(57)【要約】    本発明は、体重管理で使用するためのセマグルチドに関する。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のある対象の体重管理のための方法であって、セマグルチドが前記対象に
ａ．週１回２．０〜１０．０ｍｇの量、または
ｂ．週あたり２．２〜２．７ｍｇの量で投与される、方法。
【請求項２】
前記体重管理が習慣的な体重管理である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記体重管理が、体重減少、肥満の治療および／または予防、過体重の治療および／または予防、体重増加の予防からなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記セマグルチドの週あたり投与量が、２．２〜２．７ｍｇ、２．２〜２．６ｍｇ、および２．３〜２．５ｍｇからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が１日１回または週１回である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
セマグルチドが、２．０〜１０．０ｍｇの量で前記対象に週１回投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記セマグルチドが、皮下投与される、例えば皮下注射を介して皮下投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
セマグルチドが、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物の形態で投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、溶液または懸濁液、例えば水溶液の形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが、６．０〜１０．０、例えば６．５〜９．０または７．０〜８．０の範囲内である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物のｐＨが約７．４である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物中のセマグルチドの濃度が０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２０ｍｇ／ｍＬまたは０．１〜１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物中のセマグルチドの濃度が０．０１〜５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症、睡眠時無呼吸、および尿失禁からなる群から選択される少なくとも１つの体重関連の併存疾患を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が２型糖尿病を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満の治療を含めた体重管理の形態での医学療法で使用するためのセマグルチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満の治療を含めた体重管理は、多くの人々にとって課題となっている。最近承認された医学療法が存在し、これには、肥満または過体重であり、かつ少なくとも１つの体重関連の併存疾患を有する人を対象とする長期の体重管理のために承認されたＧＬＰ−１受容体作動薬（ＧＬＰ−１  ＲＡ）のリラグルチドであるＳａｘｅｎｄａ（登録商標）が含まれる。ＧＬＰ−１  ＲＡの最も頻繁な有害事象は、胃腸障害、および特に吐き気である。体重管理のための改善された医学療法が依然として望まれる。
【発明の概要】
【０００３】
一部の実施形態において、本発明は、体重管理を必要とする対象の体重管理のための方法に関し、この方法では、前記対象は２．０〜４．０ｍｇの量のセマグルチドを週１回投与される。一部の実施形態において、本発明は、体重管理を必要とする対象の体重管理のための方法に関し、この方法では、前記対象は週あたり２．２〜２．７ｍｇの量のセマグルチドを投与される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、セマグルチドを高用量で、例えば週１回２．０〜４．０ｍｇで投与しつつ、体重減少に対するセマグルチドの効果とこれらの高用量セマグルチドについて観察された安全性プロファイルとの間の予想外の有益な比率を理由に、体重減少の改善を達成することが可能であることを見出した。本発明者らはまた驚くべきことに、体重減少に対するセマグルチドの効果が、１日１回０．３ｍｇ〜０．４ｍｇの高用量においても改善し続けたことを見出した。驚くべきことに、本発明者らは、これらの高用量における胃腸の有害事象を含めた安全性プロファイルの増加は、意外にも体重減少の改善よりも低いことも見出した。これは実験セクションに示されており、報告された胃腸の有害事象数の変化は、１日１回０．３ｍｇおよび同０．４ｍｇの高用量において体重減少の変化よりも低かった。我々の知る限り、本明細書でも記載しているリラグルチドに関するもの以外には、２型糖尿病のないヒト肥満対象の母集団においてＧＬＰ−１受容体作動薬の体重減少と安全性プロファイルの間の関係について記載した出版物は存在しない。
【０００５】
