(57)【要約】  感染症又は炎症を伴う呼吸器、又は例えば呼吸器粘膜の炎症又は感染症を伴う任意の肺の状態、及び／又は気道の表層下にある筋肉の感染症若しくは炎症；又は喘息；気管支炎；副鼻腔炎若しくは鼻副鼻腔炎；副鼻腔の感染症；慢性閉塞性気道疾患；肺気腫；慢性気管支炎；肺炎；又は気管支拡張症を治療、改善、逆転及び／又は防止（予防として作用）するための組成物及び方法が開示される。代替の実施形態では、治療的組み合わせ物は、経口投与されるアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤単独、又はアムホテリシンＢと、１種の抗生物質、２種の抗生物質、３種の抗生物質又は４種以上の抗生物質との組み合わせを含む。代替の実施形態では、これらの組成物及び方法は、それを必要とする子供に投薬及び投与される。代替の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、錠剤、カプセル、液体、粉末若しくはエアロゾルの調製物若しくは製剤、又は経口送達若しくは吸入用調製物若しくは製剤として投薬、製剤化及び投薬される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的組み合わせ物、又は経口若しくは吸入用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物であって、
前記治療的組み合わせ物が、アムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物を含む、少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物と、
（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、
（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、
（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は
（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤、
との組み合わせを含み、
前記アムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物、又は前記少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、経口投与用、又は吸入、舌下若しくは口腔内による投与用に製剤化され、
任意選択的に、吸入による投与、又は口腔内若しくは舌下による投与用の前記製剤が、スプレー、エアロゾル又は粉末としての製剤を含む、
治療的組み合わせ物、又は経口若しくは吸入用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項２】
経口投与用に製剤化された少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、カプセル、錠剤、ロゼンジ、キャンディ、ゲルタブ又は同等物での送達用に製剤化され、
任意選択的に、前記少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤と同じ製剤（任意選択的にカプセル、錠剤、ゲルタブ又は同等物）中に経口投与用に製剤化される、
請求項１に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項３】
少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、ブリスターパック、バブルパック、スライドブリスターパッケージ、トレイ、クラムシェル又は収縮包装に、経口投与用にパッケージングされ、
任意選択的に、前記少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物は、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤と、同じブリスターパック、バブルパック、スライドブリスターパッケージ、トレイ、クラムシェル又は収縮包装に、経口投与用にパッケージングされ、
任意選択的に、前記少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物は、前記第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤と、同じブリスターパック、バブルパック、スライドブリスターパッケージ、トレイ、クラムシェル又は収縮包装に、：
−  少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが一緒に投与又は摂取される；
−  少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の前に投与される；又は
−  少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の後に投与される、
−  少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが、任意選択的に、高用量での開始、次いで低用量、その後高用量、次いで低用量を含むパルス投薬で投与される、
ように、経口投与用にパッケージングされる、
請求項１又は２に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の追加の抗真菌剤又は組成物が、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、クロトリマゾール、エコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、スプラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、シクロピロックスオラミン、ハロプロギン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン塩酸塩、モルホリン、ナイスタチン、ナタマイシン、ブテナフィン、ウンデシレン酸、プロピオン酸、カプリル酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項５】
（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤が、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症、又はマイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症の治療に使用される抗生物質又は抗細菌剤を含む、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項６】
（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤が、１以上の下記のクラス：テトラサイクリン系、ペニシリン系、マクロライド系、キノロン系、クロラムフェニコール、リファマイシン系、スルホンアミド系、コトリモキサゾール及びオキサゾリジノン系から選択される、抗生物質又は抗細菌剤を含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項７】
（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤が、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ペニシリン、アモキシシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン、キトサマイシン（ｋｉｔｓａｍｙｓｉｎ）、フルリスロマイシン、ナリジキシン酸、オキソリニン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン、アミフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファサラジン、スルファフェナゾール、ダプソン、スルファシチジン、リネゾリド、アミノグリコシド類（アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン（Ｎ／Ａ）、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）など）、アンサマイシン系（ゲルダナマイシン（トラスツズマブ）、ハービマイシン（Ｎ／Ａ）、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｍｐｉｎ）、リファラジル、リファペンチン、タネスピマイシンなど）、カルバセフェム（ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）など）、カルバペネム（エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）など）、第１世代セファロスポリン（セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）など）、第２世代セファロスポリン（セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）など）、第３世代セファロスポリン（セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ、Ｂａｎａｄｏｚ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）など）、第４世代セファロスポリン（セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）など）、第５世代セファロスポリン（セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）など）、糖ペプチド類（テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）など）、リンコサミド系（クリンダマイシン（例えば、ＣＬＥＯＣＩＮ（商標）、ＤＡＬＡＣＩＮ（商標）、ＣＬＩＮＡＣＩＮ（商標））、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）など）、リポペチド（ｌｉｐｏｐｅｔｉｄｅ）（ダプトマイシン（ｃｕｂｉｃｉｎ）など）、マクロライド系（アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン（Ｎ／Ａ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）など）、モノバクタム系（アズトレオナム（ａｚａｃｔａｍ）など）、ニトロフラン系（フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）など）、ニトロイミダゾール系（チニダゾール（Ｆａｓｉｇｙｎ、Ｓｉｍｐｌｏｔａｎ、Ｔｉｎｄａｍａｘ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、オルニダゾール（Ｏｒｎｉｇｉｌ）、セクニダゾールなど）、オキサゾリジノン系（リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド（Ｎ／Ａ）、ラデゾリド（Ｎ／Ａ）、トレゾリド（Ｓｉｖｅｘｔｒｏ）、カダゾリドなど）、ペニシリン系（アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ）、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）など）、ペニシリンの組み合わせ（アモキシシリン／クラブラネート（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラネート（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）など）、ポリペプチド類（バシトラシン（Ｂａｃｉｇｕｅｎｔ）、コリスチン（Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ−Ｓ）、ポリミキシンＢなど）、キノロン／フルオロキノロン（シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナジフロキサシン（Ｎａｄｏｘｉｎ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）など）、スルホンアミド類（マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ−１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ−Ｓｕｌｆｏｎ）、銀スルファジアジン（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ  Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルイミド（Ｎ／Ａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルフォナミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）など）、テトラサイクリン系（デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、メタサイクリン、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）など）、マイコバクテリアに対する薬物（クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、シクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｎｙｄｒａｚｉｄ）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン）、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ、Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）、フィダキソマイシン（大環状抗生物質−Ｄｉｆｉｃｉｄ）、リジニラゾール、ラモプラニン、ニタゾキサニド、チゾキサニド、スロトマイシン又はこれらの任意の組み合わせを含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項８】
（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤が、
（ｉ）ドキシサイクリン及びリファブチン、
（ｉｉ）クラリスロマイシン及びリファンピシン、
（ｉｉｉ）ドキシサイクリン及びリファンピシン、
（ｉｖ）クラリスロマイシン及びリファブチン、
（ｖ）テトラサイクリン塩酸塩及びリファンピシン、
（ｖｉ）クラリスロマイシン及びリファブチン、
（ｖｉｉ）アジスロマイシン及びリファンピシン、
（ｖｉｉｉ）アジスロマイシン及びリファブチン、
（ｉｘ）エリスロマイシン及びアモキシシリン、
（ｘ）クラリスロマイシン及びドキシサイクリン、
（ｘｉ）リファブチン及びアジスロマイシン、又は
（ｘｉｉ）それらの任意の組み合わせ、
を含む、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項９】
アムホテリシンＢが、経口投与用に、又はナノ懸濁剤送達系；渦巻化製剤；若しくは、内部に水性スペースのない多層結晶性らせん状構造として製剤化され、
任意選択的に、前記渦巻化製剤が、ナノサイズ粒子で構成される脂質結晶渦巻化薬物製剤を含み、前記ナノサイズ粒子が、任意に直径約１０〜１０００ナノメートルの間、若しくは直径約２０〜５００ナノメートルの間、若しくは直径約５０〜１００ナノメートルの間である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項１０】
経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、単独投与用に、約２５０ｍｇ／日、又は約２００〜３００ｍｇ／日、又は約３００〜５００ｍｇ／日、又は約１００、２００、３００、４００若しくは５００ｍｇ／日の量で製剤化され、任意選択的に、これらの量を１日１回、１日２回又は１日３回の投与用に製剤化することができる、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項１１】
経口用に製剤化されたアムホテリシンＢが、
−  ＦＵＮＧＩＬＩＮ（商標）（Ａｓｐｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ；ｉＣｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）、任意選択的にその錠剤、懸濁剤又はロゼンジ；
−  アムホテリシンＢの微粉化製剤；
