(57)【要約】  本発明は、変形性関節症の疼痛の治療、および変形性関節症を有する患者における構造的変形性関節症の進行の減速に関する。より詳細には、本発明が特定の治療レジメンに従って使用するための生理学的化合物に関する。具体的には、本発明が治療周期当たり３または４回の生理学的化合物の週１回投与を含む治療スキームに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
変形性関節症患者における変形性関節症の疼痛の治療に使用するための生理学的化合物であって、前記生理学的化合物が治療周期当たり少なくとも３回投与されることになり、前記各投与が約１週間だけ離される、生理学的化合物。
【請求項２】
変形性関節症患者における変形性関節症の構造的進行を遅らせるために使用するための生理学的化合物であって、前記生理学的化合物が治療周期当たり少なくとも３回投与されることになり、前記各投与が約１週間、好ましくは１週間だけ離される、生理学的化合物。
【請求項３】
前記投与が１週間離れている、請求項１または２に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項４】
前記生理学的化合物が、治療周期当たり少なくとも３回または少なくとも４回投与されることになる、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項５】
治療周期が２、３、４、５または６か月後に繰り返される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項６】
１年当たり１、２、または３回の治療周期を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項７】
前記生理学的化合物が関節内に投与されることになる、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項８】
前記生理学的化合物が、滑液吸引（synovial aspiration）の工程の後に投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項９】
前記生理学的化合物が、１回の関節内投与当たり１〜５ mL、または好ましくは１〜３ mL、またはより好ましくは２ mLの体積で投与されることになる、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項１０】
前記生理学的化合物が、前記生理学的化合物の１回の関節内投与当たり約１、２、３、４または５ mLの容積または１、２、３、４または５ mLの容積で投与されることになる、請求項９に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項１１】
前記生理学的化合物が、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、乳酸ナトリウム溶液、または生理食塩水とＰＢＳの両方の組み合わせの群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための生理学的化合物。
【請求項１２】
前記生理食塩水が約０．９％ w/vまたは０．９％ w/vである、請求項１１に記載の使用のための生理学的化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔発明の属する技術分野〕
本発明は、変形性関節症患者における変形性関節症の疼痛の治療、および構造的変形性関節症の進行の減速に関する。より詳細には、本発明は、特定の治療レジメンに従って使用するための生理学的化合物に関する。具体的には、本発明は、治療周期当たり３または４回の生理学的組成物の週１回投与を含む治療スキームに関する。
【背景技術】
【０００２】
〔発明の背景〕
軟骨は、軟骨細胞（間葉系細胞に由来する細胞）から構成され、これは基質（堅いゲル様基質）中に分散される。軟骨基質は、これらの細胞によって産生され、主にＩＩ型コラーゲン線維（Ｉ型コラーゲン線維も含有する線維軟骨を除く）、プロテオグリカン、およびエラスチン線維を含む。軟骨は、関節、胸郭、耳、鼻、咽喉、気管、および椎間板の他の場所に見られる。軟骨には、３つの主要なタイプ：硝子軟骨、弾性軟骨および線維軟骨があり、それらの組織学的形態に応じて顕著に異なる機能特性を提供する。関節軟骨は例えば、粘弾性を有し、骨の関節表面を覆う硝子軟骨である。関節軟骨の主な目的は、関節骨のほぼ摩擦のない動きを確実にするために滑らかな表面を提供することである。
