(57)【要約】本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載の化合物は、殺虫剤としての活性を示し、例えば、植物における病原菌および病原菌によって生じる病害を防除するための方法において有用である。2020509038.tif 000340キラル有機金属触媒の存在下での不斉還元によって、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製することも対象とする。
2020509038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：
【化２３４】
2020509038.tif 000236
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：
【化２３５】
2020509038.tif 000237
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦである、
方法。
【請求項２】
式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化２３６】
2020509038.tif 000238
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化２３７】
2020509038.tif 000239
【化２３８】
2020509038.tif 000240
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦである、
方法。
【請求項３】
式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化２３９】
2020509038.tif 000241
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化２４０】
2020509038.tif 000242
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦである、
方法。
【請求項４】
式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａ：
【化２４１】
2020509038.tif 000243
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：
【化２４２】
2020509038.tif 000244
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法。
【請求項５】
式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：
【化２４３】
2020509038.tif 000245
の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−１またはＩＩ−２：
【化２４４】
2020509038.tif 000246
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
【化２４５】
2020509038.tif 000247
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆの前記化合物または塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦであり、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化２４６】
2020509038.tif 000248
【化２４７】
2020509038.tif 000249
の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−３、ＩＩ−４またはＩＩ−４−１ａ：
【化２４８】
2020509038.tif 000250
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
【化２４９】
2020509038.tif 000251
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａの前記化合物またはその塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦであり、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項２に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化２５０】
2020509038.tif 000252
の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−５、ＩＩ−６またはＩＩ−６−１ａ：
【化２５１】
2020509038.tif 000253
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
【化２５２】
2020509038.tif 000254
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａの前記化合物または塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦであり、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項３に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−１−Ｆ−１ａ：
【化２５３】
2020509038.tif 000255
の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａ：
【化２５４】
2020509038.tif 000256
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ−Ｆ：
【化２５５】
2020509038.tif 000257
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−１−Ｆ−１ａの前記化合物または塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項４に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
【化２５６】
2020509038.tif 000258
【化２５７】
2020509038.tif 000259
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−５−Ｆ：
【化２５８】
2020509038.tif 000260
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−５−Ｆ：
【化２５９】
2020509038.tif 000261
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
式ＶＩ−５−Ｆの前記化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、
方法。
【請求項１０】
式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
【化２６０】
2020509038.tif 000262
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ：
【化２６１】
2020509038.tif 000263
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆ：
【化２６２】
2020509038.tif 000264
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの前記化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および
式Ｉ−０８２の前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項１１】
式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
【化２６３】
2020509038.tif 000265
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−１−Ｆ：
【化２６４】
2020509038.tif 000266
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−１−Ｆ：
【化２６５】
2020509038.tif 000267
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩ−１−Ｆの前記化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
【化２６６】
2020509038.tif 000268
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
【化２６７】
2020509038.tif 000269
【化２６８】
2020509038.tif 000270
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、
方法。
【請求項１２】
式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
【化２６９】
2020509038.tif 000271
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
【化２７０】
2020509038.tif 000272
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆ：
【化２７１】
2020509038.tif 000273
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆの前記化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
【化２７２】
2020509038.tif 000274
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
【化２７３】
2020509038.tif 000275
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および
式Ｉ−０８２の前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
【化２７４】
2020509038.tif 000276
【化２７５】
2020509038.tif 000277
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−１：
【化２７６】
2020509038.tif 000278
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−４：
【化２７７】
2020509038.tif 000279
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−１−４の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−４：
【化２７８】
2020509038.tif 000280
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
アミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦである、
方法。
【請求項１４】
式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
【化２７９】
2020509038.tif 000281
【化２８０】
2020509038.tif 000282
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−１−Ｆ：
【化２８１】
2020509038.tif 000283
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｆ−５：
【化２８２】
2020509038.tif 000284
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−１−Ｆ−５の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５：
【化２８３】
2020509038.tif 000285
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
【化２８４】
2020509038.tif 000286
の化合物またはその塩を提供するステップ、および
式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の前記化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の前記化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、
方法。
【請求項１５】
式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９：
【化２８５】
2020509038.tif 000287
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−２−Ｆ：
【化２８６】
2020509038.tif 000288
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｆ−４：
【化２８７】
2020509038.tif 000289
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：
【化２８８】
2020509038.tif 000290
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンおよびＮ−メチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
【化２８９】
2020509038.tif 000291
【化２９０】
2020509038.tif 000292
の化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、
方法。
【請求項１６】
式Ｉ−２８５：
【化２９１】
2020509038.tif 000293
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
【化２９２】
2020509038.tif 000294
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＣＨ３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
【化２９３】
2020509038.tif 000295
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
【化２９４】
2020509038.tif 000296
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、および
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２８５の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１：
【化２９５】
2020509038.tif 000297
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−３：
【化２９６】
2020509038.tif 000298
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦである、
方法。
【請求項１８】
式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
【化２９７】
2020509038.tif 000299
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−５：
【化２９８】
2020509038.tif 000300
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素またはＦである、
方法。
【請求項１９】
式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
【化２９９】
2020509038.tif 000301
【化３００】
2020509038.tif 000302
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−５−Ｆ：
【化３０１】
2020509038.tif 000303
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
【化３０２】
2020509038.tif 000304
【化３０３】
2020509038.tif 000305
の化合物またはその塩を提供するステップ、および
式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の前記化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の前記化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、
方法。
【請求項２０】
式Ｉ−２２０：
【化３０４】
2020509038.tif 000306
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−６−Ｅ−Ｆ：
【化３０５】
2020509038.tif 000307
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳ：
【化３０６】
2020509038.tif 000308
の化合物またはその塩を提供するステップ、および
式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳの前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２２０の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項２１】
式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：
【化３０７】
2020509038.tif 000309
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−７−Ｆ：
【化３０８】
2020509038.tif 000310
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
【化３０９】
2020509038.tif 000311
の化合物またはその塩を提供するステップ、および
式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５またはＩ−２２９の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、
方法。
【請求項２２】
式Ｉ−２８５：
【化３１０】
2020509038.tif 000312
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−５−Ｅ−Ｆ：
【化３１１】
2020509038.tif 000313
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＣＨ３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２８５の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項２３】
式Ｉ−０６４：
【化３１２】
2020509038.tif 000314
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ：
【化３１３】
2020509038.tif 000315
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化３１４】
2020509038.tif 000316
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化３１５】
2020509038.tif 000317
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化３１６】
2020509038.tif 000318
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および
式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、式中、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、
方法。
【請求項２４】
式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：
【化３１７】
2020509038.tif 000319
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
【化３１８】
2020509038.tif 000320
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいてＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化３１９】
2020509038.tif 000321
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化３２０】
2020509038.tif 000322
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、Ｎ−メチルイソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化３２１】
2020509038.tif 000323
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−Ｉ−０８９／０９０：
【化３２２】
2020509038.tif 000324
の化合物またはその塩を提供するステップ、および
式Ｉ−０８９／０９０の前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−０８９またはＩ−０９０の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、
式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、
方法。
【請求項２５】
式Ｉ−２５１：
【化３２３】
2020509038.tif 000325
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
【化３２４】
2020509038.tif 000326
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいてＸＣＨ２ＣＮの化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
【化３２５】
2020509038.tif 000327
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
【化３２６】
2020509038.tif 000328
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、
式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである、
方法。
【請求項２６】
式Ｉ−２４６：
【化３２７】
2020509038.tif 000329
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−８−Ｔ−Ｆ：
【化３２８】
2020509038.tif 000330
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化３２９】
2020509038.tif 000331
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化３３０】
2020509038.tif 000332
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化３３１】
2020509038.tif 000333
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および
式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−２４６の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含み、
式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、
方法。
【請求項２７】
式Ｉ−３２３：
【化３３２】
2020509038.tif 000334
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−３−Ｔ−Ｆ：
【化３３３】
2020509038.tif 000335
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項２８】
式Ｉ−１８９：
【化３３４】
2020509038.tif 000336
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ：
【化３３５】
2020509038.tif 000337
の化合物またはその塩を分離し、それによって式Ｉ−１８９の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項２９】
式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）：
【化３３６】
2020509038.tif 000338
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ：
【化３３７】
2020509038.tif 000339
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／４６６，９４４号（２０１７年３月３日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
殺真菌剤として有用な、立体異性体的に富化された化合物を調製するための方法が本明細書で提供される。
【背景技術】
【０００３】
背景
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（「ＡＣＣａｓｅ」）は、真核生物および原核生物の両方における脂肪酸生合成の律速段階のための必須の触媒である。植物病原性真菌は、田畑においてまたは収穫後のいずれかで作物植物に感染し得、世界的に農業従事者および生産者に相当の経済的損失をもたらす。農業への影響に加えて、真菌またはそれらが生成する毒素で汚染された食品および飼料をヒトまたは家畜が摂取した場合、多数の消耗性の病害または死亡が発生し得る。およそ１０，０００種の真菌が、作物を害し、品質および収量に影響を及ぼすことが公知である。病原菌およびそれらが引き起こす病害の蔓延をくい止めるために、作物の輪作、抵抗性品種の育種、農薬の適用およびこれらの戦略の組合せが、一般に用いられる。
【０００４】
殺真菌活性を示し、組成物の調製に有用であり、病原菌を防除するための方法に従う化合物が、各々２０１６年１１月２２日に出願された米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号、同第２０１７／０１６６５８２号、同第２０１７／０１６６５８３号および同第２０１７／０１６６５８５号に記載されており、これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
殺真菌活性を示すこれらのおよび他の化合物を合成するためのプロセスおよび方法を提供することへのニーズが、当技術分野において存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物、その塩ならびにその中間体および前駆体を調製するために有用な方法が提供される。
【０００７】
例えば、本明細書において、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：
【化１】
2020509038.tif 000003
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：
【化２】
