(57)【要約】本発明は、経頭蓋（頭蓋骨を通して）と鼻腔内（鼻の孔を通じて）の部位を組み合わせて、脳に治療光エネルギーを包括的に送る新規のフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）システムおよび方法を提供する。好ましくは、本発明は、本発明のＰＢＭ装置を診断ツールと組み合わせて作動させ、異常な脳機能の高度治療を理知的に、自動で、地理的距離にかかわらず提供するシステムおよび方法も提供する。【選択図】図２
2020534042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象であるヒトの生体脳に非侵襲的神経刺激療法を実施するシステムであって、非侵襲的神経刺激システムが：
（Ａ）１つまたは複数の構成された照射ユニットであって、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットのそれぞれが：
固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および前記対象の頭蓋への装着に適した外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングが、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；
各構成された照射ユニットの前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、前記頭蓋を照射し、かつ前記頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、
それにより、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットが、前記頭蓋への装着後に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが、前記頭蓋を通り抜けてｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、
１つまたは複数の構成された照射ユニット；
（Ｂ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットを支持し、かつ前記１つまたは複数の構成された照射ユニットの光エネルギー透過外面を、前記頭蓋の固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適したフレーム；
（Ｃ）構成された照射レンズであって：
前記対象の呼吸能力を実質的に損なうことなく、かつ前記対象の鼻腔組織を侵襲することなく、ｉｎ  ｖｉｖｏで鼻孔の鼻腔空間に挿入するのに適した固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；
前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、前記鼻腔組織を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、
それにより、前記構成された照射レンズが、ｉｎ  ｖｉｖｏ挿入後に前記鼻腔内で所望の方向に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが前記鼻腔からｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、
構成された照射レンズ；
（Ｄ）前記構成された照射レンズを支持し、かつ前記構成された照射レンズの前記携帯型中空ケーシングの前記光エネルギー透過外面を、前記対象の鼻孔内で鼻腔の内膜に隣接した固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適した自己管理型アプリケーター手段；
（Ｅ）直流電流の充電式電源；ならびに
（Ｆ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズからｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部への光エネルギーの送達を制御できる携帯型コントローラーアセンブリであって、
前記携帯型コントローラーアセンブリが：
（ｉ）前記電源から前記携帯型コントローラーアセンブリに伝送される直流電流を受け取る受信回路；
（ｉｉ）前記受信回路が受け取った直流電流の流れを制御し、割り当てる中央処理装置；
（ｉｉｉ）前記コントローラーアセンブリから前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を送出する送出回路；
（ｉｖ）前記中央処理装置に直流電流を伝達する前記電源と電気通信する少なくとも１つのコネクター；ならびに
（ｖ）前記中央処理装置から前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を伝達する前記１つまたは複数の構成された照射ユニットと電気通信する少なくとも１つのコネクター
を備え、
前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズから放出される光エネルギーを、波長、干渉性、エネルギー、電力、放射露光量、曝露時間、波の種類、パルス周波数、部分プロトコル、デューティサイクル、光ビームスポット、および光ビーム透過距離からなる群から選択される１つまたは複数の動作パラメーターに関して制御する
携帯型コントローラーアセンブリ
を含むシステム。
【請求項２】
前記１つまたは複数の構成ユニットが、腹内側前頭前野（ｖｍＰＦＣ）、背内側前頭前野（ｄｍＰＦＣ）、後帯域状皮質（ＰＣＣ）、楔前部（ＰＣｕ）、外側頭頂皮質（ＬＰＣ）、嗅内皮質（ＥＣ）、右背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）、左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）、小脳、および脳幹からなる群から選択される脳の１つまたは複数の領域に光エネルギーを送るよう位置決めされ；ならびに
前記構成された照射レンズが、腹側前頭前野、嗅内皮質、および海馬傍回領域からなる群から選択される脳の１つまたは複数の領域に、鼻腔を介して光エネルギーを送るよう位置決めされる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
使用者が前記１つまたは複数の動作パラメーターに関する命令を前記携帯型コントローラーアセンブリに送信するのに用いるシステムインターフェイスをさらに備えるシステムであって、前記システムインターフェイスが、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択される計算装置によって提供される、
請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記対象から脳活動データを収集する診断ツール；ならびに
前記診断ツールと通信可能に接続された第１の計算装置であって、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択される第１の計算装置をさらに備え、前記計算装置に分析ソフトウェアアプリケーションがインストールされており；
前記診断ツールが前記収集した脳活動データを前記第１の計算装置に送信し；ならびに
前記分析ソフトウェアアプリケーションが、前記収集した脳活動データと健常者の脳活動データを比較することによって、前記収集した脳活動データを分析し、この比較に基づいて前記対象の脳活動の分析データを作成する
請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記第１の計算装置、または前記第１の計算装置と通信可能に接続された第２の計算装置にインストールされているフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）パラメーター設定ソフトウェアアプリケーションをさらに備えるシステムであって、前記第２の計算装置が、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択され；
前記対象の脳活動の前記分析データが前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションによって送信または回収され；
前記対象の脳活動の前記分析データに基づいて、前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションが光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターを調整し；ならびに光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関する命令が、前記携帯型コントローラーアセンブリに送信される、
請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションによる前記分析データの送信および回収、前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションによる光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターの調整、ならびに光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関する命令の前記携帯型コントローラーアセンブリへの送信が、カスタマイズされた神経刺激療法を前記対象に提供するよう自動化されている、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関する前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションの命令を手動で制御するために、使用者が用いて前記携帯型コントローラーアセンブリに命令を送信できるシステムインターフェイスをさらに備え、前記システムインターフェイスが、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択される計算装置によって提供される、
請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１の計算装置または前記第２の計算装置と通信可能に接続されたデータベースをさらに備え、前記データベースが、前記収集された脳活動データ、前記対象の脳活動の分析データ、および光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関するデータからなる群から選択されるデータを保存する、請求項５に記載のシステム。
【請求項９】
前記診断ツールが、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）装置、機能的近赤外分光（ｆＮＩＲＳ）装置、脳磁図（ＭＥＧ）装置、および脳波記録（ＥＥＧ）装置からなる群から選択される、請求項４に記載のシステム。
【請求項１０】
前記診断ツールがＥＥＧ装置であり；
前記対象の脳波が、脳の異なる２部位、または異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで異常に同位相であることを前記ＥＥＧ装置が検出すると、前記構成された照射ユニットの１つまたは複数が、脳のこれら２部位の少なくとも１つ、またはこれら２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークの少なくとも１つを標的とするよう位置決めされ、前記携帯型コントローラーアセンブリが、光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターを制御し、前記対象の脳波を、前記異なる２部位、または前記異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで互いに逆位相にする、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記診断ツールがＥＥＧ装置であり；
前記対象の脳波が、脳の異なる２部位、または異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで異常に逆位相であることを前記ＥＥＧ装置が検出すると、前記構成された照射ユニットの１つまたは複数が、脳のこれら２部位の少なくとも１つ、またはこれら２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークの少なくとも１つを標的とするよう位置決めされ、前記携帯型コントローラーアセンブリが、光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターを制御し、前記対象の脳波を、前記異なる２部位、または前記異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで互いに同位相に近づける、請求項９に記載のシステム。
【請求項１２】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、うつ病、不安症、低酸素症、脳卒中、ならびにアルファ振動におけるパワーおよび結合性の増加に反応した状態からなる群から選択される状態の治療のために、パルス周波数をアルファパルス周波数に制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記アルファパルス周波数が約１０Ｈｚである、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、および統合失調症からなる群から選択される状態の治療のために、パルス周波数をガンマパルス周波数に制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ガンマパルス周波数が約４０Ｈｚである、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、前記対象の運動能力の改善のために、パルス周波数をアルファパルス周波数に制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記アルファパルス周波数が約１０Ｈｚである、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、前記対象の認知能力または運動能力の改善のために、パルス周波数をガンマパルス周波数に制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記ガンマパルス周波数が約４０Ｈｚである、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、パルス周波数を、前記対象が高レベルの瞑想状態に到達できるようにするパルス周波数に制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記パルス周波数が約４０Ｈｚから１０００Ｈｚ以上である、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記システムがテレメーターとして機能し、光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターに関するデータが、ベースに送信、記録され、およびベースで監視される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
対象であるヒトの生体脳に非侵襲的神経刺激療法を実施する方法であって、非侵襲的神経刺激法が：
（Ａ）１つまたは複数の構成された照射ユニットであって、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットのそれぞれが：
固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および前記対象の頭蓋への装着に適した外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；
各構成された照射ユニットの前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、前記頭蓋を照射し、かつ前記頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、
それにより、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットが、前記頭蓋への装着後に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが、前記頭蓋を通り抜けてｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、
１つまたは複数の構成された照射ユニット；
（Ｂ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットを支持し、かつ前記１つまたは複数の構成された照射ユニットの光エネルギー透過外面を前記頭蓋の固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適したフレーム；
（Ｃ）構成された照射レンズであって：
前記対象の呼吸能力を実質的に損なうことなく、かつ前記対象の鼻腔組織を侵襲することなく、ｉｎ  ｖｉｖｏで鼻孔の鼻腔空間に挿入するのに適した固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；
前記照射レンズの前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、前記鼻腔組織を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、
それにより、前記構成された照射レンズが、ｉｎ  ｖｉｖｏ挿入後に前記鼻腔内で所望の方向に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが前記鼻腔からｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、
構成された照射レンズ；
（Ｄ）前記構成された照射レンズを支持し、かつ前記構成された照射レンズの前記携帯型中空ケーシングの前記光エネルギー透過外面を、前記対象の鼻孔内で鼻腔の内膜に隣接した固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適した自己管理型アプリケーター手段；
（Ｅ）直流電流の充電式電源；ならびに
（Ｆ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズからｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部への光エネルギーの送達を制御できる携帯型コントローラーアセンブリであって、
前記携帯型コントローラーアセンブリが：
（ｉ）前記電源から前記携帯型コントローラーアセンブリに伝送される直流電流を受け取る受信回路；
（ｉｉ）前記受信回路が受け取った直流電流の流れを制御し、割り当てる中央処理装置；
（ｉｉｉ）前記コントローラーアセンブリから前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を送出する送出回路；
（ｉｖ）前記中央処理装置に直流電流を伝達する前記電源と電気通信する少なくとも１つのコネクター；ならびに
（ｖ）前記中央処理装置から前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を伝達する前記１つまたは複数の構成された照射ユニットと電気通信する少なくとも１つのコネクター
を備え、
