(57)【要約】  本発明は、基Ｒ１〜Ｒ５、Ａ及びｑが特許請求の範囲及び明細書に与えられた意味を有する式（Ｉ）で示される化合物、ＣＤＫ８／１９の阻害剤としての、その使用、この種の化合物を含有する医薬組成物並びに医薬として、特に、腫瘍学的疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのその使用を包含する。
2020536077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３３】
2020536077.tif 000069
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン及びＣ１−４アルキルの中から選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２及びＣ１−４アルキルの中から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の中から選択され、
環系Ａは、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリールの中から選択され、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルは両方とも、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されており、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１は、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指し、
各Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの中から選択され、
ｑは、０、１又は２を指す］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素及びメチルの中から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ及びジメチルアミノの中から選択される、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環系Ａが、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールの中から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環系Ａが、フェニルである、請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１であり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１が、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１であり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、請求項６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている３〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１が、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている３〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、請求項８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている３〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１であり、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、請求項９記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている４〜６員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１であり、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、請求項１０記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１が、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒａ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１が、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１が、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す、請求項１２記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、［１，６］ナフチドリジン系にＡを連結している酸素リンカーに対して、パラ位にある、請求項５〜１３のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
ｑが、０を指す、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である、疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
ガンの治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
血液ガンの治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
治療上有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒトに投与することを含む、
ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である、疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２３】
治療上有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒトに投与することを含む、
ガンの治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２４】
少なくとも１種の請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む、
医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性物質及び／又は細胞傷害活性物質とを含む、
医薬調製物。
【請求項２６】
ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩であって、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性物質及び／又は細胞毒性活性物質の前、後又はこれらと共に投与される、
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020536077.tif 000003
［式中、基Ｒ１〜Ｒ５、Ａ及びｑは、特許請求の範囲及び明細書に与えられた意味を有する］
で示される新規な［１，６］ナフチリジン化合物及び誘導体、ＣＤＫ８の阻害剤としてのその使用、この種の化合物を含有する医薬組成物並びに医薬としての、特に、腫瘍学的疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ＣＤＫ８／サイクリンＣは、４つのタンパク質（ＣＤＫ８、ＣＣＮＣ、ＭＥＤ１２及びＭＥＤ１３）からなるメディエーター複合体の一部である（Kagey MH. et al., 2010 Nature 467(7314):430-5；Pelish HE. et al. 2015 Nature 526(7572): 273-276）。ＣＤＫ８によりリン酸化される多数の基質、例えば、ＡＦＦ４、ＲＮＡ  Ｐｏｌ  ＩＩ、ＳＴＡＴ１、Ｈ２、Ｅ２Ｆ１、ＭＡＭＬ１、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ１３、ＭＥＤ１３Ｌ、Ｎｏｔｃｈ及びＳＭＡＤが特定された（Rzymski T et al. 2015 Biochimica et Biophysica Acta 1854(10 Pt B):1617-29；Poss ZC et al. 2016 Cell 15(2):436-50）。ＣＤＫ８の阻害により、低下したリン酸化並びに遺伝子特異的活性化及びレプレッションがもたらされる（Rzymski T et al. 2015 Biochimica et Biophysica Acta 1854(10 Pt B):1617-29）。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９のキナーゼ及びサイクリン結合ドメイン（ＣＤＫ１９の別名は、ＣＤＫ１１である）は、９７％の同一性を示し、両酵素は、ほぼ８０％のアミノ酸配列同一性を有する（Tsutsui T. 2008 Genes Cell 13(8):817-26）。
【０００３】
ＣＤＫ８阻害剤のガン細胞指向性作用が、いくつかの刊行物において仮定された（Firestein R. et al. 2008 Nature 455(7212):547-51；Pelish HE. et al. 2015 Nature 526(7572): 273-276；Porter DC et al. 2012 PNAS 109(34):13799-804及びDale T et al. 2015 Nature Chemical Biology 11(12):973-80）。結腸直腸ガンの一部において、β−カテニン活性亢進と共にＣＤＫ８の高発現又は増幅が報告されている（Firestein R et al. 2008 Nature 455(7212):547-51）。ＣＤＫ８は、β−カテニン活性に必須の大腸ガン遺伝子として作用し、ｓｈＲＮＡを使用してＣＤＫ８をサプレッションすると、増殖が阻害されることが報告された（Firestein R et al. 2008 Nature 455(7212):547-51）。ＣＤＫ８／１９阻害剤により、ＣＤＫ８ノックアウトクローンと同一の公知のＣＤＫ８基質のリン酸化が低下した（Koehler MF et al.  2016 ACS Medicinal Chemistry Letters 7(3):223-8）。ＷＮＴ依存性腫瘍におけるＣＤＫ８阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏ活性が公表された（Dale T et al. 2015 Nature Chemical Biology 11(12):973-80）。ＣＤＫ８阻害剤により媒介される腫瘍促進性パラクリン活性のサプレッションにより、ＣＤＫ８阻害剤と化学療法剤との併用による併用抗腫瘍作用が報告された（Porter DC et al. 2012 PNAS 109(34):13799-804）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の場合、メディエーター関連キナーゼサイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及びＣＤＫ１９により、重要なスーパーエンハンサー関連遺伝子の活性化亢進が抑制されることが報告された。ＣＤＫ８阻害剤による阻害により、メディエーターキナーゼの阻害がもたらされ、ＣＤＫ８感受性ＡＭＬ細胞系統においてスーパーエンハンサー関連遺伝子のアップレギュレーションが誘引され、ｉｎ  ｖｉｖｏでの増殖及び抗腫瘍効果の低下がもたらされた（Pelish HE. et al. 2015 Nature 526(7572): 273-276）。
【０００４】
腫瘍細胞に対するＣＤＫ８の直接的な作用に加えて、ＣＤＫ８媒介性ＳＴＡＴ１  Ｓｅｒ７２７のリン酸化により、ＮＫ細胞の細胞毒性能が低下することが現在では公知である（Putz EM et al. 2013 Cell Reports 4(3):437-44）。シグナル伝達兼転写活性化因子１（ＳＴＡＴ１）は、チロシン７０１のＪＡＫ媒介性リン酸化により活性化される。同リン酸化により、二量体化及び核移行がもたらされる。ＣＤＫ８は、セリン７２７でＳＴＡＴ１をリン酸化することが説明され、セリン７２７でのＳＴＡＴ１のリン酸化の低下により、グランザイムＢ及びパーフォリンの翻訳が亢進し、続けて、グランザイムＢ及びパーフォリン陽性ＮＫ細胞の量が増加することが示された（Putz EM et al. 2013 Cell Reports 4(3):437-44）。これと一致して、ＳＴＡＴ１  Ｓ７２７Ａ変異マウスモデルから、Ｂ１６−Ｆ１０メラノーママウスモデルにおいて、ＮＫ細胞が高度に活性化され、血液疾患に対するＮＫ細胞毒性が改善され、生存率が有意に改善されたことが示された（Putz EM et al. 2013 Cell Reports 4(3):437-44）。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ガンに対するホスト免疫において重要な役割を果たす。Ｔ細胞とは対照的に、ＮＫ細胞は、以前の免疫化又はＭＨＣ制限なしに、特定のターゲット細胞を速やかに殺傷する。ＮＫ細胞活性は、サイトカイン、活性化レセプター及び阻害性レセプターにより厳密にレギュレーションされる。腫瘍微小環境中の既存のＮＫ細胞は、活性化レセプターのダウンレギュレーション又は阻害性シグナルのアップレギュレーションにより、多くの場合、低応答性であることが周知である（Frassanito MA et al. 1997 International Journal of Clinical and Laboratory Research 27(1):48-54；Hejazi M et al. 2015 Heamatologica 100(5):643-52）。いくつかの研究では、腫瘍量の少ない患者においてＮＫ細胞数が増加することが実証されている。しかしながら、ＮＫ細胞媒介性腫瘍サーベイランスは、疾患の進行中に低下する。患者は、数が多いが、機能障害を有するＮＫ細胞を示す（Benson DM Jr et al. 2015 Clinical Cancer Research 21(18):4055-61；Frassanito MA et al. 1997 International Journal of Clinical and Laboratory Research 27(1):48-54；Hejazi M et al. 2015 Heamatologica 100(5):643-52）。この数十年の間に、多発性骨髄腫（ＭＭ）を処置するのにＮＫ細胞を利用するためのいくつかのアプローチが開発されてきた（Godfrey J et al. 2012 Leukemia & Lymphoma 53(9):1666-76及びCheng M et al. 2013 Cellular & Molecular Immunology 10(3):230-52）。ＮＫ細胞媒介性免疫療法は、多発性骨髄腫に限定されず、ＮＫ細胞療法は、現在、他の血液ガン、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、さらには固形腫瘍において試験されている（Childs RW et al. 2015 Nature Reviews 14(7):487-98）。
【０００５】
下記先行技術文献には、ＣＤＫ８阻害剤としての化合物が開示されている：ＷＯ第２０１３／００１３１０号、同第２０１３／０４０１５３号、同第２０１３／１１６７８６号、ＵＳ第２０１２／０７１４７７号、ＷＯ第２０１４／１３４１６９号、同第２０１４／０２９７２６号、同第２０１４／１０６６０６号、同第２０１４／０９０６９２号、同第２０１４／１５４７２３号、同第２０１５／０４９３２５号、同第２０１４／０７２４３５号、同第２０１４／１９４２０１号、同第２０１４／１９４２４５号、同第２０１５／１５９９３７号、同第２０１４／１２３９００号、同第２０１５／１００４２０号、同第２０１４／０６３７７８号、同第２０１５／１４４２９０号、同第２０１６／００９０７６号、同第２０１６／０２６５４９号。
【０００６】
上記言及された文献からの化合物は、ＣＤＫ８阻害剤として特許請求されているが、それらの大部分は、（ＣＤＫ１９に加えて）他のＣＤＫファミリーメンバーに対する親和性も示す。加えて、細胞中でのｐＳＴＡＴ１  Ｓｅｒ７２７レベルの観察されたＣＤＫ８媒介性低下は、多くの場合、中程度でしかない（例えば、ＷＯ第２０１４／０７２４３５号、同第２０１４／１３４１６９号、同第２０１３／０４０１５３号、同第２０１３／１１６７８６号、ＵＳ第２０１２／０７１４７７号、ＷＯ第２０１６／００９０７６号からの化合物）。さらに、これらの化合物の全体的な選択性プロファイルは、多くの場合許容し得ない（例えば、ＷＯ第２０１５／１４４２９０号及びDale et al., Nat. Chem. Biol. (2015) 11: 973からの化合物は、ＧＳＫ３ａ及びＧＳＫ３ｂをＩＣ５０＜１μMで阻害する；ＷＯ第２０１４／０９０６９２号、同第２０１４／１５４７２３号、同第２０１４／１０６６０６号、同第２０１４／０７２４３５号及び同第２０１４／０２９７２６号）。このわずかなキナーゼ選択性により、いくつかの細胞に基づく増殖アッセイ（例えば、ＮＫ−９２細胞、Ａ５４９細胞及びＢ１６−Ｆ１０細胞）において、非特異的（ＣＤＫ８阻害非依存的）細胞毒性挙動がもたらされる。この非特異的な細胞毒性成分は、処置された患者において有害事象をもたらす可能性があるため、望ましくない。
【０００７】
さらに、先行技術のＣＤＫ８阻害剤の好ましくないＤＭＰＫ特性のために、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験のために高用量が必要であるか又はこれらの実験は実行可能でさえない。結果として、これらのＣＤＫ８阻害剤を、ヒトに適用できる可能性は低い（ＷＯ第２０１３／１１６７８６号、同第２０１４／０７２４３５号、同第２０１４／１３４１６９号、同第２０１６／００９０７６号、同第２０１４／０７２４３５号）。
【０００８】
本発明の目的は、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９のキナーゼ機能を阻害するのに使用することができる、選択的かつ強力な化合物を提供することである。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の阻害により、ＮＫ細胞におけるＳｅｒ７２７の位置でのＳＴＡＴ１のリン酸化の低下がもたらされる場合があり、同低下により、グランザイムＢ及びパーフォリンの発現レベルの向上並びにグランザイムＢ及びパーフォリン陽性ＮＫ細胞数の増加（すなわち、グランザイムＢ及びパーフォリンの分泌の増加）がもたらされる場合がある。ＮＫ細胞活性の亢進は、腫瘍細胞殺傷の増加、腫瘍サーベイランスの改善及びガン患者の生存期間の延長につながる場合がある。同じ概念は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）のような他の免疫細胞にも適用することができる。さらに、ＣＤＫ８阻害剤の直接的なガン細胞指向性作用は、一部の適応症（例えば、ＡＭＬ；Pelish HE. et al. 2015 Nature 526(7572): 273-276）に当てはまる。したがって、ＣＤＫ８阻害剤は、単剤として又は血液疾患（例えば、ＡＭＬ、ＭＭ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））の処置に使用することができ、また、固形腫瘍の処置にも使用することができる免疫系の活性化のための広範な抗腫瘍治療又は薬剤と組み合わせのいずれかでの、ガン治療に対する重要なアプローチを提供することができる。
【０００９】
阻害性作用及び効力に加えて、本明細書で開示された化合物は、良好な溶解性、ヒトキノームの他のキナーゼを上回る優れた選択性及び微調整ＤＭＰＫ特性を示す。例えば、本発明の化合物は、ＷＯ第２０１６／００９０７６号に開示されている化合物より良好な代謝安定性を有する。
【００１０】
発明の詳細な説明
ここで、驚くべきことに、基Ｒ１〜Ｒ５、Ａ及びｑが以下に与えられた意味を有する式（Ｉ）で示される化合物は、細胞増殖の制御に関与するＣＤＫ８の阻害剤として作用することが見出された。このため、本発明の化合物は、例えば、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患の処置に使用することができる。
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020536077.tif 000004
［式中、
［Ａ０］
Ｒ１は、水素、ハロゲン及びＣ１−４アルキルの中から選択され、
［Ｂ０］
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２及びＣ１−４アルキルの中から選択され、
［Ｃ０］
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の中から選択され、
［Ｄ０］
環系Ａは、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリールの中から選択され、
［Ｅ０］
