(57)【要約】  一実施形態は、Ｘ線可視であるヨウ素含有熱硬化性連続気泡形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）フォーム、を含むシステムであって、ここで、  （ａ）前記ＳＭＰフォームは、熱刺激に応答して圧縮二次状態から膨張一次状態へと膨張するように構成され、  （ｂ）前記ＳＭＰフォームは、ポリ（ウレタン−尿素−アミド）である、システムを包含する。【選択図】  図２Ａ
2020500604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ素に共有結合している熱硬化性形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）フォーム、
を含むシステムであって、ここで、
（ａ）前記ＳＭＰフォームは熱刺激に応答して圧縮二次状態から膨張一次状態へ膨張するように構成され、
（ｂ）前記ＳＭＰフォームはポリ（ウレタン−尿素−アミド）である、
システム。
【請求項２】
前記ＳＭＰフォームが放射線不透過性である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ヨウ素がトリヨードベンゼンモノマー中に含まれる、請求項１〜２のいずれかに記載のシステム。
【請求項４】
前記トリヨードベンゼンモノマーが、
（ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＡＴＩＰＡ）、
（ｂ）ジアトリゾ酸、
（ｃ）イオヘキソール、及び
（ｄ）トリヨードフェノール、
のうちの少なくとも１つを含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記トリヨードベンゼンモノマーがＡＴＩＰＡを包含する、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記ＡＴＩＰＡが前記ＳＭＰフォームのポリマー鎖を架橋する、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記ＳＭＰフォームは、白金、タングステン、及びタンタルのうちの少なくとも１つを包含し、前記白金、タングステン、及びタンタルのうちの少なくとも１つは、前記ＳＭＰフォーム内で物理的に結合されている、請求項１〜６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
前記白金、タングステン、及びタンタルのうちの少なくとも１つが、前記ＳＭＰフォームに化学的に結合していない、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記ＳＭＰフォームを横切る骨格を含み、前記骨格がポリマーフィラメント及び金属のうちの少なくとも一方を包含する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記骨格がポリマーフィラメントを包含し、金属を含まない、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
方法であって、：
トリヨードベンゼンモノマーを提供するステップと、
（ａ）（ｉ）複数のアミン官能基、（ａ）（ｉｉ）複数のアルコール官能基、及び（ａ）（ｉｉｉ）複数のカルボン酸官能基のうちの少なくとも１つを含む脂肪族モノマーを提供するステップと、
ジイソシアネートを提供するステップと、
前記トリヨードベンゼンモノマー、前記脂肪族モノマー、及び前記ジイソシアネートを溶液に混合するステップと、
前記溶液から熱硬化性形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）フォームを形成するステップと、
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、
トリヨードベンゼンモノマーは、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＡＴＩＰＡ）、ジアトリゾ酸、イオヘキソール、及びトリヨードフェノールからなる群から選択される第１のメンバーを包含し、
前記脂肪族モノマーは、１，２，６−ヘキサントリオール（ＨＴ）、２−ブチル−２−エチル−プロパンジオール（ＢＥＰ）、３−メチル−１，５−ペンタンジオール（ＭＰＤ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、テトラキス−ヒドロキシプロピルエチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールメタン、１，２，４−ブタントリオール、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、及びアスパラギン酸からなる群から選択される第２のメンバーを包含し、
前記ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート、１，３，４−トリイソシアナト−２，４，６−トリメチルベンゼン、トルエンジイソシアネート、及びメチレンジフェニルジイソシアネートからなる群から選択される第３のメンバーを包含する、方法。
【請求項１３】
前記第２のメンバーが、ＨＴ、ＢＥＰ、ＭＰＤ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴＥＡ、ＨＰＥＤ、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールメタン、及び１，２，４−ブタントリオールからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２のメンバーが、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、及び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第３のメンバーが、ＨＤＩ、ＴＭＨＤＩ、及びイソホロンジイソシアネートからなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第３のメンバーが、１，３，４−トリイソシアナト−２，４，６−トリメチルベンゼン、トルエンジイソシアネート、及びメチレンジフェニルジイソシアネートからなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１のメンバーがＡＴＩＰＡである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２及び第３のメンバーを前記第１のメンバーで架橋することを含む、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液から前記ＳＭＰフォームを形成することが、前記第１のメンバーを化学発泡剤として利用することを含む、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記脂肪族モノマーが、ＨＴ、ＢＥＰ、ＭＰＤ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴＥＡ、ＨＰＥＤ、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールメタン、１，２，４−ブタントリオール、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、及びアスパラギン酸からなる群から選択される第４のモノマーを含む、請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
Ｘ線可視であるヨウ素含有熱硬化性連続気泡形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）フォーム、
を含むシステムであって、ここで、
（ａ）前記ＳＭＰフォームは、熱刺激に応答して圧縮二次状態から膨張一次状態へと膨張するように構成され、
（ｂ）前記ＳＭＰフォームは、ポリ（ウレタン−尿素−アミド）である、システム。
【請求項２２】
前記ヨウ素がトリヨードベンゼンモノマーに含まれ、且つ、前記ヨウ素が前記ＳＭＰフォームのポリマーネットワーク内に共有結合している、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記二次状態における前記ＳＭＰフォームは、ヨウ素の５０〜５００ｍｇ／ｍｌを含有する、請求項１〜１０及び２１〜２２のいずれかに記載のシステム。
【請求項２４】
請求項１〜１０及び請求項２１〜２３のいずれかに記載のシステムであって、
その一次状態の前記ＳＭＰフォームは、０．１ｇ／ｃｃ未満の密度を有し、
前記ＳＭＰフォームは、３０〜１００℃の乾燥したガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、
前記ＳＭＰフォームは、１６５０ｃｍ−１におけるフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）尿素ピークを欠く、システム。
【請求項２５】
前記ＳＭＰフォームがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む、請求項１〜１０及び請求項２１〜２４のいずれかに記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、２０１６年１２月２日に出願され、「Ｘ線可視化を高めた化学修飾形状記憶ポリマー塞栓フォーム」と題する米国仮特許出願第６２／４２９，１４８号の優先権を主張する。
【０００２】
連邦資金による研究の声明
米国政府は、ＮＩＨによって授与された契約番号ＮＩＮＤＳ  Ｕ０１−ＮＳ０８９６９２に従って、本発明において一定の権利を有し得る  。
【０００３】
米国政府は、ＮＳＦによって授与された契約番号ＧＲＦＰ  １２５２５２１に従って、本発明において一定の権利を有し得る。
【技術分野】
【０００４】
技術分野
本発明の実施形態は、形状記憶ポリマー医療機器の分野にある。
【０００５】
バックグラウンド
健康で無症状の個体の約３〜４％が未破裂の脳動脈瘤を有する。動脈瘤の破裂時には、くも膜下出血が起こり、脳卒中及びそれに続く脳の損傷及び死の可能性をもたらす。脳卒中のランク付けが世界で２番目に高い死因となっているので、脳動脈瘤の効率的な塞栓術はそれらの破裂を予防し、出血性脳卒中の罹患率と死亡率を減らすために必要とされている。現在の治療法は、動脈瘤を充填し血流を遮断するために最小侵襲性の塞栓コイルを利用しているが、これらのデバイスはそれらの低容積閉塞及び動脈瘤の再開通によって制限されている。熱作動形状記憶ポリマー(shape  memory  polymer)（ＳＭＰ）塞栓フォームは、それらの高い体積膨張能力及び優れた生体適合性のために、脳動脈瘤を治療するための優れた選択肢として有望であることが示されている。
【０００６】
図面の簡単な説明
本発明の実施形態の特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲、以下の１つ以上の例示的実施形態についての詳細な説明、及び対応する図面から明らかになるであろう。適切であると考えられる場合、対応する要素又は類似の要素を示すために参照符号が図の間で繰り返されている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１：  左  −  未治療のブタ側壁動脈瘤モデル。中  −  裸白金コイルで治療した動脈瘤モデルのデジタルサブトラクション減算血管造影。造影剤注入の進入は、２Ｄコイル投影によって隠される。右  −  SMPフォーム被覆塞栓コイルで治療した動脈瘤の血管造影画像。動脈瘤内への造影剤注入の進入は、塞栓フォーム及び血栓の塊によって防止される。
