(57)【要約】  抗血管新生治療、例えば眼の新血管形成または癌の治療、透過性亢進障害の治療、神経障害性および神経変性障害の治療、疼痛治療、線維症の治療または予防方法、およびそのような方法で使用するための化合物について説明する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の血管新生の治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【化１】
2020535172.tif 000062
この際、
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基、または２−ピリジルを有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して３員から６員までの炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【請求項２】
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基を有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して３員から６員までの炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
ｎ＝１であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２はフラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基、または２−ピリジルを有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
ｎ＝２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基、または２−ピリジルを有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ５およびＲ６は、水素、メチル、エチルまたはプロピルから独立して選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項１または請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
ｎ＝３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２はフラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基を有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、４−テトラヒドロピラニルで置換されたフラニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、２−ピリジルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５とＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、ヒドロキシルであり；そして
Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、メチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素とメチルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
炭素環または複素環が５または６員飽和炭素環または複素環である、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ｎ＝１または３であり；そして
この際、前記化合物は鏡像異性的に純粋である、
請求項１〜３および５〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ｎ＝１または３であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素およびメチルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する；そして
この際、前記化合物はＲ鏡像異性体である、
請求項１〜３および５〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
ｎ＝１または３であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素およびメチルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する；そして
この際、前記化合物はＳ鏡像異性体である、
請求項１〜３および５〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、クロロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物：
【請求項１７】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；そして、
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成し；
この際、前記窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン複素環である、
請求項１〜８、１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
眼の血管新生の治療または予防が、加齢性黄斑変性症または黄斑浮腫の治療または予防を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
哺乳動物対象の抗血管新生治療、例えば哺乳動物対象における癌の治療で使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
小血管の透過性亢進障害の治療または予防、またはＶＥＧＦｘｘｘアイソフォームの血管新生促進前透過性特性の調節、または透過性の増加なしの上皮細胞生存のサポート、または上皮濾過膜の開窓の性質の低減（例えば、数密度および／またはサイズ）における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
神経障害および神経変性障害を治療または予防に使用するため、またはインビボまたはインビトロで神経保護剤または神経再生剤として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
疼痛の治療または予防に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
哺乳動物対象における線維症の治療または予防、例えば哺乳動物対象における特発性肺線維症の予防に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【化２】
2020535172.tif 000063
この際、
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基、または２−ピリジルを有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【請求項２５】
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基を有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成し；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎ＝１であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基、または２−ピリジルを有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成し；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項２４または請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎ＝２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基、または２−ピリジルを有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；そして
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成し；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項２４または請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎ＝３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、フラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基を有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成し；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項２４または請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、４−テトラヒドロピラニルで置換されたフラニルである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、２−ピリジルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成し；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；そして
Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３は、ヒドロキシルであり；そして
Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルである、
請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、メチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素とメチルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環を形成する、
請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して、３員から６員までの炭素環または複素環を形成する、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記炭素環または前記複素環が５または６員飽和炭素環または複素環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎ＝１または３であり；そして
この際、前記化合物は鏡像異性的に純粋である、
請求項２４〜２６および２８〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎ＝１または３であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素とメチルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成し；そして
この際、前記化合物はＲ鏡像異性体である、
請求項２４〜２６および２８〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｎ＝１または３であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素とメチルから選択され；または
Ｒ５とＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成し；そして
この際、前記化合物はＳ鏡像異性体である、
請求項２４〜２６および２８〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１は、クロロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、請求項２４か３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；そして、
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成し；そして
この際、前記窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン複素環である、
請求項２４〜３１および３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項２４〜４０のいずれか一項に記載の化合物を含み、場合により１つ以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項２４〜４０のいずれか一項に記載の化合物を含み、場合により１つ以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を眼内注射に適した形態で含む医薬組成物。
【請求項４３】
請求項２４〜４０のいずれか一項に記載の化合物を含み、場合により１つ以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を眼への局所投与に適した形態で含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項２４〜４０のいずれか一項に記載の化合物を含み、場合により１つ以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を全身投与に適した形態で含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗血管新生治療、および、例えば、眼の血管新生、特に加齢性黄斑変性症および黄斑浮腫によって特に特徴付けられる状態の抗血管新生治療に使用するための化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、腫瘍の治療、例えば癌の治療、および癌の治療に使用するための化合物に関する。
【０００３】
本発明はまた、透過性亢進障害の治療、および透過性亢進障害の治療に使用するための化合物に関する。
【０００４】
本発明はまた、例えば、アルツハイマー病などの神経障害性および神経変性障害の治療、および神経障害性および神経変性障害の治療に使用するための化合物に関する。
【０００５】
本発明はまた、疼痛治療、および疼痛の治療に使用するための化合物に関する。
【０００６】
本発明はまた、子癇前症のリスクを低下させる方法、およびそのような方法で使用するための化合物に関する。
【背景技術】
【０００７】
発明の背景
