(57)【要約】  ピペリジン−２，６−ジオン誘導体、それを含む医薬組成物、及びその潰瘍性結腸炎における治療用途。【選択図】  無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000037
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000038
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ  ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000039
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨ２のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項４】
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000040
式（Ｉ）
【請求項５】
式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000041
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項６】
請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000042
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項７】
請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000043
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項８】
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000044
式（ＩＩ）
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000045
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１０】
請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000046
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１１】
請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500205.tif 000047
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１２】
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ジメチルアミノ乙基）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
潰瘍性結腸炎の治療方法であって、
前記方法を必要とする被験体に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記潰瘍性結腸炎は、軽度潰瘍性結腸炎、中度潰瘍性結腸炎、重度潰瘍性結腸炎又は寛解期潰瘍性結腸炎である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体は、ヒトである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
固体製剤又は液体製剤の形式で前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記固体製剤は、錠剤、カプセル剤又はシュガーピルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記錠剤は、素錠、糖衣錠又はフィルムコーティング錠である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記液体製剤は、溶液剤又は懸濁剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
潰瘍性結腸炎を治療するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、潰瘍性結腸炎の治療に用いられる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０１６年１１月２４日に出願された中国特許出願２０１６１１０４１３１７．５（発明の名称：炎症性腸疾患の治療におけるピペリジン−２，６−ジオン誘導体の使用）の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、有機化学及び薬物化学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
潰瘍性結腸炎（ＵＣ）は原因が明らかでない非特異的な炎症性疾患である。ほとんどの症例は回腸末端から始まり、顕微鏡下では、潰瘍性結腸炎が粘膜（腸の上皮層）に限り、潰瘍性結腸炎病変が大腸粘膜及び粘膜下層に限り、Ｓ状結腸及び直腸に位置することが多いが、下行結腸、さらに結腸全体に広がる場合もある。潰瘍性結腸炎は、持続時間が長く、頻繁に再発する。潰瘍性結腸炎には、重度の血性下痢及び中毒性巨大結腸症という合併症を起こすことがあり、手術が必要である。また、潰瘍性結腸炎は、消化器悪性腫瘍のリスクを増加させることがある。潰瘍性結腸炎を伴って、異なる程度の腸以外の部位（例えな、肝臓、関節、皮膚及び眼）に発症する場合もある。研究によって、潰瘍性結腸炎は、ＴＨ２（ｔｙｐｅ  ２  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ、２型ヘルパーＴ細胞）媒介体液性免疫に関連することが発見された。
【０００４】
潰瘍性結腸炎の臨床症状は、持続性または再発性下痢、腹痛を伴う粘液便や血便伴、裏急後重及び異なる程度の全身症状であり、持続期間が４−６週間以上である場合が多く、皮膚、粘膜、関節、眼、肝胆等の腸外症状を伴うことがある。大腸内視鏡検査および生検は、潰瘍性結腸炎診断の主要根拠であり、大腸内視鏡下での潰瘍性結腸炎病変は、直腸から発症することが多く、連続性であり、びまん性分布し、症状は、（１）粘膜血管模様がぼんやり、紊乱又は消失、充血、水腫、脆化、自然出血又は接触性出血及び化膿性分泌物の付着であり、粘膜が粗くない、細粒状となる場合もあり、（２）病変が顕著なところにびまん性、多発性びらん又は潰瘍があり、（３）結腸膨起が浅くなり、鈍かなり又は消え、偽ポリープ、粘膜橋等がある。組織学では、主に以下の変化がある。即ち、
活動期：（１）固有膜内びまん性、急性、慢性炎症細胞浸潤。好中球、リンパ球、形質細胞、好酸球等を含み、特に、上皮細胞間に好中球浸潤及び陰窩炎があり、さらに陰窩膿瘍が形成される。（２）陰窩構造が変化し、陰窩のサイズ、形態が不規則となり、排列が無秩序で、杯細胞が減少する。（３）粘膜表面びらん、浅い潰瘍の形成及び肉芽組織過形成が観察される。
寛解期：（１）粘膜びらん又は潰瘍治癒（２）固有膜内好中球の浸潤が減少又は消失し、慢性炎症細胞が減少する。（３）陰窩構造の変化が悪化する。例えば、陰窩が減少、萎縮し、パネート細胞化生が観察される。
【０００５】
活動期潰瘍性結腸炎の治療薬は、主に５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）薬物（例えば、スルファサラジン及びメサラジン）、グルココルチコイド、メルカプトプリン類、免疫阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ）及びモノクローナル抗体類（ＴＮＦ−αモノクローナル抗体）を含む。軽中度の潰瘍性結腸炎は、アミノサリチル酸類薬物又はそれとメルカプトプリン類薬物との併用により治療され、無効の場合、全身ホルモン療法を使用する。アミノサリチル酸、メルカプトプリン及び全身ホルモンがいずれも無効である中度及び重度の潰瘍性結腸炎患者は、ＴＮＦ−αモノクローナル抗体が薦められる。寛解期潰瘍性結腸炎は、維持療法を主とし、一般的に、アミノサリチル酸類、メルカプトプリン類及びＴＮＦ−αモノクローナル抗体を使用する。
【０００６】
５−アミノサリチル酸類薬物の使用過程において、約５０％の患者に嘔吐、食欲不振、肝機能障害等の消化器疾患、溶血性貧血及び葉酸欠乏性貧血等の血液系疾患が発生することが発見された。また、サリチル酸骨格を有するため、サリチル酸類薬にアレルギー症状を示す病例に副作用（例えば、下痢、腹痛、アミラーゼ上昇及び腎機能障害等）が発生する可能性がある。また、スルファサラジンが男性不妊及び尿色の副作用をもたらすため、患者に精神的ストレスを与える。免疫抑制及び短期発効の特性により、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン又はブデソニドを用いてもよい。コルチコステロイドでは、ジプロピオン酸クロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）は後急性期の患者に対する長期治療に有効である可能性がある。コルチコステロイド製剤は、骨粗鬆症、成長障壁、続発性副腎機能不全、耐糖能異常、高血圧等の様々な副作用をもたらす。コルチコステロイド剤は、そのリスクが利益を上回るため、長期治療に用いられない。患者の病状が５−ＡＳＡ及びコルチコステロイドにより緩和されない場合、最後に免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、及び生物製剤、例えば、インフリキシマブ及びアダリムマブを投与する。モノクローナル抗体は、高血圧、畏寒、発疹、発熱、頭痛、湿疹等をもたらす場合がある。インフリックスは、キメラ抗体であり、抗原性を示す可能性があるため、急性過敏性反応を引き起こすことがある。また、患者が生物製剤の使用をやめると、疾患の反復発症を引き起こし、疾患の治療困難性を増加させる場合があり、患者に大きな経済的負担をもたらす懸念もある。
【０００７】
潰瘍性結腸炎は、慢性疾患であり、薬物治療には比較的長い時間がかかる。上記のデータより明らかであるように、潰瘍性結腸炎の治療には長期的に有効な治療薬、特に、経口投与可能な薬がない。そこで、慢性疾患に対して最適化された標的性に優れた潰瘍性結腸炎の治療法、より効果的な薬、又は安全性がより良好な薬が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性炎症性腸疾患モデルは、潰瘍性結腸炎の発症メカニズムの研究及び潰瘍性結腸炎治療薬の開発評価に幅広く用いられている。詳細は、「エストロゲン受容体αを介するエストロゲンによるラット炎症性腸疾患の悪化」（李文欣、江倩、馬倍；《第二軍医大学学報》；２０１６年４月第３７卷第４期、第４１８−４２３頁）、「ＤＳＳ誘発性マウス実験的腸炎におけるＧＳＨの作用」（張静ら；《世界華人消化雑誌》；２００５  Ｊｕｎｅ  ２８：１３（１２）：１４００−１４０３）を参照されたい。これらの参考文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
本発明の一態様によれば、下記式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000002
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ  Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【００１０】
本発明の他の態様によれば、下記式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000003
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４はＨ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ７は−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【００１１】
本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000004
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８はＨ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ１１は−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【００１２】
上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、全て本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体に該当する。
【００１３】
本発明のさらなる態様によれば、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、並びに
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、潰瘍性結腸炎の治療方法であって、上記方法を必要とする被験体に、治療有効量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本発明に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が開示される。
【００１６】
本発明のさらなる態様によれば、潰瘍性結腸炎を治療するためのピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００１７】
本発明のさらなる態様によれば、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、潰瘍性結腸炎を治療するための医薬組成物が開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】治療前後の動物の平均体重を示す。
【図２】結腸内視鏡で観察された結腸潰瘍点数の平均値を示す。
【００１９】
詳述
以下の説明において、各実施形態を全面的に理解できるように、ある具体的な内容を詳細に記載する。しかしながら、当業者は、これらの具体的な内容の一つ又は複数を利用せずに、他の手段や部材や材料等を使用しても実施の形態を実現できると理解すべきである。
【００２０】
本発明において、特別な説明がない限り、明細書全体及び特許請求の範囲においては、「含有する」及び「含む」という用語は開放的、包含的を意味し、即ち、「含有するが、これに限定されない」と解釈すべきである。
【００２１】
明細書全体において、記載されている「一実施形態」又は「実施形態」又は「他の実施形態」又は「ある実施形態」とは、少なくとも一つの実施形態には当該実施形態に関する具体的な参考要素、構成又は特徴を含むことを意味する。従って、明細書全体の異なるところに記載されている「一実施形態」又は「実施形態」又は「他の実施形態」又は「ある実施形態」という表現は、すべて同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構成又は特徴は、一つまたは複数の実施形態において適宜に組み合わせることができる。
【００２２】
別途で明確な記載がない限り、本発明明細書及び特許請求の範囲において用いる単数の冠詞である「一」（「ａ」、「ａｎ」と「ｔｈｅ」という英語に対応する）には、複数の対象を含むと理解すべきである。したがって、例えば、「ピペリジン−２，６−ジオン誘導体」を含む医薬組成物というのは、１種類、２種類、又は多種類のピペリジン−２，６−ジオン誘導体を含むことをいう。
【００２３】
定義
【００２４】
従って、反対する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載されている下記用語は以下の意味を有する。
【００２５】
用語「潰瘍性結腸炎」（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）は、病因がまだ明らかではない非特異的炎症性疾患である。潰瘍性結腸炎の初期症状は、多くの形式を有する。最も一般的な初期症状は血性下痢である。他の症状は、腹痛、便血、体重減軽、里急後重、嘔吐等である。関節炎、虹彩毛様体炎症、肝機能障害及び皮膚病変が発症する場合もある。発熱は比較的まれな徴候である。ほとんどの患者では、この疾患は慢性、低悪性度であり、少数の患者（約１５％）では、急性、災難性爆発の過程である。これらの患者は、頻繁な血便（３０回／日）、高熱、腹痛を呈す。より具体的な定義は、参考文献：炎症性腸疾患診断及び治療の合意意見（２０１２年・広州）（《胃腸病学》、２０１２年第１７卷第１２期、第７６３頁−第７８１頁）を参照されたい。その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
潰瘍性結腸炎は、軽度潰瘍性結腸炎、中度潰瘍性結腸炎、重度潰瘍性結腸炎又は寛解期潰瘍性結腸炎であってもよい。
【００２７】
潰瘍性結腸炎は、以下の方法で分類される。
【００２８】
表１．潰瘍性結腸炎を評価する改良されたＭａｙｏ採点システム
2020500205.tif 000005
ａ各受験体は、自己対照として、排便回数の異常程度を評価する。
ｂ毎日の出血点数は１天中最も重度の出血を示す。
ｃ医師総合評価は、受験体の腹部不快感に対する回顧、総体幸福感及び他のパフォーマンス（例えば、身体検査による発見及び受験体の状態）の３つの標準を含む。
点数≦２点であって且つ点数＞１点の単一項目がない場合、臨床的寛解である。３−５点は軽度活動である。６−１０点は中度活動である。１１−１２点は重度活動である。有効は、点数のベースライン値に対する下降幅≧３０％及び３点以上であり、且つ便血の点数の下降幅≧１点又は該項目の点数が０分又は１分であるとして定義される。
【００２９】
上記改良されたＭａｙｏ採点システムに従って患者の疾患状態に対し採点する。臨床的寛解として評価する場合、本発明の寛解期潰瘍性結腸炎に対応し、軽度活動として評価する場合、本発明の軽度潰瘍性結腸炎に対応し、中度活動として評価する場合、本発明の中度潰瘍性結腸炎に対応し、重度活動として評価する場合、本発明の重度潰瘍性結腸炎に対応する。
【００３０】
