(57)【要約】本発明は、ＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有する新規のペプチド化合物及びこのペプチド化合物の医薬としての使用を提供する。具体的には、式（Ｉ）によって表される配列を含むペプチドまたはその塩、及びそれを含む医薬が提供される。Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（Ｉ）（式中、各記号は、本明細書で定義される通りである）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６５）
によって表されるペプチドであって、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙまたは欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表すが、
但し、Ａ３１〜Ａ４０の全てが欠失を表す場合、Ａ２はＡｉｂを表すことを条件とする、
前記ペプチド、またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６６）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３９が、ＬｙｓまたはＳｅｒを表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６７）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓを表し、
Ａ１７が、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、ＡｉｂまたはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、ＧｌｕまたはＬｅｕを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、ＡｉｂまたはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｙを表し、
Ａ３０が、Ｇｌｙを表し、
Ａ３９が、ＬｙｓまたはＳｅｒを表し、
Ａ４０が、Ｌｙｓまたは欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６８）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、ＡｓｐまたはＬｅｕを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、ＬｅｕまたはＩｖａを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、ＡｌａまたはＡｒｇを表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ４０が、Ａｒｇまたは欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６９）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１〜Ａ４０が、欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１７０）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、ＡｓｐまたはＬｅｕを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎを表し、
Ａ２０が、ＡｉｂまたはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＬｙｓを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、ＩｖａまたはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＬｙｓを表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙまたは欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す、
請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙまたは欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ１２、Ａ１４、及びＡ１７から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項９】
Ｒが、Ｘ−Ｌ−を表し、Ｌが、ＰＥＧ及び／またはアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Ｘが、置換基を表す、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１０】
Ｒが、Ｘ−Ｌ−を表し、Ｌが、結合または二価置換基を表し、Ｘが、任意選択で置換される炭化水素基を表す、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１１】
式：Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１２）によって表される、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１２】
式：Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号３６）によって表される、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１３】
式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号６５）によって表される、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１４】
式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１０）によって表される、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１５】
式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１９）によって表される、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１６】
式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１２３）によって表される、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１７】
式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３５４）によって表され、式中、Ｒが、置換基を表す、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１８】
式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３６２）によって表され、式中、Ｒが、置換基を表す、請求項１に記載のペプチド、またはその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載のペプチド、またはその塩を含む、医薬。
【請求項２０】
ＧＩＰ受容体の活性化剤である、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
嘔吐または悪心の抑制剤である、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２２】
哺乳動物における嘔吐または悪心の抑制方法であって、有効量の、請求項１に記載のペプチドまたはその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
哺乳動物におけるＧＩＰ受容体の活性化方法であって、有効量の、請求項１に記載のペプチドまたはその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
嘔吐または悪心の抑制剤の製造のための、請求項１に記載のペプチドまたはその塩の使用。
【請求項２５】
嘔吐または悪心の抑制に使用するための、請求項１に記載のペプチドまたはその塩。
【請求項２６】
前記嘔吐または前記悪心が、以下の（１）〜（６）、
（１）疾患、例えば、胃不全麻痺、消化管運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉塞、周期性嘔吐症候群、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐、急性及び慢性膵炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、偏頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下（例えば、高山病）、
（２）薬物、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イソホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）カンナビス及びカンナビノイド製品（カンナビス悪阻症候群を含む）、
（３）がんを治療するために使用される胸部、腹部等への放射線宿酔または放射線療法、
（４）毒物または毒素、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠、ならびに
（６）前庭障害、例えば、動揺病または眩暈、
から選択される１つまたは複数の状態または原因によって引き起こされる、請求項２１に記載の医薬、請求項２２に記載の方法、請求項２４に記載の使用、または請求項２５に記載のペプチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、ＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有する新規のペプチド化合物及びこのペプチド化合物の医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）はいずれも、インクレチンと呼ばれるペプチドである。ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、それぞれ小腸Ｌ細胞及びＫ細胞から分泌される。
【０００３】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−１受容体を介して作用し、グルコース依存性インスリン分泌刺激作用及び摂食抑制作用を有することが知られている。一方で、ＧＩＰは、ＧＩＰ受容体を介してグルコース依存性インスリン分泌刺激作用を有することが知られているが、ＧＩＰのみで摂食に及ぼす影響は明確でない。
【０００４】
ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト（ｃｏａｇｏｎｉｓｔ）またはグルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト（ｔｒｉａｇｏｎｉｓｔ）活性及びその修飾を有するペプチドを探求し、天然のグルカゴン、ＧＩＰ、またはＧＬＰ−１の構造に基づいてこれらのペプチドを抗肥満薬、糖尿病の治療薬、または神経変性障害の治療薬として開発する試みがなされてきた（特許文献１〜５０、非特許文献１及び２）。しかしながら、ＧＩＰ受容体に対して選択的活性化作用を有する本発明のペプチド化合物及び化合物は開示されていない。
引用リスト
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０１１４３９
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１４８０８９
【特許文献３】ＷＯ２０１１／１１９６５７
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０８８３７９
【特許文献５】ＷＯ２０１２／１６７７４４
【特許文献６】ＷＯ２０１３／１６４４８３
【特許文献７】ＷＯ２０１３／１９２１２９
【特許文献８】ＷＯ２０１３／１９２１３０
【特許文献９】ＷＯ２０１６／０８４８２６
【特許文献１０】ＷＯ２０１４／１９２２８４
【特許文献１１】ＷＯ２０１７／２０４２１９
【特許文献１２】ＷＯ２０１６／０６６７４４
【特許文献１３】ＷＯ２００６／０８６７６９
【特許文献１４】ＷＯ２００７／１０９３５４
【特許文献１５】ＷＯ２００８／０２１５６０
【特許文献１６】ＷＯ２００９／０４２９２２
【特許文献１７】ＷＯ２０１０／０７１８０７
【特許文献１８】ＷＯ２０１１／０９４３３７
【特許文献１９】ＷＯ２０１２／０８８１１６
【特許文献２０】ＷＯ２０１３／００３４４９
【特許文献２１】ＷＯ２００６／１２１９０４
【特許文献２２】ＷＯ２００７／０２８６３２
【特許文献２３】ＷＯ２００５／０８２９２８
【特許文献２４】ＷＯ２０００／０６９９１１
【特許文献２５】ＷＯ２０１６／０３４１８６
【特許文献２６】ＷＯ２０１７／０７５５０５
【特許文献２７】ＷＯ２０１７／１１６２０４
【特許文献２８】ＥＰ０４７９２１０
【特許文献２９】ＷＯ２００３／０８２８９８
【特許文献３０】ＷＯ２００７／０２８６３３
【特許文献３１】ＷＯ２０１０／０１６９３５
【特許文献３２】ＷＯ２０１０／０１６９３８
【特許文献３３】ＷＯ２０１０／０１６９４０
【特許文献３４】ＷＯ２０１０／０１６９４４
【特許文献３５】ＷＯ２０１１／０１４６８０
【特許文献３６】ＷＯ２０１２／０５５７７０
【特許文献３７】ＷＯ２０１４／０９６１４５
【特許文献３８】ＷＯ２０１４／０９６１４８
【特許文献３９】ＷＯ２０１４／０９６１４９
【特許文献４０】ＷＯ２０１４／０９６１５０
【特許文献４１】ＷＯ２０１５／０２２４２０
【特許文献４２】ＷＯ２０１５／０６７７１５
【特許文献４３】ＷＯ２０１５／０６７７１６
【特許文献４４】ＷＯ２０１５／０８６７２８
【特許文献４５】ＷＯ２０１５／０８６７２９
【特許文献４６】ＷＯ２０１５／０８６７３０
【特許文献４７】ＵＳ２０１６／００１５７８８
【特許文献４８】ＷＯ２０１６／０７７２２０
【特許文献４９】ＷＯ２０１６／１１１９７１
【特許文献５０】ＷＯ２０１６／１９８６２４
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１３  Ｄｅｃ；１９（１２）：１５４９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ１２１３−１５４９．
【非特許文献２】Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１３  Ｏｃｔ  ３０；５（２０９）：２０９ｒａ１５１．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００７２１８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有し、糖尿病、肥満、及び、嘔吐または悪心を伴う疾患に対する予防／治療剤または制吐剤として有用である、新規のペプチド化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために広範な研究を行い、式（Ｉ）によって表される配列を含むペプチド化合物が、優れたＧＩＰ受容体活性化作用を有する新規の化合物であることを見出した。さらに、本発明者らは、これらの化合物がＧＩＰ受容体を選択的に活性化し、制吐作用を有することを見出して、本発明の完成に至った。
【０００９】
より具体的には、本発明は、以下の［１］〜［２６］に関する。
［１］式（Ｉ）:
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６５）
によって表されるペプチドであって、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙまたは欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表すが、
但し、Ａ３１〜Ａ４０の全てが欠失を表す場合、Ａ２はＡｉｂを表すことを条件とする、
該ペプチド、またはその塩。
［２］式（ＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６６）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３９が、ＬｙｓまたはＳｅｒを表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［３］式（ＩＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６７）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓを表し、
Ａ１７が、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、ＡｉｂまたはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、ＧｌｕまたはＬｅｕを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、ＡｉｂまたはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｙを表し、
Ａ３０が、Ｇｌｙを表し、
Ａ３９が、ＬｙｓまたはＳｅｒを表し、
Ａ４０が、Ｌｙｓまたは欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［４］式（ＩＶ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６８）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、ＡｓｐまたはＬｅｕを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＡｓｎを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、ＬｅｕまたはＩｖａを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、ＡｌａまたはＡｒｇを表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ４０が、Ａｒｇまたは欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［５］式（Ｖ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６９）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１〜Ａ４０が、欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［６］式（ＶＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１７０）
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、ＡｓｐまたはＬｅｕを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎを表し、
Ａ２０が、ＡｉｂまたはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＬｙｓを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、ＩｖａまたはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＬｙｓを表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［７］式（Ｉ）:
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙまたは欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す、
［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［８］式（Ｉ）:
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２
によって表され、式中、
Ｐ１が、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒを表し、
Ａ１１が、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙまたは欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表し、
Ａ１２、Ａ１４、及びＡ１７から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが、置換基を表す、
［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［９］Ｒが、Ｘ−Ｌ−を表し、Ｌが、ＰＥＧ及び／またはアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Ｘが、置換基を表す、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１０］Ｒが、Ｘ−Ｌ−を表し、Ｌが、結合または二価置換基を表し、Ｘが、任意選択で置換される炭化水素基を表す、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１１］式：Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１２）によって表される、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１２］式：Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号３６）によって表される、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１３］式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号６５）によって表される、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１４］式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１０）によって表される、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１５］式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１９）によって表される、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１６］式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１２３）によって表される、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１７］式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３５４）によって表され、式中、Ｒが、置換基を表す、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１８］式：Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３６２）によって表され、式中、Ｒが、置換基を表す、［１］に記載のペプチド、またはその塩。
［１９］［１］に記載のペプチド、またはその塩を含む、医薬。
［２０］ＧＩＰ受容体の活性化剤である、［１９］に記載の医薬。
［２１］嘔吐または悪心の抑制剤である、［１９］に記載の医薬。
［２２］哺乳動物における嘔吐または悪心の抑制方法であって、有効量の、［１］に記載のペプチドまたはその塩を該哺乳動物に投与することを含む、該方法。
［２３］哺乳動物におけるＧＩＰ受容体の活性化方法であって、有効量の、［１］に記載のペプチドまたはその塩を該哺乳動物に投与することを含む、該方法。
［２４］嘔吐または悪心の抑制剤の製造のための、［１］に記載のペプチドまたはその塩の使用。
［２５］嘔吐または悪心の抑制に使用するための、［１］に記載のペプチドまたはその塩。
［２６］該嘔吐または該悪心が、以下の（１）〜（６）：
（１）疾患、例えば、胃不全麻痺、消化管運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉塞、周期性嘔吐症候群、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐、急性及び慢性膵炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、偏頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下（例えば、高山病）、
（２）薬物、例えば、（Ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イソホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン、（ＩＩ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ＩＩＩ）ドパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）カンナビス及びカンナビノイド製品（カンナビス悪阻症候群を含む）、
（３）がんを治療するために使用される胸部、腹部等への放射線宿酔または放射線療法、
（４）毒物または毒素、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠、ならびに
（６）前庭障害、例えば、動揺病または眩暈、
から選択される１つまたは複数の状態または原因によって引き起こされる、［２１］に記載の医薬、［２２］に記載の方法、［２４］に記載の使用、または［２５］に記載のペプチド。
本明細書は、本願の優先権の主張の基礎となる日本国特許出願第２０１７−０７２５５６号の明細書及び／または図面の開示内容の全てまたは一部を包含する。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【発明の効果】
【００１０】
化合物（Ｉ）は、ＧＩＰ受容体を選択的に活性化し、インビボで著しい血糖降下作用及び制吐作用を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１−１】図１−１は、マウスにおける条件付け味覚嫌悪（ＣＴＡ）に対する化合物６の効果を図示する。
【図１−２】図１−２は、マウスにおける条件付け味覚嫌悪（ＣＴＡ）に対する化合物１１７の効果を図示する。
【図２−１】図２−１は、フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性嘔吐に対する化合物６の効果を図示する。
【図２−２】図２−２は、フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性嘔吐に対する化合物１１７の効果を図示する。各値は、平均±標準偏差（ｎ＝４）を示す。
【図２−３】図２−３は、フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性嘔吐に対する化合物１１７の効果を図示する。各値は、平均±標準偏差（ｎ＝７）を示す。
【図３】図３は、モルヒネ誘発性嘔吐モデル（フェレット）に対する化合物６の用量依存効果を図示する。
【図４】図４は、フェレットにおけるモルヒネ誘発性嘔吐に対する、皮下投与したときの化合物７５、１０４、及び１１７（１ｎｍｏｌ／ｋｇ）ならびに化合物５９（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）の効果を図示する。
【図５】図５は、フェレットにおけるモルヒネ誘発性嘔吐に対する、皮下投与したときの化合物５９及び１１３の効果を図示する。
【図６−１】図６−１は、フェレットにおけるモルヒネ誘発性嘔吐に対する、皮下投与したときの化合物３４１、３４９、２５３、２６８、２８４、２９２、及び３１４の効果を図示する。それは各化合物の投与から４時間後のモルヒネ投与の結果を示す。各値は、平均±標準偏差（ｎ＝４）を示す。
【図６−２】図６−２は、フェレットにおけるモルヒネ誘発性嘔吐に対する、皮下投与したときの化合物３４１及び３４９の効果を図示する。それは各化合物の投与から１２０時間後のモルヒネ投与の結果を示す。各値は、平均±標準偏差（ｎ＝４）を示す。
【図７−１】図７−１は、ビーグルにおけるＰＹＹ−１１１９誘発性嘔吐の化合物６の投与による抑制を図示する。
【図７−２】図７−２は、ビーグルにおけるＰＹＹ−１１１９誘発性嘔吐の化合物１１７の投与による抑制を図示する。
【図８Ａ】図８Ａは、本発明による化合物のアミノ酸配列を図示する。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本発明による化合物のアミノ酸配列を図示する。
【図８Ｃ】図８Ｃは、本発明による化合物のアミノ酸配列を図示する。
【図８Ｄ】図８Ｄは、本発明による化合物のアミノ酸配列を図示する。
【図９−１Ａ】図９−１Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物１５８〜２３０のアミノ酸配列を図示する。図９−１Ａは、配列のＮ末端から１３位までを図示する。
【図９−１Ｂ】図９−１Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物１５８〜２３０のアミノ酸配列を図示する。図９−１Ｂは、図９−１Ａから続く配列の１４〜２２位を図示する。
【図９−１Ｃ】図９−１Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物１５８〜２３０のアミノ酸配列を図示する。図９−１Ｃは、図９−１Ｂから続く配列の２３位〜Ｃ末端を図示する。
【図９−２Ａ】図９−２Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物２３１〜３０３のアミノ酸配列を図示する。図９−２Ａは、配列のＮ末端から１３位までを図示する。
【図９−２Ｂ】図９−２Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物２３１〜３０３のアミノ酸配列を図示する。図９−２Ｂは、図９−２Ａから続く配列の１４〜２２位を図示する。
【図９−２Ｃ】図９−２Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物２３１〜３０３のアミノ酸配列を図示する。図９−２Ｃは、図９−２Ｂから続く配列の２３位〜Ｃ末端を図示する。
【図９−３Ａ】図９−３Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物３０４〜３７６のアミノ酸配列を図示する。図９−３Ａは、配列のＮ末端から１３位までを図示する。
【図９−３Ｂ】図９−３Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物３０４〜３７６のアミノ酸配列を図示する。図９−３Ｂは、図９−３Ａから続く配列の１４〜２２位を図示する。
【図９−３Ｃ】図９−３Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物３０４〜３７６のアミノ酸配列を図示する。図９−３Ｃは、図９−３Ｂから続く配列の２３位〜Ｃ末端を図示する。
【図９−４Ａ】図９−４Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物３７７〜４４９のアミノ酸配列を図示する。図９−４Ａは、配列のＮ末端から１３位までを図示する。
【図９−４Ｂ】図９−４Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物３７７〜４４９のアミノ酸配列を図示する。図９−４Ｂは、図９−４Ａから続く配列の１４〜２２位を図示する。
【図９−４Ｃ】図９−４Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物３７７〜４４９のアミノ酸配列を図示する。図９−４Ｃは、図９−４Ｂから続く配列の２３位〜Ｃ末端を図示する。
【図９−５Ａ】図９−５Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物４５０〜５２２のアミノ酸配列を図示する。図９−５Ａは、配列のＮ末端から１３位までを図示する。
【図９−５Ｂ】図９−５Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物４５０〜５２２のアミノ酸配列を図示する。図９−５Ｂは、図９−５Ａから続く配列の１４〜２２位を図示する。