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルは両方とも、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されており、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１は、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指し、
［Ｆ０］
各Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの中から選択され、
ｑは、０、１又は２を指す］
で示される化合物またはその塩に関する。
【００１２】
一態様［Ａ１］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素及びメチルの中から選択される］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００１３】
別の態様［Ａ２］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、水素である］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００１４】
別の態様［Ａ３］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、フッ素である］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００１５】
別の態様［Ａ４］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、塩素である］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００１６】
別の態様［Ａ５］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、メチルである］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００１７】
別の態様［Ｂ１］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ２は、水素である］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００１８】
別の態様［Ｂ２］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ２は、メチルである］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００１９】
別の態様［Ｃ１］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ３は、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ及びジメチルアミノの中から選択される］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２０】
別の態様［Ｃ２］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ３は、水素である］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２１】
別の態様［Ｃ３］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ３は、メトキシである］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２２】
別の態様［Ｃ４］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ３は、ジメチルアミノである］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２３】
別の態様［Ｄ１］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、環系Ａは、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールの中から選択される］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２４】
別の態様［Ｄ２］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、環系Ａは、フェニルである］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２５】
別の態様［Ｅ１］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１であり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１は、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２６】
別の態様［Ｅ２］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１であり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２７】
別の態様［Ｅ３］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１であり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２８】
別の態様［Ｅ４］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１であり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を指し、ここで、３〜１０員のヘテロシクリルは、＝Ｏにより場合により置換されている］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００２９】
別の態様［Ｅ５］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ１であり、
Ｒａ１は、メチル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はメチル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される基を指し、ここで、４〜６員のヘテロシクリルは、＝Ｏにより場合により置換されている］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３０】
別の態様［Ｅ６］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、
【化３】
2020536077.tif 000005
の中から選択される］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３１】
別の態様［Ｅ７］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている３〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏが、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１は、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３２】
別の態様［Ｅ８］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている３〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３３】
別の態様［Ｅ９］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている３〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１であり、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３４】
別の態様［Ｅ１０］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている４〜６員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１であり、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３５】
別の態様［Ｅ１１］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、窒素原子を介して環系Ａに結合しており、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている４〜６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル及び４〜６員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１であり、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３６】
別の態様［Ｅ１２］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、全てが窒素原子を介して環系Ａに結合しており、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼチジニルの中から選択され、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼチジニルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼチジニルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１であり、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３７】
別の態様［Ｅ１３］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、
【化４】
2020536077.tif 000006
の中から選択される］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３８】
別の態様［Ｅ１４］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｆ１及び／もしくはＲｇ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｆ１は、−ＯＲｇ１、−ＮＲｇ１Ｒｇ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ１Ｒｇ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｇ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３９】
別の態様［Ｅ１５］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されている基であり、
各Ｒｂ１は、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロアリール及び３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つ以上の同一もしくは異なるＲｄ１及び／もしくはＲｅ１により場合により置換されている基を指し、
各Ｒｄ１は、−ＯＲｅ１、−ＮＲｅ１Ｒｅ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｅ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１及び二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、ただし、＝Ｏは、非芳香環系においてのみ置換基であることができ、
各Ｒｅ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００４０】
別の態様［Ｅ１６］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒａ１は、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、
各Ｒｂ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１であり、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００４１】
別の態様［Ｅ１７］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒａ１は、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、
各Ｒｂ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１であり、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００４２】
別の態様［Ｅ１８］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、１つ以上の同一又は異なるＲａ１及び／又はＲｂ１により場合により置換されているピラゾリル、好ましくは、ピラゾール−４−イルであり、
Ｒａ１は、１つ以上の同一又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、
各Ｒｂ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１であり、
各Ｒｃ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルを指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００４３】
別の態様［Ｅ１９］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４は、
【化５】
2020536077.tif 000007
の中から選択される］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００４４】
更なる態様［Ｅ２０］〜［Ｅ３８］では、本発明は、構造態様［Ｅ１］〜［Ｅ１９］を有する式（Ｉ）
［式中、Ｒ４は、［１，６］ナフチドリジン系（[1,6]naphthydridine system）にＡを連結している酸素リンカーに対して、パラ位にある］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００４５】
別の態様［Ｆ１］では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、ｑは、０を指す］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００４６】
上記言及された全ての構造態様［Ａ１］〜［Ａ５］、［Ｂ１］及び［Ｂ２］、［Ｃ１］〜［Ｃ４］、［Ｄ１］及び［Ｄ２］、［Ｅ１］〜［Ｅ３８］並びに［Ｆ１］はそれぞれ、対応する態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］、［Ｅ０］及び［Ｆ０］の好ましい実施態様である。本発明の化合物（Ｉ）の異なる分子部分に関する構造態様［Ａ０］〜［Ａ５］、［Ｂ０］〜［Ｂ２］、［Ｃ０］〜［Ｃ４］、［Ｄ０］〜［Ｄ２］、［Ｅ０］〜［Ｅ３８］並びに［Ｆ０］及び［Ｆ１］は、好ましい化合物（Ｉ）を得るために、組み合わせ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］において所望のように、互いに置き換えることができる。各組み合わせ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］は、本発明の化合物（Ｉ）の個々の実施態様又は包括的サブセットを表わし、定義する。
【００４７】
構造（Ｉ）を有する本発明の好ましい実施態様は、実施例化合物Ｉ−００１〜Ｉ−０４４である。
【００４８】
本明細書で開示された幾つかの実施例化合物は、キラル中心を有する。表に別々に示されていなくとも、このような実施例化合物の両エナンチオマーは、本発明の実施態様であることを意味し、具体的に開示されていると見なされるものとする。すなわち、表に示された化合物、表に具体的に示されていない対応するエナンチオマー及び両エナンチオマーのラセミ体は、本発明の別個の実施態様である。
【００４９】
また、本明細書で包括的に定義され、具体的に開示された全ての合成中間体及びその塩も、本発明の一部である。
【００５０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物の水和物、溶媒和物、多形体、代謝産物、誘導体、異性体及びプロドラッグに関する。
【００５１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物の水和物に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物に関する。
【００５３】
例えば、エステル基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、生理学的条件下でエステルが開裂される、可能性のあるプロドラッグである。
【００５４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物の共結晶、好ましくは、薬学的に許容し得る共結晶に関する。
【００５６】
本発明は、さらに、無機又は有機酸又は塩基との式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５７】
本発明は、ガンの治療及び／又は予防を含むが、これに限定されないＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療に有用である、式（Ｉ）で示される化合物に向けられる。
【００５８】
別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５９】
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の処置方法における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である、疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６１】
別の態様では、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６２】
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体におけるガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療方法及び／又は予防方法における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６３】
別の態様では、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、ガンの治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６５】
別の態様では、本発明は、ガンの治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体におけるガンの治療方法及び／又は予防方法における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、血液ガンの治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、血液ガンの治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒトに投与することを含む、ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である、疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための方法に関する。
【００７２】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒトに投与することを含む、ガンの治療及び／又は予防のための方法に関する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性物質及び／又は細胞毒性活性物質とを含む、医薬調製物に関する。
【００７５】
別の態様では、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩であって、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性物質又は細胞毒性活性物質の前、後又はこれらと共に投与される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７６】
