(57)【要約】  吸入凝縮エアロゾルとして配合されたアルプラゾラム、並びにてんかん及び／又は発作を処置するための方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
凝縮エアロゾルの形態で投与されるアルプラゾラムの経口投与、
を含む、必要とする対象におけるてんかんを処置するための方法。
【請求項２】
前記アルプラゾラムが、投与後に１５分未満のアルプラゾラム血漿Ｔｍａｘを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルプラゾラムが、投与後に５分未満のアルプラゾラム血漿Ｔｍａｘを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルプラゾラムが、投与後に２分未満のアルプラゾラム血漿Ｔｍａｘを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも５ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも１２ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも１２ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘ及び１５分未満のＴｍａｘを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記処置が、静脈内投与されたアルプラゾラムで実現される生物学的利用能の約８０〜１２５％である生物学的利用能を実現する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも８０重量％が、５ミクロン未満のサイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも９０重量％が、５ミクロン未満のサイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも５０重量％が、２ミクロン未満のサイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも５０重量％が、１ミクロン未満のサイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルプラゾラム凝縮エアロゾルが、実質的に賦形剤不含である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルプラゾラム凝縮エアロゾルが、賦形剤不含である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルプラゾラムが、てんかん発作の１つ又は複数の症状の開始時に自己投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルプラゾラムが、てんかん発作の１つ又は複数の症状の開始前に自己投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルプラゾラムが、てんかん発作の１つ又は複数の症状の開始後に自己投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ又は複数の症状が、発作を含む、請求項１５〜１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記処置が、発作を防御し、発作の強度を低下若しくは改善させ、発作の頻度を減少若しくは改善させ、発作の周期を中断させ、そして／又は発作の発生若しくは再発を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記発作が、てんかん発作、ブレークスルー発作、又は他の発作を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記発作が、部分（焦点）又は全般発作を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記部分発作が、複雑部分発作、単純部分発作、又は１つの脳半球に限定される神経ネットワーク内に起始する発作を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記全般発作が、両側性に分布された神経ネットワーク内の幾つかのポイントに起始する、又は部分発作から進展する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、発作の前駆症状又は前兆期にある患者である場合の、前記アルプラゾラム凝縮エアロゾルの投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
患者が、感覚的前兆又は体験的前兆を主観的に経験している場合の投与を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記感覚的前兆が、体性感覚的、視覚的、聴覚的、臭覚的、味覚的、胃部又は頭部前兆を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記体験的前兆が、感情的、記憶的、幻覚的、又は錯覚的前兆を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、群発性若しくは急性反復性発作、長期の焦点部分発作、又は若年ミオクロニーてんかんの患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記処置が、静脈内投与されたアルプラゾラムで実現される生物学的利用能の約８０〜１２５％である生物学的利用能を実現する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記効果が、アルプラゾラムの吸入の１５分以内に最大になる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記効果が、アルプラゾラムの吸入の５分以内に最大になる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記効果が、アルプラゾラムの吸入の２分以内に最大になる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
てんかん様活性が、アルプラゾラムの吸入の１５分以内に存在しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
てんかん様活性が、アルプラゾラムの吸入後少なくとも６時間、存在しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
凝縮エアロゾルの形態で投与されるアルプラゾラムの経口投与、
を含む、対象における発作を処置するための方法。
【請求項３７】
