(57)【要約】  重量平均分子量がＭＷ９４，０００〜１８８，０００である１種又は複数種のポリエチレンオキシドポリマーを４３．５〜９７％（ｗ／ｗ）と；任意選択で、１種又は複数種の医薬品添加物と；を含む医薬担体の射出成形用配合物。
2020536059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬担体を射出成形するための配合物であって、重量平均分子量がＭＷ９４，０００〜１８８，０００である１種又は複数種のポリエチレンオキシドポリマーを４３．５〜９７％（ｗ／ｗ）と；任意選択で、１種又は複数種の医薬品添加物と；を含む、配合物。
【請求項２】
前記ポリエチレンオキシドポリマーは、重量平均分子量が約ＭＷ１００，０００であるポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ２００，０００であるポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ３００，０００であるポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ６００，０００であるポリエチレンオキシド、及び重量平均分子量がＭＷ８，０００であるポリエチレンオキシドの１種又は複数種を含む、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記ポリエチレンオキシドポリマーは、重量平均分子量がＭＷ１００，０００である第１ポリエチレンオキシドを３５〜８０％（ｗ／ｗ）と；重量平均分子量がＭＷ２００，０００である第２ポリエチレンオキシドを４〜２８．５％（ｗ／ｗ）と；を含む、請求項１又は２に記載の配合物。
【請求項４】
前記配合物は、前記第１ポリエチレンオキシドを、４１〜７７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは４２〜７６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４３〜７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４５〜７４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜７４％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約７３．５％（ｗ／ｗ）を含み；及び／又は前記第２ポリエチレンオキシドを、４〜２７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは６〜２２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１０〜２１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１１〜２０．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約２０％（ｗ／ｗ）を含む、請求項３に記載の配合物。
【請求項５】
前記配合物は、粘着防止剤を３〜７％（ｗ／ｗ）、好ましくは３．５〜６．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）、一層好ましくは４．５〜５．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約５％含み、特に、前記粘着防止剤はタルクである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項６】
前記添加物は、着色剤、酸化防止剤、乳白剤、酸可溶化剤、塩基可溶化剤、界面活性剤、フィラー、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、香料、甘味料からなる一覧から選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項７】
前記酸可溶化剤は、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択され；並びに／又は
前記塩基可溶化剤は、トロメタミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択され；並びに／又は
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ドクサートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシグリセリド、ポリオキシル硬化ヒマシ油、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択され；並びに／又は
前記フィラーは、タルク、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択され；並びに／又は
前記流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり；並びに／又は
前記滑沢剤は、ステアリン酸若しくはその塩の１種、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、硬化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ステアリルアルコール、及び／若しくはベヘン酸グリセリル、若しくはこれらの任意の組合せであり；並びに／又は
前記崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、若しくはこれらの任意の組合せであり；並びに／又は
前記乳白剤及び着色剤は、二酸化チタン、酸化鉄、レーキ顔料、雲母を基材とする顔料、配合顔料、及びこれらの任意の組合せから選択され；並びに／又は
前記酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、没食子酸プロピル、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の配合物。
【請求項８】
１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を０〜６％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を０．０１〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を０．２５〜４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を０．５〜３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を０．７５〜２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を１〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を１〜１．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、１種若しくは複数種の着色剤及び／若しくは乳白剤を約１％（ｗ／ｗ）含み；並びに／又は酸化防止剤を０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは、酸化防止剤を０．０５〜０．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．１〜０．７５（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．２〜０．７（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．３〜０．６（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．４〜０．５（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、酸化防止剤を約０．５％（ｗ／ｗ）含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項９】
フィラーを３０〜３８％（ｗ／ｗ）、好ましくは３２〜３８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３４〜３６％（ｗ／ｗ）含み；特に前記フィラーはタルクである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１０】
重量平均分子量がＭｗ１００，０００である第１ポリエチレンオキシドを７３．５％（ｗ／ｗ）と、重量平均分子量がＭｗ２００，０００である第２ポリエチレンオキシドを２０％（ｗ／ｗ）と、タルクを５％（ｗ／ｗ）と、着色剤及び／又は乳白剤を１％（ｗ／ｗ）と、酸化防止剤を０．５％（ｗ／ｗ）と、を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の配合物を溶融するステップと、
（ｂ）溶融物を金型に注入するステップと、
（ｃ）任意選択で、注入された前記溶融物を冷却し、任意選択で、成形された材料を突き出すステップと、
を含む、医薬担体の製造方法。
【請求項１２】
前記医薬担体（２０）はカプセルであり、少なくとも１種の蓋部材（２２）及び少なくとも１種の胴体部材（２４）が形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０〜２５０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０〜４５０μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有し、前記蓋部材（２２）の前記第１壁部（２６）は前記蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は前記胴体部材（２４）の前記第１壁部（３０）は前記胴体部材（２４）の底部全体を画定する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）は相補的閉鎖機構（３４）によって互いに連結しており；
前記閉鎖機構（３４）は、前記蓋部材（２２）の第２壁部（２８）から突出している第２スナップ部（３８）と対面して相互作用するように、前記胴体部材（２４）の第２壁部（３２）から突出している、第１スナップ部（３６）を含み；
前記第１スナップ部（３６）は突出部（３７）を含み、前記突出部（３７）は、前記第１スナップ部（３６）及び前記第２スナップ部（３８）の分離、したがって、前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）の分離に抵抗するように、前記第２スナップ部（３８）に設けられた対応する突出部（３９）と係合するように構成されており；
前記第１スナップ部（３６）に設けられた前記突出部（３７）は、第１傾斜係合面（４５）を形成するように前記第１スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしており、前記第１傾斜係合面（４５）は、前記第２スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしている、前記第２スナップ部（３８）に設けられた前記突出部（３９）上に形成された第２傾斜係合面（４７）と係合するように構成されている；
請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬担体（２０）は、前記蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対前記蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
（ｄ）前記担体の部材をキャビティ別に選別するステップ
を更に含む、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の配合物を用いて、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法により製造される医薬担体であって、
−  蓋部材（２２）及び
−  胴体部材（２４）
を含み、
前記蓋部材（２２）及び前記胴体部材（２４）はそれぞれ、厚みが１８０〜２５０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０〜４５０μｍである第２壁部（２８、３２）とを有し、前記蓋部材（２２）の前記第１壁部（２６）は前記蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は前記胴体部材（２４）の前記第１壁部（３０）は前記胴体部材（２４）の底部全体を画定する、医薬担体。
