(57)【要約】  本発明は、シクロデキストリンにバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩が包接されて形成された包接複合体を含む、口腔投与用薬学製剤に関する。当該薬学製剤は、薬物の苦味および喉越しの際の刺激を効果的に遮蔽して服用利便性を改善し、バレニクリンの酸化安定化効果を得、薬物の溶解度を改善させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンにバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩が包接されて形成された包接複合体を含む、口腔投与用薬学製剤。
【請求項２】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項１に記載の口腔投与用薬学製剤。
【請求項３】
前記バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩が、バレニクリン酒石酸塩、バレニクリンサリチル酸塩またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔投与用薬学製剤。
【請求項４】
前記製剤が、前記バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩と前記シクロデキストリンとの重量比が２：１〜１：２３０（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）のフィルム剤形であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔投与用薬学製剤。
【請求項５】
前記製剤が、前記バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩と前記シクロデキストリンとの重量比が１：４〜１：５２０（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）の速効性崩壊錠であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔投与用薬学製剤。
【請求項６】
前記製剤が、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、酢酸及びリン酸からなる群より選択された一種以上の有機酸をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の口腔投与用薬学製剤。
【請求項７】
前記製剤が、前記バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の苦味が遮蔽され、製剤内の薬物の安定性が改善されたものであることを特徴とする、請求項１または請求項６に記載の口腔投与用薬学製剤。
【請求項８】
前記製剤が、口腔溶解フィルムまたは速効性崩壊錠であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔投与用薬学製剤。
【請求項９】
（Ｓ１）バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩と溶媒との混合物を用意する工程と、
（Ｓ２）前記混合物にシクロデキストリンを添加し、加熱及び撹拌してシクロデキストリン包接複合体を形成して、シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物を形成する工程と、
（Ｓ３）前記シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物に薬学的に許容可能な添加剤を混合して製剤製造用溶液を用意する工程と、
（Ｓ４）前記製剤製造用溶液を剤形化する工程と
を含むことを特徴とする、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の口腔投与用製剤の製造方法。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項９に記載の製剤の製造方法。
【請求項１１】
前記工程（Ｓ２）の撹拌の過程で、有機酸をさらに添加してシクロデキストリン包接複合体を形成することを特徴とする、請求項９に記載の製剤の製造方法。
【請求項１２】
前記有機酸が、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、酢酸及びリン酸からなる群より選択された一種以上であることを特徴とする請求項１１に記載の製剤の製造方法。
【請求項１３】
前記製剤が口腔投与用フィルム製剤であり、
前記工程（Ｓ４）において、フィルム形成高分子と、前記包接複合体および薬学的に許容可能な添加剤の混合物とを均質化し、乾燥してフィルム形態の製剤を製造することを特徴とする、請求項９に記載の製剤の製造方法。
【請求項１４】
前記工程（Ｓ２）において、有機酸を添加してｐＨが２．５〜５．５の条件でバレニクリンとシクロデキストリンとの包接複合体を形成することを特徴とする、請求項１１に記載の製剤の製造方法。
【請求項１５】
前記工程（Ｓ２）において、有機酸を添加してｐＨが２．５〜５．５の条件で、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩とシクロデキストリンとを２：１〜１：２３０（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）の重量比で混合し、バレニクリンとシクロデキストリンとの包接複合体を形成することを特徴とする、請求項１４に記載の製剤の製造方法。
【請求項１６】
請求項９に記載の製造方法によって製造された、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩がシクロデキストリンに包接された包接複合体を含む、禁煙補助剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてバレニクリン及びその薬学的に許容可能な塩を含む製剤に関し、より具体的には、バレニクリン及びその薬学的に許容可能な塩を含む口腔投与用製剤に関する。
【０００２】
本出願は、２０１７年３月３日出願の韓国特許出願第１０−２０１７−００２７７９０号及び第１０−２０１７−００２７７９１号に基づく優先権を主張する。該当する出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
バレニクリン（Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ）は、次の構造を有する。
【０００４】
【化１】
2020509059.tif 000002
【０００５】
バレニクリンは、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンまたは７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］−ベンズアゼピンとも称される。バレニクリン及びその薬剤学的に許容される酸付加塩は、国際公開公報ＷＯ１９９９／３５１３１号に開示されている。
【０００６】
バレニクリンは、神経細胞ニコチン作用性アセチルコリン特異性受容体部位に結合し、コリン作動性作用の調節に有用である。したがって、バレニクリンは、例えば、炎症性腸疾患（非制限的な例として、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病が挙げられる）、過敏性腸症候群、けいれん性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー（ｃｅｌｉａｃ ｓｐｒｕｅ）、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物への依存症および嗜癖（例えば、ニコチン（および（または）タバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインへの依存症または嗜癖）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過多症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、老人性認知機能低下、てんかん（小発作性てんかんを含む）、アルツハイマー病（老人性認知症）（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む多種多様な状態または疾患の治療において有用である。
