(57)【要約】血液の治療のためのデバイスおよび方法が、説明され、デバイスは、機能不全の腎臓と併せて、またはその代わりに使用され得る。デバイスは、タンパク質、赤血球および白血球、ならびに他の高分子量成分を除去するための限外濾過ユニットと、グルコースを除去するためのナノ濾過ユニットと、血流からイオンを輸送するための少なくとも１つの電気脱イオン化ユニットと、水の流動を血流および尿流の両方に調整するための逆浸透ユニットとを含む。一実施形態では、各チャネルが、イオン特定の樹脂ウエハで充填された複数の希釈物流体チャネルを画定する複数のチャンバと、デバイスの先端にあり、樹脂充填希釈物チャネルの各々に近接する電極とを有する特殊な電気脱イオン化ユニットが、提供される。これらの電極への電圧の選択的な印加によって、所与の希釈物チャネルのイオン輸送機能性が、オンまたはオフにされることができる。
2020535014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオンを含む流体からのイオンの選択的除去のための分離デバイスであって、前記分離デバイスは、
多数の流体流チャンバを有する電気脱イオン化スタックであって、前記電気脱イオン化スタックは、前記デバイスの外部境界において第１および第２の外側流動チャンバを有し、前記第１および第２の外側流動チャンバは、前記スタックの第１の側において第１の外部電極によって、かつ前記スタックの他の側において第２の外部電極によって画定され、前記第１および第２の外側流動チャンバの内壁は、イオン膜によって内部的に画定され、前記イオン膜は、前記外部電極と平行に配置され、前記外部電極から間隔を置かれている、電気脱イオン化スタックと、
複数の分離膜によって画定された前記デバイスの追加の内部流動チャンバであって、交互の内部流動チャンバは、特定のイオン輸送能力の樹脂ウエハで充填されている、追加の内部流動チャンバと、
前記内部樹脂ウエハ充填流動チャンバの各々に関連付けられた追加の電極と、
前記デバイスの前記電極のうちの１つ以上に電圧を選択的に印加する手段と
を備えている、分離デバイス。
【請求項２】
前記追加の電極は、前記樹脂ウエハ充填流動チャンバ内に配置されている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項３】
前記追加の電極は、前記分離膜の各々の両側に配置されている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項４】
前記追加の電極は、多孔性である、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項５】
前記追加の電極は、ワイヤメッシュスクリーンを備えている、請求項４に記載の分離デバイス。
【請求項６】
前記外部電極に隣接した前記外側流体流チャンバを画定する前記イオン膜の各々は、双極性膜を備えている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項７】
前記第１および第２の外側流動チャンバの流動チャンバ内部を画定する前記分離膜は、カチオン交換膜またはアニオン交換膜のいずれかを備えている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項８】
前記樹脂ウエハは、不動化された樹脂ウエハのプレス加工されたシートの形態で提供されている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項９】
前記１つ以上の電極に電圧を別個に印加するための電力源をさらに含む、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項１０】
前記第１の外側流動チャンバに隣接した前記第１の内部流動チャンバは、第１の双極性膜と平行に配置され、前記第１の双極性膜から間隔を置かれたアニオン交換膜によって画定され、前記第１の内部流動チャンバは、選択されたイオン特定の樹脂ウエハで充填されている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項１１】
第２の内部流動チャンバが、その一方の壁において前記第１の内部チャンバの前記アニオン交換膜によって、かつその他方の壁においてカチオン交換膜によって画定され、前記カチオン交換膜は、前記アニオン交換膜と平行に配置され、前記アニオン交換膜から間隔を置かれている、請求項１０に記載の分離デバイス。
【請求項１２】
第３の内部流動チャンバが、その一方の壁において前記第２の流動チャンバの前記カチオン交換膜によって、かつその他方の壁において前記第２の外側流動チャンバの前記内壁を画定する前記双極性交換膜によって画定され、前記第３の内部流動チャンバは、選択されたイオン特定の樹脂ウエハで充填されている、請求項１１に記載の分離デバイス。
【請求項１３】
前記第３の内部流動チャンバの前記選択されたイオン特定の樹脂ウエハは、前記第１の内部流動チャンバの前記イオン特定の樹脂ウエハと異なるイオンに対して特定的である、請求項１２に記載の分離デバイス。
【請求項１４】
樹脂を含まない流体流チャンバが、前記内部樹脂ウエハ充填流動チャンバの各々の間に位置付けられている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項１５】
前記第１および第２の外側流動チャンバの内部に、３つの樹脂充填流動チャンバが、提供され、各流動チャンバは、それに関連付けられた別個の樹脂を含まない流体流チャンバを有し、各樹脂充填流動チャンバは、異なるイオン特定の樹脂ウエハで充填されている、請求項１に記載の分離デバイス。
【請求項１６】
流体流から１つ以上の着目イオンを選択的に分離する方法であって、前記方法は、
ａ．多チャンバ電気脱イオン化デバイスを提供するステップであって、外壁が、第１および第２の平行平板電極を備え、前記平板電極は、それらの間に空間を画定し、前記空間は、少なくとも８つの別個の平行な流体流チャンバを含み、前記外側平板電極に隣接した外側流体流チャンバは、分離膜によってそれらの内壁において画定され、内側の少なくとも６つの流体流チャンバも、分離膜によって画定され、前記内側流体流チャンバの第１、第３、および第５のものは、関連付けられた多孔性電極を有し、前記第１、第３、および第５の内側流動チャンバは、特定のイオン輸送能力の樹脂ウエハで充填されている、ステップと、
ｂ．前記別個の電極の各々に区別し独立して電気を通すための電力供給源を提供するステップと、
ｃ．着目イオンの流入濃度を監視するための少なくとも１つのセンサを提供するステップと、
ｄ．前記着目イオンを含む流体を前記センサに導き、その後、前記多チャンバ電気脱イオン化デバイスに導くステップと、
ｅ．前記多チャンバ電気脱イオン化デバイスへの前記流入流体流中の前記着目イオンの濃度を決定するステップと、その後、
ｆ．前記濃度決定ステップの結果に基づいて、必要に応じて、前記電極に電圧を印加するステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
前記樹脂充填チャンバの各々における前記樹脂ウエハは、互いに異なる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記着目イオンが、所望される濃度を超えない場合、電圧は、前記電極のいずれにも印加されず、前記多チャンバ電気脱イオン化デバイスの全ての電極は、接地に維持される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記着目イオンの全てが所望される濃度を超える場合、電圧が、前記第１および第２の平板電極のうちの一方に印加され、前記第１の電極は、正または負に帯電させられ、前記第２の電極は、前記第１の電極と反対に帯電させられる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記着目イオンのうちの１つのみが所望される濃度を超える場合、電圧が、前記第１および第２の平板電極のうちの一方に印加され、前記平板電極は、正または負に帯電させられ、電圧が、前記樹脂ウエハ充填チャンバの前記関連付けられた多孔性電極のうちの１つに印加され、前記樹脂ウエハ充填チャンバの各々の中のアニオンは、前記正に帯電した電極に向かって移動し、前記ウエハ充填樹脂チャンバの各々の中のカチオンは、前記負に帯電した電極に向かって移動する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
８つのチャンバの各々における流体流方向は、同一である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記外側の２つの流体チャンバにおける流体流の方向は、他の６つの流体流チャンバにおける前記流体流の方向と反対である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記外側流体流チャンバの前記内壁は、双極性膜を備え、前記外側流体流チャンバは、リンスチャンバとしての役割を果たし、着目イオンは、前記外側流体流チャンバの中に輸送されない、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記イオンを含む流体は、ヒトの血液を含み、除去されるべき前記イオンは、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、リン酸、および塩素を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
血液からのイオンの除去を制御する方法であって、前記方法は、
血流からのイオンの選択的除去のための請求項１に記載の電気脱イオン化デバイスを提供するステップと、
カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、および他の選択されるイオンの前記血流中の存在および濃度を感知するための１つ以上のセンサを提供するステップと、
ソフトウェアを含むコントローラを提供するステップと
を含み、
前記ソフトウェアは、
前記１つ以上のセンサからの出力を受信することと、
前記検出されたイオンの各々の前記血流中の前記濃度を計算することと、
予めプログラミングされたイオン濃度限界に基づいて、そのような予めプログラミングされた限界を満たすために、前記検出されたイオンのうちのいずれかが前記血流から除去される必要がある量を決定することと、その後、
前記電気脱イオン化デバイスを通した流動を設定することと、前記デバイス電極のうちの選択された対を帯電させることとを行うための１つ以上の制御信号を生成することであって、一方は、正に帯電させられ、他方は、負に帯電させられる、ことと
を行うことが可能である、方法。
【請求項２６】
不要なイオンを除去するためのヒトの血液の治療に好適な人工腎デバイスであって、前記人工腎デバイスは、順に、
血流を前記デバイスに導くための第１の流体導管と、
前記第１の流体導管に接続された入口を有する限外濾過ユニットであって、前記限外濾過ユニットは、前記血流から、赤血球、白血球、およびタンパク質を分離する、限外濾過ユニットと、
