(57)【要約】本発明は、対象におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は寛解における、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体、例えば、ビス（マルトラト）オキソバナジウム（ＢＭＯＶ）等の使用に関する。さらに詳細には、本発明は、心的外傷によって誘発される等の、ストレスを受けている対象における高血糖の寛解における使用のための生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体に関し、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体は、心的外傷が、対象に与えられる前に、前記対象に投与される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減において使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む並びに薬学的に許容される添加剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項２】
患者がストレスを受ける前に、医薬組成物が、患者に投与される、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
代謝異常が、高血糖を含み、好ましくは、代謝異常が、高血糖である、請求項１又は２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体が、ビス（マルトラト）オキシドバナジウム（ＢＭＯＶ）又はビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）（ＢＥＯＶ）であり、好ましくは、ＢＭＯＶである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が、単独の有効医薬成分として、ＢＭＯＶ若しくはＢＥＯＶを含む、又は医薬組成物が、有効医薬成分として、ＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
【請求項６】
患者がストレスを受ける前に、９６ｈ〜０ｈの間の時点で、患者がストレスを受ける前に、好ましくは、７２ｈ〜１ｈの間の時点で、より好ましくは、４８ｈ〜２ｈの間の時点で、最も好ましくは、２４ｈ〜３ｈの間の時点で少なくとも１回、患者に投与される、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
ストレスが、心的外傷、例えば、外科手術によって引き起こされる心的外傷、医療処置により引き起こされる心的外傷、医原性の損傷により引き起こされる心的外傷である、及び／又は患者が受けるストレスが、感染症、１種又は複数の医薬（複数可）の投与、生命を脅かす状態による長期若しくは短期の急性の心理ストレス、例えば、潜在的に生命を脅かす状態及び事故などのうちいずれか１種又は複数によって引き起こされる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
【請求項８】
生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物が、患者に経口投与され、又は患者に静脈内投与され、又は腹腔内投与され、又は筋肉内投与され、又は皮内投与され、好ましくは、患者に静脈内投与又は皮内投与又は腹腔内投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
【請求項９】
水溶液であり、好ましくは、医薬組成物ｍｌ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの間、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの間、より好ましくは、ｍｌ当たり生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約２ｍｇを含む水溶液である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体が、ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶ又はその組合せであり、好ましくは、ＢＭＯＶである、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が、リン酸緩衝生理的食塩水を含み、前記リン酸緩衝生理的食塩水が、ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ１．８６ｇ／ｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ９．５０ｇ／ｌ及びＮａＣｌ４．４０ｇ／ｌを含み、好ましくは、前記薬学的に許容される添加剤が、ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ約１．８６ｇ／ｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ約９．５０ｇ／ｌ及びＮａＣｌ約４．４０ｇ／ｌからなるリン酸緩衝生理的食塩水からなる、請求項９又は１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物が、患者に経口投与され、前記医薬組成物が、経口投与用のカプセル、錠剤、丸剤、又は水溶性粉末として提供される、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の単一用量が、患者に投与される、又は用量レジメンが、１２ｈ〜４８ｈの間当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の少なくとも２回投与量、好ましくは、１６ｈ〜２４ｈの間の２回投与量の患者への投与である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
患者に投与される生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の投与量が、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの間、好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体０．１ｍｇ〜１５ｍｇの間、より好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約０．１５ｍｇ〜１０ｍｇの間、最も好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約０．５ｍｇ〜２．５ｍｇの間を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
患者がストレスを受ける期間において、患者に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物の第１の単一用量が、患者がストレスを受ける９６ｈ〜１０ｈ前の間、好ましくは、７２ｈ〜１２ｈ前の間、より好ましくは、４８ｈ〜１４ｈ前の間、最も好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第２の単一用量が、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、５ｈ〜３ｈ前の間の時点で、患者に投与され、好ましくは、前記第１の単一用量が、２４ｈ〜１６ｈ前の間で投与され、前記第２の単一用量が、患者がストレスを受ける約３ｈ前に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物の第１の単一用量が、患者がストレスを受ける９６ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、７２ｈ〜１ｈ前の間、より好ましくは、４８ｈ〜２ｈ前の間、最も好ましくは、２４ｈ〜３ｈ前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第２の単一用量が、患者がストレスを受ける期間中、患者に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物の第１の単一用量が、患者がストレスを受ける、９６ｈ〜１０ｈ前の間、好ましくは、７２ｈ〜１２ｈ前の間、より好ましくは、４８ｈ〜１４ｈ前の間、最も好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第２の単一用量が、患者がストレスを受ける、８ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、５ｈ〜３ｈ前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第３の単一用量が、患者がストレスを受ける期間中、患者に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
水溶液として又は例えば、散剤、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの、固形剤形として提供され、医薬組成物の投与量が、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの間で、好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を約０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
水溶液として又は例えば、散剤、錠剤、丸剤、及びカプセルなどのような固形剤形として提供され、医薬組成物の投与量が、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの間で含み、医薬組成物の投与量を、前記患者に投与することによって、前記患者において、血漿曝露レベルが、元素状態のバナジウム２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、又は好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの間で提供される、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
【請求項２１】
患者が受けるストレスが、心的外傷、例えば、外科手術によって引き起こされる心的外傷、医療処置により引き起こされる医学的な心的外傷、医原性の損傷により引き起こされる心的外傷などである、及び／又は患者が受けるストレスが、感染症、１種又は複数の医薬（複数可）の投与、生命を脅かす状態による長期若しくは短期の急性の心理ストレス、例えば、潜在的に生命を脅かす状態及び事故などのうちいずれか１種又は複数によって引き起こされる、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
【請求項２２】
患者がストレスを受ける期間中の患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける３ｈ〜０分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者が、ストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約１００％未満、好ましくは、約６５％未満、より好ましくは、約３０％未満、最も好ましくは、約６％未満である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
【請求項２３】
患者がストレスを受ける期間の最初の１〜８時間の間、好ましくは、患者がストレスを受ける期間の最初の約３時間の間、患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける３ｈ〜０分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者が、ストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約１００％未満、好ましくは、約６５％未満、より好ましくは、約３０％未満、最も好ましくは、約６％未満である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
患者がストレスを受ける期間の最初の１〜８時間の間、好ましくは、患者がストレスを受ける期間の最初の約３時間の間、患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける３ｈ〜０分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者がストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約−２５％〜約１００％の間、好ましくは、約０％〜約７５％の間、より好ましくは、約５％〜約６５％の間、最も好ましくは、約３０％である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
患者に与えられるストレスが、外科手術、例えば、心臓外科手術、切断手術、腫瘍切除手術、脳手術、移植手術、止血の回復に関連する手術、骨折の治療に関連する外科手術、臓器若しくは骨の再建に関連する外科手術、例えば、臀部移植手術、血管外科手術、バイパス手術、創傷の閉鎖、皮膚、骨、臓器、組織、動脈、静脈への傷害の治療、医療処置、医原性の損傷、感染症、１種又は複数の医薬（複数可）の投与、急性の心理ストレス、事故などのうちのいずれか１つ又は複数の間で起こる心的外傷によって引き起こされるストレスである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の少なくとも２回投与量を含む容器を備える部品のキットであって、ストレスを受けるようになる患者においてストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は軽減において、前記容器中に提供される、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の使用のための指示をさらに備える、部品のキット。
【請求項２７】
生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、好ましくは、ＢＭＯＶを含む医薬組成物の単一用量を含む第１の容器並びに生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、好ましくは、ＢＭＯＶを含む医薬組成物の単一用量を含む第２の容器を備える、請求項２６に記載の部品のキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、対象におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は寛解における、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体、例えば、ビス（マルトラト）オキシドバナジウム（ＢＭＯＶ）等の使用に関する。さらに詳細には、本発明は、心的外傷によって誘発される等の、ストレスを受けている対象における高血糖の寛解における使用のための生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体に関し、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体は、心的外傷が対象に与えられる前に、前記対象に投与される。さらに、本発明は、心的外傷を有する対象における高血糖の予防における使用のための生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体に関し、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体は、対象が心的外傷を有する前に、前記対象に投与される。一実施形態では、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体は、外科手術に関連した心的外傷によって誘発される高血糖の予防又は寛解のために、前記ヒト対象が、外科手術を受ける０〜９６時間前に、好ましくは、２〜２４時間前に、ヒト対象に投与される。本発明の部分は、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体が、かかる化合物又は複合体が投与される患者における、バナジル又はバナジン酸塩の出発素材であることである。