【請求項１８】
前記担体の各部材の質量の標準偏差は、１ｍｇ未満、好ましくは０．８ｍｇ未満、より好ましくは０．６ｍｇ未満、一層好ましくは０．４ｍｇ未満、更に好ましくは０．３ｍｇ未満、より一層好ましくは０．２ｍｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ未満である、請求項１７に記載の医薬担体。
【請求項１９】
米国薬局方２０１１＜７１１＞項収載の「即放性の定量法」を用いて、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（攪拌翼）及び空腹時人工胃液（ＦａｓＳＧＦ）を３７℃及び５０ｒｐｍで使用し、ｎ＝３カプセルとし、塩酸プロパノロールを被験物質として試験を行った場合の、原薬の５分以内の溶出速度が、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、最も好ましくは少なくとも７０％である、請求項１７又は請求項１８に記載の医薬担体。
【請求項２０】
前記医薬担体は、添加剤を最大５％（ｗ／ｗ）含む未希釈医薬品有効成分（ＡＰＩ）が充填されている、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の被包に使用される医薬担体を射出成形するための配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口用固体医薬組成物の投与に使用される剤形は、内容物が充填された（ｆｉｌｌｅｄ）硬カプセル剤及び圧縮錠剤の２種類が一般的である。硬カプセル剤は、通常、ゼラチンを用いて作製される。一般的な製造方法においては、ゼラチン溶液にステンレス鋼製のピンを浸漬することによって２つの部材が形成される。次いで、このカプセルの半割部分をピンから引き抜き、不要な部分を切り落とした後、接合して個々のカプセルを作製する。より複雑な形状を得ることが可能な他の製造方法には、射出成形を用いるものがある。
【０００３】
従来のカプセルの組成は、水中に分散したときに好適なレオロジー特性及び皮膜形成性を示すポリマーに限られている。一方、射出成形はホットメルト法であり、全く異なる特性の材料が必要となる。そのことにより、ゼラチン（動物由来であり、環境条件に依存して機械的性質が変化する）及びＨＰＭＣ（溶解のラグタイムがある）等の古典的なカプセル材料から移行する機会と、難題（射出成形法は、所要の材料特性に関する要求が非常に厳しい）とが同時に提示される。この材料は、この方法を実施する間、熱的に安定であり、溶融流動性が、特に高剪断条件下において良好であり、冷却後も、装置から突き出すのに十分な可撓性を有し、本用途に用いる場合は、製剤加工（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）が可能になるような十分な機械的強度を有し、且つ水中で速やかに溶解しなくてはならない。更にこの材料は、ヒトが摂取するのに適しており、医薬用として認可されなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、医薬担体を射出成形するための新規な配合物を開発した。特に、本配合物が射出成形法において高い性能を示すことにより、担体の柔軟な設計が可能になり、射出成形において従来難題であった、寸法が非常に小さい特徴を有する設計を高いロバスト性で製造することが可能になる。この配合物を用いて射出成形を行うことにより、細部に非常に微細且つ薄肉の設計を含む医薬担体の作製が可能になり、この医薬担体は、保管後も安定性及び損傷のない状態を維持する。それと同時に、本配合物は、良好な溶出速度を示す医薬担体を提供する。
【０００５】
加えて、本発明者らは、標準的な医薬用カプセルの機能を有すると同時に、患者にとっては錠剤としての魅力も維持されるように設計された新規な医薬剤形（本明細書においては、ＰｒｅｓｃｉｄｏＴＭとも称する）を開発した。本明細書に記載する担体は、熱的方法において十分に機能を果たすように設計された配合物、例えば、本発明の配合物を用いて、精密射出成形法により製造される。この設計及び製造の特徴をその利点と共に挙げると、特に、薄肉の壁部（水性媒体中における担体の崩壊時間が短い）、小型のスナップ式閉鎖機能（緊密に閉鎖することにより、輸送中の担体の開放を防止すると共に、担体内容物の改竄を制限する）、キャビティのナンバリング（使用前の追跡性及び部材の選別）、並びに重量及び寸法の高精密性（処理工程のロバスト性が高い（ｒｏｂｕｓｔ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ））が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって本発明は、医薬担体の射出成形用配合物であって、重量平均分子量がＭＷ９４，０００〜１８８，０００である１種又は複数種のポリエチレンオキシドポリマーを４３．５〜９７％（ｗ／ｗ）含む配合物に関する。
【０００７】
一実施形態において、配合物は、粘着防止剤を３〜７％（ｗ／ｗ）を更に含む。
【０００８】
配合物はまた、後に更に定義する１種又は複数種の医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）も含むことができる。
【０００９】
したがって、配合物は、有利には、医薬担体を製造するための方法であって、本開示の配合物を溶融するステップと、溶融物を金型に注入するステップと、任意選択で、注入された溶融物を冷却するステップと、任意選択で、成形された材料を突き出すステップと、を含む方法に適用することができる。この方法は、担体部材をキャビティ別に選別する更なるステップを含むことができる。好ましい実施形態において、蓋部材及び胴体部材は相補的な閉鎖機構で互いに連結されており、特に閉鎖機構は、胴体部材から突出している第１スナップ部を含み、この第１スナップ部は、蓋部材から突出している第２スナップ部と対面して相互作用するようになっている。他の好ましい実施形態において、前記医薬担体の胴体部材には、第１スナップ部に隣接する角度のついた張り出し部（ａｎｇｌｅｄ  ｂａｌｃｏｎｙ）が設けられており、これは、特に、第１スナップ部の外周から外側に向けて半径方向に傾斜しており、それにより、閉鎖機構から粉体が落下する。
【００１０】
開発した本配合物は、非常に優れた熱加工性を有することに加えて、従来のカプセルと比較して、例えば、低含水量（水の影響を受けやすい有効物質との適合性が向上する）、標準的な製造条件下における低い吸湿性及び湿気に対する低い感受性、並びに非常に速い溶解性（水性媒体中における速やかな担体破壊）等の多くの利点を担体に付与する。したがって、本配合物を使用して作製される担体、例えば、本明細書に記載するＰｒｅｓｃｉｄｏＴＭ担体は、好ましい含水量及び吸水性を有することから、水分の影響を受けやすい化合物の処理及び安定性に関し有利であるため、従来のカプセルと比較して有利である。
【００１１】
したがって、更なる他の態様において、本発明は、本開示の方法により本開示の配合物を用いて製造される、蓋部材及び胴体部材を備える医薬担体であって、蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、厚みが１８０〜２２０μｍ、好ましくは１８５〜２１５μｍ、更に好ましくは１９０〜２１０μｍ、一層好ましくは１９５〜２０５μｍ、最も好ましくは約２００μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０〜４５０μｍ、好ましくは３７５〜４２５μｍ、より好ましくは３９０〜４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部とを有する、医薬担体に関する。蓋部材の第１壁部は、蓋部材の頂部全体を画定することができる。これに替えて、又はこれに加えて、胴体部材の第１壁部は、胴体部材の底部全体を画定することができる。特定の好ましい実施形態において、医薬担体は、蓋部材及び胴体部材から構成される、即ち、追加の構成要素を含まない、２部品構成（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）形態で設計されている。他の好ましい実施形態は、本明細書において後述すると共に、特許請求の範囲に記載する。更なる特定の利点の１つは、本開示の医薬担体は、個々の担体部材の質量の標準偏差が非常に小さく、１ｍｇ未満、好ましくは０．８ｍｇ未満、より好ましくは０．６ｍｇ未満、更に好ましくは０．４ｍｇ未満、一層好ましくは０．３ｍｇ未満、より一層好ましくは０．２ｍｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ未満であることにある。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、様々な設計の医薬担体を示す。
【図２】図２は、図１に従う医薬担体の例示的な実施形態の蓋部材及び胴体部材の断面図を、蓋部材及び胴体部材に設けられた閉鎖機構の詳細図と共に示す。
【図３】図３Ａは、図２の右側に示す担体胴体部材の三次元図である。図３Ｂは、図２に従う医薬担体の蓋部材及び胴体部材に設けられた閉鎖機構の更に詳細な図を示す。
【図４】図４は、図１〜３に示した医薬担体の溶出プロファイルを示すグラフである。
【図５】図５は、図１〜３に示した医薬担体の質量絶対値の変動を示すグラフである。
【図６−１】図６：図６は、重量平均分子量が４９，０００〜９０，０００の間にあるポリエチレンオキシドから作製した医薬担体を、２５℃及び室内湿度６０％で保管した後の写真である。この図面は、３ヵ月間保管した後（Ａ）及び６ヵ月間保管した後（Ｂ）の扁平な医薬担体（８ｍｍ）の閉鎖部を示している。担体は、（Ａ）では十分に閉鎖せず、（Ｂ）では一層の変形が認められ、時間が経過するにつれて悪化している。更にこの図面は、それよりも高さが僅かに高い（１２ｍｍ）医薬担体を３ヵ月間保管した後（Ｃ）及び６ヵ月間保管した後（Ｄ）の閉鎖部を示している。写真から、（Ｃ）においては、金型の刻印（ｍｏｌｄ  ｍａｒｋ）への付着が見られ、（Ｄ）では閉鎖部では悪化している。
【図６−２】（上記の通り。）
【図７】図７は、重量平均分子量が４９，０００〜９０，０００の間にあるポリエチレンオキシドから作製された医薬担体の頂部及び胴体部材の、３０℃及び室内湿度７５％（Ａ）、又は４０℃及び室内湿度７５％（Ｂ）、（Ｃ）で３ヵ月間保管した後の写真である。幾つかの頂部及び胴体部材は、３ヵ月間保管後に損傷及び／又は変形していることが分かる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
市販のカプセルは浸漬コーティング法により製造される。これは、ポリマー／水混合物の貯留槽を準備することと、ピンを混合物でコーティングされるように浸漬することとを含む。次いでピンを混合物から引き揚げて、ピン上のポリマー混合物を乾燥させることにより硬カプセルを形成させた後、取り外す。他方、ＰｒｅｓｃｉｄｏＴＭ担体は、射出成形により製造される。射出成形は、材料をスクリュー内で溶融させることを含み、次いでこれを使用することにより溶融物が高圧で金型内に注入され、溶融物は金型で急速に冷却された後、突き出される。この方法は浸漬コーティングと比較して多くの利点を有する。この方法は、電気的駆動装置が機械の動きを正確に制御するため極めて精密に行うことができる。そのことに加えて、温度及び圧力等の工程パラメータを非常に厳しく制御すると共に、精密金型を製造することにより、均一性の高い部材が得られる。
【００１４】
ＰｒｅｓｃｉｄｏＴＭ容器はカプセル処方と同様に内容物が充填されたカプセルであるが、フィルムコート錠剤の外観を呈している。それにより、上市に当たり、従来のカプセル剤以外の剤形を提示することが所望される場合に、他の選択肢として提示される。図１（上段）に、ＰｒｅｓｃｉｄｏＴＭの様々な設計のプラットフォームを示す。
【００１５】
図１から分かるように、ＰｒｅｓｃｉｄｏＴＭ容器は異なる設計及び異なる充填量を有することができる。具体的には、この容器は、例えば、容器に充填すべき紛体の体積に応じて適切な容器を選択することができるように、様々な直径及び高さを有することができる。
【００１６】
加えて、射出成形を用いることにより、複雑な部材形状に対応できる自由度が広がる。浸漬成形では、カプセルの外側及び内側の形状はどちらもピンの形状により制限されるが、射出成形部材の形状は金型形状により画定され、それにより、担体のそれぞれの面に多種多様な特徴を備えることが可能になる。
【００１７】