【図２】図２（ａ）及び図２（ｂ）：  材料システムモノマー。図２（ａ）及び図２（ｂ）は、代替実施形態のためのシステム材料の異なる組み合わせを包含する。
【図３】図３：  ＨＤＩ、ＡＴＩＰＡ／ＢＥＰ／ＤＥＧについてそれぞれ１５／３５／５０モル当量、ならびにポリウレタン発泡界面活性剤及び触媒を用いて製造された中密度発泡体。Ｘ線画像は、人間の頭蓋骨を貫通したイメージングをシミュレートするための組織類似物を有しない。
【図４】図４：  ＡＴＩＰＡモル百分率２０〜３０％、及びＴＥＧ／ＤＥＧ百分率４０〜５０％を変えることによって調整したガラス転移温度。全ての組成物は１００％ＨＤＩを使用し、そして残りのポリオール当量はＢＥＰであった。
【図５】図５：  フォーム判定基準。
【図６】図６：  ブタの頭蓋骨を貫通して撮像された２．５ｍｍのフォームデバイス及びＧＤＣ白金コイル。イオヘキソールを、１０〜４０重量％においてエタノール溶液を用いてフォームに溶媒膨潤させた。イオヘキソールの物理的組み込みは、非理想的な機械的特性をもたらした（がしかし、いくつかの実施形態では、化学的包含の代わりに又は化学的包含に加えて含まれる）。
【図７】図７：  潜在的なモノマー混和性の懸念を軽減するための代替の溶媒ベースの合成戦略。
【図８】図８（Ａ）  −  第三アミン発泡触媒を用いて合成された２０当量％のＡＴＩＰＡを含む相分離した曇ったフォーム。図８（Ｂ）  −  従来の発泡触媒なしで合成された３０当量％のＡＴＩＰＡを有する光学的に透明なフォーム。
【図９】図９：  ＡＴＩＰＡフォーム組成物の実施形態。モルパーセントで列挙されたモノマー。
【図１０】図１０：  一実施形態におけるＡＴＩＰＡ発泡プロセスの概要。
【図１１】図１１：  様々な実施形態の物理的及び熱機械的ＡＴＩＰＡフォーム特性。
【図１２】図１２：  物理的発泡剤（Ｅｎｏｖａｔｅ（登録商標））の体積を変えたＡＴＩＰＡフォームシリーズの倍率５０倍及び１００倍の顕微鏡画像。
【図１３】図１３：  ２０当量％のＡＴＩＰＡ及び様々なヘキサントリオール組成を有するフォームについての５０倍及び１００倍の倍率における顕微鏡画像。
【図１４】図１４：  様々なＡＴＩＰＡ含有量を有するフォームについての５０倍及び１００倍の倍率での顕微鏡画像。
【図１５】図１５：  イソシアネート組成を変えたＡＴＩＰＡフォームシリーズの倍率５０倍での顕微鏡画像。
【図１６】図１６（ａ）及び１６（ｂ）：  図１６（ａ）  −  Ｘ線可視フォーム（ＡＴＩＰＡ及びタングステン充填）及び非可視コントロールフォームの代表的な応力−ひずみ曲線。図１６（ｂ）  −  各曲線からの機械的性質の計算。
【図１７】図１７：  様々な厚さで様々なＡＴＩＰＡ含有量を有する発泡体サンプルを包含する画像形成フレーム；放射線密度基準用の白金塞栓コイル（ＧＤＣ１０）及びカテーテルセグメント；及び膨張及び圧縮状態の直径８ｍｍのフォームシリンダデバイスのプロトタイプ。サンプルは、カメラ、妨げられていない血管造影法、及び１／２”のアルミニウム製ヒト頭蓋骨類似体を貫通した血管造影法で撮像された。
【図１８】図１８：  様々な密度及び厚さを有する２０当量％のＡＴＩＰＡフォームサンプルを包含する画像形成フレーム；放射線密度基準用の白金塞栓コイル（ＧＤＣ１０）；及び膨張及びひだを付けられた(crimped)状態の直径2mmのフォームシリンダーデバイスのプロトタイプ。サンプルは、カメラ、妨げられていない血管造影法、及び１／２”のアルミニウム製ヒト頭蓋骨類似体を貫通した血管造影法で撮像された。
【図１９】図１９：  物理的発泡剤（Ｅｎｏｖａｔｅ（登録商標））体積の変化に起因する様々な密度を有するフォームについての乾燥Ｔｇの最小変化を示す乾燥ＤＳＣサーモグラム。
【図２０】図２０：  様々なＨＴ含有量を有する乾燥及び湿気可塑化された２０当量％ＡＴＩＰＡフォームについてのＤＳＣサーモグラム。
【図２１】図２１：様々なイソシアネート含有量を有する乾燥及び湿気可塑化された２０当量％ＡＴＩＰＡフォームのサーモグラム。
【図２２】図２２：  様々な当量％のＡＴＩＰＡを有する乾燥フォームのサーモグラム。
【図２３】図２３：  様々なＨＴ組成を有する乾燥２０当量％ＡＴＩＰＡフォームの圧縮ＤＭＡからのタンジェントデルタプロット。
【図２４】図２４：  様々なＡＴＩＰＡ組成を有する乾燥フォームの圧縮ＤＭＡについてのタンジェントデルタプロット。
【図２５】図２５：  左  −  ０．００６インチのワイヤー上で圧縮されそして３７℃の水中に沈められた直径２ｍｍのフォームの拘束されていない(unconstrained)膨張プロファイル。右  −  ２５分の浸漬後のフォームのスナップショット。
【図２６】図２６：  ＨＴ含有量の増加に伴う２０ＡＴフォームについのＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトル。
【図２７】図２７：  ＴＭＨＤＩ含有量の増加に伴う２０ＡＴフォームについてのＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトル。比較のために含まれている、不可視の(non-visible)１００ＴＭ  Ｈ６０コントロールフォームスペクトル。
【図２８】図２８：  一定の(fixed)理論架橋密度でＡＴＩＰＡ含有量が増加するフォームのＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
「一実施形態」、「様々な実施形態」などは、そのように説明された実施形態（複数可）が特定の特徴、構造、又は特性を包含し得ることを示しているが、必ずしもすべての実施形態が特定の特徴、構造、又は特性を包含するとは限らない。いくつかの実施形態は、他の実施形態について記載された特徴のいくつか、全部、又は全く無しを有し得る。「第１」、「第２」、「第３」などは、共通のオブジェクトを説明し、且つ、類似のオブジェクトの異なるインスタンスが参照されていることを示す。そのような形容詞は、そのように記述されたオブジェクトが、時間的に、空間的に、ランキングで、又は他の方法のいずれかで、与えられた順序でなければならないことを意味しない。
【０００９】
適切なＳＭＰベースのデバイス配置を可能にするために、出願人は、材料は伝統的な蛍光透視法技術を使用して可視でなければならないと判断した。デバイスの視覚化なしでは、脳動脈瘤治療におけるこの非常に貴重な材料システムの使用は制限されるであろう。
【００１０】
以下に様々な実施形態が対処される。実施形態は、「実施形態の概要」と題されたセクションにおいて最初に対処される。実施形態は、次いで、「実施形態の高レベルの説明」及び「実施形態のより詳細な説明」と題されたセクションにおいてさらに対処される。
【００１１】
一実施形態の概要
実施形態は、血管内塞栓デバイス及び他の移植可能な組織スキャフォールド用のＸ線可視ＳＭＰフォームシステムを包含する。一実施形態は、造影剤をモノマーとして組み込む熱硬化性生物医学的形状記憶ポリウレタンフォームシステムを包含する。蛍光透視法技術を用いて所望の解剖学的構造内に移植されると、これらのフォームは膨張し、且つ、塞栓形成及びそれに続く細胞浸潤及び治癒を促進するため、解剖学的体積を充填する。ＳＭＰのＸ線可視化を可能にすることは、フォームが膨張するにつれて、医師がそのフォームの真の体積充填を見ることを可能にする。これは、適切なデバイス配置を可能にすること、及び解剖学的構造を過剰に詰める危険性を減らすことによって、処置上の安全性を高める。
【００１２】
実施形態は、Ｘ線透視法による可視化のために白金バックボーンコイルのような金属成分を必要としないフォームのみの血管内塞栓デバイスを包含する。これにより、同様のサイズのカテーテルを貫通して送達された場合、より多くのフォームを装置の断面に組み込むことができ、より良好な容積充填が可能になる。実施形態はまた、臨床医に実際のデバイスの拡張及び解剖学的充填を直接視覚化する能力を与えることによって現在の塞栓フォームデバイスの制限を克服する。材料の多孔質性(porous  nature)は、好ましい治癒結果及び耐久性のある閉塞を生み出す。
【００１３】
Ｘ線可視化は、放射線不透過性（radio-dense）トリヨードベンゼンモチーフをポリマーネットワークに化学的に組み込むために、ポリマー合成にモノマーとして血管造影（あangiographic）造影剤を含めることによって促進される。これらの基は、３個の共有結合したヨウ素原子のために蛍光透視法で見ることができる。
【００１４】
そのような実施形態は、より良い臨床結果を伴う頭蓋内動脈瘤のより安全な治療を可能にする。しかしながら、実施形態は、他の血管内閉塞用途にも適している（例えば、左心耳、腹部大動脈瘤閉塞、末梢血管閉塞の充填、及びより一般的には解剖学的構造内及び／又は医療機器の周囲の空隙の充填）。
【００１５】
粒状添加剤と比較した場合、合成中にトリヨードベンゼンモノマーを材料に取り込むという化学的アプローチにより、バルク材料の機械的完全性に影響を与えることなく、より高いコントラスト負荷百分率が可能になる。この放射線不透過性(radiodense)ＳＭＰ材料システムは、白金バックボーン又はマーカーバンドのような金属成分を必要とせずに塞栓用途のための低密度フォームを製造するために利用することができる。この材料システムは、脳血管塞栓術又は末梢塞栓術を包含する様々な用途に使用される、完全に高分子の、生物耐久性のある塞栓デバイスを可能にする。芳香族ジイソシアネートを配合することはまた、Ｘ線可視性を必要とする骨組織用途に適した非常に硬い（rigid）ポリマー系を作り出す。エーテル、エステル、又は三級アミンなどの分解性結合が、生分解性材料配合物を作り出すためにいくつかの実施形態に組み込まれる。
【００１６】
これらの材料は、例えば（ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＡＴＩＰＡ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、２−ブチル−２−エチル−プロパンジオール（ＢＥＰ）、３−メチル−ペンタンジオール、ブタントリオール及びヘキサントリオールの組み合わせと、（ｂ）ジイソシアネート（例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）又はトリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭＨＤＩ））とを組み合わせることによって製造することができる。代替組成物は、（ＡＴＩＰＡの代わりに）他のヨウ素含有モノマー、例えば、イオヘキソール(Iohexol)、トリヨードフェノール、又はジアトリゾ酸を組み込んでいる。代替組成物はまた、他のポリオール、例えばグリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ペンタンジオール、３−メチル−１，３，５−ペンタントリオール、及びシアヌル酸などを組み込んでいる。代替組成物はまた、末端ヒドロキシル、アミン、又はカルボン酸末端基を有する多官能性架橋剤、例えば１，３−ジアミノ−２−プロパノール、アスパラギン酸、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、又は２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、を包含し得る。
【００１７】
