(57)【要約】  本発明は、被検者から取得した脳波データを用いて感覚刺激を発生するための方法であって、少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、少なくとも前記少なくとも２つの脳波チャンネルから記録されたα波間の位相コヒーレンスを表すα相神経マーカーを脳波データの連続するエポックで計算するステップと、出力発生器を用いてα相神経マーカーを表す感覚刺激を発生するステップとを含む、方法に関する。【選択図】図１
2020534976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者から取得した脳波データを用いて感覚刺激を発生するためのシステムであって、
以下のステップ：
少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
少なくとも前記少なくとも２つの脳波チャンネルから記録されたα波間の位相コヒーレンスを表すα相神経マーカーを前記脳波データの連続するエポックで計算するステップと、
を実行するための手段を備えるデータ処理システムと、
前記α相神経マーカーの数値を表す感覚刺激を発生するための出力発生器と、
を備えるシステム。
【請求項２】
前記α相神経マーカーがα相出現神経マーカー（ＡＰＣ）であり、前記α相出現神経マーカーを計算するステップが、
ａ）前記少なくとも２つの脳波信号のフーリエ変換を１つの時間窓で計算することと、
ｂ）α波の周波数帯の複素フーリエ係数を平均することと、
ｃ）前記複素フーリエ係数のすべてのチャンネルにわたる平均を計算することにより前記α相出現神経マーカーを前記脳波データの連続するエポックで計算することと、
を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記α相神経マーカーがα相同期性神経マーカーであり、前記α相同期性神経マーカーを計算するステップが、
ａ）前記少なくとも２つの脳波信号を少なくとも１つのバンドパスフィルタで少なくとも１つの周波数帯においてフィルタリングすることと、この場合、前記少なくとも１つのバンドパスフィルタのうちの１つは、前記少なくとも２つの脳波信号をα波の周波数帯においてフィルタし、
ｂ）前記少なくとも２つの脳波信号の平均信号を得るべく前記脳波チャンネルにわたる平均を計算することと、
ｃ）前記α相同期性神経マーカーを前記平均信号のフロベニウス二乗ノルムａとして１つの時間窓で計算することと、
を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記データ処理システムが、ステップｃ）に後続して正規化するステップを実施するための手段をさらに備え、前記正規化するステップが、
前記平均信号のグローバルフィールドパワーとしてパラメータｐを１つの時間窓で計算することと、この場合、前記時間窓は、前記α相同期性神経マーカーが計算される時間窓に対応し、
前記平均信号のグローバルフィールドパワーｐにより前記α相同期性神経マーカーａを正規化することと、
を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構をさらに備える、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記出力発生器が、前記α相神経マーカーの数値を表す視覚刺激を生じるべく視覚手段を備える、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記出力発生器が、前記α相神経マーカーの数値を表す聴覚刺激を生じるべく聴覚手段を備える、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
被検者から取得した脳波データを用いて感覚刺激を発生するための方法であって、
少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
少なくとも前記少なくとも２つの脳波チャンネルから記録されたα波間の位相コヒーレンスを表すα相神経マーカーを前記脳波データの連続するエポックで計算するステップと、
出力発生器を用いてα相神経マーカーを表す感覚刺激を発生するステップと、
を含む、方法。
【請求項９】
前記α相神経マーカーがα相出現神経マーカー（ＡＰＣ）であり、前記α相出現神経マーカーを計算するステップが、
ａ）前記少なくとも２つの脳波信号のフーリエ変換を１つの時間窓で計算することと、
ｂ）α波の周波数帯の複素フーリエ係数を平均するステップと、
ｃ）前記複素フーリエ係数のすべてのチャンネルにわたる平均を計算することにより前記α相出現神経マーカーを前記脳波データの連続するエポックで計算するステップと、
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記α相神経マーカーがα相同期性神経マーカーであり、前記α相同期性神経マーカーを計算するステップが、
ａ）前記少なくとも２つの脳波信号を少なくとも１つのバンドパスフィルタで少なくとも１つの周波数帯においてフィルタリングすることと、この場合、前記少なくとも１つのバンドパスフィルタのうちの１つは、前記少なくとも２つの脳波信号をα波の周波数帯においてフィルタし、
ｂ）前記少なくとも２つの脳波信号の平均信号を得るべく前記脳波チャンネルにわたる平均を計算することと、
ｃ）前記α相同期性神経マーカーを前記平均信号のフロベニウス二乗ノルムａとして１つの時間窓で計算することと、
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップｃ）の後に、
前記平均信号のグローバルフィールドパワーとしてパラメータｐを１つの時間窓で計算するステップと、この場合、前記時間窓は、前記α相同期性神経マーカーが計算される時間窓に対応し、
前記平均信号のグローバルフィールドパワーｐにより前記α相同期性神経マーカーａを正規化するステップと、
を含む、正規化するステップが行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記α相神経マーカーを計算するステップの前に、脳波信号からノイズ及び／又はアーチファクトを除去するステップが行われる、請求項８〜請求項１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
感覚刺激を発生するためのコンピュータプログラム製品であって、プログラムがコンピュータにより実行されるときに請求項８〜請求項１２のいずれか一項に記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備える、コンピュータプログラム製品。
【請求項１４】
プログラムがコンピュータにより実行されるときに請求項８〜請求項１２のいずれか一項に記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己学習による脳神経調節療法（脳のニューロモデュレーション）の分野に関し、排他的にではなく、より具体的には、神経生理学的データを解析する及び表すための方法及びシステムに関する。特に、本発明は、被検者が痛みの感覚を緩和する/和らげる又は痛み経路の自己調節を強化するべくニューロフィードバックを用いる又は被検者をトレーニングするための対話型ゲームに用いられてよい。
【背景技術】
【０００２】
自分のペースでの脳神経調節療法は、脳波を測定し、対応してリアルタイムの刺激を提供することにより被検者に脳機能の自己制御を教示するトレーニング手順である。この手順を通じて、被検者はトレーニング中に生じる変化に気付き、最適な能力を得るために自身の経過を評価することができるようになる。より詳細には、特異的な脳活動の知覚化により、被検者は、オペラント条件又は自動調節などの実験心理学パラダイムのおかげで前記脳活動の増加又は減少を学習できるようになる。現在、いくつかの神経調節トレーニングセッションを受けている被検者は、被検者の脳の可塑性を高め、解剖学的及び機能的変化をもたらすことができるという長年のエビデンスが存在している。これらのことは、様々な中枢神経系症状及び慢性痛における臨床的改善とも長らく関連づけられてきた。自分のペースでの脳神経調節療法は、特に、薬剤、手術、又は理学療法などの伝統的な臨床治療に無反応で、治療の行き詰まりに直面している患者にとって大きな関心となる。本発明で開示される自分のペースでの脳神経調節方法は、侵害受容性疼痛としても知られている被検者の痛みの感覚を緩和する/和らげる。
【０００３】
被検者の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するための自分のペースでの脳神経調節療法の使用は、Ｊｏｈｎ他（ＷＯ２００８／１２４５６６）により既に提案されている。
【０００４】
Ｊｏｈｎ他は、被検者が痛みの感覚及び強さを低減することを可能にする自分のペースでの脳神経調節療法を行うべく、痛み定量指標及び目標指標を提示するための方法を開示している。前記痛み定量指標は、種々の基準脳波活動（すなわち、被検者に痛みがないことを表す脳波活動）を示す母集団標準データから得られた基準脳波データとの比較により推定される。しかしながら、基準脳活動の計算は時間のかかる手順であり、被検者間の病態の変動性の大きさ、したがって能力が考慮されていないので、すべての被検者にとって信頼できる基準になるとは限らない。正確には、痛みを抱えている被検者は、複数の脳領域に変化が生じている可能性があり、ゆえに介入は本質的に非特異性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況から、患者に特異的な基準を用いる、実装がより容易な、より信頼できる方法及びシステムを開発する必要性が高まっている。
【０００６】
より一般には、対話型ゲームの実装のための又は疼痛管理の目的での、自分のペースでの脳神経調節療法をもたらす方法及びシステムを開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、改善された自分のペースでの脳神経調節療法を開示する。本発明では、被検者が自分のペースでの神経調節療法によって神経活動を、特に改善された侵害受容状態に向かうように調節できるようにするために、脳活動の神経マーカーの計算を通じて被検者の神経活動が評価され、基準状態に対する前記神経マーカーの変化が被検者にリアルタイムで報告される。
【０００８】
本発明は、被検者から取得した脳波データを用いて感覚刺激を発生するためのシステムであって、
−  以下のステップ：
・少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
・少なくとも２つの脳波チャンネルから記録されたα波間の位相コヒーレンス、随意的にα波振幅を表すα相神経マーカーを脳波データの連続するエポックで計算するステップと、
を実行するための手段を備えるデータ処理システムと、