従来のカプセルの組成は、水中に分散させた際に適切なレオロジー特性及び皮膜形成性を示すポリマーに限定される。一方、射出成形はホットメルト法であり、全く異なる特性の材料が必要となる。そのことにより、ゼラチン（動物由来、環境条件に依存して機械的性質が変化する）及びＨＰＭＣ（溶解のラグタイムがある）等の従来のカプセル材料から移行する機会と、難題（射出成形法は、所要の材料特性に関する要求が非常に厳しい）とが同時に提示される。材料は、この方法を実施する間、熱的に安定であり、溶融流動性が特に高剪断条件下において良好であり、冷却後も、装置から突き出すのに十分な可撓性を有し、本開示の用途に用いる場合は、製剤加工が可能になるような十分な機械的強度を有し、且つ水中で速やかに溶解しなくてはならない。更にこの材料は、ヒトが摂取するのに適しており、医薬用として認可されなければならない。
【００１８】
本発明者らは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）をベースとする配合物が射出成形に好適となり得ることを見出した。本明細書において後述する実施例１を参照されたい。所望の物理化学的性質を有する配合物が得られるように、異なる分子量のＰＥＯの比について試験を行った。
【００１９】
したがって本開示は、医薬担体を射出成形するための配合物であって、重量平均分子量ＭＷが９４，０００〜１８８，０００である１種又は複数種のポリエチレンオキシドポリマーを４３．５〜９７％（ｗ／ｗ）含む配合物を提供する。
【００２０】
実施例の配合１〜１１に示すように、医薬担体の射出成形に好適な配合物の重量平均分子量はＭＷ９４，０００〜１８８，０００である。好ましい実施形態において、前記ポリエチレンオキシドポリマーの重量平均分子量は、ＭＷ９５，０００〜１８５，５００、より好ましくは、ＭＷ９７，５００〜１８３，０００、より好ましくは、ＭＷ１００，０００〜１７５，０００、より好ましくは、ＭＷ１０２，０００〜１６５，０００、より好ましくは、ＭＷ１０５，０００〜１５０，０００、一層好ましくは、１０７，５００〜１３０，０００、最も好ましくは、ＭＷ１１０，０００〜１１５，０００である。
【００２１】
実施例１に報告するように、重量平均分子量がＭＷ９４，０００未満であるモルツ（ｍｏｌｔｓ）から作製された医薬担体は、望ましくない健全性及び／又は安定性を示すことが判明した。例えば、２５〜４０℃及び室内湿度６０〜７５％で保管された医薬担体は、３ヵ月又は６ヵ月間保管した後は十分に閉鎖しなかった。この種の問題は、重量平均分子量が少なくともＭＷ９４，０００であるモルツ（ｍｏｌｔｓ）を使用した場合は発生しなかった。更に、重量平均分子量がＭＷ１８８，０００を超えるポリエチレンオキシドポリマーから構成される医薬担体を用いることにより得られる医薬担体は、溶出速度が十分ではない。ポリマーの分子量の増加と溶出速度の低下との関係は既に研究されている（例えば、Ｕｅｂｅｒｒｅｉｔｅｒ  Ｋ．Ｔｈｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｉｎ：  Ｃｒａｎｋ  Ｊ，Ｐａｒｋ  ＧＳ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；１９６８．ｐ．２１９−５７；Ｍｉｌｌｅｒ−Ｃｈｏｕ，Ｂ  ａｎｄ  Ｋｏｅｎｉｇ，Ｊ．，Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００３，２８：１２２３−１２７０を参照されたい）。
【００２２】
カプセルの溶出速度は、２０１１年版米国薬局方＜７１１＞項（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞）に記載されている「即放性の定量法（ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」を用いて求めることができる。この定量法は、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（攪拌翼（ｐａｄｄｌｅ））及び空腹時人工胃液（Ｆａｓｔｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）（ＦａｓＳＧＦ；市販）を使用し、３７℃、５０ｒｐｍ、カプセルをｎ＝３として行うものである。一実施形態において、医薬担体は、例えば、被験物質として塩酸プロパノロールを使用した場合に、５分以内の原薬の溶出速度が、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、最も好ましくは少なくとも７０％である。本明細書における実施例２及び図４も参照されたい。
【００２３】
実施例の配合１〜１１に例示するように、前記ポリエチレンオキシドポリマーは、重量平均分子量が約ＭＷ１００，０００のポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ２００，０００のポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ３００，０００のポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ６００，０００のポリエチレンオキシド、及び重量平均分子量がＭＷ８，０００のポリエチレンオキシドの１種又は複数種を含むことができ、好ましくはこれらから構成されることができる。この種のポリエチレンオキシドは市販されている。
【００２４】
特定の好ましい実施形態において、前記ポリエチレンオキシドポリマーは、重量平均分子量がＭＷ１００，０００である第１ポリエチレンオキシドを３５〜８０％（ｗ／ｗ）と；重量平均分子量がＭＷ２００，０００である第２ポリエチレンオキシドを４〜２８．５％（ｗ／ｗ）と、を含む。他の好ましい実施形態において、配合物は、前記第１ポリエチレンオキシドを４１〜７７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは４２〜７６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４３〜７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４５〜７４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜７４％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約７３．５％（ｗ／ｗ）を含むことができる。特定の好ましい実施形態において、配合物は、前記第２ポリエチレンオキシドを４〜２７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは６〜２２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１０〜２１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１１〜２０．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約２０％（ｗ／ｗ）を含む。
【００２５】
実施例１において更に示すように、配合物は、有利には粘着防止剤を３〜７％（ｗ／ｗ）を更に含むことができる。具体的には、ＰＥＯの加工性は、粘着防止剤を３〜７重量％添加した場合に、サイクルタイムの短縮、圧力の低下、並びに突出し性及び溶融流動性の向上という観点で更に改善することができることが見出された。更なる実施形態において、医薬担体の射出成形用配合物は、粘着防止剤を３．５〜６．５％、好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）、一層好ましくは４．５〜５．５％（ｗｗ）、最も好ましくは約５％含む。特に好ましい粘着防止剤はタルクである。
【００２６】
配合物はまた、医薬品添加物も含むことができる。医薬品添加物はまた、着色剤、酸化防止剤、乳白剤、酸可溶化剤、塩基可溶化剤、界面活性剤、フィラー、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、香料、及び甘味からなる一覧から選択される少なくとも１種とすることができる。酸可溶化剤は、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。塩基可溶化剤は、トロメタミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ドクサートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシグリセリド、ポリオキシル硬化ヒマシ油からなる群から選択することができる。フィラーは、タルク、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウムからなる群から選択することができる。流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素とすることができる。滑沢剤は、ステアリン酸又はその塩の１種、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、硬化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はこれらの任意の組合せとすることができる。乳白剤及び着色剤は、二酸化チタン、酸化鉄、レーキ顔料、雲母を基材とする顔料（例えば、Ｃａｎｄｕｒｉｎ）、配合顔料（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））、及びこれらの任意の組合せから選択することができる。酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、没食子酸プロピル、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。更なる医薬品添加物、並びに着色剤、酸化防止剤、乳白剤、酸可溶化剤、塩基可溶化剤、界面活性剤、フィラー、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、香料及び甘味料の例は、当業者に明らかであり、よく知られている参考書籍であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ等に記載されている。
【００２７】
一実施形態において、配合物は、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０〜６％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．０１〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．２５〜４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．５〜３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．７５〜２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を１〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を１〜１．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を約１％（ｗ／ｗ）含む。
【００２８】
更に好ましくは、配合物は、酸化防止剤を０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは、酸化防止剤を０．０５〜０．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．１〜０．７５（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．２〜０．７（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．３〜０．６（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．４〜０．５（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、酸化防止剤を約０．５％（ｗ／ｗ）含む。
【００２９】
特定の実施形態において、配合物は、フィラーを３０〜３８％（ｗ／ｗ）、好ましくは、３２〜３８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、３４〜３６％（ｗ／ｗ）含み；特に、フィラーはタルクである。
【００３０】
配合物の特に適切な一実施形態は、実施例の配合１１に示すものである。この実施形態において、配合物は、重量平均分子量がＭｗ１００，０００である第１ポリエチレンオキシドを７３．５％（ｗ／ｗ）と、重量平均分子量がＭｗ２００，０００である第２ポリエチレンオキシドを２０％（ｗ／ｗ）、タルクを５％（ｗ／ｗ）、着色剤及び／又は乳白剤を１％（ｗ／ｗ）と、酸化防止剤を０．５％（ｗ／ｗ）と、を含む。
