(57)【要約】本発明は、本明細書中に記載されるような、式Ｉ：2020536911.tif 000462の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス、式Ｉの化合物を使用して、哺乳動物における、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するため、ＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳ症状の発症を遅延させるための治療方法を提供する。治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物もまた提供される。特定の実施形態において、この薬学的組成物は、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤をさらに含有する。
2020536911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２５８】
2020536911.tif 000415
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ２〜６アルキニル、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、および−ＯＲａからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）１〜２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）１〜２ＮＲａＲｂおよび−ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６員〜１０員アリール、および−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮおよびハロゲンからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２５９】
2020536911.tif 000416
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲａからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）１〜２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）１〜２ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、１個〜２個のＲ２０基で置換された５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、３員〜６員シクロアルキルで置換された５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり、そしてＲｂは、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換されたシクロプロピルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂであり、そしてＲｂは、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換されたシクロプロピルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルは、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５は、１個〜２個のＲ２０基で置換された５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換された５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルはＣＨＦ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍは１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍは０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６はハロである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６はクロロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉａ）：
【化２６０】
2020536911.tif 000417
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉａ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲンまたは−ＯＲａからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｘは、オキソまたはＮＲａであり；
Ｙは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｘはオキソである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙは−ＮＨＲｂであり、ここでＲｂは、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換されたシクロプロピルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルは、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｂ）：
【化２６１】
2020536911.tif 000418
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉｂ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲンまたは−ＯＲａからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒａ１およびＲｂ１は、同じ基に結合して、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素またはシクロプロピルから選択され、ここで該シクロプロピルは、Ｃ１〜６ハロアルキルで必要に応じて置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルは、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉｃ）：
【化２６２】
2020536911.tif 000419
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉｃ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲンまたは−ＯＲａからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＣＯＲ２１であり、
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒａ１およびＲｂ１は、同じ基に結合して、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素またはシクロプロピルから選択され、ここで該シクロプロピルは、Ｃ１〜６ハロアルキルで必要に応じて置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルは、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８はＣ１〜６ハロアルキルである請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルはＣＨＦ２である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉｄ）：
【化２６３】
2020536911.tif 000420
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉｄ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ２０、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員および３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲａからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は結合して、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＲａ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、または同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＣＯＲ２１であり、
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒａ１およびＲｂ１は、同じ基に結合して、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素またはシクロプロピルから選択され、ここで該シクロプロピルは、Ｃ１〜６ハロアルキルで必要に応じて置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルは、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８はＣ１〜６ハロアルキルである、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｃ１〜６ハロアルキルはＣＨＦ２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１は：
【化２６４】
2020536911.tif 000421
【化２６５】
2020536911.tif 000422
からなる群より選択される、請求項１、２、および５〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって：
【化２６６】
2020536911.tif 000423
からなる基を形成する、請求項１、２、および５〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ３は：
【化２６７】
2020536911.tif 000424
からなる群より選択される、請求項１〜５および７〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ４は：
【化２６８】
2020536911.tif 000425
【化２６９】
2020536911.tif 000426
からなる群より選択される、請求項１〜６および１１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ５は：
【化２７０】
2020536911.tif 000427
【化２７１】
2020536911.tif 000428
からなる群より選択される、請求項１〜１０および１４〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４０】
【化２７２】
2020536911.tif 000429
【化２７３】
2020536911.tif 000430
【化２７４】
2020536911.tif 000431
【化２７５】
2020536911.tif 000432
【化２７６】
2020536911.tif 000433
【化２７７】
2020536911.tif 000434
【化２７８】
2020536911.tif 000435
【化２７９】
2020536911.tif 000436
【化２８０】
2020536911.tif 000437
【化２８１】
2020536911.tif 000438
【化２８２】
2020536911.tif 000439
【化２８３】
2020536911.tif 000440
【化２８４】
2020536911.tif 000441
【化２８５】
2020536911.tif 000442
【化２８６】
2020536911.tif 000443
【化２８７】
2020536911.tif 000444
【化２８８】
2020536911.tif 000445
【化２８９】
2020536911.tif 000446
【化２９０】
2020536911.tif 000447
【化２９１】
2020536911.tif 000448
【化２９２】
2020536911.tif 000449
【化２９３】
2020536911.tif 000450
【化２９４】
2020536911.tif 000451
【化２９５】
2020536911.tif 000452
【化２９６】
2020536911.tif 000453
【化２９７】
2020536911.tif 000454
【化２９８】
2020536911.tif 000455
【化２９９】
2020536911.tif 000456
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４１】
前記化合物は
【化３００】
2020536911.tif 000457
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４２】
前記化合物は
【化３０１】
2020536911.tif 000458
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４３】
前記化合物は
【化３０２】
2020536911.tif 000459
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４４】
前記化合物は
【化３０３】
2020536911.tif 000460
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
前記化合物は
【化３０４】
2020536911.tif 000461
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
治療有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項４７】
１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体−薬物結合体、遺伝子モディファイア、遺伝子エディタ（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、細胞治療（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、）ＣＡＲ−Ｔ、および操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ−Ｔ）ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、請求項４７〜４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記さらなる治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、請求項４７〜４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記方法が、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、レトロウイルス科ウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）の処置において使用するための、新規化合物に関する。本開示はまた、その調製のための中間体、およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連する疾患は、世界中の主要な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製のために必要とされる３つの酵素、すなわち、逆トランスクリプターゼ、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。数種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）が、現在、ＡＩＤＳまたはＨＩＶにおける使用に関して認可されている。しかし、多くのＰＩ阻害剤は、肝代謝の速い速度に悩まされており、これは、ブースターとの共投与またはより頻繁な投薬を必要とし得る。さらに、ウイルス抵抗性が、依然として問題である。従って、ＨＩＶの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本開示は、ＨＩＶ感染の処置のための化合物および方法を提供する。従って、１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2020536911.tif 000003
を提供し、式Ｉにおいて、示される可変物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、およびｎ）は、以下に定義されている。
【０００４】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０００５】
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成する。ここで、ｎは、０、１、または２のいずれかである。
【０００６】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０００７】
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）１〜２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）１〜２ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａからなる群より選択される。
【０００８】
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０００９】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールである。
【００１０】
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。ここで、ｍは、０または１のいずれかである。
【００１１】
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成する。
【００１２】
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されている。
【００１３】
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【００１４】
上で開示された式Ｉについての可変物の各々は、その薬学的に受容可能な塩をさらに包含し得る。
【００１５】
治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物もまた提供される。特定の実施形態において、この薬学的組成物は、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤をさらに含有する。
【００１６】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法もまた提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【００１７】
特定の実施形態において、本開示は、単位用量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する物品に関する。
【００１８】
治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。
【００１９】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され、この方法は、治療有効量のこの化合物を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
下記は、本願全体で使用される略語および頭字語の列挙である：
略語                  意味
℃                    セ氏の度
ＡＴＰ                アデノシン−５’−三リン酸
ａｑ                  水性
ＡｃＯＨ              酢酸
ｃａｌｃ’ｄ          計算値
ｃｏｍｐｄ            化合物
ｄ                    二重線
ｄｄ                  二重線の二重線
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＧＴＡ              エチレングリコール四酢酸
ＥＴＯＡＣ            酢酸エチル
ｅｑｕｉｖ／ｅｑ      当量
ＥＳＩ                エレクトロスプレーイオン化
Ａｃ                  アセテート
Ｅｔ                  エチル
ｇ                    グラム
ＨＡＴＵ              ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈＥＲＧ              ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｈ／ｈｒ              時間
Ｈｚ                  ヘルツ
ＩＣ５０              最大阻害濃度の半分
Ｊ                    結合定数
Ｋｇ                  キログラム
Ｍ                    モル濃度
ｍ                    多重線
ｍ／ｚ                質量電荷比
Ｍ＋                  質量ピーク
Ｍ＋Ｈ                質量ピーク＋水素
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メチルアルコール／メタノール
ｍｇ                  ミリグラム
ＭＨｚ                メガヘルツ
ｍｉｎ／ｍ            分
ｍｌ／ｍＬ            ミリリットル
ｍＭ                  ミリモル濃度
ｍｍｏｌ              ミリモル
ＭＳ                  質量分析
ｍｗ                  マイクロ波
Ｎ                    規定
ｍｏｌ                モル
ｎＭ                  ナノモル濃度
ｎｍｏｌ              ナノモル
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｈ                  フェニル
ｐｐｍ                パーツパーミリオン
ｐｒｅｐ              分取
Ｒｆ                  保持因子
ＲＰ                  逆相
ＲＴ／ｒｔ            室温
ｓ                    秒
ｓ                    一重線
ｔ                    三重線
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                トリメチルシリル
ＷＴ                  野生型
δ                    化学シフト
μｇ                  マイクログラム
μＬ／μｌ            マイクロリットル
μＭ                  マイクロモル濃度
μｍ                  マイクロメートル
μｍｏｌ              マイクロモル。
【００２１】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈がそうではないことを明白に示さない限り、複数の参照物を含むことが留意されなければならない。従って、例えば、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を包含し、そして「そのアッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイおよび当業者に公知であるその等価物に言及する、などである。
【００２２】
化学基の前後のダッシュ記号は、便宜上のものである。化学基は、その元の意味を失うことなく、１個またはそれより多くのダッシュ記号を伴ってまたは伴わずに図示され得る。構造中の線を横切って引かれる波線は、基の結合点を示す。例えば：
【化２】
2020536911.tif 000004
【００２３】
破線は、必要に応じた結合を示す。複数の置換基が識別される場合、その結合点は、末端の置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」については、その結合点はカルボニル置換基にある）。
【００２４】
接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」は、その後の基がｘ個（例えば、１個）〜ｙ個（例えば、６個）の炭素原子を有することを示し、これらの炭素原子のうちの１個またはそれより多くは、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個またはそれより多くのヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられ得る。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、このアルキル基が１個〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「ｘ〜ｙ員」の環（ここでｘおよびｙは数値範囲であり、例えば「３〜１２員のヘテロシクリル」）とは、ｘ個〜ｙ個の原子（例えば、３個〜１２個）を含む環であって、これらの原子のうちの８０％までがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ）であり得、そして残りの原子が炭素である、環をいう。
【００２５】
また、一般的に使用される特定の代替の化学名が、使用されてもよいし、使用されなくてもよい。例えば、二価の基（例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基など）は、それぞれ、「アルキレン」基もしくは「アルキレニル」基、またはアルキリル基、「アリーレン」基もしくは「アリーレニル」基、またはアリーリル基とも称されてもよい。
【００２６】
「本明細書中に開示される化合物」または「本開示の化合物」とは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および／または（Ｉｅ）の化合物をいう。実施例１〜２４５の具体的な化合物もまた含まれる。
【００２７】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される任意の基をいう。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル））、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル））、ペンチル、ヘキシル、オクチル、およびデシル（ｄｅｃｔｙｌｓ）などが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子、例えば、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００２８】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される任意の基をいう。アルケニル基としては、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、および１，３−ブタンジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子、例えば２個〜６個の炭素原子、例えば２個〜４個の炭素原子を有する。
【００２９】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される任意の基をいい、そして１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子、例えば２個〜６個の炭素原子、例えば２個〜４個の炭素原子を有する。
【００３０】
「アミノ」とは、−ＮＨ−２をいう。アミノ基はまた、本明細書中に記載されるように、例えばアルキル基、カルボニル基または他のアミノ基で置換されてもよい。用語「アルキルアミノ」とは、１個または２個のアルキル置換基で置換されたアミノ基（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）をいう。
【００３１】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全てが炭素である単一の芳香環、または全てが炭素である縮合した複数環の系であって、これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である、環の系をいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを包含する。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する縮合した複数環の系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして他の環は、芳香族であっても芳香族ではなくても（すなわち、炭素環）よい、環の系を包含する。このような縮合した複数環の系は、１個またはそれより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基で、この縮合した複数環の系の任意の炭素環部分において、必要に応じて置換されている。この縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロまたは橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。特定の原子範囲の員の数のアリール（例えば、６〜１０員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、そのアリールの全環原子についてであることもまた理解されるべきである。例えば、６員アリールはフェニルを含み、そして１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基としては、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニル陰イオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、およびピレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「有橋」とは、環上の隣接しない原子が二価置換基（例えば、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレニル基）または１個のヘテロ原子によって連結されている、環縮合をいう。キヌクリジニルおよびアダマンタニルが、有橋環系の例である。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３個〜１２個の環原子、例えば３個〜１０個の環原子を有する、単一の飽和または部分不飽和の、全てが炭素の環をいう。用語「シクロアルキル」はまた、複数の縮合した、飽和または部分不飽和の、全てが炭素の環系（例えば、２個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）を包含する。従って、シクロアルキルは、多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）炭素環（二環式炭素環（例えば、約６個〜１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）などの炭素環）、ならびにポリ環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）炭素環（例えば、約２０個までの環炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を包含する。縮合した複数環の系は、原子価の要件により供される場合、縮合、スピロおよび橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、スピロ［３．３］ヘプタン、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００３４】
「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００３５】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くの水素原子がそれぞれ、ハロゲンによって置き換えられている、アルキルをいう。例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＣｌ３、ならびに全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、式−Ｏ−アルキルの部分をいい、ここでこのアルキル部分は、上で定義されたとおりである。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、酸素に結合している、１個〜４個の炭素のアルキル基を有する部分をいう。「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」とは、式−Ｏ−ハロアルキルの部分をいい、ここでこのハロアルキル部分は、上で定義されたとおりである。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、酸素に結合している、１個〜４個の炭素のハロアルキル基を有する部分をいう。
【００３７】
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および任意の付随する水素原子）が各々独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、アルキルをいう。ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子の基としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基としては、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基は、１個〜１０個の炭素、および４個、３個までのヘテロ原子、例えば、１個〜６個の炭素および１個〜２個のヘテロ原子を含む。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および任意の付随する水素原子）が独立して、同じかまたは異なる、上で定義されたようなヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、単環式または多環式のアリール基をいう。多環式環系は、ヘテロアリールに含まれ、そしてヘテロ原子を有する環またはアリール環において、結合し得る。ヘテロアリール基としては、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、およびキサンテンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、５個〜１２個の員、５個〜１０個の員、または５個〜６個の員を有し得る。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子）を有する、単一の飽和または部分不飽和の非芳香族環または非芳香族複数環の系をいう。他に特定されない限り、ヘテロシクリル基は、５個〜約２０個の環原子、例えば３個〜１２個の環原子、例えば３個〜１０個の環原子、例えば５個〜１０個の環原子、または例えば５個〜６個の環原子を有する。従って、この用語は、１個〜６個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１個〜３個の環ヘテロ原子を環内に有する、単一の飽和または部分不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）を包含する。縮合した複数環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロおよび橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、およびＮ−クロロピペリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環としては、スピロ環、例えば、アザまたはオキソ−スピロヘプタンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基はまた、１個またはそれより多くの二重結合を含むが、完全には芳香族ではない環系である、部分不飽和の環系（１個の芳香環および１個の非芳香環を有する縮合環系が挙げられる）を包含する。例としては、ジヒドロキノリン（例えば３，４−ジヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例えば１，２−ジヒドロイソキノリン）、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、およびスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが挙げられる。複素環のさらなる例としては、例えば、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用される「水素」または「Ｈ」は、水素（単数）、または開示される任意の基の水素（複数）のいずれかであり得、ジュウテリウムで置き換えられ得る。
【００４１】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、交換可能に使用され、そして−ＯＨをいう。「オキソ」とは、
【化３】
2020536911.tif 000005
をいう。この化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とは、交換可能である。いくつかの実施形態において、オキソとは、酸素リンカー：
【化４】
2020536911.tif 000006
をいう。
【００４２】
化学基の組み合わせが使用され得、そして当業者によって認識されることが、理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基に結合したヒドロキシル基をいう。多数のこのような組み合わせが、容易に想定され得る。本明細書中で使用される置換基の組み合わせのさらなる例としては、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３〜Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５員〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５員〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５員〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ５員〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４員〜７員ヘテロシクリル）−４員〜７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５員〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２〜）、およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。
【００４３】
「スピロ」とは、同じ炭素原子において２個の結合によって連結されている、環置換基をいう。スピロ基の例としては、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンが挙げられ、ここでシクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基（Ｒ基）が一緒に連結される場合（例えば、Ｒ７とＲ８とが一緒に連結される場合）、これらは一緒になって、スピロ環を形成するための同じ結合点を形成し得る。
【００４４】
語句「Ａ環の結合点に対してメタ（３）位」とは、置換基（例えば、−ＣＮ）が結合している、下記で矢印により示されているその環上の位置をいい、ここでｚは、炭素原子または窒素を表す：
【００４５】
【化５】
2020536911.tif 000007
同様に、パラ（４）位の置換基とは、（例えばＢ環の）結合点に対して、下記に示される位置での置換基の結合をいう：
【００４６】
【化６】
2020536911.tif 000008
同様に、オルトまたは２位とは、結合点に対して、下記に示される位置での置換基の結合をいう：
【化７】
2020536911.tif 000009
【００４７】
本明細書中に記載される化合物は、異性体および立体異性体などを含む。本明細書中で使用される場合、用語「異性体」とは、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物をいう。また、本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」とは、本発明の与えられる化合物に関して存在し得る種々の立体異性体の立体配置のいずれかをいい、そして幾何異性体を包含する。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。従って、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。
【００４８】
用語「縮合」とは、隣接する環に結合した環をいう。
【００４９】
「エナンチオマー」とは、互いに重なる鏡像ではない立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。
【００５０】
絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対的な立体配置が未知である、分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）を指定され得る。本明細書中に記載される化合物のうちの特定のものは、１個またはそれより多くの不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体化学を生じ得、これらは、絶対的な立体化学の観点で、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体（ラセミ混合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含めて）を包含することを意図される。キラリティーが特定されないが存在する場合、その実施形態は、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマーが富化された形態、あるいはこのような化合物（単数または複数）のラセミ混合物またはスケールミック混合物のいずれかに関することが理解される。本明細書中で使用される場合、「スケールミック混合物」とは、１：１以外の比の立体異性体の混合物である。光学的に活性である（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、その置換基は、ＥまたはＺの立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、このシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−の立体配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた、包含されると意図される。本明細書中に記載される化合物が特定の立体化学を有すると表される程度まで、このような化合物は、同じ構造を共有するが異なる立体化学を有する、いくらかの検出可能または検出不可能なレベルの化合物を含み得ることが、当業者によって理解される。
【００５１】
「ＩＣ９５」または「ＥＣ９５」とは、所望の効果（これは本明細書中で多くの場合、ＨＩＶウイルスの阻害である）の最大値の９５％を達成するために必要とされる、阻害濃度をいう。この項は、野生型ＨＩＶウイルスの濃度依存性阻害を評価するインビトロアッセイを使用して得られる。
【００５２】
「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」とは、所望の効果（これは本明細書中で多くの場合、ＨＩＶウイルスの阻害である）の最大値の５０％を達成するために必要とされる、阻害濃度をいう。この項は、野生型ＨＩＶウイルスの濃度依存性阻害を評価するインビトロアッセイを使用して得られる。
【００５３】
「薬学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトの薬学での使用のために適切な薬学的組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形または他の物質をいう。
【００５４】
「薬学的に受容可能な添加剤」は、限定されないが、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜において使用するために許容されるとして承認された、あらゆるアジュバント、キャリア、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
【００５５】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に転換され得る）、化合物の塩をいう。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と形成されるか；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびトリメチル酢酸などの有機酸と形成される、酸付加塩、ならびに親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられる場合；または有機塩基（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミンなど）と配位する場合のいずれかに、形成される塩が挙げられる。この定義にはまた、アンモニウム塩、および置換または第四級化アンモニウム塩が含まれる。薬学的に受容可能な塩の代表的な非限定的な列挙は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５），ｐ．７３２，表３８−５に見出され得、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
【００５６】
本開示はまた、本明細書中に開示される化合物のプロドラッグを提供する。「プロドラッグ」は、薬学の分野において、薬物の生物学的に不活性な誘導体であって、人体への投与時に、何らかの化学経路または酵素経路に従って、生物学的に活性な親薬物に変換されるものと定義される。
【００５７】
「被験体（単数）」および「被験体（複数）」とは、ヒト、家畜動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、ならびに実験室動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イヌ、およびサル）などをいう。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「処置」または「処置する」とは、有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的で、有利なまたは所望の結果としては、疾患または状態に関連する症状の軽減および／または症状の程度の縮小および／または症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、「処置」または「処置する」は、以下のもののうちの１つまたはそれより多くを含む：ａ）疾患または状態を抑制すること（例えば、その疾患もしくは状態から生じる１つまたはそれより多くの症状を減少させること、および／またはその疾患もしくは状態の症状の程度を縮小させること）；ｂ）疾患または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状の発症を遅くするかまたは止めること（例えば、その疾患もしくは状態を安定化させること、その疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を遅延させること）；ならびに／あるいはｃ）疾患または状態を軽減すること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を軽減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長すること。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」とは、この疾患または状態の発症を遅延させ、妨げ、遅くし、遅らせ、安定化させ、そして／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置される被験体に依存して、時間の長さを変化させることであり得る。十分または有意な遅延は、実際には、被験体がその疾患または状態を発症しない点で、予防を包含し得る。例えば、ＡＩＤＳの発症を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しない場合と比較して、所定の時間枠内での疾患の発症の可能性を減少させる方法、および／または所定の時間枠内での疾患の程度を減少させる方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を使用する臨床研究に基づき得る。例えば、ＡＩＤＳの発症は、被験体のＨＩＶ＋状態を確認して、この被験体のＴ細胞計数またはＡＩＤＳ発症の他の指標（例えば、過剰な疲労、体重減少、持続的な下痢、高熱、頸部、腋窩もしくは鼡径部における腫脹したリンパ節、またはＡＩＤＳと関連することが公知である日和見性の状態（例えば、免疫系が機能している被験体には一般的に存在しないが、ＡＩＤＳ患者には起こる状態）の存在）を評価することなどの、公知の方法を使用して検出され得る。発症とはまた、最初は検出不可能であり得る疾患の進行をいい得、発生、再発および病発を包含する。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「予防」または「予防する」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の病発に対して保護するレジメンをいう。従って、「予防」は、その疾患の兆候が被験体において検出可能になる前に、被験体に治療を施すこと（例えば、治療物質の投与）に関連する（例えば、被験体中に検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）が存在しない状態での、被験体への治療物質の投与）。この被験体は、疾患または障害を発症する危険がある個体、例えば、その疾患または障害の発症または病発に関連することが既知である１つまたはそれより多くの危険因子を有する個体であり得る。従って、用語「ＨＩＶ感染を予防する」とは、検出可能なＨＩＶ感染を有さない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与することをいう。抗ＨＩＶ予防治療のための被験体は、ＨＩＶウイルスと接触する危険がある個体であり得ることが理解される。さらに、予防は、疾患または障害の病発に対する完全な保護を生じないかもしれないことが理解される。いくつかの例において、予防は、疾患または障害を発症する危険性を減少させることを含む。危険性の減少は、疾患または障害の発症の危険性の完全な排除をもたらさないかもしれない。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「危険がある」個体とは、処置されるべき状態を発症する危険がある個体である。「危険がある」個体は、検出可能な疾患または状態を有しても有さなくてもよく、そして本明細書中に記載される方法の処置の前に、検出可能な疾患を表示していても表示していなくてもよい。「危険がある」とは、個体が１つまたはそれより多くのいわゆる危険因子を有することをいい、危険因子とは、疾患または状態の発症に結び付けられる測定可能なパラメータであり、当該分野において公知である。これらの危険因子のうちの１つまたはそれより多くを有する個体は、これらの危険因子（単数または複数）を有さない個体よりも高い、疾患または状態を発症する可能性を有する。例えば、ＡＩＤＳの危険がある個体は、ＨＩＶを有する個体である。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、所望の生物学的または医学的応答を惹起するために有効な量（疾患を処置するために被験体に投与される場合に、この疾患のそのような処置を行うために十分な化合物の量を含む）、または疾患の罹患もしくは病発に対して保護するために有効な量をいう。有効量は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに依存して変わる。有効量は、ある範囲の量を含み得る。当該分野において理解されるように、有効量は、１つまたはそれより多くの用量中にあり得、すなわち、単一用量または複数用量が、所望の処置結果を達成するために必要とされ得る。有効量は、１種またはそれより多くの治療剤を投与する文脈で考慮され得、そして１種またはそれより多くの他の薬剤と一緒になって、所望または有利な結果が達成され得るかまたは達成される場合、単一の薬剤が、有効量で与えられると考えられ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、これらの化合物の合わせられた作用（例えば、相加効果または相乗効果）に起因して、必要に応じて低下され得る。
【００６３】
本発明の化合物は、その溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩形態を包含する。
【００６４】
炭素原子に結合している１個〜ｎ個の特定されているかまたは特定されていない水素原子が、ジュウテリウム原子、すなわちＤによって置き換えられ得る化合物もまた提供され、ここでｎは、この分子中の水素原子の数である。当該分野において公知であるように、ジュウテリウム原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し得、従って、哺乳動物に投与される場合に、これらの化合物の半減期を増大させるために有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはそれより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を採用することによって、合成される。
【００６５】
本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としてはまた、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質受容体占有率のための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の、同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載されるような実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、適切に同位体標識された試薬を、以前に採用されていた非標識試薬の代わりに使用して、調製され得る。
【００６６】
さらに、本明細書中に記載される化合物は、薬物動態および代謝のプロフィールを増強する目的で、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基に共有結合し得る。すなわち、「ペグ化」され得る。
【００６７】
本明細書中で言及される場合、ダルナビルとは、構造：
【化８】
2020536911.tif 000010
を有し、そしてＩＵＰＡＣ名［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−４−イル］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメートを有する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。ダルナビル（ＤＲＶ）は、商標ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）の下で市場に出ている。
【００６８】
本明細書中で言及される場合、アタザナビルとは、構造：
【化９】
2020536911.tif 000011
を有し、そしてＩＵＰＡＣ名Ｎ−［（２Ｓ）−１−［２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２−［（４−ピリジン−２−イルフェニル）メチル］ヒドラジニル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを有する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。アタザナビル（ＡＴＶ）は、商標ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）の下で市場に出ている。
【００６９】
化合物
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化１０】
2020536911.tif 000012
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ２〜６アルキニル、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）１〜２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）１〜２ＮＲａＲｂおよび−ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６員〜１０員アリール、および−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮおよびハロゲンからなる群より選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、式Ｉ：
【化１１】
2020536911.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）１〜２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）１〜２ＮＲａＲｂ、または−ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【００７１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）：
【化１２】
2020536911.tif 000014
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉａ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲンまたは−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｘは、オキソまたはＮＲａであり；
Ｙは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）：
【化１３】
2020536911.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉｂ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、および５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋の３員〜１０員シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒａ１およびＲｂ１は、同じ基に結合して、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）：
【化１４】
2020536911.tif 000016
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉｃ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲンまたは−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＣＯＲ２１であり、
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒａ１およびＲｂ１は、同じ基に結合して、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｄ）：
【化１５】
2020536911.tif 000017
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉｄ）において、
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ２０、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび３員〜１０員シクロアルキルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は結合して、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニル、または３員〜１０員シクロアルキルであり、各々が、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ３〜６へテロアリールであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群より選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−ＣＯＲ２１であり、
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒａ１およびＲｂ１は、同じ基に結合して、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、および５員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここでＣ２〜６アルキニル、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、および６員〜１０員アリールの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ２〜６アルキニル、および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでこのＣ２〜６アルキニルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、および５員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここで５員〜１０員ヘテロアリール、３員〜１２員ヘテロシクリル、および６員〜１０員アリールの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はシアノである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲン原子である。特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。特定の実施形態において、Ｒ１はクロロである。特定の実施形態において、Ｒ１はブロモである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ２〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、またはヘキシニルであり、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、またはヘキシニルであり、これらの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されたＣ５〜１０ヘテロアリールでさらに置換されたエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されたピラゾリルでさらに置換されたエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１−（ジフルオロメチル）−５−エチニル−１Ｈ−ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、スルホニルで必要に応じて置換されたブチニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イニルである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲａである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は５員〜１０員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個またはそれより多くのＲ２０基で置換された５員〜１０員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個〜２個のＲ２０基で置換された５員〜１０員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３員〜６員シクロアルキルで置換された５員〜１０員ヘテロアリールである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、これらは独立して、１個またはそれより多くのＲ２０基でさらに置換され得、このＲ２０基は、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から選択されるか、あるいは同じ基に結合している２個のＲ２０基は一緒になって、縮合、スピロまたは有橋のＣ３〜１０シクロアルキルまたは３員〜１２員ヘテロシクリル環を形成し得、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、３員〜１２員ヘテロシクリル、または−ＮＯ２で必要に応じて置換されている。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜４個のＲ２０基で置換された五員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルキルで置換された五員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルで置換された五員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３員〜６員シクロアルキルで置換された五員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３員〜６員ヘテロシクリルで置換された五員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個またはそれより多くのハロ原子で置換された五員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、または１個またはそれより多くのハロ原子の組み合わせで置換された五員ヘテロアリールである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜３個のＲ２０基で置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルキルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ジフルオロメチルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロエチルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、オキセタニルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個またはそれより多くのハロ原子で置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、トリジュウテロ化メチルで置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、スルホニルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルスルホニルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルスルホニルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２０、例えばハロ、Ｃ１〜６アルキル、３員〜６員シクロアルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルの１個またはそれより多くの基で独立して置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は非置換ピラゾリルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個または２個のＲ２０基で置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３員〜６員シクロアルキルで置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルで置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルキルで置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルで置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、またはプロピルで置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ジメチルプロピルまたはネオペンチルで置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、トリジュウテロ化メチルで置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は非置換トリアゾリルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２０基で置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル置換テトラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、またはプロピル得置換されたテトラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル置換テトラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は非置換テトラゾリルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シアノ置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルコキシ置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルコキシ置換フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ジフルオロメトキシ置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、スルホニル置換フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルスルホニル置換フェニルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された六員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シアノ置換ピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロ置換ピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルキル置換ピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ジフルオロメチル置換ピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル置換ピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された５員〜１０員複素環で置換されたピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じてさらに置換されたヘキサヒドロピリダジニルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は１−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロピリダジニルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜４個のＲ２０基で必要に応じて置換されたピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜４個のＲ２０基で必要に応じて置換されたピリミジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シアノ置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロ置換ピリミジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ置換ピリミジニルである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された九員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３ハロアルキル置換５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、インデンまたはイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジンである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化１６】
