(57)【要約】  本発明の態様は、ガレクチンタンパク質と結合し、インスリン経路において生理学的機能異常を生じさせるインスリンおよびＴＧＦｂ１受容体を阻害することにより、全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる、代謝疾患を治療するための新規な合成化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性インスリン抵抗性に付随する代謝性疾患の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式１：
【化１】
2020519597.tif 000066
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、およびＰＲｃからなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキル基は１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、および分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｏ２、ＣＯ、ＮＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ３、鎖状炭化水素、および環状炭化水素からなる群より独立して選択され、および
該炭化水素は、ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、デオキシガラクトース、置換Ｄ−ガルクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つである］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ａ−Ｍスペーサーが、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、アミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａ−Ｍスペーサーがアノマー炭素と連結し、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサーから構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａ−Ｍスペーサーが、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、またはその組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ａ−Ｍスペーサーが、アノマー炭素と連結し、ＣまたはＮまたはＯまたはＳなどの１または複数の原子と連結する、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２結合を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＣまたはＮがアノマー炭素と連結し、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２がＣまたはＮと連結する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２と連結するＡ−ＭがＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンであり、Ｙ−Ｒ１がトリアゾール−３−フルオロベンゼンである：
【化２】
2020519597.tif 000067
で示される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ａ−Ｍスペーサーが、ガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル基、アリール基、アミン基、またはアミド基と連結する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａ−Ｍスペーサーが、２個のガラクトシドまたはその置換誘導体を対称的に連結する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ａ−Ｍスペーサーが、２個のガラクトシドまたはその置換誘導体を非対称的に連結する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ガラクトシドのアノマー炭素が、単結合または二重結合により連結される２個またはそれ以上の原子のスペーサー：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、またはその組み合わせを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
全身性インスリン抵抗性の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（２）：
【化３】
2020519597.tif 000068
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、およびＰＲｃからなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、およびＰＲｃからなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキル基は１〜１８個の炭素を含み、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキルは１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＰＯ２からなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、および分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、疎水性鎖状炭化水素、および疎水性環状炭化水素からなる群より独立して選択され、ここで該炭化水素は、
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；および
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
の１つである］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
Ａ−Ｍが、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ａ−Ｍが、アノマー炭素と連結し、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサーからなるスペーサーを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ａ−Ｍが、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子を含むスペーサー：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、またはその組み合わせを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーが、ガレクチンＣＲＤエピトープに対して相互作用が約１ｎＭ〜約５０μＭであるように構成される回転自由度および長さを有する、請求項１−１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ヘテロ環置換基を含む疎水性鎖状および環状炭化水素の分子量が約５０〜２００Ｄである、請求項１−１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
全身性インスリン抵抗性を治療する方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の表１に示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
化合物が結晶形である、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が遊離形である、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
遊離形が無水物である、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
遊離形が水和物である、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、ガレクチン−３、ガレクチン−１、ガレクチン−８、ガレクチン−９、またはその組み合わせと結合する、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、ガレクチン−３について約１ｎＭ〜約５０μＭのアフィニティを有する、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
治療的に効果的な量の化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体、またはその組み合わせを投与することを含む、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
治療的に効果的な量の化合物、および治療的に効果的な量の抗炎症薬、ビタミン、調合薬、栄養価のある薬、サプリメント、またはその組み合わせを投与することを含む、請求項１−１５または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
全身性インスリン抵抗性の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（３）：
【化４】
2020519597.tif 000069
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミ���基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
全身性インスリン抵抗性の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（４）：
【化５】
2020519597.tif 000070
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびにａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース；Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イ���ノ基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
全身性インスリン抵抗性の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（５）：
【化６】
2020519597.tif 000071
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
ｎは＜２４であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ���からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
全身性インスリン抵抗性の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（６）：
【化７】
2020519597.tif 000072
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
ｎは＜２４であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ���からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
ｎ＝１である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
ｎ＝３である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
全身性インスリン抵抗性の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（７）：
【化８】
2020519597.tif 000073
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｏ、Ｏ−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ２）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）、Ｓ−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ（Ｈ２）、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｈ）、またはＯ−Ｐ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、およ���置換イミノ基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
全身性インスリン抵抗性の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（８）：
【化９】
2020519597.tif 000074
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｏ、Ｏ−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ２）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）、Ｓ−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ（Ｈ２）、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｈ）、またはＯ−Ｐ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、アミノ酸、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、およ���置換イミノ基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
ハロゲンが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基である、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
化合物がガレクチンに対して結合アフィニティを有する、請求項２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
化合物がガレクチン−３に対して結合アフィニティを有する、請求項２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
投与する工程が、化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体、またはその組み合わせを投与することを含む、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
投与する工程において、化合物が、活性剤と一緒に投与される、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
投与する工程が、化合物、相乗作用を有する活性剤、および医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体、またはその組み合わせを投与することを含む、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
投与する工程が、化合物、および活性剤を投与することを含み、ここで該活性剤が免疫調節薬、抗炎症薬、ビタミン、栄養価のある薬、サプリメント、またはその組み合わせである、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
１型糖尿病に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
肥満、妊娠性糖尿病、または糖尿病前症に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
化合物での治療が細胞のインスリン活性に対する感受性を修復する、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
化合物がガレクチン−３のインスリン受容体との相互作用を阻害し、それによりインスリン結合および細胞性グルコース摂取機構に干渉する、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
骨格筋および肝臓にてインスリン抵抗性を引き起こす、高いレベルの遊離脂肪酸およびトリグリセリドに起因して、アテローム性硬化性血管疾患およびＮＡＦＬＤの発症に寄与する、軽度の炎症を治療するための、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
肥満、インスリン抵抗性に付随する多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療するための、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
腎臓の慢性疾患においてインテグリンおよびＴＧＦｂ受容体経路を減衰させることで、糖尿病性腎症および糸球体硬化症を治療するための、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
化合物が、インスリン抵抗性が、糖尿病にて誘因となり、腎機能の低下を惹起する、ＴＧＦ−β受容体シグナル伝達経路システムの過剰発現を阻害し、および／または糖尿病性糸球体症の確立された病変を反転させる、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
インスリン抵抗性、肥満および糖尿病に付随する閉塞性睡眠時無呼吸を治療するための、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
投与する工程が、該化合物および相乗作用性活性の抗糖尿病薬を投与することを含む、請求項１、１２、１８、２７−３０または３３−３４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明者）
Peter G. Traber、Eliezer Zomer、Deirdre Slate、Joseph M. Johnson、Ryan George、Sharon Shechter、およびRaphael Nir
（関連出願）
本願は、２０１７年１０月３１日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５７９,３４３、および２０１７年５月１２日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５０５,５４４の利益、およびそれらについて優先権を主張するものであり、その各々のすべての開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の態様は、１または複数のガラクトース結合タンパク質（ガレクチン（Galectin）とも称される）が、少なくともいくらか介在するインスリン抵抗性に部分的に付随する代謝障害を治療するための化合物、医薬組成物、該化合物の製造方法および該障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ガレクチンは、ベータ−ガラクトースグリカン含有の糖タンパク質と結合する、一連のＳ型レクチンである。現在、１５種の哺乳動物ガレクチンが単離されている。ガレクチンは、糖尿病、炎症、線維形成、代謝障害、がんの進行、転移、アポトーシス、および免疫回避などの異なる生物学的プロセスを制御する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の態様は、治療製剤にて用いるための、化合物、あるいは一の化合物を非経口投与用または腸内投与用に許容される医薬担体中に含む、組成物に関する。ある実施態様において、組成物は、経口的、または局所的、あるいは静脈内または皮下経路を介して非経口的に投与され得る。
【０００５】
本発明の態様は、全身性インスリン抵抗性に部分的に付随する代謝性障害を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、レクチンタンパク質が発症機序にて一の役割を果たす、種々の障害を治療するための化合物、組成物および方法（ガレクチン−３のインスリン受容体との結合を反転させることで全身性インスリン抵抗性を治療し、種々の組織におけるインスリン活性に対する感受性を強化することを含むが、これに限定されない）に関する。
【０００６】
本発明の態様は、限定されないが、全身性インスリン抵抗性を治療するための、化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、全身性インスリン抵抗性は、高濃度の（elevated）ガレクチン−３がインスリン受容体と相互に作用する、肥満と関連付けられる。ある実施態様において、本発明の化合物を用いる治療により、種々の組織にてインスリン活性に対する感受性が修復され得る。
【０００７】
本発明の態様は、１型糖尿病に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、妊娠性糖尿病、および前糖尿病に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための、化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、該化合物は細胞のインスリン活性に対する感受性を修復する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−３のインスリン受容体との相互作用を阻害し、それでインスリン結合および細胞性グルコース取り込み作用機序に干渉する。本発明の態様は、骨格筋および肝臓にてインスリン抵抗性を引き起こす、高いレベルの遊離脂肪酸およびトリグリセリドに起因して、アテローム性硬化性血管疾患およびＮＡＦＬＤの発症に寄与する、軽度の炎症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、インスリン抵抗性、および代償性高インスリン血症に付随する多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、腎臓の慢性疾患におけるインテグリンおよびＴＧＦβ受容体経路を減衰させることで、糖尿病性腎症および糸球体硬化症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、該化合物は、インスリン抵抗性が糖尿病にて誘因となり、腎機能の低下を惹起する、ＴＧＦβ受容体シグナル伝達経路システムの過剰発現を阻害し、糖尿病性糸球体症の確立された病変を反転させることができる。
【０００８】
ある実施態様において、化合物は、医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体またはその組み合わせと共に投与される。ある実施態様において、該化合物は、活性剤と、医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体またはその組み合わせと共に投与される。ある実施態様において、該化合物は、１または抗糖尿病薬と一緒に投与される。ある実施態様において、本発明の化合物と活性剤との投与は相乗作用をもたらす。
【０００９】
本発明の態様は、高濃度のガレクチン−３がインスリン受容体と相互作用する、肥満に付随する全身性インスリン抵抗性を治療する、化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、本発明の化合物による治療は種々の組織でのインスリン活性に対する感受性を修復しうる。
【００１０】
ある実施態様において、本発明の化合物または組成物はインスリン受容体（ＩＲ、ＩＮＳＲ、ＣＤ２２０、ＨＨＦ５とも称される）と結合する。
【００１１】
本発明の態様は、ＴＧＦｂ１（形質転換成長因子ベータ１）の活性の崩壊によって引き起こされる疾患を治療する化合物、組成物および方法に関する。
【００１２】
本発明の態様は、形質転換成長因子ベータシグナル伝達経路と関連する疾患を治療する化合物、組成物および方法に関する。
【００１３】
本発明の態様は、レクチンタンパク質が、発症機序において一の役割を果たす、種々の障害（慢性炎症性疾患、線維症、代謝疾患およびがんを含むが、これらに限定されない）を治療するための化合物または組成物に関する。ある実施態様において、該化合物は、炎症、線維形成、代謝疾患、血管形成、がんの進行および転移、ならびに免疫回避に至る病態生理学的経路を制御することが知られている、糖タンパク質の、レクチンまたはガレクチンタンパク質との相互作用を模倣する能力を有する。
【００１４】
本発明のある実施態様によれば、該化合物は、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−および／またはアミノ酸を含む、少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーを介してコンジュゲートしたピラノシルおよび／またはフラノシル構造を含む。
【００１５】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、またはホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサー、あるいは上記した基のいずれかの組み合わせからなる。
【００１６】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、Ｓ−Ｃ、Ｓ−Ｎ、Ｓ−Ｓまたはその組み合わせを有する。
【００１７】
ある実施態様において、該スペーサーはピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアノマー炭素と連結する。
【００１８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、アミドまたはスルホンアミド型連結を介して有機置換基とコンジュゲートした、「ガラクトアミド（GalactoAmide）」および／または「ガラクトスルホンアミド（GalactoSulfonamide）」と称される、一般構造式：「Ｒ’−Ｇａｌ−ＡＭ−Ｒ’’」（ここで、「ＡＭ」は少なくとも２個の原子の連結（「アミド」、「エステル」、「メチルスルホン」または「スクホンアミド」型連結などを包含するが、限定されない）を示し、Ｒ’およびＲ’’は有機置換基である）で示される、および／または一般構造式：「Ｒ’−Ｇａｌ−ＡＭ−Ｒ’’」で示される「ガラクトカルバミド（GalactoCarbamide）」の、モノ、ジまたはオリゴピラノシルおよび／またはフラノシル構造を含む。
【００１９】
ある実施態様において、該化合物は有機置換基を含む。ある実施態様において、特定の芳香族置換基が、ガラクトースの核と、あるいはピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアノマー炭素の「ＡＭ」リンカーと連結し得る。かかる芳香族置換は、該化合物の、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）との、または隣接するＣＲＤ中にあるアミノ酸残基との相互作用を強化し、かくして会合および結合特異性を強固にし得る。
【００２０】
ある実施態様において、有機置換基は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、あるいはイミノ糖またはチオ糖の糖質などのヘテロ配糖体を含む。
【００２１】
ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが「ＡＭ」リンカーで結ばれている、対称ジガラクトシドである。さらには、別の実施態様において、該化合物は非対称糖質からなり得る。例えば、ガラクトシドは、各々、異なる芳香族または脂肪族置換基、あるいはＣ５酸素がＳと置換されている（５−チオ−Ｄ−ガラクトース）またはＮと置換されている（５−イミノ−Ｄ−ガラクトース）、ガラクトースのヘテロ原子誘導体を有し得る。
【００２２】
理論に束縛されるものではないが、「ＡＭ」スペーサーを含有する化合物は、糖質を認識ことが知られているレクチンまたはガレクチンとの特異的相互作用についてその化学的、物理的およびアロステリックな特性を維持しながら、代謝的に安定的であると思量される。
【００２３】
本発明の態様は、式１：
【化１】
2020519597.tif 000002
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、およびＰＲｃからなる群より選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキルは１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｏ２、ＣＯ、ＮＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ３、鎖状炭化水素、および環状炭化水素からなる群より独立して選択され、および
該炭化水素は、ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、デオキシガラクトース、置換Ｄ−ガルクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つである］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２４】
ある実施態様において、Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、およびアミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。