【発明の背景】
【０００２】
代謝異常は、対象に曝露されたストレスの重要及び一般的な特徴である。対象において代謝異常を誘発するかかるストレスの例としては、外傷に関連したストレス、身体の照射への曝露、例えば、がんの治療における放射線療法等、及び例えば、身体の（一部）の撮像の目的のための造影液又は造影剤の対象への投与である。例えば、心的外傷が、対象、例えば、ヒト対象等において与えられるとき、血漿中の代謝性異常が同定され、この異常は、心的外傷によって引き金が引かれ、例えば、ショック、例えば、出血性ショック等によりさらに引き金が引かれる。異化反応、アシドーシス及び高血糖に伴う代謝産物の変質は、同定されている。例えば、心的外傷は、重度代謝異常の引き金を引き、その結果、グルコースレベルを上昇させ、最終的に、その中でもとりわけ、かかるストレス性の事象を経験している対象の血漿中の高血糖をもたらすおそれがある。ストレス後の生化学的不均衡、例えば、心的外傷に関連したストレスなどの従来の測度によって、患者の転帰と相関することが示されている。異化反応、アシドーシス、及び結果として生じる高血糖に伴うインスリン抵抗性は、心的外傷後の二次的損傷に寄与する、定義された代謝表現型（代謝型）の例である。
【０００３】
ストレス高血糖（ストレス糖尿病又は損傷の糖尿病とも呼ばれる）は、病気又は心的外傷のストレスによる血糖の一過性の上昇を意味する。かかる高血糖は、心的外傷を受けている患者又は例えば、患者において心的外傷を与える外科手術、放射線療法、感染症の獲得、医薬の投与、精神的ストレスを受けた患者における重要な課題である。高血糖は、罹患率及び死亡率の増加と関係することが示されている。述べた通り、例えば、心的外傷患者における高血糖は、ストレスに対する異化亢進の応答により引き起こされる。ストレス誘発性高血糖は、血糖値の上昇に苦しむ患者において、多数の健康を脅かす影響の根底となる。高血糖は、例えば、両方のカルシウム不均衡の増悪及びニューロン中の活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積が関与し、アポトーシスを増加させ；嫌気的エネルギー産生を増幅させ、乳酸アシドーシスを引き起こし、これは、境界域においてニューロンにさらにストレスを加え；一酸化窒素（ＮＯ）の利用能を低下させることにより虚血性脳卒中後血液灌流を減少させ、これは、血管拡張の決定的なメディエーターであり；脳卒中後に炎症応答を増強し、浮腫、及び血液脳関門の破壊による出血並びに白質の分解を引き起こし、これによって、機能的帰結の低下がもたらされる。
【０００４】
手術患者は、異化亢進のストレス応答に関連した高血糖を一般に発現し、これによって、グルコース産生が増加され、インスリン抵抗性が引き起こされる。高血糖が、転帰の悪化と関係するが、インスリン注入による高血糖の治療は、一貫した利益をもたらさない。死亡率の低下及び比較的に厳重なグルコース制御の他の利点が示唆される、第１の結果にもかかわらず、さらなる調査では、利益がまったく同定されず又は高血糖が、インスリンにより積極的に治療された場合、死亡率が増加した。これらの相反するデータのため、転帰を改善する最適なグルコース濃度は、知られていない。しかしながら、低血糖が、強化インスリン療法の望ましくない合併症であることは一致しており、避けるべきである。さらに、転帰の悪化についての関連するリスクの増加のために、グルコースの可変性の増加のリスクは認識される。
【０００５】
ストレス高血糖は、高張性脱水症を伴う患者において、カテコールアミンレベルの上昇（例えば、エピネフリンによる急性喘息の救急治療部の処置後）を伴う患者において、コルチコステロイド又は成長ホルモンのようなホルモンレベルの増加を伴う患者において、及び失血、心的外傷又は身体的な若しくは感染性の発作後の心拍数の増加及び／又は血圧の低下を伴う患者において、特に共通しているが、例えば、虚血性ストレス、例えば、脳卒中等、より多くの例がある。ストレス高血糖は、外科手術後に術後感染性合併症についてのリスクを増加させる。例えば、急性心筋梗塞に罹患している対象は、血糖値が、１８０ｍｇ／ｄＬを超えて存在し得、高レベルは、うっ血性心不全又は心原性ショックのリスクの増加を伴う。さらに、急性脳卒中、すなわち、脳卒中の急性期は、高血糖を伴い、高血糖は、非糖尿病患者における転帰不良の予測因子として確立されている。入院患者の場合、高血糖は、集中治療室における入院中の死亡率の独立的なマーカーであっただけでなく、一般病棟に入院した患者における独立的なマーカーであったことがやはり明らかになっている。全死亡率は、糖尿病患者（３％）及び正常血糖の患者（１．７％）においてよりも、かかる高血糖を伴う患者（１６％）において有意に高い。
【０００６】
重症の病気の間、ストレス高血糖を経験している人は、その後数年間に糖尿病を発生する３倍のリスクがあり、これは、重大な病気の生存者において糖尿病についてのスクリーニングに適している。
【０００７】
ストレスに曝露された対象、例えば、手術患者等における高血糖の発生に関する及び手術患者における非常に厳重なグルコースレベル管理による低血糖のその後の発生についてのリスクに関する上記の概略した問題から、心的外傷が与えられる患者における高血糖の治療に関するケアの現在の標準が、決して最適でないことは明らかである。かかる対象が、代謝異常を誘発するストレスを受けている間、又はその後まもなく、ケアの現在の標準は、対象の血液中のグルコースレベルの管理にさらに集中するため、したがって、ほとんどの場合における血液中のグルコースレベルの管理は、既存の高血糖の治療に関する。
【０００８】
したがって、代謝性の変質及び患者の健康へのストレス−及び心的外傷によって誘発される処置の重症度に合わせて仕立てられた治療戦略を設計するように、ストレスが誘発される患者、例えば、患者に心的外傷を与える外科手術を受けた患者において、代謝異常を制限する治療の様式を開発するための必要性が高い。特に、心的外傷の結果としての高血糖の甚大な結果は、高い注目を要し、したがって、特に、心的外傷、例えば、外科手術に関連する心的外傷を受けた患者における高血糖の課題の解決は、大いに必要とされる。
【発明の概要】
【０００９】
患者におけるストレス誘発性代謝異常に関連する高血糖の管理のためのケアの現在の標準は、患者が、ストレス、例えば、病気に関連する又は外科的手段の間心的外傷に関連するストレスに曝露され始めた後、患者における血糖値の低下に焦点を合わせている。次いで、既にストレスを与えられた高血糖の治療は、グルコースレベルが患者の血液中で正常に低下する前の高血糖状態により患者において既に引き起こされた損傷のリスクを有する、及び／又はグルコースレベルが、低血糖が誘発される程度まで低下するように、非常に不快であるリスクを有する。
【００１０】
本発明の第１の態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減において使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む並びに薬学的に許容される添加剤をさらに含む医薬組成物に関する。ストレスは、患者における生理的緊張の状態を誘発し、ストレスは、物理的性質のもの（例えば、心的外傷、感染症、放射線療法）及び／又は精神的起源（例えば、急性の苦悶、対象の肉体的−又は精神的な健全性への将来の脅威への曝露）のものである。好ましくは、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、インスリン−模倣バナジウム化合物である。好ましくは、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、ビス（マルトラト）オキシドバナジウム（ＢＭＯＶ）である。また、本発明によれば、本発明の使用のための生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、化合物又は複合体が前記対象へ投与された後、対象、例えば、ヒト対象の身体においてバナジン酸塩部分又はバナジル部分を提供することが可能な化合物又は複合体である。
【００１１】
対象、例えば、ヒト対象などが、対象がストレスに曝露される間、対象の血液中のグルコースレベルが、高い範囲まで上昇しないように及び高血糖が起こらないように、予防的手段、すなわち、対象がストレスに曝露される前に、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の投与を受けることができるということは、現在、本発明者らの寄与によるものである。
【００１２】
一実施形態では、患者がストレスを受ける前に、医薬組成物は、患者に投与される。
【００１３】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減における使用用であり、代謝異常は、高血糖を含み、好ましくは、代謝異常は、高血糖である。
【００１４】
外科手術に関連する心的外傷は、患者において高血糖を負わせるおそれがあるストレスの代表的なタイプであり、前記高血糖は、患者に、損傷、時折、さらに非可逆的な損傷をもたらす。したがって、一実施形態では、患者が、ストレスに曝露される、例えば、外科手術を受ける前に、医薬組成物は、患者に投与される。ストレスのさらなるタイプは、本発明による、例えば、医療処置により引き起こされる心的外傷、医原性の損傷により引き起こされる心的外傷、及び／又は感染症、１種又は複数の医薬（複数可）の投与、生命を脅かす状態による長期若しくは短期の急性の心理ストレス、例えば、潜在的に生命を脅かす状態及び事故のうちの１つ又は複数により引き起こされるストレスである。
【００１５】
通常、本発明によれば、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、例えば、外科手術の０ｈ〜９６ｈ前に対象に投与される、例えば、外科手術の約１６ｈ〜２４ｈ、又は約１６ｈ〜２０ｈ前に及び２度目は前記外科手術の約３ｈ前に２回投与される。
【００１６】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、ストレスを受けようとする対象、例えば、外科手術を経験する対象に、経口又は非経口、例えば、静脈内又は腹腔内又は皮下又は筋肉内又は皮内投与される。
【００１７】
一実施形態では、患者が、ストレスを受ける３ｈ〜０分前の時点で前記患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者が、ストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、患者が、ストレスを受ける期間の最初の１〜８時間の間、好ましくは、患者が、ストレスを受ける期間の最初の約３時間の間の前記患者の血液中のグルコース含有量の増加が、約−２５％〜約１００％の間、好ましくは、約０％〜約７５％の間、より好ましくは、約５％〜約６５％の間、最も好ましくは、約３０％であるように、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物が、患者に投与される。
【００１８】
本発明の第２の態様は、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物のうち少なくとも２回投与量を含む容器を備える部品のキットであり、本キットは、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の使用のための指示をさらに備え、ストレスを受けるようになる患者における、ストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は軽減において、前記容器中に提供される。
【００１９】
述べたように、ストレスを受けた患者においてストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減において用いられる場合、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物若しくは複合体が、かかる化合物又は複合体が投与される患者においてバナジル又はバナジン酸塩の出発素材であることはやはり本発明の一部である。
【定義】
【００２０】
用語「ストレス」は、Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第２６版において概略されたものなど、その通常の科学的意味を有し、本明細書で、ストレス反応及び／又は生物、本明細書で対象、例えば、ヒト対象などの機能性を妨げる生理的緊張の状態を誘発する内部又は外部の有害な身体的及び／又は精神的刺激を意味する。
【００２１】
用語「代謝異常」は、その通常の科学的な意味を有し、本明細書で、その中でもとりわけ、血糖、乳酸アシドーシス及び高脂血症を意味する。
【００２２】
用語「高血糖」は、Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第２６版において概略されたものなど、その通常の科学的意味を有し、本明細書で、血液中のグルコースの含有量の異常な増加を意味する。
【００２３】
用語「心的外傷」は、その通常の科学的な意味を有し、本明細書で、対象の身体、例えば、ヒト対象への損傷を意味する。通常、損傷は、例えば、感染症、外科手術、事故、脳卒中及び／又は虚血によって引き起こされる内部の損傷、急性の臓器不全に至る内部の状態に起源を持つ対象の身体への損傷を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「添加剤」は、その従来の意味を有し、配合物、例えば、経口投与、皮内投与、静脈内投与用の製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）などを調製するための、製薬技術において一般に用いられる薬学的に許容される成分を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、その従来の意味を有し、薬学的に許容される組成物を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、その従来の意味を有し、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応及び他の問題、妥当な利益／危険比での合併症がなく、哺乳動物、特に、ヒトの組織との接触に適した信頼できる医学的判断の範囲内である。
【００２７】
「ビス（マルトラト）オキソバナジウム」は、「ビス（マルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）」及び「ビス（マルトラト）オキソ−バナジウム」及び「ビス（マルトラト）オキシドバナジウム」とも称され、「ＢＭＯＶ」は、要約すれば、図７において概略された分子構造を有するバナジウム（ＩＶ）複合体を意味する。
【００２８】
「ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）」及び「ビス（エチルマルトラト）オキシドバナジウム（ＩＶ）」及び「ビス（エチルマルトラト）オキシドバナジウム」、「ＢＥＯＶ」は、要約すれば、図８において概略された分子構造を有するバナジウム（ＩＶ）複合体を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】アドレナリン／生理的食塩水及びＢＭＯＶ／ビヒクル投与の場合並びに血液採取の場合の実験デザインを示す図である。アドレナリン注入又は生理的食塩水注入の開始の１２０分後に開始したＢＭＯＶ投与量１を示す図である。
【図２】低、中間及び高用量のアドレナリン注入の投与後の血糖値（平均＋／−ＳＥＭ）（ｎ＝４〜５匹／群）を示す図である。
【図３】シリーズ２における血糖値（平均＋／−ＳＥＭ）（ｎ＝ラット１〜２匹／群）を示す図である。
【図４】アドレナリン投与及びＢＭＯＶ投与並びに血液採取に適用される実験デザインを示す図である。アドレナリン注入の投与量は、０．３マイクログラム／ｋｇ／分であった。
【図５】ストレス性の発作の発生前（本明細書で、ｔ＝０分に開始するアドレナリンの注入）のＢＭＯＶによる前処置している対象（ストレスの発生の３ｈ前、又は１６〜２４時間において、その後、ストレスの発生の３ｈ前）は、ストレスを受けている対象における高血糖の発生の驚くべき高い軽減を示す図である。
【図６】ストレス性の発作の発生前（本明細書で、ｔ＝０分に開始するアドレナリンの注入）のＢＭＯＶによる前処置している対象（ストレスの発生の３ｈ前、又は１６〜２４時間において、その後、ストレスの発生の３ｈ前）は、ストレスを受けている対象における高血糖の発生の驚くべき高い軽減を示す図である。本明細書で、ストレスに曝露された対象の血液中のグルコースレベルは、アドレナリン注入の開始の１８０分後の時点で示される。