前記アルプラゾラムが、投与後に１５分未満のアルプラゾラム血漿Ｔｍａｘを示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルプラゾラムが、投与後に５分未満のアルプラゾラム血漿Ｔｍａｘを示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルプラゾラムが、投与後に２分未満のアルプラゾラム血漿Ｔｍａｘを示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも５ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも１２ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記アルプラゾラムが、経口投与後に少なくとも１２ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘ及び１５分未満のＴｍａｘを示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記処置が、静脈内投与されたアルプラゾラムで実現される生物学的利用能の約８０〜１２５％である生物学的利用能を実現する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも８０重量％が、５ミクロン未満のサイズを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも９０重量％が、５ミクロン未満のサイズを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも５０重量％が、２ミクロン未満のサイズを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記アルプラゾラムエアロゾル粒子の少なくとも５０重量％が、１ミクロン未満のサイズを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記アルプラゾラム凝縮エアロゾルが、実質的に賦形剤不含である、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
前記アルプラゾラム凝縮エアロゾルが、賦形剤不含である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記アルプラゾラムが、前記発作の１つ又は複数の症状の開始時に自己投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
前記アルプラゾラムが、前記発作の１つ又は複数の症状の開始前に自己投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
前記アルプラゾラムが、前記発作の１つ又は複数の症状の開始後に自己投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
前記処置が、発作を防御し、発作の強度を低下若しくは改善させ、発作の頻度を減少若しくは改善させ、発作の周期を中断させ、そして／又は発作の発生若しくは再発を予防する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
前記発作が、てんかん発作、ブレークスルー発作、又は他の発作を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５６】
前記発作が、部分（焦点）又は全般発作を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５７】
前記部分発作が、複雑部分発作、単純部分発作、又は１つの脳半球に限定される神経ネットワーク内に起始する発作を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記全般発作が、両側性に分布された神経ネットワーク内の幾つかのポイントに起始する、又は部分発作から進展する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が、発作の前駆症状又は前兆期にある対象である場合の、前記アルプラゾラム凝縮エアロゾルの投与を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項６０】
対象が、感覚的前兆又は体験的前兆を主観的に経験している場合の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記感覚的前兆が、体性感覚的、視覚的、聴覚的、臭覚的、味覚的、胃部又は頭部前兆を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記体験的前兆が、感情的、記憶的、幻覚的、又は錯覚的前兆を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記対象が、群発性若しくは急性反復性発作、長期の焦点部分発作、又は若年ミオクロニーてんかんの患者である、請求項３５に記載の方法。
【請求項６４】
前記処置が、静脈内投与されたアルプラゾラムで実現される生物学的利用能の約８０〜１２５％である生物学的利用能を実現する、請求項３５に記載の方法。
【請求項６５】
前記効果が、アルプラゾラムの吸入の１５分以内に最大になる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記効果が、アルプラゾラムの吸入の５分以内に最大になる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記効果が、アルプラゾラムの吸入の２分以内に最大になる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
発作活性が、アルプラゾラムの吸入の１５分以内に存在しない、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
発作活性が、アルプラゾラムの吸入後少なくとも６時間、存在しない、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
著作権表示
この特許文書の開示の一部は、特許権保護の対象である材料を含む。著作権者は、いずれかによる、特許商標庁への特許出願又は記録であると認められる特許文書又は特許開示の複写に対しては異議を唱えないが、それ以外のあらゆる全ての著作権の権利を保有する。
【０００２】
本発明は、一般に、対象におけるてんかん及び／又は発作を処置する方法であって、吸入を介してアルプラゾラムの治療用量を必要とする前記対象に投与することを含む、方法に関する。より具体的には本発明は、凝縮アルプラゾラムエアロゾルを投与することによりてんかん及び／又は発作を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国には、約３００万人のてんかん患者がいる。てんかん発作には、部分発作及び全般発作の２つの型がある。患者は、診断されると、抗てんかん薬（ＡＥＤ）を処方される。２種のＡＥＤが奏効しない場合、その疾患は、難治性又は非制御型（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）と判断される。１００万人の患者は、利用可能な処置に作用するものがないために、制御不可能な発作を有したまま生活している。非制御型の人々のうちの約２００，０００人又は２０％が、患者に発作活性の開始を警告する前兆システム又は予測パターンを有する。前兆シグナルは、数分又は数日前に発生する可能性があり、筋反射、既視感、「意地悪（mean streak）」など行動の変化、幻想若しくは幻覚、悪臭、不安、又は閃光を挙げることができる。
【０００４】
発作は、脳細胞における異常で非制御型の電気的活性と定義することができる。発作は、前駆症状、前兆、発作及び発作後の４段階で進行し得る。前兆は、小さな部分発作であり、多くの場合、より大きなイベントが後に続く。予測のパターンは、前駆症状及び前兆期に生じる可能性があり、そのような予測パターンを有する患者に、発作活性を改善又は停止する薬物を投与することができる。今日まで、これらの期間に発作を処置するために適用される外出時（ｏｕｔ−ｏｆ−ｏｆｆｉｃｅ）の処置は存在しない。発作又は発作期は、主な全般発作段階である。発作の際に人に起こることは、神経活性の崩壊が起こる脳内の部位に依存する。脳の特定領野は、他の領野よりも発作活性に関与する可能性がある。身体運動を担う運動皮質、及び記憶に関与する海馬をはじめとする側頭葉は、異常な脳細胞活性を刺激する生化学的変動（例えば、酸素レベルの低下、代謝不均衡、感染）に特に敏感である。発作に続いて、人は、発作後状態に入る。この時期は共通して、眠気及び混乱に見舞われる。発作後状態は、脳が受けた損傷から回復する期間である。