【００３１】
さらに本開示は、（ａ）上述の配合物を溶融するステップと、（ｂ）溶融物を金型に注入するステップと、を含む、医薬担体の製造方法を提供する。前記方法は、任意選択で、（ｃ）注入された溶融物を冷却し、任意選択で、成形された材料を突き出す更なるステップを更に含むことができる。上に述べたように、好ましくは、医薬担体はカプセルであり、少なくとも１種の蓋部材及び少なくとも１種の胴体部材が形成される。
【００３２】
蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、厚さが１８０〜２５０μｍ、好ましくは１８５〜２２５μｍ、一層好ましくは１９０〜２２０μｍである第１壁部と、厚さが３５０〜４５０μｍ、好ましくは３７５〜４２５μｍ、より好ましくは３９０〜４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部と、を有する。好ましい実施形態において、蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定する。
【００３３】
特定の好ましい実施形態において、医薬担体は蓋部材及び胴体部材から構成されている、即ち、追加の構成要素を含まない２部品構成形態で設計されている。
【００３４】
好ましくは、医薬担体は錠剤形状である、即ち、患者にとっては錠剤としての魅力が維持されたまま、標準的な医薬用カプセルの機能を有するように設計されている。特に、この容器は、通常、カプセル形状ではなく、円盤形状等の錠剤形状を有するように選択される。医薬担体の蓋部材及び胴体部材を考慮すると、カプセル形状は、胴体部材の中心から蓋部材の中心を通る中心軸に沿って細長く延びている。したがって、従来のカプセルの場合、水平方向の広がり（ｌａｔｅｒａｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、特に蓋部材及び胴体部材の直径対組立て後の蓋部材及び胴体部材の中心軸に沿った高さの比は、１未満：１、例えば、０．５：１以下となる。例えば、タイプ０００のカプセルは、直径５．３２ｍｍ、高さ１４．３ｍｍ（比は０．３７：１）であり、タイプ４のカプセルは、直径９．５５ｍｍ、高さ２６．１ｍｍ（同じく比は０．３７：１）である。より扁平な形状を有する錠剤形状の担体とは異なり、比は１を超えることになる（１：１が基本的に球形である）。したがって、本医薬担体は、好ましくは、水平方向の広がり、特に蓋部材及び胴体部材の直径対組立て後の蓋部材及び胴体部材の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計される。図１に示す容器は、左から右に、蓋部材及び胴体部材の水平方向の広がり対組立て後の蓋部材及び胴体部材の高さの比が、１：０．４、即ち２．５、１：０．７、即ち１．４３、１：０．４２、即ち２．３８、１：０．８７５、即ち１．１４、１：０．６９、即ち１．４５である。
【００３５】
第１壁部の厚みは、１９０〜２２０μｍに最適化される。これは、射出成形による医薬担体の製造中に、材料が、薄肉の第１壁部内を流動して、より厚肉の壁部を有する領域である第２壁部に依然として確実に充填することができるように、十分に厚肉である一方で、充填された化合物の即時放出溶出プロファイルを達成するために必要とされる速やかな担体の崩壊を達成するのに十分に薄肉である。第２壁部は厚みを４００μｍに最適化することができる。こうすることにより、充填に利用することができるより大きい内部容積と、充填及び取扱い（充填後の開放に対する耐性を含む）に求められる機械的強度とが釣り合う。
【００３６】
蓋部材の第１壁部は蓋部材の頂部の少なくとも一部を画定することができる。好ましくは、薄肉の第１壁部が崩壊することで、医薬担体に充填された化合物が蓋部材の頂部の崩壊を介して速やか且つ確実に放出されるように、蓋部材の第１壁部は蓋部材の頂部全体を画定する。
【００３７】
蓋部材の第２壁部は蓋部材の側壁部分の少なくとも一部を画定することができる。例えば、蓋部材の第２壁部は、蓋部材の頂部に隣接するように配置された蓋部材の肩又は角を画定することができる。具体的には、蓋部材の第２壁部は、第１壁部から、即ち、特に蓋部材の頂部から、その外周に沿って、胴体部材方向に延在することができる。この設計により、蓋部材の取扱いに必要な、及び所望に応じて医薬担体を形成するようにそれを胴体部材と連結させるために必要な、機械的安定性を有する蓋部材が得られる。
【００３８】
本出願に関連する「蓋部材の側壁部分」という表現は、医薬担体の中心軸と実質的に平行に延在している、蓋部材の一部分を定める。好ましくは、蓋部材の側壁部分は円筒形状を有し、医薬担体の中心軸を、該中心軸と実質的に平行に囲んでいる。「蓋部材の頂部」という表現は、側壁部分に連結しており、側壁部分に囲まれた自由空間をその片端から「覆う」、蓋部材の一部分を定める。蓋部材の頂部は、医薬担体の中心軸に対し実質的に垂直に延在することもできる。しかしながら、その場合は、特定の好ましい実施形態において、頂部は医薬担体の中心軸に対し少なくとも僅かに湾曲している。担体の「外側」から見ると、蓋部材の特に頂部には、窪んだ湾曲部が設けられている。
【００３９】
医薬担体の好ましい実施形態において、胴体部材の第１壁部は胴体部材の底部の少なくとも一部分を画定する。好ましくは、胴体部材の第１壁部は、薄肉の第１壁部が崩壊すると、医薬担体に充填されていた化合物が胴体部材の底部の崩壊を介して速やか且つ確実に放出されるように、胴体部材の底部全体を画定する。
【００４０】
胴体部材の第２壁部は、胴体部材の側壁部分の少なくとも一部分を画定することができる。具体的には、胴体部材の第２壁部は、第１壁部から、即ち、特に胴体部材の底部から、その外周に沿って、蓋部材の方向に延在することができる。好ましくは、胴体部材の第２壁部の高さは、蓋部材の第２壁部の高さよりも高い。換言すれば、医薬担体の好ましい実施形態において、胴体部材は中空の略円筒形状を有しており、したがって、医薬化合物を充填することができる「器（ｖｅｓｓｅｌ）」を画定する。一方、蓋部材は、略「平坦」形状を有することができる蓋部材の頂部を囲む単なる肩又は角を画定する第２壁部を備えることができる。第２壁部の壁の厚みが第１壁部よりも厚いため、胴体部材に機械的強度及び安定性が付与され、それにより、胴体部材に医薬化合物を制約なしに充填することが可能になる。
【００４１】
本出願に関連する「胴体部材の側壁部分」という表現は、胴体部材の、医薬担体の中心軸と実質的に垂直に延在する部分を定める。好ましくは、胴体部材の側壁部分は、円筒形状を有し、医薬担体の中心軸を、該中心軸と実質的に平行に囲んでいる。「胴体部材の底部」という表現は、側壁部分に連結しており、側壁部分により囲まれる自由空間をその片端から「覆う」、胴体部材の一部分と定める。蓋部材の底部は、医薬担体の中心軸に対し実質的に垂直に延在することができるが、その場合、特定の好ましい実施形態において、底部は医薬担体の中心軸に対し少なくとも僅かに湾曲している。担体の「外側」から見ると、胴体部材の特に底部には、窪んだ湾曲部が設けられている。
【００４２】
好ましい実施形態において、蓋部材及び胴体部材は相補的な閉鎖機構により互いに連結している。相補的な閉鎖機構は、蓋部材及び胴体部材の間の連結を確実且つ容易に確立する。
【００４３】
より具体的には、閉鎖機構は、蓋部材の第２壁部から突出している第２スナップ部と対面して相互作用するように、胴体部材の第２壁部から突出している、第１スナップ部を含むことができる。医薬担体を閉鎖する際は、即ち、蓋部材を胴体部材に連結する際は、第１及び第２スナップ部の少なくとも一方が弾性変形することができる。蓋部材及び胴体部材がそれらの最終的な相対的位置に到達したら、即ち、蓋部材が胴体部材の内部を所望により封止するように胴体部材の上部に配置されたら、蓋部材及び胴体部材が確実に連結されるように、スナップ部が互いに完全な状態となる（ｉｎｔａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｅａｃｈ  ｏｔｈｅｒ）ような形で、第１及び第２スナップ部の少なくとも一方の弾性的な情報（ｅｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）は解放されることができる。
【００４４】
例えば、第１スナップ部は突出部を含むことができ、この突出部は、第１スナップ部及び第２スナップ部の分離、したがって、蓋部材及び胴体部材の分離に抵抗するように、第２スナップ部に設けられた対応する突出部と係合するように構成されている。特に、第１スナップ部の突出部は、胴体部材と対面する第１突き合わせ面を含むことができ、第１突き合わせ面は、第２スナップ部上に形成された第２突き合わせ面と当接し、胴体部材及び蓋部材が互いに連結された際に蓋部材と対面するように構成されている。第１スナップ部上に形成された第１突き合わせ面は、胴体部材の側壁部分に対し９０〜１５０°の角度で延在することができる。第２スナップ部上に形成された第２突き合わせ面は、蓋部材の側壁部分に対し９０〜１５０°の角度で延在することができる。
【００４５】
第１スナップ部に設けられた突出部は、第１傾斜係合面を形成するように、第１スナップ部の自由端方向に先細りさせることができる。第１傾斜係合面は、第２スナップ部に設けられた突出部上に形成された、自由端方向に先細りしている第２スナップ部の第２傾斜係合面と係合するように構成することができる。医薬担体の蓋部材を胴体部材に連結すると、第２傾斜係合面は第１傾斜係合面に沿って摺動することができ、したがって、第１スナップ部に設けられた突出部を第２スナップ部に設けられた対応する突出部と係合させるように案内する。それにより、蓋部材の胴体部材への連結が簡素化される。
【００４６】
第１及び第２スナップ部の一方は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の内周領域に突出することができ、その場合、第１及び第２スナップ部の他方は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から胴体部材の第２壁部の外周領域に突出することができる。好ましくは、医薬担体の胴体部材に設けられた第１スナップ部は、胴体部材の第２壁部から第２壁部の内周領域に延在している。このように設計された第１スナップ部は、蓋部材の特に肩又は角形状の第２壁部から蓋部材の第２壁部の外周領域に突出している第２スナップ部と相互作用させるのに特に適している。
【００４７】
閉鎖機構は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の内周領域に突出している内リブを更に含むことができ、内リブは、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部から離れている。特に閉鎖機構は、蓋部材の第２壁部からその内周領域に突出している内リブを含むことができ、したがって、内リブは、蓋部材の特に肩又は角形状の第２壁部からその外周領域に突出している第２スナップ部とは離れている。その結果として、内リブ及び第２スナップ部は、それらの間に、医薬担体の蓋部材及び胴体部材が互いに連結された際に第１スナップ部を収容するように構成された間隙を画定する。蓋部材及び胴体部材が連結された状態において、第１スナップ部は、第２スナップ部と相互作用することにより、即ち、特に第１スナップ部上に形成された第１突き合わせ面と第２スナップ部上に形成された第２突き合わせ面とが相互作用することにより、内リブ及び第２スナップ部の間の隙間の所定位置に配置され、それと同時に、内リブは、閉鎖機構に更なる機械的安定性及び剛直性を付与する。
【００４８】
但し、特に、胴体部材に設けられた第１スナップ部が、胴体部材の第２壁部からその外周領域に突出しており、蓋部材の第２壁部からその内周領域に突出している第２スナップ部と相互作用するように構成されている場合は、医薬担体の胴体部材に内リブを設けることも想定される。その場合、内リブ及び第１スナップ部は、それらの間に、医薬担体の蓋部材及び胴体部材が互いに連結された際に第２スナップ部を収容するように構成された間隙を画定することができる。
【００４９】
好ましくは、内リブは、内リブの反対側に配置されているスナップ部よりも長さが短い。換言すれば、好ましくは、スナップ部は、内リブと一緒になって、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から内リブよりも遠方まで突出している他方のスナップ部を収容するための間隙を画定する。更に内リブは、第３傾斜係合面を形成するように、内リブの自由端方向に先細りしていてもよく、第３傾斜係合面は、蓋部材又は胴体部材の第２壁部から第２壁部の外周領域に突出しており、したがって内リブと対向するように配置された第１又は第２スナップ部と対面する。好ましくは、内リブ上に設けられた第３傾斜係合面は、内リブの反対側に配置されたスナップ部の突出部上に設けられた突き合わせ面と実質的に平行に延在している。こうすることにより、医薬担体の蓋部材及び胴体部材が連結される際に、内リブ及び内リブの反対側に配置されたスナップ部の間に画定された間隙に収容されるように構成されたスナップ部が、内リブの反対側に配置されたスナップ部と係合するように案内される。
