(57)【要約】本開示は、対象および／または生物学的試料において、リピート伸長および／またはＲＡＮタンパク質蓄積に関連する神経疾患を処置すること、１つ以上のリピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）タンパク質のレベルを低下させること、ならびにＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させることにおける、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の使用を提供する。また提供されるのは、対象において、および生物学的試料（例えば細胞、組織）においてＲＡＮタンパク質翻訳を阻害することにおける、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の使用である。本開示においてまた提供されるのは、リピート伸長に関連する疾患を処置するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の医薬組成物、キット、および使用である。リピート伸長に関連する例示的な疾患として、これらに限定されないが、Ｃ９ＯＲＦｆ７２筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはＣ９ＯＲＦｆ７２前頭側頭葉型認知症；筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症；ハンチントン病；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）が挙げられる。
2020535165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）：
【化１】
2020535165.tif 000070
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中：
【化２】
2020535165.tif 000071
の各々の場合は、結合価が許容する限り、単結合または二重結合であり；
Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキルもしくは窒素保護基であるか、もしくは不在であり；または任意に、Ｒ４の１つの場合は、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
または任意に、Ｒ４の１つの場合が、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成する場合、部分−Ｎ（Ｒ６）３の窒素と部分−Ｃ（ＮＲ４）２の炭素とを連結している
【化３】
2020535165.tif 000072
は、結合価が許容する限り、二重結合であり；
Ｒ６の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在であり；ならびに
Ｒ７は、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在である、
前記方法。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2020535165.tif 000073
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置する方法であって、対象に、式（ＩＩ）：
【化５】
2020535165.tif 000074
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグを投与することを含み、式中：
【化６】
2020535165.tif 000075
の各々の場合は、結合価が許容する限り、単結合または二重結合であり；
Ｒ２’は、水素、ハロゲンまたは−Ｎ（Ｒ２Ａ）２であり；
Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ４’は、水素、−Ｎ（Ｒ４）２、または
【化７】
2020535165.tif 000076
であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキルもしくは窒素保護基であるか、もしくは不在であり；または任意に、Ｒ４’が、−Ｎ（Ｒ４）２である場合、Ｒ４の１つの場合は、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ６の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在であり；ならびに
Ｒ７は、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在である、
前記方法。
【請求項４】
化合物が、式：
【化８】
2020535165.tif 000077
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
ｘは、０または１であり；および
Ｒ１０の各々の場合は、独立して、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）、または−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、式：
【化９】
2020535165.tif 000078
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
ｘは、０または１であり；および
Ｒ１０の各々の場合は、独立して、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）、または−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
化合物が、式：
【化１０】
2020535165.tif 000079
であって、式中：
Ｒ５は、任意に置換されたアシル、非置換のアルキル、非置換のカルボシクリル、または任意に置換されたアリールであり；
Ｒ５Ａの各々の場合は、独立して、−Ｏ（任意に置換されたアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）、または−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２であり；および
ｎは、０、１、２、３または４である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５が、任意に置換されたフェニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化合物が、式：
【化１１】
2020535165.tif 000080
のものである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つの水素原子が、重水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの炭素原子が、Ｃ−１１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの炭素原子が、Ｃ−１３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの窒素原子が、Ｎ−１５である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、式：
【化１２】
2020535165.tif 000081
のものであり、少なくとも１つの炭素原子が、Ｃ−１３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２’が、ハロゲンである、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２’が、Ｉである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２’が、−Ｎ（Ｒ２Ａ）２であり、およびＲ２Ａの各々の場合が、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２’が、−（Ｎ１５）（Ｒ２Ａ）２であり、およびＲ２Ａの各々の場合は、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合が、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ４’が、水素である、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ４’が、
【化１３】
2020535165.tif 000082
であり、Ｒ４の各々の場合は、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ４の少なくとも１つの場合が、重水素である、請求項１または３〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ６の少なくとも１つの場合が、水素である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ６の少なくとも１つの場合が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ６の少なくとも１つの場合が、置換されていないメチルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ６の少なくとも１つの場合が、−（Ｃ−１１）Ｈ３または−（Ｃ−１３）Ｈ３である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ６の少なくとも１つの場合が、−ＣＤ３である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ７が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ７が、重水素である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ｘが、０である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項３４】
ｘが、１である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１０の少なくとも１つの場合が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、式：
【化１４−１】
2020535165.tif 000083
【化１４−２】
2020535165.tif 000084
【化１４−３】
2020535165.tif 000085
【化１４−４】
2020535165.tif 000086
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が、式：
【化１５】
2020535165.tif 000087
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
化合物が、式：
【化１６】
2020535165.tif 000088
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項３に記載の方法。
【請求項３９】
それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置する方法であって、対象に、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化１７】
2020535165.tif 000089
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中：
Ｒ４Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基、または−ＣＮであり；
Ｒ８の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；および
Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、−ＣＮ、または窒素保護基である、
前記方法。
【請求項４０】
Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合が、−ＣＮである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ８の少なくとも１つの場合が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ８の少なくとも１つの場合が、水素である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ９が、水素である、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ９が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ９が、−ＣＮである、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
化合物が、式：
【化１８】
2020535165.tif 000090
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
対象に、１日あたり５００ｍｇの用量の化合物を投与することを含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
対象に、１日あたり１０００ｍｇの用量の化合物を投与することを含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
対象に、１日あたり３回の８２５ｍｇの用量の化合物を投与することを含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を、対象に、少なくとも１０日、少なくとも３０日、少なくとも６か月、または少なくとも１年の期間にわたり、投与することを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を、対象に、対象においてＲＡＮタンパク質のレベルを低下させるための予防的処置として、投与することを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩の治療有効量を、経口で投与することを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
それにより、方法が、１つ以上のリピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）タンパク質のレベルを低下させることを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