【図７】ビス（マルトラト）オキソバナジウム（ＢＭＯＶ）の分子構造を示す図である。
【図８】ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）（ＢＥＯＶ）の分子構造を示す図である。
【発明の詳細な説明】
【００３０】
本発明は、詳細な実施形態に関して及びいくつかの例に関連して記載されるが、本発明は、それに限定されないが、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００３１】
さらに、様々な実施形態は、「好ましい」と称されるが、本発明の範囲を限定するものでなく、本発明が実施され得る模範的な手法と解釈されるものである。
【００３２】
特許請求の範囲に用いられる、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その後、列挙される要素又はステップに限定されるものと解釈すべきでなく；これは、他の要素又はステップを除外しない。言及された通り、定まった特徴、整数、ステップ又は構成成分の存在を指定すると解釈されることが必要であるが、１種又は複数の他のそれらの特徴、整数、ステップ又は構成成分、若しくは群の存在又は付加を除外するものと解釈する必要はない。したがって、「Ａ及びＢを含む組成物」という表現の範囲は、むしろ本発明に関して、構成成分Ａ及びＢのみからなる組成物に限定されるべきではなく、組成物の列挙した構成成分が、Ａ及びＢであるに過ぎず、さらに、特許請求の範囲は、これらの構成成分の相当物、例えば、これらの誘導体を含めるものと解釈されるべきである。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「ｍａｙ」は、単語「ｃａｎ」を包含し、用語「ｍａｙ  ｂｅ」は、文脈に応じて、単語「ｉｓ」又は「ａｒｅ」を包含する。さらに、単語「ｍａｙ」の存在は、限定されずに、本開示を実行する又は実施するための選択肢を説明することを意図している。
【００３４】
上述の生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、バナジウムに基づいたインスリン−模倣体又は例えば、ＢＭＯＶなどの他に、本発明による医薬組成物はまた、薬学的に許容される添加剤を含む。
【００３５】
本発明の医薬組成物の経口投与の目的のために、そのような添加剤は、顆粒化、固形若しくは液体経口製剤を調製するための製薬技術において一般的に用いられる成分から選ばれる。同様に、そのような添加剤は、静脈内投与、筋肉内投与などのための配合物を調製するための製薬技術において一般に用いられる成分から選ばれる。
【００３６】
添加剤のカテゴリーの例には、それだけに限らないが、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、グラダント、充てん剤及び賦形剤が含まれる。本発明の医薬組成物の経口投与の場合、当業者は、顆粒化の詳細な所望の特性に関する前述の添加剤のうちの１種又は複数を選択することができ、例えば、そこから、錠剤又は丸剤は、通常の実験により及びいかなる不当な負荷もなく生成される。用いられるそれぞれの添加剤の量は、当技術分野で通常の範囲内で変わり得る。参照によりすべて本明細書に組み込まれる次の参照は、医薬組成物、例えば、経口投与用の医薬組成物を配合するために用いられる技術及び添加剤を開示する。「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第４版、Ｒｏｗｅら編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３年）；及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）を参照のこと。
【００３７】
発明の第１の態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減において使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む並びに薬学的に許容される添加剤をさらに含む医薬組成物に関する。
【００３８】
本発明の一態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減において使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む並びに薬学的に許容される添加剤をさらに含む医薬組成物に関し、本発明の使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、対象、例えば、ヒト対象などの身体においてバナジン酸塩部分又はバナジル部分を提供することが可能な化合物又は複合体であり、次は、化合物又は複合体は、前記対象に投与される。したがって、本発明によれば、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物は、医薬組成物が投与される対象の身体においてバナジル又はバナジン酸塩の出発素材である医薬組成物である。本発明によれば、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の量は、前記量が、対象において、血漿曝露レベルが元素状態のバナジウム２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、又はより好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの間で提供されるように、前記対象に投与される。
【００３９】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、患者がストレスを受ける前に、患者に投与される。多くの場合では、何日及び何時に、対象、例えば、ヒト対象などが、ストレス、例えば、外科手術に関連する心的外傷によって与えられたストレスを受けるかが公知である。心的外傷が、対象に与えられるときについての知識のかかる状況は、本発明から恩恵を受ける機会を提供する。すなわち、例えば、外科手術を受ける対象は、ストレスが、対象に誘発される前の時点で、ＢＭＯＶを含む医薬組成物が少なくとも１回投与量、好ましくは、２回投与量が投与される。次いで、このように、対象は、ストレスが誘発される期間の間に、例えば、外科手術中に代謝異常の発生が防止され、特に、外科手術を受ける対象は、本発明に従って高血糖に罹るのが防止される。以前に述べたように、血液中のグルコースレベルの上昇の防止又は減少によって、死亡率及び罹患率が改善され、したがって、これは、本発明の多くの利益の１つである。
【００４０】
したがって、本発明の一態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減における使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む並びに薬学的に許容される添加剤をさらに含む医薬組成物に関し、医薬組成物は、患者がストレスを受ける前に、患者に投与される。本発明によれば、バナジウム化合物は、インスリン模倣体であり、好ましくは、バナジウム化合物は、ＢＭＯＶ及びＢＥＯＶから選択され、好ましくは、ＢＭＯＶである。また、本発明によれば、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、化合物又は複合体が、対象、例えば、非糖尿病ヒト対象へ投与された後、前記対象、例えば、ヒト対象の身体においてバナジン酸塩部分又はバナジル部分を提供することが可能な化合物又は複合体である。本発明によれば、生理的に許容されるバナジウム化合物又はバナジウム複合体は、好ましくは、原子価が＋４又は＋５、すなわち、Ｖ４＋又はＶ５＋であるバナジウム陽イオンを含む化合物又は複合体である。好ましくは、バナジウム複合体又は化合物のバナジン酸塩部分は、Ｖ４＋陽イオン又はＶ５＋陽イオンであり、好ましくは、Ｖ５＋である。好ましくは、バナジウム複合体又は化合物のバナジル部分は、Ｖ４＋陽イオンである。
【００４１】
本発明によれば、本発明による使用のための医薬組成物によって構成される生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、ＢＭＯＶ、ＢＥＯＶ、インスリン模倣体、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、対象、例えば、ヒトにおいて１型及び／又は２型糖尿病におけるインスリン−模倣体を実証している有機バナジウム化合物、糖新生の阻害、グルタミン酸脱水素酵素活性の減少、及び抗脂肪分解から選択される薬理活性を有する有機バナジウム化合物；硫酸バナジル（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチル−アセトネート（ＶＥＴ）；オキソバナジウム、オルトバナジウム；金属を含む５−員環を形成する、隣接した炭素原子において、ケト及びエノール基を有するケト−エノール互変異性体、及び金属を含む６−員環を形成する、２つのケト基が、１個の炭素原子により分離されるベータジケトンからなる群から選択され、好ましくは、ケト−エノール互変異性体である、有機部分に共有結合されるバナジウム（ＩＶ）配位を含み、好ましくは、有機部分が、マルトール、２−ヒドロキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２−ヒドロキシ−４−メチル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリドン、３−エチル−２−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン、３，４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ペンテノン、２，３，５，６−テトラヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン、２’，４’−ジヒドロキシ−２−メトキシアセトフェノン、４−ヒドロキシ−５−メチル−４−シクロペンテン−１，３−ジオン、２−クロロ−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシマレイミド、２−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン、２’，３’，４’−トリヒドロキシアセトフェノン、フロイン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、マクルリン、６−（ピロリジノメチル）コウジ酸、α−アセチル−４−ヒドロキシ−β−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシけい皮酸γ−ラクトン、４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−シクロペンテン−１，３−ジオン、６−（モルフォリノメチル）コウジ酸、１−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ブテン−１−オン、プルプロガリン、２，３−ジヒドロキシ−１，４−フェナジンジオン、アリザリンオレンジ、１−ヒドロキシ−１−メチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン、アリザリン、６−（ピペリジノメチル）コウジ酸、１，２，７−トリヒドロキシアントラキノン、６−（４−メチルピペラジノメチル）コウジ酸、フィセチン、３−オキソ−４，５，６−トリヒドロキシ−３（Ｈ）−キサンテン−９−プロピオン酸、安息香、４’−クロロ安息香、ケルセチン、モリン、ミリセチン、及び４，４’−ジメチル安息香からなる群から選択され、より好ましくは、有機部分が、マルトール又はβジケトンであり、有機部分が、アセチルアセ���ン、２−アセチル−１−テトラロン、ベンゾイルアセトン、１−ベンゾイルアセチルアセトン、１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン、Ｓ−メチル−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソチオブチレート、２−アセチル−１，３−シクロペンタンジオン、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−２，４−ペンタンジオン、３−ウレイドメチレン−２，４−ペンタンジオン、２−アセチルシクロペンタノン、２−アセチルシクロヘキサノン、３−メチル−２，４−ペンタンジオン、２，４，６−ヘプタトリオン、３−エチル−２，４−ペンタンジオン、チアノイルトリフルオロアセトン、Ｓ−ｔ−ブチル−アセトチオアセテート、３−アセチル−５−メチルヘキサン−２−オン、３−アセチル−２−ヘプタノン、２，２−ジメチル−６，６，７，７，８，８，８−ヘプタフルオロ−３，５−オクタンジオン、４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−シクロペンテン−１，３−ジオン、４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１，３−ブタンジオン、３−アセチル−２−オクタノン、１（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，３−ブタンジオン、１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１，３−ブタンジオン、３−ベンジリデン−２，４−ペンタンジオン、１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１，３−ペンタンジオン、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン、３−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルクロモン、（＋）−３−（トリフルオロアセチル）カンファー、４，９−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−フロ（３，２−ｇ）（１）ベンゾピラン−４，５，９−トリオン、３−（２−ニトロベンジリデン）−２，４−ペンタンジオン、１，３−ビス−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオン、１，３−ビス−（４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオン、４，４，４−トリフルオロ−１−（２−ナフチル）−１，３−ブタンジオン、１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン、２−ブロモ−１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン、ジベンゾイルメタン、２−（４−クロロベンジリデン）−１−フェニル−１，３−ブタンジオン、２−（２−ニトロベンジリデン）−１−フェニル−１，３−ブタンジオン、ビス（４−メトキシベンゾイル）メタン、及びクルクミンからなる群から選択され、好ましくは、有機部分が、２−アセチル１−テトラロンであり；バナジウム（Ｖ）金属イオンを含む配位−共有複合体、金属イオンに配位−共有結合されたオキソ基、金属イオンに配位−共有結合された２つのペルオキソ基、及び配位−共有結合によって電子を供与することが可能な少なくとも１つのＮ−含有若しくはＯ−含有官能基によって金属イオンに配位−共有結合された少なくとも１つの有機部分であり、配位−共有複合体は、（１，１０−フェナントロリン）（オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、オキサラト−オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（２，２’−ビピリジン）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（３，４，７，８−テトラ���チル−１，１０−フェナントロリン）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（ピリジン−２−カルボン酸）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（ピリジン−２，６−ジカルボン酸）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、及びこれらの誘導体からなる群から選択され、好ましくは、配位−共有複合体は、（１，１０−フェナントロリン）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）であり；バナジウム（Ｖ）金属イオンを含む配位−共有複合体、金属イオンに配位−共有結合されたオキソ基、金属イオンに配位−共有結合された１つのペルオキソ基、及び配位−共有結合により電子を供与することが可能な少なくとも１つのＮ−含有若しくはＯ−含有官能基によって金属イオンに配位−共有結合された少なくとも１つの有機部分であり、配位−共有複合体は、（ピリジン−２，６−ジカルボキシラト）（ヒドラト）オキソペルオキソバナジウム（Ｖ）であり；（１，１０−フェナントロリン）オキソジペルオキソバナジウム（ＩＶ）、オキサラトオキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（２，２’−ビピリジン）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（ピリジン−２−カルボン酸）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（ピリジン−２，６−ジカルボン酸）オキソジペルオキソバナジウム（Ｖ）、（ピリジン−２，６−ジカルボキシラト）（ヒドラト）オキソペルオキソバナジウム（Ｖ）、及び配位−共有結合の形成によって干渉しないヒドロキシ若しくは低級アルキル置換基で置換したこれらの誘導体からなる群から選択される配位−共有複合体；バナジウム（Ｖ）金属イオンを含む配位−共有複合体、金属イオンに配位−共有結合されたオキソ基、及び配位−共有結合に電子を供与することが可能な少なくとも１つのＮ−含有若しくはＯ−含有部分によって金属イオンに配位−共有結合された少なくとも１つの有機部分であり、配位−共有複合体は、メソ−タルトラトオキソバナジウム（Ｖ）であり；ピコリネート及びフェナントロリンを有するペルオキシドバナジウム化合物であり、好ましくは、ビスペルオキソバナジウム−ピコリネート（ｂｐＶ（ｐｉｃ）、ｂｐＶ（ＨＯｐｉｃ）、ｂｐＶ（ｐｈｅｎ）、ＶＯ（ＯＰＴ）であるバナジウム複合体及びバナジウム化合物の群から選択される化合物又は複合体である。