本発明で命名された特定の化学基の前に付いた省略記号は、当該化学基に存在する総炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、総炭素数が１〜４個の炭素原子のアルキル基を示し、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、総炭素数が３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル基を示す。省略記号の総炭素数は、当該基に存在する置換基における炭素を含まない。
【００３１】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００３２】
用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基であり、炭素及び水素原子からなり、不飽和結合を含まず、１〜１２個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の他の部分に結合される。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。アルキル基の例示的な実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「哺乳動物」とは、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、及びヒト等の動物をいう。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトを含む。
【００３４】
用語「患者」とは、動物（例えば、ヒト）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ又はウマ）及び家畜（例えば、ウシ、ブタ及びヤギ）をいう。いくつかの実施形態において、患者は、雄性及び雌性を含む哺乳動物をいう。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【００３５】
本発明の用語「薬用」又は「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と相容性があり、且つ受験体に有害出ない担体、キャリアー、希釈剤、賦形剤及び／又は塩をいう。
【００３６】
「任意の」又は「任意に」とは以下に詳述する状況が出現する可能性も出現しない可能性もあるとともに、当該表現は前記事件又は状況が発生する場合も発生しない場合も含まれる。
【００３７】
「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」とは、既にＦＤＡにより許容され、人又は動物に投与できる、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等、医薬組合物を構成する場合副作用がない各形態の担体を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」とは、「薬学的に許容される酸付加塩」と「薬学的に許容される塩基付加塩」を含むことを意味する。
【００３９】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記酸付加塩は生物学又はその他の面において適合し、且つ無機酸又は有機酸を用いて形成するものである。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。前記有機酸は、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンカルボン酸、４−アセトアミドベンゼンカルボン酸、カンファン酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−水酸エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、粘液酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ガラクツロン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチル−１，５−ジスルホン酸、ナフチル−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフチル蟻酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記塩基加成塩は生物学又はその他の面において好適である。遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加してそれらの塩を製造する。無機塩基から誘導する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等が含まれるが、これらに限定されない。無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩であることが好ましい。有機塩基から誘導する塩は、第１級、第２級と第３級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、シクロアミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アンモニア、ｉ−プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンジルアミン、フェネチルジアミン、エチルジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、有機塩基は、ｉ−プロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンとカフェインである。
【００４１】
用語「溶媒又は溶媒混合物」とはいかなる溶媒を指す。いくつかの実施形態において、溶媒又は溶媒混合物は有機溶媒及び水を含み、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、酢酸、アニソール、酢酸ブチル、クメン、ギ酸エチル、ギ酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、酢酸プロピル、エチレングリコール及び１−メチル−２−ピロリドン、及びこのような溶媒の混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒又は溶媒混合物は、単一溶媒及び二元混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒又は溶媒混合物は、水又は有機溶媒の単一溶媒、及び水と有機溶媒の二元混合物である。
【００４２】
「医薬組合物」とは、本発明の化合物と、通常、生物活性化合物を人等の哺乳動物へ輸送する本分野において許容される媒体とから製造される製剤である。このような媒体は薬理的に許容されるすべての担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００４３】
「治療有效量」とは、特定の疾患若しくは病状、及び特定の疾病若しくは病状の症状を改善、減軽又は解消するか、或いは特定の疾患若しくは病状、又は特定の疾患若しくは病状の症状の発症を回避又は遅延する化合物又は組成物の量をいう。「治療有效量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、及び治療される哺乳動物の年齢によって異なるが、当業者はそれ自身の知識及び本明細書に基づいて確定することができる。
【００４４】
本明細書に用いられる「治療する」又は「治療」は、関連疾病又は障害を罹患する哺乳動物、好ましく人の関連疾患又は疾病状態を治療することをいい、
（ｉ）疾患又は疾病状態が哺乳動物に生じること（特に当該哺乳動物は前記疾病状態になりやすいが、まだこのような疾病状態になることが診断されていない場合）を予防すること、
（ｉｉ）疾患又は疾病状態を抑制し、即ちその発生を阻止すること、又は
（ｉｉｉ）疾患又は疾病状態を緩和し、即ち、疾病又は疾病状態を解消すること、
を含む。
【００４５】
本明細書に用いられるように、「疾患」と「疾病状態」という用語は互いに交換して使用することができるが、異なっていてもよい。特殊の疾患又は疾病状態は既知の致病因子を有しない可能性がある（したがって、病因学的に解釈することができない）ため、疾患ではなく、望ましくない疾病状態又は障害と見なされる（臨床医師によって既に特定の症状が多少診断されている）。
【００４６】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は一つ又は複数の不斉中心を有するので、鏡像異性体、非鏡像異性体、及びその他の立体異性体を生じることができ、絶対立体化学により、（Ｒ）−又は（Ｓ）−、又はアミノ酸の（Ｄ）−又は（Ｌ）−と定義することができる。本発明はすべて可能な異性体、及びそのラセミ体と光学的に純品を含む。キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試剤を用いて（＋）と（−）、（Ｒ）−と（Ｓ）−、又は（Ｄ）−と（Ｌ）−光学異性体を製造し、又は通常の技術、例えばキラルカラムのＨＰＬＣにより分割する。本明細書に記載されている前記化合物がアルケン二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、特に説明が無い限り、化合物がＥとＺ幾何異性体を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性体を含むことを意味する。
【００４７】
「立体異性体」とは、同じ結合で結合した同じ原子からなる化合物であって、互いに交換できない三次元構造が異なる化合物である。本発明において、各種の立体異性体及びその混合物を含む。
【００４８】
本発明に記載の化合物の置換基の番号は以下である。
2020500205.tif 000006
2020500205.tif 000007
【００４９】
式（Ｉ）中では、Ｒ１の置換位置は、番号４、５、６、７のうちの１つの位置又は複数の位置の組み合わせであってもよい。式（ＩＩ）中では、Ｒ４の置換位置は、位置４、５、６、７のうちの１つの位置又は複数の位置の組み合わせであってもよい。式（ＩＩＩ）中では、Ｒ８の置換位置は、位置４、５、６、７のうちの１つの位置又は複数の位置の組み合わせであってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
一態様では、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000008
式（Ｉ）
式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ  Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000009
式（Ｉ）
式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２  ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000010
式（Ｉ）
式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨ２のうちの１つ以上を示す。
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５３】
いくつかの実施形態において、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、
式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００５４】
他の態様では、いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導物及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000011
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000012
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示す。
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000013
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示す。
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００５７】
いくつかの実施形態において、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００５８】
他の態様では、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000014
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示す。
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示す。
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
Ｒ１１は、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000015
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示す。
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
2020500205.tif 000016
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示す。
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示す。
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示す。
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００６１】
いくつかの実施形態において、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩から選択される、式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００６２】
上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）和式（ＩＩＩ）で表される化合物は、いずれも本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体に属する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００６４】
他の態様では、いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
【００６５】
さらなる態様では、いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に治療有効量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の本発明に記載の医薬組成物を投与することを含む、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１ｍｇ−１０ｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１０ｍｇ−３０００ｍｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１００ｍｇ−１０００ｍｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ又は１０００ｍｇの本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。潰瘍性結腸炎は、軽度潰瘍性結腸炎、中度潰瘍性結腸炎、重度潰瘍性結腸炎又は寛解期潰瘍性結腸炎である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。上記治療方法を必要とする被験体は哺乳動物である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、上記治療方法を必要とする被験体はヒトである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする被験体に治療有効量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の本発明に記載の医薬組成物を投与することを含む、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。該方法では、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、潰瘍性結腸炎の治療方法が開示される。以固体製剤又は液体製剤で本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与する。
【００７６】
本発明の潰瘍性結腸炎の治療方法に適用できる固体製剤の例示的な実例は、錠剤、カプセル剤及びシュガーピルを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明の潰瘍性結腸炎の治療方法に適用できる錠剤の例示的な実例は、素錠、糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の潰瘍性結腸炎の治療方法に適用できる液体製剤の例示的な実例は、溶液剤及び懸濁剤を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
他の態様では、いくつかの実施形態において、潰瘍性結腸炎の治療に用いられるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩が開示される。
【００８０】
他の態様では、いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、潰瘍性結腸炎の治療に用いられる医薬組成物が開示される。
【００８１】
本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体は、良好な治療作用を有する。
【００８２】
本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体は、より良好な安全性を有する。
【００８３】