前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズから放出される光エネルギーを、波長、干渉性、エネルギー、電力、放射露光量、曝露時間、波の種類、パルス周波数、部分プロトコル、デューティサイクル、光ビームスポット、および光ビーム透過距離からなる群から選択される１つまたは複数の動作パラメーターに関して制御する
携帯型コントローラーアセンブリ
を含む光エネルギー放出システムを得るステップ；
前記１つまたは複数の構成された照射ユニットから放出される光エネルギーが前記対象の頭蓋を照射し、前記対象の頭蓋を透過してｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るように、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットの前記光エネルギー透過外面を、前記対象の頭蓋に隣接する所望の固定位置に配置するステップ；
前記構成された照射レンズから放出される光エネルギーが前記対象の鼻腔組織を透過してｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るように、前記構成された照射レンズの前記光エネルギー透過外面を、前記対象の鼻孔内で鼻腔の内膜に隣接した所望の固定位置に配置するステップ；
前記位置決めされた構成された照射ユニットの前記光発生ユニットに、前記対象の頭蓋を照射し、前記対象の頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させるよう前記携帯型コントローラーアセンブリで制御するステップ；ならびに
前記位置決めされた構成された照射レンズの前記光発生ユニットに、鼻腔組織を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させるよう前記携帯型コントローラーアセンブリで制御するステップ
を含む方法。
【請求項２４】
前記１つまたは複数の構成ユニットが、腹内側前頭前野（ｖｍＰＦＣ）、背内側前頭前野（ｄｍＰＦＣ）、後帯域状皮質（ＰＣＣ）、楔前部（ＰＣｕ）、外側頭頂皮質（ＬＰＣ）、嗅内皮質（ＥＣ）、右背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）、左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）、小脳、および脳幹からなる群から選択される脳の１つまたは複数の領域に光エネルギーを送るよう位置決めされ；ならびに
前記構成された照射レンズが、腹側前頭前野、嗅内皮質、および海馬傍回領域からなる群から選択される脳の１つまたは複数の領域に、鼻腔を介して光エネルギーを送るよう位置決めされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
光エネルギー放出システムが、前記１つまたは複数の動作パラメーターに関する命令を前記携帯型コントローラーアセンブリに送信するのに用いられるシステムインターフェイスをさらに備え、前記システムインターフェイスが、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択される計算装置によって提供される、
請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記システムが、
前記対象から脳活動データを収集する診断ツール；ならびに
前記診断ツールと通信可能に接続された第１の計算装置であって、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択される第１の計算装置をさらに備え、前記計算装置に分析ソフトウェアアプリケーションがインストールされており；
前記方法が、
前記診断ツールが前記対象から脳活動データを収集し、前記収集した脳活動データを前記第１の計算装置に送信するステップ；ならびに
前記分析ソフトウェアアプリケーションが、前記収集した脳活動データと健常者の脳活動データを比較することによって、前記収集した脳活動データを分析し、この比較に基づいて前記対象の脳活動の分析データを作成するステップ
をさらに備える、
請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記システムが、
前記第１の計算装置、または前記第１の計算装置と通信可能に接続された第２の計算装置にインストールされているフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）パラメーター設定ソフトウェアアプリケーションをさらに備え、前記第２の計算装置が、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択され；
前記方法が、
前記対象の脳活動の前記分析データが前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションによって送信または回収されるステップ；
前記対象の脳活動の前記分析データに基づいて、前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションが光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターを調整するステップ；ならびに
光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関する命令が、前記携帯型コントローラーアセンブリに送信されるステップ、
をさらに備える、
請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションによる前記分析データの送信および回収、前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションによる光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターの調整、ならびに光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関する命令の前記携帯型コントローラーアセンブリへの送信が、カスタマイズされた神経刺激療法を前記対象に提供するよう自動化されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記システムが、光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関する前記ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションの命令を手動で制御するために、使用者が用いて前記携帯型コントローラーアセンブリに命令を送信できるシステムインターフェイスをさらに備え、前記システムインターフェイスが、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、およびデスクトップ型コンピューターからなる群から選択される計算装置によって提供される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記システムが、前記第１の計算装置または前記第２の計算装置と通信可能に接続されたデータベースをさらに備え、
前記方法が、
前記データベースが、前記収集された脳活動データ、前記対象の脳活動の分析データ、および光エネルギーの前記調整された１つまたは複数の動作パラメーターに関するデータからなる群から選択されるデータを保存するステップをさらに含む
請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記診断ツールが、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）装置、機能的近赤外分光（ｆＮＩＲＳ）装置、脳磁図（ＭＥＧ）装置、および脳波記録（ＥＥＧ）装置からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記診断ツールがＥＥＧ装置であり；
前記方法が、
前記対象の脳波が、脳の異なる２部位、または異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで異常に同位相であることを前記ＥＥＧ装置が検出すると、前記構成された照射ユニットの１つまたは複数が、脳のこれら２部位の少なくとも１つ、またはこれら２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークの少なくとも１つを標的とするよう位置決めされるステップ；ならびに
前記携帯型コントローラーアセンブリが、光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターを制御し、前記対象の脳波を、前記異なる２部位、または前記異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで互いに逆位相にするステップ
をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
診断ツールがＥＥＧ装置であり；
前記方法が、
前記対象の脳波が、脳の異なる２部位、または異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで異常に逆位相であることを前記ＥＥＧ装置が検出すると、前記構成された照射ユニットの１つまたは複数が、脳のこれら２部位の少なくとも１つ、またはこれら２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークの少なくとも１つを標的とするよう位置決めされるステップ；ならびに
前記携帯型コントローラーアセンブリが、光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターを制御し、前記対象の脳波を、前記異なる２部位、または前記異なる２つの脳ネットワークもしくはサブネットワークで互いに同位相に近づけるステップ
をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、うつ病、不安症、低酸素症、脳卒中、ならびにアルファ振動におけるパワーおよび結合性の増加に反応した状態からなる群から選択される状態の治療のために、パルス周波数をアルファパルス周波数に制御する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アルファパルス周波数が約１０Ｈｚである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、および統合失調症からなる群から選択される状態の治療のために、パルス周波数をガンマパルス周波数に制御する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ガンマパルス周波数が約４０Ｈｚである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、前記対象の運動能力の改善のために、パルス周波数をアルファパルス周波数に制御する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルファパルス周波数が約１０Ｈｚである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、前記対象の認知能力または運動能力の改善のために、パルス周波数をガンマパルス周波数に制御する、請求項２３に記載の方法。
【請求項４１】
前記ガンマパルス周波数が約４０Ｈｚである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記携帯型コントローラーアセンブリが、パルス周波数を、前記対象が高レベルの瞑想状態に到達できるようにするパルス周波数に制御する、請求項２３に記載の方法。
【請求項４３】
前記パルス周波数が約４０Ｈｚから１０００Ｈｚ以上である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記システムがテレメーターとして機能し、光エネルギーの前記１つまたは複数の動作パラメーターに関するデータが、ベースに送信、記録され、およびベースで監視される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経刺激療法のシステムおよび方法に関し、具体的には、フォトバイオモジュレーションを用いた自動個別化脳調整のシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの神経学的状態や脳傷害に対する有効な薬物療法が不足していると考える脳治療の専門家は多い。こうした状態には、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、自閉症、不眠症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）のほか、数多くの神経学的状態や脳傷害などがある。一部では、入手可能な薬剤はプラセボと変わらないか、あるいは有害なことすらあるという見解もある。その結果、神経学的状態や脳傷害を有する患者の多くが、投薬以外の治療法を求めている。フォトバイオモジュレーションは、信頼できる治療法のひとつとして登場してきている。
【０００３】
フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）：
低出力光療法（ＬＬＬＴ）としても知られるフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）は、認知症やＡＤなど数多くの状態の治療において効果が見込まれているバイオスティミュレーション技術である。
【０００４】
ＰＢＭ相互作用の生化学的機序は、直接的作用と間接的作用に分類できる。直接的作用はＮａ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼなどのイオンチャネルの活性を高め、間接的作用はカルシウム、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、活性酸素種（ＲＯＳ）などの重要なセカンドメッセンジャーを調節する。これらすべてが生物学的カスケードを引き起こす。こうした生物学的カスケードは、恒常性の維持、保護因子、抗酸化因子、増殖性遺伝子因子の活性化、さらに神経認知障害で不足する脳血流などの体系的反応といった効果をもたらす。
【０００５】
ＰＢＭの作用機序でもっとも研究されているのが、ミトコンドリア機能への基本的な効果である。ＰＢＭは複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびコハク酸デヒドロゲナーゼからなるミトコンドリアの電子伝達系における複合体の活性を高めることが示されている。複合体ＩＶ、つまりシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）酵素は、光受容体としても変換器としても機能する。特にＣＣＯは赤色（６２０〜７００ｎｍ）および近赤外（７８０〜１１１０ｎｍ）スペクトルの光、つまりＰＢＭで処理できる波長の光を受け入れ、変換する。この処理により、産生されるＡＴＰ、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、および活性酸素種（ＲＯＳ）の量が増加する。ＡＴＰが増加すると、ｃＡＭＰとカルシウムを調節するイオンチャネルの活性が高まり、その結果、さまざまな生物学的カスケードが刺激され、最大１１０個の転写遺伝子が活性化され、これが治癒や回復活動、ミトコンドリアによるエネルギー産生の延長を引き起こす。ＰＢＭの極めて重要な反応の１つが、ナトリウムポンプとＮａ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼの活性化であり、これにより膜安定性と脱分極抵抗性が向上する。
【０００６】
脳ネットワークにおける変化で変調を示すこともできる。こうした変化を観察する一般的な技術に、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、機能的近赤外分光法（ｆＮＩＲＳ）、脳波記録法（ＥＥＧ）などがある。ＥＥＧは、振動ネットワークの同期化を含む電気生理学的信号を測定するのに用いられる。これは、ＰＢＭの影響を受けると考えられている介在ニューロン活性に依存する。介在ニューロンは広範な軸索叢を有し、回路内で多数のニューロンの同期を抑制できるのは、この広範な側面である。介在ニューロンはシナプスで結合されており、化学シナプスか電気シナプスのいずれかであるこのシナプスが、ネットワーク全体にわたって強力かつ同期的なリズム信号を送るシナプス抑制を引き起こす。介在ニューロンとその機能を分類する非常に優れた方法の１つが、カルシウム結合タンパク質とペプチドの発現である。Ｃａ2+結合介在ニューロンには、主にパルブアルブミン（ＰＶ）結合介在ニューロンとコレシストキニン（ＣＣＫ）結合介在ニューロンの２種類がある。ＰＶ介在ニューロンは高頻度発火で一貫性が高く、速いネットワーク振動の発生に関係しているのに対し、ＣＣＫ介在ニューロンは緩慢で確実性が低く、ネットワーク振動への影響が小さい。ＰＶ介在ニューロンの機能障害によって、ガンマ振動の活性が低下する。一方、振動におけるＣＣＫ介在ニューロンの役割は、シータ振動中の細胞発火に関係しているという仮説が唱えられている。
【０００７】
ＡＴＰとｃＡＭＰの濃度上昇に加え、ＰＢＭが、光子がＣＣＯに吸収されたときにＣＣＯから解離される一酸化窒素（ＮＯ）の濃度を上昇させることも観察されている。ＣＣＯからのＮＯ解離はＡＴＰ産生を亢進させ、血管拡張剤やリンパ液の流動拡張剤として作用し、また信号を送って多数の有益な細胞経路を活性化させることができる。
【０００８】
ＰＢＭ処置に適した神経状態：
ｉｎ  ｖｉｖｏ脳の１つまたは複数の領域への光照射が有効であり得る潜在的神経状態は数多くある。現時点でヒトを対照とした大規模無作為化対照試験では証明されていないものの、ヒトを対照とした小規模試験では、ＰＢＭ処置の可能性が示されている。
【０００９】
１．脳卒中、神経外傷、認知、および情動精神状態の治療
脳卒中と神経外傷に対する脳照射については、いずれも調査研究で調べられている。例えば最近の試験では、低エネルギー光の経頭蓋送達によって血流を３０％増加できたことが証明されている。証明されたそのような光照射の有益な結果に伴って、血液循環を改善する血管壁の弛緩に関連する機序である一酸化窒素の産生が有意に増加している。したがって、治療を実施した大脳半球と未実施の大脳半球の両方で脳血流が増加することが示されている。また光照射で前処置された対象は、閉塞期間中、体温、心拍数、および呼吸数が安定した状態で、血流の改善を示した。全体として、脳卒中イベント中のアポトーシス細胞の有意な減少に至る。脳卒中イベント後に低出力近赤外（ＮＩＲ）光を規則的に照射すると、著しい神経学的回復が得られることもわかっている。さらに、こうした回復効果により、脳室下帯域と海馬歯状回において神経細胞増殖と幹細胞発生と遊走が増大した。
【００１０】
２．外傷性脳損傷の治療
調査研究から、低出力光照射のシトクロムオキシダーゼへの影響と一酸化窒素の放射が、虚血だけでなく外傷性脳損傷に対しても、光照射療法の神経保護作用に大きな役割を果たしているというｉｎ  ｖｉｖｏエビデンスが示されている。
【００１１】
３．神経変性疾患の治療
脳への光照射は、ｉｎ  ｖｉｖｏ神経発生を促進することがわかっている。したがって光エネルギー照射は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）などのさまざまな神経変性疾患を治療できる可能性がある。ＰＤ症状を有するマウスを用いた試験では、６７０ｎｍ波長の低出力光照射が、黒質におけるドーパミン作動性細胞の喪失を防ぐのを助け、行動と機能を改善したことが証明された。ＡＤ症状の改善は、動物実験におけるバイオマーカーの改善、およびヒトの事例研究における認知と機能の改善によって裏づけられている。