別の態様では、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用であって、前記化合物が、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性物質又は細胞毒性活性物質の前、後又はこれらと共に投与される、使用に関する。
【００７７】
別の態様では、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の前、後又はこれらと共に投与されるために調製された細胞増殖抑制活性物質又は細胞毒性活性物質に関する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性物質又は細胞毒性活性物質の前、後又はこれらと共に、それを必要とする患者に投与することを含む、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。
【００７９】
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示及び文脈に照らして、当業者がそれらに与えたであろう意味を与えられるべきである。ただし、本明細書で使用する場合、反対に特定されない限り、下記用語は、示される意味を有し、下記慣例が遵守される。
【００８０】
接頭語Ｃｘ−ｙ（式中、ｘ及びｙはそれぞれ、自然数（ｘ＜ｙ）を表わす）の使用は、直接関連して特定され、言及された、鎖もしくは環構造又は鎖及び環構造の組み合わせが、全体として、最大ｙ個及び最少ｘ個の炭素原子からなることができることを示す。
【００８１】
１つ以上のヘテロ原子を含有する基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル）中の員数の表示は、全ての環員もしくは鎖員の原子の総数又は全ての環員及び鎖員の合計に関する。
【００８２】
炭素鎖と炭素環構造との組み合わせからなる基（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）中の炭素原子数の表示は、全ての炭素環員及び炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも３つの員を有する。
【００８３】
一般的には、２つ以上のサブ基を含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）について、最後に命名されたサブ基は、基の結合点であり、例えば、置換基アリール−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ１−６アルキル基は、コア又は置換基が結合している基に結合している。
【００８４】
例えば、ＨＯ、Ｈ２Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）２Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ３Ｃ等の基において、当業者であれば、その基自体の自由原子価から、分子への基結合点がわかる。
【００８５】
アルキルは、直鎖（非分岐鎖）及び分岐鎖形態の両方で存在することができる、一価の飽和炭化水素鎖を指す。アルキルが置換されている場合、その置換は、それぞれ独立して、各場合において、全ての水素担持炭素原子において、一置換又は多置換により起こり得る。
【００８６】
「Ｃ１−５アルキル」という用語は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００８７】
アルキルの更なる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソプロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、２−ブチル（sec−ブチル；sec−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（イソペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオペンチル；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）、１−デシル（ｎ−デシル）等である。
【００８８】
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の用語は、何らさらに定義されなければ、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、ここで、全ての異性体形態が含まれる。
【００８９】
また、アルキルについての上記定義は、アルキルが別の（組み合わせられた）基（例えば、Ｃｘ−ｙアルキルアミノ又はＣｘ−ｙアルキルオキシ等）の一部である場合にも適用される。
【００９０】
また、アルキレンという用語は、アルキルから導くこともできる。アルキレンは、アルキルとは異なって、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価が、アルキル中の水素原子を除去することにより生成される。対応する基は、例えば、−ＣＨ３と−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ３と−ＣＨ２ＣＨ２−又は＞ＣＨＣＨ３等である。
【００９１】
「Ｃ１−４アルキレン」という用語は、例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００９２】
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
【００９３】
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等の総称は、何ら更なる定義がなければ、対応する炭素原子数を有する考え得る全ての異性体形態を意味する。すなわち、プロピレンは、１−メチルエチレンを含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン及び１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００９４】
また、アルキレンについての上記定義は、アルキレンが別の（組み合わせられた）基（例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙアルキレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルキレンオキシ等）の一部である場合にも適用される。
【００９５】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士が、Ｃ−Ｃ二重結合により結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであることができる。少なくとも２つの炭素原子を有する前述で定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
【００９６】
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００９７】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等の総称は、何ら更なる定義がなければ、対応する炭素原子数を有する考え得る全ての異性体形態を意味する。すなわち、プロペニルは、プロパ−１−エニル及びプロパ−２−エニルを含み、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル等を含む。
【００９８】
アルケニルは、場合により、二重結合に関して、cisもしくはtrans又はＥもしくはＺ配向で存在することができる。
【００９９】
また、アルケニルについての上記定義は、アルケニルが別の（組み合わせられた）基（例えば、Ｃｘ−ｙアルケニルアミノ又はＣｘ−ｙアルケニルオキシ等）の一部である場合にも適用される。
【０１００】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士は、Ｃ−Ｃ二重結合により結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであることができる。少なくとも２つの炭素原子を有する前述の定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合、対応するアルケニレンが形成される。
【０１０１】
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【０１０２】
プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等の総称は、何ら更なる定義がなければ、対応する炭素原子数を有する考え得る全ての異性体形態を意味する。すなわち、プロペニレンは、１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン及び１，２−ジメチルエテニレンを含む。
【０１０３】
アルケニレンは、場合により、二重結合に関して、cisもしくはtrans又はＥもしくはＺ配向で存在することができる。
【０１０４】
また、アルケニレンについての上記定義は、アルケニレンが別の（組み合わせられた）基（例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙアルケニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルケニレンオキシ等）の一部である場合にも適用される。
【０１０５】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士が、Ｃ−Ｃ三重結合により結合している。少なくとも２つの炭素原子を有する前述で定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子それぞれにおける２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、２つの更なる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
【０１０６】
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル等である。
【０１０７】
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等の総称は、何ら更なる定義がなければ、対応する炭素原子数を有する考え得る全ての異性体形態を意味する。すなわち、プロピニルは、プロパ−１−イニル及びプロパ−２−イニルを含み、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル等を含む。
【０１０８】
炭化水素鎖が、少なくとも１つの二重結合とまた少なくとも１つの三重結合の両方を有する場合、定義により、それは、アルキニルサブ基に属する。
【０１０９】
また、アルキニルについての上記定義は、アルキニルが別の（組み合わせられた）基（例えば、Ｃｘ−ｙアルキニルアミノ又はＣｘ−ｙアルキニルオキシ等）の一部である場合にも適用される。
【０１１０】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士が、Ｃ−Ｃ三重結合により結合している。少なくとも２つの炭素原子を有する前述で定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子それぞれにおける２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、２つの更なる結合を形成する場合、対応するアルキニレンが形成される。
【０１１１】
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
【０１１２】
プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等の総称は、何ら更なる定義がなければ、対応する炭素原子数を有する考え得る全ての異性体形態を意味する。すなわち、プロピニレンは、１−メチルエチニレンを含み、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン及び１，２−ジメチルエチニレンを含む。
【０１１３】
また、アルキニレンについての上記定義は、アルキニレンが別の（組み合わせられた）基（例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙアルキニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルキニレンオキシ等）の一部である場合にも適用される。
【０１１４】
ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を意味する。
【０１１５】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、先に定義されたアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つ以上の水素原子を、それぞれ独立して、同一又は異なることができるハロゲン原子で置き換えることにより得られる。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が、さらに置換されている場合、この置換は、それぞれ独立して、各場合に全ての水素担持炭素原子において、一置換又は多置換の形態で起こり得る。
【０１１６】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３等である。
【０１１７】
先に定義されたハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も導かれる。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価が、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することにより形成される。
【０１１８】
対応する基は、例えば、−ＣＨ２Ｆと−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ２Ｆと−ＣＨＦＣＨＦ−又は＞ＣＦＣＨ２Ｆ等である。
【０１１９】
上記定義は、対応するハロゲン含有基が別の（組み合わせられた）基の一部である場合にも適用される。
【０１２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【０１２１】
シクロアルキルは、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環というサブ基から構成される。これらの系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環同士が結合している。このため、少なくとも２つの炭素原子を共有している。スピロ炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が共に、２つの環に属している。
【０１２２】
シクロアルキルが置換されている場合、この置換は、それぞれ独立して、各場合に、全ての水素担持炭素原子において、一置換又は多置換の形態で起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【０１２３】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
【０１２４】
シクロアルキルについての上記定義は、シクロアルキルが別の（組み合わせられた）基（例えば、Ｃｘ−ｙシクロアルキルアミノ、Ｃｘ−ｙシクロアルキルオキシ又はＣｘ−ｙシクロアルキルアルキル）の一部である場合にも適用される。
【０１２５】
シクロアルキルの自由原子価が飽和である場合には、脂環式基が得られる。
【０１２６】
このため、シクロアルキレンという用語は、先に定義されたシクロアルキルから導くことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価が、シクロアルキルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、シクロヘキシル及び
【化６】
2020536077.tif 000008
である。
【０１２７】
シクロアルキレンについての上記定義は、シクロアルキレンが別の（組み合わせられた）基（例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙシクロアルキレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙシクロアルキレンオキシ）の一部である場合にも適用される。。
【０１２８】
シクロアルケニルも、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環というサブ基から構成される。ただし、これらの系は不飽和である。すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。前述で定義されたシクロアルキルにおいて、隣接する環状炭素原子における２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合、対応するシクロアルケニルが得られる。
【０１２９】
シクロアルケニルが置換されている場合、この置換は、それぞれ独立して、各場合に、全ての水素担持炭素原子において、一置換又は多置換の形態で起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【０１３０】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニル等である。
【０１３１】
シクロアルケニルについての上記定義は、シクロアルケニルが別の（組み合わせられた）基（例えば、Ｃｘ−ｙシクロアルケニルアミノ、Ｃｘ−ｙシクロアルケニルオキシ又はＣｘ−ｙシクロアルケニルアルキル）の一部である場合にも適用される。
【０１３２】
シクロアルケニルの自由原子価が飽和である場合には、不飽和脂環式基が得られる。
【０１３３】
このため、シクロアルケニレンという用語は、先に定義されたシクロアルケニルから導くことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価が、シクロアルケニルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、シクロペンテニル及び
【化７】
2020536077.tif 000009
である。
【０１３４】
シクロアルケニレンについての上記定義は、シクロアルケニレンが別の（組み合わせられた）基の一部である場合にも適用される。例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙシクロアルケニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙシクロアルケニレンオキシである。
【０１３５】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を指す。好ましくは、アリールは６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）又は９もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環又は５員環を有する１つの６員環）を指す。ここで、第２の環も、芳香族であることができ又はただし、部分的に飽和であることもできる。
【０１３６】
アリールが置換されている場合、この置換は、それぞれ独立して、各場合に、全ての水素担持炭素原子において、一置換又は多置換の形態で起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【０１３７】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。フェニルが最も好ましい。
【０１３８】
アリールの上記定義は、アリールが別の（組み合わせられた）基（例えば、アリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキル）の一部である場合にも適用される。
【０１３９】
アリールの自由原子価が飽和である場合には、芳香族基が得られる。
【０１４０】
また、アリーレンという用語も、先に定義されたアリールから導くことができる。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価が、アリールから水素原子を除去することにより形成される。対応する基は、例えば、
【化８】
2020536077.tif 000010
である。
【０１４１】
アリーレンについての上記定義は、アリーレンが別の（組み合わせられた）基（例えば、ＨＯ−アリーレンアミノ又はＨ２Ｎ−アリーレンオキシ）の一部である場合にも適用される。
【０１４２】
