(57)【要約】薬物負荷が高い固体医薬組成物が提供される。固体医薬組成物に有用な製剤は、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。本発明は、一般に、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の新規な固体薬物形態、ならびにそれらの経口投与のための組成物、方法および／またはキットを提供する。
2020534305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩；
ケイ化微結晶性セルロース；
イソマルト；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
部分アルファ化トウモロコシデンプン；および
ステアリン酸マグネシウム
を含む固体医薬組成物。
【請求項２】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項３】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約２０〜１６０ｍｇの範囲のレベルで存在する、請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
【請求項４】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約２０ｍｇのレベルで存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項５】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約４０ｍｇのレベルで存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約６０ｍｇのレベルで存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項７】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約８０ｍｇのレベルで存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項８】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約１２０ｍｇのレベルで存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項９】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約１６０ｍｇのレベルで存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１０】
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも３０重量％のレベルで存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１１】
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも３５重量％のレベルで存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２】
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも３８重量％のレベルで存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１３】
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも４０重量％のレベルで存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１４】
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも４５重量％のレベルで存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与に適した単位剤形中にある、請求項１から１４のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１６】
前記単位剤形が、毎日１回投薬するために製剤化されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１７】
前記単位剤形がカプセル形態中にある、請求項１から１６のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１８】
前記カプセル形態が、サイズ０またはそれよりも小さいカプセルを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１９】
前記カプセル形態が、サイズ１のカプセルを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２０】
前記カプセルが、ＵＳＰパドル溶解法２装置内および０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で３０分で少なくとも８０％溶解する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのかさ密度を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬのタップ密度を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２３】
前記バルベナジンジトシル酸塩が、１００μｍ未満のｄ（０．９）粒子サイズ分布を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む経口投薬製品。
【請求項２５】
サイズ１またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも８０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
【請求項２６】
サイズ２またはそれよりも小さいカプセルを含む、請求項２５に記載の単位剤形。
【請求項２７】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、請求項２５または２６に記載の単位剤形。
【請求項２８】
サイズ２またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
【請求項２９】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基として測定される場合、少なくとも４０ｍｇ含む、請求項２８に記載の単位剤形。
【請求項３０】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基として測定される場合、少なくとも６０ｍｇ含む、請求項２８に記載の単位剤形。
【請求項３１】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項３２】
サイズ０またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも１２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
【請求項３３】
少なくとも３５％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩を含む単位剤形。
【請求項３４】
バルベナジンジトシル酸塩が、少なくとも３８％のｗ／ｗ％を有する、請求項３２に記載の単位剤形。
【請求項３５】
バルベナジンジトシル酸塩が、少なくとも４０％のｗ／ｗ％を有する、請求項３２に記載の単位剤形。
【請求項３６】
ケイ化微結晶性セルロース；
イソマルト；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
部分アルファ化トウモロコシデンプン；および
ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項３７】
約４０％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩；
約２５％のｗ／ｗ％を有するケイ化微結晶性セルロース；
約２０％のｗ／ｗ％を有するイソマルト；
約５％のｗ／ｗ％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；
約７．５％のｗ／ｗ％を有する部分アルファ化トウモロコシデンプン；および
約２．５％のｗ／ｗ％を有するステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物の単位剤形。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の固体医薬組成物の単位剤形を、それを必要とする被験体に経口投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
前記被験体が、神経学的または精神医学的な疾患または障害を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記被験体が運動過剰障害を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体が遅発性ジスキネジアを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験体がトゥレット症候群を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記被験体がハンチントン病を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体がチックを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記被験体が、ハンチントン病と関連する舞踏病を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記被験体が、運動失調、舞踏病、ジストニア、片側顔面痙攣、ハンチントン病（ｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ−ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
経口投与が、第１の単位剤形を前記被験体に投与するステップ、続いて前記被験体への第２の単位剤形の投与を含み、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記第２の単位剤形中に存在するものよりも低いレベルで前記第１の単位剤形中に存在する、請求項３８から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約４０ｍｇのレベルで前記第１の単位剤形中に存在する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約８０ｍｇのレベルで前記第２の単位剤形中に存在する、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の単位剤形が、前記被験体への前記第２の単位剤形の投与の前に数日間、数週間または数カ月間前記被験体に投与される、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記第１の単位剤形が、前記被験体への前記第２の単位剤形の投与の前に１週間毎日前記被験体に投与される、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者における神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１から２３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物、請求項２４に記載の経口投薬製品、または請求項２５から３７のいずれか一項に記載の単位剤形を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項５４】
運動過剰障害の処置を必要とする患者における運動過剰障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１から２３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物、請求項２４に記載の経口投薬製品、または請求項２５から３７のいずれか一項に記載の単位剤形を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項５５】
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ−ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記運動過剰障害が遅発性ジスキネジアである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記運動過剰障害がトゥレット症候群である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記運動過剰障害がハンチントン病である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記運動過剰障害がチックである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、片側顔面痙攣、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有すると決定されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者が、ＣＯＭＴハプロ不全を有すると決定されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項６５】
前記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、第１の期間、続いて第２の期間前記患者に投与され、バルベナジンまたは薬学的に許容される塩が、前記第２の期間よりも低いレベルで前記第１の期間中に投与される、請求項５３から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
遊離塩基として測定される場合、約４０ｍｇのレベルでバルベナジンまたは薬学的に許容される塩を含む１日単位剤形でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が前記第１の期間中に投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
遊離塩基として測定される場合、約８０ｍｇのレベルでバルベナジンまたは薬学的に許容される塩を含む１日単位剤形でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が前記第２の期間中に投与される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記第１の期間が、数日、数週間または数カ月である、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記第１の期間が１週間である、請求項６６から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
投与指示との組合せで、複数の請求項２４に記載の経口投薬製品または請求項２５から３７のいずれか一項に記載の単位剤形を含むキット。
【請求項７２】
図１のステップを含む、バルベナジンジトシル酸塩の単位剤形を生成するための方法。
【請求項７３】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩；
ケイ化微結晶性セルロース；
イソマルト；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
部分アルファ化トウモロコシデンプン；および
ステアリン酸マグネシウム
を含む組成物。
【請求項７４】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのかさ密度を有する、固体組成物。
【請求項７５】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬのタップ密度を有する、固体組成物。
【請求項７６】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、１００μｍ未満のｄ（０．９）粒子サイズ分布を有する、固体組成物。