ＡＴＩＰＡは、いくつかの実施形態では、発泡反応において造影剤及び発泡剤として機能する。フォームは、界面活性剤、錫ゲル化触媒、三級アミン発泡触媒、及び物理発泡剤、例えばＥｎｏｖａｔｅ（登録商標）、を添加することによって合成される。白金、タングステン、又はタンタルを包含するナノ又はマイクロ微粒子添加剤を、追加のＸ線減衰を持つコンポジット(composite)を作り出すため、合成中に材料に添加することができる。
【００１８】
合成後、材料は切断され、洗浄され、処理され、そして医療機器に組み込まれる。
【００１９】
実施形態の高レベルの説明
Ａ  −  具体的な目的：
実施形態は、脳動脈瘤の治療のためのＸ線可視ＳＭＰ塞栓フォーム材料システムを包含する。一実施形態は、放射線不透過性(radiodense)ヨウ素原子をポリマーネットワークに組み込むことによってＸ線コントラストを可能にする。混濁化へのこの化学的アプローチは、不可視の(non-visible)配合物の限界に取り組むことによってＳＭＰ塞栓フォームの有用性を拡大する。トリヨードベンゼン含有造影剤がモノマーとして形状記憶ポリウレタン主鎖に組み込まれ、その結果、放射線不透過性ポリウレタン−尿素−アミドが得られる。Ｘ線視認性を提供することに加えて、この造影剤モノマーは、発泡中の発泡剤及び形状記憶を提供するための化学架橋剤としての役割を果たす。
【００２０】
一実施形態は、Ｘ線コントラストの量、熱機械的特性、及びフォーム形態を制御することを可能にする。Ｘ線コントラストの程度は、合成中に存在する造影剤モノマーの量によって制御される。熱機械特性は、ポリウレタン合成中にジイソシアネートとポリオールとの比率を変えることによって変化する。孔径及び密度などのフォーム形態は、フォームプレミックス粘度の変化によって、及び合成中の物理的発泡剤、界面活性剤、及び触媒の量を変えることによって調整される。これらの材料特性を独立して制御する能力は、特定の用途のニーズを満たすためのデバイス最適化のための道を開くことによって、Ｘ線可視塞栓フォームの有用性を高める。
【００２１】
以下のトピックでは、材料システムの有用性について説明する。
トピック１：  さまざまな造影剤、ポリオール、及びジイソシアネートモノマー配合物を使用して、Ｘ線可視ＳＭＰ配合物を化学的及び熱機械的に特徴付ける。
トピック２：  神経血管塞栓術に適したフォームの密度、機械的性質、及び体積回収率を達成するために、発泡パラメータを調整する。
トピック３：  解剖学的動脈瘤モデルに送達された塞栓フォームデバイスのプロトタイプの透視視認性を検証する。
【００２２】
Ｂ  −  意義：
出血性脳卒中を予防するための現在のゴールドスタンダードは、ベア白金コイル（ＢＰＣ）で頭蓋動脈瘤を治療することを伴う。ＢＰＣは、米国における年間の出血性脳卒中の数をおよそ１０３，０００に減らすのを助けたが、しかし、この治療はまだ臨床上の限界がある。例えば、臨床基準（３０〜３５％）により非常に高いと考えられる充填密度は依然として完全な塞栓形成を引き起こさない。より多くのコイルを用いて充填密度を増加させようとする試みは、過剰充填及び動脈瘤破裂を引き起こす可能性がある。さらに、当初有効であった塞栓形成術は、大動脈瘤及び巨大動脈瘤においてそれぞれ３５％及び５０％の高い再開通率を有する。ＢＰＣは、必要とされるコイルの数、処置時間、及び複雑さのために、大きな動脈瘤を埋めるために利用される場合、法外な費用がかかる。したがって、ＢＰＣの有効性及びコスト制限は、より効率的な容積充填のための解決策を要求する。
【００２３】
同程度の長さのコイルに対して容積式動脈瘤充填量を増加させるために、ハイドロコイルが開発されてきた。移植後、これらのコイル上の親水性コーティングは水で膨潤してコイル直径を効果的に増大させる。ハイドロコイルは、一貫して５０％を超える充填密度を達成することができ、且つしばしばそれ自体でＢＰＣより３倍大きい密度を達成することができる。それらの充填密度の増加にもかかわらず、動脈瘤の再発を防止することに関してハイドロコイルの明らかな利点が明らかにされていないため、これらの親水性コーティングに関連する追加の費用を保証するものではない。
【００２４】
現在の塞栓療法に関連する多数の欠点を軽減するための解決策として低密度ＳＭＰ塞栓フォームが提案されている。低密度ＳＭＰフォームは、それらの膨張した体積の一部に捲縮する(crimped)ことができ、マイクロカテーテルを介した送達を可能にする。移植後、熱などの刺激は、捲縮フォームをその元の拡張形状に復元することができる。ＳＭＰフォームの容積拡張能力及び実証された生体適合性は、それらを動脈瘤病変のより良好な充填及び改善された治癒を提供するための有望な解決策にする。結果は、ブタ頸動脈瘤モデルに移植されたＳＭＰフォームの生体適合性を実証する。病理学的結果は、移植されたＢＰＣのものと比較してポリウレタンＳＭＰフォームの優れた治癒能力を示す。しかしながら、現在のＳＭＰ製剤のＸ線可視性の欠如は、臨床現場（setting）におけるその有効な送達を制限する可能性がある。
【００２５】
ＳＭＰの多くの医療用途は、蛍光透視法で撮像しながら血管内送達を伴う。蛍光透視デバイスの視覚化は、デバイスを動脈瘤の解剖学的構造内に適切かつ安全に配置するために不可欠である。脳動脈瘤塞栓術の場合、ＳＭＰを放射線不透過性(radiodense)ＢＰＣ上のコーティングとして利用することにより、ＳＭＰ  Ｘ線コントラストの欠如を部分的に解決することができる。図１はこのアプローチの限界を強調している。左側のフレームは、ブタ側壁動脈瘤モデルの典型的な解剖学的構造を描いている。真ん中のフレームは、伝統的なＢＰＣで治療された動脈瘤のデジタルサブトラクション血管造影を示し、これは、臨床医が十分なコイル巻きの主要な指標として使用するコイル質量の密集した2D投影図である。動脈瘤はコイルで密に充填されているように見えるが、塞栓コイルの平均充填密度は３０〜３５％の範囲である。右側のフレームは、ＳＭＰフォーム被覆塞栓コイルで治療した動脈瘤を示す。動脈瘤はＸ線投影図によればゆるく充填されているように見えるが、注入された造影剤の限られた侵入はコイル間の間隙空間が非Ｘ線可視塞栓フォーム及び血栓で充填されていることを証明する。動脈瘤塞栓形成の主要な指標として注入された造影剤を使用することは、それが標準的な２Ｄ放射線投影法から逸脱するので、デバイスの臨床的採用のためのハードルである。この手順上の変更は、動脈瘤をフォーム被覆コイルで過剰充填する可能性がある。しかしながら、実施形態は、臨床医に真の体積閉塞のためのより良い視覚を与えることによってこれらの合併症の危険性を減らす。
【００２６】
Ｃ  −  イノベーション：
実施形態は、０．０１５ｇ／ｃｍ３という低い質量密度及び９７％の形状回復を容易にする高い架橋密度を有する超低密度ＳＭＰフォームを包含する。これらの特性は集合的に７０倍のフォーム体積膨張を可能にする。現在のコイリング技術と組み合わせてこれらの低密度ＳＭＰフォームを利用すると、処置時間及び費用を減らすため、動脈瘤を満たすのに必要なコイルの数を大幅に減らすことができる。さらに、ＳＭＰフォームの膨張力はＢＰＣによって加えられるものよりも著しく低く、移植中の動脈瘤解離の危険性を低下させる。他のコイルベースの塞栓形成デバイスと同様に、塞栓フォームは血流を乱すこと、及びフォーム内の血餅形成を誘発することによって動脈瘤を閉塞する。
【００２７】
以前は、ＳＭＰフォームＸ線可視性は、フォームマトリックスにタングステン微粒子を配合することで向上していた。しかしながら、このアプローチは、靭性が低下したコンポジットをもたらし、それはin  vivoでの粒子生成及びそれに続く血流中の塞栓に対する懸念を提起する。さらに、微粒子の組み込みで達成される不透明度は、神経血管塞栓術に使用されるもののような小径、低密度のデバイスには十分ではない。放射線不透過性（radiopaque）ナノ粒子添加剤は、マトリックス内部の分散を増大させることによって材料の靭性の低下に対処するために調査された。低濃度のナノ粒子は、機械的強度及び靭性を改善したが、十分なＸ線可視化に必要とされる濃度まで充填剤濃度を増加させることもまた、機械的性質の低下をもたらした。従って、機械的完全性を犠牲にすることなく改善されたＳＭＰ  Ｘ線コントラストが必要とされている。
【００２８】
不透明なＳＭＰマイクロ又はナノ複合材料の代替として、実施形態は、バルクフォーム特性に影響を与えることなくＸ線の可視性を高めるためにポリマーマトリックスにヨウ素モチーフを組み込む。粒状添加剤と比較した場合、合成中にトリヨードベンゼンモノマーを材料に組み込むというこの化学的アプローチは、バルク材料の機械的完全性に影響を与えることなく、より高いコントラスト負荷パーセントを可能にする。この放射線不透過性(radiodense)ＳＭＰ材料システムは、白金バックボーン又はマーカーバンドなどの金属成分を必要とせずに塞栓用途のための低密度フォームを包含する実施形態を提供する。この材料システムは、脳血管塞栓術又は末梢塞栓術を包含する様々な用途に使用される完全に（又はほぼ完全に）高分子の分解性塞栓デバイスを可能にする。この研究は、特定のＳＭＰフォームシステムへのヨウ素の組み込みに焦点を合わせているが、実施形態は、移植中のそれらの画像化を可能にするために一連のポリマー生体材料に適用可能である。
【００２９】
Ｄ  −  アプローチ：
一実施形態ではＳＭＰ重合における使用のために同定された造影剤は、５−アミノ−２,４，６−トリヨードイソフタル酸酸（ＡＴＩＰＡ）である。図２（ａ）及び２（ｂ）に見られるように、ＡＴＩＰＡ分子のＸ線コントラストは、３つの高ｚヨウ素原子を組み込んでいるトリヨードベンゼンモチーフに由来する。それは一級芳香族アミン及び２つのカルボン酸で終結し、イソシアネートとの架橋反応のためにそれに３の官能価を与える。さらに、イソシアネートとカルボン酸との間の反応は、アミド結合及び二酸化炭素を生じ、ＡＴＩＰＡをフォーム重合中の化学発泡剤にする。
【００３０】
図２（ａ）にはまた、それらの好ましい溶解性ならびに得られるＳＭＰフォームのＴｇ及び架橋密度の両方を制御する能力に関して選択された種々のジイソシアネート及びポリオールが示されている。ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）及びトリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭＨＤＩ）を包含する。ポリオールは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラキスヒドロキシプロピルエチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、及び２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＢＥＰ）を包含する。ポリマーフォームは、モルフォロジー及び熱機械的性質に対するそれらの効果を定量化するために、これらの成分の様々なモル当量比で合成される。
【００３１】
Ｄ．０  −  データ
ＡＴＩＰＡを重合するためのハードルは他のモノマー、特にジイソシアネートとのその限られた溶解度である。ある範囲の組成物が、ＡＴＩＰＡ、ＤＥＧ、ＢＥＰ、及びＨＤＩを用いて首尾よく重合されて、図３に示されるポリマーフォームを生じた。これらのフォームは、ジイソシアネートとのＡＴＰＡ（１５％モル当量）ジカルボン酸反応によって吹き込まれ、１３３ｍｇ  Ｉ／ｍｌでＸ線コントラストを示した。フォーム密度及び孔径は、異なる百分率のプレポリマーヒドロキシル当量比でプレミックス粘度を変えることによって制御した。
【００３２】
Ｄ．１  −  トピック１：  造影剤、ポリオール、及びジイソシアネートモノマー配合物を変えることにより、Ｘ線可視ＳＭＰ配合物を化学的及び熱機械的に特徴付ける。