ヘテロシクリルは、環系を指し、同環系は、先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、炭化水素環における１つ以上の基−ＣＨ２−を、それぞれ独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−により置き換えることにより又は１つ以上の基＝ＣＨを基＝Ｎ−により置き換えることにより得られる。ここで、合計５つ以下のヘテロ原子が存在することができ、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間及び２つの硫黄原子間又は酸素原子と硫黄原子との間に存在しなければならず、環全体として、化学的安定性を有しなければならない。ヘテロ原子は、場合により、可能性のある全ての酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在することができる。ヘテロシクリルでは、ヘテロ芳香環は存在しない。すなわち、ヘテロ原子は、芳香族系の一部ではない。
【０１４３】
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルが、飽和又は不飽和形態で存在することができる、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環のサブ基から構成されることである。
【０１４４】
不飽和は、当該環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環同士が結合している。このため、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共有している。スピロヘテロ環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が共に、２つの環に属している。
【０１４５】
ヘテロシクリルが置換されている場合、この置換は、それぞれ独立して、各場合に、全ての水素担持炭素原子及び／又は窒素原子において、一置換又は多置換の形態で起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【０１４６】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシル等である。
【０１４７】
更なる例は、以下に例証される構造であり、これらは、各水素担持原子（水素が交換される）を介して結合することができる。
【化９】
2020536077.tif 000011
2020536077.tif 000012
2020536077.tif 000013
【０１４８】
好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員の単環式であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する。
【０１４９】
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
【０１５０】
ヘテロシクリルの上記定義は、ヘテロシクリルが別の（組み合わせられた）基（例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルキル）の一部である場合にも適用される。
【０１５１】
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和である場合には、複素環基が得られる。
【０１５２】
また、ヘテロシクリレンという用語も、先に定義されたヘテロシクリルから導かれる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価が、ヘテロシクリルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
【化１０】
2020536077.tif 000014
である。
【０１５３】
ヘテロシクリレンの上記定義は、ヘテロシクリレンが別の（組み合わせられた）基（例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノ又はＨ２Ｎ−ヘテロシクリレンオキシ）の一部である場合にも適用される。
【０１５４】
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つ以上の炭素原子に代えて、窒素、硫黄及び酸素の中からそれぞれ独立して選択される１つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含有する、単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する多環式環を指す。ここで、得られる基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在についての前提条件は、ヘテロ原子とヘテロ芳香族系である。
ヘテロアリールが置換されている場合、この置換は、それぞれ独立して、各場合に、全ての水素担持炭素原子及び／又は窒素原子において、一置換又は多置換の形態で起こり得る。ヘテロアリール自体は、環系のあらゆる適切な位置、炭素及び窒素の両方を介して分子に置換基として結合することができる。
【０１５５】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
【０１５６】
更なる例は、以下に例証される構造であり、これらは、各水素担持原子（水素が交換される）を介して結合することができる。
【化１１】
2020536077.tif 000015
【０１５７】
好ましくは、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有する、５〜６員の単環式又は９〜１０員の二環式である。
【０１５８】
ヘテロアリールの上記定義は、ヘテロアリールが別の（組み合わせられた）基（例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキル）の一部である場合にも適用される。
【０１５９】
ヘテロアリールの自由原子価が飽和である場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
【０１６０】
また、ヘテロアリーレンという用語も、先に定義されたヘテロアリールから導かれる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価が、ヘテロアリールから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
【化１２】
2020536077.tif 000016
である。
【０１６１】
ヘテロアリーレンの上記定義は、ヘテロアリーレンが別の（組み合わせられた）基（例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノ又はＨ２Ｎ−ヘテロアリーレンオキシ）の一部である場合にも適用される。
【０１６２】
置換されているは、考慮中の原子に直接結合している水素原子が別の原子又は別の原子群（置換基）により置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子数）に応じて、一置換又は多置換が、１つの原子において起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基及び置換される原子の許容される原子価同士が対応し、置換により安定な化合物（すなわち、例えば、転位、環化又は脱離により自発的に変換されない化合物）がもたらされる場合にのみ可能である。
【０１６３】
二価の置換基、例えば、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ２等は、炭素原子における置換基のみであることができるが、二価の置換基＝Ｏは、硫黄における置換基であることもできる。一般的には、置換は、環系においてのみ二価の置換基により行うことができ、２つのジェミナル水素原子、すなわち、置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子の置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ２−又は硫黄原子（＝Ｏのみ）でのみ可能である。
【０１６４】
立体化学／溶媒和物／水和物：特に断りない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式又は名称は、互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）並びにそれらのラセミ体、並びに別個のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物又はこのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにその薬学的に許容し得る塩を含む塩及びその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物及び水和物又は化合物の塩の溶媒和物及び水和物を含む水和物等を包含するものとする。
【０１６５】
一般的には、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発物質を使用することによりかつ／又は立体選択的合成により得ることができる。ラセミ形態の分割による又は合成による（例えば、光学活性な出発物質から出発する）かつ／又はキラル試薬を使用することによるなど、光学活性形態をどのように調製するかは、当技術分野において公知である。
【０１６６】
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成により、例えば、公知の方法により（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化により）かつ／又は、キラル試薬、例えば、キラル出発物質、キラル触媒又はキラル補助剤を使用することにより分離することができる、適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製及びその後の分離により調製することができる。
【０１６７】
さらに、例えば、対応するラセミ混合物をキラル固定相上でクロマトグラフィー分離することにより又は適切な分割剤を使用してラセミ混合物を分割することにより、例えば、ラセミ化合物と光学活性酸又は塩基とのジアステレオマー塩を形成し、続けて、塩を分割し、塩から所望の化合物を遊離させることにより又は対応するラセミ化合物を光学活性キラル補助試薬で誘導体化し、続けて、ジアステレオマー分離し、キラル補助基を除去することにより又はラセミ体の速度論的分割により（例えば、酵素的分割により）、適切な条件下での鏡像結晶の集塊からのエナンチオ選択的結晶化により又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）結晶化により、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法が当業者に公知である。
【０１６８】
塩：「薬学的に許容し得る」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比と相応するような、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すのに利用される。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作製することにより修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は、塩基性残基、例えば、アミンの無機酸又は有機酸の塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等を含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
例えば、このような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩を含む。
【０１７１】
更なる薬学的に許容し得る塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンからのカチオンと形成することができる。
【０１７２】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機希釈剤、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物中で、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
【０１７３】
例えば、本発明の化合物を精製し又は単離するのに有用である上記言及された酸以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【０１７４】
例えば、
【化１３】
2020536077.tif 000017
等の表現において、文字Ａは、例えば、当該環の他の環への結合を示すことをより容易にするために、環指定の機能を有する。
【０１７５】
どの隣接基が結合するか、どの原子価と結合するかを決定することが重要である二価の基については、対応する結合パートナーは、下記表現におけるように、明確化の目的で必要な場合、括弧内に示される。
【化１４】
2020536077.tif 000018
【０１７６】
基又は置換基は、多くの場合、対応する基指定（例えば、Ｒａ、Ｒｂ等）を有する数多くの代替基／置換基の中から選択される。このような基が、分子の異なる部分において本発明の化合物を定義するのに繰り返し使用される場合、種々の使用同士は、完全に独立していると見なされることが指摘される。
【０１７７】
本発明の目的での治療上有効量は、疾患の症状を消失させることができるか又はこれらの症状を予防もしくは緩和させることができるか又は処置された患者の生存を延ばす物質の量を意味する。
【０１７８】
【表１】
2020536077.tif 000019
2020536077.tif 000020
2020536077.tif 000021
【０１７９】
本発明の特徴及び利点は、その範囲を制限することなく、例として本発明の原理を例証する下記詳細な実施例から明らかになるであろう。
【０１８０】
本発明の化合物の調製
一般
特に断りない限り、全ての反応を化学実験室で一般的に使用される方法を使用して、商業的に入手可能な装置で行う。空気及び／又は水分に感受性である出発物質を保護ガス下で保存し、それとの対応する反応及び操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行う。
【０１８１】
本発明の化合物を、ソフトウェアAutonom（Beilstein）を使用して、ＣＡＳ規則に従って命名する。化合物が構造式とその命名法の両方により表わされる場合、矛盾する場合には、構造式により決まる。
【０１８２】
マイクロ波反応を密封容器（好ましくは、２、５もしくは２０mL）中で、Biotage製の開始剤／反応器中又はCEM製のExplorer中又はAnton Paar製のSynthos 3000もしくはMonowave 3000において、好ましくは、撹拌しながら行う。
【０１８３】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーをMerck製のガラス（蛍光指示薬F-254付き）上のシリカゲル６０の既製ＴＬＣプレート上で行う。
【０１８４】
本発明の実施例化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Waters製のカラム（名称：Sunfire C18 OBD、１０μm、３０×１００mm、部品Ｎｏ．１８６００３９７１；X-Bridge C18 OBD、１０μm、３０×１００mm、部品Ｎｏ．１８６００３９３０）を使用して行う。化合物を０．２％ ＨＣＯＯＨを水に添加したＨ２Ｏ／ＡＣＮの種々の勾配を使用して溶出する（酸性条件）。塩基性条件下でのクロマトグラフィーのために、下記レシピに従って、水を塩基性にする：５mL 炭酸水素アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ １Ｌに対して１５８ｇ）及び３２％ アンモニア（ａｑ） ２mLをＨ２Ｏで１Ｌにする。
【０１８５】
本発明の中間体及び実施例化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、下記カラム：Chiralcel OJ（２５０×２０mm、５μm）、Chiralpak AD（２５０×２０mm、５μm）、Chiralpak AS（２５０×２０mm、５μm）、Chiralpak IC（２５０×２０mm、５μm）、Chiralpak IA（２５０×２０mm、５μm）、Chiralcel OJ（２５０×２０mm、５μm）、Chiralcel OD（２５０×２０mm、５μm）、Phenomenex Lux C2（２５０×２０mm、５μm）を備えたJASCO SFCシステムで行う。
【０１８６】
中間体化合物の分析ＨＰＬＣ（反応モニタリング）を、Waters及びPhenomenex製のカラムを使用して行う。分析装置には、各場合に質量検出器も備えられている。
【０１８７】
ＨＰＬＣ質量分光法／ＵＶ分光法
本発明の実施例化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ＋を、Agilent製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高圧液体クロマトグラフィー）を使用して生成する。注射ピークで溶出する化合物に、保持時間ｔＲｅｔ．＝０を与える。
【０１８８】
ＨＰＬＣ−方法（分取）
分取ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ：３３３及び３３４ポンプ
カラム：Waters X-Bridge C18 OBD、１０μm、３０×１００mm、部品Ｎｏ．１８６００３９３０
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流速：５０mL/分
勾配：０．００−１．５０分：１．５％ Ｂ
１．５０−７．５０分：変動
７．５０−９．００分：１００％ Ｂ
【０１８９】
分取ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ：３３３及び３３４ポンプ
カラム：Waters Sunfire C18 OBD、１０μm、３０×１００mm、部品Ｎｏ．１８６００３９７１
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．２％ ＨＣＯＯＨ
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流速：５０mL/分
勾配：０．００−１．５０分：１．５％ Ｂ
１．５０−７．５０分：変動
７．５０−９．００分：１００％ Ｂ
【０１９０】
ＨＰＬＣ−方法（分析）
ＬＣＭＳＢＡＳ１
ＨＰＬＣ：Agilent 1100シリーズ
ＭＳ：Agilent LC/MSD SL
カラム：Phenomenex Mercury Gemini C18、３μm、２×２０mm
部品Ｎｏ．００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の５mM ＮＨ４ＨＣＯ３／２０mM ＮＨ３；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１２０〜９００m/z
流速：１．００mL/分
カラム温度：４０℃
勾配：０．００−２．５０分：５％→９５％ Ｂ
２．５０−２．８０分：９５％ Ｂ
２．８１−３．１０分：９５％→５％ Ｂ
【０１９１】
ＶＡＢ
ＨＰＬＣ：Agilent 1100/1200シリーズ
ＭＳ：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters X-Bridge BEH C18、２．５μm、２．１×３０mm XP
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の５mM ＮＨ４ＨＣＯ３／１９mM ＮＨ３；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００m/z
流速：１．４０mL/分
カラム温度：４５℃
勾配：０．００−１．００分：５％→１００％ Ｂ
１．００−１．３７分：１００％ Ｂ
１．３７−１．４０分：１００％→５％ Ｂ
【０１９２】
ＶＡＳ
ＨＰＬＣ：Agilent 1100/1200シリーズ
ＭＳ：Agilent LC/MSD SL
カラム：YMC TriART C18、２．０×３０mm、３μm
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１０５〜１２００m/z
流速：１．４０mL/分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０分：５％ Ｂ
０．００−１．００分：５％→１００％ Ｂ
１．００−１．３７分：１００％ Ｂ
１．３７−１．４０分：１００％→５％ Ｂ
【０１９３】
ＬＣＭＳ  Ａ
ＨＰＬＣ−ＭＳ：LCMS/MS API 2000（Applied Biosystem）
カラム：Agilent Zorbax Extend C18、４．６×５０mm、５ミクロン
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１００〜８００m/z
流速：１．２０mL/分
カラム温度：２５℃
勾配：０．０分：１０％ Ｂ
０．０−１．５０分：１０％→３０％ Ｂ
１．５０−３．００分：３０％→９０％ Ｂ
３．００−４．００分：９０％ Ｂ
４．００−５．００分：９０％→１０％ Ｂ
【０１９４】
ＬＣＭＳ  Ｂ
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Alliance HT Waters ZQ Mass（Waters）
