(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表されるモノバクタム化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、さらに、本発明のモノバクタム化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物にも関する。本発明は、さらに、患者に治療上有効な量の本発明化合物を単独で又は治療上有効な量の第２のβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて投与することを含む、細菌感染症を治療する方法にも関する。    【化１】2020536082.tif 000079
2020536082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020536082.tif 000072
〔式中、
Ｔは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｔ、Ｕ及びＶのうちの２以下がＮであり；
Ｕは、ＣＨ又はＮであり；
Ｖは、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、
（１）結合、又は、
（２）Ｏ
であり；
Ｑは、
（１）Ｎ、又は、
（２）ＣＲ３
であり；
Ｘは、
（１）Ｏ、又は、
（２）ＣＨ２
であり；
Ｙは、
（１）Ｏ、
（２）ＮＲ８、
（３）Ｓ、又は、
（４）ＣＨ２
であり、但し、ＹがＯ、ＮＲ８又はＳである場合、ＸはＯではなく；
Ｚは、
（１）Ｏ、
（２）Ｓ、
（３）ＣＨ２、又は、
（４）ＮＨ
であり、但し、ＺがＯ、Ｓ又はＮＨである場合、ＸはＯではなく；
Ａは、
（１）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、
（２）−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７）−ＡｒｙＣ、
（３）−（ＣＨ２）ｑＯ−ＡｒｙＣ、
（４）ＡｒｙＣ、
（５）−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７）−ＨｅｔＣ、
（６）−（ＣＨ２）ｑＯ−ＨｅｔＣ、
（７）ＨｅｔＣ、又は、
（８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり、ここで、ＣＨ２及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく；
ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、
（１）非存在、
（２）Ｒ４、
（３）−ＮＨＲ４、
（４）−Ｎ（Ｒ４）２、
（５）−ＯＲ４、
（６）−（ＣＨ２）ｎＲ４、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（８）−Ｃ（ＮＨ）Ｒ４、又は、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｍは、
（１）Ｒ５、
（２）−ＮＨＲ５、
（３）−Ｎ（Ｒ５）２、
（４）−ＯＲ５、
（５）−（ＣＨ２）ｕＲ５、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（７）−Ｃ（ＮＨ）Ｒ５、又は、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｖＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（３）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）テトラゾリル、
（７）オキサジアゾロニル、
（８）ＨｅｔＡ、
（９）ＡｒｙＡ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、又は、
（１２）−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐ
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（３）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）テトラゾリル、
（７）オキサジアゾロニル、
（８）ＨｅｔＡ、
（９）ＡｒｙＡ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、又は、
（１２）−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐ
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、
但し、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐである場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐではなく；
ＨｅｔＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されており；
ＡｒｙＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（３）ハロゲン、又は、
（４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１６）＝ＮＲ１１、
（１７）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（１８）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（１９）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（２１）ＨｅｔＢ、
（２２）−Ｏ−ＨｅｔＢ、
（２３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２４）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２５）ＡｒｙＢ、
（２６）−Ｏ−ＡｒｙＢ、
（２７）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、又は、
（２８）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
ＡｒｙＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されており；
ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｕＯＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、
（７）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、
（１６）＝ＮＲ１１、
（１７）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（１８）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（１９）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（２１）ＨｅｔＢ、
（２２）−Ｏ−ＨｅｔＢ、
（２３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２４）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２５）ＡｒｙＢ、
（２６）−Ｏ−ＡｒｙＢ、
（２７）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、又は、
（２８）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｒ６の各出現は、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（７）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、
（１３）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、
（１６）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、
（１７）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ）、又は、
（１８）ＨｅｔＢ
であり；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ１１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（４）−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル、又は、
（５）−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキル
であり、ここで、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒａの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（４）−ＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−ＯＲｅ
であり；
Ｒｂの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｎ（Ｒ９）２、又は、
（６）ハロゲン
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）ＨｅｔＡ、
（７）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（８）ＡｒｙＢ、
（９）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、又は、
（１０）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されており；
Ｒｅの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（６）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（８）ＨｅｔＢ、
（９）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（１０）ＡｒｙＢ、
（１１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、
（１２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、又は、
（１３）ハロゲン
であり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されており；
Ｒｆの各出現は、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、
（９）−ＯＣＦ３、又は、
（１０）ＮＨ２
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒｇの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は、
（３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフッ素で置換されており；
Ｒｈの各出現は、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、又は、
（９）−ＯＣＦ３
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒｉの各出現は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（２）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（３）−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１９）＝ＮＨ、
（２０）−ＣＦ３、
（２１）−ＯＣＦ３、又は、
（２２）−ＯＣＨＦ２
であり；
Ｒｊの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（３）ＯＲ１０、
（４）＝ＮＲ１０、
（５）Ｎ（Ｒ１０）２、又は、
（６）ハロゲン
であり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲｂで置換されており；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；
各ｐは、独立して、１又は２であり；
各ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；
各ｓは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｔは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｕは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；そして、
各ｖは、独立して、０、１又は２である〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｔ、Ｕ及びＶは、それぞれＣＨである；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｗは、Ｏである；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｑは、ＣＲ３であり；そして、
Ｒ３は、水素である；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｘは、ＣＨ２である；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２であり；そして、
Ｚは、Ｏ又はＣＨ２である；
請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙは、ＣＨ２であり；そして、
Ｚは、Ｏである；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、
但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅではない；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、そして、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ８アルキルである；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、
あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ａは、
（１）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、
（２）ＡｒｙＣ、又は、
（３）ＨｅｔＣ
であり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ａは、
（１）ＡｒｙＣ、又は、
（２）ＨｅｔＣ
であり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｌは、
１）非存在、又は、
２）Ｒ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；そして、
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、又は、
（３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている；
請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｍは、
（１）Ｒ５、又は、
（２）−ＮＨＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；そして、
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、
（４）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、又は、
（２）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている；
請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｔ、Ｕ及びＶは、ＣＨであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｑは、ＣＲ３であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、独立して、水素及び−Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、
あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ａは、
（１）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、
（２）ＡｒｙＣ、又は、
（３）ＨｅｔＣ
であり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、
（１）非存在、又は、
（２）Ｒ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｍは、
（１）Ｒ５、又は、
（２）−ＮＨＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；そして、
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、
（４）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｔ、Ｕ及びＶは、ＣＨであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｑは、ＣＲ３であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＨ２であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立してＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており；
Ａは、
（１）ＡｒｙＣ、又は、
（２）ＨｅｔＣ
であり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、
（１）非存在、又は、
（２）Ｒ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、又は、
（３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｍは、
（１）Ｒ５、又は、
（２）−ＮＨＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、又は、
（２）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
以下の
【化２】
2020536082.tif 000073
2020536082.tif 000074
から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
以下の
【化３】
2020536082.tif 000075
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
以下の
【化４】
2020536082.tif 000076
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
以下の
【化５】
2020536082.tif 000077
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
以下の
【化６】
2020536082.tif 000078
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
治療上有効な量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
さらに、治療上有効な量のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物をも含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記β−ラクタマーゼ阻害薬化合物が、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタムからなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に、（ｉ）β−ラクタマーゼ阻害薬化合物と組み合わされていてもよい治療上有効な量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、又は、（ｉｉ）請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物、を投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
細菌感染症を治療するための、細菌感染症を治療するための薬物の製造における、細菌感染症を治療するためのβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物と組み合わされた、又は、細菌感染症を治療するための薬物の製造においてβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物と組み合わされた、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
前記β−ラクタマーゼ阻害薬化合物が、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタムからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法又は請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記細菌感染症が、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、クレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター属種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エシェリキア属種（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、モルガネラ属種（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、セラチア属種（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．）又はアシネトバクター属種（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）に起因する、請求項２７若しくは２９に記載の方法又は請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規モノバクタム化合物、それらを調製する方法及び治療薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、細菌感染症を治療するための抗生物質剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）として有用なモノバクタム化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染症の治療に対して抗生物質を導入したことは、２０世紀における医学の偉大な功績の１つである。しかしながら、過去数十年にわたって、複数の抗生物質に対して耐性を示す細菌が世界中で出現し始め、抗生物質による治療の有効性を脅かしている。米国だけで、毎年少なくとも２３，０００人が抗生物質耐性細菌に起因する感染症の直接的な結果として死亡し、そして、他の多くの人々が、同様の感染症によって予め存在している症状が悪化することで死亡している。Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  ２０１３，  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，  Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ。多剤耐性細菌の現在の脅威及び将来的な脅威と闘うために、新規抗生物質が求められている。
【０００３】
β−ラクタム系は、重篤な細菌感染症を治療するために最も広範囲に使用されている抗生物質である。そのようなものとしては、カルバペネム系、セファロスポリン系、ペニシリン系及びモノバクタム系を含む。別の種類の抗生物質に関して観察されたように、β−ラクタム系に対する耐性も出現している。殆どのグラム陰性細菌の場合、この耐性は、主としてβ−ラクタム化合物を加水分解する酵素であるβ−ラクタマーゼ類の発現による。共通部分を有するが明瞭に区別され得るβ−ラクタム類の複数のサブセットを加水分解することが可能な４種類の異なるクラスのβ−ラクタマーゼ（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）が存在している（Ｄｒａｗｚ  ａｎｄ  Ｂｏｎｏｍｏ、Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏ．Ｒｅｖ．，２０１０，２３：１６０−２０１）。メタロβ−ラクタマーゼ類（ＭＢＬｓ）としても知られているクラスＢのβ−ラクタマーゼは、診療所で見られる最も一般的なβ−ラクタマーゼではないが、それらの発現の頻度及び分布は上昇傾向にあり、そして、（ｉ）ＭＢＬｓはモノバクタム系を除く全てのβ−ラクタム類を加水分解する能力を有していること、及び、（ｉｉ）クラスＡ及びクラスＣのβ−ラクタマーゼ類とは異なってＭＢＬｓに対して利用可能な阻害薬が存在していないことの理由により、医学上の重大な脅威となっている。
【０００４】
モノバクタムであるアズトレオナムは、好気性グラム陰性細菌感染症の治療に対して米国において１９８６年に最初に認可され、そして、依然として、今日米国において使用されている唯一のモノバクタムである。しかしながら、アズトレオナムは、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）及びアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）の株に対して活性が不充分である。モノバクタム系は、本質的にＭＢＬｓによる加水分解に対して耐性を有するので、幾つかの会社がグラム陰性細菌に起因する感染症を治療するための新規モノバクタム化合物の開発を始めた。シデロホア部分を含むモノバクタム化合物が、ＷＯ２００７／０６５２８８、ＷＯ２０１２／０７３１３８、「Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：５５４１−５５５２（２０１３）」及び「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２：５９８９（２０１２）」に開示されている。
【０００５】
ＷＯ２０１７／１０６０６４には、ビアリールモノバクタム化合物及び細菌感染症を治療するためのそれらの使用が開示されている。米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／００４５３４０号及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２７５００７号には、オキサマジン（ｏｘａｍａｚｉｎ）モノバクタム類及び抗菌薬としてのそれらの使用が開示されている。米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／０２６６８６７号には、抗菌薬として使用するための新規モノバクタム化合物が開示されている。国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／１１０６４３号には、アミジンで置換されている新規モノバクタム誘導体及び抗菌薬としてのそれらの使用が開示されている。ＷＯ２０１５／１０３５８３には、細菌感染である感染症を治療するのに有用なモノバクタム誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０６５２８８号
【特許文献２】国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／０７３１３８号
【特許文献３】国際特許出願公開第ＷＯ２０１７／１０６０６４号
【特許文献４】米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／００４５３４０号
【特許文献５】米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２７５００７号
【特許文献６】米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／０２６６８６７号
【特許文献７】国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／１１０６４３号
【特許文献８】国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／１０３５８３号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，２０１３，Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ
【非特許文献２】Ｄｒａｗｚ  ａｎｄ  Ｂｏｎｏｍｏ，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏ．Ｒｅｖ．，２０１０，２３：１６０−２０１
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：５５４１−５５５２（２０１３）
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２：５９８９（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多剤耐性を克服するための新規抗生物質が継続的に求められている。本発明において開示されている化合物は、それら単独で又は適切なβ−ラクタマーゼ阻害薬と組合せて投与することによって、上記医学的要求を満たすように設計されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、広範囲のグラム陰性細菌に対して有効な新規クラスの極めて強力な抗生物質であるモノバクタム類似体の構造及び合成に関する。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、多剤耐性である株を包含するグラム陰性細菌に起因するさまざまな感染症を臨床治療するための治療薬として有用であり得る。該化合物は、単独で又は適切なβ−ラクタマーゼ阻害薬と組合せて使用することができる。本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020536082.tif 000003
【００１０】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含し、ここで、上記式中、
Ｔは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｔ、Ｕ及びＶのうちの２以下がＮであり；
Ｕは、ＣＨ又はＮであり；
Ｖは、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、
（１）結合、又は、
（２）Ｏ
であり；
Ｑは、
（１）Ｎ、又は、
（２）ＣＲ３
であり；
Ｘは、
（１）Ｏ、又は、
（２）ＣＨ２
であり；
Ｙは、
（１）Ｏ、
（２）ＮＲ８、
（３）Ｓ、又は、
（４）ＣＨ２
であり、但し、ＹがＯ、ＮＲ８又はＳである場合、ＸはＯではなく；
Ｚは、
（１）Ｏ、
（２）Ｓ、
（３）ＣＨ２、又は、
（４）ＮＨ
であり、但し、ＺがＯ、Ｓ又はＮＨである場合、ＸはＯではなく；
Ａは、
（１）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、
（２）−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７）−ＡｒｙＣ、
（３）−（ＣＨ２）ｑＯ−ＡｒｙＣ、
（４）ＡｒｙＣ、
（５）−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７）−ＨｅｔＣ、
（６）−（ＣＨ２）ｑＯ−ＨｅｔＣ、
（７）ＨｅｔＣ、又は、
（８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり、ここで、ＣＨ２及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又はで１〜４のＲｉで置換されており；
ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく；
ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、
（１）非存在、
（２）Ｒ４、
（３）−ＮＨＲ４、
（４）−Ｎ（Ｒ４）２、
（５）−ＯＲ４、
（６）−（ＣＨ２）ｎＲ４、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（８）−Ｃ（ＮＨ）Ｒ４、又は、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｍは、
（１）Ｒ５、
（２）−ＮＨＲ５、
（３）−Ｎ（Ｒ５）２、
（４）−ＯＲ５、
（５）−（ＣＨ２）ｕＲ５、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（７）−Ｃ（ＮＨ）Ｒ５、又は、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｖＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（３）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）テトラゾリル、
（７）オキサジアゾロニル、
（８）ＨｅｔＡ、
（９）ＡｒｙＡ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、又は、
（１２）−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐ
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（３）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）テトラゾリル、
（７）オキサジアゾロニル、
（８）ＨｅｔＡ、
（９）ＡｒｙＡ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、又は、
（１２）−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐ
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、
但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐである場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐではなく；
ＨｅｔＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されており；
ＡｒｙＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（３）ハロゲン、又は、
（４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１５）＝ＮＲ１１、
