(57)【要約】本出願は、シポニモド、シポニモドの中間体、シポニモドの塩、多形フォームならびにシポニモドおよびその塩の固体分散物の調製のためのプロセスを提供する。本出願は、具体的には、シポニモド塩基、シポニモドヘミフマル酸塩および他の塩の結晶多形フォームならびにそれらの医薬組成物を提供する。シポニモドヘミフマル酸塩の固体分散物およびそれらを含有する医薬組成物も提供される。本出願は一般的にシポニモド、薬学的に許容されるシポニモドの塩およびその固体状態フォームの調製のためのプロセスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
【請求項２】
約１１．３９、１２．５１、１３．２８、１４．３１、１５．６２、および１７．４３±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項１に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
【請求項３】
実質的に図９で示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項１または請求項２に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
【請求項４】
（ｉ）水中にシポニモドへミフマル酸塩を懸濁すること、
（ｊ）ステップ（ａ）の該懸濁物を加熱すること、
（ｋ）該固体を単離すること、および
（ｌ）該固体を乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のためのプロセス。
【請求項５】
（ａ）シポニモドへミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の該混合物を加熱すること、
（ｃ）該混合物に有機溶媒を添加すること、および
（ｄ）該固体を単離および乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること
を含む、約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のためのプロセス。
【請求項６】
ステップ（ｃ）で使用される前記有機溶媒は、アセトニトリルアセトン、ＴＨＦ、酢酸エチルを含む群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
約５．３８および８．１３±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
【請求項８】
約１０．８９、１３．６７、１４．９８、１６．４５、１９．２３、２０．６５、２２．１３および２３．１９±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項７のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
【請求項９】
実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項７または請求項８のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
【請求項１０】
（ｄ）シポニモドへミフマル酸塩および１，４−ジオキサンの混合物を提供すること、
（ｅ）ステップ（ａ）の該混合物を撹拌すること、および
（ｆ）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の単離すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の調製のためのプロセス。
【請求項１１】
約１１．６２、１２．２４、１３．５２、および１６．７０±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
【請求項１２】
約７．０、１０．５６、１３．５２、１４．１１、１７．８２、および２１．３５±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項１１のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
【請求項１３】
実質的に図１１で示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項１１または請求項１２のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
【請求項１４】
（ｄ）シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
（ｅ）ステップ（ａ）の該混合物にフマル酸を添加すること、および
（ｆ）シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を単離すること
を含む、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１の調製のためのプロセス。
【請求項１５】
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＨＦ１および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＨＦ２および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
シポニモドモノフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＦ１および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
【請求項１９】
実質的に図１または図２に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる請求項１８のシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
【請求項２０】
（ｄ）単一溶媒、または２つもしくはそれより多い溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること、
（ｅ）ステップａ）で得られるシポニモドへミフマル酸塩の該溶液から溶媒を除去すること、および
（ｆ）シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること
を含むシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームの調製のためのプロセス。
【請求項２１】
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンを含む群から選択される、請求項２０によるプロセス。
【請求項２２】
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒がメタノールである、請求項２０によるプロセス。
【請求項２３】
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒がメタノールおよびジクロロメタンの混合物である、請求項２０によるプロセス。
【請求項２４】
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
シポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容される担体がアルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ−フタル酸塩、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−１５  ＣＰＳ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項２５による固体分散物。
【請求項２７】
前記薬学的に許容される担体が、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コリドンＶＡ６４、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  Ｌ）およびＳｏｌｕｐｌｕｓを含む群から選択される、請求項２５による固体分散物。
【請求項２８】
（ｄ）シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供すること、
（ｅ）ステップ（ａ）で得られる該溶液から溶媒を除去すること、および
（ｆ）シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を調製するためのプロセス。
【請求項２９】
本出願に記載されているシポニモドへミフマル酸塩固体分散物の任意の１つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
シポニモドジｐ―トルオリル―Ｌ−酒石酸塩。
【請求項３１】
シポニモドジベンゾイル―Ｄ−酒石酸塩。
【請求項３２】
シポニモドイセチオン酸塩。
【請求項３３】
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩の使用。
【請求項３４】
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の使用。
【請求項３５】
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドイセチオン酸塩の使用。
【請求項３６】
本出願に記載されているシポニモド塩またはそれらの結晶フォームの任意の１つまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
式Ｖ
【化４３】
2020535175.tif 000044
の化合物またはその塩であって、ここで
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に４から７員環を形成する、
化合物またはその塩。
【請求項３８】
式Ｖ−Ａ
【化４４】
2020535175.tif 000045
の化合物である、請求項３７に記載の式Ｖの化合物。
【請求項３９】
式ＶＩの化合物を適切な塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む、式Ｖの化合物の調製のためのプロセス
【化４５】
2020535175.tif 000046
であって、ここで
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に５から７員環を形成する、プロセス。
【請求項４０】
シポニモドおよびその塩（slat）の調製のための、本出願に記載されているプロセスにより調製される式Ｖの化合物またはその塩の使用。
【請求項４１】
（ｆ）式ＶＩＩＩの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式ＶＩＩの化合物を形成すること
【化４６】
2020535175.tif 000047
（ｇ）適切な触媒の存在下で式ＶＩＩの化合物を水素化して式ＶＩの化合物を形成すること
【化４７】
2020535175.tif 000048
（ｈ）適切な還元剤を使用して式ＶＩの化合物を還元し、式Ｖの化合物を形成すること
【化４８】
2020535175.tif 000049
（ｉ）式Ｖの化合物を臭素化剤と反応させて式Ｖ−Ａの化合物を形成すること
【化４９】
2020535175.tif 000050
（ｊ）適切な塩基の存在下で式Ｖ−Ａの化合物を２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンと反応させ，式ＩＶの化合物を得ること
【化５０】
2020535175.tif 000051
を含む、式Ｖ−Ａの化合物の調製のためのプロセス
【請求項４２】
（ｇ）適切な塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得ること
【化５１】
2020535175.tif 000052
（ｈ）式Ｖの化合物を適切なアミンと反応させて式ＩＶの化合物を形成すること
【化５２】
2020535175.tif 000053
（ｉ）式ＩＶの化合物を式ＸＩＩの１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成すること
【化５３】
2020535175.tif 000054
（ｊ）適切な酸化剤を使用して式ＩＩＩの化合物を酸化して式ＩＩの化合物を形成すること
【化５４】
2020535175.tif 000055
（ｋ）式ＩＩの化合物をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させて式Ｉのシポニモドを形成すること
【化５５】
2020535175.tif 000056
（ｌ）必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、式Ｉのシポニモドまたはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセス
【請求項４３】
前記薬学的に許容されるシポニモドの塩がシポニモドヘミフマル酸塩である、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
本出願に記載されたプロセスにより調製されたシポニモドまたはその任意の塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４５】
多発性硬化症の治療における、本出願に記載されているシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたはそれらの固体分散物を含む医薬組成物の使用。
【請求項４６】
本出願に記載された、または本出願のプロセスにより調製された、有効量のシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたそれらの固体分散物を投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年９月２７日に出願されたインドの仮特許出願番号２０１７４１０３４２３８、２０１７年１０月１２日に出願されたインドの仮特許出願番号２０１７４１０３６３０３、２０１８年３月２日に出願されたインドの仮特許出願番号２０１８４１００７８８６、２０１８年４月１２日に出願されたインドの仮特許出願番号２０１８４１０１４０５９、および２０１８年５月９月１１日に出願されたインドの仮特許出願番号２０１８４１０１７７１５の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本出願はシポニモド（Ｓｉｐｏｎｉｍｏｄ）、その中間体、シポニモド塩、シポニモド塩の固体状態フォーム（ｆｏｒｍ）、およびそれらの医薬組成物の調製のためのプロセスに関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
一般名シポニモドを有する薬剤化合物は化学名（E）−１−（４−（１−（（（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−イミノ）エチル）−２−エチルベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸を持ち、式Ｉの構造により示される。
【化１】
2020535175.tif 000002
【０００４】
シポニモドは二次性進行型多発性硬化症の治療のための現在第ＩＩＩ相臨床試験中の治験中の選択的スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節薬である。
【０００５】
シポニモド塩基、その合成プロセスおよびその医薬組成物は米国特許番号７，９３９，５１９  Ｂ２（ＵＳ‘５１９）に記載されている。ＵＳ‘５１９に記載されているプロセスは模式的に以下に示される：
【化２】
2020535175.tif 000003
【０００６】
米国特許番号８，１７３，６３４  Ｂ２（ＵＳ‘６３４）はシポニモド塩基およびその医薬組成物の結晶多形フォームＡを記載する。
【０００７】
米国特許番号８，４８６，９３０  Ｂ２（ＵＳ‘９３０）はシポニモド塩酸塩、シポニモドリンゴ酸塩、シポニモドシュウ酸塩、シポニモド酒石酸塩およびそれらのその結晶多形フォームを記載する。
【０００８】
米国特許出願番号２０１５０１７５５３６  Ａ１（ＵＳ‘５３６）はシポニモドへミフマル酸塩、シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォームおよびそれらの医薬組成物を記載する。
【０００９】
医薬製品の新しい塩、新しい多形フォームおよび溶媒和物は、より良い生物学的利用能、取り扱いのしやすさ、加工のしやすさ、貯蔵安定性、および精製のしやすさのような望ましい加工性能を有する物質を提供することができ、または他の塩もしくは多形フォームへの変換を容易にする望ましい中間の結晶フォームとして提供することができる。少なくともこれらの理由のためシポニモド、その塩、ならびにシポニモドおよびその塩の固体状態フォームの調製のための商業的に実行可能なおよび有利なプロセスを提供する必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７９３９５１９号明細書
【特許文献２】米国特許第８１７３６３４号明細書
【特許文献３】米国特許第８４８６９３０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１５／０１７５５３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願は一般的にシポニモド、薬学的に許容されるシポニモドの塩およびその固体状態フォームの調製のためのプロセスに関する。
【００１２】
第１の局面において、本出願は式Ｖの化合物をおよびその塩を提供する
【化３】
2020535175.tif 000004
ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に５から７員環を形成する。
【００１３】
第２の局面において、本出願は、適切な塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む、式Ｖの化合物の調製のためのプロセスを提供する。
【化４】
2020535175.tif 000005
ここでＸは水素原子またはハロゲン原子を表す；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に５から７員環を形成する。
【００１４】
第３の局面において、本出願はシポニモドおよびその塩の調製のための、本出願に記載されるプロセスにより調製される、式Ｖの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００１５】
第４の局面において、本出願は式Ｉのシポニモドまたは薬学的に許容されるその塩の調製のための以下を含むプロセスを提供する：
ａ）適切な塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得ること
【化５】
2020535175.tif 000006
ｂ）式Ｖの化合物を適切なアミンと反応させて式ＩＶの化合物を形成すること
【化６】
2020535175.tif 000007
ｃ）式ＩＶの化合物を式ＸＩＩの１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成すること
【化７】
2020535175.tif 000008
ｄ）適切な酸化剤を用いて式ＩＩＩの化合物を酸化させて式ＩＩの化合物を形成すること