カラム：Agilent Zorbax Extend C18、４．６×５０mm、５ミクロン
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１００〜８００m/z
流速：１．２０mL/分
カラム温度：５０℃
勾配：０．０１分：５％ Ｂ
０．０１−０．７５分：５％ Ｂ
０．７５−１．５０分：５％→１５％ Ｂ
１．５０−３．００分：１５％ Ｂ→９０％ Ｂ
３．００−４．００分：９０％ Ｂ
４．００−５．００分：９０％ Ｂ→５％ Ｂ
【０１９５】
ＭＯＮＩ−ＣＶ２５
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Waters ZQ MSと一体化させたWaters Acquity UPLC
カラム：YMC TRIART（３３×２．１mm）、３μ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１００〜８００m/z、コーン電圧２５Ｖ
流速：１．０mL/分
カラム温度：５０℃
勾配：０．０−０．７５分：２％ Ｂ
０．７５−１．００分：２％→１０％ Ｂ
１．００−２．００分：１０％ Ｂ→９８％ Ｂ
２．００−２．５０分：９８％ Ｂ
２．５０−２．９０分：９８％ Ｂ→２％ Ｂ
２．９０−３．００分：２％ Ｂ
【０１９６】
ＭＯＮＩ−ＣＶ３０
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Waters ZQ MSと一体化させたWaters Acquity UPLC
カラム：YMC TRIART（３３×２．１mm）、３μ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１００〜８００m/z、コーン電圧３０Ｖ
流速：１．０mL/分
カラム温度：５０℃
勾配：０．０−０．７５分：２％ Ｂ
０．７５−１．００分：２％→１０％ Ｂ
１．００−２．００分：１０％ Ｂ→９８％ Ｂ
２．００−２．５０分：９８％ Ｂ
２．５０−２．９０分：９８％ Ｂ→２％ Ｂ
【０１９７】
ＵＰＬＣ＿３分
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Waters ZQ MSと一体化させたWaters Acquity UPLC
カラム：RESTEK ULTRA AQ C18（３０×２．１mm）、３μ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＨＣＣＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１００〜８００m/z、コーン電圧２５Ｖ
流速：１．５mL/分
カラム温度：５０℃
勾配：０．０−０．７５分：２％ Ｂ
０．７５−１．００分：２％→１０％ Ｂ
１．００−２．００分：１０％ Ｂ→９８％ Ｂ
２．００−２．２５分：９８％ Ｂ
２．２５−２．９０分：９８％ Ｂ→２％ Ｂ
２．９０−３．００分：２％ Ｂ
【０１９８】
ＢＣ−方法１
ＨＰＬＣ：Agilent 1100/1200シリーズ
ＭＳ：Agilent LC/MSD SL
カラム：SunFire C18、３０×３０mm、２．５μm
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１０５〜１２００m/z
流速：２．３０mL/分
カラム温度：５０℃
勾配：０．００分：３％ Ｂ
０．００−０．１０分：３％ Ｂ
０．１０−１．４０分：３％→１００％ Ｂ
１．４０−１．６０分：１００％ Ｂ
１．６０−１．８０分：１００％ Ｂ→３％ Ｂ
【０１９９】
ＢＣ−方法２
ＨＰＬＣ：Agilent 1100/1200シリーズ
ＭＳ：Agilent LC/MSD SL
カラム：SunFire C18、４．６×５０mm、３．５μm
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．１％ ギ酸
検出：ＭＳ：ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲：１０５〜１２００m/z
流速：１．５０mL/分
カラム温度：５０℃
勾配：０．０分：１０％ Ｂ
０．０−１．００分：１０％→２０％ Ｂ
１．００−４．００分：２０％→９０％ Ｂ
４．００−５．５０分：９０％ Ｂ
５．５０−５．７０分：９０％→１０％ Ｂ
【０２００】
ＧＣ／ＭＳ法
AcqMethod TCG50
ＧＣ−ＭＳをAgilent 6890及び5973N MSDシリーズ機器で行った。
カラム：HP-5MS（３０×２５０μm×０．２５μm）
キャリアガス：ヘリウム
注入口温度：２５０℃
スプリット比：２０：１
キャリアガス流速：１．２mL/分
傾斜プロファイル：最初にオーブン温度を６０℃で２分間保持し、ついで、２０℃の速度で１００℃に上げ、２分間保持し、４０℃の速度で３１０℃に上げ、４分間保持した。合計実行時間は、１５．２５分である。
【０２０１】
本発明の化合物を、一般式の置換基が前述で与えられた意味を有する、以下に記載された合成方法により調製する。これらの方法は、その主題及びこれらの実施例に特許請求される化合物の範囲を制限することなく、本発明の例証であると意図される。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは、商業的に入手可能であるか又は本明細書に記載された公知の従来技術の化合物又は方法と同様に調製することができる。文献に記載されている物質は、公表されている合成法に従って又はそれと同様にして調製される。
【０２０２】
一般的な反応スキーム及び合成経路の概要
本発明の化合物（Ｉ）を、Ａ−１もしくはＡ−２及びＢ−１（スキーム１中の１．）又はＡ−１もしくはＡ−２及びＢ−２（スキーム１中の２．）又はＡ−３及びＢ−１（スキーム１中の３．）のいずれかから開始する求核芳香族置換反応を使用して合成することができる。ケース２．では、Ｒ４部分を、Ｅ−１とのＳｕｚｕｋｉ反応（J. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett., 2011, 13, 252-255；J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782）又はＥ−１とのＢＵＣＨＷＡＬＤ−ＨＡＲＴＷＩＧアミノ化（J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13552-13554；J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15914-15917）のいずれかにより最初に得られたＣ−１に導入する。ケース３．では、Ｒ２部分を、Ｅ−２とのＳｕｚｕｋｉ反応（J. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett., 2011, 13, 252-255；J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782）又はＥ−２との求核芳香族置換反応のいずれかにより最初に得られたＤ−１に導入する。例えば、エステル開裂、アミドカップリング、Ｓｕｚｕｋｉ反応又は酸誘導体の対応するアミンもしくはアルコールへの還元（スキーム１には示されていない）のような、例えば、位置Ｒ３及び／又はＲ４における更なる誘導体化工程を含むことができる。
【０２０３】
【化１５】
2020536077.tif 000022
【０２０４】
ナフチリジン誘導体Ａ−１、Ａ−２及びＡ−３の合成をそれぞれスキーム２、３及び４に示す。中間体Ｂ−１及びＢ−２をスキーム５及び６に示されたように合成するか又は市販されている。成分Ｅ−１及びＥ−２は市販されている。
【０２０５】
Ａ−１をＦ−５から開始して合成することができる（スキーム２）。Ｆ−５とマロン酸誘導体との縮合反応、求電子芳香族置換反応及び脱カルボキシル化反応（ＷＯ第２０１３／０８６２２９号；同第２０１０／１２３９９５号；J. Med. Chem. 2010, 53, 2114-2125）を含む反応順序で、Ｆ−７が得られる。Ｆ−７のＰＯＸ３（すなわち、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３）又は類似の試薬（ＵＳ第２０１４／０３３６１８２号；Egyptian J. Chem. 2002, 45, 219-224）による処理により、Ａ−１が得られる。
【０２０６】
【化１６】
2020536077.tif 000023
【０２０７】
Ａ−２をＦ−１から開始して合成することができる（スキーム３）。Ｆ−１とマロン酸誘導体との縮合反応（ＷＯ第２００７／１００２９５号；同第２００７／１０３９０５号；J. Med. Chem. 2014, 57(12), 5419-5434）により、Ｆ−２が得られる。脱カルボキシル化反応（ＷＯ第２００７／１００２９５号；J. Med. Chem. 2014, 57(12) 5419-5434）を適用して、Ｆ−３を合成することができる。Ｆ−３のＰＯＸ３（すなわち、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３）又は類似の試薬（J. Heterocyclic Chem. 2014, 51, E263-E275；European J. Org. Chem. 2008, 3, 563-571）による処理により、Ｆ−４が得られる。Ａ−２を、Ｆ−４とＨ−Ｒ３との求核芳香族置換反応（Chemistry of Heterocyclic Compounds 2015, 51, 250-258；J. Med. Chem. 2015, 58, 3548-3571；J. Med. Chem. 2014, 57, 5419-5434；Bioorganic & Med. Chem. 2014, 24, 6965-6975）又はＦ−４とＭ−Ｒ３とのＳｕｚｕｋｉ反応（J. Org. Chem. 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett. 2011, 13, 252-255；J. Org. Chem. 2004, 69, 7779-7782）のいずれかを適用して合成することができる。
【０２０８】
【化１７】
2020536077.tif 000024
【０２０９】
Ａ−１にＨ２Ｏ２、３−クロロ過安息香酸又は類似の試薬（ＷＯ第２０１２／００６２０３号；同第２００８／１０５５１５号；Chem. Pharm. Bulletin 1974, 22, 2097-2100）による酸化反応を適用して、Ｆ−８を合成することができる（スキーム４）。Ｆ−８のＰＯＸ３（すなわち、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３）又は類似の試薬（ＷＯ第２００８／１０５５１５号；Bioorg. Med. Chem. 2000, 10, 1477-1480）による処理により、Ａ−３が得られる。
【０２１０】
【化１８】
2020536077.tif 000025
【０２１１】
Ｂ−１をＧ−１から合成することができる（スキーム５）。Ｇ−１とＨ−Ｒ４との求核芳香族置換反応（Helvetica Chimica Acta 2013, 96, 2160-2172；Organic Preparations and Procedures Int. 2004, 36, 76-81）又はＧ−１とＭ−Ｒ４とのＳｕｚｕｋｉ反応（J. Org. Chem. 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett. 2011, 13, 252-255；J. Org. Chem. 2004, 69, 7779-7782）を適用して、中間体Ｇ−２を合成することができる。
【０２１２】
ついで、Ｐｄ／Ｃ又はラネーニッケル等の触媒を使用して水素雰囲気下でＧ−２のニトロ基を還元し（→Ｇ３）、続けて、ＳＡＮＤＭＥＹＥＲボリル化反応（Angewandte Chemie (Int. Ed.) 2010, 49(10), 1846-1849；J. Org. Chem. 2013, 78(5), 1923-1933）及びボロン酸の酸化（ＷＯ第２０１５／１７０７７５号；J. Med. Chem. 2014, 57, 4498-4510）によりＢ−１を合成する。
【０２１３】
Ｂ−２が望まれる場合には、Ｇ−１のニトロ基をＧ−２について上記された条件下で直接還元する（Ｇ−４を介して）。
【０２１４】
【化１９】
2020536077.tif 000026
【０２１５】
代替的には、Ｂ−１を、Ｈ−２の保護基（例えば、メチル基又はベンジル基）を開裂させることにより合成することができる（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12946-12947；J. Org. Chem., 2007, 72, 6599-6601；J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 1372-1375）（スキーム６）。
【０２１６】
中間体Ｈ−２を、ＢＵＣＨＷＡＬＤ−ＨＡＲＴＷＩＧアミノ化（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13552-13554；J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15914-15917）をＨ−１及びＨ−Ｒ４に、Ｓｕｚｕｋｉ反応（J. Org. Chem. 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett. 2011, 13, 252-255; J. Org. Chem. 2004, 69, 7779-7782）をＨ−１及びＭ−Ｒ４に又はＵＬＬＭＡＮＮカップリング（Org. Lett. 2002, 4, 581-584；Org. Lett. 2012, 14, 3056-3059）をＨ−１及びＨ−Ｒ４に適用することにより得る。
【０２１７】
【化２０】
2020536077.tif 000027
【０２１８】
中間体Ａ−１及びＡ−２の合成
中間体Ａ−１ａの合成
【化２１】
2020536077.tif 000028
イソプロパノール（５２５mL）中の５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（５０．０ｇ；２６８．６mmol）の懸濁液に、ピリジン−４−イルアミンＦ−５ａ（２５．３ｇ；２６８．６mmol）を少量ずつ加え、２５℃で２時間撹拌する。沈殿した固体をろ別し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄する。その後、２，２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルアミノメチレン）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンＦ−６ａを減圧下で乾燥させる。
収率：８５％（５６．７ｇ；２２８．４mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９；ｔＲｅｔ＝２．２８分；方法ＬＣＭＳ  Ａ
【０２１９】
ジフェニルエーテル（１０mL）中の２，２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルアミノメチレン）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンＦ−６ａ（０．５ｇ；２．０mmol）の懸濁液を２２０℃で２０分間還流する。この反応物を２５℃に冷却し、ｎ−ヘキサンを加え、沈殿した固体をろ別する。ついで、回収された固体をｎ−ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃで洗浄して、１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンＦ−７ａを得る。
収率：６２％（１８２mg；１．２５mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４７；ｔＲｅｔ＝０．７９分；方法ＭＯＮＩ−ＣＶ２５
【０２２０】
ＰＯＣｌ３（３０mL）中の１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンＦ−７ａ（４．０ｇ；２７．４０mmol）の懸濁液を１３０℃で１６時間還流する。完了時に、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物を得る。この粗生成物を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２０：８０）を使用して精製し、４−クロロ−［１，６］ナフチリジンＡ−１ａを与える。
収率：５３％（２．４ｇ；１４．６mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５／１６７；ｔＲｅｔ＝２．３２分；方法ＬＣＭＳ  Ａ
【０２２１】
中間体Ａ−１ｂの合成
【化２２】
2020536077.tif 000029
イソプロパノール（８００mL）中の５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（３１．１ｇ；１６６．８mmol）の懸濁液に、３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミンＦ−５ｂ（１７．０ｇ；１５１．６mmol）を少量ずつ加え、２５℃で２時間撹拌する。沈殿した固体をろ別し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄する。その後、５−［（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンＦ−６ｂを減圧下で乾燥させる。
収率：９９％（４０．０ｇ；１５０．３mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７；ｔＲｅｔ＝１．７８分；方法ＭＯＮＩ−ＣＶ２５
【０２２２】
ジフェニルエーテル（１５mL）中のＦ−６ｂ（２ｇ；７．５１mmol）の懸濁液を２２０℃で２０分間還流する。この反応物を２５℃に冷却し、ｎ−ヘキサンを加え、沈殿した固体をろ別する。ついで、回収された固体をｎ−ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃで洗浄して、８−フルオロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンＦ−７ｂを得る。
収率：８０％（９８５mg；６．０１mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５；ｔＲｅｔ＝０．８５分；方法ＭＯＮＩ−ＣＶ２５
【０２２３】
ＰＯＣｌ３（３０mL）中のＦ−７ｂ（２０ｇ；１２１．８５mmol）の懸濁液を１３０℃で１６時間還流する。完了時に、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物を得る。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２０：８０）を使用して精製して、４−クロロ−８−フルオロ−［１，６］ナフチリジンＡ−１ａを与える。
収率：４３％（９．５ｇ；５２．２０mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３／１８５；ｔＲｅｔ＝２．４５分；方法ＬＣＭＳ  Ａ
【０２２４】
下記中間体Ａ−１をＡ−１ａ及びＡ−１ｂと同様に合成する。出発物質Ｆ−５は市販されている。
【０２２５】
【表２】
2020536077.tif 000030
【０２２６】
中間体Ａ−２ａの合成
【化２３】
2020536077.tif 000031
４−アミノニコチン酸メチルエステルＦ−１ａ（５．０ｇ；３２．８９mmol）及びジエチルマロナート（２６．３２ｇ；１６４．５mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解させる。ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ溶液（６０mL；２０％）を加え、この混合物を２５℃で３０分間撹拌する。その後、この反応混合物を還流条件下で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭＴＢＥで洗浄する。固体を溶解させ、２N 塩酸で中和する。沈殿を集め、乾燥させて、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルＦ−２ａを与える。
収率：９１％（７．０ｇ；２９．８９mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５；ｔＲｅｔ＝０．３５分；方法ＭＯＮＩ−ＣＶ３０
【０２２７】
Ｆ−２ａ（３．６１ｇ；１５．４３mmol）をジオキサン／水（６０mL；２：１）に溶解させる。濃塩酸（６mL）を加え、この混合物を１００℃で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、粗４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンＦ−３ａを与える。これをさらに精製することなく下記反応工程に使用する。
【０２２８】
Ｆ−３ａ（２．５ｇ；１５．４３mmol）をＰＯＣｌ３（２５mL）に溶解させ、この混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残った物質を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８０：２０）を使用して精製して、２，４−ジクロロ−［１，６］ナフチリジンＦ−４ａを与える。
