(57)【要約】アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象に構造式Ｉの化合物：
【化１】
2020508356.tif 000030
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法
［式中：
環Ａは、６員アリール、または１〜３個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルから選択され、その際、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルのいずれかのＣ０−Ｃ６アルキレン部分における最大３つのメチレン単位は、場合により、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置き換えられていてもよく；Ｒ２のいずれかのアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボサイクリル部分は、場合により、独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される最大４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、環Ａ中の炭素−環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択され；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、およびフェニル（場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ３およびＲ４が、隣接する環原子に結合している場合、Ｒ３とＲ４は場合により一緒になって環Ａに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、その際、置換基のアリール部分は、場合により、独立して−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから選択され、その際、Ｒ６のカルボサイクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される最大４つの置換基でさらに置換されていてもよく；あるいはＲ５とＲ６は一緒に、場合によりハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している；
ただし、化合物は２より多い−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ部分構造を含まない］。
【請求項２】
Ｒ１は環炭素に結合し、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２は環炭素に結合し、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯＯＨから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
化合物が構造式Ｉ−１を有するか、あるいはその医薬的に許容できる塩である
【化２】
2020508356.tif 000031
［式中：
Ｒ１１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ＳＯ３−であり；
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、および（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２から選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４は環Ａと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第四級窒素がＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物が式：
【化３】
2020508356.tif 000032
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
環Ｃは、Ｒ３とＲ４が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Ｃは場合により第四級窒素のほかに１〜２個の環窒素原子を含んでいてもよく；
環Ｄは、Ｒ３とＲ４が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Ｄは場合により第四級窒素のほかにＳ、ＯおよびＮから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ＳＯ３−であり；
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
環Ａは、ピリジンおよびピリミジンから選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−ＮＨ２、および−（Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）−ＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素である；
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨであり；Ｒ２は−ＮＨ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
環ＡはＣ１−Ｃ４アルキルで置換された第四級窒素−環原子を含み；Ｒ１は−ＳＯ３−である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１は−ＳＯ３−であり、Ｒ２はヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；Ｒ２は第四級窒素−環原子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
処置を必要とする対象に構造式ＩＩの化合物：
【化４】
2020508356.tif 000033
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法
［式中：
環Ｂは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環であり、その際：
第１ヘテロ原子はＮ、またはＳもしくはＳ（Ｏ）２であり；
第２ヘテロ原子が存在すれば、それはＮまたはＯであり、その際、第１ヘテロ原子がＳまたはＳ（Ｏ）２である場合には第２ヘテロ原子はＮであり；
第３ヘテロ原子が存在すれば、それはＮである；
Ｒ７は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルから選択され、その際、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルのいずれかのＣ０−Ｃ６アルキレン部分中の最大３つのメチレン単位は、場合により、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置き換えられていてもよく；Ｒ２のいずれかのアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボサイクリル部分は、場合により、独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される最大４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、環Ｂ中の炭素−環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択され；
Ｒ１０は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、およびフェニル（場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ９およびＲ１０が、隣接する環原子に結合している場合、Ｒ９とＲ１０は場合により一緒になって環Ａに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、その際、置換基のアリール部分は、場合により、独立して−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ１２は、独立して水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから選択され、その際、Ｒ１２のカルボサイクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される最大４つの置換基でさらに置換されていてもよく；あるいはＲ１１とＲ１２は一緒に、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している；
ただし、化合物は２より多い−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ部分構造を含まない］。
【請求項１３】
Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ８は、環炭素に結合し、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯＯＨから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ８は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＯＨから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ９およびＲ１０は環Ｂと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
第四級窒素が、置換可能であれば、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が構造式：
【化５】
2020508356.tif 000034
を有するか、あるいはその医薬的に許容できる塩である
［式中：
環Ｃは、Ｒ９とＲ１０が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Ｃは場合により、第四級窒素のほかに１〜２個の環窒素原子を含んでいてもよく；
Ｒ１１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ＳＯ３−であり；
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ７は−ＳＯ２−ＯＨであり；Ｒ８は−ＮＨ２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ７は−ＳＯ２−ＯＨであり；環Ｂは水素に結合した環窒素を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ７は−ＳＯ３−であり、Ｒ９およびＲ１０は環Ｂと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成している、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ９とＲ１０により形成された環が最大２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、医薬的に許容できるキャリヤーをさらに含む医薬的に許容できる組成物中に配合されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
