(57)【要約】  本発明は、抗ＰＤ−１抗体を含む単剤治療または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む組み合わせ治療を対象に投与することを含む、高腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を有する小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)由来腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。本発明はまた、対象の生体試料のＴＭＢ状態を測定することを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む組み合わせ治療での処置に適する対象を同定する方法も提供する。高ＴＭＢ状態は、患者を、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分での処置に適するとして同定する。ＴＭＢ状態は、腫瘍における核酸のシークエンシングおよびシークエンシングした核酸におけるゲノム変化、例えば、体細胞非同義変異の同定により決定され得る。
2020536894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)由来腫瘍を有する対象の処置に使用するための、プログラム細胞死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＰＤ−１抗体」)を含む組成物であって、ここで、腫瘍が高ＴＭＢである腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を有するものである、組成物。
【請求項２】
ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象の処置に使用するための、プログラム細胞死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＰＤ−１抗体」)を、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＣＴＬＡ−４抗体」)と組み合わせて含む組成物であって、ここで、腫瘍が高ＴＭＢであるＴＭＢ状態を有するものである、組成物。
【請求項３】
ＴＭＢ状態を、腫瘍における核酸をシークエンシングし、シークエンシングした核酸におけるゲノム変化を同定することにより決定する、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
ゲノム変化が
(ｉ)１以上の体細胞変異；
(ii)１以上の非同義変異；
(iii)１以上のミスセンス変異；
(iv)塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化(ＣＮＡ)、遺伝子再配列および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の改変；または
(ｖ)(ｉ)〜(iv)の任意の組み合わせ
を含む、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
高ＴＭＢが少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する、請求項１〜４の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項６】
対象のＴＭＢ状態が対照ＴＭＢ値と比較され、ここで、対象のＴＭＢ状態が対照ＴＭＢ値の最高分位点内であるかまたは対象のＴＭＢ状態が対照ＴＭＢ値の最高三分位内である、請求項１〜５の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項７】
生体サンプルが腫瘍組織生検、液体生検、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡ、ｃｆＤＮＡまたは任意のこれらの組み合わせを含む、請求項１〜６の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項８】
ＴＭＢ状態が
(ｉ)ゲノムシークエンシング、
(ii)エキソームシークエンシング、
(iii)ゲノムプロファイリングまたは
(iv)(ｉ)〜(iii)の任意の組み合わせ
により決定される、請求項１〜７の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項９】
ゲノムプロファイルがＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ(プロモーターのみ)、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
(ｉ)ＳＣＬＣが小細胞癌を含む、
(ii)ＳＣＬＣが混合型小細胞癌を含む、
(iii)ＳＣＬＣが腫瘍を処置するための少なくとも一つの先の治療経験後再発または難治性であるまたは
(iv)(ｉ)〜(iii)の任意の組み合わせである、
請求項１〜９の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体が０.１mg／kg〜１０.０mg／kg体重の範囲の体重に基づく用量または少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの一定用量で２週、３週または４週毎に投与される、請求項１〜１０の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
抗ＰＤ−１抗体が
(ｉ)３mg／kg体重の体重に基づく用量で２週毎；
(ii)５mg／kg体重の体重に基づく用量で３週毎；
(iii)１０mg／kg体重の体重に基づく用量で３週毎；
(iv)約２４０mgの一定用量で２週毎；または
(ｖ)約４８０mgの一定用量で４週毎
に投与される、請求項１〜１１の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１週、２週、３週または４週毎に少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与される、請求項２〜１２の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
ゲノムプロファイルがFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMを含む、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
腫瘍がシークエンシングしたゲノムのメガベースあたり少なくとも約１０変異のＴＭＢを有する、請求項１〜１４の何れかに記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、高腫瘍変異負荷(Tumor Mutational Burden)(ＴＭＢ)状態を有する腫瘍、例えば、ＳＣＬＣを有する対象を処置する方法であって、該対象に抗ＰＤ−１抗体単独(「単剤治療」)または抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は、多数の遺伝的および後成的変化を保有し、免疫系により認識可能である可能性があるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、強力な抗癌能を有し、多種多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備える。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶要素を発揮する。適応免疫系のこれら全ての特性を成功裏に利用することは、免疫療法を全癌処置モダリティの中で独特なものとする。
【０００３】
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移植、関連抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激剤による抗腫瘍免疫応答を増強する方法に、相当な労力を集約してきた。しかしながら、ここ１０年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤を開発する集中的試みが、プログラム細胞死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断する、ニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ; USAN Council Statement, 2013)などの抗体の開発を含む、癌処置の新規免疫療法的アプローチを提供し始めている(Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013)。
【０００４】
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現され、免疫抑制に介在する重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含むＣＤ２８ファミリーの受容体のメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム細胞死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム細胞死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞および多数のヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合により、Ｔ細胞活性化とサイトカイン分泌の両方を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在し(米国特許８,００８,４４９および７,９４３,７４３)、癌処置のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の抗体阻害剤の使用は、臨床治験に入っている(Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
【０００５】
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と呼ばれた)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害性抗体である(米国８,００８,４４９; Wang et al., 2014)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎臓腺癌またはグラヴィッツ腫瘍)、黒色腫および非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む多様な進行型固形腫瘍に活性を示している(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
免疫系および免疫療法に対する応答は複雑である。さらに、抗癌剤は、特有の患者特性に基づき、有効性が変わり得る。従って、特定の抗癌剤に応答する可能性が高い患者を同定し、それによって癌と診断された患者の臨床成績を改善する標的治療戦略に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
本発明は、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)由来腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象に、プログラム細胞死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＰＤ−１抗体」)の治療有効量を投与することを含み、ここで、腫瘍が高腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)であるＴＭＢ状態を有するものである、方法を提供する。本発明はまた、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象に抗ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＣＴＬＡ−４抗体」)の治療有効量を投与することを含み、ここで、腫瘍が高ＴＭＢであるＴＭＢ状態を有するものである、方法も提供する。ある実施態様において、方法は、さらに対象から得た生体サンプルのＴＭＢ状態の測定を含む。
【０００８】
本発明はまた、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有し、抗ＰＤ−１抗体での治療に適する対象を同定する方法であって、対象の生体サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、ＴＭＢ状態が高ＴＭＢであるものである、方法も提供する。ある実施態様において、方法は、さらに、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、さらに、対象に抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有し、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む組み合わせ治療に適する対象を同定する方法であって、対象の生体サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、ＴＭＢ状態が高ＴＭＢであるものである、方法も提供する。ある実施態様において、方法は、さらに、対象に抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。
【００１０】
ある実施態様において、ＴＭＢ状態を、腫瘍における核酸をシークエンシングし、シークエンシングした核酸におけるゲノム変化を同定することにより決定する。ある実施態様において、ゲノム変化は１以上の体細胞変異を含む。ある実施態様において、ゲノム変化は１以上の非同義変異を含む。特定の実施態様において、ゲノム変化は１以上のミスセンス変異を含む。他の特定の実施態様において、ゲノム変化は、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化(ＣＮＡ)、遺伝子再配列および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される、１以上の改変を含む。
【００１１】
特定の実施態様において、ＴＭＢ状態は、ゲノムシークエンシング、エキソームシークエンシングおよび／またはゲノムプロファイリングにより決定される。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも３００遺伝子、少なくとも３０５遺伝子、少なくとも３１０遺伝子、少なくとも３１５遺伝子、少なくとも３２０遺伝子、少なくとも３２５遺伝子、少なくとも３３０遺伝子、少なくとも３３５遺伝子、少なくとも３４０遺伝子、少なくとも３４５遺伝子、少なくとも３５０遺伝子、少なくとも３５５遺伝子、少なくとも３６０遺伝子、少なくとも３６５遺伝子、少なくとも３７０遺伝子、少なくとも３７５遺伝子、少なくとも３８０遺伝子、少なくとも３８５遺伝子、少なくとも３９０遺伝子、少なくとも３９５遺伝子または少なくとも４００遺伝子を含む。特定の実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも３２５遺伝子を含む。
【００１２】
ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ(プロモーターのみ)、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される、１以上の遺伝子を含む。
【００１３】
ある実施態様において、方法は、さらに、ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上のゲノム変化の同定を含む。
【００１４】
ある実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有する。特定の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４３のスコアを有する。
【００１５】
ある実施態様において、方法は、さらに、対象のＴＭＢ状態と対照ＴＭＢ値の比較を含む。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態は対照ＴＭＢ値の最高分位点内である。他の実施態様において、対象のＴＭＢ状態は対照ＴＭＢ値の最高三分位内である。
【００１６】
ある実施態様において、生体サンプルは腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である。他の実施態様において、生体サンプルは液体生検である。ある実施態様において、生体サンプルは、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む。
【００１７】
ある実施態様において、対象は、高ネオ抗原負荷の腫瘍を有する。他の実施態様において、対象のＴ細胞レパートリーは増加している。
【００１８】
ある実施態様において、ＳＣＬＣは小細胞癌を含む。ある実施態様において、ＳＣＬＣは混合型小細胞癌を含む。ある実施態様において、ＳＣＬＣは再発ＳＣＬＣである。
【００１９】
ある実施態様において、対象は、腫瘍を処置するための少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種または少なくとも５種の先の治療経験がある。ある実施態様において、先の治療経験は化学療法を含む。ある実施態様において、化学療法は白金ベースの治療を含む。ある実施態様において、白金ベースの治療は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよび任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物を含む。ある実施態様において、白金ベースの治療はシスプラチンを含む。
【００２０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブまたはペムブロリズマブである。
【００２１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週、３週または４週毎に０.１mg／kg〜１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に５mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に５mg／kg体重の用量で投与される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週毎に３mg／kg体重の用量で投与される。
【００２２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は一定用量として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの一定用量として投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約１週、２週、３週または４週毎に一定用量として投与される。
【００２３】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する。
【００２４】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約１週、２週、３週または４週毎に少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約２週毎に投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約３週毎に投与される。
【００２５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約３週毎に約３mg／kg体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約３週毎に約１mg／kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約３週毎に約１mg／kg体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約３週毎に約３mg／kg体重の用量で投与される。
【００２６】
ある実施態様において、(ｉ)４サイクルについて抗ＰＤ−１抗体は約３週毎に約１mg／kg体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約３週毎に約３mg／kg体重の用量で投与され、次いで(ii)抗ＰＤ−１抗体は約２週毎に約３mg／kg体重の用量で投与される。
【００２７】
ある実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す。
【００２８】
他の実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の完全生存を示す。
【００２９】
さらに他の実施態様において、対象は、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の客観的応答率を示す。
【００３０】
本開示の他の特徴および利点は、次の詳細な記載および実施例から明らかであり、これらは限定的に解釈してはならない。本明細書全体で引用されている科学論文、新聞報道、ＧｅｎＢａｎｋエントリー、特許および特許出願を含む全ての引用文献の内容は、明示的に引用により本明細書に包含させる。
【００３１】
実施態様
Ｅ１. 小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)由来腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象にプログラム細胞死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＰＤ−１抗体」)の治療有効量を投与することを含み、ここで、腫瘍が高腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)であるＴＭＢ状態を有するものである、方法。
【００３２】
Ｅ２. ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象に抗ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＣＴＬＡ−４抗体」)の治療有効量を投与することを含み、ここで、腫瘍が高ＴＭＢであるＴＭＢ状態を有するものである、方法。
【００３３】
Ｅ３. さらに対象から得た生体サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含む、Ｅ１またはＥ２に記載の方法。
【００３４】
Ｅ４. ＳＣＬＣ由来腫瘍を有し、抗ＰＤ−１抗体での治療に適する対象を同定する方法であって、対象の生体サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、ＴＭＢ状態が高ＴＭＢであるものである、方法。
【００３５】
Ｅ５. ＳＣＬＣ由来腫瘍を有し、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む組み合わせ治療に適する対象を同定する方法であって、対象の生体サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、ここで、ＴＭＢ状態が高ＴＭＢであるものである、方法。
【００３６】
Ｅ６. さらに対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、Ｅ４に記載の方法。
【００３７】
Ｅ７. さらに対象に抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、Ｅ５に記載の方法。
【００３８】
Ｅ８. ＴＭＢ状態を、腫瘍における核酸をシークエンシングし、シークエンシングした核酸におけるゲノム変化を同定することにより決定する、Ｅ１〜Ｅ７の何れかに記載の方法。
【００３９】
Ｅ９. ゲノム変化が１以上の体細胞変異を含む、Ｅ８に記載の方法。
【００４０】
Ｅ１０. ゲノム変化が１以上の非同義変異を含む、Ｅ８またはＥ９に記載の方法。
【００４１】
Ｅ１１. ゲノム変化が１以上のミスセンス変異を含む、Ｅ８〜Ｅ１０の何れかに記載の方法。
【００４２】
Ｅ１２. ゲノム変化が塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化(ＣＮＡ)、遺伝子再配列および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の改変を含む、Ｅ８〜Ｅ１１の何れかに記載の方法。
【００４３】
Ｅ１３. 高ＴＭＢが少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する、Ｅ１〜Ｅ１２の何れかに記載の方法。
【００４４】
Ｅ１４. 高ＴＭＢが少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有する、Ｅ１〜Ｅ１２の何れかに記載の方法。
【００４５】
Ｅ１５. 高ＴＭＢが少なくとも２４３のスコアを有する、Ｅ１〜Ｅ１４の何れかに記載の方法。
【００４６】
Ｅ１６. さらに対象のＴＭＢ状態と対照ＴＭＢ値の比較を含む、Ｅ１〜Ｅ１５の何れかに記載の方法。
【００４７】
Ｅ１７. 対象のＴＭＢ状態が対照ＴＭＢ値の最高分位点内である、Ｅ１６に記載の方法。
【００４８】
Ｅ１８. 対象のＴＭＢ状態が対照ＴＭＢ値の最高三分位内である、Ｅ１６に記載の方法。
【００４９】
Ｅ１９. 生体サンプルが腫瘍組織生検試料である、Ｅ１〜Ｅ１８の何れかに記載の方法。
【００５０】
Ｅ２０. 腫瘍組織がホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である、Ｅ１９に記載の方法。
【００５１】
Ｅ２１. 生体サンプルが液体生検試料である、Ｅ１〜Ｅ１８の何れかに記載の方法。
【００５２】
Ｅ２２. 生体サンプルが血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む、Ｅ１〜Ｅ１８の何れかに記載の方法。
【００５３】
Ｅ２３. ＴＭＢ状態がゲノムシークエンシングにより決定される、Ｅ１〜Ｅ２２の何れかに記載の方法。
【００５４】
Ｅ２４. ＴＭＢ状態がエキソームシークエンシングにより決定される、Ｅ１〜Ｅ２２の何れかに記載の方法。
【００５５】
Ｅ２５. ＴＭＢ状態がゲノムプロファイリングにより決定される、Ｅ１〜Ｅ２２の何れかに記載の方法。
【００５６】
Ｅ２６. ゲノムプロファイルが少なくとも３００遺伝子、少なくとも３０５遺伝子、少なくとも３１０遺伝子、少なくとも３１５遺伝子、少なくとも３２０遺伝子、少なくとも３２５遺伝子、少なくとも３３０遺伝子、少なくとも３３５遺伝子、少なくとも３４０遺伝子、少なくとも３４５遺伝子、少なくとも３５０遺伝子、少なくとも３５５遺伝子、少なくとも３６０遺伝子、少なくとも３６５遺伝子、少なくとも３７０遺伝子、少なくとも３７５遺伝子、少なくとも３８０遺伝子、少なくとも３８５遺伝子、少なくとも３９０遺伝子、少なくとも３９５遺伝子または少なくとも４００遺伝子含む、Ｅ２５に記載の方法。
【００５７】
Ｅ２７. ゲノムプロファイルが少なくとも３２５遺伝子含む、Ｅ２５に記載の方法。
【００５８】
Ｅ２８. ゲノムプロファイルがＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ(プロモーターのみ)、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳ���１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む、Ｅ２５〜Ｅ２７の何れかに記載の方法。
【００５９】
Ｅ２９. さらにＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上のゲノム変化の同定を含む、Ｅ１〜Ｅ２８の何れかに記載の方法。
【００６０】
Ｅ３０. 対象が高ネオ抗原負荷の腫瘍を有する、Ｅ１〜Ｅ２９の何れかに記載の方法。
【００６１】
Ｅ３１. 対象が増加したＴ細胞レパートリーを有する、Ｅ１〜Ｅ３０の何れかに記載の方法。
【００６２】
Ｅ３２. ＳＣＬＣが小細胞癌を含む、Ｅ１〜Ｅ３１の何れかに記載の方法。
【００６３】
Ｅ３３. ＳＣＬＣが混合型小細胞癌を含む、Ｅ１〜Ｅ３１の何れかに記載の方法。
【００６４】
Ｅ３４. ＳＣＬＣが再発ＳＣＬＣである、Ｅ１〜Ｅ３３の何れかに記載の方法。
【００６５】
Ｅ３５. 対象が腫瘍を処置するための少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種または少なくとも５種の先の治療経験がある、Ｅ１〜Ｅ３４の何れかに記載の方法。
【００６６】
Ｅ３６. 先の治療経験が化学療法を含む、Ｅ３５に記載の方法。
【００６７】
Ｅ３７. 化学療法が白金ベースの治療を含む、Ｅ３６に記載の方法。
【００６８】
Ｅ３８. 白金ベースの治療がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよび任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物を含む、Ｅ３７に記載の方法。
【００６９】
Ｅ３９. 白金ベースの治療がシスプラチンを含む、Ｅ３７またはＥ３８に記載の方法。
【００７０】
Ｅ４０. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、Ｅ１〜Ｅ３９の何れかに記載の方法。
【００７１】
Ｅ４１. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、Ｅ１〜Ｅ４０の何れかに記載の方法。
【００７２】
Ｅ４２. 抗ＰＤ−１抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である、Ｅ１〜Ｅ４１の何れかに記載の方法。
【００７３】
Ｅ４３. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、Ｅ１〜Ｅ４２の何れかに記載の方法。
【００７４】
Ｅ４４. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、Ｅ１〜Ｅ４３の何れかに記載の方法。