（１６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（１７）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（１８）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、
（２１）−Ｏ−ＨｅｔＢ、
（２２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２４）ＡｒｙＢ、
（２５）−Ｏ−ＡｒｙＢ、
（２６）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、又は、
（２７）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
ＡｒｙＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されており；
ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｕＯＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、
（７）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、
（１６）＝ＮＲ１１、
（１７）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（１８）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（１９）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（２１）ＨｅｔＢ、
（２２）−Ｏ−ＨｅｔＢ、
（２３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２４）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（２５）ＡｒｙＢ、
（２６）−Ｏ−ＡｒｙＢ、
（２７）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、又は、
（２８）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｒ６の各出現は、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（７）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、
（１３）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、
（１６）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、
（１７）−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ）、又は、
（１８）ＨｅｔＢ
であり；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ１１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（４）−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル、又は、
（５）−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキル
であり、ここで、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、
（３）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒａの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（４）−ＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−ＯＲｅ
であり；
Ｒｂの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｎ（Ｒ９）２、又は、
（６）ハロゲン
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており；
Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）ＨｅｔＡ、
（７）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（８）ＡｒｙＢ、
（９）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、又は、
（１０）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されており；
Ｒｅの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（６）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（８）ＨｅｔＢ、
（９）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、
（１０）ＡｒｙＢ、
（１１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、
（１２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、又は、
（１３）ハロゲン
であり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されており；
Ｒｆの各出現は、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、
（９）−ＯＣＦ３、又は、
（１０）ＮＨ２
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒｇの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は、
（３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフッ素で置換されており；
Ｒｈの各出現は、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、又は、
（９）−ＯＣＦ３
であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒｉの各出現は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（２）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（３）−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１９）＝ＮＨ、
（２０）−ＣＦ３、
（２１）−ＯＣＦ３、又は、
（２２）−ＯＣＨＦ２
であり；
Ｒｊの各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（３）ＯＲ１０、
（４）＝ＮＲ１０、
（５）Ｎ（Ｒ１０）２、又は、
（６）ハロゲン
であり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲｂで置換されており；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；
各ｐは、独立して、１又は２であり；
各ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；
各ｓは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｔは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｕは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；そして、
各ｖは、独立して、０、１又は２である。
【００１１】
本発明は、さらにまた、本発明のモノバクタム化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、対象者における細菌感染症（これは、多剤耐性グラム陰性細菌株による感染症を包含する）を治療するための医薬組成物にも関する。
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物（本明細書中においては、「モノバクタム化合物」とも称される）及び薬学的に許容されるその塩は、限定するものではないが、例えば、グラム陰性細菌株（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びアシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などの、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）及びアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）の株を包含する）の増殖を阻害するのに、及び／又は、患者におけるそれらの臨床症状（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍａｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）を治療／若しくは予防するのに有用であり得る。
【００１３】
本発明は、さらにまた、グラム陰性細菌感染症の治療を必要とする対象者におけるグラム陰性細菌感染症を治療する方法も対象とし、ここで、該方法は、該対象者に有効量の本発明のモノバクタム化合物を投与することを含む。本発明の特定の実施形態では、該方法は、β−ラクタマーゼ阻害薬化合物を投与することを含む。本発明の実施形態、従属実施形態及び態様について、以下の記載、実施例及び添付されている特許請求の範囲においてさらに記載されているか、又は、本発明の実施形態、従属実施形態及び態様は、以下の記載、実施例及び添付されている特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、広い範囲のグラム陰性細菌に対して有効な極めて強力なクラスの抗生物質である新規モノバクタム類似体に関する。これらの化合物は、多剤耐性である株を包含するグラム陰性細菌に起因するさまざまな感染症を臨床治療するための治療薬としての、及び、それらに関連する臨床病理学を治療又は予防するための治療薬としての有用性を有している。
【００１５】
本明細書中に記載されている本発明の化合物のさまざまな実施形態、式（Ｉ）の可変部分を包含する各可変部分及びそれらのさまざまな実施形態のそれぞれにおいて、各可変部分は、別途示されていない限り、それ以外の部分から独立して選択される。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに、式（Ｉ）で表される化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマー及びエピマー、並びに、それらのジアステレオ異性体及び／又はエナンチオマーの混合物（これは、ラセミ混合物を包含する）を包含する。本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物の全ての溶媒和物、水和物、立体異性体及び互変異性体、並びに、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物、水和物、立体異性体及び互変異性体も包含する。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020536082.tif 000004
【００１８】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含し、ここで、該化合物は、細菌感染症を治療するために使用するのに適切であり得る。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、Ｔは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｔ、Ｕ及びＶのうちの２以下がＮである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｔは、ＣＨ又はＮである。この実施形態の別のクラスでは、Ｔは、ＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｔは、Ｎである。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、Ｕは、ＣＨ又はＮである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｕは、ＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｕは、Ｎである。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、Ｖ＝ＣＨ又はＮである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｖは、ＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｖは、Ｎである。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、Ｔ、Ｕ及びＶは、ＣＨである。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、Ｗは、結合又はＯである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｗは、結合である。この実施形態の別のクラスでは、Ｗは、Ｏである。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、Ｑは、Ｎ又はＣＲ３である。この実施形態の１つのクラスでは、Ｑは、Ｎである。この実施形態の別のクラスでは、Ｑは、ＣＲ３である。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、Ｘは、Ｏ又はＣＨ２である。この実施形態の１つのクラスでは、Ｘは、Ｏである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘは、ＣＨ２である。
【００２６】
別の実施形態では、Ｙは、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ又はＣＨ２であり、但し、ＹがＯ、ＮＲ８又はＳである場合、ＸはＯではない。別の実施形態では、Ｙは、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ又はＣＨ２であり、但し、ＹがＯ、ＮＲ８又はＳである場合、Ｘは、ＣＨ２である。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ又はＣＨ２である。この実施形態の１つのクラスでは、Ｙは、Ｏ又はＣＨ２である。この実施形態の別のクラスでは、Ｙは、ＮＲ８又はＳである。この実施形態の別のクラスでは、Ｙは、Ｏである。この実施形態の別のクラスでは、Ｙは、ＮＲ８である。この実施形態の別のクラスでは、Ｙは、Ｓである。この実施形態の別のクラスでは、Ｙは、ＣＨ２である。
【００２８】
別の実施形態では、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＨであり、但し、ＺがＯ、Ｓ又はＮＨである場合、ＸはＯではない。この実施形態の１つのクラスでは、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｚは、Ｏ又はＣＨ２である。この実施形態の別のクラスでは、Ｚは、Ｓ又はＮＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｚは、Ｏである。この実施形態の別のクラスでは、Ｚは、Ｓである。この実施形態の別のクラスでは、Ｚは、ＣＨ２である。この実施形態の別のクラスでは、Ｚは、ＮＨである。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐである場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐではない。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅではない。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ及び−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ１は、水素及び−Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＯ２Ｈから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素及び−ＣＯ２Ｈから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈである。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、水素、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、ＣＨ３である。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素又は−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈである。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、但し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｒ１は、−ＣＨ３である。本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択される。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐである場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐではない。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅではない。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、水素及び−Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択される。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル又は−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素又は−Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素又は−ＣＨ３である。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ２は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３である。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択される。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、但し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｒ１は、−ＣＨ３である。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、−ＣＨ３及び−ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、−ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、及び、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロゲンであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、水素である。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＲ１１、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、−Ｏ−ＨｅｔＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｏ−ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており、又は、ここで、Ｒ４とＭは、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＲ１１、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、−Ｏ−ＨｅｔＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｏ−ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、＝ＮＲ１１、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００５６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ又は−Ｃ１−Ｃ８アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２又は−ＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２−ピロリジン又は−ＣＨ２−アゼチジンであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２−ピロリジン又は−ＣＨ２−アゼチジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ２−アゼチジンであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ２−アゼチジンである。
【００６３】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２又は−ＣＨ２−アゼチジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２−アゼチジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、独立して、−（ＣＨ２）２ＮＨ２又は−ＣＨ２−アゼチジンである。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−（ＣＨ２）ｕＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、＝ＮＲ１４、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、−Ｏ−ＨｅｔＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｏ−ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、−（ＣＨ２）ｕＯＲｅ、ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２−アゼチジン、−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２−アゼチジン、−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２又は−（ＣＨ２）３ＮＨ２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２又は−（ＣＨ２）３ＮＨ２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ２−アゼチジンである。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２又は−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＯＲｅで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＯＨで置換されている。
【００７１】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＯＲｅで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＯＨで置換されている。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｅ及び−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＯＲｅからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＯＲｅ及び−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６の各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＯＲｅからなる群から選択される。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６の各出現は、ＯＲｅである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ６は、ＯＨである。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ７は、水素である。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ８は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ８は、水素である。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ９は、水素である。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１０は、水素である。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１１は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１１は、水素である。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル及びＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されている。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルを形成し、ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、ＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のフッ素で置換されている。
【００８６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１２は、ＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のフッ素で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１２＝−ＣＨ３である。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１３は、ＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のフッ素で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１３＝−ＣＨ３である。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１４は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１４は、水素である。
【００８９】
本発明の別の実施形態では、Ｒａの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ又は−ＯＲｅである。本発明の別の実施形態では、Ｒａの各出現は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒａの各出現は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒａは、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＡは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【００９５】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。
【００９６】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５員単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。
【００９７】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＡは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する６員単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。
【００９８】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒ９）２又はハロゲンであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｂは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、Ａは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７）−ＡｒｙＣ、−（ＣＨ２）ｑＯ−ＡｒｙＣ、ＡｒｙＣ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７）−ＨｅｔＣ、−（ＣＨ２）ｑＯ−ＨｅｔＣ、ＨｅｔＣ又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１００】
本発明の別の実施形態では、Ａは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、ＡｒｙＣ又はＨｅｔＣであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１０１】
本発明の別の実施形態では、Ａは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１０２】
本発明の別の実施形態では、Ａは、ＡｒｙＣ又はＨｅｔＣであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１０３】
この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン又はテトラヒドロピリドピリミジンであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、２，３−ジヒドロイミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、３，４−ジヒドロピリミジン又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１０４】
本発明の別の実施形態では、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロイミダゾール又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、４，５−ジヒドロイミダゾール又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、４，５−ジヒドロイミダゾール又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリドピリジン；４，５−ジヒドロイミダゾール又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。
【０１０５】
本発明の別の実施形態では、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン又はジヒドロイミダゾールである。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン又は４，５−ジヒドロイミダゾールである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン又は４，５−ジヒドロイミダゾールである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリドピリジン又は４，５−ジヒドロイミダゾールである。
【０１０６】
本発明の別の実施形態では、Ａは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロピリミジン又はテトラヒドロピリドピリミジンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、４，５−ジヒドロイミダゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、４，５−ジヒドロイミダゾール、１，２，３，４−テトラヒドロピリドピリジン又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、４，５−ジヒドロイミダゾール又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、４，５−ジヒドロイミダゾール又は１，２，３，４−テトラヒドロピリドピリジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態では、Ａは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロイミダゾール又はテトラヒドロピリドピリミジンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、４，５−ジヒドロイミダゾール又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン又は４，５−ジヒドロイミダゾールである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピラゾールである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリミジンである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、４，５−ジヒドロイミダゾールである。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。
【０１０８】
別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。
【０１０９】
別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。
【０１１０】
別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。
【０１１１】
別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、ピペリジン環に縮合していてもよい。
【０１１３】
別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＡｒｙＣは、ピペリジン環に縮合していてもよい。
【０１１４】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、ピペリジン環に縮合していてもよい。
