(57)【要約】  本開示は、一酸化窒素（ＮＯ）の濃度増加および／または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度増加が望ましい様々な疾患を処置するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、それを含む医薬製剤、および単独でまたは１つもしくは複数のさらなる薬剤と組み合わせたその使用に関する。式（Ｉ）の化合物を含む様々な化合物が開示される。
2020500215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2020500215.tif 000202
［式中、
環ＡおよびＣは、分子のコアを構成し、環ＡおよびＤは、ヘテロアリール環であり、環Ｃは、フェニルまたはヘテロアリール環であってよく、これらの環における各結合は、置換基に応じて単結合または二重結合のいずれかであり、したがって、前記環のそれぞれは、芳香族の特性を有し、
環Ａ上のＺの一方のインスタンスは、Ｎであり、Ｚの他方のインスタンスは、Ｃであり、
環Ｃ上のＸの各インスタンスは、ＣまたはＮから独立して選択され、Ｘの０、１つまたは２つのインスタンスは、同時にＮであってよく、
ｏは、２、３または４から選択される整数であり、
各ＪＣは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、炭素原子上の置換基であり、
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、コアに連結しているメチレン基に直接結合しており、ｎが、１であり、ＪＢが、フッ素の９つまでのインスタンスによって任意選択で置換されているＣ１〜７アルキル鎖であるか、あるいは
ｉｉ）フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される環Ｂであり、Ｗが環Ｂである場合、ｎは、０、または１、２もしくは３から選択される整数であり、
各ＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記各Ｃ１〜６脂肪族および前記各Ｃ３〜８脂環式環は、Ｒ３の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＢは、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記ＲＢのそれぞれは、Ｒ３ａの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ３および各Ｒ３ａは、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立して選択され、
ＪＤ１およびＪＤ４は、それらが結合している窒素原子上の孤立電子対または水素から独立して選択され、ＪＤ１およびＪＤ４は、両方同時に水素ではなく、または両方同時に孤立電子対ではなく、
ＪＤ３は、それが結合している窒素原子上の孤立電子対、水素、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基のいずれかであり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環、および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＪＤ１およびＪＤ３は、両方同時に水素であることはできず、
ＪＤ２は、水素であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基であり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＤは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニルまたは５員〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５員〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記各Ｃ１〜６脂肪族部分、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５員〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＲＤ１は、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５員〜６員のヘテロアリール環から選択され、前記４〜８員の複素環式環および前記５員〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５員〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５員〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５員〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５員〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニルは、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、Ｒ５の２つのインスタンスがオキソおよび−ＯＨであるか、またはオキソおよび−ＯＲ６である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記各Ｃ１〜６アルキル部分、前記各Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記各５員または６員のヘテロアリール環および前記各４〜８員の複素環式環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記各ベンジルまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記Ｃ１〜６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５ａ上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記ベンジルのそれぞれおよび前記フェニルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６ａは、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６ａの２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
あるいは、ＪＤ２およびＪＤ３は、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロアリール環または５〜８員の複素環式環を形成し、前記ヘテロアリール環または複素環式環は、ＪＤ３が結合しているＮを含む、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記複素環式環またはヘテロアリール環は、ＪＥの３つまでのインスタンスによって置換されていてよく、
ＪＥは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはオキソから選択され、
ただし、化合物は、以下に図示される２つのうちの１つではなく、またはそれらの互変異性体のいずれでもない］。
【化２】
2020500215.tif 000203
【請求項２】
式ＩＩＡ、式ＩＩＢまたは式ＩＩＣの１つ、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【化３】
2020500215.tif 000204
【請求項３】
ＪＤ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環から選択され、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環が、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニル環が、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ５が、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、またはオキソから選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式ＩＩＩの１つ、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化４】
2020500215.tif 000205
［式中、ＪＤ３は、水素ではなく、またはそれらが結合しているＮ原子上の孤立電子対ではない］。
【請求項６】
ＪＤ２およびＪＤ３が、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロアリール環または５〜８員の複素環式環を形成し、前記ヘテロアリール環または複素環式環が、ＪＤ３が結合しているＮを含む、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記複素環式環またはヘテロアリール環が、ＪＥの３つまでのインスタンスによって置換されていてよく、
ＪＥが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはオキソから選択される、
請求項１または請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ＪＤ２およびＪＤ３が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロール、ピリジン、オキサジン、ピリミジン、ジアゼピン、ピラジン、ピリダジン、およびイミダゾールから選択される環を形成し、前記環が、部分的または完全に飽和であり、前記環が、ＪＥの３つまでのインスタンスによって任意選択で置換されている、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ＪＤ２が、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１または請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
ＪＤ３が、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されているＣ１〜６脂肪族から選択される、請求項１、請求項５、または請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
各Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、４〜８員の複素環式環、またはフェニルから独立して選択され、各４〜８員の複素環式環が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニルが、ハロゲンの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されている、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ＪＤ３が、メトキシもしくはハロゲンにより任意選択で置換されている−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ピロリジン−２−オン、またはベンジルから選択される、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｗが存在せず、ＪＢが、コアに連結しているメチレン基に直接結合しており、ｎが１であり、ＪＢが、フッ素の９つまでのインスタンスにより任意選択で置換されているＣ１〜７アルキル鎖である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｗが、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される環Ｂであり、化合物が式ＩＶの１つ、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【化５】
2020500215.tif 000206
【請求項１４】
環Ｂが、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、およびピリミジンから選択される、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
環Ｂが、フェニルである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
環Ｂが、ピリジンまたはピリミジンである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
ｎが、１である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
ｎが、２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
ｎが、３である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
ｎが、０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
各ＪＢが、ハロゲンおよびＣ１〜６脂肪族から独立して選択される、請求項１〜１１または１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
各ＪＢが、ハロゲン原子から独立して選択される、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
各ＪＢが、フルオロまたはクロロから独立して選択される、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
各ＪＢが、フルオロである、請求項２３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
各ＪＢが、Ｃ１〜６脂肪族である、請求項１〜１１または１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
各ＪＢがメチルである、請求項２５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
少なくとも１つのＪＢが、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトである、請求項１３から１９または２１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
１つのＪＢが、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトであり、フルオロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【化６】
2020500215.tif 000207
［式中、記号＊を有する原子は、Ｗ−（ＪＢ）ｎへのメチレンリンカーとの結合点を表し、記号＊＊を有する原子は、環Ｄとの結合点を表す］から選択される、
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【化７】
2020500215.tif 000208
から選択される、請求項２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【化８】
2020500215.tif 000209
から選択される、請求項３０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【化９】
2020500215.tif 000210
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【化１０】
2020500215.tif 000211
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
各ＪＣが、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族から独立して選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
各ＪＣが、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルから独立して選択される、請求項３４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
表ＩＡに列挙されるものから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
表ＩＢに列挙されるものから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
処置を必要とする対象における疾患、健康状態または障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または請求項３８に記載の医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含み、疾患、健康状態または障害が、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害から選択される、方法。
【請求項４０】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー認知症、皮質下梗塞および白質脳症を伴う大脳性常染色体優性動脈症、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、緑内障、ハンチントン病、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、パーキンソニズムプラス、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー疾患、注意欠陥障害、ならびに注意欠陥多動性障害から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、外傷性穿通性頭部損傷、外傷性脳傷害、脳への非外傷性傷害、脳卒中、動脈瘤、低酸素症、および脳傷害または神経変性障害から生じる認知障害または機能障害から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、ジストニアまたはジスキネジアから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記ジストニアが、全身性、限局性、分節性、性的、中程度、遺伝性／原発性ジストニアまたは急性ジストニア反応から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ジスキネジアが、急性、慢性／遅発性、または非運動性もしくはレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、シナプス可塑性およびシナプス過程の相対的低下から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、脆弱Ｘ、レット障害、ウイリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害または小児期崩壊性障害から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、神経障害性疼痛である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、精神医学的、精神、気分または情動障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記精神医学的、精神、気分または情動障害が、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想障害、統合失調性感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病性障害、不安障害、パニック障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、麻薬性依存または物質乱用から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病もしくはプレアルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー病、または中程度から重症のアルツハイマー病から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、認知症、血管性認知症または脳血管攣縮から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、ハンチントン病またはハンチントン舞踏病から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、パーキンソン病またはパーキンソニズムプラスから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、軽度認知障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、皮質下梗塞および白質脳症を伴う大脳性常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、参照により全容が本明細書に組み込まれる２０１６年１１月８日出願の米国仮出願番号第６２／４１９，０８６号の出願日における利益を主張するものである。
【０００２】
[0002]本開示は、一酸化窒素（ＮＯ）の濃度増加もしくは環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度増加もしくはその両方、またはＮＯ経路の上方調節が望ましい様々な疾患を処置するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、それを含む医薬製剤、および単独でまたは１つもしくは複数のさらなる薬剤と組み合わせたその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける一酸化窒素（ＮＯ）の主要な受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性およびＮＯ非依存性の機構の両方を介して活性化され得る。この活性化に応答して、ｓＧＣは、グアノシン５’−三リン酸塩（ＧＴＰ）を二次伝達物質の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）に変換する。ｃＧＭＰレベルの上昇は、次に、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を含む下流エフェクターおよびイオンチャネルの活性を調節する。
【０００４】
[0004]身体内で、ＮＯは、様々な一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により、かつ無機硝酸塩の連続的還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３種の異なるアイソフォームである、活性化マクロファージ細胞中に見出される誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩ）、神経伝達および長期増強に関与する常在性の神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ  Ｉ）、ならびに平滑筋弛緩および血圧を調節する常在性の内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩＩ）が同定された。実験的および臨床的なエビデンスは、濃度、生物学的利用能および／または内因的に産生されたＮＯに対する応答性の低下が、多くの疾患の発達の一因となることを示している。
【０００５】
[0005]ＮＯ非依存性、ヘム依存性のｓＧＣ刺激剤は、他の種類のｓＧＣ調節因子と比較すると、その区別をもたらすいくつかの重要な特徴を有しており、それらの特徴は、それらの活性に関する、還元された補欠分子ヘム部分の存在への決定的な依存性、ＮＯと結合した時の強力な相乗的酵素活性化、およびＮＯに非依存性のｓＧＣの直接的刺激によるｃＧＭＰ合成の刺激を含む。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ−１は、同定された最初のｓＧＣ刺激剤であった。改善された効力およびｓＧＣ特異性を有するさらなるｓＧＣ刺激剤が、その後開発されてきた。
【０００６】
[0006]ＮＯ非依存性方式でｓＧＣを刺激する化合物は、異常なＮＯ経路を標的とし、またはそうでなければＮＯ経路の上方調節から恩恵を受け得る、他の現在の代替療法に優るかなりの利点をもたらす。ｓＧＣの新規な刺激剤を開発する必要性がある。これらの化合物は、様々な疾患を処置するのに有用であり、ここで、それらの疾患または障害は、ｓＧＣ刺激から、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害であるか、またはＮＯ経路の上方調節が望ましい。
【０００７】
[0007]血液脳関門を通過し、脳内に浸透することができるｓＧＣ刺激剤は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置にさらなる恩恵をもたらす。血液脳関門を通過するのに必要な物理化学的特性を有するｓＧＣ刺激剤は、まだ報告されていない。本発明の化合物は、血液脳関門を通過するそれらの能力に起因して、ＣＮＳ疾患の処置に有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0008]本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする
【０００９】
【化１】
2020500215.tif 000003
【００１０】
［式中、
環ＡおよびＣは、分子のコアを構成し、環ＡおよびＤは、ヘテロアリール環であり、環Ｃは、フェニルまたはヘテロアリール環であってよく、これらの環における各結合は、置換基に応じて単結合または二重結合のいずれかであり、したがって、環のそれぞれは、芳香族の特性を有し、
環Ａ上のＺの一方のインスタンス（事例）は、Ｎであり、Ｚの他方のインスタンスは、Ｃであり、
環Ｃ上のＸの各インスタンスは、ＣまたはＮから独立して選択され、Ｘの０、１つまたは２つのインスタンスは、同時にＮであってよく、
ｏは、２、３または４から選択される整数であり、
各ＪＣは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、炭素原子上の置換基であり、
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、コアに連結しているメチレン基に直接結合しており、ｎが、１であり、ＪＢが、フッ素の９つまでのインスタンスによって任意選択で置換されているＣ１〜７アルキル鎖であるか、あるいは
ｉｉ）フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される環Ｂであり、Ｗが環Ｂである場合、ｎは、０、または１、２もしくは３から選択される整数であり、
各ＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記各Ｃ１〜６脂肪族および前記各Ｃ３〜８脂環式環は、Ｒ３の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＢは、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記ＲＢのそれぞれは、Ｒ３ａの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ３および各Ｒ３ａは、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立して選択され、
ＪＤ１およびＪＤ４は、それらが結合している窒素原子上の孤立電子対または水素から独立して選択され、ＪＤ１およびＪＤ４は、両方同時に水素ではなく、または両方同時に孤立電子対ではなく、
ＪＤ３は、それが結合している窒素原子上の孤立電子対、水素、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基のいずれかであり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環、および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＪＤ１およびＪＤ３は、両方同時に水素であることはできず、
ＪＤ２は、水素であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基であり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＤは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記各Ｃ１〜６脂肪族部分、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＲＤ１は、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、前記４〜８員の複素環式環および前記５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニルは、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、Ｒ５の２つのインスタンスがオキソおよび−ＯＨであるか、またはオキソおよび−ＯＲ６である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記各Ｃ１〜６アルキル部分、前記各Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記各５員または６員のヘテロアリール環および前記各４〜８員の複素環式環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記各ベンジルまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記Ｃ１〜６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５ａ上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記ベンジルのそれぞれおよび前記フェニルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６ａは、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６ａの２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
あるいは、ＪＤ２およびＪＤ３は、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロアリール環または５〜８員の複素環式環を形成し、前記ヘテロアリール環または複素環式環は、ＪＤ３が結合しているＮを含む、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記複素環式環またはヘテロアリール環は、ＪＥの３つまでのインスタンスによって置換されていてよく、
ＪＥは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはオキソから選択され、
ただし、化合物は、以下に図示される２つのうちの１つではなく、またはそれらの互変異性体のいずれでもない］。
【００１１】
【化２】
2020500215.tif 000004
【００１２】
[0009]本発明はまた、表ＩＡに図示される式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を対象とする。本発明はまた、表ＩＢに図示される式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００１３】
[0010]本発明はまた、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢによる化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を対象とする。本発明はまた、医薬組成物を含む医薬剤形を対象とする。
【００１４】
[0011]本発明はまた、それを必要とする対象における疾患、健康状態または障害を処置または予防する方法であって、単独または併用療法において治療有効量の式Ｉの化合物、表ＩＡの化合物または表ＩＢの化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含み、該疾患が、ｓＧＣ刺激から、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度増加から、またはＮＯ経路の上方調節から恩恵を受ける疾患である、方法を提供する。
【００１５】
[0012]本発明はまた、それを必要とする患者における疾患、健康状態または障害を処置または予防する方法であって、単独または併用療法において式Ｉの化合物、表ＩＡの化合物もしくは表ＩＢの化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、または医薬組成物を含む剤形を対象に投与することを含み、該疾患が、ｓＧＣ刺激から、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度増加から、またはＮＯ経路の上方調節から恩恵を受ける疾患である、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0013]本発明の特定の実施形態がここで詳細に参照され、その例は、添付の構造および式において説明される。本発明は、列挙される実施形態と関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することが目的とされるものではないことが理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正および均等物を包含することが目的とされる。本発明は、本明細書に記載される方法および物質に限定されないが、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと同様または等価の任意の方法および物質を含む。１つまたは複数の組み込まれた参照文献、特許または同様の資料が、定義された用語、用語使用、記載された技術などを含むがこれらに限定されない、本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本願が規定する。
定義および一般用語
[0014]本開示の目的上、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年に基づいて同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、これらはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１７】
[0015]本明細書に記載される通り、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物は、全般的に以下に列挙されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されるものなどの、１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。語句「任意選択で置換されている」は、語句「置換または非置換」と互換的に使用される。一般に、用語「置換されている」は、規定された置換基のラジカルにより、所与の構造における１つまたは複数の水素ラジカルを置き換えることを表す。別段示されない限り、任意選択で置換されている基は、基の置換可能な各位置において、置換基を有することができる。所与の構造における１個より多い位置が、規定された基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、それらの置換基は、別段の指定がない限り、各位置において同じでも異なっていてもよい。当業者に理解される通り、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３などの部分は、置換可能な基になることができない。アルキル鎖または環は、置換可能な部分の非限定的な例である。
【００１８】
[0016]語句「まで」は、本明細書で使用される場合、ゼロであるか、またはその語句の前の数に等しいもしくはそれ未満の任意の整数を表す。例えば、「３つまでの」は、０、１、２、または３のいずれか１つを意味する。本明細書に記載される通り、原子の規定された数の範囲は、その範囲の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有することができる。任意の位置において任意の可変基が１回より多く生じる場合、その定義は、出現するごとに、全ての他の出現とは独立である。
【００１９】
[0017]本開示によって想定される置換基の選択および組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成するものだけである。そのような選択および組合せは、当業者に明らかであり、過度の実験方法なしに決定され得る。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の１つまたは複数のための、それらの生成、検出、ならびにいくつかの実施形態ではそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に晒されても実質的に変化しない化合物を表す。いくつかの実施形態では、安定な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件がない状態で２５℃以下の温度に少なくとも１週間維持しても実質的に変化しない化合物である。化学的に可能な化合物は、当業者によって、本明細書の開示に基づいて、必要に応じて当技術分野の関連知識を補って調製することができる化合物である。
【００２０】
[0018]式Ｉもしくは表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物、または本明細書に開示される他の化合物などの化合物は、その遊離形態（例えば、非晶質体または結晶体または多形体）で存在し得る。特定の条件下では、化合物は、共同体（co-form）を形成することもできる。本明細書で使用される場合、共同体という用語は、多成分結晶体と同義である。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａの差異がどのくらい大きいかによって決定される。本開示の目的上、化合物は、用語「薬学的に許容される塩」が明確に記載されていなくても、薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
[0019]異性体の１つだけが図示されているか、または具体的に命名されている場合を除いて、本明細書に図示される構造は、その構造のあらゆる立体異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、アトロプ異性（atropoisomeric）およびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性）体、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ配置、不斉軸ごとのＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体およびラセミ体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマーおよびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体（二重結合または立体構造）の混合物は、本開示の範囲内にある。別段述べられない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体も、本発明の範囲内にある。
【００２２】
[0020]本開示はまた、同位体標識化された化合物も包含し、これは、１つまたは複数の原子が、通例、自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられること以外は、本明細書に引用されたものと同一である。規定された任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物、およびその使用の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉを含む。特定の同位体標識化された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、その調製および検出可能性を容易にするために有用である。加えて、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝的安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増大または必要投薬量の低減）をもたらすことができ、したがって、状況次第で好まれ得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質の受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、本明細書における以下の図式および／または実施例に開示される手順と類似の以下の手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置き換えることによって、一般に調製され得る。
【００２３】
[0021]用語「脂肪族」または「脂肪族基」または「脂肪族鎖」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち非分岐）または分岐の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個または１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基は、直鎖または分岐の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含むが、これらに限定されない。脂肪族基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどを含むが、これらに限定されない。脂肪族基は、用語「Ｃｘ〜ｙ脂肪族」によって表され、ここでｘおよびｙは、脂肪族鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である。用語「アルキル」（「アルキル鎖」または「アルキル基」などにおける）は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを表す。別段の指定がない限り、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１〜３個の炭素原子）を含有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」によって表され、ここでｘおよびｙは、アルキル鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である。
【００２４】
[0022]用語「アルケニル」（「アルケニル鎖」または「アルケニル基」などにおける）は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを表し、ここでアルケニルラジカルは、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。別段の指定がない限り、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。その例は、ビニル、アリルなどを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、用語「Ｃｘ〜ｙアルケニル」によって表され、ここでｘおよびｙは、アルケニル鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である。
【００２５】
[0023]用語「アルキニル」（「アルキニル鎖」または「アルキニル基」などにおける）は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖または分岐の一価の炭化水素ラジカルを表す。別段の指定がない限り、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。その例は、エチニル、プロピニルなどを含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、用語「Ｃｘ〜ｙアルキニル」によって表され、ここでｘおよびｙは、アルキニル鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である。
【００２６】
[0024]用語「炭素環式」は、炭素原子および水素原子だけで形成された環系を表す。別段の指定がない限り、本開示を通して、炭素環は、「非芳香族炭素環」または「脂環式」の同義語として使用される。ある場合には、この用語は、語句「芳香族炭素環」において使用することができ、この場合、以下に定義される「アリール基」を表し得る。
【００２７】
[0025]用語「脂環式」（または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」または「脂環式環」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有する、環式炭化水素を表す。一実施形態では、用語「脂環式」は、単環式Ｃ３〜１２炭化水素を表す。脂環式環は、用語「Ｃｘ〜ｙ脂環式」によって表され、ここでｘおよびｙは、脂環式環を形成する炭素原子の最小数および最大数である。好適な脂環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含むが、これらに限定されない。脂肪族基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
[0026]「シクロアルキル」または「シクロアルキル環」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しており、分子の残りと単一の結合点を有する環系を表す。一実施形態では、用語「シクロアルキル」は、単環式Ｃ３〜１２飽和炭化水素を表す。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むが、これらに限定されない。シクロアルキル環は、用語「Ｃｘ〜ｙシクロアルキル」によって表され、ここでｘおよびｙは、シクロアルキル環を形成する炭素原子の最小数および最大数である。
【００２９】
[0027]「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「複素環式環」）は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有する環系を表す。別段の指定がない限り、本開示を通して、複素環は、「非芳香族複素環」の同義語として使用される。ある場合には、この用語は、語句「芳香族複素環」において使用することができ、この場合、以下に定義される「ヘテロアリール基」を表し得る。いくつかの実施形態では、複素環は、１つまたは複数の環員が、酸素、窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子である、３〜１０個の環員を有する。他の実施形態では、複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子）を有する単環であってよい。
【００３０】
[0028]複素環式環の例は、以下の単環を含むが、これらに限定されない。２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル。
【００３１】
[0029]単独でまたは「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などにおけるより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」（または「複素芳香族」または「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」または「ヘテロアリール環」）は、芳香族であり、１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、５〜６個の環員を有し、分子の残りと単一の結合点を有する環を表す。ヘテロアリール環は、以下の単環を含むが、これらに限定されない。２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル。
【００３２】
[0030]用語「環原子」は、芳香族環、脂環式環、シクロアルキル環、複素環式環またはヘテロアリール環の一部であるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子を表す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１つの水素原子と結合した環の炭素原子または窒素原子である。水素は、好適な置換基で任意選択により置き換えることができる。したがって、用語「置換可能な環原子」は、２つの環が縮合する時に共有される環の窒素原子または炭素原子を含まない。加えて、「置換可能な環原子」は、構造が、水素以外の１つまたは複数の部分に既に結合しており、置換のために利用可能な水素が存在しないことを図示している場合、環の炭素原子または窒素原子を含まない。
