(57)【要約】  オピオイドなどのドーパミン産生剤を含む薬剤などの条件付き応答を生成する物質と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物などの治療有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）阻害剤化合物を哺乳動物に投与ことを含み、それによりこの組み合わせが、条件付き応答の取得、ならびに誤用、依存、乱用、および／または嗜癖の有害な副作用を低減または予防するように作用する、哺乳動物における条件付き応答の取得を低減または予防するための新規な組み合わせ療法を開示する。【選択図】図１
2020536970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において条件付き応答を生成する物質への嗜癖を低減または予防する方法であって、前記物質と組み合わせて治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記物質と組み合わせて前記ＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、前記哺乳動物が前記物質に対する条件付き応答を得ていない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記物質と組み合わせて前記ＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、前記哺乳動物が前記物質に対する嗜癖を有していない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記物質と組み合わせて前記ＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、前記哺乳動物が、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年などの期間の間、前記物質を使用していない、前記物質で治療していない、または別の様式で前記物質を摂取していない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤および前記物質が別々にかつ同時ではなく投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤および前記物質が別々にかつ同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤および前記物質が組み合わせ剤形で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記物質と組み合わせた前記ＡＬＤＨ−２阻害剤が自己投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記物質が、薬剤、抽出物、食品、アルコール、ニコチン、アンフェタミン、または他の嗜癖薬物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記物質が薬剤、任意に、オピオイド薬剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤が、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択されるオピオイド薬剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物が慢性疼痛を患っていて、前記薬剤がオピオイド薬剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物が外科的処置を受けていて、前記薬剤が手術後治療である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物における薬剤に対する嗜癖を低減または予防する方法であって、治療有効量の前記薬剤と組み合わせて治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤を、前記薬剤を必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記薬剤と組み合わせて前記ＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、前記哺乳動物が前記薬物に対する条件付き応答を得ていない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤と組み合わせて前記ＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、前記哺乳動物が前記物質に対する嗜癖を有していない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤がドーパミン産生剤を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤と組み合わせて前記ＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、前記哺乳動物がドーパミン産生剤に対する嗜癖を有していない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬剤と組み合わせて前記ＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、前記哺乳動物が、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年などの期間の間、前記薬剤を使用していない、前記薬剤で治療していない、または別の様式で前記薬剤を摂取していない、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤および前記薬剤が別々にかつ同時ではなく投与される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤が１日に１回投与され、前記薬剤が少なくとも１日に２回投与される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤および前記薬剤が別々にかつ同時に投与される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤および前記薬剤が組み合わせ剤形で投与される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記組み合わせ剤形が、前記ＡＬＤＨ−２阻害剤の医薬組成物、前記薬剤、および薬学的に許容される担体を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、単位投与量で製剤化され、任意に、経口単位投与量で製剤化される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬剤と組み合わせた前記ＡＬＤＨ−２阻害剤が自己投与される、請求項１５〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物が外科的処置を受けていて、前記薬剤が手術後治療である、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記哺乳動物が慢性疼痛を患っていて、前記薬剤がオピオイド薬剤である、請求項１５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤がオピオイド薬剤である、請求項１５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記オピオイド薬剤が、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤が式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2020536970.tif 000038
式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、または−ＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、水素、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ２０およびＲ２１を組み合わせて、単一の２価カチオンＺｎ２＋、Ｃａ２＋、もしくはＭｇ２＋を表すことができ、
Ｒ２４およびＲ２５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、それらが結合している窒素と一緒に組み合わされるときに複素環を形成する、化合物、または、
その薬学的に許容される塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１は水素、メチル、または−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、
Ｒ２は水素、メチル、またはフルオロであり、
Ｒ３またはＲ４の各々は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ９は水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ１０は水素またはフルオロであり、
Ｒ１１は水素または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ１２は水素またはフルオロであり、
Ｒ１３は水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、または水素である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記式（Ｉ）の化合物が、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル、
２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド）、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記式（Ｉ）の化合物が化合物（１）、
【化２】
2020536970.tif 000039
（１）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記式（Ｉ）の化合物が化合物（２）、
【化３】
2020536970.tif 000040
（２）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤がイソフラボン構造を含む化合物である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
イソフラボン構造を含む化合物である前記ＡＬＤＨ−２阻害剤がダイゼイン（化合物（１５））、
【化４】
2020536970.tif 000041
（１５）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
イソフラボン構造を含む化合物である前記ＡＬＤＨ−２阻害剤が、３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸（化合物（１６））、
【化５】
2020536970.tif 000042
（１６）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤、哺乳動物において条件付き応答を生成する物質、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤が式（Ｉ）の化合物であって、
【化６】
2020536970.tif 000043
式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、または−ＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、水素、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ２０およびＲ２１を組み合わせて、単一の２価カチオンＺｎ２＋、Ｃａ２＋、もしくはＭｇ２＋を表すことができ、
Ｒ２４およびＲ２５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、それらが結合している窒素と一緒に組み合わされるときに複素環を形成する、化合物、または、
それらの薬学的に許容される塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
Ｒ１は水素、メチル、または−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、
Ｒ２は水素、メチル、またはフルオロであり、
Ｒ３またはＲ４の各々は独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して水素またはフルオロであり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ９は水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ１０は水素またはフルオロであり、
Ｒ１１は水素または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ１２は水素またはフルオロであり、
Ｒ１３は水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立してＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、または水素である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記式（Ｉ）の化合物が、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル、
２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド）、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記式（Ｉ）の化合物が化合物（１）、
【化７】
2020536970.tif 000044
（１）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が化合物（２）、
【化８】
2020536970.tif 000045
（２）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記ＡＬＤＨ−２阻害剤がイソフラボン構造を含む化合物である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
イソフラボン構造を含む化合物である前記ＡＬＤＨ−２阻害剤がダイゼイン（化合物（１５））、
【化９】
2020536970.tif 000046
（１５）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
イソフラボン構造を含む化合物である前記ＡＬＤＨ−２阻害剤が、３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸（化合物（１６））、
【化１０】
2020536970.tif 000047
（１６）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記物質がドーパミン産生剤を含む、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記物質が、薬剤、抽出物、食品、アルコール、ニコチン、アンフェタミン、または他の嗜癖薬物である、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記物質が薬剤である、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記薬剤がオピオイド薬剤である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記オピオイド薬剤が、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記組成物が組み合わせ剤形である、請求項４１〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
治療に使用するための、請求項４１〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記哺乳動物における条件付き応答を生成する物質を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、請求項４１〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
ドーパミン産生剤を含む薬剤を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項５９】
哺乳動物において条件付き応答を生成する物質で治療を必要とするヒトを治療するための薬剤の製造のための、請求項４１〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６０】
ドーパミン産生剤を含む薬剤で治療を必要とするヒトを治療するための薬剤の製造のための、請求項４１〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６１】
ヒトにおける疼痛を治療するための薬剤を製造するための請求項４１〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６２】
哺乳動物において条件付き応答を生成する物質および治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物と、前記医薬組成物の使用方法に関する指示を含む情報パッケージまたは製品挿入物と、を含む、患者用パック。
