含む。
【化２８】
2020535177.tif 000029
【００４９】
さらに、いくつかの実施形態では、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を調製するための方法は、以下を含む。
【化２９】
2020535177.tif 000030
【００５０】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義されるとおりである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を調製するための方法は、式Ｄ１で表される化合物またはその塩を調製するための前述の方法の工程をさらに含む。
【００５２】
いくつかの他の実施形態において、式Ｂによって表される化合物またはその立体異性体は、Ｂ１である。
【化３０】
2020535177.tif 000031
【００５３】
その調製方法は、以下を含む。
【化３１】
2020535177.tif 000032
【００５４】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義されるとおりである。
【００５５】
いくつかの他の実施形態において、式Ｂによって表される化合物またはその立体異性体は、以下のように示される。
【化３２】
2020535177.tif 000033
【００５６】
その調製方法は、以下を含む。
【化３３】
2020535177.tif 000034
【００５７】
また、本開示は、式Ｃで表される化合物を提供する。
【化３４】
2020535177.tif 000035
【００５８】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義される通りであり、好ましくは以下の式である。
【化３５】
2020535177.tif 000036
【００５９】
いくつかの実施形態において、式Ｃによって表される化合物は、以下のように示される。
【化３６】
2020535177.tif 000037
【００６０】
式中、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義される通りであり、好ましくは以下の式である。
【化３７】
2020535177.tif 000038
【００６１】
いくつかの実施形態において、式Ｃによって表される化合物は、以下のように示される。
【化３８】
2020535177.tif 000039
【００６２】
本開示はまた、式Ｃで表される化合物を調製するための方法を提供する。
【化３９】
2020535177.tif 000040
【００６３】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義されるとおりである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式Ｃによって表される化合物は、以下のように示される。
【化４０】
2020535177.tif 000041
【００６５】
その調製方法は、以下を含む。
【化４１】
2020535177.tif 000042
【００６６】
いくつかの実施形態において、式Ｃ１によって表される化合物を調製するための方法は、式Ｄ１によって表される化合物を調製するための前述の方法の工程をさらに含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式Ｃ１で表される化合物を調製するための方法は、以下を含む。
【化４２】
2020535177.tif 000043
【００６８】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義されるとおりである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式Ｃで表される化合物が以下のように示される
【化４３】
2020535177.tif 000044
【００７０】
その調製方法は、以下を含む。
【化４４】
2020535177.tif 000045
【００７１】
いくつかの実施形態において、式Ｃ２によって表される化合物を調製するための方法は、式Ｄ−１によって表される化合物を調製するための前述の方法の工程をさらに含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式Ｃ２で表される化合物を調製するための方法は、以下を含む。
【化４５】
2020535177.tif 000046
【００７３】
本開示はまた、式Ｄで表される化合物またはその立体異性体を反応させて式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を得て、そして式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を式Ａで表される化合物またはその立体異性体と反応させて式Ｉで表される化合物を得ることを含む、式Ｉで表される化合物またはその塩を調製するための方法を提供する。
【化４６】
2020535177.tif 000047
【００７４】
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、置換基は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、式Ｄ１によって表される化合物で定義されるとおりである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式Ｉで表される化合物またはその塩を調製するための方法は、さらに以下を含む。
【化４７】
2020535177.tif 000048
【００７６】
ここで、Ｒは、式Ｄ１で表される化合物において定義されるとおりである。
【００７７】
さらに、式Ｉで表される化合物またはその塩の調製方法は、さらに以下を含む。
【化４８】
2020535177.tif 000049
【００７８】
いくつかの実施形態では、式Ｉで表される化合物またはその塩を調製するための方法は、式Ｄ１で表される化合物またはその塩を調製するための前述の方法の工程をさらに含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式Ｉで表される化合物またはその塩を調製するための方法は、式Ｂで表される化合物またはその立体異性体を調製するための前述の方法の工程をさらに含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式Ｉによって表される化合物は、以下のように示される。
【化４９】
2020535177.tif 000050
【００８１】
その調製方法は、以下を含む。
【化５０】
2020535177.tif 000051