【０００３】
軟骨障害は広くは軟骨の変性／崩壊、ならびに炎症、疼痛、こわばり、および罹患した体部分の動きの制限により現れる、結合組織の異常を特徴とする疾患を指す。これらの障害は、病理に起因し得るか、または外傷もしくは損傷の結果であり得る。軟骨は無血管であることに関連して栄養素供給が限られるために成熟軟骨細胞は増殖能力をほとんど持たないことから、成熟軟骨は自己修復能力が非常に限られている。損傷した軟骨、特に関節軟骨の置換（損傷または疾患のいずれかが原因で起こる）は医師にとって重要な課題であり、利用可能な外科的処置法は変形性関節症の変化を持たない若年患者において、限られた時間のみ有効であり、予測不可能であると考えられる。したがって、患者の大部分は、治療を求めないか、またはできるだけ治療を延期するようにカウンセリングされる。治療が必要とされる場合、標準的な手順は年齢依存性であり、そして全体的または部分的な関節置換、軟骨片もしくは軟骨細胞片の移植、または骨髄刺激技術（例えば、マイクロフラクチャー術）の間で変化する。マイクロフラクチャー術は、骨髄由来幹細胞による軟骨沈着を刺激するために軟骨下骨の貫通を伴う安価で一般的な処置である。しかしながら、この技術は軟骨欠損を十分に修復せず、形成された新しい軟骨は主に線維軟骨であり、短寿命の修復組織をもたらすことが示されている。実際、線維軟骨は、硝子関節軟骨と同じ生体力学的特性を有しておらず、周囲の軟骨への適切な側方統合を欠いていることが多い。この理由のために、新たに合成された線維軟骨は、より容易に分解し得る（予想時間枠：５〜１０年）。
【０００４】
変形性関節症（ＯＡ）患者については、これらの軟骨修復技術は全て失敗する。残りの非外科的治療は特に、理学療法、生活様式の是正（例えば、減量）、補装具、経口薬（例えば、非ステロイド性抗炎症薬）、薬物（例えば、ヒアルロン酸およびコルチコイド）の注射、および食物補給からなる。これらの治療はすべて、ＯＡ疾患の進行を停止させることができない。疼痛療法も失敗した場合、関節置換術または膝関節のための脛骨高位骨切り術などの手術が、患者の唯一の残りの選択肢である。脛骨または大腿骨の骨切り術（関節の摩耗を再バランスさせるために骨を切断する）は症状を軽減し、活発な生活様式を維持するのに役立ち、関節全置換術の必要性を遅らせることができる。全関節置換術は進行性変形性関節症の症状を軽減することができるが、一般に、患者の生活様式および／または活動レベルの有意な変化を必要とする。
【０００５】
現在利用可能な薬物療法は、主に疼痛緩和に向けられている。現時点では、軟骨損傷を回復させる市販の治療法はない（Ｋａｒｓｄａｌ、２０１６参照）。しかし、疼痛に対する効果は限定されており、通常は、限定された期間のみ緩和を提供するか、または有害事象および副作用のために制限される（Ｓｔｒａｎｄ ２０１１）。また、ＯＡ臨床試験における疼痛に対するエフェクトサイズは、プラセボ効果によって大きく影響される。このプラセボ効果は、ＯＡにおいて既に知られている（Ａｌｔｍａｎ ２０１６; Bannuru,２０１５）。
【０００６】
したがって、より長期間に渡り疼痛を減少させるおよび／または機能を改善する（例えば、疾患の構造的進行を遅らせる）ための代替治療の必要性が存在する。実際、疼痛は、軟骨障害と高頻度に関連するだけでなく、これらの障害の臨床的検出のための主症状を表す。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明の目的は、生理学的化合物を投与することを含む、変形性関節症患者における変形性関節症の疼痛を治療するための方法であって、生理学的化合物が治療周期周期当たり少なくとも３回投与され、前記投与が約１週間、好ましくは１週間（すなわち、週１回投与）だけ分離される方法を提供することである。好ましい実施形態において、前記投与は、それぞれ１週間の規則的な間隔によって分離される。
【０００８】