【図９−５Ｃ】図９−５Ａ、Ｂ、Ｃは、本発明による化合物４５０〜５２２のアミノ酸配列を図示する。図９−５Ｃは、図９−５Ｂから続く配列の２３位〜Ｃ末端を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で使用される各置換基の定義について、以下に詳述する。特記しない限り、各置換基は、以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」の例としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキル基」の例としては、任意選択で１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基が挙げられる。その具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、及び６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
【００１５】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」の例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、及び５−ヘキセニルが挙げられる。
【００１６】
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、及び４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、及びアダマンチルが挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ３−１０シクロアルキル基」の例としては、任意選択で１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。その具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、及び９−アントリルが挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」の例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルコキシ基」の例としては、任意選択で１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。その具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオが挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキルチオ基」の例としては、任意選択で１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。その具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオが挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」の例としては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、及びヘプタノイルが挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキル−カルボニル基」の例としては、任意選択で１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。その具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、及びヘキサノイルが挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」の例としては、ベンゾイル、１−ナフトイル、及び２−ナフトイルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」の例としては、フェニルアセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、及びフロイルが挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、及びピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」の例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」の例としては、ベンジルカルバモイル及びフェネチルカルバモイルが挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキルスルホニル基」の例としては、任意選択で１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。その具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、及びヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」の例としては、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、及び２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「置換基」の例としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意選択で置換される炭化水素基、任意選択で置換されるヘテロ環基、アシル基、任意選択で置換されるアミノ基、任意選択で置換されるカルバモイル基、任意選択で置換されるチオカルバモイル基、任意選択で置換されるスルファモイル基、任意選択で置換されるヒドロキシ基、任意選択で置換されるスルファニル（ＳＨ）基、及び任意選択で置換されるシリル基が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「炭化水素基」（「任意選択で置換される炭化水素基」の「炭化水素基」を含む）の例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、及びＣ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「任意選択で置換される炭化水素基」の例としては、任意選択で以下の置換基Ａから選択される置換基（複数可）を有する炭化水素基が挙げられる。
【００４２】
置換基Ａ
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（９）５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（１０）３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）任意選択でＣ１−６アルキル基により置換されるＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５〜１４員の芳香族ヘテロ環基、
（２２）３〜１４員の非芳香族ヘテロ環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２８）３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（３６）５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（４７）５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）任意選択でＣ１−６アルキル基により置換されるＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００４３】
「任意選択で置換される炭化水素基」における上述の置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３である。該置換基の数が２つ以上の場合、それぞれの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００４４】
本明細書中、「ヘテロ環基」（「任意選択で置換されるヘテロ環基」の「ヘテロ環基」を含む）の例としては、（ｉ）芳香族ヘテロ環基、（ｉｉ）非芳香族ヘテロ環基、及び（ｉｉｉ）７〜１０員の架橋ヘテロ環基が挙げられ、各々が、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
【００４５】
本明細書中、「芳香族ヘテロ環基」（「５〜１４員の芳香族ヘテロ環基」を含む）の例としては、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１４員（好ましくは５〜１０員）の芳香族ヘテロ環基が挙げられる。
【００４６】
「芳香族ヘテロ環基」の好ましい例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の５〜６員の単環式芳香族ヘテロ環基、及び
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の８〜１４員の縮合多環式（好ましくは二または三環式）芳香族ヘテロ環基が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「非芳香族ヘテロ環基」（「３〜１４員の非芳香族ヘテロ環基」を含む）の例としては、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１４員（好ましくは４〜１０員）の非芳香族ヘテロ環基が挙げられる。
【００４８】
「非芳香族ヘテロ環基」の好ましい例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニル等の３〜８員の単環式非芳香族ヘテロ環基、及び
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリル等の９〜１４員の縮合多環式（好ましくは二または三環式）非芳香族ヘテロ環基が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「７〜１０員の架橋ヘテロ環基」の好ましい例としては、キヌクリジニル及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「含窒素ヘテロ環基」の例としては、少なくとも１個の窒素原子を環構成原子として含む「ヘテロ環基」が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「任意選択で置換されるヘテロ環基」の例としては、任意選択で前述の置換基Ａから選択される置換基（複数可）を有するヘテロ環基が挙げられる。
【００５２】
「任意選択で置換されるヘテロ環基」における置換基の数は、例えば、１〜３である。該置換基の数が２つ以上の場合、それぞれの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００５３】
本明細書中、「アシル基」の例としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、及びホスホノ基が挙げられ、各々が任意選択で、「各々が任意選択でハロゲン原子、任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びカルバモイル基から選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５〜１４員の芳香族ヘテロ環基、及び３〜１４員の非芳香族ヘテロ環基から選択される１つまたは２つの置換基」を有する。
【００５４】
「アシル基」の例としてはまた、炭化水素−スルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、及びヘテロシクリルスルフィニル基も挙げられる。
【００５５】
ここで、炭化水素−スルホニル基は、炭化水素基が結合したスルホニル基を意味し、ヘテロシクリルスルホニル基は、ヘテロ環基が結合したスルホニル基を意味し、炭化水素−スルフィニル基は、炭化水素基が結合したスルフィニル基を意味し、ヘテロシクリルスルフィニル基は、ヘテロ環基が結合したスルフィニル基を意味する。
【００５６】
「アシル基」の好ましい例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例えば、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例えば、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、及びモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、「任意選択で置換されるアミノ基」の例としては、任意選択で、「各々が任意選択で置換基Ａから選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロ環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、及びＣ６−１４アリールスルホニル基から選択される１つまたは２つの置換基」を有するアミノ基が挙げられる。
【００５８】
任意選択で置換されるアミノ基の好ましい例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例えば、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（任意選択でハロゲン化されるＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例えば、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例えば、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、及び（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、「任意選択で置換されるカルバモイル基」の例としては、任意選択で、「各々が任意選択で置換基Ａから選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロ環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、及びモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選択される１つまたは２つの置換基」を有するカルバモイル基が挙げられる。
【００６０】
任意選択で置換されるカルバモイル基の好ましい例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例えば、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例えば、ベンゾイルカルバモイル）、及び５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、「任意選択で置換されるチオカルバモイル基」の例としては、任意選択で、「各々が任意選択で置換基Ａから選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロ環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、及びモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選択される１つまたは２つの置換基」を有するチオカルバモイル基が挙げられる。
【００６２】
任意選択で置換されるチオカルバモイル基の好ましい例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例えば、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例えば、ベンゾイルチオカルバモイル）、及び５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００６３】
本明細書中、「任意選択で置換されるスルファモイル基」の例としては、任意選択で、「各々が任意選択で置換基Ａから選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロ環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、及びモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選択される１つまたは２つの置換基」を有するスルファモイル基が挙げられる。
【００６４】
任意選択で置換されるスルファモイル基の好ましい例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例えば、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例えば、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例えば、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例えば、ベンゾイルスルファモイル）、及び５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルスルファモイル基（例えば、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００６５】
本明細書中、「任意選択で置換されるヒドロキシ基」の例としては、任意選択で、「各々が任意選択で置換基Ａから選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員の芳香族ヘテロ環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、及びＣ６−１４アリールスルホニル基から選択される置換基」を有するヒドロキシル基が挙げられる。
【００６６】
任意選択で置換されるヒドロキシ基の好ましい例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルカルボニルオキシ）、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、３〜１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、及びＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００６７】
本明細書中、「任意選択で置換されるスルファニル基」の例としては、任意選択で、「各々が任意選択で置換基Ａから選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、及び５〜１４員の芳香族ヘテロ環基から選択される置換基」を有するスルファニル基、ならびにハロゲン化スルファニル基が挙げられる。
【００６８】
任意選択で置換されるスルファニル基の好ましい例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例えば、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例えば、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例えば、ベンゾイルチオ）、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルチオ基（例えば、ピリジルチオ）、及びハロゲン化チオ基（例えば、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００６９】
本明細書中、「任意選択で置換されるシリル基」の例としては、任意選択で、「各々が任意選択で置換基Ａから選択される１〜３つの置換基を有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、及びＣ７−１６アラルキル基から選択される１〜３つの置換基」を有するシリル基が挙げられる。
【００７０】
任意選択で置換されるシリル基の好ましい例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００７１】
化合物１に関して、式（Ｉ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６５）における各記号の定義について、以下に詳述する。
Ｐ１は、下記式、
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、または
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基であり、式中、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、各々独立して、水素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基である。
【００７２】
Ｐ１は好ましくは、アセチル基、メチル基、または水素原子である。
【００７３】
Ｐ２は、−ＮＨ２または−ＯＨを表す。
【００７４】
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表す。
【００７５】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【００７６】
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表す。
【００７７】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【００７８】
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表す。
【００７９】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【００８０】
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表す。
【００８１】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【００８２】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表す。
【００８３】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【００８４】
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表す。
【００８５】
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
【００８６】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【００８７】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【００８８】
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表す。
【００８９】
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表す。
【００９０】
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表す。
【００９１】
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表す。
【００９２】
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【００９３】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【００９４】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【００９５】
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表す。
【００９６】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【００９７】
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【００９８】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【００９９】
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表す。
【０１００】
Ａ３１は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０１０１】
Ａ３２は、Ｓｅｒまたは欠失を表す。
【０１０２】
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表す。
【０１０３】
Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表す。
【０１０４】
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表す。
【０１０５】
Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０１０６】
Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０１０７】
Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０１０８】
Ａ３９は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表す。
【０１０９】
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す。
【０１１０】
但し、Ａ３１〜Ａ４０の全てが欠失を表す場合、Ａ２はＡｉｂを表すことを条件とする。
【０１１１】
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸は、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表す。Ｒは、置換基を表す。
【０１１２】
好ましくは、Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表し、式中、Ｌは、ＰＥＧ及び／またはアミノ酸を含む、あるいはＰＥＧ及び／またはアミノ酸からなる二価リンカーを表し、Ｘは、置換基を表す。Ｌｙｓを置換基に連結できる限り、既知のＰＥＧリンカー、アミノ酸リンカー、またはそれらの組み合わせを二価リンカーとして使用してよい。代替として、好ましくは、Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表し、式中、Ｌは、結合または二価置換基を表し、Ｘは、任意選択で置換される炭化水素基を表す、またはその塩。限定されないが、アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、炭酸エステル結合、またはそれらの組み合わせを含む、既知の二価置換基を使用してよい。より好ましくは、Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表し、式中、Ｌは、
【化１】
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１つもしくは２〜９つの連結グリシン（複数可）を含むグリシンリンカー、または単結合から選択される１つ、または２つ以上の組み合わせであり、Ｘは、Ｃ６〜Ｃ２０一酸もしくは二酸、またはアセチル基を表す。
具体的には、Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表し、式中、Ｘ−Ｌ−は好ましくは、Ｔｒｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、Ｔｒｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｔｒｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｔｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、Ｔｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｔｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｐｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二価元素（ｄｉａｄｉｃ））、Ｐｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｐｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二酸）、Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｏｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）、Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧＧＧＧ−を表す。
代替として、特に好ましくは、Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表し、式中、Ｌは、５つまたは６つの連結グリシンを含むグリシンリンカーを表し、Ｘは、Ｃ１６〜Ｃ２０直鎖飽和ジカルボン酸を表す。
【０１１３】
追加として、Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸が、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表すとき、好ましくは、Ａ１２、Ａ１４、及びＡ１７から選択される１個のアミノ酸がＬｙｓ（Ｒ）を表し、より好ましくは、Ａ１４及びＡ１７から選択される１個のアミノ酸がＬｙｓ（Ｒ）を表す。
【０１１４】
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下の式（ＩＩ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（ＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６６）。
【０１１５】
式（ＩＩ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０１１６】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０１１７】
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表す。
【０１１８】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【０１１９】
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表す。
【０１２０】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【０１２１】
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表す。
【０１２２】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【０１２３】
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表す。
【０１２４】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【０１２５】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表す。
【０１２６】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０１２７】
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表す。
【０１２８】
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
【０１２９】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【０１３０】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０１３１】
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表す。
【０１３２】
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表す。
【０１３３】
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表す。
【０１３４】
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表す。
【０１３５】
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０１３６】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０１３７】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【０１３８】