【００８２】
さらに、式ＩＩで表される化合物の調製方法は、以下を含む。
【化５１】
2020535177.tif 000052
【００８３】
いくつかの実施形態において、式Ｉによって表される化合物は、以下のように示される。
【化５２】
2020535177.tif 000053
【００８４】
その調製方法は、以下を含む。
【化５３】
2020535177.tif 000054
【００８５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩで表される化合物を調製するための方法は、以下を含む。
【化５４】
2020535177.tif 000055
【００８６】
好ましくは、式ＩＩＩで表される化合物を調製する方法は、以下を含む。
【００８７】
ステップ１：中間体Ｄ−１の合成
式（Ｅ）で表される化合物を有機溶媒中で塩基と反応させて加水分解し、式Ｄ−１で表される化合物を得る。塩基性条件は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはアンモニア水である。
【００８８】
ステップ２：中間体Ｄ２−１の合成
式Ｄ−１で表される化合物をアルコール溶媒中でキラル分離剤と反応させて、式Ｄ２−１で表される化合物を得る。キラル分離剤は、好ましくは塩基性キラル分離剤、より好ましくはＳ−フェニルエチルアミン、キニジン、シンコニジン、またはアルギニンであり、アルコール溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、またはイソプロパノールである。
【００８９】
ステップ３：中間体Ｄ２の合成
式Ｄ２−１で表される化合物を塩基性条件下で開裂させて、式Ｄ２で表される化合物を得る。塩基性条件は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはアンモニア水である。
【００９０】
ステップ４：中間体Ｃ２の合成
式Ｄ２で表される化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、および４−ジメチルアミノピリジンとを塩基性条件下で反応させて、式Ｃ２で表される化合物を得る。塩基性条件は、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルアミンである。
【００９１】
ステップ５：中間体Ｂ２の合成
式Ｃ２で表される化合物を還元剤と反応させて、式Ｂ２で表される化合物を得る。還元剤は、好ましくは、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
【００９２】
ステップ６：式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
式Ｂ２で表される化合物を式Ａ１で表される化合物と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式Ｉで表される化合物は、以下のように示される。
【化５５】
2020535177.tif 000056
【００９４】
その調製方法は、以下を含む。
【化５６】
2020535177.tif 000057
【００９５】
いくつかの実施形態では、式ＩＶで表される化合物を調製するための方法は、以下を含む。
【化５７】
2020535177.tif 000058
【００９６】
本開示はまた、式Ｉで表される化合物の調製における、式Ｄ１で表される化合物、式Ｃで表される化合物、またはその塩の使用を提供する。
【化５８】
2020535177.tif 000059
【００９７】
いくつかの実施形態において、式Ｉによって表される化合物は、以下のように示される。
【化５９】
2020535177.tif 000060
【００９８】
いくつかの実施形態において、式Ｉによって表される化合物は、以下のように示される。
【化６０】
2020535177.tif 000061
【００９９】
本開示はまた、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶによって表される化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、上記の実施形態に記載される工程、および、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶによって表される化合物を酸と反応させて、これらの化合物の薬学的に許容される塩を得る工程、を含む。酸は、有機酸または無機酸、好ましくは有機酸であり、有機酸は、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群、好ましくはフマル酸から選択され、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸からなる群より選択される。
【０１００】
〔用語〕
本開示における「ハロゲンまたはハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを指す。
【０１０１】
本開示における「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、たとえば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」などを含む。具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本開示における「アルケニル」は少なくとも１個の二重結合および２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐基を指し、たとえば、「Ｃ２−６アルケニル」、「Ｃ２−４アルケニル」などを含む。アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本開示における「ハロアルキル」は、「アルキル」に結合した１個以上の水素原子を１個以上の「ハロゲン原子」で置換することによって誘導される基を指す。「ハロゲン原子」および「アルキル」は、上記で定義したとおりである。
【０１０４】
本開示における「ヒドロキシルアルキルまたはヒドロキシアルキル」は、「アルキル」に結合した１つ以上の水素原子を１つ以上の「ヒドロキシル」で置換することによって誘導される基を指す。「アルキル」は、上記で定義したとおりである。
【０１０５】
本発明における「アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、またはアルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｏ−、ハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、またはアルキル−Ｓ（Ｏ）２−の形態の置換基をいう。ここで「アルキル、ハロアルキル」は、上記で定義したとおりである。