【００５０】
医薬担体の好ましい一実施形態において、蓋部材の第１壁部は、特に、蓋部材製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に、凹部が設けられている。この凹部の壁の厚みは、第１壁部の残りの部分の壁の厚みよりも厚くてもよいが、蓋部材の第２壁部の壁の厚みよりも薄い。例えば、凹部は蓋部材の頂部の中央領域に配置することができる。多数個取り成形用金型で射出成形法を行う際に、蓋部材が成形されたキャビティを示す記号を、表面、特に凹部の内面に刻印してもよい。こうすることにより、厳格な重量均一性が求められる用途には、蓋部材をキャビティ別に自動的に選別することが可能になる。
【００５１】
これに替えて、又はこれに加えて、胴体部材の第１壁部、特に、胴体部材製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に、凹部が設けられる。この凹部の壁の厚みは、第１壁部の残りの部分の壁の厚みよりも厚くてもよいが、蓋部材の第２壁部の厚みよりも薄い。例えば、凹部は胴体部材の底部の中央領域に配置することができる。多数個取り成形用金型で射出成形法を行う際に、胴体部材が成形されたキャビティを示す記号を、表面、特に凹部の内面に刻印してもよい。こうすることにより、厳格な重量均一性が求められる用途には、胴体部材をキャビティ別に自動的に選別することが可能になる。
【００５２】
蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、その内面領域に、第２壁部の内面から及び／又は内リブの内面から、内側に向けて半径方向に突出する、複数の内部突出部を設けることができる。内部突出部が設けられた蓋部材又は胴体部材に内リブも設けられている場合、内部突出部は、蓋部材の頂部から又は胴体部材の底部から、蓋部材又は胴体部材の中心軸方向に、胴体部材の蓋部材の第２壁部に沿って、そして最終的に、第２壁部からその内周領域に突出している内リブに沿って、延在することができる。内部突出部が設けられた胴体部材の蓋部材が内リブを含まない場合、内部突出部は、蓋部材の頂部から又は胴体部材の底部から、蓋部材又は胴体部材の中心軸方向に、蓋部材又は胴体部材の第２壁部に沿って延在することができる。内部突出部の少なくとも１つ、特にそれぞれは、第２壁部及び／又は内リブを超えて（ｂｅｙｏｎｄ）突出している突出ノーズを含むことができる。
【００５３】
内部突出部は、特に突出ノーズが設けられている場合、「入れ子（ｎｅｓｔｉｎｇ）」と称される現象、即ち、積み重ねた部材及び／又は胴体部材がくっつく現象が低減される。こうすることにより、積み重ねた部材の、分離が困難な「入れ子」により引き起こされ得る、手作業又は自動化作業による取扱い時の問題を解消することができる。
【００５４】
医薬担体の好ましい実施形態において、胴体部材には角度の付いた張り出し部が設けられている。角度の付いた張り出し部は、胴体部材の第２壁部の外面領域、特に、第１スナップ部に隣接する領域に形成することができる。角度の付いた張り出し部は、第１スナップ部の外周から第２壁部の外面に向けて外側に半径方向に傾斜させることができる。医薬担体の充填時又は閉鎖時に、胴体部材の張り出し部上に意図せず落下してしまった医薬担体に充填すべき紛体状化合物を容易に取り除くことができる。
【００５５】
医薬担体には未希釈（ｎｅａｔ）ＡＰＩを充填することができる。この文脈における「未希釈ＡＰＩ」という表現は、その最終的な商業的製造を含む、医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｒｕｇ）の全ての創出（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）段階を通して、最大５％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物を含むＡＰＩを指す。特に、医薬担体に含まれる未希釈ＡＰＩは、医薬品添加物を最大５％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大３％（ｗ／ｗ）、一層好ましくは最大２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは最大１％（ｗ／ｗ）含むことができる。
【００５６】
好ましい実施形態において、医薬担体は、蓋部材及び胴体部材を含む。蓋部材及び胴体部材の少なくとも一方は、厚みが１８０〜２５０μｍ、好ましくは１８５〜２２５μｍ、一層好ましくは１９０〜２２０μｍである第１壁部と、厚みが３５０〜４５０μｍ、好ましくは３７５〜４２５μｍ、より好ましくは３９０〜４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部とを有する。蓋部材の第１壁部は蓋部材の頂部全体を画定する。これに替えて、又はこれに加えて、胴体部材の第１壁部は胴体部材の底部全体を画定する。
【００５７】
図１に示す例示的な医薬担体２０を、図２、３Ａ、及び３Ｂにより詳細に示す。担体２０は、蓋部材２２及び胴体部材２４を含む。具体的には、担体２０は、２部品構成で設計されており、蓋部材２２及び胴体部材２４から構成される。図２の左側及び図３Ａに示す蓋部材２２は、蓋部材２２の頂部を画定する第１壁部２６と、蓋部材２２の側壁部分を画定する第２壁部２８とを含む。特に、蓋部材２２の第２壁部２８は、蓋部材２２の頂部に隣接して配置されている蓋部材２２の肩又は角を画定する。具体的には、蓋部材２２の第２壁部２８は、蓋部材２２の頂部から、その外周に沿って、胴体部材２４の方向に向かって延在している。第１壁部２６の壁の厚みは第２壁部２８の壁の厚みよりも薄い。図２に示す担体２０の好ましい実施形態において、第１壁部２６の壁の厚みは１９０〜２２０μｍであり、一方、第２壁部２８の壁の厚みは約４００μｍである。
【００５８】
同様に、図２の右側に示す胴体部材２４は、胴体部材２４の底部を画定する第１壁部３０と、胴体部材２４の側壁部分を画定する第２壁部３２とを含む。胴体部材２４の第２壁部３２は、胴体部材２４の底部から、その外周に沿って、蓋部材２２の方向に向かって延在している。第１壁部３０の壁の厚みは第２壁部３２の壁の厚みよりも薄い。図２に示す担体２０の好ましい実施形態において、第１壁部３０の壁の厚みは１９０〜２２０μｍであり、一方、第２壁部３２の壁の厚みは約４００μｍである。
【００５９】
蓋部材２２及び胴体部材２４は、図２及び図３Ｂの詳細図に詳細に例示されている相補的な閉鎖機構３４により互いに連結している。閉鎖機構３４は、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の内周領域に突出している第１鉤形状スナップ部３６を含む。第１鉤形状スナップ部３６は、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の外周領域に突出している、対応する形状を有する第２鉤形状スナップ部３８と対面して相互作用する。しかしながら、閉鎖機構３４に、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の外周領域に突出している第１スナップ部３６と、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の内周領域に突出している第２スナップ部３６とを設けることも想定できるであろう。
【００６０】
図２及び図３Ｂに示す詳細図から分かるように、第１スナップ部３６は突出部３７を含み、突出部３７は、蓋部材２２及び胴体部材２４が連結する際に、第２スナップ部３８に設けられた対応する突出部３９と係合するように構成されている。第１スナップ部３６の突出部３７は、胴体部材２４と対面する第１突き合わせ面４１を含む。同様に、蓋部材２２の突出部３９は、蓋部材２２と対面する第２突き合わせ面４３を含む。第１スナップ部３６の突出部３７上に形成された第１突き合わせ面４１は、胴体部材２４の側壁部分に対し約１３５°の角度で延在している。第２スナップ部３８の突出部３９上に形成されている第２突き合わせ面４３は、蓋部材２２の側壁部分に対し約１３５°の角度で延在している。更に、第１スナップ部３６に設けられた突出部３７は、第１傾斜係合面４５を形成するように、第１スナップ部３６の自由端の方向に向かって先細りしている。同様に、第２スナップ部３８に設けられた突出部３９も、第２傾斜係合面４７を形成するように第１スナップ部３８の自由端の方向に向かって先細りしている。
【００６１】
閉鎖機構３４は、蓋部材２２の肩又は角形状の第２壁部２８から第２壁部２８の内周領域に突出している内リブ４０を更に含む。したがって内リブ４０は、蓋部材２２の第２壁部２８から突出しており、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の外周領域に突出している第２スナップ部３６と離れている。こうすることにより、内リブ４０及び第２スナップ部３８は、それらの間に、医薬担体２０の蓋部材２２及び胴体部材２４が互いに連結されると、第１スナップ部３６を収容するように構成された間隙を画定する。但し、蓋部材２２に、第２壁部２８の内周領域に配置された第２スナップ部３８が設けられており、第２スナップ部３８が、胴体部材２４の第２壁部３２の外周領域に配置されている第１スナップ部３８と相互作用するようになっている場合は、閉鎖機構３４が、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の内周領域に突出している内リブ４０を含むことも想定される。その場合、第１スナップ部３６は、内リブ４０と一緒になって、医薬担体２０の蓋部材２２及び胴体部材２４が互いに連結されると、第２スナップ部３８を収容するように構成された間隙を画定する。
【００６２】
内リブ４０は、内リブ４０の反対側に配置されている第２スナップ部３８よりも長さが短い、即ち、第２スナップ部３８は、蓋部材２２の第２壁部２８から、内リブ４０よりも遠方まで突出している。更に内リブ４０は、第３傾斜係合面４９を形成するように、内リブ４０の自由端の方向に向かって先細りしており、第３傾斜係合面４９は、蓋部材２２の第２壁部２８から第２壁部２８の外周領域に、内リブ４０の反対側に突出している第２スナップ部３８と対面している。第３傾斜係合面４９は、内リブ４０の反対側に配置された第２スナップ部３８の突出部３９上に設けられた第２突き合わせ面４３と実質的に平行に延在している。蓋部材２２に、第２壁部２８の内周領域に配置されている第２スナップ部３８が設けられており、第２スナップ部３８が、胴体部材２４の第２壁部３２の外周領域に配置されている第１スナップ部３８と相互作用するようになっている場合は、内リブ４０上に形成されている第３傾斜係合面４９は、胴体部材２４の第２壁部３２から第２壁部３２の外周領域に、内リブ４０と対向するように突出している、第１スナップ部３６と対面することができる。
【００６３】
医薬担体２０を閉鎖すると、即ち、蓋部材２２を胴体部材２４に連結すると、第１スナップ部３６の突出部３７上に設けられた第１傾斜係合面４５は、第２スナップ部３８の突出部３９上に設けられた第２傾斜係合面４７と接触する。蓋部材２２が胴体部材２４に接近すると、第２傾斜係合面４７は第１傾斜係合面４５に沿って摺動し、その結果として、第１及び第２スナップ部３６、３８が僅かに弾性変形する。具体的には、第１スナップ部３８は内側に向けて半径方向に僅かに屈曲し、一方、第２スナップ部３６は、外側に向けて半径方向に僅かに屈曲する。但し、第１スナップ部３８の内側への屈曲は、内リブ４０により制限される。更に、内リブ４０上に設けられた第３傾斜係合面４９は、第２スナップ部３８を、その最終位置である、第２スナップ部３８及び内リブ４０の間に画定された間隙に案内する。図３Ｂを参照されたい。
【００６４】
蓋部材２２及び胴体部材２４がそれらの最終的な相対的位置に達したら、即ち、蓋部材２２が胴体部材２４の内部を封止するように胴体部材２４の上部に配置されたら、第１及び第２スナップ部３６、３８の弾性変形は解放され、第１スナップ部３６の突出部３７上に設けられた第１突き合わせ面４１は、第２スナップ部３８の突出部３９上に設けられた第２突き合わせ面４３に当接する。第１及び第２突き合わせ面４１、４３が相互作用することにより、胴体部材２４及び蓋部材２２の分離に接触する。内リブ４０により、閉鎖機構３４の機械的安定性及び剛直性が増大する。
【００６５】