【０００５】
反復性発作のエピソードは、通常の発作パターンと異なる。反復性発作は、成人では２４時間以内に（小児では１２時間以内に）３回以上などの複数回の発作を含む。エピソードは、数分から数時間継続する場合がある。これらの発作は、けいれん性てんかん重積状態のリスクが有意に高い。
【０００６】
ベンゾジアゼピン系は、発作の治療選択として認められている。このファミリーの薬物は、鎮静性、精神安定性、及び筋肉弛緩性を有することが観察されている。ベンゾジアゼピン系は、抗不安薬及び骨格筋弛緩剤として分類されることが多い。それらは、不安、不眠症、激越、発作（てんかんにより誘発される発作など）、筋けい縮及び硬直、中枢抑制薬の連続的乱用に関連する退薬の症状、並びに神経薬への暴露の症状を予防、処置、又は改善するのに有用と思われる。ベンゾジアゼピン系は、神経細胞のＧＡＢＡＡ受容体に結合することにより作用し、ことによると受容体の形状変化を引き起こして、受容体をガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）により接近し易くすると思われる。
【０００７】
直腸内ジアゼパム（ＤＺ）ゲル（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））は、急性反復性発作（ＡＲＳ）の処置に認可されている。このゲルは、訓練を受けた介護者又はヘルスケアの専門家のみにより投与され、このゲルを投与するのに複数の段階をとる。このゲルは、小児科患者の場合のみ、用いられる見込みがある。治療作用の開始は、投与の３０〜４０分後であり、投与量の生物学的利用能は７０〜９０％である。ピーク血漿濃度は、投与後１．５時間目に生じる。ジアゼパムは、４６時間という長い半減期を有し、活性代謝産物のデスメチル−ＤＺは、７１時間の半減期を有する。鎮静及び傾眠が、公知の副作用である。
【０００８】
経鼻投与用の１種又は複数のベンゾジアゼピン薬を含む医薬組成物が、米国特許第８，８９５，５４６号明細書に開示されている。ミダゾラム又はジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系の鼻内及び筋肉内投与は、まだＡＲＳの処置に認可されていない。ベンゾジアゼピン系を鼻内に投与するのに、４段階をとる可能性がある。作用の開始に、１５〜４０分かかる可能性があり、投与量の生物学的利用能は４０〜８０％に過ぎない。副作用としては、鼻の刺激、記憶喪失、及びブラックボックスの呼吸抑制を挙げることができる。
【０００９】
最初の発作が終了したら、ベンゾジアゼピン薬の直腸、鼻内及び筋肉内投与が、発作後期に投与され、次の発作の予防に取り組む。発作活性の前駆症状又は前兆期に投与されて、発生した発作の重症度を低下させ得る、又は停止させ得る処置を、同定及び開発することが望ましい。本発明は、先に議論された問題の１つ又は複数を克服又は改善することに向けたものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、経口吸入を介してアルプラゾラムの治療有効用量を投与することを含む、哺乳動物対象におけるてんかん及び／又は発作を処置するための方法を提供する。該アルプラゾラムは、エアロゾル、例えば凝縮エアロゾルの形態で経口吸入経路を通して送達される。幾つかの実施形態において、該患者は、ヒトである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
該アルプラゾラムエアロゾルは、粒度分布を有するアルプラゾラムの粒子を含む。一実施形態において、該アルプラゾラム粒子の少なくとも８０重量％は、５ミクロン未満のサイズを有する。別の実施形態において、少なくとも９０重量％のアルプラゾラム粒子は、５ミクロン未満のサイズを有する。別の実施形態において、少なくとも５０重量％のアルプラゾラム粒子は、２ミクロン未満のサイズを有する。別の実施形態において、少なくとも５０重量％のアルプラゾラムエアロゾル粒子は、１ミクロン未満のサイズを有する。該アルプラゾラムは、幾つかの実施形態において、実質的に賦形剤不含、又は賦形剤不含であってもよい。
【００１２】
対象に投与されるアルプラゾラム用量は、特有のＣｍａｘ及びＴｍａｘ特性を示す。例えば該アルプラゾラムは、投与後約２分〜約１５分の血漿Ｔｍａｘを示す。幾つかの実施形態において、該Ｔｍａｘは、投与後１５分未満、好ましくは投与後５分未満、又はより好ましくは投与後２分未満である。該Ｃｍａｘは、経口投与後に少なくとも５ｎｇ／ｍＬである。例えば該Ｃｍａｘは、経口投与後に少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、又は経口投与後に少なくとも３０ｎｇ／ｍＬである。
【００１３】
経口投与されたアルプラゾラムは、静脈内投与のアルプラゾラムと類似の生物学的利用能を示す。例えば投与されたアルプラゾラムエアロゾルは、静脈内投与されたアルプラゾラムで実現される生物学的利用能の約８０〜１２５％の生物学的利用能を示す。
【００１４】
該アルプラゾラムは、てんかん発作の１つ若しくは複数の症状の開始時に自己投与されてもよく、又は該アルプラゾラムは、てんかん発作の１つ若しくは複数の症状の開始前に自己投与され、又は該アルプラゾラムは、てんかん発作の１つ若しくは複数の症状の開始後に自己投与される。てんかんの１つ又は複数の症状としては、発作が挙げられ；そして／又は該処置は、発作を防御し、発作の強度を低下若しくは改善し、発作の頻度を減少若しくは改善し、発作周期を中断し、そして／又は発作の発生若しくは再発を予防する。
【００１５】
他の実施形態としては、発作がてんかん発作、ブレークスルー発作、若しくは他の発作を含むもの；発作が部分（焦点）発作若しくは全般発作を含むもの；部分発作が複雑部分発作、単純部分発作、若しくは１つの脳半球に限定される神経ネットワーク内に起始する発作を含むもの；又は全般発作が両側性に分布された神経ネットワーク内の幾つかのポイントに起始する、若しくは部分発作から進展するものが挙げられる。
【００１６】
対象が、発作の前駆症状若しくは前兆期の患者である場合、例えば患者が、感覚的前兆若しくは体験的前兆を主観的に感じていいて、該感覚的前兆が、体性感覚的、視覚的、聴覚的、臭覚的、味覚的、胃部若しくは頭部前兆を含む場合、又は該体験的前兆が、感情的、記憶的、幻覚的、若しくは錯覚的前兆を含む場合、該方法はまた、アルプラゾラム凝縮エアロゾルの投与を含む。該方法の別の実施形態は、該対象が群発性若しくは急性反復性発作、長期の焦点部分発作、又は若年ミオクロニーてんかんの患者である、実施形態である。
【００１７】
本発明は、てんかん及び／又は発作の処置のための救急薬であってもよい。本明細書に記載された装置の作動の際に、患者は、即時症状緩和を提供するアルプラゾラム用量を得る。
【００１８】
投与されたアルプラゾラムの効果は、アルプラゾラム吸入の２〜１５分以内に最大になってもよい。例えば最大効果は、アルプラゾラム吸入の５分以内、又はアルプラゾラム吸入の２分以内に生じてもよい。
【００１９】
実施形態としては、てんかん様活性がアルプラゾラム吸入の１５分以内に存在しない実施形態；そして／又はてんかん様活性がアルプラゾラム吸入後少なくとも６時間存在しない実施形態が挙げられる。
【００２０】
様々な修飾及び添加が、本発明の範囲から逸脱することなく、議論された実施形態に施され得る。例えば先に記載された実施形態は、特定の特色を指すが、本発明の範囲はまた、特色の異なる組み合わせを有する実施形態、及び先に記載された特色の全てを含まない実施形態も包含する。
【００２１】
特定の実施形態の性質及び利点のさらなる理解は、本明細書及び図面の残りの部分を参照することにより実行してもよく、それらの中の類似の参照番号は、類似の成分を指すために用いられている。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】アルプラゾラムの経口吸入投与のための装置の写真を示す。