疾患が、アルツハイマー病（その家族性形態を含む）、ダウン症候群認知症、パーキンソン病、急性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、封入体筋炎（ＩＢＭ）、外傷性脳損傷、レビー小体認知症、ハンチントン病、ニーマン−ピック病Ｃ型、脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＡアミロイドーシス、ＡＬアミロイドーシス、ＡＴＴＲアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋障害（ＦＡＣ）、老人性全身性アミロイドーシス、およびプリオン病から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
疾患がアルツハイマー病である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願は、U.S. Provisional Application No. 62/463,421, 2018年2月24日出願に基づく優先権を主張し、よってそれの内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  アルツハイマー病(Alzheimer's disease)（ＡＤ）は、主に老化に関連する脳の進行性変性疾患である。米国におけるＡＤの有病率は現在５１０万人に近い。６５歳を超えた個体１０人中の約１人および８５歳を超えた個体のほぼ半数がアルツハイマー病に罹患していると推定された。米国だけで毎年おおよそ３６０，０００人の患者がＡＤを伴なうと診断されるであろう。ＡＤの臨床像は、記憶、認知、推理、判断および見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するのに伴なって、運動、感覚、および言語の能力も影響を受け、最終的には多くの認知機能が全体的に損なわれる。これらの認知喪失は徐々に起きるが、一般に４〜１２年の範囲内に重篤な障害となり、結果的に死に至る。
【０００３】
[0003]  アルツハイマー病は脳における２つの主要な病理所見を特徴とする：ベータアミロイド斑(神経炎斑(neuritic plaques))および神経原線維濃縮体(neurofibrillary tangle)。ＡＤを伴なう個体は特徴的なベータ−アミロイド沈着を脳（ベータアミロイド斑）および脳血管（ベータアミロイド血管障害）に示し、その後、異常にリン酸化されたタウタンパク質（神経原線維濃縮体）をも示す。最近のＡＤ研究は、可溶性オリゴマーＡβが主な神経毒性種を構成することを示唆している。
【０００４】
[0004]  アミロイド斑ならびに他のアミロイドおよびアミロイド型の凝集体は他の疾患の特徴でもある：たとえば、ダウン症候群認知症、パーキンソン病、急性黄斑変性症(Acute macular degeneration)（ＡＭＤ）、緑内障、封入体筋炎(Inclusion Body Myositis)（ＩＢＭ）、外傷性脳損傷、レビー小体認知症、ハンチントン病、ニーマン−ピック病Ｃ型、脳アミロイドアンギオパチー(Cerebral Amyloid Angiopathy)（ＣＡＡ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＡアミロイドーシス、ＡＬアミロイドーシス、ＡＴＴＲアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー(Familial amyloid polyneuropathy)（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋障害(Familial amyloid cardiomyopathy)（ＦＡＣ）、老人性全身性アミロイドーシス、およびプリオン病。現在、これらの不都合な凝集体を脱凝集および／または形成阻止する医薬は無い。
【０００５】
[0005]  トラミプロセート(Tramiprosate)、すなわち３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）は、アミロイドベータオリゴマーの神経毒性を低減する経口アミロイド抗凝集薬である。軽度ないし中等度のＡＤにおけるトラミプロセート第３相試験は、脳海馬体積の低減を遅延させる能力ならびにサブセット解析において脳の認知および機能を改善する能力を含む卓越した薬物プロフィールを示した。参照：たとえばGauthier, S. et al. Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study. J Nutr Health Aging 13, 550-557 (2009); Saumier, D., Duong, A., Haine, D., Garceau, D. & Sampalis, J. Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase Study. J Nutr Health Aging 13, 808-812 (2009); およびAisen, P. S. et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer's disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch Med Sci 7, 102-111 (2011)。より最近になって、トラミプロセートは新たなエンベロープ形成作用機序によりＡβ４２オリゴマーの形成を阻止し、よってアミロイド毒性を低減することが示された。
【０００６】
[0006]  ＡＬＺ−８０１（３−（２−アミノ−３−メチルブタナミド）プロパン−１−スルホン酸）、すなわち３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ，トラミプロセート）の新規プロドラッグは、トラミプロセートより一貫した血漿曝露および改善されたＧＩ耐容性を備えた有望な製剤である。ＡＬＺ−８０１は現在、ＡＤの処置のために臨床開発中である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Gauthier, S. et al. Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study. J Nutr Health Aging 13, 550-557 (2009)
【非特許文献２】Saumier, D., Duong, A., Haine, D., Garceau, D. & Sampalis, J. Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase Study. J Nutr Health Aging 13, 808-812 (2009)
【非特許文献３】Aisen, P. S. et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer's disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch Med Sci 7, 102-111 (2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[0007]  ＡＬＺ−８０１の可能性が大きいにもかかわらず、アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患を予防および治療するためのさらに他の薬剤の使用について依然としてニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[0008]  本明細書には、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、構造式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2020508356.tif 000002
【００１１】
またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する；式中の、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書に記載するものである。
[0009]  同様に、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、構造式ＩＩの化合物：
【００１２】
【化２】
2020508356.tif 000003
【００１３】
またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する；式中の、Ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書に記載するものである。
[0010]  同様に、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、構造式ＩＩＩの化合物：
【００１４】
【化３】
2020508356.tif 000004
【００１５】
またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する；式中の、Ｄ、ｑ、およびＲ１６は本明細書に記載するものである。
[0011]  同様に、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、構造式ＩＶの化合物：
【００１６】
【化４】
2020508356.tif 000005
【００１７】
またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する；式中の、Ｅ、ｔ、およびＲ１７は本明細書に記載するものである。
[0012]  さらに、アミロイドおよびアミロイド様凝集体を特徴とする疾患（たとえば、アルツハイマー病）を処置するための、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶ、またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【００１８】
[0013]  アミロイドおよびアミロイド様凝集体を特徴とする疾患には本明細書に記載するものが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
１．定義
[0014]  本明細書中で用いる引用した基の先頭または末尾のハイフン（“−”）は、引用した基が規定の基に結合する点を表示する。たとえば、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ２−Ｃ６）シクロアルキルはその基がそのスルホニルを介して結合していることを意味する。
【００２０】
[0015]  用語“アルキレン”は、直鎖または分枝鎖二価アルキル基を表わす。
[0016]  本明細書中で用いる用語“Ｃ０アルキレン”は、結合を意味する。よって、本明細書中で“−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール”と定義する部分構造(moiety)は、−アリール（すなわち、Ｃ０アルキレン−アリール）と−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリールの両方を含む。
【００２１】
[0017]  用語“アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖二価アルケニル基を表わす。
[0018]  用語“アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖二価アルキニル基を表わす。
[0019]  単独で、またはより大きな部分構造、たとえば“ハロアルキル”の一部として用いる用語“アルキル”は、別に特定しない限り１〜１０個の炭素原子をもつ飽和一価の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。
【００２２】