【００３３】
[0031]「ヘテロ原子」は、窒素もしくは硫黄の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどにおける）、ＮＨ（ピロリジニルなどにおける）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどにおける）を含む、酸素、硫黄、窒素の１つまたは複数を表す。
【００３４】
[0032]いくつかの実施形態では、独立に出現する２つの可変基は、各可変基が結合する原子（複数可）と一緒になって、５〜８員のアリールもしくはヘテロアリール環、または３〜８員の脂環式環もしくはヘテロシクリルを形成し得る。ある置換基の２つの独立の出現が、各可変基が結合する原子（複数可）と一緒になって形成する例示的な環は、以下の場合を含むが、これらに限定されない。ａ）ある置換基の２つの独立の出現が、同じ原子に結合しており、その原子と一緒になって環を形成し、その両方の置換基の出現が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成し、その基が、単一の結合点により分子の残りに結合している場合、およびｂ）ある置換基の２つの独立の出現が、異なる原子に結合しており、それらの原子の両方と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成し、形成される環が、分子の残りと２つの結合点を有する場合。
【００３５】
[0033]ある置換基の２つの独立の出現が、各置換基が結合する原子（複数可）と一緒になる場合に様々な他の環が形成され得ること、および上述の詳細な例は、限定することを目的とされないことを理解されよう。
【００３６】
[0034]本明細書に記載される通り、複数の環系内の１つの環の中心に向かって置換基から引かれた結合は（以下に示される通り）、複数の環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４に示される位置のいずれかにおいて可能な置換を表す。
【００３７】
【化３】
2020500215.tif 000005
【００３８】
[0035]このことは、任意選択の環系（点線により表され得る）に縮合している複数の環系にも適用される。例えば、式Ｄ５において、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方のための任意選択の置換基である。
【００３９】
【化４】
2020500215.tif 000006
【００４０】
[0036]しかし、複数の環系における２つの環が、各環の中心から引かれた異なる置換基をそれぞれ有する場合、別段の指定がない限り、各置換基は、それが結合している環上の置換だけを表す。例えば、式Ｄ６において、Ｙは、環Ａだけのための任意選択の置換基であり、Ｘは、環Ｂだけのための任意選択の置換基である。
【００４１】
【化５】
2020500215.tif 000007
【００４２】
[0037]本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子または別の鎖もしくは環に結合している、既に定義されている通りのアルキル基を表す（「アルコキシ」、すなわち−Ｏ−アルキル）。
【００４３】
[0038]本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
[0039]用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、場合によって１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてよい、アルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３ハロアルキルは、−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であってよく、Ｃ１〜２ハロアルコキシは、−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であってよい。この用語は、全フッ素置換アルキル基、例えば−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
【００４４】
[0040]本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを表す。
[0041]本明細書で使用される場合、「アミノ」基は、−ＮＨ２を表す。
[0042]用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを表す。
【００４５】
[0043]本明細書で使用される場合、単独で使用されるか、または別の基と併用される「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈを表す。例えば、本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）などの基を表す。
【００４６】
[0044]本明細書で使用される場合、「オキソ」は、＝Ｏを表し、オキソは、常にではないが通例、炭素原子に結合している（例えば、硫黄原子にも結合し得る）。脂肪族鎖は、任意選択でカルボニル基によって中断されていてよく、または任意選択でオキソ基によって置換されていてよく、両方の表現は同一物、例えば−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を表す。「オキソ」基が、環または別の部分もしくは基（例えばアルキル鎖）上に可能な置換基として列挙される場合、前記オキソ基の酸素と、それが結合している環または部分との間の結合は、時に単一線で図示されている場合があるとしても、二重結合であることを理解されよう。例えば、以下に図示されている例において、環に結合しているＪＤは、いくつかの異なる置換基から選択され得る。ＪＤがオキソである場合、ＪＤと環との間の結合は、二重結合であることを理解されよう。ＪＤがハロゲンである場合、ＪＤと環との間の結合は、単結合であることを理解されよう。ある場合には、例えば、環が不飽和を含有するか、または芳香族の特性を有する場合、化合物は、２つ以上の可能な互変異性体の形態で存在し得る。それらの１つにおいて、オキソ基と環との間の結合は、二重結合になる。他方では、水素結合は、環中の原子と置換基との間で交換され、したがって、オキソはヒドロキシになり、環中にさらなる二重結合が形成される。化合物がＤ７またはＤ８と図示される場合、その両方は、その特定の化合物のために可能な全ての互変異性体の組を表すと解釈される。
【００４７】
【化６】
2020500215.tif 000008
【００４８】
あらゆる他の状況において、「リンカー」は、本明細書で使用される場合、２つの遊離原子価が、異なる原子（例えば炭素原子またはヘテロ原子）上にあるか、または同じ原子上にあるが、２つの異なる置換基により置換され得る、二価の基を表す。例えば、メチレン基は、Ｃ１アルキルリンカー（−ＣＨ２−）であってよく、これは、遊離原子価のそれぞれに対して１つの、２つの異なる基により置換されていてよい（例えば、メチレンが２つのフェニル環の間のリンカーとして作用するＰｈ−ＣＨ２−Ｐｈなどにおいて）。エチレンは、２つの遊離原子価が異なる原子上に存在する、Ｃ２アルキルリンカー（−ＣＨ２ＣＨ２−）であってよい。アミド基は、例えば、鎖の内部位置に置かれると、リンカーとして作用することができる（例えば−ＣＯＮＨ−）。本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって本明細書において定義される。化合物が、化学構造および化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名が矛盾する場合には、化学構造が、化合物の識別を決定する。
【００４９】
化合物の実施形態
本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする
【００５０】
【化７】
2020500215.tif 000009
【００５１】
［式中、
環ＡおよびＣは、分子のコアを構成し、環ＡおよびＤは、ヘテロアリール環であり、環Ｃは、フェニルまたはヘテロアリール環であってよく、これらの環における各結合は、置換基に応じて単結合または二重結合のいずれかであり、したがって、前記環のそれぞれは、芳香族の特性を有し、
環Ａ上のＺの一方のインスタンスは、Ｎであり、Ｚの他方のインスタンスは、Ｃであり、
環Ｃ上のＸの各インスタンスは、ＣまたはＮから独立して選択され、Ｘの０、１つまたは２つのインスタンスは、同時にＮであってよく、
ｏは、２、３または４から選択される整数であり、
各ＪＣは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、炭素原子上の置換基であり、
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、コアに連結しているメチレン基に直接結合しており、ｎが、１であり、ＪＢが、フッ素の９つまでのインスタンスによって任意選択で置換されているＣ１〜７アルキル鎖であるか、あるいは
ｉｉ）フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される環Ｂであり、Ｗが環Ｂである場合、ｎは、０、または１、２もしくは３から選択される整数であり、
各ＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記各Ｃ１〜６脂肪族および前記各Ｃ３〜８脂環式環は、Ｒ３の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＢは、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記ＲＢのそれぞれは、Ｒ３ａの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ３および各Ｒ３ａは、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立して選択され、
ＪＤ１およびＪＤ４は、それらが結合している窒素原子上の孤立電子対または水素から独立して選択され、ＪＤ１およびＪＤ４は、両方同時に水素ではなく、または両方同時に孤立電子対ではなく、
ＪＤ３は、それが結合している窒素原子上の孤立電子対、水素、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基のいずれかであり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環、および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＪＤ１およびＪＤ３は、両方同時に水素であることはできず、
ＪＤ２は、水素であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基であり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＤは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記各Ｃ１〜６脂肪族部分、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＲＤ１は、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、前記４〜８員の複素環式環および前記５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニルは、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、Ｒ５の２つのインスタンスがオキソおよび−ＯＨであるか、またはオキソおよび−ＯＲ６である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記各Ｃ１〜６アルキル部分、前記各Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記各５員または６員のヘテロアリール環および前記各４〜８員の複素環式環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記各ベンジルまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記Ｃ１〜６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５ａ上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記ベンジルのそれぞれおよび前記フェニルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６ａは、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６ａの２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
あるいは、ＪＤ２およびＪＤ３は、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロアリール環または５〜８員の複素環式環を形成し、前記ヘテロアリール環または複素環式環は、ＪＤ３が結合しているＮを含む、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記複素環式環またはヘテロアリール環は、ＪＥの３つまでのインスタンスによって置換されていてよく、
ＪＥは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはオキソから選択され、
ただし、化合物は、以下に図示される２つのうちの１つではなく、またはそれらの互変異性体のいずれでもない］。
【００５２】
【化８】
2020500215.tif 000010
【００５３】
[0045]式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＡ、式ＩＩＢまたは式ＩＩＣの１つ、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
【化９】
2020500215.tif 000011
【００５５】
[0046]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢまたは式ＩＩＣのいくつかの実施形態では、ＪＤ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分のＣ１〜６脂肪族部分、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスで置換されていてよく、Ｒ５の各インスタンスは、同じでも異なっていてもよい。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、またはオキソから選択される。他の実施形態では、フェニル環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスで置換されていてよく、Ｒ５の各インスタンスは、同じでも異なっていてもよい。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５ａは、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、またはオキソから選択される。
【００５６】
[0047]いくつかの実施形態では、ＪＤ３は、水素であり、またはそれらが結合している窒素上の孤立電子対である。
[0048]いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの１つ、または薬学的に許容されるその塩である
【００５７】
【化１０】
2020500215.tif 000012
【００５８】
［式中、ＪＤ３は、水素ではなく、またはそれらが結合しているＮ原子上の孤立電子対ではない］。
[0049]式Ｉまたは式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＪＤ２およびＪＤ３は、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロアリール環、または５〜８員の複素環式環を形成し、前記ヘテロアリール環または複素環式環は、ＪＤ３が結合しているＮを含む、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。これらの実施形態のいくつかでは、複素環式環またはヘテロアリール環は、ＪＥの３つまでのインスタンスによって置換されていてよい。これらの実施形態のいくつかでは、ＪＥは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはオキソから選択される。他の実施形態では、ＪＤ２およびＪＤ３は、それらが結合している原子と一緒になって、ピロール、ピリジン、オキサジン、ピリミジン、ジアゼピン、ピラジン、ピリダジン、およびイミダゾールから選択される環を形成する。これらの実施形態では、環は、部分的または完全に飽和であり、ＪＥの３つまでのインスタンスによって任意選択で置換されている。
【００５９】
[0050]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣおよび式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＪＤ２は、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００６０】
[0051]式Ｉまたは式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＪＤ３は、Ｃ１〜６脂肪族である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｃ１〜６脂肪族は、Ｒ５の５つまでのインスタンスで置換されていてよく、Ｒ５の各インスタンスは、同じでも異なっていてもよい。
【００６１】
[0052]式Ｉまたは式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＪＤ２は、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、ＪＤ３は、Ｃ１〜６脂肪族である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｃ１〜６脂肪族は、Ｒ５の５つまでのインスタンスで置換されていてよく、Ｒ５の各インスタンスは、同じでも異なっていてもよい。これらの実施形態のいくつかでは、各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、４〜８員の複素環式環（Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する）、またはフェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、４〜８員の複素環式環は、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、フェニルは、ハロゲンの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されている。これらの実施形態のいくつかでは、ＪＤ３は、メトキシもしくはハロゲンにより任意選択で置換されている−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ピロリジン−２−オン、またはベンジルから選択される。
【００６２】
[0053]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣまたは式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗは存在せず、ＪＢは、コアに連結しているメチレン基に直接結合しており、ｎは１であり、ＪＢは、フッ素の９つまでのインスタンスにより任意選択で置換されているＣ１〜７アルキル鎖である。
【００６３】
[0054]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣまたは式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される環Ｂであり、化合物は、式ＩＶの１つ、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６４】
【化１１】
2020500215.tif 000013
【００６５】
他の実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、およびピリミジンから選択される。さらに他の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。さらなる他の実施形態では、環Ｂは、ピリジンまたはピリミジンである。
【００６６】
[0055]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの他の実施形態では、ｎは、２である。式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのさらに他の実施形態では、ｎは、０である。式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【００６７】
[0056]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいくつかの実施形態では、各ＪＢは、ハロゲンおよびＣ１〜６脂肪族から独立して選択される。他の実施形態では、各ＪＢは、ハロゲン原子から独立して選択される。さらに他の実施形態では、各ＪＢは、フルオロまたはクロロから独立して選択される。さらなる他の実施形態では、各ＪＢは、フルオロである。いくつかの実施形態では、各ＪＢは、Ｃ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、各ＪＢは、メチルである。
【００６８】
[0057]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＪＢは、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトである。いくつかの実施形態では、１つのＪＢは、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトであり、フルオロである。
【００６９】
[0058]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいくつかの実施形態では、環ＣおよびＡによって形成されたコアは、
【００７０】
【化１２】
2020500215.tif 000014
【００７１】
［式中、記号＊を有する原子は、Ｗ−（ＪＢ）ｎへのメチレンリンカーとの結合点を表し、記号＊＊を有する原子は、環Ｄとの結合点を表す］から選択される。他の実施形態では、環ＣおよびＡによって形成されたコアは、
【００７２】
【化１３】
2020500215.tif 000015
【００７３】
から選択される。さらに他の実施形態では、環ＣおよびＡによって形成されたコアは、
【００７４】
【化１４】
2020500215.tif 000016
【００７５】
から選択される。式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいくつかの実施形態では、環ＣおよびＡによって形成されたコアは、
【００７６】
【化１５】
2020500215.tif 000017
【００７７】
から選択される。式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの他の実施形態では、環ＣおよびＡによって形成されたコアは、
【００７８】
【化１６】
2020500215.tif 000018
【００７９】
から選択される。
[0059]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいくつかの実施形態では、各ＪＣは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族から独立して選択される。他の実施形態では、各ＪＣは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルから独立して選択される。
【００８０】
[0060]いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、表ＩＡに列挙されるものから選択される。
【００８１】
【化１７−１】
2020500215.tif 000019
【００８２】
【化１７−２】
2020500215.tif 000020
【００８３】
【化１７−３】
2020500215.tif 000021
【００８４】
【化１７−４】
2020500215.tif 000022
【００８５】
【化１７−５】
2020500215.tif 000023
【００８６】
【化１７−６】
2020500215.tif 000024
【００８７】
【化１７−７】
2020500215.tif 000025
【００８８】
【化１７−８】
2020500215.tif 000026
【００８９】
【化１７−９】
2020500215.tif 000027
【００９０】
【化１７−１０】
2020500215.tif 000028
【００９１】
【化１７−１１】
2020500215.tif 000029
【００９２】
【化１７−１２】
2020500215.tif 000030
【００９３】
【化１７−１３】
2020500215.tif 000031
【００９４】
【化１７−１４】
2020500215.tif 000032
【００９５】
【化１７−１５】
2020500215.tif 000033
【００９６】
[0061]いくつかの実施形態では、化合物は、表ＩＢに列挙されるものから選択される。
【００９７】
【化１８−１】
2020500215.tif 000034
【００９８】
【化１８−２】
2020500215.tif 000035
【００９９】
本発明の薬学的に許容される塩
[0062]語句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を表す。式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬に使用され得る。しかし、薬学的に許容されない塩は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定にする任意の有機または無機の部分であり得る。加えて、薬学的に許容される塩は、その構造内に１個より多い荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が、薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個もしくは複数個の荷電原子および／または１個もしくは複数個の対イオンを有することができる。
【０１００】
[0063]本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸、有機酸または塩基を用いて化合物から誘導される塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の最終的な単離および精製中、その場で調製され得る。他の実施形態では、塩は、別々の合成ステップにおいて化合物の遊離形態から調製され得る。
【０１０１】
[0064]式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物が酸性であるか、または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒性の塩基から調製された塩を表す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特定の実施形態は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩を含む。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、自然に生じる置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ．ｓｕｐ．１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン  トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【０１０２】
[0065]式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物が塩基性であるか、または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は、無機および有機酸を含む、薬学的に許容される無毒性の酸から調製され得る。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸を含む。他の例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸塩））を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
[0066]上述の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１〜１９ページにより完全に記載されており、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
[0067]本明細書に記載される化合物に加えて、薬学的に許容されるその塩も、本明細書に特定される障害を処置または予防するために組成物において用いることができる。
医薬組成物および投与方法
[0068]別の態様では、本発明はまた、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢによる化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を対象とする。本発明はまた、医薬組成物を含む医薬剤形を対象とする。
【０１０５】
[0069]本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物または「製剤」として製剤化され得る。
[0070]典型的な製剤は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の物質、ゼラチン、油脂、溶媒、水などの物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物が製剤化される手段および目的に応じて変わる。溶媒は、一般に、当業者により、哺乳類に投与されて安全と認められる（ＧＲＡＳ−一般に安全と認められる）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の無毒性溶媒などの無毒性の水性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびこれらの混合物を含む。製剤はまた、他の種類の賦形剤、例えば１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、接着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、吸着剤、コーティング剤（例えば、腸溶性または低速放出）、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および薬物（すなわち、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、またはそれらの医薬組成物）の上質な外観を提供し、または医薬製品（すなわち、医薬）の製造の助けになる他の公知の添加剤も含み得る。
【０１０６】
[0071]製剤は、従来の溶解および混合の手順を使用して調製され得る。例えば、容積の大きい原薬（すなわち、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、薬学的に許容されるその塩、または化合物の安定化形態、例えばシクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の錯化剤との錯体）は、１つまたは複数の上述の賦形剤の存在下で、好適な溶媒に溶解される。所望される程度の純度を有する化合物は、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と任意選択で混合され、凍結乾燥された製剤、粉砕粉末、または水溶液の形態となる。製剤化は、周囲温度で、適切なｐＨで、かつ所望される程度の純度で、生理学的に許容される担体と混合することにより行われ得る。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であり得る。本明細書に記載される薬剤が、溶媒プロセスによって形成される固体非晶質分散体である場合、混合物を形成する時に、添加剤を、噴霧乾燥溶液に直接添加することができ、例えば添加剤を、溶液中にスラリーとして溶解または懸濁し、次に噴霧乾燥することができる。あるいは、添加剤は、最終的な製剤化生成物の形成を補助するために、噴霧乾燥プロセスに続いて添加することができる。
【０１０７】
[0072]式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、典型的には、医薬剤形に製剤化されて、薬物の容易に制御可能な投薬を提供し、かつ処方されたレジメンについての患者のコンプライアンスを可能にすることができる。式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、または薬学的に許容されるその塩の医薬製剤は、投与の様々な経路および種類のために調製され得る。異なる病状では、当然のことながら異なる投与経路を用いることができるので、同一の化合物に関して様々な剤形が存在し得る。
【０１０８】
[0073]単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性材料の量は、処置される対象および特定の投与様式に応じて変化し得る。例えば、ヒトに対する経口投与が目的とされる徐放性製剤は、全組成物（重量：重量）の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な担体物質と配合された、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。医薬組成物は、容易に測定可能な投薬量を提供するために調製され得る。例えば、点滴静注が目的とされる水溶液は、好適な体積の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で行われ得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性材料を含有し得る。一般的な提案として、投与される阻害剤の開始時の薬学的有効量は、１用量当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり約０．１〜２０ｍｇ／患者の体重のｋｇであり、使用される化合物の典型的な開始時の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０９】
[0074]用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により探求されている組織、系、動物またはヒトにおける、生物学的または医薬的な応答を誘発する、活性化合物または医薬剤の量を意味する。投与される化合物の治療有効量または薬学的有効量は、そのような配慮により管理され、疾患または障害または１つもしくは複数のその症状を改善し、治癒させ、または処置するのに必要な最小量である。
【０１１０】
[0075]式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの医薬組成物は、良好な医療行為と調和の取れた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、および投与経路で製剤化され、投薬量に分けられ、投与される。本文脈における配慮の要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の病態、障害の原因、薬剤送達の部位、投与方法、投与スケジュール、ならびに個々の患者の年齢、体重、および応答などの医療専門家に公知の他の要素を含む。
【０１１１】
[0076]用語「予防的有効量」は、疾患もしくは障害を妨げるかもしくは発症する機会を実質的に少なくするか、または発症する前に疾患もしくは障害の重症度を低下させるか、または１つもしくは複数のその症状の重症度を、該症状が発達する前に低下させるのに有効な量を表す。概略では、予防的手段は、一次予防（疾患の発達を妨げること）および二次予防（疾患が既に発達しており、これによって患者はこの過程が悪化することから保護される）に分けられる。
【０１１２】
[0077]許容される希釈剤、担体、賦形剤、および安定剤は、利用される投薬量および濃度において受容者にとって無毒性のものであり、かつリン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化アンモニウムオクタデシルジメチルベンジル；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。活性医薬成分はまた、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルのような、例えば、コアセルベーション技術によるかもしくは界面重合により調製されたマイクロカプセル中に；コロイド性薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロ乳剤、ナノ粒子およびナノカプセル）中に、またはマクロ乳剤中に封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｅｄｓ．、２００５年（以下、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）に開示される。
【０１１３】
[0078]「制御薬物送達系」は、薬物および処置される状態に適合するように正確に制御された方式で、身体に薬物を供給する。主な目的は、作用部位における治療薬物濃度を、所望される時間にわたって達成することである。用語「制御放出」は、しばしば、剤形からの薬物の放出を調節する様々な方法を表すために使用される。この用語は、「延長放出」、「遅延放出」、「調節放出」または「持続放出」と標識される調製物を含む。一般に、多種多様なポリマー担体、ならびに浸食性および非浸食性なマトリックス、浸透圧制御装置、様々なリザーバー装置、腸溶コーティングおよび多粒子（multiparticulate）制御装置を含む制御放出系の使用により、本明細書に記載される薬剤を制御放出することができる。
【０１１４】
[0079]「徐放性調製物」は、最も一般的に適用される制御放出である。徐放性調製物の好適な例は、化合物を含有する疎水性固体ポリマーの半透明マトリックスを含み、そのマトリックスは、成形物品の形態、例えばフィルムまたはマイクロカプセルである。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１１５】
[0080]「即時放出性調製物」を調製することもできる。これらの製剤の目的は、薬物を血流中および作用部位に可能な限り急速に送ることである。例えば、ほとんどの錠剤は、急速に溶解させるために、急速に崩壊して顆粒になり、その後解離して微粒子になるように設計される。これにより、溶解媒質により多くの表面積が曝露されて、より急速な溶解速度が得られる。
【０１１６】
[0081]本明細書に記載される薬剤は、浸食性または非浸食性ポリマーマトリックスの制御放出性装置に組み込まれ得る。浸食性マトリックスとは、純水において浸食性もしくは膨潤性もしくは溶解性のいずれかであるか、または浸食もしくは溶解を引き起こすのに十分にポリマーマトリックスをイオン化するための酸もしくは塩基の存在を必要とするという意味で、水浸食性または水膨潤性または水溶性を意味する。浸食性ポリマーマトリックスは、水性の使用環境と接触すると、水を吸収し、本明細書に記載される薬剤を封入する水膨潤性ゲルまたはマトリックスを形成する。水膨潤性マトリックスは、使用環境において徐々に浸食され、膨潤し、崩壊し、または溶解し、それによって、本明細書に記載される化合物が使用環境に放出されるのを制御する。この水膨潤性マトリックスの成分の１つは、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーであり、これは、浸透圧性ポリマー（osmopolymer）、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして一般に記述され得る。そのようなポリマーは、直鎖、分岐であってよく、または架橋され得る。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであってよい。特定の実施形態では、これらのポリマーは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーから誘導された合成ポリマーであり得る。他の実施形態では、自然に生じるポリマーの誘導体、例えば多糖類（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；寒天ガム、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラゲニン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、ホスファチド（例えば、レシチン）、アルギネート（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムまたはアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロース系であり得る。セルロース系は、糖類の繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部と化合物が反応して、エステル連結またはエーテル連結した置換基を形成することによって調節された、セルロースポリマーである。例えば、セルロース系エチルセルロースは、糖類の繰り返し単位に結合しているエーテル連結したエチル置換基を有し、セルロース系酢酸セルロースは、エステル連結した酢酸置換基を有している。特定の実施形態では、浸食性マトリックスのためのセルロース系は、水溶性および水浸食性セルロース系を含み、これらは、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ���を含み得る。特定の実施形態では、セルロース系は、様々なグレードの低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷのもの、例えば、Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹ）および高粘度（５０，０００ダルトン超のＭＷのもの、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍ、ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋシリーズ）のＨＰＭＣを含む。他の商業的に利用可能な種類のＨＰＭＣは、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨシリーズを含む。
【０１１７】
[0082]浸食性マトリックス物質として有用な他の物質は、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ピスカタウェイ）、ならびに他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリレート塩化物のホモポリマーおよびコポリマーを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
[0083]あるいは、本発明の薬剤は、非浸食性マトリックス装置によって投与され得るか、またはそれに組み込まれ得る。そのような装置において、本明細書に記載される薬剤は、不活性マトリックスに中に分布している。薬剤は、不活性マトリックスを介する拡散によって放出される。不活性マトリックスに好適な物質の例は、不溶性プラスチック（例えば、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても公知））、および脂肪化合物（例えば、カルナウバワックス、微結晶性ワックス、およびトリグリセリド）を含む。そのような装置は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（２０００年）にさらに記載される。
【０１１９】
[0084]上述の通り、本明細書に記載される薬剤はまた、浸透圧制御装置に組み込まれ得る。そのような装置は、一般に、本明細書に記載される１つまたは複数の薬剤を含有するコアと、コアの一部または全てが押し出されることによって、薬物が使用環境に放出されるように、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御する、コアを取り囲む透水性、非溶解性かつ非浸食性のコーティングを含む。特定の実施形態では、コーティングは、ポリマー性、透水性であり、少なくとも１つの送達ポートを有する。浸透圧装置のコアは、任意選択で、そのような半透過膜を介して周辺環境から水を吸収するように作用する浸透圧剤を含む。この装置のコアに含有された浸透圧剤は、水膨潤性の親水性ポリマーであってよく、またはオスマゲント（osmagent）としても公知のオスモゲン（osmogen）であってよい。装置内では、オリフィス（溶質の拡散を最小限に抑えると同時に、静水圧ヘッドの構築を予防するように設計された大きさの）を介して装置から薬剤（複数可）を押し出す圧力が生じる。浸透圧制御装置の非限定的な例は、米国特許出願第０９／４９５，０６１号に開示される。
【０１２０】
[0085]コア中に存在する水膨潤性の親水性ポリマーの量は、約５〜約８０ｗｔ％（例えば、１０〜５０ｗｔ％を含む）の範囲であり得る。コア物質の非限定的な例は、親水性ビニル系およびアクリル系ポリマー、多糖類、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマーおよび疎水性モノマー、例えばメチルメタクリレート、酢酸ビニルなどとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲニン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含む。他の物質は、付加重合により、または縮合重合により形成され得るポリマーの相互貫入網目構造を含むヒドロゲルを含み、その成分は、上述のものなどの親水性および疎水性モノマーを含み得る。水膨潤性の親水性ポリマーは、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、ナトリウムクロスカルメロース、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸および架橋されたもの、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
[0086]コアは、オスモゲン（またはオスマゲント）も含み得る。コア中に存在するオスモゲンの量は、約２〜約７０ｗｔ％（例えば、１０〜５０ｗｔ％を含む）の範囲であり得る。典型的なクラスの好適なオスモゲンは、水を吸収し、それによって周囲のコーティングのバリアを介する浸透圧勾配をもたらすことができる、水溶性の有機酸、塩および糖である。典型的な有用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウムであり、これらの組合せを含む。
【０１２２】
[0087]薬物送達速度は、透過性およびコーティングの厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、ならびに装置の表面積などの要素によって制御される。当業者は、コーティングの厚さを増大すると、放出速度が低下し、コーティングの透過性の増大、ヒドロゲル層の親水性の増大、薬物含有層の浸透圧の増大、または装置表面積の増大のいずれかにより、放出速度が上昇することを理解されよう。
【０１２３】
[0088]特定の実施形態では、そのような浸透圧装置の動作中、押し出される流体に、本明細書に記載される薬剤の粒子が取り込まれることが望ましい。粒子が十分に取り込まれるために、薬剤薬物形態は、粒子が錠剤コア内で固まる機会を得る前に、流体に分散される。これを達成する手段の１つは、圧縮されたコアをその微粒子成分に崩壊するように働く崩壊剤を添加することである。標準的な崩壊剤の非限定的な例は、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）ＣＬＶ）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微結晶性ケイ化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標））およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））などの物質、ならびに当業者に公知の他の崩壊剤を含む。特定の製剤に応じて、ある崩壊剤が、他のものよりも良好に作用する。いくつかの崩壊剤は、水で膨潤するとゲルを形成し、したがって、装置からの薬物送達を妨害する傾向がある。非ゲル化性の非膨潤性崩壊剤は、水がコアに入る時に、コア内の薬物粒子をより急速に分散させる。特定の実施形態では、非ゲル化性の非膨潤性崩壊剤は、樹脂、例えばイオン交換樹脂である。一実施形態では、樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ  ８８（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィアから利用可能である）である。崩壊剤は、使用される場合には、コア薬剤の約１〜２５％の範囲の量で存在する。