【図２】吸入によりエアロゾル形成を開始する前、及び開始した後の該装置の断面図を示す。
【図３】本発明の一実施形態による、加熱開始後の様々なタイムポイントでのエアロゾル生成の写真を示す。
【図４】本発明の一実施形態による、装置から放出されたアルプラゾラム凝縮エアロゾルの粒度分布のグラフを示す。
【図５Ａ】本発明の一実施形態による、第一相臨床試験における平均血漿濃度のグラフを示す。
【図５Ｂ】本発明の一実施形態による、初期第二相臨床試験における平均血漿濃度のグラフを示す。
【図６】本発明の一実施形態による、経時的な平均標準光感受性範囲（ｍｅａｎ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒａｇｅ）（ＳＰＲ）のグラフを示す。
【図７Ａ】本発明の一実施形態による、アルプラゾラム凝縮エアロゾルを投与する前、及び投与した後の代表的な患者のＥＥＧトレースを示す。
【図７Ｂ】本発明の一実施形態による、アルプラゾラム凝縮エアロゾルを投与する前、及び投与した後の代表的な患者のＥＥＧトレースを示す。
【図８】本発明の一実施形態による、アルプラゾラム凝縮エアロゾルの投与後の患者の平均ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特定の実施形態の様々な態様及び特色を先に要約したが、以下の詳細な記載は、幾つかの実施形態をさらに詳細に示して、当業者にそのような実施形態を実践させる。記載された実施例は、例示的目的のために提供されており、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２４】
以下の記載において、説明を目的として、数多くの具体的な詳細が、記載された実施形態の完全な理解を提供するために提示されている。しかし、本発明の実施形態を、これらの具体的詳細の幾つかを用いずに実践し得ることは、当業者に明白であろう。幾つかの実施形態を本明細書に記載及び請求しており、様々な特色は、異なる実施形態に起因するが、一実施形態に関して記載された特色が他の実施形態と共に援用され得ることが、察知されなければならない。しかし、本発明の別の実施形態は、いずれかの記載又は請求された実施形態の１つの特色又は複数の特色を省略し得るため、同様の証拠により、そのような特色はいずれも、本発明の各実施形態に不可欠と見なされるべきではない。
【００２５】
他に断りがなければ、用いられた量、寸法、その他を表現するために本明細書で用いられる全ての数字は、用語「約」によって全ての例で修飾されているものと理解されなければならない。修飾語「約」は、通常、認識される近似の意味を有するものとする。幾つかの実施形態において、該用語は、より精密には、修飾された値の特定のパーセンテージ内の意味として解釈されてもよく、例えば「約」は、幾つかの実施形態において、±２０％、±１０％、±５％、±２％、±１％、又はそれ未満を意味し得る。
【００２６】
本出願において、単数の使用は、他に具体的に断りがなければ複数を包含し、用語「及び」及び「又は」の使用は、他に断りがなければ「及び／又は」を意味する。さらに用語「包含している」の使用及び他の形態、例えば「包含する」及び「包含された」は、非排他的と見なされなければならない。同じく「エレメント」又は「成分」などの用語は、他に具体的に断りがなければ、１つの単位を含むエレメント及び成分、並びに１つより多くの単位を含むエレメント及び成分の両方を包含する。
【００２７】
所与の粒子の「空気動力学径」は、所与の粒子と同様の沈降速度を有する比重１ｇ／ｍＬ（水の比重）の球状液滴の径を指す。
【００２８】
「エアロゾル」は、気体中に懸濁された固体又は液体粒子の集団を指す。
【００２９】
「エアロゾル質量濃度」は、エアロゾルの単位体積あたりの微粒子物質の質量を指す。
【００３０】
「凝縮エアロゾル」は、蒸気が凝縮して粒子を形成するような、組成物の蒸発と、続く蒸気の冷却により形成されたエアロゾルを指す。
【００３１】
「典型的な患者の１回換気量」は、成人患者では１Ｌ、小児科患者では１５ｍＬ／ｋｇを指す。
【００３２】
本明細書で用いられる語句「治療有効量」（又はより簡単に「有効量」）は、特定の処置を必要とする患者に薬物が投与される場合に具体的な治療的応答を提供するのに充分な量を包含する。治療効果は、予防、症状改善、症状の処置から疾患の停止又は治癒の範囲内の任意の治療効果であり得る。熟練の臨床医は、薬物の治療有効量が患者、適応症、及び投与された特定の薬物に依存することを認識するであろう。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「発作」は、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、及び脱力発作をはじめとする一般に認識された型の発作を包含する。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「予防」は、障害の開始を未然に防ぐこと（一時的に未然に防ぐことを含む）を指す。発作の場合、予防は、兆候前兆（warning aura）の便益の有り又は無しで生じ得る。
【００３５】
用語「抗けいれんの（anticonvulsant）」は、発作の処置、発作に対する防御、発作の強度の低下若しくは改善、発作の頻度の減少若しくは改善、及び／又は発作の発生若しくは再発の予防を包含する。これに関連して、発作の処置は、進行中の発作の停止、進行中の発作の重度の低下、又は進行中の発作の持続時間の減少を包含する。発作に対する防御は、今後見舞われる発作を未然に防ぐことを包含する。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「薬物動態」（ＰＫ）は、薬物の化学的代謝、つまり投与された瞬間から身体から完全に放出された時点までの薬物の運命を指す。薬物動態は、体内での物質の吸収及び分布のメカニズム、代謝変動、並びに薬物の代謝産物の効果及び排泄経路を通して、身体が投与後の特定の薬物にどのような影響を及ぼすかを説明する。化学薬品の薬物動態特性は、投与される薬物の投与経路及び用量により影響を受ける。薬物動態特性は、吸収率に影響を及ぼす場合がある。「薬力学」（ＰＤ）は、薬物への応答の開始及び持続時間など、薬物が生物体にどのように影響を及ぼすかの研究である。ＰＫ／ＰＤモデルで認められる通り、両者は互いに、投与、便益、及び有害作用に影響を及ぼす。
【００３７】
アルプラゾラム（ＡＰＩ）は、化合物８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］［１，４］−ベンゾジアゼピン又は８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−α］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ番号２８９８１−９７−７）、分子式Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４の国際一般名である。アルプラゾラムは、水に事実上、不溶性でエタノール及びメタノールに可溶性であり、クロロホルムに溶け易い、無臭の白色結晶粉末である。アルプラゾラムの構造を、式Ｉとして示す。
【化１】
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【００３８】
アルプラゾラムの商品名は、Ｘａｎａｘ（登録商標）である。アルプラゾラムは、米国特許第３，９８７，０５２号明細書に開示された工程を利用して製造されてもよい。本明細書で用いられる用語「吸入アルプラゾラム」は、本明細書に記載された通り、装置からの凝縮エアロゾルの経口吸入により送達されるアルプラゾラムの用量を指す。
【００３９】
