(57)【要約】本開示は、心不全（特に、鬱血性心不全）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝臓疾患、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘導性体液貯留などの、体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するための化合物及び方法に関する。本開示はまた、高血圧を処置するための化合物及び方法に関する。本開示はまた、消化管障害と関連する疼痛を処置または緩和することを含む、消化管障害を処置するための化合物及び方法に関する。【選択図】図２
2020515516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２８３】
2020515516.tif 000308
またはその薬学的に許容される塩
［式中：
リンカーは、−Ｒ１３−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−Ｚ−Ｒ１３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−であり；
Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨＲ１３）ｐ−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、出現するごとに独立に、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｚは、出現するごとに独立に、結合、Ｃ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）であり；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｒ及びｐは、出現するごとに独立に、０〜８の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜４の整数であり；
ｕは、０〜２の整数であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか；または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ９及びＲ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｒ１３は、出現するごとに独立に、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているか；または
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；かつ
Ｒ１９は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６Ｈハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるが；
ただし：
（１）ＸがＨである場合、ｎは１である；
（２）Ｘが結合、Ｏ、またはＣＲ１１Ｒ１２である場合、ｎは、２である；
（３）ｎが３である場合、Ｘは、ＣＲ１１またはＮである；
（４）ｎが４である場合、Ｘは、Ｃである；
（５）このとき、ＱまたはＸのうちの１個のみが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、
（６）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない；
（７）Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化２８４】
2020515516.tif 000309
ではない；
（８）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化２８５】
2020515516.tif 000310
ではない；及び
（９）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、３−アミノピペリジン−１−イルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化２８６】
2020515516.tif 000311
ではない
ことを条件とする］。
【請求項２】
リンカーが、
【化２８７】
2020515516.tif 000312
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
リンカーが、
【化２８８】
2020515516.tif 000313
からなる群から選択される、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、メチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、１個または複数のＨ、ハロゲン、−ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成していてよく、前記ヘテロシクリルが、１個または複数のオキソで任意選択で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成していてよく、ここで、前記ピペリジニルまたはピペラジニルが、１個または複数のオキソ、ハロゲン、−ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている、請求項１、２、３、６、または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９及びＲ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９及びＲ１０が、メチルである、請求項１、６、８、または９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ９である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、またはメチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが、結合である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８が、Ｈである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１５及びＲ１７が、Ｈであり、Ｒ１６及びＲ１８が、ＯＨである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、Ｏであり、ｒが、２であり、ｓが、１である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、Ｏであり、ｒが、２であり、ｓが、２である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｓが、０である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３が、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１９がオキソである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが、２である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが、３または４である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
式Ｉａ：
【化２８９】
2020515516.tif 000314
を有する、請求項１に記載の化合物［式中、環Ｈｅｔは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよいことを表し、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されている］。
【請求項３４】
式Ｉｂ：
【化２９０】
2020515516.tif 000315
を有する、請求項１に記載の化合物［式中、環Ｈｅｔは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよいことを表し、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されている］。
【請求項３５】
式Ｉｃ：  
【化２９１】
2020515516.tif 000316
を有する、請求項１に記載の化合物［式中、Ｈｅｔ  Ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを表し、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている］。
【請求項３６】
式Ｉｄ：
【化２９２】
2020515516.tif 000317
を有する、請求項１に記載の化合物［式中、Ｈｅｔは、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表すＲ１３であり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている］。
【請求項３７】
式Ｉｅ：
【化２９３】
2020515516.tif 000318
を有する、請求項１に記載の化合物［式中、環Ｈｅｔ  Ａは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよいことを表し、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表すＲ１３であり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている］。
【請求項３８】
式Ｉｆ：
【化２９４】
2020515516.tif 000319
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
式Ｉｆ：
【化２９５】
2020515516.tif 000320
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式Ｉｇ：
【化２９６】
2020515516.tif 000321
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｉｈ：
【化２９７】
2020515516.tif 000322
を有する、請求項１に記載の化合物［式中、
Ｈｅｔは、Ｒ６及びＲ１４が、それらが結合している原子と一緒に、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していることを表す］。
【請求項４２】
式Ｉｉ：
【化２９８】
2020515516.tif 000323
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素二塩酸塩；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
１−（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−３−（４−［［（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ６−ビス（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサンジアミド；
３−［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド；
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（６−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］−２−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；塩酸塩；
１−［２−（２−［２−［（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，４−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；塩酸塩；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジフルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジフルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
１−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−［２−（［１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）エトキシ］エチル］−１−［４−［（［２−［２−（［１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）エトキシ］エチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
１−（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；塩酸塩；
３−（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素二塩酸塩；
３−（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−２−メチルプロポキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−２−メチルプロポキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；塩酸塩；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メトキシベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メトキシベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−２−クロロフェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−［（４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−［（４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−メチルフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−メチルフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（１８−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１４−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−４，１１，１４−トリオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（２Ｓ，１３Ｓ）−１４−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２，１３−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカノイル］ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（１−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）ピペリジン−４−イル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（２０−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド］ピペリジン−１−イル）−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル］ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
Ｎ−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）−１−［１６−（４−［（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル）−５，１２−ジオキソ−４，６，１１，１３−テトラアザヘキサデシル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−２−オキソピペリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）−２−オキソピペリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２−（２−［２−（３−［（１ｒ，４ｒ）−４−（３−［２−（２−［２−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）エトキシ］エトキシ）エチル］ウレイド）シクロヘキシル］ウレイド）エトキシ］エトキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（１８−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル）−４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−アミノブタノイル）ピペリジン−４−イル］−４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−（３−オキソ−７，１０−ジオキサ−２，４−ジアザドデカン−１２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−（１−［４−（３−メチルウレイド）ブタノイル］ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（３−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−４−オキソブチル］ウレイド）−Ｎ−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）ブタンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（４−［３−（４−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル）ウレイド］ブタノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１９−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−アミド−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−アミド−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス［３−（４−［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−４−オキソブチル）尿素］；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス［３−（４−［７−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−４−オキソブチル）尿素］；
Ｎ，Ｎ’−（６，１４−ジオキソ−１０−オキサ−５，７，１３，１５−テトラアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（６，１４−ジオキソ−１０−オキサ−５，７，１３，１５−テトラアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス［７−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド］；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１８−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（１８−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（１８−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（２０−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（３−［２−（２−［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］エトキシ）エチル］尿素）；及び
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（３−［２−（２−［５−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］エトキシ）エチル］尿素）。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−［２−（２−｛［（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４−カルボキシ−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）−１−ヒドロキシ−１λ４−ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）カルバモイル］アミノ｝エトキシ）エチル］−１−ヒドロキシ−１λ４−ピロリジン−３−イル］スルファモイル｝フェノキシ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸；
３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝（２，３，５，６−２Ｈ４）ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝（２，３，５，６−２Ｈ４）ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝（１，１，２，２，３，３，４，４−２Ｈ８）ブチル）尿素；
３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；
３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；
Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−（｛［４−（｛［（｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝アミノ）アセトアミド；
３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−［（１ｓ，４ｓ）−４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝シクロヘキシル］尿素；
１，３−ビス（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１９−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝シクロヘキシル］尿素；
３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝（１，１，２，２，３，３，４，４−２Ｈ８）ブチル）尿素；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝−１−｛４−［（｛４−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝カルバモイル）アミノ］ブチル｝尿素；
３−｛４−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝−１−｛４−［（｛４−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝カルバモイル）アミノ］ブチル｝尿素；
Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−（｛［４−（｛［（｛２−［（３Ｒ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝アミノ）アセトアミド；
３−（２−｛２−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；
３−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−｛４−［（｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）アミノ］ブチル｝尿素；及び
（３Ｓ）−Ｎ−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−｛［（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）カルバモイル］アミノ｝エトキシ）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記障害が、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、慢性腸管偽性閉塞、結腸偽性閉塞、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性腎疾患（ステージ４または５）と関連する消化管障害、カルシウム補助食品によって誘導される便秘、治療薬の使用と関連する便秘、神経障害性障害（パーキンソン病、多発性硬化症）と関連する便秘、手術後便秘（手術後イレウス）、特発性便秘（機能性便秘または遅延通過便秘）、神経障害性、代謝または内分泌障害と関連する便秘、鎮痛薬（例えば、オピオイド）、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬及び抗精神病薬から選択される薬物の使用による便秘、胃潰瘍、感染性下痢、リーキーガット症候群、嚢胞性線維症胃腸疾患、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アトピー、食物アレルギー、急性炎症、慢性炎症、肥満誘導性代謝性疾患、腎疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、心疾患、心不全、鬱血性心不全、高血圧、本態性高血圧、原発性高血圧、食塩感受性高血圧、肝臓疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、１型糖尿病、セリアック病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、狼瘡、円形脱毛症、リウマチ性多発性筋痛、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、続発性副甲状腺機能亢進症（ＰＴＨ）、セリアック病、高リン血症ならびに慢性アルコール中毒からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記急性炎症が、全身性炎症反応症候群、敗血症、または多臓器不全から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記慢性炎症が関節炎である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記肥満誘導性代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、心臓血管疾患、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するための、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項５２】
体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するための、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項５３】
傍細胞透過性と関連する疾患を処置する方法であって、密着結合でプロトンの細胞内蓄積をもたらす薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
前記薬剤がＮＨＥ−３阻害薬である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＮＨＥ−３阻害薬が、式Ｉの化合物：
【化２９９】
2020515516.tif 000324
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体
［式中、
リンカーは、−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−Ｚ−Ｒ１３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−であり；
Ｗは、出現するごとに独立に、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｚは、出現するごとに独立に、結合、Ｃ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）であり；ｍは、１〜２の整数であり；ｎは、１〜４の整数であり；
ｒ及びｐは、出現するごとに独立に、０〜８の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜４の整数であり；
ｕは、０〜２の整数であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか；または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ９及びＲ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｒ１３は、出現するごとに独立に、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているか；または
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；かつ
Ｒ１９は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６Ｈハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるが；
ただし：
（１）ＸがＨである場合、ｎは１である；
（２）Ｘが結合、Ｏ、またはＣＲ１１Ｒ１２である場合、ｎは、２である；
（３）ｎが３である場合、Ｘは、ＣＲ１１またはＮである；
（４）ｎが４である場合、Ｘは、Ｃである；
（５）このとき、ＱまたはＸのうちの１個のみが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、
（６）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない；
（７）Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化３００】
2020515516.tif 000325
ではない；
（８）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化３０１】
2020515516.tif 000326
ではない；または
（９）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、３−アミノピペリジン−１−イルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化３０２】
2020515516.tif 000327
ではない
ことを条件とする］である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記薬剤が、ＮＨＥ−３阻害薬ではない、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患が、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、慢性腸管偽性閉塞、結腸偽性閉塞、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性腎疾患（ステージ４または５）と関連する消化管障害、カルシウム補助食品によって誘導される便秘、治療薬の使用と関連する便秘、神経障害性障害（パーキンソン病、多発性硬化症）と関連する便秘、手術後便秘（手術後イレウス）、特発性便秘（機能性便秘または遅延通過便秘）、神経障害性、代謝または内分泌障害と関連する便秘、鎮痛薬（例えば、オピオイド）、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬及び抗精神病薬から選択される薬物の使用による便秘、胃潰瘍、感染性下痢、リーキーガット症候群、嚢胞性線維症胃腸疾患、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アトピー、食物アレルギー、急性炎症、慢性炎症、肥満誘導性代謝性疾患、腎疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、心疾患、心不全、鬱血性心不全、高血圧、本態性高血圧、原発性高血圧、食塩感受性高血圧、肝臓疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、１型糖尿病、セリアック病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、狼瘡、円形脱毛症、リウマチ性多発性筋痛、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、続発性副甲状腺機能亢進症（ＰＴＨ）、セリアック病、高リン血症または慢性アルコール中毒から選択される、請求項５３〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１月９日出願の米国特許仮出願第６２／４４４，３３５号、及び２０１７年８月４日出願の米国特許仮出願第６２／５４１，０９７号の優先権及び利益を請求し、それらは全体で、参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本開示は、ナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するために消化管において実質的に活性なインダン誘導体、ならびに体液貯留または塩分過負荷と関連する障害の処置、ならびに消化管障害と関連する疼痛の処置または緩和を含む消化管障害の処置におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
体液貯留及び塩分過負荷と関連する障害
米国心臓協会によれば、５００万人超のアメリカ人が心不全に罹患しており、推定５５０，０００件の鬱血性心不全（ＣＨＦ）が毎年生じている（Ｓｃｈｏｃｋｅｎ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌｓ  ｏｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｎｕｒｓｉｎｇ，ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，ｖ．１１７，ｎｏ．１９，ｐ．２５４４−２５６５（２００８）））。心機能障害によって、末梢組織の十分な潅流が妨げられるときに、鬱血性心不全の臨床症候群は起こる。ＣＨＦにつながる最も一般的な心不全の型は、心筋層の収縮不全に起因する収縮期心不全である。ＣＨＦの主な原因は、梗塞を伴うか、または伴わない虚血性冠動脈疾患による。長期間の高血圧は、特に十分に管理されていない場合には、ＣＨＦにつながり得る。
【０００４】
ＣＨＦを有する患者では、神経液性代償機構（すなわち、交感神経系及びレニン−アンジオテンシン系）が、正常な循環を維持しようとして活性化される。レニン−アンジオテンシン系は、心拍出量の低下に応じて活性化されて、血漿中レニン、アンジオテンシンＩＩ、及びアルドステロンのレベルの上昇をもたらす。心臓内の血液量が増加するにつれて、心臓がさらには拡張できないところまで、心拍出量が比例的に増加する。心不全では、収縮性が低下しているので、心臓は、出量を維持するために、より高い容積及びより高い充満圧で動作する。充満圧は最後には、肺への体液の漏出及び鬱血症状（例えば、浮腫、息切れ）を引き起こすレベルまで上昇し得る。これらの症状はすべて、体液量及び塩類貯留に関連しており、この慢性的な体液及び塩分過負荷がさらに、疾患進行に寄与する。
【０００５】
投薬計画及び食事ナトリウム制限の遵守が、心不全を有する患者での自己管理の重要な要素であり、寿命を延ばし、入院期間を短縮し、かつ生活の質を改善し得る。医師は多くの場合に、心不全を有する人には１日あたり２．３ｇ未満及び１日あたり２ｇ以下の塩分摂取を維持することを推奨している。多くの人々は、これよりもかなり多く摂取しているので、鬱血性心不全を有する人は、食事性塩分を減少させる方法を見出す必要があるであろう。
【０００６】
ＣＨＦに罹患している患者のために、いくつかの薬物療法が現在存在する。例えば、容積を、その結果として、充満圧を、肺浮腫をもたらす充満圧未満に減少させることによって、鬱血を軽減するために、利尿薬が使用または投与されることがある。容積増加に対抗することによって、利尿薬は心拍出量を減少させるが；しかしながら、倦怠及び眩暈がＣＨＦ症状に取って代わることがある。現在使用されている利尿薬のクラスまたは種類には、チアジドがある。チアジドは、腎臓へのＮａＣｌの輸送を阻害し、それによって、ヘンレのループの終点部分及び遠位尿細管の近位部での皮質希釈セグメントにおけるＮａの再吸収を防止する。しかしながら、これらの薬物は、糸球体濾過率（ＧＦＲ）が３０ｍｌ／分未満である場合は有効ではない。加えて、チアジド、さらには他の利尿薬は、低カリウム血症をもたらし得る。また、現在使用されているクラスまたは種類の利尿薬には、ループ利尿薬（例えば、フロセミド）がある。これらは最も強力な利尿薬であり、肺浮腫の処置において特に有効である。ループ利尿薬はＮａＫＣｌ輸送系を阻害し、したがって、ヘンレのループ中でのＮａの再吸収を防止する。
【０００７】
高用量の利尿薬を投与されているにもかかわらず持続性浮腫を有する患者は、利尿薬耐性であるか、またはそれになり得る。利尿薬耐性は、薬物の不十分な利用率に起因し得る。ＣＨＦ集団において高い発生率を有する腎不全を有する患者では、内因性の酸が、ネフロンの尿細管内腔中の有機酸分泌経路についてフロセミドなどのループ利尿薬と競合する。したがって、ネフロンへの十分な量の薬物の進入を達成するには、より高用量、または連続注入が必要である。しかしながら、最近のメタ分析によって、ＣＨＦの処置における利尿薬の長期使用の長期リスクについての認識が高まってきている。例えば、最近の研究（Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８  Ａｐｒｉｌ  １０；１２５（２）：２４６−２５３）において、長期の利尿薬の使用が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及び利尿薬を投与されている心不全を有する外来高齢者の死亡率及び入院期間の有意な増加と関連することが示された。
【０００８】
アンジオテンシン−変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害薬は、鬱血性心不全を処置するために用いられ得る別の薬物療法の一例である。ＡＣＥ阻害薬は、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系を遮断することによって、血管拡張をもたらす。異常に低い心拍出量は、レニンを放出し、次いで、アンジオテンシノゲンをアンジオテンシンＩに変換することによって腎臓系の応答をもたらし得る。ＡＣＥはアンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩに変換する。アンジオテンシンＩＩは視床下部の渇中枢を刺激し、血管収縮をもたらし、そうして、血圧及び静脈還流を増加させる。アンジオテンシンＩＩはまた、アルドステロンの放出をもたらし、Ｎａの再吸収及び同時に起こる体液の受動的再吸収をもたらし、次いで、血液量の増加をもたらす。ＡＣＥ阻害薬はこの代償系を遮断し、全身性及び肺血管耐性を低下させることによって心機能を改善する。ＡＣＥ阻害薬は、延命効果を示し、従来はＣＨＦの処置選択肢であった。しかしながら、ＡＣＥ阻害薬はアルドステロン、Ｋ分泌ホルモンを低下させるため、その使用の副作用の１つは、高カリウム血症である。加えて、ＡＣＥ阻害薬は、特定のカテゴリーのＣＨＦ患者において急性腎不全を誘導することが示された（例えば、Ｃ．Ｓ．Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ＡＣＥ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，ｖ．１０５，ｎｏ．２，ｐｐ  ｃ７７−ｃ８３（２００７）を参照されたい）。
【０００９】
末期腎疾患（「ＥＳＲＤ」）、すなわち、ステージ５の慢性腎不全を有する患者は、血液透析を週に３回、受けなければならない。腎機能ならびに塩分及び体液を排泄する能力の準不在は、体液及び塩分は体内で作られるため、体重の大きな変動をもたらす（ナトリウム／容積過負荷）。体液過負荷は、透析間の体重増加を特徴とする。高い体液過負荷はまた、心機能障害、具体的には、ＣＨＦによって悪化する。透析は、尿毒症毒素を除去し、また、塩分及び体液のホメオスターシスを調整するために用いられる。しかしながら、症候性透析時低血圧（ＳＩＨ）は、患者が過剰透析されたときに生じ得る。ＳＩＨはＥＳＲＤ集団の約１５％〜２５％において示される（Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．，Ｃ．Ｃｏｘ，ａｎｄ  Ｒ．Ｔｈｕｒａｉｓｉｎｇｈａｍ，Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｉｎｔｒａｄｉａｌｙｔｉｃ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ；Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，ｖ．１０９，ｎｏ．２，ｐ．ｃ６５−ｃ７１（２００８））。高血圧及びＣＨＦ患者の場合と同様に、塩分及び液体の食事制限が非常に推奨されるが、低塩食品は嗜好性が低いので、ほとんど続かない。
【００１０】
原発性高血圧または「本態性」高血圧の原因は分かりにくい。しかしながら、いくつかの観察が、主要な因子として腎臓を指摘している。過剰な塩分摂取及び高血圧に関する最も強力なデータは、１０，０００人を超える参加者の横断的研究であるＩＮＴＥＲＳＡＬＴから得られた。個人については、２４時間のナトリウム排出と収縮期血圧との間の有意な、正の、独立した直線関係が見出された。より高い個人の２４時間の尿ナトリウム排出は、平均で６〜３／３〜０ｍｍＨｇのより高い収縮期／拡張期血圧と関係することが見出された。原発性高血圧は、複雑な、多因子、及び多遺伝子の形質の典型例である。これらの単一遺伝子高血圧症候群はすべて、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の様々な成分の機能の獲得を含む変異遺伝子に実質的に限定され、過剰の腎ナトリウム貯留をもたらす。広い意味では、これらの症候群は、ナトリウム輸送系の一次欠陥またはミネラロコルチコイド受容体活性の刺激を介して生じる腎ナトリウム再吸収の増加によって特徴づけられる（Ａｌｔｕｎ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｍ．Ａｒｉｃｉ，２００６，Ｓａｌｔ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ；Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ｖ．１０５，ｎｏ．１，ｐ．９−１６（２００６））。ナトリウムの減少が、確立された高血圧を低下させるかどうかを決定するために、最近３０年の間に、高血圧対象に対して非常に多数の対照研究が行われてきた。これらの研究のメタ分析によって、高血圧患者における血圧の大幅な低下が明確に示されている。
【００１１】
末期肝疾患（ＥＳＬＤ）では、肝硬変よる腹水、浮腫または胸膜滲出としての体液の蓄積が一般的であり、細胞外体液量調節機構の乱れから生じる。体液貯留は、ＥＳＬＤの最も多い合併症であり、肝硬変の診断から１０年以内に約５０％の患者に生じる。この合併症は、肝硬変患者の生活の質を著しく悪化させ、予後不良とも関係する。１年及び５年生存率は、それぞれ、８５％及び５６％である（Ｋａｓｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｌｕｉｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ；ＱＪＭ，ｖ．１０１，ｎｏ．２，ｐ．７１−８５（２００８））。最も許容される理論は、肝硬変患者の腹水産生における初期の事象は、類洞性高血圧であると主張している。正弦波圧力の増加による門脈高血圧は、血管拡張機構を活性化する。進行段階の肝硬変では、細動脈血管拡張は、全身動脈血管腔の充填不足をもたらす。この事象は、有効血液量の減少を介して、動脈圧の低下を誘導する。その結果、レニン−アンジオテンシンアルドステロン系、交感神経系の圧受容器を介する活性化及び抗利尿ホルモンの非浸透圧放出が起こり、正常な血液ホメオスターシスを回復する。これらの事象は、腎ナトリウム及び体液のさらなる貯留をもたらす。内臓の血管拡張は、リンパ液輸送系の能力を超えて、内臓のリンパ液産生を増加させ、腹腔へのリンパ液漏出を誘導する。持続性の腎ナトリウム及び体液の貯留は、腹腔へのリンパ液漏出に加えて内臓の血管透過性の増加と共に、持続的な腹水産生において主要な役割を果たす。
【００１２】
ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は、２型糖尿病の処置に用いられるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト作用物質であり、広く処方されている。残念なことに、体液貯留はＴＺＤの最も一般的かつ重篤な副作用として出現し、治療の中止の最も多い原因になっている。ＴＺＤ誘導性体液貯留の発生率は、単剤療法における７％から、インスリンと組合わせた場合の１５％までの範囲である（Ｙａｎ，Ｔ．，Ｓｏｏｄｖｉｌａｉ，Ｓ．，ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｖｏｌｕｍｅ  ２００８，ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ９４３６１４）。そのような副作用の機構は完全には理解されていないが、腎臓におけるＮａ及び体液の再吸収に関係し得る。しかしながら、ＴＺＤ誘導性体液貯留はループ利尿薬またはチアジド利尿薬に対して耐性があり、そのような体液過負荷を減少させると提唱されたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファとＰＰＡＲガンマアゴニストとの組合せは、主要な有害な心臓血管事象と関連する。
【００１３】
上記を考慮すると、塩分及び体液の蓄積は、心不全（特に、鬱血性心不全）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患などを含む多くの疾患の罹患率及び死亡率に寄与すると認識される。また、塩分及び体液の蓄積は高血圧の危険因子であることも受け入れられている。したがって、必要とする患者に投与した場合に、ナトリウム貯留、体液貯留、またはその両方の低下をもたらす医薬品が明らかに必要である。そのような医薬品は、体液／Ｎａホメオスターシスの腎臓機構と関与しないか、またはさもなければそれを悪化させない。
【００１４】
過剰な体液過負荷の処置を考慮するための１つの選択肢は、下痢を誘導することである。例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ビサコジル及びフェノールフタレインなどの緩下薬を含むいくつかの薬剤によって、下痢を誘発することができる。ソルビトール及びポリエチレングリコールは、低レベルの分泌電解質と共に浸透圧性下痢を誘発する；そうして、ＧＩ管からのナトリウム塩の除去におけるその有用性は限定的である。フェノールフタレインの作用機序は明確に確立されていないが、Ｎａ／Ｋ  ＡＴＰアーゼ及びＣｌ／ＨＣＯ３陰イオン交換体の阻害ならびに起電性陰イオン分泌の刺激によって引き起こされると考えられる（例えば、Ｅｈｅｒｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｃ．Ａ．Ｓａｎｔａ  Ａｎａ，Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ，ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｆｏｒｄｔｒａｎ，１９９３，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖ．１０４，ｎｏ．４，ｐ．１００７−１０１２を参照されたい）。しかしながら、フェノールフタレインなどの一部の緩下薬は、ヒトにおける発がん性の潜在的な危険によって、体液過負荷の長期処置のための実行可能な選択肢ではない。さらに、緩下薬は、刺激性であり、粘膜損傷をもたらすことが示されているため、それらを長期的に使用することができない。したがって、塩分及び体液過負荷を制御する試みの一部としての慢性的下痢の誘導は、多くの患者にとって望ましくない処置様式であることも認識されるべきである。したがって、この目的のためにＧＩ管を利用する任意の医薬品が実用的な利益をもたらすものであるためには、下痢を制御する必要があるであろう。
【００１５】
軽度の下痢を処置するための１つの手法は、天然植物繊維オオバコなどの液体吸収ポリマーの投与である。ポリマー材料、より具体的には、ヒドロゲルポリマーを、消化（ＧＩ）管から体液を除去するために使用することもできる。そのようなポリマーの使用は、例えば、米国特許第４，４７０，９７５号及び同第６，９０８，６０９号に記載されており、その内容全体が、あらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される。しかしながら、有意な量の体液を効率的に除去するためのそのようなポリマーについては、それらは望ましくはＧＩ管に存在する静圧及び浸透圧範囲に抵抗しなければならない。ヒトを含む多くの哺乳動物は、約７０％の水分含分の柔らかい糞便を作り、糞塊によって強いられる高い水圧耐性に対抗して体液を輸送することによって、そうしている。いくつかの研究によって、糞便を約８０％から約６０％に脱水するために必要な圧力は、約５００ｋＰａ〜約１０００ｋＰａ（すなわち、約５〜約１０ａｔｍ）であることが示されている（例えば、ＭｃＫｉｅ，Ａ．Ｔ．，Ｗ．Ｐｏｗｒｉｅ，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９０，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．２５８，ｎｏ．３  Ｐｔ  １，ｐ．Ｇ３９１−Ｇ３９４；Ｂｌｅａｋｍａｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９０，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．２５８，ｎｏ．３  Ｐｔ  １，ｐ．Ｇ３７７−Ｇ３９０；Ｚａｍｍｉｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｍ．Ｍｅｎｄｉｚａｂａｌ，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９４，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．４７７（Ｐｔ  ３），ｐ．５３９−５４８．を参照されたい）。しかしながら、腔内で測定される静圧は通常、約６ｋＰａ〜約１５ｋＰａである。糞便を脱水するために必要とされるかなり高い圧力は、本質的には浸透過程によるものであり、筋力によってもたらされる機械的プロセスによるものではない。浸透圧は結腸粘膜を通過する塩分の能動輸送から生じ、最終的には高張性体液吸収をもたらす。産生された浸透勾配は、体液を内腔から粘膜の漿膜側に駆動する。例えば、米国特許第４，４７０，９７５号及び同第６，９０８，６０９号に記載のものなどの液体吸収ポリマーは、そのような圧力を保持することができないこともある。そのようなポリマーは、塩分吸収プロセスが無傷である正常な結腸においては崩壊し、そうして、適度な量の体液及びそれによって塩分を除去することができる。
【００１６】
ナトリウムに結合する合成ポリマーも記載されている。例えば、Ｄｏｗｅｘ型陽イオン交換樹脂などのイオン交換ポリマー樹脂は、１９５０年代あたりから知られている。しかしながら、高カリウム血症の処置について承認されたポリスチレンスルホン酸塩であるＫａｙｅｘａｌａｔｅ（商標）（またはＫｉｏｎｅｘ（商標））を除いて、陽イオン交換樹脂は、少なくとも部分的には、その限られた容量及び弱い陽イオン結合選択性のため、薬物としての用途は非常に限られている。加えて、イオン交換プロセスの間に、樹脂は化学量論的量の外因性陽イオン（例えば、Ｈ、Ｋ、Ｃａ）を遊離し、次にそれらが、潜在的にアシドーシス（Ｈ）、高カリウム血症（Ｋ）をもたらすか、または血管石灰化（Ｃａ）に寄与し得る。そのような樹脂はまた、便秘ももたらし得る。
【００１７】
消化管障害
便秘は、排便回数が少なく、排便の通過が困難であることによって特徴づけられ、患者が１２ヶ月以内に非連続的に１２週を超えて特定の症状を患う場合に慢性的になる。慢性便秘は、それが他の疾患または薬物の使用に起因しなければ、特発性である。北米における慢性便秘の管理に対する、証拠に基づく手法（Ｂｒａｎｄｔｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１００（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５−Ｓ２１）は、有病率が一般的集団の約１５％であることを明らかにした。便秘は、女性、高齢者、非白人、及び下層階級の個人においてより一般的に報告されている。
【００１８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、運動、分泌及び内臓感覚の変化と関連する一般的なＧＩ障害である。排便の回数及び形態、腹痛及び膨満を含む様々な臨床症状がこの障害を特徴づける。ＩＢＳの臨床症状の認識はまだ定義されていないが、下痢優勢ＩＢＳ（Ｄ−ＩＢＳ）及び便秘優勢ＩＢＳ（Ｃ−ＩＢＳ）と呼ぶのが現在一般的であり、ここで、Ｄ−ＩＢＳは緩いか、もしくは水っぽい排泄物の連続的通過と定義され、Ｃ−ＩＢＳは困難な、回数の少ない、もしくは外見上不完全な排便として提供する機能障害の一群と定義される。ＩＢＳの病態生理は完全には理解されていないが、いくつかの機構が示唆されている。内臓過敏が主要な病因的役割を果たすと考えられることが多く、ＩＢＳを腹痛の他の原因から識別するためのさらに有用な生物学的マーカーであると提唱されている。最近の臨床試験では（Ｐｏｓｓｅｒｕｄ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７；１３３：１１１３−１１２３）、ＩＢＳ患者に対して内臓過敏試験（バルーン膨張）を行い、健康な対象と比較した。６１％のＩＢＳ患者が、疼痛及び不快閾値によって測定した場合、内臓知覚の変化を有することが明らかとなった。他の概説は、様々な消化管障害の兆候となる腹痛における内臓過敏の役割を文書化した（Ａｋｂａｒ，Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３０，４２３−４３５；Ｂｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ（２００７）１９（ｓｕｐｐｌ．１），８９−１１９）。結腸及び直腸の膨張は、動物及びヒトの研究において内臓感覚を評価するためのツールとして広く用いられてきた。内臓感覚を誘導するために用いられるストレスの型はモデルに応じて変化するが（例えば、Ｅｕｔａｍｅｎ，Ｈ  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ．２００９  Ａｕｇ  ２５．［印刷の前に電子版発行］を参照されたい）、部分拘束ストレス（ＰＲＳ）などのストレスは、ＩＢＳ設定をより多く代表すると考えられる、比較的軽度な、非潰瘍誘発モデルである。
【００１９】
便秘は、高齢者集団、特に、カルシウム補助食品を摂取しなければならない骨粗鬆症患者において一般的に認められる。カルシウム補助食品は、骨粗鬆症患者において骨密度を回復するために有益であることが示されているが、カルシウム誘導性便秘作用のため、服薬遵守は悪い。
【００２０】
オピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）（オピオイド誘導性腸機能障害またはオピオイド腸機能障害（ＯＢＤ）とも呼ばれる）は、オピオイド療法に関連する一般的な有害作用である。ＯＩＣは一般的に便秘として説明されるが；しかしながら、それは有害な消化管（ＧＩ）作用の集まりであり、腹部痙攣、膨張、及び胃食道逆流も含まれる。がん患者は疾患関連便秘を有することもあり、通常はオピオイド療法によって悪化する。しかしながら、ＯＩＣはがん患者に限られない。非がん起源の疼痛のためにオピオイド療法を受けている患者の最近の調査によって、対照群における７．６％と比較して、約４０％の患者がオピオイド療法に関連する便秘を経験する（１週あたり＜３回の完全な便通）ことが見出された。緩下薬療法を必要とする対象のうち、オピオイド処置患者の４６％のみ（対照対象、８４％）が、＞５０％の時間の所望の治療結果を達成することを報告している（Ｐａｐｐａｇａｌｌｏ，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１８２（５Ａ  Ｓｕｐｐｌ．）：１１Ｓ−１８Ｓ）。
【００２１】
慢性特発性便秘に罹患している一部の患者は、生活様式の改変、食事の変化ならびに水分及び繊維の摂取の増加で成功裏に処置することができ、これらの処置が一般的には最初に試される。これらの手法に応答し得なかった患者について、医師は典型的には緩下薬を推奨するが、その多くは店頭で入手可能である。店頭で提供される緩下薬の使用は、約半分の患者によって効果がないと判定される（Ｊｏｈａｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｋｒａｌｓｔｅｉｎ，２００７，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２５（５）：５９９−６０８）。ＩＢＳ及びＯＩＣを含む慢性便秘を処置するために現在処方されているか、またはそのために臨床開発中である他の治療選択肢は、例えば、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｔｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９（４）：３１４−３２３；Ｇｅｒｓｈｏｎ  ａｎｄ  Ｔａｃｋ，２００７，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３２（１）：３９７−４１４；及びＨａｍｍｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｓｕｒａｗｉｃｚ，２００８，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４（１７）：２６３９−２６４９に記載されている。そのような処置薬には、これに限定されないが、セロトニン受容体リガンド、塩素チャネル活性化因子、オピオイド受容体アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト及びヌクレオチドＰ２Ｙ（２）受容体アゴニストが含まれる。これらの処置選択肢の多くは、それらが一部の患者においては習慣性であり、効果がないことがあるので不十分であり、長期間の副作用を引き起こし得るか、または別段に最善ではない。
【００２２】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換（ＮＨＥ）阻害薬
ＧＩ管の主要な機能は、ＧＩ管が曝露された実質的にすべての水分及びＮａを吸収することによって水分／Ｎａホメオスターシスを維持することである。哺乳類の結腸の頂端面を覆う上皮層は、典型的な電解質輸送上皮であり、これは粘膜を通過する両方向に大量の塩分及び水分を移動させることができる。例えば、毎日、ＧＩ管は約９リットルの体液及び約８００ｍｅｑのＮａを処理する（例えば、Ｚａｃｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｎａ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅ；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｖ．６７，ｐ．４１１−４４３（２００５）を参照されたい）。この体液のうちの約１．５リットル及びこのナトリウムのうちの約１５０ｍｅｑのみが、経口摂取から生じる；むしろ、大部分の体液（例えば、約７．５リットル）及びナトリウム（約６５０ｍｅｑ）は、消化物の一部としてＧＩ器官を介して分泌される。したがって、ＧＩ管は全身のナトリウム及び体液レベルを調節するための実行可能な標的である。
【００２３】
ＧＩ管の生理及び分泌及び／または吸収機構に関して、多くの概説が刊行されている（例えば、Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｏｌｏｎ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，ｖ．８２，ｎｏ．１，ｐ．２４５−２８９（２００２）；Ｇｅｉｂｅｌ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｃｒｙｐｔｓ；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．６７，ｐ．４７１−４９０（２００５）；Ｚａｃｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、前出；Ｋｉｅｌａ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｉｃａｌ  ＮＡ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖ．５７  Ｓｕｐｐｌ．７，ｐ．５１−７９（２００６）を参照されたい）。Ｎａ吸収の２つの主な機構は、電気的中性輸送及び起電性輸送である。電気的中性輸送は、本質的にはＮａ＋／Ｈ＋アンチポートＮＨＥ（例えば、ＮＨＥ−３）に起因するものであり、Ｎａ吸収のほとんどを担う。起電性輸送は、上皮ナトリウムチャネル（「ＥＮａＣ」）によって提供される。電気的中性輸送は、主に回腸部分及び近接結腸に位置し、起電性輸送は遠位結腸に位置する。
【００２４】
形質膜のＮＨＥは、細胞内のｐＨ及び体積、ＮａＣｌ及びＮａＨＣＯ３の細胞間吸収、ならびに上皮細胞によって、特に、腎臓、腸、胆嚢、及び唾液腺で実行される体液平衡の維持、さらには全身のｐＨの調節に寄与する。心臓保護または腎臓保護のために虚血及び再潅流に関連する障害を処置するための全身ＮＨＥに対する役割及び臨床介入に向けられた文献が存在する。ＮＨＥの９種のアイソフォームが同定されており（Ｋｉｅｌａ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ａｐｉｃａｌ  ＮＡ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖ．５７  Ｓｕｐｐｌ  ７，ｐ．５１−７９（２００６））、そのうちＮＨＥ−２、ＮＨＥ−３及びＮＨＥ−８はＧＩ管の頂端側で発現され、ＮＨＥ−３は輸送に対するより大きい寄与を提供する。別に、まだ特定されていないが、Ｃｌ依存的ＮＨＥがラット細胞の腺窩において同定されている。加えて、多くの研究が、ＮＨＥの阻害薬の同定に向けられてきた。そのような研究の主な標的は、ＮＨＥ−１及びＮＨＥ−３であった。小分子ＮＨＥ阻害薬は例えば、米国特許第５，８６６，６１０号；同第６，３９９，８２４号；同第６，９１１，４５３号；同第６，７０３，４０５号；同第６，００５，０１０号；同第６，７３６，７０５号；同第６，８８７，８７０号；同第６，７３７，４２３号；同第７，３２６，７０５号；同第５，８２４，６９１（ＷＯ９４／０２６７０９）号；同第６，３９９，８２４号（ＷＯ０２／０２４６３７）；米国特許出願公開第２００４／００３９００１号（ＷＯ０２／０２０４９６）；同第２００５／００２０６１２号（ＷＯ０３／０５５４９０）；同第２００４／０１１３３９６号（ＷＯ０３／０５１８６６）；同第２００５／００２０６１２号；同第２００５／００５４７０５号；同第２００８／０１９４６２１号；同第２００７／０２２５３２３号；同第２００４／００３９００１号；同第２００４／０２２４９６５号；同第２００５／０１１３３９６号；同第２００７／０１３５３８３号；同第２００７／０１３５３８５号；同第２００５／０２４４３６７号；同第２００７／０２７０４１４号；国際公開ＷＯ０１／０７２７４２；ＷＯ０１／０２１５８２（カナダ特許第ＣＡ２３８７５２９号）；ＷＯ９７／０２４１１３（カナダ特許第０２２４１５３１号）及び欧州特許第０７４４３９７号（カナダ特許第２１７７００７号）に記載されており；これらはすべて、すべての関連する一貫した目的のために、それらの全体で参照によって本明細書に援用される。
【００２５】
しかしながら、ＷＯ２０１０／０７８４４９で最近開示されたように、そのような研究は、吸収されず（すなわち、全身性でなく）、消化管を標的化するＮＨＥ阻害薬を開発するか、またはその価値もしくは重要性を認識することができなかった。そのような阻害薬を、体液貯留及び塩分過負荷と関連する障害の処置及び消化管障害と関連する疼痛の処置もしくは緩和を含むＧＩ管障害の処置において利用することができる。そのような阻害薬は、それらを全身性のオンターゲットもしくはオフターゲット作用の恐れが低く（例えば、腎臓障害もしくは他の全身作用の危険性がほとんどないか、もしくは全くなく）送達することができるため、特に有利である。
したがって、前記分野は進展しているが、体液貯留及び塩分過負荷と関連する障害ならびに消化管障害と関連する疼痛の処置もしくは緩和を含む消化管障害の処置において使用するための新規化合物が当技術分野において依然として必要である。本発明はこの必要性を満たし、さらなる関連する利益を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許第４，４７０，９７５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９０８，６０９号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１０／０７８４４９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
簡単に述べると、本発明は、ナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するために消化管において実質的に活性である化合物、ならびに体液貯留及び塩分過負荷と関連する障害の処置ならびに消化管障害と関連する疼痛の処置もしくは緩和を含む消化管障害の処置におけるそのような化合物の使用に関する。
【００２８】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020515516.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体
［式中、
リンカーは、−Ｒ１３−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−Ｚ−Ｒ１３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−であり；
Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨＲ１３）ｐ−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、出現するごとに独立に、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｚは、出現するごとに独立に、結合、Ｃ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）であり；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｒ及びｐは、出現するごとに独立に、０〜８の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜４の整数であり；
ｕは、０〜２の整数であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか；または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ９及びＲ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｒ１３は、出現するごとに独立に、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているか；または
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；かつ
Ｒ１９は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６Ｈハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるが；
ただし：
（１）ＸがＨである場合、ｎは１である；
（２）Ｘが結合、Ｏ、またはＣＲ１１Ｒ１２である場合、ｎは、２である；
（３）ｎが３である場合、Ｘは、ＣＲ１１またはＮである；
（４）ｎが４である場合、Ｘは、Ｃである；
（５）このとき、ＱまたはＸのうちの１個のみが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、
（６）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない；
（７）Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化２】
2020515516.tif 000004
ではない；
（８）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化３】
2020515516.tif 000005
ではない；及び
（９）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、３−アミノピペリジン−１−イルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化４】
2020515516.tif 000006
ではない
ことを条件とする］。
【００２９】
別の態様では、上述のとおりの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、体液貯留または塩分過負荷と関連する疾患または障害を処置するために有効であり得る。医薬組成物は、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患の処置において使用するために含んでよい。組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含有し得る。
【００３０】
本発明の別の態様は、ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するための方法に関する。その方法は、それを必要とする哺乳類に、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００３１】
別の態様では、体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するための方法を提供する。その方法は、それを必要とする哺乳類に、上述のとおりの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００３２】
本発明はさらに、ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害し得る化合物を提供する。本発明の化合物の有効性−安全性プロファイルを他の既知のＮＨＥ−３阻害薬に対して改善することができる。加えて、本技術はまた、これに限定されないが、心不全（鬱血性心不全など）、慢性腎疾患、末期腎疾患、高血圧、本態性高血圧、原発性高血圧、食塩感受性高血圧、肝疾患、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘導性体液貯留、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、慢性腎疾患患者で起こる慢性便秘、骨粗鬆症患者で起こるカルシウム誘導性便秘、オピオイド誘導性便秘、機能性消化管障害、パーキンソン病、多発性硬化症、胃食道逆流疾患、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽性閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸症候群と称される関連疾患、結腸偽性閉塞、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アレルギー−アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、セリアック続発性ＰＴＨ、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、及び慢性アルコール中毒、続発性副甲状腺機能亢進症（ＰＴＨ）、セリアック病、高リン血症などを含む、いくつかの異なる種類の疾患のために使用することができるという利点を有する。本技術の追加の特徴及び利点は、下の本発明の詳細な説明を読むことで、当業者には明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）のＮＨＥ３非依存的変化が、腸管回腸単層培養において経上皮電気抵抗をモジュレートすることが示されている。（Ａ、Ｂ）ニゲリシン及び（Ｃ、Ｄ）ＢＡＭ１５（３μＭ）及びＦＣＣＰ（３μＭ）でのｐＨｉ及び経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の変化が、単層培養において、既知のＮＨＥ３阻害薬テナパノル（ｔｅｎａｐａｎｏｒ）及びビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較されている。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１  ｖｓ  ＤＭＳＯ。
【図２】尿アルブミン排出の用量依存的減少が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の第１の態様は、下式の化合物：
【化５】
2020515516.tif 000007
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、または互変異性体に関する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ｎ、ｕ、Ｘ、及びリンカーは、本明細書においてのとおり記載される］。
本発明の詳細を、下に随伴する記載において記述する。本明細書に記載のものと同様または均等の方法及び物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、次に、方法及び物質の実例を記載する。本発明の他の特徴、対象、及び利点は、明細書及び請求項から明らかである。明細書及び添付の請求項では、文脈で別段に明示されていない限り、単数形は複数形も含む。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において引用する特許及び刊行物はすべて、その全体で参照によって本明細書に援用される。
【００３５】
定義：
文脈が別段に必要としていない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通じて、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその変化形、例えば、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「これに限定されないが、〜を含む」のようなオープンで包括的な意味において解釈されるべきである。
【００３６】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示では、１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）のその冠詞の文法的な目的語を指すために使用されている。例として、「１つの元素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの元素または１つより多い元素を意味する。
【００３７】
用語「及び／または」は、本開示では、別段に示されていない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するように使用されている。
【００３８】
本明細書を通じて、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」についての言及は、その実施形態に関連して記載されている特定の特徴、構造または特性が本発明の少なくとも一実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じた様々な箇所での語句「一実施形態では」、または「ある実施形態では」の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態に言及するものではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性を、任意の好適な手法で、１つまたは複数の実施形態において組合わせてもよい。
【００３９】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４０】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００４１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００４２】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００４３】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４４】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００４５】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００４６】
本明細書で使用する用語「置換（置換されている）」は、少なくとも１個の水素原子が、非水素原子、例えば、これに限定されないが：ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子への結合に置き換えられている、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかを意味する。「置換（置換されている）」はまた、１個または複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子とのより高い次数の結合（例えば、二重もしくは三重結合）によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換（置換されている）」は、１個または複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている上記の基のいずれかを含む。「置換（置換されている）」はまた、１個または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｒｇで置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。上述において、Ｒｇ及びＲｈは、同じか、または異なり、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換（置換されている）」はさらに、１個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル基との結合によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。加えて、上述の置換基はそれぞれ、上記置換基の１個または複数で任意選択で置換されていてもよい。
【００４７】
用語「任意選択で置換されている」は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）と結合していてもよい（が、結合している必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、任意選択で置換されているアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純炭化水素）であってもよい。別法では、同じ任意選択で置換されているアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してもよい。例えば、これは、鎖に沿った任意のポイントで、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合していてもよい。したがって、用語「任意選択で置換されている」は、所与の化学部分が、他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有さないことを意味する。
【００４８】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１個または複数の二重及び／または三重結合を含有する）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、かつ分子の残りの部分に、単結合によって結合している直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを指す。本明細書に具体的に別段に述べられていない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００４９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義したとおりのアルキルラジカルである）のラジカルを指す。本明細書に具体的に別段に述べられていない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００５０】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を鎖中に含有する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基にコンジュゲートしていなくても、コンジュゲートしていてもよい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。アルケニルは、本明細書で定義されているとおり、直鎖または分枝であってよい。
【００５１】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合を鎖中に含有する。アルケニル基の例には、エチニル、プロパニル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
【００５２】
用語「シクロアルキル」は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが含まれる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していても（例えば、デカリン）、または架橋していてもよい（例えば、ノルボルナン）。
【００５３】
用語「シクロアルケニル」は、４〜１８個の炭素原子を含有する単環式、非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例には、限定ではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、及びノルボレニルが含まれる。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルは、４〜８個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
【００５４】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、炭素及び酸素、リン、窒素、または硫黄から選ばれるヘテロ原子を含有し、かつ環炭素またはヘテロ原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）が存在しない単環式または多環式３〜２４員環を指す。ヘテロシクリル環には、これに限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが含まれる。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環は、縮合または架橋していてもよく、例えば、二環式環であってよい。
【００５５】
本明細書で使用されている場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
【００５６】
用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合している炭素原子からなる官能基を指す。これは、本明細書では、「オキソ」として、Ｃ（Ｏ）として、またはＣ＝Ｏとして略され得る。
【００５７】
用語「アリール」は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を含む１〜２個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環式など）を含有する場合、そのアリール基の芳香環は、単一のポイントで結合していてもよいし（例えば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、結合の任意のポイントで１個または複数の置換基、例えば、１〜５個の置換基によって、任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、これに限定されないが、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が含まれる。置換基は、それ自体が、任意選択で置換されていてもよい。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書に定義のアリール基は、完全飽和環と縮合している不飽和または部分飽和環を有してもよい。これらのアリール基の例示的な環系には、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが含まれる。
【００５８】
具体的に別段に定義されていない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである５〜２４個の環原子の一価単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書に定義のとおりのヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に、任意選択で置換されている。例には、これに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１□２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びその誘導体が含まれる。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書に定義のヘテロアリール基は、完全飽和環と縮合している不飽和または部分飽和環を有してもよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾオキサニルが含まれる。
【００５９】
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、または加溶媒分解によって、本発明の生物活性化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときには不活性であってよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血液中での加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に転換されて本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、哺乳類生体において溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００６０】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグを哺乳類対象に投与したときにｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物を放出する、任意の共有結合担体を含むことも意味する。本発明の化合物のプロドラッグを、改変形態をルーチン的な操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで、本発明の親化合物に切断するような方法で、本発明の化合物中に存在する官能基を改変することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳類対象に投与した場合に、切断して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合させた本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールの酢酸、蟻酸及び安息香酸誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体などが含まれる。
【００６１】
本明細書に開示の本発明はまた、開示の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝産物を包含することも意味する。そのような産物は、例えば、主に酵素プロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るために十分な時間にわたって哺乳類に投与することを含むプロセスによって産生された化合物を含む。典型的には、検出可能な用量の本発明の放射標識化合物を、代謝が起こるために十分な時間にわたってラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに投与し、尿、血液または他の生体試料からその変換産物を単離することによって、そのような産物を同定する。
【００６２】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への製剤を生き延びるために十分に強固である化合物を示すことを意味する。
【００６３】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤」には、限定ではないが、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜における使用について許容されると承認されている、任意のアジュバント、担体、添加剤、流動化促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。
【００６５】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を維持していて、生物学的に、または別段に望ましくないところがなく、かつこれに限定されないが、無機酸、例えば、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に、及び有機酸、例えば、これに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと共に形成される塩を指す。
【００６６】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的に、または別段に望ましくないところのない遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基から誘導される塩には、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、これに限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂の塩などが含まれる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００６７】
結晶化は本発明の化合物の溶媒和物をもたらすことが多い。本明細書で使用されている場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個または複数の分子と、溶媒の１個または複数の分子とを含む凝集物を指す。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であってよい。別法では、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物を含む水和物、さらには、対応する溶媒和形態として存在してもよい。本発明の化合物は真の溶媒和物であってよいが、他の場合、本発明の化合物は単に外来の水を保持するか、または水と多少の外来溶媒の混合物であってよい。
【００６８】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物を哺乳類、例えば、ヒトに送達するために当技術分野で一般的に許容される媒体との製剤を指す。そのような媒体には、そのために薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤のすべてが含まれる。
【００６９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の非対称中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学の点から、アミノ酸に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じてもよい。本発明は、そのような可能な異性体、さらにはそのラセミ形態及び光学的に純粋な形態をすべて含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、及び別段に指定されていない限り、前記化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型も含まれると意図される。
【００７０】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子から作られるが、異なる三次元構造を有し、互換的ではない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を企図し、分子が相互に重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００７１】
「互変異性体」は、ある分子のある原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００７２】
本開示に従って、本明細書に記載の化合物を、ヒトまたは動物対象の消化管内腔中で実質的に活性であるか、またはそこに局在化するように設計する。用語「消化管内腔」は、本明細書では用語「内腔」と互換的に用いられ、対象のＧＩ上皮細胞の頂端膜によって区切られた、消化管（腸とも呼ばれ得るＧＩ管）内の空間または空洞を指す。一部の実施形態では、前記化合物はＧＩ管の上皮細胞層（ＧＩ上皮としても知られる）を通して吸収されない。「消化管粘膜」は、消化管内腔を残りの身体から分離する細胞の層（複数可）を指し、小腸の粘膜などの、胃及び腸の粘膜を含む。「胃腸上皮細胞」または「腸上皮細胞」は、本明細書で使用されている場合、例えば、胃の上皮細胞、腸上皮細胞、結腸上皮細胞などを含む消化管の内腔に面する消化管粘膜の表面上の任意の上皮細胞を指す。
【００７３】
「対象」は、ヒトであるが、本開示の化合物での処置を必要とする動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であってもよい。
【００７４】
本明細書で使用されている場合の「実質的に全身的に生体利用不可能な（である）」及び／または「実質的に不透過性な（である）」（さらには、その変形）は一般に、統計学的に有意な量、及び一部の実施形態では本質的にすべての本開示の化合物（ＮＨＥ阻害小分子を含む）が消化管内腔に残存する状況を指す。例えば、本開示の１つまたは複数の実施形態に従えば、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％、またはさらには約９９．５％の化合物が、消化管内腔に残存する。そのような場合、消化管内腔への局在化は、例えば、細胞間及び傍細胞輸送の両方によって、さらには能動的及び／または受動的輸送によって、上皮細胞の消化管層を通過する正味の移動を減少させることを指す。そのような実施形態での化合物は、例えば、小腸の上皮細胞の頂端膜を介する、細胞間輸送における消化管上皮細胞層の正味の透過を妨げられる。これらの実施形態における化合物はまた、内腔に並ぶ消化管上皮細胞間の傍細胞輸送における「密着結合」を介して正味の透過を妨げられる。
【００７５】
これに関して、特定の一実施形態では、前記化合物が、ＧＩ管または消化管内腔によって本質的には全く吸収されないことに留意すべきである。本明細書で使用されている場合、用語「実質的に不透過性である」または「実質的に全身的に生体利用不可能である」は、前記化合物の検出可能な量の吸収または透過または全身曝露が、当技術分野で一般的に知られる手段を用いては検出されない実施形態を指す。
【００７６】
しかしながら、これに関して、代替の実施形態では、「実質的に不透過性である」または「実質的に全身的に生体利用不可能である」は、ＧＩ管、及びより具体的には、腸上皮における多少限定された吸収を提供するか、または可能にし（例えば、多少の検出可能な量の吸収、例えば、少なくとも約０．１％、０．５％、１％以上及び約３０％、２０％、１０％、５％未満など）、その吸収範囲は、例えば、約１％〜３０％もしくは５％〜２０％などであり；別の方法で記載すると、「実質的に不透過性である」または「実質的に全身的に生体利用不可能である」は、投与される化合物の約２０％未満（例えば、約１５％、約１０％、もしくはさらに約５％未満、及び例えば、約０．５％もしくは１％超）のＧＩ管中の上皮細胞層への多少の検出可能な透過性を示すが、肝臓（すなわち、肝抽出）及び／または腎臓（すなわち、腎排出）によって消失する化合物を指すことにさらに留意すべきである。
【００７７】
本開示に従って、また本明細書において以下でさらに詳述するように、消化管、及びより具体的には、消化管上皮中でのナトリウムイオン（Ｎａ＋）及び水素イオン（Ｈ＋）のＮＨＥ媒介性アンチポートの阻害は、体液貯留及び／または塩分過負荷と関連するか、もしくはそれに起因し得る様々な障害、及び／または心不全（特に、鬱血性心不全）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、及び／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘導性体液貯留などの障害の処置に対する強力な手法であることが見出されている。より具体的には、ＧＩ管中でのナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートの阻害が、ナトリウムの糞便中排泄を増加させ、ナトリウム及び体液の全身レベルを効率的に低下させることが見出されている。これは、次に、例えば、ＣＨＦ、ＥＳＲＤ／ＣＫＤ及び／または肝疾患に罹患している患者の臨床状態を改善する。さらに、任意選択で、そのような処置を、例えば、液体吸収ポリマーなどの他の有益な化合物または組成物の同時投与によって増強することができることも見出されている。液体吸収ポリマーは同時投与されたＮＨＥ阻害化合物の作用機序を遮断しないか、またはさもなければ負に妨害しないため、それを最適に選択することができる。
【００７８】
加えて、また本明細書において以下でさらに詳述するように、消化管、及びより具体的には、消化管上皮中でのナトリウムイオン（Ｎａ＋）及び水素イオン（Ｈ＋）のＮＨＥ媒介性アンチポートの阻害は、体液貯留及び／または塩分過負荷と関連するか、もしくはそれに起因し得る高血圧の処置に対する強力な手法であることがさらに見出された。より具体的には、ＧＩ管中でのナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートの阻害が、ナトリウムの糞便中排泄を増加させ、ナトリウム及び体液の全身レベルを効率的に低下させることが見出されている。これは、次に、高血圧に罹患している患者の臨床状態を改善する。そのような処置を任意選択で、例えば、液体吸収ポリマーなどの他の有益な化合物または組成物の同時投与によって増強することができる。液体吸収ポリマーは同時投与されたＮＨＥ阻害化合物の作用機序を遮断しないか、またはさもなければ負に妨害しないため、それを最適に選択することができる。
【００７９】
加えて、また本明細書において以下でさらに詳述するように、消化管、及びより具体的には、消化管上皮中でのナトリウムイオン（Ｎａ＋）及び水素イオン（Ｈ＋）のＮＨＥ媒介性アンチポートの阻害は、消化管障害と関連する疼痛の処置もしくは緩和、及びより具体的には、腸における好適な体液分泌の回復ならびに便秘状態で遭遇する病的状態の改善を含む、様々な消化管障害の処置に対する強力な手法であることがさらに見出されている。出願人は、ナトリウムイオン再吸収を遮断することによって、本開示の化合物は、ＧＩ管、特に、体液分泌／吸収が、一般的に、高い程度の糞便脱水、低い胃腸運動、及び／または遅延通過時間をもたらす便秘状態及びＧＩ不快感をもたらすように変化する状況での体液ホメオスターシスを回復することをさらに認識している。そのような処置を任意選択で、例えば、液体吸収ポリマーなどの他の有益な化合物または組成物の同時投与によって増強することができることがさらに見出されている。液体吸収ポリマーは同時投与されたＮＨＥ阻害化合物の作用機序を遮断しないか、またはさもなければ負に妨害しないため、それを最適に選択することができる。
【００８０】
体内の他の器官または組織でのＮＨＥの存在によって、本開示の方法は、望ましくは高度に選択的であるか、または局在化し、したがって、他の組織または器官への曝露を伴うことなく実質的に消化管において作用する化合物及び組成物の使用を用いる。このように、任意の全身作用を最小化することができる（それらがオンターゲットであるか、オフターゲットであるかに関わらない）。したがって、本明細書で使用されている場合、また本明細書の他の箇所でさらに詳述するように、「消化管において実質的に活性」とは一般的に、実質的に全身的に生体利用不可能であり、及び／または上皮細胞層、及びより具体的には、ＧＩ管の上皮細胞に対して実質的に不透過性である化合物を指すことに留意すべきである。さらに、本明細書で使用されている場合、及び本明細書の他の箇所でさらに詳述されるように、「実質的に不透過性である」は、より具体的には、上皮細胞層、及びより具体的には、消化管上皮（または上皮層）に不透過性である化合物を包含することに留意すべきである。「消化管上皮細胞」は、消化管の内部表面を覆う膜組織を指す。したがって、実質的に不透過性であることによって、化合物は、消化管上皮細胞を通過して輸送され、そうして、他の内部器官（例えば、脳、心臓、肝臓など）と接触する非常に限られた能力を有する。化合物を消化管上皮細胞を通過して輸送することができる典型的な機構は、細胞間移動（頂端膜と側底膜の両方を通過する受動的もしくは能動的輸送によって媒介される、細胞を通過する物質移動）による、及び／または物質が、通常は「密着結合」として知られる高度に限定的な構造を介して、上皮細胞間で移動する傍細胞移動によるものである。
【００８１】
いずれか特定の理論に束縛されることは望まないが、本開示のＮＨＥ阻害化合物（例えば、ＮＨＥ−３、−２及び／または−８阻害薬）は、別個で独特な機序を介して、腸の傍細胞透過性を低下させるように作用すると考えられると考えられる。ＮＨＥ３は、消化管の端頂面で高レベルで発現され、内腔Ｎａ吸収を細胞内プロトンの分泌につなげる。本開示のＮＨＥ阻害化合物（例えば、ＮＨＥ−３、−２及び／または−８阻害薬）によるＮＨＥ３の阻害は、細胞内プロトンの蓄積をもたらす。細胞内プロトンの保持を伴うＮＨＥ３阻害は、細胞間の密着結合をモジュレートして、経上皮電気抵抗の増大によって測定することができる傍細胞透過性を低下させる。腸の傍細胞及び／または経細胞透過性の上昇は、これに限定されないが、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、慢性腎疾患患者で起こる慢性便秘、骨粗鬆症患者で起こるカルシウム誘導性便秘、オピオイド誘導性便秘、多発性硬化症誘導性便秘、パーキンソン病誘導性便秘、機能性消化管障害、胃食道逆流疾患、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽性閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸症候群と称される関連疾患、結腸偽性閉塞、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アレルギー−アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、及び慢性アルコール中毒などを含む、多くの疾患において観察されるので、ＮＨＥ阻害が、腸における傍細胞及び／または経細胞透過性を低下させることによって、これらの疾患で治療効果を提供し得ると予期される。
【００８２】
したがって、一部の実施形態では、本開示は、腸の傍細胞透過性を低下させる方法を提供する。一部の実施形態では、腸の傍細胞透過性を低下させる方法は、ＮＨＥ３阻害薬の投与を含む。一部の実施形態では、ＮＨＥ３の阻害は、細胞内プロトンの蓄積をもたらす。一部の実施形態では、傍細胞透過性の低下は、ＮＨＥ３阻害とは独立していて、かつそれを伴わない細胞内プロトンの増加による。言い換えると、ＮＨＥ３阻害を伴わない細胞内プロトンの増加は、傍細胞透過性の低下をもたらす。したがって、細胞内プロトンの増加を含む、傍細胞透過性を低下させる方法を提供する。一部の実施形態では、傍細胞透過性と関連する疾患を処置する方法であって、密着結合で細胞内プロトンを増加させる薬剤を投与し、それによって、傍細胞透過性を減少させ、そうして、疾患を処置することを含む前記方法を提供する。そのような疾患の非限定的例には、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸症候群と称される関連疾患、結腸偽性閉塞、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アレルギー−アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、及び慢性アルコール中毒などが含まれる。
【００８３】
一部の実施形態では、本開示は、腸の経細胞透過性をモジュレートする方法を提供する。一部の実施形態では、腸の経細胞透過性をモジュレートする方法は、ＮＨＥ３阻害薬の投与を含む。一部の実施形態では、ＮＨＥ３の阻害は、頂端膜と側底膜の両方を通過する受動的もしくは能動的輸送によって媒介される、細胞を通過する物質移動をもたらす。したがって、頂端膜と側底膜の両方を通過する物質の受動的もしくは能動的輸送を媒介することを含む、経細胞透過性をモジュレートする方法を提供する。一部の実施形態では、経細胞透過性と関連する疾患を処置する方法であって、細胞の頂端膜と側底膜の両方を通過する物質の受動的もしくは能動的輸送を媒介する薬剤を投与し、それによって、経細胞透過性をモジュレートし、そうして、疾患を処置することを含む前記方法を提供する。そのような疾患の非限定的例には、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、慢性腎疾患患者で起こる慢性便秘、骨粗鬆症患者で起こるカルシウム誘導性便秘、オピオイド誘導性便秘、多発性硬化症誘導性便秘、パーキンソン病誘導性便秘、機能性消化管障害、胃食道逆流疾患、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽性閉塞が含まれる。
【００８４】
したがって、本開示の化合物は吸収されなくてもよく、したがって、本質的には全く全身的に生体利用可能ではないか（例えば、消化管上皮細胞に全く透過しない）、またはそれらは血清中で化合物の検出可能な濃度を示さない。別法では、前記化合物は、（ｉ）投与される化合物の約２０％未満（例えば、約１５％、約１０％、またはさらには約５％未満、及び例えば、約０．５％、または１％超）の、上皮細胞層、及びより具体的には、ＧＩ管上皮細胞への多少の検出可能な透過性を示すが、初回通過代謝を介して肝臓（すなわち、肝抽出）中で迅速に消失してもよい；及び／または（ｉｉ）投与される化合物の約２０％未満（例えば、約１５％、約１０％、またはさらには約５％未満、及び例えば、約０．５％、または１％超）の、上皮細胞層、及びより具体的には、ＧＩ管上皮細胞への多少の検出可能な透過性を示すが、次いで、腎臓（すなわち、腎抽出）中で迅速に消失してもよい。
【００８５】
化合物はまた、胆汁排出によって、循環から変化せずに胆汁へと除去され得る。したがって、本開示の化合物は、胆汁において検出可能な濃度を示し得ない。別法では、前記化合物は、胆汁、より詳細には、胆管及び胆嚢の上皮細胞において１０μＭ、１μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０１μＭ未満または約０．００１μＭ未満の多少の検出可能な濃度を示し得る。
【００８６】
これに関して、本明細書で使用されている場合、「実質的に全身的に生体利用不可能である」は一般に、化合物の経口投与後に、動物またはヒトの全身循環において化合物を検出することができないことを指すことにさらに留意すべきである。生体利用可能である化合物については、それは消化管上皮細胞を通過して輸送され（すなわち、上記で定義したとおり実質的に透過性である）、門脈循環を介して肝臓に輸送され、肝臓中での実質的な代謝を回避し、次いで、全身循環に輸送されるはずである。
【００８７】
いずれか特定の理論に束縛されることは望まないが、本開示のＮＨＥ阻害化合物（例えば、ＮＨＥ−３、−２及び／または−８阻害薬）は、別個で独特な機序を介して作用し、体液及びイオンの分泌の増加を刺激するよりもむしろ、ＧＩ管中での前記体液及びイオンの貯留（及び糞便中排泄の刺激）をもたらすと考えられる。例えば、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）Ｓｕｃａｍｐｏ／Ｔａｋｅｄａ）は、２型塩化物チャネル（ＣｌＣ−２）を活性化し、ＧＩ管の漿膜から粘膜側への塩化物に富む体液分泌を増加させる二環式脂肪酸プロスタグランジンＥ１類似体である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｆｏｒ  Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）、ＮＤＡ  ｐａｃｋａｇｅを参照されたい）。リナクロチド（ＭＤ−１１００アセテート、Ｍｉｃｒｏｂｉａ／Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｓ）は、内因性ホルモン、グアニリンの１４アミノ酸のペプチド類似体であり、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）を間接的に活性化し、それによってＧＩ管への体液及び電解質の分泌を誘導する（例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．２０２（２００５），ｐｐ．９７５−９８６を参照されたい）。本開示の実質的に不透過性のＮＨＥ阻害化合物は、分泌を促進するよりもむしろ、塩分及び体液の再取込みを阻害するように作用する。ＧＩ管は毎日約９リットルの体液と約８００ｍｅｑのＮａを処理するので、ＮＨＥ阻害は実質的な量の全身の体液及びナトリウムの除去を可能にして、浮腫を再吸収し、ＣＨＦ症状を解消することができると予測される。
【００８８】
Ｉ．実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物
一態様では、本開示の化合物は一般に、下式（Ｉ）：
【化６】
2020515516.tif 000008
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体によって表される
［式中、
リンカーは、−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−Ｚ−Ｒ１３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−であり；
Ｗは、出現するごとに独立に、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｚは、出現するごとに独立に、結合、Ｃ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）であり；ｍは、１〜２の整数であり；ｎは、１〜４の整数であり；
ｒ及びｐは、出現するごとに独立に、０〜８の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜４の整数であり；
ｕは、０〜２の整数であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか；または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ９及びＲ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｒ１３は、出現するごとに独立に、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているか；または
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記アルキルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１９は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６Ｈハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるが、
ただし：
（１）ＸがＨである場合、ｎは１である；
（２）Ｘが結合、Ｏ、またはＣＲ１１Ｒ１２である場合、ｎは、２である；
（３）ｎが３である場合、Ｘは、ＣＲ１１またはＮである；
（４）ｎが４である場合、Ｘは、Ｃである；
（５）このとき、ＱまたはＸのうちの１個のみが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、
（６）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない；
（７）Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化７】
2020515516.tif 000009
ではない；
（８）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化８】
2020515516.tif 000010
ではない；または
（９）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、３−アミノピペリジン−１−イルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化９】
2020515516.tif 000011
ではない
ことを条件とする］。
【００８９】
一実施形態では、式（Ｉ）のＮＨＥ阻害化合物は、それらを実質的に不透過性なものか、または実質的に全身的に生体利用不可能なものとする総合的な物理化学的特性を持つ。
【００９０】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ’
【化１０】
2020515516.tif 000012
による構造またはその薬学的に許容される塩を有する
［式中、