【０１１５】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、ピペリジン環に縮合していてもよい。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、ピペリジン環に縮合していてもよい。
【０１１８】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１１９】
別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン又はピリミジンであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、そしてここで、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＡｒｙＣは、ピペリジン環に縮合していてもよい。
【０１２０】
別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピラゾール、ピリジン又はピリミジンであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１２１】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピリジン、ピラゾール又はピリミジンであり、ここで、ＡｒｙＣは、ピペリジン環に縮合していてもよい。
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピリジン、ピラゾール又はピリミジンである。
【０１２３】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピリジンであり、ここで、ＡｒｙＣは、ペリジン環に縮合していてもよい。
【０１２４】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピリジンである。
【０１２５】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピラゾールである。
【０１２６】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＣは、ピリミジンである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１２８】
この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。
【０１２９】
この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１３０】
この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。
【０１３１】
この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよい。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１３２】
この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【０１３３】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１３４】
本発明のこの実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。本発明のこの実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１３５】
本発明のこの実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。本発明のこの実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【０１３６】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、５〜６員の単環式芳香族環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、５〜６員の単環式芳香族環に縮合していてもよい。
【０１３８】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、フェニル環に縮合していてもよい。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており、ここで、ＨｅｔＣは、フェニル環に縮合していてもよい。
【０１３９】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１４０】
この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【０１４１】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されている飽和単環式環である。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は置換されているモノ不飽和単環式環である。
【０１４２】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン又はテトラヒドロピリドピリミジンであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン又はテトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１４４】
別の実施形態では、ＨｅｔＣは、２，３−ジヒドロイミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、３，４−ジヒドロピリミジン又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンであり、ここで、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１４５】
別の実施形態では、ＨｅｔＣは、ジヒドロイミダゾール又はテトラヒドロピリドピリミジンであり、ここで、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１４６】
別の実施形態では、ＨｅｔＣは、２，３−ジヒドロイミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール又は１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンであり、ここで、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されている。
【０１４７】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、ジヒドロイミダゾールである。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、２，３−ジヒドロイミダゾールである。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＣは、４，５−ジヒドロイミダゾールである。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＣは、テトラヒドロピリドピリミジンである。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＣは、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジンである。
【０１４９】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、非存在、Ｒ４、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ４又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、Ｒ４、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ４又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｌは、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ４又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ４又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５０】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、存在しない。
【０１５１】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、非存在、Ｒ４、−ＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｌは、非存在、Ｒ４又は−ＮＨＲ４であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｌは、非存在、Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、非存在であるか又はＲ４であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｌは、非存在、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５４】
別の実施形態では、Ｌは、非存在、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５５】
別の実施形態では、Ｌは、非存在、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５６】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、非存在、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ２−ピロリジン又は−ＣＨ２−アゼチジンであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、非存在、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−アゼチジン、−（ＣＨ２）−ＮＨ２又は−（ＣＨ２）３−ＮＨ２であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５７】
別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、−ＣＨ３であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２又は−（ＣＨ２）３−ＮＨ２であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｌは、−（ＣＨ２）−ＮＨ２又は−（ＣＨ２）３−ＮＨ２であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、−（ＣＨ２）３−ＯＨであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、ＣＨ２−アゼチジン又は−ＣＨ２−ピロリジンであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｌは、ＣＨ２−アゼチジンであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｌは、−ＣＨ２−ピロリジンであり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、非存在であるか又はＲ４であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｌは、非存在であるか又はＲ４である。
【０１６２】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＢは、アゼチジン又はピロリジンである。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＢは、アゼチジンである。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＢは、ピロリジンである。
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＢは、アゼチジン又はピロリジンである。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＢは、アゼチジンである。この実施形態の別のクラスでは、ＨｅｔＢは、ピロリジンである。
【０１６４】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５〜６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＢは、ピロリジンである。
【０１６５】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＢは、アゼチジンである。
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、ＨｅｔＢは、ピロリジンである。
【０１６８】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する６員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、ＨｅｔＢは、Ｎ、４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する７員の飽和又はモノ不飽和の単環式環であり、ここで、該単環式環は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されている。
【０１７０】
本発明の別の実施形態では、Ｍは、Ｒ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｕＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ５又は−Ｓ（Ｏ）ｖＲ５であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１７１】
本発明の別の実施形態では、Ｍは、Ｒ５又は−ＮＨＲ５であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１７２】
本発明の別の実施形態では、Ｍは、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２−アゼチジン）（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスでは、Ｍは、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２−アゼチジン）（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＯＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別のクラスでは、Ｍは、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２−アゼチジン）（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１７３】
本発明の別の実施形態では、Ｍは、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｍは、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＯＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｍは、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２又は−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）２であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＯＨから選択される１〜４の置換基で置換されている。
【０１７４】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５〜６員の単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。
【０１７５】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する５員単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。
【０１７６】
本発明の別の実施形態では、ＡｒｙＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の環原子を有する６員単環式芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、置換されていないか又は１〜４のＲｃで置換されている。
【０１７７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ）及びＨｅｔＢからなる群から選択される。
【０１７８】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢから選択され、あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢから選択され、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び−Ｃ２−Ｃ１０アルケニルから選択され、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、水素及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃ及びＲｄは、水素である。
【０１７９】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢから選択され、あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｃの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢから選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び−Ｃ２−Ｃ１０アルケニルから選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃの各出現は、独立して、水素及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃは、水素である。
【０１８０】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢから選択され、あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１〜２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｒｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。
【０１８１】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢから選択され、ここで、各Ｒｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｄの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び−Ｃ２−Ｃ１０アルケニルから選択され、ここで、各Ｒｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｄの各出現は、独立して、水素及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、ここで、各Ｒｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｄの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、ここで、各Ｒｄは、置換されていないか又は１〜３のＲｆで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｄは、水素である。
【０１８２】
本発明の別の実施形態では、Ｒｅの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＡｒｙＢ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ又はハロゲンであり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｅの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル又はハロゲンであり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｅの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−ＯＨ又は−ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｅの各出現は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ又は−ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｅの各出現は、独立して、水素又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｅの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、各Ｒｅは、置換されていないか又は１〜３のＲｈで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｅの各出現は、独立して、水素である。
【０１８３】
本発明の別の実施形態では、Ｒｆの各出現は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３又はＮＨ２であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｆの各出現は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ又は−ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｆの各出現は、独立して、ハロゲン又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｆの各出現は、独立して、ハロゲンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｆの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。
【０１８４】
別の実施形態では、Ｒｇの各出現は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフッ素で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｇの各出現は、独立して、水素又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフッ素で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｇの各出現は、独立して、水素又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフッ素で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｇの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフッ素で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｇの各出現は、独立して、水素である。
【０１８５】
本発明の別の実施形態では、Ｒｈの各出現は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｈの各出現は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ又は−ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｈの各出現は、独立して、ハロゲン又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｈの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｈの各出現は、独立して、ハロゲンである。
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、Ｒｉの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ；−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２である。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｉの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ；＝ＮＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｉの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、＝ＮＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｉの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ又は＝ＮＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｉの各出現は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は＝ＮＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｉの各出現は、−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｉの各出現は、＝ＮＨである。
【０１８７】
本発明の別の実施形態では、Ｒｊの各出現は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ１０、＝ＮＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２又はハロゲンであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲｂで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｊの各出現は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロゲンであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲｂで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｊの各出現は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲｂで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｊの各出現は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲｂで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｊの各出現は、水素である。
【０１８８】
本発明の別の実施形態では、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６である。この実施形態の１つのクラスでは、各ｎは、独立して、０、１、２、３又は４である。この実施形態の別のクラスでは、各ｎは、独立して、０、１、２又は３である。この実施形態の別のクラスでは、各ｎは、独立して、１、２又は３である。この実施形態の別のクラスでは、各ｎは、独立して、１又は３である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、０又は１である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、２である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、３である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは、４である。
【０１８９】
本発明の別の実施形態では、各ｍは、独立して、０、１又は２である。この実施形態の１つのクラスでは、ｍは、０又は１である。この実施形態の別のクラスでは、ｍは、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｍは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｍは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｍは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｍは、２である。
【０１９０】
本発明の別の実施形態では、各ｐは、独立して、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｐは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｐは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｐは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｐは、２である。
【０１９１】
本発明の別の実施形態では、各ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６である。この実施形態の１つのクラスでは、各ｑは、独立して、０、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｑは、０又は１である。この実施形態の別のクラスでは、ｑは、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｑは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｑは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｑは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｑは、２である。
【０１９２】
本発明の別の実施形態では、各ｓは、独立して、０、１、２又は３である。この実施形態の１つのクラスでは、ｓは、０、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｓは、０又は１である。この実施形態の別のクラスでは、ｓは、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｓは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｓは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｓは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｓは、２である。この実施形態の別のクラスでは、ｓは、３である。
【０１９３】
本発明の別の実施形態では、各ｔは、独立して、０、１、２又は３である。この実施形態の１つのクラスでは、ｔは、０、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｔは、０又は１である。この実施形態の別のクラスでは、ｔは、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｔは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｔは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｔは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｔは、２である。この実施形態の別のクラスでは、ｔは、３である。
【０１９４】
本発明の別の実施形態では、各ｕは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６である。この実施形態の１つのクラスでは、各ｕは、独立して、０、１、２又は３である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、０、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、０又は１である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、２である。この実施形態の別のクラスでは、ｕは、３である。
【０１９５】
本発明の別の実施形態では、各ｖは、独立して、０、１又は２である。この実施形態の１つのクラスでは、ｖは、０又は１である。この実施形態の別のクラスでは、ｖは、１又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｖは、０又は２である。この実施形態の別のクラスでは、ｖは、０である。この実施形態の別のクラスでは、ｖは、１である。この実施形態の別のクラスでは、ｖは、２である。
【０１９６】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉａ）
【化３】
2020536082.tif 000005
【０１９７】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１９８】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｂ）
【化４】
2020536082.tif 000006
【０１９９】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２００】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｃ）
【化５】
2020536082.tif 000007
【０２０１】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２０２】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｄ）
【化６】
2020536082.tif 000008
【０２０３】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２０４】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｅ）
【化７】
2020536082.tif 000009
【０２０５】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２０６】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｅ）
【化８】
2020536082.tif 000010
【０２０７】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２０８】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｇ）
【化９】
2020536082.tif 000011