１つ以上のＲＡＮタンパク質の翻訳を減少させることを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
１つ以上のＲＡＮタンパク質が、ポリ−ロイシン−プロリン−アラニン−システイン、ポリ−グルタミン−アラニン−グリシン−アルギニン、ポリ−グリシン−プロリン、ポリ−グリシン−アラニン、ポリ−グリシン−アルギニン、ポリ−プロリン−アラニン、ポリ−プロリン−アルギニン、ポリ−アラニン、ポリ−ロイシン、ポリ−セリン、ポリ−システイン、ポリ−グルタミン、ポリ−アルギニン、ポリ−グリシン、ポリ−プロリン、ポリ−イソロイシン−ロイシン−フェニルアラニン−チロシン−セリン、ポリ−トリプトファン−アスパラギン−グリシン−メチオニン−グルタミン、ポリ−フェニルアラニン−ヒスチジン−セリン−イソロイシン−プロリン、ポリ−グリシン−ロイシン、ポリ−トリプトファン−アラニン、ポリ−グルタミン−アラニン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
１つ以上のＲＡＮタンパク質が、少なくとも３５であるＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数を含む、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
リピート伸長が、ＧＧＧＧＣＣ伸長およびＧＧＣＣＣＣ伸長を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
リピート伸長が、ＣＡＧ伸長およびＣＴＧ伸長を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
リピート伸長が、ＣＡＧＧ伸長およびＣＣＴＧ伸長を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
リピート伸長が、ＴＧＧＡＡ伸長を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
リピート伸長が、別のＤＮＡ鎖のＧＧＣＣＴＧ伸長、ＴＧＧＧＣＣ伸長またはＧＧＣＣＣＡ伸長を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
リピート伸長が、別のＤＮＡ鎖のＡＴＣＣＴ伸長、ＡＴＣＣＴ伸長またはＡＧＧＡＴ伸長を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
神経疾患が、神経変性障害である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）である、請求項１〜５８または６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
神経疾患が、Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳまたはＣ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤである、請求項１〜５４、６４または６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
神経疾患が、脊髄小脳失調症である、請求項１〜５８、５９または６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
脊髄小脳失調症が、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型、または脊髄小脳失調症８型である、請求項１〜５８、５９または６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
脊髄小脳失調症が、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型、脊髄小脳失調症１０型、脊髄小脳失調症１２型、脊髄小脳失調症１７型、脊髄小脳失調症３１型、または脊髄小脳失調症３６型である、請求項１〜５８、５９、６３〜６５または６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
神経疾患が、筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、またはフックス角膜内皮ジストロフィーである、請求項１〜５８または６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
神経疾患が、球脊髄性筋萎縮症または歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症である、請求項１〜５８または６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
神経疾患が、ハンチントン病である、請求項１〜５８、５９または６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
神経疾患が、脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）である、請求項１〜５８または６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
神経疾患が、ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；または脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）である、請求項１〜５８または６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
神経疾患を処置するためのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
リピート伸長を有する患者からの生物学的試料を処置する方法であって、生物学的試料を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量と接触させることを含む、前記方法。
【請求項７７】
それにより、方法が、生物学的試料において１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
それにより、方法が、生物学的試料において１つ以上のＲＡＮタンパク質の翻訳を減少させることを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
対象においてリピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）タンパク質の蓄積を減少させる方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項８０】
生物学的試料においてＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、生物学的試料を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量と接触させることを含む、前記方法。
【請求項８１】
対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、それにより、方法が、ＲＡＮタンパク質の翻訳を阻害する、前記方法。
【請求項８２】
疾患を有する患者からの生物学的試料においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置する方法であって、生物学的試料を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量と接触させることを含み、それにより、方法が、ＲＡＮタンパク質の翻訳を阻害する、前記方法。
【請求項８３】
それにより、方法が、対象においてＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
疾患を有する患者からの生物学的試料においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置する方法であって、生物学的試料を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量と接触させることを含み、それにより、方法が、ＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させる、前記方法。
【請求項８５】
患者をリピート伸長に関連する神経疾患を有すると診断する方法であって、患者におけるＲＡＮタンパク質のレベルを検出するためのアッセイを行うこと；および少なくとも１つのＲＡＮタンパク質の存在に基づいて、患者をリピート伸長に関連する神経疾患を有すると診断することを含む、前記方法。
【請求項８６】
それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの使用。
【請求項８７】
それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項８８】
それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置するためのキットであって、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグ；および
対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグを投与するための説明
を含む、前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年９月２６日に出願された米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／５６３，５８８に対する、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下における優先権を主張し、該仮出願は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
政府の支援
本開示は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）により付与された助成金番号ＮＳ０４０３８Ｏ、ＮＳ０５８９０１およびＮＳ０９８８１９下における政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
特定のリピート伸長（例えばＣＡＧＧ、ＣＣＴＧ、ＧＧＧＧＣＣ、ＧＧＣＣＣＣ、ＣＡＧおよびＣＴＧ）の変異は、多数の様々な神経疾患（例えばＣ９ＯＲＦｆ７２筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはＣ９ＯＲＦｆ７２前頭側頭葉型認知症；筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病（ＨＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ））；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）に関連する。限定されないがＣ９ＯＲＦ７２  ＡＬＳまたはＣ９ＯＲＦ７２  ＦＴＤ、ＦＸＴＡＳ、ＨＤ、ＳＣＡ８、ＤＭ１およびＤＭ２を含む、漸増する疾患において、伸長変異は、複数のリーディングフレームにおいて起こり、古典的なＡＵＧ開始コドンを必要としない新規の型のタンパク質翻訳を受けることが示されている（Zu et al. 2011；Ash et al. 2013；Mori et al. 2013；Todd et al. 2013；Zu et al. 2013；Banez-Coronel et al. 2015；Cleary and Ranum 2017；Zu et al. 2017）。この型の翻訳は、Zuら（Zu et al. 2011）（PNAS 2011 108:260-265）により最初に記載され、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳と称され、産生されるタンパク質は、ＲＡＮタンパク質と称される。ＲＡＮタンパク質が毒性であり、多数の疾患に寄与するという証左は、漸増している（Cleary and Ranum 2017）。したがって、リピート伸長変異により引き起こされる神経疾患を処置するために、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）タンパク質のレベルを低下させる治療戦略を開発することは、重要である。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
本明細書において記載されるのは、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）タンパク質に関連する神経疾患の処置のための組成物および方法である。いくつかの側面において、本開示はまた、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）の発現または活性を阻害することは、ＲＡＮタンパク質翻訳を阻害するという認識に関する。本開示は、部分的に、リピート伸長（例えばＣＡＧＧ、ＣＣＴＧ、ＧＧＧＧＣＣ、ＧＧＣＣＣＣ、ＣＡＧおよびＣＴＧ）の変異が、多数の様々な神経疾患（例えばＣ９ＯＲＦｆ７２筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＣ９ＯＲＦｆ７２前頭側頭葉型認知症；筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病（ＨＤ）；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ））に関連するという発見に基づく。特に、４つのリピート関連非ＡＴＧ翻訳タンパク質（ＲＡＮタンパク質としてもまた言及される）−ポリアラニン、ポリセリン、ポリロイシン、およびポリシステイン（それぞれポリＡｌａ、ポリＳｅｒ、ポリＬｅｕおよびポリＣｙｓ）−は、ハンチントン病（ＨＤ）を罹患する対象の脳、組織（例えば血液、脳脊髄液）および中枢神経系において蓄積する。Ｃ９ＯＲＦ７２  ＡＬＳまたはＣ９ＯＲＦ７２  ＦＴＤにおいて、ジペプチドＲＡＮタンパク質（例えばポリＧｌｙＰｒｏ（ＧＰ）、ポリＧｌｙＡｌａ（ＧＡ）、ポリＧｌｙＡｒｇ（ＧＲ）、ポリＰｒｏＡｌａ（ＰＡ））を有するＲＡＮタンパク質は、患者の脳、血液および他の組織において蓄積することが示されている。同様に、ホモポリマーかつテトラペプチドであるＲＡＮタンパク質は、脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）を有する患者において見出されている。Zu et al., PNAS 2011からの結果に基づいて、ＲＡＮタンパク質はまた、限定されないが脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；およびフックス角膜内皮ジストロフィーを含む、ＣＡＧ・ＣＴＧリピート伸長により引き起こされた疾患を有する患者において蓄積することが予測される。ＲＡＮタンパク質は、ＨＤ、Ｃ９ＯＲＦ７２  ＡＬＳ、Ｃ９ＯＲＦ７２  ＦＴＤ、ＤＭ１、ＤＭ２、ＦＸＴＡＳ、ＳＣＡ８；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）；またはマイクロサテライトリピート伸長変異により引き起こされる他の疾患を有するか、これらを発症するリスクがある対象からの、生物学的試料（例えば血液、血���、組織、または脳脊髄液（ＣＳＦ））において検出され得る。
