(57)【要約】  本願は、経口投与に好適なベリノスタットの新規製剤、それらの調製工程、前記製剤を含む医薬組成物、およびそれらの使用に関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
a）ベリノスタット（Belinostat）薬学的に許容されるまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル；
b）少なくとも1つのポリビニルラクタムポリマー；および
c）任意選択で、少なくとも1つの添加剤、
を含むベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項２】
前記ポリビニルラクタムポリマーが、以下のサブユニット：
【化１】
2020525499.tif 000019
｛式中、mは1、2、3または4から選択される整数であり（β‐、γ‐、δ‐またはε‐ラクタム）、およびnは前記サブユニットのラクタム反復単位の数を表す｝を含む鎖状ポリマーおよびコポリマーから選択される、請求項1に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項３】
前記ポリビニルラクタムポリマーが水可溶性である、請求項1または2に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項４】
前記ポリビニルラクタムポリマーが、ポリビニルピロリドン（PVP「ポビドン」）、PVP‐ポリ酢酸ビニル（コポビドン）およびポリビニルカプロラクタム‐ポリビニル酢酸‐ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（PCL‐PVAc‐PEG）から成る群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項５】
前記ポリビニルラクタムポリマーが、PVP K30、PVP K12、PVP K25、PVP K90、PVP VA64およびその混合物から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項６】
以下：
a）約5〜80％のベリノスタット（重量パーセント）；および
b）約20〜95％の前記ポリビニルラクタムポリマー（重量パーセント）、
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項７】
前記添加剤が：pH調整剤、抗酸化剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、崩壊剤または任意のその混合物から成る群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項８】
前記添加剤がヒスチジンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項９】
前記分散液が、以下：
‐放出試験で、0.2％未満のベリノスタット酸および／またはベリノスタット二量体；および／または
‐少なくとも18カ月間の保存で、2％未満のベリノスタット酸および／またはベリノスタット二量体、
を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項１０】
以下のステップ：
‐溶媒中に前記ポリビニルラクタムポリマーを伴った、ベリノスタットの溶液を調製し；
‐前記溶液をスプレードライすること、
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体の調製工程。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体、および1もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与によって癌を治療および／または予防するために使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載のベリノスタットの非晶質固体分散体。
【請求項１３】
リンパ腫を治療するための請求項12に記載の使用のための、ベリノスタットの非晶質固体分散体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベリノスタットのための新しい経口製剤に関係する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ベリノスタット（Belinostat）はスルホンアミド‐ヒドロキサミド構造を有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDAC阻害剤）である。ベリノスタットの化学名は：（2E）‐N‐ヒドロキシ‐3‐［3‐（フェニルスルファモイル）フェニル］プロプ‐2‐エナミドである。その構造式は以下のとおりである：
【０００３】
【化１】
2020525499.tif 000002
【０００４】
ベリノスタットは、Beleodaq（登録商標）として販売された、活性成分として500mgのベリノスタットを含有する無菌の凍結乾燥された注射用黄色粉末である。各バイアルはまた、不活性成分として1000mgのL‐アルギニン、USPも含有している。それは水を用いた再構成後の静脈内投与を意図している：粉末を9mlの滅菌注射用蒸留水と混合し、そして、再構成溶液を、注射のために250mlの無菌の0.9％塩化ナトリウムでさらに希釈した後に、注入をおこなう。Beleodaq（登録商標）は、再発または難治性の末梢T細胞リンパ腫（PTCL）に罹患している患者の治療に適応される。その推奨投薬量は1000mg/m2であり、21日サイクルの1〜5日目に毎日1回、静脈内注入により30分かけて投与される。サイクルは、疾病の増悪または許容できない毒性まで21日間毎に繰り返される。注射による投与は患者にとって負担であり、そして、経口剤形が患者のコンプライアンスを容易にすることが一般的に所望される。
【０００５】
柔軟な投薬および併用レジメンを可能にするために、ベリノスタットの経口製剤（カプセル剤中の結晶性薬物）が開発され、臨床試験で試験された。臨床的な有望さを示したが、ベリノスタットの粉末カプセル剤の使用は、250mg〜2000mgの用量域にわたる曝露量の変動性が原因で制限された。さらに、経口ベリノスタットのクリアランスの高い変動性が、高用量の経口ベリノスタット（最大1000mg/m2の1日2回で連続した5日間）でのカプセル中の結晶性粉末として、経口経路によって投与したベリノスタットの薬物動態学的および薬力学的性質を試験したSteeleら（Cancer Chemother. Pharmacol. 2011, 67:1273-1279）によって報告された。これは、水中への難溶解性（0.14mg/mL）を示すベリノスタットの乏しい生理化学的性質に関連し得る。さらに、ベリノスタットもまた顕著に代謝され（特にUGT1A1酵素によるグルクロニド化）、これにより、潜在的に顕著な変動性（Wang et al., PLoS One. 2013;8(1):e54522）もまた引き起こす。
【０００６】
比較として、他の臨床的に先進的なヒドロキサム酸ベースのHDAC阻害剤が静脈内（IV）生成物として最初に開発されたが、それらは、経口固体剤形としてさらに開発され、そして、販売された。注目すべきものはボリノスタットである：
【０００７】
【化２】
2020525499.tif 000003
【０００８】