【０１２４】
[0089]浸透圧装置の別の例は、浸透圧カプセル剤である。カプセル剤シェルまたはカプセル剤シェルの一部は、半透明であり得る。カプセル剤は、本明細書に記載される薬剤、水を吸収して浸透圧潜在可能性を提供する賦形剤および／もしくは水膨潤性のポリマー、または任意選択で可溶化賦形剤からなる粉末または液体のいずれかによって充填され得る。またカプセル剤コアは、上述の二層、三層または同心円幾何形状と類似の二層または多層薬剤を有するように作製され得る。
【０１２５】
[0090]本発明において有用な別のクラスの浸透圧装置は、例えばＥＰ３７８４０４に記載される通り、コーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、水性の使用環境中で、親水性ポリマーが、それを通って薬剤を押し出し、運ぶことができる孔または穴を含有する膜でコーティングされた、本明細書に記載される薬剤および湿潤物質、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含む。あるいは、膜は、ポリマー性または低分子量の水溶性造孔剤（porosigen）を含有し得る。造孔剤は、水性の使用環境に溶解して、親水性ポリマーおよび薬剤がそれを通して押し出され得る穴を作る。造孔剤の例は、水溶性ポリマー、例えばＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ならびに低分子量化合物、例えばグリセロール、スクロース、グルコース、および塩化ナトリウムである。加えて、穴は、レーザーまたは他の機械的手段を使用してコーティングに孔を開けることにより、コーティングに形成され得る。このクラスの浸透圧装置では、膜物質は、透水性または非透水性のポリマーを含む任意の膜形成ポリマーを含み、錠剤コア上に堆積した膜が、多孔質になるか、または水溶性造孔剤を含有するか、または水の移入および薬物放出のための肉眼的孔を有するようにし得る。このクラスの徐放性装置の実施形態は、例えば、ＥＰ３７８４０４に記載される通り、多層であってもよい。
【０１２６】
[0091]本明細書に記載される薬剤が、例えばＷＯ０５／０１１６３４に記載される通り、脂質ビヒクル製剤などの液体または油である場合、浸透圧制御放出装置は、複合壁を用いて形成され、かつ液体製剤を含む、軟質ゲルまたはゼラチンカプセル剤を含むことができ、ここでその壁は、カプセルの外表面上に形成されたバリア層、そのバリア層上に形成された膨張性層、およびその膨張性層上に形成された半透明層を含む。送達ポートは、液体製剤を水性の使用環境と接触させる。そのような装置は、例えばＵＳ６４１９９５２、ＵＳ６３４２２４９、ＵＳ５３２４２８０、ＵＳ４６７２８５０、ＵＳ４６２７８５０、ＵＳ４２０３４４０、およびＵＳ３９９５６３１に記載される。
【０１２７】
[0092]さらに上述される通り、本明細書に記載される薬剤は、一般に約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、直径約１００μｍ〜１ｍｍを含む）の範囲の大きさの微粒子の形態で提供され得る。そのような多粒子は、例えば、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、もしくは水溶性ポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣもしくはデンプンから形成されたカプセル剤に包装することができ、液体中の懸濁液もしくはスラリーとして投与されるか、または圧縮によりもしくは当技術分野で公知の他のプロセスにより、錠剤、カプレットもしくは丸剤として形成され得る。そのような多粒子は、湿式および乾式造粒プロセス、押出し／球形化、ローラー圧縮、溶融凝固などの任意の公知のプロセスにより、または種子コアを噴霧コーティングすることにより作製され得る。例えば、湿式および乾式造粒プロセスにおいて、本明細書に記載される薬剤および任意選択の賦形剤は、所望される大きさの多粒子を形成するために造粒され得る。
【０１２８】
[0093]薬剤は、界面活性剤分子の界面膜により安定化された、油および水などの２種の不混和性液体の、一般に、熱力学的に安定な等方的に透明な分散液であるマイクロ乳剤に組み込まれ得る（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９２年、第９巻）。マイクロ乳剤を調製するには、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤）、油相および水相が必要である。好適な界面活性剤は、乳濁液の調製において有用な任意の界面活性剤、例えば典型的にクリーム剤の調製に使用される乳化剤を含む。補助界面活性剤（または「補助乳化剤」）は、一般に、ポリグリセリン誘導体、グリセロール誘導体および脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組合せは、一般に、モノステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールパルミトステアレート；ならびにカプリルおよびカプリントリグリセリドおよびオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択されるが、必ずではない。水相は、水だけでなく、典型的には、緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくはより低い分子量のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）、および／またはグリセロールなども含み、油相は、一般に、例えば脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジエステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）などを含み得る。
【０１２９】
[0094]本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容されるナノ粒子、ナノ球体、およびナノカプセル製剤（Ｄｅｌｉｅ  ａｎｄ  Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ、２００５年、Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １０：６５〜８０）に組み込まれ得る。ナノカプセルは、一般に、安定かつ再現可能な方法で化合物を封入し得る。細胞内ポリマーの過負荷に起因する副作用を回避するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解され得るポリマー（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子）を使用して、超微細粒子（約０．１μｍの大きさ）が設計され得る。そのような粒子は、従来技術で報告されている。
【０１３０】
[0095]本発明の化合物でコーティングされた埋込式装置は、本発明の別の実施形態である。化合物はまた、ビーズなどの埋込式医療装置上にコーティングされ得るか、またはポリマーもしくは他の分子と共に製剤化されて、「薬物デポー」を提供することができ、したがって、薬物の水溶液を投与するよりも長期間にわたって、薬物を放出することができる。コーティングされた埋込式装置の好適なコーティングおよび全般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載される。コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー物質、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物である。コーティングは、任意選択で、組成物に制御放出性の特徴を付与するためのフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの好適なトップコートによりさらに覆われ得る。
【０１３１】
[0096]製剤は、本明細書で詳説される投与経路に好適な製剤を含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。その技術および製剤は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに見出される。そのような方法は、活性材料を、１つまたは複数の補助成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性材料を、液体担体または微粉砕した固体担体またはそれらの両方と均一にかつ充分に合わせ、次に、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【０１３２】
[0097]用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本発明の化合物、組成物または製剤に関して、この化合物を、処置を必要とする動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物が、１つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形は、それぞれ、化合物およびその他の活性薬剤の同時および／または連続的な導入を含むと理解される。
【０１３３】
[0098]本明細書に記載される組成物は、例えば、経口的に（例えば、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、錠剤、舌下錠などを使用）、吸入により（例えば、エアロゾル、ガス、インヘラー、噴霧器または同様のものを用いる）、耳に（例えば、点耳薬を使用）、局所的に（例えば、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト、経皮パッチなどを使用）、眼用に（例えば、点眼薬、眼用ゲル、眼用軟膏剤を用いる）、直腸的に（例えば、浣腸または坐剤を使用）、経鼻的に、バッカル的に、経膣的に（例えば、圧注器、子宮内避妊器具、腟坐薬、膣リングまたは錠剤などを使用）、埋込式リザーバーもしくは同様のものを介して、または非経口的に、処置される疾患の重症度および種類に応じて、全身にまたは局所的に投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。該組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与されることが好ましい。
【０１３４】
[0099]本明細書に記載される医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むが、これらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与され得る。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される、例えば、水または他の溶媒などの不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤および乳化剤、油脂（詳細には、綿実、塊根、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマの油脂）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【０１３５】
[00100]経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の、薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊作用剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。錠剤は、コーティングされなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含む公知の技術により、不快な味覚をマスキングするために、もしくは消化器中での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために、コーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が単独でまたはワックスと共に利用されてもよい。ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースなどの水溶性の味覚マスキング物質が利用されてもよい。
【０１３６】
[00101]経口投与に好適な式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の製剤は、錠剤、丸剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、例えばゼラチンカプセル剤のような硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの個別単位として調製され得る。経口使用が目的とされる化合物の製剤は、医薬組成物の製造用に当技術分野で公知の任意の方法に基づいて調製され得る。
【０１３７】
[00102]圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散化剤と混合された、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の活性材料を、好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性材料の混合物を、好適な機械で成型することにより作製され得る。
【０１３８】
[00103]経口使用の製剤は、活性材料が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性の固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル剤として、または活性材料が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体もしくは例えばピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油のような油媒質と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１３９】
[00104]活性化合物はまた、上述の１つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。
[00105]経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性材料は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望ならば、特定の甘味剤および／または香味剤が添加されてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑薬、防腐剤、香味剤および着色剤、ならびに抗酸化剤も含有し得る。
【０１４０】
[00106]本明細書に記載される組成物の無菌の注射用形態（例えば、非経口投与用）は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、当技術分野で公知の技術に基づいて、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。無菌の注射用調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射用の液剤または懸濁剤であってもよい。利用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液を含む。加えて、溶媒または懸濁化媒質として、無菌の不揮発性油が従来から利用されている。この目的のために、合成のモノ−グリセリドまたはジ−グリセリドを含む任意の刺激の少ない不揮発性油が利用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものなどの、自然の薬学的に許容される油脂として注射用剤の調製において有用である。これらの油脂の液剤または懸濁剤はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される同様の分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの他の一般的に使用される界面活性剤、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される、他の乳化剤または生物学的利用能促進薬もまた、注射用製剤の目的のために使用され得る。
【０１４１】
[00107]油状懸濁剤は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油中で、または液体パラフィンなどの鉱油中で、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物を懸濁化することによって製剤化され得る。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増稠剤を含有し得る。上に明示されるものなどの甘味剤、および香味剤は、美味な経口用調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加により保存され得る。
【０１４２】
[00108]式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混和で活性物質を含有する。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、ならびに自然起源のホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤または湿潤剤、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含む。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピルなどの１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の着色剤、スクロースまたはサッカリンなどの１つまたは複数の香味剤および１つまたは複数の甘味剤も含有し得る。
【０１４３】
[00109]注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過するか、または滅菌剤を組み入れることにより、使用前に減菌水または他の無菌の注射用媒質に溶解されるかまたは分散され得る無菌の固体組成物の形態において、無菌化され得る。
【０１４４】
[00110]本明細書に記載される化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射により化合物の吸収を減速することがしばしば望ましい。これは、水溶度が低い結晶性または非晶質物質の懸濁液を使用することにより達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、その速度は、結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、油脂ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。化合物の放出速度は、化合物のポリマーに対する比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロ乳剤に化合物を封入することにより調製される。
【０１４５】
[00111]注射用の液剤またはマイクロ乳剤は、局所的ボーラス注射により患者の血流内に導入され得る。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、液剤またはマイクロ乳剤を投与することが有利であり得る。そのような一定濃度を維持するために、連続的静脈内送達装置が利用され得る。そのような装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）ｍｏｄｅｌ  ５４００静脈内ポンプである。
【０１４６】
[00112]直腸内または膣内の投与用の組成物は、好ましくは、本明細書に記載される化合物と、カカオバター、蜜蝋、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性の賦形剤もしくは担体とを混合するか、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸もしくは膣腔内で溶融して活性化合物を放出する坐剤ワックスとを混合することにより調製され得る坐剤である。膣内投与に好適な他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト、発泡剤またはスプレー剤として提供され得る。
【０１４７】
[00113]本明細書に記載される医薬組成物はまた、眼、耳、皮膚、または下部腸管の疾患を含め、特に処置の標的が局所適用により容易に到達できる領域または臓器を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらのそれぞれの領域または臓器用に、容易に調製される。
【０１４８】
[00114]本明細書に記載される化合物の局所投与または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は、そうすることが必要ならば薬学的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と、無菌条件下で混和される。眼用製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本発明の範囲内であると考えられる。加えて、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を考える。そのような剤形は、化合物を適切な媒質に溶解するかまたは分配することにより作製され得る。吸収促進薬もまた、皮膚を通る化合物の流動性を増大するために使用され得る。速度は、速度制御膜を設けるかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御され得る。下部腸管に対する局所適用は、直腸内坐剤（上記参照のこと）または好適な浣腸製剤において達成され得る。局所経皮パッチもまた、使用され得る。
【０１４９】
[00115]局所適用のために、医薬組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤に製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
[00116]眼科的使用のために、医薬組成物は、等張性のｐＨ調節された無菌の生理食塩水中で微粒子化懸濁剤として、または好ましくは、等張性のｐＨ調節された無菌の生理食塩水中で液剤として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴うかまたは伴わないかのいずれかで、製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。眼、または例えば口および皮膚のような他の外部組織の処置用に、製剤は、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で、活性材料（複数可）を含有する局所的な軟膏剤またはクリーム剤として適用され得る。軟膏剤に製剤化される場合、活性材料は、油脂ベース、パラフィン性または水混和性の軟膏剤ベースのいずれかと共に利用され得る。
【０１５１】
[00117]あるいは、活性材料は、水中油型のクリーム剤ベースを用いて、クリーム剤に製剤化され得る。所望ならば、クリーム剤ベースの水性相は、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリンおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにこれらの混合物などの多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性材料の吸収または透過を増強する化合物を含み得る。そのような真皮性透過促進薬の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体を含む。
【０１５２】
[00118]式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物を使用して調製された乳剤の油状相は、公知の成分から公知の方式で構成され得る。該相が、単に１つの乳化剤（あるいは利尿薬として公知）を含み得る一方、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油脂または脂肪および油脂の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性の乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤と共に含まれ得る。いくつかの実施形態では、乳化剤は、油脂および脂肪の両方を含む。共に、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴うかまたは伴わず、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは、油脂および脂肪と共に、クリーム製剤の油状の分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏剤ベースを構成する。化合物Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の製剤における使用に好適な利尿薬および乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（商標）−６０、Ｓｐａｎ（商標）−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレートおよび硫酸ラウリルナトリウムを含む。
【０１５３】
[00119]医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルによるかまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に基づいて調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。肺内または経鼻の投与に好適な製剤は、肺胞嚢に到達するために、鼻孔を通した迅速吸入によるかまたは口を通した吸入により投与される、例えば、０．１〜５００マイクロメートル（micros）（０．５、１、３０、３５マイクロメートルなど、マイクロメートル単位で増加する、０．１〜５００マイクロメートルの範囲の粒子を含む）の範囲の粒度を有する。
【０１５４】
[00120]使用される医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な手段で包装され得る。一般に、流通用物品は、適切な形態の医薬製剤を入れた容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのものを含む。容器はまた、包装の内容物への不用意なアクセスを防止する不正開封防止の組み合わせも含み得る。加えて、容器は、容器の内容物を示すラベルを上に貼付される。該ラベルもまた、適切な注意を含んでもよい。
【０１５５】
[00121]製剤は、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルのような単位用量または複数回用量の容器に包装され得、使用直前に注射用に、例えば水のような無菌の液体担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保管され得る。即時調合の注射液および懸濁剤は、既に記載された種類の、無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書に上述するような、活性材料の１日用量もしくは単位１日サブ用量、またはその適切な分割分を含有する製剤である。
【０１５６】
[00122]別の態様では、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその塩は、獣医用の担体を含む獣医用の組成物に製剤化され得る。獣医用の担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、他の点に関しては獣医学での技法において不活性であり、かつ活性材料と混合可能である、固体、液体またはガス状の物質であり得る。これらの獣医用の組成物は、非経口的、経口的または任意の他の所望の経路により投与され得る。
治療方法
[00123]別の態様では、本発明はまた、それを必要とする対象における疾患、健康状態または障害を処置または予防する方法であって、単独または併用療法において治療有効量の式Ｉの化合物、表ＩＡの化合物または表ＩＢの化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含み、該疾患が、ｓＧＣ刺激から、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度増加から、またはＮＯ経路の上方調節から恩恵を受ける疾患である、方法を提供する。
【０１５７】
[00124]本発明はまた、それを必要とする対象における疾患、健康状態または障害を処置または予防する方法であって、単独または併用療法において式Ｉの化合物、表ＩＡの化合物または表ＩＢの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、または医薬組成物を含む剤形を対象に投与することを含み、該疾患が、ｓＧＣ刺激から、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度増加から、またはＮＯ経路の上方調節から恩恵を受ける疾患である、方法を提供する。
【０１５８】
[00125]本発明は、単独または組合せのいずれかで、ｓＧＣ刺激剤、または薬学的に許容されるその塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に使用することによって、特定の障害を処置することに関する。
【０１５９】
[00126]本開示は、ＮＯの濃度増加またはｃＧＭＰの濃度増加が望ましい様々な疾患を処置および／または予防するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、その医薬製剤、および単独でまたは１つもしくは複数のさらなる薬剤と組み合わせたその使用に関する。処置され得る疾患は、肺高血圧、動脈性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および不全、肝硬変、勃起機能障害、女性性機能障害、糖尿病に関連する傷害、眼の障害および他の関連する心血管系障害を含むが、それらに限定されない。
【０１６０】
[00127]ｃＧＭＰの濃度増加は、血管拡張、血小板の凝集および粘着の阻害、降圧性効果、抗再構築効果、抗アポトーシス性効果、抗炎症性効果、抗線維性効果およびニューロンシグナル伝達効果をもたらす。したがって、ｓＧＣ刺激剤は、それに限定されるものではないが、末梢性、肺、肝臓（hepatic）、肝臓（liver）、心臓もしくは脳血管／内皮の障害もしくは状態、泌尿生殖器−婦人科もしくは性的障害もしくは状態、血栓塞栓性疾患、虚血性疾患、線維化障害、局所的もしくは皮膚障害、肺もしくは呼吸器障害、腎臓もしくは肝臓障害、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、または脂質関連障害を含む様々な疾患および障害を処置し、かつ／または予防するために使用され得る。
【０１６１】
[00128]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に関連するものなどの、生物学的利用能および／またはＮＯに対する感受性の望ましくない低減により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。
【０１６２】
[00129]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、神経炎症の増大により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象における神経炎症を低減する方法である。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。
【０１６３】
[00130]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、神経毒性の増大により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象における神経毒性を低減する方法である。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。
【０１６４】
[00131]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害を受けた神経再生（neurorengeneration）により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象における神経再生を回復させる方法である。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。
【０１６５】
[00132]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害を受けたシナプス機能により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるシナプス機能を回復させる方法である。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。
【０１６６】
[00133]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、下方調節された神経伝達物質により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象における神経伝達物質を正常化する方法である。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。具体的には、疾患は、アルツハイマー病である。具体的には、疾患は、混合型認知症である。
【０１６７】
[00134]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害を受けた大脳血流により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象における大脳血流を回復させる方法である。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。具体的には、疾患は、血管性認知症またはアルツハイマー病である。具体的には、疾患は、混合型認知症である。他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳への外傷性（開放性または閉鎖性の穿通性頭部傷害）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）もしくは非外傷性（脳卒中、動脈瘤、低酸素症）傷害、または脳傷害もしくは神経変性障害から生じる認知障害もしくは機能障害のいずれかから選択される。
【０１６８】
[00135]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、神経変性の増大により特徴付けられる、疾患および障害の予防および／または処置において有用であり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象における神経変性を低減する方法である。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。
【０１６９】
[00136]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、神経保護性のｓＧＣ刺激剤である。特に、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、それを必要とする対象におけるニューロンを保護するのに有用となり得る。特に、疾患および障害は、以下の部門（９）〜（１６）に記載されるＣＮＳ疾患または障害である。
【０１７０】
[00137]他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、希少疼痛の徴候の予防および／または処置に有用となり得るｓＧＣ刺激剤である。本発明の一実施形態は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することにより、それを必要とする対象における希少疼痛の徴候を処置する方法である。特に、希少疼痛の徴候は、アセタゾラミド応答性筋緊張症、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー−マリー−トゥース病２Ｖ型、神経障害性疼痛を伴う常染色体優性中間体シャルコー−マリー−トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー２Ａ型、疼痛への先天性非感受性に関連するチャネル病、脊髄内鎮痛を必要とする慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群１型、複合性局所疼痛症候群２型、多汗症を伴う疼痛への先天性非感受性、重症知的障害を伴う疼痛への先天性非感受性、疼痛への先天性非感受性−乏汗症候群、有痛性亀裂を伴うびまん性手掌角皮症、家族性の挿間的疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性の挿間的疼痛症候群、主に上肢が関与する家族性挿間的疼痛症候群、遺伝性の有痛性胼胝、遺伝性の感覚性かつ自律神経性神経障害４型、遺伝性の感覚性かつ自律神経性神経障害５型、遺伝性の感覚性かつ自律神経性神経障害７型、間質性膀胱炎、有痛性眼窩および全身性の神経線維腫−マルファン体型症候群、発作性の極度疼痛障害、持続性の特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠損、およびトロサ−ハント症候群から選択される。
【０１７１】
[00138]本開示の全体にわたり、用語「高血圧」、「動脈性高血圧」または「高血圧症（ＨＢＰ）」は、互換的に使用され、動脈中の血圧（ＢＰ）が正常または所望の血圧より高い、非常に一般的かつ高度に予防可能な慢性の状態を表す。適切に制御されない場合、それは、いくつかの重篤な心血管系および腎臓状態に関する著しい危険因子を表す。高血圧は、「本態性高血圧」もしくは「特発性高血圧」と呼ばれる原発性疾患であり得るか、または他の疾患により引き起こされ得、その場合は「二次性高血圧」として分類される。本態性高血圧が、全例の９０〜９５％を占める。
【０１７２】
[00139]本明細書で使用される場合、用語「抵抗性高血圧」は、異なる降圧薬クラスに属する３種の降圧剤の同時使用にもかかわらず、目標血圧（通例、１４０／９０ｍｍＨｇ未満であるが、併存症の糖尿病または腎臓疾患を有する患者に対しては１３０／８０ｍｍＨｇ未満のより低い目標が推奨される）より上のままである高血圧を表す。自身の血圧を制御するために４種以上の薬物を必要とする人も、抵抗性高血圧を有すると考えられる。高血圧は、糖尿病における非常に一般的な併存症の状態であり、糖尿病を有する約２０〜６０％の患者に影響を及ぼし、肥満、民族性、および年齢に依存する。この種類の高血圧は、本明細書において、「糖尿病性高血圧」と表される。２型糖尿病において、高血圧は、インスリン抵抗性のメタボリックシンドロームの一部としてしばしば現れ、中心性肥満および脂質異常症も含む。１型糖尿病において、高血圧は、糖尿病性腎症の発症を反映し得る。
【０１７３】
[00140]「肺高血圧（ＰＨ）」は、本明細書で使用される場合、肺血管系（肺動脈、肺静脈および肺毛細血管）における血圧の持続的上昇により特徴付けられる疾患であり、これは右心肥大をもたらし、最終的に右心不全および死に至る。ＰＨの一般的な症状は、息切れ、眩暈および失神を含み、この全てが労作によって増悪する。処置なしでは、診断後の平均余命中央値は、２．８年である。ＰＨは、多くの異なる形態で存在し、これは、その病因に基づいてカテゴリー化される。カテゴリーは、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）、左心疾患を有するＰＨ、肺疾患および／または低酸素血症に関連するＰＨ、慢性の血栓性および／または塞栓性の疾患が原因のＰＨならびに種々のＰＨを含む。ＰＡＨは、一般集団においてまれであるが、有病率は、ＨＩＶ感染、強皮症および鎌状赤血球症などの特定の一般的な状態に関連して増加する。ＰＨの他の形態は一般に、ＰＡＨより一般的であり、例えば、ＰＨと慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との関連が、特に懸念される。肺高血圧に対する現在の処置は、疾患の病期および機構に依存する。
【０１７４】
[00141]本明細書で使用される場合、「心不全」は、障害を受けた心機能および循環性うっ血が決定的な特色であり、血液および栄養分の体組織への不十分な送達をもたらす、最後には複合型臨床症候群となる左室（ＬＶ）心筋再構築の進行性障害である。この状態は、心臓が損傷を受けるかまたは過度に働き、体循環からそこに戻る全血液をポンピングして送り出すことができない場合に起きる。ポンピングして送り出される血液が少なくなるため、心臓に戻る血液が増大し、体液が身体の他の部分で増大する。心不全はまた、ナトリウムおよび水を廃棄する腎臓の能力を障害し、体液貯留をさらに複雑にする。心不全は、自律神経障害、神経ホルモン活性化、およびサイトカインの過剰産生により特徴付けられ、進行性循環不全の一因となる。心不全の症状は、両方とも肺水腫を示唆する、突然の息切れが原因の、運動中もしくは休息中および夜間に目覚めている間の呼吸困難（息切れ）；全身疲労もしくは脱力感；足、足首および脚の浮腫、短期間の体重増加、または粘液もしくは血液を生じるものを含む慢性咳嗽を含む。その臨床症状に応じて、心不全は、新規、一過性または慢性に分類される。急性心不全、すなわち、緊急治療を必要とする症状の急速なまたは緩やかな発症は、新規かまたは慢性心不全が非代償性となった結果として発生し得る。糖尿病は、心不全を有する患者に一般的な併存症であり、より乏しい転帰と同様に、処置の有効性を潜在的に損なうことに関連する。他の重要な併存症は、全身性高血圧、慢性気流閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能障害、貧血、慢性腎臓疾患および関節炎を含む。慢性左心不全は、肺高血圧の発達に頻繁に関連する。特定の併存症の頻度は、男女差がある。女性の間では、高血圧および甲状腺疾患がより一般的である一方、男性はより一般的には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢血管疾患、冠動脈疾患および腎機能不全を患う。うつ病は、心不全の高頻度の併存症であり、２つの状態が、互いに併発し得、かつしばしば併発する。悪液質は、重篤な、かつ高頻度の心不全の合併症と長く認識されており、全ての心不全患者の１５％までに影響を及ぼし、予後不良に関連する。心臓悪液質は、６か月間にわたる、非浮腫性の随意的でない、体重の少なくとも６％の減少と定義される。
【０１７５】
[00142]用語「睡眠時無呼吸」は、最も一般的な睡眠呼吸障害を表す。これは、上気道の閉塞を含むかまたは含まなくてもよい、間欠性、周期性の気流の減少または完全停止により特徴付けられる状態である。最も一般的な形態の閉塞型睡眠時無呼吸、中枢型睡眠時無呼吸および混合型睡眠時無呼吸の３種類の睡眠時無呼吸がある。
【０１７６】
[00143]「中枢型睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）」は、気道の物理的遮断ではなく、呼吸するための脳の正常なシグナルにおける機能不全により起きる。呼吸努力の欠如は、血液中の二酸化炭素の増加をもたらし、患者を覚醒させ得る。ＣＳＡは、一般集団においてまれであるが、収縮期心不全を有する患者に相対的に頻発する。
【０１７７】
[00144]本明細書で使用される場合、用語「メタボリックシンドローム」、「インスリン抵抗性症候群」または「シンドロームＸ」は、代謝状態の群または集団形成（腹部肥満、上昇した空腹時血糖、「脂質異常症」（すなわち、上昇した脂質レベル）および上昇した血圧（ＨＢＰ））を表し、偶然に単独で起こるより頻繁に同時に起こり、共に２型糖尿病および心血管系疾患の発達を促進する。メタボリックシンドロームは、増加したトリグリセリドの特異的な脂質プロファイル、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）および場合によっては中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベル、同様に成分危険因子の圧力が原因の「動脈硬化性疾患」の加速度的な進行により特徴付けられる。以下の数種類の脂質異常症がある。「高コレステロール血症」は、上昇したコレステロールレベルを表す。家族性高コレステロール血症は、染色体１９（１９ｐ１３．１〜１３．３）の欠損が原因の、特異的な形態の高コレステロール血症である。「高グリセリド血症」は、上昇したグリセリドレベルを表す（例えば、「高トリグリセリド血症」は上昇したトリグリセリドレベルを含む）。「高リポタンパク血症」は、上昇したリポタンパク質レベル（通例、特に指示がない限り、ＬＤＬ）を表す。
【０１７８】
[00145]本明細書で使用される場合、用語「末梢血管疾患（ＰＶＤ）」は、一般的に「末梢動脈疾患（ＰＡＤ）」または「末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）」とも表され、冠血管、大動脈弓血管系、または脳内ではない、大動脈の閉塞を表す。ＰＶＤは、アテローム性動脈硬化症、狭窄に至る炎症過程、塞栓症、または血小板塞栓形成に起因し得る。これは、急性または慢性の「虚血（血液供給の欠如）」のいずれかを起こす。ＰＶＤは、しばしば、下肢に見出されるアテローム性動脈硬化性の遮断を表すために使用される用語である。ＰＶＤはまた、動脈の挿間的狭小化（例えば、「レイノー現象」）、またはその拡大化（紅痛症）、すなわち血管攣縮に起因する微小血管疾患に分類される疾患のサブセットも含む。
【０１７９】
[00146]用語「血栓症」は、循環系を通る血流を閉塞する、血管内部の血餅の形成（「血小板塞栓」）を表す。血管が損傷を受けた場合、身体は、血小板（platelet）（血小板（thrombocytes））およびフィブリンを使用して、失血を妨げるために血餅を形成する。あるいは、血管が損傷を受けていない場合でさえ、適切な条件が存在する場合、血餅が身体内に形成され得る。凝固が激しく、かつ血塊が遊離した場合、移動する血塊はここで「塞栓」として知られる。用語「血栓塞栓症」は、血栓症とその主要な合併症「塞栓症」の組み合わせを表す。血小板塞栓が、動脈管腔の表面積の７５％超を占めた場合、供給される組織への血流は、減少した酸素（低酸素）および乳酸のような代謝産物の蓄積（「痛風」）が原因となる症状を起こすのに十分なほど減少されている。９０％を超える閉塞は、酸素の完全な欠乏症の無酸素症、および細胞死の状態の「梗塞」をもたらし得る。
【０１８０】
[00147]「塞栓症」（複数の塞栓症）は、身体の離れた部分において遮断（血管閉塞）を起こす、動脈床の狭い毛細血管内に、塞栓（その起源から遠く離れた部位で動脈毛細血管床を詰まらせることができる分離した血管内腫瘤）をもたらす事象である。これは、起源部位で遮断する血小板塞栓と混同してはならない。
【０１８１】
[00148]「脳卒中」または脳血管障害（ＣＶＡ）は、脳への血液供給における妨害が原因の、急速な脳機能（複数可）の損失である。これは、遮断（血栓症、動脈塞栓症）、または出血（血液の漏出）により起こされる「虚血」（血流の欠如）が原因であり得る。結果として脳の患部は機能することができず、身体の片側の１つもしくは複数の肢を動かすことができなくなるか、話を理解するかもしくは組み立てることができなくなるか、または視野の片側を見ることができなくなり得る。脳卒中に関する危険因子は、高齢、高血圧、既往の脳卒中または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病、高コレステロール、喫煙および心房細動を含む。高血圧症は、脳卒中の最も重要な修正可能な危険因子である。「虚血性脳卒中」は、たまに、血栓溶解（「血栓を溶かす薬」としても公知）を用いて病院で処置され、出血性脳卒中は、神経系外科手術から恩恵を受けるものもある。再発予防は、アスピリンおよびジピリダモールなどの抗血小板薬の投与、高血圧の制御および低減、ならびにスタチンの使用を含み得る。選択された患者は、頸動脈内膜剥離術および抗凝固薬の使用から恩恵を受け得る。
【０１８２】
[00149]「虚血」は、組織への血液供給における制限であり、細胞代謝（組織を生存させておくための）に必要な酸素およびグルコースの不足を起こす。虚血は、一般に血管に関する問題により引き起こされ、その結果として組織に損傷または機能障害がもたらされる。これはまた、時に、うっ血（血管収縮、血栓症または塞栓症など）に起因する、身体の所与の部分における局所的貧血も意味する。
【０１８３】
[00150]アメリカ精神医学会の精神障害の診断および統計マニュアル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）に基づいて、用語「性機能障害」は、「性反応周期に関連する性的欲望および心理生理学的変化における妨害により特徴付けられる」一連の状態を包含し、この種の問題は一般的であるが、該問題が患者に苦悩をもたらす場合にのみ、性機能障害は存在すると考えられる。性機能障害は、身体的または心理学的のいずれかの起源であり得る。性機能障害は、原発性状態として、一般に本質的にホルモンに関するものとして存在し得るが、最も多くは、他の医学的状態または前記状態に対する薬物治療に対する二次性である。全ての種類の性機能障害は、生涯にわたる後天性の、状況によるかまたは全般性のもの（またはこれらの組み合わせ）としてさらに分類され得る。