本発明はさらに、変形性関節症を有する患者における変形性関節症疼痛の治療において使用するための生理学的化合物を提供し、ここで、生理学的化合物は治療周期当たり少なくとも３回投与されることになり、前記投与は約１週間、好ましくは１週間（週１回投与）だけ分離される。好ましい実施形態において、前記投与は、それぞれ１週間の規則的な間隔によって分離される。
本発明のさらなる目的は生理学的化合物を投与することを含む、変形性関節症を有する患者における構造的変形性関節症の進行を遅らせるための方法を提供することであり、ここで、生理学的化合物は、治療周期当たり少なくとも３回投与され、前記投与は約１週間、好ましくは１週間（すなわち、週１回の投与）だけ分離される。好ましい実施形態において、前記投与は、それぞれ１週間の規則的な間隔によって分離される。
【０００９】
本発明はさらに、変形性関節症患者における変形性関節症の構造的進行を遅らせるのに使用するための生理学的化合物を提供し、ここで、生理学的化合物は治療周期当たり少なくとも３回投与されることになり、前記投与は約１週間、好ましくは１週間（週１回投与）だけ分離される。好ましい実施形態において、前記投与は、それぞれ１週間の規則的な間隔によって分離される。
【００１０】
好ましくは、投与される生理学的化合物が生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、乳酸ナトリウム溶液、または生理食塩水とＰＢＳとの組み合わせからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】注射スキームおよび評価スケジュールを用いた試験計画。
【図２】Ａ)１５６週目までの総ＷＯＭＡＣスコアに対する組成物注射周期（矢印）の効果。Ｂ)下のパネル：標的膝の全大腿脛骨関節における全軟骨の厚さに対する組成物注射周期（矢印）の効果。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で使用される「生理学的化合物」という用語は、生理食塩水（あるいは塩化ナトリウム、ＮａＣｌ、生理食塩水または等張生理食塩水と呼ばれる）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、または生理食塩水とＰＢＳとの組み合わせからなる群から選択される化合物であることが意図される。ＰＢＳはリン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、およびある種の製剤では塩化カリウムおよび／またはリン酸二水素カリウムを含有する水性塩溶液である。それは、一定のｐＨを維持するための緩衝液として使用される。溶液の浸透圧およびイオン濃度は、人体のものと一致する（等張）。本発明の文脈において使用され得るＰＢＳ溶液の非限定的な例は、以下である：１）１４０ mM NaCl、１０ mM Na2HPO4、２ mM KH2PO4、３ mM KCl、ｐＨ 7.4または２）７mM Na2HPO4、１mM KH2PO4および２．７mM KCl、ｐＨ 7.4。乳酸リンゲル液（ＲＬ）またはハルトマン液としても知られる乳酸ナトリウム溶液は、水中の塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化カリウム、および塩化カルシウムの混合物である。本発明において使用され得るこのようなＲＬ溶液の非限定的な例は、以下である： １３０ ｍＭのナトリウム、５ ｍＭのカリウム、１．５ ｍＭのカルシウム、１１０ ｍＭの塩化物、２８ ｍＭの乳酸（全てイオン濃度）、ｐＨ ５．０〜７．０。
【００１３】
「約１週間」または「約１週間毎」における「約」という用語は、１週間（７日）だけ分離された投与、ならびに１週間±数日（例えば±１または２日）だけ分離された投与を包含する。実際、特に実用的な観点から、生理学的化合物の投与は必ずしも正確な間隔で、例えば、前の投与後に日毎に正確に１週間（７日）の間隔で行うことができるとは限らないことを理解すべきである。従って、本発明においては、１週間は７日間を意味するが、患者の便宜のために、前回の投与から５、６、８および９日後であってもよい。本発明では、「１週間」という用語が「１週間毎」または「毎週」という用語に類似しており、それらは互換的に使用できる。「週」は、１週が「日数」を指すことができ（例えば、月曜日に初回注射、その一週間後の翌月曜日に次回の注射）、または１週が「日付」を指すことができる（例えば、９月１日（１st）に初回注射、９月８日（８th）に次回の注射）。