一態様において、本発明は、アルプラゾラムの治療有効用量を投与することを含む、哺乳動物対象におけるてんかん及び／又は発作を処置するための方法を提供する。該アルプラゾラムは、経口吸入経路を通して凝縮エアロゾルの形態で送達される。幾つかの実施形態におけるアルプラゾラムの治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、該哺乳動物は、ヒトである。
【００４０】
てんかん及び／又は発作の処置としては、発作に対する防御、発作の強度の低下若しくは改善、発作の頻度の減少若しくは改善、発作周期の中断、及び／又は発作の発生若しくは再発の予防が挙げられる。特定の実施形態は、発作の急性期処置のための方法である。
【００４１】
てんかんの患者は、部分（焦点）又は全般発作に見舞われる可能性がある。現行の国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）の分類には、焦点発作が、意識障害を伴い、又は伴わず、特定の自律的、運動的、心的、感覚的又は他の現象を伴う発作を含むものとして記載されている。焦点発作は、１つの脳半球に限定される神経ネットワーク内に起始する。焦点発作は、意識（又は認識（ａｗａｒｅｎｅｓｓ））障害がある可能性（複雑部分発作）、又は障害を伴わない可能性がある（単純部分発作）。焦点発作はまた、全般発作（焦点から両側性強直間代性）に進展し得る。全般発作は、両側性に分布された神経ネットワーク内の幾つかのポイントに起始し、その神経ネットワークを迅速に巻き込む。
【００４２】
発作の両方の型の開始は、「前兆（アウラ）（aura）」又は「兆候(warning)」が先行する可能性がある。多くの発作、特に重度の強直又は強直間代発作は、患者によく知られた、又は患者に精通した人によく知られた１つ又は複数の前兆イベントにより予兆されるであろう。前兆は、通常、又は典型的には患者が経験する発作より先行する焦点発作の主観的体験として定義される。これらの前兆は、事実上、各患者に独自である。各患者は一般に、患者に特有の異なるタイプの前兆に見舞われるであろう。前兆は、感覚的（体性感覚的、触覚的、視覚的、聴覚的、臭覚的、味覚的、胃部又は頭部の感覚）又は体験的（感情的、記憶的、幻覚的、又は錯覚的）として分類することができる。発作を起こした患者が全て、前兆を経験するわけではないが、前兆は、最悪のタイプの発作、特に強直間代発作を起こした患者の間では珍しいことではない。
【００４３】
前兆及び／又は二次性全般発作を経験する対象に加えて、さらなる発作イベントとしては、群発性（急性反復性）発作、長期の焦点（部分）発作、及び若年ミオクロニーてんかんが含まれる。
【００４４】
「発作の急性期処置」の適用は、アルプラゾラムなどの即時作用性ベンゾジアゼピンでの救護処置が保証された可能な患者タイプに対するものである。それは、使用することができて、急速な抗てんかん活性による利益を最も享受する患者を同定する機会を、医師に提供する。
【００４５】
本発明で処置され得る患者としては、進展パターンの変動が検出され得るように、予測可能な前駆症状、前兆、又は発作の進展を含む発作若しくは発作イベントの群発を有する患者が挙げられる。後者の例では、前兆を有する患者、二次性に全身化する焦点発作、又は発作が典型的には数分間にわたり症状発現する若年ミオクロニーてんかんの患者である。
【００４６】
発作の前触れとして前兆を認識し得る患者は、自己投与の候補であろう。意識／認識の障害を有さない焦点発作の患者は、本発明の自己投与の候補となる精神及び運動能力を有する。何らかの認識障害を有する患者は、薬物投与のために介護者に支援されてもよい。
【００４７】
前兆を有する患者及び二次性全般発作の患者に加えて、考慮されるさらなる発作イベントは、群発性（急性反復性）発作、長期の焦点（部分）発作、又は若年ミオクロニーてんかんの患者が挙げられる。これらの患者のタイプは、急性期処置の必要性を有するが、自己投与の能力を有する、という重要な特徴を共有する。反対に、てんかん重積状態の患者の処置は、吸入を必要とする場合には適当でなかろう。
【００４８】
幾つかの実施形態において、該アルプラゾラム凝縮エアロゾルは、てんかん及び／又は発作の症状開始の前又は後のいずれかの時間に吸入により投与される。本発明の幾つかの実施形態において、該方法は、前兆の際の本発明によるアルプラゾラムの調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、アルプラゾラムのそのような吸入投与は、差し迫った発作の影響（強度、持続時間又はその両方）を予防する、又は少なくとも改善するであろう。したがって本発明の文脈において、発作の予防は、兆候前兆の便益を受けた、又は受けない、発作開始の一時的に未然に防ぐことを指す。
【００４９】
投与は、対象が発作の前駆症状又は前兆期にある時に行ってもよい。例えばアルプラゾラムは、対象が体性感覚的、視覚的、聴覚的、臭覚的、味覚的、胃部若しくは頭部前兆などの感覚的前兆、感情的、記憶的、幻覚的、若しくは錯覚的前兆などの体験的前兆に経験した時に投与されてもよい。
【００５０】
本発明の方法は、治療上の利益の急速な開始を提供する。幾つかの例において治療上の効果がアルプラゾラム吸入の１５分以内、又は５分以内、又は２分以内に最大になるため、本発明の方法は、急速に効果的となる救護薬を提供してもよい。例えばてんかん様活性が、本発明によるアルプラゾラム吸入の１５分以内、又は５分以内、又は２分以内に存在しなくなり得る。さらにてんかん様活性が、アルプラゾラム吸入後少なくとも６時間、存在しなくなり得る。
【００５１】
本発明のアルプラゾラム配合物はまた、静脈内薬物投与又は直腸内薬物投与を必要としない患者に、治療上有益な薬物の簡便な投与を提供する。
【００５２】
本明細書に記載された方法は、アルプラゾラムの改善された生物学的利用能、経口吸入経路を介したより高濃度のアルプラゾラムの送達、血漿中のアルプラゾラムの治療レベルのより急速な達成、肝臓門脈の回避及び初回通過効果の同時回避、並びに／又は脳へのアルプラゾラムのより急速な提示を提供することができる。本明細書に記載及び具体化された方法は、静脈内投与されたアルプラゾラムで実現した生物学的利用能の約８０〜１２５％（例えば、約９０〜１１０％、又はより詳細には約９２．５〜１０７．５％）の生物学的利用能を実現する。幾つかの実施形態において、該アルプラゾラム、及びアルプラゾラムでの処置は、実質的に非刺激性であり、良好な忍容性である。
【００５３】
一実施形態において、該負荷されるアルプラゾラムは、経口吸入用の単回使用のディスポーザブル吸入器で供給される吸入粉末である。用量は、０．１２５ｍｇ〜４ｍｇアルプラゾラムの範囲内であってもよい。幾つかの実施形態において、該治療用量は、発作を処置するために必要とされる約０．５〜約４ｍｇ／用量、好ましくは約１〜約２ｍｇ／用量の範囲内である。エアロゾルとして、０．５ｍｇ〜４ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇのアルプラゾラムが、発作の処置のために吸気によって概ね提供される。投与される投与量は、アルプラゾラムを投与される患者の体重、年齢及び副作用への感受性のような因子に依存する可能性がある。そのような因子の検討事項が、個体の所望の投与量を決定するヘルスケア専門家により用いられてもよい。
【００５４】
幾つかの例において、アルプラゾラム凝縮エアロゾルの投与は、患者が発作活性を経験している時に、１日８回まで、例えば１日あたり１〜８回、又は２〜８回、又は１〜４回、又は約２〜約６回であってもよい。
【００５５】
本明細書に記載された通りの吸入調製物として配合されたアルプラゾラムは、てんかん患者の急速に効果的となる救護薬である。効果までの時間は、てんかん様活性が随意に誘発され得る光感受性てんかんの患者において評定される。吸入アルプラゾラムが、２分以内にてんかん活性を強く抑制することが、見出された。鎮静作用と同様に、効果の持続時間は、用量に関係した。吸入アルプラゾラムは、使用の２分以内に発作を停止するのに有用性を有する。
