(57)【要約】  HIVインテグラーゼ鎖転移阻害剤ドルテグラビル及びヌクレオシド逆転写酵素阻害剤ラミブジンを含む新規の二層錠剤製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)ラミブジンを含む第1の層、及び
(ii)ドルテグラビルナトリウムを含む第2の層
を含む二層錠剤製剤。
【請求項２】
第1の層がラミブジン約300mg及び少なくとも1つの追加の賦形剤を含み、第2の層がドルテグラビル約50mg及び少なくとも1つの追加の賦形剤を含む、請求項1に記載の錠剤。
【請求項３】
第1の層が、ラミブジン約300mg、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む、請求項2に記載の錠剤。
【請求項４】
第1の層が、ラミブジン約300mg、微結晶セルロース約277.5mg、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項3に記載の錠剤。
【請求項５】
第2の層が、ドルテグラビル約50mg、1つ以上の希釈剤、結合剤、及び崩壊剤を含む、請求項2に記載の錠剤。
【請求項６】
第2の層が、ドルテグラビル約50mg、D-マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項5に記載の錠剤。
【請求項７】
フィルムコートを更に含む、請求項2に記載の錠剤。
【請求項８】
経口投与時に、患者に、FDA承認済みのTIVICAY製品50mgと実質的に同じAUC(0-∞)のドルテグラビルを提供する、請求項1に記載の錠剤。
【請求項９】
経口投与時に、患者に、FDA承認済みのEPIVIR製品300mgと実質的に同じAUC(0-∞)のラミブジンを提供する、請求項1に記載の錠剤。
【請求項１０】
経口投与時に、絶食させた患者に、13.3から13.9mcgh/mLの間のAUC(0-∞)のラミブジンを提供する、請求項1に記載の錠剤。
【請求項１１】
経口投与時に、絶食させた患者に、50.5から58.9mcgh/mLの間のAUC(0-∞)のドルテグラビルを提供する、請求項1に記載の錠剤。
【請求項１２】
第1の層がラミブジン約300mgを含み、第2の層がドルテグラビル約50mgを含み、USP Apparatus IIで測定した場合、pH1.6の模擬胃液と接触させた後約60分で約35%〜40%のドルテグラビルが放出される、請求項1に記載の錠剤。
【請求項１３】
ドルテグラビル放出が、模擬胃液500mL中で、37.0+/-0.5℃で、65rpmのパドル速度で測定される、請求項12に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIVの治療において使用するための新規の二層医薬錠剤製剤に関する。具体的には、本発明は、インテグラーゼ鎖転移阻害剤ドルテグラビルナトリウム(略記「DTG Na」)をヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤(NRTTI)ラミブジン(「3TC」としても公知である)と共に含む2剤錠剤製剤、及びHIVインテグラーゼ又は逆転写酵素の阻害が有益である状態、例えばHIVの治療において、このような製剤を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたり、効果の高い抗レトロウイルス療法(ART)の進歩によって、HIVを有する患者に対する治療有効性が改善され、患者の生存期間及び生活の質は向上している。しかしながら、治療レジメンへの適切なアドヒアランスには依然として課題が残っており、コンプライアンスの不良が治療失敗及び薬物耐性変異の出現をもたらしうる。アドヒアランスの支援を促進するために、目下、治療の簡略化が検討中である。経口剤及び長時間作用型注射剤によるARTの両方が、HIV感染を管理する簡便で慎重なアプローチを患者に提供する可能性がある。
【０００３】
ドルテグラビルは、広範囲のHIV-1株に対してサブナノモルの効力及び抗ウイルス活性を示すインテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)である。ドルテグラビルの経口投与は、許容される安全性及び耐容性プロファイルと、薬物相互作用が少ないこととを示してきた。薬物耐性変異の出現を最少化するために、ドルテグラビルは、現行では、1つ以上の更なる抗HIV剤と組み合わせて、ほとんどの場合、典型的にはTRIUMEQとして公知であるドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジンを三元的に組み合わせて投与されている。
【０００４】
ラミブジンと二元的に組み合わせたドルテグラビルが、現在、三元的な治療に対して長期抗ウイルス活性、耐容性、及び安全性パラメーターを評価する、非劣性臨床試験中である。この二元的な組合せ(2剤レジメン)は、現行の三元的レジメンと比較して、薬物負荷、潜在的毒性、及び潜在的相互作用を低減する可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