[0020]  単独で、またはより大きな部分構造、たとえば“ハロアルケニル”の一部として用いる用語“アルケニル”は、別に特定しない限り１〜１０個の炭素原子をもつ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ直鎖または分枝鎖脂肪族部分構造から誘導される一価の基を意味する。代表的なアルケニル基にはエテニル（“ビニル”）、プロペニル（“アリル”）、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
[0021]  単独で、またはより大きな部分構造、たとえば“ハロアルキニル”の一部として用いる用語“アルキニル”は、別に特定しない限り１〜１０個の炭素原子をもつ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ直鎖または分枝鎖脂肪族部分構造から誘導される一価の基を意味する。代表的なアルキニル基にはエチニル、２−プロピニル（“プロパルギル”）、１−プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
[0022]  本明細書中で用いる用語“ハロ”および“ハロゲン”は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を表わす。
【００２５】
[0023]  本明細書中で用いる用語“カルボサイクリル”（本明細書中で“炭素環”、“脂環式”または“シクロアルキル”とも呼ぶ）は、完全飽和された単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。
【００２６】
[0024]  単独で、またはより大きな部分構造、たとえば部分構造“アラルキル”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシアルキル”の一部として用いる用語“アリール”は、合計５〜１０個の環員子をもつ単環式および二環式の炭素環系を表わし、その際、その系の少なくとも１つの環は芳香族である。用語“アリール”は用語“アリール環”と互換性をもって使用できる。ある態様において、“アリール”はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含めた芳香族環系を表わすが、これらに限定されない。アリール基上の任意置換基を特定した場合、それらは置換可能ないかなる位置に存在してもよいことは理解されるであろう。
【００２７】
[0025]  単独で、またはより大きな部分構造、たとえば部分構造“ヘテロアリールアルキル”、“ヘテロアリールアルコキシ”、または“ヘテロアリールアミノアルキル”の一部として用いる用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員芳香族ラジカルを表わす。用語“ヘテロアリール”は、“ヘテロアリール環”、“ヘテロアリール基”、または“ヘテロ芳香族”と互換性をもって使用できる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってもよい。単環式ヘテロアリールには、たとえチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールには、単環式ヘテロアリール環が１以上のアリール環またはヘテロアリール環に縮合した基が含まれる。限定ではない例には、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。ヘテロアリール基上の任意置換基を特定した場合、それらは置換可能ないかなる位置に存在してもよく、たとえばそのヘテロアリールが結合している位置が含まれることは理解されるであろう。一側面において、用語“ヘテロアリール”には第四級窒素を含む環系も含まれる。そのような化合物の一例は、本明細書中の化合物１６５：
【００２８】
【化５】
2020508356.tif 000006
【００２９】
である。
[0026]  用語“ヘテロサイクリル”は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員飽和または部分不飽和複素環を意味する。用語“複素環”、“ヘテロサイクリル”、“ヘテロサイクリル環”、“複素環式基”、“複素環式部分構造”、および“複素環式ラジカル”は本明細書中で互換性をもって用いられる。ヘテロサイクリル環はそれのペンダント基に、安定構造を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子においても結合できる。ヘテロサイクリル基は単環式または二環式であってもよい。単環式の飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、限定ではなく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、およびテトラヒドロピリミジニルが含まれる。二環式ヘテロサイクリル基には、たとえば他の不飽和複素環式ラジカル、シクロアルキル、または芳香環もしくはヘテロアリール環に縮合した不飽和複素環式ラジカル、たとえばペンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、キノリノン、ジオキサスピロデカンが含まれる。ヘテロサイクリル基上の任意置換基を特定した場合、それらは置換可能ないかなる位置に存在してもよく、たとえばそのヘテロサイクリルが結合している位置が含まれることは理解されるであろう。
【００３０】
[0027]  本明細書に記載する化合物は、キラル中心および／または幾何中心をもつ可能性がある（Ｅ−およびＺ−異性体）。本開示がすべての立体異性体および幾何異性体を包含することは理解されるであろう。本明細書に記載する互変異性体形態の化合物も本開示の一部である。
【００３１】
[0028]  本明細書に記載する化合物は医薬的に許容できる塩類の形態で存在することができる。医薬における使用について、本明細書に記載する化合物の塩類は無毒性の“医薬的に許容できる塩類”を表わす。医薬的に許容できる塩の形態には、医薬的に許容できる酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩類が含まれる。医薬的に許容できる塩類の例は、たとえばBerge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1 19 (1977)にも記載されている。そのような塩類には、たとえば下記のものが含まれる：（１）酸付加塩：塩基性または正に荷電した官能基上において、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、炭酸塩形成剤などの付加により形成されるもの；あるいは有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、ピバル酸、ｔ−ブチル酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２  ヒドロキシエタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２  ナフタレンスルホン酸、４  トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ラウリルスルホン酸、ラウリル硫酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エンボン（パモ）酸、パルミチン酸（palmitiic acid）、パントテン酸、ラクトビオン酸、アルギン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、ムコン酸などを用いて形成されるもの；ならびに（２）塩基付加塩：親化合物中に存在する酸性プロトンがアルカリ金属イオン（たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（たとえば、マグネシウム、カルシウム、バリウム）、または他の金属イオン、たとえばアルミニウム、亜鉛、鉄などを含めた金属イオンにより置き換えられた際に形成されるもの；あるいは有機塩基、たとえばアンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、クロロプロカイン、プロカイン、コリン、リジンなどを含む配位化合物。一側面において、医薬的に許容できる塩類には、適切な場合には、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成された無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００３２】
[0029]  “医薬的に許容できる”は、妥当な損益比との釣合いで過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、その用語が記述する薬物、医薬、不活性成分などを表わす。一側面において、医薬的に許容できるとは、動物およびより特別にはヒトに使用するために国または州政府の規制当局により承認されているかまたは承認される可能性があり、あるいは米国薬局方その他の一般的に認められている薬局方に収載されている化合物または組成物を表わす。
【００３３】
[0030]  用語“医薬的に許容できるキャリヤー”は、それが配合される化合物の薬理活性を破壊しない無毒性のキャリヤー、佐剤またはビヒクルを表わす。本開示の組成物中に使用可能な医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤またはビヒクルには、医薬適用に適した有機または無機のキャリヤー、賦形剤または希釈剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
[0031]  本明細書中で用いる用語“対象”と“患者”は互換性をもって使用でき、処置を必要とする哺乳類、たとえば愛玩動物（たとえば、イヌ、ネコなど）、農場動物（たとえば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（たとえば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。一般に、対象は処置を必要とするヒトである。
【００３５】
[0032]  本明細書中で用いる用語“処置”、“処置する”および“処置すること”は、本明細書に記載する疾患またはその１以上の症状を反転、軽減、発症遅延、または進行阻止することを表わす。ある態様において、１以上の症状が発現した後に処置を施すことができる；すなわち治療処置。他の態様において、症状が存在しない状態で処置を施すことができる。たとえば、感受性個体に症状が発現する前に（たとえば、病歴を考慮して、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）処置を施すことができる；すなわち予防処置。処置は症状が消散した後も、たとえばそれらの再発を阻止するために継続することができる。
【００３６】
２．本発明方法の化合物
[0033]  第１態様において、処置を必要とする対象に構造式Ｉの化合物：
【００３７】
【化６】
2020508356.tif 000007
【００３８】
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する
［式中：