2020536911.tif 000018
【化１７】
2020536911.tif 000019
からなる群より選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロである。いくつかの実施形態において、１個のＲ２基が存在し、これはハロである。いくつかの実施形態において、２個のＲ２基が存在し、これらの各々は、独立して選択されるハロ原子である。特定の実施形態において、Ｒ２はフルオロである。特定の実施形態において、２個のＲ２基が存在し、これらの両方がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ２は存在せず、すなわちｎはゼロである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールを形成する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、ここでＲ１およびＲ２によって形成されるヘテロシクリルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素またはヘテロ原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された五員ヘテロシクリルを形成する。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素またはヘテロ原子と一緒になって、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されたピラゾリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、３員〜６員シクロアルキルで置換されたピラゾリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素またはヘテロ原子と一緒になって、シクロプロピルで置換されたピラゾリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、シアノ基で置換されたピラゾリルを形成する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、イミダゾリルを形成する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された六員ヘテロアリールを形成する。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、Ｃ１〜３ハロアルキルで置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、ジフルオロメチルで置換されたピリジニルを形成する。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、Ｃ１〜３アルキルで置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素またはヘテロ原子と一緒になって、メチル置換ピリジニルを形成する。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、３員〜６員シクロアルキルで置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、シクロプロピルで置換されたピリジニルを形成する。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、１個またはそれより多くのハロで置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、ブロモ、フルオロ、またはクロロで置換されたピリジニルを形成する。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、Ｃ２〜６アルキニルで置換されたピリジニルを形成し、ここでこのＣ２〜６アルキニルは、５員〜１０員アリールで必要に応じてさらに置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、５員〜１０員アリールでさらに置換されたエチニルで置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素またはヘテロ原子と一緒になって、フェニルで置換されたピリジニルを形成する。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、オキソおよびＣ１〜３アルキルで置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、オキソおよびメチルで置換されたピリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オニルを形成する。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、５員〜１０員ヘテロアリールで置換されたピリジニルを形成し、ここでこの５員〜１０員ヘテロアリールは、Ｃ１〜３ハロアルキルでさらに置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、ピラゾリルで置換されたピリジニルを形成し、ここでこのピラゾリルは、Ｃ１〜３ハロアルキルでさらに置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、ピラゾールで置換されたピリジニルを形成し、ここでこのピラゾールは、ジフルオロメチルでさらに置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって、ジフルオロメチルピラゾリルで置換されたピリジニルを形成する。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素および／またはヘテロ原子と一緒になって：
【化１８】
2020536911.tif 000020
からなる基を形成する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルキニルは、１個〜５個のＲ２０基でさらに置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルキニルは、１個〜５個のＲ２０基でさらに置換され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルは、１個〜５個のＲ２０基でさらに置換され得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、プロピルまたはブチルであり、これらの各々は、１個〜５個のＲ２０基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１個〜５個のＲ２０基で置換されたプロピルまたはブチルである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、シアノ、またはスルホニル基の組み合わせで置換されたプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、シアノ、またはスルホニル基の組み合わせで置換されたプロピルであり、ここでこのＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、シアノ、またはスルホニル基は、１個またはそれより多くのメチル、ハロ、またはシクロプロピルでさらに置換され得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルプロピルまたはジメチルプロピルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、プロピル、メチルプロピル、またはジメチルプロピルであり、これらの各々は、１個またはそれより多くのハロでさらに置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１個またはそれより多くのハロでさらに置換されたプロピル、メチルプロピル、またはジメチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロ置換ジメチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロまたはクロロのいずれかで置換されたメチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は１，１−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は１，１，１−トリフルオロ−２，２メチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１，１，１−トリフルオロ−２，２メチルプロピルまたはその立体異性体である。特定の実施形態において、Ｒ３は２−フルオロ−２−メチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は２−クロロ−２−メチルプロピルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シアノ置換メチルプロピルまたはジメチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は１−シアノ−２−メチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は１−シアノ−２，２−ジメチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１−シアノ−２，２−ジメチルプロピルまたはその立体異性体である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、スルホニルで置換されたメチルプロピルであり、ここでこのスルホニルは、Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ３は１−メチルスルホニル−２−メチルプロピルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３員〜６員シクロアルキル、またはハロ置換３員〜６員シクロアルキルで置換されたプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は２−シクロプロピルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は２−シクロプロピル−２−メチルプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ジフルオロシクロプロピルで置換されたプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、２−ジフルオロシクロプロピル−プロピル、およびその立体異性体である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ２〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、３員〜６員シクロアルキルで置換されたＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、３員〜６員シクロアルキルで置換されたエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は１−シクロプロピルエチニルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は３員〜１０員シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は３員〜６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、３員〜６員シクロアルキルおよびその立体異性体である。特定の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルおよびその対応する立体異性体である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は：
【化１９】
2020536911.tif 000021
からなる群より選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、または−ＯＲａである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、または−ＯＲａである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂであり、ここでＲｂは、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換されたシクロプロピルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂであり、ここでＲｂは、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂであり、ここでＲｂは、ＣＦ３またはＣＨＦ２で置換されたシクロプロピルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂの一般式を有し、ここでＲａおよびＲｂは、以下の群：水素、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、３員〜６員シクロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここでＲａまたはＲｂのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルでさらに置換され得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂの一般式を有し、ここでＲａおよびＲｂは、以下の群：水素、Ｃ１〜３アルキル、３員〜６員シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここでＲａまたはＲｂのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルでさらに置換され得る。
【０１３３】
特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、水素、オキソ、メチル、エチル、イソブチル、１，１−ジメチル、２−フルオロ−エチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、オキセタニル、エタノール、フェニル、およびピリミジニルから選択され、ここでこのメチル、エチル、イソブチル、１，１−ジメチル、２−フルオロ−エチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、オキセタニル、エタノール、フェニル、およびピリミジニル置換基は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【０１３４】
特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、１，１−ジメチル、２−フルオロ−エチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、オキセタニル、エタノール、フェニル、およびピリミジニルから選択され、ここでこのメチル、エチル、イソブチル、１，１−ジメチル、２−フルオロ−エチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、オキセタニル、エタノール、フェニル、およびピリミジニル置換基は、各々が、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【０１３５】
特定の実施形態において、ＲａまたはＲｂがメチル、エチル、イソブチル、１，１−ジメチル、２−フルオロ−エチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、オキセタニル、エタノール、フェニル、およびピリミジニルである場合、ＲａおよびＲｂは、１個またはそれより多くのＣ１〜３アルキルまたはハロで必要に応じて置換されている。
【０１３６】
特定の実施形態において、ＲａまたはＲｂがメチル、エチル、イソブチル、１，１−ジメチル、２−フルオロ−エチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、オキセタニル、フェニル、およびピリミジニルである場合、ＲａおよびＲｂは、各々が、１個またはそれより多くのＣ１〜３アルキルまたはハロで必要に応じて置換されている。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒａは水素であり、そしてＲｂは、メチル、エチル、イソブチル、１，１−ジメチル、２−フルオロ−エチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、オキセタニル、フェニル、またはピリミジニルであり、ここでＲｂは、１個またはそれより多くのハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒａは水素であり、そしてＲｂは、１個またはそれより多くのハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）で必要に応じて置換されたシクロプロピルである。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ４は、以下：カルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、シクロプロピル（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル、１−（ジフルオロメチル）シクロプロピルカルバモイル、オキセタン−３−イルカルバモイル、シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル、フェニルカルバモイル、ピリジン−２−イルカルバモイル、（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル、（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）カルバモイル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル、シクロプロピル（メチル）カルバモイル、（２，２−ジフルオロプロピル）カルバモイル、（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル、メチル（１−エチルシクロプロピル）カルバモイル、および（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルから選択される。特定の実施形態において、上に開示されたＲ４基は、対応する立体異性体、例えば、（Ｓ）−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルを包含する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを有し、ここでＲａおよびＲｂは、水素または１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じてさらに置換された３員〜６員シクロアルキル、およびこれらに対応する立体異性体である。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルの立体異性体、例えば、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルまたは（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルであり得る。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルの立体異性体、例えば、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルまたは（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルであり得る。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバメートである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルの立体異性体、例えば、（Ｒ）−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルまたは（Ｓ）−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルであり得る。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルの立体異性体、例えば、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイル、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイル、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイル、または（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルであり得る。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ４はスピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルである。他の実施形態において、Ｒ４は、スピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルの立体異性体、例えば、（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルまたは（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルであり得る。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ４は（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルである。他の実施形態において、Ｒ４は、（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルの立体異性体、例えば、（Ｒ）−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルまたは（Ｓ）−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルであり得る。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ４は（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルである。他の実施形態において、Ｒ４は、（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルの立体異性体、例えば、（Ｓ）−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルまたは（Ｒ）−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルであり得る。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ４は、以下：カルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、シクロプロピルカルバモイルオキシ、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルカルバモイルオキシ、１−メチルシクロプロピルカルバモイルオキシ、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイルオキシ、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイルオキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ、シクロプロピル（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイルオキシ、１−（ジフルオロメチル）シクロプロピルカルバモイルオキシ、オキセタン−３−イルカルバモイルオキシ、シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシ、（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ、（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシ、（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイルオキシ、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシ、（１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシ、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシ、シクロプロピル（メチル）カルバモイルオキシ、（２，２−ジフルオロプロピル）カルバモイルオキシ、（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイルオキシ、メチル（１−エチルシクロプロピル）カルバモイルオキシ、および（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシから選択される。特定の実施形態において、上に開示されたＲ４基は、対応する立体異性体、例えば、（Ｓ）−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシを包含する。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシの立体異性体、例えば、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシまたは（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシであり得る。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシの立体異性体、例えば、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシまたは（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイルオキシであり得る。
【０１５０】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシの立体異性体、例えば、（Ｒ）−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシまたは（Ｓ）−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシであり得る。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｒ４は（２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４は、（２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシの立体異性体、例えば、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシ、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシ、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシ、または（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）カルバモイルオキシであり得る。
【０１５２】
特定の実施形態において、Ｒ４は１−（ジフルオロメチル）シクロプロピルカルバモイルオキシである。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ４はスピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４は、スピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルオキシの立体異性体、例えば、（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルオキシまたは（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イルカルバモイルオキシであり得る。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｒ４は（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４は、（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシの立体異性体、例えば、（Ｒ）−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシまたは（Ｓ）−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシであり得る。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｒ４は（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４は、（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシの立体異性体、例えば、（Ｓ）−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシまたは（Ｒ）−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバモイルオキシであり得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂの一般式を有し、ここでＲａおよびＲｂは一緒に結合して、１個またはそれより多くのハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、またはスルホニル基で必要に応じて置換された４員〜６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ４は、以下：アゼチジン−１−カルボキシル、３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボキシル、３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシル、３−（２−フルオロプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシル、３−（１，１−ジフルオロエチル）アゼチジン−１−カルボキシル、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシル、３−ヒドロスルホニルアゼチジン−１−カルボキシル、３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシル、３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシル、２−メチルアゼチジン−１−カルボキシル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキシル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシル、および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシルから選択される。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ｒ４は、以下：アゼチジン−１−カルボニルオキシ、３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニルオキシ、３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニルオキシ、３−（２−フルオロプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニルオキシ、３−（１，１−ジフルオロエチル）アゼチジン−１−カルボニルオキシ、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニルオキシ、３−ヒドロスルホニルアゼチジン−１−カルボニルオキシ、３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニルオキシ、３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニルオキシ、２−メチルアゼチジン−１−カルボニルオキシ、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボニルオキシ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニルオキシ、および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニルオキシから選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂの一般式を有し、ここでＲｂは、Ｃ１〜３アルキルまたは３員〜６員シクロアルキルであり、ここでこのＣ１〜３アルキルまたは３員〜６員シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または３員〜６員シクロアルキルで必要に応じてさらに置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＮＣ（Ｏ）Ｒａの一般式を有し、ここでＲａは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または３員〜６員シクロアルキルであり、ここでこのＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または３員〜６員シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または３員〜６員シクロアルキルで必要に応じてさらに置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４は３，３，３−トリフルオロプロパンアミジルである。特定の実施形態において、Ｒ４は３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパンアミジルである。他の実施形態において、Ｒ４は、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパンアミジルの立体異性体、例えば、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパンアミジルまたは（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパンアミジルであり得る。特定の実施形態において、Ｒ４は２−シクロプロピルアセトアミジルである。特定の実施形態において、Ｒ４はイソブチルアミジルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＯＲａを有し、ここでＲａは、Ｃ１〜３アルキル、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールであり得、ここでこのＣ１〜３アルキル、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれより多くのハロまたはＣ１〜３アルキルで必要に応じてさらに置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＯＲａを有し、ここでＲａは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールであり得、ここでこのＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのハロまたはＣ１〜３アルキルで必要に応じてさらに置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ４は２，４−ジフルオロ−フェノキシである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂを有する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂを有し、ここでＲｂは、Ｃ１〜３アルキルまたは３員〜６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＮＳ（Ｏ）０〜２Ｒａを有する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は式−ＮＳ（Ｏ）０〜２Ｒａを有し、ここでＲａは、Ｃ１〜３アルキルまたは３員〜６員シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルスルホンアミジルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂを有する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂを有し、ここでＲｂは、Ｃ１〜３アルキル、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピルを有する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＮＣ（Ｏ）ＯＲａを有する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は一般式−ＮＣ（Ｏ）ＯＲａを有し、ここでＲａは、Ｃ１〜３アルキル、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４はカルバメートシクロプロピルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４内の任意の基のハロゲン原子は、ジュウテリウム原子で置き換えられ得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４内の任意の基の水素原子は、ジュウテリウム原子で置き換えられ得る。
【０１６３】
他の実施形態において、Ｒ４は、下記の式：
【化２０】
2020536911.tif 000022
を有し、ここでＸは、オキソまたはＮのいずれかであり、そしてＹは一般式−ＮＲａＲｂを有する。特定の実施形態において、Ｘはオキソである。いくつかの実施形態において、Ｘがオキソである場合、これはＸが酸素リンカー−Ｏ−であることをいう。特定の実施形態において、Ｙは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、スルホニル、またはアミノから選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、スルホニル、またはアミノ基は、１個またはそれより多くのＲ２０基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１６４】
他の実施形態において、Ｒ４は、下記の式：
【化２１】
2020536911.tif 000023
を有し、ここでＸは、オキソまたはＮのいずれかであり、そしてＹは一般式−ＮＲａＲｂを有する。特定の実施形態において、Ｘはオキソである。いくつかの実施形態において、Ｘがオキソである場合、これはＸが酸素リンカー−Ｏ−であることをいう。特定の実施形態において、Ｙは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、スルホニル、またはアミノから選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、スルホニル、またはアミノ基は、１個またはそれより多くのＲ２０基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１６５】
他の実施形態において、Ｒ４は、下記の式：
【化２２】
2020536911.tif 000024
を有し、ここでＲａ１およびＲｂ１は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、３員〜１０員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され、これらの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、アミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒａ１およびＲｂ１は、同じ基に結合して、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換された３員〜１２員ヘテロシクリルを形成する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は：
【化２３】
2020536911.tif 000025
【化２４】
2020536911.tif 000026
からなる群より選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【化２５】
2020536911.tif 000027
である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【化２６】
2020536911.tif 000028
である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【化２７】
2020536911.tif 000029
である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここでこの５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の基で必要に応じて置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換された５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここでＣ１〜６ハロアルキルはＣＨＦ２である。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒ５は非置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は４−シアノピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜３ハロアルキルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、フルオロメチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、またはトリフルオロメチルピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５はジフルオロメチルピラゾリルである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の基で必要に応じて置換されたイミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾリル、およびジフルオロメチルイミダゾリルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、ジフルオロメチルトリアゾリル、およびシクロプロピルトリアゾリルである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｒ２０基で必要に応じて置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択される基で必要に応じて置換されたテトラゾリルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の基で必要に応じて置換されたオキサゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、オキサゾリル、メチルオキサゾリル、およびフェニルオキサゾリルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の基で必要に応じて置換されたチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、チアゾリル、フェニルチアゾリル、およびモルホリニルチアゾリルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｒ２０基で必要に応じて置換されたチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の基：シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールのうちのいずれか１つで必要に応じて置換されたチアジアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、チアジアゾリルまたはシクロプロピルチアジアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は１，３，４−チアジアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は１，２，３−チアジアゾリルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個〜４個のＲ２０基で必要に応じて置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルまたはハロで必要に応じて置換されたピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、ピリジニルまたはメチルピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、フルオロピリジニルまたはクロロピリジニルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたピリミジニルであり、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクロアルキル、５員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ５はピリミジニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜３アルコキシで置換されたピリミジニルである。特定の実施形態において、Ｒ５はメトキシピリミジニルである。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｒ５はシアノである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロである。特定の実施形態において、Ｒ５はフルオロである。
【０１８４】
他の実施形態において、Ｒ５は、下記の構造：
【化２８】
2020536911.tif 000030
を有し、ここでＲ８は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、または−ＣＯＲ２１であり、そしてＲ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、３員〜１０員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンからなる群より選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は：
【化２９】
2020536911.tif 000031
【化３０】
2020536911.tif 000032
からなる群より選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は
【化３１】
2020536911.tif 000033
である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は
【化３２】
2020536911.tif 000034
である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は
【化３３】
2020536911.tif 000035
である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は
【化３４】
2020536911.tif 000036
である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ３〜６へテロアリールである。
【０１９２】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロである。特定の実施形態において、Ｒ６はクロロである。特定の実施形態において、Ｒ６はフルオロである。
【０１９４】
特定の実施形態において、Ｒ６はシアノである。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１〜３ハロアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はフルオロメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はジフルオロメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメトキシである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は一般式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを有する。特定の実施形態において、Ｒ６は式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを有し、ここでＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または３員〜６員シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを有し、ここでＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、または３員〜６員シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは両方が水素である。特定の実施形態において、Ｒ６はホルムアミジルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、これは独立して、１個、２個、または３個のＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキル基で置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ６は、置換されたトリアゾリルであり、これは独立して、１個または２個のＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキル基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ６はフルオロメチルトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６はジフルオロメチルトリアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルトリアゾリルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は存在しないか、またはＲ７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、５員〜１０員アリール、３員〜６員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび３員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７は、１個、２個、３個、または４個のＲ２０基で置換された五員へテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、これは独立して、１個、２個、または３個のＣ１〜３アルキル基で置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ７はメチルオキサゾリルである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は存在しない。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣＦ３である。
【０２０２】
１つの実施形態において、本開示の化合物は：
【化３５】
2020536911.tif 000037
【化３６】
2020536911.tif 000038
【化３７】
2020536911.tif 000039
【化３８】
2020536911.tif 000040
【化３９】
2020536911.tif 000041
【化４０】
2020536911.tif 000042
【化４１】
2020536911.tif 000043
【化４２】
2020536911.tif 000044
【化４３】
2020536911.tif 000045
【化４４】
2020536911.tif 000046
【化４５】
2020536911.tif 000047
【化４６】
2020536911.tif 000048
【化４７】
2020536911.tif 000049
【化４８】
2020536911.tif 000050
【化４９】
2020536911.tif 000051
【化５０】
2020536911.tif 000052
【化５１】
2020536911.tif 000053
【化５２】
2020536911.tif 000054
【化５３】
2020536911.tif 000055
【化５４】
2020536911.tif 000056
【化５５】
2020536911.tif 000057
【化５６】
2020536911.tif 000058
【化５７】
2020536911.tif 000059
【化５８】
2020536911.tif 000060
【化５９】
2020536911.tif 000061
【化６０】
2020536911.tif 000062
【化６１】
2020536911.tif 000063
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０２０３】
別の実施形態において、この化合物は：
【化６２】
2020536911.tif 000064
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０４】
別の実施形態において、この化合物は：
【化６３】
2020536911.tif 000065
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０５】
別の実施形態において、この化合物は：
【化６４】
2020536911.tif 000066
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０６】
別の実施形態において、この化合物は：
【化６５】
2020536911.tif 000067
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０７】
処置の方法
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を含む）の薬学的組成物は、単一または複数の用量のいずれかで、類似の有用性を有する薬剤の認容される投与様式のいずれか（例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような、直腸、口腔、鼻内および経皮の投与、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス（例えば、ステントであり、例えば、動脈に挿入される円筒形ポリマー）を介するものが挙げられる）によって、投与され得る。
【０２０８】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物は、経口投与され得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤を介し得る。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を作製する際に、通常、添加剤によって希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリア内に収容される。添加剤が賦形剤として働く場合、これは、（上記の通り）固体、半固体、または液体の物質の形態であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、軟膏剤（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０２０９】
適切な添加剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含有し得る。
【０２１０】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する組成物は、当該分野において公知である手順を採用することによって、被験体に投与した後に、活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、拡散系および浸透圧ポンプ系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での、連続的または不連続な注入を提供するために使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続送達、パルス状送達、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０２１１】
これらの組成物は、いくつかの実施形態において、単位剤形に製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、適切な薬学的添加剤と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を含有するもの（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）をいう。化合物は一般に、治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、経口投与については、各投薬単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書中に記載される化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇを含有する。他の実施形態において、非経口投与については、各投薬単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書中に記載される化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の被験体の年齢、体重、および応答、ならびに被験体の症状の重篤度が挙げられる）を考慮して、決定されることが理解される。
【０２１２】
特定の実施形態において、投薬レベルは、１日あたり体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投薬レベルは、特定の例において、上に示される状態の処置において有用であり得る。他の実施形態において、投薬レベルは、１日あたり被験体あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を製造するためにビヒクルと合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に依存して変わる。投薬単位形態は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０２１３】
本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体に、有効な投与レジメンに従って、所望の期間または持続時間（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約６か月間、もしくは少なくとも約１２か月間、またはより長期間）にわたって、投与され得る。１つのバリエーションにおいて、化合物は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、毎月のスケジュールで投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、２か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、３か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、４か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、５か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、６か月おきに投与される。
【０２１４】
本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、投薬量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過にわたって調節され得る。化合物は、被験体（例えば、ヒト）に、有効量で投与され得る。特定の実施形態において、上記化合物は、１日１回投与される。
【０２１５】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的添加剤と混合されて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の均質な混合物を含む、固体予備製剤化組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物が均質であるという場合、この活性成分は、この組成物の全体にわたって均一に分散し得、その結果、この組成物は、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に部分分割され得る。
【０２１６】
本明細書中に記載される化合物の錠剤または丸剤は、延長された作用という利点を与える剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、外側投薬成分は、内側投薬成分を取り囲む形態である。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、そして内側成分を無傷なままで十二指腸に通すか、または放出を遅延させるように、働く。種々の物質が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）に適した製剤は、１種またはそれより多くの添加剤を含有する。添加剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そしてそのレシピエントに対して生理学的に無害であるべきである。適切な添加剤の例は、非経口製剤の分野の当業者に周知であり、そして例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（編者Ｒｏｗｅ、ＳｈｅｓｋｅｙおよびＱｕｉｎｎ），第６版２００９に見出され得る。
【０２１８】
特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この被験体は、ＨＩＶウイルスと接触する危険がある（例えば、ＨＩＶウイルスとの接触に関連することが既知である１つまたはより多くの危険因子を有する被験体など）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前には受けていないかもしれない（処置ナイーブ）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前に受けたかもしれない（処置経験済み）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前に受け、そしてこの以前に受けた抗ウイルス処置に対する耐性を発しているかもしれない。
【０２１９】
特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に、治療有効量の１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子（ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｋｉｎａｓｅ−３）（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ＩＣＡＭ−３  ｇｒａｂｂｉｎｇ  ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド���害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この１種またはそれより多くのさらなる治療剤は、薬物動態学的エンハンサーを含まない。
【０２２０】
特定の実施形態において、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルスの複製を阻害するため、ＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳの病発を遅延させるための方法が開示され、この方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、この被験体に投与する工程を包含する。
【０２２１】
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染（例えば、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ−１、またはＨＩＶウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製もしくはＡＩＤＳ、またはＡＩＤＳの病発の遅延）の医学的治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。
【０２２２】
特定の実施形態において、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染、またはＨＩＶウイスルの複製もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの病発を遅延させるための、医薬の製造において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。１つの実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防処置もしくは治療処置において使用するため、またはＡＩＤＳの治療処置もしくはその病発の遅延において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【０２２３】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染のための医薬の製造のための使用が、開示される。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。
【０２２４】
特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、その処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に対してなされる。特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、ＡＩＤＳを発症する危険がある被験体（例えば、ヒト）に対してなされる。
【０２２５】
治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染、またはＨＩＶウイスルの複製もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの病発を遅延させる方法において、使用するためのものである。
【０２２６】
ＨＩＶ感染の処置または予防を必要とする被験体における、この処置または予防の方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染の処置を必要とする被験体における、この処置の方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染したヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＡＩＤＳを発症する危険がある被験体である。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染しており、ＡＩＤＳを発症したヒトである。
【０２２７】
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染の処置または予防を必要とする被験体における、その処置または予防の方法において使用するための、本明細書中に記載されるような１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。１つの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせから��る群より選択される。