収率：３６％（１１００mg；５．５３mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝１９８／２００；ｔＲｅｔ＝９．３７分；方法ＡｃｑＭｅｔｈｏｄ  ＴＣＧ５０
【０２２９】
ジメチルアミン／ＴＨＦ（２mL；２M）中のＦ−４ａ（２００mg；１．０１mmol）の溶液を２５℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物Ａ−２ａを、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製する。
収率：５０％（１０５mg；０．５１mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０８／２１０；ｔＲｅｔ＝０．９９分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０２３０】
下記中間体Ａ−２をＡ−２ａと同様に合成する。出発物質Ｆ−１は市販されている。
【０２３１】
【表３】
2020536077.tif 000032
【０２３２】
中間体Ａ−３ａの合成
【化２４】
2020536077.tif 000033
４−クロロ−［１，６］ナフチリジンＡ−１ａ（２５０mg；１．５２mmol）をＤＣＭ（２．５mL）に溶解させ、０℃に冷却する。３−クロロペルオキシ安息香酸（５２４mg；１．５２mmol）を加える。この混合物を２５℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗Ｆ−９ａをさらに精製することなく、下記反応工程に使用する。
【０２３３】
Ｆ−９ａ（２７４mg；１．５２mmol）をＰＯＣｌ３（２mL）に懸濁させ、１００℃で３時間撹拌する。この反応混合物を氷浴中の水に注意深く注ぐ。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出する。溶媒を蒸発させ、粗生成物Ａ−３ａを、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製する。
収率：２０％（６１mg；０．３１mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９９／２０１；ｔＲｅｔ＝０．７６分；方法ＶＡＢ
【０２３４】
中間体Ｂ−１ａの合成
【化２５】
2020536077.tif 000034
ＤＭＳＯ（３０mL）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンＧ−１ａ（２．５０ｇ；１７．７３mmol）及びＫ２ＣＯ３（７．３３ｇ；５３．１１mmol）の懸濁液に、（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（２．２４ｇ；１９．４７mmol）を加え、この反応混合物を８５℃で６時間加熱する。反応終了後（ＴＬＣ）、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗物質を順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２：８）を使用して精製して、（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸Ｇ−２ａを与える。
収量：８４％（３．５ｇ；１４．８３mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝２３５；ｔＲｅｔ＝１．９１分；方法ＬＣＭＳ  Ａ
【０２３５】
ＤＭＦ（５０mL）中のＧ−２ａ（４．００ｇ；１６．９５mmol）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（７．０７ｇ；２２．０２mmol）、続けて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１mL）を加える。この反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、ついで、ジメチルアミン×ＨＣｌ（６．９０ｇ；８５．１９mmol）を加え、この混合物を１６時間撹拌する。この反応混合物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。この粗物質を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）を使用して精製して、（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸ジメチルアミドＧ−２ｂを与える。
収率：７９％（３．５ｇ；１３．３１mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４；ｔＲｅｔ＝２．８４分；方法ＬＣＭＳ  Ａ
【０２３６】
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中のＧ−２ｂ（１０００mg；３．８０mmol）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を加える。この反応混合物を３bar 水素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌する。この反応混合物をCelite（登録商標）ベッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得る。この粗物質を、順相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：３：９７）を使用して精製して、（Ｓ）−１−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸ジメチルアミドＧ−３ａを与える。
収率：９４％（８３０mg；３．５６mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４；ｔＲｅｔ＝２．１６分；方法ＬＣＭＳ  Ａ
【０２３７】
硫酸（２０mL；１６％）中のＧ−３ａ（１．２０ｇ；５．１５mmol）の撹拌溶液に、水（４mL）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．３５ｇ；５．１５mmol）を０℃で滴下する。この反応混合物を１０分間撹拌し、ついで、水（５０mL）中の硫酸銅（ＩＩ）×５Ｈ２Ｏ（５．１２ｇ；２０．５６mmol）の還流溶液に加える。この反応混合物を還流条件下で３０分間撹拌し、２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を生成する。これを、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）を使用して精製して、（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸ジメチルアミドＢ−１ａを与える。
収率：２５％（３００mg；１．２８mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５；ｔＲｅｔ＝１．０１分；方法waters-ＵＰＬＣ／ＭＳデータ−３分
【０２３８】
中間体Ｂ−１ｍの合成
【化２６】
2020536077.tif 000035
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ベンゼンＨ−１ａ（２５０mg；０．９５mmol）及びアゼチジン−３−イル−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（２５０mg；１．４２mmol）をＴＨＦ／ＮＭＰ（３．５mL；５：１）に溶解させ、アルゴンでフラッシュし、ついで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５mL；１M；２．５mmol）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１６０mg；０．１９mmol）を加える。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、Ｈ−２ａを得る。
収率：２６％（８７mg；０．２５mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５；ｔＲｅｔ＝１．０９分；方法ＶＡＢ
【０２３９】
Ｈ−２ａ（４３９mg；１．２４mmol）をＴＦＡ／ＤＣＭ（５mL；１５：８５）に溶解させ、２５℃で１６時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残った固体をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アゼチジン−３−イルアミンを生成する。
【０２４０】
ＤＣＭ（６mL）中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アゼチジン−３−イルアミン（３１５mg；１．２４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５０μL；３．７２mmol）及び塩化アセチル（７９μL；１．１０mmol）を加える。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、Ｈ−２ｂを生成する。
収率：４４％（１６３mg；０．５５mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７；ｔＲｅｔ＝０．８８分；方法ＶＡＢ
【０２４１】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０mL；１：１）中のＨ−２ｂ（３５mg；０．１２mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０mg）を加え、この混合物を５bar 水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌する。固体物質をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｂ−１ｍを生成する。
収率：７５％（１８mg；０．０９mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７；ｔＲｅｔ＝０．１８分；方法ＶＡＢ
【０２４２】
中間体Ｂ−１ｓの合成
【化２７】
2020536077.tif 000036
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ベンゼンＨ−１ａ（６．８５ｇ；２６．０３mmol）、ＣｕＩ（４９６mg；２．６０mmol）、［（２，６−ジメチルフェニル）−アミノ］（オキソ）酢酸（１．０ｇ；５．２１mmol）及びＫ３ＰＯ４（１１．１ｇ；５２．０７mmol）をアルゴンでフラッシュし、ついで、ＤＭＳＯ（５５mL）中の（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（５．０１ｇ；３９．０５mmol）の溶液を加える。この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、ついで、水（１１０mL）を加え、得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄する。粗物質をＥｔＯＡｃ中で再結晶化し、Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミドＨ−２ｃを生じる。
収率：７１％（５．７６ｇ；１８．５６mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１；ｔＲｅｔ＝１．３１分；方法ＢＣ−方法１
【０２４３】
ＭｅＯＨ中のＨ−２ｃ（５．７６ｇ；１８．５６mmol）の溶液（５８mL；１：１）にＰｄ／Ｃ（５７６mg）を加え、この混合物を５bar 水素雰囲気下、２５℃で７２時間撹拌する。固体物質をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をＤＣＭから再結晶化して、Ｂ−１ｓを生成する。
収率：７７％（３．１４ｇ；１４．２６mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１；ｔＲｅｔ＝２．２９分；方法ＢＣ−方法２
【０２４４】
下記中間体Ｂ−１をＢ−１ａ、Ｂ−１ｍ及びＢ−１ｓと同様に合成するか又は市販されている。出発物質Ｇ−１及びＨ−１は市販されている。
【０２４５】
【表４】
2020536077.tif 000037
2020536077.tif 000038
2020536077.tif 000039
2020536077.tif 000040
2020536077.tif 000041
【０２４６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製
Ｉ−００１の合成
【化２８】
2020536077.tif 000042
４−クロロ−［１，６］ナフチリジンＡ−１ａ（３０mg；０．１８mmol）、４−（ピロリジン−１−イル）フェノールＢ−１ｂ（４４mg；０．２７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２０８mg；０．６４mmol）をＮＭＰ（０．５mL）に懸濁させる。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、ついで、水に注ぎ、ＤＣＭで１回抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、Ｉ−００１を生成する。
収率：７７％（４１mg；０．１４mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２；ｔＲｅｔ＝１．２４分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０２４７】
Ｉ−００５の合成
【化２９】
2020536077.tif 000043
４，５−ジクロロ−［１，６］ナフチリジンＡ−３ａ（５０mg；０．２５mmol）、４−（ピロリジン−１−イル）フェノールＢ−１ｂ（６２mg；０．３８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２８６mg；０．８８mmol）をＮＭＰ（１mL）に懸濁させる。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、水に注ぎ、ＤＣＭで１回抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、Ｄ−１ａを生成する。
収率：３７％（３０mg；０．０９mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６／３２８；ｔＲｅｔ＝１．０５分；方法ＶＡＢ
【０２４８】
Ｄ−１ａ（３０mg；０．０９mmol）、トリメチルボロキシンＥ−２ａ（２６μL；０．１９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５６mg；０．１２mmol）をＴＨＦ／ＮＭＰ（０．５mL；５：１）に懸濁させ、アルゴンでガスフラッシュし、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４．７mg；０．００９mmol）を加える。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、Ｉ−００５を生成する。
収率：３６％（１０mg；０．０３mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６；ｔＲｅｔ＝１．３４分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０２４９】
Ｉ−０２９の合成
【化３０】
2020536077.tif 000044
４−クロロ−８−フルオロ−［１，６］ナフチリジンＡ−１ｂ（５．００ｇ；２７．３９mmol）をＮＭＰ（３６mL）に溶解させ、４−ブロモフェノール（６．１６ｇ；３５．６０mmol）及び炭酸セシウム（２０．５２ｇ；６２．９９mmol）を加える。この反応混合物を７５℃で１時間撹拌した後、それを水に注ぎ、得られた沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７：３）を使用して精製して、４−（４−ブロモフェノキシ）−８−フルオロ−［１，６］ナフチリジンＣ−１ａを与える。
収率：８２％（７．１３ｇ；２２．３３mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９／３２１；ｔＲｅｔ＝０．９３分；方法ＶＡＢ
【０２５０】
Ｃ−１ａ（５０mg；０．１６mmol）をジオキサンに溶解させる。５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＥ−１ａ（１９mg；０．１６mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４０mg；０．４２mmol）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（９mg；０．０１mmol）を加え、この反応混合物を７５℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、Ｉ−０２９を与える。
収率：４８％（２７mg；０．０８mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２；ｔＲｅｔ＝０．９６分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０２５１】
Ｉ−００８、Ｉ−００９及びＩ−０１７の合成
【化３１】
2020536077.tif 000045
４−クロロ−８−フルオロ−［１，６］ナフチリジンＡ−１ｂ（５０mg；０．２７mmol）、メチル  （３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−カルボキシラートＢ−１ｃ（８２mg；０．３７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２０５mg；０．６３mmol）をＮＭＰ（１mL）に懸濁させる。この反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、ついで、水に注ぎ、ＤＣＭで１回抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、（Ｓ）−１−［４−（８−フルオロ−［１，６］ナフチリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルＩ−００８を与える。
【０２５２】
Ｉ−００８をジオキサン（２mL）及び水（２mL）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（９４mg；０．２９mmol）を加え、７５℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ２）を使用して精製して、（Ｓ）−１−［４−（８−フルオロ−［１，６］ナフチリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸Ｉ−００９を与える。
収率：４０％（３８mg；０．１１mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４；ｔＲｅｔ＝０．６２分；方法ＶＡＢ
【０２５３】
ＤＣＭ（１mL）中のＩ−００９（３０mg；０．０８５mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５０mg；０．１３mmol）、続けて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μL）を加える。この反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、ついで、２−メチルアミノ−エタノール（１５μL；０．１９mmol）を加え、この混合物を１６時間撹拌する。この反応混合物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ２）を使用して精製して、（Ｓ）−１−［４−（８−フルオロ−［１，６］ナフチリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミドＩ−０１７を与える。
収率：５２％（１８mg；０．０４mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１；ｔＲｅｔ＝０．９６分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０２５４】
Ｉ−０３９の合成
【化３２】
2020536077.tif 000046
Ｃ−１ａの合成は、Ｉ−０２９について既に記載されている。
【０２５５】