本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体は、より良好な耐性を有する。
医薬組成物
【００８４】
いくつかの実施形態には、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体が潰瘍性結腸炎の治療に用いられ哺乳動物に投与される場合の投与経路は非経口経路であってもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体が潰瘍性結腸炎の治療に用いられ哺乳動物に投与される場合の投与経路は経口経路であってもよい。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体が潰瘍性結腸炎の治療に用いられ哺乳動物に投与される場合の投与経路は直腸内経路であってもよい。
【００８８】
いかなる形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、経口液剤、懸濁液、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸浣腸剤又は直腸座剤等で本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体を調製することができる。上記錠剤の例示的な実例は、素錠、糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の医薬組成物に用いられる薬学的に許容される担体の実例は、アメリカ食品医薬品局（ＰＤＡ）に承認された、ヒト又は動物に適用できるいかなるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁促進剤、安定剤、等浸透圧剤、溶媒又は乳化剤等医薬組成物に対する副作用のない各種形態の担体を含むが、これらに限定されない。治療用途に用いられる許容できる担体又は希釈剤は、薬物分野において知られているものであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９９０））に記載されており、その内容が全て参考により本明細書に組み込まれる。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、その所期の目的を達成できるいかなる方法で投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、鼻、関節内、脊柱内、経気管、眼投与、皮下、腹膜内、経皮又は舌下等の経路で行われる。投与経路は、非経口経路、経口経路及び直腸内経路であってもよい。投与量は取决于受験体の年齢、健康状況及び体重に依存し、並行治療を伴う場合、並行治療の種類、治療の頻度、及び所望の効果にも依存する。
【００９１】
適切な剤形は、カプセル剤、錠剤、ピル剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）、半固体製剤、散剤、顆粒剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤、洗剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤（ｔａｐｅ）、目薬、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤を含むが、これらに限定されず、当分野における既知方法により調製することができる。
【００９２】
特に経口投与に適したのは、普通の錠剤（素錠）、糖衣錠、フィルムコーティング錠、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース（ｊｕｉｃｅ）又は滴剤である。直腸投与に適したのは座剤である。非経口投与に適したのは溶液剤であり、油に基づく溶液又は水溶液、及び懸濁剤、乳剤又は移植剤である。局所使用に適したのは軟膏剤、クリーム剤又は散剤である。本発明の製品は、凍結乾燥されてもよく、得られた凍結乾燥物は、例えば注射剤に製剤化される。挙げられる製剤は、滅菌されていてもよいか、及び／又は補助剤（ａｓｓｉｓｔａｎｔ）、例えば、湿潤剤、防腐剤、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、染料、香味剤及び／又は他の活性成分、例えば、１種又は複数種のビタミンを含んでもよい。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口、経皮、粘膜、鼻、頬、舌下又は経口に用いられる錠剤、溶液剤、顆粒剤、パッチ剤、膏剤、カプセル剤、エアロゾル剤又は座剤に製剤化される。
【００９４】
医薬組成物に防腐剤、安定化剤、染料、甘味剤、着香料、香料などを加える。例えば、防腐剤としての安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びパラヒドロキシ安息香酸のエステルを添加できる。また、抗酸化剤と懸濁化剤を使用することができる。
【００９５】
異なる実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどは表面活性剤として用いられ、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、アルミン酸メチルケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として用いられ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などはスリップ剤として用いられ、ヤシ油、オリーブオイル、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆は懸濁化剤又は潤滑剤として用いられ、セルロース又は糖などのような糖類の誘導体である酢酸フタル酸セルロース、又はポリエチレンの誘導体である酢酸メチル−イソクロトン酸エステル共重合体は懸濁化剤として用いられ、またフタル酸エステルなどのような可塑剤は懸濁化剤として用いられる。
【００９６】
適切な投与経路は例えば経口投与、直腸投与、経膜投与、局所投与又は腸内投与を含み、非経口投与は、筋肉注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射及び髄膜注射、直接の心内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射又は眼内注射を含む。化合物を蓄積注射（ｄｅｐｏｔ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、浸透ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロマイグレーションを含める）貼り付けシートなどを含める徐放又は放出製御の剤形で、事前に確定される速度で、延長して投与し及び／又は定時投与し、パルス投与することができる。
【００９７】
本発明の医薬組成物を既知の方法で生産でき、例えば混合、溶解、顆粒化、錠剤化、研磨、乳化、カプセル化、濾過又は打錠などの慣用の操作方法により生産される。
【００９８】
従って、本発明によれば、１種又は複数種の、賦形剤と補助剤を含む生理的に許容される担体を用いて、慣用方法により、使用される医薬組成物を調製でき、当該賦形剤と補助剤は活性化合物を薬学用製剤にするのに寄与する。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本分野で理解されるようにいずれの既知の適切な技術、担体と賦形剤を使用することができる。
【００９９】
注射剤は、溶液又は懸濁液、注射する前に溶液又は懸濁液に調製するのに適合する固体剤形、又は乳剤のような慣用態様として製造される。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、ブドウ糖、マンニトール、乳糖、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸などである。また、必要に応じて、注射剤である医薬組成物は、毒性がない補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを少量に含有しても構わない。生理適合緩衝剤は、限定されないが、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液又は生理塩水緩衝液を含む。必要に応じて、吸収強化製剤（例えばリポソーム）を使用してもよい。
【０１００】
経口投与において、上記した活性化合物と本分野で既知の薬学的に許容される担体とを組み合わせて、上記した化合物を容易に処方できる。治療すべき患者に経口摂取させるように、それらの担体により本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、軟膏製剤、懸濁液などに製剤できる。活性化合物と固体賦形剤とを混合し、得られた混合物を任意に研磨して顆粒混合物を加工し、必要に応じて、適切な補助剤を添加した後、加工して、錠剤又はトローチ核を得る方法により経口投与の医薬製剤を得る。適切な賦形剤は特に乳糖、蔗糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖などのような充填剤、例えばコーンスターチ、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース製剤である。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩を添加できる。トローチ核は適切に被覆されてもよい。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用でき、当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又はトローチコーティングに染料又はピグメントを添加できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又は錠剤コーティングに染料又はピグメントを添加してもよい。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用してもよい。当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物のいずれかを含んでもよい。
【０１０１】
経口用医薬製剤には、ゼラチンからなる押し込み配合カプセル及びグリセリン又はソルビトールのようなゼラチンと可塑剤からなる密封されたソフトカプセルは含まれる。押し込み配合カプセルは乳糖のような充填剤、でんぷんのような接着剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び何れの安定化剤と混合した活性成分を含有できる。ソフトカプセルにおいて、活性成分を適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は混濁することができる。また、安定化剤を添加してもよい。全ての経口製剤はこのような投与に合う投与量に達する必要がある。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、０．１％−９５％の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、１％−７０％の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１０４】
いずれの場合においても、使用される組成物又は製剤は、一定量の本発明に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含み、その量はテスト対象疾患／病状を有効に治療することができる。
【０１０５】
投与方法
【０１０６】
化合物又は医薬組成物を何れの適宜の方法により患者へ投与できる。投与方法として下記のように挙げられるが、下記とは限らない。すなわち、（ａ）カプセル、錠剤、顆粒剤、噴霧剤、シロップ剤その他の形式で投与することを含む経口投与、（ｂ）例えば直腸、膣、尿道、眼、鼻腔又は耳へ、水性懸濁液、油性製剤など又は滴下剤、噴霧剤、坐剤、クリーム、軟膏などで投与する非経口投与、（ｃ）皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、脊カラム内注射、胸骨内注射などで投与すること（輸液ポンプで輸送することを含む）、（ｄ）腎臓領域又は心臓領域で直接に注射する局所（ｌｏｃａｌｌｙ）投与（例えば蓄積型播種による投与）及び（ｅ）局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与を含む。当業者にとって適切な投与方式は本発明の化合物を生きた組織と接触させることである。
【０１０７】
最適な投与経路は治療すべき病状の性質と重症度により決める。当業者は投与方法（口腔、静脈内、吸入、皮下、直腸など）の確定、剤形、適切の医薬用賦形剤及び化合物を必要とされる対象へ転送することに関する他の事項ことも理解することができる。
【０１０８】
投与に適する医薬組成物は期待効果を達成するように有効量の活性成分を含有する組成物を含む。本発明で公開された医薬組成物の治療有効量に必要の投与量は投与経路、人を含める治療すべき動物の種類及び考慮すべき特定の動物の身体的特徴により決まる。期待効果を達成するように投与量を調整することはできるが、体重、飲食、同時に行う薬物療法及び他の医療専門家に受けいれられる他の要素に依存する。より具体的には、治療有効量とは病気の症状を効果的に阻害し、軽減し又は改善すること、又は治療を受ける個体の寿命を延長させる化合物の量を意味する。当業者の実際能力で、特に本発明に詳しく公開された内容に基づいて治療有効量をよく確定できる。
【０１０９】
当業者にとって、体内投与ための投与量と具体的な投与方式は年齢、体重と治療すべき哺乳動物の種類、使用される具体的な化合物及び使用されるそれらの化合物の具体的な用途により変わることが明らかである。当業者は慣用の薬理的方法を用いて有効投与量レベル、即ち期待効果を達成するのに必要の投与量レベルを確定できる。通常、化合物をより低い投与量レベルで人間での臨床へ応用し始め、期待効果を達成するまで投与量レベルを向上する。又は、設立された薬理的方法により、受け入れられるインビトロ研究を利用して本発明の組成物の有効投与量と投与経路を構築することができる。
【０１１０】
非人間的な動物研究において、より高い投与量レベルで潜在的な化合物を応用し始め、期待効果や副作用がなくなるまで投与量を減少する。期待効果と治療適応疾患により決めるが、投与量の範囲は比較的に広くなってもいい。通常、投与量は約１０μｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重であってよく、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。又は、当業者は患者の表面積に基づいて投与量を計算できることを理解することができる。
【０１１１】
医師は患者の状況に基づいて本発明の医薬組成物の正確な製剤、投与経路と投与量を選択できる。通常、患者に投与される組成物の投与量範囲は患者体重あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇであってよい。必要に応じて、投与量は一日一回投与し、又は数日間一回だけ、二回又は数回投与してもよい。化合物の人への投与量は少なくともある条件のために既に設定された場合、本発明でそれと同じ投与量を採用し、又は投与量範囲が設定された人への投与量の約０．１％〜５００％であり、より好ましくは投与量範囲が設定された人への投与量の２５％〜２５０％である。設定された人への投与量がない場合、新たに発現された医薬化合物と同様に、動物への毒性研究と効能研究で数量化されたように、適宜の人への投与量はＥＤ５０又はＩＤ５０値、又はインビトロ又はインビボ研究からの他の適切な値に基づいて推測できる。
【０１１２】
なお、毒性と臓器機能不全のため、担当医師は何時どのようにして投与を終了、中止又は調整することを了解する。逆に、臨床反応が不十分であれば（毒性を除く）、担当医師は治療をより高いレベルに調整することを了解する。関心を持つ病症の治療において、投与量の大きさは治療すべき疾病状態の重症度と投与経路の変更に伴って変更する。例えば基準予後評価方法により上記した疾病状態の重症度を評価できる。また、上記した投与量と可能な投与量頻度は個体（患者）の年齢、体重及び反応の変更により変更する。前に議論した計画に相当する計画は獣医学に応用できる。
【０１１３】
逐一医薬分析（ｄｒｕｇ−ｂｙ−ｄｒｕｇ）することで的確な投与量を決定できるが、多くの場合、薬剤についてある程度概括できる。成人患者の日投与計画は例えば経口投与量が各活性成分として０．１  ｍｇ〜２０００  ｍｇであり、好ましくは各活性成分として１  ｍｇ〜１０００ｍｇであり、例えば各活性成分として５〜５００ｍｇである。他の実施形態において、使用される各活性成分の静脈内、皮下又は筋肉内投与量は０．０１  ｍｇ〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．１ｍｇ〜８００ｍｇであり、例えば１〜２００ｍｇである。医薬に許容される塩を投与する場合、游離塩基で投与量を計算できる。ある実施形態において、上記した組成物を一日１〜４回投与する。又は、本発明の組成物を持続的な静脈輸液で投与でき、好ましくは一日１０００  ｍｇと高い各活性成分の投与量で投与する。当業者は理解しているように、ある場合、急速に進行している疾病又は感染を効果的に迅速に治療するために、上述した好ましい投与量範囲を超え又は遥かに超える量で本発明に公開された化合物を投与することは必要である。ある実施形態において、上記した化合物を連続的な治療期間、例えば一週又は数週、又は数月又は数年に投与する。
【０１１４】
投与量と投与間隔を個別に調整して調整効果又は最低有効濃度（ＭＥＣ）における活性部分を維持するに足りる血漿レベルを提供できる。化合物あたりＭＥＣは異なるが、インビトロデータによりＭＥＣを評価できる。ＭＥＣに達するのに必要の投与量は個体特徴と投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣを用いて測定又は生物学的測定して血漿濃度を確定できる。
【０１１５】
ＭＥＣ値により投与間隔も測定できる。時間の１０−９０％、好ましくは３０−９０％、より好ましくは５０−９０％内に血漿レベルをＭＥＣ以上に維持する治療計画を採って組成物を投与すべきだ。
局所投与又は選択的吸収する場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度と関係ない。