【０００５】
一側面において、本発明は、対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（Ｉ）：
【化１】
2020535165.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、式中、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義されるとおりである。
【０００６】
例示的な式（Ｉ）の化合物として、これらに限定されないが、
【化２−１】
2020535165.tif 000004
【化２−２】
2020535165.tif 000005
【化２−３】
2020535165.tif 000006
【化２−４】
2020535165.tif 000007
、ならびにその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体的に濃縮された誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【０００７】
一側面において、本発明は、対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための方法を提供し、該方法は、対象に、メトホルミン：
【化３】
2020535165.tif 000008
、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む。
【０００８】
別の側面において、本発明は、対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（ＩＩ）：
【化４】
2020535165.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、式中、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４’、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義されるとおりである。
【０００９】
例示的な式（ＩＩ）の化合物として、これらに限定されないが、
【化５】
2020535165.tif 000010
ならびにその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体的に濃縮された誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【００１０】
別の側面において、本発明は、対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化６】
2020535165.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、式中、Ｒ４Ａ、Ｒ８およびＲ９は、本明細書において定義されるとおりである。
【００１１】
例示的な式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物として、これらに限定されないが、
【化７】
2020535165.tif 000012
ならびにその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体的に濃縮された誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【００１２】
本発明の別の側面は、対象、組織または細胞におけるリピート関連非ＡＴＧタンパク質（ＲＡＮ）の蓄積を減少させる方法に関し、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与すること、または生物学的試料（例えば組織または細胞）をこれと接触させることを含む。本発明はまた、それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１３】
本開示の別の側面は、本明細書において記載されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、その薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体、もしくはプロドラッグまたは医薬組成物を有する容器を含むキットに関する。本明細書において記載されるキットは、単一用量または複数の用量の化合物または医薬組成物を含んでもよい。キットは、本開示の方法において有用であり得る。ある態様において、キットは、化合物または医薬組成物を使用するための説明をさらに含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局による必要に応じて、情報（例えば、処方情報）を含んでもよい。
【００１４】
本発明の１つ以上の態様の詳細は、本明細書において記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、例、図面および請求の範囲から明らかであろう。
【００１５】
定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、本明細書において一般的に定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis、第３版、Cambridge University Press, Cambridge, 1987において記載される。本開示は、本明細書において記載される置換基の例示的なリストによりどのような様式においても限定されることを意図しない。
【００１６】
本明細書において記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、多様な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態において存在してもよい。例えば、本明細書において記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、または、ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および再結晶化を含む当業者に公知の方法により、混合物から単離することができる；あるいは、好ましい異性体は、不斉合成により調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。本発明は、さらに、本明細書において記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、および代替的に多様な異性体の混合物として、包含する。
【００１７】
値の範囲が列記される場合、当該範囲内の各々の値および部分範囲を包含することを意図される。例えば、「Ｃ１−６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６を包含することを意図される。
【００１８】
「炭化水素鎖」とは、置換された、または置換されていない二価のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、少なくとも１本の鎖を含み、その各々の節（「炭素単位」）は、当該炭化水素鎖の２つのラジカルの間に少なくとも１つの炭素原子を含む。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つのみの炭素単位ＣＡを含む。用語「Ｃｘ炭化水素鎖」（ここでｘは正の整数である）とは、当該炭化水素鎖の２つのラジカルの間にｘ個の炭素単位を含む炭化水素鎖を指す。１つより多くの可能なｘの値が存在する場合、最少の可能なｘの値を、当該炭化水素鎖の定義のために用いる。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−は、Ｃ１炭化水素鎖であり、
【化８】
2020535165.tif 000013
は、Ｃ３炭化水素鎖である。ある範囲の値が用いられる場合（例えばＣ１−６炭化水素鎖）、当該範囲の意味は、本明細書において記載されるとおりである。炭化水素鎖は、飽和していてもよい（例えば−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、炭化水素鎖中のいずれかの場所において、１つ以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を含んでもよい。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は、全て、置換されていない不飽和の炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されていない（例えば−（ＣＨ２）４−）。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されている（例えば−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上の任意の２つの置換基は、連結して、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
【化９】
2020535165.tif 000014
は、全て、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
【化１０】
2020535165.tif 000015
は、本明細書において記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。
【００１９】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−２０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段に特定されない限り、アルキル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されており、すなわち、置換されていない（「置換されていないアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、置換されていないＣ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある態様において、アルキル基は、置換されたＣ１−１０アルキルである。
【００２０】
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖状または分枝状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部のもの（２−ブテニルにおけるものなど）であっても、末端のもの（１−ブテニルにおけるものなど）であってもよい。Ｃ２−４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段に特定されない限り、アルケニル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されており、すなわち、置換されていない（「置換されていないアルケニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたアルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、置換されていないＣ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたＣ２−１０アルケニルである。
【００２１】
「アルキニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１つ以上の二重結合を有する直鎖状または分枝状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部のもの（２−ブチニルにおけるものなど）であっても、末端のもの（１−ブチニルにおけるものなど）であってもよい。Ｃ２−４アルキニル基の例として、限定することなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段に特定されない限り、アルキニル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されており、すなわち、置換されていない（「置換されていないアルキニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、置換されていないＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ２−１０アルキニルである。
【００２２】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族環系中に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基として、限定することなく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３−８カルボシクリル基として、限定することなく、前述のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基として、限定することなく、前述のＣ３−８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環を含み、飽和していても、部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」はまた、上で定義されるような炭素環式環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、結合の点が炭素環式環上にある環系を含み、かかる場合において、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数を示し続ける。別段に特定されない限り、カルボシクリル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換のカルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されていないＣ３−１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたＣ３−１０カルボシクリルである。