「安全性プロファイル」という用語は、本明細書で使用される場合、投与された薬剤または他の物質の有害作用を指し、吐き気などの胃腸の有害事象を含む。一部の実施形態において、「安全性プロファイルの増加」という用語は、本明細書で使用される場合、胃腸の有害事象の増加などの安全性イベントの増加を指す。一部の実施形態において、本発明の方法は、治療を改善、例えば、体重減少量の増加という形態の改善された体重管理を改善する一方で、許容可能な忍容性を提供する。一部の実施形態において、「安全性プロファイル」という用語は、本明細書で使用される場合、忍容性を指す。「胃腸の有害事象」という用語は、本明細書で使用される場合、ＭｅｄＤＲＡ分類（例えば、バージョン１９．１）で定義される器官別大分類の胃腸障害の症状を指す。一部の実施形態において、「胃腸の有害事象」は、本明細書で使用される場合、吐き気、嘔吐、下痢および便秘からなる群から選択される症状を指す。一部の実施形態において、「胃腸の有害事象」は、本明細書で使用される場合、吐き気を指す。
【０００６】
一部の実施形態において、本発明は、体重管理を必要とする対象の体重管理のための方法に関し、この方法では、前記対象は２．０〜４．０ｍｇの量のセマグルチドを週１回投与される。一部の実施形態において、本発明は、体重管理を必要とする対象の体重管理のための方法に関し、この方法では、前記対象は週あたり２．２〜２．７ｍｇの量のセマグルチドを投与される。
【０００７】
一部の実施形態において、本発明の方法は、特に１日０．３〜０．４ｍｇ（週１回２．２〜２．７ｍｇまたは２．０〜４．０ｍｇなど）の高用量セマグルチドで、胃腸の有害事象（吐き気など）の増加よりも比較的大きい、改善された体重減少を提供する。言い換えれば、一部の実施形態において、本発明の方法は、体重減少と胃腸の有害事象の間の改善された比率を提供する。
【０００８】
一部の実施形態において、本発明は、体重管理を必要とする対象の２型糖尿病の治療方法に関し、この方法では、前記対象は２．０〜４．０ｍｇの量のセマグルチドを週１回投与される。一部の実施形態において、本発明は、体重管理を必要とする対象の２型糖尿病の治療方法に関し、この方法では、前記対象は週あたり２．２〜２．７ｍｇの量のセマグルチドを投与される。
【０００９】
セマグルチド
ＧＬＰ−１  ＲＡセマグルチドは、国際公開第２００６／０９７５３７号の実施例４に記載されるように調製されてもよい。セマグルチドはまた、Ｎ６．２６−｛１８−［Ｎ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）−Ｌ−γ−グルタミル］−１０−オキソ−３，６，１２，１５−テトラオキサ−９，１８−ジアザオクタデカノイル｝−［８−（２−アミノ−２−プロパン酸），３４−Ｌ−アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７〜３７）としても知られる（ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．１、２０１０を参照。
【００１０】
投与
一部の実施形態において、セマグルチドは、注射により投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは皮下投与、例えば皮下注射される。
【００１１】
一部の実施形態において、セマグルチドの週あたり投与量は２．２〜２．７ｍｇである。一部の実施形態において、セマグルチドの週あたり投与量は、２．２〜２．７ｍｇ、２．２〜２．６ｍｇ、および２．３〜２．５ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、セマグルチドの週あたり投与量は、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、および２．７ｍｇからなる群から選択される。
【００１２】
一部の実施形態において、セマグルチドは１日１回または週１回投与される。
【００１３】
一部の実施形態において、セマグルチドは、１日１回０．３２〜０．３７ｍｇ、同０．３２〜０．３６ｍｇ、および同０．３３〜０．３５ｍｇからなる群から選択される量で、１日１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、１日１回０．３２ｍｇ、同０．３３ｍｇ、同０．３４ｍｇ、同０．３５ｍｇ、同０．３６ｍｇ、同０．３７ｍｇ、および同０．３７ｍｇからなる群から選択される量で、１日１回投与される。
【００１４】
一部の実施形態において、セマグルチドは、週１回２．０〜１０．０ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、週１回２．０〜４．０ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、２．１〜３．８ｍｇ、２．２〜３．６ｍｇおよび２．３〜３．４ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、２．４〜３．２ｍｇ、２．２〜３．０ｍｇおよび２．０〜２．８ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、２．４〜３．０ｍｇ、２．２〜２．９ｍｇおよび２．０〜２．８ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、２．４〜２．７ｍｇ、２．２〜２．６ｍｇおよび２．０〜２．５ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇまたは約２．４ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇおよび約２．７ｍｇからなる群から選択される量で、週１回投与される。