【請求項６３】
ドーパミン産生剤を含む治療有効量の薬剤および治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物と、前記医薬組成物の使用方法に関する指示を含む情報パッケージまたは製品挿入物と、を含む、患者用パック。
【請求項６４】
前記パックが請求項４１〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、請求項６２または６３に記載の患者用パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、条件付き応答を生成する物質（例えば、オピオイド薬剤などのドーパミン産生剤を含む薬剤）と組み合わせて、アルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ−２）阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、それによりこの組み合わせが、物質に関連する誤用、依存、乱用、および／または嗜癖の副作用を低減または予防するように作用する、新規な組み合わせ療法に関する。本開示はさらに、組み合わせ療法で有用な方法および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国公衆衛生局長官は、薬物乱用が、米国の平均余命を３か月以上減少させ、関連死が年間１５５，０００人であり、２，３００万人が治療を必要とし、年間４，０００億ドルの経済的費用が発生していると推定される国家の健康管理の危機であると発表した。“Ｆａｃｉｎｇ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ，”Ｓｕｒｇｅｏｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ’ｓ  Ｒｅｐｏｒｔ，２０１６を参照されたい。米国疾病管理予防センターは、２０１６年に米国で違法薬物の過剰摂取により６４，０００人が死亡し、そのうち１４，０００人が処方オピオイド薬剤によるものであると推定している。
【０００３】
アルデヒド脱水素酵素−２（ＡＬＤＨ−２）の阻害によって、キュー誘発性コカイン再発様行動のラットモデルで基礎ドーパミンレベルを変更せずに病態生理学的ドーパミンサージを低減させ得ることも示された。例えば、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ−２  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｏｃａｉｎｅ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｙ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ＴＨＰ，ａ  ｃｏｃａｉｎｅ  ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１０），Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．９、Ｄｉａｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｙａｏ，”Ｆｒｏｍ  Ａｎｃｉｅｎｔ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｔｏ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，”ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１５）Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．６を参照されたい。一部の研究では、ドーパミンは条件付き応答（ＣＲ）行動の学習および能力に不可欠であると結論付けられた。例えば、Ｄａｒｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  Ｐａｖｌｏｖｉａｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１４），Ｖｏｌ．１１１（７）：２７６４−２７６９を参照されたい。最近のレビューでは、正常レベルを超えるドーパミンサージは、すべての薬物嗜癖に共通する報酬回路の一部であると結論付けられている。例えば、Ｖｏｌｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１６）３７４：３６３−３７１を参照されたい。ただし、基礎ドーパミンレベルがＣＲ行動の取得をサポートするのに十分であるかどうか、またはドーパミンサージが取得に必要かどうかの問題は、嗜癖の生理学の最近の研究からはわかっていない。
【０００４】
イソフラボン化合物、ダイゼイン、およびその構造的に関連する誘導体のいくつかは、ＭＡＯ経路に対して、ＡＬＤＨ−２の選択的阻害剤であり、アルコール依存症の治療に有効であることが示されている。例えば、Ｋｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０，１０００８−１００１２、Ｋｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１６７５−１６７９、米国特許第５，６２４，９１０号、米国特許第６，１２１，０１０号、米国特許第７，９５１，８１３号、米国特許第８，１５８，８１０号、および米国特許第８，６７３，９６６号、国際特許公開第ＷＯ２００８／０１４４９７号、国際特許公開第ＷＯ２００８／１２４５３２号、国際特許公開第ＷＯ２００９／０６１９２４号、国際特許公開第ＷＯ２００９／０９４０２８号、および国際特許公開第ＷＯ２０１３／０３３３７７号を参照されたい。
【０００５】
ごく最近、構造的にイソフラボンとは無関係で、２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（本明細書では化合物（１）として開示）などの式（Ｉ）（下記）のコア構造を有する化合物の族が、は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）経路に対して選択的にＡＬＤＨ−２を阻害し、アルコール、ニコチン、およびコカイン依存症のラットモデルの治療で有効性を発揮することが示されている。例えば、米国特許第８，５５８，００１号、米国特許第８，５７５，３５３号、米国特許第９，０００，０１５号、米国特許第９，６１０，２９９号、国際特許公開第ＷＯ２０１３／００６４００号、およびＲｅｚｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ−２（ＡＬＤＨ−２）Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｓｅｌｆ−Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｔｓ，”（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．４：１−６を参照されたい。
【０００６】
ドーパミンサージを誘発することができるドーパミン産生剤を含む薬剤、特にオピオイド薬剤などの哺乳動物において条件付き応答を生成する多くの物質は、患者における多くの病状（症状および疾患）の治療のために医学的に依然として必要である。例えば、手術後の疼痛緩和のために患者にオピオイドを処方する。しかし、そのような薬剤の処方された使用でさえ、薬物乱用、依存、嗜癖、または他の薬物乱用障害の患者に有害な副作用をもたらし得る。したがって、条件付き応答の取得を低減または予防し、それにより患者における薬物乱用障害の潜在的な副作用を予防または低減する、ドーパミン産生剤、特に、オピオイド薬剤、および関連する治療方法を含む物質の医薬組成物および製剤の必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００７】
上記のように、式（Ｉ）の化合物などのＡＬＤＨ−２阻害剤は、薬物嗜癖のラットモデルにおけるキュー誘導性再発行動に対して有効であることが示されている。本開示は、これらのＡＬＤＨ−２阻害剤を、条件付き応答を生成する物質、例えば、以前は嗜癖していなかった個体が薬物の嗜癖を取得しないようにするために、オピオイド薬剤などのドーパミン産生剤を含む薬剤と組み合わせて使用する治療方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物において条件付き応答を生成する物質への嗜癖を低減または予防する方法を提供し、本方法は、物質と組み合わせて治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤を物質と組み合わせて投与する前に、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年などの期間の間、哺乳動物が、物質に対する条件付き応答を取得しておらず、哺乳動物は物質に対する嗜癖がなく、かつ／または哺乳動物は、物質を使用していない、物質で治療していない、または別の様式で物質を摂取していない。本方法の様々な実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤および物質は、（ａ）別々にかつ同時にではなく、（ｂ）別々にかつ同時に、または（ｃ）組み合わせ剤形で投与される。本方法のいくつかの実施形態では、条件付き応答を生成する物質は、薬剤、薬剤、抽出物、食物、アルコール、ニコチン、アンフェタミン、または嗜癖薬物である。いくつかの実施形態では、物質は薬剤、任意に、ドーパミン産生剤を含む薬剤である。いくつかの実施形態では、物質は、オピオイド薬剤、任意に、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択されるオピオイド薬剤である。本方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物は慢性疼痛を患っていて、薬剤はオピオイド薬剤である。本方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物は外科的処置を受けていて、薬剤は手術後治療である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物における薬剤に対する嗜癖を低減または予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量の薬剤と組み合わせて治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤を、薬剤を必要とする哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬剤と組み合わせてＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年などの期間の間、哺乳動物は薬物に対する条件付き応答を取得していない、哺乳動物は薬物に対する嗜癖を有していない、および／または哺乳動物は薬物で治療していない、または別の様式で薬剤を摂取していない。本方法の様々な実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤および薬剤は、（ａ）別々にかつ同時にではなく、（ｂ）別々にかつ同時に、または（ｃ）組み合わせ剤形で投与される。本方法のいくつかの実施形態では、条件付き応答を生成する薬剤は、ドーパミン産生剤を含む薬剤であり、任意に、哺乳動物は、ＡＬＤＨ−２阻害剤の投与前にドーパミン産生剤に対する嗜癖を有していない。いくつかの実施形態では、薬剤は、オピオイド薬剤、任意に、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択されるオピオイド薬剤である。本方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物は慢性疼痛を患っていて、薬剤はオピオイド薬剤である。本方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物は外科的処置を受けていて、薬剤は手術後治療である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、ドーパミン産生剤を含む薬剤の嗜癖の取得を哺乳動物において低減または予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、ドーパミン産生剤を含む薬物でそれを必要とする哺乳動物を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＡＬＤＨ-２阻害剤と組み合わせた治療有効量の薬物を哺乳動物に投与することを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示は、療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤と組み合わせて治療有効量のオピオイド薬剤を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物の疼痛を治療する方法を提供する。
【００１３】
本明細書に開示している方法のいくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤と組み合わせてドーパミン産生剤を含む薬剤を投与するステップは、薬剤およびＡＬＤＨ−２阻害剤を別々に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤は１日に１回の投与として投与される。
【００１４】
本明細書に開示している方法の様々な実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤および物質または薬剤は、（ａ）別々にかつ同時にではなく、（ｂ）別々にかつ同時に、または（ｃ）組み合わせ剤形で投与される。
【００１５】
本明細書に開示している方法のいくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤と組み合わせてドーパミン産生剤を含む物質または薬剤を投与するステップは、医薬組成物を投与することを含み得、医薬組成物は、物質または薬剤、ＡＬＤＨ−２阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、投与される医薬組成物は単位剤形である。
【００１６】
本明細書に開示している方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は外科的処置を受けていて、物質または薬剤は手術後治療である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は慢性疼痛を患っていて、物質または薬剤は、オピオイド薬物、任意に、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択されるオピオイド薬剤である。
【００１７】
本明細書に開示している方法のいくつかの実施形態では、薬剤の投与前に、哺乳動物はドーパミン産生剤に対する嗜癖を有していない。いくつかの実施形態では、薬剤の投与前に、哺乳動物は、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年などの期間の間、薬剤で治療していない、薬剤を使用していない、または別の様式で薬剤を摂取していない。
【００１８】
方法に加えて、いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤、哺乳動物において条件付き応答を生成する物質、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、物質はドーパミン産生剤を含む。一部の実施形態では、物質は、薬剤、抽出物、食品、アルコール、ニコチン、アンフェタミン、または嗜癖薬物である。いくつかの実施形態では、物質は、薬剤、任意に、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択されるオピオイド薬剤である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、組み合わせ医薬組成物を提供し、組成物は、ドーパミン産生剤、治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む治療有効量の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は単位剤形である。
【００２０】
本明細書に開示している医薬組成物のいくつかの実施形態では、ドーパミン産生剤を含む薬剤などの物質はオピオイド薬剤である。さらなる実施形態では、オピオイド薬物は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、レミフェンタニルからなる群から選択されるトラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物からなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示している医薬組成物は治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本開示は、薬剤の製造のための医薬組成物の使用を提供し、薬剤は、ドーパミン産生剤を含む薬剤によるそれを必要とするヒトの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物の使用は、ヒトの疼痛の治療のための薬剤の製造のためのものである。
【００２２】
本明細書に開示している方法および／または医薬組成物の様々な実施形態のいくつかでは、ＡＬＤＨ−２阻害剤は式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2020536970.tif 000003