【００２３】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例として、前述のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例として、前述のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段に特定されない限り、シクロアルキル基の各々の場合は、独立して、置換されていない（「置換されていないシクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されていないＣ３−１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
【００２４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３員〜１０員の非芳香族環系のラジカルであって、ここで、各々のヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素からなる群より選択されるものを指す（「３〜１０員のヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合の点は、結合価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であっても、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系またはスピロ環系であってもよく、飽和していても、部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されるようなヘテロ環式環が１つ以上のカルボシクリル基に縮合しており、結合の点がカルボシクリルまたはヘテロ環式環上にある環系、または上で定義されるようなヘテロ環式環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、結合の点がヘテロ環式環上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、ヘテロ環式環系中の環員の数を示し続ける。別段に特定されない限り、ヘテロシクリルの各々の場合は、独立して、任意に置換されており、すなわち、置換されていない（「置換されていないヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された３〜１０員のヘテロシクリルである。
【００２５】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素からなる群より選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００２６】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアジナニル（triazinanyl）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的なＣ６アリール環に縮合した５員のヘテロシクリル基（本明細書においてまた５，６−二環式ヘテロ環式環としても言及される）として、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。例示的なアリール環に縮合した６員のヘテロシクリル基（本明細書においてまた６，６−二環式ヘテロ環式環としても言及される）として、限定することなく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００２７】
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば環アレイ中に共有される６、１０または１４個のパイ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有するものを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル）。「アリール」はまた、上で定義されるようなアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基に縮合しており、ここで、ラジカルまたは結合の点がアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を示し続ける。別段に特定されない限り、アリール基の各々の場合は、独立して、任意に置換されており、すなわち、置換されていない（「置換されていないアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、置換されていないＣ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換されたＣ６−１４アリールである。
【００２８】
「アラルキル」とは、アルキルおよびアリールのサブセットであって、任意に置換されたアリール基により置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたベンジルである。ある態様において、アラルキルは、ベンジルである。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたフェネチルである。ある態様において、アラルキルは、フェネチルである。
【００２９】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２の芳香族環系（例えば環アレイ中で共有される６または１０個のパイ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有するものを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合の点は、結合価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」は、上で定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ここで結合の点がヘテロアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基に縮合しており、ここで結合の点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示し続ける。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合の点は、いずれの環上にあってもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環上にあっても（例えば２−インドリル）、ヘテロ原子を含まない環上にあってもよい（例えば５−インドリル）。
【００３０】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段に特定されない限り、ヘテロアリール基の各々の場合は、独立して、任意に置換されており、すなわち、置換されていない（「置換されていないヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換されていない５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００３１】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。例示的な７員のヘテロアリール基として、限定することなく、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアラルキル」とは、アルキルとヘテロアリールとのサブセットであり、任意に置換されたヘテロアリール基により置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。
【００３３】
「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」な環系はさらに、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるような芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和した」とは、二重または三重結合を含まない、すなわち、全て単結合を含む基を指す。
【００３４】
二価の架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、さらに、接尾語−エンを用いて言及され、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
【００３５】
用語「任意に置換された」とは、置換されていること、または置換されていないことを指す。
【００３６】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換されている（例えば「置換された」または「置換されていない」アルキル、「置換された」または「置換されていない」アルケニル、「置換された」または「置換されていない」アルキニル、「置換された」または「置換されていない」カルボシクリル、「置換された」または「置換されていない」ヘテロシクリル、「置換された」または「置換されていない」アリールまたは「置換された」または「置換されていない」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換された」とは、用語「任意に」により先行されているか否かにかかわらず、当該基（例えば炭素または窒素原子）において存在する少なくとも１つの水素が、許容し得る置換基、例えば、置換により安定な化合物、例えば自発的には転位、環化、脱離または他の反応などによる変換を受けない化合物をもたらす置換基により、置き換えられていることを意味する。別段に示されない限り、「置換された」基は、当該基の１つ以上の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造における１つより多くの位置が置換されている場合、置換基は、各々の位置において、同じであるか、または異なっている。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書において記載される置換基のうちのいずれかによる置換を含むことを意図している。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たし、安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書において記載されるような任意の好適な置換基を有していてもよい。
【００３７】
例示的な炭素原子置換基として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換されており；ここで、Ｘ−は、対イオンである；
または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられている；
Ｒａａの各々の場合は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各々の場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換されており；ここで、Ｘ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換されているか、または、２つのジェミナルなＲｄｄ置換基は、連結されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基は、連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換されている；ならびに、
Ｒｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基は、連結されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００３８】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために正に荷電された基と会合する、負に荷電された基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち、１つの形式的な負の電荷を含む）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい（すなわち、１つより多くの形式的な負の電荷を含む）。例示的な対イオンとして、ハライドイオン（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えばメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、カルボン酸イオン（例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸など）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えばＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。多価であってもよい例示的な対イオンとして、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など）、およびカルボランが挙げられる。
【００３９】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４０】
用語「アシル」とは、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、ここで、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換された、または置換されていないヒドロキシル；置換された、または置換されていないチオール；置換された、または置換されていないアミノ；置換された、または置換されていないアシル、環式または非環式の、置換された、または置換されていない、分枝状または非分枝状の脂肪族；環式または非環式の、置換された、または置換されていない、分枝状または非分枝状のヘテロ脂肪族；環式または非環式の、置換された、または置換されていない、分枝状または非分枝状のアルキル；環式または非環式の、置換された、または置換されていない、分枝状または非分枝状のアルケニル；置換された、または置換されていないアルキニル；置換された、または置換されていないアリール、置換された、または置換されていないヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−もしくはジ−脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、またはモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノであるか；あるいは、２つのＲＸ１基は、一緒になって、５〜６員のヘテロ環式環を形成する。例示的なアシル基として、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハライド、エステル、アミド、イミン、カルボネート、カルバメートおよび尿素が挙げられる。アシル置換基として、これらに限定されないが、本明細書において記載される置換基のいずれかであって、安定な部分の形成をもたらすものが挙げられる（例えば脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど；これらの各々は、さらに置換されていても、置換されていなくてもよい）。