黄斑の中央領域に影響を与える失明を引き起こす疾患である加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、５０歳以上の人々の失明の主な原因である。滲出型ＡＭＤは、黄斑の下の脈絡膜循環から主に発生し、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を特徴とする最も重篤なＡＭＤの形態である。脈絡膜から網膜色素上皮（ＲＰＥ）への新しい血管の異常な成長であるＣＮＶは、ＲＰＥの下の血液および漿液の漏出による視力低下を引き起こし、最終的に視細胞の喪失、網膜剥離および濃い黄斑瘢痕を引き起こす。血管新生および血管漏出の重要な因子である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ＣＮＶの進行中にアップレギュレートされ、滲出性ＡＭＤの治療の主要な治療標的となっている。
【０００８】
黄斑浮腫は、網膜の損傷した血管から黄斑内に体液の異常な漏出および蓄積がある場合に発生する。黄斑浮腫の一般的な原因は糖尿病性網膜症であるが、加齢性黄斑変性症に関連して、または眼に影響を与える炎症性疾患の結果として、眼の手術後にも発生する可能性がある。網膜の血管に損傷を与える病気は、黄斑浮腫を引き起こす可能性がある。ＡＭＤと同様に、ＶＥＧＦはこの疾患の進行中にアップレギュレートされるため、治療の魅力的な治療標的となる。
【０００９】
ＶＥＧＦは、複数のアイソフォームのファミリーを形成するために選択的にスプライシングされる複雑な遺伝子であり、各アイソフォームは生物学的特性、活性および機能が異なる。ほとんどの細胞は一般にＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、およびＶＥＧＦ１８９のアイソフォームを発現するが、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ２０６は比較的まれである。ＶＥＧＦアイソフォームの大部分には、エクソン１〜５（ＶＥＧＦ１１１は例外）が含まれているが、ヘパリン硫酸（ＨＳ）結合ドメインをコードするエクソン６および７の異なる部分が含まれている。これらのエクソンの使用法の変更は、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合して血管新生因子を放出する能力など、選択的にスプライスされたアイソフォームの生物学的特性を変化させる。
【００１０】
２００２年に、８番目のエクソンの異なるスプライシングが近位スプライス部位（ＰＳＳ）から下流６６塩基の遠位スプライス部位（ＤＳＳ）に示された。この領域での選択的スプライシングにより、抗血管新生特性が認められた２番目のアイソフォームファミリー（ＶＥＧＦｘｘｘｂ）が生成された。その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０３／１０２１０５は、選択的にスプライシングされたアイソフォーム、およびそれらの治療的意義を記載している。
【００１１】
病的な血管新生の間に、血管新生促進アイソフォームは選択的にアップレギュレートされ、ＶＥＧＦｘｘｘとＶＥＧＦｘｘｘｂは別々の制御経路を持っている可能性があることを示唆している。ＶＥＧＦ１６５ｂやＶＥＧＦ１２１ｂなどのこれらの抗血管新生アイソフォームは、眼内注射後の網膜および脈絡膜血管新生の動物モデルで強力に抗血管新生を示し、内皮細胞および網膜上皮細胞の細胞保護をもたらす。
【００１２】
２００４年１２月に血管新生ＡＭＤの治療のためにＦＤＡが承認した最初の治療法は、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９、およびＶＥＧＦ２０６特異的アプタマーであるペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ）だった。臨床試験中、ペガプタニブは重度の視力低下のリスクを用量依存的に低下させ、血管新生性ＡＭＤの進行を遅らせたが、視力の有意な改善には至らなかった。２００６年、新規のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体フラグメントであるラニビズマブ（ルセンティス）は、血管新生性ＡＭＤの治療のためにＦＤＡの承認を受けた。その承認は３つの臨床試験の結果に基づいており、１年で偽薬（ｓｈａｍ）の対照処理グループでは１１％であるのと比較し、ルセンティス（０．５ｍｇ）で毎月治療された患者の約９５％は視力（１５文字未満の喪失として定義）を維持し、４０％以上は視力が改善（１５文字以上の獲得として定義）された。ただし、現在の治療計画では、月に１回の頻度で眼内注射によるルセンティス投与が必要であり、これは、患者にとって不快なだけでなく、眼内圧の上昇と、眼内炎およびその他の重篤な副作用のリスクをもたらす。さらに、ルセンティスが由来する抗ＶＥＧＦ抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）は、ＶＥＧＦ１６５ｂをＶＥＧＦ１６５と同等の効力で結合することが示されているため、血管新生促進および抗血管新生ＶＥＧＦアイソフォームの両方を標的としている。
【００１３】
ＶＥＧＦの抗血管新生および血管新生アイソフォームは同じ遺伝子に由来するため、アイソフォームファミリーの制御は選択的スプライシングの制御の結果である。近位スプライス部位でのＶＥＧＦのスプライシングを制御する経路の一部が特定されており、ＲＮＡ結合タンパク質ＳＲＳＦ１とそのキナーゼＳＲＰＫ１が、細胞による近位スプライス部位の使用を決定し、ＶＥＧＦの血管新生促進アイソフォームを生成するための重要な要件として関係している。ＳＲＰＫ１のノックダウンは、腫瘍内のＶＥＧＦを介した血管新生を強力に減少させ、ＳＲＰＫ１と２の阻害は、生体内の血管新生を減少させた。
【００１４】
ＷＯ２００５／０６３２９３は、ＳＲＰＩＮ３４０およびその誘導体および類似体を含むＳＲＰＫ阻害剤のクラスを記載している。ＷＯ２０１４／０６０７６３、ＷＯ２０１５／１５９１０３、およびＷＯ２０１７／０６４５１２は、特に抗血管新生剤、神経保護剤、透過性亢進障害の治療または予防に使用するための薬剤、疼痛を治療するための薬剤、および子癇前症のリスクの低減または治療のための薬剤として使用するためのＳＲＰＫ１を標的とするＳＲＰＫ阻害剤を記載している。
【００１５】
本発明は、特に抗血管新生剤、神経保護剤、透過性亢進障害の治療または予防に使用するための薬剤、疼痛を治療するための薬剤、および子癇前症のリスク低減または治療のための薬剤として使用するためのＳＲＰＫ１を標的とする新しい小分子阻害剤に一部基づいている。
【００１６】
ますます、現代の治療計画は薬剤を組み合わせて使用するようになってきている。一般的に使用される多数の薬剤は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素によって代謝される。さらに、このクラスの酵素の多くは多形性であり、特にＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４である。これらの酵素を過剰発現している患者は「高代謝者」として知られ、これらの酵素を発現していない患者は「低代謝者」として知られている。これらの酵素を阻害する薬剤は、薬剤間相互作用を引き起こす可能性があり、組み合わせて使用される他の薬剤の毒性曝露につながる可能性がある。
【００１７】
本発明はまた、これらの低分子量化合物が以前に知られているＳＲＰＫ１阻害剤に関連するＣＹＰ阻害を示さないという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づいている。
【００１８】
したがって、本発明の化合物は、以前に記載されたＳＲＰＫ１阻害剤よりも広範な治療用途を見出すであろう。
【発明の概要】
【００１９】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを提供する：
【００２０】
【化１】
2020535172.tif 000002
【００２１】
ここで
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２はフラニルであり、任意に４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジル置換基、または２−ピリジルを有し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒に結合して炭素環または複素環を形成し；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環を形成し；
眼の血管新生の治療または予防に使用される。
【００２２】
「眼の新血管形成」という表現は、その範囲内に、例えば加齢性黄斑変性症などの脈絡膜の新血管形成を含む、眼の新血管形成を特徴とする疾患および障害を含む。「眼の血管新生」という用語はまた、その範囲内に、網膜の血管新生を特徴とする疾患および障害を含む。例えば、用語「眼の血管新生」はまた、その範囲内に、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病の合併症によって引き起こされ得る糖尿病性黄斑浮腫などの黄斑浮腫のような疾患および状態を含む。
【００２３】
第２の態様では、本発明は、眼の血管新生の局所治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
本発明の第１および第２の態様はまた、式（Ｉ）の化合物をそのような治療を必要とする対象に投与することによる眼の血管新生の治療または予防のそれぞれの方法、および式（Ｉ）の化合物の眼の血管新生の治療または予防のための、例えば、用量依存的治療および／または局所治療としての薬剤の調製における、それぞれの使用を提供する。
【００２５】
本発明で使用される化合物が眼の血管新生の用量依存的または局所的治療または予防を可能にすることは、驚くべきことである。先行技術から予想されない用量依存治療は本質的に予測可能ではないが、効果的な治療には非常に望ましく、有益である。
【００２６】
ＣＹＰ阻害における新しい化学物質の効果の評価は、医薬品としての適合性を決定する上で重要である。ＣＹＰ酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を含むチトクロームＰ４５０酵素ファミリー）は、薬剤およびその他の外因性物質の代謝の主要な部位である。薬剤候補によるＣＹＰ酵素の強力な阻害は、対象者における毒性レベルまでの薬剤の蓄積、および不利な薬剤間相互作用（ＤＤＩ）につながり、組み合わせて使用される２番目の薬剤の代謝が阻害または防止され、併用薬の暴露および毒性の問題が予想よりも高くなる可能性がある。
【００２７】
表３からわかるように、ＷＯ２０１５／１５９１０３およびＷＯ２０１７／０６４５１２の先行技術の化合物は強力なＳＲＰＫ１阻害剤だが、少なくともＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４酵素の強力な阻害剤であるため、それらは全身投与には適さない。本発明の化合物が、依然として強力なＳＲＰＫ１阻害剤である一方で、従来技術の化合物のＣＹＰ阻害問題のいずれをも示さないことは、驚くべきことであり、従来技術からは予想されない。
【００２８】
式（Ｉ）の特定の化合物、および式（Ｉ）の化合物の好ましいまたは例示されたサブクラスは、本発明における使用のために特に言及され得る。
【００２９】
誤解を避けるために、
【００３０】
【化２】
2020535172.tif 000003
【００３１】
は、隣接する炭素原子間のアルキル架橋単位を指す。したがって、上記の部分は、ｎ＝１ではメチレン（ＣＨ２）ブリッジであり；ｎ＝２ではエチレンブリッジ（ＣＨ２ＣＨ２）であり；ｎ＝３ではプロピレンブリッジ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）である。
【００３２】
これらの式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグは新規であり、それ自体化合物として（眼の血管新生の治療または予防におけるそれらの使用と同様）本発明のさらなる態様を構成する。
【００３３】
抗血管新生治療（異常または過剰な血管新生を特徴とする障害および疾患の治療および予防を含む）、透過性亢進障害の治療、神経障害性および神経変性障害の治療、非炎症性疼痛の治療、および子癇前症のリスクを低減する方法に、本明細書に記載される新規化合物を含む医薬組成物、ならびに新規化合物および医薬組成物の使用は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００３４】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、（ｉ）本明細書で定義される異常または過剰な血管新生を特徴とする障害および疾患を治療または予防する方法；（ｉｉ）本明細書で定義されている透過性亢進障害を治療または予防する方法；（ｉｉｉ）本明細書で定義される神経障害および神経変性障害を治療または予防する方法；（ｉｖ）疼痛を治療または予防する方法；（ｖ）子癇前症のリスクを低下させる方法を提供する。
【００３５】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルキルである、すなわち、メチル、エチルおよびプロピルから選択される化合物であり得る。
【００３６】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物であり得る：Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルまたはカルボキシであり；そしてＲ４はメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルである。
【００３７】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ４がメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルである化合物であり得る。
【００３８】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００３９】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、ｎ＝１または３である化合物であり、化合物は鏡像異性的に純粋であり得る。
【００４０】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
ｎ＝１または３であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素とメチルから選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する；そして
ここで、化合物はＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体である。
【００４１】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がクロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシ、例えばクロロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである化合物であり得る。
【００４２】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る：
【００４３】
【化３】
2020535172.tif 000004
【００４４】
ここで、