【００１５】
一部の実施形態において、本発明の方法に従って投与された原薬はセマグルチドからなる。
【００１６】
適応
一部の実施形態において、本発明は、体重管理の方法に関する。一部の実施形態において、体重管理は長期の体重管理である。一部の実施形態において、前記体重管理は、体重減少、肥満の治療および／または予防、過体重の治療および／または予防、体重増加の予防からなる群から選択される。一部の実施形態において、本発明は、体重を減少させるための方法に関する。一部の実施形態において、本発明は、肥満を治療または予防するための方法に関する。一部の実施形態において、本発明は、過体重を治療および／または予防するための方法に関する。一部の実施形態において、本発明は、体重増加を予防する方法に関する。「過体重」という用語は、本明細書で使用される場合、対象のＢＭＩが少なくとも２７、例えば２７以上３０未満である状態を意味し、その間の任意の数を含む。「肥満」という用語は、本明細書で使用される場合、対象のＢＭＩが少なくとも３０、例えば３０以上３５未満、３５以上４０未満、または４０以上である状態を意味し、３０〜４０の間の任意の数を含む。「ＢＭＩ」という用語は、本明細書で使用される場合、対象の体重（キログラム）を、この対象の身長（メートル）の平方根で割ったものであり、単位はｋｇ／ｍ２である。
【００１７】
一部の実施形態において、本発明の方法は、体重減少に対するセマグルチドの効果と吐き気などの胃腸の有害事象との間の予想外の有益な比率を理由に、改善された体重減少を提供する。一部の実施形態において、本発明の方法は、前記対象における胃腸の有害事象を減少させる。一部の実施形態において、本発明の方法は、前記対象における吐き気の形態の胃腸の有害事象を減少させる。一部の実施形態において、「胃腸の有害事象を減少させる」という用語は、本明細書で使用される場合、胃腸の有害事象の発生が、例えばセマグルチドの他の投与量と比較して、より少ないことを指す。
【００１８】
一部の実施形態において、本発明の方法の対象はヒトである。一部の実施形態において、本発明の方法の対象は成人である。一部の実施形態において、本発明の方法の対象は小児（例えば、２〜１１歳）である。一部の実施形態において、本発明の方法の対象は青年（例えば、１２歳から１８歳未満、例えば１２〜１６歳または１６歳未満）である。一部の実施形態において、本発明の方法の対象は２型糖尿病を有する。一部の実施形態において、本発明の方法に従い治療された対象は、肥満（例えば、ＢＭＩが３０以上、または「肥満」という用語に関して本明細書で定義される通り）または過体重（例えば、ＢＭＩが２７以上３０未満、または「過体重」という用語に関して本明細書で定義される通り）である。一部の実施形態において、本発明の方法の対象は、少なくとも１つの体重関連の併存疾患（高血圧、２型糖尿病、または脂質異常症など）を有する。一部の実施形態において、本発明の方法の対象には、睡眠時無呼吸および／または尿失禁がある。一部の実施形態において、本発明の方法の対象は、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症、睡眠時無呼吸および尿失禁からなる群から選択される少なくとも１つの体重関連の併存疾患を有する。
【００１９】
医薬組成物
一部の実施形態において、セマグルチドは、例えば、緩衝液、等張剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む医薬組成物という形態で投与される。「医薬組成物」および「組成物」という用語は、本明細書では互換的に使用され、医薬組成物を指す。一部の実施形態において、組成物は、溶液または懸濁液、例えば水溶液の形態である。一部の実施形態において、前記組成物のｐＨは６．０〜１０．０、例えば６．５〜９．０または７．０〜８．０の範囲である。一部の実施形態において、前記組成物のｐＨは７．１〜７．８、例えば７．２〜７．６または７．３〜７．５の範囲である。一部の実施形態において、前記組成物のｐＨは約７．４である。一部の実施形態において、前記組成物中のセマグルチド濃度は０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２０ｍｇ／ｍＬまたは０．１〜１０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、前記組成物中のセマグルチド濃度は０．０１〜５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、組成物は、リン酸緩衝液などの緩衝液を含む。一部の実施形態において、組成物は、プロピレングリコールなどの等張剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、フェノールなどの防腐剤を含む。一部の実施形態において、組成物中の原薬は、セマグルチドからなる。一部の実施形態において、セマグルチドは、４．１ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、リン酸緩衝液、プロピレングリコール、防腐剤としてのフェノールを含む、ｐＨ７．４の水性組成物という形態で投与される。一部の実施形態において、セマグルチドは、４．１ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む、ｐＨ７．４の水性組成物というの形態で投与される。一部の実施形態において、組成物のｐＨは、塩酸および／または水酸化ナトリウムを使用して調節される。
【００２０】