【０２２８】
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体における、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法において使用するための、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体における、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法において使用するための、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、およびヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。
【０２２９】
特定の実施形態において、個体がＨＩＶウイルスに曝露される場合に、ＨＩＶ感染が定着することを防止するため、およびこのウイルスが持続性の感染を確立することを防ぐため、および／またはこの疾患の症状の出現を防止するため、および／またはこのウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを防止するため（例えば、曝露前予防（ＰｒＥＰ）または曝露後予防（ＰＥＰ）のため）に使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。従って、特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物の投与を包含する。
【０２３０】
特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、より安全な性行為の実施と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、ＨＩＶを獲得する危険がある個体に投与することを包含する。ＨＩＶを獲得する危険が高い個体の例としては、限定されないが、性行為によるＨＩＶの伝搬の危険がある個体が挙げられる。
【０２３１】
特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％である。特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、少なくとも約７５％である。特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、約８０％、８５％、または９０％である。
【０２３２】
別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、ＨＩＶ感染を有するかまたはこの感染を有する危険があるヒトにおける、この感染の処置のための医薬の製造のための、使用が開示される。
【０２３３】
ＡＩＤＳの治療処置またはその病発の遅延において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に開示される。
【０２３４】
ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に開示される。
【０２３５】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、研究ツールとして（例えば、被験体中またはインビトロでＨＩＶ逆トランスクリプターゼの阻害を研究するために）使用され得る。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および適切な包装材料を備えるキットが、提供される。１つの実施形態において、キットは、使用説明書をさらに備える。１つの局面において、キットは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および本明細書中に記載される疾患または状態の処置におけるこれらの化合物の使用についての説明書を備える。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な容器内に含む製品が、提供される。この容器は、バイアル、ビン、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静脈内バッグであり得る。
【０２３８】
ＨＩＶ併用療法の投与
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と、１種またはそれより多くのさらなる治療剤との共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤の両方が患者の体内に存在するような、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤の同時または逐次的な投与をいう。逐次的に投与される場合、この組み合わせ物は、２回またはそれより多くの投与で投与され得る。
【０２３９】
共投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤の投与前または投与後の投与を含む。例えば、本明細書中に開示される化合物は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤の投与の、数秒以内、数分以内、または数時間以内に、投与され得る。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が投与される。あるいは、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。他の実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後に、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が投与される。なお他の実施形態において、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。
【０２４０】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤と、患者への同時投与のためのユニタリ剤形で、例えば、経口投与用の固体剤形として、組み合わされる。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤として製剤化され、これは、ＨＩＶを処置するために有用な１つまたは複数の化合物を必要に応じて含有してよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせ等、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０２４２】
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬のために適切である。
【０２４３】
ＨＩＶ併用療法
上記実施形態において、さらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにこれらの組み合わせ。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０２４５】
ＨＩＶ併用薬物
併用薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；コンビビル（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；エプジコム（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；カレトラ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；硫酸アタザナビルおよびコビシスタット；硫酸アタザナビルおよびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ネビラピン、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ネビラピン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
【０２４６】
他のＨＩＶ薬物
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ  ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸（１，５−ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＡＰＨ−０８１２、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＰＨ−１１６、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＮ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＳＢ−９２００、ＳＣＢ−７１９、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
【０２４７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
【０２４８】
ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ阻害剤
逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ−００７、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、ＰＣ−１００５、およびＶＭ−１５００が挙げられる。
【０２４９】
逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン（ａｚｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、硫酸アバカビル、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ネビラピン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、オロチン酸テノホビルジソプロキシル、フォジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、ラミブジン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ）、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、ＭＫ−８５０４、ならびにＫＰ−１４６１が挙げられる。
【０２５０】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、ビクテグラビル（ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＡＶＸ−１５５６７、カボテグラビル（長時間作用型注射剤）、ジケトキノリン−４−１誘導体、インテグラーゼ−ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎ、Ｍ−５２２、Ｍ−５３２、ＮＳＣ−３１０２１７、ＮＳＣ−３７１０５６、ＮＳＣ−４８２４０、ＮＳＣ−６４２７１０、ＮＳＣ−６９９１７１、ＮＳＣ−６９９１７２、ＮＳＣ−６９９１７３、ＮＳＣ−６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ−１６９およびカボテグラビルが挙げられる。
【０２５１】
ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
【０２５２】
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
【０２５３】
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロク（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０２５４】
ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルジド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２三量体およびシフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）が挙げられる。
【０２５５】
ＣＤ４結合阻害剤の例としては、イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）およびＣＡＤＡアナログが挙げられる。
【０２５６】
ｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトル（ｒｅｃｅｐｔｏｌ））３Ｂ３−ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトベースのナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン（ｆｏｓｔｅｍｓａｖｉｒ  ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ＩＱＰ−０８３１、およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。
【０２５７】
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサホル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、ＡＬＴ−１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０２５８】
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
【０２５９】
潜伏逆転剤
潜伏逆転剤の例としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ベルケードなどのプロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーター、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベルアニリノヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、すなわち、スベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＡＭ−００１５、ＡＬＴ−８０３、ＮＩＺ−９８５、ＮＫＴＲ−２５５、ＩＬ−１５、調節抗体、ＪＱ１、ジスルフィラム、アムホテリシンＢ、ならびにラルガゾール（ｌａｒｇａｚｏｌｅ）アナログおよびＧＳＫ−３４３などのユビキチン阻害剤が挙げられる。
【０２６０】
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。
【０２６１】
ＰＫＣアクチベーターの例としては、インドラクタム（ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ）、プロストラチン、インゲノールＢ（ｉｎｇｅｎｏｌ  Ｂ）、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
【０２６２】
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤（例えばアゾジカーボンアミド）、ＨＩＶ  ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ−６２１、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＩ−２０１、ＡＶＩ−３０１、およびＡＶＩ−ＣＡＮ１−１５シリーズが挙げられる。
【０２６３】
免疫ベースの療法
いくつかの実施形態において、免疫ベースの療法の例としては、トール様受容体モジュレーター（例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３）；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；デルマビル；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ−Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
【０２６４】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
【０２６５】
アルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト
インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ−１００、ＴＲＫ−１７０、アブリルマブ（ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、カロテグラストメチル（ｃａｒｏｔｅｇｒａｓｔ  ｍｅｔｈｙｌ）、およびベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）が挙げられる。
【０２６６】
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例としては、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢｓ（広域中和ＨＩＶ−１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ科由来抗ＣＤ１８抗体、ラクダ科由来抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＤＣＶａｘ−００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ−１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ−６６が挙げられる。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、このような様式でＨＩＶを標的とするものの例としては、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、１０−１０７４、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ−１５１、ＰＧＴ−１３３、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、Ｎ６、ＶＲＣ０１  ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、ＣＡＰ２５６−ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。ＨＩＶ二重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４が挙げられる。
【０２６８】
薬物動態学的エンハンサー
薬物動態学的エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
【０２６９】
さらなる治療剤
さらなる治療剤の例としては、ＷＯ  ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ  ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ  ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ  ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ  ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
【０２７０】
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、ペンバックス（Ｐｅｎｎｖａｘ）−Ｇ、ペンバックス−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖクレードＣ（Ｃｌａｄｅ  Ｃ）＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４  Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ  ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ  ＨＩＶワクチン、結合体ポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１  ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ  ｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣ  ＩＩ型エピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ  ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０  ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ  ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ  ＨＩＶ  ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、バリ���ントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ  ｅｎｖ  Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩが挙げられる。
【０２７１】
ＨＩＶ併用療法
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；フマル酸テノホビルジソプロキシル；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（カレトラ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；コンビビル（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；エプジコム（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；硫酸アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；硫酸アタザナビル；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；硫酸アタザナビルおよびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウム  エファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；メシル酸ネルフィナビル；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；硫酸インジナビル；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；メシル酸サキナビル；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；メシル酸デラビルジン；Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトル）；ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびに硫酸アバカビルから選択される、１種、２種、３種、４種、またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２７２】
上に列挙されたさらなる治療剤は、上に列挙されたクラスのうちの１つより多くに含まれ得ることが、当業者によって理解される。具体的なクラスは、これらのクラスに列挙される化合物の機能性を限定することを意図されない。
【０２７３】
具体的な実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせられる。別の具体的な実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１つの逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わせられる。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２つの逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。
【０２７４】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
【０２７５】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
【０２７６】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２７７】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここでこの第二のさらなる治療剤は、エムトリシタビンである。
【０２７８】
本明細書中に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と、式（Ｉ）の化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
【０２７９】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミド（テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、もしくはテノホビルアラフェナミドの形態、またはテノホビルアラフェナミドの溶媒和物の任意の塩）と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜１０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、１５〜３０ｍｇ、または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、本明細書中に提供される薬剤と、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
【０２８０】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜２５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜３５０ｍｇ、２５０〜３５０ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、または２５０〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、本明細書中に提供される薬剤と、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
【０２８１】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９１３１およびビクテグラビルと組み合わせられる。
【０２８２】
１つの実施形態において、１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種〜３種）さらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含むキットが提供される。
【０２８３】
本明細書中に開示される方法のうちの特定の実施形態は、薬物動態学的エンハンサーの投与を除外する。例えば、本明細書中に開示される特定の方法において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩での処置中に、被験体は、薬物動態学的エンハンサー（例えば、コビシスタットまたはリトナビル）を投与されない。従って、特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含し、ここでこの処置は、薬物動態学的エンハンサーの投与を含まない。特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に１日１回投与する工程を包含し、ここでこの処置は、薬物動態学的エンハンサーの投与を含まない。
【０２８４】
遺伝子療法および細胞治療
遺伝子をサイレントにするための遺伝子改変；感染した細胞を直接殺傷するための遺伝的アプローチ；感染した細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置き換えるように、感染した細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するように、または感染した細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；感染に対する内因性免疫応答性をさらに変更するように細胞活性を改変するための遺伝的アプローチが挙げられる、遺伝子療法および細胞治療。
【０２８５】
樹状細胞治療の例としては、ＡＧＳ−００４が挙げられる。
【０２８６】
遺伝子エディタ
ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、およびメガヌクレアーゼ（ｍｅｇａｎｕｃｌｅａｓｅ）系からなる群より選択される。
【０２８７】
ＨＩＶを標的とするＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の例としては、ＥＢＴ１０１が挙げられる。
【０２８８】
ＣＡＲ−Ｔ細胞治療
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であり、このＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。このＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質またはその一部分、ｇｐ１２０またはその一部分、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。この免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞は、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組み合わせである。
【０２８９】
ＨＩＶ  ＣＡＲ−Ｔの例としては、ＶＣ−ＣＡＲ−Ｔが挙げられる。
【０２９０】
ＴＣＲ−Ｔ細胞治療
ＴＣＲ−Ｔ細胞は、ウイルス感染した細胞の表面に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的化するように操作される。
【実施例】
【０２９１】
本明細書中に記載される新規化合物を調製するための方法は、当業者に明らかであり、適切な手順が、例えば、下記の反応スキームおよび実施例に記載されている。
【０２９２】
セクション１は、式Ｉの化合物を組み立てるための例示的な合成スキーム、本明細書中で使用される中間体の調製、実施例の合成および化合物を提供する。セクション２は、生物学的活性を示す。
【０２９３】
１．合成実施例
中間体の調製
（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製（方法Ｉ）
【化６６】
2020536911.tif 000068
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリルの調製：ＴＭＳＣＮ（４８６ｍＬ、３．９ｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１．３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下で添加した。次いで、ＺｎＩ２（６．２ｋｇ、１．９ｍｏｌ）をこの反応混合物に少しずつ添加し、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２９４】
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルの調製：ＴＭＳＣｌ（３０３ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（３００ｇ、１．２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の撹拌溶液に０℃で添加し、そして得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を分離し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０２９５】
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸メチルの調製：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３８７ｇ、０．９１ｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル（１５０ｇ、０．７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そして室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で、次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を得た。
【０２９６】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸イソプロピルの調製：Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１５０ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸メチル（８０ｇ、０．３８ｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５９．４ｇ、０．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下により添加した。次いで、この混合物を１６時間還流させた。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、次いでブラインで洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１０〜１５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でシリカゲルに通して精製して、生成物を得た。
【０２９７】
（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：ネオ−ペンチルマグネシウムブロミドを、下記の手順によって調製した：  ネオ−ペンチルブロミド（５９ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）を、エーテル（９００ｍＬ）中のマグネシウム削り状（１２．７ｇ、０．５２ｍｏｌ；１ＭのＨＮＯ３での洗浄、その後、Ｈ２Ｏ、アセトンでの洗浄、そして５時間の乾燥により活性化させた）に室温で滴下により添加し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物を４０℃まで２時間まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却すると、このマグネシウム試薬は使用の準備ができた。このマグネシウム試薬を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸イソプロピル（４５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＴＨＦ（５００ｍＬ）との混合物中の溶液に−７８℃で滴下により添加し、そして得られた反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中４０〜８０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０２９８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル塩酸塩の調製：（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（３４ｇ、０．０８１ｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、１５０ｍＬ）を０℃で添加し、そして室温で１時間撹拌した。その溶媒を蒸留により除去した。その残渣をヘキサンで磨砕し、そして乾燥させて、生成物を得た。
【０２９９】
他に記載されない限り、実施例の調製で使用される他のα，α−ジ置換アミノ酸エステルを、方法Ｉにより調製した。
【０３００】
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピルおよび２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピルの調製
【化６７】
2020536911.tif 000069
２−（４−ブロモフェニル）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルの調製：（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）酢酸イソプロピル（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、テトラヒドロフラン中の２−メチルアリルマグネシウムクロリド溶液（０．５Ｍ、１９ｍＬ）を滴下により添加し、そして−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムをこの混合物に添加し、そして得られた混合物を室温にした。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３０１】
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピルおよび２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピルの調製：２−（４−ブロモフェニル）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピル（３３２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に、テトラアンモニウムブロミド（７ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物に、トリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（０．２４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、その粗性混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）によりさらに精製して、生成物である２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピル（５３ｍｇ、１８％）および２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピル（４１ｍｇ、１４％）を得た。これらの２つの異性体の構造を無作為に割り当てる。
【０３０２】
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピルの調製
【化６８】
2020536911.tif 000070
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパン酸イソプロピルの調製：２−（４−ブロモフェニル）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピル（０．２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、ヘキサン中のジエチル亜鉛（１．０Ｍ、４ｍＬ）およびジヨードメタン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３０３】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化６９】
2020536911.tif 000071
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：ポリプロピレン瓶にニートな６０〜７０％のＨＦ−尿素（１０ｍＬ）を入れ、そして０℃まで冷却した。次いで、（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピル（１．２０ｇ、０．００４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて添加した。この反応物を一晩で２３℃まで昇温させた。別のポリプロピレン瓶に、５０％  ｗ／ｖのａｑ  ＫＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れ、次いで０℃まで冷却した。ポリプロピレンピペットを使用して、この反応混合物を、この二相のＫＯＨ系に５分間かけてゆっくりと添加した。最終ｐＨは約７．５であった。さらなる５０％  ｗ／ｖのａｑ  ＫＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。その有機相を集め、そしてその水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、約６０ｍＬの総体積まで濃縮し、そして次の工程に直接使用した。
【０３０４】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を、先の工程から得られた（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸イソプロピルのＤＣＭ中の有機溶液（６０ｍＬ）に添加した。次いで、Ｏ−ベンジルカーボンイソチオシアナチデート（Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ  ｃａｒｂｏｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｉｄａｔｅ）（１．２５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ））のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、手早く撹拌しながら室温で添加した。２つの層を分離し、次いで水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で１６時間抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３０５】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製（方法ＩＩ）
【化７０】
2020536911.tif 000072
４，５−ジブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製：２０Ｌの丸底フラスコに、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５００ｇ、２．２０ｍｏｌ）、ＤＣＥ（５Ｌ）、２−メチルフラン（５Ｌ）、シクロプロピルボロン酸（３７９ｇ、４．４１ｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４０１ｇ、２．２０ｍｏｌ）、２，２−ビピリジル（３４４ｇ、２．２１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４６７ｇ、４．４１ｍｏｌ）を入れた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却した後に、この混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、５ＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、２×１Ｌの１Ｎの塩酸、次いで１×１Ｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
【０３０６】
【化７１】
2020536911.tif 000073
４−ブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製：３０００ｍＬの４つ口丸底フラスコに、４，５−ジブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１００ｇ、３７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１６５ｍＬ）を−７８℃で撹拌しながら滴下により添加し、そして同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応を、５００ｍＬの水の添加によりクエンチした。この混合物を２×１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、１×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（１：１００〜１：３０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、生成物を得た。1H  NMR:  (300MHz,  CDCl3):  δ  7.50  (s,  1H),  3.97  (tt,  J  =  7.5,  3.8  Hz,  1H),  1.38-1.27  (m,  2H),  1.13-  1.02  (m,  2H)。
【０３０７】
【化７２】
2020536911.tif 000074
４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒドの調製：４−ブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（５６ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１９０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１０７ｇ、５０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして８５℃で１２時間撹拌した。
【０３０８】
冷却後、この反応混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、生成物を得た。
【化７３】
2020536911.tif 000075
【０３０９】
２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリルの調製：４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（３７ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（５８０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、０．５７ｍＬ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＮ（５１ｇ、５２０ｍｍｏｌ、６５ｍＬ）を添加し、そして２５℃で４時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。その抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物（粗製）を得た。
【０３１０】
【化７４】
2020536911.tif 000076
２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルの調製：２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（６０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６００ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を水性ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝約３〜４まで中和した。生じた固体を濾過し、そしてそのフィルターケーキを乾燥させた。乾燥させた固体を石油エーテル（１００ｍＬ）で磨砕して、生成物を得た。
【０３１１】
【化７５】
2020536911.tif 000077
２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−オキソ酢酸メチルの調製：２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル（３５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０８ｇ、２５６ｍｍｏｌ、７９ｍＬ）を添加し、そして２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をａｑ．ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして石油エーテル／酢酸エチル（１／０〜１０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、生成物を得た。
【０３１２】
【化７６】
2020536911.tif 000078
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）酢酸イソプロピルの調製：２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル（２３ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（１６０ｍＬ）中の混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３６ｇ、１２７ｍｍｏｌ、３７ｍＬ）を添加し、そしてＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で処理し、そして１０分間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、そしてそのフィルターケーキをｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。２つの相を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／０〜５０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３１３】
【化７７】
2020536911.tif 000079
（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：２５℃の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＭｇ削り状（４．４１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）に、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（５．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）を添加した。次いで、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン（３１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を４５℃で添加し、そして同じ温度で１時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をグリニャール試薬として次の工程に直接使用した。この試薬を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）酢酸イソプロピル（２４ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下により添加し、次いで２５℃で１２時間撹拌した。この反応をａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。その抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして石油エーテル／酢酸エチル（１／０〜５０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３１４】
【化７８】
2020536911.tif 000080
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（２１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２００ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／０〜５０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、生成物（１０ｇ、５９％）を白色固体として得た。MS  cal.:  424.2,  [M+1]+  =  425.2;  1H  NMR:  (MeOD-d4,  400  MHz)  δ  7.96  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.99-4.92  (m,  1H),  4.09-4.04  (m,  1H),  2.65  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  2.22  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  1.32-1.31  (m,  2H),  1.25  (s,  3H),  1.19-1.08  (m,  11H)。
【０３１５】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化７９】
2020536911.tif 000081
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）との二相溶液に、Ｏ−ベンジルカーボンイソチオシアナチデート（１３．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、次いでブラインで洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３１６】
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製
【化８０】
2020536911.tif 000082
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８３．６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈＯＳ）（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で１０分間フラッシュし、次いで１００℃まで１．５時間で加熱した。この反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３１７】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製（方法ＩＩＩ）
【化８１】
2020536911.tif 000083
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：ジオキサン（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．０８ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）の脱気混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３１８】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：穏やかに撹拌している、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタン酸イソプロピル（４．４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、飽和水性重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（６０ｍＬ）との二相溶液に、上記イソチオシアネート（３．３９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。その酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３１９】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製
【化８２】
2020536911.tif 000084
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（３．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（５．８５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８９６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をアルゴンでパージし、次いで９０℃まで３時間で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、この混合物に、１０％のＫＦ水溶液（４５ｍＬ）およびエーテル（４５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌したままにした。次いで、この混合物をセライトで濾過した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３２０】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルを、（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。
【０３２１】
ベンジルイソプロピル（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ペンタノエートの調製
【化８３】
2020536911.tif 000085
【０３２２】
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１．１０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２．４４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）（０．３３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をアルゴンで脱気し、そして９０℃まで３時間で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、１０％のＫＦおよびエーテルで処理し、そして一晩撹拌したままにした。生じた沈殿物を、セライトでの濾過により除去し、そしてそのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３２３】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−４，４−ジメチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルを、イソプロピルイソプロピル（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタノエートを調製するために使用した手順に従って調製した。
【０３２４】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化８４】
2020536911.tif 000086
（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチル−ジ−（１−アダマンチル）ホスホニウムヨージド（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、次いでトルエン（３ｍＬ）で希釈した。次いで、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル酪酸（０．２１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この二相混合物をアルゴンで１５分間フラッシュした。次いで、この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、そしてセライトで濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３２５】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分のＴＦＡを除去した。その残渣を１ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）で、撹拌しながら３０分間処理した。この混合物に、酢酸（ＡｃＯＨ）（１０ｍＬ）を添加し、その後超音波処理し、そして室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を５５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。２つの相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３２６】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８５％、２９６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（２６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）中の混合物を１００℃で加熱した。この反応混合物を、後に室温まで冷却し、セライトのパイルで固体を濾別した。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、３％の塩化リチウム溶液、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３２７】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−（ジフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化８５】
2020536911.tif 000087
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−（ジフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のジフルオロヨードメタン溶液（１０ｗｔ．％、０．６９ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（９０ｍｇ、６５％）および他の２つの位置異性体のジフルオロメチル置換生成物を得た。
【０３２８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化８６】
2020536911.tif 000088
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８５％、２９６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（２６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱した。この反応混合物を、後に室温まで冷却し、セライトのパイルで固体を濾別した。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、３％の塩化リチウム溶液、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄しその有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３２９】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（２−（メチル−ｄ３）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化８７】
2020536911.tif 000089
４，５−ジブロモ−２−（メチル−ｄ３）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製：４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で、ヨードメタン−ｄ３（０．８２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７３６．２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３日間にわたって撹拌した。この反応混合物を水で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３７６ｍｇ、２３％）を得た。
【０３３０】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（５−ブロモ−２−（メチル−ｄ３）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４，５−ジブロモ−２−（メチル−ｄ３）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の混合物を、窒素でスパージした。次いで、この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３３１】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（２−（メチル−ｄ３）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（５−ブロモ−２−（メチル−ｄ３）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、炭素担持パラジウム（５％、７１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして水素バルーンを取り付けた。この反応混合物を、この反応が完了するまで室温で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして次の工程に直接使用した。
【０３３２】
（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化８８】
2020536911.tif 000090
（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（０．７０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間脱気した。次いで、この反応混合物を９０℃で２０時間加熱した。この反応を、水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３３】
（Ｒ）−２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化８９】
2020536911.tif 000091
（Ｒ）−２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１２６５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物）（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１日間加熱した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３４】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化９０】
2020536911.tif 000092
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１０２０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８３．７８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．２７ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５．０ｍＬ）中の混合物をアルゴンで５分間スパージした。次いで、この反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で処理した。その有機相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３５】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニルフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ペンタン酸イソプロピル（８５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１．５Ｍ、１．５８ｍＬ）を滴下により添加し、そして室温でアルゴン下で１０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。その有機相を合わせ、水で洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３６】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニルフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で、シクロプロピルアジド（１５８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３７】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製
【化９１】
2020536911.tif 000093
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（７３９ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで５分間スパージし、そして９０℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物に、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（３１７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をスパージし、そして９０℃で２０時間加熱した。次いで、この反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製（方法ＩＶ）
【化９２】
2020536911.tif 000094
（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）エタン−１−オール塩酸塩（０．９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そして室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３９】