リンカーは、−Ｒ１３−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−Ｚ−Ｒ１３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−であり；
Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨＲ１３）ｐ−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、出現するごとに独立に、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｚは、出現するごとに独立に、結合、Ｃ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）であり；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｒ及びｐは、出現するごとに独立に、０〜８の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜４の整数であり；
ｕは、０〜２の整数であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか；または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ９及びＲ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｒ１３は、出現するごとに独立に、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているか；または
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記アルキルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１９は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６Ｈハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである］。
【００９１】
本明細書に例示される多くの構造において、様々な連結または結合はすべて、例ごとに示されるわけではないことに留意すべきである。しかしながら、これを限定的な意味で見なすべきではない。むしろ、得られるＮＨＥ阻害化合物が使用に好適である（すなわち、ＧＩ管において実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能である）ように、ＮＨＥ阻害分子を、いくつかの方法で（例えば、結合またはリンカーによる）結合または接続すると理解されるべきである。
【００９２】
また他の実施形態では、多価ＮＨＥ阻害化合物は、オリゴマーまたはポリマー形態であってもよい。各式（Ｉ）における繰り返し単位は一般に、本明細書で言及されている方法によって任意選択で生成され得る、直鎖、分枝及び樹枝状構造の繰り返し単位を含む、様々なポリマー実施形態の繰り返し単位を包含することに留意すべきである。各ポリマー、またはより一般的な多価実施形態では、各繰り返し単位は同じか、または異なってもよく、リンカーによって「Ｘ」部分を介して連結していてもよいし、または連結していなくてもよく、次いで、そのリンカーは、存在する場合、同じでも、または異なってもよいことに留意すべきである。これに関して、本明細書で使用されている場合、「多価」は、複数（例えば、２、４、６、８、１０以上）のＮＨＥ阻害分子を有する分子を指すことに留意すべきである。
【００９３】
本発明の一実施形態では、リンカーは、−ヘテロシクリル−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−である。本発明の別の実施形態では、リンカーは、これに限定されないが、
【化１１】
2020515516.tif 000013
によって表され得る。
【００９４】
別の実施形態では、リンカーは、限定ではないが、
【化１２】
2020515516.tif 000014
によって表され得る。
【００９５】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。
【００９６】
また、式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてもよい。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に形成しているヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＨ、ハロゲン、−ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００９７】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環を形成していてもよい。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に形成している複素環は、１個または複数のオキソで任意選択で置換されている。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジンまたはピペラジンを形成していてもよい。式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、ピペリジンまたはピペラジンは、１個または複数のオキソ、ハロゲン、−ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。特定の一実施形態では、ピペラジンは、メチルで置換されている。
【００９８】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、メチルである。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである。
【００９９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。一実施形態では、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、Ｃｌである。
【０１００】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＲ９である。また他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはメチルである。
【０１０１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はすべて、Ｈである。ハロゲンまたはアルキル置換基がＲ６に組み込まれていて、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨである本発明の化合物は、シトクロム酵素と低い相互作用を示すことが観察されている。したがって、一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、それぞれＨであり、Ｒ６は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ６は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ６が、Ｍｅである。
【０１０２】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。特定の一実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、リンカーは、−ヘテロシクリル−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−である。特定の一実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、リンカーは、−ヘテロシクリル−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−であり、ｕは、０である。特定の一実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、リンカーは、−ヘテロシクリル−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−であり、ｕは、０であり、ｎは、２である。特定の一実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、リンカーは、−ヘテロシクリル−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−であり、ｕは、０であり、ｎは、２であり、Ｘは、−（ＣＨＲ１３）ｐ−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｑは、結合である。
【０１０３】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はすべて、Ｈである。式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ１５及びＲ１７は、Ｈである。式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ１６及びＲ１８は、ＯＨである。式Ｉの化合物のまた別の実施形態では、Ｒ１５及びＲ１７は、Ｈであり、Ｒ１６及びＲ１８は、ＯＨである。
【０１０４】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、ｒは、２であり、ｓが１である。別の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、ｒは、２であり、ｓは、２である。一部の実施形態では、ｓは、０である。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｏ）である。
【０１０５】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１３のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１３は、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１９は、オキソである。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｎは、２である。式Ｉの化合物の他の実施形態では、ｎは、３または４である。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩａまたはＩａ’：
【化１３】
2020515516.tif 000015
を有する。
【０１０７】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｂまたはＩｂ’：
【化１４】
2020515516.tif 000016
を有する
［式中、
環Ｈｅｔは、Ｒ１及びＲ２がそれらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよいことを表し、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されている］。
【０１０８】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｃまたはＩｃ’：
【化１５】
2020515516.tif 000017
を有する［式中、Ｈｅｔ  Ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを表し、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている］。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｄまたはＩｄ’：
【化１６】
2020515516.tif 000018
を有する［式中、Ｈｅｔは、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表すＲ１３であり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている］。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｅまたはＩｅ’：
【化１７】
2020515516.tif 000019
を有する［式中、環Ｈｅｔ  Ａは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよいことを表し、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表すＲ１３であり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている］。
【０１１１】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｆまたはＩｆ’：
【化１８】
2020515516.tif 000020
を有する。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｇまたはＩｇ’：
【化１９】
2020515516.tif 000021
を有する。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｈまたはＩｈ’：
【化２０】
2020515516.tif 000022
を有する［式中、
Ｈｅｔは、Ｒ６及びＲ１４が、それらが結合している原子と一緒に、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していることを表す］。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｉまたはＩｉ’：
【化２１】
2020515516.tif 000023
を有する。
【０１１５】
他の実施形態では、式Ｉの化合物には、これに限定されないが、下記が含まれる：
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ  ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素二塩酸塩；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
１−（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−３−（４−［［（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ６−ビス（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサンジアミド；
３−［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニル  スルホンアミド］ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド；
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（６−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］−２−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；塩酸塩；
１−［２−（２−［２−［（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，４−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；塩酸塩；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジフルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジフルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
１−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−［２−（［１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）エトキシ］エチル］−１−［４−［（［２−［２−（［１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）エトキシ］エチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
１−（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；塩酸塩；
３−（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素二塩酸塩；
３−（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−２−メチルプロポキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−２−メチルプロポキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；塩酸塩；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メトキシベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メトキシベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−２−クロロフェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−［（４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−［（４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−メチルフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−メチルフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（１８−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１４−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−４，１１，１４−トリオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（２Ｓ，１３Ｓ）−１４−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２，１３−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカノイル］ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（１−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）ピペリジン−４−イル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（２０−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド］ピペリジン−１−イル）−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル］ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
Ｎ−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）−１−［１６−（４−［（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル）−５，１２−ジオキソ−４，６，１１，１３−テトラアザヘキサデシル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−２−オキソピペリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）−２−オキソピペリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２−（２−［２−（３−［（１ｒ，４ｒ）−４−（３−［２−（２−［２−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）エトキシ］エトキシ）エチル］ウレイド）シクロヘキシル］ウレイド）エトキシ］エトキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（１８−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル）−４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−アミノブタノイル）ピペリジン−４−イル］−４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−（３−オキソ−７，１０−ジオキサ−２，４−ジアザドデカン−１２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−（１−［４−（３−メチルウレイド）ブタノイル］ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（３−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−４−オキソブチル］ウレイド）−Ｎ−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）ブタンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（４−［３−（４−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル）ウレイド］ブタノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１９−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−アミド−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−アミド−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス［３−（４−［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−４−オキソブチル）尿素］；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス［３−（４−［７−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−４−オキソブチル）尿素］；
Ｎ，Ｎ’−（６，１４−ジオキソ−１０−オキサ−５，７，１３，１５−テトラアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（６，１４−ジオキソ−１０−オキサ−５，７，１３，１５−テトラアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス［７−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド］；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１８−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（１８−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（１８−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（２０−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（３−［２−（２−［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］エトキシ）エチル］尿素）；及び
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（３−［２−（２−［５−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］エトキシ）エチル］尿素）。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−［２−（２−｛［（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４−カルボキシ−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）−１−ヒドロキシ−１λ４−ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）カルバモイル］アミノ｝エトキシ）エチル］−１−ヒドロキシ−１λ４−ピロリジン−３−イル］スルファモイル｝フェノキシ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸；
３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝（２，３，５，６−2Ｈ4）ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝（２，３，５，６−2Ｈ4）ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝（１，１，２，２，３，３，４，４−２Ｈ８）ブチル）尿素；
３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；
３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；
Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−（｛［４−（｛［（｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝アミノ）アセトアミド；
３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−［（１ｓ，４ｓ）−４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝シクロヘキシル］尿素；
１，３−ビス（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１９−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝シクロヘキシル］尿素；
３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝（１，１，２，２，３，３，４，４−2Ｈ8）ブチル）尿素；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝−１−｛４−［（｛４−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝カルバモイル）アミノ］ブチル｝尿素；
３−｛４−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝−１−｛４−［（｛４−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝カルバモイル）アミノ］ブチル｝尿素；
Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−（｛［４−（｛［（｛２−［（３Ｒ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝アミノ）アセトアミド；
３−（２−｛２−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；
３−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−｛４−［（｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）アミノ］ブチル｝尿素；及び
（３Ｓ）−Ｎ−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−｛［（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）カルバモイル］アミノ｝エトキシ）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【０１１６】
他の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、または−（ＣＨ２）ｍ−である。他の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２である。他の実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｏ）である。他の実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）２−である。他の実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）−である。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｙは、ＮＨである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。一部の実施形態では、Ｙは、ＯまたはＳである。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）である。一部の実施形態では、Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｑは、結合、ＮＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｑは、結合またはＮＨである。一部の実施形態では、Ｑは、結合である。一部の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）である。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されている。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮである。一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンまたはＯＨである。一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。Ｒ３は、ＯＨである。一実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたはＯＨである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。Ｒ３は、ＯＨである。一実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【０１２２】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２である。一実施形態では、Ｒ１０、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、または−ＮＯ２である。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはＯＨである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈまたはハロゲンである。
【０１２３】
一実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＮＨ２である。さらなる一実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、ＨまたはＯＨである。さらなる一実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。
【０１２４】
一実施形態では、Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一実施形態では、Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、またはＣである。一実施形態では、Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＣＲ１１である。一実施形態では、Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、またはＣＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、またはＯである。Ｘは、結合、Ｈ、またはＮである。一実施形態では、Ｘは、結合またはＨである。一実施形態では、Ｘは、結合である。別の実施形態では、Ｘは、Ｈであり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎが３である場合、Ｘは、Ｎである。別の実施形態では、Ｘは、Ｏであり、ｎは、２である。別の実施形態では、Ｘは、ＣＲ１１Ｒ１２であり、ｎは、２である。別の実施形態では、Ｘは、ＣＲ１１であり、ｎは、３である。別の実施形態では、Ｘは、Ｃであり、ｎは、４である。別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１２６】
また他の実施形態では、Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよい。他の実施形態では、Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。
【０１２７】
他の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成していてよい。他の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールを形成していてよい。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成していてよい。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成していてよい。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、ヘテロシクリルを形成していてよい。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、アリールを形成していてよい。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、ヘテロアリールを形成していてよい。
【０１２８】
他の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成していてよい。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、アリールを形成していてよい。一部の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、ヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されている。
【０１２９】
一部の実施形態では、ｕは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｕは、０または１である。一部の実施形態では、ｕは、０である。一部の実施形態では、ｕは、１である。一部の実施形態では、ｕは、２である。
【０１３０】
一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは、１または２である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。
【０１３１】
一部の実施形態では、ｓは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｓは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｓは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｓは、０または１である。一部の実施形態では、ｓは、０である。一部の実施形態では、ｓは、１である。一部の実施形態では、ｓは、２である。一部の実施形態では、ｓは、３である。一部の実施形態では、ｓは、４である。
【０１３２】
一部の実施形態では、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。一部の実施形態では、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、または７である。一部の実施形態では、ｒは、０、１、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、ｒは、０、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｒは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｒは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｒは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｒは、０または１である。一部の実施形態では、ｒは、０である。一部の実施形態では、ｒは、１である。一部の実施形態では、ｒは、２である。一部の実施形態では、ｒは、３である。一部の実施形態では、ｒは、４である。一部の実施形態では、ｒは、５である。一部の実施形態では、ｒは、６である。一部の実施形態では、ｒは、７である。一部の実施形態では、ｒは、８である。
【０１３３】
一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、または７である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｐは、０または１である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、３である。一部の実施形態では、ｐは、４である。一部の実施形態では、ｐは、５である。一部の実施形態では、ｐは、６である。一部の実施形態では、ｐは、７である。一部の実施形態では、ｐは、８である。
【０１３４】
本開示に詳述される処置のために利用することができる本発明の実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物を設計及び作製する際に。
【０１３５】
別の態様、長い炭化水素官能基を有する本発明の化合物は、分子内様式でひとりでに崩壊し、所望の生物標的との相互作用のためのエンタルピー障壁の増加をもたらすことがある。したがって、「Ｘ」及びリンカー部分を設計するとき、これらを疎水性崩壊に対して抵抗を有するように設計する。例えば、剛性単環、二環または多環などのコンフォメーション拘束を「Ｘ」及びリンカー部分に導入して、構造の剛性を上昇させることができる。また、または別法では、アルケン及びアルキンなどの不飽和結合を導入してもよい。そのような改変は、ＮＨＥ阻害化合物がその標的との有効な結合に接近可能であることを確実にし得る。さらに、リンカーの親水性を、水素結合供与体もしくは受容体モチーフ、またはＧＩ管中でプロトン化されるアミン、もしくは脱プロトン化される酸などのイオン性モチーフを付加することによって改善することができる。そのような改変は、「Ｘ」及びリンカー部分の親水性を上昇させ、疎水性崩壊を防止するために役立つであろう。さらに、そのような改変はまた、ｔＰＳＡを増加させることによって得られる化合物の不透過性に寄与するであろう。
【０１３６】
当業者は、「Ｘ」部分及び／またはリンカーと、式Ｉの化合物の分子の残りの部分との容易で特異的な結合を可能にする様々な官能基を検討することができる。これらの官能基は、求核性基と反応し得る求電子試薬、及び／または求電子性「Ｘ」及びリンカー部分と反応し得る求核試薬を含んでもよい。同様に、式ＩのＮＨＥ阻害化合物を、例えば、ボロン酸基を用いて誘導体化してもよい。式ＩのＮＨＥ阻害化合物はまた、オレフィン複分解化学を介するオレフィン、または［２＋３］付加環化を介して好適な他の「Ｘ」及びリンカーと反応し得るアルキンもしくはアジドを含有してもよい。
【０１３７】
当業者であれば、好適な求電子試薬または求核試薬を用いて官能化することができるいくつかの「Ｘ」及びリンカー部分を想定することができることに留意すべきである。以下に示すのは、溶解性、立体効果、及び好ましい構造活性相関を付与するか、またはそれと一致する能力などを含む、いくつかの設計考慮に基づいて選択された一連のそのような化合物である。しかしながら、これに関して、以下及び上記に提供している構造が、単に例示目的のためのものであり、したがって、限定的な意味で見られるべきではないことにさらに留意すべきである。
【０１３８】
例示的な求電子性及び求核性リンカー部分には、これに限定されないが、実施例及び以下に例示されているリンカー部分が含まれる：
【０１３９】
【化２２】
2020515516.tif 000024
記載の実施形態のそれぞれにおいて、連結部分、リンカーはまた、例えば、親水性及び／または疎水性であってよい化学結合または他の部分であってよい。一実施形態では、連結部分は、例えば、当技術分野で知られているリビングフリーラジカル重合手法を用いてポリマー主鎖上にグラフトされたポリマー部分であってよい。
【０１４０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に例示されている「Ｘ」部分はまた、これに限定されないが、例えば、以下のものなどのエーテル部分、エステル部分、スルフィド部分、ジスルフィド部分、アミン部分、アリール部分、アルコキシル部分などを含んでよい：
【化２３】
2020515516.tif 000025
【化２４】
2020515516.tif 000026
［式中、結合破断（すなわち、それらを貫く波状の結合、
【化２５】
2020515516.tif 000027
を有するもの）は、ｎ＞１であるときには、式Ｉの分子の残りに対する接続点であり、ここで、前記接続点は、医薬品化学の分野で知られている化学作用及び官能基を用いて作製することができ；さらに、各ｐ’、ｑ’、ｒ’及びｓ’は、約０〜約４８、約０〜約３６、または約０〜約２４、または約０〜約１６の範囲の独立に選択される整数である。一部の事例では、各ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、約０〜１２の範囲の独立に選択される整数であってよい。加えて、Ｒ’は、ハライド、ヒドロキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環、複素環、及びその組合せを含む部分から一般に選択される置換基部分であってよい。
【０１４１】
別の手法では、式Ｉの「Ｘ」部分は、繰り返し的に分枝した分子として定義された（例えば、Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｄ．Ａ．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．ＮＹ，ＮＹ，２００１を参照されたい）デンドリマーであってもよく、以下に示される：
【化２６】
2020515516.tif 000028
【０１４２】
この手法では、ＮＨＥ阻害分子の残りを、リンカーを介して、デンドリマーの末端に位置する１個、数個または任意選択で全部の末端に結合させる。別の手法では、デンドロンと命名され、上記に例示されたデンドリマー構成単位を、ＮＨＥ阻害分子の残りをデンドロンの末端に位置する１個、数個または任意選択で全部の末端に結合させた「Ｘ」部分として用いる。本明細書の世代数は典型的には、約０〜約６、かつ約０〜約３である（世代は、例えば、Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｄ．Ａ．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．ＮＹ，ＮＹに定義されている）。デンドリマー及び／またはデンドロン構造は当技術分野でよく知られており、例えば、（ｉ）Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｄ．Ａ．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．ＮＹ，ＮＹ；（ｉｉ）  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｒ  Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｎ．Ｍｏｏｒｅｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｆｒｉｔｚ  Ｖｏｇｔｌｅ，Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｎｄｒｏｎｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  Ｍｂｈ；及び（ｉｉｉ）  Ｂｏａｓ，Ｕ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｈｅｅｇａａｒｄ，Ｐ．Ｍ．Ｈ．，Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｏｏｌｓ  ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００６に示されているか、または例示されているものが含まれる。
【０１４３】
また別の手法では、「Ｘ」部分はポリマー部分またはオリゴマー部分であってもよい。ポリマーまたはオリゴマーを、それぞれ、独立に考慮してもよく、それは、アルキル（例えば、−ＣＨ２−）、置換アルキル（例えば、−ＣＨＲ−、（ここで、例えば、Ｒはヒドロキシである））、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、アリール、複素環式、アミン、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、ヒドラジン、ならびに酸素、硫黄、スルホニル、ホスホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、さらにはその組合せを含む部分で置換された前記のいずれかから選択される繰り返し部分からなる繰り返し単位を含んでもよい。さらに別の手法では、「Ｘ」部分はエチレンモノマー（例えば、本明細書の以下の他の場所に列挙されるエチレンモノマーなど）の重合から生じる繰り返し単位を含む。
【０１４４】
本明細書に開示の様々な処置方法における使用のための、多価である実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物の構築において有用なポリマー部分のための好ましいポリマーを、フリーラジカル重合、縮合重合、付加重合、開環重合などの任意の好適な技術によって調製し、及び／または糖ポリマーなどの天然に存在するポリマーから誘導体化することができる。さらに、一部の実施形態では、これらのポリマー部分のいずれかを官能化してもよい。
【０１４５】
そのような化合物の調製において有用な多糖の例には、これに限定されないが、セルロース材料、ヘミセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スルホエチルセルロース、デンプン、キシラン、アミロペクチン、コンドロイチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グアー、キサンタン、マンナン、ガラクトマンナン、キチン、及び／またはキトサンを含む、植物または動物由来の材料が含まれる。より好ましいものは、少なくとも一部の事例では、ＧＩ管の生理的条件下で分解しないか、または有意に分解しないポリマー部分（例えば、カルボキシメチルセルロース、キトサン、及びスルホエチルセルロースなど）である。
【０１４６】
フリーラジカル重合を用いる場合、ポリマー部分を、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スチレン酸、ビニル酸、及びジエン酸を含む様々なクラスのモノマーから調製することができ、その典型的な例を以下に示す：スチレン、置換スチレン、アクリル酸アルキル、置換アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、置換メタクリル酸アルキル、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド、Ｎ−アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、酢酸ビニル、及びその組合せ。官能化型のこれらのモノマーを用いてもよく、これらのモノマーのいずれかをコモノマーとして他のモノマーと共に用いてもよい。例えば、本開示において用いることができる特定のモノマーまたはコモノマーには、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル（すべての異性体）、メタクリル酸ブチル（すべての異性体）、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソボミル、メタクリル酸、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸フェニル、メタクリロニトリル、α−メチルスチレン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル（すべての異性体）、アクリル酸ブチル（すべての異性体）、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸イソボミル、アクリル酸、アクリル酸ベンジル、アクリル酸フェニル、アクリロニトリル、スチレン、メタクリル酸グリシジル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（すべての異性体）、メタクリル酸ヒドロキシブチル（すべての異性体）、メタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、メタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、メタクリル酸トリエチレングリコール、無水イタコン酸、イタコン酸、アクリル酸グリシジル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル（すべての異性体）、アクリル酸ヒドロキシブチル（すべての異性体）、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、アクリル酸トリエチレングリコール、メタクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−Ｎ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−メチルオルメタクリルアミド、Ｎ−エチルオルメタクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチルオルアクリルアミド、Ｎ−エチルオルアクリルアミド、４−アクリルオルモルホリン、安息香酸ビニル（すべての異性体）、ジエチルアミノスチレン（すべての異性体）、α−メチルビニル安息香酸（すべての異性体）、ジエチルアミノα−メチルスチレン（すべての異性体）、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、アルコキシ及びアルキルシラン官能性モノマー、マレイン酸無水物、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ブチルマレイミド、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、酢酸ビニル、ビニルホルムアミド、アリルアミン、ビニルピリジン（すべての異性体）、フッ素化アクリラート、メタクリラート、ならびにその組合せが含まれる。また、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、さらにはそのコポリマーなどのポリエチレンイミン及びポリエーテルを含む、主鎖ヘテロ原子ポリマー部分を用いてもよい。
【０１４７】
特定の一実施形態では、ＮＨＥ阻害分子を結合させるポリマー、または別段にその一部は、ポリオール（例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−などのヒドロキシル置換アルキルの繰り返し単位を有するポリマー）である。その上に還元末端基または還元可能末端基を有するか、または有さない、単糖類及び二糖類などのポリオールは、例えば、化合物を実質的に不透過性にすることができるさらなる官能基を導入するための良好な候補であり得る。
【０１４８】
特定の一実施形態では、ＮＨＥ阻害分子を、ポリマー鎖の一方または両方の末端に結合する。より具体的には、本開示の多価実施形態に対するまた別の代替的手法では、一般的な以下の例示的構造：
【化２７】
2020515516.tif 000029
を有する高分子（例えば、ポリマーまたはオリゴマー）を、部分：
【化２８】
2020515516.tif 000030
【化２９】
2020515516.tif 000031
【化３０】
2020515516.tif 000032
【化３１】
2020515516.tif 000033
について、記載のとおり例示、設計及び／または構築してもよい。
【０１４９】
上述のとおりの本発明の化合物のいずれの実施形態も、及び上述のとおりのそのような化合物において本明細書に記述するいずれの特定の置換基も、そのような化合物の他の実施形態及び／または置換基と独立に組み合わせて、上記で具体的に記述されていない本発明の実施形態を形成し得ることが理解される。加えて、置換基のリストが、特定の一実施形態及び／または請求項における任意の特定の置換基について列挙されている事象では、それぞれ個別の置換基を特定の実施形態及び／または請求項から除去してもよいこと、及び置換基の残りのリストが本発明の範囲内と考えられることが理解される。さらに、本記載では、示されている式の置換基及び／または変更の組み合わせは、そのような寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
【０１５０】
Ｂ．透過性
これに関して、様々な実施形態において、化合物が実質的に全身的に生体利用不可能になる能力が、化合物の電荷、サイズ、及び／または他の物理化学的パラメーター（例えば、極性表面積、その中の水素結合供与体及び／または受容体の数、自由回転可能な結合の数など）に基づくことに留意すべきである。より具体的には、化合物の吸収特性を、薬力学の法則を適用することによって、例えば、「ルールオブファイブ」としても知られるリピンスキーの法則を適用することによって選択することができることに留意すべきである。法則ではなく、むしろ一連の指針であるが、リピンスキーは、特定の閾値よりも大きい、（ｉ）分子量、（ｉｉ）複数の水素結合供与体、（ｉｉｉ）複数の水素結合受容体、及び／または（ｉｖ）水／オクタノールの分配係数（Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ  Ｌｏｇ  Ｐ）を有する小分子薬物が、一般的には有意な全身濃度を示さない（すなわち、一般的には、有意な程度まで吸収されない）ことを示している（例えば、参照によって援用されるＬｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６，２００１  ３−２６を参照されたい）。したがって、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物（例えば、実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物）を、１つまたは複数のリピンスキーの閾値を超える分子構造を有するように設計することができる（また、参照によって本明細書に援用されるＬｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｅｓｔｉｍａｔｅ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｅｔｔｉｎｇｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６：３−２６（２００１）；及びＬｉｐｉｎｓｋｉ，Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｏｒ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｏｏｒ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．＆  Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，４４：２３５−２４９（２０００）も参照されたい）。一部の実施形態では、例えば、本開示の実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物を、以下の特性：（ｉ）約５００Ｄａ、約１０００Ｄａ、約２５００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ超、またはそれ以上のＭＷ（非塩形態の化合物）；（ｉｉ）約５、約１０、約１５超、またはそれ以上のＮＨ及び／またはＯＨ及び／または他の潜在的な水素結合供与体の総数；（ｉｉｉ）約５、約１０、約１５超、またはそれ以上のＯ原子及び／またはＮ原子及び／または他の潜在的な水素結合受容体の総数；及び／または（ｉｖ）約１０５を超える（すなわち、約５、約６、約７を超えるＬｏｇ  Ｐなど）、または別法では約１０未満（すなわち、１、もしくはさらに０未満のＬｏｇ  Ｐ）の森口分配係数のうちの１つまたは複数を特徴とするように構築することができる。
【０１５１】
上記のパラメーターに加えて、極性原子に属する表面として特徴づけられ得る分子極性表面積（すなわち、「ＰＳＡ」）は、膜を介する受動的輸送とよく相関し、したがって、薬物の輸送特性の予測を可能にすることも示された記述子である。それは、腸吸収の予測及びＣａｃｏ２細胞単層浸透に成功裏に適用されてきた（Ｃａｃｏ２細胞単層浸透試験の詳細については、例えば、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的について参照によって本明細書に援用される米国特許第６，７３７，４２３号の実施例３１、及び特に、例えば、本開示の化合物の評価もしくは試験に適用することができる、実施例３１の本文で提示されているＣａｃｏ２モデルの説明を参照されたい）。ＰＳＡはÅ２（オングストロームの２乗）で表され、三次元分子表示から計算される。デスクトップコンピューター及びＣｈｅｍＤｒａｗなどの市販の化学グラフィックツールパッケージを用いる、速い計算方法が現在利用可能である（例えば、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的について参照によって本明細書に延長されるＥｒｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，４３，３７１４−３７１７を参照されたい）。用語「位相幾何学的ＰＳＡ」（ｔＰＳＡ）はこの速い計算方法のために作られている。ｔＰＳＡは一般的な薬物でのヒト吸収データとよく相関する（例えば、以下の表１を参照されたい）：
【表１】
2020515516.tif 000034
（出典：Ｅｒｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３：３７１４−３７１７）。したがって、一部の好ましい実施形態では、本開示の化合物が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能である（本明細書の他の箇所で定義されているように）ように、約１００Å２、約１２０Å２、約１３０Å２、もしくは約１４０Å２、及びいくつかの例においては、約１５０Å２、約２００Å２、約２５０Å２、約２７０Å２、約３００Å２、約４００Å２、もしくは約５００Å２よりも大きいｔＰＳＡ値を示すように、本開示の化合物を構築することができる。
【０１５２】
リピンスキーの「法則」またはｔＰＳＡモデルに対する例外があるため、本開示の化合物の透過特性を実験的にスクリーニングすることができる。例えば、Ｃａｃｏ−２細胞透過性アッセイによるもの、及び／または消化管上皮細胞のモデルとしての人工膜を用いるものを含めて、当業者には知られている方法によって、透過係数を決定することができる（上記のように、例えば、Ｃａｃｏ−２モデルの説明については、参照によって本明細書に援用される米国特許第６，７３７，４２３号、実施例３１を参照されたい）。胃腸粘膜の正味の透過特性を模倣する、例えば、レシチン及び／またはドデカンを含浸させた合成膜を、胃腸粘膜のモデルとして用いることができる。この膜を用いて、本開示の化合物を含む区分を、浸透速度をモニターする区分から分離することができる。また、平行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）を実施することができる。そのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの実際の透過性を合理的に示すことができる（例えば、参照によって本明細書に援用されるＷｏｈｎｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：９２３−９３０；Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｔｅ，２００２，ｎ  ＡＮ１７２５ＥＮ００、及びｎ  ＡＮ１７２８ＥＮ００を参照されたい）。
【０１５３】
したがって、一部の実施形態では、本開示の方法において用いられる化合物は、当技術分野で知られている手段を用いて測定した場合、約１００×１０−６ｃｍ／ｓ未満、または約１０×１０−６ｃｍ／ｓ未満、または約１×１０−６ｃｍ／ｓ未満、または約０．１×１０−６ｃｍ／ｓ未満の透過係数Ｐａｐｐを有してもよい（例えば、その内容が参照によって本明細書に援用されるＷｏｈｎｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４．９２３−９３０に記載の透過性実験など）。
【０１５４】
上記のように、本開示に従って、ＮＨＥ阻害化合物を上記のように改変して、腸上皮細胞層を介する正味の吸収を阻害し、得られた化合物を実質的に全身的に生体利用不可能にする。様々な実施形態で、本開示の化合物は、実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能である。より具体的には、得られる化合物が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、ＮＨＥ阻害は、二量体、多量体、ポリマー部分である。二量体、多量体またはポリマーは、約５００ダルトン（Ｄａ）、約１０００Ｄａ、約２５００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ超以上の分子量のものであってよく、特に、約１０００ダルトン（Ｄａ）〜約５００，０００Ｄａの範囲、または約５０００〜約２００、０００Ｄａの範囲の分子量を有してよく、前記化合物の腸上皮細胞層を介する任意の正味の吸収を本質的に妨げるために十分高い分子量を有してよい。
【０１５５】
Ｃ．持続的阻害効果
他の実施形態では、本開示の処置方法において利用される実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物は加えて、持続的阻害効果を示し得る。この効果は、上皮細胞と平衡にある特定の濃度（例えば、その阻害濃度、ＩＣ、またはそれより高い濃度）の化合物の阻害作用が、内腔内容物の単純な洗浄によって化合物を枯渇させた後も基線に戻らない時に現れる（すなわち、阻害薬を用いないナトリウム輸送）。
【０１５６】
この効果を、腸上皮細胞の腸頂端側でのＮＨＥタンパク質へのＮＨＥ阻害化合物の密着結合の結果と解釈することができる。この結合を、化合物を腸上皮細胞と接触させ、続いて前記腸上皮細胞を洗浄除去した後、ナトリウム輸送の流動が、化合物を含まない対照におけるよりも依然として有意に低い程度に見かけ上不可逆的であると考えることができる。この持続的阻害効果は、上部ＧＩ管における活性物質の滞留時間が短い場合でも、及び腸−胆管再循環プロセスが作用部位の近くでの化合物濃度を補充するために有効でない場合、ＧＩ管内の薬物活性を維持する明確な利点を有する。
【０１５７】
そのような持続的阻害効果は、患者の服薬遵守の点だけでなく、ＧＩ管内での薬物曝露を制限するという点でも明らかな利点を有する。
【０１５８】
持続的効果を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法を用いて決定することができる；一事例では、ＮＨＥ輸送因子を発現する細胞系を、異なるバイアルに分割し、ＮＨＥ阻害化合物及びナトリウム溶液で処理して、ナトリウム取込みの速度を測定する。１セットのバイアル中の細胞を、様々な時間にわたって洗浄して、阻害薬を除去し、洗浄後にナトリウム取込みの測定を繰り返す。複数の／長い洗浄ステップ後にもその阻害効果を維持する化合物（洗浄を行わないバイアル中で測定された阻害効果と比較した場合）は持続的阻害薬である。阻害薬を含む溶液で潅流させたＧＩの切り出された断片を用いてＮａの輸送をモニターし、直後に阻害薬を含まないバッファー溶液で浴液を洗い流す反転嚢技術を使用することによって、持続的効果をｅｘ  ｖｉｖｏで特性評価することもできる。また、阻害薬処理を中断した場合にナトリウム平衡が正常に戻るために要する時間を観察することによって、持続的効果をｉｎ  ｖｉｖｏで特性評価することもできる。前記方法の限界は、頂端細胞（及びしたがって、頂端ＮＨＥ輸送因子）が、腸上皮細胞の典型的な代謝回転時間である３〜４日間後に剥がれ落ちるという事実にある。腸上皮細胞の頂端表面での活性化合物の滞留時間を増加させることによって、持続的効果を達成することができる；いくつかのＮＨＥ阻害分子またはオリゴマー（本明細書で用いられる「いくつか」とは、典型的には少なくとも約２個、約４個、約６個以上を意味する）を用いてＮＨＥアンチポート阻害薬を設計することによって、これを得ることができる。抗生物質バンコマイシンの類似体との関連でのそのような構造の例は、Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，６５１７−６５３１に示されている。別法では、前記化合物は、腸上皮細胞表面との接触時間を増加させるための腸上皮細胞に対する親和性を増加させるように寄与する基を含む。そのような基は、「粘膜付着性」と称される。より具体的には、「Ｘ」及びリンカー部分を、ポリアクリラート、部分脱アセチル化キトサンまたはポリアルキレングリコールなどのそのような粘膜付着性基によって置換することができる（Ｐａｔｉｌ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．，２００８，Ｏｃｔ．５（４），ｐｐ．３１２−８も参照されたい）。
【０１５９】
式Ｉのインダン環系の４位にシアノ基が組み込まれている本発明の化合物は予想外に、本明細書の実施例１８１に記載の細胞ベースのアッセイにおいて、前記４位及び６位に他の基が組み込まれている化合物と比較して、ＮＨＥ３の優れた持続的阻害を示した。例えば、４−シアノ及び６−クロロ基が組み込まれている化合物は、４，６−ジクロロ置換インダン環系を有する類似の化合物と比較して、優れた持続的阻害を実証した。次の表を参照されたい。次の化合物対は、４位の置換基においてのみ異なる（クロロ（Ｘ−Ｃｌ）またはシアノ（Ｘ−ＣＮ）のいずれか）：
（Ａ−Ｃｌ）  ３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；及び
（Ａ−ＣＮ）  ３−（２−｛２−［（３Ｒ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｒ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素。
（Ｂ−Ｃｌ）  Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−（｛［４−（｛［（｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝アミノ）アセトアミド；及び
（Ｂ−ＣＮ）  Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−（｛［４−（｛［（｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝アミノ）アセトアミド。
（Ｃ−Ｃｌ）  ３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；及び
（Ｃ−ＣＮ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素。
（Ｃ−Ｃｌ）  ３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；及び
（Ｃ−ＣＮ）  ３−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素。
（Ｄ−Ｃｌ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；及び
（Ｄ−ＣＮ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素。
（Ｅ−Ｃｌ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；及び
（Ｅ−ＣＮ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素。
（Ｆ−Ｃｌ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；及び
（Ｆ−ＣＮ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素。
（Ｇ−Ｃｌ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素；及び
（Ｇ−ＣＮ）  ３−（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−（４−｛［（２−｛２−［２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］アミノ｝ブチル）尿素。
【表９】
2020515516.tif 000035
【０１６０】
したがって、本発明の一実施形態では、式（Ｉ’）及び（Ｉａ’）〜（Ｉｉ’）のいずれか１つによる構造を有する化合物を提供する。
【０１６１】
Ｄ．ＧＩ酵素耐性
本開示の処置方法において用いられる化合物は、実質的に全身的に生体利用不可能であり、及び／または持続的阻害効果を示すため、腸におけるその長時間の滞留時間の間に、これらの化合物が上部ＧＩ管中に広がる加水分解条件を持続することも望ましい。そのような実施形態では、本開示の化合物は酵素的代謝に対して耐性である。例えば、投与される化合物は、腸粘膜におけるＰ４５０酵素、グルクロシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼなどの活性、さらには当技術分野で一般的に知られている胃酵素（例えば、胃リパーゼ、及びペプシン）、膵臓酵素（例えば、トリプシン、トリグリセリド膵臓リパーゼ、ホスホリパーゼＡ２、エンドヌクレアーゼ、ヌクレオチダーゼ、及びアルファ−アミラーゼ）、及び刷子縁酵素（例えば、アルカリホスファターゼ、グリコシダーゼ、及びプロテアーゼ）の活性に対して耐性である。
【０１６２】
本開示の方法において用いられる化合物はまた、腸の細菌叢による代謝に対して耐性である；すなわち、前記化合物は細菌叢によって産生される酵素の基質ではない。加えて、本開示の方法に従って投与される化合物は、消化管微生物叢に対して実質的に不活性であってよく、細菌の増殖または生存を中断させない。結果として、本明細書における様々な実施形態では、ＧＩ微生物叢に対する最小阻害濃度（または「ＭＩＣ」）は望ましくは、約１５μｇ／ｍｌ、約３０μｇ／ｍｌ、約６０μｇ／ｍｌ、約１２０μｇ／ｍｌ、またはさらには約２４０μｇ／ｍｌを超え、様々な実施形態では、ＭＩＣは例えば、約１６〜約３２μｇ／ｍｌ、または約６４〜約１２８μｇ／ｍｌ、または約２５６μｇ／ｍｌ超である。
【０１６３】
医薬品化学業界の当業者にとっては、いくつかの方法で代謝安定性を達成することができる。Ｐ４５０を介する酸化を受けやすい官能基を、例えば、ハロゲンまたは他の官能基を用いて代謝点を遮断することによって保護することができる。別法では、電子求引基をコンジュゲート系に付加して、化合物の求電子性を低下させることによって酸化に対する保護を一般的に提供することができる。二次アミド結合を回避するか、または立体化学の変化もしくはさもなければ薬物が代謝酵素によって基質と認識されることを防止する他の改変を組込むことによって、タンパク質分解安定性を達成することができる。
【０１６４】
Ｅ．ナトリウム及び／または体液の出量
本開示の様々な実施形態では、本明細書で詳述するＮＨＥ阻害化合物のうちの１種または複数は、それを必要とする患者に、単独で、または１種または複数の追加の薬学的活性化合物もしくは作用物質（例えば、液体吸収ポリマーなど）と組み合わせて投与した場合、患者の毎日の糞便へのナトリウム出量を、少なくとも約２０、約３０ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ、約８０ｍｍｏｌ、約９０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ、約１２５ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ以上増加させるように作用することができ、その増加は、例えば、約２０〜約１５０ｍｍｏｌ／日、または約２５〜約１００ｍｍｏｌ／日、または約３０〜約６０ｍｍｏｌ／日の範囲内にあることにも留意すべきである。
【０１６５】
加えて、または別法では、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述のＮＨＥ阻害化合物のうちの１種または複数は、それを必要とする患者に、単独で、または１種または複数の追加の薬学的活性化合物もしくは作用物質（例えば、液体吸収ポリマーなど）と組み合わせて投与した場合、患者の毎日の体液出量を、少なくとも約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約３００ｍｌ、約４００ｍｌ、約５００ｍｌ、約６００ｍｌ、約７００ｍｌ、約８００ｍｌ、約９００ｍｌ、約１０００ｍｌ以上増加させるように作用することができ、その増加は、例えば、約１００〜約１０００ｍｌ／日、または約１５０〜約７５０ｍｌ／日、または約２００〜約５００ｍｌ／日の範囲内にある（等張性体液と仮定）ことにも留意すべきである。
【０１６６】
Ｆ．Ｃｍａｘ及びＩＣ５０
本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述のＮＨＥ阻害化合物のうちの１種または複数は、それを必要とする患者に、糞便の水分含分の少なくとも１０％の上昇をもたらす用量で、単独で、または１種または複数の追加の薬学的活性化合物もしくは作用物質（例えば、液体吸収ポリマーなど）と組み合わせて投与した場合、ＮＨＥ−３でのＩＣ５０より低い、より具体的には、ＩＣ５０の約１０×（１０倍）未満である、及びさらにより具体的には、ＩＣ５０の約１００×（１００倍）未満であるＣｍａｘを有することにも留意すべきである。
【０１６７】
加えて、または別法では、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述のＮＨＥ阻害化合物のうちの１種または複数は、それを必要とする患者に、単独で、または１種または複数の追加の薬学的活性化合物もしくは作用物質（例えば、液体吸収ポリマーなど）と組み合わせて投与した場合、約１０ｎｇ／ｍｌ、約７．５ｎｇ／ｍｌ、約５ｎｇ／ｍｌ、約２．５ｎｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ、または約０．５ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有してもよく、そのＣｍａｘは例えば、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌ、または約２．５ｎｇ／ｍｌ〜約７．５ｎｇ／ｍｌの範囲内にあることにも留意すべきである。
【０１６８】
加えて、または別法では、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述のＮＨＥ阻害化合物のうちの１種または複数は、それを必要とする患者に、単独で、または１種または複数の追加の薬学的活性化合物もしくは作用物質（例えば、液体吸収ポリマーなど）と組み合わせて投与した場合、約１０μＭ、約７．５μＭ、約５μＭ、約２．５μＭ、約１μＭ、または約０．５μＭ未満のＩＣ５０を有してもよく、そのＩＣ５０は例えば、約１μＭ〜約１０μＭ、または約２．５μＭ〜約７．５μＭの範囲内にあることにも留意すべきである。
【０１６９】
加えて、または別法では、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述のＮＨＥ阻害化合物のうちの１種または複数は、それを必要とする患者に投与した場合、少なくとも約１０、約５０、約１００、約２５０、約５００、約７５０、または約１０００のＩＣ５０：Ｃｍａｘ比（ここで、ＩＣ５０及びＣｍａｘは同じ単位で表される）を有してもよいことにも留意すべきである。
【０１７０】
加えて、または別法では、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述のＮＨＥ阻害化合物のうちの１種または複数は、それを必要とする患者に治療域または濃度内で経口投与した場合、Ｃｍａｘと定義される、血清中で検出される最大化合物濃度は、前記化合物のＮＨＥ阻害濃度ＩＣ５０よりも低いことにも留意すべきである。上記のように、本明細書で使用されている場合、ＩＣ５０は、細胞ベースのアッセイにおいてＮＨＥ媒介性Ｎａ／Ｈアンチポート活性の５０％を阻害するために必要とされる化合物の濃度を示す定量的尺度と定義される。
【０１７１】
ＩＩＩ．医薬組成物及び処置方法
Ａ．組成物及び方法
１．体液貯留及び／または塩分過負荷障害
本発明の別の態様は、ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するための方法に関する。その方法は、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、その方法は、それを必要とする哺乳類に、化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、もしくはＩｉまたはその組み合わせの薬学的有効量を投与することを含む。
【０１７２】
本発明の別の態様は、体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するための方法に関する。その方法は、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置する方法は、それを必要とする哺乳類に、化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、もしくはＩｉまたはその組み合わせの薬学的有効量を投与することを含む。
【０１７３】
一実施形態では、心不全（鬱血性心不全など）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝臓疾患、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘導性体液貯留からなる群から選択される障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、上述のとおりの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む前記方法を提供する。別の実施形態では、障害は、これに限定されないが、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、慢性腎疾患患者で起こる慢性便秘、骨粗鬆症患者で起こるカルシウム誘導性便秘、オピオイド誘導性便秘、機能性消化管障害、胃食道逆流疾患、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽性閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸症候群と称される関連疾患、結腸偽性閉塞、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アレルギー−アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、慢性アルコール中毒などである。
【０１７４】
別の実施形態では、高血圧を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、上述のとおりの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１７５】
さらなる実施形態では、前記方法は、哺乳類に前記化合物の薬学的有効量を投与して、ナトリウム及び／または体液の哺乳類の毎日の糞便中出量を増加させることを含む。さらなる実施形態では、前記方法は、哺乳類に前記化合物の薬学的有効量を投与して、少なくとも約３０ｍｍｏｌのナトリウム、及び／または少なくとも約２００ｍｌの体液の哺乳動物の毎日の糞便中出量を増加させることを含む。さらなる実施形態では、ナトリウム及び／または体液の哺乳類の糞便中出量を、イオン交換プロセスを介して化学量論的様式または近化学量論的様式で別の型の陽イオンを導入することなく増加させる。さらなる実施形態では、前記方法は、哺乳類に、ナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するための消化管において実質的に活性である化合物の使用から生じる糞便液を吸収する液体吸収ポリマーを投与することをさらに含む。
【０１７６】
さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、高血圧を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、食事性塩分摂取と関連する高血圧を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物の投与によって、哺乳類はより味の良い食事を摂取することができる。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、体液過負荷を処置するために投与する。さらなる実施形態では、体液過負荷は、鬱血性心不全と関連する。さらなる実施形態では、体液過負荷は末期腎疾患と関連する。さらなる実施形態では、体液過負荷はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト療法と関連する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、ナトリウム過負荷を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、ＥＳＲＤ患者における透析間の体重増加を減少させるために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、浮腫を処置するために投与する。さらなる実施形態では、浮腫は、化学療法、月経前体液過負荷または子癇前症に起因する。
【０１７７】
さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、胃潰瘍を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、感染性下痢を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、がん（結腸直腸）を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、「リーキーガット症候群」を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、嚢胞性線維症胃腸疾患を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、多臓器不全を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、顕微鏡的大腸炎を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、壊死性全腸炎を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、アトピーを処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を食物アレルギーを処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、呼吸器感染を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、慢性炎症（例えば、関節炎）を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、腎疾患を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、糖尿病性腎疾患を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、硬変を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、脂肪性肝炎を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、非アルコール性脂肪酸肝疾患を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、脂肪症を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、原発性硬化性胆管炎を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、原発性胆汁性胆管炎を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、門脈高血圧を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、またはレイノー症候群）を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、統合失調症を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、自閉症スペクトラム障害を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、肝性脳症を処置するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、慢性アルコール中毒を処置するために投与する。
【０１７８】
さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、経口で、直腸坐剤、または浣腸剤によって投与する。
【０１７９】
さらなる実施形態では、前記方法は、前記化合物または組成物の薬学的有効量を、１種または複数の追加の薬学的活性化合物または薬剤と組み合わせて投与することを含む。さらなる実施形態では、１種または複数の追加の薬学的活性化合物または薬剤は、利尿薬、強心性配糖体、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張薬、抗凝血薬、抗血小板薬、脂質低下薬、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト薬からなる群から選択される。さらなる実施形態では、利尿薬は、強力ループ利尿薬、ベンゾチアジアジド利尿薬、カリウム保持性利尿薬、及び浸透圧利尿薬からなる群から選択される。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物の薬学的有効量及び１種また複数の追加の薬学的活性化合物または薬剤を、単一の医薬製剤の一部として投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物の薬学的有効量及び１種また複数の追加の薬学的活性化合物または薬剤を、個々の医薬製剤として投与する。さらなる実施形態では、個々の医薬製剤を連続的に投与する。さらなる実施形態では、個々の医薬製剤を同時に投与する。
【０１８０】
別の実施形態では、消化管障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、上述のとおりの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８１】
さらなる実施形態では、消化管障害は、胃腸運動障害である。さらなる実施形態では、消化管障害は、過敏性腸症候群である。さらなる実施形態では、消化管障害は、慢性便秘である。さらなる実施形態では、消化管障害は、慢性特発性便秘である。さらなる実施形態では、消化管障害は、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘である。さらなる実施形態では、消化管障害は、オピオイド誘導性便秘である。さらなる実施形態では、消化管障害は、機能性消化管障害である。さらなる実施形態では、消化管障害は、慢性腸管偽性閉塞及び結腸偽性閉塞からなる群から選択される。さらなる実施形態では、消化管障害は、クローン病である。さらなる実施形態では、消化管障害は、潰瘍性大腸炎である。さらなる実施形態では、消化管障害は、炎症性腸疾患と称される疾患である。さらなる実施形態では、消化管障害は、慢性腎疾患（ステージ４または５）と関連する。さらなる実施形態では、消化管障害は、カルシウム補助食品によって誘導される便秘である。さらなる実施形態では、消化管障害は、便秘であり、処置すべき便秘は、治療薬の使用と関連する。さらなる実施形態では、消化管障害は、便秘であり、処置すべき便秘は、神経障害性障害と関連する。さらなる実施形態では、消化管障害は、便秘であり、処置すべき便秘は、手術後便秘（手術後イレウス）である。さらなる実施形態では、消化管障害は、便秘であり、処置される便秘は、特発性である（機能的便秘または遅延通過便秘）。さらなる実施形態では、消化管障害は、便秘であり、処置すべき便秘は、神経障害性、代謝障害または内分泌障害（例えば、糖尿病、腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律性ニューロパシー、シャガス病、ヒルシュスプルング病または嚢胞性線維症など）と関連する。さらなる実施形態では、消化管障害は、便秘であり、処置すべき便秘は、鎮痛薬（例えば、オピオイド）、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬及び抗精神病薬から選択される薬物の使用によるものである。
【０１８２】
他の実施形態では、消化管障害は、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アレルギー−アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、またはレイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、または慢性アルコール中毒と関連する。
【０１８３】
別の実施形態では、過敏性腸症候群を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、上述のとおりの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８４】
上記実施形態のさらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、消化管障害と関連する疼痛を処置するか、または緩和するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、消化管障害と関連する内臓過敏を処置するか、または緩和するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、消化管の炎症を処置するか、または緩和するために投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、胃腸通過時間を減少させるために投与する。
【０１８５】
本発明の化合物は、一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＣ、メンバー６（ＴＲＰＣ６）を阻害する。したがって、本発明の化合物は、不粘着（ａｂｈｅｒｅｎｔ）ＴＲＰＣ６活性で媒介される疾患、障害及び状態、例えば、心臓肥大腎疾患、特に、糸球体疾患を処置するために有用である。
【０１８６】
さらなる実施形態では、前記化合物または組成物を、経口で、または直腸坐剤によって投与する。
【０１８７】
さらなる実施形態では、前記方法は、前記化合物または組成物の薬学的有効量を、１種または複数の追加の薬学的活性化合物または薬剤と組み合わせて投与することを含む。さらなる実施形態では、１種または複数の追加の薬学的活性薬剤または化合物は、鎮痛性ペプチドまたは薬剤である。さらなる実施形態では、１種または複数の追加の薬学的活性薬剤または化合物は、膨張性下剤（例えば、オオバコ殻（Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ））、メチルセルロース（Ｃｉｔｒｕｃｅｌ）、ポリカルボフィル、食事性繊維、リンゴ、便柔軟剤／界面活性剤（例えば、ドクサート、Ｃｏｌａｃｅ、Ｄｉｏｃｔｏ）、水和剤もしくは浸透圧調節剤（例えば、二塩基リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアのミルク）、硫酸マグネシウム（Ｅｐｓｏｍ塩である）、リン酸二水素ナトリウム、重リン酸ナトリウム）、及び高浸透圧剤（例えば、グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ））から選択される緩下薬からなる群から選択される。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物の薬学的有効量、及び１種または複数の追加の薬学的活性化合物または薬剤を、単一医薬製剤の一部として投与する。さらなる実施形態では、前記化合物または組成物の薬学的有効量、及び１種または複数の追加の薬学的活性化合物または薬剤を、個々の医薬製剤として投与する。さらなる実施形態では、個々の医薬製剤を連続的に投与する。さらなる実施形態では、個々の医薬調製物を同時に投与する。
【０１８８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、前記医薬組成物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、またはＩｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ媒介性アンチポートを阻害するために使用することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するために使用することができる。
【０１８９】
消化管における体液貯留及び／または塩分過負荷と関連する様々な障害（例えば、高血圧、心不全（特に、鬱血性心不全）、慢性腎臓疾患、末期腎疾患、肝臓疾患及び／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘導性体液貯留）の処置のために本開示に従って用いることができる医薬組成物または製剤は、一般に、実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能な本開示のＮＨＥ阻害化合物、さらには本明細書の下記でさらに詳述するような様々な他の任意選択の成分（例えば、薬学的に許容される添加剤など）を含む。したがって、本開示の処置方法で用いられる化合物、さらにはそれを含む医薬組成物を、単独で、または他の有益な化合物の投与もしくは使用（本明細書の他の箇所でさらに詳述するとおり）を含む処置プロトコルもしくは計画の一部として投与することができる。一部の特定の実施形態では、その化合物を含む任意の医薬組成物を含めて、ＮＨＥ阻害化合物を、液体吸収ポリマー（下記でより完全に記載するとおり）と共に投与する。
【０１９０】
本開示の化合物を用いる「処置を必要とする」対象、または「ＮＨＥ阻害を必要とする」対象には、有益な治療的及び／または予防的結果を達成するために、液体吸収ポリマーを用いて、または用いずに、実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物を用いて処置することができる疾患及び／または状態を有する対象が含まれる。有益な結果には、症状の重症度の低下または症状の開始の遅延、寿命の増加及び／または疾患もしく状態のより迅速な、もしくはより完全な消散が含まれる。例えば、処置を必要とする対象は、高血圧；食事性塩分摂取から生じ得る塩分感受性高血圧；高血圧から生じる心臓血管障害（例えば、心筋梗塞、鬱血性心不全など）の危険性；体液もしくは塩分過負荷をもたらす心不全（例えば、鬱血性心不全）；体液もしくは塩分過負荷をもたらす慢性腎疾患、体液もしくは塩分過負荷をもたらす末期腎疾患；体液もしくは塩分過負荷をもたらす肝疾患；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘導性体液貯留；または鬱血性心不全もしくは末期腎疾患から生じる浮腫を患っていてもよい。様々な実施形態では、処置を必要とする対象は、典型的には、鬱血性心不全、腎不全または肝硬変の一般的な特徴である塩分及び体液貯留から生じる循環血液量過多の兆候を示す。息切れ、浮腫、腹水または透析間の体重増加の発生によっても、体液貯留及び塩分貯留が現れる。前記処置から利益を得るであろう対象の他の例は、鬱血性心不全に罹患している対象及び高血圧患者ならびに特に、利尿薬を用いる処置に対して耐性である対象、すなわち、利用できる治療選択肢が非常に少ない患者である。また、「治療を必要とする」対象には、高血圧、塩分感受性血圧を有する対象及び約１３０〜１３９／８５〜８９ｍｍＨｇよりも高い収縮期／拡張期血圧を有する対象も含まれる。
【０１９１】
液体吸収ポリマーの投与を含む、または含まないＮＨＥ阻害化合物の投与は、中性またはわずかにマイナスのナトリウム平衡を維持しながら（すなわち、塩分の全体の取込みが分泌された塩分以下である）、その食事を自由化するために、「塩分非添加」食事計画（すなわち、１日あたり６０〜１００ｍｍｏｌのＮａ）に置かれた患者にとって有益な場合がある。その文脈において、「その食事を自由化する」は、処置される患者がその食事に塩分を添加して、その食事をより美味しくするか、または／及び塩分を含有する食品を用いてその食事を多様化し、そうして、生活の質を改善しながら、良好な栄養状態を維持することができることを意味する。
【０１９２】
本明細書に記載の処置方法はまた、化学療法に関連する浮腫、月経前体液過負荷及び子癇前症（妊娠誘導性高血圧）を有する患者を救うことができる。
【０１９３】
したがって、本開示はさらに、本開示の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物の投与を含む処置方法に関することに留意すべきである。そのような方法は、例えば、高血圧を処置する方法であって、患者に、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法を含んでもよい。前記方法は、心不全（特に、鬱血性心不全）に関連する体液過負荷を減少させるためのものであってよく、その方法は、患者に、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。前記方法は、末期腎疾患に関連する体液過負荷を減少させるためのものであってよく、その方法は、患者に、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む組成物を投与することを含む。前記方法は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト療法に関連する体液過負荷を減少させるためのものであってよく、前記方法は、患者に、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む組成物を投与することを含む。加えて、または別法では、前記方法は、患者における腸のＮＨＥ輸送因子の活性を低下させるためのものであってよく、その方法は、患者に、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態では、処置されるべき疾患には、これに限定されないが、心不全（鬱血性心不全など）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝臓疾患、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘導性体液貯留、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、慢性腎疾患患者で起こる慢性便秘、骨粗鬆症患者で起こるカルシウム誘導性便秘、オピオイド誘導性便秘、機能性消化管障害、胃食道逆流疾患、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽性閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸症候群と称される関連疾患、結腸偽性閉塞、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アレルギー−アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、及び慢性アルコール中毒などが含まれる。
【０１９４】
２．消化管障害
本発明の別の態様は、消化管と関連する障害を処置するための方法に関する。前記方法は、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、消化管と関連する障害を処置する方法は、それを必要とする哺乳類に、化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、もしくはＩｉまたはその組み合わせの薬学的有効量を投与することを含む。
【０１９５】
消化管障害に関連する疼痛の処置または緩和を含む、様々な消化管障害の処置のために本開示に従って用いることができる医薬組成物または製剤は、実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能な本開示のＮＨＥ阻害化合物、さらには本明細書の本明細書において以下でさらに詳述されるような様々な他の任意選択の成分（例えば、薬学的に許容される添加剤など）を含む。したがって、本開示の処置方法において用いられる化合物、さらにはそれらを含む医薬組成物を、単独で、または他の有益な化合物（本明細書の他の箇所でさらに詳述される）の投与もしくは使用を含む治療プロトコルもしくは計画の一部として投与することができる。一部の特定の実施形態では、ＮＨＥ阻害化合物を含む任意の医薬組成物を含む、ＮＨＥ阻害化合物を、液体吸収ポリマー（以下により完全に説明するとおり）と共に投与する。
【０１９６】
本開示の化合物を用いる「処置を必要とする」対象、または「ＮＨＥ阻害を必要とする」対象には、有益な治療的及び／または予防的結果を達成するために、液体吸収ポリマーを用いて、または用いずに、実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物を用いて処置することができる疾患及び／または状態を有する対象が含まれる。有益な結果には、症状の重症度の低下または症状の開始の遅延、寿命の増加及び／または疾患もしく状態のより迅速な、もしくはより完全な消散が含まれる。例えば、処置を必要とする対象は、消化管障害に罹患しており；患者は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、慢性腎疾患患者で起こる慢性便秘、骨粗鬆症患者で起こるカルシウム誘導性便秘、オピオイド誘導性便秘、機能性消化管障害、胃食道逆流疾患、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽性閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸症候群と称される関連疾患、結腸偽性閉塞、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、及び慢性アルコール中毒などからなる群から選択される障害に罹患している。
【０１９７】
様々な好ましい実施形態では、処置されるべき便秘は、治療薬の使用と関連する；神経障害性障害；手術後便秘（手術後イレウス）と関連する；消化管障害；特発性（機能性便秘または遅延通過便秘）と関連する；神経障害性、代謝または内分泌障害（例えば、糖尿病、腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律性ニューロパシー、シャガス病、ヒルシュスプルング病または嚢胞性線維症など）と関連する。便秘はまた、外科手術の結果（手術後イレウス）であるか、または鎮痛薬（例えば、オピオイド）、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬及び抗精神病薬などの薬物の使用によるものであり得る。
【０１９８】
また他の実施形態では、便秘は、胃潰瘍、感染性下痢、がん（結腸直腸）、「リーキーガット症候群」、嚢胞性線維症胃腸疾患、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アトピー、食物アレルギー、感染（呼吸器）、急性炎症（例えば、敗血症、全身性炎症反応症候群）、慢性炎症（関節炎）、肥満誘導性代謝性疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患）、腎疾患、糖尿病性腎疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪酸肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、強直性脊椎炎、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、蕁麻疹（じんま疹）、レイノー症候群）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、及び慢性アルコール中毒などと関連する。
【０１９９】
したがって、本開示はさらに、本開示の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物の投与を含む処置方法に関することに留意すべきである。そのような方法は、例えば、患者における胃腸運動を増加させるための方法であって、患者に、実質的に非透過性な、もしくは実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法を含んでもよい。加えて、または別法では、前記方法は、患者における腸のＮＨＥ輸送因子の活性を低下させるためのものであってよく、その方法は、患者に、実質的に非透過性な、もしくは実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。加えて、または別法では、前記方法は、消化管障害、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、骨粗鬆症患者におけるカルシウム誘導性便秘、嚢胞性線維症患者において生じる慢性便秘、慢性腎疾患患者において生じる慢性便秘、機能的消化管障害、胃食道逆流疾患、機能的胸焼け、消化不良、機能的消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患を処置するためのものであってよく、その方法は、経口で、または直腸坐剤によって、腸のＮＨＥのアンタゴニスト、及びより具体的には、実質的に非透過性な、もしくは実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。加えて、または別法では、前記方法は、内臓痛、消化管障害と関連する疼痛またはいくつかの他の障害と関連する疼痛を含む疼痛を処置または緩和するためのものであってよく、その方法は、患者に、実質的に非透過性な、もしくは実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。加えて、または別法では、前記方法は、消化管の炎症、例えば、消化管障害もしくは感染またはいくつかの他の障害と関連する炎症を含む炎症を処置するためのものであってよく、その方法は、患者に、実質的に非透過性な、もしくは実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２００】
３．代謝障害
ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群、及び／またはそのような障害と関連する症状の処置または緩和を含む、様々な代謝障害の処置のために本開示に従って用いることができる医薬組成物または製剤は、一般に、実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能な本開示のＮＨＥ阻害化合物、さらには、本明細書の下記でさらに詳述するような様々な他の任意選択の成分（例えば、薬学的に許容される添加剤など）を含む。したがって、本開示の処置方法で用いられる化合物、さらにはそれを含む医薬組成物は、単独で、または他の有益な化合物（本明細書の他の箇所でさらに詳述するような）の投与もしくは使用を含む処置プロトコルもしくは計画の一部として投与することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｉ及びＩＩ型糖尿病、ならびに心臓血管疾患などの他の代謝性疾患を処置するために使用することができる。
【０２０１】
肥満は、全世界的な流行になりつつある。米国では、人口のおよそ２／３が過体重（肥満指数［ＢＭＩ］２５〜２９．９）または肥満（ＢＭＩ≧３０）である（Ｏｇｄｅｎ，ＣＬ  ｅｔ  ａｌ，“Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ，１９９９−２００４”  ＪＡＭＡ  ２００６，２９５，１５４９−１５５５）。肥満は、糖尿病ならびに心臓血管疾患及び慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を含む関連合併症の発生についての主要な危険因子である。米国では、Ｔ２ＤＭの有病数が驚くほど増加している。米国糖尿病学会（ＡＤＡ）は、２３００万人超の２０歳以上の成人米国人が糖尿病であり、Ｔ２ＤＭは、これらの症例のほぼ９５％を占めていると推定している。世界保健機関（ＷＨＯ）は、糖尿病を有する人数を、全世界でほぼ１億７０００万人と見積もっている（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｒ．Ｋ．“Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｗｈｅｒｅ  ｗｅ  ａｒｅ  ｔｏｄａｙ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｕｒｄｅｎ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２００９，４９（５），Ｓ３−Ｓ９）。
【０２０２】
肥満はまた、代謝症候群の発症、続く、ＣＫＤの発症についての主な危険因子である。Ｘ症候群、多代謝異常症候群、代謝異常症候群として、及び他の名称で以前は知られていた代謝症候群は、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、血圧上昇（ＢＰ）、及び空腹時グルコースの上昇または糖尿病を含む代謝異常の集積からなる（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｒ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ“Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｃｏｈｏｒｔ（ＣＲＩＣ）Ｓｔｕｄｙ”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２０１１，３３，４７７−４８４）。代謝症候群は、ＣＫＤを有する患者において一般的であり、ＣＫＤの発症及び進行についての重要な危険因子である。
【０２０３】
血行力学的因子は、肥満誘導性腎機能障害において重大な役割を果たしているようである。肥満と密接に関連している高血圧は、肥満患者における腎機能障害の主な原因であるようである（Ｗａｈｂａ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ“Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｌｉｎｋｓ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２００７，２，５５０−５６２）。動物及びヒトにおける研究によって、肥満は、糸球体濾過率（ＧＦＲ）の上昇及び腎臓血流の増加と関連していることが示されている。これは、近位塩再吸収の結果としての求心性細動脈拡張によって生じ、アンジオテンシンＩＩレベルの上昇の結果としての遠心性腎細動脈血管狭窄と相まっている可能性がある。これらの作用は、超濾過、糸球体肥大、及び後期巣状糸球体硬化症に寄与し得る。ＧＦＲが肥満では上昇するにも関わらず、生理食塩水負荷に応答した尿ナトリウム排出が多くの場合に遅延し、個体は、異常な圧ナトリウム利尿を示すが、これは、貪欲な近位尿細管ナトリウム再吸収を示している。加えて、脂肪分布の増加は、腹腔内圧の上昇をもたらし、腎静脈の圧縮、したがって、腎静脈圧の上昇及び腎潅流の減少につながり得る。脂肪の増加は、様々な機序を介して、腎臓間質液静水の上昇をもたらし得、腎ナトリウム貯留を刺激し、それによって、高血圧に寄与し得る（Ｗａｈｂａ＿２００７）。
【０２０４】
上記を考慮して、腎臓を回避するか、または正常な腎機能に依存しない機序を介して、対象から、ナトリウム及び体液を排除することができる薬剤が、当技術分野で必要とされている。Ｔ２ＤＭ、代謝症候群などを含む代謝性疾患を有する対象は、ヒトであるが、本開示の化合物での処置を必要とする動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であってもよい。
【０２０５】
したがって、本開示の処置方法で用いられる化合物、さらには、それを含む医薬組成物を、単独で、またはＴ２ＤＭ及び代謝症候群などの代謝障害の処置に関連する他の治療用化合物の投与または使用を含む併用療法または計画の一部として投与してもよい。一部の特定の実施形態では、ＮＨＥ阻害化合物を、その化合物を含む任意の医薬組成物を含めて、液体吸収ポリマーと共に投与する。
【０２０６】
３．尿タンパク質排出
本明細書に記載の化合物は、用量依存的に、尿タンパク質（例えば、アルブミン）排出を減少させることが示されている。図２は、ラットにおける尿アルブミン排出に対する、２種のＮＨＥ３阻害薬、ＮＨＥ３−１及びＮＨＥ３−２、本開示の化合物の作用を示している。したがって、本発明の別の態様は、哺乳類における尿タンパク質排出及び尿タンパク質排出の増加と関連する障害を減少させるための方法に関する。前記方法は、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、尿タンパク質排出の増加と関連する障害を処置する方法は、それを必要とする哺乳類に、化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、もしくはＩｉまたはその組み合わせの薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、タンパク質は、アルブミンである。
【０２０７】
Ｂ．併用療法
１．体液貯留及び／または塩分過負荷障害
前記のように、本明細書に記載の化合物を、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。例えば、前記化合物を、利尿薬（すなわち、強力ループ利尿薬、ベンゾチアジアジド利尿薬、カリウム保持性利尿薬、浸透圧利尿薬）、強心配糖体、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張薬、抗凝血薬、抗血小板薬、脂質低下薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト薬もしくは化合物と共に、または以下でより完全に説明される液体吸収ポリマーと一緒に投与することができる。前記薬剤を、本明細書に記載の化合物に共有結合させることができるか、またはそれは併用療法において本明細書に記載の化合物と一緒に、またはそれと共に連続的に投与される別々の薬剤であってよい。