【００２５】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、またはホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサー、あるいは上記したスペーサのいずれの組み合わせからも構成される。
【００２６】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アノマー炭素と連結し、ＣまたはＮまたはＯまたはＳなどの１または複数の原子と連結する、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２結合を含む。ある実施態様において、ＣまたはＮがアノマー炭素と連結し、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２がＣまたはＮと連結する。
【００２７】
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２と連結するメチルアミドであるＡ−ＭはＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンであり、Ｙ−Ｒ１はトリアゾール−３−フルオロベンゼンである。
【化２】
2020519597.tif 000003
【００２８】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、ガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル基、アリール基、アミン基、またはアミド基と連結する。
【００２９】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、２個のガラクトシドまたはその置換誘導体を対称的に連結する。
【００３０】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、２個のガラクトシドまたはその置換誘導体を非対称的に連結する。
【００３１】
ある実施態様において、ガラクトシドのアノマー炭素は、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子のスペーサー：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、またはその組み合わせを有する。
【００３２】
本発明の態様は、式２：
【化３】
2020519597.tif 000004
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、およびＰＲｃからなる群より選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環状置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、Ｏ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲン、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＰＯ２からなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、疎水性鎖状炭化水素、および疎水性環状炭化水素からなる群より独立して選択され、ここで該炭化水素は：
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
の１つである］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００３３】
ある実施態様において、Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−メチルエステル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。
【００３４】
ある実施態様において、少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーは、ガレクチンＣＲＤエピトープに対して相互作用が約１ｎＭ〜約５０μＭであるように構成される回転自由度および長さを有する。
【００３５】
ある実施態様において、ヘテロ環状置換基を含む、疎水性鎖状および環状炭化水素は、分子量が約５０〜２００Ｄである。
【００３６】
本発明の態様は、表１の式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に、および全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる代謝性障害の治療にそれらを使用する方法に関する。
【００３７】
本発明の他の態様は、全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる代謝性障害の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（３）：
【化４】
2020519597.tif 000005
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環状置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、 ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基、からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００３８】
本発明の他の態様は、全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる代謝性障害の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（４）：
【化５】
2020519597.tif 000006
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、およびこれらの組み合わせ、ならびにａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース；Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イ���ノ基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００３９】
本発明の他の態様は、全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる代謝性障害の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（５）：
【化６】
2020519597.tif 000007
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
ｎは＜２４であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、これらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基から���る群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００４０】
本発明の他の態様は、全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる代謝性障害の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（６）：
【化７】
2020519597.tif 000008
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、an 分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
ｎは＜２４であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ���
からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。ある実施態様において、ｎ＝１である。他の実施態様において、ｎ＝２である。さらに別の実施態様において、ｎ＝３である。
【００４１】
本発明の他の態様は、全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる代謝性障害の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（７）：
【化８】
2020519597.tif 000009
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｏ、Ｏ−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ２）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）、Ｓ−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ（Ｈ２）、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｈ）、またはＯ−Ｐ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、これらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換���ミノ基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００４２】
本発明の他の態様は、全身性インスリン抵抗性といくらか関連付けられる代謝性障害の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（８）：
【化９】
2020519597.tif 000010
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｏ、Ｏ−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ２）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）、Ｓ−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ（Ｈ２）、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｈ）、またはＯ−Ｐ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、アミノ酸、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、これらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換���ミノ基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００４３】
ある実施態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基である。
【００４４】
ある実施態様において、該化合物は遊離形態である。ある実施態様において、遊離形態は無水物である。ある実施態様において、遊離形態は、水和物などの溶媒和物である。
【００４５】
本発明の態様のうちいくつかは、ヒトなどの哺乳動物において治療剤として用いるための、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）の化合物に関する。
【００４６】
本発明の態様のうちいくつかは、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）の化合物を含み、所望により担体または賦形剤などの医薬的に許容される添加剤を含んでもよい、医薬組成物に関する。
【００４７】
ある実施態様において、本発明の化合物は１または複数のガレクチンと結合する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−３と結合し、他のガレクチン、例えばガレクチン−１、ガレクチン−８、および／またはガレクチン−９と結合してもよい。ある実施態様において、該化合物は、ガレクチン−３、ガレクチン−１、ガレクチン−８、および／またはガレクチン−９と結合する。
【００４８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、ガレクチン−３に対して高選択性および高アフィニティを有する。ある実施態様において、本発明の化合物はガレクチン−３に対して約１ｎＭ〜約５０μＭのアフィニティを有する。
【００４９】
本発明の態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。ある実施態様において、該組成物は治療的に効果的な量の化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体またはその組み合わせを含む。ある実施態様において、該組成物は、治療的に効果的な量の化合物、および治療的に効果的な量の抗炎症薬、ビタミン、調合薬、栄養価のある薬、サプリメント、またはその組み合わせを含む。
【００５０】
本発明の態様は、疾患を治療するのに使用され得る組成物または化合物に関する。本発明の態様は、ガレクチンが発症にて少なくともいくらか関与する代謝性疾患の治療にて使用され得る組成物または化合物に関する。本発明の他の態様は、疾患の治療を必要とする対象における該疾患の治療方法に関する。
【００５１】
ある実施態様において、該組成物または該化合物は、肥満に起因する全身性インスリン抵抗性の治療において使用され得る。ある実施態様において、該組成物または該化合物は、肝線維症または肝硬変の有ると無しに拘わらず、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のある脂肪肝を治療するのに使用され得る。
【００５２】
ある実施態様において、本発明は、ガレクチン−３のインスリン受容体との結合を反転させ、種々の組織でのインスリン活性に対する感受性を強化することによって、全身性インスリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００５３】
ある実施態様において、本発明は、ＴＧＦｂ１（形質転換成長因子ベータ１）の活性の崩壊に起因する疾患の治療方法であって、ガレクチン−３とその受容体（ＴＧＦｂ１−受容体）との相互作用を反転させ、組織での正常な再生活性を回復させることによる疾患の治療方法に関する。
【００５４】
ある実施態様において、本発明は、細胞増殖、細胞分化、アポトーシス、細胞恒常性、および他の細胞機能を含む、成熟および胚細胞の両方の成長において多数の細胞および病的過程に影響を与える、形質転換成長因子ベータ−１シグナル伝達経路に関与する疾患の治療方法に関する。
【００５５】
ある実施態様において、治療的に効果的な量の該化合物または該組成物は、治療的に効果的な量の抗炎症薬、ビタミン、他の調合薬および栄養価のある薬またはサプリメント、あるいは限定しないその組み合わせと、合わせるのが相性がよく、効果的であり得る。
【００５６】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチンの結合に関与する障害を治療するための方法にて使用するための式（１）または式（２）の化合物に関する。本発明のいくつかの態様は、ガレクチン−３のリガンドとの結合に関連する障害を治療する方法にて用いるための式（１）または式（２）の化合物に関する。
【００５７】
本発明のいくつかの態様は、ヒトでのガレクチン−３のインスリン−受容体またはＴＧＦｂ１−受容体との結合などのガレクチンの結合に関する障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）の少なくとも１つの化合物をその必要とするヒトに投与することを含む、方法に関する。
【００５８】
本発明のいくつかの態様は、インスリン抵抗性を治療する方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００５９】
ある実施態様において、該化合物は活性剤と組み合わせて使用され得る。ある実施態様において、活性剤は免疫調節薬、抗炎症薬、ビタミン、栄養価のある薬、サプリメント、またはその組み合わせである。ある実施態様において、本発明の化合物および活性剤の投与は相乗作用を生じさせる。
【００６０】
本発明のいくつかの態様は、ＴＧＦβ１（形質転換成長因子ベータ１）の活性の崩壊に起因する疾患の治療方法であって、組織での正常な再生活性を回復させるように、ガレクチン−３とその受容体（ＴＧＦβ１−受容体）との相互作用を反転させることによる疾患の治療方法に関する。
【００６１】
本発明のいくつかの態様は、細胞増殖、細胞分化、アポトーシス、細胞恒常性、および他の細胞機能を含む、成熟および胚細胞の両方の成長において多数の細胞および病的過程に影響を与える、形質転換成長因子ベータシグナル伝達経路に関与する疾患の治療方法に関する。
【００６２】
本発明のいくつかの態様は、ヒトでのガレクチン−３のインスリン−受容体またはＴＧＦβ１−受容体との結合などのガレクチンの結合に関する障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の式（１）または式（２）の少なくとも１つの化合物をその必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
【００６３】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチンの結合に関する障害の治療を必要とする対象において、その治療方法にて使用するための式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のいくつかの態様は、ガレクチン−３のリガンドとの結合に関する障害の治療を必要とする対象において、その治療方法にて使用するための式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００６４】
ある実施態様において、その必要とする対象は哺乳動物である。ある実施態様において、その必要とする対象はヒトである。
【００６５】
本発明のいくつかの態様は、ヒトでのガレクチン−３などのガレクチンのリガンドとの結合に関する障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）または（８）の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物をその必要とするヒトに投与することを含む、方法に関する。ある実施態様において、その治療方法は全身性インスリン抵抗性に対するものである。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
この特許または出願ファイルはカラー作成された少なくとも１枚の図面を含む。本特許または特許出願の刊行物のカラー図面のコピーは、要求、および必要な料金の支払いに応じて、特許庁によって提供されるであろう。
【００６７】
添付した図面を参照して、本発明をさらに詳しく説明する。ここで、類似する構造は数枚の図面にわたって同様の番号で言及される。図面は、一般に、発明の本質を説明することに重点を置く代わりに、必ずしも縮尺比に従って図示されるものではない。
【００６８】
【図１Ａ】ガレクチン−３糖鎖認識部位（ＣＲＤ）結合ポケットと、可能性のある３つの相互作用の部位との、高解像度３Ｄ構造を示す。
【００６９】
【図１Ｂ】ガレクチン−３のＣ−末端にあり、ラクトース単位と結合する、ＣＲＤポケットを示す。
【００７０】
【図２】ガレクチン−３ＣＲＤの部位付近にある、結合を強化するために共同して作用する可能性のあるアミノ酸のマップを示す。
【００７１】
【図３Ａ】いくつかの実施態様に係るガラクトアミドスクシンイミド連結した化合物の、イン・シリコにおける３Ｄモデルで予測されるドッキングポーズを示す。
【００７２】
【図３Ｂ】いくつかの実施態様に係るガラクトアミド連結した化合物の、イン・シリコにおける３Ｄモデルで予測されるドッキングポーズを示す。
【００７３】
【図４】図４Ａ−４Ｗは、いくつかの実施態様に係る、ガラクトアミド化合物の合成を記載する。
【００７４】
【図５Ａ】いくつかの実施態様に係る、ＣＲＤと特異的に結合する化合物を検出する蛍光偏光アッセイフォーマットを示す。
【００７５】
【図５Ｂ】いくつかの実施態様に係る、ガレクチン−３のその糖タンパク質−リガンドとの相互作用を阻害する、化合物をスクリーニングするための蛍光共鳴エネルギー移動分析アッセイ（ＦＲＥＴフォーマット）（例えば、ＴＧＦｂ１−受容体ＦＲＥＴフォーマット）を示す。
【００７６】
【図６Ａ】いくつかの実施態様に係る、特異的抗−ガレクチン−３モノクローナル抗体結合アッセイ（ＥＬＩＳＡフォーマット）を用いる、ガレクチンの結合部分の阻害を示す。
【００７７】
【図６Ｂ】いくつかの実施態様に係る、ガレクチン−３のその糖タンパク質−リガンドとの相互作用を阻害する、化合物をスクリーニングするための機能的アッセイ（例えば、インスリン−受容体ＥＬＩＳＡフォーマット）を示す。
【００７８】
【図７】いくつかの実施態様に係る、化合物の蛍光偏光−ＣＲＤ特異的アッセイによる化合物のＩＣ５０の例を提供する。
【００７９】
【図８】いくつかの実施態様に係る、インスリン−受容体−ガレクチン−３ＥＬＩＳＡフォーマットアッセイによる化合物のＩＣ５０の例を提供する。
【００８０】
【図９】いくつかの実施態様に係る、ＴＧＦｂ１−受容体−ガレクチン−３ＥＬＩＳＡフォーマットアッセイによる化合物のＩＣ５０の例を提供する。
【００８１】
【図１０】プロメガ・グルコース・アップテイク−Ｇｌｏ（Promega Glucose Uptake-Glo）（登録商標）アッセイおよびプロトコルを用いる、３Ｔ３Ｌ１脂肪細胞モデルにおけるガレクチン−３によるグルコース摂取の阻害、およびガラクトスルホンアミド化合物によるその反転を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明の詳細な実施態様を本明細書にて開示するが、その開示の実施態様は、種々の形態にて具現化され得る、本発明の単なる例示であると理解されるべきである。加えて、本発明の種々の実施態様との関連で付与される実施例は、各々、例示であって、限定を意図とするものではない。さらには、図面はスケールに合わせる必要はなく、ある特徴を誇張して特定の構成要素の細部を示すこともできる。加えて、図面に示されるいずれの寸法、仕様等も、例示であって、限定を意図とするものではない。従って、本明細書に開示の個々の構造および機能についての詳細は、限定的に解釈されるべきではなく、単に本発明を様々に利用するために当業者に教示するための代表的な基準であると解釈されるべきである。
【００８３】
刊行物の本明細書での引用は、本明細書にて引用されるいずれの刊行物も関連ある先行文献であると認識されないものと、あるいは引用される刊行物が本願のクレームの特許性に対して考えられる情報であると認識されないものとする。
【００８４】
明細書および特許請求の範囲を通して、以下の用語は、文脈でそうでないと明記されない限り、本明細書において明確に関連した意味を持つ。本明細書にて使用される「１の実施態様にて」および「ある実施態様において」なる語は、同じ実施態様に言及するものであってもよいが、必ずしもそうである必要はない。さらには、本明細書にて使用される「もう一つ別の実施態様」および「ある別の実施態様」なる語は、異なる実施態様に言及に言及するものであってもよいが、必ずしもそうである必要はない。かくして、以下に記載されるように、本発明の種々の実施態様は、本発明の範囲または精神を逸脱することなく、容易に組み合わせることができる。
【００８５】
加えて、本明細書にて使用される「または」なる語は包括的「ＯＲ」演算子であり、文脈でそうでないと明記されない限り、「および／または」なる語と同意義である。「に基づく」なる語は、排他的ではなく、文脈でそうでないと明記されない限り、記載されない付加的な要素についても可能となる。さらには、明細書を通して、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の意味は複数形を包含する。
【００８６】
特記されない限り、本明細書中に表されるすべてのパーセントは重量／重量である。
【００８７】
本発明の態様は、ガラクトース（またはヘテログリコシド）のアノマー炭素にて、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、および／またはアミノ酸を含む、少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーに結合したガラクトース（またはヘテログリコシド）コアの単糖類、二糖類およびオリゴ糖類の組成物に関する。
【００８８】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、ホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサーまたはそれらのいずれかの組み合わせを含む。
【００８９】
ある実施態様において、「ＡＭ」含有の分子は、糖質を認識することが知られているレクチンとの特異的相互作用について化学的、物理的およびアロステリック特性を維持しながら、該化合物を代謝的に活性にする。ある実施態様において、ガラクトースコアに付加された特異的芳香族置換は、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）とのそれらの相互作用を強化し、かくして会合および結合特異性を強固にすることによって、「アミド」結合したピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアフィニティをさらに強化する。
【００９０】
ガレクチン
ガレクチン（ガラプチンまたはＳ−レクチンとしても公知）は、ベータ−ガラクトシドと結合する、レクチンのファミリーである。一般名としてのガレクチンは、動物レクチンのファミリーについて１９９４年に提案された（Barondes, S. H.ら、Galectins：a family of animal beta-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994）。該ファミリーは、ベータ−ガラクトシドに対してアフィニティのある、少なくとも１つの特徴的な糖鎖認識部位（ＣＲＤ）を有すること、特定の配列因子を共有することで定義される。さらなる構造的特徴付けにより、ガレクチンは、（１）単一ＣＲＤを有するガレクチン、（２）２個のＣＲＤがリンカーペプチドによって接合したガレクチン、および（３）１個のＣＲＤがＮ−末端ドメインの異なる型に接合した、１つの構成員（ガレクチン−３）の群、を含む３つの下位群に分割される。ガレクチンの糖鎖認識部位は約１３５個のアミノ酸のベータ−サンドイッチである。２枚のシートは、凹面（Ｓ−面とも称される）を形成する６本のストランド、および凸面、Ｆ−面を形成する５本のストランドでわずかに湾曲している。凹面は、その中で糖質が結合する、溝を形成する（Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F（2004）、「Introduction to galectins」, Glycoconj. J. 19（7-9）：433-40）。
【００９１】
成長、分化、形態形成、腫瘍転移、アポトーシス、ＲＮＡスプライシング等を含む、多種多様な生物学的現象がガレクチンと関連付けられることが明らかにされた。
【００９２】
一般に、糖鎖部位（carbohydrate domain）は糖タンパク質と結合したガラクトース含有のグリカン残基と結合する。ガレクチンは、ラクトース［（β−Ｄ−ガラクトシド）−Ｄ−グルコース］、Ｎ−アセチル−ラクトサミン、ポリ−Ｎ−アセチルタクトサミン、ガラクトマンナン、またはペクチンのフラグメントにあるような他の有機化合物と結合したガラクトース残基に対して親和性を示す。しかしながら、ガラクトースそれ自体はガレクチンと結合しないことに留意すべきである。
【００９３】
植物ポリサッカリド様ペクチンおよび修飾ペクチンは、恐らく、巨大分子との関連で、動物細胞の場合の糖タンパク質よりもむしろこの場合は複合タンパク質との関連で提供されるガラクトース残基を含有することに基づいて、ガレクチンタンパク質に結合することが明らかにされた。
【００９４】
１または２個の糖鎖部位をタンデムに有する、少なくとも１５種の哺乳動物ガレクチンタンパク質が同定された。
【００９５】
ガレクチンタンパク質は細胞内空間にて見つかっており、そこで該タンパク質は多数の機能を付与され、またそこから異なる機能を有する細胞外空間に分泌される。細胞外空間では、ガレクチンタンパク質は、機能を制御し得る糖タンパク質の間の相互作用を促進すること、あるいは内在性膜糖タンパク質受容体の場合には、細胞内シグナル伝達を調節することを含め、ガラクトース含有の糖タンパク質との相互作用によって媒介される複数の機能を有し得る（Satoら、「Galectins as danger signals in host-pathogen and host-tumor interactions：new members of the growing group of Alarmins」 In 「Galectins」（Klyosovら編）、John Wiley and Sons, 115-145, 2008、Liuら、「Galectins in acute and chronic inflammation」 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1253：80-91, 2012）。細胞外空間にあるガレクチンタンパク質は、さらには、細胞−細胞と、細胞マトリックスの相互作用を促進し得る（Wangら、「Nuclear and cytoplasmic localization of galectin-1 and galectin-3 and their roles in pre-mRNA splicing」 In 「Galectins」（Klyosovら編）、John Wiley and Sons, 87-95, 2008）。細胞内空間に関して、細胞内ベヒクルのトラフィッキングは糖タンパク質との相互作用と関連付けられるようであるが、ガレクチンの機能はタンパク質−タンパク質の相互作用とさらに関連付けられるようである。
【００９６】
ガレクチンはホモ二量体化を促進する部位を有することが明らかにされた。かくして、ガレクチンは糖タンパク質の間の「分子接着剤」としての作用能を有する。ガレクチンは、核および細胞質を含む、複数の細胞コンパートメントにて確認されており、細胞外空間に分泌され、そこでそれらは細胞表面および細胞外マトリックス糖タンパク質と相互に作用する。分子相互作用の作用機序はローカリゼーションに依存し得る。ガレクチンは細胞外空間にて糖タンパク質と相互作用し得るが、ガレクチンの細胞内空間での他のタンパク質との相互作用は、一般に、タンパク質部位を介して起こる。細胞外空間における細胞表面受容体の会合は、受容体のシグナル化またはリガンドとの相互作用能を増大または減少させ得る。