安全で有効な2剤レジメンにおいてドルテグラビル及びラミブジンの両方を含む単一剤形を提供する医薬組成物を提供することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、好都合な溶出特性を有し、以前は別個の剤形でしか得られなかった好都合な薬物動態特性をもたらす、ラミブジン及びドルテグラビルナトリウムの二層錠剤製剤を提供する。
【０００７】
本発明の錠剤は、ラミブジンを含む第1の層、及びドルテグラビルナトリウムを含む第2の層を含む二層錠である。ある実施形態によれば、第1の層はラミブジン約300mg及び少なくとも1つの追加の賦形剤を含み、第2の層はドルテグラビル約50mg及び少なくとも1つの追加の賦形剤を含む。別の実施形態によれば、第1の層は、ラミブジン約300mg、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む。ある実施形態によれば、第1の層は、ラミブジン約300mg、微結晶セルロース約277.5mg、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。ある実施形態によれば、第2の層は、ドルテグラビル約50mg、1つ以上の希釈剤、結合剤、及び崩壊剤を含む。ある実施形態によれば、第2の層は、ドルテグラビル約50mg、D-マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む。ある実施形態によれば、錠剤はフィルムコートを更に含む。
【０００８】
錠剤のヒトへの投与により生じる薬物動態が重要である。具体的には、錠剤は、既に承認済みの薬物動態プロファイル、例えば、規制機関、例えばU.S. F.D.A.によって承認されているようなドルテグラビルナトリウム及びリルピビリンの別個の剤形を併用投与した場合の薬物動態プロファイルと一致する薬物動態を有利に提供する。ある実施形態によれば、本発明の錠剤は、経口投与時に、患者に、FDA承認済みのTIVICAY製品50mgと実質的に同じAUC(0-∞)のドルテグラビルを提供する。別の実施形態によれば、本発明の錠剤は、経口投与時に、患者に、FDA承認済みのEPIVIR製品300mgと実質的に同じAUC(0-∞)のラミブジンを提供する。別の実施形態によれば、本発明の錠剤は、経口投与時に、絶食させた患者に、13.3から13.9mcgh/mLの間のAUC(0-∞)のラミブジンを提供する。別の実施形態によれば、本発明の錠剤は、経口投与時に、絶食させた患者に、50.5から58.9mcgh/mLの間のAUC(0-∞)のドルテグラビルを提供する。
【０００９】
組合せ製剤の溶出プロファイルが重要である。まず、ラミブジンは、典型的な生理学的条件下において、可溶性が高く、透過性が高いことが知られている。比較すると、ドルテグラビルは、典型的な生理学的条件下において、可溶性及び透過性はわずかである。ある実施形態によれば、本発明の錠剤は、ラミブジン約300mgを含む第1の層及びドルテグラビル約50mgを含む第2の層を含み、USP Apparatus IIで測定した場合、pH1.6の模擬胃液と接触させた後約60分で約35%〜40%のドルテグラビルが放出される。別の実施形態によれば、ドルテグラビル放出は、模擬胃液500mL中で、37.0+/-0.5℃で、65rpmのパドル速度で測定される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本方法によるドルテグラビル成分の溶出プロファイルを示す。
【図２】二層錠の製造工程の流れ図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のある実施形態によれば、本発明の二層錠は、経口投与用フィルムコーティング錠である。錠剤は、ドルテグラビル遊離酸50mgに相当するドルテグラビルナトリウム52.6mg、及びラミブジン300mgを含有する。コーティングされていない錠剤の主成分は、ドルテグラビルナトリウム、ラミブジン、D-マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムである。任意のフィルムコーティングが塗布されうる。
【００１２】
本発明のある実施形態によれば、表1に示した量の成分を含有する二層錠が提供される。
【００１３】
【表１】
2020536931.tif 000002
【００１４】
別の実施形態によれば、錠剤コアとして表1に示した量の成分を含有し、フィルムコーティングを更に含む二層錠が提供される。
【００１５】
別の実施形態によれば、表1に示した例示的な範囲のwt%の成分を含有する二層錠が提供される。より具体的な実施形態によれば、表1の例示的な量のwt%の成分を含有する二層錠が提供される。
【００１６】