2020509038.tif 000004
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【０００８】
本明細書においてまた、式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化３】
2020509038.tif 000005
【化４】
2020509038.tif 000006
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化５】
2020509038.tif 000007
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、それぞれ式Ｖ−３またはＶ−４−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【０００９】
本明細書においてまた、式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化６】
2020509038.tif 000008
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化７】
2020509038.tif 000009
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、それぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【００１０】
本明細書においてまた、式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａ：
【化８】
2020509038.tif 000010
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：
【化９】
2020509038.tif 000011
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００１１】
本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
【化１０】
2020509038.tif 000012
【化１１】
2020509038.tif 000013
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：
【化１２】
2020509038.tif 000014
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−５−Ｆ：
【化１３】
2020509038.tif 000015
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００１２】
本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
【化１４】
2020509038.tif 000016
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ：
【化１５】
2020509038.tif 000017
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆ：
【化１６】
2020509038.tif 000018
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法が提供される。
【００１３】
本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
【化１７】
2020509038.tif 000019
【化１８】
2020509038.tif 000020
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：
【化１９】
2020509038.tif 000021
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−１−Ｆ：
【化２０】
2020509038.tif 000022
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−１−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
【化２１】
2020509038.tif 000023
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
【化２２】
2020509038.tif 000024
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルである、方法が提供される。
【００１４】
本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
【化２３】
2020509038.tif 000025
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
【化２４】
2020509038.tif 000026
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆ：
【化２５】
2020509038.tif 000027
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
【化２６】
2020509038.tif 000028
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
【化２７】
2020509038.tif 000029
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００１５】
本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
【化２８】
2020509038.tif 000030
【化２９】
2020509038.tif 000031
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１：
【化３０】
2020509038.tif 000032
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−４：
【化３１】
2020509038.tif 000033
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによってＶＩＩＩ−１−４：
【化３２】
2020509038.tif 000034
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【００１６】
本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
【化３３】
2020509038.tif 000035
【化３４】
2020509038.tif 000036
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：
【化３５】
2020509038.tif 000037
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｆ−５：
【化３６】
2020509038.tif 000038
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５：
【化３７】
2020509038.tif 000039
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
【化３８】
2020509038.tif 000040
【化３９】
2020509038.tif 000041
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ
を含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００１７】
本明細書においてまた、式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９：
【化４０】
2020509038.tif 000042
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｆ：
【化４１】
2020509038.tif 000043
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｆ−４：
【化４２】
2020509038.tif 000044
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによってＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：
【化４３】
2020509038.tif 000045
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンおよびＮ−メチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
【化４４】
2020509038.tif 000046
の化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００１８】
本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：
【化４５】
2020509038.tif 000047
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
【化４６】
2020509038.tif 000048
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＣＨ３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
【化４７】
2020509038.tif 000049
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
【化４８】
2020509038.tif 000050
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００１９】
本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１：
【化４９】
2020509038.tif 000051
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３：
【化５０】
2020509038.tif 000052
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【００２０】
本明細書においてまた、式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
【化５１】
2020509038.tif 000053
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５：
【化５２】
2020509038.tif 000054
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【００２１】
本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
【化５３】
2020509038.tif 000055
【化５４】
2020509038.tif 000056
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：
【化５５】
2020509038.tif 000057
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
【化５６】
2020509038.tif 000058
【化５７】
2020509038.tif 000059
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００２２】
本明細書においてまた、式Ｉ−２２０：
【化５８】
2020509038.tif 000060
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−６−Ｅ−Ｆ：
【化５９】
2020509038.tif 000061
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳ：
【化６０】
2020509038.tif 000062
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２２０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００２３】
本明細書においてまた、式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：
【化６１】
2020509038.tif 000063
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｆ：
【化６２】
2020509038.tif 000064
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
【化６３】
2020509038.tif 000065
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００２４】
本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：
【化６４】
2020509038.tif 000066
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｅ−Ｆ：
【化６５】
2020509038.tif 000067
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＣＨ３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００２５】
本明細書においてまた、式Ｉ−０６４：
【化６６】
2020509038.tif 000068
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ：
【化６７】
2020509038.tif 000069
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化６８】
2020509038.tif 000070
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化６９】
2020509038.tif 000071
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化７０】
2020509038.tif 000072
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。
【００２６】
本明細書においてまた、式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：
【化７１】
2020509038.tif 000073
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
【化７２】
2020509038.tif 000074
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化７３】
2020509038.tif 000075
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化７４】
2020509038.tif 000076
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、Ｎ−メチルイソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化７５】
2020509038.tif 000077
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−Ｉ−０８９／０９０：
【化７６】
2020509038.tif 000078
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８９／０９０の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−０８９またはＩ−０９０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。
【００２７】
本明細書においてまた、式Ｉ−２５１：
【化７７】
2020509038.tif 000079
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
【化７８】
2020509038.tif 000080
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２ＣＮの化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
【化７９】
2020509038.tif 000081
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
【化８０】
2020509038.tif 000082
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである、方法が提供される。
【００２８】
本明細書においてまた、式Ｉ−２４６：
【化８１】
2020509038.tif 000083
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−８−Ｔ−Ｆ：
【化８２】
2020509038.tif 000084
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化８３】
2020509038.tif 000085
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化８４】
2020509038.tif 000086
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化８５】
2020509038.tif 000087
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−２４６の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。
【００２９】
本明細書においてまた、式Ｉ−３２３：
【化８６】
2020509038.tif 000088
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３−Ｔ−Ｆ：
【化８７】
2020509038.tif 000089
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００３０】
本明細書においてまた、式Ｉ−１８９：
【化８８】
2020509038.tif 000090
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ：
【化８９】
2020509038.tif 000091
の化合物またはその塩を分離し、それによって式Ｉ−１８９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００３１】
本明細書においてまた、式Ｉ−４００
【化９０】
2020509038.tif 000092
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製すための方法であって、式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ：
【化９１】
2020509038.tif 000093
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｉ−４００の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００３２】
他の目的および特徴は、以降で、一部には明らかとなり、一部には指摘されることになる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な説明
本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物、ならびにそれらの塩を調製するために有用な方法が提供される。
【化９２】
2020509038.tif 000094
【化９３】
2020509038.tif 000095
【化９４】
2020509038.tif 000096
【化９５】
2020509038.tif 000097
【化９６】
2020509038.tif 000098
【００３４】
それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、各々２０１６年１１月２２日に出願された米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号、同第２０１７／０１６６５８２号、同第２０１７／０１６６５８３号および同第２０１７／０１６６５８５号に記載されているように、これらの化合物は、殺虫剤活性を示し、特に殺真菌活性を示す。化合物は、例えば、組成物の調製においておよび病原菌の防除のための方法に従って使用することができる。
【００３５】
本明細書においてまた、上記の化合物の様々な中間体および前駆体を調製するための方法が記載される。
Ａ．式ＩＶのケトン化合物の不斉還元
【００３６】
本明細書において、本明細書に記載の通りの式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦおよびＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。
【００３７】
例えば、本明細書において、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：
【化９７】
2020509038.tif 000099
（式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである）の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法が提供される。
【００３８】
一般に、方法は、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：
【化９８】
2020509038.tif 000100
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む。
【００３９】
式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、ＩＶ−１およびＩＶ−２−Ｆの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００４０】
式Ｖ−１およびＩＶ−１の化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【００４１】
例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−１の立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−１−Ｔ−Ｈ、Ｖ−１−Ｔ−Ｆ、Ｖ−１−Ｐ−Ｈ、Ｖ−１−Ｐ−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−ＨまたはＶ−１−Ｅ−Ｆ：
【化９９】
2020509038.tif 000101
の化合物であり、対応する式ＩＶ−１の化合物は、それぞれ式ＩＶ−１−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−１−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−１−Ｐ−Ｈ、ＩＶ−１−Ｐ−Ｆ、ＩＶ−１−Ｅ−ＨまたはＩＶ−１−Ｅ−Ｆ：
【化１００】
2020509038.tif 000102
の化合物である。
【００４２】
別の実施形態では、式Ｖ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−２−Ｔ−ＦまたはＶ−２−Ｅ−Ｆ：
【化１０１】
2020509038.tif 000103
の化合物であり、対応する式ＩＶ−２−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−２−Ｔ−ＦまたはＩＶ−２−Ｅ−Ｆ：
【化１０２】
2020509038.tif 000104
の化合物である。
【００４３】
本明細書においてまた、式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化１０３】
2020509038.tif 000105
【化１０４】
2020509038.tif 000106
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化１０５】
2020509038.tif 000107
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−４−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【００４４】
式Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦおよびＩＶ−４−Ｆ−１ａの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００４５】
式Ｖ−３およびＩＶ−３の化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【００４６】
例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−３またはＶ−４−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−３−Ｔ−Ｈ、Ｖ−３−Ｔ−Ｆ、Ｖ−３−Ｅ−Ｈ、Ｖ−３−Ｅ−Ｆ、Ｖ−４−Ｔ−Ｆ、Ｖ−４−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−４−Ｅ−Ｆ：
【化１０６】
2020509038.tif 000108
【化１０７】
2020509038.tif 000109
の化合物であり、対応する式ＩＶ−３またはＩＶ−４−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−３−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−３−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−３−Ｅ−Ｈ、ＩＶ−３−Ｅ−Ｆ、ＩＶ−４−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−４−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−４−Ｅ−Ｆ：
【化１０８】
2020509038.tif 000110
【化１０９】
2020509038.tif 000111
の化合物である。
【００４７】
本明細書においてまた、式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化１１０】
2020509038.tif 000112
【化１１１】
2020509038.tif 000113
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化１１２】
2020509038.tif 000114
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【００４８】
式Ｖ−５、Ｖ−６−Ｆ、Ｖ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦおよびＩＶ−６−Ｆ−１ａの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００４９】
式Ｖ−５およびＩＶ−５の化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【００５０】
例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−５またはＶ−６−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−５−Ｔ−Ｈ、Ｖ−５−Ｔ−Ｆ、Ｖ−５−Ｐ−Ｈ、Ｖ−５−Ｐ−Ｆ、Ｖ−５−Ｅ−Ｈ、Ｖ−５−Ｅ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−６−Ｅ−Ｆ：
【化１１３】
2020509038.tif 000115
【化１１４】
2020509038.tif 000116