【０００７】
バレニクリン酒石酸塩は、１ｍｇまたは０．５ｍｇ含有錠剤が市販中であり、ニコチン嗜癖の減少またはタバコ消費嗜癖の減少を補助する禁煙治療補助療法剤として用いられている。
【０００８】
バレニクリンは、様々な経路で投与できるが、携帯及び服用上の利便性を考慮すれば、経口剤形であることが好ましく、経口内分散性剤形であることがより好ましい。しかし、バレニクリンは、特有の苦味があるだけでなく、喉越しの際に不快感を与える恐れがあるため、口腔投与用、特に、口腔投与の際にその味が直接的に感じられる口腔内分散性剤形、例えば、口腔溶解フィルム、口腔崩壊錠、懸濁液、懸濁錠、速効性崩壊錠、口腔崩壊カプセル、口腔崩壊顆粒、口腔崩壊トローチ剤、舌下錠、散剤及び／またはチュアブル錠に製造することが容易ではない。特に、長期に亘って随時服用してはじめて薬効が利く状態または疾患の治療のための口腔投与用薬学製剤の有効成分としては適用し難いという問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、製剤内にバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を包接体形態で提供してバレニクリン特有の苦味を遮蔽し、製剤内における含量均一性を向上させ、製剤の剤形安定性を向上させた製剤を提供することを目的とする。
【００１０】
また、本発明は、バレニクリンを含む製剤の剤形化過程で、バレニクリンの含量の減少及び類縁物質を低減できる新たな形態の製造方法を提供することを他の目的とする。
【００１１】
本発明は、有効成分の安定性を向上する方法を提供することを、さらに他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の技術的課題を解決するため、本発明は、シクロデキストリンにバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩が包接されて形成された包接複合体を含む口腔投与用薬学製剤、その製造方法及びそれを必要とする対象の口腔に投与して治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩は、迅速な効果を得るため口腔内で崩壊する製剤として使用しようとしても、当該成分が有する特有の苦味のため、過剰の着香剤又は甘味剤を使用しなければならず、剤形の安定性を阻害するという問題があった。本発明者らは、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む口腔投与用薬学製剤を開発する過程で、バレニクリンが有する特有の不快な味が問題となると認識し、鋭意研究して本発明の完成に至った。また、本発明者らは、シクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリンを用いた包接体として提供されるとき、不快な味を遮蔽すると同時に、シクロデキストリンによって薬物含量の均一性及び製剤の剤形安定性も向上できるという点を確認し、本発明を完成した。
【００１４】
また、本発明者らは、シクロデキストリンを添加して形成した包接体によって、バレニクリンの安定性を向上させ、類縁物質を減少できることを見出した。
【００１５】
また、本発明者らは、本発明のシクロデキストリンが包接体を形成する能力に優れ、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の不快な味を遮断できることを確認した。特に、本発明の製剤は、シクロデキストリンの包接体によって不快な味を遮断できるだけでなく、薬物含量の均一性及び剤形安定性までも向上できることを確認した。また、本発明は、製剤の喉越しが向上した口腔投与用薬学製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
シクロデキストリン（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、ＣＤ）は、澱粉を液化して得たグルコース残基６〜１２個をＣＧＴａｓｅで環化させた円筒型化合物である。
【００１７】
本発明者らは、シクロデキストリンのうち、特にβ−シクロデキストリンを添加したとき、包接体形成能力に優れ、不快な味を効果的に遮断できることを見出した。また、製剤内における薬物の含量を均一に分布させ、フィルムの剤形性及び適切な硬度の製剤を提供する能力に優れるということを確認した。
【００１８】
本発明は、有効成分としてバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を用いる。
【００１９】
本明細書で使われた「包接複合体」とは、包接化合物とも理解でき、シクロデキストリンと、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩とが反応して、シクロデキストリンのネットワーク内にバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の全部または一部が含まれた形態を意味する。適切な溶媒にシクロデキストリンと薬物を溶解して一定時間反応させて得られ、液に溶解された状態のままの製剤が可能であり、また、乾燥物として使用する際は、濾過及び／または減圧状態で溶媒を揮発させることで継続的に分離させて製剤に用いることができる。
【００２０】
本発明において「有効成分」とは、治療的に活性がある化合物、その任意のプロドラッグ、並びに化合物及びそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を意味する。
【００２１】
本発明において「成分」とは、バレニクリン、プロドラッグまたはこれらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物とともに製剤化し得るあらゆる賦形剤、可塑化剤、崩壊剤、希釈剤、溶媒、浸透増進剤、保存剤、緩衝剤、ゲル形成剤、潤滑剤、担体、安定化剤、ゲル、染料、顔料、界面活性剤、不活性充填剤、粘着剤、組織化剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｅｒｓ）、軟化剤、乳化剤及びこれらの混合物など、薬学製剤を構成するあらゆる物質を意味する。
【００２２】
本発明において「バレニクリン」には、親薬物、そのプロドラッグ、並びに親薬物及びそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物が含まれる。バレニクリンの親薬物については、国際公開公報ＷＯ１９９９／３５１３１号に開示されており、その内容は参照によって本願に組み込まれる。バレニクリンを製造する方法は、米国特許第６，４１０，５５０号に開示されており、その内容は参照によって本願に組み込まれる。バレニクリンのラセミ混合物の分割については、国際公開公報ＷＯ２００１／６２７３６号に開示されており、その内容は参照によって本願に組み込まれる。
【００２３】
本発明による薬学製剤の有効成分として、バレニクリンの代替として、またはそれと共に、バレニクリン誘導体を含むことができる。したがって、本発明による薬学製剤は、バレニクリンと同等な薬学活性を有する誘導体を含むことができる。
【００２４】