実施形態は、前記非イソシアネート成分の２０〜３０モル％から変化するＡＴＩＰＡを有するポリマーサンプルを包含する。この目的はバルク材料の特性に焦点を当てているため、密度に関係なくサンプルはその自然な状態で検査される。ＡＴＩＰＡをモノマーとして使用する場合、２０〜３０モル％が約１７５〜２７５ｍｇ  Ｉ／ｍｌを提供する。このヨウ素負荷密度は、伝統的な血管造影造影剤注入濃度の密度に匹敵し、且つ、最小の経路長で十分な材料の視覚化を提供する。
【００３３】
図４は、異なる濃度で組み込まれたＡＴＩＰＡと共に３０〜５５℃の間でＴｇを調整するために異なるヒドロキシルモノマー組成物（４０〜５０モル％ＴＥＧ又はＤＥＧ）を利用する２つの高密度ＳＭＰフォームシステムの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このデータセットは、体温作動に関連する遷移を有する材料を合成するためにモノマーの組み合わせの実施形態を使用できることを示している。さらなるモノマーの組み合わせは、ＤＳＣによって決定されるように、バルク熱機械的性質のよりタイトな制御を可能にする。実施形態は、混和性であるモル当量比の範囲を囲むように合成される。他の組成物は、ゲル分率及び形状記憶歪み回復を包含する材料特性に対するより優れた制御のためにＡＴＩＰＡに加えて架橋剤を包含する。
【００３４】
ＦＴＩＲスペクトルは、各組成物について化学的特徴を与え、そしてポリマーネットワークへのヨウ素の共有結合の組み込みを実証する。テトラヒドロフラン中のゲル分率分析は十分な架橋を確認する。
【００３５】
Ｄ．２  −  トピック２：  神経血管塞栓術に適したフォーム密度、機械的性質、及び体積回収率を達成するために泡立ちパラメータを調整する。
フォームの形態は、界面活性剤濃度、触媒濃度（アミン及び錫）、プレポリマーのヒドロキシル比（粘度）、及び物理的発泡剤濃度（Ｅｎｏｖａｔｅ（登録商標）  ２４５ｆａ）を変化させることによって制御される。全ての触媒及び界面活性剤は、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（登録商標）を通じて取得することができる。温度依存プレミックス粘度プロファイルは、コーンプレート粘度計を使用して得ることができる。走査型電子顕微鏡は、完成したフォームの孔径及び形態を定量化することができる。密度は、均一な（１ｃｍ３）材料ブロックの重量分析によって測定することができる。密度及び孔径の成功基準は、プロトタイプの神経血管塞栓デバイスの仕様に基づいてもよい。
【００３６】
フォームサンプルは、一軸引張試験のためにドッグボーン(dog  bones)にＣＯ２レーザー切断することができる。フォームの形態、組成、及び機械的完全性の間の機能的関係を決定するため、極限引張強さ、破壊ひずみ、及び靭性を使用することができる。８０ｋＰａの最小引張強度閾値（いくつかの実施形態において）は、７体積パーセントのナノ粒子状タングステンで不透明化されたＳＭＰコンポジットの強度に基づく。
【００３７】
各配合物の形状記憶容量を決定するために、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ８００  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（登録商標）を用いて、周期自由ひずみ回復及び周期拘束回復実験を圧縮して実施することができる。これらの実験は、ガラス弾性率、ゴム弾性率、及びガラス転移温度を含むバルク熱機械的性質を定量化することができる。それらはまた、各ＳＭＰフォーム組成物についての形状固定性、回復力、及び歪み回復を定量化し得る。より高いＡＴＩＰＡ及びＨＰＥＤ濃度を有する組成物は、より高い架橋密度のために、より高い形状記憶歪み回復を示す。図５は、デバイスのプロトタイピングのための製剤を選択するために使用される目的１〜２及び合格基準に関するすべての材料特性評価手法をまとめたものである。
【００３８】
目的１〜２に対応するすべての材料特性評価手法と、デバイスのプロトタイピングに使用する配合を選択するための合格基準をまとめたものです。
Ｄ．３  −  トピック３：  解剖学的動脈瘤モデルに送達された塞栓フォームデバイスのプロトタイプの透視視認性を検証する。
実施形態は、０．０２１インチＩＤのマイクロカテーテルを介して送達されてもよい（したがって、実施形態は、マイクロカテーテルのＩＤよりも小さいクリンプ外径を有する）。デバイスは、蛍光透視法による視覚化の下で、体温での模擬生理学的流れを用いて動脈瘤ファントムに送達されてもよい。比較のために、競合の３６０°  ＧＤＣ−１０（登録商標）ベア白金塞栓コイルもファントムに送達することができる。すべての送達手順は、ヒトの頭蓋骨の不透明度をシミュレートするために、１／２インチのアルミニウムプレートを貫通してイメージ化され得る。デバイスはまた、平面固定具に配置され、そして硬及び軟ブタ組織を貫通して撮像され得る。図６は、溶媒膨潤によって材料に物理的に組み込まれたイオヘキソールを有する２．５ｍｍフォームの固定具の一例を示す。
【００３９】
Ｄ．４  −  代替実施形態
いくつかの実施形態は、（上述の共有結合ヨウ素ベースのモノマーの代わりに、又はそれに加えて）バルク硬化アプローチを改善するための溶媒ベースの合成アプローチを包含する。造影剤は、ポリウレタン合成での使用には適していない、水やアルコールなどの極性の高い溶媒に溶解するように設計されている。ただし、ＡＴＩＰＡはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶である。図７は、固体ＡＴＩＰＡモノマーをポリウレタンＳＭＰフォームに組み込むための代替合成戦略を要約する。第一に、造影剤を無水ＴＨＦ溶液中で過剰のＨＤＩと予備重合させる。この最初の予備重合は溶解度の問題を排除し、そして最終材料中のＴｇ及び架橋密度を操作するための多数のポリオールの使用を容易にする。さらに、ＡＴＩＰＡ含有量とは無関係に発泡制御を可能にするため、このステップは発泡ステップからＣＯ２発生を効果的に除去する。予備重合後、回転式蒸発を用いてＴＨＦをオリゴマー溶液から除去する。いくつかの実施形態では、プレポリマー溶液は化学量論的当量のポリオールと混合され、ニート(neat)フィルムに硬化される。実施形態において、ポリマーフォームは、プレポリマー溶液をポリオール架橋剤、界面活性剤、ポリウレタン触媒、及び物理的発泡剤と組み合わせることによって合成することができる。カルボン酸反応のためのアミド触媒は、さらなるフォーム最適化のためにいくつかの実施形態において使用され得る。
【００４０】
ＡＴＩＰＡに代わるものとして、イオヘキソールはＦＤＡ承認の血管造影造影剤である。この分子は水溶性であり、一般に生体適合性であり、そして腎臓によって取り除かれる。イオヘキソールは、水溶性を促進し且つ重合のための反応性部位として働くことができる６個のヒドロキシル官能基により終結される。イオヘキソールは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶である。
【００４１】
これらは、追加の製造上の複雑さ及び残留溶媒への懸念から、代替合成戦略として選択された。ニートポリマーフィルムは、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）及びゲル分率分析を用いて化学的に特徴付けることができる。各材料組成物はまた、引張試験、動的機械分析（ＤＭＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて熱機械的に試験されてもよい。提案された特定の目的と同様に、生理学的ガラス転移温度（ＤＳＣ）、最大靭性（引張試験）、及びゴム弾性率（ＤＭＡ）に基づいて、発泡のために組成物を下位選択されてもよい(down-selected)。
【００４２】
したがって、実施形態は、神経血管塞栓デバイスの特徴付けのために調整することができるフレキシブルな構造−特性関係を有するＸ線可視ＳＭＰ材料システムを提供する。重要な材料パラメータを制御することで実施形態が可能になる。
【００４３】
実施形態のより詳細な説明
出願人は、０．０１５ｇ／ｃｍ３という低い質量密度及び９７％の形状回復を容易にする高い架橋密度を有する超低密度ＳＭＰフォームを製造した。これらの特性は集合的に７０倍のフォーム体積膨張を可能にする。現在のコイリング技術と組み合わせてこれらの低密度ＳＭＰフォームを利用すると、処置時間及び費用を減らすため、動脈瘤を満たすのに必要なコイルの数を大幅に減らすことができる。さらに、ＳＭＰフォームの膨張力はＢＰＣによって加えられるものよりも著しく低く、移植中の動脈瘤解離の危険性を低下させる。他のコイルベースの塞栓形成デバイスと同様に、塞栓フォームは血流を乱すこと、及びフォーム内の血餅形成を誘発することによって動脈瘤を閉塞する。
【００４４】
ＳＭＰの多くの医療用途は、蛍光透視法で撮像しながら血管内送達を伴う。蛍光透視デバイスの視覚化は、デバイスを動脈瘤の解剖学的構造内に適切かつ安全に配置するために不可欠である。脳動脈瘤塞栓術の場合、ＳＭＰ  Ｘ線コントラストの欠如は、放射線不透過性(radiodense)ＢＰＣ上のコーティングとしてＳＭＰを利用することによって部分的に対処することができる。図１はこのアプローチの限界を強調している。左側のフレームは、ブタ側壁動脈瘤モデルの典型的な解剖学的構造を描いている。真ん中のフレームは、伝統的なＢＰＣで治療された動脈瘤のデジタルサブトラクション血管造影を示しており、これは、臨床医が十分なコイル巻きの主要な指標として使用するコイル質量の密な２Ｄ投影を表している。動脈瘤はコイルで密に充填されているように見えるが、塞栓コイルの平均充填密度は３０〜３５％の範囲である。右側のフレームは、ＳＭＰフォーム被覆塞栓コイルで治療した動脈瘤を示している。動脈瘤は、放射線投影法によればゆるく充填されているように見えるが、しかし、注入された造影剤の限られた侵入は、コイル間の間隙が非Ｘ線可視塞栓フォーム及び血栓で充填されることを証明する。動脈瘤塞栓形成の主要な指標として注入された造影剤を使用することは、それが標準的な２Ｄ放射線投影法から逸脱するので、デバイスの臨床的採用のためのハードルである。この手順上の変更は、動脈瘤をフォーム被覆コイルで過剰充填する可能性がある。提案されているＸ線可視ＳＭＰ製剤は、臨床医に真の容積閉塞のためのより良い視覚を与えることによってこれらの合併症のリスクを減らすことを意図している。
【００４５】
以前は、ＳＭＰフォームＸ線可視性は、フォームマトリックスにタングステン微粒子を配合することによって向上していた。しかしながら、このアプローチは、靭性が低下したコンポジットをもたらし、それはin  vivoでの粒子生成及びそれに続く血流中の塞栓に対する懸念を提起する。さらに、微粒子の組み込みで達成される不透明度は、神経血管塞栓術に使用されるもののような小径、低密度のデバイスには十分ではない。マトリックス内の分散を増加させることによって材料の靭性の低下に対処するために、放射線不透過性ナノ粒子添加剤を調べた。低濃度のナノ粒子は、機械的強度及び靭性を改善したが、十分なＸ線可視化に必要とされる濃度まで充填剤濃度を増加させることもまた、機械的性質の低下をもたらした。従って、機械的完全性を犠牲にすることなく改善されたＳＭＰ  Ｘ線コントラストが必要とされている。
【００４６】
特に、ＳＭＰ塞栓フォームへのタングステン微粒子のバルク材料添加は、神経血管用途に十分なＸ線コントラストを誘導するのに成功していない。さらに、改善された材料コントラストのために粒子充填率を増加させることは、破壊靭性の減少及び粒子生成の増加を包含する、望ましくない機械的性能をもたらす。
【００４７】
不透明ＳＭＰマイクロ又はナノコンポジットの代替として、一実施形態は、バルクフォーム特性に影響を与えることなくＸ線の可視性を高めるためにポリマーマトリックスにヨウ素モチーフを組み込む。
【００４８】