式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、または−ＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、水素、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ２０およびＲ２１を組み合わせて、単一の２価カチオンＺｎ２＋、Ｃａ２＋、もしくはＭｇ２＋を表すことができ、
Ｒ２４およびＲ２５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、それらが結合している窒素と一緒に組み合わされるときに複素環を形成する、化合物、または、
その薬学的に許容される塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【００２３】
本明細書に開示している方法および／または医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤は化合物であり、式（Ｉ）の化合物は、２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド）、２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル、２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体からなる群から選択される。
【００２４】
本明細書に開示している方法および／または医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤は式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）の化合物は化合物（１）、
【化２】
2020536970.tif 000004
（１）
またはその薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体である。
【００２５】
本明細書に開示している方法および／または医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤は式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）の化合物は化合物（２）、
【化３】
2020536970.tif 000005
（２）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である。
【００２６】
本明細書に開示している方法および／または医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤はイソフラボン構造を含む化合物である。いくつかの実施形態では、イソフラボン構造を含む化合物は、ダイゼイン（化合物（１５））、
【化４】
2020536970.tif 000006
（１５）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、イソフラボン構造を含む化合物は、３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸（化合物（１６））、
【化５】
2020536970.tif 000007
（１６）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体である。
【００２７】
さらに、本開示はまた、本明細書に開示している少なくとも１つの医薬組成物、および医薬組成物の使用方法に関する指示を含む情報パッケージまたは製品挿入物を含む患者用パックを提供する。
【００２８】
追加の実施形態を本明細書に記載している。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例４に記載している条件付き応答の取得の予防の研究の設計の模式図を示す。
【図２Ａ】実施例４に記載している化合物（２）を用いた投与量効果研究の結果のプロットを示す。図２Ａは、条件付き応答の取得の１０日間の期間の毎日、ビヒクル（０）、９、１８、３６、および７２ｍｇの化合物（２）を受けたラットのグループによるレバー押しの平均数のプロットを示し、図２Ｂは、１〜５日目に観察された応答のプロットを示し、図２Ｃは、６〜１０日目に観察された応答のプロットを示す。
【図２Ｂ】同上。
【図２Ｃ】同上。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
図面を含む本明細書に提供している詳細な説明は、単なる例示および説明であり、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書に開示している特定の化合物、組成物、方法、技術、プロトコル、細胞株、アッセイ、および試薬は、変化する可能性があるため、これらの特定の実施形態の既知の変形を包含することも意図されている。
【００３１】
また、本明細書で使用している用語は特定の実施形態を説明することを意図しており、添付の特許請求の範囲に記載している範囲を限定することを意図していないことも理解されたい。本明細書の説明および添付の特許請求の範囲について、単数形「ａ」および「ａｎ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「タンパク質」への言及は複数のタンパク質を含み、「化合物」への言及は複数の化合物を指す。「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」の使用は交換可能であり、限定することを意図するものではない。様々な実施形態についての記載が「含む」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の例では、実施形態が「本質的にからなる」または「からなる」という言語を使用して代替的に記載できることをさらに理解されたい。
【００３２】
さらに、値の範囲が提供される場合、文脈の明確な別段の指示がない限り、その範囲の上限と下限との間にある、文脈の明確な別段の指示がない限り、値の各間にある整数、および値の各間にある整数の各１０分の１、ならびにその記載された範囲内のいずれかの他の記載された値または間にある値は、本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従って、本発明内に包含される。記載された範囲が制限の一方または両方を含む場合、含まれるそれらの制限の（ｉ）いずれかまたは（ｉｉ）両方を除く範囲も本発明に含まれる。例えば、「１〜５０」には「２〜２５」、「５〜２０」、「２５〜５０」、「１〜１０」などが含まれる。
【００３３】
略語、定義および一般パラメータ
本明細書で使用する場合、以下の単語および語句は、それらが使用される文脈がそうでないことを示す範囲を除いて、以下に示される意味を有することが一般に意図されている。
【００３４】
本明細書で使用している「ＡＬＤＨ−２阻害剤」という用語は、酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼ２を選択的に阻害する任意の化合物を含む。例示的なＡＬＤＨ−２阻害剤化合物には、イソフラボン化合物、ダイゼイン（例えば、米国特許第５，６２４，９１０号および６，１２１，０１０号を参照）、およびその構造的に関連するイソフラボン誘導体化合物（例えば、米国特許第７，９５１，８１３号、８，１５８，８１０号および８，６７３，９６６号、国際特許出願第ＷＯ２００８／０１４４９７号、ＷＯ２００８／１２４５３２号、ＷＯ２００９／０６１９２４号、ＷＯ２００９／０９４０２８号およびＷＯ２０１３／０３３３７７号を参照）、および２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（例えば、米国特許第８，５５８，００１号、８，５７５，３５３号、９，０００，０１５号および９，６１０，２９９号、国際特許出願第ＷＯ２０１３／００６４００号を参照）などのイソフラボンに構造的に関連しない式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３５】
本明細書で使用している「嗜癖」という用語には、ドーパミン産生剤からもたらされる哺乳動物における薬物乱用、薬物依存、薬物嗜癖、および／または条件付き応答行動を含むがこれらに限定されない任意の薬物使用障害が含まれる。
【００３６】
本明細書で使用している「ドーパミン産生剤」という用語には、オピオイド、アンフェタミン、ニコチン、アルコール、他の嗜癖薬物、および食物（例えば、糖質の食べ物）を含むがこれらに限定されない哺乳動物のドーパミンレベルのサージを誘発し得る化合物が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用している「オピオイド」という用語は、オピオイド受容体を活性化してモルヒネ様効果を生じさせる任意の物質を指す。
【００３８】
「オピオイド薬剤」という用語は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物を含むがこれらに限定されないオピオイドを含む医薬化合物または医薬組成物を指す。
【００３９】
「治療有効量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与されるときに、以下に定義される治療に効果をもたらすのに十分な量を指す。治療有効量は、治療される対象および病状、対象の体重および年齢、病状の程度、投与方法などに応じて異なるであろうし、当業者によって容易に決定され得る。
【００４０】
「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤（例えば、タブレット、カプセル、アンプルなど）に関連して、所望の治療効果を生じさせる有効成分の所定量を含む。
【００４１】
「有効成分」という用語は、生物（例えば、哺乳動物）に投与されるときに薬理効果を有する医薬組成物中の化合物を指し、化合物だけでなく、そのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、水和物、多形、およびプロドラッグを包含するように意図されている。
【００４２】
「プロドラッグ」という用語は、残りの分子からインビボで変換および／または分離されて、活性薬物、その薬学的に許容される塩、または生物活性代謝物を提供することができる化学基を含む化合物を指す。
【００４３】
「組み合わせ剤形」という用語は、２つ以上の活性成分（例えば、ＡＬＤＨ−２阻害剤およびオピオイド薬剤）の組み合わせを含む単位剤形（例えば、単一の丸剤、錠剤、カプセル、アンプル、坐剤、または他の単位剤形）を指す。
【００４４】
「治療」または「治療する」という用語は、
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状を発症させないこと、
（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち臨床症状の発症を阻止すること、および／または
（ｉｉｉ）疾患の緩和すること、すなわち臨床症状の退行を引き起こすこと、を含む目的のための疾患を有するまたは疾患にかかりやすい哺乳動物への本開示の化合物の投与を意味する。
【００４５】
治療方法において２つ以上の有効成分（例えば、ドーパミン産生剤およびＡＬＤＨ−２阻害剤化合物）を投与することに関して使用される用語「と組み合わせて」には、有効成分を別々に（例えば、順次に）または一緒に（例えば、同時に）投与することが含まれる。
【００４６】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００４７】
「置換アルキル」という用語は、
（ｉ）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（典型的には、１、２、または３個の置換基）を有する上記で定義されたアルキル基を指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２または３つの置換基によってさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２であり、または、
（ｉｉ）独立して酸素、硫黄およびＮＲａから選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４、または５個の原子）が挿入される、上記で定義されたアルキル基であり、式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲによって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２であり、または
（ｉｉｉ）上記で定義されている１、２、３、４または５個の置換基の両方を有し、上記で定義された１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４、または５個の原子）が挿入されている上記で定義されたアルキル基によって任意にさらに置換されてもよい。
【００４８】
「低級アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００４９】
「置換低級アルキル」という用語は、置換アルキルについて定義された１〜５個の置換基（典型的には、１、２、または３個の置換基）、または置換アルキルについて定義された１、２、３、４、または５個の原子が挿入された上記で定義された低級アルキル基、または上記で定義された１、２、３、４、または５個の置換基の両方を有し、かつ上記で定義された１、２、３、４、または５個の原子がまた挿入された上記で定義された低級アルキル基を指す。
【００５０】
「アルキレン」という用語は、典型的には１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有する分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００５１】
「低級アルキレン」という用語は、典型的には１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００５２】
「置換アルキレン」という用語は、
（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基（典型的には１、２、または３個の置換基）を有する上記で定義されたアルキレン基を指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２であり、または、
（ｉｉ）独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、スルホニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、および−ＮＲａから選択される１〜１０個の基（例えば、１、２、３、４、または５個の基）によって置換される上記で定義されたアルキレン基によってさらに置換されてもよく、式中、Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、または、
（ｉｉｉ）上記で定義された１、２、３、４または５個の置換基の両方を有し、上記で定義された１〜１０個の基が挿入されている上記で定義されたアルキレン基によってさらに置換されてもよい。置換アルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などがある。
【００５３】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合したアリール基を指し、アリールおよびアルキレンは本明細書で定義されている。「任意に置換されたアラルキル」は、任意に置換されたアルキレン基に共有結合された任意に置換されたアリール基を指す。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００５４】
「アラルキルオキシ」という用語は、基−Ｏ−アラルキルを指す。「任意に置換されたアラルキルオキシ」は、任意に置換されたアルキレン基に共有結合された任意に置換されたアラルキル基を指す。そのようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシなどによって例示される。
【００５５】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは、任意に置換されたアルキル、もしくは任意に置換されたシクロアルキルであり、または、Ｒは、基−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、任意に置換されたアルキレンであり、Ｚは、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニルであり、もしくは任意に置換されたシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書で定義されている。典型的なアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１、２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００５６】
「低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは、上記で定義された任意に置換された低級アルキルである。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどの基によって例示される。
【００５７】
「アルキルチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−を指し、Ｒはアルコキシについて定義されたとおりである。
【００５８】