【００７５】
Ｅ４５. 抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、Ｅ１〜Ｅ４３の何れかに記載の方法。
【００７６】
Ｅ４６. 抗ＰＤ−１抗体が２週、３週または４週毎に０.１mg／kg〜Ｅ１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４５の何れかに記載の方法。
【００７７】
Ｅ４７. 抗ＰＤ−１抗体が３週毎に５mg／kgまたはＥ１０mg／kg体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４６の何れかに記載の方法。
【００７８】
Ｅ４８. 抗ＰＤ−１抗体が３週毎に５mg／kg体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４７の何れかに記載の方法。
【００７９】
Ｅ４９. 抗ＰＤ−１抗体が２週毎に３mg／kg体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４６の何れかに記載の方法。
【００８０】
Ｅ５０. 抗ＰＤ−１抗体が一定用量として投与される、Ｅ１〜Ｅ４５の何れかに記載の方法。
【００８１】
Ｅ５１. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの一定用量として投与される、Ｅ５０に記載の方法。
【００８２】
Ｅ５２. 抗ＰＤ−１抗体が約１週、２週、３週または４週毎に一定用量で投与される、Ｅ５０またはＥ５１に記載の方法。
【００８３】
Ｅ５３. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５２の何れかに記載の方法。
【００８４】
Ｅ５４. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５３の何れかに記載の方法。
【００８５】
Ｅ５５. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５５の何れかに記載の方法。
【００８６】
Ｅ５６. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５５の何れかに記載の方法。
【００８７】
Ｅ５７. 抗ＣＴＬＡ−４抗体がヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５６の何れかに記載の方法。
【００８８】
Ｅ５８. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１週、２週、３週または４週毎に少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与する、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５７の何れかに記載の方法。
【００８９】
Ｅ５９. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が約１mg／kgまたは約３mg／kg体重の用量で投与される、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５７の何れかに記載の方法。
【００９０】
Ｅ６０. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が一定用量で投与される、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５７の何れかに記載の方法。
【００９１】
Ｅ６１. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が約２週毎に投与される、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ６０の何れかに記載の方法。
【００９２】
Ｅ６２. 抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週毎に投与される、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ６０の何れかに記載の方法。
【００９３】
Ｅ６３. 抗ＰＤ−１抗体が約３週毎に約３mg／kg体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週毎に約１mg／kg体重の用量で投与される、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５７の何れかに記載の方法。
【００９４】
Ｅ６４. 抗ＰＤ−１抗体が約３週毎に約１mg／kg体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週毎に約３mg／kg体重の用量で投与される、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５７の何れかに記載の方法。
【００９５】
Ｅ６５. (ｉ)４サイクルについて抗ＰＤ−１抗体が約３週毎に約１mg／kg体重の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体が約３週毎に約３mg／kg体重の用量で投与され、次いで(ii)抗ＰＤ−１抗体が約２週毎に約３mg／kg体重の用量で投与される、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５およびＥ６〜Ｅ５７の何れかに記載の方法。
【００９６】
Ｅ６６. 対象が投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す、Ｅ１〜Ｅ６５の何れかに記載の方法。
【００９７】
Ｅ６７. 対象が投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１４か月、少なくとも約１６か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２０か月、少なくとも約２２か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存を示す、Ｅ１〜Ｅ６６の何れかに記載の方法。
【００９８】
Ｅ６８. 対象が少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の客観的応答率を示す、Ｅ１〜Ｅ６７の何れかに記載の方法。
【００９９】
Ｅ６９. ゲノムプロファイルがFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMを含む、Ｅ２５に記載の方法。
【０１００】
Ｅ７０. 腫瘍がシークエンシングしたゲノムのメガベースあたり少なくとも約１０変異のＴＭＢを有する、Ｅ１〜Ｅ６９の何れかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ、単剤治療または抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブを含む組み合わせ治療を使用するＳＣＬＣの処置に関する臨床治験プロトコールの略図である。データベースは２０１７年３月３０日にロックされた。患者(ＩＴＴ、Ｎ＝４０１；先のデータベースロックからのデータに基づき、１mg／kg  ニボルマブ＋３mg／kg  イピリムマブおよび３mg／kg  ニボルマブ単剤治療コホートにおける患者のみをＳＣＬＣにおけるさらなる進展のために選択した)はニボルマブ単剤治療(ｎ＝２４５)またはニボルマブ＋イピリムマブ(ｎ＝１５６)を受けた。ＤＯＲ＝応答期間；ＥＱ−５Ｄ＝ＥｕｒｏＱｏＬ−５ディメンション；ＯＲＲ＝客観的応答率；ＯＳ＝全生存；ＰＤ−Ｌ１＝プログラム細胞死リガンド１；ＰＦＳ＝無進行生存。ａ中央フォローアップ２３.３か月；ｂ中央フォローアップ２８.６か月；ｃ中央フォローアップ１０.８か月；ｄ中央フォローアップ１１.２か月。
【０１０２】
【図２】図２は、探索的ＴＭＢ分析の方法およびサンプル・フローを説明する略図である。ａ生殖系列シークエンシングについて。
【０１０３】
【図３】図３Ａ〜３Ｄは、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ、単剤治療(図３Ａおよび３Ｂ)または抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブを含む組み合わせ治療(図３Ｃおよび３Ｄ)で処置した対象についての無進行生存(ＰＦＳ；図３Ａおよび３Ｃ)および全生存(ＯＳ；図３Ｂおよび３Ｄ)のグラフ表示である。ＩＴＴ患者およびＴＭＢ評価可能患者のＰＦＳおよびＯＳは、示されるとおり、重層される(図３Ａ〜３Ｄ)。
【０１０４】
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、ここに記載するＳＣＬＣ臨床治験における対象(図４Ａ)、統合ＳＣＬＣ治験対象(図４Ｂ)および非小細胞肺癌の処置に関する先の臨床治験からの統合対象(図４Ｃ)についてのＴＭＢ分布のグラフ表示である。
【０１０５】
【図５】図５は、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたは抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブで処置した全ＴＭＢ評価可能対象およびＴＭＢ状態により層化した(低、中または高)同じ対象の全奏効率(ＯＲＲ)を示す棒グラフである。
【０１０６】
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ単剤治療(図６Ａ)または抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブを含む組み合わせ治療(図６Ｂ)で処置された対象のＴＭＢ分布のグラフ表示であり、ここで、対象は最良総合効果により層化される。ＣＲ＝完全応答；ＰＲ＝部分応答；ＳＤ＝疾患安定；ＰＤ＝疾患進行；ＮＥ＝未評価。
【０１０７】
【図７】図７Ａ〜７Ｂは、示すとおり、ＴＭＢ状態で層化した(低、中または高)、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ、単剤治療(図７Ａ)または抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブを含む組み合わせ治療(図７Ｂ)で処置した対象における無進行生存(ＰＦＳ)を示す。１年ＰＦＳを各サンプル集団について記す。
【０１０８】
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、示すとおり、ＴＭＢ状態で層化した(低、中または高)、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ単剤治療(図８Ａ)または抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブを含む組み合わせ治療(図８Ｂ)で処置した対象における全生存(ＯＳ)を示す。１年ＯＳを各サンプル集団について記す。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
発明の詳細な記載
本発明は、高ＴＭＢ状態を有する腫瘍を有する小細胞肺癌患者を処置する方法であって、該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤治療または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む組み合わせ治療を施すことを含む、方法に関する。本発明はまた、抗ＰＤ−１抗体単剤治療または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む組み合わせ治療での治療に適する小細胞肺癌患者を同定する方法であって、患者の生体サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含む、方法にも関する。
【０１１０】
用語
本発明がより容易に理解され得るように、幾つかの用語をまず定義する。本明細書で使用される限り、他に明確に断りがない限り、次の用語の各々は、下に示す意味を有する。さらなる定義は、本明細書を通して示される。
【０１１１】
「投与」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。抗ＰＤ−１抗体の好ましい投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊椎または他の非経腸投与経路である。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管支、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊椎内、硬膜外および胸骨内注射および点滴ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ＴＫＩは、一般に非経腸ではない経路で、好ましくは経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜経路の投与、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与は、例えば、１回、複数回および／またはそれ以上の長期にわたっても実施され得る。
【０１１２】
ここで使用する「有害事象」(ＡＥ)は、薬物療法の使用に付随する、あらゆる不都合で、一般に意図しないまたは望ましくない徴候(検査値異常を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の増大に付随し得る。薬物療法は１以上の関連するＡＥを有し得て、各ＡＥの重症度レベルは同一または異なり得る。「有害事象を変える」ことができる方法についての記載は、異なる処置レジメの使用に付随する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
【０１１３】
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存された領域が散在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端方向で次の順で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。
【０１１４】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般に知られるアイソタイプの何れに由来してもよい。ＩｇＧサブクラスも当分野で周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語「抗体」は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体の両者；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低減するために、組み換え法でヒト化され得る。明示されておらず、文脈に反しない限り、用語「抗体」は、上記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【０１１５】
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)。しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は他の細胞物質および／または化学物質が実質的になくてよい。
【０１１６】
用語「モノクローナル抗体」(ｍＡｂ)は、単一分子組成の抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち、一次配列が実質的に同一であり、特定のエピトープに単一結合特異性および親和性を示す、抗体分子をいう。モノクローナル抗体は単離抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により製造され得る。
【０１１７】
「ヒト抗体」(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロで無作為もしくは部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は、同義的に使用される。
【０１１８】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられている抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全ては、ヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられているが、１以上のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては未変化である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を抑制しない限り、許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体に類似する抗原特異性を保持する。
【０１１９】
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体などの、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
【０１２０】
「抗抗原抗体」は、該抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合する。
【０１２１】
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に対して特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントをいう。
【０１２２】
「癌」は、体内の異常細胞の制御されていない増殖により特徴づけられる、種々の疾患の広い群をいう。未制御の細胞分裂および増殖は、隣接組織に侵襲し、リンパ系または血流を通って体の遠位に転移もし得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。
【０１２３】
用語「免疫療法」は、免疫応答を誘発、増強、抑制または他に修飾する方法による、疾患を有するまたは発症するもしくは再発するリスクを有する対象の処置をいう。対象の「処置」または「治療」は、症状、合併症もしくは状態または疾患と関連する生化学的指標の発生、進行、進展、重症度または再発を逆転、軽減、寛解、阻止、減速または予防する目的で、対象に実施されるあらゆるタイプの介入もしくは手順または活性剤の投与をいう。
【０１２４】
「プログラム細胞死−１」(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで先に活性化されたＴ細胞で主に発現され、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語「ＰＤ−１」は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863により見ることができる。
【０１２５】
「プログラム細胞死リガンド−１」(ＰＤ−Ｌ１)は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はＰＤ−Ｌ２)である。ここで使用する用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列はGenBank Accession No. Q9NZQ7により見ることができる。
【０１２６】
「対象」は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよび齧歯類、例えばマウス、ラットおよびモルモットを含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」はここでは相互交換可能に使用される。
【０１２７】
本発明の方法および投与量に関連する用語「一定用量」の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)に関係なく患者に投与される用量を意味する。一定用量は、それゆえに、mg／kg用量ではなく、薬剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)の絶対量として提供される。例えば、体重６０kgのヒトおよび１００kgのヒトが、同じ用量の抗体(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体)を投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ここに記載する方法で、２週毎に約２４０mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ここに記載する方法で、４週毎に約４８０mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ここに記載する方法で、３週毎に約２００mgの一定用量で投与される。
【０１２８】
本発明の方法に関連する用語「固定用量」の使用は、単一組成物に２以上の異なる抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体)が、特に互いに(固定された)比の組成で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は、抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１であるmg第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体)対mg第二抗体(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体)である。例えば、３：１比の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、バイアルが約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体または約３mg／mlの抗ＰＤ−１抗体および１mg／mlの抗ＣＴＬＡ−４抗体を含み得ることを意味する。
【０１２９】
ここでいう用語「体重に基づく用量」は、患者に投与される用量が、患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、６０kg体重の患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体を必要とするとき、投与のために適切な量の抗ＰＤ−１抗体(すなわち、１８０mg)を計算し、使用できる。
【０１３０】
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防により証明される、対象を疾患の発症から守る疾患退縮を促進する薬物のあらゆる量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトにおける有効性の予測的である動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるなど熟練実施者に知られる多様な方法により評価され得る。
【０１３１】
例として、「抗癌剤」は、対象における癌退縮を促進する。好ましい実施態様において、薬物の治療有効量は、癌を排除する点まで癌退縮を促進する。「癌退縮の促進」は、有効量の薬物の、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせた投与が、腫瘍増殖またはサイズの低減、腫瘍壊死、疾患症状の少なくとも一つの重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両者を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用のレベル(有害作用)をいう。
【０１３２】
腫瘍処置に関する例として、治療有効量の抗癌剤は、好ましくは細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置対象に比して、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％およびなおさらに好ましくは少なくとも約８０％阻害する。本発明の他の好ましい実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約４０日またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日の期間観察され、継続し得る。治療的有効性のこれらの最終的な評価にかかわらず、免疫療法薬物の評価は、免疫関連応答パターンも参酌すべきである。
【０１３３】
「免疫応答」は当分野で理解されているとおりであり、一般に外来因子または異常、例えば、癌細胞に対する脊椎動物内の生物学的応答をいい、この応答は、該生物をこれらの因子およびそれが原因の疾患から保護する。免疫応答は、脊椎動物身体の侵襲病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌もしくは他の異常細胞、または、自己免疫もしくは病理学的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織の選択的ターゲティング、結合、損傷、破壊および／または排除をもたらす、免疫系の１以上の細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞または好中球)およびこれらの細胞の何れかまたは肝臓により産生される可溶性高分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)が介在する作用である。免疫反応は、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＴｒｅｇ細胞の、例えば、活性化もしくは阻害または免疫系の何らかの他の細胞、例えば、ＮＫ細胞の活性化もしくは阻害を含む。
【０１３４】
「免疫関連応答パターン」は、癌特異的免疫応答の誘発または自然の免疫過程の修飾により抗腫瘍効果を生じる、免疫療法剤で処置される癌患者でしばしば観察される臨床的応答パターンをいう。この応答パターンは、伝統的化学療法剤の評価では疾患進行と分類され、薬物失敗と同義である腫瘍負荷の増加または新規病変出現後の、有利な治療効果により特徴づけられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれら薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【０１３５】
「免疫調節剤」または「免疫制御剤」は、薬剤、例えば、免疫応答の調節、制御または修飾に関与し得るシグナル伝達経路の要素を標的とする薬剤をいう。免疫応答の「調節」、「制御」または「修飾」は、細胞の免疫系またはそのような細胞(例えば、Ｔｈ１細胞などのエフェクターＴ細胞)の活性の何らかの改変をいう。このような調節は、種々の細胞型の数の増減、これらの細胞の活性の増減または免疫系内で生じ得る何らかの他の変化により顕在化され得る、免疫系の刺激または抑制を含む。阻害性および刺激性両者の免疫調節剤が同定されており、その一部は腫瘍微小環境で機能が増強され得る。ある実施態様において、免疫調節剤は、Ｔ細胞表面上の分子を標的とする。「免疫調節性標的」または「免疫制御性標的」は、物質、薬剤、部分、化合物または分子の結合の標的であり、その、活性が結合により変えられる、分子、例えば、細胞表面分子である。免疫調節性標的は、例えば、細胞表面上の受容体(「免疫調節性受容体」)および受容体リガンド(「免疫調節性リガンド」)を含む。
【０１３６】
「免疫療法」は、免疫系または免疫応答の誘発、増強、抑制または他に修飾を含む方法による、疾患を有するまたは発症もしくは再発のリスクのある対象の処置をいう。ある実施態様において、免疫療法は、対象への抗体の投与を含む。他の実施態様において、免疫療法は、対象への小分子の投与をいう。他の実施態様において、免疫療法は、サイトカインまたはそのアナログ、バリアントもしくはフラグメントの投与を含む。
【０１３７】
「免疫刺激治療」または「免疫刺激性治療」は、例えば、癌を処置するための、対象における免疫応答の増加(誘発または増強)をもたらす治療をいう。
【０１３８】
「内在性の増強」は、対象における既存の免疫応答の有効性または効力の増加を意味する。この有効性および効力の増加は、例えば、内在性宿主免疫応答を抑制する機序の克服または内在性宿主免疫応答を増強する機序の刺激により達成され得る。
【０１３９】
薬物の治療有効量は、癌(例えば、前悪性状態を有する対象)を発症するまたは癌を再発するリスクのある対象に、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与したとき、癌の発症または再発を阻止する薬物のあらゆる量である、「予防有効量」を含む。好ましい実施態様において、予防有効量は、癌の発症または再発を完全に阻止する。癌の発症または再発の「阻止」は、癌の発症もしくは再発の可能性の低減または癌の発症もしくは再発の完全な予防を意味する。
【０１４０】
ここで使用する用語「腫瘍変異負荷」(ＴＭＢ)は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数および／または腫瘍のゲノムの領域あたりの体細胞変異数をいう。生殖系列(遺伝性)バリアントは、免疫系がこれらを自己と認識する可能性が高いため、ＴＭＢの決定のときに除外する。腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)は、「腫瘍変異荷重(tumor mutation load)」、「腫瘍変異負荷(tumor mutational burden)」または「腫瘍変異的荷重(tumor mutational load)」とも相互交換可能に使用される。
【０１４１】
ＴＭＢは、腫瘍のゲノムの遺伝子解析であり、従って、当業者に周知のシークエンシング法の適用により測定され得る。腫瘍ＤＮＡを、生殖系列変異または多型を排除するために患者マッチ正常組織からのＤＮＡと比較し得る。
【０１４２】