蓋部材２２の第１壁部２６には、蓋部材２２の製造時に金型に材料を注入する点で定められる中央領域に、凹部４２が設けられており、凹部４２の壁の厚みは、第１壁部２６の残りの部分の壁の厚みよりも厚いが、蓋部材２２の第２壁部２８の壁の厚みよりは依然として薄い。凹部４２の内面には数字（図面では、番号「１」）が刻印されており、これは、蓋部材２２を多数個取り成形用金型で成形した際のキャビティを示すものである。同様に、胴体部材２４の第１壁部３０にも、胴体部材２４の製造時に金型に材料を注入する点で定められる中央領域に、凹部４４が設けられており、凹部４４の壁の厚みは、第１壁部３０の残りの部分の壁の厚みよりも厚いが、胴体部材２４の第２壁部３２の壁の厚みよりも依然として薄い。凹部４４の内面には、胴体部材２４を多数個取り成形用金型で成形した際のキャビティを示す数字（図示しない）が刻印されている。
【００６６】
図３Ａから分かるように、蓋部材２２には、第２壁部２８の内面から、及び内輪４０の内面から、それぞれ、内側に向けて半径方向に突出している複数の内部突出部４６が更に設けられている。図に示す蓋部材２２の特定の実施形態においては、３個の内部突出部４６が設けられている。しかしながら、蓋部材２２に３個未満又は３個を超える内部突出部４６を設けることも想定される。内部突出部４６は、取扱い時に積み重なった部材２２が嵌り込む（ｊａｍｍｉｎｇ）のを防ぐ役割を果たす。内部突出部４６は、それぞれ、内リブ４０から突出しているノーズ４８を含み、ノーズ４８は、積み重なった部材２２が嵌り込むリスクを更に低減させる。図面に例示した担体２０の実施形態においては、蓋部材２２のみに内部突出部４６が設けられている。しかしながら、これに替えて、又はこれに加えて、担体２０の胴体部材２４に本明細書に記載した内部突出部を設けることも想定される。
【００６７】
最後に、図３Ｂから分かるように、胴体部材２４には、第２壁部３２の外面領域に、第１鉤形状スナップ部３６に隣接して形成されている、角度のついた張り出し部５０が設けられており、張り出し部５０は、鉤形状スナップ部３８の外周から第２壁部３２の外面に向けて外側の半径方向に傾斜している。担体２０を閉鎖する際に張り出し部５０上に意図せず落下した紛体を容易に除去することができる。
【００６８】
有利には、医薬担体の各部材の質量の標準偏差は、本明細書において後述する実施例項に示すように、１ｍｇ未満、好ましくは０．８ｍｇ未満、より好ましくは０．６ｍｇ未満、更に好ましくは０．４ｍｇ未満、一層好ましくは０．３ｍｇ未満、より一層好ましくは０．２ｍｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ未満である。
【００６９】
更に本発明を、次に示す実施形態により説明する。
【００７０】
１．重量平均分子量がＭＷ９４，０００〜１８８，０００である１種又は複数種のポリエチレンオキシドポリマーを４３．５〜９７％（ｗ／ｗ）と；任意選択で、１種又は複数種の医薬品添加物と；を含む、医薬担体の射出成形用配合物。
【００７１】
２．前記ポリエチレンオキシドポリマーは、重量平均分子量が約ＭＷ１００，０００であるポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ２００，０００であるポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ３００，０００であるポリエチレンオキシド、重量平均分子量が約ＭＷ６００，０００であるポリエチレンオキシド、及び重量平均分子量がＭＷ８，０００であるポリエチレンオキシド、の１種又は複数種を含む、実施形態１に記載の配合物。
【００７２】
３．前記ポリエチレンオキシドポリマーは、重量平均分子量がＭＷ１００，０００である第１ポリエチレンオキシドを３５〜８０％（ｗ／ｗ）と；重量平均分子量がＭＷ２００，０００である第２ポリエチレンオキシドを４〜２８．５％（ｗ／ｗ）と；を含む、実施形態１又は２に記載の配合物。
【００７３】
４．配合物は、前記第１ポリエチレンオキシドを、４１〜７７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは４２〜７６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４３〜７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４５〜７４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜７４％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約７３．５％（ｗ／ｗ）含む、実施形態３に記載の配合物。
【００７４】
５．配合物は、前記第２ポリエチレンオキシドを、４〜２７．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは６〜２２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１０〜２１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１１〜２０．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約２０％（ｗ／ｗ）含む、実施形態３又は４のいずれか一つに記載の配合物。
【００７５】
６．配合物は、粘着防止剤を３〜７％（ｗ／ｗ）、好ましくは３．５〜６．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）、一層好ましくは４．５〜５．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、粘着防止剤を約５％含む、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の配合物。
【００７６】
７．粘着防止剤はタルクである、実施形態６に記載の配合物。
【００７７】
８．医薬品添加物は、着色剤、酸化防止剤、乳白剤、酸可溶化剤、塩基可溶化剤、界面活性剤、フィラー、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、香料、甘味料からなる一覧から選択される少なくとも１種である、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の配合物。
【００７８】
９．酸可溶化剤は、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態８に記載の配合物。
【００７９】
１０．塩基可溶化剤は、トロメタミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態８に記載の配合物。
【００８０】
１１．界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ドクサートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシグリセリド、ポリオキシル硬化ヒマシ油、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態８に記載の配合物。
【００８１】
１２．フィラーは、タルク、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態８に記載の配合物。
【００８２】
１３．流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、並びに／又は滑沢剤は、ステアリン酸若しくはその塩の１種、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、硬化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ステアリルアルコール、及び／若しくはベヘン酸グリセリル、若しくはこれらの任意の組合せである、実施形態８に記載の配合物。
【００８３】
１４．崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はこれらの任意の組合せである、実施形態８に記載の配合物。
【００８４】
１５．乳白剤及び着色剤は、二酸化チタン、酸化鉄、レーキ顔料、雲母を基材とする顔料、配合顔料、及びこれらの任意の組合せから選択される、実施形態８に記載の配合物。
【００８５】
１６．酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、没食子酸プロピル、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態８に記載の配合物。
【００８６】
１７．１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０〜６％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．０１〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．２５〜４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．５〜３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を０．７５〜２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を１〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を１〜１．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、１種又は複数種の着色剤及び／又は乳白剤を約１％（ｗ／ｗ）含む、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の配合物。
【００８７】
１８．酸化防止剤を０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは、酸化防止剤を０．０５〜０．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．１〜０．７５（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．２〜０．７（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．３〜０．６（ｗ／ｗ）、より好ましくは、酸化防止剤を０．４〜０．５（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、酸化防止剤を約０．５％（ｗ／ｗ）含む、実施形態１〜１７のいずれか一つに記載の配合物。
【００８８】
１９．フィラーを３０〜３８％（ｗ／ｗ）、好ましくは３２〜３８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３４〜３６％（ｗ／ｗ）を含み；特にフィラーはタルクである、実施形態１〜１８のいずれか一つに記載の配合物。
【００８９】
２０．重量平均分子量がＭｗ１００，０００である第１ポリエチレンオキシドを７３．５％（ｗ／ｗ）と、重量平均分子量がＭｗ２００，０００である第２ポリエチレンオキシドを２０％（ｗ／ｗ）と、タルクを５％（ｗ／ｗ）と、着色剤及び／又は乳白剤を１％（ｗ／ｗ）と、酸化防止剤を０．５％（ｗ／ｗ）と、を含む、実施形態１〜１８のいずれか一つに記載の配合物。
【００９０】
２１．医薬担体の製造方法であって、
（ａ）実施形態１〜２０のいずれか一つに記載の配合物を溶融するステップと、
（ｂ）溶融物を金型に注入するステップと、
を含む、方法。
【００９１】
２２．（ｃ）注入された溶融物を冷却し、任意選択で、成形された材料を突き出すステップ
を更に含む、実施形態２１に記載の方法。
【００９２】
２３．医薬担体（２０）はカプセルであり、少なくとも１種の蓋部材（２２）及び少なくとも１種の胴体部材（２４）が形成されている、実施形態２１又は実施形態２２に記載の方法。
【００９３】
２４．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０〜２５０μｍ、好ましくは１８５〜２２５μｍ、一層好ましくは１９０〜２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０〜４５０μｍ、好ましくは３７５〜４２５μｍ、より好ましくは３９０〜４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有する、実施形態２３に記載の方法。
【００９４】
２５．蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定する、実施形態２３に記載の方法。
【００９５】