【請求項７７】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、固体組成物。
【請求項７８】
約９５％から約１０５％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、請求項７７に記載の固体組成物。
【請求項７９】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、固体組成物。
【請求項８０】
約９５％から約１０５％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、請求項７９に記載の固体組成物。
【請求項８１】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約２０〜１６０ｍｇの範囲のレベルで存在する、請求項７４から８０のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項８２】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約２０ｍｇのレベルで存在する、請求項８１に記載の固体組成物。
【請求項８３】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約４０ｍｇのレベルで存在する、請求項８１に記載の固体組成物。
【請求項８４】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約６０ｍｇのレベルで存在する、請求項８１に記載の固体組成物。
【請求項８５】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約８０ｍｇのレベルで存在する、請求項８１に記載の固体組成物。
【請求項８６】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約１２０ｍｇのレベルで存在する、請求項８１に記載の固体組成物。
【請求項８７】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約１６０ｍｇのレベルで存在する、請求項８１に記載の固体組成物。
【請求項８８】
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約３５％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７４から８７のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項８９】
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約３８％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８８に記載の固体組成物。
【請求項９０】
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約４０％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８８に記載の固体組成物。
【請求項９１】
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約４５％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８８に記載の固体組成物。
【請求項９２】
遊離塩基によって測定される場合、約４０％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８８に記載の固体組成物。
【請求項９３】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がトシル酸塩である、請求項７４から９２のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項９４】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、請求項９３に記載の固体組成物。
【請求項９５】
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項７４から９４のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項９６】
前記顆粒が、乾式造粒によって調製される、請求項９５に記載の固体組成物。
【請求項９７】
前記顆粒が、ローラー圧縮によって調製される、請求項９６に記載の固体組成物。
【請求項９８】
少なくとも１種の滑沢剤との、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の前記顆粒および前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤のブレンドを含む、請求項９５から９７のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項９９】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも１種の滑沢剤である、請求項７４から９８のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１００】
少なくとも１種の滑沢剤を、約０．２５％から約５％ｗ／ｗの間の量で含む、請求項９９に記載の固体組成物。
【請求項１０１】
前記少なくとも１種の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、デンプンおよびヒュームドシリカ（二酸化ケイ素）から選択される、請求項９９または１００に記載の固体組成物。
【請求項１０２】
前記少なくとも１種の滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０１に記載の固体組成物。
【請求項１０３】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも１種の崩壊剤である、請求項７４から１０２のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１０４】
前記少なくとも１種の崩壊剤が、約１％から約１０％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項１０３に記載の固体組成物。
【請求項１０５】
前記少なくとも１種の崩壊剤が、デンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、セルロースおよび酸性炭酸塩発泡系から選択される、請求項１０３または１０４に記載の固体組成物。
【請求項１０６】
前記少なくとも１種の崩壊剤がデンプンである、請求項１０５に記載の固体組成物。
【請求項１０７】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも１種のバインダーである、請求項７４から１０６のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１０８】
前記少なくともバインダーが、約０．５％から約５％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項１０７に記載の固体組成物。
【請求項１０９】
前記少なくとも１種のバインダーが、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、天然ガム（例えばアカシアガム）、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、スクロース、デンプンおよびゼラチンから選択される、請求項１０７または１０８に記載の固体組成物。
【請求項１１０】
前記少なくとも１種のバインダーがヒプロメロースである、請求項１０９に記載の固体組成物。
【請求項１１１】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも１種の水溶性希釈剤である、請求項７４から１１０のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１１２】
前記少なくとも１種の水溶性希釈剤が、約２０％から約９５％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項１１１に記載の固体組成物。
【請求項１１３】
前記少なくとも１種の水溶性希釈剤が、ラクトース、マンニトール、イソマルト、スクロース、デキストロースおよびソルビトールから選択される、請求項１１１または１１２に記載の固体組成物。
【請求項１１４】
前記少なくとも１種の水溶性希釈剤がイソマルトである、請求項１１３に記載の固体組成物。
【請求項１１５】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも１種の水不溶性充填剤である、請求項７４から１１４のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１１６】
前記少なくとも１種の不溶性充填剤が、約２０％から約９５％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項１１５に記載の固体組成物。
【請求項１１７】
少なくとも１種の水溶性充填剤が、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物および炭酸カルシウムから選択される、請求項１１４または１１５に記載の固体組成物。
【請求項１１８】
少なくとも１種の水溶性充填剤が微結晶性セルロースである、請求項１１６に記載の固体組成物。
【請求項１１９】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩；
少なくとも１種の水不溶性充填剤；
少なくとも１種の水溶性希釈剤；
少なくとも１種のバインダー；
少なくとも１種の崩壊剤；および
少なくとも１種の滑沢剤
を含む固体医薬組成物。
【請求項１２０】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がトシル酸塩である、請求項１１９に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２１】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジントシル酸塩である、請求項１２０に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２２】
少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのかさ密度を有する、請求項１１９から１２１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２３】
少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬのタップ密度を有する、請求項１１９から１２２のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２４】
１００μｍ未満のｄ（０．９）粒子サイズ分布を有する、請求項１１９から１２３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２５】
約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、請求項１１９から１２４のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２６】
約９５％から約１０５％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、請求項１２５に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２７】
約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、請求項１１９から１２４のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２８】
前記固体医薬組成物が、約９５％から約１０５％の間のブレンド均一性を、約２％未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、請求項１２７に記載の固体組成物。
【請求項１２９】
請求項７４から１２８のいずれか一項に記載の組成物を含む経口投薬製品。
【請求項１３０】
請求項７４から１２８のいずれか一項に記載の固体組成物を含む単位剤形。
【請求項１３１】
約４０％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩；
約２５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水不溶性充填剤；
約２０％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水溶性希釈剤；
約５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種のバインダー；
約７．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の崩壊剤；および
約２．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の滑沢剤
を含む医薬組成物の単位剤形。
【請求項１３２】
サイズ１またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも８０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３０または１３１に記載の単位剤形。
【請求項１３３】
サイズ２またはそれよりも小さいカプセルを含む、請求項１３０または１３１に記載の単位剤形。
【請求項１３４】
サイズ２またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３０または１３１に記載の単位剤形。
【請求項１３５】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基として測定される場合、少なくとも４０ｍｇ含む、請求項１３０または１３１に記載の単位剤形。
【請求項１３６】
サイズ０またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも１２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３０または１３１に記載の単位剤形。
【請求項１３７】
約９９％から約１００％の間の平均層別含量均一性を、約３．５％未満の平均の標準偏差で有する、請求項１３０から１３６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１３８】
約９９％から約１００％の間の平均層別含量均一性を、約３．５％未満の平均の標準誤差と共に有する、請求項１３０から１３６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１３９】
ＵＳＰパドル溶解法２装置内および０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で３０分で少なくとも８０％溶解する溶解プロファイルを有する、請求項１３０から１３８のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１４０】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がトシル酸塩である、請求項１３０から１３９のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１４１】
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジントシル酸塩である、請求項１４０に記載の単位剤形。
【請求項１４２】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ）バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１種の水不溶性充填剤および少なくとも１種の水溶性希釈剤のブレンドを粉砕にかけるステップ；
ｂ）ステップａ）の生成物を少なくとも１種のバインダーおよび少なくとも１種の崩壊剤とブレンドするステップ；
ｃ）ステップｂ）の生成物のブレンド均一性を決定するステップ；および