【０２０９】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２１０】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｈ）
【化１０】
2020536082.tif 000012
【０２１１】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２１２】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｉ）
【化１１】
2020536082.tif 000013
【０２１３】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２１４】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｊ）
【化１２】
2020536082.tif 000014
【０２１５】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２１６】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｋ）
【化１３】
2020536082.tif 000015
【０２１７】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２１８】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｌ）
【化１４】
2020536082.tif 000016
【０２１９】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２２０】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｍ）
【化１５】
2020536082.tif 000017
【０２２１】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２２２】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｎ）
【化１６】
2020536082.tif 000018
【０２２３】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２２４】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｏ）
【化１７】
2020536082.tif 000019
【０２２５】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２２６】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｐ）
【化１８】
2020536082.tif 000020
【０２２７】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２２８】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｑ）
【化１９】
2020536082.tif 000021
【０２２９】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｒ）
【化２０】
2020536082.tif 000022
【０２３１】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２３２】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉｓ）
【化２１】
2020536082.tif 000023
【０２３３】
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２３４】
構造式（Ｉ）で表される化合物は、構造式（Ｉａ）、構造式（Ｉｂ）、構造式（Ｉｃ）、構造式（Ｉｄ）、構造式（Ｉｅ）、構造式（Ｉｆ）、構造式（Ｉｇ）、構造式（Ｉｈ）、構造式（Ｉｉ）、構造式（Ｉｊ）、構造式（Ｉｋ）、構造式（Ｉｌ）、構造式（Ｉｍ）、構造式（Ｉｎ）、構造式（Ｉｏ）、構造式（Ｉｐ）、構造式（Ｉｑ）、構造式（Ｉｒ）及び構造式（Ｉｓ）で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を包含する。
【０２３５】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）〔ここで、
Ｔ、Ｕ及びＶは、ＣＨであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｑは、ＣＲ３であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、独立して、水素及び−Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており、あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ａは、
（１）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、
（２）ＡｒｙＣ、又は、
（３）ＨｅｔＣ
であり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、
（１）非存在、又は、
（２）Ｒ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｍは、
（１）Ｒ５、又は、
（２）−ＮＨＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；そして、
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、
（４）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２３６】
この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−ＣＨ３、及び、
（２）−ＣＯ２Ｈ
から選択され、ここで、−ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、及び、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【０２３７】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）〔ここで、
Ｔ、Ｕ及びＶは、ＣＨであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｑは、ＣＲ３であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＨ２であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか、又は、１〜７のフッ素で置換されており；
Ａは、ＡｒｙＣ又はＨｅｔＣであり、ここで、Ａは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、
（１）非存在、又は、
（２）Ｒ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、又は、
（３）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｍは、
（１）Ｒ５、又は、
（２）−ＮＨＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、又は、
（２）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２３８】
この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−ＣＨ３、及び、
（２）−ＣＯ２Ｈ
から選択され、ここで、−ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、及び、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【０２３９】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）〔ここで、
Ｔ、Ｕ及びＶは、ＣＨであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｑは、ＣＲ３であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｚは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ８アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、独立して、水素及び−Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか、又は、１〜７のフッ素で置換されており、あるいは、
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ａは、ＨｅｔＣであり、ここで、該ＨｅｔＣは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、
（１）非存在、又は、
（２）Ｒ４
であり、ここで、Ｌは、置換されていないか又はＲｅから選択される１〜４の置換基で置換されており；
Ｒ４の各出現は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｍは、
（１）Ｒ５、又は、
（２）−ＮＨＲ５
であり、ここで、Ｍは、置換されていないか又はＲ６から選択される１〜４の置換基で置換されており；そして、
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ＮＲｃＲｄ）２、
（４）−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄ、又は、
（５）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＨｅｔＢ
であり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２４０】
この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−ＣＨ３、及び、
（２）−ＣＯ２Ｈ
から選択され、ここで、−ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、及び、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【０２４１】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）〔ここで、
Ｔ、Ｕ及びＶは、ＣＨであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｑは、ＣＲ３であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＨ２であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ
から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである場合、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、置換されていないか又は１〜７のフッ素で置換されており；
Ａは、ＨｅｔＣであり、ここで、ＨｅｔＣは、置換されていないか又は１〜４のＲｉで置換されており；
Ｌは、Ｒ４であり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ４は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されており；
Ｍは、Ｒ５であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は１〜４のＲ６で置換されている〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２４２】
この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）−ＣＨ３、及び、
（２）−ＣＯ２Ｈ
から選択され、ここで、−ＣＨ３は、置換されていないか又は１〜３のＲａで置換されており、但し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、及び、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【０２４３】
本発明の化合物の例示的な、しかし、非限定的である、例は、以下の化合物：
【化２２】
2020536082.tif 000024
2020536082.tif 000025
2020536082.tif 000026
2020536082.tif 000027
2020536082.tif 000028
2020536082.tif 000029
【０２４４】
又は、そのジアステレオマー、及び、それらの薬学的に許容される塩である。
【０２４５】
本発明の化合物の例示的な、しかし、非限定的な例は、以下の化合物：
【化２３】
2020536082.tif 000030
2020536082.tif 000031
【０２４６】
又は、そのジアステレオマー、及び、それらの薬学的に許容される塩である。
【０２４７】
本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する：
（ａ）  有効量の本明細書中で定義される式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ）  さらに第２の化合物（ここで、該第２の化合物は、β−ラクタマーゼ阻害薬である）を含む、（ａ）の医薬組成物；
（ｃ）  前記第２の化合物が、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタム又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）  （ｉ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び、（ｉｉ）第２の化合物（ここで、該第２の化合物は、β−ラクタマーゼ阻害薬化合物である）を含む医薬組成物（ここで、式（Ｉ）で表される化合物及び該第２の化合物は、それぞれ、当該組合せを細菌感染症の治療又は予防に対して有効なものとするような量で使用される）；
（ｅ）  前記第２の化合物が、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタム又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、（ｄ）の組合せ；
（ｆ）  対象者における細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法；
（ｇ）  細菌感染症を予防及び／又は治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法；
（ｈ）  細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に治療上有効な量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の組成物を投与することを含む、前記方法；
（ｉ）  前記細菌感染症が、グラム陰性細菌に起因する、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）に記載されている細菌感染症を治療する方法；
（ｊ）  前記細菌感染症が緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）又はアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に起因する、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）又は（ｉ）に記載されている細菌感染症を治療する方法。
【０２４８】
本発明は、さらに、細菌感染症（これは、多剤耐性細菌株による感染症を包含する）の医薬又は治療するための；（ｉ）そのための使用、（ｉｉ）薬物として使用するための、又は、（ｉｉｉ）薬物の調製（又は、製造）において使用するための、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタム又はそれらの薬学的に許容される塩を包含する１種類以上の第２の治療薬と組合せて使用することができる。
【０２４９】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｊ）に記載されている医薬組成物、組合せ及び方法並びに先の段落に記載されている使用を包含し、ここで、それらにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態、従属実施形態、クラス又はサブクラスのうちの１つに記載されている化合物である。該化合物は、これらの実施形態においては、薬学的に許容される塩の形態で使用することもできる。
【０２５０】
上記で与えられている化合物及び塩の実施形態において、各実施形態を、組合せが安定な化合物又は塩を提供し且つその実施形態の記述と調和する程度まで、１以上の他の実施形態と組合せることが可能であることは、理解されるべきである。さらに、上記（ａ）〜（ｊ）として与えられている組成物及び方法の実施形態が、当該化合物及び／又は塩の全ての実施形態（これは、実施形態の組合せから生じるものなどの実施形態を包含する）を含むように理解されることも、理解されるべきである。
【０２５１】
本発明のさらなる実施形態は、先の段落に記載されている医薬組成物、組合せ、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、それらにおいて使用される本発明の化合物又はその塩は実質的に純粋である。式（Ｉ）で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含み、及び、場合により１種類以上の賦形剤も含む医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋」が、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩自体（即ち、当該組成物中の該活性成分の純度）に関するものであることは理解される。
【０２５２】
略語の定義
本明細書中で使用されている用語は、それらの通常の意味を有し、そして、そのような用語の意味は、それらの各出現において独立している。それにもかかわらず、及び、別途示されている場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、以下の定義が適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同一の構造について記載するために、交換可能に使用することができる。ある化合物について、化学構造と化学名の両方を用いて言及されていて、その化学構造と化学名の間に曖昧さが存在している場合、該化学構造が優位を占める。これらの定義は、用語が単独で使用されているか又は別の用語と組み合わされて使用されているかにかかわらず、別途示されていない限り適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」のみならず、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０２５３】
本明細書中で使用されている場合、及び、本開示全体を通して、以下の用語が、別途示されていない限り、下記意味を有することは理解される。
【０２５４】
用語「β−ラクタマーゼ阻害薬」は、β−ラクタマーゼ類に由来する酵素活性を阻害することができる化合物をいう。本明細書中で使用されている場合、β−ラクタマーゼ活性の阻害は、クラスＡ、クラスＣ及び／又はクラスＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗微生物的適用の場合、好ましくは、約１００μｇ／ｍＬ以下、又は、約５０μｇ／ｍＬ以下、又は、約２５μｇ／ｍＬ以下で、５０％阻害濃度での阻害が達成される。用語「クラスＡ」β−ラクタマーゼ、「クラスＢ」β−ラクタマーゼ、「クラスＣ」β−ラクタマーゼ及び「クラスＤ」β−ラクタマーゼは、当業者には理解され、そして、「Ｓ．Ｇ．Ｗａｌｅｙ，β−ｌａｃｔａｍａｓｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍｓ，Ｍ．Ｉ．Ｐａｇｅ，Ｅｄ．；Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８」に記載されている。
【０２５５】
用語「メタロ−β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム系抗生物質を失活させることができる金属タンパク質を意味する。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり得る。本発明において特に興味深いものは、微生物メタロ−β−ラクタマーゼ類である。メタロ−β−ラクタマーゼは、例えば、亜鉛メタロ−β−ラクタマーゼであり得る。興味深いβ−ラクタマーゼとしては、例えば、「Ｓ．Ｇ．Ｗａｌｅｙ，β−ｌａｃｔａｍａｓｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍｓ，Ｍ．Ｉ．Ｐａｇｅ，Ｅｄ．；Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８」に開示されているものであり得る。本発明において特に興味深いβ−ラクタマーゼとしては、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）のメタロ−β−ラクタマーゼ（例えば、ニューデリー（Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ）メタロ−β−ラクタマーゼ、ＮＤＭ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のメタロ−β−ラクタマーゼ（例えば、ＩＭＰ）及びクレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）のメタロ−β−ラクタマーゼ（例えば、ヴェローナ・インテグロンコード型（Ｖｅｒｏｎａ  ｉｎｔｅｇｒｏｎ−ｅｎｃｏｄｅｄ）メタロ−β−ラクタマーゼ、ＶＩＭ）を含む。本発明において興味深いさらなるメタロ−β−ラクタマーゼとしては、ＳＰＭ型酵素、ＧＩＭ型酵素、ＳＩＭ型酵素、ＫＨＭ型酵素、ＡＩＭ型酵素、ＤＩＭ型酵素、ＳＭＢ型酵素、ＴＭＢ型酵素及びＦＩＭ型酵素を含む。
【０２５６】
用語「抗生物質」は、微生物の生存力を低下させる化合物又は組成物を意味するか、又は、微生物の成長若しくは増殖を阻害する化合物又は組成物を意味する。「成長又は増殖を阻害する」という表現は、世代時間（即ち、細菌細胞が分裂するのに要する時間、又は、個体群が倍増するのに要する時間）を少なくとも約２倍に増大させることを意味する。好ましい抗生物質は、世代時間を、少なくとも約１０倍又はそれ以上に（例えば、少なくとも約１００倍に、又は、さらに、無限に、例えば、完全な細胞死に至るまで）増大させることができる抗生物質である。本開示において使用されている場合、抗生物質は、さらに、抗菌薬、静菌薬又は殺細菌薬を包含することが意図されている。抗生物質の例としては、ペニシリン類、セファロスポリン類及びカルバペネム類を含む。
【０２５７】
用語「β−ラクタム系抗生物質」は、β−ラクタム官能性を含む、抗生物質特性を有する化合物をいう。β−ラクタム系抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、ペネム類、カルバペネム類及びモノバクタム類を含む。
【０２５８】
用語「約」は、物質若しくは組成物の量（例えば、ｋｇ、Ｌ又は当量）又は物理的特性の値又はプロセス段階を特徴付けるパラメータの値（例えば、特定のプロセス段階を実施する温度）などを修飾する場合、例えば、当該物質若しくは組成物の調製、特性決定及び／又は使用に関与する典型的な測定手順、取り扱い手順及びサンプリング手順によって；それらの手順における不注意による誤差によって；該組成物を製造若しくは使用するために又は該手順を実施するために用いられる成分の製造、入手先又は純度における差異よって；及び、同種のものなどによって生じ得る、数量におけるばらつきをいう。特定の実施形態において、「約」は、適切な単位の±０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０又は５．０の変動を意味し得る。特定の実施形態では、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、１０％又は２０％の変動を意味し得る。
【０２５９】
本発明の別の実施形態は、最初に定義されているか又は上記実施形態、従属実施形態、態様、クラス若しくはサブクラスのいずれかにおいて定義されている式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋な」は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含む生成物（例えば、該化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は、約９８重量％〜１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が当該化合物又は塩で構成されていることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析法のような標準的な分析方法を使用して測定することができる。２種類以上の分析方法を使用して、それらの方法が、測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含まない化合物又は塩である。
【０２６０】
１以上の不斉中心を有していて、立体異性体の混合物として生じ得る本発明の化合物に関しては、他の形で明瞭に示されていない限り、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであることができる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体形態を包含する。特定の立体化学が示されていない限り、本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。式（Ｉ）で表される化合物の中に存在する不斉中心は、全て互いに独立して、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置を有することができる。
【０２６１】
キラル炭素への結合が本発明の構造式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマー及びそれらの混合物がその式に包含されていることは理解される。同様に、キラル炭素についてキラルであることを明示せずに化合物名が記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物がその名称によって包含されていることは理解される。特定の立体異性体又はその混合物の製造については、そのような立体異性体又は混合物が得られている実施例において確認することができるが、このことは、全ての立体異性体及びその混合物を包含することが本発明の範囲内にあることを決して制限するものではない。
【０２６２】
本発明は、可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー及び２種類以上の立体異性体の混合物（例えば、全ての比率におけるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物）を包含する。かくして、エナンチオマー的に純粋な形態（左旋性鏡像体及び右旋性鏡像体の両方として）にあるエナンチオマー、ラセミ化合物の形態にあるエナンチオマー、及び、全ての比率における２種類のエナンチオマーの混合物の形態にあるエナンチオマーは、本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけるこれら形態の混合物を包含する。個々の立体異性体の調製は、必要に応じて、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）で混合物を分離させることによって、又は、合成に際して立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって、実施することができる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式（Ｉ）で表される化合物の合成中に中間体の段階で実施することができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が知られている立体中心を含む試薬を用いて誘導体化する）をＸ線結晶学に付すことによって確認することができる。本発明の化合物が互変異性化可能である場合、個々の全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は互変異性体の特定の異性体、塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）又は溶媒和塩が示されていない限り、本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体及びそれらの混合物の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩を包含する。
【０２６３】
「Ａｃ」は、アセチルであり、これは、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２６４】
「アルキル」は、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルのような接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【０２６５】
「アルキレン」又は「アルキル」は、本明細書中で使用されている場合、上記で定義されているアルキル基において、該アルキル基の水素原子のうちの１つが結合で置き換えられている前記アルキル基を意味する。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがある。一実施形態では、アルキレン基は、１個〜約６個の炭素原子を有している。一実施形態では、アルキレン基は、１個〜約３個の炭素原子を有している。別の実施形態では、アルキレン基は、分枝鎖である。別の実施形態では、アルキレン基は、直鎖である。一実施形態では、アルキレン基は、−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」は、１個〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【０２６６】
「アルケニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含む直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【０２６７】
「アルキニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含む直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【０２６８】
「芳香族環系」又は環に関連した「芳香族」は、環のうちの少なくとも１が芳香族である、５〜１４個の環原子を含む単環式、二環式又は三環式の芳香族環又は芳香族環系を意味する。該用語は、アリール基に縮合した飽和又はモノ不飽和の炭素環について記載するために用いることができる。例えば、５〜７員のシクロアルキルは、隣接する２個の環原子を介して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を含む５〜６員のヘテロアリールに縮合することができる。別の例では、ヘテロ単環式環は、フェニルに、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールに、２個の環原子を介して縮合する。１個以上のＮ原子を含むヘテロ単環式環の場合、そのＮは、第４級アミンの形態にあることができる。特定の実施形態では、Ｎ環原子は、Ｎ−オキシドの形態にあることができる。
【０２６９】
「アリール」は、環のうちの少なくとも１が芳香族である、６〜１４個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族環又は芳香族環系を意味する。アリールの例としては、フェニル及びナフチルを含む。本発明の一実施形態では、アリールはフェニルである。
【０２７０】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式、二環式又は架橋している飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニルなどを含む。本発明の一実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される。
【０２７１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含む単環式又は二環式の非芳香族炭素環式環を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを含む。
【０２７２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中で使用されている場合、３〜１１個の環原子を含む非芳香族の飽和及び部分的不飽和の単環式又は多環式の環系を意味し、ここで、該環原子のうちの１〜４個は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（これは、ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯであり、該環原子のうちの残りは炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子又は環窒素原子（存在する場合）を介して結合することができる。該環又は環系が１個以上のＮ原子を含む場合、そのＮは、第４級アミンの形態にあることができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、そして、約３個〜約７個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約４個〜約７個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式であり、そして、約７個〜約１１個の環原子を有している。ヘテロシクロアルキルが２つの環を含む場合、その環は、縮合し得るか、又は、スピロ環式であり得る。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、そして、５個又は６個の環原子を有している。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式である。該環系に中には、隣接する酸素原子及び／又は硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中のいずれの−ＮＨ基も、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）基、−Ｎ（Ｃｂｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基のような保護された状態で存在することができ；そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部分であると考えられる。ヘテロシクロアルキル基は、以下で定義されている同一又は異なっていることが可能な１以上の「環系置換基」で置換されることができる。ヘテロシクロアルキルの窒素原子又は硫黄原子（存在する場合）は、場合により、酸化して対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドとなることができる。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、δ−ラクタム、δ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、及び、それらの全ての異性体などを含む。