「アルケニル」という用語は、典型的には、２〜２０個の炭素原子（より典型的には、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、かつ１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する分岐または非分岐不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。典型的なアルケニル基には、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２），１−プロピレン（またはアリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが含まれる。アルケニルが窒素に結合している場合、二重結合は窒素に対してアルファになり得ない。
【００５９】
「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する上記で定義されたアルケニルを指す。
【００６０】
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（典型的には、１、２または３個の置換基）を有する上記で定義されたアルケニル基を指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００６１】
「アルキニル」という用語は、典型的には、２〜２０個の炭素原子（より典型的には、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、かつ１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが含まれる。アルキニルが窒素に結合している場合、三重結合は窒素に対してアルファになり得ない。
【００６２】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（典型的には、１、２または３個の置換基）を有する上記で定義されたアルキニル基を指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、任意に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によってさらに置換されてもよく、ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００６３】
「アミノカルボニル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または、両方のＲ基が複素環式基（例えば、モルホリノ）に結合している。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、任意に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によってさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００６４】
「エステル」または「カルボキシエステル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲａで任意にさらに置換されていてもよく、式中、Ｒａは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００６５】
「アシルアミノ」という用語は−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、各Ｒは独立した水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲで任意にさらに置換されていてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００６６】
「アシルオキシ」という用語は、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００６７】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）もしくは多環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合（縮環）環（例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基を指す。典型的なアリールには、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどが含まれる。
【００６８】
アリール置換基について定義による別段の制約がない限り、そのようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（典型的には、１、２または３個の置換基）によって任意に置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００６９】
「アリールオキシ」という用語はアリール−Ｏ−を指し、アリール基は上記で定義した通りであり、かつ上記で定義した任意に置換されたアリール基を含む。「アリールチオ」という用語は基Ｒ−Ｓ−を指し、ここで、Ｒはアリールについて定義した通りである。
【００７０】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００７１】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、両方のＲ基は水素ではないか、または−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは任意に置換されたアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００７２】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義される通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲにより任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環状環または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの多環構造、または、例えばインダンなどのアリール基が縮合している環状アルキル基が含まれる。
【００７４】
「シクロアルケニル」という用語は、単一の環状環または複数の縮合環を有し、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１〜２つの二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。
【００７５】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（典型的には、１、２または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。「置換シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基の環状炭素原子の１つ以上がカルボニル基である（すなわち、酸素原子は環に対してオキソである）シクロアルキル基も含む。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。
【００７６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。
【００７７】
「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールである。
【００７８】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は基−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは任意に置換されたアルキルである。
【００７９】
「アルキルアミン」という用語はＲ−ＮＨ２を指し、式中、Ｒは任意に置換されたアルキルである。
【００８０】
「ジアルキルアミン」という用語はＲ−ＮＨＲを指し、式中、各Ｒは独立して任意に置換されたアルキルである。
【００８１】
「トリアルキルアミン」という用語はＮＲ３を指し、式中、Ｒはそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルである。
【００８２】
「アジド」という用語は基
【化６】
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を指す。
【００８３】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は基−ＯＨを指す。
【００８４】
「アリールチオ」という用語は基−Ｓ−アリールを指す。
【００８５】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は基−Ｓ−ヘテロシクリルを指す。
【００８６】
「アルキルチオ」という用語は基−Ｓ−アルキル基を指す。
【００８７】
「アミノスルホニル」という用語は基−ＳＯ２ＮＲＲを指し、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニルアルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよい。
【００８８】
「アミノカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲを指し、Ｒｃは水素またはアルキルであり、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニルアルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよい。
【００８９】
「ヘテロシクロオキシ」という用語は基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００９０】
「アルコキシアミノ」という用語は−ＮＨＯＲ基を指、式中、Ｒは任意に置換されたアルキルである。
【００９１】
「ヒドロキシアミノ」という用語は基−ＮＨＯＨを指す。
【００９２】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１５個の炭素原子と、少なくとも１つの環内の酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む単環または多環を含む基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」という用語の総称である。「芳香族ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例には、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが含まれる。「部分飽和ヘテロアリール」という用語は、基礎となる芳香族ヘテロアリール飽和の芳香環に１つ以上の二重結合を有する基礎となる芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例には、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマンなどが含まれる。
【００９３】
ヘテロアリール置換基の定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル）、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（通常は１、２、または３個の置換基）で任意に置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、およびＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
【００９５】
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」という用語は、１〜４０の炭素原子および、環内の窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する単環または複数の縮合環を有するモノラジカル飽和基を指す。
【００９６】
複素環式置換基の定義による別段の制約がない限り、そのような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（典型的には、１、２または３個の置換基）によって任意に置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されてもよく、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。好ましい複素環には、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが含まれる。
【００９７】
「チオール」という用語は基−ＳＨを指す。
【００９８】
「置換アルキルチオ」という用語は−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【００９９】
「ヘテロアリールチオール」という用語は−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基は、上記で定義された通り、置換されていてもよいヘテロアリール基を任意に含む上記で定義された通りのものである。
【０１００】
「スルホキシド」という用語は基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」という用語は基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されている置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【０１０１】
「スルホン」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」という用語は基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されている置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【０１０２】
「ケト」または「オキソ」という用語は基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１０３】
「チオカルボニル」という用語は基−Ｃ（Ｓ）−を指す。
【０１０４】
「カルボキシ」という用語は基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【０１０５】
「任意の」または「任意に」という用語は、続いて記載するイベントまたは状況が発生する可能性があるまたは可能性がないこと、および、その記載が、上記のイベントまたは状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。
【０１０６】
「置換された」という用語は、モノラジカル置換基が置換基の単原子に結合している（例えば、分岐を形成する）実施形態を含み、置換基が置換基の隣接する２つの原子に結合しているジラジカル架橋基であり、それにより、置換基上に縮合環を形成してもよい実施形態も含む。
【０１０７】
所与の基（部分）が第２の基に結合されているとして本明細書に記載されているが、結合部位が明示的でない場合に、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位で第２の基の利用可能な部位に接続されてもよい。例えば、結合部位が明示的でない「低級アルキル置換フェニル」は、フェニル基の任意の利用可能な部位に結合された低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有してもよい。これに関して、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられてもよい基の部位である。
【０１０８】
上記で定義されているすべての置換基において、それら自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達したポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）を本明細書に含めることを意図していない。置換基が同じであるまたは異なっているに拘わらず、無数の置換基を含むものではない。そのような場合、そのような置換基の最大数は３である。したがって、上記の定義の各々は、例えば、置換アリール基が置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという制限によって制約される。
【０１０９】
所与の式の化合物（例えば、「式（Ｉ）の化合物」）は、本開示の化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、水和物、多形、およびプロドラッグを包含することを意図している。
【０１１０】
さらに、本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があり、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎの立体異性体が存在することが可能である）。個々の立体異性体を、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段による化合物の分割によって得てもよい。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、これらのすべてが、特に明記しない限り、本明細書における構造によって示されることを意図している。
【０１１１】
「異性体」という用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。異性体には、立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーが含まれる。
【０１１２】
「立体異性体」という用語は、原子が空間に配置される様式のみにおいて異なる異性体を意味する。
【０１１３】