勿論、投与される組成物の量は治療すべき個体、上記した個体の体重、痛さの重症度、投与方式及び処方する医師の判断に依存する。
【０１１６】
既知の方法を使用して本発明で公開した化合物の効能と毒性を評価できる。例えば、インビトロで細胞系の毒性を測定することで特定の化合物又はある化学部分を共有する当該化合物サブセットの毒物学を設立でき、上記した細胞系は例えば哺乳動物細胞系、好ましく人の細胞系である。通常、このような研究の結果により哺乳動物などのような動物体内での毒性、又はより具体的には人体内での毒性を予測できる。又は、既知の方法を使用して特定の化合物のマウス、ラット、ウサギ又は猿などのような動物モデルでの毒性を予測できる。若干の既知方法、例えばインビトロ方法、動物モデル又は人間での臨床試験を使用して、特定の化合物の効能を確定できる。いずれの疾病状態に応じて公認のインビトロモデルがあり、当該疾病状態は、限定されないが、がん症、心血管疾患と多種類の免疫機能不全を含む。同様に、受け入れられる動物モデルでそれらの疾病状態を治療する化学的薬物の効能を確定できる。モデルを選択して効能を測定するとき、当業者は本分野の従来技術の指導で適切なモデル、投与量と投与経路及び治療計画を選択できる。勿論、人間での臨床試験は化合物の人体内での効能を測定するのに用いられる。
【０１１７】
必要に応じて、上記した組成物をパッケージ又は分配装置に入れ、当該パッケージ又は分配装置は１種又は複数種の活性成分を含有する単位剤形が含まれてもよい。上記したパッケージは例えば金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパッケージを含む。上記したパッケージ又は分配装置に投与明細書を付属してもよい。上記したパッケージ又は分配装置には、上記した容器に関する注意事項を付属してもよい。当該注意事項は薬物の生産、使用又は販売を管理する政府機構により定められ、上記した薬物形態は当該機構の許可により人間又は獣類へ投与されることを反映する。このような注意事項は、例えばＦＤＡの許可により処方薬に用いられるラベル、又は許可される製品明細書である。適切な容器に、適合する薬物担体に処方される本発明の化合物を含める組成物は製造されて入れ、また所定の疾病状態を治療するようにラベルしてもよい。
実施例
【０１１８】
本発明では、以下の略語を使用する。
ＬＰＳ：細菌リポ多糖
ＰＢＳ：リン酸緩衝液
Ｔｗｅｅｎ−２０：トゥイーン−２０
ＰＢＳＴ：０．０５％トゥイーン−２０のリン酸緩衝液溶液
ＨＲＰ：セイヨウワサビペルオキシダーゼ
ＴＭＢ：３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＤＳＳ：デキストラン硫酸ナトリウム
５−ＡＳＡ：５−アミノサリチル酸
ＣＭＣ−Ｎａ：カルボキシメチルセルロースナトリウム
１％ＣＭＣ−Ｎａ：ＣＭＣ−Ｎａ濃度が１％（重量／体積）の水溶液
１．６％ＤＳＳ：ＤＳＳ濃度が１．６％（重量／体積）の水溶液
０．９％ＤＳＳ：ＤＳＳ濃度が０．９％（重量／体積）の水溶液
ｍｇ／ｋｇ：ミリグラム／キログラム
ｍｇ／ｋｇ／ｄ：ミリグラム／キログラム／日
ｍｌ／ｋｇ：ミリリットル／キログラム
ｃｍ：センチメートル
Ｍｅａｎ±ＳＤ：平均値±標準偏差
３０％エタノール：エタノール濃度が３０％（体積／体積）の水溶液
ｃｍ２：平方センチメートル
Ｕ／ｍｇ：単位／ミリグラム
ｇ：グラム
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ／Ｌ：モル／リットル
ｉ．ｇ：胃内投与
ｍｌ：ミリリットル
μｌ：マイクロリットル
ｎｍ：ナノメートル
ｓ：秒
ＯＤ値：光学濃度値
μｍ：マイクロメートル
Ｑｄ、ＱＤ、Ｑ．Ｄ又はｑｄ：１回／日
【０１１９】
実験に利用できる設備又は機器
2020500205.tif 000017
【０１２０】
中国特許ＺＬ２００５１００１３２９２．３には、４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造方法が開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
実施例１
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
中国特許ＺＬ２００５１００１３２９２．３に開示された製造方法に従って４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍｌ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．７５ｇ、３．７７ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１２６ｇ）を加え、アルゴンで空気を置換した。反応系を０℃に降温し、撹拌しながら塩化アセチル（４．５９ｇ、４．１６ｍｌ）を加え、反応が完全に完了するまでゆっくりと室温に昇温した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで１回抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して製品である１．８ｇ固体を得た。ジクロロメタンで固体を溶解し、エチルエーテルを滴下して製品を析出させ、得られた製品をさらにジクロロメタンで溶解し、エチルエーテルを加えて製品を析出させ、減圧乾燥することで、実施例１の白色固体の製品１．３ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．０６％）を得た。収率は３８．３％であった。核磁気共鳴水素スペクトル１ＨＮＭＲ（重クロロホルム（ＣＤＣｌ３），  ４００ＭＨｚ）  δ  ９．４１１（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８２３−８．８０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．７３０−７．６９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５７−７．５３７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９９５−４．９５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４６−４．００１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５５−３．５２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４８−２．９５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４８−２．７１９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８６−２．０８６（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７４．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例２
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．０ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．５２８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１４７ｇ）を反応フラスコに入れ、そこにテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の製品４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン３．３ｇを得た。収率は７４．１％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５５４．４０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．０５ｇ）をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加え、反応が完全に完了するまで室温で撹拌しながら反応させた。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン１．６６ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６２％）を得た。収率は１００％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、ヨウ化メチル（２．９６ｇ）及び炭酸カリウム（２．８８ｇ）を反応フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水で有機相を洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（黄色油状物）２．９１ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．４３％）を得た。収率は９４．０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６８．３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に加え、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３５ｍｌ）で溶解し、一晩撹拌し、黄色固体製品を析出させ、濾過し、固体を収集し、減圧乾燥して黄色固体の製品１．８３ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６２％）を得た。収率は８１．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．５３８−７．４９９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１１２−７．０９４（ｄ，  １Ｈ），  ６．８８７−６．８６６（ｄ，  １Ｈ），  ４．９４９−４．９０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２２−３．９９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４３−３．５１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８９−２．９５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２０−２．７００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１５−２．０６０（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例３
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、ヨウ化メチル（１４．２ｇ）及び炭酸カリウム（６．２５ｇ）を耐圧反応管に入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、密封し、油浴中に入れ、８０℃に加熱し、撹拌しながら８０時間反応させた。反応液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮して黒色油状粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体３．２ｇを得た。褐色固体を酢酸エチル（２０ｍｌ）で一晩撹拌してパルプ化し、濾過し、固体を収集し、減圧乾燥して黄色粉末状の固体製品１．６７ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．２２％）を得た。収率は５１．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．５４３−７．５０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０８−７．２８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２１−７．１００（ｄ，  １Ｈ），  ５．００４−４．９５９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１５−３．９９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３７−３．５０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０８（ｓ，  ６Ｈ），  ２．９８２−２．９４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０３−２．７５１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９４−２．０７９（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６０．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例４
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
１−（２−メトキシエチル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩（３５ｇ）、パラジウムカーボン（３．５ｇ、パラジウム含有量１０％）及び酢酸（１３ｍｌ）を反応フラスコ中に入れ、水素バルーンで空気を３回置換し、室温で撹拌しながら７２時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を収集し、そのまま次のステップの反応に用いた。
上記濾液（１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩理論量２．０ｇを含む）、３−フルオロフタル酸無水物（１．３５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．６７ｇ）及び酢酸（４３ｍｌ）を反応フラスコに入れ、油浴中に入れ１４０℃に加熱し、５時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、黒色粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の製品１．５６ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８８％）を得た。収率は５７．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７９６−７．７４６（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１７−７．７００（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４７−７．４０３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０２８−４．９８２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２７−３．９９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４１−３．５１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１９−２．９５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９５−２．７３９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７１−２．０８５（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５７．１９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２５】
実施例５
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、２，３，４，５−テトラフルオロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩とを反応させてタイトル化合物を得た。白色固体の製品２．９３ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．５８％）を得た。収率は７８．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ４．９９９−４．９５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１８−３．９８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３０−３．５００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２９−２．９９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０３−２．７６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３６−２．１１７（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８９．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例６