−  任意選択的に高圧ホモジナイゼーションによって作製された、アムホテリシンＢのナノ懸濁剤、例えばＷａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００９）ｖｏｌ  ２００（３）：３５７−３６０、又は  Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のものであって、任意選択的にＴｗｅｅｎ  ８０（任意選択的に０．５ｗ／ｗ％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（任意選択的に０．２５ｗ／ｗ％）、及びコール酸ナトリウム（任意選択的に０．０５ｗ／ｗ％）を含むもの；
−  アムホテリシンＢの可溶化製剤、例えば、Ｋｒａｖｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（１９６１）２６５：１８３−１８４に記載のもの；
−  任意選択的にＰＥＧ化ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ナノ粒子（ＮＰ）又は同等物を含むアムホテリシンＢナノ粒子、例えばＲａｄｗａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１７）ｖｏｌ  ２４（１）：４０−５０に記載のもの；
−  官能化されたカーボンナノチューブに結合したアムホテリシンＢ、例えば、Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のもの；
−  リン脂質を含むモノ及びジグリセリドを含む、アムホテリシンＢの脂質ベース製剤；又は
−  アムホテリシンＢの渦巻化製剤（脂質結晶ナノ粒子製剤）、任意選択的にＭＡＴ２２０３（Ｍａｔｉｎａｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／  Ｍａｔｉｎａｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）；
であるか、又はこれらを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項１２】
治療的組み合わせ物又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、アムホテリシンＢ、リファブチン及びアジスロマイシンを含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物、又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物。
【請求項１３】
それを必要とする個体における、少なくとも１つの真菌感染症の治療方法、又は少なくとも１種の真菌と、少なくとも１つの他の感染因子とによる共感染症の治療方法であって、
任意選択的に、前記少なくとも1つの他の感染症因子が細菌を含み、
治療有効量の、経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物を、単一（唯一の）活性薬剤として、又は請求項１〜１２のいずれか一項に記載の治療的組み合わせ物を、それと必要とする個体に投与することを含む方法。
【請求項１４】
治療が、それを必要とする個体による皮膚軟化剤の使用の中止又は縮小を伴わない、又は前記治療が、それを必要とする個体における皮膚軟化剤の使用の中止又は縮小を含まないという警告を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療が、それを必要とする個体による皮膚軟化剤の使用の中止又は縮小を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
−  感染症及び／又は炎症を伴う呼吸器又は肺の状態、任意選択的に、呼吸器粘膜の感染症及び／又は炎症を伴う呼吸器又は肺の状態、及び／又は気道の表層下にある筋肉の感染症又は炎症を伴う呼吸器又は肺の状態であって、
任意選択的に、前記気道の表層下にある筋肉は、平滑筋又は気管支若しくは細気管支平滑筋であり、
任意選択的に、前記炎症は、慢性又は急性の炎症であり、
任意選択的に、前記炎症は、二次性であるか、又は嚢胞性線維症に関連しているか、又は嚢胞性線維症関連肺疾患であり、
任意選択的に、副鼻腔は、副鼻洞であり、
並びに、任意選択的に、前記感染症は、少なくとも部分的に真菌によって引き起こされ、前記真菌は、任意選択的に、アスペルギルス種、すなわちアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）若しくはアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、又はスケドスポリウム属、フザリウム属、ペシロマイセス属、アクレモニウム属、トリコデルマ属、クリプトコッカス・ガッティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉ）又はヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、スポロトリックス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ種、ムコール種、ニューモシスティス属（イロベチイ（ｊｉｒｏｖｅｃｉ）を含む）、ブラストミセス症、接合真菌症、バイポラリス種、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）、クルブラリア種、シュードアレシェリア・ボイディ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）上種、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）、フザリウム・バシンフェクタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ）、ペニシリウム種、クラドスポリウム・クラドスポリオイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）、ステムフィリウム・ラングイノサム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ  ｌａｎｇｕｉｎｏｓｕｍ）、リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）及びトリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）を含み、
任意選択的に、前記感染症は、肺炎であるか、肺炎を引き起こし、
−  喘息、
−  気管支炎、任意選択的に慢性気管支炎、
−  副鼻腔炎若しくは鼻副鼻腔炎、又は副鼻腔の感染症であって、
任意選択的に、前記副鼻腔は、副鼻洞であり、かつ任意選択的に、前記感染症は、少なくとも部分的に真菌によって引き起こされ、前記真菌は、任意選択的に、アスペルギルス種、すなわちアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）若しくはアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、又はスケドスポリウム属、フザリウム属、ペシロマイセス属、アクレモニウム属、トリコデルマ属、クリプトコッカス・ガッティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉ）又はヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、スポロトリックス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ種、ムコール種、ニューモシスティス属（イロベチイ（ｊｉｒｏｖｅｃｉ）を含む）、ブラストミセス症、接合真菌症、バイポラリス種、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）、クルブラリア種、シュードアレシェリア・ボイディ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）上種、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）、フザリウム・バシンフェクタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ）、ペニシリウム種、クラドスポリウム・クラドスポリオイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）、ステムフィリウム・ラングイノサム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ  ｌａｎｇｕｉｎｏｓｕｍ）、リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾフィルム・コミューネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）及びトリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）を含み、
−  気管支拡張症、
−  肺気腫、又は
−  慢性閉塞性気道疾患又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
を治療、改善、逆転及び／又は防止（予防として作用）することを含む、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物、又は少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、経口投与されるか、又は吸入、舌下又は口腔内投与され、
任意選択的に、前記吸入による投与、又は口腔内若しくは舌下による投与用が、スプレー、エアロゾル又は粉末としての治療用製剤の投与を含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが一緒に投与又は摂取される；
（ｂ）少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の前に投与される；又は
（ｃ）少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の後に投与される、
請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物、又は少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが、任意選択的に、高用量での開始、次いで低用量、その後高用量、次いで低用量を含むパルス投薬で投与される、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
粘液溶解剤、ステロイド、鬱血除去剤及び／又は気管支拡張剤のうちの１以上の使用又は投与をさらに含む、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
アムホテリシンＢ、リファブチン及びアジスロマイシンの治療的に有効な組み合わせが投与される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
投与が経口である、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
投与が吸入によるものである、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月２０日出願の米国仮特許出願第６２／５６１，１４６号及び２０１７年９月２１日出願の第６２／５６１，６３６号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
気道の粘膜の炎症及び／又は感染症は、「粘膜炎」と呼ばれることもあり、特に症候性の患者では、気道の一般的な所見である。通常、１つ以上の慢性感染症が原因である。気道では、感染症及び／又は炎症が鼻、副鼻腔、気管支及び細気管支などの大きな気道及び小さな気道、並びに時として肺組織に影響を及ぼす。この炎症には、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、気管気管支炎、細気管支炎などさまざまな名前が付けられており、いくつかのレベルで炎症が「喘息」と呼ばれる臨床状態を引き起こす可能性がある。
【０００３】
喘息は、高い罹患率と著しい死亡率を発生させる一般的な障害である。喘息は、米国では少なくとも２千５百万人に影響を及ぼしており、深刻な喘息発作のために少なくとも年に５０万人以上の患者が入院している。
【０００４】
気道のこの慢性の感染症及び／又は炎症の一般的な原因は、依然として一般的に不明のままであるが、クラミドフィラ・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（Ｃｐｎ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及びマイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などの多数の真菌生物を含む、多くの表在性の、時には共存する感染症を見出すことができる。
【０００５】
さまざまな治療法が口と肺の間の気流を改善するために使用され、時にはステロイド療法、アドレナリンの利用、抗炎症剤及びその他のさまざまな方法論が必要となる。
【０００６】
現在の治療法では、粘膜炎の原因となる粘膜の感染性要素に対処することはできない。むしろ、上記の治療は、そのような感染症に伴う二次的な炎症過程に対処する傾向がある。この治療アプローチは、クローン病及び潰瘍性大腸炎で使用されるものと類似しており、根底にある感染原因を標的とする代わりに、ステロイド及び他の免疫調節剤、例えばアザチオプリン又はインフリキシマブが使用される。
【０００７】
米国特許第６，２９１，５００号（参照により組み込まれている）において、Ｐｏｎｉｋａｕは、抗真菌剤の粘膜投与又は吸入投与の使用について記載している。彼は、抗真菌剤の製剤の投与による、非侵襲性真菌誘発粘膜炎の治療について記載している。Ｖｙｄｅｎは、ＷＯ０２／０７６８２（参照により組み込まれる）において、Ｌａｍｉｓｉｌ（テルビナフィン）などの抗真菌剤と一緒に抗生物質とを使用した、喘息を含むアトピー性障害の治療について記載しており、この治療では、真菌胞子の吸入を最小限に抑えるために、患者による皮膚軟化剤の使用の縮小又は中止も必要とされる。
【０００８】
ＵＳ７，２４１，７４１（参照により組み込まれる）は、抗真菌剤と２種の抗微生物剤との組み合わせを使用した。これらの薬品は、表在性粘膜炎を治療するためだけでなく、抗真菌剤と抗生物質とを使用して、より深く浸透する粘膜感染症を治療するために摂取された。この特許で選択されている抗真菌剤はテルビナフィン塩酸塩であった。その後、イトラコナゾール塩酸塩がより効果的であることが判明した；ＵＳ７，７７６，８５０（参照により組み込まれる）も参照されたい。
【０００９】
しかし、時間の経過と臨床経験の増加に伴い、テルビナフィン塩酸塩及び塩酸塩抗真菌剤は、例えば、イトラコナゾール塩酸塩、リファブチン及び／又はクラリスロマイシンなどの他の薬物との交差反応として、又はテルビナフィン塩酸塩の投与による肝障害の発症として見られるように、臨床的に不利であることが判明した。
【００１０】
アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）は、摂取時に吸収されないため、注射剤又は吸入剤として使用される抗真菌剤であり、また、非経口投与すると、顕著な腎毒性を有する。ＵＳＰＮ７，２４１，７４１（参照により組み込まれる）を参照されたい。喘息で吸入された非経口ＡＭＢについていくつかの報告が出されているが、反応は全く変わってきた。
【００１１】