【００５６】
様々な実施形態の凝縮エアロゾルを、熱伝導性及び不浸透性基板上に所望の厚さの薬物組成物を含有する被膜を調製すること、前記基板を加熱して前記被膜を蒸発させること、並びに前記蒸気を冷却し、それにより前記薬物組成物を含有するエアロゾル粒子を生成させること、により形成されてもよい。気流と合わせた急速な加熱が、分解量の減少を支援する。したがって、典型的には基板を２００℃より高い温度、好ましくは少なくとも２５０℃、より好ましくは少なくとも３００℃若しくは３５０℃、又は３９０±５０℃の温度に加熱して、２秒間以内、好ましくは１秒以内、より好ましくは０．５秒以内に基板から薬物組成物の実質的に完全な揮発（蒸発）を生じる熱源を利用する。典型的には、蒸発化合物の気流速度は、約４〜５０Ｌ／分の間である。アルプラゾラム組成物の加熱は、任意の適切な方法を利用して実施される。熱が発生され得る方法の例としては、以下のものが挙げられる：電気抵抗エレメントへの電流の通過；マイクロ波又はレーザー光などの電磁放射線の吸収；並びに発熱溶媒和、自然発火性材料の水和及び可燃性材料の酸化などの発熱化学反応。例えばフラッシュバルブ型ヒーターなどのスパーク又は加熱エレメントにより、作動の際に発熱反応を受ける化学反応材料を含有する熱源又は加熱装置もまた、適している。熱源と基板の間の良好な熱的結合を仮定すると、とりわけ、発熱反応により熱を発生して熱源の化学的「負荷」が５０〜５００ｍｓｅｃの間、又はそれ未満の期間に消費される熱源が、一般に適する。
【００５７】
膜厚は、基板を加熱することにより該化合物を蒸発させること、及び蒸発した化合物を凝縮すること、により形成されたエアロゾルが１０重量％以下の薬物分解産物（単数又は複数）を含有するようにする。薄膜の使用により、より急速な蒸発、つまり概ねより少ない薬物熱分解が可能になる。典型的には該被膜は、０．０５〜２０ミクロンの間、例えば０．１〜１０ミクロンの間の厚さを有する。幾つかの変形例において、該被膜は、０．５〜５ミクロンの間の厚さを有する。該基板表面の広がりの選択されたエリアが、薬物エアロゾルの効果的なヒト治療用量を生成するようにする。
【００５８】
本発明のアルプラゾラムエアロゾルは、吸入装置を用いて哺乳動物に送達される。吸入装置の一実施形態の写真を、図１に示す。該送達装置は、該組成物を加熱して蒸気を形成させるエレメントと、該蒸気を放冷し、それにより凝縮エアロゾルを形成させるエレメントと、を含む。図２を参照すると、蒸発を開始する前及び開始した後の該装置の断面図が、描かれている。蒸発から得られたエアロゾルは、局所又は全身処置のために、概ね吸入を介して該装置から対象の肺へ送達される。
【００５９】
一実施形態において、該エアロゾルは、凝縮エアロゾルである。該凝縮エアロゾルに関連して、図１及び図２に描かれた送達装置は、アルプラゾラム組成物を加熱して蒸気を形成させるための第一のエレメントと；該蒸気を放冷し、それにより凝縮エアロゾルを提供する第二のエレメントと；該エアロゾルの吸入を可能にする第三のエレメントと、を含む。
【００６０】
様々な適切な第一の加熱エレメントが、先に記載されており、アルプラゾラムの被膜をコーティングされた加熱可能な基板を含む。典型的には該基板又は支持体は、アルプラゾラム被膜の全て又は一部を蒸発させるのに充分な温度に加熱され、それにより該組成物が蒸気を形成して、その蒸気が吸入の際に空気流に混入されるようになる。
【００６１】
放冷する第二のエレメントは、最も簡単な形態において、加熱エレメントを吸入エレメントにつなぐ内部通路である。吸入を可能にする第三のエレメントは、冷却エレメントと、哺乳動物の呼吸器系の間の連結を画定するエアロゾル出入口、例えばマウスピースである。
【００６２】
図３は、図１の装置と類似の装置からのエアロゾル粒子の発生を示した高速写真を示す。該装置は、薬物の被膜でコーティングされた約２ｃｍ長の熱伝導性基板を有する。該薬物コーティングされた基板を、チャンバーに入れ、その中に空気流を約１５Ｌ／分の速度で上流から下流の（図３の左から右の）方向に流した。該基板を電気加熱して、薬物蒸発の進行を実時間撮影によりモニタリングした。写真は、加熱開始（時間＝０）後にそれぞれ３０ミリ秒（ｍｓｅｃ）、５０ｍｓｅｃ、及び２００ｍｓｅｃの時間間隔での薬物蒸発及びエアロゾル発生の系列を示している。流れる空気に混入された薬物蒸気から形成された薬物エアロゾル粒子の白い雲状のものを、写真の中で可視化している。薬物被膜の完全な蒸発は、５００ｍｓｅｃで実現され、右の装置を排出する蒸気を見ることができる。
【００６３】
装置を通した吸入が、呼吸センサーにより検出され、スターターを作動させる電気シグナルを発生して、酸化還元反応を開始する。これにより、密閉された熱包装の外面がおよそ３９０℃±５０℃に急速加熱され、これがステンレス鋼の熱膨張に関連してクリック音を伴う。その後、熱包装の外側に薄膜としてコーティングされたアルプラゾラムに、熱が伝達される。アルプラゾラムの薄膜は、高い表面積を有するため、アルプラゾラムの蒸発は、非常に急速であり、１秒未満に、そして実質的な熱分解が起こり得る前に、生じる。
【００６４】
本発明のアルプラゾラムエアロゾルは、約０．５μｍ〜３．０μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する。エアロゾル粒子径は、肺深部送達に最適な０．５〜３ミクロンである。投与されたアルプラゾラム用量の薬物動態は、ＩＶ注射と類似している。簡単でユーザーに優しい送達システムを介して数分以内でピーク血漿レベルに到達するため、本発明は、発作の急性期処置に理想的である。
【００６５】
図４に示される通り、一実施形態におけるアルプラゾラムエアロゾルの粒度分布は、１．２〜１．８ミクロンのＭＭＡＤを有するアルプラゾラム粒子を有する。少なくとも８０重量％のアルプラゾラムエアロゾル粒子が、５ミクロン未満のサイズを有し、好ましくは少なくとも９０重量％のアルプラゾラムエアロゾル粒子が、５ミクロン未満のサイズを有する。少なくとも５０重量％のアルプラゾラムエアロゾル粒子が、２ミクロン未満のサイズを有し、好ましくは少なくとも５０重量％のアルプラゾラムエアロゾル粒子が、１ミクロン未満のサイズを有する。次世代医薬インパクター（Ｔｈｅ  Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）を用いて、粒度分布を計測した。
【００６６】
幾つかの実施形態において、該アルプラゾラムは、携帯式で単回投与単回使用の吸入装置から投与される。典型的な患者の一回換気量でアルプラゾラム蒸気の用量の完全な送達を提供するのに十分となる薬物が、一回の通常の呼吸で投与される。該単回投与装置は、該装置から引張られると該装置が使用準備済みになるプルタブを含んでいてもよく、使用準備済みは、該装置のハウジングに配置された有色光の照射により示される。該装置は、最短で１５分間、送達を容易にするために活動中のままであってもよい。使用のために、患者は単に呼息し、その後、該製品のマウスピースの周りに唇を密閉させて、深く吸息し、該薬物エアロゾルを発生及び送達させる。該熱包装が作動すると、緑色光が消灯し、薬物が排出されたことが示される。該装置は、使用後に廃棄される。熱包装の酸化還元反応は、全か無かの方式で生じるため、該装置が使用後に活性反応体を含まないか、又は該製品を再使用することができない。
【００６７】
本発明は、薬物を無侵襲で肺深部に送達して、信頼できるＩＶ様の薬物動態を生じる。患者が単にマウスピースを通して１回吸気すれば、該呼吸作動式装置が薬物を送達し、いずれの他の共同作用も必要としない。該薬物送達装置、及びそれを用いるための方法は、自己投与及び信頼性の高い送達を可能にし、迅速な薬物送達及びより急速な作用開始を生じる。本発明によるアルプラゾラムの送達は、現在利用可能な、又は開発中の投与経路、即ち経直腸及び経鼻投与を超える明確な利点を提供することができる。