ボリノスタットは、水中に難溶性であり（0.19mg/mL）、中程度の透過性であり、かつ、動物および人体研究で報告された大規模な初回通過代謝を示す。ボリノスタット代謝の主要経路は、グルクロニド化および加水分解に続くβ‐酸化を伴う。第一相治験において、43％の絶対的経口生物学的利用能が報告された。ボリノスタット（Zolinza（登録商標））は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含有する100mgカプセル（ボリノスタット添付文書）として販売される。
【０００９】
パノビノスタットラクタート（Farydak（登録商標））は別のヒドロキサムベースのHDAC阻害剤である：
【００１０】
【化３】
2020525499.tif 000004
【００１１】
無水パノビノスタットラクタートは水中にやや溶解性である。パノビノスタットラクタートの水溶解性は、pH2または3にて最大溶解性（〜5mg/mL）、中性pHにて難溶解性（pH6.8にて0.3mg/mL）およびpH7.6にて非常に低い溶解性（0.07mg/mL）を有するpH依存性である。それは高度に浸透性であるにもかかわらず、それは、還元、加水分解、酸化、およびグルクロニド化工程によって大規模に代謝される。Farydak（登録商標）の絶対経口生物学的利用能は約21％である。
【００１２】
パノビノスタットは、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、およびα化デンプン（ラベルパノビノスタット添付文書）を含有する10、15および20mgカプセルとして販売された。
【００１３】
これらの分子がベリノスタットと類似の理化学的および薬物動態学的特性（難溶性、高い代謝および低い〜中程度の経口生物学的利用能）を示すという事実にもかかわらず、それらは、例えばカプセル中の単純な粉末混合物などの従来の固体剤形を使用した経口投与向けに成功裏に販売された。
【００１４】
カプセル中の結晶性ベリノスタットのより高い用量に関して観察された曝露量および限定された生物学的利用能の特定の変動性のため、増強された生物学的利用能と結果的に増強された潜在的な治療効果を提供する特定の経口剤形が必要である。
【００１５】
吸収の制限要因であるベリノスタットの難溶性特性を克服するために、様々な可溶化ストラテジーが試みられた。pH調整、共溶媒系、シクロデキストリン複合体、酸性または塩基性インサイチュ（in situ）塩およびこれらの技術の組み合わせの中で、インサイチュ塩が、満足いくレベルまでベリノスタットの溶解性の増強を達成するのに適切であった。しかしながら、このアプローチの使用は、pH9を超える飽和溶液のpHのため経口剤形として薬学的に許容できない。加えて、pH8.5を超える液体溶液状態のベリノスタットの低い化学的安定性が、Finn et al, (2016), The Discovery and Development of belinostat, in Successful Drug Discovery (eds J. Fischer and W. E. Childers), Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, chapter 3によって報告された。共溶媒を使用した初期前臨床製剤は、結晶形態と比較して高い曝露量を示したが、それらもまた、多量の共溶媒により、反復投与向けには薬学的に許容できない。
【００１６】
そのため、ベリノスタットの経口製剤を実現することは非常に挑戦的であり、そしてそれは、物理的および化学的に安定し、また、ベリノスタットの溶解および経口生物学的利用能も高める。しかし、ベリノスタットの臨床的に実行可能な経口投与を提供する有効かつ安定した送達系が必要である。よって、経口投与のためにベリノスタットを含有する組成物を提供することが本発明の目的であり、そしてその組成物は、溶解性、生物学的利用能、および／または安定性に関して有利な特徴を有する。
【発明の概要】
【００１７】
驚いたことに、この目的が、非晶質形のベリノスタットおよび少なくとも1つの非イオン化可能（non-ionizable）（中性）非セルロースポリマー、例えばポリビニルラクタムポリマーなど、を含む固体分散体を提供することによって達成されることがわかった。
【００１８】
課題は、時間による再結晶を予防し（良好な物理的安定性）、かつ、非晶質状態の分子のより高い移動性のため保存中の不安定性傾向になり得る非晶質状態の分子としての良好な化学的安定性を有する組成物を見つけることであった。固体状態での良好な安定性に加えて、その組成物はまた、そのアモルファス物質の溶解によって作り出される過飽和溶液からの結晶化を妨げることにより溶解特性も改善しなければならない。
【００１９】
以下に記載するように、マトリックス化合物（ポリマー）の唯一の特定のカテゴリ、すなわち、非イオン化可能（中性）非セルロースポリマーが、十分な物理的および化学的安定性、および増強された生物学的利用能と共に、ベリノスタットの高い溶解性につながることを驚いたことに見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
第一の目的によると、本発明は、以下：
a）ベリノスタット、薬学的に許容されるまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル；
b）少なくとも1つの非イオン化可能（中性）非セルロースポリマー；および
c）任意選択で、少なくとも1つの添加剤、
を含むベリノスタットの非晶質固体分散体（ASD）を提供する。
【００２１】
「固体分散体」という用語は、固体状態、すなわち、液体でもなく、気体でもない状態の組成物を指し、ここで、該ベリノスタットは、固体分散体に含まれる少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー中に分散される。「固体分散体」という用語は、本明細書中で使用される場合、固体分散体の既知のすべてのカテゴリ、すなわち、単純な共融混合物、固溶体、例えば連続固溶体、不連続固溶体、置換型結晶性、格子間結晶性および非晶質固溶体など、ガラス溶液ならびに結晶性担体中の非晶質沈殿物を包含する。本発明によると、固体分散体は非晶質固体分散体（ASD）である。
【００２２】
本明細書中に使用される場合、「非晶質固体分散体（amorphous solid dispersion）」（ASD）という用語は、非晶質状態の固体ポリマー中の薬物の分散液を指す。「非晶質固体分散体」という用語は、実質的に非晶質固形状態のベリノスタットを含む固体分散体を指す。好ましくは、ベリノスタットの非晶質粒子はポリマー中に分散される。「実質的に非晶質固体」という用語は、少なくとも80重量％、典型的に少なくとも85重量％、好ましくは少なくとも90重量％、より好ましくは少なくとも95重量％、より一層好ましくは少なくとも96重量％、より一層好ましくは少なくとも97％、より好ましくは少なくとも98重量％、より好ましくは少なくとも99重量％、より好ましくは少なくとも99.9重量％、より好ましくはすべてのベリノスタットが、非晶質形態で存在することを意味することを意図する。ASDは、非晶質薬物を安定させるためにポリマーと原薬の混合物から成る。
【００２３】