【０１８４】
[00151]ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、「女性性機能障害」の５つの主要なカテゴリー：性的欲望／性的関心障害；「性的刺激障害（生殖器の、主観的および混合性を含む）」；オルガスム障害；性交疼痛症および腟痙；ならびに持続的性的刺激障害を規定する。
【０１８５】
[00152]「女性性的刺激障害（ＦＳＡＤ）」は、十分なレベルの性的興奮に達するかまたは維持するための持続性または循環発生性の不能と定義され、個人的な苦悩をもたらす。ＦＳＡＤは、興奮の主観的感覚の欠如（すなわち、主観的性的刺激障害）、ならびに潤滑および膨潤などの身体反応の欠如（すなわち、生殖器／身体的性的刺激障害）の両方を包含する。ＦＳＡＤは、一般に医学的または生理学的要因により起きるかまたは複雑化するが、厳密には心理学的な起源であり得る。低エストロゲン症は、ＦＳＡＤに関連する最も一般的な生理的状態であり、泌尿生殖器萎縮および膣の潤滑の減少に至る。
【０１８６】
[00153]本明細書で使用される場合、「勃起機能障害（ＥＤ）」は、性行為中の陰茎の勃起を発達させるかまたは維持する不能により特徴付けられる、男性の性機能障害である。陰茎勃起は、陰茎内のスポンジ状部分に入ってきて保持される血液の水力効果である。この過程は、しばしば、性的興奮の結果として、シグナルが脳から陰茎内の神経に伝達された時に始まる。勃起が生じるのが困難である場合、勃起機能障害であることが示される。最も重要な器質性の原因は、心血管系疾患および糖尿病、神経学的問題（例えば、前立腺切除手術の外傷）、ホルモン不足（性腺機能低下症）および薬物副作用である。
【０１８７】
[00154]本明細書で使用される場合、用語「気管支収縮」は、肺における気道の収斂を定義するために使用され、周囲の平滑筋が堅く締まることに起因し、結果として咳嗽、喘鳴、および息切れを伴う。該状態は、多くの原因を有し、最も一般的なのは喘息である。運動およびアレルギーは、他の点に関しては無症候である個体にこの症状を生じさせる。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの他の状態もまた、気管支収縮を呈し得る。
【０１８８】
[00155]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置され、かつ／または予防され得る障害の具体的な疾患は、高血圧（例えば、糖尿病性高血圧、動脈性高血圧、肺高血圧、抵抗性高血圧、末梢動脈疾患など）、心不全（例えば、左心室拡張機能障害（ＬＶＤＤ）および左心室収縮機能障害（ＬＶＳＤ）、心不全に関連する睡眠時無呼吸）、動脈硬化性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、血栓塞栓性障害（例えば、慢性血栓塞栓性肺高血圧、血栓症、脳卒中（特に、虚血性脳卒中）、塞栓症、肺塞栓症）、アルツハイマー病、腎臓または腎臓疾患（例えば、腎線維症、虚血性腎臓疾患、腎不全、腎機能不全、慢性腎臓疾患）、肝臓疾患（例えば、肝線維症または肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、呼吸器疾患（例えば、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患）、性障害（例えば、勃起機能障害、男性および女性性機能障害、膣委縮）、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病（ＳＣＤ）、神経炎症性疾患または障害、ＣＮＳ疾患および障害、胃腸管障害（例えば、アカラシアまたは食道アカラシア）、および代謝性障害（例えば、脂質関連障害）を含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
[00156]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置され、かつ／または予防され得る障害のさらなる具体的な疾患は、加齢性記憶障害、混合型認知症、睡眠覚醒障害、およびスネドン症候群を含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
[00157]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置され、かつ／または予防され得る障害のさらなる具体的な疾患は、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、化学療法誘発性の神経障害および神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ＣＮＳ疾患に関連する神経障害性疼痛、有痛性糖尿病性末梢神経障害、術後疼痛、持続性疼痛、ならびに内臓痛を含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
[00158]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置され、かつ／または予防され得る障害のさらなる具体的な疾患は、高山病（山酔い）、大脳性小血管疾患、脳血管炎、脳血管攣縮、糖尿病性心不全（糖尿病性ＨＦ）、糖尿病性脈管障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性細小血管症、駆出率保持型心不全（ＨＦｐＥＦ）、肝性脳症、モヤモヤ病、非糖尿病性腎症、およびパーキンソン嚥下障害を含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
[00159]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置され、かつ／または予防され得る障害のさらなる具体的な疾患は、アンギナ、運動失調性毛細血管拡張症（telangliectasia）、自閉症スペクトル障害、慢性疲労、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、糖尿病に関連する認知障害、多発性硬化症に関連する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する認知障害、統合失調症（ＣＩＡＳ）に関連する認知障害、鎌状赤血球に関連する認知障害、脳振盪、嚥下障害、眼線維症、ファブリ病、ゴーシェ病、膠芽腫、大脳マラリア（ＳｏＣ）により引き起こされた炎症、感染症により引き起こされた炎症、知的障害、微小血管アンギナ、近視性の脈絡膜血管新生、視神経脊髄炎、多発性硬化症を伴う神経障害性疼痛、帯状疱疹（shingles）（帯状疱疹（herpes zoster））を伴う神経障害性疼痛、脊椎外科手術に伴う神経障害性疼痛、パーキンソン認知症、末梢性および自律神経性の神経障害、末梢性網膜変性症、心的外傷後ストレス症候群、帯状疱疹後神経痛、術後認知症、増殖性硝子体網膜症（vitroretinopathy）、放射線誘発性の線維症、神経根障害、難治性てんかん、網膜静脈閉塞症、シェーグレン症候群、脊髄傷害、脊髄性筋萎縮症、脊髄性亜脱臼、タウオパチー、潰瘍、およびウェット型加齢性黄斑変性症を含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
[00160]ｓＧＣの刺激剤としての式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩は、ｓＧＣ刺激またはＮＯ経路の上方調節から恩恵を受け得る以下の種類の疾患、状態および障害の予防および／または処置において有用である。
（１）末梢性、肺、肝臓、腎臓、心臓もしくは脳血管／内皮の障害／状態、またはそれ以外の形で循環に関する疾患：
・高血圧症および減少した冠血流に関連する障害、例えば急性および慢性の冠血圧の上昇、動脈性高血圧、ならびに心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害（例えば、心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全）；抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、うっ血性心不全；拡張期または収縮期の機能障害；冠機能不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能障害または傷害；
・血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、脳卒中（特に、虚血性脳卒中）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎（thromboanginitis）；安定または不安定な狭心症；冠攣縮、異型狭心症、プリンツメタル狭心症；血栓溶解療法後の再狭窄の予防；血栓形成性障害;
・認知症、血管性認知症、脳血管攣縮；
・末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患；末梢血管疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象、重症下肢虚血、血管炎；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞性クリーゼ；デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または浸透性の制御；
・ショック；敗血症；心原性ショック；白血球活性化の制御；血小板凝集の抑制または調節；
・肺性／呼吸状態、例えば肺高血圧、肺動脈性高血圧、および関連する肺血管再構築（例えば、局在性血栓症および右心肥大）；肺性筋緊張亢進；原発性肺高血圧、二次性肺高血圧、家族性肺高血圧、孤発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺性気管支収縮；急性呼吸器症候群；肺線維症、肺移植；
・左心室機能障害、低酸素血症、ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺性血管炎、膠原病性血管疾患、先天性心疾患、肺静脈圧上昇、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症（腫瘍、寄生虫または異物が原因）、結合組織疾患、ループス、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症および圧縮肺血管（例えば、腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎が原因）に関連するかまたは関する肺高血圧；
・動脈硬化性（arterosclerotic）疾患または状態、例えばアテローム性動脈硬化症（例えば、内皮傷害、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋の増殖および遊走に関連する）；再狭窄（例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス後に発症）；炎症；
・メタボリックシンドローム（例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧）；脂質関連障害、例えば脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝臓疾患、脂肪肝、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎臓疾患進行；皮下脂肪；肥満に関連する心血管系疾患；
・慢性肝臓疾患、肝線維症（hepatic fibrosis）、肝線維症（liver fibrosis）、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；壊死性炎症性および／または免疫学的起源の肝臓疾患；ならびに泌尿生殖器系の障害、例えば慢性腎臓疾患または不全に起因する腎線維症および腎不全（例えば、蓄積／沈着および組織傷害、進行性硬化症、糸球体腎炎が原因）；前立腺肥大；非アルコール性脂肪性肝炎またはＮＡＳＨ；
・全身性硬化症；
・心臓間質性線維症；心臓再構築および線維症；心肥大；
・胃腸疾患、例えばアカラシアまたは食道アカラシア；ならびに
・他の疾患または状態：がん転移、骨粗鬆症、胃不全麻痺；機能性ディスペプシア；糖尿病合併症、内皮機能障害に関連する疾患、および減少した一酸化窒素産生に関連する神経障害。
（２）虚血、再灌流損傷；臓器移植、肺移植、肺移植、心臓移植；外傷患者における保存血液置換（conserving blood substituent）に関連する虚血／再灌流；
（３）性的、婦人科および泌尿器科の状態の障害：勃起機能障害；インポテンス；早漏；女性性機能障害（例えば、女性性的刺激機能障害、低機能性的刺激障害）、膣委縮、性交疼痛症（dyspaneuria）、萎縮性腟炎；良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）または肥大または腫大、膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；
（４）眼の疾患または障害：緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症（増殖性および非増殖性を含む）、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群；
（５）聴覚疾患または障害：難聴、部分的または全体的な聴力損失；部分的または全体的な聴覚喪失；耳鳴；騒音性聴力損失；
（６）局所性または皮膚の障害または状態：皮膚線維症、強皮症、皮膚線維症；
（７）創傷治癒、例えば糖尿病；微小血管灌流改良（例えば、傷害に続き、周術期ケアにおける炎症性応答に対抗するため）、裂肛、糖尿病性潰瘍における；
（８）他の疾患または状態：がん転移、骨粗鬆症、胃不全麻痺；機能性ディスペプシア；糖尿病合併症、内皮機能障害に関連する疾患、および減少した一酸化窒素産生に関連する神経障害；アカラシアまたは食道アカラシア；
（９）ＣＮＳ疾患、健康状態または障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症（ＶＤ）、血管性認知障害、混合型認知症、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う大脳性常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）を含む、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症複合体［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症とも呼ばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害またはＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（またはハンチントン舞踏病、ＨＤ）、またはＨＤに関連する認知障害；多発性硬化症（ＭＳ）（臨床的初発症候群（Clinically isolated syndrome）（ＣＩＳ）、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、および続発性進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）を含む、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソニズムプラス、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、ならびに注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；
（１０）アルツハイマー病もしくはプレアルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー病、または中程度から重症のアルツハイマー病から選択されるＣＮＳ障害または状態；
（１１）ＣＮＳ障害は、脳への外傷性（開放性または閉鎖性）穿通性頭部傷害、例えば脳振盪および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、非外傷性傷害（例えば、脳卒中（虚血性脳卒中を含む）、動脈瘤、低酸素症）、または脳傷害もしくは神経変性障害に起因する認知障害もしくは機能障害から選択される；
（１２）ＣＮＳ疾患または障害は、全身性、限局性、分節性、性的、中程度、急性ジストニア反応、および遺伝性／原発性ジストニアを含むジストニア、ならびに例えば、急性、慢性／遅発性、ならびに非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を含むジスキネジアから選択される；
（１３）ＣＮＳ疾患または障害は、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウイリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害を含む自閉症スペクトル障害を含む、シナプス可塑性およびシナプス過程の相対的低下により特徴付けられる障害から選択される；
（１４）ＣＮＳ障害は、神経障害性疼痛である；
（１５）ＣＮＳ障害は、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想障害、統合失調性感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病性障害、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、精神医学的、精神、気分または情動障害である；
（１６）ＣＮＳ障害は、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、麻薬性依存（アンフェタミン、オピエートまたは他の物質を含むがこれらに限定されない）および物質乱用から選択される。
【０１９４】
[00161]いくつかの実施形態では、本発明は、対象における疾患、健康状態または障害を処置する方法であって、治療有効量の先に図示されている式のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、該疾患、健康状態または障害が、先に列挙される疾患の１つから選択される、方法に関する。
【０１９５】
[00162]他の実施形態では、疾患、健康状態または障害は、末梢性、肺、肝臓、腎臓、心臓もしくは脳血管／内皮の障害もしくは状態、またはそれ以外の形で循環に関する、急性および慢性の冠血圧の上昇、動脈性高血圧、ならびに心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、心疾患、脳卒中（特に、虚血性脳卒中）、脳虚血、腎不全；抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、うっ血性心不全；拡張期もしくは収縮期の機能障害；冠機能不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能障害もしくは傷害；心筋梗塞；脳卒中もしくは一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定もしくは不安定な狭心症；冠攣縮、異型狭心症、プリンツメタルアンギナ；血栓溶解療法の結果としての再狭窄および血栓形成性障害から選択される疾患から選択される。
【０１９６】
[00163]さらに他の実施形態では、疾患、健康状態または障害は、末梢性血管／内皮障害もしくは状態、またはそれ以外の形で循環に関する、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患；末梢血管疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群もしくは現象もしくは疾患；重症下肢虚血；血管炎；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞性クリーゼ；デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；ならびに血管漏出もしくは浸透性の問題から選択される疾患から選択される。
【０１９７】
[00164]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、肺障害もしくは状態、またはそれ以外の形で循環に関する、肺高血圧；肺動脈性高血圧および関連する肺血管再構築；局在性血栓症；右心肥大；肺性筋緊張亢進；原発性肺高血圧、二次性肺高血圧、家族性肺高血圧、孤発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮もしくは肺性気管支収縮；急性呼吸器症候群；肺線維症および肺移植から選択される疾患である。これらの実施形態のいくつかでは、肺高血圧は、左心室機能障害、低酸素血症、ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺性血管炎、膠原病性血管疾患、先天性心疾患、肺静脈圧上昇、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、血液凝固障害、慢性血栓塞栓症；腫瘍、寄生虫もしくは異物が原因である肺塞栓症；結合組織疾患、ループス、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症；組織球症Ｘ；腺症、腫瘍もしくは線維化性縦隔炎が原因であるリンパ管腫症および圧縮肺血管に関連するかまたは関する肺高血圧である。
【０１９８】
[00165]さらに他の実施形態では、健康状態または障害は、血管もしくは内皮の障害もしくは状態、またはそれ以外の形で循環に関する、動脈硬化性疾患；アテローム性動脈硬化症、内皮傷害に関連するアテローム性動脈硬化症、血小板および単球の接着および凝集に関連するアテローム性動脈硬化症、平滑筋の増殖および遊走に関連するアテローム性動脈硬化症；再狭窄、血栓溶解療法後に発症する再狭窄；経皮経管血管形成術後に発症する再狭窄；経管冠動脈形成術およびバイパス後に発症する再狭窄；炎症；メタボリックシンドローム（例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧）に関連する心血管系疾患；脂質関連障害、例えば脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝臓疾患、脂肪肝、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎臓疾患進行；皮下脂肪；ならびに肥満から選択される疾患である。
【０１９９】
[00166]他の実施形態では、疾患、健康状態または障害は、認知症、血管性認知症または脳血管攣縮から選択される。
[00167]さらなる他の実施形態では、疾患、健康状態または障害は、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；ならびに壊死性炎症性および／または免疫学的起源の肝臓疾患から選択される。
【０２００】
[00168]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、腎線維症；慢性腎臓疾患または腎機能不全に起因する腎不全；蓄積または沈着および組織傷害、進行性硬化症または糸球体腎炎が原因の腎不全；ならびに前立腺肥大から選択される泌尿生殖器系の障害である。
【０２０１】
[00169]いくつかの実施形態では、障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、混合型認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う大脳性常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）を含む、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症複合体［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症とも呼ばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（または舞踏病、ＨＤ）、またはＨＤに関連する認知障害；多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソニズムプラス、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、ならびに注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択されるＣＮＳ疾患、健康状態または障害である。
【０２０２】
[00170]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病もしくはプレアルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー病、または中程度から重症のアルツハイマー病から選択されるＣＮＳ障害または状態である。
【０２０３】
[00171]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳への外傷性（開放性または閉鎖性の穿通性頭部傷害）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）もしくは非外傷性傷害（脳卒中（特に、虚血性脳卒中）、動脈瘤、低酸素症）傷害、または脳傷害もしくは神経変性障害に起因する認知障害もしくは機能障害のいずれかから選択される。
【０２０４】
[00172]他の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、全身性、限局性、分節性、性的、中程度、急性ジストニア反応、および遺伝性／原発性ジストニアを含むジストニア、ならびに例えば、急性、慢性／遅発性、ならびに非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を含むジスキネジアから選択される。
【０２０５】
[00173]他の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウイリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害を含む自閉症スペクトル障害を含む、シナプス可塑性およびシナプス過程の相対的低下により特徴付けられる障害から選択される。
【０２０６】
[00174]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経障害性疼痛である。
[00175]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想障害、統合失調性感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病性障害、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、精神医学的、精神、気分または情動障害である。
【０２０７】
[00176]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、麻薬性依存（アンフェタミン、オピエートまたは他の物質を含むがこれらに限定されない）および物質乱用から選択される。
【０２０８】
[00177]いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アカラシアまたは食道アカラシアである。
[00178]他の実施形態では、疾患または障害は、非アルコール性脂肪性肝炎またはＮＡＳＨである。
【０２０９】
[00179]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、全身性硬化症である。
[00180]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、心臓間質性線維症；心臓再構築および線維症および心肥大から選択される心臓障害である。
【０２１０】
[00181]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、虚血、再灌流損傷；臓器移植、肺移植、肺移植または心臓移植；外傷患者における保存血液置換に関連する虚血／再灌流から選択される。
【０２１１】
[00182]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、勃起機能障害；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的刺激機能障害；低機能性的刺激障害；膣委縮、性交疼痛症、萎縮性腟炎；良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）または肥大または腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症から選択される性的、婦人科または泌尿器科の状態の障害である。
【０２１２】
[00183]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、膣委縮、性交疼痛症および萎縮性腟炎から選択される。
[00184]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）または肥大または腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁から選択される。
【０２１３】
[00185]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、勃起機能障害；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的刺激機能障害および低機能性的刺激障害から選択される性的状態である。
【０２１４】
[00186]さらなる実施形態では、疾患または障害は、糖尿病性腎症である。
[00187]さらなる実施形態では、疾患、健康状態または障害は、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィーである。
【０２１５】
[00188]さらなる実施形態では、疾患は、緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症（増殖性および非増殖性を含む）、眼瞼炎、ドライアイ症候群およびシェーグレン症候群から選択される眼の疾患または障害である。
【０２１６】
[00189]さらなる実施形態では、疾患は、難聴、部分的または全体的な聴力損失；部分的または全体的な聴覚喪失；耳鳴；および騒音性聴力損失から選択される聴覚疾患または障害である。
【０２１７】
[00190]さらなる実施形態では、疾患は、皮膚線維症、強皮症および皮膚線維症から選択される局所性または皮膚の障害または状態である。
[00191]さらなる実施形態では、処置は、創傷治癒；糖尿病における創傷治癒；微小血管灌流改良；傷害後の微小血管灌流の問題の改善；裂肛の処置；および糖尿病性潰瘍の処置を含む。
【０２１８】
[00192]さらなる実施形態では、疾患または状態は、がん転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性ディスペプシア；糖尿病合併症；内皮障害に関連する疾患および減少した一酸化窒素産生に関連する神経障害から選択される。
【０２１９】
[00193]他の実施形態では、疾患または状態は、ＣＮＳ疾患である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症（ＶＤ）、血管性認知障害、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う大脳性常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害またはＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（またはハンチントン舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソニズムプラス、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）ならびに注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される。
【０２２０】
[00194]他の実施形態では、疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病もしくはプレアルツハイマー病、軽度から中程度アルツハイマー病、または中程度から重症のアルツハイマー病から選択されるＣＮＳ障害または状態である。
【０２２１】
[00195]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳への外傷性（開放性または閉鎖性）穿通性頭部傷害、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、非外傷性傷害（脳卒中、動脈瘤、低酸素症）、または脳傷害もしくは神経変性障害から生じる認知障害もしくは機能障害のいずれかから選択される。
【０２２２】
[00196]他の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、全身性、限局性、分節性、性的、中程度、遺伝性／原発性ジストニアもしくは急性ジストニア反応を含むジストニア、または例えば、急性、慢性／遅発性、ならびに非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を含むジスキネジアから選択される。
【０２２３】
[00197]他の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウイリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害または小児期崩壊性障害を含む、シナプス可塑性およびシナプス過程の相対的低下により特徴付けられる障害から選択される。
【０２２４】
[00198]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経障害性疼痛である。
[00199]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想障害、統合失調性感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病性障害、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、精神医学的、精神、気分または情動障害である。
【０２２５】
[00200]他の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、麻薬性依存（アンフェタミン、オピエートまたは他の物質を含むがこれらに限定されない）および物質乱用から選択される。
【０２２６】
[00201]さらなる実施形態では、疾患または状態は、がん転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性ディスペプシア；糖尿病合併症；内皮機能障害に関連する疾患および減少した一酸化窒素産生に関連する神経障害から選択される。
【０２２７】
[00202]さらなる実施形態では、疾患または状態は、加齢性記憶障害、混合型認知症、睡眠覚醒障害、およびスネドン症候群から選択される。
[00203]さらなる実施形態では、疾患または状態は、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、化学療法誘発性の神経障害および神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ＣＮＳ疾患に関連する神経障害性疼痛、有痛性糖尿病性末梢神経障害、術後疼痛、持続性疼痛、ならびに内臓痛から選択される。
【０２２８】
[00204]さらなる実施形態では、疾患または状態は、高山病（山酔い）、大脳性小血管疾患、脳血管炎、脳血管攣縮、糖尿病性心不全（糖尿病性ＨＦ）、糖尿病性脈管障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性細小血管症、駆出率保持型心不全（ＨＦｐＥＦ）、肝性脳症、モヤモヤ病、非糖尿病性腎症、およびパーキンソン嚥下障害から選択される。
【０２２９】
[00205]さらなる実施形態では、疾患または状態は、アンギナ、運動失調性毛細血管拡張症、自閉症スペクトル障害、慢性疲労、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、糖尿病に関連する認知障害、多発性硬化症に関連する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する認知障害、統合失調症（ＣＩＡＳ）に関連する認知障害、鎌状赤血球に関連する認知障害、脳振盪、嚥下障害、眼線維症、ファブリ病、ゴーシェ病、膠芽腫、大脳マラリア（ＳｏＣ）により引き起こされた炎症、感染症により引き起こされた炎症、知的障害、微小血管アンギナ、近視性の脈絡膜血管新生、視神経脊髄炎、多発性硬化症を伴う神経障害性疼痛、帯状疱疹（shingles）（帯状疱疹（herpes zoster））を伴う神経障害性疼痛、脊椎外科手術に伴う神経障害性疼痛、パーキンソン認知症、末梢性および自律神経性の神経障害、末梢性網膜変性症、心的外傷後ストレス症候群、帯状疱疹後神経痛、術後認知症、増殖性硝子体網膜症、放射線誘発性の線維症、神経根障害、難治性てんかん、網膜静脈閉塞症、シェーグレン症候群、脊髄傷害、脊髄性筋萎縮症、脊髄性亜脱臼、タウオパチー、潰瘍、およびウェット型加齢性黄斑変性症から選択される。
【０２３０】
[00206]さらなる実施形態では、疾患または状態は、希少疼痛の徴候から選択される。特に、希少疼痛の徴候は、アセタゾラミド応答性筋緊張症、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー−マリー−トゥース病２Ｖ型、神経障害性疼痛を伴う常染色体優性中間体シャルコー−マリー−トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー２Ａ型、疼痛への先天性非感受性に関連するチャネル病、脊髄内鎮痛を必要とする慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群１型、複合性局所疼痛症候群２型、多汗症を伴う疼痛への先天性非感受性、重症知的障害を伴う疼痛への先天性非感受性、疼痛への先天性非感受性−乏汗症候群、有痛性亀裂を伴うびまん性手掌角皮症、家族性の挿間的疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性の挿間的疼痛症候群、主に上肢が関与する家族性挿間的疼痛症候群、遺伝性の有痛性胼胝、遺伝性の感覚性かつ自律神経性神経障害４型、遺伝性の感覚性かつ自律神経性神経障害５型、遺伝性の感覚性かつ自律神経性神経障害７型、間質性膀胱炎、有痛性眼窩および全身性の神経線維腫−マルファン体型症候群、発作性の極度疼痛障害、持続性の特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠損、およびトロサ−ハント症候群から選択される。
【０２３１】
[00207]別の実施形態では、本発明の化合物は、ステントなどの埋込式装置の形態で送達され得る。ステントは、疾患誘発性の局在性流動収斂を予防するかまたは対抗するために、身体中の自然の通路／導管に挿入される網目状の「管」である。該用語はまた、手術のためのアクセスを可能にするように、そのような自然の導管を一時的に開いたままにしておくために使用される管も表し得る。
【０２３２】
[00208]薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）は、狭くなった病的な末梢動脈または冠動脈内に入れられ、薬物をゆっくり放出して細胞増殖、通例、平滑筋細胞増殖を遮断する、末梢ステントまたは冠動脈ステント（スキャフォールド）である。薬剤溶出性ステントは、薬剤溶出性ステントでなければ、ステント留置された動脈を血塊（血小板塞栓）と共に遮断するおそれがある線維症（これは再狭窄と呼ばれる過程である）を予防する。ステントは、通例、介入性の心臓病専門医または介入性の放射線科医によって、血管形成手順中に、末梢動脈または冠動脈内に入れられる。細胞増殖を遮断するために、ＤＥＳにおいて一般的に使用される薬物は、パクリタキセルまたはラパマイシン類似体を含む。
【０２３３】
[00209]本発明のいくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激剤は、前記ｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントにより送達され得る。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントは、経皮的冠動脈形成術中のステント再狭窄および血栓症の予防に有用であり得る。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントは、円滑な細胞の増殖を妨げ、同様にステントが挿入される動脈の内皮組織の血管再建および再生を補助することが可能であり得る。
【０２３４】
[00210]冠動脈閉塞性疾患が原因の難治性狭心症の処置のための経皮的冠動脈形成術に対する代替術は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）と名称付けされた手順である。ＣＡＢＧは、グラフトアテローム性動脈硬化症の急速な発達によりさらに複雑となる、進行中の過程の緩和のみを提供する。伏在静脈グラフトは、ＣＡＢＧ手術において最も一般的に使用される導管である。静脈性ＣＡＢＧの長期臨床的成功は、加速度的なグラフトアテローム性動脈硬化症、不完全な内皮化および血栓症の３つの主要な理由によって妨害される。
【０２３５】
[00211]いくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激剤は、ＣＡＢＧ中の伏在グラフト不全の予防に使用され得る。本発明の化合物は、内皮化の過程を補助し、かつ血栓症の予防の助けとなり得る。この効能では、ｓＧＣ刺激剤は、ゲルの形態で局所的に送達される。
【０２３６】
[00212]用語、「疾患」、「障害」および「状態」は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯを介した医学的または病理学的な状態を表すために、本明細書で互換的に使用され得る。
【０２３７】
[00213]本明細書で使用される場合、用語「対象」および「患者」は、互換的に使用される。用語「対象」および「患者」は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ類もしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類）、詳細には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）を含む「哺乳類」ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）、ならびにより詳細にはヒトを表す。いくつかの実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０２３８】
[00214]本発明はまた、対象における上述の疾患、状態および障害の１つを処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、または薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。あるいは、本発明は、処置を必要とする対象における、これらの疾患、状態および障害の１つの処置における、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、式Ｉ、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、または薬学的に許容される塩を使用することを含む、これらの疾患、状態および障害の１つを処置するのに有用な医薬を作製または製造する方法をさらに提供する。
【０２３９】
[00215]用語「生物試料」は、本明細書で使用される場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏの試料を表し、限定されることなく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液、脳脊髄液（ＣＳＦ）または他の体液またはその抽出物を含む。
【０２４０】
[00216]用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、障害または疾患に関して、障害または疾患の原因および／または作用の軽減または抑止を表す。本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、１つまたは複数の治療薬（例えば、１つまたは複数の治療剤、例えば本発明の化合物または本発明の組成物）の投与に起因する、進行、重症度ならびに／またはｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／もしくはＮＯを介した状態の持続期間の低減もしくは改善、または前記状態の１つもしくは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善（すなわち、状態を「治癒すること」なく「管理すること」）を表す。特定の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯを介した状態の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの軽減を表す。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、例えば、識別可能な症状の安定化によるような身体的、または例えば、身体的パラメータの安定化によるような生理学的のいずれか、またはその両方での、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯを介した状態の進行の阻害を表す。
【０２４１】
[00217]用語「予防すること」は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の１つまたは複数の症状の出現を、前もって防ぐかまたは未然に防ぐために、医薬を投与することを表す。医療分野で通常の技術を有する者は、用語「予防する」は絶対的な用語ではないことを認識する。医療分野では、それが、状態または状態の症状の可能性または重篤度を実質的に減弱させるための、薬物の予防的投与を表すことが理解され、これが本開示において意図される主意である。本分野における標準的文書である、医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、用語「予防する」を何百回となく使用する。該文書で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、障害または疾患に関して、疾患または障害自体が完全に顕在化する前に、疾患または障害の原因、影響、症状または進行を防ぐことを表す。
【０２４２】
[00218]一実施形態では、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯ関連の疾患、障害または症状へと発達する素因（例えば、遺伝的素因）を有する患者にとって、詳細にはヒトにとって、予防のまたは「先制の」手段である。
【０２４３】
[00219]他の実施形態では、本発明の方法は、患者にｓＧＣ、ｃＧＭＰまたはＮＯ関連の疾患、障害または症状へと発達させる危険性がある、疾患、障害または状態に苦慮している患者にとって、詳細にはヒトにとって、予防のまたは「先制の」手段である。
【０２４４】
[00220]本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯにより媒介され、制御されるかまたは影響される疾患または障害の処置または予防のために、単独または併用療法で使用され得る。
【０２４５】
[00221]本明細書に開示される化合物および組成物はまた、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシを限定されることなく含む、伴侶動物、外来性の動物および家畜の、獣医用の処置にも有用である。
【０２４６】
[00222]他の実施形態では、本発明は、生物試料におけるｓＧＣ活性を刺激する方法であって、前記生物試料と本発明の化合物または組成物とを接触させることを含む方法を提供する。生物試料におけるｓＧＣ刺激剤の使用は、当技術分野で公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例は、生物学的アッセイおよび生物学的標本保存を限定されることなく含む。
併用療法
[00223]本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる治療剤を用いる併用療法に使用され得る。１種より多い活性薬剤を用いる併用処置に関して、該活性薬剤が別々の投薬製剤である場合、該活性薬剤は、別々にまたは併せて投与され得る。加えて、一要素の投与は、その他の薬剤の投与の前、同時に、または後であってもよい。
【０２４７】
[00224]他の薬剤と同時投与される場合、例えば、別の疼痛治療薬物と同時投与される場合、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。好適な投薬量は、承認された薬剤に関して公知であり、かつ対象の状態、処置される状態（複数可）の種類および使用される本明細書に記載される化合物の量に基づいて、当業者により調節され得る。量が明記されていない場合には、有効量が想定される。例えば、本明細書に記載される化合物は、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量範囲で、対象に投与され得る。
【０２４８】