【００１４】
用語「治療周期」または「周期」とは、生理的化合物を毎週投与する期間（連続投与）に相当する。例えば、治療周期は１週間ごとに３回の注射から構成され、このような「治療周期」を繰り返すことができる。例えば、前の周期の最後の注射から２、３、４、５、６か月後に２回目の「治療周期」を行うことができる。あるいは、１回目の周期における初回注射の１年または２年後に２回目の周期を実施できる。一例として、各１週間間隔での３回の注射からなる第１の治療周期に続いて、前記周期の最後の注射の６か月後に、各１週間間隔での３回の注射からなる第２の治療周期を行うことができる。
【００１５】
「滑液吸引（synovial aspiration）」という用語は、針および注射器を使用して関節内の空間から流体を除去するための手法を指す。これは、通常、腫脹を軽減するため、または関節障害および／または問題を診断するための分析用の流体を得るために、局所麻酔下で行われる。
【００１６】
「変形性関節症（Osteoarthritis）」または「ＯＡ」という用語は、関節炎の最も一般的な形態を意図するために使用され、「変形性関節症」という用語は一次性変形性関節症および二次性変形性関節症の両方を包含する（例えば、The Merck Manual、第17版、449頁を参照のこと）。変形性関節症は、軟骨の破壊によって引き起こされることがある。軟骨の破片は剥がれ落ちて、骨の間の関節に痛みと腫れを引き起こすことがある。時間が経つにつれて、軟骨は完全に摩滅し、骨が一緒に擦れ合う。変形性関節症は任意の関節を冒し得るが、通常は手、肩、および股関節、膝、足および脊椎などの体重を支える関節に関係する。好ましい例では、変形性関節症が変形性膝関節症または変形性股関節症であってもよい。この用語は特に、ＯＡＲＳＩ分類体系に従ってステージ１〜ステージ４またはグレード１〜グレード６として分類される変形性関節症の形態を包含する。当業者は当技術分野で使用される変形性関節症分類、特に前記ＯＡＲＳＩ評価システム（ＯＯＣＨＡＳとも呼ばれる；例えば、Ｃｕｓｔｅｒｓら、２００７を参照されたい）を十分に知っている。
【００１７】
本発明において、疼痛治療の「有効性」は、ＷＯＭＡＣ変化に基づいて測定することができる。
【００１８】
「ＷＯＭＡＣ総スコア」または「ＷＯＭＡＣスコア」（「Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index」についての「ＷＯＭＡＣ」）は、疼痛（ＷＯＭＡＣ疼痛スコア）、機能（ＷＯＭＡＣ機能スコア）およびこわばり（ＷＯＭＡＣ硬直スコア）を測定する。変形性関節症に関連する疼痛および機能不全の評価に適用される場合、それは、３つのサブスケールに分割された２４項目（疼痛について５つの項目、こわばりについて２つの項目、および身体機能について１７の項目）を含む質問からなる（Bellamyら、１９８８; Wolfe,１９９９を参照のこと）。これは周知の手段であり、特にＯＡ重症度の評価に広く使用されている。
【００１９】
「ベースライン」という用語は治療前（すなわち、試験登録時）を意味する。本発明において、これは、特に、試験登録時（すなわち、生理学的化合物での処置前）の１つの所与の被験体のＷＯＭＡＣ総スコアをいう。
【００２０】
変形性関節症患者における「変形性関節症の構造的進行を遅らせる」とは、例えば、軟骨の厚さ、軟骨量、および／または関節裂隙の幅の測定値を読み出しとして使用して決定される、ＭＲＩおよび／またはＸ線のような画像化（イメージング）技術によって測定されるような、軟骨の喪失を遅らせることを意味する。概して、進行は、ＭＲＩによって測定した時に１年で０．０１ mmより大きい軟骨の厚さの減少（約−１〜−３％の割合でおよび１年当たり−０．３〜−０．５の標準化反応平均; Hunter,２００９; Hunter,２０１１）、またはＸ線によって測定した時に０．１３ mmの関節裂隙の狭小化／年であると記載される（Ｅｍｒａｎｉ，２００８）。あるいは、変形性関節症患者における「さらなる軟骨喪失を減速させる」という用語を使用することができる。
【００２１】
本発明において、治療の「有効性」は、構造的ＯＡ進行を減速させるという点で、ＭＲＩ変化に基づいて測定することができる。
【００２２】