ｄ）バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体組成物を生成するために、前記ブレンド均一性が所定の基準を満たす場合にのみ、ステップｂ）の生成物を少なくとも１種の滑沢剤とブレンドするステップ
を含む、プロセス。
【請求項１４３】
ｅ）ステップｄ）の生成物の密度および／または粒子サイズ分布を決定するステップ；および
ｆ）前記密度および／または粒子サイズ分布が所定の基準を満たす場合にのみ、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒を生成するためにステップｄ）の生成物を乾式造粒にかけるステップ
をさらに含む、請求項１４２に記載のプロセス。
【請求項１４４】
ｇ）ステップｆ）の生成物の密度および／または粒子サイズ分布を決定するステップ；および
ｈ）前記密度および／または粒子サイズ分布が所定の基準を満たす場合にのみ、ステップｆ）の顆粒を少なくとも１種の滑沢剤とブレンドするステップ
をさらに含む、請求項１４３に記載のプロセス。
【請求項１４５】
ｉ）ステップｈ）の生成物の密度および／またはブレンド均一性を決定するステップ；
ｊ）前記密度および／またはブレンド均一性が所定の基準を満たす場合にのみ、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を生成するためにステップｈ）の生成物をカプセル化するステップ
をさらに含む、請求項１４４に記載のプロセス。
【請求項１４６】
前記単位剤形の崩壊および／または含量均一性を決定するステップをさらに含む、請求項１４５に記載のプロセス。
【請求項１４７】
請求項１４６に記載のプロセスによって調製された単位剤形。
【請求項１４８】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記単位剤形を生成するために請求項７４から１２８のいずれか一項に記載の固体組成物をカプセル化するステップ
を含む、プロセス。
【請求項１４９】
請求項１４８に記載のプロセスによって調製された、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
【請求項１５０】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む固体組成物を生成するために滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含み、前記滑沢化ブレンドが、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および少なくとも１種の滑沢剤を含む、プロセス。
【請求項１５１】
前記滑沢化ブレンドが、滑沢化ブレンドを生成するために少なくとも１種の滑沢剤をバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒とブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、請求項１５０に記載のプロセス。
【請求項１５２】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の前記顆粒が、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒を生成するためにブレンドを乾式造粒するステップを含むプロセスによって調製される、請求項１５１に記載のプロセス。
【請求項１５３】
ブレンドを乾式造粒するステップが、ローラー圧縮機を介して前記ブレンドを重力送りで供給するステップを含む、請求項１５２に記載のプロセス。
【請求項１５４】
前記ブレンドが、前記ブレンドを生成するために少なくとも１種の滑沢剤を顆粒内ブレンドとブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、請求項１５２または１５３に記載のプロセス。
【請求項１５５】
前記顆粒内ブレンドが、前記顆粒内ブレンドを生成するためにプレブレンドを少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種のバインダーとブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、請求項１５４に記載のプロセス。
【請求項１５６】
前記プレブレンドが、前記プレブレンドを生成するためにバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の水不溶性充填剤および少なくとも１種の水溶性希釈剤とブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、請求項１５５に記載のプロセス。
【請求項１５７】
請求項１５０に記載のプロセスによって調製された、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
【請求項１５８】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
プレブレンドを生成するために少なくとも１種の水不溶性充填剤および少なくとも１種の水溶性希釈剤の中でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の分散物を調製するステップ；
ブレンドを生成するために前記プレブレンドを１種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ；
顆粒状ブレンドを生成するために前記ブレンドを造粒するステップ；
必要に応じて、滑沢化ブレンドを生成するために前記顆粒状ブレンドを１種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ；および
前記滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含む、プロセス。
【請求項１５９】
請求項１５８に記載のプロセスによって調製された、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
【請求項１６０】
請求項７４から１１８のいずれか一項に記載の固体組成物、または請求項１１９から１２８のいずれか一項に記載の固体医薬組成物の単位剤形、あるいは請求項１３０から１４１、１４７、１４９、１５７もしくは１５９のいずれか一項に記載の単位剤形を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む方法。
【請求項１６１】
前記固体組成物の前記単位剤形が、神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ−ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が運動過剰障害である、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記運動過剰障害が遅発性ジスキネジアである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記運動過剰障害がトゥレット症候群である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
運動過剰障害がハンチントン病である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６７】
運動過剰障害がチックである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６８】
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６９】
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１７０】
前記患者が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有すると決定されている、請求項１６０から１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、請求項１６０から１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記患者が、ＣＯＭＴハプロ不全を有すると決定されている、請求項１６０から１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記患者がＣＯＭＴハプロ不全を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、請求項１６０から１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
投与指示との組合せで、請求項１３０から１４１、１４７、１４９、１５７または１５９のいずれか一項に記載の複数の経口単位剤形を含むキット。
【請求項１７５】
神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者の神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法における使用のための、請求項１３０から１４１、１４７、１４９、１５７または１５９のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１７６】
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ−ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である、請求項１７５に記載の単位剤形。
【請求項１７７】
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が運動過剰障害である、請求項１７６に記載の単位剤形。
【請求項１７８】
前記運動過剰障害が遅発性ジスキネジアである、請求項１７７に記載の単位剤形。
【請求項１７９】
前記運動過剰障害がトゥレット症候群である、請求項１７７に記載の単位剤形。
【請求項１８０】
運動過剰障害がハンチントン病である、請求項１７７に記載の単位剤形。
【請求項１８１】
運動過剰障害がチックである、請求項１７７に記載の単位剤形。
【請求項１８２】
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項１７７に記載の単位剤形。
【請求項１８３】
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である、請求項１７７に記載の単位剤形。
【請求項１８４】
前記患者が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有すると決定されている、請求項１７５から１８３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１８５】
前記患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、請求項１７５から１８３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１８６】
前記患者が、ＣＯＭＴハプロ不全を有すると決定されている、請求項１７５から１８３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１８７】
前記患者がＣＯＭＴハプロ不全を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、請求項１７５から１８３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル（本明細書において「バルベナジン」と称される）および薬学的に許容される塩の新規な医薬組成物、ならびにそれらに関連する組成物、方法およびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン作動性システムの調節不全は、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害（神経学的および精神医学的な疾患および障害が挙げられる）に不可欠である。これらの神経学的および精神医学的な疾患および障害としては、運動過剰障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ならびに統合失調症および気分障害のような状態が挙げられる。トランスポータータンパク質である、小胞モノアミントランスポーター−２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドーパミン放出において重要な役割を果たし、貯蔵および放出のために、細胞質からシナプス小胞へのモノアミン取り込みを調節する。
【０００３】
この分野において遂げられた進歩にも関わらず、本明細書に記載されている神経学的および精神医学的な疾患および障害ならびに他の関連の疾患または状態の処置に有用な新たな治療製品はいまだに必要とされている。１つのこうした有望な薬剤はバルベナジンである。バルベナジンの遊離塩基形態は、以下の化学構造を有する：
【化１】
2020534305.tif 000003
【０００４】
多くの様々な因子が、塩の形成のための対イオンの選択において考慮される。４−トルエンスルホン酸塩のみが、それをバルベナジンの開発可能な形態にした特性の組合せを有していた。バルベナジン：４−トルエンスルホン酸塩（１：２）（本明細書において「バルベナジンジトシル酸塩」と称される）の製剤は、バルベナジンジトシル酸塩（Ｉｎｇｒｅｚｚａ（登録商標））用のＦＤＡ承認済み医薬品表示において以前に報告されている。それは、遊離塩基として測定される場合、４０ｍｇ単位投与量のためのサイズ１硬ゼラチンカプセルの形態で製造されている。
【０００５】
用量の増加に伴い、バルベナジンの塩形態の２つの４−トルエンスルホン酸対イオンの高分子量は、許容される粉末流動特性を有する製剤を開発するための特有の課題を生み出している。先行技術は、特にカプセル形成に関して、好ましい高負荷薬物レベルの固体投薬に適した形態のバルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩を提供していない。公知の製剤および手順に従った、約３０％を超えるバルベナジンジトシル酸塩を含有する治療的に許容されるカプセルは製造可能ではなかった。単回投与単位は、高用量のバルベナジンを必要とする患者に使用できない。
【０００６】
多くの患者が、錠剤およびカプセルの嚥下困難を経験する。この問題は、様々な有害事象および処置レジメンに対する患者のノンコンプライアンスをもたらすことがある。錠剤およびカプセルの嚥下困難に関する成人の調査は、この問題が、４０パーセントものアメリカ人に影響している可能性があることを示唆している。（Ｈａｒｒｉｓ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｃ．  ｆｏｒ  Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ，  ２００３，  Ｐｉｌｌ−Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ：  Ａ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔｓ．  １−３９．）錠剤およびカプセルの嚥下が困難であると感じる個体は、嚥下が困難である主な理由としてサイズを頻繁に挙げる。（Ｆｉｅｌｄｓ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｉｌｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈａｔ  Ｃａｕｓｅ  Ｄｙｓｐｈａｇｉａ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，  Ｃｕｒｒ．  Ｔｈｅｒ．  Ｒｅｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．，  ２０１５，  ７７：７９−８２．）
【０００７】
より大きい錠剤およびカプセルは、咽頭および食道を通る薬物製品の通過に影響することも示された。より大きい錠剤およびカプセルは、長い食道通過時間を有することが示されており、特定の薬物製品を嚥下する患者の能力に直接影響し得る。これは、食道内での製品の崩壊をもたらす可能性があり、かつ／または食道に傷害を起こす可能性がある。米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、「サイズは、単一の製品リスク／利益プロファイルの一部として考慮されるべきであること」を示している。（ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｓｉｚｅ，  Ｓｈａｐｅ，  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｔ  ５，  １−７，  Ｊｕｎｅ  ２０１５．）ＦＤＡは、「錠剤またはカプセルの最大寸法は２２ｍｍを超えるべきではないこと、およびカプセルは標準００サイズを超えるべきではないこと」をさらに推奨している。（同上）
