(57)【要約】  本発明は、化合物（Ｉ）で表されるジアザビシクロオクタン誘導体の結晶形、それを生産するためのプロセス、及びそれを使用するための方法に関する：（Ｉ）。
2020535212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１７．１、約１８．８及び約２０．２±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物（Ｉ）：
【化１】
2020535212.tif 000008
によって表される化合物の結晶型Ｖ。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンが、約１５．７及び約２３．１±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶型Ｖ。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンが、約１５．７；約１７．１；約１８．８；約２０．２；及び約２３．１±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶型Ｖ。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンが、約７．４；約１２．２；約１５．７；約１７．１；約１８．５；約１８．８；約２０．２；約２０．４；約２１．８；約２２．５；約２３．１；約２４．３；約２５．１；約２５．４；約２６．５；約２８．０；約２９．７；約３０．５；約３０．７；約３１．４；及び約３４．１±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶型Ｖ。
【請求項５】
化合物（Ｉ）：
【化２】
2020535212.tif 000009
によって表される化合物の結晶型Ｖを生産するためのプロセスであって、
（ａ）化合物（Ｉ）を溶媒に溶解して、化合物（Ｉ）の溶液を形成すること；
（ｂ）化合物（Ｉ）の溶液を撹拌すること；
（ｃ）化合物（Ｉ）の溶液を遠心によって濾過すること；及び
（ｄ）溶液をエバポレーションして、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを生産すること
を含む、プロセス。
【請求項６】
溶媒が、水、エタノール又はそれらの混合物である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
溶液の撹拌が、少なくとも２２時間行われる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを、５mbar以下の減圧下、２２±１℃で少なくとも２０時間乾燥させることをさらに含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項９】
それを必要とする被験体における細菌感染を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶型Ｖと薬学的に許容し得る担体、薬学的賦形剤又は薬学的希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とする被験体における細菌感染を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１０に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
それを必要とする被験体における細菌感染を処置するための方法であって、細菌性ベータ−ラクタマーゼを阻害するのに十分な量の請求項１０に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
それを必要とする被験体における細菌感染を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶型Ｖ及び治療有効量のβ−ラクタム系抗生物質を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
β−ラクタム系抗生物質が、ペニシリン、セファロスポリン又はモノバクタムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
約１６．７；約２２．４；及び約２３．７±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物（Ｉ）：
【化３】
2020535212.tif 000010
によって表される化合物の結晶型ＶＩ。
【請求項１６】
約１４．３及び約１７．２±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する、請求項１５に記載の結晶型ＶＩ。
【請求項１７】
約１４．３；約１６．７；約１７．２；約２２．４；及び約２３．７±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する、請求項１５に記載の結晶型ＶＩ。
【請求項１８】
約７．９；約１１．０；約１１．７；約１３．５；約１４．３；約１６．７；約１７．２；約１８．９；約２０．１；約２１．４；約２２．０；約２２．４；約２２．７；約２３．５；約２３．７；約２４．５；約２５．０；約２７．１；約２７．４；約２８．０；約３１．２；約３１．８；及び約３５．６±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する、請求項１５に記載の結晶型ＶＩ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
ペニシリン及びセファロスポリンは、臨床で広範かつ高頻度に使用されているβ−ラクタム系抗生物質である。しかしながら、様々な病原体によるβ−ラクタム系抗生物質の耐性獲得は、細菌感染の有効な処置の維持に対して有害な効果を及ぼしている。細菌の耐性獲得に関する最も重要な公知の機序は、活性中心にセリン残基を有する、クラスＡ型、Ｃ型及びＤ型のβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素は、β−ラクタム系抗生物質を分解し、その結果、抗菌活性の喪失をもたらす。クラスＡ型β−ラクタマーゼは、ペニシリンを優先的に加水分解する一方で、クラスＣ型β−ラクタマーゼは、セファロスポリンを好む基質プロファイルを有する。
【０００２】
市販のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムは、既知であり、これらの阻害剤は、主にクラスＡ型β−ラクタマーゼ産生細菌に対して有効であり、ペニシリン系抗生物質との混合物として使用される。しかしながら、カルバペネムさえも分解するクラスＡ型ＫＰＣ−２ β−ラクタマーゼを産生する耐性菌を含め、これまでに２５０種以上のβ−ラクタマーゼが報告されている。