環Ａは、６員アリール、または１〜３個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルから選択され、その際、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルのいずれかのＣ０−Ｃ６アルキレン部分における最大３つのメチレン単位は、場合により、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置き換えられていてもよく；Ｒ２のいずれかのアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボサイクリル部分は、場合により、独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される最大４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、環Ａ中の炭素−環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択され；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、およびフェニル（場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ３およびＲ４が、隣接する環原子に結合している場合、Ｒ３とＲ４は場合により一緒になって環Ａに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、その際、置換基のアリール部分は、場合により、独立して−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから選択され、その際、Ｒ６のカルボサイクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される最大４つの置換基でさらに置換されていてもよく；あるいはＲ５とＲ６は一緒に、場合によりハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している；
ただし、化合物は２より多い−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ部分構造を含まない］。
【００３９】
[0034]  第２態様において、処置を必要とする対象に構造式Ｉａの化合物：
【００４０】
【化７】
2020508356.tif 000008
【００４１】
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する
［式中：
環Ａは、６員アリール、または１〜３個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ３は、環Ａ中の炭素−環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択され；
Ｒ４は、水素であり、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、およびフェニル（場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）からさらに選択され；Ｒ３およびＲ４が、隣接する環原子に結合している場合、Ｒ３とＲ４は場合により一緒になって環Ａに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから選択され、その際、Ｒ６のカルボサイクリル，アリール，ヘテロアリール、または−ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される最大４つの置換基でさらに置換されていてもよく；あるいはＲ５とＲ６は一緒に、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している；
ただし、化合物は２より多い−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ部分構造を含まない］。
【００４２】
[0035]  本明細書に記載する方法の第３態様において、構造式ＩまたはＩａ中のＲ１は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され、残りの可変基は構造式ＩまたはＩａについて前記に述べたものである。あるいは、構造式ＩまたはＩａ中のＲ１は環炭素に結合し、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され、残りの可変基は構造式ＩまたはＩａについて前記に述べたものである。もうひとつの別形態において、構造式ＩまたはＩａ中のＲ１は環炭素に結合し、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨであり、残りの可変基は構造式ＩまたはＩａについて前記に述べたものである。
【００４３】
[0036]  本明細書に記載する方法の第４態様において、構造式ＩまたはＩａ中のＲ２は−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯＯＨから選択され、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその第３態様について前記に述べたものである。あるいは、構造式ＩまたはＩａ中のＲ２は環炭素に結合し、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその第３態様について前記に述べたものである。もうひとつの別形態において、構造式ＩまたはＩａ中のＲ２は環炭素に結合し、−ＮＨ２であり、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその第３態様について前記に述べたものである。
【００４４】
[0037]  本明細書に記載する方法の第５態様において、構造式ＩまたはＩａ中の環Ａはフェニルであり、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその第３もしくは第４態様について前記に述べたものである。本明細書に記載する方法の第５（first）態様の他の側面において、構造式ＩまたはＩａ中の環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびトリアジンから選択され、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその第３もしくは第４態様について前記に述べたものである。
【００４５】
[0038]  第６態様において、処置を必要とする対象に構造式Ｉ−１の化合物：
【００４６】
【化８】
2020508356.tif 000009
【００４７】
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する
［式中：
Ｒ１１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ＳＯ３−であり；
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、および（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２から選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］。
【００４８】
[0039]  本明細書に記載する方法の第７態様において、処置を必要とする対象に構造式Ｉの化合物を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、Ｒ３およびＲ４は環Ａと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成し、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４もしくは第５態様について前記に述べたものである。第７態様の一側面において、Ｒ３およびＲ４は環Ａと一緒になって１個の第四級窒素を含む二環式環系を形成し、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４もしくは第５態様について前記に述べたものである。第７態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の環Ａ部分における環原子であり、残りの可変基は構造式ＩまたはＩａについて前記に述べたものである。第７態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の橋頭原子であり、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４もしくは第５態様について前記に述べたものである。第７態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の、Ｒ３とＲ４が一緒になることにより形成された部分における環原子であり、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４もしくは第５態様について前記に述べたものである。第７態様のある側面において、第四級窒素は置換可能である場合にはＲ４で置換され、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４もしくは第５態様について前記に述べたものである。第７態様のある側面において、第四級窒素は置換可能である場合にはＣ１−Ｃ４アルキルで置換され、残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４もしくは第５態様について前記に述べたものである。第７態様のある側面において、式Ｉの化合物は式：
【００４９】
【化９】
2020508356.tif 000010
【００５０】
をもつか、あるいはその医薬的に許容できる塩である
［式中：
環Ｃは、Ｒ３とＲ４が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Ｃは場合により第四級窒素のほかに１〜２個の環窒素原子を含んでいてもよく；
環Ｄは、Ｒ３とＲ４が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Ｄは場合により第四級窒素のほかにＳ、ＯおよびＮから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ＳＯ３−であり；
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］。
【００５１】
[0040]  第８態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩもしくはＩａの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、
環Ａは、ピリジンおよびピリミジンから選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）−ＮＨ２、および−（Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）−ＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素である。
【００５２】
[0041]  第９態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩまたはＩａの化合物を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４、第５もしくは第８態様について前記に述べたものである。
【００５３】
[0042]  第１０態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩまたはＩａの化合物を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、環ＡはＣ１−Ｃ４アルキルで置換された第四級窒素−環原子を含み；Ｒ１は−ＳＯ３−であり；残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４、第５、第８もしくは第９態様について前記に述べたものである。
【００５４】