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７．５ｍＬ）中のスパージ溶液に、３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＫＦ水溶液およびジエチルエーテルをこの混合物に添加した。得られた反応混合物を３時間撹拌し、そしてセライトで濾過した。その有機層を分離し、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のアセトン／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３４０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．３９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、そして濃縮した。この順序を２回繰り返し、次いでその粗生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３４１】
他に記載されない場合、実施例の調製で使用されるアミノアルコールを、方法ＩＩＩにより調製した。
【０３４２】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルの調製（方法Ｖ）
【化９３】
2020536911.tif 000095
（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５．６１ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３４３】
（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル（１．７５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．０２ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６３ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物に、シクロプロピルアミン（３．６８ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３４４】
（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸の調製：（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチル（２．７８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物に、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。この混合物を濾過して、いくらかの生成物を集めた。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３４５】
（Ｓ）−（１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸（１．２５ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、アンモニアをこの反応混合物に吹き込み、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応物をブラインで洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３４６】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルの調製：（Ｓ）−（１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３４７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化９４】
2020536911.tif 000096
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｓ）−（１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７７．２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６６μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１０分間撹拌した。次いで、この混合物に、３，３−ジフルオロアゼチジン（１３０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、９２％）を得た。次いで、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．３７ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して生成物を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３４８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製（方法ＶＩ）
【化９５】
2020536911.tif 000097
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ、３．０ｍｏｌ）のジオキサン（１６．０ｍＬ）中の、アルゴンパージ溶液を、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルにアルゴン下で添加した。室温で５分間撹拌した後に、この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてブライン／ＥｔＯＡｃに注いだ。その有機相を集め、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３４９】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（７０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を９０℃で１６時間加熱した。この混合物を水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３５０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）で室温で５分間処理した。次いで、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。１０分後、さらなるＨ２Ｏを添加し、そしてこの混合物を凍結乾燥させて生成物を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０３５１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製
【化９６】
2020536911.tif 000098
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−ビニルフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３６３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＰｄＣｌ２（４８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２１３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴンで５分間スパージし、そして７５℃で１７時間加熱した。この反応混合物を水で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３５２】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−ビニルフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５ｗｔ．％のＯｓＯ４（０．２７ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４５分間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、生成物を得た。
【０３５３】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の溶液に、室温でアルゴン下で、エチレンジアミン（３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で１時間、次いで室温で一晩加熱した。次いで、この混合物に、エチレンジアミン（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして再度、７７℃で３時間加熱した。この混合物に、水（３ｍＬ）を添加し、得られた橙赤色溶液（２層）を７５℃で１時間加熱した。その粗製反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。そのＤＣＭ層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１Ｎ）、次いで水で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣を次の工程で直接使用した。
【０３５４】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０％、３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１８３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１８３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして４５℃で一晩、次いで７２℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、その有機相を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水およびブラインで順番に洗浄した。その有機相を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３５５】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％、１２．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ中のヨードジフルオロメタン（１０ｗｔ．％、０．５９ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を添加し、そして０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３５６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の物質をイソプロピルアルコール中のＨＣｌ（１Ｍ、７ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてその残渣を次の反応に直接使用した。
【０３５７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製
【化９７】
2020536911.tif 000099
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム溶液（２５％ｗｔ、８ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物に、トリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（１．６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブライン／水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（１／１のヘキサン／ＤＣＭ）中１０％のアセトン）により精製して、生成物を得た。
【０３５８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）で室温で２時間処理した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、１０ｍＬ）に一晩で溶解させた。この反応混合物を濃縮し、そして次の反応に直接使用した。
【０３５９】
あるいは、この中間体を下記の手順により調製した。
【化９８】
2020536911.tif 000100
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチル−ジ−（１−アダマンチル）ホスホニウムヨージド（０．６２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３１ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、次いでトルエン（１３ｍＬ）で希釈した。次いで、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．８３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加した。この二相混合物をアルゴンで１５分間スパージした。次いで、この混合物を１２０℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３６０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製
【化９９】
2020536911.tif 000101
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：ＡＤＤＰ（３．０５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。トリブチルホスフィン（５．３３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．０１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液をこの反応物に１分間かけて添加し、その後、ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を０℃で１５分間保持し、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製して、（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）を得、これをニートなＴＦＡ（１０ｍＬ）で室温で１５分間処理した。次いで、この混合物を２ｍＬのＴＦＡまで濃縮し、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１．５時間激しく撹拌した。この混合物に、５０％ｗ／ｖのａｑ  ＫＯＨ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして生成物を得た。
【０３６１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オールの調製
【化１００】
2020536911.tif 000102
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチル−ジ−（１−アダマンチル）ホスホニウムヨージド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで２回スパージし、次いでトルエン（３ｍＬ）で希釈した。次いで、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２７ｇ、２．２９ｍｏｌ）および２，２−ジメチル酪酸（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この二相混合物をアルゴンで１５分間スパージし、そして１２０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−４−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、８５％）を得た。この物質をＴＦＡ／水の混合物で処理し、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、トルエンでストリップし、そして次の反応に直接使用した。
【０３６２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製
【化１０１】
2020536911.tif 000103
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）中の混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラム（１〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、１〜５０％の勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。
【０３６３】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．２５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（３．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（３ｍＬ）中の混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その層を分離し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３６４】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン−ｄ３（０．０５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３６５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、この混合物に、数滴の水を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、アセトニトリルと共エバポレートし、次いでその残渣をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させ、そしてさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０３６６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製
【化１０２】
2020536911.tif 000104
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オール（６．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ無水物（７ｇ、０．０３ｍｏｌ））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を順番に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を８０ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、そしてヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３６７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（トルエン中０．７３Ｍ）（７０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この時間の後に、この混合物を濃縮し（２ｍＬまで）、そして４０ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、そしてヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物である（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２４ｍＬ）に２０分間溶解させた。この時間の後に、その粗製混合物を濃縮し、そしてトルエン（３×５０ｍＬ）と共沸させて、生成物を得た。
【０３６８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製
【化１０３】
2020536911.tif 000105
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１−（ジフルオロメチル）−１−イソシアナトシクロプロパンのトルエン中の溶液（５０ｍｌのトルエン中の３５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、ＤＩＥＡ（３．１３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３６９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮乾固させた。この粗製物質をシリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルのショートカラムに装填した。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出により、明黄色の不純物を除去した。ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨでの溶出により、所望の遊離塩基生成物を得た。
【０３７０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製
【化１０４】
2020536911.tif 000106
【化１０５】
2020536911.tif 000107
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オール塩酸塩（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ無水物（３．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製混合物をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０３７１】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１３．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２５２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を室温で一晩維持した。この反応混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。２つの層を分離し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、生成物（４．５ｇ、２工程で定量的収率）を得た。
【０３７２】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−ヒドラジニルフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２０ｇ）の混合物を、１００℃で、キャップ付き耐圧管内で週末にわたり（３日間）撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、生成物および回収された未反応の出発物質を得た。
【０３７３】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−ヒドラジニルフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジフルオロアセトアミド（３．１２ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を希ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で数回洗浄して、大部分の極性副生成物を除去した。次いで、その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解させ、次いでヘキサンをゆっくりと添加した。次いで、生じた固体を濾過により集め、そして高真空下で乾燥させて、生成物を得た。
【０３７４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解させ、そして得られた紫桃色の溶液を室温で１０分間撹拌したままにした。次いで、この混合物に、水（２．５ｍＬ）を添加した。４時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）（２：１）に溶解させ、そしてフリーズドライした。この粗生成物を次の反応に使用した。
【０３７５】
Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製：
２，２−ジフルオロアセトアミド（５．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．４ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）のトルエン中の懸濁物を室温で１時間撹拌した。この均質になった混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエンと共エバポレートして、副生成物であるＭｅＯＨおよび未反応のジメチルアセタールを除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーのショートパッド（未反応ジメチルアセタール出発物質などの極性不純物を単に除去するため）により精製して、生成物を得た。
【０３７６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製
【化１０６】
2020536911.tif 000108
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを調製するための手順に従って調製した。
【０３７７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートＴＦＡ塩の調製
【化１０７】
2020536911.tif 000109
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートＴＦＡ塩の調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートＴＦＡ塩を、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを１−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用したこと以外は実施例６７を調製するための手順に従って調製した。
【０３７８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−フルオロフェニル）エタン−１−オールＴＦＡ塩の調製
【化１０８】
2020536911.tif 000110
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−フルオロフェニル）エタン−１−オールＴＦＡ塩の調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−フルオロフェニル）エタン−１−オールＴＦＡ塩を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールＴＦＡ塩を調製するための手順に従って調製した。
【０３７９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製
【化１０９】
2020536911.tif 000111
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−ヒドラジニルフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ジメチルアミノ）メチレン）シクロプロパンカルボキサミド（２４６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、そして濃縮した。次いで、この残渣を、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１１５ｍｇ、９３％）を得た。
【０３８０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールを調製するための手順に従って、（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して調製した。
【０３８１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製
【化１１０】
2020536911.tif 000112
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（６５．８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中のスパージ混合物を１２０℃で５分未満撹拌した。室温まで冷却した後に、この活性化触媒の溶液を、（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中のスパージ混合物に添加した。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３８２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．６２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をトルエンで希釈し、そして濃縮した。この順序を２回繰り返して粗製アンモニウム塩を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。
【０３８３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製
【化１１１】
2020536911.tif 000113
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を調製するための手順に従って調製した。
【０３８４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製
【化１１２】
2020536911.tif 000114
（Ｓ）−４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（２０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の、エタノール（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のスパージ溶液を９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液からの有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３８５】
（Ｓ）−４−（３−アジド−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、アセトニトリル（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、アジドトリメチルシラン（０．１１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．１３ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３８６】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−アジド−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．０８０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。この粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製して、生成物を得た。
【０３８７】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１Ｍ、０．３ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３８８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．２１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、そして濃縮した。この順序を２回繰り返して、持ち越すために十分な純度の生成物を得た。
【０３８９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製
【化１１３】
2020536911.tif 000115
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）中の溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、次いで減圧中で濃縮した。この順序を２回繰り返した。その残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３９０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．７９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、そして濃縮した。この順序を２回繰り返して、持ち越すために十分な純度の生成物を得た。
【０３９１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製
【化１１４】
2020536911.tif 000116
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６２．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で脱気し、そして１００℃で１６時間加熱した。この混合物を水で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水、次いでで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（２２ｍｇ、３２％）を得た。
【０３９２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン溶液中の塩酸（４．０Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、固体を得、これを次の工程に直接使用した。
【０３９３】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オールの調製
【化１１５】
2020536911.tif 000117
（Ｓ）−（１−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−オール（３．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２９ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２３ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２日間撹拌した。この粗製混合物を酢酸エチルおよび水で処理した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３９４】
（Ｓ）−（１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−（１−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（０．０８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、１２０℃で３分間予熱した、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を添加した。次いで、この反応物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび水で処理した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３９５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−（１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン溶液中の塩酸（４．０Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物を得、これを次の工程に直接使用した。
【０３９６】
１−（ジフルオロメチル）−１−イソシアナトシクロプロパンの調製
【化１１６】
2020536911.tif 000118
パージして窒素の不活性雰囲気で維持している、２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０００ｍＬ）中の溶液、ＤＰＰＡ（７６．４ｇ、２７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９．４ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を油浴内で１００℃で３時間撹拌した。この粗生成物を常圧蒸留により精製し、そしてその画分を１１０℃で集めた。所望の生成物を含む画分を集めて、次の工程に使用した。
【０３９７】
実施例１：  化合物１の調製
【化１１７】
2020536911.tif 000119
イソプロピルイソプロピル（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタノエートの調製：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル塩酸塩（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）との二相溶液に、Ｏ−ベンジルカーボンイソチオシアナチデート（０．２８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６（２），４５１−４５９；２０１３に記載される手順に従って調製）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３９８】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（ＥＤＣＩ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を１０％の塩化リチウム（ａｑ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３９９】
ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。次いでＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ、０．１４ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４００】
化合物１の調製：ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エチル（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液（あらゆる発熱を防ぐために水浴内に置いた）に、ヨードトリメチルシラン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／（３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン））により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H37ClFN5O4:  610.2  [M+H]+;  found:  610.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.50  -  8.24  (m,  1H),  7.85  -  7.64  (m,  1H),  7.62  -  7.43  (m,  2H),  7.38  (dd,  J  =  7.8,  4.8  Hz,  2H),  7.22  -  6.99  (m,  1H),  6.72  -  6.53  (m,  1H),  6.54  -  6.32  (m,  1H),  5.63  -  5.42  (m,  1H),  5.20  -  4.96  (m,  1H),  4.75  (s,  2H),  3.74  (d,  J  =  1.1  Hz,  3H),  2.87  (s,  3H),  2.82  (s,  3H),  2.19  (t,  J  =  16.7  Hz,  1H),  2.10  -  1.87  (m,  4H),  0.95  (s,  9H)。
【０４０１】
実施例２：  化合物２の調製
【化１１８】
2020536911.tif 000120
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸イソプロピルを、市販のシクロプロピルマグネシウムブロミドをネオ−ペンチルマグネシウムブロミドの代わりに使用したこと以外は、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。
【０４０２】
メチルイソプロピル（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−イソチオシアナトアセテートの調製：酢酸エチル（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸イソプロピル（１．５２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）との二相溶液に、チオホスゲン（０．９１ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。次いで、２つの層を分離し、そしてその有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４０３】
２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−２−トリオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルの調製：メチルイソプロピル（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−イソチオシアナトアセテート（１．２４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル塩酸塩（１．３７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）中の混合物を９５℃で１時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４０４】
２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−２−トリオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）安息香酸メチルの調製：２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−２−トリオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１．８２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６１ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ、９．４６ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、次いでブラインで洗浄した。その有機相を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
【０４０５】
２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−イミノ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）安息香酸メチルの調製：２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−２−トリオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）安息香酸メチル（２．１８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１３．８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（水中７５％、７．６２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１．０５ｇ、５０％）を得た。
【０４０６】
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−イミノ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）安息香酸メチル（１．０５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４０７】
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸の調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチル（１．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３．１５ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物に１ＮのＨＣｌを添加して、この反応をクエンチした。この反応混合物を濃縮した。その残渣を最小量のＣＨ３ＣＮ／水（１：１）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、生成物を得た。
【０４０８】
ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル）フェニル）エチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｒｔメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３ｍｇ、０．０９７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、２−アミノアセトフェノン塩酸塩（１７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をブラインで洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４０９】
ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−フェニルチアゾール−２−イル）フェニル）エチルの調製：ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル）フェニル）エチル（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４１０】
化合物２の調製：ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−フェニルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（８０％の酢酸エチルおよび２０％のヘキサンで溶出）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H28ClF2N5O3S:  636.2  [M+H]+;  found:  636.0  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (s,  1H),  8.14  -  8.10  (m,  1H),  7.73  -  7.68  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.50  -  7.43  (m,  4H),  7.42  -  7.37  (m,  1H),  7.20  -  7.13  (m,  2H),  6.84  (tt,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  5.57  (dd,  J  =  10.0,  4.8  Hz,  1H),  5.07  (dd,  J  =  11.2,  10.0  Hz,  1H),  4.78  (dd,  J  =  11.2,  4.9  Hz,  1H),  2.86  (d,  J  =  21.5  Hz,  6H),  1.72  -  1.57  (m,  1H),  0.55  (dtt,  J  =  21.8,  9.6,  4.4  Hz,  4H)。
【０４１１】
実施例３：  化合物３の調製
【化１１９】
2020536911.tif 000121
化合物３を、２−アミノ−１−モルホリン−４−イルエタノン塩酸塩を２−アミノアセトフェノン塩酸塩の代わりに使用したこと以外は、化合物２を調製するための手順に従うことにより、調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C30H31ClF2N6O4S:  645.2  [M+H]+;  found:  645.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.97  -  7.93  (m,  1H),  7.52  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.37  -  7.32  (m,  1H),  7.20  -  7.13  (m,  2H),  7.13  (s,  1H),  6.95  -  6.87  (m,  1H),  5.55  (dd,  J  =  10.0,  4.8  Hz,  1H),  5.05  (dd,  J  =  11.3,  10.1  Hz,  1H),  4.75  (dd,  J  =  11.3,  4.8  Hz,  1H),  3.89  -  3.81  (m,  4H),  3.24  -  3.17  (m,  4H),  2.85  (d,  J  =  22.0  Hz,  6H),  1.65  (td,  J  =  8.3,  4.2  Hz,  1H),  0.63  -  0.45  (m,  4H)。
【０４１２】
実施例４：  化合物４の調製
【化１２０】
2020536911.tif 000122
化合物４を、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）およびＤＣＥを、それぞれＬａｗｅｓｓｏｎ試薬およびＴＨＦの代わりに使用したこと以外は、化合物２を調製するための手順に従って、調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H28ClF2N5O4:  620.2  [M+H]+;  found:  620.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.05  -  8.03  (m,  1H),  7.79  -  7.75  (m,  2H),  7.66  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.53  -  7.45  (m,  4H),  7.42  -  7.37  (m,  1H),  7.19  -  7.11  (m,  2H),  6.82  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.56  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.09  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.77  (dd,  J  =  11.3,  4.9  Hz,  1H),  2.87  (d,  J  =  20.4  Hz,  6H),  1.66  (s,  1H),  0.67  -  0.46  (m,  4H)。
【０４１３】
実施例５：  化合物５の調製
【化１２１】
2020536911.tif 000123
ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。この時間の後に、アンモニアをこの混合物に１５分間吹き込み、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、生成物を得た。
【０４１４】
ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）エチルの調製：ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．０１ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４１５】
ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（３−カルバモチオイル−４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−イミノ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルの調製：ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）エチル（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、五硫化リン（５９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（２０％のヘキサン−８０％の酢酸エチルで溶出）により精製して、生成物（２７ｍｇ、７６％）を得た。
【０４１６】
化合物５の調製：ジメチルカルバミン酸（Ｓ）−２−（３−カルバモチオイル−４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−イミノ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、クロロアセトアルデヒド（０．００６ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ  ＴＬＣプレート（７０％の酢酸エチルおよび３０％のヘキサンで溶出）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’dcalculated  for  C26H24ClF2N5O3S:  560.1  [M+H]+;  found:  560.3  [M+H  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.06  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  7.66  -  7.56  (m,  2H),  7.46  (s,  1H),  7.15  (td,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  2H),  4.79  -  4.61  (m,  1H),  3.31  (m,  3H)  ,  2.86  (d,  J  =  26.2  Hz,  6H),  1.62  (s,  1H),  0.98  -  0.81  (m,  4H)。
【０４１７】
実施例６：  化合物６の調製
【化１２２】
2020536911.tif 000124
化合物６を、２−ブロモアセトフェノンをクロロアセトアルデヒドの代わりに使用したこと以外は化合物５を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H28ClF2N5O3S:  636.2  [M+H]+;  found:  636.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.35  (s,  1H),  8.03  -  7.95  (m,  3H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.45  (td,  J  =  7.8,  6.0  Hz,  3H),  7.38  -  7.33  (m,  1H),  7.18  -  7.11  (m,  2H),  6.76  (s,  1H),  5.57  (s,  1H),  5.08  (s,  1H),  4.79  (dd,  J  =  11.2,  5.0  Hz,  1H),  2.85  (d,  J  =  31.2  Hz,  6H),  1.62  (s,  1H),  0.51  (s,  4H)。
【０４１８】
実施例７：  化合物７の調製
【化１２３】
2020536911.tif 000125
【化１２４】
2020536911.tif 000126
（Ｒ）−２−イソチオシアナト−４−メチル−２−フェニルペンタン酸メチルの調製：（Ｒ）−２−イソチオシアナト−４−メチル−２−フェニルペンタン酸メチルを、実施例２に記載されたメチルイソプロピル（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−イソチオシアナトアセテートを調製するための手順に従って調製した。
【０４１９】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−イソブチル−５−フェニル−２−トリオキソイミダゾリジン−４−オンの調製：（Ｒ）−２−イソチオシアナト−４−メチル−２−フェニルペンタン酸メチル（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール塩酸塩（４９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６０μＬ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４２０】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−イミノ−５−イソブチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オンの調製：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−イソブチル−５−フェニル−２−トリオキソイミダゾリジン−４−オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０％、１．５６ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（水中７０％、０．８６ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０４２１】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）エチル）−２−イミノ−５−イソブチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オンの調製：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−イミノ−５−イソブチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、そしてアルゴンで１０分間パージした。次いで、この反応混合物を１７０℃のマイクロ波反応器に１０分間供した。この混合物に、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。その有機層をセライトのショートパッドで濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０４２２】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）エチル）−４−イソブチル−５−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）エチル）−２−イミノ−５−イソブチル−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４２３】
（（Ｒ）−４−イソブチル−１−（（Ｓ）−２−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）−１−（３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）エチル）−５−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）エチル）−４−イソブチル−５−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で５分間撹拌した。次いで、この混合物に、イソプロピルアミン（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣を精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４２４】
化合物７の調製：（（Ｒ）−４−イソブチル−１−（（Ｓ）−２−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）−１−（３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）エチル）−５−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’dcalculated  for  C29H35N5O4:  518.3  [M+H]+;  found:  518.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.90  (s,  1H),  7.65  -  7.29  (m,  8H),  7.28  -  7.21  (m,  1H),  5.68  (dd,  J  =  8.4,  4.2  Hz,  1H),  4.89  (dd,  J  =  12.0,  8.3  Hz,  1H),  4.66  (dd,  J  =  12.0,  4.2  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.71-3.68  (m,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.18  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.76  -  1.66  (m,  1H),  1.07  (dd,  J  =  10.4,  6.6  Hz,  6H),  0.91  (dd,  J  =  24.5,  6.6  Hz,  6H)。
【０４２５】
実施例８：  化合物８の調製
【化１２５】
2020536911.tif 000127
化合物８を、化合物１についてと類似の方法で調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C31H35ClFN5O4:  596.2  [M+H]+;  found:  596.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.58  (dd,  J  =  5.0,  1.4  Hz,  1H),  7.90  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.56  -  7.36  (m,  5H),  7.12  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.63  (dd,  J  =  14.2,  2.6  Hz,  1H),  6.47  (dd,  J  =  8.8,  2.6  Hz,  1H),  5.56  (dd,  J  =  9.6,  4.8  Hz,  1H),  5.09  (dd,  J  =  11.1,  9.7  Hz,  1H),  4.74  (dd,  J  =  11.1,  4.8  Hz,  1H),  3.75  (s,  3H),  2.88  (s,  3H),  2.83  (s,  3H),  2.20  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  2.08  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  0.95  (s,  9H)。
【０４２６】
実施例９：  化合物９の調製
【化１２６】
2020536911.tif 000128
化合物９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物１を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’dcalculated  for  C30H36ClFN6O4:  599.2  [M+H]+;  found:  599.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.73  (s,  1H),  7.59  -  7.46  (m,  2H),  7.29  (s,  1H),  7.14  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.65  (dd,  J  =  14.3,  2.6  Hz,  1H),  6.55  (dd,  J  =  8.9,  2.6  Hz,  1H),  5.55  (dd,  J  =  9.7,  4.7  Hz,  1H),  5.09  (t,  J  =  10.4  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.1,  4.7  Hz,  1H),  3.77  (s,  3H),  3.40  (s,  3H),  2.89  (s,  3H),  2.85  (s,  3H),  2.24  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  2.10  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  0.97  (s,  9H)。
【０４２７】
実施例１０：  化合物１０の調製
【化１２７】
2020536911.tif 000129
化合物１０を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物１を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C31H34ClF2N5O4:  614.2  [M+H]+;  found:  614.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.47  (dd,  J  =  3.9,  2.6  Hz,  1H),  7.75  (tt,  J  =  9.3,  1.0  Hz,  1H),  7.65  -  7.50  (m,  3H),  7.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.16  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.73  -  6.55  (m,  2H),  5.66  (dd,  J  =  9.8,  4.4  Hz,  1H),  5.13  (dd,  J  =  11.5,  9.8  Hz,  1H),  4.80  (dd,  J  =  11.5,  4.4  Hz,  1H),  3.78  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H),  2.93  -  2.88  (m,  6H),  2.35  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  2.26  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  1.00  (s,  9H)。
【０４２８】
実施例１１：  化合物１１の調製
【化１２８】
2020536911.tif 000130
【化１２９】
2020536911.tif 000131
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチルを、−５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は実施例１の（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って調製した。
【０４２９】
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル（１．５１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．５７ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌して、トリメチルシリル保護生成物である、５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルの形成をもたらした。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、この精製中にトリメチルシリル基が除去されて、生成物を得た。
【０４３０】
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４３１】
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸の調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル（３２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム溶液（２Ｍ、１．２２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応を、２Ｍの塩化水素溶液を添加することによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０４３２】
（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸（３３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、この混合物に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．３９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４３３】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の反応混合物を、８５℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４３４】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）および硫酸アンモニウムセリウム二水和物（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。さらなる硫酸アンモニウムセリウム二水和物（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして室温で２時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４３５】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液をＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（１５ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で７０℃で１時間処理した。この反応物を室温まで冷却し、そして次の反応に直接使用した。