【０００３】
近年、病原菌として上に挙げた耐性菌によって引き起こされる感染症は、重症感染症だけでなく、時には市中感染症にも見られる。現在利用可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、絶え間なく増え続けているβ−ラクタマーゼを阻害するのに不十分であり、耐性菌によって引き起こされる細菌感染症の困難な処置のために新規β−ラクタマーゼ阻害剤が必要とされる。市販の阻害剤が次第に役に立たなくなっているため、抗菌剤並びにβ−ラクタマーゼ阻害剤の開発が強く要望されている。
【０００４】
本出願は、感染症の処置に有用である抗菌剤及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の結晶型に関する。具体的には、化合物（Ｉ）によって表される（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドは、抗生物質耐性グラム陰性菌に有用な「強力な広域スペクトルの非β−ラクタム系β−ラクタマーゼ阻害剤」である（Li, H.; Estabrook, M.; Jacoby, G.A.; Nichols, W.W.; Testa, R.T.; Bush, K. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59, 1789-1793.）。（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドには、過去に報告され、当技術分野において公知の４種の結晶型がある（例えば、国際公開第２０１５／０５３２９７号を参照のこと）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
商業化プロセスのための技術を開発する際、小規模な研究室プロセスを臨床用途に好適な大規模製造プロセスへと変換する場合に考慮すべきいくつかの因子及び性質がある。そのような因子の１つは、破砕された固体の流動性、溶解率及び安定性を伴う、固体状態の物理的性質を含む。物理的特性は、物質のある特定の結晶型を規定している単位格子中の分子の立体配置及び幾何学的配置によって影響を受ける。結晶型は、非晶質物質又は別の結晶型の熱的挙動と異なる熱的挙動を生じ得る。熱的挙動は、研究室で、キャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技法を使用して測定される。これらの技法を使用して、異なる結晶型を区別してもよい。ある特定の結晶型は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定、ラマン分光法及び赤外（ＩＲ）分光測定を使用して検出できる特徴的なスペクトル性質を示し得る。
【０００６】
どの結晶型が好ましいかを決定する際に、結晶型の多数の性質を比較しなければならず、多くの物理的性質の変動に基づいて好ましい結晶型が選択されなければならない。調製の容易さ、安定性などの一定の態様が重要であると見なされる一定の環境において、ある特定の結晶型が好ましい場合がある。他の状況では、より大きな溶解度及び／又は優れた薬物動態学に関して、異なる結晶型が好ましい場合がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本出願は、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（「化合物（Ｉ）」とも呼ばれる）によって表されるジアザビシクロオクタン誘導体の結晶型Ｖ及びＶＩ、並びに結晶型Ｖを生産するためのプロセスに関する。該結晶型（１つ又は複数）を投与することによる細菌感染を処置する方法もまた記載される。
【化１】
2020535212.tif 000003
【０００８】
本発明のある態様において、本出願は、約１７．１、約１８．８及び約２０．２±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを提供する。ある実施態様において、結晶型Ｖは、約１５．７及び約２３．１±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、結晶型Ｖは、約１５．７；約１７．１；約１８．８；約２０．２；及び約２３．１±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。ある実施態様において、結晶型Ｖは、約７．４；約１２．２；約１５．７；約１７．１；約１８．５；約１８．８；約２０．２；約２０．４；約２１．８；約２２．５；約２３．１；約２４．３；約２５．１；約２５．４；約２６．５；約２８．０；約２９．７；約３０．５；約３０．７；約３１．４；及び約３４．１±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【０００９】
本発明のある態様において、本出願は、化合物（Ｉ）：
【化２】
2020535212.tif 000004
によって表される化合物の結晶型Ｖを生産するためのプロセスであって、（ａ）化合物（Ｉ）の結晶型ＩＶを溶媒に溶解して、化合物（Ｉ）の溶液を形成すること；（ｂ）化合物（Ｉ）の溶液を撹拌すること；（ｃ）化合物（Ｉ）の溶液を遠心によって濾過すること；及び（ｄ）溶液をエバポレーションして、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを生産することを含む、プロセスを提供する。ある実施態様において、工程（ａ）の溶媒は、水、エタノール又はそれらの混合物である。ある実施態様において、工程（ｂ）における溶液の撹拌は、少なくとも２２時間行われる。別の実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを生産するためのプロセスは、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを、５mbar以下の減圧下、２２±１℃で少なくとも２０時間乾燥させることをさらに含む。
【００１０】
本発明のある態様において、本出願は、それを必要とする被験体における細菌感染を処置するための方法であって、治療有効量の化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを被験体に投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、それを必要とする被験体は、ヒトである。
【００１１】
別の態様において、本出願は、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖと薬学的に許容し得る担体、薬学的賦形剤又は薬学的希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある実施態様において、それを必要とする被験体における細菌感染を処置するための方法は、細菌性ベータ−ラクタマーゼを阻害するのに十分な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【００１２】