好ましいのは、本発明によるバナジル及び／又はバナジン酸塩及び／又はビス−ペルオキソバナジン酸塩を放出する又は形成することが可能な生理的に許容されるバナジウム複合体又はバナジウム化合物である。理論により縛られることを望まずに、医薬組成物が、本発明の使用に従って投与される対象における異なるバナジウム化合物の活性部分は、バナジル（ＶＯ２＋）又はバナジン酸塩（Ｈ２ＶＯ４−）である。したがって、本発明による医薬組成物における使用のためのバナジウム複合体又はバナジウム化合物は、前記バナ���ウム化合物又は複合体を含む医薬組成物が、本発明の使用に従って対象に投与されると、対象においてそのようなバナジル（ＶＯ２＋）又はバナジン酸塩（Ｈ２ＶＯ４−）を提供する任意の生理的に許容されるバナジウム複合体又はバナジウム化合物である。
【００４２】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、対象に投与され、対象は、動物、例えば、哺乳動物などであり、好ましくは、対象は、ヒト、例えば、健常なヒト、非糖尿病のヒト及び糖尿病のヒトであり、好ましくは、非糖尿病のヒト、例えば、健常な非糖尿病のヒトである。
【００４３】
本発明の代表的な医薬組成物は、ビス（マルトラト）オキシドバナジウム（ＢＭＯＶ）を含む医薬組成物又はビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）（ＢＥＯＶ）を含む医薬組成物、好ましくは、ＢＭＯＶを含む医薬組成物又はその組合せを含む医薬組成物である。好ましくは、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、バナジウム化合物、例えば、バナジウムに基づいたインスリン−模倣体などである。
【００４４】
対象が曝露される又は受けるストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発し、ストレスは、物理的性質のもの（例えば、心的外傷、感染症、放射線療法）及び／又は精神的起源（例えば、急性の苦悶、対象の肉体的−又は精神的な健全性への将来の脅威への曝露）のものである。一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含み、前記バナジウム化合物又は複合体は、ビス（マルトラト）オキシドバナジウム（ＢＭＯＶ）又はビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）（ＢＥＯＶ）であり、好ましくは、ＢＭＯＶである。
【００４５】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減における使用用であり、代謝異常は、高血糖を含み、好ましくは、代謝異常は、高血糖である。
【００４６】
代謝異常、例えば、高血糖などを誘発するストレスは、複数の事象及び原因によって引き起こされ得る。物理療法では、主な心的外傷は、傷害又は外部の発生源から身体的危害により引き起こされた生物有機体への損傷である。主な心的外傷はまた、慢性疼痛のような重篤な長期の転帰を潜在的にもたらし得る、傷害である。主な心的外傷は、高血糖を誘発するストレスの一例である。
【００４７】
外科手術は、高血糖を誘発する主なストレスである。高血糖を誘発する急性のストレスの例である外科的手段及び疾患及び健康問題の限定されない例は、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、多発外傷、熱傷の創傷、褥瘡、気管内挿管、緑内障及び他の眼の外科手術（レーザー、眼の矯正）、麻酔、美容外科、脂肪吸引、敗血症、ショック、出血、急性の腎臓損傷、急性の虚血性腸管傷害、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である。
【００４８】
外傷性疾患は、外部の力によって引き起こされる傷害であるが、これは、主な心的外傷のレベルに達しない。外傷性疾患は、傷害、例えば、医原性傷害の他の原因と区別される（以下を参照のこと）。
【００４９】
医原病は、１名又は複数名の人間が、医療専門家として働く又は罹患した人の目標を支援しないものを健康に有益なものとして製品又はサービスを促進する任意の活動によってもたらす、人に対する任意の影響を意味する。いくつかの医原性の影響は、手術処置後の合併症など（例えば、乳がん手術の結果としてのリンパ浮腫など）、明らかに定義され、容易に認識される。明瞭でないもの、例えば、複雑な薬物相互作用は、同定するための重要な調査を要し得る。一部は、「肯定的又は否定的な」すべての「医療提供チームによって引き起こされる事象」を意味することを、「医原病」を用いて提唱され、コンセンサスは、有害なものへの又は、最も広範に、意図しない転帰への「医原病」の使用を制限する。したがって、医原病は、医原性の傷害であり得、これは、患者において高血糖を誘発することが可能なストレスである。
【００５０】
医原病の原因には、あり得る薬物相互作用の副作用、処方薬の有害作用、手順又は治療から生じる合併症、医療過誤、例えば、薬物の乱用、処方の誤り、院内感染、誤った手順、誤った技術、誤った情報、誤った方法、又は誤った装置が含まれる。
【００５１】
急性の精神的ストレスは、高血糖のさらなる原因である。急性の苦悶又は身体に対して、さらには生命に対して危険な状況への曝露は、高血糖を誘発することが可能であることが知られる急性の精神的ストレスの例である。
【００５２】
さらに、術後の感染性合併症は、高血糖を誘発するストレスであり、罹患率及び死亡率のリスクを伴う。
【００５３】
本発明者らは、対象がストレスに曝露される前に、ＢＭＯＶが対象に投与される場合、ＢＭＯＶが、ストレスが誘発される対象において高血糖の発生を予防する可能性を有することを驚くべきことに見出した。ストレスに曝露される対象における高血糖状態の蓄積の予防は、対象における正常血糖の維持及び高血糖として指定されたレベルまでの対象の血液中のグルコースレベルの上昇の抑制を包含する。さらに、ＢＭＯＶによるストレスへの対象の曝露前の対象の前処置後、ストレスへの曝露による高血糖の予防はまた、例えば、対象がストレスに曝露される期間の開始時に、ストレスが対象に誘発される前に、対象の血液中の初回のグルコースレベルの低下をもたらすこともできる。正常血糖値は、健常なヒト対象（４ｍｍｏｌ／ｌ〜６ｍｍｏｌ／ｌ）の絶食状態（摂食前）において、血液中のグルコースレベルが、７０ｍｇ／ｄｌ〜１００ｍｇ／ｄｌの間であり、食後２時間（健常な対象の摂食後の状態）（７，８ｍｍｏｌ／ｌ未満）の時点で、血液中のグルコースレベルが、１４０ｍｇ／ｄｌ未満である。ＢＭＯＶによる前処置を受けておらず、ストレスに曝露された、正常の健常な対象（哺乳動物、ここでは、ラット）は、本発明者らによって実行された試験シリーズにおいて、血液中のグルコースレベルが平均して約２６０％増加することを経験した。一方、ストレスが誘発される前に異なる時点でのＢＭＯＶ２回投与量の投与を含む治療レジメンを受けた対象は、血糖値が最大でも約＋２８％の上昇を経験したに過ぎず、すなわち、血液中の最大平均グルコースレベルは、約６，４ｍｍｏｌ／ｌであった。したがって、対象が、ストレス条件を受けるが、例えば、ストレスが、アドレナリンの注射後誘発されるが、ＢＭＯＶによる対象の前処置によって、本発明に従って、高血糖の蓄積を防止し、大部分は血液中のグルコースレベルの増加を強力に縮小させた。生物、例えば、対象、例えば、ヒト対象などにおけるアドレナリンの導入は、高血糖を引き起こすストレスとして、長い間知られている。例えば、［Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．１９８０年  １１月；２９巻（１１号  Ｓｕｐｐｌ  １）：１１５５〜６３中のＲｉｚｚａ  ＲＡ、Ｃｒｙｅｒ  ＰＥ、Ｈａｙｍｏｎｄ  ＭＷの「Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｍａｎ．」］を参照のこと。
【００５４】
以下、実施例セクションに概略された例について言及する。
【００５５】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、単独の有効医薬成分としてＢＭＯＶ又はＢＥＯＶを含み、又は有効医薬成分として、ＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せを含む。好ましいのは、本発明によれば、単独の有効医薬成分としてＢＭＯＶを含む本発明の医薬組成物である。本発明者らは、対象が、ストレス、例えば、循環中のアドレナリンレベルの上昇に曝露される前に、有機バナジウム化合物、すなわち、ＢＭＯＶを対象に投与することによって、対象が、特定のストレスを受けている期間中、対象の血液中のグルコースレベルの上昇を防止する又は低下させるということを驚くべきことに見出した。したがって、本発明によれば、対象が、ストレスの条件を受ける前に、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤及びＢＭＯＶからなる医薬組成物を対象に投与することにより、高血糖は、適切に及び十分に予防される、又はストレスの期間中の血糖値の上昇の程度は、大部分は低下する。
【００５６】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、バナジウム化合物を含み、バナジウム（ＩＶ）のリガンドは、マルトール以外の抗酸化剤である。
【００５７】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、バナジウム化合物を含み、前記バナジウム化合物は、抗酸化剤と組み合わされる。
【００５８】
代替の実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物は、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体の他に、さらなる有効医薬成分を含む。
【００５９】
一実施形態では、本発明による使用のためのＢＭＯＶ又はＢＥＯＶ又はＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せを含む医薬組成物は、前記ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶ又はＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せの他に、さらなる有効医薬成分を含む。通常、本発明の医薬組成物によって構成されるかかるさらなる有効医薬成分は、対象、例えば、ヒト対象などに投与されるとき、血液中のグルコースレベルを低下させるための化合物である。かかる血糖を低下させる化合物の例には、経口投与用の、又は皮内及び筋肉内注射を含めた非経口投与用のインスリンが含まれる。
【００６０】
本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物中で、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ、ＢＥＯＶ又はＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せなどと組み合わせることができる、血糖を低下させる薬剤の例は、多種多様である。述べたように、インスリンを含めた、かかる血液を低下させる薬剤は、非経口投与に適した化合物及び／又は経口投与に適した化合物、又は例えば、ミストなどとして提供される場合、吸入に適した化合物である。次の例に限定されることを望まずに、本発明による生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物は、（ヒト）対象において、血糖値を低下させるための次の化合物のリストのうちのいずれか１種又は複数をさらに含むことができ、数例を挙げると、ビグアナイド、例えば、メトホルミン、メトホルミン液体及びメトホルミン延長放出配合物など；スルホニル尿素、例えば、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、微粉化グリブリド、メグリチニド、レパグリニドなど；Ｄ−フェニルアラニン誘導体、例えば、ナテグリニドなど；チアゾリジンジオン、例えば、ピオグリタゾン、ピオグリタゾンなど；ＤＰＰ−４阻害剤、例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、シナグリプチン（ｓｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）など；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、ミグリトールなど；胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  Ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、例えば、コレセベラムなど；例えば、丸剤として提供される、ピオグリタゾン及びメトホルミン、グリブリド及びメトホルミン、グリピジド及びメトホルミン、シタグリプチン及びメトホルミン、サキサグリプチン及びメトホルミン、レパグリニド及びメトホルミン、ピオグリタゾン及びグリメピリド、メトホルミン−アログリプチン、メトホルミン−カナグリフロジン、メトホルミン−ダパグリフロジン、メトホルミン−エンパグリフロジン、メトホルミン−グリピジド、メトホルミン−グリブリド、メトホルミン−リナグリプチン、メトホルミン−ピオグリタゾン、メトホルミン−レパグリニド、メトホルミン−ロシグリタゾン、メトホルミン−サキサグリプチン、メトホルミン−シタグリプチンを含めた、組合せ製剤；注射用インスリン、例えば、短時間作用性インスリン及び速効型インスリン、例えば、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリンリスプロ、又は中間型インスリン、例えば、インスリンイソフェンなど、長時間作用性インスリン、例えば、インスリンデグルデク、インスリンデテミル、インスリングラルギンなど、組合せインスリン、例えば、ノヴォログ（ＮｏｖｏＬｏｇ）（登録商標）ミックス７０／３０（インスリンアスパルトプロタミン−インスリンアスパルト）、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）ミックス７５／２５（インスリンリスプロプロタミン−インスリンリスプロ）、ヒューマログ（登録商標）ミックス５０／５０（インスリンリスプロプロタミン−インスリンリスプロ）、ヒューマリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）（登録商標）７０／３０（ヒトインスリンＮＰＨ−ヒトインスリンレギュラー）、ノボリン（Ｎｏｖｏｌｉｎ）（登録商標）７０／３０（ヒトインスリンＮＰＨ−ヒトインスリンレギュラー）、ライゾデグ（Ｒｙｚｏｄｅｇ）（登録商標）（インスリンデグルデク−インスリンアスパルト）など、アミリン模倣薬（ａｍｙｌｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、例えば、プラムリンチドなど；ドパミンアゴニスト、例えば、ブロモクリプチンなど；アログリプチン、アログリプチン−メトホルミン、アログリプチン−ピオグリタゾン、リナグリプチン、リナグリプチン−エンパグリフロジン、リナグリプチン−メトホルミン、サキサグリプチン、サキサグリプチン−メトホルミン、シタグリプチン、シタグリプチン−メトホルミン、シタグリプチン及びシンバスタチンのうちのいずれか１種又は複数；グルカゴン様ペプチド（インクレチン模倣体）、例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、エキセナチド延長放出、リラグルチドメグリチニド；ナテグリニド、レパグリニド及び／又はレパグリニド−メトホルミン；ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン−メトホルミン、カナグリフロジン、カナグリフロジン−メトホルミン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン−リナグリプチン、エンパグリフロジン−メトホルミンなど；スルホニル尿素、例えば、グリメピリド、グリメピリド−ピオグリタゾン、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｅｒｉｄｅ）−ロシグリタゾン、グリクラジド、グリピジド、グリピジド−メトホルミン、グリブリド、グリブリド−メトホルミン、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミドなど；チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン、ロシグリタゾン−グリメピリド、ロシグリチゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）−メトホルミン、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン−アログリプチン、ピオグリタゾン−グリメピリド、ピオグリタゾン−メトホルミンである。
【００６１】
もちろん、本発明による用量レジメンはまた、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物を提供すること及び、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ以外の上記のリストに記載した血糖を低下させる薬剤のうちのいずれか１種又は複数を別々に提供することからなり得る。一実施形態では、用量レジメンは、本発明による使用のための単独の医薬成分として、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の提供及び生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ以外の上記のリストに記載した血糖を低下させる薬剤のうちのいずれか１種又は複数の別々の提供を包含する。
【００６２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなど含み、本発明による使用のための第２の有効医薬成分をさらに含む。好ましいのは、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなど含み、本発明による使用のための第２の有効医薬成分をさらに含む、本発明の医薬組成物であり、第２の有効医薬成分は、インスリンである。
【００６３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなど含み、本発明による使用のための第２の有効医薬成分をさらに含み、インスリンは、医薬組成物と分けて患者に投与される。通常、その時、インスリンは、本発明によれば、本発明による使用のための医薬組成物が投与される同じ時点（複数可）で、ストレス誘発性高血糖の発生前及び発生中、又はストレス誘発性高血糖の発生前及び発生中及び発生後、又はストレス誘発性高血糖の発生前に投与される及び／又はインスリンは、別々の時点で投与される。同様に好ましいのは、インスリン以外の第２の有効医薬成分の類似の投与レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）であり、前記第２の有効医薬成分は、本発明によれば、患者に１回投与された後、血糖値を低下させる活性を有する。
【００６４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含み、又は生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどは、単独の有効医薬成分であり、対象、すなわち、患者におけるストレスの発生中、やはりインスリンは、対象に投与される。理論により縛られることを望まずに、例えば、ＢＭＯＶの血糖を低下させる能力は、インスリンが、患者の循環、すなわち、例えば、ＢＭＯＶの効果を強化するための閾値レベルを超えるインスリンのレベルで存在する場合、強化される。したがって、本発明による使用のための医薬組成物が投与される患者が、例えば、ＢＭＯＶの活性を強化するかかる閾値を下回る循環において、インスリンレベルを有する場合、当業者は、患者が、患者の循環におけるインスリンの正常レベルに近くなるインスリンの量の投与から恩恵を受けることを認識している。本発明によれば、そのような患者が、インスリン療法のみで治療される場合、患者の循環におけるインスリンレベルを、例えば、ＢＭＯＶ活性が増強されるレベルまで上昇させる、インスリンの必要量は、例えば、急性ストレスを受けている患者において、高血糖を治療するためのインスリンの必要量よりも低い。
【００６５】
本発明による使用のための生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ、ＢＥＯＶ又はＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せを含む医薬組成物が、前記対象がストレスを受ける前に投与される、対象、例えば、動物、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト対象、例えば、糖尿病のヒト対象又は非糖尿病のヒト対象は、本発明によれば、健常な対象である。あるいは、対象は、本発明によれば、糖尿病患者であり、すなわち、Ｉ型糖尿病に罹患している、又はＩＩ型糖尿病に罹患している。さらに、いくつかのストレスが、誘発されるヒト対象並びに本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物が、ストレスが誘発される前に投与されるヒト対象は、健康問題又は疾患に苦しんでおり、対象の身体において血糖コントロールを挫折する又は挫折しない患者となり得、前記健康問題又は疾患は、例えば、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、任意の臓器、例えば、腎臓、肝臓、肺、脳、皮膚、腸などのうちの機能不全である。
【００６６】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、患者がストレスを受ける９６ｈ〜０ｈ前の間の時点で、患者がストレスを受ける、好ましくは、７２ｈ〜１ｈ前の間の時点で、より好ましくは、４８ｈ〜２ｈ前の間の時点で、最も好ましくは、２４ｈ〜３ｈ前の間の時点で少なくとも１回、患者に投与される。例えば、ＢＭＯＶは、ストレスを受けた患者において、ＢＭＯＶの投与量が、前記対象に投与される投与量に応じて、例えば，少なくとも７２日間、例えば、４〜５日間投与される対象の身体において、ストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減に関して、活性である。一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、患者がストレスを受ける３０ｈ〜０ｈ前の間の時点で、患者がストレスを受ける、好ましくは、２４ｈ〜２ｈ前の間の時点で、より好ましくは、２４ｈ〜３ｈ前の間の時点で少なくとも１回、患者に投与される。好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物は、患者がストレスを受ける３０ｈ〜１０ｈ前の間の第１の時点で、患者がストレスを受ける、好ましくは、２４ｈ〜１２ｈ前の間の時点で、より好ましくは、ストレスを受ける２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間の第２の時点で、患者がストレスを受ける、好ましくは、５ｈ〜２ｈ前の間の時点で、より好ましくは、約３ｈ前に、少なくとも２回患者に投与される。好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物は、患者がストレスを受ける９６ｈ〜１０ｈ前の間の第１の時点で、患者がストレスを受ける、好ましくは、７２ｈ〜１２ｈ前の間の時点で、より好ましくは、４８ｈ〜１４ｈ前の間の時点で、最も好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間の第２の時点で、好ましくは、患者がストレスを受ける５ｈ〜２ｈ前の間の時点で、より好ましくは、約３ｈ前に、少なくとも２回患者に投与される。
【００６７】
哺乳動物、例えば、ラット（実験セクションを参照のこと）における実験ｉｎ  ｖｉｖｏ結果を例示していることから明らかなように、対象が、本発明によれば、ストレスに曝露される前に、ＢＭＯＶを含む医薬組成物、例えば、ＢＭＯＶ（ＢＭＯＶは、単独の有効医薬成分である）を含む医薬組成物で前処置される場合、対象は、高血糖の発生を防止される。対象のストレスへの曝露が、もちろん、すべての場合において、予測されるものでない及び／又は予測可能でないように、ＢＭＯＶを含む医薬組成物による慢性の治療は、ストレスへの曝露の結果として高血糖の誘発の予防又は寛解のための手段である。すなわち、対象が、ストレスを受ける前に、対象は、ＢＭＯＶを含む医薬組成物の投与量を投与され、用量レジメンは、予測されたストレスが誘発される１日前に、又はストレスが対象に誘発されるおそれがある場合に、予防的手段として長期間にわたって、さらには、ストレスへの曝露が、予測可能である場合又は対象が、（近い）将来に、例えば、数日、数週間、数ヵ月以内に、ストレスを受けるリスク（の増加）を有する場合に生涯にわたって、ＢＭＯＶを１日１回、又は１日２回投与することを含む。例えば、作業者、例えば、生命を脅かす状況に送られる作業者、例えば、ストレス、例えば、心的外傷−に関連するストレスを受ける比較的高いリスクがある、兵士、消防士、救急救命、警察官、又はスポーツマンは、例えば、心的外傷を受けるリスクが高い長期間にわたって、ＢＭＯＶを含む医薬組成物の慢性の投与を含む用量レジメンを受ける。例えば、心的外傷を受けるリスクがあるヒト対象は、本発明によれば、ＢＭＯＶを含む医薬組成物を１日２回投与される。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与がやはり適しているが、本発明によれば、注射により、それを必要とする対象に投与される。もちろん、血液中のグルコースレベルをモニターすることは、正常血糖が維持されているか否か及び低血糖が発生していないか否かをモニターするために、かかる用量レジメンの一部である。
【００６８】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、ストレスを受ける対象、例えば、ヒト対象、例えば、健常な対象などにおいて、高血糖の予防又は軽減に用いられ、前記ストレスは、心的外傷、例えば、外科手術によって引き起こされる心的外傷、心的外傷、例えば、医療処置により引き起こされる医学的な心的外傷、医原性の損傷により引き起こされる心的外傷であり、及び／又は患者が受けるストレスは、本発明によれば、感染症、１種又は複数の医薬（複数可）の投与、生命を脅かす状態による長期若しくは短期の急性の心理ストレス、例えば、潜在的に生命を脅かす状態、及び事故、例えば、自動車事故又は対象が閉じ込められている倒壊した建物のうちのいずれか１つ又は複数により引き起こされる。対象がストレス条件を経験する前に、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどが、対象に投与される場合、かかるストレスに曝露される対象において高血糖がもたらされるストレスの起源及び原因は、本発明の、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の作用機序と無関係である。したがって、ストレスは、任意の原因（例えば、外科手術、事故、スポーツ試合など）による心的外傷に関連することもある又は感染症、敗血症、炎症、臓器不全、臓器若しくは組織の機能不全、熱傷、例えば、日焼け、がん、対象の過冷却、対象の過熱、対象の脱水、ショック、心不全、失血、低血圧、高血圧、血液中のアドレナリン上昇、窒息、再灌流（例えば、心発作後又は外科手術後）、虚血、骨の損傷及び骨折などに関連することもある。
【００６９】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者に経口投与され、又は患者に静脈内投与され、又は腹腔内投与され、又は筋肉内投与され、又は皮内投与され、好ましくは、を含む医薬組成物は、患者に静脈内投与又は皮内投与又は腹腔内投与される。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、対象、例えば、ヒト対象などへの医薬組成物の投与の一般に適用される経路の多くに適している。本発明の医薬組成物は、非観血的経路、例えば、経口、経鼻、経膣、直腸、経肺、眼の中（点眼液）、舌下、耳の中、経皮的（Ｔ．Ｄ．）などによって、それを必要とする対象に投与するために適用可能であり、観血的経路、例えば、皮内（Ｉ．Ｄ．）、皮下（Ｓ．Ｃ．）、筋肉内（Ｉ．Ｍ．）、静脈内（Ｉ．Ｖ．）、動脈内（Ｉ．Ａ．）、くも膜下腔内（Ｉ．Ｔ．）、腹腔内（Ｉ．Ｐ．）、関節内（滑液）、及び脳室内によって、それを必要とする対象に投与するために適用可能である。
【００７１】
近い将来に、例えば、１日又は２、３日以内に、予測可能にストレスを受ける対象が、対象がストレスを受ける前に、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物による前処置から恩恵を受けることが、本発明の多くの利益のうちの１つである。最も好都合には、かかる前処置は、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶ又はＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せなどを含む配合物からなる用量レジメンを含み、これは、経口投与することができる。したがって、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、本発明のＢＭＯＶを含む医薬組成物は、経口の使用用の配合物、例えば、錠剤、散剤、丸剤などとして提供される。好ましくは、本発明の用量レジメンは、本発明による使用のための医薬組成物を含む、単一の丸剤若しくは錠剤などを経口投与することが含まれる。もちろん、完全な単一用量の生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む単一の錠剤、丸剤などが、好ましいが、本発明による使用のための医薬組成物の単一用量を対象に投与するために、用量レジメンはまた、少なくとも２種の錠剤などを投与することを含むこともできる。本発明の一部は、対象がストレスに屈服する前に、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどの投与量が、ストレスの開始の０ｈ〜９６ｈ前の間の時間枠で投与され、本発明によれば、医薬組成物は、医薬組成物によって与えられる副作用のリスク、例えば、胃腸の副作用を軽減するために、複数の投与量単位として投与される。もちろん、当業者は、最適な用量及び投与された量の数が、ストレスが対象に誘発される時に及びその後、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどの所望の有効な血漿レベルに関して選択されることを理解している。