一部の実施形態において、「１つ（ａ）」という用語は「１つ以上」を意味する。一部の実施形態において、本明細書で言及される数または間隔に関連して与えられる特定の値は、その特定の値として、またはおよそその特定の値として理解されうる。一部の実施形態において、「約」という用語は、言及された値の±１０％を指す。一部の実施形態において、単数形で示される用語は複数の状況も含む。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の非限定的な実施形態には、以下を含む。
１．体重管理を必要とする対象の体重管理のための方法であって、２．０〜４．０ｍｇの量のセマグルチドが前記対象に週１回投与される、方法。
２．体重管理を必要とする対象の体重管理のための方法であって、週あたり２．２〜２．７ｍｇの量のセマグルチドが前記対象に投与される、方法。
３．前記方法が前記対象における胃腸の有害事象を減少させる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
４．前記方法が前記対象において吐き気の形態の胃腸の有害事象を減少させる、先行する実施形態による方法。
５．前記体重管理が長期の体重管理である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
６．前記体重管理が、以下からなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法：
ａ．体重の減少、
ｂ．肥満の治療および／または予防、
ｃ．過体重の治療および／または予防、
ｄ．体重増加の予防。
７．前記セマグルチドの週あたり投与量が２．２〜２．７ｍｇ、２．２〜２．６ｍｇおよび２．３〜２．５ｍｇからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
８．前記セマグルチドの週あたり投与量が２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇおよび２．７ｍｇからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
９．前記投与が１日１回または週１回である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記セマグルチドが、１日１回０．３２〜０．３７ｍｇ、同０．３２〜０．３６ｍｇおよび同０．３３〜０．３５ｍｇからなる群から選択される量で１日１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１１．前記セマグルチドが、１日１回０．３２ｍｇ、同０．３３ｍｇ、同０．３４ｍｇ、同０．３５ｍｇ、同０．３６ｍｇ、同０．３７ｍｇおよび同０．３７ｍｇからなる群から選択される量で１日１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１２．前記セマグルチドが、２．１〜３．８ｍｇ、２．２〜３．６ｍｇおよび２．３〜３．４ｍｇからなる群から選択される量で週１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１３．前記セマグルチドが、２．４〜３．２ｍｇ、２．２〜３．０ｍｇおよび２．０〜２．８ｍｇからなる群から選択される量で週１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記セマグルチドが、２．４〜３．０ｍｇ、２．２〜２．９ｍｇおよび２．０〜２．８ｍｇからなる群から選択される量で週１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記セマグルチドが、２．４〜２．７ｍｇ、２．２〜２．６ｍｇおよび２．０〜２．５ｍｇからなる群から選択される量で週１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記セマグルチドが２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇおよび２．７ｍｇからなる群から選択される量で週１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記対象が肥満（ＢＭＩ≧３０）または過体重（ＢＭＩ≧２７）である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記対象が、少なくとも１つの体重関連の併存疾患（例えば、高血圧、２型糖尿病、または脂質異常症）を有する、先行する実施形態による方法。
１９．前記セマグルチドが皮下投与、例えば皮下注射される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２０．セマグルチドが、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物の形態で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２１．前記組成物が、溶液または懸濁液、例えば水溶液の形態である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２２．前記組成物のｐＨが６．０〜１０．０、例えば６．５〜９．０または７．０〜８．０の範囲である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２３．前記組成物のｐＨが約７．４である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２４．前記薬学的に許容可能な賦形剤が、等張剤、緩衝液および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２５．