ある実施態様において、ＴＭＢを、ハイスループットシークエンシング技術、例えば、次世代シークエンシング(ＮＧＳ)またはＮＧＳベースの方法を使用する腫瘍ＤＮＡのシークエンシングにより決定する。ある実施態様において、ＮＧＳベースの方法は、全ゲノムシークエンシング(ＷＧＳ)、全エキソームシークエンシング(ＷＥＳ)またはFOUNDATIONONE CDXTMおよびMSK-IMPACT臨床試験などの癌遺伝子パネルの包括的ゲノムプロファイリング(ＣＧＰ)から選択される。ある実施態様において、ここで使用するＴＭＢは、シークエンシングしたＤＮＡのメガ塩基対(Mb)当たりの体細胞変異数をいう。ある実施態様において、ＴＭＢを、あらゆる遺伝性生殖系列遺伝的改変を排除するために、適合腫瘍の生殖系列サンプルで標準化することにより同定された、非同義変異、例えば、ミスセンス変異(すなわちタンパク質における特定のアミノ酸を変える)および／またはナンセンス(中途終止、故にタンパク質配列の短縮をもたらす)の総数を使用して、測定する。他の実施態様において、ＴＭＢを、腫瘍におけるミスセンス変異の総数を使用して、測定する。ＴＭＢを測定するために、十分量のサンプルが必要である。ある実施態様において、組織サンプル(例えば、最低限１０スライド)が評価に使用される。ある実施態様において、ＴＭＢは、メガ塩基対あたりのＮｓＭ(ＮｓＭ／Mb)として表される。１メガ塩基対は１００万塩基対を表す。
【０１４３】
ＴＭＢ状態は、数値または相対値、例えば、高、中または低；対照セットの最高分位点内または最高三分位内であり得る。
【０１４４】
ここで使用する用語「高ＴＭＢ」は、正常または平均を超える体細胞変異数である、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数をいう。ある実施態様において、ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する；他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有する；そして、特定の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４３のスコアを有する。他の実施態様において、「高ＴＭＢ」は、対照ＴＭＢ値の最高分位点内のＴＭＢをいう。例えば、評価可能なＴＭＢデータがある全対象は、ＴＭＢの分位点分布により分類される、すなわち、対象は、遺伝的改変の最高数から最低数方向で順位付けされ、規定された数の群に分割される。ある実施態様において、評価可能なＴＭＢデータがある全対象は順位付けされ、３つに分けられ、「高ＴＭＢ」は対照ＴＭＢ値の最高三分位内である。特定の実施態様において、三分位値境界は、０＜１００遺伝的改変；１００〜２４３遺伝的改変；および＞２４３遺伝的改変である。順位付けされたら、評価可能なＴＭＢデータを有する対象を任意の数の群、例えば、四分位値、五分位値などに分けることができることは理解されるべきである。ある実施態様において、「高ＴＭＢ」は、少なくとも約２０変異／腫瘍、少なくとも約２５変異／腫瘍、少なくとも約３０変異／腫瘍、少なくとも約３５変異／腫瘍、少なくとも約４０変異／腫瘍、少なくとも約４５変異／腫瘍、少なくとも約５０変異／腫瘍、少なくとも約５５変異／腫瘍、少なくとも約６０変異／腫瘍、少なくとも約６５変異／腫瘍、少なくとも約７０変異／腫瘍、少なくとも約７５変異／腫瘍、少なくとも約８０変異／腫瘍、少なくとも約８５変異／腫瘍、少なくとも約９０変異／腫瘍、少なくとも約９５変異／腫瘍または少なくとも約１００変異／腫瘍のＴＭＢをいう。ある実施態様において、「高ＴＭＢ」は、少なくとも約１０５変異／腫瘍、少なくとも約１１０変異／腫瘍、少なくとも約１１５変異／腫瘍、少なくとも約１２０変異／腫瘍、少なくとも約１２５変異／腫瘍、少なくとも約１３０変異／腫瘍、少なくとも約１３５変異／腫瘍、少なくとも約１４０変異／腫瘍、少なくとも約１４５変異／腫瘍、少なくとも約１５０変異／腫瘍、少なくとも約１７５変異／腫瘍または少なくとも約２００変異／腫瘍のＴＭＢをいう。ある実施態様において、高ＴＭＢを有する腫瘍は少なくとも約１００変異／腫瘍を有する。
【０１４５】
「高ＴＭＢ」はまた、例えば、変異アッセイ、例えば、FOUNDATIONONE CDXTMアッセイで測定して、シークエンシングしたゲノムのメガ塩基対あたりの変異数としても言及され得る。ある実施態様において、高ＴＭＢは、FOUNDATIONONE CDXTMアッセイにより測定して、ゲノムのメガ塩基対あたり少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９または少なくとも約２０変異をいう。特定の実施態様において、「高ＴＭＢ」は、FOUNDATIONONE CDXTMアッセイでシークエンシングしたゲノムのメガ塩基対あたり、少なくとも１０変異をいう。
【０１４６】
ここで使用する用語「中ＴＭＢ」は、正常または平均であるまたはほぼ正常または平均である体細胞変異数である腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数をいい、用語「低ＴＭＢ」は、正常または平均を下回る体細胞変異数である腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数をいう。特定の実施態様において、「高ＴＭＢ」は少なくとも２４３のスコアを有し、「中ＴＭＢ」は１００〜２４２のスコアを有し、「低ＴＭＢ」は１００未満(または０〜１００)のスコアを有する。「中または低ＴＭＢ」は、例えば、FOUNDATIONONE CDXTMアッセイにより測定して、シークエンシングしたゲノムのメガ塩基対あたり９未満の変異を有する。
【０１４７】
ここでいう用語「対照ＴＭＢ値」は、表９に示すＴＭＢ値であり得る。
【０１４８】
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は喫煙状態とも相関し得る。特に、現在喫煙しているまたは以前喫煙していた対象は、しばしば喫煙したことがない対象より遺伝的改変、例えば、ミスセンス変異が多い。
【０１４９】
高ＴＭＢを有する腫瘍はまた高ネオ抗原負荷も有し得る。ここで使用する用語「ネオ抗原」は、免疫系により先に認識されていない、新たに形成された抗原をいう。ネオ抗原は、免疫系により外来(または非自己)として認識されるタンパク質またはペプチドであり得る。体細胞変異を保持する腫瘍ゲノムにおける遺伝子の転写は変異ｍＲＮＡをもたらし、これは、翻訳されたとき、変異タンパク質を生じ、これが次いで処理され、ＥＲ管腔に輸送され、ＭＨＣクラスＩ複合体と結合し、ネオ抗原のＴ細胞認識を促進する。ネオ抗原認識は、Ｔ細胞活性化、クローン増殖ならびにエフェクターおよび記憶Ｔ細胞への分化を促進できる。ネオ抗原負荷はＴＭＢと相関し得る。ある実施態様において、ＴＭＢは、腫瘍ネオ抗原負荷測定のためのサロゲートとして評価される。腫瘍のＴＭＢ状態を、患者が特定の抗癌剤または特定のタイプの処置もしくは治療、例えば、癌免疫治療剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分から李家気を受けるか否かの決定に際し、因子として、単独でまたは他の因子と組み合わせて使用できる。ある実施態様において、高ＴＭＢ状態(または高ＴＭＢ)は、癌免疫からの利益の可能性が高いことを示し、故に、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の治療から利益を得る可能性がより高い患者の同定に使用できる。同様に、高腫瘍ネオ抗原負荷および高ＴＭＢを有する、例えば、ＳＣＬＣ由来の、腫瘍は、低ネオ抗原負荷および低ＴＭＢを有する腫瘍より免疫原性である可能性が高い。さらに、例えば、ＳＣＬＣ由来の、高ネオ抗原／高ＴＭＢ腫瘍は、免疫系により非自己として認識される、故に免疫介在抗腫瘍応答を誘発する可能性が高い。ある実施態様において、高ＴＭＢ状態および高ネオ抗原負荷は、例えば、免疫療法を用いる、癌免疫から利益を得る可能性が高いことを示す。ここで使用する用語「治療から利益を得る」は、全生存、無進行生存、部分応答、完全応答および全奏効率の１以上の改善をいい、また腫瘍増殖またはサイズの低減、疾患症状の重症度の低減、無疾患症状期間の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防も含む。
【０１５０】
他の因子、例えば、環境的因子もＴＭＢ状態と関係し得る。例えば、ＮＳＣＬＣを有する患者の喫煙状態はＴＭＢ分布と相関し、ここで、現在のおよびかつての喫煙者は、喫煙経験がない患者と比較して、中央ＴＭＢが高かった。Peters et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C.参照。ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるドライバー変異は若さ、女性および非喫煙者状態とも関係した。Singal et al., ASCO, June 1-5, 2017; Chicago, IL参照。ＥＧＦＲ、ＡＬＫまたはＫＲＡＳなどのドライバー変異の存在と低いＴＭＢを相関させる傾向が観察された(Ｐ＝０.０６)。Davis et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C.。
【０１５１】
ここで使用する用語「体細胞変異」は、受胎後に生じるＤＮＡの後天的改変をいう。体細胞変異は、胚細胞(精子および卵子)以外の体のどの細胞でも生じ得て、それ故に子供には継承されない。これらの改変は、常にではないが、癌または他の疾患を引き起こし得る。用語「生殖系列変異」は、子孫の体の全細胞のＤＮＡに取り込まれることになる、体の生殖細胞(卵子または精子)における遺伝子変化をいう。生殖系列変異は、親から子孫にわたされる。「遺伝性変異」とも称される。ＴＭＢの分析において、生殖系列変異は「ベースライン」と考えられ、腫瘍内、例えば、ＳＣＬＣ由来の腫瘍内のＴＭＢを決定するための腫瘍生検で見られた変異数から減じられる。生殖系列変異は体の全細胞に見られるため、その存在は、血液または唾液などの腫瘍組織診より侵襲の少ないサンプル採取により決定され得る。生殖系列変異は、ある種の癌を発症するリスクを高める可能性があり、化学療法に対する応答に役割を有する可能性がある。
【０１５２】
用語「測定する」または「測定」は、ＴＭＢ状態と関連するとき、対象の生体サンプルにおける体細胞変異の測定可能な量の決定を意味する。測定は、サンプルにおける核酸、例えば、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡのシークエンシングにより実施され得ることは認識される。測定は対象のサンプルおよび／または１つ以上の対照サンプルで実施し、例えば、新規に検出されるかまたは先の決定に対応させることができる。測定は、当業者に知られるとおり、例えば、ＰＣＲ法、ｑＰＣＲ法、サンガーシークエンシング法、ゲノムプロファイリング法(包括的遺伝子パネルを含む)、エキソームシークエンシング法、ゲノムシークエンシング法および／またはここに開示する任意の他の方法により実施され得る。ある実施態様において、測定は、シークエンシングした核酸におけるゲノム変化を同定する。ゲノム(または遺伝子)プロファイリング法は、予め決められた一連の遺伝子、例えば、１５０〜５００遺伝子のパネルを含み得て、ある場合、遺伝子のパネルで評価されたゲノム変化は、評価した総体細胞変異と関係づけられる。
【０１５３】
ここで使用する用語「ゲノム変化」は、腫瘍のゲノムのヌクレオチド配列における変化(または変異)をいい、この変化は生殖系列ヌクレオチド配列に存在せず、ある実施態様において、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化(ＣＮＡ)、遺伝子再配列および任意のこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、非同義変異である。特定の実施態様において、生体サンプルにおいて測定されるゲノム変化はミスセンス変異である。
【０１５４】
ここで使用する用語「全ゲノムシークエンシング」または「ＷＧＳ」は、ゲノム全体をシークエンシングする方法をいう。ここで使用する用語「全エキソームシークエンシング」または「ＷＥＳ」は、ゲノムのタンパク質コード領域(エクソン)全てをシークエンシングする方法をいう。
【０１５５】
ここで使用する「癌遺伝子パネル」、「遺伝性癌パネル」、「包括的癌パネル」または「多重遺伝子癌パネル」は、標的癌遺伝子のサブセットをシークエンシングする方法をいう。ある実施態様において、ＣＧＰは、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５または少なくとも約５０標的癌遺伝子のシークエンシングを含む。
【０１５６】
用語「ゲノムプロファイリングアッセイ」、「包括的ゲノムプロファイリング」または「ＣＧＰ」は、遺伝子のパネルを分析し、インビトロ診断のためにイントロンを選択するアッセイをいう。ＣＧＰは、既知の臨床的に関連する癌遺伝子における変異をスクリーニングするための、ＮＧＳと標的バイオインフォマティクス分析の組み合わせである。この方法を使用して、「ホットスポット」試験で見落とされる変異を捕らえることができる(例えば、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２変異またはマイクロサテライトマーカー)。ある実施態様において、パネル内の遺伝子は癌関連遺伝子である。他の実施態様において、ゲノムプロファイリングアッセイはFOUNDATIONONE(登録商標)アッセイである。
【０１５７】
用語「調和」は、２以上の測定値および／または診断検査間の同等性の決定のために行われる研究をいう。調和研究は、複数診断検査をどのように互いに対比するかおよび患者の腫瘍のバイオマーカー状態の決定に使用したときのそれらの互換性についての問題に対処する体系的なアプローチを提供する。一般に、他との比較のためには、少なくとも一つのよく特徴付けられた測定値および／または診断検査を標準として使用する。調和評価が調和研究においては、しばしば同等性評価が使用される。
【０１５８】
ここで使用する用語「同等性(concordance)」は、２つの測定値および／または診断検査間の一致の程度をいう。同等性は、定性的および定量的両方の方法を使用して確立され得る。同等性を評価するための定量的方法は、測定のタイプに基づき異なる。特定の測定値は、１)カテゴリー的／二分変数または２)連続的変数として表し得る。「カテゴリー的／二分変数」(例えば、ＴＭＢカットオフ超または未満)は、同等性を評価するための、全体一致率(ＯＰＡ)、陽性一致率(ＰＰＡ)または陰性一致率(ＮＰＡ)などの一致率を使用し得る。「連続的変数」(例えば、ＷＥＳによるＴＭＢ)は、スピアマンの順位相関またはピアソンの相関係数(ｒ)を使用し、これは、値のスペクトルにわたり、同等性を評価するために、値−１≦ｒ≦＋１を取る(注ｒ＝＋１または−１は、変数の各々が完全に相関することを意味する)。用語「分析的同等性」は、臨床用途を支持するための、２つのアッセイまたは診断検査の実行(例えば、バイオマーカー、ゲノム変化タイプおよびゲノムシグネチャーの同定ならびに試験再現性評価)における一致の程度をいう。用語「臨床的同等性」は、２つのアッセイまたは診断検査がどのように臨床成績と相関するかの一致の程度をいう。
【０１５９】
用語「マイクロサテライト不安定性」または「ＭＳＩ」は、マイクロサテライト(ＤＮＡの短、反復配列)の反復数が、遺伝性であったときのＤＮＡにおける反復数と異なるものである、ある種の細胞(例えば腫瘍細胞)のＤＮＡで生じる変化をいう。ＭＳＩは、高マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)または低マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｌ)であり得る。マイクロサテライトは、１〜６塩基対の短タンデムＤＮＡ反復配列である。これらは、ミスマッチ修復(ＭＭＲ)により修復される、ＤＮＡ複製エラーを受けやすい。それ故に、マイクロサテライトはゲノム不安定性、特に欠損ミスマッチ修復(ｄＭＭＲ)の良好な指標である。ＭＳＩは通常５つのマイクロサテライトマーカー(ＢＡＴ−２５、ＢＡＴ−２６、ＮＲ２１、ＮＲ２４およびＮＲ２７)のスクリーニングにより診断される。ＭＳＩ−Ｈは、分析した５マイクロサテライトマーカー中少なくとも２つ(または大型パネルを使用したとき、マーカーの≧３０％)の不安定マーカーの存在を表す。ＭＳＩ−Ｌは、１つのＭＳＩマーカー(または大型パネルにおけるマーカーの１０％〜３０％)の不安定性を意味する。ＭＳＳは、不安定マイクロサテライトマーカーが存在しないことを意味する。
【０１６０】
ここで使用する用語「生体サンプル」は、対象から単離した生物物質をいう。生体サンプルは、例えば、腫瘍(または循環腫瘍細胞)における核酸のシークエンシングによりＴＭＢを決定し、シークエンシングした核酸におけるゲノム変化を同定するのに適するあらゆる生物物質を含み得る。生体サンプルは、例えば、腫瘍組織、血液、血漿および血清などの任意の適当な生物学的組織または体液であり得る。ある実施態様において、サンプルは腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織などである。他の実施態様において、生体サンプルは、ある実施態様において、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む、液体生検である。
【０１６１】
ここで使用する用語「約１週毎」、「約２週毎」またはあらゆる他の類似投与間隔は、おおよその数値を意味する。「約１週毎」は７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。「約２週毎」は１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。例えば、約３週毎、約４週毎、約５週毎、約６週毎および約１２週毎にも同様の近似が当てはまる。ある実施態様において、約６週毎または約１２週毎の投与間隔は、最初の用量を第１週目の任意の曜日に投与してよく、次の用量をそれぞれ６週または１２週目の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週毎または約１２週毎の投与間隔は、最初の用量を第一種目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次いで次の用量をそれぞれ６週または１２週目の同じ曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【０１６２】
二者択一(例えば、「または」)の使用は、選択肢のいずれか一つ、両者または任意のこれらの組み合わせを意味すると理解されるべきである。ここで使用する単数表現は、任意の記載されるまたは列挙される要素の「１以上」をいうと理解されるべきである。
【０１６３】
用語「約」または「本質的に含む」は、当業者により決定される特定の値または組成についての許容される誤差範囲内である値または組成をいい、これは、一部どのように値または組成が測定または決定されたかによる、すなわち、測定系の限界である。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野の慣例により１または１を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、最大１０％の範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的系または過程において、本用語は、値の最大１桁または最大５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であると推定される。
【０１６４】
ここで使用する、あらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載される範囲内のあらゆる整数値および、適切であるならば、その分数の値(例えば整数の１／１０および１／１００)を含むと理解される。
【０１６５】
略語一覧を表１に提供する。
【表１−１】
2020536894.tif 000003
【表１−１】
2020536894.tif 000004
【０１６６】
本発明の種々の態様を、次にさらに詳述する。
【０１６７】
本発明の方法
本発明のある態様は、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有し、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分(「抗ＰＤ−１抗体」)または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分(「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」)での処置に適する対象を同定する方法)であって、該対象の生体サンプルの腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を測定することを含む方法に関する。本発明の他の態様は、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有し、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体での処置に適する対象を同定する方法であって、対象の生体サンプルの腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を測定することを含む方法に関する。
【０１６８】
腫瘍は、増殖するに連れて生殖系列ＤＮＡに存在しない体細胞変異を蓄積する。腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数および／または腫瘍ゲノムの領域あたりの体細胞変異数(生殖系列バリアントＤＮＡを考慮後)をいう。体細胞変異、故に、高ＴＭＢの獲得は、外因性変異原暴露(例えば、喫煙またはＵＶ光暴露)およびＤＮＡミスマッチ修復変異(例えば、結腸直腸および食道癌におけるＭＳＩ)などの異なる機序により影響を受け得る。固形腫瘍において、変異の約９５％は一塩基置換である(Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558)。ここでの「非同義変異」は、タンパク質のアミノ酸配列を変えるヌクレオチド変異をいう。ミスセンス変異およびナンセンス変異は、何れも非同義変異であり得る。ここでの「ミスセンス変異」は、単一ヌクレオチド変化が異なるアミノ酸をコードするコドンをもたらす非同義点変異をいう。ここでの「ナンセンス変異」は、コドンが、得られたタンパク質の短縮に至る未成熟終止コドンに変化する非同義点変異をいう。
【０１６９】
ある実施態様において、体細胞変異は、ＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルで発現し、ネオ抗原(ネオエピトープとも称する)をもたらし得る。ネオ抗原は、免疫介在抗腫瘍応答に影響し得る。例えば、ネオ抗原認識はＴ細胞活性化、クローン増殖およびエフェクターおよび記憶Ｔ細胞への分化を促進し得る。
【０１７０】
腫瘍が進展するにつれて、初期クローン変異(または「共通変異」)は、腫瘍細胞の大部分または全てが有し得るが、後期変異(または「分枝変異」)は腫瘍細胞のサブセットまたは領域でしか生じ得ない(Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5;Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266)。その結果、クローン「共通」変異に由来するネオ抗原は、「分枝」変異より広範に腫瘍ゲノムに広がり、故に、多数のＴ細胞がクローンネオ抗原に対して反応性となり得る(McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469)。一般に、高ＴＭＢを有する腫瘍は高ネオ抗原負荷も有し、これは高腫瘍免疫原性ならびにＴ細胞反応性および抗腫瘍応答増加に至り得る。すなわち、高ＴＭＢを有する癌は、免疫療法剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置の応答が良好であり得る。
【０１７１】
シークエンシングテクノロジーの進歩は、腫瘍のゲノム変異地形の評価を可能にする。当分野で知られる任意のシークエンシング法を、(例えば、腫瘍を有する対象の生体サンプルから得た)腫瘍ゲノムからの核酸シークエンシングに使用できる。ある実施態様において、ＰＣＲまたはｑＰＣＲ法、サンガーシークエンシング法または次世代シークエンシング(「ＮＧＳ」)方法(例えばゲノムプロファイリング、エキソームシークエンシングまたはゲノムシークエンシング)がＴＭＢの測定に使用され得る。ある実施態様において、ＴＭＢ状態はゲノムプロファイリングを使用して測定される。ゲノムプロファイリングは、コード領域および非コード領域を含む腫瘍サンプルからの核酸の分析を含み、統合され、最適化された核酸セレクション、リードのアライメントおよび変異コーリングを有する方法を使用して実施され得る。ある実施態様において、遺伝子プロファイリングは、癌一つずつ、遺伝子一つずつおよび／または部位一つずつ基盤に最適化され得る、腫瘍の次世代シークエンシング(ＮＧＳ)ベースの分析を提供する。ゲノムプロファイリングは、シークエンシング法、特に多数の多様な遺伝子における多数の多様な遺伝的事象の超並列シークエンシングを利用する方法における性能を最適化するための、複数の、個々に調整された、アライメント方法またはアルゴリズムの使用を集積し得る。ゲノムプロファイリングは、臨床グレード品質での対象の癌ゲノムの包括的分析のために提供され、遺伝子解析結果を、癌治療の品質および効率を高めるために、関連する科学的および医学的知識にあてはめ得る。
【０１７２】
ゲノムプロファイリングは、わずか５つの遺伝子または１０００もの遺伝子、約２５遺伝子〜約７５０遺伝子、約１００遺伝子〜約８００遺伝子、約１５０遺伝子〜約５００遺伝子、約２００遺伝子〜約４００遺伝子、約２５０遺伝子〜約３５０遺伝子を含む予め決められたセットの遺伝子のパネルを含む。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも３００遺伝子、少なくとも３０５遺伝子、少なくとも３１０遺伝子、少なくとも３１５遺伝子、少なくとも３２０遺伝子、少なくとも３２５遺伝子、少なくとも３３０遺伝子、少なくとも３３５遺伝子、少なくとも３４０遺伝子、少なくとも３４５遺伝子、少なくとも３５０遺伝子、少なくとも３５５遺伝子、少なくとも３６０遺伝子、少なくとも３６５遺伝子、少なくとも３７０遺伝子、少なくとも３７５遺伝子、少なくとも３８０遺伝子、少なくとも３８５遺伝子、少なくとも３９０遺伝子、少なくとも３９５遺伝子または少なくとも４００遺伝子を含む。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも３２５遺伝子を含む。特定の実施態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも３１５癌関連遺伝子および２８遺伝子におけるイントロン(FOUNDATIONONE(登録商標))または４０６遺伝子の完全ＤＮＡコード配列、再配列された３１遺伝子におけるイントロンおよび２６５遺伝子のＲＮＡ配列(ｃＤＮＡ)(FOUNDATIONONE(登録商標)Heme)を含む。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、２６遺伝子および１０００随伴変異を含む(EXODX(登録商標)Solid Tumor)。さらに他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、７６遺伝子を含む(Guardant360)。さらに他の実施態様において、ゲノムプロファイルは７３遺伝子を含む(Guardant360)。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、３５４遺伝子および再配列のための２８遺伝子におけるイントロンを含む(FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTM)。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、FOUNDATIONONE(登録商標)F1CDxである。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、４６８遺伝子を含む(MSK-IMPACTTM)。１以上の遺伝子を、より多くの遺伝子が腫瘍学と関連すると同定されるように、ゲノムプロファイルに加えてよい。
【０１７３】
FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイ
FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイは、肺、結腸および乳房の固形腫瘍、黒色腫および卵巣癌を含むが、これらに限定されない固形腫瘍用の包括的ゲノムプロファイリングアッセイである。FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイは、ハイブリッドキャプチャー、ゲノム変化(塩基置換、挿入および欠失、コピー数改変および再配列)を同定するための次世代シークエンシング試験およびゲノムシグネチャー(例えば、ＴＭＢおよびマイクロサテライト不安定性)選択を使用する。本アッセイは、３１５の癌関連遺伝子のコード領域全体および２８遺伝子からの選択イントロンを含む、３２２の特有遺伝子をカバーする。FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイ遺伝子の完全リストを表２および３に提供する。全体を引用により本明細書に包含させる、FoundationMedicine.com(最終アクセス２０１８年３月１６日)で入手可能なFOUNDATIONONE: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc.参照。
【表２】
2020536894.tif 000005
【表３】
2020536894.tif 000006
【０１７４】
EXODX(登録商標)固形腫瘍アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢをEXODX(登録商標)固形腫瘍アッセイを使用して測定する。EXODX(登録商標)固形腫瘍アッセイは、癌経路におけるアクショナブル変異を検出するｅｘｏＲＮＡおよびｃｆＤＮＡベースのアッセイである。EXODX(登録商標)固形腫瘍アッセイは、組織サンプルを必要としない血漿ベースのアッセイである。EXODX(登録商標)固形腫瘍アッセイは２６遺伝子および１０００変異をカバーする。EXODX(登録商標)固形腫瘍アッセイによりカバーされる特異的遺伝子を表４に示す。exosomedx.com(最終アクセス２０１８年３月１６日)で入手可能なPlasma-Based Solid Tumor Mutation Panel Liquid Biopsy, Exosome Diagnostics, Inc.参照。
【表４】
2020536894.tif 000007