【００７２】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、水溶液であり、好ましくは、医薬組成物ｍｌ当たり生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの間、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの間、より好ましくは、ｍｌ当たり生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約２ｍｇの間を含む水溶液である。かかる水溶液は、ストレスが対象に誘発される前に対象を前処置するために、経口投与すること又は静脈内投与すること又は注射により経皮投与すること又は例えば、本発明による使用のための医薬組成物の単一用量の、それを必要とする対象への注射により筋肉内投与することを含む用量レジメンに有益に適用される。
【００７３】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、水溶液であり、好ましくは、医薬組成物ｍｌ当たりＢＭＯＶ約０．５ｍｇ〜ｍｌ当たりＢＭＯＶ５ｍｇの間、好ましくは、ｍｌ当たりＢＭＯＶ約２ｍｇを含む水溶液である。代替の実施形態では、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、ＢＥＯＶ又はＢＭＯＶ及びＢＥＯＶの組合せである。
【００７４】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含み、前記薬学的に許容される添加剤は、リン酸緩衝生理的食塩水を含み、前記リン酸緩衝生理的食塩水は、ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ１．８６ｇ／ｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ９．５０ｇ／ｌ及びＮａＣｌ４．４０ｇ／ｌを含み、好ましくは、前記薬学的に許容される添加剤は、ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ約１．８６ｇ／ｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ約９．５０ｇ／ｌ及びＮａＣｌ約４．４０ｇ／ｌからなるリン酸緩衝生理的食塩水からなる。特に、本組成物が、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与用である場合、経口投与がやはり可能性があるが、かかるリン酸緩衝生理的食塩水組成物は、本発明による使用のためのＢＭＯＶを含む医薬組成物の投与用の特に適した薬学的に許容される添加剤である。通常、本発明による使用のための医薬組成物中の薬学的に許容される添加剤としての使用のためのリン酸緩衝生理的食塩水のｐＨは、生理的に近い、例えば、ｐＨ６〜８の間、好ましくは、６，５〜７，５の間である。通常、そのような薬学的に許容される添加剤のｐＨは、約７．２〜７．４の間である。
【００７５】
もちろん、他の水溶液は、同様に、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物中で、薬学的に許容される添加剤として働き得る。例えば、静脈内投与及び／又は皮内投与及び／又は肺におけるミストとしての吸入及び／又は筋肉内投与及び／又は経口投与の適用に適した薬学的に許容される添加剤は、本発明によれば、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物における適用に等しく適している。かかる薬学的に許容される添加剤は、当技術分野において周知である。
【００７６】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、患者に経口投与され、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、経口投与用のカプセル、錠剤、丸剤又は水溶性粉末として提供される。もちろん、経口投与に適した、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物のうちの他のいずれかの配合物は、本発明によれば、将来、ストレス、例えば、外科手術に関連する心的外傷を受ける患者において、代謝異常、特に、高血糖を予防する又は寛解する目的に、等しく適している。
【００７７】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶなどを含む医薬組成物は、患者に投与される医薬組成物の単一用量として用いられる、又は生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶなどを含む医薬組成物の少なくとも２回投与量を、患者に１２ｈ〜９６ｈの間毎に、好ましくは、１６ｈ〜７２ｈの間毎に２回投与量を投与する用量レジメンにおいて用いられる。一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶなどを含む医薬組成物は、患者に投与される医薬組成物の単一用量として用いられる、又は生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶなどを含む医薬組成物の少なくとも２回投与量を、患者に、１２ｈ〜２４ｈの間毎に、好ましくは、２回投与量を、１６ｈ〜２４ｈの間毎に投与される用量レジメンにおいて用いられる。
【００７８】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体７，５ｍｇ〜３０ｍｇの間、好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体１２ｍｇ〜２０ｍｇの間、より好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約１５ｍｇを含む、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の投与量を患者に投与され、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、好ましくは、ＢＭＯＶである。
【００７９】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの間、好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体０．１ｍｇ〜１５ｍｇの間、より好ましくは、０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間、最も好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体０．５ｍｇ〜２．５ｍｇを含む、医薬組成物の投与量で、対象、例えば、ヒトなどに投与され、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、好ましくは、ＢＭＯＶである。これらの投与量レベル（ｍｇ）は、ＢＭＯＶの分子量に基づいており、他のバナジウムを含有する化合物又は複合体について、絶対投与量レベルは、バナジウムの等モル量を反映するべきであるということが認識されなくてはならない。さらに、これらの投与量レベルは、静脈内投与を反映する。特定のバナジウムを含有する化合物及び／又は投与の経路と関係なく、投与量レベル及び投与は、ピーク血漿レベルがこれらの限界を超え得るにもかかわらず、好ましくは、一般の血漿曝露レベルが、元素状態のバナジウム２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、より好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの間になるべきである。通常、かかる血漿曝露レベルは、対象、好ましくは、ヒト対象において達成され、生理的に許容されるバナジウム化合物又はバナジウム複合体、例えば、ＢＭＯＶ、ＢＥＯＶなどが、経口投与、又は皮下投与、又は腹腔内投与、又は静脈内投与された。通常、かかる血漿曝露レベル２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌは、例えば、ヒト対象へのＢＭＯＶのｉ．ｖ．投与により得られる。あるいは、かかるレベルは、ＢＥＯＶ又は硫酸バナジウムのヒトの糖尿病対象への経口投与後に達成される。一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体０．５ｍｇ〜４ｍｇの間を含む医薬組成物の投与量で対象、例えば、ヒトなどに投与される。
【００８０】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、対象、例えば、ヒト対象において、バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ又はＢＥＯＶの血漿曝露レベルが、元素状態のバナジウム２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、又はより好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの間であるように、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体０．００１ｍｇ〜３０ｍｇの間を含む医薬組成物の投与量で、対象、例えば、ヒトに投与される。かかるリストに記載した血漿曝露レベルは、それにもかかわらず、ピーク血漿レベルは、これらの限界を超えるおそれがある。
【００８１】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体１ｍｇ〜３０ｍｇの間、好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体４ｍｇ〜２０ｍｇの間、より好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体約６ｍｇ〜１２ｍｇの間を含む、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の投与量で投与され、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体は、好ましくは、ＢＭＯＶである。以前に述べたように、本発明によるこれらの投与量レベル（ｍｇ）は、ＢＭＯＶの分子量に基づいており、他のバナジウムを含有する化合物又は複合体について、絶対投与量レベルは、バナジウムの等モル量を反映するべきであるということが認識されなくてはならない。さらに、これらの投与量レベルは、本発明による使用のための医薬組成物の静脈内投与を反映する。特定のバナジウム化合物又はバナジウム複合体に関係なく及び／又は投与の選ばれた経路と関係なく、特定の投与量レベル及び投与の特定の経路は、ピーク血漿レベルがこれらの限界を超え得るにもかかわらず、好ましくは、一般の血漿曝露レベルが、元素状態のバナジウム２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、さらに、より好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの間になるべきである。
【００８２】
非常に好ましいのは、患者が、ストレス、例えば、外科手術の間の心的外傷に関するストレスなどを受ける前の期間に、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物を、患者に投与することである。一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける期間において、患者に投与される。あるいは、一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者が、ストレスを受ける前の期間において、その後、患者が、ストレス、例えば、患者において心的外傷の誘発を伴う外科手術を受けることに関するストレスなどを受ける期間においても、患者に投与される。もちろん、ストレスを受ける患者がそれを必要としている場合、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物はやはり、患者が、例えば、外科手術により誘発されるストレスから解放された後、例えば、前記ストレス（例えば、事故後、外科手術後の創傷治癒）から回復しても、前記患者に投与される。ストレスを受けるであろう又はストレスを受ける又はストレスを受けているものから回復している患者の、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物による前処置の効果は、以下のもの、すなわち、正常血糖の維持又はストレスの期間中及び／又はその後の患者の血液中のグルコースレベルの上昇の程度の低下が同じである。述べたように、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物による前記前処置は、本発明によれば、患者のストレスへの曝露の期間中及び／又はストレスの前記期間後、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物による継続処置で補うことができる。
【００８３】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける前の期間において及び任意選択で、その後、患者が、ストレスを受ける期間においても、及び任意選択で、その後、患者がストレスを受けた期間においても及び患者が、例えば、感染症、外科手術、事故などによって引き起こされた、例えば、心的外傷後に、ストレス及びそれらの結果、例えば、発作、心的外傷、急性発作、組織再生及び／又は創傷治癒から回復する前処置期間に、患者に投与される。
【００８４】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける９６ｈ〜１０ｈ前の間、好ましくは、７２ｈ〜１２ｈ前の間、より好ましくは、４８ｈ〜１４ｈ前の間、最も好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、第１の単一用量として患者に投与され、医薬組成物の第２の単一用量は、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、５ｈ〜２ｈ前の間の時点で、患者に投与され、好ましくは、前記第１の単一用量は、２４ｈ〜１６ｈ前の間で投与され、前記第２の単一用量は、患者がストレスを受ける約３ｈ前に投与される。
【００８５】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける９６ｈ〜１０ｈ前の間、好ましくは、７２ｈ〜１２ｈ前の間、より好ましくは、４８ｈ〜１４ｈ前の間、最も好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、第１の単一用量として患者に投与され、医薬組成物の第２の単一用量は、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、５ｈ〜３ｈ前の間の時点で、患者に投与され、好ましくは、前記第１の単一用量は、患者がストレスを受ける２４ｈ〜１６ｈ前の間で投与され、前記第２の単一用量は、約３ｈ前で投与される。一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける２４ｈ〜１２ｈ前の間、好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、第１の単一用量として患者に投与され、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、５ｈ〜３ｈ前の間の時点で、第２の単一用量として患者に投与され、好ましくは、前記第１の単一用量は、患者がストレスを受ける２４ｈ〜１６ｈ前の間で投与され、前記第２の単一用量は、約３ｈ前で投与される。
【００８６】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける９６ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、７２ｈ〜１ｈ前の間、より好ましくは、４８ｈ〜２ｈ前の間、最も好ましくは、２４ｈ〜３ｈ前の間の時点で、第１の単一用量として患者に投与され、医薬組成物の第２の単一用量は、患者がストレスを受ける期間中、患者に投与される。一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける２４ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、２０ｈ〜３ｈ前の間の時点で、第１の単一用量として患者に投与され、患者がストレスを受ける期間中、第２の単一用量として患者に投与される。