【０２７３】
「薬剤耐性」は、グラム陰性細菌株との関連では、少なくとも１種類の以前には有効であった薬物に対してもはや感受性を示さず；少なくとも１種類の以前には有効であった薬物による抗生物質の攻撃に耐える能力を発達させた株を意味する。「多剤耐性」は、２種類以上の以前には有効であった薬物に対してもはや感受性を示さず；２種類以上の以前には有効であった薬物による抗生物質の攻撃に耐える能力を発達させた株を意味する。薬剤耐性株は、その子孫に、その耐える能力を伝えることができる。当該耐性は、単一の薬物又は種々の薬物に対する感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異に起因し得る。
【０２７４】
「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式又は架橋している非芳香族の炭素環式環又は炭素環式環系を意味する。
【０２７５】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子並びにＮ、ＮＨ、Ｓ（これは、ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の環又は環系を意味し、ここで、ヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも１は芳香族である。１以上が飽和であり且つ１個以上のＮ原子を含むヘテロアリール環系の場合、そのＮは、第４級アミンの形態であることができる。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であって、５個又は６個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロアリールは、二環式である。ヘテロアリール基は、同一であるか又は異なってもよい１以上の環系置換基で置換されることができる。ヘテロアリールのいずれの窒素原子も、場合により、酸化して対応するＮ−オキシドであり得る。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合している上記で定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（これは、Ｓ−オキシド及びジオキシドを包含する）、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどを含む。本発明の一実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾール、ピリジン及びピリミジンである。
【０２７６】
「ヘテロ環」は、５〜１０個の原子を含み且つＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式又は二環式の飽和、部分的不飽和又は不飽和の環系を意味する。選択された実施形態では、該環系は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環が２つの環を含む場合、該環は、縮合していてもよく、架橋していてもよく、又は、スピロ環式であってもよい。単環式ヘテロ環の例としては、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン及びテトラヒドロピリドピリミジン、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンなどがある。本発明の一実施形態では、単環式ヘテロ環は、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピリミジン及びテトラヒドロピリミジンを包含する。本発明の別の実施形態では、単環式ヘテロ環は、ジヒドロイミダゾールを包含する。本発明の別の実施形態では、ヘテロ環は、ピペリジンを包含する。
【０２７７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、臭素である。
【０２７８】
「オキソ」は、二重結合によって別の原子に連結された酸素原子を意味し、そして、「＝Ｏ」と表すことができる。
【０２７９】
「４級塩」は、窒素への４つの共有結合によって形成されたカチオンを意味する。
【０２８０】
任意の成分又は式（Ｉ）において、任意の可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。さらに、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許される。置換基可変部分における結合と交差している曲がりくねった線は、結合点を表している。
【０２８１】
「安定な」化合物は、調製及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的投与）に対して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態に置くことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式（Ｉ）によって包含される安定な化合物に限定される。
【０２８２】
本発明の化合物の選択に際しては、さまざまな置換基（即ち、Ｒ１、Ｒ２など）が化学構造の結合可能性と安定性に関するよく知られてた原則に従って選択されるべきであることは、当業者には理解されるであろう。
【０２８３】
用語「置換された」は、指定された置換基による複数の置換も包含するものと見なされる。複数の置換基部分が開示又は特許請求されている場合、その置換された化合物は、独立して、当該開示又は特許請求された置換基部分の１種類以上によって、１回で又は複数回置換されることができる。独立して置換されたとは、（２以上の）置換基が同一であるか又は異なっていることが可能であることを意味する。ある基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）が置換されているものとして示されている場合、そのような置換は、そのような基が、より大きい置換基（例えば、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール）の一部である場合にも生じ得る。
【０２８４】
式（Ｉ）で表される化合物において、その原子は、それらの天然同位体の存在度を示し得るか、又は、その原子のうちの１種類以上において、同じ原子番号を有するが原子質量若しくは質量数が自然界で主に認められる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体を人為的に富化することができる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の適切な全ての同位体変異を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ又はＤ）を含む。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素に富化することは、治療上の特定の有利点（例えば、インビボ半減期の延長、又は、必要用量の低減）をもたらし得るか、又は、生体サンプルを特性決定するための標準物として有用な化合物を提供することができる。式（Ｉ）の範囲内にある同位体的に富化された化合物は、当業者にはよく知られている慣習的な技術によって、又は、適切な同位体的に富化された試薬及び／若しくは中間体を使用して本明細書内のスキーム及び実施例に記載されているプロセスと類似したプロセスによって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【０２８５】
特定の文脈において反する内容が明瞭に示されていない限り、本明細書中に記載されているさまざまな環及び環系は、いずれも、安定な化合物が生じるという条件の下で、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）で当該化合物の残部に結合することができる。
【０２８６】
反する内容が明瞭に示されていない限り、本明細書中に記載されている全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載されているヘテロ芳香族環は、当該環が１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み得ることを意味している。さらにまた、本明細書中に記載されているいずれの範囲もその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解されるべきである。従って、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載されているヘテロ環式環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環、３個又は４個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環、２個又は３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環、１個又は２個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環、１個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環、２個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環、３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環及び４個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を包含することが意図されている。同様に、鎖（例えば、アルキル鎖）に用いられる場合のＣ１−Ｃ６は、その鎖が１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含み得ることを意味している。それは、さらにまた、その中に含まれている全ての範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６及び他の可能な全ての組合せなど）も包含する。
【０２８７】
本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表に記載されている原子価が満たされていない全ての炭素原子及びヘテロ原子は、その原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有していると考えられることも留意すべきである。
【０２８８】
本発明の化合物は、少なくとも１の不斉中心を有しており、そして、特定の置換基及び／又は置換基パターンが存在する結果として１以上のさらなる不斉中心を有することができる。従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして存在し得る。これらの化合物の全ての異性体形態は、個々に又は混合状態で、本発明の範囲内にある。
【０２８９】
用語「化合物」は、遊離化合物、及び、安定である範囲でその水和物又は溶媒和物を意味する。水和物は水と錯体形成した化合物であり、溶媒和物は有機溶媒と錯体形成した化合物である。
【０２９０】
上記で示されているように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。本発明において使用される場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩も包含することができ、及び、さらに、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合には薬学的に許容されない塩も包含するということができるということは、理解されるであろう。
【０２９１】
用語「薬学的に許容される塩」は、その親化合物の有効性を有し、生物学的にも又は他の点でも望ましくないものがない（例えば、そのレシピエントに対して毒性を示さず、他の点でも有害でない）塩をいう。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸（これは、無機又は有機の塩基及び無機又は有意の酸を包含する）から調製された塩をいう。
【０２９２】
用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を有機又は無機の適切な酸と反応させることによって調製される本発明化合物の無毒性塩である。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものを含む：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピレート（ａｓｐｉｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸、二グルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸、フェニルプロピオン酸、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などを含む。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、環状アミンの塩、ジシクロヘキシルアミンの塩、並びに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などを含む。さらにまた、塩基性窒素含有基は、以下のもののような作用物質で４級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物など。
【０２９３】
これらの塩は、既知方法で、例えば本発明の化合物を当量の所望の酸又は塩基などを含む溶液と混合させ、次いで、塩を濾過するか又は溶媒を留去して所望の塩を集めることによって得ることができる。本発明の化合物及びその塩は、水、エタノール又はグリセロールのような溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物は、その側鎖の置換基の種類によって、酸付加塩と塩基との塩を同時に形成することもできる。
【０２９４】
本発明の化合物は、プロドラッグの形で用いることもできる。本発明のプロドラッグを形成させるために、当技術分野において知られている任意のプロドラッグ前駆物質を使用することができる。この実施形態の特定の態様においては、式（Ｉ）中の−ＣＯＯＨにおける水素を、以下の基のいずれかで置き換えることができる：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、ヘテロアリール、及び、−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール。この実施形態の特定の態様においては、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクロアルキルは、置換されることができる。この実施形態の別の態様においては、各アリール又はヘテロアリールは、置換されることができる。
【０２９５】
上記で記載したように、本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、場合により１種類の別の活性成分（例えば、β−ラクタマーゼ阻害薬）及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。該担体の特徴は、投与経路に依存する。「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合しなければならないこと、活性成分（類）の有効性に干渉しないこと、及び、そのレシピエントに対して有害（例えば、有毒）ではないことを意味する。従って、本発明による組成物は、阻害薬に加えて、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤及び当技術分野においてよく知られている他の物質を含むことができる。
【０２９６】
同様に上記で記載したように、本発明は、細菌感染症を治療する方法も包含し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする対象者に治療上有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を、場合によりβ−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて投与することを含む。用語「対象者」（又は、代替え的に、「患者」）は、本明細書中で使用されている場合、治療、観察又は実験の対象となった動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）をいう。式（Ｉ）で表される化合物に関連して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている個体に、該化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供することを意味する。化合物又はその塩を１種以上の他の活性薬剤（例えば、β−ラクタマーゼ阻害薬）と組合せて与える場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物若しくはその塩と該他の作用剤を同時に又は異なる時点で提供することを包含するものと理解される。ある組合せの作用剤を同時に投与する場合、それらは単一の組成物中で一緒に投与することが可能であり、又は、それらは個別に投与することが可能である。
【０２９７】
活性薬剤の「組合せ」は、該活性薬剤の全てを含む単一の組成物であることができるか、又は、それぞれが該活性薬剤のうちの１種類以上を含む複数の組成物であることができる、ということは理解される。２種類の活性薬剤の場合、組合せは、両方の作用剤を含む単一の組成物であることができるか、又は、それぞれが該作用剤のうちの一方を含む２つの独立した組成物あることができ；３種類の活性薬剤の場合、組合せは、３種類全ての作用剤を含む単一の組成物であることができるか、それぞれが該作用剤のうちの１種類を含む３つの独立した組成物であることができるか、又は、一方が該作用剤のうちの２種類を含み、他方が第３の作用剤を含む２つの組成物であることができ、その他同様である。
【０２９８】
本発明の組成物及び組合せは、適切には、有効な量で投与する。用語「有効な量」は、本明細書中で使用されている場合、細胞、組織、系、動物又はヒトの中で、細菌の増殖を阻害し、それによって、求められている応答を誘発させるのに充分な活性化合物の量（即ち、「阻害有効量」）を意味する。一実施形態では、有効な量は、治療対象の疾患又は症状の徴候を軽減させる（例えば、細菌感染症及び／又は細菌薬物耐性に関連した症状を治療する）ための「治療上有効な量」である。別の実施形態では、有効な量は、予防対象の疾患又は症状の徴候を予防するための「予防上有効な量」である。活性化合物（即ち、活性成分）をその塩として投与する場合、活性成分の量への言及は、該化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態についてのものである。
【０２９９】
本発明の組成物の投与は、適切には、非経口投与、経口投与、舌下投与、経皮投与、局所投与、鼻腔内投与、気管内投与、眼内投与又は直腸内投与であり、ここで、該組成物は、適切には、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６」の３９章、４１章、４２章、４４章及び４５章に記載されている製剤を調製及び投与する方法を包含する、当技術分野においてよく知られている製剤方法を用いて、選択された経路による投与用に製剤される。一実施形態では、本発明の化合物は、病院において静脈内投与される。別の実施形態では、投与は、錠剤又はカプセル剤などの形態での経口投与である。全身投与する場合、治療用組成物は、例えば、適切には、少なくとも約１μｇ／ｍＬの阻害薬の血中レベルを達成するのに充分な投与量で投与され、さらなる実施形態では、少なくとも約１０μｇ／ｍＬの阻害薬の血中レベルを達成するのに充分な投与量で投与され、そして、少なくとも約２５μｇ／ｍＬの阻害薬の血中レベルを達成するのに充分な投与量で投与される。局所投与の場合、上記の場合より極めて低い濃度で有効であることができ、そして、極めて高い濃度でも耐容され得る。
【０３００】
本発明の化合物の静脈内投与は、該化合物の粉末形態を許容される溶媒で再構成させることにより実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、生理食塩水（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液）及び滅菌水（例えば、注射用滅菌水、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む注射用静菌水、又は、０．９％ベンジルアルコールを含む注射用静菌水）を含む。該化合物の上記粉末形態は、該化合物にγ線照射するか又は該化合物の溶液を凍結乾燥させることによって得ることが可能であり、その後、再構成させるまで、その粉末を室温又は室温以下で（例えば、密閉されたバイアルの中で）保存することができる。再構成されたＩＶ溶液中の該化合物の濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの範囲内にあることができる。
【０３０１】
本発明は、さらにまた、細菌増殖を阻害する方法を包含し、ここで、該方法は、細菌細胞培養物に、又は、細菌が感染した細胞培養物、組織若しくは生体に、阻害有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。本発明のさらなる実施形態は、直前に記載した細菌増殖を阻害する方法を包含し、ここで、その方法において使用される本発明の化合物は、上記で記載した実施形態、従属実施形態又はクラスのうちの１つの化合物である。該化合物は、これらの実施形態において、場合により、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。該方法では、式（Ｉ）で表される化合物をインビトロで実験用細胞培養物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖を防止することを含むことができる。該方法では、別法として、式（Ｉ）で表される化合物を動物（これは、ヒトを包含する）に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖をインビボで防止することができる。これらの場合、式（Ｉ）で表される化合物は、典型的には、β−ラクタマーゼ阻害薬と同時投与される。
【０３０２】
本明細書中で開示されている対象の上記方法は、それらが、症状の発症、発達又は拡散を阻害し、該症状の退行を引き起こし、該症状を治癒し、又は、他の形で、該症状に罹患した又は罹患するリスクのある対象者の一般的な健康を改善するという点で、これらの症状の治療に対して有用である。かくして、本明細書中で開示されている対象に従い、用語「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及びその文法的変形形態、並びに、表現「治療する方法」は、例えば、限定するものではないが、対象者における既存の感染症を治療する方法、及び、感染を予防する（即ち、防止する）方法、例えば、本明細書中に開示されている微生物に曝露された対象者又は本明細書中に開示されている微生物に曝露されたことが予想される対象者における感染を予防する（即ち、防止する）方法のような、所望される治療的介入を包含することが意図されている。
【０３０３】
β−ラクタム系抗生物質に対して耐性を示す細菌に起因する細菌増殖又は細菌感染症を治療、予防又は阻害するために、本発明の化合物を使用することができる。より特定的には、該細菌は、β−ラクタム系抗生物質に対して高度に耐性を示すメタロ−β−ラクタマーゼ陽性株であり得る。用語「僅かに耐性を示す」及び「高度に耐性を示す」は、当業者には充分に理解されている（例えば、「Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８：７６７−７７２  （１９９４）」、「Ｈａｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０：１１．２０−１１．２６  （１９９５）」を参照されたい）。本発明の目的に関し、イミペネムに対して高度に耐性を示す細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞１６μｇ／ｍＬの細菌株であり、そして、イミペネムに対して僅かに耐性を示す細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞４μｇ／ｍＬの細菌株である。
【０３０４】
本発明の化合物は、抗生物質剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）の抗菌スペクトルの範囲内に包含される細菌感染症に加えて、β−ラクタマーゼ産生株に起因する感染症を治療するために、β−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて使用することができる。β−ラクタマーゼ産生細菌の例は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アスブリアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ）、シトロバクター・フレウンジイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）及びアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
【０３０５】
式（Ｉ）で表される化合物をβ−ラクタマーゼ阻害薬又はそのプロドラッグと組み合わせて又は一緒に使用することは、一般に有利である。式（Ｉ）で表される化合物はクラスＢのβ−ラクタマーゼに対する抵抗特性を有しているので、該化合物をクラスＡ及びクラスＣのβ−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて使用するのが有利である。β−ラクタム感受性をさらに制限するために、式（Ｉ）で表される化合物を１種類以上のクラスＡ、クラスＣ又はクラスＤのβ−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて使用することも有利である。既に示したように、式（Ｉ）で表される化合物とβ−ラクタマーゼ阻害薬は、別々に投与すること（同時に、又は、異なる時間に）が可能であるか、又は、両方の活性成分を含む単一の組成物の形態で投与することが可能である。レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、並びに、本発明において使用するのに適している別のβ−ラクタマーゼ阻害薬及びメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬としては、β−ラクタマーゼを阻害する活性を示すことが知られているものなどがある。
【０３０６】
本明細書中で使用されている略語としては、以下のものを含む：ａｑ．＝水性；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯＨは、酢酸である；ＢＬＩ＝β−ラクタマーゼ阻害薬；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ（又は、Ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＣ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；ＣＢＺ（又は、Ｃｂｚ）＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；共触媒＝（Ｒ，Ｒ’）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−コバルト（ＩＩＩ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オレート；ｃｖ＝カラム体積（ｓ）；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＥＡ、又は、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ｅｑ．又はｅｑｕｉｖ．＝当量（ｓ）；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；Ｅｔ２Ｏ＝エチレンオキシド；ＥＡ又はＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｅｑは、当量である；ｇ＝グラム（ｓ）；ＦＡは、ギ酸である；ｈ又はｈｒ又はｈｒｓ＝時間（ｓ）；ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ｈｅｘ＝ヘキサン；ＨｉＶａｃ＝高真空；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチル−ジシラジド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；Ｌ又はｌ＝リットル（ｓ）；ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；Ｍはモルである；ｍｉｎ＝分（ｓ）；ｍｇ＝ミリグラム（ｓ）；ｍｌ、ｍＬ又はＭＬ＝ミリリットル（ｓ）；ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；ＭＢＬ＝メタロ  β−ラクタマーゼ；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭＩＴＣ＝最小阻止閾値濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）；ＭＯＰＳ＝３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモ−スクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＭＳ＝質量分析；ＭＷ＝分子量；Ｐｄ／ｃ＝炭素担持パラジウム；ＯＴｆは、トリフラートである；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２＝［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ジ−ｔ−ＢｕＤＰＰＦ−ＰｄＣｌ２＝１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＲＰは、逆相である；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー；ｒｔ、ｒ．ｔ．、Ｒ．Ｔ．又はＲＴ＝室温；ｓａｔ’ｄ＝飽和；ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーである；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＢＡＩ＝ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳ−Ｃｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；ＴＢＳＯ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＭＰＯは、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オイルである；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＭＳ−Ｃｌ＝トリメチルシリルクロリド；ＴＭＳ−Ｉ＝トリメチルシリルヨージド；及び、ＴＭＳ−Ｎ３＝トリメチルシリルアジド。
【０３０７】
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法：
本明細書中に開示されている化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣習的な合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はそれらの変法に従って調製及び試験することができる。これらの反応においては、それ自体当業者には知られているが本明細書中では詳細には記載されていない変形態様を使用することも可能である。さらに、本明細書中に開示されている化合物を調製するための別の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に鑑みて、当業者には容易に理解されるであろう。別途示されていない限り、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０３０８】
一般的なスキーム
【化２４】
2020536082.tif 000032
【０３０９】
クロマンブロミドＡを、スズキカップリング反応に付し、その後官能基を操作することによって、中間体Ｂに変換させた。次いで、Ｂにおける保護基（ＰＧ）を除去してアルコキシアミンＣを生成させ、それをケト酸Ｄと縮合させて化合物Ｅを生成させた。次いで、化合物ＥをアミンＦとカップリングさせて化合物Ｇを生成させ、それを脱保護して最終生成物を得た。あるいは、化合物ＣをケトアミドＨと縮合させ、その後、脱保護して最終生成物を得た。β−ラクタム中間体Ｆは、商業的供給元から購入することが可能であるか、又は、文献（ＥＰ０２２９０１２を参照されたい）に詳細に記載されている方法に従って合成することができる。このアミンは、上記で説明されているように、下記実施例において例示されている類似した手順を用いて、最終的なモノバクタム化合物に変換させることができる。
【実施例】
【０３１０】
中間体１
（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−ブロモクロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
2020536082.tif 000033
【０３１１】
段階Ａ：６−ブロモクロマン−２−カルボン酸  ６−ブロモクロマン−２−カルボン酸エチル（４０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、水（２００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１６．８ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、その反応溶液を体積が約半分になるまで濃縮し、６Ｎ塩酸を用いて酸性化してｐＨ＝２とし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。これは、次の段階で直接使用した。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.14-7.26 (m, 2H), 6.82 (d, J=9.00 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.52, 7.43 Hz, 1H), 2.72-2.90 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H)。
【０３１３】
段階Ｂ：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルクロマン−２−カルボキサミド  ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の６−ブロモクロマン−２−カルボン酸（３５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５７ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン（１２．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）で稀釈した。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１から１：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３１４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.38 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.60 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.23-1.44 (m, 12H)。
【０３１５】