【００１２】
４．うつ病およびその他の情動障害の治療
うつ病や心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの気分障害の形質発現が、前頭前野領域における代謝能を低下させることが示されている。したがって、前頭前野領域への光照射により、この領域における代謝能が向上するとともに、これらの医学的状態に対して潜在的な神経保護がもたらされる可能性がある。予備研究では、大うつ病および不安症を患っているヒト患者の前頭部に８１０ｎｍ波長の低出力光を照射すると、前頭前野への血流が増加し、うつ病評価尺度が６３％低下したことが示された。
【００１３】
５．記憶障害の治療
調査研究では、１０７２ｎｍ波長の近赤外光で脳の前頭前野領域を照射すると、被験者の機能的記憶が改善したことが証明されている。この記憶障害状態は高齢者でよく見られるため、光照射法を用いて脳の前頭前野領域を治療することは、加齢に伴う記憶障害の問題解決に役立つ可能性がある。
【００１４】
６．認知症およびアルツハイマー病の治療
神経変性は認知障害を引き起こす可能性があり、これは医学的に認知症と同一視されることが多い。認知症の一種である血管性認知症では血流低下が認められることから、ＰＢＭを用いた血流改善には、これを治療する可能性がある。認知症の最も多い原因疾患であるアルツハイマー病（ＡＤ）は複雑な病理を有し、多数のタンパク質相互作用と多数の遺伝子がかかわっているＡＤの病理は、いまだ十分に確立されていない。この神経変性状態の早期の徴候／症状、すなわちアルツハイマー病の潜在的リスクの明らかな徴候は、シトクロムオキシダーゼ活性低下という形態で局所脳代謝欠損として現れる。脳のＰＢＭは脳細胞のシトクロムオキシダーゼを活性化するため、経頭蓋ＰＢＭ処置は、ＡＤの発症を軽減する可能性がある。
【００１５】
アルツハイマー病のアミロイドカスケード仮説：
ＡＤ患者では、ＡＤの病理学的特徴として広く認識されているように、アミロイドβ（Ａβ）が脳に蓄積し、これが老人斑を形成する。膜透過糖タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）は代謝的に処理され、アミロイド形成性（すなわちＡβ形成）または非アミロイド形成性産物を産生する。ＡＰＰ遺伝子およびＡＰＰを切断する産物（すなわちセクレターゼ酵素）を形成する遺伝子の変異は、アミロイドカスケード仮説において重要な役割を果たしている。酵素αセクレターゼがＡＰＰをタンパク質分解的に切断すると、ｓＡＰＰαと呼ばれる神経保護断片が形成され、Ａβの形成を阻害する。しかしながら、ＡＰＰが続いてβセクレターゼ、さらにγセクレターゼに切断されると、Ａβが形成される。アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）４型は遅発性ＡＤの最も重要な既知のリスク因子として同定されている。アミロイドカスケード仮説によりＡＤを標的とした薬物が数多く登場しているが、これまでのところ成功していない。薬物がアミロイド斑負荷の一部を除去できても、ＡＤ症状の改善に至っておらず、またＡβを有しながらもＡＤ症状を呈していない人もいる。Ａβ斑はＡＤの病理学的特徴と認識されているものの、この疾患にどのくらい関係しているかは、はっきりとはわかっていない。
【００１６】
Ａβの蓄積によって形成される老人斑の蓄積のほかに、神経原線維変化（ＮＦＴ）もＡＤの病理学的特徴である。ＮＦＴは高リン酸化微小管関連タンパク質タウから形成される細胞内構造である。これらのタンパク質は自己集合して、直線状細線維および対らせん状細線維として知られる不溶型になる。神経細胞へのタウの蓄積はＮＦＴの形成より前に始まり、ＡＤにおけるプロテインキナーゼとホスファターゼの活性に初期の不均衡があることを示唆している。いくつかの臨床試験では、タウタンパク質、タウリン酸化、タウオリゴマー形成、タウ分解、およびタウに基づくワクチン接種などタウに基づく標的に焦点を合わせている。これまでのところ、これらの試験はいずれも成功していない。その一方で、ＡＤの病因はＡＤ研究において依然として重要視されている。
【００１７】
アルツハイマー病のミトコンドリアカスケード仮説：
さらに最近では、ＡＤのミトコンドリアカスケード仮説が、ＡＤの病理発生を説明する重要な機序として注目を集めている。ミトコンドリアはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形態で細胞エネルギーを供給するため、神経機能に不可欠である。さらにミトコンドリアは、脳がシナプスレベルで経験に適応する、または情報を使用および符号化する機序であるシナプス可塑性にエネルギーを供給する。ミトコンドリア機能障害は、ＡＤで見られるシナプス可塑性の障害に大きく関与していると考えられている。これはシナプス終末に大量に見られる。ミトコンドリア機能の障害は、シナプス機能障害、シナプス伸長および神経伸長の減少、さらにアポトーシスをもたらす。ミトコンドリア機能障害はＡＤ患者の脳で十分に立証されている。この機能障害は、海馬や嗅内皮質といった記憶に関連する脳領域など、ＡＤ患者の脳で生じる脳グルコース代謝における欠陥の主な原因である。この欠陥は臨床症状が出現するかなり前に生じる。ＡＤで観察されるミトコンドリア機能障害は、ミトコンドリア酵素活性の低下、呼吸鎖複合体活性の低下、および酸化ストレスを増加させる活性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生としても発現する。
【００１８】
ミトコンドリア機能障害によってＡＰＰプロセシングからＡβ産生へと進むことが実証されており、これがアミロイドカスケードを促進する因子であることを示唆している。個々のリスク因子によって酸化ストレスの増加とＡβのわずかな増加があると、Ａβ沈着の形成よりもかなり前にミトコンドリア機能障害が引き起こされる。ＲＯＳが経時的に増加することでミトコンドリアの損傷が進み、自給型フィードバックループに至り、それによりＡβ産生が増加し、ミトコンドリアがさらに損傷する。さらに、ミトコンドリア機能障害は炎症を引き起こし、タウのリン酸化に影響することがわかっている。理論的には、ミトコンドリア機能障害が、神経変性およびＡＤ関連欠陥を引き起こす主要な病理機序であると仮定される。
【００１９】
ＡＤへの進行で見られる減退の根底で、ミトコンドリア障害が重要な推進力として関与していることを考えると、ＡＤ患者のミトコンドリア機能障害を抑制するＰＢＭ療法は、この疾患の治療として有望である。
【００２０】
デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）：
脳のデフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）は、アルツハイマー病、認知症、自閉症、統合失調症、うつ病、慢性疼痛、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）と関連していることから、注目を集めている。ＤＭＮは、記憶を想起する、将来を思い描く、他人の立場を想像するといった内的に集中した精神活動に携わっているときに活性化する。脳障害に関しては、ＤＭＮにおける標的ギャップ結合が発見されている。これはＤＭＮの「皮質ハブ」、または「ノード」とも呼ばれ、「細区画」に不可欠なものとみなされることもある。こうしたハブ／細区画は、ネットワーク外に存在することがあるにもかかわらず、ＤＭＮ内で高度に接続されている。皮質ハブは、機能的に分化した個別のシステムと相互接続していることが示唆されている。こうしたハブ／細区画には、腹内側前頭前野（ｖｍＰＦＣ）、背内側前頭前野（ｄｍＰＦＣ）、後帯域状皮質（ＰＣＣ）、楔前部（ＰＣｕ）、外側頭頂皮質（ＬＰＣ）、および嗅内皮質（ＥＣ）などがある。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）アミロイドイメージングでは、これらのハブの部位と一致する部位に高度なアミロイドβ沈着が示された。これは、ハブが情報処理の重要な中継点として機能する一方で、ＡＤの病理学的カスケードも促進する可能性を示唆している。アルツハイマー病におけるＡβ沈着は皮質ハブの部位で優先的に生じることが試験で示されている。ｖｍＰＦＣ、ｄｍＰＦＣ、ＰＣＣ、ＰＣｕ、およびＬＰＣへは、頭皮の選択した位置から８１０ｎｍの発光ダイオード（ＬＥＤ）で到達できる。ＥＣ（記憶処理のための海馬領域を含む）へは、鼻腔からＬＥＤで、つまり大部分は鼻腔のすぐ上に位置する嗅球から直接投射することで到達できる。
【００２１】
顕著性ネットワーク（ＳＮ）も重要な脳ネットワークの１つと言えよう。ＡＤやＰＤなどの神経変性疾患ではＤＭＮが標的となるのに対し、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などの行動異常型障害では、より前方に位置するＳＮが標的となる。ＤＭＮが脳全体で確認されるのに対し、ＳＮは前部島皮質と前帯域状皮質を主体とする前頭葉と前部側頭葉で際立っている。ＤＭＮとＳＮは異なるものであるように見える一方で、多くの活動で互いに関係している。ＳＮはＤＭＮと中央実行ネットワーク（ＣＥＮ）の切り替えを促進するうえで重要な役割を果たしている。
【００２２】
フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）は皮質ハブの病変における脳細胞を刺激し、治癒させることができる。細胞は低エネルギー赤色光に曝露されると、自己修復することが研究からわかっている。試験データから、近赤外光照射が細胞の生存能を保護し、酸化ストレスが生じたときに神経突起伸長を刺激することが示されている。ＡＤを有するトランスジェニックマウスは、経頭蓋ＰＢＭによって記憶機能と認知機能を回復した。これらのマウスの脳の剖検から、ＡＤバイオマーカーに関連した病変、つまりＡβ斑と神経原線維変化の減少が明らかとなった。
【００２３】
皮質ハブの病変に関連する神経障害：
皮質ハブの病変は、少なくとも統合失調症、ＡＤ、ＦＴＤ、ＰＤ、側頭葉てんかん、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、急性脳損傷（昏睡）、および片頭痛などの脳障害に関連していることが示されている。虚血および酸化ストレスもこうした病変を伴うことが確認されている。
【００２４】
脳の活動を測定する診断ツール：
脳の活動と機能は、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、機能的近赤外分光法（ｆＮＩＲＳ）、脳磁図（ＭＥＧ）、および脳波記録法（ＥＥＧ）など、いくつかの安全な間接測定法で測定することができる。
【００２５】
脳波記録法（ＥＥＧ）：
脳波記録法（ＥＥＧ）は頭皮の表面にある脳の電場を測定する技術で、長年にわたって脳機能の研究に用いられてきた。この電位場から、主に同期神経活動の結果である電圧値の組織分布が得られる。ＥＥＧ装置は、頭皮に沿って配置される１つまたは複数の電極を備える。この電極で、脳のニューロン内のイオン電流に起因する電圧変動を測定する。
【００２６】
ＥＥＧでは振動パターンが示され、これはいくつかの特徴的な周波数帯域に分けることができる。ＥＥＧ信号は、振幅、位相、およびその時空間パターンで特徴づけられる。一般に使用される新たな高度分析法によって、ＥＥＧのさまざまな機能が明らかとなり、知覚、記憶、感情、言語、行動、およびその他の認知過程といった脳の特定の認知機能や神経機能とこうした機能の結び付けが可能となっている。異常な振動は多くの神経変性障害や神経精神障害で観察されており、症状の重症度と相関してもいる。神経振動はデルタ振動、シータ振動、アルファ振動、ベータ振動、ガンマ振動の５つの基準周波数帯域に分類され、さまざまな脳機能が説明されている。
【００２７】
デルタ振動：デルタ振動は通常１〜３Ｈｚ帯域にある。これらのリズムは脳の視床で見られ、熟睡に関連している。その他の振動とは異なり、デルタ波は、介在ニューロンの機能が損なわれているさまざまな神経変性疾患で強まる。この他のデルタ振動特有の特徴として、認知機能に対する影響が他の振動よりもはるかに遠く、間接的であることがある。精神的作業中に他の外部神経回路網からの干渉を抑制するデルタ波の役割が推測される証拠がいくつかある。ＧＯ／ＮＯ  ＧＯ課題（被験者は１つの刺激のみに応答し［たいていはボタンを押す］、他のすべての刺激を無視しなければならない）では、脳の中枢領域、頭頂領域、および側頭領域でデルタ波パワー値の上昇が認められた。
【００２８】
シータ振動：シータ帯域の周波数はおおよそ４〜７Ｈｚであり、海馬で見られ、レム睡眠に関連している。シータ帯域は、通常、符号化、維持、および想起といった記憶過程において活性化および増大する。例として、記憶課題遂行時のシータ同期や意味検索時のシータ脱同期などがある。
【００２９】
アルファ振動：アルファ帯域の周波数は８〜１２Ｈｚであり、通常は脳の後方部と中心領域で見られる。アルファ波は、通常は目を閉じて、リラックスした安静状態のときに見られる。アルファ振動は、神経回路網抑制の時間変動に最も関係している。視床皮質ループ、リズミカルに発火する錐体細胞、局所介在ニューロン、最終的には時間的制約が異なるシナプス入力の相互作用といった特定の神経機序がアルファ振動を生成することが示されている。複数の異なる神経機序がこれらの周波数を生成することから、脳には多くの独立したアルファ波発生源があることが示唆される。アルファ活性の変化は、長期記憶と短期記憶を測定する課題遂行時、および符号化、想起、維持といった記憶過程において見られる。
【００３０】
ベータ振動：ベータ振動は、神経振動周波数帯域の中間周波数辺りにあり、通常は約１３〜３０Ｈｚである。ベータ波は脳の前頭部に見られ、覚醒状態と集中状態に関連している。５種類の振動のうちベータ振動は、１種類の課題を除いて、従来、記憶能力に最も関連性が低いとみなされてきた。視覚的記憶課題遂行中には、シータ波パワーの増大に伴ってベータ波パワーが低下することが示されている。ベータ振動は記憶機能と認知機能にほとんどかかわっていないことを示す研究から、運動処理と感覚処理のみに関連していると考えられてきた。しかしその後の研究では、ベータ波が実際には補助的な役割を果たしている可能性があることを示す最近の蓄積結果について報告されている。そのときの課題の要求に応じて、ベータ振動が皮質野内および皮質野間のアンサンブル形成を媒介したことが示されている。アルファ波、シータ波、ガンマ波と同様に、ベータ波も作業記憶を維持する際に増大するようである。ベータ同期は、その時点で関連する課題規則と刺激の種類と一致するとみられている。具体的には、ベータ波の典型的な変化は、作業記憶維持の遅延プロセスの後期に見られている。これは、ベータ振動が課題の要求の変化に伴って必要となる皮質再現の「再活性化」をもたらすことを示している。
【００３１】
ガンマ振動：ガンマ振動は周波数がかなり高めで、３０〜５０Ｈｚ以上の帯域にある。ガンマ帯域は脳の体性感覚皮質で見られ、ガンマ帯域を生成する、活性の突発とみなされる脳の状態に関連している。試験では、ガンマ帯域が記憶の符号化に関連している証拠が示されている。例えばサルを用いた研究で、情報の符号化に失敗したときと比べて、成功したときには、ガンマ波パワーと海馬のスパイクガンマ干渉性の両方が高いことが示されている。同様の効果は、ヒト被験者、海馬、および皮質領域（体性感覚皮質）でも見られている。試験では、記憶課題遂行時に記憶に保持される項目数の増加に伴って、ガンマ波パワーが増加することが報告されていることから、ガンマ帯域は作業記憶に関連している。
【００３２】
脳振動の異常は、神経学的状態、神経精神医学的状態、および神経変性状態でよく見られる。ＡＤ患者ではシータ活性とデルタ活性が上昇し、アルファ活性とベータ活性が低下することが試験から報告されている。ＡＤ患者では、安静時に後方のアルファ波パワーの低下が認められる。このアルファ波パワーの低下は、ＡＤおよび認知機能障害の重症度と相関している。さらに、２つの周波数帯域間の関連性の尺度である干渉性を調べると、ＡＤ患者ではアルファ帯域とベータ帯域間の干渉性の低下も高頻度に見られる。重要なことに、これらの異常は疾患の重症度と相関している。
【００３３】
その他の診断ツール：
機能的近赤外分光法（ｆＮＩＲＳ）は、近赤外（ＮＩＲ）光減衰の測定から分離された発色団濃度の定量化または経時変化または位相変化を用いた非侵襲的画像診断法である。ｆＮＩＲは脳の血液酸素化に関する生理学的変化に対して感受性があり、これにかかわる異常を見つけるのに有用である。そのような異常は認知機能障害と関連している。
【００３４】
機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）は血流に関連する変化を検出することによって脳活動を測定する。この技術は、脳血流と神経細胞活性化につながりがあることに基づいている。臨床医がｆＭＲＩを用いて脳ネットワーク活動をマッピングし、腫瘍、脳卒中、頭部損傷、脳損傷、またはＡＤなどの疾患、および自閉症などの発達障害の影響を検出する。
【００３５】
ＥＥＧで脳振動の異常を検出するなど、さまざまな診断ツールを用いて、神経学的状態、神経精神医学的状態、および神経変性状態を示すパターンが検出されている。このような診断ツールで検出されたデータを利用し、パルス周波数やパワーといったさまざまな干渉パラメーターを調整した後に、ＰＢＭでこうした状態をより正確に治療できるのは有利であろう。
【発明の概要】
【００３６】
１つの態様では、本発明は、対象であるヒトの生体脳に非侵襲的神経刺激療法を実施するシステムであって、前記非侵襲的神経刺激システムが：
（Ａ）１つまたは複数の構成された照射ユニットであって、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットのそれぞれが：固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および前記対象の頭蓋への装着に適した外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；各構成された照射ユニットの前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、頭蓋を照射し、かつ頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、それにより、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットが、頭蓋への装着後に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが、頭蓋を通り抜けてｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、１つまたは複数の構成された照射ユニット；
（Ｂ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットを支持し、かつ前記１つまたは複数の構成された照射ユニットの前記光エネルギー透過外面を頭蓋の固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適したフレーム；
（Ｃ）構成された照射レンズであって：
対象の呼吸能力を実質的に損なうことなく、かつ対象の鼻腔組織を侵襲することなく、ｉｎ  ｖｉｖｏで鼻孔の鼻腔空間に挿入するのに適した固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、鼻腔組織を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、それにより、前記構成された照射レンズが、ｉｎ  ｖｉｖｏ挿入後に鼻腔内で所望の方向に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが鼻腔からｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、構成された照射レンズ；