「非晶質（Amorphous）」とは固形物の非結晶状態に関する。一般的に、非晶質固体は、結晶様の狭域分子配置、すなわち、結晶固体に見られる分子充填の非広域配置を有する。固体分散体における固形物の固体状態の形態は、有極光学顕微鏡検査、X線粉末回折、示差走査熱量測定または当業者に知られている他の技術によって測定され得る。固体分散体中のベリノスタットの非晶質状態は、特有の広域X線粉末回折パターンによって同定できるが、その一方で、結晶固体は特定の単独ピークにつながる。非晶質状態は、二つの状態：1つがゴム状態および1つがガラス状態、で存在し、ここで、一方の状態がガラス転移温度（Tg）にてもう片方の状態に転換する。
【００２４】
ベリノスタットとその合成方法は、国際特許出願WO 2002/30879に記載されている。非晶質固体分散体は、限定されることなしに、その遊離形態やその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルも含めた、ベリノスタットのあらゆる薬学的に許容される形態を含み得る。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される、好ましくは無毒の、無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基を含めた塩基または酸、から調製された塩を指す。斯かる塩は、酸付加塩や塩基付加塩としても知られている。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19の中で考察されている。
【００２６】
「溶媒和物」という用語は、原薬と、化学量論量または非化学量論量の1もしくは複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を指す。「水和物」という用語は、原薬と、化学量論量または非化学量論量の水とを含む溶媒和物を指す。
【００２７】
あるいは、ベリノスタットは化学的に保護された形態で使用されてもよい。「化学的に保護された形態」という用語は、その中で1もしくは複数の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、保護された基または保護している基（マスクされた基またはマスクしている基としても知られている）の形態で存在している、化合物に関係する。ベリノスタットに関して、ヒドロキシ基は有機または無機エステル、例えば、アセチルエステル（‐OC（＝O）CH3、‐OAc）またはリン酸エステル、として保護され得る。
【００２８】
本明細書中に使用される場合、「非イオン化可能（中性）非セルロースポリマー」という表現は、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドから成る群から選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマーおよびビニルコポリマー；非ヒドロキシル化（酢酸ビニル）体内の少なくとも1つのそれらの反復単位を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール‐酢酸ポリビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマーとしても知られている）；ならびにポリエチレンポリビニルアルコールコポリマーを指す。
【００２９】
ある実施形態によると、「非イオン化可能（中性）非セルロースポリマー」としては、非イオン化可能（中性）セルロースポリマー、例えば、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロプルメチルセルロース（HPMC）（ヒプロメロースとも呼ばれる）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロースなど；ならびに生理的関連pHにて少なくとも部分的にイオン化可能なセルロースポリマー、例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMCAS）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMCP）、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロプルサリチル酸セルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸セルロース、および酢酸エチルピコリン酸セルロースなどは含まれない。
【００３０】
ある実施形態によると、「非イオン化可能（中性）非セルロースポリマー」としては、イオン化可能非セルロースポリマー、例えばカルボキシル酸官能化ビニルポリマーなど、例えば、カルボン酸官能化ポリメタクリレートやカルボン酸官能化ポリアクリレートなど、例えばEvonikによって製造されたEudragit（登録商標）など；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；タンパク質、例えば、ゼラチンやアルブミンなど；ならびにカルボン酸官能化デンプン、例えば、グリコール酸デンプンなどは含まれない。
【００３１】
好ましい実施形態において、非イオン化可能（中性）非セルロースポリマーは、「ポリビニルラクタムポリマー」とも呼ばれる、置換基として少なくとも1つの環状アミド（ラクタム）基で置換されたビニルポリマーまたはコポリマーである。
【００３２】
1.ある実施形態によると、本発明は、以下：
a）ベリノスタット薬学的に許容されるまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル；
b）少なくとも1つのポリビニルラクタムポリマー；および
c）任意選択で、少なくとも1つの添加剤、
を含むベリノスタットの非晶質固体分散体に関係する。
【００３３】
好ましい「ポリビニルラクタムポリマー」は、以下のサブユニット：
【化４】
2020525499.tif 000005
【００３４】
｛式中、mは1、2、3または4から選択される整数であり（β‐、γ‐、δ‐またはε‐ラクタム）、およびnは前記サブユニットのラクタム反復単位の数を表し、そしてそれは、n＝20〜n＝30 000の間に含まれ得る｝を含むポリマーおよびコポリマーを指す。
ある実施形態によると、前記ポリマーは水溶性である。ある実施形態によると、前記ポリマーは直鎖ポリマーである。「直鎖ポリマー」とは、本明細書中で使用される場合、前記鎖に沿った接続のように端と端をつなぎ合わせた反復単位の長い紐から成る直鎖ポリマーを指す。
【００３５】
式（I）では、mは2であり、およびポリマーはサブユニット（I）から成り、前記ポリビニルラクタムポリマーはポビドンである。ポビドンはまた、ポリビドン、ポビドヌム、PVPまたはポリ（1‐ビニル‐2‐ピロリドン）という名称でもある。市販のポビドンは、一般的に、以下：
Povidone K12（BASFによって製造されたKollidon（登録商標）12PF）、Povidone K17（BASFによって製造されたKollidon（登録商標）17PF；ISPによって製造されたPlasdone（登録商標）C‐15）、Povidone K25（BASFによって製造されたKollidon（登録商標）25；ISPによって販売されたPlasdone（登録商標）K‐25）、Povidone K30（BASFによって製造されたKollidon（登録商標）30、ISPによって製造されたPlasdone（登録商標）K‐29/32）、低過酸化物グレードを有するPovidone K30（Kollidon（登録商標）30LP）、Povidone K90（BASFによって製造されたKollidon（登録商標）90F；ISPによって販売されたPlasdone（登録商標）K‐90、K‐90DおよびK‐90M）を含めた、それらの分子量を特徴づける様々な公称K値を有する医薬グレード生成物である。