粒状添加剤と比較した場合、合成中にトリヨードベンゼンモノマーを材料に組み込むという化学的手法は、バルク材料の機械的完全性に影響を与えることなく、より高いコントラスト装填百分率を可能にする。この放射線不透過性(radiodense)ＳＭＰ材料システムは、白金バックボーン又はマーカーバンドなどの金属成分を必要とせずに塞栓用途のための低密度フォームを包含する実施形態を提供する。この材料システムは、実施形態に、脳血管塞栓術又は末梢塞栓術を包含する様々な用途に使用される完全に（又はほぼ完全に）高分子の分解性塞栓デバイスを提供する。この研究は、特定のＳＭＰフォームシステムへのヨウ素の組み込みに焦点を合わせているが、実施形態は、移植中のそれらの画像化を可能にするために一連のポリマー生体材料に適用可能である。
【００４９】
図６は、Ｘ線可視化のために放射線造影剤と形状記憶ポリマーフォームとを組み合わせた結果を示す。これらの直径２．５ｍｍのフォームシリンダーを、エタノールに溶解したイオヘキソールの溶液で溶媒膨潤させ、そして真空乾燥した。膨張したフォームは、伝統的な蛍光透視法を用いてブタの頭蓋骨を貫通して撮像された。これらのコンポジットは、市販のＧＤＣ１０塞栓コイルと同等の可視化を示した。目に見えるが、イオヘキソールの物理的組み込みはセラミック材料に匹敵する望ましくない機械的性質を生じた。化学的取り込みをさらに動機付ける（しかし、いくつかの実施形態では、化学的組み込みシステムの代わりに、又はそれに加えて依然として含まれる）。
【００５０】
図２（ａ）は、Ｘ線可視ＳＭＰシステムを調査するために選択されたモノマーを描く。脂肪族イソシアネートは、塞栓用途における生体適合性に基づくポリウレタン組成物のために選択された。材料の膨張率を調整するために、Ｔｇ及びバルク材料の疎水性を制御するため、ＨＤＩとＴＭＨＤＩのモル比を変えることを用いた。
【００５１】
一実施形態では、造影剤モノマーは５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＡＴＩＰＡ）である。ＡＴＩＰＡ分子のＸ線コントラストは、３つの高ｚヨウ素原子を組み込んでいるトリヨードベンゼンモチーフに由来する。それは一級芳香族アミン及び２つのカルボン酸で終結し、イソシアネートとの架橋反応のためにそれに３の官能価を与える。さらに、イソシアネートとカルボン酸との間の反応は、アミド結合及び二酸化炭素を生じ、ＡＴＩＰＡをフォーム重合中の化学発泡剤にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５２】
溶解度はこのシステムの開発にとって重大な障壁だった。ＡＴＩＰＡは、イソシアネートにおいてゼロの溶解度を有する親水性固体モノマーである。ＡＴＩＰＡはテトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドに可溶であるが、最終用途の医療製品において（少なくともいくつかの実施形態において）有機汚染物質を軽減するために、無溶媒合成手順が好ましい。提案されたポリオール、２−ブチル−２−エチルプロパンジオール（ＢＥＰ）、３−メチル−１，５−ペンタンジオール（ＭＰＤ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、１，２，４−ブタントリオール（ＢＴ）及び１，２，６−ヘキサントリオール（ＨＴ）は、最終材料における好ましいＡＴＩＰＡ溶解度及びＴｇ制御に基づいて選択された。
【００５３】
図８は、これらの材料と追加の溶解性障害を描いている。プレミックス樹脂は良好な溶解性を実証したが、最終材料はかなりの相分離を示した。ＡＴＩＰＡ沈殿は、第三アミン発泡触媒の添加中に主に見られた。この種の沈殿は、ポリオール架橋モノマーＨＰＥＤ及びＴＥＡを用いた初期の材料開発でも見られた。第三アミンは、溶液からのＡＴＩＰＡ沈殿を引き起こし、そしていくつかの実施形態では回避されるべきであるが他では回避されるべきではないと結論付けられた。触媒がなくても、ＡＴＩＰＡの反応性は材料の発泡時に重大な悪影響をもたらすことはない。
【００５４】
以下の考察は、ＨＤＩ、ＴＭＨＤＩ、ＡＴＩＰＡ、ＢＥＰ、ＭＰＤ、及びＨＴを利用するシステムの最適化に焦点を当てています。酸化的分解を受けやすいエーテル結合を組み込んでいない理論的により生物耐久性のある脂肪族系を創製することによって分解生成物の生体適合性の危険性を軽減するために、ＴＥＧ及びＤＥＧを置き換えるために、ＭＰＤが提案された。
【課題を解決するための手段】
【００５５】
材料及び方法
フォーム合成
図９は、合成されたフォーム組成物の実施形態を要約する。ポリウレタン合成のＡ側については、反応性ヒドロキシル、アミン、及びカルボン酸官能基が当量％計算のために考慮される。フォーム混合中の周囲湿気汚染を考慮するため、２％モル過剰のイソシアネートを各フォーム合成に添加した。ＨＤＩ、ＴＭＨＤＩ、ＢＥＰ、ＭＰＤ、ＡＴＩＰＡ、及びＨＴは、ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ及びＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手したとおりに使用した。
【００５６】
図１０は、ＡＴＩＰＡ発泡プロトコルの概要を提供する。要約すると、ヒドロキシル（ＯＨ）プレミックスは、発泡の１日前に、０．６当量比の非イソシアネートモノマー（ＡＴＩＰＡ、ＢＥＰ、ＭＰＤ、ＨＴ）を１５ｍｌのポリプロピレン製ｆｌａｃｔｅｋ混合カップに合わせることによって調製した。内容物をＦｌａｃＴｅｋ（登録商標）高速剪断ミキサー中で３４００ｒｐｍで３０秒間混合し、５０℃で１時間加熱し、３４００ｒｐｍで３０秒間再度混合し、そして５０℃で一晩加熱した。完全な溶解性を達成するため、３０及び４０当量％のＡＴＩＰＡ組成物については、５重量％及び８重量％の無水ＴＨＦをＯＨプレミックスに添加した。
【００５７】
１５０ｍｌのポリプロピレンＦｌａｃＴｅｋ（登録商標）混合カップ中で、０．４モル比の反応性ポリオール当量をジイソシアネート当量の全体に加えることによって、粘性イソシアネート（ＮＣＯ）プレミックスを乾燥グローブボックス中で調製した。単相が達成されるまで、内容物を３４００ｒｐｍで１０分間混合した。このプレミックスを、混合物が蜂蜜に匹敵する室温粘度に達するまで、室温で２〜５時間、１ｒｐｍで振盪した。０ＡＴ組成物については、発泡中の硬化時間を長くするため、０．０４ｇのＡｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（登録商標）Ｔ１３１ゲル化触媒及び０．０８ｇのＡｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（登録商標）ＢＬ２２発泡触媒を添加した。
【００５８】
発泡中にフォームを安定化するため、４重量％ＤＣＩ９９０界面活性剤をＮＣＯプレミックスに添加し、３０秒間混合した。１−２ｍｌのＥｎｏｖａｔｅ（登録商標）を直ちに反応性樹脂に添加し、３０秒間混合した。２０分間の硬化のために、反応物を直ちに９０℃のオーブンに移した。硬化後、フォームの表皮をかみそりで取り除き、フォームを５０℃で１２時間、後硬化させた。後硬化したフォームを立方体にし、そして乾燥ポリプロピレンバッグ中に貯蔵した。
【００５９】
物理的特徴付け
細孔サイズは、可変照明アダプターを備えたＫｅｙｅｎｃｅ（登録商標）ＶＨＸ−５０００計測システムを使用して５０倍及び１００倍の倍率で取得された光学顕微鏡画像から決定された。フォームサンプルを軸方向及び横断方向の面において２〜４ｍｍのスライスに切断した。各フォーム画像について１０個の孔径測定を行った。
【００６０】
密度測定のために各組成物から約１ｃｍ３の大きさの６個の立方体を取り出した。密度は、サンプルの質量をサンプルの長さ、幅、及び高さの積で割った値で計算した。
【００６１】
蛍光透視法
１ｃｍ×１ｃｍのサンプルを８、４、２、及び１ｍｍの厚さのスライスに切断すること、及びそれらをポリプロピレンシートに接着させることによって、フォームサンプルをＸ線イメージング用に調製した。各フォームアレイは放射線写真標準として白金塞栓コイルを包含した。末梢閉塞プロトタイプは、フォームを直径８ｍｍのシリンダーに切断すること、及びそれらを０．００６インチのステンレス鋼線に軸方向に通すこと(threading)によって調製した。１つのプロトタイプは拡張状態で画像化され、他方のプロトタイプは機械式溶液ＳＣ２５０加熱ステント捲縮機を用いて軸方向に捲縮された。サンプルを圧着孔(crimping  bore)内で１００℃で１５分間平衡化し、半径方向に圧縮し、そして周囲温度に冷却しながら拘束した。直径２ｍｍの且つバックボーンワイヤなしで神経血管プロトタイプもまた調製し、そして軸方向にクリンプした。血管造影画像及び蛍光透視画像は、Ｐｈｉｌｉｐｓ（登録商標）Ａｌｌｕｒａ  Ｘｐｅｒ  ＦＤ２０  Ｘ線システムを用いて取得された。
【００６２】
ＤＳＣ
乾燥Ｔｇは、通気口付きアルミニウム製パン中の５〜１０ｍｇのフォームサンプルについてＴＡ  Ｑ２００（登録商標）示差走査熱量計（Differential  Scanning  Calorimeter）を使用して決定した。サンプルを−４０℃で５分間平衡化し、次いで１２０℃に加熱し、−４０℃に冷却し、そして１０℃／分の温度勾配で１２０℃に再加熱した。Ｔｇは第２の加熱曲線の変曲点で計算した。
【００６３】
実施例２４ａは、直前の段落に記載されたこのプロセスを使用して計算されるＴｇを列挙する（すなわち、特許請求の範囲に記載のＴｇは、時間(time)、温度、プロセス、及び第２の加熱曲線の変曲点に関する上記試験を使用して計算される）。
【００６４】
湿気可塑化を達成するため、湿潤Ｔｇフォームサンプルを５０℃の水中に３０分間浸漬した。Ｃａｒｖｅｒ（登録商標）実験室用プレスを用いて２トンで３０秒間、ティッシュペーパーの間でフォームを圧縮することによって水分を除去した。５〜１０ｍｇのフォームサンプルをアルミニウムパンに添加し、そして気密封止した。サンプルを−４０℃に冷却し、５分間平衡化し、そして１０℃／分で１００℃に加熱した。加熱曲線変曲点から湿潤Ｔｇを計算した。
【００６５】
ＤＭＡ
動的機械分析(dynamic  mechanical  analysis)は、ＴＡ  Ｑ８００（登録商標）を用いて行った。フォームシリンダーを８ｍｍ生検パンチを用いて調製し、カミソリを用いて長さ約５ｍｍに切断した。サンプルを０℃に５分間平衡化し、１Ｈｚで４０μｍの変形を受けながら３℃／分で１２０℃に加熱した。
【００６６】
制約のない膨張
様々なＨＴ含有量を有するフォームを直径２ｍｍの円筒に切断し、０．００６インチのステンレス鋼線に軸方向に通した(threaded)。サンプルはＭａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（登録商標）ＳＣ２５０加熱ステントクリンパーを用いて半径方向に圧縮した。クリンプしたサンプルを３７℃の水浴中で膨張させる前に２４時間緩和させた。サンプルを５分間隔で合計４５分間撮像した。ＩｍａｇｅＪ（登録商標）ソフトウェアを使用して、膨張フォームの長さに沿って５つの直径測定を行った。
【００６７】
ＡＴＲ  ＦＴＩＲ
ＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトルは、ダイヤモンドＡＴＲ（登録商標）結晶を有するＢｒｕｋｅｒ  ＡＬＰＨＡ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（登録商標）を用いて得られた。データ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（登録商標）を用いて行った。
【００６８】
引張試験