ドルテグラビルは、インテグラーゼ活性部位へ結合し、HIV複製サイクルに不可欠であるレトロウイルスのデオキシリボ核酸(「DNA」)組込みの鎖転移段階を遮断することによって、HIVインテグラーゼを阻害する。DTGは、インテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)である。精製されたHIV-1インテグラーゼ及び前処理された基質DNAを使用する鎖転移生化学アッセイでは、2.7nMのIC50(50%阻害濃度)値が得られている(Kalama及びMurphy、Dolutegravir for the Treatment of HIV、2012年、Exp.Op.Invest.Drugs 21(4):523〜530頁)。
【００１７】
ドルテグラビルの化学名は、(4R,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-2H-ピリド[5,6]ピラジノ[2,6-b][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド(CAS登録番号1051375-16-6)である。本発明によれば、ドルテグラビルナトリウムが使用される。ドルテグラビルのナトリウム塩、及びこのナトリウム塩の特有の結晶形態は、米国特許第9,242,986号に開示されている。特に指定のない限り、ドルテグラビルの重量(mg)は、遊離形態のドルテグラビルの重量に基づく。
【００１８】
ドルテグラビルは、広範なHIV感染患者集団における使用が承認されている。ドルテグラビルは、2013年8月にFDAによって、2013年11月にHealth Canadaによって、また、2014年1月に欧州のEMAによって、医薬製品TIVICAY(商標)として承認されており、現在、(ドルテグラビル遊離塩基等量の重量に基づいて測定された)50mg、10mg、及び5mg用量で利用可能である。これは、HIV療法を受けたことがない(治療未経験)HIV感染成人、及び他のインテグラーゼ鎖転移阻害剤での治療を受けたことのある者を含むHIV療法既治療(治療経験)HIV感染成人を治療するために使用されうる。
【００１９】
ドルテグラビルナトリウムは、好ましくは、例えば、5.7μm〜26.3μmのX90で微粉化されるが、微粉化の程度は、本発明によるドルテグラビルナトリウムの加工性、溶解度、溶出、又は生物学的利用能には重要でないことが明らかにされている。
【００２０】
ドルテグラビルの薬物動態特性は、健常成人対象及びHIV-1感染成人対象において評価されている。ドルテグラビルへの曝露は、健常対象とHIV-1感染対象との間で概して同様であった。HIV-1感染対象において、50mgの1日2回投与後、50mgの1日1回投与と比較して、ドルテグラビルの非線形曝露が認められているが(表2)、これは、臨床試験において、ドルテグラビル50mgを1日2回投与されている対象のバックグラウンド抗レトロウイルスレジメンにおいて代謝誘導物質が使用されていることに起因すると考えられる。
【００２１】
【表２】
2020536931.tif 000003
【００２２】
本発明の錠剤によって、承認済みドルテグラビルナトリウム薬物製品の対応するAUC、Cmax、及びCmin薬物動態パラメーターの再現を試みる。
【００２３】
ラミブジン(「3TC」としても公知である)は、HIV-1及びHBVに対する活性を有する合成ヌクレオシドアナログである。ラミブジンの化学名は、(2R,cis)-4-アミノ-1(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンである。ラミブジンは、シチジンのジデオキシアナログの(-)鏡像異性体である。ラミブジンはまた、(-)2',3'-ジデオキシ,3'チアシチジンとも称されている。分子式はC8H11N3O3Sである。ラミブジンは、商品名EPIVIR(商標)の名で(現在は、300mg剤形で販売されている)、FDAによって承認されており、HIV-1感染の治療のために他の抗レトロウイルス剤との併用が指示されている。
【００２４】
成人へ150mgを1日2回投与した場合のEPIVIRの薬物動態情報は、幾何平均(95%CI)として、AUC(0〜12)は5.53(4.58、6.67)mcg.h/mLであり、Cmaxは1.40(1.17、1.69)mcg/mLであったと報告されている。7日間のEPIVIR 150mg錠1日2回投与と比較した7日間のEPIVIR 300mg錠1日1回投与の定常状態薬物動態特性を、健常者60名を対象としたクロスオーバー試験で評価した。EPIVIR 300mgの1日1回投与によって、血漿AUC24,ssに関してはEPIVIR 150mgの1日2回投与と同様のラミブジン曝露がもたらされた。しかしながら、150mgの1日2回のレジメンと比較して、Cmax,ssは66%高く、トラフ値は53%低かった。よって、承認されている通り、ラミブジンのCmax及びCminは、比較的広範囲で変動することもあるが、依然として安全で有効である。
【００２５】
本発明の錠剤によって、承認済みラミブジン薬物製品の当該AUC、Cmax、及びCmin薬物動態パラメーターの再現を試みる。
【００２６】
注目すべきは、ラミブジンは標準的な生理的条件下で可溶性が高いため、ラミブジン又はラミブジン含有多成分錠(lamivudine portion multi-component tablet)の溶出は重要な問題ではない。