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）フェニルフタルイミド（３．５ｇ）、２−ブロモエタノール（４．８ｇ）、炭酸カリウム（１．７７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を反応フラスコ中に入れ、油浴中に置き４０℃に加熱し、８０時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温に降温し、水（８０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチルを加え、撹拌して固体を析出させた。混合物を減圧吸引濾過し、濾過ケーキを廃棄し、濾液を収集し、濾液を分液し、水相を酢酸エチルで４回逆抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の製品２．０ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．５３％）を得た。収率は４９．２％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５７−７．４１９（ｔ，  １Ｈ），  ７．１７６−７．１５８（ｄ，  １Ｈ），  ６．８８６−６．８６５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９０−４．９４５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３５−４．０６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１３−３．７８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００６−２．９６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２９−２．７１４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５３−２．１１４（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２７】
実施例７
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、４−ニトロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを得た。白色固体製品２．８ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．６２％）を得た。収率は５４．５であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８４．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．６ｇ）、パラジウムカーボン（０．２６ｇ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を反応フラスコ中に入れ、水素バルーンで空気を３回置換し、室温で２０時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を濾過し、濾液を収集し、水ポンプで減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルでパルプ化して精製し、黄色固体の製品１．５６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．７４％）を得た。収率は６５．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６０７−７．５８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．０１２−７．００７（ｄ，  １Ｈ），  ６．８４６−６．８２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９７０−４．９２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３５−３．９８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４０−３．５０９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２４−２．９０３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２９−２．７１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１７−２．０６２（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２８】
実施例８
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−ヒドロキシフタル酸ジメチル（１２５ｇ）及び濃硫酸（６００ｍｌ）反応フラスコに入れ、撹拌しながら０℃に降温した。反応系に発煙硝酸（３９．４４ｇ）をゆっくりと滴下し、反応系温度を５℃未満に制御し、約１時間をかけて滴下が終了した。氷浴を取り外し、室温に昇温し、２２時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を氷水にゆっくりと入れて反応を停止させ、酢酸エチルを加えて水相を５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、順に水ポンプ、油ポンプで減圧濃縮することで４−ヒドロキシ−３−ニトロフタル酸ジメチル１６９ｇ（ＨＰＬＣ純度３６．５４％）を得、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２５４．０７  （Ｍ−Ｈ）−。
４−ヒドロキシ−  ３−ニトロフタル酸ジメチル（１６４ｇ）、臭化ベンジル（１３５．９ｇ）、炭酸カリウム（４００ｇ）及びアセトン（１７３０ｍｌ）を反応フラスコに加え、油浴に入れ７０℃に加熱し、２３時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応系を室温に降温し、減圧吸引濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンでリンスし、濾液を収集し、濾液を減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（２０００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）を加え、抽出して分液した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで黄色固体の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルで再結晶して精製し、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸ジメチル（白色固体製品）４０ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．９６％）を得た。収率は１８．１％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸ジメチル（３０ｇ）及びエタノール（３００ｍｌ）を反応フラスコに加え、事前に調製された水酸化ナトリウム水溶液（２４ｇ水酸化ナトリウムを３００ｍｌ水に溶解したもの）を反応フラスコに入れ、油浴に入れ７０℃に加熱し、７時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応系を室温に降温し、減圧濃縮してほとんどのエタノールを除去した。室温下で濃縮物に４Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝２まで酸性化し、大量の白色固体を析出させ、混合物を減圧吸引濾過し、濾過ケーキを収集し、油ポンプで減圧乾燥させ、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸（白色固体）２７．５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５５％）を得た。収率は１００％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１６．１５  （Ｍ−Ｈ）−。
４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸（１９．１ｇ）及び無水酢酸（１２０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、油浴に入れ１４０℃に加熱し、６時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温に降温し、反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびｎ−ヘキサンでパルプ化して精製することで４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸無水物（褐色固体）１６．８ｇを得た。収率は９３．３％であった。
実施例４の合成方法により、４−ベンジルオキシ−３−ニトロフタル酸無水物と２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させることで４−ニトロ−５−ベンジルオキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（白色固体）２２．３ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．６９％）を製造した。収率は８５．０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６８．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、４−ニトロ−５−ベンジルオキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンと反応させることでタイトル化合物を製造した。黄色固体の製品１８．４ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．０３％）を得た。収率は８６．８％であった。１ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），  ４００ＭＨｚ）  δ  １０．８２０（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７４−６．９５５（ｄ，  １Ｈ），  ６．９１５−６．８９６（ｄ，  １Ｈ），  ５．９３６−５．９３５（ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．０９９−５．０５３（ｑ，  １Ｈ），  ３．９１７−３．７３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６３−３．３３１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２１７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００２−２．９１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６２−２．７０２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６０−２．４５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０２７−１．９６３（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例９
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−フルオロフタル酸（１．０ｇ）及び濃硫酸（５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、撹拌しながら０℃に降温した。反応系に濃硝酸（１．０５ｇ、６５％含有量）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、油浴に入れ、８０℃に昇温し、７時間撹拌しながら反応させ、ＨＰＬＣにより反応が完全に完了したことを示した。反応液を氷水（２０ｇ）ゆっくりと加えて反応を停止させ、酢酸エチルを加えて水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、順に水ポンプ、油ポンプで減圧濃縮することで黄色固体の粗生成物１．３ｇを得、そのまま次の反応に用いた。
塩化チオニル５ｍｌを反応フラスコに入れ、さらに油浴に入れ、９０℃に加熱し、１１時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温に降温し、反応液を水ポンプで減圧濃縮することで黄色油状物の粗生成物０．５６ｇを得、そのまま次の反応に用いた。
実施例４の合成方法により、得られた４−フルオロ−３−ニトロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させることで黒色固体５−フルオロ−４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．３ｇ（ＨＰＬＣ純度９０．６３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８０．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、５−フルオロ−４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させてタイトル化合物を製造した。黄色固体の製品０．１３７ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．５９％）を得た。収率は５７．２％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．２５６−７．２０８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５８−７．１２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２６９（ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．９５９−４．９１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４０−３．９８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４４−３．５１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０００−２．９６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９５−２．７４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２１−２．０８１（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例１０
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシフタル酸ジメチルは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６２（１２），  ４０８８−４０９６；  １９９７に記載の方法で調製された。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシフタル酸ジメチル（３．０ｇ）、１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩（４．５ｇ）及びピリジン（６０ｍｌ）を反応フラスコに加え、油浴に入れ、１００℃に加熱し、４０時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温に降温し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（黄色固体製品）２．３５ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．９６％）を得た。収率は４８．８％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７０．２８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．２５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、室温で６時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでパルプ化して精製し、褐色固体の製品１．４１３ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．３５％）を得た。収率は７７．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．０２０−６．９９８（ｄ，  １Ｈ），  ６．８５８−６．８３５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９３４−４．８８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４５−３．９９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５５−３．５２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３１−２．９２６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２７−２．７４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４０−２．０５９（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例１１