[00225]「併用療法」が利用される場合、有効量は、第１の量の化合物Ｉの化合物または薬学的に許容される塩および第２の量のさらなる好適な治療剤を使用して達成され得る。
【０２４９】
[00226]本発明の一実施形態では、式Iの化合物、または薬学的に許容される塩、およびさらなる治療剤は、有効量（すなわち、それぞれ、単独で投与される場合の治療上有効となり得る量）でそれぞれ投与される。別の実施形態では、化合物Ｉの化合物およびさらなる治療剤は、単独では治療効果を提供しない量（サブ治療用量）で、それぞれ投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ｉの化合物は有効量で投与され得、一方、さらなる治療剤はサブ治療用量で投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ｉの化合物はサブ治療用量で投与され得、一方、例えば、好適ながん治療剤のようなさらなる治療剤は有効量で投与される。
【０２５０】
[00227]本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」または「同時投与」は、１種より多い治療薬（例えば、１つまたは複数の予防的および／または治療的な薬剤）の使用を表すために、互換的に使用され得る。該用語の使用は、治療薬（例えば、予防的および／または治療的な薬剤）が対象に投与される順序を制限しない。
【０２５１】
[00228]同時投与は、例えば一定比率の第１および第２の量を有するカプセル剤もしくは錠剤のような単一の医薬組成物、または複数のそれぞれ別々のカプセル剤もしくは錠剤などの、本質的に同時方式における第１および第２の量の化合物の投与を包含する。加えて、そのような同時投与はまた、連続方式のいずれかの順序による、それぞれの化合物の使用も包含する。同時投与が、第１の量の化合物Ｉの化合物および第２の量のさらなる治療剤の別々の投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果を有するように、十分に近接した時間内に投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の期間は、分の範囲から時間の範囲であり得、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿半減期および動態学的特質などの各化合物の特性を考慮して決定され得る。例えば、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または互いに約３０分以内に、任意の順序で投与され得る。
【０２５２】
[00229]より詳細には、第１の治療薬（例えば、予防的または治療的な量の本明細書に記載される化合物）は、第２の治療薬（例えば、抗がん剤などの予防的または治療的な薬剤）の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）に、第２の治療と同時に、または第２の治療の後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）に、対象に投与され得る。
【０２５３】
[00230]式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩と組み合わせられ、別々にまたは同一の医薬組成物中のいずれかで投与され得る、他の治療剤の例は、以下を含むがこれらに限定されない。
（１）血管内皮由来の放出因子（ＥＤＲＦ）またはＮＯガス。
（２）ＮＯドナー、例えばニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノニミン、ＮＯＮＯａｔｅ、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、ニトロチロシン、ジアゼチン二酸化物、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらの種類の化合物のいくつかの例は、三硝酸グリセリル（ＧＴＮ、ニトログリセリン（nitroglycerin）、ニトログリセリン（nitroglycerine）、およびトリニトログリセリンとしても公知）、グリセロールの硝酸エステル；ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、鉄金属に一分子の一酸化窒素が配位して、両四角錐（square bipyramidal）錯体を形成する；３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）、モルホリンとシドノンイミンとの組み合わせにより形成される双性イオン性化合物；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体；ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）、ジエチレントリアミンに共有結合的に連結した一酸化窒素の化合物；アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステルを含む。これらのクラスのＮＯドナーのいくつかのより具体的な例は、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビドおよびニコランジルを含む有機ニトレートおよび亜硝酸エステルなどの古典的ニトロ血管拡張薬；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロ水和物（「ＳＩＮ−１」）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノ−エチル−エステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン（ＮＯＣ−９）またはジエチルアミンＮＯＮＯａｔｅを含む。
（３）ｃＧＭＰ濃度を増強する他の物質、例えばプロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体。
（４）一酸化窒素合成酵素基質、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、およびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）などのＮ−ヒドロキシグアニジンをベースとする類似体；Ｌ−アルギニン誘導体（ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポ酸、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基を持つ、そのパラ−置換誘導体など）；３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体。
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物。
（６）以下を含むがこれらに限定されない、ＮＯ非依存性ヘム依存性のｓＧＣ活性化因子：
ＢＡＹ５８−２６６７（特許刊行物ＤＥ１９９４３６３５に記載される）
【０２５４】
【化１９】
2020500215.tif 000036
【０２５５】
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許刊行物ＷＯ２０００００２８５１に記載される）
【０２５６】
【化２０】
2020500215.tif 000037
【０２５７】
Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許刊行物ＤＥ１９８３０４３０およびＷＯ２０００００２８５１に記載される）
【０２５８】
【化２１】
2020500215.tif 000038
【０２５９】
ならびに
ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）。
（７）以下を含むがこれらに限定されない、ヘム依存性のＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激剤：
ＹＣ−１（特許刊行物ＥＰ６６７３４５およびＤＥ１９７４４０２６に記載される）
【０２６０】
【化２２】
2020500215.tif 000039
【０２６１】
リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＤＥ１９８３４０４４に記載される）
【０２６２】
【化２３】
2020500215.tif 000040
【０２６３】
ネリシグアト（ＢＡＹ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１に記載される）
【０２６４】
【化２４】
2020500215.tif 000041
【０２６５】
ベリシグアト（ＢＡＹ１０２１１８９）
【０２６６】
【化２５】
2020500215.tif 000042
【０２６７】
ＢＡＹ４１−２２７２（ＤＥ１９８３４０４７およびＤＥ１９９４２８０９に記載される）
【０２６８】
【化２６】
2020500215.tif 000043
【０２６９】
ＢＡＹ４１−８５４３（ＤＥ１９８３４０４４に記載される）
【０２７０】
【化２７】
2020500215.tif 000044
【０２７１】
エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７に記載される）
【０２７２】
【化２８】
2020500215.tif 000045
【０２７３】
ＣＦＭ−１５７１（特許刊行物ＷＯ２００００２７３９４に記載される）
【０２７４】
【化２９】
2020500215.tif 000046
【０２７５】
Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５
【０２７６】
【化３０】
2020500215.tif 000047
【０２７７】
【化３１】
2020500215.tif 000048
【０２７８】
ならびに刊行物：ＵＳ２００９０２０９５５６、ＵＳ８４５５６３８、ＵＳ２０１１０１１８２８２（ＷＯ２００９０３２２４９）、ＵＳ２０１００２９２１９２、ＵＳ２０１１０２０１６２１、ＵＳ７９４７６６４、ＵＳ８０５３４５５（ＷＯ２００９０９４２４２）、ＵＳ２０１００２１６７６４、ＵＳ８５０７５１２、（ＷＯ２０１００９９０５４）ＵＳ２０１１０２１８２０２（ＷＯ２０１００６５２７５）、ＵＳ２０１３００１２５１１（ＷＯ２０１１１１９５１８）、ＵＳ２０１３００７２４９２（ＷＯ２０１１１４９９２１）、ＵＳ２０１３０２１０７９８（ＷＯ２０１２０５８１３２）の１つに記載される他のｓＧＣ刺激剤、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３）、４４（４８）：８６６１〜８６６３に記載される他の化合物。
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物：
ＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））ならびにアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィルなどの他の関連する薬剤；アルプロスタジル；ジピリダモールおよびＰＦ−００４８９７９１；
例えば、ＰＦ−０４４４７９４３などのＰＤＥ９阻害剤；ならびに
例えば、ＰＦ−０２５４５９２０（ＰＦ−１０）などのＰＤＥ１０阻害剤など。
（９）以下の種類のカルシウムチャネル遮断薬：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ（登録商標））、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ（登録商標））、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ（登録商標））、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ（登録商標））、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ（登録商標）、Ｃｉｎａｌｏｎｇ（登録商標）、Ｓｉｓｃａｒｄ（登録商標））、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ（登録商標）、Ｌａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ（登録商標）、Ｍａｄｉｐｉｎｅ（登録商標））、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ（登録商標））、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標））、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｓｙｓｃｏｒ（登録商標））、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ（登録商標）、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ（登録商標）、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ（登録商標））、イスラジピン（Ｌｏｍｉｒ（登録商標））；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬、例えばベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））
【０２７９】
【化３２】
2020500215.tif 000049
【０２８０】
およびガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ（登録商標）、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン、例えばジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））
【０２８１】
【化３３】
2020500215.tif 000050
【０２８２】
ならびに
非選択性カルシウムチャネル阻害剤、例えばミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリン。
（１０）エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、例えば、２種の（ＥＴＡおよびＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、シタキセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標））またはアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））。
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体、例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成のプロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標））；トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））；ならびに開発中の経口および吸入形態のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）。
（１２）抗脂質異常症薬、例えば以下の種類：
コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラムまたはセベラマーなどの胆汁酸捕捉剤；
アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチンなどのスタチン；
エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；
イコサペント酸エチルエステル、オメガ３脂肪酸エチルエステル、レデュコールなどの他の抗高脂血症剤；
クロフィブレート、ベザフィブレート、クリノフィブレート、ゲムフィブロジル、ロニフィブレート、ビニフェブレート、フェノフィレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレートなどのフィブリン酸誘導体；
アシピモックスおよびナイアシンなどのニコチン酸誘導体；
スタチン、ナイアシンおよび腸コレステロール吸収−阻害サプリメント（エゼチミブなど）およびフィブレート系薬剤の組み合わせ；ならびに
クロピドグレル二硫酸塩などの抗血小板療法。
（１３）抗凝固薬、例えば以下の種類：
クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、例えばワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、アセノクマロール（cenocoumarol）、フェンプロクモンおよびフェニンジオン;
ヘパリンおよび誘導体物質、例えば低分子量ヘパリン、フォンダパリナックスおよびイドラパリナックス；
直接トロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトランおよびキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；ならびに
血塊を溶解し、かつ動脈の閉塞を取り除くために使用される組織プラスミノーゲン活性化因子、例えばアルテプラーゼ。
（１４）抗血小板薬、例えば、クロピドグレル（topidogrel）、チクロピジン、ジピリダモールおよびアスピリンなど。
（１５）ＡＣＥ阻害剤、例えば、以下の種類：
スルフヒドリル含有剤、例えばカプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））およびゾフェノプリル；
ジカルボキシレート含有剤、例えばエナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標）／Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）／Ａｃｅｏｎ（登録商標））、リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）／Ｌｏｐｒｉｌ（登録商標）／Ｎｏｖａｔｅｃ（登録商標）／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
ホスホネート含有剤、例えばホシノプリル；
特に発酵乳のような乳製品の接種後に自然発生する、カゼインおよびホエーの分解産物である、カソキニンおよびラクトキニンなどの自然起源のＡＣＥ阻害剤；
ＡＣＥ阻害および抗高血圧性機能も有する、生菌ラクトバチルス・ヘルベティカスにより生成されるかまたはカゼイン由来のラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ；
アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリルおよびスピラプリル（pirapril）などの他のＡＣＥ阻害剤。
（１６）酸素補給療法。
（１７）ベータ遮断薬、例えば以下の種類：
非選択的薬剤、例えばアルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オクスプレノロール（oxprenonol）、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロールおよびチモロール;
β１−選択的薬剤、例えばアセブトロール（cebutolol）、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、ドブタミン塩酸塩、イルソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロール；ならびに
β２−選択的薬剤、例えばブトキサミン（butaxamine）。
（１８）抗不整脈剤、例えば以下の種類：
Ｉ型（ナトリウムチャネル遮断薬）、例えばキニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン；
ＩＩＩ型（カリウムチャネル遮断薬）、例えばアミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール；ならびに
Ｖ型、例えばアデノシンおよびジゴキシン。
（１９）利尿薬：例えばチアジド利尿薬、例えばクロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えばフロセミドおよびトラセミド（toresamide）；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン；これらの薬剤の組み合わせ；アセタゾラミドおよびカルペリチドなどの他の利尿薬。
（２０）直接作用性血管拡張薬、例えばヒドララジン塩酸塩、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビドなどの他の血管拡張薬。
（２１）外因性血管拡張薬、例えばＡｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）およびアルファ遮断薬。
（２２）アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、およびドキサゾシン；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エタノール、ヒスタミン誘導物質、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびパパベリン。
（２３）以下の種類の気管支拡張薬：
短時間作用型β２アゴニスト、例えばサアルブタモール（albutamol）またはアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））およびテルブタリン；
長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えばサルメテロールおよびホルモテロール;
抗コリン薬、例えばイプラトロピウム（pratropium）およびチオトロピウム；ならびに
テオフィリン、気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤。
（２４）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、および副腎皮質ステロイド類似体、例えばブデソニド。
（２５）栄養補助食品、例えば、オメガ−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、朝鮮紅参、イチョウ、松樹皮、ハマビシ（Tribulus terrestris）、アルギニン、エンバク、碇草（horny goat weed）、マカ球根、ムイラプアマ（muira puama）、ノコギリヤシ、およびスウェーデンフラワー（Swedish flower）花粉；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロン補充剤、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル（zoraxel）、ナルトレキソン、ブレメラノチド（bremelanotide）およびメラノタンＩＩなど。
（２６）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト。
（２７）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、ミコフェノレート、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））。
（２８）非ステロイド系抗喘息薬、例えばβ２−アゴニスト、例えばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール；β２−アゴニスト−副腎皮質ステロイド薬の組合せ、例えばサルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物およびロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ１００５）。
（２９）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体、例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）；酢酸誘導体、例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク；ファナム酸誘導体、例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸；ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal）；オキシカム、例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム（tenoxican）；サリチレート、例えばアセチルサリチル酸およびスルファサラジン；ならびにピラゾロン、例えばアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン。
（３０）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；オピオイド鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン。
（３１）抗糖尿病剤、例えばインスリンおよびインスリン様薬剤；スルホニル尿素、例えばグリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド（meglinatide）、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミドおよびトラザミド（olazamide）；ビグアナイド薬、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール；チアゾリジノン化合物、例えばロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン；インスリン増感剤、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；インスリン分泌促進剤、例えばレパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド；インクレチン様薬剤、例えばエキセナチド（exanatide）およびリラグルチド；アミリン類似体、例えばプラムリンチド；血糖降下剤、例えば任意選択でビオチンと組み合わされるピコリン酸クロム；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン。
（３２）ＨＤＬコレステロール上昇剤、例えばアナセトラピブおよびダルセトラピブ。
（３３）抗肥満薬、例えばメタンフェタミン塩酸塩、アンフェプラモン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、フェンジメトラジン酒石酸塩（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、シブトラミン塩酸塩一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム；フェンテルミン／トピラメート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホエート／プロピオン酸フルチカゾン；ロルカセリン塩酸塩、フェンテルミン／トピラメート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、メトホルミン塩酸塩、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド（obinepitide）、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組換え型）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ベロラニブヘミオキサレート（beloranib hemioxalate）、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリンおよびβ−ラパコンなどの組合せ。
（３４）アンギオテンシン受容体遮断薬、例えばロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン（eprosaran）、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン（olmesartran）、メドキソミル、アジルサルタンおよびメドキソミル。
（３５）レニン阻害剤、例えばアリスキレンヘミフマル酸塩（aliskiren hemifumirate）；
（３６）中枢作用性のアルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメチルドパ、クロニジンおよびグアンファシン。
（３７）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えばグアネチジンおよびグアナドレル。
（３８）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えばリン酸二水素リルメニジン（rimenidine）およびモクソニジン塩酸塩水和物。
（３９）アルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノン。
（４０）カリウムチャネル活性化因子、例えばピナシジル。
（４１）ドーパミンＤ１アゴニスト、例えばメシル酸フェノルドパム；イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミンなどの他のドーパミンアゴニスト。
（４２）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えばケタンセリン。
（４３）バソプレシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン。
（４４）レボシメンダンなどのカルシウムチャネル増感剤またはニコランジルなどの活性化因子。
（４５）ＰＤＥ−３阻害剤、例えばアムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、およびオルプリノン。
（４６）アデニル酸シクラーゼ活性化因子、例えばコルホルシンダプロペート塩酸塩。
（４７）陽性変力薬、例えばジゴキシンおよびメチルジゴキシン；代謝性強心薬、例えばユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド。
（４８）勃起機能障害の処置に使用される薬物、例えばアルプロスタジル、アビプタジル、およびフェントラミンメシル酸塩。
（４９）メタンフェタミン塩酸塩（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標））、アンフェプラモン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、フェンジメトラジン塩酸塩（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））およびオリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））を含むがこれらに限定されない、肥満の処置に使用される薬物。
（５０）アルツハイマー病および認知症の処置に使用される薬物、例えば以下の種類：
ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））を含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））；ならびに
オキシドレダクターゼ阻害剤、例えばイデベノン。
（５１）抗精神病薬物療法、例えば以下の種類：
ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））、バルプロエート；
ドーパミンＤ４受容体アンタゴニスト、例えばクロザピン；
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えばネモナプリド；
混合型ドーパミンＤ１／Ｄ２受容体アンタゴニスト、例えばズクロペンチキソール；
ＧＡＢＡ  Ａ受容体調節因子、例えばカルバマゼピン；
ナトリウムチャネル阻害剤、例えばラモトリギン；
モノアミン酸化酵素阻害剤、例えばモクロベミドおよびインデロキサジン；
ピマバンセリン（primavanserin）、ペロスピロン；ならびに
ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト（rolumilast）。
（５２）運動障害または症状の処置に使用される薬物、例えば以下の種類：
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばエンタカポン；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、例えばセレギリン；
ドーパミン受容体調節因子、例えばレボドパ；
ドーパミンＤ３受容体アゴニスト、例えばプラミペキソール；
デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ；
他のドーパミン受容体アゴニスト、例えばペルゴリド、ロピニロール、カベルゴリン;
リチゴニド（ritigonide）、イストラデフィリン、タリペキソール；ゾニサミドおよびサフィナミド；ならびに
シナプス小胞アミン輸送体阻害剤、例えばテトラベナジン。
（５３）気分または感情障害またはＯＣＤの処置に使用される薬物、例えば以下の種類：
三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンおよびクロミプラミン；
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばパロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシタロプラム（citralopram）（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；
ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））およびアゴメラチン；
選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばベンラファキシン、レボキセチンおよびアトモキセチン；ドーパミン作動性抗うつ薬、例えばブプロピオンおよびアミネプチン。
（５４）シナプス可塑性の増強のための薬剤、例えば以下の種類：
ニコチン受容体アンタゴニスト、例えばメカミラミン；ならびに
混合型５−ＨＴ、ドーパミンおよびノルエピネフリン受容体アゴニスト、例えばルラシドン。
（５５）ＡＤＨＤの処置に使用される薬物、例えばアンフェタミン；５−ＨＴ受容体調節因子、例えばボルチオキセチンおよびアルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン。
（５６）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばサクビトリル、オマパトリラト；ならびに
（５７）メチレンブルー（ＭＢ）。
キット
[00231]本明細書に記載される化合物および医薬製剤は、キット中に含まれ得る。キットは、それぞれ個々に包装されるかもしくは製剤化された、単回もしくは複数回の投与量の２種以上の薬剤、または組み合わせて包装されるかもしくは製剤化された、単回もしくは複数回の投与量の２種以上の薬剤を含有し得る。したがって、１つまたは複数の薬剤は第１の容器中に存在し得、キットは、任意選択で、１つまたは複数の薬剤を第２の容器中に含み得る。１つまたは複数の容器は包装内に入れられ、包装は、任意選択で、投与または投薬量の説明書を含んでもよい。キットは、シリンジまたは薬剤と同様に希釈剤を投与するための他の手段または製剤用の他の手段などのさらなる構成要素を備え得る。したがって、キットは、ａ）本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物；ならびにｂ）容器または包装を備え得る。キットは、任意選択で、本明細書に記載される１つまたは複数の方法（例えば、本明細書に記載される１つまたは複数の疾患および障害を予防するかまたは処置する）の中の、該医薬組成物を使用する１つの方法を記載する説明書を備え得る。キットは、任意選択で、同時療法使用のための本明細書に記載される１つまたは複数のさらなる薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む第２の医薬組成物を含んでもよい。キット中に含まれる、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および第２の医薬組成物は、任意選択で、同一の医薬組成物中に組み合わせられてもよい。
【０２８３】
[00232]キットは、医薬組成物を含有するための容器または包装を備え得、また分割瓶または分割ホイルパケットなどの分割容器も備え得る。容器は、例えば、紙もしくは段ボールの箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくは広口瓶、再封可能な袋（例えば、錠剤の「補充用」を異なる容器内に入れておくため）、または治療スケジュールに基づいてパックから押し出すための個々の投与量を含むブリスター包装であり得る。単一剤形を市販するために、１個より多い容器が、単一包装内で共に使用され得ることが実行可能である。例えば、錠剤が瓶内に含有され得、その瓶は次に箱内に含有される。
【０２８４】
[00233]キットの一例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業で周知であり、医薬的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスター包装は、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた、相対的に堅い材料のシートで構成される。包装プロセス中に、プラスチックホイル中に凹部が形成される。該凹部は、包装される個々の錠剤もしくはカプセル剤の大きさおよび形状を有するか、または包装される複数の錠剤および／もしくはカプセル剤を収容するための大きさおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセル剤は、それに合うように凹部に入れられ、相対的に堅い材料のシートは、凹部が形成された方向とは逆に、ホイル表面でプラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、所望に応じてプラスチックホイルとシートとの間の凹部内に個々に密封されるかまたはまとめて密封される。シートの強さは、凹部に手で圧力をかけることにより、凹部の位置でシートに開口部が形成され、錠剤またはカプセル剤がブリスター包装から取り出され得るような強さであることが好ましい。次に、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出され得る。
【０２８５】
[00234]治療薬物がいつ摂取されるべきかに関して、医師、薬剤師または対象のための情報および／または説明書を含む記憶補助の書面を提供することが望ましいことがある。「１日用量」は、ある１日に摂取されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤または数個の錠剤もしくはカプセル剤であり得る。キットが別々の組成物を含有する場合、キットの１日用量の１つまたは複数の組成物は、１個の錠剤またはカプセル剤で構成され得、一方、キットの１日用量の別の１つまたは複数の組成物は、数個の錠剤またはカプセル剤で構成され得る。キットは、その意図される使用のために、１度に１つの１日用量を分注するように設計された、ディスペンサの形態をとることができる。該ディスペンサは、レジメンについてのコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助具を装備し得る。このような記憶補助具の一例は、分注された１日用量の数を示す機械的計数器である。このような記憶補助具の別の例は、例えば、最後の１日用量が摂取された日付を読み出し、かつ／または次の投与量がいつ摂取されるべきか思い出させる、液晶表示または可聴式の合図信号と一体となった電池式のマイクロチップメモリである。
【実施例】
【０２８６】
[00235]実施例で提供されるあらゆる参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、あらゆる略語、記号および慣習は、現代の科学文献において使用されているものと一致する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
【０２８７】
実施例１
化合物の合成
１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体１）
【０２８８】
【化３４】
2020500215.tif 000051
【０２８９】
標題化合物を、２つのステップで合成した。
[00236]ステップ１：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および２−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、周囲温度で混合し、窒素気流を、溶液に５分間通気させた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）（０．３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに１０分間脱気した。反応物を陽性窒素雰囲気下で維持し、１３０℃で４８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をセライトで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（０．５１ｇ、収率６２％）。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.67 (dd, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H).
[00237]ステップ２：１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
３−ブロモメチル−５−フルオロピリジンヒドロブロミド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および新しく粉砕したＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、収率８５％）。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 7.52 (dt, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 5.84 (s, 2 H).
[00238]中間体１の合成と同様の手順を使用し、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体２）
【０２９０】
【化３５】
2020500215.tif 000052
【０２９１】
標題化合物を、２つのステップで合成した。
[00239]ステップ１：３−ヨード−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
０℃に冷却したトリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１．８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。６０分後、反応混合物を、ピリミジン−５−イルメタノール（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度に加温し、３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜４０％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）を使用して精製して、標題化合物を白色の固体として単離した（８８０ｍｇ、収率４２％）。
【０２９２】
[00240]ステップ２：１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
シアン化銅（Ｉ）（２２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波中１６０℃で３０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％ｗ／ｗ、３×４０ｍＬ）およびブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（０．４１ｇ、収率７８％）。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.11 (s, 1 H), 8.90 (s, 2 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.37 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 5.92 (s, 2 H).
[00241]中間体２の合成と同様の手順を使用し、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
７−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル。
６−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（中間体３）の合成
【０２９３】
【化３６】
2020500215.tif 000053
【０２９４】
[00242]０℃に冷却したトリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．８５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。６０分後、反応混合物を、ピリミジン−５−イルメタノール（０．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、周囲温度に加温し、３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣを使用して生成して、標題化合物（７００ｍｇ、白色の固体）を、所望される生成物が濃縮された混合物として単離した。この物質を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
LCMS m/z = 270.0 [M+H].
[00243]中間体３の合成と同様の手順を使用し、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
６−フルオロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル（中間体４）
【０２９５】
【化３７】
2020500215.tif 000054
【０２９６】
標題化合物を、４つのステップで合成した。
[00244]ステップ１：４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）ペンタンアミドの合成
ピリダジン−３−イルメタンアミン塩酸塩（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（６１０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を１分間撹拌し、次にＰｙＡＯＰ（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。周囲温度において１０分間経過した後、内容物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、最初に０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配を利用し、次に１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を利用して、２回精製した。
【０２９７】
[00245]ステップ２：７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジンの合成
２０ｍＬのバイアルに、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）ペンタンアミド（３３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２．９ｍＬ）溶液として添加した。内容物を三塩化ホスホリル（６２０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、封止し、３．５時間にわたり加熱還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、水で注意深く処理し、５分間激しく撹拌した。次に、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を利用して精製して、７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、収率４５％）を暗黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.17 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 2 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H).