【００９７】
ガレクチンタンパク質は、炎症、線維症、自己免疫症および腫瘍形成に付随する疾患を含むが、これらに限定されない、動物およびヒトの多数の病態にて著しく増大する。ガレクチンは、下記のように、疾患病因と直接関与する。例えば、ガレクチンに依存するかもしれない病態として、急性および慢性炎症、全身性インスリン抵抗性に類似する代謝性障害（metabolic disorders like systemic insulin resistance）、アレルギー性障害、喘息、皮膚炎、自己免疫疾患、炎症性および変性性関節炎、免疫介在性神経疾患、複数の器官（肝臓、肺、腎臓、膵臓および心臓を含むが、これらに限定されない）の線維症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、心不全、眼炎症性疾患、多種多様ながんが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
病態との関与に加えて、ガレクチンは、免疫細胞の、ワクチン接種、外因性病原体およびがん細胞の応答を調節する際の重要な調節分子である。
【００９９】
当業者にとって、ガレクチンと結合し、および／またはガレクチンの糖タンパク質に対するアフィニティを改変させ、ガレクチンの間のヘテロ−またはホモ−型の相互作用を減少させるか、あるいは別の方法でガレクチンタンパク質の機能、合成または代謝性を改変させる化合物が、ガレクチン依存性疾患において重要な治療効果を有する可能性のあることは、明らかであろう。
【０１００】
ガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンタンパク質が、炎症、線維症、および腫瘍形成にて著しく増大していることが分かった（Itoら、「Galectin-1 as a potent target for cancer therapy：role in the tumor microenvironment」、Cancer Metastasis Rev. PMID：22706847（2012）、Nangia-Makkerら、「Galectin-3 binding and metastasis」 Methods Mol. Biol. 878：251-266, 2012、Canesinら、「Galectin-3 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome」 Tumor Biol. 31：277-285, 2010、Wanningerら、「Systemic and hepatic vein galectin-3 are increased in patients with alcoholic liver cirrhosis and negatively correlate with liver function」 Cytokine. 55：435-40, 2011）。その上、実験によって、ガレクチン、特にガレクチン−１（ｇａｌ−１）およびガレクチン−３（ｇａｌ−３）が、これらの種の疾患の病因に直接関与していることが分かった（Toussaintら、「Galectin-1、a gene preferentially expressed at the tumor margin, promotes glioblastoma cell invasion」、Mol. Cancer. 11：32, 2012、Liuら 2012、Newlaczylら、「Galectin-3-a jack-of-all-trades in cancer」 Cancer Lett. 313：123-128, 2011、Banhら、「Tumor galectin-1 mediates tumor growth and metastasis through regulation of T-cell apoptosis」 Cancer Res. 71：4423-31, 2011、Lefrancら、「Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior」 World J. Biol. Chem. 2：193-201, 2011、Forsmanら、「Galection-3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis」 Arthritis Reum. 63：445-454, 2011、de Boerら、「Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure」 Curr. Heart Fail. Rep. 7, 1-8, 2010、Uelandら、「Galectin-3 in heart failure：high levels are associated with all-cause mortality」 Int J. Cardiol. 150：361-364, 2011、Ohshimaら、「Galectin-3 and its binding protein in rheumatoid arthritis」 Arthritis Rheum. 48：2788-2795, 2003）。
【０１０１】
血清中にて高レベルのガレクチン−３がより攻撃的な形態の心不全などのいくつかのヒト疾患と関連していることが明らかにされ、このことによって、ガレクチン−３試験を用いてリスクの高い患者を識別することが患者を治癒する際の重要な部分となる。ガレクチン−３試験はどの患者が入院または死亡のリスクがより高いかを専門医が決定するのに有用であり得る。例えば、BGM Galectin-3（登録商標）Testは、血清または血漿中のガレクチン−３を定量的に測定するインビトロ診断装置であり、慢性心不全と診断される患者の予後を評価する際の補助器具として臨床評価と合わせて使用され得る。内因性タンパク質のガレクチン−３の濃度を測定することを用いて、心臓再同期療法を受けている患者における疾患の進行または治療効果を予測またはモニター観察することができる（米国特許第８,６７２,８５７号を参照のこと）。
【０１０２】
高レベルの血清中ガレクチン−３が肥満および糖尿病と関連付けられることが明らかにされた。糖尿病は、解消され得ないが、気を付けることにより防止され得る、永続的疾患である。糖尿病は世界でよく見られる代謝性症候群の一つである。真性糖尿病は、主に、慢性合併症をもたらす、中枢神経系および末梢神経系と関連付けられる。真性糖尿病は、体がグルコースを利用できず、血中に貯蔵する、よく見られる糖尿病の代謝性症候群であり、腎臓、神経、心臓、眼に損傷を、および他の合併症をもたらすかもしれない。
【０１０３】
インスリン抵抗性
インスリン抵抗性は真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に起因する合併症を患っている患者の特性であり、代謝症候群（ＭｅｔＳ）において定義される臨床的特徴の一つである。ＭｅｔＳは、合衆国で成人（＞２０歳）の２０％以上に、または約５千万のアメリカ人に影響を与えると推定される、数々の生化学的および代謝的疾患である。肥満の蔓延は反転の兆候がないため、この数は、将来において、劇的に上昇すると思われる。
【０１０４】
２型糖尿病の鍵となる特徴である、インスリン抵抗性は、１型糖尿病のヒトでも発症する可能性があり、それは臨床的に二重糖尿病（Double diabete）と称される。二重糖尿病のヒトは、常に１型糖尿病を発症しているが、インスリン抵抗性も併存している。インスリン抵抗性を発症する最も一般的な理由は肥満であり、その一方で１型糖尿病それ自体は肥満により引き起こされるものではない。
【０１０５】
１型糖尿病の人々も、他のヒトと同様に肥満となり、インスリン抵抗性に罹患し得る。
【０１０６】
インスリンは、栄養素の細胞への輸送を刺激すること、種々の酵素活性を調節すること、およびエネルギー恒常性を調節することを含む、多様な機能を有するホルモンである。これらの機能は、肝臓、脂肪組織および筋肉における細胞内シグナル伝達経路を介するグルコース代謝と関係している。肝臓において、インスリン抵抗性は肝グルコース産生の上昇をもたらす。脂肪組織において、インスリン抵抗性は、リパーゼ活性に影響を及ぼし、脂肪細胞の遊離脂肪酸を排出させる抗脂肪分解作用をもたらし、遊離脂肪酸の循環を増大させる。
【０１０７】
最近の研究は、ヒトおよび動物の肥満モデルにおいて、ガレクチン−３の血漿中レベルが有意に高いことを示す。
【０１０８】
肥満においては、マクロファージおよび他の免疫細胞が、インスリン標的組織に補充され、慢性の炎症状態およびインスリン抵抗性を促進していると報告されている。主としてマクロファージによって分泌されることが分かっているガレクチン−３は、この炎症過程にて極めて重要な役割を果たし、すなわち、炎症作用と結びつき、インスリン感受性を減少させ得る。
【０１０９】
インスリン受容体は、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩの結合によって活性化される膜貫通タンパク質であり、チロシンキナーゼ受容体のクラスに属する。インスリン受容体はグルコース恒常性の調節において重要な役割を果たし、機能不全または代謝障害になった時に、結果として一連の臨床症状（糖尿病を含むが、限定されない）に至る可能性がある。インスリン受容体は、転写の間にＩＲ−ＡまたはＩＲ−Ｂのいずれかのイソ形をもたらし得る、単一遺伝子ＩＮＳＲによってコードされる。翻訳後に、これらのイソ形はタンパク質分解によって切断されたαおよびβサブユニットの形成をもたらし、それらは合わさって最終活性体である、約３２０ｋＤａの膜貫通性インスリン受容体を形成する。
【０１１０】
インスリン受容体とインスリンとの相互作用が、第２経路、遺伝子発現を媒介し、細胞の成長および分化を調節するＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路にも影響を及ぼす、Ｒａｓ−ミトゲン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路のチェックポイントである。はっきりと区別できる４種のファミリー構成員、ＩＲＳ１−４を含む、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）は一般的な中間体である。インスリンのシグナル伝達経路の欠陥はインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ１）が関与する。インスリン受容体の活性化は、シグナル変換を開始させる、ＩＲＳ１のチロシンリン酸化を増大させる。しかしながら、セリン３０７がリン酸化されると、シグナル伝達が減少する。サイトカインシグナル伝達の抑制因子（Ｓｏｃｓ）を含む、ＩＲまたはＩＲＳ１の炎症関連のさらなる負の調節因子は、小型タンパク質であるユビキチンがその機能性を変えるもう一つ別の標的とされるタンパク質と結合するところのユビキチン化（ubiquitylation）を促進し、その後にタンパク質分解、例えばＩＲＳを不活化することができる。
【０１１１】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチン−３を阻害し、インスリン抵抗性を治療する化合物、および化合物の使用に関する。
【０１１２】
ガレクチン阻害剤
ガレクチン−１および／またはガレクチン−３との結合能を有する天然オリゴ糖リガンド、例えば、グアガムより由来のペクチンおよびガラクトマンナンの修飾形態が、記載されている（ＷＯ  ２０１３０４０３１６、ＵＳ  ２０１１０２９４７５５、ＷＯ  ２０１５１３８４３８を参照のこと）。合成ジガラクトシド様ラクトース、Ｎ−アセチルラクトサミン（ＬａｃＮＡｃ）およびチオラクトースは肺線維症および他の線維性疾患に対して効果的である（ＷＯ  ２０１４０６７９８６Ａ１）。
【０１１３】
タンパク質結晶学の進歩および多数のガレクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）の高解像度３Ｄ構造の利用可能性により、ＣＲＤに対するアフィニティが強化され、ガラクトースまたはラクトースよりも大きなアフィニティを有する多くの誘導体が生成された（ＷＯ  ２０１４０６７９８６Ａ）。これらの化合物は、ヒト突発性肺線維症（ＩＰＦ）を模倣すると考えられる、肺線維症の動物実験の治療にて効果的であることが分かった。例えば、３−フルオロフェニル−２,３−トリアゾール基で置換したチオ−ジガラクトピラノシル（ＴＤ−１３９）はガレクチン−３と結合し、肺線維症のマウス実験にて効果的であると報告されている。該化合物は、気管内注入装置または噴霧器を用いる肺投与を必要とした（米国特許第８７０３７２０号、米国特許第７７００７６３号、米国特許第７６３８６２３号、米国特許第７２３００９６号を参照のこと）。
【０１１４】
本発明の態様は、ガレクチンタンパク質の天然のリガンドを模倣する新規な化合物に関する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−３の天然リガンドを模倣する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−１の天然リガンドを模倣する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−８の天然リガンドを模倣する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−９の天然リガンドを模倣する。
【０１１５】
ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースのアノマー炭素に結合したガラクトース−ＡＭコアからなるモノマ−、ダイマ−またはオリゴマー構造を有しており、それは該分子の残部とのリンカーとして供する。ある実施態様において、ガラクトース−ＡＭコアは（ガレクチン−３の高解像度３Ｄ構造において図１Ａ、１Ｂにて図示されるように）ガレクチンＣＲＤと結合し、一緒になって該化合物のＣＲＤに対するアフィニティを強化し得る、他の糖類／アミノ酸／酸／基と結合してもよい。ある実施態様において、ガラクトース−ＡＭコアは（ガレクチン−３の高解像度３Ｄ構造において図１Ａ、１Ｂ＆図２にて図示されるように）ガレクチンＣＲＤの「部位Ｂ」にて結合し、一緒になって該化合物のＣＲＤに対するアフィニティを強化し得る、他の糖類／アミノ酸／酸／基と結合してもよい。
【０１１６】
ある態様によれば、該化合物は部位Ａおよび／または部位Ｃと相互作用する置換基を有し、ＣＲＤとの会合をさらに改良し、そのガレクチン依存性病状を標的とする治療薬としての可能性を拡大することができる。ある実施態様において、本明細書にて記載されるように置換基はイン・シリコ分析（コンピューター支援分子モデリング）を通して選択され得る。ある実施態様において、置換基は目的とするガレクチンタンパク質との結合アッセイを用いてさらにスクリーニングされ得る。例えば、該化合物は、ガレクチン−３結合アッセイおよび／または培養された活性化マクロファージのインビトロ炎症および線維性モデルを用いてスクリーニングされ得る（Macrophage polarization minireview、AbD Serotecを参照のこと）。
【０１１７】
いくつかの態様によれば、該化合物は、コアとなるガラクトース−ＡＭの１または複数の特異的置換基を含む。例えば、コアのガラクトース−ＡＭは、ＣＲＤの範囲内に位置付けられる残基と相互に作用する特定の置換基で置換され得る。かかる置換基は、化合物の会合および潜在的効能を、ならびに薬物能特性を劇的に増大させ得る（図３Ａ、３Ｂ）。
【０１１８】
ガラクトシド−ＡＭ化合物
有機および無機の、大抵の「アミド」および「スルホン」化合物は、食事から容易に吸収され、肝臓−代謝作用のための主たる器官に移される。「アミド」化合物の一般的代謝作用は、化学特性に応じて、３つの主たる経路、すなわちレドックス活性な「アミド」化合物、メチルアミドの前駆体、およびアミノ酸とのコンジュゲーション、の経路を進む。
【０１１９】
ＡＭスペーサー
本発明の態様は、ピラノシルおよび／またはフラノシルのアノマー炭素にて「Ａ−Ｍ」スペーサーと結合するピラノシルおよび／またはフラノシルガラクトース構造を含む化合物に関する。
【０１２０】
ある実施態様において、Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、およびアミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。
【０１２１】
理論に束縛されるものではないが、Ａ−Ｍは、より大きな回転自由度および長さを有し、かくしてガレクチンＣＲＤエピトープおよび周辺のアミノ酸部位に対してより近く、密接な相互作用を付与する、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジ  ヒドラジド−Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）のようなスペーサーはガレクチンとの相互作用を増大させる。
【０１２２】
本発明の態様は、ピラノシルおよび／またはフラノシルのアノマー炭素にて「アミド」または「スルホン」型構造物に結合したピラノシルおよび／またはフラノシルガラクトース構造物を含む化合物に関する。本明細書にて使用されるような、アミド結合はＣ−Ｎ結合（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ）をいう。ある実施態様において、アミド結合はスルホンアミド結合であり得る。ある実施態様において、スルホン結合は、一般式：Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’を有し得る。本明細書にて使用されるような、アミド結合はＣ−Ｎ結合（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ）をいう。ある実施態様において、アミド結合はＮ−ＳＯ２（スルホンアミド結合）または一般式：Ｒ−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’であり得る。ある実施態様において、Ｃ−ＳＯ２（スルホン結合）は一般式：Ｒ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’を有し得る。
【０１２３】
ある実施態様において、特定の芳香族置換基がガラクトースコアまたはヘテログリコシドコアに付加され、「アミド」結合ピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアフィニティをさらに増大させることができる。かかる芳香族置換基は、該化合物の、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）との相互作用を増大させ、かくしてその会合および結合特性を強化し得る。
【０１２４】
ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースの、またはヘテログリコシドのアノマー炭素にて「アミド」または「スルホン」原子と結合したガラクトースまたはヘテログリコシドコアの単糖類、二糖類およびオリゴ糖を含む。
【０１２５】
ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」および／または「スルホン」結合で結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「スルホンアミド」結合で結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」結合で結ばれており、「アミド」がガラクトースのアノマー炭素と結合されている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」結合および１または複数のスルホン結合で結ばれており、「アミド」がガラクトースのアノマー炭素と結合されている、対称ジガラクトシドである。さらに別の実施態様において、該化合物は非対称ジガラクトシドであり得る。例えば、該化合物はガラクトースコアに異なる芳香族または脂肪族置換基を有し得る。
【０１２６】
ある実施態様において、該化合物は、単一ガラクトシドがガラクトースのアノマー炭素にて１または複数の「アミド」または「スルホン」を有する、非対称ガラクトシドである。ある実施態様において、ガラクトシドは、ガラクトースのアノマー炭素に結合した１または複数の「アミド」を、および該「アミド」に結合した１または複数の硫黄を有する。ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースコア上に異なる芳香族または脂肪族置換基を有し得る。
【０１２７】
理論に束縛されるものではないが、ＡＭ連結を含有する化合物は、糖質を認識することが知られているレクチンまたはガレクチンとの特異的相互作用についてその化学的、物理的およびアロステリックな特性を維持しながら、該化合物を代謝的に安定的にすると思量される。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＯ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的である。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＯ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的であり、大抵のガラコシダーゼ消化に対して耐性である。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＳ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的である。
【０１２８】
本発明の態様は、ガラクトシド構造をベースに、「アミド」型で［ＡＭ］を別のガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル、アリール、アミン、またはアミド基に架橋した化合物に関する。
【０１２９】
本明細書にて使用されるような、「アルキル基」なる語は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜７個または１〜４個の炭素原子を含むことを意味する。ある実施態様において、アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。ある実施態様において、アルキル基はまた、３〜７個の炭素原子、好ましくは３、４、５、６、または７個の炭素原子を含むサイクルを形成してもよい。かくして、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルのいずれも包含する。
【０１３０】
本明細書にて使用されるような、「アルケニル基」なる語は、２〜１２個の、例えば２〜７個の炭素原子を含むことを意味する。アルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む。ある実施態様において、アルケニル基は、ビニル、アリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、２,２−ジメチルエテニル、２,２−ジメチルプロパ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、２,３−ジメチルブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、プロパ−１,２−ジエニル、４−メチルヘキサ−１−エニル、シクロプロパ−１−エニル基等のいずれも包含する。
【０１３１】
本明細書にて使用されるような、「アルコキシ基」なる語は、１または複数の不飽和炭素原子を含む、１−１２個の炭素原子を含有するアルコキシ基に関する。ある実施態様において、アルコキシ基は、１または複数の不飽和炭素原子を含む、１〜７個、または１〜４個の炭素原子を含有する。かくして、「アルコキシ基」なる語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２,２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−メチルペントキシ基、２,２−ジメチルブトキシ基、２,３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、２−メチルヘキソキシ基、２,２−ジメチルペントキシ基、２,３−ジメチルペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、および１−メチルシクロプロピルオキシ基を包含する。
【０１３２】
本明細書にて使用されるような、「アリール基」なる語は、４〜１２個の炭素原子を含むことを意味する。該アリール基はフェニル基またはナフチル基であってもよい。上記の基は、有機化学の分野の範囲内で他のいずれか既知の置換基で自然に置換されてもよい。該基はまた、２以上の該置換基で置換されてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシおよびカルボニル基である。ハロゲン置換基はブロモ、フルオロ、ヨードおよびクロロであり得る。アルキル基は、上記されるように、１〜７個の炭素原子を含有する。アルケニルは、上記されるように、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシは、下記されるように、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、それは不飽和炭素原子を含有してもよい。トリフルオロメチルなどの置換基の組み合わせも存在し得る。
【０１３３】
本明細書にて使用されるような、「ヘテロアリール基」なる語は、４〜１８個の炭素原子を含むいずれのアリール基も含み、ここで環の少なくとも１個の原子は、炭素ではなく、ヘテロ原子であるものとする。ある実施態様において、ヘテロアリール基はピリジンまたはインドール基であってもよい。
【０１３４】
上記した基は、有機化学の分野の範囲内で他のいずれか既知の置換基で置換されてもよい。該基はまた、２以上の該置換基で置換されてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシおよびカルボニル基である。ハロゲン置換基はブロモ、フルオロ、ヨードおよびクロロであり得る。アルキル基は、上記されるように、１〜７個の炭素原子を含有する。アルケニルは、上記されるように、２〜７個、例えば２〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシは、下記されるように、１〜７個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含有し、それは不飽和炭素原子を含有してもよい。
【０１３５】
置換基の例は：
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基（ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基であり得る）；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基 および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；および
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基または置換イミノ基
である。
ここで、ＮＲｘは、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルからなる群より選択される。
【０１３６】
本明細書にて使用されるような、「アルコキシ基」なる語は、１−７個の炭素原子を含むアルコキシ基に関し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。ある実施態様において、アルコキシ基は、１−４個の炭素原子を含み、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。かくして、「アルコキシ基」なる語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２,２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−メチルペントキシ基、２,２−ジメチルブトキシ基、２,３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、２−メチルヘキソキシ基、２,２−ジメチルペントキシ基、２,３−ジメチルペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、および１−メチルシクロプロピルオキシ基を包含する。
【０１３７】
モノマー化合物
ある実施態様において、該化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、式１：
【化１０】
2020519597.tif 000011
［式中：
Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、アミノ酸、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、またはその組み合わせを含み、
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、およびＰＲｃからなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅアミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環状置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキル基は１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｏ２、ＣＯ、ＮＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ３、鎖状炭化水素、および環状炭化水素からなる群より独立して選択され、および
ここで、炭化水素は、ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基 および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基 および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、デオキシガラクトース、置換Ｄ−ガルクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つである］