【化８】
2020535175.tif 000009
ｅ）式ＩＩの化合物をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させて式Ｉのシポニモドを形成すること
【化９】
2020535175.tif 000010
ｆ）必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること。
【００１６】
第５の局面において、本出願は式Ｖ−Ａの化合物の調製のための以下を含むプロセスを提供する：
ａ）式ＸＩの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式Ｘの化合物を形成すること
【化１０】
2020535175.tif 000011
ｂ）適切な触媒の存在下で式Ｘの化合物を水素付加させて式ＩＸの化合物を形成すること
【化１１】
2020535175.tif 000012
ｃ）適切な還元剤を用いて式ＩＸの化合物を還元させて式ＶＩＩＩの化合物を形成すること
【化１２】
2020535175.tif 000013
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物を臭素加剤と反応させて式ＶＩ−Ａの化合物を形成すること
【化１３】
2020535175.tif 000014
ｅ）適切な塩基の存在下式ＶＩ−Ａの化合物を２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオンと反応させて式Ｖ−Ａの化合物を得ること
【化１４】
2020535175.tif 000015
。
【００１７】
第６の局面において、本出願はシポニモドへミフマル酸塩の調製のためのプロセスを提供する。
【００１８】
第７の局面において、本出願はシポニモドへミフマル酸塩の結晶フォームＡの調製のための以下を含むプロセスを提供する；
ａ）溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること；
ｂ）ステップａ）で得られるシポニモドへミフマル酸塩の溶液に貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加すること；および
ｃ）シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォームＡを単離すること。
【００１９】
第８の局面において、本出願は約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を提供する。
【００２０】
第９の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ａ）水中にシポニモドヘミフマル酸塩を懸濁すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の懸濁物を加熱すること、
（ｃ）固体を単離すること、および
（ｄ）固体を乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること。
【００２１】
第１０の局面において、本出願は約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ｅ）シポニモドヘミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
（ｆ）ステップ（ａ）の混合物を加熱すること、
（ｇ）有機溶媒を混合物に添加すること、および
（ｈ）固体を単離および乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること。
【００２２】
第１１の局面において、本出願は約５．３８および８．１３±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を提供する。
【００２３】
第１２の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ａ）シポニモドヘミフマル酸塩および１，４−ジオキサンの混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を撹拌すること、および
（ｃ）シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を単離すること。
【００２４】
第１３の局面において、本出願は約１１．６２、１２．２４、１３．５２および１６．７０±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を提供する。
【００２５】
第１４の局面において、本出願はシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ａ）シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物にフマル酸を添加すること、および  （ｃ）シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を単離すること。
【００２６】
第１５の局面において、本出願はシポニモドL―プロリン共結晶を提供する。
【００２７】
第１６の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩L―プロリン共結晶の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ａ）溶媒もしくはその溶媒混合物中のシポニモド塩基、フマル酸およびＬ−プロリンの混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を撹拌および加熱すること、ならびに
（ｃ）シポニモドヘミフマル酸塩L―プロリン共結晶を単離すること。
【００２８】
第１７の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の純度を向上するための、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶フォームの使用を提供する。
【００２９】
第１８の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩の結晶フォームのいずれかおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
第１９の局面において、本出願はアモルファスを含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
第２０の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
【００３２】
第２１の局面において、本出願は実質的に図1に示されるように粉末X線回折（ＰＸＲＤ）により特徴づけられるシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
【００３３】
第２２の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを調製するための以下を含むプロセスを提供する；
ａ）溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中のシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供すること；
ｂ）ステップａ）で得られるシポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去すること、および
ｃ）シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること。
【００３４】
第２３の局面において、本出願は、アモルファスシポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
第２４の局面において、本出願はシポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物を提供する。
【００３６】
第２５の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を調製するための、以下を含むプロセス提供する；
ａ）シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供することと、
ｂ）ステップ（ａ）で得られる溶液から溶媒を除去すること、および
ｃ）シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること。
【００３７】
第２６の局面において、本出願は本発明のシポニモドヘミフマル酸塩固体分散物のいずれか１つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
第２７の局面において、本出願はシポニモドジｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩、シポニモドジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、およびシポニモドイセチオン酸塩を提供する。
【００３９】
第２８の局面において、本出願はシポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩（slat）およびそれらの固体状態フォームの調製のためのこれらの塩およびそれらの結晶フォームの使用を提供する。
【００４０】
第２９の局面において、本出願は、上記のシポニモド塩および結晶フォームのいずれか１つまたはそれらの組み合わせ、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、実施例１０に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームの粉末Ｘ線パワー回折（ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）（「ＰＸＲＤ」）パターンである。
【図２】図２は、実施例１３に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームの粉末Ｘ線パワー回折（「ＰＸＲＤ」）パターンである。
【図３】図３は、実施例１３に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびＳｙｌｏｉｄ（１：０．５  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線パワー回折パターンである。
【図４】図４は、実施例１４に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（１：１  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線パワー回折パターンである。
【図５】図５は、実施例１５に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ  Ｋ−３０）（１：１  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線パワー回折パターンである。
【図６】図６は、実施例１６に従って調製されたシポニモドジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンである。
【図７】図７は、実施例１７に従って調製されたシポニモドジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】図８は、実施例１８に従って調製されたシポニモドイセチオン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】図９は、実施例１９に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩の結晶フォームＳＨＦ１の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンである。
【図１０】図１０は、実施例２０に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩の結晶フォームＳＨＦ２の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】図１１は、実施例２１に従って調製されたシポニモドモノフマル酸塩の結晶フォームＳＦ１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１２】図１２は、実施例２２に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびコリドンＶＡ６４（１：１  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】図１３は、実施例２３に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびコリドンＶＡ６４（１：２  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１４】図１４は、実施例２４に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびＫｌｕｃｅｌ  ＬＦ（１：１  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１５】図１５は、実施例２５に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  Ｌ）（１：１  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１６】図１６は、実施例２６に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（１：３  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１７】図１７は、実施例２７に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（１：２  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１８】図１８は、実施例２８に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（１：１  ｗ／ｗ）を含むアモルファス固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１９】図１９は、実施例３０に従って調製されたシポニモドヘミフマル酸塩Ｌ−プロリン共結晶（ＳＬＰ）の結晶フォームの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２０】図２０は、実施例３２に従って調製されたシポニモド塩基の結晶フォームＳの粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
詳細な説明
本出願は一般的にシポニモド、その中間体、および薬学的に許容されるそれらの塩の調製のためのプロセスに関する。  
【００４３】
第１の局面において本出願は式Vの化合物およびその塩を提供する
【化１５】
2020535175.tif 000016
ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に５から７員環を形成する。
【００４４】
第２の局面において本出願は適切な塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む、式Vの化合物の調製のためのプロセスを提供する。
【化１６】
2020535175.tif 000017
ここでＸは水素またはヒドロキシまたはハロゲン原子を表す；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に５から７員環を形成する。
【００４５】
そのプロセスは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒の存在下での式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応を含む。式ＶＩの化合物は、本出願に記載されているプロセスまたは当技術分野に記載されている任意のプロセスによって調製することができる。
【００４６】
式ＶＩの化合物、溶媒、塩基および式ＶＩＩの化合物を混合し、生じた混合物を約３０℃から約１００℃の温度で約１０分から約１０時間撹拌することができる。
【００４７】
反応の完了後、反応混合物を水に加え、生じた懸濁物を濾過するか、混合物をジクロロメタンなどの適切な水非混和性溶媒で抽出することができ、有機層を濃縮して式Ｖの化合物を得る。
【００４８】
得られた粗化合物は、適切な溶媒を使用するスラリー化および再結晶化などの公知の精製技術を使用して精製して、式Ｖの純粋な化合物を得ることができる。
【００４９】
第３の局面において、本出願は、シポニモドおよびそのスラットの調製における、本出願に記載のプロセスによって調製された式Ｖの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５０】
第４の局面において、本出願は、式Ｉのシポニモドの調製のための以下を含むプロセスを提供する：
ａ）適切な塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得ること
【化１７】
2020535175.tif 000018
ｂ）式Ｖの化合物を適切なアミンと反応させて式ＩＶの化合物を形成すること
【化１８】
2020535175.tif 000019
ｃ）式ＩＶの化合物を式ＸＩＩの１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成すること
【化１９】
2020535175.tif 000020
ｄ）適切な酸化剤を使用して式ＩＩＩの化合物を酸化させて式ＩＩの化合物を形成すること
【化２０】
2020535175.tif 000021
ｅ）式ＩＩの化合物をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させて式Ｉのシポニモドを形成すること
【化２１】
2020535175.tif 000022
ｆ）必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること。
【００５１】
プロセスのステップ（ａ）は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒の存在下での式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応を含む。式ＶＩの化合物は、本出願に記載されているプロセスまたは当技術分野に記載されている任意のプロセスによって調製することができる。
【００５２】
式ＶＩの化合物、溶媒、塩基および式ＶＩＩの化合物を混合し、生じた混合物を約３０℃から約１００℃の温度で約１０分から約１０時間撹拌することができる。
【００５３】
反応の完了後、反応混合物を水に加え、生じた懸濁物をろ過するか、混合物をジクロロメタンなどの適切な水非混和性溶媒で抽出することができ、有機層を濃縮して式Ｖの化合物を得る。
【００５４】
得られた粗化合物は、適切な溶媒を使用するスラリー化および再結晶化などの公知の精製技術を使用して精製して、式Ｖの純粋な化合物を得ることができる。
【００５５】