【００４１】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式：−Ｏ−アルキルのラジカルを指す。
【００４２】
窒素原子は、結合価が許容する限り、置換されていても、置換されていなくてもよく、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基として、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、または、Ｎ原子に結合している２つのＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されるとおりである。
【００４３】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（またアミノ保護基としても言及される）。窒素保護基として、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書において定義されるとおりである。窒素保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999において詳細に記載されるものを含む。
【００４４】
例えば、アミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセタミド、クロロアセタミド、トリクロロアセタミド、トリフルオロアセタミド、フェニルアセタミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセタミド、ｏ−ニトロフェノキシアセタミド、アセトアセタミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセタミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００４５】
カルバメート基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基として、これらに限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニル（chromonyl）メチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００４６】
スルホンアミド基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基として、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００４７】
他の窒素保護基として、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（adduct）（STABASE）、５置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（pyroolin）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００４８】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書において「ヒドロキシル保護基」としても言及される）。酸素保護基として、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、Ｘ−、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999において詳細に記載されるものを含む。
【００４９】
例示的な酸素保護基として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン（disulfuran）−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボネート、アルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）。
【００５０】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（「チオール保護基」としても言及される）。硫黄保護基として、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999において詳細に記載されるものを含む。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、「脱離基」（ＬＧ）は、当該分野において理解される用語であって、異方性結合の切断において一対の電子と共に切り離される分子フラグメントを指し、ここで、当該分子フラグメントは、アニオンまたは中性分子である。本明細書において用いられる場合、脱離基は、求核剤により置き換えられることができる原子または基であってもよい。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry、第６版（501-502）を参照。例示的な脱離基の例として、これらに限定されないが、ハロ（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）ならびに活性化された置換ヒドロキシル基（例えば−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。好適な脱離基の例として、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロギ酸が挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢｓ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。いくつかの態様において、脱離基は、スルホネート含有基である。いくつかの態様において、脱離基は、トシレート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば光延反応の間に形成されるもの）またはエポキシドまたは環状硫酸などの内部脱離基であってもよい。他の非限定定な脱離基の例は、水、アミン、アンモニア、アルコール、エーテル部分、硫酸含有部分、チオエーテル部分、亜鉛ハライド、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩および銅部分である。
【００５２】
用語「薬学的に受入可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより低級な動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを伴わずに接触して使用するために好適な塩であって、妥当な利益／リスク比が釣り合うものを指す。薬学的に受入可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、本明細書において参考として援用されるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に受入可能な塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受入可能な塩として、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に受入可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸により、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸により、あるいはイオン交換などの当該分野において公知の他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受入可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydroiodide）、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。好適な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受入可能な塩として、適切な場合には、ハライド、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成された、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオンが挙げられる。
【００５３】
用語「溶媒和物」とは、通常は可溶媒分解反応により溶媒と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。例えばメトホルミンを含む本明細書において記載される化合物は、例えば、結晶形態において調製することができ、溶媒和させることができる。好適な溶媒和物は、薬学的に受入可能な溶媒和物を含み、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。ある場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合、溶媒和物は単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および不溶性の両方の溶媒和物をも包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレートおよびメタノレートが挙げられる。
【００５４】
用語「水和物」とは、水と会合している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含まれている水分子の数は、当該水和物中の化合物分子の数に対して一定の比にある。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘ  Ｈ２Ｏにより表すことができ、ここで、Ｒは化合物であり、ここで、ｘは、０より大きな数である。所与の化合物は、１つより多くの型の水和物を形成することができ、これは、例えば一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さな数である；例えば半水和物（Ｒ・０．５  Ｈ２Ｏ））、ならびにポリ水和物（ｘは１より大きな数である；例えば二水和物（Ｒ・２  Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６  Ｈ２Ｏ））を含む。
【００５５】
用語「互変異性体」または「互変異性の」とは、少なくとも１つの水素原子の形式的転位および少なくとも１つの価数の変更（例えば単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆もしかり）から生じる、２つ以上の相互転換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比は、いくつかの要因に依存し、これは、温度、溶媒およびｐＨを含む。互変異性化（すなわち、互変異性体のペアを提供する反応）は、酸または塩基により触媒され得る。例示的な互変異性化として、ケトからエノールへ、アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミンから（異なるエナミン）への互変異性化が挙げられる。
【００５６】
また、同じ分子式を有するが、性質またはそれらの原子の結合の結合の順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることが理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００５７】
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ねることができない互いの鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えばそれが４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的な立体配置により特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ配列規則により記載されるか、または、分子が偏光の平面を回転する様式により右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として、存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【００５８】
用語「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、可溶媒分解により、または生理学的条件下において、in vivoで薬学的に活性である本明細書において記載される化合物となる化合物を指す。かかる例として、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。本明細書において記載される化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の形態において活性を有するが、酸感受性の形態において、しばしば、哺乳動物の生体における可溶性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または、親酸化合物と置換された、または置換されていないアミンとの反応により調製されるアミド、酸無水物、または混合された無水物などの、当業者に周知の酸誘導体を含む。本明細書において記載される化合物につり下がる(pendant on)酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、特別なプロドラッグである。いくつかの場合においては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書において記載される化合物の、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換されたアリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルを調製してもよい。
【００５９】
投与が企図される「対象」として、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児の対象（例えば乳児、児童、青年）または成人の対象（例えば若年成人、中年成人もしくは年配の成人））、ならびに／あるいは他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）；商業に関係する哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／もしくはイヌ）および鳥類（例えば商業に関係する鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／もしくはシチメンチョウ）が挙げられる。ある態様において、動物は、哺乳動物である。動物は、オスであってもメスであってもよく、発生の任意の段階におけるものであってよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物（例えばトランスジェニックマウス）であってもよい。「患者」は、疾患（例えば神経疾患または神経変性疾患）の処置の必要があるヒト対象を指し、これらに限定されないが、マイクロサテライトリピート伸長変異を有するヒト対象が挙げられ得る。