他の抗真菌製剤が試みられてきた。経口投与用にＡＭＢを製剤化するための努力がなされてきた。これらには、ナノ懸濁剤（Ｋａｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）としての、ビタミンＥ−ＴＰＧＳを安定剤として用いたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ナノ粒子（ＮＰ）としての（Ｉｔａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｉｔａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、Ｐｅｃｅｏｌを使用した脂質ベースの経口製剤としての（Ｓａｃｈｓ−Ｂａｒｒａｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）、又は液体逆溶媒沈殿ＮＰとしての（Ｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）ＡＭＢの製剤化が含まれる。さらに、ＡＭＢは、Ｐｅｃｅｏｌ及びＰＥＧリン脂質（ｉＣｏ−００９）（Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｓｉｖａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、カーボンナノチューブ（Ｐｒａｊａｐａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）、ゼラチン被覆脂質ＮＰ（Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）、キトサン−ＥＤＴＡコンジュゲート（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）及びＣｕｂｏｓｏｍｅｓ（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、高分子ナノ粒子（Ｖｅｒｍａ  ＲＫ，Ｐａｎｄｙａ  Ｓ，Ｍｉｓｒａ  Ａ．Ｌｏａｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ−Ｂ  ｆｒｏｍ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；７（１）：１１８−１２０）、ナノ懸濁剤（Ｇｏｌｅｎｓｅｒ  Ｊ，Ｄｏｍｂ  Ａ．Ｎｅｗ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ．Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；６（２）：１５３−１６２）、固体脂質ナノ粒子（Ｐａｔｅｌ  ＰＡ，Ｐａｔｒａｖａｌｅ  ＶＢ．ＡｍｂｉＯｎｐ：ｓｏｌｉｄ  ｌｉｐｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；７（５）：６３２−６３９）にロードされている。最新の報告としては、セラミドを含むＡＭＢリポソーム（Ｓｋｉｂａ−Ｌａｈｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）及びキトサン誘導体でカプセル化されたＡＭＢ（Ｓｅｒｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）が挙げられる。これらの経口薬物送達は、ＡＭＢの溶解性と消化管透過性を高めるために開発された。ほとんどの場合、これらの製剤は経口投与されたＡＭＢの吸収を高めることができず、いずれも市場に導入されていない（Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。Ｒａｄｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）は、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）を殺す能力の高い、ＡＭＢの新規ＰＥＧ化ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ナノ粒子（ＮＰ）製剤を開発した。ラットでは腎毒性がほとんどなく、ＡＭＢ  ＮＰ製剤にグリチルリチン酸（ＧＡ）を添加すると、ラットの経口吸収が著しく増加し、生物学的利用能が向上した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，２９１，５００号明細書
【特許文献２】国際公開第２００２／０７６８２号
【特許文献３】米国特許第７，２４１，７４１号明細書
【特許文献４】米国特許第７，７７６，８５０号明細書
【特許文献５】米国特許第７，２４１，７４１号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｋａｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３
【非特許文献２】Ｉｔａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９
【非特許文献３】Ｉｔａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１
【非特許文献４】Ｓａｃｈｓ−Ｂａｒｒａｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８
【非特許文献５】Ｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【非特許文献６】Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０
【非特許文献７】Ｓｉｖａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、
【非特許文献８】Ｐｒａｊａｐａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献９】Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献１０】Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献１１】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献１２】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、
【非特許文献１３】Ｖｅｒｍａ  ＲＫ，  Ｐａｎｄｙａ  Ｓ，  Ｍｉｓｒａ  Ａ．Ｌｏａｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ−Ｂ  ｆｒｏｍ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；７（１）：１１８−１２０、
【非特許文献１４】Ｇｏｌｅｎｓｅｒ  Ｊ，Ｄｏｍｂ  Ａ．Ｎｅｗ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ．Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；６（２）：１５３−１６２
【非特許文献１５】Ｐａｔｅｌ  ＰＡ，  Ｐａｔｒａｖａｌｅ  ＶＢ．ＡｍｂｉＯｎｐ：ｓｏｌｉｄ  ｌｉｐｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；７（５）：６３２−６３９
【非特許文献１６】Ｓｋｉｂａ−Ｌａｈｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５
【非特許文献１７】Ｓｅｒｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５
【非特許文献１８】Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献１９】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献２０】Ｒａｄｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
代替の実施形態では、感染症又は炎症を伴う呼吸器、又は例えば呼吸器粘膜の炎症又は感染症を伴う任意の肺の状態、及び／又は気道の表層下にある筋肉の感染症若しくは炎症；又は喘息；気管支炎；副鼻腔炎若しくは鼻副鼻腔炎；副鼻腔の感染症；慢性閉塞性気道疾患；肺気腫；慢性気管支炎；肺炎；又は気管支拡張症を治療、改善、逆転及び／又は防止（予防として作用）するための組成物及び方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
代替の実施形態では、治療的組み合わせ物は、経口投与されるアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤単独、又はアムホテリシンＢと、１種の抗生物質、２種の抗生物質、３種の抗生物質又は４種以上の抗生物質との組み合わせを含む。代替の実施形態では、これらの組成物及び方法は、それを必要とする子供などの患者に投薬及び投与される。代替の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、錠剤、カプセル、液体、粉末若しくはエアロゾルの調製物若しくは製剤、又は経口送達若しくは吸入用調製物若しくは製剤として投薬及び製剤化される。
【００１６】
代替の実施形態では、治療的組み合わせ物、又は経口若しくは吸入用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物であって、
治療的組み合わせ物が、アムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物を含む、少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物と、
（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、
（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、
（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は
（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤、
との組み合わせを含み、
アムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物、又は少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、経口投与用、又は吸入、舌下若しくは口腔内による投与用に製剤化され、
任意選択的に、吸入による投与、又は口腔内若しくは舌下による投与用のための製剤が、スプレー、エアロゾル又は粉末としての製剤を含む、
治療的組み合わせ物、又は経口若しくは吸入用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物が提供される。
【００１７】
代替の実施形態では、経口用に製剤化アムホテリシンＢは、
−ＦＵＮＧＩＬＩＮ（商標）（Ａｓｐｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ；ｉＣｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）、任意選択的にその錠剤、懸濁剤又はロゼンジ；
−アムホテリシンＢの微粉化製剤；
−任意選択的に高圧ホモジナイゼーションによって作製された、アムホテリシンＢのナノ懸濁剤、例えばＷａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００９）ｖｏｌ  ２００（３）：３５７−３６０、又は  Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のものであって、任意選択的にＴｗｅｅｎ  ８０（任意選択的に０．５ｗ／ｗ％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（任意選択的に０．２５ｗ／ｗ％）、及びコール酸ナトリウム（任意選択的に０．０５ｗ／ｗ％）を含むもの；
−アムホテリシンＢの可溶化製剤、例えば、Ｋｒａｖｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（１９６１）２６５：１８３−１８４に記載のもの；
−任意選択的にＰＥＧ化ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ナノ粒子（ＮＰ）又は同等物を含むアムホテリシンＢナノ粒子、例えばＲａｄｗａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１７）ｖｏｌ  ２４（１）：４０−５０に記載のもの；
−官能化されたカーボンナノチューブに結合したアムホテリシンＢ、例えば、Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のもの；
−リン脂質を含むモノ及びジグリセリドを含む、アムホテリシンＢの脂質ベース製剤；又は
−アムホテリシンＢの渦巻化製剤（脂質結晶ナノ粒子製剤）、任意選択的にＭＡＴ２２０３（Ｍａｔｉｎａｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／  Ｍａｔｉｎａｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）；
であるか、又はこれらを含む。
【００１８】
代替の実施形態では、経口投与用に製剤化された少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物（例えば、アムホテリシンＢ）は、カプセル、錠剤、ゲルタブ又は同等物での送達用に製剤化され、任意選択的、に少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物は、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤と同じ製剤（任意選択的にカプセル、錠剤、ゲルタブ又は同等物）中に経口投与用に製剤化される。
【００１９】
代替の実施形態では、少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物（例えば、アムホテリシンＢ）は、ブリスターパック、バブルパック、スライドブリスターパッケージ、トレイ、クラムシェル又は収縮包装に、経口投与用にパッケージングされ、
任意選択的に、少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物は、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤と同じブリスターパック、バブルパック、スライドブリスターパッケージ、トレイ、クラムシェル又は収縮包装に、経口投与用にパッケージングされ、
任意選択的に、少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物は、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤と同じブリスターパック、バブルパック、スライドブリスターパッケージ、トレイ、クラムシェル又は収縮包装に、：
−少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが一緒に投与又は摂取される；
−少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の前に投与される；又は
−少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の後に投与される；
−少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが、任意選択的に、高用量での開始、次いで低用量、その後高用量、次いで低用量を含むパルス投薬で投与される、
ように、経口投与用にパッケージングされる。
【００２０】
代替の実施形態では、（アムホテリシンＢの他の）少なくとも１種の追加の抗真菌剤又は組成物は、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、クロトリマゾール、エコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、スプラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、シクロピロックスオラミン、ハロプロギン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン塩酸塩、モルホリン、ナイスタチン、ナタマイシン、ブテナフィン、ウンデシレン酸、プロピオン酸、カプリル酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
代替の実施形態では、（例えば、アムホテリシンＢとともに投与される）（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤には、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症の治療に使用される抗生物質又は抗細菌剤が含まれる。
【００２２】
代替の実施形態では、（例えば、アムホテリシンＢとともに投与される）（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤には、１以上の下記のクラス：テトラサイクリン系、ペニシリン系、マクロライド系、キノロン系、クロラムフェニコール、リファマイシン系、スルホンアミド系、コトリモキサゾール及びオキサゾリジノン系から選択される、抗生物質又は抗細菌剤が含まれる。
【００２３】