−  α相神経マーカーの数値を表す感覚刺激を発生するための出力発生器と、
を備えるシステムに関する。
【０００９】
本発明のこの態様は、被検者の脳の異なる領域から記録されたα波間の位相コヒーレンスに関する、随意的にα波振幅に関する、リアルタイムのフィードバックを被検者に有利に提供することができる。このフィードバックは、痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するための又は痛み経路の自己調節の強化に際しての被検者のトレーニングを可能にする。このフィードバックは対話型ゲームに同様に用いられてよく、被検者は、神経マーカーのフィードバックを用いて、システムにより出力される感覚刺激を緩和する。
【００１０】
一実施形態によれば、システムは、被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構をさらに備える。
【００１１】
一実施形態によれば、出力発生器は、α相神経マーカーの数値を表す視覚刺激を生じるべく視覚手段を備える。
【００１２】
一実施形態によれば、出力発生器は、α相神経マーカーの数値を表す聴覚刺激を生じるべく聴覚手段を備える。
【００１３】
本発明はまた、被検者から取得した脳波データを用いて感覚刺激を発生するためのコンピュータで実施される方法であって、
−  少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
−  少なくとも２つの脳波チャンネルから記録されたα波間の位相コヒーレンス、随意的にα波振幅を表すα相神経マーカーを脳波データの連続するエポックで計算するステップと、
−  出力発生器を用いてα相神経マーカーを表す感覚刺激を発生するステップと、
を含む方法に関する。
【００１４】
一実施形態によれば、α相神経マーカーは、被検者の脳の異なる領域から記録されたα波間の位相コヒーレンスに関係するα相出現神経マーカー（ＡＰＣ）であり、α相出現神経マーカーを計算するステップは、
−  少なくとも２つの脳波信号のフーリエ変換を１つの時間窓で計算することと、
−  α波の周波数帯の複素フーリエ係数を平均することと、
−  複素フーリエ係数のすべてのチャンネルにわたる平均を計算することによりα相出現神経マーカーを脳波データの連続するエポックで計算することと、
を含む。
【００１５】
一実施形態によれば、α相神経マーカーは、α波の振幅及び位相に依存する、α相同期性神経マーカーであり、α相同期性神経マーカーを計算するステップは、
−  少なくとも２つの脳波信号を少なくとも１つのバンドパスフィルタで少なくとも１つの周波数帯においてフィルタリングすることと、この場合、少なくとも１つのバンドパスフィルタのうちの１つは、少なくとも２つの脳波信号をα波の周波数帯においてフィルタし、
−  少なくとも２つの脳波信号の平均信号を得るべく脳波チャンネルにわたる平均を計算することと、
−  α相同期性神経マーカーを平均信号のフロベニウス二乗ノルムａとして１つの時間窓で計算することと、
を含む。
【００１６】
一実施形態によれば、α相同期性神経マーカーを計算するステップの後に、
−  平均信号のグローバルフィールドパワーとしてパラメータｐを１つの時間窓で計算するステップと、この場合、前記時間窓は、α相同期性神経マーカーが計算される時間窓に対応し、
−  平均信号のグローバルフィールドパワーｐによりα相同期性神経マーカーａを正規化するステップと、
を含む、正規化するステップが行われる。
【００１７】
一実施形態によれば、計算するステップの前に、脳波信号からノイズ及び／又はアーチファクトを除去するステップが行われる。
【００１８】
本発明のまた別の態様は、プログラムがコンピュータにより実行されるときに前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備える、感覚刺激を発生するためのコンピュータプログラム製品に関する。
【００１９】
本発明のまた別の態様は、プログラムがコンピュータにより実行されるときに前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読記憶媒体に関する。
【００２０】
本発明の第１の態様は、被検者の脳から取得した脳波データを用いて被検者の痛覚/侵害性受容疼痛を緩和するための方法であって、
ａ）少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
ｂ）少なくとも２つの脳波信号のフーリエ変換を１つの時間窓で計算するステップと、
ｃ）α波の周波数帯の複素フーリエ係数を平均するステップと、
ｄ）次式に従ってα相出現神経マーカー（ＡＰＣ）を脳波データの連続するエポックで計算するステップと、
【数１】
2020534976.tif 000003
式中、Ｎは、受信した脳波データにおけるチャンネルの総数であり、φｎは、チャンネルｎのα帯における位相であり、
ｅ）出力発生器を用いてα相出現神経マーカーを表す感覚刺激を発生するステップと、
を含む、方法に関する。
【００２１】
一実施形態によれば、痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するための方法は、コンピュータで実施される方法である。
【００２２】
本発明の別の特徴は、被検者の脳から取得した脳波データを用いて第１の感覚刺激を発生するための方法であって、
ａ）少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
ｂ）少なくとも２つの脳波信号のフーリエ変換を１つの時間窓で計算するステップと、
ｃ）α波の周波数帯の複素フーリエ係数を平均するステップと、
ｄ）次式に従ってα相出現神経マーカー（ＡＰＣ）を脳波データの連続するエポックで計算するステップと、
【数２】
2020534976.tif 000004
式中、Ｎは、受信した脳波データにおけるチャンネルの総数であり、φｎは、チャンネルｎのα帯における位相であり、
ｅ）出力発生器を用いてα相出現神経マーカーを表す第１の感覚刺激を発生するステップと、
を含む、方法に関する。
【００２３】
痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するための方法に関係するすべての実施形態は、第１の感覚刺激を発生するための方法に適用され得る。したがって、以下の説明では、痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するための方法のみが詳細に説明されることになる。「第１の感覚刺激」は、より一般には、以下の説明で説明される「感覚刺激」として理解され得る。
【００２４】
本発明のこの態様は、患者の脳の異なる領域から記録されたα波間の位相コヒーレンスに関する即時フィードバックを被検者に有利に提供することができる。このフィードバックは、典型的な用量反応効果における臨床症状が低減するように痛覚/侵害受容性疼痛の動的な緩和を被検者に促す。
【００２５】
一実施形態によれば、本発明の第１の態様に係る方法のステップｂ）の前に、脳波信号からノイズ及び／又はアーチファクトを除去するステップが行われる。
【００２６】
一実施形態によれば、α相出現神経マーカーを表す感覚刺激は、被検者に伝達される。
【００２７】
一実施形態によれば、感覚刺激は、被検者にリアルタイムで伝達される。
【００２８】
一実施形態によれば、α相出現神経マーカーの数値を表す感覚刺激は視覚刺激である。
【００２９】
一実施形態によれば、α相出現神経マーカーの数値を表す感覚刺激は、聴覚刺激である。
【００３０】
一実施形態によれば、本発明の第１の態様に係る方法は、被検者により制御される。
【００３１】
一実施形態によれば、本発明の第１の態様に係る方法は、熟練した医師により指導される。
【００３２】
一実施形態によれば、被検者は、慢性痛に悩まされている。
【００３３】
一実施形態によれば、被検者は、化学療法誘発性末梢神経障害に悩まされているがん経験者である。
【００３４】
一実施形態によれば、本発明の第１の態様に係る方法は、被検者の長期治療である。
【００３５】
本発明はさらに、被検者の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するためのシステムであって、
−  被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構と、
−  本発明の第１の態様に係る方法のステップを実施するための手段を備えるデータ処理システムと、
−  α相出現神経マーカーの数値を表す感覚刺激を報告するための出力発生器と、
を備えるシステムに関する。
【００３６】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータにより実行されるときに前述の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備える、被検者の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するためのコンピュータプログラム製品に関する。
【００３７】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータにより実行されるときに前述の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読記憶媒体に関する。
【００３８】
本発明の第２の態様は、被検者の脳から取得した脳波データを用いて痛み経路の自己調節を強化するべく被検者をトレーニングするための方法であって、
ａ）少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
ｂ）少なくとも２つの脳波信号を少なくとも１つのバンドパスフィルタで少なくとも１つの周波数帯においてフィルタリングするステップと、この場合、少なくとも１つのバンドパスフィルタのうちの１つは、少なくとも２つの脳波信号をα波の周波数帯においてフィルタし、
ｃ）少なくとも２つの脳波信号の平均信号を得るべく脳波チャンネルにわたる平均を計算するステップと、
ｄ）α相同期性神経マーカーを平均信号のフロベニウス二乗ノルムａとして１つの時間窓で計算するステップと、
ｅ）出力発生器を用いてα相同期性神経マーカーを表す感覚刺激を発生するステップと、
を含む、方法に関する。
【００３９】
一実施形態によれば、痛み経路の自己調節を強化するべく被検者をトレーニングするための方法は、コンピュータで実施される方法である。
【００４０】
本発明のまた別の特徴は、被検者の脳から取得した脳波データを用いて第２の感覚刺激を発生するための方法であって、
ａ）少なくとも２つの脳波チャンネルから同時に測定された少なくとも２つの脳波信号を含む脳波データを受信するステップと、