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表す。
【０１３９】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【０１４０】
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０１４１】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【０１４２】
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表す。
【０１４３】
Ａ３９は、ＬｙｓまたはＳｅｒを表す。
【０１４４】
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す。
【０１４５】
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸は、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒは、上記のように定義される。
【０１４６】
化合物（Ｉ）の好ましい他の例としては、以下の式（ＩＩＩ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（ＩＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６７）。
【０１４７】
式（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０１４８】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０１４９】
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表す。
【０１５０】
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表す。
【０１５１】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【０１５２】
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表す。
【０１５３】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【０１５４】
Ａ１１は、Ｓｅｒを表す。
【０１５５】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【０１５６】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを表す。
【０１５７】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０１５８】
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表す。
【０１５９】
Ａ１６は、Ｌｙｓを表す。
【０１６０】
Ａ１７は、ＧｌｎまたはＩｌｅを表す。
【０１６１】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０１６２】
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表す。
【０１６３】
Ａ２０は、ＡｉｂまたはＧｌｎを表す。
【０１６４】
Ａ２１は、ＧｌｕまたはＬｅｕを表す。
【０１６５】
Ａ２２は、Ｐｈｅを表す。
【０１６６】
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０１６７】
Ａ２４は、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０１６８】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【０１６９】
Ａ２６は、ＡｉｂまたはＬｅｕを表す。
【０１７０】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【０１７１】
Ａ２８は、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０１７２】
Ａ２９は、Ｇｌｙを表す。
【０１７３】
Ａ３０は、Ｇｌｙを表す。
【０１７４】
Ａ３９は、ＬｙｓまたはＳｅｒを表す。
【０１７５】
Ａ４０は、Ａｒｇまたは欠失を表す。
【０１７６】
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸は、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒは、上記のように定義される。
【０１７７】
さらに、化合物（Ｉ）の好ましい他の例としては、以下の式（ＩＶ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（ＩＶ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６８）。
【０１７８】
式（ＩＶ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０１７９】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０１８０】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【０１８１】
Ａ７は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０１８２】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【０１８３】
Ａ９は、ＡｓｐまたはＬｅｕを表す。
【０１８４】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【０１８５】
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表す。
【０１８６】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【０１８７】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ｉｖａを表す。
【０１８８】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０１８９】
Ａ１５は、Ａｓｐを表す。
【０１９０】
Ａ１６は、Ａｒｇを表す。
【０１９１】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【０１９２】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０１９３】
Ａ１９は、Ｇｌｎを表す。
【０１９４】
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表す。
【０１９５】
Ａ２１は、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを表す。
【０１９６】
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表す。
【０１９７】
Ａ２３は、Ｖａｌを表す。
【０１９８】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＡｓｎを表す。
【０１９９】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【０２００】
Ａ２６は、ＬｅｕまたはＩｖａを表す。
【０２０１】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【０２０２】
Ａ２８は、ＡｌａまたはＡｒｇを表す。
【０２０３】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【０２０４】
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表す。
【０２０５】
Ａ４０は、Ａｒｇまたは欠失を表す。
【０２０６】
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸は、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒは、上記のように定義される。
【０２０７】
その上、化合物（Ｉ）の好ましい他の例としては、以下の式（Ｖ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（Ｖ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１６９）。
【０２０８】
式（Ｖ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０２０９】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０２１０】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【０２１１】
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表す。
【０２１２】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【０２１３】
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表す。
【０２１４】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【０２１５】
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表す。
【０２１６】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【０２１７】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表す。
【０２１８】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０２１９】
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表す。
【０２２０】
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
【０２２１】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【０２２２】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０２２３】
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表す。
【０２２４】
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表す。
【０２２５】
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表す。
【０２２６】
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表す。
【０２２７】
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０２２８】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０２２９】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【０２３０】
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表す。
【０２３１】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【０２３２】
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０２３３】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【０２３４】
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表す。
【０２３５】
Ａ３１〜Ａ４０の全ては、欠失を表す。
【０２３６】
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸は、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒは、上記のように定義される。
【０２３７】
化合物（Ｉ）の具体的に好ましい例としては、以下の式（ＶＩ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（ＶＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号１７０）。
【０２３８】
式（ＶＩ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０２３９】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０２４０】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【０２４１】
Ａ７は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０２４２】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【０２４３】
Ａ９は、ＡｓｐまたはＬｅｕを表す。
【０２４４】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【０２４５】
Ａ１１は、Ｓｅｒを表す。
【０２４６】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【０２４７】
Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表す。
【０２４８】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０２４９】
Ａ１５は、Ａｓｐを表す。
【０２５０】
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
【０２５１】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【０２５２】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０２５３】
Ａ１９は、Ｇｌｎを表す。
【０２５４】
Ａ２０は、ＡｉｂまたはＧｌｎを表す。
【０２５５】
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐを表す。
【０２５６】
Ａ２２は、Ｐｈｅを表す。
【０２５７】
Ａ２３は、Ｖａｌを表す。
【０２５８】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＬｙｓを表す。
【０２５９】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【０２６０】
Ａ２６は、ＩｖａまたはＬｅｕを表す。
【０２６１】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【０２６２】
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＬｙｓを表す。
【０２６３】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【０２６４】
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表す。
【０２６５】
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す。
【０２６６】
Ａ８〜Ａ３０から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸は、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒは、上記のように定義される。
【０２６７】
さらに、化合物（Ｉ）の好ましい他の例としては、上記式（Ｉ）によって表されるペプチド、またはその塩が挙げられ、
式中、Ｐ１は、上記のように定義さる。
【０２６８】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０２６９】
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表す。
【０２７０】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【０２７１】
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表す。
【０２７２】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【０２７３】
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表す。
【０２７４】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【０２７５】
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表す。
【０２７６】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【０２７７】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表す。
【０２７８】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０２７９】
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表す。
【０２８０】
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
【０２８１】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【０２８２】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０２８３】
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表す。
【０２８４】
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表す。
【０２８５】
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表す。
【０２８６】
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表す。
【０２８７】
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０２８８】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０２８９】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【０２９０】
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表す。
【０２９１】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【０２９２】
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０２９３】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【０２９４】
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表す。
【０２９５】
Ａ３１は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０２９６】
Ａ３２は、Ｓｅｒまたは欠失を表す。
【０２９７】
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表す。
【０２９８】
Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表す。
【０２９９】
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表す。
【０３００】
Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０３０１】
Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０３０２】
Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０３０３】
Ａ３９は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表す。
【０３０４】
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す。
【０３０５】
但し、Ａ３１〜Ａ４０の全てが欠失を表し、次いでＡ２はＡｉｂを表すことを条件とする。
【０３０６】
さらに、化合物（Ｉ）の好ましい他の例としては、上記式（Ｉ）によって表されるペプチド、またはその塩が挙げられ、
式中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０３０７】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０３０８】
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ−Ａｌａを表す。
【０３０９】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【０３１０】
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表す。
【０３１１】
Ａ８は、Ｓｅｒを表す。
【０３１２】
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表す。
【０３１３】
Ａ１０は、Ｔｙｒを表す。
【０３１４】
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表す。
【０３１５】
Ａ１２は、Ｉｌｅを表す。
【０３１６】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表す。
【０３１７】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０３１８】
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表す。
【０３１９】
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
【０３２０】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【０３２１】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０３２２】
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表す。
【０３２３】
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表す。
【０３２４】
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表す。
【０３２５】
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表す。
【０３２６】
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０３２７】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０３２８】
Ａ２５は、Ｔｒｐを表す。
【０３２９】
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表す。
【０３３０】
Ａ２７は、Ｌｅｕを表す。
【０３３１】
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表す。
【０３３２】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【０３３３】
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、または欠失を表す。
【０３３４】
Ａ３１は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０３３５】
Ａ３２は、Ｓｅｒまたは欠失を表す。
【０３３６】
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表す。
【０３３７】
Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表す。
【０３３８】
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表す。
【０３３９】
Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０３４０】
Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０３４１】
Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表す。
【０３４２】
Ａ３９は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表す。
【０３４３】
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す。
【０３４４】
但し、Ａ３１〜Ａ４０の全てが欠失を表し、次いでＡ２はＡｉｂを表すことを条件とする。
【０３４５】
Ａ１２、Ａ１４、及びＡ１７から選択されるいずれか１個または２個のアミノ酸は、任意選択で、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒは、上記のように定義される。
【０３４６】
さらに、化合物（Ｉ）のより好ましい他の例としては、以下の式（ＶＩＩ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（ＶＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａ９−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａ１３−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ａ２６−Ｌｅｕ−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号５６７）。
【０３４７】
式（ＶＩＩ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０３４８】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０３４９】
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表す。
【０３５０】
Ａ７は、ＩｌｅまたはＶａｌを表す。
【０３５１】
Ａ９は、ＡｓｐまたはＬｅｕを表す。
【０３５２】
Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表す。
【０３５３】
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
【０３５４】
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表す。
【０３５５】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０３５６】
Ａ２０は、ＡｉｂまたはＧｌｎを表す。
【０３５７】
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐを表す。
【０３５８】
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＬｙｓを表す。
【０３５９】
Ａ２６は、ＩｖａまたはＬｅｕを表す。
【０３６０】
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＬｙｓを表す。
【０３６１】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表す。
【０３６２】
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表す。
【０３６３】
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失を表す。
【０３６４】
さらに、化合物（Ｉ）のより好ましい他の例としては、以下の式（ＶＩＩＩ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（ＶＩＩＩ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｒ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号５６８）。
【０３６５】
式（ＶＩＩＩ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０３６６】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０３６７】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０３６８】
Ａ４０は、Ａｒｇまたは欠失を表す。
【０３６９】
Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表す。
【０３７０】
−Ｌ−は、−ＧＧＧＧＧ−または−ＧＧＧＧＧＧ−を表す。
【０３７１】
Ｘは、Ｈｅｄａ、Ｈｅｐｄａ、Ｏｄａ、またはＥｄａを表す。
【０３７２】
さらに、化合物（Ｉ）のより好ましい他の例としては、以下の式（ＩＸ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（ＩＸ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｒ）−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号５６９）。
【０３７３】
式（ＩＸ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０３７４】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０３７５】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０３７６】
Ａ４０は、Ａｒｇまたは欠失を表す。
【０３７７】
Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表す。
【０３７８】
−Ｌ−は、−ＧＧＧＧＧ−または−ＧＧＧＧＧＧ−を表す。
【０３７９】
Ｘは、Ｈｅｄａ、Ｈｅｐｄａ、Ｏｄａ、またはＥｄａを表す。
【０３８０】
化合物（Ｉ）の具体的に好ましい具体例としては、以下の式：
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１２）、