前記分離された赤血球、白血球、およびタンパク質を前記血流に戻すための流体出口に導くための第２の流体導管と、
他の流体流を第１の電気脱イオン化ユニットに導くための第３の流体導管と、
前記第３の流体導管の流体流からのカリウムイオンの分離のための第１の電気脱イオン化ユニットと、
前記分離されたカリウムイオンを尿流に輸送するための第４の流体導管と、
前記第１の電気脱イオン化ユニットの希釈物をナノ濾過ユニットに輸送するための第５の流体導管と、
前記第５の流体導管からの前記流動を受け取るための入口を有するナノ濾過ユニットであって、前記ナノ濾過ユニットは、前記流体流からグルコースを分離する、ナノ濾過ユニットと、
前記分離されたグルコースを前記血流に戻るように導くための第６の流体導管と、
前記ナノ濾過ユニットからの他の流体流を第２の電気脱イオン化ユニットに導くための第７の流体導管と、
前記第７の流体導管の希釈物を受け取るための第２の電気脱イオン化ユニットであって、前記電気脱イオン化ユニットは、異なる樹脂ウエハ材料で充填されたマルチチャンバ電気脱イオン化スタックを備え、前記樹脂ウエハは、着目イオンに関して選択的であり、前記着目イオンは、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびカリウムを含む、第２の電気脱イオン化ユニットと、
前記第２の電気脱イオン化ユニットから退出する第８の流体導管であって、前記導管は、濃縮物チャンバからの輸送されるイオンを含む流体流を前記血流に導く、第８の流体導管と、
前記第２の電気脱イオン化ユニットから退出する第９の流体導管であって、前記導管は、希釈物流を逆浸透ユニットに導く、第９の流体導管と、
前記第９の流体導管の電気脱イオン化放出流からの水分の回収のための逆浸透ユニットと、
前記回収された水分を前記逆浸透ユニットから前記血液に輸送するための第１０の流体導管と、
前記逆浸透ユニットの濃縮物流における残りの水および前記イオンを前記尿に輸送するための第１１の流体導管と
を備えている、人工腎デバイス。
【請求項２７】
前記限外濾過、ナノ濾過、電気脱イオン化、および逆浸透ユニットの各々の前に別個のインラインポンプが、提供されている、請求項２６に記載の人工腎デバイス。
【請求項２８】
ヒトの血液を治療するためのシステムであって、前記システムは、
限外濾過デバイスと、
ナノ濾過デバイスと、
カリウムの優先的除去のために構成された第１の電気脱イオン化デバイスと、
カリウム以外の１つ以上のイオンの優先的除去のために構成された第２の電気脱イオン化デバイスと、
逆浸透デバイスと、
１つ以上のポンプと、
１つ以上のセンサと
を備え、
前記デバイスの各々は、他のデバイスと流体連通している、システム。
【請求項２９】
前記ナノ濾過デバイスは、前記電気脱イオン化デバイスの第１のものと第２のものとの間に設置されている、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記ナノ濾過デバイスは、前記電気脱イオン化デバイスの第１のものおよび第２のものの前に設置されている、請求項２８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、流体流からイオンを除去するためのデバイスに関し、より具体的には、血液の治療のためのデバイスに関する。より具体的には、それは、血液からのあるイオンおよび有機分子の除去のための分離デバイスおよび方法、ならびにそのような除去をもたらすための多構成要素デバイスに関する。ある特定のものでは、それは、血流からイオンを選択的に除去することが可能である特殊な電気脱イオン化ユニットに関する。別の特定のものでは、それは、本発明の特殊な電気脱イオン化ユニットを組み込むヒトの血液の治療のための持ち運び可能、着用可能、または部分的もしくは全体的に埋め込み可能なデバイスに関し、そのデバイスは、透析液の使用を伴わずに毒素を除去するために、ヒトの腎臓に加えて、またはその代わりに使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
腎臓は、人を生存している状態に保つために要求されるいくつかの重要な機能に関わる。一般的に、腎臓は、水分、いくつかのイオン、および種々の有機化合物の含有量および血液中濃度の両方をこれらの物質の食事摂取量の一定の変化にもかかわらず、日毎に一定に保つ。腎臓は、それらが排泄する水分、イオン、および有機物の量が食事中の液体および固体の食品から胃腸管によって吸収される水分、イオン、および有機物の量の変化に合致するように調整することによって、これを遂行する。
【０００３】
単数形での用語「腎臓の機能」は、腎臓が、いくつかの異なる機能を有するので、不適切な呼び方である。特に、腎臓は、身体中の水分および塩分量、したがって、血管内の流体量を制御する。この機能は、血圧の重要な決定要因であり、したがって、腎臓は、血圧制御において、重要な役割を果たす。腎臓は、カリウム、ナトリウム、塩素、重炭酸塩、カルシウム、マグネシウム、およびリンの血液中濃度を制御することによって、血液の化学的性質も調整する。腎臓は、食事の窒素摂取量を尿素の形態で排泄することによって、全身の窒素バランスを維持することに関わる。腎臓は、２つの重要なホルモン、すなわち、骨髄を刺激し、赤血球を作製するエリスロポエチンと、骨の健康を維持するビタミンＤの活性型とを作製する。
【０００４】
慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および最終的末期の腎臓疾患（ＥＳＲＤ）は、腎臓機能の全体的喪失を指す。患者は、一連のＣＫＤ病期（Ｉ〜Ｖ）を通して遷移し、それらは、彼らがその時点で透析（血液透析または腹膜透析）もしくは腎移植の形態で腎置換療法が要求されるＥＳＲＤに到達するまでの全体的な機能の悪化する喪失を指す。
【０００５】
ＣＫＤ／ＥＳＲＤ患者における機能の全体的な喪失に加えて、他の腎臓疾患が、腎臓の特定の機能の各々に別個に影響を及ぼし得る。例えば、カリウムを排泄するための腎臓の能力に影響を及ぼす障害、腎臓のカルシウム排泄に影響を及ぼす障害、および腎臓の水分排泄に影響を及ぼす障害がある。これらの障害のための現行の治療は、典型的に、（利用可能である場合）薬理的である。
【０００６】
これらのイオンおよび有機分子の除去のための種々のアプローチが、今日では、急性期において、および、慢性の腎置換療法を要求する患者において使用されている。ＥＳＲＤ、血液透析、および腹膜透析を患う患者のための外来患者設定は、現在使用されるモダリティである。自然腎移植が、最適である。しかしながら、米国における国家的な臓器提供不足により、現在、腎移植のための待機リスト上に約１００，０００人の患者が、存在する。
【０００７】
慢性的血液透析は、ＡＶ脈瘻またはグラフトの設置と、透析中に血液透析カートリッジの中に注入される透析液の使用とを要求する。患者は、典型的に、週あたり３回、セッションあたり３〜３．５時間にわたって透析される。慢性腹腔透析は、恒久的な腹膜カテーテルの設置を要求し、この手技中、透析液が、投与され、次いで、１０時間の期間にわたって、腹腔から繰り返して排液される。
【０００８】
透析療法に関する１つの欠点は、血液透析カートリッジ（血液透析）または腹腔（腹膜透析）のいずれかの中への透析液の投与に関するそれらの要件である。第２に、それらは、継続的療法ではなく、イオンおよび有機分子の断続的なクリアランスを提供する、断続的療法である。血液透析では、３〜３．５時間の治療期間に圧縮される治療の急性の性質により、血圧および他の血流力学上のパラメータの変化が、生じ得る。血液透析または腹膜透析のいずれにおいても、医学的に関連するイオンもしくは有機分子の各々が、特定的に除去されることも、フィードバック制御を伴うこともできない。血液透析では、針が治療毎に脈瘻またはグラフトにアクセスすることを要求され、血液感染症の可能性を増加させる。腹膜透析では、透析液が腹腔内に設置されるとき、腹膜炎のリスクがある。
【０００９】
血液透析および腹膜透析に優る多数の利点が、患者に人工腎のオプションを提供することが可能であることから生じるであろう。（１）人工腎が、２４時間の治療、したがって、イオンおよび有機分子のより大きいクリアランスを提供し得る持続的療法を可能にする。（２）健康管理システムへのその結果として続くコストを伴う別個の透析液の必要性がない。（３）一定の血管フックアップ（中心静脈二重管腔カテーテルまたはＡＶフックアップ）を所与として、感染症（血液感染症もしくは腹膜炎）のより少ない可能性があり、それは、より少ない入院および抗生物質療法をもたらすであろう。（４）人工腎の場合、イオンおよび有機分子が、閉ループアプローチにおけるセンサフィードバックを用いて、特定的に輸送され、食事摂取量、Ｇｌ吸収の変化、および任意の残存腎機能のために動的に変化するであろう、各物質の患者の血中レベルに基づく、輸送率の調整を提供することができる。（５）人工腎は、自然腎移植のための待機リスト上の患者数を減少させ、典型的に、移植に先立って生じるより低い罹患率および死亡率をもたらすことに寄与するであろう。（６）１度以上の自然腎移植が失敗した個人に関して、人工腎は、彼らが透析モダリティに戻らなければならない状態になることを防止するであろう別の実行可能なオプションをこれらの患者に提供する。（７）人工腎は、患者が透析療法を開始することに先立つＣＫＤ病期４または５に到達すると、使用され、それによって、血液透析および腹膜透析療法に関連付けられる結果として続く罹患率および死亡率を防止することができる。
【００１０】
持ち運び可能、身体上に外部的に着用可能、または埋め込み式であるように十分に小さい、内蔵型人工腎を有することが、理想的であろう。そのような人工腎は、患者により高い移動性および柔軟性を可能にし、従来の透析によってもたらされるものより彼らの生活の質を大きく改善するであろう。重要な考慮点は、腎臓が、血液を濾過するだけではなく、水分、種々のイオン、および有機物を身体の必要に基づいて選択的に尿中に輸送することも行っているという事実にある。人工腎に関して、自然腎機能性の代替としての価値を有するために、最低でも、それは、１）持ち運び可能であり、好ましくは、埋め込み式であること、２）外部溶液の使用を要求しないこと、３）短寿命を有し得る細胞または酵素に依拠しないこと、および、４）外部から制御可能であることを必要とする。
【００１１】
いくつかの解決策が、特許および公開文献の両方において提案されている。Ｆｉｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（ＷＨ  Ｆｉｓｓｅｌｌ、Ｓ  Ｒｏｙ、およびＡ．  Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ、「Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ｍｏｒｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ａｎｄ  ｌｏｎｇｅｒ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅ  ｍａｊｏｒｉｔｙ：ｗｅａｒａｂｌｅ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｅｖｉｃｅｓ」、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，８４（２），２５６−２６４（２０１３））では、デバイスが、説明され、廃棄される移植腎からの腎近位尿細管細胞が構成物上で不動化されている間に血液からタンパク質および細胞を除去し、腎臓のイオン輸送機能を実施するために、限外濾過システムが、使用される。