ある態様において、本出願は、それを必要とする被験体における細菌感染を処置するための方法であって、治療有効量の化合物（Ｉ）の結晶型Ｖ及び治療有効量のβ−ラクタム系抗生物質を被験体に投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、ペニシリンである。別の実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、セファロスポリンである。ある実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、モノバクタムである。あるさらなる実施態様において、それを必要とする被験体は、ヒトである。
【００１３】
本発明の別の態様において、本出願は、約１６．７；約２２．４；及び約２３．７±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物（Ｉ）の結晶型ＶＩを提供する。ある実施態様において、結晶型ＶＩは、約１４．３及び約１７．２±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、結晶型ＶＩは、約１４．３；約１６．７；約１７．２；約２２．４；及び約２３．７±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。ある実施態様において、結晶型ＶＩは、約７．９；約１１．０；約１１．７；約１３．５；約１４．３；約１６．７；約１７．２；約１８．９；約２０．１；約２１．４；約２２．０；約２２．４；約２２．７；約２３．５；約２３．７；約２４．５；約２５．０；約２７．１；約２７．４；約２８．０；約３１．２；約３１．８；及び約３５．６±０．２°（２θ）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００１４】
別の実施態様において、β−ラクタムは、β−ラクタム系抗生物質であり、ペナム、カルバペナム、オキサペナム、ペネム、カルバペネム、モノバクタム、セフェム、カルバセフェム及びオキサセフェムから選択されるコアを含む。
【００１５】
別の実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、アンピシリン、アモキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、ビアペネム、カルベニシリン（carbeniccilin）、カルフェシリン、カリンダシリン、カルモナム、セフェピム、セフォタキシム、セフスミド、セフタロリン、セフトロザン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェム、ドリペネム、エルタペネム、フロモキセフ、メロペネム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリン及びチゲルモナム（tigermonam）、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルから選択される。
【００１６】
なお別の実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、メロペネム、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルである。
【００１７】
該化合物は、単独で、又はβ−ラクタム系抗生物質及び／若しくは他の非β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、ヒト又は動物における細菌感染の処置において有用である。
【００１８】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかとなろう。このために、より詳細な特定の背景情報、手順、化合物及び／又は組成物を記載している様々な参考文献が、本明細書中において示され、これらは各々、参照によりそれらの全体が本明細書中に援用される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
【００２０】
以下の説明では、本発明の様々な実施態様の十分な理解を提供するために、一定の具体的な詳細が示される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしに実施されてもよいことを理解するだろう。文脈上別途必要でない限り、本明細書中及び特許請求の範囲を通して、語「〜を含む（comprise）」及びその変形、例えば「comprises」及び「comprising」は、オープンな包括的な意味で（即ち、「限定されるものではないが、〜を含む」として）解釈されるべきである。
【００２１】
本明細書中を通した「一実施態様」又は「ある実施態様」への言及は、その実施態様と併せて記載されるある特定の特徴、構造又は特性が、本発明の少なくとも一つの実施態様に含まれることを意味する。したがって、本明細書中を通した様々な場での「一実施態様において」又は「ある実施態様において」という語句の登場は、必ずしもすべてが同じ実施態様を指しているわけではない。その上、その特定の特徴、構造又は特性は、１つ又は複数の実施態様において任意の好適な様式で組み合わされてもよい。
【００２２】
定義
【００２３】
本明細書中において使用される場合、かつ、反対の記載のない限り、以下の用語及び語句は、以下に記載される意味を有する。
【００２４】
化合物（Ｉ）の結晶型は、様々な異性体形態で存在することも、１つ又は複数の互変異性体形態（単一の互変異性体及び互変異性体の混合物の両方を含む）で存在することもできる。用語「異性体」は、本発明の化合物の互変異性体形態を含め、本発明の化合物のすべての異性体形態を包含することを意図している。用語「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。
【００２５】
化合物（Ｉ）の結晶型、又はそれらの薬学的に許容し得る塩は、１つ又は複数の不斉中心を含有し得るので、絶対立体化学の観点で（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として又はアミノ酸の場合は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体も、それらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態も含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製しても、従来技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別晶析を使用して分割してもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技法は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、別途指定のない限り、この化合物がＥ及びＺの両方の幾何異性体を含むことを意図している。同様に、すべての互変異性体形態が含まれることも意図される。