Ｃ−１ａ（５０mg；０．１６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アセトアミドＥ−１ｂ（６６mL；０．２４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２１９mg；０．４７mmol）をＴＨＦ／ＮＭＰ（０．５mL；５：１）に懸濁させ、アルゴンでガスフラッシュし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２mg；０．０１６mmol）を加える。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を使用して精製して、２−｛４−［４−（８−フルオロ−［１，６］ナフチリジン−４−イルオキシ）−フェニル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドＩ−０３９を生成する。
収率：８３％（５１mg；０．１３mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２；ｔＲｅｔ＝０．９４分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０２５６】
本発明の下記化合物（Ｉ）を、Ｉ−００１、Ｉ−００５、Ｉ−００８、Ｉ−００９、Ｉ−０１７、Ｉ−０２８及びＩ−０３９と同様に合成する。出発物質及び中間体は、上記されているか又は市販されている。
【０２５７】
【表５】
2020536077.tif 000047
2020536077.tif 000048
2020536077.tif 000049
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【０２５８】
下記実施例は、本発明をこれらの実施例に限定することなく、本発明の化合物の生物学的活性を説明する。
【０２５９】
式（Ｉ）で示される化合物は、治療分野におけるそれらの多くの可能性のある用途により特徴付けられる。
【０２６０】
特に、培養ヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用だけでなく、例えば、他の細胞、例えば、内皮細胞の増殖に対する阻害作用も関与するような用途について言及すべきである。
【０２６１】
ＣＤＫ８生化学アッセイ
このアッセイを、ＣＤＫ８キナーゼの結合ポケットと競合的に相互作用する化合物を特定するのに使用する。
【０２６２】
１００％ ＤＭＳＯ中の化合物溶液を有するアッセイレディプレート（ARPs；Proxiplate-384 PLUS、白色、PerkinElmer）を、Labcyte Echo 55xを有するAccess Labcyte Workstationで生成する。１ウェルあたりに１５０nL 化合物溶液を、１：５の系列希釈による１１種の濃度で、ダプリケートにおいて移す。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％である。
【０２６３】
５nM （最終アッセイ濃度）ＣＤＫ８／サイクリンＣ、２nM （最終アッセイ濃度）ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及び２nM （最終アッセイ濃度）LanthaScreen  Ｅｕ−ストレプトアビジンを使用前にアッセイバッファー（５０mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０．０１％ Brij-35、０．０５％ ＢＳＡ、１mM ＤＴＴ）中で混合し、室温で維持する。
【０２６４】
このアッセイを完全自動化ロボットシステムで行う。１０μL ＣＤＫ８／サイクリンＣ、ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及びLanthaScreen  Ｅｕ−ストレプトアビジンの混合物をカラム１〜２４に分注する。アッセイバッファー中の１０nM （最終アッセイ濃度）Kinase Tracer 236溶液 ５μLをカラム１〜２３に加え、アッセイバッファー ５μLをカラム２４に加える。プレートを暗くしたインキュベーター中において室温で維持する。６０分間のインキュベーション時間後、シグナルを、PerkinElmer製のTR-FRETスペックを使用して、PerkinElmer Envision HTSマルチラベルリーダーで測定する。
【０２６５】
各プレートは、１６ウェルのネガティブ対照（試験化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯ；ＣＤＫ８／サイクリンＣ、ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及びLanthaScreen  Ｅｕ−ストレプトアビジンの混合物  ｗ／ｏ  Kinase Tracer 236；カラム２３）及び１６ウェルのポジティブ対照（試験化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯ；ＣＤＫ８／サイクリンＣ、ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及びLanthaScreen  Ｅｕ−ストレプトアビジンの混合物  ｗ／ｏ  Kinase Tracer 236；カラム２４）を含有する。ＣＤＫ８／サイクリンＣ結合の公知の阻害剤を内部対照として使用する。ＩＣ５０値を、４パラメトリックロジスティックモデルを使用して、MEGALAB  ＩＣ５０アプリケーションで計算し、分析する。
【０２６６】
表４は、上記アッセイを使用して決定された実施例化合物のＩＣ５０値を含む。
【０２６７】
pSTAT1 Ser727 Surefireアッセイ
このアッセイでは、ＮＫ−９２ＭＩ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２４０８）における細胞ＣＤＫ８活性の尺度として、Ｓ７２７におけるＳＴＡＴ１のリン酸化を定量する。この細胞を、MEM alpha（Gibco、２２５６１−０５４）、１２．５％ ＦＣＳ、１２．５％ ウマ血清、０．２mM イノシトール、０．０２mM 葉酸、０．１mM メルカプトエタノール中で週３回、１：２に分割する。下記Surefireアッセイ試薬（PerkinElmer）が必要である：Stat1(p-Ser727)TGRCUS82905、５mg／mL プロテインＡアクセプタービーズ６７６０１３７Ｍ及び５mg／mL AlphaScreenストレプトアビジン被覆ドナービーズ６７６０００２。アッセイ試薬の調製は、下記のとおりである：１錠の完全ミニプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche＃１１８３６１７０００１）を水 ２mLに溶解させ、−２０℃で保存する。５×溶解バッファーを水中で５倍希釈し、プロテアーゼ阻害剤を加える（４００μL/１０mL 溶解バッファー）。ホスホ抗体を、希釈バッファー中で１：５０、ついで、反応バッファー中で１：８８に連続希釈する（４４００倍）。使用直前に、活性化バッファーを反応バッファー中で５倍希釈し、ついで、プロテインＡアクセプタービーズをこのアクセプターミックス中で５０倍希釈する。使用直前に、ストレプトアビジンドナービーズを希釈バッファー中で３０倍希釈する。ＤＭＳＯ中の化合物の５倍系列希釈を、384 Labcyte細胞培養プレート中、Echo Access 2において行う。生存率＞８０％のＮＫ−９２ＭＩ細胞（１．０００．０００個/mL） ６０μL／ウェルを加える。１ウェルあたりの最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。３７℃で一晩インキュベーションした後、１ウェルあたりにＩＦＮβ（最終濃度１００U/mL） ０．６μLをEcho Access 3 Echo-Protocol（ヒトＩＦＮβ１ａ，PBL Assay Science）で加える。
【０２６８】
３７℃で１時間インキュベーションした後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０分間の遠心分離であらゆる液体を除去する。ついで、１２μL/ウェル 溶解バッファーを加え、続けて、振とうしながら室温で１０分間インキュベーションする。プレートを５分間遠心分離し、ついで、１ウェルあたりに上清 ４μLを３８４ウェルProxiplateに移す。アクセプター混合物 ５μLを各ウェルに加え、室温で２時間インキュベーションする。ドナー混合物 ３μLを、減光下で各ウェルに加え、続けて、暗所、室温で２時間インキュベーションする。シグナルを、Proxiplate用の384 AlphaScreen設定を使用して、Envisionで読み取る。
【０２６９】
結果を、下記手順を使用して計算する：％  ＣＴＲＬを試験化合物の値／ネガティブ対照（ＤＭＳＯ）の値×１００として計算する。ネガティブ対照は、常に１つ存在する。ＩＣ５０値を、４パラメトリックロジスティックモデルを使用して、％  ＣＴＲＬの結果から計算する。
【０２７０】
パーフォリン分泌アッセイ
１ウェルあたりに６００００個 ＮＫ−９２ＭＩ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２４０８）を、９６ウェルアッセイプレート（Costar、カタログ＃３５９９）中のMEM Alpha（Gibco、カタログ＃２２５６１）、１２．５％ ＦＢＳ、１２．５％ ウマ血清（Gibco、カタログ＃１６０５０−１３０）、０．２mM イノシトール（１：２５００）（Sigma、カタログ＃Ｉ７５０８）、０．０２mM葉酸（１：５０００）（Sigma、カタログ＃Ｆ８７５８）、ＰＢＳ中の０．１mM 新鮮なメルカプトエタノール（１：５５０）（Gibco、カタログ＃２１９８５−０２３；ＰＢＳ：Gibco、カタログ＃２１９８５−０２３）中に播種する。阻害剤を、全てのサプリメントを含む培地で希釈し、細胞に加えて、１ウェルあたりに最終容量 ２００μLを達成する。アッセイプレートを３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベーションする。２４時間後、アッセイプレートを遠心分離し、上清を市販のパーフォリンELISAアッセイ（Mabtech AB、カタログ＃３４６５−１ＨＰ−１０）に使用する。上清 ２５μLをマニュアルに記載されているように、ELISAにおいて使用する。ＥＬＩＳＡアッセイの結果を得るために、SpectraMax、Molecular Devicesリーダーを使用する。両方の読み出しフォーマットについてのＩＣ５０値をMEGALAB  ＩＣ５０アプリケーションで計算し、分析する。
【０２７１】
本発明のＣＤＫ８阻害剤は、このアッセイを使用して、パーフォリン分泌の増加を示す。
【０２７２】
Cytotoxアッセイ（細胞増殖アッセイ）
２種類の増殖アッセイを行った：２Ｄ及び３Ｄcytotox又は増殖アッセイ。cytotoxアッセイという用語を各細胞系統（Ａ５４９、ＮＫ９２、Ｂ１６−Ｆ１０、４Ｔ−１及びＣＴ２６ｗｔ）におけるＣＤＫ８の阻害により抗増殖作用が期待されない場合に使用する。任意の観察された抗増殖作用は、阻害剤のオフターゲット作用により、説明可能である。これは、高ＩＣ５０値（例えば、ＩＣ５０＞１００００nM）を達成することを目的としている。増殖アッセイという用語は、ＣＤＫ８阻害剤（例えば、ＭＶ−４−１１Ｂ）による阻害に応答する感受性細胞系統をスクリーニングするのに使用される。
【０２７３】
記載された各アッセイにおいて、読み出しを、Alamar Blue（Serotec）、Presto Blue（Invitrogen）又はCell Titer Glo試薬のいずれかにより行うことができる。Alamar Blue又はPresto Blueの場合、基質 ２０μLをアッセイの最終日に各ウェルに加え、３７℃で最長７時間インキュベーションし、蛍光を、５３１nmの励起光を使用し、PerkinElmer Envisionマルチラベルリーダーにおいて、５９５nmの発光で測定する。Cell Titer Glo試薬の場合、３０μLをアッセイの最終日に各ウェルに加え、室温で（振とうしながら）１０〜３０分間インキュベーションし、発光を、標準発光読み出しを使用し、PerkinElmer Envisionマルチラベルリーダーにおいて測定する。
【０２７４】
両読み出しフォーマットについてのＩＣ５０値を、４パラメトリックロジスティックモデルを使用して、MEGALAB  ＩＣ５０アプリケーションで計算し、分析する。
【０２７５】
２Ｄ細胞アッセイをＡ５４９（肺）及び懸濁細胞ＮＫ−９２ＭＩ（不死化ヒトＮＫ細胞）及びＭＶ−４−１１−Ｂ（ヒトＡＭＬ）に使用する。２Ｄアッセイの場合、細胞を、細胞系統特異的培地 １８０μL中において、平底９６ウェルマイクロタイタープレートに、１日目に細胞株特異的密度で播種する。Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１８５）をＲＰＭＩ培地＋１０％ ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１％ ピルビン酸ナトリウム、Penstrep中、１ウェルあたりに２０００個 細胞の密度で播種する。ＮＫ−９２ＭＩ細胞（ＣＲＬ−２４０８）をMEM alpha no nucleosides＋１２．５％ ＦＣＳ、２０μM ミオイノシトール、２００μM 葉酸、１００μM ベータ−メルカプトエタノール、１２．５％ ウマ血清、Penstrep中、１ウェルあたりに５０００個 細胞の密度で播種する。ＭＶ−４−１１−Ｂ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９５９１）をＲＰＭＩ＋２０％ ＦＣＳ、５０μM ベータ−メルカプトエタノール、Penstrep中、１ウェルあたりに１００００個 細胞の密度で播種する。播種後２日目に、系列希釈試験化合物 ２０μLを細胞に加える。化合物を培地＋１％ ＤＭＳＯ中で希釈して、アッセイにおいて１０〜１００μMの最終開始濃度にする。希釈スキームにおいて、１：３の希釈係数を有する１２の希釈工程を使用する。細胞を化合物と共に３日間インキュベーションする。全てのアッセイ（３Ｄ、クローン形成及び２Ｄアッセイ）において、細胞を３７℃で加湿のＣＯ２制御インキュベーター中でインキュベーションする。全てのAlamar Blue、Presto Blue及びCell Titer Gloアッセイの評価を播種後５日目に行う。
【０２７６】
３Ｄ細胞cytotoxアッセイを、ポリ（２）−ヒドロキシエチルメタクリラート被覆プレートにおいて、Ｂ１６−Ｆ１０（マウスメラノーマ）、４Ｔ１（マウス乳ガン）及びＣＴ２６ｗｔ（マウス結腸ガン）細胞を使用して行う。被覆により、細胞が表面に接着するのを妨げ、三次元（３Ｄ）構造で細胞の成長及びクラスター化がもたらされる。３Ｄ増殖アッセイの場合、マイクロタイタープレートをポリ（２）−ヒドロキシエチルメタクリラートで被覆した。Ｂ１６−Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−６４７５）又はＣＴ２６  ｗｔ細胞（ＣＲＬ−２６３８）のいずれかの５００個 細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に播種し又は４Ｔ１細胞（ＣＲＬ−２５３９）をＲＰＭＩ培地＋１０ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に播種し、５日間成長させる。初日に細胞を播種し、１日目に異なる濃度の化合物を加え、６日目にAlamar Blue（Serotec）を加え、蛍光を以下に記載するように測定する。
【０２７７】
代謝（ミクロソーム）安定性アッセイ
試験化合物の代謝分解を、プールした肝ミクロソーム（マウス（ＭＬＭ）、ラット（ＲＬＭ）又はヒト（ＨＬＭ））を使用して、３７℃でアッセイする。１時点あたりの最終インキュベーション容量 ７４μLは、ＴＲＩＳバッファー（ｐＨ７．５；０．１M）、塩化マグネシウム（６．５mM）、ミクロソームタンパク質（マウス／ラットについて０．５mg/mL、ヒト標本について１mg/mL）を含有し、試験化合物を最終濃度１μMで含有する。３７℃での短いプレインキュベーション期間の後、還元型ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１０mM） ８μLの添加により反応を開始し、異なる時点後にアリコートを溶媒に移すことにより終了する。さらに、ＮＡＤＰＨ非依存性分解を、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベーションにおいてモニタリングし、アセトニトリルの添加により最後の時点で終了する。クエンチしたインキュベーションを遠心分離（１８１１ｇ、５分）によりペレット化する。上清のアリコートを、親化合物の量についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりアッセイする。
【０２７８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を、ミクロソームインキュベーション中の試験薬剤の経時的な消失から計算する。各プロットをＣ（ｔ）＝Ｃ０＊ｅｘｐ（−ｋｅ＊ｔ）としての一次消失速度定数に当て嵌める。式中、Ｃ（ｔ）及びＣ０は、インキュベーション時間ｔ及びプレインキュベーションにおける未変化の試験薬剤の濃度であり、ｋｅは、未変化の薬剤の消失速度定数である。続けて、ＣＬｉｎｔ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（μL・分−１・タンパク質量）値を全身についてのＣＬｉｎｔ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（mL・分−１・kg−１）に換算する。ＣＬｉｎｔ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを、生理学的パラメータを使用してスケールアップする。種間比較をより良好にするために、予測クリアランスを、個々の種における肝血流量の割合［％  ＱＨ］で表わす。一般的には、種を跨いだ化合物の高い安定性（低い％  ＱＨに相当）が望まれる。
【０２７９】
表５に、本発明の化合物の選択のための開示されたアッセイで得られた代謝安定性データを示す。このデータに基づいて、本発明の化合物は、ＷＯ第２０１６／００９０７６号から選択される化合物より良好な代謝安定性を有する。
【０２８０】
【表６】
2020536077.tif 000064
【０２８１】
治療的使用
本発明の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及び上記言及された全ての形態の塩は、それらの生物学的特性のために、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患、例えば、ガンを処置するのに適していることができ得る。
【０２８２】
例えば、下記ガン、腫瘍及び他の増殖性疾患は、それらに限定されることなく、本発明の化合物で処置することができる。
【０２８３】
頭頸部のガン／腫瘍／ガン腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（口唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、口腔咽頭（舌根、扁桃、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／ガン腫／ガン；
【０２８４】
肺のガン／腫瘍／ガン腫：例えば、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮ガン、紡錘細胞ガン、腺ガン、大細胞ガン、明細胞ガン、細気管支肺胞上皮ガン）、小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）（エンバク細胞ガン、中間細胞ガン、複合エンバク細胞ガン）；
【０２８５】
縦隔の新生物：例えば、神経原生腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン腫、神経肉腫、神経節芽腫、神経節腫、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺ガン、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管外皮腫、リンパ管筋腫を含む）；
【０２８６】
消化管（ＧＩ）のガン／腫瘍／ガン腫：例えば、食道、胃（胃ガン）、膵臓、肝臓及び胆道系（肝細胞ガン（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層板型ＨＣＣ、複合ＨＣＣ、紡錘細胞型ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、ガン肉腫ＨＣＣ、硬化型ＨＣＣ；肝芽腫；胆管線ガン；胆管細胞ガン；肝嚢胞腺ガン；管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、Ｋｌａｔｓｋｉｎ腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門；結直腸ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含む）、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞ガン（ＲＣＣ）、腎芽腫（Ｗｉｌｍｓ腫瘍）、副腎腫、Ｇｒａｗｉｔｚ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管ガン、尿路上皮ガン；尿道、例えば、遠位、球膜性、前立腺；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎を含む）の腫瘍／ガン腫／ガン；
【０２８７】
精巣のガン／腫瘍／ガン腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ、