ｂ）少なくとも２つの脳波信号を少なくとも１つのバンドパスフィルタで少なくとも１つの周波数帯においてフィルタリングするステップと、この場合、少なくとも１つのバンドパスフィルタのうちの１つは、少なくとも２つの脳波信号をα波の周波数帯においてフィルタし、
ｃ）少なくとも２つの脳波信号の平均信号を得るべく脳波チャンネルにわたる平均を計算するステップと、
ｄ）α相同期性神経マーカーを平均信号のフロベニウス二乗ノルムａとして１つの時間窓で計算するステップと、
ｅ）出力発生器を用いてα相同期性神経マーカーを表す第２の感覚刺激を発生するステップと、
を含む、方法に関する。
【００４１】
痛み経路の自己調節を強化するべく被検者をトレーニングするための方法に関係するすべての実施形態は、第２の感覚刺激を発生するための方法に適用され得る。したがって、以下の説明では、痛み経路の自己調節を強化するべく被検者をトレーニングするための方法のみが詳細に説明されることになる。「第２の感覚刺激」は、より一般には、以下の説明で説明される「感覚刺激」として理解され得る。
【００４２】
本発明のこの第２の態様は、被検者の脳の異なる領域から記録されたα波の振幅とα波間の位相コヒーレンスとの両方に関する即時フィードバックを被検者に有利に提供することができる。このフィードバックは、痛み経路の自己調節の強化に際しての被検者のトレーニングを可能にする。
【００４３】
一実施形態によれば、本発明の第２の態様に係る方法のステップｄ）の後に、
−  平均信号のグローバルフィールドパワーとしてパラメータｐを１つの時間窓で計算するステップと、この場合、前記時間窓は、α相同期性神経マーカーが計算される時間窓に対応し、
−  平均信号のグローバルフィールドパワーｐによりα相同期性神経マーカーａを正規化するステップと、
を含む、正規化するステップが行われる。
【００４４】
一実施形態によれば、本発明の第２の態様に係る方法のステップｃ）の前に、脳波信号からノイズ及びアーチファクトを除去するステップが行われる。
【００４５】
一実施形態によれば、α相同期性神経マーカーを表す感覚刺激は、被検者に伝達される。
【００４６】
一実施形態によれば、感覚刺激は、被検者にリアルタイムで伝達される。
【００４７】
一実施形態によれば、感覚刺激は、α相同期性神経マーカーの数値の視覚表現である。
【００４８】
一実施形態によれば、被検者は、慢性痛又は認知関連障害を患っている。
【００４９】
本発明はさらに、痛み経路の自己調節を強化するべく被検者をトレーニングするためのシステムであって、
−  被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構と、
−  本発明の第２の態様に係る方法のステップを実施するための手段を備えるデータ処理システムと、
−  α相同期性神経マーカーの数値を表す感覚刺激を報告するための出力発生器と、
を備えるシステムに関する。
【００５０】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータにより実行されるときに本発明の第２の態様に係る方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備える、痛み経路の自己調節を強化するべく被検者をトレーニングするためのコンピュータプログラム製品に関する。
【００５１】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータにより実行されるときに本発明の第２の態様に係る方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読記憶媒体に関する。
【００５２】
定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
【００５３】
本明細書で用いられる場合の単数形（「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」）は、文脈上他の意味に明白に規定される場合を除き、複数形での言及を含む。
【００５４】
「約」という用語は、本明細書では、およそ、ほぼ、付近、又は〜の範囲内を意味するように用いられる。「約」という用語が数値範囲と併せて用いられるとき、これは、記載の数値よりも上方及び下方にその境界を延長することによって該範囲を緩和する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、表記された値を２０パーセント、好ましくは５パーセントの分散量だけ上方及び下方に緩和するために用いられる。
【００５５】
「コンピューティングデバイス」は、コンピュータプログラムの命令をフェッチし、実行することができる、コンピュータに基づくシステム又はプロセッサを含むシステム又は他のシステムを指す。
【００５６】
「電極」は、回路の非金属部分、好ましくは被検者の身体との電気接触を確立するのに用いられる導体を指す。例えば、ＥＥＧ電極は、普通は、ステンレス鋼、スズ、金、塩化銀コーティングで覆われた銀で作製された小型の金属円盤であり、頭皮上の特定の位置に置かれる。
【００５７】
「脳波図」又は「ＥＥＧ」は、脳波計によってなされる、頭皮からの脳の電気活動の記録による、脳波のトレーシングを指す。
【００５８】
「脳波計」は、脳波を増幅し記録するための装置を指す。
【００５９】
「エポック」は、神経信号の所定の期間又はスライスを指す。
【００６０】
「グローバルフィールドパワー」は、空間標準偏差を指し、すべての記録電極からのデータを同時に考慮して、フィールドにおける各時点での活動量を定量化し、結果的にポテンシャル場の基準に依存しない記述子となる。
【００６１】
「リアルタイム」は、出力が、調節の基礎をなすタスクを適切に行うのに必要とされる時間遅延よりも小さいと考えられる時間遅延内で与えられるプロセスを指す。したがって、自己学習による調節に関して、リアルタイムは、７００ｍｓ未満、好ましくは５００ｍｓ未満、より好ましくは４００ｍｓ未満、さらにより好ましくは２５０ｍｓ未満で実施されるプロセスを指す。
【００６２】
「オペラント条件づけ」は、報酬又は罰などの行動の結果により、行動が変化するタイプの学習を指す。
【００６３】
「自己学習による調節」は、被検者によって誘発される脳活動の調節を指す。本発明の意味において、自分のペースでの調節は、ニューロフィードバックと同じ意味を有し、被検者が神経マーカーをリアルタイムで操作することによって自身の脳の電気活動を制御できることを指す。自分のペースでの調節は、被検者に与えられる予め定義された命令などの認知的方略を含んでいても又は含んでいなくてもよい。
【００６４】
「状態」は、特定の時点での被検者の精神状態を指す。
【００６５】
「被検者」は、哺乳類、好ましくはヒトを指す。本発明の意味において、被検者は、患者、すなわち、医師の診察を受けている、治療を受けている又は受けたことのある、又は疾患の発症を監視されている人であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明が具体化され得る自分のペースでの神経調節方法の略ブロック図である。
【図２】視覚手段を用いて報告されるα誘導神経マーカー値の例である。
【図３】脳波信号が開眼状態（ＥＯ）、閉眼状態（ＥＣ）で取得された、又は自分のペースでの神経調節トレーニングセッション中のすべてのブロックで平均をとったときの、α相同期性神経マーカーのセッションを通した推移を示すボックスプロットである。トレーニングセッション数がｘ軸で表され、正規化されたα相同期性神経マーカー値がｙ軸で表される。黒のラインは、トレーニングセッションにわたるα相同期性神経マーカーの正の傾向を示す。
【図４】脳波信号が開眼状態（ＥＯ）で、閉眼（ＥＣ）状態で、又は自分のペースでの神経調節トレーニング中に取得されたときのすべてのセッションで平均をとった、α相同期性神経マーカーのセッション内の推移を示すボックスプロットである。ブロック数がｘ軸で表され、正規化されたα相同期性値がｙ軸で表される。ラインは、ブロックにわたる正の傾向を示す。
【図５】自分のペースでの神経調節トレーニングの前（グレー）及び後（黒色）に記録した、１６人の患者に関して平均をとった、臨床スコア（Ｄａｌｌａｓ尺度、自己申告の体の痛みの尺度（ＥＶＡ）、不安抑うつ尺度（ＨＡＤ、ＨＡＤ尺度）、及びＨａｍｉｌｔｏｎスコア）の推移を示す棒グラフである。
【図６】体幹屈曲の異なるフェーズ：右筋屈曲（Ｒ  ｆｌｅｘ）、左屈曲（Ｌ  ｆｌｅｘ）、屈曲から右伸張への過渡期（Ｒ  ｆｌｅｘ−ｅｘｔ）、屈曲から左伸張への過渡期（Ｌ  ｆｌｅｘ−ｅｘｔ）、右伸張（Ｒ  ｅｘｔ）、左伸張（Ｌ  ｅｘｔ）に関する、ニューロフィードバック治療の前（ライトグレー）及び後（ダークグレー）に記録した、１０人の患者に関するＥＭＧスコアの推移を示す図である。
【図７】ニューロフィードバック治療の前（ＰＲＥ）及び後（ＰＯＳＴ）、並びに、６か月（ＦＵ６ｍ）及び１２か月（ＦＵ１２ｍ）のフォローアップセッション時に記録した、ニューロフィードバック介入を受けた１６人の患者に関する、臨床スコア（Ｄａｌｌａｓ、ＥＶＡ、ＨＡＤ合計、ＨＡＤ不安、ＨＡＤ抑うつ、及びＨａｍｉｌｔｏｎ）の推移を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明は、そのいくつかの実施形態において神経生理学に関し、排他的にではなく、より具体的には、限定はされないが慢性痛などの痛みの感覚を緩和する目的で神経生理学的データを解析するためのコンピュータで実施される方法及びシステムに関する。
【００６８】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明に記載の及び／又は図面及び／又は実施例に示されたコンポーネントの構成及び配置の詳細及び／又は方法へのその適用に必ずしも限定されないことが理解される。本発明は、他の実施形態又は様々な方法で実施又は実行可能である。
【００６９】
他に定義されない限り、脳波信号と神経信号は、両方とも、脳波装置により示されるニューロンの電気活動に関係する信号を定義するのに用いられると理解される。
【００７０】