【００２６】
化合物（Ｉ）の結晶型は、光学異性体又はジアステレオマーの形態であることができる。したがって、本発明は、光学異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）の形態の、本明細書中に記載のとおりの化合物（Ｉ）の結晶型並びにその使用を包含する。該結晶型の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィーなどの公知の技法によって又は光学的に活性な分割剤の利用による立体異性体の化学的分離を介して得ることができる。
【００２７】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが異なる３次元構造を有する、互いに置き換え不可能な化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を想定しており、分子が互いに重ね合わせることのできない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。別途指示のない限り、「立体異性体」は、化合物の１つの立体異性体を意味し、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものである。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性体的に（stereomerically）純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０％（重量）超及びその化合物の他の立体異性体を約２０％（重量）未満、例えば、その化合物の１つの立体異性体を約９０％（重量）超及びその化合物の他の立体異性体を約１０％（重量）未満、又はその化合物の１つの立体異性体を約９５％（重量）超及びその化合物の他の立体異性体を約５％（重量）未満、又はその化合物の１つの立体異性体を約９７％（重量）超及びその化合物の他の立体異性体を約３％（重量）未満、含む。
【００２８】
描かれている構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描かれている構造が優先される。本出願を通して、化合物（Ｉ）は、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドと互換的に使用される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈されるべきである。しかしながら、場合によっては、１超のキラル中心が存在する場合、相対立体化学の説明を補助するために構造及び名称を単一のエナンチオマーとして表してもよい。有機合成分野の当業者は、その化合物が、それを調製するために使用される方法から単一のエナンチオマーとして調製されるかどうか知るであろう。
【００２９】
本記載では、「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容し得る有機又は無機の酸又は塩基の塩である。代表的な薬学的に許容し得る塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボナート（einbonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸（sulfosaliculate）、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び吉草酸塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、その構造中に１超の荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容し得る塩は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容し得る塩は、１つ若しくは複数の荷電原子及び／又は１つ若しくは複数の対イオンを有することができる。
【００３０】
用語「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」及び「処置（treatment）」は、疾患又は感染症に関連する症状の改善又は根絶を指す。一定の実施態様において、そのような用語は、感染症を有する患者への１つ又は複数の予防用薬剤又は治療用薬剤の投与から生じるそのような感染症の蔓延又は悪化を最小限に抑えることを指す。
【００３１】
用語「有効量」は、感染症の治療若しくは予防において治療的若しくは予防的恩恵をもたらすか又は感染症に関連する症状を遅延若しくは最小限に抑えるのに十分な、本発明の化合物又は他の活性成分の量を指す。さらに、化合物（Ｉ）の結晶型に関する治療有効量は、感染症の治療又は予防において治療的恩恵をもたらす、単独又は他の治療と組み合わされた治療用薬剤の量を意味する。化合物（Ｉ）の結晶型と関連して使用する際、この用語は、治療全体を改善する量、疾患の症状若しくは原因を低減若しくは回避する量、又は治療有効性若しくは別の治療用薬剤との相乗作用を増強する量を包含することができる。「治療有効量」を成す化合物（Ｉ）の結晶型の量は、化合物、病状及びその重症度、投与の様式並びに処置されるべき哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者が自身の知識及び本開示を考慮してルーチンに決定することができる。
【００３２】
「患者」又は「被験体」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、仔羊、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類及び霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物であることができる。一実施態様において、患者は、ヒト、例えば、ヒトの幼児、小児、若者又は成人である。
【００３３】
用語「プロドラッグ」は、患者に投与した際、代謝プロセスによる化学変換を受けた後に活性な薬理学的薬剤になるはずである化合物である薬物前駆体を指す。化合物（Ｉ）の結晶型の例示的なプロドラッグは、エステル、アセトアミド及びアミドである。
【００３４】