本発明において「薬学的に許容可能な」とは、組成物を構成する他の成分とともに、治療される哺乳動物に投与したとき、化学的、物理的及び／または毒性学的に問題があってはならないことを意味する。
【００２５】
本発明において「薬学的に許容可能な塩」とは、無機酸及び有機酸から誘導された非毒性酸付加塩を意味する。好適な塩誘導体としては、例えば、ハライド、トシレート、メシレート、チオシアネート、スルフェート、ビスルフェート、スルファイト、ビスルファイト、アリールスルホネート、アルキルスルフェート、フマレート、オキサレート、ホスホネート、ホスフェート、モノヒドロゲン−ホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスホネート、アルカノエート、シクロアルキルアルカノエート 、アリールアルコネート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ラクテート、マレート、ニコチネート、パルミテート、ペクチネート、ピクレート、ピバレート、スクシネート、タルトレート、シトレート、カンフォレート、カンフォスルホネート、ジグルコネート、トリフルオロアセテート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミドまたはサリチレートなどが含まれ、水分によって安定性が阻害されるバレニクリンの薬学的に許容可能な塩であれば、いずれも含まれ、これらに制限されない。好ましくは、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩は、バレニクリンサリチル酸塩、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレート、バレニクリンタルトレートおよびバレニクリンメシレートからなる群より選択された一つ以上であり得る。酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造し得る。同じモル量の化合物及び水中の酸またはアルコールを加熱し、次いで、前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過しても良い。
【００２６】
本発明による有効成分としては、上述したバレニクリン及びその薬学的に許容可能な塩を制限なく使用できるが、バレニクリンタルトレート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンサリチレート、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレートまたはバレニクリンメシレートを使用することが好ましく、より好ましくは、バレニクリンスルフェート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンサリチレート、バレニクリンタルトレート、バレニクリンヒドロブロミドまたはバレニクリン塩基を使用することができ、最も好ましくは、バレニクリンタルトレート、バレニクリンサリチレートまたはこれらの混合物を使用することができる。
【００２７】
本発明の一実施形態による製剤は、前記有効成分がシクロデキストリンに包接されて形成された包接複合体を含む。
【００２８】
ここで、使用可能なシクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンを含み、β−シクロデキストリンを含む製剤は、苦味を遮蔽する効果が優れるだけでなく、有効成分の均一な分散を補助できるため好ましい。また、β−シクロデキストリンを味遮蔽剤として用いて製造された製剤は、口腔内で苦味を遮蔽する効果が優れ、かつ、迅速な薬効を発現することができる。また、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルあるいはメチル基を含む誘導体であり得る。
【００２９】
本発明の一実施形態において、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与用製剤は、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリンを２０：１〜１：１５，０００（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）の重量比で含み、好ましくは１０：１〜１：１５，０００の重量比で含み、より好ましくは１０：１〜１：１０，０００の重量比で含み、さらに好ましくは１０：１〜１：７００の重量比で含み、さらに好ましくは２．５：１〜１：７００の重量比で含み、さらに好ましくは２：１〜１：６００の重量比で含み、さらに好ましくは１．５：１〜１：１５０の重量比で含むことができる。上記の含量比率であれば、味遮蔽効果に優れ、製剤の剤形安定性に優れ、薬物の分散性に優れる。また、上記の含量比率であれば、甘味剤または着香剤を少量使用してもよく、喉越しが良くて製剤の嗜好度を高めることができる。また、口腔内における崩壊速度、食感、服用利便性に優れる。また、上記の含量比率であれば、バレニクリン−シクロデキストリン包接複合体を形成してから残るシクロデキストリンが製剤内の薬物均一性を向上させることができる。
【００３０】
本発明の製剤は、特に製剤内の薬物安定性を向上させることができる。
【００３１】
本発明の製剤において、安定性が向上したということの意味は、水分による製剤内のバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の分解が少なく、類縁物質の発生を減少できるという意味を含むと理解され得る。
【００３２】
例えば、当該製剤はフィルム剤形で提供され、このとき、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリンの重量比が２：１〜１：２３０（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）、好ましくは１：３．５〜１：１１０であるフィルム剤形で提供され得る。
【００３３】
また、他の例において、前記製剤は速効性崩壊錠で提供され、このとき、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリンの重量比が１：４〜１：５２０（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）、好ましくは１：３．５〜１：２８０である速効性崩壊錠で提供され得る。
【００３４】
さらに他の例において、液剤、懸濁液剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、シロップ剤、レモネード剤の場合、２：１〜１：１５，０００（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）、好ましくは１：１〜１：２，０００で含み、咀嚼錠、分散錠、ガム剤、顆粒剤、発泡顆粒剤、散剤、バッカル錠、付着錠の場合、２：１〜１：２，０００、好ましくは１：１〜１：１，０００で含むことができる。
【００３５】
上記の比率は重量比を示す。
【００３６】
前記有機酸は、ギ酸、グリオキシル酸、シュウ酸、グリコール酸、アクリル酸、ピルビン酸、マロン酸、プロパン酸、３−ヒドロキシプロパン酸、乳酸、グリセリン酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、クロトン酸、アセト酢酸、２−オキソ酪酸、メチルマロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−酒石酸、ＤＬ−酒石酸、メソ酒石酸、酪酸、イソ酪酸、ヒドロキシ酪酸、イタコン酸、メサコン酸、オキソグルタル酸、グルタル酸、メチルコハク酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、フェノール、ｃｉｓ−アコニット酸、アスコルビン酸、クエン酸、イソクエン酸、アジピン酸、カプロン酸、安息香酸、サリチル酸、ゲンチジン酸、プロトカテク酸、没食子酸、シクロヘキサンカルボン酸、ピメリン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸、マンデル酸、ホモゲンチジン酸、スベリン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、ノナン酸、オレイン酸、酢酸、塩酸、ホウ酸、リン酸及び硫酸からなる群より選択されたいずれか一つ以上であり得、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、酢酸及びリン酸からなる群より選択された一種以上の有機酸であることが好ましく、より好ましくは酒石酸が含まれ得る。