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）フェニルフタルイミド（２．５ｇ）、２−クロロエチルメチルスルフィド（２．５５ｇ）、炭酸カリウム（３．８ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．２８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、さらに油浴に入れ、５０℃に加熱し、２０時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応系を室温に降温し、ジクロロメタン及び水を加えて抽出して分液し、水相をジクロロメタンで２回逆抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体の製品２．１１１ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．６８％）を得た。収率は５５．３％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５７−７．４１８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８０−７．１６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８５−６．８６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９６６−４．９２１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１０−３．９７３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９４−２．９２６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２０−２．７５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８３−２．６４６（ｔ，  ２Ｈ），  ２．１４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２５−２．０７９（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例１２
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン４．８５ｇ、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．１３ｇ）及びジクロロメタン（１７０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、室温で１８時間撹拌しながら反応させた。反応系に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、抽出して分液し，水相をジクロロメタン（１５０ｍｌ×３）で逆抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．８４６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．０９％）を得た。収率は１６．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４６２−７．４２３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７２−７．１５５（ｄ，  １Ｈ），  ６．８９５−６．８７４（ｄ，  １Ｈ），  ４．９７４−４．９３１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７１−４．１９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７３−２．９０９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２７−２．６９６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５０−２．６４７（ｄ，  ３Ｈ），  ２．１４４−２．１０４（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６４．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例１３
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例１２の合成方法により、４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させて黄色固体の製品１．７８ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４７％）を製造した。収率は３３．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４７０−７．４３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８４−７．１６７（ｄ，  １Ｈ），  ６．８９６−６．８７６（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８８−４．９４３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４００−４．２３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１１−３．２７７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１２−２．９３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３４−２．６９７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５３−２．１１０（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８０．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例１４
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンは、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．，  ２００６１０５６９７，  １２  Ｏｃｔ  ２００６に記載の方法で調製された。
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、アルゴンで保護し、−７８°Ｃに降温し、リチウムヘキサメチルジシラジド（４０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、引き続き１ｈ撹拌した。Ｎ−フッ素化ビスベンゼンスルホンアミド（１１．６７ｇを３０ｍｌテトラヒドロフランに溶解する）を加え、その後、１時間撹拌した後、ゆっくりと室温に昇温し、一晩反応させた。反応混合物を１５０ｍｌ飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、１５０ｍｌ酢酸エチルを加え、分液し、水相を１００ｍｌ酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、２００ｍｌ飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）により精製し、黄色固体９６８ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９７．２０％）を得た。収率は１８．４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４６１−７．４９９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７１−７．１５３（ｄ，  １Ｈ），  ６．９３１−６．８９９（ｄ，  １Ｈ），  ４．１９３−４．０２４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７０−３．６４０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６０６−３．５５５８（ｍ，  １Ｈ），  ３．０２０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７１−２．９６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６５６−２．５５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３３−２．３４２（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７２．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３５】
実施例１５
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．，  ２００６０８１２５１，  ０３  Ａｕｇ  ２００６に記載の方法により調製された。
実施例４の合成方法により、３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩と３−ニトロフタル酸無水物を反応させて白色固体２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン２．７ｇ（ＨＰＬＣ純度６６．０３％）を得た。収率は６９．１％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１８．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１の合成方法により、２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンを反応させて黄色固体４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．７３６ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．４５％）を調製した。収率は２８．３％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させてタイトル化合物を調製した。黄色固体の製品０．５７２ｇ（ＨＰＬＣ純度９４．５１％）を得た。収率は８４．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４３０−７．３９１（ｔ，  １Ｈ），  ７．１０４−７．０８６（ｄ，  １Ｈ），  ６．８５４−６．８３３（ｄ，  １Ｈ），  ４．１１２−４．０７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１５−３．５８０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４４−２．７９３（ｍ，  １Ｈ），  ２．７３４−２．６９０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４６−１．９９３（ｍ，  １Ｈ），  １．９６９（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６８．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３６】
実施例１６
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−グルタミン酸無水物は、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３１（７），  ８３４−８３７；  ２００８に記載の方法により調製された。
Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−グルタミン酸無水物（１９ｇ）、３−メトキシプロピルアミン（６．４ｇ）、トリエチルアミン（７．３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８８ｇ）及びテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、室温で４０時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。得られた反応液は製品のテトラヒドロフラン溶液であった。それをそのまま次の反応に用いた。
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２３．４ｇ）を秤量し、上記反応液溶液にバッチに添加し、室温で７２時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。反応液を減圧濃縮した後、濃縮物にジクロロメタン（５００ｍｌ）を加えて溶解し、順に１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、褐色油状の製品１−（２−メトキシプロピル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオン２３．７ｇを得、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５７．２４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例４の合成方法により、１−（２−メトキシプロピル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオンを反応させてタイトル化合物を製造し、白色固体の製品０．４３４ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．７１％）を得た。収率は１２．５％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ９．４１１（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８２２−８．８０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．７２９−７．６８９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５５−７．５３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９４３−４．９８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９３−３．８７９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２８−３．３９７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３０４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００５−２．９３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２５−２．７０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４６−２．０９２（ｍ，  １Ｈ），  １．８８０−１．８０２（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４１０．３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３７】
実施例１７
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、１−（２−メトキシプロピル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩と３−フルオロフタル酸無水物を反応させてタイトル化合物を製造した。淡黄色粘稠状の製品０．６３１ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．４２％）を得た。収率は３１．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７９２−７．７４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１５−７．６９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４４−７．４００（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７８−４．９３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８８−３．８７１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２１−３．３９０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０００−２．９３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５１−２．６９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４２−２．０９１（ｍ，  １Ｈ），  １．８７２−１．７９７（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４９．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例１８
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、５−ニトロフタル酸無水物と１−（２−メトキシプロピル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。淡黄色油状の製品１．１１８ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．４４％）を得た。収率は２０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させて淡黄色固体の製品０．６９７ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．７９％）を製造した。収率は６７．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６２４−７．６０３（ｄ，  １Ｈ），  ７．０３１−７．０２７（ｄ，  １Ｈ），  ６．８６１−６．８３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９２５−４．８７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７７−３．８６３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２１−３．３９０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３０１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６９−２．９２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２０−２．６７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０８−２．０５６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６９−１．７９４（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例１９