【００１２】
Ｆｉｓｓｅｌｌによって対処されていないものは、自然腎が非常に多くの細胞型を含み、それらの各々が特定のイオンおよび有機分子の輸送機能を有するという事実である。これらの著者らによって使用される細胞は、自然腎中の種々の細胞型の特殊な輸送特性の全てを有していない。さらに、試験管内で成長させられる細胞は、典型的に、それらの輸送特性を変化させ、それらが生体内で表現するものと同一のタンパク質を表現するわけではない。加えて、試験管内の細胞は、有限の寿命を有し、死滅または潜在的に阻止され、次いで、それらの支持体から離れるであろう。最終的に、特定の輸送特性を伴う多くの異なる細胞型が、自然腎の輸送機能を置換するために要求される追加の機能を実施するために、要求されるであろう。そのような細胞ベースのアプローチの場合、これまで、腎外の自然腎（試験管内）の種々の細胞型の多数の輸送特性をシミュレートすることは、可能にされていない。
【００１３】
Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第８，８５８，７９２号（特許文献１））では、透析液が電気脱イオン化を使用して再生される血液透析システムが、説明される。この特許は、透析液の再生利用のためのみに電気脱イオン化を使用する。透析液を伴わないイオンの選択的分離のための選択性樹脂ウエハを採用する透析液を含まないシステムを使用する実施形態は、存在しない。その特許は、透析液の使用により、埋め込み式デバイスを可能にせず、透析液を変更することによって制御可能であるにすぎない。
【００１４】
ＤｏｎｇおよびＷａｎｇ（中国特許第１０１，８６２，４８１  Ａ号（特許文献２）は、透析機器が、透析液の浄化のために、電気脱イオン化および逆浸透デバイスに接続されるプロセスを説明する。このプロセスは、透析液の使用を伴うので、それは、埋め込み式ではあり得ない。Ｈｕａｎｇ（中国特許第１，８４３，９５６Ａ号）は、透析液が要求されるＤｏｎｇおよびＷａｎｇのそれに類似するプロセスを説明する。種々の水分印加に関する電気脱イオン化の使用に関するいくつかの異なる特許が、存在しているが、動的給送流からの種々のイオンの輸送を特定的に制御するための単一デバイスの使用を説明するものは、存在しない。ＤｉＭａｓｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第６，２８４，１２４号）は、１つのウエハがアニオンおよびカチオン交換樹脂の交互層を有するデバイスを説明するが、異なるコンパートメントにおける異なるウエハの言及はなく、これらのウエハを使用した特定のイオンの輸送の制御は、存在しない。ＤｉＭａｓｃｉｏおよびＧａｎｚｉ（米国特許第５，８５８，１９１号）では、類似のプロセスが、説明される。
【００１５】
Ｒｉｖｅｌｌｏ（米国公開特許出願第２００６／０２３１４０３号（特許文献３）は、２つのイオン交換樹脂、すなわち、アニオン交換のためのものおよびカチオン交換のためのものが使用されるプロセスを説明する。しかしながら、このプロセスは、選択的にミネラル除去し得る複数の混合樹脂を使用しない。Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第７，５０１，０６４号）は、電気脱イオン化（ＥＤＩ）デバイスが、逆浸透デバイスと併せて使用されるプロセスを説明するが、このプロセスは、水分を精製するためのものであり、特定のイオンの選択的輸送のためのものではない。さらに、選択性ウエハの説明はない。ＦｒｅｙｄｉｎａおよびＧｉｆｆｏｒｄ（米国特許第８，５８５，８８２号）は、イオンの枯渇、吸収、吸着、およびキレート化のための混合媒体を使用するためのプロセスを説明する。このデバイスは、いくつかの機能を実施し得るチャンバを説明する。しかしながら、Ｆｒｅｙｄｉｎａは、１つのウエハをオフラインにすることが可能であるシステムを説明していない。それは、いかなる実施形態においても、混合給送部からの選択的脱イオン化、およびシステムのための制御可能なプロセスを説明していない。Ｒｅｉｎｈａｒｄ（米国特許第６，９０５，６０８号）は、フィルタと結合されるＥＤＩユニットを示し、いくつかの異なるチャンバが、イオンを特定的に除去するＥＤＩプロセスを説明する。しかしながら、システムが起動しているとき、イオン選択性を選択的に変化させるように電流および流動を切り替えるこのシステムの使用の説明は、存在しない。
【００１６】
明白であることは、これらの参考文献のうちのいずれも、全体的な解決策、すなわち、患者の外部、または最終的に、埋め込み式デバイスにおいて、血液の浄化のために採用され得るものを提供していないということである。最善の努力にもかかわらず、外部で使用される、または最終的に、対象の中に埋め込まれ、自律的に機能し、機能不全の自然腎のための近置換物を提供し得る内蔵型である人工腎の様式で、ある一定のイオンを大量に除去するための血液の治療のためのシステムの必要性が、存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第８，８５８，７９２号明細書
【特許文献２】中国特許第１０１，８６２，４８１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０２３１４０３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一連の相互依存分離技術を使用する方法を説明し、それは、単一の多構成要素から成る分離デバイスに組み込まれると、外部で持ち運び可能または埋め込み式であり、自然腎の動作を模倣することが可能である治療システムを提供する。これは、透析液の使用を伴わずに生じる。本発明の人工腎は、異なる分離技法を使用し、種々の腎臓濾過および輸送機能を実施する。説明される発明では、限外濾過デバイスは、プロセスシーケンス内の第１のユニットであり、（細胞と、タンパク質とを含む）濃縮物が血流に戻される一方、（グルコースと、尿素と、クレアチニンと、全てのイオンとを含む）浸透物が次のプロセスユニットまで循環させられる。
【００１９】
次のプロセスステップでは、ナノ濾過膜が、グルコースを分離し、濃縮物内に保持されるグルコースが、血流に送り返される一方、（尿素と、クレアチニンと、全てのイオンとを含む）浸透物が、次の分離ユニットに循環させられ、次の分離ユニットにおいて、電気脱イオン化（ＥＤＩ）が、使用され、イオン除去に影響を及ぼす。一実施形態では、２つの選択性電気脱イオン化ユニットが、イオン除去のために順に使用される。別の実施形態では、ナノ濾過ユニットが、第１および第２のＥＤＩユニットの間に位置付けられる。
【００２０】
第１の電気脱イオン化ユニットは、カリウムの除去に関して非常に選択的であり、カリウムに富む濃縮物を尿流に送る。第２の電気脱イオン化ユニットは、血流から追加のイオン（ナトリウム、マグネシウム等）を除去し、健康なヒトの腎臓によって産生される尿のそれに類似する組成を提供する比率で、そのＥＤＩユニットの希釈物を尿流に送るために使用される。両方の電気脱イオン化ユニットに関して、尿を介して除去される必要がないイオンが、血流に戻される。
【００２１】
ＥＤＩ処理の後、尿流は、逆浸透ユニットに送られ、逆浸透ユニットにおいて、水分の適切な量が、除去され、血流に戻され、脱水症を防止する。身体に戻される水分量を考慮することは、重要であるが、逆浸透ユニットによって除去される水分量を制御する方法論は、本明細書において対処されていない。
【００２２】
手短に言えば、説明される説明は、タンパク質および細胞を除去するための限外濾過と、グルコースを除去するためのナノ濾過と、イオンを輸送するための電気脱イオン化と、血流および尿流の両方への水分の流動を調整するための逆浸透ユニットとを含むデバイスである。
【００２３】
このシステムの特有の側面は、血液へのかつそれからの種々の物質の輸送の大きさを血流中のこれらの物質の濃度を比較的に一定に維持するために改変するためのデバイスの能力である。その輸送率がデバイスによって改変される物質は、限定ではないが、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、塩素、リン酸塩、硫酸塩、重炭酸塩、尿素、アンモニア、クレアチニン、および水分を含む。２４期間の全体を通した、種々の血液成分の食物摂取量および（例えば、胃腸または尿の）排泄量の変化にもかかわらず、血液の化学的性質を比較的に一定に維持するための能力が、部分的に、デバイスの種々の構成要素によって輸送されている物質の濃度を測定するデバイス全体を通した特定の場所に設置される種々のセンサの補助を借りて達成される。センサからの情報が、（電流、電圧、流量、および流動方向の変化を通して）デバイスによる特定の物質の輸送における必要な変更を行うためにプログラムされる常駐ソフトウェアにフィードバックされる。さらに、デバイスのＥＤＩ構成要素では、異なる選択性を伴う複数のウエハが、使用されるので、あるウエハ流が、オフラインにされると、輸送されるイオンの相対比率が、変化し、したがって、追加のレベルの制御を可能にする。最後に、チャンバを通して流動を物理的に調節すること、または、いくつかの実施形態では、電極への電流を改変することが、追加のレベルの制御を追加する。
【００２４】
デバイスは、透析液を要求せず、入力および出力の変化にもかかわらず、ヒトの血液の化学的性質を正常化させ得るので、デバイスは、外部または埋め込み式人工腎として機能することができる。加えて、デバイスは、独立型ユニットとして機能し、現在、患者を透析するために使用されている、透析機械に取って代わることができる。
【００２５】
本発明の上で列挙される特徴が、詳細に理解され得るように、上で手短に要約される本発明のより具体的な説明が、そのいくつかのものが、添付の図面に図示される種々の実施形態の参照によって得られ得る。しかしながら、本発明は、他の等しく効果的な実施形態を認め得るので、添付図面は、本発明のいくつかの実施形態のみを図示し、したがって、その範囲を限定するものと考慮されるべきではないことに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ヒトの血液を治療し、治療された血液を血流に戻し、除去された物質を尿流に戻すためのデバイス全体の概略図である。
【００２７】
【図２】図２は、システム内の圧力が制御され得るいくつかの実施形態におけるポンプの組み込みを図示する本発明のデバイスのさらに詳細な概略図である。
【００２８】
【図３】図３Ａは、本発明の一実施形態による、単一の希釈物チャンバＥＤＩユニットの概略図である。図３Ｂは、１つの流動流から別のものへのイオンの移動を図示する図３ＡのＥＤＩユニットの概略図である。