代替の実施形態では、（例えば、アムホテリシンＢとともに投与される）（ａ）１種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤には、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ペニシリン、アモキシシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン、キトサマイシン（ｋｉｔｓａｍｙｓｉｎ）、フルリスロマイシン、ナリジキシン酸、オキソリニン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン、アミフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、リファラジル、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファサラジン、スルファフェナゾール、ダプソン、スルファシチジン、リネゾリド、アミノグリコシド類（アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン（Ｎ／Ａ）、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）など）、アンサマイシン系（ゲルダナマイシン（トラスツズマブ）、ハービマイシン（Ｎ／Ａ）、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｍｐｉｎ）、リファラジル、リファペンチン、タネスピマイシンなど）、カルバセフェム（ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）など）、カルバペネム（エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）など）、第１世代セファロスポリン（セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）など）、第２世代セファロスポリン（セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）など）、第３世代セファロスポリン（セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ、Ｂａｎａｄｏｚ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）など）、第４世代セファロスポリン（セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）など）、第５世代セファロスポリン（セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）など）、糖ペプチド類（テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）など）、リンコサミド系（クリンダマイシン（例えば、ＣＬＥＯＣＩＮ（商標）、ＤＡＬＡＣＩＮ（商標）、ＣＬＩＮＡＣＩＮ（商標））、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）など）、リポペチド（ｌｉｐｏｐｅｔｉｄｅ）（ダプトマイシン（ｃｕｂｉｃｉｎ）など）、マクロライド系（アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン（Ｎ／Ａ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）など）、モノバクタム系（アズトレオナム（ａｚａｃｔａｍ）など）、ニトロフラン系（フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）など）、ニトロイミダゾール系（チニダゾール（Ｆａｓｉｇｙｎ、Ｓｉｍｐｌｏｔａｎ、Ｔｉｎｄａｍａｘ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、オルニダゾール（Ｏｒｎｉｇｉｌ）、セクニダゾールなど）、オキサゾリジノン系（リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド（Ｎ／Ａ）、ラデゾリド（Ｎ／Ａ）、トレゾリド（Ｓｉｖｅｘｔｒｏ）、カダゾリドなど）、ペニシリン系（アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ）、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）など）、ペニシリンの組み合わせ（アモキシシリン／クラブラネート（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラネート（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）など）、ポリペプチド類（バシトラシン（Ｂａｃｉｇｕｅｎｔ）、コリスチン（Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ−Ｓ）、ポリミキシンＢなど）、キノロン／フルオロキノロン（シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナジフロキサシン（Ｎａｄｏｘｉｎ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）など）、スルホンアミド類（マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ−１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ−Ｓｕｌｆｏｎ）、銀スルファジアジン（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ  Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルイミド（Ｎ／Ａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルフォナミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）など）、テトラサイクリン系（デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、メタサイクリン、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）など）、マイコバクテリアに対する薬物（クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、シクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｎｙｄｒａｚｉｄ）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン）、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ、Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）、フィダキソマイシン（大環状抗生物質−Ｄｉｆｉｃｉｄ）、リジニラゾール、ラモプラニン、ニタゾキサニド、チゾキサニド、スロトマイシン又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００２４】
代替の実施形態では（例えば、アムホテリシンＢとともに投与される）（ｂ）２種の抗生物質若しくは抗細菌剤、（ｃ）３種の抗生物質若しくは抗細菌剤、又は（ｄ）４種以上の抗生物質若しくは抗細菌剤には、
（ｉ）ドキシサイクリン及びリファブチン；
（ｉｉ）クラリスロマイシン及びリファンピシン；
（ｉｉｉ）ドキシサイクリン及びリファンピシン；
（ｉｖ）クラリスロマイシン及びリファブチン；
（ｖ）テトラサイクリン塩酸塩及びリファンピシン；
（ｖｉ）クラリスロマイシン及びリファブチン；
（ｖｉｉ）アジスロマイシン及びリファンピシン；
（ｖｉｉｉ）アジスロマイシン及びリファブチン；
（ｉｘ）エリスロマイシン及びアモキシシリン；
（ｘ）クラリスロマイシン及びドキシサイクリン；
（ｘｉ）リファブチン及びアジスロマイシン；又は
（ｘｉｉ）それらの任意の組み合わせ、
が含まれる。
【００２５】
代替の実施形態では、アムホテリシンＢは、経口投与用に、又はナノ懸濁剤送達系；渦巻化製剤；若しくは、内部に水性スペースのない多層結晶性らせん状構造として製剤化され、任意選択的に、渦巻化製剤は、ナノサイズ粒子で構成される脂質結晶渦巻化薬物製剤を含み、前記ナノサイズ粒子が、任意に直径約１０〜１０００ナノメートル、若しくは直径約２０〜５００ナノメートル、若しくは直径約５０〜１００ナノメートルの間である。
【００２６】
代替の実施形態では、経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物は単独投与用に（活性薬剤のみ、又は少なくとも抗真菌剤のみ）、約２５０ｍｇ／日、又は約２００〜３００ｍｇ／日、又は約３００〜５００ｍｇ／日、又は約１００、２００、３００、４００若しくは５００ｍｇ／日の量で製剤化され、任意選択的に、これらの量を１日１回、１日２回又は１日３回の投与用に製剤化することができる。
【００２７】
代替の実施形態では、治療的組み合わせ物又は経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ又は同等の抗真菌組成物は、アムホテリシンＢ、リファブチン及びアジスロマイシンを含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
【００２８】
代替の実施形態では、それを必要とする個体における、少なくとも１つの真菌感染症の治療方法、又は少なくとも１種の真菌と、少なくとも１つの他の感染因子とによる共感染症の治療方法であって、任意選択的に、少なくとも1つの他の感染症因子が細菌を含み、治療有効量の、経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ又は同等の抗真菌剤若しくは組成物を単一（唯一の）活性薬剤として、又は本明細書に記載の治療的組み合わせ物をそれと必要とする個体に投与することを含む方法が提供される。
【００２９】
この方法の代替の実施形態では、治療は、それを必要とする個体による皮膚軟化剤の使用の中止又は縮小を伴わない、又は本方法は、それを必要とする個体における皮膚軟化剤の使用の中止又は縮小を含まないという警告を含む。
【００３０】
本方法の代替の実施形態では、治療は、それを必要とする個体による皮膚軟化剤の使用の中止又は縮小を含む。
【００３１】
代替の実施形態では、この方法は、下記を治療、改善、逆転及び／又は防止（予防として作用）することを含む：
−  任意選択的に、呼吸器粘膜の感染症及び／又は炎症を伴う呼吸器又は肺の状態、及び／又は気道の表層下にある筋肉の感染症又は炎症を伴う呼吸器又は肺の状態であって、
任意選択的に、気道の表層下にある筋肉は,平滑筋、又は気管支若しくは細気管支平滑筋であり、
任意選択的に、炎症は、慢性又は急性の炎症であり、
任意選択的に、炎症は、二次性であるか、又は嚢胞性線維症に関連しているか、又は嚢胞性線維症関連肺疾患であり、
任意選択的に、副鼻腔は、副鼻洞であり、
並びに、任意選択的に、感染症は、少なくとも部分的に真菌によって引き起こされ、真菌は、任意選択的に、アスペルギルス種、すなわちアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）若しくはアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、又はスケドスポリウム属、フザリウム属、ペシロマイセス属、アクレモニウム属、トリコデルマ属、クリプトコッカス・ガッティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉ）又はヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、スポロトリックス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ種、ムコール種、ニューモシスティス属（イロベチイ（ｊｉｒｏｖｅｃｉ）を含む）、ブラストミセス症、接合真菌症、バイポラリス種、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）、クルブラリア種、シュードアレシェリア・ボイディ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）上種、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）、フザリウム・バシンフェクタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ）、ペニシリウム種、クラドスポリウム・クラドスポリオイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）、ステムフィリウム・ラングイノサム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ  ｌａｎｇｕｉｎｏｓｕｍ）、リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）及びトリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）を含み、
任意選択的に、感染症は、肺炎であるか、肺炎を引き起こし）、
−  喘息、
−  気管支炎、任意選択的に慢性気管支炎、
−  副鼻腔炎若しくは鼻副鼻腔炎、又は副鼻腔の感染症であって、
任意選択的に、副鼻腔は副鼻洞であり、かつ任意選択的に、感染症は、少なくとも部分的に真菌によって引き起こされ、前記真菌は、任意選択的に、アスペルギルス種、すなわちアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）若しくはアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、又はスケドスポリウム属、フザリウム属、ペシロマイセス属、アクレモニウム属、トリコデルマ属、クリプトコッカス・ガッティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉ）又はヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、スポロトリックス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ種、ムコール種、ニューモシスティス属（イロベチイ（ｊｉｒｏｖｅｃｉ）を含む）、ブラストミセス症、接合真菌症、バイポラリス種、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）、クルブラリア種、シュードアレシェリア・ボイディ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）上種、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）、フザリウム・バシンフェクタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ）、ペニシリウム種、クラドスポリウム・クラドスポリオイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）、ステムフィリウム・ラングイノサム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ  ｌａｎｇｕｉｎｏｓｕｍ）、リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾフィルム・コミューネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）及びトリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）を含み）、
−  気管支拡張症、
−  肺気腫、又は
−  慢性閉塞性気道疾患又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）。
【００３２】
本方法の代替の実施形態では、経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ又は同等の抗真菌剤若しくは組成物、又は少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物は経口投与されるか、又は吸入、舌下又は口腔内投与され、任意選択的に、吸入による投与、又は口腔内若しくは舌下による投与用は、スプレー、エアロゾル又は粉末としての治療用製剤の投与を含む。
【００３３】
本方法の代替の実施形態では：
（ａ）少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが一緒に投与又は摂取される；
（ｂ）少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の前に投与される；又は
（ｃ）少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物が、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤の後に投与される。
【００３４】
本方法の代替の実施形態では、経口用に製剤化されたアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤若しくは組成物、又は少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが、任意選択的に、高用量での開始、次いで低用量、その後高用量、次いで低用量を含むパルス投薬で投与される。
【００３５】
本方法の代替の実施形態では、本方法は、粘液溶解剤、ステロイド、鬱血除去剤及び／又は気管支拡張剤のうちの１以上の使用又は投与をさらに含む。
【００３６】
本方法の代替の実施形態では、アムホテリシンＢ、リファブチン及びアジスロマイシンの治療的に有効な組み合わせが投与される。
【００３７】
本方法の代替の実施形態では、投与は経口である。
【００３８】
本方法の代替の実施形態では、投与は吸入による。
【００３９】
本発明の１以上の実施形態の詳細は、下記の付随する説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかと思われる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】渦巻状物の概略図である。挿入図は渦巻状物の脂質層を示し、これは、リン脂質二重層（円と尾）、多価カチオン（影のない円）及び渦巻状物内に保護されている例示的カーゴ部分（斜線の円）を含む。