２６．医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対組立て後の蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の高さの比が、＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、実施形態２３〜２５のいずれか一つに記載の方法。
【００９６】
２７．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）は相補的閉鎖機構（３４）によって互いに連結しており；
特に、閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）の第２壁部（２８）から突出している第２スナップ部（３８）と対面して相互作用するように、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）から突出している、第１スナップ部（３６）を含み；
より詳細には、第１スナップ部（３６）は突出部（３７）を含み、突出部（３７）は、第１スナップ部（３６）及び第２スナップ部（３８）の分離、したがって、蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の分離に抵抗するように、第２スナップ部（３８）に設けられた対応する突出部（３９）と係合するように構成されており；
一層詳細には、第１スナップ部（３６）に設けられた突出部（３７）は、第１傾斜係合面（４５）を形成するように第１スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしており、第１傾斜係合面（４５）は、第２スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしている、第２スナップ部（３８）に設けられた突出部（３９）上に形成された第２傾斜係合面（４７）と係合するように構成されており；
最も好ましくは、第１及び第２スナップ部（３６、３８）の一方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の内周領域に突出しており、第１及び第２スナップ部（３６、３８）の他方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している、実施形態２３〜２６のいずれか一つに記載の方法。
【００９７】
２８．閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８）から第２壁部（２８、３２）の内周領域に突出している内リブ（４０）を更に含み、内リブ（４０）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）から離れており；
特に、内リブ（４０）は、第３傾斜係合面（４９）を形成するように内リブ（４０）の自由端の方向に向かって先細りしており、第３傾斜係合面（４９）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）と対面している、実施形態２７に記載の方法。
【００９８】
２９．胴体部材（２４）には、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）の外面領域に、特に第１スナップ部（３６）に隣接して形成されている、角度のついた張り出し部（５０）が設けられており、張り出し部（５０）は、特に第１スナップ部（３６）の外周から第２壁部（３２）の外面に向かって、外側の半径方向に傾斜している、実施形態２３〜２８のいずれか一つに記載の方法。
【００９９】
３０．医薬担体（２０）には未希釈ＡＰＩが充填されている、実施形態２３〜２９のいずれか一つに記載の方法。
【０１００】
３１．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０〜２５０μｍ、好ましくは１８５〜２２５μｍ、一層好ましくは１９０〜２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０〜４５０μｍ、好ましくは３７５〜４２５μｍ、より好ましくは３９０〜４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）とを有し、蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定し、医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、実施形態２３に記載の方法。
【０１０１】
３２．（ｄ）担体部材をキャビティにより選別するステップを更に含む、実施形態２１〜３１のいずれか一つに記載の方法。
【０１０２】
３３．実施形態１〜２０のいずれか一つに記載の配合物を使用して、実施形態２１〜３２のいずれか一つに記載の方法により製造される医薬担体であって、
−  蓋部材（２２）及び
−  胴体部材（２４）
を含み、
蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０〜２５０μｍ、好ましくは１８５〜２２５μｍ、一層好ましくは１９０〜２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０〜４５０μｍ、好ましくは３７５〜４２５μｍ、より好ましくは３９０〜４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有する、医薬担体。
【０１０３】
３４．医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５となるように設計されている、実施形態３３に記載の医薬担体。
【０１０４】
３５．蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部の少なくとも一部、特に蓋部材（２２）の頂部全体を画定する、実施形態３３又は３４に記載の医薬担体。
【０１０５】
３６．蓋部材（２２）の第２壁部（２８）は、特に蓋部材（２２）の第１壁部（２６）からその外周に沿って胴体部材（２４）の方向に延在している、蓋部材（２２）の側壁部分の少なくとも一部を画定する、実施形態３３〜３５のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１０６】
３７．胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は、胴体部材（２４）の底部の少なくとも一部、特に胴体部材（２４）の底部全体を画定する、実施形態３３〜３６のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１０７】
３８．胴体部材（２４）の第２壁部（３２）は、特に胴体部材（２４）の底部からその外周に沿って蓋部材（２２）の方向に延在している、胴体部材（２４）の側壁部分の少なくとも一部を画定する、実施形態３３〜３７のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１０８】
３９．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）は、相補的閉鎖機構（３４）により互いに連結している、実施形態３３〜３８のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１０９】
４０．閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）の第２壁部（２８）から突出している第２スナップ部（３８）と対面して相互作用するように、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）から突出している、第１スナップ部（３６）を含む、実施形態３９の医薬担体。
【０１１０】
４１．第１スナップ部（３６）は突出部（３７）を含み、突出部（３７）は、第１スナップ部（３６）及び第２スナップ部（３８）の分離、したがって蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の分離に抵抗するように、第２スナップ部（３８）に設けられた対応する突出部（３９）に係合するように構成されている、実施形態４０の医薬担体。
【０１１１】
４２．第１スナップ部（３６）に設けられた突出部（３７）は、第１傾斜係合面（４５）を形成するように、第１スナップ部（３６）の自由端の方向に向かって先細りしており、第１傾斜係合面（４５）は、第２スナップ部（３８）の自由端の方向に向かって先細りしている、第２スナップ部（３８）に設けられた突出部（３９）上に形成された第２傾斜係合面（４７）と係合するように構成されている、実施形態４１の医薬担体。
【０１１２】
４３．第１及び第２スナップ部（３６、３８）の一方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の内周領域に突出しており、第１及び第２スナップ部（３６、３８）の他方は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している、実施形態４０〜４２のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１１３】
４４．閉鎖機構（３４）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８）の内周領域に突出している内リブ（４０）を更に含み、内リブ（４０）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）と離れている、実施形態４０〜４３のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１１４】
４５．内リブ（４０）は、第３傾斜係合面（４９）を形成するように、内リブ（４０）の自由端の方向に先細りしており、第３傾斜係合面（４９）は、蓋部材（２２）又は胴体部材（２４）の第２壁部（２８、３２）から第２壁部（２８、３２）の外周領域に突出している第１又は第２スナップ部（３６、３８）と対面している、実施形態４４に記載の医薬担体。
【０１１５】
４６．蓋部材（２２）の第１壁部（２６）には、特に蓋部材（２２）の製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に凹部（４２）が設けられており、凹部（４２）の壁の厚みは、第１壁部（２６）の残りの部分の壁の厚みよりも厚いが、蓋部材（２２）の第２壁部（２８）の壁の厚みよりも薄く、蓋部材（２２）が成形された多数個取り成形用金型のキャビティを示す記号が、特に凹部（４２）の内面に刻印されており、及び／又は
胴体部材（２４）の第１壁部（３０）には、特に胴体部材（２４）の製造時に金型に材料を注入する点で定められる領域に凹部（４４）が設けられており、凹部（４４）の壁の厚みは、第１壁部（３０）の残りの部分の壁の厚みより厚いが、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）の壁の厚みよりも薄く、胴体部材（２４）が成形された多数個取り成形用金型のキャビティを示す記号が凹部（４４）の内面に刻印されている、実施形態３３〜４５のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１１６】
４７．蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、その内面領域に、第２壁部（２８、３２）の内面及び／又は内リブ（４０）の内面から内側に向けて半径方向に突出している複数の内部突出部（４６）が設けられており、特に内部突出部（４６）は、それぞれ、第２壁部（２８、３２）及び／又は内リブ（４０）を超えて突出している突出ノーズ（４８）を含む、実施形態３３〜４６のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１１７】
４８．胴体部材（２４）には、胴体部材（２４）の第２壁部（３２）の外面領域に、特に第１スナップ部（３６）に隣接して形成されている、角度のついた張り出し部（５０）が設けられており、張り出し部（５０）は、特に第１スナップ部（３６）の外周から第２壁部（３２）の外面に向かって、外側の半径方向に傾斜している、実施形態３３〜４７のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１１８】
４９．担体の各部材の質量の絶対値の標準偏差は、１ｍｇ未満、好ましくは０．８ｍｇ未満、より好ましくは０．６ｍｇ未満、一層好ましくは０．４ｍｇ未満、更に好ましくは０．３ｍｇ未満、より一層好ましくは０．２ｍｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ未満である、実施形態３３〜４８のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１１９】