【０１０６】
本開示における「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【０１０７】
本開示における「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなど、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキセニルが挙げられる。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環、および架橋環を含有するシクロアルキルを含む。
【０１０８】
本発明における「アリール」は、共役π電子系、好ましくは６〜１０員アリール、より好ましくはフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはフルオレニル、最も好ましくはフェニルを有する、炭素原子のみを環原子として有する６〜１４員の単環または多環縮合環（すなわち、系中の各環は別の環と隣り合う炭素原子対を共有する。）を指す。
【０１０９】
本開示における「ヘテロシクリル」は、３〜２０個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の単環または多環炭化水素置換基を指す。ここで、少なくとも１個の環原子は、ヘテロ原子、たとえば、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、残りの環原子は、Ｃである。場合により、環構造を構成する環原子（たとえば、Ｃ、ＮまたはＳ）は、酸化されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子または５〜１２個の環原子（ここで、１〜４個の環原子はヘテロ原子である。）を含み、より好ましくは、ヘテロシクリルは、３〜８個の環原子、最も好ましくは５〜６個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環、または架橋環を含有するヘテロシクリルが含まれる。
【０１１０】
本発明における「ヘテロアリール」は、環原子として１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１４員アリール基を指し、残りの環原子はＣであり、ヘテロ原子はＯ、Ｓ、またはＮを含み、ヘテロアリールは好ましくは５〜１０員ヘテロアリール、より好ましくは５〜６員ヘテロアリールである。具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、インドリニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、アザシクロヘプタトリエニル、１，３−ジアザシクロヘプタトリエニル、アザシクロオクタテトラエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールはまた、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルに縮合されうる。
【０１１１】
なお、本開示手段では「Ｃ、Ｎ、Ｓが酸化される」とは、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２を形成することを意味するものとする。
【０１１２】
本発明における「アルコール溶剤」とは「Ｃ１−６アルキル」に結合した１個以上の水素原子を１個以上の「ヒドロキシル」で置換することによって誘導される基をいう。「ヒドロキシル」および「Ｃ１−６アルキル」は、上で定義した通りである。具体的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノール、またはトリフルオロエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本開示に記載の「立体異性」は、立体配置異性と立体配座異性とに分類される。立体配置異性は、さらに、シス−トランス異性と光学異性（またはエナンチオ異性）とに分類される。立体配座異性とは、特定の配置を有する有機分子（一般的にはアルカンおよびシクロアルカン）において、単一のＣ−Ｃ結合の回転または歪みが、原子または原子群の異なる空間配置をもたらす立体異性体の形態である。シクロヘキサンにおけるいす型および舟型の配座が例示される。「光学異性体（またはエナンチオマー）」は、本開示の化合物が１つ以上の不斉中心を有し、したがって、ラセミおよびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および単一のジアステレオマーでありうることを意味する。本開示の化合物は、それぞれ独立して２つの光学異性体をもたらす不斉中心を有する。本開示の範囲は、全ての可能な光学異性体およびジアステレオ異性体混合物、ならびに純粋または部分的に純粋な化合物を含む。本開示の化合物がアルケン二重結合を有する場合、特に明記しない限り、本開示の化合物はシス異性体およびトランス異性体を含む。本開示の化合物は、１つ以上の二重結合シフトに起因して異なる水素結合部位を有する互変異性体の形態で存在しうる。たとえば、ケトンおよびそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。様々な互変異性体およびそれらの混合物はすべて、本開示に含まれる。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、メソマー、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピメリド、およびそれらの混合物は、本開示の範囲に入る。
【０１１４】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフトを１０〜６（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲはBruker AVANCE-400核磁気共鳴分光計によって測定し、測定のための溶媒は重水素化試薬であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【０１１５】
ＭＳは、FINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計（製造者: Thermo、型式: Finnigan LCQ advative MAX）によって測定した。