【００８７】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける９６ｈ〜１０ｈ前の間、好ましくは、７２ｈ〜１２ｈ前の間、より好ましくは、４８ｈ〜１４ｈ前の間、最も好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、第１の単一用量として患者に投与され、医薬組成物の第２の単一用量は、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、５ｈ〜３ｈ前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第３の単一用量は、患者がストレスを受ける期間中、患者に投与される。一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける２４ｈ〜１２ｈ前の間、好ましくは、２４ｈ〜１６ｈ前の間の時点で、第１の単一用量として患者に投与され、患者がストレスを受ける８ｈ〜０ｈ前の間、好ましくは、５ｈ〜３ｈ前の間の時点で、第２の単一用量として患者に投与され、患者がストレスを受ける期間中、第３の単一用量として患者に投与される。
【００８８】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、水溶液として又は固形剤形、例えば、散剤、錠剤、丸剤及びカプセルとして提供される。
【００８９】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、医薬組成物の投与量が、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ約０．１ｍｇ〜４０ｍｇの間、好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ約０．５ｍｇ〜１ｍｇの間を含むように、提供される。
【００９０】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、医薬組成物の投与量が、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの間、好ましくは、約５ｍｇ、より好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ約０．５ｍｇ〜２．５ｍｇの間を含むように、提供される。
【００９１】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、医薬組成物の投与量が、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ約０．００１ｍｇ〜３０ｍｇの間、好ましくは、約５ｍｇ、より好ましくは、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶ約０．５ｍｇ〜２．５ｍｇの間を含むように、提供され、医薬組成物は、水溶液として、又は固形剤形、例えば、散剤、錠剤、丸剤、及びカプセルとして、提供される。再び、以前に概略した通り、特定のバナジウムを含有する化合物又は複合体と関係なく及び／又は例えば、経口、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃなどの投与の経路と関係なく、投与量レベル及び投与は、ピーク血漿レベルがこれらの限界を超え得るにもかかわらず、好ましくは、一般の血漿曝露レベルが、元素状態のバナジウム２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、又はより好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの間になるべきである。通常、かかる血漿曝露レベルは、対象、好ましくは、ヒト対象において達成され、生理的に許容されるバナジウム化合物又はバナジウム複合体、例えば、ＢＭＯＶ、ＢＥＯＶなどが、経口投与、又は皮下投与、又は腹腔内投与、又は静脈内投与された。
【００９２】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、水溶液として又は固形剤形として、例えば、散剤、錠剤、丸剤、及びカプセルなどとして提供され、医薬組成物の投与量は、患者の体重ｋｇ当たり、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体が、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの間を含み、医薬組成物の投与量を、前記患者に投与することによって、前記患者において、元素状態のバナジウム２５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌの間、又は好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの間で血漿曝露レベルを提供する。
【００９３】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者に投与され、前記患者が受けるストレスは、心的外傷、例えば、外科手術によって引き起こされる心的外傷、医療処置により引き起こされる医学的な心的外傷、医原性の損傷により引き起こされる心的外傷などであり、及び／又は患者が受けるストレスは、感染症、１種又は複数の医薬（複数可）の投与、生命を脅かす状態による長期若しくは短期の急性の心理ストレス、例えば、潜在的に生命を脅かす状態及び事故などのうちのいずれか１種又は複数によって引き起こされる。実際には、ストレス誘発性高血糖の予防又は寛解のための、本発明の、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の使用は、ストレスの原因に依存せず、ストレスは、任意の範囲までの心的外傷の任意のタイプ、例えば、外科手術−関連心的外傷などの任意の事象によって引き起こされる心的外傷又は例えば、スポーツ、事故などにより引き起こされる創傷である。
【００９４】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける期間中の患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける３ｈ〜０分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者がストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約１００％未満、好ましくは、約６５％未満、より好ましくは、約３０％未満、最も好ましくは、約６％未満であるように、用量レジメンにおいて用いられる。本発明の重要な利益は、ストレスを受けた対象における高血糖の予防のために有用な前処置のモダリティーの提供である、すなわち、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、そうでない場合、対象に誘発されるストレス後に行うはずであり、その結果、健康リスク、臓器損傷などになるはずである血液中のグルコースレベルの上昇の予防である。以前に概略した通り、正常血糖の維持、すなわち、健康問題についての又は疾患若しくは組織、静脈、動脈などへの損傷の惹起についてのリスクの増加を生じない、血液中のグルコースの正常な濃度の存在は、最重要であり、ストレスに曝露される対象の健康状態に非常に有益である。
【００９５】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者が、ストレスを受ける期間の最初の１〜８時間の間、好ましくは、患者が、ストレスを受ける期間の最初の約３時間の間、患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける３ｈ〜０分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者がストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約１００％未満、好ましくは、約６５％未満、より好ましくは、約３０％未満、最も好ましくは、約６％未満であるように、用量レジメンにおいて用いられる。
【００９６】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスを受ける期間の最初の１〜８時間の間、好ましくは、患者がストレスを受ける期間の最初の約３時間の間、患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける３ｈ〜０分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者がストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約−２５％〜約１００％の間、好ましくは、約０％〜約７５％の間、より好ましくは、約５％〜約６５％の間、最も好ましくは、約３０％であるように、用量レジメンにおいて用いられる。
【００９７】
一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、患者がストレスに曝露される前の前処置レジメンにおいて又は患者がストレスを受ける前の患者の前処置及び患者がストレスに曝露される期間中の患者の治療を含めた治療レジメンにおいて用いられる。一実施形態では、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、前記（前）治療レジメンにおいて用いられ、患者に与えられるストレスは、外科手術、例えば、心臓外科手術、切断手術、腫瘍切除手術、脳手術、移植手術、止血の回復に関連する手術、骨折の治療に関連する外科手術、臓器若しくは骨の再建に関連する外科手術、例えば、臀部移植手術、血管外科手術、バイパス手術、創傷の閉鎖、皮膚、骨、臓器、組織、動脈、静脈への傷害の治療、医療処置、医原性の損傷、感染症、１種又は複数の医薬（複数可）の投与、急性の心理ストレス、事故などのうちのいずれか１つ又は複数の間で起こる心的外傷によって引き起こされるストレスである。
【００９８】
一実施形態では、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、医薬品の製造における使用用である。
【００９９】
一実施形態では、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、医薬品の製造における使用用であり、医薬品は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は軽減における使用用である。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は寛解の方法に関し、ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発し、本発明の、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物は、それを必要とする患者に投与される。
【０１０１】
本発明の一態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は寛解のための、本発明の、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の使用に関する。
【０１０２】
本発明の一態様は、本発明の、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は寛解の方法に関する。
【０１０３】
本発明の一態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は寛解のための、本発明の、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の投与に関する。
【０１０４】
本発明の一態様は、ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は寛解のための、本発明の、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物である。
【０１０５】
本発明の第２の態様は、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物のうち少なくとも２回投与量を含む容器を備える部品のキットに関し、本キットは、ストレスを受けるようになる患者においてストレス誘発性代謝異常（ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する）の予防又は軽減において、前記容器中に提供される、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の使用のための指示をさらに含む。
【０１０６】
一実施形態では、本発明による部品のキットは、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の単一用量を含む、第１の容器並びに本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶを含む医薬組成物などの単一用量を含む、第２の容器を備えるキットである。例えば、本キットは、経口投与用の大量の錠剤又は丸剤として、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物を含むスクリューキャップ式容器を備える。あるいは、本キットは、少なくとも２つのバイアルを備え、各バイアルは、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の単一用量を含み、医薬組成物は、静脈内投与用の水溶液として提供される、又は医薬組成物は、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む水溶液が、例えば、静脈内投与用に提供されるように、水溶液に溶解するための粉末、顆粒剤などとして提供される。当業者は、もちろん、本発明による使用のための、生理的に許容される有機及び／又は無機バナジウム化合物又は複合体、例えば、ＢＭＯＶなどを含む医薬組成物の多数の代替の配合物が、提供することができ、各配合物が、所期の投与の経路、所期の用量レジメン、所期の投与量などによって合わせて調製されることを理解している。
【０１０７】
本発明の追加の態様は、薬物送達デバイス又は薬物送達キットであり、これには、本発明のインスリン−模倣バナジウム化合物及び薬学的に許容される担体が含まれ、デバイス又はキットは、バナジウム化合物のそれを必要とする患者への局所投与に適合される。バナジウムに基づいたインスリン模倣体の局所送達は、４週間で生体力学的特性を有意に強化し、転帰は、用量依存的であり、低投与量のバナジウム化合物によって、優れた結果を得た。
【０１０８】
本発明は、次の例によってさらに例示され、これは、いかなる方法においても、本発明を限定しないものと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１０９】
実施例１
正常な健常ラットにおけるストレス誘発性高血糖に対するＢＭＯＶの効果−高血糖を予防する又は軽減するＢＭＯＶの能力のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
【０１１０】
ストレスによって誘導される高血糖モデルは、開発され、これらのモデルは、対象において高血糖を誘発するための任意の手術処置を含まず、このモデルは、対象において高血糖を誘発するために注入することにより任意の組成物の投与を要さない。対象が時間制御された方式でストレスを受けるように、ストレスは、アドレナリンの対象への注入により誘発される。
【０１１１】
目的：実証する試験の目的は、健常な対象におけるストレス−及び／又は心的外傷によって誘発される高血糖に対するＢＭＯＶの有益な効果を示すことである。
【０１１２】
方法：雄のウィスターラット（体重３００〜４００ｇ）を、試験に含めた。