【００６０】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、本発明の化合物またはその医薬組成物を、移植すること、吸収すること、消化すること、注射すること、吸入すること、または他の方法で導入することを指す。
【００６１】
用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書において記載される「病態」（例えば疾患、障害、または状態、またはそれらの１つ以上の兆候または症状）を、逆転させること、軽減すること、その開始を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１つ以上の兆候または症状が既に発症した後、または既に観察された後に投与してもよい。他の態様において、処置は、疾患または状態の兆候または症状の不在下において、投与してもよい。例えば、処置は、感受性の個体に対して、症状の発症の前に投与してもよい（例えば症状の既往歴を考慮して、および／または遺伝的もしくは他の感受性の要因を考慮して）。処置はまた、例えば、リピート伸長に関連する神経疾患を遅延させるかもしくは予防するために、または対象、組織もしくは細胞におけるＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させるために、症状が解消した後に続けてもよい。
【００６２】
用語「状態」、「疾患」および「障害」は、交換可能に用いられる。
【００６３】
本明細書において記載される化合物の「治療有効量」とは、ある状態の処置において治療的利益を提供するか、または当該状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限にするために十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置において治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、状態の症状、兆候もしくは原因を減少させるかもしくは回避するか、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。ある態様において、治療有効量は、疾患を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、リピート伸長に関連する神経疾患を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、リピート伸長に関連する神経変性疾患を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、リピート伸長を減少させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＲＡＮタンパク質を産生するＲＮＡの転写を減少させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＲＡＮタンパク質の翻訳を減少させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、対象において１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることにおける有効量である。ある態様において、治療有効量は、１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させること、およびリピート伸長に関連する神経疾患を処置することにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることおよびＲＡＮタンパク質蓄積に関連する神経疾患を処置することにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳを処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤを処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、脊髄小脳失調症を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型、または脊髄小脳失調症８型を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型、脊髄小脳失調症１０型、脊髄小脳失調症１２型、脊髄小脳失調症１７型、脊髄小脳失調症３１型、または脊髄小脳失調症３６型を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、筋強直性ジストロフィーを処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、またはフックス角膜内皮ジストロフィーを処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、球脊髄性筋萎縮症を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症を処置するために有効である。ある��様において、治療有効量は、ハンチントン病を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）を処置するために有効である。ある態様において、治療有効量は、ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；または脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）を処置するために有効である。
【００６４】
本明細書において記載される化合物の「予防有効量」とは、状態、または当該状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。ある態様において、予防有効量は、リピート伸長に関連する神経疾患を予防するために有効である。ある態様において、予防有効量は、ＲＡＮタンパク質蓄積に関連する神経疾患を予防するために有効である。ある態様において、予防有効量は、リピート伸長に関連する神経変性疾患を予防するために有効である。ある態様において、予防有効量は、Ｃ９ＯＲＦｆ７２筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＣ９ＯＲＦｆ７２前頭側頭葉型認知症；筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；または脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）を予防するために有効である。ある態様において、予防有効量は、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＣ９ｏｒｆ７２前頭側頭葉型認知症；筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；または脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）を引き起こし得る遺伝子変異を有する対象からの組織において、ＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることにおいて有効である。ある態様において、予防有効量は、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＣ９ｏｒｆ７２前頭側頭葉型認知症；筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ））；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；または脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）を引き起こし得る遺伝子変異を有する対象からの組織において、ＲＡＮタンパク質の蓄積を予防することにおいて有効である。
【００６５】
用語「生物学的試料」とは、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば細胞学的スメア（Papスメアもしくは血液スメアなど）または顕微解剖により得られた細胞の試料）；生体全体の試料（酵母もしくは細菌の試料など）；あるいは細胞画分、フラグメントまたは細胞小器官（細胞を溶解して、遠心分離もしくは他の方法によりその構成成分を分離することにより得られるものなど）を含む、任意の試料を指す。生物学的試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科生検または針生検により得られるものなど）、乳頭吸引、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含む任意の材料を含む。生物学的試料はまた、トランスジェニックの卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞または細胞核などのトランスジェニックである生物学的試料を含む。生物学的試料は、さらに、末梢血中の白血球細胞、または脳ライセートおよび脳脊髄液を含む。
【００６６】
「タンパク質」または「ペプチド」は、ペプチド結合により一緒に連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。当該用語は、任意のサイズ、構造または機能のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを指す。典型的には、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長であろう。タンパク質は、個々のタンパク質を指しても、タンパク質の集合を指してもよい。本発明のタンパク質は、好ましくは、天然のアミノ酸のみを含むが、非天然のアミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖中に組み込むことができる化合物）および／または当該分野において公知であるようなアミノ酸アナログを、代替的に使用してもよい。また、本発明のタンパク質中のアミノ酸のうちの１つ以上を、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、抱合もしくは官能化のためのリンカーなどの化学成分の付加により、または他の修飾により、修飾してもよい。タンパク質はまた、単一の分子であっても、多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然に存在するタンパク質またはペプチドのフラグメントであってもよい。タンパク質は、天然に存在するもの、組み換え、または合成、またはこれらの任意の組み合わせであってよい。
【００６７】
「ＲＡＮタンパク質（リピート関連非ＡＴＧ翻訳されたタンパク質）」は、ＡＵＧ開始コドンを必要とすることなく、ヌクレオチド増幅を担持するセンスまたはアンチセンスＲＮＡ配列から翻訳されるポリペプチドである。一般に、ＲＡＮタンパク質は、ポリアミノ酸リピートと称されるアミノ酸の「伸長リピート」または「リピート伸長」を含む。例えば、「ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ」（ポリ−アラニン）（配列番号１）、「ＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬ」（ポリ−ロイシン）（配列番号２）、「ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳ」（ポリ−セリン）（配列番号３）、または「ＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣ」（ポリ−システイン）（配列番号４）は、各々が長さ２０アミノ酸残基のポリアミノ酸リピートである。ＲＡＮタンパク質は、長さ少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、または少なくとも２００のアミノ酸残基のポリアミノ酸リピートを有していてもよい。いくつかの態様において、ＲＡＮタンパク質は、長さが２００アミノ酸残基を超えるポリアミノ酸リピートを有する。一般に、ＲＡＮタンパク質は、ＤＮＡの異常なリピート伸長（例えばＣＡＧリピート）から翻訳される。一般的に、ＲＡＮタンパク質は、ポリアミノ酸リピート（例えばジアミノ酸リピート）と称される１つ以上のアミノ酸の伸長リピートを含む。例えば、Ｃ９ＯＲＦ７２遺伝子中のヘキサヌクレオチド配列ＧＧＧＧＣＣのリピート伸長から生じるＡＬＳ／ＦＴＤに関して、以下のジ−アミノ酸リピートを含有するＲＡＮタンパク質が同定されている：それぞれポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＰＡ）、およびポリ（ＰＲ）としても言及される、ポリ−（Ｇｌｙ−Ａｌａ）、ポリ−（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ）、ポリ−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ）、ポリ−（５  Ｐｒｏ−Ａｌａ）、またはポリ−（Ｐｒｏ−Ａｒｇ）。いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、ＲＡＮタンパク質蓄積（例えば細胞の核または細胞質中のもの）は、細胞の機能を妨害し、細胞の毒性を誘導する。いくつかの態様において、ＲＡＮタンパク質の翻訳および蓄積は、疾患、例えば、神経疾患、神経変性疾患または神経変性障害に関する。ＲＡＮタンパク質の翻訳および蓄積に関連する疾患の例として、これらに限定されないが、Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳ、Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤ、筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）、脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病（ＨＤ）；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）が挙げられる。
【００６８】
「リピート伸長」とは、短いヌクレオチド配列が反復される回数を増加させる変異である。例示的なリピート伸長は、上で「ＲＡＮタンパク質」の定義において提供される。