（Ｄ）前記構成された照射レンズを支持し、かつ前記構成された照射レンズの前記携帯型中空ケーシングの前記光エネルギー透過外面を、対象の鼻孔内で鼻腔の内膜に隣接した固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適した自己管理型アプリケーター手段；
（Ｅ）直流電流の充電式電源；ならびに
（Ｆ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズからｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部への光エネルギーの送達を制御できる携帯型コントローラーアセンブリであって、前記携帯型コントローラーアセンブリが：（ｉ）電源から携帯型コントローラーアセンブリに伝送される直流電流を受け取る受信回路；
（ｉｉ）受信回路が受け取った直流電流の流れを制御し、割り当てる中央処理装置；（ｉｉｉ）コントローラーアセンブリから前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を送出する送出回路；（ｉｖ）中央処理装置に直流電流を伝達する電源と電気通信する少なくとも１つのコネクター；ならびに（ｖ）前記中央処理装置から前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を伝達する前記１つまたは複数の構成された照射ユニットと電気通信する少なくとも１つのコネクターを備え、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズから放出される光エネルギーを、波長、干渉性、エネルギー、電力、放射露光量、曝露時間、波の種類、パルス周波数、部分プロトコル、デューティサイクル、光ビームスポット、および光ビーム透過距離からなる群から選択される１つまたは複数の動作パラメーターに関して制御する携帯型コントローラーアセンブリを含むシステムを提供する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、対象であるヒトの生体脳に非侵襲的神経刺激療法を実施する方法であって、前記非侵襲的神経刺激法が：
（Ａ）１つまたは複数の構成された照射ユニットであって、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットのそれぞれが：
固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および前記対象の頭蓋への装着に適した外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；各構成された照射ユニットの前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、頭蓋を照射し、かつ頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、それにより、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットが、頭蓋への装着後に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが、頭蓋を通り抜けてｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、１つまたは複数の構成された照射ユニット；
（Ｂ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットを支持し、かつ前記１つまたは複数の構成された照射ユニットの前記光エネルギー透過外面を頭蓋の固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適したフレーム；
（Ｃ）構成された照射レンズであって：前記対象の呼吸能力を実質的に損なうことなく、かつ前記対象の鼻腔組織を侵襲することなく、ｉｎ  ｖｉｖｏで鼻孔の鼻腔空間に挿入するのに適した固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および外面形状を有する携帯型中空ケーシングであって、前記携帯型中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える携帯型中空ケーシングと；前記携帯型中空ケーシングの前記サイズ調整された内部空間容積内に収容および収納されている少なくとも１つの光発生ユニットであって、鼻腔組織を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる少なくとも１つの光発生ユニットとを備え、それにより、前記構成された照射レンズが、ｉｎ  ｖｉｖｏ挿入後に鼻腔内で所望の方向に光エネルギーを放出し、前記放出される光エネルギーが鼻腔からｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るようにする、
構成された照射レンズ；
（Ｄ）前記構成された照射レンズを支持し、かつ前記構成された照射レンズの前記携帯型中空ケーシングの前記光エネルギー透過外面を、対象の鼻孔内で鼻腔の内膜に隣接した固定位置で所望の照射方向に自在に配置するのに適した自己管理型アプリケーター手段；
（Ｅ）直流電流の充電式電源；ならびに
（Ｆ）前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズからｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部への光エネルギーの送達を制御できる携帯型コントローラーアセンブリであって、前記携帯型コントローラーアセンブリが：（ｉ）電源から携帯型コントローラーアセンブリに伝送される直流電流を受け取る受信回路；（ｉｉ）受信回路が受け取った直流電流の流れを制御し、割り当てる中央処理装置；（ｉｉｉ）コントローラーアセンブリから前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を送出する送出回路；（ｉｖ）中央処理装置に直流電流を伝達する電源と電気通信する少なくとも１つのコネクター；ならびに（ｖ）前記中央処理装置から前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズに直流電流を伝達する前記１つまたは複数の構成された照射ユニットと電気通信する少なくとも１つのコネクターを備え、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットおよび前記構成された照射レンズから放出される光エネルギーを、波長、干渉性、エネルギー、電力、放射露光量、曝露時間、波の種類、パルス周波数、部分プロトコル、デューティサイクル、光ビームスポット、および光ビーム透過距離からなる群から選択される１つまたは複数の動作パラメーターに関して制御する携帯型コントローラーアセンブリを含む光エネルギー放出システムを得るステップ；
前記１つまたは複数の構成された照射ユニットから放出される光エネルギーが対象の頭蓋を照射し、対象の頭蓋を透過してｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るように、前記１つまたは複数の構成された照射ユニットの光エネルギー透過外面を、対象の頭蓋に隣接する所望の固定位置に配置するステップ；
前記構成された照射レンズから放出される光エネルギーが対象の鼻腔組織を透過してｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るように、前記構成された照射レンズの光エネルギー透過外面を、対象の鼻孔内で鼻腔の内膜に隣接した所望の固定位置に配置するステップ；
前記位置決めされた構成された照射ユニットの前記光発生ユニットに、対象の頭蓋を照射し、対象の頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させるよう前記携帯型コントローラーアセンブリで制御するステップ；ならびに
前記位置決めされた構成された照射レンズの前記光発生ユニットに、鼻腔組織を透過し、脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させるよう前記携帯型コントローラーアセンブリで制御するステップを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明は、添付図面を参照することによって理解が深まり、また容易に評価できる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】対象に装着した、本発明のシステムの好ましい実施形態の一部として使用できる例示的な脳波記録法（ＥＥＧ）装置の斜視図。
【図２】経頭蓋フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）ヘッドセット、第２のＰＢＭヘッドセット、鼻腔内ＰＢＭアプリケーターユニット、コントローラーアセンブリ、充電器、およびタブレット型コンピューターを含む本発明のシステムの好ましい実施形態の構成要素の斜視図。
【図３】対象に装着した第２の経頭蓋フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）ヘッドセット、ＰＢＭヘッドセット、および図２の鼻腔内ＰＢＭアプリケーターユニットの斜視図。
【図４】対象に装着した図２の経頭蓋フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）ヘッドセット、第２のＰＢＭヘッドセット、および鼻腔内ＰＢＭアプリケーターユニットの側面図。
【図５】対象の脳の各領域に向けられた本発明のシステムの好ましい実施形態の光発生ユニットの側面図。
【図６】図２の経頭蓋フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）ヘッドセットの構成された照射ユニットのみを示した図。
【図７】図２のフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）ヘッドセットの構成された照射ユニットのみを示した図。
【図８】対象に装着した図２のフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）ヘッドセットおよび第２のＰＢＭヘッドセットの上面図。
【図９】図２のタブレット型コンピューターのみを示した図。
【図１０】第１試験の症例報告における認知症患者のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアのベースラインからの変化を示すグラフ。
【図１１】第２試験の患者における正常な機能の順序カテゴリ変数の変化を示した表。
【図１２】第２試験でのＭＭＳＥ、アルツハイマー病評価尺度−認知行動（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、およびアルツハイマー病共同研究−日常生活動作の評価（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）スコアを示す棒グラフ。
【図１３】第２試験で単回ＰＢＭセッション実施後の脳振動における急激な短期変化を示す棒グラフ。
【図１４】第３試験で１２週間のＰＢＭ処置を受けた認知症患者と通常治療を受けた患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇおよび神経精神症状評価票（ＮＰＩ）行動変容を示すグラフ。
【図１５】第３試験における１２週間の定期的なＰＢＭ処置前後の認知症患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＮＰＩ行動変容を示すグラフ。
【図１６Ａ】第３試験における１２週間の定期的なＰＢＭ処置前後の認知症患者の機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）の結果。
【図１６Ｂ】第３試験における１２週間の定期的なＰＢＭ処置前後の認知症患者の機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）の結果。
【図１７】第４試験におけるＰＢＭ処置の単回セッション前後の健常者のパワースペクトルにおける変化の概要。
【図１８】第４試験でシャム装置と比較した健常者のパワースペクトル変化を示す脳地図。
【図１９】第４試験において、グラフ理論を用いてさまざまなスパースレベルのクラスター係数を測定し、結合性の重要性の変化を示したグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明は、脳のさまざまな部位に光を照射すること（または神経刺激）によって治療結果を促進する新規のシステム、器具、および方法に関する。本発明は、発光ダイオード（ＬＥＤ）またはその他の光伝送装置（例えば光ファイバー、レーザー、または有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）だがこれらに限定されない）を含むモジュールおよびアプリケーターを用いて、経頭蓋（頭蓋骨を通して）と鼻腔内（鼻の孔を通じて）の部位を組み合わせて、脳に治療光エネルギーを包括的に送る新規のＰＢＭシステムまたは器具を提供する。照射光は、標的を定めない（すなわち、脳全体を刺激するように後半に送る）か、または好ましくは、特定の治療結果を達成するために脳の特定領域を意図的に標的とし得る。光刺激の適用範囲と深度は、波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量または線量またはフルエンス（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームスポット（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離などの適切なパラメーターの選択によって左右される。
【００４１】
別の態様では、本発明は、本発明のＰＢＭ装置を診断ツールと組み合わせて作動させ、異常な脳機能の高度治療を提供するシステムおよび方法を提供する。診断ツールは、例えば脳波記録（ＥＥＧ）装置、機能的近赤外分光（ｆＮＩＲＳ）装置、または機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）機器であり得る。具体例として、ＥＥＧ装置は患者の異常な脳機能を検出するのに用いることができる。この患者別データは、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、デスクトップ型コンピューター、または任意の適切な計算装置上のソフトウェアアプリケーションで処理される。次いで、特定のパラメーターを有する光エネルギーを準備し、この患者に特有の異常の治療に適していると考えられる脳の特定部位を標的とするよう本発明のシステムに指示する。このように、自動個別化脳調整が提供される。したがって本発明は、以下を組み合わせたシステムと方法を提供する：（ｉ）対象の異常な脳機能を検出する診断ツール；（ｉｉ）異常な脳機能に関するデータを処理し、このデータを利用して対象の脳に送る光エネルギーの適切なパラメーターを設定する１つまたは複数のコンピューターアプリケーション；および（ｉｉｉ）設定したパラメーターを有する光エネルギーを対象の脳に送る装置。本発明は、選択的なＰＢＭのために、診断ツールおよび／または本発明のＰＢＭ装置を用いる際の個別パラメーターを手動で操作できる態様も含む。
【００４２】
本発明の標的経頭蓋光治療：
本発明は、デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）、または顕著性ネットワーク（ＳＮ）もしくは中央実行ネットワーク（ＣＥＮ）などそれ以外のネットワークの皮質ハブなど、脳の特定領域の標的治療を提供する。皮質ハブは互いに高度に接続しているため（「コネクトーム」、「ノード」、または「細区画」と称されることもある）、こうした主要ハブのいくつかを刺激すると、ネットワーク全体を包括的に刺激することができる。これにより、経頭蓋光治療研究でこれまで用いられていた装着感に劣る閉鎖的なヘルメットの代わりに、いくつかの選択部位を指す軽量の携帯型経頭蓋ＮＩＲ光治療装置を設計することが可能となる。具体的には、本発明は、１つまたは複数のクラスターヘッドを支持する光フレームを提供し、各クラスターヘッドは１つまたは複数の光発生ユニットを収容する。光エネルギー放出器具は、頭蓋への装着に適した固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および外面形状を有する携帯型中空ケーシングを含む、少なくとも１つの構成された照射ユニットを備える。このシステムおよび器具は、対象の頭部に容易に取り付けられ、かつ長時間にわたって快適に装着できるヘッドセットを用いて、頭蓋骨を通して光エネルギーを送達するよう設計されている。各構成された照射ユニットは、好ましくは、対象がヘッドセットを装着すると、光エネルギーが脳の特定の標的、例えばＤＭＮの皮質ハブに送られるようにフレーム内に位置決めされている。
【００４３】
本発明は、好ましくはＤＭＮの選択された部位を標的とする。これらの解剖学的領域が、ＡＤやその他多種多様な脳の状態と関連しているからだ。治療では、本発明の経頭蓋標的の好ましい組み合わせは、腹内側前頭前野（ｖｍＰＦＣ）、背内側前頭前野（ｄｍＰＦＣ）、後帯域状皮質（ＰＣＣ）、楔前部（ＰＣｕ）、外側頭頂皮質（ＬＰＣ）、嗅内皮質（ＥＣ）、背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）、小脳、および／または脳幹を含むＤＭＮの皮質ハブを含むが、これに限定されない。本発明の器具または装置は、大脳基底核、黒質、視床下核、および淡蒼球などのパーキンソン病と関連する脳の比較的深い領域に到達することも可能である。個別治療のため、例えば小脳のみを標的とするために、選択したモジュールのみを作動させてもよい。
【００４４】
本発明の鼻腔内フォトバイオモジュレーション：
また本発明は、好ましくは、鼻腔に隣接する組織を通じて脳に治療光照射を送達する。このために、光エネルギー放出器具は、鼻孔の鼻腔空間へｉｎ  ｖｉｖｏ挿入するのに適した固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および外面形状を有する携帯型中空ケーシングを含む、構成された照射レンズを備える。鼻腔に挿入される器具の構成要素は、小型で快適に装着できるよう、また使用者の呼吸能力を著しく、または実質的に損なわないよう設計されている。挿入後、意図した治療効果を得るために、器具から放出される光の照射角度を定め、所望の出力レベルを設定し、放出される光のパルス周波数を発生させ、治療セッションの時間を選択するよう、器具を調整または事前設定することができる。
【００４５】
鼻腔に挿入される光源は、解剖学的に嗅球のすぐ近く（約１インチ）、かつ中脳領域のすぐ近く（主に気腔および軟組織から約３インチ）にある。この鼻腔内位置にある光源を脳に向けると、脳組織までの物理的経路の大部分が鼻孔の気腔となるため、有効な光照射にエネルギーがほとんど必要なくなる。中脳領域には、扁桃体、海馬、視床下部、中隔野、および帯状皮質が含まれる。光源によって容易に照射される新皮質領域の一部は前頭前皮質である。一実施形態では、好ましい鼻腔内標的には、腹側前頭前野、嗅内皮質、および海馬傍回領域（海馬を含む）などがあるが、これらに限定されない。これらの標的はＡＤの治療において極めて重要であり得る。
【００４６】
システム／器具の構成要素：
本発明の非侵襲的なシステムおよび器具は、少なくとも以下の構成要素からなる。
（ｉ）携帯型中空ケーシング；
（ｉｉ）中空ケーシングの内部空間容積内に収容および収納された光発生ユニット；
（ｉｉｉ）電流源；
（ｉｖ）処理コントローラーアセンブリ；および
（ｖ）任意選択で、スマートフォン、タブレット型コンピューター、またはその他の計算装置。