【００２７】
「増量剤」及び「希釈剤」は、最終生成物が実用的な大きさ又は体積を有するように、例えば、錠剤の場合、適切な圧縮に実用的な大きさを有するように、組成物の嵩を増やす材料を説明するために、本明細書において互換的に使用される(下記により具体的に記載される通り、集合的に増量剤と称される)。有効成分と適合性があり、良好な流れ特性及び溶出に適合性がある任意の好適な増量剤が利用されうる。例示的な増量剤としては、ラクトース、ショ糖又は粉糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、乾燥デンプン、微結晶セルロース又はケイ化微結晶セルロースなどを含むセルロース、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２８】
好ましくは、微結晶セルロースが、本発明のラミブジン層において増量剤として使用される。微結晶セルロースは、好ましくは、コーティングされていない錠剤コア当たり249.5〜305.3mgの量で該ラミブジン層中に存在する。あるいは、微結晶セルロースは、好ましくは、コーティングされていない錠剤コアの27.7〜33.9wt/wt%の範囲でラミブジン層中に存在する。
【００２９】
好ましくは、微結晶セルロース及びD-マンニトールが、ドルテグラビル層において希釈剤として使用される。微結晶セルロースは、好ましくは、コーティングされていない錠剤コア当たり47.3〜57.9mgの量でドルテグラビル層中に存在する。あるいは、微結晶セルロースは、好ましくは、コーティングされていない錠剤コアの5.3〜6.4wt/wt%の範囲でドルテグラビル層中に存在する。D-マンニトールは、好ましくは、コーティングされていない錠剤コア当たり161.6〜159.9mgの量でドルテグラビル層中に存在する。あるいは、D-マンニトールは、好ましくは、コーティングされていない錠剤コアの18.0〜17.8wt/wt%の範囲でドルテグラビル層中に存在する。
【００３０】
本明細書で使用される「崩壊剤」は、投与後、組成物の分解又は崩壊を確実にする又は容易にするために機能し、これによって有効物質の溶出を容易にするものである。有効成分と適合性があり、良好な流れ特性及び溶出に適合性がある任意の好適な崩壊剤が利用されうる。例示的な崩壊剤としては、デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましくは、本発明の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。崩壊剤は、好ましくは、コーティングされていない錠剤コア当たり35.1〜42.9mgの範囲で存在する。あるいは、崩壊剤は、好ましくは、コーティングされていない錠剤コアの3.9〜4.8wt/wt%の範囲である。
【００３１】
本明細書で使用される「滑沢剤」は、錠剤形成においてダイ及びパンチの表面への材料の付着を防止し、粒子間摩擦を低減し、ダイキャビティからの錠剤の放出を容易にするために使用され、散剤又は顆粒剤の流れ特性を向上させうる。有効成分と適合性があり、良好な流れ特性及び溶出プロファイルに適合性がある任意の好適な滑沢剤が利用されうる。例示的な滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが、錠剤のラミブジン層において滑沢剤として使用される。好ましくは、ステアリルフマル酸ナトリウムは、錠剤製剤において滑沢性を付与する顆粒外(extragranular)賦形剤として使用される。本発明の一実施形態によれば、ステアリン酸マグネシウムは、感知できるほどの量のパルミチン酸マグネシウム及び他の不純物を含むことが認識されている医薬グレードのステアリン酸マグネシウムである。別の実施形態によれば、ステアリン酸マグネシウムは、本質的にステアリン酸マグネシウムである。
【００３２】
本明細書で使用される「結合剤」は、形成された錠剤又は顆粒剤が一体のままでばらばらに壊れないように、粉状材料に凝集性を付与するために使用される。有効成分と適合性があり、良好な流れ特性及び溶出に適合性がある任意の好適な結合剤が利用されうる。例示的な結合剤としては、ゼラチン、デンプン、セルロース、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース、ショ糖、ポリビニルピロリドン(すなわち、ポビドン)、天然糖、例えば、グルコース又はベータ-ラクトース、トウモロコシ甘味料(corn sweetener)、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の好ましい結合剤は、ポビドンである。ポビドン(例えば、ポビドンK29/32)は、好ましくは、コーティングされていない錠剤の約1.7wt/wt%で錠剤のドルテグラビル層において使用される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「AUC」(曲線下面積)とは、血漿中薬物濃度対時間のプロットの定積分である。実際には、薬物濃度を特定の非連続の時点において測定し、台形法を使用してAUCを概算する。