【００３６】
本発明によるポリビニルラクタムポリマーはまた、上記サブユニット（I）を含むコポリマーを含む。特に、それらは、サブユニット（I）｛式中、m＝2｝および以下の式のポリエテニルアセタートサブユニット：
【００３７】
【化５】
2020525499.tif 000006
を含むコポリマーを含む。
【００３８】
斯かるコポリマーはコポビドンという名称である。コポビドンは、ビニルピロリドンの6つの部品およびと酢酸ビニルの4つの部品で作られた鎖状構造を有する水溶性コポリマーである。市販のコポビドンとしては、Kollidon（登録商標）VA64（BASFによって製造）、Plasdone（登録商標）S‐630（ISPによって製造）が挙げられる。コポビドンはまた、コポビドヌム、コポリビドン、コポビドン（copovidon）またはPCV‐VAcコポリマー（医薬用のポリビニルピロリドン賦形剤、Buhler et al 2005, Springer Verlag）という名称でもある。
【００３９】
本発明のポリビニルラクタムポリマーとしてはまた、サブユニット（I）｛式中、m＝4｝を含むポリマーおよびコポリマーも挙げられる、（すなわち）カプロラクタム環も挙げられる。
【００４０】
特に、それらには、以下の式のPCL PVAc‐PEG（BASFによって製造）という名称でもある、ポリビニルカプロラクタム酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとしてのSoluplus（登録商標）コポリマーが挙げられる：
【００４１】
【化６】
2020525499.tif 000007
【００４２】
式（I）の架橋ポリマー｛式中、m＝2｝が、クロスポビドンまたは不溶性ポリビニルピロリドン（Buhlerら、上記）という名称であり、そのため、それらが直鎖および／または本発明の水溶性ポリビニルラクタムポリマーによって包含されないことに、さらに留意しなければならない。
【００４３】
特定の実施形態によると、前記ポリビニルラクタムポリマーは、以下のサブユニット：
【化７】
2020525499.tif 000008
【００４４】
｛式中、nは式（I）で規定されるとおりのものである｝を含む鎖状ポリマーおよびコポリマーから選択される。
式（I）の代表的なポリマーは以下で詳述される：
【００４５】
【表１−１】
2020525499.tif 000009
【表１−２】
2020525499.tif 000010
【００４６】
特に、ポリビニルラクタムポリマーは、ポビドンポリマーおよびコポビドンコポリマー；特に：Soluplus（登録商標）、PVP、例えばPVP K30、PVP K12、PVP K17、PVP K25、PVP K90、およびPVP VA64など；ならびにそれらの混合物のいずれか、例えばPVP K30／PVP VA64、PVP K30／Soluplus、PVP K30／PVP K90の20／80、30／70、40／60、50／50、60／40、70／30、または80／20混合物から選択される。より特に、ポリビニルラクタムポリマーは、PVP K30、PVP K12、PVP VA64、およびその混合物、
特にPVP K30とPVP VA64、およびその混合物から選択される。
【００４７】
一実施形態において、非イオン化可能（中性）非セルロースポリマーは、ポリビニルアルコール（PVA）ポリマーである。特定の実施形態において、PVAポリマーは、ポリビニルアルコールである。別の実施形態において、PVAポリマーは、Kollicoat（登録商標）IRという名称のポリビニルアルコール‐ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。Kollicoat（登録商標）IRのポリマーは、約75％のポリビニルアルコール単位と約25％のポリエチレングリコール単位から成る。
ある実施形態によると、ベリノスタットの非晶質固体分散体はまた、少なくとも1つの添加剤を含んでもよい。
【００４８】
ある実施形態によると、前記添加剤は、経口製剤および／または固体分散体に一般的に使用される通例の賦形剤から選択され得る。好適な添加剤としては、特に抗酸化剤、分散剤、pH調整剤、可溶化剤、安定化剤、崩壊剤または任意のその混合物が挙げられる。pH調整剤、例えば、酸、塩基またはバッファーなどは、加水分解および／または化学分解を低減するのに有用であり得るが、溶解速度もまた修飾し得る；それらとしては、特にKOH、NaOH、CaCO3、L‐アルギニン、メグルミン、炭酸Na、重炭酸Na、クエン酸またはコハク酸などが挙げられる。
【００４９】
抗酸化剤としては、特にブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、メタ重亜硫酸ナトリウム（SMB）、没食子酸プロピル（PG）、アスコルビルパルミテート、ジヒドロキシ安息香酸、システイン、アスコルビン酸、α‐トコフェロール（Vit‐E）などが挙げられる。好適な可溶化剤は、インビトロ溶解特性（より高度な過飽和度）および湿潤性を改善し得るが、また結晶化も阻害し得る添加剤である。可溶化剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性界面活性剤であってもよい。それらとしては、特にポリソルベート（例えば、Tween80）、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、ラウロイルポリオキシル‐32グリセリド（Gelucire44/14）、D‐a‐トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート（TPGS）、ポロキサマー（例えば、Pluronic F127）が挙げられる。可溶化剤としてはまた、シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンまたはヒドロキシルプロピルβ‐シクロデキストリンなども挙げられ得る。安定化剤は、化学的および／または物理的安定性を改善し得る添加剤である。安定化剤としては、特にアミノ酸（例えば、L‐ヒスチジン、L‐リジン、L‐ロイシン、L‐アルギニン、グリシン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシン）または糖（例えば、ソルビトール、グリセロール、マンニトール、キシリトール、スクロース、トレハロース）が挙げられる。
【００５０】
斯かる添加剤が分散液自体の一部として含まれるとき、それらは分散液の最大25％まで含まれてもよい。
【００５１】
ある実施形態によると、非晶質固体分散体は、以下：
‐約5〜80％（重量）のベリノスタット；および
‐約20〜95％（重量）の前記非イオン化可能非セルロースポリマー、例えばポリビニルラクタムポリマーなど；
特に約15〜50％のベリノスタット（重量）および約50〜85％（重量）の前記非イオン化可能非セルロースポリマー、例えばポリビニルラクタムポリマーなど、
を含み得る。
【００５２】
非晶質固体分散体は、ベリノスタットが少なくとも2年間の保存時に製剤においてその実質的な非晶質形態を維持し得るという点において、物理的に安定である。また、再結晶化のリスクを低減し、長期安定を確実にするために、本発明のベリノスタットASDはまた、分散液中に吸水を予防するための水蒸気保護包装内に保存されてもよい。
【００５３】