【０２０８】
２種以上の薬剤、例えば、本明細書に記載の実質的に非透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物と、利尿薬、強心配糖体、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張薬、抗凝血薬、抗血小板薬または化合物とを、それぞれ別々に製剤化及び投与するか、または単一の製剤中の２種以上の薬剤を投与することによって、併用療法を達成することができる。他の組合せも併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化し、第３の薬剤を含む別個の製剤と併せて投与することができる。併用療法では２種以上の薬剤を同時に投与してもよいが、必ずしもそうする必要はない。例えば、第１の薬剤（もしくは薬剤の組合せ）の投与は、第２の薬剤（もしくは薬剤の組合せ）の投与の数分前、数時間前、数日前、または数週間前であってもよい。したがって、２種以上の薬剤を、互いに数分以内に、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、もしくは２４時間以内に、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以上以内に投与してもよい。場合によっては、さらにより長い間隔も可能である。多くの場合、併用療法で用いられる２種以上の薬剤が同時に患者の体内に存在することが望ましいが、これは必ずしもそうである必要はない。
【０２０９】
併用療法は、組合わせて用いられる１種または複数の薬剤の２回以上の投与を含んでもよい。例えば、薬剤Ｘと薬剤Ｙを組合わせて用いる場合、それらを１回または複数可、任意の組合せで連続的に、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序で投与することができる。
【０２１０】
本明細書に記載の化合物を、利尿薬との併用療法で用いることができる。有用な利尿薬には、例えば、強力ループ利尿薬［フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、エタクリン酸（Ｅｄｅｃｒｉｎ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）］、ベンゾチアジアジド利尿薬［ヒドロクロロチアジド（Ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ）、クロロチアジド（Ｄｉｕｒｉｌ）、クロルタリドン（Ｈｙｇｒｏｔｏｎ）、ベンズチアジド（Ａｇｕａｐｒｅｓ）、ベンドロフルメチアジド（Ｎａｔｕｒｅｔｉｎ）、メチクロチアジド（Ａｇｕａｔｅｎｓｅｎ）、ポリチアジド（Ｒｅｎｅｓｅ）、インダパミド（Ｌｏｚｏｌ）、シクロチアジド（Ａｎｈｙｄｒｏｎ）、ヒドロフルメチアジド（Ｄｉｕｃａｒｄｉｎ）、メトラゾン（Ｄｉｕｌｏ）、キネタゾン（Ｈｙｄｒｏｍｏｘ）、トリクロルメチアジド（Ｎａｑｕａ）］、カリウム保持性利尿薬［スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、トリアムテレン（Ｄｙｒｅｎｉｕｍ）、アミロリド（Ｍｉｄａｍｏｒ）］、及び浸透圧利尿薬［マンニトール（Ｏｓｍｉｔｒｏｌ）］がある。様々なクラスの利尿薬が知られており、文献に記載されている。
【０２１１】
強心配糖体（カルデノリド）または他のジギタリス製剤を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用な強心配糖体には、例えば、ジギトキシン（Ｃｒｙｓｔｏｄｉｇｉｎ）、ジゴキシン（Ｌａｎｏｘｉｎ）またはデスラノシド（Ｃｅｄｉｌａｎｉｄ−Ｄ）がある。様々なクラスの強心配糖体が文献に記載されている。
【０２１２】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用なＡＣＥ阻害薬には、例えば、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）がある。様々なクラスのＡＣＥ阻害薬が文献に記載されている。
【０２１３】
アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト（ＡＴ１−アンタゴニストもしくはアンジオテンシン受容体遮断薬、もしくはＡＲＢとも称される）を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用なアンジオテンシン−２受容体アンタゴニストには、例えば、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）がある。様々なクラスのアンジオテンシン−２受容体アンタゴニストが文献に記載されている。
【０２１４】
カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）ならびに例えば、欧州特許第６２５１６２Ｂ１号、米国特許第５，３６４，８４２号、米国特許第５，５８７，４５４号、米国特許第５，８２４，６４５号、米国特許第５，８５９，１８６号、米国特許第５，９９４，３０５号、米国特許第６，０８７，０９１号、米国特許第６，１３６，７８６号、ＷＯ９３／１３１２８Ａ１、欧州特許第１３３６４０９Ａ１号、欧州特許第８３５１２６Ａ１号、欧州特許第８３５１２６Ｂ１号、米国特許第５，７９５，８６４号、米国特許第５，８９１，８４９号、米国特許第６，０５４，４２９号、ＷＯ９７／０１３５１Ａ１に記載の関連化合物（その内容全体が、あらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される）を、本開示の化合物と共に使用することができる。
【０２１５】
ベータ遮断薬を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用なベータ遮断薬には、例えば、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ  ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）がある。様々なクラスのベータ遮断薬が文献に記載されている。
【０２１６】
チアゾリジンジオン（グリタゾンとも呼ばれる）などのＰＰＡＲガンマアゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用なＰＰＡＲアゴニストには、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）及びリボグリタゾンがある。
【０２１７】
アルドステロンアンタゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なアルドステロンアンタゴニストには、例えば、エプレレノン、スピロノラクトン、及びカンレノンがある。
【０２１８】
レニン阻害薬を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なレニン阻害薬には、例えば、アリスキレンがある。
【０２１９】
アルファ遮断薬を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用なアルファ遮断薬には、例えば、メシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、塩酸プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン及びポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ）がある。様々なクラスのアルファ遮断薬が文献に記載されている。
【０２２０】
中枢性アルファアゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用な中枢性アルファアゴニストには、例えば、塩酸クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、塩酸クロニジン及びクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドーパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドーパ及びクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｈｌｏｒ）、メチルドーパ及びヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）がある。様々なクラスの中枢性アルファアゴニストが文献に記載されている。
【０２２１】
血管拡張薬を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用な血管拡張薬には、例えば、二硝酸イソソルビド（Ｉｓｏｒｄｉｌ）、ネシリチド（Ｎａｔｒｅｃｏｒ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、硝酸／ニトログリセリン、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）がある。様々なクラスの血管拡張薬が文献に記載されている。
【０２２２】
抗凝血薬を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用な抗凝血薬には、例えば、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）及びヘパリンがある。様々なクラスの抗凝血薬が文献に記載されている。
【０２２３】
抗血小板薬を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用な抗血小板薬には、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（アスピリン）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害薬［クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）］、ホスホジエステラーゼ阻害薬［シロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ）］、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害薬［アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ）、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ）、チロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）、デフィブロチド］、アデノシン再取込み阻害薬［ジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ）］がある。様々なクラスの抗血小板薬が文献に記載されている。
【０２２４】
脂質低下薬を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。有用な脂質低下薬には、例えば、スタチン（ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬）、［アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｐｒｅｖ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、ロスバスタチンカルシウム（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）］、選択的コレステロール吸収阻害薬［エゼチミブ（Ｚｅｔｉａ）］、樹脂（胆汁酸抑制薬もしくは胆汁酸結合薬）［コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ  Ｌｉｇｈｔ、Ｐｒｅｖａｌｉｔｅ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ  Ｌｉｇｈｔ）、コレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、塩酸コレセベラム（ＷｅｌＣｈｏｌ）］、フィブラート（フィブリン酸誘導体）［ゲンフィブロジル（Ｌｏｐｉｄ）、フェノフィブラート（Ａｎｔａｒａ、Ｌｏｆｉｂｒａ、Ｔｒｉｃｏｒ、及びＴｒｉｇｌｉｄｅ）、クロフィブラート（Ａｔｒｏｍｉｄ−Ｓ）］、ナイアシン（ニコチン酸）がある。様々なクラスの脂質低下薬が文献に記載されている。
【０２２５】
本開示の化合物を、腸中のグアニル酸シクラーゼ受容体を活性化し、細胞内の第２メッセンジャー、もしくは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の上昇を、腸内腔への塩化物及び炭酸水素塩の分泌の増加ならびにそれに付随する体液分泌の増加と共にもたらすペプチドもしくはペプチド類似体と組み合わせて用いることができる。そのようなペプチドの例は、リナクロチド（ＭＤ−１１００酢酸塩）、内因性ホルモンであるグアニリン及びウログアニリンならびに熱安定性腸毒素ファミリーの腸内細菌ペプチド（ＳＴペプチド）ならびにその内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第５１４０１０２号、同第５４８９６７０号、同第５９６９０９７号、ＷＯ２００６／００１９３１Ａ２、ＷＯ２００８／００２９７１Ａ２、ＷＯ２００８／１０６４２９Ａ２、ＵＳ２００８／０２２７６８５Ａ１及び米国特許第７０４１７８６号に記載のものである。
【０２２６】
本開示の化合物を、アミチザ（Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）及びその内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第６４１４０１６号に記載の他の関連化合物などの２型塩化物チャネルアゴニストと組み合わせて用いることができる。
【０２２７】
本明細書に記載の化合物を、肥満、Ｔ２ＤＭ、代謝症候群などの処置のために使用される薬剤と共に併用療法で用いることができる。有用な薬剤には、インスリン；スルホニル尿素などのインスリン分泌促進物質；メトホルミンなどのグルコース低下作用薬；チアゾリジンジオンなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化因子；シタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害薬、ならびにリラグルチド及びエクセナチドなど合成インクレチン模倣物質を含むインクレチンベースの薬剤；アカルボースなどのアルファ−グルコシダーゼ阻害薬；レパグリニド及びナテグリニドなどのグリニドなどが含まれる。
【０２２８】
本開示の化合物を、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される欧州特許第１１９６３９６Ｂ１号及び米国特許第６６２４１５０号に記載のものなどのＰ２Ｙ２受容体アゴニストと組み合わせて用いることができる。
【０２２９】
他の薬剤には、ネシリチド、組換え型の脳−ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）及び心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）などのナトリウム利尿ペプチドが含まれる。トルバプタン及びコニバプタンなどのバソプッレシン受容体アンタゴニスト、さらにはレナゲル、レンレバ、ホスロ及びフォスレノールなどのリン酸結合薬を同時投与してもよい。他の薬剤には、リン酸輸送阻害薬（米国特許第４，８０６，５３２号；同第６，３５５，８２３号；同第６，７８７，５２８号；同第７，１１９，１２０号；同第７，１０９，１８４号；米国特許出願公開第２００７／０２１５０９号；同第２００６／０２８０７１９号；同第２００６／０２１７４２６号；国際特許出願公開ＷＯ２００１／００５３９８号、ＷＯ２００１／０８７２９４号、ＷＯ２００１／０８２９２４号、ＷＯ２００２／０２８３５３号、ＷＯ２００３／０４８１３４号、ＷＯ２００３／０５７２２５号、第ＷＯ２００３／０８０６３０号、ＷＯ２００４／０８５４４８号、ＷＯ２００４／０８５３８２号；欧州特許第１４６５６３８号及び同第１４８５３９１号；ならびに日本国特許第２００７１３１５３２号に記載）、またはニコチンアミドなどのリン酸輸送アンタゴニストが含まれる。
【０２３０】
２．消化管障害
以前に記載のように、本明細書に記載の化合物を、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。例えば、前記化合物を、鎮痛ペプチドまたは化合物と一緒に投与することができる。鎮痛ペプチドまたは化合物を、本明細書に記載の化合物に共有結合させてもよいし、またはそれは併用療法において本明細書に記載の化合物と一緒に、もしくは連続的に投与される別の薬剤であってもよい。
【０２３１】
２種以上の薬剤、例えば、それぞれ、別々に製剤化され、投与される、本明細書に記載の実質的に非透過性な、または実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物と、鎮痛ペプチドもしくは化合物とを投与することによって、または単一の製剤中の２種以上の薬剤を投与することによって、併用療法を達成することができる。他の組合せも、併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化し、第３の薬剤を含有する別の製剤と共に投与することができる。併用療法における２種以上の薬剤を同時に投与してもよいが、それらは必要であるわけではない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与は、第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与の数分前、数時間前、数日前、または数週間前であってよい。したがって、２種以上の薬剤を、互いに数分以内に、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、もしくは２４時間以内に、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以上以内に投与してもよい。いくつかの場合、さらにより長い間隔も可能である。多くの場合、併用療法において用いられる２種以上の薬剤は同時に患者の体内に存在するのが望ましいが、これは必ずしもそうである必要はない。
【０２３２】
併用療法はまた、組合せ物中で用いられる１種または複数の薬剤の２回以上の投与を含んでもよい。例えば、薬剤Ｘと薬剤Ｙを組合せて用いる場合、それらを任意の組合せで１回以上、連続的に、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序で投与することができる。
【０２３３】
本明細書に記載の化合物を、鎮痛薬、例えば、鎮痛化合物または鎮痛ペプチドとの併用療法において用いることができる。任意選択で、鎮痛薬を本明細書に記載の化合物に共有結合させることができる。有用な鎮痛薬には、例えば、Ｃａチャネル遮断薬、５ＨＴ３アゴニスト（例えば、ＭＣＫ−７３３）、５ＨＴ４アゴニスト（例えば、テガセロド、プルカロプリド）、及び５ＨＴ１受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト（ロペラミド、フェドトジン、及びフェンタニル）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ロキシグルミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害薬（ＮＳＲ１）、バニロイド及びカナバノイド受容体アゴニスト、及びシアロルフィンがある。様々なクラスの鎮痛薬が文献に記載されている。
【０２３４】
オピオイド受容体アンタゴニスト及びアゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与するか、または例えば、共有結合によって、本開示の化合物に連結することができる。例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム、ベータフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、及びノル−ビナルトルフィミンなどのオピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）の処置において有用であると考えられる。それは、アンタゴニストの初期放出が小腸中央部から小腸末端部及び／または上行結腸で起こるような、遅延または持続放出製剤中でこの型のオピオイドアンタゴニストを製剤化するためにも有用であり得る。そのようなアンタゴニストは、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第６，７３４，１８８号（ＷＯ０１／３２１８０  Ａ２）に記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）は、μ−及びγ−オピオイド受容体のアゴニストであり、腸運動を増加させるために有用であると考えられ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２１９：４４５，１９９２）、このペプチドを本開示の化合物と共に用いることができる。また、ミュー／デルタ／カッパオピオイド受容体に結合し、モチリンの放出を活性化し、ならびにガストリン、血管作動性腸管ペプチド、ガストリン及びグルカゴンの放出を調節すると考えられるトリメブチンも有用である。フェドトジン、ケトシクラゾシン、及びその内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用されるＵＳ２００５／０１７６７４６（ＷＯ０３／０９７０５１Ａ２）に記載の化合物などのκオピオイド受容体アゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。加えて、モルヒネ、ジフェニルオキシレート、フラケファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用されるＷＯ０１／０１９８４９Ａ１に開示）及びロペラミドなどのμ−オピオイド受容体アゴニストを用いることができる。
【０２３５】
Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、ｍｅｔ−エンケファリンの放出を刺激して鎮痛効果を引き出すことによって作用するジペプチドである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８１６５，１９８７）。キョートルフィンを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。両生類及び他の種に由来するセルレインなどのＣＣＫ受容体アゴニストは、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる有用な鎮痛薬である。
【０２３６】
コノトキシンペプチドは、電位依存性Ｃａチャネルで作用する鎮痛ペプチド、ＮＭＤＡ受容体またはニコチン受容体の大クラスである。これらのペプチドを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２３７】
サイムリンのペプチド類似体（その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第７，３０９，６９０号または仏国特許第２８３０４５１号）は鎮痛活性を有し、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２３８】
ロキシグルミド及びデキスロキシグルミド（ロキシグルミドのＲ異性体）（その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第５，１３０，４７４号またはＷＯ８８／０５７７４）を含むＣＣＫ（ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）受容体アンタゴニストは鎮痛活性を有し、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２３９】
他の有用な鎮痛薬には、テガセロド／ゼルノーム及びリレキサプリドなどの５−ＨＴ４アゴニストが含まれる。そのようなアゴニストは、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される欧州特許第１３２１１４２Ａ１号、ＷＯ０３／０５３４３２Ａ１、欧州特許第５０５３２２Ａ１号、欧州特許第５０５３２２Ｂ１号、欧州特許第５０７６７２Ａ１号、欧州特許第５０７６７２Ｂ１号、米国特許第５，５１０，３５３号及び米国特許第５，２７３，９８３号に記載されている。
【０２４０】
ジコノチドならびに例えば、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される欧州特許第６２５１６２Ｂ１号、米国特許第５，３６４，８４２号、米国特許第５，５８７，４５４号、米国特許第５，８２４，６４５号、米国特許第５，８５９，１８６号、米国特許第５，９９４，３０５号、米国特許第６，０８７，０９１号、米国特許第６，１３６，７８６号、ＷＯ９３／１３１２８Ａ１、欧州特許第１３３６４０９Ａ１号、欧州特許第８３５１２６Ａ１号、欧州特許第８３５１２６Ｂ１号、米国特許第５，７９５，８６４号、米国特許第５，８９１，８４９号、米国特許第６，０５４，４２９号、ＷＯ９７／０１３５１Ａ１に記載の関連化合物などのカルシウムチャネル遮断薬を、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２４１】
ＮＫ−１、ＮＫ−２、及びＮＫ−３受容体の様々なアンタゴニスト（概説については、Ｇｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ．ａｌ，２００３  Ｄｒｕｇｓ  ６：７５８を参照されたい）を、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２４２】
アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ．）、ボフォピタント、エズロピタント（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、Ｒ−６７３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ）、ＳＲ−１４０３３及び例えば、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される欧州特許第８７３７５３Ａ１号、米国特許出願公開第２００１０００６９７２Ａ１号、米国特許公開第２００３０１０９４１７Ａ１号、ＷＯ０１／５２８４４Ａ１に記載の関連化合物などのＮＫ１受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２４３】
ナパデュタント（Ｍｅｎａｒｉｎｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ＳｐＡ）、サレデュタント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４４１９０（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）及びＵＫ−２９０７９５（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）などのＮＫ−２受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２４４】
オサネタント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、タルネタントならびに例えば、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用されるＷＯ０２／０９４１８７  Ａ２、欧州特許第８７６３４７Ａ１号、ＷＯ９７／２１６８０Ａ１、米国特許第６，２７７，８６２号、ＷＯ９８／１１０９０、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９７／１９９２７、及びＢｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：１６６４−７５，１９９６）に記載の関連化合物などのＮＫ３受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２４５】
ミルナシプラン及びその内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用されるＷＯ０３／０７７８９７Ａ１に記載の関連化合物などのノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害薬を、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２４６】
アルバニル及びその内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用されるＷＯ０１／６４２１２Ａ１に記載の関連化合物などのバニロイド受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
【０２４７】
前記化合物を、ホスホジエステラーゼ阻害薬（そのような阻害薬の例を、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第６，３３３，３５４号に見出すことができる）との併用療法において用いることができる。
【０２４８】
前記化合物を、単独で、または併用療法において用いて、便秘を誘導し得る塩化物または炭酸水素塩分泌と関連する障害、例えば、嚢胞性線維症を処置することができる。
【０２４９】
また、または別法では、前記化合物を単独で、または併用療法において用いて、カルシウム誘導性便秘作用を処置することもできる。便秘は、高齢者集団、特に、カルシウム補助食品を摂取しなければならない骨粗鬆症患者において一般的に認められる。カルシウム補助食品は、骨密度を回復するためには骨粗鬆症患者において有益であるが、それに関連する便秘作用のため、服薬遵守が悪いことが示されている。
【０２５０】
本開示の化合物を、オピオイドと組み合わせて用いることができる。オピオイドの使用は主に、疼痛の緩和に向けられているが、その顕著な副作用はＧＩ障害、例えば、便秘である。これらの薬剤は、主に中枢神経系及び消化管に認められるオピオイド受容体に結合することによって作用する。これらの２つの器官系における受容体は、有益な効果と、望ましくない副作用（例えば、腸運動性の低下及びその後の便秘）の両方を媒介する。使用に好適なオピオイドは、典型的には、以下の例示的クラスのうちの１つに属する：モルヒネ、コデイン及びテバインを含むケシの樹脂に含まれるアルカロイドである天然オピエート；ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ及びエチルモルヒネなどの天然オピオイドから作られる半合成オピエート；フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール及びプロポキシフェンなどの完全合成オピオイド；エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、及びエンドモルヒネなどの、体内で天然に産生される内因性オピオイドペプチド。
【０２５１】
本開示の化合物を、単独で、または併用療法において用いて、腎不全（段階３〜５）を有する患者が直面するＧＩ障害を軽減することができる。便秘は、そのカテゴリーの患者において２番目に多く報告される症候である（Ｍｕｒｔａｇｈ  ｅｔ．ａｌ．，２００６；Ｍｕｒｔａｇｈ  ｅｔ．ａｌ．，２００７ａ；Ｍｕｒｔａｇｈ  ｅｔ．ａｌ．，２００７ｂ）。理論によって束縛されないが、腎不全は腸のナトリウム再吸収の刺激を伴うと考えられる（Ｈａｔｃｈ  ａｎｄ  Ｆｒｅｅｌ、２００８）。本開示の化合物の投与によるそのような輸送の全体的または部分的阻害は、ＧＩ通過を改善し、腹部疼痛を緩和する治療効果を有し得る。その関連で、本開示の化合物を、アンジオテンシン調節薬：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例えば、カプトプリル、エナロプリル、リシノプリル、ラミプリル）及びアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト療法（ＡＴ１−アンタゴニストもしくはアンジオテンシン受容体遮断薬、もしくはＡＲＢとも称される）；ループ利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド）、チアジド利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クロルチアジド）及びカリウム保持性利尿薬などの利尿薬：アミロリド；ベータ遮断薬：ビソプロロール、カルベジロール、ネビボロール及び徐放性メトプロロール；強心薬：ジゴキシン、ドブタミン；ミルリノンなどのホスホジエステラーゼ阻害薬；代用血管拡張薬：二硝酸イソソルビド／ヒドララジンの組合せ；アルドステロン受容体アンタゴニスト：スピロノラクトン、エプレレノン；ナトリウム利尿ペプチド：ネシリチド、組換え型脳−ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）；バソプレッシン受容体アンタゴニスト：トルバプタン及びコニバプタン；リン酸結合薬（レナゲル、レンレバ、ホスロ、フォスレノール）；その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第４８０６５３２号、米国特許第６３５５８２３号、米国特許第６７８７５２８号、ＷＯ２００１／００５３９８、ＷＯ２００１／０８７２９４、ＷＯ２００１／０８２９２４、ＷＯ２００２／０２８３５３、ＷＯ２００３／０４８１３４、ＷＯ２００３／０５７２２５、米国特許第７１１９１２０号、欧州特許第１４６５６３８号、米国特許出願公開第２００７／０２１５０９号、ＷＯ２００３／０８０６３０、米国特許第７１０９１８４号、米国特許出願公開第２００６／０２８０７１９号、欧州特許第１４８５３９１号、ＷＯ２００４／０８５４４８、ＷＯ２００４／０８５３８２、米国特許出願公開第２００６／０２１７４２６号、日本国特許第２００７／１３１５３２号に記載のものなどのリン酸輸送阻害薬、またはリン酸輸送アンタゴニスト（ニコチンアミド）と組み合わせて用いることができる。
【０２５２】
本開示の化合物を、腸中のグアニル酸シクラーゼ受容体を活性化し、細胞内の第２メッセンジャー、または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の上昇を、腸内腔への塩化物及び炭酸水素塩分泌の増加及びそれに付随する体液分泌と共にもたらすペプチドまたはペプチド類似体と組み合わせて用いることができる。そのようなペプチドの例は、リナクロチド（ＭＤ−１１００酢酸塩）、内因性ホルモンであるグアニリン及びウログアニリンならびに熱安定性腸毒素ファミリーの腸内細菌ペプチド（ＳＴペプチド）ならびにその内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第５１４０１０２号、同第５４８９６７０号、同第５９６９０９７号、ＷＯ２００６／００１９３１Ａ２、ＷＯ２００８／００２９７１Ａ２、ＷＯ２００８／１０６４２９Ａ２、米国特許出願公開第２００８／０２２７６８５Ａ１号及び米国特許第７０４１７８６号に記載のものである。
【０２５３】
本開示の化合物を、アミチザ（ルビプロストン）及びその内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第６４１４０１６号に記載の他の関連化合物などの２型塩化物チャネルアゴニストと組み合わせて用いることができる。
【０２５４】
本開示の化合物を、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される欧州特許第１１９６３９６Ｂ１号及び米国特許第６６２４１５０号に記載のものなどのＰ２Ｙ２受容体アゴニストと組み合わせて用いることができる。
【０２５５】
本開示の化合物を、膨張性下剤、例えば、オオバコ殻（Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ）、メチルセルロース（Ｃｉｔｒｕｃｅｌ）、ポリカルボフィル、食事性繊維、リンゴ、ドクサート（Ｃｏｌａｃｅ、Ｄｉｏｃｔｏ）などの便柔軟剤／界面活性剤；二塩基リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアのミルク）、硫酸マグネシウム（Ｅｐｓｏｍ塩である）、一塩基リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどの水和剤（等張剤）；高浸透圧剤：グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの緩下薬と組み合わせて用いることができる。また、本開示の化合物を、ビサコジル錠（Ｄｕｌｃｏｌａｘ）、カサントラノール、センナ及びアロエベラ（Ａｌｏｅ  Ｖｅｒａ）由来アロインなどの腸の蠕動を刺激する薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【０２５６】
一実施形態では、本開示の化合物は、胃での滞留時間に実質的に影響することなく、すなわち、胃内容排出時間に対する有意な効果がなく、胃腸通過、及びより具体的には結腸における通過を促進する。さらにより具体的には、本発明の化合物は、悪心などの、胃内容排出時間の遅延と関連する副作用なしに結腸通過を回復する。ＧＩ及び結腸通過を、例えば、Ｂｕｒｔｏｎ  ＤＤ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｍｕｌｌａｎ  ＢＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９７；３８：１８０７−１８１０；Ｃｒｅｍｏｎｉｎｉ  Ｆ，Ｍｕｌｌａｎ  ＢＰ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００２；１６：１７８１−１７９０；Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｚｉｎｓｍｅｉｓｔｅｒ  ＡＲ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９２；１０３：３６−４２；Ｂｏｕｒａｓ  ＥＰ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｂｕｒｔｏｎ  ＤＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１；１２０：３５４−３６０；Ｃｏｕｌｉｅ  Ｂ，Ｓｚａｒｋａ  ＬＡ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００；１１９：４１−５０；Ｐｒａｔｈｅｒ  ＣＭ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｚｉｎｓｍｅｉｓｔｅｒ  ＡＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００；１１８：４６３−４６８；及びＣａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，ＭｃＫｉｎｚｉｅ  Ｓ，Ｆｏｘ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２００４；２：８９５−９０４に報告された方法を用いて患者において測定する。
【０２５７】
Ｃ．ポリマー併用療法
本明細書に記載のＮＨＥ阻害化合物を、それを必要とする患者に、液体吸収ポリマー（「ＦＡＰ」）と共に投与することができる。本開示の実施形態に従う投与に有用な腸液体吸収ポリマーを、非吸収性ＮＨＥ阻害薬（例えば、ＮＨＥ−３阻害薬）と組み合わせて経口投与して、ナトリウム輸送阻害薬の作用から生じる腸液を吸収させることができる。そのようなポリマーは結腸中で膨張し、体液に結合して、患者にとって許容し得る稠度を糞便に与える。本明細書に記載の液体吸収ポリマーを、膨張性薬剤とも呼ばれる緩下薬特性を有するポリマー（すなわち、糞便中に多少の腸液を保持し、糞便中により高い程度の水和を与え、通過を容易にするポリマー）から選択することができる。任意選択で、液体吸収ポリマーを、抗下痢機能を有する医薬用ポリマー、すなわち、糞便に対する多少の稠度を維持して、水っぽい糞便や潜在的な失禁を回避する薬剤から選択することもできる。
【０２５８】
高い液体含量を有する糞便中で特定の稠度を維持するポリマーの能力を、その「水分保持力」によって特性評価することができる。Ｗｅｎｚｌら（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｆｅｃａｌ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｒｒｈｅａ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖ．１０８，ｎｏ．６，ｐ．１７２９−１７３８（１９９５））は、下痢を有する患者の糞便の稠度を制御する決定因子を研究し、それらが糞便の水分保持力と狭く相関することを見出した。水分保持力を、再構成された糞便材料を特定のｇ数で遠心分離した後、特定のレベルの稠度を達成する所与の糞便の水分含量として決定する（「形成された糞便」の稠度に一致する）。いかなる特定の理論にも束縛されないが、糞便の水分保持力は、所与の液体吸収プロファイルを有する特定のポリマーの摂取によって増加することが見出された。より具体的には、前記ポリマーの水分保持力が、負荷時のその液体吸収性（ＡＵＬ）と相関することが見出された；さらにより具体的には、前記ポリマーのＡＵＬは、５ｋＰａの静圧下で、または１０ｋＰａの静圧下で、１ｇのポリマーあたり等張液１５ｇを超える。
【０２５９】
本開示の処置方法において用いられるＦＡＰはまた、約５ｋＰａ、または約１０ｋＰａの静圧下で、１ｇのポリマーあたり等張液少なくとも約１０ｇ、約１５ｇ、約２０ｇ、約２５ｇ以上のＡＵＬを有し、当技術分野で一般的に知られている手段を用いて決定した場合、約２０ｇ、約２５ｇ以上の液体吸収性を有してもよい。加えて、または別法では、ＦＡＰは、糞便材料に最小の稠度ならびに、一部の実施形態では、糞便の非水溶性固体画分が１０％〜２０％である場合、及びポリマー濃度が糞便の重量の１％〜５％である場合、以下の試験方法に記載の規模で「柔らかい」と等級付けられる稠度を与えてもよい。糞便の非水溶性固体画分の決定はＷｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．に記載されている。前記ポリマーは非荷電であるか、または低い電荷密度（例えば、１〜２ｍｅｑ／ｇｒ）を有してもよい。別法では、または加えて、前記ポリマーを、知られている送達方法を用いて結腸に直接送達して、食道での時期尚早の膨張を回避することができる。
【０２６０】
本開示の一実施形態では、ＦＡＰは「超吸収性」ポリマー（すなわち、幼児用オムツ、女性用衛生用品、農業用添加物などに用いられるものと同様の、軽度に架橋した、部分的に中和された高分子電解質ヒドロゲル）である。超吸収性ポリマーを、軽度に架橋されたポリアクリル酸ヒドロゲルから作製することができる。ポリマーの膨張を、本質的には２つの効果：（ｉ）ポリマー主鎖の水和及び混合のエントロピーならびに（ｉｉ）ゲル内の対抗イオン（例えば、Ｎａイオン）から生じる浸透圧によって駆動する。平衡でのゲルの膨潤比は、ポリマーネットワークに固有の弾性抵抗によって、及び浴液の化学ポテンシャルによって制御される、すなわち、バックグラウンド電解質が、ポリマー上の見かけの電荷密度を低下させ、浸透圧を駆動するゲルの内側と外側の遊離イオン濃度差を減少させるため、ゲルはより高い塩濃度で脱膨張するであろう。膨潤比ＳＲ（乾燥ポリマー１ｇあたりの液体（ｇ）及び「液体吸収性」と同義）は、純水中での１０００から、生理食塩水（すなわち、等張性）の代わりとなる０．９％ＮａＣｌ溶液中では３０まで変動し得る。ＳＲは、中和度と共に増加し、架橋密度と共に低下し得る。ＳＲは一般的には、ゲルの強度、すなわち架橋密度に依存する還元度で適用される負荷と共に減少する。ゲル内の塩濃度は、内部電位に起因するＤｏｎｎａｎ効果の結果として、外部溶液と比べて低くてもよい。
【０２６１】
液体吸収ポリマーは、モノカルボン酸、ポリカルボン酸、アクリルアミド及びその誘導体などの、α，β−エチレン不飽和モノマーから調製されたものなどの液体吸収性である架橋ポリアクリル酸を含んでもよい。これらのポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸の金属塩、アクリルアミド、及びアクリルアミド誘導体（例えば、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）の繰り返し単位と、コポリマーとしてのそのような繰り返し単位の様々な組合せとを有してもよい。そのような誘導体には、ポリビニルアルコールなどのポリマーの親水性グラフトを含むアクリル酸ポリマーが含まれる。好適なポリマーと、そのようなポリマーを調製するための、ゲル重合プロセスを含むプロセスの例は、あらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第３，９９７，４８４号；同第３，９２６，８９１号；同第３，９３５，０９９号；同第４，０９０，０１３号；同第４，０９３，７７６号；同第４，３４０，７０６号；同第４，４４６，２６１号；同第４，６８３，２７４号；同第４，４５９，３９６号；同第４，７０８，９９７号；同第４，０７６，６６３号；同第４，１９０，５６２号；同第４，２８６，０８２号；同第４，８５７，６１０号；同第４，９８５，５１８号；同第５，１４５，９０６号；同第５，６２９，３７７号及び同第６，９０８，６０９号に開示されている（加えて、これもあらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用されるＢｕｃｈｈｏｌｚ，Ｆ．Ｌ．ａｎｄ  Ｇｒａｈａｍ，Ａ．Ｔ．，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｕｐｅｒａｂｓｏｒｂｅｎｔ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９８）を参照されたい）。ＮＨＥ阻害薬と組合わせた治療のための好ましいポリマーのクラスは、高分子電解質である。
【０２６２】
架橋の程度は、特異的なポリマー材料に大きく依存して変化してもよい；しかしながら、多くの用途においては、対象となる超吸収性ポリマーは軽度にのみ架橋されている、すなわち、架橋の程度は、ポリマーが生理食塩水（すなわち、０．９％塩水）中でその重量の１０倍以上を依然として吸収できるようなものである。例えば、そのようなポリマーは、典型的には、約０．２モル％未満の架橋剤を含む。
【０２６３】
一部の実施形態では、治療に用いられるＦＡＰは、カルシウムカルボフィル（登録番号：９００３−９７−８、カーボポールＥＸ−８３とも呼ばれる）、及びカーボポル９３４Ｐである。
【０２６４】
一部の実施形態では、液体吸収ポリマーを、高内相乳化（「ＨＩＰＥ」）プロセスによって調製する。ＨＩＰＥプロセスは、内部接続された大きい空隙の非常に大きな多孔性画分（約１００μｍ）（すなわち、開放セル構造）を有するポリマー気泡スラブを誘導する。この技術は、並外れた吸気圧力及び液体吸収性を有する可撓性かつ崩壊性の気泡材料を製造する（あらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第５，６５０，２２２号；同第５，７６３，４９９号及び同第６，１０７，３５６号を参照されたい）。このポリマーは疎水性であり、したがって、その表面を、水性液体によって湿るように改変すべきである。これを、界面張力を低下させるための界面活性剤によって気泡材料を後処理することによって達成する。これらの材料は、負荷に対してあまり迎合しない、すなわち、静圧下であまり脱膨張しないと主張されている。
【０２６５】
一部の実施形態では、液体吸収ゲルを、水中でのアクリルアミドもしくはその誘導体、架橋剤（例えば、メチレン−ビス−アクリルアミド）及びフリーラジカル酸化還元開始系の水性フリーラジカル重合によって調製する。この材料をスラブとして取得する。典型的には、低架橋密度（例えば、メチレン−ビス−アクリルアミドの重量％として表した場合、２％〜４％）での架橋ポリアクリルアミドの膨潤比は、２５〜４０である（Ｆ．Ｈｏｒｋａｙ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２２，ｐｐ．２００７−０９（１９８９））。これらのポリマーの膨張特性は広く研究されており、高塩濃度での架橋ポリアクリル酸のものと本質的には同じである。これらの条件下で、浸透圧は対抗イオンの存在に起因してゼロであり、膨張は混合の自由エネルギーとネットワークの弾性エネルギーによって制御される。言い方を変えると、中和されたポリアクリル酸と同じ架橋密度の架橋ポリアクリルアミドゲルは、同じ膨潤比（すなわち、液体吸収特性）を示すであろうし、それは高い塩分含量（例えば、１Ｍ）の架橋高分子電解質と同程度の圧力下脱膨張性であると考えられる。中性ヒドロゲルの特性（例えば、膨張）は、ポリマーが良好な溶媒条件に残存する限り、塩分環境に対して感受性ではないであろう。いかなる特定の理論にも束縛されないが、ゲル内に含まれる液体は、周囲の液体と同じ塩分組成を有する（すなわち、Ｄｏｎｎａｎ効果に起因する塩分の分配は存在しない）と考えられる。
【０２６６】
用いることができる別のサブクラスの液体吸収ポリマーは、Ｎ−アルキルアクリルアミドポリマー（例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ））を含むヒドロゲル材料である。対応する水性ポリＮＩＰＡＭヒドロゲルは、約３５℃で温度遷移を示す。この温度を超えると、ヒドロゲルは崩壊し得る。その機構は一般的には可逆的であり、温度が室温に戻った時、ゲルはその元の膨潤比まで再膨張する。これによって、エマルジョン重合によるナノ粒子の製造が可能になる（Ｒ．Ｐｅｌｔｏｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，８５，ｐｐ．１−３３，（２０００））。遷移温度以下でのポリＮＩＰＡＭナノ粒子の膨張特性が報告されており、ポリＮＩＰＡＭのバルクゲルについて報告されたものと類似し、ポリアクリルアミドについて見出されたものと同等である（すなわち、３０〜５０ｇ／ｇ）（Ｗ．ＭｃＰｈｅｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５６，ｐｐ．２４−３０（１９９３）；及びＫ．Ｏｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６９，ｐｐ．１０９−１１４（１９９７））。
【０２６７】
一部の実施形態では、ＮＨＥ阻害薬と組合わせて処置に用いられるＦＡＰは、肥満の処置のために（Ｊ．Ｃｈｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，６５，ｐｐ．７３−８２（２０００）、またはタンパク質を送達するために、胃内容排出を遅延させることができる超多孔性ゲルである。マクロ多孔性構造を有するポリアクリル酸ベースのＳＡＰを用いてもよい。マクロ多孔性ＳＡＰ及び超多孔性ゲルは、多孔性構造が超多孔性ゲルについては乾燥状態でもほぼ無傷のままであるのに対して、マクロ多孔性ＳＡＰについては乾燥の際に消失する点で異なる。調製の方法は異なるが、両方の方法が発泡剤（例えば、重合の間にＣＯ２の泡を生成する炭酸塩）を使用する。超多孔性材料の典型的な膨潤比ＳＲは、約１０である。超多孔性ゲルは乾燥状態で大きい内部孔体積を保持する。
【０２６８】
マクロ多孔性ヒドロゲルを、ポリマー相分離を非溶媒によって誘導する方法を用いて形成させることもできる。このポリマーはポリ−ＮＩＰＡＭであってよく、用いられる非溶媒はグルコース（例えば、Ｚ．Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，２３（２００４）を参照されたい）またはＮａＣｌ（例えば、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ−Ｐａｒｔ  Ａ，Ｖｏｌ．６７，Ｉｓｓｕｅ  １，１  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００３，Ｐａｇｅｓ  ９６−１０３を参照されたい）であってよい。ＮａＣｌの存在によって誘導される相分離は、膨潤比の増加をもたらす。材料の膨潤比、ＳＲが塩等張溶液中で維持される場合、及びゲルが負荷下でも崩壊しない場合、これらの材料が好ましい。「サービス」の温度を、例えば、遷移温度現象を欠くモノマーを有するポリマー中でＮＩＰＡＭを希釈することによって、体温より下にシフトさせるべきである。
【０２６９】
一部の実施形態では、液体吸収ポリマーを、炭水化物部分を含むものなどの特定の天然ポリマーから選択することができる。好ましい一実施形態では、そのような炭水化物含有ヒドロゲルは非消化性であり、低画分の可溶性材料と高画分のゲル形成材料とを有する。一部の実施形態では、液体吸収ポリマーを、キサンタン、グアー、ウェラン、ヘミセルロース、アルキル−セルロース、ヒドロ−アルキル−セルロース、カルボキシ−アルキル−セルロース、カラゲナン、デキストラン、ヒアルロン酸及びアガロースから選択する。好ましい一実施形態では、ゲル形成ポリマーは、オオバコである。オオバコ（または「イスパキュラ」）は、植物オオバコ属（Ｐｌａｎｔａｇｏ）のいくつかのメンバーに用いられる一般名であり、その種子はゴムのりの製造に商業的に用いられている。液体吸収ポリマーは、オオバコのゲル形成画分中にある、すなわち、（Ｊ．Ｍａｒｌｅｔｔ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６２，ｐｐ．２−７−２０９（２００３）；及びＭ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３３９，２００９−２０１２（２００４））で特性評価され、さらにそれぞれあらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第６，２８７，６０９号；同第７，０２６，３０３号；同第５，１２６，１５０号；同第５，４４５，８３１号；同第７，０１４，８６２号；同第４，７６６，００４号；同第４，９９９，２００号に記載されたアラビノース（２５％）及びキシロース（７５％）の中性糖類コポリマー、ならびに商品名Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ社）の下で販売されているものなどの店頭のオオバコ含有薬剤中にある。オオバコ含有剤形はまた、噛むのに好適であり、噛む動作が飲み込む前に錠剤をより小さい別個の粒子に崩壊させるが、口中で最小のゲル化を受け、患者によって了解されるような許容し得る食感と良好な美的感覚を有する。
【０２７０】
オオバコ含有剤形は、それぞれ所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料（例えば、ゲル形成多糖類）を含有する、ヒト対象及び他の哺乳類にとって単位剤形として好適な物理的に別個の単位を含む。本組成物に好適である固体経口剤形には、錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、チュアブル錠、トローチ剤、カシェ剤、ペレット剤、ウェハー剤などが含まれる。
【０２７１】
一部の実施形態では、ＦＡＰは、多糖成分がキシロースとアラビノースを含む多糖粒子である。キシロース対アラビノースの比率は、そのそれぞれがあらゆる関連する一貫した目的のために本明細書に援用される米国特許第６，２８７，６０９号；同第７，０２６，３０３号及び同第７，０１４，８６２号に記載のように、重量で少なくとも約３：１であってよい。
【０２７２】
本明細書に記載の液体吸収ポリマーを、ＮＨＥ阻害化合物またはそれを含む医薬組成物と組み合わせて用いることができる。ＮＨＥ阻害薬及びＦＡＰを、本開示の範囲から逸脱することなく、「併用療法」の表題の下に記載されたものを含む他の薬剤と共に投与してもよい。上記のように、ＮＨＥ阻害化合物を、液体吸収ポリマーの同時投与を必要とし得る重大な下痢または糞便中への体液分泌を引き出すことなく症状を解決するために、液体吸収ポリマーを用いることなく単独で投与してもよい。
【０２７３】
本明細書に記載の液体吸収ポリマーを、ＮＨＥ阻害化合物またはそれを含む医薬組成物との任意の実質的な相互作用を誘導しないように選択することができる。本明細書で使用されている場合、「実質的な相互作用がない」とは、一般的には、ＦＡＰポリマーの同時投与が、単独で投与されたＮＨＥ阻害化合物の薬理学的特性を実質的に変化させない（すなわち、実質的に減少も、実質的に増加もさせない）ことを意味する。例えば、カルボン酸、スルホン酸などの負の電荷をもつ官能基を含有するＦＡＰは、正の電荷をもつＮＨＥ阻害化合物と潜在的にイオン的に相互作用し、阻害薬がその薬理学的標的に到達することを妨げ得る。加えて、ＦＡＰ中の官能基の形状及び配置が、分子認識エレメントとして作用し、所与の阻害薬の特異的水素結合及び／または疎水性領域の認識を介する「ホスト−ゲスト」相互作用を介してＮＨＥ阻害化合物を隔離することがある。したがって、本開示の様々な実施形態では、本開示の化合物との同時投与または使用のために、ＦＡＰポリマーを選択して、（ｉ）それが本開示の化合物とイオン的に相互作用しないか、もしくはそれと結合しないこと（例えば、化合物自体の部分のものと反対の電荷を有する、その中に存在する部分による）、及び／または（ｉｉ）それが本開示の化合物との「ホスト−ゲスト」相互作用を確立させることができる電荷及び／または構造的コンフォメーション（または形状もしくは配置）を有さないこと（例えば、分子認識エレメントとして作用し、ＮＨＥ阻害薬もしくは前記化合物の阻害部分を隔離することができる、その中に存在する部分による）を確保することができる。
【０２７４】
Ｄ．投薬量
本明細書で使用されている場合、本明細書に開示の化合物の「有効量」（または「薬学的有効量」）は、処置が存在しない場合と比較して、前記化合物を用いて処置される状態の有益な臨床成果をもたらす量であることに留意すべきである。投与される化合物または複数の化合物の量は、疾患もしくは状態の程度、重篤度、及び型、望ましい療法の量、ならびに医薬製剤の放出特性に依存するであろう。また、それは対象の健康、体格、体重、年齢、性別及び薬物への耐性にも依存するであろう。典型的には、前記化合物を、所望の治療効果を達成するために十分な期間にわたって投与する。
【０２７５】
ＮＨＥ阻害化合物及び液体吸収ポリマーの両方を治療プロトコルにおいて用いる実施形態では、ＮＨＥ阻害化合物及びＦＡＰを一緒に投与しても、または２種の治療薬を別々に投与する「二重計画」において投与してもよい。ＮＨＥ阻害化合物と液体吸収ポリマーを別々に投与する場合、ＮＨＥ阻害化合物を必要とする対象に投与される典型的な投薬量は、典型的には約５ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日であり、他の実施形態では、約５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。そのような投薬量は、約１０ｍｍｏｌ〜約２５０ｍｍｏｌ／日、約２０ｍｍｏｌ〜約７０ｍｍｏｌ／日またはさらには約３０ｍｍｏｌ〜約６０ｍｍｏｌ／日のナトリウム（及びそれに付随する陰イオン）の糞便への排出を誘導し得る。
【０２７６】
液体吸収ポリマーの典型的な用量は、非吸収性ＮＨＥ阻害化合物によって誘導される糞便分泌の程度の関数である。典型的には、用量を、腸運動の頻度及び糞便の稠度に従って調整する。より具体的には、液体糞便を回避し、「柔らかい」または半形成された、もしくは形成された糞便稠度を維持するように、用量を調整する。所望の糞便稠度を達成し、患者に対して腹部の軽減を提供するために、ＮＨＥ阻害化合物と組み合わせて投与される液体吸収ポリマーの典型的な投薬量範囲は、約２ｇ〜約５０ｇ／日、約５ｇ〜約２５ｇ／日またはさらには約１０ｇ〜約２０ｇ／日である。ＮＨＥ阻害化合物及びＦＡＰを単一投与計画として投与する場合、１日摂取量は、約２ｇ〜約５０ｇ／日、約５ｇ〜約２５ｇ／日、または約１０ｇ〜約２０ｇ／日であってよく、ＮＨＥ阻害化合物対液体吸収ポリマーの重量比は、約１：１０００〜１：１０またはさらには約１：５００〜１：５または約１：１００〜１：５である。
【０２７７】
ＦＡＰを用いずに単独で用いる場合、実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害化合物の典型的な投薬量は、約０．２ｍｇ／日〜約２ｇ／日、または約１ｍｇ／日〜約１ｇ／日、または約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日であってよく、これを、処置を必要とする対象に投与する。
【０２７８】
本明細書に記載の治療薬の投与頻度は、１日１回（ＱＤ）〜１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）などで変化してもよく、投与の正確な頻度は、例えば、患者の状態、投薬量などに応じて変化する。例えば、二重計画の場合、ＮＨＥ阻害化合物を１日１回摂取してもよいが、液体吸収ポリマーは毎食（ＴＩＤ）時に摂取してもよい。さらに、２０１２年１月９日出願の米国特許出願公開第６１／５８４，７５３号に開示のとおり、ＮＨＥ阻害化合物を、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）で投与し、より具体的な実施形態では、ＮＨＥ阻害化合物を、ＢＩＤ用量あたり２〜２００ｍｇ、またはＴＩＤ用量あたり２〜１００ｍｇの範囲の量で投与する。より具体的な実施形態では、ＮＨＥ阻害化合物を、用量あたり約１５ｍｇ、用量あたり約３０ｍｇ、または用量あたり約４５ｍｇの量で、より具体的な実施形態では、用量あたり１５ｍｇ、用量あたり３０ｍｇ、または用量あたり４５ｍｇの量で投与する。
【０２７９】
Ｅ．投与の様式
本明細書に記載の液体吸収ポリマーを含むか、または含まない実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能な本開示のＮＨＥ阻害化合物を、任意の好適な経路によって投与することができる。前記化合物を、カプセル剤、懸濁剤、錠剤、ピル剤、糖衣錠、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤などで経口的に（例えば、食事的に）投与する。組成物を（硬質ゼラチンもしくはシクロデキストランのコーティングなどの中に）カプセル化するための方法は、当技術分野で知られている（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８６）。前記化合物を、対象に、医薬組成物の一部として許容される医薬担体と併せて投与することができる。医薬組成物の製剤は、選択される投与経路に応じて変化するであろう。好適な医薬担体は、前記化合物と相互作用しない不活性成分を含んでもよい。この担体は、生体適合性、すなわち、非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、投与部位での他の望ましくない反応を欠いている。薬学的に許容される担体の例には、例えば、塩水、市販の不活性ゲル、またはアルブミン、メチルセルロースもしくはコラーゲンマトリックスを補給した液体が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載のものなどの、標準的な医薬製剤化技術を用いることができる。
【０２８０】
他の実施形態では、ＮＨＥ−３阻害化合物を全身投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物を、腎臓においてＮＨＥ−３を阻害するために全身投与する。いかなる特定の理論にも束縛されないが、本開示の不透過性のＮＨＥ阻害化合物（例えば、ＮＨＥ−３、−２及び／または−８阻害薬）を、腎臓においてＮＨＥ３を阻害するために、非経口で、静脈内、皮下もしくは筋肉内注射または輸液によって投与することもできる。ＮＨＥ３は、腎臓の近位尿細管の頂端面で高レベルで発現され、管腔Ｎａ再吸収を細胞内プロトンの分泌につなげる。ＮＨＥ３が、腎臓におけるナトリウム再吸収のうちのほぼ６０〜８０％の原因であるので、ＮＨＥ阻害は、かなりの量の全身体液及びナトリウムの除去を可能にして、浮腫を予防し、鬱血性心不全症状を解消し得ると予想される。この作用は、他の利尿薬、具体的にはフロセミドなどのループ利尿薬と組み合わせてＮＨＥを阻害して、尿細管糸球体フィードバックを阻害することによって達成され得る。加えて、近位尿細管におけるＮＨＥ３によるナトリウム再吸収は、近位尿細管細胞のエネルギー要求の大部分を担うので、腎臓におけるＮＨＥ阻害は、エネルギー要求を減少させ、急性腎臓損傷で生じる腎臓虚血再灌流障害においてなど、腎臓低酸素症の結果として生じるものなど、近位尿細管へのエネルギー利用性の低下の状況において近位尿細管細胞を保護することによって有益であり得ると予想される。
【０２８１】
本開示の化合物と、固体添加剤とを混合し、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、所望の場合には好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、経口使用のための医薬製剤を取得することができる。好適な添加剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望の場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０２８２】
糖衣錠コアを、好適なコーティングと共に提供する。この目的のために、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含んでもよい、濃縮した糖溶液を用いることができる。識別のため、または活性化合物の用量の様々な組合せを特性評価するために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２８３】
経口で用いることができる医薬製剤には、ゼラチンなどの好適な材料から作られた押し込み型カプセル、さらには好適な材料、例えば、ゼラチン、及びグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤から作られた柔らかい密閉されたカプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに任意選択で、安定剤と混合した活性成分を含んでもよい。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加してもよい。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与にとって好適な投薬量にあるべきである。
【０２８４】
本開示の特定の化合物を、異なる立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）として、または同位体として取得することができ、本開示が、開示の化合物のすべての異性体型、ラセミ混合物及びアイソトープならびに純粋な異性体と、ラセミ混合物を含むその混合物の両方、さらには同位体を用いて対象を処置する方法を含むことが理解されるであろう。立体異性体を、クロマトグラフィーなどの任意の好適な方法を用いて分離及び単離することができる。
【０２８５】
Ｆ．遅延放出
ＮＨＥタンパク質は、組織発現、膜局在化及び機能的役割のそのパターンにおいてかなりの多様性を示す（例えば、Ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ−Ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｏ  Ｉｔｓ  Ｒｏｌｅ  Ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｋａｒｍａｚｙｎ，Ｍ．，Ａｖｋｉｒａｎ，Ｍ．及びＦｌｉｅｇｅｌ，Ｌ．ｅｄｓ．，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃｓ（２００３）を参照されたい）。
【０２８６】
哺乳類では、９個の別個のＮＨＥ遺伝子（ＮＨＥ−１〜−９）が記載されている。これらの９個のうち、５個（ＮＨＥ−１〜−５）は主に形質膜で活性であるが、ＮＨＥ−６、−７及び−９は主に細胞内区画内に存在する。
【０２８７】
ＮＨＥ−１は普遍的に発現され、主に細胞質ゾルの酸性化後の安定状態の細胞内ｐＨの回復及び細胞体積の維持を担う。最近の知見は、ＮＨＥ−１が器官の機能と生存にとって重要であることを示している（例えば、ＮＨＥ−１無効マウスは、運動異常性、てんかん様発作及び離乳前のかなりの死亡率を示す）。
【０２８８】
ネフロン及び腸上皮細胞の基底外側で発現されるＮＨＥ−１とは対照的に、ＮＨＥ−２〜−４は主に腎臓及び消化管の上皮の頂端側で発現される。いくつかの系列の証拠が、ＮＨＥ−３が近位尿細管による腎臓の大量のＮａ＋及び体液再吸収の主要な寄与因子であることを示している。ＮＨＥ−３によるＨ＋の尿細管内腔への関連する分泌も、腎臓のＨＣＯ３−再吸収の約２／３にとって必須である。マウスにおけるＮＨＥ−３機能の完全な破壊は、腎臓におけるＨＣＯ３−、Ｎａ＋及び体液の再吸収の鋭い低下をもたらし、それは常に血液量減少及びアシドーシスと関連する。
【０２８９】
一実施形態では、本開示の化合物は、腸上皮細胞層にわたる実質的な透過性を有さず、及び／または主にＧＩ管に存在しないＮＨＥに対する実質的な活性を有さずに、頂端ＮＨＥアンチポーター（例えば、ＮＨＥ−３、ＮＨＥ−２及びＮＨＥ−８）を標的化することが意図される。本発明は、ＧＩ頂端ＮＨＥアンチポーターを選択的に阻害し、便秘状態を誘導する異常な体液ホメオスターシスを補正する塩分及び体液吸収阻害の望ましい効果を提供する方法を提供する。それらの全身曝露がないため、前記化合物は、上記で強調されたＮＨＥの他の主要な生理学的役割を妨害しない。例えば、本開示の化合物は、例えば、他の障害のうちでも特に低ナトリウム血症及びアシドーシスを誘導する塩分消耗または炭酸水素塩喪失などの望ましくない全身作用を引き出すことなく、便秘の処置をそれが必要な患者において行うことが期待される。
【０２９０】
別の実施形態では、本開示の化合物を、胃の一部及び十二指腸などの上部ＧＩとほとんど相互作用させないか、または全く相互作用させずに小腸に送達する。本出願人は、胃または十二指腸での前記化合物の早期放出が、胃分泌または炭酸水素塩分泌に対して有害な作用（「炭酸水素塩ダンプ」とも呼ばれる）を有し得ることを見出した。この実施形態では、十二指腸を過ぎて活性形態で放出されるように前記化合物を設計する。これを、プロドラッグ手法によって、または特異的薬剤送達系によって達成することができる。
【０２９１】
本明細書で使用されている場合、「プロドラッグ」は、上部ＧＩ中では不活性である（または有意に活性が低い）が、一度投与されたら、ｉｎ  ｖｉｖｏで例えば、十二指腸を通過した後に活性代謝物に代謝される、改変形態の本明細書に詳述の化合物を指すと理解されるべきである。そうして、プロドラッグ手法では、ＮＨＥ阻害化合物の活性を、所望の胃の一部を化合物が通過した後に遊離される一過性保護基で隠すことができる。例えば、ＮＨＥ阻害化合物の必須グアニジニル官能基のアシル化またはアルキル化はそれを生化学的に不活性にするが；しかしながら、腸内アミダーゼ、エステラーゼ、ホスファターゼなど、ならびに結腸細菌叢に存在する酵素によるこれらの官能基の切断は活性親化合物を遊離させるであろう。特異的酵素による認識のためにプロドラッグの構造を注意深く最適化することによって、そのようなＩ相代謝酵素の相対的発現及び局在化を活用するように、プロドラッグを設計することができる。例として、抗炎症薬スルファサラジンは、腸内細菌によるジアゾ結合の還元によって結腸中で５−アミノサリチル酸に変換される。
【０２９２】
薬物送達手法では、本開示のＮＨＥ阻害化合物を、ＧＩの標的領域、すなわち、空腸、回腸もしくは結腸、遠位回腸及び結腸、または結腸で活性物質を放出する経口投与のための特定の医薬組成物中で製剤化する。
【０２９３】
当技術分野で知られている方法が適用可能である（例えば、Ｋｕｍａｒ，Ｐ．ａｎｄ  Ｍｉｓｈｒａ，Ｂ．，Ｃｏｌｏｎ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ−Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，２００８，５（３），１８６−１９８；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．ａｎｄ  Ｊａｉｎ，Ａ．，Ｔａｒｇｅｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，２００８，５（５），４８３−４９８；Ｙａｎｇ，Ｌ．，Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２００８，１２５（２），７７−８６；Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｆ．；Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．；Ｗａｌｔｈｅｒ，Ｍ．；ＭａｃＲａｅ，Ｒ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，Ｒ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｂｌｅｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００８，１２５（１），１−１５；Ｐａｔｅｌ，Ｍ．；Ｓｈａｈ，Ｔ．；ａｎｄ  Ａｍｉｎ，Ａ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｏｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｒｕｇ−Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，２００７，２４（２），１４７−２０２；Ｊａｉｎ，Ａ．；Ｇｕｐｔａ，Ｙ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００７，１０（１），８６−１２８；Ｖａｎ  ｄｅｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｃｏｌｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，２００６，３（１），１１１−１２５；Ｂａｓｉｔ，Ａ．Ｗ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｄｒｕｇｓ  ２００５，６５（１４），１９９１−２００７；Ｃｈｏｕｒａｓｉａ，Ｍ．Ｋ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｏｎ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２００４，１１（２），１２９−１４８；Ｓｈａｒｅｅｆ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｒ，Ｒ．Ｋ．；Ａｈｕｊａ，Ａ．；Ａｈｍａｄ，Ｆ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｒａｇｈａｖａ，Ｓ．，Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｒｅｖｉｅｗ，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３，５（２），Ｅ１７；Ｃｈｏｕｒａｓｉａ，Ｍ．Ｋ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｃｏｌｏｎ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３，６（１），３３−６６；及びＳｉｎｈａ，Ｖ．Ｒ．；Ｋｕｍｒｉａ，Ｒ．，Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００１，１８（５），５５７−５６４を参照されたい）。典型的には、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を、環境（例えば、ｐＨ、酵素活性、温度など）に応じて、または時間に応じて、前記ＡＰＩを放出するように設計された錠剤／カプセル中に含有させる。この手法の一例は、ＡＰＩ含有コア錠剤が特定の解離プロフィルを有する様々なポリマーコーティングと共に重ねられたＥｕｄｒａｃｏｌ（商標）（Ｐｈａｒｍａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｌｉｎｅ  ｏｆ  Ｄｅｇｕｓｓａ’ｓ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ａｃｒｙｌｉｃｓ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｕｎｉｔ）である。第１層は、錠剤が胃を無傷のまま通過し、それが小腸まで続くことを確保する。胃での酸性環境から、小腸でのアルカリ性環境への変化によって、保護外層の放出が開始する。それが結腸を通過して進むにつれて、次の層がアルカリ性及び腸液によって透過性になる。これによって、体液が内部層に浸透し、活性成分を放出することができるようになり、コアから外側に拡散し、そこでそれは腸壁によって吸収される。他の方法は、本開示の範囲から逸脱することなく想定される。
【０２９４】
別の例では、本発明の医薬組成物を、両方とも結腸細菌酵素によって分解される多糖類であるペクチン及びガラクトマンナンを含む薬物担体と共に用いることができる（例えば、その内容全体があらゆる関連する一貫した目的のために参照によって本明細書に援用される米国特許第６，４１３，４９４号を参照されたい）。薬物担体として単独で用いる場合、ペクチンまたはガラクトマンナンは、シミュレートされた胃液及びシミュレートされた腸液中に容易に溶解し、約７以上のｐＨで調製されたこれらの２種の多糖類の混合物は、強力で弾力性があり、不溶性のゲルをもたらし、それはシミュレートされた胃液及び腸液中に溶解しないか、またはその中で崩壊せず、そうして、前記混合物でコーティングされた薬物が上部ＧＩ管中に放出されないように保護する。ペクチン及びガラクトマンナンの混合物が結腸に到着したとき、それは結腸の細菌酵素の相乗作用によって急速に分解される。また別の態様では、本発明の組成物を、結腸酵素によって分解され得る、ゼラチンと陰イオン性多糖類（例えば、ペクチナート、ペクチン酸塩、アルギン酸塩、硫酸コンドロイチン、ポリガラクツロン酸、トラガカントゴム、アラビアゴム、及びその混合物）の複合体の医薬マトリックスと共に用いることができる（米国特許第６，３１９，５１８号）。
【０２９５】
また他の実施形態では、本開示の処置方法に従って投与される液体吸収ポリマーを、食感、味などの許容し得る／心地よい感覚刺激特性を提供し、及び／または口及び食道での時期尚早の膨張／ゲル化を回避し、窒息もしくは閉塞を誘発することを回避するように製剤化する。この製剤を、ＧＩ管でのＦＡＰの完全な水和及び膨張を確保し、塊の形成を回避するような方法で設計することができる。ＦＡＰの経口剤形は、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ウェハー、クッキーを含む様々な形態を取ってよく、または胃の一部及び十二指腸などの上部ＧＩ管とほとんど相互作用させないか、または全く相互作用させずに小腸に送達する。
【０２９６】
上記手法または方法は、腸の下方部分に活性物質を選択的に送達するために報告された多くの方法のうちのいくつかに過ぎず、したがって、本開示の範囲を拘束するか、または制限すると見なされるべきではない。
【０２９７】
ＩＶ．化合物の調製
次の反応スキームＩ〜ＩＶで、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法を例示する。当業者であれば、同様の方法によって、または当業者に知られている他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製することができると理解される。当業者であれば、下記と同様の手法で、下記に具体的に例示されていない他の式（Ｉ）の化合物を、適切な出発成分を用い、かつ必要に応じて合成のパラメーターを変えることによって作製することができるであろうとも理解される。本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製するか、または知られている有機、無機、及び／または酵素プロセスを用いて合成することができる。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から得ることができるか、または当業者に知られている情報源に従って合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照されたい）、または本発明に記載のとおり調製することができる。下に示す前駆体、中間体、及び最終生成物の一般合成スキームは、調製方法の例示に過ぎない。下のスキーム中のそれぞれの一般式または下位一般式に添えられている様々なラジカル（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４など）は、上記一般式Ｉ及びＩ’の化合物において、対応する位置のラジカルを表すものと理解される。言い換えると、下のスキームでは、合成スキームの解釈において、その標識ではなく、構造式中のラジカルの位置のみが重要となる。例えば、ラジカルＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、必ずしも同じ意味を持たずに、あるスキームと別のスキームとで互換的に使用され得る。一般構造式Ｉ及びＩ’におけるそれらの位置だけが、合成のためのそれらの実際の置換基を決定することとなる。
【０２９８】
一般反応スキームＩ
【化３２】
2020515516.tif 000036
【０２９９】
一般反応スキームＩを参照すると、適切なヒドロケイ皮酸Ａ、インダノンＢ、またはインデンＣは、商業的に得るか、または当技術分野で知られている方法に従って合成することができ、Ｊａｃｏｂｓｅｎエポキシ化条件を介して、エナンチオ純粋なエポキシドＤに変換することができる。次いで、得られたキラル化合物（いずれのエナンチオマーも使用することができる）をアミンＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、すでに定義したとおりである）と反応させて、アミノインダノールＥを得る。フェノールＦとのさらなる反応を、Ｅのメシラートまたは他の活性化中間体の形成によって、またはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシラート、例えば、ジイソプロピルアゾカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなどを用いる活性化を介して促進して、再配列アミノインダノールＧを得る。酸化及び塩素化を、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬を用いることを介して達成して、スルホニルクロリドＨを得る。Ｈとアミン二量体Ｊとの反応を含めて、ホモ二量体化合物（Ｉ）を生産する多数の方法が存在する。
【０３００】
一般反応スキームＩＩ
【化３３】
2020515516.tif 000037
式（Ｉ）の化合物は、一般反応スキームＩＩに従って調製することもできる。予め得たとおりのアミノインダノールＥを、一般反応スキームＩに記載の条件を用いてフェノールＫ（商業的に、または標準的な手順を介する合成で入手可能、式中、Ｘ’＝ブロモまたはヨード）と反応させて、エーテル生成物Ｌを得る。ハライドからチオエーテルＧへの変換を、ベンジルメルカプタンとのパラジウム媒介カップリングを介して達成する。構造式（Ｉ）の化合物へのさらなる生成は、一般反応スキームＩに記載のとおりである。
【０３０１】
一般反応スキームＩＩＩ
【化３４】
2020515516.tif 000038
式（Ｉ）の化合物はまた、一般反応スキームＩＩＩに従って調製される。スルホニルクロリドＨから出発して、生成物スルホンアミドＮを、アミンＭとの反応から形成し、その際、Ｙ（Ｙが第一級または第二級アミンである場合には、保護基「ＰＧ」を有する）は、保護またはマスクされたアミン官能基または他の官能性ハンドルである。その後、保護基を除去して、スルホンアミドモノマーＯを得、続いて、二官能性「Ｘ」部分Ｐと二量化して、構造式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０３０２】
一般反応スキームＩＶ
【化３５】
2020515516.tif 000039
式（Ｉ）の化合物は、一般反応スキームＩＶに従って調製することもできる。フェノールＦを保護して、チオエーテルＱを得、次いでこれを、酢酸中でＮ−クロロスクシンイミドなどの試薬を用いて酸化させて、スルホニルクロリドＲにする。続いて、これらのスルホニルクロリドＲをアミンＭとカップリングさせて、別個に保護された誘導体Ｓを得ることができる。脱保護によって、フェノールＴを得、次いで、これを、Ｅのメシラートまたは他の活性化中間体の形成によって、またはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシラート、例えば、ジイソプロピルアゾカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなどを用いることによって活性化されているＥと反応させて、再配列アミノインダノールＮを得る。中間体を脱保護してモノマーＯを得、続いて、脱離基を有するコアＰと二量体を形成して、構造式（Ｉ）の化合物を得る。
【０３０３】
一般反応スキームＶ
【化３６】
2020515516.tif 000040
一般反応スキームＩＶと同様に、式（Ｉ）の化合物を、完全二量化フェノールカップリングパートナーとの反応を介して調製することができる。ピリジンまたはトリメチルアミンなどの弱塩基を用いる標準条件下で、二量体アミンＪとスルホニルクロリドＲとを反応させて、二量体Ｕを得ることができる。保護基を除去して、フェノールＶを得る。Ｅの中間体を、メシラートの形成によって、またはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシラート、例えば、ジイソプロピルアゾカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなどの使用によって活性化させ、次いで、フェノールＶと反応させて、構造式（Ｉ）の再配列最終化合物を得る。
【０３０４】
一般反応スキームＩ〜ＩＶに関して、典型的なカルボキシラート活性化試薬には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、塩化オキサリル、塩化チオニルなどが含まれる。典型的な塩基には、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨなどが含まれる。典型的なアシル化触媒には、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、４−ジメチルアミノピリジンなどが含まれる。水素化のための典型的な触媒には、炭素上のパラジウム、炭素上のロジウム、炭素上の白金、ラネーニッケルなどが含まれる。
【０３０５】
当業者は、反応スキームに関連して論述したステップの順序及び試薬を変化させることが可能であることを認めるであろう。式（Ｉ）の化合物を調製する方法を、次の非限定的な例示的スキームにおいて、より詳細に記載する。
【０３０６】
当業者は、本明細書に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を好適な保護基によって保護することが必要なことがあることも分かるであろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに好適な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノのための好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどが含まれる。カルボン酸のための好適な保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが含まれる。当業者に知られていて、本明細書に記載のとおりの標準的な技術に従って、保護基を付加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば分かるように、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０３０７】
当業者であれば、本発明の化合物のそのような保護誘導体は、そのままでは薬理活性を持たなくてもよいが、それらは哺乳類に投与されて、その後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることも分かるであろう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記載されることもある。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【０３０８】
本開示をさらに例示するために、次の非限定的実施例を提供する。
【実施例】
【０３０９】
Ｉ  リンカーを合成するための一般スキーム
【化３７】
2020515516.tif 000041
ステップＡ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、所望の置換ブロモフェノール（１当量）、アセトン（０．４５Ｍ）、炭酸カリウム（５当量）、及び臭化ベンジル（２．５当量）を添加した。得られた溶液を、４時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを含むシリカゲルカラム上に施与し、所望のベンジルエーテルＩＮＴ−Ｌ１を得た。
【０３１０】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持された丸底フラスコに、ベンジルエーテルＩＮＴ−Ｌ１（１当量）、１，４−ジオキサン（０．１６Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）、ベンジルメルカプタン（２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０５当量）、及びキサントホス（０．１０当量）を添加した。得られた溶液を終夜、１００℃で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを含むシリカゲルカラム上に施与して、所望のチオエーテルＩＮＴ−Ｌ２を得た。
【０３１１】
ステップＣ：丸底フラスコに、チオエーテルＩＮＴ−Ｌ２（１当量）、酢酸（０．２５Ｍ）、及び水（３当量）を添加した。これに続けて、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、５当量）を数回のバッチで０℃で添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを含むシリカゲルカラム上に施与して、スルホニルクロリドＩＮＴ−Ｌ３を得た。
【０３１２】
ステップＤ：丸底フラスコに、スルホニルクロリドＩＮＴ−Ｌ３（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）、トリエチルアミン（５当量）、及びＮ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−Ｌ４、２当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（３０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、スルホンアミドＩＮＴ−Ｌ５を得た。
【０３１３】
ステップＥ：パージされ、Ｈ２の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、スルホンアミドＩＮＴ−Ｌ５（１当量）、メタノール（０．１Ｍ）、及び炭素上のパラジウム（約１０〜２０％）を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、所望のフェノールＩＮＴ−Ｌ６を得た。
【０３１４】
次の中間体を、上記手順を適切なフェノールに適用することによって作製した：
【化３８】
2020515516.tif 000042
【０３１５】
インダンエポキシドを合成するための一般スキーム
【化３９】
2020515516.tif 000043
ステップＡ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、所望のＲ４−置換ブロミド／ヨージド（１当量）、ＣＨ３ＣＮ（０．２５Ｍ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エノアート（当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．２０当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０当量）を添加した。得られた溶液を終夜、９５℃で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られたスラリーを水で希釈し、３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５００）を含むシリカゲルカラム上に施与して、シンナマートＩＮＴ−Ｉ１を得た。
【０３１６】
ステップＢ：丸底フラスコに、シンナマートＩＮＴ−Ｉ１（１当量）、酢酸エチル（０．１Ｍ）、及びラネーＮｉを添加した。フラスコをパージし、それにＨ２（ｇ）を充填し、３回繰り返して、陽圧のＨ２雰囲気を残した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮して、ヒドロシンナマートＩＮＴ−Ｉ２を得た。
【０３１７】
ステップＣ：丸底フラスコに、ヒドロシンナマートＩＮＴ−Ｉ２（１当量）及び２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（０．４Ｍ）を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１０％）を含むシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、ヒドロケイ皮酸ＩＮＴ−Ｉ３を得た。
【０３１８】
ステップＤ：三ツ口丸底フラスコに、ヒドロケイ皮酸ＩＮＴ−Ｉ３（１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）を添加した。反応スラリーを０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（２当量）で滴下処理した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。三ツ口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（２当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）を添加した。第１のステップの生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、このＡｌＣｌ３スラリーに滴下添加した。得られた溶液を油浴内で、２時間にわたって４０℃で撹拌した。次いで、反応を、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１：１０）を含むシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、インダノンＩＮＴ−Ｉ４を得た。
【０３１９】
ステップＥ：丸底フラスコに、インダノンＩＮＴ−Ｉ４（１当量）、メタノール（０．７Ｍ）、及びＮａＢＨ４（２当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応を、水２０ｍＬを添加することによってクエンチし、３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、３×ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、インダノールＩＮＴ−Ｉ５を得た。
【０３２０】
ステップＦ：丸底フラスコに、インダノールＩＮＴ−Ｉ５（１当量）、メタノール（０．５Ｍ）、及びＨＣｌ（メタノールの半分の体積）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物をメタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。得られたスラリーを３×ｎ−ヘキサンで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、ｎ−ヘキサンを含むシリカゲルカラム上に施与して、インデンＩＮＴ−Ｉ６を得た。
【０３２１】
ステップＧ：三ツ口丸底フラスコに、インデンＩＮＴ−Ｉ６（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８Ｍ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた）、ピリジンＮ−オキシド（硫酸マグネシウム上で乾燥させたＣＨ２Ｃｌ２溶液中の５当量）、及び（Ｓ，Ｓ）−Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒（０．０５当量）を添加した。得られた溶液を１０分間にわたって０℃で撹拌し、続いて、ｍ−ＣＰＢＡ（２当量）を少しずつ０℃で添加した。得られたスラリーを追加の１時間にわたって０℃で撹拌した。次いで、反応を、水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、約１３当量）の添加によってクエンチした。得られたスラリーを１×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１５）を含むシリカゲルカラム上に施与して、エポキシドＩＮＴ−Ｉ７を得た。
【０３２２】
次の中間体を、上記の手順を適切な出発アリール化合物に適用することによって作製した（このシークエンスの種々の段階で、出発物質が商業的に入手可能である）：
【化４０】
2020515516.tif 000044
【０３２３】
アミノインダノールを合成するための一般スキーム
【化４１】
2020515516.tif 000045
丸底フラスコに、エポキシドＩＮＴ−Ｉ７（１当量）、所望のアミンＲ２Ｒ３ＮＨ（２当量）、及びＣＨ３ＣＮ（０．１６Ｍ）を添加した。得られた溶液を、１６時間にわたって還流加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３〜１：２）を含むシリカゲルカラム上に施与して、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８を得た。
【０３２４】
次の中間体を、上記手順を、適切な出発エポキシド及びアミンに適用することによって作製する：
【化４２】
2020515516.tif 000046
【０３２５】
アミノインダノールの後続の置換
スキーム１：
【化４３】
2020515516.tif 000047
パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｉ８ブロミド（１当量）、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２（１．５当量）、ＰＰｈ３（０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（４当量）、テトラヒドロフラン（０．３Ｍ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）を添加した。得られた溶液を、２時間にわたって８０℃で撹拌した。次いで、反応をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、３×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、４−メチル置換アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ９を得た。
【０３２６】
次の中間体を、上記手順を適切な出発４−ブロモアミノインダノールに適用することによって作製する：
【化４４】
2020515516.tif 000048
パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、４−ブロモアミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８（１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．６０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０当量）、及びＮＭＰ（スキームではＤＭＦ）（０．４Ｍ）を添加した。得られたスラリーを終夜、９５℃で撹拌した。反応スラリーを冷却し、３×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−シアノ置換アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ１０を得た。
【０３２７】
次の中間体を、上記手順を適切な出発４−ブロモアミノインダノールに適用することによって作製する：
【化４５】
2020515516.tif 000049
【０３２８】
スキーム３：
【化４６】
2020515516.tif 000050
【０３２９】
ステップＡ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、４−ブロモアミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｂ（またはＩＮＴ−Ｉ８Ｈ）（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５Ｍ）、及びイミダゾール（３当量）を添加した。これに続いて、ＴＢＳＣｌ（１．５当量）を複数回のバッチで０℃で添加した。得られたスラリーを終夜、室温で撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、３×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ＴＢＳ保護された中間体を得た。
【０３３０】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、ＴＢＳ保護されたアミノインダノール（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、及びメタノール（８当量）を添加した。ジオキサン中の第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．０５当量）の溶液（０．５Ｍ）を添加した。得られたスラリーを油浴内で、２時間にわたって６０℃で撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、３×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−メトキシ置換アミノインダノールＴＢＳ−エーテルを得た。
【０３３１】
ステップＣ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、４−メトキシ置換アミノインダノールＴＢＳ−エーテル（１当量）及びテトラヒドロフラン（０．５Ｍ）を添加した。ＴＢＡＦ（１．５当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。反応スラリーを、１：１のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏで希釈し、３×Ｈ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−メトキシ置換アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ１１Ａ及びＢを得た。
【０３３２】
モノマーを合成するための一般スキーム：
【化４７】
2020515516.tif 000051
ステップＡ：丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８（１当量）及びテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）を添加し、続いて、フェノールリンカーＩＮＴ−Ｌ６（１．１当量）を添加し、４０℃に加熱した。このスラリーに、ＰＰｈ３（２当量）及びＤＩＡＤ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって４０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、インダンモノマーＩＮＴ−Ｍ１を得た。
【０３３３】
ステップＢ：丸底フラスコに、インダンモノマーＩＮＴ−Ｍ１（１当量）、メタノール（０．１Ｍ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、３当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、酢酸エチル（１００％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、インダンアミンモノマーＩＮＴ−Ｍ２を得た。
【０３３４】
次の中間体を、上記手順を適切な出発アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８及びリンカーＩＮＴ−Ｌ６に適用することによって作製する：
【化４８】
2020515516.tif 000052
【化４９】
2020515516.tif 000053
【化５０】
2020515516.tif 000054
【０３３５】
二量体を形成するための一般スキーム（非保護類似体）：
【化５１】
2020515516.tif 000055
丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｍ２（１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．１２Ｍ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（０．４０当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、クロロホルム／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、所望の二量体生成物１を得た。最終生成物を、次の条件を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１０．０％ＣＨ３ＣＮから７０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。最終生成物を一般に、ＴＦＡ塩として単離するか、または塩酸塩に変換した。
【０３３６】
二量体を脱保護するための一般スキーム
【化５２】
2020515516.tif 000056
丸底フラスコに、Ｂｏｃ保護二量体（１当量）及び３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（約０．０５Ｍ）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１０．０％ＣＨ３ＣＮから７０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。最終二量体生成物１を一般に、ＴＦＡ塩として単離するか、または塩酸塩に変換した。
【０３３７】
リンカーを合成するための一般スキーム
【化５３】
2020515516.tif 000057
ステップＡ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、所望の置換ブロモフェノール（１当量）、アセトン（０．４５Ｍ）、炭酸カリウム（５当量）、及び臭化ベンジル（２．５当量）を添加した。得られた溶液を４時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを含むシリカゲルカラム上に施与して、所望のベンジルエーテルＩＮＴ−Ｌ１を得た。
【０３３８】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、ベンジルエーテルＩＮＴ−Ｌ１（１当量）、１，４−ジオキサン（０．１６Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）、ベンジルメルカプタン（２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０５当量）、及びキサントホス（０．１０当量）を添加した。得られた溶液を終夜、１００℃で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを含むシリカゲルカラム上に施与して、所望のチオエーテルＩＮＴ−Ｌ２を得た。
【０３３９】
ステップＣ：丸底フラスコに、チオエーテルＩＮＴ−Ｌ２（１当量）、酢酸（０．２５Ｍ）、及び水（３当量）を添加した。これに続いて、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、５当量）を複数回のバッチで０℃で添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを含むシリカゲルカラム上に施与して、スルホニルクロリドＩＮＴ−Ｌ３を得た。
【０３４０】
ステップＤ：丸底フラスコに、スルホニルクロリドＩＮＴ−Ｌ３（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）、トリエチルアミン（５当量）、及びＮ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−Ｌ４、２当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、３×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（３０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、スルホンアミドＩＮＴ−Ｌ５を得た。
【０３４１】
ステップＥ：パージされ、Ｈ２の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、スルホンアミドＩＮＴ−Ｌ５（１当量）、メタノール（０．１Ｍ）、及び炭素上のパラジウム（約１０〜２０％）を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、所望のフェノールＩＮＴ−Ｌ６を得た。
【０３４２】
次の中間体を、上記の手順を適切なフェノールに適用することによって作製した：
【化５４】
2020515516.tif 000058
【０３４３】
インダンエポキシドを合成するための一般スキーム
【化５５】
2020515516.tif 000059
ステップＡ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、所望のＲ４−置換ブロミド／ヨージド（１当量）、ＣＨ３ＣＮ（０．２５Ｍ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エノアート（当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．２０当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０当量）を添加した。得られた溶液を終夜、９５℃で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られたスラリーを水で希釈し、３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５００）を含むシリカゲルカラム上に施与して、シンナマートＩＮＴ−Ｉ１を得た。
【０３４４】
ステップＢ：丸底フラスコに、シンナマートＩＮＴ−Ｉ１（１当量）、酢酸エチル（０．１Ｍ）、及びラネーＮｉを添加した。フラスコをパージし、Ｈ２（ｇ）を充填し、３回繰り返し、陽圧のＨ２雰囲気を残した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮して、ヒドロシンナマートＩＮＴ−Ｉ２を得た。
【０３４５】
ステップＣ：丸底フラスコに、ヒドロシンナマートＩＮＴ−Ｉ２（１当量）及び２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（０．４Ｍ）を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１０％）を含むシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、ヒドロケイ皮酸ＩＮＴ−Ｉ３を得た。
【０３４６】
ステップＤ：三ツ口丸底フラスコに、ヒドロケイ皮酸ＩＮＴ−Ｉ３（１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）を添加した。反応スラリーを０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（２当量）で滴下処理した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。三ツ口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（２当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）を添加した。第１のステップの生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、このＡｌＣｌ３スラリーに滴下添加した。得られた溶液を２時間にわたって、油浴内で４０℃で撹拌した。次いで、反応を２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１：１０）を含むシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、インダノンＩＮＴ−Ｉ４を得た。
【０３４７】
ステップＥ：丸底フラスコに、インダノンＩＮＴ−Ｉ４（１当量）、メタノール（０．７Ｍ）、及びＮａＢＨ４（２当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応を水２０ｍＬの添加によってクエンチし、３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、３×ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、インダノールＩＮＴ−Ｉ５を得た。
【０３４８】
ステップＦ：丸底フラスコに、インダノールＩＮＴ−Ｉ５（１当量）、メタノール（０．５Ｍ）、及びＨＣｌ（メタノールの半分の体積）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を、メタノールでクエンチし真空下で濃縮した。得られたスラリーを、３×ｎ−ヘキサンで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、ｎ−ヘキサンを含むシリカゲルカラム上に施与して、インデンＩＮＴ−Ｉ６を得た。
【０３４９】
ステップＧ：三ツ口丸底フラスコに、インデンＩＮＴ−Ｉ６（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８Ｍ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた）、ピリジンＮ−オキシド（硫酸マグネシウム上で乾燥させたＣＨ２Ｃｌ２溶液で５当量）、及び（Ｓ，Ｓ）−Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒（０．０５当量）を添加した。得られた溶液を１０分間にわたって０℃で撹拌し、続いて、ｍ−ＣＰＢＡ（２当量）を少しずつ０℃で添加した。得られたスラリーを追加の１時間にわたって０℃で撹拌した。次いで、反応を水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、約１３当量）の添加によってクエンチした。得られたスラリーを１×Ｈ２Ｏ及び１×ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１５）を含むシリカゲルカラム上に施与して、エポキシドＩＮＴ−Ｉ７を得た。
【０３５０】
次の中間体を、上記の手順を適切な出発アリール化合物に適用することによって作製した（このシークエンスの種々の段階で、出発物質が商業的に入手可能である）：
【化５６】
2020515516.tif 000060
【０３５１】
アミノインダノールを合成するための一般スキーム
【化５７】
2020515516.tif 000061
丸底フラスコに、エポキシドＩＮＴ−Ｉ７（１当量）、所望のアミンＲ２Ｒ３ＮＨ（２当量）、及びＣＨ３ＣＮ（０．１６Ｍ）を添加した。得られた溶液を、１６時間にわたって還流加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３〜１：２）を含むシリカゲルカラム上に施与して、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８を得た。