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００４５】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る。
【００４６】
【化４】
2020535172.tif 000005
【００４７】
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００４８】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る。
【００４９】
【化５】
2020535172.tif 000006
【００５０】
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００５１】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る。
【００５２】
【化６】
2020535172.tif 000007
【００５３】
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００５４】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、すなわち、メチル、エチルおよびプロピルから選択される化合物であり得る。
【００５５】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００５６】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、Ｒ３がヒドロキシルであり；そしてＲ４はメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルである。
【００５７】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素およびメチルから選択される；または
Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環、例えば５または６員窒素含有複素環、例えば５または６員不飽和複素環を形成する。
【００５８】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒に結合して窒素含有複素環を形成する；ここで、窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン複素環である。
【００５９】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、ｎ＝１または３であり；化合物は鏡像異性的に純粋でありうる。
【００６０】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
ｎ＝１または３であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素およびメチルから選択される；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する；そして
ここで、化合物はＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体である。
【００６１】
いくつかの例では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、Ｒ１がクロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、例えばクロロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである化合物であり得る。
【００６２】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る。
【００６３】
【化７】
2020535172.tif 000008
【００６４】
ここで、
ｎ＝１、２、または３であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００６５】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る。
【００６６】
【化８】
2020535172.tif 000009
【００６７】
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００６８】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る。
【００６９】
【化９】
2020535172.tif 000010
【００７０】
ここで、
Ｒ１はハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ４とＲ５は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００７１】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり得る。
【００７２】
【化１０】
2020535172.tif 000011
【００７３】
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される；または
Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する。
【００７４】
いくつかの例において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、すなわち、メチル、エチルおよびプロピルから選択される化合物であり得る。
【００７５】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
Ｒ２は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルまたはカルボキシであり；そして
Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルである。
【００７６】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシルである化合物であり；そして、Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルである。
【００７７】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素およびメチルから選択される；または
Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して窒素含有複素環、例えば５または６員窒素含有複素環、例えば５または６員不飽和複素環を形成する。
【００７８】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；そして、
Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する；そして
ここで、窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン複素環である。
【００７９】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、ｎ＝１または３である化合物であり；ここで、化合物は鏡像異性的に純粋でありうる。
【００８０】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、以下の化合物であり得る：
ｎ＝１または３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素およびメチルから選択される；または
Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して窒素含有複素環を形成する；そして
ここで、化合物はＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体である。
【００８１】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｒ１がクロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、例えばクロロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである化合物であり得る。
【００８２】
いくつかの例では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が上記で定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ４が隣接するメチレン基（すなわち、環炭素原子）と一緒に炭素環または複素環、例えば３〜６員の炭素環または３〜６員の複素環を形成し、したがってスピロ化合物を形成する。炭素環または複素環、例えば３〜６員の炭素環または３〜６員の複素環は、芳香族または非芳香族の炭素環または複素環であり得る。複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。例えば、炭素環または複素環がそれぞれが置換基を有する５または６員の炭素環または複素環、特にそれぞれ置換基を持っている非芳香族の５員または６員の炭素環または複素環である化合物が挙げられる。いくつかの例では、５または６員の複素環は１つの窒素原子を含む。いくつかの例において、５または６員複素環は、１つの窒素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む。５または６員炭素環の特定の例には、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシルおよびフェニルが含まれる。５または６員複素環の特定の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルが含まれ、これらのそれぞれは、１つ以上の置換基を有し得る。いくつかの例では、５または６員の炭素環または複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノから選択される置換基を含む。
【００８３】
いくつかの例では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｒ１が上記で定義されたとおりであり、Ｒ２およびＲ３が隣接するメチレン基（すなわち、環炭素原子）と一緒に結合して炭素環または複素環を、例えば３から６員の炭素環または３から６員の複素環を形成し、こうしてスピロ化合物を形成する。炭素環または複素環、例えば３〜６員の炭素環または３〜６員の複素環は、芳香族または非芳香族の炭素環または複素環であり得る。複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。例えば、炭素環または複素環がそれぞれが置換基を有する５または６員の炭素環または複素環、特にそれぞれ置換基を持っている非芳香族の５員または６員の炭素環または複素環である化合物が挙げられる。いくつかの例では、５または６員の複素環は１つの窒素原子を含む。いくつかの例において、５または６員複素環は、１つの窒素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む。５または６員炭素環の特定の例として、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシルおよびフェニルが挙げられる。５または６員の複素環の特定の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルが挙げられ、これらのそれぞれは、１つ以上の置換基を有し得る。いくつかの例では、５または６員の炭素環または複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノから選択される置換基を含む。
【００８４】
いくつかの例では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択されるハロゲンである。いくつかの例では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｒ１がクロロである化合物でありうる。
【００８５】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５μＭ、例えば少なくとも６μＭ、例えば少なくとも７μＭ、例えば少なくとも８μＭ、例えば少なくとも９μＭ、例えば少なくとも１０μＭ、例えば少なくとも１５μＭ、例えば少なくとも２０μＭ、例えば少なくとも２５μＭ、例えば約３０μＭのＣＹＰ１Ａ２に対するＩＣ５０を有し得る。
【００８６】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５μＭ、例えば少なくとも６μＭ、例えば少なくとも７μＭ、例えば少なくとも８μＭ、例えば少なくとも９μＭ、例えば少なくとも１０μＭ、例えば少なくとも１５μＭ、例えば少なくとも２０μＭ、例えば少なくとも２５μＭ、例えば約３０μＭのＣＹＰ２Ｃ９に対するＩＣ５０を有し得る。
【００８７】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５μＭ、例えば少なくとも６μＭ、例えば少なくとも７μＭ、例えば少なくとも８μＭ、例えば少なくとも９μＭ、例えば少なくとも１０μＭ、例えば少なくとも１５μＭ、例えば少なくとも２０μＭ、例えば少なくとも２５μＭ、例えば約３０μＭのＣＹＰ２Ｃ１９に対するＩＣ５０を有し得る。
【００８８】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５μＭ、例えば少なくとも６μＭ、例えば少なくとも７μＭ、例えば少なくとも８μＭ、例えば少なくとも９μＭ、例えば少なくとも１０μＭ、例えば少なくとも１５μＭ、例えば少なくとも２０μＭ、例えば少なくとも２５μＭ、例えば約３０μＭのＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０を有し得る。
【００８９】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５μＭ、例えば少なくとも６μＭ、例えば少なくとも７μＭ、例えば少なくとも８μＭ、例えば少なくとも９μＭ、例えば少なくとも１０μＭ、例えば少なくとも１５μＭ、例えば少なくとも２０μＭ、例えば少なくとも２５μＭ、例えば約３０μＭのＣＹＰ３Ａ４に対するＩＣ５０を有し得る。
【００９０】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、表２の化合物であり得る。特に言及された式（Ｉ）の化合物は、以下を含む：
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メトキシフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
４−メチル−１−（２−（５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
４−メチル−１−（２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
１−（２−（ピコリンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドＮ−（５−シクロプロピル−２−（４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