【０００８】
運動過剰障害、統合失調症および気分障害などの神経学的および精神医学的な疾患および障害を有する患者を含めて、それを必要とする患者へのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の経口投与のための改善された技法および製品に対し、いまだに大きなニーズがある。本開示は、以下の開示を参照して明らかな通り、これらのおよび他のニーズを満たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｒｒｉｓ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｃ．  ｆｏｒ  Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ，  ２００３，  Ｐｉｌｌ−Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ：  Ａ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔｓ．  １−３９．
【非特許文献２】Ｆｉｅｌｄｓ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｉｌｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈａｔ  Ｃａｕｓｅ  Ｄｙｓｐｈａｇｉａ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，  Ｃｕｒｒ．  Ｔｈｅｒ．  Ｒｅｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．，  ２０１５，  ７７：７９−８２．
【非特許文献３】ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｓｉｚｅ，  Ｓｈａｐｅ，  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｔ  ５，  １−７，  Ｊｕｎｅ  ２０１５．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般に、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の新規な固体薬物形態、ならびにそれらの経口投与のための組成物、方法および／またはキットを提供する。
【００１１】
バルベナジンは、以下により詳細に記載されている通りの遅発性ジスキネジアおよび他の状態を含めて、運動過剰障害の処置において特定の有用性を有する。本明細書において提供されているバルベナジンの固体薬物形態は高負荷容量を提供し、したがって、経口投薬に適した形態のバルベナジンの製剤を可能にする。一部の実施形態では、固体薬物形態は固体医薬組成物である。一部の実施形態では、固体薬物形態は単位剤形である。一部の実施形態では、固体薬物形態は固体組成物である。
【００１２】
一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムの固体医薬組成物が提供される。一実施形態では、薬学的に許容される塩はバルベナジンジトシル酸塩である。
【００１３】
別の実施形態では、サイズ１またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも８０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の単位剤形が提供される。
【００１４】
別の実施形態では、サイズ２またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の単位剤形が提供される。一実施形態では、単位剤形は、遊離塩基として測定される場合の少なくとも４０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する。
【００１５】
一実施形態では、サイズ０またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも１２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の単位剤形が提供される。
【００１６】
別の実施形態では、少なくとも３５％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩を含む医薬組成物の単位剤形が提供される。
【００１７】
一実施形態では、約４０％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩、約２５％のｗ／ｗ％を有するケイ化微結晶性セルロース、約２０％のｗ／ｗ％を有するイソマルト、約５％のｗ／ｗ％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、約７．５％のｗ／ｗ％を有する部分アルファ化トウモロコシデンプン、および約２．５％のｗ／ｗ％を有するステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の単位剤形が提供される。
【００１８】
一実施形態では、単位剤形バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩を、それを必要とする被験体に経口投与する方法が提供される。
【００１９】
一実施形態では、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の治療有効量の固体薬物形態を患者に投与することによって、それを必要とする患者における運動過剰障害を処置するための方法が提供される。
【００２０】
一実施形態では、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の治療有効量の固体医薬組成物を患者に投与することによって、それを必要とする患者における運動過剰障害を処置するための方法が提供される。
【００２１】
一実施形態では、投与指示との組合せで、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の固体医薬組成物の複数の経口単位剤形を含むキットが提供される。
【００２２】
一実施形態では、投与指示との組合せで、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の固体組成物の複数の経口単位剤形を含むキットが提供される。
【００２３】
一実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩の単位剤形を生成するための方法が提供される。
【００２４】
一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムの組成物が提供される。
【００２５】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのかさ密度を有する、固体組成物である。
【００２６】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬのタップ密度を有する、固体組成物である。
【００２７】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、１００μｍ未満のｄ（０．９）粒子サイズ分布を有する、固体組成物である。
【００２８】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の相対標準偏差で有する、固体組成物である。
【００２９】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の標準偏差で有する、固体組成物。
【００３０】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を生成するために本明細書に記載されている固体組成物をカプセル化するステップ
を含む、プロセスである。
【００３１】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む固体組成物を生成するために滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含み、滑沢化ブレンドが、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および少なくとも１種の滑沢剤を含む、プロセスである。
【００３２】
その上提供されているのは、それを必要とする患者の神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法における使用のための単位剤形である。
【００３３】
その上提供されているのは、
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩；
少なくとも１種の水不溶性充填剤；
少なくとも１種の水溶性希釈剤；
少なくとも１種のバインダー；
少なくとも１種の崩壊剤；および
少なくとも１種の滑沢剤
を含む固体医薬組成物である。
【００３４】
その上提供されているのは、
約４０％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩；
約２５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水不溶性充填剤；
約２０％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水溶性希釈剤；
約５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種のバインダー；
約７．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の崩壊剤；および
約２．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の滑沢剤
を含む医薬組成物の単位剤形である。
【００３５】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかである。この目的上、ある特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載する種々の参考文献が、本明細書で示され、各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１−１】図１は、高薬物負荷バルベナジンカプセルの生成のためのプロセスフロー図を示す。
【図１−２】図１は、高薬物負荷バルベナジンカプセルの生成のためのプロセスフロー図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下の記載では、様々な実施形態を十分に理解できるようにするために、ある特定の具体的な詳細が説明されている。しかし、本発明はこれらの詳細なしに実施することができることを当業者なら理解するであろう。他の例では、実施形態の記載が不必要に分かりにくくなるのを避けるため、周知の構造は詳細に示されても記載されてもいない。文脈が特に要求していない限り、本明細書および以下の特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語およびその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放的、包括的な意味で解釈されるべきであり、即ち、「〜に限定されないが、〜を含む」と解釈されるべきである。さらに、本明細書において提供されている見出しは、単に便宜のためであり、特許請求されている発明の範疇または意味であると解釈しないものとする。
【００３８】
本明細書全体を通じて、「１つの実施形態」または「一実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通じて種々の場所での句「１つの実施形態において」または「一実施形態において」の出現は、必ずしも全て同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたはそれより多くの実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。また、用語「または」は、文脈が他に明確に指示していない限り、一般的に、その意味に「および／または」を含んで用いられることに留意されたい。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「約」は、記載されている値の±２０％を意味し、記載されている値の±１０％、±５％、±２％および±１％の値をさらに具体的に含む。
【００４０】
運動過剰障害は、望まれていないかつ制御不能な、または不十分にしか制御可能でない、不随意運動によって特徴づけられる神経学的障害のカテゴリーを表す。これらの障害の現象学は、極めて変化しやすく、舞踏病、振戦、ジストニア、ミオクローヌス、チック、他のジスキネジア、痙攣および震えを含む。運動過剰障害としては、運動失調、舞踏病、ジストニア、片側顔面痙攣、ハンチントン病、ハンチントン病と関連する舞踏病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、遅発性ジスキネジア、チック、トゥレット症候群、および振戦が挙げられる。
【００４１】
気分障害は、根底にある問題が、個人の持続性の感情状態（彼らの気分）に主に影響する精神的な障害のカテゴリーを表す。気分障害としては、以下が挙げられる：大うつ病性障害（大うつ病ともいわれる）、双極性障害、持続性抑鬱障害（長く持続する軽度のうつ病）、気分循環症（双極性障害の軽症型）、緊張病性うつ病、産後うつ病、躁病、および季節性情動障害（ＳＡＤ）。気分障害としては、物質誘導性気分障害および医学的な状態（例えば、甲状腺機能低下症またはパーキンソン病）に起因する気分障害が挙げられる。
【００４２】
双極性障害（双極性情動障害または躁うつ病としても公知）は、気分高揚期および抑鬱期によって特徴づけられる精神的な障害である。気分高揚期は、重篤度または精神病が存在するか否かに依存して、躁病または軽躁病として公知である。躁病の症状または躁エピソードとしては、長期間の「ハイ」な感覚または過度の幸福なもしくは外向的な気分、極度の易怒性、非常に早口で話す、レーシング思考（ｒａｃｉｎｇ  ｔｈｏｕｇｈｔｓ）、一つの考えから別の考えへと飛躍する、気が散りやすい、活動の増大、過度に落ち着きがない、ほとんど睡眠をとらない、自身の能力に非現実的な確信を持つ、衝動的行為、および愉快なハイリスクの行動にとらわれる、が挙げられる。うつ病の症状または抑鬱エピソードとしては、過度に長期間の悲哀感または絶望感、活動における関心の喪失、疲労感、集中力または記憶に伴う問題、決断が困難になる、落ち着きがないまたは怒り易い、食習慣または睡眠習慣の変化、および希死念慮が挙げられる。双極性障害を有する患者は、自殺および自傷の高いリスクを有する。双極性障害の原因は完全には理解されていないが、遺伝的要因および環境的要因の両方が、役割を果たすと考えられている。環境的要因としては、長期のストレスおよび児童虐待歴が挙げられる。
【００４３】
双極性障害の躁局面、精神病的局面または抑鬱的局面の処置のための薬物療法としては、一般に、心理療法との組み合わせでの、気分安定剤、非定型抗精神病剤、または抗うつ剤が挙げられる。睡眠薬はまた、睡眠障害を助けるために使用され得る。薬物療法および心理療法が効かない重篤な症例に関しては、電気痙攣療法が使用され得る。双極性障害は通常、生涯続く病気であり、処置しないまま放置すると悪化し得る。長期の継続的な処置は、症状をコントロールするために必要とされ、適切に処置したとしても、気分の変化はなお起こり得る。患者は、症状をコントロールする助けになるものを見出す前に、いくつかの異なる薬物療法を試すことが必要となることは頻繁にある。これらの薬物療法、特に、抗精神病剤と関連する不愉快な潜在的に重篤な副作用を考慮すれば、気分障害における躁病およびそれらの関連症状を処置するために新たな治療剤を開発する必要性がある。
【００４４】