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号３６）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号６５）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１０）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１９）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１２３）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４５８）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４７０）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４７８）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４７９）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４５４）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４５２）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３５４）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３５５）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号５２０）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号５２２）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号５２１）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号５２３）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４９５）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４９７）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４８８）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号５３４）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５３６）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５３７）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５３８）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５１９）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５３９）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号４９２）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号４８６）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５３３）、
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Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号４９９）、
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５６４）、
または
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−）−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５６５）、
によって表されるペプチド、またはその塩が挙げられる。
【０３８１】
追加として、化合物（Ｉ）の具体的に好ましい他の例としては、以下の式（Ｘ）によって表されるペプチドまたはその塩が挙げられる。
式（Ｘ）：
Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ａ１４−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａ１７−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０−Ｐ２（配列番号５６６）。
【０３８２】
式（Ｘ）中、Ｐ１は、上記のように定義される。
【０３８３】
Ｐ２は、上記のように定義される。
【０３８４】
Ａ１４は、Ｌｅｕを表す。
【０３８５】
Ａ１７は、Ａｉｂを表す。
【０３８６】
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表す。
【０３８７】
Ａ４０は、Ａｒｇまたは欠失を表す。
【０３８８】
Ａ１４及びＡ１７から選択されるアミノ酸のうちのいずれか１つは、Ｌｙｓ（Ｒ）を表す。
【０３８９】
Ｒは、Ｘ−Ｌ−を表す。
【０３９０】
Ｌは、５つまたは６つの連結グリシンを含むグリシンリンカーを表す。
【０３９１】
Ｘは、Ｃ１６〜Ｃ２０直鎖飽和ジカルボン酸を表す。
【０３９２】
その上、化合物（Ｉ）の例としては、配列番号１、配列番号２、または配列番号３によって表されるペプチドが挙げられる。
【０３９３】
化合物（Ｉ）は、それ自体既知のペプチド合成方法に従って製造することができる。このペプチド合成方法は、例えば、固相合成プロセス及び液相合成プロセスのうちのいずれであってもよい。つまり、目的のペプチドは、所望の配列に従って、化合物（Ｉ）を構成可能な部分ペプチドまたはアミノ酸及び残りの部分（これは２個以上のアミノ酸によって構成され得る）の縮合を繰り返すことによって製造することができる。望ましい配列を有する生成物が保護基を有する場合、目的のペプチドは、保護基を脱離することによって製造することができる。既知の縮合方法及び保護基の脱離方法の例としては、以下の（１）〜（５）に記載の方法が挙げられる。
（１）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ａｎｄ  Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ：Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６６）
（２）Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌｕｅｂｋｅ：Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６５）
（３）Ｎｏｂｕｏ  Ｉｚｕｍｉｙａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｇｏｓｅｉ−ｎｏ−Ｋｉｓｏ  ｔｏ  Ｊｉｋｋｅｎ（ペプチド合成の基礎と実験），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｕｚｅｎ  Ｃｏ．（１９７５）
（４）Ｈａｒｕａｋｉ  Ｙａｊｉｍａ  ａｎｄ  Ｓｈｕｎｐｅｉ  Ｓａｋａｋｉｂａｒａ：Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  Ｊｉｋｋｅｎ  Ｋｏｚａ（生化学実験講座）１，Ｔａｎｐａｋｕｓｈｉｔｓｕ  ｎｏ  Ｋａｇａｋｕ（タンパク質の化学）ＩＶ，２０５（１９７７）
（５）Ｈａｒｕａｋｉ  Ｙａｊｉｍａ，ｅｄ．：Ｚｏｋｕ  Ｉｙａｋｕｈｉｎ  ｎｏ  Ｋａｉｈａｔｓｕ（続医薬品の開発），Ｖｏｌ．１４，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｈｉｒｏｋａｗａ  Ｓｈｏｔｅｎ
【０３９４】
反応後、化合物（Ｉ）は、従来の精製方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等を組み合わせて用いて、精製及び単離することができる。上述の方法によって得られたペプチドが遊離型である場合、それを既知の方法により好適な塩に変換することができる。逆に、ペプチドが塩の形態で得られる場合、その塩を既知の方法により遊離型または他の塩に変換することができる。
【０３９５】
また、出発化合物が塩であってもよい。かかる塩の例としては、後述の化合物（Ｉ）の塩として例示されるものが挙げられる。
【０３９６】
保護アミノ酸またはペプチドの縮合において、ペプチド合成に使用可能な種々の活性化試薬を使用することができ、これらのうち特に好ましいのは、トリスホスホニウム塩、テトラメチルウロニウム塩、カルボジイミド等である。トリスホスホニウム塩の例としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）が挙げられ、テトラメチルウロニウム塩の例としては、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルナン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル（ｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ））−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）が挙げられ、カルボジイミドの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）等が挙げられる。これらを用いた縮合においては、ラセミ化抑制剤［例えば、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）等］の添加が好ましい。縮合に使用する溶媒は、ペプチド縮合反応に使用可能であることが知られる溶媒から適宜選択することができる。例えば、無水または含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、トリフルオロエタノール、フェノール等のアルコール、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、ピリジン等の三級アミン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル、これらの適切な混合物等を使用することができる。反応温度は、ペプチド結合反応に使用可能であることが知られる範囲から適宜選択され、通常約−２０℃〜９０℃の範囲から選択される。活性化アミノ酸誘導体は通常、１．５〜６倍過剰で使用される。固相合成において、ニンヒドリン反応を用いた試験により縮合が不十分であることが明らかになる場合、保護基を脱離することなく縮合反応を繰り返すことによって十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返した後でもなおも縮合が不十分である場合、未反応のアミノ酸を無水酢酸、アセチルイミダゾール等によりアシル化して、後続の反応への影響が回避され得るようにすることができる。
【０３９７】
出発アミノ酸のアミノ基に対する保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、２−ブロモベンジルオキシカルボニル（Ｂｒ−Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチル等が挙げられる。
【０３９８】
出発アミノ酸のカルボキシル保護基の例としては、上述のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ７−１４アラルキル基に加えて、アリール、２−アダマンチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル及びベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジド等が挙げられる。
【０３９９】
セリンまたはスレオニンのヒドロキシル基は、例えば、エステル化またはエーテル化によって保護することができる。エステル化に好適な基の例としては、アセチル基等の低級（Ｃ２−４）アルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基等、及び有機酸から誘導される基等が挙げられる。加えて、エーテル化に好適な基の例としては、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｕｔ）、トリチル（Ｔｒｔ）等が挙げられる。
【０４００】
チロシンのフェノール性ヒドロキシル基に対する保護基の例としては、Ｂｚｌ、２，６−ジクロロベンジル、２−ニトロベンジル、Ｂｒ−Ｚ、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【０４０１】
ヒスチジンのイミダゾールに対する保護基の例としては、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃ等が挙げられる。
【０４０２】
アルギニンのグアニジノ基に対する保護基の例としては、Ｔｏｓ、Ｚ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル（ＭＢＳ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、メシチレン−２−スルホニル（Ｍｔｓ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、Ｂｏｃ、Ｚ、ＮＯ２等が挙げられる。
【０４０３】
リジンの側鎖アミノ基に対する保護基の例としては、Ｚ、Ｃｌ−Ｚ、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｒ、４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデンイル（Ｄｄｅ）等が挙げられる。
【０４０４】
トリプトファンのインドリルに対する保護基の例としては、ホルミル（Ｆｏｒ）、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｍｔｓ、Ｍｔｒ等が挙げられる。
【０４０５】
アスパラギン及びグルタミンに対する保護基の例としては、Ｔｒｔ、キサンチル（Ｘａｎ）、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）等が挙げられる。
【０４０６】
出発物質中の活性化カルボキシル基の例としては、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））とのエステル］等が挙げられる。出発物質中の活性化アミノ基の例としては、対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
【０４０７】
保護基の除去（脱離）方法の例としては、Ｐｄ−黒またはＰｄ−炭素などの触媒の存在下での水素気流中の接触還元；無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、テトラフルオロホウ酸、トリス（トリフルオロ）ホウ酸、三臭化ホウ素、またはそれらの混合液を用いた酸処理；ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等を用いた塩基処理；及び液体アンモニア中のナトリウムでの還元等が挙げられる。上述の酸処理による脱離反応は一般に、−２０℃〜４０℃の温度で行われる。酸処理は、アニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、及びパラクレゾールなどのカチオン捕捉剤；ジメチルスルフィド、１，４−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール、トリイソプロピルシラン等を添加することによって効率的に行われる。また、ヒスチジンのイミダゾールの保護基として用いられる２，４−ジニトロフェニル基は、チオフェノール処理によって除去され、トリプトファンのインドールの保護基として用いられるホルミル基は、１，２−エタンジチオール、１，４−ブタンジチオール等の存在下での酸処理による脱保護、ならびに希釈水酸化ナトリウム、希釈アンモニア等でのアルカリ処理による脱保護によって除去される。
出発物質の反応に関与すべきでない官能基の保護及び保護基、その保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化等は、既知の保護基及び既知の手段から適宜選択され得る。
【０４０８】
ペプチドのアミドの調製方法においては、アミド合成用の樹脂を用いた固相合成によってそれを形成するか、またはカルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化して、ペプチド鎖をアミノ基側に向かって所望の鎖長に伸長させ、その後、ペプチド鎖のＮ末端α−アミノ基の保護基のみが除去されたペプチド及びＣ末端カルボキシル基の保護基のみがそのペプチド鎖から除去されたペプチドを調製し、これら両方のペプチドを上述の混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については、上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、全ての保護基を上述の方法によって除去して、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。種々の公知の精製手段を用いてこの粗ペプチドを精製し、主要画分を凍結乾燥することによって、ペプチドの所望のアミドを調製することができる。
【０４０９】
化合物（Ｉ）が鏡像異性体、ジアステレオマー等の配置異性体、配座異性体等として存在する場合、それらもまた化合物（Ｉ）に包含され、それ自体既知の手段または上記の分離及び精製方法により要求に応じて各々を単離することができる。加えて、化合物（Ｉ）がラセミ体の形態である場合、従来の光学分割によりそれをＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）が立体異性体を含む場合、その異性体単独及び各異性体の混合物の両方がまた化合物（Ｉ）に包含される。
【０４１０】
化合物（Ｉ）は、それ自体既知の方法に従って、置換基及びポリエチレングリコールを用いて化学修飾することができる。例えば、置換基を導入すること及び／またはポリエチレングリコールを化合物（Ｉ）のＣｙｓ残基、Ａｓｐ残基、Ｇｌｕ残基、Ｌｙｓ残基等に共役的に結合させることによって、化学修飾された化合物（Ｉ）を製造することができる。追加として、化合物（Ｉ）と置換基及びポリエチレングリコールとの間にリンカー構造が存在してもよい。
【０４１１】
置換基及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）により修飾された化合物（Ｉ）は、例えば、治療上及び診断上重要なペプチドの生物学的活性を増進する、血液循環時間を延長する、免疫原性を低下させる、溶解性を高める、及び代謝抵抗性を高める効果をもたらす。
【０４１２】
ＰＥＧの分子量は特に限定されず、通常約１Ｋ〜約１０００Ｋダルトン、好ましくは約１０Ｋ〜約１００Ｋダルトン、より好ましくは約２０Ｋ〜約６０Ｋダルトンである。
【０４１３】
置換基による化合物（Ｉ）の修飾は、既知の酸化反応及び還元反応に基づいて置換基を導入することによって行うことができる。
【０４１４】
ＰＥＧによる化合物（Ｉ）の修飾方法として、当該技術分野で周知の方法を用いることができ、例えば、後述の方法を用いることができる。
（１）活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）を化合物（Ｉ）のアミノ基に結合させる。
（２）アルデヒドを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＡＬ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）を化合物（Ｉ）のアミノ基に結合させる。
（３）二価性架橋試薬（例えば、ＧＭＢＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＥＭＣＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＫＭＵＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ））を化合物（Ｉ）に結合させ、次いでこれにチオール基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００−ＳＨ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）を結合させる。
（４）ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、トラウト試薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ））によりチオール基を化合物（Ｉ）に導入し、このチオール基に、マレイミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＭＡ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）を反応させる。
（５）ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、トラウト試薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ））によりチオール基を化合物（Ｉ）に導入し、このチオール基に、ヨードアセトアミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＩＡ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）を反応させる。
（６）ω−アミノカルボン酸、α−アミノ酸等をリンカーとして化合物（Ｉ）のＮ末端アミノ基に導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）を反応させる。
（７）ω−アミノカルボン酸、α−アミノ酸等をリンカーとして化合物（Ｉ）のＮ末端アミノ基に導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、アルデヒド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＡＬ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）を反応させる。
【０４１５】
加えて、化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても非溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよい。
【０４１６】
化合物（Ｉ）は、同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されてもよい。
【０４１７】
さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈが２Ｈ（Ｄ）に変換された重水素変換体であってもよい。
【０４１８】
同位体で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）で使用するためのトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として使用することができ、医療診断等の分野において有用である。
【０４１９】
本明細書で述べられるペプチドにおいては、慣習的なペプチド標記に従って、左端がＮ末端（アミノ末端）であり、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（−ＣＯＮＨ２）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ−）、アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲａ）、及びエステル（−ＣＯＯＲａ）のうちのいずれであってもよい。特に、アミド（−ＣＯＮＨ２）が好ましい。
【０４２０】
化合物（Ｉ）は塩形態であってもよい。かかる塩の例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０４２１】
金属塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
【０４２２】
有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０４２３】
無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０４２４】
有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０４２５】
塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０４２６】
上述の塩の中でもとりわけ、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、化合物が酸性官能基を有する場合は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また化合物が塩基性官能基を有する場合は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
【０４２７】
化合物（Ｉ）はプロドラッグ形態であってもよい。
プロドラッグとは、生体内の生理的条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、つまり、酵素に依存する酸化、還元、加水分解等により化合物（Ｉ）に変換される化合物、胃酸等による加水分解等によって化合物（Ｉ）に変換される化合物を意味する。
【０４２８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。とりわけ、化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましくは用いられる。これらの化合物は、それ自体既知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０４２９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグはまた、ＩＹＡＫＵＨＩＮ  ｎｏ  ＫＡＩＨＡＴＳＵ（医薬品の開発），Ｖｏｌ．７，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｐ．１６３−１９８，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＨＩＲＯＫＡＷＡ  ＳＨＯＴＥＮ（１９９０）に記載されているような、生理的条件下で化合物（Ｉ）へと変換されるものであってもよい。
【０４３０】
本明細書中、プロドラッグは、塩を形成してもよい。かかる塩の例としては、化合物（Ｉ）の塩として例示されるものが挙げられる。
【０４３１】
化合物（Ｉ）は結晶であってもよい。単一の結晶形または複数の結晶形の混合物を有する結晶もまた化合物（Ｉ）に含まれる。結晶は、それ自体既知の結晶化方法に従って化合物（Ｉ）を結晶化することによって製造することができる。
【０４３２】
加えて、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、室温で固体である２つ以上の特定の物質からなり、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性、安定性等）を有する結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、それ自体既知の共結晶化によって製造することができる。
【０４３３】
化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的特性（例えば、融点、溶解性、安定性）及び生物学的特性（例えば、薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄）、効能発現）において優れているため、医薬として極めて有用である。
【０４３４】
化合物（Ｉ）及びそのプロドラッグ（これ以降、本発明の化合物と略称することがある）は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する。
【０４３５】
本発明の化合物は、インビボで高いＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有する。
【０４３６】
ＧＩＰは、インクレチンと呼ばれる消化管ホルモンであり、膵臓からのインスリン分泌に対して促進作用を有する。インクレチンはグルコース代謝に密接に関連するため、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する化合物は、糖尿病及び肥満を含めてグルコース代謝異常に関連する症状の予防及び治療に有用である。追加として、本発明の化合物は、ＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有し、最後野におけるＧＡＢＡ作動性ニューロンを活性化することによって嘔吐を抑制する。
より具体的には、本発明の化合物は、血糖降下作用、制吐作用等を有する。
【０４３７】
本発明の化合物は、インビボで高い化学的安定性及び優れた効果の持続性を有する。
【０４３８】
本発明の化合物は、ＧＩＰ受容体活性化剤として使用されてもよい。
【０４３９】
本発明において、ＧＩＰ受容体活性化剤（ＧＩＰ受容体アゴニスト）とは、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する薬剤を意味する。追加として、ＧＩＰ受容体選択的活性化剤（ＧＩＰ受容体選択的アゴニスト）は、具体的に、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０の１／１０００倍以下、好ましくは１／１００００倍以下である薬剤を意味する。
【０４４０】
本発明の化合物は、その毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、発がん性）が低く、副作用が少なく、後述の種々の疾患等の予防または治療用の薬剤として哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に安全に投与することができる。
【０４４１】
本発明の化合物は、ＧＩＰ受容体に対する上述の活性化作用に基づいて、糖尿病及び肥満を含めた種々の疾患の治療または予防用の薬剤として使用することができる。本発明の化合物は、例えば、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満、肥満に伴う病状または疾患、摂食障害、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例えば、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染性疾患（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力低下、脳血管障害、末梢血液循環障害］、代謝症候群（高トリグリセリド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満、及び耐糖能障害から選択される３つ以上を有する病状）、筋肉減少症等の予防または治療用の薬剤として使用することができる。
【０４４２】
症候性肥満の例としては、内分泌性肥満（例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満ＩＩ型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中枢性肥満（例えば、視床下部性肥満、前頭葉症候群、クライネ・レビン症候群）、遺伝性肥満（例えば、プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群）、薬物誘発肥満（例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニル尿素（ＳＵ）剤、β遮断薬誘発肥満）等が挙げられる。
【０４４３】
肥満に関連する病状または疾患の例としては、耐糖能障害、糖尿病（特に２型糖尿病、肥満型糖尿病）、脂質代謝異常（上述の高脂血症と同義）、高血圧症、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、冠動脈心疾患（心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨／関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群／ピックウィック症候群、月経障害（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常）、代謝症候群等が挙げられる。
【０４４４】
糖尿病の診断基準については、１９９９年に日本糖尿病学会により新たな診断基準が報告された。
【０４４５】
この報告によると、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿中グルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿中グルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、及び随時血糖値（静脈血漿中グルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のうちのいずれかに当てはまる状態を指す。また、上述の糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿中グルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿中グルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満」を示す状態（正常型）でない状態は、「境界型」と呼ばれる。
【０４４６】