【０３５２】
次の中間体を、上記手順を適切な出発エポキシド及びアミンに適用することによって作製する：
【化５８】
2020515516.tif 000062
【０３５３】
アミノインダノールの後続の置換
スキーム１：
【化５９】
2020515516.tif 000063
パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｉ８ブロミド（１当量）、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２（１．５当量）、ＰＰｈ３（０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（４当量）、テトラヒドロフラン（０．３Ｍ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）を添加した。得られた溶液を、２時間にわたって８０℃で撹拌した。次いで、反応をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、３×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、４−メチル置換アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ９を得た。
【０３５４】
次の中間体を、上記手順を適切な出発４−ブロモアミノインダノールに適用することによって作製する：
【化６０】
2020515516.tif 000064
【０３５５】
スキーム２：
【化６１】
2020515516.tif 000065
パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、４−ブロモアミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８（１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．６０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０当量）、及びＮＭＰ（スキームではＤＭＦ）（０．４Ｍ）を添加した。得られたスラリーを終夜、９５℃で撹拌した。反応スラリーを冷却し、３×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−シアノ置換アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ１０を得た。
【０３５６】
次の中間体を、上記手順を適切な出発４−ブロモアミノインダノールに適用することによって作製する：
【化６２】
2020515516.tif 000066
【０３５７】
スキーム３：
【化６３】
2020515516.tif 000067
ステップＡ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、４−ブロモアミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｂ（またはＩＮＴ−Ｉ８Ｈ）（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５Ｍ）、及びイミダゾール（３当量）を添加した。これに続いて、ＴＢＳＣｌ（１．５当量）を複数回のバッチで０℃で添加した。得られたスラリーを終夜、室温で撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、３×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ＴＢＳ保護中間体を得た。
【０３５８】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、ＴＢＳ保護アミノインダノール（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、及びメタノール（８当量）を添加した。ジオキサン中の第３世代のＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．０５当量）の溶液（０．５Ｍ）を添加した。得られたスラリーを２時間にわたって、油浴内で６０℃で撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、３×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−メトキシ置換アミノインダノールＴＢＳ−エーテルを得た。
【０３５９】
ステップＣ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている丸底フラスコに、４−メトキシ置換アミノインダノールＴＢＳ−エーテル（１当量）及びテトラヒドロフラン（０．５Ｍ）を添加した。ＴＢＡＦ（１．５当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。反応スラリーを、１：１のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏで希釈し、３×Ｈ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−メトキシ置換アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ１１Ａ及びＢを得た。
【０３６０】
モノマーを合成するための一般スキーム：
【化６４】
2020515516.tif 000068
ステップＡ：丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８（１当量）及びテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）を添加し、続いて、フェノールリンカーＩＮＴ−Ｌ６（１．１当量）を添加し、４０℃に加熱した。このスラリーに、ＰＰｈ３（２当量）及びＤＩＡＤ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって４０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、インダンモノマーＩＮＴ−Ｍ１を得た。
【０３６１】
ステップＢ：丸底フラスコに、インダンモノマーＩＮＴ−Ｍ１（１当量）、メタノール（０．１Ｍ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、３当量）を添加した。得られた溶液を、１．５時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、酢酸エチル（１００％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、インダンアミンモノマーＩＮＴ−Ｍ２を得た。
【０３６２】
次の中間体を、上記手順を適切な出発アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８及びリンカーＩＮＴ−Ｌ６に適用することによって作製する：
【化６５】
2020515516.tif 000069
【化６６】
2020515516.tif 000070
【化６７】
2020515516.tif 000071
【０３６３】
二量体を形成するための一般スキーム（非保護類似体）：
【化６８】
2020515516.tif 000072
丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｍ２（１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．１２Ｍ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（０．４０当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、クロロホルム／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、所望の二量体生成物１を得た。最終生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１０．０％ＣＨ３ＣＮから７０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。最終生成物を一般にＴＦＡ塩として単離するか、または塩酸塩に変換した。
【０３６４】
二量体を脱保護するための一般スキーム：
【化６９】
2020515516.tif 000073
丸底フラスコに、Ｂｏｃ保護二量体（１当量）及び３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（約０．０５Ｍ）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１０．０％ＣＨ３ＣＮから７０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。最終二量体生成物１を一般に、ＴＦＡ塩として単離するか、または塩酸塩に変換した。
【０３６５】
実施例１：１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化７０】
2020515516.tif 000074
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２６．０％ＣＨ３ＣＮから４７．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物６９５．３ｍｇ（３８％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３４３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．４２  （ｍ，  ２０Ｈ），  ３．３３−３．２９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２８−３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３６６】
実施例２：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素、ビス（トリフルオロ酢酸）
【化７１】
2020515516.tif 000075
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｂから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１５％ＣＨ３ＣＮから４５％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１９２．６ｍｇ（５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６  −  ７．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．３１  −  ３．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ４．３  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４２  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３６７】
実施例３：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化７２】
2020515516.tif 000076
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｃから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１０．０％ＣＨ３ＣＮから７０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物４２．３ｍｇ（２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １２７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９１  −  ７．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｓ，  １Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３６８】
実施例４：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化７３】
2020515516.tif 000077
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｄから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２５．０％ＣＨ３ＣＮから４５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１４３．９ｍｇ（７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．４２  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．４１  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２０  −  ２．９９  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  −  ２．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０３６９】
実施例５：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化７４】
2020515516.tif 000078
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｅから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１８．０％ＣＨ３ＣＮから３２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２２７．２ｍｇ（７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３４  −  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  １７Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１３  −  ３．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７０】
実施例６：１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化７５】
2020515516.tif 000079
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｆから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３４％ＣＨ３ＣＮから５４％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１６８．１ｍｇ（５１％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３１１．４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）    δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５７−３．４９  （ｍ，  １７Ｈ），  ３．３１−３．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．１８−３．０８  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１９−２．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０３７１】
実施例７：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化７６】
2020515516.tif 000080
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｇから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１６．０％ＣＨ３ＣＮから４０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１５７ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ５．５  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２２．７  Ｈｚ，  １３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ５Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４９．５  Ｈｚ，  ５Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７２】
実施例８：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化７７】
2020515516.tif 000081
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｈから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（７分で２４．０％ＣＨ３ＣＮから４１．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３０．１ｍｇ（２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６６１．７  ［Ｍ／２＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８１  −  ７．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５０  −  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ２２．６，  ５．４，  ２．５  Ｈｚ，  １６Ｈ），  ３．４５  −  ３．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  −  ３．０２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２７．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６９  −  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３７３】
実施例９：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化７８】
2020515516.tif 000082
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｊから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム，１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１２分で３０．０％ＣＨ３ＣＮから３８．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１９．５ｍｇ（１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８１  −  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７５  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  １５Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ５．７  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  −  ２．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  −  ２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７４】
実施例１０：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化７９】
2020515516.tif 000083
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｋから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で２９．０％ＣＨ３ＣＮから３３．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３０２．６ｍｇ（５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７７  −  ７．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．４６  （ｍ，  １５Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．０３  −  ２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ５Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｓ，  １Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７５】
実施例１１：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化８０】
2020515516.tif 000084
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｌから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１２分で２５．０％ＣＨ３ＣＮから３２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２７８．８ｍｇ（２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１１６３．４５）  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９６  −  ７．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３９  −  ７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．４５  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１８  −  ３．０１  （ｍ，  ２２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３７６】
実施例１２：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化８１】
2020515516.tif 000085
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｍから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（９分で２５％ＣＨ３ＣＮから４５％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１６５．８ｍｇ（４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１１８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９８  −  ７．８６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４３  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．３７  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ２０Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７７】
実施例１３：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化８２】
2020515516.tif 000086
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｎから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で８０．０％ＣＨ３ＣＮから９０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物４１．６ｍｇ（７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３７１．２  ［Ｍ＋１００］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０１（ｓ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８−７．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １２Ｈ），  １．５０−１．３１  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０３７８】
実施例１４：１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化８３】
2020515516.tif 000087
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｏから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で８０．０％ＣＨ３ＣＮから９０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２６．５ｍｇ（１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４０３．１５  ［Ｍ＋１００］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．４７  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１５−３．０５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  １２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３７６  ＭＨｚ）  δ：  ７６．９２  （ｓ，  ６Ｆ）。
【０３７９】
実施例１５：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化８４】
2020515516.tif 000088
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｐから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で２４．０％ＣＨ３ＣＮから３３．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１５９．１ｍｇ（３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１１９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９６  −  ７．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８  −  ７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．４２  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  １７Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１３  −  ３．００  （ｍ，  ２１Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ５Ｈ）。
【０３８０】
実施例１６：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化８５】
2020515516.tif 000089
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｑから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２０．０％ＣＨ３ＣＮから５０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２５５ｍｇ（２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２０１．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ４．５４−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５１  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．５１−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１７−２．９２  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．３６−２．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３８１】
実施例１７：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化８６】
2020515516.tif 000090
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｒから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（１分で５．０％ＣＨ３ＣＮから７０．０％へ、６分で７７．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これによって、標題化合物１０９．９ｍｇ（１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１１９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  −  ７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．３７  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．３２  −  ３．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ５．７  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．１３  （ｍ，  ２５Ｈ），  １．４７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３８２】
実施例１８：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化８７】
2020515516.tif 000091
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｓから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２２．０％ＣＨ３ＣＮから３８．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物７５．８ｍｇ（２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９４  −  ７．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５６  −  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６４  −  ４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．３９  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１６  −  ３．０５  （ｍ，  ２１Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５４  −  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３８３】
実施例１９：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化８８】
2020515516.tif 000092
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｔから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（８分で７５％ＣＨ３ＣＮから８０％へ）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これによって、標題化合物４２．５ｍｇ（１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３９９．３６  ［Ｍ＋１００］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５０  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１２−３．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  １２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｓ，  １Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  −７６．９４  （ｓ，  ６Ｆ）。
【０３８４】
実施例２０：１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化８９】
2020515516.tif 000093
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｕから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（９０．０％ＣＨ３ＣＮを１０分保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物６４．５ｍｇ（３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４３１．３０  ［Ｍ＋１００］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９−３．５０  （ｍ，  １４Ｈ），  ３．３８−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０−３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ４Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３７６  ＭＨｚ）  δ：−７５．４７  （ｓ，  ６Ｆ）。
【０３８５】
実施例２１：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９０】
2020515516.tif 000094
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｖから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１５％ＣＨ３ＣＮから３３％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物６９．６ｍｇ（１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８１  −  ７．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ７Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６６  −  ３．４５  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ５．０  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５１  −  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３８６】
実施例２２：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素二塩酸塩
【化９１】
2020515516.tif 000095
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｗから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％  ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で８０．０％ＣＨ３ＣＮから９０．０％へ）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。生成物を塩化水素で処理し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物５６６ｍｇ（６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２３３．５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８７−  ７．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，４Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．４８  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．４１−３．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ  ，１０Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ３．６  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３８７】
実施例２３：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９２】
2020515516.tif 000096
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｘから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％  ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で７３％ＣＨ３ＣＮから８７％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１２２．２ｍｇ（２３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２４１．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７５  −  ７．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  １７Ｈ），  ３．３５  −  ３．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１３  −  ３．０５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １２Ｈ），  １．５１  −  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３８８】
実施例２４：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化９３】
2020515516.tif 000097
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｙから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％  ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で５０．０％ＣＨ３ＣＮから６７．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、１３２．５ｍｇ（１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７５  −  ７．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１９  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５  −  ５．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４３  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．３１  −  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２４  −  ３．０５  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．８６  −  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．７  Ｈｚ，  １８Ｈ），  １．５１  −  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ），。
【０３８９】
実施例２５：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９４】
2020515516.tif 000098
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２Ｚから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３０．０％ＣＨ３ＣＮから６２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２０３．４ｍｇ（５８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９３  −  ７．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１６  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．２４  （ｍ，  ２３Ｈ），  ３．２０  −  ２．９９  （ｍ，  １４），  ２．９２  （ｓ，  ５），  ２．８３  （ｓ，  ８），  ２．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ９．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４１  −  １．５１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９０】
実施例２６：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９５】
2020515516.tif 000099
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＡから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分の定組成６１．０％ＣＨ３ＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これによって、標題化合物９０．６ｍｇ（１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３９８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  −  ７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．４６  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．３２  −  ３．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２９．７，  ５．８  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  １６Ｈ），  １．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９１】
実施例２７：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９６】
2020515516.tif 000100
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＢから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム，１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で２９．０％ＣＨ３ＣＮから３３．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２６７ｍｇ（６５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７６  −  ７．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ２１．８，  ５．５，  ２．６  Ｈｚ，  １７Ｈ），  ３．３１  −  ３．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１７  −  ２．９９  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  １６Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９２】
実施例２８：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９７】
2020515516.tif 000101
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＣから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（９分で３０．０％ＣＨ３ＣＮから３４．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２１０．２ｍｇ（１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３３１．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９４  −  ７．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８  −  ７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  −  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．３３  （ｍ，  ２４Ｈ），  ３．３２  −  ３．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１６  −  ３．０４  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  １４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  −  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３９３】
実施例２９：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９８】
2020515516.tif 000102
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＤから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で３１．０％ＣＨ３ＣＮから３６．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１６３．７ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３５９．７５    ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  −  ７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ４．６  Ｈｚ，  １９Ｈ），  ３．４１  −  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．５  Ｈｚ，  １５Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  １４Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４９  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９４】
実施例３０：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化９９】
2020515516.tif 000103
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＥから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で３１．０％ＣＨ３ＣＮから３６．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１６１．２ｍｇ（６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．６５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １９．４，  ８．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．２３  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．２０  （ｍ，  ２３Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ５Ｈ），  １．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ２．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３９５】
実施例３１：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１００】
2020515516.tif 000104
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＦから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３０．０％ＣＨ３ＣＮから５２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１２２．７ｍｇ（４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９５  −  ７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．４８  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．１４    −  ２．８６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．５５  −  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９６】
実施例３２：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１０１】
2020515516.tif 000105
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＧから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３５．０％ＣＨ３ＣＮから５５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物１８３．２ｍｇ（６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３１６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８２  −  ７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５４  −  ７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１７  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．４９  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．２８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ５．２  Ｈｚ，  １３Ｈ），  ３．１６  −  ２．７９  （ｍ，  １９Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３９７】
実施例３３：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１０２】
2020515516.tif 000106
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＨから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１１分で２２．０％ＣＨ３ＣＮから４２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物４１９．２ｍｇ（６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３２３  ［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７５  −  ７．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．４３  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．２９  −  ３．１２  （ｍ，  １３Ｈ），  ３．１３  −  ２．７２  （ｍ，  １９Ｈ），  １．４４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３９８】
実施例３４：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１０３】
2020515516.tif 000107
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＩから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２０％ＣＨ３ＣＮから３８％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２８８．６ｍｇ（６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９１  −  ７．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．４６  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．３２  −  ３．０３  （ｍ，  ２２Ｈ），  ２．９７  −  ２．７９  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３９９】
実施例３５：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１０４】
2020515516.tif 000108
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＪから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で２２％ＣＨ３ＣＮから３８％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３０３．９ｍｇ（６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：６３８．１５  ［Ｍ／２＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  −  ７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．３２  −  ３．１５  （ｍ，  １４Ｈ），  ３．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ５．７  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．８９  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ２２．８，  １３．６，  ６．０  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １２Ｈ），  １．４７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０４００】
実施例３６：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１０５】
2020515516.tif 000109
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ２ＡＫから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１１分で３０．０％ＣＨ３ＣＮから３８．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３５８．１ｍｇ（５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７４  −  ７．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２０  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．４２  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．２９  −  ３．０１  （ｍ，  ２２Ｈ），  ２．８８  （ｔｑ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ６．９，  ５．７  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５０  −  １．３９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４０１】
モノマー合成のための代替経路
【化１０６】
2020515516.tif 000110
ステップＡ：丸底フラスコに、ブロモアミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８（１当量）、フェノールＩＮＴ−Ｌ６（１．２当量）、テトラヒドロフラン（０．４３Ｍ）、及びＰＰｈ３（１．５当量）を添加した。フラスコを４０〜４５℃に加熱し、続いて、ＤＩＡＤ（１．５当量）を１５〜２０分かけて滴下添加した。得られたスラリーを１時間にわたって油浴内で４０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜８０％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、スルホンアミドＩＮＴ−Ｍ３を得た。
【０４０２】
ステップＢ：丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｍ３（１当量）、ＮＭＰ（０．１Ｍ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、及びＺｎ（ＣＮ）２（０．６当量）を添加した。得られた溶液を終夜、１００℃で、油浴内で撹拌した。得られた溶液を３×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜８０％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−シアノアミノインダノールＩＮＴ−Ｍ４を得た。
【０４０３】
ステップＣ：丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｍ４（１当量）、テトラヒドロフラン（０．０６６Ｍ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ、７．５当量）を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を４×酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、アミンモノマーＩＮＴ−Ｍ５を得た。
【０４０４】
次の中間体を、上記手順を適切な出発アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８及びリンカーＩＮＴ−Ｌ６に適用することによって作製する：
【化１０７】
2020515516.tif 000111
【０４０５】
二量体生成物を合成するための一般手順：モノマーＩＮＴ−Ｍ５の変換は、所望の二量体生成物１へのＩＮＴ−Ｍ２の変換と同じシークエンスを経て進行した（必要に応じて、後続のＢｏｃ脱保護を含むか、または含まない）。
【０４０６】
実施例３７：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１０８】
2020515516.tif 000112
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ５Ａから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％  ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（７分で５５．０％ＣＨ３ＣＮから５９．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これによって、標題化合物６４．８ｍｇ（６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２２３．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５３  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ２．１  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１５  −  ３．０４  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  １２Ｈ），  １．４７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０４０７】
実施例３８：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１０９】
2020515516.tif 000113
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ５Ｂから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で２９．０％ＣＨ３ＣＮから３３．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３０２．６ｍｇ（５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．５８  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１４  −  ６．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ２３．１，  ５．３，  ３．１  Ｈｚ，  １７Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．７，  ７．４  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７５．２，  ５．４  Ｈｚ，  １５Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ５Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０４０８】
実施例３９：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１１０】
2020515516.tif 000114
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ５Ｃから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（１５分で４７．０％ＣＨ３ＣＮから４８．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これによって、標題化合物５２．９ｍｇ（１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３８１．８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  −  ７．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５３  −  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．４６  （ｍ，  ２０Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ２．９９  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  １６Ｈ），  １．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ２０．４，  １２．３，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４０９】
実施例４０：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１１１】
2020515516.tif 000115
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ５Ｄから、二量体形成によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３０．０％ＣＨ３ＣＮから４０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３３４ｍｇ（７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ２２．５，  ５．４，  ２．９  Ｈｚ，  １７Ｈ），  ３．４６  −  ３．１７  （ｍ，  １３Ｈ），  ３．１４  −  ３．０５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  １６Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．９，  １０．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５３  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４１０】
実施例４１：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１１２】
2020515516.tif 000116
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ５Ｅから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（７分で２８．０％ＣＨ３ＣＮから２９．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これによって、標題化合物３２６．１ｍｇ（５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９２  −  ７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ５．２  Ｈｚ，  １１Ｈ），  ３．２０  −  ３．０３  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．８８  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ４．５  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．５１  −  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４１１】
実施例４２：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１１３】
2020515516.tif 000117
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ５Ｆから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１０分で２０．０％ＣＨ３ＣＮから４０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３６１．４ｍｇ（５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２９７．７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７９  −  ７．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４８  −  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．３０  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．２９  −  ２．７５  （ｍ，  ２９Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５０  −  １．３９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４１２】
実施例４３：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１１４】
2020515516.tif 000118
上記一般スキームに従って、ＩＮＴ−Ｍ５Ｇから、二量体形成及びＢｏｃ保護によって調製した。分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２０．０％ＣＨ３ＣＮから４２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物３５５．１ｍｇ（８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８０  −  ７．４７  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １７．３，  ５．２，  ２．４  Ｈｚ，  １６Ｈ），  ３．４２  −  ３．０１  （ｍ，  ２４Ｈ），  ２．８６  （ｔｑ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ７．８，  ６．３  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．５０  −  １．３９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４１３】
ヒドロキシメチルピロリジンリンカーを合成するためのスキーム：
【化１１５】
2020515516.tif 000119
ステップＡ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノールトリフルオロ酢酸塩２５０ｍｇ（９９％）を茶色の油状物として得、これをそのまま、ステップＢで使用した。
【０４１４】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノール（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、及びトリメチルアミン（０．５ｍＬ、３当量）を添加した。これに続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＩＮＴ−Ｌ３、ここで、Ｒ１＝ｍ−メチル、３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．９８当量）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を含むシリカゲルカラム上に施与して、［（３Ｓ）−１−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン］スルホニル］ピロリジン−３−イル］メタノール４００ｍｇ（９０％）を黄色の油状物として得た。
【０４１５】
ステップＣ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコに、水素化ナトリウム（７６３ｍｇ、３１．７９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、ＩＮＴ−ＳＭ２（２．３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１当量）、１５−クラウン−５（３．８ｍＬ、３当量）、及び１−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］スルホニル−４−メチルベンゼン（２．７ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応を水の添加によってクエンチし、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン４×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を含むシリカゲルカラム上に施与して、（３Ｓ）−３−［［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］メチル］−１−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン］スルホニル］ピロリジン（ＩＮＴ−ＳＭ３）１．２ｇ（４０％）を黄色の油状物として得た。
【０４１６】
ステップＤ：パージされ、水素の不活性雰囲気で維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、アジドＩＮＴ−ＳＭ３（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸エチル（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、及び炭素上のパラジウム（５００ｍｇ）を添加した。得られたスラリーを２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を濾過して、パラジウムを除去し、濾液を真空下で濃縮した。これによって、４−［（３Ｓ）−３−［［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］メチル］ピロリジン−１−スルホニル］−２−メチルフェノール（ＩＮＴ−ＳＭ４）７４０ｍｇ（８２％）を黄色の油状物として得た。
【０４１７】
ステップＥ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＭ４（７４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（８ｍＬ）、トリエチルアミン（４１．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びエチル２，２，２−トリフルオロアセタート（０．７５ｍＬ、３当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシ−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］アセトアミド（ＩＮＴ−ＳＭ５）８００ｍｇ（８５％）を黄色の油状物として得た。
【０４１８】
ＩＮＴ−ＳＭ５のＲ−エナンチオマーをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから始める類似の手順から生成した。これによって、ＩＮＴ−ＲＭ５を：
【化１１６】
2020515516.tif 000120
得た。
【０４１９】
ヒドロキシメチルピロリジン二量体生成物を合成するためのスキーム：
【化１１７】
2020515516.tif 000121
ステップＡ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、フェノールＩＮＴ−ＳＭ５（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｃ（１６２．４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）、及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加した。これに続いて、ＰＰｈ３（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を４０℃で添加し、続いて、ＤＩＡＤ（０．１９５ｍＬ、１．５当量）を撹拌しながら４０℃で滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で４０℃で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−ＳＭ６）４００ｍｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。
【０４２０】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＭ６（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）及びメタノール（４ｍＬ）を添加し、続いて、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］メチル］ピロリジン−１−スルホニル］−２−メチルフェノキシ］−４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（ＩＮＴ−ＳＭ７）３００ｍｇ（８７％）を黄色の油状物として得た。
【０４２１】
ステップＣ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＭ７（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（０．０２９ｍＬ、０．４５当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３５．０％ＣＨ３ＣＮから４８．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４２２】
実施例４４：３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）。
ステップＡ〜Ｃによって、標題化合物２２１．４ｍｇ（２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８２  −  ７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  −  ７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３  −  ３．４４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４０  −  ３．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２９  −  ３．１６  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．１２  −  ３．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４２３】
実施例４５：３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１１８】
2020515516.tif 000122
Ｒ−エナンチオマーＩＮＴ−ＲＭ５及びＩＮＴ−Ｉ８Ｃから開始して、ステップＡ〜Ｃによって、標題化合物３０６ｍｇ（６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８２  −  ７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．４４  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．４１  −  ３．０３  （ｍ，  ３３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ８Ｈ），  １．９９  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４２４】
シアノ含有ヒドロキシメチルピロリジン二量体生成物を合成するためのスキーム：
実施例４６：３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）。
【化１１９】
2020515516.tif 000123
ステップＡ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、フェノールＩＮＴ−ＳＭ５（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｂ（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、及びＰＰｈ３（４３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（０．３３ｍＬ、１．５当量）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４−ブロモ−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−ＳＭ８）７００ｍｇ（８８％）を黄色の油状物として得た。
【０４２５】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、ブロモアミノインダノールＩＮＴ−ＳＭ８（６４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（７ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６２ｍｇ、０．６０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた溶液を終夜、油浴内で１００℃で撹拌した。得られたスラリーを水で希釈し、酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン３×２０ｍＬで洗浄し、炉内で減圧下で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−ＳＭ９）５５０ｍｇ（９３％）を黄色の油状物として得た。
【０４２６】
ステップＣ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＭ９（５５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）及びメタノール７ｍＬ）を添加し、続いて、水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応を水の添加によってクエンチし、酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×２０ｍＬで洗浄し、濾過し、真空下で固体に濃縮した。固体を炉内で減圧下で乾燥させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］メチル］ピロリジン−１−スルホニル］−２−メチルフェノキシ］−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−ＳＭ１０）４６０ｍｇ（９８％）を黄色の油状物として得た。
【０４２７】
ステップＤ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＭ１０（４６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（５２．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．４７当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３２．０％ＣＨ３ＣＮから５４．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４２８】
実施例４６：３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）。
ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物１３０．６ｍｇ（１１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  −  ７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３  −  ４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．０４  （ｍ，  ４６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ８Ｈ），  １．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  ３．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０４２９】
実施例４７：３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素。
【化１２０】
2020515516.tif 000124
Ｒ−エナンチオマーＩＮＴ−ＲＭ５及びＩＮＴ−Ｉ８Ｂから開始して、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物２４８ｍｇ（２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７８  −  ７．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．４５  （ｍ，  １４Ｈ），  ３．４４  −  ３．１４  （ｍ，  １４Ｈ），  ３．１４  −  ３．０２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９１  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ７．５，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０４３０】
ピリジニルリンカーを合成するためのスキーム：
【化１２１】
2020515516.tif 000125
ステップＡ：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）、水素化ナトリウム（３３１．２ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、５当量）、４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（５７４．１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）、スルホンアミドＩＮＴ−ＳＭ２（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ２０ｍＬの添加によってクエンチし、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−［［（３Ｓ）−１−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン］スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（ＩＮＴ−ＳＰ１）５７０ｍｇ（４４％）を白色の固体として得た。
【０４３１】
ステップＢ：パージされ、Ｈ２の不活性雰囲気で維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＰ１（６６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（２０ｍＬ）、及びラネーＮｉ（６６０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して、（４−［［（３Ｓ）−１−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン］スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（ＩＮＴ−ＳＰ２）５２０ｍｇ（７８％）を茶色の固体として得た。
【０４３２】
ステップＣ：１００ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＰ２（５２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）、１：１のテトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（５８８．３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。これに続いて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４８５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を撹拌しながら５〜１０℃で５分で滴下添加した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−［［（３Ｓ）−１−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン］スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバマート（ＩＮＴ−ＳＰ３）５２０ｍｇ（８２％）を白色の固体として得た。
【０４３３】
ステップＤ：パージされ、水素の不活性雰囲気で維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＰ３（５２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５２０ｍｇ）の溶液を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシ−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバマート（ＩＮＴ−ＳＰ４）４２０ｍｇ（９６％）を白色の固体として得た。
【０４３４】
ＩＮＴ−ＳＰ４のＲ−エナンチオマーを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから開始する類似の手順から生成した。これによって、ＩＮＴ−ＲＰ４：
【化１２２】
2020515516.tif 000126
を得た。
【０４３５】
ピリジニル二量体生成物を合成するためのスキーム：
実施例４８：３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１２３】
2020515516.tif 000127
ステップＡ：７ｍＬ丸底フラスコに、フェノールＩＮＴ−ＳＰ４（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｃ（９６．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラヒドロフラン（０．８３ｍＬ）、及びＰＰｈ３（１４０．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ）を撹拌しながら１５分かけて滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で４０〜４５℃で撹拌した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１００％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバマート（ＩＮＴ−ＳＰ５）２００ｍｇ（８０％）を黄色の油状物として得た。
【０４３６】
ステップＢ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＰ５（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、炭酸水素ナトリウム（１００％）で９．０〜１０．０に調節し、スラリーを酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−（［［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−スルホニル］−２−メチルフェノキシ］−４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（ＩＮＴ−ＳＰ６）１５３ｍｇ（８９％）を白色の固体として得た。
【０４３７】
ステップＣ：２５ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＰ６（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０８当量）、１，４−ジイソシアナトブタン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で８５％ＣＨ３ＣＮから９０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４３８】
実施例４８：３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素。
ステップＡ〜Ｃによって、標題化合物６２．３ｍｇ（３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．２８  −  ３．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  １１Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０４３９】
【化１２４】
2020515516.tif 000128
実施例４９：３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素。Ｒ−エナンチオマーＩＮＴ−ＲＰ４及びＩＮＴ−Ｉ８Ｂから開始
ステップＡ〜Ｃによって、標題化合物５４．３ｍｇ（３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ５Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．３２  （ｍ，  ３Ｈ）  ３．２７  −  ３．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ７Ｈ），  ２．６３  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２５．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４４０】
シアノ含有ピリジニル二量体生成物を合成するためのスキーム：
実施例５０：３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１２５】
2020515516.tif 000129
ステップＡ：７ｍＬ丸底フラスコに、フェノールＩＮＴ−ＳＰ４（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｂ（１６７．３６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラヒドロフラン（１．２２ｍＬ）、及びＰＰｈ３（２０６．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で４０〜４５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４−ブロモ−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバマート（ＩＮＴ−ＳＰ７）３００ｍｇ（７６％）を白色の固体として得た。
【０４４１】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、ブロモアミノインダノールＩＮＴ−ＳＰ７（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２８．１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．６０当量）、ＮＭＰ（５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６．２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた溶液を終夜、油浴内で１００℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン３×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバマート（ＩＮＴ−ＳＰ８）３００ｍｇ（粗製）を白色の固体として得、さらに精製せずにステップＣで使用した。
【０４４２】
ステップＣ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＰ８（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、炭酸水素ナトリウムで９．０〜１０．０に調節し、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−（［［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−スルホニル］−２−メチルフェノキシ］−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−ＳＰ９）１８７ｍｇ（粗製）を白色の固体として得た。
【０４４３】
ステップＤ：７ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＰ９（１８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．２２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（１９．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で５５％ＣＨ３ＣＮから５７％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４４４】
実施例５０：３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素。
ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物６４．５ｍｇ（３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５２  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  −  ６．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．２８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２８  −  ２．９７  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．５７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１０  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４４５】
実施例５１：３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１２６】
2020515516.tif 000130
Ｒ−エナンチオマーＩＮＴ−ＲＰ４及びＩＮＴ−Ｉ８Ｂから開始して、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物３９．６ｍｇ（３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  −  ７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５８  −  ７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６  −  ６．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．６，  ９．６，  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ２．９３  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １８Ｈ），  １．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４４６】
ヒドロキシエチルピロリジンリンカーを合成するためのスキーム：
【化１２７】
2020515516.tif 000131
ステップＡ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、及びスルホニルクロリドＩＮＴ−Ｌ３（ここで、Ｒ１＝ｍ−メチル、４．７２ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００〜１００／１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン］スルホンアミド］ピロリジン−１−カルボキシラート（ＩＮＴ−ＳＥ１）３．０ｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。
【０４４７】
ステップＢ：１００ｍＬ丸底フラスコに、スルホンアミドＩＮＴ−ＳＥ１（３．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で９〜１０に調節し、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、４−（ベンジルオキシ）−３−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−ＳＥ２）２．１ｇ（９０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４４８】
ステップＣ：１００ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＥ２（２．４１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、３当量）、及び１−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］スルホニル−４−メチルベンゼン（１．９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られたスラリーを終夜、６０℃で撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００−１００：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−（２−アジドエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル］−４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−ＳＥ３）２．４ｇ（７５％）を黄色の油状物として得た。
【０４４９】
ステップＤ：パージされ、水素の不活性雰囲気で維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、アジドＩＮＴ−ＳＥ３（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸エチル（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及び炭素上の１０％パラジウム（５００ｍｇ）を添加した。得られたスラリーを２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−ＳＥ４）４２０ｍｇ（５６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４５０】
ステップＥ：２５ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＥ４（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５ｍＬ）、トリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びエチル２，２，２−トリフルオロアセタート（６５３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーを水で希釈し、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−ヒドロキシ−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）アセトアミド（ＩＮＴ−ＳＥ５）４００ｍｇ（７８％）を黄色の油状物として得た。
【０４５１】
ＩＮＴ−ＳＥ５のＲ−エナンチオマーを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートから開始する類似の手順から生成した。これによって、ＩＮＴ−ＲＥ５：
【化１２８】
2020515516.tif 000132
を得た。
【０４５２】
ヒドロキシエチルピロリジン二量体生成物を合成するためのスキーム：
実施例５２：３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素
【化１２９】
2020515516.tif 000133
ステップＡ：７ｍＬ丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｃ（９２．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、フェノールＩＮＴ−ＳＥ５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＰＰｈ３（１７８．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（１０３．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を撹拌しながら１５分かけて滴下添加した。得られたスラリーを１時間にわたって油浴内で４０〜４５℃で撹拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−ＳＥ６）２００ｍｇ（８８％）を黄色の油状物として得た。
【０４５３】
ステップＢ：２５ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＥ６（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−ＳＥ７）１００ｍｇ（５８％）を黄色の油状物として得た。
【０４５４】
ステップＣ：２５ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＥ７（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（０．０９４５ｍＬ、０．４５当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって６０℃で撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２４．０％ＣＨ３ＣＮから４０．０％へ）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。
【０４５５】
実施例５２：３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素。
ステップＡ〜Ｃによって、標題化合物４２．１ｍｇ（１９％）を無色の粘稠性油状物として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２８３．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８８  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  −  ３．５９  （ｍ，  １３Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５０  −  ３．３５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０９  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０４５６】
実施例５３：３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素
【化１３０】
2020515516.tif 000134
Ｒ−エナンチオマーＩＮＴ−ＲＥ５及びＩＮＴ−Ｉ８Ｃから開始して、ステップＡ〜Ｃによって、標題化合物１９．４ｍｇ（２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２８３．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．６８  −  ７．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９８  −  ５．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．２１  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．１６  −  ２．９９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９４  −  ２．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １９Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．１５  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０４５７】
シアノ含有ヒドロキシエチルピロリジン二量体生成物を合成するためのスキーム：
実施例５４：３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素
【化１３１】
2020515516.tif 000135
ステップＡ：８ｍＬ丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｂ（１８１．８４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、フェノールＩＮＴ−ＳＥ５（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＰＰｈ３（２９８．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（１７２．４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、撹拌しながら１５分かけて滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で４０〜４５℃で撹拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４−ブロモ−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−ＳＥ８）２００ｍｇ（４９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４５８】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている２５ｍＬ丸底フラスコに、ブロモアミノインダノールＩＮＴ−ＳＥ８（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９．７２ｍｇ、０．６０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた溶液を終夜、９５℃で撹拌した。得られたスラリーを室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（２５：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−ＳＥ９）１５０ｍｇ（８１％）を黄色の油状物として得た。