の化合物であり、対応する式ＩＶ−５またはＩＶ−６−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−５−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−５−Ｐ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｐ−Ｆ、ＩＶ−５−Ｅ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｅ−Ｆ、ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−６−Ｅ−Ｆ：
【化１１５】
2020509038.tif 000117
【化１１６】
2020509038.tif 000118
の化合物である。
【００５１】
本明細書においてまた、式Ｖ−７−Ｆ：
【化１１７】
2020509038.tif 000119
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−Ｆ：
【化１１８】
2020509038.tif 000120
の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｖ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００５２】
式Ｖ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００５３】
例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ、Ｖ−７−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−７−Ｅ−Ｆ：
【化１１９】
2020509038.tif 000121
の化合物であり、対応する式ＩＶ−７−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−７−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−７−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−７−Ｅ−Ｆ：
【化１２０】
2020509038.tif 000122
【化１２１】
2020509038.tif 000123
の化合物である。
【００５４】
上記の方法において、キラル有機金属触媒は、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦおよびＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物の調製を促進するために使用される。キラル有機金属触媒は、キラルルテニウム触媒であり得る。一部の実施形態では、キラルルテニウム触媒は、キラル（Ｓ，Ｓ）−ルテニウム−ジアミン錯体の化合物を含む。非限定例として、キラル（Ｓ，Ｓ）−ルテニウム−ジアミン錯体は、式Ｘ−１（Ｓ，Ｓ）、Ｘ−２（Ｓ，Ｓ）、Ｘ−３（Ｓ，Ｓ）およびＸ−４（Ｓ，Ｓ）からなる群から選択することができる。
【化１２２】
2020509038.tif 000124
【００５５】
他の実施形態では、キラルルテニウム触媒は、これらに限定されないが、Ｒｕ（ＯＴｆ）［（Ｒ，Ｒ）−ＢｎＳＯ２−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、（Ｓ）−ＲＵＣＹ（商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−キシリル−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ］［１Ｓ，２Ｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌ−ＰＰｈｏｓ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、［ＮＭｅ２Ｈ２］［｛ＲｕＣｌ（Ｓ−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＮＭｅ２Ｈ２］［｛ＲｕＣｌ（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＮＭｅ２Ｈ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）｝２（μ−Ｃｌ）３］、［ＮＭｅ２Ｈ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ）｝２（μ−Ｃｌ）３］および［ＮＭｅ２Ｈ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ（登録商標））｝２（μ−Ｃｌ）３］から選択することができる。
【００５６】
キラル有機金属触媒がキラルルテニウム触媒である場合、キラルルテニウム触媒は、式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−７−Ｆの化合物に対して０．１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％の量で、不斉還元ゾーンの反応媒体中に存在してもよい。
【００５７】
他の実施形態では、キラル有機金属触媒は、非ルテニウム含有触媒であり得る。一部の実施形態では、キラル有機金属触媒は、これらに限定されないが、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ＣＦ３ＣＯ２）２、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＳｂＦ６から選択することができる。
【００５８】
上記の方法において、不斉還元ゾーン中の水素源は、実質的に水素ガスであり得る。あるいは、対称還元ゾーン中の水素源は、水素移動剤であってもよい。水素移動剤の非限定例には、ギ酸、ギ酸塩およびこれらの混合物が含まれる。好適なギ酸塩の非限定例には、アルカリ金属ギ酸塩、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリアルキルアンモニウムが含まれる。例えば、対称還元ゾーン中の水素源は、ギ酸ナトリウムを含んでもよい。
【００５９】
一部の実施形態では、対称還元ゾーン中の水素源は、不斉還元ゾーンの反応媒体中でギ酸およびトリアルキルアミンを混合することによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたギ酸トリアルキルアンモニウムを含む。例えば、ギ酸トリアルキルアンモニウムは、ギ酸トリエチルアンモニウムであってもよい。
【００６０】
上記の方法において、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物のエナンチオマー過剰率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。例えば、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物のエナンチオマー過剰率は、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％または９０％〜９９％の範囲であり得る。
Ｂ．置換アリールα−ハロケトンから式ＩＶの化合物へのアルキル化
【００６１】
本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−３、ＩＶ−５の化合物ならびに式ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−６−ＦおよびＩＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。
【００６２】
例えば、本明細書において、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：
【化１２３】
2020509038.tif 000125
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＩ−１またはＩＩ−２：
【化１２４】
2020509038.tif 000126
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
【化１２５】
2020509038.tif 000127
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆの化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。
【００６３】
式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＩ−１およびＩＩ−２の化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００６４】
式ＩＶ−１およびＩＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【００６５】
式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。
【００６６】
本明細書においてまた、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：
【化１２６】
2020509038.tif 000128
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−３、ＩＩ−４またはＩＩ−４−１ａ：
【化１２７】
2020509038.tif 000129
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
【化１２８】
2020509038.tif 000130
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。
【００６７】
式ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＩ−３、ＩＩ−４およびＩＩ−４−１ａの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００６８】
式ＩＶ−３およびＩＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【００６９】
式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。
【００７０】
本明細書においてまた、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：
【化１２９】
2020509038.tif 000131
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−５、ＩＩ−６またはＩＩ−６−１ａ：
【化１３０】
2020509038.tif 000132
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
【化１３１】
2020509038.tif 000133
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。
【００７１】
式ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−６−１ａの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００７２】
式ＩＶ−５およびＩＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【００７３】
式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。
【００７４】
本明細書においてまた、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：
【化１３２】
2020509038.tif 000134
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａ：
【化１３３】
2020509038.tif 000135
の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ−Ｆ：
【化１３４】
2020509038.tif 000136
の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。
【００７５】
式ＩＶ−７−Ｆ、ＩＶ−７−Ｆ−１ａ、ＩＩ−７およびＩＩ−７−１ａの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。
【００７７】
上記の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、ＸはＣｌであり、アルキル化ゾーン中の反応媒体は、アルカリ金属臭化物またはアルカリ金属ヨウ化物を含む。例えば、アルカリ金属臭化物は、臭化ナトリウムまたは臭化カリウムであってもよい。
【００７８】
アルカリ金属臭化物は、式ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−４−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−６−１ａ、ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａの化合物に対して約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％の量で、反応媒体中に存在してもよい。
【００７９】
上記の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、アルキル化ゾーン中の塩基は、アルカリ金属炭酸塩を含む。例えば、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムであってもよい。
【００８０】
アルカリ金属炭酸塩は、式ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−４−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−６−１ａ、ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａの化合物に対して約１当量〜約１０当量の量で、反応媒体中に存在してもよい。
Ｃ．メシル化およびエーテル形成
【００８１】
本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１およびＩ−１８４の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。
【００８２】
例えば、本明細書において、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
【化１３５】
2020509038.tif 000137
【化１３６】
2020509038.tif 000138
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：
【化１３７】
2020509038.tif 000139
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−５−Ｆ：
【化１３８】
2020509038.tif 000140
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００８３】
式Ｖ−５−ＦおよびＶＩ−５−Ｆの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。
さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００８４】
式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、イソプロパノールと反応させることができる。あるいは、式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、メトキシエタノールと反応させてもよい。さらなる代替例として、式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、エチレングリコールと反応させてもよい。さらなる代替例として、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルと反応させてもよい。あるいは、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルと反応させてもよい。なお別の代替例では、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルと反応させてもよい。
【００８５】
本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
【化１３９】
2020509038.tif 000141
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ：
【化１４０】
2020509038.tif 000142
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆ：
【化１４１】
2020509038.tif 000143
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの化合物またはその塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００８６】
本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
【化１４２】
2020509038.tif 000144
【化１４３】
2020509038.tif 000145
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：
【化１４４】
2020509038.tif 000146
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−１−Ｆ：
【化１４５】
2020509038.tif 000147
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−１−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
【化１４６】
2020509038.tif 000148
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
【化１４７】
2020509038.tif 000149
【化１４８】
2020509038.tif 000150
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルである、方法が提供される。
【００８７】
式Ｖ−１−ＦおよびＶＩ−１−Ｆの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。
【００８８】
本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
【化１４９】
2020509038.tif 000151
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
【化１５０】
2020509038.tif 000152
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆ：
【化１５１】
2020509038.tif 000153
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
【化１５２】
2020509038.tif 000154
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
【化１５３】
2020509038.tif 000155
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【００８９】
上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、メシル化ゾーン中の塩基は、ピリジン系塩基である。ピリジン系塩基は、置換ピリジンであってもよい。例えば、置換ピリジンは、２，６−ルチジンであってもよい。あるいは、置換ピリジンは、２，４，６−コリジンであってもよい。
【００９０】
上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−Ｆ−１ａ、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物中の断片
【化１５４】
2020509038.tif 000156
の立体化学は、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。
【００９１】
上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含んでもよい。
【００９２】
上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。
【００９３】
あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１またはＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。酸ハロゲン化物のアミドへの変換は、当技術分野で周知である（R.  C.  Larock、Comprehensive  Organic  Tranformations:  A  Guide  to  Functional  Group  Preparations、VCH、New  York、１９８９年、９７９頁を参照されたい）。
Ｄ．Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応およびエーテル形成
【００９４】
本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。
【００９５】
例えば、本明細書において、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
【化１５５】
2020509038.tif 000157
【化１５６】
2020509038.tif 000158
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１：
【化１５７】
2020509038.tif 000159
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−４：
【化１５８】
2020509038.tif 000160
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−４：
【化１５９】
2020509038.tif 000161
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【００９６】
式Ｖ−１、ＶＩＩ−１−４およびＶＩＩ−１−４の化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００９７】
式Ｖ−１、ＶＩＩ−１−４およびＶＩＩ−１−４の化合物において、Ｒ２は水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【００９８】
本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
【化１６０】
2020509038.tif 000162
【化１６１】
2020509038.tif 000163
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：
【化１６２】
2020509038.tif 000164
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｆ−５：
【化１６３】
2020509038.tif 000165
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５：
【化１６４】
2020509038.tif 000166
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
【化１６５】
2020509038.tif 000167
【化１６６】
2020509038.tif 000168
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【００９９】
式Ｖ−１−Ｆ、ＶＩＩ−１−Ｆ−５およびＶＩＩＩ−１−Ｆ−５の化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１００】
本明細書においてまた、式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９：
【化１６７】
2020509038.tif 000169
【化１６８】
2020509038.tif 000170
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｆ：
【化１６９】
2020509038.tif 000171
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｆ−４：
【化１７０】
2020509038.tif 000172
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：
【化１７１】
2020509038.tif 000173
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンおよびＮ−メチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
【化１７２】
2020509038.tif 000174
の化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【０１０１】
式Ｖ−２−Ｆ、ＶＩＩ−２−Ｆ−４およびＶＩＩＩ−２−Ｆ−４の化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１０２】
本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：
【化１７３】
2020509038.tif 000175
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
【化１７４】
2020509038.tif 000176
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＣＨ３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
【化１７５】
2020509038.tif 000177
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
【化１７６】
2020509038.tif 000178
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【０１０３】
本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１：
【化１７７】
2020509038.tif 000179
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３：
【化１７８】
2020509038.tif 000180
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【０１０４】
式Ｖ−３の化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１０５】
式Ｖ−３の化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【０１０６】
本明細書においてまた、式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
【化１７９】
2020509038.tif 000181
【化１８０】
2020509038.tif 000182
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５：
【化１８１】
2020509038.tif 000183
立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素またはＦである、方法が提供される。
【０１０７】
式Ｖ−５の化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１０８】
式Ｖ−５の化合物において、Ｒ２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｆであってもよい。
【０１０９】
本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
【化１８２】
2020509038.tif 000184
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：
【化１８３】
2020509038.tif 000185
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
【化１８４】
2020509038.tif 000186