【００６９】
「Ｃ９ＯＲＦｆ７２筋萎縮性側索硬化症」または「Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳ」は、染色体９のオープンリーディングフレーム７２（Ｃ９ＯＲＦｆ７２）遺伝子におけるヘキサヌクレオチドリピート伸長変異に関連する筋萎縮性側索硬化症を指す。「Ｃ９ＯＲＦｆ７２前頭側頭葉型認知症」または「Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤ」は、Ｃ９ＯＲＦｆ７２遺伝子におけるヘキサヌクレオチド伸長変異に関連する前頭側頭葉型認知症を指す。
【００７０】
用語「神経疾患」とは、神経系の任意の疾患を指し、これは、中枢神経系（脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）、および自律神経系（その一部は中枢および末梢の両方の神経系中に位置する）に関係する疾患を含む。神経変性疾患とは、神経細胞の損失により特徴づけられる神経疾患の型を指す。神経変性疾患の例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳ、Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤ、筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）、脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病（ＨＤ）；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）。神経筋疾患とは、神経または神経筋接合部の病態により特徴づけられる神経疾患の型を指す。例示的な神経筋疾患として、これらに限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１Ａ中に示される多様なリピート伸長コンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞からのタンパク質ライセートに対して、タンパク質ブロットを行った。図１Ｂは、メトホルミンが、ＣＡＧ、ＣＣＴＧまたはＧＧＧＧＣＣリピート伸長モチーフを含むコンストラクトで遺伝子導入された細胞において、複数のリーディングフレームにおけるＲＡＮ翻訳を阻害することを示す。図１Ｂにおいて、ＫＭＱとラベルされたレーンは、ＣＡＧリピート伸長に対してすぐ５’側のメチオニンをコードするＡＴＧを有し、ポリＧｌｎリーディングフレーム中に位置する。ＫＫＱベクターは、ＡＵＧ開始コドンなしで、ＣＡＧ伸長を含み、Ｓｅｒ−Ｆｌａｇ、Ａｌａ−ＨＡ、Ｇｌｎ−Ｍｙｃを示す。これらのコンストラクトは、これらのリピート伸長全体にわたり発現されるＡＴＧにより開始されるポリ−Ｇｌｎならびに非ＡＴＧ開始ＲＡＮタンパク質（ポリ−Ｇｌｎ、ポリ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓおよびポリ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ）のＣ末端領域中に組み込まれるエピトープタグを含む。ＣＣＴＧとラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を発現する：ＬＰＡＣ−Ｆｌａｇ、ＬＰＡＣ−ＨＡ、およびＬＰＡＣ−Ｍｙｃ。Ｇ４Ｃ２とラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を検出するように設計される：ＧＰ−Ｆｌａｇ、ＧＲ−ＨＡ、およびＧＡ−Ｍｙｃ。メトホルミンによる遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞の処置は、以下のＲＡＮタンパク質の、低下したＲＡＮタンパク質レベルを示す：３つ全てのリーディングフレームにおける、ポリ−ＬＰＡＣ（ポリ−ロイシン−プロリン−アラニン−システイン）、ポリ−Ａｌａ、およびポリ−ＧＰ（ポリ−グリシン−プロリン）。
【００７２】
【図２】図２は、ヒト研究対象においてin vivoで、対象の主治医により処方されたメトホルミン（１日あたり５００ｍｇまたは１０００ｍｇの塩酸メトホルミン持続放出錠剤）を服用する前および後に、Ｃ９ＯＲＦ７２伸長変異により発現される定常状態ＲＡＮタンパク質のレベルが低下したことを示す。Ｃ９ＯＲＦ７２リピート伸長を有する単一のヒト対象から採取された血液試料において、前処置レベルと比較して、グリシン−プロリン（ＧＰ）ＲＡＮタンパク質レベルの用量依存的低下が観察された。ＧＰレベルは、５００または１０００ｍｇ／日のメトホルミンによる処置の後、１０〜３０日の間の複数の時点において、末梢血から単離された白血球からのタンパク質ライセート中で測定した。多重比較のための補正の後で、*ｐ＜０．０５、***ｐ＜０．００１。
【００７３】
【図３】図３Ａ〜３Ｊは、Ｃ９ｏｒｆ７２  ＡＬＳ／ＦＴＤ  ＢＡＣトランスジェニックマウス（Ｃ９−ＢＡＣ）マウスにおいて、メトホルミンが、ＰＫＲを阻害し、ＲＡＮタンパク質を減少させ、疾患を寛解させることを示す。図３Ａは、メトホルミンが、ＣＡＧ、ＣＣＴＧ、ＣＡＧＧおよびＧ４Ｃ２伸長コンストラクトで一過性に遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞において、ＲＡＮタンパク質発現を減少させることを示す、タンパク質ブロットを示す。図３Ｂは、リピート伸長コンストラクトで遺伝子導入された細胞において、メトホルミンがｐ−ＰＫＲ（Ｔ４４６およびＴ４５１）のレベルを低下させることを示すデータを示す。図３Ｃは、２か月齢から５か月齢まで、または６か月齢から９か月齢まで５ｍＭのメトホルミンで処置される、２つのメトホルミン処置群についての、研究デザインを示す模式図である。図３Ｄは、ＧＡ凝集物を定量するデータを示し、未処置のＣ９−５００マウスと比較した、飲用水中の５ｍＭのメトホルミンで処置された２〜５か月のマウスにおけるＧＡ凝集物の減少を示す。図３Ｅは、Ｃ９−５００メトホルミン処置マウスにおける、Ｃ９−５００対照動物と比較した、反応性のグリオーシスのレベルの低下を示すＧＦＡＰ染色の定量を示す。図３Ｆは、未処置のＣ９−５００とＮＴ対照との間で異なる８つのパラメーターのうちの６つのパラメーターが、メトホルミンで処置されたＣ９−５００動物において改善されたことを示す、DigiGait分析を示す。これら８つのパラメーターのうちの４つからの例示的なデータを示す。図３Ｇは、メトホルミンで処置されたＣ９−５００動物において正規化された、Ｃ９−５００動物における中央滞在時間（center time）の減少を示す、オープンフィールド分析を示す。図３Ｈは、可溶性ＧＰレベルが、メトホルミンで処置されたＣ９−５００動物において、Ｃ９−５００対照と比較して低下したことを示す、ＭＳＤアッセイからのデータを示す。図３Ｉは、ＧＡ凝集物が、メトホルミンで処置されたＣ９−５００動物において、Ｃ９−５００対照と比較して減少したことを示す。図３Ｊは、リピート伸長ＲＮＡによるＰＫＲ経路の慢性活性化が、組み込まれたストレス応答およびｅＩＦ２αリン酸化を通して、ＲＡＮ翻訳に有利となることを示す模式図である。
【００７４】
【図４】図４は、メトホルミンおよび関連する薬物であるフェンホルミンおよびブホルミンが、用量依存的様式において、ＰＫＲを阻害し、ＧＰ  ＲＡＮタンパク質レベルを低下させることを示す。上のパネル：Ｇ４Ｃ２伸長コンストラクトで一過性に遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞において、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンが、用量依存的様式においてＲＡＮ  ＧＰタンパク質レベルを低下させることを示す、タンパク質ブロット。下のパネル：メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンは、Ｇ４Ｃ２リピート伸長コンストラクトで遺伝子導入された細胞において、ｐ−ＰＫＲ（Ｔ４４６およびＴ４５１）のレベルを低下させる。
【００７５】
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、ＣＡＧ、ＣＣＴＧまたはＧＧＧＧＣＣリピート伸長モチーフを含むコンストラクトで遺伝子導入されている細胞において、メトホルミンが、複数のリーディングフレームにおけるＲＡＮ翻訳を阻害することを示す。図５Ａにおいて示される多様なリピート伸長コンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞からのタンパク質ライセートに対して、タンパク質ブロットを行った。図５Ｂにおいて、ＫＭＱとラベルされたレーンは、ＣＡＧリピート伸長に対してすぐ５’側のメチオニンをコードするＡＴＧを有し、ポリＧｌｎリーディングフレーム中に位置する。ＫＫＱベクターは、ＡＵＧ開始コドンなしで、ＣＡＧ伸長を含み、Ｓｅｒ−Ｆｌａｇ、Ａｌａ−ＨＡ、Ｇｌｎ−Ｍｙｃを示す。これらのコンストラクトは、これらのリピート伸長全体にわたり発現されるＡＴＧにより開始されるポリ−Ｇｌｎならびに非ＡＴＧ開始ＲＡＮタンパク質（ポリ−Ｇｌｎ、ポリ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓおよびポリ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ）のＣ末端領域中に組み込まれるエピトープタグを含む。ＣＣＴＧとラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を発現する：ＬＰＡＣ−Ｆｌａｇ、ＬＰＡＣ−ＨＡ、およびＬＰＡＣ−Ｍｙｃ。Ｇ４Ｃ２とラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を検出するように設計される：ＧＰ−Ｆｌａｇ、ＧＲ−ＨＡ、およびＧＡ−Ｍｙｃ。メトホルミンによる遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞の処置は、以下のＲＡＮタンパク質の、低下したＲＡＮタンパク質レベルを示す：３つ全てのリーディングフレームにおける、ポリ−ＬＰＡＣ（ポリ−ロイシン−プロリン−アラニン−システイン）、ポリ−Ａｌａ、およびポリ−ＧＰ（ポリ−グリシン−プロリン）。
【００７６】
【図６】図６Ａは、メトホルミンが、リピート伸長コンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞において、ｐ−ＰＫＲ（Ｔ４４６およびＴ４５１）のレベルを低下させることを示す（ｎ＝３／群）。図６Ｂは、２か月齢から５か月齢まで（群Ａ）または６か月齢から１０か月齢まで（群Ｂ）処置された２つのメトホルミン処置群についての研究デザインを示す模式図を示す。図６Ｃは、ＧＡ凝集物の定量を示し、これは、未処置のＣ９−ＢＡＣマウスと比較して、メトホルミン処置されたものにおけるＧＡ凝集物の減少を示す。図６Ｄは、可溶性ＧＰレベルは、対照と比較して、群Ｂにおいて低下するが、メトホルミンで処置された群ＡのＣ９−ＢＡＣ動物においては低下しないことを示す。図６Ｅは、未処置のＣ９−ＢＡＣと非トランスジェニック（ＮＴ）同腹仔対照との間で異なる８つのパラメーターのうちの６つが、メトホルミンで処置されたＣ９−ＢＡＣ動物において改善されたことを示す、DigiGait分析を示す。図６Ｆは、３つのDigiGaitパラメーターの例示的なデータを示す。図６Ｇは、メトホルミンで処置されたＣ９−ＢＡＣ動物における中央滞在時間の増加を示す、オープンフィールド分析を示す。図６Ｇおよび６Ｈは、未処置のＣ９−ＢＡＣ動物（図６Ｉ）に対して、メトホルミン処置されたものにおける、ＧＦＡＰ染色により測定された反応性のグリオーシスの減少（図６Ｈ）を示す。統計学的分析は、両側ｔ検定（パネルａ〜ｆ、ｉ）を用いて行った；*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１、***Ｐ＜０．００１。図６Ｆおよび図６Ｇについて、統計学的分析は、一方向ＡＮＯＶＡを多重比較のためのTukey分析と共に用いて行った；*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１、***Ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
発明のある態様の詳細な説明
本発明は、それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するために式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）を使用するための、組成物、方法、使用およびキットを提供する。メトホルミンは、ＲＡＮ翻訳を阻害するために用いられる。ある態様において、処置されるべき神経疾患は、リピート伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＲＡＮタンパク質翻訳を受けるリピート伸長変異に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＲＡＮタンパク質の発現に関連する。
【００７８】
一側面において、本開示は、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与するための方法を提供する。一側面において、本開示は、生物学的試料（例えば細胞または組織）に、本明細書において記載される化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与するための方法を提供する。生物学的試料として、これらに限定されないが、対象からの細胞、組織、脳脊髄液、血液、または組織生検試料が挙げられる。ある態様において、方法は、対象においてリピート伸長に関連する神経疾患（例えばＣ９ＯＲＦｆ７２筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＣ９ＯＲＦｆ７２前頭側頭葉型認知症；筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病（ＨＤ）；フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ））；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；ＦＲＡＸＡ；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）を処置することを含み、該方法は、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む。ある態様において、方法は、疾患を有する患者からの生物学的試料（例えば細胞）においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置することを含み、該方法は、生物学的試料を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量と接触させることを含む。ある態様において、方法は、疾患を有する患者からの生物学的試料においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置することを含み、該方法は、生物学的試料を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量と接触させることを含む。ある態様において、方法は、疾患を有する患者からの組織においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置することを含み、該方法は、組織を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体���性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量と接触させることを含む。ある態様において、方法は、対象においてＲＡＮタンパク質の蓄積に関連する神経疾患を処置することを含み、該方法は、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む。