したがって、本開示の１つ又は複数の態様は、痛み刺激のゲーティングをコントロールする/痛みを伝達するゲートの開閉を制御するための自分のペースでの脳神経調節療法を実施するコンピュータで実施される方法に関する。図１のブロック図は、本発明の実施形態で実施されるコンピュータで実施される方法に含まれる主要なステップを示す。本発明のコンピュータで実施される方法は、脳波信号を処理し、α帯の脳波に関連する神経マーカーを計算する。α波は、ヒトの視床ペースメーカ細胞などのニューロン集団の同期性のコヒーレントな（同相の又は強めあう）電気活動から生じる、７．５〜１２．５Ｈｚの周波数範囲内の「安静／休息状態」の神経振動と考えられる。さらに、α波の同期性は、α同期性が実際に側坐核（ＮＡ）の活動を調節することを示唆するような皮質線条体通信に関係することが示された（“Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ａｎｄ  Ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ  Ｉｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｔａ  ａｎｄ  Ａｌｐｈａ  Ｂａｎｄ”，  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ，  Ｈｏｒｓｃｈｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）。側坐核は、痛みの中心的表現に関係するが侵害受容経路を上行する際の活動もゲーティングする中脳辺縁系経路のドーパミン作動性領域である（Ｔｈｅ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ｓｈｅｌｌ  ａｍｐｌｉｆｉｅｓ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”，  Ｎａｔｕｒｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。
【００７１】
さらに重要なことには、痛みの慢性化は、モチベーション及びドーパミン作動性に関係する学習／報酬回路にも影響を与えるように側坐核を再編することを示唆する証拠も増えている（“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ．”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  Ｂｅｎａｒｒｏｃｈ，  ２０１６）。慢性痛の様々な状況において、有害な刺激が与えられている間の患者の側坐核の活性化は、非慢性母集団のものとは全く異なることが長らく実験的に報告されてきた（“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ：  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｓｔｉｍｕｌｉ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ．”  Ｎｅｕｒｏｎ，  Ｂａｌｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。動物モデルでのより最近の研究は、慢性痛の存在下で側坐核に影響を及ぼす変化は巨視的と分子的との両方であることも示唆している（“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｌｉｎｋｅｄ  ｍｕｌｔｉ−ｓｃａｌｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”，  ＰＡＩＮ，  Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。側坐核への慢性痛の影響はまた、脳のより遠位の領域の間接的な結果をもたらす。例えば、慢性痛の２つの異なるモデルによってマウスで生じたモチベーションの低下は、間接経路の側坐核の中型有棘ニューロンにおける興奮性シナプス伝達のガラニン受容体１によりトリガされる抑制を必要とすることが証明されている（“Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ．”  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。これらの研究は、痛みの感覚と感情処理における側坐核の重要性を示すだけでなく、この領域での慢性痛により生じる持続的な変化、並びに、精神健康度に影響を及ぼす前頭前皮質のネットワークの重要性も強調している。
【００７２】
一実施形態によれば、本発明は、多チャンネル脳波信号を得るために被検者の頭皮の所定の領域上に配置された少なくとも２つの電極から脳波検査法を用いて取得された脳波信号を受信する予備的ステップ１０１を含む。一実施形態によれば、脳波信号は、少なくとも４、８、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、３２、６４、１２８、又は２５６個の電極により取得される。一実施形態によれば、電極は、１０−１０又は１０−２０法、高密度配置、又は当業者に公知のあらゆる他の電極配置に従って頭皮上に配置される。電極モンタージュは、ユニポーラ又はバイポーラであり得る。好ましい実施形態において、電極は、１０−２０法に従って、位置Ｆｐ１、Ｆｐ２、Ｆ７、Ｆ３、Ｆｚ、Ｆ４、Ｆ８、Ｔ３、Ｃ３、Ｃｚ、Ｃ４、Ｔ４、Ｔ５、Ｐ３、Ｐｚ、Ｐ４、Ｔ６、Ｏ１、Ｏ２、Ａ１、及びＡ２に配置される。前記実施形態において、このような神経信号を取得するのに種々のタイプの適切なヘッドセット又は電極システムが利用可能である。例は、Ｅｍｏｔｉｖから市販されているＥｐｏｃヘッドセット、ＡＮＴ  Ｎｅｕｒｏから市販されているＷａｖｅｇｕａｒｄヘッドセット、ＳｅｎｓｅＬａｂｓから市販されているＶｅｒｓｕｓヘッドセット、Ｗｅａｒａｂｌｅ  ｓｅｎｓｉｎｇから市販されているＤＳＩ  ６ヘッドセット、ＢｒａｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓから市販されているＸｐｒｅｓｓシステム、ＴＭＳｉから市販されているＭｏｂｉｔａシステム、ＴＭＳｉから市販されているＰｏｒｔｉ３２システム、ＢｒａｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓから市販されているＡｃｔｉＣｈａｍｐシステム、及びＥＧＩから市販されているＧｅｏｄｅｓｉｃシステムを含むがこれらに限定されない。代替的な実施形態では、脳波信号は、植込まれた微小電極アレイ又は脳深部インプラントを用いて取得される。一実施形態によれば、神経活動から生じる電気信号は、当業者に公知の任意の脳のイメージング技術を用いて直接又は間接的に取得される。
【００７３】
受信される脳波信号は、少なくとも２４Ｈｚのサンプリング周波数、好ましくは３２Ｈｚ、６４Ｈｚ、１２８Ｈｚ、２５０Ｈｚ、又は当業者に公知のあらゆる他のサンプリング周波数で、標準的な記録モジュールにより得られてよい。
【００７４】
一実施形態によれば、脳波信号は、リアルタイムで受信される。
【００７５】
一実施形態によれば、本発明は、ノイズを取り除く又は除去するために脳波信号の前処理ステップ１０２をさらに備える。一実施形態によれば、脳波信号は、アーチファクトを取り除く又は除去するためにさらに前処理される。
【００７６】
一実施形態によれば、個々の頭皮電極からの脳波信号は、低周波除去フィルタ、高周波除去フィルタ、バンドパスフィルタ、バンドストップフィルタからなる群から選択された少なくとも１つのフィルタによりデジタル方式でフィルタされる。優先される実施形態において、脳波信号は、１次バターワースバンドパスフィルタ及び３次バターワースノッチフィルタを用いてフィルタされてよく、当業者は、除去するのに適切な周波数範囲を選択することができるであろう。
【００７７】
δ帯（典型的には約１Ｈｚ〜約４Ｈｚ）、θ帯（典型的には約３〜約８Ｈｚ）、α帯（典型的には約７〜約１３Ｈｚ）、低β帯（典型的には約１２〜約１８Ｈｚ）、β帯（典型的には約１７〜約２３Ｈｚ）、及び高β帯（典型的には約２２〜約３０Ｈｚ）の周波数帯のうちの１つ又は複数が、フィルタリングプロセスにより抽出され得る。限定はされないがγ帯（典型的には約３０〜約８０Ｈｚ）などのより高い周波数帯も考えられる。
【００７８】
一実施形態によれば、アーチファクトは、適応フィルタリング、ウィナーフィルタリング、及びベイズフィルタリング、ヒルベルト−ファン変換フィルタ回帰、ブラインド信号源分離（ＢＳＳ）、ウェーブレット変換法、経験的モード分解、非線形モード分解などの技術のうちの１つ又はその組み合わせを用いて脳波信号から補正される。
【００７９】
生理学的ノイズの主要な発生源のうちの１つは、脳波信号における大振幅の信号を生成する眼球運動から、より正確には瞬目から生じる。これらの眼のアーチファクトは、広いスペクトル分布を呈し、したがって、本発明により開示される方法における関心ある帯域であるα帯を含むすべての典型的な脳波帯域に乱れを生じる。
【００８０】
一実施形態において、眼のアーチファクトは、ブラインド信号源分離（ＢＳＳ）又は眼電図トレースへの回帰を用いて補正される。
【００８１】
一実施形態によれば、眼のアーチファクトの除去のためのブラインド信号源分離は、脳波信号の記述子としてフーリエ同相スペクトル行列を使用し、これらの行列は、同時に対角化され、混合行列及び分離行列をもたらす（Ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｌｉｎｄ  ｓｏｕｒｃｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ  ｂｙ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｊｏｉｎｔ  ｄｉａｇｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｃｏｎｄ  ｏｒｄｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｃｏｎｇｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。
【００８２】
α脳波から誘導される神経マーカーが、これらのフィルタされた脳波信号で計算される１０３。
【００８３】
一実施形態によれば、図１のステップ１０４に示すように、α帯から誘導される神経マーカーを表す感覚刺激は、出力発生器から発生する。一実施形態によれば、α誘導神経マーカーを表す前記感覚刺激はさらに、被検者に伝達される。一実施形態によれば、前述の実施形態に係る取得及びフィルタリングプロセスはリアルタイムで計算され、感覚刺激は出力発生器からリアルタイムで生成され、被検者にリアルタイムで伝達される。
【００８４】
聴覚刺激、嗅覚刺激、触覚刺激、体性感覚刺激、味覚刺激、前庭刺激、又は他の感覚器刺激を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の形態の感覚刺激が用いられてよい。好ましい実施形態において、感覚刺激は、α誘導神経マーカーに関して計算される数値の視覚表現をもたらす視覚刺激である。
【００８５】
典型的に、必須ではないが、取得は、刺激の発生前、発生中、及び発生後に脳波データが連続的に収集されるような連続取得である。
【００８６】
本発明の第１の態様は、被検者の脳から取得した脳波データを用いて被検者の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するためにコンピュータで実施される自分のペースでの神経調節方法に関係する。この第１の態様において、痛覚/侵害受容性疼痛の緩和は、異なる脳波チャンネルから記録されたα波間の位相コヒーレンスを表すα誘導神経マーカー値、すなわちα相出現神経マーカーを計算し、被検者に伝達することにより達成される。