「対象」または「患者」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を指す。非ヒトという用語は、げっ歯類（マウスを含む）、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、または霊長類などの哺乳動物を含む。
【００２３】
生理学的化合物処置に対する「反応」または「感受性」は、初回注射の少なくとも６か月後、またはさらにより好ましくは１年後であると理解され、ＷＯＭＡＣ総スコアの減少、またはＷＯＭＡＣ総スコアの変化として測定される。
【００２４】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、生理学的化合物による変形性関節症性疼痛の治療のための投与スキームを提供する。好ましくは、前記生理学的化合物は、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、乳酸ナトリウム溶液／乳酸リンゲル溶液、または生理食塩水とＰＢＳの両方の組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、生理食塩水が使用される場合、それは約０．９% w/vである。本発明において、驚くべきことに、生理学的化合物が本明細書中に開示される方法および使用に従って投与された場合、変形性関節症の疼痛に対して、および変形性関節症の構造的な進行を遅らせることに対して、最適な症状改善効果を有することが、本発明者らによって示された。驚くべきことに、本発明の投薬レジメン（すなわち、治療周期あたり３週間にわたり週１回）は、長期の疼痛軽減をもたらし、そして構造的な変形性関節症の進行を遅らせ（換言すれば、さらなる軟骨喪失の減速）、その両方とも初回注射後少なくとも１２か月間認められることが見出された。この知見は、記載した組成物の半減期がかなり短く、組成物中に有効成分が存在しないことから予想外であった。
【００２５】
一実施形態では、本発明が変形性関節症患者における変形性関節症疼痛を治療するための方法であって、生理学的化合物の投与を含み、該生理学的化合物が治療周期当たり少なくとも３回投与され、前記投与が約１週間、好ましくは１週間だけ分離される（すなわち週１回または毎週）方法を提供する。
【００２６】
本発明の別の局面において、ここでは変形性関節症を有する患者において、変形性関節症の疼痛の治療において使用するための生理学的化合物が提供され、ここで、生理学的化合物は治療周期あたり少なくとも３回投与され、前記投与は約１週間、好ましくは１週間（すなわち、毎週または毎週）だけ分離される。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、生理学的化合物の投与を含み、生理学的化合物が治療周期当たり少なくとも３回投与され、前記投与が約１週間、好ましくは１週間だけ分離される（すなわち、週１回の投与）、変形性関節症患者における変形性関節症の構造的進行を遅らせる方法（または換言すれば、さらなる軟骨喪失を減速させる方法）を提供することである。好ましい実施形態において、前記投与は、それぞれ１週間の規則的な間隔によって分離される。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明が変形性関節症を有する患者における変形性関節症の構造的進行を遅らせるために使用するための生理学的化合物（または換言すれば、さらなる軟骨喪失を減速させる方法）をさらに提供し、ここで、生理学的化合物は治療周期当たり少なくとも３回投与されるべきであり、前記投与は約１週間、好ましくは１週間だけ分離される（週１回投与）。好ましい実施形態において、前記投与は、それぞれ１週間の規則的な間隔によって分離される。
【００２９】
好ましい実施形態において、前記投与は、全体として、本発明において、生理学的化合物による任意の処置（または処置のための任意の方法）、または生理学的化合物であれば任意の使用が滑液吸引をさらに含み得る。好ましくは、このような吸引は、生理学的化合物の注射の直前に、または生理学的化合物の投与と同時に行われる。
【００３０】