【０１７５】
FOUNDATIONONE(登録商標)液体アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢをFOUNDATIONONE(登録商標)液体アッセイを使用して測定する。FOUNDATIONONE(登録商標)液体アッセイは、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)を検出するｃｆＤＮＡベースのアッセイである。本アッセイは、固体組織サンプルを必要としない血漿ベースのアッセイである。FOUNDATIONONE(登録商標)液体アッセイは７０遺伝子をカバーする。FOUNDATIONONE(登録商標)液体アッセイによりカバーされる特異的遺伝子を表５Ａ〜５Ｃに示す。assets.ctfassets.net/vhribv12lmne/3SPYAcbGdqAeMsOqMyKUog/d0eb51659e08d733bf39971e85ed940d/F1L_TechnicalInformation_MKT-0061-04.pdf(最終アクセス２０１８年１０月６日)で入手可能なFOUNDATIONONE(登録商標) Liquid, Technical Specifications, Foundation Medicne参照。
【表５】
2020536894.tif 000008
【表６】
2020536894.tif 000009
【表７】
2020536894.tif 000010
【０１７６】
Guardant360アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢ状態をGuardant360アッセイを使用して決定する。Guardant360アッセイは、少なくとも７３遺伝子(表６)、２３インデル(表７)、１８ＣＮＶ(表８)および６融合遺伝子(表９)における変異を測定する。GuardantHealth.com(最終アクセス２０１８年３月１６日)参照。ある実施態様において、ＴＭＢ状態をGUARDANTOMNITMアッセイを使用して決定する。GUARDANTOMNITMアッセイは、５００遺伝子パネルを含む包括的ゲノムプロファイリングツールである。
【表８】
2020536894.tif 000011
【表９】
2020536894.tif 000012
【表１０】
2020536894.tif 000013
【表１１】
2020536894.tif 000014
【０１７７】
ILLUMINA(登録商標)TruSightアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢをTruSight腫瘍１７０アッセイ(ILLUMINA)を使用して決定する。TruSight腫瘍１７０アッセイは、ＤＮＡおよびＲＮＡを同時に解析する、一般的な固形腫瘍に関連する１７０遺伝子をカバーする次世代シークエンシングアッセイである。TruSight腫瘍１７０アッセイは、融合、スプライスバリアント、挿入／欠失、単一ヌクレオチドバリアント(ＳＮＶ)および増幅を評価する。TruSight腫瘍１７０アッセイ遺伝子一覧を表１０〜１２に示す。
【表１２】
2020536894.tif 000015
【表１３】
2020536894.tif 000016
【表１４】
2020536894.tif 000017
【０１７８】
FOUNDATIONONE(登録商標)F1CDxアッセイ
FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTM(「Ｆ１ＣＤｘ」)は、ホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)腫瘍組織検体から単離されたＤＮＡを使用する、３２４遺伝子および選択遺伝子再配列における置換、挿入および欠失改変(インデル)およびコピー数改変(ＣＮＡ)ならびにマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ)および腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)を含むゲノムシグネチャーの検出のための、次世代シークエンシングベースのインビトロ診断装置である。Ｆ１ＣＤｘは、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌および卵巣癌を含む数腫瘍適用について、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)により承認されている。
【０１７９】
Ｆ１ＣＤｘアッセイは、日常的ＦＦＰＥ生検または外科切除検体からの単一ＤＮＡ抽出方法を用い、その５０〜１０００ngが、３０９癌関連遺伝子からの全コーディングエクソン、３４(その２１はコーディングエクソンでもある)の一般に再配列される遺伝子からの１プロモーター領域、１非コーディング(ｎｃＲＮＡ)および選択イントロン領域のホールゲノムショットガンライブラリー構築およびハイブリダイゼーションベースの捕獲に付される。表１３Ａおよび１３Ｂは、Ｆ１ＣＤｘに含まれる遺伝子の完全一覧を提供する。合計で、本アッセイは計３２４遺伝子の改変を検出する。ILLUMINA(登録商標)HiSeq 4000プラットホームを使用して、ハイブリッド捕獲−選択ライブラリーを高い均一の深さ(目標＞５００×中央適用範囲と適用範囲＞１００×でエクソンの＞９９％)までシークエンシングする。次いで配列データを、塩基置換、インデル、コピー数改変(増幅およびホモ接合遺伝子欠失)および選択ゲノム再配列(例えば、遺伝子融合)を含む全クラスのゲノム変化を検出するように設計したカスタマイズした分析パイプラインを使用して処理する。さらに、マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ)および腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)を含むゲノムシグネチャーが報告される。
【表１５】
2020536894.tif 000018
【表１６】
2020536894.tif 000019
【０１８０】
Ｆ１ＣＤｘアッセイは、置換、挿入／欠失およびＣＮＡを含む、遺伝子および／またはイントロン配列における種々の改変を同定する。Ｆ１ＣＤｘアッセイは、外部検証されたＮＧＳアッセイおよびFOUNDATIONONE(登録商標)(Ｆ１  ＬＤＴ)アッセイとコンコーダンスを有するとして以前同定された。全体を引用により本明細書に包含させる、FoundationMedicine.com(最終アクセス２０１８年３月１６日)で入手可能なFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTM: Technical Information, Foundation Medicine, Inc.参照。
【０１８１】
MSK-IMPACTTM
ある実施態様において、ＴＭＢ状態をMSK-IMPACTTMアッセイを使用して評価する。MSK-IMPACTTMアッセイは、４６８遺伝子の変異状態を分析するために次世代シークエンシングを使用する。標的遺伝子は、ILLUMINA HISEQTM装置で捕獲され、シークエンシングされる。MSK-IMPACTTMアッセイは、固形悪性新生物における体細胞変異およびマイクロサテライト不安定性の検出について、ＵＳＦＤＡにより承認されている。MSK-IMPACTTMアッセイにより分析される４６８遺伝子の完全リストを表１４に示す。accessdata.fda.govで入手可能なEvaluation of Automatic Class III Designation for MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets): Decision Summary, United States Food and Drug Administration, November 15, 2017参照。
【表１７】
2020536894.tif 000020
【０１８２】
NEOGENOMICS(登録商標)NEOTYPETMアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢを、NEOGENOMICS(登録商標)NEOTYPETMアッセイを使用して決定する。ある実施態様において、ＴＭＢを、NEOTYPETM Discoveryプロファイルを使用して決定する。ある実施態様において、ＴＭＢをNEOTYPE固形腫瘍プロファイルを使用して決定する。NEOGENOMICSアッセイは、シークエンシングしたＤＮＡのメガ塩基対あたりの非同義ＤＮＡコード配列変化数を測定する。
【０１８３】
ONCOMINETM腫瘍変異負荷アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢをTHERMOFISHER SCIENTIFIC(登録商標)ONCOMINETM腫瘍変異アッセイを使用して決定する。ある実施態様において、ＴＭＢをTHERMOFISHER SCIENTIFIC(登録商標)ION TORRENTTM ONCOMINETM腫瘍変異アッセイを使用して決定する。ION TORRENTTM ONCOMINETM腫瘍変異アッセイは、腫瘍変異負荷を決定するために体細胞変異を定量する標的ＮＧＳアッセイである。アッセイは、１.７MbのＤＮＡをカバーする。
【０１８４】
NOVOGENETM NOVOPMTMアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢをNOVOGENETM NOVOPMTMアッセイを使用して決定する。ある実施態様において、ＴＭＢを、NOVOGENETM NOVOPMTM癌パネルアッセイを使用して決定する。NOVOGENETM NOVOPMTM癌パネルアッセイは、約１.５MbのＤＮＡを表す５４８遺伝子の完全コード領域および２１遺伝子のイントロンを分析し、全米総合癌センターネットワーク(ＮＣＣＮ)ガイドラインおよび医学文献によると固形腫瘍の診断および／または処置に関係する、包括的ＮＧＳ癌パネルである。アッセイは、ＳＮＶ、ＩｎＤｅｌ、融合およびコピー数変動(ＣＮＶ)ゲノム異常を検出する。
【０１８５】
他のＴＭＢアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢを、CARIS(登録商標)Life Sciencesにより提供されるＴＭＢアッセイを使用して決定する。ある実施態様において、ＴＭＢを、PESONALIS(登録商標)ACE ImmunoIDアッセイを使用して決定する。ある実施態様において、ＴＭＢをPGDX(登録商標)CANCERXOMETM-Rアッセイを使用して決定する。
【０１８６】
さらに他の特定の実施態様において、ゲノムプロファイリングは全変異型、すなわち、単一ヌクレオチドバリアント、挿入／欠失(インデル)、コピー数変動および再配列、例えば、転座、発現および後成的マーカーを検出する。
【０１８７】
包括的遺伝子パネルは、しばしば、分析する腫瘍のタイプに基づき選択された予め決定された遺伝子を含む。従って、ＴＭＢ状態の測定に使用されるゲノムプロファイルは、対象が有する腫瘍のタイプに基づき選択され得る。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、固形腫瘍に特定の一連の遺伝子を含み得る。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、血液系腫瘍および肉腫に特定の一連の遺伝子を含み得る。
【０１８８】
ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ(プロモーターのみ)、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。他の実施態様において、ＴＭＢ分析は、さらにＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上におけるゲノム変化の同定を含む。
【０１８９】
他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ)、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６(ＧＲＡＦ)、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１(ＢＡＣＨ１)、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４(ＰＤ−Ｌ１)、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＴＬＡ−４、ＣＴＮＮ  Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ(ＴＮＦＲＳＦ６)、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ  ３９)、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、ヘッジホッグ、ＨＥＲ−２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ(ＳＨＩＰ)、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ  ３)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１(ＭＥＫ１)、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２(ＭＥＫ２)、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ  １１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴ���Ｈ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣ  Ｌ１)、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２−１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１(ＰＤ−１)、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２(ＰＤ−Ｌ２)、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６(ＳＨＰ−１)、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３(Ｅ２Ａ)��ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ(ＴＣＬ１)、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８(ＴＭＳＬ３)、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１(ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２)、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４(ＺＳＣＡＮ３)、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。
【０１９０】
他の実施態様において、ゲノムプロファイリングアッセイは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ)、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６(ＧＲＡＦ)、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１(ＢＡＣＨ１)、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４(ＰＤ−Ｌ１)、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＴＬＡ−４、ＣＴＮＮ  Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ(ＴＮＦＲＳＦ６)、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ  ３９)、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、ヘッジホッグ、ＨＥＲ−２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ(ＳＨＩＰ)、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ  ３)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１(ＭＥＫ１)、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２(ＭＥＫ２)、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ  １１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴ���Ｒ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣ  Ｌ１)、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２−１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１(ＰＤ−１)、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２(ＰＤ−Ｌ２)、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６(ＳＨＰ−１)、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣ���３(Ｅ２Ａ)、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ(ＴＣＬ１)、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８(ＴＭＳＬ３)、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１(ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２)、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４(ＺＳＣＡＮ３)、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２１０、少なくとも約２２０、少なくとも約２３０、少なくとも約２４０、少なくとも約２５０、少なくとも約２６０、少なくとも約２７０、少なくとも約２８０、少なくとも約２９０または少なくとも約３００遺伝子を含む。
【０１９１】
他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、表２〜１４に挙げた遺伝子から選択される、１以上の遺伝子を含む。
【０１９２】
ある実施態様において、ゲノムプロファイリングに基づくＴＭＢ状態は、全エクソームまたは全ゲノムシークエンシングに基づくＴＭＢ状態と高度に相関する。Ｆ１ＣＤｘアッセイなどのゲノムプロファイリングアッセイの使用は、全エクソームおよび／または全ゲノムシークエンシングアッセイと同等性を有することを示す証拠がある。これらのデータは、ＴＭＢ状態の予後品質を失うことなく、ＴＭＢ状態を測定するより効率的手段としてのゲノムプロファイリングアッセイの使用を支持する。
【０１９３】
ＴＭＢは、組織生検サンプル、あるいは、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)、ｃｆＤＮＡ(無細胞ＤＮＡ)および／または液体生検サンプルを使用して測定され得る。ｃｔＤＮＡは、利用可能な方法、例えば、GRAIL, Inc.を使用して、全エクソームまたは全ゲノムシークエンシングまたはゲノムプロファイリングによりＴＭＢ状態の測定に使用され得る。
【０１９４】
ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象は、ＴＭＢ状態の測定および高ＴＭＢの同定に基づき、抗ＰＤ−１抗体単剤治療または抗ＰＤ−１／抗ＣＴＬＡ−４組み合わせ治療での治療に適するとして同定される。ある実施態様において、ＴＭＢスコアを、全エキソームシークエンシングまたは全ゲノムシークエンシングにより測定される、腫瘍における非同義ミスセンス変異の総数として計算する。ある実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有する。特定の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４３のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４４のスコアを有する。ある実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４５のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４６のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４７のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４８のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２４９のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも２５０のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２００〜３００またはそれより高い任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２１０〜２９０またはそれより高い任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２２０〜２８０またはそれより高い任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２３０〜２７０またはそれより高い任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２３５〜２６５またはそれより高い任意の整数のスコアを有する。
【０１９５】
あるいは、高ＴＭＢは、絶対値ではなく相対値であり得る。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態は対照ＴＭＢ値と比較される。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態は対照ＴＭＢ値の最高分位点内である。他の実施態様において、対象のＴＭＢ状態は対照ＴＭＢ値の最高三分位内である。
【０１９６】
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、サンプル、細胞、エクソームまたはＤＮＡ長(例えば、Mb)あたりの変異数として表される。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約５０変異／腫瘍、少なくとも約５５変異／腫瘍、少なくとも約６０変異／腫瘍、少なくとも約６５変異／腫瘍、少なくとも約７０変異／腫瘍、少なくとも約７５変異／腫瘍、少なくとも約８０変異／腫瘍、少なくとも約８５変異／腫瘍、少なくとも約９０変異／腫瘍、少なくとも約９５変異／腫瘍、少なくとも約１００変異／腫瘍、少なくとも約１０５変異／腫瘍、少なくとも約１１０変異／腫瘍、少なくとも約１１５変異／腫瘍または少なくとも約１２０変異／腫瘍を有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態である。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１２５変異／腫瘍、少なくとも約１５０変異／腫瘍、少なくとも約１７５変異／腫瘍、少なくとも約２００変異／腫瘍、少なくとも約２２５変異／腫瘍、少なくとも約２５０変異／腫瘍、少なくとも約２７５変異／腫瘍、少なくとも約３００変異／腫瘍、少なくとも約３５０変異／腫瘍、少なくとも約４００変異／腫瘍または少なくとも約５００変異／腫瘍を有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態である。ある特定の実施態様において、腫瘍が少なくとも約１００変異／腫瘍を有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態である。
【０１９７】
ある実施態様において、腫瘍が遺伝子、例えば、ＴＭＢアッセイによりシークエンシングしたゲノム、例えば、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイによりシークエンシングしたゲノムのメガ塩基対あたり少なくとも約５変異(変異／Mb)、少なくとも約６変異／Mb、少なくとも約７変異／Mb、少なくとも約８変異／Mb、少なくとも約９変異／Mb、少なくとも約１０変異／Mb、少なくとも約１１変異／Mb、少なくとも約１２変異／Mb、少なくとも約１３変異／Mb、少なくとも約１４変異／Mb、少なくとも約１５変異／Mb、少なくとも約２０変異／Mb、少なくとも約２５変異／Mb、少なくとも約３０変異／Mb、少なくとも約３５変異／Mb、少なくとも約４０変異／Mb、少なくとも約４５変異／Mb、少なくとも約５０変異／Mb、少なくとも約７５変異／Mbまたは少なくとも約１００変異／Mb有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約５変異／Mbを有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１０変異／Mbを有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１１変異／Mbを有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１２変異／Mbを有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１３変異／Mbを有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１４変異／Mbを有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１５変異／Mbを有するならば、その腫瘍は高ＴＭＢ状態を有する。
【０１９８】
変異が腫瘍タイプおよび他の点で異なり得るため(Ｑ４およびＱ５参照)、「ＴＭＢ高」および「ＴＭＢ低」に関連する値は、腫瘍タイプで異なり得る。
【０１９９】
ＰＤ−Ｌ１状態
ＴＭＢ状態は、治療、特に、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの癌免疫治療剤での処置に対する腫瘍の応答の予測手段として、単独でまたは他の因子と組み合わせて、使用され得る。ある実施態様において、腫瘍のＴＭＢ状態のみを、抗ＰＤ−１抗体単剤治療または抗ＰＤ−１／抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ治療での治療に応答する可能性の高い腫瘍を有する患者の同定に使用する。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１状態およびＴＭＢ状態を、抗ＰＤ−１抗体単剤治療または抗ＰＤ−１／抗ＣＴＬＡ−４抗体組み合わせ治療での治療に応答する可能性の高い腫瘍を有する患者の同定に使用する。
【０２００】
対象における腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態を、ここに開示する何らかの組成物の投与または何らかの方法の使用前に測定し得る。ＰＤ−Ｌ１発現は、当分野で知られる任意の方法により決定され得る。
【０２０１】
ＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、ある実施態様において、試験組織サンプルを、治療を必要とする患者から得てよい。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価を、試験組織サンプルを得ることなく達成し得る。ある実施態様において、適当な患者の選択は、(ｉ)所望により組織の癌を有する患者から得た、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含む試験組織サンプルを準備し；そして(ii)試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が予め決定された閾値レベルより高いとの評価に基づき、試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価することを含む。
【０２０２】
しかしながら、試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む方法の何れにおいても、患者から得た試験組織サンプルの準備を含む工程は、任意工程であることは理解されるべきである。また、ある実施態様において、試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の数または割合を同定または決定する「測定」または「評価」工程を、ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする斬新な方法、例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)アッセイまたはＩＨＣアッセイの実施により、実施する。ある他の実施態様において、斬新な工程は含まれず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、臨床検査結果報告の審査により評価される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価までのおよびそれを含む工程までの方法は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療の適当な候補の選択に使用するために医師または他の医療従事者に提供され得る中間結果を提供する。ある実施態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指示の下に作用する者により行われる。他の実施態様において、これらの工程は、独立した研究所または検査技師などの独立した人物により実施される。