統合失調症は、成人集団のうちのおよそ１％に影響し、セルフケアおよび身体の健康に対する障害の影響を通じて、および自殺を通じて平均余命を平均２０〜２５年短縮する。現時点では、統合失調症の根底にある原因論的機序は十分に理解されていない。統合失調症は、精神病の特徴的な症状、分裂およびいわゆる「陰性」症状（感情表現の範囲の低減、発話の低減および意志／動機づけの欠如を示す）；病気の期間；機能障害；ならびに自閉症および双極性障害のような他の障害の除外に基づいて臨床診断される。臨床医には、精神病患者が統合失調症を有するのかを同定するのに、臨床的洞察およびＤＳＭ−ＩＶまたはＩＣＤ−１０診断マニュアルに精通していることが要求される［例えば、Ｃｏｒｖｉｎ，  ＢＭＣ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１；  ９：  ７７を参照のこと］。
【００４５】
統合失調感情障害は、統合失調症の症状（例えば、幻覚および妄想）および気分障害の症状（例えば、躁病およびうつ病）によって主に特徴づけられる精神衛生面の状態である。診断は困難であり得る。なぜなら統合失調症および気分障害の両方の症状が存在し、多くの人々は、統合失調症または気分障害と誤って診断されるからである。統合失調感情障害の処置は、薬物療法、代表的には、抗精神病剤および抗うつ剤、ならびに心理療法を含む。
【００４６】
抗精神病薬治療は、統合失調症の処置の柱である。これらの抗精神病薬（神経弛緩薬としても公知）は一般に、統合失調症の「陽性」症状（すなわち、精神病、思考障害、および解体した行動）の低減を引き起こす。抗精神病剤は一般に、認知および疾患の「陰性」症状（これは、動機づけおよび感情の欠如、社会的離脱、日常活動における関心の欠如、および行動を計画または実行する能力の低減を含む）に対する影響は相対的に小さい。
【００４７】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、強迫的な思考によって引き起こされる苦痛を緩和することに集中する常同的な行動（強迫行為）をもたらす、再発性および持続性の不安を誘発する思考（強迫観念）によって特徴づけられる不安障害である。患者は、強迫観念および強迫行為が不合理であると認識していてもそうでなくてもよく、これらの思考および行動は、時間浪費的であり、機能を損なう可能性がある。
【００４８】
ＯＣＤは一般に、心理療法、薬物療法またはその両方で処置される。認知行動療法（ＣＢＴ）は、ある個人に、彼または彼女が強迫的な思考を有することも強迫的に活動することもなく、不安または恐怖をより小さく感じるように助ける異なる考え方、行動の仕方、および状況への反応の仕方を教示する（認知の再構築および暴露反応妨害法）。しかし、ＣＢＴは、不安に対処する健康的な方法を学習するために努力および実践を要する。薬物療法はまた、ＯＣＤを処置するために処方され得る。最も一般的に処方される薬物療法は、抗不安薬および抗うつ剤である。抗不安薬は、直ぐに効き始めるが、長期間摂取されるべきではない。抗うつ剤は、効き始めるのに１０〜１２週間かかり得、副作用（例えば、頭痛、悪心、睡眠障害、および性欲減退）を引き起こし得る。非定型抗精神病剤もまた、処方され得る。ＯＣＤ患者がＯＣＤ症状をコントロールするものを見出す前に、いくつかの薬物療法を試さなくてはならないことは、珍しいことではない。
【００４９】
しかし、ＯＣＤが適切に診断されかつ処置されている場合ですら、多くのＯＣＤ患者は、「難治性（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」または「処置抵抗性（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）」であり、標準治療に十分に応答しない。ＯＣＤ患者のうちの推定１０％〜４０％が、処置抵抗性である（Ｂｙｓｔｒｉｔｓｋｙ，  Ｍｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １１：８０５−８１４）。難治性は一般に、多数の十分かつ適切な処置の試行にも拘わらず、十分な改善を欠いていることを意味する。気分障害に関しては、それは、２以上の十分な抗うつ剤試行にも関わらず臨床的に寛解もしくは応答しない（症状の５０％低減）、またはいくつかの神経伝達物質クラスにわたる十分な薬物療法試行にも拘わらず臨床的に応答しないことによって定義され得る。Ｐａｌｌａｎｔｉ  ａｎｄ  Ｑｕｅｒｃｉｏｌｉ（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３０：４００−４１２）は、強迫性障害処置応答を、完全回復（または寛解）から、完全または部分的な応答から非応答（または完全に無反応）までの範囲にわたるスペクトラムに沿っていくつかのステージにカテゴリー分けすることを提唱した。どちらの定義を使用しても、不安障害において難治性を有する患者は、いくつかの適切な処置曝露にも拘わらず、最小限の機能回復を経験する。ＯＣＤにおける難治性に寄与する要因としては、疾患の重篤度、医療上の併存疾患、精神医学的な併存疾患、処置非遵守、文化的要因、小児期のストレッサー、長期間持続するストレッサー、ライフステージ、および臨床医／医療制度の制限が挙げられるが、これらに限定されない（Ｋｈａｌｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２０１１，  １０：４５−５２）。侵襲的治療（電気痙攣療法、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激法、および外科手術的方法のような不可逆的なものが挙げられる）は、もっとも強い難治性を有する患者のために残しておかれる。より有効な処置は、したがって、処置抵抗性ＯＣＤと関連する症状を処置するために必要とされる。
【００５０】
レッシュ−ナイハン症候群は、神経機能障害、認知および行動障害、ならびに尿酸過剰生成によって特徴づけられ、その有病率は、１：３８０，０００である。この症候群を有する患者は、認知障害、運動障害、および自傷行動に苦しむ。レッシュ−ナイハン症候群の最も一般的に現れる特徴は、生後一年間の発達遅滞である；筋緊張低下および運動技能の遅れが、３〜６ヶ月齢までに通常は明らかになる。レッシュ−ナイハン症候群を有する小児は、代表的には、座る、ハイハイする、および歩くことができず、最終的には、車椅子に制限される。症状を効果的に管理したとしても、ほとんどの罹患個体は、１０歳代または２０歳代までしか生存しない。
【００５１】
レッシュ−ナイハン症候群は、Ｘ連鎖劣性パターンで遺伝し、ホスホリボシルピロホスフェートの存在下で、ヒポキサンチンからイノシンモノホスフェート（イノシン酸、ＩＭＰ）への変換およびグアニンからグアニンモノホスフェート（グアニル酸、ＧＭＰ）への変換を触媒する酵素ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）の欠損によって引き起こされる。高尿酸血症を処置し、それによって、腎結石症、尿酸塩腎症、痛風性関節炎、および痛風結節のリスクを低減するために、尿酸の過剰産生は、アロプリノール（これは、キサンチンオキシダーゼによって触媒される、ヒポキサンチンおよびキサンチンからの尿酸への代謝を遮断する）でコントロールされる。
【００５２】
アルツハイマー病における激越は、アルツハイマー病と関連するいくつかの行動症状のクラスターを意味する。激越は、疾患が進行するにつれて発生し、認知の喪失に加えて起こる。症状のクラスターとしては、不安、うつ、易怒性、および運動静止不能（ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）（例えば、歩き回る、徘徊する、絶えず動く）が挙げられる。起こり得る他の症状としては、睡眠障害、妄想、幻覚、強迫行動、攻撃性、および全般的な感情的苦痛が挙げられる。激越は、アルツハイマー病を有する全個体の半数程度において起こり得る。激越は、不十分なクオリティー・オブ・ライフを有する患者と関連し、家族関係および専門的な介護者を悪化させ、最終的には、居住型ケア施設への入所がもたらされる。
【００５３】
脆弱Ｘ症候群（マーティン−ベル症候群ともいわれる）は、学習障害および認知機能障害を含む、ある範囲の発達上の問題を引き起こす遺伝的状態である。通常は、この障害によって、女性よりも男性が深刻な影響を受ける。脆弱Ｘ症候群は、Ｘ連鎖優性パターンで遺伝する。脆弱Ｘ症候群は、男性ではおよそ４，０００人に１人、女性では８，０００人に１人に起こる。この症候群は、ＦＭＲ１遺伝子の５’非翻訳領域におけるＣＧＧ反復拡大からの転写サイレンシングに概して起因する脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）の喪失によって引き起こされる（例えば、Ｖｅｒｋｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  ６５：９０５−１４  （１９９１）を参照のこと）。
【００５４】
罹患個体は通常、２歳齢まで発話および言語の発達が遅れる。脆弱Ｘ症候群を有するほとんどの男性は、軽度から中程度の知的障害がある一方で、罹患女性の約１／３に知的障害がある。脆弱Ｘ症候群を有する小児はまた、行動的な問題を示し得る（不安、注意欠陥、不安、および多動性行動（例えば、そわそわするまたは衝動的行動）が挙げられる）。脆弱Ｘ症候群を有しかつ注意欠陥を有する小児は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）と診断され得、これは、注意力を維持する能力が損なわれていることおよび特定の課題に集中することが困難であることを含む。脆弱Ｘ症候群を有する個体のうちの約１／３が、コミュニケーションおよび社会的相互作用に影響する自閉症スペクトラム障害の特徴、例えば、不安および反復性の常同的行動（すなわち、常同症）を有する。この症候群を有する男性のうちの約１５％および女性のうちの約５％に発作が起こる。
【００５５】
脆弱Ｘ症候群を有する患者におけるＣＧＧ反復拡大は、２００回より多く起こる。その反復拡大がより少ない程度に起こる場合（すなわち、約５０〜２００回の間）、ＦＭＲ１遺伝子順列変異（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）が起こり、ある程度はＦＭＲＰが産生される。ＦＭＲ１遺伝子順列変異は、脆弱Ｘ関連振戦−運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）といわれる別の遺伝的状態をもたらし得る。ＦＸＴＡＳは、動作困難および認知の問題によって特徴づけられる。ＦＸＴＡＳは、遅発性の障害であり、通常は、５０歳齢を過ぎて発生する；症状は年齢とともに悪化する。この状態はまた、女性よりも男性に、高頻度でかつ深刻な影響し、３０００人に約１人の男性が罹患する。
【００５６】
ＦＸＴＡＳの特性としては、協調およびバランスに伴う問題（運動失調）、および罹患個体が随意運動をしようとしている（例えば、ある物体に手を伸ばす）場合に、四肢が震えるまたは揺れる意図振戦が挙げられる。最も多くの場合、意図振戦が最初に発生し、数年後に、運動失調が続いて発生する。ＦＸＴＡＳを有する個体が全て両方の特徴を有するわけではない。多くの罹患個体は、他の運動の問題（例えば、パーキンソニズム）を発生させ、当該問題としては、動かないときの振戦（安静時振戦）、固縮、および異常に遅い運動（運動緩慢）が挙げられる。さらに、罹患個体は、下肢において、感覚の低減、麻痺またはヒリヒリ感、疼痛、または筋力低下を有し得る。ＦＸＴＡＳを有するいくらかの人々は、自律神経系に伴う問題を経験し、膀胱または腸をコントロールすることができなくなる。
【００５７】
ＦＭＲ１遺伝子において前変異（ｐｒｅ−ｍｕｔａｔｉｏｎ）を有する女性は、原発性卵巣機能不全（脆弱Ｘ関連原発性卵巣機能不全）のリスクがより高く、脆弱Ｘ症候群を有する小児を生むことのリスクがより高い。脆弱Ｘ関連原発性卵巣機能不全は、不妊および早期閉経の原因である。
【００５８】
脆弱Ｘ症候群またはＦＸＴＡＳの神経行動学的な局面を管理するための一様に効果的な介入は存在しない。したがって、これらの遺伝性疾患と関連する状態を管理するために、より効果的な処置が必要とされる。
【００５９】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会性障害；コミュニケーション困難；ならびに限定的、常同的、および型にはまった行動パターン（常同症）によって特徴づけられる、ある範囲の複雑な神経発達障害である。自閉症性障害（ときおり、自閉症（ａｕｔｉｓｍ）または古典的ＡＳＤともいわれる）は、ＡＳＤの最も重篤な形態である。他の状態としては、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、広汎性発達障害（これは、別段特定されていない（通常は、ＰＤＤ−ＮＯＳといわれる））として公知のより軽度の形態が挙げられる。ＡＳＤは、特徴および重篤度において顕著に多様であるが、全ての人種グループおよび社会経済グループに存在し、あらゆる年齢グループに影響する。現在のデータに基づいて、専門家は、８歳齢の７０名の小児のうちの約１名はＡＳＤを有すると推測する。ＡＳＤを有する可能性は、男性が女性より４〜５倍高い。ＡＳＤの顕著な特徴は、社会的相互作用の障害である。ＡＳＤを有する多くの小児は、常同的動き（例えば、揺するおよび回す）にこだわるか、または自虐行動（例えば、噛むまたは頭を激しく揺り動かす）を示す。
【００６０】
うつ病は、その性質および起源が何であろうと、精神的な病気の一般的な特徴である。任意の重篤な精神医学的障害の病歴を有する個人は、大うつ病を発生させる可能性が、過去に大うつ病それ自体を有したことがある個体とほぼ同程度に高い。米国集団のうちの約２０％は、所定の月に少なくとも１回のうつ症状を報告し、１２％は、１年に２回またはそれより多く報告する。気分障害は、その根底にある問題が、個人の持続性の感情状態（彼らの気分）に主に影響する精神的な障害のカテゴリーを表す。双極性障害は、それほど一般的ではなく、一般的な集団において１％という割合で起こるが、一部は、診断でしばしば見落とされていると考えられる。なぜなら躁病の高揚感は、非常に稀にしか病気として報告されないからである。双極性障害は、重篤な躁病およびうつ病の１つまたはそれより多くのエピソードを含む病気である。ときおり、個人は、躁病の症状を経験するに過ぎないこともある。個人は、悲しみの感覚を経験するに過ぎない場合、これがうつ病と考える。双極性障害のエピソードの間に、個人の気分は、過度に「ハイ」および／または怒り易いから、悲しいおよび絶望感まで揺れ動き得、その間には通常の気分の期間があり得る。
【００６１】
大うつ病性障害は、最も一般的な精神的な病気のうちの１つである。うつ病は、人々に日常の生活から喜びを失わせ、他の医学的状態を悪化させ得、自殺をもたらすほど十分に重篤ですらあり得る。うつ病は、どんな人にも、どの年齢にも、そしてどんな民族または人種グループの人々にも起こり得る。うつ病は通常、薬物療法、心理療法、またはその２つの組み合わせで処置される。大うつ病性障害のための薬物療法は、多数の薬物クラス（三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼインヒビター、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、および非定型抗うつ剤が挙げられる）に属する。しかし、大部分の抗うつ剤は、効果の発現に少なくとも４〜６週間を要し、多くの抗うつ剤は、不快な副作用を有する。さらに、うつ病を有する患者のうちの２／３程度が、その最初の抗うつ剤での処置の失敗を経験しており、うつ病を有する患者のうちの最大で１／３は、処置のいくつかの試みには応答しない。これらの薬物療法と関連する不快で潜在的に重篤な副作用を考慮すれば、気分障害におけるうつ病およびそれらの関連症状を処置するために、新たな治療剤を開発する必要性がある。
【００６２】
レット症候群（ＲＴＴ）は、本来は、脳萎縮性高アンモニア血症（ｃｅｒｅｂｒｏａｔｒｏｐｈｉｃ  ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ）と呼ばれ、女性患者および男性患者の両方に影響する（女性患者が優勢である）、脳の灰白質の希な遺伝的出生後神経学的障害である。レット症候群は、認知、感覚、情動、運動、および自律機能を担う脳機能に問題を引き起こす。最も頻繁に生じる問題は、学習、発話、知覚上の感覚、気分、運動、呼吸、心機能、咀嚼、嚥下、および消化を含むものが挙げられる。それは、正常な初期の成長および発達、続いて、発達の遅れ、意図的な手の使用の喪失、特有の手の動き、脳および頭部の成長の遅れ、歩行に伴う問題、発作、ならびに知的障害によって特徴づけられる。特に、常同的な型にはまった手の動き（例えば、手を絞る（ｗｒｉｎｇｉｎｇ）、および／または反復して口に手を入れる）は、通常の症状である。失行−運動機能を行うことができない−はおそらく、レット症候群の最も重篤な障害となっている特徴であり、あらゆる身体運動（視線を合わせる、および発話が挙げられる）を妨げる。レット症候群を有する小児はしばしば、初期段階で自閉症様の行動を示す（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／ｒｅｔｔ／ｄｅｔａｉｌ＿ｒｅｔｔ．ｈｔｍ）。
【００６３】