化合物（Ｉ）の結晶型は、異なる原子量又は質量数を有する原子によって置換された１つ又は複数の原子を有することによって同位体標識されてもよい。化合物（Ｉ）に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素又はヨウ素の同位体を含む。例示的なそのような同位体は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉである。これらの放射標識化合物を使用して、生体内分布、組織中濃度、並びにそのような標識化合物が投与された被験体を含む生体組織からの輸送及び排出の動態を測定することができる。標識化合物はまた、治療有効性、作用部位又は作用機序、及び薬理学的に重要なターゲットへの候補治療薬の結合親和性を判定するためにも使用される。化合物（Ｉ）の一定の放射性標識結晶型は、それゆえ、薬物及び／又は組織分布研究において有用である。放射性同位体の三重水素（即ち３Ｈ）及び炭素−１４（即ち１４Ｃ）は、その組み込みの容易性及び素早い検出手段の観点からこの目的に特に有用である。
【００３５】
より重い同位体、例えば、重水素（即ち２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性から生じる一定の治療的利点、例えば、重水素を含有する化合物のインビボ半減期の増加をもたらす。重水素による水素の置換は、治療効果にとって必要な用量を低減させ得るので、創製又は臨床場面において好ましい場合がある。
【００３６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である本発明の化合物の標識類似体を提供する。化合物（Ｉ）の同位体標識結晶型は、一般に、当業者に公知の従来技法によって調製しても、適切な同位体標識試薬を使用した下記のとおりの調製及び実施例の部に記載されるプロセスと類似のプロセスによって調製してもよい。
【００３７】
本明細書中に開示される本発明の実施態様はまた、化合物（Ｉ）のインビボ代謝産物を包含することも意味する。そのような産物は、例えば、本発明の化合物の投与時、酵素活性に主に起因して、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、二量体化及び類似のプロセスから生じ得る。したがって、本発明は、そのような化合物を哺乳動物に代謝産物をもたらすのに十分な期間投与した後、本発明の化合物に対する酵素活性又は非酵素活性の副生成物として産生される化合物を含む。代謝産物、特に、薬学的に活性な代謝物は、典型的には、本発明の放射標識化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの被験体に、代謝が起こる十分な期間投与し、放射標識化合物が投与された被験体から得られた尿、血液又は他の生体試料から代謝産物を単離することによって同定される。
【００３８】
本発明はまた、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖ及びＶＩの薬学的に許容し得る塩形態を提供する。薬学的に好適な酸又は薬学的に好適な塩基と本発明の化合物とを接触させることによって形成される酸付加塩及び塩基付加塩の両方が本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
このため、「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない、無機酸（例えば、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、限定されるものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など）と形成される塩を指す。
【００４０】
同様に、「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によって調製される。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００４１】
しばしば、結晶化は、化合物（Ｉ）の結晶型の溶媒和物を生成させる。本明細書中において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ又は複数の分子と溶媒の１つ又は複数の分子とを含む会合体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、化合物（Ｉ）の結晶型は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として存在しても、対応する溶媒和形態として存在してもよい。化合物（Ｉ）の結晶型は、真の溶媒和物であってもよく、一方で、他の場合では、本発明の化合物は、単に付随的な水を保持するだけでも、水といくらかの付随的な溶媒との混合物であってもよい。
【００４２】
粉末Ｘ線回折によって得られるピークの相対強度及び位置は、試料調製技法、試料充填手順及び用いられる特定の計器などの要因に応じて変化し得ることが、当業者に理解されよう。例えば、追加の実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶型についての列記された粉末Ｘ線回折パターンピークは、約±０．２°（２θ）であり得る。
【００４３】
測定条件（使用される設備又は機器など）に応じて、１つ又は複数の測定誤差のある粉末Ｘ線回折パターンが得られる場合があることが知られている。粉末Ｘ線回折パターンの強度は、測定条件に応じて変動し得る。それゆえ、本発明の結晶型が、本出願に記載される粉末Ｘ線回折パターンと同一の粉末Ｘ線回折パターンをもたらす結晶に限定されず、本出願に記載されるものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンをもたらすあらゆる結晶が本発明の範囲内に入ると理解されるべきである。例えば、ピークの相対強度は、３０ミクロンを超えるサイズの粒子及び非ユニタリーアスペクト比によって影響される場合があり、これらは試料の分析に影響を及ぼし得る。反射の位置は、回折計に試料が置かれる正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることが当業者に認識されよう。試料の表面平面性も少し影響し得る。それゆえ、本明細書中に記載の回折パターンデータは、絶対値と見なされるべきではない（Jenkins, R & Snyder, R. L. “Introduction to X-Ray Powder Diffractometry” John Wiley & Sons 1996; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures）。
【００４４】