４−メチル−１−（２−（５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ、４−ジメチル−１−（２−（５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ、Ｎ、４−トリメチル−１−（２−（５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−カルボキサミド
４−メチル−１−（２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ、４−ジメチル−１−（２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ、Ｎ、４−トリメチル−１−（２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（（メチルアミノ）−メチル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
１−（４−クロロ−２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）フェニル）−Ｎ、Ｎ、４−トリメチル−ピペリジン−４−カルボキサミド
１−（４−メトキシ−２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）フェニル）−Ｎ、Ｎ、４−トリメチル−ピペリジン−４−カルボキサミド
１−（４−シクロプロピル−２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）フェニル）−Ｎ、Ｎ、４−トリメチル−ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ、Ｎ、４−トリメチル−１−（４−メチル−２−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−メトキシフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−メチル−４−（モルホリノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（クロロ）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（クロロ）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（メチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（メチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（シクロプロピル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（シクロプロピル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【００９１】
本明細書の式（Ｉ）の定義において：「Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を除いた一価の基である。具体的には、Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００９２】
ここで、「１つ以上の置換基を有していてもよい」とは、基または化合物が置換可能な位置に１つ以上の置換基を任意に選択または組み合わせてもよいことを意味する。具体的には、置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカプト、ニトロ、シアノ、ホルミル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ１−６チオアルキル（例えばチオメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル、あるいは１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカプト、ニトロ、シアノ、ホルミル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−６チオアルキル（例えばチオメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換されたＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０アリールまたはベンジルまたはフェニルまたはヘテロアリールが含まれる。
【００９３】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、２〜６の炭素を含む直鎖状または分岐鎖状アルケニル基を指す。具体的には、Ｃ２−６アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基が挙げられる。
【００９４】
「Ｃ２−６アルキニル基」は、２〜６の炭素を含む直鎖状または分岐鎖状アルキニル基を指す。具体的には、Ｃ２−６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記で定義された「Ｃ１−６アルキル基」が結合しているオキシ基を指す。具体的には、Ｃ１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、および２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００９６】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記で定義された「Ｃ１−６アルキル基」が結合しているチオ基を指す。具体的には、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、およびペンチルチオ基が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、上記で定義された「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合しているカルボニル基を指す。具体的には、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、および２−プロピルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、上記で定義した「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基を指す。具体的には、Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、および２−プロピルスルホニル基が挙げられる。
【００９９】
「複素環」または「複素環式基」は、環内に二重結合を含み得る芳香族または非芳香族環を指し、環を構成する原子の少なくとも１つ、例えば１つまたは２つはヘテロ原子である。
【０１００】
「ヘテロ原子」は、硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を指す。
【０１０１】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１特定阻害剤であり、したがって、ＳＲＰＫ１が関与するあらゆる疾患または状態を治療または予防する方法において使用され得る。そのような状態および治療は以下に記載されている。化合物はまた、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１２９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４のいずれも、臨床的に著しい程度まで阻害しないため、言及された疾患または状態の治療または予防のための全身投与に特に適している。
【０１０２】
抗血管新生治療
本発明の化合物は、抗血管新生治療において使用され得る。抗血管新生治療は、好ましくは、異常な血管新生または血管新生促進性ＶＥＧＦアイソフォーム（ＶＥＧＦｘｘｘ）の異常な過剰産生に関連する疾患または障害の治療または予防を含む。そのような疾患および障害には、例えば、血管疾患（例えば、血管収縮および血管収縮によって特徴付けられる障害、ならびに心血管疾患）、悪性および良性腫瘍（例えば、血管新生依存性癌、例えば腫瘍性癌）、腫瘍転移、炎症性障害、糖尿病、糖尿病性網膜症および他の糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性血管新生または糖尿病性黄斑浮腫）、トラコーマ、水晶体後膜過形成、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性症、黄斑浮腫、血管腫、移植された角膜組織の免疫拒絶、眼球損傷に関連する角膜血管新生または感染症、オスラーウェバー症候群、心筋血管新生、創傷肉芽腫、毛細血管拡張症、血友病関節、血管線維腫、毛細血管拡張症乾癬性強皮症、化膿性肉芽腫、ルーベオーシス、肥満、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ性血管炎）、造血、脈管形成、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新内膜過形成、乾癬、多毛症および増殖性網膜症が含まれる。本発明による抗血管新生治療はまた、例えば美容目的のための血管発達を阻害する、健康な対象に対して行われる非治療的治療を含み得る。異常な血管新生に関連する疾患および障害、ならびに抗血管新生治療に関するさらなる詳細については、ＷＯ２００８／１１０７７７を参照されたい。その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
特に、本発明の化合物は、網膜血管新生または脈絡膜血管新生、例えば加齢性黄斑変性または黄斑浮腫を含み得る眼の血管新生の治療または予防に使用され得る。さらに、本発明の化合物は、悪性腫瘍または癌、例えば前立腺癌および乳癌の治療または予防に使用することができる。
【０１０４】
微小血管透過性亢進障害、上皮細胞生存の障害および上皮濾過膜開窓の障害
本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１阻害剤として、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与している他の障害を治療する際の治療薬としても使用され得る。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０５８２２７に、ＶＥＧＦｘｘｘｂが一連の微小血管透過性亢進障害、上皮細胞生存の障害および上皮濾過膜の開窓の障害に対して活性であることが示されている。
【０１０５】
微小血管透過性亢進、ＶＥＧＦｘｘｘアイソフォームの血管新生促進透過性特性の調節障害、上皮細胞の生存と透過性の障害、および／または上皮濾過膜の開窓変化の性質（例えば、数密度および／またはサイズ）の障害および／または内皮グリコカリックスの調節（例えば、厚さ、電荷、化学成分−その場で生成されるか、または血漿から吸着される）は、多くの深刻な病状および透過性亢進状態の根底にある。
【０１０６】
そのような状態の例には、例えば、タンパク尿、尿毒症、微量アルブミン尿、低アルブミン血症、腎過剰濾過、ネフローゼ症候群、腎不全、肺高血圧症、毛細血管透過性亢進、微小動脈瘤、脳浮腫および糖尿病の血管合併症が含まれる。
【０１０７】
糖尿病のそのような血管合併症の例には、例えば、増殖性および非増殖性の両方の糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症が含まれる。糖尿病の血管合併症は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病のいずれかに関連している可能性がある。
【０１０８】
血液からのタンパク質の損失は、例えば血栓症、特に脳内の血栓症や感染症への感受性など、さらなる合併症を引き起こす可能性がある。血液からの天然タンパク質の損失は、がん治療の効果を著しく損なう可能性がある。
【０１０９】
微小血管透過性亢進障害は、特に腎障害、例えばＧＦＢの透過性障害、例えば有足細胞の透過性障害であり得る。
【０１１０】
上皮細胞の生存をサポートする治療が効果的である障害の例は次のとおりである。
【０１１１】
重大な多臓器疾患および腎疾患における敗血症に関連する全身性毛細血管分子漏出、急性肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、進行癌、アレルギー性呼吸器疾患、肺胞損傷、血管新生、関節炎、腹水、喘息、火傷後の喘息または浮腫、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、骨吸収、類天疱瘡を含む表皮下水疱形成に関連する水疱性障害、心血管疾患、糸球体またはメサンギウム細胞の増殖に関連する特定の腎臓病、慢性およびアレルギー性炎症、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、角膜血管新生、角膜疾患、冠状および脳側副血管新生、冠状動脈再狭窄、心疾患後の損傷、疱疹状皮膚炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、内毒素性ショック、多形紅斑、線維症、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｏｐｈｒｉｔｉｓ）、糸球体腎炎（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、移植片拒絶反応、グラム陰性敗血症、血管腫、肝硬変（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、肝不全、帯状疱疹、宿主対移植片反応（虚血再灌流障害、腎臓、肝臓、心臓、皮膚の同種移植片拒絶反応）、創傷治癒障害感染、単純ヘルペスによる感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染、炎症、癌、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、炎症状態、ステント内再狭窄、ステント内狭窄、虚血、虚血性網膜静脈閉塞、虚血性網膜症、カポジ肉腫、ケロイド、急性炎症時の肝疾患、肺同種移植片拒絶（閉塞性気管支炎）、リンパ性悪性腫瘍、未熟児黄斑変性網膜症、骨髄異形成症候群、心筋血管新生、血管新生緑内障、インスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）、閉塞性細気管支炎、眼の状態または疾患、網膜血管増殖に関連する眼疾患、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、変形性関節症、卵巣過刺激症候群、パジェット病、膵炎、類天疱瘡、多発性嚢胞腎、ポリープ、閉経後骨粗しょう症、子癇前症、乾癬、肺水腫、肺線維症、肺サルコイドーシス、再狭窄、再狭窄、再狭窄糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性症を含む網膜症；関節リウマチ、関節リウマチ、ルーベオーシス、サルコイドーシス、敗血症、脳卒中、滑膜炎、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶、外傷、腫瘍関連血管新生、血管移植再狭窄、血管移植再狭窄、フォンヒッペルリンダウ病、創傷治癒。