レット症候群のほぼ全症例は、メチルＣｐＧ結合タンパク質２、またはＭＥＣＰ２遺伝子における変異によって引き起こされる。ＭＥＣＰ２遺伝子は、メチルシトシン結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）といわれるタンパク質の合成の指示を含み、このタンパク質は、脳の発達に必要とされ、遺伝子発現を増大させ得るか、または他の遺伝子に、いつスイッチをオフにして、それら自身の特有のタンパク質を産生することを停止させるかを伝え得るかのいずれかである多くの生化学的スイッチのうちの１つとして作用する。ＭＥＣＰ２遺伝子は、レット症候群を有する個体において適切に機能しないので、不十分な量または構造的に異常な形態の前記タンパク質が産生され、それによって、他の遺伝子が異常に発現させられ得る。しかし、ＭＥＣＰ２変異を有する全員がレット症候群を有するわけではない。レット症候群は遺伝的障害であるが、記録された症例のうちの１％未満が遺伝するか、またはある世代から次世代へと伝わる。大部分の症例は自然発生的であり、このことは、その変異が無作為に起こることを意味する。レット症候群は、１０，０００〜１５，０００名の女性が誕生するごとに１名に、そして世界中の全ての民族および人種グループにおいて罹患すると推測される。
【００６４】
有棘赤血球舞踏病（ＣｈＡｃ）は、身体の多くの部分の運動に影響する神経学的障害である。舞踏病とは、この障害を有する人々によってなされる不随意の痙動を意味する。この状態を有する人々はまた、異常な星型の赤血球を有する（有棘赤血球増加症）。この障害は、神経学的問題および異常な赤血球を含む神経有棘赤血球症といわれる状態の一群のうちの１つである。臨床上は、運動障害、精神医学的な発現および認知障害を含む進行性の神経学的症状を伴うハンチントン病様の表現型によって特徴づけられる。舞踏病はまた、ハンチントン病と関連し得、本明細書で提供される方法および組成物は、ハンチントン病を処置するために使用され得る。
【００６５】
有棘赤血球舞踏病の有病率および発生率は未知であるが、全世界でおよそ１，０００症例が存在すると推測される。発症は成人初期であり、最初の現れは、しばしば微妙な認知的なまたは精神医学的な症状である。前記疾患の経過中に、大部分の患者は、特徴的な表現型（舞踏病が挙げられる）を発症する。大部分の患者は、全身性の舞踏病およびある程度のパーキンソニズムを発症する。記憶および遂行機能の障害の頻度が高い。精神医学的な発現は一般的であり、統合失調症様の精神病または強迫性障害（ＯＣＤ）として現れ得る。有棘赤血球舞踏病は通常、１５〜３０年かけてゆっくりと進行するが、発作または自律神経系の関与によっておそらく引き起こされる突然死が起こり得る。
【００６６】
有棘赤血球舞踏病は、コレイン（ｃｈｏｒｅｉｎ）をコードするＶＰＳ１３Ａ遺伝子における様々な変異によって引き起こされる。明白な遺伝子型−表現型相関は観察されていない。この状態は常染色体劣性様式で遺伝し、これは、各細胞内の遺伝子の両方のコピーが変異を有することを意味する。常染色体劣性状態を有する個体の両親は各々、１コピーの変異遺伝子を持つが、典型的に状態の徴候および症状を示さない。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「２２ｑ１１．２欠失症候群（２２ｑ１１．２ＤＳ）は、口蓋心顔面症候群（「ＶＣＦＳ」）、ディジョージ症候群、ＣＡＴＣＨ  ２２としても公知であり、頻度は低いがディジョージシークエンス、微小欠失２２ｑ１１．２、モノソミー２２ｑ１１、円錐動脈幹異常顔貌症候群、セドラコバ症候群、シュプリンツェン症候群、高尾症候群またはケイラー（Ｃａｙｌｅｒ）心臓顔面症候群と称される。それは、バンドｑ１１．２にある２２番染色体上の遺伝子の欠失から生じる常染色体優性遺伝子状態である。ＶＣＦＳを有する個体のおよそ９０％は、ＶＣＦＳと特異的に関連する２つの遺伝子、ＣＯＭＴおよびＴＢＸ１の欠失と共に、３Ｍｂ欠失を有する。個体の約１０％のみがより小さい１．５Ｍｂ欠失を有し、これは、典型的には、ＴＢＸ１およびＣＯＭＴの欠失も含む。しかし、ＶＣＦＳに関連する全ての遺伝子が同定されたわけではない。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「ＣＯＭＴ」は、ドーパミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンを含めて、カテコール化合物を調節するための重要な酵素である。ＶＣＦＳを有する個体は、正常な被験体と比較して、ＣＯＭＴ  ｍＲＮＡがおよそ５０％少なく、ＣＯＭＴタンパク質発現および酵素活性がおよそ５０％低い。ＶＣＦＳの特徴的な行動的発現は、ＣＯＭＴハプロ不全の結果生じるドーパミン調節不全に関連し得る。しかし、それは、低活性のＣＯＭＴ対立遺伝子の存在によって複雑化して、ＶＣＦＳを有する患者においてさらなる調節不全をもたらすことがある。ＣＯＭＴは、一般的な機能的多型、Ｖａｌ１５８Ｍｅｔ（ｒｓ４６８０）を含有し、これは、酵素活性の変更につながる。Ｍｅｔ対立遺伝子の単一コピーを有するＶＣＦＳを有する個体は、著しく低いＣＯＭＴ活性を有する。ＣＯＭＴ  Ｖａｌ対立遺伝子を持つＶＣＦＳ成人と比較して、Ｍｅｔ対立遺伝子を持つ人は、精神病性障害、他の精神神経症候群のリスクが高い傾向があり、より重度の認知欠損を有する傾向がある。
【００６９】
したがって、本明細書に開示されている通りの様々な実施形態では、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の治療有効量の固体薬物形態を患者に投与することによって、それを必要とする被験体における運動過剰障害を処置するための方法が提供される。一実施形態では、運動過剰障害は、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ハンチントン病と関連する舞踏病またはチックである。他の実施形態では、運動過剰障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、片側顔面痙攣、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である。
【００７０】
他の実施形態では、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の治療有効量の固体薬物形態を患者に投与することによって、それを必要とする被験体における神経学的および／または精神医学的な疾患および障害を処置するための方法が提供される。一実施形態では、神経学的および／または精神医学的な疾患または障害は、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ−ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「被験体」は、ヒトを含めて、哺乳動物を意味する。「患者」という用語は、本開示内で「被験体」と同義で使用される。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、疾患もしくは状態を処置する、好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）もしくは防止する、または検出可能な治療的もしくは防止的効果を示す治療剤の量を指す。効果は、例えば、腫瘍サイズの低減によって検出される。効果は、例えば、化学マーカー、ステロイドレベルまたは抗原レベルによっても検出される。治療効果は、体温低下などの身体的症状の軽減も含む。被験体にとって正確な有効量は、被験体のサイズおよび健康、状態の性質および程度、投与のために選択された治療薬または治療薬の組合せ、ならびに当業者に公知である他の変数に依存する。所与の状況に対する有効量は、日常的な実験によって決定され、臨床医の判断内である。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「処置」は、障害の進行を遅らせるもしくは止める治療的適用、障害の発症を防止する予防的適用、および／または障害の反転を含む。反転させる方法を使用して、障害の進行が完全に止まるだけでなく、細胞挙動が、障害の非存在下で観察されるであろう正常な状態に向かってある程度変わるという点で、障害の反転は、障害を遅らせるまたは止める治療的適用とは異なる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「カプセルサイズ」または「カプセルサイズ番号」は、下の表１に示されている通り、承認済み米国薬物製品において使用されているカプセルサイズのための国際的に受け入れられている番号付け体系を指す。
【表１−１】
2020534305.tif 000004
【表１−２】
2020534305.tif 000005
【００７５】
本明細書で使用される場合、「ブレンド均一性」は、固体の均質性を指し、１つの試料または１つを超える試料の平均のいずれかを表し得る。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「含量均一性」は、製剤後の単位剤形、例えばカプセルの間でのバルベナジン含量の均質性を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「層別サンプリング」は、試料を得るために、ロット内もしくはバッチ内の様々な場所から、またはプロセスの様々な局面もしくは期間から計画的に単位を選択するプロセスを指す。一部の実施形態では、ブレンドおよび投与単位の層別サンプリングは、ブレンダー内または圧縮／充填操作全体にわたるいずれかの場所を特異的に標的化し、これは、不合格の含量均一性の結果を生じるリスクがより高い。
【００７８】
様々な実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムの固体医薬組成物が提供される。一実施形態では、薬学的に許容される塩はバルベナジンジトシル酸塩である。
【００７９】
様々な実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約２０〜１６０ｍｇの範囲のレベルで固体医薬組成物中に存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約２０ｍｇのレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約４０ｍｇのレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約６０ｍｇのレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約８０ｍｇのレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約１００ｍｇのレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約１２０ｍｇのレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約１４０ｍｇのレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約１６０ｍｇのレベルで存在する。
【００８０】
一実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩は、単位剤形の総重量の少なくとも３０重量％のレベルで固体医薬組成物の単位剤形中に存在する。一実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩は、単位剤形の総重量の少なくとも３５重量％のレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩は、単位剤形の総重量の少なくとも３８重量％のレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩は、単位剤形の総重量の少なくとも４０重量％のレベルで存在する。一実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩は、単位剤形の総重量の少なくとも４５重量％のレベルで存在する。
【００８１】
一実施形態では、経口投与に適した単位剤形中にある、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物が提供される。一実施形態では、単位剤形は、毎日１回投薬するために製剤化されている。別の実施形態では、単位剤形は、毎日２回、３回または４回投薬するために製剤化されている。
【００８２】
一実施形態では、単位剤形がカプセル形態中にある、本明細書に提示されている通りの、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物の単位剤形が提供される。一実施形態では、単位剤形は経口投薬製品である。一実施形態では、カプセルは、サイズ０であるかまたはそれよりも小さい。一実施形態では、カプセルは、サイズ１であるかまたはそれよりも小さい。一実施形態では、カプセルは、サイズ２であるかまたはそれよりも小さい。一実施形態では、カプセルは、サイズ３であるかまたはそれよりも小さい。
【００８３】
一実施形態では、本明細書に提示されている通りの、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物の単位剤形カプセルは、ＵＳＰパドル溶解法２装置内および０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で３０分で少なくとも８０％溶解する。
【００８４】
別の実施形態では、本明細書に提示されている通りのバルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の固体医薬組成物は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのかさ密度を有する。別の実施形態では、本明細書に提示されている通りのバルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の固体医薬組成物は、少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬのタップ密度を有する。別の実施形態では、固体医薬組成物中のバルベナジンジトシル酸塩は、１００μｍ未満のｄ（０．９）粒子サイズ分布を有する。
【００８５】
別の実施形態では、サイズ１またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも８０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の単位剤形が提供される。別の実施形態では、バルベナジン８０ｍｇ単位剤形は、サイズ２またはそれよりも小さいカプセルを有する。別の実施形態では、バルベナジン８０ｍｇ単位剤形は、サイズ３またはそれよりも小さいカプセルを有する。
【００８６】
別の実施形態では、サイズ２またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の単位剤形が提供される。別の実施形態では、バルベナジン２０ｍｇ単位剤形は、サイズ３またはそれよりも小さいカプセルを有する。
【００８７】
別の実施形態では、サイズ２またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも４０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の単位剤形が提供される。別の実施形態では、バルベナジン４０ｍｇ単位剤形は、サイズ３またはそれよりも小さいカプセルを有する。
【００８８】
一実施形態では、サイズ０またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも１２０ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の単位剤形が提供される。別の実施形態では、バルベナジン１２０ｍｇ単位剤形は、サイズ１またはそれよりも小さいカプセルを有する。別の実施形態では、バルベナジン８０ｍｇ単位剤形は、サイズ２またはそれよりも小さいカプセルを有する。
【００８９】
別の実施形態では、少なくとも３５％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩を含む医薬組成物の単位剤形が提供される。別の実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩は、少なくとも３８％のｗ／ｗ％を有する。別の実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩は、少なくとも４０％のｗ／ｗ％を有する。別の実施形態では、単位剤形は、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００９０】