【００６８】
実施された試験は、イヌ及びラットにおける安全性薬理学的試験、並びに急性及び反復投与毒性試験を含んだ。エアロゾル化されたアルプラゾラムは、臨床試験で予定された投与経路であるため、これらの試験に用いられた。唯一の例外（以下に記載された通り）は、安全性薬理学的試験における静脈内（ＩＶ）ボーラス投与の利用であった。安全性試験を、以下に簡単に要約する。
【００６９】
イヌにおける薬物動態（ＰＫ）試験では、アルプラゾラムＰＫを、静脈内投与又は吸入投与に続いてプロファイリングした。平均生物学的利用能は、８５〜９６％と推定され、吸入Ｔｍａｘは、１分未満であった。
【００７０】
イヌにおける５日間探索的吸入毒性試験では、無毒性量は、処置関連の組織病理学的所見で１．５ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００７１】
イヌにおける１４日回復期間を含む２８日ＧＬＰ吸入毒性試験では、組織病理学的所見での無毒性量は、雄及び雌でそれぞれ２．８及び４．４ｍｇ／ｋｇ／日であった。試験期間中に死亡は認められなかった。アルプラゾラムの免疫原性を評定し、免疫グロブリン又は過敏性応答は認められなかった。
【００７２】
５秒間かけてアルプラゾラムを静脈内投与されたイヌにおける心臓血管及び呼吸器安全性試験では、呼吸数の一過性の減少及び心拍数の一過性の増加が見出された。しかしこれらの変化は、正常範囲内であり、生物学的に有意と見なされなかった。軽度の心臓血管又は呼吸器効果に関連するアルプラゾラムの血漿濃度は、９００ｎｇ／ｍＬを超えており、臨床試験で検討される計画の用量範囲（０．５〜２．０ｍｇ）でいずれの有意な変化も誘導することが予測されなかった。
【００７３】
ラット吸入ＭＴＤ試験では、吸入アルプラゾラムの単回投与は、１０．８ｍｇ／ｋｇまで良好に耐容され、毒性のいずれかの有害な兆候をもたらさなかった。ラットにおける１４日間吸入毒性試験では、無毒性量は、１０．３ｍｇ／ｋｇ／日と判断された。
【００７４】
インビトロ薬物トランスポーター及びチトクロームＰ４５０阻害能も、試験した。阻害は、テストされた最大アルプラゾラムの濃度では観察されなかった。
【００７５】
光感受性てんかんの患者における吸入アルプラゾラムの能力を検討した第二a相概念実証試験は、最近完了した（実施例１参照）。
【００７６】
吸入アルプラゾラムを用いた経口吸入処置は、急速な抗発作活性のためのベンゾジアゼピンでの急性期処置が有益になり得る、部分発症（焦点）又は全般発作障害と診断された患者のサブタイプに焦点を合わせるであろう。吸入アルプラゾラムは、アルプラゾラム血漿レベルの急速な上昇（２分未満）、及び２分以内の光感受性てんかん患者におけるＥＥＧへの影響を生じることが示された。検討される患者のサブタイプとしては、群発性発作の患者；予測可能な前駆症状、前兆又は発作の進展を含む発作イベントを有し、その進展パターンの変動を検出し得る患者；及び若年ミオクロニーてんかんの患者が挙げられる。
【００７７】
てんかんは、一般には１８歳未満の個体に見出されるため、青年患者は、吸入アルプラゾラムから利益を受け得る意義深い部分集団を意味する。１８〜６０歳又はより高齢の成人からの有効性及び忍容性データは、より若年の集団における用量選択に情報を与える可能性がある。第三相試験の前にＰＫ、安全性及び忍容性を評定する青年期対象（１３〜１７歳）での試験を、この年齢範囲での用量を知るために用いることができる。成人及び青年における臨床試験データのモデリング及びシミュレーションが、それらの年齢群の用量選択を支援するために用いられてもよく、１３歳未満の小児での用量選択に情報を与えてもよい。
【００７８】
本発明が用いられ得る他の適応症としては、急性パニック発作、重度歯科恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、間欠性の攻撃的行動を有する自閉症、又は特定の眼科処置のためなどがある。
【実施例】
【００７９】
以下の実施例は、例示目的で提供されるに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８０】
実施例１では、二重盲検プラセボ対照クロスオーバー概念実証試験において光感受性を急速に抑制する吸入アルプラゾラムの能力を評価した。この試験は、少数の患者で可能な病院内での無作為化プラセボ対照二重盲検５期クロスオーバー試験計画であった。てんかん患者を、間欠的光刺激モデルを利用して評価し、発作又はけいれん応答を惹起しない抗てんかん効果についてスクリーニングすることができた。３用量のアルプラゾラムを、対象５名において、プラセボ（二重）と共に検討した。
【００８１】
光感受性てんかんの患者において、間欠的光刺激を利用して、全般てんかん様ＥＥＧ活性を誘発した。対象を特定周波数の光刺激（閃光周波数）に暴露して、光感受性範囲を測定する。このモデルは、複数の薬物に及ぼす抗てんかん的影響を同定するために用いられてきた。このモデルは、特異的である（鎮静薬は光感受性を示さなかった）。
【００８２】
試験の主たる目的は、１）てんかん患者におけるＩＰＳ誘発性光突発性ＥＥＧ応答に及ぼす吸入アルプラゾラムの影響、２）さらなる臨床試験のための最小限の鎮静を有する最大有効用量を選択するための、これらの用量の鎮静性、及び３）全体的な安全性、を評定することであった。一次エンドポイントは、吸入アルプラゾラムの各用量を受けた対象における標準光感受性範囲（ＳＰＲ）の変動であった。
【００８３】
３つの場所の光感受性てんかんを有する少なくとも１８歳の患者が、ベースライン日にテストされ、その後、携帯式吸入アルプラゾラム装置を用いて送達される吸入プラセボ（２日目）又は吸入アルプラゾラム０．５、１若しくは２ｍｇのいずれかを無作為な順序で受けた。試験日は、少なくとも１週間分離させた。光感受性の存在（及び程度）を、投与前と、その後、投与後２分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間目に測定した。被験薬の血漿濃度を、各タイムポイントで測定した。鎮静を、１００ｍｍ直線ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を用いて各タイムポイントで評定した。
【００８４】
被験対象は、間欠的光刺激（２〜６０Ｈｚで１４周波数）に暴露され、最小周波数で開始して、光感受性応答が誘発されるまで周波数を段階的に増加させた。このテストを、最高周波数で繰り返し、周波数を低下させた。結果は、標準光感受性範囲（ＳＰＲ）として知られる定量測定で要約することができる。最大ＳＰＲは、１４である。示された実施例において、ＳＰＲは、８である。一次エンドポイントは、抗発作活性の指標となる平均ＳＰＲの低下である。相対的に安定したＳＰＲを有する患者をこの試験に登録し、小規模試験を可能にした。
【００８５】
二次試験エンドポイントとして、２つのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を用いた鎮静の評定；吸入アルプラゾラムの血漿濃度とＳＰＲ範囲に及ぼすＰＤの影響との相関；吸入アルプラゾラムの血漿濃度と鎮静に及ぼすＰＤの影響との相関；並びに神経学的検査における有害事象及び変動の評定、があった。
【００８６】
患者５名を登録して、全ての処置群を完成した。全ての用量で、平均標準光感受性範囲（ＳＰＲ）が低下し、最大又はほぼ最大効果が、投与２分後までに生じた。高用量は、４時間までＳＰＲへの影響を生じた。鎮静は用量に関係したが、後期のタイムポイントでのＳＰＲの影響と異なっていた。処置は忍容性が良好であり、重篤な有害事象はなかった。
【００８７】
吸入アルプラゾラムの影響を、てんかん患者においてＩＰＳ誘導性光突発性ＥＥＧ応答について評定した。吸入アルプラゾラムの血漿濃度を、ＩＰＳ及び鎮静に及ぼす薬力学的影響と相関させた（ＰＫ／ＰＤ相関）。これらの用量の鎮静特性を、さらなる臨床試験のための最小限の鎮静を有する最大有効用量を選択するために、評定した。吸入アルプラゾラムの単回投与の安全性を、光感受性てんかんの患者において評定した。