本発明によれば、全体として、生理学的化合物の投与は単独で、または滑液吸引と組み合わせて、規則的な間隔で行われるべきであるが、±数日のわずかな変動が許可される（好ましくは±２日以下）。例えば、投与が約１週間離れている場合、周期の１回目の投与が水曜日に与えられる場合、２回目の投与は１回目の投与の１週間後の翌水曜日（規則的な間隔）またはその数日後もしくは数日前（例えば、前の月曜日または後の木曜日）に行われてもよい。同様に、例えば、１回目の投与が例えば９月１日（１st）に行われる場合、２回目の投与は９月８日（８th）、すなわち、１回目の投与の１週間後（規則的間隔）、または数日前（例えば、９月７日（７th）もしくは９月９日（９th）に行うことができる。このような柔軟性は、投薬レジメンが患者にとって著しく制限が少なく、より便利であるようにする。好ましくは、投与が規則的間隔に基づいて、例えば、毎週１回行われる。１つの好ましい実施形態において、それらは、１週間だけ分離される（すなわち週１回注射）。
【００３１】
本発明において、全体として、生理学的化合物は、治療周期あたり少なくとも３回投与される。それはまた、例えば、治療周期あたり少なくとも４回投与され得る。好ましくは、それは治療周期あたり３回または４回投与される。
【００３２】
好ましい実施形態において、生理学的化合物は１週間または約１週間の規則的な間隔（すなわち、１治療周期あたり３回、１週間の規則的な間隔、または毎週１回）で、治療周期あたり３回投与され得る。
【００３３】
好ましい実施形態において、生理学的化合物は、単独で、または滑液吸引と組み合わせて、治療周期あたり少なくとも３回連続して、または少なくとも４回連続して投与されることになる。さらなる好ましい実施形態において、生理学的化合物は、単独で、または滑液吸引と組み合わせてのいずれかで、治療周期あたり３回連続して、または４回連続して投与される。さらに好ましい実施形態において、それは、３回連続して投与される。
【００３４】
本発明の文脈において、全体として、このような治療は、１年あたり１、２または３の治療周期のような、１年あたりいくつかの治療周期を含み得る。１つの好ましい実施形態において、このような治療は、１年あたり２周期を含む。代替として、治療は、第１の治療周期の開始から１年または２年後に繰り返される、１年当たり１周期を含む。一例として、１周期を含む治療であれば、前記治療は、それぞれ１週間隔で３回の注射からなってもよい。さらなる例として、治療が少なくとも２つの周期を含むならば、第１の治療周期が各１週間間隔での３回の注射からなり、前記周期の最終注射の数か月後に、各々２週間間隔での３回の注射からなる第２の治療周期が続くことができる。
【００３５】
本発明の生理学的化合物は、好ましくは生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、乳酸ナトリウム溶液、または生理食塩水とＰＢＳとの両方の組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、生理的化合物として生理食塩水を単独で、またはＰＢＳと組み合わせて使用する場合、それは約０．９% w/vであるか、または０．９% w/vである。ＰＢＳを生理学的化合物として単独でまたは生理食塩水と組み合わせて使用する場合、前記ＰＢＳ溶液は例えば、１）１４０ mM NaCl、１０ mM Na2HPO4、２ mM KH2PO4、３ mM KCl、ｐＨ ７．４、または２）７mM Na2PO4、１mM KH2PO4および２．７mM KCl、ｐＨ ７．４から作製することができる。乳酸ナトリウム溶液が生理学的化合物として使用される場合、前記溶液は例えば、水中の１３０ ｍＭのナトリウム、５ ｍＭのカリウム、１．５ ｍＭのカルシウム、１１０ ｍＭの塩化物、２８ ｍＭの乳酸（いずれもイオン濃度）、ｐＨ ５．０〜７．０から作製され得る。前記生理学的化合物は、変形性関節症の疼痛を減少させ、構造的疾患の進行を遅らせる。
【００３６】