【０１１２】
本発明は、黄斑ジストロフィーの治療に使用することができる。これには、シュタルガルト病／  眼底黄色斑シュタルガルト様黄斑ジストロフィー；シュタルガルト様黄斑ジストロフィー；常染色体優性「ブルズアイ」黄斑ジストロフィー最高の黄斑ジストロフィー；成人の卵黄様ジストロフィー；パターンジストロフィー；ドインハニカム網膜ジストロフィー；ノースカロライナ黄斑ジストロフィー；ＭＣＤＲ１に類似した常染色体優性黄斑ジストロフィー；難聴に関連するノースカロライナのような黄斑ジストロフィー；進行性の二焦点性脈絡網膜萎縮；ソルスビーの眼底ジストロフィー；中央乳輪脈絡膜ジストロフィー；支配的な嚢胞性黄斑ジストロフィー；若年性網膜分離；潜在性黄斑ジストロフィー；非家族性潜在性黄斑ジストロフィーが含まれる。
【０１１３】
障害は特に、地図状萎縮または加齢性黄斑変性症などの網膜上皮の障害であり得る。
【０１１４】
微小血管透過性亢進障害、上皮細胞生存の障害および上皮濾過膜の開窓の障害、ならびにそれらの治療のさらなる詳細については、ＷＯ２０１０／０５８２２７を参照されたい。その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
神経障害性および神経変性疾患
本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１阻害剤として、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与している他の障害を治療する際の治療薬としても使用され得る。例えば、ＶＥＧＦｘｘｘｂが神経保護効果および神経再生効果を有することが、ＷＯ２００９／１０６８５５に示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
本発明に従って治療または予防される神経障害は、神経障害性疼痛ならびに糖尿病性および他の神経障害を含む。
【０１１７】
本発明に従って治療または予防される神経変性障害には、認知型および非認知型の神経変性、神経筋変性、運動感覚性神経変性、眼神経変性が含まれる。
【０１１８】
ＶＥＧＦｘｘｘｂファミリーのタンパク質の活性は、状態と障害を積極的に防止し、かつ積極的に逆転させると予測されている。
【０１１９】
さらに、軽度の認知機能障害は、特定のクラスの健康な人々、例えば高齢者、ストレス下の人々、疲労または疲弊した人々の正常な状態に関連することが多いため、本発明は、健康な人々の思考、記憶、学習、集中力、推論などの認知機能と行動を調整し、または正常化する非治療的治療にも適用可能である。
【０１２０】
さらに、神経再生は、精神異常または行動異常を有する対象における脳神経ネットワークの正常化を支援できるため、これらが１つ以上の認識された精神状態として診断可能かどうかにかかわらず、本発明は、精神障害を有する人の治療的処置、および正常な状態に向かって認知と行動を調整するための身体的に健康な人々の非治療的治療にも適用可能である。
【０１２１】
例えば、本発明は、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、認知症、加齢性認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性認知症（ＳＤＡＴ）、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病、脳炎後性パーキンソニズム、うつ病、統合失調症、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（ＦＳＨ）を含む筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィーとブルース型筋ジストロフィー、フックス型ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、角膜ジストロフィー、反射性交感神経性ジストロフィー症候群（ＲＳＤＳＡ）、神経血管性ジストロフィー、重症筋無力症、ランバートイートン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む運動ニューロン疾患、多発性硬化症、姿勢性低血圧、例えば脳卒中後または事故後の外傷性神経障害または神経変性など（例えば、外傷性頭部外傷や脊髄損傷など）、バッテン病、コケイン症候群、ダウン症候群、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、大脳萎縮、オリーブ橋小脳萎縮症、歯状核萎縮症、淡蒼球萎縮症、脊髄萎縮症、視神経炎、硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）、注意欠陥障害、ウイルス後脳炎、ポリオ後症候群、ファール症候群、ジュベール症候群、ギランバレー症候群、滑脳症、モヤモヤ病、ニューロン移動障害、自閉症症候群、ポリグルタミン疾患、ニーマンピック病、進行性多巣性白質脳症、偽腫瘍性大脳、レフサム病、ゼルウィガー症候群、核上性麻痺、フリードライヒ運動失調、脊髄小脳性運動失調２型、レット症候群、シャイ・ドラガー症候群、結節性硬化症、ピック病、慢性疲労症候群、遺伝性神経障害、糖尿病性神経障害、有糸分裂性神経障害を含む神経障害、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、バリアントＣＪＤ、新しいバリアントＣＪＤ、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ＧＳＳ、ＦＦＩ、クル、アルパー症候群などのプリオンベースの神経変性、ジョセフ病、急性播種性脳脊髄炎、くも膜炎、中枢神経系の血管病変、四肢の神経機能の喪失、シャルコー・マリー・トゥース病、クラベ病、白質ジストロフィー、心不全に対する感受性、喘息、てんかん、聴覚神経変性、黄斑変性症、色素性網膜炎、緑内障による視神経変性、の治療または予防を提供する。
【０１２２】
一般的に言えば、関連する行動や思考が個人に重大な苦痛を与えたり、個人の日常的な機能を破壊したりしない限り、精神障害は「精神疾患」と診断されない。したがって、診断可能な障害とその治療が非治療的であると見なされるべきであるが、それほど深刻ではない、または破壊的でない心理的機能との間には境界線がある（以下を参照）。
【０１２３】
本発明が関係する精神障害の例には、制限なしに、不安障害（例えば、急性ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、強迫性障害、性的不安障害、外傷後ストレス障害、身体異形障害および全般性不安障害）、小児期障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アスペルガー障害、自閉症障害、行動障害、反対挑戦的障害、分離不安障害およびトゥレット障害）、摂食障害（例えば、神経性拒食症および神経性過食症）、気分障害（例えば、うつ病、大うつ病性障害、双極性障害（躁うつ病）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分循環性障害および気分変調性障害）、睡眠障害、認知精神障害（例えば、せん妄、健忘障害）、人格障害（例えば、妄想性性格障害、統合失調性人格障害、統合失調型人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、歴史的人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害および強迫性人格障害）、精神病性障害（例えば、統合失調症、妄想障害、短期精神病性障害、統合失調症性障害、統合失調感情障害および共有精神病性障害）、および物質関連障害（例えば、アルコール依存症、アンフェタミン依存症、大麻依存症、コカイン依存症、幻覚剤依存症、吸入依存症、ニコチン依存症、オピオイド依存症、フェンシクリジン依存症および鎮静依存症）が含まれる。
【０１２４】
神経障害および神経変性障害、ならびにその治療に関するさらなる詳細については、ＷＯ２００９／１０６８５５を参照されたい。その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
疼痛の治療
本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１阻害剤として、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与している他の障害を治療する際の治療薬としても使用され得る。本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１阻害剤として、例えば、神経損傷または他のニューロン異常の結果として疼痛を感じている対象における疼痛を緩和するために使用され得る。本発明の化合物は、また、ＳＲＰＫ１阻害剤として、神経損傷または他のニューロン異常のない、疼痛を感じている対象の疼痛を緩和するために使用することもできる。本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１阻害剤として、疼痛を感じている対象における炎症性または非炎症性疼痛を緩和するために使用され得る。例えば、その内容は参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／１４８２００号に、ＶＥＧＦｘｘｘｂが哺乳動物のＶＥＧＦＲ２媒介非炎症性疼痛に鎮痛効果を及ぼすことが示されている。
【０１２６】
本発明に従って治療または予防されるＶＥＧＦＲ２媒介非炎症性疼痛には、ＶＥＧＦＲ２受容体が疼痛の原因または伝達に関与する非炎症性神経因性および侵害性疼痛が含まれる。例えば、本発明による化合物は、非炎症性異痛および疼痛に対する活性（抗異痛および鎮痛活性）を有すると予測される。
【０１２７】
このタイプの疼痛の状態には、断続的であろうと一定したものであろうと、慢性的な疼痛が含まれる。そのような疼痛状態には、例えば、腰痛、神経痛、異型の顔の疼痛などの異型の疼痛、手術後、損傷後（例えば、手術または神経損傷を引き起こす損傷後）示された疼痛、または癌または細胞毒性または放射線療法などの癌療法に関連した疼痛、または糖尿病に関連するニューロパシー（糖尿病性神経障害、インスリン神経炎）、または他の全身性もしくは自己免疫疾患または病理、またはその治療、アルコール依存症またはＨＩＶ感染、加齢性神経障害、または原因不明の神経障害が含まれる。
【０１２８】
ＶＥＧＦＲ２アゴニストのタンパク質、例えば、ＶＥＧＦｘｘｘｂファミリーの活性は、ＶＥＧＦＲ２が媒介する非炎症性疼痛を積極的に予防し、積極的に逆転させると予測されている。しかしながら、ＶＥＧＦｘｘｘｂファミリーのタンパク質の抗血管新生活性を考慮した本発明の化合物の使用は、血管新生の可能な阻害が患者に有害ではない状況における疼痛に制限されるであろう。
【０１２９】
本発明で使用される化合物は、前記１つ以上の異なる疼痛治療薬で治療される（または同時治療される）対象の疼痛に対する感受性を正常化する目的で、１つ以上の異なる疼痛治療薬と組み合わせて使用することができる。「正常化」という用語は、対象者の疼痛感受性を正常レベルに向けて動かすことを意味し、１つ以上の異なる鎮痛剤が疼痛に対する感覚または感受性を過分に低下させる場合の感受性の増強を含み得る。
【０１３０】
１つ以上の異なる疼痛治療薬は、現在知られている、またはまだ考案されていない疼痛治療薬から選択することができる。そのような選択は、当業者の技能の範囲内である。そのような併用治療は、対象の疼痛感受性の細かい制御、および対象の特定の状態および必要性に応じた全体的な副作用の最小化を可能にすることができる。
【０１３１】
疼痛およびその治療のさらなる詳細については、その内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／１４８２００号を参照されたい。
【０１３２】
子癇前症のリスクの軽減
本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１阻害剤として、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与している他の障害を治療する際の治療薬としても使用され得る。例えば、その内容は参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／０３６４２９号に示されているが、妊娠中の雌哺乳動物におけるＶＥＧＦｘｘｘｂレベルの低下は、雌哺乳動物が子癇前症を発症するリスクを高める。
【０１３３】
したがって、本発明の化合物は、子癇前症またはそれに関連する合併症を発症する子癇前症雌哺乳動物、または母親の子癇前症に関連する胎児または新生児の欠陥を発症する雌哺乳動物の胎児のリスクを低減するために、妊娠雌哺乳動物におけるＶＥＧＦｘｘｘｂレベルを増加させるために使用され得る。
【０１３４】
ヒトの子癇前症は、妊娠２０週という早さで発症する可能性がある。妊娠の約３４週間前に発症する子癇前症は、通常「早期子癇前症」または「早期発症子癇前症」と呼ばれる。妊娠約３４週間後に発症する子癇前症は、通常「後期子癇前症」または「後期発症子癇前症」と呼ばれる。さらに、子癇前症は、英国王立産婦人科医協会によって確立された基準に従って「重症子癇前症」として分類できる。これらの基準では、「重症子癇前症」の患者は、１６９ｍｍＨｇを超える収縮期血圧（ＢＰ）または１０９ｍｍＨｇを超える拡張期血圧（１ｇ／２４時間を超えるタンパク尿を伴う）になるか、または、ＨＥＬＬＰ症候群（溶血、肝酵素の上昇、血小板数の低下）の発生を示す。
【０１３５】
子癇前症の詳細、および妊娠中の雌哺乳動物が子癇前症またはそれに関連する合併症を発症するリスク、または母親の子癇前症に関連する胎児または新生児の欠陥を発症する雌哺乳動物の胎児のリスクを低減する方法については、その内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／０３６４２９号を参照のこと。
【０１３６】
活性化合物
本発明の化合物は、式（Ｉ）によって定義されたとおりであり、キナーゼＳＲＰＫ１の阻害剤であることが示されており、したがって、本明細書に記載されるような治療において有用である。本発明の化合物は、任意の既知の方法により合成され得る。例示的な合成は、以下の実施例に記載されている。
【０１３７】
同時投与
本発明の化合物は、必要に応じて、１つ以上の追加の活性剤、例えば、これらに限定されないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト（例えば、Ｌ−ドーパ）、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗コリン作用薬、アセチルコリンアゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＡＭＰＡ受容体アゴニスト、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、β−アドレナリン受容体アゴニスト、ジゴキシン、ドブタミン、抗炎症薬、神経栄養因子、スタチン、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、免疫調節剤、カンナビノイドアゴニスト、インターフェロンまたは三環系抗うつ薬から選択される１つ以上の薬剤と同時投与することができる。
【０１３８】
塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、それが本発明による化合物で形成される薬学的に許容される塩である限り、特に限定されない。そのような塩には、例えば、無機酸塩、有機塩、無機塩基塩、有機塩基塩、および酸性または塩基性アミノ酸塩が含まれる。
【０１３９】
好ましい無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩が含まれる。好ましい有機塩の例には、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。好ましい無機塩基塩の例には、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；ならびにアンモニウム塩が含まれる。好ましい有機塩基塩の例には、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、およびＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩が含まれる。好ましい酸性アミノ酸塩の例には、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。好ましい塩基性アミノ酸塩の例には、アルギニン塩、リジン塩、およびオルニチン塩が含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物は、空気中に放置すると、時々水分を吸収し、時々吸収された水に付着するか、または水和物に変換される。このような水和物も本発明に含まれる。
【０１４１】
さらに、本発明の化合物は、いくつかの他の溶媒を吸収して溶媒和物に変換されることがある。このような溶媒和物も本発明に含まれる。
【０１４２】
原則として、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために、任意の有機溶媒を使用することができる。溶媒和物は、１つ以上の有機溶媒と共に水も含み得る。したがって、例えば、溶媒和物は、ケトン、アルコール、エーテル、エステル、芳香族溶媒、および、可能な場合、互いとの、他の有機溶媒および／または水との混合物から選択されてもよい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ形態は、本発明において使用され得る。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、健全な医学的および獣医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に適した化合物のプロドラッグを意味し、合理的な利益／リスク比に見合った、意図した用途、および可能な場合は化合物の双性イオン形態に効果的である。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。インビボでの代謝的開裂によって急速に変換され得る官能基は、カルボキシル基と反応する一群の基を形成する。化合物の代謝的に開裂可能な基が生体内で開裂するのが容易であるため、そのような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。プロドラッグの徹底的な議論は、以下に提供されている：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，４２，ｐ．３０９−３９６，１９８５；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，ＣｈａｐｔｅＲ５；Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｐ．１１３−１９１，１９９１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ，８，ｐ．ｌ−３８，１９９２；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，ｐ．２８５，１９８８；Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ，  Ｎ．Ｎａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ，３２，ｐ．６９２，１９８４；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
組成物および投与
本発明による化合物は、活性剤および任意の適切な追加の成分を含む組成物の形態で投与され得る。組成物は、例えば、局所投与（例えば、点眼剤またはクリームまたはローションとして）または腸内投与などの全身投与（例えば、錠剤、糖剤、糖衣錠、カプセルまたは液体形態）または非経口投与（例えば、注射、埋め込みまたは注入）に適した医薬組成物（薬剤）であってよい。あるいは、組成物は、例えば、食料品、食品サプリメント、飲料または飲料サプリメントであってもよい。
【０１４４】
本発明の文脈における用語「医薬組成物」または「薬剤」は、活性剤を含み、さらに１つ以上の医薬的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、分解剤、保湿剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤から選択される成分を、投与方法および剤形の性質に応じて、さらに含み得る。
【０１４５】
組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、懸濁液を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、糖剤、乳液、溶液、カシェ剤、顆粒、カプセルおよび坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態をとり得る。技術と処方は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ．にみられる。
【０１４６】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。例として、非経口注射または局所投与のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として処方することもできる。
【０１４７】
使用直前に、局所投与、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの特定の固体形態の調製物は、単位用量形態で提供されることが最も好都合であり、したがって、単一の液体投薬単位を提供するために使用される。あるいは、十分な固体を提供して、液体形態への変換後、シリンジ、ティースプーン、または他の容量容器または装置を用いて液体形態調製物の所定の体積を測定することにより、複数の個別の液体用量を得ることができる。液体形態への変換が意図された固形製剤は、活性物質に加えて、香料、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。液体形態の調製物を調製するために利用される液体は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、ならびにそれらの混合物であり得る。当然、利用される液体は、投与経路に関して選択されるであろう。例えば、大量のエタノールを含有する液体調製物は、局所的または非経口的使用には適していない。
【０１４８】
組成物は、局所適用を意図した製剤であってもよい。製剤は、放出を制御し、したがって局所適用後の活性剤の利用可能性を制御するためのゲル化製剤であってよい。製剤は、１つ以上のゲル化剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。製剤は、１つ以上の界面活性剤、例えば、非イオン性液体ポリマーを含み得、その例には、チロキサポール、およびＢＡＳＦ製Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）ポロキサマーが含まれる。製剤は、１つ以上の可溶化剤、例えば、デキストロースまたはソルビトールを含み得る。製剤は、１つ以上の抗菌剤または防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムを含み得る。上記のゲル化剤、界面活性剤、可溶化剤および抗菌剤は単に例として挙げられており、これらの機能を実行する他の薬剤が知られていることが理解されよう。
【０１４９】
投薬量は、患者の必要条件、治療されている状態の重症度、および使用されている化合物に応じて変動し得る。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない少量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増やす。便宜上、必要に応じて、１日の総投与量を分割し、１日の間に少しずつ投与してもよい。
【０１５０】
活性剤の投与のための投与計画は、例えば、１μｇまで、例えば５００ｎｇまで、例えば５０ｎｇまで、例えば２０ｎｇ未満の、例えば１〜１４日の範囲の投薬期間の間の活性剤の総用量を含み得る。例えば、１８ｎｇ、１７ｎｇ、１６ｎｇ、１５ｎｇ、１４ｎｇ、１３ｎｇ、１２ｎｇ、１１ｎｇまたは１０ｎｇ未満の総用量を投与することができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、治療的有効量で投与され得る。ＣＮＶの治療のための局所投与のための式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、少なくとも約５μｇ／１０μＬの送達ビヒクルであり得る。あるいは、治療有効量は、少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、例えば少なくとも約２００μｇ／ｍＬ、少なくとも約３００μｇ／ｍＬ、少なくとも約４００μｇ／ｍＬ、少なくとも約５００μｇ／ｍＬ、少なくとも約６００μｇ／ｍＬ、少なくとも約７００μｇ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０００μｇ／ｍＬであり得る。あるいは、治療有効量は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬであり得る。あるいは、治療有効量は、約５ｍｇ／ｍＬ未満、例えば、約４ｍｇ／ｍＬ未満、約３ｍｇ／ｍＬ未満、約２ｍｇ／ｍＬ未満、約１ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。治療的有効量は、例えば、１〜１４日の範囲の投薬期間の間、毎日投与することができる。治療的有効量は、例えば、１日２回など、分割して分けて投与することができる１日の総投与量であってもよい。
【０１５２】
哺乳動物被験体の抗血管新生治療のための、または微小血管透過性亢進障害の治療もしくは予防における、またはＶＥＧＦｘｘｘアイソフォームの血管新生促進前透過性特性の調節、または透過性を増加させずに上皮細胞の生存をサポートする、または上皮濾過膜の開窓の性質（例えば、数密度および／またはサイズ）を減少させるための使用、または神経障害性および神経変性障害の治療または予防で使用するため、またはインビボまたはインビトロでの神経保護もしくは神経再生剤としての使用、またはＶＥＧＦＲ２を介した非炎症性疼痛の治療または予防での使用、または子癇前症またはそれに関連する合併症を発症する雌哺乳類のリスク、または母子癇前症に関連する胎児または新生児の欠陥を発症している雌哺乳動物の胎児のリスクの低減での使用のために、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は治療される対象者の体重に応じて計算することができ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。あるいは、治療的有効量は、約１００ｍｇ／ｋｇ未満、例えば約９０ｍｇ／ｋｇ未満、約８０ｍｇ／ｋｇ未満、約７０ｍｇ／ｋｇ未満、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ未満、約４０ｍｇ／ｋｇ未満、約３０ｍｇ／ｋｇ未満、または約２０ｍｇ／ｋｇ未満、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ未満、約５ｍｇ／ｋｇ未満であり得る。
【０１５３】
「治療または予防」
本明細書で使用される「治療または予防」という表現および類似の用語は、障害を除去または回避すること、またはその症状を軽減することを目的としたあらゆる形態のヘルスケアを指し、一般的な医学的および精神医学的実践に従って利用可能なテストに従って判断された予防、治療、緩和ケアを含む。特定の結果を達成するために妥当な期待を持って目指すが、常にそうであるとは限らない介入は、「治療または予防」という表現に含まれる。障害の進行の遅延または停止に成功する介入は、「治療または予防」という表現に含まれる。
【０１５４】
特定の神経障害および精神障害は、個人が一連の可能な症状の一部またはすべてを示したり、軽度の形態の障害しか示さない「スペクトル」状態と見なされる。さらに、多くの神経学的および精神医学的状態は進行性であり、比較的軽度の異常症状から始まり、より重度の異常症状へと進行する。本発明は、いかなる種類および病期のすべての神経および精神状態の治療および予防を含む。
【０１５５】
「影響を受けやすい」
本明細書で使用される表現「影響を受けやすい」および類似の用語は、個人または障害の既知の危険因子を使用して評価される、医学的または精神的障害または人格変化を発症する通常のリスクより高い個人を特に指す。そのような個人は、例えば、薬剤が処方されるか、および／または特別な食事、ライフスタイルまたは類似の推奨がその個人に対してなされる程度まで、１つ以上の特定の障害または人格変化を発症する実質的なリスクを有するとして分類され得る。
【０１５６】
「非治療的方法」
本明細書で使用される表現「非治療的方法」は、神経学的または心理学的に正常な範囲内にある個人に行われ、神経学的または心理学的な種類の機能を正常化または増強または改善する介入を特に指す。
【０１５７】
非治療的に適切に治療できる神経学的機能には、例えば、認知（思考、推論、記憶、想起、想像、学習を含む）、集中力と注意力、特に条件の穏やかな方への集中、軽度の異常行動または性格特性が含まれ得る。非治療的に適切に治療され得る心理的機能には、例えば、人間の行動、気分、性格および社会的機能、例えば、悲しみ、不安、抑うつ、イライラ感、不機嫌、１０代の気分、睡眠パターンの乱れ、鮮明な夢、悪夢、夢遊病が含まれ得る。
【０１５８】
診断可能な神経障害および精神障害と、正常範囲内の（診断不能な）神経機能および心理機能との間には境界がある。したがって、本発明の非治療的方法に従って治療可能な上記の神経学的および心理学的機能の例に加えて、関連する行動または思考が個人に重大な苦痛をもたらさないか、または個人の日常的な機能を妨害しないために診断できない軽度の形態の神経学的および精神医学的障害もまた、本発明に従って非治療的に治療可能な状態と見なされるべきである。
【０１５９】
「正常化する」
本明細書で使用される「正常化する」という表現および類似の用語は、正常であると特徴付けられる状態に実際に到達するかどうかにかかわらず、一般的に正常な神経学的または精神医学的健康に特徴的な状態に対する生理的調整を特に指す。
【０１６０】
哺乳類