【００２９】
【図４】図４Ａは、本発明の別の実施形態による、２つの希釈物チャンバＥＤＩユニットの概略図である。図４Ｂは、ユニットの種々の膜を横断して、希釈物チャンバの各々から他のチャンバへのイオンの移動を図示する概略図である。図４Ｃは、図４ＡのＥＤＩユニット内の種々の膜および流動チャネルの３次元表現である。
【００３０】
【図５】図５Ａは、樹脂ウエハ充填チャンバの各々のオン／オフ性能を制御するための追加の電極に加えて、３つの別個の樹脂ウエハ充填希釈物チャンバを有するデバイスを図示する図４Ａのそれに類似するＥＤＩユニットの概略図である。図５Ｂは、チャネル間の選択イオンの流路に加えて、種々の流動チャネルを図示する図５Ａのユニットの概略図である。
【００３１】
【図６】図６は、二重ウエハ充填チャンバ実験から得られるデータのプロットである。
【００３２】
【図７Ａ】図７Ａは、２４時間の期間にわたって行われたいくつかの単一ウエハ実験から得られたイオン輸送データを報告する表１を提示し、図７Ｂは、同一の実験において除去されたイオンの合計量を報告する表２を提示する。
【図７Ｂ】図７Ａは、２４時間の期間にわたって行われたいくつかの単一ウエハ実験から得られたイオン輸送データを報告する表１を提示し、図７Ｂは、同一の実験において除去されたイオンの合計量を報告する表２を提示する。
【００３３】
【図８】図８は、ナノ濾過および第１の電気脱イオン化ユニットの順序が逆にされた図２に示されるものに類似する本発明のある実施形態の概略図を含む。図８は、加えて、いくつかの実施形態における治療流路に沿った追加のセンサの設置を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
図１を参照すると、デバイス１００全体が、点線内に示され、デバイスは、以下を備えている：（１）限外濾過（ＵＦ）ユニット１１２と、（２）ナノ濾過（ＮＦ）ユニット１１４と、（３）電気脱イオン化（ＥＤＩ１およびＥＤＩ２）ユニット１１６および１１７と、（４）逆浸透（ＲＯ）ユニット１１８と。
【００３５】
限外濾過ユニット１１２の目的は、流入血流から（図示される実施形態では、腎臓１０２の腎動脈１０４から）、流体導管を介して静脈、図示される実施形態では、腎静脈１０６に血流に戻すために、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、タンパク質、および任意の他の高分子量成分を分離することである。血液のより小さい中性成分（グルコース、尿素）およびイオン成分（ナトリウム、カリウム等）からのこれらの大きい成分の最初の分離は、他の下流の分離ユニット内を汚損の防止も補助する。
【００３６】
限外濾過自体は、より広く理解されている膜技術であり、それは、圧力を使用して、半浸透性膜を通して水分等の流体を押し進める。小孔を用いて、それは、イオン、糖分、および尿素を通しながら、タンパク質および細胞を選択的に保持することが可能である。さらに、ポリドーパミンまたは他の親水性表面コーティングを伴うもの等の表面処理を通して、限外濾過は、膜汚損に耐えることが可能であり、したがって、身体の内側でより長い期間にわたって使用可能である。
【００３７】
いくつかの一般的な限外濾過膜材料は、ポリスルホン、酢酸セルロース、ポリエーテルエーテルケトン等を含む。これらの膜の標準的動作条件は、１ｆｔ２日あたり２０〜２００ガロンの範囲に及ぶ流束で１０〜１００ｐｓｉｇである。本発明の人工腎における使用のために現在作製されている膜から得られたこれらの仮定および知識を使用して、各辺が８インチとして測定される立方体であるタンパク質および細胞を除去するための概念証明を実証するためのプロトタイプデバイスが、組み立てられた。デバイスのこの区分の小型化が、進行中である。
【００３８】
次の構成要素、ナノ濾過ユニット１１４の目的は、流入血液からグルコースを回収し、それを腎静脈１０６等の静脈を通して身体の中に送り返すことである。ナノ濾過は、限外濾過のように、圧力を使用して、半浸透性膜を通して水分等の流体を押し進める膜技術である。微視的細孔および高密度拡散層を用いて、それは、タンパク質および細胞を除去することが可能であるのみならず、尿素およびイオンを通しながら、グルコースを選択的に保持することも、可能である。
【００３９】
好適なナノ濾過膜は、スルホン化ポリスルホン、芳香族ポリアミド、酢酸セルロース等から構成されるものを含む。これらの膜の標準的動作条件は、１ｆｔ２日あたり１０〜１００ガロンの範囲に及ぶ流束で３０〜２００ｐｓｉｇである。これらの仮定および本発明の人工腎との使用のために現在試験されている膜を使用して、各辺が１０インチであるデバイスが、グルコースを選択的に除去するために構築された。デバイスのこの区分の小型化が、進行中である。
【００４０】
ＮＦユニット１１４からの浸透物流は、身体から除去される必要があるイオン（カリウム、ナトリウム等）の「尿」流１０８を通した選択的輸送のために、次いで、流体導管（すなわち、管類）を通して、次に、ＥＤＩユニット１１６および１１７に導かれる。電気脱イオン化は、イオン交換樹脂ウエハを使用して、選択的イオン輸送を促進する電荷駆動膜技法（後にさらに詳細に説明される）である。ユニットは、ウエハを横断したイオン流動をオンまたはオフにすることを促進する電極配列を組み込む。本発明のある実施形態によるこの流動制御法によって、イオンは、血液から選択的に除去され、それは、他の特許された技法または公開された技法が、達成することが可能ではないものである。
【００４１】
使用に好適な標準的膜材料は、ナフィオン、スルホン化ポリスルホン、アミノ化ポリスチレン等を含む。細胞対（アニオンおよびカチオン交換膜の組）あたりの動作条件は、通常、５〜２５ｍＡ／ｃｍ２において、約５ボルトである。これらの仮定を使用して、これまでに構築された人工腎デバイス内で使用される２つのデバイスは、それぞれ、１４インチおよび１１インチの立方体寸法を有する。デバイスのこれらの区分の小型化が、進行中である。
【００４２】
最後に、第２のＥＤＩユニット１１７からの希釈物流９は、「尿」流の中にイオンを集め、水分（浸透物）を腎静脈１０６等の静脈を通して身体に戻すための逆浸透（ＲＯ）ユニット１１８に送られる。
【００４３】
逆浸透は、本明細書において利用される他の分離技術のように、圧力を使用して、半浸透性膜を通して水分を押し進めるために膜技術である。高密度構造を用いると、膜は、溶液からあらゆるものを除去することが可能である。逆浸透のための一般的な膜材料の多くのものは、芳香族ポリアミドおよび酢酸セルロースを含む。これらの膜のための標準的動作条件は、１ｆｔ２日あたり１０〜５０ガロンの範囲に及ぶ流束で５０〜１，０００ｐｓｉｇである。これらの仮定を使用して、デバイスが、各辺上に８インチの寸法を伴うプロトタイプデバイスのために作製された。デバイスの小型化が、進行中である。
【００４４】
デバイスの全てが、図２にさらに図示され、１つ以上のポンプ２１４（Ａ−Ｅ）と、制御弁２１５（Ａ−Ｅ）（他のものは図示せず）と、センサ２１６（Ａ−Ｄ）（他のものは図示せず）と、制御モジュール２２０とを含むシステムが、詳細に示される。一実施形態では、本人工腎は、デバイス進入ポート２１７の直後にインラインで挿入されるセンサモジュール２１６Ａを含む。一実施形態では、モジュールの１つ以上のセンサが、選択され、血液中の着目イオン濃度（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃｌ、リン酸）を測定する。いくつかの実施形態では、血中ｐｈ、尿素含有量等を測定するための追加のセンサが、提供され、それらの全ては、再充電可能なバッテリパック２２２によって給電される、制御モジュール２２０に接続される。これらのセンサは、商業的に利用可能な市販のデバイスであり、長期間にわたって働くためのそれらの能力のために選択される。
【００４５】
デバイスは、検出されるイオンの血中濃度の変化に応答するように設計される。制御モジュール２２０内の常駐ソフトウェアが、センサからの入力を受信し、種々のイオンの同一性および相対濃度を計算する。変化するイオンレベルに応答して、ソフトウェアは、ＥＤＩユニットの一方または両方に流動を導くこと、またはバイパスすることを行うようにプログラミングされる。代替として、それは、ＥＤＩユニット内の個々の樹脂充塞カラムをオンまたはオフにするようにプログラムされることができる。これらの読み取り値に基づいて、弁２１５のうちの１つ以上のもの（例えば、逆浸透ユニットにバイパスするための弁２１５Ｄ）の制御を介して、流動をユニットに導くことも、バイパスすることも可能である。ポンプ２１４は、圧力信号に応答して、流動が種々の膜を適切なレベルで通過することを保つ。ポンプ圧力の適切なレベルは、異なる圧力で流束を測定し、そして、膜面積の適切な量で設計することによって、実験的に決定されることができる。したがって、いくつかの事例において、周囲流入血圧が、第１の限外濾過デバイスのために十分であっても、ポンプ２１４Ａを介して、圧力を調節するための対策が、行われる。ナノ濾過デバイスは、より高い圧力を要求するので、それも、それ自体のポンプ２１４Ｂを提供される。ＥＤＩデバイスは、外部ポンプを要求しないはずであるが、いくつかの実施形態では、ポンプ２１４Ｃおよび２１４Ｄが、提供される。ＲＯユニットも、別個のポンプ２１４Ｅを要求する。種々のポンプ、バイパスライン等の制御によって、デバイス全体を通した流体流の平衡を保つことが、可能である。
【００４６】
（ＥＤＩユニット）
ＥＤＩユニット１１６および１１７の役割は、溶液から小さい荷電イオン（Ｎａ、Ｃｌ、Ｋ等）を除去することである。これは、イオン交換、すなわち、固体（樹脂ウエハ）と液体との間のイオンの可逆交換を通して行われる。電極が、図３Ａ、４Ａ、および５Ａに図示されるように、ＥＤＩスタックの外部、かつその両側に設置される。イオンが、それらの電荷に基づいて、関連付けられる膜を通して移動することを可能にされるか、または、移動することを防止される（図３Ｂ、４Ｂ、５Ｂ）。正に帯電したイオンが、負に帯電した電極に向かって誘引され、負に帯電したイオンが、正に帯電し電極に向かって誘引される。例えば、カチオン（正に荷電）は、カチオン交換膜（ＣＸＭ）を通して輸送されるが、アニオン交換膜（ＡＭＸ）によって阻止され、ＡＭＸは、負に帯電したアニオンの通過のみを可能にする。
【００４７】
一実施形態では、２つのＥＤＩユニットが、直列に採用される。この第１のＥＤＩユニット１１６は、除去を要求するイオンの最も重要なカリウムの選択的除去専用である。この除去の順序は、完全に機能する腎臓の除去順序を模倣している。除去は、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌからの５０％ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＩＲ  １２０の混合物、またはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからの５０％  ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＩＲＡ−４０２の混合物等のカリウムに関して非常に選択性の樹脂ウエハを使用して生じる。５：１以上の実証されたカリウム選択性を有するこれらの樹脂は、リン酸等の他の着目イオンを除去することも可能である。