【図２】渦巻状物とそのカーゴを飲み込むマクロファージの概略を示す図である。挿入図は、発明を実施するための形態に記載されているように、渦巻状物の開口部とマクロファージ内でのカーゴの放出を示している。
【図３】発明を実施するための形態に記載されているジオード渦巻状物の例示的な調製を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
代替の実施形態では、呼吸器、又は呼吸器粘膜の感染症及び／又は炎症を伴う任意の肺の状態であって、及び／又は気道の表層下にある筋肉の感染症及び／又は炎症；喘息；気管支炎；副鼻腔炎若しくは鼻副鼻腔炎；副鼻腔の感染症；又は気管支拡張症を治療、改善、逆転及び／又は防止（予防として作用）するための組成物及び方法が提供される。代替の実施形態では、治療的組み合わせ物は、経口投与アムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤、又はアムホテリシンＢ若しくは同等の抗真菌剤と、１種の抗生物質、２種の抗生物質、３種の抗生物質又は４種以上の抗生物質との組み合わせを含む。
【００４２】
代替の実施形態では、治療用組成物は、送達又は貯蔵用ビヒクル、例えば、カプセル、丸薬、錠剤、ゲルタブ内に、例えば凍結乾燥形態などの粉末で製剤化されるか、又はカプセルを飲み込めない人のために、液体飲料などの液体として製剤化される。
【００４３】
代替の実施形態では、当技術分野の先行技術の欠点を克服するための呼吸器粘膜の炎症の効果的な治療法が提供される。例えば、代替の実施形態では、経口アムホテリシンＢと、リファブチン、クラリスロマイシン若しくはドキシサイクリンなどの抗生物質製剤、又は真菌感染症とともに肺に共存することが多いクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及びマイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）も治療するように設計された抗生物質若しくはその組み合わせなどの任意の他の抗生物質との組み合わせを使用する治療用組成物及び方法が提供される。
【００４４】
代替の実施形態では、少なくとも１種の抗真菌剤若しくは組成物又は同等の抗真菌剤若しくは組成物と、第１、第２、第３及び／又は第４以上の抗生物質又は抗細菌剤とが、任意選択的に、高用量での開始、次いで低用量、その後高用量、次いで低用量を含むパルス投薬で、医師が投与の適切なエンドポイントを決定するまで投与される。
【００４５】
代替の実施形態では、「治療」という用語は、いずれにせよ、疾患又は状態を改善する、症状を緩和又は排除するか、さもなければ疾患又はむしろ望ましくない症状の進行を妨げる、遅らせる、又は逆行させるあらゆる使用を指す。代替の実施形態では、「治療」は、個体の症状を除去するために治療するように設計された治療だけでなく、病原体又は感染因子、例えば細菌の再成長による症状の再発を制御及び抑制するように設計された継続的な療法（いわゆる「維持療法」）も意味する。代替の実施形態では、治療は区切られた期間であるか、又は所定の個体の特定の状況に応じて治療の継続的基礎がある場合、治療は周期的、連続的、組み合わせであるか、又は特定の時間の間さまざまな用量で投与されることもある。
【００４６】
代替の実施形態では、「炎症」という用語は、病原体、損傷細胞又は刺激物などの有害な刺激に対する体組織の複雑な生物学的応答の一部を指し、免疫細胞、血管及び分子メディエーターが関与する防御反応である。炎症の機能は、細胞傷害の最初の原因を排除し、元の傷害及び炎症過程による壊死細胞及び損傷した組織を取り除き、組織修復を開始することである。炎症には、急性及び慢性の炎症が含まれる。急性炎症とは、有害な刺激に対する身体の初期反応を指し、有害な刺激による、血液から損傷した組織への血漿及び白血球の動きの増加によって達成される。慢性炎症とは、炎症部位に存在する細胞の種類の進行性の変化をもたらす長期にわたる炎症を指し、炎症過程による組織の破壊と治癒との同時発生を特徴とする。
【００４７】
代替の実施形態では、「気管支炎」という用語は、肺の気管支の炎症を指す。気管支炎には、急性及び慢性の気管支炎が含まれる。慢性気管支炎は、少なくとも２年間、１年に３か月以上続く湿性咳が特徴である。
【００４８】
代替の実施形態では、「気管支拡張症」という用語は、肺の気道の１以上の部分が永久に拡大する疾患を指す。
【００４９】
「副鼻腔炎」又は「鼻副鼻腔炎」という用語は、感染症を引き起こす１以上の副鼻腔の炎症を指す。１以上の副鼻腔としては、限定するものではないが、副鼻洞、例えば前頭洞、篩骨洞（前篩骨洞及び後篩骨洞など）、上顎洞及び蝶形骨洞を挙げることができる。
【００５０】
例えば、代替の実施形態では、アムホテリシンＢを１日〜１０日間経口で（単独又は別の薬物、例えば抗生物質と組み合わせて）投与し、その後約１０日間、初期用量を増加し、その後、さらに１０日間のサイクルで投薬量をさらに増加し、さらに１０日間のサイクルで投薬量をさらに増加することができる。
【００５１】
例えば、代替の実施形態では、アムホテリシンＢを１日〜１０日間経口で（単独又は別の薬物、例えば抗生物質と組み合わせて）投与し、その後約１０日間、初期用量を減少し、その後、さらに１０日間のサイクルで投薬量をさらに減少し、さらに１０日間のサイクルで投薬量をさらに減少することができる。
【００５２】
代替の実施形態では、「抗細菌剤」又は「抗生物質」という用語は、細菌又は感染因子を殺すことができる、又は細菌又は感染因子によって引き起こされる感染症の治療又は根絶に使用される任意の薬剤を指す。これには、天然源から分離された抗生物質と合成的に生成された抗細菌剤の両方が含まれる。
【００５３】
代替の実施形態では、「皮膚軟化剤」という用語は、例えば、軟膏、塗布剤、ローション、クリーム、保湿剤、油、皮膚軟化剤、石鹸、シャンプー、日焼け止め、化粧品などの皮膚の刺激を和らげる皮膚に塗布される任意の製品を指す。
【００５４】
代替の実施形態では、「同時」という用語は、例えば、本明細書で提供される例示的な実施形態の利点を実現するための０．１、０．５、１、２、５、１０又は２４時間以内の投与を意味し、活性薬剤（例えば、抗真菌剤、抗生物質）のそれぞれの投与が正確に同時に起こる必要はなく、個体は所定の０．１、０．５、１、２、５、１０又は２４時間以内でこれらの薬剤を受け取る。
【００５５】
アムホテリシンＢ及び同等物の経口製剤
代替の実施形態では、モノ及びジグリセリドとリン脂質との混合物などの脂質ベースの製剤を含む、アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）の経口形態の治療用組成物及びその使用を含む方法が提供される。これらの脂質ベースの製剤は、アムホテリシンＢの溶解度を向上させ、例えば、ｉＣＯ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．及びＭａｔｉｎａｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａによるアムホテリシンＢの製剤を参照されたい。
【００５６】
代替の実施形態では、アムホテリシンＢの渦巻化製剤が使用される（Ｍａｔｉｎａｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）。代替の実施形態では、渦巻状物は、内部に水性スペースのない多層結晶性らせん状構造を有し、この構造は、一連の固体脂質シートが巻き上げられ、シートの間に薬物分子を捕捉するときに形成され、この過程は「渦巻化（ｅｎｃｏｃｈｌｅａｔｉｏｎ）」と呼ばれる。
【００５７】
代替の実施形態では、渦巻化は、カルシウム及び大豆由来リン脂質（ＰＳ）という、ＦＤＡによってＧＲＡＳ（一般に安全と認められている）として分類される２つの天然物質を、厳密に制御された結晶化工程を通じて組み合わせ、有効薬理成分（ＡＰＩ）を包み込むことを含む。結果は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１７／２０５５５０及びＷＯ２０１８／０１３７１１に記載されているような、脂質結晶渦巻化薬物製剤であり、当該文献はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５８】
渦巻状物は、ホスファチジルセリンなどの負に帯電した脂質と、カルシウムなどの二価カチオンとの相互作用により自然に形成される、無水の安定した多層脂質結晶である（例えば、米国特許第４，０７８，０５２号、第５，６４３，５７４号、第５，８４０，７０７号、第５，９９４，３１８号、第６，１５３，２１７号、第６，５９２，８９４号並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０９１５７２、ＷＯ２００４／０９１５７８、ＷＯ２００５／１１０３６１、ＷＯ２０１２／１５１５１７及びＷＯ２０１４／０２２４１４、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１７８３２５号を参照されたく、当該文献はそれぞれが参照により組み込まれる）。通常、これらは「結晶渦巻状物」と呼ばれる。
【００５９】
結晶渦巻状物は、内部に水性スペースのない、大きくて連続した固体リン脂質二重層の、らせん状に巻き上げられたシート若しくは層、又は積み重ねられたシートからなる独自の多層構造を有する（図１）。この独自の構造が、関連する「渦巻化」された分子を劣化から保護する。渦巻状構造全体が一連の固体層であるため、渦巻状物の外層が厳しい環境条件又は酵素に曝露されても、渦巻状構造の内部の成分は依然として無傷のままである。血清及び粘膜分泌物のインビボでの二価カチオン濃度は、渦巻状構造が維持されるような濃度である。したがって、渦巻状物関連分子の大部分は、固体の安定した不浸透性構造の内層に存在する。しかし、細胞の内部に入ると、低カルシウム濃度により渦巻状結晶が開き、渦巻状物内に製剤化された分子が放出される（図２）。したがって、渦巻状製剤は、粘膜分泌物、血漿及び胃腸液を含む生理液中で無傷のままであり、それにより、筋肉内及び粘膜、例えば鼻腔内及び経口を含む多くの投与経路による生物活性化合物の送達を媒介する。
【００６０】
典型的な渦巻状構造は、二価のカチオンと、少なくとも１つの負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層とを交互に含む脂質層を含む。典型的には、本明細書に記載の生物活性剤などのカーゴ部分は、渦巻状物の脂質層内に隔離される。
【００６１】
代替の実施形態では、本開示の渦巻状物は、ＤＣ（直接カルシウム）透析法を使用して形成される。この方法では、多価カチオンを含む緩衝液に対する透析により、渦巻化される脂質と物質との溶液から界面活性剤が除去される。したがって、界面活性剤の除去と多価カチオンの付加は、ＬＣ法のように順次ではなく、同時に起こる。いくつかの実装形態では、この方法は、ＤＮＡプラスミドなどの核酸を含む本開示の免疫原性組成物、例えばワクチンの製剤化に使用される。ＤＣ法は、米国特許第５，９９４，３１８号にも記載されており、当該特許は参照により組み込まれる。
【００６２】
通常の技術者によって認識されるように、ｐＨ、塩濃度、攪拌の方法と速度、カチオンの種類、濃度及び添加速度、脂質の組成、濃度及び脂質と他の材料との比率などを含む多くのパラメータが製剤に影響を及ぼし、特定の材料の渦巻化を最適化するために変更可能である。
【００６３】
典型的な実装形態では、多価カチオンは、カルシウム、亜鉛、マグネシウム及びバリウムなどの二価金属カチオンである。より典型的な実装形態では、二価金属カチオンはカルシウムである。
【００６４】
渦巻状物の形成中に使用されるリポソームは多層（ＭＬＶ）であっても、又は、小単層ベシクル（ＳＵＶ）などの単層（ＵＬＶ）であってもよい。これらのリポソーム溶液中の脂質の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬであり得る。典型的には、脂質の濃度は約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、より典型的には約１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬである。
【００６５】
渦巻状物を作製する方法の際にサイズ調節剤を導入してもよい。本明細書で使用されるサイズ調節剤は、渦巻状物の粒子サイズを縮小させる薬剤を指す。本明細書で使用される「粒子サイズ」という用語は、粒子直径、又は粒子が球形でない場合、粒子の一方向の最大の広がりを指す。
【００６６】
渦巻状物の粒子サイズは、サブミクロン粒子サイズ分析器などの従来の方法を使用して測定することができる。特定の実施形態では、サイズ調節剤は、脂質アンカー型ポリヌクレオチド、脂質アンカー型糖（糖脂質）又は脂質アンカー型ポリペプチドである。他の実施形態において、サイズ調節剤は、オキシコレート、コレート、ケノデオキシコレート、タウロコレート、グリコココレート、タウロケノデオキシコレート、グリコケノデオキシコレート、デオキシコレート又はリトコレートなどの胆汁酸塩である。胆汁酸塩は、カチオン、通常はナトリウムと配合された胆汁酸である。胆汁酸は、主に哺乳動物の胆汁中に見られるステロイド酸であり、市販されている。
【００６７】
特定の実施形態では、サイズ調節剤は、沈殿した渦巻状物の形成前に脂質又はリポソームに添加される。例えば、一実施形態では、サイズ調節剤は、渦巻状物が（例えば、カチオンの添加又は透析により）形成される前のリポソーム懸濁剤に導入される。又は、サイズ調節剤は、薬理学的活性薬剤の添加の前又は後に脂質溶液に導入してもよい。
【００６８】
任意の適切な脂質を使用して渦巻状物を作製することができる。一実施形態では、脂質は、１以上の負に帯電した脂質を含む。本明細書で使用する場合、「負に帯電した脂質」という用語は、酸性、塩基性又は生理学的ｐＨの水溶液中で正式な負電荷を帯びた頭部を有する脂質を含み、双性イオン頭部を有する脂質も含む。一実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質である。
【００６９】
渦巻状物は、負に帯電していない脂質（例えば、正の脂質及び／又は中性脂質）も含み得る。通常、渦巻状物には、かなりの量の負に帯電した脂質が含まれている。特定の実施形態では、脂質の大部分が負に帯電している。一実施形態では、脂質は、リン脂質などの負に帯電した脂質を少なくとも５０％含む脂質の混合物である。代替の実施形態では、脂質は、リン脂質などの負に帯電した脂質を少なくとも７５％含む。他の実施形態では、脂質は、リン脂質などの負に帯電した脂質を少なくとも８５％、９０％、９５％又は９８％含む。さらに他の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物中の総脂質の３０％〜７０％、３５％〜７０％、４０％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜７０％、４０％〜６０％、５０％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜６５％又は４５％〜５０％を構成する。特定の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物中の総脂質の４０％〜６０％又は４５％〜５５％を構成する。いくつかの実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物の非疎水性ドメイン成分中の総脂質の３０％〜７０％、３５％〜７０％、４０％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜７０％、４０％〜６０％、５０％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜６５％又は４５％〜５０％を構成する。特定の実施形態において、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物の非疎水性ドメイン成分中の総脂質の４０％〜６０％又は４５％〜５５％を構成する。いくつかの実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質であり、渦巻状物中の総脂質の、又は渦巻状物の非疎水性ドメイン成分中の総脂質の３０％〜７０％、３５％〜７０％、４０％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜７０％、４０％〜６０％、５０％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜６５％又は４５％〜５０％を構成する。いくつかの実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質であり、渦巻状物中の総脂質の、又は渦巻状物の非疎水性ドメイン成分中の総脂質の約４０％〜６０％又は４５％〜５５％を構成する。
【００７０】