[0043]  第１１態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩまたはＩａの化合物を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、Ｒ１は−ＳＯ３−であり；Ｒ２はヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；Ｒ２は第四級窒素−環原子を含み；残りの可変基は構造式ＩもしくはＩａ、またはその前記の第３、第４、第５、第８、第９もしくは第１０態様について前記に述べたものである。
【００５５】
[0044]  第１２態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＩの化合物：
【００５６】
【化１０】
2020508356.tif 000011
【００５７】
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する
［式中：
環Ｂは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環であり、その際：
第１ヘテロ原子はＮ、またはＳもしくはＳ（Ｏ）２であり；
第２ヘテロ原子が存在すれば、それはＮまたはＯであり、その際、第１ヘテロ原子がＳまたはＳ（Ｏ）２である場合には第２ヘテロ原子はＮであり；
第３ヘテロ原子が存在すれば、それはＮである；
Ｒ７は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルから選択され、その際、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ヘテロサイクリル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−カルボサイクリルのいずれかのＣ０−Ｃ６アルキレン部分中の最大３つのメチレン単位は、場合により、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置き換えられていてもよく；Ｒ２のいずれかのアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボサイクリル部分は、場合により、独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される最大４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、環Ｂ中の炭素−環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択され；
Ｒ１０は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、およびフェニル（場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ９およびＲ１０が、隣接する環原子に結合している場合、Ｒ９とＲ１０は場合により一緒になって環Ａに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、その際、置換基のアリール部分は、場合により、独立して−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ１２は、独立して水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから選択され、その際、Ｒ１２のカルボサイクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される最大４つの置換基でさらに置換されていてもよく；あるいはＲ１１とＲ１２は一緒に、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している；
ただし、化合物は２より多い−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ部分構造を含まない］。
【００５８】
[0045]  第１３態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＩａの化合物：
【００５９】
【化１１】
2020508356.tif 000012
【００６０】
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する
［式中：
環Ｂは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環であり、その際：
第１ヘテロ原子はＮ、またはＳもしくはＳ（Ｏ）２であり；
第２ヘテロ原子が存在すれば、それはＮまたはＯであり、その際、第１ヘテロ原子がＳまたはＳ（Ｏ）２である場合には第２ヘテロ原子はＮであり；
第３ヘテロ原子が存在すれば、それはＮである；
Ｒ７は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され；
Ｒ９は、環Ｂ中の炭素−環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、および−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択され；
Ｒ１０は、水素であり、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３アルキル、およびフェニル（場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）からさらに選択され；Ｒ９およびＲ１０が、隣接する環原子に結合している場合、Ｒ９とＲ１０は場合により一緒になって、環Ａに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、および−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ１２は、独立して水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクル、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから選択され、Ｒ１２のカルボサイクリル，アリール，ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される最大４つの置換基でさらに置換されていてもよく；あるいはＲ１１とＲ１２は一緒に、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している；
ただし、化合物は２より多い−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ部分構造を含まない］。
【００６１】
[0046]  本明細書に記載する方法の第１４態様において、構造式ＩＩまたはＩＩａ中のＲ７は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され、残りの可変基は構造式ＩＩもしくはＩＩａについて前記に述べたものである。
【００６２】
[0047]  本明細書に記載する方法の第１５態様において、構造式ＩＩまたはＩＩａ中のＲ８は環炭素に結合し、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯＯＨから選択され、残りの可変基は構造式ＩＩもしくはＩＩａ、またはその前記の第１４態様について前記に述べたものである。第１５態様のある側面において、構造式ＩＩまたはＩＩａ中のＲ８は環窒素に結合し、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＯＨから選択され、残りの可変基は構造式ＩＩもしくはＩＩａ、またはその前記の第１４態様について前記に述べたものである。
【００６３】
[0048]  本明細書に記載する方法の第１６態様において、構造式ＩＩまたはＩＩａ中の環Ｂはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、チアジアゾール、およびチアゾールから選択され、残りの可変基は構造式ＩＩもしくはＩＩａ、またはその前記の第１４または第１５態様について前記に述べたものである。
【００６４】
[0049]  第１７態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＩまたはＩＩａの化合
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、Ｒ９およびＲ１０は環Ｂと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成し、残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第１７態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の環Ｂ部分中の環原子であり、残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第１７態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の橋頭原子であり、残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第１７態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の、Ｒ９とＲ１０が一緒になることにより形成された部分中の環原子であり、残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第１７態様のある側面において、第四級窒素は置換可能である場合にはＲ１０で置換され、残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第１７態様のより特定の側面において、第四級窒素は置換可能である場合にはＣ１−Ｃ４アルキルで置換され、残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第１７態様のよりさらなる特定の側面において、構造式ＩＩの化合物は式：
【００６５】
【化１２】
2020508356.tif 000013
【００６６】
を有するか、あるいはその医薬的に許容できる塩である
［式中：
環Ｃは、Ｒ９とＲ１０が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Ｃは場合により、第四級窒素のほかに１〜２個の環窒素原子を含んでいてもよく；
Ｒ１１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ＳＯ３−であり；
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボサイクリル、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］。
【００６７】
[0050]  第１８態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＩまたはＩＩａの化合
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、Ｒ７は−ＳＯ２−ＯＨであり；Ｒ８は−ＮＨ２であり；残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第１８態様のある側面において、Ｒ９およびＲ１０は両方とも水素であり、残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。
【００６８】
[0051]  第１９態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＩまたはＩＩａの化合
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、Ｒ７は−ＳＯ２−ＯＨであり；環Ｂは水素に結合した環窒素を含み；残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。そのような化合物の例は
【００６９】