【０２８８】
婦人科のガン／腫瘍／ガン腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体部（子宮内膜、基底を含む）の腫瘍／ガン腫／ガン；
【０２８９】
乳房のガン／腫瘍／ガン腫：例えば、乳ガン（浸潤性乳管ガン、膠質ガン、小葉浸潤ガン、管状ガン、腺嚢胞ガン、乳頭ガン、髄様ガン、粘液ガン）、ホルモンレセプター陽性乳ガン（エストロゲンレセプター陽性乳ガン、プロゲステロンレセプター陽性乳ガン）、Ｈｅｒ２陽性乳ガン、トリプルネガティブ乳ガン、乳房のページェット病；
【０２９０】
内分泌系のガン／腫瘍／ガン腫：例えば、以下の腫瘍／ガン腫／ガン、すなわち、内分泌腺、甲状腺（甲状腺ガン腫／腫瘍；乳頭ガン、濾胞ガン、未分化ガン、髄様ガン）、副甲状腺（副甲状腺ガン腫／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質ガン腫／腫瘍）、下垂体（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果体、頸動脈小体、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰｏｍａ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰｏｍａ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦｏｍａ、ＡＣＴＨｏｍａ）カルチノイド腫瘍；
【０２９１】
軟組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫瘍、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、メラニン性シュワン腫、網状組織肉腫（plexosar coma）、神経芽腫、神経節芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、旁神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
【０２９２】
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、細網細胞肉腫、軟骨肉腫（中心性、末梢性、明細胞性、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞性、放射線誘発性骨肉腫、ページェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫瘍、アダマンチノーマ、（線維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽腫、好酸性肉芽腫、軟骨芽腫；
【０２９３】
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
【０２９４】
皮膚のガン：例えば、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、メルケル細胞ガン、メラノーマ（皮膚、表層拡大、悪性黒子、末端黒子型、結節性、眼内メラノーマを含む）、日光角化症、眼瞼ガン；
【０２９５】
中枢神経系及び脳の新生物：例えば、星細胞腫（大脳性、小脳性、びまん性、線維性、退形成性、毛様細胞性、原形質細胞性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽腫、網膜芽腫、神経鞘腫（例えば、聴神経系）、脊髄軸腫瘍；
【０２９６】
リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ−ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＣＬＬ）、Ｂ細胞性小リンパ性リンパ腫（Ｂ−ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球枯渇型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
【０２９７】
原発部位不明のガン（ＣＵＰ）；
【０２９８】
体内の特異的な位置／起源により特徴付けられる上記言及された全てのガン／腫瘍／ガン腫は、原発腫瘍及びそれに由来する転移腫瘍の両方を含むことを意味する。
【０２９９】
上記言及された全てのガン／腫瘍／ガン腫は、その病理組織学的分類によりさらに鑑別することができる。
【０３００】
上皮ガン、例えば、扁平上皮ガン（ＳＣＣ）（上皮内ガン、表層浸潤ガン、疣贅ガン、偽肉腫、未分化ガン、移行上皮、リンパ上皮）、腺ガン（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨細胞、乳管状、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、エンバク細胞、膠質、腺扁平上皮、粘表皮、腺様嚢胞）、粘液嚢胞腺ガン、腺房細胞ガン、大細胞ガン、小細胞ガン、神経内分泌腫瘍（小細胞ガン、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞ガン；
【０３０１】
非上皮性ガン、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、メラノーマ、胚細胞腫瘍、血液新生物、混合型及び未分化ガン；
【０３０２】
本発明の化合物は、第１選択、第２選択又は任意の更なる選択の処置との関連において治療計画に使用することができる。
【０３０３】
本発明の化合物は、場合により、放射線療法及び／又は外科手術と組み合わせても、上記言及された疾患の予防、短期又は長期治療に使用することができる。
【０３０４】
当然、上記は、治療上有効用量を、それを必要とする患者に投与することにより上記疾患を処置する種々の方法における本発明の化合物の使用並びにこのような疾患の処置のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用並びにこのような本発明の化合物を含む医薬組成物並びにこのような本発明の化合物を含む医薬の調製及び／又は製造等も含む。
【０３０５】
他の活性物質との併用
本発明の化合物は、それ自体又は例えば、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは免疫モジュレーター／チェックポント阻害剤等のような最高水準もしくは標準ケア化合物等の１種もしくはいくつかの他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。
【０３０６】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる治療剤（＝細胞増殖抑制活性物質及び／又は細胞毒性活性物質）は、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセタート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセタート、フィナステリド、ブセレリンアセタート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセタート、リュープロリド）、成長因子及び／又はそれらの対応するレセプター（成長因子、例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）及び肝細胞成長因子（ＨＧＦ）並びに／又はそれらの対応するレセプター）の阻害剤を含むが、これらに限定されない。阻害剤は、例えば、（抗）成長因子抗体、（抗）成長因子レセプター抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブ及びトラスツズマブ等；代謝拮抗剤（例えば、抗葉酸、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド類似体、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ミオセット（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン及びロムスチン等、チオテパ）；抗分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン等；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；血管新生阻害剤（例えば、タスキニモド）；チューブリン阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン等）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ���害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰ活性化剤、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢレセプター阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲンレセプター阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性医薬品、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３及びＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン、例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ等）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、ｔ細胞係合体（例えば、二重特異性Ｔ細胞係合体（BiTEs（登録商標））、例えば、ＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９、ＰＳＭＡ×ＣＤ３等）、腫瘍ワクチン及び種々の化学療法剤、例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナート及びポルフィマーである。
【０３０７】
ＩＡＰ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３及びＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン、例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、Ｔ細胞係合体（例えば、二重特異性Ｔ細胞係合体（BiTEs（登録商標））、例えば、ＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９、ＰＳＭＡ×ＣＤ３等）及び腫瘍ワクチンとの組み合わせが最も好ましい。
【０３０８】
２種以上の物質又は原理を組み合わされた処置計画の一部として使用する場合、それらは、同じ投与経路を介して又は異なる投与経路を介して、本質的に同時間で（すなわち、同時に、共に）又は異なる時間で（例えば、順次に、連続的に、交互に、継続的に又は任意の他の種類の交互計画に従って）投与することができる。
【０３０９】
物質又は原理を同じ投与経路を介して同時に投与する場合、それらは、異なる医薬製剤もしくは組成物として又は組み合わせられた医薬製剤もしくは組成物の一部として投与することができる。また、２種以上の活性物質又は原理を組み合わせられた処置計画の一部として使用する場合、この物質又は原理をそれぞれ、この化合物又は原理をそれ自体で使用する場合に使用されるのと同じ量でかつ同じ計画に従って投与することができる。このような併用は、相乗効果をもたらしてもよいし又はもたらさなくてもよい。ただし、２種以上の活性物質又は原理の併用により相乗効果がもたらされる場合、所望の治療効果を達成しながらも、投与される１種、複数種又は全ての物質又は原理の量を減少させることも可能である。これは、例えば、所望の薬理学的又は治療的効果を得ながらも、それらの通常の量で使用される場合に、１種以上の物質又は原理の使用に関連する任意の望ましくない副作用を回避し、制限し又は低減するために有用であることができる。
【０３１０】
当然、上記は、上記組み合わせパートナーとの併用のための、本発明の化合物の調製及び調製方法を含む。また、本発明の化合物との併用のための、上記言及された組み合わせパートナーの調製及び調製方法も含まれる。
【０３１１】
またさらに、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物と、上記された疾患及び障害の処置に使用される他の薬剤からなる群より選択される１種以上の他の成分と、以下に記載される装置とを含むキットを包含する。
【０３１２】
製剤
本発明の化合物を投与するのに適した調製物は、当業者に明らかであろうし、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、特に、注射（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）及び注入（注射可能）用液剤−エリキシル剤、シロップ剤、小袋、乳剤、吸入剤又は分散性散剤を含む。薬学的に活性な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは、０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、以下に指定される用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。指定された用量は必要であれば、１日に数回与えることができる。
【０３１３】
適切な錠剤は、例えば、本発明の活性物質を公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤滑剤と混合することにより得ることができる。また、錠剤は、複数の層を含むこともできる。
【０３１４】
したがって、被覆錠剤は、錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類で、錠剤と同様に製造されたコアを被覆することにより製造することができる。遅延放出を達成するか又は不適合を防止するために、コアも、数多くの層からなることができる。同様に、錠剤被覆は、おそらく錠剤について上記言及された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するために、数多くの層からなることができる。
【０３１５】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、甘味料、例えば、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖類及び香味増強剤、例えば、着香剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物をさらに含有することができる。また、それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物等又は保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアートを含有することもできる。
【０３１６】
注射及び注入用液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えて、場合により、乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製されるが、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒を、場合により、溶媒和剤又は溶解助剤として使用することができ、注射バイアルもしくはアンプル又は注入ボトルに移すことができる。
【０３１７】
１種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。
【０３１８】
適切な坐剤は、例えば、この目的で提供される担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造することができる。
【０３１９】
使用することができる賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ピーナッツ油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びシリカート）、糖類（例えば、サトウキビ糖、ラクトース及びグルコース）等、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸リカー、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０３２０】
調製物は、通常の方法により、好ましくは、経口又は経皮経路により、最も好ましくは、経口経路により投与される。経口投与のために、錠剤は、当然、上記言及された担体とは別に、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを、種々の添加剤、例えば、デンプン、好ましくは、ジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含有することができる。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを、錠剤化プロセスのために同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記言及された賦形剤に加えて、種々の香味増強剤又は着色剤と組み合わせることができる。
【０３２１】
非経口的使用のために、適切な液体担体を含む活性物質の溶液を使用することができる。
【０３２２】
１日あたりに適用可能な式（Ｉ）で示される化合物の用量範囲は、通常、１mg〜２０００mg、好ましくは、１〜１０００mgである。
【０３２３】
静脈内使用のための用量は、異なる注入速度で１mg〜１０００mg、好ましくは、異なる注入速度で５mg〜５００mgである。
【０３２４】
ただし、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬剤に対する個々の反応、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔（１日１回又は複数回用量による継続的又は間欠的処置）に応じて、場合により、規定された量から逸脱する必要がある場合がある。このため、場合によっては、上記与えられた最少用量より少ない用量での使用で十分である場合があり、一方で、他の場合には、上限を超えなければならない場合がある。大量に投与する場合、それらを一日にわたって分散される多くの少用量に分割することが望ましい場合がある。
【０３２５】
以下の製剤例は、その範囲を制限することなく本発明を例証する。
【０３２６】
医薬製剤の例
【表７】
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【０３２７】
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を共に混合する。この混合物をふるいにかけ、ついで、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。この顆粒、残ったトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合する。この混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０３２８】
【表８】
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【０３２９】
微粉砕された活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、この混合物をふるいにかけ、残ったトウモロコシデンプン及び水で処理して、顆粒を形成し、これを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０３３０】
【表９】
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【０３３１】
活性物質、ラクトース及びセルロースを共に混合する。この混合物をふるいにかけ、ついで、水で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させもしくは乾燥造粒するか又はステアリン酸マグネシウムと直接最終ブレンドするかのいずれかを行い、適切な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒する場合、更なるラクトース又はセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０３３２】
【表１０】
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【０３３３】
活性物質をそれ自体のｐＨ又は場合により、ｐＨ５．５〜６．５で水に溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を、発熱物質を含まないようにろ過し、このろ液を無菌条件下でアンプルに移し、ついで、これを滅菌し、溶融により密封する。アンプルは、５mg、２５mg及び５０mgの活性物質を含有する。
【国際調査報告】
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