AUCは、0〜t(tは特定の時間である)の又は0〜無限大としての、時間成分を用いて表され得、ここで、AUC値は、一定の時間間隔の測定に基づき、無限大へ外挿される。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「二層」とは、各層が他方に関して異なる薬物及び賦形剤組成を有する、2つの異なる層を有する単位剤形を意味する。二層錠は、(実質的な薬物成分を含有しない)中間層を有してもよい。好ましくは、2つの薬物含有層は、互いに直接接触している。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「Cmax」は、薬物が投与された後で2回目の用量の投与前に、薬物が体の指定区画又は試験領域において達成する最大(又はピーク)血清中濃度である。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「共投与する」という用語は、例えば臨床治療レジメンの一部として、2つ以上の薬剤を相互に24時間以内に投与することを指す。他の実施形態において、「共投与する」とは、2つ以上の薬剤を相互に2時間以内に投与することを指す。他の実施形態において、「共投与する」とは、2つ以上の薬剤を相互に30分以内に投与することを指す。他の実施形態において、「共投与する」とは、2つ以上の薬剤を相互に15分以内に投与することを指す。他の実施形態において、「共投与する」とは、単一製剤の一部として、又は同じ又は異なる経路によって投与される複数の製剤として、同時に投与することを指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「絶食させた」とは、個人が食事を与えられていない条件において、投薬され、監視される状況を説明する。この目的は、脂肪又は他のGI内容物が試験薬物の薬物動態の測定値へ影響を及ぼす可能性がもしもある場合、その影響を無効にすることである。一般的には、絶食とは、試験開始前、すなわち初回投与前の12時間、水以外何も摂取していない状態のことである。対照的に、「食事を与えた」とは、個人が、初回投与前、典型的には4〜6時間以内に、中〜高脂肪食を消費した状況を説明する。
【００３８】
「実質的に同じAUC」とは、参照製品に対して生物学的同等である状態を説明する。この状況において、規制ガイドラインは、薬物動態パラメーターの生物学的同等性は、参照製品に対して80%〜125%の範囲であるという推定を一般的に示している。例えば、試験された場合、試験製品は、測定された試験AUCが測定された参照AUCの80%〜125%の範囲に入っていれば、参照製品と実質的に同じAUCを有するとみなされることになる。
【００３９】
「治療的有効量」又は「有効量」は、状態を予防するであろう又は治療中の障害の症状のうちの1つ以上をある程度緩和するであろう投与される化合物の量を指す。本明細書での使用に好適である医薬組成物は、有効成分が意図された目的を達成するのに十分な量で含有される組成物を含む。治療的有効量の決定は、特に、本明細書で示した詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内にあるものである。
【００４０】
本明細書で使用する場合、治療方法の関連において「治療」又は「治療する」という用語は、既に苦しんでいる対象において、指定の状態を軽減すること、該状態の症状を排除又は低減すること、該状態の進行、侵襲、若しくは拡散を緩徐化又は排除すること、及び該状態の再発を低減又は遅延させることを指す。本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における幾つかの状態を治療するための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を、更に提供する。
【００４１】
本明細書で使用する場合、治療方法の関連において「予防」又は「予防する」という用語は、指定の状態又は該状態の症状を防ぐこと、又は事前の感染が発生している場合、該状態の再発を防ぐことを指す。本発明は、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における幾つかの状態を予防するための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を、更に提供する。
【００４２】
言及したように、本明細書における剤形は、更なる明記によってHIV-1を意味すると意図しない限り、HIVを治療するか、あるいは予防するために使用することができる。代替的な実施形態として、本発明の組合せはまた、HIV-2に対しても、又はHIV-1/HIV-2二重感染している患者に対しても有効でありうる。
【実施例】
【００４３】
[実施例1A]
二層錠の組成
本発明のある実施形態に従って、表3の例示的な二層錠の組成を提供する。
【００４４】
【表３】
2020536931.tif 000004
【００４５】
[実施例1B]
二層錠の製造工程
二層錠の製造工程の流れ図を図2に示す。
【００４６】