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【０１１０】
式Ｖ−５−Ｆの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１１１】
本明細書においてまた、式Ｉ−２２０：
【化１８５】
2020509038.tif 000187
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−６−Ｅ−Ｆ：
【化１８６】
2020509038.tif 000188
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳ：
【化１８７】
2020509038.tif 000189
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２２０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【０１１２】
本明細書においてまた、式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：
【化１８８】
2020509038.tif 000190
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｆ：
【化１８９】
2020509038.tif 000191
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
【化１９０】
2020509038.tif 000192
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、方法が提供される。
【０１１３】
式Ｖ−７−Ｆの化合物において、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１１４】
本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：
【化１９１】
2020509038.tif 000193
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｅ−Ｆ：
【化１９２】
2020509038.tif 000194
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＣＨ３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【０１１５】
上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーン中の塩基は、アルカリ金属水酸化物または４級アンモニウム水酸化物である。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群から選択される。例えば、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムであってもよい。
【０１１６】
上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、塩基は、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの化合物に対して、１．０モル当量以下の量で、反応媒体中に存在する。例えば、塩基は、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの化合物に対して、約０．０５モル当量〜約０．９モル当量、約０．１モル当量〜約０．５モル当量または約０．１モル当量〜約０．３モル当量の量で、反応媒体中に存在してもよい。
【０１１７】
上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの立体異性体的に富化された化合物中の断片
【化１９３】
2020509038.tif 000195
の立体化学は、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−１８１、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２０５、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９またはＩ−２８５の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。上記のように、Ｒ２は、水素またはＦであり得る。
【０１１８】
上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含む。
【０１１９】
上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。
【０１２０】
あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−４、ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５、ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。
Ｅ．α−ブロモエステルアルキル化およびエーテル形成
【０１２１】
本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−２４６およびＩ−２５１の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。
【０１２２】
例えば、本明細書において、式Ｉ−０６４：
【化１９４】
2020509038.tif 000196
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ：
【化１９５】
2020509038.tif 000197
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化１９６】
2020509038.tif 000198
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化１９７】
2020509038.tif 000199
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７：
【化１９８】
2020509038.tif 000200
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。
【０１２３】
式ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。
【０１２４】
式ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ３は、エチルであってもよい。
【０１２５】
本明細書においてまた、式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：
【化１９９】
2020509038.tif 000201
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
【化２００】
2020509038.tif 000202
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化２０１】
2020509038.tif 000203
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化２０２】
2020509038.tif 000204
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、Ｎ−メチルイソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７：
【化２０３】
2020509038.tif 000205
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−Ｉ−０８９／０９０：
【化２０４】
2020509038.tif 000206
の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８９／０９０の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−０８９またはＩ−０９０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。
【０１２６】
式ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。
【０１２７】
式ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ３は、エチルであってもよい。
【０１２８】
本明細書においてまた、式Ｉ−２５１：
【化２０５】
2020509038.tif 000207
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
【化２０６】
2020509038.tif 000208
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２ＣＮの化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
【化２０７】
2020509038.tif 000209
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
【化２０８】
2020509038.tif 000210
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである方法が提供される。
【０１２９】
式ＸＣＨ２ＣＮの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。
【０１３０】
本明細書においてまた、式Ｉ−２４６：
【化２０９】
2020509038.tif 000211
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−８−Ｔ−Ｆ：
【化２１０】
2020509038.tif 000212
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化２１１】
2020509038.tif 000213
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、脱保護ゾーンにおいて式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化２１２】
2020509038.tif 000214
の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７：
【化２１３】
2020509038.tif 000215
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−２４６の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。
【０１３１】
式ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３の化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。
【０１３２】
式ＸＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ３は、エチルであってもよい。
【０１３３】
上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、強脱プロトン化剤は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物を含む。一部の実施形態では、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。例えば、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムであってもよい。
【０１３４】
あるいは、強脱プロトン化剤は、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドを含み得る。例えば、強脱プロトン化剤は、カリウムｔ−ブトキシドを含んでもよい。
【０１３５】
上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１（式ＸＣＨ２ＣＮの化合物中、Ｘは、Ｃｌである）の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、α−アルキル化ゾーン中の反応媒体は、アルカリ金属臭化物またはアルカリ金属ヨウ化物をさらに含む。一部の実施形態では、アルカリ金属臭化物は、臭化ナトリウムまたは臭化カリウムを含む。
【０１３６】
上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−ＦまたはＶ−１−Ｅ−Ｆの立体異性体的に富化された化合物中の断片
【化２１４】
2020509038.tif 000216
の立体化学は、式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０またはＩ−２５１の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。
【０１３７】
上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含んでもよい。
【０１３８】
上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。
【０１３９】
あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７またはＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。
【０１４０】
上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、還元ゾーン中の還元剤は、水素化物還元剤を含む。一部の実施形態では、水素化物還元剤は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、トリエチル水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ（Ｃ２Ｈ５）３）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）および水素化ホウ素カルシウム（Ｃａ（ＢＨ４）２）からなる群から選択される。例えば、水素化物還元剤は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を含んでもよい。
Ｆ．式Ｉ−３２３の化合物を調製するためのアセチル化
【０１４１】
本明細書においてまた、式Ｉ−３２３：
【化２１５】
2020509038.tif 000217
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３−Ｔ−Ｆ：
【化２１６】
2020509038.tif 000218
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【０１４２】
一部の実施形態では、アセチル化反応は、無水酢酸により実施される。
【０１４３】
一部の実施形態では、アセチル化ゾーン中の塩基は、置換３級アミンである。例えば、置換３級アミンは、ジイソプロピルエチルアミンを含んでもよい。あるいは、アセチル化ゾーン中の塩基は、ピリジン系塩基であってもよい。例えば、一部の実施形態では、ピリジン系塩基は、ピリジン、２，６−ルチジンおよび２，４，６−コリジンからなる群から選択される。
Ｇ．式Ｉ−１８９の化合物を調製するための分離
【０１４４】
本明細書においてまた、式Ｉ−１８９：
【化２１７】
2020509038.tif 000219
の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ：
【化２１８】
2020509038.tif 000220
の化合物またはその塩を分離し、それによって式Ｉ−１８９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。
【０１４５】
本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲から逸脱することなく、変更および修正が可能であることが明らかであろう。
【実施例】
【０１４６】
以下の非限定実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。
【０１４７】
（実施例１）
化合物Ｉ−０７４の合成についての記述
【０１４８】
２−メトキシエチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物Ｉ−０７４）を、一般に、以下のスキーム１に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。
スキーム１：化合物Ｉ−０７４の調製のための合成スキーム
【化２１９】
2020509038.tif 000221
【０１４９】
ＨＰＬＣを、ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００  ＨＰＬＣで、ＡＧＩＬＥＮＴ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ／１．８ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：６分、９５％Ａ〜９０％Ｂ、次いで、１分間保持、２１０および２５４ｎｍでの検出により行った。
【０１５０】
キラルＨＰＬＣ条件：Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−０１、ヘキサン中５〜７５％エタノール、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラムヒーター、５μＬ注入、２２０ｎｍでの検出。
【０１５１】
反応を、以下の条件下で質量分析によりモニタリングした。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ＋／−極性、１２０〜７５０ａｍｕ、ＡＧＩＬＥＮＴ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ／１．８ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ギ酸）、勾配：５分、５〜９５％Ｂ、次いで３０秒間保持、６０℃カラムヒーター。ループ注入：ＦＩＡ＋／−極性、１２０〜７５０ａｍｕ、ＭｅＯＨ／水（１：１）、０．３ｍＬ／分、１．５分実行。
【０１５２】
（実施例１．２）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１．２）の調製
【０１５３】
化合物１．２を、以下のスキームに従って調製した。
スキーム１Ａ２：化合物１．２の調製のための合成スキーム
【化２２０】
2020509038.tif 000222
【０１５４】
１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（化合物１．１、３８ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）（ＨＰＬＣ保持時間＝３．５３５）を、メタンスルホン酸無水物（４８．６ｇ、２７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびクロロ酢酸（３２．０ｇ、３３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を含む５００ｍＬの４つ口フラスコに添加した。混合物を、窒素下で油浴に入れ、機械的に撹拌し、内部温度をモニタリングしながら、８０℃（浴温）に加熱した。最高内部温度は、７５℃であった。１．５時間後、ＨＰＬＣ分析により、ケトン化合物１．２へのわずかな変換が示された。さらに１時間後、ＨＰＬＣにより、出発材料と生成物との間の吸光係数の差を調節したところ、所望の生成物（保持時間＝３．６５０分）への３６％の変換が示された。水（４９ｍＬ）を、添加漏斗により混合物に滴下添加した（油浴を下げて外し、内部温度を９５℃未満に維持）。混合物を、１５分間撹拌し、その間に、内部温度は７３℃に降下した。ｎ−プロパノール（１００ｍＬ）を混合物に添加し、温度を８０℃に上昇させた。反応を冷却する間、追加のｎ−プロパノールを添加して、均質溶液（２０ｍＬ）を維持した。反応物に５０℃で種結晶を入れ、ゆっくりと撹拌し続けながら、一晩かけて室温にさらに冷却した。約４０℃で結晶化が開始した。反応物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、さらに１時間撹拌し、次いで、固体を吸引ろ過によって単離した。固体を、冷却したｎ−プロパノール中３０％水（３×５０ｍＬ、完全に脱液（deliquored））および水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体（約２６ｇ、湿）を窒素プレス（nitrogen  press）（１５ｓｃｆｈ）に置いて乾燥した。３時間後、固体を秤量し（２２．２ｇ）、２時間、プレスに戻した。質量の変化は観察されなかった。化合物１．２（２２．２ｇ、３９％）を、白色の結晶性固体として単離した。アニソールに対する収率３３％。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.59  (dd,  J  =  8.8,  3.3  Hz,  1H),  7.23  (m,  1H),  6.96  (dd,  J  =  9.1,  4.0  Hz,  1H),  4.78  (s,  2H),  3.95  (s,  3H).
【０１５５】
（実施例１．３）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（化合物２．２）の調製
【０１５６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、酸２．１（１５．４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を順に投入した。ＤＩＥＡ（２０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびイソプロピルアミン（９．８０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、滴下により順次添加し、得られた混合物を周囲条件下で撹拌した。ＨＰＬＣによって、酸２．１の完全消費が観察されたら、反応を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を熱アセトンから再結晶して、アミド２．２を褐色の固体として得た（２収集物、１３．７ｇ、７９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δppm  11.96  (s,  1  H),  8.14  (s,  2  H),  7.33  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  3.75-3.90  (m,  1  H),  2.47  (s,  3  H),  1.61  (s,  6  H),  0.99  (s,  3  H),  0.97  (s,  3  H).
【０１５７】
（実施例１．４）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（化合物３．１）の調製
【０１５８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、アミド２．２（２．７６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ケトン１．２（１．７８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、臭化ナトリウム（３７．７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル（２４．０ｍＬ、８．７ｖｏｌ）を順に投入した。反応混合物を５０℃に加熱し、得られた溶液を周囲雰囲気下で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、反応は、ＨＰＬＣ分析によって決定して、完全な変換には達しなかった。追加の炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を継続した。ＨＰＬＣによって判断して反応混合物の含有するアミド２．２が５％未満になったら、水を添加することによって反応をクエンチし、撹拌溶液から生成物が沈殿した。不均質溶液を１時間激しく撹拌し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗製物質をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、活性炭素（約２５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を周囲条件下で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルで溶出してＭＡＧＮＥＳＯＬでろ過した。ろ液を濃縮し、粗製物質を熱ヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、ケトン３．１を明褐色の固体として得た（２収集物、２．６ｇ、６６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  8.13-8.17  (m,  2  H),  7.57  (ddd,  J  =  9.2,  7.6,  3.4  Hz,  1  H),  7.50  (dd,  J  =  9.1,  3.3  Hz,  1  H),  7.31-7.37  (m,  2  H),  5.33  (s,  2  H),  3.99  (s,  3  H),  3.76-3.87  (m,  1  H),  2.54  (s,  3  H),  1.62  (s,  6  H),  1.00  (s,  3  H),  0.98  (s,  3  H)
【０１５９】
（実施例１．５）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（2-{1-[(2R)-2-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-methyl-2,4-dioxo-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-1,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl}-N-sopropyl-2-methylpropanamide）（化合物４．１）の調製
【０１６０】
５００ｍＬの丸底フラスコに、周囲条件下で、ケトン３．１（１７．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（１９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、ギ酸ナトリウム（１０．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、水（１５ｍＬ、０．９ｖｏｌ）およびイソプロパノール（１５ｍＬ、０．９ｖｏｌ）を順に投入した。反応混合物を７５℃に加熱し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。約３時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析によりケトン３．１の完全消費が示された。フラスコを室温に冷却し、２Ｌの丸底フラスコに移し、水（約９０ｖｏｌ）で希釈し、一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収集して、粗生成物を得た。得られた沈殿物をＭＰＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、１２０ｇ  ＨＰ  Ｓｉｌｉｃａ）、ジクロロメタン中５〜４０％酢酸エチル、８５ｍｌ／分、１２．５カラム体積）によって精製して、アルコール４．１を白色の泡状物（１３．５ｇ、７６％、９２％ｅｅ）として得た。さらなる精製は、物質を熱ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから結晶化することによって行うことができる。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δppm  8.16  (s,  2  H),  7.20-7.31  (m,  2  H),  7.05  (td,  J  =  8.5,  3.2  Hz,  1  H),  6.93  (dd,  J  =  9.1,  4.3  Hz,  1  H),  5.82  (d,  J  =  4.3  Hz,  1  H),  5.29-5.36  (m,  1  H),  3.94-4.06  (m,  1  H),  3.79-3.92  (m,  2  H),  3.71  (s,  3  H),  2.51  (s,  3  H),  1.63  (s,  3  H),  1.63  (s,  3  H),  1.01  (s,  3  H),  0.99  (s,  3  H).