ステップ（ｂ）は、式Ｖの化合物を、ｎ−ブチルアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンなどの適切なアミンとの、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下で反応させて式ＩＶの化合物を形成することを含む。
【００５６】
式Ｖの化合物、溶媒、および適切なアミンを混合し、生じた混合物を約０℃から約５０℃の温度で約１０分から約１０時間撹拌することができる。
【００５７】
反応の完了後、反応混合物を濃縮し、生じたクルード（ｃｒｕｄｅ）を、塩酸などの適切な酸を使用して精製することができる。
【００５８】
プロセスのステップ（ｃ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦなどのような適切な溶媒の存在下での式ＩＶの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応を含む。式ＸＩＩの化合物は、本出願に記載されているプロセスまたは当該技術分野に記載されている任意のプロセスによって調製することができる。
【００５９】
式ＩＶの化合物、溶媒、および式ＸＩＩの化合物を混合し、生じた混合物を約３０℃から約１００℃の温度で約１０分から約２０時間撹拌することができる。
【００６０】
反応の完了後、反応混合物を濃縮し、生じた式ＩＩＩの粗化合物を、適切な溶媒を使用するスラリー化および／もしくは再結晶化などの既知の精製技術を使用するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する精製をすることができる。
【００６１】
ステップ（ｄ）は、ＭｎＯ２、ＣｒＯ３、Ｋ２ＣｒＯ７、ＴｉＯ２およびＫＭｎＯ４などの適切な酸化剤およびヘプタン、ｎ−ヘキサン、トルエンなどの適切な溶媒を使用して式ＩＩＩの化合物を酸化し、式ＩＩの化合物を形成することを含む。
【００６２】
式ＩＩＩの化合物、溶媒、および酸化剤を混合し、生じた混合物を約３０℃から約１２０℃の温度で約１０分から約２０時間撹拌することができる。
【００６３】
反応の完了後、反応混合物をろ過して酸化剤および他の無機物質を除去し、ろ過液を濃縮し、生じた式ＩＩの粗化合物を、適切な溶媒を使用してスラリー化および／もしくは再結晶化などの公知の精製技術を使用することかまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することができる。
【００６４】
ステップ（ｅ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの適切な溶媒および酢酸などの適切な酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用して式ＩＩの化合物をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させて式Ｉのシポニモドを形成することを含む。
【００６５】
式ＩＩの化合物、溶媒、アゼチジン−３−カルボン酸、酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを混合し、生じた混合物を約０℃から約５０℃の温度で約１０分から約５時間撹拌することができる。
【００６６】
反応の完了後、反応混合物を濃縮し、生じたクルードを水に加え、混合物を酢酸エチルなどの適切な溶媒で抽出し、溶媒層を濃縮して、式Ｉの粗シポニモドを単離することができる。粗シポニモド塩基は、適切な溶媒を使用してスラリー化および／もしくは再結晶化などの公知の精製技術を使用することかまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することができる。
【００６７】
シポニモド塩基は、シポニモドフマル酸塩などの適切な酸付加塩に変換することができる。シポニモド塩基、エタノールなどの適切な溶媒およびフマル酸を混合し、生じた混合物を約０℃から約５０℃の温度で約１０分から約３時間撹拌することができる。生じた塊をろ過し、ろ過液を濃縮して、粗シポニモドフマル酸塩を得ることができる。粗塩は、アセトニトリルおよびアセトンなどの適切な溶媒中でスラリー化することによって精製することができる。
【００６８】
第５の局面において、本出願は、式Ｖ−Ａの化合物の調製のための以下を含むプロセスを提供する：
ａ）式ＸＩの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式Ｘの化合物を形成すること
【化２２】
2020535175.tif 000023
ｂ）適切な触媒の存在下で式Ｘの化合物を水素付加させて式ＩＸの化合物を形成すること
【化２３】
2020535175.tif 000024
ｃ）適切な還元剤を使用することで式ＩＸの化合物を還元させて式ＶＩＩＩの化合物を形成すること
【化２４】
2020535175.tif 000025
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物を臭素化剤と反応させて式ＶＩ−Ａの化合物を形成すること
【化２５】
2020535175.tif 000026
ｅ）適切な塩基の存在下で式ＶＩ−Ａの化合物を２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンと反応させて式Ｖ−Ａの化合物を得ること。
【化２６】
2020535175.tif 000027
【００６９】
プロセスのステップ（ａ）は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な金属アルコキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムおよびＸ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒および１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で式ＸＩの化合物をシクロヘキサノンと反応させ、式Xの化合物を形成することを含む。
【００７０】
式ＸＩの化合物、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサンおよびトシルヒドラジドを混合し、生じた混合物を約５分から約１時間攪拌することができる。リチウムｔｅｒｔ．−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）―ジパラジウムおよびＸ−Ｐｈｏｓを反応混合物に添加し、生じた混合物を約３０°Cから約１５０℃の温度で約３０分から約２０時間攪拌することができる。
【００７１】
反応の完了後、混合物をろ過し、ろ過液を濃縮することができる。残留物を酢酸エチルなどの適切な溶媒に加え、溶媒層を洗浄して不純物を除去することができる。溶媒層を濃縮して、式Ｘの化合物を得ることができる。
【００７２】
ステップ（ｂ）のプロセスは、式Ｘの化合物を水素ガスおよびパラジウムまたはニッケルなどの適切な触媒およびメタノールなどの適切な溶媒を使用して水素化して、式ＩＸの化合物を形成することを含む。
【００７３】
式Ｘの化合物、溶媒および触媒をオートクレーブ内で混合する。容器に水素ガスを約１００ｐｓｉまで充填し、生じた混合物を約０℃から約５０℃の温度で約１時間から約２０時間水素化する。
【００７４】
反応の完了後、混合物をろ過し、式ＩＸの化合物を含むろ過液を濃縮するか、または次のステップで直接使用することができる。
【００７５】
ステップ（ｃ）は、式ＩＸの化合物を、ＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４などの適切な還元剤およびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒を使用して還元して、式ＶＩＩＩの化合物を形成することを含む。
【００７６】
式ＩＸの化合物、溶媒および還元剤を混合し、生じた混合物を約０℃から約５０℃の温度で約１０分から約３時間撹拌する。
【００７７】
反応の完了後、混合物を水でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、生じた溶液を酢酸エチルなどの適切な溶媒で抽出することができる。溶媒層を濃縮して、式ＶＩＩＩの粗化合物を得ることができる。クルードを、適切な溶媒を使用したスラリー化および／もしくは再結晶化などの既知の精製技術を使用して、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することができる。
【００７８】
ステップ（ｄ）は、ＰＢｒ３またはＰＯＢｒ３などの適切な臭素化剤およびジクロロメタンなどの適切な溶媒を使用して式ＶＩＩＩの化合物を臭素化して、式ＶＩ−Ａの化合物を形成することを含む。
【００７９】
式ＶＩＩＩの化合物、溶媒および臭素化剤を混合し、生じた混合物を約０℃から約３０℃の温度で約１０分から約５時間撹拌する。
【００８０】
反応の完了後、混合物を水でクエンチし、生じた溶液を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒で抽出することができる。溶媒層を濃縮して、式ＶＩ−Ａの化合物を得ることができる。
【００８１】
ステップ（ｅ）のプロセスは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒の存在下での式ＶＩ−Ａの化合物と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（式ＶＩＩ−Ａの化合物）との反応を含む。
【００８２】
式ＶＩ−Ａの化合物、溶媒、塩基および式ＶＩＩ−Ａの化合物を混合し、生じた混合物を約３０℃から約１００℃の温度で約１０分から約１０時間撹拌することができる。
【００８３】
反応の完了後、反応混合物を水に加え、生じた懸濁物をろ過するか、または混合物をジクロロメタンなどの適切な水非混和性溶媒で抽出し、有機層を濃縮して式Ｖ−Ａの化合物を得ることができる。
【００８４】
別の局面において、本出願は、以下に示されるような式ＶＩＩＩの化合物を調製するための別法を提供する：
【化２７】
2020535175.tif 000028
【００８５】
別の局面において、本出願は、シポニモドおよびその塩の調製における、本出願に記載されているプロセスによって調製される、式Ｖ−Ａの化合物の使用を提供する。
【００８６】
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスを提供する。シポニモド塩基は、シポニモドヘミフマル酸塩などの適切な酸付加塩に変換することができる。シポニモド塩基、エタノールなどの適切な溶媒およびフマル酸を混合し、生じた混合物を約０℃から約５０℃の温度で約１０分から約３時間撹拌することができる。生じた塊をろ過し、ろ過液を濃縮して、粗シポニモドヘミフマル酸塩を得ることができる。粗塩は、アセトニトリルまたはアセトンなどの適切な溶媒中でスラリー化することによって精製することができる。
【００８７】
別の局面において、本出願は、本発明のプロセスによって調製されたシポニモドヘミフマル酸塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
別の局面において、本出願は、約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を提供する。
【００８９】
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ａ）水中にシポニモドヘミフマル酸塩を懸濁すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の懸濁物を加熱すること、
（ｃ）固体を単離すること、および
（ｄ）固体を乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること。
【００９０】
ステップ（ａ）は、シポニモドヘミフマル酸塩と水を混合することを含む。シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を出発物質として使用することができる。ステップ（ｂ）において、懸濁物を約５０℃に加熱し、懸濁物を約１０分から約１０時間撹拌することができる。ステップ（ｃ）は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の単離を含む。
【００９１】
固体の単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって実施することができる。一実施形態において、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。ステップ（ｄ）において、単離された固体を真空下で約４０℃から約８０℃で乾燥させて、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得る。
【００９２】
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１は、約１１．３９、１２．５１、１３．２８、１４．３１、１５．６２、および１７．４３±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる。
【００９３】
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１は、図９のＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００９４】
別の局面において、本出願は、約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ｅ）シポニモドヘミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
（ｆ）ステップ（ａ）の混合物を加熱すること、
（ｇ）有機溶媒を混合物に添加すること、および
（ｈ）固体を単離および乾燥しシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること。
【００９５】
ステップ（ａ）は、シポニモドヘミフマル酸塩と水を混合することを含む。水は、シポニモドヘミフマル酸塩の重量に対して１：１から１：５０にすることができる。シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を出発物質として使用することができる。ステップ（ｂ）では、懸濁物を約４０℃から約１００℃に加熱し、懸濁物を約１０分から約１０時間撹拌することができる。ステップ（ｃ）は、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの有機溶媒を高温の混合物に添加することを含み、生じた混合物は、約１０分から約５時間攪拌され得る。ステップ（ｄ）は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の単離を含む。
【００９６】
固体の単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって、約０℃から約３０℃で実施することができる。一実施形態において、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。単離した固体を約４０℃から約８０℃で真空下で乾燥して、約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得る。
【００９７】
別の局面において、本出願は、約５．３８および８．１３±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるシポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を提供する。
【００９８】
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の調製のための以下を含むプロセスを提供する：
（ａ）シポニモドヘミフマル酸塩および１，４−ジオキサンの混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を撹拌すること、および
（ｃ）シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を単離すること。
【００９９】
ステップ（ａ）は、シポニモドヘミフマル酸塩と１，４−ジオキサンとの混合を含む。混合物の調製のために、シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を使用できる。ステップ（ｂ）において、混合物を０℃から約５０℃の温度で約１０分から約１０時間攪拌する。ステップ（ｃ）は、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の単離を含む。
【０１００】
単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって実施することができる。一実施形態では、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。  単離された固体を真空下で約２０℃から約４０℃で乾燥させ、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を得ることができる。
【０１０１】
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２は、約１０．８９、１３．６７、１４．９８、１６．４５、１９．２３、２０．６５、２２．１３および２３．１９±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる。
【０１０２】
別の局面において、シポニモドヘミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を、図１０のＰＸＲＤパターンによって特徴付ける。
【０１０３】
別の局面において、本出願は、約１１．６２、１２．２４、１３．５２、および１６．７±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を提供する。
【０１０４】
別の局面において、本出願は、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１の調製のための以下を含むプロセスを提供する、
（ａ）シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
（ｂ）フマル酸をステップ（ａ）の混合物に添加すること、
（ｃ）シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を単離すること
ステップ（ａ）での混合物の提供には、以下が含まれる：
（ｉ）  合成の過程で得られるシポニモドモノフマル酸塩を含む反応混合物の直接使用；または
（ｉｉ）  シポニモドをフマル酸で処理することにより得られるシポニモドモノフマル酸塩を含む反応混合物の直接使用；または
（ｉｉｉ）シポニモドモノフマル酸塩を溶媒に溶解すること。
【０１０５】
ステップ（ａ）は、シポニモド塩基を、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールおよびギ酸エチルなどの適切な有機溶媒と混合することを含む。混合物の調製のために、任意のフォームのシポニモド塩基を使用することができる。ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の混合物へのフマル酸の添加を含む。フマル酸は、固体または任意の適切な溶媒に溶解することにより溶液として添加することができる。好ましくは、溶媒は、ステップ（ａ）で使用される溶媒と同じである。