[00246]ステップ３：５−ブロモ−７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジンの合成
２０ｍＬのバイアルに、７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）溶液として添加した。反応物をＮ−ブロモスクシンイミド（９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。水（５．０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−ブロモ−７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.10 (dd, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 2.63 - 2.76 (m, 2 H).
[00247]ステップ４：７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリルの合成
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）溶液として添加した後、シアン化銅（Ｉ）（１７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波中１８０℃で２．５時間加熱した。次に、内容物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄した。得られた暗褐色の濾液を、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％、３×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を利用して精製して、標題化合物（２３ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.32 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 2.65 - 2.79 (m, 2 H).
５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（中間体５）
【０２９８】
【化３８】
2020500215.tif 000055
【０２９９】
標題化合物を、７つのステップで合成した。
[00248]ステップ１：２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタノンの合成
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（６６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）／ＴＨＦ（３．２ｍＬ）／トルエン（３．２ｍＬ）中懸濁液に、１−（ピリダジン−３−イル）エタノン（９３０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１．７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、封止し、１００℃で１８時間加熱し、その後それを、セライトを介して濾過し、複数量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン中１〜５％メタノール勾配を利用して精製して、２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタノン（１９０ｍｇ、収率１２％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.39 (dd, 1 H), 8.25 (dd, 1 H), 7.91 (dd, 1 H),  7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H).
[00249]ステップ２：２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタノンオキシムの合成
２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタノン（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン（０．２１ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）の５０％水溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮して、２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタノンオキシム（２００ｍｇ、収率９６％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4), δ (ppm) 9.08 (dd, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H).
[00250]ステップ３：２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタンアミンの合成
２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタノンオキシム（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、亜鉛片（２２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸アンモニウム（７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。濃水酸化アンモニウム（水中２８〜３０％ｗ／ｗ）（１．０ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、複数量のメタノールを使用して、セライトを介して濾過し、濃縮して、２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタンアミンを粗製混合物（１８０ｍｇ）として得たが、精製しなかった。
【０３００】
[00251]ステップ４：エチル２−（（２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセテートの合成
２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エタンアミン（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．１０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなる０．５０当量のエチル２−クロロ−２−オキソアセテートを添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後、それを濃縮して、褐色の残留物を得た。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール勾配を利用して精製して、エチル２−（（２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１８０ｍｇ）を、所望される生成物が濃縮された混合物として得た。この物質を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３０１】
[00252]ステップ５：エチル５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレートの合成
粗製エチル２−（（２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１８０ｍｇ）のオキシ塩化リン（２．７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）溶液に、五酸化リン（４１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、その後、それを周囲温度に冷却した。反応混合物を氷上に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ約８に調節し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール勾配を利用して精製して、エチル５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート（９３ｍｇ、収率５４％）を黄褐色の固体として得た。
【０３０２】
[00253]ステップ６：５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミドの合成
エチル５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液を、メタノール（５．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）中７．０Ｎアンモニア溶液で処理した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、変換が完了した。反応混合物を濃縮して、５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド（１７０ｍｇ、収率９１％）を褐色の固体として得、それを、その後のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０３０３】
[00254]ステップ７：５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリルの合成
５−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）および五酸化リン（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）中懸濁液を、１１０℃で２時間加熱し、その後、それを氷上に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって中和し、５：１ジクロロメタン／イソプロパノール（５×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残留物を得た。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール勾配を利用して精製して、標題化合物（３４ｍｇ、収率２２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.48 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H).
１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（中間体６）
【０３０４】
【化３９】
2020500215.tif 000056
【０３０５】
標題化合物を、７つのステップで合成した。
[00255]ステップ１：２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタノンの合成
酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（２．７ｍＬ）／トルエン（２．７ｍＬ）中懸濁液に、１−（ピラジン−２−イル）エタノン（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（０．７２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、封止し、１００℃で１８時間加熱し、その後それを、セライトを介して濾過し、複数量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して残留物を得、それを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール勾配を利用して精製して、２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタノン（２５０ｍｇ、収率１７％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H).
[00256]ステップ２：２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタノンオキシムの合成
２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタノン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン（０．２７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の５０％水溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、その後、それを濃縮して、２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタノンオキシム（２７０ｍｇ、＞収率９９％）を黄色の固体として得た（１Ｈ  ＮＭＲによって観測されたオキシム異性体の７：１混合物）。この物質を、精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.11 (d, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H).
[00257]ステップ３：−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタンアミンの合成
２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタノンオキシム（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中懸濁液に、亜鉛片（４００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸アンモニウム（１１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。濃水酸化アンモニウム（２８〜３０％ｗ／ｗ、４．０ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、複数量のメタノールを使用して、セライトを介して濾過し、濃縮して、（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタンアミンを褐色の粗製ガム状混合物として得た（４２０ｍｇ）。この物質を、精製なしに次のステップで使用した。
【０３０６】
[00258]ステップ４：エチル２−（（２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセテートの合成
粗製２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エタンアミン（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）中懸濁液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、それを濃縮して、褐色の残留物を得た。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール勾配を利用して精製して、エチル２−（（２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１３０ｍｇ）を、所望される生成物が濃縮された混合物として得た。これを、さらなる操作なしに次のステップで使用した。
【０３０７】
[00259]ステップ５：エチル１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレートの合成
粗製エチル２−（（２−（２−フルオロフェニル）−１−（ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１３０ｍｇ）のオキシ塩化リン（９４０μＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、五酸化リン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で４時間加熱し、その後、反応物を周囲温度に冷却した。反応混合物を氷上に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ約８に調節し、ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率８５％）を黄褐色の固体として得、それを、次のステップで精製なしに使用した。
【０３０８】
[00260]ステップ６：１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミドの合成
エチル１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液を、アンモニア（メタノール中７．０Ｎ、２．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮して、１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（９４ｍｇ、収率９７％）を褐色の固体として得、それを、精製なしに次のステップで使用した。
【０３０９】
[00261]ステップ７：１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの合成
粗製１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した後、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、さらなるピリジン（３．０当量）および２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１．５当量）を添加した。２０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させ、次にシリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール勾配を利用して精製して、１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルが濃縮された化合物の混合物（２８ｍｇ）を得た。
LCMS m/z = 253.1 [M+H].
３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル（中間体７）
【０３１０】
【化４０】
2020500215.tif 000057
【０３１１】
標題化合物を、７つのステップで合成した。
[00262]ステップ１：メチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセテートの合成
２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）溶液を、濃硫酸（０．５０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加する時に周囲温度で撹拌した。４時間撹拌した後、反応混合物を氷上で冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および固体ＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を注意深く添加した。混合物を、周囲温度でさらに１時間撹拌した。メタノール溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（３×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセテートを無色の液体として得た（９．６ｇ、収率８９％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 6.84 (dd, 1 H), 6.75 (tt, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H).
[00263]ステップ２：メチル３，５−ジクロロピコリン酸塩化物の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジクロロピコリン酸（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を塩化チオニル（４５ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、メチル３，５−ジクロロピコリン酸塩化物を淡褐色の固体として得た（１７ｇ、収率１００％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.64 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H).
[00264]ステップ３：メチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノエートの合成
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却し、メチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセテート（６．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液で１０分間にわたり処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、３，５−ジクロロピコリン酸塩化物（８．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、冷却した反応混合物に１０分間にわたり添加した後、−７０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を周囲温度に加温した。次に、それを再び氷中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で５分間にわたり処理した。混合物を、水（５０ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製して、メチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノエートを淡黄色の固体として得た（１１ｇ、収率９０％）。（注記：この特定の生成物は、ほぼ例外なくＣＤＣｌ３のケト形態で存在していた。いくつかの他の場合には、これらは、ケト−エノール互変異性体の混合物として出現し得る）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.53 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 6.97 (dd, 2 H), 6.79 (tt, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H) ppm.  
[00265]ステップ４：１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンの合成
以下の反応を、５つのバッチで実施した（メチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート、合計１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）。３５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、メチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、新しく粉砕したＮａＣｌ（０．４９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を充填した。内容物を、マイクロ波反応器内で１５０℃において１０分間加熱した。粗製反応混合物の５つのバッチを合わせ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ＋５×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ジクロロメタン／ヘキサン）によって精製して、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンを薄ピンク色の固体として得た（４．３ｇ、収率４７％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.55 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 6.84 (dd, 2 H), 6.72 (tt, 1 H), 4.43 (s, 2 H) ppm.
[00266]ステップ５：６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
以下の反応を、２つのバッチで実施した（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン、合計４．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）。３５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応バイアルを窒素雰囲気下で封止した。反応物を、マイクロ波反応器内で１６０℃において９０分間加熱した。粗製反応混合物の２つのバッチを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分けた。有機相を、水（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗製生成物をセライトで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを淡黄色の固体として得た（２．０ｇ、収率５０％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.55 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 6.93 (dd, 2 H), 6.66 (tt, 1 H), 4.43 (s, 2 H) ppm.
[00267]ステップ６：３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（約５０％Ｈ２Ｏを含有する１０％ｗ／ｗ、０．４０ｇ）を添加した。容器を水素ガスでパージし、封止し、水素ガスを充填したバルーンを用いて水溶陽圧下で維持した。周囲温度で一晩、急速に撹拌した後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。粗製生成物をセライトで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（１．５ｇ、収率８６％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 10.1 (br s, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.96 (d, 2 H), 6.65 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H).  
[00268]ステップ７：３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリルの合成
３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、臭化シアン（０．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１５分間撹拌した後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．３２ｇ、収率７３％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.80 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 6.69 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H).
[00269]中間体７の合成と同様の手順を使用し、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル；
３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル；
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル；
３−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル；
３−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル；
３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル。
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（carboximidhydrazide）（中間体８）
【０３１２】
【化４１】
2020500215.tif 000058
【０３１３】
[00270]１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（６８ｍＬ、２．２ｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を真空中で濃縮し、残留ヒドラジンをメタノールによる追出し（chasing）により除去し、得られた固体を、真空下で一晩乾燥させて、標題化合物（５６ｇ、収率９９％）を黄色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.57 (dd, 1 H), 8.52 (dd, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.73 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 5.37 (br s, 2 H).
[00271]中間体８の合成と同様の手順を使用し、以下の中間体を調製した。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド。
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体９）
【０３１４】
【化４２】
2020500215.tif 000059
【０３１５】
標題化合物を、３つのステップで合成した。
[00272]ステップ１：メチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中で混合し、周囲温度で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製して、メチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（４２ｍｇ、収率２７％）。
【０３１６】
[00273]ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
メチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を、メタノール（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中７．０Ｎアンモニア溶液で処理した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、変換が完了した。反応混合物を濃縮して、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得（４０ｍｇ、＞収率９９％）、それを、さらなる精製なしにその後のステップで使用した。
【０３１７】
[00274]ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール勾配を利用して精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、収率５６％）。
LCMS m/z = 253.1 [M+H].
１−（２−フルオロベンジル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（中間体１０）
【０３１８】
【化４３】
2020500215.tif 000060
【０３１９】
[00275]バイアルに、１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコレート）ジボロン（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（２８ｍＬ）を添加し、バイアルをアルゴンで２０分間フラッシュした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）（０．３５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを封止し、１００℃で２時間加熱した。内容物を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃ（合計２００ｍＬ）に分けた。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８０％アセトニトリル／メタノール（７：１）勾配）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率１６％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.56 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 1.41 (s, 12 H).
１−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体１１）
【０３２０】
【化４４】
2020500215.tif 000061
【０３２１】
標題化合物を、３つのステップで合成した。
[00276]ステップ１：３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成（ＷＯ２０１４／４２２６３Ａ１）
褐色の６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＫＯＨ（２．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を使用して精製して、３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを淡黄色の固体として得た（１．８ｇ、収率７４％）。
【０３２２】
[00277]ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（０．４５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。周囲温度で４．５時間撹拌した後、混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を使用して精製して、１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（９９０ｍｇ、収率８６％）。
【０３２３】
[00278]ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
シアン化銅（Ｉ）（１７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波中１８０℃で３０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを介して濾過し、濾過ケーキを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の混合物で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を使用して精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２９０ｍｇ、収率９０％）。
LCMS m/z = 267.1 [M+H].
[00279]中間体１１の合成と同様の手順を使用し、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル。
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム（中間体１２）の合成
【０３２４】
【化４５】
2020500215.tif 000062
【０３２５】
[00280]メタノール（１６ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．５２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）およびメチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、９０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム（３．０Ｎ水溶液、３．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、ベンゼンおよびメタノールを共沸混合物として使用してさらに乾燥させて、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム（６４９ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 3.37-3.45 (m, 2 H), 3.23-3.30 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 2.77-2.90 (m, 1 H).
１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム（中間体１３）の合成
【０３２６】
【化４６】
2020500215.tif 000063
【０３２７】
[00281]メタノール（１６ｍＬ）中、２−フルオロエチル４−トルエンスルホネート（０．７２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）およびメチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム（３．０Ｎ水溶液、３．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、ベンゼンおよびメタノールを共沸混合物として使用してさらに乾燥させて、１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム（５６０ｍｇ、＞収率９９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.20-4.45 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 2.51-2.55 (m, 2 H).
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボニトリル（中間体１４）
【０３２８】
【化４７】
2020500215.tif 000064
【０３２９】
標題化合物を、４つのステップで合成した。
[00282]ステップ１：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンの合成
０℃の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミン（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテル（０．５０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、その後、亜硝酸イソアミル（０．３４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、混合物を冷却ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。固体をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却し、その後、ヨウ化ナトリウム（３８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を注意深く添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、３０分間撹拌し、その後、それを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（２８０ｍｇ、収率５９％）を褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.16 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H).
[00283]ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を、周囲温度で１２時間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の液体を得た。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、収率２６％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.18 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H).
[00284]ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
Ｎ−メチルピロリジノン（４．０ｍＬ）中、１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（３２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを、マイクロ波中１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、複数量のメタノールを使用して、セライトを介して濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、水酸化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この物質を、シリカゲルプラグを介してフラッシュし、濃縮して、粗製１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ）を褐色の油状物として得た。この物質は、精製せず、その後のステップで直接使用した。
【０３３０】
[00285]ステップ４：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボニトリルの合成
周囲温度の粗製１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０７ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、純粋な２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を使用して直接精製して、標題化合物を黄色の残留物として得た。
LCMS m/z = 254.1 [M+H].
[00286]以下の中間体を、文献（Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｌ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１、２１、６５１５〜６５１８）に記載されている一般合成図式に従って合成した。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
８−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
８−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−フルオロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−クロロ−８−フルオロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６，８−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
７−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル。
化合物Ｉ−１
【０３３１】
【化４８】
2020500215.tif 000065
【０３３２】
一般手順Ａ：１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
[00287]１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３．０ｍＬ）（注記：無水メタノールを溶媒として使用することもできる）溶液に、無水ヒドラジン（０．１５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を濃縮し、残留物を、真空中で一晩乾燥させた。残留物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かし、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（５．０ｍＬ）を添加した後、三塩化ホスホリル（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、封止したバイアル中、８５℃で６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率６３％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ(ppm) 14.2 (br s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.58 (br t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.65 (dt, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 5.95 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４
【０３３３】
【化４９】
2020500215.tif 000066
【０３３４】
[00288]１−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから、一般手順Ａに従って、灰色がかった白色の固体として合成した（１８０ｍｇ、収率２７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.8 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 5.93 (s, 2 H).
化合物Ｉ−８
【０３３５】
【化５０】
2020500215.tif 000067
【０３３６】
[00289]５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（ＵＳ２０１３／３３８１３７Ａ１）から、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（３５ｍｇ、収率２４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 5.76 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１３
【０３３７】
【化５１】
2020500215.tif 000068
【０３３８】
[00290]１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（７１ｍｇ、収率６２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 13.4 (br s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 5.97 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１４
【０３３９】
【化５２】
2020500215.tif 000069
【０３４０】
[00291]１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（１１０ｍｇ、収率６２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 12.6 (br s, 1 H), 8.81 (dd, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.00 (td, 1 H), 6.90-6.95 (m, 1 H), 6.79-6.83 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１５
【０３４１】
【化５３】
2020500215.tif 000070
【０３４２】
[00292]８−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、薄緑色の固体として合成した（４１ｍｇ、収率２５％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.05 - 9.10 (m, 2 H), 8.77 (s, 2 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 4.43 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１６
【０３４３】
【化５４】
2020500215.tif 000071
【０３４４】
[00293]６−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを、一般手順Ａに従って、灰色がかった白色の固体として合成した（４１ｍｇ、収率４０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.7 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.87 (s, 2 H), 8.25 - 8.29 (m, 2 H), 7.43 (dd, 1 H), 5.90 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１９
【０３４５】
【化５５】
2020500215.tif 000072
【０３４６】
[00294]１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（１００ｍｇ、収率８１％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 12.1 (br s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 5.26 (t, 2 H).
化合物Ｉ−２０
【０３４７】
【化５６】
2020500215.tif 000073
【０３４８】
[00295]３−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物をアシル化剤として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（５１ｍｇ、収率４０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.3 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 5.82 (s, 2 H).
化合物Ｉ−２１
【０３４９】
【化５７】
2020500215.tif 000074
【０３５０】
[00296]３−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン酸無水物をアシル化剤として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（２５ｍｇ、収率１６％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.9 (br s, 1 H), 8.75 - 8.77 (m, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 5.91 (s, 2 H).
化合物Ｉ−２２
【０３５１】
【化５８】
2020500215.tif 000075
【０３５２】
[00297]６−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（４８ｍｇ、収率２４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.7 (br s, 1 H), 8.77 (s, 2 H), 8.24 - 8.28 (m, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).
化合物Ｉ−２６
【０３５３】
【化５９】
2020500215.tif 000076
【０３５４】
[00298]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、３，３，３−トリフルオロプロパン酸無水物をアシル化剤として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（４１ｍｇ、収率２０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.8 (br s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H).
化合物Ｉ−２９
【０３５５】
【化６０】
2020500215.tif 000077
【０３５６】
[00299]７−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、灰色がかった白色の固体として合成した（４９ｍｇ、収率６７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.7 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.31(s, 2H), 2.56 (s, 3H).
化合物Ｉ−３０
【０３５７】
【化６１】
2020500215.tif 000078
【０３５８】
[00300]６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（１４ｍｇ、収率３８％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.17 (q, 1 H), 6.95-7.04 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H).
化合物Ｉ−３１
【０３５９】
【化６２】
2020500215.tif 000079
【０３６０】
[00301]３−（２−フルオロベンジル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（４２ｍｇ、収率５７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.7 (br s, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.23 (q, 1 H), 7.03-7.09 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H).
化合物Ｉ−３５
【０３６１】
【化６３】
2020500215.tif 000080
【０３６２】
[00302]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（６．１ｍｇ、収率７．４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 5.86 (s, 2 H).
化合物Ｉ−３７
【０３６３】
【化６４】
2020500215.tif 000081
【０３６４】
[00303]３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（１９０ｍｇ、収率５６％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.9 (br s, 1 H), 8.66 (d, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 1.39 (s, 9 H).
化合物Ｉ−３８
【０３６５】
【化６５】
2020500215.tif 000082
【０３６６】
[00304]この化合物を、一般手順Ａに従って、灰色がかった白色の固体として合成した（７．４ｍｇ、収率３．３％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.80 (s, 2 H), 8.77 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H).
化合物Ｉ−３９
【０３６７】
【化６６】
2020500215.tif 000083
【０３６８】
[00305]この化合物を、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（１３０ｍｇ、収率３６％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 プラスTFA一滴) δ (ppm) 8.80 (dd, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.14 (d, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４３
【０３６９】
【化６７】
2020500215.tif 000084
【０３７０】
[00306]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、淡黄色の固体として合成した（２０ｍｇ、収率５３％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 2 H), 7.18 (見かけ上t, 1 H), 5.91 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４４
【０３７１】
【化６８】
2020500215.tif 000085
【０３７２】
[00307]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを、一般手順Ａに従って、黄色−緑色の固体として合成した（４．７ｍｇ、収率１２％）。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.19 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４６
【０３７３】
【化６９】
2020500215.tif 000086
【０３７４】
[00308]７−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（５０ｍｇ、収率６２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.63 (s, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).
化合物Ｉ−４８
【０３７５】
【化７０】
2020500215.tif 000087
【０３７６】
[00309]１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（８７ｍｇ、収率６２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.04-7.15 (m, 1 H), 6.93-7.03 (m, 2 H), 5.91 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４９
【０３７７】
【化７１】
2020500215.tif 000088
【０３７８】
[00310]１−ベンジル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（８７ｍｇ、収率８４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 12.0 (br s, 1 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.25-7.34 (m, 5 H), 5.81 (s, 2 H).
化合物Ｉ−５０
【０３７９】
【化７２】
2020500215.tif 000089
【０３８０】
[00311]１−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、灰色がかった白色の固体として合成した（９０ｍｇ、収率７４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.7 (br s, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 2.68 (s, 3 H).
化合物Ｉ−５１
【０３８１】
【化７３】
2020500215.tif 000090
【０３８２】
[00312]１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（８１ｍｇ、収率５７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 12.1 (br s, 1 H), 8.80 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 6.80-6.86 (m, 2 H), 6.72 (tt, 1 H), 5.78 (s, 2 H).
化合物Ｉ−５２
【０３８３】
【化７４】
2020500215.tif 000091
【０３８４】
[00313]１−（３−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（８９ｍｇ、収率７４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 12.2 (br s, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.92-6.99 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H).
化合物Ｉ−５３
【０３８５】
【化７５】
2020500215.tif 000092
【０３８６】
[00314]１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（８２ｍｇ、収率６９％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 12.2 (br s, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 2 H), 6.96 (t, 2 H), 5.78 (s, 2 H).
化合物Ｉ−５４
【０３８７】
【化７６】
2020500215.tif 000093
【０３８８】
[00315]１−（４−メチルベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（８０ｍｇ、収率６７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 12.3 (br s, 1 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 5.76 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H).
化合物Ｉ−６０
【０３８９】
【化７７】
2020500215.tif 000094
【０３９０】
[00316]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（８７ｍｇ、収率８０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.9 (br s, 1 H), 8.63 - 8.69 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
化合物Ｉ−６１
【０３９１】
【化７８】
2020500215.tif 000095
【０３９２】
[00317]６−フルオロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを、トリアゾール環化ステップにおいて三塩化ホスホリルを溶媒として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、クリーム色の固体として合成した（５．１ｍｇ、収率３．１％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.7 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).
化合物Ｉ−６５
【０３９３】
【化７９】
2020500215.tif 000096
【０３９４】
[00318]３−（３−（クロロジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル塩化物をアシル化剤として使用し、そのステップのために炭酸ナトリウム（２当量）を塩基として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（７．９ｍｇ、収率５．９％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.76 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 5.92 (s, 2 H).
化合物Ｉ−６７
【０３９５】
【化８０】
2020500215.tif 000097
【０３９６】
[00319]１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物をアシル化剤として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、淡黄色の固体として合成した（１３０ｍｇ、収率８５％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.4 (br s, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.03 (見かけ上t, 1 H), 5.93 (s, 2 H).
化合物Ｉ−６８および化合物Ｉ−６９
【０３９７】
【化８１】
2020500215.tif 000098
【０３９８】
[00320]３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｉ−６８）および３−（３−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｉ−６９）を、シクロプロパンカルボニル塩化物をアシル化剤として使用したことを除き、一般手順Ａに従って合成して、化合物Ｉ−６８を白色の固体として得（３２ｍｇ、収率２８％）、化合物Ｉ−６９を白色の固体として得た（３１ｍｇ、収率２３％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
化合物Ｉ−６８：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.62 - 8.67 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 2.08 - 2.13 (m, 1 H), 0.97 - 1.08 (m, 4 H).
化合物Ｉ−６９：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.64 - 8.68 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 3.76 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.21 (五重線, 2 H).
化合物Ｉ−８５
【０３９９】
【化８２】
2020500215.tif 000099
【０４００】
[00321]１−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、無色の固体として合成した（２．２ｍｇ、収率４０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ(ppm) 8.59 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.98 (見かけ上t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 2.73 (s, 3 H).
化合物Ｉ−９８
【０４０１】
【化８３】
2020500215.tif 000100
【０４０２】
[00322]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（１１ｍｇ、収率１８％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.72 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 5.83 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１００
【０４０３】
【化８４】
2020500215.tif 000101
【０４０４】
[00323]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンを、トリアゾール環化ステップにおいて三塩化ホスホリルに加えて五酸化リン（２．０当量）を添加したことを除き、一般手順Ａに従って、灰色がかった白色の固体として合成した（１０ｍｇ、収率１２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.32 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.13 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１０１
【０４０５】
【化８５】
2020500215.tif 000102
【０４０６】
[00324]１−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物をアシル化剤として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（３２ｍｇ、収率４５％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.97 - 7.35 (m, 4 H), 4.50 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１０５
【０４０７】
【化８６】
2020500215.tif 000103
【０４０８】
[00325]３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、一般手順Ａに従って、白色の固体として合成した（１５０ｍｇ、収率４０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.8 (br s, 1 H), 8.70-8.85 (m, 2 H), 7.53-7.65 (m, 1 H), 7.08-7.17 (m, 1 H), 6.91-7.07 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H).
化合物Ｉ−２
【０４０９】
【化８７】
2020500215.tif 000104
【０４１０】
一般手順Ｂ：１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
[00326]１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（ＷＯ２０１１／１４９９２１Ａ１）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）（注記：トリエチルアミンは、アミジン出発物質が遊離塩基形態として存在する場合には必要ない）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を濃縮し、残留物を真空中で一晩乾燥させた。残留物の一部（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶かし、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（２．０ｍＬ）を添加した後、三塩化ホスホリル（０．０７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を８５℃で４５分間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）を使用して精製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率３１％）を灰色がかった白色の固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.80 (dd, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 4.97 (m, 2 H), 2.84 (m, 2 H).
化合物Ｉ−７
【０４１１】
【化８８】
2020500215.tif 000105
【０４１２】
[00327]３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（ＷＯ２０１１／１４９９２１Ａ１）から、一般手順Ｂに従って、白色の固体として合成した（１１０ｍｇ、収率４０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.75 (dd, 1 H), 8.65 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 4.88 (t, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 2 H).
化合物Ｉ−３
【０４１３】
【化８９】
2020500215.tif 000106
【０４１４】
一般手順Ｃ：６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
[00328]６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド（ＷＯ２０１１／１４９９２１Ａ１）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した（注記：無水ヒドラジンを使用することもできる）。周囲温度で一晩撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を濃縮し、残留物を真空中で一晩乾燥させた。残留物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌した。三塩化ホスホリル（０．０８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波中１４５℃で３０分間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）を使用して精製して、標題化合物（５４ｍｇ、収率４４％）を灰色がかった白色の固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.41 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 4.73 (t, 2 H), 2.81 (m, 2 H).
化合物Ｉ−５
【０４１５】
【化９０】
2020500215.tif 000107
【０４１６】
一般手順Ｄ：３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
[00329]１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩２４時間撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を真空中で濃縮した。トルエン（２５ｍＬ）、ピリジン（０．４１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次にマイクロ波中１９０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配）を使用して精製して、標題化合物（６１ｍｇ、収率４９％）を薄橙色の固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.22 (d, 1 H), 8.96 - 9.00 (m, 1 H), 8.77 - 8.82 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H).
化合物Ｉ−２７
【０４１７】
【化９１】
2020500215.tif 000108
【０４１８】
[00330]６−クロロ−８−フルオロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを、一般手順Ｄに従って、白色の固体として合成した（１０ｍｇ、収率４８％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 9.25-9.43 (m, 1 H), 8.98 (s, 2 H), 6.65-6.81 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 2.87 (s, 3 H).
化合物Ｉ−３４
【０４１９】
【化９２】
2020500215.tif 000109
【０４２０】
[00331]６−クロロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを、この実験においてＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用したことを除き、一般手順Ｄに従って、淡黄色の固体として合成した（１００ｍｇ、収率２４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.37 (s, 1 H), 8.82-8.90 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 2.67-2.75 (s, 3 H).