本発明の非晶質固体分散体はまた、化学的に安定であることもわかった。そのヒドロキサミド基のため、溶液中のベリノスタット、ならびに非晶質状態のベリノスタットが、他のヒドロキサム酸ベースのHDAC阻害剤のように加水分解および化学分解に対して高度に感受性であることがわかっている。非晶質状態下では、ベリノスタットの主な不純物は、ベリノスタット酸とベリノスタット二量体である。
【００５４】
ベリノスタット酸（（E）‐3‐［3‐（フェニルスルファモイル）フェニル］プロプ‐2‐エン酸）は以下の式のものである：
【化８】
2020525499.tif 000011
【００５５】
それはベリノスタット原薬の合成、ヒドロキサム酸官能基の加水分解によるベリノスタットの分解産物、および代謝産物の中間体である（Finn et al. 2016）。
ベリノスタット二量体（（E）‐3‐（3‐（N‐フェニルスルファモイル）フェニル）‐N‐（（（E）‐3‐（3‐（Ｎ‐フェニルスルファモイル）‐フェニル）アクリロイル）オキシ）アクリルアミド）は以下の式のものである：
【００５６】
【化９】
2020525499.tif 000012
【００５７】
それは、ヒドロキサミンの損失によるベリノスタットの分解によって形成される。それはまた、再結晶ステップによる製造工程中に取り除かれる、ベリノスタット原薬合成中の合成不純物である。
【００５８】
固体分散体がイオン化可能または中性セルロースポリマーを使用するか、または非イオン化可能セルロースポリマーを使用して調製されるとき、ベリノスタット酸またはベリノスタット二量体の顕著な化学分解が保存時に観察され得る。
【００５９】
驚いたことに、非セルロース中性ポリマー、例えばポリビニルラクタム（polyvinylactam）ポリマーなどが使用されるとき、非晶質固体分散体製剤における2つの主な不純物へのベリノスタットの分解が、次の上限：
‐放出試験で、0.2％未満のベリノスタット酸および／またはベリノスタット二量体；および／または
‐ICH（医薬品規制調和国際会議）条件下での保存中の少なくとも18カ月、好ましくは少なくとも24カ月、最も好ましくは少なくとも36カ月にわたる保存後に、2％未満のベリノスタット酸および／またはベリノスタット二量体、
以内に維持される点において、得られた本発明の非晶質固体分散体は化学的に安定である。本発明の非晶質固体分散体は、インビトロ溶出試験法で試験したときに結晶性薬物を比較すると、高い溶解性および溶解特性を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、組成物は、5倍の超飽和レベルにてインビトロ試験で試験したとき、同じ条件、典型的に少なくとも2倍、または少なくとも2.5倍高くても、試験された非分散型結晶性薬物と比較して、少なくとも1.5倍高い90分でのベリノスタット溶解性の増大を示す。ベリノスタットの非常に低い水溶解性を示したとしても、本発明の分散液を使用したこうした溶解性の大きい向上は、予想以上に驚くべきことである。
【００６１】
本発明の範囲内において、改良されたインビトロ溶解特性を示す、非晶質固体分散体はまた、血漿中曝露量およびインビトロにおける生物学的利用能も顕著に改善する。インビトロにおいて試験したとき、本発明の範囲内の組成物は、同等な量の非分散結晶性薬物を含む組成物によって示された対応するCmaxまたはAUCに比べて、少なくとも1.25倍高いCmaxまたはAUCのいずれかを示す。好ましくは、CmaxまたはAUCは、少なくとも1.5倍より高く、より好ましくは2倍より高い。斯かる組成物はまた、非分散結晶性薬物と比較して、少なくとも約1.25倍、典型的に少なくとも最大2倍までの相対生物学的利用能を有するとも言われている。
【００６２】
第二の目的によると、本発明はまた、本発明の非晶質固体分散体の調製工程にも関係する。
非晶質固体分散体は、スプレードライ、ホットメルト押出（HME）、および非溶媒の添加による溶液からの沈殿を含めた、当該技術分野における任意の既知の方法で調製され得る。好ましくは、その方法はスプレードライ法である。
【００６３】
ある実施形態によると、前記工程は、以下のステップ：
‐任意選択で前記任意選択の添加剤を伴った、溶媒中のベリノスタットと、前記非イオン化可能非セルロースポリマー、例えばポリビニルラクタムポリマーなど、との溶液を調製し；そして
‐前記溶液をスプレードライすること、
を含む。
【００６４】
スプレードライは、当該技術分野で一般的に周知の方法であり、典型的に、製剤を高温の乾燥媒体中に噴霧することによって、溶液を乾燥形態に変換することを含む。スプレードライ品は、典型的には、製剤の物理特性および化学特性、ならびに乾燥機の設計および動作に応じて、単一粒子または凝集体からなる粉末の形である。基本的な技術は、以下：ａ）溶液の飛沫への霧化；ｂ）飛沫ガス接触；ｃ）飛沫の乾燥；およびｄ）乾燥ガスからの乾燥品の分離、の４つのステップを一般的に含む。
【００６５】
実際のスプレードライは、溶液（原料）を液滴の飛沫に霧化すること、および乾燥チャンバにて液滴を高温ガスと接触させることを一般的に含む。液滴は、例えば、ノズルアトマイザによって生成され得る。生成された液滴からの水分の蒸発、および乾燥粒子の形成が、制御された温度およびガス流量条件下で進行されてもよい。液滴が十分に小さく、チャンバが十分に大きい場合は、一般的に、液滴は、チャンバの壁に達する前に乾燥する。得られた生成物は、易流動性材料として回収される。粉末は、乾燥チャンバから連続的に排出されてもよい。動作条件およびスプレードライ機設計は、一般的に、生成物の乾燥特性および粉末規格に応じて選択される。
【００６６】
スプレードライ機は、一般に、原料ポンプ、アトマイザ、ガスヒーター、ガス分散機、乾燥チャンバ、ならびに排気ガスの洗浄および粉末の回収のためのシステムを含む。例示的なスプレードライシステムは、前置フィルタに導入された乾燥ガスを含む。一態様において、乾燥ガスは、窒素であり、酸素の存在を避ける。
次いで、乾燥ガスは、送風機、および電気ヒーターであってもよいヒーターを通過する。次いで、乾燥ガスは、ガスが天井ガスディスペンサを介して乾燥チャンバに導入される前に入口ガス温度を監視する入口ガス温度計を通過する。生成物品質を確保するために、余分な濾過を採用してもよい。
【００６７】
一般的に、溶媒は、ベリノスタットおよび非イオン化可能非セルロースポリマー、例えばポリビニルラクタムポリマーなど、の両方を可溶化し得る有機溶媒の中から選択される。
好適な溶剤としては、メタノール、アセトン、クロロホルム、エタノール、ジクロロメタン、水が挙げられる。
一般的に、固形物重量の5〜50％にて溶液が調製される。
【００６８】
代替の実施形態によると、前記工程は、以下のステップ：
‐ベリノスタットおよび前記非イオン化可能非セルロースポリマー、例えばポリビニルラクタムポリマーなどを、任意選択の添加剤と最終的に混合し；そして
‐温度制御押出機を使用するのによって、混合物を押出成形すること、
を含む。
【００６９】
工程のいずれかの実施形態によると、ベリノスタットおよびポリマーの量は、一般的に、先に考察した非晶質固体分散体で所望されるように、それらのそれぞれの割合で使用される。本発明の非晶質固体分散体は、ベリノスタットの経口投与に好適である。
【００７０】
第三の目的によると、本発明は、これにより、任意選択で1もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤を伴った、本発明のベリノスタットの非晶質固体分散体を含む医薬組成物に関係する。
【００７１】