【化１３】
2020508356.tif 000014
【００７０】
である。
[0052]  第２０態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＩまたはＩＩａの化合
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、Ｒ７は−ＳＯ３−であり；Ｒ９およびＲ１０は環Ｂと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成し；残りの可変基は構造式ＩＩまたはＩＩａについて前記に述べたものである。第２０態様のある側面において、Ｒ９とＲ１０により形成された環は最大２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている。
【００７１】
[0053]  第２１態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＩＩの化合物：
【００７２】
【化１４】
2020508356.tif 000015
【００７３】
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する
［式中：
環Ｄは、フェニル、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、またはチオフェニルであり；
ｑは、２、３、または４であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣＯＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ３Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＮＲａＲｂ、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、およびジヒドロピラゾリルから選択され、それらのモルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、およびフェニルはそれぞれ、場合により、−ＮＲｃＲｄ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＣＯＯＲｃから選択される１〜３つの基で置換されていてもよく、そのジヒドロピラゾリルは場合により、オキソ、−ＮＲｃＲｄ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＣＯＯＲｃから選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルであり、そのフェニルは場合により１または２つの−ＮＲｃＲｄ基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］。
【００７４】
[0054]  第２２態様において、本方法の構造式ＩＩＩの化合物中のＲ１６は下記のものから選択される：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣＯＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ３Ｈ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ；ＣＯＯＨ；−ＮＨフェニル；−ＮＨフェニル（ＮＨ２）；−ＣＯＯＣＨ３；ＣＯＯＮ（ＣＨ３）２；モルホリニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、およびＣＯＯＥｔから選択される１または２つの基で置換されたピラゾリル；１または２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）基で置換されたイソオキサゾリル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＳＯ３Ｈから選択される１または２つの基で置換されたフェニル；ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、オキソ、およびＣＯＯＨから選択される１または２つの基で置換されたジヒドロピラゾリル；残りの可変基は式ＩＩＩについて前記に述べたものである。
【００７５】
[0055]  第２３態様において、処置を必要とする対象に構造式ＩＶの化合物：
【００７６】
【化１５】
2020508356.tif 000016
【００７７】
またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する
［式中：
環Ｅは、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ナフタレニル、ジヒドロベンゾオキサジニル−２−オン、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリミジニル−４−イウム、またはベンゾオキサゾリルであり；
ｔは、２、３、または４であり；
Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ３Ｈ、−ＮＲａＲｂ、およびフェニルから選択され、そのフェニルは場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］。
【００７８】
[0056]  第２４態様において、本方法の構造式ＩＶの化合物中のＲ１７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、およびフェニルから選択され、そのフェニルは場合によりＮＨ２で置換されていてもよく、残りの可変基は式ＩＶについて前記に述べたものである。
【００７９】
[0057]  第２５態様において、処置を必要とする対象に下記の表１に提示する化合物を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示する。適用可能であれば、それらの化合物の中性形態、塩形態、荷電形態、水和物、遊離塩基形態、および互変異性体形態が含まれる。
【００８０】
【表１−１】
2020508356.tif 000017
【００８１】
【表１−２】
2020508356.tif 000018
【００８２】
【表１−３】
2020508356.tif 000019
【００８３】
３．使用、配合物、および投与
[0058]  一側面において、本開示は、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、１以上の本明細書に記載する化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する医薬の製造のための、１以上の本明細書に記載する化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用も提供する。
【００８４】
[0059]  一側面において、アミロイド凝集体を特徴とする疾患には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アルツハイマー病（その家族性（遺伝性）形態を含む）、ダウン症候群認知症、パーキンソン病，急性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障，封入体筋炎（ＩＢＭ）、外傷性脳損傷、レビー小体認知症、ハンチントン病、ニーマン−ピック病Ｃ型，脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＡアミロイドーシス、ＡＬアミロイドーシス、ＡＴＴＲアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋障害（ＦＡＣ）、老人性全身性アミロイドーシス、およびプリオン病。一側面において、アミロイド凝集体を特徴とする疾患はアルツハイマー病である。
【００８５】
[0060]  アミロイドの沈着、形成および／またはプリオン様自己増殖能との病態生理学的関連性を特徴とする他の疾患も本明細書に記載する方法に含まれる。
[0061]  本開示の組成物中に使用できる医薬的に許容できるキャリヤーには下記のものが含まれるがそれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質（たとえば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース・１水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
【００８６】
[0062]  投与方法には、本明細書に記載する１以上の疾患および状態を処置するかあるいはその重症度を軽減するために有効な投与量および投与経路を使用できる。厳密な必要量は、対象の種、年齢、および全般的状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、それの投与様式などに応じて、対象毎に異なるであろう。提供する化合物は、投与しやすさおよび投与量の均一性のために、好ましくは単位剤形に配合される。たとえば、提供する化合物は、これらの組成物を受容する患者に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の化合物を投与できるように配合することができる。本明細書中で用いる“単位剤形”という表現は、処置される患者に適した物理的に分離された単位の薬剤を表わす。ただし、本開示の化合物および組成物の総一日量が担当医によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。いずれか特定の患者または生物についての具体的な有効量レベルは、処置される障害およびその障害の重症度；使用する具体的化合物の活性；使用する具体的組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用する具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；使用する具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物など、医療技術分野で周知の要因を含めた多様な要因に依存するであろう。
【００８７】
[0063]  ヒトおよび他の動物への投与方法は、処置される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、または滴剤による）、口腔内、経口または経鼻スプレー剤などであってもよい。より特定の側面において、投与方法は経口である。
【実施例】
【００８８】
合成法
[0064]  本明細書に記載する化合物は市販されており、および／または以下に記載する一般法に従って製造できる。
【００８９】
[0065]  ヘテロ芳香族チオールの酸化
[0066]  ヘテロ芳香族チオール、たとえば４−アミノ−５−アリール−３−チオール−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、適宜なチオール出発物質から酢酸水溶液中の３０％  Ｈ２Ｏ２を用いて、たとえば室温で酸化することができる。限定ではない代表例について下記のスキーム１を参照；それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
【００９０】
[0067]  スキーム１：
【００９１】
【化１６】
2020508356.tif 000020
【００９２】
[0068]  アミノチアゾールのスルホン化
[0069]  アミノ複素環、たとえばアミノチアゾールは、アミノ複素環に少量の冷却した（たとえば、摂氏−５度（Ｃ））クロロスルホン酸を、撹拌しながら、たとえば３０分以内で徐々に添加することによりスルホン化することができる。塩化水素の発生が観察された後、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌することができる。反応物を砕いた氷に徐々に注ぎ、温度をたとえば１０℃より低く維持しながら冷却したＮａＯＨ溶液により中和することができる。沈殿を濾過し、たとえばエタノールおよび水で洗浄することができる。限定ではない代表例について下記のスキーム２を参照；それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