本発明は、ヒトの治療に有用であることに加えて、一連の哺乳動物にも有用である。そのような哺乳動物には、例えば動物園の非ヒト霊長類（例えば、類人猿、サル、キツネザル）、猫や犬などのコンパニオンアニマル、犬、馬、ポニーなどの作業用およびスポーツ用の動物、ブタ、ヒツジ、山羊、鹿、牛（ｏｘｅｎ  ａｎｄ  ｃａｔｔｌｅ）などの家畜、げっ歯類などの実験動物（ウサギ、ラット、マウス、ハムスター、スナネズミ、モルモットなど）が含まれる。治療される障害または機能がヒトに限定される場合、治療される哺乳動物はヒトであることが理解されよう。治療される障害または機能がその種に限定される場合、同じことがそれぞれ他の哺乳類の種にもあてはまる。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
図面の簡単な説明
次に、本発明の実施形態を、単に例として、添付の図面を参照して説明する。
【図１】（ａ）および（ｂ）は、ＣＮＶのレーザー誘発モデルマウスにおける病変サイズにおける本発明の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１６２】
方法
合成プロトコル
化合物の一般的な合成プロトコルをスキーム１〜３に示し、以下で詳細に説明する。置換基は、本明細書で定義されているとおりである。本明細書に記載される他の化合物を合成するためのこのプロトコルのバリエーションは、当業者の範囲内である。
【０１６３】
【化１１】
2020535172.tif 000012
【０１６４】
【化１２】
2020535172.tif 000013
【０１６５】
【化１３】
2020535172.tif 000014
【０１６６】
一般手順１−求核芳香族置換
置換ニトロベンゼン１（１当量）、飽和アザ複素環２（１．１当量）、および固体炭酸ナトリウム（２．５当量）の無水ＴＨＦ（３Ｍ）溶液を１６時間加熱還流した。溶液を室温に放冷し、反応溶液をセライトのパッドを通して酢酸エチルで溶出して濾過した。有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物２（Ｘ＝Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｍｅ、ＣＨＦ２）を得た。
【０１６７】
一般手順２−シクロプロパンビルディングブロックの合成
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．６５ｍｏｌ％）およびＸ−ｐｈｏｓ（１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（０．１８Ｍ）中、クロロ化合物３（０．３５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．８当量）および炭酸カリウム（３当量）の撹拌懸濁液に加えた。３０分間窒素パージした後、得られた反応混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライトの短いパッドを通して酢酸エチルで溶出して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物３（Ｘ＝シクロプロピル）を得た。
【０１６８】
一般手順３−ニトロ化合物の還元
ヒドラジン水和物（２５当量）を、０℃のメタノール（０．１Ｍ）中、化合物２（Ｘ＝Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｍｅ、ＣＨＦ２）または３（Ｘ＝シクロプロパン）（１当量）、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（０．２４当量）および木炭（出発物質のミリモルあたり０．０５ｇ）の溶液に滴下した。得られた反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、次いでセライトの短いパッドを通して酢酸エチルで溶出して濾過した。濾液を減圧下で除去した。残留物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物４を得た。
【０１６９】
一般手順４−５−（４−ピリジル）フラン類似体の合成（実施例４−１０、２４、２６、２８、３２、３４、３７−４２、５２−５３、５５−５６）
（ａ）トリエチルアミン（２当量）とＴ３Ｐ（１．５当量）を、酢酸エチル（０．２５Ｍ）中、一般手順３のアニリン（１当量）と５−ブロモフラン−２−カルボン酸（１．２当量）の溶液に加えた。得られた反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０１７０】
（ｂ）１，２−ジメトキシエタン（０．０８Ｍ）中、臭化物（１．３当量）、ピリジン−４−ボロン酸（１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４２当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．８当量）の溶液を窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で過剰のＤＭＥを除去した。２Ｍ塩酸水溶液を使用して、残渣のｐＨをｐＨ〜１に調整した。溶液をジクロロメタン（×３）で抽出した。ジクロロメタン抽出物は廃棄した。残りの水溶液を固体重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ〜９に中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０１７１】
一般手順５−アニリンのアシル化（実施例１−３、１１−２３、２５、２７、２９−３１、３３、３５−３６、４０−４２、５０−５１、５７）
トリエチルアミン（２当量）およびＴ３Ｐ（１．５当量）を、酢酸エチル（０．２５Ｍ）中、一般手順３のアニリン（１当量）および５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボン酸（１．２当量）の溶液に加えた。得られた反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０１７２】
一般手順６−アザパノールのシリル化
イミダゾール（２．５当量）をジクロロメタン（０．１６Ｍ）中、アゼパン−４−オール５（１当量）の溶液に室温で一度に加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１．３５当量）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物７を得た。
【０１７３】
一般手順７−アザパノール骨格のアシル化（実施例４７〜４９）
（ａ）ピリジン（１０当量）およびオキシ塩化リン（７．２当量）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に窒素雰囲気下０℃で加えた。ジクロロメタン（０．２６Ｍ）中、アニリン（６）（１．３３当量）の溶液を混合物に加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０１７４】
（ｂ）密閉バイアル内で、メタノール（５４当量）と塩化アセチル（０．３４当量）を窒素雰囲気下、０℃で２０分間撹拌し、次に得られた混合物をメタノール（０．１５Ｍ）中、アミド（１当量）の撹拌溶液に０℃で滴下した。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７５】
一般手順８−アザパノール骨格の５−（４−ピリジル）フラン類似体の合成（実施例４４−４６）
（ａ）トリエチルアミン（２当量）とＴ３Ｐ（１．５当量）を、酢酸エチル（０．２５Ｍ）中、一般手順３のアニリン（１当量）および５−ブロモフラン−２−カルボン酸（１．２当量）の溶液に加えた。得られた反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０１７６】
（ｂ）１，２−ジメトキシエタン（０．０８Ｍ）中、臭化物（１当量）、ピリジン−４−ボロン酸（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２当量）の溶液を窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で過剰のＤＭＥを除去した。２Ｍ塩酸水溶液を使用して、残渣のｐＨをｐＨ〜１に調整した。溶液をジクロロメタン（×３）で抽出した。ジクロロメタン抽出物は廃棄した。残りの水溶液を固体重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ〜９に中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０１７７】
（ｃ）密閉バイアル内で、メタノール（５４当量）と塩化アセチル（０．３４当量）を窒素雰囲気下、０℃で２０分間撹拌し、次に得られた混合物をメタノール（０．１５Ｍ）中、アミド（１当量）の撹拌溶液に０℃で滴下した。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、水中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７８】
一般手順９−第一級アミド前駆体の合成
酸２（１当量）および塩化チオニル（１．５当量）のクロロホルム（０．１８Ｍ）溶液を１時間加熱還流した。減圧下で濃縮した後、得られた残留物をＴＨＦに溶解し、得られた反応混合物を室温で２時間、アンモニアガスでパージした。得られた反応混合物を水で冷却し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の８０％酢酸エチルを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７９】
一般手順１０−Ｎ−メチルアミド前駆体の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．１当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を、ＤＭＦ（０．３Ｍ）中、酸（２）（１当量）の溶液に０℃で窒素雰囲気下で加え、１５分間攪拌した。ＴＨＦ中メチルアミン溶液（２Ｍ、１．２当量）の溶液を反応混合物に加え、混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８０】
一般手順１１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド前駆体の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．１当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を酸（２）（１当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）溶液に０℃で窒素雰囲気下で加え、１５分間攪拌した。ＴＨＦ中メチルアミン溶液（２Ｍ、１．２当量）の溶液を反応混合物に加え、混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、次のステップで使用するのに十分な純度の物質を得た。
【０１８１】
一般手順１２−実施例７２−７７、８４−９０の合成
トルエン（３当量）中のトリメチルアルミニウムの２．０Ｍ溶液を、アニリン（９または１０または１１）（１当量）のジクロロメタン（０．０７５Ｍ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボン酸メチルまたは５−（４−ピリジニル）フラン−２−カルボン酸メチルのいずれかの溶液（１当量）のジクロロメタン（０．１５Ｍ）溶液を、窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、溶離剤としてクロロホルム中の２％メタノールを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８２】
一般手順１３−アミノメチル置換ピペラジン前駆体の合成
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７当量）および塩化メシル（１．１当量）を、ピペリジン２（Ｚ＝ＣＯ２Ｈ）（１当量）のジクロロメタン（１Ｍ）溶液に、０℃で窒素雰囲気下で加え、および得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸アンモニウム溶液で冷却し、水溶液が酢酸エチル（×３）で抽出された。有機抽出物を合わせ、５％クエン酸溶液で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、次のステップで使用するのに十分な純度の物質を得た。
【０１８３】
（ｂ）アジ化ナトリウム（５当量）を、ＤＭＦ（０．３４Ｍ）中のメシル誘導体（４）（１当量）の溶液に加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。冷却後、得られた反応混合物を冷水で冷却し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、冷ブライン（×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、次のステップで使用するのに十分な純度のアジドを得た。
【０１８４】
（ｃ）トリフェニルホスフィン（１当量）を乾燥メタノール（１．１Ｍ）中のアジド（１当量）の溶液に加え、得られた反応混合物を１５分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた水溶液を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、冷ブライン（×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてクロロホルム中の５％メタノールを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミン１２を得た。
【０１８５】
一般手順１４−アミンのＢｏｃ保護
窒素雰囲気下、室温でＢｏｃ無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（１．５当量）をアミン１２（１当量）のＴＨＦ（０．３９Ｍ）溶液に加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で冷却し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８６】
一般手順１５−ベンジル保護メチルアミンの合成
（ａ）アニリン１２（１当量）とベンズアルデヒド（１当量）のメタノール（０．２４Ｍ）溶液を周囲温度で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で反応混合物に少しずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８７】
（ｂ）メタノール（０．１４Ｍ）中、ベンジルアミン（１当量）、ホルマリン（３７−４１％ｗ／ｖホルムアルデヒド水溶液）（１０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、周囲温度で３０分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で反応混合物に少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８８】
一般手順１６−ジメチルアミノメチルピペラジン前駆体を合成する還元的アミノ化