化合物Ｉ−１２
【０４２１】
【化９３】
2020500215.tif 000110
【０４２２】
一般手順Ｅ：６−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
[00332]６−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（４９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９．７ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（０．３６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩２４時間撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を真空中で濃縮して、橙色の固体を得た。トルエン（９．８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．４２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配）を使用して精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.29 - 9.33 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 7.09 (ddd, 1 H), 4.40 (s, 2 H).
化合物Ｉ−６
【０４２３】
【化９４】
2020500215.tif 000111
【０４２４】
[00333]７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを、一般手順Ｅに従って、白色の固体として合成した（７．４ｍｇ、収率５．１％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.23 - 9.40 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.90 - 8.03 (m, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 4.36 (s, 2 H).
化合物Ｉ−２３
【０４２５】
【化９５】
2020500215.tif 000112
【０４２６】
[00334]６−フルオロ−１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン  ピリジンを、一般手順Ｅに従って、白色の固体として合成した（１８ｍｇ、収率２．１％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.23-9.36 (m, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.01-7.14 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H).
化合物Ｉ−２８
【０４２７】
【化９６】
2020500215.tif 000113
【０４２８】
[00335]６，８−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを、一般手順Ｅに従って、白色の固体として合成した（４．３ｍｇ、収率１６％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.23 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
化合物Ｉ−１８
【０４２９】
【化９７】
2020500215.tif 000114
【０４３０】
一般手順Ｆ：７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン
[00336]７−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ溶液、２９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３．５時間撹拌した後、ヒドラジン水和物（３９μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７９ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（０．８０ｍＬ）を添加した後、三塩化ホスホリル（２２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、水とジクロロメタンに分けた（１：１比、２０ｍＬ）。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で逆抽出し、ｐＨ約６に中和し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８０％セトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）勾配）を使用して精製して、標題化合物（１４ｍｇ、収率４４％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.60 (dd, 1 H), 8.40 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 3.48 - 3.54 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H).
化合物Ｉ−２４
【０４３１】
【化９８】
2020500215.tif 000115
【０４３２】
[00337]５−（２−フルオロベンジル）−７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジンを、一般手順Ｆに従って、薄黄色−緑色の固体として合成した（７．１ｍｇ、収率１５％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.49 (dd, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.37 (s, 2 H).
化合物Ｉ−３６
【０４３３】
【化９９】
2020500215.tif 000116
【０４３４】
一般手順Ｇ：３−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
[00338]ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロプロパン酸（７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ヒューニッヒ塩基（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、内容物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。トルエン（５．０ｍＬ）を添加した後、三塩化ホスホリル（０．４９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１１ｍｇ、収率５．３％）を薄青色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.66 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 2.02 (t, 3 H).
化合物Ｉ−５８
【０４３５】
【化１００】
2020500215.tif 000117
【０４３６】
[00339]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、トリアゾール環化ステップにおいて三塩化ホスホリルを溶媒として使用したことを除き、一般手順Ｇに従って、白色の固体として合成した（１９ｍｇ、収率３７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.9 (br s, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.37 (q, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 5.55 (d, 2 H).
化合物Ｉ−７７
【０４３７】
【化１０１】
2020500215.tif 000118
【０４３８】
[00340]３−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｇに従って、白色の固体として合成した（１４ｍｇ、収率２１％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.25-7.38 (m, 2 H), 7.00-7.15 (m, 3 H), 5.88 (s, 2 H), 3,62, (m, 1 H), 3.00-3.18 (m, 4 H).
化合物Ｉ−７８
【０４３９】
【化１０２】
2020500215.tif 000119
【０４４０】
[00341]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｇに従って、白色の固体として合成した（１１ｍｇ、収率１５％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.75 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.22 (q, 1 H), 6.95-7.08 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 4.09 (d, 2 H), 3.59 (見かけ上t, 2 H), 3.16-3.24 (m, 1 H), 2.00-2.13 (m, 4 H).
化合物Ｉ−５９
【０４４１】
【化１０３】
2020500215.tif 000120
【０４４２】
一般手順Ｈ：１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
[00342]ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０．２９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、周囲温度で１５分間撹拌し、次に１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩１８時間撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製残留物を得た。三塩化ホスホリル（１５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で４時間加熱した。次に、反応物を濃縮し、真空中で一晩乾燥させた。橙色の粗製残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤としての０．１％ギ酸）によって精製して、１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、収率５１％）を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.7 (br s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 1.48 (s, 4 H).
化合物Ｉ−６３
【０４４３】
【化１０４】
2020500215.tif 000121
【０４４４】
[00343]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、トリアゾール環化ステップにおいてトルエン中三塩化ホスホリル（４当量）を使用したことを除き、一般手順Ｈに従って、薄褐色の固体として合成した（２２ｍｇ、収率１６％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.71 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 3 H), 5.84 - 5.89 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.32 (s, 2 H), 0.92 - 0.99 (m, 2 H).
化合物Ｉ−８０
【０４４５】
【化１０５】
2020500215.tif 000122
【０４４６】
[00344]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、トリアゾール環化ステップにおいてトルエン中三塩化ホスホリル（３当量）を使用したことを除き、一般手順Ｈに従って、白色の膜状物として合成した（１．５ｍｇ、収率１．６％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.43 - 1.49 (m, 2 H).
化合物Ｉ−８１
【０４４７】
【化１０６】
2020500215.tif 000123
【０４４８】
[00345]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（１−フェニルシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、カップリングステップにおいてヒューニッヒ塩基（３当量）を使用される塩基とし、トリアゾール環化ステップにおいてトルエン中塩化ホスホリル（３当量）を使用したことを除き、一般手順Ｈに従って、黄褐色の固体として合成した（２２ｍｇ、収率３０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.77 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 3 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 1.80 - 1.83 (m, 2 H), 1.47 - 1.50 (m, 2 H).
化合物Ｉ−８７
【０４４９】
【化１０７】
2020500215.tif 000124
【０４５０】
[00346]３−（３−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、カップリングステップにおいてヒューニッヒ塩基（３当量）を使用される塩基とし、トリアゾール環化ステップにおいてトルエン中三塩化ホスホリル（３当量）を使用したことを除き、一般手順Ｈに従って、白色の固体として合成した（２．３ｍｇ、収率３．４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 3 H), 5.88 (s, 2 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 4 H).
化合物Ｉ−６２
【０４５１】
【化１０８】
2020500215.tif 000125
【０４５２】
一般手順Ｉ：１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
[00347]エタノール（４．０ｍＬ）中、１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、一対の位置異性体の混合物）および無水ヒドラジン（０．３７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、６０℃で５時間加熱した。出発物質が完全に消失したら、反応物を濃縮し、真空中で一晩乾燥させた。粗製物質をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶かし、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。溶媒を真空中で除去し、乾燥させて、黄色の残留物を得た。残留物をＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波中１２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリルと添加剤としての０．１％ギ酸）によって精製して、標題化合物（１８ｍｇ、収率４．６％）を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.6 (s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H).
化合物Ｉ−９６
【０４５３】
【化１０９】
2020500215.tif 000126
【０４５４】
[00348]３−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｈのカップリング方法に従って、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸および一般手順Ｉのトリアゾール環化方法を使用し、白色の固体として合成した（１４０ｍｇ、収率７１％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.22-7.05 (m, 3 H), 5.88 (s, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H).
化合物Ｉ−１１３
【０４５５】
【化１１０】
2020500215.tif 000127
【０４５６】
[00349]３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（（２−メチルピリミジン−５イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、無水酢酸を使用したことを除き、一般手順Ｉのカップリング方法に従って、白色の固体として合成した（２２０ｍｇ、収率８２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.80 (s, 2 H), 8.71 (d, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.54 (br s, 3 H).
化合物Ｉ−１２０
【０４５７】
【化１１１】
2020500215.tif 000128
【０４５８】
[00350]３−（３−フルオロベンジル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（４１ｍｇ、収率７８％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.6 (br s, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.12 (dt, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 4.50 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１２１
【０４５９】
【化１１２】
2020500215.tif 000129
【０４６０】
[00351]３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（６８ｍｇ、収率７７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.5 (br s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 6.95 (br d, 2 H), 6.67 (br t, 1 H), 4.48 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１２２
【０４６１】
【化１１３】
2020500215.tif 000130
【０４６２】
[00352]１−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用したことを除き、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（５１ｍｇ、収率６０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.4 (br s, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.14 (dt, 1 H), 6.91 (dt, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 4.51 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１２３
【０４６３】
【化１１４】
2020500215.tif 000131
【０４６４】
３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用したことを除き、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（６５ｍｇ、収率７７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.1 (br s, 1 H), 8.81 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 6.96 (d, 2 H), 6.79 (t, 1 H), 6.66 (br t, 1 H), 4.49 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１２７
【０４６５】
【化１１５】
2020500215.tif 000132
【０４６６】
[00353]３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用したことを除き、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（１６０ｍｇ、収率９３％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.7 (br s, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.08 (q, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１２８
【０４６７】
【化１１６】
2020500215.tif 000133
【０４６８】
[00354]３−ベンジル−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（１４０ｍｇ、収率８４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.8 (br s, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.75 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.19 (br t, 1 H), 4.51 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１２９
【０４６９】
【化１１７】
2020500215.tif 000134
【０４７０】
[00355]３−ベンジル）−１−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用したことを除き、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（１１０ｍｇ、収率９２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 10.9 (br s, 1 H), 8.77 (d, 2 H), 7.52-7.57 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.23 (br t, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１３０
【０４７１】
【化１１８】
2020500215.tif 000135
【０４７２】
[00356]３−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（１１０ｍｇ、収率９５％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.7 (br s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 6.92-7.03 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１３１
【０４７３】
【化１１９】
2020500215.tif 000136
【０４７４】
[00357]３−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用したことを除き、一般手順Ｉに従って、白色の固体として合成した（１０８ｍｇ、収率９７％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.4 (br s, 1 H), 8.75-8.84 (m, 2 H), 7.52-7.60 (m, 1 H), 6.85-7.12 (m, 3 H), 6.77 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H).
化合物Ｉ−７０
【０４７５】
【化１２０】
2020500215.tif 000137
【０４７６】
一般手順Ｊ：１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、２つのステップで合成した。
【０４７７】
[00358]ステップ１：Ｎ’−（（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルオキセタン−３−カルボヒドラジドの合成
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、Ｎ’−（（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルオキセタン−３−カルボヒドラジド（１１０ｍｇ、収率４０％）を透明油として得た。
【０４７８】
[00359]ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）中、Ｎ’−（（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルオキセタン−３−カルボヒドラジド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃で２日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物（２７ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.67-8.80 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.33-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.03-7.13 (m, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 5.05-5.23 (m, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 1.85 (s, 3 H).
化合物Ｉ−７６
【０４７９】
【化１２１】
2020500215.tif 000138
【０４８０】
[00360]ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−イル）カルバメートを、カップリングステップにおいて３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキセタン−３−カルボン酸を使用したことを除き、一般手順Ｊに従って、白色の固体として得た（５．５ｍｇ、収率１３％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
LCMS m/z = 466.1 [M+H].
化合物Ｉ−９１
【０４８１】
【化１２２】
2020500215.tif 000139
【０４８２】
[00361]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、カップリングステップにおいて酢酸−ｄ４を使用したことを除き、一般手順Ｊに従って、淡黄色の固体として合成した（１５ｍｇ、収率３１％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.64-8.71 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.02-7.17 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H).
化合物Ｉ−９５
【０４８３】
【化１２３】
2020500215.tif 000140
【０４８４】
[00362]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｈのカップリング方法に従って、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウムおよび一般手順Ｊのトリアゾール環化方法を使用して、黄色の固体として合成した（６１ｍｇ、収率１３％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.74 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.28-7.34 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.99-4.05 (m, 1 H), 3.90-3.95 (m, 2 H), 3.69-3.78 (m, 2 H), 3.64-3.67 (m, 2 H).
化合物Ｉ−９７
【０４８５】
【化１２４】
2020500215.tif 000141
【０４８６】
[00363]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、カップリングステップにおいて１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウムを使用したことを除き、一般手順Ｊに従って、白色の固体として合成した（３２ｍｇ、収率４．６％、ビス−トリフルオロ酢酸塩として）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.15-7.20 (m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.71-4.89 (m, 3 H), 4.32-4.71 (m, 4 H), 3.73-3.86 (m, 2 H).
化合物Ｉ−１０４
【０４８７】
【化１２５】
2020500215.tif 000142
【０４８８】
[00364]１−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパノールを、一般手順Ｊのカップリング方法に従って、１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸および一般手順Ｉのトリアゾール環化方法を使用して、白色の固体として合成した（１６０ｍｇ、収率８．２％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.63 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.04-7.10 (m, 2 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 5.77-5.83 (m, 2 H), 1.35-1.42 (m, 2 H), 1.24-1.32 (m, 2 H).
化合物Ｉ−８２
【０４８９】
【化１２６】
2020500215.tif 000143
【０４９０】
一般手順Ｋ：１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、３つのステップで合成した。
【０４９１】
[00365]ステップ１：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドの合成
エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１４０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で５時間加熱した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を濃縮し、真空中で一晩乾燥させて、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（７５ｍｇ、収率８３％）を白色の固体として得、それを精製なしに直接持ち越した。
【０４９２】
[00366]ステップ２：５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの合成
炭酸水素ナトリウム（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）溶液を、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次に臭化シアン（８４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液で処理した。出発物質の完全な消費が観測されるまで、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過して、５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、収率９３％）を、真空中で一晩乾燥させた後に、クリーム色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 (見かけ上t, 1 H), 7.23 (見かけ上t, 1 H), 7.16 (見かけ上t, 1 H), 5.82 (s, 2 H)
[00367]ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
メタノール（１．０ｍＬ）中、５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、９０℃で１５時間加熱した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約８に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、５０％飽和炭酸水素塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体を得た。固体を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤としての０．１％ギ酸）によって精製して、１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２４ｍｇ、収率８８％）を、凍結乾燥させた後に、白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.8 (br s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.24 (見かけ上t, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H).
化合物Ｉ−８３
【０４９３】
【化１２７】
2020500215.tif 000144
【０４９４】
[00368]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、ステップ３において２，２，２−トリフルオロエタノールを溶媒として使用したことを除き、一般手順Ｋに従って、白色の固体として合成した（２０ｍｇ、収率６０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.3 (br s, 1 H), 8.66 - 8.72 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 (見かけ上t, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 5.06 (q, 2 H).
化合物Ｉ−４７
【０４９５】
【化１２８】
2020500215.tif 000145
【０４９６】
一般手順Ｌ：３−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、２つのステップで合成した。
【０４９７】
[00369]ステップ１：３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（２８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。出発物質の完全な消費が観測された後、反応物を真空中で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤である０．１％ギ酸）によって精製して、３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、収率７５％）を、凍結乾燥させた後に、白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.2 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 5.81 (s, 2 H).
[00370]ステップ２：３−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
３−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（４５０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４０時間加熱した。反応物を、氷上に注意深く注ぎ、ジクロロメタン／イソプロパノール（１０：１比、６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤である０．１％ギ酸）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、収率７８％）を、凍結乾燥させた後に、白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H).
化合物Ｉ−８６
【０４９８】
【化１２９】
2020500215.tif 000146
【０４９９】
[00371]３−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、一般手順Ｌに従って、白色の固体として合成した（３３ｍｇ、収率６９％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.03 (見かけ上t, 1 H), 5.91 (s, 2 H).
化合物Ｉ−９４
【０５００】
【化１３０】
2020500215.tif 000147
【０５０１】
一般手順Ｍ：２−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オール
[00372]エタノール（３．０ｍＬ）中、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（０．０４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。得られた溶液を、周囲温度に加温し、２時間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体を、封止管中でメタノールに溶解させ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物（４１ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.0 (s, 1 H), 8.63 - 8.68 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 5.73 (s, 1 H), 1.56 (s, 6 H).
化合物Ｉ−１０６
【０５０２】
【化１３１】
2020500215.tif 000148
【０５０３】
[00373]１−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを、２−（ジメチルアミノ）アセトヒドラジドを使用したことを除き、一般手順Ｍに従って、白色の固体として合成した（７．０ｍｇ、収率１０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.67 (dd, 1 H), 8.57 - 8.60 (m, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 2.93 (s 6 H).
化合物Ｉ−１０７
【０５０４】
【化１３２】
2020500215.tif 000149
【０５０５】
[00374]１−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノールを、２−ヒドロキシプロパンヒドラジドを使用したことを除き、一般手順Ｍに従って、白色の固体として合成した（３８ｍｇ、収率５４％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.2 (br s, 1 H), 8.64 - 8.68 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 5.75 - 5.86 (m, 3 H), 4.93 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H).
化合物Ｉ−１１２
【０５０６】
【化１３３】
2020500215.tif 000150
【０５０７】
[00375]１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、２−メトキシアセトヒドラジドを使用したことを除き、一般手順Ｍに従って、白色の固体として合成した（３５ｍｇ、収率５０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 10.7 (br s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.17 (dt, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 5.73 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H).
化合物Ｉ−９
【０５０８】
【化１３４】
2020500215.tif 000151
【０５０９】
[00376]塩化アンモニウム（１６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ溶液、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加した。ガスの発生が観測された。反応混合物を周囲温度で４０分間加温し、次に、エチル１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（ＷＯ２０１１／１４９９２１Ａ１）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を１１０℃で１７時間加熱した。０℃に冷却した後、トルエン（１０ｍＬ）およびセライトを添加し、その後、メタノール（５．０ｍＬ）を滴下添加した。ガスの発生が観測された。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。粗製固体の半分をエタノール／メタノール（３：２比、５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１４時間経過した後、さらなる量のヒドラジン水和物（０．６０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空中で一晩乾燥させた。残留物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に懸濁し、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌した。トルエン（５．０ｍＬ）を添加した後、三塩化ホスホリル（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、封止バイアル中、７５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約７に中和した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜８５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ギ酸）を使用して精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率３３％）を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.6 (br s, 1 H), 9.21 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H).
化合物Ｉ−１７
【０５１０】
【化１３５】
2020500215.tif 000152
【０５１１】
[00377]黄色の８−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液に、無水ヒドラジン（０．０６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２０時間撹拌した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応物を真空中で濃縮し、残留物を真空中で一晩乾燥させた。残留物（５−アミノ−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミドヒドラジド）をジクロロメタン／ＴＨＦ（３：２、２．５ｍＬ）に溶かし、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらなる量の２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加して、アミドラゾン中間体を完全に消費させた。反応物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン／トルエン（１：１比、３．０ｍＬ）に溶解させた後、三塩化ホスホリル（０．０８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。封止バイアル中、反応混合物を７５℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。２日間撹拌した後、得られた混合物を、６ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ約６〜７に中和し、ジクロロメタン／イソプロパノール（５：１比、６×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。残留物（４−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン）を無水エタノール（３．５ｍＬ）に溶かし、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．１５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波中１６０℃で６時間加熱した後、さらなる量の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．１５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波中１６０℃でさらに６時間加熱した。最後に、第３の部分の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波中１６０℃でさらに６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（３０〜８０％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ギ酸）を使用して精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.41 (dd, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.80 (s, 2 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 4.42 (s, 2 H).
化合物Ｉ−２５
【０５１２】
【化１３６】
2020500215.tif 000153
【０５１３】
[00378]１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＷＯ２００４／９５８９Ａ１）（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をＡｃＯＨ（４．７ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．１１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物をトルエンで２回濃縮して、ＡｃＯＨのほとんどを除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（６１ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.76 (dd, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 3 H), 5.90 (s, 2 H).
化合物Ｉ−３２
【０５１４】
【化１３７】
2020500215.tif 000154
【０５１５】
[00379]１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５０Ｍ溶液、０．７１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７０℃で６時間加熱し、その間にさらなる量のナトリウムメトキシド（メタノール中０．５０Ｍ溶液、０．４９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に７０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）を使用して精製して、標題化合物（１７ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 9.81 (s, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 5.97 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４０
【０５１６】
【化１３８】
2020500215.tif 000155
【０５１７】
[00380]この化合物を、２つのステップで合成した。
[00381]ステップ１：中間体１６の合成
エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（ＷＯ２００７／１２４８５４Ａ１）（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍｌ）中懸濁液を、マイクロ波中１６０℃で２時間加熱した。反応溶液を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。ブラインを添加した。混合物をｐＨ約６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７５ｍｇ、収率１８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.85 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.25 -7.31 (m, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 4.55 (q, 2 H), 1.50 (t, 3 H).
[00382]ステップ２：５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成
エチル５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に、アンモニア（メタノール中７．０Ｍ、２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た（６０ｍｇ、収率８８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 5.84 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４１
【０５１８】
【化１３９】
2020500215.tif 000156
【０５１９】
[00383]５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１１ｍｇ、収率５５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 16.1 (br s, 1 H), 8.75 (dd, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H).
化合物Ｉ−９２
【０５２０】
【化１４０】
2020500215.tif 000157
【０５２１】
[00384]５−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルを、化合物Ｉ−４１の合成と同様の手順を使用し、灰色がかった白色の固体として調製した（４９ｍｇ、収率２２％、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドから３ステップで）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 16.1 (br s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.05 (見かけ上t, 1 H), 5.94 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４２
【０５２２】
【化１４１】
2020500215.tif 000158
【０５２３】
[00385]標題化合物を、４つのステップで合成した。
[00386]ステップ１：Ｎ’−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジドの合成
１Ｌの加圧瓶において、エタノール（４００ｍＬ）中１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）に、ベンジルヒドラジン塩酸塩（３３ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を封止し、反応物を１００℃で１１日間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分けた。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、Ｎ’−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジドを淡黄色の固体として得た（４．４ｇ、収率２４％）（注記：構造は、暫定的にこの位置異性体として割り当てられた。この合成手順の最後に、位置選択性が標準化合物の構造に影響を及ぼすことはなかった）。
【０５２４】
[00387]ステップ２：３−（１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Ｎ’−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジドのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．６４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、３−（１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（０．６３ｇ、収率８１％）。
【０５２５】
[00388]ステップ３：３−（１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｉ−１３４）の合成
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−（１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および新しく粉砕したＬｉ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合し、周囲温度で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−（１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（９７ｍｇ、収率７１％）。
【０５２６】
[00389]ステップ４：１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
１０ｍＬの丸底フラスコ中、３−（１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム炭素（２０％ｗ／ｗ、４０ｍｇ）を添加した。容器を水素ガスでパージし、封止し、水素ガスを充填したバルーンを用いて水溶陽圧下で維持した。周囲温度で６時間にわたり急速に撹拌した後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２２ｍｇ、収率６８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.76-8.72 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４５
【０５２７】
【化１４２】
2020500215.tif 000159
【０５２８】
[00390]標題化合物を、２つのステップで合成した。
[00391]ステップ１：３−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｉ−１３５）の合成
バイアルに、１−（２−フルオロベンジル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（７．４ｍＬ）を添加した。内容物をアルゴンで５分間フラッシュした。反応混合物を、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で順次処理した。バイアルをアルゴンでさらに５分間フラッシュし、封止し、１１０℃で４．５時間加熱した。さらなる量のＰｄ２ｄｂａ３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜４０％アセトニトリル／メタノール（７：１）勾配）を使用して精製して、３−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ）を不純混合物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０５２９】
[00392]ステップ２：３−（３−フルオロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
３−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液を、Ｐｅｒｌｍａｎ試薬（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を水素でパージし、バルーンを用いる水素雰囲気下に置いた。周囲温度で２４時間撹拌した後、さらなる量の触媒（０．２当量）を添加し、反応物を、周囲温度でさらに２４時間撹拌した。得られた混合物を、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を使用して精製した後、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（８．０ｍｇ、収率８．６％）を薄青色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 11.3 (br s, 1 H), 8.65 - 8.71 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 5.85 (s, 2 H).
化合物Ｉ−５５
【０５３０】
【化１４３】
2020500215.tif 000160
【０５３１】
[00393]ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、塩化オキサリル（３８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、ＤＭＦ（２．０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物に、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、粗製中間体（４２ｍｇ）を得た。トルエン（０．５０ｍＬ）および三塩化ホスホリル（５２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物（２１ｍｇ、収率２２％）を透明なガム状物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.76 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (見かけ上t, 1 H), 7.08-7.16 (m, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.96 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H).
化合物Ｉ−５７
【０５３２】
【化１４４】
2020500215.tif 000161
【０５３３】
[00394]１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（４５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５７μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間にわたり加熱還流させた後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をモルホリン（１．０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波中１５０℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤である０．１％ＴＦＡ）によって精製して、化合物Ｉ−５７（１３ｍｇ、収率９．１％）を透明なガラス状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.66 (m, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 3.85 (m, 4 H), 3.55 (m, 4H).
化合物Ｉ−６４
【０５３４】
【化１４５】
2020500215.tif 000162
【０５３５】
[00395]エチル５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（中間体１６、２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に７０℃で４時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮した。水を添加し、ｐＨを約５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.2 (br s, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 5.74 (s, 2 H), 5.58 - 5.72 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H).
化合物Ｉ−６６
【０５３６】
【化１４６】
2020500215.tif 000163
【０５３７】
[00396]メタノール（６．０ｍＬ）中、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０ｗｔ％、８８０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。イミド酸エステル中間体への完全な変換が観測された。１−ヒドロキシシクロプロパンカルボヒドラジド（２８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物（９．５ｍｇ、収率２．３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.72-8.81 (m, 1 H), 8.59-8.66 (m, 1 H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 7.02-7.16 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 1.39 (m, 3 H).
化合物Ｉ−７３
[00397]標題化合物を、２つのステップで調製した。
【０５３８】
[00398]ステップ１：中間体１８の合成
【０５３９】
【化１４７】
2020500215.tif 000164
【０５４０】
ベンジル３−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、カップリングステップにおいて１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を使用したことを除き、一般手順Ｊに従って、白色の固体として合成した（９３ｍｇ、収率９６％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
【０５４１】
[00399]ステップ２：化合物Ｉ−７３の合成
【０５４２】
【化１４８】
2020500215.tif 000165
【０５４３】
[00400]ベンジル３−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体１８、９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を、炭素担持パラジウム（２０ｗｔ％、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下で（バルーン）２時間撹拌した。混合物を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジフィルターを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（５６ｍｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (m, 1 H), 8.60 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.09-7.16 (m, 2 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.16-4.28 (m, 3 H), 4.03-4.13 (m, 2 H).
化合物Ｉ−７４
【０５４４】
【化１４９】
2020500215.tif 000166
【０５４５】
[00401]標題化合物を、２つのステップで合成した。
[00402]ステップ１：５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（中間体１７）の合成
エチル５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（中間体１６、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ／水（１：３：１比、５ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム（４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水を添加した。ｐＨをｐＨ約５に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を含有する水層を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、酸中間体を得た（中間体１７、５．０ｍｇ、収率２７％）。（注記：この実験の操作ステップ中、酸中間体の一部が脱炭酸された）。
【０５４６】
[00403]ステップ２：５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成
撹拌した５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（中間体１７、１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＰｙＡＯＰ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｎ溶液、２７ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６．０ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.58 - 8.64 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H).
化合物Ｉ−７５
【０５４７】
【化１５０】
2020500215.tif 000167
【０５４８】
[00404]ジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中３−（３−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｉ−７３、３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物（２６ｍｇ、収率５５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.86-4.94 (m, 1 H), 4.71-4.82 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H).
化合物Ｉ−７９
【０５４９】
【化１５１】
2020500215.tif 000168
【０５５０】
３−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−アミンの合成
[00405]ジクロロメタン（３４０μＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキセタン−３−イル）カルバメート（化合物Ｉ−７６、５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３．５ｍｇ、収率８６％、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.83 (d, 1 H), 8.68-8.71 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.29-7.37 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.07-7.16 (m, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 5.27 (d, 2 H), 4.92-4.94 (m, 2 H).
化合物Ｉ−８４
【０５５１】
【化１５２】
2020500215.tif 000169
【０５５２】
[00406]メチルカルバモイミドチオエートスルフェート（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）中懸濁液を、１２０℃で４時間加熱し、その後、反応物を周囲温度に冷却した。ジメチルスルホキシドおよびメタノール（１：１）を添加し、ピンク色の固体を濾別した。濾液を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中１２〜３７％アセトニトリル勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（９．７ｍｇ、収率９．０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.69 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H).