【００４８】
カリウムイオン除去の臨界性に起因して、ある実施形態では、追加のインラインカリウムセンサモジュール２１６Ｂが、ＮＦユニット１１４と第１のＥＤＩユニット１１６との間に位置付けられ、濃度レベルに関する監視を提供することと、モジュール２１６Ａのカリウムセンサの故障した場合の冗長性を組み込むこととの両方を行う。
【００４９】
ＥＤＩ  １１６に関して、ＮＦ１１４からの出口（浸透物）流が、第１のＥＤＩユニット通過のための２つの流れに分割される。第１の入力流２３２が、１つの（以上の）樹脂含有希釈物チャンバに導かれる。第１の流れ２３２は、概して、入力流２３０の体積比約９０％を含む。１つの（以上の）濃縮物チャネルに迂回させられる第２の流動流２３１は、給送流の残りの部分（例えば、約１０％）を構成する。概して、２つの流れの間の分割は、８０〜９５％の希釈物と５〜２０％の濃縮物とであろう。流動比率が、弁２１５Ｂへの調節によって制御され、給送流分割の程度が、コントローラ２２０の制御プログラムによって決定される。いくつかの実施形態では、流動分割は、導管のサイズを決定することを通して固定され、したがって、弁２１５Ｂの必要性を排除することができる。
【００５０】
イオンの１つのタイプのみを除去するために設計されるこの第１のＥＤＩ分離デバイスは、樹脂ウエハの１つのタイプのみを含む必要がある。ユニットは、流入希釈物流全体が導かれる１つのみの比較的に大きい樹脂ウエハ充填チャンバを備えていることができる。しかしながら、小型化要件を所与として、いくつかの実施形態では、ユニット１１６が、（図４Ｂおよび５Ｂに図示されるもの等の）複数の横並びの樹脂ウエハ充填希釈物チャンバを含むであろう。いくつかの実施形態では、それは、一対の封入電極のみを含むであろう。他の実施形態では、それは、追加の内部電極を含み、（例えば、図５Ａに図示されるような）個々の希釈物流チャンバの機能的イオン輸送能力をオンまたはオフにすること可能にし得る。
【００５１】
第２のＥＤＩユニット１１７、多チャンバから成るユニットは、各々が異なるイオン選択性の異なる樹脂ウエハで充塞された種々のウエハ樹脂カラムに希釈物流を通すことによりイオンの各々の一部または大部分を選択的に輸送することによって、他の着目イオンの平衡を保つ。このユニットでは、目標は、血流に戻されるべきイオンの相対濃度を健康な腎臓によって維持されるそれと同じに維持することである。したがって、いくつかの実施形態では、第３のセンサモジュール２１６Ｃが、第２のＥＤＩユニット１１７のすぐ上流に設置される。他の実施形態では、第４のセンサモジュール２１６Ｄが、ＥＤＩユニット１１７のすぐ下流に設置され、流の治療の有効性を監視する。通信フィードバックループにおいて、コントローラ２２０は、ＥＤＩスタック内の種々の電極への電荷を制御することによって、樹脂ウエハ希釈物カラムのうちのいずれかをオンまたはオフにすることができる。カラムが、開放／閉鎖弁を使用して選択的に制御される場合、デバイススループット全体を維持するために、慎重でなければならない。一実施形態では、ユニットとしてのＥＤＩユニット１１６と同様、流入流の大部分が、希釈物カラムに導かれる。他の実施形態では、流動は、希釈物と濃縮物との間でより均一に分割されるか、または、制御弁２１５Ｃを用いて別様に調節され得る。
【００５２】
図１に図示される実施形態では（図２および８も参照）、ＥＤＩユニット２が、イオン吸収器としての機能を果たし、特定のイオンが、種々の膜を横断して濃縮物流に輸送され、これらの濃縮物流が、血液に戻される。この事例では、定量化されるものは、希釈物流から除去され、血液に戻される必要のある着目イオンの各々の量であり、それによって、希釈物流中に留まるイオンの各々の量は、尿流によって身体から排泄される。吸収されなかったＥＤＩ２からのイオンを伴う希釈物流が逆浸透ユニットに到達すると、本質的に、この流れ内のイオンの全てが逆浸透膜によって阻止されるが、水分の要求される量は、吸収され、血液に戻され、流れの中に留まっている各イオンおよび水分の適切な量が尿流中に排泄されるようにする。別の実施形態では、希釈物流からの流動が、血液に戻され、濃縮物流からの流動が、ＲＯユニット１１８に送られ得るが、しかしながら、流路のそのような反転は、追加の調節を要求するであろう。
【００５３】
例示的なウエハ改良電気脱イオン化（ＷＥ−ＥＤＩ）ユニットが、図３Ａおよび３Ｂに描写され、除去ユニットは、単一の樹脂ウエハスタック３０２のみを有する。このＷＥ−ＥＤＩシステムの樹脂ウエハは、ＥＤＩ１（１１６）の場合、カリウム（Ｋ）の選択的イオン除去を促進する。イオン交換樹脂は、低濃度におけるイオンの輸送を増加させる。これは、ウエハの存在が、拡散のための輸送部位の数を増加させるので、生じる。
【００５４】
図３Ａに示されるように、充塞され不動化された樹脂ウエハが、ＥＤＩセルの給送コンパートメント３０２の中に位置し、外部電極３０４（正に帯電）および３０６（負に帯電）も、示される。ユニットの外壁を形成し、またはそれに取り付けられ得るこれらの電極は、固体シートもしくはプレートを備え、いくつかの実施形態では、その中に流体を含むように設計される。ＡＭＸ膜３０７が、リンスチャネル３０８の中への負イオンの通過を可能にし、ＣＭＸ膜３１０が、正イオン（すなわち、第１のＥＤＩユニット１１６の場合、カリウムイオン）が、希釈物流３０２から、濃縮物流３１２に流動することを可能にし、その濃縮物は、尿流に放出される。処理された希釈物流３０２は、追加のイオン除去のために、好適な流体チャネルを介して、ＥＤＩユニット１１６から第２のＥＤＩユニットに輸送される。
【００５５】
図３Ａのユニットでは、イオンが、ＡＭＸ膜３０７を通してリンス流３０８の中に流入することが可能にされた。第１のプロトタイプにおいて、リンス流をイオンを含まない状態に保つことは、試行されておらず、それは、動作可能なユニット（図５Ａおよび５Ｂに描写されるもの等）には当てはまらないであろう。
【００５６】
一実施形態では、リンスチャネル（３０８および３１４）が、希釈物および濃縮物チャネルから電極を隔離する役割を果たすだけではなく、電極の腐食を防止する役割も果たす。リンス流は、内蔵型の閉ループシステムの一部であり、例えば、０．５〜３モルのＮａＣｌまたは０．２〜２．０モルのＮａ２ＳＯ４であるリンス液が、リンスリザーバ（図示せず）からユニットに提供される。塩化カリウム、硝酸カリウム、または他の高濃度塩等の他のリンス液も、使用され得る。
【００５７】
イオン移送のための駆動力は、濃度駆動式ではなく、電荷であるので、流れは、互いに過ぎていかなる流動方向にも流動することができる。したがって、希釈物および濃縮物流は、同一の方向に流動することができる。リンス流は、隣接する流れに対して同一または異なる方向に流動することができる。
【００５８】
図４Ａは、異なるイオン選択性樹脂ウエハが充塞されたカラム４１２および４１４を伴うデバイスを含む２つの希釈物チャンバを図示する。同様に、図４ＡのＥＤＩユニットも、プロトタイプユニットの概略図である。プロトタイプの場合、リンス流のイオン汚染は、問題にはならなかった。動作システム、特に、埋め込み式のものでは、リンス流（ここでは、流４０６および４０８）が、可能な限り、輸送されるイオンを含まないように保たれる。そのようなユニットに関して、（図５Ａに図示されるもの等の）第２の濃縮物流が、（図５Ａに描写されるものに類似する）リンス流４０８と希釈物流４１４との間に提供されることができる。完全に機能する実施形態では、リンスチャネルを画定するプロトタイプユニットのＣＭＸ膜４１６およびＡＭＸ膜４２２が、双極性イオン膜に取って代わられ、その膜は、カチオンおよびアニオンの両方を阻止し、したがって、リンス流のイオン汚染を防止するように作用する。
【００５９】
図４Ｃは、図４Ａの組み立てられたＥＤＩスタックの例示的概略図である。スタックは、互いに並列に配置される交互膜を有し、流動チャネル／チャンバは、スペーサおよび樹脂ウエハシートによって画定される。樹脂ウエハシート４１２および４１４が、イオン交換ビーズ、およびポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン等の好適な生体適合性ポリマー結合剤を一緒に押し付けることによって作製される。活性化された流路の各々に異なる樹脂を使用して、異なる選択性が、単一デバイス内に提供される。入口および出口多岐管（図示せず）が、ＥＤＩデバイスの種々のチャネルの中および外の両方に分割された希釈物および濃縮物流を導くために使用される。
【００６０】
図５Ａを参照すると、３つの希釈物流５１０、５１２、および５１４と、外部電極１、５と、多孔性内部電極２、３、および４とを含むＥＤＩデバイスが、示される。いくつかの実施形態では、内部電極は、（図示されるように）希釈物チャネルの樹脂ウエハ母材中に組み込まれるワイヤメッシュスクリーンを備えている。他の実施形態では、これらの電極は、ＢＭＸ、ＣＭＸ、またはＡＭＸ分離膜の各々のいずれかの側に設置されるワイヤメッシュスクリーンを備えている。これらの実施形態のいずれにおいても、類似のオン／オフ機能性が、電極の適切な帯電によって達成されることができる。
【００６１】
大部分の場合、図５ＡのＥＤＩデバイスは、電極１および５がオンであり、いくつかの場合、電極１が正に帯電し、電極５が負に帯電した状態で動作する。リンス流１および２が流される外側流動チャンバは、リンス流が身体またはデバイス流の他のものへのアクセスを有していない閉回路の一部である。双極性膜（ＢＭＸ）５１６および５１８は、他の流れからリンス流へのイオン輸送またはそれからのイオン輸送を防止する。入力多岐管（図示せず）を通してシステムに進入する流動は、希釈物流１、２、および３（流れは、ＥＤＩユニットを退出すると、さらなる処理のために再結合される）および濃縮物流１、２、および３（それは、血液への排出のために後に再結合される）に分割される。正常な動作では、システムは、これらのイオンの濃度の検出される変化に応答して、ナトリウム（Ｎａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、およびカルシウム（Ｃａ）の標的化された量を選択的に除去する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＥＤＩユニット１１７における正常からの規定外変動が小さい場合、ユニットは、流動をバイパスライン（図示せず）に分岐させること等によって、より短い期間にわたって起動されることができる。代替として、ユニット内のＥＤＩカラムのうちの１つ以上のものが、流動を迂回させる必要なく事実上バイパスされることができる。これは、ＥＤＩスタックの種々の電極のうちのあるものに印加される電荷を変化させることによって達成される。いくつかの実施形態では、電圧が、一度に３つ以上の電極に印加されることができ、その場合、第２の独立して動作可能な電力源を追加することが、より好ましい。
【００６３】