【００４７】
これらの構成要素は、好ましくは、電流源からコントローラーアセンブリに直流電流を伝送するための少なくとも１つのコネクター、およびコントローラーアセンブリから光発生ユニットに直流電流を伝達するための少なくとも１つのコネクターによって互いに電気的に接続され得る。
【００４８】
１．携帯型中空ケーシング
本発明は、頭部への装着および／または鼻孔の鼻腔空間へのｉｎ  ｖｉｖｏ挿入に適した固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および外面形状を有する少なくとも１つの携帯型中空ケーシングを含む。携帯型ケーシングの意図した目的および目標は：（ｉ）頭蓋に容易に装着できるよう、および／または鼻孔の鼻腔空間にｉｎ  ｖｉｖｏ挿入できるよう構成される収納チャンバーとしての機能を果たすこと；ならびに（ｉｉ）放出される光波を反射して脳に送る成形レンズとして作用することの２点である。
【００４９】
好ましくは、携帯型ケーシングは、その外面の少なくとも一部上を光透過材料で形成するよう構成することができ、少なくとも１つの光発生ユニットを収容および収納するための容積区域を包含する。定義上、このような光透過材料は、透明物質、半透明物質、および不透明物質を含み、かつ包含する。しかしながら、たいていの場合、完全に曇りのない透明な物質が好ましい。
【００５０】
本発明における鼻腔内フォトバイオモジュレーションでは、携帯型中空ケーシングは、一方の鼻孔に挿入できるほど小さい寸法を有していなければならず、また対象の呼吸能力をできるだけ損なわないながらも、対象の鼻腔の壁に向かう光粒子の散乱を最大限にすることができる。こうした理由から、鼻腔内治療用の中空ケーシングは、ヒトである対象が自分の指で保持できる有形のホルダーまたは固定具によって支持できるサイズと構成で形成されることが非常に望ましい。したがって携帯型ケーシングは、管状、または葉巻型、または円筒状など、任意の概して細長い長尺形状に形成できるが、携帯型中空ケーシングの全体的な構成は、鼻腔空間への自在な配置を可能にする構造的支持手段も提供することが、有用かつ適切であると考えられる。このため、「Ｌ」字形態が非常に望ましい。
【００５１】
２．光発生ユニット
光発生ユニットは、以下を含むが必ずしもこれらに限定されない波長の治療光を送達できる：（ｉ）可視色スペクトル範囲では、約６２０〜７８０ｎｍの範囲の可視赤色光波長、および（ｉｉ）非可視スペクトル範囲では、約７８０〜１４００ｎｍの範囲の近赤外光波長。また、発生した光エネルギー波および粒子は、代替的に以下であり得る：（ｉ）（レーザー光のような）コヒーレントまたは（非レーザー光である発光ダイオード（ＬＥＤ）のような）非コヒーレントのいずれか；（ｉｉ）送達がパルス状または非パルス状（連続波）のいずれか；（ｉｉｉ）強度が一定または非一定のいずれか；（ｉｖ）位相が均一または不均一のいずれか；（ｖ）偏光されている、又は偏光されていない；ならびに（ｖｉ）規則的または不規則な流束を有する。
【００５２】
電磁放射線を発生させる任意の従来既知の手段、または放射エネルギーを伝搬する物品が、本器具で使用するのに許容される。大多数の実施形態では、照射のための光発生ユニットとして、低出力レーザーユニットまたはＬＥＤの使用が意図および予測される。
【００５３】
３．電流源
本発明の器具およびシステムの構成部品として、携帯型かつ充電式で必要に応じて供給できる直流電源が存在することが好ましい。本発明で提供する治療処置システムおよび方法は、電力（ワット数）および時間（秒）の関数であり、かつ各治療処置に有効とみなされる特定のエネルギー量（ジュールで測定）を送達することを目的とする。
【００５４】
電力供給は、通常、直流電流の形態でエネルギーを伝達する。例えば単一バッテリー源から、または直列もしくは並列で互いに連結したいくつかの乾電池の組み合わせから、適切な量の電流をくり返し伝達できる。その他のいくつかの望ましい実施形態では、電力源は、充電器、直流バッテリー機器の形態（通常の家庭用交流コンセントから充電可能）、または電源アダプターを介した交流電流（ＡＣ）である。これらの構成要素の異なる組み合わせを含み、電力、エネルギー量、および処置時間のさまざまな構成に適したいくつかの代替実施形態があることが予測および意図される。
【００５５】
位置決めに関して、一部の好ましい実施形態では、電源は、コントローラーアセンブリの内部境界内に完全に保持かつ収納される別個の存在である。しかしながら、別の好ましい実施形態では、電流源は、充電器など、電気ケーブルとコネクターモジュールリンク機構とを介してコントローラーアセンブリと電気通信する、内蔵式の個別の独立型機器であり得る。代替実施形態では、電流源は、電源アダプターを介してシステムおよび器具を局所の配電網に接続することによって得られる。
【００５６】
４．処理コントローラーアセンブリ
処理コントローラーアセンブリは、以下の少なくとも３つの構造的特徴を有する携帯型ユニット構成要素である。
（ｉ）電源からコントローラーアセンブリに伝送される電流を受け取る受信回路；
（ｉｉ）経時的にコントローラーアセンブリに受け取られる電流の流れを制御し、方向付ける中央処理装置（ＣＰＵ）；および
（ｉｉｉ）コントローラーアセンブリから光発生ユニットに直流電流を送出する送出回路。
【００５７】
処理コントローラーアセンブリは、器具のその他の基本的な構成要素に電気的に接続されており、したがって、通常、以下も含むことが意図および予測される。
（ａ）電流源からコントローラーアセンブリに直流電流を伝送するための少なくとも１つのコネクター；および
（ｂ）コントローラーアセンブリから光発生ユニットに直流電流を伝達するための少なくとも１つのコネクター。
これらのコネクターは、通常、電源および光発生ユニットの両方との迅速かつ容易な連結および電気通信を可能にする、絶縁銅線ケーブルおよびジャックモジュールとして形成される。
【００５８】
コントローラーアセンブリを照射レンズに連結するために、任意の従来既知の交換可能な電気ケーブルおよびコネクターが用いられることが意図および予測される。これにより、使用者にとって明らかな利点および利益、すなわち１つの構成された照射レンズ（第１の波長の光を透過させることができる）を別の照射レンズ（第２の異なる波長の光を透過させることができる）と交換する選択肢も提供され、それにより、１つの単一コントローラーアセンブリを用いて異なる波長の可視および不可視の光エネルギーを送達できる異なるレーザーおよび代替的な発光ダイオードを使用することができる。
【００５９】
好ましい処理コントローラーアセンブリは、寸法が小さく軽量で携帯可能である。好ましい一実施形態では、これは、好ましくは、平均的なシャツのポケットよりも小さい固定寸法（すなわち、長さ約４．５インチ、幅４．５インチ、高さ１インチ）を有し、成形可能な熱可塑性物質などの弾性材料から形成される。コントローラーアセンブリの好ましい実施形態は、通常、電源から、構成された照射レンズへの電流の流れを、適用量、電力、および時間について制御および指示できる中央処理装置（ＣＰＵ）を回路基板に含む。
【００６０】
一部の好ましい実施形態では、電流源は内部に置かれ、コントローラーアセンブリの内部空間容積内に収納され、電池（乾電池または充電器）のように見える。この場合、コントローラーアセンブリは、絶縁銅線ケーブルを取り付けるのに適したソケットおよびモジュラージャックコネクタも有し、その他端は、中空ケーシング内に配置された光発生ユニットに接続される。
【００６１】
コントローラーアセンブリの中央処理装置（「ＣＰＵ」）は、好ましくは、波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームサイズ（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離などを含むがこれらに限定されない光エネルギーのさまざまなパラメーターを調節することができる。
【００６２】
処理コントローラーアセンブリは電流源が無ければ作動しない。またコントローラーアセンブリは、好ましくは所定時間後にユニットのスイッチが切れるのに加え、適切かつ効率的に光発生ユニットを駆動する電力を提供する回路構成である。またコントローラーは、光発生ユニットに供給される電力が一貫するようにもする。そのためコントローラーは、望ましくは、電源が充電器または電池である場合に電池残量を監視でき、回路構成を適切に駆動するのに十分な電力を充電器または電池が供給できない場合にはスイッチを切る。
【００６３】
５．スマートフォン、タブレット型コンピューター、またはその他の計算装置
一代替実施形態では、コントローラーアセンブリの機能は、その全部または一部を、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、デスクトップ型コンピューター、または任意の適切な計算装置に置き換えることができる。スマートフォンは、一般的なモバイルプラットフォームのうちの１つで動作可能であり、またこれはＡｐｐｌｅ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標）、およびＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）製のものを含み得る。光発生ユニットは、ケーブルを介して、または無線でスマートフォンに接続できる。スマートフォンは、コントローラーアセンブリにおけるソフトウェア機能の大部分を再現するダウンロード可能なソフトウェアアプリケーションを搭載する。コンピューターチップにインターフェース処理ソフトウェアを含む修正済み添付ファイルが、既存のアプリケーターと独自仕様のスマートフォンプラットフォームの間のインターフェースを提供する。この実施形態では、使用者は追加または別個のコントローラーユニットを持つ必要がなく、さらにソフトウェアアプリケーションは、より多くのソフトウェア制御部およびグラフィックインターフェースも含む。スマートフォンの代替品として、ソフトウェアアプリケーションがダウンロードされたスマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、デスクトップ型コンピューター、または任意の適切な計算装置などがある。
【００６４】
また別の代替実施形態では、コントローラーアセンブリは、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、デスクトップ型コンピューター、または任意の適切な計算装置と組み合わせて作動する。具体的には、計算装置には；（ｉ）コントローラーアセンブリのスイッチをオンまたはオフすること；ならびに／または（ｉｉ）波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量または線量またはフルエンス密度（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームサイズ（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離などを含むがこれらに限定されない個々の光発生ユニットの光エネルギーパラメーターを調整するコントローラーアセンブリに命令を送信することができるソフトウェアアプリケーションがダウンロードされている。
【００６５】
さらに計算装置は、使用者がインターフェースを通じて命令を入力し、コントローラーアセンブリのスイッチをオンもしくはオフする、および／または個々の光発生ユニットの光エネルギーパラメーターを調整するシステムインターフェイスとして機能できる。命令は、タッチスクリーン、マウス、キーパッド、キーボード、マイクロフォン、カメラ、またはビデオカメラなど任意の既知の入力構成要素によって入力し得る。使用者がシステムインターフェイスに命令を入力すると、命令がコントローラーアセンブリに送信され、次いでコントローラーアセンブリが、光発生ユニットによって送達される光エネルギーのパラメーターを調整する。
【００６６】
これらの実施形態では、任意の従来既知の交換可能な電気ケーブルおよびコネクターを用いて計算装置をコントローラーアセンブリに連結することができる。別法として、計算装置は無線手段によってコントローラーアセンブリと通信し得る。これらのいずれかの構成要素間の通信は、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）、Ｗｉ−Ｆｉ、近距離無線通信（ＮＦＣ）、無線周波数認識（ＲＦＩＤ）、３Ｇ、ロング・ターム・エボリューション（ＬＴＥ）、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）、ならびに当業者に既知のその他のプロトコルおよび技術など適切な有線または無線通信を用いて実施される。
【００６７】
本発明の構成要素としての診断ツール：
本発明のシステムおよび方法は、異常な脳機能を検出するツールも含み得る。この診断ツールは、例えば、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）装置、機能的近赤外分光（ｆＮＩＲＳ）装置、脳磁図（ＭＥＧ）装置、または脳波記録（ＥＥＧ）装置であり得る。
【００６８】
診断ツールは、脳機能に関する対象のデータを収集する機能を果たす。この診断ツールは、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、デスクトップ型コンピューター、または任意の適切な計算装置に接続される。これらの構成要素は、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）、Ｗｉ−Ｆｉ、近距離無線通信（ＮＦＣ）、無線周波数認識（ＲＦＩＤ）、３Ｇ、ロング・ターム・エボリューション（ＬＴＥ）、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）、ならびに当業者に既知のその他のプロトコルおよび技術など適切な有線または無線通信を用いて接続される。収集したデータはこの接続を用いて診断ツールから計算装置に送信される。
【００６９】
計算装置は、装置の操作に必要な機能および操作を実行するプロセッサーを備える。機能および操作を実行するために、プロセッサーは計算装置の記憶構成要素に保存されたデータおよびアプリケーションを用いる。通信構成要素は、計算装置が外部の装置およびネットワークと通信できるようにする。この計算装置は、好ましくは、使用者が閲覧できるようデータおよび情報を表示する表示構成要素を備える。計算装置は、好ましくは、使用者が情報およびコマンドを入力できる入力構成要素を備える。例えばこの入力構成要素は、好ましくは、タッチスクリーン、マウス、キーパッド、キーボード、マイクロフォン、カメラ、またはビデオカメラであり得る。タッチスクリーンは、好ましくは、表示構成要素と入力構成要素の両方として機能する。
【００７０】
計算装置に保存されたアプリケーションの１つは、収集したデータを処理および分析できる分析ソフトウェアである。例えばＥＥＧ分析ソフトウェアは、ＥＥＧ装置で収集したデータを処理および分析するのに用いられる。このアプリケーションの好ましい機能の１つは、収集したデータを処理し、計算装置の表示構成要素上で閲覧可能な形式で表示することであり得る。別法として、分析アプリケーションは収集したデータを、好ましくはネットワークを通じて、異なる場所または遠隔地にある別の計算装置に送信することができ、そうした場所で、そのように収集したデータを閲覧可能な形式で表示する。ネットワークは、例えばイーサネットネットワーク、ローカルエリアネットワーク、大都市圏ネットワーク、または光通信ネットワークなど、有線または無線であり得る。
【００７１】
分析ソフトウェアのもう１つの機能は、対象から収集したデータを、健常者の脳機能に関するデータと比較することである。この比較を行う際、分析ソフトウェアは、対象の異常な脳機能が検出されている可能性のある、対象の脳活動の分析データを生成する。代替実施形態では、収集したデータは、好ましくはネットワークを通じて、異なる場所または遠隔地にある別の計算装置に送信され、そうした場所で、そのように収集したデータを健常者の脳機能に関するデータと比較し、対象の異常な脳機能が検出されている可能性のある、対象の脳活動の分析データを生成する。ネットワークは、例えばイーサネットネットワーク、ローカルエリアネットワーク、大都市圏ネットワーク、または光通信ネットワークなど、有線または無線であり得る。
【００７２】
もう１つのアプリケーション、具体にはＰＢＭパラメーター設定アプリケーションは：（ｉ）対象の異常な脳機能を含んでいる可能性のある、対象から収集したデータおよび／または分析データを受信、処理、および分析するため；（ｉｉ）そのようなデータを考慮し、ＰＢＭ処置において対象に照射する光エネルギーの適切なパラメーターを選択するため；ならびに（ｉｉｉ）選択したパラメーターに関する命令をコントローラーアセンブリに送信するために用いることができる。ＰＢＭパラメーター設定アプリケーションは、上述の分析アプリケーションと同じ、または異なる計算装置に保存できる。分析アプリケーションはデータをＰＢＭパラメーター設定アプリケーションに直接送信すること、またはデータベースに送信し、そこでデータを保存したのち、ＰＢＭパラメーター設定アプリケーションがこれを受信することができる。別法として、ＰＢＭパラメーター設定アプリケーションは、分析アプリケーションまたはデータベースから直接データを受信することができる。データベースは、好ましくは、上述のソフトウェアアプリケーションのいずれかと同じ、または異なる計算装置に存在し得る。いずれの場合でも、対象の異常な脳機能を含む、対象から収集したデータおよび／または分析データは、ＰＢＭパラメーター設定アプリケーションで受信される。ＰＢＭパラメーター設定アプリケーションは、ＰＢＭ処置で対象に照射する光エネルギーの適切なパラメーターを選択し、次いで、選択したパラメーターに関する命令をコントローラーアセンブリに送信する。コントローラーアセンブリを通じて、適切なパラメーターの光エネルギーが対象に照射される。
【００７３】
別の好ましい態様では、対象の異常な脳機能および／または対象のＰＢＭ処置歴に関するデータを含む可能性のある、対象から収集したデータ、分析データを含み得る対象の個人歴をデータベースに保存し得る。このデータベースは、好ましくは、上述のソフトウェアアプリケーションのいずれかと同じ、または異なる計算装置に存在し得る。
【００７４】
診断ツールとしてＥＥＧ装置を用いる好ましい一実施形態では、本発明のシステムは例えば以下を備える。
１．対象の電気的脳活動を読み取って記録する１つまたは複数の電極を含むキャップを備えるＥＥＧ装置。電極は外部装置に接続され、対象の電気的脳活動に関するデータをこの外部装置に送信する。
２．ＥＥＧ分析ソフトウェアがダウンロードされており、上述のＥＥＧデータが送信される計算装置。ＥＥＧ分析ソフトウェアは、対象のＥＥＧ測定値と正常なＥＥＧ測定値を比較し、異常が検出されている可能性のある分析データを生成する。
３．ＥＥＧ分析ソフトウェアがダウンロードされている計算装置と同じ、または異なる計算装置にダウンロードされているＰＢＭパラメーター設定アプリケーション。ＰＢＭパラメーター設定アプリケーションを用いて：（ｉ）以下に記述するコントローラーアセンブリの電源をオン／オフすること；ならびに／または（ｉｉ）システムの光エネルギーパラメーターを調整することができ、これらの調整は、好ましくはＥＥＧ分析データを考慮して行われる。
４．特定の光エネルギーパラメーターに関する命令を、以下に記述するコントローラーアセンブリに送信するシステムインターフェイス。ＥＥＧ分析ソフトウェアおよび／またはＰＢＭパラメーター設定アプリケーションがダウンロードされている計算装置と同じ、または異なる計算装置は、好ましくはシステムインターフェイスとして機能を果たすことができる。好ましくは、システムインターフェイスは、コントローラーアセンブリを介して１つまたは複数の照射ユニットを手動で制御するのに使用できる入力構成要素を有する。