【０４５９】
ステップＣ：５０ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−ＳＥ９（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ水溶液、１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１００％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−ＳＥ１０）６０ｍｇ（４７％）を黄色の油状物として得た。
【０４６０】
ステップＤ：２５ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−ＳＥ１０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（０．００６７２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって６０℃で撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（７分で４０．０％ＣＨ３ＣＮから７７．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４６１】
実施例５４：３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素。
ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物９．８ｍｇ（７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２６５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７９  −  ７．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７２  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４９  −  ３．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５  −  ３．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１１  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４６２】
実施例５５：３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素
【化１３２】
2020515516.tif 000136
Ｒ−エナンチオマーＩＮＴ−ＲＥ５及びＩＮＴ−Ｉ８Ｂから開始して、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物３０．３ｍｇ（２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  −  ７．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５７  −  ７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２９．５，  ５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５８  −  ３．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３１  −  ３．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１２  −  ２．８７  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １８Ｈ），  １．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３２  −  １．１９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４６３】
トリアゾール型リンカー化合物を合成するためのスキーム
【化１３３】
2020515516.tif 000137
ステップＡ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（５．３ｇ、３５．５３ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．３７ｇ、５３．０７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＩＮＴ−Ｌ３（Ｒ１＝Ｈ、５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。次いで、反応を水５０ｍＬの添加によってクエンチし、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（０〜５５％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２−［２−（２−［［４−（ベンジルオキシ）ベンゼン］スルホンアミド］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（ＩＮＴ−Ｔ１）６．４ｇ（９２％）を白色の固体として得た。
【０４６４】
ステップＢ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ１（６．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、２当量）、及びｐ−ＴｓＣｌ（４．６ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を終夜、撹拌した。反応を水５０ｍＬの添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２  ３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（０〜５０％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２−［２−（２−［［４−（ベンジルオキシ）ベンゼン］スルホンアミド］エトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（ＩＮＴ−Ｔ２）８．３ｇ（９３％）を白色の固体として得た。
【０４６５】
ステップＣ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ２（８．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、及びＮａＮ３（１．４７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られたスラリーを、５時間にわたって９０℃で撹拌した。次いで、反応を水５０ｍＬの添加によってクエンチし、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（０〜５０％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］−Ｓ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−Ｔ３）６ｇ（９４％）を白色の固体として得た。
【０４６６】
ステップＤ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ３（６．６ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、続いて、ＢＢｒ３（１１．８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌しながら−６０℃で滴下添加した。得られた溶液を３０分間にわたって−６０℃で撹拌した。次いで、反応を水／氷５０ｍＬの添加によって慎重にクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（０〜５０％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−Ｔ４）５ｇ（粗製）を黄色の油状物として得た。
【０４６７】
ステップＥ：７ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロパ−２−ｙｎ−１−イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（１１．９７ｍｇ）、及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（７．５４ｍｇ）を添加した。得られたスラリーを３時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水２０ｍＬの添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン３×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１００％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（［１−［２−（２−［２−［（４−ヒドロキシベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）アセトアミド（ＩＮＴ−Ｔ５）８０ｍｇ（５５％）を無色の油状物として得た。
【０４６８】
ステップＦ：２５ｍＬ丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｆ（６９３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）、フェノールＩＮＴ−Ｔ５（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰＰｈ３（６８２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．５１当量）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（５２６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．５１当量）を少しずつ２０分かけて添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で４０℃で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１００％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−（［２−［２−（２−［４−［（トリフルオロアセトアミド）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］エチル］スルファモイル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ６）２．０ｇ（粗製）を黄色の油状物として得た。
【０４６９】
ステップＧ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ６（２．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２５ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、３ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを２時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−［［２−（２−［２−［４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エトキシ］エトキシ）エチル］スルファモイル］フェノキシ）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート１．０６ｇ（６０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４７０】
トリアゾール型二量体生成物を合成するためのスキーム：
実施例５６：１−（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−３−（４−［［（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素
【化１３４】
2020515516.tif 000138
ステップＡ：７ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−Ｔ７（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。得られた溶液を水５０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン３×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−［［２−（２−［２−［４−（［［（４−［［（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）カルバモイル］アミノ］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エトキシ］エトキシ）エチル］スルファモイル］フェノキシ）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ８）３２０ｍｇ（３７％）を茶色の固体として得た。
【０４７１】
ステップＢ：２５ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ８（３２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウムで９〜１０に調節し、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２８．０％ＣＨ３ＣＮから５２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４７２】
実施例５６：１−（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−３−（４−［［（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素。
ステップＡ及びＢによって、標題化合物１３７．６ｍｇ（４９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９０  −  ７．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  −  ７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５９  −  ３．３６  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．２２  −  ２．９８  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２０．０，  １０．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０４７３】
保護ガラクタル酸を合成するためのスキーム
【化１３５】
2020515516.tif 000139
ステップＡ：１Ｌ丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ガラクタル酸、２０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（３８６ｍＬ）、及び硫酸（５．０８ｍＬ、１当量）を添加した。得られた溶液を９６時間にわたって７０℃で撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら、さらに３６時間にわたって室温で反応させた。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、１，６−ジメチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサンジオアート２０．３ｇ（９０％）を白色の固体として得た。
【０４７４】
ステップＢ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、１，６−ジメチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサンジオアート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）、２，２−ジメトキシプロパン（２６ｍＬ、０．０１当量）、アセトン（５０ｍＬ）、及び［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル］メタンスルホン酸（カンファースルホン酸、１．１０５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を１時間にわたって６５℃で撹拌した。次いで、反応をＫ２ＣＯ３（３Ｍ（ａｑ））の添加によってクエンチし、真空下で濃縮した。得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン１×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をメタノールからの再結晶化によって精製した。固体を濾取して、メチル（４Ｒ、５Ｓ）−５−［（４Ｒ、５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート２．９ｇ（４３％）を白色の固体として得た。
【０４７５】
ステップＣ：１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル（４Ｒ、５Ｓ）−５−［（４Ｒ、５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（２．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１当量）、水（３０ｍｇ）、及び水酸化ナトリウム（７８５ｍｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた溶液を終夜、６０℃で撹拌した。次いで、反応を氷中の塩化水素（１Ｍ（ａｑ））５０ｍＬの添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（４Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５，５’−ジカルボン酸２．０ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
【０４７６】
ガラクタル酸コアを含むトリアゾール型二量体生成物を合成するためのスキーム：
実施例５７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ６−ビス（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサンジアミド
【化１３６】
2020515516.tif 000140
ステップＡ：２５ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−Ｔ７（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．２当量）、（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（５１．５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５当量）、及びＨＡＴＵ（２０２．９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。反応を水２０ｍＬの添加によってクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン３×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ＩＮＴ−Ｔ９（３４０ｍｇ）（粗製）を白色の固体として得た。
【０４７７】
ステップＢ：２５ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ９（４５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（７／０．３５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（１２分で２８．０％ＣＨ３ＣＮから４５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４７８】
実施例５７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ６−ビス（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサンジアミド。
ステップＡ及びＢによって、標題化合物７２．３ｍｇ（１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９４  −  ７．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５６  −  ４．４４  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  −  ３．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５９  −  ３．２７  （ｍ，  １７Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．８５  −  ２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４７９】
脂肪族トリアゾール型中間体を合成するためのスキーム：
【化１３７】
2020515516.tif 000141
ステップＡ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｆ（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、４−ブロモフェノール（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰＰｈ３（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を撹拌しながら２０分かけて滴下添加した。得られた溶液を３時間にわたって４０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜８：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモフェノキシ）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１０）２．５ｇ（９０％）を薄黄色の固体として得た。
【０４８０】
ステップＢ：パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコに、ブロミドＩＮＴ−Ｔ１０（２．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、ベンジルメルカプタン（１．１２ｇ、９ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２．７３当量）を添加した。これに続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を少しずつ室温で添加した。得られた溶液を１４時間にわたって１００℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１５０ｍＬに溶解した。得られた混合物を水３×８０ｍＬ及び飽和塩化ナトリウム水溶液１×８０ｍＬで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜３：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジルスルファニル）フェノキシ］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１１）２．５ｇ（９３％）を茶色の固体として得た。
【０４８１】
ステップＣ：１００ｍＬ丸底フラスコに、チオエーテルＩＮＴ−Ｔ１１（２．５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（２４ｍＬ）、及び水（８ｍＬ）を添加した。これに続いて、ＮＣＳ（１．９３ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ、３．５当量）を少しずつ０℃で添加した。得られた溶液を４時間にわたって室温で撹拌した。得られたスラリーを水３０ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調節し、酢酸エチル３×８０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１×１００ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これによって、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−（クロロスルホニル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート２．０ｇ（８３％）を茶色の固体として得た。
【０４８２】
ステップＤ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、スルホニルクロリドＩＮＴ−Ｔ１２（２．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、３当量）、及び４−アミノブタン−１−オール（０．６４ｍＬ、２当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られたスラリーを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２３×１５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１×１００ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（４−ヒドロキシブチル）スルファモイル］フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１３）１．４７ｇ（６７％）を黄色の油状物として得た。
【０４８３】
ステップＥ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、アルコールＩＮＴ−Ｔ１３（１．４７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、４当量）、及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られたスラリーを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２３×１５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１×１００ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（４−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ブチル）スルファモイル］フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１４）１．４６ｇ（８０％）を黄色の固体として得た。
【０４８４】
ステップＦ：１００ｍＬ丸底フラスコに、トシラートＩＮＴ−Ｔ１４（１．４６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及びアジ化ナトリウム（１８２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を終夜、９０℃で撹拌した。得られたスラリーを水で希釈し、酢酸エチル３×１５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１×１００ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−［（４−アジドブチル）スルファモイル］フェノキシ］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１５）１．０６ｇ（８７％）を黄色の油状物として得た。
【０４８５】
ステップＧ：５０ｍＬ丸底フラスコに、アジドＩＮＴ−Ｔ１５（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド（２８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．４当量）、２−メチルプロパン−２−オール（１２ｍＬ）、水（５ｍＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１×１００ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（４−［４−［（トリフルオロアセトアミド）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブチル）スルファモイル］フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１６）４８０ｍｇ（７８％）を白色の固体として得た。
【０４８６】
ステップＨ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｔ１６（４３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、０．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１×５０ｍＬ及びブライン１×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（［４−［４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブチル］スルファモイル）フェノキシ］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１７）３５６ｍｇ（９４％）を白色の固体として得た。
【０４８７】
６−炭素中間体を、６−アミノヘキサン−１−オールから開始する類似の手順から生成した。これによって、ＩＮＴ−Ｔ１８：
【化１３８】
2020515516.tif 000142
を得た。
【０４８８】
脂肪族トリアゾール型二量体生成物のための一般スキーム：
実施例５８：３−［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１３９】
2020515516.tif 000143
ステップＡ：５０ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−Ｔ１７（３９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（４．７ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−［（４−［４−［（［［４−（［［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブチル）スルファモイル］フェノキシ］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ１９）４５５ｍｇ（粗製）を黄色の油状物として得た。
【０４８９】
ステップＢ：５０ｍＬ丸底フラスコに、二量体ＩＮＴ−Ｔ１９（４５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を飽和炭酸カリウム水溶液で８に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２３×１５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１×１００ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（ＮＨ４ＨＣＯ３１０ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で５０．０％ＣＨ３ＣＮから６５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４９０】
実施例５８：３−［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素。
ステップＡ及びＢによって、標題化合物９４ｍｇ（２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３５７．０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．４０  −  ７．１５  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．５９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０４  −  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７９  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．４０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４９１】
【化１４０】
2020515516.tif 000144
実施例５９：３−［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素。ＩＮＴ−Ｔ１８から開始。
ステップＡ及びＢによって、標題化合物２２１ｍｇ（５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９６  −  ７．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  −  ４．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ３．３０  −  ３．０９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８１  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３９  −  １．１９  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０４９２】
ガラクタル酸コアを含む脂肪族トリアゾール型二量体生成物を合成するための一般スキーム：
【化１４１】
2020515516.tif 000145
ステップＡ：２５ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−Ｔ１７（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．２当量）、（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−カルボキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（５５．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２４．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、５当量）、及びＨＡＴＵ（２２０．０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。反応を水２０ｍＬの添加によってクエンチし、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン３×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（［４−［４−（［［（４Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−［［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］−２，２，６，６−テトラメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４−イル］ホルムアミド］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ブチル］スルファモイル）フェノキシ］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｔ２０）３５０ｍｇ（粗製）を白色の固体として得た。
【０４９３】
ステップＢ：２５ｍＬ丸底フラスコに、二量体ＩＮＴ−Ｔ２０（４８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（７／０．３５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２８．０％ＣＨ３ＣＮから４３．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０４９４】
実施例６０：（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド。
ステップＡ及びＢによって、標題化合物１９０．０ｍｇ（４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８５  −  ７．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１３  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  −  ４．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ７．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ７．１  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０４９５】
実施例６１：（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（６−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド
【化１４２】
2020515516.tif 000146
ＩＮＴ−Ｔ１８から開始して、ステップＡ及びＢによって、標題化合物１３０．８ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  −  ４．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７０  −  ２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ８．２  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．２０  （ｍ，  １３Ｈ）。
【０４９６】
アルキルリンカーモノマーを合成するための一般スキーム：
【化１４３】
2020515516.tif 000147
ステップＡ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−アミノオクチル）カルバマート（２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３ｍＬ、３当量）を添加した。これに続いて、４−（ベンジルオキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＩＮＴ−Ｌ３、ここで、Ｒ１＝Ｈ、２．１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１当量）を複数回に分けて添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン２×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−［［４−（ベンジルオキシ）ベンゼン］スルホンアミド］オクチル）カルバマート（ＩＮＴ−Ｃ１）３．３ｇ（９１％）を白色の固体として得た。
【０４９７】
ステップＢ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、スルホンアミドＩＮＴ−Ｃ１（２．７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で９に調節した。固体を濾取した。これによって、Ｎ−（８−アミノオクチル）−４−（ベンジルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−Ｃ２）１．８ｇ（８４％）を白色の固体として得た。
【０４９８】
ステップＣ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−Ｃ２（１．６８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２．３ｍＬ、４当量）を添加した。これに続いて、エチルトリフルオロアセタート（１．２ｍＬ、２当量）を撹拌しながら室温で滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン２×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−（８−［［４−（ベンジルオキシ）ベンゼン］スルホンアミド］オクチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＮＴ−Ｃ３）２ｇ（９６％）を白色の固体として得た。
【０４９９】
ステップＤ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジルエーテルＩＮＴ−Ｃ３（２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２０ｍＬ）、及び炭素上の１０％パラジウム（１ｇ）を添加した。上記に、Ｈ２（ｇ）を導入し、得られたスラリーを１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［８−［（４−ヒドロキシベンゼン）スルホンアミド］オクチル］アセトアミド（ＩＮＴ−Ｃ４）１．６ｇ（９８％）を白色の固体として得た。
【０５００】
ステップＥ：５０ｍＬ丸底フラスコに、フェノールＩＮＴ−Ｃ４（１．６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）、及びアミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８Ｆ（１．７８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。これに続いて、ＰＰｈ３（１．７９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．７当量）を複数のバッチで、加熱しながら４０℃で添加した。これに、ＤＩＡＤ（１．２７ｍＬ、１．６当量）を撹拌しながら４０℃で３０分かけて滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって４０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−（４−（Ｎ−（８−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）オクチル）スルファモイル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（ＩＮＴ−Ｃ５）２．８ｇ（８９％）を黄色の固体として得た。
【０５０１】
ステップＦ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ｃ５（２．８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（３０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン２×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−［（８−アミノオクチル）スルファモイル］フェノキシ］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｃ６）２．２ｇ（９０％）を黄色の固体として得た。
【０５０２】
次の中間体を、上記手順を適切な出発アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８及びスルホニルクロリドＩＮＴ−Ｌ３に適用することによって作製する：
【化１４４】
2020515516.tif 000148
【０５０３】
アルキルリンカー二量体生成物を合成するための一般スキーム：
実施例６２：３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１４５】
2020515516.tif 000149
ステップＡ：５０ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−Ｃ６（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（２５ｍＬ、０．４５当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（［８−［（［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］カルバモイル）アミノ］オクチル］スルファモイル）フェノキシ］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（ＩＮＴ−Ｃ１０）２６０ｍｇ（３９％）を黄色の固体として得た。
【０５０４】
ステップＢ：２５ｍＬ丸底フラスコに、二量体ＩＮＴ−Ｃ１０（２６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、メタノール４ｍＬで希釈した。固体を濾別した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１８．０％ＣＨ３ＣＮから３２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０５０５】
実施例６２：３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）。
ステップＡ及びＢによって、標題化合物１３６．５ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９２  −  ７．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３３  −  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  −  ２．９３  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．４，  ３．８  Ｈｚ，  １２Ｈ），  １．３３  −  １．２７  （ｍ，  １６Ｈ）。
【０５０６】
実施例６３：３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素
【化１４６】
2020515516.tif 000150
ＩＮＴ−Ｃ７及びＩＮＴ−Ｉ８Ｆから開始して、ステップＡ及びＢによって、標題化合物７３．６ｍｇ（２４％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３３５．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．８７−７．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６３  −  ７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  −  ３．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．０，  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１９  −  ３．０６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０  −  ２．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４４  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  １６Ｈ）。
【０５０７】
実施例６４：３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１４７】
2020515516.tif 000151
ＩＮＴ−Ｃ８及びＩＮＴ−Ｉ８Ｃから開始して、ステップＡによって、標題化合物１８５ｍｇ（４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１１９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．９５  −  ７．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ３．０２  （ｍ，  ２１Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ５．０  Ｈｚ，  １３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  １５Ｈ）。
【０５０８】
実施例６５：３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素
【化１４８】
2020515516.tif 000152
ＩＮＴ−Ｃ９及びＩＮＴ−Ｉ８Ｃから開始して、ステップＡによって、標題化合物１００．３ｍｇ（１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１２２７．６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  −  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  −  ２．９６  （ｍ，  ２０Ｈ），  ２．９２  −  ２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５３  −  １．４０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．２８  （ｓ，  １８Ｈ）。
【０５０９】
多様なアミン二量体生成物を合成するための一般スキーム：
【化１４９】
2020515516.tif 000153
ステップＡ：丸底フラスコに、エポキシドＩＮＴ−Ｉ７Ｃ（１当量）、所望のアミンＲ２Ｒ３ＮＨ（２当量）、及びＣＨ３ＣＮ（０．１６Ｍ）を添加した。得られた溶液を１６時間にわたって還流加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３〜１：２）を含むシリカゲルカラム上に施与して、アミノインダノールＩＮＴ−Ａ１を得た。
【０５１０】
ステップＢ：丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ａ１（１当量）及びテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）を添加し、続いて、フェノールリンカーＩＮＴ−Ｌ６Ａ（１．１当量）を添加し、４０℃に加熱した。このスラリーに、ＰＰｈ３（２当量）及びＤＩＡＤ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって４０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、インダンモノマーＩＮＴ−Ａ２を得た。
【０５１１】
ステップＣ：丸底フラスコに、インダンモノマーＩＮＴ−Ａ２（１当量）、メタノール（０．１Ｍ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、３当量）を添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、酢酸エチル（１００％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、インダンアミンモノマーＩＮＴ−Ａ３を得た。
【０５１２】
ステップＤ：丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ａ３（１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．１２Ｍ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（０．４０当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。残渣を、クロロホルム／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、構造式（Ｉ）の化合物を得た。最終生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で１０．０％ＣＨ３ＣＮから７０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。最終生成物を一般に、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または塩酸塩として単離した。
【０５１３】
実施例６６：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１５０】
2020515516.tif 000154
一般スキームに従って、（２Ｒ）−２−メチルピペリジンを用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物１１２．８ｍｇ（１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３１３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．４０  −  ３．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１６  −  ３．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９８  −  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  −  １．２６  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５１４】
実施例６７：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１５１】
2020515516.tif 000155
一般スキームに従って、（２Ｓ）−２−メチルピペリジンを用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物４６．８ｍｇ（２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３１３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．３６  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．２０  −  ３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５  −  ２．９５  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．９０  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５４  −  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  −  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  −  １．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５１５】
実施例６８：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１５２】
2020515516.tif 000156
一般スキームに従って、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物７６．６ｍｇ（１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３０９．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  −  ３．２０  （ｍ，  ２８Ｈ），  ３．１８  −  ３．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．００  −  ２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０  −  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．３５  （ｍ，  １５Ｈ）。
【０５１６】
実施例６９：１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１５３】
2020515516.tif 000157
一般スキームに従って、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物４６．７ｍｇ（１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３３７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．４６  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．３０  −  ３．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３  −  ３．０６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ  ），  ２．８６  −  ２．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０５  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．４６  （ｍ，  １８Ｈ）。
【０５１７】
実施例７０：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素。
【化１５４】
2020515516.tif 000158
一般スキームに従って、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物５９．１ｍｇ（３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３３７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７  −  ３．３５  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．２９  −  ３．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２１  −  ３．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ７Ｈ），  ２．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  −  １．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３  −  １．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２９  −  １．１５  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０５１８】
実施例７１：１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１５５】
2020515516.tif 000159
一般スキームに従って、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンヒドロクロリド（及び追加の水酸化ナトリウム）を用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物５９．８ｍｇ（１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３６５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４， ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．９３  （ｓ，２Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．３７  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．２７  −  ３．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０３  −  ２．９６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  １．９６  （ｍ，  １２Ｈ），  １．６５  −  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  −  １．３７  （ｍ，１２Ｈ）。
【０５１９】
実施例７２：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素ａ；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１５６】
2020515516.tif 000160
一般スキームに従って、１−メチルピペラジンを用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物７２．８ｍｇ（５６％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９４  −  ７．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．４６  （ｍ，  １７Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３２  −  ３．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１６  −  ２．８３  （ｍ，  ２０Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５３  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５２０】
実施例７３：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１５７】
2020515516.tif 000161
一般スキームに従って、１−メチルピペラジン及びＩＮＴ−Ｌ６Ｃを用いて、ステップＡ〜Ｄによって、標題化合物５０．４ｍｇ（３９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：６７２．５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８２  −  ７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ３．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ４．７  Ｈｚ，  １７Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  −  ２．７９  （ｍ，  ２７Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０５２１】
実施例７４：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素
【化１５８】
2020515516.tif 000162
５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例３１からの化合物（３００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１６３ｍＬ）、及び塩化アセチル（０．０５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０．５時間にわたって０〜５℃で水／氷浴中で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３０．０％ＣＨ３ＣＮから５２．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２００．５ｍｇ（６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９９  −  ７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ８Ｈ），  ３．７２  −  ３．４７  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．４０  （ｓ，５Ｈ），  ３．３４  −  ３．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０５２２】
実施例７５：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１５９】
2020515516.tif 000163
実施例３２の化合物から開始して、実施例７４の合成のための手順を使用して、標題化合物１５０．９ｍｇ（４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８２  −  ７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  −  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．６６  −  ３．４２  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．２８  −  ３．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４９  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５２３】
実施例７６：４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１６０】
2020515516.tif 000164
５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例３１からの化合物（３００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（７５．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３当量）、及びトリエチルアミン（０．１６２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で３０％ＣＨ３ＣＮから５２％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これによって、標題化合物２３６．９ｍｇ（７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．０１  −  ７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．２３  （ｍ，  ３９Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  １２Ｈ），  １．５４  −  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５２４】
実施例７７：４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］−２−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１６１】
2020515516.tif 000165
実施例３２の化合物から開始して、実施例７６を合成するための手順を使用して、標題化合物１９８ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：１４５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８３  −  ７．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６０  −  ３．４２  （ｍ，  ２８Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４８  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５２５】
実施例７８を合成するためのスキーム：
実施例７８：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）
【化１６２】
2020515516.tif 000166
ステップＡ：５０ｍＬ密閉管に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１５ｍＬ）、及びメチル（プロパン−２−イル）アミン（３．９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を７２時間にわたって９０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（０〜５％）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート２ｇ（４４％）を黄色の油状物として得た。
【０５２６】
ステップＢ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）及びメタノール中の塩化水素（４０ｍＬ）を添加した。最終反応混合物を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、（３Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミンジヒドロクロリド１．５２ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
【０５２７】
ステップＣ：５０ｍＬ丸底フラスコに、エポキシドＩＮＴ−Ｉ７Ｃ（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミンジヒドロクロリド（６８４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２当量）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（３Ｍ（ａｑ）、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で７０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（ＩＮＴ−Ａ４）５３０ｍｇ（９９％）を赤色の油状物として得た。
【０５２８】
ステップＤ：５０ｍＬ丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ａ４（５７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量）、フェノールＩＮＴ−Ｌ６Ａ（７１６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＨＦ（３．７ｍＬ）、及びＰＰｈ３（６２７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。油浴内で４０℃で加熱して、ＤＩＡＤ（０．４７ｍＬ、１．５当量）を撹拌しながら３０分かけて滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で４０℃で撹拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバマート（ＩＮＴ−Ａ５）６００ｍｇ（５１％）を黄色の油状物として得た。
【０５２９】
ステップＥ：１００ｍＬ丸底フラスコに、ＩＮＴ−Ａ５（６００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調節して、ＣＨ２Ｃｌ２３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８：１）を含むシリカゲルカラム上に施与して、Ｎ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド（ＩＮＴ−Ａ６）４２０ｍｇ（８１％）を黄色の油状物として得た。
【０５３０】
ステップＦ：５０ｍＬ丸底フラスコに、アミンＩＮＴ−Ａ６（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、及び１，４−ジイソシアナトブタン（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって油浴内で６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で２５．０％ＣＨ３ＣＮから４５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０５３１】
実施例７８：３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ビス（トリフルオロ酢酸）。
ステップＡ〜Ｆによって、標題化合物２０３．１ｍｇ（２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：７１４．５  ［Ｍ／２＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９１  −  ７．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  −  ３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７  −  ３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２  −  ２．９９  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７  −  ２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，４Ｈ），  １．４９  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０５３２】
二置換スルホンアミド二量体生成物を合成するための一般スキーム：
【化１６３】
2020515516.tif 000167
ステップＡ：丸底フラスコに、アミノインダノールＩＮＴ−Ｉ８（１当量）及びテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）を添加し、続いて、フェノールリンカーＩＮＴ−Ｌ６（１．１当量）を添加し、４０℃に加熱した。このスラリーに、ＰＰｈ３（２当量）及びＤＩＡＤ（１．５当量）を添加した。뻥覂苣龁뫦늶苣醼胣鎼駦鎖臣辂臣ꎁ臣钼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣ꒂ菣肃菣ꊃ菣麃菣ꦼ볯뒼裢꒼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣뎃菣뎃菣躃菣벃볯꺼볯銈볯醼볯醼뷥辇볯膀菣뾂菣벃菣袼볯躼볯궼볯膀迥뎁냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯㲭畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯覼⼼畳㹢胣鎼胣閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯鲀볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣ꒂ菣肃菣ꊂ菣뎃菣躃菣벃볯꺼볯銈볯銼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꦼ볯뒼裢꒼볯袼볯鎽蟩覼胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯궼볯膀볯躼볯궼볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣랂苣誃菣隃苣뎃볯邼볯钼胣邼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣龁胣议룦銂胣꾂菣궃菣ꮃ菣込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣肉鳦꺁꟦ꂀ볥袼볯覼臣貺蟩鎽苣鞾臣芀鳦芵铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣肜뗧龔裦ꦉ苣肸裨ꮁ胣誁鯩ꦡ鿥ꊂ菣뎃胣뒼볯ꆼꇥ膀臣龁臣ꦡ藩ꦡ臣鞁臣颍鯩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯ꊼ뷯莽뿤랭룤鎖뷤꺁臣膂볯骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯辽뷯鶿귨貺蟩鎽볯ꦼ볯袼볯鎽蟩覼迥뎁볯骼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뒼볯ꆼ볯蒴볯躼볯閼볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀鳦芵铧邈觧銂룤겈臣膀臩ꊛꇥ몟苣龃菣膀볯ꚼ볯ꦡ胣뺁臣꾁ꇥ뢅ꇥꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鞼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧鮼ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯隼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꚼ臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣꒼臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯馼苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯蚈迥꾼볯꒼†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙銼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꎼ뷯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯颼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣鞼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯馼볯銼뷯螽볯钼볯薼볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯鞼볯躼볯閼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯隼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯閼볯銼†볯骽볯₌隼볯覼볯₌隼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌钼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯醼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘱㰹愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯꒼迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤颼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯ꖼ볯醼볯邼裥随볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯馼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣颼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧馼볯躼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯銼볯醼볯銼볯ₐ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯隼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌閼볯隼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ钼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₕ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₒ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₕ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ銼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯隼†볯骽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯隼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꚼ臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣꒼臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯醼苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯蚈迥꾼볯꒼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯貼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯邼뷯趽뷯貽볯겼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ₓ㰠猯扵讼†볯躼볯薼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯鎼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯鎼볯隼뷯螽볯鎼볯薼볯銂雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯醼볯鞼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯隼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鎼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₐ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌銼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ銼볯醼볯ₑ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌醼볯颼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌閼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈볯뮼볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯隼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꎼ臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꎼ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯銼苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣袼볯莼裢ꆼ뷯膽뷯馽뷯薽볯낼볯ꎼ裢뎼볯ꦼ볯ꆼ볯몼볯袼볯낼볯ꎼ裢醼볯覼볯骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼†볯ꊼ볯蚈迥ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙銼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯醼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣颼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧鞼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯銼볯醼볯閼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯₉鞼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌閼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯颼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯邼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯钼볯₌颼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌銼볯隼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌隼볯覼볯₌醼볯閼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯醼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯뮼볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ볯ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜱㰲愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯ꚼ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤颼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽裥随볯ꊼ볯₤ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯ꢼ볯貽볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣蒖믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯颼볯躼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯隼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯醼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯隼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₙ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₘ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌隼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌醼볯馼볯ₓ銈볯躼볯颼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯醼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜱㰳愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯ꚼ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤颼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣钼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯閼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯躼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯銼볯馼볯钼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼⼼畳㹢볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯閼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯钼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌閼볯馼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鎼볯隼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯隼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₘ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₓ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌銼볯馼볯ₓ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌隼볯覼볯₌醼볯钼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜱㰴愯㰾䐯噉ਾ龮雦设볯閼볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯芀戼㹲 ꦼ볯뒼裢겼볯ꢼ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤颼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣貼볯馼뷯趽韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣銼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯閼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯馼볯躼볯趽뷯袼볯鞼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯鞼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯閼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯銼볯ₒ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌閼볯颼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝隼볯钼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₒ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₔ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ銼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ醼볯颼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ醼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯隼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯邼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯銼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯醼볯醼볯貼볯颼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣궂苣뎂苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯隼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꎼ臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꎼ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯隼苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼†볯ꊼ볯蚈迥ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙銼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯馼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣鎼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯閼볯醼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯鞼볯ₗ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯邼†裢ₒ鞼볯閼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯邼볯ₗ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌隼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯钼볯₌閼볯鞼볯₌钼볯醼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯鞼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯邽볯₌ꪼ†볯₝鎼볯鎼†볯骽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧鮼菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜱㰶愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯Ꞽ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤颼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣貼볯馼뷯趽韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣醼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯閼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯馼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯醼볯醼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₙ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₗ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌隼볯醼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯钼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₒ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯銼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ銼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯鎼볯覼볯₌銼볯颼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌颼볯覼볯₌醼볯馼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌醼볯閼볯ₘ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ醼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜱㰷愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯Ꞽ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤颼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽裥随볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯醼裥ꞁ볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯閼볯邼볯뢁胣隼裥ꞁ볯隼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯込볯銼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯銼뷯螽볯醼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯隼볯ₙ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鞼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鞼볯醼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₑ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鎼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌馼볯覼볯₌銼볯馼볯ₐ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌隼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₑ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧鮼菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜱㰸愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯ꦼ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤颼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽裥随볯ꊼ볯₤ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣閼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯馼볯躼볯ₕ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯醼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鞼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯閼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯閼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₑ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₙ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌銼볯隼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌銼볯醼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌醼볯钼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯隼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꎼ臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꎼ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯邼苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯뎼뷯貽뷯莽뷯ₔꎼ볯ꢼ裥随볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣钼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯隼볯颼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯馼볯ₑ뮼볯讼볯膽볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯鞼볯ₕ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鞼볯邼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯鞼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯閼볯ₐ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯閼볯₌隼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₔ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₑ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯閼볯覼볯₌銼볯銼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯钽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖钃菣ꪃ苣躃菣ꪃ菣ꮂ菣銂郥邈臣讂臣膂臣릂苣벃菣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㠱㰰愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣袼볯隼볯醼뷯膀볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯趽볯覼胣誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯钼뷯겼胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣ꎼ뷯骽볯貽볯銼볯躼볯螽胣醼볯颼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣릒详鞁臣貁苣閼胣醼볯莄臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿苣뒰볯邼볯趽볯꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯쎓醼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯쎑醼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀鯥鎽苣覂蛥ꞁ룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣馃菣뢂菣꺼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯鎼볯螽볯颼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯꺼볯銈볯醼볯閼뷯膀볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣閃苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯馼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯銼뷯膀볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣螤闦麛臣蚈臣ꚁ볯邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ胣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣醼볯閼뷥辇볯銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯邼蓢ꞁ볯邼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ닦뒵蛥ꞁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣鎼韃볯邼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣馃菣뢂菣꺼裢뮼볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯銼볯隼볯閼뷯袼볯钼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣醼볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣閃苣ꮃ苣龃菣ꦼ볯뒼裢낼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼볯邼뷯겼볯膀迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯螽胣醼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鎼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릲뗦薆臣颼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀菣뎃苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢낼볯覼볯螽볯馼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊼ뷯莽裢궼뷯钽裢꾼볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯閼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢낼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣뒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼胣ꢼ볯ꊼ볯袼볯躼볯钼뷯膀볯閼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀迥뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯趽볯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣꒼볯ꎼ볯銼볯閼뷯겼胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣릒详鞁臣貁苣邼蓢ꞁ믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯鎼볯銼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銼裢袼볯銈볯뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣钃菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢낼볯覼볯躼볯螽볯鞼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꖼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꦼ볯뒼裢낼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誏臣ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣钃菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢낼볯覼볯躼볯螽볯馼볯薼볯銂雨蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꚼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꦼ볯뒼裢낼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꒼볯ꚼ볯隼볯趽볯覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁鳦貾臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯鞼볯閼뷯趽뷯貽胣鎼볯銼뷥辇볯銂냥鞁臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂볯躼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯莄臣膀냦込ꇥ뒵蛥ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃볯쎓醼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣馃菣뢂菣꺼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢낼볯覼볯躼볯螽볯馼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣Ꞽ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣钃菣ꪃ苣躃菣ꦼ볯뒼裢낼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯趽볯覼胣誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鎼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀迥鲿苣뒰볯邼볯趽볯꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣龁胣뚺뛦꺁뷯ꢼ苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯ꮁꫨ肯臣膀藩뢅苣膃菣閼韃볯邼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馃菣뢂菣꺼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢낼볯覼볯躼볯螽볯醼볯邼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼胣誏臣ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯鞼볯鎼볯鎼뷯膀볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣邼볯馼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯꺼볯銈볯鎼볯鎁臣ꞁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯趽裢궼뷯覼胣鎼볯钼뷯膀볯醼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁뫦늶苣릒详鞁臣貁苣銼볯蚈臣醁臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥銂냦醼볯邼뷯겼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯쎓銼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯쎑醼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀菣뎃苣ꮃ볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢낼볯覼볯躼볯螽볯隼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꦼ볯醃菣뢂臣貂胣뒰듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣馃菣뢂菣ꢂ菣蚃菣ꦼ볯뒼裢낼볯袼볯躼볯螽胣鞼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀苧ꂴ룤꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣뒰볯邼볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣銼韦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦ꖈ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣꺼裢뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢낼볯覼볯躼볯螽볯颼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣閼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢낼볯袼볯躼볯螽胣隼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯邼뷥辇볯膀迥뎁苣膃菣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯銼볯鎼볯趽볯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鎼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯鞼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢낼볯邼볯銼뷯袼볯馼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖钃菣ꪃ苣躃菣貺蟩鎽铧邈觧銂郥邈臣讂臣膂臣릂苣벃菣骼戼㹲龮雦设볯醼볯醼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢뮼볯袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣Ꞃ菣벃菣ꦼ볯뒼裢낼볯邼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꊂ菣躃苣뎃菣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯颼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀迥뎁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣钼볯莄臣뮷諥鞁臣芀臣貂臣膀볯ꦼ볯꒼볯邼볯銼뷯겼胣醼볯閼뷥辇볯銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯邼蓢ꞁ볯邼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ닦뒵蛥ꞁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯銼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣꺼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢낼볯醼볯钼볯邼뷯螽볯颼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊃ菣麃菣궸雩鎽볯꺼볯銈볯醼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯궼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뷯醽볯㲉猯扵膀볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릲뗦薆臣隼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯쎓醼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯쎑醼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯銼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢낼볯銼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꒼볯ꚼ볯鎼볯隼뷯겼볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣랂苣誃菣隃苣뎃볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릲뗦薆臣隼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣许꣨꺁臣誁苣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯醼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢뮼볯袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴ胣㲂牢ਾ†苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁닧붣臣隌郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽裥随볯ꊼ볯₤ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯颼裥ꞁ볯鎼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣颼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯邼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯馼뷯螽볯醼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ醼볯醼볯ₑ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯閼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鞼볯鎼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鞼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯醼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯邼볯ₕ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯颼볯₌颼볯閼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₐ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌銼볯颼볯ₙ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌颼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₘ袼뷯醽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯邽볯₌ꪼ†볯₝鎼볯銼†볯骽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣ꊂ菣ꮐ鳦钃菣ꪃ苣躃菣貺蟩鎽铧邈觧銂郥邈臣讂臣膂臣릂苣벃菣骼戼㹲龮雦设볯銼볯醼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴ볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣閃苣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯醼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꊂ菣躃苣뎃菣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯颼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣誏臣뒼볯ꚼ볯銼볯隼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂볯邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣릂菣ꪃ菣ꮁ胣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯鎼뷯겼볯銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯邼蓢ꞁ볯邼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ닦뒵蛥ꞁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣꺼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼裢隃菣ꊃ裢隼裢꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯鞼볯趽뷯袼볯醼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꦼ볯뒼裢낼볯鎼볯閼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣몼뷯袼볯꺼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯閼볯钼뷯螽胣邼볯隼뷥辇볯膀迥뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀닦뒵蛥ꞁ볯邼볯莄臣릒详鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿苣뒰볯邼뷯겼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯쎓銼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣鎼韃볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯込볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢낼볯钼볯钼볯邼뷯螽볯鞼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꦼ볯뒼裢낼볯钼볯钼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鞼뷯겼볯膀迥뎁냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯㲭畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯覼⼼畳㹢胣醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯쎓閼볯趽볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂郥辂臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隃菣ꒂ菣醼韃볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣꺼裢뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯邼볯趽뷯袼볯鞼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯醼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣誏臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릲뗦薆臣隼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣许꣨꺁臣誁苣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯醼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴ볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯芀戼㹲 