【００８７】
一実施形態によれば、上記の実施形態で説明されるように取得されフィルタされる少なくとも２つの脳波信号は、１つの時間窓内でフーリエ変換によりそれらの周波数成分へ分解される。前記時間窓は、０．５秒〜５秒の範囲であり、随意的に、時間窓は、０．５秒、１秒、１．５秒、２秒、２．５秒、３秒、３．５秒、４秒、４．５秒、又は５秒であり得る。信号変換は、一連の順序対の数値積分、離散フーリエ変換、又は高速フーリエ変換により計算され得る。
【００８８】
一実施形態によれば、フーリエ変換は、ｘ秒ごとに約１秒の窓関数で信号を処理した後に計算され、ｘは０．０５秒〜１秒の範囲である。好ましい実施形態において、窓関数はハミング窓である。
【００８９】
一実施形態によれば、複素フーリエ係数は、各チャンネルのα波の帯域において平均される。これらの平均された複素係数は、その絶対値が１に等しくなるように正規化され得る。
【００９０】
一実施形態によれば、α相出現神経マーカー（ＡＰＣ）は、次式に従って、正規化された係数をすべてのチャンネルで平均することにより、脳波データの連続するエポックで計算される：
【数３】
2020534976.tif 000005
式中、Ｎは、受信した脳波データにおけるチャンネルの総数であり、φｎは、チャンネルｎのα帯における位相である。
【００９１】
一実施形態によれば、α相出現神経マーカーの値を表す感覚刺激は、出力発生器から発生する。
【００９２】
一実施形態によれば、前記α相出現神経マーカーの値を表す感覚刺激は、被検者に伝達される。
【００９３】
本開示の第２の態様は、被検者の脳から取得した脳波データを用いて痛み経路の自己調節強化に際して被検者をトレーニングするためにコンピュータで実施される自分のペースでの神経調節方法に関係する。この第２の態様において、計算されるα誘導神経マーカーは、α波の振幅及び位相に依存する、α相同期性神経マーカーである。
【００９４】
一実施形態によれば、上記の実施形態で説明されるように取得された少なくとも２つの脳波信号は、前述の実施形態に従ってノイズ及びアーチファクトを除去するべくフィルタされる。一実施形態によれば、少なくとも２つの脳波信号は、少なくとも１つの周波数帯においてバンドパスフィルタでフィルタされる。前記実施形態において、少なくとも１つのバンドパスフィルタのうちの１つは、少なくとも２つの脳波信号をα波の周波数帯においてフィルタする。
【００９５】
一実施形態によれば、少なくとも２つの脳波信号の平均信号を得るべく脳波チャンネルにわたる空間平均演算がなされる。一実施形態によれば、空間平均される信号に対して、Δｔごとに約２秒の移動平均窓が適用され、ここで、Δｔは、０．０５秒〜１秒の範囲である。
【００９６】
一実施形態によれば、α相同期性神経マーカー（ＡＰＳ）は、平均信号のフロベニウス二乗ノルムａとして１つの時間窓で計算される。前記時間窓は、０．５秒〜５秒の範囲であり、随意的に、時間窓は、０．５秒、１秒、１．５秒、２秒、２．５秒、３秒、３．５秒、４秒、４．５秒、又は５秒であり得る。
【００９７】
一実施形態によれば、α相同期性神経マーカーは、平均信号のグローバルフィールドパワーｐにより正規化される。前記グローバルフィールドパワーは、平均信号に関して１つの時間窓で計算され、前記時間窓は、α相同期性神経マーカーが計算される時間窓に対応する。正規化されたα相同期性神経マーカーＡＰＳｎは、以下のように、α相同期性神経マーカーａを、ｐ又は対数正規化としてのグローバルフィールドパワー信号ｐで割ることにより得ることができる。
【数４】
2020534976.tif 000006
【００９８】
一実施形態によれば、α相同期性神経マーカーを表す感覚刺激は、出力発生器から発生する。
【００９９】
一実施形態によれば、α相同期性神経マーカーを表す感覚刺激は、被検者に伝達される。
【０１００】
脳波データは、取得後すぐにリアルタイム処理で解析することができ、又は記録し、保存し、その後、第２の時間内に解析することができる。
【０１０１】
一実施形態によれば、本発明の自分のペースでの神経調節方法は、痛みを経験しているどの被検者にも有益である。被検者は、一過性痛又は慢性痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛、突出痛、及び／又は幻肢痛を経験している場合がある。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明の自分のペースでの神経調節方法は、一次性慢性痛、がん性慢性痛、外傷後慢性痛、慢性頭痛及び口腔顔面痛、慢性内臓痛、又は慢性筋骨格系痛などの慢性痛に悩んでいる被検者にとって特に有益である。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明の自分のペースでの神経調節方法は、腰痛、筋肉痛、線維筋痛症、疲労骨折、並びに手根管症候群、肘管症候群、及び足根管症候群を含む管症候群、関節痛、筋肉痛、反復運動過多損傷、炎症、線維症、又は組織変質などの、慢性筋骨格系痛に悩んでいる被検者にとって特に有益である。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明の自分のペースでの神経調節方法は、化学療法誘発性末梢神経障害に悩んでいる被検者にとって特に有益である。
【０１０５】
「炎症性疼痛」という文言は、炎症性関節痛を含むあらゆる炎症組織の浮腫又は腫れに起因する痛みを意味する。炎症性関節痛は、関節リウマチ痛を含む。
【０１０６】
「急性痛」という文言は、治療しないまま放置すると、発生のたびに１分間〜９１日間、１分間〜３１日間、１分間〜７日間、１分間〜５日間、１分間〜３日間、１分間〜２日間、１時間〜９１日間、１時間〜３１日間、１時間〜７日間、１時間〜５日間、１時間〜３日間、１時間〜２日間、１時間〜２４時間、１時間〜１２時間、又は１時間〜６時間持続する、関節痛、変形性関節症痛、関節リウマチ痛、炎症性疼痛、火傷による痛み、切り傷による痛み、術後の痛み、線維筋痛症による痛み、骨がん性疼痛、生理痛、背中の痛み、頭痛、静的アロディニア、及び動的アロディニアを含むがこれらに限定されないあらゆる痛みを意味する。急性痛は、関節痛、変形性関節症痛、関節リウマチ痛、炎症性疼痛、火傷による痛み、切り傷による痛み、術後の痛み、線維筋痛症による痛み、骨がん性疼痛、生理痛、背中の痛み、頭痛、静的アロディニア、動的アロディニア、急性関節痛、急性変形性関節症痛、急性関節リウマチ痛、急性炎症性疼痛、急性頭痛、急性生理痛、急性の背中の痛み、及び線維筋痛症による急性痛を含むがこれらに限定されない。急性痛は、急性関節痛、急性変形性関節症痛、急性関節リウマチ痛、急性炎症性疼痛、急性頭痛、急性生理痛、及び急性の背中の痛みから選択され得る。急性痛は、急性関節痛、急性変形性関節症痛、急性関節リウマチ痛、及び急性炎症性疼痛から選択され得る。急性痛は、急性関節痛、急性変形性関節症痛、及び急性関節リウマチ痛から選択され得る。急性痛は、急性関節痛及び急性変形性関節症痛から選択され得る。
【０１０７】
本発明の自分のペースでの神経調節方法から被検者が恩恵を受けることになる障害又は症状のさらなる例は、限定ではなしに、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度ＴＢＩ（脳振とうとして一般に知られている）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、てんかん、パーキンソン病、多発性硬化症、焦燥、アルツハイマー病／認知症、不安、パニック、恐怖症、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、行動制御問題、身体醜形障害、認知関連障害（例えば、軽度認知機能障害）、解離性障害、摂食障害、食欲障害、疲労、しゃっくり、衝動制御問題、易怒性、気分問題、運動問題、強迫性障害、パーソナリティ障害、統合失調症及び他の精神病性障害、季節性情動障害、性的障害、睡眠障害、吃音、薬物乱用、トゥレット症候群、抜毛症、又は暴力／自傷行動を含む本発明の実施形態に従って分類することができる。
【０１０８】
それ以外にも、上記の自分のペースでの神経調節方法を説明する実施形態は、要望に応じてあらゆる被検者のために用いることができる。
【０１０９】
本発明はまた、被検者の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するためのシステムであって、
−  被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構と、
−  本発明の第１の態様に関連して前述した実施形態のいずれか１つに記載のコンピュータで実施される方法のステップを実施するための手段を備えるデータ処理システムと、
−  α相出現神経マーカーの数値を表す感覚刺激を報告するための出力発生器と、
を備えるシステムに関する。
【０１１０】
本発明はさらに、被検者の痛み経路の自己調節を強化するためのシステムであって、
−  被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構と、
−  本発明の第２の態様に関連して前述した実施形態のいずれか１つに記載のコンピュータで実施される方法のステップを実施するための手段を備えるデータ処理システムと、
−  α相同期性神経マーカーの数値を表す感覚刺激を報告するための出力発生器と、
を備えるシステムに関する。
【０１１１】
本発明のまた別の態様は、自分のペースでの脳神経調節療法のためのシステムであって、
−  被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構と、
−  前述の実施形態のいずれか１つに記載の被検者の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するためのコンピュータで実施される方法及び被検者の痛み経路の自己調節を強化するためのコンピュータで実施される方法のステップを実施するための手段を備えるデータ処理システムと、
−  α相出現神経マーカー及び／又はα相同期性神経マーカーの数値を表す感覚刺激を報告するための出力発生器と、
を備えるシステムに関する。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は、感覚刺激を発生するためのシステムであって、
−  前述の実施形態のいずれか１つに記載の第１の感覚刺激のためのコンピュータで実施される方法及び第２の感覚刺激のためのコンピュータで実施される方法のステップを実施するための手段を備えるデータ処理システムと、