「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性体を意味する。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を示すために使用される。
【０１１４】
「ジアステレオ異性体」という用語は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体を意味する。
【０１１５】
本明細書では、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  ＲＳ系に従って絶対立体化学が特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳのいずれかで特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）が指定される。
【０１１６】
本開示の化合物の一部は、「互変異性異性体」または「互変異性体」として存在する。「互変異性異性体」または「互変異性体」は、互いに平衡状態にある異性体である。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに拘わらず、および互変異性体間の平衡の性質に拘わらず、化合物は、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者に理解される。したがって、アミド含有化合物は、そのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。アミド含有互変異性体およびイミド酸含有互変異性体の非限定的な例を次に示す。
【化７】
2020536970.tif 000009
【０１１７】
「多形」という用語は、結晶性化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶充填の違い（充填多形）、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の違い（立体配座多形）からもたらされ得る。
【０１１８】
「溶媒和化合物」という用語は、化合物と溶媒を組み合わせることによって形成される複合体を指す。
【０１１９】
「水和物」という用語は、化合物と水を組み合わせることによって形成される複合体を指す。
【０１２０】
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的または他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在によって薬学的に許容される酸および／または塩基塩を形成することができる。
【０１２１】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、アミンの少なくとも２つの置換基が異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択されるアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミンなどの１級、２級および３級アミンの塩、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンとトリアミンが含まれるが、これらに限定されない。２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素とともに、複素環またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。適切なアミンの具体例には、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【０１２２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製されてもよい。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【０１２３】
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野では周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が想定されている。補足的な有効成分も組成物に組み込むことができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物を含む本明細書で示されているいずれかの式または構造が、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることを除いて、本明細書に示される式で示されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位元素が含まれるが、これらに限定されない。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものが組み込まれる。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または薬物または基質組織分布アッセイを含む単光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技術、または患者の放射性治療において有用であり得る。
【０１２５】
本発明の重水素標識化合物または置換治療化合物は、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有してもよい。重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝の安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少をもたらす特定の治療上の利点が得られる可能性がある。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用である可能性がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって以下に記載のスキームまたは実施例および調製に開示されている手順を実施することによって調製できる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点が得られ得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物における置換基と見なされることが理解される。
【０１２６】
そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されてもよい。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていないいずれかの原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、その位置はその天然の豊富な同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定されたいずれかの原子は、重水素を表すことを意味する。
【０１２７】
例を含む説明では、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏（℃）であり、略語と頭字語の意味は次の通りである。
【表１】
2020536970.tif 000010
【表２】
2020536970.tif 000011
【表３】
2020536970.tif 000012
【表４】
2020536970.tif 000013
【０１２８】
ドーパミン産生剤
薬剤を含む多くの物質は、ドーパミン産生剤を有効成分として含んでいる。そのような物質は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与されると、ドーパミンレベルのサージが（直接的にまたは間接的に）誘発され、嗜癖（例えば、誤用、依存、虐待）の有害な副作用につながる条件付き応答の取得がもたらされ得ることが現在確立されている。本開示において提供される治療方法は、ドーパミン産生剤を含有するか、そうでなければ投与される対象においてドーパミンレベルのサージを誘発することができる任意の物質の使用から生じ得る、条件付き応答および嗜癖の取得を低減または防止するのに有用である。よく知られているドーパミン産生剤には、オピオイド、アンフェタミン、ニコチン、アルコール、嗜癖の他の薬物、および食物（例えば、砂糖の多い食物）が含まれる。
【０１２９】
オピオイド薬剤は、ヒトを治療するために広く使用されているドーパミン産生薬、例えば、外科手術後の痛みおよび／または慢性疼痛の治療のための鎮痛薬としてのクラスを構成する。しかし、オピオイド薬剤による治療は、化合物によって引き起こされるドーパミンサージにより、患者の嗜癖のリスクが高くなる。したがって、本開示は、本明細書に開示されている治療方法が、哺乳動物、特にヒトへのオピオイド薬剤の投与を含む任意の治療方法とともに使用できることを想定している。同様に、ドーパミン産生剤を含む本開示の医薬組成物はオピオイド薬剤を含み得ることが想定される。
【０１３０】
広範囲のオピオイド薬が当該技術分野でよく知られている。これらの既知のオピオイド薬剤のいずれも、本開示の方法および医薬組成物に使用できることが想定されている。特に、方法および組成物において有用なオピオイド薬剤は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジパノン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、モルヒネ、メペリジン、メタドン、レミフェンタニル、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、スフェンタニル、ならびにそれらの立体異性体、多形、代謝物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および混合物のいずれかから選択することができる。
【０１３１】
ＡＬＤＨ−２阻害剤化合物
本明細書の他の場所に記載しているように、ＡＬＤＨ−２阻害剤化合物において、コカイン、ニコチン、およびアルコールなどのドーパミン産生剤の摂取に起因する哺乳動物におけるドーパミンサージを低減または予防し、それにより嗜癖の再発の可能性を低減することが示されている。本開示の方法および組成物は、物質と組み合わせたＡＬＤＨ−２阻害剤の投与を介して、ドーパミン産生剤を含む薬剤を含む物質に対する哺乳動物における嗜癖などの条件付き応答の取得の低減および／または防止に有用である。本開示の方法および組成物において有用なＡＬＤＨ−２阻害剤化合物には、ダイゼイン（化合物（１５））、またはその薬学的許容される塩、エステル、もしくはそれらの互変異性体に含まれるＡＬＤＨ−２阻害剤として当該分野で周知の化合物のいずれかが含まれ得る。
【化８】
2020536970.tif 000014
（１５）
【０１３２】
本開示の方法および組成物において有用なＡＬＤＨ−２阻害剤化合物は、３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸（化合物（１６））などのダイゼイン、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはそれらの互変異性体に構造的に関連するイソフラボン化合物を含み得る。
【化９】
2020536970.tif 000015
（１６）
【０１３３】
本開示の方法および組成物において有用であるイソフラボン構造を含むさらなるＡＬＤＨ−２阻害剤化合物については、米国特許第５，６２４，９１０号、第６，１２１，０１０号、第７，９５１，８１３号、第８，１５８，８１０号および第８，６７３，９６６号、ならびに国際特許出願第ＷＯ２００８／０１４４９７、ＷＯ２００８／１２４５３２、ＷＯ２００９／０６１９２４、ＷＯ２００９／０９４０２８、およびＷＯ２０１３／０３３３７７に記載されていて、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
本開示の方法および組成物において有用なＡＬＤＨ−２阻害剤化合物は、ダイゼインおよび他のイソフラボンに構造的に関連しないＡＬＤＨ−２阻害剤化合物のいずれかを含み得る。これらには、米国特許第８，５５８，００１号、第８，５７５，３５３号、第９，０００，０１５号、第９，６１０，２９９号、国際特許出願第ＷＯ２０１３／００６４００に記載されているＡＬＤＨ−２阻害剤化合物が含まれ、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。したがって、本開示の方法および組成物のいくつかの実施形態では、使用されるＡＬＤＨ−２阻害剤化合物は式（Ｉ）の化合物であり、
【化１０】
2020536970.tif 000016
式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、または−ＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、水素、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ２０およびＲ２１を組み合わせて、単一の２価カチオンＺｎ２＋、Ｃａ２＋、もしくはＭｇ２＋を表すことができ、
Ｒ２４およびＲ２５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、それらが結合している窒素と一緒に組み合わされるときに複素環を形成する、化合物、または、
それらの薬学的に許容される塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の命名および番号付けは、代表的な化合物（１）、
【化１１】
2020536970.tif 000017
（１）
で表され、すなわち、２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドで示される。
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、独立して、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、または水素である。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の少なくとも１つは水素ではない。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の少なくとも２つは水素ではない。
【０１３６】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はハロである。特定の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ２はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ２はブロモである。特定の実施形態では、Ｒ２はヨードである。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、またはハロである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６はＣ１−６アルキルまたはハロである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つは、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つはクロロである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つはヨードである。
【０１３８】
特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ７はメチルである。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも１つは水素ではない。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも１つは、ハロまたはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも１つは、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも１つは、独立して、クロロ、フルオロ、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも一方はブロモである。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも１つはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３は、独立して、ハロまたはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３は、独立して、クロロ、フルオロ、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ９およびＲ１３はメチルである。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ブロモである。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ヨードである。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２のそれぞれは、独立して、フルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２のそれぞれは、独立して、クロロである。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１２は水素である。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｒ１１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１１は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ１１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１１は、独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１１はハロである。特定の実施形態では、Ｒ１１はフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１１はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ１１はブロモである。特定の実施形態では、Ｒ１１はヨードである。