릂菣莃菣ꆼ胣꒼臣鞲ꏨ꺁賥袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣钼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧閼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯銼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₑ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鞼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯鞼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯閼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯閼볯₌隼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯邼볯ₗ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯馼볯₌颼볯閼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₑ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₒ袼뷯貼†볯馼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌颼볯覼볯₌醼볯颼볯ₐ袼뷯醽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ醼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖낒볥꺽迦릂菣鮃菣ꊂ菣覃菣뎃苣벃苣袐裦馁苣龁苣꺁믤ꢡ髧ꪁ苣궂菣ꂃ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣궂苣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯螽胣隼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誏臣뒰볯鎼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀냦袼볯邼뷯겼볯궸臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯颼볯钼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯꺁뫦늶苣릒详鞁臣貁苣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯랰뗦ꞁ볯莄臣랆跥鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鎼韃볯邼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣誏臣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯ꦼ볯뒼裢림볯覼볯邼뷯袼닧붣볯銂蓧늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯閼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯꺼볯銈볯醼볯릂菣莃菣ꆼ臣覂臣鞲ꏨꦉ볯邼뷯膀郧隫볯銼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼胣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯螽胣馼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯膀迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯趽볯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿苣뒰볯邼뷯겼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯쎓鎼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯銈볯뮼볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯ꦼ볯뒼裢림볯覼볯閼뷯袼볯馼볯覼苣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁菣랂菣벃菣ꦼ볯뒼裢림볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣邼볯颼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯銼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯钼뷥辇볯銂ꓨ낕鯥ꮁ裥醁臣膀볯莄臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣芵ꓥ膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼뷯겼臣貸蟩鞁胣뒰볯邼뷯겼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯쎒醼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂菣ꦃ苣뎃볯쎒醼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯꺼볯銈볯鎼볯馼볯邼뷯螽볯颼볯薼볯銂雨뚌觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣뢂菣ꦼ볯뒼裢림볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯趽볯覼胣誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂ꏩ貒苧뢅苣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯銼臣뾪꿧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銼韃볯閼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣銼韃볯閼볯趽볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뢂菣袼볯꺼볯銈볯钼볯隼볯邼뷯螽볯鞲ꏨ覼苣蒖賨늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꖼ볯銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢림볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯꺼볯銈볯鎼볯鎁臣ꞁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯ꢼ胣醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣뒰臣貸蟩鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鎼韃볯邼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣銼韃볯邼볯趽볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼裢醼裢뮼볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃볯ꦼ볯뒼裢림볯覼볯颼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣蒖믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꚼ볯醃菣뢂臣貂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣뢂菣ꦼ볯뒼裢림볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁苧ꂴ룤꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣芵ꓥ膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯趽볯ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵骼菣뾂菣벃菣骼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯醼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯ꦼ볯뒼裢림볯覼볯颼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣蒖賨늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣Ꞽ볯銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢림볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁苣膃菣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯颼볯鞼볯隼뷯螽胣隼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯鞼볯鎼볯邼뷯螽볯颼볯薼볯銂雨뚌觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁鋧込苣龃菣궸雩鎽苣膀臩螈臣ꊼ뷯莽裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣벃菣몇駧ꦉ돨讁苣몇駧馁苣麡볤꺁触蚠臣覂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ鋧込뷧鮏뫤辇뷤龔裦ꦉ苣袐裦馁苣龁苣꺁믤ꢡ髧ꪁ苣궂菣ꂃ볯㲚牢ਾ껥붖뻤馼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈볯뮼볯銼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣閃苣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯鞼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼胣誏臣ꊂ菣躃苣뎃菣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯颼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂ꓨ낕鯥ꮁ裥醁臣邼蓢ꞁ胣骶臣ꚁ胣꒼볯ꆼ볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂볯莄臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣钼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵骼菣뾂菣벃菣骼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯醼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯螽苣鞚觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꦼ볯뒼裢림볯邼볯銼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯궼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뷯醽볯㲉猯扵膀볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯쎒銼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯쎑醼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯邼볯醼볯邼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼菣Ꞃ菣궂苣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯鞼볯趽뷯袼볯醼볯覼苣蒖賨늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢림볯醼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼胣誏臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯隼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵骼菣뾂菣벃菣骼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯醼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢袼볯뮼볯銈볯뮼볯銼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼菣Ꞃ菣궂苣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯醼볯趽뷯袼볯隼볯覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣貺蟩鎽볯꺼볯銈볯醼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼胣誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂ꏩ貒苧뢅苣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯銼臣뾪꿧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銼韃볯邼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣醼韃볯邼볯趽볯ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁賥袐觧龮雦设볯鎼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ胣㲂牢ਾ†苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯醼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯馼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯钼뷯袼볯颼볯覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯隼볯躼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯颼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₘ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯邼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌銼볯鞼볯ₕ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯馼볯ₙ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₙ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯隼볯ₔ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯隼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈볯뮼볯銼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯颼볯誏臣ꦼ볯뒼裢림볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣鎼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯隼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯銼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯銼뷯螽볯醼볯薼볯銂賨늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯隼볯ₘ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴鞼볯颼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯邼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₑ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ銼볯馼볯ₑ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌銼볯馼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌銼볯鞼볯ₐ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌鞼볯覼볯₌醼볯馼볯ₕ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₐ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌閼볯覼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌醼볯鎼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢袼볯醼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈볯袼볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣龃菣붼菣膃菣붼냥ꂴ胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯颼볯誏臣ꦼ볯뒼裢림볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣閼뷯趽胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯醼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯隼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯馼볯躼볯ₔ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴鞼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯邼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯鞼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₕ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₑ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ銼볯鞼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌銼볯隼볯ₕ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌醼볯馼볯ₓ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₐ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌醼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖츊銈苣ꮃ苣ꮃ뷧鮏苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣銂郥邈臣讂臣膂臣ꎻꇨ蒚臣릂苣벃菣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯醼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯꺼볯銈볯鎼볯鎁臣ꞁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯ꢼ볯膀볯螽胣鞼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣袼볯覼裢钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢ꊼ볯覼볯躼볯鎼뷯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯꺼볯銈볯醼볯馼볯邼뷯螽胣鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣뢂菣袃苣ꦃ菣袃볯꺼볯銈볯銼볯颼볯邼뷯螽胣鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁鳦貾臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣醰臣骁臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣芵ꓥ膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿苣뒰볯邼볯趽볯꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣鎼韃볯閼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢ꊼ볯覼볯邼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ苣覃볯꺼볯銈볯銼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯趽볯覼胣誏臣궂듧誸臣醃菣뢂苣ꂃ볯醼볯邼뷯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣뒰듧겂苣銂菣ꦃ苣뎂臣躰藥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣鎼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣袂臣ꚁ駩뮎臣膀뿦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢ꊼ볯覼볯邼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯鎼볯钼볯邼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼胣誏臣ꢂ菣ꮃ볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣袼볯馼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯뎼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼菣궃菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯钼볯钼볯邼뷯螽볯颼볯薼볯銂雨蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁뇎裢ꊂ菣궂菣꺽迦릂菣鮃菣ꊂ菣覃룤鎖뷤銂胣ꦁ裥ꪁ苣龃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ蟥몙觧ꪳ臣覂蟥몙臣讂ꇩ벼臣讉ꃩ讁苣龔裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣캮銈苣ꮃ苣ꮃ뷧鮏苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣꺁裥龜臣뢂菣膃菣邃菣뢂菣뎃苣ꆬ臣讉ꃩꮁ苣ꎁ臣鲽ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꆼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯趽볯覸菣ꎏ룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣膃菣鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯醼볯鎼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁볯貼볯銈菣膃苣뎃볯醼볯隼뷯膀볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯蚽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯躼볯馼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂裢鞼볯莄臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ裢鞼볯莄臣릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣鎼駦鎖臣醁臣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯趽볯ꞁ룥袇臣膀냦醼韃볯邼뷯겼胣銼볯ꦡ賥뒰듧銼韃볯邼뷯겼胣誏臣隃菣ꒂ菣銼韃볯邼뷯겼臣蚠臣鞴뗦鞁臣芀럦袐觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀菣膃菣銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣覼苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯꺼볯銈볯颼†볯躼볯钼뷯袼닧붣觧醼볯邼볯覼苣뚌觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袃菣閃菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꊼ볯袼볯躼볯钼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯膀볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯ꦼ볯뒼裢림볯膀볯閼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣誏臣꒼볯ꚼ볯钼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼닦궸볯邼볯膀볯邼볯趽뷯膀볯邼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂볯莄臣醰臣骁臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿苣뒰볯邼볯趽볯銂苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣鎼韃볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦醼韃볯邼볯趽볯誏臣隃菣ꒂ菣醼韃볯邼볯趽볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀菣膃菣鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯ꦼ볯뒼裢ꊼ볯覼볯躼볯鎼뷯袼볯邼볯薼닧붣觧覼苣뚌觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꢂ苣蚃菣ꦼ볯뒼裢ꊼ볯袼볯躼볯颼뷯膀볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁냦袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯覽볯ꢼ裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯隼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂껥ꦸ臣醰臣骁臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣钼駦鎖臣辂臣ꎁ臣閼볯莄臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뒰臣貸蟩鞁臣芀迦몙胦ꦉ돨銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂鿧릲苣벃菣ꮃ볯쎒鎼볯趽볯ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥꺁뷯ꢼ苣鎼볯ꦡ賥뒰듧뒰뫦늶臣醼胣銼臣뾪꿧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鎼韃볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦醼韃볯邼뷯겼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯쎑閼볯趽볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯躼볯螽볯隼볯薼닧붣觧覼苣蒖믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣ꮃ菣뎃藩ꦼ볯뒼裢ꊼ볯邼볯銼볯钼뷯膀볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣ꮃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼胣誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣꒼볯낼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣릒详鞁臣貁苣꒮룦ꞁ믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀냦袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣릒详鞁臣貁苣膀臣覂臣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ苩膵諧讅臣趏뿥閁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂냦钼볯趽볯誏臣ꦡ賥뒰듧袼볯궼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뷯醽볯㲉猯扵膀볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣뎟닦ꢂ菣蚃菣醼韃볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁臣芀냦꒱臣邽볯ꒀ苣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣ꞁ볯鎼胣醼볯ꮁꫨ肯臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯쎓閼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰볯쎑閼볯趽볯誏臣隃菣ꒂ菣醼韃볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ苣뎃볯ꦼ볯뒼裢ꊼ볯醼볯醼볯閼뷯袼볯醼볯鞲ꏨꦉ볯銂雨蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯醼볯袼볯躼볯螽胣鞼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯閼뷯膀볯钼볯颼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵鶼볯꺁볯꺼볯銈볯鎼胣醼볯钼볯螽胣閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂껥ꦸ臣醰臣骁臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯趽볯ꞁ룥袇臣膀냦銼韃볯邼볯趽볯誏臣隃菣ꒂ菣醼韃볯邼볯趽볯ꞁ듦蒵臣龁胣랷郥ꦉ苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯醼胣銼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銈볯銼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯躼볯螽볯颼볯薼볯銂雨蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ苣覃볯꺼볯銈볯醼볯袼볯躼볯螽胣钼볯邼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁苧ꂴ룤꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣誸꣨ꮁ胣뒰듧袼볯膽뷯趽볯銂냥ꖅ臣膀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣芵ꓥ膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿裥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣벂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯躼볯鎼뷯袼볯邼볯薼볯銂蓧늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣Ꞽ볯醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢ꊼ볯鎼볯醼볯鎼볯螽胣钼볯邼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯貽볯銂럦ꂊ臣膀뛧蒁臣膀苣膃菣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯銼볯颼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ믦许럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯醼胣銼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢ꊼ볯钼볯醼볯閼볯螽볯馼볯薼볯銂雨蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ뇎裢ꊂ菣궂菣꺽迦貺蟩鎽铧邈觧銂郥邈臣讂臣膂臣ꎻꇨ蒚臣릂苣벃菣骼戼㹲龮雦设볯隼볯醼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼菣궃菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢뮼볯袼볯銈볯銼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼菣궃菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴ볯ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤱㰱愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣Ꞃ菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꊼ볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼뷯겼볯膀苣龃菣ꒂ菣肃菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꚼ볯钼볯隼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣誏臣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯颼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯궸臣꒼볯ꆼ볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯꺁뫦늶苣銼볯蚈臣醁臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣钼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯銈볯뮼볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯螽苣뚌觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꦼ볯뒼裢ꊼ볯閼볯醼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯궼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뷯醽볯㲉猯扵膀볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣钼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯쎓醼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢袼볯銈볯뮼볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣붼菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯鎼볯趽뷯袼볯隼볯覼苣蒖믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣뎃菣躃菣벃볯꺼볯銈볯醼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣랂苣誃菣隃苣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣邼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢袼볯銈볯뮼볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣붼菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯醼볯覼볯閼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣蒖賨늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊼ뷯莽裢貺蟩鎽볯醼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼胣誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂ꏩ貒苧뢅苣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯銼臣뾪꿧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯쎒醼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣隌郥ꦉ껥붖뻤馼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯骼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧鮼ꇥ뢅ꇥ芀戼㹲 릂菣莃菣ꆼ胣꒼臣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯蚈迥ꎼ볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꎼ뷯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯醼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯閼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯颼뷯螽볯醼볯薼볯銂雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯鎼볯鞼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯ₚ貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ钼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯隼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯钼볯ₙ袼뷯貼†볯颼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₒ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌銼볯銼볯ₘ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₘ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ醼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯钼볯骽볯₌隼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯骼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢醼裢袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯颼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꊼ볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣醼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯躼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯鎼볯銼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯隼†裢ₒ鞼볯颼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鎼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯銼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₙ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₓ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₔ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌銼볯鞼볯ₘ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯馼볯ₖ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯隼볯ₓ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯隼볯ₑ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯钼†볯骽볯₌隼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯骼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣隃菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢뮼볯袼볯銈볯銼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯颼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꊼ볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽裥随볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯ꢼ볯貽볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧颼볯躼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯钼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯颼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝颼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₔ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₙ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌銼볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ銼볯醼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ醼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌邼볯馼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯骼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣隃菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢뮼볯袼볯銈볯銼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤱㰴愯㰾䐯噉ਾꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꚼ迥뎁볯꺼볯銈볯鞼臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣꒼臣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣貼볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯蚈臣鎼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯鞼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯颼볯隼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯邼볯ₐ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴鞼볯馼볯ₕ銈†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯銼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯钼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯颼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₔ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₒ銈††볯躼볯颼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₓ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌銼볯颼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ銼볯隼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ醼볯颼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ醼볯閼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌邼볯颼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯醼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯뮼볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ볯ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꚼ迥뎁볯꺼볯銈볯醼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽裥随볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯ꢼ볯貽볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯鞼볯隼뷯螽볯钼볯薼볯銂雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯醼볯銼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₒ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₔ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝颼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₒ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌銼볯銼볯ₖ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌醼볯颼볯ₕ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꪂ菣袃뷧鮏苣ꮃ菣뎃苣龃菣貺蟩鎽铧邈觧銂郥邈臣讂臣膂臣肸裨릂苣벃菣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣躃苣뎃菣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯颼볯袼볯鎽蟩覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯궼볯銂럦ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣Ꞃ菣벃菣ꪃ菣ꮂ菣ꦼ볯뒼裢겼볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣钼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁苣ꦃ菣벃臣膀볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎽蟩覼迥뎁볯ꦼ볯꒼볯醼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯鲀볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣龁胣议룦銂胣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀苣뎃菣뎃菣躃菣벃볯꺼볯銈볯醼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꒂ菣肃菣ꊃ菣麃菣ꦼ볯뒼裢ꖼ볯袼볯鎽蟩覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯覼胣誏臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯궼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뷯醽볯㲉猯扵膀볯鲀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼胣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀苣뎃菣뎃苣龃菣ꊃ菣麃菣ꦼ볯뒼裢꒼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯꺼볯銈볯銼볯醼뷥辇볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯꒼볯ꚼ胣邼볯醼볯覼胣誏臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯躼볯鲀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣궃菣鮃菣ꂃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀触鮜臣讧胩込볯ꦼ볯꺁뫤辇뷤銂뻥龁胣肜뗧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀鳦芵铧邈觧銂룤겈臣膀臩ꊛꇥ몟苣龃菣膀볯ꚼ볯ꦡ胣뺁臣꾁ꇥ뢅ꇥꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯辽뷯鶿귨貺蟩鎽볯ꦼ볯袼볯鎽蟩覼迥뎁볯骼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뒼볯ꆼ볯蒴볯躼볯閼볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀鳦芵铧邈觧銂룤겈臣膀臩ꊛꇥ몟苣龃菣膀볯ꚼ볯ꦡ胣뺁臣꾁ꇥ뢅ꇥꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯醼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯뮼볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤱㰷愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯ꪼ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤醼볯醼苣鞾胣鎁苣銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯颼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣閼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧邼볯醼볯隼뷯袼볯邼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯鞼볯躼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯₌㰠猯扵钼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴鞼볯颼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ隼볯颼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₐ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌馼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₑ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌馼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₒ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌銼볯隼볯ₒ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯馼볯ₖ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯颼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ醼볯隼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ醼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣覼菣膃菣붼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢겼볯ꮼ迥뎁볯꺼볯銈볯颼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤醼볯銼苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯뎼뷯貽뷯莽뷯ₔꎼ볯ꢼ裥随볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣鎼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧鎼볯躼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯钼볯躼볯ₔ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鞼볯醼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯鞼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₑ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₕ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₓ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₕ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ銼볯隼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ醼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌醼볯鎼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯隼볯誏臣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꚼ臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣꒼臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯邼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯薽뷯薽뷯钽†볯뎼볯蚈迥ꎼ볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯颼裥ꞁ볯鎼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣钼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧閼볯躼볯趽뷯袼볯馼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯醼볯鞼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯颼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝颼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯醼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₓ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯醼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ銼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ銼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝鎼볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝钼볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼苣袐裦馁苣龁苣꺁苣궂菣ꂃ볯㲚牢ਾ껥붖뻤醼볯钼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯隼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯邼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯銼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯醼볯醼볯貼볯颼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣궂苣뎂苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꒂ菣肃菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꚼ볯邼볯隼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ胣钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鞼볯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀볯閼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣릂菣ꪃ菣ꮁ胣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯閼볯邼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ胣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣龁胣议룦銂胣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯邼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯鎼볯邼볯颼볯隼뷯袼볯馼볯覼苣ꆷ菣뎃苣늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣ꪃ菣ꮃ菣궃菣覃볯꺼볯銈볯鎼볯邼볯颼볯邼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯鎼볯醼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮃볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯銼볯鎽蟩覼胣誏臣궂苣뎃菣鮃苣袼볯颼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣銪듧꺁菣隃菣뎃苣ꞁ볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ蓨鞰臣膀臣꺁뻥膀菣뎃苣ꮃ菣ꮃ苣鞃苣뎃볯邼볯銼볯馼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣颃苣떂菣込苣뮂菣뎃볯邼胣銼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣膃苣覼裢鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯钼볯邼볯隼볯鞼뷯袼볯閼볯覼苣蒖苣것菣뢂觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣膃苣ꢂ菣蚃菣ꦼ볯뒼裢ꖼ볯袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꊅ藩袼볯趽볯覼胣誏臣뒰볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯銈苣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯邼볯鎼볯钼胣銼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣螤闦꺁菣莃菣ꞁ껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂藩뢅苣膃菣閼볯趽볯ꞁ룥袇臣膀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣钼볯隼뷯ꞁ蟥蚐臣龁胣뒰볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯쎑閼볯趽볯誏臣隃菣ꒂ菣醼韃볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀닧붣臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢袼苣궃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯閼볯鞼볯邼뷯螽臣骃菣릂菣뚊臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣릂菣莃菣ꎼ臣覂臣鞲ꏨ꺁苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꦼ볯뒼裢ꖼ볯袼郧隫볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣銼볯銼胢銈볯ꢂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣ꮃ菣릂볯ꪂ苣랂볯覼菣릂볯ꢂ苣뎃裢醼裢ꊂ菣뎃볯袼볯躼볯钼뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣銼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿뫦늶苣芵ꓥ膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿苣ꦃ菣벃苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醼볯趽볯誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼뷯겼臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂냦鎼韃볯邼뷯겼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯쎒鎼볯趽볯ꞁ듦蒵臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯鲀볯閼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣붼裢鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯隼볯邼볯鎼볯閼뷯袼볯릂菣莃菣ꞁ볯馼볯覼苣붙觨꺁돦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯꺼볯銈볯隼볯邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣誏臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯閼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣钼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣鶁臣뺁臣릂菣莃菣ꚼ臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꚼ볯릂菣莃菣ꖼ臣覂臣鞲ꏨ꺁觧ꪳ볯蚐ꯨ邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂볯骼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뒼볯ꆼ볯钼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤醼볯钼臣鞾苣貂胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯鎼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ胣钼볯蚈臣銼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯躼볯鞼볯螽볯醼볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯₌㰠猯扵钼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴颼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鞼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯钼볯₌鞼볯鎼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₔ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯閼†볯覼볯₌鎼볯銼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌醼볯ₖꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌銼볯颼볯ₔ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ醼볯鎼볯袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꪃ菣ꮂ菣ꊂ菣뎃뫤辇뷤銂郥邈臣讂臣膂臣ꎻꇨ蒚臣릂苣벃菣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〲㰱愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯閼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼뷯膀볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯銈볯뮼볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯ꦼ볯뒼裢림볯膀볯隼볯颼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼胣誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯銼볯銼볯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂뗧鲤胣隼볯莄臣릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿裥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯꒼볯覼볯鎼뷯袼볯醼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁臣銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼胣ꦃ菣벃볯覽볯醼볯螽볯膀苣뢂菣ꦼ볯뒼裢늼볯醼볯隼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯銼볯薼胣醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀룤風臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼뷯覼⼼畳㹢苣躰藥鞁胣醃菣뢂볯薅ꇥ떂苣꾂菣銂뛧醁胣릂菣ꪃ菣銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼뷯覼⼼畳㹢臣낛鯥鞰룤ꮁ铦꺽臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿裥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯꒼볯覼볯躼볯螽볯颼볯薼볯銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯꒼볯袼볯邼뷯膀볯隼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯閼볯趽볯覼胣誏臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯骼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯骼볯閼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯꺼볯銈볯꒼볯覼볯躼볯螽苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯鎼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢醼裢袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ芀볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊼ뷯莽裢뢂苣龃菣ꦼ볯뒼裢늼볯鎼볯鎼볯邼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯閼뷯겼볯膀迥뎁ꇥ隌냦ꂴ볯钼볯㲭畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯覼⼼畳㹢胣醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯躼볯邼볯馼뷯袼볯醼볯覼苣뚌觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯钼볯鞼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴钼볯銼볯ₙ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌钼볯邼볯ₑ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌鞼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₕ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝钼볯馼†볯骽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯钽뷯貼†볯₪鶼†볯钼볯鞼볯₌醼볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯醽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ醼볯钼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〲㰲愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣ꆼ胣꒼臣袂臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢醼裢袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ袼볯꺼볯銈볯꒼볯覼볯躼볯钼볯馼뷯袼볯銼볯覼苣뚌觨꺁鯥鎽臣鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯颼볯ₗ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌鎼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌钼볯醼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝钼볯閼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₗ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯銼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₖ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯貼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ醼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖膃苣ꢂ菣蚃菣ꒂ菣肃菣릂苣ꎃ菣ꦂ菣ꮃ菣銂郥邈臣讂臣膂臣ꎻꇨ蒚臣릂苣벃菣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〲㰳愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯膀볯邼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣뢂苣궂苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯膀苣떂菣袃菣릂볯鞼볯銼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯銼뷥辇볯膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯隼뷯겼볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮃볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯隼볯閼볯螽볯膀迥뎁菣뎃苣ꮃ菣ꮃ苣鞃苣뎃볯銼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀닦뒵蛥ꞁ볯邼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂냦궸臣릂菣ꪃ菣隌臣膀藩뢅苣膃菣鎼韃볯邼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣鎼韃볯邼볯趽볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯邼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯銈볯馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃菣ꮃ볯ꦼ볯뒼裢뒼볯醼볯醼볯螽볯閼볯薼볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꒂ菣肃菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯궼볯鎼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯隼볯銼뷯겼볯膀菣Ꞃ菣벃菣ꦼ볯뒼裢뒼볯醼볯醼볯鞼볯螽胣鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯膀迥뎁볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯銼뷯膀볯醼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯隼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀볯ꦼ볯꒼볯銼볯醼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂볯邼蓢ꞁ볯閼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ닦뒵蛥ꞁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯钼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯ꦼ볯뒼裢뒼볯銼볯鎼볯鎼뷯袼볯鎼볯覼苣ꮴ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣벃菣隃菣龃菣ꦼ볯뒼裢뒼볯銼볯鎼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯鎼뷯겼볯膀볯躽볯ꎼ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯銼뷯螽胣邼볯閼볯鎽蟩覼胣誏臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯閼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣芵ꓥ膀닦뒵蛥ꞁ볯邼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯쎓鎼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣鎼韃볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鞼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣붼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯꺼볯銈볯ꖼ볯覼볯躼볯閼뷯袼볯颼볯覼苣낁觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯馼볯ₔ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌鎼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝銼볯邼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₙ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₓ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌閼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₐ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯鞼볯₌鞼볯颼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌銼볯閼볯ₑ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌馼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯颼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ迥뎁볯ꮁ苣ꎁ臣膀닧붣臣ꦼ볯뒼裢뒼볯钼苣鞾臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣龃菣袼볯꺼볯銈볯ꖼ볯覼볯躼볯螽볯隼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯钼볯銼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鞼볯醼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鞼볯邼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鞼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌钼볯邼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯钽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯隼볯₌颼볯醼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌銼볯颼볯ₕ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌隼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯颼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꎼ臣袂臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯꺼볯銈볯ꖼ볯銂뻥龁胣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯邼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣붼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯ꦼ볯뒼裢뒼볯閼볯銼볯鎼볯螽볯閼볯薼볯銂雨ꮴ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯邼볯ₓ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯궼볯꾼裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯閼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₓ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌閼볯颼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₑ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯鞼볯₌颼볯邼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌銼볯颼볯ₓ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯醼볯鞼볯₌閼볯隼볯₌钼볯馼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌醼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〲㰶愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢ꦼ볯궼迥뎁볯銈菣궃菣閃苣躃菣ꮃ苣뾽铧鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀닧붣臣ꦼ볯뒼裢뒼볯隼苣鞾臣芀껦ꎸ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯ꦼ볯뒼裢뒼볯隼볯銼볯邼볯螽볯鞼볯薼볯銂臧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯閼볯隼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴颼볯醼볯ₐ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝隼볯銼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯鎼볯₌馼볯颼†볯骽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯隼†볯骽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯鎼볯ₓ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌邼볯颼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖膃苣ꢂ菣蚃菣ꦼ볯뒼裢뒼볯颼苣袐裦馁苣龁苣꺁苣궂菣ꂃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ 膃苣ꢂ菣蚃菣ꦼ볯뒼裢뒼볯颼苣膀룤꺁苣궂菣ꂃ臣몤臣貂臣蒁苣ꢁ臣誂臣袅ꇨ릖돦讁苣꺁苣蚃菣鞃苣蚀臣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣袐裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꆼ볯醃菣뢂臣貂胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣궶賦閁苣ꚁ臣讂볯邼볯趽볯覸菣ꎏ룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꒂ菣肃菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꎼ볯銼볯閼뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣钼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯馼뷯겼볯膀迥뎁볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣钼볯鲀볯閼蓢ꞁ볯閼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ닦뒵蛥ꞁ볯邼胣钼볯莄臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯꺼볯銈볯ꖼ볯覼볯躼볯閼뷯袼볯钼볯覼苣꒵觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣ꪃ菣ꮃ菣궃菣覃볯꺼볯銈볯ꖼ볯袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣ꪂ苣떂菣袼볯隼뷯겼볯膀菣뎃苣ꮃ菣ꮃ苣鞃苣뎃볯銼볯鎼볯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯膀苣떂菣袃菣릂볯隼볯閼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯銼뷥辇볯膀迥뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼뷯膀볯馼볯銼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯膀迥뎁볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮃볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯閼뷯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂뗧鲤胣릲뗦薆臣醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯쎓醼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯쎒銼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣붼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯꺼볯銈볯ꖼ볯覼볯躼볯鞼뷯袼볯銼볯覼苣蒖뗨늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯銼볯ₑ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌鎼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯邼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯醼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌閼볯鞼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₓ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯醼볯₌隼볯銼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼볯₌醼볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯閼볯馼볯₌颼볯醼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ醼볯颼볯ₘ袼뷯貼†볯銼볯覼볯₌醼볯颼볯ₘ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯隼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯銼볯颼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌醼볯銼볯ₘ袼뷯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯钼볯閼볯₌隼볯颼볯₌钼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣ꊂ菣뎃菣뎃苣벃臣覂뫤辇뷤龔裦ꦉ苣袐裦馁苣龁苣꺁믤ꢡ髧ꪁ苣궂菣ꂃ볯㲚牢ਾ껥붖뻤醼볯閼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣袃菣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯銼볯趽볯겂菣릂菣ꒂ苣ꮃ臣膀菣ꪂ苣벃菣ꮃ볯꺼볯銈볯ꖼ볯袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꊅ藩袼볯躼볯閼뷯겼볯膀迥뎁냦袼볯躼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣꺼裢꾂菣궃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯閼볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣릂菣ꪃ菣銂藩뢅苣膃菣閼볯趽볯ꞁ룥袇臣膀鳦龩뫦늶苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銼韃볯閼뷯겼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯쎑醼볯趽볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣鎼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ菣ꪂ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯ꦼ볯뒼裢뒼볯馼볯邼볯钼볯馼뷯袼볯钼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯閼뷯겼苣ꦃ苣邃苣ꊂ菣ꮁ胣鎼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣覼裢醼裢袼볯銈볯뮼볯銼裢뮼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ袼볯꺼볯銈볯꒼볯膀볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯趽볯覼胣誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯겼볯궸臣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯꺼볯銈볯ꖼ볯袼볯躼볯馼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯ꦼ볯뒼裢뒼볯醼볯覼볯躼볯鞼볯螽苣蒻ꓨ늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾胣鎁苣銂닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣꺁臣膂臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯릂菣莃菣ꊼ臣覂臣鞲ꏨ꺁觧ꪳ볯蚐ꯨ邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣ꪂ苣떂菣궸볯궼ꇥ뢅볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꆼ胣ꎼ臣袂臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯蚈迥뒼볯ₓ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣鞼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧邼볯邼볯醼뷯袼볯銼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯颼볯躼볯ₒ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯醼†裢ₒ鞼볯隼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯鞼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鞼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₙ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鎼볯醼볯ₘ袼뷯貼†볯隼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯隼볯₌鞼볯閼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌銼볯馼볯ₐ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣袃菣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢뒼볯閼迥뎁볯꺼볯銈볯꒼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯醼볯颼뷯螽볯钼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯隼볯銼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯鞼볯ₗ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌隼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯隼볯ₑ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₕ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌隼볯覼볯₌銼볯馼볯ₘ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ銼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌醼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯蚃菣ꦃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꦼ볯뒼裢뎼볯钼臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꎼ臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯钼볯馼뷯螽볯鎼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯馼볯钼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯鞼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯馼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌隼볯邼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₓ袼뷯貼†볯醼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₙ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌銼볯馼볯ₔ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣袃菣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰ㄲ㰱愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢뒼볯隼迥뎁볯꺼볯銈볯꒼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧鞼볯躼볯趽뷯袼볯隼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯閼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯馼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₘ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₙ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯銼†볯骽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯邼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ銼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌醼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯蚃菣ꦃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꦼ볯뒼裢늼볯钼臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꎼ臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯钼볯邼뷯螽볯鎼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯鞼볯鎼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鞼볯隼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯鞼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌隼볯邼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯颼볯₌鞼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₖ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯隼볯₌鞼볯钼†볯骽볯₌馼볯覼볯₌銼볯馼볯ₓ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣袃菣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰ㄲ㰳愯㰾䐯噉ਾ ꦼ볯뒼裢뒼볯鎼迥뎁볯꺼볯銈볯꒼볯讁苣讖꟥鞁臣膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧钼볯躼볯趽뷯袼볯鞼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯鞼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₗ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ볯₝閼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₑ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯醼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯鎼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ銼볯鞼볯ₗ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌醼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯蚃菣ꦃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꦼ볯뒼裢뎼볯钼臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꊼ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯蚈迥뒼볯ₓ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯閼볯鎼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝颼볯閼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯閼볯ₓ袼뷯貼†볯鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌鞼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₘ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼볯骽볯₌鞼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₓ袼뷯貼†볯鎼볯覼볯₌醼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯蚃菣ꦃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꦼ볯뒼裢늼볯钼臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꊼ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯蚈迥뒼볯ₓ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯閼볯鎼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝颼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯閼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌鞼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₘ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼볯骽볯₌鞼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₓ袼뷯貼†볯鎼볯覼볯₌醼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯蚃菣ꦃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꦼ볯뒼裢늼볯钼臣覂雩讧臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ胣ꊼ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯蚈迥뒼볯ₓ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ鞼볯钼볯钼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鎼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯鎼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯銼볯₌颼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌銼볯颼볯ₗ袼뷯貼†볯鎼볯覼볯₌銼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯閼볯覼볯₌醼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯蚃菣ꦃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ뻥ꎁ臣龮雦设볯醼볯銂ꫨ붣臣龁臣膀臣ꂁ臣膀뷥鶈苣龃菣ꦼ볯뒼裢뎼볯钼苣ꦡ鿥Ꞁ꣦芄볯꒼뷯鞽뷯颽†볯辽뷯辽뷯邽뷯薽뷯薽†볯閼볯ꆼ냦뢅賥ꦉ뷥讅볯ꞁ臩ꊛꇥ몟賥馁苣鎁臣銂諥袁胣鶁臣貾胣릂菣莃菣ꊼ臣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯蚈迥뒼볯ₓ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧隼볯躼볯趽뷯袼볯隼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯邼볯躼볯ₔ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴鞼볯颼볯ₔ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌隼볯馼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₒ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₘ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌銼볯馼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯趽볯₌銼볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯趽볯₌銼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껦躚髧ꪁ菣뎃苣벃꟦覯臣袂臣ꚁ뫤辇뷤龔裦ꦉ苣袐裦馁苣龁苣꺁苣궂菣ꂃ볯㲚牢ਾ껥붖뻤醼볯閼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯醼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢隼볯醼볯貼볯颼裢袃菣ꪂ苣붂裢閼볯鞼볯醼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣꾂苣螃苣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣膃苣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯閼뷯겼胣隼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯궼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯쎒醼볯趽볯覼胣뒰볯醼볯趽볯覼胣誏臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ菣ꪂ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯꺼볯銈볯겼볯醼볯閼볯邼뷯螽苣뚌觨貁臣ꎁ臣릨蓨ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ钼볯隼볯銼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯궸臣膀苣蚃菣鞃볯讁苣꺁닧붣臣ꦉ돨ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯袼郧隫볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁뻥ꮁ胣ꖈ臣鶃菣랂菣뎃臣ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯캐겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯閼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ菣ꪂ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯꺼볯銈볯겼볯銼볯閼볯隼뷯螽볯馼볯薼볯銂胩躘臣뚌觨貁臣ꎁ臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯鞼볯躼볯ₑ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼藩뢅볯隼볯鞼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯躼볯閼뷯겼볯꺁럦袐觧궸臣膃苣ꢂ菣蚃菣ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯銈苣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯鎼볯颼뷯螽胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼韃볯閼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣뎃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯覼볯隼볯趽뷯銂믩늉臣讁臣龁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ閼볯颼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼룤꺁苣蚃菣鞃볯讁苣꺁닧붣臣ꦉ돨ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯袼郧隫볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣閼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯꺼볯銈볯겼볯钼볯銼볯醼뷯螽볯隼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ鞼볯钼볯銼†볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯鞼뷯겼볯궸臣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯꺼볯銈볯겼볯钼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣銼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯궼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯쎒銼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯겼볯閼볯閼볯趽뷯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯銼볯銼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꚼ볯릂菣莃菣ꖼ臣覂臣鞲ꏨ꺁觧ꪳ볯꺼볯銈볯겼볯閼볯蚐ꯨ邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣뾂菣뢅볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯醼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼볯鎼뷥辇볯膀迥뎁닧閠볯ꮄ菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣銂볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁臣芀臣꺁苣ꦃ菣벃臣膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볯鞼볎볯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣芀迦몙胦ꦉ돨銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼胣醼볯薼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯銈볯钼裢뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣膃菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯覼볯邼뷯螽볯鞼볯薼볯銂賨늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯馼볯躼볯ₓ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯閼볯캐겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯邼뷥辇볯銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯辽뷯銈苣龃菣ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀껥蚺뻥ꮁ볯뒼볯ꎼ迥뎁볯ꎼ볯뎼볯膀迥鲿럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钼뷯겼볯궸臣貸蟩鞁胣醼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼韃볯躼볯趽볯覼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣꺼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣뾂菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯覼볯閼뷯螽苣蒻ꓨ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯鞼볯銼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꢼ볯꒼볯ꚼ볯邼볯隼뷯겼볯궸臣膀苣蚃菣鞃볯讁苣꺁닧붣臣ꦉ돨ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯꺁뫦늶볯蚐ꯨ邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯鲀볯銼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢袼볯颼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯覼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯隼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁胣릂菣莃菣ꢼ臣覂臣貺蟩鎽볯꺼볯銈볯겼볯颼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯鎼볯膀볯邼볎볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣隼볯閼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯隼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧醼볯閼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯醼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢隼볯醼볯貼볯颼裢袃菣ꪂ苣붂裢閼볯鞼볯醼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣꾂苣螃苣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯芀戼㹲 릂菣莃菣ꆼ胣ꦼ臣袂臣ꚁ뻥覂苣龁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯蚈迥뒼볯ₓ꾼볯꒼胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯钼볯蚈臣醼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯醼볯躽뷯芀臣꺁触蚠臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯躼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯鞼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₘ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₕ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₕ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ銼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯隼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₙ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₔ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯钼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖骃菣膃菣ꪃ菣ꮂ菣銂郥肂뫤辇뷤銂郥邈臣讂臣膂臣肸裨릂苣벃菣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ袼볯ꦼ볯ꪁ臣꺁苣뎃菣뎃뫤辇뷤龔裦ꦉ苣ꊂ菣躃藩込菣鞃菣覃菣뎃苣벃苣ꢔ臣ꚁ胣ꆬ臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼臣꺁뷤궥臣芦ꫨ鞁臣ꢁ臣誂臣袐裦閁苣龁苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꦼ볯뒼裢낼볯醼苣膀菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣뎃苣ꮐ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣袐苣鮁臣膀触鮜臣릂菣鮃菣ꊂ菣覃믤ꂊ觧ꦼ볯뒼裢낼볯銼苣鞾苣芀닧붣臣ꦉ돨銂냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂胣龔裦ꦉ苣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣薸뗦ꪁ볯꺼볯銈볯겼볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯辽뷯鶿귨ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯겼볯銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ苣ꦃ菣벃賥鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ蟥蚐臣讂胣뒼볯ꎼ迥뎁볯뺁臣꾁볯ꎼ볯뎼臣몟臣趁胣鶿귨몟臣꒙軥貁껥蚺臣龁苣膀迦몙胦ꦉ돨銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺꟨馁苣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂胣龔裦ꦉ苣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣薸뗦ꪁ볯꺼볯銈볯겼볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼苣龃菣龔裦ꦉ볯꺼볯銈볯겼볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뺁臣꾁볯궼볯ꪁ臣꺁ꗥꦁ臣뚺ꫥ궸臣貸蟩鞁胣ꊼ뷯莽뿤랭苣龃菣뢅胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃胣誏臣ꢼ볯뒼볯ꪁ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂ꧨ겖臣ꚇ郧馁苣芀볯겼볯誏臣込臣龁臣겼볯궼볯ꮁ鿥ꖁ臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣覂胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣龁臣隻臣붥臩ꪁ뫦銪룤ꮁ뫦ꎧ臣讂胣覜ꧦ꒱苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧馁苣芀铧邈觧銂ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀룦蒵臣ꦼ볯뒼裢낼볯钼苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯ꊼ뷯莽뿤랭苣龃菣ꦼ볯뒼裢낼볯钼苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣릂菣ꪃ菣隌臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣ꚇ郧馁苣芀볯겼볯誏臣込臣龁臣겼볯궼볯ꮁ鿥ꖁ臣膀뿤랭鿥꺁駩뮎臣貮뫤鞁臣覂胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦ꎧ臣讂胣覜ꧦ꒱苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧馁苣芀铧邈觧銂ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀룦蒵臣ꦼ볯뒼裢낼볯閼苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ迥뎁볯銂맧誂뿨鞁臣膀菣뎃苣벃菣鞃菣覃苣肉鳦ꮁ뿥颁臣膀臣覂臣讂苣龃菣뢅臣뢼闩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꖼ볯ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯겼볯銂볯궼볯궸臣貸蟩鞁胣邙껥辇臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣ꞁ蟥蚐臣讂胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣袼臣龁臣貮뫤銂뿤늀臣讂뿥膦臣芁苣낁諥놆臣ꚁ볯릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯꺼볯銈볯늼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣뺁臣꾁菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃臣ꦁ臣鶿귨몟苣ꮐ鳦馁苣뒠郥膀臣貂苣銂臣꺁껦躚臣膀臩螈臣ꆝ믤ꞁ蓨鶿귨馁苣芀꟦ꂀ볥袼볯ꦼ볯꺁鳦芵铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ냦込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼룤ꞁ닧붣臣ꚁ胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀듧讲臣龔裦ꦉ苣ꦡ臣鞁臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 讧胩込볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ苣袐裦馁苣龁苣꺁苣蚃菣鞃볯鲀볯ꮁ苣ꎁ臣膀곦꺁껥붖뻤銂ꫨ붣臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯醼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯醼볯貼볯钼裢袃菣ꪂ苣붂裢鎼볯閼볯醼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣袃菣螃苣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꊼ뷯莽裢Ꞽ뷯馽裢꾼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯銼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼볯芀볯ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯鎼볯₌閼볯醼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯隼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯钼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯銼볯ₕ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯邼볯₌鞼볯邼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌閼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯隼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ銼볯馼볯ₔ袼뷯貼†볯醼볯覼볯₌銼볯颼볯ₖ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ醼볯颼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯醼볯뎼볯銈볯钼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯醼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣ꒂ菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꦼ볯뒼裢뒼볯隼迥뎁볯辽뷯銈볯貽뷯銈볯ꢼ臣覂ꫨ붣臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵銈菣릂볯銼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣뢂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꊼ뷯莽裢Ꞽ뷯馽裢Ꞽ뷯馽裢꾼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯颼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯颼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝颼볯閼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鞼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝颼볯钼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌隼볯邼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯颼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝钼볯醼†볯骽볯₌鞼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₙ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₘ袼뷯钽볯₌ꪼ†볯₝鎼볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯邼볯覼볯₌銼볯颼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵銈菣릂볯銼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣뢂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂볯꺼볯銈볯ꖼ볯誏臣ꊼ뷯莽裢Ꞽ뷯馽裢Ꞽ뷯馽裢꾼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯颼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼볯芀볯ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯馼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₗ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₙ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ隼볯邼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝钼볯鎼†볯骽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯邼볯ₔ袼뷯貼†볯醼볯覼볯₌銼볯颼볯ₗ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌醼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貼볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹰裢鎃苣袼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣뢂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃苣뎃藩膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃胣誏臣ꦼ볯뒼裢뒼볯隼臣覂ꫨ붣臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃ꇩ벼뷤銂郥邈臣讂臣膂臣릂苣벃菣骼戼㹲龮雦设볯銼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯隼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼볯貼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯醼볯銼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢馼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣颃苣떂苣랂菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯閼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꒂ菣肃菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꮼ볯隼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯鞼볯隼뷯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯隼볯馼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣誏臣뒼볯ꚼ볯鎼볯鞼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣誸꣨ꮁ胣꒼볯ꆼ볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯鎽蟩覼苣钼볯莄臣膀볯閼裥讁臣ꚁ苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯閼蓢ꞁ鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁臣貾臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢꒼볯낼볯覼볯銼볯趽뷯袼볯閼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣벃苣閁苣膀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊂ菣벃菣隃菣龃菣ꦼ볯뒼裢꒼볯낼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯躽볯ꎼ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯邼뷯겼볯膀迥뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂뗧鲤胣醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣鎼韃볯邼뷯겼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯醼볯銂郥肂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯ꦼ볯뒼裢꒼볯낼볯覼볯邼볯趽뷯袼볯鞼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꊼ뷯莽裢ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯궼볯銼볯隼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼胣誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뫦늶臣邽볯ꒀ苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯ꮁꫨ肯臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯쎕銼볯趽볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣붖룤鞁臣膀볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣붼裢钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢꒼볯낼볯覼볯鞼볯趽뷯袼볯醼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯閼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀苣龃菣ꦼ볯뒼裢꒼볯낼볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣誏臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯隼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼볯貼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯醼볯銼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢馼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣颃苣떂苣랂菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣芀戼㹲 鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯蚈迥ꎼ볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽†볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯鞼볯邼볯ꆼ볯꺼苣醼볯蚈臣鶿賦覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼볯銼볯邼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼菣뎃苣뎃볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯袼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯뾰듧銼볯閼볯馼뷯螽볯銼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯閼볯躼볯ₗ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌鎼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯馼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝銼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₐ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₗ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌閼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鎼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯颼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₔ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ銼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ醼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ醼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯隼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼볯貼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯醼볯銼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢馼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣颃苣떂苣랂菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯銼볯ꢁ郥颁触閳臣膀苣誃菣膃苣麃菣袼볯覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃臣覂雩讧臣ꚁꫨ붣臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯銼볯邼볯ꆼ볯꺼臣覂볯隼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯鞼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯閼볯ₓ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯醼†裢ₒ鞼볯颼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₒ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₘ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌隼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯颼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯鎼볯覼볯₌銼볯馼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯銼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ醼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯銂郥邈臣讂臣膂臣릂苣벃菣骼戼㹲龮雦设볯銼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢袼볯邼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯膀볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ袼볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁胣랷郥ꦉ苣钼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯鲀볯邼볯覼룤ꮁ雦躸臣ꚁ胣꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣膃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯醼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯銼볯躼볯ₒ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼苧ꂴ룤꺁볯趇蟩薼駧醇볯銼볯趽뷯覼苣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯꺼볯銈볯겼볯馼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎼鯥꺁鳧목볯뒰듧떂苣꾂菣銂ꇨ蒁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰듧袼볯膽뷯趽볯许臣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣邼볯銼볎뷯₍ꆼ뷯銽뷯蒽뷯鎽뷯袼駧늌闥馨볯閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯銈볯醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣龔裦ꦉ볯ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯邼볯閼볯趽뷯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ隼볯馼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯醼뷯겼볯궸臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯馼뷥辇볯꺁뫦늶苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣龃菣ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯邼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯鲀볯邼볯覼胣骶臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯銼볯骼볯躼볯覼苣ꮐ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣뺋藩鞴뗦ꮁ雦躸臣ꚁ胣钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯銼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鎼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯鞼볯躼볯ₐ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯궼胣銼볯캔겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣込菣뾂菣벃菣袼볯躼볯骼볯躼볯閼뷯겼볯궸臣릂菣莃菣ꎼ臣覂臣貺蟩鎽볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀곦蒁臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯閼볯캐겼볯ꞁ볯莄臣꾂苣뎃菣鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯銼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼껥붖뻤醼볯鎼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯銈苣랂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃뫤辇뷤龔裦ꦉ苣袐裦馁苣龁苣꺁믤ꢡ髧ꪁ苣궂菣ꂃ볯㲚牢ਾ껥붖뻤醼볯钼볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯灵銈菣릂볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣讃菣覼裢隼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢閼볯鞼볯醼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣꾂苣螃苣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯膃苣ꢂ菣蚃菣궸雩鎽볯꺼볯銈볯ꖼ볯銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣龁臣ꢼ볯貽臣ꦁ臣鞃菣袃菣뢅臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄뿤랭臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯꺼볯銈볯ꆼ볯꺁곧貺듧ꊂ菣뎃苣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣뺁臣꾁菣ꪃ苣뎃臣ꦁ臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ苣膃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃臣鞁臣鶿귨馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯꺼볯銈볯ꆼ볯銂볯ꎼ볯뺁臣꾁ꇥꂴ苣릂臣뢅賥蒚ꇥꂴ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯ꆃ苣躃菣ꮃ룤꺁苣뎃菣讃苣뺁臣꾁냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ뷥辇臣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣ꚇ郧鞁臣膀苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꦼ볯뒼裢꺼볯钼苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꖼ볯꺼裢ꊂ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂胣ꖼ볯ꎼ胣꒼볯ꎼ胣ꎼ볯ꦼ胣ꢼ볯뒼볯ꪁ臣銂郥肂ꧨ겖苣뾽铧馁苣ꮂ菣鲃菣뢅臣꺁꣦隺髧ꪁ苣莃菣ꪃ菣낂鷦뚻臣袂臣ꚁ胣뺁臣꾁裥閳臣꾁胣뢅ꇥ隌觧ꢁ臣趏뿥ꮁ苣ꎁ臣膀臣릁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣龁臣钃菣뢂菣ꪁ臣꺁ꗥꦁ臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯辽뷯銈룤鎖뷤ꦼ볯뒼裢꺼볯閼苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣龁臣ꢼ볯貽臣ꦁ臣鞃菣袃菣뢅臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄뿤랭臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼苣龃菣ꦼ볯뒼裢꺼볯閼苣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣ꪁ臣꺁뫤颮菨Ꞁꧨ겖臣趏뿥閁臣ꚁ胣貺蟩鎽铧邈觧銂뻥膀臣鎁臣覂胣鶿귨몟苣膀臩螈臣ꚩ雨袼菣뾂菣벃菣궸볯궼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꦁ볯ꞁ臣ꚇ郧ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁臣膀鳦芵뫤辇뷤龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣讃菣覼裢醼裢뮼볯隼裢袼볯銈볯袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯醼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣颃苣떂菣랂菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ菣骃菣뢂菣貺蟩鎽铧邈觧銂郥邈臣讂臣膂臣ꎻꇨ蒚臣릂苣벃菣骼戼㹲龮雦设볯銼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯鎁臣鲽ꗦꞁ臣ꞁ臣風볨鞁臣ꢁ臣誂胣ꢂ菣궂苣覃볯꺼볯銈볯鞼볯銂볯辽뷯銈菣ꊃ菣骃菣뢂菣ꢁ胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯궸臣膀ꯩꦸ臣趏뿥閁臣讂胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꊂ菣躃苣뎃菣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯颼볯ꆼ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯ꊂ菣躃苣뎃菣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯颼볯ꆼ볯醼뷥辇볯誏臣膃苣閃苣躃菣ꮃ苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯銼볯覼룤ꞁ럦袐臣膀볯邼蓢ꮁ諥놆臣讂胣鎁臣릂菣ꪃ菣ꮁ胣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼뷥辇볯誏臣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿臣貮뫤鞁臣覂볯겼볯궼볯뺁臣꾁볯겼볯覼胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢂ菣蚃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꆼ볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼苣龃菣ꒂ菣肃菣벃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꆼ볯袼볯鎽蟩覼胣몼뷯袼볯꺼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯邼뷥辇볯膀볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯邼뷥辇볯膀迥뎁볯궼볯袼볯躼볯궼볯銂볯閼蓢ꞁ郥辂臣讂胣貮뫤鞁臣覂胣趏뿥릂菣ꪃ菣銂蛥뒍臣膀볯쎓ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯쎓隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈苣ꊂ菣꺽迦ꊂ菣躃苣뎃菣躃菣ꮃ볯꺼볯銈볯颼볯ꎼ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯膃苣ꢂ菣蚃菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꆼ볯袼볯鎽蟩覼迥뎁藩뢅迥뎁냦袼볯骼볯覼苣閃菣릂苣궸臣袐苣鮁胣骶臣ꚁ胣꺼裢꾂菣궃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯ꎼ볯膀볯鎽蟩覼苣螤闦邃菣膃臣뮷諥馁苣芀껥蚺臣龁苣膀뻥覂苣龁苣ꦃ菣벃苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣讂胣鞾苣貂臣뚺뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂郥辂臣膀볯쎓ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣醼韃菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦馁苣芀럦袐觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꦼ볯뒼裢ꦼ볯ꆼ볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼苣龃菣貺蟩鎽볯꺼볯銈볯꒼볯銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼迥뎁냦袼뫦ꎧ胦꺁臣膂臣薿ꛨꮁ뿥颁臣뮷諥覼룤ꞁ苣ꦃ菣벃賥鞁胣骶臣ꚁ胣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯꺼볯銈볯颼볯꒼迥뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂럦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣貮뫤馁苣뺁臣릒详鞁볯뒼볯ꎼ臣龁臣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몱껥覼胣龜ꧧ许臣莿룧馁苣芀껦ꎸ苣ꎼ볯銼볯貽볯궸臣貸蟩鞁胣銼韃볯궼†볯膽볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯辽뷯鶿귨貺蟩鎽铧邈觧銂뻥讂胣骶臣ꚁ胣ꦉ돨銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣ꚇ郧鞁臣膀뿤랭鿥銂駩뮎臣ꚁ胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯颼裥ꞁ볯鎼볯邼볯ꆼ볯꺼臣覂볯隼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯颼볯趽뷯袼볯馼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯閼볯隼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯鞼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯馼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌钼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝钼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯銼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝隼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼볯₌钼볯邼†볯骽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯閼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣膀볯馼뷯趽韃볯閼볯趽뷯膀볯캕趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꎼ볯讁苣钼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯颼볯鎼뷯螽볯鞼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ醼볯钼볯ₘ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌鎼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯颼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌钼볯颼볯ₗ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌钼볯邼볯ₐ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₓ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₘ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌銼볯颼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ醼볯馼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌銼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢銼볯閼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣膀볯邼볎뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯颼裥ꞁ볯鎼볯邼볯ꆼ볯꺼臣覂볯醼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯趽뷯袼볯醼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯₌㰠猯灵钼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯隼†裢ₒ鞼볯颼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌隼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₔ銈†볯躼볯邼†볯趽볯醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯醼볯閼볯₌銼볯钼†볯骽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₕ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ銼볯颼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ銼볯邼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌醼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯醼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌醼볯钼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢銼볯閼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼裥随苣ꦃ菣膀볯邼볎뷯膀볯馼뷯趽韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯颼裥ꞁ볯鎼볯邼볯ꆼ볯꺼臣覂볯醼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯颼볯躼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯覼†듎†볯躼볯隼†裢ₒ鞼볯颼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌隼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ钼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₓ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯隼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₑ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌銼볯馼볯ₗ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌銼볯钼볯ₙ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ 鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯貼볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯颼裥ꞁ볯銼볯ꆼ볯꺼臣覂볯颼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯銼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯颼볯躼볯趽뷯袼볯馼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯鎼볯鞼볯鞼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₓ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₘ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌隼볯醼볯ₒ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝隼볯隼볯₌閼볯醼†볯骽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯銼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₓ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ銼볯馼볯ₗ袼뷯貼†볯閼볯覼볯₌銼볯隼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌銼볯钼볯ₑ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌銼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌醼볯銼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽裥随볯ꊼ볯₤ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯캕趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯蚈臣銼볯薼볯ꎼ볯讁苣钼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯邼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯颼볯馼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯钼볯ₘ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌鎼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鞼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鞼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯銼†볯骽볯₌鞼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₓ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ銼볯馼볯ₗ袼뷯貼†볯醼볯覼볯₌銼볯隼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯醼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯邼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌銼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌醼볯銼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣閼볎뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯颼裥ꞁ볯銼볯邼볯ꆼ볯꺼臣覂볯颼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯銼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯躼볯趽뷯袼볯醼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯隼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₗ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鞼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢鎼볯钼볯袼뷯貼†볯閼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₔ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ銼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯銼볯颼볯₌醼볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌銼볯邼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌醼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ 鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼†볯ꊼ볯蚈迥ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙銼볯邼뷯趽胣閼볎뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯馼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꆼ볯꺼臣覂볯鎼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯銼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯隼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯馼볯ₗ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鞼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯隼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₔ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ銼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ銼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌銼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯馼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌醼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ 鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼†볯ꊼ볯蚈迥ꮂ菣ꂃ胣醼볯캐趽胣醼볯쎙銼볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯蚈臣銼볯薼볯ꎼ볯讁苣钼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯钼뷯螽볯颼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯醼볯鞼볯ₖ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌鎼볯邼†볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯鞼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯邼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯钼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₐ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯颼볯鎼볯₌醼볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯钼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ 鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯颼裥ꞁ볯鎼볯ꆼ볯꺼臣覂볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯銼볯躽뷯芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鞼볯趽뷯袼볯銼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯鎼볯閼볯隼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯₉츠₴鞼볯颼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鞼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯鎼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₐ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯鞼볯鎼볯₌醼볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌醼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯銼볯銈볯鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣벂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣꾂菣颃苣랂菣뎂苣貺蟩鎽铧邈觧銂郥邈臣讂臣膂臣릂苣벃菣骼戼㹲龮雦设볯钼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯鎽볯钼뷯覼裢钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣것苣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯ꊂ菣뎃볯꺼볯銈볯閼볯銂胣꒼볯ꚼ룤꺁苣릂苣랂菣ꒂ菣뢂菣ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯뎼볯覼臣龁臣貐꟦꺁듦Ꞁ賥ꒉ볯醼볯醼胢銈苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ胣邽裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣궃菣鮃菣麃菣袃臣ꦁ苣ꮐ苣隻臣节臣覼臣ꚇ郧鞁胣骶臣ꚁ胣肉鳦꺁苣ꊂ菣뎃볯鎁臣ꞁ臣膀볯醼뷯貼볯鎽볯銈苣꾂菣颃苣떂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃臣몤臣貂臣蒁苣覼苣뮷諥馁苣芀菣릂볯銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣誃菣袃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯誏臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣醼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁胣鶁臣貾胣꒼볯ꚼ볯邼볯銼뷯겼볯궸臣袼볯鎽볯钼뷯覼裢랂苣궃菣궂苣뎃裢醼볯钼裢뢂苣龃菣袼볯閼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀ꓥ辇臣ꊃ菣Ꚃ菣ꊂ觥龔裦ꦉ胣龮雦设볯閼볯銂ꓧ鞁臣芀볯궼볯銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣钼볯醼臣궼뷯ꎼ볯骼볯銼볯궸臣뚺꟨鞁胣뺿臩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣閼볯쎐銼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ볯ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯鎼볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯醼볯躽뷯芀铧邈觧꾁듧隼볯薼볯薽볯꺼臣뚺蟥鞁臣芀볯辽뷯鶿귨랂苣궃菣궂苣ꮃ苣ꊂ菣뎃铧邈觧骼볯钼볯趽뷯袼볯醼볯覼볯겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯蚈胣궼볯袼뷯込뷯覼볯뮼볯込볯讼볯붼볯₋鞼볯鞼볯钼胣龔裦ꦉ苣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ蓨鶿귨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯龔裦ꦉ苣뢅胦ꆝ믤许臣놄뿤랭臣ꚁ胣龮雦设볯钼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯邼裥膀볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾隼볯鞼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯邼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯銼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₙ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₒ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯閼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌銼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯钼볯鎼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₐ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌钼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣것苣覃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂볯醼뷯貼볯銽볯銈苣꾂菣颃苣떂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃迥뎁볯꺼볯銈볯閼볯讁苣膀껥붖뻤醼볯邼苣뾪ꏨ馁苣龁苣꺁뗧꾷臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯鞼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾隼볯鞼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯醼†裢ₒ鞼볯颼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鞼볯銼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯醼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₐ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₑ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯鞼볯₌颼볯邼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₔ袼뷯钽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯鎼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯閼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌銼볯颼볯ₖ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯鎼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌醼볯銼볯ₑ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯颼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯隼臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣ꢔ臣龁苣벃苣ꢂ菣릂臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁臣膀臣ꂁ臣膀볯辽뷯銈볯銈苣龃菣ꪅ藩誏臣醼裢ꊼ뷯莽裢袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣讁苣讖꟥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯颼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯隼臣뾪ꏨꞁ铧蒁臣랂菣꾂苣뎃苣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣貁胣龁臣鞁胣ꊼ뷯莽裢钼裢ꊂ菣躃藩뢅迥뎁볯銈볯辽뷯銈볯뎼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃臣覂雩讧臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯袼볯覼裢꺼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢뮼볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯钼臣龁苣ꮁ迦몤臣龁触蚠臣袂臣ꚁ胣꺼裢ꊼ뷯莽裢겼裢馃菣뾂裢鞃菣ꪃ菣讁苣讖꟥鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯颼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯銼†裢ₒ鞼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鞼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鞼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ隼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌馼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₙ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯钼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₙ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌馼볯覼볯₌銼볯馼볯ₖ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌馼볯覼볯₌醼볯閼볯ₗ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯袼볯覼裢꺼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢뮼볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯钼臣龁苣ꮁ迦몤臣龁触蚠臣袂臣ꚁ胣꺼裢ꊼ뷯莽裢꒼裢馃菣뾂裢鞃菣ꪃ菣讁苣讖꟥鞁臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣龔裦ꦉ苣袐裦馁苣龁苣꺁苣궂菣ꂃ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†胣ꊃ菣麃菣趀鳦芵铧邈觧꾁胣鎁臣鲽ꗦꮁ臣蒁臣ꊗ臣風볨鞁臣蒁苣讁胣뺁臣꾁賥袐觧꺁볯꺼볯銈볯銼苣ꪃ菣몂臣ꦁ臣麡볤鎽臣놄뿤랭볯薿ꛨꮁ뿥颁臣覼臣袂臣ꚁ뻥覂苣讂胣ꂊ臣ꚁ胣貀菣躃菣벃胣꾁胣誸꣨릂苣벃菣ꮁ裥馌臣貂臣蒁苣릂菣莃菣ꮁ苣ꎁ臣膀臣꺁뷤궥臣誁臣ꚁ韦ꮁ꣨覼臣龁苣蚁臣뢅賥Ꞁꇥꂴ賥ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣讂苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꆼ臣覂雩讧臣ꚁ뻥覂苣讂胣鎁苣覂臣ꦉ돨ꆼ苣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃胣钃菣뢂菣膀臣龁臣醇뇥궂藩ꦡ臣ꦁ臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ胣鶿귨몟볯Ꞽ苣覜臣讂苣꺁苣ꮐ苣뮻蓦꺁룥ꦲ臣龁臣袐裦ꊂ菣뎃볯견룤骴臣龁臣견뫤骴볯隌郥ꦉ臣趏뿥閁臣讂胣龔裦ꦉ苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꊼ苣薿ꛨꮁ뿥颁臣놄뿤랭臣ꚁ胣讧胩込볯꺁胣ꊃ菣麃菣趀铧邈觧銂铧邈臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†铧邈觧꺁곦꺁껥붖뻤节胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯㲚牢ਾ껥붖뻤醼볯隼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯꺼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣뾂菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯邼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣覃菣ꮂ菣銈볯銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣뾂菣ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢醼볯鎼볯钼볯閼볯隼裢骃菣뾂菣覃菣궂苣颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯貼볯늼볯钼볯貼볯늼볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣銃菣궃苣랂菣궂苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ믤꺁郥邈苣궂菣ꂃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ 讧胩込볯ꦼ볯ꦼ볯꺁賥袐觧銂郥邈臣讂臣膂臣肸裨릂苣벃菣ꮁ뻥ꎁ臣膀볯꺼볯銈볯꾼볯醼臣ꦁ臣뺲럥ꪁ꟦ꂀ胣貀菣躃菣벃胣銂胣醼볯醼胢銈苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ臣龁臣邽裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣궃菣鮃菣麃菣袃臣ꦁ臣꺁迥鲿臣袂臣ꚁ胣뺯꟧Ꚃ菣ꊂ볯ꦼ볯ꦼ볯ꮁ뫤辇賥馁苣芀臣꺁苣蚃菣鞃臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯鲀볯閼볯ꪁ臣꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣隃菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯隃苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯钼裢뮼볯銈볯钼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣隃菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣붼菣뾂菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯钼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣躃菣螃苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯鎃苣袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼迥뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈볯꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼룤ꞁ볯躼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯醼뷯貼볯鎽볯銈苣꾂菣颃苣떂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯꺁뫦늶苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣Ꞥ蟩꺁菣躃苣것苣꾉铧邈觧膀껥붖뻤醼볯閼苣몤臣龁胣꒼볯ꚼ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂볯骼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ볯꾼룤ꞁ뫦ꎧ臣膀뿦躁臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯鎼볯꺼볯隼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ볯ꎼ볯讁苣颼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣龔裦ꦉ臣蒴볯銼볯궼뷯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣龁胣랂苣궃菣궂苣ꮃ苣ꊂ菣뎃铧邈觧骼볯钼볯趽뷯袼볯醼볯覼볯겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯뮼볯込볯讼볯붼볯₋鞼볯鞼볯钼胣뺯꟧Ꚃ菣ꊂ铧邈觧骼볯鞼뷯螽볯銼볯薼볯鮼볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩鎼볯钼裥膀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯銼볯ꢼ볯讼†볯鞼볯躼볯芀铧邈觧銂臣貂臣貂胣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ蓨鶿귨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯ꎻꇨ蒚臣讉ꃩ袼껥붖뻤醼볯閼볯骼볯ꚼ볯袼볯閼볯캐겼胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯馼뷥辇볯銂胣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯醼볯銈볯袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯钼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣躃菣螃苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣钼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣袼볯ꎼ볯뎼苣讂臣貮뫤覼胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂볯骼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ볯꾼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯鎼볯꺼볯閼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ볯ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣龔裦ꦉ臣閼볯薼볯薽볯꺼臣뚺蟥鞁胣銼볯趽뷯袼볯閼볯覼臣龮雦设볯閼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯邼裥芀볯뎼볯ₚ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯鞼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯颼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ隼볯邼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鎼볯隼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯醼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯銼†볯骽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯邼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌閼볯覼볯₌銼볯馼볯ₓ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌颼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢ꊂ菣覃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯隼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢ꊂ菣覃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯邼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯銼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯醼볯醼볯貼볯颼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣궂苣뎂苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤钼볯꺁裥ꆾ諥뒰裥ꎧ臣袂臣ꚁ胣ꮡ藩뺁臣꾁ꇥ隌냦ꂴ臣龁臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣ꪁ臣꺁ꇥ몟냦뚺뛦銂郥肂菣궃菣뎃藩꺁臣骁苣讁苣뾽铧馁苣鎁臣銂믤鞁臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼볯貼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯醼볯銼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢馼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣颃苣떂苣랂菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯醼苣鞾苣龁苣ꢁ郥颁触蚠臣袂臣ꚁ胣钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢隃菣ꊃ菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃臣龁臣貐꟦꺁臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣讖꟥鞁臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖貺鋧込ꇩ벼뷤銂郥邈臣讂臣膂臣릂苣벃菣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ 貺鋧込ꇩ벼뷤銂郥邈臣讂臣膂臣肸裨릂苣벃菣ꮁ뻥ꎁ臣膀꟦ꂀ볥袼볯뚼볯꺁賥袐觧銂菣Ꞃ菣벃菣ꆼ臣ꦁ臣몇駧ꦉ돨讁苣뾪ꏨ馁苣芀菣Ꞃ菣벃菣뢅듧銂뿤랭臣ꚁ胣뺁臣꾁뿤랭臣骁臣膀賥袐觧ꊼ苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣궃苣뎃賥ꦉ胣ꮂ菣鲃菣뢅胣ꒂ苣랂苣뎃藩ꦡ臣ꦁ臣붥臩ꪁꧨ겖臣꺁苣ꮃ苣ꮃ賥뺁臣꾁苣랂菣隌苣讻臣ꚁ胣鎽ꗦ薀臣ꖟ苣貂臣蒁苣ꦡ鿥뺁臣꾁苣莃菣ꪃ菣낂觥銂铧蒁臣뾪ꏨ馁苣芀뛧蒁臣膀迥鲿胦讁胣뺁臣꾁菣릂苣閁苣龁뷧鮏鿥림苣ꮐ鳦馁苣隌郥ꦉ볯꺁菣뎃苣벃苣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣랂苣誃菣隃苣뎃臣ꦁ臣鎃苣颮菨Ꞁꧨ겖臣趏뿥閁臣ꚁ胣貺蟩鎽볯銂铧邈臣讂胣讧胩込볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ苣膀藥뚻鷦뚻룤ꞁ胣뢂苣뺂苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃ꧨ겖볯꒼볯ꆼ볯膀볯ꦼ볯꒼臣ꦁ볯誏臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣뺁臣꾁菣랂菣隌볯꺽臣鮏臣ꮁ苣ꎁ臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ볯銂볯ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣龔裦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯貼볯馀裢袼菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣隃菣ꮃ볯뾰듧붼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯骼볯貼볯馀裢袼菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯鎼裢袼볯銈볯鞼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣隃菣ꮃ볯뾰듧붼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯貼볯馀裢袼볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯邼裢ꪂ苣떂裢閼볯鞼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣誃菣ꮂ菣銈볯貼볯馼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲽牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯꺼볯꺼胢銈볯隼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣躃菣螃苣뎃裢醼볯醼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯鞼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣붼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯貼볯馀裢袼菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯뾰듧覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯貼볯馀裢袼菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯뾰듧覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯醼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯늼볯銈볯銈볯醼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯醼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貼볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰裢鎃苣袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣뢂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢袼볯邼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢隼볯颼볯醼볯貼볯閼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣뎂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵銈菣릂볯銼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣뢂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯颼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢隼볯醼볯貼볯颼裢袃菣ꪂ苣붂裢閼볯鞼볯醼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣꾂苣螃苣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯뒼裢뎼볯ꎼ볯ꢁꇩ벼臣讉ꃩꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ膀볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃苣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀볯ꆼ볯떼볯銼볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣誏臣覲ꃧꊃ菣궂菣ꦃ菣랂菣隃볯鎼蓢覼苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁胣ꆬ臣ꞁ胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯隼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣芙苧ꞁ胣趏뿥꾁胣겼볯込볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯鲀볯薼臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧꾁듧隼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣鮼볯閼볯趽뷯袼볯鞼볯覼苣蒻ꓨ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣겼볯込볯뎼볯鶿賦芙雩钼볯邼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯뒼볯ꆼ볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯隼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ볯뒼볯ꆼ苣꒼볯ꖼ臣놅臣놅닦覼胣鞲铧邈觧袼郧隫볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾胣鎁苣銂닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣꺁臣膂臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩鎼볯銼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯颼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎼뷥辇볯銂胣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯誏臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯銼볯鎼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯궸臣銼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈苣龃菣隃苣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯薽볯꺼臣貸蟩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯钼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯醼볯躽뷯芀铧邈觧꾁듧鞼볯薼볯薽볯꺼臣뚺蟥鞁臣芀臣꺁触蚠臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鞼볯躼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯醼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯鞼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯궼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯颼볯캕겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀볯ꢼ볯込菣뾂菣벃菣袼볯躼볯骼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯뎼볯뎼볯늼볯銈볯貼볯馀裢袼볯鎼볯貼볯馀볯覼裢醼볯醼胢銈볯隼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢閼볯鞼볯醼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣뚂苣꾂苣螃苣뎃裢醼볯醼볯銈苣ꪂ苣ꮃ볯鎃苣袼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼볯鎃苣袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯궼뷯ꎼ볯궸臣貸蟩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣醼볯캐趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣龔裦ꦉ臣蒴볯颼볯궼뷯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣龁胣鎁臣讉ꃩꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧醼볯钼뷯螽볯鞼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯込볯뎼볯鶿賦芙雩銼볯馼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾隼볯醼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯銼†裢ₒ鞼볯颼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₙ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₗ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌隼볯邼볯ₙ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₖ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯馼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯銼볯覼볯₌銼볯隼볯ₙ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯钼볯ₑ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯馼볯ₘ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯钼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯醼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯鎼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯꺼볯銈볯겼볯閼臣麡볤꺁触蚠臣袂臣ꚁꫨ붣胣醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣뾂菣뢅볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀볯ꆼ볯떼볯銼볯隼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼迥뎁닧閠菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣袼볯ꮄ볯銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣뢇뿦閁臣膀곦蒁臣膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯馼볯캐겼胣醼볯醼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯邼胣颼볯ꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ臣蒴볯薼볯薽볯ꢼ臣뚺蟥鞁臣鮼볯醼볯趽뷯袼볯隼볯覼苣蒻ꓨ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣겼볯込볯뎼볯鶿賦芙雩钼볯醼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯뒼볯ꆼ볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣颼볯邼뷥辇볯銂胣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣袼볯ꚼ볯銂볯ꎼ볯ꢁ藥ꮁ藥뢲볯膀닧龔裦ꦉ볯蚐ꯨ邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣붙觨꺁돦ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯钼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯醼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯貼볯銈苣ꒂ苣랂苣誃菣隃苣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯鎽蟩覼苣膀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼迥뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯鞼볯캕겼胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼룤꺁볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣隃苣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯薽볯꺼臣貸蟩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯钼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯醼볯躽뷯芀铧邈觧꾁듧鞼볯薼볯薽볯꺼臣뚺蟥鞁臣芀臣꺁触蚠臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯钼볯趽뷯袼볯隼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯鞼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯醼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯궼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯颼볯캕겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀볯ꢼ볯込菣뾂菣벃菣袼볯躼볯骼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯뎼볯뎼볯늼볯銈볯貼볯馀裢袼볯貼볯馀裢袼볯貼볯鎼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣銈볯貼볯颼裢뢂苣ꒂ菣覼菣릂볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼볯醼裢뢂苣ꮃ볯覼菣릂볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯궼뷯ꎼ볯궸臣貸蟩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯钼볯蚈臣醼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯醼볯躽뷯芀铧邈觧꾁듧钼볯薼볯薽볯꺼臣뚺蟥鞁臣芀臣꺁触蚠臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯躼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯鎼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵隼볯閼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯馼†볯骽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌钼볯銼볯ₔ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯颼볯ₔ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₑ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ鎼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯閼볯覼볯₌銼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌閼볯覼볯₌醼볯颼볯ₕ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌閼볯覼볯₌醼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯銈볯銼볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯銼볯讁苣꺁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣龔裦ꦉ臣蒴볯鎼볯궼뷯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣龁胣鎁臣讉ꃩꮁ苣ꎁ臣膀꣦財賥袐觧銼볯趽뷯袼볯醼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩醼볯颼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯颼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯颼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鞼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鞼볯銼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ隼볯邼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯隼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯钼볯ₗ袼뷯貼†볯邼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯颼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯颼볯覼볯₌銼볯隼볯ₙ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₗ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯邼볯ₘ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌醼볯颼볯ₘ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₓ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯邼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣랂菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯邼볯钼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣醼裢袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뾂菣뎃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀럦袐觧銂볯閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯邼蓢ꞁ諥놆臣膀곦蒁臣膀볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂볯閼裥ꖻ蛥ꮁ믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁볯겼볯궼볯꾁蟥몙苣龃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ苣몤臣ꪁ臣ꎁ臣覼胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧颼볯邼뷯螽볯馼볯薼볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩鎼볯馼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯뒼볯ꆼ볯醼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯醼볯鞼뷥辇볯銂胣꒼볯궼볯閼볯邼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯颼볯邼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯隼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁胣꒼볯궼苣뢒駧ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣鞼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣龔裦ꦉ臣蒴볯閼볯궼뷯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣龁胣躏鯩鞁臣뮔裥銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀鯥鎽볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼뷯ꢼ볯覼臣궸鋥鞁胣馼볯醼臣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵骼볯낼볯袼볯쎓钼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂菣ꦃ苣뎃볯钼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯邼볯趽뷯袼볯鎼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩銼볯馼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯銼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃볯醼볯隼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誏臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂볯薽볯꺼볯銼볯邼뷯겼볯궸臣랷郥鞁胣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣ꚁ胣蒴볯邼볯꺁ꓥ鮏軧銂뻥龁볯겼볯궼볯覼胣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀苣ꦃ菣벃苣ꖈ臣銼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣ꚁ胣貮藥ꪁꓥ鮏軧銂뻥龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧醼볯钼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩鎼볯鎼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾颼볯颼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯뒼볯ꆼ볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼苣膀볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂냦袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣몛뷤꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邽볯蒴볯覼臣궸鋥鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼뷯醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯銼볯趽뷯袼볯閼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩銼볯钼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꖼ볯꒼볯ꚼ볯邼볯醼뷯겼볯궸臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣꒼볯ꚼ볯邼볯钼뷯겼볯궸臣꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯ꎼ볯骼볯閼볯ꎼ볯込볯閼볯薽볯ꢼ볯閼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯鲀볯邼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ臣蒴볯閼볯꺁ꗦꞀ뫦銪臣뚺蟥鞁臣芀铧邈觧醼볯邼뷯螽볯蚐ꯨ醼볯邼뷯螽胣貮藥ꮁ蓧뒰臣꾁臣蒁볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩鎼볯閼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꚼ볯鎼볯₭꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯钼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼뷥辇볯銂胣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼볯뒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯궸臣袼볯貼볯貼볯覼裢꺼볯꺼胢銈볯袼볯뎼볯鎼胢뎼볯銈볯貼볯馀裢袼볯貼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯颼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣ꒂ苣떂菣銈볯貼볯邼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣袼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼볯鎃苣袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀럦ꂊ臣膀迥鲿胩財苣겼볯궼볯ꊃ菣뾂菣鞁臣貁苣膀볯芙雩ꖻ蛥꺁믦许臣芁臣龁볯醼볯邼볯醼볯邼볯銼볯邼볎볯覼胣銼볯閼駦鎖뻥ꮁ胣趏뿥꾁胣겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤鞁臣芀迥鲿苣钼볯₮ꢼ볯貽볯邽볯蒴볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣醼볯鞼볯鞼뷯螽볯颼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣醼볯钼볯鞼뷯螽臣꺼볯뢼裢邼볯醼볯隼볯邼뷯膽뷯薽볯钼볯馼볯颼볯ꢁ臣ꚁ駧늌臣貂臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩醼볯颼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯颼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯颼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯钼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯邼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₑ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌隼볯邼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₗ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₐ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₕ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯銼볯ₖ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌鞼볯覼볯₌銼볯隼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ銼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ醼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯隼†볯骽볯₌隼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵銈菣릂볯銼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢뮼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣뢂苣龃菣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯銼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꊂ苣袃苣龃菣覼藩뢅볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣ꢼ볯뒼볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼룤ꞁ럦袐臣龁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯邼胣醼볯薼볯ꞁ닧붣臣龁볯龔裦ꦉ볯銼볯趽뷯袼볯醼볯邼볯膀蓧뒰臣꾁臣蒁볯銂苣蒂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩鎼볯閼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯₋颼볯閼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯ꚼ볯袼볯邼볯캐겼胣鎼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼苣膀볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯蚐ꯨ銼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迦몙胦ꦉ돨銂鋨몙臣袂臣ꚁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣뒰볯銼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀鯥鎽볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼뷯ꢼ볯覼臣궸鋥鞁臣芀뫦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ胣ꆬ臣ꞁ胣馼볯醼臣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵骼볯낼볯袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣뮼賥袐觧꾁臣ꢁ苣ꦁ胣ꖼ뷯꾼볯莽臣財臣龁볯芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀铧邈觧醼볯鎼뷯螽볯馼볯薼볯銂믩邤觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯馼胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯꒼볯ꚼ볯邼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯銈苣ꒂ苣랂苣誃菣隃苣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯궸臣銼裢ꊂ菣躃裢꺼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯躼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣꒼볯궼볯颼볯閼볯ꎼ볯込볯躼볯궼뷯꾼볯込볯躼볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼胣隼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧꾁볯邼볯꺁ꗦꞀ뫦銪臣뚺蟥鞁胣銼볯邼뷯螽볯蚐ꯨ醼볯閼뷯螽볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯颼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯銼볯鎼胣㲂牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯궼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯邼볯캐겼胣邼볯鎼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂胣뒼볯ꚼ볯궼뷯꾼볯₨邼볯隼볯邼볯邼볯趽볯궸臣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵銈菣릂볯銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢钼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯閼볯醼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣袃菣螃苣뎃裢醼볯醼볯銈苣ꊂ菣覃볯醼볯閼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀볯芙雩貾臣膀뿨ꂊ臣꺼뷯꾼볯袼볯邼볯캐겼볯誏臣궼뷯꾼볯袼볯邼볯캐겼볯銂볯麛臣蚈臣ꚁ臣覂臣銼駦鎖臣醁臣뮷諥鞁臣芀볯芙雩貾臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀迥鲿苣膀볯꺼†볯ꎼ뷯袼뷯ꢼ듧銼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀迦몙胦ꦉ돨銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣閼볯쎐銼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯閼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯醼볯躽뷯芀볯銼뷯螽볯钼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣馼볯躼볯趽뷯貁胣꺼볯뢼裢邼볯醼볯隼볯颼뷯膽뷯薽볯钼볯馼볯隼볯ꢁ臣ꚁ駧늌臣貂臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩銼볯閼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯馼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯醼†裢ₒ鞼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鞼볯鎼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₖ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌隼볯邼볯ₗ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₔ銈†볯躼볯馼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ醼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯隼†볯骽볯₌隼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼裢랂苣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼裢꺼裢뮼볯隼裢袼볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼裢랂苣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯邼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯銼볯貼볯钼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯醼볯醼볯貼볯颼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣궂苣뎂苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯銼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼迥뎁볯궼볯袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎼뷥辇볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ볯醼볯鞼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣鞼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣醼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣袼볯ꎼ볯뎼臣몇駧ꦉ돨銂ꓧ閁臣讁臣龁볯芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ藥꺁뷤趩臣醼볯鎼臣莿룧鞁胣袺苣랆跥鞁臣誁臣龁볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣ꆼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢇뿦늶臣閼裥讁臣ꚁ럦ꂊ臣膀蛥ꢃ룦ꚺ苣鲼볯莄臣궶賦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鲀볯莄臣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀냦뒵苣随苣隤臣膀럦袐觧銂臣覂臣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂胣랆볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯銼볯趽볯覼苣랆跥许臣蚂臣辁苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뫦늶苣꒼볯궼볯鎼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯쎒銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧鞁臣몛뷤銂菣궂苣뎃룤ꮁ蟦膿臣鮁胣뺿迥鞁臣銈铧邈觧銼볯邼뷯袼볯邼볯覼胣붙觨꺁鯥鎽볯겼볯궼볯膀볯궼볯꾁觨붥臣芁苣芀뿦늶苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邼胣醼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧邼볯醼뷯銂뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯閼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾銼볯閼볯邼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣뾂菣벃菣袼볯鎼뷯겼볯궸臣钼裢隃菣ꊃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣뎃볯銼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯邼뷯螽胣颼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣ꢁ胣뮷諥ꞁ鷥肸臣ꪁ臣龁胣醼볯蚈뻥ꮁ胣趏뿥꾁껥蚺臣袼볯ꎼ볯뎼볯膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂냦钼볯趽볯궸臣릂菣ꪃ菣隌臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀駧늉臣몛뷤銼볯醼뷯袼볯馼볯覼臣鞁臣芀볯ꎼ볯뎼迥뎁볯궼볯꾁觨붥臣芁苣芀닧붣觧銂臣꺁臣뺁胣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯馼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣뢇뿦閁臣龁볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀뷯뒼뷯꾼볯뮃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼蓢袼蛥ꢃ볯ꮁ諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯袂苣ꢁ껥蚺胣랆跥许臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣隃菣ꒂ菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ볯躼볯螽苣蒻觨貁臣ꎁ臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯궼볯誏臣겼볯궼볯꾁胣銼꣧꺁賥袐觧꺁럦袐觧銂ꓧ鞁胣鶁苣覂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣袼볯ꮂ菣ꂃ闩閁볯ꞁ裥ꊛ臣龁胣肉鳦꺁铧邈觧銈苣뎃菣뎃臣鶈苣ꮁ뫦몇臣ꚁ胣隼볯邼뷯螽볯鎼볯薼볯貁蓧늉臣늶뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣鶿賦鎼볯隼裥膀苣ꪂ菣隌臣鞁胣꺼볯늼臣讧胩込臣肸蟨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯鞼裢隃菣ꊃ裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뎃볯邼볯隼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯袼볯颼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钃菣뢂菣醼裢ꪂ苣랂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯钼볯鎼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀뛧蒁臣袼볯貼볯覼裢ꪼ뷯莽뷯芽뷯薽뷯ꚧꫥ袼볯覽뷯趽뷯銈볯貽뷯銽뷯莽뷯₈钼볯钼볯閼볯膀볯ꆼ볯₳醼볯閼볯銼볯銈볯钼裢醼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣芀뷯ꎼ볯ꊼ볯袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂볯麛臣蚈臣ꚁ볯邼裥讁臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ臣覂臣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣袼볯겼볯ꮁ苣讂臣貮뫤覼胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯₭꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯颼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣颃苣떂菣袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦袼볯邼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣骼볯ꎼ볯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀苣놂菣ꮃ菣莃苣ꢂ菣궂苣覃볯銼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣鞾胣蚈觥鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯膽裢뢂菣覃菣銈볯膽볯銈苣뎃菣躃볯醼볯銼裢芽볯ꪂ苣랂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼볯ꢂ菣궂苣隌苣蚃菣鞃臣覂臣릂苣벃菣龃菣꾂觧ꪳ볯誏臣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯鎼볯颼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣궼뷯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤ꞁ럦袐臣膀볯隼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣骼铧邈觧銼볯邼뷯螽볯钼볯薼볯銂믩邤觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣꺼볯늼臣膀믤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣颭鳥銂ꓧ鞁臣袼듧醼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩銼볯鎼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꚼ볯袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯邼볯銼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯邼볯銼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯誏臣낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯邼볯醼볯螽胣邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀럦袐觧銂볯閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣뒼볯ꚼ볯邼볯钼뷯겼볯궸臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣뺂苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯閼뷯겼胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂볯蚈믤薆臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧邼볯鎼볯螽볯馼볯薼볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯궼볯誏臣겼볯궼볯꾁胣隻臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁룤钴觧銂ꓧ鞁胣鎁苣꾁胣趉臣릂菣莃菣ꮁ铧ꖝ臣龁胣겼볯궼볯꺁룤뢂苣릂菣것苣麃菣骼뿤膌駦鎖볯躼볯钼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾颼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯늼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼裢隃菣ꊃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈볯꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誏臣몼뷯袼볯꺼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯钼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꺼볯낼볯醼볯閼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뚺뛦ꮁ菣隃菣뎃苣鞁胣ꆬ臣ꞁ볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵낼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯趽볯覼룤ꞁ룥袇臣膀蟦膿뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂菣ꦃ苣뎃볯鎼韃볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邼胣醼볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧邼볯銼볯螽볯鞼볯薼볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯뮸苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃볯躼볯鎼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯钼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯궼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯邼볯캐겼胣邼볯馼뷯趽뷯貽胣銼볯鞼뷥辇볯銂胣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼볯뒼볯ꚼ볯邼볯鎼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯ꞁ볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣骮뗧邈胣ꆬ臣ꞁ胣銼볯蚈臣隼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣銼볯閼뷯螽볯馼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯鎼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵隼볯颼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣钼볯鎼뷥辇볯銂胣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢钼裢랂苣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣꒼볯ꚼ볯邼볯醼뷯겼볯궸臣醼볯钼裢뢂苣붂苣ꊂ菣袃菣뾂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ볯ꎼ볯骼볯閼볯ꎼ볯込볯閼볯薽볯ꢼ볯閼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧醼볯邼뷯螽볯貮藥ꮁ蓧뒰臣꾁臣蒁볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ迥蚛臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯钼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯颼볯钼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銼볯貼볯馀볯覼裢뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼볯钼胢銈볯袼볯뎼볯醼胢뎼볯銼볯貼볯馀볯覼裢袼볯袼볯袼볯隼裢袼菣覃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯貼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯醼볯銼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢馼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣袃菣ꊂ苣颃苣떂苣랂菣覼苣龃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼菣릂볯钼볯醼裢閃苣讃菣뎃볯覼菣릂볯ꪂ苣랂볯覼菣릂볯隼裢랂苣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼볯鎃苣袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣覼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯邼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀곦蒁臣膀볯ꚼ볯袼볯邼볯캐膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣閼볯쎐銼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯銼볯躼볯鲀볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣颼볯趽뷯袼볯銼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩銼볯鎼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯銼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ隼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鎼볯隼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯钽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯貼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯馼볯覼볯₌銼볯隼볯ₘ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌醼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽볯銼볯鎼볯閼볯隼裢㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯銈뷯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯袼볯貼볯貼볯貼볯銈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯袼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵覼菣膃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣벃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ닧ꮜ볯邼볯鎼볯螽胣銼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯隼뷥辇볯銂鋦貋臣ꪁ臣覂럦ꂊ臣膀뛧蒁臣膀蟨隌菣뎃苣ꮃ볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒻룤뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂ꫧꂴ룤ꞁ胩ꮜ臣讁臣ꚁ뿦鞁臣릒详鞁臣袼볯芙雩貾臣꾁ꓥ鮏軧蒴볯邼볯覼胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯銼裥膀苣ꪂ菣隌臣鞁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼닧붣臣醼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钼裢隃菣ꊃ菣뎃苣뎃裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯銼볯鎽蟩覼胣誏臣궂苣뎃菣鮃苣袼볯颼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼苣뢂苣궂苣뎃볯隼볯鞼뷯겼볯誏臣覽볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钽볯袼볯躼볯颼뷯겼胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺꟨鞁臣芀뫦늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣邃苣ꊂ菣銂꿥視臣膀볯躽볯ꢼ볯邼볯銼뷯겼胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧鎼볯邼뷯螽볯隼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯钼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鎼볯醼볯閼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣뎃苣ꮃ볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯릂菣閃苣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂볯莽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯骼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁臣芀볯ꎼ볯袼볯馼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼韃볯閼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ볯銼볯隼뷯螽胣蚐ꯨ覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀觧ꪳ苣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯钼裥膀鷩ꒂ苣뎃賥芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯꒼볯궼볯銼뷯겼볯궸臣鞲ꏨ꺁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯蚐ꯨ邼볯銼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂럦ꂊ臣膀곦蒁臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣醼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧鎼볯邼뷯螽볯鞼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯钼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꖼ볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誏臣낼뷯袼苧ꂴ룤醼볯薼胣閼볯薼맦꒽胣醼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ럦袐臣龁胣龜ꧧ込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵떂苣꾂菣銂ꇨ蒁胣趏뿥릂菣ꪃ菣銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣膀껥ꦸ臣銼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣閼볯閼臣醃菣覃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯閼볯趽뷯袼볯馼볯覼苣붙觨꺁돦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯馼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꚼ볯醼裢袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢钼裢隃菣ꊃ裢隼裢꾂菣궃裢銼裢銃菣궃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀뷯辽뷯銈볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼菣궃菣뢂菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯誏臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯銼볯鞼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣랷郥鞁胣钼볯莄臣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣릒详鞁臣芀볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯ꦼ볯꒼볯邼볯銼뷯겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂볯蚈믤薆臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邼胣閼볯薼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯馼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣붙觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯閼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯馼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣Ꞽ볯隃菣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯躽볯ꎼ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣邼볯閼볯鎽蟩覼胣몼뷯袼듧钼뷯螽볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯隼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽胣邼볯鎼뷥辇볯膀迥뎁뷯邽뷯蚽볯醼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣鎼볯醼臣뢂苣궂苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣銼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯趽볯覼룤ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邼胣隼볯薼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯邼볯趽뷯袼볯銼볯覼苣ꪂ菣뎃苣늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꢼ볯뒼볯ꆼ볯邼볯銼뷯겼胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣鞼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣龔裦ꦉ臣蒴볯颼볯궼뷯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣龁胣궼뷯ꎼ볯銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀냦뢛苣몛뷤꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궸鋥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯鎼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩銼볯隼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꦼ볯銼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃볯醼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣钼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯覼裢钼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣궼뷯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ럦袐臣膀볯邼蓢ꞁ볯邼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ苣龃菣꺁껥ꢅ臣袶단芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯鲀볯邼볯覼臣膀곦蒁臣膀볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯邼胣隼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧醼볯颼뷯螽볯鞼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯蚈胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꪼ볯뒼볯ꆼ볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣颼뷥辇볯銂胣꒼볯궼볯醼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁裢겼볯궼볯ꮁ苣讂臣貮뫤芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣龁胣议룦銂냦袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣몛뷤꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궸鋥鞁胣馼볯醼臣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵骼볯낼볯躼볯鎼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯邼볯趽뷯袼볯鞼볯覼苣붙觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯鞼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯鎼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃苣銃菣궃苣궃菣覃볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯꒼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣궼뷯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯궼볯궸臣뚺꟨鞁胣뢇뿦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鞼뷯겼胣閼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀볯躼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣뺿臩鞁胣몛뷤銂볯骼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼臣膀곦蒁臣膀볯薽볯꺼볯钼韃볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯邼볯趽뷯袼볯颼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣벂菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣銼볯銼뷥辇볯誏臣꺼볯꺼胢銈볯隃苣뎃裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢裢醼볯钼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뒼볯ꚼ볯邼볯隼뷯겼볯궸臣랷郥鞁胣隼볯莄臣醼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁臣銈볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ볯ꎼ볯骼볯閼볯醼볯込볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯込볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂믩邤觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯鎼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鞼볯鞼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯₭꺼뷯꾼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯覼⼼畳㹢胣醼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀볯ꢼ볯骼볯薽볯ꢼ볯邼볯鎼볯骼볯躼볯隼뷯겼볯궸臣鶿귨貺蟩鎽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁볯겼볯궼볯꾁뷯趽臣뾁苣몤臣龁볯芀뿨ꂊ臣鎼볯₭꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯銼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣趏뿥랷郥ꦉ臣銼鯥ꮁ裥醁臣醼駦鎖믤薆臣뮷諥鞁胣鶁臣芙苧ꞁ胣趏뿥꾁볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꢁ껥蚺臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯₮ꢼ볯貽볯邼볯鎼뷯겼胣醼볯銼뷯趽뷯貽胣꺼뷯꾼볯ꮁ꿥鞁臣醼볯鎼뷥辇볯ꞁ룤貒臣膀迦몙胦ꦉ돨銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆬ臣ꆝ믤ꞁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯ₓ낼뷯薽뷯ₐ뒼볯ₓ꾼볯꒼胣閼볯쎐銼볯邼뷯趽胣醼볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯閼볯蚈臣銼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂볯邼볯邼볯뢁볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯醼볯躽뷯芀蟥邵매ꖇ臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯钼뷯螽볯鞼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼뿤膌駦鎖볯躼볯閼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯骼볯颼볯躼볯ₓ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯馼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯鎼볯覼볯₌鎼볯閼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ銼볯馼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝馼볯颼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌醼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽苣膃菣覼裢醼裢袼볯銈뷯뮼볯銼裢鮽볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯뎼볯銼볯覼裢隼裢꾂菣궃裢钼裢랂苣躃裢銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯袼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵覼菣膃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀볯꺼볯銈볯閼볯讁苣膀껥붖뻤醼볯鞼臣誁臣ꚁ臣貐臣讉ꃩ銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鶿賦芙雩醼볯馼裥芀볯뎼†볯趽볯骽볯₉뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯閼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽볯貼†볯邼볯궼볯骽볯₉츠₴鞼볯颼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†裢ₒ鞼볯钼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯邼†볯骽볯₌閼볯覼볯₌隼볯醼볯ₑ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌钼볯邼볯ₔ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯閼볯覼볯₌銼볯隼볯ₘ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₙ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌銼볯邼볯ₖ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯钼裢鮽볯袼볯銈뷯銼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ뷯閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臩뢅賥뒰듧袼볯薼胣邼볯醼뷯겼胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣龮雦设볯鎼볯袼볯邼뷯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ胣뒰볯邼볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣뎟돦ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯궼†볯ꎼ뷯ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ곦꺁鷦뚻臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯钽뷯膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯邽†볯鎼†볯ꊼ볯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣閼볯躼볯薼臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣趇뗧뺹蟧ꮁ苣ꎁ臣膀꣦財臣貺藩뢂裢꺼裢ꪂ苣랂菣袼볯궼볯膀볯낼볯ꎼ볯銂뻥龁胣궼볯₳袼뷯込뷯覼볯鞼볯颼볯銼†볯궼볯銼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼†볯鞼볯躼볯ₕ뮼볯込볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯₌钼볯邼볯ꢼ뷯覼†듎†볯躼볯鞼†裢ₒ鞼볯鞼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯銼볯ₕ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌钼볯醼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†裢ₒ鎼볯鞼볯ₕ袼뷯貼†볯钼볯覼볯₌鎼볯邼볯ₒ袼뷯貼†볯銼볯覼볯₌銼볯閼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌銼볯銼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯銼볯ₕ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌隼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯꺼볯ꖼ裢鎼듦Ꞁ臣내菨馃菣릂臣ꊂ菣뮂苣袼菣것苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣뮘껥覼戼㹲 ꦃ菣袃迥뎁菣袃볯ꢼ볯銈볯銪믤Ꞁ볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰뻤颭髧ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰苣뎃菣鶃菣袃苣膀藥薀臣낼뷯銽뷯蒽뷯鎽뷯袼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼†볯₳ꆼ볯袼볯馼볯钼볯₉颼볯袼볯鎼볯骼볯钼볯隼裢鞼볯钼볯覼臣袂臣ꚁꃥ誑臣貂臣邽볯龄迥Ꞁ觨ꂴ雦閳臣覤鯦ꊽ藦銂铧蒁臣겸껥鞁臣芀菣袃볯ꢼ볯鎼迥뎁볯ꢼ볯늼볯銼苣覮껥몙迧馁苣낼볯醼볯邼럧궶諨내菨銂볯膽뷯讽†볯辽뷯辽뷯覽뷯骽볯ꊼ뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽胣궼볯覼臣覂藥讉臣龁胣閃苣궃菣몂菣躅蟨袼볯ꮼ볯내菨銂볯뒼볯ꎼ臣覂藥讉臣膀臣꺁ꫨ躘鯦ꮁ뻥ꎁ臣鞢껦閁臣龁胣ꦃ菣袃볯ꢼ볯銈볯몁볤邭볯Ꞽ뷯躽볯膽뷯讽†볯颼볯鎼볯邼볯銂胣ꢂ菣꾂菣궃菣것菣랂菣뎃苣讻臣ꚁ볯ꮼ듧麃臣躰藥鞁胣내菨銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣궸臣궒꣧鞁胣肸駦鞢껦閁臣龁胣릟鳥銂苣Ꞃ菣讁苣뢐볥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閼볎볯₭ꊼ볯ꖼ볯ꚼ裢ꆼ볯銂郥覜臣讂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽裢ꢼ볯낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼볯邼뷯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽胣颼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯膀볯趽볯₭ꮼ볯貽胣銼뷯궼†볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邽볯₨鞼볯钼볯ꢁ藥ꮁ볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣내菨銂胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣麝郥覜胣꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵麝郥覜볯ꖼ볯ꖼ볯袼볯邼볯趽볯뎂菣뎃胣閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣醼볯趽볯낂菣뎂菣릂胣閼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯覼臣醼鯥鞴뗦鞁胣邼胣鎼볯캐궼ꧨ鎨賥袐觧ꢁ藥ꮁ볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ胣貐臣邃菣閃苣벃룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣膀듧麃蛥邽볯銂뷤许臣鮁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁뻥ꮁ胣궸胦꺁듧麃蛥邽볯꺁볯ꢼ볯銈볯銪믤Ꞁ鯥ꦾ苣膀볯躼볯閽볯ꢂ菣ꮃ苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣ꪃ菣袼볯ꦼ볯ꆼ胣꺼볯ꖼ裢鎼苣뮘껥鞁臣蒁볯ꢼ볯銈볯뮴胦꺁臩麊髧ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯銂郥覜臣讂볯膽裢ꢼ볯낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ雩讧臣鮁臣芀듧麃蛥邽볯꺁ꓥ隌苣膀볯겼볯낼볯₲뒼뷯钽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯薽뷯覽뷯薽뷯膀볯閽뷯躽뷯隽뷯貽뷯膀볯ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣캁㲻畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯颽⼼畳㹢볯鎼볯鲀볯邼볯躽뷯ꞁ諥략臣鮁胣ꊼ볯ꖼ볯ꚼ鯨覅苣캒㲻畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯趽⼼畳㹢볯鎼볯躽뷯ꞁ룦骮臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ菣讃苣벃臣龁胣趛藥龀뫥覤賥꺁裥龜胩ꚺ苣꺼볯ꖼꫥ讻胦꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵込볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵뮴胦꺁룦骮胥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀볯蚈臣龁苣꺁鯨覅胩ꚺ臣覤賥ꢁ臣ꚁꃥ誑臣龁胣鶈鳦龀뫥銂볯麛믤誸臣趏뻥꺁맥螝臣鞁臣鞃菣莃菣鞁胣邽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣ꢔ臣ꚁꛨ趩苣ꎁ臣芀戼㹲 ꢡ볯骼菣袃菣것苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣龮雦设臣螃菣뾂볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯꺼볯ꖼ裢鎼듦Ꞁ臣내菨馃菣릂臣ꊂ菣뮂苣袼賦骶髧뮘껥覼戼㹲 誸꣨꺁뷯ꢼ蓦鞏胦늉듧릖돦꺁ꓥ뒛뷥讅苣뾽铧鞁臣膀雦躸迥뎁苣ꦂ菣랂菣ꊂ苣袃뻥ꮁ菣袃迥뎁菣莃菣꺼볯ꖼ裢鎼ꫥ讻胦꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶾귥蒚볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꊂ菣膃菣벃菣銂飩뎮臣讂賥袐觧꺁菨鮊苣겸껥鞁臣芀菣袃볯ꢼ볯鎼迥뎁볯ꢼ볯늼볯銼苣覮껥몙迧馁苣낼볯醼볯邼럧궶諨내菨銂볯膽뷯讽†볯辽뷯辽뷯覽뷯骽볯ꊼ뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽胣궼볯覼臣覂藥讉臣龁胣閃苣궃菣몂菣躅蟨袼볯ꮼ볯내菨銂볯뒼볯ꎼ臣覂藥讉臣膀臣꺁ꫨ躘鯦ꮁ뻥ꎁ臣鞢껦閁臣龁胣ꦃ菣袃볯ꢼ볯銈볯몁볤邭苣膀苣것苣袃菣鶃菣벃苣ꞃ菣銂믤鞁臣꾼볯내菨ꮁ냥ꖅ臣膀듧麃苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤ꮁ鋦꺨臣膀룤ꦙꋥ隮臣鮁臣芀鿥난苣Ꚃ苣ꮃ臣覂郥閼臣膀듧麃苣꺼뷯ꎼ뷯銈볯ꖼ볯ꖼ볯邃菣閃苣벃볯醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣醼볯趽볯낂菣뎂菣릂胣閼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯覼臣醼鯥鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣邼胣鎼볯캐궼ꧨ鎨賥袐觧銂郥覜臣讂볯膽볯貽裢ꢼ볯낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣ꞁꛨꎁ臣芀껥ꦸ臣꺁볯邼裥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾臣膀ꧨ鎨雨ꦉ郥覜菣莃菣ꆂ菣銂듧麃臣覂郥閼臣龁胣뢐볥貾臣膀듧麃苣膀雨ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁볯膽볯貽裢ꢼ볯낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣膀곦蒁臣膀볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣鎼볯莄臣膀볯캕궼†볯ꎼ볯ꎼ볯銈볯궼苣ꮐ鳦馁苣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯銈볯ꖼ볯ꖼ볯邃菣閃苣벃볯銼볯趽볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯膀볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣閼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ₑ趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀뷯ꢼ†볯躼볯覼臣놅臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣내菨銂胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣麝郥覜胣꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵麝郥覜볯ꖼ볯ꖼ볯袼볯邼볯趽볯뎂菣뎃胣閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣醼볯趽볯낂菣뎂菣릂胣閼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯覼臣醼鯥鞴뗦鞁胣貐臣邃菣閃苣벃룤ꞁ볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣膀듧麃蛥邽볯銂뷤许臣鮁臣芀룤Ꞁ臣내菨薆뷯ꢼ臣꺼볯ꖼ裢鎼ꫥ讻胦麛뻥銂胣꺼뷯銈볯ꖼ볯ꖼ볯邃菣閃苣벃臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣讖꟥閁臣龁볯隌郥ꦉ苣ꦂ菣랂菣ꊂ苣袃臣覂볯邼裥貾볯芀菣莃菣꺼볯ꖼ볯ꊂ菣뮂苣ꞁ臣膀볯膽裢ꢼ볯낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣꾁胣邼볯钼볎볯ꢂ菣ꮃ苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣ꪃ菣銂郥覜臣龁볯ꖼ볯낼볯膀볯ꢼ볯銈볯銂飩뎮臣ꪁ臣꺼볯ꖼ裢醼듦Ꞁ臣뢁諦蒚苣뎃苣뒂菣릂菣覼胣내菨薆뷯ꢼ臣覤賥銂胣ꚼ볯ꦼ볯늼†볯薽뷯銽뷯袼駧늌闥馨볯袼볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ꒼뷯隽뷯莽뷯鎽胣뎼뷯躽뷯馽뷯膽뷯薽胣ꎼ볯覼苣뾽铧鞁臣膀믎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽뷯㲘猯扵钼볯馼胣閼볯閼뷯趽臣놊뗨閁臣膀볯ꎼ볯ꎼ볯趛藥銂믎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽뷯㲍猯扵閼볯颼뷯趽臣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀鯨覅胩ꚺꓥ隌臣鶈鳦龀뫥銂볯ꢼ볯銪믤Ꞁ볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰듦Ꞁ臣겸껥ꒀ臣鞁臣뾽铧鞁胣醼裥芁臣誂臣趛藥龀뫥꺁ꓥ隌臣鞁臣놠釥鞁臣芀裥龜胩ꚺ苣銼鯥ꖻ룤꺁迥ꦾ臣뎹鷥ꢁ臣ꚁ菣궃菣袃臣膀뷯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯銂铧蒁臣讦ꧧ节臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ鎼볯銃菣膌뛧Ꞁ苣莃苣ꒂ臣誁臣讂껥붖뻤꺁菣벃苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼菣袃苣ꮃ苣躃苣覃跥꒱듧麃鿥誤臣誁臣讂ꃩ꾫藩蚈돦꺁賦骶髧뮘껥㲳牢ਾ†鿥겜鿥난볯ꊼ볯覼臣膀볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽胣醼볯隼볯邼裢邼볯邼볯膀볯骼볯邼볯ₐꞼ뷯閽뷯膽뷯膽뷯袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽胣鎼볯邼볯邼裢邼볯醼볯膀迥뎁볯骼볯邼볯ₐ骃菣랂菣뎃볯릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯膀볯閼볯钼볯銈볯銼볯覼苣ꮐ鳦馁苣릔觨讞볯궼볯궼볯ꚼ볯銼臣覂臣ꎁ臣芀ꏨ薅鿥겜鿥난볯뎼볯궼볯꾁胣醼볯醼볯邼†볯銼볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯膀볯鞼볯邼볯銈볯钼볯覼胣醼볯閼볯ₐꊼ볯鞼볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯膀볯銼볯颼볯銈볯醼볯覼胣醼뷯궼†볯銈苣뮂菣ꮃ苣릂菣ꒂ菣袼볯覽뷯趽뷯膀볯馼볯隼볯覼胣誏臣醼볯躽볯뮼볯薽뷯醼볯붼裢겂苣袃菣뎃볯袼볯覽뷯趽뷯膀볯馼볯钼볯覼苣ꮐ鳦鞁臣芀뷤ꢔ臣龁裦랕鯥邭臣膀볯趽볯芁臣誂볯邼뷯螽臣麃苣릂볯Ꞽ볯袼볯薽뷯銽뷯钽뷯莽뷯膀볯醼볯銈볯馼볯膀볯趽볯芁臣誂볯邼볯躽뷯꺁菣Ꚃ苣躃苣뎃볯낼뷯邽뷯辽뷯薽뷯袽胣銼볯邼裢鎼볯覼胣醼뷯겼臣龁苣閼볯邼뷯螽臣銃菣늼裢릂菣뎃苣뎃볯袼볯蚼볯膀볯隼볯閼裢늼볯覼胣醼뷯겼臣龁苣醼볯邼뷯螽臣麃苣릂볯躽뷯銈볯膽볯늼볯꒼胣醼볯銼볯銈볯꺼볯膀볯邼볎볯₭림裢銼볯隼볯銼볯뒼뷯莽뷯覽뷯膀볯銼볯钼볯膀볯邼뷯궼菣뎂菣뎃苣龃菣袼볯覽뷯趽뷯膀볯邼볯鎼볯覼胣閼볯邼뷯궼†볯颼볯銈볯醼볯뒼뷯莽뷯覽뷯膀볯馼볯馼볯膀볯邼볎볯₭뎼볯銼볯銼볯馼볯袼볯辽뷯銽뷯鎽胣醼볯隼볯覼苣ꮐ苣ꂁ胣袃菣뎃苣Ꚃ苣ꮃ臣膀볯躼볯캔趽ꓥ钭菣ꪃ苣릂菣ꮃ蛨銼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꦃ菣몂苣Ꞃ菣ꒂ菣떂菣袃볯ꎼ뷯銽뷯覽뷯螽볯ꞁ臣ꎁ臣芀鿥誤觧銂볯鞼蓢ꞁ볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 銃菣麛藨ꪂ菣겂菣ꒂ菣銂볯ꖼ볯늼볯ꆼ볯袼볯躽뷯膀볯Ꞽ볯膀菣꺂菣膀볯銈苣鶃菣뢂菣醼胣讃苣膃菣ꊂ菣覃胣ꆼ볯鎼裢邼볯膀볯ꊼ볯邼볯醼볯邼볯궸臣릟ꓩ鞁胣뢅黥蒚臣꾁胣鞼胣醼볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁꋥ隮臣鮁胣鶁臣貾胣颍뇥릟ꓩ銂菣것菣蚃苣뎃苣馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣邼韦꺛臣膀菣袃菣늂菣ꮁ賥讟臣貂臣ꪂ菣겂菣ꒂ菣릟ꓩꦉ苣뒼뷯馽뷯겼볯₥ꖼ뷯邽뷯薽뷯鎽臣ꚇ郧鞁臣膀苣ꮃ苣躃苣覃苣뒠ꃧ鞁臣辰觧誏臣込臣龁臣颍듧麃臣鞁臣芀듧麃苣膀볯ꖼ볯늼볯림볯랼뷯钽胣ꖼ볯ꚼ胣躽뷯螽뷯覽뷯膀볯銈뷯邽뷯躽뷯覽뷯醼胣ꆼ볯鎼裢邼볯膀볯銈볯鞼볯鎼볯覼苣ꮐ鳦馁苣뎼볯궼臣趆蟦膿臣鮁臣膀볯躼볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵내菨込뷯겼臣鞁臣芀臣꺁苣蚃菣鞃臣貾臣膀듧麃蟦膿뛦銼볯邼볎볯銂볯钼苣Ꞃ菣袃菣뎃苣Ꚃ苣ꮃ볯醼볯邼볯邼볯邼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ볯꺁ꃩ꾫臥ꮁ菣것菣蚃苣뎃苣鞁胣랼볯꺼볯ꆼ볯銂郥肂볯ꊼ볯隼볯邼볎볯銂鿥閺ꓥ뒁臣뮷諥鞁臣芀鯥뢅듧麃苣膀볯꺼볯ꆼ볯ꖼ볯ꚼ胣躃苣뎃胣늼裢릂菣뎃苣뎃볯膀볯颼볯銈볯醼볯ꞁ볯ꖗ鯧ꮁ裥隌臣鮁臣芀ꃩ꾫賥뮔臣늉臣膀裥隌뻥꺁볯ꢼ볯鎼駧뺏臣鞢諥ꮁ苣ꎁ臣膀菣뎃苣늉臣龁臣ꪂ菣뎃苣늉臣覂믩늉臣覤賥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒐菣袃鯥뢅跥꒱鿥誤苣Ꞃ菣銂ꃩ꾫臥ꞁ雦꺮臣뎼볯궼臣銼鯥膀볯ꖗ鯧ꮁ듦蒵臣膀臣꺁뻥膀賥袐觧銂諦躸臣龁胣馁臣ꚁ臣隌郥ꦉ苣袃菣꾂苣꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣蒐賥袐觧릂菣莃苣銂胥ꖈ臣膀雦꺮臣뎼볯궼臣랷郥鞁臣肜뗧隌郥ꦉ뿦ꚺ볯캑궼臣鞁胣颍뇥꺁ꃩ꾫臥꺁臣ꮁ諦躸臣龁볯ꢅ뷤趩볯邼볯캐貽볯芀郥覭뿦ꚺ臣꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ꿥ꞅ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀郥隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣銼胩ꞁ苣Ꞃ菣ꮁ諦躸臣龁胣颼韦꺛臣膀ꃩ꾫鿥난뷯ꢼ苣邽볯뮛ꗦꮁ苣ꎁ臣겸껥鞁臣膀ꃩ꾫賥뮔臣꺁菣궃菣뎃裥貳苣袺飩馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣袃跥꒱鿥誤돧ꮁ臣蒁臣꺼볯ꖼ볯뮴胦꺁賦骶髧뮘껥銂苣龁苣馁껥붖뻤隌郥ꦉ臣붃諥銂뇦骮臣龁胣蒐껥붖뻤隌郥ꦉ臣꺁볯ꎀ臣芠ꯧ邽볯ꒀ臣鶁苣麁苣銂볯궼볯꾼苣Ꞃ菣꺁맥螝臣钯볨鞁胣芠ꯧ뢅裥貳臣뮘껥醃菣뮂菣袃臣鞁臣ꢡ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾꇨ钼볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨ钼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯銃菣ꪂ菣겂菣ꒂ菣颍뇥내菨릟ꓩꮁ臣醁苣貵룤꺚諦鞊臣鞢諥㲠牢ਾ†鿥겜鿥난볯ꊼ볯覼臣膀볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽胣醼볯隼볯邼裢邼볯邼볯膀볯骼볯邼볯ₐꞼ뷯閽뷯膽뷯膽뷯袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽胣鎼볯邼볯邼裢邼볯醼볯膀迥뎁볯骼볯邼볯ₐ骃菣랂菣뎃볯릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯膀볯閼볯钼볯銈볯銼볯覼苣ꮐ鳦馁苣릔觨讞볯궼볯궼볯ꚼ볯銼臣覂臣ꎁ臣芀ꏨ薅鿥겜鿥난볯뎼볯궼볯꾁胣醼볯醼볯邼†볯銼볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯膀볯鞼볯邼볯銈볯钼볯覼胣醼볯閼볯ₐꊼ볯鞼볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯膀볯銼볯颼볯銈볯醼볯覼胣醼뷯궼†볯銈苣뮂菣ꮃ苣릂菣ꒂ菣袼볯覽뷯趽뷯膀볯馼볯隼볯覼胣誏臣醼볯躽볯뮼볯薽뷯醼볯붼裢겂苣袃菣뎃볯袼볯覽뷯趽뷯膀볯馼볯钼볯覼苣ꮐ鳦鞁臣芀뷤ꢔ臣龁裦랕鯥邭臣膀볯趽볯芁臣誂볯邼뷯螽臣麃苣릂볯Ꞽ볯袼볯薽뷯銽뷯钽뷯莽뷯膀볯醼볯銈볯馼볯膀볯趽볯芁臣誂볯邼볯躽뷯꺁菣Ꚃ苣躃苣뎃볯낼뷯邽뷯辽뷯薽뷯袽胣銼볯邼裢鎼볯覼胣醼뷯겼臣龁苣閼볯邼뷯螽臣銃菣늼裢릂菣뎃苣뎃볯袼볯蚼볯膀볯隼볯閼裢늼볯覼胣醼뷯겼臣龁苣醼볯邼뷯螽臣麃苣릂볯躽뷯銈볯膽볯늼볯꒼胣醼볯銼볯銈볯꺼볯膀볯邼볎볯₭림裢銼볯隼볯銼볯뒼뷯莽뷯覽뷯膀볯銼볯钼볯膀볯邼뷯궼菣뎂菣뎃苣龃菣袼볯覽뷯趽뷯膀볯邼볯鎼볯覼胣閼볯邼뷯궼†볯颼볯銈볯醼볯뒼뷯莽뷯覽뷯膀볯馼볯馼볯膀볯邼볎볯₭뎼볯銼볯銼볯馼볯袼볯辽뷯銽뷯鎽胣醼볯隼볯覼苣ꮐ苣ꂁ胣袃菣뎃苣Ꚃ苣ꮃ臣膀볯躼볯캔趽ꓥ钭菣ꪃ苣릂菣ꮃ蛨銼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꦃ菣몂苣Ꞃ菣ꒂ菣떂菣袃볯ꎼ뷯銽뷯覽뷯螽볯ꞁ臣ꎁ臣芀鿥誤觧銂볯鞼蓢ꞁ볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 銃菣膍뫤螌藨ꪂ菣겂菣ꒂ菣銂볯ꖼ볯늼볯ꆼ볯袼볯躽뷯膀볯Ꞽ볯膀菣꺂菣膀볯銈苣鶃菣뢂菣醼胣讃苣膃菣ꊂ菣覃胣ꆼ볯鎼裢邼볯膀볯ꊼ볯邼볯醼볯邼볯궸臣릟ꓩ鞁胣뢅黥蒚臣꾁胣鞼胣醼볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁꋥ隮臣鮁胣鶁臣貾胣颍뇥릟ꓩ銂菣것菣蚃苣뎃苣馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣邼韦꺛臣膀菣袃菣늂菣ꮁ賥讟臣貂臣ꪂ菣겂菣ꒂ菣릟ꓩꦉ苣뒼뷯馽뷯겼볯₥ꖼ뷯邽뷯薽뷯鎽臣ꚇ郧鞁臣膀苣ꮃ苣躃苣覃苣뒠ꃧ鞁臣辰觧誏臣込臣龁臣颍듧麃臣鞁臣芀듧麃苣膀볯ꖼ볯늼볯림볯랼뷯钽胣ꖼ볯ꚼ胣躽뷯螽뷯覽뷯膀볯銈뷯邽뷯躽뷯覽뷯醼胣ꆼ볯鎼裢邼볯膀볯銈볯鞼볯鎼볯覼苣ꮐ鳦馁苣뎼볯궼룤ꞁ蛥뢇뿦閁臣ꚁ胣邼볯閼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰듧麃볯趽볯ꮁ臣龁胣鎁臣릂菣莃菣꺁뻥ꮁ胣내菨뢇뿦늶볯邼볯캐겼苣銼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꦃ菣몂苣Ꞃ菣袼볯邼볯貼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣覼臣芠ꯧ뒁臣鞃菣벃菣ꎂ菣낂臣膀볯ꖼ볯늼볯림苣ꮐ苣뎼볯궼볯邼볯캐겼苣몟뫥隤臥ꮁ럦ꂊ臣龁胣膍뫤螌藨내菨銂胣ꖼ볯ꆼ볯ꖼ볯ꚼ胣躃苣뎃胣ꆼ볯鎼裢邼볯覼臣鎼韦꺛臣蚈賥閁臣龁胣芠ꯧ몌铧꺁觨꾁胣蚈賥貾臣꺼볯ꖼ볯몙迧꺁ꋥꂊ臣袂臣ꚁ胣钃菣꾂觨뺁臣꾁苣것菣뢂觨讁苣蒻觨ꮁꓥ隌臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†郥銃菣膍뫤螌藨颍뇥릟ꓩꚂ苣ꮃ苣芠ꯧ뒁臣낖껩ꪁ볯ꊼ볯ꞁ볯麛胣隼臣龁臣鞼韦꺛臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣閊룤鞁臣芀臣릁臣꺁賥袐觧릂菣莃苣銂볯궼볯꾼룤ꞁ볯邼뷯궼臣뚺꟨鞁臣芀郥隌郥ꦉ苣袃菣꾂苣讀裥ꮁ胣낖껩ꪁ볯ꊼ볯ꢁ럦袐臣ꚁ鳦芵賥袐觧莿뫥醼볎볯ꮁ臣膀跥꒱臣芠ꯧ뒁臣뾁臣閊룤鞁臣袼藥鎽ꧧ銼볯邼볎뷯覼胣貐귧莿뫥꺁볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣蒐賥袐觧ꮁ臣蒁臣膀볯ꎀ臣Ꚃ苣ꮃ臣閊룤鞁臣芀뗧誸髧뮛냦떊諦袼볯ꖼ볯늼볯銂껥辇諦鎡臣鞁臣뾽铧鞁臣膀꿥肝뗧袐胩躁胦銂룦骮臣龁胣馁臣ꚁ臣Ꚃ苣ꮃ臣膀諦躸觥膀臣覂臣ꮁ諦躸臣覂볯邼裥誏臣醼駦鎖뻥ꮁ胣뒼볯ꖼ볯ꒀ苣風賩鞁臣袼볯ꖼ볯뎼볯邼볯邼볯膀볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯覼胣ꚇ郧貾臣銼胩꺁볯ꖼ볯늼胥꺁臣貂臣貂苣膀胥ꖈ臣Ꚃ苣ꮃ鿥骷볯ꖼ볯늼臣ꒁ臣ꚁꏨꎭ臣龁胣鶁苣麁苣꺁껥붖뻤隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣몟럧鲣귦뒼볯ꖼ볯銂볯궼볯꾼苣Ꞃ菣꺁맥螝臣钯볨鞁臣膀菣銃苣ꮃ꿥ꞅ臣뒼볯ꖼ볯醃菣뮂菣袃臣鞁臣ꢡ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾꇨ閼볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯麃苣릂臣誁臣讂藨ꆮ菣袃菣Ꚃ菣뢐迥꺁飩뎮戼㹲 뾰迥뎁돧뾾菣袃菣Ꚃ菣銎蟥銂룦骮臣ꚁ胣뢅껧钅臣覂臣誃菣ꪃ苣ꂃ臣뢐迥銂飩뎮臣讂胣뢁諦閁苣龁껥붖뻤隌郥ꦉ臣붃諥銂ꧨꆾ臣龁胣ꂊ臣ꚁ胣隌郥ꦉ蟥꺽臣鲿귧鞁臣许韧꺁鳦ꆄ臣閩뻤銂ꇨꎁ臣芀듧颼胩ꊽ臣蒛臣ꎼ볯銈볯麃苣릂苣ꖼ뷯隽뷯螽뷯袼볯覽뷯薽뷯趽뷯銽뷯膀볯ꆼ볯讁苣벳藥鞁胣醼苣벃苣芁臣誂볯릌臣벣苨鞁胣钠ꧧ讖꟥趉臣醰臣辁臣节볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣蚠뿥閁臣龁胣開觧ꮁ胣ꢼ뷯銽뷯膽뷯₎뒼뷯讽뷯膽뷯₄Ꞽ뷯辽뷯膽뷯₌뒼볯躼볯隼볯钼볯邼臣ꎁ귦麡ꏩ首볯궼뷯蒽뷯覽뷯辽뷯膀볯ꦼ볯膀꣦隺髧ꪁ껥鎨껥ꢔ臣ꎁ귦麡ꏩ首볯膽뷯貽뷯躽†볯薽뷯貽뷯蒽†볯貽뷯芽뷯貽†볯邼볯颼苣膀볯躼볯薼蓧龩菣뎃苣뮷諥鞁臣ꚵꓩ鞁臣芀该ꦉ臣膀ꃧ뚩鳦鎖臣辂臣ꎁ臣龣觧誏臣뒰苣ꪇ铧ꮁ釦随臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룦ꚺ迥뎁맦ꚺ臣ꆮ郧閁苣龁껥薆臣膀볯ꆼ볯讁苣隼볯궼臣馨뫦躘髦떂苣꾂菣ꞁꏩ늂臣貂臣芀ꃧ뚩苣讖꟥馁苣龁苣ꮁ胣麃苣릂苣꒧蟩鞁胣ꆬ臣ꞁ胣讀裥ꮁ믤鶬苣벃苣ꮁ藥貂臣芀믤鶬苣벃苣뢁臣鎼韦鎖臣蚠뿥龜雩꺁뻥ꮁ胣뾰迥뎁돧뾾臣銼볯芙雩몟럧躏鯩銂ꇨꎁ臣芀곦蒁臣膀菣Ꚃ苣袼뷯鶼볯込뻧覼臣膀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯込뷯螽볯뺁臣꾁菣銃苣ꮃ볯鎼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯躼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼볯銂볯趽볯込뷯螽臣ꢔ蟩鎽ꧧꞁ胣隼볯궼迥뎁볯낼볯꺁볯ꖗ볯麛臣膀胩骶볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ諦躸臣龁胣躯韦膀뷤趇胣銼볯芙雩꺁ꏩꦉ釦随胣뒰釦随胣뾰뷤趩迥뎁맦꒽돧뾾蟩辇臣겸껥銂胣许韧꺁臣覂苣讂ꛨ龯臣놅臣風賩鞁臣芀돧뾾苣뎃菣ꮃ苣膀蟥邵매ꖇꧦ銂뷤ꢔ臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣鎼韦鎖臣辂臣ꎁ臣뺹蟧閁臣膀臣꺁뻥膀매ꖇ蟩辇苣風賩鞁胣麳뻤늶뷤ꮐ裥銂胣뾹뷦ꢁ매ꖇ臣꺁돧뾾蟩辇臣꺷臣몟臣趁꣨鞮臣龁胣隌郥ꦉ蟥꺽臣鎼韦꺛臣꺁돧뾾뛦鎽郥蚈苣鎃菣꾂菣꒾臣뎹鷥讁苣꺁ꓥ隌臣鞁臣袨껧鞁臣芀냥떂菣鞃菣ꞁ臣膀뷤趩苣趇蟩겸껥ꞁ뇦骮臣龁胣麳뻤誏臣뾰苣誃菣ꪃ苣ꂃ郥蚈臣ꒁ臣ꚁ胣鶁苣麁苣麃苣꾂菣ꊳ菣ꦃ苣麃軥邭駧覅裥覅돦뺁臣꾁苣ꪂ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ裥邞臣龁胣뾰苣뎃菣ꮃ苣膀냥뮛軧鲤蟥ꢙ臣ꎀ뗧鞁臣ꒂ苣뎃苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣랂苣蚃菣袼볯袽뷯銽뷯辽†볯覽뷯袽뷯銽†볯ꎼ볯銈볯邼볯邼臣龁臣ꦼ볯뎼裢閼볯邼볯讼볯ꞁ裥邞臣龁胣붙苣ꪂ菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣蚈鯩銂胣ꦼ뷯躽볯膽뷯₃ꎼ볯醼볯ꆼ볯뒼뷯薽뷯趽뷯₏ꚼ뷯鎽뷯薽뷯覼볯쎒銼볯邼뷯趽裥邞铧ꮂ菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ胣銼볯趽볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銂铧蒁苣骮뗧邈뫦ꊛ臣財臣龁胣莿뫥銂꣦隺鯦骷볯醼볯趽볯₭ꢼ볯貽臣뾪ꏨ覼臣覂胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꪂ菣ꮁ臣蒁臣膀뿤膌駦鎖迥뎁菣벃苣ꊝꧧꮁ鿥ꖁ臣鲣雩鞁臣芀菣ꒂ苣궃돦鞃菣몂菣龎귥몙藥蚈藥겸껥袼볯낼裢ꆼ볯뎼볯ꮁ苣讂돧뾾苣뎃菣ꮃ裥邞胣뺹蟧麳뻤떂菣鞃菣銂菣ꊃ苣誃苣뚂菣ꞁ뻥내臣覲鳦ꮁ닧閠臣膀닧閠臣龁苣뎃菣ꮃ볯钼볯邼胣隼볯邼뷯螽苣ꪃ苣莃菣銂꟧辇볯銂菣ꒂ苣궃돦閳볯궼뷯銽뷯隼볯ꮁ苣ꎁ臣鶡藩ꞁ룦뢵臣龁胣鎁苣覂臣ꦸ뗦떂菣鞃菣銂볯薼ꇧ뢅臣貸蟩鞁胣ꆼ뷯覽뷯薽뷯钽†볯醼볯邼†볯낼裢ꆼ볯뎼臣蚈黦鞁臣芀뿦ꚺ苣馨뫦늛럧袼볯薼ꇧ뢅룤ꞁꫨ붣볯ꮁ꿥鞁臣膀菣袃菣Ꚃ菣ꮁ臣蒁臣랂苣誃菣랼뫥ꮁ鿥ꖁ臣袨껧鞁臣芀菣袃菣Ꚃ菣銂볯颼볯躼볯馼볯躽뷯꺁돦랕臣鲤蟥鞁臣芀볯钼駦鎖냥誃菣ꪃ苣ꂃ軦몇볯趽뷯込볯钼駦鎖볯銂냥誃菣ꪃ苣ꂃ뿦ꚺ臣銼볯芙雩뾰뷤趩苣鮎臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ꣨鞮臣龁胣銼볯芙雩麳뻤誃菣ꪃ苣ꂃ軦몇볯趽뷯込볯钼駦鎖볯銂돧뾾菣袃菣Ꚃ菣莿뫥ꮁ볯钼駦鎖매ꖇ돧뾾蟩辇苣鮎臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ꣨鞮臣龁胣隌郥ꦉ蟥꺽臣鎼韦꺛臣꺁냥誏臣麳뻤誃菣ꪃ苣ꂃ軦몇苣龣뫤Ꞁ菣袃菣Ꚃ菣芑迥ꮁ꿥鞁臣ꎭꛨ隌臣膀菣銃苣ꮃ맥螝臣뺯臣讂菣벃苣뎃菣벃苣ꢁ臣ꚁꇨ鞁臣芀戼㹲ꢡ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼菣莃菣ꮁ臣醁苣뢅껧誃菣ꪃ苣ꂃ郥躏臣뮘껥㲳牢ਾ†냥誃菣ꪃ苣ꂃ軦몇迥뎁돧뾾뷥뚊苣겸껥鞁臣膀藨ꆮ藨讁苣꺁菣袃菣Ꚃ菣꺁郥躏苣뮘껥馁苣膀臩麊臣貂臣龮雦设賥袐觧꺁菨鮊苣閩뻤鞁臣芀볯놀뷩꺁鯩꺁볯邽뷯膽뷯閽뷯₅꒼뷯鞽뷯薽뷯ꦃ菣袃苣ꖼ뷯隽뷯螽뷯袼볯覽뷯薽뷯趽뷯銽뷯膀볯ꆼ볯讁苣벳藥鞁胣醼苣벃苣芁臣誂볯릌臣벣苨鞁胣钠ꧧ讖꟥趉臣醰臣辁臣节볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣蚠뿥閁臣龁胣開觧ꮁ胣ꢼ뷯銽뷯膽뷯₎뒼뷯讽뷯膽뷯₄Ꞽ뷯辽뷯膽뷯₌뒼볯躼볯隼볯钼볯邼臣ꎁ귦麡ꏩ首볯궼뷯蒽뷯覽뷯辽뷯膀볯ꦼ볯膀꣦隺髧ꪁ껥鎨껥ꢔ臣ꎁ귦麡ꏩ首볯膽뷯貽뷯躽†볯薽뷯貽뷯蒽†볯貽뷯芽뷯貽†볯邼볯颼苣膀볯躼볯薼蓧龩菣뎃苣뮷諥鞁臣ꚵꓩ鞁臣芀该ꦉ臣膀ꃧ뚩鳦鎖臣辂臣ꎁ臣龣觧誏臣뒰苣ꪇ铧ꮁ釦随臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룦ꚺ迥뎁맦ꚺ臣ꆮ郧閁苣龁껥薆臣膀볯ꆼ볯讁苣隼볯궼臣馨뫦躘髦떂苣꾂菣ꞁꏩ늂臣貂臣芀ꃧ뚩雩讧臣ꖗ臣膀菣莃菣袼뷯鶼볯込뻧覼臣膀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣龁臣鎃菣꾂菣袼볯趽볯₭ꢼ볯貽胣邼볯邼볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯覼苣閼뷯겼볯讽뷯꺁铧辇뷤趩臣閊룤鞁臣芀铧辇諦躸臣뒛뻥ꮁ胣開觧銂胥ꖈ臣ꎻ골놂菣뢂臣ꖅ苣龁胣閊룤讁苣醼볯芙雩꺛臣膀냥떂菣鞃菣銂迥蚛臣膀돧뾾뷥뚊苣閩뻤鞁臣芀諥袁臣膀볯鎼駦鎖臣袶단閁苣龁ꏩꦉ臣趇蟩銂룦骮臣膀꣨늌臣龁胣놂菣뢂臣躏鯩込雦薆臣꺁鳦节맦꒽臣뎦꿥뺁臣꺁胣麳뻤뒰裥꺁ꋥꂊ臣ꊖ胩馁苣肸裨릂苣벃菣ꮁ뻥ꎁ臣膀돧뾾뷥뚊苣릂苣ꊂ賥鞁臣袼볯膀귦뢸臣骃菣莃菣ꊽ諧鮼볯膀냦蚈臣袂臣ꚁ迥蚛볦鞖臣뒁鷩ꮁ믤肝臣ꚁ臣讂菣것菣袃뷥뚊볯鎼胣ꎭ룥ꪁ菣것菣袃뷥뚊臣ꪖꓥ鮼볯膀菣궃菣蚃苣뎃苣醃苣벃菣銂볤蚁胣ꊽ諧꺁껥ꢅ臣ꪖꓥ鮼볯膀飦覂臣ꪁ뛦뚊臣麳뻤膵볯芀돧뾾뷥뚊苣뎂苣袼볯ꚼ볯覼苣蒐뻧ꮁ臣蒁臣膀뻧薆臣鶁苣麁苣讀裥꺁菣莃菣꺁볯ꚼ볯꺁룤꺤胥ꢁ臣ꚁ뻧薆臣袨껧鞁胣ꢡ볯ꮁꃥ誑臣ꚁ臣讂胣麳뻤떂菣鞃菣銂胣趇뗧뺹蟧龩苣뾽铧鞁臣醰臣辁臣节볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣貾胣뺹蟧趇蟩銂꣨늌臣膀돧뾾뛦鎽郥蚈苣膀맦꒽臣뺹蟧ꢁ臣麳뻤趇蟩꺁럥ꮁ鿥ꖁ臣袨껧鞁臣芀돧뾾뛦鎽郥蚈苣鎃菣꾂菣꒾臣뎹鷥讁苣꺁ꓥ隌臣鞁臣袨껧鞁臣芀냥떂菣鞃菣ꞁ臣膀뷤趩苣趇蟩겸껥ꞁ뇦骮臣龁胣뾰苣뎃菣ꮃ苣膀냥뮛軧鲤蟥ꢙ臣ꎀ뗧鞁臣ꒂ苣뎃苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣랂苣蚃菣袼볯袽뷯銽뷯辽†볯覽뷯袽뷯銽†볯ꎼ볯銈볯邼볯邼臣龁臣ꦼ볯뎼裢閼볯邼볯讼볯ꞁ裥邞臣龁胣붙苣ꪂ菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣蚈鯩銂胣ꦼ뷯躽볯膽뷯₃ꎼ볯醼볯ꆼ볯뒼뷯薽뷯趽뷯₏ꚼ뷯鎽뷯薽뷯覼볯쎒銼볯邼뷯趽裥邞铧ꮂ菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ胣銼볯趽볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銂铧蒁苣骮뗧邈뫦ꊛ臣財臣龁胣莿뫥銂꣦隺鯦骷볯醼볯趽볯₭ꢼ볯貽臣뾪ꏨ覼臣覂胣誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꒁ臣ꚁ胣鶿賦芙雩誏臣钃菣꾂鷩趩臣몟臣趁ꏨ鎖臣龁胣醼볯芙雩뾰菣袃菣Ꚃ菣銎蟥袼뷯螽볯醼볯芙雩覼苣膀냥誃菣ꪃ苣ꂃ뿦ꚺ臣醼볯芙雩뾰뷤趩苣鮎臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ꣨鞮臣龁胣隌郥ꦉ蟥꺽臣뾰菣袃菣Ꚃ菣銎蟥銂ꏩ论胦誃菣ꪃ苣ꂃ釦随臣뺯臣ꚁ귦辦賥鞁胣鎃菣꾂菣뎹鷥ꮁ꿥馁苣醃菣뮂菣蚃菣뢂臣鞁臣ꢡ臣龁胣㲂牢ਾꇨ鞼볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨ鞼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鞼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯ꦃ菣袃菣ꦃ菣릂菣螃菣ꮁ臣醁苣뢅껧誃菣ꪃ苣ꂃ迥뎁菣뎃郥躏臣뮘껥㲳牢ਾ†냥誏臣麳뻤誃菣ꪃ苣ꂃ軦몇苣뾰菣뎃軦몇臣놅臣겸껥鞁臣膀藨ꆮ藨讁苣꺁菣袃菣Ꚃ菣誏臣ꪃ菣꺁郥躏苣뮘껥馁苣膀臩麊臣貂臣龮雦设賥袐觧꺁菨鮊苣閩뻤馁苣芀諥袁臣膀賥袐觧ꚇ뷧ꮁ뿥钭臣龁돧뾾뷥뚊臣閩뻤銂ꇨ蚁胣蒴볯놀뷩꺁鯩꺁볯邽뷯膽뷯閽뷯₅꒼뷯鞽뷯薽뷯ꦃ菣袃苣ꖼ뷯隽뷯螽뷯袼볯覽뷯薽뷯趽뷯銽뷯膀볯ꆼ볯讁苣벳藥鞁胣醼苣벃苣芁臣誂볯릌臣벣苨鞁胣钠ꧧ讖꟥趉臣醰臣辁臣节볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣蚠뿥閁臣讂胣開觧ꮁ胣ꢼ뷯銽뷯膽뷯₎뒼뷯讽뷯膽뷯₄Ꞽ뷯辽뷯膽뷯₌뒼볯躼볯隼볯钼볯邼臣ꎁ귦麡ꏩ首볯궼뷯蒽뷯覽뷯辽뷯膀볯ꦼ볯膀꣦隺髧ꪁ껥鎨껥ꢔ臣ꎁ귦麡ꏩ首볯膽뷯貽뷯躽†볯薽뷯貽뷯蒽†볯貽뷯芽뷯貽†볯邼볯颼苣膀볯躼볯薼蓧龩菣뎃苣뮷諥鞁臣ꚵꓩ馁苣芀该ꦉ臣膀ꃧ뚩鳦鎖臣辂臣ꎁ臣龣觧誏臣뒰苣ꪇ铧ꮁ釦随臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룦ꚺ迥뎁맦ꚺ臣ꆮ郧閁苣龁껥薆臣膀볯낼볯讁苣隼볯궼臣蚀믨躘髦떂苣꾂菣ꞁꏩ늂臣讂胣钠ꧧ銂雩讧臣讂臣膂臣膀菣莃菣銂꟧辇臣膀胥ꖈ臣ꎻ골놂菣뢂臣ꖅ苣讂胣ꎻ골놂菣뢂臣꺁볯ꖗ雩꺁ꃩ鲿鳦鎖臣貾臣膀냥誏臣麳뻤꺁볯钼駦鎖鿥骷迥蚛苣財臣芀곦蒁臣膀菣莃菣袼뷯鶼볯込뻧覼臣膀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣龁臣鎃菣꾂菣袼볯趽볯₭ꢼ볯貽胣邼볯邼볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯覼苣閼뷯겼볯讽뷯꺁铧辇뷤趩臣膀볯ꆼ볯誏臣鎼볯궼臣醼韦銼鯥ꞁ胣ꎀ뛧鎼韦鎖臣辂臣ꎁ臣閊룤馁苣芀꿦ꖗ胣鎽蟩膀볯钼駦鎖臣龣觧芑迥膀냦芑迥膀냥鎽ꧧ誏臣뾹뷦麳뻤趇蟩꺁룦骮苣膀룤ꊗ臣芁苣蚂苣뎦꿥ꢁ藥ꮁ꣨늌臣讂胣麳뻤떂菣鞃菣銂胣趇뗧뺹蟧龩苣뾽铧鞁臣醰臣辁臣节볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣貾胣뺹蟧趇蟩銂꣨늌臣膀迥뎁돧뾾뛦鎽郥蚈苣膀맦꒽臣뺹蟧ꢁ臣麳뻤趇蟩꺁럥ꮁ鿥ꖁ臣袨껧馁苣芀賥袐觧ꚇ뷧꺁볯ꖗ鯧ꞁ臣麳뻤늶뷤ꮐ裥銂菣銃苣ꮃ뻧꺁맥螝臣覂臣覤賥ꢁ臣ꚁ꣨鞮臣讂胣뾰苣뎃菣ꮃ臣꾁胣鎽ꧧ銂蟩辇룦骮臣몱껥馁苣芀돧뾾迥뎁냥銂菣袃菣Ꚃ菣誏臣ꪃ菣ꮐ裥ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣貂菣ꒂ苣궃돦鞃菣몂菣龎귥몙藥蚈藥閳臣龁臣ꒂ苣뎃苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣蚈黦馁苣芀냥떂菣鞃菣銂胣躰鯩螎ꓦ몇駥ꮁ胩邵臣龁苣ꪂ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣릂菣ꂃ볯뒼뷯薽뷯趽뷯₏ꚼ뷯鎽뷯薽뷯ₒꦼ볯뎼裢鎼볯邼볯뺁臣꾁볯ꎼ볯銈볯邼볯邼볯覼臣蚈黦馁苣芀駩ꒂ苣뎃臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃裥ꊛ苣膀볯辽뷯낼뷯莽†볯뎼볯銼볯袼볯袽뷯銽뷯辽†볯覽뷯袽뷯銽볯銼韃볯閼볯趽뷯蚈黦ꢔ苣ꦃ菣銂铧蒁臣膀볯閼뷯궼菣뾂菣릂菣鮃菣뢅苣ꢔ臣讂껥蒵裦뚺鯩ꞁꇨ蚁胣낙苣ꪂ菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣蚈鯩銂胣ꦼ뷯躽볯膽뷯₃ꆼ볯醼볯袼볯袽뷯銽뷯辽†볯覽뷯袽뷯銽볯銼韃볯閼볯趽뷯蚈黦ꢔ苣ꦃ菣銂铧蒁臣膀볯閼뷯궼냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣銂铧蒁苣骮뗧邈뫦ꊛ臣財臣芀뿦ꚺ苣馨뫦늛럧袼볯邼뷯궼†볯ꎼ뷯ꞁꫨ붣볯讁苣膀郥ꒂ苣뎃臣ꒁ臣ꚁ胣鶿賦芙雩誏臣钃菣꾂鷩趩臣몟臣趁ꏨ鎖臣讂胣麃苣꾂菣ꊳ菣ꦃ苣麃軥邭駧覅裥覅룦骮볯궼볯銈볯ꖼ볯覼臣袂苣麳뻤떂菣鞃菣蚈黦芀매ꖇ돧뾾苣뎃菣ꮃ苣鮃菣뢂菣ꒂ苣벃臣꺾듧ꪁ닧ꮜ臣覲ꃧ鞁胣覲ꃧ鞁臣떂菣鞃菣袼볯邼볯鲀볯邼볯趽뷯ꊂ菣뎂菣袃苣꒧蟩覼苣麃苣꾂菣ꊳ돦ꮁ苣ꎁ臣鶡藩ꞁ룦뢵臣讂볯궼뷯銽뷯隼볯芀臣貂苣꺁룦뢵苣뎃菣ꮃ苣醼볯鶡藩ꞁ룥袇臣膀볯螽뷯貽뷯躽뷯ₔ钼볯邼볯ₐ궼볯銈볯ꖼ볯ꞁ裥邞臣讂胣莿뫥銂꣦隺鯦骷볯醼볯鶡藩궸臣뾪ꏨ覼臣覂胣誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꒁ臣ꚁ胣랂苣誃菣랼뫥ꮁ鿥ꖁ臣鲣雩馁苣芀菣袃菣Ꚃ菣銂볯颼볯躼볯馼볯躽뷯꺁돦랕臣鲤蟥馁苣芀볯钼駦鎖냥誃菣ꪃ苣ꂃ迥뎁菣뎃軦몇볯趽뷯込볯钼駦鎖볯銂냥誃菣ꪃ苣ꂃ臣龁臣ꪃ菣莿뫥ꮁ臣貂臣貂볯钼駦鎖냥鎽ꧧ銂軦醁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣袨껧馁苣芀볯钼駦鎖돧뾾菣袃菣Ꚃ菣銎蟥袼뷯螽볯銼볯芙雩覼苣膀돧뾾菣袃菣Ꚃ菣莿뫥ꮁ볯钼駦鎖매ꖇ돧뾾蟩辇苣鮎臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ꣨鞮臣讂胣隌郥ꦉ蟥꺽臣鎼韦꺛臣꺁냥誏臣麳뻤誃菣ꪃ苣ꂃ軦몇迥뎁냥ꪃ菣銎蟥銂臣貂臣貂ꏩ论胦誃菣ꪃ苣ꂃ臣龁臣ꪃ菣芑迥ꮁ꿥鞁臣ꎭꛨ隌臣膀菣銃苣ꮃ맥螝臣뺯臣讂菣벃苣뎃菣벃苣ꢁ臣ꚁꇨ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯ꪂ菣ꪂ苣覃ꫨ躰胦뾾꟧ꮁ臣醁苣莃藨讁该Ꞁ臣麛뻥㲩牢ਾ†菨뢅胩躁苣膀鳦ꊢ뷤ꢔ胦캧銈苣钃苣ꒂ菣ꊂ苣讃苣袃臣궃菣ꦃ菣覃臣ꚇ뷧閁苣龁菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣겸껥鞁臣膀苣钃苣ꒂ菣颪냥Ꞁ뻤颧臣ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ菨뢅臩開胦銂鯥ꦾ臣讂胣뢁諦閁苣龁껥붖뻤隌郥ꦉ臣붃諥銂ꧨꆾ臣讂胣蒴볯놀뷩꺁鯩꺁볯꒼볯ꦃ菣袃苣ꖼ뷯隽뷯螽뷯袼볯覽뷯薽뷯趽뷯銽뷯膀볯ꆼ볯讁苣벳藥鞁胣醼苣벃苣芁臣誂볯릌臣벣苨鞁胣钠ꧧ讖꟥趉臣醰臣辁臣节볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣蚠뿥閁臣讂胣開觧ꮁ胣馨뫦蒚臣龮꣩꒮铧銁臣꾭ꇩ벣雦ꢼ뷯銽뷯膽뷯₎뒼뷯讽뷯膽뷯₄Ꞽ뷯辽뷯膽뷯₌銼볯醼볯袼볯膽뷯蒽뷯鎽뷯躽胣랼볯覼苣ꚵꓩ馁苣芀该ꦉ臣膀ꃩ鲿鳦鎖臣辂臣ꎁ臣龣觧誏臣뒰苣ꪇ铧ꮁ釦随臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룦ꚺ迥뎁맦ꚺ臣ꆮ郧閁苣龁껥薆臣膀볯ꆼ볯讁苣隼볯궼臣馨뫦躘髦떂苣꾂菣ꞁꏩ늂臣讂胣뒰臣ꪇ铧ꮁ釦随臣趁苣芵ꓥ뚵ꏩ꺁뻥ꮁ胣開觧ꮁ胣랼裥貵迥閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀꟦薀臣ꢔ蟩꺁ꧨ鎨賥袐觧뺁臣꾁菣銃苣ꮃ볯鎼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯躼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼볯銂볯趽볯込뷯螽臣ꢔ蟩鎽ꧧꞁ諦躸臣讂胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣龁臣鎃菣꾂菣꺁뗧ꎏ諦躸臣覂듧醼볯蚈뻥ꮁ胣開觧ꮁ胣꺚룤ꢳ냥ꮁ苣ꎁ臣膀菣骃菣龃菣袼볯躼볯鲀볯趽뷯込뷯螽볯뺁臣꾁菣銃苣ꮃ볯鎼볯骼볯邼臣낼볯骼볯躼볯薼볯膽볯貽볯銂볯趽볯込뷯螽臣ꢔ蟩鎽ꧧꞁ諦躸臣讂胣醼볯蚈뻥ꮁ胣開觧ꮁ胣ꖼ뷯膽뷯鎽†볯貽뷯薽觨ꂴ볯隼볯覼苣醼볯邼볎볯꺁铧辇뷤趩臣貵迥閊룤馁苣芀볯邼裥貾臣膀该ꦉ苣貺藩隌苧ꂴ郥ꖅ臣袂臣ꚁ껥붥귦閁臣膀맥肖臣覂鯧뢅臣ꞁ臣랕臣袼냥뢅臣ꢅ闩覼迥뎁맥肖臣覂볯隽뷯躽뷯ₓꊼ뷯閽뷯늉듧肜觥ꢃ臣ꞁ臣랕臣銂룦骮臣膀꣨늌臣讂胣讀胣꺁该ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣ꖼ뷯膽뷯鎽†볯貽뷯薽觨ꂴ鳦趉菩뺁臣꺁꟧開闩閁苣膀맥肖臣覂鯧뢅臣ꞁ臣겸껥閁苣龁냥뢅藥鎽臣랕臣ꞁ觥誂胣醼볯邼苣讁臣ꚁ胣늉듧貁꟧開臣龁냥뢅臣鶷鯩銂菣벃苣뎃菣벃苣ꢁ臣ꚁ뻥讂胣鎃菣꾂菣銂뗧ꎏ諦躸臣貂胣讁臣鎃菣꾂菣銂髧许돦蒰臣貂臣開觧袼菣銃苣ꮃ볯鎃菣꾂菣覼臣꾁胣ꖼ뷯膽뷯鎽†볯貽뷯薽觨ꂴ鳦趉菩꾁胣鎼볯蚈雩ꞁ냥뢅臣랕臣꺁듧鞼볯薼臣ꞁ胩肂胣鎃菣꾂菣銂뗧ꎏ諦躸臣貂胣讁臣궃菣ꦃ菣覃苣꺚룤ꢳ냥閁苣龁该ꦉ볯鎃菣꾂菣込菣骃菣龃菣覼臣꾁胣ꖼ뷯膽뷯鎽†볯貽뷯薽觨ꂴ鳦趉菩꾁胣鎼볯蚈雩ꞁ냥뢅臣랕臣꺁듧銼볯薼臣ꞁ臣讁胩뺁臣膀臣貂臣膀菣骃菣龃菣ꮁ뿥钭臣ꚁ臣莃藨讁该Ꞁ臣躽룤銂ꓧ鞁臣蒁苣芀菣骃菣龃菣꺁귥ꢜ룤ꞁ臣Ꞽ볯뒼臩開胦ꮁ꿥馁苣龮雦设賥袐觧꺁諥鲞苣膀菣銃苣ꮃ볯궃菣ꦃ菣覃꟧開臣覂菣銃苣ꮃ볯鎃菣꾂菣뮧该鶷鯩銂鯥ꦾ臣讂菨鮊臣鞁臣袨껧鞁胣醃菣뮂菣蚃菣뢂臣鞁臣ꢡ臣芀戼㹲ꢡ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼ꓥ몙胦겡賥螗臣誁臣讂菨뢅臩開胦꺁鯥ꦾ戼㹲 莃藨骀臩芙雩銂룦骮臣ꚁ胣骤駧Ꞁꇧ隌韧꺁菣螃菣ꮁ臣蒁臣莃藨讁该Ꞁ苣麛뻥馁苣膀臩麊臣貂臣龮雦设賥袐觧꺁菨鮊苣閩뻤馁苣芀ꓥ몙胦겡賥螗볯궼볯覼苦薀臣骤臣꺁ꃥ袐臣膀뻤颧迥뎁菨뢅臩開胦꺁매貂臣ꊖ胩馁苣隻臣莃藨螗諧몙迧銂뗧鎨臣讂胣龮꣩蒚蟨놷藥ꮖ蓨誄ꯩ躂볯ꖼ볯ꖼ볯麃苣릂菣螃菣꾁胣骤駧Ꞁꇧ隌韧袼볯뎼볯銂ꃧ뚩臣讂臣膂臣肜苣뮠맧ꮁ铧蒁苣貂苣開觧ꊃ菣ꮃ臣醼臣ꞁ臣誂胣ꎼ볯뎼觧낕髧鞊軥ꮁ꿥馁苣超雧隌臣궸黦麥뗧뮳苧螗苣节臣覂臣芀臣꺁菣螃菣꾁胣颧胣ꪁ꣧ꚺ臣늀ꇨꞀ뫩몗迥뎁菨뢅臩開룤ꢅ苣节臣覂臣颧胣ꪁ胦Ꞁ胣ꊅ胦膀迥뎁蛥몙胦뺖苦銂苣龁苣馁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꃧ뚩雩讧駦ꮁ胣開觧꾁볯鲀볯隼胩ꊽ臣芁苣膀臣貂臣膀꣦隺髧ꪁ껥鎨껥ꢔ臣ꎁ귦麡ꏩ首볯膽뷯貽뷯躽†볯薽뷯貽뷯蒽†볯貽뷯芽뷯貽†볯邼볯颼볯궼뷯蒽뷯覽뷯辽뷯膀볯ꦼ볯銂뗧貤臣讂胣開觧꾁胣钠ꧧ龜雩ꮁ苣龁臣ꚁꏩꦉ迥뎁냦銂蟨놔臣芑迥馁苣鎁臣貁臣趁胣ꦸ뫥誏臣뾹뫥貁껧蚐臣貂臣꒮蛥ꞁ胣隼볯궼臣覂볯낼볯꺁꣦隺飦鞚苣ꒂ苣ꮃ臣벣苨馁苣芀볯ꆼ볯銂胣貛臣麃苣릂臣膀껥ꢅ菣궃苣뎃菣ꊂ苣ꖃ菣뎃菣袼볯ꚼ볯覼룤꺁諦龎볯궼볯Ꞽ볯閼裢閼볯膀볯躼볯躼볯膀迥뎁駧ꖗ鋥銯듧袼볯뒼볯膀볯낼볯꺁뗧뾁郥辂臣銂돦蒰臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ躰臣讂胣鎽胦讁该螗諧貁駧螗臣龁뻥ꮁ胣肸裨ꮁ藥ꮖ賥讁苣醼볯ꖗ믤誸뻥ꮁ胣ꖼ볯ꖼ菣Ꚃ苣ꮁ胣랼裥貵迥閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀꟦薀臣ꢔ蟩꺁ꧨ鎨賥袐觧袼볯躼볯醼胣鎼볯趽뷯込뷯螽볯뺁臣꾁菣銃苣ꮃ볯鎼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯躼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼볯銂볯趽볯込뷯螽臣ꢔ蟩鎽ꧧꞁ諦躸臣讂胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣颍鯥閊룤ꞁ胣뺁臣꾁ꓨ낕鯥ꢔ蟩ꞁ볯ꖗ볯麛諦躸臣讂胣麳뻤몇蟩銂꣦隺賥龜雩袼볯鲀볯钼駦鎖볯ꮁ苣龁臣ꚁ菣讃苣벃臣膀돧뾾菣것菣袃闦膀돧뾾蟩誏臣麳뻤뺹蟧趇蟩ꢁ臣ꚁ꣨늌臣讂胣ꢅ菨뢅胩躁駦鎖苣ꮂ菣麃苣뎃菣莃菣뺁臣꾁볯隽뷯躽뷯ₓꊼ뷯閽뷯꺁볥뚈뗧ꎏ諦躸迥뎁돧뾾룤ꮁ蟥뺏臣讂臣ꞁ臣늉듧꺁뷦込駦鎖臣袨껧ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣芀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂苣ꮂ菣麃苣뎃菣莃菣뺁臣꾁볯隽뷯躽뷯ₓꊼ뷯閽뷯꺁諦躸迥뎁냥뢅臣ꢅ闩ꢁ꿦莼臣ꚁ胣늉듧꺁뗧ꎏ諦躸뻥醼볯蚈臣覂볯芙雩뺁臣꺁觨ꂴ臣肜藥꾫럨ꊛ苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀냥뢅胩躁苣겸껥馁苣芀賦ꖅ臣貂臣颍룤꺁苣ꦃ苣鎃菣몂臣馨뫦隌럨ꊛ苣ꂁ뷤邵藨뢁臣벊臣몇臣貂苣뺁臣꺁駦鎖苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀뗧뢅臩開胦銂ꧨꆾ臣讂胣ꖼ볯ꖼ菣Ꚃ苣ꮁ臣醁苣Ꞽ볯뒼臩開胦ꮁ꿥馁苣龮雦设賥袐觧꺁뷤ꢔ苣膀菣銃苣ꮃ臣ꚇ뷧閁苣龁볯ꆼ볯ꞁꛨ龯臣貂臣骀臩鶷鯩讁苣膀꿥ꞅ菣Ꚃ苣ꞁꛨ龯臣貂臣骀臩鶷鯩뢁臣骀臩鶷鯩銂鯥ꦾ臣讂菨鮊臣鞁臣袨껧鞁胣醃菣뮂菣蚃菣뢂臣鞁臣ꢡ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼菣벃苣뎃苣뎃韧ꮁ臣醁苣莃藨讁该Ꞁ臣麛뻥㲩牢ਾ†菨뢅胩躁駦鎖苣겸껥鞁臣膀菣벃苣뎃苣뎃韧꺁菣螃菣ꮁ臣蒁臣莃藨讁该Ꞁ苣麛뻥馁苣膀臩麊臣貂臣龮雦设賥袐觧꺁菨鮊苣閩뻤馁苣芀菣벃苣뎃苣뎃韧袼볯꒼볯꾁胣ꊅ胦誏臣늀ꇨꞀ臩開髩뎮臣袂臣ꚁ觧뒾臣醁苣貂苣麥뗧覤胦鲚껥ꞁ臣讂胣낼볯ꎂ胨꾁臣龁胣뾾꟧誏臣莃藨讁该Ꞁ臣놹苣ꮁ雩ꎀ臣讂믤꺁菨뢅韧뚊駧뺏苣ꮐ苣趇ꓥꪁ鷩讁该螗諧銂뗧鎨臣讂胣銯듧膀볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣袼볯낼볯낼볯貁胣낼볯ꮁ臣蒁臣낖臣ꪁ닦芙苣ꚩ꣩馁苣龁苣꺁该ꦉ菣螃菣銂铧颁臣鮁苣龁苣ꮁ뫥辁뷤ꢔ臣貂臣蒁苣芀臣꺁菣螃菣꾁胣낼볯ꮁꇩ벼臣讂臩開ꓥ隌迥뎁韧蚐苣节臣覂臣膀臣龁胣莃藨讁该趸藥銂韧뚊駧뺏臣鮁苣ꢁꃥ誑臣貂臣蒁苣袼볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽†볯薽뷯辽뷯钽뷯膀볯邼볯隼†볯骼볯邼볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钠ꧧ讖꟥芙臣膀该ꦉ臣颼胣醼볯놀뷩ꞁ臣誂胣鶁苣ꮁ胣馨뫦蒚臣龮꣩꒮铧銁臣꾭ꇩ벣雦ꢼ뷯銽뷯膽뷯₎뒼뷯讽뷯膽뷯₄Ꞽ뷯辽뷯膽뷯₌銼볯醼볯袼볯膽뷯蒽뷯鎽뷯躽胣랼볯覼苣ꚵꓩ馁苣芀该ꦉ臣膀ꃧ뚩鳦鎖臣辂臣ꎁ臣龣觧誏臣뒰苣ꪇ铧ꮁ釦随臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룦ꚺ迥뎁맦ꚺ臣ꆮ郧閁苣龁껥薆臣膀볯ꆼ볯讁苣隼볯궼臣馨뫦躘髦떂苣꾂菣ꞁꏩ늂臣讂胣낼볯銂胣麃苣릂臣膀볯낼볯낼臣螤闦麛胣肸裨ꮁ볯麛臣릅藨薆돦蒰臣袂臣ꚁꫨ躰臣讂胣궼볯뒼볯銂돦蒰臣龁뻥ꮁ胣肸裨ꮁ돦蒰臣覂볯鲀볯邼韦貾臣膀볯꒼菣Ꚃ苣ꮁ胣랼裥貵迥閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀꟦薀臣ꢔ蟩꺁ꧨ鎨賥袐觧袼볯躼볯醼胣鎼볯趽뷯込뷯螽볯뺁臣꾁菣銃苣ꮃ볯鎼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯躼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼볯銂볯趽볯込뷯螽臣ꢔ蟩鎽ꧧꞁ諦躸臣讂胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣醼韦醼鯥뺁臣꾁ꓨ낕鯥ꢔ蟩ꞁ볯ꖗ볯麛諦躸臣讂胣麳뻤몇蟩銂꣦隺賥龜雩袼볯鲀볯钼駦鎖볯ꮁ苣龁臣ꚁ菣讃苣벃臣膀돧뾾菣것菣袃闦膀돧뾾蟩誏臣麳뻤뺹蟧趇蟩ꢁ臣ꚁ꣨늌臣讂胣ꢅ菨뢅胩躁駦鎖苣ꮂ菣麃苣뎃菣莃菣뺁臣꾁볯隽뷯躽뷯ₓꊼ뷯閽뷯꺁볥뚈뗧ꎏ諦躸迥뎁돧뾾룤ꮁ蟥뺏臣讂臣ꞁ臣늉듧꺁뷦込駦鎖臣袨껧ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣芀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂苣ꮂ菣麃苣뎃菣莃菣뺁臣꾁볯隽뷯躽뷯ₓꊼ뷯閽뷯꺁諦躸迥뎁냥뢅臣ꢅ闩ꢁ꿦莼臣ꚁ胣늉듧꺁뗧ꎏ諦躸뻥醼볯蚈臣覂볯芙雩뺁臣꺁觨ꂴ臣肜藥꾫럨ꊛ苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀냥뢅胩躁苣겸껥馁苣芀賦ꖅ臣貂臣颍룤꺁苣ꦃ苣鎃菣몂臣馨뫦隌럨ꊛ苣ꂁ뷤邵藨뢁臣벊臣몇臣貂苣뺁臣꺁駦鎖苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀뗧뢅臩開胦銂ꧨꆾ臣讂胣낼볯麃苣릂臣誁臣讂볯ꦼ볯讁该Ꞁ臣뺯臣讂껥붖뻤隌郥ꦉ臣鲽铧銂胣鎃菣꾂菣ꞁ蟥꺽臣貂臣낼볯麃苣릂臣뎦꿥閁苣龁胩躁럨ꊛ臣覂胣뺯藧麃苣릂臣뎦꿥閁苣龁胩躁럨ꊛ臣ꢁ胩躁럨ꊛ苣麛뻥馁苣붃諥ꢁ臣ꚁ꣨鞮臣膀菣벃苣뎃菣벃苣ꢁ臣ꚁꇨ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯龣ꇥ龄迥Ꞁꯩ股鳥꺁菣螃菣ꮁ臣醁苣股鳥ꮁ꿥馁苣릊黦㲜牢ਾ†该袄ꇨꞜ苣겸껥鞁臣膀ꏩꦡ蓦鞏胦颫ꇨꞜ臣ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁꯩ股鳥銂룦놼臣鮁苣膀臩麊臣貂臣龮雦设賥袐觧꺁菨鮊苣閩뻤馁苣芀菣벃菣龣ꇥ龄迥Ꞁ볯꒼볯뎼볯ꦃ菣袃臣膀ꏩꦡ蓦鞏胦颫ꇨꞜ迥뎁뗧ꮜ駥颮髩뎮臣袂臣릉뻥ꖁ臣覂苣龁菣螃菣ꞁ臣讂胣龣ꇥ龄迥Ꞁꯩ股鳥꾁胣꒼볯뎼菣莃菣ꮁ臣蒁臣膀ꏩ貤臣꺼뷯ꎼ뷯ꮐ裥銂볯鲀볯놀雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯躼볯馼볯讁苣钼볯뺁臣꺁볯膽볯貽臣誸飦閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꋧ讫臣貂苣芀볯躼볯馼볯꺼뷯ꎼ뷯ꞁ뛧膌臣貂臣蒁苣꒼볯뎼菣莃菣銂꿥ꞅ뻧ꢁ臣ꚁ铧蒁苣芀ꃧ뚩雩讧駦ꮁ胣開觧꾁볯鲀볯邼胩ꊽ臣芁苣膀ꃧ뚩鳦鎖臣辂臣ꎁ臣龣觧誏臣뒰苣ꪇ铧ꮁ釦随臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룦ꚺ迥뎁맦ꚺ臣ꆮ郧閁苣龁껥薆臣膀볯銼駦鎖飦鞚苣ꒂ苣ꮃ臣벣苨馁苣芀菣莃菣袼뷯鶼볯鲀볯込뻧覼臣膀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ볯邼볯邼볯鲀볯邼뷯螽볯讽뷯覼臣龁臣鎃菣꾂菣袼볯趽볯₭ꢼ볯貽胣邼볯邼볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯覼苣閼뷯겼볯讽뷯꺁諦躸뷤趩臣膀볯ꖗ볯麛胣醼胣鎼胩鎖臣辂臣ꎁ臣閊룤鞁胣鶁臣鎖胣钼볯꺼뷯ꎼ뷯龣ꓩꞁ뛧膌臣讂胣開蓨股鳥銂菣벃菣ꮂ菣鞃菣膃苣ꊃ苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣躯胩겸껥馁苣芀볯钼駦鎖냥躏鯩节꿦놀胣開觧銂胥ꖈ臣ꎻ골놂菣뢂臣ꖅ苣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ迥蚛臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯莿룤ꢅ臣ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂뿥龩菨ꮁ꿥馁苣릊黦㲜牢ਾ†胩骶苣뎂菣鲤鿦銂뿥龩菨誏臣莿蟨ꊽ藦銂룦骮臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣膀뿥趸藥꺁菣莃菣ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ뿥龩菨膀꟦ꂀ迥뎁ꗧ貵뷤늶듦Ꞁ賥銂铦蒖臣讂胣뢁諦閁苣龁껥붖뻤隌郥ꦉ臣붃諥銂ꧨꆾ臣讂胣蒛臣肃菣ꮃꏩꦡ蓦鞏胦袼볯뎼볯覼菣莃菣뺁臣꾁鯩꺁볯薽뷯覽뷯ꦃ菣袃苣뾽铧鞁臣膀냦骶髧ꚷ룤ꂆ諧開蓨邵듧ꮁ苣ꎁ臣莿룤ꢅ苣颪냥馁苣芀ꃧ뚩雩讧駦ꮁ胣開觧꾁볯鲀볯邼胩ꊽ臣芁苣膀ꃧ뚩鳦鎖臣辂臣ꎁ臣龣觧誏臣뒰苣ꪇ铧ꮁ釦随臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룦ꚺ迥뎁맦ꚺ臣ꆮ郧閁苣龁껥薆臣膀볯銼駦鎖飦鞚苣ꒂ苣ꮃ臣벣苨馁苣芀菣莃菣袼뷯鶼볯鲀볯邼볯꒾볯ꮁ胣랼裥貵迥閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀ꧨ鎨賥袐觧袼볯躼볯醼胣鎼볯趽뷯込뷯螽볯뺁臣꾁菣銃苣ꮃ볯鎼뷯궼†볯ꎼ뷯膀볯躼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼볯銂볯趽볯込뷯螽臣閊룤鎽ꧧꞁ胣醼韦銼鯥膀볯鲀볯놀雩ꮁ苣龁臣ꚁ諦躸臣讂胣ꎀ뛧ꢂ苣벃ꓦ뮟苣躯胩財臣ꚁ胣芙雩鶾귥蒚뿥鎇菣ꊃ菣ꪃ菣낂볯ꢼ볯ꦼ胣겼볯ꦼ胣莿껥꺁ꓥ趁臣覼胣芙雩鶾귥蒚뿥龩菨袼볯ꚼ胣蒽볯込뷯钽胣겼볯ꖼ볯낼볯覤賥誏臣芙雩鶾귥蒚뿥鎇뷥讅꣨겸볯ꢼ볯ꦼ胣겼볯ꦼ胣겼볯ꖼ볯뚼胣겼볯ꖼ볯뚼볯螌闦銂ꧨꆾ臣讂胣ꂲ跨鶾귥蒚迥뎁단랍鷩鶾귥蒚럥莿껥龩菨꺁뗧ꮜꧨꆾ苣膀鳥鮊껥趩菣벃菣ꎧ黦銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ蚁胣내菨隤껥趩臣鞢ꓥ銂胣릮ꧧ龄迥Ꞁ菣ꮃ菣뎃볯꺼볯誏臣ꊼ볯낼苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣閩뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯ꊼ볯銈볯ꮁ臣醁苣벖韧鮯꟨膀菣莃菣ꮁ臣醁苣薆蟨躁闦꺁럧貒戼㹲 薆蟨躁闦꺁菣莃菣ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ胣邃菣벃菣ꆋ볥ꮁ꿥馁苣邵藨袼볯늼볯覼臣躁闦銂뷤许臣鮁苣膀臩麊臣貂臣龮雦设賥袐觧꺁菨鮊苣膀菣莃菣꺁藨ꢃ볥벾苣趏냥袼볯랼볯覼苣베믤醁臣膀臣ꒁ귧뮛鯥袼볯궼볯覼뿥钭苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겸껥馁苣芀볯邼韦ꊽ臣蒛臣뎼뷯銽뷯螽뷯薽†볯膽뷯貽뷯馽菣莃菣꺁믤ꮁ胣龔郧龣ꇥ뒰룤邼볯閼볯ꊅ藩뚺뛦꺁볨늶볯躼볯趽볯銂苨肖臣覂볯莽뷯꺁臣鎁苣ꞁ뗧뢅臣ꢳ藥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀蛥鎇臩辕苣颪냥馁苣芀꿥ꞅ菣莃菣ꮁ臣膀郥颁뷤趩臣龔郧龣ꇥ뒰苣閊룤馁苣芀곦蒁臣膀蛥鎇臩辕苣鎁苣覂臣ꦃ菣袃臣膀볯讁苣醼볯놀뷩꺁裦鎽臣ꢁ臣ꮁꧨꆾ臣讂胣ꦃ菣袃볯躽볯钼胣醼볯込뻧覼臣膀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣袂臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ볯邼볯邼볯鲀볯邼뷯螽볯讽뷯覼臣龁臣鎃菣꾂菣袼볯趽볯₭ꢼ볯貽胣邼볯邼볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯覼苣閼뷯겼볯讽뷯꺁铧辇뷤趩臣醼韦銼鯥膀鳦颫볯놀雩ꮁ苣龁臣ꚁ諦躸臣膀臣꺁뻥膀蛥鎇臩辕苣閩뻤馁苣芀蛥鎇臩辕苣膀볯늼볯ꮁ꿥馁苣鲿귧銂ꃦ颻臣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겸껥馁苣芀볯薼菣袃菣궂苣뾂菣ꮃ菣袃菣Ꚃ菣ꞁ臣붻臣꺎鷩许臣膀苣ꒂ苣뎃菣ꖃ菣隃臣随苣颻臣覂苣ꚁ臣讂鿦龻臣邃菣벃菣銂胣鮂雩銂믤鞁臣许ꇨ邵藨誏臣뒛藨ꮁ볯莽뷯뾌藥鞁胣膃菣벃菣銂냥ꮁ菣벃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣趽뷧몱苣馁苣芀듧鎼볯蚈뻥ꮁ胣Ꞝ諥覤迦ꢙ臣ꖎ뛧閁苣ꚁ臣讂ꇨꞜ꣨ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣讂꟦薀臣Ꞝ諥袼볯邼胣颼볯趽뷯ꢼ뷯覼臣ꞁ볯邼꟧鎖臣辂臣ꎁ臣邃菣벃菣銂胦龀臣ꢆ苣뺁臣膀볯蚈雩꺁볤ꊭ鳦鎖苣骶臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꎼ볯꒼苣財臣芀볯늼볯ꮁ꿥馁苣馌该鲿귧銂胣늛ꓦ뎦꿥薀臣ꆼ볯늼苣베믤醁臣膀곦꺁苣蚁臣ꆼ볯늼苣뎂苣銂觥誂믤醁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겸껥馁苣骼볯膀뿥钭臣骁臣ꎭ룥ꪁ賦開볯銼胣릅菩训苨銂迥꺸臣鮁苣鮼볯膀藨膣臣膌臣誸臣讂볯钼胣ꮺ뷤銂迥覂臣膀ꫩ꒛꟦ꂀ菩貁賦ꆁ룤貁苣芀볯궼볯鲿귧銂胣隤藨鲖귧ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼胩鎖觥ꮁ鿥膂뻨뺁苣龁볯ꒁ臣뮛ꗦ銂믤鞁臣ꎼ볯꒼臣鲿귧鞁臣ꎀ뛧蒚臣겸껥鞁胣ꎼ볯꒼臣鲿귧鞁臣ꖼ볯Ꞽ臣늛럧许鷩趩臣鞁臣袨껧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖螝귧ꦉ戼㹲 鎽ꗦ薀臣膀跥ꮁ菣벃菣뎃髧ꪁ껥鎨苣ꢔ臣ꚁ胣겜雩몤臣誁臣ꚁ藥鎽髧ꮁ꣨覼臣龁觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ꿥馁苣骤臣꺁鷥覭觧貁裥讁苣膀臣龁臣몢ꫨ馁苣鎁臣貁臣趁苣ꞁ臣趂臣芀臣꺁苣蚁臣螝귧ꦉ臣膀곦꺁ꯨ花ꃩ꺁꿧늛蛥ꮁ賥ꮐ臣貂苣鎁臣貁蓦뎛臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㈳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱ㄵ⸶楴≦㈾㈰㔰㔱ㄵ⸶楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔵㘱琮晩㸢〲〲ㄵ㔵㘱琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