【０４３６】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：前の工程から作製した、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、酢酸（４７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１５．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８までクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を希薄な水性ＨＣｌで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を次の反応に直接使用した。
【０４３７】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：前の工程からの（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。Ｈｕｎｉｇ塩基（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、シクロプロピルアミン（２４．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、そして希ＨＣｌ水溶液で洗浄した。その有機相を分離し、濃縮し、そしてその残渣を次の反応に直接使用した。
【０４３８】
化合物１１の調製：前の工程からの（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）により溶出）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H33ClF3N9O3:  684.2  [M+H]+;  found:  684.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  11.91  (s,  幅広,  1H),  8.32  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.28  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.60  -  7.14  (m,  8H),  5.92  -  5.84  (m,  幅広,  1H),  5.51  -  5.41  (m,  幅広,  1H),  5.01  -  4.92  (m,  1H),  4.72  -  4.62  (m,  幅広,  1H),  2.41  -  2.20  (m,  2H),  0.97  (s,  9H),  0.61  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  0.42  (d,  J  =  3.6  Hz,  2H)。
【０４３９】
実施例１２：  化合物１２の調製
【化１３０】
2020536911.tif 000132
（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間維持した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４４０】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のアルゴンスパージ溶液を、９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４４１】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物に、シクロプロピルアミン（０．０１１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４４２】
化合物１２の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．００５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間維持した。次いで、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／（３／１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン））、その後、逆相クロマトグラフィー（１０〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C36H37ClF3N7O3:  708.3  [M+H]+;  found:  708.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.62  (dd,  J  =  22.9,  5.5  Hz,  1H),  8.54  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.32  (d,  J  =  8.1  Hz,  0.5H),  8.20  (d,  J  =  8.0  Hz,  0.5H),  8.12  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.88  -  7.59  (m,  4H),  7.58  -  7.30  (m,  5H),  5.87  -  5.59  (m,  1H),  5.14  (dt,  J  =  29.7,  10.5  Hz,  1H),  4.80  -  4.55  (m,  1H),  2.58  -  2.45  (m,  1H),  2.46  -  2.28  (m,  2H),  2.20  -  2.05  (m,  3H),  2.04  -  1.91  (m,  1H),  1.02  (s,  9H),  0.74  -  0.60  (m,  2H),  0.57  -  0.39  (m,  2H)。
【０４４３】
実施例１３：  化合物１３の調製
【化１３１】
2020536911.tif 000133
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を、３−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに使用したこと以外は（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を調製するための手順に従って調製した。
【０４４４】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は実施例１２に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って調製した。
【０４４５】
化合物１３の調製：氷浴内に置いた、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ、０．０２ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物にした。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C35H34Cl2F3N7O3:  728.2  [M+H]+;  found:  728.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.55  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.42  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.71  -  7.10  (m,  8H),  5.66  -  5.39  (m,  1H),  5.07  (t,  J  =  10.5,  9.4  Hz,  1H),  4.74  -  4.64  (m,  0H),  2.47  (s,  1H),  2.23  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  2.12  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  0.97  (s,  9H),  0.63  (s,  2H),  0.43  (s,  2H)。
【０４４６】
実施例１４：  化合物１４の調製
【化１３２】
2020536911.tif 000134
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに使用したこと以外は（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を調製するための手順に従って調製した。
【０４４７】
化合物１４を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物１３を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C34H34ClF3N8O3:  695.2  [M+H]+;  found:  695.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.81  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.51  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  5.74  -  5.59  (m,  1H),  5.16  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.80  -  4.62  (m,  1H),  2.49  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  2.39  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  2.32  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.03  (s,  9H),  0.75  -  0.61  (m,  2H),  0.46  (s,  2H)。
【０４４８】
実施例１５：  化合物１５の調製
【化１３３】
2020536911.tif 000135
化合物１５を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物１３を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C35H37ClF2N8O4:  707.3  [M+H]+;  found:  707.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.45  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.57  -  7.45  (m,  6H),  7.42  (t,  JHF  =  59.9  Hz,  1H),  7.42  -  7.34  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  5.84  -  5.76  (m,  1H),  5.49  -  5.38  (m,  1H),  4.91  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.67  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  2.35  -  2.11  (m,  2H),  0.92  (s,  9H),  0.65  -  0.52  (m,  2H),  0.44  -  0.36  (m,  2H)。
【０４４９】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ、３．０ｍｏｌ）のジオキサン（１６．０ｍＬ）中のアルゴンパージ溶液を、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を含むバイアルにアルゴン下で添加した。室温で５分間撹拌した後に、この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてブライン／ＥｔＯＡｃに注いだ。その有機相を集め、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４５０】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（７０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を９０℃で１６時間加熱した。この混合物を水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４５１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）で室温で５分間処理した。次いで、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。１０分後、さらなるＨ２Ｏを添加し、そしてこの混合物を凍結乾燥させ、そしてさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０４５２】
実施例１６：  化合物１６の調製
【化１３４】
2020536911.tif 000136
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オールを、２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを２−クロロ−４−メトキシピリミジンの代わりに使用したこと以外は実施例１５の（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールを調製するための手順に従って調製した。
【０４５３】
化合物１６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの代わりに使用したこと以外は化合物１５のための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H35ClF2N8O3:  665.3  [M+H]+;  found:  665.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.30  (s,  1H),  8.08  -  7.98  (m,  2H),  7.64  -  7.40  (m,  9H),  7.38  (t,  JHF  =  59.9  Hz,  1H),  5.94  -  5.86  (m,  1H),  5.65  -  5.52  (m,  1H),  4.99  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.61  -  4.53  (m,  1H),  2.31  -  2.15  (m,  2H),  0.91  (s,  9H),  0.64  -  0.54  (m,  2H),  0.43  -  0.34  (m,  2H)。
【０４５４】
実施例１７：  化合物１７の調製
【化１３５】
2020536911.tif 000137
化合物１７の調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルＴＦＡ塩（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の水性ＨＣｌ（１Ｍ、１．０ｍＬ）およびジオキサン（０．１ｍＬ）中の懸濁物、そして１１０℃で４０分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C34H35ClF2N8O4:  693.3  [M+H]+;  found:  693.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.32  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.64  -  7.19  (m,  9H),  6.19  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.87  -  5.77  (m,  1H),  5.49  -  5.39  (m,  1H),  4.88  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.66  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  2.35  -  2.12  (m,  2H),  0.92  (s,  9H),  0.64  -  0.54  (m,  2H),  0.45  -  0.35  (m,  2H)。
【０４５５】
実施例１８：  化合物１８の調製
【化１３６】
2020536911.tif 000138
化合物１８を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物１２を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H36ClF2N9O3:  680.3  [M+H]+;  found:  680.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.48  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.60  (dd,  J  =  11.8,  8.5  Hz,  3H),  7.52  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  6.61  Hz,  1H),  7.48  -  7.41  (m,  2H),  7.13  (s,  1H),  5.68  -  5.57  (m,  1H),  5.06  (dd,  J  =  11.5,  9.4  Hz,  1H),  4.90  -  4.60  (m,  1H),  2.50  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.14  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.01  (s,  9H),  0.67  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  0.46  (q,  J  =  3.8  Hz,  2H)。
【０４５６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オールを、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを２−クロロ−４−メトキシピリミジンの代わりに使用したこと以外は実施例１５に記載される（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールを調製するための手順に従って調製した。
【０４５７】
実施例１９：  化合物１９の調製
【化１３７】
2020536911.tif 000139
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを、シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は実施例１２に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って調製した。
【０４５８】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルを、実施例１１に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するための手順に従って、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルで出発して調製した。
【０４５９】
化合物１９の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ、１．０ｍＬ）を０℃で滴下により添加し、そして５分間撹拌した。次いで、この反応をメタノールの添加によりクエンチした。次いで、この混合物を濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H34ClF2N9O3:  666.2  [M+H]+;  found:  666.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.30  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.79  -  7.20  (m,  9H),  5.82  -  5.73  (m,  1H),  5.49  -  5.39  (m,  1H),  4.92  (t,  J  =  10.7  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.35  -  2.13  (m,  2H),  0.92  (s,  9H),  0.64  -  0.51  (m,  2H),  0.43  -  0.31  (m,  2H)。
【０４６０】
実施例２０：  化合物２０の調製
【化１３８】
2020536911.tif 000140
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩（１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を１０％のＬｉＣｌ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４６１】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンを、下記の手順によって調製した：１−トリフルオロメチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．４５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トルエン（４．６ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．８４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで放冷し、そして精製せずに次の工程に使用した。（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の溶液に、１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンのトルエン（０．６５Ｍ、０．１９ｍＬ）中の溶液およびチタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２ｍＬ）を順番に添加した。この反応混合物を室温で９０分間維持した。この反応混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製して、生成物を得た。
【０４６２】
化合物２０の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ、０．０３ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で６０分間維持した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／（３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン））により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C36H35ClF5N7O3:  744.2  [M+H]+;  found:  744.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.48  -  8.38  (m,  2H),  8.06  (s,  1H),  7.70  -  7.43  (m,  5H),  7.42  -  7.32  (m,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.18  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  5.46  (dd,  J  =  9.1,  5.6  Hz,  1H),  5.15  -  5.02  (m,  1H),  4.63  (dd,  J  =  11.1,  5.5  Hz,  1H),  2.30  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.93  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  1.31  -  1.20  (m,  2H),  1.05  (s,  2H),  0.95  (s,  9H)。
【０４６３】
実施例２１：  化合物２１の調製
【化１３９】
2020536911.tif 000141
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチル（１．３９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、シクロプロピルアミン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４６４】
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチル（９６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．３６ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。
【０４６５】
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチル（９２４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９４９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４６６】
（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９に記載される（Ｓ）−（１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するための手順に従って、５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルで出発して調製した。
【０４６７】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルを、実施例１８に記載されるシクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルを調製するための手順に従って、（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して調製した。
【０４６８】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−（２−フルオロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルのジオキサン（０．８ｍＬ）中の溶液に、２−トリブチルスタンニルピラジン（３８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．７６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で脱気し、そして１００℃で９０分間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ水溶液、次いでブラインで洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０４６９】
次いで、化合物２１を、化合物８を調製するための手順に従って、シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−（２−フルオロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルで出発して調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H34ClFN9O3:  646.2  [M+H]+;  found:646.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  =  9.18  -  9.09  (m,  1H),  8.75  -  8.66  (m,  1H),  8.59  (d,  J=2.5,  1H),  8.39  (s,  1H),  7.98  -  7.78  (m,  2H),  7.73  (s,  1H),  7.65  -  7.40  (m,  3H),  5.78  -  5.54  (m,  1H),  5.16  (t,  J=10.3,  1H),  4.78  -  4.65  (m,  1H),  2.49  (dt,  J=7.1,  3.4,  1H),  2.39  (d,  J=6.5,  2H),  1.05  (s,  9H),  0.72  -  0.60  (m,  2H),  0.54  -  0.39  (m,  2H)。
【０４７０】
実施例２２：  化合物２２および化合物２３の調製
【化１４０】
2020536911.tif 000142
【化１４１】
2020536911.tif 000143
化合物２２および化合物２３の調製：化合物１６，ＴＦＡ塩（５ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（２０μＬ、０．００６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ中の無水トリフルオロ酢酸溶液（０．１４Ｍ、１７５μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し、シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）イミダゾリジン−１−イル）エチルの形成をもたらした。この溶液に、ＤＣＭ中のＰａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ溶液（０．０９５Ｍ、１００μＬ、０．００９５ｍｍｏｌ）を滴定した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、この混合物に、さらなるＰａｌａｕ’ｃｈｌｏｒ溶液（３５μＬ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温でさらに１時間撹拌し、そしてシクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）イミダゾリジン−１−イル）エチルとシクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）イミダゾリジン−１−イル）エチルとの混合物を形成した。この混合物に、シクロプロピルアミン（２０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｈｕｎｉｇ塩基（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この混合物に、ＭｅＯＨ（５００μＬ）を添加し、そして室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、化合物２２および化合物２３を得た。化合物２２について:  LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H34Cl2F2N8O3:  699.2  [M+H]+;  found:  699.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.29  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.38  (t,  JHF  =  60.2  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.06  (s,  1H),  5.85  -  5.67  (m,  1H),  5.52  -  5.36  (m,  1H),  4.93  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.66-4.58  (m,  1H),  2.33  -  2.13  (m,  2H),  0.93  (s,  9H),  0.65  -  0.52  (m,  2H),  0.43  -  0.34  (m,  2H)。化合物２３について:  LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H33Cl3F2N8O3:  733.2  [M+H]+;  found:  733.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.29  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.50  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.38  (t,  JHF  =  60.0  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.85  -  5.77  (m,  1H),  5.51  -  5.37  (m,  1H),  4.92  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.67  -  4.57  (m,  1H),  2.33  -  2.11  (m,  2H),  0.92  (s,  9H),  0.66  -  0.53  (m,  2H),  0.44  -  0.33  (m,  3H)。
【０４７１】
実施例２３：  化合物２４の調製
【化１４２】
2020536911.tif 000144
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）イミダゾリジン−１−イル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）イミダゾリジン−１−イル）エチルを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は実施例２０に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って調製した。
【０４７２】
化合物２４を、化合物２０を調製するための手順に従って、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルで出発して調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H35ClF2N8O3:  655.3  [M+H]+;  found:  655.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.30  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.63  -  7.47  (m,  7H),  7.44  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.39  (t,  JHF  =  60.0  Hz,  1H),  7.28  -  7.18  (m,  1H),  6.62  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.80  -  5.71  (m,  1H),  5.50  -  5.36  (m,  1H),  4.92  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.68  -  4.58  (m,  1H),  2.36  -  2.10  (m,  2H),  0.92  (s,  9H),  0.64  -  0.47  (m,  2H),  0.43  -  0.29  (m,  2H)。
【０４７３】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ピラゾール−３−ボロン酸（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４７４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩を、実施例１８に記載される（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オールを調製するための手順に従って、（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して調製した。
【０４７５】
実施例２４：  化合物２５の調製
【化１４３】
2020536911.tif 000145
化合物２５を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）メチルシクロプロピルカルバメートの代わりに使用したこと以外は化合物１９を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H33ClF5N9O3:  734.2  [M+H]+;  found:  734.5  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.38  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.74  -  7.23  (m,  7H),  5.46  (s,  1H),  5.05  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.65  (dd,  J  =  11.2,  5.9  Hz,  1H),  2.28  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  1.95  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.19  (d,  J  =  21.8  Hz,  2H),  1.03  (s,  2H),  0.95  (s,  9H)。
【０４７６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを、（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチルの調製を１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンおよびチタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して調製したこと以外は、実施例１９に記載される（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルシクロプロピルカルバメートを調製するための手順に従って調製した。
【０４７７】
実施例２５：  化合物２６の調製
【化１４４】
2020536911.tif 000146
化合物２６を、化合物２５を調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（これを、（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した）で出発して調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C29H30Cl2F3N7O3:  652.2  [M+H]+;  found:  652.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.38  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.7  Hz,  4H),  7.38  -  7.27  (m,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  5.60  -  5.32  (m,  1H),  5.04  (dd,  J  =  11.1,  8.9  Hz,  1H),  4.64  (dd,  J  =  11.1,  5.6  Hz,  1H),  2.23  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.90  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  1.23  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  1.04  (s,  2H),  0.93  (s,  9H)。
【０４７８】
実施例２６：  化合物２７の調製
【化１４５】
2020536911.tif 000147
化合物２７を、化合物２１を調製するための手順に従って、（Ｓ）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートで出発して調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H33ClF3N9O3:  696.2  [M+H]+;  found:  696.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (d,  J  =  16.3  Hz,  1H),  8.70  (dq,  J  =  4.4,  2.9,  2.2  Hz,  1H),  8.56  (dq,  J  =  4.2,  2.6,  1.9  Hz,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.20  -  7.97  (m,  3H),  7.70  -  7.53  (m,  2H),  7.53  -  7.41  (m,  1H),  7.40  -  7.21  (m,  1H),  5.63  (ddd,  J  =  21.0,  9.6,  4.8  Hz,  1H),  5.12  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.77  -  4.54  (m,  1H),  2.49  (dd,  J  =  14.8,  5.2  Hz,  1H),  2.21  (t,  J  =  12.9  Hz,  1H),  1.37  -  0.86  (m,  13H)。
【０４７９】
実施例２７：  化合物２８の調製
【化１４６】
2020536911.tif 000148
化合物２８を、５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸メチル（これを、実施例１２に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って、５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ安息香酸メチルで出発して調製した）の使用以外は、化合物２７を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H34ClN9O3:  628.2  [M+H]+;  found:  628.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.23  -  8.99  (m,  1H),  8.70  (dt,  J  =  3.0,  1.5  Hz,  1H),  8.57  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.17  -  7.98  (m,  2H),  7.68  -  7.24  (m,  5H),  5.63  (s,  1H),  5.25  -  5.01  (m,  1H),  4.70  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  2.50  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H),  2.18  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.01  (d,  J  =  1.7  Hz,  9H),  0.55  (d,  J  =  82.4  Hz,  4H)。
【０４８０】
実施例２８：  化合物２９および化合物３０の調製
【化１４７】
2020536911.tif 000149
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルを、（Ｓ）−４−（５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物２４を調製するための手順に従って調製した。
【０４８１】
化合物２９および化合物３０の調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル（６．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ）およびジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）中の混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃まで加熱した。次いで、この混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応が完了するまで、この反応混合物を９０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物である化合物２９および化合物３０を得た。化合物２９について:  LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C30H31ClF2N8O3:  625.3  [M+H]+;  found:  625.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.46  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.60  -  7.21  (m,  8H),  5.54  (dd,  J  =  9.6,  4.8  Hz,  1H),  5.33  (s,  幅広,  2H),  5.00  (dd,  J  =  11.5,  9.7  Hz,  1H),  4.59  (dd,  J  =  11.5,  4.8  Hz,  1H),  2.34  -  2.11  (m,  2H),  0.93  (s,  9H)。化合物３０について:  LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H35ClF2N8O3:  665.3  [M+H]+;  found:  665.1  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.43  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.61  -  7.20  (m,  8H),  5.93  -  5.85  (m,  1H),  5.61  -  5.50  (m,  1H),  5.01  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.66  -  4.50  (m,  1H),  2.32  -  2.13  (m,  2H),  0.91  (s,  9H),  0.64  -  0.53  (m,  2H),  0.43  -  0.35  (m,  2H)。
【０４８２】
実施例２９：  化合物３１の調製
【化１４８】
2020536911.tif 000150
化合物３１を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１−メチルシクロプロピル）カルバメートを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）カルバメートの代わりに使用したこと以外は化合物２５を調製するための手順に従って調製した。さらに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１−メチルシクロプロピル）カルバメートを、１−メチルシクロプロピルカルボン酸を１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボン酸の代わりに使用することにより調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H36ClF2N9O3:  680.3  [M+H]+;  found:  680.5  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.41  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.68  -  7.22  (m,  8H),  5.51  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.01  (t,  J  =  10.3  Hz,  1H),  4.65  (dd,  J  =  11.4,  5.3  Hz,  1H),  2.38  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  2.04  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  1.29  (s,  3H),  0.98  (s,  9H),  0.60  (d,  J  =  45.0  Hz,  4H)。
【０４８３】
実施例３０：  化合物３２の調製
【化１４９】
2020536911.tif 000151
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを、（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）マグネシウムブロミドをネオ−ペンチルマグネシウムブロミドの代わりに使用したこと以外は（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。
【０４８４】
次いで、化合物３２を、２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１−メチルシクロプロピル）カルバメートをシクロプロピルカルバミン酸２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルの代わりに使用したこと以外は化合物１９を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H33ClF5N9O3:  734.3  [M+H]+;  found:  734.5  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.39  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.57  -  7.45  (m,  5H),  7.43  -  7.23  (m,  2H),  5.41  (s,  1H),  5.01  (t,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.60  (dd,  J  =  11.2,  5.4  Hz,  1H),  2.50  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  2.20  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.26  (d,  J  =  10.2  Hz,  3H),  1.15  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H),  0.64  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  0.54  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H)。
【０４８５】
実施例３１：  化合物３３の調製
【化１５０】
2020536911.tif 000152
化合物３３を、１−メチルシクロプロピルカルボン酸を１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボン酸の代わりに使用したこと以外は化合物２７を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H37ClN9O3:  642.2  [M+H]+;  found:  642.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  =  9.09  (t,  J=1.1,  1H),  8.76  -  8.63  (m,  1H),  8.61  -  8.50  (m,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.05  (d,  J=8.4,  2H),  7.58  (d,  J=8.4,  2H),  7.53  -  7.43  (m,  2H),  7.41  -  7.33  (m,  1H),  5.62  (dd,  J=9.5,  4.9,  1H),  5.13  -  4.99  (m,  1H),  4.68  (dd,  J=11.4,  4.9,  1H),  2.50  (d,  J=15.1,  1H),  2.18  (d,  J=15.1,  1H),  1.31  (s,  3H),  1.01  (s,  9H),  0.78  -  0.62  (m,  2H),  0.65  -  0.50  (m,  2H)。
【０４８６】
実施例３２：  化合物３４および化合物３５の調製
【化１５１】
2020536911.tif 000153
【化１５２】
2020536911.tif 000154
化合物３４および化合物３５を、シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルとシクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチルとの混合物を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物２４を調製するための手順に従うことにより調製した。化合物３４について:  LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H39ClF4N9O3:  716.2  [M+H]+;  found:  716.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.67  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.84  -  7.21  (m,  9H),  5.79  -  5.72  (m,  1H),  5.51  -  5.40  (m,  1H),  4.93  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  2.35  -  2.11  (m,  2H),  0.92  (s,  9H),  0.64  -  0.50  (m,  2H),  0.43  -  0.32  (m,  3H)。化合物３５について:  LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H39ClF4N9O3:  716.2  [M+H]+;  found:  716.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.71  -  7.19  (m,  12H),  5.86  -  5.74  (m,  1H),  5.60  -  5.49  (m,  1H),  4.94  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.65  -  4.57  (m,  1H),  2.32  -  2.14  (m,  2H),  0.92  (s,  4.5H),  0.89  (s,  4.5H),  0.63  -  0.52  (m,  2H),  0.45  -  0.33  (m,  2H)。
【０４８７】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルを、シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルで出発して調製した。トリアゾール環を、化合物１１の調製に記載される方法と類似の方法により構築した。
【０４８８】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルとシクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチルとの混合物の調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のジフルオロメチルヨージド（１０％ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。その有機相を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４８９】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルとシクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチルとの混合物の調製：先の工程から得られた、シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチルと（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチルとシクロプロピルカルバメートとの混合物を、ニートなＴＦＡ（２ｍＬ）で室温で５分間処理した。この反応混合物を濃縮乾固させた。その残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏで処理し、その後、５０％ｗ／ｖのａｑ  ＫＯＨを添加して、１３のｐＨの水相を得た。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を徹底的に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０４９０】
実施例３３：  化合物３６の調製
【化１５３】
2020536911.tif 000155
化合物３６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）エタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物３４を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C34H35ClF4N8O3:  715.3  [M+H]+;  found:  715.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.29  (s,  1H),  8.07  -  7.96  (m,  3H),  7.62  -  7.14  (m,  9H),  5.79  -  5.70  (m,  1H),  5.52  -  5.39  (m,  1H),  4.94  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.69  -  4.56  (m,  1H),  2.36  -  2.14  (m,  2H),  0.93  (s,  9H),  0.65  -  0.51  (m,  2H),  0.43  -  0.31  (m,  2H)。
【０４９１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）エタン−１−オールの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）エタン−１−オールを、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを２−クロロ−４−メトキシピリミジンの代わりに使用し、そしてＴＦＡをジオキサン中４．０ＭのＨＣｌの代わりに使用したこと以外は実施例１５に記載される（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールを調製するための手順に従って調製した。
【０４９２】
実施例３４：  化合物３７の調製
【化１５４】
2020536911.tif 000156
化合物３７を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オール（方法ＶＩ）を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物２４を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C34H35ClF4N8O3:  715.3  [M+H]+;  found:  715.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.38  -  8.01  (m,  3H),  7.63  -  6.83  (m,  10H),  5.83  -  5.76  (m,  1H),  5.46  -  5.36  (m,  1H),  4.91  (t,  J  =  10.3  Hz,  1H),  4.67  -  4.57  (m,  1H),  2.35  -  2.11  (m,  2H),  0.91  (s,  9H),  0.64  -  0.54  (m,  2H),  0.43  -  0.35  (m,  2H)。
【０４９３】
実施例３５：  化合物３８の調製
【化１５５】
2020536911.tif 000157
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−イミノ−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１２８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４９４】
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルの調製：シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチル（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のアルゴンパージ混合物を８５℃で２０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４９５】
次いで、化合物３８を、シクロプロピルヒドラジンＨＣｌをヒドラジンの代わりに使用したこと以外は化合物２７を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C35H38ClF2N9O3:  706.3  [M+H]+;  found:  706.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.47  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.63  -  7.53  (m,  4H),  7.52  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.47  -  7.41  (m,  2H),  7.15  (s,  1H),  5.71  -  5.58  (m,  1H),  5.07  (dd,  J  =  11.5,  9.5  Hz,  1H),  4.79  -  4.63  (m,  1H),  3.26  -  3.17  (m,  1H),  2.49  (d,  J  =  15.1  Hz,  2H),  2.14  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.00  (s,  9H),  0.83  -  0.56  (m,  6H),  0.46  (t,  J  =  3.5  Hz,  2H)。
【０４９６】
実施例３６：  化合物３９の調製
【化１５６】
2020536911.tif 000158
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびギ酸ヒドラジド（７．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で数分間撹拌した。この混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を５％の塩化リチウム溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４９７】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０４９８】
化合物３９の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C32H33ClF2N8O3S:  683.2  [M+H]+;  found:  683.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.40  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.63  -  7.53  (m,  2H),  7.51  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.45  -  7.40  (m,  2H),  5.65  (dd,  J  =  8.9,  5.0  Hz,  1H),  5.09  (dd,  J  =  11.5,  9.5  Hz,  1H),  4.75  (dd,  J  =  11.4,  5.0  Hz,  1H),  2.49  (d,  J  =  15.1  Hz,  2H),  2.14  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.01  (s,  9H),  0.66  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  0.45  (d,  J  =  3.4  Hz,  2H)。
【０４９９】
実施例３７：  化合物４０の調製
【化１５７】
2020536911.tif 000159
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバモイル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で９０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０５００】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバモイル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗製生成物に、酢酸（２００ｕＬ）およびヒドラジン一水和物（２００μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５０１】
化合物４０の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H36ClF2N9O3:  680.3  [M+H]+,  found  680.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.62  -  7.55  (m,  2H),  7.51  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.49  -  7.39  (m,  4H),  7.34  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.70  -  5.54  (m,  1H),  5.09  (dd,  J  =  11.5,  9.6  Hz,  1H),  4.69  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.1  Hz,  2H),  2.34  (s,  3H),  2.14  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.00  (s,  9H),  0.65  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  0.50  -  0.31  (m,  2H)。
【０５０２】
実施例３８：  化合物４１の調製
【化１５８】
2020536911.tif 000160
化合物４１を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）エタン−１−オール（方法ＶＩ）を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物１２を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C33H36ClF2N9O3:  680.3  [M+H]+,  found  680.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.42  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.52  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.48  -  7.39  (m,  3H),  7.27  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.67  -  5.50  (m,  1H),  5.08  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.7,  5.1  Hz,  1H),  3.97  (s,  3H),  2.48  (d,  J  =  15.1  Hz,  2H),  2.13  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.01  (s,  9H),  0.74  -  0.57  (m,  2H),  0.45  (p,  J  =  4.2  Hz,  2H)。
【０５０３】
実施例３９：  化合物４２の調製
【化１５９】
2020536911.tif 000161
化合物４２の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ、２００μＬ）を０℃でゆっくりと添加し、そして同じ温度で５分間撹拌した。この反応を、メタノールの添加によりクエンチした。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物（３．４ｍｇ、３０％）を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C28H29ClF2N8O2:  583.2  [M+H]+,  found  583.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.32  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.68  -  7.19  (m,  7H),  5.44  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.31  (dd,  J  =  12.5,  5.8  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  12.5,  2.9  Hz,  1H),  2.29  -  2.16  (m,  2H),  0.84  (s,  9H)。