【００３７】
本発明による薬学製剤は、経口投与用として製剤化でき、例えば、錠剤、フィルム剤、懸濁剤、顆粒剤、ゲル剤、丸剤、チンキ剤（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、煎剤（ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ）、浸剤（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、酒精剤（ｓｐｉｒｉｔ）、流動エキス（ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔ）、エリキシル剤、エキス（ｅｘｔｒａｃｔ）、シロップ剤、散剤、芳香水剤（ａｒｏｍａｔｉｃ ｗａｔｅｒ）、レモネード剤などの多様な形態に製剤化され得る。また、前記錠剤は、例えば、口腔崩壊錠（ｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ）、付着錠（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｔａｂｌｅｔ）、分散錠（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、舌下錠（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｔａｂｌｅｔ）、バッカル錠（ｂｕｃｃａｌｔａｂｌｅｔ）、咀嚼錠（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、沸騰錠（発泡錠−ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｔａｂｌｅｔ）、溶解錠（ｓｏｌｕｔｉｏｎｔａｂｌｅｔ）などの多様な形態に製剤化され得る。そして、通常の技術者であれば、様々な錠剤を必要に応じて多様に変形して使用できるが、口腔内分散性剤形、例えば、口腔溶解フィルム、口腔崩壊錠、懸濁液、懸濁錠、速効性崩壊錠、口腔崩壊顆粒、口腔崩壊トローチ剤、舌下錠、散剤及び／またはチュアブル錠のような剤形が挙げられる。薬学製剤が投与される状況又は携帯性だけでなく、多くの目的などを考慮するとき、本発明による薬学製剤の剤形は、懸濁液剤、口腔溶解フィルム剤形、速効性崩壊錠剤または口腔崩壊顆粒の剤形であることが好ましい。これら剤形は、口腔に投与してから１０分または５分以内に全体製剤の８０％以上が溶解、分散または崩壊されることが好ましい。前記口腔溶解フィルムは、フィルム、ストリップ、口腔溶解フィルムなどの用語と相互に交換して用いられ、舌上、口腔粘膜、舌下など口腔内に貼り付けて溶かして服用する剤形のことを言う。
【００３８】
好ましくは、口腔溶解（崩壊）フィルム、口腔崩壊錠、舌下錠、顆粒剤、発泡顆粒剤、散剤、内用液剤、トローチ剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液剤、発泡剤、咀嚼錠、溶解錠、分散錠、ガム剤、レモネード剤、芳香水剤、酒精剤、バッカル錠、付着錠、口腔パッチなどが用いられ得、口腔溶解（崩壊）フィルム、口腔崩壊錠に剤形化されることが最も好ましい。
【００３９】
本発明による口腔投与用薬学製剤が口腔溶解フィルムに剤形化される場合、本発明においてはフィルム形成のために高分子が含まれなければならない。本発明による口腔投与用薬学製剤は、多量のイオン性成分が含まれるため、高分子との互換性が重要である。したがって、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉（ｓｔａｒｃｈ）、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコール共重合体、コポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルピースターチ（ｐ−ｓｔａｒｃｈ）、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポロキサマーまたはこれらの混合物を用いることが好ましい。前記高分子は、乾燥したフィルムの総重量を基準にして２０〜５０重量％で含まれ得るが、これに制限されない。
【００４０】
本発明による口腔投与用薬学製剤の製造においては、通常、薬学製剤に添加できる薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。前記薬学的に許容可能な担体は、薬剤学の分野で通常用いられる賦形剤、可塑化剤、崩壊剤、希釈剤、溶媒、浸透増進剤、保存剤、緩衝剤、ゲル形成剤、潤滑剤、担体、安定化剤、ゲル、染料、顔料、界面活性剤、不活性充填剤、粘着剤、組織化剤、軟化剤、乳化剤及びこれらの混合物などの添加剤を含む。
【００４１】
本発明による口腔投与用薬学製剤組成物は、総重量に対して添加剤を４０〜９９．７重量％で含むことができる。薬学製剤の剤形が口腔崩壊フィルムである場合、薬学製剤組成物の総重量に対して添加剤を９０〜９９．８重量％で含むことができる。薬学製剤の剤形が速効性崩壊錠剤である場合、薬学製剤組成物の総重量に対して添加剤を９０〜９９．８重量％で含むことができる。
【００４２】
好適な結合剤または賦形剤としては、例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、澱粉、天然または合成ガム（例えば、アルギネート及びアラビアガム）、マンニトール、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、ソルビトール、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、全糊化澱粉、乳糖及び／またはこれらの混合物などが挙げられるが、これらに制限されない。好適な結合剤または賦形剤は、口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して、０．０１〜９０重量％で含まれることが好ましい。薬学製剤が口腔崩壊フィルムである場合、結合剤または賦形剤は、薬学製剤組成物の総重量に対して１〜９０重量％で含まれることがより好ましい。薬学製剤が速効性崩壊錠剤である場合、結合剤または賦形剤は、薬学製剤組成物の総重量に対して１％〜９９．８重量％で含まれることがより好ましい。
【００４３】
好適な滑沢剤としては、例えば、カルシウムステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、マグネシウムステアレート、ポリエチレングリコール、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、滑石及び亜鉛ステアレートが挙げられるが、これらに制限されない。好適な滑沢剤は、口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して０．１〜３重量％で含まれることが好ましい。薬学製剤が速効性崩壊錠剤である場合、薬学製剤組成物の総重量に対して滑沢剤は０．１〜５重量％で含まれることがより好ましい。
【００４４】