【０１６１】
（実施例１．６）
２−メトキシエチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物Ｉ−０７４）の調製
【０１６２】
アルコール４．１をコハク色のボトルに入れ、６０℃に設定した真空オーブン中で一晩乾燥した。真空オーブンから容器を取り出し、室温に冷却し、その後、後続の反応に使用した。後の実験により、反応を成功させるために、厳しい乾燥は必須ではないことが確認された。これらの実施例で使用したロットは、典型的には、ＫＦ分析によって決定して、０．５％またはそれよりも少ない水を含有した。
【０１６３】
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、周囲条件下で、アルコール４．１（２１８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１，２−ジメトキシエタン（６５０μＬ、３．０ｖｏｌ）を投入した。反応の過程の間の任意の時点で反応温度を上昇させると、立体化学完全性のより大きな損失につながることに留意すべきである。一方、反応温度を５℃に低下させると、立体化学浸食のわずかな改善（キラル完全性の約１０％ｅｅへの損失）につながり、反応温度を−４０℃に低下させると観察可能な反応がなくなった。
【０１６４】
２，６−ルチジン（１３９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびメタンスルホン酸無水物（１１５ｍｇ、６６０μｍｏｌ、１．６５ｅｑ）を、各々１回の投入物として、周囲条件下で順次添加し、反応物を、テフロン（登録商標）で裏打ちしたセプタムを取り付けたネジ蓋で密封した。得られた反応混合物を２時間エージングし（この活性化期間について、少なくとも１時間が、完全な変換のために必要である）、その時点で、２−メトキシエタノール（９５０μＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を一度に添加し、得られた溶液を周囲条件下で撹拌した。２４時間後、ＨＰＬＣおよびＭＳによって決定して、反応は、出発材料の完全消費に達した。得られた反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、１４ｖｏｌ）でクエンチし、水（約１０ｍＬ、６０ｖｏｌ）でさらに希釈すると、溶液から生成物が沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、化合物Ｉ−０７４を白色の固体（２２３ｍｇ、９１％、７９％ｅｅ）として得た。ＲＰ−ＭＰＬＣ；Ｃ１８ａｑ  Ｇｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、５０ｇ  ＨＰ  Ｃ１８）、０．１％ＴＦＡを含有する水中５０〜１００％ＭｅＣＮ、４０ｍｌ／分、１２．５カラム体積によってさらなる精製を実施することができる。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  8.16  (s,  2  H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.19  (dd,  J  =  9.2,  3.2  Hz,  1  H),  7.06-7.14  (m,  1  H),  6.96  (dd,  J  =  9.1,  4.3  Hz,  1  H),  5.09  (t,  J  =  6.4  Hz,  1  H),  4.01  (d,  J  =  6.1  Hz,  2  H),  3.79-3.90  (m,  1  H),  3.70  (s,  3  H),  3.44-3.53  (m,  1  H),  3.34-3.44  (m,  2  H),  3.26-3.32  (m,  1  H),  3.11  (s,  3  H),  2.50  (s,  3  H),  1.64  (s,  3  H),  1.61  (s,  3  H),  1.02  (d,  J  =  5.8  Hz,  3  H),  0.99  (d,  J  =  5.8  Hz,  3  H).
【０１６５】
（実施例１Ｂ）
化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製
【０１６６】
Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ）を、一般に、スキーム１Ａに従って合成した。
スキーム１Ｂ：化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製
【化２２１】
2020509038.tif 000223
【０１６７】
（実施例１Ｂ．１）
ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａの調製
【０１６８】
アセトニトリル（２３０ｍＬ、４４００ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（２３．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（１９ｇ、７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を含む２ドラムバイアルに添加した。混合物を、５０℃で一晩、磁気棒を用いて撹拌した。１２時間後、ＨＰＬＣにより所望の生成物［Ｒ＝４．０６７で式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ］への１００％の変換が示された。混合物を水（約６００ｍＬ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌し、形成された固体をろ過によって単離した。固体を吸引および高真空により乾燥して、（２Ｒ）−２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（２８．７ｇ、収率＝８５．６％）を得た。生成物を、オフホワイト色の固体として単離した。ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。
【０１６９】
（実施例１Ｂ．２）
Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製
【０１７０】
ＴＨＦ（０．７６ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。触媒ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（２．３５ｍｇ、０．００３７８ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に添加し、続いて、ギ酸（０．２８５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、周囲温度で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。１２時間後、出発材料の完全消費が観察された。水を添加すると、溶液から生成物が沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収集して、粗生成物を得た。得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムおよびＤＡＲＣＯで処理し、マグネゾールを通してろ過し、酢酸エチルで溶出し、続いてＤＣＭで洗浄した。溶媒の蒸発後、所望の生成物である（２Ｒ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド、Ｉ−４００を、白色の固体（０．１０ｇ、収率＝５１％）として得た。キラルＨＰＬＣによって決定して、キラル純度は、９８．３〜９９．３％ｅｅであった。ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。
【０１７１】
（実施例２）
化合物Ｉ−０９５の合成についての記載
【０１７２】
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ））−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−０９５）を、一般に、以下のスキーム３に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。
スキーム３：化合物Ｉ−０９５の調製のための合成スキーム
【化２２２】
2020509038.tif 000224
【０１７３】
（実施例２．２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物２４）の調製
【０１７４】
４３％水酸化カリウム水溶液（２１μＬ、２３μｍｏｌ、２６ｍｏｌ％）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物２３、５０ｍｇ、８９μｍｏｌ）（ＨＰＬＣ保持時間＝４．８７０分）および２−プロペンニトリル（６００μＬ、９．１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の０℃撹拌溶液に添加した。混合物を、１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、少量の出発アルコール２３の残留（３％）と共にエーテル２４（保持時間＝４．９７８分）への９７％の変換が示された。混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより同様の変換が示されたため、反応を０℃で、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。形成された固体をろ過によって単離し、周囲条件下で一晩乾燥して、化合物２４（５０ｍｇ、９１％）を黄褐色の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９５％が示された。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  8.16  (s,  2H),  7.16  (m,  2H),  7.00  (m,  1H),  5.16  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.08  (m,  2H),  3.72  (s,  3H),  3.51  (m,  2H),  2.69  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.53  (s,  3H),  1.59  (s,  3H),  1.63  (s,  3H),  1.38  (s,  9  H).
【０１７５】
（実施例２．３）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物２５）の調製
【０１７６】
ギ酸（３．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、５ｖｏｌ）を、化合物２４（０．５８０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ、５ｖｏｌ）の混合物を含む２ドラムバイアルに添加した。混合物を、８０℃の加熱ブロック中で一晩撹拌した。１８時間後、ＨＰＬＣにより９６％の変換が示された。さらに６時間後、変換は９９％に達した。混合物を元の体積の半分に濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌した。形成された明黄褐色の固体をろ過によって単離し、水で洗浄して、化合物２５（４６５ｍｇ、８８％）を黄褐色の固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δppm  12.38  (br.  s.,  1H),  8.17  (m,  2H),  7.16  (m,  2H),  6.99  (m,  1H),  5.15  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.08  (m,  2H),  3.72  (s,  3H),  3.52  (m,  2H),  2.69  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  2.52  (br.  s.,  3H),  1.64  (d,  J  =  3.8  Hz,  6  H).
【０１７７】
（実施例２．４）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物１−０９５）の調製
【０１７８】
化合物２４（２５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣ保持時間＝３．９１３分）およびＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、続いて塩化メチレン（０．７６ｍＬ）および２−プロパンアミン（１１６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１ドラムバイアルに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。アミンを添加すると、反応物は、非常に暗い色に変わった。１８時間後、ＨＰＬＣにより約９５％の変換が示された。混合物を、４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより完全変換が示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。混合物を、ジクロロメタンと共に珪藻土上に載せ、吸引により乾燥した。物質を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８ａｑ  Ｇｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、５０ｇ  ＨＰ  Ｃ１８）、０．１％ＴＦＡを含有する水中３５〜１００％ＭｅＣＮ、４０ｍｌ／分、１３カラム体積）によって精製した。生成物を含有する最も純粋な画分を合わせ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。純粋な生成物を少量のメタノールに溶解し、濃縮して、残留溶媒を除去した。物質を、一晩高真空下に置いた。化合物Ｉ−０９５（１６０ｍｇ、５９％）を、白色の非晶質固体として単離した。ＨＰＬＣにより非常に高い純度が得られ、キラルＨＰＬＣにより、Ｒ鏡像異性体について９８．６％ｅｅが示された。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δppm  8.15  (s,  2H),  7.24  (dd,  J  =  9.2,  3.1  Hz,  1H),  7.13  (m,  2H),  6.99  (m,  1H),  5.15  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.04  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.85  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.52  (m,  2H),  2.69  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.51  (s,  3H),  1.63  (d,  J  =  8.9  Hz,  6  H),  1.00  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H),  1.02  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H).
【０１７９】
（実施例３）
化合物Ｉ−１８１の合成についての記載
【０１８０】
エチル１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物Ｉ−１８１）を、一般に、以下のスキーム４に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。
【０１８１】
分析用ＨＰＬＣ条件は、ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００  ＨＰＬＣ、ＡＧＩＬＥＮＴ  ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロンカラムを使用した。溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：５分、９５％Ａ〜９０％Ｂ、１分間保持、次いで９５％Ａに再循環、２１４および２５４ｎｍでのＵＶ検出。報告された面積パーセントは、２１４ｎｍで決定した。
【０１８２】
キラル決定を、２〜１２％ＩＰＡ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＡ−３カラムで、中間体に対して実施した。
【０１８３】
キラル決定を、５〜７５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１カラムで、最終生成物Ｉ−１８１に対して実施した。
スキーム４：化合物Ｉ−１８１の調製のための合成スキーム
【化２２３】
2020509038.tif 000225
【０１８４】
（実施例３．２）
ジエチル５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（化合物３）の調製
【０１８５】
乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中ジエチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（化合物２、９．００ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の不均質な撹拌混合物を、窒素下、ＣＤＩ（７．０９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２４．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃に加熱した。得られた均質な混合物を５０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、アシルイミダゾール中間体への完全変換が示された。ＨＰＬＣを、モルホリンでクエンチした混合物のアリコートで実施した。２−メチルアラニンｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（８．５６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加すると、わずかに不均質な混合物が形成された。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。撹拌を室温で一晩継続した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過し、水（６×３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で週末にかけて乾燥して、化合物３（１５．５５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９９％を超える純度が示された（保持時間５．４４分）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.60  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  4.33  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  4.22  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.66  (s,  3H),  1.37  (s,  9H),  1.38-1.24  (m,  12H).