−  α相出現神経マーカー及び／又はα相同期性神経マーカーの数値を表す第１の及び／又は第２の感覚刺激を報告するための出力発生器と、
を備えるシステムに関する。
【０１１３】
一実施形態によれば、システムは、被検者から少なくとも２つの脳波信号を取得するための取得機構をさらに備える。変形として、システムは、被検者の心電図信号の測定を制御するように構成された取得モジュールと遠隔取得機構との通信を可能にするように構成された通信モジュールをさらに備えてよい。通信モジュールは、データを取得するようにさらに構成され、無線データ転送を行うために搭載されてよい。
【０１１４】
一実施形態によれば、取得機構は、本発明で定義される脳波信号の取得（すなわち、取り込み、記録、及び／又は伝送）を可能にする当業者に公知の任意の手段、好ましくは前述の電極又はヘッドセットを備える。一実施形態によれば、取得機構は、脳波信号を増幅する及び／又はアナログからデジタルのフォーマットに変換するための増幅器ユニットを備える。
【０１１５】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータにより実行されるときに本発明の第１の態様に関連して前述した実施形態のいずれか１つに記載の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するためのコンピュータで実施される方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備える、被検者の痛覚/侵害受容性疼痛を緩和するためのコンピュータプログラム製品に関する。
【０１１６】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータにより実行されるときに本発明の第２の態様に関連して前述した実施形態のいずれか１つに記載の痛み経路の自己調節を強化するべくコンピュータで実施される方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備える、被検者の痛み経路の自己調節を強化するためのコンピュータプログラム製品に関する。
【０１１７】
一実施形態によれば、データ処理システムは、データを受信し、前述の実施形態で説明される動作を実行するように構成された、専用回路又は汎用コンピュータである。一実施形態によれば、データ処理システムは、プロセッサとコンピュータプログラムを備える。プロセッサは、デジタル化された神経信号を受信し、神経マーカーを計算するべくコンピュータプログラムの命令の下でデジタル化された脳波信号を処理する。一実施形態によれば、コンピューティングデバイスは、本発明に係る方法の遠隔実施を可能にするネットワーク接続を備える。一実施形態によれば、脳波信号は、データ処理装置に無線通信される。一実施形態によれば、出力発生器は、α誘導神経マーカーをデータ処理装置から無線で受信する。
【０１１８】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータにより実行されるときに前述の実施形態のいずれか１つに記載のコンピュータで実施される方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読記憶媒体に関する。
【０１１９】
本発明の実施形態の方法を実施するコンピュータプログラムは、通常、限定はされないが、ＳＤカード、外部記憶装置、マイクロチップ、フラッシュメモリデバイス、及びポータブルハードドライブなどの配布型のコンピュータ可読記憶媒体でユーザに配布することができる。配布媒体から、コンピュータプログラムは、ハードディスク又は同様の中間記憶媒体にコピーすることができる。コンピュータプログラムは、それらの配布媒体又はそれらの中間記憶媒体のいずれかからコンピュータの実行メモリにコンピュータ命令をロードし、コンピュータを本発明の方法に従って動作するように構成することにより実行することができる。これらのすべての動作は、コンピュータシステムの当業者にはよく知られている。
【０１２０】
一実施形態によれば、出力発生器は、α誘導神経マーカー値を報告するための任意の手段を備える。一実施形態によれば、α誘導神経マーカー値は、視覚手段、聴覚手段、嗅覚手段、触覚手段（例えば、振動又は触覚フィードバック）、及び／又は味覚手段を用いて報告される。好ましくは、α誘導神経マーカー値は、ライト、ＬＥＤ、スクリーン、スマートフォン、コンピュータモニタ、又はテレビ、或いはヘッドマウントディスプレイなどのディスプレイを用いて報告される。
【０１２１】
一実施形態によれば、本発明の自分のペースでの神経調節方法は、複数のトレーニングセッション中に被検者の自分のペースでの神経調節療法をトレーニングするのに用いられる。トレーニングセッションの数は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０、好ましくは約２０であり得る。一実施形態によれば、各トレーニングセッションは、それぞれ約数分間、特に５分間の、複数のブロック、好ましくは６ブロックからなる。一実施形態によれば、トレーニングセッションは、約数日間〜約数週間の期間中に被検者によってなされる。
【０１２２】
α誘導神経マーカー値の報告は、痛覚/侵害受容性疼痛などの特異的な脳活動の知覚化を可能にし、被検者が前記特異的な脳活動の増加又は減少を学習することを可能にする。一実施形態によれば、α誘導神経マーカー値の報告は視覚報告を含み、この場合、被検者のα誘導神経マーカー値をリアルタイムで表すターゲットが表示される。前記α誘導神経マーカー値を表すターゲットは、ディスプレイ画面上で１つ又は複数の方向に沿って移動し得る。α誘導神経マーカーの値のスケールは固定であり、被検者から独立しているため、α誘導神経マーカーの正規化は、α誘導神経マーカーの容易な表現を可能にする。
【０１２３】
代替的な実施形態によれば、α誘導神経マーカー値は、基準状態に関連して表される。この実施形態によれば、被検者のα誘導神経マーカー値を表すターゲットは、前記基準状態の表現に対応する位置に向かう方向又は離れる方向へ移動し得る。基準状態は、各トレーニングセッションの開始時に被検者により得られるα誘導神経マーカー値、又は被検者が限定はされないが読む、話す、聞くなどの或るタスクを行っているときに得られるα誘導神経マーカー値として定義され得る。代替的に、基準状態は、自分のペースでの神経調節トレーニングの開始前に（すなわち、第１のトレーニングセッションの前に）被検者により得られるα誘導神経マーカー値により定義され得る。基準状態は、自分のペースでの神経調節トレーニングを受けている被検者を含まない代表的母集団から得られる平均α誘導神経マーカー値としてさらに定義され得る。
【０１２４】
α誘導神経マーカー値が視覚手段を用いて報告される実施形態によれば、前記α誘導神経マーカー値によってその位置、サイズ、色、又は任意の他のパラメータを調節することができる画面上のオブジェクトが被検者に報告される。例えば、これは、図２に示すように、その高度がα誘導神経マーカー値により調節される、飛行機又は熱気球の表現とすることができる。前記視覚手段は、代替的に、限定はされないがＬＥＤ又はレーザ装置などの光源であり得る。
【０１２５】
α誘導神経マーカー値が聴覚手段を用いて報告される実施形態によれば、その振幅が前記α誘導神経マーカー値により直接調節される音が、被検者に報告される。音は、振幅又は周波数を調節することができる単純なビープ音、水の流れ、波、雨、鐘、あらゆる種類の音楽、又はあらゆる他の音とすることができる。
【０１２６】
一実施形態によれば、被検者に関するα誘導神経マーカー値の改善は、学習プロセスを通じて実現される。
【０１２７】
一実施形態によれば、学習プロセスは、オペラント条件づけの原理に従って実施することができる。α相集中又はα相同期性を改善する目標脳活動が発生すると、限定ではない例として、快い音楽の拡散、良い画像及び／又は面白いビデオの表示などによる正の刺激（正の強化）により報酬を受けることができる。
【０１２８】
一実施形態によれば、被検者から得られるα誘導神経マーカーの低下は、快刺激の除去（負の強化）と関連づけられる。前記α誘導神経マーカーの低下はまた、限定ではない例として、不快な音楽の拡散、快い音楽の中断、及び／又は面白いビデオの中断などによる負の刺激の伝達（正の罰）と関連づけることができる。一実施形態によれば、より良好な状態に戻るα誘導神経マーカー値の改善は、不快な負の刺激の除去（負の罰）とさらなる正の強化により報酬が与えられる。
【０１２９】
一実施形態によれば、学習プロセスは、被検者がα誘導神経マーカーの制御を得る及び所望の状態を通じて改善できるようにするために、被検者にα誘導神経マーカーの連続するリアルタイムの表現を与えることによる自己制御の原理に従って実施される。
【０１３０】
一実施形態によれば、学習プロセスは、任意の他の学習方略又はそれらの組み合わせで実施することができる。
【０１３１】
一実施形態によれば、特許公開ＥＰ３１８１０４３で説明されるバイオフィードバックトレーニングのためのシステムは、被検者に報酬を与えることにより被検者の学習を促すのに用いられ、前記報酬は、α誘導神経マーカーと、前記特許公開のコンピュータで実施される方法に従って計算される、計算された閾値との差に基づいている。
【０１３２】
一実施形態によれば、本発明の自分のペースでの神経調節方法は、被検者の長期治療である。
【０１３３】
一実施形態によれば、自分のペースでの神経調節方法は、被検者により制御される。
【０１３４】
一実施形態によれば、自分のペースでの神経調節方法は、熟練した医師により指導される。熟練した医師は、特に第１のセッション中に、自分のペースでの神経調節方法の利用について被検者をトレーニングしてよい。
【０１３５】
一実施形態によれば、自分のペースでの神経調節方法は、被検者が単独で用いる。この実施形態では、被検者は、自分のペースでの神経調節方法を自宅で用いてよい。
【０１３６】
本発明の方法及びシステムはさらに、ニューロフィードバックゲームを実施するのに用いられてよい。被検者が所望の脳の状態に入り、これを維持する（すなわち、α相神経マーカーを用いてモニタリングされる）際に、ゲームコントローラのフル制御が可能となる。被検者は、ビデオゲームをシームレスにプレイすることができる。ゲームは、被検者が所望の脳の状態を維持しない場合、ゲームの速度及びステアリング制御が減少するように構成される。
【０１３７】
上記の詳細な説明に照らして、当業者は本発明に係る方法を実施することができるであろう。特に、方法の実施には以下のツールを用いてよい：
−  例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｓｃｃｎ．ｕｃｓｄ．ｅｄｕ／ｗｉｋｉ／ＢＣＩＬＡＢで入手可能な、ブレイン・コンピュータ・インターフェース研究に関するオープンソースのツールボックス、