その上、糖尿病の診断基準について、１９９７年に米国糖尿病学会（ＡＤＡ）により、また１９９８年に世界保健機構（ＷＨＯ）により新たな診断基準が報告された。
【０４４７】
これらの報告によると、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿中グルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿中グルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上であることに当てはまる状態を指す。
【０４４８】
上述の報告によると、耐糖能障害とは、空腹時血糖値（静脈血漿中グルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿中グルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満であることに当てはまる状態を指す。ＡＤＡの報告によると、空腹時血糖値（静脈血漿中グルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態は、ＩＦＧ（空腹時血糖異常（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ））と呼ばれる。一方で、ＷＨＯの報告によると、このＩＦＧ（空腹時血糖異常）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿中グルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態は、ＩＦＧ（空腹時高血糖（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ））と呼ばれる。
【０４４９】
本発明の化合物はまた、上述の新たな診断基準に従って、境界型糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、及びＩＦＧ（空腹時高血糖）と決定された糖尿病の予防または治療用の薬剤としても使用される。その上、本発明の化合物は、境界型、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、またはＩＦＧ（空腹時高血糖）から糖尿病への進行を予防し得る。
【０４５０】
本発明の化合物はまた、代謝症候群の予防または治療用の薬剤としても有用である。代謝症候群患者においては、心血管疾患の発生率が、単一の生活習慣病を有する患者と比較して著しく高い。故に、代謝症候群の予防または治療は、心血管疾患の予防に極めて重要である。
【０４５１】
代謝症候群の診断基準は、１９９９年にＷＨＯにより、また２００１年にＮＣＥＰにより発表された。ＷＨＯの診断基準によると、必要条件として高インスリン血症または耐糖能異常と、内臓肥満、脂質異常症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、及び高血圧症のうちの２つ以上とを有する個体が、代謝症候群であると診断される（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐａｒｔ  Ｉ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｖａ，１９９９）。米国のＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ＰｒｏｇｒａｍのＡｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ（虚血性心疾患のガイドライン）の診断基準によると、内臓肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧症、及び耐糖能異常のうちの３つ以上を有する個体が、代謝症候群であると診断される（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ：Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  （ＮＣＥＰ）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）。Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８５，２４８６−２４９７，２００１）。
【０４５２】
本発明の化合物は、例えば、以下の（１）〜（６）に記載される臨床的病態または原因によって引き起こされる、嘔吐または悪心に対する予防／治療剤として使用されてもよい。追加として、本発明の化合物は、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐に対する予防／治療剤として使用されてもよい。嘔吐または悪心はまた、吐き気がする及び空吐きなど、胃の内容物を口から吐き出したいという差し迫った不快な感覚も含み、これにはまた、顔面蒼白、冷汗、唾液分泌、頻脈、及び下痢などの自律神経症状も伴い得る。嘔吐はまた、急性嘔吐、遅延性嘔吐、及び予期嘔吐も含む。
（１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、消化管運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉塞、周期性嘔吐症候群、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、偏頭痛、頭蓋内圧亢進、及び頭蓋内圧低下（例えば、高山病）、
（２）以下の薬物によって誘発される嘔吐または悪心、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イソホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）カンナビス及びカンナビノイド製品（カンナビス悪阻症候群を含む）、
（３）がんを治療するために使用される胸部、腹部等への放射線宿酔または放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（４）毒物または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、ならびに
（６）前庭障害によって引き起こされる嘔吐及び悪心、例えば、動揺病または眩暈。
【０４５３】
本発明の化合物はまた、上述の種々の疾患（例えば、心筋梗塞等の心血管イベント）の二次予防または進行の抑制に使用することができる。加えて、本発明の化合物はまた、摂食抑制剤及び減量剤としても有用である。本発明の化合物はまた、食事療法（例えば、糖尿病のための食事療法）、及び運動療法と併用することができる。
【０４５４】
本発明の化合物を含有する医薬は、毒性が低く、薬学的製剤の製造方法として一般に用いられるそれ自体既知の方法（例えば、日本薬局方に記載される方法）に従って、本発明の化合物を単独でまたは薬理学的に許容される担体と混和して使用することで得られ、薬学的製剤、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（軟カプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用製剤（例えば、経鼻製剤、経皮製剤、軟膏）、坐剤（例えば、肛門坐剤、腟坐剤）、ペレット、鼻腔製剤、経肺製剤（吸入剤）、点滴剤等として、安全に経口投与または非経口投与（例えば、局所、直腸、静脈投与）される。
これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤等（例えば、徐放性マイクロカプセル）の放出制御製剤であってもよい。
薬学的製剤中の本発明の化合物の含有量は、製剤全体の約０．０１〜約１００重量％である。
【０４５５】
上述の薬学的に許容される担体の例示としては、製剤材料として慣習的に用いられる種々の有機または無機担体材料、例えば、固形製剤においては賦形剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤、または液状製剤においては溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられ得る。さらに、必要であれば、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の一般的な添加剤もまた、好適な量で適宜使用することができる。
【０４５６】
賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【０４５７】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【０４５８】
結合剤の例としては、結晶セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
【０４５９】
崩壊剤の例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【０４６０】
溶媒の例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
【０４６１】
可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０４６２】
懸濁化剤の例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性ポリマー等が挙げられる。
【０４６３】
等張化剤の例としては、グルコース、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【０４６４】
緩衝剤の例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
【０４６５】
無痛化剤の例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０４６６】
防腐剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【０４６７】
酸化防止剤の例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０４６８】
着色剤の例としては、水溶性食用タール色素（例えば、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例えば、前述の水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例えば、β−カロチン、クロロフィル、赤色酸化第二鉄）等が挙げられる。
【０４６９】
甘味剤の例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【０４７０】
吸着剤の例としては、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商標名：Ｆｌｏｒｉｔｅ  ＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商標名：Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）、及び軽質無水ケイ酸（商標名：Ｓｙｌｙｓｉａ）が挙げられる。
【０４７１】
湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０４７２】
経口製剤の製造中に、味のマスキング、腸溶性または持続性の目的で、必要に応じてコーティングが適用されてもよい。
【０４７３】
コーティングに用いられるコーティング基剤の例としては、糖衣基剤、水性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、及び徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０４７４】
糖衣基剤としては、スクロースが用いられる。その上、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ等から選択される１種以上が組み合わせて用いられてもよい。
【０４７５】
水性フィルムコーティング基剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロースポリマー；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（商標名）］、ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー；及びプルラン等の多糖類が挙げられる。
【０４７６】
腸溶性フィルムコーティング基剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロースポリマー；メタクリル酸コポリマーＬ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（商標名）］、メタクリル酸コポリマーＬＤ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０Ｄ５５（商標名）］、メタクリル酸コポリマーＳ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（商標名）］等のアクリルポリマー；及びシェラック等の天然に存在する物質が挙げられる。
【０４７７】
徐放性フィルムコーティング基剤の例としては、エチルセルロース等のセルロースポリマー；及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（商標名）］、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー懸濁液［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ（商標名）］等のアクリルポリマーが挙げられる。
【０４７８】
上述のコーティング基剤は、それらの２種以上を適切な比率で混合した後に用いられてもよい。コーティングには、例えば、酸化チタン、赤色酸化第二鉄等の遮光剤を使用することができる。
【０４７９】
本発明の化合物の投薬量は、投与の対象、症状、投与方法等に従って適宜決定される。例えば、本発明の化合物が肥満もしくは糖尿病患者または胃不全麻痺（体重６０ｋｇ）に経口投与される場合、本発明の化合物の１日用量は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。本発明の化合物が、肥満または糖尿病患者または胃不全麻痺（体重６０ｋｇ）に非経口で投与される場合、本発明の化合物の１日用量は、約０．００１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は、１日約１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、１週間に２回、隔週、３週間毎、毎月、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、または６ヶ月に１回、投与することができる。
【０４８０】
本発明の化合物は、例えば、本発明の化合物の作用（肥満、糖尿病、嘔吐または悪心を伴う疾患等に対する治療効果、及び制吐作用）の増進、本発明の化合物の用量の低減等の目的で、本発明の化合物に悪影響を及ぼさない他の薬物と併用することができる。
本発明の化合物と併用され得る薬物（これ以降、併用薬と略称することがある）の例としては、抗肥満剤、糖尿病の治療剤、糖尿病性合併症の治療剤、高脂血症の治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症の治療剤、ビタミン剤、抗認知症薬、勃起不全治療薬、頻尿または尿失禁の治療薬、排尿困難の治療剤、中枢Ｄ２受容体アンタゴニスト、消化管運動促進剤、抗ヒスタミン薬、ムスカリン受容体アンタゴニスト、セロトニン５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ソマトスタチン類似体、副腎皮質ステロイド薬、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、高カルシウム血症治療薬等が挙げられる。併用薬の具体例としては、後述のものが挙げられる。
【０４８１】
抗肥満剤の例としては、モノアミン取り込み阻害剤（例えば、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体調節薬、ＧＡＢＡ調節薬（例えば、トピラメイト）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン、タラナバン）、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ−１５２１４９８）、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−４０１７）、膵リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、セチリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ））、β３アゴニスト（例えば、Ｎ−５９８４）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害剤（例えば、Ｒ−２５６９１８）、Ｎａ−グルコース共輸送担体阻害剤（例えば、ＪＮＪ−２８４３１７５４、レモグリフロジン）、ＮＦκ阻害剤（例えば、ＨＥ−３２８６）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＧＦＴ−５０５、ＤＲＦ−１１６０５）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎ））、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ５９７）、グルコキナーゼ活性化剤（例えば、ＡＺＤ−１６５６）、レプチン、レプチン誘導体（例えば、メトレレプチン）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、アミリン製剤（例えば、プラムリンチド、ＡＣ−２３０７）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例えば、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹ３−３６の誘導体、オビネプタイド（ｏｂｉｎｅｐｔｉｄｅ）、ＴＭ−３０３３９、ＴＭ−３０３３５）、オキシントモジュリン製剤：ＦＧＦ２１製剤（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物ＦＧＦ２１製剤；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を用いて遺伝子的に合成されたヒトＦＧＦ２１製剤；ＦＧＦ２１の断片または誘導体）、摂食抑制剤（例えば、Ｐ−５７）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト等が挙げられる。
【０４８２】
ここで、糖尿病の治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を用いて遺伝子的に合成されたヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンの断片または誘導体（例えば、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン感受性改善薬（例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）、ＡＭＧ−１３１、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＢＸ−２０４４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、アレグリタザール（Ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ）、チグリタザール（Ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）、ロベグリタゾン（Ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＰＬＸ−２０４、ＰＮ−２０３４、ＧＦＴ−５０５、ＴＨＲ−０９２１、ＷＯ００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２００８／０９３６３９、またはＷＯ２００８／０９９７９４に記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例えば、メトホルミン、ブホルミン、またはそれらの塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素剤（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、またはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ−５１３、ＰＦ−００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＳＫ−０４０３、ＡＬＳ２−０４２６、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＫＲＰ−１０４、トレラグリプチン（Ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）またはその塩（好ましくはコハク酸塩））、β３アゴニスト（例えば、Ｎ−５９８４）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファム（Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ）またはその水和物、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２００７／０１３６８９、またはＷＯ２００８／００１９３１に記載の化合物）、ＳＧＬＴ２（ナトリウム−グルコース共役輸送体２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ−０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ−７２８４、レモグリフロジン（Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＳＰ１９４１）、ＳＧＬＴ１阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ−１３７３９）、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤（例えば、ＡＳ−２８６���）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤（例えば、ピラグリアチン（Ｐｉｒａｇｌｉａｔｉｎ）、ＡＺＤ１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ−３５５、ＷＯ００６／１１２５４９、ＷＯ００７／０２８１３５、ＷＯ００８／０４７８２１、ＷＯ００８／０５０８２１、ＷＯ００８／１３６４２８、またはＷＯ００８／１５６７５７に記載の化合物）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ５９７）、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ類似体、ＡＣＣ２阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト等に言及することができる。
【０４８３】
糖尿病性合併症の治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１）、リドレスタット）、神経栄養因子及びその増加剤（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載の神経栄養因子産生／分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、ＷＯ２００４／０３９３６５に記載の化合物）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンメシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラコサミド）、活性酸素消去剤（例えば、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例えば、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト等に言及することができる。
【０４８４】
高脂血症の治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、またはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、アニオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬物（例えば、ニコモール、ニセリトロール、ナイアスパン（ｎｉａｓｐａｎ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール（γ−オリザノール））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ゼチア）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ）、ω−３脂肪酸製剤（例えば、ω−３脂肪酸エチルエステル９０（ω−３−ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ９０）（ω−３−脂肪酸エチルエステル９０（ω−３−ａｃｉｄ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ９０））等に言及することができる。
【０４８５】
降圧剤の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル等）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピン等）、β遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール等）、クロニジン等が挙げられる。
【０４８６】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド等）、クロロベンゼンスルホンアミド系製剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等に言及することができる。
【０４８７】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル）、抗がん性抗生物質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗がん剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。とりわけ、５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
【０４８８】
免疫療法剤の例としては、微生物または細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法により得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられる。とりわけ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
【０４８９】
抗炎症薬の例としては、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン等の非ステロイド系抗炎症薬が挙げられる。
【０４９０】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例えば、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例えば、アルガトロバン、ダビガトラン）、ＦＸａ阻害剤（例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、ＷＯ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ２００５／０５８８２３、またはＷＯ２００５／１１３５０４に記載の化合物）、血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集阻害剤（例えば、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩）等に言及することができる。
【０４９１】
骨粗鬆症の治療剤の例としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
【０４９２】
ビタミン剤の例としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
【０４９３】
抗認知症薬の例としては、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等が挙げられる。
【０４９４】
勃起不全治療薬の例としては、アポモルフィン、クエン酸シルデナフィル等が挙げられる。
【０４９５】
頻尿または尿失禁の治療薬の例としては、フラボキサート塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩、プロピベリン塩酸塩等が挙げられる。
【０４９６】
排尿困難の治療剤の例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０４９７】
中枢Ｄ２受容体アンタゴニストの例としては、典型的な向精神薬（プロクロルペラジン、ハロペリドール、クロルプロマジン等）、セロトニン・ドパミンアンタゴニスト（ペロスピロン、リスペリドン等）、及び多元受容体標的抗精神病薬（オランザピン等）が挙げられる。
【０４９８】
消化管運動促進剤の例としては、末梢Ｄ２受容体アンタゴニスト（メトクロプラミド、ドンペリドン等）及び５ＨＴ４受容体アゴニスト（モサプリド等）が挙げられる。
抗ヒスタミン薬の例としては、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、及びクロルフェニラミンが挙げられる。
【０４９９】
ムスカリン受容体アンタゴニストの例としては、中枢ムスカリン受容体アンタゴニスト（スコポラミン等）及び末梢ムスカリン受容体アンタゴニスト（ブチルスコポラミン等）が挙げられる。
【０５００】
セロトニン５ＨＴ３受容体アンタゴニストの例としては、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、及びラモセトロンが挙げられる。
【０５０１】
ソマトスタチン類似体の例としては、オクトレオチドが挙げられる。
【０５０２】
副腎皮質ステロイド薬の例としては、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びメチルプレドニゾロンが挙げられる。
【０５０３】
ベンゾジアゼピン系抗不安薬の例としては、ロラゼパム及びアルプラゾラムが挙げられ、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの例としては、アプレピタント及びホスアプレピタントが挙げられ、高カルシウム血症治療薬の例としては、ビスホスホネートが挙げられる。
【０５０４】
その上、動物モデルまたは臨床のいずれかで悪液質改善作用が確認されている薬物、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例えば、酢酸メゲストロール）、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、メトクロプラミド系薬物、テトラヒドロカンナビノール系薬物、脂肪代謝改善剤（例えば、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、または悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、もしくはオンコスタチンＭに対する抗体等もまた、本発明の化合物と併用することができる。
【０５０５】
代替として、糖化阻害剤（例えば、ＡＬＴ−７１１）、神経再生促進薬（例えば、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド）、抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例えば、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例えば、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害剤（例えば、トラマドール）、麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、ガバペンチンのＭＲ製剤）、α２受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、局所鎮痛薬（例えば、カプサイシン）、抗不安薬（例えば、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ドパミン受容体アゴニスト（例えば、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等もまた、本発明の化合物と併用されてもよい。