で示される。
【０１３８】
ある実施態様において、該化合物は、ＡＭ−−Ｒ１が、例えばＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンであり、Ｙ−Ｒ１がトリアゾール−３−フルオロベンゼンである、一般式（１）：
【化１１】
2020519597.tif 000012
で示される。
【０１３９】
ダイマー化合物
ある実施態様において、該化合物はダイマーのポリヒドロキシル化シクロアルカン化合物である。
【０１４０】
ある実施態様において、該化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、式（２）：
【化１２】
2020519597.tif 000013
［式中：
Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、またはその組み合わせ、を含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示し、
ここでＡは、ＮＲａ、ＣＲｂ、およびＰＲｃからなる群より選択され、
ここでＭは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環状置換基を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−１〜１８個の炭素のアルキルであり、
Ｗは、Ｏ、 Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＳｅからなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＰＯ２からなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、疎水性鎖状炭化水素、および疎水性環状炭化水素からなる群より独立して選択され、ここで該炭化水素は：
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、 水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
の１つである］
で示される。
【０１４１】
ある実施態様において、該化合物は、下記の一般式：
【化１３】
2020519597.tif 000014
［式中：
Ａ−Ｍは、アミド、サルフェート、スルホンアミド、炭素エステルであり、および／またはＡＭ−ベンゼン−ＡＭ構造物などのアリール誘導体（実施例１４、スキーム６）を包含し、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲ、Ｓｅ、またはアミノ酸からなる群より独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４（Ｒｘ）は、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
を含むが、これらに限定されない、疎水性鎖状および疎水性環状基、
からなる群より独立して選択され、
Ｒｘは、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルからなる群より選択される］
で示される。
【０１４２】
本明細書にて使用されるような、「アルキル基」なる語は、１−７個の炭素原子を含有し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい、アルキル基に関する。ある実施態様において、アルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。アルキル基にある炭素原子は直鎖または分岐鎖を形成してもよい。該アルキル基にある炭素原子はまた、３、４、５、６または７個の炭素原子を含有するサイクルを形成してもよい。かくして、本明細書にて使用される「アルキル基」なる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルを包含する。
【０１４３】
理論に束縛されるものではないが、ガラクトース−アミドまたはスルホンをベースとする本明細書に記載のリンカー化合物は、例えば、置換されていない芳香族環、炭素−酸素系、炭素−窒素系等、その構造が加水分解（代謝作用）および酸化されにくいため、安定性が向上する。
【０１４４】
ある実施態様において、該化合物は、ピラノシルおよび／またはフラノシルのアノマー炭素にて「アミド」または「スルホン」型構造と結合するピラノシルおよび／またはフラノシルガラクトース構造を含む。本明細書にて使用される場合、アミド結合はＣ−Ｎ結合（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ）をいう。ある実施態様において、アミド結合は、一般式：Ｒ−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’で示すことのできる、Ｎ−ＳＯ２（スルホンアミド結合）であり得る。ある実施態様において、Ｃ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ（スルホン結合）は、一般式：Ｒ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’で示すことができる。
【０１４５】
ある実施態様において、特定の芳香族置換基をガラクトースコアまたはヘテログリコシドコアに付加し、「アミド」結合したピラノシルおよび／またはフラノシル構造物のアフィニティをさらに強化することができる。かかる芳香族置換基は、該化合物の、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）との相互作用を増大させ、かくしてその会合および結合特性を強化し得る。
【０１４６】
ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースの、またはヘテログリコシドのアノマー炭素にて「アミド」または「スルホン」原子と結合したガラクトースまたはヘテログリコシドコアの単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む。
【０１４７】
ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシド、またはガラクトースと糖質（グルコースなど）が１または複数の「アミド」および／または「スルホン」結合で結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」または「スルホン」結合で結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」結合で結ばれており、「アミド」がガラクトースのアノマー炭素と結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」結合および１または複数のスルホン結合で結ばれており、「アミド」がガラクトースのアノマー炭素と結ばれている、対称ジガラクトシドである。さらに別の実施態様において、該化合物は非対称ジガラクトシドであり得る。例えば、該化合物はガラクトースコアに異なる芳香族または脂肪族置換基を有し得る。
【０１４８】
ある実施態様において、該化合物は、単一ガラクトシドがガラクトースのアノマー炭素にて１または複数の「アミド」または「スルホン」を有する、非対称ガラクトシドである。ある実施態様において、ガラクトシドは、ガラクトースのアノマー炭素に結合した１または複数の「アミド」を、および該「アミド」に結合した１または複数の硫黄を有する。ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースコア上に異なる芳香族または脂肪族置換基を有し得る。
【０１４９】
理論に束縛されるものではないが、ＡＭ連結を含有する化合物は、糖質を認識することが知られているレクチンまたはガレクチンとの特異的相互作用についてその化学的、物理的およびアロステリックな特性を維持しながら、該化合物を代謝的に安定的にすると思量される。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＯ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的である。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＯ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的であり、ガラコシダーゼ消化に対して大きく耐性がある。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類は単一ＯまたはＳ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的である。
【０１５０】
本発明の態様は、ガラクトシド構造をベースとした、［ＡＭ］を別のガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル、アリール、アミン、またはアミド基に「アミド」架橋した、化合物に関する。
【０１５１】
本明細書にて使用されるような、「アルキル基」なる語は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜７個または１〜４個の炭素原子を含むことを意味する。ある実施態様において、アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。ある実施態様において、アルキル基はまた、３〜７個の炭素原子、好ましくは３、４、５、６、または７個の炭素原子を含むサイクルを形成してもよい。かくして、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルのいずれも包含する。
【０１５２】
本明細書にて使用されるような、「アルケニル基」なる語は、２〜１２個の、例えば２〜７個の炭素原子を含むことを意味する。アルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む。ある実施態様において、アルケニル基は、ビニル、アリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、２,２−ジメチルエテニル、２,２−ジメチルプロパ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、２,３−ジメチルブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、プロパ−１,２−ジエニル、４−メチルヘキサ−１−エニル、シクロプロパ−１−エニル基等のいずれも包含する。
【０１５３】
本明細書にて使用されるような、「アルコキシ基」なる語は、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい、１−１２個の炭素原子を含有するアルコキシ基に関する。ある実施態様において、アルコキシ基は、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい、１〜７個、または１〜４個の炭素原子を含有する。かくして、「アルコキシ基」なる語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２,２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−メチルペントキシ基、２,２−ジメチルブトキシ基、２,３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、２−メチルヘキソキシ基、２,２−ジメチルペントキシ基、２,３−ジメチルペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、および１−メチルシクロプロピルオキシ基を包含する。
【０１５４】
本明細書にて使用されるような、「アリール基」なる語は、４〜１２個の炭素原子を含むことを意味する。該アリール基はフェニル基またはナフチル基であってもよい。上記の基は、有機化学の分野の範囲内で他のいずれか既知の置換基で自然に置換されてもよい。該基はまた、２以上の該置換基で置換されてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシおよびカルボニル基である。ハロゲン置換基はブロモ、フルオロ、ヨードおよびクロロであり得る。アルキル基は、上記されるように、１〜７個の炭素原子を含有する。アルケニルは、上記されるように、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシは、下記されるように、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、それは不飽和炭素原子を含有してもよい。トリフルオロメチルなどの置換基の組み合わせも存在し得る。
【０１５５】
本明細書にて使用されるような、「ヘテロアリール基」なる語は、４〜１８個の炭素原子を含むいずれのアリール基も含み、ここで環の少なくとも１個の原子はヘテロ原子であり、すなわち炭素でないものとする。ある実施態様において、ヘテロアリール基はピリジンまたはインドール基であってもよい。
【０１５６】
上記した基は、有機化学の分野の範囲内で他のいずれか既知の置換基で置換されてもよい。該基はまた、２以上の該置換基で置換されてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシおよびカルボニル基である。ハロゲン置換基はブロモ、フルオロ、ヨードおよびクロロであり得る。アルキル基は、上記されるように、１〜７個の炭素原子を含有する。アルケニルは、上記されるように、２〜７個、例えば２〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシは、下記されるように、１〜７個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含有し、それは不飽和炭素原子を含有してもよい。置換基は、
ａ）少なくとも４個の炭素のアルキル基、少なくとも４個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基（ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基であり得る）；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；および
ｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース；Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
を含み得る。
ここで、ＮＲ５は、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルからなる群より選択される。
本明細書にて使用されるような、「アルコキシ基」なる語は、１−７個の炭素原子を含むアルコキシ基に関し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。ある実施態様において、アルコキシ基は、１−４個の炭素原子を含み、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。かくして、「アルコキシ基」なる語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２,２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−メチルペントキシ基、２,２−ジメチルブトキシ基、２,３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、２−メチルヘキソキシ基、２,２−ジメチルペントキシ基、２,３−ジメチルペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、および１−メチルシクロプロピルオキシ基を包含する。
【０１５７】
ある実施態様において、該化合物は、ダイマーまたはトリマーのポリヒドロキシル化シクロアルカン化合物である。
【０１５８】
本発明の態様は、式（１）：
【化１４】
2020519597.tif 000015
［式中：
Ｘは、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣＨＣＨ３より選択される連結にある最初の原子であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣＨＣＨ３より独立して選択され、
「Ａ−Ｍ」は、置換基Ｒ２およびＲ３との、アミド型連結、例えば、アミド、Ｎ’−メチルアミド、スルホンアミド、カルボスルホン、またはアセトヒドラジド連結を示し、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、およびアミノ酸からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、ガラクトース、糖質、および／または分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【０１５９】
本発明の態様は、式（２）：
【化１５】
2020519597.tif 000016
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＨであり、
Ｚは、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅからなる群より選択される基で連結したオリゴマー構造を構成するすることもできる、糖質との連結部であり、下記のＲ２と連結し、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、およびアミノ酸からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、および分子量が約５０−２００ダルトンのヘテロ環状置換基を含む、疎水性鎖状および環状炭化水素からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【０１６０】
ある実施態様において、疎水性鎖状および環状炭化水素は：ａ）少なくとも４個の炭素のアルキル基、少なくとも４個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つを含み得る。
【０１６１】
ある実施態様において、該化合物は一般式（２）で示され、例えば、スルホンアミドであり、Ｙ−Ｒ１は下記に示されるようにトリアゾール−３−フルオロベンゼンである。
【化１６】
2020519597.tif 000017
【０１６２】
ある実施態様において、該化合物は下記の一般式：
【化１７】
2020519597.tif 000018
［式中：
Ｘは、アミド、スルホン、または炭素であり、および／またはＡＭ−ベンゼン−ＡＭ構造のようなアリール誘導体を含み；
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され；
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲ、Ｓｅ、アミノ酸、およびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環状置換基を含む、
ａ）少なくとも４個の炭素のアルキル基、少なくとも４個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および
ｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース； Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、
を含むが、限定されない、疎水性鎖状および環状基からなる群より独立して選択され、
ＮＲ５は、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルからなる群より選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。本明細書にて使用される場合、「アルキル基」なる語は１−７個の炭素原子を含有するアルキル基をいい、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。ある実施態様において、アルキル基は１−４個の炭素原子を含有し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。アルキル基の炭素原子は直鎖または分岐鎖を形成してもよい。該アルキル基の炭素原子はまた、３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する環を形成してもよい。かくして、本明細書にて使用される「アルキル基」なる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルを包含する。
【０１６３】
ある実施態様において、該化合物はガレクチン−３の阻害剤である。理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載のガラクトース−アミドまたは硫黄をベースとするリンカー化合物は、その構造が加水分解（代謝作用）および酸化されにくい傾向にあるため、例えば、置換されていない芳香族環、炭素−酸素系、炭素−窒素系等であるため、安定性が強化されている。
【０１６４】
本発明の別の態様は、全身性インスリン抵抗性に幾分付随する代謝性障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（３）：
【化１８】
2020519597.tif 000019
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、 ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基、からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【０１６５】
本発明の別の態様は、全身性インスリン抵抗性に幾分付随する代謝性障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（４）：
【化１９】
2020519597.tif 000020
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、これらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース；Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミ���基、からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【０１６６】
本発明の別の態様は、全身性インスリン抵抗性に幾分付随する代謝性障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（５）：
【化２０】
2020519597.tif 000021
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
ｎは＜２４であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換���ミノ基、からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【０１６７】
本発明の別の態様は、全身性インスリン抵抗性に幾分付随する代謝性障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（６）：
【化２１】
2020519597.tif 000022
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＳ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ２）、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ（Ｏ２）、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
ｎは＜２４であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換���ミノ基、からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。ある実施態様において、ｎ＝１である。他の実施態様において、ｎ＝２であり、さらに別の実施態様において、ｎ＝３である。
【０１６８】
本発明の別の態様は、全身性インスリン抵抗性に幾分付随する代謝性障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（７）：
【化２２】
2020519597.tif 000023
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｏ、Ｏ−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ２）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）、Ｓ−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ（Ｈ２）、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｈ）、またはＯ−Ｐ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｐ、アミノ酸、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基���および置換イミノ基、からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【０１６９】
本発明の別の態様は、全身性インスリン抵抗性に幾分付随する代謝性障害の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の一般式（８）：
【化２３】
2020519597.tif 000024
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）−Ｏ、Ｏ−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ２）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）、Ｓ−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ（Ｈ２）、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｈ）、またはＯ−Ｐ（Ｏ２）であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、アミノ酸、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、またはこれらの組み合わせ、およびａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド；置換サッカリド；Ｄ−ガラクトース；置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基���および置換イミノ基、からなる群より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【０１７０】
ある実施態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基である。
【０１７１】
合成経路
本発明の化合物は次の一般的方法および操作により製造され得る。典型的または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、ｐＨ等）が付与されている場合、特記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることを認識すべきである。最適反応条件は、個々の反応物、使用の溶媒、およびｐＨ等で変化するかもしれないが、そのような条件は慣用的な最適化操作によって当業者が決定し得る。
【０１７２】
ある実施態様において、該化合物は、実施例９にて付与され、図４に示される合成経路を用いて合成された。
【０１７３】
例えば、化合物Ｇ６３１（ガラクトスルホンアミド、ＧＴＪＣ−０２６）は、実施例１４のスキーム１１にて示されるように（図４にて図示されるように）製造された。
【化２４】
2020519597.tif 000025
【０１７４】
ある実施態様において、ジ−ガラクトアミド化合物は、実施例１４のスキーム６にて付与され、図４にて図示される合成経路を用いて製造された。
【０１７５】
例えば、化合物Ｇ６３７（アリールアミド連結したジ−ガラクトアミド、ＧＴＪＣ−０１３−１２）は、実施例１４のスキーム６にて示され、図４にて図示されるように製造された。
【化２５】
2020519597.tif 000026
【０１７６】
ある実施態様において、該化合物は図４にて示される合成経路を用いて合成された。例えば、化合物Ｇ６６６は、図４、スキーム１１にて図示されるように製造された。
【化２６】
2020519597.tif 000027
【０１７７】
ある実施態様において、該化合物は、実施例１４にて示され、図４にて図示される合成経路を用いて合成された。
【０１７８】
医薬組成物
本発明の態様は医薬を製造するための本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０１７９】
本発明の態様は本明細書に記載の１または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。ある実施態様において、該医薬組成物は１または複数の次の医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、および担体を含む。
【０１８０】
「医薬的に許容される担体」なる語は、本発明の化合物と一緒に、対象（例えば、患者）に投与することができ、その薬理活性を破壊することなく、治療量または有効量の該化合物を送達するのに十分な用量にて投与した場合に非毒性である、担体またはアジュバントをいう。
【０１８１】