【０１８６】
（実施例３．３）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物４）の調製
【０１８７】
乾燥アセトニトリル（１２０ｍＬ）中、化合物３（１２．００ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）の不均質な撹拌混合物を、窒素下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）で処理した。ほぼ均質な黄褐色の混合物を室温で撹拌した。数分で、混合物は濁った。１２分間の反応時間後、ＨＰＬＣは、８０％の化合物４および化合物４のエチルエステル加水分解から生じた酸副生成物約８％と共に、約２％の残留する化合物３を示した。２０分間反応させた後、反応を、０．０５Ｍクエン酸水溶液（約５５０ｍＬ、約２７ｍｍｏｌ）で素早くクエンチした。この添加の間に混合物は透明になり、生成物が沈殿して濃厚なスラリーが得られた。混合物を８〜１０分間撹拌し、固体をろ過し、水（５×１２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で週末にかけて乾燥して、化合物４（８．７５ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９４．１％の純度が示された（保持時間４．７５分）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.38  (s,  1H),  4.26  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.70  (s,  3H),  1.63  (s,  6H),  1.36  (s,  9H),  1.28  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).
【０１８８】
（実施例３．４）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物５）の調製
【０１８９】
乾燥アセトニトリル（３６ｍＬ）中、化合物４（２．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の濃厚な撹拌スラリーを、窒素下、６０℃に加温しながら、２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１、１．２３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で順次処理した。加熱の間、反応を撹拌し続ける必要があった。得られた不均質な薄黄色の混合物を、６０℃で一晩撹拌し、ＨＰＬＣによって化合物４の消費をモニタリングした。２４時間の時点で、混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＋２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）で超音波により磨砕し、ろ過した。固体をＥｔＯＨ（４×３ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で週末にかけて乾燥して、化合物５（２．５１ｇ、８８％）を微黄色の固体として得た。ＨＰＬＣにより９８．５％の純度が示された（保持時間５．８７分）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  7.58  (m,  1H),  7.50  (dd,  J  =  9.0,  3.3  Hz,  1H),  7.35  (dd,  J  =  9,0,  3.9  Hz,  1H),  5.35  (s,  2H),  4.25  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.99  (s,  3H),  2.75  (s,  3H),  1.63  (s,  6H),  1.35  (s,  9H),  1.26  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１９０】
（実施例３．５）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物６）の調製
【０１９１】
イソプロピルアルコール／水（１：１、２２ｍＬ）中、化合物５（５．４０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の濃厚な撹拌スラリーを、窒素下、５０℃に加温し、ギ酸ナトリウム（３．２６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（６０．０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７５℃に加熱し、その時点で、大部分の固体が溶解していた。混合物を２時間激しく撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、反応の完了が示された。混合物を室温に冷却し、水（約１５０ｍＬ）に少しずつ添加し、１５分間撹拌した。得られた固体（いくらかの粘稠な物質も形成された）を、ろ過によって単離し、約５％アセトニトリル／水（２×５０ｍＬ）ですすぎ、洗浄した。ろ過が鈍り、大量の粘稠な残留物が沈降した。粘稠な残留物のために、水による後処理を行い、次いで、ＭＡＧＮＥＳＯＬのパッドを通してフラッシュする必要があり得る。固体を真空オーブン中４０℃で一晩乾燥して、化合物６（５．２４ｇ、９７％）を明褐色の泡状物として得た。この固体の一部（２．４１ｇ）を最小量のジクロロメタンに溶解し、溶離液としてジクロロメタン（約７５ｍＬ）を使用してＭＡＧＮＥＳＯＬ（７．５ｇ）のパッドを通してフラッシュした。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的回収の生成物をベージュ色の泡状物として得た（暗色の不純物は除去した）。ＨＰＬＣにより、９８．９％の純度が示された（保持時間５．５９分）。キラルＨＰＬＣ、９６．３％ｅｅ。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  7.24  (dd,  J  =  9.3,  3.0  Hz,  1H),  7.07  (m,  1H),  6.92  (dd,  J  =  9.3,  4.5  Hz,  1H),  5.84  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  5.30  (m,  1H),  4.28  (m,  2H),  3.98  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  2.72  (s,  3H),  1.60  (s,  3H),  1.58  (s,  3H),  1.37  (s,  9H),  1.30  (t,  J  =  7  Hz,  3H).
【０１９２】
（実施例３．６）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物７）の調製
【０１９３】
アセトニトリル（２８ｍＬ）中、化合物６（２．７７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下、０〜５℃に冷却し、アクリロニトリル（１．６１ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）、続いて４０％ＫＯＨ水溶液（１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、０〜５℃で撹拌し、ＨＰＬＣによって化合物６の消費をモニタリングした。３時間の時点で、混合物を水（８０ｍＬ）で滴下希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物［ＨＰＬＣ純度９３．８％の明褐色の泡状物３．０１ｇ、収率９３％］を、生成物の同様のバッチと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、８６％（合わせた平均収率）の化合物７を白色の泡状物として得た。キラル系列において磨砕または結晶化する最初の試みが失敗したため、このステップでシリカゲルクロマトグラフィーを使用して純度を高めた。ＨＰＬＣにより、９６．４％の純度が示された（保持時間５．６７分）。キラルＨＰＬＣ、９６．８％ｅｅ。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  7.20  (dd,  J  =  9.3,  3.0  Hz,  1H),  7.14  (m,  1H),  7.00  (dd,  J  =  9.0,  4.2  Hz,  1H),  5.15  (m,  1H),  4.28  (m,  2H),  4.23  (m,  1H),  4.00  (m,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.50  (m,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.68  (m,  2H),  1.60  (s,  3H),  1.57  (s,  3H),  1.37  (s,  9H),  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１９４】
（実施例３．７）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−６−（エトキシカルボニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物８）の調製
【０１９５】
化合物８を、ギ酸（実施例３．７ａ）または硫酸（実施例３．７ｂ）のいずれかを使用する方法により、以下に記載の通りに調製した。
【０１９６】
（実施例３．７ａ）
ギ酸を使用した化合物８の調製
【０１９７】
ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中、化合物７（４．８７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下、ギ酸（２４ｍＬ）で処理し、混合物を穏やかに加熱還流（７８〜８０℃）し、ＨＰＬＣによって化合物７の消費をモニタリングした。４８時間の時点で、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌して生成物を沈殿させた。得られた固体をろ過によって単離し、水（３×１５ｍＬ）ですすぎ、水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、化合物８（３．３３ｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９８．１％の純度が示された（保持時間４．４９分）。ろ液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥して、追加の粗生成物（ＨＰＬＣ純度７７％）を得た。これらの固体を、イソプロピルアルコール（９．５ｍＬ、１０Ｖ）中で１時間スラリー化し、ろ過し、イソプロピルアルコール（４×１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、追加の化合物８（６５５ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ、純度９３．２％（保持時間４．４８分）。
【０１９８】
（実施例３．７ｂ）
硫酸を使用した化合物８の調製
【０１９９】
小バイアルにおいて、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中、化合物７（１９９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９Ｍ硫酸（１ｍＬ）を滴下して処理した。得られた濃厚な白色のスラリーを室温で撹拌し、化合物７の消費をモニタリングした。追加のイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２〜３滴）を添加してスラリーを薄め、反応の完了を後押しした。４４時間の時点で、反応混合物を水（８ｍＬ）に滴下添加し、追加の水（４ｍＬ）ですすぎ、スラリーを数分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、水（４×３ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、化合物８（１６５ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９７．３％の純度が示された（保持時間４．４７分）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.39  (s,  1H),  7.20  (dd,  J  =  9.3,  3.0  Hz,  1H),  7.14  (td,  J  =  8.4,  3.0  Hz,  1H),  6.99  (dd,  J  =  9.0,  4.2  Hz,  1H),  5.14  (m,  1H),  4.28  (m,  2H),  4.18  (m,  1H),  3.97  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.50  (m,  2H),  2.70  (s,  3H),  2.68  (m,  2H),  1.63  (s,  3H),  1.62  (s,  3H),  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２００】
（実施例３．８）
エチル１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｉ−１８１）の調製
【０２０１】
化合物Ｉ−１８１を、酸塩化物（実施例３．８ａ）およびプロピルホスホン酸無水物（実施例３．８ｂ）を使用する方法により調製した。
【０２０２】
（実施例３．８ａ）
酸塩化物を使用した化合物Ｉ−１８１の調製
【０２０３】
火炎乾燥させたフラスコに、化合物８（２２５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（２．２ｍＬ）を窒素下で投入し、白色の撹拌スラリーを、塩化オキサリル（３５．６μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）で滴下により、続いて触媒ＤＭＦ（６．２μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。ガスが発生し、混合物はまず薄まり、次いで、白色の沈殿物が形成され始めた。得られたスラリーを室温で２時間激しく撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ（アリコートをＭｅＯＨ中にクエンチすると、メチルエステルが形成された）により、５％未満の残留化合物８が示された。混合物を、溶媒ライン下のシリンジを介してイソプロピルアミン（１７１μＬ、２．００ｍｍｏｌ）で素早く処理して、均質な混合物を得た。フラスコを密封し、ＨＰＬＣは１５分でほぼ反応の完了を示したが、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、３５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、生成物画分をプールし、濃縮し、ＭｅＯＨを数回除去し、化合物Ｉ−１８１（２２６ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９９．７％の純度が示された（保持時間４．７６分）。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ。
【０２０４】
（実施例３．８ｂ）
プロピルホスホン酸無水物を使用した化合物Ｉ−１８１の調製
【０２０５】
乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、化合物８（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーを、窒素下、トリエチルアミン（７４．４μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。混合物が透明になったら、イソプロピルアミン（７５．８μＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、１５９μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）を滴下添加し（わずかに発熱が生じた）、得られた混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣにより、１５分で約８８％の変換が示されたが、一晩での変化はほとんどなかった。１８時間の時点で、追加のイソプロピルアミン（１５μＬ、１ｅｑ）およびプロピルホスホン酸無水物（５３μＬ、０．５ｅｑ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。ラジアルクロマトグラフィー（２０００ミクロンシリカゲルローター、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、化合物Ｉ−１８１（１０８ｍｇ、１００％）を白色のフィルム状物として得た。ＨＰＬＣにより、９９．７％の純度が示された（保持時間４．７５分）。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  7.20  (dd,  J  =  9.2,  3.2  Hz,  1H),  7.15  (m,  2H),  6.99  (dd,  J  =  9.2,  4.4  Hz,  1H),  5.13  (m,  1H),  4.28  (m,  2H),  4.10  (m,  1H),  4.00  (m,  1H),  3.83  (m,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.53  (m,  1H),  3.46  (m,  1H),  2.70  (s,  3H),  2.68  (m,  2H),  1.62  (s,  3H),  1.60  (s,  3H),  1.30  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  0.99  (t,  J  =  6.2  Hz,  6H).