【００９３】
[0070]  スキーム２：
【００９４】
【化１７】
2020508356.tif 000021
【００９５】
[0071]  ベンジルチオ基の脱保護に続くスルホン酸への酸化
[0072]  下記の方法を用いてベンジルチオ基を酸化してスルホン酸に変換することができる。５０％酢酸水溶液中のベンジルチオ化合物の懸濁液を塩素により３０分間、たとえば５℃で酸化することができる。ＨＣｌで酸性化することにより生成物を単離できる。限定ではない代表例について下記のスキーム３を参照；それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
【００９６】
[0073]  スキーム３：
【００９７】
【化１８】
2020508356.tif 000022
【００９８】
[0074]  ２−（アルキル）アミノ−５−ハロ−３−ピリジンスルホン酸の合成
[0075]  対応する２−（アルキル）アミノ−５−ハロ−３−ピリジンスルホニルクロリドまたはスルホンアミドを、水溶液中のＨＣｌで、化合物を完全に溶解するために必要であればアセトニトリルを添加して、酸加水分解することができる。反応を室温で一夜、完了するまで実施することができる。限定ではない代表例について下記のスキーム４を参照；それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
【００９９】
[0076]  スキーム４：
【０１００】
【化１９】
2020508356.tif 000023
【０１０１】
[0077]  ピリジン誘導体の３−スルホン化
[0078]  ピリジン誘導体の直接スルホニル化は、エタノール溶液中で、濃硫酸および金属アルミニウムを用いて２１０℃の温度で５時間、実施することができる。
【０１０２】
[0079]  ピリジン誘導体をスルホン化するための別法は、ピリジン誘導体を少量ずつ３０分かけて発煙硫酸（硫酸と三酸化硫黄の混合物）に添加することである。得られた溶液を次いで１４０℃に４時間加熱することができる。反応混合物を次いで氷に注ぎ、混合物を次いで氷浴（塩を含む氷）中でさらに２時間、撹拌することができる。得られた懸濁液を次いで濾過し、固体を水で洗浄し、吸引乾燥することができる。限定ではない代表例について下記のスキーム５を参照；それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
【０１０３】
[0080]  スキーム５：
【０１０４】
【化２０】
2020508356.tif 000024
【０１０５】
[0081]  ピリジン誘導体の４−および２−スルホン化
[0082]  ピリジン環の置換パターンに基づいて、スルホニル化を４位に指向させることができる。指向性スルホニル化は発煙硫酸中、１６０℃で２０時間、実施することができる。２−スルホニル化、たとえばアルキルピリジン−２−スルホン酸は、アルキル−２−クロロピリジンを用意し、それを水に溶解し、亜硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ３と１９０℃で２０時間、２ＭＰａの圧力下に反応させることにより製造できる。得られたスルホン酸ナトリウムを酸仕上げ処理により対応するスルホン酸に変換できる。
【０１０６】
[0083]  ピリミジン誘導体のスルホン化
[0084]  ピリミジン誘導体を室温で徐々にモノクロロ硫酸に溶解し、次いで１５０℃で８時間撹拌することができる。反応混合物を冷却し、ピリジン誘導化合物について前記に述べたと同様に仕上げ処理する。対応するスルホニルクロリドを次いで水中で加水分解して、対応するスルホン酸にすることができる。限定ではない代表例について下記のスキーム６を参照；それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
【０１０７】
[0085]  スキーム６
【０１０８】
【化２１】
2020508356.tif 000025
【０１０９】
[0086]  置換アミンによるヘテロ芳香族ハライドの置換
[0087]  対応するハロ化合物を対応するアミンのアルコール溶液と反応させることができる。限定ではない代表例について下記のスキーム７を参照；それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
【０１１０】
【化２２】
2020508356.tif 000026
【０１１１】
[0088]  Ｐｄ触媒によるアミノ化
[0089]  本明細書に記載する５員、６員、およびアリール−縮合ヘテロ芳香族化合物についてパラジウム触媒によるアミノ化を実施することができる。そのような方法は当業者に周知であり、Ｐｄ（０）種、またはその場でＰｄ（ＩＩ）および配位子から塩基（たとえば、ＬＨＭＤＳ）の存在下に形成されたＰｄ（０）を用いて、アミンを芳香族ハライド、トリフレートなど（Ｘにより表示）と反応させて対応するアミンを形成することが含まれるが、それに限定されない。プレ触媒(precatalyst)を添加することもできる。代表的スキームを下記にスキーム８として示す。
【０１１２】
[0090]  スキーム８
【０１１３】
【化２３】
2020508356.tif 000027
【０１１４】
Ligand, base: 配位子，塩基
[0091]  パラジウム種は当技術分野で知られており、たとえばパラジウム（ＩＩ）触媒（たとえば、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など、または市販のパラジウム（０）触媒（たとえば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが含まれる。
【０１１５】
[0092]  パラジウム仲介アミノ化を促進するのに使用するための配位子および／またはプレ触媒は単座または二座配位子であってもよい。例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない。
【０１１６】
[0093]  ＲｕＰｈｏｓ、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓｅ、Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓなど。ブーフワルト−ハルトヴィッヒ−タイプのパラダサイクル(Buchwald-Hartwig-type palladacycle)も使用できる。
【０１１７】
分子モデリング
[0094]  本明細書に記載する方法に用いた化合物がβ−アミロイドに結合できる程度を判定する分子モデリングは、シュレーディンガースイート(Schroedinger Suite, 2015-3; Schroedinger, LLC: New York, NY, 2015)を用いて実施することができる。分子動力学シミュレーションは、Desmond Bowers, K. J. et al. Scalable Algorithms for Molecular Dynamics Simulations on Commodity Clusters. SC Conference, Proceedings of the ACMIEEE, IEEE 43-56 (2006)に記載されたアルゴリズムを用いて行なうことができる。これらのシミュレーションはＧｅＦｏｒｃｅ  ＧＴＸ  Ｔｉｔａｎ  Ｂｌａｃｋ  ＧＰＵカードで行なうことができる。ＯＰＬＳ  ３．０力場(Shivakumar, D., Harder, E., Damm, W., Friesner, R. A. & Sherman, W. Improving the Prediction of Absolute Solvation Free Energies Using the Next Generation OPLS Force Field. J. Chem. Theory Comput. 8, 2553-2558 (2012))を用いて、本明細書中で用いる化合物とβ−アミロイドとのすべての相互作用をモデリングすることができ、水についてのＳＰＣモデルを使用できる。ＰＤＢからの１ＩＹＴ  Ａβ４２  ＮＭＲ構造をＭＤシミュレーションのための出発点として使用できる。この構造は主にアルファヘリックス状であり、無極性環境におけるペプチドに代表的である。シュレーディンガーシステムセットアップツールを用いて、２０Åの水ボックスまたは水中１％の化合物の混合溶媒ボックスをペプチドの周囲に付加することができる。次いでイオンを添加してシステム全体の電荷を中和することができる。シミュレーションを平衡化し、周期的境界条件を伴なうＮＰＴ(constant pressure and temperature)（定圧および定温）条件下で操作した。能勢−フーバー・サーモスタット(Nose-Hoover Thermostat)およびマルチナ−トビアス−クライン圧力調整器(Martina-Tobias-Klein barostat)を用いて温度および圧力をそれぞれ制御することができる。シミュレーションをそれぞれ１００ナノ秒間、３回反復して行なうことができ、結果を分析のためにコンパイルした。ＰｒｏＤｙ(Bakan, A., Meireles, L. M. & Bahar, I. ProDy: protein dynamics inferred from theory and experiments. Bioinformatics (Oxford, England) 27, 1575-1577 (2011))を用いて主成分分析を実施し、慣用されるｐｙｔｈｏｎスクリプト(python script)を用いてプロットすることができる。
【０１１８】
イオンモビリティ質量分析(Ion Mobility Mass Spectrometry)（ＩＭＳ  ＭＳ）
[0095]  イオンモビリティ質量分析は、本発明に用いる化合物とベータ-アミロイド、すなわちアミロイドベータ（１−４２）（またはＡβ４２）、アミロイドベータ（１−４０）、およびｐＧｌｕ−アミロイドとの相互作用をアッセイするために使用できる。
【０１１９】
[0096]  質量分析に用いる条件を以下のようにすることができる：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２−Ｓ、感受性モードで正の極性、キャピラリー＝２．５ｋＶ、ネブライザー＝２ｍｂａｒ、電源温度＝８０℃、脱溶媒温度＝６０℃、サンプルコーン(sample cone)設定＝３５Ｖ、電源オフセット設定＝６０Ｖ、質量範囲＝５００〜４０００ｍ／ｚ。データの一貫性を保証しかつ優先イオン化条件のためオリゴマー検出が影響を受けるのを避けるために、試験全体を通してこれらの条件を維持することができる。
【０１２０】
[0097]  試料を１０μＬ／分の流速でＰＭ−１０００シリンジポンプおよびＨａｍｉｌｔｏｎ  １ｍＬシリンジを用いて質量分析計に直接注入することができる。アミロイドペプチドのデータ取得は、進行波イオン移動度(traveling wave ion mobility)付きＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２−Ｓ四重極飛行時間型質量分析計(quadrupole time of flight mass spectrometer)（Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ）(Waters Corp. 34 Maple Street Milford, MA 01757)を用いて実施することができる。存在量がより少ないオリゴマーの検出を可能にするシステム感度モードを用いてデータを取得することができる。試料を室温で注入することができる。
【０１２１】
試料調製