好適な崩壊剤としては、例えば、ナトリウム澱粉グリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローズナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、粉末状セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、澱粉、予備ゼラチン化澱粉及びナトリウムアルギネートなどが挙げられるが、これらに制限されない。好適な崩壊剤は、口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して１〜８０重量％で含まれることが好ましい。薬学製剤が口腔崩壊フィルムである場合、薬学製剤組成物の総重量に対して崩壊剤は３〜４５重量％で含まれることがより好ましい。薬学製剤が速効性崩壊錠剤である場合、薬学製剤組成物の総重量に対して崩壊剤は０．１〜９０重量％で含まれることがより好ましい。
【００４５】
必要であれば、甘味剤、香料及び／または着色剤などをさらに添加できるが、甘未剤、香料及び／または着色剤は、喉越しの際に刺激を与えるおそれがある。甘味剤、香料及び／または着色剤は、本発明による口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して５重量％以下で使用され、より好ましくは３重量％以下、最も好ましくは１重量％以下で使用され得る。
【００４６】
本発明による薬学組成物が、ニコチンまたはタバコ産物に対する依存症または嗜癖の治療用として用いられる場合、禁煙補助療法剤として用いられる場合、本発明の目的を阻害しない限り、有効成分として、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の外に、他の薬物をさらに使用することができる。例えば、α７−ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤、または離脱症状治療剤など（例えば、ブプロピオン、バレニクリン、リモナバント、ジヒドロデリソジン、ドーパミン、メカミラミン、シチシン、３−メチルアミノイソカンファン、バクロフェン、クロファゾリンおよびブタノンなど）；ニコチン特異抗体、抗タンパク質など；天然物（例えば、トウキ、サンソウニン、紅参、オウゴンなど）；またはこれらの組合せからなる群より選ばれたいずれか一種以上をさらに含むことができる。上述した薬物に加えて、通常の技術者であれば、必要に応じて、様々な薬物を追加的に選択して使用し得る。
【００４７】
本発明による薬学製剤は、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として投与して治療するあらゆる疾病、障害及び／または症状の医薬用途であれば、制限なく用いることができ、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、けいれん性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上性麻痺、化学物質への依存症および嗜癖、ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、アヘン様物質またはコカインへの依存症または嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、老人性認知機能低下、てんかん、小発作を伴わないてんかん、アルツハイマー病（老人性認知症）（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、および当業界で周知のその他の類似の障害または疾病を含む（ただし、これらに制限されることはない）障害または疾病のために使用できるが、好ましくはニコチンまたはタバコ産物への依存症または嗜癖の治療のために使用できる。
【００４８】
本発明において「治療」とは、薬学製剤の投与で（急性または慢性）疾患、障害及びこれにより現れる症状を好転させるか又は有利に変更するあらゆる行為を意味する。また、前記「治療」は、広範に、「予防」の意味を含み、「予防」とは、薬学製剤の投与によって疾病およびそれにより現れる症状が抑制されるかまたは発病が遅延されるあらゆる行為を意味する。前記「治療」とは、例えば、（急性または慢性）疾患、障害およびそれによって現れる症状の進行の妨害、緩和、改善、停止、抑制、遅延、逆転などが含まれる意味である。
【００４９】
投与量、頻度および持続性は、治療すべき状態の性質および重症度、対象（宿主）の年齢および一般的な健康状態および活性成分に対する対象（宿主）の耐性などの因子に依存する。薬学組成物または薬剤は、一日一回の投与量で、一日多数回の投与量で、または週間の投与量でも提供することができる。処方は、約二日〜三日から数週以上まで持続することができる。
【００５０】
一実施形態によれば、本発明による薬学製剤は、一回の単位投与用量を基準として、単位剤形当たりバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を０．５〜１ｍｇで含むことができる。
【００５１】
本発明の他の実施形態によれば、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の口腔投与用製剤の製造方法が提供される。
【００５２】
前記製造方法は、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩がシクロデキストリンと包接複合体を形成する過程を含む。
【００５３】
一実施形態において、
（Ｓ１）バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩と溶媒との混合物を用意する工程と、
（Ｓ２）前記混合物にシクロデキストリンを添加し、加熱及び撹拌してシクロデキストリン包接複合体を形成して、シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物を形成する工程と、
（Ｓ３）前記シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物に薬学的に許容可能な添加剤を混合して製剤製造用溶液を用意する工程と、
（Ｓ４）前記製剤製造用溶液を剤形化する工程と
を含むことを特徴とする、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の口腔投与用製剤の製造方法を提供する。
【００５４】
具体的に、工程（Ｓ１）では、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、水、エタノールまたはこれらの混合物である溶媒と混合して混合物を形成することができる。
【００５５】
具体的に、工程（Ｓ２）では、前記溶媒とバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩との混合物に、シクロデキストリンをさらに添加して混合することができる。この混合工程では、シクロデキストリンとバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩とが包接複合体を形成できるように撹拌することができる。より好ましくは、混合工程は、加熱過程と同時にまたは加熱後に撹拌することができる。
【００５６】
加熱過程では、５０〜８０℃、好ましく５５〜７５℃に加熱することができる。撹拌過程は、２０分以上、３０分以上、好ましくは１時間以上撹拌することができる。
【００５７】
具体的に工程（Ｓ３）は、シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物に薬学的に許容可能な添加剤を混合して製剤製造用溶液を用意する工程であり得る。混合物にはシクロデキストリン包接複合体が含まれ、シクロデキストリンとバレニクリンとが包接体を形成しないまま残留するシクロデキストリンが存在し得る。混合物には薬学的に許容可能な添加剤として、当業界で製剤を製造するために一般に使用する可塑剤、希釈剤、溶媒、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、安定化剤、充填剤、軟化剤、着香剤、着色剤、甘味剤、界面活性剤などが含まれ得る。