「医薬的に許容される担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体をいう。医薬的に活性な物質のためのかかる媒体および化合物の使用は当該分野にて周知である。好ましくは、該担体は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または硬膜外投与（例えば、注射または注入による）に適する。投与経路に応じて、該活性化合物を一の材料で被覆し、該化合物を酸の作用および他の天然条件（該化合物を不活化しうる条件）から保護することができる。
【０１８２】
ある実施態様は、式（１）または式（２）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に、または該化合物の使用に関する。ある実施態様は、表１に示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に、または該化合物の使用に関する。
【０１８３】
本発明のいくつかの態様は、本発明の化合物を含み、所望により担体または賦形剤などの医薬的に許容される添加剤を含んでもよい医薬組成物に関する。ある実施態様において、式（１）もしくは式（２）の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含み、所望により担体または賦形剤などの医薬的に許容される添加剤を含んでもよい医薬組成物に関する。ある実施態様において、表１の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含み、所望により担体または賦形剤などの医薬的に許容される添加剤を含んでもよい医薬組成物に関する。
【０１８４】
ある実施態様において、医薬組成物は、活性成分として本明細書に記載の化合物を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む。医薬組成物は１〜９９重量％の医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と、１〜９９重量％の本明細書にて記載の化合物とを含み得る。
【０１８５】
本発明の組成物にて使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体は、医薬的に許容され、すなわち、医薬組成物中の化合物および他の成分と適合可能であり、その受容者に対して有害ではない。本発明の医薬組成物にて使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者に周知である。
【０１８６】
実験動物またはヒトにとって効果的な経口用量の本発明の化合物は、該化合物の胃および小腸を介する吸収を強化する種々の賦形剤および添加剤と一緒に製剤化されてもよい。
【０１８７】
本発明の医薬組成物は２またはそれ以上の本発明の化合物を含んでもよい。該組成物は関連する障害を治療するために当該分野の範囲内にある他の医薬と一緒に使用されてもよい。
【０１８８】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、バッカル、舌下、または皮下投与用に、あるいは例えば、エアロゾル、空中浮遊微細粉末の形態にて気道を介して投与するために、または眼を通して眼内に、硝子体内に、または角膜に投与するために適応させてもよい。
【０１８９】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射用液、噴霧用液、軟膏、経皮用パッチまたは坐剤の形態であってもよい。
【０１９０】
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含み、所望により担体または賦形剤などの医薬的に許容される添加剤を含んでもよい医薬組成物に関する。
【０１９１】
効果的な経口用量は、効果的な非経口用量の１０倍、多くても１００倍までの量とすることができる。
【０１９２】
効果的な経口用量は、毎日、単回または分割された用量にて、あるいは週に、または月に２回、３回と服用されてもよい。
【０１９３】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、１または複数の他の治療薬と共同して投与され得る。特定の実施態様において、さらなる薬剤は、複数の投与計画の一部として、本発明の化合物とは別に（例えば、本発明の化合物の投与と、連続して、例えば異なって重複する投与計画にて）投与されてもよい。他の実施態様において、これらの薬剤は、単一剤形の一部であっても、本発明の化合物と一緒に単一組成物中に混合されてもよい。さらに別の実施態様において、これらの薬剤は、本発明の化合物とほぼ同時に投与される、別個の剤形として投与され得る。組成物が、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単剤療法にて普通に投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで配合され得る。
【０１９４】
ある実施態様において、本発明の化合物と、活性剤との投与は、相乗作用を生じさせる。ある実施態様において、活性剤は抗糖尿病剤である。本明細書にて使用される「相乗作用」なる語は、本発明の２またはそれ以上の薬剤を組み合わせた作用が別個に個々に作用する合計よりも大きい、薬剤の相関作用をいう。ある実施態様において、本発明の化合物および活性剤は同時にまたは連続して投与され得る。
【０１９５】
本発明の態様は、他の抗腫瘍性薬物（チェックポイント阻害剤（抗−ＣＴＬＡ２、抗−ＰＤ１、抗−ＰＤＬ１）を含むが、限定されない）、他の免疫調節剤（抗−ＯＸ４０を含むが、限定されない）、および複数の作用機序の複数の他の抗−腫瘍性薬剤と組み合わせて腫瘍性症状を治療するための組成物または化合物に関する。
【０１９６】
ある実施態様において、治療的に効果的な量の化合物または組成物は、治療的に効果的な量の種々の抗炎症薬、ビタミン、他の医薬および栄養補助薬の得薬物またはサプリメントと組み合わせるのが相性が良くかつ効果的であり得る。
【０１９７】
本発明の態様は、他の抗腫瘍性薬物（チェックポイント阻害剤（抗−ＣＴＬＡ２、抗−ＰＤ１、抗−ＰＤＬ１）を含むが、限定されない）、他の免疫調節剤（抗−ＯＸ４０を含むが、限定されない）、および複数の作用機序の複数の他の抗−腫瘍性薬剤と組み合わせて腫瘍性症状を治療するための組成物または化合物に関する。
【０１９８】
治療方法
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物の、ガレクチンのリガンドとの結合に関連する障害の治療における使用に関する。ある実施態様において、ガレクチンはガレクチン−３である。
【０１９９】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチンとリガンドとの結合に関する種々の障害を治療する方法に関する。ある実施態様において、該方法は治療的に効果的な量の少なくとも１の本明細書に記載の化合物をその必要とする対象にて投与することを含む。ある実施態様において、その必要とする対象は、ガレクチン−３のレベルが高いヒトである。ガレクチン、例えばガレクチン−３のレベルは当該分野にて既知の方法を用いて定量され得る。
【０２００】
本発明のいくつかの態様は、組織での正常な再生活性を回復するために、ガレクチン−３のその受容体（ＴＧＦｂ１−受容体）との相互作用を反転させることでＴＧＦｂ１（形質転換成長因子１）の活性を崩壊させることに起因する疾患の治療方法に関する。
【０２０１】
本発明のいくつかの態様は、細胞増殖、細胞分化、アポトーシス、細胞恒常性、および他の細胞機能を含む、成熟および胚細胞の両方の成長において多数の細胞および病的過程に影響を与える、形質転換成長因子ベータ−１シグナル伝達経路に関与する疾患の治療方法に関する。
【０２０２】
本発明のいくつかの態様は、ヒトにおける、ガレクチン−３のインスリン−受容体またはＴＧＦｂ１−受容体との結合などの、ガレクチンの結合に関する障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の少なくとも１の式（１）または式（２）、表１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物をその必要とするヒトに投与することを含む、方法に関する。
【０２０３】
本発明の態様は、それに限定されないが、全身性インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、全身性インスリン抵抗性はガレクチン−３がインスリン受容体と高度に相互作用する肥満と関連付けられる。ある実施態様において、本発明の化合物を用いる治療は種々の組織でのインスリン活性に対する感受性を修復させ得る。
【０２０４】
本発明の態様は、１型糖尿病に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための、化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための、化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、妊娠性糖尿病、および前糖尿病に付随する全身性インスリン抵抗性を治療するための、化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、該化合物は細胞のインスリン活性に対する感受性を修復する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−３のインスリン受容体との相互作用を阻害し、それでインスリン結合および細胞性グルコース取り込み作用機序に干渉する。本発明の態様は、骨格筋および肝臓にてインスリン抵抗性を引き起こす、高レベルの遊離脂肪酸およびトリグリセリドに起因して、アテローム性硬化性血管疾患およびＮＡＦＬＤの発症に寄与する、軽度の炎症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、インスリン抵抗性、および代償性高インスリン血症に付随する多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療するための化合物、組成物および方法に関し、ＰＣＯＳの女性の６５−７０％に影響を及ぼす。本発明の態様は、腎臓の慢性疾患でのインテグリンおよびＴＧＦβ受容体経路を減衰させることで、糖尿病性腎症および糸球体硬化症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、該化合物は、インスリン抵抗性が糖尿病にて誘因となり、腎機能の低下を惹起する、ＴＧＦβ受容体シグナル伝達経路システムの過剰発現を阻害し、糖尿病性糸球体症の確立された病変を反転させることができる。
【０２０５】
ある実施態様において、該化合物は、医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体またはその組み合わせと共に投与される。ある実施態様において、該化合物は、活性剤と、医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形担体またはその組み合わせと共に投与される。ある実施態様において、該化合物は、１または抗糖尿病薬と一緒に投与される。ある実施態様において、本発明の化合物と活性剤との投与は相乗作用をもたらす。
【０２０６】
本発明の態様は、高ガレクチン−３がインスリン受容体と相互作用する、肥満に付随する全身性インスリン抵抗性を治療する、化合物、組成物および方法に関する。ある実施態様において、本発明の化合物による治療は種々の組織でのインスリン活性に対する感受性を修復しうる。
【０２０７】
ある実施態様において、本発明の化合物または組成物はインスリン受容体（ＩＲ、ＩＮＳＲ、ＣＤ２２０、ＨＨＦ５とも称される）と結合する。
【０２０８】
本発明の態様は、ＴＧＦｂ１（形質転換成長因子ベータ１）の活性の崩壊によって引き起こされる疾患を治療する化合物、組成物および方法に関する。
【０２０９】
ある実施態様において、該障害は、炎症性障害、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、または潰瘍性結腸炎である。
【０２１０】
ある実施態様において、該障害は、線維症、例えば、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、正常な器官機能が損傷しているいずれかの器官の線維症である。
【０２１１】
ある実施態様において、該障害はがんである。
【０２１２】
ある実施態様において、該障害は関節リウマチおよび多発性硬化症などの自己免疫疾患である。
【０２１３】
ある実施態様において、該障害は心疾患または心不全である。
【０２１４】
ある実施態様において、該障害は代謝性障害、例えば糖尿病である。
【０２１５】
ある実施態様において、関連する障害は、眼血管形成などの病的血管形成、眼血管形成およびがんに付随する疾患または症状である。
【０２１６】
ある実施態様において、該組成物または化合物は、肝線維症、炎症性および自己免疫性障害、腫瘍性症状またはがんの有ると無しに拘わらず、非アルコール性脂肪性肝炎を治療するのに使用され得る。
【０２１７】
ある実施態様において、該組成物または化合物は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、または心線維症の治療にて使用され得る。
【０２１８】
ある実施態様において該組成物または化合物は、器官（肝臓、腎臓、肺および心臓を含むが、限定されない）における抗線維活性の強化能を有する。
【０２１９】
ある実施態様において、該組成物または化合物は、血管系の炎症性障害（アテローム性動脈硬化症および肺高血圧症を含む）の治療において使用され得る。
【０２２０】
ある実施態様において、該組成物または化合物は、心障害（心不全、不整脈および尿毒性心筋症を含む）の治療において使用され得る。
【０２２１】
ある実施態様において、該組成物または化合物は、腎疾患（糸球体症および間接性腎炎を含む）の治療において使用され得る。
【０２２２】
ある実施態様において、該組成物または化合物は、炎症性、増殖性および線維性皮膚障害（乾癬および強皮症を含むが、限定されない）の治療において使用され得る。
【０２２３】
本発明の態様は、アレルギー性またはアトピー性症状（湿疹、アトピー性皮膚炎、または喘息を含むが、限定されない）を治療する方法に関する。
【０２２４】
本発明の態様は、器官（肝臓、腎臓、肺および心臓を含むが、限定されない）における抗線維性活性を強化することにより、ガレクチンがその発症にて少なくともいくらか関与している、炎症性および線維性障害を治療する方法に関する。
【０２２５】
本発明の態様は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する治療活性を有する組成物または化合物に関与する方法に関する。別の態様において、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に付随する病理および疾患活動性を減少させる方法に関する。
【０２２６】
本発明の態様は、ガレクチンがその発症にて少なくともいくらか関与している、炎症性および自己免疫性障害（関節炎、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を含むが、限定されない）を治療するのに使用される組成物または化合物、あるいはそれらを治療する方法に関する。
【０２２７】
本発明の態様は、ガレクチンにおける増加により促進される過程を阻害することにより、ガレクチンがその発症にて少なくともいくらか関与している、腫瘍性症状（例えば、良性または悪性腫瘍疾患）を治療するための組成物または化合物に関する。ある実施態様において、本発明は、ガレクチンにおける増加により促進される過程を阻害することにより、ガレクチンがその発症にて少なくともいくらか関与している、腫瘍性症状（例えば、良性または悪性腫瘍疾患）を治療するための方法に関する。ある実施態様において、該組成物または化合物は、腫瘍細胞成長、浸潤、転移、心血管形成を治療または予防するのに使用され得る。ある実施態様において、該組成物または化合物は、原発性および続発性がんの治療にて使用され得る。
【実施例】
【０２２８】
実施例１：ガレクチンの標識プローブとの結合での化合物の阻害
ガレクチン−３および他のガレクチンタンパク質と結合するフルオレセイン標識のプローブを開発し、これらのプローブを用い、蛍光偏光法を使用してリガンドのガレクチンタンパク質に対する結合アフィニティを測定する、アッセイ（図５Ａ＆５Ｂ）を確立した（Sorme P.ら、Anal Biochem. 2004 Nov 1；334（1）：36-47）。
【０２２９】
本明細書に記載の化合物は、このアッセイフォーマット（図５Ａ）を用いると、ガレクチン−３ならびに他のガレクチンタンパク質に対してアビッドに（avidly）結合し、高アフィニティのフルオレセイン標識のプローブと、約５ｎＭ〜約４０μＭのＩＣ５０（５０％阻害の濃度）で置き換わった。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約２０ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５０ｎＭ〜約５μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約０.５μＭ〜約１０μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５μＭ〜約４０μＭである。
【０２３０】
本発明の下で特許請求される化合物を合成し（図４）、蛍光偏光アッセイでの阻害活性を示す（図７）。
【０２３１】
実施例２：ＦＲＥＴアッセイを用いるガレクチンの結合での化合物の阻害
ガレクチンタンパク質（ガレクチン−３を含むが、限定されない）のモデルとしての蛍光標識したプローブとの相互作用を評価するために、ＦＲＥＴアッセイ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイを開発した（図５Ｂを参照のこと）。このアッセイを用いた場合、本明細書にて記載の化合物は、ガレクチン−３、ならびに他のガレクチンタンパク質とアビッドに結合し、このアッセイを用いると、高アフィニティのプローブと、約５ｎＭ〜約４０μＭのＩＣ５０（５０％阻害の濃度）で置き換わった。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約２０ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５０ｎＭ〜約５μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約０.５μＭ〜約１０μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５μＭ〜約４０μＭである。
【０２３２】
実施例３：ガレクチンの生理的リガンドとの結合での化合物の阻害
【０２３３】
ガレクチンタンパク質（ガレクチン−３およびガレクチン−１を含むが、限定されない）は、哺乳動物種（齧歯動物、霊長類およびヒトを含むが、限定されない）において生物学的に関連する複数の結合リガンドを有する。ガレクチンは、β−ガラクトシド含有糖類を含む糖タンパク質と結合する、糖結合タンパク質である。ガレクチンタンパク質がこれらのリガンドと結合した結果として、細胞中および細胞上にて、そして組織および全生物にて過多の生物学的作用（細胞の生存およびシグナル伝達を制御する作用、細胞増殖および走化性に影響を与える作用、サイトカイン分泌に干渉する作用、細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互作用を媒介する作用、または腫瘍の進行および転移に影響を及ぼす作用）がもたらされる。加えて、ガレクチンタンパク質の正常な発現における変化は複数の疾患（炎症、線維症、および腫瘍性疾患を含むが、限定されない）での病理学的作用に関与する。
【０２３４】
本明細書にて記載される化合物は、ガレクチンタンパク質（ガレクチン−３を含むが、限定されない）の糖鎖認識部位と結合し、生物学的に関連するリガンドとの相互作用を破壊するように設計される。それらは、正常な発現レベルにある病理プロセスにおいて、あるいはそれらが生理学的レベルを超えて増加する状況において関与する可能性のあるガレクチンタンパク質の機能を阻害するものとする。
【０２３５】
正常な細胞機能、および疾患における病変にて重要である、ガレクチンタンパク質に対するいくつかのリガンドとして、限定されないが、ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンムチン−３）、ＣＤ８、Ｔ細胞受容体、インテグリン、ガレクチン−３結合タンパク質、ＴＧＦ−β受容体、インスリン受容体、ラミニン、フィブロネクチン、ＢＣＲ（Ｂ細胞受容体）、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔ−リンパ球−結合タンパク質−４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）、ＧＬＵＴ−２（グルコース輸送体−２）、ＩＧＦＲ（インスリン様成長因子受容体）、種々のインターロイキン、ＬＰＧ（リポホスホグリカン）、ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）、ＴＧＦ−β（形質転換成長因子−β）、ＴＧＦβＲ（形質転換成長因子−β受容体、ＣＤ９８、Ｍａｃ３抗原（ＣＤ１０７ｂ（表面抗原分類１０７ｂ）としても知られるリソソーム膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２））が挙げられる。
【０２３６】
実験を行い、ガレクチンタンパク質とこれらの種々な生物学的リガンドとの細胞機能を媒介する物理的相互作用を評価した。これらの実験は種々のガレクチン−３リガンドの間の相互作用を評価するように設計され、本明細書にて記載の化合物が図６Ａおよび６Ｂにて示される分析アッセイフォーマットのようにこれらの相互作用を阻害し得るかどうかを測定した。
【０２３７】
これらのアッセイフォーマットを用いた場合、本明細書にて記載の化合物は、ガレクチン−３のインスリン受容体およびＴＧＦｂ１−受容体との相互作用を阻害する（図８＆図９）。該化合物は、以前に、ガレクチンタンパク質の他のリガンド（種々のインテグリン分子（αＶβ３、αＶβ６、αＭβ２、α２β３等）を含むが、限定されない）との相互作用を約５ｎＭ〜約４０μＭの範囲にあるＩＣ５０で阻害することが示された。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約２０ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５０ｎＭ〜約５μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約０.５μＭ〜約１０μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５μＭ〜約４０μＭである（図８および図９）。
【０２３８】
実施例４：ガレクチンタンパク質のアミノ酸残基と結合する化合物
異核ＮＭＲ分光法を用い、本明細書に記載の化合物と、ガレクチン分子（ガレクチン−３を含むが、限定されない）との相互作用を評価し、ガレクチン−３分子上の残基との相互作用を査定した。
【０２３９】
均一に１５Ｎ−標識したＧａｌ−３を、以前にＧａｌ−１の生成について記載されるように、ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテント細胞（Novagen）にて発現させ、最小培地にて増殖させ、ラクトースアフィニティカラムで精製し、ゲル濾過カラムで分画させた（Nesmelova IV、Pang M、Baum LG、Mayo KH、２９ｋＤａのヒトガレクチン−１タンパク質ダイマーについての１Ｈ、１３Ｃ、および１５Ｎバックボーンおよび側鎖化学シフトアサイメント（1H, 13C, and 15N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29 kDa human galectin-1 protein dimer.） Biomol NMR Assign 2008 Dec；2（2）：203-205）。
【０２４０】
均一に１５Ｎ−標識したガレクチン−３を、９５％Ｈ２Ｏ／５％Ｄ２Ｏの混合液を用いて調製した、２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.０）に２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かす。１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣ  ＮＭＲ実験を用いて本明細書に記載の一連の化合物の結合を検討した。組換えヒトガレクチン−３についての１Ｈおよび１５Ｎ共鳴帰属がこれまでに報告されていた（Ippel Hら、３６プロリン含有の全長２９ｋＤａヒトキメラ型ガレクチン−３についての（１）Ｈ、（１３）Ｃ、および（１５）Ｎ主鎖および側鎖の化学シフト帰属（(1)H, (13)C, and (15)N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 36 proline-containing, full length 29 kDa human chimera-type Galectin-3）, Biomol NMR Assign 2015 Apr；9（1）：59-63）。
【０２４１】
ＮＭＲ実験を、Ｈ／Ｃ／Ｎのトリプル共鳴プローブおよびｘ／ｙ／ｚのトリプル軸パルス磁場勾配ユニットを装着した、ブルカー（Bruker）製６００ＭＨｚ、７００ＭＨｚまたは８５０ＭＨｚ分光器にて３０℃で行う。勾配の感度を強化した二次元１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣのバージョンを、各々、窒素およびプロトンの次元にて、２５６（ｔ１）ｘ２０４８（ｔ２）のコンプレックスデータポイントで適用する。ＮＭＲＰｉｐｅを用いることで生データを変換して処理し、ＮＭＲｖｉｅｗを用いることで解析した。
【０２４２】
これらの実験は、本明細書にて記載される化合物の間で、ガレクチン−３の糖鎖結合領域にある結合残基での違いを示す。
【０２４３】
実施例５：ガレクチン結合阻害と関連付けられるサイトカイン発現の細胞活性
実施例３は、本願の化合物の、生理的リガンドのガレクチン分子との結合を阻害する能力を記載する。この実施例の実験では、それらの結合相互作用の機能的関連性を評価する。
【０２４４】
ガレクチン−３と相互に作用し、本明細書にて記載の化合物によって阻害されるものの１つがＴＧＦ−β受容体である。従って、化合物の細胞系におけるＴＧＲ−β受容体の活性に対する効果を評価するための実験を行う。種々のＴＧＦ−β応答細胞系（ＬＸ−２およびＴＨＰ−１細胞を含むが、限定されない）を、ＴＧＦ−βで処理し、該細胞の応答をセカンドメッセンジャーシステムの活性化（種々の細胞内ＳＭＡＤタンパク質のリン酸化を含むが、限定されない）を観察することで測定する。ＴＧＦ−βが種々の細胞系にてセカンドメッセンジャーシステムを活性化することが確立された後、細胞を本明細書にて記載の化合物で処理する。この実験はこれらの化合物がＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することを示し、実施例１に記載の結合の相互作用の阻害が細胞モデルにて生理学的役割を有することが確認される。
【０２４５】
また、細胞アッセイを行い、ガレクチン−３の種々のインテグリン分子との相互作用を阻害する生理学的有意性を評価する。細胞−細胞の相互作用の研究を血管内皮細胞ならびに他の細胞系に結合する単球を用いて行う。細胞の本明細書にて記載の化合物での処理がインテグリン依存性相互作用を阻害することが判明し、実施例１に記載の結合相互作用の阻害が細胞モデルにて生理学的役割を有することを確認する。
【０２４６】
ガレクチン−３の種々のインテグリンおよび実施例３にて定義される他の細胞表面分子との相互作用を阻害することの生理学的有意性を評価するために細胞運動性アッセイを行う。細胞研究は半透過性膜分離ウェル装置にて複数の細胞系を用いて行われる。細胞を本明細書に記載の化合物で処理することで細胞運動性が阻害されることが判明し、実施例３に記載の結合相互作用の阻害が細胞モデルにて生理学的役割を有することを確認する。
【０２４７】
実施例６：インビトロ炎症性モデル（単球ベースのアッセイ）
マクロファージ偏光のモデルをセットアップし、ＴＨＰ−１単球の培養物より出発して、ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）を２−４日間用いてそれを炎症性マクロファージに分化させる。マクロファージの分化（Ｍ０）した時点で、マクロファージの活性化（Ｍ１）のためにＬＰＳまたはＬＰＳとＩＦＮ−ガンマを用いてそのマクロファージを１−３日間炎症段階へと誘発する。サイトカインおよびケモカインのアレイを分析し、ＴＨＰ−１誘導のマクロファージの炎症段階への偏光を確認する。抗ガレクチン−３化合物のマクロファージ偏光に対する影響は、第１に、比色法（テトラゾリウム試薬の使用）を用いて細胞の生存をモニター観察し、増殖性または細胞傷害性アッセイ（Promega, The CellTiter 96（登録商標）AQueous One Solution Cell Proliferation Assay）であって、新規なテトラゾリウム化合物  ［３−（４,５−ジメチル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩；ＭＴＳ］、および電子結合試薬（フェナジンエトスルフェート；ＰＥＳ）を含有するアッセイ）において生存細胞の数を測定し、炎症段階をケモカイン単球化学誘因物質のタンパク質−１（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２）、すなわち細胞の炎症過程にある単球／マクロファージの移動および浸潤を制御する重要なタンパク質を定量的に測定することにより査定される。他のサイトカインおよびケモカインの発現および分泌についての追跡試験をリード活性化合物に対して行う。結果をＭＣＰ−１の減少割合で表す。
【０２４８】
方法における工程例：
１）ＴＨＰ−１細胞をゲンタマイシン含有の培地にて培養する
２）ＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートのウェルに２,０００個細胞／ウェルで移し、５−５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡを含有するアッセイ培地にて２日間インキュベートする
３）試験化合物の連続希釈をＬＰＳ（１−１０ｎｇ／ｍｌ）含有の培地にて行う