【０２０３】
本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在を決定するアッセイの実施により行う。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在を、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定する。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により行う。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を、免疫組織化学(ＩＨＣ)、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、インビボ造影またはフローサイトメトリーにより決定する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現をＩＨＣによりアッセイする。これらの方法全ての他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現を、例えば、ＩＨＣまたはインビボ造影を使用してアッセイする。
【０２０４】
造影技法は、癌研究および処置に重要なツールを提供している。陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、蛍光反射率造影(ＦＲＩ)、蛍光介在断層撮影(ＦＭＴ)、生物発光造影(ＢＬＩ)、共焦点レーザー走査型顕微鏡(ＬＳＣＭ)および多光子顕微鏡(ＭＰＭ)を含む分子造影系の最近の発展は、癌研究におけるこれらの技法のより大きな使用の布告である可能性がある。これらの分子造影系のいくつかにより、医師が体のどこに腫瘍が位置しているかを見るだけでなく、腫瘍行動および／または治療薬に対する応答性に影響する特異的分子、細胞および生物学的過程の発現および活性を可視化するこも可能とする(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感受性および解像度と結びついた抗体特異性は、組織サンプルにおける抗原発現のモニタリングおよびアッセイのためのｉｍｍｕｎｏＰＥＴ造影を特に魅力的とする(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現はｉｍｍｕｎｏＰＥＴ造影によりアッセイされる。本方法の何れかのある実施態様において、試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、試験組織サンプル中の細胞の表面でのＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により評価する。ある実施態様において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルである。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在はＩＨＣアッセイにより決定される。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイは自動処理を使用して実施する。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイをＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して実施する。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される。全体を引用により本明細書に包含させる、ＷＯ／２０１３／１７３２２３参照。
【０２０５】
本方法のある実施態様において、自動化ＩＨＣ方法を使用して、ＦＦＰＥ組織検体の細胞表面上のＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする。ヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在は、試験サンプルおよび陰性対照サンプル(例えば、正常組織)とヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を、該抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１が複合体を形成できる条件下接触させることにより、試験組織サンプルにおいて測定され得る。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次いで、複合体の形成を検出し、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの間の複合体形成の差異は、サンプル中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在の指標である。種々の方法がＰＤ−Ｌ１発現の定量に使用される。
【０２０６】
特定の実施態様において、自動化ＩＨＣ方法は、(ａ)自動染色装置でマウントされた組織切片を脱パラフィンおよび再水和し；(ｂ)デクローキングチャンバーおよびｐＨ６緩衝液を使用して、１１０℃で１０分間加熱して抗原を回収し；(ｃ)自動染色装置に試薬を配置し；そして(ｄ)組織検体中の内在性ペルオキシダーゼ中和し；スライドの非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次抗体のインキュベーション；一次後遮断試薬とのインキュベーション；NovoLinkポリマーとのインキュベーション；色素原基質添加および展開；およびヘマトキシリンで対比染色の工程を含むように、自動染色装置を稼働させることを含む。
【０２０７】
腫瘍組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現評価について、病理担当者は、顕微鏡の各視野内の膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞数を試験し、陽性である細胞のパーセンテージを暗算で見積もり、次いでそれらを平均化して最終パーセンテージを導く。種々の染色強度は０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中および３＋／強として定義される。一般に、パーセンテージ値をまず０バケットと３＋バケットに割り当て、次いで中間１＋および２＋強度強度が検討される。高度に不均質の組織について、検体をゾーンに分け、各ゾーンを別々に採点し、次いで一組のパーセンテージ値にまとめる。陰性細胞および種々の染色強度で陽性の細胞のパーセンテージを各領域から決定し、各ゾーンについて中央値を得る。最終パーセンテージ値を、陰性、１＋、２＋および３＋の各染色強度カテゴリーの組織について得る。全染色強度の合計は１００％でなければならない。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性であるために必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性であるために必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００細胞である。
【０２０８】
染色をマクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症性細胞でも評価する。ほとんどの場合、マクロファージの大部分で染色が観察されるため、マクロファージは内部陽性対照として役立つ。３＋強度で染色される必要はないが、マクロファージが染色されないことは、何らかの技術的失敗を除外するために考慮に入れるべきである。マクロファージおよびリンパ球は原形質膜染色について評価され、全サンプルを、各細胞カテゴリーについて陽性または陰性とのみ記録する。染色はまた外部／内部腫瘍免疫細胞指定によっても特徴づけられる。「内部」は、免疫細胞が腫瘍組織内および／または腫瘍細胞との間に物理的介在なく腫瘍領域境界上にあることを意味する。「外部」は、腫瘍との間に物理的関係がなく、免疫細胞は結合組織または何らかの関連隣接組織と関連した末梢に見られることを意味する。
【０２０９】
これらのスコアリング方法のある実施態様において、サンプルは、２人の独立して作業する病理担当者により採点され、続いてスコアは統合される。ある他の実施態様において、陽性および陰性細胞の同定を適切なソフトウエアを使用して採点する。
【０２１０】
ヒストスコアが、ＩＨＣデータのより定量的尺度として使用される。ヒストスコアは、次のとおり計算される。
ヒストスコア＝[(％腫瘍×１(低強度))＋(％腫瘍×２(中強度))＋(％腫瘍×３(高強度)]
【０２１１】
ヒストスコアを決定するために、病理担当者は、検体内の各強度カテゴリーの染色細胞のパーセンテージを見積もる。大部分のバイオマーカーの発現が不均質であるため、ヒストスコアは、発現全体を真に表す。最終ヒストスコア範囲は０(発現無)〜３００(最大発現)である。
【０２１２】
試験組織サンプルＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を定量する別の手段は、腫瘍浸潤性炎症性細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントを乗じた炎症の密度として定義されるスコアである、調整炎症スコア(ＡＩＳ)である(Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
【０２１３】
ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１％である。他の実施態様において、対象のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１０％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約２５％である。特定の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５０％である。
【０２１４】
ここで使用する「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、「少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現」と相互交換可能に使用され得る。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、故に、自動化ＩＨＣにより測定して、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有し得る。ある実施態様において、「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。
【０２１５】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性高ＴＭＢを有する腫瘍は、高ＴＭＢのみ、ＰＤ−Ｌ１陽性発現のみまたは何れもない腫瘍より、抗ＰＤ−１抗体での治療に応答する大きな可能性を有する。ある実施態様において、腫瘍は少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％ＰＤ−Ｌ１発現を有する。特定の実施態様において、≧５０％ＰＤ−Ｌ１発現および高ＴＭＢ状態の腫瘍は、高ＴＭＢのみ、≧５０％ＰＤ−Ｌ１発現のみまたは何れもない腫瘍より、抗ＰＤ−１抗体での治療に応答する可能性が高い。
【０２１６】
ある実施態様において、本発明における免疫療法、例えば、抗ＰＤ−１抗体処置に適する対象における腫瘍はＰＤ−Ｌ１を発現しない(１％未満、２％未満、３％未満、４％未満または５％未満の膜性ＰＤ−Ｌ１)。ある実施態様において、本発明の方法は、ＰＤ−Ｌ１発現と無関係である。
【０２１７】
ＭＳＩ状態
ＴＭＢ状態を、治療、特に、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの癌免疫治療剤での処置に対する腫瘍の応答を予測する手段として、単独でまたは他の因子、例えば、ＭＳＩ状態と組み合わせて使用できる。ある実施態様において、ＭＳＩ状態はＴＭＢ状態の一部である。他の実施態様において、ＭＳＩ状態はＴＭＢ状態と別に測定される。
【０２１８】
マイクロサテライト不安定性は、障害されたＤＮＡミスマッチ修復(ＭＭＲ)に起因する遺伝的高変異性の状態である。ＭＳＩの存在は、ＭＭＲが正常に機能していないとの表現型証拠を表す。ほとんどの場合、ＭＳＩ腫瘍における不安定性の遺伝的基盤は、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１の５つのヒトＭＭＲ遺伝子の何れか一つの遺伝性生殖系列変化である。ある実施態様において、腫瘍(例えば、結腸腫瘍)処置を受けている対象は、高度なマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)を有し、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２またはＰＭＳ１に少なくとも１変異有する。他の実施態様において、対照群内の腫瘍処置を受けている対象はマイクロサテライト不安定性を有さず(ＭＳＳまたはＭＳＩ安定)、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１に変異がない。
【０２１９】
ある実施態様において、免疫療法に適する対象は、高ＴＭＢ状態およびＭＳＩ−Ｈ腫瘍を有する。ここで使用するＭＳＩ−Ｈ腫瘍は、少なくとも約３０％より大きい不安定ＭＳＩバイオマーカーを有する腫瘍を意味する。ある実施態様において、腫瘍は結腸直腸癌由来である。ある実施態様において、腫瘍生殖系列変化が少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも５ＭＭＲ遺伝子で検出されるとき、ＭＳＩ−Ｈの結腸直腸癌である。他の実施態様において、腫瘍は、生殖系列変化が５以上のＭＭＲ遺伝子の少なくとも３０％で検出されるとき、ＭＳＩ−Ｈの結腸直腸癌である。ある実施態様において、ＭＭＲ遺伝子の生殖系列変化は、ポリメラーゼ連鎖反応により測定される。他の実施態様において、腫瘍ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子によりコードされる少なくとも一つのタンパク質が腫瘍で検出されないとき、ＭＳＩ−Ｈの結腸直腸癌である。ある実施態様において、ＤＮＡ  ＭＭＲ遺伝子によりコードされる少なくとも一つのタンパク質は免疫組織化学により検出される。
【０２２０】
本発明の処置方法
本発明のある態様は、高腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を有するＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該対象に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む方法に関する。本発明の他の態様は、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)およびＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＣＴＬＡ−４抗体」)を投与することを含む方法に関し、ここで、腫瘍が高ＴＭＢであるＴＭＢ状態を有する。方法は、さらに対象から得た生体サンプルのＴＭＢ状態の測定を含み得る。さらに、本発明は、例えば、高ＴＭＢの測定に基づき、このような処置に適すると同定された対象への抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を考慮する。
【０２２１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブと同じエピトープに結合する。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。さらなる抗ＰＤ−１抗体は、本明細書の他の箇所に記載される。他の実施態様において、本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書の他の箇所に記載される。
【０２２２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。
【０２２３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週、３週または４週毎に０.１mg／kg〜１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に５mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に５mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週毎に３mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に２mg／kg体重の用量で投与される。
【０２２４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は一定用量として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの一定用量として投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は約１週、２週、３週または４週毎に一定用量として投与される。
【０２２５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に１mg／kgの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、３週毎に３mg／kgの用量で投与される。他の実施態様において、１mg／kg用量の抗ＰＤ−１抗体および３mg／kg用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、それぞれ１回で、それぞれ２回で、それぞれ３回で、それぞれ４回で、それぞれ５回で、それぞれ６回で、それぞれ７回で、それぞれ８回で、それぞれ９回でまたはそれぞれ１０回で投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療の後に例えば、３mg／kgの用量で２週毎の抗ＰＤ−１抗体の単剤治療が続く。
【０２２６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は治療量以下の用量で投与される。ある他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は治療量以下の用量で投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体両者は各々治療量以下の用量で投与される。
【０２２７】
本発明は、対象に抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。この発明は、さらに対象に(ａ)抗ＰＤ−１抗体；および(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを投与することを含む、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。ある実施態様において、対象はヒト患者である。
【０２２８】
ある実施態様において、対象は化学療法未処置患者である(例えば、以前にどんな化学療法も受けていない患者)。他の実施態様において、対象は他の癌治療(例えば、化学療法)を受けているが、そのような他の癌治療に抵抗性または難治性である。ある特定の実施態様において、ＳＣＬＣは再発ＳＣＬＣである。ある実施態様において、対象は、腫瘍を処置するための少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種または少なくとも５種の先の治療経験がある。ある実施態様において、対象は腫瘍を処置するための１種の先の治療経験がある。他の実施態様において、対象は腫瘍を処置するための２種の先の治療経験がある。他の実施態様において、対象は腫瘍を処置するための３種の先の治療経験がある。他の実施態様において、対象は腫瘍を処置するための４種の先の治療経験がある。他の実施態様において、対象は腫瘍を処置するための５種の先の治療経験がある。他の実施態様において、対象は腫瘍を処置するための５種を超える先の治療経験がある。
【０２２９】
ある実施態様において、先の治療経験は化学療法を含む。ある実施態様において、化学療法は白金ベースの治療を含む。ある実施態様において、白金ベースの治療は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよび任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物を含む。ある特定の実施態様において、白金ベースの治療はシスプラチンを含む(例えば、エトポシドと組み合わせたシスプラチン)。ある実施態様において、対象は先の放射線療法を受けている。他の実施態様において、先の治療は抗体治療を含む。
【０２３０】
ある特異的実施態様において、対象は、ＥＧＦＲまたはＫＲＡＳ遺伝子の変異形を発現する癌細胞を有する。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１陽性である癌細胞を有する。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１陰性である癌細胞を有する。ある実施態様において、対象は喫煙したことがない。ある実施態様において、対象は以前喫煙していた。ある実施態様において、対象は現在喫煙している。ある実施態様において、ＳＣＬＣは小細胞癌を含む。ある実施態様において、ＳＣＬＣは混合型小細胞癌を含む。
【０２３１】
あるタイプの癌は、高頻度の変異を有し、故に、高ＴＭＢを有する(Alexandrov et al., Nature (2013) 500:415-421)。高ＴＭＢを有する癌の非限定的例は、黒色腫、肺、膀胱および消化器癌を含む。ある実施態様において、腫瘍は肺癌である。ある実施態様において、肺癌は小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織学を有する。他の実施態様において、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮組織学を有する。他の実施態様において、腫瘍は腎細胞癌、卵巣癌、結腸直腸癌、消化器癌、食道癌、膀胱癌、肺癌および黒色腫から選択される。ここに開示する方法は固形腫瘍ならびに血液癌を包含することは理解されるべきである。
【０２３２】
ここに開示する処置方法は、腫瘍を有する対象、特に、高ＴＭＢを有する腫瘍を有する対象の臨床的応答および／または臨床的利益を改善し得る。高ＴＭＢは、ネオ抗原負荷、すなわち、ネオ抗原数およびＴ細胞反応性、故に、免疫介在抗腫瘍応答と相関し得る。従って、高ＴＭＢは、例えば、現在の標準治療と比較して、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体での治療から利益を得る可能性が高い腫瘍(およびこのような腫瘍を有する患者)を同定するために、単独でまたは他の因子と組み合わせて使用できる、因子である。
【０２３３】
ある実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す。他の実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存を示す。さらに他の実施態様において、対象は、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の客観的応答率を示す。
【０２３４】
抗ＰＤ−１処置
本発明のある態様は、高腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を有するＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該対象に抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)単独または抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０２３５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブと同じエピトープに結合する。他の実施態様において、本発明の方法に有用な抗ＰＤ−１抗体は、本明細書の他の箇所に記載される。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を抗ＰＤ−１抗体の代わりに使用できる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の非限定的例は、本明細書の他の箇所に開示される。
【０２３６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体またはその抗原結合部分である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。
【０２３７】
本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体
当分野で知られる抗ＰＤ−１抗体が、ここに記載される組成物および方法に使用され得る。高親和性でＰＤ−１に特異的に結合する種々のヒトモノクローナル抗体は、米国８,００８,４４９に開示される。米国８,００８,４４９に開示される抗ＰＤ−１ヒト抗体は、次の特性の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、先の特性の少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体である。
【０２３８】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９、ＵＳ公開２０１６／０２７２７０８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載され、この各々は、全体を引用により本明細書に包含させる。
【０２３９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ(オプジーボ(登録商標)、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても知られる)、ペムブロリズマブ(Merck；キイトルーダ(登録商標)、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる；ＷＯ２００８／１５６７１２参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；スパルタリズマブとしても知られる；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ−０６８０(AstraZeneca；ＡＭＰ−５１４としても知られる；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、セミプリマブ(Regeneron；ＲＥＧＮ−２８１０としても知られる；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＢＧＢ−Ａ３１７(チスレリズマブ；Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ−１２１０としても知られる；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られる；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ−０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ−０００１(Armo)、ＳＴＩ−１１１０(Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照)、ＭＧＡ０１２(Macrogenics、ＷＯ２０１７／１９８４６参照)、ＩＢＩ３０８(Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照)およびＢＣＤ−１００(Biocad)からなる群から選択される。
【０２４０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、選択的にＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国８,００８,４４９；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
【０２４１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム細胞死−１または計画細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される。
【０２４２】
開示する組成物および方法に有用な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ここに開示する任意の抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合する単離抗体である(例えば、米国８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体の何れか、例えば、ニボルマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合について交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが予測される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０２４３】
ある実施態様において、ヒトＰＤ−１抗体、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、改変抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
【０２４４】