一実施形態では、約４０％のｗ／ｗ％を有するバルベナジンジトシル酸塩、約２５％のｗ／ｗ％を有するケイ化微結晶性セルロース、約２０％のｗ／ｗ％を有するイソマルト、約５％のｗ／ｗ％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、約７．５％のｗ／ｗ％を有する部分アルファ化トウモロコシデンプン、および約２．５％のｗ／ｗ％を有するステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の単位剤形が提供される。
【００９１】
その上提供されているのは、本明細書に記載されている固体組成物を含む単位剤形である。
【００９２】
一部の実施形態では、単位剤形は、約９９％から約１００％の間の平均層別含量均一性を、約３．５％未満の平均の標準偏差で有する。
【００９３】
一部の実施形態では、単位剤形は、約９９％から約１００％の間の平均層別含量均一性を、約３．５％未満の平均の標準誤差と共に有する。
【００９４】
一実施形態では、単位剤形バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩を、それを必要とする被験体に経口投与する方法が提供される。一部の実施形態では、被験体は、神経学的または精神医学的な疾患または障害を有する。一実施形態では、被験体は、運動過剰障害を有する。別の実施形態では、運動過剰障害は、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病またはチックである。
【００９５】
一部の実施形態では、運動過剰障害は遅発性ジスキネジアである。一部の実施形態では、運動過剰障害はトゥレット症候群である。一部の実施形態では、運動過剰障害はハンチントン病である。一部の実施形態では、運動過剰障害はチックである。
【００９６】
一部の実施形態では、運動過剰障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。一部の実施形態では、運動過剰障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である。
【００９７】
一部の実施形態では、患者は、２２ｑ１１．２欠失症候群を有すると決定されている。一部の実施形態では、患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が患者にある。一部の実施形態では、患者は、ＣＯＭＴハプロ不全を有すると決定されている。一部の実施形態では、患者がＣＯＭＴハプロ不全を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が患者にある。
【００９８】
一部の実施形態では、神経学的または精神医学的な疾患または障害は、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ−ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である。
【００９９】
一実施形態では、本明細書に提示されている通りの、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の治療有効量の固体薬物形態を患者に投与することによって、それを必要とする患者における運動過剰障害を処置するための方法が提供される。別の実施形態では、運動過剰障害は、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病またはチックである。
【０１００】
その上提供されているのは、それを必要とする患者の神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法における使用のための、本明細書に記載されている通りの単位剤形である。
【０１０１】
本明細書に開示されている方法の実施では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、第１の期間、続いて第２の期間患者に投与することができ、バルベナジンまたは薬学的に許容される塩は、第２の期間よりも低いレベルで第１の期間中に投与される。第１の期間は、例えば、数日、数週間または数カ月であり得る。一実施形態では、第１の期間は１週間である。経口単位剤形で毎日投与される場合、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約４０ｍｇのレベルで第１の単位剤形中に存在することができる。１週間などの期間に続いて、第２の１日経口単位剤形を次いで投与することができる。例えば、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約８０ｍｇのレベルで第２の単位剤形中に存在することができる。
【０１０２】
一実施形態では、投与指示との組合せで、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の固体医薬組成物の複数の経口単位剤形を含むキットが提供される。
【０１０３】
一実施形態では、投与指示との組合せで、バルベナジンまたはバルベナジンジトシル酸塩の固体組成物の複数の経口単位剤形を含むキットが提供される。
【０１０４】
一実施形態では、バルベナジンジトシル酸塩の単位剤形を生成するための方法が、図１に従って提供される。
【０１０５】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ）バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１種の水不溶性充填剤および少なくとも１種の水溶性希釈剤のブレンドを粉砕にかけるステップ；
ｂ）ステップａ）の生成物を少なくとも１種のバインダーおよび少なくとも１種の崩壊剤とブレンドするステップ；
ｃ）ステップｂ）の生成物のブレンド均一性を決定するステップ；および
ｄ）バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物を生成するために、ブレンド均一性が所定の基準を満たす場合にのみ、ステップｂ）の生成物を少なくとも１種の滑沢剤とブレンドするステップ
を含む、プロセスである。
【０１０６】
一部の実施形態では、プロセスは、ｅ）ステップｄ）の生成物の密度および／または粒子サイズ分布を決定するステップ；およびｆ）密度および／または粒子サイズ分布が所定の基準を満たす場合にのみ、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒を生成するためにステップｄ）の生成物を乾式造粒にかけるステップをさらに含む。
【０１０７】
一部の実施形態では、プロセスは、ｇ）ステップｆ）の生成物の密度および／または粒子サイズ分布を決定するステップ；およびｈ）密度および／または粒子サイズ分布が所定の基準を満たす場合にのみ、ステップｆ）の顆粒を少なくとも１種の滑沢剤とブレンドするステップをさらに含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、プロセスは、ｉ）ステップｈ）の生成物の密度および／またはブレンド均一性を決定するステップ；およびｊ）密度および／またはブレンド均一性が所定の基準を満たす場合にのみ、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を生成するためにステップｈ）の生成物をカプセル化するステップをさらに含む。
【０１０９】
一部の実施形態では、プロセスは、単位剤形の崩壊および／または含量均一性を決定するステップをさらに含む。
【０１１０】
崩壊、含量均一性、密度、粒子サイズ分布およびブレンド均一性を決定するための方法は、Ｕ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （”ＵＳＰ”）  ９０５  （Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ  （２０１６））；  ＵＳＰ  ７１１  （Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  （２０１１））；  ＵＳＰ  ６１６  （Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  （２０１５））；  ＵＳＰ  ４２９  （Ｌｉｇｈｔ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  （２０１６））；およびＵＳＰ  ７０１  （Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  （２０１６））に記載されている方法を含めて、当技術分野において公知であり、これらの各々はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を生成するために、本明細書に記載されている通りの固体組成物をカプセル化するステップを含む、プロセスである。
【０１１２】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む固体組成物を生成するために滑沢化ブレンドをカプセル化するステップを含み、滑沢化ブレンドが、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および少なくとも１種の滑沢剤を含む、プロセスである。
【０１１３】
一部の実施形態では、滑沢化ブレンドは、滑沢化ブレンドを生成するために少なくとも１種の滑沢剤をバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒とブレンドするステップを含むプロセスによって調製される。
【０１１４】
一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒は、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒を生成するためにブレンドを乾式造粒するステップを含むプロセスによって調製される。一部の実施形態では、ブレンドを乾式造粒するステップは、ローラー圧縮機を介してブレンドを重力送りで供給するステップを含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、ブレンドは、ブレンドを生成するために少なくとも１種の滑沢剤を顆粒内ブレンドとブレンドするステップを含むプロセスによって調製される。
【０１１６】
一部の実施形態では、顆粒内ブレンドは、顆粒内ブレンドを生成するためにプレブレンドを少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種のバインダーとブレンドするステップを含むプロセスによって調製される。
【０１１７】
一部の実施形態では、プレブレンドは、プレブレンドを生成するためにバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも１種の水不溶性充填剤および少なくとも１種の水溶性希釈剤とブレンドするステップを含むプロセスによって調製される。
【０１１８】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
プレブレンドを生成するために少なくとも１種の水不溶性充填剤および少なくとも１種の水溶性希釈剤の中でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の分散物を調製するステップ；
ブレンドを生成するためにプレブレンドを１種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ；
顆粒状ブレンドを生成するためにブレンドを造粒するステップ；
必要に応じて、滑沢化ブレンドを生成するために顆粒状ブレンドを１種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ；および
滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含む、プロセスである。
【０１１９】
その上提供されているのは、本明細書に記載されているプロセスのいずれかによって調製された、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形である。
【０１２０】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのかさ密度を有する、固体組成物である。
【０１２１】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬのタップ密度を有する、固体組成物である。
【０１２２】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、１００μｍ未満のｄ（０．９）粒子サイズ分布を有する、固体組成物である。
【０１２３】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の相対標準偏差で有する、固体組成物である。一部の実施形態では、固体組成物は、約９５％から約１０５％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の相対標準偏差で有する。
【０１２４】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の標準偏差で有する、固体組成物である。一部の実施形態では、固体組成物は、約９５％から約１０５％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の標準偏差で有する。
【０１２５】
一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約２０〜１６０ｍｇの範囲のレベルで存在する。一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約２０ｍｇのレベルで存在する。一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約４０ｍｇのレベルで存在する。一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約６０ｍｇのレベルで存在する。一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約８０ｍｇのレベルで存在する。一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約１２０ｍｇのレベルで存在する。一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として測定される場合、約１６０ｍｇのレベルで存在する。
【０１２６】
一部の実施形態では、固体組成物は、遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約３５％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、固体組成物は、遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約３８％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、固体組成物は、遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約４０％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、固体組成物は、遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約４５％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、固体組成物は、遊離塩基によって測定される場合、約４０％ｗ／ｗのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、バルベナジンの薬学的に許容される塩はトシル酸塩である。一部の実施形態では、バルベナジンの薬学的に許容される塩はバルベナジンジトシル酸塩である。
【０１２８】
一部の実施形態では、固体組成物は、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、顆粒は、乾式造粒によって調製される。一部の実施形態では、顆粒は、ローラー圧縮によって調製される。
【０１２９】