負に帯電した脂質には、卵ベースの脂質、ウシベースの脂質、ブタベースの脂質、大豆ベースの脂質などの植物ベースの脂質、又は合成的に生産された脂質を含む他の供給源に由来する類似の脂質が含まれる。負に帯電した脂質としては、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及び／又はホスファチジルグリセロール（ＰＧ）及び／又はこれらの脂質の１以上と他の脂質との混合物を挙げることができる。追加的又は代替的には、脂質としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ジホスホチジルグリセロール（ＤＰＧ）、ジオレオイルホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）などを挙げることができる。代替の実施形態では、ホスファチジルセリンは卵又はウシ由来のホスファチジルセリンである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書で以下に記載されるジオード渦巻状物を含む渦巻状物は、マメ科植物ベースのリン脂質、より典型的には大豆ベースの脂質を使用して調製される。そのような大豆ベースの脂質は、天然のものであっても、又は合成のものであってもよい。さらにより典型的には、大豆ベースの脂質は大豆リン脂質であり、例えば大豆ホスファチジルセリンは、渦巻状物の脂質成分の約４０重量％〜７４重量％の量である。又は、大豆ホスファチジルセリンは、渦巻状物の脂質成分の約４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％又は７０重量％又はそれらの任意の増分値であり得る。これらの値及び範囲の間のすべての値及び範囲は、本開示に包含されることが意図されていることを理解されたい。典型的な実施形態では、リン脂質は約４５〜７０％の大豆ホスファチジルセリンを含む。より典型的な実施形態では、リン脂質は約４５〜５５％の大豆ホスファチジルセリンを含む。
【００７２】
大豆ホスファチジルセリンは、例えばＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．Ａｌａｂａｓｔｅｒ、ＡＬから市販されている。代替として、大豆ホスフィチジルセリンは、周知の標準的な精製技術に従って、いくつかの大豆リン脂質の混合物である大豆リン脂質組成物から精製することができる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、中性脂質を大豆ホスファチジルセリンと組み合わせて使用して、本渦巻状物を作製する。本明細書で使用する「中性脂質」という用語は、生理学的ｐＨで非荷電又は中性の双性イオン形態のいずれかで存在する多くの脂質種のいずれかを含み、したがって、アニオン機能を欠く脂質の群に含まれる。そのような脂質には、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリン及びセレブロシドが含まれる。本明細書に記載の渦巻状物組成物で使用するための中性脂質の選択は、一般に、例えば渦巻状物のサイズ及び安定性の考慮によって導かれる。さまざまな鎖長及び飽和度のさまざまなアシル鎖基を有する脂質を利用することも、又は周知の技術によりこれを単離若しくは合成することもできる。実施形態の１群では、炭素鎖長がＣ１４〜Ｃ２２の範囲の飽和脂肪酸を含む脂質を使用することができる。実施形態の別の群では、炭素鎖長がＣ１４〜Ｃ２２の範囲のモノ又はジ不飽和脂肪酸を含む脂質を使用することができる。実施形態のさらに別の群では、炭素鎖長がＣ８〜Ｃ１２の範囲のモノ又はジ不飽和脂肪酸を含む脂質を使用することができる。さらに、飽和及び不飽和脂肪酸鎖の混合物を有する脂質を使用することもできる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示で使用される中性脂質は、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＰＯＰＣ又は関連するホスファチジルコリンである。本開示において有用な中性脂質は、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、又はセリン及びイノシトールなどの他の頭部基を有するリン脂質で構成されてもよい。
【００７５】
典型的な実装形態では、純度９９．９％のジオレオイルホスファチジルセリン、純度９９．９％の大豆ホスファチジルセリン、７５％の大豆ホスファチジルセリン及び５０％の大豆ホスファチジルセリンが渦巻状物の製造に使用される。純度９９．９％のホスファチジルセリンの脂質組成は、限定するものではないが、通常、スフィンゴミエリン及び／又はホスファチジルコリンを含む中性脂質の添加により改変される。低純度のホスファチジルセリン（例えば、５０％大豆ホスファチジルセリン）を出発物質として使用する場合、低純度のホスファチジルセリンは、ヌクレアーゼなどの不要な不純物を除去するための抽出ステップにかけることができる。
【００７６】
いくつかの実装形態では、本開示の渦巻状物は、例えば米国特許出願公開第２０１３／０２２４２８４号に記載のジオード渦巻状物又はジオデートであり、当該文献の開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ジオード渦巻状物は、負に帯電したリン脂質を含む脂質単層をさらに含み、この脂質単層は、油などの疎水性ドメインと、カーゴ部分、例えば疎水性ドメイン内に分散している本明細書に記載の生物活性剤とを取り囲んでいる。脂質単層は、ジオード渦巻状物の脂質層内に隔離されている。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「疎水性ドメイン」は、その周囲に脂質単層の形成を可能にするために、本質的に十分に疎水性の組成物である。疎水性ドメインは、典型的には、カーゴ部分に関連する油又は脂肪などの疎水性組成物を含む。特定の実施形態では、疎水性ドメイン（ＨＤ）とジオード渦巻状物のリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比であるＨＤ：ＰＰＬＧＤ、又はヒマシ油ドメイン（ＣＯＤ）とジオード渦巻状物のリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比であるＣＯＤ：ＰＰＬＧＤは、約１：２０以下、１：１５以下、１：１０以下、１：８以下、１：６以下、１：５以下、１：４以下、１：３．５以下、１：３以下、１：２．７５以下、１：２．５以下、１：２．２５以下、１：２以下、１：１．７５以下、１：１．５以下、１：１．２５以下、１：１以下である。
【００７８】
図３は、ジオード渦巻状物をどのように作製できるかの例示的な概略図を示す。この例示的な方法では、リン脂質（開環として表される）を油などの疎水性ドメイン（影付きの円）と組み合わせ、混合して、リポソームと疎水性ドメインを囲む脂質単層とを含む安定したエマルジョンを形成する。カーゴ部分は、疎水性ドメイン内に分散していてもよい。疎水性ドメインには、表面にリン脂質が埋め込まれている。理論に縛られることを意図するものではないが、リン脂質の疎水性アシル鎖は疎水性ドメイン内にあり、その結果、リン脂質頭部のコーティングにより疎水性ドメインが親水性表面を有し、安定したエマルジョンを形成すると考えられている。リン脂質がホスファチジルセリンなどで負に帯電している場合、カルシウムなどの二価カチオンの添加は、二価カチオンとリン脂質二重層とを交互に含む結晶構造（又は脂質層）の形成を誘導する。脂質層は線影で表される。ジオード渦巻状物では、疎水性ドメインを囲む脂質単層は、「ジオード」に似た結晶性マトリックス内に「ちりばめられている」又は「閉じ込められている」。
【００７９】
本発明による渦巻化製剤は、直径約１０〜１０００ナノメートル又は直径約２０〜５００ナノメートル又は直径約５０〜１００ナノメートルのナノサイズ粒子で構成される脂質結晶を含む。代替の実施形態では、本発明の渦巻化薬物製剤は、粘膜（例えば、経口又は鼻腔内）投与用に製剤化されるか、又は粘膜投与することができる。
【００８０】
代替の実施形態では、例えば、アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）の溶解度を著しく高めるために、任意のナノ懸濁剤送達系を使用することができる。
【００８１】
代替の実施形態では、経口形態のアムホテリシンＢが使用される。本明細書に記載のアムホテリシンＢの経口形態は、他の非経口アムホテリシンＢの腎毒性を回避できると考えられている。
【００８２】
代替の実施形態では、単独で、又は本明細書で提供される治療的組み合わせ物で使用される経口用に製剤化されたアムホテリシンＢは、下記の１以上を含む：
−ＦＵＮＧＩＬＩＮ（商標）（Ａｓｐｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ；ｉＣｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｉｃｓ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）、任意選択的にその錠剤、懸濁剤又はロゼンジ；
−アムホテリシンＢの微粉化製剤；
−任意選択的に高圧ホモジナイゼーションによって作製された、アムホテリシンＢのナノ懸濁剤、例えばＷａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００９）ｖｏｌ  ２００（３）：３５７−３６０、又は  Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のものであって、任意選択的にＴｗｅｅｎ  ８０（任意選択的に０．５ｗ／ｗ％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（任意選択的に０．２５ｗ／ｗ％）、及びコール酸ナトリウム（任意選択的に０．０５ｗ／ｗ％）を含むもの；
−アムホテリシンＢの可溶化製剤、例えば、Ｋｒａｖｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（１９６１）２６５：１８３−１８４に記載のもの；
−任意選択的にＰＥＧ化ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ナノ粒子（ＮＰ）又は同等物を含むアムホテリシンＢナノ粒子、例えばＲａｄｗａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１７）ｖｏｌ  ２４（１）：４０−５０に記載のもの；
−官能化されたカーボンナノチューブに結合したアムホテリシンＢ、例えば、Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のもの；
−リン脂質を含むモノ及びジグリセリドを含む、アムホテリシンＢの脂質ベースの製剤；及び／又は
−アムホテリシンＢの渦巻化製剤（脂質結晶ナノ粒子製剤）、任意選択的にＭＡＴ２２０３（Ｍａｔｉｎａｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／  Ｍａｔｉｎａｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）；
であるか、又はこれらを含む。
【００８３】
投与及び製剤
代替の実施形態では、抗真菌剤及び抗細菌剤を含む本明細書で提供される治療的組み合わせ物の投与は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内又は皮下経路によるものであり得る。
【００８４】
代替の実施形態では、少なくとも１種の抗真菌剤及び少なくとも１種の抗細菌剤は、１日１回、又は１日あたり２、３、４回以上の同一又は異なる分割用量で投与されてもよく、それらは同時に投与されても、又は１日のうちの異なる時間に投与されてもよい。代替の実施形態では、活性物質（例えば、抗真菌剤及び抗細菌剤）は同時に投与される。代替の実施形態では、活性物質（例えば、抗真菌剤及び抗細菌剤）は、別個の医薬品若しくは製剤、例えば、別個のカプセル若しくは錠剤に含まれ、又は代替としては、単一の組み合わせ剤形、例えば、単一のカプセル若しくは錠剤に含まれる。
【００８５】
代替の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物及び治療的組み合わせ物で使用される例示的な抗真菌剤及び抗細菌剤の用量は、他の状態の治療のための単剤療法で使用される場合の一般に知られ、確立された安全な投薬量範囲に従う。抗細菌剤のそのような投薬量は、当業者に理解されており、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９６）に記載されているように、使用する薬剤に応じて０．０００５〜５０グラム／日の範囲である。
【００８６】
代替の実施形態では、任意の特定の患者に対する抗真菌剤及び抗細菌剤の治療有効量は、下記を含むさまざまな因子に依存するものである：治療される障害及びその障害の重症度；採用される組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；投与の時間；投与経路；治療期間；治療と組み合わせて又は同時に使用される薬物並びに医学において周知の他の関連因子。
【００８７】
代替の実施形態では、当業者は、本明細書で提供される治療的組み合わせ物が投与される障害及び疾患を治療するために必要とされる抗真菌剤及び抗細菌剤の有効な非毒性量を、日常的な実験により決定することができる。
【００８８】
代替の実施形態では、例示的な（１又は複数の）抗真菌剤及び（１又は複数の）抗細菌剤、又はアムホテリシンＢ若しくは同等物の単独の有効用量は、約１ミリグラム（ｍｇ）／日〜約４グラム（ｇ）／日、又は約１０ｍｇ／日〜約２ｇ／日、又は約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲内である。本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物を単独（例えば、唯一の活性抗微生物剤として、しかし一方、他の活性薬物、皮膚軟化剤、緩衝剤、担体、賦形剤なども存在してもよい）で、約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【００８９】
例示的な抗真菌剤及び抗細菌剤には、限定するものではないが、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、クロトリマゾール、エコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、スプラコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロクスオラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン塩酸塩、モルホリン、ナイスタチン、ナタマイシン、ブテナフィン、ウンデシレン酸、プロピオン酸、カプリル酸、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、キノロン、クロラムフェニコール、リファマイシン、スルホンアミド、コトリモキサゾール、オキサゾリジノン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ペニシリン、アモキシシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン、キトサマイシン、フルリスロマイシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン（ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、アミフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファサラジン、スルファフェナゾール、ダプソン、スルファシチジン、リネゾリド、アセチルサリチル酸、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ルリコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール及びテルコナゾールが含まれる。
【００９０】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物を約２５０ｍｇ／日の量で、ドキシサイクリンを約１００ｍｇ／日の量で、及びリファブチンを約１５０ｍｇ／日の量で投与される。代替の実施形態では、投与は経口である。代替の実施形態では、投与は、毎日約２回（ｂｉｄ）、３回（ｔｉｄ）又はそれ以上、代替的には１週間から６か月の間の期間である。
【００９１】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物（約２５０ｍｇ／日）、クラリスロマイシン（約５００ｍｇ／日）及びリファンピシン（約３００ｍｇ／日）を投与される。代替的には、投与は経口及び／又は１日２回であり、子供の体重を反映するように調整されたこのような治療方法は、子供への投与に特に適している。子供のための代替の効果的な治療は、テルビナフィン塩酸塩の形態の１種の抗真菌剤とクラリスロマイシンの形態の１種の抗細菌剤とを含むシロップの投与を伴う。
【００９２】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物（約２５０ｍｇ／日）、ドキシサイクリン（約１００ｍｇ／日）及びリファンピシン（約３００ｍｇ／日）を投与される。代替的には、投与は経口で、２か月の期間にわたって１日２回である。
【００９３】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物（約２５０ｍｇ／日）、クラリスロマイシン（約２５０ｍｇ／日）及びリファブチン（約１５０ｍｇ／日）を投与される。代替の実施形態において、投与は経口であり、１週間〜１年の期間にわたって１日２回である。