【０１０６】
生じた混合物を０℃から約５０℃の温度で約１０分から約１０時間攪拌する。ステップ（ｃ）は、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１の単離を含む。
【０１０７】
単離は、当技術分野で知られている任意の方法または本出願に記載されている手順によって実施することができる。一実施形態において、固体は、重力または吸引によるろ過によって単離することができる。単離された固体を真空下で約３０℃から約５０℃で乾燥させて、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を得ることができる。
【０１０８】
別の局面において、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１は、約７．０、１０．５６、１３．５２、１４．１１、１７．８２、および２１．３５±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる。
【０１０９】
別の局面において、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を、図１１のＰＸＲＤパターンによって特徴付ける。
【０１１０】
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩の精製および他の結晶フォームの調製における、本発明のシポニモドヘミフマル酸塩およびシポニモドモノフマル酸塩の任意の結晶フォームの使用を提供する。
【０１１１】
別の局面において、本出願は、本出願に記載のシポニモドヘミフマル酸塩およびシポニモドモノフマル酸塩の任意の結晶フォームおよび１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
第１の局面において、本出願は、シポニモドのジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩を提供する。シポニモドのジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩は、結晶フォームで存在し得る。
【０１１３】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aを提供する。シポニモドのジｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aは、実質的に図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを提供するという点を特徴とする。
【０１１４】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジーｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aを提供し、前記結晶Ｆｏｒｍ  Aは、約１６．７６°、１７．８０°、１８．２１°および１９．８８°±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【０１１５】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供する。シポニモドのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩は、結晶フォームで存在し得る。
【０１１６】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aを提供する。シポニモドのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aは、実質的に図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを提供するという点を特徴とする。
【０１１７】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aを提供し、前記結晶Ｆｏｒｍ  Aは、約１２．７７°、１４．０１°、１７．５７°、１９．８４°、２０．３１°±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【０１１８】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのイセチオン酸塩を提供する。シポニモドのイセチオン酸塩は、結晶フォームで存在し得る。
【０１１９】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのイセチオン酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Ａを提供する。シポニモドのイセチオン酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aは、実質的に図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを提供するという点を特徴とする。
【０１２０】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドのイセチオン酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  Aを提供し、前記結晶Ｆｏｒｍ  Aは、約１３．３２°、１６．３３°、１６．７５°、１７．８４°、２０．０６°および２２．３０°±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１２１】
本明細書に記載のシポニモドの塩の結晶フォームは、それらを医薬開発の可能な候補とする有益な医薬特性を有する。
【０１２２】
本出願のさらなる局面によれば、本明細書で定義される、その結晶フォームを含む、シポニモドの塩を調製する方法が提供され、前記方法は、シポニモド遊離塩基を、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下で対応する酸と反応させるステップを含む。
【０１２３】
特定の局面において、本出願は、本明細書で定義される、その結晶Ｆｏｒｍ  Aを含む、シポニモドのジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩を調製する方法を提供し、前記方法は、適切な溶媒の存在下でのシポニモド遊離塩基をジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸と反応させるステップを含む。
【０１２４】
さらなる局面において、本出願は、本明細書で定義される、その結晶Ｆｏｒｍ  Aを含む、シポニモドのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を調製する方法を提供し、前記方法は、適切な溶媒の存在下でのシポニモド遊離塩基をジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させるステップを含む。
【０１２５】
さらなる局面において、本出願は、本明細書で定義される、その結晶Ｆｏｒｍ  Aを含む、シポニモドのイセチオン酸塩を調製する方法を提供し、前記方法は、適切な溶媒の存在下でシポニモド遊離塩基をイセチオン酸と反応させるステップを含む。
【０１２６】
本明細書で定義されるシポニモドの塩およびその結晶フォームを形成するために、任意の適切な溶媒または溶媒の混合物を使用することができる。
【０１２７】
当業者は、塩形成反応を実施するための適切な反応時間および条件を選択することができるであろう。
【０１２８】
好適には、シポニモド遊離塩基を、対応する酸と一緒に適切な溶媒（添付の実施例に記載されているものなど）に溶解する。あるいは、シポニモド遊離塩基の溶液を適切な溶媒に溶解し、対応する酸の溶液（それは同じまたは適合性のある溶媒どちらかに溶解する）と混合することができる。好適には、溶液を、シポニモド遊離塩基および対応する酸との混合を促進するために攪拌する。溶液を周囲温度で混合してもよいが、手順をより高い温度で行ってもよい。
【０１２９】
本明細書で定義されるシポニモドの塩およびそれらの結晶フォームは、反応混合物を濃縮し、適切な溶媒中で残留物を撹拌し、ろ過などの公知の方法により塩を単離することにより単離することができる。
【０１３０】
あるいは、本明細書で定義されるシポニモドの塩およびそれらの結晶フォームは、当業者に公知の技術、例えば、デカンテーション、ろ過または遠心分離を使用して単離することができる。好適には、塩はろ過により収集される。
【０１３１】
この方法はさらに、シポニモドの塩を適切な溶媒で洗浄する、および塩を乾燥させるさらなるステップを含んでもよい。好ましくは、洗浄された塩は真空下で乾燥される。
【０１３２】
本出願のシポニモド塩はまた、反応混合物の濃縮、反応混合物の噴霧乾燥および反応混合物の凍結乾燥などの公知の方法により、アモルファス固体として単離することができる。
【０１３３】
さらなる局面において、本出願は、シポニモドの塩またはその結晶フォームを、必要に応じて１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
さらなる局面において、本出願は、本出願のシポニモドの塩または結晶フォームを別のシポニモドの塩またはその結晶フォームに変換することによる、シポニモド遊離塩基、他のシポニモド塩およびその固体状態フォームの調製のために、本明細書に記載されているシポニモドの塩およびその結晶フォームの使用を提供する。
【０１３５】
さらなる局面において、本出願は、本出願のシポニモドの塩または結晶フォームをシポニモドヘミフマル酸塩またはその固体状態フォームに変換することによるシポニモドヘミフマル酸塩の調製のために、本明細書に記載されているシポニモドの塩およびその結晶フォームの使用を提供する。
【０１３６】
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
【０１３７】
別の局面において、本出願は、以下を含むシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを調製するためのプロセスを提供する。
ａ）溶媒または混合溶媒中のシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供すること、
ｂ）ステップａ）で得られたシポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去すること、
ｃ）シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること。
【０１３８】
本出願のアモルファスフォームの調製のためのプロセスにおけるインプットとして使用されるシポニモドヘミフマル酸塩は、当技術分野で公知の任意の方法または本出願に記載されているプロセスにより調製することができる。
【０１３９】
ステップａ）でシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供することは、その合成の過程で得られるシポニモドヘミフマル酸塩を含むまたはシポニモドヘミフマル酸塩を溶媒に溶かしている反応混合物の直接使用を含む。
【０１４０】
ステップａ）においてシポニモドヘミフマル酸塩の溶液を提供するために、シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的状態を利用することができる。
【０１４１】
シポニモドヘミフマル酸塩を溶解するために使用することができる適切な溶媒には、以下を非限定的に含む：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、イソアミルアルコールなどのアルコール溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびそれらの２つまたはそれより多い任意の混合物。
【０１４２】
ステップ（ａ）で溶解した後、得られた溶液を必要に応じてろ過し、任意の不溶性粒子を除去することができる。不溶性粒子を除去するための適切な技術は、ろ過、遠心分離、デカンテーション、および当技術分野での任意の他の公知の技術である。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくは他の膜材料、またはセライトなどの清澄剤を通過させることによってろ過することができる。使用する機器ならびに溶液の濃度および温度に応じて、ろ過装置は、固体の早期沈殿を避けるために予熱する必要がある場合がある。
【０１４３】
ステップ（ｂ）では、シポニモドヘミフマル酸塩の溶液から溶媒を除去することを含む。
【０１４４】
溶媒の除去に使用できる適切な技術には、蒸発、フラッシュ蒸発、単純蒸発、回転乾燥、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、回転真空パドル乾燥機、撹拌式ヌッチェフィルター乾燥、圧力ヌッチェフィルター乾燥、凍結乾燥、または当技術分野での任意の他の公知の適切な技術を非限定的に含む。乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
【０１４５】
ステップ（ｃ）は、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームの回収を含む。前記回収は、当技術分野で公知のプロセスを使用することによって行うことができる。
【０１４６】
一実施形態において、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームの単離は、当業者に公知の任意の技法を使用することによって実施することができる。シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを単離するための技術には、デカンテーション、重力または吸引によるろ過、遠心分離など、および必要に応じて溶媒での洗浄を非限定的に含む。
【０１４７】
ステップ（ｃ）で生じた化合物は、必要に応じてさらに乾燥させることができる。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、円錐形真空乾燥機、回転真空乾燥機、流動層乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などで行うことができる。乾燥は、約１００℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、または任意の他の適切な温度の温度で、大気圧または減圧下、シポニモドヘミフマル酸塩の品質が低下しない限り実行することができる。乾燥は、必要な製品品質が達成されるまで、任意の望んだ時間行うことができる。乾燥に適した時間は、数分から数時間、例えば約３０分から約２４またはそれより長い時間まで変化し得る。
【０１４８】
別の局面において、本出願は、実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって特徴付けられるシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファスフォームを提供する。
【０１４９】
別の局面において、本出願は、アモルファスシポニモドヘミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
別の局面において、本出願は、本出願に記載されているプロセスによって調製されたシポニモドまたはその薬学的に許容される塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物を提供する。
【０１５２】
別の局面において、本出願は、シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を調製するための以下を含むプロセスを提供する、
（ａ）シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液から溶媒を除去すること、
（ｃ）シポニモドヘミフマル酸塩および1つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること。
【０１５３】
ステップ（ａ）で溶液を提供することは、その合成の過程で得られるシポニモドヘミフマル酸塩を含むまたはシポニモドヘミフマル酸塩および薬学的に許容される担体を溶媒または溶媒の混合物に溶解する反応混合物の直接使用を含む。
【０１５４】
ステップ（ａ）の解決策を提供するために、シポニモドヘミフマル酸塩の任意の物理的形態を利用することができる。
【０１５５】
ステップ（ａ）で使用できる適切な薬学的に許容される担体には以下を非限定的に含む、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ケイ化微結晶セルロースマンニトール、ソルビトール、砂糖などといった賦形剤；ＨＰＭＣ−フタル酸、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−１５  ＣＰＳなどアカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤；アルファ化デンプンなど；デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などといった崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などといった潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤などといった溶解性または湿潤促進剤；様々なグレードのシクロデキストリンおよび樹脂といった複合体形成剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、様々なグレードのメチルメタクリレート、ワックスなどといった放出速度制御剤。有用な他の薬学的に許容される賦形剤には、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、甘味料、増粘剤、保存剤、抗酸化剤など。
【０１５６】
好ましい実施形態では、薬学的に許容される担体は、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コリドンＶＡ６４、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  Ｌ）およびＳｏｌｕｐｌｕｓである。
【０１５７】
シポニモドヘミフマル酸塩を溶解するために使用できる適切な溶媒には、以下を非限定的に含む、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、２−ブタノールなどといったアルコール溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどといったハロゲン化炭化水素；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなどといったケトン類；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどといったエステル類；ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンなどといったエーテル類；トルエン、キシレンなどといった炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシド、ならびにそれらの2つまたはそれより多い任意の混合物。