乾燥フォームサンプルは、ＡＳＴＭタイプＩＶのドッグボーンパンチを用いて調製した。一軸引張試験は、Ｉｎｓｔｒｅｓｓ  ３０  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｔｅｓｔｅｒ（登録商標）（ＭＴＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ，  ミネソタ州）を用いて、５０ｍｍ／分の一定のひずみ速度で室温で行った。極限引張強度（ｋＰａ）、破断点歪み（％）、及び弾性率（ｋＰａ）は、各サンプルの応力−歪み曲線から計算した。
【００６９】
ゲル分率(Gel  Fracttion)
２０：１の希釈比で、イソプロピルアルコール中で３０分間の超音波処理を３回行って残留界面活性剤を除去するため、約１立方センチメートルの大きさのフォームサンプルを洗浄した。サンプルを１００℃で１２時間真空乾燥した。乾燥したフォームサンプルを秤量し、そしてＴＨＦで肩まで満たした２０ｍｌのバイアルに添加し、そして１Ｈｚの振動で５０℃に４８時間加熱した。ＴＨＦを除去し、サンプルを６０℃で２４時間真空乾燥した。ゲル分率は、最終サンプル質量を元のサンプル質量で割ったものとして報告されている。
【００７０】
結果と考察
様々な体積のＥｎｏｖａｔｅ（登録商標）を有する図１１の組成物１〜５については、物理的発泡剤の体積が増加するにつれて材料密度が減少するという明らかな傾向がある。乾燥Ｔｇ値（一元配置分散分析（ｏｎｅ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、α＝０．０５）には統計的に有意な差があるが、この変動がデバイス設計基準に有意に影響を与えるとは予想されない。材料密度と細孔形態との間の関係は、次のセクションで提示される光学顕微鏡画像においてよりよく説明されている。
【００７１】
ＨＴ含有量が異なる組成物６〜９は、３００〜４００μｍの範囲で同等の密度及び一定の平均孔径を有する。各組成物について乾燥Ｔｇ間には統計的に有意な差がある（一元配置分散分析、α＝０．０１）。ＨＴ含有量を増やすと材料の架橋密度が上がる。架橋間の分子量を減少させると、より高いネットワーク剛性及びより高いガラス転移温度がもたらされる。これらの組成物は、ＨＴ組成が一定の造影剤装填量（２０％ＡＴＩＰＡ）及びフォーム密度でＴｇを制御するための有効な方法であることを実証した。
【００７２】
ＡＴＩＰＡ含有量は、組成物１０〜１３について様々であった。ＨＴ含有量もまた、一貫した理論的架橋密度を維持するために変えた。これらのフォームは、ＡＴＩＰＡ含有量の増加と共に嵩密度の減少を実証した。この結果は、ＡＴＩＰＡモノマー上に存在する２つのカルボン酸基によって生じる発泡反応のために期待される。乾燥Ｔｇは、ＡＴＩＰＡ含有量の増加と共に増加する。これらの組成物の理論的架橋密度は一定であるが、ＡＴＩＰＡの芳香族構造は脂肪族ＨＴモノマーよりも硬いため、ネットワーク剛性とガラス転移温度が上昇する。
【００７３】
組成物１５〜１７は全て、イソシアネート含有量を変えることにより２０当量％のＡＴＩＰＡを有する。イソシアネート組成を変えることは、変化したＨＴ含有量よりもＴｇに対する有意な影響が少ないことを実証した。ＴＭＨＤＩ含有量が増加したフォームは成功裡に製造されたが、それらはＨＤＩフォームと比較して定性的にもろく、さらなるデバイス最適化のために選択されなかったが、いくつかの実施形態においては適切である。
【００７４】
選択された組成物についての平均ゲル分率は、９４．５〜９９．０％の間の範囲であった。これらの値は、以前の非可視ＳＭＰフォーム配合物において報告されたものに匹敵する。ゲル分率が高いと、浸出性化学物質に関連した合併症が永続的に埋め込まれた生体材料から出るリスクが減少する。必要ならば、このリスクは、デバイス移植の前にいずれの潜在的な未反応浸出物を除去するためのより厳密なフォーム洗浄プロトコルによってさらに軽減され得る。
【００７５】
フォーム１−１７を特徴付けた後、引張試験及び神経血管プロトタイプ製作のために、組成物１８及び１９を４倍スケールで製作した。これらの組成物は、望ましい形態及び熱機械的性質を達成するため、化学的変化を取り入れた。
【００７６】
光学顕微鏡法
図１２は、発泡剤を増加させるとフォームの形態に与える影響を示す図である。物理的発泡剤を使用しない「０ｍｌ」組成物は、依然としてＡＴＩＰＡ発泡反応に起因する多孔性(porosity)を有する。これらの孔は０．５ｍｌ及び１．０ｍｌのフォームにサイズが匹敵するが、支柱(strut)の形態はバルク材料密度における有意差を説明する。同様に、１．５ｍｌ及び２．０ｍｌのフォーム中のより小さい孔は、細い支柱(strut)構造に起因する最も密度の低い材料をもたらす。
【００７７】
図１３は、比較可能な孔径、密度、及び支柱形態を有する、様々なＨＴ組成を有するフォームを示す。標的の医療機器用途に向けた材料の最適化を可能にするために、組成、及びその後の熱機械的特性をフォーム形態とは無関係に変更することができることに留意することが重要である。化学的ＡＴＩＰＡ発泡(blowing)と物理的発泡の両方を使用することは、組成とは無関係に形態制御を可能にする。
【００７８】
ＡＴＩＰＡ含有量の変化によるプレミックス粘度の変化を補償するために発泡(foaming)パラメータを変えなかったので、図１４におけるフォームは細孔形態に有意な差がある。しかしながら、このシリーズは最大３０当量％ＡＴＩＰＡまでの混和性を示した。ＡＴＩＰＡ沈殿を防止するために、３０当量％ＡＴＩＰＡ組成物が合成中に５重量％の無水ＴＨＦを必要としたことに留意することが重要である。
【００７９】
図１５は、イソシアネート含有量が異なる発泡体の詳細を示す。すべてのフォームは定性的な光学的透明度を示します。この見込みのあるモノマー混和性は、イソシアネート組成物を、調整された材料性能のためのバルク熱機械的性質及び疎水性を制御するための可変なものにする。
【００８０】
引張試験
図１６は、従来のＳＭＰフォーム、タングステン充填ＳＭＰコンポジット、２５当量％ＡＴＩＰＡフォーム、及び３０当量％ＡＴＩＰＡフォーム（組成物１８及び１９）についての代表的な応力対ひずみ曲線及び関連計算を示す。
【００８１】
これらの新しいＡＴＩＰＡフォーム組成物は、低密度ＳＭＰフォーム用としてこれまでにない材料特性を達成する。材料強度（ピーク応力）の増加は、ＡＴＩＰＡモノマーの芳香族構造によるものである。本出願人は、分解生成物中の芳香族ジアミンの生体適合性に関する懸念のために、トルエンジイソシアネートのような芳香族ポリウレタンモノマーを伝統的に避けた。しかしながら、芳香族化合物は伝統的にそれらの脂肪族対応物と比較した場合に高い強度を示す。このポリマー系は、酸化的又は加水分解的分解のための最小限の部位で生体耐久性があるように設計されているが、芳香族分解生成物の生体適合性はいくつかの実施形態において満足のいくものである。
【００８２】
延性（破断ひずみ）の増加は、不可視の(non-visible)コントロールＳＭＰフォームと比較した架橋密度の減少に起因する。本出願人によって伝統的に使用されているフォームは、３（ＴＥＡ）又は４（ＨＰＥＤ）の官能価を有するポリオールを使用した。これらの架橋部位は、高度に架橋された材料を作り出すため、短いジイソシアネートセグメント（ＴＭＨＤＩ又はＨＤＩ）によって架橋されている。この架橋密度は優れた形状記憶を与えるが、全体的な靭性を比較的犠牲にする。出願人は、これはきれいな(neat)フォームにおいては問題ではないと判断したが、支柱(strut)の断面に応力集中を引き起こすタングステン負荷コンポジットでは問題となる。あるいは、提案されたＡＴＩＰＡ組成物は、延性を増大させるために架橋間の分子量を増大させるために脂肪族ジオールＭＰＤ及びＢＥＰを使用する。ＡＴＩＰＡの剛性は、全体的な材料の転移温度を機能的な生物医学的範囲（４０〜６０℃）内に保ちながら、この鎖延長を可能にする。
【００８３】
延性及び強度の増加の組み合わせは、引張靭性の有意な増加に寄与する。不可視の(non-visible)フォームと比較して、２５ＡＴ及び３０ＡＴ組成物は、それぞれ１１倍及び１４倍以上(over)強靭である。６ｖｏｌ％のタングステンナノ粒子フォームと比較して、２５ＡＴフォーム及び３０ＡＴフォームはそれぞれ４６倍及び５７倍強靭である。この劇的な靭性の増加は、望ましくない塞栓粒子がフォームから剥離して標的治療領域から下流に流れるリスクを著しく低下させる。あるいは、ネイティブな(native)フォームに開放気孔を作り出すために気泡開放剤(cell  openers)を導入すること。発泡パラメータを最適化することができる。
【００８４】
Ｘ線イメージング
図１７は、様々なＡＴＩＰＡ含有量を有する低密度フォームのＸ線可視性を要約する。１０〜３０当量％のＡＴＩＰＡを有するフォームは、発泡ＡＴＩＰＡ反応がより高い造影剤負荷でより低い材料密度をもたらすので、同程度の(comparable)Ｘ線可視性を示す。これらの相反する傾向は、同じ拡大されたサンプル経路長内で同等の(comparable)ヨウ素含有量をもたらした。
【００８５】
８ｍｍの円柱状の末梢塞栓形成プロトタイプは、頭蓋骨の類似体を貫通して撮像した場合でも、それらの拡張状態で可視性を示した。放射状にクリンプされた(crimped)場合、これらの材料は市販の塞栓白金コイルに匹敵する視認性を示した。ラジアル圧縮はバルク材料密度の違いも補正し、さまざまなＡＴＩＰＡ含有量を有するサンプルのＸ線可視化の違いを明らかにする。たとえば、１／２インチのアルミ製頭蓋骨類似体を貫通して撮像した場合、半径方向に圧縮された３０ＡＴサンプルは２０ＡＴサンプルよりも目立って目に見えやすい。
【００８６】
図１８は、様々な密度において固定された２０当量％ＡＴＩＰＡ組成物を有するフォームを詳述する。材料密度を上げると、材料の視覚化が高まり、頭蓋骨の類似体を貫通した場合でも、最も密度の高いフォームが、わずか1mmの厚さで視認性を示す。２ｍｍ神経血管プロトタイプは、軸方向にクリンプしたときでさえ、限られた可視性を示した。
【００８７】
神経血管デバイス規模での限られた材料の視認性に対処するために、実施形態は、より高いＡＴＩＰＡパーセンテージを有するフォームを組み込む。あるいは、いくつかの実施形態は、神経血管デバイススケールで前例のないレベルのＳＭＰフォーム可視化を達成するために化学的不透明化及びタングステンナノ粒子充填の組み合わせアプローチを採用する。前のセクションの引張試験データに基づいて、タングステンナノ粒子応力集中剤を含むＡＴＩＰＡコンポジットは、従来の不可視のＳＭＰフォームよりも高い破壊靭性を持つ。これは、デバイス移植中の優れたＸ線視覚化を可能にしながら、望ましくない塞栓性微粒子についての既存の許容可能なリスクレベルを維持する。
【００８８】
ＤＳＣ
Ｔｇに対する組成の影響及び熱転移の幅を決定するため、示差走査熱量測定(differential  scanning  calorimetry)を使用した。このデータは、フォームの膨張率などを包含する、特定のデバイス設計基準に合わせて調整された材料を開発するための重要なインプットである。図１９は、物理的発泡剤に起因して密度が変化するフォームについての一貫した熱的性質を説明し、転移温度と無関係にフォームの形態を制御する能力をさらに裏付ける。フォーム密度を下げることは、カテーテルを通して送達可能である断面により多くの材料をクリンプすることを可能にする。これにより、in  vivoでのより大きな体積膨張及び閉塞を促進するためのより効果的な充填が可能になる。
【００８９】