【０５０６】
本発明の化合物の投与時間及び併用薬の投与時間は限定されず、それらは、同時にまたは時間をずらして投与対象に投与されてもよい。
【０５０７】
かかる投与様式の例としては、以下のものが挙げられる。
（１）本発明の化合物及び併用薬を同時に製剤化することにより得られる単一の製剤の投与、（２）別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の２種の製剤の同じ投与経路による同時投与、（３）別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の２種の製剤の同じ投与経路による時間をずらした投与、（４）別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の２種の製剤の異なる投与経路による同時投与、（５）別個に製造された本発明の化合物及び併用薬の２種の製剤の異なる投与経路による時間をずらした投与（例えば、本発明の化合物及び併用薬の順序、または逆の順序での投与）等。
【０５０８】
併用薬の用量は、臨床状況で用いられる用量に基づいて適宜決定することができる。本発明の化合物と併用薬との混合比は、投与対象、症状、投与方法、標的疾患、組み合わせ等に応じて適宜決定することができる。例えば、投与の対象がヒトである場合、併用薬は、本発明の化合物１重量部に対して０．０１〜１００重量部で使用することができる。
【０５０９】
本発明の化合物及び併用薬を組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬の単一投与と比較して、本発明の化合物または併用薬の用量を低減することができる、
（２）患者の状態に応じて（軽度、重度等）本発明の化合物と併用される薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物とは異なる作用及び機構を有する併用薬を選択することにより、治療期間をより長く設定することができる、
（４）本発明の化合物とは異なる作用及び機構を有する併用薬を選択することにより、持続的治療効果を設計することができる、
（５）本発明の化合物及び併用薬の併用による相乗効果を得ることができる、等を達成することができる。
【実施例】
【０５１０】
本明細書で使用される略号は、以下の意味を有する（表１）。本明細書に記載される用語において、α−ＭｅＰｈｅ等のハイフンは省略され得、省略される場合でも同じ意味を表す。
本明細書で使用されるアミノ酸配列において、左側の末端はＮ末端を表し、右側の末端はＣ末端を表す。
【０５１１】
【表１】
2020515612.tif 000003
2020515612.tif 000004
2020515612.tif 000005
【０５１２】
本明細書中、塩基、アミノ酸等がそれらのコードで表示されている場合、それらは、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従った慣習的なコードに基づくか、または当該技術分野における共通コードによるものであり、それらの例を下記に示す。光学異性体を有し得るアミノ酸に関しては、別途指示されない限り、Ｌ体が提示される（例えば、「Ａｌａ」は、ＡｌａのＬ体である）。加えて、「Ｄ−」は、Ｄ体を意味し（例えば、「Ｄ−Ａｌａ」は、ＡｌａのＤ体である）、「ＤＬ−」は、Ｄ体及びＬ体のラセミ体を意味する（例えば、「ＤＬ−Ａｌａ」は、ＡｌａのＤＬラセミ体である）。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＧｌｙまたはＧ：グリシン
ＡｌａまたはＡ：アラニン
ＶａｌまたはＶ：バリン
ＬｅｕまたはＬ：ロイシン
ＩｌｅまたはＩ：イソロイシン
ＳｅｒまたはＳ：セリン
ＴｈｒまたはＴ：スレオニン
ＣｙｓまたはＣ：システイン
ＭｅｔまたはＭ：メチオニン
ＧｌｕまたはＥ：グルタミン酸
ＡｓｐまたはＤ：アスパラギン酸
ＬｙｓまたはＫ：リジン
ＡｒｇまたはＲ：アルギニン
ＨｉｓまたはＨ：ヒスチジン
ＰｈｅまたはＦ：フェニルアラニン
ＴｙｒまたはＹ：チロシン
ＴｒｐまたはＷ：トリプトファン
ＰｒｏまたはＰ：プロリン
ＡｓｎまたはＮ：アスパラギン
ＧｌｎまたはＱ：グルタミン
【０５１３】
以下の参考例、実施例、試験例、及び製剤例を参照することにより本発明を以下で詳細に説明するが、これらは単なる実施形態であり、限定するものとして解釈されるべきではない。加えて、本発明は、本発明の範囲から逸脱することなく変更されてもよい。
以下の実施例において「室温」という用語は、概して約１０℃〜約３５℃の範囲を示す。「％」に関しては、収率は、ｍｏｌ／ｍｏｌ％の単位であり、クロマトグラフィーに使用する溶媒は、体積％単位であり、その他の「％」は、重量％単位である。
【０５１４】
ＮＭＰ：メチルピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物
Ｏｘｙｍａ：２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
【０５１５】
参考例１
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号４）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．６１ｍｅｑ／ｇ、４１０ｍｇ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置（ＡＢＩ  ４３３Ａ）にロードした。Ｆｍｏｃ／ＤＣＣ／ＨＯＢｔプロトコルに従ってアミノ酸を順々に縮合させた。最終工程において、Ｎ末端のＦｍｏｃ基を除去した。縮合の終了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させた。結果として、１１３７ｍｇ（０．２２０ｍｅｑ／ｇ）の目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
【０５１６】
参考例２
Ｈ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号５）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、７１ｍｇ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。二重カップリングにより１９位のＧｌｎ（Ｔｒｔ）及び１８位のＡｌａの縮合を行った。最終工程でＮ末端のＦｍｏｃ基を除去した。縮合の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させた。結果として、２６４ｍｇ（０．１８９ｍｅｑ／ｇ）の目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
【０５１７】
参考例３
Ｈ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号６）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｍｏｌ／ｇ、１４１ｍｇ）を５つの反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、それぞれの反応管中の樹脂を混合し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、１２８２ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂であるＨ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．３９４ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
【０５１８】
参考例Ａ
Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号４８１）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、１．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［室温で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、８当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［室温で１５０分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。伸長後、得られた樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、５．２０６４ｇの目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
【０５１９】
参考例Ｂ
Ｂｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号４８２）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、１４０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。この場合、１位のＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）、５位のＴｈｒ（ｔＢｕ）、１２位のＩｌｅ、１６位のＡｒｇ（Ｐｂｆ）、１９位のＧｌｎ（Ｔｒｔ）、及び２５位のＴｒｐ（Ｂｏｃ）の縮合反応は５０℃で３０分間行った。得られたＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を５０℃で１０分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を８回繰り返して、１４位のＬｙｓにおけるｉｖＤｄｅ基の脱保護を行った。得られた樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、７６２．１ｍｇのＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
【０５２０】
参考例Ｃ
Ｂｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｌｋｏ樹脂（配列番号４８３）の合成
Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｌｋｏ樹脂（０．６８ｍｅｑ／ｇ、１４７．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［室温で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。得られたＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｌｋｏ樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を５０℃で１０分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を８回繰り返して、１４位のＬｙｓにおけるｉｖＤｄｅ基の脱保護を行った。その後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、６６４．０ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂を得た。
【０５２１】
実施例１
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１２）（化合物６）の合成
参考例１で調製したＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．２２０ｍｅｑ／ｇ、４６ｍｇ）を秤量して反応管に入れ、ＤＭＦで膨潤させた。濾過によるＤＭＦの除去後、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（３２．５ｍｇ）、ＤＭＦ（２００μＬ）中０．５Ｍ  Ｏｘｙｍａ、及びジイソプロピルカルボジイミド（１５．９μＬ）を順々に樹脂に加え、次いで混合物を２時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで６回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液をそれに加え、混合物を１分間振とうした。溶液を濾去し、次いで２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を再びそれに加え、混合物を２０分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで１０回洗浄した。このＦｍｏｃアミノ酸縮合−Ｆｍｏｃ脱保護サイクルを繰り返して、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ａｌａ、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ＊、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（ｔＢｕ）、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｖａｌ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ａｉｂ、及びＴｙｒ（ｔＢｕ）（＊：終夜反応）を順々に縮合させた。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、６４ｍｇのＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
【０５２２】
得られた樹脂６４ｍｇに、１ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を３回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、続いてＤａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣを行った［溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、流量８ｍＬ／分、Ａ／Ｂ：６３／３７〜５３／４７の直線濃度勾配溶出（６０分間）］。目的の生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させて、１６．０ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２３１．２（計算値：４２３１．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．４分間
溶出条件：
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径１００×４．６ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５の直線濃度勾配溶出（１０分間）
流量：３．０ｍＬ／分
【０５２３】
実施例２
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（化合物６の酢酸塩）の合成
実施例１と同じ方式で調製した粉末（１０８４．２ｍｇ）を少量のアセトニトリル−水中に溶解させ、イオン交換樹脂（ＡＧ１  Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、２．１ｍＬ）をそれに加え、結果として得られた混合物を時々振とうしながら１時間静置した。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、９２９．６ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２３１．３（計算値４２３１．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．５分間
溶出条件：
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径１００×４．６ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：３．０ｍＬ／分
【０５２４】
実施例３
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（化合物６の塩酸塩）の合成
実施例２で調製した粉末（７３．０ｍｇ）を少量のアセトニトリル−水中に溶解させ、１Ｎ塩酸（１７２μＬ）を氷冷しながらそれに加えた。０℃で２時間撹拌した後、結果として得られた混合物を４℃で終夜静置した。得られた溶液を凍結乾燥させることによって、７１ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２３１．６（計算値４２３１．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．４分間
溶出条件：
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径１００×４．６ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：３．０ｍＬ／分
【０５２５】
実施例４
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１３）（化合物７）の合成
参考例１で調製したＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．２２０ｍｅｑ／ｇ、４６ｍｇ）を秤量して反応管に入れ、ＤＭＦで膨潤させた。濾過によるＤＭＦの除去後、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（３２．５ｍｇ）、ＤＭＦ（２００μＬ）中０．５Ｍ  Ｏｘｙｍａ、及びジイソプロピルカルボジイミド（１５．９μＬ）を順々に樹脂に加え、次いで混合物を２時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで６回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液をそれに加え、混合物を１分間振とうした。溶液を濾去し、次いで２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を再びそれに加え、混合物を２０分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで１０回洗浄した。このＦｍｏｃアミノ酸縮合−Ｆｍｏｃ脱保護サイクルを繰り返して、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ａｌａ、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ＊、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（ｔＢｕ）、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｖａｌ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ａｉｂ、及びＴｙｒ（ｔＢｕ）（＊：終夜反応）を順々に縮合させた。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、７４ｍｇのＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
【０５２６】
得られた樹脂７４ｍｇに、１ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を３回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、続いてＤａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣを行った［溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、流量８ｍＬ／分、Ａ／Ｂ：６３／３７〜５３／４７の直線濃度勾配溶出（６０分間）］。目的の生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させて、１７．０ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２６５．１（計算値：４２６５．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．３分間
溶出条件：
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径１００×４．６ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５の直線濃度勾配溶出（１０分間）
流量：３．０ｍＬ／分
【０５２７】
実施例５
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１４）（化合物８）の合成
参考例１で調製したＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．２２０ｍｅｑ／ｇ、４６．０ｍｇ）を秤量して反応管に入れ、ＤＭＦで膨潤させた。濾過によるＤＭＦの除去後、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（３２．５ｍｇ）、ＤＭＦ（２００μＬ）中０．５Ｍ  Ｏｘｙｍａ、及びジイソプロピルカルボジイミド（１５．９μＬ）を順々に樹脂に加え、次いで混合物を２時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで６回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液をそれに加え、混合物を１分間振とうした。溶液を濾去し、次いで２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を再びそれに加え、混合物を２０分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで１０回洗浄した。このＦｍｏｃアミノ酸縮合−Ｆｍｏｃ脱保護サイクルを繰り返して、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ａｌａ、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ＊、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（ｔＢｕ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｖａｌ、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ａｉｂ、及びＴｙｒ（ｔＢｕ）（＊：終夜反応）を順々に縮合させた。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、７３ｍｇのＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
【０５２８】
得られた樹脂７３ｍｇに、１ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を３回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、続いてＤａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣを行った［溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、流量８ｍＬ／分、Ａ／Ｂ：６８／３２〜５８／４２の直線濃度勾配溶出（６０分間）］。目的の生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させて、１５．７ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２６２．３（計算値：４２６２．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：６．６分間
溶出条件：
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径１００×４．６ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５の直線濃度勾配溶出（１０分間）
流量：３．０ｍＬ／分
【０５２９】
実施例６
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１５）（化合物１０）
参考例１で調製したＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．２２０ｍｅｑ／ｇ、４６ｍｇ）を秤量して反応管に入れ、ＤＭＦで膨潤させた。濾過によるＤＭＦの除去後、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（３２．５ｍｇ）、ＤＭＦ（２００μＬ）中０．５Ｍ  Ｏｘｙｍａ、及びジイソプロピルカルボジイミド（１５．９μＬ）を順々に樹脂に加え、次いで混合物を２時間振とうした。反応液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで６回洗浄した。ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液をそれに加え、混合物を１分間振とうした。溶液を濾去し、次いで２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を再びそれに加え、混合物を２０分間振とうした。溶液を濾去し、次いで樹脂をＤＭＦで１０回洗浄した。このＦｍｏｃアミノ酸縮合−Ｆｍｏｃ脱保護サイクルを繰り返して、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ａｌａ、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ＊、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（ｔＢｕ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｖａｌ、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ａｉｂ、及びＴｙｒ（ｔＢｕ）（＊：終夜反応）を順々に縮合させた。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、８５ｍｇのＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
【０５３０】
得られた樹脂８５ｍｇに、１ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を３回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、続いてＤａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣを行った［溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、流量８ｍＬ／分、Ａ／Ｂ：６７／３３〜５７／４３直線濃度勾配溶出（６０分間）］。目的の生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させて、１９．０ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２９０．５（計算値：４２９０．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：６．７分間
溶出条件：
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径１００×４．６ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５の直線濃度勾配溶出（１０分間）
流量：３．０ｍＬ／分
【０５３１】
実施例７
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号５０）（化合物４２）の合成
【０５３２】
参考例２で調製したＨ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．１８９ｍｅｑ／ｇ、１３２ｍｇ）を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。縮合の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、１７１ｍｇのＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
【０５３３】
得られた樹脂１７１ｍｇに、１ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を３回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、続いてＤａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣを行った［溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、流量８ｍＬ／分、Ａ／Ｂ：６５／３５〜５５／４５直線濃度勾配溶出（６０分間）］。目的の生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させて、２９．１ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析、（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２０２．４（計算値：４２０３．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．３分間
溶出条件：
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径１００×４．６ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５の直線濃度勾配溶出（１０分間）
流量：３．０ｍＬ／分
【０５３４】
実施例８
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号３６）（化合物３０）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７ｍｍｏｌ／ｇ、１４９ｍｇ）を２つの反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、１３０８ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂であるＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、１５ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を２回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Ｄａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：６２／３８〜５２／４８の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を数回行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、１９０．１ｍｇの白色粉末を得た。
【０５３５】
得られた粉末（１９０．１ｍｇ）を少量のアセトニトリル水溶液中に溶解させた。イオン交換樹脂（ＡＧ１  Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、３６５μＬ）を溶液に加え、次いでそれを時々振とうしながら１時間静置した。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、１５９．２ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３４３．３（計算値４３４３．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．５分間
溶出条件：
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径４．６×１００ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：３．０ｍＬ／分
【０５３６】
実施例９
メチル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号６５）（化合物５９）の合成