一部の実施形態では、固体組成物は、少なくとも１種の滑沢剤との、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤のブレンドを含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１種の滑沢剤である。一部の実施形態では、固体組成物は、少なくとも１種の滑沢剤を、約０．２５％から約５％ｗ／ｗの間の量で含む。一部の実施形態では、固体組成物は、少なくとも１種の滑沢剤を、約２．５％ｗ／ｗの量で含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、デンプンおよびヒュームドシリカ（二酸化ケイ素）から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１３１】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１種の崩壊剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、約２％から約９％の間など、約３％から約８％の間など、約４％から約８％の間など、約５％から約８％の間など、約６％から約８％の間など、約７％から約８％の間などの、約１％から約１０％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、約７．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、デンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、セルロースおよび酸性炭酸塩発泡系から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤はデンプンである。
【０１３２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１種のバインダーである。一部の実施形態では、少なくともバインダーは、約２から約５％の間など、約３％から約５％の間など、約４％から約５％の間などの、約０．５％から約５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、少なくともバインダーは、約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種のバインダーは、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、天然ガム（例えばアカシアガム）、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、スクロース、デンプンおよびゼラチンから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種のバインダーはヒプロメロースである。
【０１３３】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１種の水溶性希釈剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の水溶性希釈剤は、約２０％から約８０％の間など、約２０％から約６０％の間など、約２０％から約４０％の間などの、約２０％から約９５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の水溶性希釈剤は、約２０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の水溶性希釈剤は、ラクトース、マンニトール、イソマルト、スクロース、デキストロースおよびソルビトールから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の水溶性希釈剤はイソマルトである。
【０１３４】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１種の水不溶性充填剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の不溶性充填剤は、約２０％から約８０％の間など、約２０％から約６０％の間など、約２０％から約４０％の間（ｂｅｅｎ）などの、約２０％から約９５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の不溶性充填剤は、約２５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の水溶性充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物および炭酸カルシウムから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の水溶性充填剤は微結晶性セルロースである。
【０１３５】
一部の実施形態では、固体組成物は固体医薬組成物である。
【０１３６】
その上提供されているのは、本明細書に記載されている固体組成物を含む経口投薬製品である。
【０１３７】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのかさ密度を有する、固体組成物から調製された単位剤形である。
【０１３８】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬのタップ密度を有する、固体組成物から調製された単位剤形である。
【０１３９】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、１００μｍ未満のｄ（０．９）粒子サイズ分布を有する、固体組成物から調製された単位剤形である。
【０１４０】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の相対標準偏差で有する、固体組成物から調製された単位剤形である。
【０１４１】
その上提供されているのは、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約９０％から約１１０％の間のブレンド均一性を、約２％未満のブレンド均一性の標準偏差で有する、固体組成物から調製された単位剤形である。
【０１４２】
一実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムの組成物が提供される。別の実施形態では、組成物は、デアグロメレーション、顆粒流動（ｇｒａｎｕｌｅ  ｆｌｏｗ）、ブレンディング、均一性、圧縮、カプセル化特徴、乾式造粒パラメータおよび顆粒特徴を含めて、単位投与量製造に適切な特性を有する。
【０１４３】
顆粒および最終滑沢化ブレンドの物理的特徴は、かさ密度およびタップ密度、フローデックス（ｆｌｏｗｄｅｘ）ならびに粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を含む。一実施形態では、組成物は、最終滑沢化ブレンドのためのブレンド均一性、カプセル化充填重量均一性および溶解プロファイルならびに含量均一性を有する。投与単位の含量および均一性は、イソマルト希釈剤中およびケイ化微結晶性セルロース希釈剤中の薬物物質の十分なデアグロメレーションおよびその後の分散によって調製される。不適切な加工パラメータは、カプセル化に影響し得る顆粒流動および圧縮性の不良をもたらし得る。
【０１４４】
ブレンディングは、水分曝露を最小化する制御環境中で実施される。不十分なブレンディングは、投与単位の含量および均一性に影響し得る。疎水性のステアリン酸マグネシウムとの過剰なブレンディングは、溶解に影響し得る。
【０１４５】
本明細書に記載されている各々全てのプロセス、方法、組成物または使用は、必要に応じて、「経口剤形が、ヒプロメロース、イソマルト、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンおよびケイ化微結晶性セルロースとの組合せでバルベナジン遊離塩基８０ｍｇを含むカプセルではない」制約を含む。
【０１４６】
本明細書に記載されている各々全てのプロセス、方法、組成物または使用は、必要に応じて、「経口剤形が、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールおよびアルファ化デンプンとの組合せでバルベナジン遊離塩基４０ｍｇを含むカプセルではない」制約を含む。
【０１４７】
本明細書に記載されている各々全てのプロセス、方法、組成物または使用は、必要に応じて、「経口剤形が、マンニトール、部分アルファ化トウモロコシデンプン、ヒュームドシリカおよびステアリン酸マグネシウムとの組合せでバルベナジン遊離塩基８０ｍｇを含むカプセルではない」制約を含む。
【０１４８】
本明細書に記載されている各々全てのプロセス、方法、組成物または使用は、必要に応じて、「経口剤形が、マンニトール、部分アルファ化トウモロコシデンプン、ヒュームドシリカおよびステアリン酸マグネシウムとの組合せでバルベナジン遊離塩基４０ｍｇを含むカプセルではない」制約を含む。
【実施例】
【０１４９】
（実施例１）
バルベナジン８０ｍｇを含有するカプセルの調製
バルベナジン８０ｍｇ（遊離塩基として測定された）を含有するカプセルは、以下に説明されている手順に従って調製することができ、例示的な錠剤の構成が表２に挙げられている。低剪断（タンブル）ブレンディング、スクリーニング、ローラー圧縮およびカプセル化の単位操作を含む、バルベナジンカプセル、８０ｍｇのための製造プロセスのフロー図が図１に提示されている。
【表２】
2020534305.tif 000006
【０１５０】
バルベナジンジトシル酸塩、ケイ化微結晶性セルロース（ＵＳＰ）、イソマルト（ＵＳＮＦ）、部分アルファ化トウモロコシデンプン（ＵＳＮＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＮＦ）およびステアリン酸マグネシウム（ＵＳＮＦ）を表２中の量に従って秤量した。
ウォールペーパリング（ｗａｌｌｐａｐｅｒｉｎｇ）：
【０１５１】
８１３μｍまたは同等の円孔スクリーンを備えたスクリーニングミルを介してブレンディング用運搬箱にイソマルトを移送した。次いで、スクリーニングされたイソマルト構成成分をブレンドした。
【０１５２】
プレブレンディングおよびスクリーニング：
約８１３μｍまたは同等の円孔スクリーンを備えたスクリーニングミルを介して運搬箱内に以下の構成成分を移送した：
ａ．バルベナジンジトシル酸塩
ｂ．ケイ化微結晶性セルロース（「ＳＭＣＣ」）
【０１５３】
次いで、構成成分をブレンドした。
解塊：
【０１５４】
約８１３μｍまたは同等の円孔スクリーンを備えたバッファータンクを介してブレンドを真空移送した。
プレブレンディング２回目：
【０１５５】
スクリーニングされた構成成分を再びブレンドした。
顆粒内ブレンディング：
【０１５６】
次いで、約８１３μｍまたは同等の円孔スクリーンを備えたスクリーニングミルを介して運搬箱内に以下の構成成分を移送した：
ａ．部分アルファ化トウモロコシデンプン
ｂ．ヒドロキシプロピルメチルセルロース
【０１５７】
次いで、構成成分をブレンドした。イソマルトおよびＳＭＣＣ希釈剤中のバルベナジンジトシル酸塩の不十分なデアグロメレーションおよびその後の分散は、潜在的に、投与単位の含量および均一性に影響し得る。
滑沢剤ブレンディング：
【０１５８】
開いたブレンディング用運搬箱内にステアリン酸マグネシウムを手作業でスクリーニングした（約１ｍｍふるい）（予備滑沢化ブレンド収率限界９８％に基づいて必要な場合に調整される顆粒内量）。次いで、構成成分をブレンドした。このステップの所望の出力は、バルク密度およびタップ密度の増加ならびに粒子サイズ分布の改善を伴う流動性の改善である。
ローラー圧縮：
【０１５９】
次いで、０．８〜１．０ｍｍのミルスクリーンを有するローラー圧縮機を介してブレンドを重力送りで供給した。ブレンド特徴（ｂｌｅｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｃ）は、カプセル化中にどれほどよくブレンドを取り扱えるかについて考慮する重要な因子である。不適切な加工パラメータは、カプセル化に影響する顆粒流動および圧縮性の不良をもたらし得る。ＡＰＩおよび賦形剤の高い溶解度は溶解に影響しないはずである。全てのローラー圧縮ブレンドが、初期の顆粒内ブレンド特性と比べて改善を示した。これは、より良好なカプセル重量均一性を支持する。
最終滑沢剤ブレンディング：
【０１６０】
開いたブレンディング用運搬箱内にステアリン酸マグネシウムを手作業でスクリーニングした（約１ｍｍふるい）（予備滑沢化ブレンド収率限界９８％に基づいて必要な場合に調整されるべき量）。次いで、構成成分をブレンドした。このステップの所望の出力は、カプセル化用の均一な自由流動性の滑沢化最終ブレンドである。不十分なブレンディングは、投与単位の含量および均一性に影響し得る。疎水性のステアリン酸マグネシウムとの過剰なブレンディングは、溶解に影響し得る。ブレンディングは、水分曝露を最小化する制御環境中で実施される。
カプセル化：
【０１６１】
滑沢化ブレンドを自動カプセル化機に移送し、サイズ１カプセルにカプセル化した。不適切なカプセル化機器設定は、充填カプセルシェル外観に影響し得る。カプセル充填重量は、含量および用量均一性に影響し得る。カプセル充填プラグ圧縮が溶解および充填重量／含量均一性に影響することがある。
【０１６２】
カプセル化は、水分曝露を最小化する制御環境中で実施される。
【０１６３】
カプセル化製品の除塵および金属検知を実施し、製品の重量チェックを行った。
（実施例２）
先行技術の製剤を使用する８０ｍｇバルベナジンカプセルの調製
【０１６４】
８０ｍｇ用量製剤戦略は、公知の４０ｍｇカプセルの直接カプセル化製剤の使用を試みた。４０ｍｇ粉末ブレンドの２倍の量でサイズ０カプセルを充填する取組みを行い、表３に示す通り、８０ｍｇ強度カプセルを得た。
【表３】
2020534305.tif 000007
【０１６５】
バルベナジンジトシル酸塩、マンニトール（ＵＳＰ）、部分アルファ化トウモロコシデンプン（ＵＳＮＦ）、ヒュームドシリカ（ＵＳＮＦ）およびステアリン酸マグネシウム（ＵＳＮＦ）を表３中の量に従って秤量した。約０．８ｍｍまたは同等の円孔スクリーンを備えたスクリーニングミルを介してブレンディング用運搬箱にマンニトールの一部（１／４）を移送した。次いで、スクリーニングされたマンニトール構成成分をブレンドした。
プレブレンディングおよびスクリーニング：
【０１６６】
約０．８ｍｍまたは同等の円孔スクリーンを備えたスクリーニングミルを介して運搬箱内に以下の構成成分を移送した：
ａ．バルベナジンジトシル酸塩
ｂ．ヒュームドシリカ
ｃ．部分アルファ化トウモロコシデンプン
ｄ．残りのマンニトール（３／４）−（ＤＳアッセイを補償するマンニトール重量の調整が、この部分に対して実施される）
【０１６７】
構成成分をブレンドし、次いで、ポリエチレン（ＰＥ）袋内に移送した。約０．８ｍｍまたは同等の円孔スクリーンを備えたスクリーニングミルを介してブレンディング用運搬箱にプレブレンドを移送した。
最終滑沢剤ブレンディング：
【０１６８】
開いたブレンディング用運搬箱内にステアリン酸マグネシウム（予備滑沢化ブレンド収率限界９８％に基づいて必要な場合に調整されるべき量）を手作業でスクリーニングした（約１ｍｍふるい）。次いで、構成成分をブレンドした。
カプセル化：
【０１６９】
サイズ０カプセルを充填する取組みは不成功であった。サイズ０カプセルシェルに収まるであろうコンパクト内に十分な粉末を圧縮することができなかった。
【０１７０】
上に記載されている様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。本出願は、２０１７年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５６１６２９号および２０１７年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／５６４９５１号の利益も主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において言及されておりかつ／または出願データシートに挙げられている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要であれば、様々な特許、出願および刊行物の概念を用いてさらにさらなる実施形態を提供するために修正することができる。
【０１７１】
これらおよび他の変更は、上で詳述された説明に鑑みて実施形態に対して行われ得る。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲で開示される具体的実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、全ての可能な実施形態を、このような特許請求の範囲に権利が付与される均等物の全範囲とともに包含すると解釈されるべきである。よって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【図１−１】
2020534305.tif 000008
【図１−２】
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【国際調査報告】
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