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例１６の合成方法により、Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−グルタミン酸無水物を反応させて褐色油状の粗生成物１−（２−エトキシエチル）−３−ベンジルオキシアミド−２，６−ピペリジンジオン１７．２ｇを製造した。
実施例４の合成方法により、１−（２−エトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩と３−ニトロフタル酸無水物を反応させて４−ニトロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（灰白色固体）１．３２６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５．２４％）を得た。収率は３９．４％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、４−ニトロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させて黄色固体の４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン０．６３１ｇ（ＨＰＬＣ純度９４．９５％）を製造した。収率は５１．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５０−７．４１１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７４−７．１５６（ｄ，  １Ｈ），  ６．８８１−６．８６０（ｄ，  １Ｈ），  ４．９６３−４．９１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１９−３．９９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７５−３．４８０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２３−２．９２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３９−２．７１４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４０−２．０３５（ｍ，  １Ｈ），  １．１８０−１．１４５（ｔ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例２０
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、１−（２−エトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩と３−フルオロフタル酸無水物を反応させて淡黄色粘稠状のタイトル化合物１．５６６ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６３％）を製造した。収率は７４．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７９２−７．７４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１５−７．６９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４４−７．４００（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１９−４．９７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４７−３．９８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７０−３．４７５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４５−２．９４１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８６２−２．７３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６７−２．０８７（ｍ，  １Ｈ），  １．１７８−１．１４３（ｔ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４９．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例２１
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、４−フルオロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて白色固体のタイトル化合物２．９０５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．６４％）を製造した。収率は７７．９％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．９１２−７．８８０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７２−７．５４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５７−７．４０８（ｄｔ，  １Ｈ），  ５．０２３−４．９７８（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４４−３．９８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４４−３．５１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５６−２．９３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５９−２．７３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７５−２．０８０（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５７．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４２】
実施例２２
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例１１の合成方法により、３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）フタルイミドと１−ブロモ−４−メトキシブタンを反応させて黄色固体のタイトル化合物２．６２５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．０２％）を得た。収率は７９．９％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．４５５−７．４１６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７８−７．１６０（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８４−６．８６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９２７−４．８８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５８−３．８１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０２−３．３７１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３１７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００７−２．９１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１９−２．６８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１７−２．０６７（ｍ，  １Ｈ），  １．６５１−１．５７１（ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６０．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例２３
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、３−ヒドロキシフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩とを反応させて白色固体のタイトル化合物２．８３３ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５４％）を製造した。収率は８０．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６４９−７．６０９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５３９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４３０−７．４１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．２１４−７．１９３（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８０−４．９３４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４６−３．９９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４９−３．５１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４８−２．９４１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４３−２．７２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６５−２．０８３（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３３．１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例２４
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、３−メチルフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて白色固体のタイトル化合物２．３４８ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３６％）を製造した。収率は６８．１％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．７１６−７．６９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２３−７．５８６（ｔ，  １Ｈ），  ７．５０８−７．４８９（ｄ，  １Ｈ），  ５．０１７−４．９７２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４３−３．９９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４７−３．５１６（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３４４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００６−２．９４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５５−２．７３２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５３−２．０８４（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５３．２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４５】
実施例２５
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン）（２．５ｇ）、ヨウ化メチル（１．０２ｇ）、炭酸カリウム（１．９９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、室温で１６時間撹拌しながら反応させ、反応が完全に完了した。室温で、反応液を水に加え、撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して粗生成物を得た。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチルでパルプ化して精製し、黄色固体の製品１．９４ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．０８％）を得た。収率は７４．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．１８０−７．１６０（ｄ，  １Ｈ），  ６．８９１−６．８７１（ｄ，  １Ｈ），  ５．３８８（ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．９５４−４．９０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３６−３．９８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４１−３．５１１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８３−２．９４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９３−２．７４４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３０−２．０３５（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６２．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例２６
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン又はその薬学的に許容される塩
３−ニトロフタル酸無水物（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−グルタミン（３．７８２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、４５ｍｌアセトニトリルを１００ｍｌ三つ口フラスコに入れ、アルゴンで保護し、磁気撹拌し、９０°Ｃで還流して１４時間反応させ、反応終了後、降温し、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１２．５９１ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加え、気泡が放出されなくなるまで室温で撹拌し、再び８４°Ｃの油浴に入れ１時間反応させた後、加熱を停止し、室温に冷却し、激しく撹拌しながら反応液を２２５ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、撹拌し、濾過し、得られた濾過ケーキを２５ｍｌ無水エタノールでパルプ化し、濾過し、得られた固体を真空乾燥させ、黄色製品２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン  ５．１２５ｇを得た。収率は６５．３％であった。
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、４５ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１００ｍｌ一ツ口フラスコに入れ、水素化ナトリウム（６０％含有量、０．８７２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、室温で１５分間撹拌し、３−ブロモプロピルメチルエーテル（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を４ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにゆっくりと滴下して溶解し、その後引き続き２．５時間反応させ、反応液を４００ｍｌ飽和塩化アンモニウム水溶液に入れ、酢酸エチルで抽出し（２００ｍｌ／回、合計３回）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２１１ｇ）を得た。収率は３２．３％であった。