化合物Ｉ−８８
【０５５３】
【化１５３】
2020500215.tif 000170
【０５５４】
[00407]標題化合物を、２つのステップで合成した。
[00408]ステップ１：ジメチル（アミノ（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン）カルボノヒドラゾノジチオエートの合成
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のメタノール／トルエン（１：１比、７．０ｍＬ）溶液に、二硫化炭素（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３日間撹拌した。得られた黄色の沈殿物を、濾過によって収集し、乾燥させて、標題中間体（２４０ｍｇ、収率８８％）を得、それを精製なしに持ち越した。
【０５５５】
[00409]ステップ２：３−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
ジメチル（アミノ（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン）カルボノヒドラゾノジチオエート（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン、塩酸塩（０．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５０ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波中２００℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ギ酸）を使用して精製して、標題化合物（０．９０ｍｇ、収率３．０％）を灰色がかった白色の固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.70 (m, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 5.88 (s, 2 H), 4.77 (見かけ上t, 2 H), 3.75 (見かけ上t, 2 H).
化合物Ｉ−８９
【０５５６】
【化１５４】
2020500215.tif 000171
【０５５７】
[00410]ジメチル（アミノ（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン）カルボノヒドラゾノジチオエート（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（０．３１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３０ｍＬ）溶液を、マイクロ波中２００℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）を使用して精製して、標題化合物（１．０ｍｇ、収率２．６％）を透明なガラス状固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.68 (m, 2 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 3.70 (t, 2 H), 2.62 (m, 2 H).
化合物Ｉ−９０
【０５５８】
【化１５５】
2020500215.tif 000172
【０５５９】
[00411]ジメチル（アミノ（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン）カルボノヒドラゾノジチオエート（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５１ｍＬ）溶液を、マイクロ波中２００℃で１０時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）を使用して精製して、標題化合物（１３ｍｇ、収率１４％、副生成物）を橙色のガラス状固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.72 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.22 (見かけ上t, 1 H), 7.17-7.08 (m, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 3.26 (s, 6H).
化合物Ｉ−９９
【０５６０】
【化１５６】
2020500215.tif 000173
【０５６１】
[00412]撹拌した（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（化合物Ｉ−６４、１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（９．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を添加した。５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９．０ｍｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.55 - 8.61 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１０２
【０５６２】
【化１５７】
2020500215.tif 000174
【０５６３】
[00413]０℃の３−（トリメチルシリル）プロピオール酸（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）（２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した後、ヒューニッヒ塩基（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を０℃で５分間撹拌し、その後、固体１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘着性の褐色の固体を得た。この物質を、エタノール（８．０ｍＬ）で再構成し、次に酢酸（０．０９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製した後、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物（２．２ｍｇ、収率１．０％）を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 3.96 (br. s, 1 H).
化合物Ｉ−１０３
【０５６４】
【化１５８】
2020500215.tif 000175
【０５６５】
[00414]０℃の５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（化合物Ｉ−８４、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテル（０．０８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−１０℃に冷却し、その後、亜硝酸イソアミル（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−１０℃で９０分間撹拌し、その後、銀トリフルオロメチルスルフィド（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製残留物を得た。粗製生成物の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７０％アセトニトリル／メタノール（７：１）勾配）によって精製した後、第２のシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ溶出剤）によって精製して、標題化合物（１．１ｍｇ、収率１．０％、副生成物）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H).
化合物Ｉ−１１５
【０５６６】
【化１５９】
2020500215.tif 000176
【０５６７】
[00415]標題化合物を、２つのステップで調製した。
[00416]ステップ１：中間体１５の調製
この中間体を、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）塩化アセチルをアシル化剤として使用したことを除き、一般手順Ａに従って、クリーム色の固体を合成した（０．７２ｇ、収率６０％）。反応条件（例えば、試薬の比率、温度および反応時間）は、必要に応じて修正した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.7/14.4 (一対のs, 1 H, 互変異性体), 8.68 (dd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 5.85/5.79 (一対のs, 2 H, 互変異性体), 4.94/5.02 (一対のs, 2 H, 互変異性体).
[00417]ステップ２：（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミンの合成
２−（（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１５、３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．３１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で５時間加熱した後、出発物質の完全な消失が観測された。反応中に形成された白色の沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて褐色の固体を得、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤としての０．１％ギ酸）によって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、収率３９％）を、凍結乾燥させた後に、白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 - 8.69 (m, 2 H), 8.24 (s, 0.7 H, 交換可能なプロトン), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１１６
【０５６８】
【化１６０】
2020500215.tif 000177
【０５６９】
[00418]標題化合物を、２つのステップで合成した。
[00419]ステップ１：Ｎ’−（（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）オキセタン−２−カルボヒドラジドの合成
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド（５３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−オキセタンカルボン酸（１９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分けた。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、Ｎ’−（（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）オキセタン−２−カルボヒドラジド（１５８ｍｇ、収率２３％）を淡黄色の固体として得た。
【０５７０】
[00420]ステップ２：１−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オールの合成
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中、酢酸（１２０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ’−（（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）オキセタン−２−カルボヒドラジド（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、マイクロ波中１２０℃で３時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（１０６ｍｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.72 (m, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.04-7.17 (m, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 3.64-3.78 (m, 2 H), 3.36-3.42 (m, 3 H), 2.06-2.23 (m, 2 H).
化合物Ｉ−１１７
【０５７１】
【化１６１】
2020500215.tif 000178
【０５７２】
[00421]撹拌した（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（化合物Ｉ−６４、２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した後、１，２−ジブロモエタン（７．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（５．８ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.64 (dd, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.06 (m, 2 H), 7.00 (m, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.18 (d, 1 H), 4.97 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１２４および化合物Ｉ−１２５
【０５７３】
【化１６２】
2020500215.tif 000179
【０５７４】
Ｎ−（（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（化合物Ｉ−１２４）および１−（（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物Ｉ−１２５）の合成
[00422]トルエン（０．３０ｍＬ）および酢酸（０．６０ｍＬ）中、（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン（化合物Ｉ−１１５、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２日間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤としての０．１％ギ酸）によって精製して、化合物Ｉ−１２４（９．４ｍｇ、収率１７％、副生成物）を白色の固体として得、化合物Ｉ−１２５（７．６ｍｇ、収率１２％）を薄い膜状物として得た。
化合物Ｉ−１２４：1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.72 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, 3 H), 5.86 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 2.04 (s, 3 H).
化合物Ｉ−１２５：1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.69 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, 3 H), 5.86 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 2.80 (s, 4 H).
化合物Ｉ−１３３および化合物Ｉ−１３４  （Ｎ−（（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ホルムアミド（および１−（（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン）
【０５７５】
【化１６３】
2020500215.tif 000180
【０５７６】
[00423]ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン（化合物Ｉ−１１５、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、エチル４−ブロモブタノエート（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、１．０ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤である０．１％ギ酸）によって精製して、化合物Ｉ−１３３（５．６ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得、化合物Ｉ−１３４（１６ｍｇ、収率２７％）を薄い膜状物として得た。
化合物Ｉ−１３３：
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.30 (q, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H).
化合物Ｉ−１３４：1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 8.70 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.29 (q, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, 3 H), 5.86 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 2.09 (五重線, 2 H).
化合物Ｉ−１２６
【０５７７】
【化１６４】
2020500215.tif 000181
【０５７８】
[00424]５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（化合物Ｉ−８４、１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパノイル塩化物（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって直接的に生成し、次に逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル勾配と添加剤としての０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物（１．３ｍｇ、収率１．０％）を綿状の白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ(ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 4 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.39 (q, 2 H).  
実施例２
ｃＧＭＰ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞系アッセイ、３８４ウェルフォーマットによる生物活性の測定
[00425]ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）４０Ｆ  ｃＧＭＰを発現するヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）細胞（部分番号ＣＳ１８２８０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、試験化合物の活性を評価した。これらの細胞に組み込まれた発光バイオセンサー（加工ルシフェラーゼ）は、ｓＧＣ酵素を刺激する化合物によって形成されたｃＧＭＰを検出し、発光する。
【０５７９】
[00426]ｃＧＭＰ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を、ウシ胎児血清（ＦＢＳ、１０％最終濃度）およびハイグロマイシン（２００ｕｇ／ｍｌ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。アッセイの前日、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルの白色の平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５６６１）中、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに、１．５×１０４個の細胞／ウェルの密度で、体積５０μＬで播種した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿チャンバ内で、３７℃において一晩インキュベートした。翌日、培地を除去し、細胞を４０ｕｌ／ウェルのＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）、２ｍＭ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ１２９１）で置き換えた。細胞を２５℃で９０分間処理して、基質を細胞内で平衡化した。試験化合物およびジエチレントリアミンＮＯＮＯａｔｅ（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯａｔｅ）を、無血清ＣＯ２独立培地中３ｍＭ（２０×）に希釈し、４倍希釈で連続希釈して、５×用量曲線を作製し、それから１０ｕｌをウェルに添加した（試験化合物溶液についてはｘμＭ濃度およびＤＥＴＡ−ＮＯＮＯａｔｅ溶液については１０μＭ濃度；ここで、ｘは、以下の最終濃度の１つである：３０μＭ、７．５μＭ、１．９μＭ、４６９ｎＭ、１１７ｎＭ、２９．３ｎＭ、７．３ｎＭ、１．８３ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１１ｎＭ、０．０３ｎＭ）。動態研究のため、すぐに発光（luminescense）を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてウェルごとに０．２秒間測定した。エンドポイントＳＡＲスクリーニングのために、室温で５５分間インキュベーションした後にデータを収集した。
【０５８０】
[00427]データを、以下の等式を使用して高対照に対して正規化した。１００＊（試料−低対照）／（高対照−低対照）。ここで、低対照は、１％ＤＭＳＯで処理した１６個の試料の平均であり、高対照は、以下に図示される３０μＭの化合物Ｙで処理した１６個の試料の平均である。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５を用いて４パラメータフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対応答変数の傾き）を使用してフィットさせた。全ての化合物についてｎ＝２とする。絶対（Ａｂｓ）ＥＣ５０を、曲線フィットから補間し、先に示される通り、データ正規化後に、所与の化合物が高対照応答の５０％を誘発する濃度と定義する。５０％の最小応答を誘発できなかった化合物を、＞３０μＭまたはＮＤとして記録する。二つ組で、または２よりも多いｎで実施した化合物については、本明細書において得られた結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均とする。表２Ａおよび２Ｂに、このアッセイにおける本発明の選択化合物について得られた結果をまとめる。
【０５８１】
【化１６５】
2020500215.tif 000182
【０５８２】
【表１−１】
2020500215.tif 000183
【０５８３】
【表１−２】
2020500215.tif 000184
【０５８４】
【表１−３】
2020500215.tif 000185
【０５８５】
【表１−４】
2020500215.tif 000186
【０５８６】
【表２】
2020500215.tif 000187
【０５８７】
実施例３
ｃＧＭＰ神経細胞系アッセイによる生物活性の測定
[00428]ラットの一次ニューロンを、妊娠１８日目のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雌の胎児から単離した。胎児をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に収集し、脳を速やかに除去した。大脳海馬を単離し、機械的に断片化した。さらなる組織消化を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないＨＢＳＳ中０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のトリプシン溶液を用いて、１５分間にわたり３７℃で実施した。トリプシン処理した後、細胞を洗浄し、０．５ｍＭのＬ−グルタミン、１２．５ｕＭグルタミン酸、２％Ｂ−２７および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に再懸濁させた。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェルの透明平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５４６６２）中、４×１０４個の細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿チャンバ内で、３７℃において６〜７日間インキュベートした。培地を除去し、細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有するＨＢＳＳで１回洗浄し、０．５ｍＭのＩＢＭＸを含有するＨＢＳＳ４０ｕＬで置き換え、３７℃で１５分間インキュベートした。ジエチレントリアミンＮＯＮＯａｔｅ（ＤＥＴＡ−ＮＯ）を含む試験化合物の５×ストック１０ｕＬを添加した。ＤＥＴＡ−ＮＯの最終濃度は３０μＭであった。細胞を、３７℃で２０分間インキュベートした。培地を除去し、氷冷１０％酢酸５０ｕＬを添加し、４℃で６０分間インキュベートした。細胞片をペレット化するために１０００×ｇにおいて４℃で５分間遠心分離した後、透明プレートになるまで上清を吸引し、試料をｃＧＭＰ含量について分析した。ｃＧＭＰ濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して各試料から決定した。
【０５８８】
[00429]データを、以下の等式を使用して高対照に対して正規化した。１００＊（試料−低対照）／（高対照−低対照）。ここで、低対照は、１％ＤＭＳＯで処理した１５個の試料の平均であり、高対照は、１０μＭの公知のｓＧＣ刺激剤化合物Ｙ（実施例２に図示される）で処理した１５個の試料の平均である。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５を用いて４パラメータフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対応答変数の傾き）を使用してフィットさせた。全ての化合物についてｎ＝２とする。絶対ＥＣ５０を、曲線フィットから補間し、データ正規化後に、所与の化合物が高対照応答の５０％を誘発する濃度と定義する。５０％の最小応答を誘発できなかった化合物を、＞３０μＭとして記録する。二つ組で、または２よりも多いｎで実施した化合物については、本明細書において得られた結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均とする。表３Ａおよび３Ｂに、このアッセイにおける本発明の選択化合物について得られた結果をまとめる。
【０５８９】
【表３】
2020500215.tif 000188
【０５９０】
【表４】
2020500215.tif 000189
【０５９１】
実施例４
ラット脳脊髄液（ＣＳＦ）薬物動態特性
プロトコール：
[00430]ラットにおけるＰＫを、経口投与後に決定した。経口（ＰＯ）実験のために、大槽内に留置カテーテルを挿入したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット６匹の群を使用した。ＰＯ群に、ＰＥＧ４００溶液として製剤化した３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与した。ＰＯ用量を、経口強制飼育により投与し、シリンジおよび強制飼育管を使用して胃内に送達した。経口投薬量を投与した後、強制飼育管をおよそ０．５ｍＬの水でフラッシュして、全用量が完全に送達されるようにした。
【０５９２】
[00431]血漿およびＣＳＦ試料を、以下の通りに収集した。ＣＳＦおよび血液の試料を、投与１時間後および２時間後に収集した。大槽内カテーテルを介してＣＳＦ試料（０．０５ｍＬ）を収集した。後眼窩サンプリングを介して血液試料（０．２５ｍＬ）を収集した。これらの試料を、血漿のために処理するまで氷上に置いておいた。血液試料を、収集して１時間以内に、およそ５℃において３２００ｒｐｍで５分間遠心分離処理した。血漿を、９６ウェルプレート管（０．１２５ｍＬ）に直接移した。プラグキャップを管に嵌め、管をおよそ−７０℃で凍結させ、分析するまで保存した。
【０５９３】
[00432]血漿を収集し、化合物の存在について分析した。
化合物の定量化
[00433]当該の化合物および内部標準を、沈殿により血漿およびＣＳＦから抽出した。試料を、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）をタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）と共に用いて、エレクトロスプレーイオン化を使用して分析した。標準曲線範囲は、１〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。このアッセイにおける本明細書に記載される化合物の結果は、以下の表４Ａ（表ＩＡの化合物について）および４Ｂ（表ＩＢの化合物について）に示される。
【０５９４】
[00434]Ｋｐ，ｕｕは、ＣＳＦ中の非結合薬物と血漿中の非結合薬物の濃度比率と定義される。血漿中の非結合薬物（または遊離血漿濃度）を、総血漿濃度に、血漿タンパク質結合により決定される非結合割合を掛けることによって算出する。次に、ＣＳＦ濃度を、遊離血漿濃度によって割って、Ｋｐ，ｕｕを決定する（例えば、Ｄｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５６、２〜１２（２０１３年）を参照のこと）。
【０５９５】
【表５】
2020500215.tif 000190
【０５９６】
【表６】
2020500215.tif 000191
【０５９７】
[00435]本発明の様々な実施形態は、以下の文章に記載され得る。
［１］式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
【０５９８】
【化１６６】
2020500215.tif 000192
【０５９９】
［式中、
環ＡおよびＣは、分子のコアを構成し、環ＡおよびＤは、ヘテロアリール環であり、環Ｃは、フェニルまたはヘテロアリール環であってよく、これらの環における各結合は、置換基に応じて単結合または二重結合のいずれかであり、したがって、前記環のそれぞれは、芳香族の特性を有し、
環Ａ上のＺの一方のインスタンスは、Ｎであり、Ｚの他方のインスタンスは、Ｃであり、
環Ｃ上のＸの各インスタンスは、ＣまたはＮから独立して選択され、Ｘの０、１つまたは２つのインスタンスは、同時にＮであってよく、
ｏは、２、３または４から選択される整数であり、
各ＪＣは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシから独立して選択される、炭素原子上の置換基であり、
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、コアに連結しているメチレン基に直接結合しており、ｎが、１であり、ＪＢが、フッ素の９つまでのインスタンスによって任意選択で置換されているＣ１〜７アルキル鎖であるか、あるいは
ｉｉ）フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される環Ｂであり、Ｗが環Ｂである場合、ｎは、０、または１、２もしくは３から選択される整数であり、
各ＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記各Ｃ１〜６脂肪族および前記各Ｃ３〜８脂環式環は、Ｒ３の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＢは、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはＣ３〜８脂環式環から独立して選択され、前記ＲＢのそれぞれは、Ｒ３ａの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ３および各Ｒ３ａは、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立して選択され、
ＪＤ１およびＪＤ４は、それらが結合している窒素原子上の孤立電子対または水素から独立して選択され、ＪＤ１およびＪＤ４は、両方同時に水素ではなく、または両方同時に孤立電子対ではなく、
ＪＤ３は、それが結合している窒素原子上の孤立電子対、水素、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基のいずれかであり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環、および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＪＤ１およびＪＤ３は、両方同時に水素であることはできず、
ＪＤ２は、水素であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される置換基であり、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各ＲＤは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記各Ｃ１〜６脂肪族部分、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
ＲＤ１は、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、前記４〜８員の複素環式環および前記５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニル環は、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル環または５〜６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記各Ｃ３〜８脂環式環、前記各４〜８員の複素環式環および前記各５〜６員のヘテロアリール環は、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニルは、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、Ｒ５の２つのインスタンスがオキソおよび−ＯＨであるか、またはオキソおよび−ＯＲ６である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記各Ｃ１〜６アルキル部分、前記各Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記各５員または６員のヘテロアリール環および前記各４〜８員の複素環式環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記各ベンジルまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジルまたはオキソ基から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分の前記Ｃ１〜６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ５ａ上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記ベンジルのそれぞれおよび前記フェニルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員もしくは６員のヘテロアリール環または４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６上の置換基の２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
各Ｒ６ａは、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員の複素環式環または５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立して選択され、前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれおよび前記４〜８員の複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員の複素環式環のそれぞれおよび前記５員または６員のヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、Ｒ６ａの２つのインスタンスが、ａ）オキソおよび−ＯＨであるか、またはｂ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であるか、またはｃ）オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である場合、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく、前記フェニルのそれぞれおよび前記ベンジルのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、
あるいは、ＪＤ２およびＪＤ３は、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロアリール環または５〜８員の複素環式環を形成し、前記ヘテロアリール環または複素環式環は、ＪＤ３が結合しているＮを含む、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記複素環式環またはヘテロアリール環は、ＪＥの３つまでのインスタンスによって置換されていてよく、
ＪＥは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはオキソから選択され、
ただし、化合物は、以下に図示される２つのうちの１つではなく、またはそれらの互変異性体のいずれでもない］。
【０６００】
【化１６７】
2020500215.tif 000193
【０６０１】
［２］式ＩＩＡ、式ＩＩＢまたは式ＩＩＣの１つ、または薬学的に許容されるその塩である、先の［１］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６０２】
【化１６８】
2020500215.tif 000194
【０６０３】
［３］ＪＤ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、フェニル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環から選択され、前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１〜６脂肪族部分、前記Ｃ３〜８脂環式環、前記４〜８員の複素環式環および前記５員または６員のヘテロアリール環が、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記各フェニル環が、Ｒ５ａの５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されている、先の［１］もしくは［２］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６０４】
［４］Ｒ５が、それぞれのインスタンスにおいて、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、またはオキソから選択される、先の［１］、［２］もしくは［３］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６０５】
［５］式ＩＩＩの１つ、または薬学的に許容されるその塩である、先の［１］、［２］、［３］もしくは［４］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩
【０６０６】
【化１６９】
2020500215.tif 000195
【０６０７】
［式中、ＪＤ３は、水素ではなく、またはそれらが結合しているＮ原子上の孤立電子対ではない］。
［６］ＪＤ２およびＪＤ３が、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロアリール環または５〜８員の複素環式環を形成し、前記ヘテロアリール環または複素環式環が、ＪＤ３が結合しているＮを含む、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記複素環式環またはヘテロアリール環が、ＪＥの３つまでのインスタンスによって置換されていてよく、ＪＥが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはオキソから選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］もしくは［５］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６０８】
［７］ＪＤ２およびＪＤ３が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロール、ピリジン、オキサジン、ピリミジン、ジアゼピン、ピラジン、ピリダジン、およびイミダゾールから選択される環を形成し、前記環が、部分的または完全に飽和であり、前記環が、ＪＥの３つまでのインスタンスによって任意選択で置換されている、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６０９】
［８］ＪＤ２が、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨから選択される、先の［７］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１０】
［９］ＪＤ３が、Ｒ５の５つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されているＣ１〜６脂肪族から選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］もしくは［５］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１１】
［１０］各Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、４〜８員の複素環式環、またはフェニルから独立して選択され、各４〜８員の複素環式環が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有し、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはオキソの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されており、前記フェニルが、ハロゲンの３つまでのインスタンスにより任意選択で独立して置換されている、先の［９］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１２】
［１１］ＪＤ３が、メトキシもしくはハロゲンにより任意選択で置換されている−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ピロリジン−２−オン、またはベンジルから選択される、先の［９］もしくは［１０］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１３】
［１２］Ｗが存在せず、ＪＢが、コアに連結しているメチレン基に直接結合しており、ｎが１であり、ＪＢが、フッ素の９つまでのインスタンスにより任意選択で置換されているＣ１〜７アルキル鎖である、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］もしくは［１１］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１４】
［１３］Ｗが、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される環Ｂであり、化合物が式ＩＶの１つ、または薬学的に許容されるその塩である、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］もしくは［１１］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１５】
【化１７０】
2020500215.tif 000196
【０６１６】
［１４］環Ｂが、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、およびピリミジンから選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］もしくは［１３］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１７】
［１５］環Ｂが、フェニルである、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］もしくは［１４］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１８】
［１６］環Ｂが、ピリジンまたはピリミジンである、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］もしくは［１４］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６１９】
［１７］ｎが、１である、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］もしくは［１６］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２０】
［１８］ｎが、２である、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］もしくは［１６］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２１】
［１９］ｎが、０である、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］もしくは［１６］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２２】
［２０］ｎが、３である、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］もしくは［１６］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２３】
［２１］各ＪＢが、ハロゲンおよびＣ１〜６脂肪族から独立して選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］もしくは［２０］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２４】
［２２］各ＪＢが、ハロゲン原子から独立して選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［２０］もしくは［２１］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２５】
［２３］各ＪＢが、フルオロまたはクロロから独立して選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［２０］、［２１］もしくは［２２］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２６】
［２４］各ＪＢが、フルオロである、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［２０］、［２１］、［２２］もしくは［２３］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２７】
［２５］各ＪＢが、Ｃ１〜６脂肪族である、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［２０］もしくは［２１］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２８】
［２６］各ＪＢがメチルである、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［２０］、［２１］もしくは［２５］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６２９】
［２７］少なくとも１つのＪＢが、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトである、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］もしくは［２６］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６３０】
［２８］１つのＪＢが、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトであり、フルオロである、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［２０］［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］もしくは［２７］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６３１】
［２９］環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【０６３２】
【化１７１】
2020500215.tif 000197
【０６３３】
［式中、記号＊を有する原子は、Ｗ−（ＪＢ）ｎへのメチレンリンカーとの結合点を表し、記号＊＊を有する原子は、環Ｄとの結合点を表す］から選択される、
先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］もしくは［２８］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６３４】
［３０］環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【０６３５】
【化１７２】
2020500215.tif 000198
【０６３６】
から選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］もしくは［２９］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６３７】
［３１］環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【０６３８】
【化１７３】
2020500215.tif 000199
【０６３９】
から選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］もしくは［３０］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６４０】
［３２］環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【０６４１】
【化１７４】
2020500215.tif 000200
【０６４２】
から選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］、［３０］もしくは［３１］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６４３】
［３３］環ＣおよびＡによって形成されたコアが、
【０６４４】
【化１７５】
2020500215.tif 000201
【０６４５】
から選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］、［３０］もしくは［３１］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６４６】
［３４］各ＪＣが、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族から独立して選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］、［３０］、［３１］、［３２］もしくは［３３］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６４７】
［３５］各ＪＣが、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルから独立して選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］、［３０］、［３１］、［３２］、［３３］もしくは［３４］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６４８】
［３６］表ＩＡに列挙されるものから選択される、先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］、［３０］、［３１］、［３２］、［３３］、［３４］もしくは［３５］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩。
【０６４９】
［３７］表ＩＢに列挙されるものから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［３８］少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体、および先の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］、［３０］、［３１］、［３２］、［３３］、［３４］、［３５］、［３６］もしくは［３７］のまたは本発明の他の実施形態による化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【０６５０】
［３９］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害から選択される疾患、健康状態または障害を処置する方法であって、治療有効量の先の［１］〜［３７］のいずれかのもしくは本発明の他の実施形態による化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または先の［３８］のもしくは本発明の他の実施形態による医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【０６５１】
［４０］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー認知症、皮質下梗塞および白質脳症を伴う大脳性常染色体優性動脈症、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、緑内障、ハンチントン病、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、パーキンソニズムプラス、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー疾患、注意欠陥障害、ならびに注意欠陥多動性障害から選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５２】
［４１］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、外傷性穿通性頭部損傷、外傷性脳傷害、脳への非外傷性傷害、脳卒中、動脈瘤、低酸素症、および脳傷害または神経変性障害から生じる認知障害または機能障害から選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５３】
［４２］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、ジストニアまたはジスキネジアから選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
［４３］前記ジストニアが、全身性、限局性、分節性、性的、中程度、遺伝性／原発性ジストニアまたは急性ジストニア反応から選択される、先の［３９］もしくは［４２］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５４】
［４４］前記ジスキネジアが、急性、慢性／遅発性、または非運動性もしくはレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）から選択される、先の［３９］もしくは［４２］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５５】
［４５］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、シナプス可塑性およびシナプス過程の相対的低下から選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５６】
［４６］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、脆弱Ｘ、レット障害、ウイリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害または小児期崩壊性障害から選択される、先の［９］もしくは［４５］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５７】
［４７］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、神経障害性疼痛である、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
［４８］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、精神医学的、精神、気分または情動障害である、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５８】
［４９］精神医学的、精神、気分または情動障害が、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想障害、統合失調性感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病性障害、不安障害、パニック障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、先の［３９］もしくは［４８］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６５９】
［５０］ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、麻薬性依存または物質乱用から選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６６０】
［５１］前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病もしくはプレアルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー病、または中程度から重症のアルツハイマー病から選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６６１】
［５２］前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、認知症、血管性認知症または脳血管攣縮から選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
［５３］前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、ハンチントン病またはハンチントン舞踏病から選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６６２】
［５４］前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、パーキンソン病またはパーキンソニズムプラスから選択される、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６６３】
［５５］前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、軽度認知障害である、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
［５６］前記ＣＮＳ疾患、健康状態または障害が、皮質下梗塞および白質脳症を伴う大脳性常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）である、先の［３９］によるまたは本発明の他の実施形態による、方法。
【０６６４】
[00436]例示目的のために典型的な実施形態を記載してきたが、先の説明および実施例は、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではない。したがって、様々な修正、適合、および代替が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者には明らかとなり得る。
【国際調査報告】
2020500215.tif 000212
2020500215.tif 000213
2020500215.tif 000214
2020500215.tif 000215
2020500215.tif 000216