その組成物は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000に記載の医薬分野で周知の方法のいずれかによって好都合なことに調製されてもよい。
【００７２】
患者へと経口的に投与されるのに好適な製剤としては、あらかじめ決められた量のベリノスタットおよび／またはベリノスタットの非晶質固体分散体を含有しているそれぞれの単位、例えば、カプセル、硬または軟ゼラチンカプセル、錠剤など、が挙げられる。それらとしてはまた、粉剤または顆粒剤；多粒子、水性液体または非水性液体中の懸濁液も挙げられる。医薬組成物は、任意選択で被覆される可能性がある。
【００７３】
「薬学的に」または「薬学的に許容される」とは、適宜、動物またはヒトに投与されたときに、不利益な反応、アレルギー反応またはその他の望ましくない反応を生じない分子的実体および組成物を指す。本明細書中に使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」としては、特に希釈剤、アジュバント、担体、またはビヒクルが挙げられる。医薬活性物質のための斯かる構成要素の使用は、当該技術分野で周知である。
【００７４】
ベリノスタットの非晶質固体分散体は単位剤形で投与されてもよく、ここで、「単位投薬量」という用語は、患者に投与されることができる単回の投薬量を意味し、そしてそれは、容易に取り扱いおよび包装されることができる。
【００７５】
本発明による日用量は、販売されている単位剤形、投与されるべき日用量、および開業医によって定められる投与の頻度に従って、半分の単位剤形、１つの単位剤形または2以上の単位剤形を投与することによって達成されてもよい。
【００７６】
別の目的によると、本発明はまた、癌を治療および／または予防するのに使用するための本発明のベリノスタットの非晶質固体分散体に関係する。
【００７７】
本明細書中に使用される場合、「癌」とは、腫瘍または白血病を含めた様々な形態の癌を指す。乳房、前立腺、肺、結腸、膀胱、脳、胃、腎臓、肝臓、卵巣、口、皮膚、腸、子宮、頭頚部、喉、造血およびリンパ組織、ならびに血液の癌が本明細書中では包含される。ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫を含めたリンパ腫（ie）である血球細胞の癌が、特に意図されており、より特に再発または難治性末梢T細胞リンパ腫（PTCL）が意図されている。
【００７８】
本明細書中に記載した疾患および状態の治療を必要としている対象の同定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内にある。当該技術分野に熟練した臨床医は、臨床試験、身体検査、遺伝子検査および病歴／家族歴の使用によって、斯かる治療を必要としている対象を容易に同定できる。
【００７９】
本発明のベリノスタットの固体分散体の実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与方法に関して所望の治療反応を得るのに有効な活性成分の量を得るように変更されてもよい。そのため、選択される投与量レベルは、例えば、所望の治療効果、投与経路、所望の治療持続性および他の要素、例えば患者の状態、に依存する。
【００８０】
治療的有効量は、従来型の手法の使用によって、および同じような状況下で得られた結果について観察することによって、当業者としての主治医によって容易に決定される。治療的有効量を決定する際に、これだけに限定されるものではないが、以下：対象の人種；その体格、年齢、および健康全般；関与する特定の疾患；障害の程度または疾患の重症度；個々の対象の応答；投与した特定の化合物；投与の様式；投与した調製物の生物学的利用能の特徴；選択した用量レジメン；併用薬の使用；および他の関連事情を含めた多くの要因が主治医によって考慮される。
【００８１】
所望の生物学的効果を達成しなければならない非晶質固体分散体の量は、投与されるべき薬物の用量、疾患のタイプおよび進行、患者の病状および投与経路を含めた多くの要因によって異なる。
【００８２】
本発明との関連において、「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書中に使用する場合、斯かる用語を適用する障害または状態、あるいは斯かる障害または状態の1もしくは複数の症状を回復させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。
【００８３】
「治療的有効量」とは、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明による化合物／医薬組成物の量を意味する。
本発明によると、「患者」または「それを必要とする患者」という用語は、上記障害に罹患しているまたは罹患する可能性が高いヒトまたはヒト以外の哺乳類を意図する。好ましくは、患者はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図1は、実施例5の、イヌにおける相対的な薬物動態の結果を説明する。
【実施例】
【００８５】
以下の実施例は、本発明の実例として示される。
【００８６】
実施例1：ベリノスタットの経口固体剤形の生物学的利用能
イヌPK試験を実施して、ベリノスタットの5つの異なった経口固体剤形の血漿中曝露量および生物学的利用能を比較した。製剤A、B、C、DおよびE（表1に詳述した組成物）を、イヌ1頭あたり50mgの固定用量（6.5〜10.2mg/kgに相当）にて、断食状態の5頭の雌ビーグル犬（7.0〜9.0Kg）に対して経口強制飼養によって投与した。動物には、それぞれ投与量の間に1週間のウォッシュアウト（washout）期間をとって、各製剤を用いて一度に投与した。絶対生物学的利用能計算のために、橈側皮静脈への低速ボーラス注入によって、静脈内投与を実施した。
【００８７】
血液サンプルを、各投与後の以下の時点：5、15および30分、1、3、6、12、24および36時間にて、伏在または橈側皮静脈からヘパリン化チューブ内に採血した。ベリノスタットの血漿中濃度を、正当性を立証した生物学的分析法（固相抽出法、UHPLC‐MS/MS、濃度領域：2〜2000ng/mL）を使用することで計測した。WinNonlin Professional（バージョン4.1）を使用した非コンパートメント解析によって個々の血漿濃度プロフィールから薬物動態学的パラメータを得た。各イヌについて計算し、その後、試験集団について平均したCmax、AUC0‐24、および生物学的利用能（F％）を表1に報告する。
【００８８】
【表２】
2020525499.tif 000013
【００８９】
経口剤形の投与はすべて、静脈投与の12％〜16％になるAUC0‐24hを有する類似の曝露濃度をもたらした。様々なタイプの経口投与は、曝露プロファイルを変更することなく、カプセル中の原液ベリノスタットと比較して、生物学的利用能を促進しなかった。
【００９０】
結果は、結晶形態と比較して、従来のカプセル剤（製剤A）も、錠剤／カプセル剤（製剤B、D、およびE）中または液体脂質懸濁液（製剤C）中の微粉化ベリノスタット製剤も、ベリノスタットの生物学的利用能の改善に関して好適ではないことを示し、溶解性増強し、それにより生物学的利用能を増強することを可能にする特定の技術の必要性を正当化する。
【００９１】
実施例2：非晶質固体分散体
ベリノスタットおよびポリマーの様々なASDを、以下の手順に従ってスプレードライによって調製した：
【００９２】