４）各ウェルに、化合物／ＬＰＳ溶液（１００ｍｌ）を、ゲンタマイシンおよび５−２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡも含有する、最終アッセイ容量が２００ｍｌの各ウェルに添加する
５）細胞を最大で８日間までインキュベートする
６）バイオマーカーアッセイを行うのに、隔日で、２０−６０μｌのサンプルを取り出す
７）最後に、１５ｍｌのPromega Substrate CellTiter 96 Aqueous One Solutionを製造し、各ウェルに加え、細胞傷害性を（４９０ｎｍで）モニター観察する
８）細胞バイオマーカーを評価する場合、細胞を１ｘＰＢＳで洗浄し、２００μｌのライシス緩衝液で１時間抽出する。抽出物を１０分間遠沈させ、１２０μｌのサンプルを上部より取り出す。試験するまで、サンプルはすべて−７０℃で貯蔵する（図１０を参照のこと）。
【０２４９】
実施例７：細胞培養脂肪細胞モデル
細胞培養およびインスリン抵抗性モデルは、以前に報告されているように、１０％ＦＣＳおよびＧｌｕｔａＭＡＸ含有のＤＭＥＭ中で培養した３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞を用い、脂肪細胞に分化させた（Shewan, A. M.、van Dam, E. M.、Martin, S.、Luen, T. B.、Hong, W.、Bryant, N. J.およびJames, D. E.（2003）「GLUT4 recycles via a trans-Golgi network (TGN) subdomain enriched in Syntaxins 6 and 16 but not TGN38: involvement of an acidic targeting motif」, Mol. Biol. Cell 14, 973-986）。種々のインスリン抵抗性モデルを用いた。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を、慢性インスリン暴露を生じさせるのに様々な用量のインスリン（１０ｎＭ〜１００ｎＭ）と一緒に、または０.１Ｍ〜１Ｍデキサメタゾン（ＤＥＸ）と８〜２４時間にわたって３７℃で、あるいは１〜２０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦと３７℃で４８時間にわたって完全ＤＭＥＭ培地にて培養した。該培地をＴＮＦ含有の新たな培地と一日に２回交換した。インスリン抵抗性の処理に付した後、細胞を洗浄し、次にインスリン刺激に付す前に１−２時間にわたって血清飢餓培養に供し、インスリン調節のキナーゼおよびプロセスを評価した。このプロトコルが細胞をＧＬＵＴ４転座のその基線レベルに戻すのに適することが前に示された（Hoehn, K. L.、Hohnen-Behrens, C.、Cederberg, A.、Wu, L. E.、Turner, N.、Yuasa, T.、Ebina, Y.およびJames, D. E.（2008）IRS1-independent defects define major nodes of insulin resistance. Cell Metab. 7, 421-433）。
【０２５０】
次のプロメガ（Promega）プロトコルに従って、脂肪細胞の培養液に分化される３Ｔ３Ｌ１線維芽細胞で実験を行った：
１．  １日目、１ｍｌバイアルの継代数の小さな３Ｔ３Ｌ１細胞を解凍し、９ｍｌの維持培地（ＭＭ）と合わせた。該細胞を２００ｘｇで１０分間遠心分離に付し、液体培地を吸引した。
２．  細胞ペレットを１１ｍｌのＭＭに再び懸濁させた。１００μｌに付き２０,０００個の細胞で９６ウェルプレートに細胞を置いた。
３．  ２日毎に培地を交換して５％ＣＯ２中にて３７℃で細胞を集密度まで培養した。これらの細胞の粘着性は分化の間は低いため、細胞をコラーゲン被覆のプレート（Corning  カタログ番号３５６６５０）に置いた。培地の除去および添加は出来るだけ遅いピペット速度で行われた。
４．  ５日目、培地を１００μｌの分化培地Ｉ（ＤＭ−Ｉ）と交換し、続けて２日毎に交換されるようにした。
５．  １２日目に、培地を１００μｌの分化培地ＩＩ（ＤＭ−ＩＩ）と交換した。
６．  １４日目に、培地を１００μｌのＭＭと交換し、該培地を続けて２日毎に交換されるようにした。
７．  インスリン応答が８−１１日間の間に測定された。
【０２５１】
３Ｔ３Ｌ１脂肪細胞を次のようにアッセイした：
１．  培地をアッセイを行う１日前に血清不含の１００μｌのＭＭと交換した。
２．  アッセイを行う日に、培地を一連のインスリン濃度を含有する血清またはグルコース不含の１００μｌのＤＭＥＭ（Life Technologies、カタログ番号１１９６６）と交換した。細胞を５％ＣＯ２中にて３７℃で１時間インキュベートした。
３．  培地を除去し、５０μｌの２ＤＧ（１ｍＭ）／ＰＢＳを添加し、細胞を２５℃で１０分間インキュベートした。
４．  ２５μｌの停止緩衝液を加え、サンプルを軽く振盪した。
５．  ２５μｌの中和緩衝液を加え、サンプルを軽く振盪した。
６．  １００μｌの２ＤＧ６Ｐ検出試薬を添加し、サンプルを軽く振盪し、２５℃で１時間インキュベートした。
７．  発光を０.３−１秒間のインテグレーションで照度計に記録し、ガレクチン−３のグルコース摂取に対する細胞効果を評価した。
【０２５２】
脂肪細胞の分化を、種々の明確に定義されたインスリン関連の活性化マーカー（インスリン受容体（ＩＲ）の発現およびインスリンによるその活性化を含むが、インスリンに暴露した数分以内のＩＲキナーゼ活性に限定されない）によりモニター観察した。
【０２５３】
本明細書にて記載される化合物は、ガレクチン−３の作用を阻害し、肥満と関連付けられる糖尿病での全身性インスリン抵抗性にて生理学的および潜在的な治療的役割を裏付ける、インスリン抵抗性を反転し、グルコース摂取を回復することが判明した（図１０）。
【０２５４】
実施例８：化合物の吸収、分配、代謝および排せつの評価
本明細書に記載の化合物を物理化学的特性（溶解性（熱力学および動力学的方法）、種々のｐＨ変化、生物関連媒体（ＦａＳＳＩＦ、ＦａＳＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦ）中の溶解性、ＬｏｇＤ（オクタノール／水およびシクロヘキサン／水）、血漿中化学安定性、および血液分配を含むが、限定されない）について評価する。
【０２５５】
本明細書に記載の化合物をインビトロにおける浸透性（ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）、Ｃａｃｏ−２、およびＭＤＣＫ（野生型）を含むが、限定されない）について評価する。
【０２５６】
本明細書に記載の化合物を、動物薬物動態特性（マウス（Swiss Albino、C57、Balb/C）、ラット（Wistar、Sprague Dawley）、ウサギ（New Zealand white）、イヌ（Beagle）、カニクイザル等における種々の経路、すなわち、経口、静脈内、腹腔内、皮下投与による薬物動態、組織分布、脳／血漿の割合、胆汁排泄、および質量平衡を含むが、限定されない）について評価する。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物を、タンパク質結合（血漿タンパク質結合（限外濾過および平衡透析）およびミクロソームタンパク質結合を含むが、限定されない）について評価する。
【０２５８】
本明細書に記載の化合物を、インビトロでの代謝作用（シトクロムＰ４５０阻害、シトクロムＰ４５０時間依存性阻害、代謝安定性、肝ミクロソーム代謝作用、Ｓ−９断片代謝作用、冷凍保存肝細胞での効果、血漿安定性およびＧＳＨトラッピングを含むが、限定されない）について評価する。
【０２５９】
本明細書に記載の化合物を、代謝物の同定（インビトロでの同定（ミクロソーム、Ｓ−９および肝細胞）およびインビボサンプルを含むが、限定されない）について評価する。
【０２６０】
実施例９：ガラクトアミドおよびガラクトスルホンアミド化合物の合成
ある実施態様に係る化合物のあ限定的な例が表１に示される。
スキーム１：Ｃ３−Ｎ３−ガラクトシド中間体の合成
【化２７】
2020519597.tif 000028
【０２６１】
工程−１：
【０２６２】
（３ａＲ,５Ｒ,６ａＳ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６（５Ｈ）−オン：
【０２６３】
（３ａＲ,５Ｓ,６Ｓ,６ａＲ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−オール（１０００ｇ、３８４６ミリモル）のＤＣＭ（８０００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ａｃ２Ｏ（３.９当量）を、つづいてＰＤＣ（１.５当量）を室温で２時間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を３時間還流させた。終了した後、粗生成物をＳｉＯ２カラム（６０−１２０メッシュ、１５ｋｇ）を通し、酢酸エチル（４０Ｌ）で溶出した。溶媒を蒸発させて表記化合物（５８０ｇ、５８％）を粘着性のある黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ６.１３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.４２（ｍ，３Ｈ）、４.０１−４.０７（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）
【０２６４】
工程−２：
【０２６５】
（３ａＲ,６ａＲ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチル−３ａ,６ａ−ジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート：
（３ａＲ,５Ｒ,６ａＳ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６（５Ｈ）−オン（５８０ｇ）のＡＣＮおよびピリジン中の撹拌した溶液に、Ａｃ２Ｏを加え、該反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣでモニター観察）、該反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（３ｘ２５０ｍＬ）と一緒に蒸留し、表記化合物（５９５ｇ、粗製、８８％）を暗褐色の粘着性のある液体として得た。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ６.０３−６.０２（ｄ，１Ｈ）、５.３９−５.３８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７（ｔ，１Ｈ）、４.０−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】
工程−３：
【０２６８】
（３ａＲ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート：
（３ａＲ,６ａＲ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチル−３ａ,６ａ−ジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート（５９５ｇ）のＥｔＯＡｃ（８倍容量）中の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｇ、５０％含水）を加え、該反応混合物をＨ２雰囲気下（８０ｐｓｉ）で４０℃で１２時間にわたって撹拌した。終了した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して表記化合物（５４４ｇ、９１％）を粘着性のある黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.８０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.０１−４.１３（ｍ，２Ｈ）、３.５（ｔ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）
【０２６９】
工程−４：
【０２７０】
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−オール：
（３ａＲ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート（５４４.０ｇ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１９００ｍＬ：１９００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３.０当量）を加え、該反応混合物を室温で３.５時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（３ｘ５００ｍＬ）と一緒に蒸留させ、表記化合物（５１０ｇ、粗製物）を黒色の固体として得た。該粗製物を精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.７８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.２（ｍ，１Ｈ）、３.９（ｍ，１Ｈ）、３.０３−３.０９（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）
【０２７１】
工程−５＆６
【０２７２】
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−アジド−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール：
【０２７３】
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−オール（５１０ｇ）のＤＣＭ：ピリジン（３.０当量）中の撹拌した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／ＤＣＭを−２０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。終了した後、該反応混合物を氷冷１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ（ｐＨ約６）、水層をＤＣＭ（２ｘ１０００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。この粗残渣をＤＭＦに溶かし、ＮａＮ３（５.０当量）を０℃で少しずつ添加し、その同じ温度で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、氷冷水（３ｘ５００ｍＬ）で再び洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃの勾配］に付して精製し、表記化合物（１５０ｇ、２７％）を淡黄色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.８０（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０−４.６３（ｍ，１Ｈ）４.３５−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）
【０２７４】
工程−７：
【０２７５】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−アジド−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオールの合成：
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−アジド−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール（１５０ｇ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、水中９０％ＴＦＡを−２０℃でゆっくりと添加し、同じ温度で１５分間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（３ｘ５００ｍＬ）と一緒に蒸留させ、（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−アジド−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（１００ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.２３（ｄ，Ｊ＝３.４４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｔ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.５８（ｔ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８−３.５６（ｍ，１Ｈ）
【０２７７】
スキーム２：「ガラクトアミド」中間体の合成
【化２８】
2020519597.tif 000029
【０２７８】
工程−１：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（３）：
【０２７９】
ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６３８ｍｇ、１.６４ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（８７０ｍｇ、４.３９ミリモル）を、（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−アジド−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（２.０ｇ、９.７５ミリモル）および１−エチニル−３−フルオロベンゼン（２.４６ｇ、１９.５１ミリモル）のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中溶液に、室温にて加え、該反応混合物を７０℃で５時間加熱した。終了した後、該反応混合物を室温に冷却した。揮発物を蒸発させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（２.８ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：１）：ｄ  ３.３７−３.４６（ｍ，３Ｈ）、３.４９−３.５７（ｍ，３Ｈ）、３.６６（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.９６（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０＆３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−４.８９（ｍ，２Ｈ）、５.１１−５.１７（ｍ，３Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）
【０２８０】
工程−２：
【０２８１】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（４）：
【０２８２】
メチルアミン（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１０.０ｍＬ）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（９５０ｍｇ、２.９１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、表記化合物（９００ｍｇ、粗製物）を緑色がかった固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２.０４（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０３−４.１７（ｍ，３Ｈ）、５.４４−５.５３（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８３】
スキーム３：Ｇ６２３の合成
【化２９】
2020519597.tif 000030
【０２８４】
工程−１：
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド（ＧＴＪＣ−０１３−０３）：
【０２８５】
Ｎａ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、２.２１２ミリモル）およびシクロプロパンカルボニルクロリド  ２（９４ｍｇ、０.８８５ミリモル）を、（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール  １（１５０ｍｇ、０.４４２ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下にて４５℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中４％メタノールで溶出して精製し、表記化合物（３５ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５として、計算値：４０６.１７、測定値：４０７.３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）：８９.７３％（３.９２分）および７.０８％（４.１４分）
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：９）：ｄ  ８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５４−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，０.９Ｈ，Ｊ１−２＝６.４Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３３（ｄ，０.１Ｈ，Ｊ１−２＝２.７Ｈｚ，β−Ｈ−１）、４.９６−５.００（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.８２（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｍ，１Ｈ）、０.７５−０.８５（ｍ，４Ｈ）
【０２８７】
スキーム４：Ｇ６２０の合成
【化３０】
2020519597.tif 000031
【０２８８】
工程−１：
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキシアミド（ＧＴＪＣ−０１３−０４）：
【０２８９】
Ｎａ２ＣＯ３（４７.０４ｍｇ、０.４４３７ミリモル）およびチオフェン−２−カルボニルクロリド  ２（４３.１９ｍｇ、０.２９５８ミリモル）を、（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール  １（５０ｍｇ、０.１４７９ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下にて４５℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中２％メタノールを用いて精製し、表記化合物（１５ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓとして、計算値：４４８.１２、測定値：４４９.３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.７５−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ１−２＝６.５Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.１９（ｓ，１Ｈ）、４.９１−４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.５４（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.５２−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）
【０２９１】
Ｇ６１７の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−０８）
【化３１】
2020519597.tif 000032
【０２９２】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０２９３】
外観：白色の固体；合成：８５ｍｇ；収率：２３％
【０２９４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.５２−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.６６−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）
【０２９５】
Ｇ６２７の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−０９）
【化３２】
2020519597.tif 000033
【０２９６】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０２９７】
外観：白色の固体；合成：４０ｍｇ；収率：１３％
【０２９８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ５として、計算値：５１０.１５、測定値：５１１.３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（アノマー混合物  α：β＝１：８）：ｄ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.９３（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ１−２＝６.６８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４（ｄ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ１−２＝４.７Ｈｚ，β−Ｈ−１）、４.４３−４.８３（ｍ，４Ｈ）、３.５３−３.５８（ｍ，４Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）
【０３００】
Ｇ６２８の合成
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−１０）
【化３３】
2020519597.tif 000034
【０３０１】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３０２】
外観：白色の固体；合成：２５ｍｇ；収率：９％
【０３０３】
α、β異性体は分取性ＨＰＬＣに付して分離される。
【０３０４】
ＬＣＭＳ（β異性体）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４.６５分（９８.４４％）
【０３０５】
ＬＣＭＳ（α異性体）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４.７９分（９７.９８％）
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）ｄ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５８−５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６８Ｈｚ）、４.８２−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝１１.９Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.４５−４.５２（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一α異性体）ｄ  ９.００（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.２１（ｂｓ，１Ｈ）、５.１７−５.２９（ｍ，３Ｈ）、４.７８−４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.６２−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝８.１２Ｈｚ，β−Ｈ−１）、３.３８−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）
【０３０８】
Ｇ６２２の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（ＧＴＪＣ−０１３−１１）
【０３０９】
【化３４】
2020519597.tif 000035
【０３１０】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３１１】
外観：白色の固体；合成：１２ｍｇ；収率：８％
【０３１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５として、計算値：４８１.１８、測定値：４８２.３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）  ４.７８分で９３.６４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  １１.５８（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、５.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.５２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.９４（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）
【０３１３】
Ｇ６４１の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（ＧＴＪＣ−０１３−２７）：
【化３５】
2020519597.tif 000036
【０３１４】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３１５】