いくつかの実施態様において、実験的粉末回折パターンを、周囲条件で、透過幾何学的（transmission geometry）に、Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ回折計を用いて記録した（Ｃｕ Ｋα１放射［１．５４０６Å］、４０kV及び４０mA、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、ステップ幅０．０２°（２θ）で角度範囲３°〜４２°（２θ）、合計測定時間およそ３０分間）。試料を調製し、物質のさらなる処理（例えば、磨砕又は篩分け）なしに解析した。
【００４５】
いくつかの実施態様において、単結晶Ｘ線強度データを、２９３（２）Ｋで、Ｇｅｍｉｎｉ Ｒ Ｕｌｔｒａ回折計（Rigaku）を使用してＣｕ−Ｋアルファ線（１．５４１８４Å）で収集し、Ｃｒｙｓａｌｉｓパッケージで処理した。ＳｈｅｌＸＴＬソフトウェア（Bruker AXS, Karlsruhe）を使用して、構造解析及びリファインメントを実施した。
【００４６】
一般に、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、±０．２°（２θ）であり、本出願に記載される粉末Ｘ線回折パターンを考慮する際にこの程度の測定誤差が考慮されるべきである。その上、強度が実験条件及び試料調製（好ましい幾何学的配置）に応じて変動し得ることが理解されるべきである。
【００４７】
一態様において、本発明の実質的に純粋な結晶型が提供される。例えば、本発明は、約≧９５％純粋である本出願に記載されるような化合物（Ｉ）の結晶型Ｖ及びＶＩを含む。例えば、該型は、約≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％又は≧９９％純粋であり得る。
【００４８】
いくつかの実施態様において、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖ及びＶＩは、実質的に純粋な形態で単離される。本明細書中に記載の型は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％（重量）を超える純度を有し得る。あるさらなる実施態様において、該型は、約９５％（重量）を超える純度を有し得る。例えば、該型は、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％又は≧９９％純粋であり得る。
【００４９】
薬学的製剤
【００５０】
一実施態様において、結晶型Ｖ又は結晶型ＶＩのいずれかの化合物（Ｉ）は、薬学的に許容し得る組成物として製剤化され、その薬学的に許容し得る組成物は、医薬組成物を哺乳動物へ投与した際に目的の特定の疾患又は病状を処置するのに有効な量の該結晶型を含有する。本発明に従う医薬組成物は、結晶型Ｖ又は結晶型ＶＩのいずれかの化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含むことができる。
【００５１】
これに関して、「薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤」は、非限定的に、ヒト又は飼育用動物における使用に許容し得るとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意の佐剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素/着色料、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含む。
【００５２】
さらに、「哺乳動物」は、ヒト、並びに、実験動物及び家庭用ペットなどの飼育用動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）と野生生物などの非飼育用動物の両方を含む。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）の結晶型を適切な薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフィア及びエアロゾル剤に製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、非限定的に、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣及び鼻腔内を含む。非経口という用語は、本明細書中において使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸注技法を含む。本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与された際、そこに含有される活性成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。被験体又は患者に投与される組成物は、１つ又は複数の投薬単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は、単一の投薬単位であってもよく、エアロゾル剤の形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持してもよい。そのような投薬形態の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、又は当業者に明らかであろう；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたい。投与されるべき組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従い、目的の疾患又は病状を処置するための治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、固体の形態であっても液体の形態であってもよい。一態様において、担体（複数）は微粒状であり、そのため、該組成物は、例えば錠剤又は散剤の形態である。担体（複数）は液体であってもよく、該組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射用液剤又はエアロゾル剤（例えば、吸入投与に有用である）である。経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体又は液体のいずれかの形態であり、ここで、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態は、本明細書中において固体又は液体のいずれかとみなされる形態に含まれる。
【００５５】