ラミブジン層圧縮ブレンドを作製するために、ラミブジンを、タンブルブレンダー中で、微結晶セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムとブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに加えた。
【００４７】
ドルテグラビル層圧縮ブレンドを作製するために、まず、微粉化ドルテグラビルナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドンK29/32、及びデンプングリコール酸ナトリウムを高剪断造粒機のボウルに入れ、次いで、これらを混合することによってドルテグラビル顆粒を作製した。この混合物を、精製水を加えることによって顆粒化した。湿った顆粒剤を、インペラーミルに通すことによって脱凝集させた。次に、顆粒剤を、流動床乾燥機で乾燥させた。次いで、乾燥させた顆粒剤を、インペラーミルで粉砕した。
【００４８】
次いで、乾燥させた顆粒剤を、タンブルブレンダー中で、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドした。
【００４９】
層1及び2圧縮ブレンドは、二層ロータリー式錠剤圧縮機を使用して圧縮した。層1及び2充填物の深さは、二層の総重量が900mgとなるよう、それぞれ600mg及び300mgの平均層重量が達成されるように調整した。圧縮力は、好適な層接着が得られるように調整した。
【００５０】
次いで、圧縮された二層錠剤コアをフィルムコーティングした。水性フィルムコーティング懸濁液は、フィルムコートを容器中で精製水中に分散させることによって調製した。予熱した錠剤コアをコーティングパンの中に置き、所望の重量増加が得られるまで、錠剤コアにコーティング懸濁液を噴霧させながらコーティングパンを連続的に回転させた。
【００５１】
[実施例2]
単層錠の組成
ある実施形態に従って、本発明との比較において使用する単層錠の組成を表4に示す。
【００５２】
【表４】
2020536931.tif 000005
【００５３】
[実施例3]
溶出試験
表5に、本明細書で製剤化されたような錠剤の解析方法及び条件をまとめる。
【００５４】
【表５】
2020536931.tif 000006
【００５５】
提案した溶出方法を用いて、様々な製剤-実施例2の単層錠、実施例1の二層錠、商用グレードTivicay(商標)50mg錠、及び市販のEpivir錠-から放出されたドルテグラビルの量及び速度を評価した。ラミブジンは一貫して極めて速溶性の錠剤として挙動するため、該方法は、ラミブジンを識別することは設計されていない。
【００５６】
溶出試験は、各製剤の種類について、n=2からなっていた。本実験において、単層製剤と二層製剤とを、単一体のTivicay(商標)錠に対して比較した。Tivicay(商標)錠がEpivir(商標)錠と共に投与される臨床で起こることを模倣するために、両方の単一体の成分を溶出槽中へ配置した。本方法によるドルテグラビル成分の溶出プロファイルは、下記の図1でみることができる。二層錠は、単一体の錠剤と同様の60分のドルテグラビル溶出、すなわち、35〜40%の溶出を有利にもたらすことがわかる。
【００５７】
[実施例4]
単層錠1及び二層錠1の薬物動態試験
絶食条件下で、単層錠1及び二層錠1の薬物動態を、別個の薬剤(現在までにU.S. FDA承認済みの単剤錠)の共投与と比較して、高脂肪食がFDCの生物学的利用能へ及ぼす影響を評価した。
【００５８】
これは2パート、非盲検、単回投与、単施設試験であった。パート1(N=78)及びパート2(N=76)は、全く同様に設計し、期間の間に最低7日間の休薬期を含む3期間であった。対象を、無作為に割り付け、はじめの2期間においてクロスオーバー方式で参照又は試験FDC(絶食)のいずれかを投与した。はじめの2期間を終了し、継続することを同意した最初の16名の対象に、3番目の期間において高脂肪食と共に試験FDCを投与した。一連の薬物動態サンプルを、投与前から投与後72時間まで採取した。血漿DTG及び3TC濃度は検証済みのLC/MS/MS方法を用いて評価し、薬物動態パラメーターはノンコンパートメント法を用いて推定した。主要な(ln-変換した)薬物動態パラメーターの試験/参照の幾何最小二乗(GLS)平均比及び関連の90%信頼区間(CI)は、DTGの混合効果モデル及びDTGを用いて決定した。
【００５９】
パート1では、実施例2の単層製剤について、73名の対象が両期間を終了した。AUC(0〜無限大)、AUC(0〜t)、及びCmaxのGLS平均比(90%CI)を算出した。パート2では、実施例1の二層製剤について、74名の対象が両期間を終了した。AUC(0〜無限大)、AUC(0〜t)、及びCmaxのGLS平均比(90%CI)を算出した。結果を表6に示す。治療はいずれも、耐容性は概して良好であった。
【００６０】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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