【０５０４】
実施例４０：  化合物４３の調製
【化１６０】
2020536911.tif 000162
化合物４３を、（１−メチルシクロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）エチルシクロプロピルカルバメートの代わりに使用したこと以外は化合物３８を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C36H40ClF2N9O3:  720.3  [M+H]+,  found  720.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.32  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.72  -  7.17  (m,  8H),  6.03  -  5.93  (m,  1H),  5.41  (dd,  J  =  9.7,  4.4  Hz,  1H),  4.88  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.62  (dd,  J  =  11.6,  4.5  Hz,  1H),  3.21  (app.  tt,  J  =  7.2,  4.0  Hz,  1H),  2.34  -  2.11  (m,  2H),  1.27  (s,  3H),  0.91  (s,  9H),  0.82  -  0.46  (m,  8H)。
【０５０５】
実施例４１：  化合物４４の調製
【化１６１】
2020536911.tif 000163
化合物４４を、シクロプロパンカルボヒドラジドをギ酸ヒドラジドの代わりに使用したこと以外は化合物３９を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  calc’d  for  C35H37ClF2N8O3S:  723.2  [M+H]+,  found  723.3  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.42  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.56  (dd,  J  =  7.8,  5.6  Hz,  3H),  7.51  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.44  -  7.39  (m,  2H),  5.62  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.07  (dd,  J  =  11.5,  9.5  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.2,  5.1  Hz,  1H),  2.47  (d,  J  =  15.1  Hz,  2H),  2.33  (ddd,  J  =  13.2,  8.6,  4.9  Hz,  1H),  2.13  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.25  (dd,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  2H),  1.11  -  0.94  (m,  11H),  0.67  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  0.45  (p,  J  =  4.0  Hz,  2H)。
【０５０６】
実施例４２：  化合物４５の調製
【化１６２】
2020536911.tif 000164
５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸の調製：５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸を１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例２６に記載される５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（（（１−メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−２−クロロ安息香酸を調製するための手順に従って調製した。次いで、化合物４５を、化合物２１についてと類似の方法で調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H35ClF5N9O3:  736.2  (M+H+);  Found:  736.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.38  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.74  -  7.25  (m,  8H),  5.44-5.46  (m,  1H),  5.01  (dd,  J  =  11.1,  8.7  Hz,  1H),  4.70  -  4.55  (m,  1H),  2.28  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.96  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.56  -  1.30  (m,  6H),  0.95  (s,  9H)。
【０５０７】
実施例４３：  化合物４６の調製
【化１６３】
2020536911.tif 000165
化合物４６の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（５９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ、２５０μＬ）を０℃で添加し、そして同じ温度で３分間撹拌した。さらなるＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ、３５０μＬ）を添加し、そしてさらに３分間撹拌した。この反応を、メタノールを添加することによりクエンチした。次いで、この混合物を濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C31H33ClF2N8O2:  623.2  (M+H+);  Found:  623.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.33  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.70  -  7.21  (m,  8H),  5.39  (dd,  J  =  6.1,  3.1  Hz,  1H),  4.29  (dd,  J  =  12.3,  6.2  Hz,  1H),  4.16  (dd,  J  =  12.3,  3.2  Hz,  1H),  3.40  -  3.31  (m,  1H),  2.28  -  2.10  (m,  2H),  0.99  -  0.71  (m,  13H)。
【０５０８】
実施例４４：  化合物４７の調製
【化１６４】
2020536911.tif 000166
（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５５℃で３日間にわたり撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製して、生成物を得た。
【０５０９】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１時間、次いで９５℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、生成物（６０ｍｇ、８１％）を得た。
【０５１０】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（（１−メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−イソシアナト−１−メチルシクロプロパンの、トルエン（０．６５Ｍ、１．２７ｍＬ）およびＭｏＯ２Ｃｌ２（ＤＭＦ）２（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）中の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０５１１】
化合物４７の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（（１−メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（６８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍ、０．４１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H38ClF2N7O3:  690.2  (M+H+);  Found:  690.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.52  -  8.42  (m,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.94  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.77  -  7.31  (m,  8H),  7.16  (dd,  J  =  10.6,  1.8  Hz,  2H),  5.63  (dd,  J  =  9.8,  4.8  Hz,  1H),  5.05  (dd,  J  =  11.4,  9.8  Hz,  1H),  4.66  (dd,  J  =  11.4,  4.8  Hz,  1H),  2.43  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.13  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.32  (s,  3H),  0.98  (s,  9H),  0.77  -  0.64  (m,  2H),  0.59  (t,  J  =  3.3  Hz,  2H)。
【０５１２】
実施例４５：  化合物４８の調製
【化１６５】
2020536911.tif 000167
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモチオイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５１３】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモチオイル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−カルバモチオイル−４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）中の混合物を室温で５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を精製せずに直接使用した。
【０５１４】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：粗製の（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモチオイル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（３４μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（２３．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５１５】
化合物４８の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C32H33ClF2N8O3S:  683.2  (M+H+);  Found:  683.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.69  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.51  (s,  1H),  7.49  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.68  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  5.15  -  5.04  (m,  1H),  4.74  (dd,  J  =  11.5,  4.8  Hz,  1H),  2.48  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.02  (s,  9H),  0.66  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  0.44  (d,  J  =  4.0  Hz,  2H)。
【０５１６】
実施例４６：  化合物４９の調製
【化１６６】
2020536911.tif 000168
化合物４９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩、３，３−ジフルオロアゼチジンおよび三臭化ホウ素を、それぞれ（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩、シクロプロピルアミンおよびヨードトリメチルシランの代わりに使用したこと以外は、化合物１２を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C37H38ClF2N7O3:  702.2  (M+H+);  Found:  702.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.57  (dt,  J  =  5.0,  1.3  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.90  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.60  -  7.30  (m,  8H),  7.19  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.67  (dd,  J  =  9.9,  4.5  Hz,  1H),  5.06  (dd,  J  =  11.5,  9.9  Hz,  1H),  4.89-4.90  (m,  1H),  4.28  (t,  J  =  11.9  Hz,  4H),  3.72  (tt,  J  =  7.4,  3.6  Hz,  1H),  2.45  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.10  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.19  -  1.12  (m,  2H),  1.12  -  1.05  (m,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０５１７】
実施例４７：  化合物５０の調製
【化１６７】
2020536911.tif 000169
化合物５０を、化合物３９を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H35ClF2N8O3S:  697.2  (M+H+);  Found:  697.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.39  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.57  (t,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.51  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  7.45  -  7.40  (m,  2H),  5.64  (dd,  J  =  9.6,  5.1  Hz,  1H),  5.11  -  4.98  (m,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.4,  5.1  Hz,  1H),  2.49  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.31  (s,  3H),  1.01  (s,  9H),  0.68  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  0.59  (t,  J  =  3.3  Hz,  2H)。
【０５１８】
他に記載されない限り、下記の化合物を、上に開示された方法と類似の方法で調製した。
【表Ａ−１】
2020536911.tif 000170
【表Ａ−２】
2020536911.tif 000171
【表Ａ−３】
2020536911.tif 000172
【表Ａ−４】
2020536911.tif 000173
【表Ａ−５】
2020536911.tif 000174
【表Ａ−６】
2020536911.tif 000175
【表Ａ−７】
2020536911.tif 000176
【表Ａ−８】
2020536911.tif 000177
【表Ａ−９】
2020536911.tif 000178
【表Ａ−１０】
2020536911.tif 000179
【表Ａ−１１】
2020536911.tif 000180
【表Ａ−１２】
2020536911.tif 000181
【表Ａ−１３】
2020536911.tif 000182
【表Ａ−１４】
2020536911.tif 000183
【表Ａ−１５】
2020536911.tif 000184
【表Ａ−１６】
2020536911.tif 000185
【表Ａ−１７】
2020536911.tif 000186
【表Ａ−１８】
2020536911.tif 000187
【表Ａ−１９】
2020536911.tif 000188
【表Ａ−２０】
2020536911.tif 000189
【表Ａ−２１】
2020536911.tif 000190
【表Ａ−２２】
2020536911.tif 000191
【表Ａ−２３】
2020536911.tif 000192
【表Ａ−２４】
2020536911.tif 000193
【表Ａ−２５】
2020536911.tif 000194
【表Ａ−２６】
2020536911.tif 000195
【表Ａ−２７】
2020536911.tif 000196
【表Ａ−２８】
2020536911.tif 000197
【表Ａ−２９】
2020536911.tif 000198
【表Ａ−３０】
2020536911.tif 000199
【表Ａ−３１】
2020536911.tif 000200
【表Ａ−３２】
2020536911.tif 000201
【表Ａ−３３】
2020536911.tif 000202
【表Ａ−３４】
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【表Ａ−３５】
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【表Ａ−３６】
2020536911.tif 000205
【表Ａ−３７】
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【表Ａ−３８】
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【０５１９】
実施例４８：  化合物１６５の調製
【化１６８】
2020536911.tif 000208
【化１６９】
2020536911.tif 000209
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレートを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用し、そして３，３−ジフルオロアゼチジンをシクロプロピルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例１２に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（シクロプロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って調製した。
【０５２０】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）二水和物（１６５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の、水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５２１】
化合物１６５の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレートの、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の混合物を４０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０５２２】
実施例４９：  化合物１６６の調製
【化１７０】
2020536911.tif 000210
【化１７１】
2020536911.tif 000211
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−３−シアノフェニル）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５２３】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−３−シアノフェニル）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、この混合物に、別のバッチのアジドトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５２４】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ、０．０４ｍＬ）および酢酸（０．００７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０５２５】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（７ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）、トルエン中の１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（１．１３Ｍ、０．０８６ｍＬ）およびＣｕＣｌ（０．９６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５２６】
化合物１６６の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（８ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０５２７】
実施例５０：  化合物１６７の調製
【化１７２】
2020536911.tif 000212
化合物１６７の調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（０．０３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の溶液に、２−シアノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．０４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗性混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物である（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（２−シアノピリミジン−５−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを得た。次いで、この化合物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させこの混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０５２８】
実施例５１：  化合物１６８の調製
【化１７３】
2020536911.tif 000213
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（２−メチルアリル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（２−メチルアリル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメートを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの代わりに使用し、そして１，１−ジフルオロ−２−イソシアナト−２−メチルプロパンを１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンの代わりに使用したこと以外は、実施例２０に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って調製した。
【０５２９】
化合物１６８の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（２−メチルアリル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨＦ−尿素（７０％、８ｍＬ）で処理し、そして室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭを含む瓶に、氷浴内で添加した。２つの層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（（３／１）のＤＣＭ／ヘキサン中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。
【０５３０】
実施例５２：  化合物１６９の調製
【化１７４】
2020536911.tif 000214
化合物１６９の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２−イミノ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）中の、アルゴンスパージ溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にアルゴンを２分間吹き込み、そして９０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物をＫＦ水溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。その有機層を分離し、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０５３１】
実施例５３：  化合物１７０および化合物１７１の調製
【化１７５】
2020536911.tif 000215
化合物１７０および化合物１７１を、（Ｓ）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリルを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用したこと以外は化合物２０を調製するための手順に従って調製した。最後のＣｂｚ脱保護のために、ニートなＴＦＡを三臭化ホウ素の代わりに使用し、そしてこの反応混合物を６０℃で２時間加熱した。２つの生成物をＨＰＬＣにより分離した。
【０５３２】
（Ｓ）−４−（４−シアノ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４９３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物をアルゴンで１５分間フラッシュし、次いで１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてセライトで濾過した。そのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５３３】
（Ｓ）−（１−（４−シアノ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−４−（４−シアノ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１．３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／水（３：１、４ｍＬ）中の溶液を室温で３撹拌した。次いで、この混合物を濃縮乾固させた。その粗製物質をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。
【０５３４】
実施例５４：  化合物１７２の調製
【化１７６】
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【化１７７】
2020536911.tif 000217
（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、アジドトリメチルシラン（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。さらなるアジドトリメチルシラン（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。さらなるアジドトリメチルシラン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。２つの層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５３５】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８５％、３７６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、３％の塩化リチウム溶液、次いで飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（２０ｍｇ、１５％）を得た。
【０５３６】
次いで、化合物１７２を、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの代わりに使用し、そして（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オールの代わりに使用したこと以外は、実施例２０を調製するための手順に従って調製した。
【０５３７】
実施例５５：  化合物１７３の調製
【化１７８】
2020536911.tif 000218
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−２−イミノ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（２−メチルアリル）−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．０４７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、窒素下で氷浴内で冷却した。ＤＣＭ中の四塩化チタン（１．０Ｍ、０．０６３ｍＬ）をこの冷却したオレフィン溶液に滴下により添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応混合物を２ｃｍ×３ｃｍのアルミナのカラムに、ジクロロメタンで溶出しながら通し、そしてその溶媒を除去して、生成物を得た。
【０５３８】
化合物１７３の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−２−イミノ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中の溶液に、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９ｍｇ、０．０６５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗性混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン（２：１）およびメタノールの０〜１０％の勾配）により精製して、生成物を得た。
【０５３９】
実施例５６：化合物１４６の調製
【化１７９】
2020536911.tif 000219
【化１８０】
2020536911.tif 000220
４，５−ジブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製：４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９５％、１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（無水物、７．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（６．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中の混合物を７５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、１ＭのＨＣｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０５４０】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：４，５−ジブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４３３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５４１】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（７０％、４５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％、２７５ｍｇ）の、エタノール（５ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の反応混合物を、水素バルーンを用いて室温で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過した。その濾過したものを濃縮し、そして次の工程で直接使用した。
【０５４２】
化合物１４６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール塩酸塩の代わりに使用し、そしてイソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンを１−イソシアナト−１−メチルシクロプロパンの代わりに使用したこと以外は、実施例４４を調製するための手順に従って調製した。
【０５４３】
実施例５７：  化合物１７５の調製
【化１８１】
2020536911.tif 000221
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（５４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１２．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機相を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５４４】
化合物１７５の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（５８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を４５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、両方が０．１％のＴＦＡを含有）により精製して、生成物を得た。
【０５４５】
実施例５８：  化合物１７６の調製
【化１８２】
2020536911.tif 000222
【化１８３】
2020536911.tif 000223
５−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−１−チオフェン−１−イリデン）ヘキサンニトリルの調製：３−シクロプロピル−３−メチルブタン酸（３．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１０．３ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）およびシアノスルホニウムブロミド（６．５９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加して、黄色懸濁物を得た。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注いだ。その層を分離した後に、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５４６】
４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソペンタン酸の調製：５−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−１−チオフェン−１−イリデン）ヘキサンニトリル（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解させた。オキソン（２６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその白色懸濁物を３０分間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を水およびジエチルエーテルに注いだ。その層を分離した後に、その水相を２×１８０ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。全ての溶媒が除去されたわけではなかった。この材料をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５４７】
４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソペンタン酸メチルの調製：４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソペンタン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で冷却した。次いで、この溶液にエチルクロロホルメート（０．９１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した。この時間の後に、この反応混合物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。そのジエチルエーテル層を採取し、そしてその水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル）により精製して、生成物を得た。
【０５４８】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソペンタン酸メチル（１．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のヘキサン（７０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９２ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（４．５１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を固体装填し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１．１ｇ、３３％）を得た。
【０５４９】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−４−シクロプロピル−４−メチルペンタン酸イソプロピル（１．１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却した。次いで、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（１Ｍ、５．２３ｍＬ）を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。−７８℃で、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加して、この反応をクエンチした。この混合物を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５５０】
２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−４−メチルペンタン酸イソプロピル（０．７３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を即座に次の工程で処理した。
【０５５１】
（Ｒ）−２−アミノ−４−シクロプロピル−４−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−４−メチルペンタン酸イソプロピル（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓパラダサイクルｐｒｅ−ｃａｔ（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物をアルゴンで５分間スパージし、そして１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５５２】
次いで、化合物１７６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−オールの代わりに使用したこと以外は化合物１７５を調製するための手順に従って調製した。
【０５５３】
実施例５９：  化合物１５２の調製
【化１８４】
2020536911.tif 000224
化合物１５２を、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの代わりに使用したこと以外は（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（化合物１４７）の調製についての手順と類似の手順に従って、調製した。
【０５５４】
実施例６０：  化合物１５４の調製
【化１８５】
2020536911.tif 000225
【化１８６】
2020536911.tif 000226
化合物１５４を、４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｏｉｃ  ａｃｉｄ）を３−シクロプロピル−３−メチルブタン酸の代わりに出発物質として使用したこと以外は化合物１４９の調製についてと類似の方法で調製した。
【０５５５】
実施例６１：  化合物１５５の調製
【化１８７】
2020536911.tif 000227
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：穏やかに撹拌している、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１６００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）とａｑ．飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との二相溶液に、Ｏ−ベンジルカーボンイソチオシアナチデート（１２４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で９０分間維持した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。この粗製生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ｇｏｌｄ、カラム；０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（９８％）を得た。
【０５５６】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（５６６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で室温で順番に添加した。次いで、この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で１７時間にわたり加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物（９５％）を得た。
【０５５７】
化合物１５５の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）エチル（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（８０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３６ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮乾固させた。その残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物（７６％）を得た。
【０５５８】
実施例６２：  化合物１５６の調製
【化１８８】
2020536911.tif 000228
化合物１５６を、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）イミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルから出発して、トリフルオロエチルアミンをカルバメート形成のために（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに使用したこと以外は化合物１４７を調製するための手順に従って調製した。
【０５５９】
実施例６３：  化合物１６０の調製
【化１８９】
2020536911.tif 000229
化合物１６０を、（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として（Ｓ）−（２−アミノ−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用したこと以外は化合物３８３を調製するための手順に従って調製した。
【０５６０】
実施例６４：  化合物１６１および化合物１６２の調製
【化１９０】
2020536911.tif 000230
化合物１６１および化合物１６２を、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸をアミド形成のために３，３，３−トリフルオロプロパン酸の代わりに使用したこと以外は化合物１６０を調製するための手順に従って調製した。２つの立体異性体をキラルＨＰＬＣにより分離した。
【０５６１】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製
【化１９１】
2020536911.tif 000231
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オールＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を１０％水性ＬｉＣｌ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗性混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calc’d  for  C37H35ClF4N8O4:  767.2;  found:  767.3。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.52  (s,  1H),  8.04  (m,  2H),  7.92  (s,  1H),  7.66  -  6.97  (m,  12H),  6.62  (t,  J  =  52.6  Hz,  1H),  5.44  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  5.38  -  5.11  (m,  2H),  4.35  -  4.05  (m,  3H),  2.29  -  2.09  (m,  2H),  0.86  (s,  9H)。
【０５６２】
実施例６５：  化合物１７７の調製
【化１９２】
2020536911.tif 000232
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍＬ）中の溶液に、１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（０．６３Ｍ、トルエン中０．１６ｍＬ）およびチタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間維持した。次いで、この反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により直接精製して、生成物（１５ｍｇ、９６％）を得た。
【０５６３】
【化１９３】
2020536911.tif 000233
化合物１７７の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．２ｍＬ）中の溶液を６０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧中で濃縮した。この順序を２回繰り返し、次いでその粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calc’d  for  C34H33ClF7N9O3:  784.2;  found:  784.3。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.39  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.69  -  7.16  (m,  8H),  6.73  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.51  (dd,  J  =  8.8,  5.7  Hz,  1H),  5.04  (dd,  J  =  11.1,  9.0  Hz,  1H),  4.66  (dd,  J  =  11.1,  5.7  Hz,  1H),  2.30  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  1.94  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.22  (m,  2H),  1.04  (m,  2H),  0.95  (s  9H)。
【０５６４】
実施例６６：  化合物１７８の調製
【化１９４】
2020536911.tif 000234
化合物１７８を、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸を１−イソシアナト−１−メチルシクロプロパンを調製するために使用したこと以外は化合物１７７の調製と同様の方法により、調製した。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calc’d  for  C34H36ClF4N9O3:  730.3;  found:  730.3。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.40  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.70  -  7.31  (m,  7H),  7.24  (s,  1H),  6.75  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.49  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.97  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.63  (dd,  J  =  11.1,  5.7  Hz,  1H),  2.30  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  1.94  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  1.28  (s,  3H),  0.95  (s,  9H),  0.70  -  0.60  (m,  2H),  0.58  -  0.48  (m,  2H)。
【０５６５】
実施例６７：  化合物１７９の調製
【化１９５】
2020536911.tif 000235
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチルカルボノクロリデートの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（９．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、そしてさらに精製せずに次の反応に即座に使用した。
【０５６６】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチルカルボノクロリデートのＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジフルオロメチルシクロプロピルアミンＨＣｌ（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０５６７】
化合物１８２の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、そして水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４０ｍｇ、８３％）を得た。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H34ClF6N9O3:  766.2  (M+H+);  found:  766.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.07  (m,  2H),  7.71  -  7.17  (m,  8H),  6.78  (t,  J  =  52  Hz,  1H),  5.95  -  5.46  (m,  2H),  5.09  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.4,  4.9  Hz,  1H),  2.44  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.07  (m,  2H),  0.99  (s,  9H),  0.91  (m,  2H)。
【０５６８】
実施例６８：  化合物１８０の調製
【化１９６】
2020536911.tif 000236
化合物１８０を、アニリンをジフルオロメチルシクロプロピルアミンの代わりに使用したこと以外は化合物１７９の調製のための方法と類似の方法により調製した。LCMS-ESI+  m/z  Calc’d  for  C36H34ClF4N9O3  [M+H+]:  752.2;  found:  752.6  [M+H+]。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.28  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.67  -  7.02  (m,  13H),  6.71  (t,  JHF  =  52.3  Hz,  1H),  5.52  (dd,  J  =  9.5,  4.4  Hz,  1H),  5.09  (dd,  J  =  11.6,  9.6  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.6,  4.5  Hz,  1H),  2.32  -  2.12  (m,  2H),  0.88  (s,  9H)。
【０５６９】
実施例６９：  化合物１８１の調製
【化１９７】
2020536911.tif 000237
化合物１８１を、ピリジン−２−アミンをジフルオロメチルシクロプロピルアミンの代わりに使用したこと以外は化合物１８０の調製と同様の方法により調製した。LCMS-ESI+  m/z  Calc’d  for  C35H33ClF4N10O3  [M+H+]:  753.2  [M+H+];  found:  753.2。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.56  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  8.12  -  8.04  (m,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.86  -  7.00  (m,  11H),  6.79  (t,  JHF  =  52.5  Hz,  1H),  5.65  -  5.50  (m,  1H),  5.22  -  5.05  (m,  1H),  4.76  (dd,  J  =  11.7,  4.6  Hz,  1H),  2.31  -  2.14  (m,  2H),  0.87  (s,  9H)。
【０５７０】
実施例７０：  化合物１８２の調製
【化１９８】
2020536911.tif 000238
化合物１８２を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸を１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の代わりに使用し、そして塩化銅をチタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに使用したこと以外は、化合物１７７を調製するために使用した手順に従って調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H35ClF7N9O3:  786.2  (M+H+);  found:  786.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.70  -  7.50  (m,  5H),  7.49  -  7.17  (m,  3H),  6.78  (t,  J  =  52  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.3,  5.0  Hz,  1H),  5.09  (dd,  J  =  11.5,  9.4  Hz,  1H),  4.65  (dd,  J  =  11.5,  5.0  Hz,  1H),  2.45  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.51  (s,  6H),  0.99  (s,  9H)。
【０５７１】
実施例７１：  化合物１８３の調製
【化１９９】
2020536911.tif 000239
化合物１８３を、２−イソシアナト−２−メチルプロパンを１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンの代わりに使用し、そしてＭｏＯ２Ｃｌ２（ＤＭＦ）２をチタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに使用したこと以外は、化合物１７７を調製するために使用した手順に従って調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H38ClF4N9O3:  732.3  (M+H+);  found:  732.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.47  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.70  -  7.50  (m,  5H),  7.46  -  7.18  (m,  3H),  6.8  (t,  J  =  52  Hz,  1H),  5.65  (dd,  J  =  9.4,  5.1  Hz,  1H),  5.02  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.63  (dd,  J  =  11.5,  5.1  Hz,  1H),  2.48  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.17  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.29  (s,  9H),  1.00  (s,  9H)。
【０５７２】
実施例７２：  化合物１８４の調製
【化２００】
2020536911.tif 000240
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３３．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１６．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５７３】
化合物１８７の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、そして水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）により溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１２．２ｍｇ、８７％）を得た。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H32ClF6N9O3:  752.2  [M+H]+;  found:  752.4  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.14  -  7.96  (m,  2H),  7.71  -  7.25  (m,  8H),  6.82  (t,  J  =52  Hz,  1H),  5.67  (dd,  J  =  9.6,  4.6  Hz,  1H),  5.06  (dd,  J  =  11.5,  9.7  Hz,  1H),  4.88  -  4.79  (m,  1H),  4.29  (t,  J  =  11.8  Hz,  4H),  2.48  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.13  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.01  (s,  9H)。
【０５７４】
実施例７３：  化合物１８５の調製
【化２０１】
2020536911.tif 000241
化合物１８５を、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸をトリフルオロメチルシクロプロパン−１−カルボン酸の代わりに使用し、そして塩化銅をチタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに使用したこと以外は、化合物１７７を調製するために使用した手順に従って調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H36ClF6N9O3:  768.3  (M+H+);  Found:  768.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.73  -  7.13  (m,  9H),  6.80  (t,  J  =  52  Hz,  1H),  6.14  (t,  J  =  60  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.4,  5.1  Hz,  1H),  5.10  -  5.00  (m,  1H),  4.67  (dd,  J  =  11.6,  5.1  Hz,  1H),  2.45  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.32  (s,  6H),  1.00  (s,  9H)。
【０５７５】
実施例７４：  化合物１８６の調製
【化２０２】
2020536911.tif 000242
化合物１８６の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、そして水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）により溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４．３ｍｇ、４４％）を得た。LCMS-ESI+  m/z  Calc’d  for  C29H29ClF4N8O2  [M+H+]:  633.2;  Found:  633.5  [M+H+]。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.35  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.74  -  7.23  (m,  9H),  6.84  (t,  JHF  =  52.3  Hz,  1H),  5.44  (dd,  J  =  5.9,  3.0  Hz,  1H),  4.28  (dd,  J  =  12.4,  5.9  Hz,  1H),  4.17  (dd,  J  =  12.4,  3.1  Hz,  1H),  2.27  -  2.14  (m,  2H),  0.85  (s,  9H)。
【０５７６】
他に記載されない限り、下記の実施例を類似の様式で調製した。
【表Ｂ−１】
2020536911.tif 000243
【表Ｂ−２】
2020536911.tif 000244
【表Ｂ−３】
2020536911.tif 000245
【表Ｂ−４】
2020536911.tif 000246
【表Ｂ−５】
2020536911.tif 000247
【表Ｂ−６】
2020536911.tif 000248
【表Ｂ−７】
2020536911.tif 000249
【表Ｂ−８】
2020536911.tif 000250
【表Ｂ−９】
2020536911.tif 000251
【表Ｂ−１０】
2020536911.tif 000252
【表Ｂ−１１】
2020536911.tif 000253
【表Ｂ−１２】
2020536911.tif 000254
【表Ｂ−１３】
2020536911.tif 000255
【表Ｂ−１４】
2020536911.tif 000256
【表Ｂ−１５】
2020536911.tif 000257
【表Ｂ−１６】
2020536911.tif 000258
【表Ｂ−１７】
2020536911.tif 000259
【表Ｂ−１８】
2020536911.tif 000260
【表Ｂ−１９】
2020536911.tif 000261
【表Ｂ−２０】
2020536911.tif 000262
【表Ｂ−２１】
2020536911.tif 000263
【表Ｂ−２２】
2020536911.tif 000264
【表Ｂ−２３】
2020536911.tif 000265
【表Ｂ−２４】
2020536911.tif 000266
【表Ｂ−２５】
2020536911.tif 000267
【表Ｂ−２６】
2020536911.tif 000268
【表Ｂ−２７】
2020536911.tif 000269
【表Ｂ−２８】
2020536911.tif 000270
【表Ｂ−２９】
2020536911.tif 000271
【表Ｂ−３０】
2020536911.tif 000272
【０５７７】
実施例７５：  化合物２７２の調製
【化２０３】
2020536911.tif 000273
（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の溶液に、トルエン中の１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（１．１３Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、その後、チタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間維持した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により直接精製して、生成物を得た。
【０５７８】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（２−フルオロ−４−（チアゾール−５−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（１４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．７ｍｇ、７．０ｕｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水（０．２０ｍＬ）の脱気混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで処理した。１０分間撹拌した後に、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【０５７９】
化合物２７２の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（２−フルオロ−４−（チアゾール−５−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、そして水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
【０５８０】
実施例７６：  化合物２７３の調製
【化２０４】
2020536911.tif 000274
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）プロパンニトリルの調製：ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、１−（シアノメチル）テトラヒドロ−ｌＨ−チオフェン−ｌ−イウム，臭化物塩硫黄イリド（４．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得、これを即座に次の反応に使用した。
【０５８１】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸の調製：３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）プロパンニトリル（４．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキソ一硫酸カリウム、１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中の溶液として、水浴内で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物を即座に持ち越した。
【０５８２】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸イソプロピルの調製：粗製の２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸（３．４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．３ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）および２−プロパノール（２．６ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間維持した。この反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで処理した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０５８３】