５．好ましくは、選択した対象の部位を標的として１つまたは複数の照射ユニットを位置決めできるよう、１つまたは複数の照射ユニットを支持する１つまたは複数のフレームまたはヘッドセット。好ましい一実施形態では、照射ユニットは、背内側前頭前野（ｄｍＰＦＣ）；後帯域状皮質（ＰＣＣ）；楔前部（ＰＣｕ）と外側頭頂皮質（ＬＰＣ）；左右背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）を標的として頭蓋上に；腹側前頭前野、嗅内皮質および／または海馬傍回領域（海馬を含む）を標的として鼻腔内に；ならびに小脳および／または脳幹を標的として後頭下領域上に位置決めされる。１つまたは複数の照射ユニットは、別法として、頸部の迷走神経、耳垂／外耳道、および眼（好ましくはゴーグル内に配置する）その他任意の身体部位を標的とすることができる。
６．電流、および特定の光エネルギーパラメーターに関する命令を１つまたは複数の照射ユニットに、好ましくはＥＥＧに基づくコンピューター分析に基づいて自動で、または手動入力に基づいて送出するコントローラーアセンブリ。好ましくは、コントローラーアセンブリは、１つまたは複数の照射ユニットを手動で制御するのに使用できる入力構成要素を有する。
７．電流をコントローラーアセンブリに供給する充電器または電池などの電流源。充電器は、システムを移動可能にできるため、好ましい一実施形態である。別法として、コントローラーアセンブリは電力供給網から電源アダプターを通じて直接的に電力供給を受けることができる。
【００７５】
これらの任意の構成要素間の通信は、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）、Ｗｉ−Ｆｉ、近距離無線通信（ＮＦＣ）、無線周波数認識（ＲＦＩＤ）、３Ｇ、ロング・ターム・エボリューション（ＬＴＥ）、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）、ならびに当業者に既知のその他のプロトコルおよび技術など適切な有線または無線通信を用いて実施される。
【００７６】
システムは、好ましくは、一般に有効である光エネルギーのデフォルトのパラメーターセットを有することができる。これらのデフォルトのパラメーターは、分析データを考慮して、自動的に修正が可能である。デフォルトのパラメーターは、好ましくは、システムインターフェイスを通じて手動で修正することもできる。システムは、好ましくは、選択した時間間隔で負のフィードバックループを形成し、変調パラメーターを送信させることができる。
【００７７】
本発明の好ましいシステムおよび器具の実施形態：
図２〜４に示すように、本発明は、経頭蓋光治療ヘッドセット１０２、第２の光治療ヘッドセット１０４、および鼻腔内光治療ユニット１０６を組み合わせた器具１００の好ましい実施形態を提供する。携帯型コントローラーアセンブリ１０８は、経頭蓋ヘッドセット１０２、第２のヘッドセット１０４、および鼻腔ユニット１０６用の中央処理装置として機能を果たすことができる。
【００７８】
ヘッドセット１０２は、図８に示すように配置できる、１つまたは複数の構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０を備える。図６からわかるように、構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０はいずれも、固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および頭蓋２００への装着に適した外面形状を有する携帯型中空ケーシングを含む。携帯型中空ケーシングは、前記中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える。少なくとも１つの光発生ユニットは、前記中空ケーシングの前記内部空間容積内に完全に収容および収納されており、頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる。構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０はいずれも、コントローラーアセンブリ１０６と通信し、かつ光発生ユニットを制御する駆動回路１２２を有する。
【００７９】
フレーム１２４は、構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０を支持し、かつ構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０の光透過外面を頭蓋２００上の固定位置で所望の照射方向に自在に配置できるようヘッドセット１０２を調整するためにヘッドセット１０２に設けられている。構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０はいずれも、フレーム１２４に沿ってスライドさせて移動させることができる。このように、構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０は、頭蓋２００のさまざまな位置に取り付け、脳のさまざまな部位を標的とすることができる。好ましくは、ヘッドセット１０２を頭蓋２００に固定し、患者がヘッドセット１０２をより快適に装着できるよう支持パッド１２６が設けられている。
【００８０】
図２〜４および８に示す好ましい実施形態では、フレーム１２４は、６個の構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０を支持し、構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０は、それぞれ少なくとも１つの光発生ユニットを有する。６個のユニットは、脳の特定領域を標的とするようにヘッドセット１０２に位置決めされる。図２〜５および８に示す好ましい実施形態では、ユニットは脳の以下の部位を標的とするように位置決めされる。
（ｉ）右外側頭頂皮質（ＬＰＣ）および／または後帯域状皮質（ＰＣＣ）；
（ｉｉ）楔前部（ＰＣｕ）；
（ｉｉｉ）左外側頭頂皮質（ＬＰＣ）および／または後帯域状皮質（ＰＣＣ）；
（ｉｖ）右背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）；
（ｖ）背内側前頭前野（ｄｍＰＦＣ）；ならびに
（ｖｉ）左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）。
【００８１】
図２〜４からわかるように、第２のヘッドセット１０４は、追加の構成された照射ユニット１３０を備える。図７に示すように、構成された照射ユニット１３０は、固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および頭蓋２００への装着に適した外面形状を有する携帯型中空ケーシングを含む。携帯型中空ケーシングは、前記中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える。少なくとも１つの光発生ユニットは、前記中空ケーシングの前記内部空間容積内に完全に収容および収納されており、頭蓋を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる。
【００８２】
第２のフレーム１３２は、構成された照射ユニット１３０を支持し、かつ構成された照射ユニット１３０の光透過外面を頭蓋２００の後頭下領域上の固定位置で所望の照射方向に配置できるようヘッドセット１０４を調整するためにヘッドセット１０４に設けられている。好ましくは、第２のヘッドセット１０４を頭蓋２００に固定し、患者がヘッドセット１０４をより快適に装着できるよう支持パッド１３４が設けられている。
【００８３】
図２〜５に示す好ましい実施形態では、構成された照射ユニット１３０は、小脳および／または脳幹を標的とするように、後頭下領域上で第２のヘッドセット１０４に位置決めされる。
【００８４】
図２〜４からわかるように、鼻腔内光治療ユニット１０６は鼻クリップ１４０を含む。鼻クリップ１４０は「Ｌ字型」で、構成された照射レンズ１４２を対象の片方の鼻孔の内側に保持する。構成された照射レンズ１４２は、固定寸法、サイズ調整された内部空間容積、および鼻孔内部への装着に適した外面形状を有する携帯型中空ケーシングを含む。携帯型中空ケーシングは、前記中空ケーシングの構成された外面の少なくとも一部を形成する光エネルギー透過材料を備える。少なくとも１つの光発生ユニットは、前記中空ケーシングの前記内部空間容積内に完全に収容および収納されており、鼻腔組織を透過して脳内に入るのに十分な光エネルギーを発生させることができる。鼻腔内光治療ユニット１０４は、腹内側前頭前野（ｖｍＰＦＣ）など脳の腹部または下側の領域、嗅球を介して直接的または間接的に嗅内皮質（ＥＣ）、および海馬傍回領域（海馬を含む）を標的とする。
【００８５】
第１のコネクター１５０は、駆動回路１２２を介して、経頭蓋ヘッドセット１０２の構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０と電気通信する。第２のコネクター１５２は、第２のヘッドセット１０４の構成された照射ユニット１３０と電気通信する。第３のコネクター１５４は、鼻腔内光治療ユニット１０６の構成された照射レンズ１４２と電気通信する。これにより、携帯型コントローラーアセンブリ１０８から、経頭蓋ヘッドセット１０２の構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０にある光発生ユニット、第２のヘッドセット１０４の構成された照射レンズ１３０にある光発生ユニット、ならびに鼻腔内光治療ユニット１０６の構成された照射レンズ１４２にある光発生ユニットへの直流電流のオンデマンド式伝達が可能となる。
【００８６】
携帯型充電器１６０は器具１００に電流を供給する。充電器１６０は、電力潮流を制御する回路を有する容器入り電池を備える標準的な充電器であり得る。好ましくは、充電器１６０は、充電器１６０が電気エネルギーを取り込み、貯蔵できるようにケーブルを介して配電網にプラグを差し込むことによって再充電できる。別法として、充電器１６０は、太陽エネルギーを充電する内蔵電池を備えた太陽光発電パネルを用いるなど、その他の手段でも再充電し得る。第４のコネクター１６２は、充電器１６０とコントローラーアセンブリ１０８の間の電気通信を提供する。このため、充電器１６０はコントローラーアセンブリ１０８に電流を供給し、これが次に器具１００の光発生ユニットに電流を供給する。
【００８７】
図２および９に示すタブレット型コンピューター１７０は、器具１００のためのシステムインターフェイス１７２を提供する。タブレット型コンピューター１７０には：（ｉ）コントローラーアセンブリのスイッチをオンまたはオフできる；ならびに／または（ｉｉ）波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ）で測定）、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ）で測定）、放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量または線量またはフルエンス密度（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームサイズ（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離などを含むがこれらに限定されない個々の光発生ユニットの光エネルギーパラメーターを調整できるＰＢＭパラメーター設定コンピューターアプリケーションがダウンロードされている。好ましくは、構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、および１３０、ならびに構成された照射レンズ１４２は、それぞれ独自の光発生ユニットおよび独自の駆動回路１２２を備えているため、それぞれスイッチを選択的にオンまたはオフできる。代替実施形態では、タブレット型コンピューター１７０はスマートフォン、スマートウォッチ、ラップトップ型コンピューター、またはデスクトップ型コンピューターに置き換え得る。
【００８８】
さらに、タブレット型コンピューター１７０は、使用者がタッチスクリーン上のアイコンを選択してコントローラーアセンブリ１０８のスイッチをオンもしくはオフする、および／または個々の光発生ユニットの光エネルギーパラメーターを調整するシステムインターフェイス１７２としての機能を果たす。使用者がシステムインターフェイス１７２に命令を入力すると、命令がコントローラーアセンブリ１０８に送信され、次いでコントローラーアセンブリ１０８が、光発生ユニットから送達される光エネルギーのパラメーターを調整する。この実施形態では、タブレット型コンピューター１７０は、無線手段によってコントローラーアセンブリ１０８と接続され、これと通信する。しかしながら、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）、Ｗｉ−Ｆｉ、近距離無線通信（ＮＦＣ）、無線周波数認識（ＲＦＩＤ）、３Ｇ、ロング・ターム・エボリューション（ＬＴＥ）、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）、ならびに当業者に既知のその他のプロトコルおよび技術などのプロトコルを介した、任意の適切な有線または無線通信を用いて、タブレット型コンピューター１７０とコントローラーアセンブリ１０８とを接続することができる。
【００８９】
図１は、好ましくは本発明のシステムおよび器具の一部として使用できるＥＥＧ装置１０００を示す。ＥＥＧ装置１０００は、対象の電気的脳活動を読み取って記録する１つまたは複数の電極１０１２を含むキャップ１０１０を備える。図１に示す実施形態は、１９個の電極１０１２を有する。しかしながら、ＥＥＧ装置は電極の数が非常にさまざまで、３２個や６４個の電極も一般的な構成であり、研究では１２８個や２５６個の電極も使用されている。電極１０１２は、ＥＥＧ分析ソフトウェアがダウンロードされているタブレット型コンピューター１７０（または代替的に別の計算装置）に接続され、対象の電気的脳活動に関するデータをこれに送信する。
【００９０】
本発明の治療処置の好ましい方法：
上述のシステムおよび器具は、本発明の好ましい方法で使用できる。好ましい方法では、光エネルギーはＤＭＮの皮質ハブなど脳の標的領域に送達される。上述のように、これらの皮質ハブにおける病変は、アルツハイマー病や認知症などの多くの脳障害に関連している。こうした損傷領域への効果的な光送達は、治癒の促進を目的とし、好ましくは４０Ｈｚのパルスでミクログリアを非炎症性表現型に改変し、その有効性を向上させる。細胞レベルでは、光受容体呼吸酵素チトクロームオキシダーゼは、光スペクトルの可視赤色領域および近赤外領域の光に対して特に感受性があり、これらの赤色および近赤外波長の吸収光をアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の細胞エネルギー分子に変換する。結果としてＡＴＰ合成と酸素消費が増加し、それによりｉｎ  ｖｉｖｏのミトコンドリア代謝が改善される。これは、好ましくは、神経細胞の成長および治癒を促進し、遺伝子転写のプロセスを通じて脳障害の状態を改善することを目的とする。
【００９１】
哺乳類の生体対象で脳神経を刺激するために非侵襲的照射光療法を実施する方法は、好ましくは以下のステップと動作を含む。
ステップ１：本発明の光エネルギー放射器具１００を入手するステップ。
ステップ２：構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、および１３０から放出される光エネルギーが、対象の頭蓋２００を透過してｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るように、１つまたは複数の前記構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、および１３０の透明な外面を、対象の頭蓋２００に隣接する所望の固定位置に配置するステップ；ならびに
構成された照射レンズ１４２から放出される光エネルギーが、対象の鼻腔組織を透過してｉｎ  ｖｉｖｏ脳の少なくとも一部に入るように、前記構成された照射レンズ１４２の透明な外面を、対象の鼻孔内で鼻腔内膜に隣接する所望の固定位置に配置するステップ。
ステップ３：前記位置決めされた構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、および１３０の光発生ユニットに、頭蓋２００を透過して脳内に入るのに十分なパラメーターを有する光エネルギーを発生させるステップ；ならびに
前記位置決めされた構成された構成された照射レンズ１４２の光発生ユニットに、対象の鼻腔組織を透過して脳内に入るのに十分なパラメーターを有する光エネルギーを発生させるステップ。
【００９２】
好ましい一実施形態では、照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１３０、および１４２は：（ｉ）右外側頭頂皮質（ＬＰＣ）および／または後帯域状皮質（ＰＣＣ）；（ｉｉ）楔前部（ＰＣｕ）；（ｉｉｉ）左外側頭頂皮質（ＬＰＣ）および／または後帯域状皮質（ＰＣＣ）；（ｉｖ）右背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）；（ｖ）背側前頭前皮質（ＰＦＣ）；（ｖｉ）左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）；（ｖｉｉ）鼻腔を介して腹内側前頭前野（ｖｍＰＦＣ）、嗅内皮質（ＥＣ）および／または海馬傍回領域（海馬を含む）；ならびに（ｖｉｉｉ）小脳および／または脳幹を標的として位置決めされる。
【００９３】
上述のように、本発明のシステム、器具、および方法は、異常な脳機能を診断するツールも備え得る。診断ツールは、例えば機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）装置、機能的近赤外分光（ｆＮＩＲＳ）装置、脳磁図（ＭＥＧ）装置、または脳波記録（ＥＥＧ）装置であり得る。
【００９４】
ＥＥＧ装置を診断ツールとして使用する本発明の方法の好ましい実施形態を以下に説明する。
１．１つまたは複数の電極１０１２を有するＥＥＧキャップ１０１０などのＥＥＧ装置１０００を、対象の頭蓋２００に配置する。対象の脳波のさまざまな振動を検出する。
２．対象の脳波に関するデータを、ＥＥＧ分析ソフトウェアがダウンロードされているタブレット型コンピューター１７０（または代替的に別の計算装置）に送信する。対象の脳波データを分析する。具体的には、対象の脳波特徴を正常な脳波特徴と比較し、対象の脳活動の分析データを作成する。異常な脳波特徴が存在する場合には、これを検出し、好ましくは、脳の具体的な領域と併せて特定する。
３．異常な脳波データを含む対象の脳活動の分析データは、好ましくは同じタブレット型コンピューター１７０にダウンロードされたＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションに送信、またはこれに読み出される。分析データに基づいて、ＰＢＭパラメーター設定ソフトウェアアプリケーションは、構成された照射ユニット１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１３０、および構成された照射レンズ１４２のそれぞれについて、波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒間）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームサイズ（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離の１つまたは複数に関する適切な光エネルギーパラメーターを選択する。
４．具体的に選択したパラメーターを有する適切な光エネルギーに関する命令を、タブレット型コンピューター１７０からコントローラーアセンブリ１０８に送信する。