【００５８】
好ましくは、本発明は、工程（Ｓ２）の撹拌過程で有機酸をさらに含んでシクロデキストリン包接複合体を形成することができる。有機酸は、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、酢酸及びリン酸からなる群より選択された一種以上であり得る。工程（Ｓ２）の撹拌過程では、ｐＨが２．５〜５．５の条件、好ましくはｐＨが２．８〜４．５の条件でバレニクリンとシクロデキストリンとの包接複合体を形成することができる。
【００５９】
本発明の一実施形態において、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むフィルム製剤を提供することができる。工程（Ｓ４）で、フィルム形成高分子、可塑剤、甘味剤、着香剤；及び記包接複合体と薬学的に許容可能な添加剤との混合物を均質化し、乾燥してフィルム形態に製造することができる。例えば、グリセリン、スクラロース、酸化鉄(III)（Ｆｅｒｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｄ）、ＴｉＯ２、ペパーミントを添加した後、撹拌して溶解または分散させ、ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を用いて均質化することができる。そこに、高分子（プルラン）を添加し、同じホモジナイザーを用いて再度均質化した後、真空下でフィルム製造液内のガスを除去し、支持体フィルム上に適切な厚さを有するようにコーティングする。その後、６０〜８０℃で乾燥してバレニクリン酒石酸塩を含むフィルム製剤を製造することができる。
【００６０】
支持体フィルムとしては、口腔崩壊フィルム製剤の分野で通常使われるプラスチックフィルム、例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）などを使用できるが、これに制限されない。
【００６１】
乾燥の過程は、最終的に得られる口腔崩壊フィルム製剤の乾燥減量が５〜１５重量％、好ましくは７〜１２重量％になるまで行うことができる。
【００６２】
工程（Ｓ２）では、有機酸を添加してｐＨが２．５〜５．５の条件でバレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩とシクロデキストリンとを２：１〜１：２３０（バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩：シクロデキストリン）の重量比で混合し、バレニクリンとシクロデキストリンとの包接複合体を形成することができる。
【００６３】
本発明は、上述した製造方法で製造した、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩がシクロデキストリンに包接された包接複合体を含む禁煙補助剤を提供することができる。
【００６４】
発明の効果
本発明によれば、薬物の喉越しを柔らかくし、バレニクリンが有する固有の不快な味を遮蔽することができる。
【００６５】
本発明の製剤によれば、製剤内に薬物が均一に分散して薬物の含量均一性を向上させることができる。
【００６６】
本発明の製剤は、剤形安定性に優れ、水分による分解程度を減少させることができる。
【００６７】
以下、本発明の理解を助けるため、実施例などを挙げて詳細に説明する。しかし、本発明における実施例は、多くの他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記の実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【実施例】
【００６８】
実施例１．バレニクリン塩を有効成分として含むフィルム製剤の製造
（１）バレニクリン酒石酸塩の苦味を遮蔽したフィルム剤形の製造
表１に示した成分を用いて下記の方法によってバレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造し、β−ＣＤと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及びフィルムの物性を確認した。
【００６９】
【表１】
2020509059.tif 000003
【００７０】
液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にβ−シクロデキストリンを添加し、６０〜７０℃に加熱して１時間以上撹拌した。その後、精製水にグリセリン、スクラロース、酸化鉄(III)、ＴｉＯ２、ペパーミントを添加し撹拌して溶解または分散させ、ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を用いて均質化した。そこに高分子（プルラン）を添加し、同じホモジナイザーを用いて再度均質化した後、真空下でフィルム製造液内のガスを除去して、ＰＥＴフィルム上に適切な厚さを有するようにコーティングした。その後、６０〜８０℃で乾燥してバレニクリン酒石酸塩を含むフィルム製剤を製造した。
【００７１】
（２）バレニクリンサリチル酸塩の苦味を遮蔽したフィルム剤形の製造
表２に示された成分を用いて下記の方法によってバレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造し、β−ＣＤと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及びフィルムの物性を確認した。
【００７２】
【表２】
2020509059.tif 000004
【００７３】
液状のバレニクリンサリチル酸塩溶解物にβ−シクロデキストリンを添加し、６０〜７０℃に加熱して１時間以上撹拌した。その後、精製水にグリセリン、スクラロース、酸化鉄(III)、ＴｉＯ２、ペパーミント紛を添加し撹拌して溶解または分散させ、ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を用いて均質化した。そこに高分子（プルラン）を添加し、同じホモジナイザーを用いて再度均質化した後、真空下でフィルム製造液内のガスを除去して、ＰＥＴフィルム上に適切な厚さを有するようにコーティングした。その後、６０〜８０℃で乾燥してバレニクリンサリチル酸塩を含むフィルム製剤を製造した。
【００７４】
（３）β−ＣＤと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及びフィルム物性の確認
β−ＣＤと薬物との添加比率による苦味遮蔽（ＴＭ；Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ）効果とフィルムの物性を確認するため、以下のような実験を実施し、その結果を下記表６に示した。
【００７５】
フィルム製剤の苦味遮蔽効果は次の方法で確認した。製造された同一重量の製剤を持ってＴＭ官能検査を実施した。被験者は同一単位該当量のバレニクリン塩が含まれた剤形のサンプルを口に入れた後、同じ時間溶かして吐き出し、同量の水で簡単に口の中をすすぎ出した。その後、嫌な味（ｕｎｐｌｅａｓａｎｔｔａｓｔｅ）が持続する時間をそれぞれ記録した。各剤形及びサンプル毎のテスト間隔は３時間以上に設定し、嫌な味が３時間以上続くときは該当被験者を次の試験から除外した。また、具体的な評価基準は以下のようであった。
【００７６】
【表３】
2020509059.tif 000005
【００７７】
引張強度テストは次の方法で行った。フィルムに製剤組成物を塗布した後、フィルムを適切なサイズに切断し、支持体フィルムから引き離して万能試験機（Ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて次の条件下で引張強度を測定した。
万能試験機：ＬＬＯＹＳ  ＬＳ−１