外観：白色の固体；合成：３０ｍｇ；収率：２３％
【０３１６】
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０３１７】
Ｇ６４９の合成
２−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＧＴＪＣ−０１３−３７）
【化３６】
2020519597.tif 000037
【０３１８】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３１９】
外観：白色の固体；合成：２５ｍｇ；収率：１７％
【０３２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５として、計算値：４９２.１６、測定値：４９３.５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）８８.４０％（４.７５分）および９.８１％（４.８８分）
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：９）：ｄ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２９（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝９.４８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.７０−５.３６（ｍ，５Ｈ）、３.７６−３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.４５−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）
【０３２３】
Ｇ６５１の合成
２−（３,４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＧＴＪＣ−０１３−３８）
【化３７】
2020519597.tif 000038
【０３２４】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３２５】
外観：白色の固体；合成：１５ｍｇ；収率：１１％
【０３２６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ６として、計算値：５０８.１６、測定値：５０９.５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９１.９５％（４.８６分）＆６.９８％（４.９６分）
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物  α：β＝１：１３）：ｄ  ８.７７（ｓ，２Ｈ）、７.７４−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.７６−６.８０（ｍ，２Ｈ）、５.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３７−５.４１（ｍ，２Ｈ）、５.２９−５.３１（ｍ，１Ｈ）、５.０２−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.９１−４.９８（ｍ，５Ｈ）、４.７６−４.７９（ｍ，２Ｈ）、４.７０−４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.４４（ｍ，２Ｈ）、３.９１−３.９６（ｍ，３Ｈ）、３.７９−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）
【０３２９】
Ｇ６５２の合成
３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４１）：
【化３８】
2020519597.tif 000039
【０３３０】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３３１】
外観：白色の固体；合成：１１ｍｇ；収率：９％
【０３３２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５として、計算値：５０６.１８、測定値：５０７.５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）７５.３８％（５.０４分）、７.０７％（５.１５分）、１５.９３％（５.２８分）
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、３異性体の混合物）：ｄ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２６（ｍ，２Ｈ）、５.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.９２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.６８−５.３２（ｍ，４Ｈ）、４.４０−４.５０（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.９９（ｍ，４Ｈ）、２.５４−２.８９（ｍ，７Ｈ）
【０３３４】
Ｇ６５８の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３,４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４６−１）：
【化３９】
2020519597.tif 000040
【０３３５】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３３６】
外観：白色の固体；合成：１１０ｍｇ；収率：３７％
【０３３７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ７として、計算値：５０２.１９、測定値：５０３.５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３.５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）４.２５分で９５.２１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.３６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３２（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−４.９２（ｍ，１Ｈ）、４.８３（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.５２（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.８５（ｍ，７Ｈ）、３.６１−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）
【０３３８】
Ｇ６５５の合成
【０３３９】
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４６）：
【化４０】
2020519597.tif 000041
【０３４０】
ＧＴＪＣ−０１３−２３について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３４１】
外観：白色の固体；合成：１８ｍｇ；収率：２４％
【０３４２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７として、  計算値：４７４.１６、測定値：４７５.５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９８.９３％（３.８６分）
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ９.１１（ｂｓ，２Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７.６８Ｈｚ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１０.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，２Ｈ）、６.７３−６.７５（ｍ，１Ｈ）、５.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.０１Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２９（ｂｓ，１Ｈ）、４.４５−４.８５（ｍ，４Ｈ）、３.８６（ｂｓ，１Ｈ）、３.５７（ｍ，３Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）
【０３４５】
Ｇ６４２の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４５）
【化４１】
2020519597.tif 000042
【０３４６】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３４７】
外観：白色の固体；合成：５０ｍｇ；収率：３３％
【０３４８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ６として  計算値：５２６.１５、測定値：５２７.４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物）：ｄ  ８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９３（ｍ，３Ｈ）、７.６９−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.４９−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.６８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝４.０Ｈｚ，β−Ｈ−１）、４.４７−４.６１（ｍ，４Ｈ）、３.３９−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）
【０３５０】
Ｇ６５０の合成
２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４７）の合成
【化４２】
2020519597.tif 000043
【０３５１】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３５２】
外観：白色の固体；合成：３０ｍｇ；収率：１９％
【０３５３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ５として、計算値：５３２.１２、測定値：５３３.４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）８２.０８％（５.０４分）＆１４.９８％（５.１５分）
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：６）：ｄ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.３７−５.６２（ｍ，５Ｈ）、３.３２−３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）
【０３５５】
Ｇ６２９の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−２２）
【化４３】
2020519597.tif 000044
【０３５６】
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３５７】
外観：白色の固体；合成：１１０ｍｇ；収率：３５％
【０３５８】
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５、２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０３５９】
スキーム５：Ｇ６３５の合成
【化４４】
2020519597.tif 000045
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−２３）：
【０３６０】
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（８０ｍｇ、０.１５３２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１１５.４ｍｇ、０.４５９７ミリモル）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（６ｍＬ）でクエンチさせてｐＨを約８に調整し、その水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出して精製し、表記化合物（１３ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６、２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０３６１】
スキーム６：Ｇ６３７の合成
【化４５】
2020519597.tif 000046
Ｎ１,Ｎ４−ビス（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ１,Ｎ４−ジメチルテレフタルアミド（ＧＴＪＣ−０１３−１２）：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１４０ｍｇ、０.４１４２ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、２.０７１０ミリモル）およびテレフタロイルジクロリド（１７２ｍｇ、０.８２８４ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下の４５℃で濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ３８Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ１０として、計算値：８０６.２８、測定値：８０７.７１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８０７.７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）  ９８.１０％（４.４９分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、β異性体）：ｄ  ８.７３（ｓ，２Ｈ）、７.６５−７.７４（ｍ，８Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，２Ｈ）、５.６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ１−２＝６.４８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４−５.３６（ｍ，２Ｈ）、４.７６−４.８１（ｍ，４Ｈ）、４.４９−４.５３（ｍ，２Ｈ）、３.６１−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.５８（ｍ，６Ｈ）、３.０８（ｓ，６Ｈ）
【０３６２】
スキーム７：Ｇ６３８の合成
【化４６】
2020519597.tif 000047
【０３６３】
工程−１：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート：
【０３６４】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモ−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１.９２ｇ、３.７４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１.２１ｇ、１８.７ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。終了した後、該反応混合物を室温に冷却し、冷水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。その粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配］に付して精製し、表記化合物（６７０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  １.９５（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，６Ｈ）、４.１７−４.２４（ｍ，３Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３＆３.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２−５.７０（ｍ，１Ｈ）、７.０２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）
【０３６５】
工程−２：
【０３６６】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（２−ナフタミド）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート：
【０３６７】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１００ｍｇ、０.２１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、１０％、乾燥）を添加し、該反応混合物をＨ２（１気圧）下の室温で２時間撹拌した。終了した後、ピリジン（０.０５ｍＬ、０.６３ミリモル）を該反応混合物に加え、０℃に冷却し、２−ナフトイルクロリド（８０ｍｇ、０.４２ミリモル）をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して表記化合物（１５８ｍｇ、粗製物）を白色の粘着性のある固体として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
工程−３：
【０３６９】
Ｎ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−１５）：
【０３７０】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（２−ナフタミド）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（４、１５８ｍｇ、０.２６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（０.２６ｍＬ、１Ｍ、０.２６ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をアンバーライト１５で酸性にし（ｐＨ約６）、濾過した。ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配］に付して精製し、表記化合物（６０ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ＋）  ７０.９６％（４.８０分）および２３.５７％（４.８７分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.５３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−４.０２（ｍ，２Ｈ）、４.３９−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.７０−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、 ２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.９６−８.０７（ｍ，４Ｈ）、８.５０、８.６０（各一重項、１Ｈ）、９.２７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７１】
スキーム８−Ｇ６３３の合成
【化４７】
2020519597.tif 000048
【０３７２】
工程−１
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール：
【０３７３】
ベンジルアミン（８７.１ｍｇ、０.８１３６ミリモル）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（２５０ｍｇ、０.７３９６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１５０ｍｇ）を明黄色の固体として得た。その粗材料を次の工程に用いた。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７４】
工程−２：
【０３７５】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ナフタミド：
【０３７６】
Ｎａ２ＣＯ３（１１５.０４ｍｇ、１.０８６９ミリモル）および２−ナフトイルクロリド（１９０.９９ｍｇ、０.７２４６ミリモル）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１５０ｍｇ、０.３６２３ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下にて４５℃で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物のアノマー混合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ３２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５として、計算値：５６８.２１、測定値：５６９.５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６９.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）  ９６.８３％（５.５９分）
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.９８−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.７１（ｍ，７Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｂｓ，１Ｈ）、５.３２（ｂｓ，１Ｈ）、５.０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.７２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.８６−４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.７７−４.７９（ｍ，１Ｈ）、４.６５−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.５９（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，１Ｈ）、３.６２−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.５６−３.５８（ｍ，１Ｈ）
【０３７８】
Ｇ６３９の合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−２０）
【化４８】
2020519597.tif 000049
【０３７９】
ＧＴＪＣ−０１３−２４について用いられる標準的操作に従って合成した。
【０３８０】
外観：白色の固体；合成：１ｍｇ
【０３８１】
ＥＳＩＭＳ：９４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）９６.３７％（４.５１分）
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０３８３】
スキーム９：Ｇ６４３の合成
【化４９】
2020519597.tif 000050
【０３８４】
工程−１：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（エチルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（２）：
【０３８５】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（３、１５０ｍｇ、１.５３ミリモル）のエチルアミン（ＴＨＦ中１.０Ｍ、２ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１００ｍｇ、粗製物）を明黄色の固体として得た。該材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４として、計算値：３５２.１５、測定値：３５３.３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８６】
工程−２
【０３８７】
Ｎ−エチル−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４２）：
【０３８８】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（エチルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１００ｍｇ、０.２８４０ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９０.０４ｍｇ、０.８５２２ミリモル）および３,４−ジフルオロベンゾイルクロリド（９９.９９ｍｇ、０.５６８１ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下の４５℃で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中４.５％メタノールを用いて精製し、表記化合物（１５ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。
【０３８９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５として、計算値：４９２.１６、測定値：４９３.４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５.２８分（９３.４５％）＆５.３９分（６.２６％）
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物  α：β＝１：１５）：ｄ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.９２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４（ｄ，Ｊ＝６.４８Ｈｚ ,１Ｈ）、４.６２−４.７９（ｍ，３Ｈ）、４.４２−４.４９（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｂｓ，１Ｈ）、３.６６−３.６９（ｍ，１Ｈ）,３.３２−３.５４（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｍ，３Ｈ）
【０３９２】
スキーム１０：Ｇ６５４の合成
【化５０】
2020519597.tif 000051
【０３９３】
工程−１：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（３）：
【０３９４】
２−メトキシエタン−１−アミン ２（９３.２５ｍｇ、１.２２６ミリモル）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（１、２００ｍｇ、０.６１３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１７０ｍｇ、粗製物）を明黄色の固体として得た。該材料を次の工程に適用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５として、計算値：３８２.１７、測定値：３８３.１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
工程−２：
【０３９６】
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４３−１）：
【０３９７】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１５０ｍｇ、０.３９２６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１２４.８ｍｇ、１.１７８０ミリモル）および３,４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１３８.０２ｍｇ、０.７８５３ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下の４５℃で除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中２％メタノールを用いて精製し、表記化合物（１１０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ６として、計算値：５２２.１７、測定値：５２３.５８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｄ２Ｏ、β異性体）：ｄ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.４４Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３６（ｄ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３−４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.７６−４.７８（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.５０（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.５６（ｍ，６Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）