【０１４２】
特定の実施形態では、
【化１２】
2020536970.tif 000018
は以下からなる群から選択される、
【化１３】
2020536970.tif 000019
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、または−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）であり、Ｒ２は、水素、メチル、またはフルオロであり、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ９は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、Ｒ１０は、水素またはフルオロであり、Ｒ１１は、水素または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１２は、水素またはフルオロであり、Ｒ１３は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、または水素である。
【０１４４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のＡＬＤＨ−２阻害剤化合物は、表１に列挙している化合物（１）〜（１４）からなる群から選択される。米国特許第８，５５８，００１号に記載されているように、これらの化合物の各々は、ＩＣ５０値が１μｍ未満であるヒトＡＬＤＨ−２酵素の高い選択的阻害を示し、ＩＣ５０値が１３０μｍ以上であるＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ経路酵素に対する比較的低い阻害活性を示す。化合物（２）についての高いＩＣ５０値は、それが化合物（１）のリン酸付加物プロドラッグであることによることに注意すべきである。したがって、化合物（２）がリン酸基のインビボでの開裂を受けて、化合物（１）を得る。
表１：式（Ｉ）の例示的なＡＬＤＨ−２阻害剤化合物
【表５】
2020536970.tif 000020
【表６】
2020536970.tif 000021
【０１４５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（１）、
【化１４】
2020536970.tif 000022
（１）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【０１４６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（２）、
【化１５】
2020536970.tif 000023
（２）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。上記のように、化合物（２）は、式（Ｉ）の例示的なプロドラッグ化合物である。それが失われると、代謝物としてインビボで遊離のアミド（ピリジン）化合物（１）が生成される。したがって、当業者は、本明細書における開示および当該技術分野における周知の合成方法に基づいて、式（Ｉ）の化合物の他のプロドラッグを合成することができる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。特に、２０１３年１０月１５日に発行された米国特許第８，５５８，００１号（Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）の開示は、参照により本明細書に組み入れられ、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成戦略を提供し、本明細書に記載しかつ上記の表１に列挙している化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、および（１４）を調製するのに使用できる特定の合成プロトコルも例示している。さらに、化合物（１）および（２）の調製のための合成プロトコルを、以下の本開示の実施例において提供している。
【０１４８】
簡単には、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示している合成順序に従って調製してもよく、
スキームＩ
【化１６】
2020536970.tif 000024
式中、置換基Ｒ１〜Ｒ２７、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＺ２は本明細書において定義している通りであり、ＬＧは脱離基（例えば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｎ２＋など）であり、ＰＧは保護基（例えば、ｔ−ブチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）など）であり、Ｚ２は、（ＯＨ）２、（ＯＭｅ）２、Ｆ３−、または（ＯＲＨ）（ＯＲＪ）であり、ＯＲＨおよびＯＲＪは、本明細書に記載しているように、ホウ素と結合して、環状アリールボロン酸エステル部分または環状アルキルボロン酸エステル部分（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン酸エステル、カテコールジオキサボロン酸エステルなど）を形成してもよく、ここで、Ｒ１７は、１〜６個の炭素原子の任意に置換されたアルキレン部分である。
【０１４９】
スキームＩの反応物（ａ）および（ｂ）は、市販されている、または当該技術分野において周知の手段によって調製され得る。一般に、反応物（ａ）および少なくとも１モル当量、好ましくはわずかに過剰（例えば１．２〜１．５モル当量）の（ｂ）を、スキームＩに示すように、標準的な反応条件下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、約２５℃の温度で、反応が終了するまで、通常は約１６時間、結合させる。標準反応条件は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、またはピリジンなどのモル過剰量の適切な塩基の使用を含んでもよく、または、ＬＧがヒドロキシルの場合、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのペプチドカップリング試薬を使用してもよい。反応が実質的に完了すると、生成物は、必要に応じて、標準的な反応条件（例えば、本明細書に記載しているＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２など、酢酸、ギ酸、トリフロロ酢酸などのモル過剰量の酸など）下で脱保護シーケンスに掛けられて、従来の手段で単離される。式（Ｉ）の化合物を調製するさらに別の合成方法は、米国特許第８，５５８，００１号に開示されているスキームＩＩ〜Ｖの合成シーケンスに記載されている。
【０１５０】
典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が米国特許第８，５５８，００１号に開示されている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって異なる場合があるが、そのような条件を、日常的な最適化手順によって当業者が決定できる。さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。本明細書で使用する「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の官能基、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが一時的にブロックされ、反応が多官能化合物の別の反応部位で選択的に行われることを意味する。本明細書で使用される「保護基」または「ＰＧ」は、当該技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００７に詳細に記載されているものを含み、その内容全体およびその中に引用されている参照文献が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
米国特許第８，５５８，００１号に開示されている合成反応スキームＩ〜Ｖについての出発物質は、一般に、既知の化合物である、または、既知の手順またはその明らかな変更により調製できる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー市）、Ｂａｃｈｅｍ（米国カリフォルニア州トーランス市）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ  ｏｒ  Ｓｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス市）などの商業的サプライヤーから入手できる。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５、ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載されている手順またはそれらの明らかな変更により調製できる。
【０１５２】
使用方法
本開示は、ドーパミン産生剤（例えば、オピオイド薬剤）を含む薬剤などの、条件付き応答を生成する物質がＡＬＤＨ−２阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）と組み合わせて投与される、使用および治療の方法を提供する。そのような方法は、治療を受けているか、そうでなければそれを使用している対象において、薬剤などの物質への嗜癖をもたらす条件付き応答の取得を低減または予防するように作用する。理論に拘束されることを望まないが、ＡＬＤＨ−２阻害剤（式（Ｉ）の化合物など）は、ドーパミン産生剤を含む物質の投与によって引き起こされるドーパミンレベルのサージを低減または予防するのに有効であることが知られている。ＡＬＤＨ−２阻害剤のドーパミンのサージを低減する能力の結果として、それらはまた、対象において、ドーパミン産生剤を含む物質または薬剤に予め暴露されていない対象においてさえ、条件付き応答または付加の取得を低減または予防することができる。この提案された作用メカニズムに基づいて、ＡＬＤＨ−２阻害剤（式（Ｉ）の化合物など）は、本明細書で提供される治療方法のいずれかにおけるように、ドーパミン産生薬を含む薬剤などの、条件付き応答を生成する物質と組み合わせて投与して、それにより治療を受ける患者の嗜癖を低減または防止できる。
【０１５３】
したがって、本開示の方法は、それを必要とする哺乳動物に、ドーパミン産生剤を含む薬剤の治療有効用量などの条件付き応答を生成する物質と組み合わせてＡＬＤＨ−２阻害剤の治療有効用量を投与することを含む。２つの有効成分（ＡＬＤＨ−２阻害剤および物質）は、別々にまたは一緒に（例えば、同時に）互いに組み合わせて投与され得る。しかしながら、別々に投与される場合、薬剤などのＡＬＤＨ−２阻害剤化合物および物質は、対象に存在するＡＬＤＨ−２阻害剤のレベルが物質の投与に伴ってドーパミンサージを低減または予防するのに十分であるように、時間内に十分近く投与されることが想定される。
【０１５４】
本方法のいくつかの実施形態では、組み合わせ投与は、ドーパミン産生剤を含む治療有効用量の薬剤の投与の前に、治療有効用量のＡＬＤＨ−２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＡＬＤＨ−２は、１日に１回の用量として投与されることが想定される。いくつかの実施形態では、１日に１回の用量は、対象または患者によって自己投与される製剤（例えば、錠剤）である。
【０１５５】
さらに、オピオイド薬剤などのドーパミン産生剤を含む薬剤は、多くの場合、１日を通して対象に複数回投与する必要がある。したがって、本方法のいくつかの実施形態では、組み合わせ投与は、治療有効用量のＡＬＤＨ−２阻害剤を１日に１回投与することと、治療有効用量のドーパミン産生剤、例えばオピオイド薬などを１日に少なくとも２回以上を含む薬剤を投与することと、を含むことが想定される。
【０１５６】
本方法のいくつかの実施形態では、組み合わせ投与は、ドーパミン産生剤を含む薬剤などの物質の治療有効用量の投与と同時に、ＡＬＤＨ−２阻害剤の治療有効用量を投与することを含む。例えば、患者がそれにおいて、ＡＬＤＨ−２阻害剤の経口剤形とドーパミン産生剤を含む薬剤の経口剤形とを同時に、例えば、服用する２つの錠剤を同時に、自己投与可能であると想定される。
【０１５７】
本方法のいくつかの実施形態では、組み合わせ投与は、ドーパミン産生剤を含む薬剤などの物質の治療有効用量およびＡＬＤＨ−２阻害剤化合物の治療有効用量の両方を含む医薬組成物ならびに薬学的に許容される担体を投与することを含むことが想定される。いくつかの実施形態では、薬剤の２つの活性成分およびＡＬＤＨ−２阻害剤を含むこの医薬組成物は、単位用量で製剤化されることが想定される。したがって、本方法のいくつかの実施形態では、組み合わせ投与は、組み合わせの両方の活性成分を含む単一の単位用量または組み合わせ剤形、例えば、単一の錠剤の自己投与を含み得る。そのような実施形態は、ＡＬＤＨ−２阻害剤および物質（例えば、ドーパミン産生剤を含む薬剤）が組み合わせ剤形として投与される方法を含む。
【０１５８】
本方法は、薬剤に対する嗜癖のリスクを高める可能性があるドーパミン産生剤を含む薬剤による治療過程を必要とする任意の疾患状態で使用できることが想定される。例えば、オピオイド薬剤による手術後または慢性疼痛の治療があり、患者は、通常、数日、数週間、数ヶ月、またはそれ以上の期間に亘って薬剤を自己投与する。したがって、いくつかの実施形態では、哺乳動物が外科的処置を受け、薬剤が手術後の治療である方法が実施される。いくつかの実施形態では、哺乳動物が慢性疼痛を患っていて、薬剤が疼痛の治療である方法が実施される。
【０１５９】
上記のように、本方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物（例えば、ヒト患者）は、薬学的有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤と組み合わせて薬学的有効量の薬剤を自己投与する。したがって、別の態様では、本開示は、本明細書に記載の有効成分の少なくとも１つを含む少なくとも１つの医薬組成物（例えば、薬剤および／またはＡＬＤＨ−２阻害剤を含む医薬組成物）と、医薬組成物の使用方法に関する指示を含む情報パッケージまたは製品挿入物と、を含む患者用パックを提供する。
【０１６０】
上述のように、本開示の方法は、哺乳動物が以前に薬剤で治療または嗜癖されていなかった場合でさえ、ドーパミン産生剤を含む薬剤に対する嗜癖を含む条件付き応答の取得を低減または予防することができる。したがって、本方法のいくつかの実施形態では、薬剤と組み合わせてＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、哺乳動物はドーパミン産生剤に対する嗜癖を有しない。いくつかの実施形態では、薬剤と組み合わせてＡＬＤＨ−２阻害剤を投与する前に、哺乳動物は、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年などの間、薬剤で治療、薬剤を使用、または別の様式で摂取していない。
【０１６１】
本方法を使用して、ドーパミン産生剤を含む薬剤などの物質を必要とする哺乳動物を治療することができ、したがって、嗜癖などの条件付き応答を取得するリスクが生じることが想定される。特に、哺乳動物がヒトである方法が使用され得ることが想定される。
【０１６２】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物において、ドーパミン産生剤を含む薬剤などの物質への嗜癖の取得を低減または予防する方法を提供し、本方法は、薬剤などの物質と組み合わせた治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤を哺乳動物に投与することを含み、任意に、ＡＬＤＨ−２阻害剤は式（Ｉ）の化合物である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、ドーパミン産生剤を含む薬剤でそれを必要とする哺乳動物を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の薬剤を哺乳動物に投与することを含み、任意に、ＡＬＤＨ−２阻害剤は式（Ｉ）の化合物である。
【０１６４】
一部の実施形態では、本開示は、治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤化合と組み合わせて治療有効量のオピオイド薬剤を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供する。
【０１６５】
本明細書に開示している方法の様々な実施形態では、ＡＬＤＨ−２阻害剤と組み合わせてドーパミン産生剤を含む薬剤を投与するステップは、医薬組成物を投与することを含み得、医薬組成物は、薬剤、ＡＬＤＨ−２阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む。
【０１６６】
医薬組成物
本開示の方法のいくつかの実施形態において、ドーパミン産生剤および式（Ｉ）のＡＬＤＨ−２阻害剤化合物を含む薬剤は、医薬組成物の形態で互いに組み合わせて投与されることが想定される。別々の用量で投与される場合、各用量は、治療有効量の活性成分（すなわち、薬剤、またはＡＬＤＨ−２阻害剤）、またはその薬学的に許容される塩またはエステル、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含む。
【０１６７】