段階Ｃ：１−（６−ブロモクロマン−２−イル）エタノン  ＴＨＦ中の１．６Ｍメチルリチウム（７７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルクロマン−２−カルボキサミド（１８．４ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の２４０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に−３０℃で滴下して加えた。その反応混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を分離し、ブライン（２４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１から３：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３１６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.15-7.26 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=3.33, 8.80 Hz, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.23 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H)。
【０３１７】
段階Ｄ：１−（６−ブロモクロマン−２−イル）エタノン  １−（６−ブロモクロマン−２−イル）エタノン（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）とＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（１５．３１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を２００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液に滴下して加えた後、炭酸ナトリウム（固形）を添加してその反応溶液を中和した。その混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、ヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３１８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.17-7.26 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 4.50, 8.41 Hz, 1H), 3.88-4.05 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 3H)。
【０３１９】
段階Ｅ：２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンニトリル（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（濃、１１２ｍＬ、１３６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を１１０℃に加熱し、窒素雰囲気下で３時間撹拌し、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
【０３２０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.14-7.21 (m, 2H), 6.64-6.74 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 3H), 1.49-1.65 (m, 3H)。
【０３２１】
段階Ｆ：２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸（１３．４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の懸濁液に、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミデート（４４．６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣にシクロヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３２２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.11-7.20 (m, 2H), 6.59-6.74 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 2H), 1.50 (d, J = 9.04 Hz, 12H)。
【０３２３】
段階Ｇ：２−（アミノオキシ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、その混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＮａＨ（０．５４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、６０％）を一度に添加し、その後、Ｏ−（メシチルスルホニル）−ヒドロキシルアミン（２．８９ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン＝０〜３０％）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３２４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.13-7.15 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.50(s, 9H)。
【０３２５】
段階Ｈ：２−（アミノオキシ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
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【０３２６】
２−（アミノオキシ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ、１０μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；勾配：５分間で５％Ｂから４０％Ｂまで、及び、４０％Ｂで２．５分間保持、次いで、５％Ｂで２．５分間保持；  流量：２００ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で分離させて、Ｉ−１ａ（１番目の溶離液）、Ｉ−１ｂ（２番目の溶離液）、Ｉ−１ｃ（３番目の溶離液）及びＩ−１ｄ（４番目の溶離液）が得られた。
【０３２７】
I-1a: LCMS：MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.12-7.14 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49(s, 9H).
I-1b: LCMS：MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.14-7.16 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51(s, 9H).
I-1c: LCMS：MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+;  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.14-7.16 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
I-1d: LCMS：MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.14-7.16 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51(s, 9H)。
【０３２８】
中間体２
（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
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【０３２９】
段階Ａ：４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル  ナトリウム（４１ｇ、１．８ｍｏｌ）を無水エタノール（２Ｌ）に溶解させ、次いで、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５０ｇ、３６７ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１４０ｇ、９６０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７８℃で１時間撹拌し、次いで、冷却し、混合物のｐＨが１になるまで濃ＨＣｌを添加した。次いで、その混合物を７８℃で１時間撹拌し、冷却し、濾過した。その濾液を濃縮して、粗製生成物が得られ、これを水（４５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３３０】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３３１】
段階Ｂ：クロマン−２−カルボン酸エチル  酢酸（４０ｍＬ）を、４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（１０３ｇ、４７０ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（５ｇ）の無水エタノール（１．２Ｌ）中の溶液に添加した。その混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２０時間撹拌し、次いで、シリカゲルで濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０３３２】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.71 (dd, J=3.4, 7.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３３３】
段階Ｃ：６−ブロモクロマン−２−カルボン酸エチル  ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）とＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のクロマン−２−カルボン酸エチル（９６ｇ、４６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒ２（３７２ｍｍｏｌ、１９ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（６００ｍＬ×３）とＨ２Ｏ（４００ｍＬ×３）の間で分配させた。その有機層を分離し、減圧下で濃縮し、次いで、ｐＨがｐＨ７になるまでＫ２ＣＯ３溶液を添加した。次いで、その混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出し、その有機層を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０３３４】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 4.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.26 (d, J=3.5 Hz, 3H)。
【０３３５】
段階Ｄ：（６−ブロモクロマン−２−イル）メタノール  乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−ブロモクロマン−２−カルボン酸エチル（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素リチウム（４．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。その混合物をＥＡ（２００ｍＬ×３）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ×３）の間で分配させた。その有機層を分離し、濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、直接使用した。
【０３３６】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (br. s., 2H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 2.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (d, J=5.5 Hz, 1H)。
【０３３７】
段階Ｅ：６−ブロモクロマン−２−カルバルデヒド  ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（３．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃でＤＭＳＯ（５．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物に、−７８℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた（６−ブロモクロマン−２−イル）メタノール（６．５ｇ、２７ｍｍｏｌ））を添加した。その反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、その反応物に、−７８℃でＴＥＡ（２２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で稀釈した。その水層を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、精製することなく、次の段階で直接使用した。
【０３３８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.81 (s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 6.84 (br d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.49 (br dd, J = 3.13, 8.61 Hz, 1H), 2.78 (br d, J = 5.09 Hz, 2H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.08 (br d, J = 7.43 Hz, 1H)。
【０３３９】
段階Ｆ：２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル  ６−ブロモクロマン−２−カルバルデヒド（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（７０ｍＬ）とシアノカリウム（５．７ｇ、８７ｍｍｏｌ）中の溶液をＡｃＯＨ（７０ｍＬ）と混合させ、窒素雰囲気下、２５℃で４８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、２００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液中にゆっくりと撹拌しながら滴下して加え、その後、その反応溶液のｐＨが中性になるまで固形炭酸ナトリウムを添加した。次いで、その反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、ヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３４０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20-7.25 (m, 2H), 6.77 (br d, J = 9.39 Hz, 1H), 4.65 (br t, J = 3.91 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 2.78-2.97 (m, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H)。
【０３４１】
段階Ｇ：２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル（３．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加した。その反応物を、窒素雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して標題化合物が得られ、これは、精製することなく次の段階で直接使用した。
【０３４２】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.7 (br s, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.04 - 1.70 (m, 2H)。
【０３４３】
段階Ｈ：２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル（４．３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＯＨ（１．０３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、その反応混合物のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調節した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液の溶媒を減圧下で除去して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
【０３４４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8.6, 20.0 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H)。
【０３４５】
段階Ｉ：２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（４．１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミデート（１４．３ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、窒素雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌し、次いで、その反応物の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３４６】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.51 (d, J=8.8 Hz, 9H)。
【０３４７】
段階Ｊ：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン  （Ｅ）−エチル  Ｎ−（メシチルスルホニル）オキシ−アセトイミデート（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、過塩素酸（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。１５分間撹拌した後、その反応混合物が固化した。その固化した反応混合物に、水（２５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を中和し、無水炭酸カリウムを用いて部分的に脱水し、次いで濾過した。その濾液を総体積が１０ｍＬ未満になるまで濃縮し、次いで３０ｍＬの氷冷ヘキサンの中に注ぎ入れ、３０分間放置して結晶化させた。生じた標題化合物の結晶を濾過によって単離し、そして、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０３４８】
段階Ｋ：２−（アミノオキシ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させた。その混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＮａＨ（０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％）を一度に添加し、その後、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン＝０〜２０％）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３４９】
LC-MS (ESI)  C15H20BrNO4 [M+H-56]+ に対する計算値: 302.0, 実測値: 302.0; 304.0。
【０３５０】
段階Ｌ：２−（アミノオキシ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2020536082.tif 000036
【０３５１】
２−（アミノオキシ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；勾配：５分間で５％Ｂから４０％Ｂまで、及び、４０％Ｂで２．５分間保持、次いで、５％Ｂで２．５分間保持；流量：７５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で分離させて、溶離の順番で４種類の異性体が得られた。
【０３５２】
I-2a: LC/MS：MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56].  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 - 7.16 (m, 2H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
I-2b:  LC/MS：MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56].  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 - 7.16 (m, 2H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
I-2c:  LC/MS：MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56].  1H NMR (400MHz, クロロFORM-d) δ 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 9H), 5.88 (br s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.23 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.53 (d, J=2.8 Hz, 9H).
I-2d:  LC/MS：MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56].  1H NMR (400MHz, クロロFORM-d) δ 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.68 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.53 (d, J=3.2 Hz, 9H)。
【０３５３】
中間体３
（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2020536082.tif 000037
【０３５４】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（３０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗製生成物が得られた。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラム（２４ｇ）で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０−１００％）で溶離させて標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 352.44。
【０３５５】
中間体４
（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素
【化３０】
2020536082.tif 000038
【０３５６】
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（３．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０２５０７−４９−３）及びピリジン（１．７８２ｍＬ、２２．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３６．７ｍＬ）中の溶液に、０℃でＥＤＣ（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、一晩、周囲温度まで昇温させた。１６時間後、その反応物をブライン（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）０−１００％で溶離させて標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]: m/z 465.2。
【０３５７】
中間体５
（Ｓ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2020536082.tif 000039
【０３５８】
炭酸セシウム（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ））と（３−ブロモ−（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ））の室温混合物に添加した。その反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、７０℃で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、主要なピークが生成物であることを示した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水で稀釈した。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５〜６０％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]: m/z 482.5。
【０３５９】
中間体６
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2020536082.tif 000040
【０３６０】
段階Ａ：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液の溶媒を減圧下で除去して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 381.49。
【０３６１】
段階Ｂ：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、６ｃｖ；３０％、１０ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  ２４ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 480.53。
【０３６２】
中間体７
（６−ブロモクロマン−２−イル）メタノール
【化３３】
2020536082.tif 000041
【０３６３】
６−ブロモクロマン−２−カルボン酸（７．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３６ｍＬ）に溶解させ、その混合物をＮ２で５分間パージした。この溶液に、０℃でボランテトラヒドロフラン錯体（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その反応物を水を添加することによってクエンチし、得られた混合物をＥＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯカラム（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン  ０−８０％）で精製して、標題化合物がラセミ混合物として得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 243.02。
【０３６４】
【化３４】
2020536082.tif 000042
【０３６５】
そのラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配）で分離させて、２種類のエナンチオマーＩ−７ａ及びＩ−７ｂが得られた。
【０３６６】
中間体８
（７−ブロモクロマン−３−イル）メタノール及び（７−ブロモクロマン−３−イル）メタノール
【化３５】
2020536082.tif 000043
【０３６７】
段階Ａ：４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン  ４−ブロモ−２−ヨード−１−メチルベンゼン（１６ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（８０ｍＬ）中の溶液を、窒素下２０℃で撹拌した。その溶液に、過酸化ベンゾイル（０．６４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１０．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）を同時に添加し、得られた混合物を９０℃まで５時間加熱した。その反応混合物を２０℃まで冷却した。生じた沈澱物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００％）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, ppm) δ = 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H)。
【０３６８】
段階Ｂ：２−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）マロン酸ジエチル  ６０％水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、マロン酸ジエチル（１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ガスの発生が終わったら、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて残渣が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝０％から１０％まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３６９】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, ppm) δ = 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 4H), 3.75 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 6H)。
【０３７０】
段階Ｃ：２−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）プロパン−１，３−ジオール  塩化リチウム（１．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）マロン酸ジエチル（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を２０℃で１４時間撹拌し、次いで、水（８０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してエタノール及びＴＨＦを除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝０％から７０％まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３７１】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, ppm) δ = 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=3.5, 10.6 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=6.3, 11.0 Hz, 2H), 2.73 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H)。
【０３７２】
段階Ｄ：（７−ブロモクロマン−３−イル）メタノール  ２−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）プロパン−１，３−ジオール（３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、２０℃で撹拌した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次いで、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で稀釈し、飽和ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝０％から３０％まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３７３】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, ppm) δ = 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 4.27 (ddd, J=1.3, 3.0, 10.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=7.6, 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.80 (br dd, J=5.6, 16.3 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=7.8, 16.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H)。
【０３７４】
段階Ｅ：（７−ブロモクロマン−３−イル）メタノール及び（７−ブロモクロマン−３−イル）メタノール
【化３６】
2020536082.tif 000044
【０３７５】
（７−ブロモクロマン−３−イル）メタノール（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５分間で５％Ｂから４０％Ｂまで、及び、４０％Ｂで２．５分間保持、次いで、５％Ｂで２．５分間保持；流量：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃）で分離させて、Ｉ−８ａ（ピーク１：Ｒｔ＝４．４８０分）及びＩ−８ｂ（ピーク２：Ｒｔ＝５．５２５分）が得られた。
【０３７６】
I-8a (異性体 1): 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, ppm) δ = 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.78 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 2.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H); LCMS (ESI)    C26H37BrN4O6 [M+3H]+ に対する計算値: 583.1, 実測値: 583.2.  