５．コントローラーアセンブリ１０８は、対象の頭皮、頸部、鼻部、眼、耳その他任意の身体部位に効果が得られるように位置決めされた１つまたは複数の照射ユニットを用いて、具体的に選択したパラメーターの光エネルギーを対象に送る。好ましい一実施形態では、照射ユニットは：（ｉ）右外側頭頂皮質（ＬＰＣ）および／または後帯域状皮質（ＰＣＣ）；（ｉｉ）楔前部（ＰＣｕ）；（ｉｉｉ）左外側頭頂皮質（ＬＰＣ）および／または後帯域状皮質（ＰＣＣ）；（ｉｖ）右背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）；（ｖ）背内側前頭前野（ｄｍＰＦＣ）；（ｖｉ）左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）；（ｖｉｉ）鼻腔を介して腹内側前頭前野（ｖｍＰＦＣ）、嗅内皮質（ＥＣ）および／または海馬傍回領域（海馬を含む）；ならびに（ｖｉｉｉ）小脳および／または脳幹を標的として位置決めされる。１つまたは複数の照射ユニットを追加し、頸部の迷走神経、耳垂／外耳道、および眼（好ましくはゴーグル内に配置する）などの部位、腸その他任意の身体部位を標的とすることができる。
【００９５】
ＰＢＭ介入と、内因性の脳の結合性、干渉性、または同期性の診断の組み合わせ：
脳ネットワーク機能障害は、脳波パターンの異常な結合性、干渉性、または同期性と関連していることが多い。変性状態および活動低下は、こうした特性の欠如と関連しているか、またはデルタおよびシータの遅い振動において持続性の過干渉性／同期性を有する。これらはＥＥＧ測定値で示されることがある。ネットワーク全体で標準的な振動力が回復すると、神経変性の症状、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）や双極性障害などその他の精神医学的状態が緩和され得る。これはより精密な位置に適用できる。例えばＥＥＧ診断は、内因性のシータ振動と位相が異なるパルス周波数を引き起こすことによって分割できる、Ｆ３とＦ４またはその他の位置（ＥＥＧの１０−２０法に準拠）の間におけるシータ振動に「ロックイン」される可能性のある過干渉性を示すことができる。同様に、２位置間の干渉性が低い場合、内因性振動と同位相である振動に電力を追加することで、結合性を強化する可能性がある。これを実現するために、ＥＥＧのような診断法と組み合わせてＰＢＭ介入を用いることは、新規かつ有用である。この選択的介入法の１種を使用し、正常な脳または精神状態変化の機能を向上させることができる。
【００９６】
好ましい一実施形態では、本発明の方法はＥＥＧ装置を用いて、対象の脳における異なる２位置間の神経振動が互いにコヒーレント（同位相または同期）、または非コヒーレント（逆位相または非同期）のいずれであるかを検出する。これは結合性の程度も示し得る。干渉性の異常は神経状態の徴候であり得る。例えば、ＡＤＨＤの不注意優勢型のサブタイプでは、前頭葉など脳の一部の領域が、デルタおよびシータの低振動で過干渉性かつ高出力にロックされることがあり、これはこれらの領域で逆位相の振動を引き起こすことによって修正し得る。本発明のシステムおよび器具を用いた処置の操作パラメーターを選択するのに、干渉性／同期性データを用いることができる。アルツハイマー病を含む多くの状態が異常な干渉性／同期性を示すため、パルスＰＢＭは、異常を、したがって症状を修正するのに使用されるツールとなる可能性がある。リアルタイムＥＥＧ測定値は、特定の時系列で選択された脳の位置について、選択した振動のＰＢＭを理知的に呼び出すことができ、これが内因性脳振動と逆位相で過干渉性を阻止するか、または同位相でコヒーレンシーを増強する。
【００９７】
本発明の方法で機能的近赤外分光（ｆＮＩＲＳ）装置または機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）を用いる好ましい実施形態では、脳の血液酸素化に関するデータを収集する。そのような収集したデータを分析し、好ましくは正常な血液酸素化データと比較し、正常か異常かを決定する。このデータ分析に基づいて、波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒間）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームスポット（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離の１つまたは複数に関して特定のパラメーターを有する適切な光エネルギーを選択する。具体的に選択したパラメーターを有する適切な光エネルギーに関する命令は、コントローラーアセンブリに送信される。コントローラーアセンブリは、効果が得られるように対象の頭皮、頸部、鼻部、眼、耳その他任意の身体部位に位置決めされた１つまたは複数の照射ユニットを用いて、具体的に選択したパラメーターを有する光エネルギーを対象に送る。
【００９８】
システム／器具／方法のパラメーターおよび適用量測定：
本発明に従った効果的で安全なシステムおよび方法は、幅広い操作パラメーターにわたる選択および制御を提供する。これらの操作パラメーターには、光波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒間）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームスポット（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離などの選択肢があるがこれらに限定されない。
【００９９】
１．治療波長の選択
生体神経細胞においてｉｎ  ｖｉｖｏの有益な効果を引き起こすのに最も有効であることが示された波長は、概してスペクトルの赤色および近赤外域（ＮＩＲ）（すなわち６２０〜１４００ｎｍの波長）の光窓にある。脳照射で成功した処置は、動物およびヒトの両方において、通常６３３〜６７０ｎｍ波長または８０８〜１０７２ｎｍ（近赤外）波長で行われている。したがって、約６２０〜７００ｎｍおよび７８０〜１４００ｎｍの範囲にある任意の光波長が、本発明の治療用途にふさわしいと考えられる。
【０１００】
しかしながら一般に、光の波長が長いほど、処置の成功に必要なエネルギーが低く、また光波長が長いほど、生体組織に入り込む光の透過距離が長くなることが十分に証明されている。しかしながら、生きている哺乳類の組織では、８５０ｎｍより長い波長は、身体の水分に指数関数的にどんどん吸収される。生体組織を通る光エネルギーの透過は、選択した波長だけでなく、標的組織の光学特性にも左右される。生きている哺乳類の脳では、脳の灰白質および白質内の光エネルギーの最大透過距離は、ＮＩＲ光域において約６２０〜１４００ｎｍの波長で生じる。またこのため、約６２０〜１４００ｎｍのＮＩＲ光波長の使用が一般的に好ましく、透過と神経組織反応には、およそ８１０ｎｍが特に好ましい。
【０１０１】
２．連続波（ＣＷ）対パルス周波数
一般にＰＢＭでは、高出力であれば望ましくない熱を発生させずに深く透過させられるという想定のもとに、高出力レーザーを冷却するのにパルス化が用いられている。この原理はＬＥＤにも適用される。ウサギを用いた実験で実証されたように、これにより、より多くの細胞エネルギー（ＡＴＰ）を活性化できる。その他の作用機序は、仮定として、光子を含むパルスの第１部分を含み、上部組織層におけるすべての発色団分子を励起状態にして、次のパルスの間により多くの光子が組織に入るのを可能にする。動物実験では、８１０ｎｍレーザーを用いた試験で、１０Ｈｚでのパルス化が、１００Ｈｚよりも外傷性脳損傷からの回復に優れていたことがわかった。研究から、光療法の抗うつ作用が要因であることが示唆された。
【０１０２】
パルス可視光線には、発作エピソードを誘発するリスクがある。本発明では、好ましくは、この問題を回避するために、不可視近赤外光のみをパルス化するよう試みる。また、発作は光の視覚処理においてのみ誘発される。すなわち、光を眼で見て、視覚皮質で処理する必要がある。本発明において可視波長の光を使用する場合、感光性てんかんイベントのリスクの可能性があるため、ヒトにパルスモードを使用しないようにすることが好ましいかもしれない。このため本発明では、約８１０ｎｍの波長を有する光などパルス状の不可視近赤外光を使用することが好ましい可能性がある。さらに、光が頭皮と鼻腔を通して送られることで、感光性てんかんのリスクが低減する。
【０１０３】
３．パルス周波数
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療にはアルファパルス周波数、好ましくは約１０Ｈｚが好ましい。うつ病、不安症、低酸素症、および脳卒中その他の状態の治療についてもアルファパルス周波数、好ましくは約１０Ｈｚが好ましい。
【０１０４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、短期記憶およびエピソード記憶の処理または符号化の低下または異常を示すことがよくある。記憶の符号化が機能せず、中和抑制効果があると考えられているガンマ振動が存在せずに興奮毒性を発現することが研究からわかっている。これは４０ＨｚのＰＢＭで引き起こすことができる。また研究から、４０Ｈｚのガンマ振動の光は、ミクログリア（ＡＤに関連するタンパク質斑を除去する機能を有する）を、ＡＤ病理に対処するのに有用かつ安全な非炎症性タイプに変化させることも明らかとなっている。本発明は、斑が蓄積されている病変に４０ＨｚのＰＢＭ介入を行い、その後の蓄積を除去および防止ことができる。このパルス機能によって、パルス周波数を用いたＰＢＭが神経細胞の治癒を促進できるという理論が堅固になる。
【０１０５】
ＡＤの治療にはガンマパルス周波数、好ましくは約４０Ｈｚが好ましい。さらにガンマパルス周波数は、脳内の異物を貪食できる非炎症性食細胞のミクログリア細胞を活性化する傾向があるため、パーキンソン病の治療にはガンマパルス周波数、好ましくは約４０Ｈｚが好ましい。また、内因性のガンマ振動が概して低い注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、および統合失調症その他の状態の治療についてもガンマパルス周波数が好ましい。
【０１０６】
発明者とその共同研究者は最近、ＬＥＤから４０Ｈｚのパルス周波数で８１０ｎｍ光を送達する試験を実施した。以前、海馬におけるネットワーク興奮性の異常な増加と代償抑制機序が、マウスモデルにおけるＡβ誘発性の神経学的欠損に関与している可能性があることが観察されている。マウスモデルのＥＥＧ測定値では、主にガンマ振動活性が減少しているときにネットワーク過同期性が示された。ガンマ振動の回復は、過剰なシナプス活動を抑制し、ＡＤに関連する状態である過同期性、記憶欠損、および若年死亡を低減する可能性がある。ＡＤ患者では、この現象はＡＤに関連するＡβタンパク質の産生増加リスクと関連している。４０Ｈｚのガンマパルス周波数は、その速度でパルス化する光が照射された環境にいたマウスの視覚皮質においてＡβタンパク質の産生を抑制することが実証されている。４０Ｈｚのパルス周波数はミクログリアを、望ましくないＡβタンパク質沈着物を貪食する非炎症状態に変化させると理論上想定されている。４０Ｈｚのパルス光が光遺伝学的に海馬に誘導されると、その部位のＡβペプチドレベルも大幅に低下した。データから、Ａβは４０Ｈｚのパルス光を処理する脳領域で低下する可能性があり、４０Ｈｚのパルス光がＤＭＮに関連する適切な領域に向けられている場合、ＡＤが効果的に治療される可能性がある。
【０１０７】
本発明のシステムおよび器具は、認知、運動能力、瞑想の全般的な向上など非医学的処置にも用いることができる。そのような場合、パルス周波数は重要なパラメーターとなる。
【０１０８】
知識を獲得し、思考、経験、および感覚を通じてこれを理解する能力を含む対象の認知能力の全般的な向上については、ベータおよび／またはガンマパルス周波数が、また好ましくは約４０Ｈｚが好ましい。
【０１０９】
運動能力の向上に関しては、運動選手が集中し、冷静にじっくり考え、または精神的作業を行うことが必要となる状況では、アルファパルス周波数、好ましくは約１０Ｈｚが好ましい。運動選手が、時間的制約がある中で素早く決断することが必要となる状況では、ガンマパルス周波数、好ましくは約４０Ｈｚが好ましい。
【０１１０】
瞑想は、精神的に明晰で感情的に穏やかな状態に到達する行為である。高レベルの瞑想状態に到達するには、長期瞑想者でも数時間かかることがある。長期瞑想者が高レベルの瞑想状態に素早く（通常は５分足らずで）到達できるようにするには、ガンマ以上のパルス周波数、好ましくは約４０Ｈｚ以上、好ましくは約８０Ｈｚ、１２０Ｈｚ、２００Ｈｚ、またはそれ以上が好ましい。
【０１１１】
本発明のシステムおよび器具は、０〜１０００Ｈｚ以上の範囲のパルス周波数を送達することができ、それにより、その範囲内の多くのパルス周波数での実験が可能となる。
【０１１２】
４．コヒーレント放射線対非コヒーレント放射線（レーザー対非レーザー発光ダイオード）の選択
レーザーは一方向性のコヒーレント電磁放射線を提供し、このため高エネルギー入力と一体化させ、エネルギーをより集中させることができる。最新のレーザー光源は、通常、安全を確保できる発散角を有する低強度半導体形態で構築される。そのようなレーザー光源には、ＬＥＤに比べて：（ｉ）高い組織透過性；（ｉｉ）効率的な光学結合；および（ｉｉｉ）高い単色性といった利点がある。生体組織の透過距離を伸ばす必要がある場合、波長、エネルギー量、および強度のパラメーターが同じであれば、レーザーのコヒーレント光は、発光ダイオード（ＬＥＤ）から発生する非コヒーレント光より好ましい可能性がある。
【０１１３】
しかしながら大部分の治療用途では、光干渉性自体は臨床効果に必要ではなく、組織透過距離を伸ばすことが必要とされる医療環境では、発光ダイオード（ＬＥＤ）の長い波長で非コヒーレント光を使用することがより適していると考えられる。近年、発光ダイオード（ＬＥＤ）は光源としてレーザーに代わる実用的な治療選択肢となっている。細胞の光受容体（特にシトクロムオキシダーゼ）は、受容される光子の干渉性または非干渉性を区別しないという仮説が立てられている。いずれにせよ、光は組織内で散乱する。したがって、光の波長が同じであれば、発光ダイオード（ＬＥＤ）を用いて細胞の光受容体で受け取られるエネルギー量および強度入力は、レーザー光源のコヒーレント光によって提供されるものと同様または同一の治療結果をもたらす。通常、ＬＥＤ非コヒーレント光の透過の方が浅いが、ＬＥＤが発生する非コヒーレント光は、ビームスポット領域が広くなるという利点がある。
【０１１４】
本発明のシステム、器具、および方法は、レーザー光源からの光と発光ダイオード光源からの光の間に存在するコヒーレント対非コヒーレントの相違を識別し、特定用途に最適な条件に基づいて、そのいずれかを慎重に選択することによって両方の可能性を提供する（すなわち、治療処置が行われる特定の疾患状態または障害によって、いずれが適切な形態であるかが決まる）。
【０１１５】
したがって、第１の例示として、正常な概日リズムを回復させ睡眠障害を是正するために、深部に位置する松果体および視交叉上核（ＳＣＮ）を照射するなど、中脳領域の特定の１領域のみを照射することが有利である場合、レーザー光源のコヒーレント光が、組織透過距離が長いため好ましい可能性がある。しかしながら、意味のある代替手段として、長い波長（好ましくはＮＩＲ域）と長い処置時間を組み合わせて非コヒーレントＬＥＤ光を使用することにより、レーザー光源のコヒーレント光で提供できる最大組織透過距離の喪失を適切に補い得る。とはいえレーザーと異なり、ＬＥＤは網膜を損傷するリスクがない。
【０１１６】
非レーザーＬＥＤに有利な第２の例示として、ＮＩＲ  ８１０ｎｍレーザー光源からのコヒーレント光は組織透過性が高いため有利であるかもしれないものの、不可視という特性には大きなリスクがある。８１０ｎｍレーザー光はヒトの眼には見えない。したがって、可視レーザーは自動防御機構として瞬きを引き起こすのに対し、不可視レーザーではそうならない。そのため、使用者がレーザー光源を長時間直接見た場合、うっかり網膜損傷を起こすリスクが高い。レーザー使用に関して規制当局の制限があるのはこのためである。したがって、非レーザーＬＥＤを提供する本発明の方が安全であり、規制当局の制限がなく、監視のない家庭で使用する際に安全リスクが排除される。これは臨床や研究の場でＮＩＲレーザーを使用することを排除するものではない。同じ論拠から、不可視レーザーと比較すると、低出力の可視赤色レーザーの方が比較的安全である。
【０１１７】
非コヒーレントＬＥＤ発生光の別の有利な態様では、そのような非コヒーレント光を使用すると、レーザー発生光よりも発生する熱が低い。これにより、比較的低出力密度の波長を用いて、生体脳組織を非コヒーレントＬＥＤ発生光に長時間曝露することが可能となり得る。それにより、神経活動をより効果的に調整することができる。したがって、外傷性脳損傷の治療から実証されるように、医学的効力のために処置時間が長引く場合、脳組織に望ましくない熱損傷をもたらすリスクを回避するために、レーザー発生光よりも、比較的低出力密度の非コヒーレントＬＥＤ発生光波長を使用することが好ましい。
【０１１８】
したがって一般的な治療用途として、本発明は、好ましくは、脳の治療処置にも予防医学的用途にもＮＩＲ  ＬＥＤ光源および非コヒーレント光波長を用いることができる。この優先性には、一般的に、ヒトの認知機能、神経変性、血管性認知症、片頭痛、疼痛、およびヒトの記憶欠損に関する医学的／臨床的／病理学的状態が含まれ、かつ包含される。また、認知の強化や状態の変化を含む非医療用途も含まれる。
【０１１９】
５．治療用エネルギーおよびその他のパラメーター
光エネルギーは、従来、ジュール（Ｊ）＝電力（Ｗ）×時間（秒）として測定される。脳刺激の目的では、ミトコンドリア活性を刺激するために必要な光エネルギーは極めて小さい。今日用いられている医学的効力の基準点は、光を静脈内に直接注入するという長年にわたる実績のある静脈内光照射法（何十年にもわたって、主にロシア、ドイツなど世界各国で用いられているが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認は未取得）であり、これは通常、波長が６３２．８ｎｍ、電力が１．５ｍＷ（またはそれ以外の極めて小さい数値）、および１治療セッションにつき約３０分間というレーザーのパラメーターに従う。これに基づき、通常のプロトコルでは、患者は最初の３日間は１日１回治療を受け、その後、計１０回の治療セッションに達するまで、２日間に１回治療を受ける。治療セッションごとに、約２．７Ｊ（１．５／１０００Ｗ×３０分間×６０秒間）の光エネルギーが送達される。
【０１２０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、ペトリ皿の細胞で細胞回復のＰＢＭ機序を活性化させるには、可視赤色光を有する１〜３Ｊのエネルギーで十分であることが示されている。本発明では、組織の層を透過することを考慮して、はるかに高い出力（高い線量エネルギーをもたらす）を見込んでおくことが好ましい。
【０１２１】
テレメトリー：
さらなる態様では、本発明のシステムおよび方法は、テレメトリーを用いて、対象の処置に関するデータを記録および表示する。例えば本発明のシステムおよび器具は、対象を処置するために用いられ、かつテレメーターとして機能する。システムのスイッチがオンかオフか、ならびに本発明のシステムおよび器具で用いられる、波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームサイズ（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離などを含むがこれらに限定されない動作パラメーターに関するデータがベースに送信される。ベースではデータが記録され、表示できる。
【０１２２】
データは、無線通信、超音波、または赤外線システムを含むがこれらに限定されない無線伝送機構によってテレメーターからベースに送信し得る。別法として、データは、電話網、コンピューターネットワーク、光リンクなどの有線通信システムを含むがこれらに限定されない媒体を介して送信し得る。別法として、ネットワークはブロックチェーン技術を介して接続および更新できる。