本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ−１抗体は上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは十分に証明されている。
【０２４５】
開示する組成物および方法への使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１と高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻害する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１「抗体」は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御について抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。
【０２４６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に０.１mg／kg〜２０.０mg／kg体重、例えば、２週、３週または４週毎に０.１mg／kg〜１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週毎に約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約３週毎に約５mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブは約２週毎に約３mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ペムブロリズマブは約３週毎に約２mg／kg体重の用量で投与される。
【０２４７】
本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体は、一定用量で投与され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約１００〜約１０００mg、約１００mg〜約９００mg、約１００mg〜約８００mg、約１００mg〜約７００mg、約１００mg〜約６００mg、約１００mg〜約５００mg、約２００mg〜約１０００mg、約２００mg〜約９００mg、約２００mg〜約８００mg、約２００mg〜約７００mg、約２００mg〜約６００mg、約２００mg〜約５００mg、約２００mg〜約４８０mgまたは約２４０mg〜約４８０mgの一定用量で投与され、ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週または１０週の投与間隔で少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５４０mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約５８０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６２０mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約６６０mg、少なくとも約６８０mg、少なくとも約７００mgまたは少なくとも約７２０mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約１週、２週、３週または４週の投与間隔で、約２００mg〜約８００mg、約２００mg〜約７００mg、約２００mg〜約６００mg、約２００mg〜約５００mgの一定用量で投与される。
【０２４８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約３週の１回の約２００mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約２週の１回の約２００mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約２週の１回の約２４０mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約４週の１回の約４８０mgの一定用量で投与される。
【０２４９】
本発明で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床治験で腎細胞癌を含む多様な癌で類似レベルの効果を示すことが示されているため(Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示する治療方法の何れにおいても抗ＰＤ−１抗体の代わりであり得る。従って、本発明のある態様は、
高ＴＭＢ状態を有する腫瘍、例えば、ＳＣＬＣを有する対象を処置する方法であって、該対象に抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独(「単剤治療」)または抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、方法に関する。当分野で知られる抗ＰＤ−Ｌ１抗体が本発明の組成物および方法において使用され得る。本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例は、ＵＳ特許９,５８０,５０７に開示の抗体を含む。米国９,５８０,５０７に開示の抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、次の特性の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−Ｌ１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｃ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｅ)抗体応答を刺激する；および(ｆ)Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ制御細胞の影響を逆転させる。本発明において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、先の特性の少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む。
【０２５０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９(１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても知られる；例えば、米国７,９４３,７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、アテゾリズマブ(Roche；テセントリク(登録商標)；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる；ＵＳ８,２１７,１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照)、デュルバルマブ(AstraZeneca；イミフィンジTM、ＭＥＤＩ−４７３６としても知られる；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Pfizer；バベンチオ(登録商標)、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても知られる；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ−１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ−０７２(Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)およびＣＫ−３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)参照)からなる群から選択される。
【０２５１】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))である。アテゾリズマブは完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２５２】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ(イミフィンジTM)である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２５３】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ(バベンチオ(登録商標))である。アベルマブはヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２５４】
開示する組成物および方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体はまた、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合について、ここに開示する任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する、単離抗体も含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに記載する任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合について交差競合する能力は、これらの抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと極めて類似する機能的性質を有することが予測される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ−Ｌ１結合アッセイにおいてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０２５５】
ある実施態様において、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブなどのヒトＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、改変抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
【０２５６】
本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実現され得ることは十分に証明されている。
【０２５７】
開示する組成物および方法への使用に適する抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に高い特異性および親和性で結合し、ＰＤ−１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻害する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」は、ＰＤ−Ｌ１に結合し、受容体結合阻害および免疫系上方制御において抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【０２５８】
本発明において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するあらゆるＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ヒトＰＤ−１への結合についてデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えば、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
【０２５９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に、約０.１mg／kg〜約２０.０mg／kg体重、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kg、約１０mg／kg、約１１mg／kg、約１２mg／kg、約１３mg／kg、約１４mg／kg、約１５mg／kg、約１６mg／kg、約１７mg／kg、約１８mg／kg、約１９mg／kgまたは約２０mg／kgの範囲の用量で投与される。
【０２６０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約３週毎に約１５mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約２週毎に約１０mg／kg体重の用量で投与される。
【０２６１】
他の実施態様において、本発明に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約２００mg〜約１６００mg、約２００mg〜約１５００mg、約２００mg〜約１４００mg、約２００mg〜約１３００mg、約２００mg〜約１２００mg、約２００mg〜約１１００mg、約２００mg〜約１０００mg、約２００mg〜約９００mg、約２００mg〜約８００mg、約２００mg〜約７００mg、約２００mg〜約６００mg、約７００mg〜約１３００mg、約８００mg〜約１２００mg、約７００mg〜約９００mgまたは約１１００mg〜約１３００mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は少なくとも約２４０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約７００mg、少なくとも７２０mg、少なくとも約８００mg、少なくとも約８８０mg、少なくとも約９００mg、少なくとも９６０mg、少なくとも約１０００mg、少なくとも約１０４０mg、少なくとも約１１００mg、少なくとも約１１２０mg、少なくとも約１２００mg、少なくとも約１２８０mg、少なくとも約１３００mg、少なくとも約１３６０mgまたは少なくとも約１４００mg、約１週、２週、３週または４週の投与間隔での一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約１０００mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約１１００mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約１２００mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約１３００mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約１４００mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約１５００mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約３週毎に約１２００mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は約２週毎に約８００mgの一定用量で投与される。
【０２６２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
当分野で知られる抗ＣＴＬＡ−４抗体が本発明の組成物および方法において使用され得る。本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するように、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とＢ７の相互作用が、ＣＴＬＡ−４受容体を担持するＴ細胞を不活性化させるシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を効果的に誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
【０２６３】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許６,９８４,７２０に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許５,９７７,３１８、６,０５１,２２７、６,６８２,７３６および７,０３４,１２１および国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７およびＷＯ２０００／０３７５０４に記載されており、この各々を、全体を引用により本明細書に包含させる。米国６,９８４,７２０に開示の抗ＣＴＬＡ−４ヒトモノクローナル抗体は、次の特性の１以上を示すことが示されている：(ａ)ヒトＣＴＬＡ−４に、Biacore分析により決定して、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１以上の平衡結合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性で特異的に結合する；(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の結合速度定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の結合解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明で有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、先の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つを示す、モノクローナル抗体である。
【０２６４】
ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標)、ＭＤＸ−０１０、１０Ｄ１としても知られる；米国６,９８４,７２０参照)、ＭＫ−１３０８(Merck)、ＡＧＥＮ−１８８４(Agenus Inc.；ＷＯ２０１６／１９６２３７参照)およびトレメリムマブ(AstraZeneca；チシリムマブ、ＣＰ−６７５,２０６としても知られる；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007))からなる群から選択される。特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０２６５】
特定の実施態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、ここに開示する組成物および方法において使用するためのイピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それにより進行型黒色腫を有する患者におけるＴ細胞活性化を刺激し、全生存(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０２６６】
特定の実施態様において、ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。
【０２６７】
特定の実施態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、ＭＫ−１３０８である。
【０２６８】
特定の実施態様において、ＣＴＬＡ−４抗体は、ＡＧＥＮ−１８８４である。
【０２６９】
開示する組成物および方法において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてここに開示する任意の抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する、単離抗体も含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ここに記載する抗ＣＴＬＡ−４抗体の何れか例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合について交差競合する能力は、これらの抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと極めて類似する機能的性質を有することが予測される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＣＴＬＡ−４結合アッセイにおいてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０２７０】
ある実施態様において、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブなどのヒトＣＴＬＡ−４抗体とヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、改変抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
【０２７１】
本発明の組成物および方法において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは十分に証明されている。
【０２７２】
開示する方法または組成物における使用に適する抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４に高い特異性および親和性で結合し、ＣＴＬＡ−４の活性を遮断し、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＣＴＬＡ−４「抗体」は、ＣＴＬＡ−４に結合し、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用の阻害および免疫系上方制御について抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。
【０２７３】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に０.１mg／kg〜１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、３週、４週、５週または６週毎に１mg／kgまたは３mg／kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、２週毎に３mg／kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、６週毎に１mg／kg体重の用量で投与される。
【０２７４】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は一定用量として投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は約１０〜約１０００mg、約１０mg〜約９００mg、約１０mg〜約８００mg、約１０mg〜約７００mg、約１０mg〜約６００mg、約１０mg〜約５００mg、約１００mg〜約１０００mg、約１００mg〜約９００mg、約１００mg〜約８００mg、約１００mg〜約７００mg、約１００mg〜約１００mg、約１００mg〜約５００mg、約１００mg〜約４８０mgまたは約２４０mg〜約４８０mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は少なくとも約６０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５４０mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約５８０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６２０mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約６６０mg、少なくとも約６８０mg、少なくとも約７００mgまたは少なくとも約７２０mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に一定用量として投与される。
【０２７５】
サイトカイン
ある実施態様において、方法は、(ａ)抗ＰＤ−１抗体およびサイトカインまたは(ｂ)抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体およびサイトカインを含む組み合わせ治療の投与を含む。サイトカインは、当分野で知られるあらゆるサイトカインまたはそのバリアントであり得る。ある実施態様において、サイトカインは、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＲＡＮＴＥＳ、単球化学誘引物質タンパク質(ＭＣＰ−１)、単球炎症性タンパク質(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)、ＩＬ−８、リンホタクチン、フラクタルカイン、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、ＬＩＦ、インターフェロン−アルファ、ＴＧＦ−ベータおよび任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、サイトカインはＣＤ１２２アゴニストである。ある実施態様において、サイトカインはＩＬ−２またはそのバリアントを含む。
【０２７６】
ある実施態様において、サイトカインは、野生型サイトカインアミノ酸配列と比較して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を含む。ある実施態様において、サイトカインは、野生型サイトカインのアミノ酸配列と比較して少なくとも１アミノ酸、少なくとも２アミノ酸、少なくとも３アミノ酸、少なくとも４アミノ酸、少なくとも５アミノ酸、少なくとも６アミノ酸、少なくとも７アミノ酸、少なくとも８アミノ酸、少なくとも９アミノ酸または少なくとも１０アミノ酸が置換されたアミノ酸配列を含む。
【０２７７】
ある実施態様において、サイトカインは、例えば、活性および／または半減期増大のために、修飾される。ある実施態様において、サイトカインは、サイトカインへの異種部分の融合により修飾される。異種部分は、ポリペプチド、ポリマー、小分子、ヌクレオチドまたはそのフラグメントもしくはアナログを含む、任意の構造であり得る。ある実施態様において、異種部分はポリペプチドを含む。ある実施態様において、異種部分は、アルブミンまたはそのフラグメント、アルブミン結合ポリペプチド(ＡＢＰ)、ＸＴＥＮ、Ｆｃ、ＰＡＳ、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド(ＣＴＰ)または任意のこれらの組み合わせを含む。
【０２７８】
ある実施態様において、サイトカインは、サイトカインへのポリマーの融合により修飾される。ある実施態様において、ポリマーは、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリプロピレングリコール(ＰＰＧ)、ヒドロキシエチルデンプン(ＨＥＳ)または任意のこれらの組み合わせを含む。ここで使用する「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、あらゆる水可溶性ポリ(エチレンオキシド)を含む。特に断らない限り、「ＰＥＧポリマー」またはポリエチレングリコールは、実質的に全て(好ましくは全て)の単量体サブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、ポリマーは、例えば、コンジュゲーションのために、異なる末端キャッピング部分または官能基を含み得る。本発明において使用するためのＰＥＧポリマーは、末端酸素が、例えば、合成変換中に置換されているかいないかによって、次の２つの構造「−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ｎまたは「−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」の一つを含む。上記のとおり、ＰＥＧポリマーについて、変数(ｎ)は約３〜４０００の範囲であり、末端基およびＰＥＧの全体的構造が変わり得る。
【０２７９】
ある実施態様において、本発明の方法は、高ＴＭＢ状態を有する対象に(ａ)抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２アゴニストまたは(ｂ)抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体およびＣＤ１２２アゴニストを投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、(１)抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体または任意のこれらの組み合わせおよび(２)ＣＤ１２２アゴニストの投与を含む。ある実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、ＩＬ−２またはそのバリアントを含む。ある実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、野生型ＩＬ−２と比較して少なくとも１アミノ酸置換を有するＩＬ−２バリアントを含む。ある実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、ＰＥＧに融合したＩＬ−２を含む。ある実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、野生型ＩＬ−２と比較して少なくとも１アミノ酸置換を有するＩＬ−２バリアントを含み、ここで、該ＩＬ−２バリアントはＰＥＧに融合する。
【０２８０】
他の免疫療法
本発明のある態様において、ここに開示する方法は、さらにさらなる抗癌治療の投与を含む。ある実施態様において、さらなる抗癌治療は免疫療法を含む。ある実施態様において、さらなる抗癌治療は、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−８、Ｂ７−Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲまたは任意のこれらの組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分の投与を含む。
【０２８１】
抗ＬＡＧ−３抗体