参考例３で調製したＨ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．３９４ｍｍｏｌ／ｇ、１２７ｍｇ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるＢｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、３．５ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を２回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Ｄａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：６０／４０〜５０／５０の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、７１．４ｍｇの白色粉末を得た。
【０５３７】
得られた粉末総量を少量のアセトニトリル水溶液中に溶解させた。イオン交換樹脂（ＡＧ１  Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、６７μＬ）を溶液に加え、次いでそれを時々振とうしながら１時間静置した。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、５９．０ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６４．８（計算値４４６４．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．８分間
溶出条件：
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径４．６×１００ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：３．０ｍＬ／分
【０５３８】
実施例１０
メチル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１０）（化合物１０４）の合成
参考例３で調製したＨ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．３９４ｍｍｏｌ／ｇ、１２７ｍｇ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるＢｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、４ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を２回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Ｄａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：６２／３８〜５２／４８の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、８１ｍｇの白色粉末を得た。
【０５３９】
得られた粉末総量を少量のアセトニトリル水溶液中に溶解させた。イオン交換樹脂（ＡＧ１  Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、７８μＬ）を溶液に加え、次いでそれを時々振とうしながら１時間静置した。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、５３．２ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３４５．１（計算値４３４４．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．７分間
溶出条件：
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径４．６×１００ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：３．０ｍＬ／分
【０５４０】
実施例１１
メチル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１９）（化合物１１３）の合成
参考例３で調製したＨ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．３９４ｍｍｏｌ／ｇ、１２７ｍｇ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるＢｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、４ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を２回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Ｄａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：６１／３９〜５１／４９の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、７１．１ｍｇの白色粉末を得た。
【０５４１】
得られた粉末総量を少量のアセトニトリル水溶液中に溶解させた。イオン交換樹脂（ＡＧ１  Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、６８μＬ）を溶液に加え、次いでそれを時々振とうしながら１時間静置した。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、６２．８ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３４５．０（計算値４３４４．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．６分間
溶出条件：
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径４．６×１００ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：３．０ｍＬ／分
【０５４２】
実施例１２
メチル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１２３）（化合物１１７）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｍｏｌ／ｇ、３５２ｍｇ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃、５分間］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次縮合させた。伸長後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂であるＢｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、４ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後に上清を除去する操作を２回繰り返すことによって、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、濾過による樹脂の除去後、Ｄａｉｓｏｐａｋ  ＳＰ−１００−５−ＯＤＳ−Ｐカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：６９／３１〜５９／４１の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、１９０．８ｍｇの白色粉末を得た。
【０５４３】
得られた粉末総量を少量のアセトニトリル水溶液中に溶解させた。イオン交換樹脂（ＡＧ１  Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、１７９μＬ）を溶液に加え、次いでそれを時々振とうしながら１時間静置した。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、１７０．０ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４４３．３（計算値４４４４．３）
ＨＰＬＣ溶出時間：６．５分間
溶出条件：
Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（内径４．６×１００ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：９５／５〜３５／６５。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：３．０ｍＬ／分
【０５４４】
実施例１３
Ｈ−ＭｅＴｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３５４）（化合物３４１）の合成
参考例Ａで合成したＨ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号４８１）（２６０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。この場合、１位のＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）、５位のＴｈｒ（ｔＢｕ）、１２位のＩｌｅ、１６位のＡｒｇ（Ｐｂｆ）、１９位のＧｌｎ（Ｔｒｔ）、及び２５位のＴｒｐ（Ｂｏｃ）の縮合反応は５０℃で３０分間行った。得られたＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を５０℃で１０分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を８回繰り返して、１４位のＬｙｓにおけるｉｖＤｄｅ基の脱保護を行った。その後、ペプチド合成装置を用いてＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨを導入し、次いでＧｌｙ、Ｇｌｙ、及びエイコサン二酸を順次導入した。この場合、２０％ピペリジン／ＮＭＰを用いて［５０℃で５分間反応させた］Ｆｍｏｃ基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を５０℃で１５分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、４２１．５ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂である、Ｂｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、４．６ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を９０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＸＢ−Ｃ１８（内径２５０×３０．０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、１５ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：４０／６０〜５０／５０の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、７０．１ｍｇの白色粉末を得た。
【０５４５】
その後、得られた粉末総量を５０％アセトニトリル−水中に溶解させ、イオン交換樹脂［ＡＧ１Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、１８２μＬ］を溶液に加え、結果として得られた混合物を１時間振とうした。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、５８．８ｍｇの目的とする生成物の酢酸塩を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８１１．５７（計算値４８１２．５４）
ＨＰＬＣ溶出時間：６．１９分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ８  １００Ａ、（内径１００×２．１ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：８０／２０〜３０／７０。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
【０５４６】
実施例１４
Ｈ−ＭｅＴｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３６２）（化合物３４９）の合成
参考例Ａで合成したＨ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号４８１）（５２０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。この場合、１位のＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）、５位のＴｈｒ（ｔＢｕ）、１２位のＩｌｅ、１９位のＧｌｎ（Ｔｒｔ）、及び２５位のＴｒｐ（Ｂｏｃ）の縮合反応は５０℃で３０分間行った。得られたＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を５０℃で１０分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を８回繰り返して、１７位のＬｙｓにおけるｉｖＤｄｅ基の脱保護を行った。その後、ペプチド合成装置を用いてＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨを導入し、次いでＧｌｙ、Ｇｌｙ、及びオクタデカン二酸を順次導入した。この場合、２０％ピペリジン／ＮＭＰを用いて［５０℃で５分間反応させた］Ｆｍｏｃ基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を５０℃で１５分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、８１７．０ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂である、Ｂｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、８ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を９０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＸＢ−Ｃ１８（内径２５０×３０．０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、１５ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：４０／６０〜５０／５０の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、１０９．２ｍｇの白色粉末を得た。
【０５４７】
その後、得られた粉末総量を５０％アセトニトリル−水中に溶解させ、イオン交換樹脂［ＡＧ１Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、２８５μＬ］を溶液に加え、結果として得られた混合物を１時間振とうした。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、９３．１ｍｇの目的とする生成物の酢酸塩を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８１０．６５５（計算値４８１２．５４）
ＨＰＬＣ溶出時間：６．０９分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ８  １００Ａ、（内径１００×２．１ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：８０／２０〜３０／７０。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
【０５４８】
実施例１５
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４４８）（化合物４３５）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、７０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応管に加え、該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸をＮ末端に順次延長させた。この場合、１位のＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）、５位のＴｈｒ（ｔＢｕ）、１２位のＩｌｅ、１６位のＡｒｇ（Ｐｂｆ）、１９位のＧｌｎ（Ｔｒｔ）、及び２５位のＴｒｐ（Ｂｏｃ）の縮合反応は５０℃で３０分間行った。得られたＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂に、０．５Ｍ無水酢酸、０．５Ｍピリジン、及び０．０５Ｍ  ＯｘｙｍａをＮＭＰ中に溶解させた０．６２５ｍｌの混合溶液を加え、結果として得られた混合物を５０℃で２分間反応させた。樹脂をＮＭＰで洗浄した後、樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を５０℃で１０分間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を８回繰り返して、１４位のＬｙｓにおけるｉｖＤｄｅ基の脱保護を行った。その後、ペプチド合成装置を用いてＧｌｙ、Ｇｌｙ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、及びエイコサン二酸を順次導入した。この場合、２０％ピペリジン／ＮＭＰを用いて［５０℃で５分間反応させた］Ｆｍｏｃ基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を５０℃で１５分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、４７０．７ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂である、Ａｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−）Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、４．８ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得���れた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を９０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＸＢ−Ｃ１８（内径２５０×３０．０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、１５ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：５７／４３〜４７／５３の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、５８．８ｍｇの白色粉末を得た。
【０５４９】
その後、得られた粉末総量を５０％アセトニトリル−水中に溶解させ、イオン交換樹脂［ＡＧ１Ｘ８樹脂（酢酸塩型）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、１５２μＬ］を溶液に加え、結果として得られた混合物を１時間振とうした。濾過による樹脂の除去後、濾液を凍結乾燥させることによって、５３．６ｍｇの目的とする生成物の酢酸塩を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８４１．２６（計算値４８４０．５３）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．１２分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ８  １００Ａ、（内径１００×２．１ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：８０／２０〜３０／７０。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
【０５５０】
実施例１６
Ｈ−ＭｅＴｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号４２８）（化合物４１５）の合成
参考例Ｂで合成したＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号４８２）（３８．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、及びオクタデカン二酸を導入した。この場合、２０％ピペリジン／ＮＭＰを用いて［５０℃で５分間反応させた］Ｆｍｏｃ基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて該反応を５０℃で１５分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、４５．３ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂である、Ｂｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂総量に、０．５ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を９０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＸＢ−Ｃ１８（内径２５０×２０．０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：５９／４１〜４９／５１の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、３．７ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４００６．３２（計算値４００７．１４）
ＨＰＬＣ溶出時間：５．９７分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ８  １００Ａ、（内径１００×２．１ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：８０／２０〜３０／７０。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
【０５５１】
実施例１７
Ｈ−ＭｅＴｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＯＨ（配列番号４５４）（化合物４４１）の合成
参考例Ｃで合成したＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｌｋｏ樹脂（配列番号４８３）（１６６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、その後、ペプチド合成装置を用いてＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨを導入し、次いでＧｌｙ、Ｇｌｙ、及びオクタデカン二酸を順次導入した。この場合、２０％ピペリジン／ＮＭＰを用いて［５０℃で５分間反応させた］Ｆｍｏｃ基の脱保護を行い、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて該反応を５０℃で１５分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、目的とする保護ペプチド樹脂である、Ｂｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｌｋｏ樹脂を得た。その後、得られた樹脂総量に、２．５ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ８−Ｓ−１０μｍ、２０ｎｍカラム（内径２５０×３０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、１５ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：４０／６０〜５０／５０の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、３．４ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７８４．５１（計算値４７８５．４９）
ＨＰＬＣ溶出時間：５．８８分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ８  １００Ａ、（内径１００×２．１ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：８０／２０〜３０／７０。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
【０５５２】
実施例１８
Ｈ−ＭｅＴｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｅｄａ−ＰＥＧ（３）−ＰＥＧ（３）−）−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号３２０）（化合物３０７）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、７０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。得られたＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去した操作。濾過後、樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、室温で終夜反応させて、１４位のＬｙｓにおけるｉｖＤｄｅ基の脱保護を行った。その後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、３８８．８ｍｇのＢｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
３８．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の得られた樹脂を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量の酸剤（Ｆｍｏｃ−アミノ酸またはエイコサン二酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）及びＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａを用いて縮合を行い、ペプチド合成装置を用いてＰＥＧ（３）、ＰＥＧ（３）、エイコサン二酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順次導入した。縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて該反応を５０℃で１５分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。固相合成の完了後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、３９．３ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂、Ｂｏｃ−ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（１９−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ノナデダノイル（ｎｏｎａｄｅｄａｎｏｙｌ）−ＰＥＧ（３）−ＰＥＧ（３）−）−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
その後、得られた樹脂総量に、０．５ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を９０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ８−Ｓ−１０μｍ、２０ｎｍカラム（内径２５０×２０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：５２／４８〜４２／５８の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、７．５ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８４６．１０（計算値４８４５．６１）
ＨＰＬＣ溶出時間：７．１１分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ８  １００Ａ、（内径１００×２．１ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：８０／２０〜３０／７０。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
【０５５３】
実施例１９
Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｉｂ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号４７２）（化合物４５９）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、３５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応管に加え、次いでそれをペプチド合成装置にセットし、該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［室温で１５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［室温で１５０分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、アミノ酸を順次延長させた。
得られたＢｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液中に懸濁させ、結果として得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いで溶液を濾過によって除去する操作を２回繰り返して、１４位のＬｙｓにおけるｉｖＤｄｅ基の脱保護を行った。
その後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、１．８７ｇのＢｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
３７．３ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の得られた樹脂を秤量して反応管に入れ、次いでそれをペプチド合成装置にセットした。その後、該プロトコルに従って、２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０℃で５分間反応させた］を用いてＦｍｏｃ基の脱保護を行い、５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／Ｏｘｙｍａ［５０℃、１５分間］を用いてＦｍｏｃ−アミノ酸の縮合を行うことで、ペプチド合成装置を用いてＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨを導入し、次いでＢｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。この場合、縮合反応は二重カップリング方法を用いて行い、ここにおいて全ての反応を５０℃で１５分間行った後、溶液を濾過によって除去し、同じ縮合反応を繰り返した。得られた樹脂に、６．４ｍｇのアジピン酸無水物、６．４ｍｇのＤＩＰＥＡ、及びＮＭＰ（０．１ｍｌ）を加え、次いで溶液を室温で２時間撹拌した。濾過による反応液の除去後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、３６．９ｍｇの目的とする保護ペプチド樹脂である、Ｂｏｃ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｉｂ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｉｖａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ（Ｈｄａ−ＧＧＧＧＧ−）−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｉｂ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｉｖａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。