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウエハースなどの形態に製剤化され得る。そのような固体組成物は、典型的には、１つ又は複数の不活性な希釈剤又は食用担体を含有する。加えて、以下の１つ又は複数が存在してもよい：結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、ガムトラガカント又はゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン、ラクトース又はデキストリン；崩壊剤、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はSterotex；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー；及び着色剤。
【００５６】
医薬組成物がカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）の形態である場合、これは、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコール又は油などの液体担体を含有してもよい。
【００５７】
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態であってもよい。該液体は、２つの例として、経口投与用のものであっても、注射による送達用のものであってもよい。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存料、色素/着色料及び香味向上剤の１つ又は複数を含有する。注射による投与が意図される組成物では、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤の１つ又は複数を含めてもよい。
【００５８】
本発明の液体医薬組成物は、液剤、懸濁剤又は他の類似の形態のいずれであれ、以下の佐剤の１つ又は複数を含んでよい：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油、例えば、合成のモノ又はジグリセリド（これは、溶媒又は懸濁媒体としての機能を果たし得る）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、並びに等張性を調整するための剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口用調製物は、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は多用量バイアルに封入することができる。生理食塩水は、好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。
【００５９】
非経口投与又は経口投与のいずれかが意図された本発明の液体医薬組成物は、好適な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されたものであってもよく、その場合、担体は、液剤、乳剤、軟膏又はゲル剤の基剤を好適に含んでよい。基材は、例えば、以下の１つ又は複数を含んでよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（水及びアルコールなど）並びに乳化剤及び安定剤。局所投与には、医薬組成物中に増粘剤が存在してもよい。経皮投与が意図される場合、該組成物は、経皮パッチ又はイオン導入デバイスを含み得る。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸内で融解して薬物を放出する坐剤の形態での経直腸投与が意図されたものであってもよい。経直腸投与用の組成物は、好適な非刺激性の賦形剤として油性基剤を含有してもよい。そのような基剤は、非限定的に、ラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、固体又は液体の投薬単位の物理形態を改良する様々な物質を含んでよい。例えば、該組成物は、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する物質を含んでよい。コーティング殻を形成する物質は、典型的には不活性なものであり、例えば、糖、シェラック及び他の腸溶性コーティング剤から選択してもよい。或いは、活性成分をゼラチンカプセル内に封入してもよい。
【００６３】
固体又は液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合してそれにより該化合物の送達を補助する、薬剤を含んでよい。この能力において作用し得る好適な薬剤は、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームを含む。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、エアロゾル剤として投与できる投薬単位からなるものであってもよい。エアロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなる系に及ぶ多種多様な系を表すために使用される。送達は、液化ガス又は圧縮ガスによるものであっても、活性成分を分注する好適なポンプシステムによるものであってもよい。本発明の化合物のエアロゾル剤は、活性成分（複数）を送達するために単相系、二相系又は三相系で送達され得る。エアロゾル剤の送達は、必要な容器、アクチベータ、弁、補助容器などを含み、これらが一緒になってキットを形成してもよい。当業者は、過度に実験を行なうことなく、好ましいエアロゾル剤を判断することができる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、医薬分野において周知の任意の方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図された医薬組成物は、溶液が形成されるように、化合物（Ｉ）の結晶型を滅菌蒸留水と合わせることによって調製することができる。均一な液剤又は懸濁剤の形成を容易にするために界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系内での本発明の化合物の溶解又は均一な懸濁が容易になるように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【００６６】
治療的使用
【００６７】
化合物（Ｉ）の結晶型又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、治療有効量で投与されるが、治療有効量は、用いられる具体的な化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活；投与様式及び投与期間；排出速度；薬物併用；特定の障害又は病状の重症度；並びに治療を受けている被験体を含む多種多様な因子に応じて変化する。
【００６８】