【０１１６】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、カラム充填物としてオクタデシルシラン結合シリカゲルを用いて、Agilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー分光計および Waters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー分光計で測定した。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
〔好ましい実施例の詳細な説明〕
以下の実施形態は、本開示をさらに例示するが、本開示はそれに限定されない。
【０１１８】
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）アセトニトリル（式（Ｅ１）で示される。）は、特許文献２（２０１２年９月２７日発行）に開示された方法に従って調製されたものである。
【化６１】
2020535177.tif 000062
【０１１９】
（実施例１）
（１Ｓ，４Ｓ）‐４‐エトキシ‐Ｎ‐（２‐（（Ｒ）‐９‐（ピリジン‐２‐イル）‐６‐オキサスピロ［４．５］デカン‐９‐イル）エチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐アミンの調製
【化６２】
2020535177.tif 000063
【０１２０】
ステップ１：中間体（Ｄ−１）の合成
式（Ｅ１）で表される化合物（２５ｇ）、水酸化カリウム（２２．４ｇ）、およびエチレングリコール（１５０ｍＬ）を混合し、１５０℃で１６時間撹拌した後、反応を停止した。反応溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ ×２）で抽出した。水相を３Ｍ塩酸でｐＨ＝６〜７に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（２６．１ｇ、淡黄色油状物）を９７．４％の収率および９２％のＨＰＬＣ純度で得た。
【０１２１】
ステップ２：中間体（Ｄ２−１）の合成
式（Ｄ−１）で表される化合物（２８ｇ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃に昇温した。分離剤Ｓ−フェニルエチルアミン（６．２ｇ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、得られたＳ−フェニルエチルアミン溶液を５０℃で上記溶液に滴下した。混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで、混合物を自然に１０℃に冷却し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、濾過ケーキを洗浄して、９６．７％のｅｅ値を有する生成物（１３ｇ、固体）を得た。
【０１２２】
再結晶：１３ｇの固体を無水エタノール（８０ｍＬ）に加え、加熱還流し、６時間撹拌した。次いで、混合物を１０℃に自然冷却し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、フィルターケーキを洗浄し、乾燥させて、ｅｅ値９９．０％の生成物（１０．６ｇ）を得た。
【０１２３】
ステップ３：中間体（Ｄ２）の合成
ＫＯＨ（２．１８ｇ）を水（１２０ｍＬ）に溶解した後、式（Ｄ２−１）で表される化合物を溶液に溶解した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝６〜７に調整し、次いでジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、収率５０％、ｅｅ値９９．４％の生成物（７ｇ）を得た。
【０１２４】
MS m/z (ESI): 276.71 [M+H]+, 298.68 [M+Na]+
【０１２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.51(m, 1H), 7.73-7.77(m, 1H), 7.51-7.53(d, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 3.73-3.84(m, 2H), 2.78-2.81(d, 1H), 2.58-2.63(m, 1H), 2.53-2.56(d, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 1.98-2.02(d, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.61-1.65(m, 1H), 1.39-1.58(m, 4H), 1.14-1.19(m, 1H), (m, 1H), (m, 1H)
【０１２６】
ステップ４：中間体（Ｃ２）の合成
ジクロロメタン（８．５ｋｇ）を反応フラスコに添加し、次いで原料（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）酢酸（３５０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４８．８ｇ）、ＥＤＣＩ（２９２．３ｇ）、およびＤＭＡＰ（１５．５ｇ）を撹拌下で添加した。混合物を１５〜２５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（４９２．４ｇ）を添加した。次いで、混合物をアルゴン保護下、室温で１６〜１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２．８ｋｇ）を反応溶液に加え、得られた混合物を５〜１０分間撹拌し、分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２．８ｋｇ×２）および飽和ブライン（２．７ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、次いでジクロロメタン（２．５ｋｇ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、９２．０％の収率で油状物（３７２．０３ｇ）を得た。
【０１２７】
MS m/z (ESI): 319.1 [M+H]+, 341.3 [M+Na]+
【０１２８】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.51(m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 3.63-3.66(m, 2H), 3.47(s, 3H), 2.86-2.88 (d, 3H), 2.62-2.65 (d, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.36-2.39(d, 1H), 1.96-2.00 (d, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 4H), 1.03-1.07 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H)