【００９４】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物（約２５０ｍｇ／日）、テトラサイクリン塩酸塩（約５００ｍｇ／日）及びリファンピシン（約３００ｍｇ／日）を投与される。好ましくは、投与は経口で、１〜３か月の期間にわたって１日２回である。
【００９５】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物（約２００ｍｇ／日）、クラリスロマイシン（約５００ｍｇ／日）及びリファブチン（約１５０ｍｇ／日）を投与され、代替的には投与は経口で、１〜３か月の期間にわたって１日２回である。
【００９６】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物（約２５０ｍｇ／日）、エリスロマイシン（約１０００ｍｇ／日）及びアモキシシリン（約１０００ｍｇ／日）を投与される。代替的には、投与は経口で、１日２回行われる。
【００９７】
本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び方法の代替の実施形態では、患者は、アムホテリシンＢ又は同等物（約５００ｍｇ／日）、クラリスロマイシン（約５００ｍｇ／日）及びドキシサイクリン（約１００ｍｇ／日）を投与される。代替的には、投与は経口で、１日２回行われる。
【００９８】
アムホテリシンＢ又は同等の抗真菌剤は、経口投与などのために、任意の適切な量のアムホテリシンＢ又は同等の抗真菌剤で、例えば約１ｍｇ〜約４ｇ、又は約１０ｍｇ〜約２ｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの間、又は約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇのアムホテリシンＢ又は同等の抗真菌剤で製剤化することができる。
【００９９】
上記の例示的実施形態で提供される投薬量は、列挙された特定の抗真菌剤及び抗細菌剤の典型的な投薬量を単に示しているだけであることは、当業者には認識されよう。任意の所定の個体に投与される各活性薬剤の実際の用量は変更可能であり、下記を含むさまざまな因子に依存するものである：治療される障害及びその障害の重症度；採用される組成物；個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；投与の時間；投与経路；治療期間；治療と同時に使用される薬物並びに医学において周知の他の関連因子。例えば、抵抗性の真菌及び細菌感染症の場合、本明細書で提供される投薬量よりも高い投薬量を使用してもよい。
【０１００】
代替の実施形態では、関連する組成物の投与はケースバイケースで決定され、例えば、毎日１回、２回、３回又はそれ以上であり得る。代替の実施形態では、成分薬物は同時に又は別々に摂取される。代替の実施形態では、治療期間は、基礎疾患の重症度と抵抗性に依存する。代替の実施形態では、治療は、１週間〜１年以上の期間、任意選択的に約１〜４又は約２〜３か月間処方される。
【０１０１】
代替の実施形態では、治療に対する患者の応答は、例えば、臨床的改善、ステロイド及び気管支拡張剤などの典型的な喘息薬への依存度の漸減、ピークフローの改善、並びに患者の幸福状態及び性能に注目することによって測定される。
【０１０２】
代替の実施形態では、本明細書で提供される個々の成分又は治療的組み合わせ物は医薬組成物として製剤化され、当技術分野で一般的に知られている１以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤又は担体を含んでもよい。
【０１０３】
代替の実施形態では、経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、ロゼンジ、丸薬、トローチ、カプセル、エリキシル、凍結乾燥粉末を含む粉末、溶液、顆粒、懸濁剤、エマルジョン、シロップ及びチンキ剤の形態である。代替の実施形態では、徐放又は持続放出形態を、例えば、被覆粒子、多層錠剤又は微小顆粒の形態で調製することができる。代替の実施形態では、持続作用のために、組成物は徐放又は持続放出形態であり得る。
【０１０４】
代替の実施形態では、経口投与用の固体形態は、薬学的に許容される結合剤、甘味料、崩壊剤、希釈剤、香味料、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤及び／又は時間遅延剤を含み得る。適切な結合剤としては、アカシアゴム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はポリエチレングリコールが挙げられる。適切な甘味料としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム又はサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸又は寒天が挙げられる。適切な希釈剤には、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム又はリン酸二カルシウムが挙げられる。適切な香味料としては、ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジ又はラズベリー香料が挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸及び／又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステルのポリマー又はコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラック又はグルテンが挙げられる。適切な防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン又は亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム又はタルクが挙げられる。適切な時間遅延剤としては、グリセリルモノステレート又はグリセリルジステレートが挙げられる。
【０１０５】
代替の実施形態では、経口投与用の液体形態は、活性薬剤に加えて、液体担体を含み得る。適切な液体担体としては、水、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、落花生油、ココナッツ油などの油、流動パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセロール、脂肪アルコール、トリグリセリド又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１０６】
代替の実施形態では、経口投与用の懸濁剤は、分散剤及び／又は懸濁剤をさらに含んでもよい。適切な懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、アルギン酸ナトリウム又はセチルアルコールが挙げられる。適切な分散剤としては、レシチン、ステアリン酸などの脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノ又はジオレート、ステアレート又はラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ又はジオレート、ステアレート又はラウレートなどが挙げられる。
【０１０７】
代替の実施形態では、本明細書で提供される治療的組み合わせ物又は医薬組成物は、（１又は複数の）抗真菌剤及び（１又は複数の）抗細菌剤を、選択された（１又は複数の）賦形剤、（１又は複数の）担体、（１又は複数の）アジュバント及び／又は（１又は複数の）希釈剤と一緒にブレンド、粉砕、均質化、懸濁、溶解、乳化、分散及び／又は混合することにより調製される。代替の実施形態では、医薬組成物は錠剤又はカプセルの形態であり、例えば、（ａ）少なくとも１種の活性物質を、任意の所望の（１又は複数の）賦形剤、（１又は複数の）担体、（１又は複数の）アジュバント及び／又は（１又は複数の）希釈剤と一緒に含む第１の錠剤を調製すること、並びに（ｂ）残りの（１又は複数の）活性物質と第１の錠剤とを含む第２の錠剤又はカプセルを調製すること、によって調製することができる。
【０１０８】
代替の実施形態では、本明細書で提供される治療的組み合わせ物又は医薬組成物はカプセルの形態であり、（ａ）少なくとも１種の活性物質を、任意の所望の（１又は複数の）賦形剤、（１又は複数の）担体、（１又は複数の）アジュバント及び／又は（１又は複数の）希釈剤と一緒に含む第１のカプセルを調製すること、並びに（ｂ）残りの（１又は複数の）活性物質と第１の錠剤とを含む第２のカプセルを調製すること、によって調製することができる。
【０１０９】
代替の実施形態では、本明細書で提供される治療的組み合わせ物又は医薬組成物は錠剤の形態であり、（ａ）少なくとも１種の活性物質を、任意の所望の（１又は複数の）賦形剤、（１又は複数の）担体、（１又は複数の）アジュバント及び／又は（１又は複数の）希釈剤と一緒に含むカプセルを調製すること、並びに（ｂ）残りの（１又は複数の）活性物質とカプセルとを含む錠剤を調製すること、によって調製することができる。
【０１１０】
代替の実施形態では、本明細書で提供される治療的組み合わせ物又は医薬組成物は少なくとも１種の抗真菌剤を含み、少なくとも１種の抗細菌剤は、単剤投与用の単一カプセル内に含まれる活性物質とともに提供することができる。代替の実施形態では、そのような組成物の一形態において、少なくとも１種の抗真菌剤は内側のカプセル又は錠剤内に含まれてもよく、該内側のカプセル又は錠剤は外側カプセル内に含まれる少なくとも１種の抗細菌剤によって囲まれている。代替の実施形態では、少なくとも１種の抗細菌剤が内側のカプセル又は錠剤内に含まれ、少なくとも１種の抗真菌剤が外側カプセル内に含まれるように、成分の位置を逆にしてもよい。同じカプセル内に含まれる場合、活性物質が交差反応する可能性が高い場合、この構成は特に望ましい。
【０１１１】
代替の実施形態では、１種の抗真菌剤及び２種の抗細菌剤の形態の３種の活性物質を含む組成物において、１種の活性物質は中央のコーティングされた錠剤又はカプセル内に含まれ、残りの２種の活性物質はコーティングされたミクロスフェアの形の外側カプセルに含有されてもよい。
【０１１２】
３種の活性物質の組み合わせの提示のための他の組み合わせも提供される。
【０１１３】
多成分パッケージング
例えば、本明細書で提供される治療的組み合わせ物及び製剤、例えば、抗真菌剤及び抗細菌剤を、例えば、カプセル、錠剤、ゲルタブ、凍結乾燥粉末などの粉末及び液体などの別の成分として含む、経口投与のために製剤化及び投薬される多成分送達系、例えば製品が提供され、これらの多成分送達系、例えば製品は、例えば米国特許第８，９６８，７１７号、第８，９３１，６６５号、第７，８６１，８５４号、第７，０１８，０８９号及び第６，６２６，９１２号（これらはすべて参照により組み込まれる）、並びに米国特許出願公開第２０１０／００３４５７４号、第２００９／０１８０９２３号、第２００９０２３２８８６号、第２００８／０１６００７６号、第２００７／００８７０４８号、第２００７／００３６８３０号、第２００７／００７４９７９号、第２００５／０２０５４３８号、第２００４／００８９５６３号（これらはすべて参照により組み込まれる）に記載されているように設計又は製造することができる。
【０１１４】
パッケージング
代替の実施形態では、本明細書で提供される治療的組み合わせ物の成分の組み合わせは、混合されて一緒に投与されるか、又はそれらは、パッケージングされた成分の組み合わせの個々のメンバー、例えば別々の区画、パッケージ、キット又は容器中に製造された液体成分と固体若しくは粉末成分であってよく、例えば、成分の組み合わせのすべて、若しくはサブセットが別々の区画、パッケージ又は容器中に製造される。別の態様では、パッケージ、キット又は容器は、ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレイ、収縮包装などを含む。
【０１１５】
代替の実施形態では、経口投与アムホテリシンＢ又は同等物の複数の投薬量が１つのパッケージ、キット又は容器（例えば「ブリスターパッケージ」）で提供され、同じか又は異なる投薬量が、１日１回、１日２回、１日３回又は１日にそれ以上の回数の患者に対する１日の投与計画のために含まれ、パッケージ、キット、又は容器（「ブリスターパッケージ」など）には、各日いつその用量を服用するか明確に示されている。
【０１１６】
一態様において、パッケージ、キット又は容器は、「ブリスターパッケージ」（ブリスターパック又はバブルパックとも呼ばれる）を含む。一態様では、ブリスターパッケージは２つの別個の要素：製品の形状に成形された透明なプラスチックのくぼみ及びそのブリスター台紙で構成されている。これらの２つの要素は、その後ヒートシール工程で一緒に接合され、製品を吊り下げたり、陳列したりすることができる。「ブリスターパッケージ」の例示的なタイプには、フェイスシールブリスターパッケージ、ギャングランブリスターパッケージ、モックブリスターパッケージ、インタラクティブブリスターパッケージ、スライドブリスターパッケージが含まれる。
【０１１７】
ブリスターパック、クラムシェル又はトレイは、商品に使用されるパッケージング形態であり、したがって、本発明は、本発明を実施するために使用される微生物叢製品を含むブリスターパック、クラムシェル又はトレイを提供する。ブリスターパック、クラムシェル又はトレイは再密閉できないように設計できるため、消費者はパッケージがすでに開封されているかどうかを確認することができる。それらは、本発明の医薬品など、製品が勝手に開封されることが考慮される販売商品をパッケージングするために使用される。一態様では、本発明のブリスターパックは、本発明の組み合わせを含む錠剤、丸薬などを収容するための隆起領域（「ブリスター」）を有する成形ＰＶＣベースを含み、箔積層物で覆われている。錠剤、丸薬などは、フォイルをはがすか、又はブリスターを押して錠剤に箔を破らせることにより、パックから取り出される。一態様では、ブリスターパックの特殊な形態はストリップパックである。一態様では、英国では、ブリスターパックは英国規格８４０４に準拠している。
【０１１８】
一実施形態では、成分の組み合わせ、例えば、アムホテリシンＢと２種の抗生物質又は抗細菌剤の組み合わせとを含む治療的組み合わせ物を含む組成物が、カードと透明なＰＶＣとの間に含まれるパッケージング方法が提供される。ＰＶＣは透明であるため、商品（丸薬、錠剤、ゲルタブなど）を簡単に目で見て確認でき、一態様では、金型の周りに真空成形することができるため、商品をぴったりと収納でき、購入時に開ける場所を有する。一態様では、カードは明るい色で内部の商品（丸薬、錠剤、ゲルタブなど）に応じて設計され、ＰＶＣは接着剤が配置された事前に形成されたタブを使用してカードに固定される。接着剤は、パックがペグに掛けられるように十分に強く、この方法で接合部を引き裂いて商品を入手できるように十分に弱くてよい。大きな商品や複数の封入された丸薬、錠剤、ゲルタブなどが含まれている場合、カードは入手用の穴の開いたウィンドウを有する。一態様では、例えば、本発明の丸薬、錠剤、ゲルタブなどの商品用のより安全なブリスターパックが使用され、それらは、縁で互いに噛み合わされた２枚の真空成形ＰＶＣシートで構成され、内部に情報カードを収容している。これらは手で開封することが難しい場合があるため、開封にはハサミ又は鋭いナイフが必要とする場合がある。
【０１１９】
一態様では、ブリスターパッケージは、少なくとも２種又は３種以上の成分（例えば、抗真菌剤及び抗細菌剤）、本発明の多成分の組み合わせを収容する熱成形「ブリスター」、及び次いで前面に粘着コーティングが施された印刷カードである「ブリスターカード」を含む。組立て工程では、ＰＶＣで最も一般的に作製されているブリスターコンポーネントが、ブリスターマシンを使用してブリスターカードに取り付けられる。この機械はブリスターのフランジ領域に熱を導入し、その特定の領域でカードの接着剤を活性化し、最終的にＰＶＣブリスターを印刷されたブリスターカードに固定する。熱成形されたＰＶＣブリスターと印刷されたブリスターカードとは、必要に応じて小さくも大きくもできるが、特大のブリスターカードを使用する場合には制限とコストの考慮事項がある。従来のブリスターパックは、通常のヒートシールツールを使用して（例えば、ＡＥＲＧＯ  ８  ＤＵＯ（商標）、ＳＣＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ、Ｉｎｃ．、ＤｅＫａｌｂ  ＩＬを使用して）シールすることもできる。ヒートシールツールを使用したこの代替態様は、一般的なタイプの熱成形パッケージをシールすることができる。
【０１２０】
代替の実施形態では、抗真菌剤及び／又は抗細菌剤は、例えば、本発明の方法を実施するための凍結乾燥材料、例えば、本発明の凍結乾燥カプセル化製品などの粉末として製剤化することができ、例えば、蓋付きブリスターパッケージ、蓋付きブリスター若しくはブリスターカード若しくはパケット（ｐａｃｋｅｔｓ又はｐａｃｋｅｔｔｅｓ）を含む「ブリスターパッケージ」として、又は複数のパケットとして、又は収縮包装として、単独若しくは組み合わせてパッケージングすることができる。
【０１２１】