４−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８７５ｇ、５ｍｍｏｌ）、パラジウムカーボン（１０％、０．４ｇ）、１０ｍｌメタノール、１０ｍｌテトラヒドロフランを１００ｍｌ一ツ口フラスコに入れ、反応系のガスを水素ガスに置換し、常圧、室温で一晩撹拌し、原料の反応が終了後、反応液を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１３５ｇ）（ＨＰＬＣ純度９６．５１％）を得た。収率は６５．８％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例２７
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
中国特許ＺＬ２００５１００１３２９２．３には、４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造方法が開示された。その内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
実施例２６の製造方法により、３−ブロモプロピルメチルエーテルの代わりに３−ブロモエチルメチルエーテルを用いてタイトル化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ６００ＭＨｚ）  δ  ７．３８（ｔ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄ，  １Ｈ），  ５．３０（ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．９５−４．９８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．１１（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
生物学的実施例１
ＤＳＳ誘発マウス炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
１．１  実験材料
実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、体重１６−１８ｇ
５−ＡＳＡ、シクロスポリンＡ、ＤＳＳ、カルボキシメチルセルロースナトリウム
ピペリジン−２，６−ジオン誘導体、５−ＡＳＡ又はシクロスポリンＡ：調製方法：１％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し、用時調製した。
【０１４９】
１．２  実験方法
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを５４匹スクリーニングし、９匹／群で正常対照群、モデル対照群、実施例２７の３つの用量群（それぞれ５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ用量群）及びシクロスポリンＡ−２５ｍｇ／ｋｇ群の６群にランダムに分けた（下表２）。正常対照群以外のグループ化表１．６％ＤＳＳで８日誘導し、次いで正常の飲用水を３日用い、正常対照群について正常の飲用水のみを用いた。誘導の当日を実験１日目とした。実験１日目から実験終了まで、モデル対照群、実施例２７の各用量群について毎日１％ＣＭＣ−Ｎａ又は対応する薬物を投与し、正常対照群について毎日対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを投与した。シクロスポリンＡ群について、実験１日目から８日目に毎日対応する薬物を投与し、毒性のため、９日目から実験終了まで毎日対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを投与した。実験終了後、動物を処分し、結腸長さ等の検出指標を測定した。
【０１５０】
表２．  グループ化表
2020500205.tif 000018
ｉ．ｇ：胃内投与  Ｑ．Ｄ：毎日１回投与
【０１５１】
１．３  データ処理方法及び統計的方法
Ｓｐｓｓ１３．０を用いてデータの等分散性検定を行う。データが等分散（Ｐ＞０．０５）である場合、一元配置分散分析ＬＳＤ検定を行う。等分散でない（Ｐ≦０．０５）場合、データを開方処理して変換してデータが等分散であるか否かを検定し、等分散（Ｐ＞０．０５）である場合、一元配置分散分析ＬＳＤ検定を行い、データの分散分析が依然として有意（Ｐ≦０．０５）である場合、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ多重比較（パラメータ法）を行う。
【０１５２】
１．４実験結果
実験８日目後、モデル対照群動物は、体重は減少傾向にあり、約半数の動物の糞便が異常であった（例えば、糞便が緩いこと及び血便等）。実験中において、実施例２７の２０ｍｇ／ｋｇ用量群は、動物体重が増え続ける傾向にあり、正常対照群と相当し、モデル動物の体重減少を改善することができ、モデル動物に対する保護作用が良好で、モデル動物に対する治療作用を示している。シクロスポリンＡ治療群は、動物の体重が正常対照群よりも小さかった。
疾患活動性指数（ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ、ＤＡＩ）について、実験中において、実施例２７の２０ｍｇ／ｋｇ用量群のＤＡＩは、正常対照群及びシクロスポリンＡ治療群のＤＡＩと相当し、実施例２７の５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ群のＤＡＩは、いずれもモデル対照群よりも良好であった。
実験終了後、結腸長さは、正常対照群と比較して、モデル対照群動物の結腸長さが顕著に短くなり（５．９±０．２ｃｍ、Ｐ＜０．０５）、シクロスポリンＡ及び実施例２７の各用量群は、いずれも結腸短縮に緩和作用を奏した。実施例２７の２０ｍｇ／ｋｇ（６．４±０．４ｃｍ，Ｐ＜０．０５）及びシクロスポリンＡの２５ｍｇ／ｋｇ（６．４±０．５ｃｍ，Ｐ＜０．０５）は、結腸短縮の傾向を顕著を緩和することができ、実施例２７及びシクロスポリンＡがこのモデルに良好な作用を奏したことを示している。
実施例２７では、このモデルに対する結腸短縮作用に良好な用量効果を有し、実施例２７の５ｍｇ／ｋｇ群は、このモデルに対して一定の改善作用を有し、２０ｍｇ／ｋｇ群はこのモデルに対して顕著な改善作用を有した。実施例２７は、このモデルに対して良好な作用を奏することができた。
【０１５３】
表３．  各実験群の動物結腸長さの結果（単位：ｃｍ）
2020500205.tif 000019
＊：正常対照群と比較してＰ＜０．０５である。＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．０５である。Ｍｅａｎ±ＳＤ：平均値±標準偏差。
【０１５４】
生物学実施例２
ＤＳＳ誘発マウス炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
２．１  実験材料
生物学実施例１の１．１と同様
２．２  実験方法
６６匹の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスをランダムに９匹／群で正常対照群、モデル対照群、シクロスポリンＡ（２５ｍｇ／ｋｇ）、５−ＡＳＡ（１００ｍｇ／ｋｇ）、実施例２７（３０ｍｇ／ｋｇ）及び実施例２６（３０ｍｇ／ｋｇ）群の６群に分けた（下表４）。正常対照群以外のグループ化表０．９％ＤＳＳで５日誘導した。誘導の当日を実験１日目とした。正常の飲用水を４日用い、正常対照群について正常の飲用水のみを用いた。モデル対照群、５−ＡＳＡ群、実施例２７群及び実施例２６群について、実験１日目から実験終了まで、毎日１％ＣＭＣ−Ｎａ又は対応する薬物を投与し、シクロスポリンＡ群について実験１日目から実験５日目まで、毎日シクロスポリンＡを投与し、毒性のため、６日目から実験終了まで毎日対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを投与し、正常対照群について毎日対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを投与した。実験終了後、動物を処分し、指標を測定した。
実施例２７、実施例２６、５−ＡＳＡ又はシクロスポリンＡ：調製方法：１％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し、用時調製した。
【０１５５】
表４．  グループ化表
2020500205.tif 000020
ｉ．ｇ：胃内投与  Ｑ．Ｄ：毎日１回投与  ｍｇ／ｋｇ／ｄ：ミリグラム／キログラム／日
【０１５６】
２．３  データ処理方法及び統計的方法  ＳＰＳＳ１７．０を用いてＯｎｅ−Ｗａｙ  Ａｎｏｖａ検定を行い、結腸長さ等について群間統計的分析を行った。
【０１５７】
２．４  実験結果：
【０１５８】
表５．  各実験群の動物結腸長さ平均値（単位：ｃｍ）
2020500205.tif 000021
＊＊：正常対照群と比較してＰ＜０．０１である。
【０１５９】
実験終了時に、各治療群の動物の平均体重はいずれもモデル対照群よりも大きかった。実験期間を通じて、シクロスポリンＡ、実施例２７及び実施例２６群の体重は、いずれもモデル対照群よりも大きいため、モデル動物の体重減少を良好に改善でき、モデル動物に対する保護作用が良好であることを示している。
【０１６０】
実験終了時に、結腸長さ結果の結果について、正常対照群と比較して、モデル対照群の結腸長さは顕著に短縮し、モデル対照群と比較して、各治療群はいずれも結腸短縮を緩和することができた。シクロスポリンＡ（Ｐ＝０．１２）、実施例２７（Ｐ＝０．０７）及び実施例２６（Ｐ＝０．０６）は結腸短縮を４０％以上緩和し、モデル動物の結腸損傷に対して良好な改善作用を奏した。
【０１６１】
以上のことから、本実験では、実施例２７及び実施例２６はモデル動物の体重減少程度を減少させ、結腸短縮を緩和することができ、モデル動物に対する予防治療作用が良好であった。
【０１６２】
生物学実施例３
ＤＳＳ誘発マウス炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
３．１  実験材料
生物学実施例１の１．１と同様
３．２  実験方法
健康な雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（体重１６−１９ｇ）を４０匹取り、体重により１０匹／群でランダムに４群に分けた（下表６）。実験開始を０日目とし、各群の投与計画及び誘導計画を表６に示す。毎日テスト動物の体重変化を記録し、モデル群の動物体重が顕著に減少してから２〜３日後実験を終了させ、動物結腸を取り、長さを測った。ＳＰＳＳ２２を用いてマウス体重に対してＯｎｅ−Ｗａｙ  Ａｎｏｖａ一元配置分散分析を行い、各群に統計的分析を行い、結腸長さにＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕノンパラメトリック検定を行った。
【０１６３】
表６．  グループ化表
2020500205.tif 000022
【０１６４】
表７．  毎日実際のＤＳＳ誘導飲用水の誘導濃度（％）
2020500205.tif 000023
【０１６５】
３．３  実験結果
表８．  テストマウスの１３日内の体重表（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500205.tif 000024
【０１６６】
表９．  各群テスト動物の平均結腸長さ（ｃｍ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）及び結腸短縮抑制率（％）
2020500205.tif 000025
＊＊＊：ブランク対照群と比較してＰ＜０．００１である。＃＃：モデル対照群と比較して０．００１≦Ｐ＜０．０１である。
【０１６７】
結腸短縮抑制率の計算式：（投与群結腸長さ−モデル群結腸長さ）／（ブランク群結腸長さ−モデル群結腸長さ）
【０１６８】
実験終了時に、各治療群の動物の平均体重は、いずれもモデル対照群よりも大きかった。実験期間を通じて、実施例７及び実施例４群の体重はともにモデル対照群よりも大きく、モデル動物の体重減少を良好に改善することができ、モデル動物に対する保護作用が良好であった。
【０１６９】
実験終了時に、結腸長さ結果について、正常対照群と比較して、モデル対照群の結腸長さは顕著に短縮し、モデル対照群と比較して、各治療群はいずれも結腸短縮を緩和することができた。
【０１７０】
生物学実施例４
ＤＳＳ誘発マウス炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
４．１  実験材料
生物学実施例１の１．１と同様
４．２  実験方法
生物学実施例３の３．２と同様
表１０．  グループ化表
2020500205.tif 000026
【０１７１】
表１１．  毎日実際のＤＳＳ誘導飲用水の誘導濃度（％）
2020500205.tif 000027
【０１７２】
４．３  実験結果
【０１７３】
表１２．  テストマウスの９日内の体重表（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500205.tif 000028
【０１７４】
表１３．  各群テスト動物の平均結腸長さ（ｃｍ、  Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500205.tif 000029
注：単位長さ下で重量全体のデータの分散が不均一であるため、一元配置分散分析を行うときＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  Ｔ３分析を用いた。＊＊：ブランク対照群と比較して０．００１≦Ｐ＜０．０１である。＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．０５である。
【０１７５】
結腸短縮抑制率の計算式：（投与群結腸長さ−モデル群結腸長さ）／（ブランク群結腸長さ−モデル群結腸長さ）
【０１７６】
実験終了時に、各治療群の動物の平均体重は、いずれもモデル対照群よりも大きかった。実験期間を通じて、治療群は、モデル動物の体重減少を良好に改善することができ、モデル動物に対する保護作用が良好であった。
【０１７７】
実験終了時に、結腸長さ結果について、正常対照群と比較して、モデル対照群の結腸長さは顕著に短縮し、モデル対照群と比較して、各治療群はいずれも結腸短縮を緩和することができた。
【０１７８】
生物学実施例５
ＤＳＳ誘発マウス炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
５．１  実験材料
生物学実施例１の１．１と同様
５．２  実験方法
生物学実施例３の３．２と同様
【０１７９】
表１４．  グループ化表
2020500205.tif 000030
【０１８０】
表１５．  毎日実際のＤＳＳ誘導飲用水の誘導濃度（％）
2020500205.tif 000031
【０１８１】
ＳＰＳＳ２２を用いてマウス体重、結腸単位長さでの重量に対しＯｎｅ−Ｗａｙ  Ａｎｏｖａ一元配置分散分析を行い、各群に統計的分析を行った。
【０１８２】
５．３  実験結果
【０１８３】
表１６．  各群テスト動物の平均結腸長さ（ｃｍ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）及び結腸短縮抑制率（％）
2020500205.tif 000032
＊＊＊：ブランク対照群と比較してＰ＜０．００１である。＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．０５である。＃＃：モデル対照群と比較して０．００１≦Ｐ＜０．０１である。＃＃＃：モデル対照群と比較してＰ＜０．００１である。
【０１８４】
結腸短縮抑制率の計算式：（投与群結腸長さ−モデル群結腸長さ）／（ブランク群結腸長さ−モデル群結腸長さ）
【０１８５】
実験終了時に、各治療群の動物の平均体重は、いずれもモデル対照群よりも大きかった。実験期間を通じて、治療群は、モデル動物の体重減少を良好に改善することができ、モデル動物に対する保護作用が良好であった。
【０１８６】
実験終了時に、結腸長さ結果について、正常対照群と比較して、モデル対照群の結腸長さは顕著に短縮し、モデル対照群と比較して、各治療群はいずれも結腸短縮を緩和することができた。
【０１８７】
生物物実施例６
ピペリジン２，６−ジオン誘導体のマウス単回経口投与急性毒性実験
実験手順
実験の前日にマウスを断食させ、実験当日に各実験群に対してそれぞれ６匹のマウス（ＩＣＲマウス、体重範囲１９−２１ｇ、雌雄それぞれ３匹）を選択した。まず、１匹の雌性及び１匹の雄性を選択して１０００ｍｇ／ｋｇ経口による胃内投与を行い、５−１０分間観察した。顕著な副作用がない場合、残りの４匹の動物に対してこの投与量で胃内投与し、１０−１５分間観察し、死亡がない場合箱に入れ、７日間バランスよく飼育し、毎日状態を観察し、体重を記録した。動物グループ化計画及び薬物初期投与量を下表に示す。
【０１８８】
表１７．  動物グループ化情報表
2020500205.tif 000033
【０１８９】
投与後、指標を０−１５分間観察した。
行動：不安定、多動、発生
神経系の反応：振戦、痙攣、ひきつけ、運動失調、姿勢異常等
自律神経：眼球突出、唾液分泌、流涙、排尿（血尿）、下痢、毛立ち、呼吸等
【０１９０】
７日間内に指標を観察した。
体重
動物状態：嗜眠、多動、興奮、脱毛、下痢、行動異常、死亡等
【０１９１】
実験結果
【０１９２】
表１８．  ７日内のテスト動物の毒性反応概要
表１８には、投与量が付いていない群は全て１０００ｍｇ／ｋｇであり、「ｎ＝１」は、本群のテスト動物の例数が１匹であることを示し、「ｎ＝１」が付いていない群のテスト動物の例数は３匹である。観察指標が説明されないのは、異常なしを示す。
2020500205.tif 000034
【０１９３】
表１９．  毎日のテスト雄性マウスの体重変化（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500205.tif 000035
【０１９４】
表２０．  毎日のテスト雌性マウスの体重変化（ｇ、Ｍｅａｎ±ＳＤ）
2020500205.tif 000036
【０１９５】
各群の動物の体重はわずかに変動し、増加傾向にあり、１０００ｍｇ／ｋｇ投与量で各化合物はマウスの体重変化に悪影響を示していない。
【０１９６】
本発明に引用される全ての特許、特許出願公開、特許出願、及び非特許出版物は、参照によりそれらの内容が全て本明細書に組み込まれる。
【０１９７】
理解できるように、上記は本発明の例示的な実施形態であり、特許請求の範囲に記載の本発明の実質及び範囲から逸脱しない限り、修正を行うことができる。
【図１】
2020500205.tif 000048
【図２】
2020500205.tif 000049
【国際調査報告】
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