前記組成物中のセマグルチドの濃度が０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２０ｍｇ／ｍＬまたは０．１〜１０ｍｇ／ｍＬである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２６．前記組成物中のセマグルチド濃度が０．０１〜５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２ｍｇ／ｍＬである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２７．投与される原薬がセマグルチドからなる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２８．前記対象がヒトである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２９．前記対象が成人、青年、または小児である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記対象が２型糖尿病を有する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【００２２】
［実施例１］肥満被験者におけるセマグルチド
糖尿病のない肥満被験者において、５２週後の体重減少を誘導および維持する上での１日１回セマグルチドの５つの投与量の投与反応を１日１回リラグルチド３．０ｍｇおよび／またはプラセボに対して評価および比較するために、臨床試験を実施した。本試験は、５２週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、１６群、並行群、多施設共同、多国籍試験として設計され、糖尿病のない肥満被験者において、５つの異なる投与量（０．０５ｍｇ／日〜０．４ｍｇ／日の範囲）でのセマグルチド１日１回皮下投与をプラセボと比較した。リラグルチド３．０ｍｇ／日を実薬対照として含めた。試験は、実薬とプラセボ治療の間で二重盲検とした。十分な大きな男性サンプル数を確保するために、女性は試験母集団の７０％以下とし、性別に従って無作為化を階層化した。バランスのとれた様式（実薬：プラセボの比率６：１）で被験者を無作為化した。
【００２３】
主要評価項目は、５２週後のベースライン体重（％）からの相対変化とした。主要な二次評価項目には、５２週後のベースライン体重からの体重減少が≧５％または≧１０％の被験者の割合、ならびにベースラインから５２週間の体重の変化を含めた。補助的な安全性の二次評価項目には、胃腸（ＧＩ）の有害事象（すなわち、吐き気、嘔吐、下痢および便秘）も含めた。医療実施機関への毎回の来院中、個々の被験者は、最後の来院以降に医療問題が発生したかどうかを、自由回答式に回答するよう求められた。医療実施機関のスタッフまたは被験者が観察したすべての医療問題は有害事象として報告され、重症度および因果関係について治験責任医師が評価した。本試験では、被験者は、試験の最初の２０週間は２週間ごとに、その後は４週間ごとに、医療実施機関を来院した。
【００２４】
治療群は以下とした：（Ａ）無作為化した標的用量０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、または０．４ｍｇのセマグルチド（０．０５ｍｇを超える用量レベルでは、用量漸増を４週目ごとに実施）、（Ｂ）無作為化した標的用量０．３ｍｇまたは０．４ｍｇのセマグルチド（開始用量は０．０５ｍｇとし、２週ごとに用量漸増）、（Ｃ）３．０ｍｇのリラグルチド（開始用量は０．６ｍｇとし、毎週ごとに用量漸増）（Ｄ）（実薬群の各々と一致させた）プラセボ。すべて皮下注射で投与した。プラセボを含めて全治療群の被験者が、無作為化のための来院を開始時点として毎月、栄養士または同等に有資格の代理者により栄養に関するカウンセリングおよび低カロリー食、ならびに、有資格の人物による身体活動に関するカウンセリングを受けた。合計９５７人の被験者から構成された試験母集団を無作為化した。合計７７７人の被験者（８１．２％）が５２週間の治療を完了し、１８０人（１８．８％）が明らかな用量依存傾向のないまま治療を早期中止した。本試験の主な選択基準は以下の通りとした：同意書への署名時に１８歳以上の男性／女性であること、スクリーニングのための来院時に体格指数（ＢＭＩ）が３０．０ｋｇ／ｍ２以上であること、および少なくとも１つの体重減少の試みに失敗したと治験担当医師に判断されること。本試験の主な除外基準は以下の通りとした：スクリーニング時点でＨｂＡ１ｃが≧６．５％または１型もしくは２型糖尿病の診断、スクリーニング前９０日以内の血糖降下薬による治療、スクリーニングでのカルシトニンが≧５０ｎｇ／Ｌ（ｐｇ／ｍＬ）、甲状腺髄様がんまたは多発性内分泌腫瘍症候群２型の既往歴または家族歴、膵炎（急性または慢性）の既往歴、内分泌疾患（例：クッシング症候群）により誘発された肥満、大幅な体重変化を生む可能性があると治験担当医師が判断する、医薬品によるスクリーニング前９０日以内の治療、肥満に対する過去の外科治療（スクリーニングから１年以上前に実施された脂肪吸引および／または腹壁形成術は許容される）、無作為化前２年以内の大鬱病性障害の既往歴、自殺企図の既往歴、および妊娠中、授乳中または妊娠することを計画している、または妊娠可能な年齢であり、十分な避妊法（現地の規制または慣行で要求される十分な避妊法）を使用していない女性。
【００２５】