【０１５８】
特定の局面において、ステップ（ａ）で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ＩＰＡおよびジクロロメタンを含むグループから選択される。
【０１５９】
ステップ（ａ）で溶解した後、必要に応じて未溶解の粒子は、もしあれば、ろ過、遠心分離、デカンテーション、および他の任意の公知の技術によって適切に除去することができる。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくは他の膜材料、またはセライトなどの清澄剤を通過させることによってろ過することができる。使用する機器と溶液の濃度と温度によっては、早期結晶化を避けるために、ろ過装置を予熱する必要がある場合がある。
【０１６０】
ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で得られた溶液から溶媒を除去することを含む。
【０１６１】
溶媒の除去に使用できる適切な技術には、蒸発、フラッシュ蒸発、単純蒸発、ロータリーエバポレーターを使用する乾燥などの回転乾燥、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、撹拌式ヌッチェフィルター乾燥、圧力ヌッチェフィルター乾燥、凍結乾燥、ろ過または当技術分野で公知の任意の他の技術を非限定的に含む。
【０１６２】
ステップ（ｃ）は、シポニモドヘミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含むアモルファス固体分散物を回収することを含む。前記回収は、当技術分野で公知のプロセスを使用することによって達成することができる。
【０１６３】
ステップ（ｃ）で得られた生じた化合物は、必要に応じてさらに乾燥させることができる。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、円錐形真空乾燥機、回転真空乾燥機、流動層乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などで行うことができる。乾燥は、約７５℃未満、約５０℃未満、または他の任意の適切な温度、大気圧または減圧下、シポニモドヘミフマル酸塩の品質が低下しない限り実行することができる。乾燥は、必要な製品品質が達成されるまで、任意の望んだ時間行うことができる。乾燥に適した時間は、数分から数時間、例えば約３０分から約２４またはそれより長い時間まで変化し得る。
【０１６４】
あるいは、シポニモドヘミフマル酸塩のアモルファス固体分散物は、シポニモドヘミフマル酸塩を、Ｓｙｌｏｉｄ、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの適切な薬学的に許容される担体と、必要に応じて適切な溶媒の存在下で混合し、続いてシポニモドヘミフマル酸塩のアモルファス固体分散物を単離および乾燥することによって調製できる。
【０１６５】
有効成分が吸湿性であるか、または製剤に吸湿性成分が含まれている場合、シポニモドヘミフマル酸塩を含むアモルファスフォームまたは固体分散物の安定性を高めるために、他の担体、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、アモルファスシリカ、微結晶性セルロースなどの、配合物中の添加は特に価値があることが見出された。したがって、これらの成分は、吸湿性を制御し、安定性を改善するために、固体分散物の調製中、またはアモルファスシポニモドヘミフマル酸塩または固体分散物の調製後に合わせることができる。
【０１６６】
別の局面において、本出願は、アモルファスシポニモドヘミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
別の局面において、本出願は、本発明のシポニモドヘミフマル酸塩固体分散物の任意の１つと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
別の局面において、本出願は、約３００μｍ未満、または約１００μｍ未満、または約５０μｍ未満、または約２０μｍ未満、または約１０μｍ未満の粒径を有するシポニモドヘミフマル酸塩を提供する。
【０１６９】
本出願は、第１０体積パーセンタイル粒径（Ｄ１０）が約１５μｍ未満、第５０体積パーセンタイル粒径（Ｄ５０）が約３５μｍ未満、および／または第９０体積パーセンタイル粒径（Ｄ９０）が約６０μm未満の粒径分布を有するシポニモドヘミフマル酸塩を提供する。
【０１７０】
本明細書で使用される「第１０体積パーセンタイル」は、別段の定義されない限り、測定された粒子体積の１０％がそれより下にある粒子のサイズを指す。本明細書で使用される「50体積パーセンタイル」は、特に定義されない限り、測定された粒子体積の５０％がそれより下にある粒子のサイズを指し、本明細書で使用される「第９０体積パーセンタイル」は、特に定義されない限り、９０％がそれより下にある粒子のサイズを指す。
【０１７１】
シポニモドヘミフマル酸塩粒子の粒径分布は、当技術分野で公知の任意の技術によって測定することができる。例えば、シポニモドヘミフマル酸塩粒子の粒径分布は、例えば、英国、ウスターシャー、マルバーン、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄからのマルバーンマスターサイザー２０００（ヘリウムネオンレーザーソース、軽質流動パラフィンに懸濁されたシポニモドヘミフマル酸塩、サイズ範囲：０．０１μｍから３０００μｍ）などの光散乱装置を使用して測定することができる。
【０１７２】
別の局面において、本出願は、本出願のプロセスによって調製されたシポニモドまたはシポニモドの塩またはその多形フォームを含む医薬組成物および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【０１７３】
本出願の確かな特定の局面および実施形態は、以下の実施例を参照してより詳細に説明される。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、いかなる方法でも本出願の範囲を限定すると解釈されるべきではない。当業者に明らかであるように、記載された手順の変形は、本出願の範囲内であることが意図される。
【０１７４】
定義
以下の定義が、文脈が他に示さない限り、本出願に関して使用される。
【０１７５】
用語「約」は、本出願において数に先行しそれに言及して使用される場合、その値の±１０％の範囲内、好ましくは±５％の範囲内、より好ましくは±２％の範囲内、さらにより好ましくはその値の±１％の範囲内にある任意の値を示すことを意味する。例えば、「約１０」は、９から１１の範囲内、好ましくは９．５から１０．５の範囲内、より好ましくは９．８から１０．２の範囲内、さらにより好ましくは９．９から１０．１の範囲内を意味すると解釈されるべきである。
【０１７６】
本明細書で使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、組成物全体の重量によるものであり、行われるすべての測定は、特に指定のない限り、約２５℃かつ約大気圧で行われる。特に指定のない限り、温度はすべて摂氏温度である。本明細書で使用するとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、列挙された要素、または構造もしくは機能におけるそれらの均等物に加え、列挙されていない任意の他の１つまたは複数の要素を意味する。用語「有する」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」もまた、制限のないものとして解釈されるべきである。本明細書に記載されているすべての範囲には、２つの値の「間の」範囲を列挙するものを含め、端点が含まれる。そのように示されているかどうかにかかわらず、本明細書に記載されるすべての値は、値を測定するために使用される所与の技法について予想される実験誤差、技法誤差、および機器誤差の程度を含め、状況によって規定される概算値である。
【０１７７】
本出願の確かな特定の局面および実施形態は、以下の実施例を参照してより詳細に説明され、これは、例示の目的でのみ提供され、いかなる様式においても本出願の範囲を限定すると解釈されるべきではない。記載された手順の合理的な変形は、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の特定の局面を例示し説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の種々の変更および修正がなされ得ることが当業者には明白である。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更および修正が、添付の特許請求の範囲において網羅されることが意図される。
【実施例】
【０１７８】
（実施例１）２−（トリフルオロメチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式Ｘの化合物）の調製
【化２８】
2020535175.tif 000029
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＸＩ，５．０ｇ）、シクロヘキサノン（３．８５ｍＬ）、１,４−ジオキサン（２５０ｍＬ）およびトシルヒドラジド（６．９２ｇ）を１０００ｍＬ丸底フラスコの中に投入した。生じた反応混合物を１０分間撹拌し、５分間窒素ガスで脱気した。反応混合物にリチウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（３．７１ｇ）、トリス―（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．２５５ｇ）およびＸ-Ｐｈｏｓ（０．５３１）を一度に加え、生じた混合物を5分間窒素ガスで脱気した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトパッドに通してろ過しベッド（ｂｅｄ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を４５℃、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を生じた残留物に加えた。有機層を１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）１０％塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、４５℃、減圧下で濃縮した。クルードをシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物をヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し式Ｘの化合物を淡黄色固体として３．５ｇ得た。純度：８１．６９％
【０１７９】
（実施例２）４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（式ＩＸの化合物）の調製
【化２９】
2020535175.tif 000030
式Ｘの化合物（１．０ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２５０ｍＬの水素添加容器に投入し２８℃で１０％パラジウム炭素を加えた。反応混合物にＨ２ガスを加え容器からＨ２ガスを排気した。容器を水素ガスで満たし２９℃、７２時間８０Ｐｓｉを維持した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗った。ろ過液を４５℃、減圧下で濃縮した。式ＩＸの粗化合物（０．８７ｇ淡黄色固体；ＨＰＬＣ純度  ９３．２３％）を全く精製を行わずに次のステップに用いた。
【０１８０】
（実施例３）（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（式ＶＩＩＩの化合物）の調製
【化３０】
2020535175.tif 000031
式ＩＸの化合物（０．８７ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下２５０ｍＬ丸底フラスコに投入した。混合物を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えた。生じた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（１ｍＬ）続いて１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、セライトパッドに通してろ過し、セライトパッドを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗った。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）溶液（５ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を４５℃、減圧下で濃縮した。クルードをシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物をヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出した。式ＶＩＩＩの化合物を含む画分を組み合わせ４５℃、減圧下で濃縮し式ＶＩＩＩの化合物を無色のオイルとして６０３ｍｇ得た。ＨＰＬＣ純度  ９７．６４％。
【０１８１】
（実施例４）４−（ブロモメチル）−１−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式ＶＩ−Ａの化合物）の精製
【化３１】
2020535175.tif 000032
式ＶＩＩＩの化合物（０．６０ｇ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）を窒素雰囲気下５０ｍＬ丸底フラスコの中に投入した。混合物を０℃に冷却し、３臭化リン溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．５５ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えた。生じた反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷えた飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブライン溶液（５ｍＬ）で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を４５℃、減圧下で濃縮し、式ＶＩ−Ａの化合物を無色のオイルとして６８８ｍｇ得た。ＨＰＬＣ純度  ９９．９２％。
【０１８２】
（実施例５）２−（（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（式Ｖ−Ａの化合物）の調製
【化３２】
2020535175.tif 000033
式ＶＩ−Ａの化合物（０．６５ｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＶＩＩ−Ａ、０．４９５ｇ）およびＤＭＦ（６．５ｍＬ）を窒素雰囲気下２５ｍＬ丸底フラスコの中に投入した。ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ）を混合物に加え、生じた混合物を７０℃に加熱し１時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を混合物に加え、１０分間撹拌した。沈殿物をろ過し固体を真空下で乾燥させ、式Ｖ−Ａの化合物を淡黄色固体として７５２ｍｇ得た。純度  ９９．７０％。
【０１８３】
（実施例６）（Ｅ）−１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オン−Ｏ−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−オキシム（式ＩＩＩの化合物）の調製
【化３３】
2020535175.tif 000034
式Ｖ−Ａの化合物（０．７０ｇ）およびメタノール（７ｍＬ）を窒素雰囲気下２５ｍＬ丸底フラスコの中に投入し、ｎ−ブチルアミン（０．１７３ｍＬ）を滴下して加え、混合物を２９℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、エタノール性ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を２９℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４５℃、減圧下で濃縮した。生じた粗化合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗い、ろ過し固体を真空下で乾燥させ式ＩＶの化合物（ＨＣｌ塩）を得た。
【０１８４】
式ＩＶの化合物（ＨＣｌ塩）をメタノールに溶かし、式ＸＩＩの化合物（０．１６３ｇ）を加え混合物を１６時間２８℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し化合物をヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出した。式ＩＩＩの化合物を含む画分を組み合わせ４５℃減圧下で濃縮し題名の化合物を無色の油として２１０ｍｇ得た。純度  ９４．５４％。
【０１８５】
（実施例７）（Ｅ）−４−（１−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−２−エチルベンズアルデヒド（式ＩＩの化合物）の調製
【化３４】
2020535175.tif 000035
式ＩＩＩの化合物（０．２０ｇ）およびヘプタン（８ｍＬ）を窒素雰囲気下２５ｍＬ丸底フラスコに投入した。活性酸化マンガン（ＩＶ）（０．２６８ｇ）を混合物に加え、生じた混合物を３時間６０℃で撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、セライトベッドをヘプタンで洗った。ろ過液を４５℃真空下で濃縮し、式ＩＩの化合物をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として０．１８ｇ得た。純度  ９６．８０％。
【０１８６】
（実施例８）シポニモド（式Ｉの化合物）の調製
【化３５】
2020535175.tif 000036
式ＩＩの化合物（０．１５ｇ）およびメタノール（３ｍＬ）を窒素雰囲気下２５ｍＬ丸底フラスコに投入した。３−アゼチジンカルボン酸（０．０７０ｇ）および酢酸（０．１８ｍＬ）を２９℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、２５℃で反応混合物に加え、反応混合物を１時間２８℃で撹拌した。メタノールを４５℃真空下で反応混合物から留去した。水（１０ｍＬ）をクルードに加え、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、４５℃減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し化合物をＤＣＭ中８〜１０％メタノールで溶出した。シポニモドを含む画分を４５℃真空下で濃縮しシポニモドを８６ｍｇ得た。純度  ９８．８４％。
【０１８７】
（実施例９）シポニモドへミフマル酸塩の調製
【化３６】
2020535175.tif 000037