例として、第２のＥＤＩユニット１１７に関して、より少ないナトリウムが流入希釈物流から除去される必要がある場合、電極１（＋）および５（−）ではなく、電極１（＋）および４（−）が、帯電される。この構成では、希釈物流５１４は、もはやＮａのための選択性分離流としての機能を果たさず、したがって、より少ないナトリウムが、除去され、希釈物流５１４は、ここで、事実上の「リンス流」としての役割を果たす。同一の方法論が、電極２（＋）および５（−）を帯電し、他の電極全てを接地することによって、カルシウム選択性を低下させるために適用されることができる。マグネシウム選択性は、電極対１（＋）および３（−）と、１（＋）および３（−）との間をジャンプすることによって達成され、他の電極は、接地電位にされ、したがって、事実上、マグネシウム選択性希釈物流５１６をオフラインにしながら、ナトリウムおよびカルシウムを除去し続ける。
【００６４】
種々の希釈物カラムの各々を機能上オンまたはオフにするために、電極帯電の他の組み合わせも、採用されることができる。一実施形態では、イオン濃度全てが、正常の限界内である場合、ユニット１１７は、事実上バイパスされながら、電極全てを接地させることによって、希釈物チャネルと濃縮物チャネルとの間の同一の流動分割を維持することができる。本実施形態では、流動の下流調節は、要求されない。バイパスライン（図示せず）を使用して、同一の結果が、達成され得るが、ＲＯユニットの調節が、増加される流入流を考慮するために、要求され得る。
【００６５】
同様に、第１のＥＤＩユニット１１６の場合、カリウムレベルが正常の範囲内にある場合、事実上のバイパスが、デバイス電極の全ての電力を単にオフにすることによって達成されることができる。
【００６６】
図５Ｂに示されるように、ＢＭＸ膜５１６によって生成されるＯＨ−イオンがリンス１に移動する一方、デバイスの遠い側では、ＢＭＸ膜５１８によって生成されるＨ＋イオンがリンス流２に移動し、双極性膜は、希釈物流５１０および５１４内の水分が分割することを引き起こす。これらのＯＨ−およびＨ＋イオンは、後にリンスリザーバ内で再結合し、水を形成する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、第２のＥＤＩユニット１１７は、各モジュールが２つまたは３つの希釈物流を含む複数の別個に機能するモジュールを備えていることができる。２希釈物チャネルモジュールの場合、最大４つの異なるイオンの制御可能な分離のために、絶縁体によって分離される、２つのモジュールが、隣り合ってスタックされることができる。同様にスタックされる第３のモジュールも、最大６つの別個に選択性の希釈物流を提供することができる。各々の場合における種々の希釈物流を通した流動は、一方で、適切な弁調節によって、他方で、いくつかのＥＤＩモジュールの種々の電極に印加される電荷の制御によって制御され得る。いくつかの実施形態では、各ＥＤＩモジュールは、３つの選択性希釈物流を備え、ＥＤＩデバイス内で使用されるＥＤＩモジュールの数に応じて、６〜９つの別個の希釈物流の合計を提供し得る。いくつかの実施形態では、第１のＥＤＩユニット１１６および第２のＥＤＩユニット１１７の両方は、同一の一般的構成であるが、異なる樹脂ウエハで充填される、希釈物カラムを伴うことができる。
【００６８】
（部分的または全体的なシステムバイパス）
ユニットは、それが約半分の時間だけオンラインである必要がある可能性が高いであろうように、余剰容量が組み込まれた状態で設計される。故に、それは、常時、血液を治療している必要はないであろう。したがって、本発明のデバイスは、２４時間／７日／３６５日を通して、随時、持続的に性能を発揮するように設計されるが、時として、血中含有量および濃度に応じて、治療ユニットのうちの１つ以上のものをバイパスし、その上、デバイスを完全にバイパスすることが、適切であり得る。したがって、流入血液の化学的性質が正常な限界の範囲内であるとモジュール２１６Ａのセンサが決定すると、流動は、いくつかの実施形態では、弁２１５Ａおよび２１５Ｄを遮断し、かつ弁２１５Ｅを開放することによって、バイパス導管を介して、入口２１７から、直接、出口２４０に迂回させられることができ、このモードでは、流動全体が、ユニット１００をバイパスする。
【００６９】
別の実施形態では、事実上のバイパスが、ポンプ２１４Ａをオフにすることによって達成されることができる。このモードでは、周囲気圧において、実践では、分離は、限外濾過ユニット１１２内で生じず、したがって、ユニットに進入する流動のほぼ全てが、血流に戻される。類似のバイパスが、ポンプ２１４Ａおよび２１４Ｂを単にオフにすることによって、ＮＦユニット１１４内に達成されることができる。
【００７０】
（センサ／制御機構）
前述のように、センサが、グルコース、ナトリウム、塩素、およびカリウムを含む成分の濃度を監視するために使用される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、センサモジュール２１６Ａは、第１の限外濾過ユニット１１２の上流の場所におけるシステムの取り入れ部に設置される。このモジュール２１６Ａは、中性（グルコース、尿素）およびイオン（ナトリウム、カリウム等）成分の濃度をリアルタイムで検出し得る微小流体センサ等の１つ以上のセンサを有することができる。センサの好適なタイプは、電位差測定（帯電電位を測定する）電極および電気化学バイオセンサを含む。電気化学バイオセンサは、濃度レベルが、リアルタイムの検出およびグルコース、尿素等の中性成分のための高選択性に基づく、酵素系相互作用から成ることができる。加えて、クラーク型酸素電極等の電流測定デバイスを伴う電気化学センサ（デバイス内の生化学反応によって産生される電流を測定する）が、電流の変化に基づいて酸素濃度を潜在的に検出するために利用されることができる。Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃｌ、およびＫ等のイオンのための具体的センサシステムの例は、各イオンのための種々のセンサプローブを伴うＬｉｂｅｌｉｕｍ  Ｓｍａｒｔ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｅｎｓｏｒを含む。全体として、センサは、定期的にそれら自体を較正し、コントローラと通信する手段を含むであろう。
【００７２】
いくつかの実施形態では、センサは、ユニットを通した流動の制御のために、収集された情報が関連するユニットのすぐ上流に位置することができる。したがって、例えば、ＥＤＩユニットの場合、血流中のＫ＋イオン濃度の測定のために選択されたセンサモジュール２１６Ｂは、第１のＥＤＩユニット１１６のすぐ上流に位置することができる。カリウム濃度が高い場合、希釈血流が、このユニットに導かれ、それから、退出希釈物流が、第２のＥＤＩユニット１１７に導かれることができる。カリウムの濃度が、対象となるレベルを下回る場合、コントローラ２２０内に存在する制御プログラム（バイパス弁を開放または閉鎖するようにプログラムされる）は、第１のＥＤＩユニットをバイパスし、希釈物流を直接第２のＥＤＩユニット１１７に送ることができる。他の実施形態では、ユニットから出るイオンの濃度が、監視される。他の実施形態では、追加のセンサが、各分離ユニットの後に設置され、標的化された分離レベルを得るために、ユニットの有効性を監視することができる。
【００７３】
（コントローラ）
本発明の埋め込み式腎臓デバイスのためのコントローラ２２０は、デバイスを独立して動作させるために必要なソフトウェアおよびファームウェア全てを含む仮想ミニコンピュータである。それは、センサ出力を変換し、イオン濃度を計算し、とりわけ、センサ読み取り値に応答して、ポンプ、弁、およびＥＤＩユニット電極の動作を制御するためのソフトウェアを含むであろう。それは、Ｗｉ−Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＺｉｇＢｅｅ（登録商標）等の良好に確立された通信プロトコルを使用するＲＦＩＤリーダ、コンピュータ等の外部デバイスとの通信のために設計される。加えて、コントローラのソフトウェアおよび電子ハードウェアは、外部源からのデバイスのプログラミングおよび再プログラミングを可能にし、したがって、要求に応じた動作可能なプログラムの更新を可能にする。常駐ソフトウェアは、種々のデバイス構成要素の健全性、ならびにユーザの健康を追跡するための健全性監視プログラムを含み得、それは、可能な、推定される、または実際の故障または深刻な血液組成の規定外変動の適切な警告／警報を患者の医師、デバイス監視サービス、または他の指定される医療提供者に電子的に発行するための能力を有する。
【００７４】
（ユニット電力）
完全に自律的な動作のために、本発明の腎臓デバイスは、システムの電子および機械構成要素の両方を起動するためのそれ自体の別個の電力源を要求する。概して、デバイスのコントローラ、センサ等の電子構成要素、ならびにポンプおよび弁等の機械構成要素は、集合的に、５〜１００ワットを供給することが可能であるＤＣバッテリ源を要求するであろうと考えられる。バッテリパック２２２が、一実施形態では、コントローラに隣接して位置する。別の実施形態では、それは、デバイスエンベロープ全体の中の任意の場所に設置され得る。デバイスに好適なバッテリは、容易な再充電が可能であるそれらである。埋め込み式腎臓では、バッテリパックは、外部ＲＦＩＤ源等の外部源から皮膚を通して再充電することが可能であるべきである。
【００７５】
システムは、バッテリの充電および健全性の状態を監視するためのソフトウェアと、バッテリパックを遠隔で再充電することを促進するために必要な回路およびソフトウェアとも含むことができる。
【００７６】
（システムを通した流動／流束／圧力）
適切なデバイス動作のために、システムを通した一定の流体流、すなわち、システムが接続される動脈または静脈の血流量に合致するものが、維持される。したがって、別個のユニットのサイズを決定すること等を通した、ユニットの各々を通した流体流量、および／またはユニット内で維持される圧力を制御することが必要であり、それによって、結合された排出流は、個々のユニットの最適な動作圧力および流束における差異にもかかわらず、入力血流からの流動に合致する。
【００７７】
周囲血圧は、デバイスが接続される静脈または動脈の場所に伴って圧力が変動するので、特定のデバイスに関して最適の動作圧力を設定することにおいて、考慮されるべきである。例えば、１つのオプションにおいて、デバイスが、二重管腔カテーテルを通して、鎖骨下静脈の中に、右心房に向かって、またはその中に挿入されることもある。ここで、中心静脈圧は、約１リットル／分の流量を伴う約２〜６ｍｍＨｇ（０．４〜０．１１ＰＳＩ）である。別のオプションでは、デバイスへの流入は、種々の動脈（例えば、腸骨動脈または腎動脈）のうちの１つからであり、流出がいくつかの静脈（腸骨静脈、腎静脈）のうちの１つへであり得る。腎および腸骨動脈内の圧力は、約５００ｍｌ／分の流動を伴う約１００ｍｍＨｇ（１．９３ＰＳＩ）である。腎静脈内の圧力は、約５００ｍｌ／分の血流量を伴う約１〜５ｍｍＨｇ（０．０２〜０．１０ＰＳＩ）である。
【００７８】