本発明のある態様は、対象に免疫療法剤を投与することを含む、高ＴＭＢ状態を有する腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該免疫療法剤が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分を含むものである、方法に関する。方法は、さらに対象から得た生体サンプルのＴＭＢ状態の測定を含み得る。さらに、本発明は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分の、例えば、高ＴＭＢの測定に基づき、このような処置に適すると同定された対象への投与を考慮する。
【０２８２】
本開示の抗ＬＡＧ−３抗体は、ヒトＬＡＧ−３に結合する。ＬＡＧ−３に結合する抗体は、国際公開ＷＯ／２０１５／０４２２４６および米国公開２０１４／００９３５１１および２０１１／０１５０８９２に開示される。本発明で有用なＬＡＧ−３抗体の例は、２５Ｆ７(米国公開２０１１／０１５０８９２に記載)である。本発明において有用なさらなる例示的ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。ある実施態様において、組成物に有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と交差競合する。他の実施態様において、組成物に有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６の６個のＣＤＲを含む。
【０２８３】
抗ＣＤ１３７抗体
本発明のある態様は、対象に免疫療法剤を投与することを含む、高ＴＭＢ状態を有する腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該免疫療法剤が抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合部分を含むものである、方法に関する。方法は、さらに対象から得た生体サンプルのＴＭＢ状態の測定を含み得る。さらに、本発明は、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合部分の、例えば、高ＴＭＢの測定に基づき、このような処置に適すると同定された対象への投与を考慮する。
【０２８４】
抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７発現免疫細胞に特異的に結合し、活性化し、腫瘍細胞に対する免疫応答、特に細胞毒性Ｔ細胞応答を刺激する。ＣＤ１３７に結合する抗体は、米国公開２００５／００９５２４４および米国特許７,２８８,６３８、６,８８７,６７３、７,２１４,４９３、６,３０３,１２１、６,５６９,９９７、６,９０５,６８５、６,３５５,４７６、６,３６２,３２５、６,９７４,８６３および６,２１０,６６９に開示されている。
【０２８５】
ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２８８,６３８(２０Ｈ４.９−ＩｇＧ４[１０Ｃ７またはＢＭＳ−６６３５１３])に記載されるウレルマブ(ＢＭＳ−６６３５１３)である。ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２８８,６３８に記載されるＢＭＳ−６６３０３１(２０Ｈ４.９−ＩｇＧ１)である。ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,８８７,６７３に記載される４Ｅ９またはＢＭＳ−５５４２７１である。ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２１４,４９３；６,３０３,１２１；６,５６９,９９７；６,９０５,６８５；または６,３５５,４７６に開示される抗体である。ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、１Ｄ８またはＢＭＳ−４６９４９２；３Ｈ３またはＢＭＳ−４６９４９７；または米国特許６,３６２,３２５に記載される３Ｅ１である。ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,９７４,８６３に開示される抗体である(例えば５３Ａ２)。ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,２１０,６６９に開示される抗体である(例えば１Ｄ８、３Ｂ８または３Ｅ１)。ある実施態様において、抗体は、PfizerのＰＦ−０５０８２５６６(ＰＦ−２５６６)である。他の実施態様において、本発明で有用な抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。ある実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体と同じエピトープに結合する。他の実施態様において、本発明で有用な抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体の６個のＣＤＲを含む。
【０２８６】
抗ＫＩＲ抗体
本発明のある態様は、対象に免疫療法剤を投与することを含む、高ＴＭＢ状態を有する腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該免疫療法剤が抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合部分を含むものである、方法に関する。方法は、さらに対象から得た生体サンプルのＴＭＢ状態の測定を含み得る。さらに、本発明は、抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合部分の、例えば、高ＴＭＢの測定に基づき、このような処置に適すると同定された対象への投与を考慮する。
【０２８７】
ＫＩＲに特異的に結合する抗体は、ＮＫ細胞上のキラー細胞免疫グロブリン様受容体(ＫＩＲ)とそのリガンドの相互作用を遮断する。これらの受容体の遮断は、ＮＫ細胞活性化を、そして潜在的に、後者による腫瘍細胞の破壊を促進する。抗ＫＩＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ／２０１４／０５５６４８、ＷＯ２００５／００３１６８、ＷＯ２００５／００９４６５、ＷＯ２００６／０７２６２５、ＷＯ２００６／０７２６２６、ＷＯ２００７／０４２５７３、ＷＯ２００８／０８４１０６、ＷＯ２０１０／０６５９３９、ＷＯ２０１２／０７１４１１およびＷＯ／２０１２／１６０４４８に開示されている。
【０２８８】
本発明において有用な一つの抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００８／０８４１０６で最初に記載された、リリルマブ(ＢＭＳ−９８６０１５、ＩＰＨ２１０２または１−７Ｆ９のＳ２４１Ｐバリアントとも称される)である。本発明において有用なさらなる抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００６／００３１７９に記載の１−７Ｆ９(ＩＰＨ２１０１とも称する)である。ある実施態様において、本組成物のための抗ＫＩＲ抗体は、ＫＩＲへの結合について、リリルマブまたはＩ−７Ｆ９と交差競合する。他の実施態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ−７Ｆ９と同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ−７Ｆ９の６個のＣＤＲを含む。
【０２８９】
抗ＧＩＴＲ抗体
本発明のある態様は、対象に免疫療法剤を投与することを含む、高ＴＭＢ状態を有する腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該免疫療法剤が抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合部分を含むものである、方法に関する。方法は、さらに対象から得た生体サンプルのＴＭＢ状態の測定を含み得る。さらに、本発明は、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合部分の、例えば、高ＴＭＢの測定に基づき、このような処置に適すると同定された対象への投与を考慮する。
【０２９０】
抗ＧＩＴＲ抗体は、ヒトＧＩＴＲ標的に特異的に結合し、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体(ＧＩＴＲ)を活性化する、あらゆる抗ＧＩＴＲ抗体であり得る。ＧＩＴＲは、制御Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞および活性化樹状細胞を含む、複数のタイプの免疫細胞の表面で発現されるＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである(「抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体」)。特に、ＧＩＴＲ活性化はエフェクターＴ細胞の増殖および機能を増大し、活性化Ｔ制御細胞による抑制を消失させる。さらに、ＧＩＴＲ刺激は、ＮＫ細胞、抗原提示細胞およびＢ細胞などの他の免疫細胞の活性増加により、抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ／２０１５／０３１６６７、ＷＯ２０１５／１８４,０９９、ＷＯ２０１５／０２６,６８４、ＷＯ１１／０２８６８３およびＷＯ／２００６／１０５０２１、米国特許７,８１２,１３５および８,３８８,９６７および米国公開２００９／０１３６４９４、２０１４／０２２０００２、２０１３／０１８３３２１および２０１４／０３４８８４１に開示されている。
【０２９１】
ある実施態様において、本発明で有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である(例えば、Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr;24(2): 217-224およびＷＯ／２００６／１０５０２１に記載)。他の実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６、ＭＫ１２４８およびＷＯ１１／０２８６８３および米国８,７０９,４２４に記載され、例えば、配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０５を含むＶＬ鎖(ここで、配列番号はＷＯ１１／０２８６８３または米国８,７０９,４２４に基づく)を含む、抗体から選択される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／０３１６６７に開示の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、それぞれＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号３１、７１および６３を含むＶＨ  ＣＤＲ  １〜３およびそれぞれＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号５、１４および３０を含むＶＬ  ＣＤＲ  １〜３を含む、抗体である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／１８４０９９に開示の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、抗体Ｈｕｍ２３１＃１またはＨｕｍ２３１＃２またはそのＣＤＲもしくはその誘導体(例えば、ｐａｂ１９６７、ｐａｂ１９７５またはｐａｂ１９７９)である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＪＰ２００８２７８８１４、ＷＯ０９／００９１１６、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＵＳ２０１４００７２５６６、ＵＳ２０１４００７２５６５、ＵＳ２０１４００６５１５２またはＷＯ２０１５／０２６６８４に開示の抗ＧＩＴＲ抗体であるかまたはＩＮＢＲＸ−１１０(ＩＮＨＩＢＲｘ)、ＬＫＺ−１４５(Novartis)またはＭＥＤＩ−１８７３(MedImmune)である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１に記載の抗ＧＩＴＲ抗体である(例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体)。例えば、抗ＧＩＴＲ抗体は、次のＶＨおよびＶＬ鎖またはそのＣＤＲを含む抗体であり得る。
【０２９２】
VH:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVS(配列番号１)および
【０２９３】
VL:
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号２)；または
【０２９４】
VH:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGFHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGQLDYYYYYVMDVWGQGTTVTVSS(配列番号３)および
【０２９５】
VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号４)；または
【０２９６】
VH:
VQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGRIAVAFYYSMDVWGQGTTVTVSS(配列番号５)および
【０２９７】
VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号６)。
【０２９８】
ある実施態様において、上記ＶＨ重鎖およびＶＬ軽鎖またはそのＣＤＲを含む抗体は、例えば、エフェクターレスとするために、野生型または変異されたＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、次の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む。
【０２９９】
重鎖：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号７)および
【０３００】
軽鎖：
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号８)または
【０３０１】
重鎖：
qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarggsmvrgdyyygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapeaegapsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpssiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(配列番号９)および
【０３０２】
軽鎖：
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号１０)。
【０３０３】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体と交差競合する。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体の６個のＣＤＲを含む。
【０３０４】
さらなる抗体
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＴＧＦβ抗体を含む。ある実施態様において、抗ＴＧＦβ抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示の抗ＴＧＦβ抗体である。
【０３０５】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＩＬ−１０抗体を含む。ある実施態様において、抗ＩＬ−１０抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示の抗ＩＬ−１０抗体である。
【０３０６】
ある他の実施態様において、免疫療法剤は、抗Ｂ７−Ｈ４抗体を含む。ある実施態様において、抗Ｂ７−Ｈ４抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示の抗Ｂ７−Ｈ４抗体である。
【０３０７】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗Ｆａｓリガンド抗体を含む。ある実施態様において、抗Ｆａｓリガンド抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示の抗Ｆａｓリガンド抗体である。
【０３０８】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＣＸＣＲ４抗体を含む。ある実施態様において、抗ＣＸＣＲ４抗体は、米国公開２０１４／０３２２２０８(例えば、ウロクプルマブ(ＢＭＳ−９３６５６４))に開示の抗ＣＸＣＲ４抗体である。
【０３０９】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗メソテリン抗体を含む。ある実施態様において、抗メソテリン抗体は、米国特許８,３９９,６２３に開示の抗メソテリン抗体である。
【０３１０】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＨＥＲ２抗体を含む。ある実施態様において、抗ＨＥＲ２抗体は、ハーセプチン(米国特許５,８２１,３３７)、トラスツズマブまたはａｄｏ−トラスツズマブ エムタンシン(カドサイラ、例えば、ＷＯ／２００１／０００２４４)である。
【０３１１】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＣＤ２７抗体を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ−２７抗体は、例えば、米国９,１６９,３２５に開示の、ヒトＣＤ２７のアゴニストであるヒトＩｇＧ１抗体である、バルリルマブ(「ＣＤＸ−１１２７」および「１Ｆ５」としても知られる)である。
【０３１２】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＣＤ７３抗体を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ７３抗体は、ＣＤ７３.４.ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ.ＩｇＧ１.１ｆである。
【０３１３】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＭＩＣＡ抗体を含む。ここで使用する抗ＭＩＣＡ抗体は、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、ＭＩＣＡに加えてＭＩＣＢに結合する。ある実施態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、膜結合ＭＩＣＡの阻害および可溶性ＭＩＣＡ放出を阻害する。ある実施態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、米国公開２０１４／００４１１２Ａ１、米国公開２０１６／０４６７１６Ａ１または米国公開２０１７／０２２２７５Ａ１に開示の抗ＭＩＣＡ抗体である。
【０３１４】
ある実施態様において、免疫療法剤は、抗ＴＩＭ３抗体を含む。ここで使用する抗ＴＩＭ３抗体は、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２(ＨＡＶＣＲ２)としても知られるＴ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３(ＴＩＭ３)に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、免疫応答、例えば、抗原特異的Ｔ細胞応答を刺激できる。ある実施態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、可溶性もしくは膜結合ヒトまたはｃｙｎｏ  ＴＩＭ３に結合する。ある実施態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、全体を引用により本明細書に包含させる、国際公開ＷＯ／２０１８／０１３８１８に開示の抗ＴＩＭ３抗体である。
【０３１５】
ＳＣＬＣに対する標準治療
ある実施態様において、対象は、１以上のＳＣＬＣに対する標準治療で先に処置されている。ある実施態様において、対象は、１以上のＳＣＬＣに対する標準治療に難治性である。ある実施態様において、対象は、１以上のＳＣＬＣに対する標準治療後疾患進行を示している。ある実施態様において、対象は、１以上のＳＣＬＣに対する標準治療後疾患安定を示している。ある実施態様において、対象は、１以上のＳＣＬＣに対する標準治療に難治性ではない。ある実施態様において、対象は、１以上のＳＣＬＣに対する標準治療後再発している
【０３１６】
種々のタイプの癌のための標準治療は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要な癌センターの協定である、全米総合癌センターネットワーク(ＮＣＣＮ)は、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(ＮＣＣＮガイドライン(登録商標))を発行しており、これは多種多様な癌のための標準治療の詳細な最先端情報を提供する(http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(最終アクセス２０１６年６月２日)で利用可能なＮＣＣＮガイドライン(登録商標)(２０１４)参照)。
【０３１７】
手術、放射線療法(ＲＴ)および化学療法は、ＳＣＬＣ患者の処置に一般に使用される３つのモダリティである。最も一般に使用される初期化学療法レジメンは、ＥＰとして知られる、エトポシド(TOPOSAR(登録商標)またはベプシド(登録商標))とシスプラチン(プラチノール(登録商標))で併用ある。進展期小細胞肺癌のヒトには、ＥＰレジメンを使用する化学療法単独が標準処置である。しかしながら、使用し得る他のレジメンは、カルボプラチン(パラプラチン(登録商標))とイリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標))併用である。
【０３１８】
ＳＣＬＣは化学療法および／または放射線療法を含む初期処置には高度に感受性であるが、患者の大部分は、最終的にＳＣＬＣの再発により死亡する。それ故に、第一選択治療後の有効処置がないため、再発ＳＣＬＣを有する患者において特定の満たされていない要望がある。
【０３１９】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、抗体および／またはサイトカインおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を構成できる。ここで使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体を含む組成物用の担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊椎または表皮投与(例えば、注射または点滴による)に適するものであり、一方抗体および／またはサイトカインを含む組成物用の担体は、非経腸ではない、例えば、経口投与に適するものである。ある実施態様において、皮下注射は、Halozyme TherapeuticsのENHANZE(登録商標)薬物送達テクノロジーに基づく(全体を引用により本明細書に包含させる、米国７,７６７,４２９参照)。ENHANZE(登録商標)は、抗体と組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素(ｒＨｕＰＨ２０)の共製剤であり、これは、細胞外マトリクスによって、生物製剤および薬物の従来の体積的制約を取り除き、皮下送達を可能にする(米国７,７６７,４２９参照)。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／またはアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。それ故に、ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、さらに組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、ｒＨｕＰＨ２０を含む。
【０３２０】
投与レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、体重に基づく用量で投与される。単剤治療または他の抗癌剤との組み合わせ(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせ)としての抗ＰＤ−１抗体の投与のために、投与量は、約０.０１〜約２０mg／kg、約０.１〜約１０mg／kg、約０.１〜約５mg／kg、約０.０１mg／kg〜約５mg／kg、約１〜約５mg／kg、約２〜約５mg／kg、約１〜約３mg／kg、約７.５〜約１２.５mg／kgまたは約０.１〜約３０mg／対象の体重kgの範囲であり得る。例えば、投与量は、約０.１mg／kg体重、約０.３mg／kg体重、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重、約５mg／kg体重または約１０mg／kg体重およびより好ましくは、０.３mg／kg体重、１mg／kg体重、２mg／kg体重、３mg／kg体重または５mg／kg体重であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与量は３mg／kg体重である。投与スケジュールは、一般に抗体の典型的薬物動態に基づき、持続的受容体占有(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するよう設計される。処置レジメの例は、約週１回、約２週毎、約３週毎、約４週毎、約１月毎、約３〜６か月毎またはそれより長い間隔での投与を含む。ある実施態様において、ニボルマブなどの抗ＰＤ−１抗体は、対象に約２週毎に投与される。他の実施態様において、抗体は約３週毎に投与される。投与量およびスケジューリングは、処置中に変わり得る。例えば、抗ＰＤ−１単剤治療のための投与スケジュールは、抗体の(ｉ)約６週サイクルで約２週毎；(ii)約６回は約４週毎、次いで約３か月毎；(iii)約３週毎；(iv)約３mg／kg〜約１０mg／kgを１回、続いて約１mg／kgを約２〜３週毎での投与を含み得る。ＩｇＧ４抗体は、一般に２〜３週の半減期を有することを考慮に入れる。
【０３２１】
ある実施態様において、本発明の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与レジメンは、約０.３〜１mg／kg体重、約５mg／kg体重、１〜５mg／kg体重または約１〜約３mg／kg体重の静脈内投与を含み、該抗体は、完全応答または確定疾患進行まで、最大約６週または約１２週サイクルで約１４〜２１日毎に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体単剤治療は、疾患進行または許容されない毒性まで、３mg／kgを２週毎で投与される。ある実施態様において、ここに開示する抗体処置または何れかの組み合わせ処置は、少なくとも約１か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３年、少なくとも約５年または少なくとも約１０年継続される。
【０３２２】
他の癌剤(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせ)と組み合わせて使用するとき、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤治療用量と比較して低減され得る。典型的に３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgを上回るニボルマブの投与量は、治療量以下の投与量である。ここでの方法に使用する抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgより高く、かつ３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。０.３mg／kg〜１０mg／kgのニボルマブ投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、この用量範囲でＰＤ−１占有が用量非依存的であると考えられることを示す。全用量にわたり、平均占有率は、８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった。ある実施態様において、０.３mg／kg投与は、最大生物活性をもたらすのに十分な暴露を可能とし得る。０.３mg／kg〜１０mg／kgのニボルマブ投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、この用量範囲でＰＤ−１占有が用量非依存的であると考えられることを示す。全用量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率７２％(範囲、５９％〜８１％)であった(Brahmer et al., J Clin Oncol 28:3167-75 2010)。従って、０.３mg／kg投与は、最大生物活性をもたらすのに十分な暴露を可能とし得る。
【０３２３】
２週間毎に最大１０mg／kgを投与する高ニボルマブ単剤治療が最大耐量(ＭＴＤ)に達することなく達成されているが、チェックポイント阻害剤と抗血管形成治療併用の他の治験で報告されている相当な毒性(例えば、Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67参照)が、１０mg／kg未満のニボルマブ用量の選択を支持する。
【０３２４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)の用量は、医薬組成物での固定用量である。他の実施態様において、本発明の方法を一定用量(患者の体重と無関係に患者に与えられる用量)で使用し得る。例えば、ニボルマブの一定用量は約２４０mgであり得る。例えば、ペムブロリズマブの一定用量は約２００mgであり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２４０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３６０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約４８０mgの用量で投与される。ある実施態様において、３６０mgの抗ＰＤ−１抗体は、３週毎に投与される。他の実施態様において、４８０mgの抗ＰＤ−１抗体は、４週毎に投与される。