ロードセル（Ｎ）：１００Ｎ
グリップ：ニューマティック・バイス・グリップ（Ｐｎｅｕｍａｔｉｃ  ｖｉｃｅ  ｇｒｉｐｓ）
試験速度（ｍｍ／ｍｉｎ）：２００
グリップ間の距離  （ｍｍ）：２
グリップの空気圧  （Ｍｐａ）：０
【００７８】
測定した値を以下の式によって計算して数値化した。
引張強度＝荷重値（Ｎ）／サンプル領域（ｍｍ２）
【００７９】
【表４】
2020509059.tif 000006
【００８０】
柔軟性テストは次の方法で行った。製剤組成物を塗布してフィルムを適切なサイズに切断し、支持体フィルムから引き離して、フィルムを曲げて破断しない最大角度を測定した。
【００８１】
【表５】
2020509059.tif 000007
【００８２】
上記の測定基準によって測定した結果は次の通りである。
【００８３】
【表６】
2020509059.tif 000008
【００８４】
表６から確認できるように、バレニクリン塩とβ−シクロデキストリンとの含量比率によって味遮蔽効果が異なり、特に１：４以上の比率でβ−シクロデキストリンを添加する場合、味遮蔽効果が最大値で現れることを確認した。また、１：５００の比率以上で混合したときは、β−シクロデキストリンの添加量がフィルムの柔軟性及び引張強度に影響を及ぼして製剤に適さないことを確認した。
【００８５】
上記の表６において、ｗｅｉｇｈｔは加重値であり、右側各項目による値に加重値を掛けて評価パラメータに点数を付与する。例えば、比較例の場合、味遮蔽値の１点（悪い）に加重値３を掛けて１（味遮蔽値）×３（加重値）＝３に計算する。
【００８６】
実施例２．バレニクリンの塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤の製造
（１）バレニクリン酒石酸塩の苦味を遮蔽した速効性崩壊錠剤の製造
表７に示された成分を用いて下記の方法によってバレニクリン酒石酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤を製造し、β−ＣＤと薬物との添加比率による味遮蔽効果及び錠剤の硬度を確認した。
【００８７】
液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にβ−ＣＤを添加して１時間以上撹拌した。
【００８８】
その後、この溶液を濾過または減圧下で溶媒を蒸発させて固形分を得た。得られた固形分に結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤を添加して混合し、打錠機を用いて錠剤を製造した。
【００８９】
【表７】
2020509059.tif 000009
【００９０】
（２）バレニクリンサリチル酸塩の苦味を遮蔽した速効性崩壊錠剤の製造
表８に示された成分を用いて下記の方法によってバレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤を製造し、β−ＣＤと薬物との添加比率による味遮蔽効果及び錠剤の硬度を確認した。
【００９１】
液状のバレニクリンサリチル酸塩溶解物にβ−ＣＤを添加して１時間以上撹拌した。
【００９２】
その後、この溶液を濾過または減圧下で溶媒を蒸発させて固形分を得た。得られた固形分に結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤を添加して混合し、打錠機を用いて錠剤を製造した。
【００９３】
【表８】
2020509059.tif 000010
【００９４】
（３）β−ＣＤと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及び速効性崩壊錠剤形成能の確認
β−ＣＤと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及び精製の形成能を確認するため、以下のような実験を実施し、その結果を下記表９に示した。
【００９５】
錠剤の苦味遮蔽効果は、フィルムの苦味遮蔽効果の測定方法と同様に測定した。
【００９６】
錠剤形成能は錠剤の硬度を用いて測定し、次のような基準で測定した。
【００９７】
硬度測定機（Ｖａｎｋｅｌ ＶＫ ２００、Ｔａｂｌｅｔ ｈａｒｎｅｓｓ ｔｅｓｔｅｒ）を用いて測定した。錠剤に加える力を徐々に増加させて錠剤が砕かれる時点における力の程度を示した。
【００９８】
【表９】
2020509059.tif 000011
【００９９】
上記の測定基準によって測定した結果は次の通りである。
【０１００】
【表１０】
2020509059.tif 000012
【０１０１】
表１０から確認できるように、バレニクリン塩とβ−シクロデキストリンとの含量比率によって味遮蔽効果が異なり、１：４以上の比率でβ−シクロデキストリンが添加される場合、味遮蔽効果が極大化されることを確認した。また、１：１，０００以上β−シクロデキストリンが錠剤に添加される場合は、製造された口腔崩壊錠の強度が弱くなることを確認した。
【０１０２】
実施例３．バレニクリンの塩を有効成分として含む懸濁液剤の製造
１）液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にβ−シクロデキストリンを添加して６０℃〜７０℃に加熱して１時間以上撹拌した。
２）その後、精製水に着香剤、着色剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤または賦形剤を添加して撹拌し、溶解または混合して懸濁液剤を製造した。
【０１０３】
【表１１】
2020509059.tif 000013
【０１０４】
実施例４．バレニクリンの塩を有効成分として含む散−顆粒剤の製造
１）液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にβ−シクロデキストリンを添加して６０℃〜７０℃に加熱して１時間以上撹拌した。
２）その後、この溶液を析出させて濾過した後、乾燥して固形分を得た。結合剤、崩壊剤、賦形剤が添加された溶液を別途製造し、得られた固形分を流動層造粒装置に入れた後、噴霧乾燥して散−顆粒剤を製造した。
【０１０５】
上記の製造方法と同じ方法で散−顆粒剤を製造した。
【０１０６】
【表１２】
2020509059.tif 000014
【０１０７】
実施例３及び４の場合においても、β−シクロデキストリンの添加による苦味遮蔽効果が得られた。
【０１０８】
実施例５．酸性化剤の追加による効果の確認
（１）バレニクリン塩を含むフィルム製剤
表１３及び表１４の組成のように酸性化剤を添加して、酸性条件で、上述した実施例１のような方法でフィルム製剤を製造し、苦味遮蔽効果及びフィルム形成能を測定した。表１３はバレニクリン酒石酸塩を、表１４はバレニクリンサリチル酸塩を含むフィルム製剤の組成を示す。
【０１０９】
製造方法：バレニクリン酒石酸塩またはバレニクリンサリチル酸塩、及びβ−シクロデキストリンを水に溶解した後、６０〜７０℃で１時間撹拌させる。その後、混合液にグリセリン、スクラロース、甘味剤、着香剤を添加し撹拌して溶解し、ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ−２４、ＩＫＡ）を用いて均質化する。そこにプルランをフィルム形成剤として添加し、同じホモジナイザーを用いて再度均質化した後、フィルム製造液に酸調節剤希釈液（酒石酸５ｍｇ／ｍＬ）を表１３及び表１４に該当するｐＨになるまで少しずつ添加する。次いで、真空下でフィルム製造液内のガスを除去し、ＰＥＴフィルム上に適切な厚さを有するようにコーティングする。その後、６０〜８０℃で乾燥してバレニクリン塩が含まれたフィルム製剤を製造する。
【０１１０】
【表１３】
2020509059.tif 000015
【０１１１】
【表１４】
2020509059.tif 000016
【０１１２】
フィルム形成能は次のような基準で測定した。
【０１１３】
【表１５】
2020509059.tif 000017
【０１１４】
（２）バレニクリン塩を含む速効性崩壊錠剤