メタノール（０．１４Ｍ）中、ベンジルアミン（１当量）、ホルマリン（３７−４１％ｗ／ｖホルムアルデヒド水溶液）（１０当量）の溶液を周囲温度で窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で反応混合物に少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８９】
一般的な手順１７−実施例８１の合成
（ａ）ピリジン（１０当量）とオキシ塩化リン（７．２当量）を、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボン酸（１当量）のジクロロメタン（０．１８Ｍ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で加えた。アニリン（１．３３当量）のジクロロメタン（０．１１Ｍ）溶液を混合物に加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水にゆっくりと注いだ。飽和重炭酸アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でｐＨ〜８まで塩基性化し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和硫酸水素カリウム溶液（×２）およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９０】
（ｂ）ジオキサン（１０当量）中の４Ｎ  ＨＣｌを、ジオキサン（０．１９Ｍ）中のアミド（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用してｐＨ〜９に中和し、酢酸エチル（×４）で抽出した。有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、水中１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を生成した。
【０１９１】
一般的な手順１８−実施例７８の合成
（ａ）５−ブロモフラン−２−カルボン酸（９）（０．２４６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．０２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１．３９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃の温度で加えた。次に、上記の反応混合物に、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のアニリン（８）（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷水にゆっくりと注いだ。飽和重炭酸アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でｐＨ〜８まで塩基性化し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和硫酸水素カリウム（×２）およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の８％酢酸エチルを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９２】
（ｂ）臭化物（１当量）、ピリジン−４−ボロン酸（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２当量）の１，２−ジメトキシエタン（０．０８Ｍ）溶液を窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で過剰のＤＭＥを除去した。２Ｍ塩酸水溶液を使用して、残渣のｐＨをｐＨ〜１に調整した。溶液をジクロロメタン（×３）で抽出した。ジクロロメタン抽出物は廃棄した。残りの水溶液を固体重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ〜９に中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０１９３】
（ｃ）ジオキサン（１０当量）中の４Ｎ  ＨＣｌをアミド（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．１９Ｍ）溶液に窒素雰囲気下０℃で滴下し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用してｐＨ〜９に中和し、酢酸エチル（×４）で抽出した。有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、水中１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を生成した。
【０１９４】
一般手順１９−ベンジルアミンの水素化分解−実施例７９および８２の合成
メタノール（１Ｍ）中のベンジル誘導体（１１）（１当量）の溶液を、窒素雰囲気下でメタノール（１Ｍ）中のローゼンムント触媒（２０％ｗ／ｗ）のスラリーに加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた反応溶液をセライトの短いパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、水中１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１９５】
すべての化合物の分析データを表２に示す。
【０１９６】
特に明記しない限り、ピロリジンまたはアゼパン環に立体中心を有する表２および表３の化合物はＲおよびＳエナンチオマーのラセミ混合物として合成し、試験した。
【０１９７】
インビトロ  ＳＲＰＫ１アッセイ
ＷＯ２０１７／０６４５１２  Ａ１に以前に記載されているように、キナーゼ−Ｇｌｏアッセイを使用して、候補化合物をＳＲＰＫ１阻害について試験した。
【０１９８】
ＣＹＰ阻害アッセイ
プロトコルの要約：
【０１９９】
【表１】
2020535172.tif 000015
【０２００】
アッセイ手順：
１５８μＬのヒト肝ミクロソームワーキングストック溶液を反応プレートに加える（０．２５３ｍｇ／ｍＬ、１５８μＬ／ウェル）。次に、２μＬのテスト化合物／ポジティブ阻害剤作業溶液を反応プレートに加える（２μＬ／ウェル）。コントロールのために、ＤＭＳＯ（阻害剤なし）を含む２μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）を反応プレートに加える。２０μＬの基質プールを反応プレートのすべてのウェルに加える。サンプルをボルテクサーで混合し、３７℃で２０分間プレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ溶液を３７℃で５分間予熱する。予熱したＮＡＤＰＨ溶液２０μＬを反応プレートに加え、３７℃で１０分間インキュベートする。反応は、反応混合物に冷たいＡＣＮ（２００μＬ／ウェル）を加え、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することにより停止する。遠心分離後、上清を分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。
【０２０１】
阻害率とＩＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算される。
【０２０２】
ＳＲＰＫ１アッセイおよびＣＹＰ阻害アッセイの結果を表３に示す。
【０２０３】
参照化合物として、以下の化合物を試験した：
参考実施例１：Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
参考実施例２：Ｎ−（２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
参考実施例３：Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
参考実施例４：Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；そして
参考実施例５：５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド。
【０２０４】
見て分かるように、本発明のすべての化合物は、参照化合物とは異なり、ＳＲＰＫ１の強力な阻害剤であるだけでなく、許容レベルのＣＹＰ阻害も示す。ＣＹＰ阻害の許容レベルについては、候補化合物がＣＹＰ酵素を阻害する能力が低いほど、有害な薬剤間相互作用のリスクや毒性に関連する他の副作用が少ないと一般に考えられている。さらに、ＣＹＰ活性の許容レベルは、特定の化合物のＳＲＰＫ１活性の関数（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）として測定できる。特に、ＳＲＰＫ１阻害剤よりもＣＹＰ阻害剤の効力が低く、この点で少なくとも１００倍効力の低い化合物（ＩＣ５０測定値を参照して決定）は、先行技術化合物よりも臨床的に有意な改善を示す有利な化合物とも見做される。
【０２０５】
より一般的には、候補薬剤化合物のＩＣ５０が薬剤代謝に関連するコアＣＹＰ酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４）のいずれかで１μＭ（１０００ｎＭ）を超える場合、好ましくない薬剤間相互作用のリスクまたは他の毒性問題は、許容できるほど十分に低いと見做される。試験したＣＹＰのいずれについても、１０μＭ（１００００ｎＭ）を超えるＣＹＰ活性プロファイルが特に好ましい。
【０２０６】
これらのコアＣＹＰは、９５％を超える薬剤や他の生体異物の代謝に関与しているが、このコアグループ内では、ＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ３Ａ４が最も重要であると考えられている。したがって、特にこれら２つの酵素の適度に強力な阻害剤でさえ、全身投与に適した候補薬とは見なされない。
【０２０７】
眼の新血管形成の局所治療などの局所適用の場合、局所的（眼など）に投与された化合物はＣＹＰアクティビティの大部分が行われる肝臓で代謝される可能性が低いため、ＣＹＰ活性はそれほど問題ではないことに注目すべきである。
【０２０８】
インビボ血管新生アッセイ：レーザー誘発脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）プロトコル
６−８週齢の雌Ｃ５７／Ｂ６マウスを、５０ｍｇ／ｋｇケタミンおよび０．５ｍｇ／ｋｇメデトミジンの混合物の腹腔内注射で麻酔した。瞳孔は、５％塩酸フェニレフリンおよび１％トロピカミドなどの拡張薬を用いた局所（点眼）塗布によって直ちに拡張された。４つの光凝固病変は、緑のＭｅｒｉｌａｓ５３２αレーザー（４５０ｍＷ、１３０ｍｓ）を使用して、それぞれの目に１〜２のディスク直径の距離にある乳頭周囲分布の血管がない、透明な空間にある「大きな」網膜血管間に送達された。治療時に網膜下の気泡を伴うきれいなレーザー病変のみが研究に含まれた。レーザー光凝固の直後に、動物に候補化合物の局所点眼薬を１日２回投与した（２ｍｇ／ｍＬ、１０μｌ、動物の拭き取りを防ぐために目を３０秒間保持する）。
【０２０９】
１週間後、マウスを５０ｍｇ／ｋｇケタミンおよび０．５ｍｇ／ｋｇメデトミジンの混合物の腹腔内注射で麻酔した。瞳孔は、５％塩酸フェニレフリンおよび１％トロピカミドなどの拡張薬を用いた局所（点眼）塗布によって直ちに拡張された。マウスにフルオレセインナトリウム（１０％）の腹腔内注射を行った。位相差および緑色蛍光眼底画像は、血管造影顕微鏡および各病変に焦点を合わせたカメラで撮影された。マウスはスケジュール１の方法で殺され、眼は網膜剥離とタンパク質抽出のために固定されていないか、または固定されて除核され、脈絡膜が染色されて検査された。
【０２１０】
４５０ｎｍに設定されたマイクロプレートリーダーを使用して、各ウェルの光学密度を直ちに測定した。
【０２１１】
図１（ａ）は、化合物１２が病変サイズにおける抗血管新生活性を改善し、ＣＮＶのレーザー誘発モデルマウスの参照化合物と同じ有効性を示し、データの基になる光学画像が図１（ｂ）に示される。
【０２１２】
【表２−１】
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【０２１３】
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【０２４４】
【表２−３３】
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【０２４５】
【表２−３４】
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【０２４６】
【表２−３５】
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【０２４７】
【表２−３６】
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【０２４８】
【表２−３７】
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【０２４９】
【表２−３８】
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【０２５０】
【表２−３９】
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【０２５１】
【表２−４０】
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【０２５２】
【表２−４１】
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【０２５３】
【表２−４２】
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【０２５４】
【表３−１】
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【０２５５】
【表３−２】
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【０２５６】
【表３−３】
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【０２５７】
【表３−４】
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【０２５８】
化合物および関連する態様を特定の例を参照して説明したが、当業者は、本開示の精神から逸脱することなく、様々な修正、変更、省略、および置換を行うことができることを理解するであろう。したがって、本化合物および関連する態様は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されている。とはいえ、以下の特許請求の範囲によって提供される保護は、文字通りの範囲に限定されず、同等または変形の化合物および関連する側面に拡張され、同等または変形が同じ方法で同じ技術的効果を達成することが明らかである。例えば、生物学的活性に大きな逸脱を伴わないクロロ置換基のブロモ置換基による置換などに、及ぶことが理解されよう。
【図１】
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【国際調査報告】
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