影響評価項目の統計解析：一次解析は、「ｊｕｍｐ−ｔｏ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」多重代入法（Ｊ２Ｒ−ＭＩ）に基づいた。治験薬を中止したが５２週目には再び来院した被験者からの５２週目のデータは、解析に含めた。第一に、プラセボ群からの観察された５２週目の体重（ｋｇ）の測定値のみを使用した代入モデルを推定した。第二に、代入モデルからの全治療群の欠測値を代入して、最大の解析対象集団の複数のコピー（１０００）を生成した。主要評価項目を完全なデータセットそれぞれにおいて計算し、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析を使用して解析した。第三に、ルービンの式を使用して１０００の解析結果を要約した。セマグルチドとプラセボとの間、リラグルチド３．０ｍｇとプラセボとの間、セマグルチドの異なる投与量間、およびセマグルチドとリラグルチド３．０ｍｇとの間の、５２週目におけるペアワイズな治療差（９５％信頼区間ＣＩ］）を解析モデルから提供した。この多重代入法では、５２週目の評価項目データが欠測しているプラセボ群の被験者はプラセボ群の完了者と同様の反応を示したこと、および５２週目の評価項目データが欠測している実薬群の被験者は、中止時期に関わらず、試験期間全体にわたりプラセボ群であったことを仮定した。
【００２６】
被験者の体重および体格指数（ＢＭＩ）のベースライン特性を表１に示す。結果を表２〜表６に示す。
表１：平均（ＳＤ）として示す治療群別の被験者のベースライン特性
【表１】
2020536854.tif 000002
表２：治療群別のベースラインから５２週までの体重変化（％）―記述統計―観察データ―最大の解析対象集団
【表２】
2020536854.tif 000003
表３：治療群別のベースラインから５２週までの体重変化（％）および治療差―一次統計解析―ＡＮＣＯＶＡ―Ｊ２Ｒ−ＭＩ―最大の解析対象集団
【表３】
2020536854.tif 000004
表４：ベースラインから５２週目までの体重変化（％）―Ｅｍａｘ用量反応モデリングの結果―ＡＮＣＯＶＡ―Ｊ２Ｒ−ＭＩ―最大の解析対象集団
【表４】
2020536854.tif 000005
表５：治療中の被験者における胃腸の有害事象の要約―Ｅｍａｘ用量反応モデリングから観察されたデータおよび結果―最大の解析対象集団
【表５】
2020536854.tif 000006
表６：治療中の被験者における吐き気の形態の胃腸の有害事象の要約―観察されたデータ―最大の解析対象集団
【表６】
2020536854.tif 000007
【００２７】
驚くべきことに、表２〜４の結果は、体重減少に対するセマグルチドの効果が、１日１回０．３ｍｇ〜０．４ｍｇの高用量においても改善し続けたことを示す。表５〜６の結果は、胃腸の有害事象の増加がこれらの高用量でも比較的低く、例えば表４と比較して、これらの増加が意外なことに、体重減少の改善よりも比較的低かったことを示す。具体的には、表４〜５の結果は、３．０ｍｇリラグルチドと同じ体重減少を提供するセマグルチドの投与量が０．０８ｍｇセマグルチド（９５％ＣＩは［−０．０２；０．５７］）であり、３．０ｍｇリラグルチドと同じレベルの胃腸の有害事象を提供するセマグルチドの投与量は０．２８ｍｇセマグルチド（９５％ＣＩは［−０．０２；０．５７］）であることを示し、それゆえ、セマグルチドは、同じレベルの胃腸の有害事象で約３倍大きな体重減少を提供する（約３倍は（３．０／０．０８）／（３．０／０．２８）と計算）。全体的に、これらの結果は、体重管理のためのセマグルチド製品を高用量で投与することが可能であり、体重減少と胃腸の有害事象の間の予想外の良好な比率を理由に体重減少が改善されることを示している。さらに驚くべきことに、体重減少と胃腸の有害事象の比率は、より低い用量と比較して、最大用量のセマグルチド１日１回０．３ｍｇ、ひいては０．４ｍｇでも改善される。
【００２８】
［実施例２］２型糖尿病を有する被験者におけるセマグルチド
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有し、ＨｂＡ１ｃが７．０〜１０．０％（５３〜８６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、体格指数が２４．０〜４０．０ｋｇ／ｍ２、かつ食事および運動（メトホルミンの有無を問わない）で治療された成人患者を用いて、２６週間の無作為化二重盲検臨床試験を実施した。患者を、体積で一致させた４つの用量（セマグルチド：０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、リラグルチド：０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ）のうちの１つで、１日１回セマグルチド、プラセボまたはリラグルチドの皮下注射に２：２：１の割合で無作為化した。主要な評価項目は、ベースラインから２６週目のＨｂＡ１ｃの変化とした。主な除外基準は、慢性膵炎または特発性急性膵炎および中程度から重度の腎機能障害（推定糸球体濾過速度が＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の既往とした。
【００２９】
治験薬の投与：２週間のスクリーニング期間後、患者は２６週間治験薬を受け、その後に７週間の経過観察期間を設けた。患者には、０．０５ｍｇセマグルチド、０．３ｍｇリラグルチドまたは５０μＬプラセボにより治療を開始し、それぞれ１日１回皮下投与し、無作為化された最終用量まで４週間ごとに用量を漸増した。この用量漸増アルゴリズムをすべての患者に使用して製品の盲検化を確保したため、リラグルチドの用量漸増はラベル推奨よりも遅いペースであった。治療を体積で一致させたため、治験は（薬剤間ではなく）セマグルチド、リラグルチドおよびプラセボの各用量レベル内で二重盲検化された。