【０３２５】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、黒色腫の処置に、静脈内で３週毎、３mg／kgを４回で承認されている。従って、ある実施態様において、約３mg／kgは、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用するイピリムマブの最高投与量であるが、ある実施態様において、ニボルマブと組み合わせたとき、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体を、約２週または３週毎に約０.３〜約１０mg／kg、約０.５〜約１０mg／kg、約０.５〜約５mg／kgまたは約１〜約５mg／kg体重の範囲内で投与し得る。他の実施態様において、イピリムマブは、ニボルマブと異なる投与スケジュールで投与される。ある実施態様において、イピリムマブは、約毎週、約２週間毎、約３週毎、約４週毎、約５週毎、約６週毎、約７週毎、約８週毎、約９週毎、約１０週毎、約１１週毎、約１２週毎または約１５週毎に投与される。典型的に３mg／kgを３週毎より低いが、０.００１mg／kgを上回るイピリムマブの投与量は、治療量以下の投与量である。ここでの方法に使用する抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgより高く、かつ３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ニボルマブを３mg／kgおよびイピリムマブを３mg／kgの組み合わせ投与は、黒色腫集団におけるＭＴＤを超えるが、ニボルマブを１mg／kgとイピリムマブを３mg／kgまたはニボルマブを３mg／kgとイピリムマブを１mg／kgの組み合わせは、黒色腫患者で許容できることが判明したことが示されている(Wolchok et al., N Engl JMed 369(2):122-33(2013))。従って、ニボルマブは、最大１０mg／kgを２週毎に静脈内投与が耐容性であるが、ある実施態様において、イピリムマブと組み合わせたとき、抗ＰＤ−１抗体の用量は、約３mg／kgを超えない。ある実施態様において、リスク−利益およびＰＫ−ＰＤ評価に基づき、使用する投与量は、ニボルマブを約１mg／kgとイピリムマブを約３mg／kg、ニボルマブを約３mg／kgとイピリムマブを約１mg／kgまたはニボルマブを約３mg／kgとイピリムマブを約３mg／kgの組み合わせを含み、各々、約２〜４週毎、ある実施態様において、約２週毎または約３週毎の投与頻度で投与される。ある他の実施態様において、ニボルマブを、約２週毎、約３週毎または約４週毎に、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの投与量で投与されるイピリムマブと組み合わせて、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの投与量で投与される。
【０３２６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを、約２週または３週毎に１回、２回、３回または４回、誘導期の対象に静脈内投与する。ある実施態様において、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせを、約２週または３週毎に約４回、誘導期の対象に静脈内投与する。誘導期の後に維持期があり、その間抗ＰＤ−１抗体のみを、対象に、処置が有効であると示される限りまたは管理不能な毒性または疾患進行が生じるまで、約２週または３週毎に約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kgまたは約１０mg／kgの投与量で投与する。ある実施態様において、ニボルマブを、維持期の間、約２週毎に約３mg／体重kgの用量で投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、約２週毎に約３mg／kgの用量(または２４０mgの一定用量)で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体を、約６週毎に１mg／kgの用量で投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は一定用量(例えば、２４０mgまたは４８０mg)で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、体重に基づく用量(例えば、１mg／kgまたは３mg／kg)で投与される。
【０３２７】
ここに開示する抗体は、「処置サイクル」または「サイクル」(これら用語は、ここでは相互交換可能に使用する)に従い、投与され得る。ここで使用する用語「サイクル」は、規則的スケジュールで繰り返され、間に休薬期がある、一連の処置をいう。例えば、１週間投与され、続いて３週間の休薬がある処置は処置サイクルである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクル投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与は、４回(４サイクル)繰り返された。
【０３２８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＣＴＬＡ−４抗体)および抗ＣＴＬＡ−４抗体は単一組成物として製剤され、ここで、抗ＰＤ１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１または５０：１の比で組み合わされる。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は固定用量である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体対抗ＣＴＬＡ−４抗体の比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。
【０３２９】
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、体重と無関係に患者に投与される、一定用量である。特定の実施態様において、一定用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体は約８０mgである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は一定用量で単剤治療として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせで一定用量として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の一定用量は、少なくとも約１００〜６００mg、例えば、少なくとも約２００〜３００mg、少なくとも約４００〜５００mgまたは少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約４８０mg、例えば少なくとも約６０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約６００mgまたは少なくとも約６６０mgまたは少なくとも約７２０mgの用量である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の一定用量は、少なくとも約６００〜１２００mgの用量である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の一定用量は、少なくとも約６００mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約６８０mg、少なくとも約７２０mg、少なくとも約７６０mg、少なくとも約８００mg、少なくとも約８４０mg、少なくとも約８８０mg、少なくとも約９２０mg、少なくとも約９６０mg、少なくとも約１０００mg、少なくとも約１０４０mg、少なくとも約１０８０mg、少なくとも約１１２０mg、少なくとも約１１６０mgまたは少なくとも約１２００mgの用量である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２週または４週毎に少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約４８０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、約２週または４週毎に少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約４８０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、少なくとも約７２０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、少なくとも約９６０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、少なくとも約１２００mgの用量で投与される。
【０３３０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２４０mgより高い、すなわち、少なくとも約２４０mgの用量で投与される。他の抗癌剤と組み合わせて使用されるとき、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤治療用量と比較して低減され得る。例えば、ニボルマブの典型的な３週毎に３mg／kgより顕著に低い投与量、例えば０.１mg／kgまたは３週もしくは４週毎より低頻度が治療量以下の投与量と見なされる。
【０３３１】
ある実施態様において、組み合わせにおける抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の一定用量は、抗ＰＤ−１抗体について約６０mg〜約８０mg、例えば、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mgまたは約８０mgおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体について約１８０mg〜約２４０mg、例えば、約１８０mg、約１９０mg、約２００mg、約２１０mg、約２２０mg、約２３０mgまたは約２４０mgである。他の実施態様において、組み合わせにおける抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の一定用量は、抗ＰＤ−１抗体について約８０mgおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体について約２４０mgである。抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同じ製剤中でも別々の製剤でもよい。
【０３３２】
ニボルマブと他の抗癌剤の組み合わせについて、これら薬剤は、好ましくはそれらの承認された投与量で投与される。処置は、臨床的利益が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで続ける。それにも関わらず、ある実施態様において、投与されるこれらの抗癌剤の投与量は、承認された投与量より顕著に低く、すなわち、薬剤の治療量以下の投与量が抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される。抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、臨床治験で単剤治療として最高有効性を生じることが示されている投与量で、例えば、ニボルマブを３週毎に約３mg／kgで(Topalian et al., N Engl JMed 366:2443-54 (2012a); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b))または顕著に低い用量、すなわち、治療量以下の用量で投与し得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週毎に約３mg／kgで投与される。
【０３３３】
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長の半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体と続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的か治療的かにより変わり得る。予防適用において、比較的低投与量が、一般に比較的低頻度の間隔で長期にわたり投与される。一部患者は、生きている間処置を受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔で、比較的高投与量が、疾患の進行が低減するかまたは終了するまで、好ましくは患者が疾患症状の部分的または完全改善を示すまで必要であることがある。その後、患者に予防レジメで投与し得る。
【０３３４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで処置した対象を、さらに抗ＰＤ−１抗体単剤治療で処置し得る。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ−１抗体について約６０mg〜約８０mg、例えば、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mgまたは約８０mgおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体について約１８０mg〜約２４０mg、例えば、約１８０mg、約１９０mg、約２００mg、約２１０mg、約２２０mg、約２３０mgまたは約２４０mgである組み合わせでの一定用量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体、続いて抗ＰＤ−１単剤治療、例えば、約３mg／kgまたは約６０〜約８０mg、例えば、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mgまたは約８０mgで処置される。他の実施態様において、対象は、抗ＰＤ−１について約８０mgおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体について約２４０mgである組み合わせでの一定用量の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体、続いて抗ＰＤ−１抗体単剤治療、約３mg／kgまたは約６０mg〜約８０mg、例えば、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mgまたは約８０mgで処置される。
【０３３５】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変わり得る。選択投与量レベルは、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄率、処置の期間、他の薬物、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および病歴ならびに医薬分野で周知の同様の因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物は、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用して、１以上の投与経路で投与され得る。当業者には認識されるとおり、経路および／または投与方法は、所望の結果による。
【０３３６】
キット
また本発明の範囲内にあるのは、治療用途のための、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体を含むキットである。キットは、一般にキットの内容物の意図する用途および使用指示を含むラベルを含む。用語ラベルは、キット上にもしくはキットと共に提供されるまたは他の方法でキットに付随するあらゆる文書または記録媒体を含む。従って、本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、(ａ)０.１〜１０mg／kg体重の範囲の投与量のＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(「抗ＰＤ−１抗体」)；および(ｂ)ここに開示する方法において該抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示を含む。本発明は、さらにＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、(ａ)０.１〜１０mg／kg体重範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体、(ｂ)０.１〜１０mg／kg体重の範囲の投与量の抗ＣＴＬＡ−４抗体および(ｃ)ここに開示する方法において該抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示を含む。ある実施態様において、本発明は、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、(ａ)２００mg〜８００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体または２００mg〜１８００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体；(ｂ)ここに開示する方法において該抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用するための指示を含む。ある実施態様において、本発明は、ＳＣＬＣ由来腫瘍を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、(ａ)２００mg〜８００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−１抗体または２００mg〜１８００mgの範囲の投与量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体；(ｂ)８０mg〜８００mgの範囲の投与量の抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｃ)ここに開示する方法において(ａ)抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示を含む。ある実施態様において、腫瘍は、肺癌、例えば、ＳＣＬＣである。
【０３３７】
ある好ましい実施態様において、ヒト患者の処置のために、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む。ある好ましい実施態様において、ヒト患者の処置のために、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブを含む。ある好ましい実施態様において、ヒト患者の処置のために、キットは、ここに開示する抗ヒトＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ−１３０８またはＡＧＥＮ−１８８４を含む。
【０３３８】
ある実施態様において、キットは、さらにサイトカインまたはそのバリアントを含む。ある実施態様において、キットは、(ａ)抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体および(ｃ)ＣＤ１２２アゴニストを含む。
【０３３９】
ある実施態様において、キットは、さらにここに開示する包括的ゲノムプロファイリングアッセイを含む。ある実施態様において、キットは、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMゲノムプロファイリングアッセイを含む。ある実施態様において、キットは、さらに免疫療法剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体および／またはサイトカインを、ここに開示する方法により、高ＴＭＢ状態を有するとして同定された対象に投与するための指示を含む。他の実施態様において、キットは、さらに(ａ)抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体および(ｃ)サイトカイン、例えば、ＣＤ１２２アゴニストを、ここに開示する方法により、高ＴＭＢ状態を有するとして同定された対象に投与するための指示を含む。
【０３４０】
上記の全ての引用文献ならびにここに引用する全ての引用文献は、それら全体を引用により本明細書に包含させる。
【０３４１】
次の実施例は、説明のために提供され、限定のためではない。
【実施例】
【０３４２】
実施例１。
再発ＳＣＬＣを有する患者の処置選択肢は限られ、生存率は低い。ＳＣＬＣを有する患者の臨床治験からの初期結果は、ニボルマブ単独またはイピリムマブとの組み合わせ、持続性応答および励みになる生存を示した。ニボルマブとイピリムマブの組み合わせの投与を受けた患者の２６％が、２年を超える全生存率を有し、これに対して、ニボルマブ単剤治療を受けている患者では１４％であった。これらのデータは、ＳＣＬＣの処置のためのＮＣＣＮガイドラインへの、イピリムマブとの併用または非併用のニボルマブの採用を支持した。
【０３４３】
腫瘍細胞のＰＤ−Ｌ１発現は、ＳＣＬＣでは稀であり、ＰＤ−Ｌ１の状態にかかわりなく応答は観察されている。改善されたバイオマーカーが、ＳＣＬＣの免疫療法のために必要である。先に、高ＴＭＢを有する対象は、低または中ＴＭＢを有する対象と比較して、ニボルマブ単剤治療での処置後、無進行生存(ＰＦＳ)の率が高いことが判明していた。ＳＣＬＣは、喫煙歴のある患者にほぼ排他的に見られ、高ＴＭＢにより特徴づけられる。ＴＭＢと有効性の相関が、ＮＳＣＬＣおよび膀胱癌でのニボルマブならびに黒色腫でのイピリムマブで見られている。高ＴＭＢは、ＳＣＬＣのニボルマブ±イピリムマブでの利益の増大を伴い得る。本治験は、ＳＣＬＣにおける、イピリムマブと併用または非併用のニボルマブに対する予測的バイオマーカーとしての腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)の使用を検討する。
【０３４４】
治験設計
先にＳＣＬＣと診断されており、先に少なくとも一つの先の白金含有レジメンを受けている、対象を選択した(図２３)。非無作為化および無作為化(３：２)患者は、(１)疾患進行または許容されない毒性出現まで、２週間毎の３mg／kg  ニボルマブＩＶ投与を含むニボルマブ単剤治療；または(２)３週毎の１mg／kg  ニボルマブおよび３mg／kg  イピリムマブＩＶ投与を含むニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療を４サイクル、続いて疾患進行または許容されない毒性出現まで、２週間毎の３mg／kg  ニボルマブＩＶ投与を含むニボルマブ単剤治療を受けた。
【０３４５】
主目標は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１による客観的応答率(ＯＲＲ)の測定であった。二次目標は、安全性、全生存(ＯＳ)、無進行生存(ＰＦＳ)および応答期間(ＤＯＲ)のモニタリングを含んだ。事前に決められた検討目標は、バイオマーカー分析およびＥＱ−５Ｄ方式を使用する健康状態を含んだ。
【０３４６】
ＴＭＢを、２×１００bpペアエンドリードを使用するIllumina HiSeq 2500を使用する全エキソームシークエンシングにより決定し、腫瘍における非同義ミスセンス変異の総数として計算した。検討分析のために、患者を、ＴＭＢ三分位に基づき、３サブグループに分けた。
【０３４７】
ベースライン
計２４５対象が、ニボルマブ単剤治療に含まれ(ＩＴＴ)、その中の１３３名がＴＭＢ評価可能であった(表１５および図２)。計１５６対象が、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療に含まれ(ＩＴＴ)、その中の７８名がＴＭＢ評価可能であった(表１５および図２)。
【表１８】
2020536894.tif 000021
【０３４８】
結果
無進行生存(ＰＦＳ；図３Ａおよび３Ｃ)および全生存(ＯＳ；図３Ｂおよび３Ｄ)は、ＩＴＴ患者と、ニボルマブ単剤治療(図３Ａおよび３Ｂ)およびニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図３Ｃおよび３Ｄ)についてＴＭＢ評価可能であったサブセットでそれぞれ同等であった。ＩＴＴおよびＴＭＢ評価可能患者におけるＯＲＲは、それぞれ、ニボルマブ単剤治療で１１.４％および１１.３％ならびにニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療で２１.８％および２８.２％であった。ニボルマブ単剤治療またはニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療を受けている患者のＴＭＢ分布を図４Ａに示す。統合したとき(図４Ｂ)、ＳＣＬＣコホートにおける総ミスセンス変異の分布は、最近の非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)治験における総ミスセンス変異の分布と同等であった(図４Ｃ)。
【０３４９】
全奏効率(ＯＲＲ)は、ニボルマブ単剤治療を投与された対象(１１.３％)より、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療を投与されたＴＭＢ評価可能対象(２８.２％)で高かった(図５)。ＴＭＢを層化したとき、最大効果が高ＴＭＢを有する対象で観察された。ニボルマブ単剤治療またはイピリムマブ単剤治療で処置された低ＴＭＢの対象は、それぞれ約４.８％および２２.２％のＯＲＲを示した。ニボルマブ単剤治療またはイピリムマブ単剤治療で投与された中ＴＭＢの対象は、それぞれ約６.８％および１６.０％のＯＲＲを示した。ニボルマブ単剤治療またはイピリムマブ単剤治療で処置された高ＴＭＢを有する対象は、それぞれ約２１.３％および４６.２％のＯＲＲを示した。
【０３５０】
一般に、良好な応答を経験する対象は、有するミスセンス腫瘍変異の数が多かった。ニボルマブ単剤治療を投与し、完全応答(ＣＲ)または部分応答(ＰＲ)を経験する対象は、平均３２５ミスセンス変異を有し、疾患安定を経験する者は平均２１１.５ミスセンス変異を有し、疾患安定を経験する者は平均１８５.５ミスセンス変異を有した(図６Ａ)。ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療を投与し、完全応答(ＣＲ)または部分応答(ＰＲ)を経験する対象は、平均２６６ミスセンス変異を有し、疾患安定を経験するものは平均２０２ミスセンス変異を有し、疾患安定を経験するものは、平均１５６ミスセンス変異を有した(図６Ｂ)。
【０３５１】
さらに、高ＴＭＢの対象は、低または中ＴＭＢを有する対象と比較して、ニボルマブ単剤治療(図７Ａ)またはニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図７Ｂ)での処置後、ＰＦＳの増加を示した。ニボルマブ単剤治療について、平均ＰＦＳは、低ＴＭＢおよび中ＴＭＢ対象で約１.３％および高ＴＭＢ対象で約１.４％であり、１年目のＰＦＳは、中ＴＭＢでわずか３.１５に対して、高ＴＭＢ対象で２１.２％であった(図７Ａ)。ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療について、平均ＰＦＳは、低ＴＭＢ対象で約１.５％、中ＴＭＢ対象で１.３％および高ＴＭＢ対象で約７.８％であり、１年目のＰＦＳは、中および低ＴＭＢ対象でそれぞれ約８.０％および６.２％であるのに比して、高ＴＭＢ対象で約３０％であった(図７Ｂ)。
【０３５２】
同様に、高ＴＭＢの対象は、低または中ＴＭＢを有する対象と比較して、ニボルマブ単剤治療(図８Ａ)またはニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図８Ｂ)での処置後ＯＳの増加を示した。ニボルマブ単剤治療について、中央ＯＳは低ＴＭＢ対象で約３.１％、中ＴＭＢ対象で約３.９％および高ＴＭＢ対象で約５.４％であり、１年目のＯＳは、中ＴＭＢで約２６.０％および低ＴＭＢ対象で２２.１％であるのに対し、高ＴＭＢ対象で３５.２％であった(図８Ａ)。ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療について、中央ＯＳは、低ＴＭＢ対象で約３.４％、中ＴＭＢ対象で３.６％および高ＴＭＢ対象で約２２％であり、１年目のＯＳは、中および低ＴＭＢ対象でそれぞれ約１９.６％および２３.４％であるのに対し、高ＴＭＢ対象で約６２.４％であった(図８Ｂ)。
【０３５３】
ここに開示する全ての刊行物、特許および特許出願は、引用により、各個々の刊行物、特許および特許出願が具体的にかつここに引用により包含されると示されるのと同程度に引用によりここに包含される。
【０３５４】
本出願は、全体として引用により本明細書に包含させる、米国仮出願６２／５７２,５１４(２０１７年１０月１５日出願)および６２／６５０,６５４(２０１８年３月３０日出願)の利益を主張する。
【図１】
2020536894.tif 000022
【図２】
2020536894.tif 000023
【図３】
2020536894.tif 000024
【図４】
2020536894.tif 000025
【図５】
2020536894.tif 000026
【図６】
2020536894.tif 000027
【図７Ａ】
2020536894.tif 000028
【図７Ｂ】
2020536894.tif 000029
【図８Ａ】
2020536894.tif 000030
【図８Ｂ】
2020536894.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月28日(2020.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2020536894000001.app
【国際調査報告】
2020536894.tif 000032
2020536894.tif 000033
2020536894.tif 000034
2020536894.tif 000035
2020536894.tif 000036