限外濾過、ナノ濾過、および逆浸透ユニットの圧力要件を所与として、種々の分離膜を横断した圧力差を１０〜３０ｐｓｉｇおよび１０〜５０ｐｓｉｇにそれぞれ増加させるための手段が、提供される。いくつかの実施形態では、圧力は、これらのデバイスの中に入り、それから出る流動チャネル直径の収縮および拡張によって制御される。他の実施形態では、ポンプが、効果的なデバイス動作のために要求される内部圧力を提供するために使用されることができる。図２に図示されるように、ポンプ２１４（Ａ−Ｅ）が、各分離ユニットのすぐ上流に提供されることができる。
【００７９】
デバイスの各々の動作可能な圧力、およびデバイスへのまたはそれからの流動がどのようなものであったとしても、流れ全体の出力全体は、腎臓デバイスが接続される動脈または静脈の入力に合致しなければならない。この流動平衡は、デバイスの種々の要素およびデバイス内の接続流体チャネルをサイズ決定することにおいて重要な設計要件である。流量は、概して、特定のシステムにおいて設計され、したがって、そのために固定され得るが、対策が、要求される入力／出力の合致を維持するために、デバイス内の流動の微調整のために行われることができる。
【００８０】
（システム設置）
このシステムは、内蔵型であり、最終的に、ヒトの身体内での設置のためにサイズを決定されることが意図される。システムが腎静脈等の静脈に接続されるべきである場合、ユニット内のポンプが、種々の濾過膜を通した種々の流体流を駆動させるために要求される圧力を提供する。システムが動脈に接続される場合、動脈圧は、ポンプの補助を伴わずにこれを遂行するために十分であり得る。デバイスを移植するかどうか、動脈にそれを接続するように移植されるか、静脈にそれを接続するように移植されるかは、医師の医学的判断であり、そのため基準は、本特許の範囲を超えている。
【００８１】
（プロトタイプシステム）
プロトタイプデバイスが、ベンチスケールベースで組み立てられた。ユニットサイズを約６立方インチとして測定されるデバイスまで低減させるように要求される小型化が、進行中である。下で説明されるようなプロトタイプが、概念の証明を実証するために構築された。
【００８２】
（プロトタイプ限外濾過ユニット）
限外濾過ユニット１１２に関して、ＵＦ膜が、中空繊維紡績によって生産され、１７．８％ポリスルホンから構成された。中空繊維膜は、ある文献に説明される。このプロセスに関して、これらの中空繊維膜のうちの殆どのものが、使用されることができ、任意の表面処理も、汚損を低減させるために使用されることができる。構築されたデバイスは、発明者の実験室に特有であるが、中空繊維のいかなる小型化されたデバイスも、本プロセスの第１のステップのために使用されることができる。
【００８３】
上で説明される中空繊維が、水中に繊維を埋め込み、各繊維を通してＮ２ガスを流すことによって、膜内の潜在的な引き裂きに関して試験された。漏出のない繊維が、６分〜７２時間にわたって１００％エタノール中に設置された。次いで、繊維が、乾燥させられ、限外濾過ユニットが、２つの曲管、Ｔ字管、およびコネクタ管類を使用して構築された。曲管領域内の繊維が、クロスフロー濾過を製造し、給送、浸透、および保持流を分離するために、エポキシ接着剤の中に埋め込まれた。汚損を減少させるために、膜表面が、ポリドーパミン（ＰＤＡ）を使用して修正された。コーティングの前、１００％エタノールが、２．５のポンプダイヤル速度で、０ｐｓｉｇにおいて３０分にわたって繊維を洗浄するために、使用された。繊維は、次いで、２．５のポンプダイヤル速度で、０ｐｓｉｇにおいて１〜２時間にわたって、脱イオン水で洗浄された。１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝８．６）溶液中のドーパミン塩酸塩（０．３〜０．５ｍｇ／ｍＬ）が、２５℃において、約４〜５時間にわたって撹拌された。ＰＤＡコーティングが、０ｐｓｉｇにおいて３〜５時間にわたって、かつ２．５のポンプダイヤル速度で、膜に適用された。繊維をコーティングした後、脱イオン水が、０ｐｓｉｇにおいて１時間にわたって使用され、余分なＰＤＡ溶液を洗い流した。加えて、いくつかの調製物も、０ｐｓｉｇにおいて２０分にわたって、５０ｍＭ  ＨＣｌのリンスを使用した。次いで、空気が、１〜２分にわたって圧送され、ユニットを一晩乾燥させた。各ユニットが、最初に、異なる圧力において脱イオン水を使用して試験された。ＲＢＣ、ＷＢＣ、およびタンパク質を阻止するための膜の潜在力を評価するために、２つのモデルタンパク質（ＩｇＧおよびＢＳＡ）が、試験された。３．２ｇ／Ｌ  ＢＳＡまたは０．７５ｇ／Ｌ  ＩｇＧの溶液が、０．０２％アジ化ナトリウムを伴うＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）内で調製された。
【００８４】
（プロトタイプナノ濾過ユニット）
ナノ濾過ユニット１１４に関して、１９．６３ｃｍ２の面積から成るポリアミド薄膜複合平坦膜とともに、Ｓｔｅｒｌｉｔｅｃｈ  ＨＰ４７５０によって撹拌された細胞が、利用された。約２５０ｍＬの溶液が、２００ＲＰＭで、室温において、かつ３０ｐｓｉｇにおける窒素ガスで加圧された状態で撹拌された。ＮＦ溶液が、２．８５ｇ／Ｌのナトリウムと、０．１６ｇ／Ｌのカリウムと、０．０２ｇ／Ｌのマグネシウムと、０．０９５ｇ／Ｌのカルシウムと、３．７２ｇ／Ｌの塩素と、０．１０ｇ／Ｌの尿素と、０．０１ｇ／Ｌのクレアチニンと、１．００ｇ／Ｌのグルコースとから構成された。ＤＮＳ（３，５ジニトロサリチル酸）アッセイが、膜によるグルコースの阻止率を決定するために使用された。手短に述べると、１ｇのＤＮＳが、完全に分解されるまで加熱および撹拌された１００ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウムに添加された。別の溶液が、１００ｇの酒石酸カリウムナトリウムと、２５０ｍＬの沸騰水とを結合させることによって、作製された。これらの２つの溶液は、依然として熱いうちに、結合された。このＤＮＳ混合物が、４℃で暗い瓶内に保管された。分析のために、１ｍＬのＤＮＳ混合物が、１ｍＬの溶液と結合され、脱イオン水で、１０ｍＬの最終体積まで希釈された。サンプル溶液が、次いで、６分にわたって煮沸され、氷上で冷却され、４７０ｎｍにおいてＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計を使用して分析されることが可能にされ、濃度が、較正曲線との比較によって計算された。９９％のグルコース阻止率値が、達成された。
【００８５】
プロトタイプナノ濾過ユニットのための実験が、２００ＲＰＭの撹拌機設定で、室温で、２．５のポンプダイヤル速度において行われた。保持および給送圧が、ＢＳＡ及びＩｇＧ実験の両方のための範囲が３０〜４５ｐｓｉｇであった水実験によって決定された。浸透および保持流の両方のための流量が、ある時間枠にわたる体積の変化を使用して決定された。各時点において、サンプル濃度が、２０８ｎｍにおいて、ＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計を使用して決定された。結果が、膜によって保持される物質の量に関係する阻止率を計算することによって、評価された。
阻止率は、以下のように計算された。
【数１】
2020535014.tif 000003
式中、Ｃｐｅｒｍｅａｔｅは、膜を通過する、測定された成分の濃度であり、Ｃｆｅｅｄは、膜に給送される測定された成分の濃度である。ＢＳＡに関して、９４％の阻止率が、達成され、ＩｇＧに関して、９５％の阻止率が、達成された。
【００８６】
空気／アセチレンタンク（４０〜４５ｐｓｉｇの空気、１０〜１５ｐｓｉｇのアセチレン）を用いた原子吸光が、利用され、ナトリウムおよびカリウム等のイオンの阻止率を決定した。ナトリウムに関して、サンプルが、脱イオン水を使用して５０倍に希釈され、吸光波長は、５ｍＡのランプ電流で３３０．２〜３３０．４ｎｍであった。カリウムに関して、サンプルは、希釈されず、吸光波長は、６ｍＡのランプ電流で４０４．４ｎｍであった。典型的に、ＮＦ膜に関して、イオン阻止は、観察されなかった。
【００８７】
尿素濃度を決定するために、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ尿素アッセイキットが、５７０ｎｍにおいて、ＮａｎｏＤｒｏｐ分光測定装置と併せて利用された。反応が、キットプロトコルに従って実行され、分光計上での試験の前、３７℃において６０分にわたってインキュベートされた。必要であるとき、サンプルが、較正曲線に適合するように、希釈された。典型的に、ＮＦ膜に関して、尿素阻止は、観察されなかった。
【００８８】
ナノ濾過膜は、ある文献に説明されている。このプロセスに関して、これらのナノ濾過膜のうちの殆どのものが、使用され得、かつ任意の表面処理プロセスも、汚損を低減させるために使用され得る。これらの膜の動作は、平坦なシートまたは中空繊維の形態であり得る。このプロトタイプに関して、平坦なシート形態が、採用された。
【００８９】
実験において使用されたイオン交換ウエハは、アニオンおよびカチオン交換樹脂（これまでに、１７個の異なるウエハの組み合わせが、試験され、その結果が、図７Ａならびに７Ｂの表１および２に報告される）の両方と、ポリマー（ポリエチレン粉末、５００ミクロン）と、スクロースとから構成された。ポリマーは、樹脂を一緒に結合させるために使用され、糖分は、ウエハ内に孔隙を生じさせるために使用される。カスタマイズされた鉄鋳物が、構築された（直径１２７ｃｍ×１２７ｃｍ）。ウエハ原料のバッチが、アニオン樹脂、カチオン樹脂、糖分、ポリマーの２３：２３：１５：１０グラム比率で混合された。組成物が、次いで、全体を通した均一性を向上させるために、Ｆｌａｃｋｔｅｋ  Ｉｎｃ．  ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒ（モデルＤＡＣ  １５０  ＳＰ）を使用して、３００ｒｐｍの率で５秒にわたって混合された。ウエハ材料が、鋳造物の中に拡散され、次いで、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ（モデル３８５１−０）の中に挿入され、１０，０００ｐｓｉおよび２３７度Ｆにおいて、９０分にわたって起動され、加圧空気処理を介した２０分の冷却期間が、続いた。冷却後、鋳造物が、除去され、ウエハが、慎重に抽出された。各鋳造物は、ＥＤＩセル内の種々のチャンバの中への挿入のための約４〜５個の個々のウエハを作製した。ウエハ材料は、次いで、少なくとも２４時間にわたって脱イオン水中に含浸される。これは、糖分が分解し、ウエハ内に細孔を生じさせることを可能にする。
【００９０】
（プロトタイプＥＤＩユニット）