様々なポリマー（HPMCAS‐L、HPMCAS‐M、HPMCAS‐H、HPMC E3、PVP K12、PVP K30、PVP VA64、Eudragit L100、Eudragit EPO、Eudragit S100、HPMCP HP55S、CAPおよびPVP K30/PVP K90の混合物から選択される）を伴ったベリノスタットの溶媒溶液を、メタノール、メタノール／水またはアセトン中に調製し（溶媒中に3〜10％固体重量）、Bend Research Custom Built Lab Scale Spray Dryer［Bend Research, Bend OR, Equipment ID＃ BRI‐EQ‐0036］を使用してスプレードライして、7.5〜10gの規模でスプレードライした固体分散体の微粒子を得る。HPMCASを用いたいくつかのASDを、いくつかの添加剤：pH調整剤［KOH、CaCO3、重炭酸Na］を伴った試験し、PVP K30を用いたASDを、抗酸化剤［ブチル化ヒドロキシトルエン］、または安定化剤［L‐ヒスチジン］を伴って試験した。75／25の比にてPVP K30とPVP K90との混合物もまた試験した。添加剤を使用したとき、スプレードライ前に、それを溶解し、そして、ベリノスタットおよび溶媒溶液中のポリマーと混合した。以下の条件；噴霧圧力：100〜140psi、ガス流量：450〜475g／分、溶液流量：10〜30g／分、入口温度：81〜166℃、をすべての実験に使用した。対流箱形乾燥機内での40℃、15％のRHでの一晩の第二乾燥後に、様々なASDを、物理的安定性（XRPD、Tg対相対湿度）、化学的安定性（40℃/75％のRHにて1週間後のHPLCによる不純物）およびインビトロにおける溶出性について特徴づけた。
【００９３】
様々な製剤を調製し、そして、以下の表2にまとめたとおり試験した。表2に別段言及しない場合、ASDは25％のベリノスタットを含有した。いくつかの製剤を15％〜50％の薬物添加にて試験した。理論的により低いまたはより高い薬物添加が想定される場合がある。
【００９４】
実施例3：物理的安定性
実施例2に記載の非晶質状態または結晶状態の新たに調製したスプレードライ分散液を、粉末X線回析（XRPD）によって評価した。同じ分析を、開放系条件において40℃および75％の相対湿度にて1週間の保存後に繰り返した。XRPDパターンを、銅陽極（Kα1＝1.5060Å；Kα2＝1.54439Å）、45kVおよび15mAに設定した発電機を用いて作動させ、3〜40°2θの2θ範囲内において、連続走査モードで1分間あたり2.5°2θの速度にて走査したRigaku MiniFlex 600 X線回析計を用い、さらにD/teX Ultra高速検出装置を使用することで得た。
【００９５】
表2には、ベリノスタットを用いて調製した様々なASDの結晶／非晶質状態を記載する。すべてのASD回折図形が、代表例として鋭いシグナルが存在していない広い非晶質ハロー（halo）を表示した。スプレードライサンプル中のベリノスタット結晶のピークの消滅は、様々なスプレードライ分散液が実質的に非晶質であることを実証している。対照的に、ポリマーによって安定化されていない非晶質ベリノスタットは、保存により再結晶化を受ける。
【００９６】
40℃かつ75％の相対湿度（開放系）にて1週間の保存後には、スプレードライしたベリノスタット（ポリマーなし）を除いて、すべてのスプレードライ分散液は、実質的に非晶質であった。それらは、様々なポリマー中に分散されたとき、非晶形態のベリノスタットの全般的に良好な物理的安定性を示した。
【００９７】
また、調製したASDの物理的安定性も評価するために、変法示差走査熱量法（DSC‐m）によって2つの相対湿度（RH）条件（＜5％および75％のRH）にてガラス転移温度（Tg）を測定した。
【００９８】
DSC曲線を、TA Instruments Q2000示差走査熱量計を使用して記録した。サンプルを、＜5％のRH分析のために、非密封パン内で2.5℃±1.5℃／分にて0から200℃まで、または75％のRH分析のために、密封パン内で2.5℃±1.5℃／80秒にて0から130℃まで窒素流下で加熱した。表2には、ベリノスタットを用いて調製した様々なASDのTgを記載する。
【００９９】
非晶質ベリノスタットは、比較的低いガラス転移温度（Tg）を有し、そしてそれは、約53℃である。ガラス状の非晶質状態にある分子さえ、いくらかの移動性を有するので、当該技術分野では、ASDのガラス転移温度が実際の保存条件より高い（少なくとも20℃高い、より好ましくは40℃高い）ことが有益であることが知られている。
【０１００】
非晶質スプレードライ分散液のすべての記録したTg値を比較して、PVP K12、PVP K30、PVP VA64が満足できるガラス転移温度（＜5％のRH％にて≧100℃）を有することがわかった。
【０１０１】
よって、ポリビニルラクタムポリマーを用いたベリノスタットのASDは、非晶質状態において良好な物理的安定性を示す。
【０１０２】
実施例4：化学的安定性
ヒドロキサミド官能基のため、ベリノスタットは容易に加水分解されるので、そのため、化学的に安定なASDを開発することは困難なことである。ASDのそれぞれのバッチの純度を、調製直後と加速安定性条件：40℃／75％のRHで開放系または閉鎖系、での1週間の保存後のサンプルに対してHPLC分析法によって試験した。閉鎖系条件では、ASDを、1gのSORB‐IT乾燥剤キャニスタを含有した閉鎖系ボトル（熱誘導シール）内に置いた。
【０１０３】
HPLC分析法を、バイナリまたは4つのポンプ、ダイオードアレイ検出器、保冷式オートサンプラ、およびカラムオーブンを備えたAgilent 1100または1200システムを使用して実施した。データ分析を、Empower 3ソフトウェアを使用して実施した。使用したカラムは、Zorbax Bonus RP 4.6x150mm（3.5μm）であった。アセトニトリル／20mMのリン酸カリウム緩衝液pH3.0を、1.0mL／分の流量にてグラジエント濃度を有する移動相として使用した；UV検出法を220nmの波長で使用した。
【０１０４】
ベリノスタットは、2つの主な不純物：ベリノスタット酸（Bel‐酸）およびベリノスタット二量体（Bel‐二量体）、の原因となる。
【０１０５】
表2は、総不純物の面積％およびベリノスタット酸（Bel‐酸）とベリノスタット二量体（Bel‐二量体）不純物の面積％を示すそれぞれのスプレードライ分散液の純度プロファイルをまとめる。
【０１０６】
調製したほとんどのASDに関して、二量体不純物含有量と総不純物値は、最初低いが、不純物レベルは、加速安定性条件での保存によって経時的に顕著に増加する。不純物、特に二量体不純物の生成における変動性は、関連ポリマーに依存することが観察される。
【０１０７】
セルロース（HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP）ベースのASDは、急速な化学分解を提供した（製剤3〜12）。HPMCAS‐Mポリマーの酸官能基によるヒドロキサミドの見込まれる酸接触加水分解を克服するために、pH調整剤である添加剤を試験した（製剤5および6）。それはより高度な化学分解をもたらしたので、このアプローチはいずれも満足できなかった。Eudragit（登録商標）などの他のポリマー（非イオン化可能セルロース）（製剤23〜25）は、それらが増強された化学分解に通じるので、いずれにも満足できなかった。
【０１０８】
しかしながら、結果は、例えばポリビニルラクタムポリマー（例えばPVP VA64、PVP K12およびPVP K30単独、PVP K90とまたは例えば安定化剤などの添加剤と混合など）などの非イオン化可能（中性）非セルロースポリマーだけが他のポリマー（製剤13〜22）とは逆に、二量体生成を顕著に予防／低減できることを示す。