上記のように、本開示の方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＡＬＤＨ−２阻害剤と組み合わせてドーパミン産生剤を含む薬剤を投与するステップは、医薬組成物を投与することを含み得、医薬組成物は、薬剤（例えば、オピオイド）、式（Ｉ）のＡＬＤＨ−２阻害剤（例えば、化合物（２））、および薬学的に許容される担体を含む組み合わせ組成物である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ドーパミン産生剤を含む治療有効量の薬剤、治療有効量のＡＬＤＨ−２阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態では、組み合わせ医薬組成物は、単一剤形に有効成分（例えば、ＡＬＤＨ−２阻害剤およびオピオイド薬剤）の組み合わせを含む組み合わせ剤形などの単位剤形である。
【０１６８】
そのような医薬組成物は、医薬技術において周知の方法を使用して調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物などのＡＬＤＨ−２阻害剤化合物の医薬組成物を調製する方法は、例えば、米国特許第７，９５１，８１３号、第８，１５８，８１０号、第８，６７３，９６６号、第８，５５８，００１号、第８，５７５，３５３号、第９，０００，０１５号、および第９，６１０，２９９号に記載され、それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。ドーパミン産生剤を含む薬剤、特にオピオイド薬剤を含む医薬組成物を調製する方法は当該技術分野で周知である。
【０１６９】
医薬組成物の投与
本開示の方法では、ドーパミン産生剤および式（Ｉ）の化合物などのＡＬＤＨ−２阻害剤を含有する薬剤を含む医薬組成物は、互いに組み合わせて、単回投与または複数回投与として、および同様の有用性を有する有効成分の許容される投与モードのいずれかにより、投与され得ることが想定される。例えば、米国特許第８，５５８，００１号に記載されているように、式（Ｉ）のＡＬＤＨ−２阻害剤化合物を含む医薬組成物は、動脈内注射により、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入として、またはステントなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスにより、または動脈挿入円筒状ポリマーを介して、を含む様々な異なる様式を用いて投与され得る。類似する幅広いモードが、オピオイド薬物などのドーパミン産生剤を含む薬剤の投与に利用可能である。
【０１７０】
本開示の方法において有用な投与のための１つの例示的なモードは、特に注射による非経口的なものである。注射による投与のために新規な組成物を組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくは落花生油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースもしくは無菌水溶液を有する水性もしくは油性懸濁液または乳濁液、および薬学的ビヒクルが含まれる。生理食塩水中の水溶液も従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用することができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０１７１】
無菌注射溶液は、適切な溶媒に必要量の活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物）を、必要に応じて、上記に列挙した様々な他の成分とともに組み込むことによって、続いて、ろ過滅菌することによって調製される。一般に、分散体は、様々な殺菌した活性成分を、塩基性分散媒および上記に列挙したものからの必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、既知の調製方法には、以前に滅菌ろ過されたその溶液からの任意の追加の所望の成分を加えた活性成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術が含まれる。
【０１７２】
本開示の方法において有用な別の例示的な投与経路は経口である。経口投与は、カプセル、腸溶性錠剤などを介してもよい。典型的には、ドーパミン産生剤および／または式（Ｉ）の化合物などのＡＬＤＨ−２阻害剤を含む薬剤を含む医薬組成物を製造する際、活性成分は、賦形剤により希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態で担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、有効成分についてのビヒクル、担体、または媒体として機能する固体、半固体、または液体材料（上記）であり得る。したがって、本開示の方法において投与するのに適した医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中の）、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟らかいおよび硬いゼラチンカプセル、無菌注射溶液、および無菌包装粉末の剤形であり得る。
【０１７３】
本開示の組成物に適した例示的な賦形剤は、当該技術分野で周知であり、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、メチルセルロースを含む。医薬組成物としてはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤、甘味料および香料が含まれ得る。
【０１７４】
本開示の方法における有用な医薬組成物は、当該技術分野で既知の手順を使用することにより、患者への投与後に関連活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の制御放出薬物送達システムには、ポリマーがコーティングされたリザーバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号、第４，３２６，５２５号、第４，９０２，５１４号、および第５，６１６，３４５号に記載されている。
【０１７５】
本開示の方法において有用な医薬組成物は、経皮送達装置（例えば、「パッチ」）を介した投与用に製剤化され得る。そのような経皮パッチを使用して、制御された量で医薬組成物の連続的または不連続的な注入を提供してもよい。オピオイド薬物を含む医薬組成物の送達用の経皮パッチの構築および使用は当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬組成物の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築されてもよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本開示の方法において有用な医薬組成物は、単位剤形で製剤化される。
【０１７７】
本開示の方法において有用なＡＬＤＨ−２阻害剤化合物、例えば、化合物（２）などの式（Ｉ）の化合物は、広い投与量範囲に亘って有効であり、一般に医薬有効量で医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、経口投与については、各投与単位は、式（Ｉ）の化合物などのＡＬＤＨ−２阻害剤化合物約１０ｍｇ〜１ｇ、いくつかの実施形態では１０ｍｇ〜７００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、非経口投与については、式（Ｉ）の化合物などのＡＬＤＨ−２阻害剤化合物１０〜７００ｍｇ、またはいくつかの実施形態では、約５０ｍｇ〜３００ｍｇを含む。
【０１７８】
一般に、本開示の方法では、ドーパミン産生剤を含む薬剤などの物質と組み合わせて投与される式（Ｉ）の化合物などのＡＬＤＨ−２阻害剤化合物の量は、特定の状態（手術後の疼痛など）、選択された投与経路、ＡＬＤＨ−２阻害薬と組み合わせて投与される特定の薬剤、薬剤の相対的な活性度、および勿論、年齢、体重、症状の程度、治療に対する個々の対象の応答性などを含む、そのように治療される対象の状況を考慮して、医師が決定するであろう。
【０１７９】
本開示の方法において有用な固体医薬組成物を調製するために、活性成分を医薬賦形剤と混合して、活性成分および賦形剤の均質な混合物を含む固体前製剤組成物が形成される。これらの前製剤組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸薬、カプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分割してもよいように、有効成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。錠剤または丸薬は、コーティングまたは他の方法で配合して、長期作用の利点を与える剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形をしている。２つの成分は、胃内での耐崩壊を有し、内部成分が無傷で十二指腸を通過するか、または放出が遅延されるようにする働きをする腸溶性層によって分離され得る。様々な材料をそのような腸溶性層またはコーティング用に使用することができ、そのような材料には、多くのポリマー酸、およびシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物が含まれる。
【０１８０】
吸入または吹送により投与することができる医薬組成物には、薬学的に許容される水性有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、本明細書に記載され、当該技術分野で知られているように、適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬剤およびＡＬＤＨ−２阻害剤の医薬組成物は、局所または全身効果のために経口または経鼻呼吸経路により投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる医薬的に許容される溶媒中で調製される。これらの噴霧溶液は、噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置は、フェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。いくつかの実施形態では、本方法において有用な医薬組成物は、溶液、懸濁液、または粉末組成物の状態であり得、適切な様式で製剤を送達する装置から、経口または経鼻で投与され得る。
【実施例】
【０１８１】
本開示の様々な特徴および実施形態は、例示的であり、限定的ではないことが意図されている以下の代表的な実施例に例示されている。後に特許請求の範囲においてより完全に記載されているため、特定の実施例が本発明の単なる例示であることを当業者は容易に理解するであろう。本出願において記載されているすべての実施形態および特徴は、それに含まれるすべての実施形態と交換可能であり、かつ組み合わせ可能であると理解されるべきである。
実施例１：化合物（１）２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドの調製
【化１７】
2020536970.tif 000025
【０１８２】
ステップ１：４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）メチル］フェニルボロン酸の調製
【化１８】
2020536970.tif 000026
【０１８３】
４−（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水に溶解した。５０％ＫＯＨ水溶液１６ｍＬを加え、続いて、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（６．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩迅速に撹拌した。１ＮのＨＣｌでの酸性化により、厚い白色沈殿物が得られ、これをろ過し、水で洗浄し、乾燥して、４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）メチル］フェニルボロン酸を白色粉末として定量的収率で得た。
【０１８４】
ステップ２：Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドの調製
【化１９】
2020536970.tif 000027
【０１８５】
４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）メチル］フェニルボロン酸（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５ｇ）、および［１，１’’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコで混ぜ合わせた。４−ブロモ−２−（ｔ−ブトキシ）ピリジン（３．５５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、撹拌しているフラスコに加えた。フラスコに窒素を流し、水１０ｍＬを加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を３００ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキソン／酢酸エチル１：１）によりさらに精製した。
【０１８６】
ステップ３：２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドの調製
【化２０】
2020536970.tif 000028
（１）
【０１８７】
Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドを３０ｍＬのジクロロメトンおよび１２ｍＬの９８％ギ酸に溶解した。混合物を４０℃で３時間撹拌した後、揮発性成分を真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを用いて粉砕し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、白色粉末として２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（４．３４ｇ、２ステップで７５．５％の収率）を得た。Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３（ＭＨ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、δ９．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、δ７．４６（ｍ、６Ｈ）、δ６．５７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ’＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ。
実施例２：化合物（２）の製造：リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル
【化２１】
2020536970.tif 000029
【０１８８】
ステップ１：２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−クロロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドの調製
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（１．６２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）（化合物（１））を１５ｍＬのジクロロメトン中に懸濁させた。クロロメチルクロロホルメート（０．６７２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３ｍＬのＤＭＦを添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−クロロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１８９】
ステップ２：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステルの調製
前のステップからの２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−クロロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドを５０ｍＬのＤＭＦに溶解した。炭酸カリウム（１ｇ）に続いて、ジ（ｔ−ブチル）リン酸カリウム（２ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した後、それを３００ｍＬの酢酸エチルに注いだ。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）でさらに精製して、ゆっくりと結晶化した無色の油として、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステル得た。のオキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステルを得た。
【０１９０】
ステップ３：リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステルの調製
前のステップからのリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステルをアセトニトリル２０ｍＬ、酢酸２０ｍＬ、および水２０ｍＬに溶解し、７０℃で４時間加熱した。すべての揮発性成分を真空中で蒸発させ、残留物を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。アセトニトリル（〜６０ｍＬ）をゆっくりと添加すると、生成物が沈殿し、これをろ過し、さらにアセトニトリルで洗浄し、乾燥して、白色粉末としてリン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル（１．１７ｇ、３ステップで５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：４８３／４８５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例３：医薬組成物の製剤
この実施例は、ドーパミン産生剤を使用して患者における嗜癖の取得を低減または防止するために本開示の方法において使用することができる医薬組成物の製剤を例示する。
【０１９２】
硬ゼラチンカプセル：次の成分を混合して、硬ゼラチンカプセル内に充填する。
2020536970.tif 000030
【０１９３】
２４０ｍｇ錠剤：下記に列挙した成分を混合し、圧縮して、２４０ｍｇ錠剤を形成する。
2020536970.tif 000031
【０１９４】
１２０ｍｇ錠剤：下記に列挙した成分を混合し、圧縮して、１２０ｍｇ錠剤を形成する。
2020536970.tif 000032
【０１９５】
有効成分、デンプン、およびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅを通過させて、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次に、１６メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通過させる。このようにして生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通過させる。予めカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクをＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅを通過させてから、顆粒に添加し、混合後、打錠機で圧縮して、各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１９６】
坐剤：各々が２５ｍｇの有効成分を含む坐剤を、次のように作製する。
【表７】
2020536970.tif 000033
【０１９７】
有効成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅを通過させ、必要最小限の熱を使用して予め溶融された飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次に、混合物を公称２．０ｇの容量の坐剤型に注ぎ、放冷する。
【０１９８】
懸濁液：５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの有効成分を含む懸濁液を次のように作製する。
【表８】
2020536970.tif 000034
【０１９９】
有効成分であるスクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通過させ、次に、前に作製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを水中で混合する。安息香酸ナトリウム、味、および色を、水で希釈し、攪拌しながら加える。次に、十分な水を加えて、必要な量にする。
【０２００】
皮下：皮下製剤を次のように調製する。
【表９】
2020536970.tif 000035
【０２０１】
注射可能：注射可能な製剤を、次の成分を組み合わせることによって調製する。
【表１０】
2020536970.tif 000036
【０２０２】
局所：以下に記載するように次の成分を組み合わせることによって局所製剤を調製する。
【表１１】
2020536970.tif 000037
【０２０３】
水を除く上記の成分のすべてを混ぜ合わせ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次に、６０℃で十分な量の水を激しく攪拌しながら加えて、成分を乳化し、次に水を１００ｇまで適量加える。
【０２０４】
実施例４：オピオイド薬剤についての条件付き応答自己投与行動の取得を予防する組み合わせ療法
この実施例は、オピオイド薬剤（例えば、レミフェンタニル塩酸塩）に対するラットにおける条件付き応答自己投与行動の取得に関して、化合物（２）のＡＬＤＨ−２阻害剤の用量効果関数を決定するための実験的研究を例示している。
【０２０５】
実験計画およびプロトコル：研究の一般的な計画を図１に模式的に示す。先ず、ラットは、１０日間連続したドーパミン産生剤、オピオイドレミフェンタニル塩酸塩の自己投与訓練中に化合物（２）のＡＬＤＨ−２阻害剤またはビヒクルの経口投与を受け、レバー押しの回数が測定される。ラットはまた、オピオイドの自己投与とともに光および音の合図を受け取る。その後、ラットはオピオイドの自己投与を１週間強制的に禁じられ、その間、ラットはオピオイド、光または音の合図、または化合物（２）のＡＬＤＨ−２阻害剤を受け取れない。この禁欲期間モデルは、オピオイドの自己投薬を止めようとするヒトにおける試みである。続いて、この１週間の禁欲期間に、ラットは光と音の合図のみに再暴露され（オピオイド投与なしに）、レバーを押す回数も測定される。
【０２０６】
対象：成体のオスのスプラーグドーリーラットは、輸送によって誘発されるストレスを最小にするために、試験室の隣の飼育施設において標準的な実験室条件下で１匹ずつ収容される。行動試験中にラットが活動期に入るように、昼夜サイクルは逆転サイクルとされる。すべてのラットは水を自由に摂取でき、同じ種類のラットに餌を１日に１回与えて、１日当たり８〜１６ｇの調整される量の餌により約８５％の自由体重を維持するようにして、健常な傾きの成長曲線が提供される。用量当たり１２匹のラットを使用する（合計Ｎ＝４８匹のラット）。
【０２０７】
ＡＬＤＨ−２阻害剤の調製：ＡＬＤＨ−２阻害剤化合物である化合物（２）は、本明細書の他の箇所に記載されているように調製される。化合物（２）の溶液は、を使用して、５ＮのＮａＯＨで７．８〜８．０に調整されたｐＨをモニターしながら、パイロジェンフリーのガラス器具内の水中で調製される。溶液は、５ｍＬ／ｋｇＢＷの容積で強制経口投与によりラットに投与される。
【０２０８】
オピオイド薬剤の調製：レミフェンタニル塩酸塩の溶液は、パイロジェンフリーのガラス器具内の滅菌等張食塩水中で調製される。ＮａＯＨを使用して溶液のｐＨ７．０に調整し、次に、溶液を０．２μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．、米国マサチューセッツ州ビレリカ）に通す。実験の間、すべての溶液は暗所で冷蔵保存される。すべてのラットには５ｍＬ／ｋｇの食塩水も投与される。
【０２０９】
行動訓練：行動訓練のために、ラットはデュアルレバーオペラント試験チャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、メッドアソシエイツ、米国ジョージア州ジョージア）に入れられる。各チャンバーには、トーンジェネレーター、ハウスライト、各レバーの上のキューライト、および薬物送達ラインを覆う金属製テザーが備えられている。薬物送達ラインは、ポートおよびカテーテルへのアクセスのためのフーバー針を備えたポリエチレンチューブからなる。各カテーテルは、マイクロリットルシリンジポンプに接続されている。各セッション中に、ラットは注入ハーネスを装着して、それはテザーに接続される。ＭＥＤ−ＰＣソフトウェアでプログラムされたコンピューターを使用して、実験イベントおよびデータ収集が制御される。最初は、ラットは、３０分間続くチューターのセッションによりフードペレット強化剤のためのレバーを押すように毎日訓練される。訓練手順は、カテーテル埋め込み手術の直前に実行され、これは、レミフェンタニルアクセス開始の直前である。動物の半分は、右側のレバーで応答することに対して場合に報酬が与えられ、半分の動物は左側で応答することに対して褒美が与えられる。正しいレバーの上のキューライトのみが点灯する一方、間違ったレバーの上のライトはオフのままである。正しいレバーでの応答によって、４５ｍｇのフードペレットを１つ即座に送達することにより報酬が与えられて、０．５秒間のフィードバックトーンおよびライト照明がアクティブにされる。チューターのセッションにタイムアウトはない。
【０２１０】
カテーテルの埋め込み：フードペレットの行動訓練セッションの後、慢性留置静脈内頸静脈カテーテルがケタミン麻酔下で外科的にｉ．ｖ．で埋め込まれる。プラスチック製ＳｏｌｏＰｏｒｔは、手術中にポリウレタンカテーテルに取り付けられ、肩甲骨間の皮下ポケットに挿入され、下にある筋膜に縫合される。カテーテルは、ｉ．ｖ．注入によりレミフェンタニル自己投与のアクセスを提供する。カテーテルは、１００Ｕ／ｍＬヘパリン添加食塩水を含む０．３ｍＬの溶液で毎日洗い流される。自己投与試験セッションの後、各ポートに残っているレミフェンタニルを引き出し、抗生物質として０．４ｍｇを有するゲンタマイシンを含むヘパリン添加食塩水５００Ｕ／ｍＬからなる無菌ロックを注入する。カテーテルによるバルビツール酸塩注射テストは開存性を検証するために使用される（Ｒｅｚｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓａｚｅｔｉｄｉｎｅ−Ａ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α４β２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｏｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｂｒｅｄ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  （Ｐ）  ｒａｔｓ，”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０）２１１  ２：１６１−１７４、およびＬｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓａｚｅｔｉｄｉｎｅ−Ａ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α４β２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１０），３３２  ３：９３３−９３９を参照されたい）。
【０２１１】
レミフェンタニル自己投与訓練：外科的埋め込みの２〜４日後に、ラットは、強化剤としてｉ．ｖ．で自己投与されるレフィフェンタニル塩酸塩溶液によりオピオイド自己投与訓練セッションを開始する。各レミフェンタニル自己投与訓練セッションの２時間前に、試験するＡＬＤＨ−２阻害剤化合物（２）の３つの投与量（９、１８、または３６ｍｇ／ｋｇ）の１つまたは同量のビヒクルを経口投与する。レミフェンタニル溶液のベンチマーク注入用量は０．９μｇ／ｋｇ／注入である。ＦＲはＦＲ−１に設定され、各レミフェンタニル注入自己投与訓練セッションは１時間である（Ｌｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｈ１  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｒａｔｓ，”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１６）ｖｏｌ．２３３：３００９−３０１５、およびＲｅｚｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｕｔｅ  ｏｒａｌ  １８−ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ（１８−ＭＣ）ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｏｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ＩＶ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２０１６），ｖｏｌ．１５０−１５１：１５３−１５７を参照されたい）。セッション中、アクティブ側のレバーを押すと、０．５秒間フィードバックトーンがアクティブになり、１秒未満でレミフェンタニルの５０μｌ注入１回が即座に送達される。各注入の直後に、ハウスライトが点灯し、キューライトが消灯し、応答が記録されるが、強化されない１分のタイムアウトが続く。条件付き応答の取得は、レミフェンタニル自己投与（「注入」）をもたらすレバーを押す回数で測定される。試験は１０日間連続して行われる。
【０２１２】
禁欲期間とキューへの再曝露：レミフェンタニル自己投与訓練期間の後、レミフェンタニル自己投与から１週間の強制禁欲がある。この期間中、化合物（２）の投与も中止される。続いて、この１週間の禁欲期間に、ラットをキューライトおよびトーンに再曝露するが、レミフェンタニルまたは化合物（２）の投与は行わず、レバーを押す回数を測定する。
【０２１３】
統計分析：データは、対象内および対象間の要因の分析を伴う分散分析（ＡＮＯＶＡ）により評価される。統計的有意性のための閾値として、ｐ＜０．０５（両側）のアルファが使用される。以前の研究においてＮ＝１２／用量が生物学的に有意な影響を検出するのに十分な力を提供することがわかっている。
【０２１４】
結果：図２Ａに示す結果は、条件付き応答の取得の１０日間毎日ビヒクル（０）、９、１８、３６、および７２ｍｇの化合物（２）を受けるラットのグループによるレバープレス（注入）の平均数である。図２Ｂおよび図２Ｃは、それぞれ１〜５日および６〜１０日に観察された応答を示す。レミフェンタニル自己投与訓練期間中にラットに投与される３６および７２ｍｇ／ｋｇの化合物（２）の経口投与は、レバー押しの統計的に有意な減少が１〜５日にはもたらされたが、６〜１０日にはもたらされなかった。キュー誘導でレバーを押す時点で、グループ間に違いは観察されなかった（データを示していない）。
【０２１５】
この研究は、レミフェンタニル自己投与訓練中のラットへのＡＬＤＨ−２阻害剤の投与が自己投与を減少させて、条件付き応答の開始を遅らせ得ることを示している。したがって、この研究は、化合物（２）のＡＬＤＨ−２阻害剤が、ヒトのオピオイド自己投薬中止のラットモデルにおける条件付き応答行動の取得の予防において肯定用量応答を示すことを示している。
【０２１６】
実施例５：人工股関節または人工膝関節全置換（ＴＨＲ／ＴＫＲ）手術を受けた２００人の患者における手術後オピオイド消費およびＤＳＭ５オピオイド使用障害の発生率を低減するためのＡＬＤＨ−２阻害剤およびオピオイドの組み合わせ療法の無作為化二重盲検プラセボ対照並行用量設計研究
この実施例は、ＡＬＤＨ−２阻害剤である化合物（２）を、人工股関節または膝関節全置換手術後のヒト患者におけるオピオイド薬剤と組み合わせた投与が、渇望、薬物追求、および再発のオピオイド消費およびオピオイド関連条件付き応答の取得を低減させる程度を示している。
【０２１７】
主要な包含基準：（ａ）人工股関節または人工膝関節全置換（ＴＨＲ／ＴＫＲ）手術を受けること、（ｂ）２１〜６０歳、（ｃ）さらなるその他の「標準」の包含基準。
【０２１８】
主要な除外基準：（ａ）手術の３ヶ月前のオピオイド使用、（ｂ）さらなるその他の「標準」除外基準。
【０２１９】
一般的な研究デザイン：
ａ）２００人の患者が登録され、治験薬である化合物（２）３つの用量、すなわち、プラセボ、低、高の１つを受ける。
ｂ）患者は、手術後できるだけ早く、可能であれば、手術当日（１日目）または手術翌日（２日目）に治験薬の服用を開始し、手術後３ヶ月間治験薬の服用を継続する。
ｃ）患者は、手術の前に一度、続いて１日目（または２日目）、７、２８、５６、および９１日目に研究関連の訪問を受ける。
ｄ）医師は、７日目の訪問に至るために、必要に応じて（標準化された処方選択に基づいて）疼痛に対するオピオイド薬剤の初期の手術後処方を作成する。
ｅ）患者の要求に応じて、７日目以降、プロトコル中に補充が提供される。補充の期間および量は、ＴＨＲ／ＴＫＲ外科医との懸案議論に基づいて標準化される。
【０２２０】
研究のエンドポイント／評価：
ａ）消費されたオピオイド薬剤の錠剤（一次）
ｂ）消費されたオピオイドのモルヒネミリグラム当量（ＭＭＥ）
ｃ）患者はオピオイドの中止の日付を報告した
ｄ）オピオイドを使用しない尿検査の最も早い日付
ｅ）記入されたオピオイド薬物処方数
ｆ）高ＭＭＥの日数（高ＭＭＥの日未決定）
ｇ）７、２８、５６および９１日目にオピオイドを使用しない患者の割合
ｈ）２８、５６および９１日目にオピオイド使用障害についてのＤＳＭ５基準を満たす患者の割合。
ｉ）オピオイド渇望評価
【０２２１】
治験薬の供給：治験薬である化合物（２）の投与量が、３０カウントボトルに充填された１００ｍｇカプセル（または適合するプラセボ）の１日に１回（ＱＤ）の用量として患者に投与される。各用量は３カプセルだけを含み得る。
【０２２２】
結果：この研究は、人工股関節または膝関節置換手術後にオピオイド薬とともに治験薬である化合物（２）をヒト患者に同時投与する場合に、渇望、薬物追求、および再発の患者のオピオイド消費およびオピオイド関連条件付き応答の取得を治験薬が低減することができる程度を示すことができる。
【０２２３】
本出願で引用されているすべての出版物、特許、特許出願、およびその他の文書は、あたかも個々の出版物、特許、特許出願、またはその他の文書がすべての目的のために参照により組み込まれることが個別に示されているのと同じ程度に、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２２４】
様々な特定の実施形態を図示して説明しているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を加えることができることが理解されよう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【国際調査報告】
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