【００８８】
図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ第一相及び第二a相臨床試験におけるアルプラゾラムの平均血漿濃度のグラフを示している。グラフは、凝縮エアロゾルの経口投与後の血漿へのアルプラゾラムの急速な取り込みを示している。注目すべきこととして、本明細書に記載された経口投与は、Ｔｍａｘが投与後１５分未満であるか、又はＴｍａｘが投与後５分未満であるか、又はＴｍａｘが投与後２分未満である、アルプラゾラムの血漿取り込みを提供する。平均ピーク血漿濃度は、アルプラゾラム濃縮エアロゾルの投与の１〜２分後に生じた。凝縮エアロゾルの吸入を介したアルプラゾラムの送達は、少なくとも０．５ｍｇの用量で投与された場合に、投与後５分未満で少なくとも５ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも１２ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも３０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘをもたらした。
【００８９】
吸入アルプラゾラムの各用量を受けた対象におけるＳＰＲ範囲の変動を、プラセボと比較した。吸入アルプラゾラムの血漿濃度とＳＰＲ範囲に及ぼす薬力学的影響とを相関させた。図６は、試験で用いられた３つの用量率についての経時的な平均標準光感受性範囲（ＳＰＲ）のグラフを示している。３つの吸入アルプラゾラム用量の全てで、平均ＳＰＲの低下（一次試験エンドポイント）を生じた。全ての用量で、最大又はほぼ最大の効果が、約２分までに生じた。２分目の３つの用量全てでプラセボと比較したてんかん応答の最大低下から、急速な抗てんかん活性が示唆される。
【００９０】
ＳＰＲの変動の規模に関しては、およそ５段階の最大低下が、少なくとも早期のタイムポイントで得られた。１ｍｇ及び２ｍｇ用量では、ほぼ完全な光感受性排除が実現された。これらの影響は、意義深い変動を表す。例えば９０％信頼区間を、各タイムポイントでの各用量におけるベースラインからのＳＰＲ平均変動について決定した。影響の規模及び持続時間は、１ｍｇ及び２ｍｇで同等であった。最初のタイムポイント（２分目）の結果を示しているが、信頼区間においてオーバーラップはないか、又は極わずかであった。
【００９１】
結果から、２分目のタイムポイントまでに全ての用量（０．５ｍｇ、１ｍｇ及び２ｍｇ）でのてんかん様応答の最大又はほぼ最大減少（一次エンドポイント）が実証され、急速なてんかん活性が示唆された。
【００９２】
図７Ａ及び７Ｂは、それぞれアルプラゾラム凝縮エアロゾルの投与前及び投与後の代表的な患者のＥＥＧトレースを示している。投与後のトレースから、てんかん様活性の完全な廃止が示される。図７Ａに示されたてんかん様活性は、発作の間に一貫性のない脳活性を示す。図７Ｂで認められる通り、処置後には、脳活性が正常まで戻る。
【００９３】
２つのビジュアルアナログスケールを用いて、鎮静の評定を実施した。図８は、アルプラゾラム凝縮エアロゾルの投与後の患者の平均ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）のグラフを示している。吸入アルプラゾラムの血漿濃度と鎮静に及ぼす薬力学的影響とを相関させた。ＶＡＳで鎮静を測定し、アルプラゾラムの経口吸入投与後に脳における急速な活動開始が示唆される。最大鎮静は、アルプラゾラム投与の約２分以内に生じた。臨床観察で、３０秒目の鎮静の早期開始が裏づけられる。
【００９４】
ＳＰＲ応答とＶＡＳ応答の間の相関性から、両方の応答が２分未満で開始することが示され、急速で予測可能な効果開始が実証された。鎮静は、投与６時間以内にプラセボ付近のレベルまで回復した。ＳＰＲの低下は、投与後少なくとも６時間は概ね維持され、過度に長時間でない効果の適度な持続時間を実証した。１ｍｇ用量は、潜在的抗てんかん効果と鎮静レベルとの均衡のために最適になり得る。
【００９５】
神経学的検査における有害事象及び変動の評定を、実施した。安全性プロファイルは、経口アルプラゾラムと一致した。表１に要約される通り、有意な処置による緊急の有害事象は、観察されなかった。最小限の有害作用から、該処置が良好に耐容されたことが示唆される。
【表１】
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【００９６】
生物学的利用能を、吸入及び静脈投与された薬物についての血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の比較などの適切な薬力学的方法により計測することができる。さらに、吸入投与されたアルプラゾラムの％生物学的利用能が、アルプラゾラムの１用量（例えば、吸入アルプラゾラム１ｍｇ）で得られた血漿濃度曲線下面積を静脈投与されたアルプラゾラムの別の用量（例えば、ｉ．ｖ．アルプラゾラム０．５ｍｇ）と比較して、用量の差を考慮することにより計測され得ることは、理解されよう。したがって例示として、ｉ．ｖ．アルプラゾラム０．５ｍｇで得られたＡＵＣの精密に半量であるＡＵＣを実現する吸入アルプラゾラム用量１ｍｇは、１００％の生物学的利用能を有することになる。
【００９７】
要約すると、３つの吸入アルプラゾラム用量は全て、平均ＳＰＲの低下（一次試験エンドポイント）を生じた。全ての用量で、最大又はほぼ最大の効果が、２分以内に生じた。効果の規模及び持続時間は、１ｍｇ及び２ｍｇで同等であった。用量関係の変動を、投与に関連する潜在的有害事象の重要なマーカーである鎮静及び眠気についてのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）で観察した。ＰＫ分析から、血漿濃度との用量比例性が示された。全ての例で、吸入薬物での処置が、概ね良好な忍容性であり、２ｍｇまでの用量で重篤な有害事象（ＳＡＥ）が報告されなかった。予測されたＣＮＳ有害事象（主に鎮静及び傾眠）から、呼吸器ＡＥが軽度又は中等度で、解決されることが示された。ＳＰＲへの影響から、急速な抗てんかん活性が示される。
【００９８】
結論として、この試験の結果から、３つの吸入アルプラゾラム用量の全てで平均ＳＰＲの急速かつ相当多量の減少が実証された。全ての用量で、最大又はほぼ最大の効果が、２分目のタイムポイントまでに生じた。影響の規模及び持続時間は、１ｍｇ及び２ｍｇ用量で同等であった。用量関係の変動が、鎮静及び眠気について、ただし観察されたＳＰＲの変動と異なる時間枠で、ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）において観察された。総括すると、ＳＰＲの減少から、急速な抗てんかん活性の能力が示唆される。
【００９９】
様々な実施形態の記載が、例示及び記載の目的で提示されたが、本発明を開示された形態に徹底又は限定することを意図するものではない。本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。多くの改変及び変更が、当業者に明白となろう。図に記載及び図示された実施形態は、本発明の原理、実際の適用を説明するため、そして企図される特定の使用に適するように様々な改変を有する様々な実施形態についての本発明を当業者に理解させるために、選択及び記載された。本明細書で引用された全ての参考資料が、全体として参照により援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ−７Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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