【００３０】
体重および体格指数（ＢＭＩ）の被験者のベースライン特性を表７に示す。体重変化および胃腸の有害事象の結果を表８に示す。
表７：平均として示す治療群別の被験者のベースライン特性（ＳＤ）
【表７】
2020536854.tif 000008
表８：ベースラインから２６週目までの、吐き気を含む胃腸の有害事象および体重の平均変化―治療中―推定データ
【表８】
2020536854.tif 000009
【００３１】
驚くべきことに、表８の結果は、体重減少に対するセマグルチドの効果が、１日１回０．３ｍｇの高用量でも改善し続けたこと、および胃腸の有害事象の増加がこの高用量で比較的低く、驚くべきことに、体重減少の改善よりも比較的低かったことを示す。全体的に、これらの結果は、それゆえ、体重管理のためのセマグルチド製品を高用量で投与することが可能であり、体重減少と胃腸の有害事象の間の予想外の良好な比率を理由に体重減少が改善されることを示している。さらに驚くべきことに、体重減少と胃腸の有害事象の比率は、より低い用量と比較して、最大用量の１日１回セマグルチド０．３ｍｇでも改善される。
表９：ＨｂＡ１ｃの変化（グリコシル化ヘモグロビン）
【表９】
2020536854.tif 000010
【００３２】
本発明のある特定の特徴を本明細書において例示および説明してきたが、数多くの修正、置換、変更および均等物が当業者には思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるそのようなすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月19日(2019.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のある対象の体重管理で使用するためのセマグルチドであって、
ａ．週１回２．０〜１０．０ｍｇの量、または
ｂ．週あたり２．２〜２．７ｍｇの量で前記対象に皮下投与される、セマグルチド。
【請求項２】
前記体重管理が習慣的な体重管理である、請求項１に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項３】
前記体重管理が、体重減少、肥満の治療および／または予防、過体重の治療および／または予防、体重増加の予防からなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項４】
投与されるセマグルチドの前記量が週あたり、２．２〜２．７ｍｇ、２．２〜２．６ｍｇ、および２．３〜２．５ｍｇからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項５】
前記投与が１日１回または週１回である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項６】
セマグルチドが、２．０〜１０．０ｍｇの量で前記対象に週１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項７】
投与されるセマグルチドの前記量が、週１回２．０〜４．０ｍｇの量である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項８】
前記セマグルチドが、皮下注射を介して投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項９】
セマグルチドが、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物の形態で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項１０】
前記組成物が、溶液または懸濁液、例えば水溶液の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項１１】
前記組成物のｐＨが、６．０〜１０．０、例えば６．５〜９．０または７．０〜８．０の範囲内である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項１２】
前記組成物のｐＨが約７．４である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項１３】
前記組成物中のセマグルチドの濃度が０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２０ｍｇ／ｍＬまたは０．１〜１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項１４】
前記組成物中のセマグルチドの濃度が０．０１〜５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項１５】
前記対象が、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症、睡眠時無呼吸、および尿失禁からなる群から選択される少なくとも１つの体重関連の併存疾患を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【請求項１６】
前記対象が２型糖尿病を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のためのセマグルチド。
【国際調査報告】
2020536854.tif 000011
2020536854.tif 000012
2020536854.tif 000013