代替の実施形態では、例えば、本明細書で提供される経口投与される治療的組み合わせ物の調製のために、積層アルミニウム箔ブリスターパックが使用される。製品又はキットは、容器に（例えば、計量された用量を）分配された（１又は複数の）水溶液を含む。トレイを凍結乾燥して、ブリスターポケットの形状をした錠剤を形成することができる。トレイと蓋との両方のアルフォイル（ａｌｕｆｏｉｌ）積層物は、吸湿性の高い、及び／又は敏感な個々の用量を完全に保護する。一態様では、パックは、子供に安全な剥離開封セキュリティ積層物を組み込んでいる。一態様では、この系は、錠剤が水性状態から固体状態に変化する際に錠剤が占めるアルフォイルポケットにデザインをエンボス加工することにより、錠剤に識別マークを付与する。一態様では、個々の「プッシュスルー」ブリスターパック／パケットが使用され、例えば、硬質焼戻しアルミニウム（例えば、アルフォイル）蓋材料が使用される。一態様では、密封された高バリア性アルミニウム（例えば、アルフォイル）積層物が使用される。一態様では、キット又はブリスターパックを含む本発明の製品はいずれも、箔積層及びストリップパック、スティックパック、サシェ及びポーチ、高バリア性パッケージングのために箔、紙及びフィルムを組み合わせた剥離可能及び剥離不能な積層を使用する。
【０１２２】
代替の実施形態では、本明細書で提供される治療的組み合わせ物をいつ、どのように服用するかを患者に思い出させるための記憶補助を含むキット又はブリスターパックを含む、多成分製品が本明細書で提供される。これにより、各錠剤、ゲルタブ又は丸薬が服用まで保護されることによって、治療薬の有効性が保護され、製品又はキットに携帯性が付与され、いつでもどこでも簡単に服用することができる。
【０１２３】
本明細書に記載の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、本発明はそのような実施例に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【０１２４】
［実施例１］
経口アムホテリシンＢを使用した喘息の例示的治療
長年の喘息、又は高張食塩水への気道応答性亢進が実証された症候性難治性喘息、及び／又は現在のステロイド吸入剤に対する応答が悪い成人に、治療として１又は複数の例示的経口アムホテリシンＢ製剤を最初は１日１回、次いで、１日２回、その後１日３回投与する。代替の実施形態では、経口アムホテリシンＢを最初は１日２回又は１日３回投与する。投薬量は、患者が経口ステロイド吸入剤の使用を中止するか、少なくともステロイド投薬量を約７０％又は８０％又は９０％減らすことができるまで維持する。患者を検出可能な喘息について継続的に監視し、喘息の症状又は発生率が低下した場合（例えば、２０％、３０％又は４０％以上）、患者はステロイド摂取量を減らすことができ、患者が経口ステロイド吸入剤の使用を中止又は実質的に減らすことができるまで、及び／又は喘息が実質的にないか、喘息が検出されなくなるまで、経口アムホテリシンＢを同じ又は減少した投薬量で維持する。次の６か月間、患者を正常な腎機能とピーク流量を含む喘息パラメータとについてモニターする。代替の実施形態では、患者が、呼気一酸化窒素（ＮＯ）試験（喘息の診断及び治療の標準試験）で正常又はほぼ正常（例えば、年齢及び性別に対する９０％又は８０％範囲内）となるまで、経口アムホテリシンＢを維持する。
【０１２５】
代替の実施形態では、経口用に製剤化されたアムホテリシンＢを、アジスロマイシン及びリファブチンと組み合わせて約８〜１２週間投与する。アムホテリシンＢ、アジスロマイシン及びリファブチンは、別々の丸薬で、若しくは１つの製剤として投与しても、又は投薬計画の患者のコンプライアンスを確保するために、ブリスターパックなどの単一の製品に一緒にパッケージングしてもよい。
【０１２６】
代替の実施形態では、経口用に製剤化されたアムホテリシンＢは、下記の１以上を含む：
−ＦＵＮＧＩＬＩＮ（商標）（Ａｓｐｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ；ｉＣｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｉｃｓ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）、任意選択的にその錠剤、懸濁剤又はロゼンジ；
−アムホテリシンＢの微粉化製剤；
−任意選択的に高圧ホモジナイゼーションによって作製された、アムホテリシンＢのナノ懸濁剤、例えばＷａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００９）ｖｏｌ  ２００（３）：３５７−３６０、又は  Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のものであって、任意選択的にＴｗｅｅｎ  ８０（任意選択的に０．５ｗ／ｗ％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（任意選択的に０．２５ｗ／ｗ％）、及びコール酸ナトリウム（任意選択的に０．０５ｗ／ｗ％）を含むもの；
−アムホテリシンＢの可溶化製剤、例えば、Ｋｒａｖｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（１９６１）２６５：１８３−１８４に記載のもの；
−任意選択的にＰＥＧ化ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ナノ粒子（ＮＰ）又は同等物を含むアムホテリシンＢナノ粒子、例えばＲａｄｗａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１７）ｖｏｌ  ２４（１）：４０−５０に記載のもの；
−官能化されたカーボンナノチューブに結合したアムホテリシンＢ、例えば、Ｔｏｒｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１２）ｖｏｌ  ４（１）：９−１２に記載のもの；
−リン脂質を含むモノ及びジグリセリドを含む、アムホテリシンＢの脂質ベースの製剤；及び／又は
−アムホテリシンＢの渦巻化製剤（脂質結晶ナノ粒子製剤）、任意選択的にＭＡＴ２２０３（Ｍａｔｉｎａｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／  Ｍａｔｉｎａｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）。
【０１２７】
代替の実施形態では、患者は、高張食塩水への気道応答性亢進が実証された症候性難治性喘息を有し、重症難治性喘息の臨床的特徴としては下記が挙げられる：
−高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、例えば、毎日、少なくとも１２か月間の８８０ｍｃｇ以上／日のフルチカゾンプロピオネート又は同等物についての十分に立証された要件；
−高用量ＩＣＳに加えて、少なくとも１２か月間の追加の長期管理薬の使用；
−１回目若しくは２回目の来院時に予測される気管支拡張剤投与前のＦＥＶ１が８０％未満であることから示される持続的な気流閉塞、又はｒｕｎ−ｉｎ期間の３日以上でピーク流量の日周変動が２０％超；
−過去１２か月間に全身性コルチコステロイドを必要とする２つ以上の悪化の履歴；
−気道可逆性、気道応答性亢進、又は気流変動−ＦＥＶ１＜ＦＶＣ比が７０％未満、及び予測ＦＥＶ１％が８０％未満によって立証される喘息のエビデンス。
【０１２８】
［実施例２］
経口アムホテリシンＢによる喘息治療の単一患者研究
サルブタモールとステロイド吸入を服用している非常に顕著な喘息の３２歳の男性患者は、経口吸収性アムホテリシンＢを含む治療研究に参加するよう招待された。彼の元々の１秒の努力呼気量（ＦＥＶ１）の３回の測定値の平均は２００であり、努力肺活量（ＦＶＣ）は３７０であり、ＦＥＶ１：ＦＶＣ比は０．５４であった。彼はサルブタモールとステロイド吸入の服用を中止し、その後カプセル化された形式で１日２回２００ｍｇのアムホテリシンＢの経口投与を開始し、同時に経口リファブチン１５０ｍｇと経口アジスロマイシン２５０ｍｇとを２週間服用した。これらの２週間の終わりに、３回の測定値を収集し、平均した。ＦＥＶ１は３２０、ＦＶＣは３９０、ＦＥＶ１：ＦＶＣの比は０．８２であった。ＦＥＶ１の２００〜３２０への増加は顕著であり（６０．０％の増加）、患者は、喘息のために毎日の吸入療法を全く行う必要がないと述べた。彼は、さらに経口でアムホテリシンＢ、リファブチン及びアジスロマイシンの併用治療をさらに１週間（３週目）続けることにした。
【０１２９】
［実施例３］
真菌を治療するための吸入用アムホテリシンＢ
アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）は吸入中に全身に吸収されないため、（通常は救急治療室（ＥＲ）において）噴霧して、臨床有効用量を、気管支鏡サンプリングにより評価しながら気管支内に到達させることができる。肺への送達は、一般的にサルブタモール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（Ｒ））などの薬剤を投与するために使用される喘息用「パッファ（ｐｕｆｆｅｒ）」又は吸入器を使用して、退院後に通院ベースで達成することもできる。
【０１３０】
非経口的には、ＡＭＢは非常に有毒であり得、特に腎障害を引き起こす可能性がある。吸入ＡＭＢは、吸入後に血中でほとんど検出されず、長期間使用した後でも非毒性である。吸入ＡＭＢのいくつかの形態は、投与後何日間も組織内に保持されるため、少ない頻度の吸入投与で真菌感染症の組織を治療することができる。吸入に使用できるＡＭＢの製剤はいくつかある（下の表を参照）。
【０１３１】
【表１】
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【０１３２】
使用される頭字語：ＡＭＢ、アムホテリシンＢ；ＨＳＰＣ、水素化大豆ホスファトルジルコリン；ＤＳＰＧ、ジステアロイルホスファチジルグリセロール；Ｃｈｏｌ、コレステロール；ＤＭＰＣ、ジミリストイルホスファチジルコリン；ＤＭＰＧ、ジミリストイルホスファチジルグリセロール。
【０１３３】
喘息及びその他の適応症では、吸入ＡＭＢ製品は、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回又は毎日のいずれかで、単独投与で使用することができる。特定の状況、例えば重症疾患では、最初の高い気管支レベルを達成するために、吸入が１日１回、例えば、１日２回、１日３回若しくは１日４回（ｑｄｓ）又はそれ以上を超える場合がある。ＡＭＢは気管支及び肺胞の粘膜に浸透するため、真菌が成長する場所（気管支壁内の深部）に特異的に作用する。したがって、ＡＭＢは、ネブライザーを介して頻繁に投与できるＥＲなどの急性期医療環境で単剤として投与でき、その後、患者が改善するにつれて、パッファ装置（吸入器）による噴射で、頻度が少なくてよい長期吸入を維持することができる。投薬量は、１回の吸入あたり０．５ｍｇ〜１回の吸入あたり５００ｍｇまで変化する。
【０１３４】
ヒトの肺で発生し得る真菌としては、限定するものではないが、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（症例の６０％で報告）、次いでバイポラリス種（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）（１３％）、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）（１１％）、クルブリア種（８％）、シュードアレシェリア・ボイディ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）上種（３％）、さらにまれに、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）、フザリウム・バシンフェクタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ）、ペニシリウム種、クラドスポリウム・クラドスポリオイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）、ステムフィリウム・ラングイノサム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ  ｌａｎｇｕｉｎｏｓｕｍ）、リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、アスペルギルス種、すなわちアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）若しくはアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、又はスケドスポリウム属、フザリウム属、ペシロマイセス属、アクレモニウム属、トリコデルマ属、クリプトコッカス・ガッティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉ）又はヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、スポロトリックス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ種、ムコール種、ニューモシスティス属（イロベチイ（ｊｉｒｏｖｅｃｉ）を含む）、ブラストミセス症及び接合真菌症が挙げられる。
【０１３５】
吸入ＡＭＢは、他の吸入抗真菌剤と組み合わせることもできる。適切な吸入抗真菌剤としては、限定するものではないが、アバフンギン、アリルアミン、アモロフィン、ビフォナゾール、ブテナフィン、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、テルビナフィン、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール及びトリアゾール（アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール及びボリコナゾールを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
【０１３６】
吸入ＡＭＢは、経口抗真菌剤と組み合わせて使用することもでき、ＡＭＢはパッファ装置又は吸入器で噴霧又は吸入され、上記のような他の抗真菌剤は経口投与される。経口投与、例えば喘息を抑制することが公知のイトラコナゾール［Ｄｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２００９）ｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １７９：１１−１８］は、肺内ＡＭＢが他の喘息に有効な経口循環抗真菌薬、この場合イトラコナゾールとの組み合わせで局所的有効性を提供するため、喘息治療の有効性を高める。
【０１３７】
ネブライザー吸入ＡＭＢは、上記の抗生物質と併用することもできる。適切な抗生物質としては、限定するものではないが、アンサマイシン（リファンピシン、リファブチン又はリファラジルなど）；テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オマダサイクリン、リメサイクリン又はテトラサイクリン塩酸塩など）；リメサイクリン（テトラサイクリン誘導体であるが、８歳以上の子供に使用できる）；又は、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に対して有効なレファムリンが挙げられる。
【０１３８】
【表２】
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2020534372.tif 000005
【０１３９】
ＡＭＢは、本明細書に開示の抗生物質のいずれか、特にニトロイミダゾール及びモキシフロキサシンなどの薬剤と組み合わせることができる。
【０１４０】
代替の実施形態では、吸入ＡＭＢは、吸入抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、バンコマイシン、リンコマイシン、ペニシリン、メトロニダゾール、及び表１に列挙された他のものと組み合わせることができる。
【０１４１】
吸入ＡＭＢ（又は同等の抗真菌剤）は、維持療法としてＡＭＢ（又は同等の抗真菌剤）を毎日吸入するなど、患者使用のための吸入器又はパッファ装置に充填することができる。維持療法用の吸入ＡＭＢ（又は同等の抗真菌薬）は、喘息発作を引き起こした可能性のある肺感染症の非真菌成分を治療するために、２種以上の抗生物質と一緒に処方することができる。そのような使用に適した抗生物質には、限定するものではないが、上記で述べた抗生物質のいずれかが含まれる。
【０１４２】
代替の実施形態では、治療方法は、ＥＲでのＡＭＢ吸入の前に、プルモザイムなどのバイオフィルム溶解酵素での処置、その後の上記の活性抗真菌剤及び抗生物質の吸入を含み得る。
【０１４３】
代替の実施形態では、ＡＭＢの噴霧の有無にかかわらず、経口抗真菌剤の組み合わせを使用してもよい。適切な経口抗真菌剤には、限定するものではないが、上記のものが含まれる。
【０１４４】
上記の治療法は、喘息以外の呼吸器用途、限定するものではないが、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、ＣＯＰＤ、肺炎、慢性気管支炎及びサルコイドーシスなどに使用することができる。
【０１４５】
本発明の多くの実施形態を説明してきた。それにも関わらず、さまざまな修正が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを理解されたい。したがって、他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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