【０１２３】
神経テレメトリーの領域では、テレメーターとしてのＥＥＧ装置の使用が知られており、ＥＥＧ装置がＥＥＧデータを収集し、ベースに送信して表示する。例えば、患者の状態が悪化して早急に援助が必要となる場合には、ＥＥＧデータを登録ＥＥＧ技術者に送信し、継続的または断続的な監視を行うことができる。本発明の好ましい一態様では、システムおよび方法は、ＥＥＧデータならびに本発明のシステムおよび器具が用いる動作パラメーターに関するデータの両方を収集し、ベースに送信することを含む。この好ましい実施形態では、両方のデータセットの情報を用いて、患者に高度な治療を提供することができる。多くの場合、使用者側のシステムのパラメーターは、病状に最も適した治療を提供できるよう自動的に調整され、また手動制御機能も備える。
【０１２４】
ＰＢＭ介入と、自動介入のための診断の組み合わせ：
脳が、ブレインコンピュータインタフェース（ＢＣＩ）を介し、かつＥＥＧ診断に基づいて、さまざまなＰＢＭパラメーターに基本的に反応できるとすれば、ＰＢＭパラメーターの調整を自動化することで、より規範的な脳のパターンが得られる。正常な脳では、精神力を高められる可能性がある。例えば、記憶の符号化と認知が良好であるときに内因性のガンマ振動が存在することがわかっている。ガンマを引き起こすことによって、脳を同調させて質の高い内因性ガンマ振動を発生させ、それにより精神力を向上させることができる。
【０１２５】
脳機能を改善するための最先端の非侵襲的脳刺激では、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）や経頭蓋交流電流刺激（ｔＡＣＳ）など何らかの電気刺激、または経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）などの磁気刺激、またはこれらの方法のいくつかの変形が用いられている。この種の電気刺激法および磁気刺激法では、統計的に有意な変化が得られるものの、必ず不快な副作用を伴う機器もあった。ＰＢＭは本来使用者に機械的または熱的な影響を及ぼさないにもかかわらず、脳のパターンに大幅な変調が見られる。したがって、簡単に刺激できる極めて適切な方法であり、例えばＥＥＧ測定値に基づいて介入を迅速にカスタマイズするシステムを設計するプラットフォームとして優れている。本発明のシステムの設計は、所望の結果が得られるようカスタマイズされたＰＢＭ介入のための主要なパラメーターの調整が可能であることから、新規で有用である。多くの神経学的および精神医学的状態を解消する手段をもたらすだけでなく、精神力を高める可能性もある。パラメーターには、選択した各発光ダイオード（ＬＥＤ）、パルス周波数の変化、電力、パルス、デューティサイクルなどがある。これには、選択されたＬＥＤ間またはサブネットワーク間のパルス干渉性／同期性も含まれ、内因性振動で同位相または逆位相の振動を実現する。
【０１２６】
ＰＢＭシステムの有用性を、異常な脳振動を修正するパラメーターの選択と実行を自動化できる閉ループシステムのコンピューターデータベースと組み合わせることができる。データベースは、継続的に更新される情報を共有する使用者コミュニティに基づいて有機的に成長する。プロセス全体が自動化できる。そのようなシステムの自動化、特に、規範的データベースの有機的に成長しているデータベースを利用する介入も、新規かつ有用である。
【０１２７】
また、システムの使用者側には、使用を監視する内蔵無線テレメトリーシステムで遠隔で追跡を行い、装置使用の有無、使用時間、場所、適切に機能しているかに関する情報を提供するオプションがある。この接続により、パラメーターを遠隔で調整して改善する、または介入を試みて結果を改善することが可能となる。安全上の理由と治療プロトコルの遵守に加えて、この情報により理解が深まり、治療のカスタマイズと治療結果の改善がもたらされる。このシステムが利用できれば、自宅で装置を使用できる臨床試験の質も向上する。この他、心的外傷後ストレス症候群（ＰＴＳＤ）の領域にも使用できる。ＰＴＳＤを有する退役軍人は自殺のリスクが高いため、ＰＢＭシステムがＰＴＳＤの症状を緩和するのに有効であると仮定すると、このテレメトリーが極めて有益であることが示される可能性がある。このシステムは、医療施設から遠く離れた僻地や遠隔地に住む退役軍人にとって特に有用である。また、使用者が緊急に助けを必要としたときのために、システムには非常ボタンも備わっている。このように、ＰＢＭパラメーターの遠隔調整（自動でもよい）を組み込んだ遠隔追跡は、新規かつ有用である。
【０１２８】
本発明の属性および機能：
本発明は、多くの肯定的な属性、特性、および機能を提供する。特に、以下がある。
１．本発明は、波長、干渉性／同期性、エネルギー（ジュール（Ｊ））、電力（ワット（Ｗ）またはミリワット（ｍＷ））または放射照度（Ｗ／ｃｍ2）、放射露光量（Ｊ／ｃｍ2）、曝露時間（秒間）、波の種類（連続波またはパルス波）、周波数（ヘルツ（Ｈｚ））、デューティサイクル（％）、部分プロトコル（患者の治療セッション数）、光ビームサイズ（ビームが当たる領域）、および光ビーム透過（伝送）距離などを含むがこれらに限定されない幅広いさまざまなパラメーターで光エネルギーを送達し、脳および神経系の治療成果を上げることができる。
２．本発明は、光線および光波長を送ることで、脳のさまざまな標的領域を照射することができる。この点において、光の波長は、脳物質に所望の透過を実現するよう事前設定がなされる。これにより、それぞれの神経疾患および神経障害の転帰が改善される。
３．本発明は、好ましくは、デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）などのネットワークの特定の皮質ハブを標的とし、したがって、ＤＭＮなどのネットワーク機能障害が要因であるアルツハイマー病や認知症などの脳障害、およびその他の状態に関連するハブの病変を治癒させることを目的としている。
４．本発明は、好ましくは、経頭蓋光療法と鼻内光療法を組み合わせ、このとき：（ｉ）経頭蓋ヘッドセットは脳の新皮質領域の背側／上部領域に光エネルギーを送り；（ｉｉ）鼻腔内ユニットは脳の腹側または下側に光エネルギーを送る。第２のモジュールは、好ましくは、小脳および脳幹に到達するよう後頭下領域に追加される。組み合わせることで、現行の経頭蓋法単独および現行の鼻内法単独の場合よりも包括的に適用できる。
５．本発明は、他の経頭蓋フォトバイオモジュレーション法で用いられるフルヘルメットよりも快適に使用できる軽量の経頭蓋ヘッドセットを提供する。
６．本発明は、鼻孔の外壁にクリップ留めでき、それと同時にケース入りの固体の電子光源（発光ダイオードまたは低出力レーザーダイオードなど）を鼻腔内に挿入して光治療を送達することができる使いやすい鼻腔内アプリケーターを提供する。
７．本発明に必要な電力は比較的小さい。
８．本発明は、衛生およびコスト削減の両方の目的で、処理および出力コントローラーアセンブリから光エネルギーの送達を分離し、またこの目的に加え、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット型コンピューター、ラップトップ型コンピューター、デスクトップ型コンピューター、またはその他の計算装置とインターフェースするために、適切な出力量を伝達する単一の処理コントローラーアセンブリを有する異なる発光ユニットの交換および置換を可能にする。
９．本発明はＥＥＧなどの診断ツールを用いて、対象の脳データを検出する。そのようなデータは、対象のＰＢＭ処置のために特定のパラメーターを選択するのに、また具体的には、対象特有の異常を治療するのに最も有効と思われるＰＢＭ処置の特定のパラメーターを選択するのに、したがって個別化処置を提供するのに有用である。
１０．本発明は：（ｉ）対象の脳データを、正常とみなされる脳データと比較すること；（ｉｉ）対象の脳データに何らかの異常があるか評価すること；ならびに（ｉｉｉ）異常を考慮して対象のＰＢＭ処置のために特定のパラメーターを選択することによって、診断ツールで検出された対象の脳データを理知的に処理する。
１１．本発明は、理知的に処理された最適な介入を実施できるよう、使用者側でパラメーターを自動的に調整でき、また手動制御機能も備える。
１２．本発明はテレメトリーを使用して、システムがオンかオフかに関するデータ、および本発明のシステムで使用する動作パラメーターを収集し、そのようなデータを記録かつ監視できるベースにこれを送信する。
【０１２９】
第１試験：
第１試験は、軽度から中等度の認知症患者またはＡＤの疑いがある患者５例を対象に、本発明の好ましい装置を用いて、近赤外ＰＢＭの効果を評価することを目的とした。この症例シリーズでは：（ｉ）１２週間の実装置治療；および（ｉｉ）治療を行わない４週間のフォローアップ期間にわたって参加者を追跡した。患者は毎日自宅で鼻腔内装置を用いてＰＢＭを施し、週に１回臨床現場で経頭蓋および鼻腔内ＰＢＭを施した。近赤外光（８１０ｎｍ）を発光ダイオード（ＬＥＤ）によって１０Ｈｚの周波数でパルス化し、デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）のハブに送達した。
【０１３０】
ＭＭＳＥおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇスケールを用いて認知機能障害を評価した。ＰＢＭを用いた１２週間の治療の後、ＭＭＳＥ（ｐ＜０．００３）およびＡＤＡＳ−ｃｏｇ（p＜０．０２３）を用いた評価で、認知機能に有意な改善が認められた。ＭＭＳＥスコアについては図１０を参照のこと。１２週間の治療により、機能向上、睡眠改善、不安症緩和、怒りの爆発の減少も得られた。有害作用は報告されなかった。さらに、４週間の無治療期間に認知機能の有意な低下が認められ、維持療法が重要であることが示唆された。この試験から、軽度から中等度の認知症患者およびＡＤの疑いがある患者の認知にＰＢＭが有意な改善をもたらし得ることが示された。
【０１３１】
第２試験：
第２試験では、先の第１試験のプロトコルに以下の変更を加えた。（ｉ）パルス周波数を１０Ｈｚ（アルファ）から４０Ｈｚ（ガンマ）に変更；（ｉｉ）無作為に選択した中等度アルツハイマー病患者にヘッドセットを渡し、１晩に１回、１週間に６晩自宅で使用させた；（ｉｉｉ）ＬＥＤの使用を減らしたが、出力を上げて、より正確にＤＭＮのハブを標的とした。
【０１３２】
結果は、第１試験の参加者で認められたよりもずっと顕著だった。すでに治療開始の２日目から、例えばアイコンタクトが１／１０から９．２／１０に改善するなど有意な行動変化が認められた。２日目には患者は沈黙から脱し、意味のある会話を始め、書くことができるようになった。３週目には生活の質の大部分が回復し、コミュニケーション能力がはるかに改善した。図１１を参照のこと。
【０１３３】
この試験では、計１７週間にわたるデータが報告された。図１２に示すように、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）はベースラインの２１から１７週目には２６に改善し、アルツハイマー病評価尺度−認知行動（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）は３５から２５に改善した。ＡＤＣＳ−ＡＤＬスコアについては３週間にわたってデータを確認し、４３から５８に改善した。
【０１３４】
各ＰＢＭ処置の際にＥＥＧを用いて神経振動を測定すると、ガンマ、ベータ、およびアルファの高周波振動のパワースペクトルにおいて著しい上昇が認められた。一方、シータおよびデルタ振動のパワースペクトルは減少した。図１３を参照のこと。この試験では５週目の測定でシャム装置を使用し、ガンマおよびベータのパワースペクトル密度に変化がなかったことに注目する必要がある。これは、脳が実装置に反応する（が、シャムには反応しない）という理論を裏付けている。対象がセッション中に安静状態で眼を閉じたため、アルファ振動に部分的に変化が現れた。
【０１３５】
第２試験では、４０Ｈｚでパルス化した８１０ｎｍの近赤外光をＤＭＮのハブに送達することで、以下の有意な改善がもたらされた。
・認知（１７週間にわたって測定）
・日常生活および生活の質因子（３週間にわたって測定）
・３週間にわたる全振動での電気生理学的なベースラインパワー
・各治療後の急性かつ短期的な同調化と、ガンマ、ベータ、およびアルファ振動のパワー上昇、ならびにシータおよびデルタ振動のパワー減衰。
【０１３６】
結果は急速かつ有意であり、３週間にわたって継続的かつ持続的であった。測定基準は、試験の１７週間にわたって改善を続けた。マイナスの副作用は認められなかった。
【０１３７】
まとめると、４０Ｈｚで８１０ｎｍのパルスを送達することで、ＡＤに関連するＥＥＧサインを有意に改善し、ＭＭＳＥおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度で測定される認知に有意な改善をもたらすことができた。
【０１３８】
第３試験：
第３試験では、即時治療（ＩＭ）群に無作為に割り付けられた患者に、自宅で使用するために本発明の好ましい装置が与えられた。待機リスト（ＷＬ）群に無作為に割り付けられた患者は、１２週間の通常（非ＰＢＭ）治療について追跡した。認知症患者８例がパイロット試験を完了し、うち４例がＩＭ群に、４例がＷＬ群に無作為に割り付けられた。ベースラインにおいて２群の人口変数またはＭＭＳＥに有意差はなかった。前の試験とは異なり、ＰＢＭ処置の頻度は１２週間にわたって１日おきとした。
【０１３９】
１２週間後、ＩＭ群に無作為に割り付けられた患者は認知機能（ＡＤＡＳ−ｃｏｇを使用）および行動症状（神経精神症状評価票（ＮＰＩ）を使用、図１４参照）において有意な改善を示した。これに対し、ＷＬ群の患者では認知および行動症状が低下した。群（ＩＭとＷＬ）を対象間尺度、時間（ベースライン、６週間、１２週間）を対象内尺度、年齢、教育、およびベースラインＭＭＳＥを共変量とする反復測定ＡＮＣＯＶＡから、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ｆ１，３＝３３．３５、ｐ＝０．０１）およびＮＰＩ（Ｆ１，３＝１８．０１、ｐ＝０．０２）について有意な群と時間の相互作用が明らかとなった。
【０１４０】
ＷＬ群には、１２週間の通常治療完了後に１２週間のＰＢＭ処置を受けるという選択肢が与えられた。１８週目と２４週目に認知および行動評価を再評価したが、ＭＲＩは再度実施しなかった。図１５から、１２週間の通常治療中に認知および行動が低下したＷＬ群の患者２例が、本発明の装置使用開始後にいずれも改善したことがわかる（図１５参照）。これらＷＬ群の２例では、ペアｔ検定から、ベースラインと１２週目（ｔ＝−１５．０、ｄｆ＝１、ｐ＝０．０４）、１２週目と２４週目（ｔ＝１５．０、ｄｆ＝１、ｐ＝０．０４）のＮＰＩスコアで有意差が示されたが、ベースラインと２４週目（ｔ＝０．０、ｄｆ＝１、ｐ＝１．０）では有意差はなかった。ペアｔ検定から、ベースラインと１２週目、１２週目と２４週目、またはベースラインと２４週目のＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアで有意差は示されなかったが、図１５から、これはＷＬ群の女性患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアが、２４週間にわたってごくわずかしか変化しなかったためであることが示唆される。それにもかかわらず、装置を使用して１２週間後の当該患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇスコア（２４週目で３０．６７）はベースラインよりも低下（つまり改善）していることは注目に値する。
【０１４１】
１２週間のＰＢＭ処置後、後帯状皮質、両側頭頂皮質、下側頭皮質、および左前頭皮質における灌流が増加した。ＩＭ群患者４例でＤＭＮ内の機能的結合性も増加した。具体的には、ＩＭ群において、ベースラインと比較して１２週目で、海馬、外側頭頂皮質、および後帯域状皮質間の結合性が増加していた。図１６Ａおよび１６Ｂに、認知症患者の１２週間の定期的なＰＢＭ処置前後の機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）を示す。
【０１４２】
第４試験：
正常な脳で電気生理学的な変化が再現されるか、すなわち本発明の介入の質が裏づけられるかを確認する目的で、本発明の好ましい装置を用いて２０例の健常者を対象に二重盲検ＥＥＧ試験を実施した。実装置とシャム装置を用いて２０分間のセッションを実施した。パワースペクトルと結合性を分析し、実装置とシャム装置の介入によって誘発された変化の差を評価した。
【０１４３】
図１７には、ＰＢＭ処置の単回セッション前後における健常者のパワースペクトルの変化をまとめている。図１８は、健常者のパワースペクトルの変化を、シャム装置と比較して脳地図で示したものである。図１９は、第４試験におけるさまざまなスパースレベルのクラスター係数を測定するグラフ理論を用いた、結合性の優位性の変化を示す。
【０１４４】
分析から、装置から送達されるＰＢＭは、内因性の脳活動に周波数依存の効果をもたらすことが明らかとなった。実際の刺激後に、低周波パワー（すなわち、デルタおよびシータ）の低下と高周波パワー（すなわち、アルファ、ベータ、およびガンマ）の増加が観察された。実装置群とシャム装置群の比較から、デルタ（１〜４Ｈｚ；ｔ＝−２．５３、ｐ＝０．０２０３）、シータ（４〜７Ｈｚ；ｔ＝−３．１８、ｐ＝０．００４９）、アルファ（８〜１２Ｈｚ；ｔ＝４．２６、ｐ＝０．０００４）、ベータ（１２〜３０Ｈｚ；ｔ＝３．０２、ｐ＝０．００７０）、およびガンマ（３０〜５０Ｈｚ；ｔ＝３．８４、ｐ＝０．００１１）で有意差が示された。加重位相遅れ指数（ｗＰＬＩ）およびグラフ理論測定から、アルファとガンマ周波数に限って、実装置とシャム装置の刺激間で有意な変化（ｐ＜０．００１）が示された。この試験の結果から、パルス周波数依存的に脳の結合性に影響を及ぼす皮質の振動をＰＢＭが調整するという証拠が得られる。この試験では、適切なパラメーターを有する近赤外光が、重要な電気生理学的変化を引き起こすのに十分なほど脳に透過できることが確認されている。
【０１４５】
上述したコンピューターアプリケーションは個別に説明しているが、本明細書に開示するアプリケーションは任意の２つ以上を任意に組み合わせられることを理解されたい。本明細書で説明するアプリケーションのいずれかは：（Ａ）プロセッサー；（Ｂ）コントローラー；および／または（Ｃ）その他の適切な処理装置による実行のための機械可読命令を含むことができる。本明細書で開示するアプリケーション、アルゴリズム、またはソフトウェアは、例えばフラッシュメモリ、ＣＤ−ＲＯＭ、フロッピーディスク、ハードドライブ、デジタルバーサタイルディスク（ＤＶＤなど）その他の記憶装置などの非一時的な有形媒体に格納されたソフトウェアに統合できるが、当業者は、アプリケーション全体および／またはその一部をコントローラー以外の装置によって代替的に実行でき、および／または周知の方法（例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、フィールドプログラマブルロジックデバイス（ＦＰＬＤ）、ディスクリートロジックなどによって実装可能）でファームウェアまたは専用ハードウェアで統合できることを容易に理解するであろう。さらに当業者は、例示した機械可読命令を実行する他の多くの方法を代替的に使用できることを容易に理解するであろう。
【０１４６】
特許請求の範囲は、実施例に示される好ましい実施形態によって限定されるものではなく、全体として明細書と一致する最大限の解釈がなされるものとする。
【図１】
2020534042.tif 000003
【図２】
2020534042.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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