５０．医薬担体は、米国薬局方２０１１＜７１１＞項（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２０１１，ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞）収載の「即放性の定量法（ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」を用いて、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（攪拌翼）及び空腹時人工胃液（ＦａｓＳＧＦ）を３７℃及び５０ｒｐｍで使用し、ｎ＝３カプセルとし、塩酸プロパノロールを被験物質として試験を行った場合の、原薬の５分以内の溶出速度が、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、最も好ましくは少なくとも７０％である、実施形態３３〜４９のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１２０】
５１．医薬担体には、添加剤を最大５％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大３％（ｗ／ｗ）、一層好ましくは最大２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは最大１％（ｗ／ｗ）含む医薬品有効成分（ＡＰＩ）が充填されている、実施形態３３〜５０のいずれか一つに記載の医薬担体。
【０１２１】
５２．実施形態１〜２０のいずれか一つに記載の配合物を用いて、実施形態２１〜３２のいずれか一つに記載の方法により製造される医薬担体であって、
−  蓋部材（２２）及び
−  胴体部材（２４）
を含み、蓋部材（２２）及び胴体部材（２４）の少なくとも一方は、厚みが１８０〜２５０μｍ、好ましくは１８５〜２２５μｍ、一層好ましくは１９０〜２２０μｍである第１壁部（２６、３０）と、厚みが３５０〜４５０μｍ、好ましくは３７５〜４２５μｍ、より好ましくは３９０〜４１０μｍ、最も好ましくは約４００μｍである第２壁部（２８、３２）と、を有し、蓋部材（２２）の第１壁部（２６）は蓋部材（２２）の頂部全体を画定し、及び／又は胴体部材（２４）の第１壁部（３０）は胴体部材（２４）の底部全体を画定し、医薬担体（２０）は、蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の水平方向の広がり対蓋部材及び胴体部材（２２、２４）の組立て後の高さの比が＞１、好ましくは≧１．４、より好ましくは≧１．５、一層好ましくは≧２、最も好ましくは≧２．４、特に≧２．５である、医薬担体。
【０１２２】
以下、実施形態において定義した本発明を以下に示す実施例により更に例示するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に引用する全ての引用文献を、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用することを明記する。
【実施例】
【０１２３】
実施例１
医薬担体の射出成形に好適な配合物を同定することを目的として、特定の機能を付与するために添加された医薬品添加物と一緒に様々な医薬用ポリマーをスクリーニングした（次表参照）。
【０１２４】
【表１】
2020536059.tif 000003
【０１２５】
【表２】
2020536059.tif 000004
【０１２６】
具体的には、異なるポリマーの流動特性を調査するために、２５ｍｍ×２５ｍｍ＋「様々な厚み」の形状寸法を有する試験板を射出成形により作製した。特に、流動長を検討対象のパラメータとした。異なる材料を用いた０．２ｍｍの厚みの板に関し調査した結果の抜粋を次に示す。
【０１２７】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００顆粒（０．２ｍｍ）を用いて、バルク（ｂｕｌｋ  ｍａｓｓ）及び金型（ｔｏｏｌ）の温度を変化させて試験を実施した。後者は圧力又は距離により調整した。
【０１２８】
【表３】
2020536059.tif 000005
【０１２９】
バルク温度を１７０℃以上とすると、塊が泡立ち、吐出の問題が発生し、試験板が変形することが分かった。１４０℃では多少の充填不良が見られる。金型温度を５０℃とすると、成形品は弾性が過度に高く、付着性も示す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を用いた場合の最良の結果は、バルク温度を１５０℃とし、金型温度を４０℃とした場合に得られた（９ｍｍ）。
【０１３０】
他の一連の実験においては、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ紛体について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００と同様の調査を行った。
【０１３１】
【表４】
2020536059.tif 000006
【０１３２】
イソマルト（ＧａｌｅｎＩＱ  ９９０）の場合、試験温度においては粘度が過度に低くなり、脆く小孔の多い塊しか得られない。
【０１３３】
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲの１６０〜１７０℃における流動性は満足できるものではなく、１８０〜１９０℃においては、金型温度に関わらず流動長が非常に短かった。バルク温度を２００℃、金型温度を８０℃とした場合に最良の結果が得られた（４．５ｍｍ）。約２１０℃を超えると、材料は濁り、板を金型から離型すると、丸まった。
【０１３４】
Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ及びＥＬＦは加工が困難であることが示された。バルク温度が１８０〜１９０℃以上では、材料は泡立ち、褐色に変色し、一方、１３０℃は温度が低過ぎる。金型温度が４５℃では、ゲートが金型に留まったままになる。どちらの材料でも、最良の結果は、バルク温度を１４０℃とし／金型温度を３０℃とした場合に認められ、流動長は１０ｍｍであった。
【０１３５】
コポビドンは非常に脆く、特に金型開放時に問題が発生することが判明した。厚みが０．３ｍｍの板でさえ形成することができなかった。
【０１３６】
Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ１０はキャビティの充填率が約８０％であり、最大流動長は、バルク温度を１５０℃、金型温度を３０℃とした場合に２４ｍｍとなった。この材料は実用性が非常に高いことが判明した。
【０１３７】
したがって、厚みを０．２ｍｍとした場合の結果を次のようにまとめ得る。
【０１３８】
【表５】
2020536059.tif 000007
【０１３９】
射出成形により作製する板の厚みを、医薬担体に意図されている厚みである０．１ｍｍとして、スクリーニングを繰り返した。試験に供したポリマーの中で、Ｐｏｌｙｏｘのみが０．１ｍｍの壁の厚み（流動長４．５ｍｍ）を実現することができた。
【０１４０】
上述のスクリーニング試験は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）が射出成形、特に、難易度の高い形状を得るのに最も適した特性を有するポリマーであることを示しており、これを主要なシェル原料として選択した。異なる分子量のＰＥＯの比に関し試験を行ったところ、重量平均分子量が４９，０００〜１８８，０００である場合に適正な物理化学的性質を有する配合物が得られることが見出された。
【０１４１】
他の比較試験において、粘着防止剤としてのタルクを３〜７重量％添加した場合に、ＰＥＯの加工性が、より短いサイクルタイム、より低い圧力、並びに改善された突出し及び溶融流動性という観点で更に改善することができることが見出された。次に示す実験において、後述する、粘着防止剤としてのタルクを５％含む配合物１１と、配合物１１に類似する粘着防止剤を含まない配合物とを比較した：
【０１４２】
【表６】
2020536059.tif 000008
【０１４３】
次に示す配合物が医薬担体の射出成形用として特に適していることが見出された。
【０１４４】
【表７】
2020536059.tif 000009
【０１４５】
【表８】
2020536059.tif 000010
【０１４６】
【表９】
2020536059.tif 000011
【０１４７】
特にバランスのとれた配合物の例を次に示す。これを後述する実験にも使用する。
【０１４８】
【表１０】
2020536059.tif 000012
【０１４９】
次に示す配合物も医薬担体の射出成形に適していることが見出された。
【０１５０】
【表１１】
2020536059.tif 000013
【０１５１】
しかしながら、更なる試験を行うと、重量平均分子量がＭＷ９４，０００未満であるモルツ（ｍｏｌｔｓ）から作製された医薬担体は健全性及び／又は安定性が望ましくないことが判明した。例えば，被験医薬担体を（ｉ）２５℃及び室内湿度６０％、３０℃及び室内湿度７５％、又は４０℃及び室内湿度７５％で保管した。被験担体は、３ヵ月間保管した後は十分に閉鎖せず（図６Ａ及び６Ｃ参照）、６ヵ月間保管した後では一層悪化しており（図６Ｂ及び６Ｄ参照）、これは保管による変形に起因する可能性が高い（図７参照）。この種の問題は、重量平均分子量が少なくともＭＷ９４，０００であるモルツ（ｍｏｌｔｓ）を使用した場合は発生しなかった。
【０１５２】
更に、重量平均分子量がＭＷ１８８，０００を超えるポリエチレンオキシドポリマーから作製した医薬担体は溶出速度が不十分であった。ポリマーの分子量の増加と溶出速度の低下との関係は既に調査されている（例えば、Ｕｅｂｅｒｒｅｉｔｅｒ  Ｋ．Ｔｈｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｉｎ：Ｃｒａｎｋ  Ｊ，Ｐａｒｋ  ＧＳ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；１９６８．ｐ．２１９−５７；Ｍｉｌｌｅｒ−Ｃｈｏｕ，Ｂ  ａｎｄ  Ｋｏｅｎｉｇ，Ｊ．，Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００３，２８：１２２３−１２７０参照）。
【０１５３】
実施例２
モデル化合物である塩酸プロパノロールを配合１１のカプセルに医薬品添加物を添加せずに直接充填し、その溶出を、市販の硬ゼラチン及びＨＰＭＣカプセルと比較した。結果から、本開示の担体の溶解プロファイルは硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）と類似しており、ＡＰＩを速やか且つ完全に放出した（図４参照）。重要なことは、合成物質を含む市販のカプセルとは異なり、ラグタイムがなかったことである（図４、ＨＰＭＣ参照）。
【０１５４】
実施例３
多数個取り成形用金型で成形された担体（配合物１１）の重量を測定した（図５参照）。標準偏差を算出し、同等の充填量を有する市販の硬ゼラチンカプセル（図５、左側の棒グラフ）と比較した。その結果から、例え担体を無作為に解析しても（即ち、キャビティ別に選別しなくても）、標準偏差は非常に小さく、同等の容積のゼラチンカプセルのおよそ３分の１であった（図５、中央の棒グラフ）。担体部材をキャビティ別に選別した場合、重量の標準偏差は極めて小さく、硬ゼラチンカプセル（図５、右側の棒グラフ）よりも１桁小さかった。
【０１５５】
重量制御が必要な製品に関しては、これを、現行の標準である、総量から風袋を差し引く計量（ｇｒｏｓｓ−ｔａｒｅ  ｗｅｉｇｈｉｎｇ）ではなく、充填された担体の総量計量によって行うことが可能になり、重量制御に必要な時間が半減する。
【図１】
2020536059.tif 000014
【図２】
2020536059.tif 000015
【図３】
2020536059.tif 000016
【図４】
2020536059.tif 000017
【図５】
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【図６−１】
2020536059.tif 000019
【図６−２】
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【図７】
2020536059.tif 000021
【国際調査報告】
2020536059.tif 000022
2020536059.tif 000023
2020536059.tif 000024
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