さらなる好ましい実施形態では、治療が生理学的化合物の１回の関節内投与当たり、約１〜１０ｍＬまたは１〜１０ｍＬ(例えば、ＰＢＳ中に０．９% w/v生理学的化合物を含む、生理学的化合物の１〜１０ｍＬなど）の体積での投与を含む。好ましい実施形態では治療が生理学的化合物の関節内投与１回当たり、約１〜５ｍＬまたは１〜５ｍＬ（例えば、１、２、３、４または５ｍＬなど）の体積での投与を含む。好ましい体積は、生理学的化合物の関節内投与１回当たり１〜３ｍL、例えば１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５ｍＬなどを含む。投与されるべき生理学的化合物の体積は、処置されるべき患者がヒトまたは非ヒト哺乳動物である場合、異なることが理解されるべきである。例えば、イヌについては、用量はヒトの場合よりも好ましくは５倍重要性が低い。一例として、ヒトの場合の体積が関節内投与１回当たり１〜１０ｍＬの範囲である場合、イヌの場合の体積は、関節内投与１回当たり０．２〜２ｍＬの範囲であり得る。ヒト患者のための好ましい薬量学周期は、３回の連続投与（１治療周期で）のために週１回、関節内注射１回当たり２ｍＬの生理学的組成物（例えば、ＰＢＳ中０．９% w/v生理食塩水を含む）である。生理学的化合物は医薬組成物として、すなわち、薬学的に許容される担体、賦形剤などと一緒に、さらに処方される必要はない。非経口または関節内投与用には、生理学的化合物は、注射用の単位投薬形態で処方され得る。それは、無菌であり、適用部位における生理学的条件（例えば、膝関節、滑液）と適合性である必要がある。
【００３７】
好ましい実施形態では、治療が生理学的化合物の単独のまたは滑液吸引と組み合わせた関節内投与を含む。生理学的化合物は、関節の滑液への直接注射によって、または欠損部への直接注射によって適用され得る。好ましくは、生理学的化合物の投与様式が滑膜内投与および関節内投与からなる群から選択される。関節内投与は、股関節、膝関節、肘関節、手首関節、足首関節、背骨関節、足関節、指関節、つま先関節、手関節、肩関節、肋骨関節、肩甲骨関節、大腿骨関節、脛骨関節、踵関節から選択される関節において行われる。さらに別の好ましい実施形態において、関節内投与は、股関節または膝関節において行われる。
【実施例】
【００３８】
材料
使用した生理学的化合物は、７mM Na2HPO4、１mM KH2PO4および２．７mM KClからなるＰＢＳ中の０．９% w/v生理食塩水から構成された。それは２ｍＬの容量で使用した。注射用の無菌組成物溶液の１本のガラスアンプル（アンプル当たり２ｍＬ）を全ての治療群に使用した。全容量を各患者に投与した。
【００３９】
方法
用法・用量
患者には、６か月間隔で連続３週間にわたり４周期の治療（それぞれ生理学的化合物の週１回での３回の関節内注射から構成される）を施した（図１を参照）。
【００４０】
試験患者対象／除外基準
本研究では、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床基準およびＸ線検査基準に従い、Kellgren-Lawrence重症度 (KLG)が２または３である、原発性大腿脛骨ＯＡを有するいずれかの性別の成人被験者を対象とした。被験者はほとんどの日に標的膝に疼痛を有していなければならず、そして／または前月のほとんどの日にパラセタモール（アセトアミノフェン）、ＣＯＸ阻害薬（ＣＯＸｉｂｓ）を含む全身性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはトラマドールを用いた膝痛の対症療法を必要としなければならず、かつ、以下の両方を有していなければならなかった：１）標的膝にＯＡによる疼痛の既往歴が少なくとも６か月間であったこと、および２）アセトアミノフェン、局所もしくは経口全身薬ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸｉｂｓ、オピオイドおよび／またはトラマドールの鎮痛薬療法の少なくとも５半減期分のウオッシュアウト期間後のベースライン時とスクリーニング時の、ＷＯＭＡＣ（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）疼痛指数の質問１（平坦な面の上を歩行しているときに［標的膝に、過去４８時間にわたって］どのくらいの疼痛があったか？）に対する応答で、４〜９ポイントの標的膝の疼痛スコアであったこと。妊娠可能性のある女性は、試験期間中、１年当たり１％未満の失敗率を有する避妊形態を使用していなければならない。
【００４１】
主な除外基準は、以下を含んた：標的膝の大腿脛骨軸における＞５度のアラインメント不良、標的膝における炎症の臨床徴候（すなわち、発赤）、スクリーニング前６か月以内のいずれか一方の膝へのコルチコステロイドまたはヒアルロン酸の関節内（i.art）投与、今後２年以内の膝手術の予定（標的膝または対側膝のいずれかに関係する）、試験参加と適合しないと考えられる随伴症状または治療、ＭＲＩスキャンの禁忌（スキャナーまたは膝コイルに適合しないことを含む）、妊娠または授乳、過去３０日以内の別の臨床試験への参加、および法的無能力または制限された法的能力。