【０１２９】
ステップ５：中間体（Ｂ２）の合成
式（Ｃ２）で表される化合物（３３４．４ｇ）を反応フラスコ中のトルエン（２．２ｋｇ）に溶解した。溶液を−４５〜−３５℃に冷却し、アルゴンでパージし、次いで、温度を−４５〜−３５℃の間に維持しながら、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（３４８．７６ｇ）を滴下した。添加終了後、−４５〜−３５℃で３〜４時間撹拌した後、−４５〜−３５℃で１０％クエン酸水溶液（１ｋｇ）を添加した。次に濃塩酸溶液を添加してｐＨを２〜３に調整し、続いて酢酸エチル（１．８ｋｇ）を添加した。混合物を撹拌し、分離するまで放置した。水相を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１１〜１３に調整し、次いでジクロロメタン（３．３ｋｇ×２）で抽出した。合わせたジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム溶液（２．７ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン（３．３ｋｇ）を添加した。混合物を減圧下で再び濃縮して淡赤色油状物を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１３０】
ステップ６：式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
上記油状物を反応フラスコに加え、ジクロロメタン（８．５ｋｇ）および式（Ａ１）で表される化合物（１３４．５６ｇ）を加えた。混合物を２〜３時間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７３．８６ｇ）を添加した。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液（２．６６ｋｇ）を添加した。次に、混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝１１〜１３に調整し、分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２．８３ｋｇ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２．７４ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、次いでアセトニトリル（１２０ｇ）を加えた。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌して結晶化させ、次いで濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、６８．０％の収率で生成物（２０６．８７ｇ）を得た。
【０１３１】
MS m/z (ESI): 435.3 [M+H]+
【０１３２】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.82-2.85 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.39-2.41 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H), 1.27 (m, 3H)
【０１３３】
（実施例２）
【化６３】
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【０１３４】
ステップ１：中間体（Ｄ−１）の合成
式（Ｅ１）で表される化合物（１３．５ｋｇ、１．０当量）、水酸化カリウム（２．６ｋｇ、２．０当量）およびエチレングリコール（１３５Ｌ、１０ｖｏｌ）を混合し、１１０℃に加熱し、２４時間撹拌した後、反応を停止した。混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、次いでジクロロメタン（２６Ｌ）を残渣に添加し、混合物を溶解のために撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液（５Ｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１３ｋｇ、黄色油状物）を９０％の収率および９５％のＨＰＬＣ純度で得た。
【０１３５】
ステップ２：中間体（Ｄ２−１）の合成
前工程から得られた生成物（１３ｋｇ）をエチレングリコール（６５Ｌ、５ｖｏｌ）に溶解し、温度を５０℃に上げた。分離剤Ｓ−フェニルエチルアミン（５．７ｋｇ、１．０当量）をエチレングリコール（１Ｌ）に溶解し、得られたＳ−フェニルエチルアミン溶液を５０℃で上記溶液に滴下した。混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。その後、室温まで自然冷却し、固体を析出させた。混合物を濾過し、濾過ケーキを洗浄して、生成物（６６００ｇ、固体）を得た。
【０１３６】
再結晶：６６００ｇの固体をエチレングリコール（３Ｌ）に添加し、加熱還流し、６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に自然冷却し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、フィルターケーキを洗浄し、乾燥させて、ｅｅ値９９．０％の生成物（４７００ｇ）を得た。
【０１３７】
ステップ３：中間体（Ｄ２）の合成
４７００ｇの固体を水に溶解し、次いで１．２当量の水酸化カリウムを添加し、混合物を溶解のために撹拌した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０Ｌ×３）で抽出した。有機相を単離し、水相を塩酸でｐＨ＝６〜７に調整した。次いで、水相をＤＣＭ（３０Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、ｅｅ値９９．４２％、純度９９％の生成物２００ｇを得た。
【０１３８】
以上、本開示の特定の実施形態について説明したが、当業者であれば、これらは例示のための例に過ぎず、本開示の原理および内容から逸脱することなく、実施形態に様々な修正および変更を加えることができることを理解されたい。したがって、本開示の範囲は、本明細書に添付された特許請求の範囲に定義されるとおりである。
【国際調査報告】
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