その後、得られた樹脂総量に、０．５ｍＬのＴＦＡ：ｍ−クレゾール：チオアニソール：エタンジチオール：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を加え、結果として得られた混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応液に加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、沈殿物を洗浄した。残渣を９０％酢酸水溶液で抽出し、樹脂を濾過によって除去し、次いでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＸＢ−Ｃ１８（内径２５０×２０．０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、８ｍＬ／分の流量でＡ／Ｂ：６６／３４〜５６／４４の直線濃度勾配溶出（６０分間）により精製を行い、目的とする生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥させることによって、２．９ｍｇの白色粉末を得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６１６．５７３（計算値４６１６．３２）
ＨＰＬＣ溶出時間：４．０９分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ８  １００Ａ、（内径１００×２．１ｍｍ）
溶離液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを用いて、Ａ／Ｂ：８０／２０〜３０／７０。直線濃度勾配溶出（１０分間）。
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
【０５５４】
図８Ａ〜Ｄ及び図９−１Ａ、Ｂ、Ｃ〜９−５Ａ、Ｂ、Ｃに開示される化合物のうち実施例で説明されていないものについては、実施例１〜１９に従って合成した。
【０５５５】
試験例１
（Ａ）細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を指標としたヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ−１Ｒに対するアゴニスト活性の評価
（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号Ｕ３９２３１と同一の配列を有するヒトＧＩＰＲ遺伝子をｐＭＳＲα−ｎｅｏベクター内にクローニングして、ｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα−ｎｅｏを調製した。
【０５５６】
（２）レポータープラスミド発現細胞の構築
ｃＡＭＰ応答配列が上流に位置するルシフェラーゼレポーター遺伝子をＣＨＯ−Ｋ１細胞に移入して、ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を構築した。
【０５５７】
（３）レポータープラスミドの構築
４コピーのｃＡＭＰ応答配列及びゼオシン耐性遺伝子をｐＧＬ３（Ｒ２．２）−Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に移入して、Ｃｒｅ−ｌｕｃ（Ｚｅｏ）レポータープラスミドを構築した。
【０５５８】
（４）ヒトＧＩＰＲ遺伝子のＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞への移入及び発現細胞の取得
（１）で得たプラスミドｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα−ｎｅｏを、（２）で得たＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞に移入して、形質転換体を得た。その後、ＧＩＰを添加することによって、得られた形質転換体からルシフェラーゼ発現を誘導する細胞株であるｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【０５５９】
（５）ヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子の発現プラスミドの構築
Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２０６２と同一の配列を有するヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子をｐＩＲＥＳｎｅｏ３ベクター内にクローニングして、ｈＧＬＰ−１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３を調製した。
【０５６０】
（６）ヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子及びレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への移入及び発現細胞の取得
（３）で得たＣｒｅ−ｌｕｃ（Ｚｅｏ）及び（５）で得たプラスミドｈＧＬＰ−１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３をＣＨＯ−Ｋ１細胞に移入して、形質転換体を得た。その後、ＧＬＰ−１を添加することによって、得られた形質転換体からルシフェラーゼ発現を誘導する細胞株であるｈＧＬＰ−１Ｒ／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【０５６１】
（７）レポーターアッセイ
各々２５μＬのｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５×１０３細胞／ウェルを供給するように３８４ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＨａｍＦ１２培地中でＣＯ２インキュベーター中、３７℃で終夜培養した。試験化合物を含有する培地５μＬを細胞に加え、ＣＯ２インキュベーター中、示される濃度で、３７℃で４時間インキュベートした。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を３０μＬの量で加え、遮光下で振とうした。２０分後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を指標として、１０ｎＭのＧＩＰの存在下でのルシフェラーゼ活性を１００％とし、試験化合物の代わりにＤＭＳＯを加えた場合のルシフェラーゼ活性を０％としたときのＧＩＰＲアゴニスト活性を算出した。
【０５６２】
ｈＧＬＰ−１Ｒ／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いてＧＬＰ−１Ｒアゴニスト活性を上記と同じ方式でアッセイした。細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を指標として、１０ｎＭのＧＬＰ−１の存在下でのルシフェラーゼ活性を１００％とし、試験化合物の代わりにＤＭＳＯを加えた場合のルシフェラーゼ活性を０％としたときのＧＬＰ−１Ｒアゴニスト活性を算出した。
【０５６３】
表２−１に示すように、本発明の化合物は、優れたＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有する。
【０５６４】
【表２−１】
2020515612.tif 000006
2020515612.tif 000007
2020515612.tif 000008
2020515612.tif 000009
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2020515612.tif 000014
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2020515612.tif 000017
【０５６５】
（Ｂ）［１２５Ｉ］−ＧＩＰを用いたヒトＧＩＰＲへの結合活性の評価
（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
Ｇｅｎｅｂａｎｋ受託番号Ｕ３９２３１と同一の配列を有するヒトＧＩＰＲ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．３ベクター内にクローニングして、ｈＧＩＰＲ／ｐｃＤＮＡ３．３を調製した。
【０５６６】
（２）Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞を用いたヒトＧＩＰＲ＿ウイルス様粒子（ＶＬＰ）の調製
トランスフェクションの前日、８５０ｍＬのＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞を１．８×１０６細胞／ｍＬの濃度で３Ｌフラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）に播種し、３７℃、８％ＣＯ２、８５ｒｐｍの条件下で２４時間培養した。Ｅｘｐｉ２９３発現系キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてトランスフェクションを実施した。より具体的には、ＶＬＰ調製用に０．６７ｍｇのｐｃＤＮＡ３．３／ｈＧＩＰＲ及び０．３３ｍｇのｐｃＤＮＡ３．３／ＧＡＧプラスミドを５０ｍＬのｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に加えて、ＤＮＡ混合物を調製した。その後、２．７ｍＬのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅを５０ｍＬのｏｐｔｉ−ＭＥＭに加え、５分間静置し、次いでＤＮＡ混合物をその中に混合し、結果として得られた混合物を２０分間静置し、次いでそれを培養基にさらに加えた。トランスフェクションから２０時間後、５ｍＬのエンハンサー１及び５０ｍＬのエンハンサー２をそれに加えた。トランスフェクションから９６時間後、培養基を８５０×ｇで１５分間遠心分離することによって、上清を得た。得られた上清を５４０００×ｇで１時間超遠心することによって、ＧＩＰＲ＿ＶＬＰ画分を得た。沈殿物をＰＢＳで１回洗浄し、次いで少量のＰＢＳ中に懸濁させることによって、ＧＩＰＲ＿ＶＬＰを得た。得られたＧＩＰＲ＿ＶＬＰを−８０℃で使用時まで保管した。ＧｅｌＣｏｄｅ  Ｂｌｕｅ  Ｓａｆｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔａｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、ＢＳＡを標準物質としてタンパク質定量を実施した。
【０５６７】
（３）試験化合物のヒトＧＩＰＲへの結合活性の測定
ＧＩＰＲへの結合活性の測定のために、最終濃度１００ｐＭの［１２５Ｉ］ＧＩＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）及び指定濃度の試験化合物を混合し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、ＷＡＫＯ  ３４２−０１３７５）、５ｍＭ  ＥＧＴＡ（ＷＡＫＯ  ３４６−０１３１２）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ＷＡＫＯ  １３６−０３９９５）、０．１％ＢＳＡ（Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ８１−０６６−０４）、及び０．００５％Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＢｉｏＲａｄ  １７０−６５３１））中、ＧＩＰＲ＿ＶＬＰに加え、室温で２時間反応させた。［１２５Ｉ］ＧＩＰが結合したＶＬＰを、細胞採取器を用いてＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６００５２７４）に捕集し、アッセイ緩衝液で洗浄した。ＶＬＰが捕集されたＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙９６ウェルプレートを４２℃で終夜乾燥させた。その後、バックシールを用いてシールしたＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙９６ウェルプレートにＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６０１３６１１）を加え、トップシールを用いてプレートをシールした。最後にＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて各ウェルの放射能を測定し、最終濃度１μｍのＧＩＰの存在下での［１２５Ｉ］ＧＩＰ結合活性を１００％とし、ＤＭＳＯを加えたウェルの［１２５Ｉ］ＧＩＰ結合活性を０％としたときの試験化合物のＧＩＰＲへの結合活性を算出した。
【０５６８】
表２−２に示すように、本発明の化合物は、ＧＩＰ受容体への優れた結合活性を有する。
【０５６９】
【表２−２】
2020515612.tif 000018
2020515612.tif 000019
2020515612.tif 000020
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2020515612.tif 000026
2020515612.tif 000027
【０５７０】
試験例２
経口ブドウ糖負荷試験（１）
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇのグルコース負荷により経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施した。グルコース負荷の３０分前に各ペプチドまたは溶媒（対照群）を皮下投与し、経口グルコース投与から３０分後及び６０分後のグルコースレベルを測定して、化合物の作用を評価した。化合物の作用を下記の計算式により算出し、血糖値の増加率（％）として表した。
血糖値の増加率（％）＝（化合物投与群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値）／（対照群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値）×１００
結果を表３−１に示す。表３−１に示すように、本発明の化合物が経口グルコース負荷によって引き起こされる血糖値の増加を抑制することが検証される。
【０５７１】
【表３−１】
2020515612.tif 000028
2020515612.tif 000029
【０５７２】
経口ブドウ糖負荷試験（２）
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて３ｎｍｏｌ／ｋｇのグルコース負荷により経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施した。グルコース負荷の７２時間前に各ペプチドまたは溶媒（対照群）を皮下投与し、経口グルコース投与から３０分後の血糖値を測定して、化合物の作用を評価した。化合物の作用を下記の計算式により算出し、血糖値の増加率（％）として表した。
血糖値の増加率（％）＝（化合物投与群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値）／（対照群におけるグルコース負荷後の血糖値−グルコース負荷前の血糖値）×１００
結果を表３−２に示す。表３−２に示すように、本発明の化合物が経口グルコース負荷によって引き起こされる血糖値の増加を抑制することが検証される。
【０５７３】
【表３−２】
2020515612.tif 000030
【０５７４】
試験例３：マウスにおける条件付け味覚嫌悪試験
（図１−１、図１−２）
０．１％サッカリン水、及び嫌悪感を引き起こす、１４残基Ｙ２ＲアゴニストＰＹＹ−１１１９（４−イミダゾールカルボニル−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｈｙｐ−Ｉｖａ−Ｐｙａ（４）−Ｃｈａ−Ｌｅｕ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ２（配列番号１６４）を雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに与えることによって、サッカリン水に対する条件付け味覚嫌悪（ＣＴＡ）を誘発し、本発明の化合物のＰＹＹ−１１１９誘発性味覚嫌悪に対する作用を評価した。ＣＴＡ実験の共通手順は、以下の通りである。
条件付けを以下の方法で実施した。１日目及び３日目、サッカリン水をマウスに提示し、１０分後にＰＹＹ−１１１９（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、皮下）を投与する。追加として、試験化合物または溶媒をＰＹＹ−１１１９と同時に皮下投与する。
２日目、水道水を提示してから１０分後に溶媒のみを投与する。
４日目、水道水のみを提示する。
５日目、サッカリン水及び水道水のボトルからの選択試験を実施し、サッカリン水の優先的選択を評価した。
【０５７５】
化合物６を１０％ＤＭＳＯ／食塩水中に溶解させ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ、３ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、または１００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量でＰＹＹ−１１１９と同時に投与した。結果として、化合物６は、ＰＹＹ−１１１９誘発性味覚嫌悪を用量依存的様態で抑制した（図１−１）。
【０５７６】
化合物１１７を０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／食塩水中に溶解させ、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇ、０．０１ｎｍｏｌ／ｋｇ、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇ、０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ、０．３ｎｍｏｌ／ｋｇ、または１ｎｍｏｌ／ｋｇの用量でＰＹＹ−１１１９と同時に投与した。結果として、化合物１１７は、ＰＹＹ−１１１９誘発性味覚嫌悪を用量依存的様態で抑制した（図１−２）。
【０５７７】
試験例４：フェレットにおける嘔吐抑制試験
１．シスプラチン誘発性急性嘔吐モデルにおける皮下注射した化合物６の効果
フェレット試験はＮｉｓｓｅｉ  Ｂｉｌｉｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈｉｇａ  ｐｒｅｆｅｃｔｕｒｅ，Ｊａｐａｎ）により実施された。シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を雄性フェレット（１０週齢、ｎ＝６）に投与して、急性嘔吐を誘発した。ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ／食塩水、皮下）、化合物６（１６．７または１６７ｎｍｏｌ／ｋｇ／時間（それぞれ約７０．７及び７０７μｇ／ｋｇ／時間に対応）をシスプラチン投与の１時間前に開始して皮下注射した）及びアプレピタント（ＮＫ１Ｒアンタゴニスト、３ｍｇ／ｋｇ、経口、シスプラチン投与の１時間前に投与）を、上記のフェレットを用いて評価した。催吐（吐き気がする、嘔吐）の頻度をシスプラチン投与後８時間の期間にわたって監視した。１６７ｎｍｏｌ／ｋｇ／時間投与においては、化合物６は、急性催吐を少なくともアプレピタントによる効果と同程度に完全に排除した（図２−１）。試験完了時に評価した化合物６の血漿中レベルは、１６．７または１６７ｎｍｏｌ／ｋｇ／時間投与においてそれぞれ１３３．４及び３９２．７ｎｍｏｌ／Ｌであった。
【０５７８】
２．シスプラチン誘発性急性催吐モデルにおける皮下注射した化合物１１７の効果
２４匹のフェレットを各々４匹からなる６つの群に分割し、それぞれ、ビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／食塩水）ならびに０．１５、０．５、１．５、５、及び１５μｇ／ｋｇ（０．０３、０．１、０．３、１、及び３ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物１１７をこれらの群に皮下注射し、１時間後に１０ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを各群に腹腔内投与した。シスプラチン投与から最大６時間後まで、フェレットの状態を監視して、腹部の収縮運動及び嘔吐挙動が生じた頻度及び時点を記録した。結果として、化合物１１７を投与した群において、用量依存的様態で嘔吐症状の抑制が認められた（図２−２）。
【０５７９】
３．シスプラチン誘発性遅延性嘔吐モデルにおける化合物１１７及び化合物３４１の効果
２８匹のフェレットを各々７匹からなる４つの群に分割し、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを腹腔内投与し、３４時間後、それぞれ、ビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／食塩水）、１．５μｇ／ｋｇ及び１５μｇ／ｋｇの化合物１１７、ならびに１４４μｇ／ｋｇの化合物３４１をこれらの群に皮下注射した。シスプラチン投与から最大７２時間後まで、フェレットの状態を監視して、腹部の収縮運動及び嘔吐挙動が生じた頻度及び時点を記録した。結果として、１．５μｇ／ｋｇ（０．３ｎｍｏｌ／ｋｇ）または１５μｇ／ｋｇ（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物１１７を投与したとき、嘔吐症状の潜伏期間（シスプラチン投与から嘔吐症状の最初の発生までの時間）が遅延し（図２−３）、１４４μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物３４１を投与したときには、嘔吐症状の抑制が認められた。
【０５８０】
４．モルヒネ誘発性急性催吐モデルにおける皮下投与したＧＩＰアゴニスト類似体の効果
雄性フェレット（４ヶ月齢）を８ヶ月齢まで繰り返し用いた。制吐効果を評価するために、天然ヒトＧＩＰ以外のＧＩＰアゴニスト類似体をモルヒネ投与の３０分前に皮下投与した。天然ヒトＧＩＰをモルヒネ投与の５分前に皮下投与した。化合物６は４．２μｇ／ｋｇ（１ｎｍｏｌ／ｋｇ）の用量で、フェレットにおいてモルヒネ（０．６ｍｇ／ｋｇ、皮下）誘発性催吐を完全に軽減した（図３）。化合物５９（０．４５μｇ／ｋｇ、０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ；４．４７μｇ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ；１３．４μｇ／ｋｇ、３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、化合物７５（４．４４μｇ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ）、化合物１０４（４．３５μｇ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ）、化合物１１３（０．４３μｇ／ｋｇ、０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ；４．３５μｇ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ）、及び化合物１１７（４．４５μｇ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ）もまた、フェレットにおいてモルヒネ誘発性催吐を抑制した（図４、図５）。
【０５８１】
５．モルヒネ誘発性急性催吐モデルにおける皮下投与した化合物３４１、化合物３４９、２５３、２６８、２８４、２９２、及び３１４の効果
１４４μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物３４１、１４４μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物３４９、１４４μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物２５３、１４５μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物２６８、１４４μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物２８４、１４５μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物２９２、及び１４５μｇ／ｋｇ（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の化合物３１４をビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／食塩水）でそれぞれ溶解させて、試験溶液を調製した。０．５ｍｇ／ｋｇの試験溶液及びビヒクルをそれぞれフェレットに皮下投与した（各群４匹）。投与後４時間、または１２０時間の各時点で、０．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与した。モルヒネ投与から最大６０分後まで、フェレットの状態を監視して、腹部の収縮運動、嘔吐挙動、舌での舐めまわし、及び落ち着きのない挙動が生じた頻度及び時点を記録した。
結果として、投与から４時間後にモルヒネを投与した実験において、ビヒクル群の４匹のフェレットの全てに嘔吐挙動が認められたが、１４４μｇ／ｋｇの化合物３４１を与えた群、１４４μｇ／ｋｇの化合物３４９を与えた群、１４４μｇ／ｋｇの化合物２５３を与えた群、１４５μｇ／ｋｇの化合物２６８を与えた群、１４４μｇ／ｋｇの化合物２８４を与えた群、１４５μｇ／ｋｇの化合物２９２を与えた群、及び１４５μｇ／ｋｇの化合物３１４を与えた群の各々の４匹のフェレットのいずれにも嘔吐症状は認められなかった（図６−１）。加えて、投与から４時間後の化合物３４１、化合物３４９、化合物２５３、化合物２６８、化合物２８４、化合物２９２、及び化合物３１４の血漿中レベルは、それぞれ１５４．０ｎｍｏｌ／Ｌ、１４３．４ｎｍｏｌ／Ｌ、１０８．４ｎｍｏｌ／Ｌ、１０４．９ｎｍｏｌ／Ｌ、１６３．３ｎｍｏｌ／Ｌ、９６．７ｎｍｏｌ／Ｌ、及び１７２．７ｎｍｏｌ／Ｌであった。
さらに、投与から１２０時間後にモルヒネを投与した実験において、ビヒクル群の４匹のフェレットの全てに嘔吐挙動が認められたが、１４４μｇ／ｋｇの化合物３４１を与えた群の４匹のフェレットのいずれにも嘔吐症状は認められず、１４４μｇ／ｋｇの化合物３４９を与えた群では、嘔吐症状の抑制が認められた（図６−２）。加えて、投与から１２０時間後の化合物３４１及び化合物３４９の血漿中レベルは、それぞれ８２．３ｎｍｏｌ／Ｌ及び４３．３ｎｍｏｌ／Ｌであった。
【０５８２】
６．イヌにおけるＰＹＹ−１１１９誘発性嘔吐
化合物６及び化合物１１７の単回皮下投与がＰＹＹ−１１１９（１０μｇ／ｋｇ［約５ｎｍｏｌ／ｋｇ］、皮下）誘発性催吐に及ぼす効果をビーグルにおいて評価した。
【０５８３】
化合物６に関しては、２匹の雌及び２匹の雄の例（２４〜３２ヶ月齢）において７日間隔で併用及びＰＹＹ−１１１９の単独投与について試験し、化合物６をＰＹＹ−１１１９投与の１０分前に投与した。化合物６（１５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、ＰＹＹ−１１１９投与後２時間の観察期間中、嘔吐の頻度を０〜３回まで顕著に抑制したが、一方でＰＹＹ−１１１９単独については、嘔吐の頻度は６〜２８回と観察された（図７−１）。
【０５８４】
化合物１１７に関しては、クロスオーバー試験として、４匹の雄の例（３６ヶ月齢）を用いて７日間隔で試験を実施し、化合物１１７及びその媒体をＰＹＹ−１１１９投与の１時間前に投与した。化合物１１７（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、ＰＹＹ−１１１９投与後２時間の観察期間中、嘔吐の頻度を０〜３回まで顕著に抑制したが、一方で媒体群では、嘔吐の頻度は８〜３０回と観察され、嘔吐の頻度の平均抑制率は９３％であった（図７−２）。
【０５８５】
製剤例１
（１）実施例１の化合物  １０．０ｍｇ
（２）ラクトース  ７０．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン  ５０．０ｍｇ
（４）可溶性デンプン  ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
実施例１の化合物（１０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｍｇ）を可溶性デンプン水溶液（０．０７ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化し、乾燥させ、ラクトース（７０．０ｍｇ）及びトウモロコシデンプン（５０．０ｍｇ）と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０５８６】
製剤例２
（１）実施例１の化合物  ５．０ｍｇ
（２）塩化ナトリウム  ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水  総量２ｍＬまで
実施例１の化合物（５．０ｍｇ）及び塩化ナトリウム（２０．０ｍｇ）を蒸留水に溶解させ、総量が２．０ｍｌになるまで水を加える。溶液を濾過し、無菌条件下で２ｍｌアンプルに充填する。アンプルを滅菌し、密封して、注射液を得る。
【産業上の利用可能性】
【０５８７】
本発明の化合物は、優れたＧＩＰ受容体選択的アゴニスト活性を有し、ＧＩＰ受容体に関連する種々の疾患、例えば、糖尿病、肥満、嘔吐または悪心に関連する疾患等の予防または治療用の薬物として有用である。
【０５８８】
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【配列表フリーテキスト】
【０５８９】
配列番号１：合成ペプチド
配列番号２：合成ペプチド
配列番号３：合成ペプチド
配列番号４：合成ペプチド（参考例１）
配列番号５：合成ペプチド（参考例２）
配列番号６：合成ペプチド（参考例３）
配列番号７〜１６３：合成ペプチド（それぞれ化合物１〜１５７））
配列番号１６４：合成ペプチド（ＰＹＹ−１１１９）
配列番号１６５：合成ペプチド（式（Ｉ））
配列番号１６６：合成ペプチド（式（ＩＩ））
配列番号１６７：合成ペプチド（式（ＩＩＩ））
配列番号１６８：合成ペプチド（式（ＩＶ））
配列番号１６９：合成ペプチド（式（Ｖ））
配列番号１７０：合成ペプチド（式（ＶＩ））
配列番号１７１〜４８０：合成ペプチド（それぞれ化合物１５８〜４６７）
配列番号４８１：合成ペプチド（参考例Ａ：化合物４６８）
配列番号４８２：合成ペプチド（参考例Ｂ：化合物４６９）
配列番号４８３：合成ペプチド（参考例Ｃ：化合物４７０）
配列番号４８４〜５３５：合成ペプチド（それぞれ化合物４７１〜５２２）
配列番号５３６〜５６５：合成ペプチド
配列番号５６６：合成ペプチド（式（Ｘ）
配列番号５６７〜５６９：合成ペプチド（式（ＶＩＩ）〜（ＩＸ））
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９−１Ａ】
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【図９−１Ｂ】
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【図９−１Ｃ】
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【図９−２Ａ】
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【図９−２Ｂ】
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【図９−２Ｃ】
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【図９−３Ａ】
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【図９−３Ｂ】
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【図９−３Ｃ】
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【図９−４Ａ】
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【図９−４Ｂ】
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【図９−４Ｃ】
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【図９−５Ａ】
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【図９−５Ｂ】
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【図９−５Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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