図２０は、ＨＴ組成に基づく乾燥及び湿潤可塑化Ｔｇの両方に対する増分制御を示す。三官能性ＨＴモノマーのモル比を増加させると、ポリマー構造をより硬くするため、そしてガラス転移を高めるため、架橋密度を増加させる。各組成物について、湿った遷移と乾いた遷移は体温（３７℃）の両側に配置され、いったん体内に移植されると受動的な材料の膨張を可能にする。これらのサーモグラムに基づいて、２０ＨＴ、３０ＨＴ、及び４０ＨＴ組成物は、デバイス開発に向けたさらなる分析のために選択された。１０ＨＴ組成物は、神経血管デバイスのプロトタイプスケールでは十分な作業時間（times）に対して乾燥遷移が低すぎると決定されたが、いくつかの実施形態において適用可能である。
【００９０】
転移温度値及び転移幅は、ＨＴ含有量が増加するにつれて増加する。図の左下隅に見られるように、完全に可塑化された１０ＨＴ組成物は、サーモグラムにおいて水の凍結を記録するのに十分な含水量を依然として含有していた。
【００９１】
それほど重要ではないが、イソシアネート含有量を変えることによってもＴｇを制御することができた（図２１）。架橋密度を変える代わりに、ＴＭＨＤＩのモル比を増加させると、架橋間のポリマー鎖の剛性が増加した。Ｔｇを上昇させることに加えて、材料の湿潤可塑化速度と全体的なフォームの膨張時間を減らすため、より高いＴＭＨＤＩ含有量はまた、材料のバルク疎水性を増大させると予想される。
【００９２】
増加したＡＴＩＰＡ組成を示すサーモグラムを図２２に示す。増加したＴｇに加えて、転移幅の有意な増加もある。遷移もまたあまり定義されなくなる。サーモグラムプロファイルのこれらの変化は、十分な分析又はプロトタイピングには脆すぎる４０ＡＴ組成物を除いて、これらの選択された組成物についてのさらなるＤＭＡ分析の動機となった。
【００９３】
ＤＭＡ
図２３と図１９とを比較すると、ピークＴａｎδ値はＤＳＣ乾燥Ｔｇ値より約２０℃高い。ただし、各組成の増分の違いは同程度である。このＤＭＡデータはさらに、ＨＴ含有量の増加と共にＴｇの増加を支持する。
【００９４】
図２４のタンジェントδプロットは、図２１の乾燥ＤＳＣ値よりも２０〜３０℃高いＴｇ値を示している。ＤＭＡ曲線もまた、増加したＡＴＰＡ含量と共に増加したＴｇ及び転移幅と共に同様の傾向を示す。最も興味深いのは、３０ＡＴ組成物曲線の形状である。シグナルピークは明白であるが、Ｔａｎδシグナルは熱転移後にベースラインに戻らない。これは、いくつかの実施形態には適しているが他の実施形態には適していない貧弱な形状記憶特性である、低いゴム弾性率を有する減衰材料を示している。これらの結果に基づいて、デバイスプロトタイピング用のフォーム組成物は、溶媒なしで他のポリオール成分中のＡＴＩＰＡの最大固有溶解度に基づいて選択された。この最大値は、組成によって異なるが、２０〜２５  ＡＴＩＰＡ当量％の範囲である。
【００９５】
制約のない膨張
様々なＨＴ含有量を有するフォームは、Ｔｇの傾向と一致する体温水中での体積回復挙動を示した。図２５に見られるように、より高いＨＴ含有量及びより高いＴｇを有する組成物は膨張するのにより長い時間(longer)を要した。３０及び４０当量％ＨＴ組成物はまた、より低い架橋密度（９１％）を有する２０当量％ＨＴフォームと比較したとき、より高い平均体積回収率（９９％）を示した。
【００９６】
このデータは、実施形態が神経血管塞栓デバイスの設計に適していることを示している。０．０１９６インチ±０．００１インチの平均捲縮(crimped)径で、これらプロトタイプは目標最小公差０．００２インチで０．０２１インチのマイクロカテーテルルーメン内にぴったり収まる(close  to  fitting)。発泡剤及び界面活性剤組成物を変更すると、より小さい直径のデバイスバックボーンフィラメントを使用することに加えて、より小さい捲縮寸法でバルクフォーム密度を減少させることができる。
【００９７】
これらの膨張プロファイルは、３０ＨＴ組成物については１０分、４０ＨＴ組成物については１５分の推定最小作業タイムを示す。これらのデフォルト膨張タイムは、湿潤可塑化を調整するために表面コーティングを使用することなく、すでに臨床的に許容可能な範囲内にある。
【００９８】
ＦＴＩＲ−ＡＴＲ
図２６の赤外スペクトルは、ＨＴ含有量が増加しても有意な変化を示さない。しかしながら、これらのスペクトルはポリウレタンフォームに特徴的なピークを示す。３３１０ｃｍ−１を中心とする広いピークは、Ｎ−Ｈ振動を強調している。２８５２ｃｍ−１及び２９２３ｃｍ−１におけるピークは、ＭＰＤメチル基からの対称及び非対称Ｃ−Ｈ伸縮からのものである。２２６０ｃｍ−１に未反応のＮＣＯピークがないことに注目する価値がある。１６８５ｃｍ−１において、Ｃ＝Ｏウレタンピークは水素結合のために著しく右にシフトしている。これは、セグメント化ポリウレタンと比較した場合、架橋間で比較的低い分子量を有する他のポリウレタンＳＭＰフォームにおける水素結合ウレタンピークと一致する。強い水素結合アミドＩＩピークが１５１５ｃｍ−１に見られる。
【００９９】
ＴＭＨＤＩ含有量の増加に伴う２０当量％のＡＴＩＰＡフォームスペクトルを図２７に示す。不可視の１００ＴＭ  Ｈ６０フォームも比較のために含まれている。ＴＭＨＤＩ含有量の増加に伴うメチル化の増加は、２８００〜３０００ｃｍ−１の間のピークの広がりにより明らかである。不可視のフォームと比較して、ＡＴＩＰＡフォームは、伝統的なポリウレタン発泡(foaming)で使用されているＨ２Ｏ化学発泡がないために、１６５０ｃｍ−１で目立った尿素のショルダーを持っていない。
【０１００】
図２８の増加するＡＴＩＰＡ含有量を有する組成物は、合成中のより高いＮＨ２反応性基に起因して広い尿素のショルダーを示す。これは、化学発泡剤として水を使用する従来のポリウレタン尿素フォームに存在する尿素含有量とは異なる。ＡＴＩＰＡ含有量の増加は、１３６０ｃｍ−１のピーク及び７７０ｃｍ−１のショルダーによっても明らかである。
【０１０１】
この作業において、固有のＸ線可視化を有する化学的に修飾された形状記憶ポリマーフォームは、トリヨードベンゼン含有モノマーの組み込みを介して首尾よく製造された。他の構成モノマーのモル比を変更することによっても、これらのポリマースキャフォールドおける機能的変化が実証され、これは、実施形態を塞栓医療用デバイスとして機能するのに適したものにする。
【実施例】
【０１０２】
例示的な実施形態を今から説明する。
【０１０３】
実施例１は、準安定二次形状にプログラムすることができ、且つ、直接Ｘ線可視化のために形状記憶ポリマーフォームがトリヨードベンゼンモノマーを含有するその一次形状に回復するように刺激することができる、熱硬化性形状記憶ポリマーフォームを含有する医療機器を包含する。
【０１０４】
実施例２は、トリヨードベンゼンモノマーが５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸、ジアトリゾ酸、イオヘキソール、トリヨードフェノールから選択される実施例１のデバイスを包含する。
【０１０５】
実施例３は、前記モノマー５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸が、前記形状記憶ポリマーのための架橋剤、発泡剤、及びＸ線造影剤として使用される実施例１のデバイスを包含する。
【０１０６】
実施例４は、前記形状記憶ポリマーフォーム組成物が、以下の脂肪族ポリオール：
１，２，６−ヘキサントリオール、２−ブチル−２−エチル−プロパンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、トリエタノールアミン、テトラキス−ヒドロキシプロピルエチレンジアミン、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールメタン、及び１，２，４−ブタントリオール、
のうち少なくとも１つを含有する、実施例１に記載のデバイスを包含する。
【０１０７】
実施例５は、前記形状記憶ポリマーフォーム組成物が以下の脂肪族ジイソシアネート：
ヘキサメチレンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、
のうちの少なくとも１つを含有する、実施例１のデバイスを包含する。
【０１０８】
実施例６は、前記形状記憶ポリマーが、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、又は複数のアミンもしくはアルコール官能基を含有する他の脂肪族モノマー、を含有する実施例１のデバイスを包含する。
【０１０９】
実施例７は、前記形状記憶ポリマーフォーム組成物が以下の芳香族ジイソシアネート：
１，３，４−トリイソシアネート−２，４，６−トリメチルベンゼン、トルエンジイソシアネート、メチレンジフェニルジイソシアネート、
のうち少なくとも１つを含有する実施例１のデバイスを包含する。
【０１１０】
実施例８は、前記形状記憶ポリマーフォームがポリ（ウレタン−尿素−アミド）である実施例１のデバイスを包含する。
【０１１１】
実施例９は、前記圧縮形状記憶ポリマーフォームが５０〜５００ｍｇ／ｍｌのヨウ素を含有する実施例１のデバイスを包含する。
【０１１２】
しかしながら、他の実施形態は、ヨウ素を１００、２００、３００、４００ｍｇ／ｍｌ又はそれ以上包含し得る。
【０１１３】
実施例１０は、前記形状記憶ポリマーフォームが４０〜８０℃の乾燥ガラス転移温度を有する、実施例１のデバイスを包含する。
【０１１４】
しかしながら、他の実施形態は、４０〜１００、又は４０〜９０、又は４０〜７０、又は４０〜６０℃である。
【０１１５】
実施例１１は、前記形状記憶ポリマーフォームが湿気可塑化ガラス転移温度開始点(onset)３７℃未満を有する、実施例１のデバイスを包含する。
【０１１６】
他の実施形態では、湿気可塑化ガラス転移温度開始点は、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４℃未満である。
【０１１７】
実施例１２は、実施例１のデバイスを包含し、当該デバイスの二次形状は、カテーテルを貫通した侵襲性の少ない送達を可能にする半径方向に圧縮された形状である。
【０１１８】
実施例１３は、準安定二次形状にプログラムすることができ、且つ、直接Ｘ線可視化のために前記形状記憶ポリマーフォームがトリヨードベンゼンモノマーを含有するその一次形状に回復するように刺激することができる、熱硬化性形状記憶ポリマーフォームの製造方法を包含する。
【０１１９】
実施例１４は、前記熱硬化性形状記憶ポリマーフォームが、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸、１，２，６−ヘキサントリオール、２−ブチル−２−エチル−プロパンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、脂肪族ジイソシアネート、物理的発泡剤、及び界面活性剤の組み合わせにより製造される、実施例１３の方法を包含する。
【０１２０】
実施例１５は、前記形状記憶ポリマーフォーム組成物がポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含有する実施例１のデバイスを包含する。
【０１２１】
実施例１ａは、ヨウ素に共有結合している熱硬化性形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）フォームを含むシステムを包含し、ここでは、
（ａ）前記ＳＭＰフォームは熱刺激に応答して圧縮二次状態から膨張一次状態へ膨張するように構成され、且つ、
（ｂ）前記ＳＭＰフォームはポリ（ウレタン−尿素−アミド）である。
【０１２２】
実施例２ａは、前記ＳＭＰフォームが放射線不透過性である実施例１ａのシステムを包含する。
【０１２３】
実施例３ａは、ヨウ素がトリヨードベンゼンモノマーに含まれる実施例２ａのシステムを包含する。
【０１２４】
実施例４ａは、実施例３ａのシステムを包含し、ここでは、前記トリヨードベンゼンモノマーが、（ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＡＴＩＰＡ）、（ｂ）ジアトリゾ酸、（ｃ）イオヘキソール、及び（ｄ）トリヨードフェノールのうち少なくとも１つを包含する。