【０２０６】
（実施例３．９）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）の２ステップ調製
【０２０７】
スキーム４の化合物１を、一般に、以下のスキーム５に従う２ステップ手順で調製した。
スキーム５：スキーム４の化合物１の調製のための合成スキーム
【化２２４】
2020509038.tif 000226
【０２０８】
ステップ１．  温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１２５ｍＬの３つ口ジャケット付き反応フラスコに、塩化アルミニウム（１２．７ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を投入した。この混合物を１〜２℃に冷却し、４−フルオロアニソール（化合物９、８．９８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために３０分間かけてゆっくり添加した。混合物を１〜２℃に再冷却した後、ニート塩化アセチル（７．８９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら３０分間かけて滴下添加した。次いで、反応を、１〜２℃で１８時間撹拌した。
【０２０９】
温度プローブおよび機械式撹拌器を取り付けた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２０．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を投入し、続いて、氷浴中で冷却しながら酢酸（２８．７ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。均質なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、カニューレを介してこの酢酸ナトリウムの冷（０〜５℃）溶液に、８℃未満の温度を維持する速度でゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。この溶液を、添加漏斗に移し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１１．９ｇ（８９％収率、９６面積％）の化合物１０が油状物として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.64  (s,  3  H)  3.92  (s,  3  H)  6.94  (dd,  J=9.09,  4.04  Hz,  1  H)  7.18  (ddd,  J=9.09,  7.33,  3.28  Hz,  1  H)  7.48  (dd,  J=8.97,  3.16  Hz,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ９Ｈ９ＦＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ステップ２．  均圧添加漏斗、温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、スキーム５の化合物１０（１１．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１１ｍＬ）およびジクロロメタン（３６ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中塩化スルフリル（８．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を１５℃未満に維持する速度で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を１時間かけて室温に加温した。この混合物を０〜５℃に冷却し、水（１２ｍＬ）およびエタノール（４７．６ｍＬ）の溶液を２０分間かけて滴下添加した。この物質を５００ｍＬフラスコに移し、ジクロロメタンが除去されるまで真空中で濃縮して、白色沈殿物を含有するスラリーを得た。この固体を収集し、７５％エタノール／水（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。物質を窒素プレス上で乾燥して、１１．６ｇ（８０％収率、９８面積％）の化合物１を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.96  (s,  3  H)  4.80  (s,  2  H)  6.98  (dd,  J=9.09,  4.04  Hz,  1  H)  7.17  -  7.32  (m,  1  H)  7.62  (dd,  J=8.84,  3.28  Hz,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：３．７３分。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例３．１０）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）の３ステップ調製
【０２１２】
スキーム４の化合物１を、一般に、以下のスキーム６に従う３ステップ手順で調製した。
スキーム６：スキーム４の化合物１の調製のための合成スキーム
【化２２５】
2020509038.tif 000227
【０２１３】
ステップ１．  温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１２５ｍＬの３つ口ジャケット付き反応フラスコに、塩化アルミニウム（１２．７ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を投入した。この混合物を１〜２℃に冷却し、４−フルオロアニソール（化合物９、８．９８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくり添加して温度を５℃未満に維持した。混合物を１〜２℃に再冷却した後、ニート塩化アセチル（７．８９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために３０分間かけて滴下添加した。次いで、反応物を、１〜２℃で１８時間撹拌した。
【０２１４】
温度プローブおよび機械式撹拌器を取り付けた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２０．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を投入し、続いて、氷浴中で冷却しながら酢酸（２８．７ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。均質なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、カニューレを介してこの酢酸ナトリウムの冷（０〜５℃）溶液に、８℃未満の温度を維持する速度でゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。この溶液を、添加漏斗に移し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１３．０ｇ（９７％収率、９８面積％）の１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１０）および１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（化合物１１）の４．１：１混合物が油状物として得られた。
【０２１５】
化合物１０：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.64  (s,  3  H)  3.92  (s,  3  H)  6.94  (dd,  J=9.09,  4.04  Hz,  1  H)  7.18  (ddd,  J=9.09,  7.33,  3.28  Hz,  1  H)  7.48  (dd,  J=8.97,  3.16  Hz,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ９Ｈ９ＦＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
化合物１１：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.64  (s,  3  H)  6.98  (dd,  J=9.09,  4.55  Hz,  1  H)  7.17  -  7.30  (m,  1  H)  7.42  (dd,  J=8.84,  3.03  Hz,  1  H)  12.00  (s,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３７分；Ｃ８Ｈ７ＦＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：１５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ステップ２．  化合物１０（１０．４ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）および化合物１１（２．５４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の４．１：１混合物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間還流し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンとブライン（各５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１３．０ｇ（９８％収率、９７面積％）の化合物１０が黄色の油状物として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.64  (s,  3  H)  3.92  (s,  3  H)  6.94  (dd,  J=9.09,  4.04  Hz,  1  H)  7.18  (ddd,  J=9.09,  7.33,  3.28  Hz,  1  H)  7.48  (dd,  J=8.97,  3.16  Hz,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ９Ｈ９ＦＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ３．  均圧添加漏斗、温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物１０（１３．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴中で５℃に冷却し、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中塩化スルフリル（８．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を１０℃未満に維持する速度で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を１時間かけて室温に加温した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、水（１３ｍＬ）およびエタノール（５２．０ｍＬ）の混合物を２０分間かけて滴下添加した。この物質を５００ｍＬフラスコに移し、ジクロロメタンが除去されるまで真空中で濃縮して、白色の沈殿物を含有するスラリーを得た。この固体を収集し、７５％エタノール／水（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。物質を窒素プレス上で乾燥して、１４．０ｇ（８９％収率、９９面積％）の化合物１を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.96  (s,  3  H)  4.80  (s,  2  H)  6.98  (dd,  J=9.09,  4.04  Hz,  1  H)  7.17  -  7.32  (m,  1  H)  7.62  (dd,  J=8.84,  3.28  Hz,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：３．７３分。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＯ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例４）
化合物Ｉ−１９１の合成についての記載
【０２２０】
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９１）を、一般に、以下のスキーム７に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。
【０２２１】
分析用ＨＰＬＣ条件は、ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００  ＨＰＬＣ、ＡＧＩＬＥＮＴ  ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロンカラムを使用した。溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：５分、１００％Ａ〜１００％Ｂ、１分間保持、次いで再循環、２１０および２５４ｎｍでのＵＶ検出。報告された面積パーセントは、２１０ｎｍで決定した。
【０２２２】
キラル決定を、５〜７５％ＩＰＡ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＡ−３カラムで、中間体に対して実施した。Ｒ／Ｓ比は、９７：３であった。
【０２２３】
キラル決定を、５〜７５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１カラムで、最終生成物Ｉ−１９１に対して実施した。Ｒ／Ｓ比は、９７．５：２．５であった。
スキーム７：化合物Ｉ−１９１の調製のための合成スキーム
【化２２６】
2020509038.tif 000228
【０２２４】
（実施例４．２）
２−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（化合物１３）の調製
【０２２５】
乾燥アセトニトリル（５．０ｍＬ）中、エチル２−アミノ−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（化合物１２、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の十分撹拌されたスラリーに、窒素下、シリンジを介してトリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、５０℃で３時間加熱した。次いで、固体２−メチルアラニンｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．９７３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌し続け、続いて室温に冷却し、７２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌すると、沈殿物が形成された。固体をろ過によって収集し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、１．５９ｇ（９２％収率、９６面積％）の化合物１３がオフホワイト色の固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.41  (t,  J=7.07  Hz,  3  H)  1.49  (s,  9  H)  1.59  (s,  3  H)  1.61  (s,  3  H)  2.22  (s,  3  H)  4.37  (q,  J=7.07  Hz,  2  H)  5.70  (s,  1  H)  6.42  (t,  J=2.15  Hz,  1  H)  7.56  (dd,  J=2.27,  0.51  Hz,  1  H)  7.71  (dd,  J=2.02,  0.51  Hz,  1  H)  10.76  (s,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：４．６８分；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例４．３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパノエート（化合物１４）の調製
【０２２７】
乾燥１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）中、化合物１３（２．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の十分撹拌されたスラリーに、窒素下室温で、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を短時間超音波処理して濃厚なスラリーを得、８０℃で３０分間加熱した。完全変換が観察された。反応を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）中、酢酸（１．４３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を室温で１時間撹拌すると、経時的に沈殿物が形成された。次いで、混合物を真空下で濃縮して、およそ半分の体積にし、沈殿物を収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、一晩風乾して、１．１７ｇ（６５％収率、９９面積％）の化合物１４を黄褐色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.48  (s,  9  H)  1.81  (s,  6  H)  2.41  (s,  3  H)  6.48  (dd,  J=2.40,  1.89  Hz,  1  H)  7.68  (dd,  J=2.53,  0.51  Hz,  1  H)  7.75  (dd,  J=2.02,  0.51  Hz,  1  H)  9.77  (brs,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：３．９８分。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例４．４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１５）の調製
【０２２９】
乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中、２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）（３．６１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、化合物１４（５．８１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（３０６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素下５０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。沈殿した生成物をろ過によって単離し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、７．６３ｇ（９２％収率、９９面積％）の化合物１５が白色の固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.47  (s,  9  H)  1.81  (s,  6  H)  2.46  (s,  3  H)  4.01  (s,  3H)  5.25  (s,  2  H)  6.46  (dd,  J=2.53,  2.02  Hz,  1  H)  7.02  (dd,  J=9.22,  3.92  Hz,  1  H)  7.25  -  7.34  (m,  1  H)  7.64  (dd,  J=8.84,  3.28  Hz,  1  H)  7.67  (dd,  J=2.53,  0.51  Hz,  1  H)  7.68  -  7.71  (m,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：５．１２分。Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
（実施例４．５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１６）の調製
【０２３１】
化合物１５（７．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４．２９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）および水（２８ｍＬ）の十分撹拌された混合物に、窒素下、イソプロピルアルコール（２８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を７５℃で６０分間加熱した。還元が完了し、混合物を、水（２００ｍＬ）を含むフラスコに添加し、室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、７．０１ｇ（９９％収率、９９面積％）の化合物１６をオフホワイト色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.49  (s,  9  H)  1.81  (s,  6  H)  2.43  (s,  3  H)  3.74  (d,  J=6.32  Hz,  1  H)  3.90  (s,  3  H)  4.01  -  4.17  (m,  1  H)  4.19  -  4.31  (m,  1  H)  5.2  -  5.4  (m.,1  H)  6.50  (dd,  J=2.40,  1.89  Hz,  1  H)  6.83  (dd,  J=8.97,  4.17  Hz,  1  H)  6.92  -  7.04  (m,  1H)  7.22  -  7.32  (m,  1H)  7.64  -  7.72  (m,  1  H)  7.72  -  7.79  (m,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：４．８４分。キラルＨＰＬＣ：９４％ｅｅ；Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例４．６）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１７）の調製
【０２３３】
乾燥アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中、化合物１６（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２．５０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）の十分撹拌された混合物に、０℃で、４０％ＫＯＨ水溶液（１．２０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０〜５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に加温し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２３０〜４００メッシュ、１００ｇ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）にかけて、１．０４ｇ（９６％収率、９９面積％）の化合物１７を白色の泡状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.49  (s,  9  H)  1.77  (s,  3  H)  1.80  (s,  3  H)  2.41  (s,  3  H)  2.58  (t,  J=6.69  Hz,  2  H)  3.55  (dt,  J=9.47,  6.38  Hz,  1  H)  3.68  (dt,  J=9.47,  6.51  Hz,  1  H)  3.80  (s,  3  H)  4.01  -  4.13  (m,  2H)  5.26  (m,  1  H)  6.49  (dd,  J=2.40,  1.89  Hz,  1  H)  6.81  (dd,  J=8.97,  4.17  Hz,  1  H)  7.01  (ddd,  J=8.91,  7.89,  3.16  Hz,  1  H)  7.19  (dd,  J=8.72,  3.16  Hz,  1  H)  7.68  (dd,  J=2.53,  0.51  Hz,  1  H)  7.75  (dd,  J=2.02,  0.51  Hz,  1  H);ＨＰＬＣ保持時間：５．００分。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例４．７）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物１８）の調製
【０２３５】
イソプロピルアルコール（１．４ｍＬ）中、化合物１７（２７５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の十分撹拌された溶液に、室温で、９．０Ｍ硫酸（１．４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水（２．８ｍＬ）を添加した。混合物を、ブラインとジクロロメタン（各２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をヘプタンでスラリー化し、真空中で濃縮して残留溶媒を除去し、２４５ｍｇ（９８％収率、９４面積％）の化合物１８を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.87  (s,  3  H)  1.88  (s,  3  H)  2.42  (s,  3  H)  2.59  (t,  J=6.32  Hz,  2  H)  3.53  (dt,  J=9.60,  6.44  Hz,  1  H)  3.70  (dt,  J=9.66,  6.28  Hz,  1H)  3.82  (s,  3  H)  4.01  -  4.09  (m,  1  H)  4.15  -  4.24  (m,  1  H)  5.28  (dd,  J=8.21,  4.67  Hz,  1  H)  6.46  -  6.51  (m,  1  H)  6.82  (dd,  J=9.09,  4.04  Hz,  1  H)  7.01  (ddd,  J=8.97,  7.83,  3.16  Hz,  1  H)  7.20  (dd,  J=8.72,  3.16  Hz,  1  H)  7.68  (d,  J=2.27  Hz,  1H)  7.73  -  7.78  (m,  1  H)（カルボン酸のプロトンは１Ｈ  ＮＭＲにおいて観察されなかった）；ＨＰＬＣ保持時間：３．９１分。Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
（実施例４．８）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９１）の調製
【０２３７】
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中、化合物１８（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８０．６ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１１０．４ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の十分撹拌された溶液に、窒素下室温で、酢酸エチル中、１．５７Ｍプロピルホスホン酸無水物（０．５５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下添加した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸（５．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、３０分間撹拌し続けた。混合物をジクロロメタンとブライン（各３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２３０〜４００メッシュ、４０ｇ、２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）にかけて、２０３ｍｇ（７８％収率、９９面積％）の化合物Ｉ−１９１を白色の泡状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.14  (d,  J=6.82  Hz,  6  H)  1.82  (s,  3  H)  1.84  (s,  3  H)  2.42  (s,  3  H)  2.53  -  2.70  (m,  2  H)  3.39  -  3.48  (m,  1  H)  3.76  -  3.85  (m,  1  H)  3.88  (s,  3  H)  4.02  (d,  J=10.11  Hz,  1  H)  4.07  -  4.19  (m,  2  H)  5.34  (dd,  J=9.60,  3.54  Hz,  1  H)  6.04  (d,  J=8.08  Hz,  1  H)  6.50  (dd,  J=2.53,  2.02  Hz,  1  H)  6.86  (dd,  J=8.97,  4.17  Hz,  1  H)  7.03  (ddd,  J=8.91,  7.89,  3.16  Hz,  1  H)  7.22  (dd,  J=8.84,  3.03  Hz,  1  H)  7.68  -  7.72  (m,  1  H)  7.76  (dd,  J=2.02,  0.51  Hz,  1  H);キラルＨＰＬＣ：９５％  ｅｅ；ＨＰＬＣ保持時間：４．１８分；Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ６Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例５）
化合物Ｉ−１９３の合成についての記載
【０２３９】
１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパノエートで開始し、（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９３）の合成を以下に図示する通りに実施した。
スキーム８：化合物Ｉ−１９３の調製のための合成スキーム
【化２２７】
2020509038.tif 000229
【０２４０】
合成を２回完了して、合計で２０３ｇの生成物である式Ｉ−１９３を得た。合成スキームの各ステップを、以下の実施例５．１〜５．６においてさらに詳細に記載する。
【０２４１】
（実施例５．１）
２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（化合物１．２）の調製
【化２２８】
2020509038.tif 000230
【０２４２】
１−（２−メトキシフェニル）エタノン、１．１（３００ｇ、１．０ｅｑ）を、アセトニトリル（１．２Ｌ、４．０Ｖ）を含む反応器に添加した。Ｂｒ２（３１９．６２ｇ、１．０ｅｑ）を、反応を２５℃未満に冷却することによって添加した。反応混合物を、２０〜２５℃で４時間撹拌し、１−（２−メトキシフェニル）エタノンの含有率が６．５％になるまでＩＰＣのためにサンプリングした。ＮａＨＳＯ３（６００ｍｌ、２Ｖ）を添加して反応をクエンチし、次いで、２０〜２５℃でさらに０．５時間撹拌した。生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍｌ、２Ｖ）で３回抽出して、黒色の油状物（４１８ｇ、粗製）を得、これを、カラムを使用して精製して、３３０ｇの２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン、１．２をオフホワイト色の固体（純度９８％）として得た。
【０２４３】
（実施例５．２）
２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２．２）の調製。
【化２２９】
2020509038.tif 000231
【０２４４】
化合物２．１（５８０．０ｇ、１．０ｅｑ）を、ジクロロメタン（５．８Ｌ、１０Ｖ）を含む反応器に添加した。トリフルオロ酢酸（１．２Ｌ、２Ｖ）を滴下添加し、反応物を２０±５℃で１８時間撹拌した。化合物２．１の含有率が１．０％以下になるまで、ＨＰＬＣのために試料を取った。反応を１０℃未満に冷却し、Ｈ２Ｏ（２３．２Ｌ、４０Ｖ）を滴下添加した。反応を５〜１０℃で２時間撹拌し、次いで、ろ過した。得られた固体を水（５８０ｍｌ、１Ｖ）で洗浄した後、真空下３５±５℃で乾燥して４４８ｇの化合物２．２（純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４５】
（実施例５．３）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（化合物３．１）の調製
【化２３０】
2020509038.tif 000232
【０２４６】
反応器に、アセトニトリル（４．５Ｌ、１０Ｖ）を窒素雰囲気下で投入した後、化合物２．２（１５．０ｇ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３３．３ｇ、２．０ｅｑ）を５〜１０℃で添加した。反応物を２５±℃に加熱し、新しい温度で１時間撹拌した。ＮＤＩ−０１２０８０−２の含有率が０になるまで、ＩＰＣのための試料を取った。反応物を、０〜１０℃に冷却した後、イソプロピルアミン（３１５．９ｇ、４ｅｑ）を添加した。反応を再度２５±５℃に加温し、新しい温度で１時間撹拌しながら、化合物２．２の含有率が０になるまでＩＰＣのために試料を取った。Ｈ２Ｏ（９．０Ｌ、２０Ｖ）、続いて濃ＨＣｌ（１１１．３ｍｌ、４．０ｅｑ）を滴下により、０〜２５℃で添加した。反応物を０〜２５℃で２時間撹拌し、ろ過し、得られたろ過ケーキを水（８９６ｍｌ、２Ｖ）、次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（８９６ｍｌ、２Ｖ）で洗浄した。４４２ｇの化合物３．１（純度：９８．８％、収率：８７．９％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２４７】
（実施例５．４）
Ｎ−イソプロピル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド（化合物４．１）の調製
【化２３１】
2020509038.tif 000233
【０２４８】
化合物３．１（４３０ｇ、１．０ｅｑ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２．２Ｌ、５Ｖ）をこの順に反応器に添加し、固体が溶解するまで２０±５℃で撹拌した。化合物１．１（２８２．６ｇ、１．０８ｅｑ）および次いで、Ｋ２ＣＯ３（５．５１Ｇ、３ｅｑ）を添加した後、２５±５℃でさらに２時間撹拌した。化合物３．１の含有率が３．１％になるまで、ＩＰＣのための試料を取った。Ｈ２Ｏ（４．３Ｌ、１０Ｖ）を添加し、反応混合物をろ過した。ろ過ケーキを水（４．３Ｌ、１０Ｖ）で２回、石油エーテル（４．３Ｌ、１０Ｖ）で１回、スラリー化した後、真空下４０±５℃で乾燥して、６４２．８ｇの化合物４．１（純度：９７．２％、ＱＮＭＲ：７９．２％、収率：８５％）を得た。
【０２４９】
（実施例５．５）
（Ｒ）−２−（１−（２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物５．１）の調製
【化２３２】
2020509038.tif 000234
【０２５０】
化合物４．１（６４５．０ｇ、１．０ｅｑ）を、２０〜２５℃で、テトラヒドロフラン（１．９Ｌ、３．０ｖ）を含む反応器に添加した。トリエチルアミン（２０．０ｅｑ）を、２０〜２５℃で添加した。ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（１０％ｗ／ｗ）を同じ温度で、続いてギ酸（２０．０ｅｑ）を滴下により２０〜２５℃で、添加した。反応物を、２０〜３０℃で４日間撹拌し、化合物４．１の含有率が３．０％以下になるまでＨＰＬＣのためにサンプリングした。反応生成物を真空下３５±５℃で、４〜５ｖに濃縮し、次いで、水（１２．０Ｌ、約２０．０Ｖ）に滴下添加した。反応物をろ過し、水（２．５Ｌ、４．０Ｖ）で洗浄し、次いで、ＭＴＢＥ／ヘプタン（１：１、４０Ｌ）でスラリー化した。スラリーをろ過し、ヘプタン（２．５Ｌ、４．０Ｖ）で洗浄して、４３０．０ｇの化合物５．１をオフホワイト色の固体（純度：９６．３％）として得た。
【０２５１】
（実施例５．６）
（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９３）の調製
【化２３３】
2020509038.tif 000235
【０２５２】
化合物５．１（１３０．０ｇ、１．０ｅｑ）を、テトロヒドロフラン（１．３Ｌ、１０．０Ｖ）を含む反応器に添加し、次いで、−５〜０℃に冷却した。水中５０％ＫＯＨ溶液（１３０．０ｍｌ、１．０ｖ）、続いてアクリロニトリル（２６０．０ｍｌ、２．０ｖ）を添加し、反応混合物を−５〜０℃で２０時間撹拌した。ＮＤＩ−０１２０８０−５の含有率が５．０％以下になるまで、ＨＰＬＣのために試料を取った。次いで、酢酸エチル（１．３Ｌ、１０．０Ｖ）を添加した。有機相を分離し、収集し、２０％ＮａＣｌ（６５０．０ｍｌ、５．０Ｖ）で２回洗浄した後、それを真空下３５±５℃で濃縮した。濃縮物をイソプロピルアルコール（６５０．０ｍｌ、５．０Ｖ）でスラリー化し、次いで、イソプロピルアルコールで再結晶して、６１．０ｇの最終生成物（化合物Ｉ−１９３）をオフホワイト色の固体（純度９８．７％）として得た。
【０２５３】
本発明の要素またはその好ましい実施形態（単数または複数）を記述する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、これらの要素のうちの１つまたは複数が存在することを意味することが意図される。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味することが意図される。
【０２５４】
上記を考慮すると、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることが分かるであろう。
【０２５５】
様々な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法において為され得るが、上記に含まれるすべての事柄は例示として解釈されるべきであり、限定的な意味では解釈されないことが意図される。
【国際調査報告】
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