次いで、化合物２７５を、化合物１７７を調製するための手順に従うことにより調製した。
【０５８４】
実施例７７：  化合物２７４の調製
【化２０５】
2020536911.tif 000275
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃで処理した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【０５８５】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８ｍｇ、１．０ｕｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および水（０．２０ｍＬ）の脱気混合物を１００℃で４５分間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗性混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【０５８６】
化合物２７４の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（２−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（５．０ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、そして水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）により溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物２７４（３．０ｍｇ、６５％）を得た。LCMS-ESI+  m/z  Calc’d  for  C35H33ClF6N8O3  [M+H+]:  763.2  (M+H+);  found:  763.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (dt,  J  =  3.0,  0.6  Hz,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.09  -  7.82  (m,  4H),  7.71  (ddd,  J  =  8.9,  8.2,  3.0  Hz,  1H),  7.67  -  7.46  (m,  4H),  7.24  (s,  1H),  6.78  (t,  J  =  52  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  5.11  (dd,  J  =  11.5,  9.8  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.51  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.30  -  1.25  (m,  2H),  1.09  (m,  2H),  1.01  (s,  9H)。
【０５８７】
同様に、下記の実施例を調製した。
【表Ｃ−１】
2020536911.tif 000276
【表Ｃ−２】
2020536911.tif 000277
【表Ｃ−３】
2020536911.tif 000278
【表Ｃ−４】
2020536911.tif 000279
【表Ｃ−５】
2020536911.tif 000280
【表Ｃ−６】
2020536911.tif 000281
【表Ｃ−７】
2020536911.tif 000282
【表Ｃ−８】
2020536911.tif 000283
【表Ｃ−９】
2020536911.tif 000284
【表Ｃ−１０】
2020536911.tif 000285
【表Ｃ−１１】
2020536911.tif 000286
【表Ｃ−１２】
2020536911.tif 000287
【表Ｃ−１３】
2020536911.tif 000288
【表Ｃ−１４】
2020536911.tif 000289
【表Ｃ−１５】
2020536911.tif 000290
【表Ｃ−１６】
2020536911.tif 000291
【表Ｃ−１７】
2020536911.tif 000292
【表Ｃ−１８】
2020536911.tif 000293
【表Ｃ−１９】
2020536911.tif 000294
【表Ｃ−２０】
2020536911.tif 000295
【表Ｃ−２１】
2020536911.tif 000296
【表Ｃ−２２】
2020536911.tif 000297
【表Ｃ−２３】
2020536911.tif 000298
【表Ｃ−２４】
2020536911.tif 000299
【表Ｃ−２５】
2020536911.tif 000300
【表Ｃ−２６】
2020536911.tif 000301
【表Ｃ−２７】
2020536911.tif 000302
【表Ｃ−２８】
2020536911.tif 000303
【表Ｃ−２９】
2020536911.tif 000304
【表Ｃ−３０】
2020536911.tif 000305
【表Ｃ−３１】
2020536911.tif 000306
【表Ｃ−３２】
2020536911.tif 000307
【表Ｃ−３３】
2020536911.tif 000308
【０５８８】
実施例７８：  化合物３２５の調製
【化２０６】
2020536911.tif 000309
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−シアノフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．９ｍｇ、１０ｕｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の脱気溶液を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を５％の水性塩化リチウム、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、生成物を得た。
【０５８９】
化合物３２５の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（４−シアノフェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、そして水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
【０５９０】
実施例７９：  化合物３２６の調製
【化２０７】
2020536911.tif 000310
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（５７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓフェネチルアミンクロリドプレ触媒（１２ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（５７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣を次の工程で直接使用した。
【０５９１】
次いで、化合物３２６を、化合物１７７を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C36H36ClF8N11O3  [M+H+]:  858.3;  Found:  858.8  [M+H+]。1H  NMR  (400  MHz,  CD-3CN)  δ  8.13  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.04  -  6.93  (m,  2H),  6.85  -  6.53  (m,  2H),  5.39  (dd,  J  =  9.6,  4.5  Hz,  1H),  4.91  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.63  (s,  3H),  4.25  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.77  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  2.30  -  2.05  (m,  2H),  1.31  -  1.22  (m,  2H),  1.07  (s,  2H),  0.90  (s,  9H)。
【０５９２】
実施例８０：  化合物３２７の調製
【化２０８】
2020536911.tif 000311
化合物３２７を、化合物１７９を調製するための手順に従うことにより、（Ｒ）−２−（３−ブロモキノリン−６−イル）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H32BrClF4N8O3:  779.1  (M+H+);  Found:  779.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.97  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.54  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.10  -  7.96  (m,  2H),  7.94  -  7.79  (m,  2H),  7.57  (d,  J  =  1.2  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  25.0  Hz,  1H),  6.69  (s,  1H),  6.14  (s,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.4,  5.1  Hz,  1H),  5.17  -  4.98  (m,  1H),  4.69  (dd,  J  =  11.6,  5.2  Hz,  1H),  2.55  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.28  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.32  (s,  6H),  1.02  (s,  9H)。
【０５９３】
実施例８１：  化合物３２８の調製
【化２０９】
2020536911.tif 000312
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（２−メチルアリル）−５−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（２−メチルアリル）−５−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを、実施例７５に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルで出発して調製した。
【０５９４】
化合物３２８の調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（２−メチルアリル）−５−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の溶液を、７０％のＨＦ−尿素（３ｍＬ）を含むポリプロピレン瓶に添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）およびＮａＯＨペレット（１０ｇ）中の撹拌混合物に０℃でゆっくりと添加した。中和したこの混合物をＤＣＭで抽出した。その有機相を水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。LCMS-ESI+  m/z  Calc’d  for  C33H30ClF6N9O3  [M+H+]:  750.2;  Found:  750.6  [M+H+]。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  9.11  (s,  1H),  8.66  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.16  -  8.01  (m,  3H),  7.70  -  7.37  (m,  5H),  6.72  (t,  J  =  52.3  Hz,  1H),  6.50  (s,  1H),  5.48  (dd,  J  =  9.0,  4.3  Hz,  1H),  4.97  -  4.82  (m,  1H),  4.62  (dd,  J  =  11.5,  4.3  Hz,  1H),  2.90  -  2.43  (m,  2H),  1.44  -  1.32  (m,  6H),  1.29  -  1.20  (m,  2H),  1.09  -  0.99  (m,  2H)。
【０５９５】
実施例８２：  化合物３２９の調製
【化２１０】
2020536911.tif 000313
次いで、化合物３２９を、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを２−（トリブチルスタンニル）ピラジンの代わりに使用したこと以外は化合物２７８を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+  m/z  Calc’d  for  C33H30ClF6N9O3  [M+H+]:  750.2;  Found:  750.6  [M+H+]。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.88  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.41  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.07  (s,  1H),  7.67  -  7.55  (m,  4H),  7.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.78  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.2,  5.2  Hz,  1H),  5.06  (dd,  J  =  11.5,  9.3  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.6,  5.1  Hz,  1H),  2.97  (dd,  J  =  15.4,  8.9  Hz,  1H),  2.61  (dd,  J  =  25.7,  15.4  Hz,  1H),  1.46  (d,  J  =  22.2  Hz,  3H),  1.35  (d,  J  =  21.6  Hz,  3H),  1.28  -  1.20  (m,  2H),  1.05  (s,  2H)。
【０５９６】
実施例８３：  化合物３３０および化合物３３１の調製
【化２１１】
2020536911.tif 000314
両化合物３３０および化合物３３１を、これらの２つの単一のジアステレオマーがＣｂｚ保護段階でキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１５０×４．６ｎｍ、５ミクロン、１５ｍＬ／ｍｉｎ、２００ｂａｒ、ヘプタン：イソプロパノール、７０：３０）により得られ、そして個々に最終脱保護工程に進んだこと以外は、化合物２０４を調製するための手順に従って調製した。これらの２つのジアステレオマーのシクロプロピル基での立体化学を、任意に割り当てる。速く溶出する異性体である化合物３３０について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H33ClF4N9O3:  784.2  (M+H+);  Found:  784.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.60  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  24.3  Hz,  2H),  7.85  -  7.30  (m,  8H),  6.94  (s,  1H),  5.79  (s,  1H),  5.22  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.88  (dd,  J  =  11.4,  5.2  Hz,  1H),  3.03  (s,  1H),  2.59  (dd,  J  =  15.0,  4.2  Hz,  1H),  2.28  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  1.88  (s,  1H),  1.24  (d,  J  =  37.4  Hz,  2H),  1.12  (s,  9H)。遅く溶出する異性体である化合物３３１について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H33ClF7N9O3:  784.2  (M+H+);  Found:  784.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.71  -  7.16  (m,  8H),  6.80  (s,  1H),  5.65  (dd,  J  =  9.4,  5.0  Hz,  1H),  5.10  (t,  J  =  10.4  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.6,  5.0  Hz,  1H),  2.87  (s,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.74  (s,  1H),  1.18  -  1.10  (m,  1H),  1.05  (s,  1H),  0.99  (s,  9H)。
【０５９７】
実施例８４：  化合物３３２および化合物３３３の調製
【化２１２】
2020536911.tif 000315
両化合物３３２および化合物３３３を、ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピルアミンＨＣｌをｔｒａｎｓ−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルアミンＨＣｌの代わりに使用したこと以外は、単一のジアステレオマーである化合物３３０および化合物３３１の対を調製するための手順に従って調製した。これらの生成物の立体化学を無作為に割り当てる。化合物３３２について、LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H34ClF6N9O3:  766.2  (M+H+);  Found:  766.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.71  -  7.17  (m,  8H),  6.80  (s,  1H),  5.92  -  5.53  (m,  2H),  5.08  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.4,  5.2  Hz,  1H),  2.72  (s,  1H),  2.47  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.24  -  2.08  (m,  1H),  1.43  (s,  1H),  1.00  (s,  9H),  0.86  (d,  J  =  14.2  Hz,  2H)。化合物３３３について、LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H34ClF6N9O3:  766.2  (M+H+);  Found:  766.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.49  -  8.37  (m,  1H),  8.07  (d,  J  =  22.4  Hz,  2H),  7.72  -  7.20  (m,  8H),  6.80  (s,  1H),  5.91  -  5.53  (m,  2H),  5.09  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.74  -  4.60  (m,  1H),  2.71  (s,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.42  (s,  1H),  1.00  (s,  9H),  0.87  (s,  1H)。
【０５９８】
実施例８５：  化合物３３４および化合物３３５の調製
【化２１３】
2020536911.tif 000316
２つの単一の立体異性体化合物３３４および化合物３３５の各々を、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−アミン塩酸塩をｔｒａｎｓ−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルアミンＨＣｌの代わりに使用したこと以外は、単一のジアステレオマーである化合物３３０および化合物３３１の調製についてと類似の様式で得た。これらの２つの化合物の立体化学を無作為に割り当てる。化合物３３４について、LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H32ClF6N9O3:  752.2  (M+H+);  Found:  752.7  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.81  -  7.33  (m,  8H),  7.25  (s,  1H),  6.78  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.65  (dd,  J  =  9.0,  4.5  Hz,  1H),  5.14  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.6,  4.9  Hz,  1H),  3.24  -  3.10  (m,  1H),  2.44  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.88  -  1.66  (m,  1H),  1.50  -  1.31  (m,  1H),  0.98  (s,  9H)。化合物３３５について、LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H32ClF6N9O3:  752.2  (M+H+);  Found:  752.7  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.69  -  7.35  (m,  7H),  7.23  (s,  1H),  6.79  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.6,  4.9  Hz,  1H),  5.29  -  5.05  (m,  1H),  4.74  (dd,  J  =  11.6,  5.0  Hz,  1H),  3.16  -  3.00  (m,  1H),  2.45  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.14  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.84  -  1.66  (m,  1H),  1.52  -  1.32  (m,  1H),  0.99  (s,  9H)。
【０５９９】
実施例８６：  化合物３３６の調製
【化２１４】
2020536911.tif 000317
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルを、実施例６５に記載される（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。
【０６００】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４−シアノ−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：触媒であるＣｏサレン触媒（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ；無水）にアルゴン下で室温で溶解させた。２分後、（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピル（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をこの赤色溶液に添加し、次いでＴｓＣＮ（１３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、フェニルシラン（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）および別のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その溶媒をエバポレーションにより除去し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６０１】
（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを、実施例６５に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバメートを調製するための手順に従って調製した。
【０６０２】
次いで、化合物３３６を、化合物２７２を調製するための手順に従うことにより、（（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H30ClF7N10O3:  795.2  (M+H+);  Found:  795.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.70  -  7.33  (m,  7H),  7.28  (s,  1H),  6.79  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.2,  5.3  Hz,  1H),  5.06  (dd,  J  =  11.6,  9.3  Hz,  1H),  4.79  (dd,  J  =  11.6,  5.3  Hz,  1H),  2.80  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  2.52  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  1.48  -  1.39  (m,  6H),  1.29  -  1.23  (m,  2H),  1.16  -  1.04  (m,  2H)。
【０６０３】
実施例８７：  化合物３３７および化合物３３８の調製
【化２１５】
2020536911.tif 000318
２つの単一のジアステレオマーである化合物３３７および化合物３３８の各々を、ｔｒａｎｓ−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルアミンＨＣｌの代わりにｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（ｔｒａｎｓ−２−ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒａｏａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）で出発したこと以外は化合物３３１および化合物３３２を得るためと類似の様式で得た。最終的な立体化学を無作為に割り当てた。化合物３３７について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H33ClF5N9O3:  734.2  (M+H+);  Found:  734.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.73  -  7.19  (m,  8H),  6.79  (s,  1H),  5.64  (s,  1H),  5.08  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.7,  4.9  Hz,  1H),  4.59  (s,  1H),  2.84  (s,  1H),  2.45  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.36  -  1.14  (m,  1H),  0.99  (s,  9H),  0.90  (dt,  J  =  12.6,  6.5  Hz,  1H)。化合物３３８について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H33ClF5N9O3:  734.2  (M+H+);  Found:  734.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  20.8  Hz,  2H),  7.73  -  7.20  (m,  8H),  6.79  (t,  J  =  50  Hz,  1H),  5.66-5.64  (m,  1H),  5.18  -  5.01  (m,  1H),  4.72  (dd,  J  =  10.8,  4.7  Hz,  1H),  4.51  (d,  J  =  60.6  Hz,  1H),  2.86-2.81  (m,  1H),  2.45  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.14  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.24  (dd,  J  =  21.3,  10.0  Hz,  1H),  0.99  (s,  9H),  0.89  (dq,  J  =  12.9,  7.0  Hz,  1H)。
【０６０４】
実施例８８：  化合物３３９および化合物３４０の調製
【化２１６】
2020536911.tif 000319
２つの単一のジアステレオマーである化合物３３９および化合物３４０の各々を、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸をｔｒａｎｓ−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルアミンＨＣｌの代わりに使用したこと以外は化合物３３０および化合物３３１を調製するための手順に従って得た。化合物３３９について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H31ClF7N9O3:  770.2  (M+H+);  Found:  770.0  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.42  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.13  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.75  -  7.16  (m,  6H),  6.76  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.44  (s,  1H),  5.07  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.1,  5.8  Hz,  1H),  3.10  (s,  1H),  2.25  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.92  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.80-1.67  (m,  1H),  1.43-1.30  (m,  1H),  0.95  (s,  9H)。化合物３４０について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C33H31ClF7N9O3:  770.2  (M+H+);  Found:  770.0  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.50  -  8.26  (m,  1H),  8.14  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.78  -  7.15  (m,  7H),  6.76  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.60-5.40  (m,  1H),  5.22  -  5.03  (m,  1H),  4.66  (dd,  J  =  11.1,  5.6  Hz,  1H),  3.20  -  2.99  (m,  1H),  2.25  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  1.99  -  1.83  (m,  1H),  1.78  -1.67  (m,  1H),  1.46  -  1.27  (m,  1H),  0.95  (s,  9H)。
【０６０５】
実施例８９：  化合物３４１および化合物３４２の調製
【化２１７】
2020536911.tif 000320
２つのジアステレオマーである化合物３４１および化合物３４２の各々を、スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸をｔｒａｎｓ−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルアミンＨＣｌの代わりに使用したこと以外は化合物３３０および化合物３３１を調製するための手順に従って得た。最終的な立体化学を無作為に割り当てた。化合物３４１について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C35H36ClF4N9O3:  742.3  (M+H+);  Found:  742.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.72  -  7.10  (m,  8H),  6.80  (t,  J  =  52  Hz,  1H),  5.65  (dd,  J  =  9.3,  5.1  Hz,  1H),  5.17  -  4.95  (m,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.5,  5.0  Hz,  1H),  2.80  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.18  (q,  J  =  7.0,  6.5  Hz,  2H),  1.00  (s,  9H),  0.95  -  0.84  (m,  2H),  0.78  (q,  J  =  9.0  Hz,  2H)。化合物３４２について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C35H36ClF4N9O3:  742.3  (M+H+);  Found:  742.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.77  -  7.14  (m,  8H),  6.80  (t,  J  =  52  Hz,  1H),  5.66  (dd,  J  =  9.4,  5.1  Hz,  1H),  5.06  (q,  J  =  16.3,  13.5  Hz,  1H),  4.67  (dd,  J  =  11.6,  5.2  Hz,  1H),  2.80  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  2.47  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.17  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.00  (s,  9H),  0.90  (d,  J  =  14.6  Hz,  2H),  0.78  (d,  J  =  17.1  Hz,  2H)。
【０６０６】
実施例９０：  化合物３４３および化合物３４４の調製
【化２１８】
2020536911.tif 000321
２つの立体異性体である化合物３４３および化合物３４４の各々を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンを（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンの代わりに使用したこと以外は化合物３１２についての様式と類似の様式で得た。２つの異性体中間体である（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）カルバメートをキラルＨＰＬＣにより分離し、そしてその立体化学を無作為に割り当てた。化合物３４３について、LCMS-ESI+:  calc’d  for  for  C33H34ClF6N9O3:  754.2  (M+H);  Found:  754.3  (M+H)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.60  -  7.90  (m,  3H),  7.73  -  7.15  (m,  9H),  6.79  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.77  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  5.64  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.29  -  5.00  (m,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.6,  5.1  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.17  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.00  (s,  9H)。化合物３４４について、LCMS-ESI+:  calc’d  for  for  C33H34ClF6N9O3:  754.2  (M+H);  Found:  754.3  (M+H)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.60  -  7.92  (m,  3H),  7.83  -  7.14  (m,  8H),  6.79  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.85  -  5.58  (m,  2H),  5.09  (dd,  J  =  11.6,  9.5  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.7,  5.1  Hz,  1H),  3.93  (s,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.16  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.18  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.00  (s,  9H)。
【０６０７】
実施例９１：  化合物３４５の調製
【化２１９】
2020536911.tif 000322
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルを、実施例６５に記載される（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。
【０６０８】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−オキソペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピル（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に、四酸化オスミウム（３．１５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２．１５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を塩化アンモニウム溶液および酢酸エチル上に注ぎ、そしてその水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、０〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０６０９】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）ペンタ−４−エン酸イソプロピルの調製：ジエチル（メチルスルホニルメチル）ホスホネート（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．２３ｍＬ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−オキソペンタン酸イソプロピル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、そして水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、０〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０６１０】
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）ペンタ−４−エン酸イソプロピル（０．０５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、炭素担持パラジウム（１０％、０．０４６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして水素バルーンを取り付けた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣をメタノールで希釈し、そして３０〜１００％のアセトニトリル／水（両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
【０６１１】
次いで、化合物３４５を、化合物１７８および化合物１７９を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H33ClF7N9O5S:  848.2  (M+H+);  Found:  848.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.85  -  7.37  (m,  8H),  6.83  (t,  J  =  52.0  Hz  1H),  5.66  (s,  1H),  5.10  -  4.97  (m,  1H),  4.80-4.78  (m,  1H),  3.15  (s,  1H),  2.97  (d,  J  =  11.0  Hz,  3H),  2.89  (s,  1H),  2.30  (dd,  J  =  14.3,  8.0  Hz,  2H),  1.27  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.21  -  1.01  (m,  4H),  0.88  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H)。
【０６１２】
実施例９２：  化合物３４６および化合物３４７の調製
【化２２０】
2020536911.tif 000323
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−オキソペンタン酸イソプロピル（１７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の溶液に、シアノメチルホスフィン酸ジエチルエステル（０．２４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。この反応物を、２時間かけて室温までゆっくりと昇温させた。この反応を、飽和塩化アンモニウムを添加することによりクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。
【０６１３】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−シアノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−シアノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸イソプロピルを、実施例６５に記載される（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。
【０６１４】
（２Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−５−シアノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタン酸イソプロピルの調製：（２Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−５−シアノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタン酸イソプロピルを、実施例９１に記載される（２Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）ペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。これらの２つの異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、そしてそれぞれを先に進めた。
【０６１５】
（（４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（３−シアノ−２−メチルプロピル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（２Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−５−シアノ−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチルペンタン酸イソプロピル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。その有機相をブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６１６】
次いで、２つの異性体である化合物３４６および化合物３４７の各々を、化合物１７７の調製と類似の様式で、（（４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（３−シアノ−２−メチルプロピル）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルで出発して得た。これらの２つの化合物の立体化学を任意に割り当てた。化合物３４６について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H30ClF7N10O3:  795.2  (M+H+);  Found:  795.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.47  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.30  (s,  0.2H),  8.17  (s,  0.8H),  8.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  1.6H),  8.01  (s,  0.4H),  7.98  -  7.33  (m,  9H),  7.20  -  6.61  (m,  1H),  5.70  -  5.59  (m,  1H),  5.22  -  5.11  (m,  0.8H),  4.99  (t,  J  =  10.6  Hz,  0.2H),  4.74  (dd,  J  =  11.8,  4.7  Hz,  0.8H),  4.69  (dd,  J  =  11.6,  5.1  Hz,  0.2H),  2.57  -  2.12  (m,  4H),  2.12  -  1.97  (m,  0.8H),  1.85  -  1.66  (m,  0.2H),  1.35  -  1.21  (m,  2H),  1.12  (m,  2H),  1.00  (d,  J  =  6.7  Hz,  2.4H),  0.93  (d,  J  =  6.8  Hz,  0.6H)。化合物３４７について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H30ClF7N10O3:  795.2  (M+H+);  Found:  795.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.47  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  8.28  (s,  0.2H),  8.24  (s,  0.8H),  8.15-7.96  (m,  2H),  7.89  -  7.30  (m,  9H),  7.24  -  6.40  (m,  1H),  5.65  (dd,  J  =  9.7,  4.6  Hz,  1H),  5.18  (t,  J  =  10.7  Hz,  0.8H),  5.00  (t,  J  =  10.7  Hz,  0.2H),  4.71  (dd,  J  =  11.7,  4.7  Hz,  0.8H),  4.65  (dd,  J  =  11.5,  5.0  Hz,  0.2H),  2.53  -  2.18  (m,  4H),  2.06  (m,  0.8H),  1.86  (m,  0.2H),  1.35  -  1.20  (m,  2H),  1.14  (m,  2H),  1.08  (d,  J  =  6.7  Hz,  2.4H),  0.81  (d,  J  =  6.7  Hz,  0.6H)。
【０６１７】
実施例９３：  化合物３４８の調製
【化２２１】
2020536911.tif 000324
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（１−ホルミルイソキノリン−６−イル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（１−メチルイソキノリン−６−イル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、酸化セレン（ＩＶ）（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６１８】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−６−イル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの調製：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（１−ホルミルイソキノリン−６−イル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ、２滴のエタノールを含む）中の溶液に、ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（３０ｍｇ、０．０１４ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を氷冷重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６１９】
次いで、化合物３４８を、化合物１７７を調製するための手順に従うことにより、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−６−イル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H32ClF7N8O3:  769.2  (M+H+);  Found:  769.7  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.45  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H,  D2O交換可能),  8.02  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.98  -  7.89  (m,  2H),  7.86  (dd,  J  =  9.1,  2.1  Hz,  1H),  7.64  -  7.50  (m,  2H),  7.23  (d,  J  =  18.3  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  54.0  Hz,  1H),  6.64  (t,  J  =  52.3  Hz,  1H),  5.70  (dd,  J  =  9.7,  4.8  Hz,  1H),  5.13  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.6,  4.9  Hz,  1H),  2.57  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.26  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.29  (dt,  J  =  12.8,  6.7  Hz,  2H),  1.08  (s,  2H),  1.01  (s,  9H)。
【０６２０】
実施例９４：  化合物３４９の調製
【化２２２】
2020536911.tif 000325
【化２２３】
2020536911.tif 000326
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル塩酸塩（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の懸濁物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。全ての固体が溶解した後に、クロロギ酸ベンジル（０．９７ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その有機相を分離し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６２１】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（６０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５５℃で９０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。この反応を、水を添加することによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６２２】
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を６０℃で６時間加熱した。次いで、この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０６２３】
次いで、化合物３５１を、化合物３４９を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H35ClF5N8O3:  749.2  (M+H+);  Found:  749.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.19  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.83  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.75  -  7.45  (m,  5H),  7.04  (s,  1H),  6.89  -  6.44  (m,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  5.10  (dd,  J  =  11.5,  9.8  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  3.72  (d,  J  =  1.0  Hz,  3H),  2.51  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.17  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.35  -  1.16  (m,  2H),  1.09  (s,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６２４】
実施例９５：  化合物３５０の調製
【化２２４】
2020536911.tif 000327
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルのピリド（ｐｙｒｉｄｅ）（１．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応を、水を添加することによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６２５】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６２６】
次いで、化合物３５０を、化合物３４９を調製するための手順に従うことにより、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C39H36ClF10N10O4:  835.2  (M+H+);  Found:  835.6  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.89  (s,  1H),  8.49  (s,  1H),  8.35  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  8.11  -  7.41  (m,  7H),  7.17  (s,  1H),  6.68  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.70  (dd,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  5.12  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.6,  4.9  Hz,  1H),  2.58  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.26  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.28  (s,  2H),  1.09  (s,  2H),  1.02  (s,  9H)。
【０６２７】
実施例９６：  化合物３５１の調製
【化２２５】
2020536911.tif 000328
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−アジドフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１０００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３８０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（＋）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、イソプロピルアルコール（３．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の溶液をアルゴンで５分間スパージした。次いで、ヨウ化銅を添加し、そしてアルゴンで再度３分間スパージした。この反応混合物を密封管内で８０℃で加熱した。４．５時間後、アジ化ナトリウム（５９６ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（＋）（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、そして濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６２８】
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−アジドフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（０．１Ｍ、０．７４ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（９５％、６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）を添加した。このスラリーを３０秒間超音波処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をブラインで処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６２９】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルの調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを、実施例９４に記載される（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−ネオペンチル−５−オキソイミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジルを調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。
【０６３０】
化合物３５１の調製：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）オキシ）エチル）−４−ネオペンチル−５−オキソ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のフッ化水素−尿素（１ｍＬ）中の溶液を、ｆａｌｃｏｎバイアル内で室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をｐＨ＝８まで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣を、水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４ｍｇ、１３％）を得た。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C32H32ClF5N10O3,  735.2  (M+H);  Found  735.3  (M+H)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.92  -  7.84  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.58  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.80  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.6,  5.0  Hz,  1H),  5.16  -  5.06  (m,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.6,  5.0  Hz,  1H),  2.52  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.19  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.30-1.26  (m,  2H),  1.12-1.08  (m,  2H),  1.02  (s,  9H)。
【０６３１】
実施例９７：  化合物３５２の調製
【化２２６】
2020536911.tif 000329
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１０００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（７ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳアセチレン（１．７８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。この混合物をアルゴンでスパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてアルゴンでスパージした。次いで、この反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。得られた混合物をセライトで濾過した。２つの層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６３２】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニル−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．５Ｍ、０．７４ｍｌ）を室温で滴下により添加した。この混合物を室温でアルゴン下で１０分間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相を飽和塩化アンモニウム溶液、次いで水で洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６３３】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニル−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で、シクロプロピルアジド（９５％、１５８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．１Ｍ、２．０９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６３４】
次いで、化合物３５２を、化合物３５０を調製するための手順に従うことにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C35H35ClF6N10O3:  793.2  (M+H+);  Found:  793.5  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.32  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  8.11  -  8.00  (m,  2H),  7.68  -  7.55  (m,  2H),  7.37  -  7.28  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  6.78  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.6,  4.9  Hz,  1H),  5.10  (dd,  J  =  11.5,  9.7  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.6,  5.0  Hz,  1H),  4.01  (tt,  J  =  7.5,  3.9  Hz,  1H),  2.47  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.35-1.31  (m,  2H),  1.31  -  1.20  (m,  4H),  1.11-1.07  (m,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６３５】
実施例９８：  化合物３５３の調製
【化２２７】
2020536911.tif 000330
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−ビニルキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリメチル酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６３６】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−シクロプロピルキノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：ジアゾメタンを、下記の手順によって調製した：１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンのエチルエステル中の懸濁物（１ｍＬ）に、０℃で５０％の水酸化カリウム（１ｍＬ）を添加した。次いで、得られた有機層を次の反応に使用した。（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−ビニルキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物に、作製したばかりの、エチルエステル中のジアゾメタン溶液を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で５分間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６３７】
次いで、化合物３５３を、化合物３４９を調製するための手順に従って（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−シクロプロピルキノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  for  C36H37ClF5N8O3:  759.3  (M+H+);  Found:  759.6  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.50  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  4.0  Hz,  3H),  7.57  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.67  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  5.12  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.57  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.46  (dt,  J  =  8.1,  3.7  Hz,  1H),  2.24  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.53  -  1.41  (m,  2H),  1.42  -  1.32  (m,  2H),  1.27  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.09  (s,  2H),  1.01  (s,  9H)。
【０６３８】
実施例９９：  化合物３５４の調製
【化２２８】
2020536911.tif 000331
【化２２９】
2020536911.tif 000332