「有効量」又は「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したときに、哺乳動物において感染症の処置を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を成す本発明の化合物の量は、化合物、病状及びその重症度、投与の様式並びに処置されるべき哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者が自身の知識及び本開示を考慮してルーチンに決定することができる。
【００６９】
化合物（Ｉ）の結晶型又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルはまた、１つ又は複数の他の治療用薬剤の投与と同時に投与しても、その前に投与しても、その後に投与してもよい。そのような併用療法は、本発明の化合物と１つ又は複数の追加の活性薬剤を含有する単一の薬学的投薬製剤の投与も、本発明の化合物と各活性薬剤の個々の別々の薬学的投薬製剤の投与も含む。例えば、本発明の化合物と他の活性薬剤を患者に、単一の経口投薬組成物、例えば、錠剤又はカプセル剤で一緒に投与しても、各薬剤を別々の経口投薬製剤で投与してもよい。別々の投薬製剤が使用される場合、本発明の化合物と１つ又は複数の追加の活性薬剤を、本質的に同時に、即ち同時進行で投与しても、別々に時間差で、即ち逐次的に投与してもよく；併用療法は、これらのレジメンすべてを含むと理解される。
【００７０】
用語「β−ラクタム系抗生物質」は、β−ラクタム系官能基を含有する抗生物質特性を有する化合物を指す。化合物（Ｉ）によって表される本発明の化合物（結晶型Ｖ及びＶＩ）と組み合わせて使用できるβ−ラクタム系抗生物質の例は、市販のペニシリン系、セファロスポリン系、ペネム系、カルバペネム系及びモノバクタム系である。
【００７１】
化合物（Ｉ）によって表される本発明の化合物（結晶型Ｖ及びＶＩ）と組み合わせて使用できるβ−ラクタム系抗生物質の例は、商業的に使用されているペニシリン系、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン及び商業的に使用されているセファロスポリン系、例えば、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファピリン、セフロキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セファトリアジン（cefatriazine）、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフェピム、セフタジジム、セフピラミド、セフトリアキソン、セフブペラゾン、セフプロジル、セフィキシム、セフトビプロール、セフタロリン、セファロニウム、セフミノクス、セフォラニド、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、ロラカルベフ、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフカペン、セフダロキシム（cefdaloxime）、セフチブテン、セフロキサジン、ラタモキセフ（モキサラクタム）、及びＣＸＡ−１０１である。β−ラクタム系抗生物質のカルバペネムクラスから、例えば、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネムなどを使用することもできる。β−ラクタム系抗生物質のモノバクタムクラスから、例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナムなどを抗生物質の併用パートナーとして使用することもできる。
【００７２】
化合物（Ｉ）の結晶型は、従来の合成法を使用して、より具体的には、後述する一般的な方法を使用して合成される。本発明に従ういくつかの化合物の具体的な合成プロトコルは、実施例に記載される。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は、説明の目的で提供されるものであって、限定の目的はない。
【００７４】
化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを、記載したとおりの数工程を通して得た。密閉バイアルに、２２℃で水（１．０mL）に溶解した多形結晶型ＩＶ（３００mg）を投入した。溶液を２５℃で２２時間撹拌した。次いで、溶液を遠心によって濾過して、微粒子を除去した。澄明な濾液を分離し、溶媒を、Ｎ２の連続流下、４０℃で２．５時間、エバポレーションするにまかせた。固体を、５mbar未満にて２２℃で２０時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶型Ｖを与えた（表１及び表２を参照のこと）。
【００７５】
代替法では、密閉バイアルに、化合物（Ｉ）の結晶型ＩＶ（２００mg）と水／エタノール溶液（５４：４６ w/w）（１．０mL）の混合物を投入した。混合物を、撹拌下、４０℃で２２時間、平衡化した。平衡化後、遠心濾過によって懸濁液を分離した。懸濁液から回収された澄明な濾液を分離し、溶媒を、Ｎ２の連続流下、４０℃で３．５時間、エバポレーションするにまかせて、湿った固体を生成した。湿った固体を、５mbar未満にて２２℃で２０時間乾燥させて、結晶型Ｖを与えた。
【００７６】
化合物（Ｉ）の最後の反応工程（加えた水の量を３〜１１の化学量論当量に増加）の間に、化合物（Ｉ）の結晶型ＶＩを得た（表３を参照のこと）。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
【表２】
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【００７９】
【表３】
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【００８０】
上記の様々な実施態様を組み合わせて、さらなる実施態様を提供することができる。実施態様の態様を、必要に応じて様々な特許、出願及び刊行物の概念を採用して改変することで、なおさらなる実施態様を提供することができる。これら及び他の変更は、上の詳細な説明を考慮して本実施態様に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書中及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施態様に限定するものと解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲の権利が付与される同等物の全範囲と共に、すべての可能な実施態様を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【国際調査報告】
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