【００４２】
スクリーニング期間
スクリーニング期間は、ＩＣＦの署名（来院１ａ）から始めて、被験者の試験適格性を決定する間の４〜４２日の期間を含んだ。来院の５半減期以内に鎮痛薬を服用した被験者は、全ての鎮痛薬のウォッシュアウト（休薬）後に完全スクリーニング手順（来院１ｂ）に戻るようにスケジュールされた。ＩＣＦ署名時に鎮痛薬を服用していない被験者は、１回目の来院時に１ａおよび１ｂの来院手続きを完了したことにできる。スクリーニングは、ＷＯＭＡＣ（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）疼痛指数の質問１の完了、ならびに標的膝および対側膝の両方における１１段階の痛みの評価スケール（ＮＲＳ）での疼痛を含んだ。鎮痛薬の少なくとも５半減期分に等しい所定の鎮痛薬ウォッシュアウト期間（休薬期間）の後、標的膝において４〜９のＷＯＭＡＣ質問１スコアを有した被験者は、他のスクリーニング手順を続けた。
【００４３】
対象患者
総患者数ｎ＝１０７例を対象とした。１５６週目に、ｎ＝８３人の患者を検査した。
【００４４】
エンドポイント（試験項目）評価：
エンドポイントの１つは、３年間にわたるＷＯＭＡＣ総スコア並びにＷＯＭＡＣ疼痛、機能およびこわばり指数スコアにおけるベースラインからの変化量であった。質問表は、さまざまな活動またはポジションで経験した疼痛の程度（５つの質問）、関節のこわばりの程度とタイミング（２つの質問）、および日常活動を行う際に経験した難易度（１７の質問）に向けたものである。起こり得る最悪のＯＡ症状を示す最大可能総スコアは、２４０ポイントである。便宜上、解釈を容易にするために、全てのスコアを０〜１００ポイントのスケールで正規化した。ＷＯＭＡＣスコアの臨床的に重要な最小有意差は、最大可能スコアの約１０％であると考えられる。
【００４５】
ＷＯＭＡＣおよび他の質問表は、０、１２、２６、３８、５２、６４、７８、９０、１０４週目に記入された。標的膝の全大腿骨関節における軟骨の厚さの構造変化を、磁気共鳴画像検査（ＭＲＩ）による撮像の観点から評価した。
【００４６】
結果
初回注射の後でさえも、総ＷＯＭＡＣスコアの減少が実証可能であり、それによって、患者にとっての臨床的有益性、すなわち、より少ない疼痛を感じることが実証された。ベースラインと比較したＷＯＭＡＣスコアのこの減少は、反復注射後に持続し、最後の注射後１８か月まで持続した。
また、総軟骨厚さを評価すると、注射期間中（７８週目まで）、軟骨の損失を減少させた。注射期間後の追跡期間において、異なる時点でのＭＲＩ読み取りを使用して、より進行性の軟骨の損失が証明された。
【００４７】
結論
本試験において得られた結果は、組成物の関節内注射の間の症候的有益性ならびに構造的進行の減速を実証した。総ＷＯＭＡＣスコアの減少によって実証されるような症候的有益性は、少なくとも１５６週目まで、すなわち最後の注射後１８か月を超えて持続した。
【００４８】
参考文献
[１]Altman 他、２０１６、Seminars in Arthritis and Rheumatism、４６：１５１−１５９
[２]Bannuru 他、２０１５、Ann Intern Med １６３： ３６５−３７２
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[４]Hunter他、２０１１、Osteoarthritis Cartilage １９ ： ５８９−６０５
[５]Hunter他、２００９、Current Opinion in Rheumatology ２１：１１０-１１７
[６]Emrani他、２００８、Osteoarthritis Cartilage １６： ８７３−８８２
[７]Strand 他、２０１１、Osteoarthritis Cartilage １９： ４９３−４９９
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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