１）シリーズ１：ラット（ｎ＝１３；４〜５匹／群）を、アドレナリンの最適な血糖値を上昇させる投与量を決定するために、頚静脈によって、アドレナリン０．１、０．３又は１μｇ／ｋｇ／分の速度で１８０分間注入した。血糖値を、アドレナリン注入を開始する前並びにアドレナリン注入を開始してから１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０分後に、大腿動脈から採取したサンプルから測定した。
２）シリーズ２：動物（ｎ＝４；１〜２匹／群）に、アドレナリン（１μｇ／ｋｇ／分）又は生理的食塩水（１ｍｌ／ｋｇ）を２００分間注入し、それぞれ右及び左頚静脈を通してアドレナリン又は生理的食塩水の開始の１２０分後に開始し、ＢＭＯＶ（０．２、０．６、１．７、及び５ｍｌ／ｋｇ）又はビヒクルを２０〜２０分間注入した。グルコースレベルを、ｔ＝０、１２０、１４０、１６０、１８０及び２００分で測定した。
【０１１３】
結果：アドレナリン注入によって、血糖値において４５分後に用量依存的な持続的な増加が誘発された。最高投与量（１μｇ／ｋｇ／分）によって、およそ１２０分でピークレベルによる最も顕著な増加をもたらし、これは、注入の開始後１８０分まで、ほぼ定常のままであった。ＢＭＯＶは、アドレナリン＋ビヒクル対照群と比較して、１６０〜１８０分で高血糖を有意に低下させ、グルコースレベルの低下は、１６０分後に両群において観察された。
【０１１４】
これらの実証するｉｎ  ｖｉｖｏ実験から得られた結論：ＢＭＯＶは、ビヒクルを投与される対象の群と比較して、対象において１６０〜１８０分における高投与量（１μｇ／ｋｇ／分）のアドレナリンにより誘発された高血糖を有意に減少させた。アドレナリンの注入は、例えば、心的外傷、例えば、外科手術中に与えられた心的外傷などの間に、対象のストレスへの曝露、例えば、対象の身体に受けたストレスへの曝露を反映する。
【０１１５】
一般試験系パラメータ
【０１１６】
実験動物
全体で、３００〜４００ｇの重さである健常な雄のウィスターラット３１匹を、Ｔｏｘｉｃｏｏｐ  Ｈｕｎｇａｒｙ  Ｚｒｔ．社から購入し、本試験に含めた。
【０１１７】
飼畜
ハウジング：動物を、最新のＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  ＤＨＥＷ（ＮＩＨ）及びＥＵ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ６３／２０１０におけるサイズの推奨に従うケージに収容した。ケージの下に置いた落葉落枝材料を、週に少なくとも３回替えた。動物の部屋を、温度調節し、午前７時〜午後７時に、照明で１２時間の明／暗周期にし、清潔を保ち、寄生虫はなかった。
順化：動物を、試験の少なくとも３日前に、居住施設に慣れさせた。
食物：任意の標準的な齧歯類用飼料、実験の１２時間前に絶食を開始。
水：任意のろ過された水道水。
汚染物質：本試験の結果に干渉するはずであるレベルで、食物又は水中で見出されることが合理的に予想される公知の汚染物質はない。
同定：各動物に、連続したＩＤ番号を与えた。
【０１１８】
実験群
シリーズ１  −  アドレナリンの投与量の決定、パラダイムの最適化
実験モデル（ラット４〜５匹／群）
【０１１９】
【表１】
2020534369.tif 000002
【０１２０】
シリーズ２  −  制御ポイント（ラット１〜２匹／群）
【０１２１】
【表２】
2020534369.tif 000003
【０１２２】
方法
用語「食塩水」とは、その通常の科学的な意味を有し、本出願を通して、水１リットル当たりＮａＣｌ９，０グラムを含む塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液を意味する。食塩水はまた、「食塩溶液」、「正常食塩水」（ＮＳＳ、ＮＳ又はＮ／Ｓ）、「生理食塩水」及び「等張食塩水」とも称される。
【０１２３】
最適なアドレナリン注入速度の決定のための実験モデル
本試験の第１部において（表１、表３、シリーズ１）、健常な雄のウィスターラット１３（１３）匹を、絶食の１２時間後、チオペンタール（チオバルビタール（Ｔｉｏｂａｒｂｉｔａｌ）０．５ｇ、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＳＡ社）の腹腔内（ｉｐ．）注射により麻酔した。麻酔の発現後、右頚静脈に、１８０分間、それぞれ０．１、０．３、又は１μｇ／ｋｇ／分の速度で（５０×、１６．６×及び５×のトノゲン希釈後、注入体積は、動物の体重に基づいて算出する：およそ１００μｌ／ｈ）、ゆっくりとした連続的な注入としてアドレナリン（トノゲン（Ｔｏｎｏｇｅｎ）１ｍｇ／ｍｌ注射、Ｇｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  Ｐｌｃ．社、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ；エピネフリン）の投与のために、カニューレを挿入した。血液サンプルを、血糖値を決定するために、ＤＣｏｎｔ  ＴＲＥＮＤ試験ストリップ（７７  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋａ社）上に直接滴下することにより、８〜１０ｃｍの長さのＰＥ５０（ＩＤ＝０．４ｍｍ；デッドスペース１０〜１３μＬ）カニューレを介したアドレナリン注入の開始の１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０分前及び開始の１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０分後に、大腿動脈カニューレ挿入によって収集した。
【０１２４】
血糖値に対するＢＭＯＶ治療の効果の調査のための実験モデル
アドレナリン注入の血糖値を増加させる効果の結果に基づいた、シリーズ２（表２を参照のこと）において、健常な雄のウィスターラット４匹を、前述した通り麻酔し、右頚静脈に、２００分間アドレナリン（５×希釈を１μｇ／ｋｇ／分）又は食塩水（１ｍｌ／ｋｇ）の注入のためにカニューレを挿入し、左頚静脈に、試験化合物ＢＭＯＶ（原液１．７ｍｇ／ｍｌ；各動物における２０〜２０分間の０．２、０．６、１．７及び５ｍｌ／ｋｇを、アドレナリン又は生理的食塩水注入の開始の１２０分後に開始した）又はビヒクルの注入のためにカニューレを挿入した。血糖値を、ＤＣｏｎｔ  ＴＲＥＮＤ試験ストリップ（７７  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋａ社、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ）上に血液を直接滴下することにより、各時点で２回測定した。血液サンプル（時間当たり５００μｌ）を、グルコースレベルの測定のために２０分毎に（図１、図３）、アドレナリン注入の開始前、ＢＭＯＶのそれぞれの投与量の投与前及び投与後に、１−ｍＬのＫ２ＥＤＴＡ−含有管（ＶＡＣＵＥＴＴＥ（登録商標）ＴＵＢＥ、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ  Ｈｕｎｇａｒｙ  Ｋｆｔ．社、Ｍｏｓｏｎｍａｇｙａｒｏｖａｒ、Ｈｕｎｇａｒｙ）中で、右大腿動脈によって収集した。血液サンプルを、４℃で１５分間４．０００ｒｐｍで遠心した。遠心した血漿（全容量２００μｌ）に由来する、調製し分離されたサンプルを、輸送まで−７０℃で維持した。
【０１２５】
【表３】
2020534369.tif 000004
【０１２６】
結果
図２では、これらの結果は、「シリーズ１」と指定された、上記で概略した実験のものが示されている。アドレナリンの対象への静脈内の導入によって、アドレナリン用量依存の方式で高血糖状態にし、対象の血液中のグルコースレベルの誘発された増加の程度は、アドレナリンが投与される時間経過の中の時間に増加することが明らかである。
図３では、これらの結果から、ストレスの投与の経過中のＢＭＯＶ、すなわち、アドレナリンの腹腔内注入による、実験「シリーズ２」における対象の治療が示され、ＢＭＯＶの投与は、対象におけるストレスの誘発の開始に関する遅延によって開始される。ストレスの誘発の開始後及びストレスの進行の継続中にＢＭＯＶを投与することにより、対象におけるグルコースレベルの増加の程度は低下する。
【０１２７】
実験「シリーズ１及びシリーズ２」の結論
【０１２８】
シリーズ１
アドレナリン注入によって、注入の開始の４５分後、血糖値の用量依存的な持続的な増加が誘発された（図１、図２、表４、表５）。高投与量（トノゲンエピネフリンの５×希釈の１μｇ／ｋｇ／分）によって、アドレナリンによる注入開始のおよそ１２０分後にグルコースのピークレベルを伴う最も顕著な増加をもたらし、投与の終了まで（１８０分で）ほぼ定常のままであった。これらの結果に基づいて、試験化合物ＢＭＯＶの血糖値に対する効果の調査は、対象におけるアドレナリン注入の開始の１２０分後に試験するのに最適であった。
【０１２９】
シリーズ２
血糖値は、［トノゲンエピネフリン＋ビヒクル］試験群及び［トノゲン＋ＢＭＯＶ］群において、対象におけるアドレナリン注入の開始の１６０分後に低下し始め、これは、いかなる理論により縛られることを望まずに、この時点から及びそれ以降に投与された比較的高い注入体積の希釈効果によるものである。したがって、実験プロトコールを、シリーズ３に従って修正した。図３及び表６、表７を参照のこと。
【０１３０】
シリーズ１における血糖値
【０１３１】
【表４】
2020534369.tif 000005
【０１３２】
【表５】
2020534369.tif 000006
【０１３３】
シリーズ２における血糖値
【０１３４】
【表６】
2020534369.tif 000007
【０１３５】
【表７】
2020534369.tif 000008
【０１３６】
実施例２
実証する実験から、対象が受ける／曝されるストレスの発生前にＢＭＯＶにより対象を前処置することによって、対象のストレスへの曝露中に高血糖を軽減する及び／又は予防することが示されている。
【０１３７】
被験物質
名称：ビス（マルトラト）オキソバナジウム（ＢＭＯＶ）
ＢＭＯＶを、リン酸緩衝生理的食塩水に溶解した。
【０１３８】
一般試験系パラメータ
【０１３９】
動物の要件
３００〜４００ｇの重さである健常な雄のウィスターラット１２匹を、Ａｎｉｍａｌ  Ｈｏｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｃｓ（Ｈｕｎｇａｒｙ）から購入し、実証する試験に含めた。
【０１４０】
飼畜
ハウジング：動物を、現行のＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  ＤＨＥＷ（ＮＩＨ）及びＥＵ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ６３／２０１０中のサイズの推奨に従ったケージに収容した。ケージの下に置いた落葉落枝材料を、週に少なくとも３回替えた。動物の部屋を、温度調節し、午前７時〜午後７時に、照明を１２時間の明／暗周期にし、清潔を保ち、寄生虫はなかった。
順化：動物を、試験の少なくとも３日前に、居住施設に慣れさせた。
食物：任意の標準的な齧歯類用飼料、アドレナリン注入の３時間前に絶食を開始。
水：任意のろ過された水道水。
汚染物質：本試験の結果に干渉するはずであるレベルで、食物又は水中で見出されることが合理的に予想される、公知の汚染物質はなかった。
同定：各動物に、連続したＩＤ番号を与えた。
【０１４１】
方法
【０１４２】
実験モデル
前処置
グループ１、健常な雄のウィスターラット３匹を、アドレナリン注入の開始の１６〜２４時間前及び３時間前に腹腔内注射（ｉｐ）により、ＢＭＯＶ１５ｍｇ／ｋｇで２回治療した。グループ２、健常な雄のウィスターラット３匹を、アドレナリン注入の開始の３時間前に腹腔内注射（ｉｐ）により、ＢＭＯＶ１５ｍｇ／ｋｇで治療した。グループ３、健常な雄のウィスターラット３匹を、アドレナリン注入の開始の３時間前に、ＰＢＳビヒクルにより治療し、図４を参照のこと。
【０１４３】
急性アドレナリンストレスによって誘発された血糖値に対するＢＭＯＶ治療の効果の調査
絶食の３ｈ後、ラットを、チオペンタール（チオバルビタール０．５ｇ、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＳＡ社）の腹腔内（ｉｐ．）注射によって麻酔した。麻酔の発現後、右頚静脈を、トノゲン０．３マイクログラム／ｋｇ／分（およそ１００マイクロリットル／ｈ）の速度で、それぞれ１８０分間ゆっくりとした連続的な注入として、アドレナリン（トノゲン１ｍｇ／ｍｌ注射、Ｇｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  Ｐｌｃ．社、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ；トノゲンは、エピネフリンを含む）の投与のためのカニューレを挿入した。さらなる詳細について表８及び表９を参照のこと。血液サンプルを、グルコースレベルの測定のために１８０分の時点のみポイントオブケアストリップに２回直接滴下することにより、８〜１０ｃｍの長さのＰＥ５０（ＩＤ＝０．４ｍｍ；デッドスペース１０〜１３マイクロリットル）カニューレを経由して、アドレナリン注入の開始の３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０分前及び３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０分後に大腿動脈（又は高い体積により適していたため、頚動脈カニューレ挿入を介して）から収集した。
【０１４４】
【表８】
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【０１４５】
グループ１〜３の対象における血糖値の測定
グルコースレベルの測定を、ＤＣｏｎｔ  ＴＲＥＮＤ血糖値測定器により行った。血糖値を測定するために２回のＤＣｏｎｔ  ＴＲＥＮＤ試験ストリップ（７７  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋａ社、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｇｏｌｙｍｅｄｉｃａｌ．ｈｕ／ｅｎ／ｍｅａｓｕｒｉｎｇ−ｔｏｏｌｓ−ａｎｄ−ｓｕｒｇｉｃａｌｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／ｖｅｒｃｕｋｏｒｍｅｒｏ−ｄ−ｃｏｎｔ−ｔｒｅｎｄ．ｈｔｍｌ）。実験の過程における血液採取レジメンについて表９を参照のこと。
【０１４６】
【表９】
2020534369.tif 000010
【０１４７】
試験のエンドポイント
血糖値
分割した血漿サンプルを調製し、輸送まで−７０℃で貯蔵した。
【０１４８】
結果
対象にストレスを与える３ｈ前に、単一のＢＭＯＶの投与量を、前記対象に投与することにより、ストレスの期間中、高血糖の程度をかなり減少させた（図５；表１０、表１１）。さらに、対象にストレスを与える１６〜２４ｈ前に、ＢＭＯＶの第１の投与量を前記対象に投与し、その後、対象にストレスを与える３ｈ前に、第２のＢＭＯＶの投与量を前記対象に投与することにより、ストレスの期間中、高血糖の発生を抑制し、大量に血糖値の増加の程度を減少させた（図５；表１０、表１１）。
ＢＭＯＶの代わりにビヒクル（リン酸緩衝生理的食塩水）を投与された対照群と比較した場合、ＢＭＯＶを含む医薬組成物の２回投与量の投与によって、１８０分間アドレナリンによって誘発されたストレスを受けた対象の血液中のグルコースレベルの増加が低下した。対象にストレスが誘発される前に、ＢＭＯＶにより２回治療された対象は、ストレスが、ストレスの誘発の３ｈ前にＢＭＯＶの投与後に誘発された１８０分の経過中に、血糖値が、約−７５％〜約＋８４％の間で増加した。逆に、ストレスが誘発される前にビヒクルにより前処置された対照群において、対象の血液中のグルコースレベルは、例えば、ｔ＝１８０分で５．７ｍＭ／ｌ〜１３．４ｍＭ／ｌ及び例えば、ｔ＝０で５．７ｍＭ／ｌ〜ｔ＝１８０分で１４．９ｍＭ／ｌまで増加した。表１０、表１１、図５、図６を参照のこと。したがって、ストレス性の発作の発生前（本明細書で、ｔ＝０分に開始するアドレナリンの注入）のＢＭＯＶによる対象の前処置（ストレスの発生の３ｈ前、又は１６〜２４時間において、その後、ストレスの発生の３ｈ前）は、驚くべきことに、ストレスを受けている対象における高血糖の発生を大いに軽減させる。図６中で、ストレスに曝露された対象の血液中のグルコースレベルは、アドレナリン注入の開始の１８０分後の時点で示される。
【０１４９】
【表１０】
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【０１５０】
【表１１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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