【０１０９】
実施例5：非沈下インビトロ溶解
結晶性薬物に対して超飽和を達成する製剤の能力および超飽和の持続可能性を評価するために、ベリノスタットのスプレードライ物の溶解を、非沈下条件下でインビトロにおいて試験した。
【０１１０】
溶解を微小遠心分離法（Curatolo et al. Pharm Res 2009:26(6):1419-1431）を使用して評価した。微小遠心分離溶解法は、ASDとして1.8mg相当のベリノスタットを、空の微小遠心分離管内に入れ、1.8mLの総容積の溶解媒質（0.5wt％の模擬腸液を伴ったPBS pH6.5）を加えて、1000μg/mLの溶液中の理論上の最大ベリノスタット濃度を達成することから成る。（表2に*で印を付した）いくつかの製剤に関して、ASDをまず2000μg/mLにて30分間、pH2.0の胃媒質に晒し、その後、1000μg/mLの溶液中の最終的な理論上最大ベリノスタット濃度にて0.5wt％の模擬腸液を伴ったPBS pH6.5に移した。チューブを37℃に置いた。各時点（5、10、20、45、90および1200分）にて15,800g、1分間の遠心分離後に上清からアリコート（50μL）を採取した。各時点の間に、30秒間ボルテックスミキサーによりサンプルを継続的に混合することによって、遠心分離チューブ内の固形物を再懸濁し、そして、そのチューブを37℃に戻した。アリコートサンプルを、アセトニトリルを使用して希釈し、そして、薬物濃度をHPLCによって測定した。
【０１１１】
表2には、90分および1200分後に得られた溶解媒質中の濃度を表すC90分およびC1200分をまとめる。
【０１１２】
本発明のASDを使用することで、90分後の溶液中のベリノスタット濃度は、非分散型結晶性薬物と比較して2〜3.5倍高い。同様の溶解値が1200分後でも得られ、良好な経時的過飽和レベルを維持する選択ポリマーの能力が示された。
【０１１３】
【表３−１】
2020525499.tif 000014
【表３−２】
2020525499.tif 000015
【表３−３】
2020525499.tif 000016
【０１１４】
結論
化学的安定性に関して、二量体不純物の形成は、使用されるポリマーに依存して変化しやすかった。
非イオン化可能（中性）非セルロースポリマー、例えばポリビニルラクタムポリマーなどを用いた本発明の様々なベリノスタット非晶質スプレードライ分散液のインビトロ溶解データは、非分散型結晶性ベリノスタットと比較して、大きな溶解性向上を示し、斯かる分散液が薬物の溶解速度を顕著に改善したことを示す。
【０１１５】
ポリビニルラクタム群に属すポリマーが、非晶質状態にあるベリノスタットの良好な化学的安定性を提供すると思われる。例えばSoluplus（登録商標）などの他のポリビニルラクタムポリマー、PVPの他の分子量（PVP K17、PVP K25）も同様に好適なポリマーであると予想される。
上記の結果は、ポリビニルラクタムクラスのポリマーだけが、好適なTg、良好な物理的安定性および十分な溶解特性と共に、特に優れた化学的安定性につながることを示す。
ポリビニルラクタムポリマーは、低率の二量体生成と共に、十分な溶解を達成することが予想外にわかった。
【０１１６】
3つのASDもまた、より長期間の安定性持続（5℃にて1、3および6カ月）、ならびにリアルタイム（25/60開放系および閉鎖系）および加速（30/65閉鎖系）安定性条件について試験した（以下の表3を参照）。
【０１１７】
【表４】
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【０１１８】
これらの結果は、ポリビニルラクタムクラスのポリマーを用いたベリノスタットASDが、XRPDによって分析したときに、同様に結晶化が観察されることなく長期間の保存条件においてでさえ特に優れた化学的および物理的安定性を示すことを示す。
【０１１９】
実施例6：イヌにおけるインビトロ性能（PKプロファイル）
3つのスプレードライ分散液（ASD）の生物学的利用能を、前臨床イヌPK試験で評価した。以下の製剤、HPMCAS‐M、PVPVA64およびPVPK30中の25％のベリノスタットを、イヌ1頭あたり50mgの固定用量（〜6.25mg/kgに相当）にて、断食状態の4頭の雄ビーグル犬（7.0〜9.0Kg）への経口強制飼養によって投与した。それぞれ投与量の間に少なくとも1週間のウォッシュアウト期間を伴って、動物に、それぞれの製剤を一度に投与した。
【０１２０】
血液サンプルを、頚静脈から次の時点：投与前、5、15および30分、1、1.5、2、4、6、8、12および24時間、にて各用量後にヘパリン化チューブ内に採取した。ベリノスタット血漿中濃度を、正当性を立証した生物学的分析法（固相抽出法、UHPLC‐MS/MS、濃度範囲：1〜1000ng/mL）を使用して計測した。
【０１２１】
試験の目的は、インビトロ溶出性で観察される溶解性の増大が、結晶形態と比較した生物学的利用能の増大を提供するかどうか評価することであった。結果を図1に例示する。
【０１２２】
IV投与を絶対生物学的利用能の計算のために実施し、そして、2つの対照群：低可溶性製剤の参考となる結晶性薬物および溶解性制限のない最良の達成可能な曝露の参考となる経口溶液（L‐アルギニンを用いたIV製剤）、を加えた。高いpH条件（pH9.0超）のため、この経口溶液が臨床用途向けに薬学的に許容できないことに留意することが重要である。
【０１２３】
IVおよび経口投与のためのベリノスタット溶液を、水中の100mg/mLのL‐アルギニン溶液中の50mg/mLのベリノスタットにて調製した。カプセル中の結晶性ベリノスタットを、サイズ2のゼラチン硬カプセル内に50mgのベリノスタット（非微粉化）を手作業で秤量充填することによって調製した。ベリノスタットASDを、水ビヒクル中の0.5％のMethocel中に40mg/mLにて懸濁液として投与した。
【０１２４】
薬物動態学的パラメータを、Phoenix WinNonlin（バージョン6.4）を使用した非コンパートメント解析によって個々の血漿濃度データから得た。各イヌについて計算し、次に、試験集団について平均したCmax、AUC0‐12hおよび生物学的利用能（F％）を表4に報告する。
【０１２５】
【表５】
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【０１２６】
経口液剤は経口投与に好適でない。HPMCAS‐M製剤は、それが化学的に安定でないので、好適でない。
【０１２７】
結晶性ベリノスタットを含有するカプセルに関して、観察された平均AUC(0‐12時間)は154ng×時間/mLであった。ベリノスタット/PVPK30分散液を含有する懸濁液に関して、平均AUCは、653ng×時間/mlで4.2倍高かった。
【０１２８】
この実施例は、イヌへのベリノスタット/PVPK30のスプレードライ分散液の投与が、結晶性ベリノスタットの投与後に観察されるより高い全身的なベリノスタット曝露量をもたらすことを実証する。
【０１２９】
改善された薬物動態学的特性を有するベリノスタットのこうした非晶質固体分散体製剤はこれまで知られていなかった。
【図１】
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【国際調査報告】
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