【０３９９】
工程−３：
【０４００】
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４３）：
【０４０１】
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０.１５３２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１１５.４ｍｇ、０.４５９７ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（６ｍＬ）でクエンチさせてｐＨ約８に調整し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下の４５℃で濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣを用いて精製し、表記化合物（６ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。
【０４０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ６として、計算値：５０８.１６、測定値：５０９.５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９.５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）  ５９.８９％（４.５７分）、２９.８６％（４.６６分）、９.６６％（４.７６分）
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、３種の異性体の混合物）：ｄ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.７７（ｍ，６Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.１６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１−５.０４（ｍ，５Ｈ）、３.４８−４.２８（ｍ，８Ｈ）
【０４０５】
スキーム１１−Ｇ６３１の合成
【化５１】
2020519597.tif 000052
【０４０６】
工程−１：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アミノ−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート・塩酸塩（３）：
【０４０７】
１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（２滴）を（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１１５ｍｇ、０.２４１５モル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）の室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、真空下で濃縮し、表記化合物（９３ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。該残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２.０４（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０３−４.１７（ｍ，３Ｈ）、５.４４−５.５３（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）
【０４０８】
工程−２：
【０４０９】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（４）：
【０４１０】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アミノ−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート・塩酸塩（３、９３ｍｇ、０.１９１３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４６ｍｇ、０.５７４０ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニルクロリド（５０.６９ｍｇ、０.２８７０ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表記化合物（１３０ｍｇ、粗製物）をオフホワイトの半固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ９Ｓとして、計算値：５９０.１５、測定値：５９１.３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０４１１】
工程−３：
【０４１２】
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＧＴＪＣ−０２６）：
【０４１３】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１２０ｍｇ、 ０.２０３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（０.４６ｍＬ、１Ｍ、０.４６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をアンバーライト１５樹脂で酸性にし（ｐＨ約５）、濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物のアノマー混合物（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ１、３ｍｇ、４種の異性体の混合物、ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ２、１ｍｇ、アノマー混合物、α：β＝１：１２）を白色の固体として得た。
【０４１４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６Ｓとして、計算値：４６４.１２、測定値：４６５.４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０４１５】
ＬＣＭＳ：（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ１）ｍ／ｚ  ４６５.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）  ５８.９７％（４.３３分）、２７.９７％（４.３８分）、６.５７％（４.５５分）＆２.６１％（４.７４分）
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ１）（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、４種の異性体の混合物）：ｄ  ８.６０（ｓ，０.５Ｈ）、８.５８（ｓ，０.５Ｈ）、７.８７−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.１２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、３.６３−５.３９（ｍ，７Ｈ）、３.１０−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.４９−２.５８（ｍ，１Ｈ）；
【０４１７】
ＬＣＭＳ：（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ２）ｍ／ｚ  ４６５.３８［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳ＋）  ８９.０％（４.３３分）および７.３４％（４.３８分）
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ２）（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：１２）：ｄ  ８.７６（ｂｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.３２、２Ｈ）、７.６８−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２６（ｄ，Ｊ＝５.７、１Ｈ）、４.８３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，Ｊ＝８.５６、１Ｈ）、４.４０−４.５２（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.０９−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，１Ｈ）
【０４１９】
Ｇ６３０の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＧＴＪＣ−０５５）：
【化５２】
2020519597.tif 000053
【０４２０】
ＧＴＪＣ−０２６について使用される標準的操作に従って合成した。
【０４２１】
外観：白色の固体
【０４２２】
合成：（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ１、３種の異性体、１５ｍｇ）および（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ２、４種の異性体、８ｍｇ）
【０４２３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓとして、計算値：５００.１０、測定値：５０１.２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ１）：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、７８.３２％（４.６６分）、７.４１％（４.７２分）＆１２.４４％（４.８３分）
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ１）（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７４（ｍ，４Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.８８Ｈｚ）、４.８３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６７−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.５７（ｍ，１Ｈ）、４.０１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｂｓ，１Ｈ）、３.６６−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.１９（ｍ，１Ｈ）
【０４２６】
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ２）：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、６２.４３％（４.６６分）、２４.５１％（４.７２分）、５.６３％（４.８５分）＆３.８１％（５.０４分）
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ２）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.２７（ｍ，１Ｈ）、５.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２４−５.２７（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ，１Ｈ）、４.０２−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.１９（ｍ，１Ｈ）
【０４２８】
スキーム１２：Ｇ６３２の合成
【化５３】
2020519597.tif 000054
【０４２９】
工程−１
Ｎ−（３−メルカプトフェニル）アセトアミド（２）：
３−アミノベンゼンチオール（２ｇ、１６.０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、Ａｃ２Ｏ（１.６６ｍＬ、１７.６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して表記化合物（２.２３ｇ、８３％）を明褐色の粘着性のある固体として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  １６６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ２.０２（ｓ，３Ｈ）、５.３９（ｂｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）
【０４３０】
工程−２：
【０４３１】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（４）：
【０４３２】
Ｎ−（３−メルカプトフェニル）アセトアミド（２、１６１ｍｇ、０.９６ミリモル）および（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリイル  トリアセテート（１８０ｍｇ、０.４８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３０４ｍｇ、０.９６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。終了した後、該反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配］に付して精製し、表記化合物（１７７ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。該粗残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
工程−３：
【０４３４】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（６）：
【０４３５】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（２３０ｍｇ ０.４８ミリモル）および１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１２１ｍｇ、０.９６ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（４３ｍｇ、０.２１ミリモル）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０.０７ミリモル）を室温にて添加した。該反応混合物を７０℃で２時間加熱した。終了した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して表記化合物（２４３ｍｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。該粗残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３６】
工程−４：
【０４３７】
Ｎ−（３−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チオ）フェニル）アセトアミド（ＧＴＪＣ−０２３）の合成：
【０４３８】
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１８０ｍｇ、０.３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（０.３ｍＬ、１Ｍ、０.３ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をアンバーライト１５樹脂で酸性にし（ｐＨ約５）、濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。該粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配］に付して精製した。得られた白色の固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（６８ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。
【０４３９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、７５.８８％（４.４０分）および２２.７６％（４.６３分）
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ２.０４（Ｓ、３Ｈ）、３.３５−４.０５（シグナルの重複，ｍ，４Ｈ）、４.１２−５.６７（シグナルの重複，ｍ，６Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６９、８.８８（各一重項、１Ｈ）、９.９６、１０.０１（各一重項、１Ｈ）
【０４４１】
工程−５：
【０４４２】
Ｎ−（３−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド（ＧＴＪＣ−０２９）：
【０４４３】
Ｎ−（３−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チオ）フェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１５ｍｇ、０.０６３ミリモル）を０℃で添加し、同じ温度で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチさせ、該水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１６ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０４４４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２２.８４％（４.１８分）、６４.７９％（４.２９分）、８.３３％（４.４１分）、２.４０％（４.９１分）
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ２.０７、２.０８（各一重項、３Ｈ）、３.２６−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.４０−４.７４（シグナルの重複、ｍ，６Ｈ）、４.９６（ｄｄ，Ｊ＝１０.６＆２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.９８（シグナルの重複、ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.８３−７.８８（ｍ，１Ｈ）、８.２０、８.２１、８.２７（各一重項、１Ｈ）、８.６７、８.６８、８.７７（各一重項、１Ｈ）、１０.２９、１０.３０、１０.３４（各一重項、１Ｈ）
【０４４６】
スキーム１３−Ｇ６７０の合成
【化５４】
2020519597.tif 000055
【０４４７】
工程−１＆２：
Ｎ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロピオールアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６２）：
【０４４８】
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（３００ｍｇ、０.８８７５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、８.８７５７ミリモル）を加え、該反応混合物を０℃に冷却した。プロピオロイルクロリド（１５６ｍｇ、１.７７５１ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配］に付して精製し、白色の固体としてのＮ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロピオールアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６２、単一β異性体、２ｍｇ）、白色の固体としての（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ１、単一β異性体、２ｍｇ）および白色の固体としての（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ２、単一β異性体、１ｍｇ）の混合物を得た。
【０４４９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５として、計算値：３９０.１３、測定値：３９１.１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０１３−６２）：ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９５.１１％（３.８８分）
【０４５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＧＴＪＣ−０１３−６２、単一β異性体））：ｄ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、３.８０−５.５１（ｍ，７Ｈ）、３.５１−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.１５−３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）
【０４５２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ５として、計算値：４２６.１１、測定値：４２７.１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５３】
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ１）：ｍ／ｚ  ４２７.１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９３.５２％（３.９６分）
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ１、単一β異性体）：ｄ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.７ ５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.７４−６.７６（ｍ，１Ｈ）、６.６５−６.６７（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝８.６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.９１−４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｔ，Ｊ＝５.９６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）
【０４５５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ５として、計算値：４２６.１１、測定値：４２７.１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ２）：ｍ／ｚ  ４２７.１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、９０.７４％（４.２２分）
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ２、単一β異性体）：ｄ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｍ，１Ｈ）、５.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝８.８４Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）
【０４５８】
（Ｓ）−６−アミノ−２−（４−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ヘキサン酸（ＧＴＪＣ−０５７）：
【０４５９】
Ｎ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロピオールアミド（１００ｍｇ ０.２５６４ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６.１５ｍｇ、０.５１２８ミリモル）、ＣｕＩ（４８.５０ｍｇ、０.２５６４ミリモル）および（Ｓ）−３−アジド−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソヘプタン酸（９２.７ｍｇ、０.３０７６ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後、該反応混合物をＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチさせ、次に３０分間撹拌した。水層を分離し、有機化合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下の４５℃の温度で除去し、表記化合物（ＧＴＪＣ−０５７、単一β異性体、１５ｍｇ、５.２％）を白色の固体として得た。
【０４６０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ７として、計算値：５６２.２３、測定値：５６３.３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６３.３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）９８.４１％（３.１３分）
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１６（ｔ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.６４（ｍ，１Ｈ）、５.２５−５.３５（ｍ，１Ｈ）、４.６１−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｂｓ，１Ｈ）、３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，１Ｈ）、２.１３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）
【０４６３】
表１：インスリン受容体のガレクチン−３との相互作用を阻害するいくつかの実施態様に係る代表的化合物
【表１】
2020519597.tif 000056
【表２】
2020519597.tif 000057
【表３】
2020519597.tif 000058
【表４】
2020519597.tif 000059
【表５】
2020519597.tif 000060
【表６】
2020519597.tif 000061
【表７】
2020519597.tif 000062
【表８】
2020519597.tif 000063
【表９】
2020519597.tif 000064
【表１０】
2020519597.tif 000065
【図１Ａ】
2020519597.tif 000075
【図１Ｂ】
2020519597.tif 000076
【図２】
2020519597.tif 000077
【図３Ａ】
2020519597.tif 000078
【図３Ｂ】
2020519597.tif 000079
【図４Ａ】
2020519597.tif 000080
【図４Ｂ】
2020519597.tif 000081
【図４Ｃ】
2020519597.tif 000082
【図４Ｄ】
2020519597.tif 000083
【図４Ｅ】
2020519597.tif 000084
【図４Ｆ】
2020519597.tif 000085
【図４Ｇ】
2020519597.tif 000086
【図４Ｈ】
2020519597.tif 000087
【図４Ｉ】
2020519597.tif 000088
【図４Ｊ】
2020519597.tif 000089
【図４Ｋ】
2020519597.tif 000090
【図４Ｌ】
2020519597.tif 000091
【図４Ｍ】
2020519597.tif 000092
【図４Ｎ】
2020519597.tif 000093
【図４Ｏ】
2020519597.tif 000094
【図４Ｐ】
2020519597.tif 000095
【図４Ｑ】
2020519597.tif 000096
【図４Ｒ】
2020519597.tif 000097
【図４Ｓ】
2020519597.tif 000098
【図４Ｔ】
2020519597.tif 000099
【図４Ｕ】
2020519597.tif 000100
【図４Ｖ】
2020519597.tif 000101
【図４Ｗ】
2020519597.tif 000102
【図５Ａ】
2020519597.tif 000103
【図５Ｂ】
2020519597.tif 000104
【図６Ａ】
2020519597.tif 000105
【図６Ｂ】
2020519597.tif 000106
【図７】
2020519597.tif 000107
【図８−１】
2020519597.tif 000108
【図８−２】
2020519597.tif 000109
【図８−３】
2020519597.tif 000110
【図９】
2020519597.tif 000111
【図１０】
2020519597.tif 000112
【国際調査報告】
2020519597.tif 000113
2020519597.tif 000114
2020519597.tif 000115