−  例えば、ｈｔｔｐ：／／ｏｐｅｎｖｉｂｅ．ｉｎｒｉａ．ｆｒ／で入手可能な、ブレイン・コンピュータ・インターフェースの設計、テスト、及び使用に特化したソフトウェアプラットフォーム。ＯｐｅｎＶｉＢＥプラットフォームは、ブレイン・コンピュータ・インターフェース及びリアルタイム神経科学のためのソフトウェアである。これは、ＥＥＧ信号のデジタル信号処理及び視覚化のためのコンポーネントを提供する。これは、Ｃ＋＋、Ｍａｔｌａｂ、及びＰｙｔｈｏｎのモジュールで拡張することができる。
−  例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｈａｌｋｌａｂ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｂｃｉ２０００で入手可能な、ＥＥＧデータ取得、刺激提示、及び脳モニタリング用途のためのソフトウェアスイート。
【０１３８】
種々の実施形態が説明及び例示されているが、詳細な説明はそれに限定されると解釈されるべきではない。請求項により定義される場合の本開示の真の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者は実施形態に種々の修正を加えることができる。
【０１３９】
実施例
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。
【０１４０】
実施例１−被検者の痛み経路の自己調節を強化するシステム及び方法の検証
詳細な説明で提案された痛み経路の自己調節のためのシステム及び方法が実データで検証されている。
【０１４１】
ＥＥＧデータをオンラインで取得し、α同期性神経マーカー値を表す刺激を被検者にリアルタイムで伝達した。本発明の方法は、被検者から臨床スコアパラメータの改善が経時的に観察される場合に、成功すると考えられる。
【０１４２】
材料及び方法
記録
ネオプレンキャップに取り付けられた１９個の塩化銀電極を備えた１９チャンネルのｓｍａｒｔＢＣＩ  ＥＥＧシステム（サンクトペテルブルク、ロシア）を用いて脳波検査法（ＥＥＧ）データを収集した。
【０１４３】
リンクした耳垂Ａ１及びＡ２を基準として、１９個の電極を、拡張された１０−２０位置Ｆｐ１、Ｆｐ２、Ｆ７、Ｆ３、Ｆｚ、Ｆ４、Ｆ８、Ｔ３、Ｃ３、Ｃｚ、Ｃ４、Ｔ４、Ｔ５、Ｐ３、Ｐｚ、Ｐ４、Ｔ６、Ｏ１、及びＯ２におおよそ配置した。各電極は、ブラント針付きのシリンジを用いて電解質ゲルにより被検者の頭皮に接続した。ヘッドセットを参加者のラップトップに無線で接続し、Ｍｅｎｓｉａ  ＮｅｕｒｏＲＴ  Ｔｒａｉｎｉｎｇとインターフェースした。Ｍｅｎｓｉａ  ＮｅｕｒｏＲＴ  Ｔｒａｉｎｉｎｇは、被検者データベース管理、ブラインド信号源分離技術によるオンライン瞬目除去、及びリーマン幾何学技術によるアーチファクト検出を提供する、研究のための汎用ニューロフィードバックソフトウェアである。このソフトウェアは、スペクトル表面（センサ）及びトモグラフィ（ソース）ニューロフィードバック、並びに、カスタムのニューロフィードバックパイプラインを構築する能力を可能にする。Ｍｅｎｓｉａ  ＮｅｕｒｏＲＴ  Ｔｒａｉｎｉｎｇは、学習応答及びトレーニングの特異性を再現する及び特徴付ける試みとしてα同期性を強化（上方へのトレーニング）するために実施される本発明のいくつかの実施形態に係るカスタムのニューロフィードバックパイプラインをさらに備える。本発明のシステムの効果は、オペラント条件づけ又は随意制御のいずれかにより脳活動を調節する被検者の能力にかかっている。この目的のために、視覚又は聴覚キューに変換されるリアルタイムの目標皮質領域活動の表現を抽出するべく、デジタル化された脳信号が解析される。感覚フィードバックは、学習を促進する報酬機構をなす。
【０１４４】
データは、脳波（ＥＥＧ）α同期性ニューロフィードバックトレーニングの２０のトレーニングセッション中に取得される。各セッションは、被検者が開眼（ＥＯ）を保っている２分間の記録と、被検者が閉眼（ＥＣ）を保っている２分間の記録が先行した、５分間の６つのブロックで構成された。
【０１４５】
母集団
患者は、研究についてのインフォームドコンセントをした後で、理学療法とリハビリテーションのために三次デイケアクリニックに登録した。包含基準は、薬剤、理学療法、心理療法からなる１週間にわたる集中的な集学的手法を含む、どの形態の標準的な治療アプローチも効かない慢性の背中の痛みの存在を含むものであった。対照母集団は、１週間の集中治療に前向きに反応した参加者から募った。ＥＥＧ記録の不均一性を制限するために、ＥＥＧ変動性の分かっている性別関連のソースを破棄するべく、女性の参加者のみが研究に含まれた。患者には、いつでも無条件で研究プロトコルを離れることができると伝えた。
【０１４６】
合計で、１６人の患者と１０人の対照被検者が研究に含まれた。
【０１４７】
臨床エンドポイント
この研究のために、すべての被検者に関する、両方ともニューロフィードバックトレーニングの前後に記録される、筋電図（ＥＭＧ）と臨床尺度との２種類の臨床エンドポイントを考慮した。これに加えて、６か月及び１２か月のフォローアップ時に臨床尺度を測った。
【０１４８】
ＥＭＧスコア
ＥＭＧスコアは、通常、脚を踏ん張った状態での股関節運動中につけられ、
−  右（Ｒ）の筋対左（Ｌ）の筋で、
−  体幹屈曲（立位から前屈して戻るまで）の３つのフェーズ：屈曲状態（ｆｌｅｘ）、屈曲から伸張への過渡期（ｆｌｅｘ−ｅｘｔ）、及び伸張状態（ｅｘｔ）で
測定される筋機能の代理となる脊柱起立筋の中央周波数を考慮して評価される（Ｄｏｌａｎ  １９９５）。
【０１４９】
臨床尺度
被検者の臨床的推移を評価するために、ニューロフィードバックセッションの前後に被検者にいくつかの健康調査がなされた。健康調査は、以下を含む：
・  ０（痛みなし）から１０（想像できる最大の痛み）までの自己申告の体の痛みの視覚的アナログ尺度（ＥＶＡ）；
・  病院不安抑うつ尺度（ＨＡＤ）（“Ｔｈｅ  ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｃａｌｅ”，  Ａｃｔａ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ  ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，  Ｚｉｇｍｏｎｄ，  Ａ．  Ｓ．  ａｎｄ  Ｓｎａｉｔｈ  Ｒ．  Ｐ．，  １９８３）。これは、各マーカーに関するゼロ（正常）から２１点までの抑うつ又は不安状態を評価するのに用いられる国際的な自己申告の尺度であり、各サブスケールは１１を超えると臨床的に有意であると考えられ、最大累積スコアは４２であり、ＨＡＤは、精神状態の変化を感知するために用いられる；
・  Ｄａｌｌａｓ尺度（“Ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄａｌｌａｓ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：  Ａｎ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｐａｉｎ  ｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ”  Ｓｐｉｎｅ，  Ｌａｗｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９）。これは、日常生活の質：仕事及びレジャー、不安、抑うつ、及び社交性への影響を評価する、腰痛をもつ患者に関する自己申告の生活の質の尺度であり、各サブパートは、ゼロから１００パーセントまで変化する。
・  ＨＡＭＩＬＴＯＮ不安評価尺度（“Ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｓｔａｔｅｓ  ｂｙ  ｒａｔｉｎｇ”，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  １９５９）。これは、１４のアイテム（睡眠の質、筋肉の緊張、恐れ、心臓血管系及び呼吸器系、自律神経系の身体症状など）を含み、それぞれ０から４までのスコア付けであり、合計で５６の最大値であり、２０を超えると臨床的に有意と考えられる。この尺度は、複数の痛み、具体的には筋肉痛に悩まされている患者に特に有用であり、これはまた、バリエーションの取り込みにも関連することがわかっている。
【０１５０】
ニューロフィードバックの前と後とでのこれらの臨床スコアの推移に関して、対応のある値の各スコアにウィルコクソンの符号順位検定が適用される。介入終了後６か月及び１２か月に、同様にすべての４つの臨床尺度を測った。
【０１５１】
データ処理
トレーニングセッションのためのリアルタイムのＥＥＧデータ処理
各セッションの各ブロックに関して：
−  生の信号を１〜４５Ｈｚの１次バターワースフィルタを用いてバンドパスフィルタし、５０Ｈｚの電力線干渉を抑制するべく３次バターワースノッチフィルタで４７〜５３Ｈｚの周波数範囲においてバンドストップフィルタし、
−  平均共分散行列を用いて眼のアーチファクトを含む信号エポックを除去するべくフィルタした信号をさらに処理し、
−  α相同期性神経マーカーを経時的に計算した。
【０１５２】
α相同期性神経マーカーの比喩的表現を被検者に示すべく、オンラインで前述のように脳波信号を処理した。リアルタイムのＥＥＧ時系列処理は、本明細書で説明される治療方法の本質的要素である。
【０１５３】
神経マーカーの事後解析
α相同期性神経マーカーの推移を経時的に研究するために、収集したすべての被検者の記録を、前述のようにオフラインで処理されるように同様に保存した。統計解析のために、トレーニングセッション及びトレーニングブロックにわたる神経マーカーの推移の傾きが、相関係数Ｒ及びｐ値を証明するピアソン相関をもつすべての患者に関して計算される。
【０１５４】
学習の観点から、被検者は、セッション中の神経マーカーの制御（セッション内学習）及び／又は持続的効果を反映するセッションからセッション（セッション間）で生じる変化を次第に学習していくことが期待される。学習の特異性とその臨床的有効性への関係をよりよく理解するために、異なるレベルの学習を調査した：
−  制御：被検者が目標脳活動の制御を確実に実際に得るために、セッション内の、すなわちブロックからブロックへの、その平均活動（各ＴＢＲセッションは、５分間のアクティブトレーニングの６ブロックで構成される）を研究して、傾向の存在を明らかにした。神経マーカーの制御を示すことは、その後の学習と、持続的変化を可能にする。
−  学習：被検者が神経マーカーの制御を学習したことを実証するために、セッションを通したその平均値の改善に注目した。正の傾向は、目標脳活動の制御の増加におそらく関係しており、学習が行われたことを実証する。
−  ベースライン変化：本明細書では、各セッションの開始時にとられた開眼及び閉眼の安静状態の記録としてのベースライン活動の変化が、持続的変化を反映し、ベースライン脳活動を再編成するという仮説を立てた。