ＥＤＩに関して、２つの５００ｍＬビーカが、４００ｍｌの０．３Ｍ  ＮａＳＯ４溶液で充填される。これらは、リンスリザーバである。別のビーカ、すなわち、希釈物リザーバが、４００ｍＬの血液様イオン溶液で充填される。（０．２９ｇ／Ｌの塩化カリウム、５．６ｇ／Ｌの塩化ナトリウム、０．３４ｇ／Ｌの塩化カルシウム二水和物、０．０２ｇ／Ｌの塩化マグネシウム六水和物、０．０８ｇ／Ｌのリン酸ナトリウム一塩基無水物、０．１ｇ／Ｌの尿素、０．０１ｇ／Ｌのクレアチニンン塩酸塩、および２．１ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム）、ならびに最終ビーカ、すなわち、濃縮物リザーバが、４００ｍＬの２％塩化ナトリウムで充填される。リザーバ内の溶液が、図４ＡのＥＤＩセルの中に圧送される。電力が、電極に正および負の導線をクランプ締めすることによって供給された。電力供給源が、オンにされ、０．０２アンペアの一定電流に設定される。電圧が、２〜７Ｖに保たれ、５０ｍＬのサンプルが、０、３、６、および２４時間において４つの流れ全てから回収された。電圧、電流、導電性、おおよその体積、および流量が、これらの時間に全て記録された。サンプルが、イオン選択性電極（塩素および重炭酸塩）、アッセイキット（リン酸）、ならびに原子吸光機械を通したフレーム分光法（ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム）を使用して分析された。
【００９１】
逆浸透（ＲＯ）膜濾過に関して、１９．６３ｃｍ２の膜面積を伴うＳｔｅｒｌｉｔｅｃｈ  ＨＰ４７５０によって撹拌された赤血球が、利用された。最大２５０ｍＬの溶液が、２００ＲＰＭで、室温において、かつ２０ｐｓｉｇにおける窒素ガスで加圧された状態で撹拌された。ＲＯ溶液が、７８ｍｇ／Ｌのナトリウムと、６．７ｍｇ／Ｌのカリウムと、０．６７ｍｇ／Ｌのマグネシウムと、２．８３ｍｇ／Ｌのカルシウムと、７８．７５ｍｇ／Ｌの塩素と、４０３ｍｇ／Ｌの尿素と、５３ｍｇ／Ｌのクレアチニンと、４７ｍｇ／Ｌのグルコースとから構成された。グルコースおよび尿素の分析が、ＮＦの節において説明される同一の方法を使用して決定された。空気／アセチレンタンク（４０〜４５ｐｓｉｇの空気、１０〜１５ｐｓｉｇのアセチレン）を用いた原子吸光が、利用され、ナトリウムおよびカリウム等のイオンの阻止率を決定した。ナトリウムに関して、サンプルは、希釈されず、吸光波長は、５ｍＡのランプ電流で３３０．２〜３３０．４ｎｍであった。カリウムに関して、サンプルが、脱イオン水を用いて５倍に希釈され、吸光波長は、６ｍＡのランプ電流で７６９．９ｎｍであった。異なるイオンに関して達成された阻止率値は、以下の通り、すなわち、９６％（ナトリウム）、９３％（カリウム）、８９％（塩素）である。
【００９２】
芳香族ポリアミド、酢酸セルロース、三酢酸セルロース等を含む多くの異なるＲＯ膜が、ある文献において使用される。これらの膜全てが、本発明のシステム内で使用され得る。
【００９３】
（代替ユニット配列）
図８に図示される、本発明のある実施形態では、第１のＥＤＩユニットは、限外濾過ユニットの直後、およびナノ濾過ユニットの上流に位置付けられることができる。本例では、第１の実施形態におけるように、限外濾過ユニットが、システムからタンパク質および細胞を除去するように設計され、これらの成分が、血流中に再度導入される。他のあらゆるものが、膜を通過し、さらなる処理のために、他のユニットに進行する。
【００９４】
第１のＥＤＩユニットには、カリウムの優先的な除去のために選択される、樹脂ウエハが、装填される。これらの同一の樹脂ウエハはまた、リン酸を除去し、したがって、一実施形態では、別個のリン酸除去カラムが、要求されないことに留意されたい。
【００９５】
ＮＦと第１のＥＤＩユニットとの間の処置順序のこの切り替えは、いくつかの実施形態では、最も容易に利用可能かつ安価なナノ濾過膜のあるものが、リン酸を除去しやすいという事実によって必要とされる。すなわち、リン酸ならびにグルコースを保持することによって、ＮＦシステムは、両方の成分を血液に戻し、したがって、システム全体のリン酸を除去するための能力を排除する。ＮＦユニットの前、最初に、カリウム特異性ＥＤＩユニットを挿入することによって、この問題は、回避される。リン酸受容ナノ濾過膜が選択される、他の実施形態では、リン酸が、通過することを可能にするものが、置換され、それによって、順序の切り替えの必要性を排除することができる。
【００９６】
ＥＤＩユニットは、前述で説明されたように、そのいくつかのチャンバ内に、いくつかのイオン交換ウエハを有することができる。これらのイオン交換ウエハは、図７Ａの表１に示されるような異なるイオンを選択的に除去するための能力を有する。したがって、例として、（図７Ａおよび７Ｂには報告されていないが）リン酸に関しても選択性である、カリウムに関して選択性であるウエハを採用することによって、本第１のユニット内でのこれらの成分の分離が、可能にされる。
【００９７】
図８を参照すると、この図は、第１のＥＤＩユニット１１６の後のＮＦユニット１１４の位置付け、ならびに追加のセンサおよび制御機構の描写を除いては、図２に類似する。
【００９８】
（実験結果）
図６は、単一イオンを用いた１つの二重ウエハ実験の結果を示す。ここでは、２つのウエハタイプが、人口腎において実施されるであろうように、２つの別個の希釈物チャンバ内で使用された。２ウエハＥＤＩシステムの基本的設定は、単一ウエハに類似する。再び、アニオン交換膜（ＡＭＸ）は、アニオンを輸送し、カチオン交換膜（ＣＭＸ）は、カチオンを輸送する。図４Ａの希釈物チャンバ内の円４１１および４１３は、不動化された樹脂ビーズを示す。異なる陰影（光／暗）は、ウエハが異なるチャンバ内で異なるビーズから構成されていることを示す。二重ウエハ内のイオン輸送機構は、上で説明されるように、単一のウエハシステムと同一である。ウエハ製作手順および実験手順も、同様に、同一である。
【００９９】
図７Ａおよび７Ｂの表１および２に示されるように、異なるイオンに関する選択性は、異なるイオン交換ウエハ組成とともに変化する。特定のイオンの個々の選択性は、ヒトの腎臓より高いことも、低いこともあるが、ＥＤＩシステム全体は、透析液を用いず、ヒトの腎臓の分離能力を複製する結合されたウエハから構築されることができる。表１に関して、種々の樹脂組成および樹脂のタイプが、使用され、不動化された樹脂ウエハを生成した。表は、異なる樹脂組成および樹脂タイプが、種々のイオン親和性を促進する程度を示す。表は、ナトリウム（Ｎａ＋）に正規化されている。列挙される各値は、１つのＮａイオンが輸送されるときに輸送されるであろうイオン量である。例えば、ウエハ１は、溶液から外へ樹脂ウエハを通して輸送されるＮａ＋イオン毎に１．６５カリウム（Ｋ＋）イオンの輸送を促進するであろう。
【０１００】
表２は、種々の樹脂組成および樹脂タイプ、ならびにそれらのイオン輸送の異なる量を列挙する。示される値は、時間０と時間２４との間のイオン濃度の差異である。報告される値は、２４期間にわたって溶液から輸送された（除去された）イオン量（ｐｐｍ）に等しい。例えば、ウエハ１の場合、２５７２．１５ｐｐｍ（またはｍｇ／Ｌ）のＮａ＋が、２４時間で溶液から除去された。
【０１０１】
（結論）
このシステムは、現在、開発の早期段階にあり、小型化が進行中であるが、このシステムは、最初に、ユーザの身体の完全に外部で採用されるであろう。これは、ユニットが、全体または一部を問わず、移植される前に操作性の信頼性を確保するためである。証明された時点で、このシステムは、それが、部分的または完全な移植のために十分に小さくなり、人体内のいくつかの場所のうちの１つの中に位置付け可能になるであろう点まで小型化されるであろう。例として、ユニットは、人体内で、（健康なまたは罹患した）既存の腎臓に近接して、もしくは除去された腎臓の代わりに、腹腔内に設置され得る。いくつかの実施形態では、あるサブコンポーネントが、皮下に設置され、残部が、外部に据え付けられ得る。他の実施形態では、あるサブコンポーネントが、皮下に設置され、残部が、腹腔内に据え付けられ得る。さらに他の実施形態では、ある構成要素が、外部に、ある構成要素が、皮下に、かつある構成要素が、腹腔内に設置され得る。さらに他の実施形態では、サブコンポーネントが、外部に設置され、残部が、腹腔内に据え付けられ得る。所与の患者のためのデバイスの最終的な設置、またはどの構成要素が内部に、およびどれが外部的に設置されるかについての決定は、医学的なものであり、そのための基準は、本特許の範囲を超えている。それは、各々が調和し、本発明の範囲内であるこれらの可能な変形例の全てとともに理解されるべきである。
【０１０２】
デバイスは、最終的に、それが、腹膜透析または血液透析のいずれであるかにかかわらず、すでに透析を受けている人のための透析の頻度を減少させるであろう。加えて、デバイスは、血液透析または腹膜透析の必要性を遅らせるための補完的な機能を提供するために使用され得る。簡潔に言うと、それは、患者の処置の多くの段階において使用されることができる。
【０１０３】
本発明の複数のウエハＥＤＩユニットは、食品製造、水処理、他の生化学的用途等を含む選択的分離が重要であるいくつかの用途における使用を見出だし得る。さらに、本発明の一意のＥＤＩユニットは、慢性腎疾患または末期腎疾患等の輸送の全体的な喪失以外の疾患のためにも使用され得る。具体的には、技術は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、または重炭酸塩排泄の個々の（もしくは任意の組み合わせにおける）調整が要求される個々のイオン輸送障害を患う患者において使用され得る。
【０１０４】
前述のものは、本発明の実施形態を対象とするが、本発明の他のおよびさらなる実施形態も、その基本的範囲から逸脱することなく、考案され得、その範囲は、続く請求項によって決定される。
【０１０５】
（用語集）
浸透物：圧力駆動膜分離システムにおいて、液体浸透膜の開口部または間隙を通過するもの。
【０１０６】
保持物：圧力駆動膜分離システムにおいて、例えば、多孔性液体浸透膜によって保持されるもの。
【０１０７】
希釈物：電気脱イオン化において、不純物が除去されることになる分離膜の第１の側の流体。
【０１０８】
濃縮物：電気脱イオン化において、選択される成分が受け入れられることになる分離膜の第２の側の流体流。圧力駆動膜分離システムでは、選択される成分が、除去されることになる分離膜の片側の流体流。
【０１０９】
希釈物流：電気脱イオン化において、成分（例えば、不純物）が除去されることになるまたは除去された２つの流体流のうちの一方。
【０１１０】
濃縮物流：電気脱イオン化において、成分（例えば、不純物）が受け入れられることになるまたは受け入れられた２つの流体流のうちの他方。
【０１１１】
透析液：（１）不純物を除去するために、透析中に膜の他側において使用される流体。（２）透析液を通して流動し、半浸透性膜を通過しない、透析プロセスにおける流体および溶質は、それらが透析液から外に流出した後、除去された有害物質とともに廃棄される。
【０１１２】
腎静脈：腎臓から排液する静脈。
【０１１３】
腎動脈：心臓から腎臓まで血液を搬送する動脈。
【０１１４】
ＣＭＸ膜：正に帯電したイオンのそれを通した搬送（浸透）を可能にし、負に帯電したイオンの通過を阻止する膜。
【０１１５】
ＡＭＸ膜：負に帯電したイオンのそれを通した輸送（浸透）を可能にし、正に帯電したイオンの通過を阻止する膜。
【０１１６】
ＢＭＸ膜：正および負に帯電したイオンの両方のそれを通した通過を阻止する膜。
【図１】
2020535014.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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