【０１２５】
実施例５ａは、前記トリヨードベンゼンモノマーがＡＴＩＰＡを包含する実施例４ａのシステムを包含する。
【０１２６】
実施例６ａは、前記ＡＴＩＰＡが前記ＳＭＰフォームのポリマー鎖を架橋する実施例５ａのシステムを包含する。
【０１２７】
実施例６ａの別のバージョンは、実施例５ａのシステムを包含し、ここでは、（ａ）前記ＡＴＩＰフォームが前記ＳＭＰフォームのポリマー鎖を架橋し、及び（ｂ）別の架橋剤が前記ＳＭＰフォームのポリマー鎖を架橋する。
【０１２８】
実施例７ａは、前記ＳＭＰフォームが白金、タングステン、及びタンタルのうちの少なくとも１つを包含し、白金、タングステン、及びタンタルのうちの前記少なくとも１つが前記ＳＭＰフォーム内で物理的に結合している、実施例３ａのシステムを包含する。
【０１２９】
実施例８ａは、白金、タングステン、及びタンタルのうちの前記少なくとも１つが前記ＳＭＰフォームに化学的に結合していない実施例７ａのシステムを包含する。
【０１３０】
実施例９ａは、前記ＳＭＰフォームを横断するバックボーンを含む、実施例３ａのシステムを包含し、ここでは、前記バックボーンは、ポリマーフィラメント及び金属のうちの少なくとも一方を包含する。
【０１３１】
実施例１０ａは、前記バックボーンがポリマーフィラメントを包含し、金属を包含しない、実施例９ａのシステムを包含する。
【０１３２】
実施例１０ａの他のバージョンにおいて、前記バックボーンはポリマーを包含するが金属を包含しない。実施例１０ａの他のバージョンでは、前記バックボーンは、ポリマーを多数％及び金属を少数％包含する。
【０１３３】
実施例１１ａは、
トリヨードベンゼンモノマーを提供するステップと、
（ａ）（ｉ）複数のアミン官能基、（ａ）（ｉｉ）複数のアルコール官能基、及び（ａ）（ｉｉｉ）複数のカルボン酸官能基のうちの少なくとも１つを含む脂肪族モノマーを提供するステップと、
ジイソシアネートを提供するステップと、
前記トリヨードベンゼンモノマー、前記脂肪族モノマー、及び前記ジイソシアネートを溶液に混合するステップと、
前記溶液から熱硬化性形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）フォームを形成するステップと、
を含む方法を包含する。
【０１３４】
実施例１２ａは、実施例１１ａの方法を包含し、ここでは、
トリヨードベンゼンモノマーは、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＡＴＩＰＡ）、ジアトリゾ酸、イオヘキソール、及びトリヨードフェノールからなる群から選択される第１のメンバーを包含し、
前記脂肪族モノマーは、１，２，６−ヘキサントリオール（ＨＴ）、２−ブチル−２−エチル−プロパンジオール（ＢＥＰ）、３−メチル−１，５−ペンタンジオール（ＭＰＤ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、テトラキス−ヒドロキシプロピルエチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールメタン、１，２，４−ブタントリオール、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、及びアスパラギン酸からなる群から選択される第２のメンバーを包含し、
前記ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート、１，３，４−トリイソシアナト−２，４，６−トリメチルベンゼン、トルエンジイソシアネート、及びメチレンジフェニルジイソシアネートからなる群から選択される第３のメンバーを包含する。
【０１３５】
実施例１３ａは、実施例１２ａの方法を包含し、ここでは、前記第２のメンバーが、ＨＴ、ＢＥＰ、ＭＰＤ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴＥＡ、ＨＰＥＤ、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールメタン、及び１，２，４−ブタントリオールからなる群から選択される。
【０１３６】
実施例１４ａは、実施例１２ａの方法を包含し、ここでは、
前記第２のメンバーが、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、及び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールからなる群から選択される。
【０１３７】
実施例１５ａは、実施例１２ａの方法を包含し、ここでは、前記第３のメンバーが、ＨＤＩ、ＴＭＨＤＩ、及びイソホロンジイソシアネートからなる群から選択される。
【０１３８】
実施例１６ａは、実施例１２ａの方法を包含し、ここでは、前記第３のメンバーが、１，３，４−トリイソシアナト−２，４，６−トリメチルベンゼン、トルエンジイソシアネート、及びメチレンジフェニルジイソシアネートからなる群から選択される。
【０１３９】
実施例１７ａは、実施例１２ａの方法を包含し、ここでは、前記第１のメンバーがＡＴＩＰＡである。
【０１４０】
実施例１７ａの別のバージョンは、実施例１２ａの方法を包含し、ここでは、前記第１のメンバーがＡＴＩＰＡであり、前記ATIPAは、前記第１のメンバー及び第２のメンバーの２０〜３０％MWを構成する。
【０１４１】
実施例１８ａは、前記第２及び第３のメンバーを前記第１のメンバーで架橋することを含む実施例１２ａの方法を包含する。
【０１４２】
実施例１９ａは、実施例１８ａの方法を包含し、ここでは、前記溶液から前記ＳＭＰフォームを形成することが、前記第１のメンバーを化学発泡剤として利用することを含む。
【０１４３】
実施例２０ａは、実施例１８ａの方法を包含し、ここでは、前記脂肪族モノマーが、ＨＴ、ＢＥＰ、ＭＰＤ、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＴＥＡ、ＨＰＥＤ、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールメタン、１，２，４−ブタントリオール、１，２−ジアミノプロパン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１，８−ジアミノオクタン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、及びアスパラギン酸からなる群から選択される第４のモノマーを包含する。
【０１４４】
実施例２１ａは、Ｘ線可視であるヨウ素含有熱硬化性連続気泡形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）フォーム、を含むシステムであって、ここで、
（ａ）前記ＳＭＰフォームは、熱刺激に応答して圧縮二次状態から膨張一次状態へと膨張するように構成され、
（ｂ）前記ＳＭＰフォームは、ポリ（ウレタン−尿素−アミド）である、システムを包含する。
【０１４５】
何かが「Ｘ線可視」又は「放射線不透過性(radiopaque)」であるかどうかは、当業者、例えば、蛍光透視法又は血管造影法のような画像化を用いて動脈瘤を日常的に治療する神経外科医又は介入神経放射線医、によって判断される。Ｘ線出力(power)は、使用される撮像装置等に応じて変化し得るが、当業者は、フォームが周囲の解剖学的構造から識別できるように通常の臨床条件下でフォームが見えるかどうかを依然として理解するであろう。
【０１４６】
実施例２２ａは、実施例２１ａのシステムを包含し、ここでは、前記ヨウ素がトリヨードベンゼンモノマーに含まれ、且つ、前記ヨウ素が前記ＳＭＰフォームのポリマーネットワーク内に共有結合している。
【０１４７】
実施例２２ａの別のバージョンは、実施例２１ａのシステムを包含し、ここでは、前記ヨウ素がトリヨードベンゼンモノマー中に含まれ、且つ、前記ヨウ素が前記ＳＭＰフォーム中に物理的に組み込まれている。
【０１４８】
実施例２２ａの別のバージョンは、実施例２１ａのシステムを包含し、ここでは、前記ヨウ素が少なくとも１つのトリヨードベンゼンモノマーに含まれ、且つ、前記ヨウ素が、（ａ）及び（ｂ）の両方である：
（ａ）前記ＳＭＰフォームのポリマーネットワーク内に共有結合され、
（ｂ）前記SMPフォーム内に物理的に組み込まれるが、化学結合していない。
【０１４９】
実施例２３ａは、実施例２２ａのシステムを包含し、ここでは、前記二次状態における前記ＳＭＰフォームは、ヨウ素の５０〜５００ｍｇ／ｍｌを含有する。
【０１５０】
しかしながら、他の実施形態では、前記二次状態における前記ＳＭＴフォームは、ヨウ素を５０〜１００、１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００ｍｇ／ｍｌ又はそれ以上包含してもよい。
【０１５１】
実施例２４ａは、実施例２３ａのシステムを包含しみ、ここでは、
その一次状態の前記ＳＭＰフォームは、０．１ｇ／ｃｃ未満の密度を有し、
前記ＳＭＰフォームは、３０〜１００℃の乾燥したガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。
【０１５２】
Ｔｇ計算は、実施例２４ａに関する考察において上記に記載されている。
【０１５３】
実施例２４ａの別のバージョンは、実施例２３ａのシステムを包含し、ここでは、
その一次状態の前記ＳＭＰフォームは、０．１ｇ／ｃｃ未満の密度を有し、
前記ＳＭＰフォームは、３０〜１００℃の乾燥したガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、
前記ＳＭＰフォームは、１６５０ｃｍ−１におけるフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）尿素ピークを欠く。
【０１５４】
実施例２４ａの他のバージョンは、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、又は０．０５ｇ／ｃｃ未満の密度を有する。
【０１５５】
実施例２５ａは、実施例２２ａのシステムを包含し、ここでは、前記ＳＭＰフォームがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。
【０１５６】
実施例２６ａは、ステント及び分流器の少なくとも一方を含む実施例３ａのシステムを包含し、前記ＳＭＰフォームはステント及び分流器の少なくとも一方に結合される。
【０１５７】
実施例２７ａは、完全にカプセル化されたキット、可撓性の導管、及びプッシャロッドを含む実施例２２ａのシステムを包含し、ここでは、前記可撓性導管が前記可撓性導管内に前記ＳＭＰフォームを包含し、前記ＳＭＰフォームが前記プッシャロッドに結合され、前記プッシャロッドの少なくとも一部が前記可撓性導管内に含まれる。
【０１５８】
例えば、前記キットは、医療施設に出荷される密封された滅菌キットであり得る。前記導管は何らかの形態のカテーテルを包含し得る。
【０１５９】
関連技術の当業者は多くの修正及び変形が上記の教示に照らして可能であることを理解することができる。当業者であれば、図に示されている様々な構成要素に対する様々な同等の組み合わせ及び置換えを認識するであろう。したがって、本発明の範囲は、この詳細な説明によってではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって限定されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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