【０１５５】
これらの異なるレベルの変化を研究するために、トレーニングされた振幅と位相との両方に敏感なα相同期性と、位相にのみ敏感な、おそらくより詳細には側坐核の調節に関係する、より詳細には慢性痛の症状及びそれらの経過に関係すると思われるα相集中（ＡＰＣ）との、事前に指定された２つの神経マーカーの推移を抽出するべく、データセット全体を後処理した。
【０１５６】
統計解析
制御、学習、及びベースライン変化を実証するために、ＥＥＧ神経マーカーの推移において統計学的に有意な傾向を確実に実証する必要があった。各個人に関して及び多くの神経マーカーに関してそうすることは、解析を偽陽性（多重検定問題）のリスクにさらすことになる。相関変数との関連でボンフェローニ補正を用いることは、検定力の望ましくない欠如につながる。この制限を回避するために、並べ替え統計を実施することができ、この場合、帰無仮説の下で並べ替えられたデータから、検定されるべき選択された統計の分布が推定された。具体的には、データが時間的な単調傾向を示さないという帰無仮説の下で、各神経マーカー（ＡＰＳ及びＡＰＣ）に関する縦時系列（ＥＯ、ＥＣ、及びトレーニング）が並べ替えられた。各並べ替え時に、時間ベクトルをシャッフルし、各神経マーカーと時間ベクトルとの絶対スピアマン相関｜Ｒ｜を計算した。すべての神経マーカー（ｋ＝６）にわたる最大値をとり、結果的に、すべての並べ替え後に、帰無仮説の下で｜Ｒｍａｘ｜統計の分布が得られた。最後に、実データから得られたＲ値を、最終的にその分布の９５ｔｈパーセンタイルと比較して、統計的有意性を評価した。この検定手順は、偽陽性の確率を公称レベルに制御しただけでなく、神経マーカー間の相関度に自動的に調節された。
【０１５７】
最後に、臨床エンドポイントに関して識別される統計的な時間的傾向の特異性を評価するために、各神経マーカーの傾き（線形回帰で推定される）と介入前後の（ｐｏｓｔ−ｐｒｅ）生の差として計算される各臨床スコアにおける推移との相関係数を計算した。統計的有意性は、２レベルの補正を用いる複数の相関検定で明らかにされた：第１に、検定される複数の臨床スコア（ｋ＝５）を補正するべくＲ−ｍａｘ法を適用し、調査される異なる神経マーカー（ｋ＝２）を補正するべくＨｏｌｍ−Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を適用した。
【０１５８】
ニューロフィードバックの前と後とでの医学的基準（すなわち、臨床スコア及びＥＭＧデータ）の推移に関して、対応のある値の各スコアにウィルコクソンの符号順位検定を適用した。フォローアップ前、フォローアップ後、及びフォローアップ時の臨床スコアの推移を、神経マーカーの推移を評価するのに用いたのと同じＲ−ｍａｘ並べ替え技術で評価した。すべての並べ替えを徹底的に計算し（４！＝２４）、０．０４の最小の可能なｐ値が得られた。検定は片側であった。
【０１５９】
結果
図３は、開眼状態（ＥＯ）、閉眼状態（ＥＣ）、及びセッションのすべてのブロックで平均をとった、自分のペースでの神経調節トレーニング中の、被検者に関して取得されるＥＥＧ信号に関するセッション間のα相同期性神経マーカーの推移を示す。閉眼状態で取得したデータは、開眼状態で取得したものと比べてα活動の上昇を示している。さらに、トレーニング前のα相同期性神経マーカーレベルは、開眼状態での記録を超える高さを示し、神経調節トレーニングにより提案される精神的タスクに関係した脳活動を取り込んでいる可能性がある。最後に、トレーニング中のα相同期性神経マーカーの記録は、有意な正の傾向（ｐ＝０．００１７）と、正のピアソン積率相関係数（Ｐｅａｒｓｏｎ  ｃｏｒｒ．＝０．６３）を与える。
【０１６０】
図４は、安静時の（ブロック１、開眼状態ＥＯ、閉眼状態ＥＣ、及び自分のペースでの神経調節トレーニング前の、被検者に関して取得されるＥＥＧ信号）、及び連続ブロックを通した自分のペースでの神経調節トレーニング中の、α相同期性神経マーカーの四分位の推移を示す。ＥＣ記録は、高いα相同期性神経マーカー値を有することを示し、これは視覚野の再同期に起因すると思われた。同様に、ブロック１〜６のα相同期性神経マーカーの記録は、有意な正の傾向（ｐ＝０．００２１）と、正のピアソン積率相関係数（Ｐｅａｒｓｏｎ  ｃｏｒｒ．＝０．６３）を与える。このブロックを通じた改善は、被検者が自分のペースでの神経調節トレーニングタスクを行うことにより誘発された脳活動の変化を反映している。
【０１６１】
神経生理学的活動の変化は、症状の観察された変化と関連づけられる場合にのみ有意である。図５は、研究に含まれた１６人の患者に関するＤａｌｌａｓ尺度、自己申告の体の痛みの尺度（ＥＶＡ）、不安抑うつ尺度（ＨＡＤ）、及びＨａｍｉｌｔｏｎスコアの推移を示す。中央値及び中央絶対偏差が、ニューロフィードバックセッションの前と後にプロットされる。臨床スコアは、自分のペースでの神経調節トレーニングの前と後とで減少を示し、トレーニングの影響を反映している。
【０１６２】
グループレベルでの神経マーカーの学習の存在
セッション内学習解析は、被検者がトレーニングされた神経マーカーを特異的に調整し、すべての患者で平均されたブロックを通じたセッション内変化を見ることができたことを検証することを意図している。各ブロックは、１６人の患者に関する２０セッションにわたって平均された。各５分間のトレーニングブロックでのα相同期性（ＡＰＳ）及びα相集中（ＡＰＣ）の推移は、ブロック１〜６の患者にわたる中央値のα同期性（ＡＰＳ）の有意な増加（並べ替え検定：ｐ＜０．００１）を示した。この増加は、ニューロフィードバックトレーニングタスクを行っている被検者により誘発された脳活動の変化を反映している。
【０１６３】
学習を確実なものにするために、セッションからセッションへの被検者の平均活動を調査し、セッションからセッションへのニューロフィードバックブロックα相同期性（ＡＰＳ）神経マーカーに関する統計学的に有意な正の傾向（並べ替え検定：ｐ＝０．０００６）が示された。神経マーカー（ＡＰＣ及びＡＰＳ）のいずれに関しても、ＥＯ及びＥＣ状態に関して統計学的に有意な傾向は見られなかった。
【０１６４】
臨床エンドポイント
図６は、研究に含まれた１６人の患者のうち１０人のみに関するＥＭＧスコアの推移を示す（他の６人はＥＭＧ記録の完了を拒否している）。中央周波数を表すＥＭＧスコアは、筋肉の疲労とは逆の、より大きい直径及びより多くのダイナミクスを有する運動単位の漸増が増すことを示している。中央値及び中央絶対偏差が、ニューロフィードバックセッションの前と後にプロットされる。このグループは、右脊柱起立筋の屈曲及び伸張に関するＥＭＧスコアの改善を示しているが、補正後は統計学的に有意ではないことが観察される。
【０１６５】
神経生理学的活動の変化は、症状の観察された変化と関連づけられる場合にのみ有意である。図７は、研究に含まれた１６人の患者に関するＤａｌｌａｓ、ＥＶＡ、ＨＡＤ、及びＨａｍｉｌｔｏｎ臨床尺度の推移を示す。中央値及び中央絶対偏差が、ニューロフィードバックセッションの前と後にプロットされる。患者群は、４つの臨床スコアのそれぞれに関して重要な減少を示すことが観察され、この減少は、Ｄａｌｌａｓ（Ｗ＝２０．０、補正後ｐ＝０．０４）及びＨＡＤ抑うつ（Ｗ＝１１．０、ｐ＝０．０１）に関して統計学的に有意である。他のスコアは、複数の検定に関するボンフェローニ補正後に統計学的有意性が見られなかった：ＥＶＡ（Ｗ＝１８．０、ｐ＝０．１２）及びＨＡＤ不安（Ｗ＝２８．０、ｐ＝０．１６）。興味深いことに、６か月及び１２か月のフォローアップ時の臨床スコアの推移（図４でも見られる）から、Ｈａｍｉｌｔｏｎだけが、統計学的に有意な改善を経時的に示すことが明らかになる（Ｒ＝１．０、並べ替え後ｐ＝０．０４５）。他のすべての尺度は、６か月のフォローアップ時に一貫して減少し、１２か月後に治療後のレベルに回復する。
【０１６６】
最後に、振幅ではなく位相に特異的なα相出現神経マーカーは、典型的な用量反応効果における臨床症状の低減と顕著に相関することがわかった。
【０１６７】
結言
このパイロット研究は、本発明で提案される自分のペースでの神経調節療法アプローチを検証する。いくつかの結果によれば、自分のペースでの神経調節療法のためのα相同期性神経マーカーを使用することにより、トレーニングの下で被検者の神経生理学的活動を効果的に改善することができる。実際は、α相同期性神経マーカーは、痛み経路に関連した脳活動パターンを効率よくマークし、したがって、被検者の痛み経路の自己調節の強化を可能にする。
【０１６８】
包含母集団の重症度を考えると、すべての臨床尺度（Ｄａｌｌａｓ及びＨＡＤ抑うつに関して統計学的に有意）で観察された重症度の減少は、臨床的に非常に重要であると思われる。
【０１６９】
ＡＰＳ神経マーカーに関する６つの５分間のトレーニングブロックにわたって正の傾向が報告されたため（Ｒ＝０．９５、ｐ＜０．０１）、データ解析は、第１に、被検者が目標ニューロマーケットを（指示通りに）制御していることを示唆する。セッションからセッションへのα相同期性神経マーカーの推移（Ｒ＝０．６３、ｐ＜０．０１）は、被検者がより良好な制御を学習していることを示唆し、被検者が関連する神経細胞集団を活性化する／不活性化する能力を向上させていることを意味する。この結果は、ベースラインＥＣα相同期性の（有意でない）減少と、ベースラインＥＯα相同期性活動の増加の観点で得られるはずである。
【０１７０】
神経マーカー（ｋ＝２）と入手可能な臨床エンドポイント（ｋ＝６）とのすべての可能な組み合わせにわたって、複数の検定（ｐ＜０．０１）に関する２ラウンドの補正後に、Ｄａｌｌａｓスコアとα相出現神経マーカーの傾きとの相関（Ｒ＝−０．６８）が統計的に見出された。この結果は、α相集中の制御を獲得した患者がそれらの臨床尺度で比例的に改善されたことをかなり有意に示している。
【０１７１】
この実施例は、多耐性の慢性の腰痛のある被検者の母集団にα相同期性の個人化された脳リハビリテーション介入を提供する、パイロット研究について報告する。介入は、ほとんどの測定された臨床尺度の有意な持続的反応を示しており、これは母集団の重症度をより一層考慮している。第１に、臨床的改善は介入後に最高１年間持続することと、第２に、被検者がα相同期性神経マーカーの制御を行い（セッション内の傾向）、より良好な制御を学習した（セッション間の傾向）ことが示された。第３に、α相出現神経マーカーは、典型的な用量反応効果における臨床症状の低減と顕著に相関することがわかった。最後に、介入の好ましい安全性プロファイルと家庭用介入としてのその利用可能性は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びオピオイドの乱用という状況では、比較的軽度の母集団にとって破壊的なツールとなる可能性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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