I-8b (異性体 2): 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, ppm) δ = 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.31 (ddd, J=1.4, 3.1, 10.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=7.3, 10.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.84 (dd, J=5.6, 16.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=7.9, 16.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H); LCMS (ESI)    C26H37BrN4O6 [M+3H]+ に対する計算値: 583.1, 実測値: 583.2。
【０３７７】
実施例１ａ、実施例１ｂ、実施例１ｃ、実施例１ｄ
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（１ａ）
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（１ｂ）
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（１ｃ）
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（１ｄ）
【化３７】
2020536082.tif 000045
【０３７８】
実施例１ｃの合成：
【化３８】
2020536082.tif 000046
【０３７９】
段階Ａ：（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）カルバメート（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−ブロモクロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１：Ｉ−１ｃ、５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）の混合物を、３回、脱ガス及びＮ２の再充填に付した。その反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−８０％、６ｃｖ；８０％、１０カラム体積（ｃｖ））で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレパック  ４０ｇ  Ｒｅｄｉ  Ｇｏｌｄ（商標）カラム）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 518.52。
【０３８０】
段階Ｂ：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（２．５ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（０．４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、７８％）及びｐ−トルエンスルホン酸ポリマー結合（２−３ｍｍｏｌ／ｇ、３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で７時間撹拌し、次いで、濾過し、その濾液を濃縮して標題化合物が得られた。
【０３８１】
LC-MS [M+1]: m/z 964.01.
段階Ｃ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェートＴＦＡ  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）−アミノ）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０８９ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、得られた固体を濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１２分）で溶離させるＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｃ−１８  カラム）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 978.06。
【０３８２】
段階Ｄ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェートＴＦＡ塩（３４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。その溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させた。その粗製固体生成物を、０−４０％ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸含有）（１２分）で溶離させるＲＰＨＰＬＣ（ＧｉｌｓｏｎＣ−１８カラム）で精製して、標題化合物１−１ｃが得られた。
【０３８３】
LC-MS [M+1]: m/z 721.67. 1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8.44 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.22 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.77 (1H, d), 4.55 (2H, t), 4.48 (1H, d), 4.10 (3H, s), 3.12 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.33(2H, m), 2.08 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.20 (3H,s)。
【０３８４】
中間体Ｉ−１ａ、中間体Ｉ−１ｂ及び中間体Ｉ−１ｄの対応する異性体で同じ手順を使用して、実施例１ａ、実施例１ｂ及び実施例１ｄを調製した：
１ａ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート。
LC-MS [M+1]: m/z 721.47 。
【０３８５】
１ｂ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート。
LC-MS [M+1]: m/z 721.41。
【０３８６】
１ｄ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート。
LC-MS [M+1]: m/z 721.34。
【０３８７】
実施例２ａ、実施例２ｂ、実施例２ｃ、実施例２ｄ
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（２ａ）
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（２ｂ）
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（２ｃ）
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（２ｄ）
【化３９】
2020536082.tif 000047
【０３８８】
実施例２ａの合成
段階Ａ：（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル  ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、２Ｍ）の混合物を、３回、脱ガス及びＮ２の再充填に付した。その反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液の溶液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−８０％、６ｃｖ；８０％、１０ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−ｓｅｐ  ２４ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 503.60。
【０３８９】
段階Ｂ：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（５９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、７８％）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びポリマー結合ｐ−トルエンスルホン酸（２−３ｍｍｏｌ／ｇ、２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 949.94。
【０３９０】
段階Ｃ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１１μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。得られた残渣を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１２分）で溶離させるＲＰＨＰＬＣ（ＧｉｌｓｏｎＣ−１８カラム）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 963.90。
【０３９１】
段階Ｄ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（２ａ）  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（５２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し；その残渣をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させた。得られた固体を０−４０％ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸含有）（１２分）で溶離させるＲＰＨＰＬＣ（ＧｉｌｓｏｎＣ−１８カラム）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３９２】
LC-MS [M+1]: m/z 707.52  1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8.49 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.27 (1H, d), 7.19 (1H, s), 6.80 (1H, d), 5.16 (1H, s), 4.13 (3H, s), 3.12 (2H, d), 2.77 (1H, m), 2.33(2H, m), 2.10-1.90 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.34 (3H, s) 。
【０３９３】
中間体Ｉ−２の対応する異性体で同じ手順を使用して、異性体２ｂ、異性体２ｃ、異性体２ｄを調製した：
２ｂ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート
LC-MS [M+1]: m/z 707.56 
２ｃ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート
LC-MS [M+1]: m/z 707.61 
２ｄ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｒ）−（（Ｓ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）（カルボキシ）メトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート
LC-MS [M+1]: m/z 707.52。
【０３９４】
実施例３
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート
【化４０】
2020536082.tif 000048
【０３９５】
段階Ａ：（Ｓ）−２−（（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、実施例１段階Ａの化合物）とＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、アリルカルボノクロリデート（０．２６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−７０％、５ｃｖ、７０％，６ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  ４０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 601.3。
【０３９６】
段階Ｂ：１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，５−トリメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−７−アザドデカ−１１−エン−５−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート  ３−（ヒドロキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。その溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。その混合物を室温まで昇温させ、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、３−（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。３−（（（（トリフルオロメチル）−スルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−（（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の溶液及び重炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）を用いて摩砕した。得られた残渣を減圧下で乾燥させ、次いで、ＤＣＭに溶解させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１０％、１０ｃｖ；１０％、８ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  ４０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 770.97。
【０３９７】
段階Ｃ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート  １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，５−トリメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−７−アザドデカ−１１−エン−５−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート塩（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（０．６４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 686.74。
【０３９８】
段階Ｄ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート（０．８９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 941.18。
【０３９９】
段階Ｅ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェートＴＦＡ  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）−アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムＯＴｆ（１．２２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＣ（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．６０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（０．６８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過した。その濾液を、２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１０ｃｖ）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１３０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 1133.56。
【０４００】
段階Ｆ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（３−アミノプロピル）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート、ギ酸  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（２．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで５回洗浄し、乾燥させて粗製固体生成物が得られた。その粗製生成物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、次いで、固形ＮａＨＣＯ３（６−１０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過した。その濾液を６０ｍＬの水（０．１％ギ酸含有）で稀釈した。得られた水溶液を、ＡＣＮ／水＋０．１％ＦＡ（０％７ｃｖ、０−２０％６ｃｖ）で溶離させるＣ−１８ＲＰ−ＨＰＬＣカラム（４１５ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０４０１】
LC-MS [M+1]: m/z 776.92.    1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8.59 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.22 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.75 (1H, d), 4.84 (2H, t), 4.57 (1H, d), 4.51 (1H, m), 4.31 (2H, m), 4.13 (2H,m), 3.66 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.75(2H, m), 2.37 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.53 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.18 (3H,s) 。
【０４０２】
実施例４
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート
【化４１】
2020536082.tif 000049
【０４０３】
段階Ａ：（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−ブロモクロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、中間体１）、（Ｓ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、中間体５）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２Ｍ）の混合物を、３回脱ガス及びＮ２の再充填に付した。その反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−８０％、６ｃｖ；８０％、１０ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  ８０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 647.68。
【０４０４】
段階Ｂ：（Ｓ）−２−（（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液に、アリルカルボノクロリデート（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−７０％、５ｃｖ、７０％、６ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  ８０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 731.81。
【０４０５】
段階Ｃ：１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，５−トリメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−７−アザドデカ−１１−エン−５−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃まで冷却した。その溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で２０分間維持し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和）溶液でクエンチした。その混合物を室温まで昇温させ、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、３−（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。３−（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−（（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（無水、６ｍＬ）中の溶液及び重炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１．５時間加熱した。次いで、固体を濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）を用いて摩砕した。得られた固体を減圧下で乾燥させ、次いで、ＤＣＭに溶解させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１０％、１０ｃｖ；１０％、８ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  １２０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 901.07。
【０４０６】
段階Ｄ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート  １−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，５−トリメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−７−アザドデカ−１１−エン−５−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート（１．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、パラジウムテトラキス（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（０．７６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、固体を濾過し、溶媒を除去して標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 817.03。
【０４０７】
段階Ｅ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフルオロアセテート  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフラート（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を室温で添加した。その反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、１０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１２ｃｖ）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｃ−１８カラム（２７５ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 702.88。
【０４０８】
段階Ｆ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフルオロアセテート  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムトリフルオロアセテート（０．６４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 957.21。
【０４０９】
段階Ｇ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェートトリフルオロアセテート  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）−メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムＴＦＡ（０．５８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＣ（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。その溶液を、２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１０ｃｖ）で溶離させるＲＰ（Ｃ−１８  カラム、１３０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M+1]: m/z 1149.44。
【０４１０】
段階Ｈ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（４２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。その溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（５×）で洗浄し、乾燥させて粗製生成物が得られた。その粗製生成物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、固形ＮａＨＣＯ３（６−１０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、固体を濾過した。その溶液を６０ｍＬの水（０．１％ギ酸含有）で稀釈し、ＡＣＮ／水＋０．１％ＦＡ（０％７ｃｖ、０−２０％６ｃｖ）で溶離させるＣ−１８  ＲＰ  カラム（４１５ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０４１１】
LC-MS [M+1]: m/z 792.78.   1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8.52 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.13 (1H, d), 6.73 (1H, s), 6.64 (1H, d), 4.49 (2H, t), 4.33 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.21 (2H, m), 4.04 (2H,m), 3.59 (1H, m), 3.26 (1H, m), 2.99(1H, m), 2.61 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.13 (3H,s) 。
【０４１２】
実施例５
（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１Ｓ）−１−（６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート
【化４２】
2020536082.tif 000050
【０４１３】
段階Ａ：２−（３−アジドプロピル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，５−トリメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−７−アザドデカ−１１−エン−５−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ３−アジドプロパン−１−オール（０．３８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の−７８℃まで冷却したＤＣＭ中の撹拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その混合物を０℃まで昇温させ、次いで、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾燥させて、３−アジドプロピルトリフルオロメタンスルホネートが得られた。アセトニトリル中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（アリルオキシ）−カルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート（実施例４の段階Ｂから、０．７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（０．６９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の室温撹拌混合物に、３−アジドプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．９６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００〜９０％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 814.80。
【０４１４】
段階Ｂ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−２−（３−アジドプロピル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ２−（３−アジドプロピル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）プロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，５−トリメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−７−アザドデカ−１１−エン−５−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（１．０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とフェニルシラン（０．３０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌混合物に、パラジウムテトラキス（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００〜８８％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０  ｇ  プレパック）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 730.75。
【０４１５】
段階Ｃ：２−（３−アジドプロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−２−（３−アジドプロピル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（８５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ中の撹拌混合物に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 985.47。
【０４１６】
段階Ｄ：２−（３−アミノプロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ２−（３−アジドプロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（５６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、９１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で２．５時間撹拌した。次いでその混合物を濾過し、その濾液を濃縮乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 958.90。
【０４１７】
段階Ｅ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ２−（３−アミノプロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（５００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、ＢＯＣ−無水物（０．１５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥させた。得られた残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（２〜１００％）で溶離させる分取逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 1058.99。
【０４１８】
段階Ｆ：４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）プロピル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（６２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦ（２７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離させる分取逆相（Ｃ−１８）カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 944.81。
【０４１９】
段階Ｇ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）−クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）−オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（１３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ））のアセトニトリル（無水、１２ｍＬ）中の溶液に、−１０℃でＮ２下、ピリジン（０．０７７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ））を添加した。その反応混合物を−１０℃から０℃まで１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。得られた残渣を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離させる分取逆相（Ｃ−１８）カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 1136.71。
【０４２０】
段階Ｈ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、減圧下室温で素早く濃縮乾燥させた。得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル／水（２〜３５％）で溶離させる分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
【０４２１】
LC-MS [M]+: m/z 780.37.  1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8.56 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.26 (2H, d), 6.79 (H, s), 6.78 (2H, s), 4.52 (2H, t), 4.38 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.76(2H, m), 2.31 (3H, m), 2.01 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.16 (3H,s)。
【０４２２】
実施例６
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（（３−アミノアゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート
【化４３】
2020536082.tif 000051
【０４２３】
標題化合物は、中間体１及び中間体６から出発して、実施例１と同じ手順を使用して調製した。
【０４２４】
LC-MS [M+1]: m/z 748.76.  1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8.57 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.02 (1H, s), 6.84 (1H, d), 4.90 (2H, s), 4.59 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.12 (2H, m), 2.81 (2H,m), 2.15 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.13 (3H, s).
【表１】
2020536082.tif 000052
2020536082.tif 000053
【０４２５】
実施例１４
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−（アゼチジン−１−イウム−３−イルメチル）ピリジン−１−イウム−３−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェートホルメートの調製
【化４４】
2020536082.tif 000054
【０４２６】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｒ）−６−ブロモクロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）オキシ）プロパノエート  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−ブロモクロマン−２−イル）プロパノエート（３３００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、中間体１）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｂｏｃ−無水物（６．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、その混合物を冷却し、溶媒を除去した。得られた残渣を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で溶離させるＩＳＣＯ（８０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 472.3。
【０４２７】
段階Ｂ：２−（６−（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ジオキサン（５．２９ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）プロパノエート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、減圧／Ｎ２交換によって３回脱ガスした。その反応混合物を７０℃で一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．０６９ｇ、０．１ｅｑ）、（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を添加した。その反応混合物を減圧／Ｎ２交換によって３回脱ガスし、次いで、７０℃で５時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＩＳＣＯ（４０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 629.8。
【０４２８】
段階Ｃ：２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−５−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，７，１０，１０−ペンタメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−５−アザウンデカン−７−イル）クロマン−６−イル）ピリジン−１−イウム  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、室温まで昇温させた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配させた。その有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。その有機層を合し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して当該粗製トリフラートが得られた。マイクロ波容器中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｒ）−６−（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）オキシ）プロパノエート（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、当該粗製トリフラート及び重炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で２時間加熱した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、濾過した。その濾液を濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ  ４０  ｇ（０−１００％、ヘキサン中の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 798.9。
【０４２９】
段階Ｄ：２−（（２−アミノエチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン−１−イウム  ２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−５−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，７，１０，１０−ペンタメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−５−アザウンデカン−７−イル）クロマン−６−イル）ピリジン−１−イウム（０．１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加し、その混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣にエーテルを添加し、生じた固形残渣を減圧下で乾燥させて、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
LC-MS [M]+: m/z 498.5。
【０４３０】
段階Ｅ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−ピリジン−１−イウム−３−イル）クロマン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  ２−（（２−アミノエチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン−１−イウム（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、その反応物固体を濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 945.1。
【０４３１】
段階Ｆ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン−１−イウム−３−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン−１−イウム−３−イル）クロマン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７９ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固形残渣を減圧下で乾燥させ、次いで、３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ精製（０−２５％ＭｅＣＮ／水（両方とも０．１％ギ酸含有）の勾配）を用いて精製して、標題化合物がギ酸塩として得られた。
【０４３２】
LC-MS [M + H]+: m/z 788.5.  H1 NMR (500MHz, D2O,  ppm): δ 8.13 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.17 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 5 Hz, 1 H), 4.51 (br. s, 2 H), 4.36 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.10 (m, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 3.21 (t, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H)。
【０４３３】
【表２】
2020536082.tif 000055
2020536082.tif 000056
2020536082.tif 000057
【０４３４】
実施例２５
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸の調製
【化４５】
2020536082.tif 000058
【０４３５】
段階Ａ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（６−ビニルクロマン−２−イル）プロパノエート  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）プロパノエート（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、中間体１）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８５０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２／減圧交換に３回付し、次いで４時間加熱環流した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水及びブラインで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて残渣が得られ、これを、０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で溶離させるＩＳＣＯ（８０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０４３６】
段階Ｂ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（１，２−ジアジドエチル）クロマン−２−イル）プロパノエート  ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−ビニルクロマン−２−イル）プロパノエート（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１０２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（９３０ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸（４ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、窒素下、７０℃で３．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１×）、水（２×）及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて残渣が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０−２０％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０４３７】
段階Ｃ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（６−（１，２−ジアミノエチル）−クロマン−２−イル）プロパノエート  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−オキシ）−２−（６−（１，２−ジアジドエチル）クロマン−２−イル）プロパノエート（１６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂（３３００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、約４ｇ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、その混合物を冷却し、ＤＣＭで稀釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られ、これは、次の段階で直接使用した。
LC-MS [M + H]+: m/z 452.4。
【０４３８】
段階Ｄ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−チオキソイミダゾリジン−４−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート  ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（１，２−ジアミノエチル）クロマン−２−イル）プロパノエート（１４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６１０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム（８０ｇ）で精製して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−チオキソイミダゾリジン−４−イル）クロマン−２−イル）プロパノエートが２種類の異性体の混合物として得られた。（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−チオキソイミダゾリジン−４−イル）クロマン−２−イル）プロパノエートのラセミ混合物（９００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ分離（ＩＣ  ２×２５ｃｍ；４５％エタノール／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：１．５ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬのメタノール）で分割して、２種類の異性体が得られた（溶離した順番で、異性体１及び異性体２）。
LC-MS [M + H]+: m/z 494.3。
【０４３９】
段階Ｅ：（２Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−チオキソイミダゾリジン−４−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート（異性体１、３６０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードメタン（０．２３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られ、これは、次の段階で直接使用した。
LC-MS [M + H]+: m/z 508.3。
【０４４０】
段階Ｆ：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸（０．１７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、次いで、冷却し，減圧下で濃縮して、標題化合物が得られ、これは、次の段階で直接使用した。
LC-MS [M + H]+: m/z 620.5。
【０４４１】
段階Ｇ：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（アミノオキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣にエーテルを添加し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加して、固形残渣が得られ、これを減圧下で乾燥させて標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 420.4。
【０４４２】
段階Ｈ：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（アミノオキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に、室温で（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られ、これは次の段階で使用した。
LC-MS [M + H]+: m/z 867.0。
【０４４３】
段階Ｉ：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸  （２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−クロマン−２−イル）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣にエーテルを添加し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加して、固形残渣が得られた。その固形残渣を減圧下で乾燥させ、次いで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、標準的なギ酸条件（０−２５％勾配  ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸（ＦＡ）含有）／水（０．１％ギ酸含有））による逆相ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、標題化合物がギ酸塩として得られた。
【０４４４】
LC-MS [M + H]+: m/z 710.7.   H1 NMR (500MHz, D2O,  ppm): δ 6.99 (br. s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.96 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.28 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.48 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.12 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H)。
【０４４５】
【表３】
2020536082.tif 000059
【０４４６】
実施例２７
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸の調製
【化４６】
2020536082.tif 000060
【０４４７】
段階Ａ：（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  密閉管中、エタノール（１４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。生じた固体を濾過し、その濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 332.2。
【０４４８】
段階Ｂ：（３−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン、６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（４９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を脱ガスし、窒素を再充填し、８５℃で一晩加熱した。次いで、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾燥させ、ＩＳＣＯ  カラム（４０ｇ  ｇｏｌｄ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、標題化合物が得られた。
【０４４９】
段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート  ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、（３−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｒ）−６−ブロモクロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−オキシ）プロパノエート（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中の溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３回Ｎ２／減圧交換に付し、次いで、マイクロ波反応条件下で１００℃で１時間加熱した。次いで、その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用するシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ  ｇｏｌｄ、８０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 644.5。
【０４５０】
段階Ｄ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート  ＭｅＯＨ（６ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、炭素担持パラジウム（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、３回、減圧／Ｈ２交換に付し、次いで、水素バルーン下室温で２．５時間撹拌した。次いで、その混合物をＤＣＭで稀釈し、焼結漏斗で濾過した。その濾液をＤＣＭで稀釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約５ｍＬ）で洗浄した。その水層を分離し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 648.6。
【０４５１】
段階Ｅ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノオキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣にエーテルを添加して、固形残渣が得られ、これを、減圧下で乾燥させて標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 448.5。
【０４５２】
段階Ｆ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノオキシ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（１４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られ、これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
LC-MS [M + H]+: m/z 894.6。
【０４５３】
段階Ｇ：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−プロパノエート（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加して、固形残渣が得られ、これを、減圧下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、標準的なギ酸条件（０−２５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸含有）／水（０．１％ギ酸含有））による逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物がギ酸塩として得られた。
【０４５４】
LC-MS [M + H]+: m/z 788.5.   H1NMR (500MHz, D2O,  ppm): δ 6.90 (s, 1 H),  6.87 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.18 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 2.90 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H)。
【０４５５】
【表４】
2020536082.tif 000061
2020536082.tif 000062
【０４５６】
実施例３２及び実施例３３
２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−５−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−１−カルボキシエチル）クロマン−６−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−１−イウムホルメート
【化４７】
2020536082.tif 000063
【０４５７】
３−（（５−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−１−カルボキシエチル）クロマン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−アミニウムホルメート
【化４８】
2020536082.tif 000064
【０４５８】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、トリエチルシラン（０．１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加して、固形残渣が得られ、これを減圧下で乾燥させて標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 446.4。
【０４５９】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノオキシ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）プロパノエート（１８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、室温で、（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られ、これは次の段階で直接使用した。
【０４６０】
段階Ｃ：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸、及び、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）−アミノ）ピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）−オキシ）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣にエーテルを添加して、固形残渣が得られ、これを減圧下で乾燥させ、次いでＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、標準的な０−２５％ＭｅＣＮ／水（両方とも０．１％ギ酸含有）条件での逆相ＨＰＬＣで精製して、ギ酸塩としての（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）−アミノ）オキシ）プロパン酸（LC-MS [M + H]+: m/z 736.8）、及び、ギ酸塩としての（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）−オキシ）プロパン酸（LC-MS [M + H]+: m/z 734.8）が得られた。
【０４６１】
【表５】
2020536082.tif 000065
【０４６２】
【表６】
2020536082.tif 000066
【０４６３】
実施例３９
（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−６−（３−（アミノメチル）−１−（２−アンモニオエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−５−イウム−７−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェートホルメートの調製
【化４９】
2020536082.tif 000067
【０４６４】
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン−１−イウム−３−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（４６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、実施例１４）（１ｅｑ未満のＴＦＡ含有）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム（２９０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濾過プラグ（ＰＴＦＥ  ０．４５ｕＭ）を通して濾過した。その濾液を水（０．１％ギ酸含有）（５０ｍＬ）で稀釈し、０−４０％ＭｅＣＮ／水（両方とも０．１％ギ酸含有）で溶離させる逆相シリカゲルカラム（３３０ｇ、ＩＳＣＯ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M + H]+: m/z 788.7。
【０４６５】
実施例４０
モノ（（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート）モノ（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化５０】
2020536082.tif 000068
【０４６６】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート  ４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５．０９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（オキシラン−２−イルメチル）カルバメート（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．１１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で稀釈した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０４６７】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−プロピル）カルバメート  （３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．８７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＳＣｌ（５．０８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で稀釈した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から３：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０４６８】
段階Ｃ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−オキシ）プロパノエート  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノオキシ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）プロパノエート（３３００ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｂｏｃ−無水物（６．７９ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで冷却した。溶媒を除去し、得られた残渣を０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で溶離させるＩＳＣＯ（８０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 472.29。
【０４６９】
段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）オキシ）−プロパノエート  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモクロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）オキシ）プロパノエート（６．３ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）−ジボロン（３．５６ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．３０４ｇ、２．００１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２を流した。その反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで、冷却した。その反応混合物に、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．８６９ｇ、０．１ｅｑ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）プロピル）カルバメート（６．９５ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、減圧／Ｎ２再充填に３回付すことによって脱ガスし、次いで７０℃で５時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、０−５０％ＥＡ／ｈｅｘを使用するＩＳＣＯ（２２０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 747.79。
【０４７０】
段階Ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．３４ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）の−７８℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５０８ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で稀釈した。その水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０４７１】
段階Ｆ：１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，７，１０，１０−ペンタメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−５−アザウンデカン−７−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（（トリフルオロ−メチル）スルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．１２ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ）−６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）クロマン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）プロパノエート（２．１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．８８９ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（無水、１８ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで、冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１００％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ｇｏｌｄ、１２０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS [M]+: m/z 930.90。
【０４７２】
段階Ｇ：１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，７，１０，１０−ペンタメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−５−アザウンデカン−７−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  １−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，７，１０，１０−ペンタメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−５−アザウンデカン−７−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（１．７４ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（２．３３６ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物とした。これは、それ以上精製することなく、次の段階に直接使用した。
LC-MS [M]+: m/z 817.36。
【０４７３】
段階Ｈ：１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  １−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，７，１０，１０−ペンタメチル−４，８−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−５−アザウンデカン−７−イル）クロマン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（１．５２ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（３．９４ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、その後、Ｅｔ２Ｏ層を除去した。得られた固形残渣を減圧下で乾燥させて、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
LC-MS [M]+: m/z 516.28。
【０４７４】
段階Ｉ：（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート  １−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）クロマン−６−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（９６０ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）中の溶液に、室温で（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素（１０３６ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物が得られ、これは、それ以上精製することなく次の段階に直接使用した。
LC-MS [M]+: m/z 962.22。
【０４７５】
段階Ｊ：２，２，２−トリフルオロ酢酸との（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート化合物（１：１）  ＴＦＡ（８ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液を、（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−４−イル）クロマン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イルスルフェート（１７８０ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）に添加した。その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣にエーテルを添加し、その後、溶媒をピペットで除去した。得られた固形残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸含有）／水（０．１％ギ酸含有）（０−２０％）勾配で溶離させる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
【０４７６】
LC-MS [M]+: m/z 806.24  1H-NMR (400MHz, D2O,  ppm): δ 8.53 (s, 1 H),  8.51 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H),  7.20 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.26 (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.97 (m, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H)。
【０４７７】
【表７】
2020536082.tif 000069
【０４７８】
生物学的アッセイ
抗生物質活性：増殖阻害濃度の確認
細菌のさまざまな株の増殖を阻害するのに必要な化合物の濃度を、細菌の増殖を評価するアッセイにおいて６００ｎｍにおける光学密度（ＯＤ６００）を測定することによって確認した。被験細菌株には、以下の臨床株が含まれていた：ＮＤＭ−１（ＣＬＢ３００１６）を発現する大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ＫＰＣ−１（ＣＬ６５６９）を発現する肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ＴＥＭ−１、ＡｍｐＣ及びＯｘａ−２４／４０（ＣＬ６１８８）を発現するアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、並びに、ＡｍｐＣ（ＣＬ５７０１）を発現する緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）。全ての化合物は、３８４−ウェルマイクロプレート内において、β−ラクタマーゼ阻害薬（ＢＬｉ、Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍ）の存在下で試験した。
【０４７９】
当該臨床株は、冷凍された使い捨てストックとして貯蔵し、解凍し、陽イオン調整ミューラー・ヒントンＩＩ液体培地（ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ  ｂｒｏｔｈ）で１．１倍に希釈して、約２×１０５ＣＦＵ／ｍＬとした。被験化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、アッセイにおいて１：５０に希釈して、最終濃度範囲１００μＭ〜０．０９８μＭとした。アッセイ当日、１μＬの被験化合物を当該プレートに添加し、その後、４μＬの５０μｇ／ｍＬ  ＢＬｉ（ＭＯＰＳバッファー中）及び４５μＬの希釈された細菌を加えた。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、約８００ｒｐｍで１分間振盪し、そして、３５±２℃で２２時間インキュベートした。該アッセイにおいて使用したＢＬｉの濃度は、４μｇ／ｍＬであった。インキュベーションの終わりに、分光光度計を用いて６００ｎｍでの吸光度を測定した。阻害は、細菌の増殖を９５％阻害するのに必要な被験化合物の最低濃度を特定することによって定量した。実施例１−実施例３９に関する結果は、表Ｉに記載してあり、細菌の増殖を９５％阻害した化合物の濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＭＩＴＣ９５）として表されている。
【０４８０】
本発明の代表的な化合物は、増殖阻害効果を示す。例えば、実施例１−実施例４１の代表的な化合物は、１００μＭ以下の濃度で増殖を阻害することが確認された。
【０４８１】
【表８】
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【国際調査報告】
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