表１６及び１７の組成のように酸性化剤を添加した酸性条件で、上述した実施例２のような方法で錠剤を製造し、苦味遮蔽効果及び硬度を測定した。表１６はバレニクリン酒石酸塩を、表１７はバレニクリンサリチル酸塩を含む速効性崩壊錠剤製剤の組成を示す。
【０１１５】
【表１６】
2020509059.tif 000018
【０１１６】
【表１７】
2020509059.tif 000019
【０１１７】
実施例６．酸添加による安定化効果
［実験例］
安定性試験の方法
アッセイ（％）及び総類縁物質（％）の確認のため、ＨＰＬＣ（液体クロマトグラフィー）を実施し、ＨＰＬＣのための検液は次の方法で製造した。
【０１１８】
−検液の製造
バレニクリン塩１ｍｇを含むフィルムを１０ｍｌフラスコに入れ、移動相と混合した。混合液を遠心分離機に入れて２０分間遠心分離した。遠心分離液を０．４５μｍフィルター（水溶性ＰＶＤＦ）に濾過して検液（０．１ｍｇ／ｍｌ）を得た。
【０１１９】
−標準液の製造
バレニクリン塩２０ｍｇを移動相とともに２００ｍｌフラスコに入れた。混合液を超音波処理し撹拌して標準液（０．１ｍｇ／ｍｌ）を得た。
【０１２０】
−ＨＰＬＣの条件
検出機：ＵＶ（２３７ｎｍ）
コラム：ＯＤＳ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相
Ａ：ＡＣＮ：バッファ＝８８：１２
Ｂ：ＡＣＮ
＊バッファ＝ＫＨ２ＰＯ４１．３６０６ｇを１Ｌの蒸留水に入れて溶解させる。
【０１２１】
＜グラジエント条件＞
【０１２２】
【表１８】
2020509059.tif 000020
【０１２３】
−アッセイ（％）
アッセイ（％）＝Ａｔ／Ａｓ×Ｃｓ／Ｃｔ×Ｐ
Ａｔ：  検液試料におけるバレニクリンの反応面積
Ａｓ：  標準液試料におけるバレニクリンの反応面積
Ｃｔ：  検液試料におけるバレニクリンの濃度
Ｃｓ：  標準液試料におけるバレニクリンの濃度
Ｐ：  標準酢酸デスモプレシンの純度（％）
【０１２４】
−総類縁物質（％）
総類縁物質＝個別類縁物質の総和
個別類縁物質（％）  ＝  Ａｉ／Ａｔ  ×  １００
Ａｉ：  検液試料における類縁物質の反応面積
Ａｔ：  標準液試料におけるバレニクリンの反応面積
【０１２５】
ＬＯＤ（ｌｏｓｓ ｏｎ Ｄｒｙｉｎｇ）
ＵＳＰ７３１の方法に準じ、ＬＯＤ試験は１０５℃、４時間で実施した。
【０１２６】
アッセイ及び類縁物質の評価基準は次の通りである。
【０１２７】
【表１９】
2020509059.tif 000021
【０１２８】
安定性試験は加速条件（４０±２℃、相対湿度６０±５％）下で行い、外部水分と製剤との間の接触を遮断するため、薬学製剤は多層アルミニウムホイル容器内に入れて密封した状態で試験を行った。
【０１２９】
アッセイ（％）は薬学製剤内で維持されるバレニクリンの量に関し、変化量（％）は経時的なアッセイ（％）の変化値であり、該当する値を通じて時間経過によって薬学製剤内のバレニクリン量が変化するか否かが分かる。本実験では０週目、４週目及び８週目にアッセイ（％）を測定し、０週目のアッセイ（％）と８週目のアッセイ（％）との差を変化量（％）として示した。  
【０１３０】
総類縁物質（％）は薬学製剤内で測定されるバレニクリン由来類縁物質の量に関し、変化量（％）は経時的な総類縁物質（％）の変化値であり、該当値を通じて時間経過に伴う薬学製剤内のバレニクリン類縁物質の発生量の変化が分かる。本実験では０週目、４週目及び８週目に総類縁物質（％）を測定し、０週目の総類縁物質（％）と８週目の総類縁物質（％）の差を変化量（％）として示した。
【０１３１】
６−１．バレニクリン酒石酸塩を含むフィルム製剤の有機酸毎の安定化効果
下記の組成のように、有機酸の種類を変えてフィルム製剤製造溶液のｐＨを４に調節し、バレニクリン塩の安定性を確認した。
【０１３２】
製造方法：バレニクリン酒石酸塩及びβ−シクロデキストリンを水に溶解させた後、６０〜７０℃で１時間撹拌させる。その後、混合液にグリセリン、スクラロース、甘味剤、着香剤を添加し撹拌して溶解させ、ホモジナイザー（ＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘＴ−２４、ＩＫＡ）を用いて均質化する。そこにプルランを添加し、同じホモジナイザーを用いて再度均質化した後、該フィルム製造液に酸調節剤希釈液（酒石酸５ｍｇ／ｍＬ）を表２０及び表２１に該当するｐＨになるまで少しずつ添加する。次いで、真空下で該フィルム製造液内のガスを除去し、ＰＥＴフィルム上に適切な厚さを有するようにコーティングする。その後、６０〜８０℃で乾燥してバレニクリン酒石酸塩を含むフィルム製剤を製造する。
【０１３３】
【表２０】
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【０１３４】
【表２１】
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【０１３５】
添加する有機酸の種類毎のバレニクリンの含量変化及び類縁物質の変化程度が確認できた。特に、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、酢酸、リン酸を添加してｐＨ４．０の条件で製造したフィルムは、経時的なバレニクリン含量変化率が低くて類縁物質発生率が低く、優れた安定性を提供できることを確認した。
【０１３６】
また、酒石酸を添加したとき、不快な味を遮断する効果に優れ、溶解度が高いことを確認した。
【０１３７】
６−２．バレニクリンサリチル酸塩を含むフィルム製剤の有機酸毎の安定化効果
下記の組成のように、有機酸の種類を変えてフィルム製剤製造溶液のｐＨを４に調節し、バレニクリン塩の安定性を確認した。
【０１３８】
【表２２】
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【０１３９】
【表２３】
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【０１４０】
添加する有機酸の種類毎のバレニクリンの含量変化及び類縁物質の変化程度を確認できた。特に、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、酢酸、リン酸を添加してｐＨ４．０の条件で製造したフィルムは、経時的なバレニクリン含量変化率が低くて類縁物質発生率が低く、優れた安定性を提供できることを確認した。
【０１４１】
６−３．バレニクリン酒石酸塩を含むフィルム製剤のｐＨ毎の安定化効果
【０１４２】
【表２４】
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【０１４３】
【表２５】
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【０１４４】
フィルム製造溶液のｐＨが３〜５であるとき、バレニクリン含量変化率が低くて類縁物質発生率が低く、優れた安定性を提供するため好ましいと判断した。
【０１４５】
６−４．バレニクリンサリチル酸塩を含むフィルム製剤のｐＨ毎の安定化効果
【０１４６】
【表２６】
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【０１４７】
【表２７】
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【０１４８】
フィルム製造溶液のｐＨが３〜５であるとき、バレニクリン含量変化率が低くて類縁物質発生率が低く、優れた安定性を提供するため好ましいと判断した。
【０１４９】
産業上の利用可能性
本発明の製剤は、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の苦味を遮蔽し、喉越しが柔らかくて嗜好度に優れた口腔投与用製剤である。本発明の製剤は禁煙補助剤として用いることができる。
【国際調査報告】
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