シポニモド塩基（１４４ｇ）およびエタノール（１４４０ｍＬ）を２８℃２Ｌ丸底フラスコの中に投入した。混合物を４０℃に加熱し、フマル酸（１２．９５ｇ）を加え混合物は３０分間だった。混合物をセライトベッドに通してろ過し、ベッドをエタノール（３６０ｍＬ）で洗った。ろ過液を４５℃減圧下で濃縮した。粗物質にアセトニトリル（１１００ｍＬ）を加え６時間２８℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、固体をアセトニトリル（２８８ｍＬ）で洗った。湿った化合物を熱風炉中３５℃で４時間乾燥させ、クルードのシポニモドへミフマル酸塩を１１０ｇ得た。クルード化合物およびアセトン（１１００ｍＬ）を２Ｌ丸底フラスコの中に投入し、混合物を５６℃で３０分間撹拌した。混合物を２９℃に冷却しもう１時間２８℃で撹拌した。沈殿物をろ過し４０℃熱風炉中アセトンで洗い、シポニモドへミフマル酸塩をオフホワイト固体として９０．５ｇ得た。純度  ９９．３２％。
【０１８８】
（実施例１０）アモルファスシポニモドへミフマル酸塩の調製
シポニモドへミフマル酸塩（１．０ｇ）ならびにメタノールおよびＤＣＭの混合物（４０ｍＬ；３６ｍＬのＤＣＭ中に４ｍＬのメタノール）を窒素雰囲気下１００ｍＬ丸底フラスコの中に投入した。混合物を３０分間２８℃で撹拌した。透明な溶液をセライトベッドに通してろ過しベッドをメタノールおよびＤＣＭの混合物（１０ｍＬ；９ｍＬのＤＣＭ中に１ｍＬのメタノール）で洗った。ろ過液を４５℃真空中で濃縮しアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を０．９ｇ得た。純度  ９８．５７％。
図１に示される通りのＰＸＲＤ。
【０１８９】
（実施例１１）１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オン（式ＸＩＩの化合物）の調製
（実施例１１（ａ））  １−（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オンの調製
【化３７】
2020535175.tif 000038
３−ブロモ−４−メチル−アセトフェノン（２００ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６７ｇ）、アゾ−ビス−イソブチロニトリル（３０．８ｇ）および１，２−ジクロロエタン（２Ｌ）を還流凝縮器および安全管を装着した３ＬのＲＢＦに２８℃で投入した。反応混合物を８０℃に加熱し１６時間撹拌した。反応を３０℃に冷却しセライトベッドに通してろ過しセライトベッドをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗った。ろ過液を５０℃減圧下で濃縮した。クルードに１,４−ジオキサン（１４００ｍＬ）、水（１４００ｍＬ）および炭酸カルシウム（２８１．５９ｇ）を投入し、反応混合物を１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２９℃に冷却しセライトベッドに通してろ過しセライトベッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗った。ろ過液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ４５℃真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し化合物を１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を合わせ４５℃減圧下で濃縮し表題の化合物をオフホワイト固体として１２６．２ｇ得た。純度  ９８．３２％。
【０１９０】
（実施例１１（ｂ））  １−（４−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェニル）エタン−１−オンの調製
【化３８】
2020535175.tif 000039
１−（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オン（１００ｇ）およびＴＨＦ（３Ｌ）を還流凝縮器および安全管を装着した清潔および乾燥したＲＢＦに２８℃で投入した。ジブチルビニルボラート（１４４．６４ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３２３．８７ｇ）を加えた。反応集合体（ｍａｓｓ）を３０分間窒素ガスでパージ（ｐｕｒｇｅ）した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．３２ｇ）を２９℃の反応集団に加えた。反応混合物を８０℃に加熱し１０時間撹拌した。反応集団を２８℃に冷却し酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）およびブライン（８００ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し４５℃減圧下で濃縮し、１２０ｇの淡色のシロップを得た。純度  ７５．９５％。
【０１９１】
（実施例１１（ｃ））１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オン（式ＸＩＩの化合物）の調製
【化３９】
2020535175.tif 000040
粗１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェニル）エタン−１−オン（１２６ｇ）およびメタノール（１５１２ｍＬ）を２９℃で水素添加容容器の中に投入した。５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿った、５０．４ｇ）を加え水素ガスを注いた。水素ガスを４時間２８℃１５ｐｓｉで維持した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過しベッドをメタノール（５００ｍＬ）で洗った。ろ過液を４５℃減圧下で濃縮し生じた粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し化合物を１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を合わせ、４５℃減圧下で濃縮し淡黄色シロップとして式ＸＩＩの化合物を８２．８ｇ得た。純度  ９０．６７％。
【０１９２】
（実施例１２）１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オン（式ＸＩＩの化合物）の調製のための別法
（実施例１２（ａ））  １−（３−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エタン−１−オンの調製
【化４０】
2020535175.tif 000041
１−（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オン（５ｇ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を窒素ガスが備わった１００ｍＬのＲＢＦの中に室温で投入し、混合物を７℃に冷却した。イミダゾール（２．９８ｇ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（５．１４ｇ）を反応混合物に加えた。生じた反応混合物を２時間２８℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応集合体に加え１０分間撹拌した。層を分離し有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）溶液でさらに洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ５０℃未満で減圧下で濃縮し、淡褐色シロップとして表題の化合物を６.５ｇ得た。純度  ６７．９９％。
【０１９３】
（実施例１２（ｂ））  １−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ビニルフェニル）エタン−１−オンの調製
【化４１】
2020535175.tif 000042
１−（３−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エタン−１−オン（６ｇ）およびＴＨＦ（１８０ｍＬ）を還流凝縮器および安全管を装着した５００ｍＬの清潔および乾燥したＲＢＦの中に２８℃で投入した。ジブチルビニルボラート（５．７８ｇ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２．９６ｇ）を加えた。反応集合体を３０分間窒素ガスでパージした。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３）２（０．６１３ｇ）を２９℃で反応集団に加えた。反応混合物を８０℃に加熱し９時間撹拌した。反応集団を２８℃に冷却し酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ４５℃減圧下で濃縮し５．３ｇの淡褐色シロップを得た。純度  ５９．２７％。
【０１９４】
（実施例１２（ｃ））  １−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オン（式ＸＩＩの化合物）の調製
【化４２】
2020535175.tif 000043
１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ビニルフェニル）エタン−１−オン（５．０ｇ）およびメタノール（２５ｍＬ）を２５０ｍＬの水素添加容器の中に室温２９℃で投入した。５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿った、１．０ｇ）を加え水素ガスを注いた。水素ガスを２０ｐｓｉ３時間２８℃で維持した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過しベッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗った。ろ過液を４５℃減圧下で濃縮し生じた粗化合物を２８℃でメタノール（２５ｍＬ）および１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を２８℃で２０分間撹拌した。反応混合物を４５℃減圧下で濃縮した。生じた粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し化合物を２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶出した。化合物を含む画分を合わせ５０℃未満減圧下で濃縮し式ＸＩＩの化合物を淡黄色シロップとして１．４ｇ得た。純度  ８３．５１％。
【０１９５】
（実施例１３）アモルファスシポニモドへミフマル酸塩の調製
シポニモドへミフマル酸塩（４．０ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）を５００ｍＬロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を撹拌下で６６℃に加熱し、透明な溶液を６６℃真空下で濃縮し２．５ｇのアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を得た。図２に示す通りのＰＸＲＤ。
【０１９６】
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩（１．０ｇ）およびＳｙｌｏｉｄ（０．５ｇ）をロータリーエバポレーターフラスコ中で３０分間混合した（ロータリーエバポレーターのｒｐｍは４０である）。生じた固体を単離し分析した。生じた固体のＰＸＲＤを図３に示す。
【０１９７】
（実施例１４）シポニモドへミフマル酸塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のアモルファス固体分散物の調製
シポニモドへミフマル酸塩（１．５ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、１．５ｇ）を２７℃で５００ｍＬロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。生じた混合物を６５℃に加熱し６５℃で１０分間撹拌した。不均一な混合物を完全に６５℃減圧下で蒸発させた。固体にジクロロメタンおよびメタノール（ジクロロメタン５０ｍＬおよびメタノール１００ｍＬ）を加え、６５℃に加熱した。生じたゲルのような物質を６５℃減圧下で濃縮した。薄片のような物質１．７ｇを得た。ＰＸＲＤパターン：図４。
【０１９８】
（実施例１５）シポニモドへミフマル酸塩およびポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ  Ｋ−３０）のアモルファス固体分散物の調製
シポニモドへミフマル酸塩（１．５ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ  Ｋ−３０、１．５ｇ）、およびメタノール（１００ｍＬ）を２７℃で５００ｍＬロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を６５℃に加熱し６５℃で５分間撹拌した。生じた透明な溶液を６５℃減圧下で濃縮した。物質を６５℃減圧条件下で乾燥した。２．１ｇのアモルファス固体分散物を得た。ＰＸＲＤパターン：図５。
【０１９９】
（実施例１６）シポニモドのジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩の調製
シポニモド（２．０ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）を２５℃で２５０ｍＬ丸底フラスコの中に加えた。ジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸（１．４９７ｇ）を２５℃で加え混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を４５℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル（４０ｍＬ）を投入し混合物を２５℃で６時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗った。固体を５０℃の熱風炉中で乾燥させ結晶性のシポニモドジ−ｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩を２．８０ｇ得た。
ＰＸＲＤパターン：図６。純度  ＨＰＬＣにより９８．８％。
【０２００】
（実施例１７）シポニモドのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の調製
シポニモド（２．０ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコの中に２５℃で投入した。ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１．３８８ｇ）を２５℃で加え混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を４５℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル（４０ｍＬ）を投入し混合物を２５℃で６時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗った。固体を４０℃熱風炉中で乾燥させ結晶性シポニモドジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を２．７０ｇ得た。
ＰＸＲＤパターン：図７。純度  ＨＰＬＣにより９７．０％。
【０２０１】
（実施例１８）シポニモドのイセチオン酸塩の調製
シポニモド（２．０ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコの中に２５℃で投入した。イセチオン酸（０．４８８ｇ）を２５℃で加え混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を４５℃減圧下で濃縮した。残留物にアセトニトリル（４０ｍＬ）を投入し混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を４５℃減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル（４０ｍL）を投入し混合物を２５℃６時間撹拌した。沈殿物をろ過し固体を２５℃真空下で乾燥させ結晶性シポニモドイセチオン酸塩を１．５０ｇ得た。ＰＸＲＤパターン：図８。純度  ＨＰＬＣにより９８．２％。
【０２０２】
（実施例１９）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩（２．０ｇ）および水（６ｍＬ）を２５ｍＬバイアルの中に投入した。混合物を５０℃に加熱し７時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を２時間吸引乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を２ｇ得た。図９に示される通りのＰＸＲＤ。
【０２０３】
（実施例２０）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の調製
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩（１．０ｇ）および１,４−ジオキサン（２ｍＬ）を１０ｍＬバイアルの中に投入し１０時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を４０℃真空下で乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を０．７５ｇ得た。図１０に示される通りのＰＸＲＤ。
【０２０４】
（実施例２１）シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１の調製
シポニモド塩基（１００ｍｇ）、フマル酸（２２ｍｇ）およびギ酸エチル（１ｍＬ）を５ｍＬバイアルの中に投入し１０時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を４０℃真空下で乾燥しシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を得た。図１１に示される通りのＰＸＲＤ。
【０２０５】
（実施例２２）シポニモドへミフマル酸塩およびコリドンＶＡ６４（１：１  ｗ／ｗ）のアモルファス固体分散物の調製
コリドンＶＡ６４（５００ｍｇ）およびアセトン（５０ｍＬ）を５００ｍＬビュッヒフラスコに加え５分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）およびアセトン（５０ｍＬ）を２７℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け５０℃に加熱し１０分間撹拌した。混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加え５０℃で１０分間撹拌した。反応集合体を完全に５０℃減圧下で蒸発させた。８００ｍｇの固体物質を得た。ＰＸＲＤパターン：図１２。
【０２０６】
（実施例２３）シポニモドへミフマル酸塩およびコリドンＶＡ６４（１：２  ｗ／ｗ）のアモルファス固体分散物の調製
コリドンＶＡ６４（１０００ｍｇ）およびアセトン（１５０ｍＬ）を５００ｍＬビュッヒフラスコに加え５分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）を２７℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け１０分間２７℃で撹拌した。混合物にメタノール（１５ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応集合体を完全に５５℃減圧下で蒸発させた。１０００ｍｇの固体物質を得た。ＰＸＲＤパターン：図１３。
【０２０７】
（実施例２４）シポニモドへミフマル酸塩およびＫｌｕｃｅｌ  ＬＦ（１：１  ｗ／ｗ）のアモルファス固体分散物の調製
Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ（５００ｍｇ）およびアセトン（５０ｍＬ）を５００ｍＬビュッヒフラスコに加え５分間撹拌した。透明な溶液にシポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）を２７℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け１０分間撹拌した。混合物にメタノール（５０ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応集合体を完全に６０℃減圧下で蒸発させた。７５０ｍｇの固体物質を得た。ＰＸＲＤパターン：図４。
【０２０８】
（実施例２５）シポニモドへミフマル酸塩およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  Ｌ）（１：１  ｗ／ｗ）のアモルファス固体分散物の調製
ヒドロキシプロピルセルロースＬ（５００ｍｇ）およびアセトン（１００ｍＬ）を５００ｍＬビュッヒフラスコに加え５分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を２７℃で投入した。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け５０℃で２０分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に５５℃減圧下で蒸発させた。７００ｍｇの固体物質を得た。ＰＸＲＤパターン：図１５。
【０２０９】
（実施例２６）シポニモドへミフマル酸塩およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（１：３  ｗ／ｗ）のアモルファス固体分散物の調製
Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（１５００ｍｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）を５００ｍＬビュッヒフラスコに加え５分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）を２７℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け６０℃で２０分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に６５℃減圧下で蒸発させた。１４００ｍｇの固体物質を得た。ＰＸＲＤパターン：図１６。
【０２１０】
（実施例２７）シポニモドへミフマル酸塩およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（１：２  ｗ／ｗ）のアモルファス固体分散物の調製
Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（１０００ｍｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）を５００ｍＬビュッヒフラスコに加え５分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）を２７℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け６０℃で２０分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に６５℃減圧下で蒸発させた。１０００ｍｇの固体物質を得た。ＰＸＲＤパターン：図１７。
【０２１１】
（実施例２８）シポニモドへミフマル酸塩およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（１：１  ｗ／ｗ）のアモルファス固体分散物の調製
Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（５００ｍｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を５００ｍＬビュッヒフラスコに加え５分間撹拌した。混合物にシポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）を２７℃で加えた。生じた混合物を含むビュッヒフラスコを回し続け６０℃で２０分間撹拌した。得られた透明な溶液を完全に６５℃減圧下で蒸発させた。６００ｍｇの固体物質を得た。ＰＸＲＤパターン：図１８。
【０２１２】
（実施例２９）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製
シポニモドへミフマル酸塩（６００ｍｇ）および水（２４ｍＬ）を１００ｍＬバイアルの中に投入した。混合物を７５℃に加熱しアセトニトリル（８ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。得られた透明な溶液を３℃に冷却し９０分間撹拌した。得られた懸濁物をろ過し湿った固体を１時間真空棚段乾燥機（ＶＴＤ）を用いて乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を３００ｍｇ得た。図９に示される通りのＰＸＲＤ。
【０２１３】
（実施例３０）シポニモドへミフマル酸塩Ｌ−プロリン（１：１）共結晶の調製
シポニモド塩基（１００ｍｇ）、フマル酸（１１ｍｇ）、Ｌ−プロリン（２２．２ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬバイアルの中に投入し３０分間撹拌した。混合物を６０℃に加熱し７時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し８時間撹拌した。懸濁物をろ過し湿ったケーキをｎ−ヘプタン（５ｍＬ）で洗った。湿った固体を４０℃真空下で乾燥させ結晶性シポニモドへミフマル酸塩Ｌ−プロリン複合体（Ｆｏｒｍ  ＳＬＰ）を得た。図１９に示す通りのＰＸＲＤ。
【０２１４】
（実施例３１）結晶性シポニモド塩基Ｆｏｒｍ  Ｓの調製
グリセリン（２０ｍＬ）を晶析バイアルに加え７５℃に加熱した。シポニモドへミフマル酸塩（５００ｍｇ）を高温のグリセリンに加え７５℃で５時間撹拌した。グリセリン（１０ｍＬ）を混合物に加え６５℃に冷却しメタノール（２５ｍＬ）を加え混合物を６５℃で２時間撹拌し透明な溶液を得た。溶液を０℃に冷却し１０時間撹拌した。混合物を２７℃で２日間放置しゆっくり蒸発させた。懸濁物を真空下でろ過し２７℃で吸引し乾燥させた。図２０に示す通りのＰＸＲＤ。
【０２１５】
（実施例３２）結晶性シポニモド塩基Ｆｏｒｍ  Ｓの調製
グリセリン（２２５ｍＬ）を晶析バイアルに加え８５℃に加熱した。シポニモドへミフマル酸塩（５ｇ）を高温のグリセリンに加え８５℃で１時間撹拌した。混合物を６５℃に冷却しメタノール（１５０ｍＬ）を加え混合物を６５℃で２時間撹拌した。グリセリン（１５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を混合物に加え６５℃で１時間撹拌し透明な溶液を得た。溶液を３０℃に冷却し別の晶析バイアルに移し替えた。混合物を２７℃で４日間放置しゆっくり蒸発させた。懸濁物を真空下でろ過し湿った物質をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で洗浄し２７℃で吸引し乾燥させた。湿った物質をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で再び洗浄し２７℃で吸引し乾燥させた。物質を４０℃ＶＴＤ中で乾燥させた。
ＰＸＲＤは図２０と一致する。
【０２１６】
（実施例３３）アモルファスシポニモドへミフマル酸塩の調製
シポニモドへミフマル酸塩（６．０ｇ）およびメタノール（３５０ｍＬ）を１０００ｍＬロータリーエバポレーターフラスコの中に投入した。混合物を回転下で４５℃に加熱し、透明な溶液を真空下でろ過した。透明な溶液を４６℃真空下で濃縮し得られた固体を真空下で乾燥しアモルファスシポニモドへミフマル酸塩を５．２ｇ得た。図２に示す通りのＰＸＲＤ。
【０２１７】
（実施例３４）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製
シポニモドへミフマル酸塩（３．０ｇ）および水（１２０ｍＬ）を５００ｍＬ晶析フラスコの中に投入した。混合物を５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。アセトニトリル（４０ｍＬ）を混合物に加え７５℃に加熱し３０分間撹拌した。生じた溶液を５℃に徐々に冷却し１時間５℃で撹拌した。懸濁物をろ過し湿った固体を２時間吸引乾燥し結晶性の固体を２ｇ得た。湿った固体をパートＡおよびパートＢとして２つの部分に分割した。パートＡ部分を４５℃で１時間ＡＴＤ下で乾燥した。パートＢ部分を４５℃で１時間ＶＴＤ下で乾燥した。両部分のＰＸＲＤは同じであり、図９に示す。
【０２１８】
（実施例３５）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の調製
シポニモドへミフマル酸塩（７．５ｇ）および１,４−ジオキサン（１３０ｍＬ）を５００ｍＬ晶析フラスコの中に投入し混合物を７５℃に加熱し、１５分間撹拌した。透明な溶液を５０℃でろ過し素早く別の晶析フラスコに移し替えた。溶液を７５℃１５分間撹拌し３時間にわたり徐々に２５℃に冷却した。懸濁物をろ過し湿った固体を１時間吸引乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２を６．５ｇ得た。図１０に示す通りのＰＸＲＤ。
【図１】
2020535175.tif 000057
【図２】
2020535175.tif 000058
【図３】
2020535175.tif 000059
【図４】
2020535175.tif 000060
【図５】
2020535175.tif 000061
【図６】
2020535175.tif 000062
【図７】
2020535175.tif 000063
【図８】
2020535175.tif 000064
【図９】
2020535175.tif 000065
【図１０】
2020535175.tif 000066
【図１１】
2020535175.tif 000067
【図１２】
2020535175.tif 000068
【図１３】
2020535175.tif 000069
【図１４】
2020535175.tif 000070
【図１５】
2020535175.tif 000071
【図１６】
2020535175.tif 000072
【図１７】
2020535175.tif 000073
【図１８】
2020535175.tif 000074
【図１９】
2020535175.tif 000075
【図２０】
2020535175.tif 000076
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月28日(2020.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
【請求項２】
約１１．３９、１２．５１、１３．２８、１４．３１、１５．６２、および１７．４３±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項１に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
【請求項３】
実質的に図９で示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項１に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
【請求項４】
（ａ）水中にシポニモドへミフマル酸塩を懸濁すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の該懸濁物を加熱すること、
（ｃ）該固体を単離すること、および
（ｄ）該固体を乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ることを含む、請求項１に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のためのプロセス。
【請求項５】
（ａ）シポニモドへミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の該混合物を加熱すること、
（ｃ）該混合物に有機溶媒を添加すること、および
（ｄ）該固体を単離および乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること
を含む、請求項１に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のためのプロセス。
【請求項６】
ステップ（ｃ）で使用される前記有機溶媒は、アセトニトリルアセトン、ＴＨＦ、酢酸エチルを含む群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
約５．３８および８．１３±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
【請求項８】
約１０．８９、１３．６７、１４．９８、１６．４５、１９．２３、２０．６５、２２．１３および２３．１９±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項７のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
【請求項９】
実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項７のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
【請求項１０】
（ａ）シポニモドへミフマル酸塩および１，４−ジオキサンの混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の該混合物を撹拌すること、および
（ｃ）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の単離すること
を含む、請求項７に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の調製のためのプロセス。
【請求項１１】
約１１．６２、１２．２４、１３．５２、および１６．７０±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
【請求項１２】
約７．０、１０．５６、１３．５２、１４．１１、１７．８２、および２１．３５±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項１１のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
【請求項１３】
実質的に図１１で示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項１１のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
【請求項１４】
（ａ）シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の該混合物にフマル酸を添加すること、および
（ｃ）シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を単離すること
を含む、請求項１１に記載のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１の調製のためのプロセス。
【請求項１５】
請求項１に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＨＦ１および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項７に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＨＦ２および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１１に記載のシポニモドモノフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＦ１および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
【請求項１９】
実質的に図１または図２に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる請求項１８のシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
【請求項２０】
ａ）単一溶媒、または２つもしくはそれより多い溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること、
ｂ）ステップａ）で得られるシポニモドへミフマル酸塩の該溶液から溶媒を除去すること、および
ｃ）シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること
を含む、請求項１８に記載のシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームの調製のためのプロセス。
【請求項２１】
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンを含む群から選択される、請求項２０によるプロセス。
【請求項２２】
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒がメタノールである、請求項２０によるプロセス。
【請求項２３】
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒がメタノールおよびジクロロメタンの混合物である、請求項２０によるプロセス。
【請求項２４】
請求項１８に記載のアモルファスシポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
シポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容される担体がアルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ−フタル酸塩、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−１５  ＣＰＳ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項２５による固体分散物。
【請求項２７】
前記薬学的に許容される担体が、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コリドンＶＡ６４、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  Ｌ）およびＳｏｌｕｐｌｕｓを含む群から選択される、請求項２５による固体分散物。