[0098]  １ｍｇのＢｉｏＬｅｇｅｎｄからの組換えヒトβ−アミロイドペプチド（１−４２）（９９％の純度，カタログ：８４３８０１）を２００μＬのＦｉｓｈｅｒ  Ｏｐｔｉｍａ  ＬＣ／ＭＳグレードの水（カタログ：Ｗ６−１）中に再構成し、２分間、激しくボルテックス撹拌してペプチドを溶解して、５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製することができる。次いで試料をインキュベート前に２２ｐｍｏｌ／μＬの最終濃度に希釈することができる。試料混合物を次いで室温でそれぞれ０、４および２４時間インキュベートすることができる。インキュベートした試料の入手が完了した時点で、ペプチドについてドリフト時間を可視化するためのＤｒｉｆｔＳｃｏｖｅｒ  ｖ２．７を備えたＷａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ２．４スイートを用いて生データを分析することができる。
【０１２２】
Ａβ４２種の特性分析
[0099]  ＩＭＳ  ＭＳを用いるＡβ４２種の特性分析は、ペプチドをＨ２Ｏ中２２ｐｍｏｌ／μＬで直接注入することにより実施できる。ペプチドをＨ２Ｏ中に調製して、イオン移動度データ取得のためにペプチドの自然状態コンホメーションを維持することができる。イオン移動度データ取得を実施して、自然状態モノマーおよびインキュベーションに際して形成された可能性のあるいずれかのオリゴマーのコンホメーション変化を検出および解明することができる。
【０１２３】
結合アッセイ
[00100]  本明細書に記載する方法に用いた化合物の活性は、β−アミロイドへのそれらの化合物の結合を測定することによりアッセイできる。データ取得は、進行波イオン移動度付きＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２−Ｓ四重極飛行時間型質量分析計（Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ）(Waters Corp. 34 Maple Street Milford, MA 01757)を用いて実施することができる。存在量がより少ないオリゴマーの検出を可能にするシステム感度モードを用いてデータを取得することができる。そのペプチドは体温（３７℃）では溶解度がより低いため、試料を室温で注入することができる。
【０１２４】
[00101]  １ｍｇの化合物を１ｍＬのＦｉｓｈｅｒ  Ｏｐｔｉｍａ  ＬＣ／ＭＳグレードの水（カタログ：Ｗ６−１）中に再構成し、完全に溶解するまで２分間、激しくボルテックス撹拌することができる。試料を次いで希釈して２２０ｐｍｏｌ／μＬ、２２００ｐｍｏｌ／μＬ、および２２，０００ｐｍｏｌ／μＬの溶液を調製し、Ａβ４２と１０倍、１００倍、および１０００倍過剰モルの被験化合物との結合実験を実施することができる。
【０１２５】
[00102]  １ｍｇのＢｉｏＬｅｇｅｎｄからの組換えヒトβ−アミロイドペプチド（１−４２）を２００μＬのＦｉｓｈｅｒ  Ｏｐｔｉｍａ  ＬＣ／ＭＳグレードの水中に再構成し、激しくボルテックス撹拌してペプチドを溶解させ、５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製することができる。次いで試料を４４ｐｍｏｌ／μＬの最終濃度に希釈した後、被験化合物溶液と混合する（１：１）ことができる。最終濃度は、ヒトβ−アミロイドペプチド（１−４２）については２２ｐｍｏｌ／μＬ、被験化合物については１１００ｐｍｏｌ／μＬであった。
【０１２６】
[00103]  Ｗａｔｅｒｓ飛行時間型質量分析計（Ｑ−ＴＯＦ  Ｍｉｃｒｏ）を用いてデータ取得を行なった。ペプチドを検出できるように走査モードを用いてデータを取得した。試料を室温で注入した。データの一貫性を保証するために、試験全体を通して質量分析計の条件を維持した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｑ−ＴＯＦ条件は下記のとおりであった。
【０１２７】
【表２】
2020508356.tif 000028
【０１２８】
[00104]  インビルド(in-build)シリンジポンプおよびＨａｍｉｌｔｏｎ  １ｍＬシリンジを用いて２０μＬ／分の流速で試料を質量分析計に直接注入し、取得時間を２分間維持した。化合物１１７〜１７２の結果を下記の表２に示す。
【０１２９】
【表３】
2020508356.tif 000029
【０１３０】
βＡＰＰを過剰発現している成体トランスジェニックＣＲＮＤ８マウスにおける短期処理
[00105]  ヒトアミロイド前駆体タンパク質(human amyloid precursor protein)（ｈＡＰＰ）を発現しているトランスジェニックマウスＴｇＣＲＮＤ８は、アルツハイマー病に類似する病態を発症する。特に、８〜９週齢のこれらの動物の血漿および脳における高レベルのＡβ４０およびＡβ４２、続いてＡＤ患者にみられる老人斑に類似するアミロイド斑の早期蓄積が記載されている。これらの動物は、変性性変化の出現と並行して進行性認知欠損をも呈する。参照：たとえば(Chishti, et al., J. Biol. Chem. 276, 21562−70 (2001)。
【０１３１】
[00106]  本明細書に記載する化合物の短期療法効果は、１４または２８日間にわたって投与し、次いでその終了時にＴｇＣＲＮＤ８動物の血漿および脳におけるＡβペプチドのレベルを測定することにより調べることができる。
【０１３２】
[00107]  第３および第４のＢ６Ｃ３Ｆ１世代からの雄雌トランスジェニックマウスを用い、一連の化合物の１つを１４または２８日間、１日１回、皮下または経口投与することができる。本プロトコルでは、下記の略号を用いて第３および第４世代戻し交配からのこれらの動物を表示することができる：ＴｇＣＲＮＤ８−２．Ｂ６Ｃ３Ｆ１（Ｎ３）；ＴｇＣＲＮＤ８−２．Ｂ６Ｃ３Ｆ１（Ｎ４）。
【０１３３】
[00108]  ベースライン動物（対照グループ）は、１１±１週齢のナイーブＴｇＣＲＮＤ８−２．Ｂ６Ｃ３Ｆ１（Ｎ３）から構成できる。これらのマウスを用いて、処理開始時のナイーブトランスジェニック動物の血漿および脳におけるＡβレベルを測定することができる。
【０１３４】
[00109]  １１週齢（±１週）から開始して、動物にそれらの各処理の１日１回投与を１４または２８日間施す；１０ｍｌ／ｋｇの化合物を２５０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはビヒクルのみ（対照グループ２）、または１％メチルセルロースのみ（対照グループ３）。投与経路は、水溶性化合物については皮下、メチルセルロース１％（ＭＣ  １％）に溶解した化合物については経口であってよい。処理期間の終了時に、Ａβレベルの定量のために血漿および脳潅流液を採集する。
【０１３５】
[00110]  すべての動物を、１日１回の処理のために朝に操作した際に不健康状態の徴候について１日１回、死亡率検査のために１日２回（週末および休日には１日１回）、検査する。その際、処理開始時、試験期間中に週１回、および最終処理の前に１回、詳細な検査を実施する。適切であると思われた場合にはより頻繁な観察を行なうことができる。死亡およびすべての個々の臨床徴候を個別に記録する。ランダム化時点、試験期間中に週１回、および最終処理の前に１回、個々の体重を記録する。
【０１３６】
[00111]  ベースライングループについては１１±１週齢時に、対照グループ２および３を含む他の動物については処理期間（１４または２８日間）終了の２４時間後に、動物をと殺し、試料を採集する。おおよそ５００μｌ量の血液を眼窩洞から採集し、４℃において最小速度３，０００ｒｐｍで１０分間遠心するまで、氷上に保持する。血漿試料を直ちに凍結し、分析まで−８０℃に保存する。次いで脳を摘出し、凍結し、分析するまで−８０℃に保存する。
【０１３７】
[00112]  脳を秤量し、凍結し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む４体積の氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ，ｐＨ８．０緩衝液（１ｇの湿潤脳について４ｍＬの緩衝液）と共にホモジナイズする。試料を１５０００ｇで２０分間遠心し、上清を新たなチューブへ移す。それぞれの上清から１５０μｌを次いで２５０μｌの８Ｍグアニジン−ＨＣＬ／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ，ｐＨ８．０（０．６体積の上清：１体積の８Ｍグアニジウム／Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ，５０ｍＭ，ｐＨ８．０の比率）と混合し、４００μＬの５Ｍグアニジウム／Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５０ｍＭ，ｐＨ８．０を添加する。チューブを３０秒間、ボルテックス撹拌し、−８０ｏＣで凍結する。並行して、ペレットを７体積の５Ｍグアニジン−ＨＣＬ／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ，ｐＨ８．０（１ｇの湿潤脳について７ｍＬのグアニジン）で処理し、３０秒間、ボルテックス撹拌し、−８０ｏＣで凍結する。試料を室温で融解し、８０ｏＣで１５分間、音波処理し、再び凍結する。均質性を確実にするためにこのサイクルを次いで３回繰り返すことができ、試料を分析前に−８０ｏＣに戻した。
【０１３８】
[00113]  血漿および脳の試料において、ＢｉｏｓｏｕｒｃｅからのヒトＡβ４０およびＡβ４２蛍光測定ＥＬＩＳＡキット（カタログＮｏ．８９−３４４および８９−３４８）を用いるＥＬＩＳＡにより製造業者の推奨操作に従ってＡβレベルを評価する。試料を室温で融解し、８０℃で５分間、音波処理する（脳ホモジェネートについて音波処理；血漿試料については音波処理しない）、氷上に保持する。１００μｌの希釈試料を用いてＡβペプチドをプレートに捕獲し、振とうせずに４℃で一夜インキュベートする。試料を吸引し、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＥＬＩＳＡキットから得た洗浄用緩衝液でウェルを４回すすぐ。抗Ａβ４０または抗Ａβ４２ウサギポリクローナル抗血清（Ａβ４０またはＡβ４２ペプチドに対して特異的）を添加し（１００μｌ）、プレートを室温で２時間、振とうしながらインキュベートする。ウェルを吸引し、４回洗浄した後、１００μＬのアルカリホスファターゼ標識した抗ウサギ抗体を添加し、室温で２時間、振とうしながらインキュベートする。プレートを次いで５回すすぎ、蛍光基質（１００μＬ）をプレートに添加する。プレートを室温で３５分間インキュベートし、次いで力価プレートリーダーを用いて励起波長４６０ｎｍおよび発光５６０ｎｍでプレートを読取ることができる。
【０１３９】
[00114]  化合物をそれらが血漿におけるＡβペプチドのレベルおよび脳における脳可溶分／不溶分レベルを調節する能力について採点することができる。ビヒクル処理（水）またはメチルセルロース処理した対照グループからの数値を用いて、処理動物の血漿および脳において観察されたＡβのレベルを正規化し、薬理効果の強さに従ってランク付けすることができる。
【０１４０】
[00115]  本発明の多数の態様を記載したが、本発明者らの基礎的な例を変更して本発明の化合物および方法を利用した他の態様を得ることができるのは明らかである。したがって、例示として提示された具体的態様によってではなく特許請求の範囲によって本発明の範囲が規定されるべきであることは明らかであろう。
【０１４１】
[00116]  本出願全体において引用するすべての参考文献（参考文献、付与された特許、公開された特許出願、および審査中の特許出願を含む）の内容を全体として特別に本明細書に援用する。別に規定しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は当業者に一般的に知られている意味と一致する。
【国際調査報告】
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