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−ホルミルキノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−ビニルキノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中の四酸化オスミウム（２．５ｗｔ．％、１２．８６μＬ、０．００１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６３９】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−ホルミルキノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１５ｍｇ、３１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（２０９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で撹拌した。この粗製混合物を、氷冷飽和炭酸ナトリウム溶液に滴下により添加した。この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６４０】
次いで、化合物３５４を、化合物３４９を調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H33ClF7N8O3:  769.2  (M+H+);  Found:  769.5  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.47  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.03  -  7.87  (m,  2H),  7.83  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  7.15  (s,  1H),  7.06  -  6.45  (m,  2H),  5.70  (dd,  J  =  9.6,  4.9  Hz,  1H),  5.12  (dd,  J  =  11.5,  9.7  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.6,  4.9  Hz,  1H),  2.59  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.26  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.36  -  1.22  (m,  2H),  1.08  (s,  2H),  1.02  (s,  9H)。
【０６４１】
実施例１００：  化合物３５５の調製
【化２３０】
2020536911.tif 000333
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との二相溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．９９ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６４２】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中の溶液に、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴンでパージし、次いで６３℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６４３】
（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物をブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６４４】
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１６９ｍｇ、３９２μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、オルトギ酸トリメチル（０．１３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物をトルエンで希釈し、次いで濃縮して、ＡｃＯＨを除去した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６４５】
次いで、化合物３５５を、化合物３４９を調製するための手順に従うことにより、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C31H31ClF6N11O3:  754.2  (M+H+);  Found:  754.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.63  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.20  (s,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.91  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.63  (dt,  J  =  12.0,  5.2  Hz,  2H),  7.53  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.84  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.7,  4.7  Hz,  1H),  5.12  (dd,  J  =  11.5,  9.8  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.6,  4.8  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.19  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.28  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  1.09  (s,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６４６】
実施例１０１：  化合物３５６の調製
【化２３１】
2020536911.tif 000334
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）および水（０．０１ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）ｍｉｎ．９８％［ＳＰｈｏｓパラダサイクル］（４０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６４７】
（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１８２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１０時間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その酢酸エチル層を１０％のＬｉＣｌ、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮した。この粗製物をジクロロメタンで処理した。生じた沈殿物を濾過により集めて、生成物（１８０ｍｇ）を得た。その濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６４８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：酢酸第二銅（無水物、１６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジル（１４１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中の混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、シクロプロピルボロン酸（９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ならびに（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥおよび２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１ｍＬ、１：１）中の溶液を添加した。この反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。この反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６４９】
次いで、化合物３５６を、化合物３４９の調製についてと類似の方法で（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C34H35ClF5N11O3:  776.2  (M+H+);  Found:  776.6  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.21  (s,  1H),  8.11  -  7.94  (m,  3H),  7.66  -  7.51  (m,  4H),  7.31  -  7.18  (m,  1H),  6.75  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.70  (dd,  J  =  9.8,  4.8  Hz,  1H),  5.11  (dd,  J  =  11.4,  9.8  Hz,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.4,  4.8  Hz,  1H),  4.40  (tt,  J  =  7.5,  3.8  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.49  (ddt,  J  =  5.7,  4.4,  2.9  Hz,  2H),  1.35  -  1.24  (m,  4H),  1.09  (s,  2H),  1.03  -  0.92  (m,  9H)。
【０６５０】
実施例１０２：  化合物３５７および化合物３５８の調製
【化２３２】
2020536911.tif 000335
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルおよび（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中の溶液に、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（２Ｍ、０．１８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間維持した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。先に溶出する異性体が主要であり、仮にＮ２−異性体に割り当てた。少ないほうの異性体もまた集めた。
【０６５１】
次いで、両化合物３５７および化合物３５８を、化合物３５６を調製するための手順に従うことにより、（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。化合物３５７について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C32H33ClF5N11O3:  750.2  (M+H+);  Found:  750.6  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.22  (s,  1H),  8.10  -  8.02  (m,  3H),  7.65  -  7.52  (m,  4H),  7.20  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.76  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.70  (dd,  J  =  9.8,  4.8  Hz,  1H),  5.10  (dd,  J  =  11.4,  9.8  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.5,  4.8  Hz,  1H),  4.44  (s,  3H),  2.48  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.34  -  1.24  (m,  2H),  1.11  -  1.01  (m,  2H),  1.00  (s,  9H)。化合物３５８について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C32H33ClF5N11O3:  750.2  (M+H+);  Found:  750.6  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.24  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.90  -  7.81  (m,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.67  -  7.52  (m,  2H),  7.38  (s,  1H),  6.84  (t,  J  =  52.1  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.8,  4.8  Hz,  1H),  5.13  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.5,  4.8  Hz,  1H),  4.19  (s,  3H),  2.48  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.20  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.33  -  1.22  (m,  2H),  1.14  -  1.05  (m,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６５２】
実施例１０３：  化合物３５９の調製
【化２３３】
2020536911.tif 000336
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−アミノフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−アミノフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを、実施例１００に記載される（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。
【０６５３】
（Ｒ）−２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３でさらに洗浄し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６５４】
次いで、化合物３５９を、化合物３４９を調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C32H32ClF5N10O3,  735.2  (M+H+);  Found:  735.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.05  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.65-7.55  (m,  7H),  7.25  (s,  1H),  6.82  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.7,  4.8  Hz,  1H),  5.11  (dd,  J  =  11.5,  9.7  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.48  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.17  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.34  -  1.23  (m,  2H),  1.11-1.08  (m,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６５５】
実施例１０４：  化合物３６０の調製
【化２３４】
2020536911.tif 000337
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−（フェニルエチニル）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルの調製：アルゴンでパージした、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、ヨウ化銅（ｉ）（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６５６】
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（２−（フェニルエチニル）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−２−（２−（フェニルエチニル）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピル（１２０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０６５７】
次いで、化合物３６２を、化合物１７８および化合物１７９を調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（２−（フェニルエチニル）キノリン−６−イル）ペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C41H36ClF5N8O3:  819.2  (M+H+);  Found:  820.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.36  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.04  -  7.94  (m,  3H),  7.90  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.73  -  7.65  (m,  2H),  7.57  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  7.51  -  7.41  (m,  3H),  7.21  (s,  1H),  6.69  (t,  J  =  52.1  Hz,  1H),  5.70  (dd,  J  =  9.7,  4.8  Hz,  1H),  5.12  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.57  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.26  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.28  (dt,  J  =  7.6,  3.5  Hz,  2H),  1.09  (s,  2H),  1.01  (s,  9H)。
【０６５８】
実施例１０５：  化合物３６１の調製
【化２３５】
2020536911.tif 000338
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニル−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１４ｍＬ）中の溶液に、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．０４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴンで３分間スパージし、次いで８５℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６５９】
次いで、化合物３６１を、化合物３５２を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  for  C36H32ClF8N9O3,  826.2  (M+H);  Found,  826.3  (M+H)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.40  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.66-7.37  (t,  J=60  Hz,  1H),  7.64  -  7.56  (m,  2H),  7.50-7.46  (m,  1H),  7.33  -  7.23  (m,  3H),  6.98-6.72  (t,  J=52  Hz,  1H),  5.67  (dd,  J  =  9.7,  4.8  Hz,  1H),  5.09  (dd,  J  =  11.5,  9.8  Hz,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.5,  4.8  Hz,  1H),  2.40  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.13  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.33  -  1.24  (m,  2H),  1.11-1.07  (m,  2H),  0.99  (s,  9H)。
【０６６０】
実施例１０６：  化合物３６２の調製
【化２３６】
2020536911.tif 000339
５−アミノ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸エチルの調製：５−エトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間維持した。次いで、この反応混合物を、ｓａｔ  ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を１０％のＬｉＣｌ（ａｑ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ｇｏｌｄ、１２０ｇのカラム；０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６６１】
４−シアノ−３，３−ジメチルブタン酸エチルの調製：氷浴（０℃）の、５−アミノ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸エチル（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．０３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、反応容器の側面に沿った定常流としてゆっくりと添加した。この混合物を０℃で３０分間維持し、次いで、水およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製混合物をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ｇｏｌｄ、１２０ｇのカラム；０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６６２】
４−シアノ−３，３−ジメチルブタン酸の調製：４−シアノ−３，３−ジメチルブタン酸エチル（２．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（５０ｍＬおよび１５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（９．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、出発物質が消費されるまで（約７時間）室温で撹拌した。この反応混合物を、２ＮのＨＣｌの添加により中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を次の工程で即座に処理した（２．２３ｇ）。
【０６６３】
１−（シアノメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムブロミドの調製：テトラヒドロチオフェン（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）に、ブロモアセトニトリル（２．７２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で２４時間にわたり撹拌した。生じた固体をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて生成物を得、これを使用前に冷蔵庫内で窒素下で貯蔵した。
５，５−ジメチル−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−１−λ４−チオフェン−１−イリデン）ヘプタンジニトリルの調製：
【０６６４】
４−シアノ−３，３−ジメチルブタン酸（２．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および１−（シアノメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムブロミド（４．８７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８．８９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。この時間の後に、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を８０ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、そして０〜５０％の勾配のＤＣＭ／（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、ＤＣＭ中約２５％の、２０％のＭｅＯＨで溶出した（３．９ｇ、９９％）。
【０６６５】
５−シアノ−４，４−ジメチル−２−オキソペンタン酸の調製：前の工程からの生成物である５，５−ジメチル−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−１−λ４−チオフェン−１−イリデン）ヘプタンジニトリルをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、水浴内で冷却しながら、ＯＸＯＮＥ（Ｒ）モノパースルフェート化合物（１０．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中の溶液として添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を即座に持ち越した。
【０６６６】
５−シアノ−４，４−ジメチル−２−オキソペンタン酸メチルの調製：５−シアノ−４，４−ジメチル−２−オキソペンタン酸（２．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．１７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。次いで、この溶液にメチルクロロホルメート（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した。この時間後に、この反応混合物を水およびジエチルエーテルで処理した。その有機層を採取し、そしてその水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗性混合物をシリカゲルカラムに装填し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６６７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシスルフィニル）イミノ）−５−シアノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。２時間撹拌した後に、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌを添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その層を分離し、そしてその有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  ｇｏｌｄカラム、（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン））により精製して、生成物を得た。
【０６６８】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシスルフィニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシスルフィニル）イミノ）−５−シアノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却し、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下により添加した。この反応混合物を撹拌しながら０℃で１時間保持し、次いでＮＨ４Ｃｌ／水で０℃で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、そして０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。
【０６６９】
次いで、化合物３６２を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ）−２−（（Ｅ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを調製するための環化のために使用したこと以外は、化合物２３４を調製するための類似の手順に従って、調製した。この環化生成物は、２つのジアステレオマーの混合物であり、これをさらに、キラルＳＦＣ条件に供して、所望のジアステレオマーである（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−４−（３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートを得た。これは、より長い保持時間を有する異性体である（ＩＦ  ＳＦＣ  ５μＭ  ２１ｘ２５０ｍｍ、３０％のＩＰＡを共溶媒として用いる）。化合物３６２について:  LCMS-ESI+:  calc’d  for  C37H36ClF5N10O3:  799.3  (M+H);  Found:  799.7  (M+H)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.59  -  7.50  (m,  3H),  7.45  -  7.37  (m,  2H),  7.23  (s,  1H),  6.79  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.8,  4.8  Hz,  1H),  5.11  (q,  J  =  10.9  Hz,  1H),  4.74  (dd,  J  =  11.6,  4.8  Hz,  1H),  3.71  (tt,  J  =  7.3,  3.9  Hz,  1H),  2.55  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  2.50  -  2.27  (m,  3H),  1.34  -  1.25  (m,  2H),  1.19  -  1.06  (m,  12H)。
【０６７０】
実施例１０７：  化合物３６３の調製
【化２３７】
2020536911.tif 000340
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニルフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを、実施例９７に記載される（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニル−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って調製した。イソプロピル（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エチニルフェニル）−４，４−ジメチルペンタノエート（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍＬ）中の溶液に、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１−アジド−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をブラインで処理し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６７１】
次いで、化合物３６３を、化合物２３６を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C35H36ClF8N10O3:  831.2  (M+H+);  Found:  831.7  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.68  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.90  -  7.76  (m,  2H),  7.70  -  7.41  (m,  4H),  7.14  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.77  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.76  (dd,  J  =  9.6,  5.0  Hz,  1H),  5.10  (dd,  J  =  11.6,  9.7  Hz,  1H),  4.75  (dd,  J  =  11.7,  5.1  Hz,  1H),  4.42  -  4.19  (m,  1H),  2.49  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.17  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.81  (s,  4H),  1.29  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.01  (s,  9H)。
【０６７２】
実施例１０８：  化合物３６４の調製
【化２３８】
2020536911.tif 000341
化合物３６４を、化合物２２０を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C36H36ClF8N10O3:  843.2  (M+H+);  Found:  843.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.68  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.88  -  7.73  (m,  2H),  7.69  -  7.38  (m,  4H),  7.15  (s,  1H),  6.76  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  5.09  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.6,  4.9  Hz,  1H),  2.48  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.17  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.81  (s,  4H),  1.32  -  1.21  (m,  2H),  1.08  (s,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６７３】
実施例１０９：  化合物３６５の調製
【化２３９】
2020536911.tif 000342
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の混合物を０℃まで冷却し、そしてこの混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６７４】
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エタン−１−アミンの調製：（Ｓ）−（１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして精製せずに次の反応に直接使用した。
【０６７５】
次いで、化合物３６５を、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの代わりに使用したこと以外は化合物２２０を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C35H31ClF6N8O2:  745.2  (M+H+);  Found:  745.3  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  7.71  -  7.32  (m,  8H),  7.22  (td,  J  =  9.3,  5.1  Hz,  1H),  7.04  (ddd,  J  =  11.3,  8.5,  3.0  Hz,  1H),  7.00  -  6.58  (m,  2H),  5.84  (dd,  J  =  10.3,  4.2  Hz,  1H),  5.10  (t,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.76  (dd,  J  =  9.8,  4.3  Hz,  1H),  2.39  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.07  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  0.89  (s,  9H)。
【０６７６】
実施例１１０：  化合物３６６の調製
【化２４０】
2020536911.tif 000343
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドの調製：６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１０ｇ、５５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５Ｌ）中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（９８ｇ、１．４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、そしてＣＯでパージした。次いで、この反応混合物をＣＯ（１２０ｐｓｉ）下で１１０℃で１２時間撹拌し、そして濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６７７】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリルの調製：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（３５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．８１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（３３ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして室温で３時間撹拌した。この混合物に水を添加し、そして沈殿物を形成させて、生成物を得た。
【０６７８】
２−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）酢酸の調製：２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（１１８ｇ、４８１ｍｍｏｌ）の、１２ＮのＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）中の反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣（９２ｇ、粗製）を精製せずに使用した。
【０６７９】
２−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）酢酸メチルの調製：２−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）酢酸（９５ｇ、４７９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（２２８ｇ、１．９１ｍｏｌ）を１５分間で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０６８０】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ酢酸メチルの調製：２−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）酢酸メチル（３０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。この反応反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（３０ｇ、定量的）を得た。
【０６８１】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ酢酸メチルで出発して調製した。
【０６８２】
（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを、（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルを調製するための手順に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。
【０６８３】
次いで、化合物３６６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメートの代わりに使用したこと以外は化合物２２０を調製するための手順に従うことにより、（Ｒ）−２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）チオウレイド）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルで出発して調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C30H32ClF5N9O3:  696.2  (M+H+);  Found:  696.9  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.88  (s,  1H),  8.21  -  7.94  (m,  4H),  7.88  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.70  -  7.51  (m,  2H),  7.39  (s,  1H),  6.77  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.71  (dd,  J  =  9.6,  5.0  Hz,  1H),  5.20  -  5.03  (m,  1H),  4.79  -  4.75  (m,  1H),  4.39  -  4.19  (m,  1H),  2.47  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  2.21  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  1.30  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.02  (s,  9H)。
【０６８４】
実施例１１１：  化合物３６７の調製
【化２４１】
2020536911.tif 000344
化合物３６７を、化合物３６６を調製するための手順に従って調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C30H32ClF5N9O3:  696.2  (M+H+);  Found:  696.9  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.49  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  8.10  -  7.97  (m,  2H),  7.68  -  7.52  (m,  3H),  7.28  (s,  1H),  7.04  -  6.49  (m,  3H),  5.76  (dd,  J  =  9.6,  5.0  Hz,  1H),  5.19  -  5.04  (m,  1H),  4.80  -  4.68  (m,  1H),  4.36  -  4.12  (m,  1H),  2.49  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.25  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.02  (s,  9H)。
【０６８５】
実施例１１２：  化合物３６８の調製
【化２４２】
2020536911.tif 000345
（Ｒ）−２−（２−アジドキノリン−６−イル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシキノリン−６−イル）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．５２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホロアジデート（０．３７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
【０６８６】
（Ｒ）−２−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（２−アジドキノリン−６−イル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスフィン（０．４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６８７】
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．４６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ジメトキシメチルジメチルアミン（１．１８ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮した。その残渣をメタノール（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホネート（０．２２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６８８】
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸イソプロピル（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の溶液を６０℃で８時間加熱した。この混合物を濃縮し、そして次の反応で直接使用した。
【０６８９】
次いで、化合物３６８を、化合物２２０を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C34H33ClF5N10O3:  759.2  (M+H+);  Found:  759.8  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.55  (s,  1H),  8.48  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.85  -  7.66  (m,  2H),  7.58  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  7.03  (s,  1H),  6.63  (t,  J  =  52.1  Hz,  1H),  5.71  (dd,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  5.11  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.61  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.26  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.27  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.09  (s,  2H),  1.03  (s,  9H)。
【０６９０】
実施例１１３：  化合物３６９の調製
【化２４３】
2020536911.tif 000346
５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾールの調製：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１５０ｇ、７６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０Ｌ）中の混合物に、シクロプロピルボロン酸（１３１ｇ、１．５２ｍｏｌ）、ビピリジニル（１１９ｇ、７６１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３８ｇ、７６１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１６１ｇ、１．５２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。その濾液および洗浄液を１ＮのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６９１】
次いで、化合物３６９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートの代わりに使用したこと以外は化合物３６６を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C34H36ClF5N9O3:  748.2  (M+H+);  Found:  748.4  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  1.9,  0.8  Hz,  1H),  7.69  -  7.43  (m,  4H),  7.02  (s,  1H),  6.64  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.6,  4.9  Hz,  1H),  5.10  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.5,  5.0  Hz,  1H),  3.69  (p,  J  =  5.4  Hz,  1H),  2.53  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.32  -  1.23  (m,  2H),  1.24  -  1.15  (m,  4H),  1.08  (s,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６９２】
実施例１１４：  化合物３７０の調製
【化２４４】
2020536911.tif 000347
化合物３７０を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバメートの代わりに使用したこと以外は化合物３６６を調製するための手順に従うことにより調製した。LCMS-ESI+:  calc’d  C31H32ClF5N9O3:  708.2  (M+H+);  Found:  708.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.04  (s,  1H),  8.36  (dd,  J  =  7.7,  1.2  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  7.32  (s,  1H),  7.08  (dd,  J  =  7.6,  2.0  Hz,  1H),  6.77  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.67  (dd,  J  =  9.7,  4.8  Hz,  1H),  5.11  (t,  J  =  10.7  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.44  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.15  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  1.36  -  1.20  (m,  2H),  1.09  (s,  2H),  1.01  (s,  9H)。
【０６９３】
実施例１１５：  化合物３７１および化合物３７２の調製
【化２４５】
2020536911.tif 000348
４，５−ジブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製：４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および硫酸（１７．８Ｍ、０．０２５ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）中の反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチした。２つの層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０６９４】
化合物３７１および化合物３７２を、４  ４，５−ジブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを４，５−ジブロモ−２−（メチル−ｄ３）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの代わりに使用したこと以外は化合物２２２を調製するための手順に従って調製した。化合物３７１について:  LCMS-ESI+:  calc’d  C36H40ClF5N10O3:  791.3  (M+H+);  Found:  791.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  3.7  Hz,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.23  (s,  1H),  6.77  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  5.10  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.70  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.16  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  1.72  (s,  9H),  1.26  (t,  J  =  3.9  Hz,  2H),  1.08  (m,  2H),  0.99  (s,  9H)。化合物３７２について:  LCMS-ESI+:  calc’d  C32H32ClF5N10O3:  735.2  (M+H+);  Found:  735.2  (M+H+)。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.19  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  8.01  (s,  1H),  7.88  -  7.78  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.52  -  7.43  (m,  2H),  7.22  (s,  1H),  6.78  (t,  J  =  52.2  Hz,  1H),  5.69  (dd,  J  =  9.8,  4.8  Hz,  1H),  5.10  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  11.5,  4.9  Hz,  1H),  2.48  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  2.17  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  1.32  -  1.25  (m,  2H),  1.13  -  1.05  (m,  2H),  1.00  (s,  9H).1.13  -  1.05  (m,  2H),  1.00  (s,  9H)。
【０６９５】
実施例１１６：  化合物３７３の調製
【化２４６】
2020536911.tif 000349
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸イソプロピルの調製：（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタン酸イソプロピル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｈａｒｔｗｉｇ試薬（１４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の混合物を볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣鶁臣ꚁ苣ꦃ苣袃臣醃菣覃臣뺿臩鞁臣芀臣꺁뿦늶苣醼볯薼臣ꦡ賥ꪃ菣Ꚃ菣ꞁ듦蒵臣膀臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩鯧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯邼볯꺁该超臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†곦蒁臣膀賥袐觧鎼볯鎼苣膀賥袐觧銼볯邼苣뾪ꏨ馁苣龁苣꺁触蚠臣鎾臣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䲂䵃ⵓ卅⭉›挠污馀⁤映牯†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹢汃㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵㨾†㌷⸶〲†䴨䠫㬩†潆湵㩤†㌷⸶ㄷ†䴨䠫芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾†듎†⸸㈲†‭㠠ㄮ‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷ㄷ†‭㜠㔮″⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸷㌴†‭㜠㌮″⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸶〸†琨‬䨠†‽㔠⸲′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵㘶†搨Ɽ†⁊㴠†⸹ⰸ†⸴‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵ㄱ†搨Ɽ†⁊㴠†ㄱ㔮‬㤠㤮†穈‬ㄠ⥈‬㐠㘮‹⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸱ⰵ†⸴‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㌴†搨‬䨠†‽ㄠ⸵‱䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㘱†搨‬䨠†‽ㄠ⸵‱䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱㤲†‭ㄠ㈮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱ㄱ†‭ㄠ〮″⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸰㜹†猨‬㤠⥈胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯ₚ隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳ㄹ⸱楴≦㈾㈰㔰㘳ㄹ⸱楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼볯覼裢銼裢袼볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢钼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯骃菣뾂菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ臣뾪ꏨ骼볯늼볯銈볯銈볯袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯袼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯骃菣뾂菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ볯邼볯鎼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃볯銼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣뒼볯ꆼ볯邼볯閼뷯겼胣鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯薼臣뺋藩꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꪃ菣뢅냦ꂴ苣閃苣讃菣貼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢袼볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢醼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣骃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣Ꚃ菣ꦡ臣뾪ꏨ骼볯늼볯銈볯銈볯袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃藩ꒂ苣鞃菣钃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣릂菣뎃藩뢂菣Ꞃ菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯銼裢뢂苣궃菣ꢂ苣뎃볯閼뷯겼볯궸臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣鞁臣ꆬ臣趏뿥ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈볯袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢랂苣躃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃藩ꒂ苣鞃菣钃菣꺁ꫨ붣볯ꪃ菣뢅냦ꂴ苣閃苣讃菣貼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢袼볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢醼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣骃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣Ꚃ菣ꦡ볯邼볯醼볯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯邼볯꺁该超臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯鎼裢랂苣躃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃藩ꒂ苣鞃菣钃菣꺁ꫨ붣볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣躃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼裢钼볯钼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꚼ볯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ곦꺁럥讨臣뒛軦뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣ꞁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銂胣隌郥ꦉ볯銼볯銂ꫨ붣臣讂臣膂臣讉ꃩꮁ뻥蚁臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍䔭䥓㨫†慣捬胢撙†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹢汃㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢›㜠㌸‮⠠⭍⭈㬩†潆湵㩤†㠷⸳″⠠⭍⭈芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾†듎†⸸㔵†搨‬䨠†‽㤠〮†穈‬ㄠ⥈‬㠠㔮‰⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㈲†猨‬ㄠ⥈‬㠠〮‴⠠Ɽ†⁊㴠†⸲′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㐹†‭㜠㠮″⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㤷†搨‬䨠†‽㤠㈮†穈‬㈠⥈‬㜠㔮‸⠠Ɽ†⁊㴠†⸱″䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸷㄰†猨‬ㄠ⥈‬㘠㘮‴⠠ⱴ†⁊㴠†㈵㌮†穈‬ㄠ⥈‬㔠㜮′⠠摤‬䨠†‽㤠㜮‬㐠㠮†穈‬ㄠ⥈‬㔠ㄮ‶ⴠ†⸵㐰†洨‬ㄠ⥈‬㐠㜮′⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸱ⰵ†⸴‹䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲ㄶ†搨‬䨠†‽ㄠ⸵′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㐲†搨‬䨠†‽ㄠ⸵′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱㜲†搨‬䨠†‽㘠ㄮ†穈‬㈠⥈‬ㄠ〮‹⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸱㌰†猨‬㤠⥈胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼볯ₚ隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳ㄹ⸱楴≦㈾㈰㔰㘳ㄹ⸱楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣볯隌郥ꦉ볯鞼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀苣ꮃ苣뎃臣낛鯥鞰룤ꞁ胣뢅賥붙蟩袼볯뚼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣낕鯥꺁菣벃苣銈菣뎃菣떂苣꾂菣ꮁ苣誂胣ꊂ菣뒂菣銂냦ꂴ臣꺽臣鮏臣袼냦ꂴ苣릂臣邃菣벃菣覼胣鶁臣ꚁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣꺁菣莃菣ꞁ뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讼볯躼볯薼臣뒼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣궂苣뎃胣鎼볯醼볯ꮁ苣誂蛥ꚺ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀䍌卍䔭䥓㨫†慣捬胢撙†潦⁲䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯扵䘾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢›㘠㘹㌮†䴨䠫⤫※䘠畯摮›㘠㘹㐮†䴨䠫⤫胣ㆂ⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾†듎†⸸㠳†猨‬ㄠ⥈‬㠠〮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸〰†猨‬ㄠ⥈‬㜠㜮‱ⴠ†⸷㌲†洨‬㤠⥈‬㘠㠮‱⠠ⱴ†⁊㴠†㈵ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㔠㘮‰ⴠ†⸵ㄴ†洨‬ㄠ⥈‬㔠〮‱⠠ⱴ†⁊㴠†〱ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㐠㘮‵⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸱ⰱ†⸵‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲ㄳ†搨‬䨠†‽ㄠ⸴‶䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱㘹†搨‬䨠†‽ㄠ⸴‶䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱㠲†猨‬㌠⥈‬〠㤮‶⠠ⱳ†䠹Ⱙ†⸰㔶†猨‬㈠⥈‬〠㔮″⠠ⱳ†䠲芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯骼†賥袐觧鎼볯隼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㤶ㄱ琮晩㸢〲〲㌵㤶ㄱ琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢趃苣骃菣膃菣銈볯銈苣궂苣ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣螃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ臣뾪ꏨ骼볯袼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯醼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪂ菣뎃菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂苣龃菣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꪃ菣뎃볯ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀苣ꮃ菣躃苣궃菣覃藩钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣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