【請求項２８】
ａ）シポニモドへミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を提供すること、
ｂ）ステップ（ａ）で得られる該溶液から溶媒を除去すること、および
ｃ）シポニモドへミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦
形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること
を含む、請求項２５に記載の固体分散物を調製するためのプロセス。
【請求項２９】
請求項２５に記載のシポニモドへミフマル酸塩固体分散物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
式Ｖ
【化４３】
2020535175.tif 000077
の化合物またはその塩であって、ここで
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に４から７員環を形成する、
化合物またはその塩。
【請求項３１】
式Ｖ−Ａ
【化４４】
2020535175.tif 000078
の化合物である、請求項３０に記載の式Ｖの化合物。
【請求項３２】
式ＶＩの化合物を適切な塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む、式Ｖの化合物の調製のためのプロセス
【化４５】
2020535175.tif 000079
であって、ここで
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に５から７員環を形成する、プロセス。
【請求項３３】
シポニモドの調製のための、請求項３０に記載の式Ｖの化合物またはその塩の使用。
【請求項３４】
ａ）式ＶＩＩＩの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式ＶＩＩの化合物を形成すること
【化４６】
2020535175.tif 000080
ｂ）適切な触媒の存在下で式ＶＩＩの化合物を水素化して式ＶＩの化合物を形成すること
【化４７】
2020535175.tif 000081
ｃ）適切な還元剤を使用して式ＶＩの化合物を還元し、式Ｖの化合物を形成すること
【化４８】
2020535175.tif 000082
ｄ）式Ｖの化合物を臭素化剤と反応させて式Ｖ−Ａの化合物を形成すること
【化４９】
2020535175.tif 000083
ｅ）適切な塩基の存在下で式Ｖ−Ａの化合物を２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンと反応させ，式ＩＶの化合物を得ること
【化５０】
2020535175.tif 000084
を含む、式Ｖ−Ａの化合物の調製のためのプロセス
【請求項３５】
ａ）適切な塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得ること
【化５１】
2020535175.tif 000085
ｂ）式Ｖの化合物を適切なアミンと反応させて式ＩＶの化合物を形成すること
【化５２】
2020535175.tif 000086
ｃ）式ＩＶの化合物を式ＸＩＩの１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成すること
【化５３】
2020535175.tif 000087
ｄ）適切な酸化剤を使用して式ＩＩＩの化合物を酸化して式ＩＩの化合物を形成すること
【化５４】
2020535175.tif 000088
ｅ）式ＩＩの化合物をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させて式Ｉのシポニモドを形成すること
【化５５】
2020535175.tif 000089
を含む、式Ｉのシポニモドの調製のためのプロセス
【請求項３６】
請求項３５に記載のプロセスにより調製されたシポニモド、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
多発性硬化症の治療における、本出願に記載されているシポニモドまたは任意の多形フォームまたはそれらの固体分散物を含む医薬組成物の使用。
【請求項３８】
本出願に記載された、または本出願のプロセスにより調製された、有効量のシポニモドまたは任意の多形フォームまたそれらの固体分散物を投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
【請求項３９】
実質的に図２０に示すとおりのＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるシポニモドの結晶Ｆｏｒｍ  Ｓ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
第２９の局面において、本出願は、上記のシポニモド塩および結晶フォームのいずれか１つまたはそれらの組み合わせ、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
（項目２）
約１１．３９、１２．５１、１３．２８、１４．３１、１５．６２、および１７．４３±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目１に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
（項目３）
実質的に図９で示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目１または項目２に記載のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１。
（項目４）
（ｉ）水中にシポニモドへミフマル酸塩を懸濁すること、
（ｊ）ステップ（ａ）の該懸濁物を加熱すること、
（ｋ）該固体を単離すること、および
（ｌ）該固体を乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ることを含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のためのプロセス。
（項目５）
（ａ）シポニモドへミフマル酸塩および水の混合物を提供すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の該混合物を加熱すること、
（ｃ）該混合物に有機溶媒を添加すること、および
（ｄ）該固体を単離および乾燥しシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１を得ること
を含む、約７．５２±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ１の調製のためのプロセス。
（項目６）
ステップ（ｃ）で使用される前記有機溶媒は、アセトニトリルアセトン、ＴＨＦ、酢酸エチルを含む群から選択される、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
約５．３８および８．１３±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
（項目８）
約１０．８９、１３．６７、１４．９８、１６．４５、１９．２３、２０．６５、２２．１３および２３．１９±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目７のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
（項目９）
実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目７または項目８のシポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２。
（項目１０）
（ｄ）シポニモドへミフマル酸塩および１，４−ジオキサンの混合物を提供すること、
（ｅ）ステップ（ａ）の該混合物を撹拌すること、および
（ｆ）シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の単離すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＨＦ２の調製のためのプロセス。
（項目１１）
約１１．６２、１２．２４、１３．５２、および１６．７０±０．２°２θでのピークを含むＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
（項目１２）
約７．０、１０．５６、１３．５２、１４．１１、１７．８２、および２１．３５±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる項目１１のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
（項目１３）
実質的に図１１で示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる項目１１または項目１２のシポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１。
（項目１４）
（ｄ）シポニモド塩基および有機溶媒の混合物を提供すること、
（ｅ）ステップ（ａ）の該混合物にフマル酸を添加すること、および
（ｆ）シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１を単離すること
を含む、シポニモドモノフマル酸塩の結晶Ｆｏｒｍ  ＳＦ１の調製のためのプロセス。
（項目１５）
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＨＦ１および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１６）
シポニモドへミフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＨＦ２および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１７）
シポニモドモノフマル酸塩の結晶フォーム  ＳＦ１および少なくとも一つ薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１８）
シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
（項目１９）
実質的に図１または図２に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる項目１８のシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォーム。
（項目２０）
（ｄ）単一溶媒、または２つもしくはそれより多い溶媒の混合物中のシポニモドへミフマル酸塩の溶液を提供すること、
（ｅ）ステップａ）で得られるシポニモドへミフマル酸塩の該溶液から溶媒を除去すること、および
（ｆ）シポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームを回収すること
を含むシポニモドへミフマル酸塩のアモルファスフォームの調製のためのプロセス。
（項目２１）
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンを含む群から選択される、項目２０によるプロセス。
（項目２２）
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒がメタノールである、項目２０によるプロセス。
（項目２３）
ステップ（ａ）で使用される前記溶媒がメタノールおよびジクロロメタンの混合物である、項目２０によるプロセス。
（項目２４）
アモルファスシポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目２５）
シポニモドへミフマル酸塩および一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体を含む固体分散物。
（項目２６）
前記薬学的に許容される担体がアルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリエチレングリコール、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ−フタル酸塩、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−１５  ＣＰＳ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物を含む群から選択される、項目２５による固体分散物。
（項目２７）
前記薬学的に許容される担体が、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コリドンＶＡ６４、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  Ｌ）およびＳｏｌｕｐｌｕｓを含む群から選択される、項目２５による固体分散物。
（項目２８）
（ｄ）シポニモドへミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦
形剤を含む溶液を提供すること、
（ｅ）ステップ（ａ）で得られる該溶液から溶媒を除去すること、および
（ｆ）シポニモドへミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦
形剤を含むアモルファス固体分散物を回収すること
を含む、シポニモドへミフマル酸塩および１つまたはそれより多い薬学的に許容される担
体を含むアモルファス固体分散物を調製するためのプロセス。
（項目２９）
本出願に記載されているシポニモドへミフマル酸塩固体分散物の任意の１つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３０）
シポニモドジｐ―トルオリル―Ｌ−酒石酸塩。
（項目３１）
シポニモドジベンゾイル―Ｄ−酒石酸塩。
（項目３２）
シポニモドイセチオン酸塩。
（項目３３）
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジｐ−トルオリル−Ｌ−酒石酸塩の使用。
（項目３４）
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の使用。
（項目３５）
シポニモド遊離塩基、シポニモドヘミフマル酸塩、シポニモドの他の塩およびそれらの固体状態フォームの調製におけるシポニモドイセチオン酸塩の使用。
（項目３６）
本出願に記載されているシポニモド塩またはそれらの結晶フォームの任意の１つまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３７）
式Ｖ
【化４３】
2020535175.tif 000090
の化合物またはその塩であって、ここで
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に４から７員環を形成する、
化合物またはその塩。
（項目３８）
式Ｖ−Ａ
【化４４】
2020535175.tif 000091
の化合物である、項目３７に記載の式Ｖの化合物。
（項目３９）
式ＶＩの化合物を適切な塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む、式Ｖの化合物の調製のためのプロセス
【化４５】
2020535175.tif 000092
であって、ここで
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、ニトロを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に５から７員環を形成する、プロセス。
（項目４０）
シポニモドおよびその塩（ｓｌａｔ）の調製のための、本出願に記載されているプロセスにより調製される式Ｖの化合物またはその塩の使用。
（項目４１）
（ｆ）式ＶＩＩＩの化合物をシクロヘキサノンと反応させて式ＶＩＩの化合物を形成すること
【化４６】
2020535175.tif 000093
（ｇ）適切な触媒の存在下で式ＶＩＩの化合物を水素化して式ＶＩの化合物を形成すること
【化４７】
2020535175.tif 000094
（ｈ）適切な還元剤を使用して式ＶＩの化合物を還元し、式Ｖの化合物を形成すること
【化４８】
2020535175.tif 000095
（ｉ）式Ｖの化合物を臭素化剤と反応させて式Ｖ−Ａの化合物を形成すること
【化４９】
2020535175.tif 000096
（ｊ）適切な塩基の存在下で式Ｖ−Ａの化合物を２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンと反応させ，式ＩＶの化合物を得ること
【化５０】
2020535175.tif 000097
を含む、式Ｖ−Ａの化合物の調製のためのプロセス
（項目４２）
（ｇ）適切な塩基の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得ること
【化５１】
2020535175.tif 000098
（ｈ）式Ｖの化合物を適切なアミンと反応させて式ＩＶの化合物を形成すること
【化５２】
2020535175.tif 000099
（ｉ）式ＩＶの化合物を式ＸＩＩの１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン−１−オンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成すること
【化５３】
2020535175.tif 000100
（ｊ）適切な酸化剤を使用して式ＩＩＩの化合物を酸化して式ＩＩの化合物を形成すること
【化５４】
2020535175.tif 000101
（ｋ）式ＩＩの化合物をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させて式Ｉのシポニモドを形成すること
【化５５】
2020535175.tif 000102
（ｌ）必要に応じて、シポニモドをその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、式Ｉのシポニモドまたはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセス
（項目４３）
前記薬学的に許容されるシポニモドの塩がシポニモドヘミフマル酸塩である、項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
本出願に記載されたプロセスにより調製されたシポニモドまたはその任意の塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目４５）
多発性硬化症の治療における、本出願に記載されているシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたはそれらの固体分散物を含む医薬組成物の使用。
（項目４６）
本出願に記載された、または本出願のプロセスにより調製された、有効量のシポニモドまたは任意の塩または任意の多形フォームまたそれらの固体分散物を投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
【国際調査報告】
2020535175.tif 000103
2020535175.tif 000104
2020535175.tif 000105
2020535175.tif 000106