【００７９】
本発明の別の側面は、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与すること、または生物学的試料（例えば細胞または組織）をこれと接触させることにより、対象または細胞においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置する方法に関し、それにより、方法が、ＲＡＮタンパク質翻訳を調節することを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質の定常状態レベルを調節することを含む。ある態様において、方法は、対象においてＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させることを含む。ある態様において、方法は、組織におけるＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させることを含む。ある態様において、方法は、細胞におけるＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させることを含む。ある態様において、調節することは、ＲＡＮタンパク質翻訳の負の調節を含む。ある態様において、調節することは、ＲＡＮタンパク質翻訳の阻害を含む。ある態様において、調節することは、ＲＡＮタンパク質翻訳の負の調節および細胞におけるＲＡＮタンパク質の蓄積の減少を含む。ある態様において、調節することは、細胞におけるまたは患者の組織におけるＲＡＮタンパク質蓄積の負の調節を含む。ある態様において、調節することは、ＲＡＮタンパク質の翻訳に関係する変化を含む。ある態様において、調節することは、ＲＡＮタンパク質の代謝回転に関係する変化を含む。
【００８０】
ある態様において、方法は、細胞、組織、生物学的試料または対象において、１つ以上のリピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）タンパク質のレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、細胞、組織、生物学的試料または対象においてＲＡＮタンパク質の翻訳を減少させることを含む。ある態様において、方法は、細胞、組織、生物学的試料または対象においてＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させることを含む。ある態様において、方法は、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体、もしくはプロドラッグを投与すること、または細胞、組織、または生物学的試料をこれと接触させることにより、細胞、組織、生物学的試料または対象において１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることを含む。任意のＲＡＮタンパク質のレベルは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体、もしくはプロドラッグを用いて低下させることができる。任意のＲＡＮタンパク質のレベルは、ある態様において、１つ以上のＲＡＮタンパク質の定常状態レベルを含む。ある態様において、１つ以上のＲＡＮタンパク質は、ポリ−ロイシン−プロリン−アラニン−システイン、ポリ−グルタミン−アラニン−グリシン−アルギニン、ポリ−グリシン−プロリン、ポリ−グリシン−アラニン、ポリ−グリシン−アルギニン、ポリ−プロリン−アラニン、ポリ−プロリン−アルギニン、ポリ−アラニン、ポリ−ロイシン、ポリ−セリン、ポリ−システイン、ポリ−グルタミン、ポリ−アルギニン、ポリ−グリシン、ポリ−プロリン、ポリ−イソロイシン−ロイシン−フェニルアラニン−チロシン−セリン、ポリ−トリプトファン−アスパラギン−グリシン−メチオニン−グルタミン、ポリ−フェニルアラニン−ヒスチジン−セリン−イソロイシン−プロリン、ポリ−グリシン−ロイシン、ポリ−トリプトファン−アラニン、ポリ−グルタミン−アラニン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−ロイシン−プロリン−アラニン−システインのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−グルタミン−アラニン−グリシン−アルギニンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−グリシン−プロリンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−グリシン−アラニンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−グリシン−アルギニンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−プロリン−アラニンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−プロリン−アルギニンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ポリ−グリシン−ロイシン、ポリ−トリプトファン−アラニン、ポリ−グルタミン−アラニン、ポリ−グリシン−プロリン、および／またはポリ−プロリン−アルギニンであるＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−アラニンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−ロイシンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−セリンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−システインのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＲＡＮタンパク質、ポリ−グルタミンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、脊髄小脳失調症１２型に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−グルタミンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＤＭ１、脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１２、１７型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）およびハンチントン病に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−アラニン、ポリ−ロイシン、ポリ−セリン、および／またはポリ−システインのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；およびフックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−グルタミン、ポリ−アラニン、ポリ−ロイシン、ポリ−セリン、および／またはポリ−システインのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；ＦＲＡＸＡ；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−アルギニン、ポリ−グリシン、ポリ−アラニン、および／またはポリ−プロリンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＤＭ２に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−アラニン、ポリ−ロイシン、ポリ−セリン、ポリ−システイン、またはポリ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、ＤＭ２に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、センスＣ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳおよびＣ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤに関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、ポリ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、ポリ−Ｇｌｙ−Ａｌａ、ポリ−Ｐｒｏ−Ａｌａまたはポリ−Ｐｒｏ−Ａｒｇのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、アンチセンスＣ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳおよびアンチセンスＣ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤに関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−Ｐｒｏ−Ａｌａ、ポリ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、ポリ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、ポリ−Ｐｒｏ−Ａｌａまたはポリ−Ｐｒｏ−Ａｒｇのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、脊髄小脳失調症３１型に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−トリプトファン−アスパラギン−グリシン−メチオニン−グルタミンま��はポリ−フェニルアラニン−ヒスチジン−セリン−イソロイシン−プロリンのレベルを低下させることを含む。ある態様において、方法は、脊髄小脳失調症１０型に関連するＲＡＮタンパク質である、ポリ−イソロイシン−ロイシン−フェニルアラニン−チロシン−セリンのレベルを低下させることを含む。
【００８１】
本発明の別の側面は、対象、組織または細胞におけるリピート関連非ＡＴＧタンパク質（ＲＡＮ）の蓄積を減少させる方法に関し、該方法は、対象または細胞に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００８２】
ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも３５である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも４５である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも５０である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも７０である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも８０である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも９０である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも１００である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも１２０である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも１５０である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも２００である。ある態様において、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数は、少なくとも２５０である。
【００８３】
ある態様において、処置されるべき神経疾患は、リピート伸長に関連する（例えばＲＡＮタンパク質翻訳を受けるリピート伸長変異）。ある態様において、神経疾患は、ＲＡＮタンパク質の発現に関連する。ある態様において、リピート伸長は、ＧＧＧＧＣＣ伸長およびＧＧＣＣＣＣ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＧＧＧＧＣＣ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＧＧＣＣＣＣ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＣＡＧ伸長およびＣＴＧ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＣＡＧ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＣＴＧ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＣＡＧＧ伸長およびＣＣＴＧ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＣＡＧＧ伸長を含む。ある態様において、リピート伸長は、ＣＣＴＧ伸長を含む。
【００８４】
ある態様において、処置されている神経疾患は、神経変性障害である。ある態様において、処置されている神経疾患は、神経筋障害である。ある態様において、神経疾患は、ＧＧＧＧＣＣ伸長および／またはＧＧＣＣＣＣ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＧＧＧＧＣＣ伸長およびＧＧＣＣＣＣ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＧＧＧＧＣＣ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＧＧＣＣＣＣ伸長に関連する。ある態様において、ＧＧＧＧＣＣ伸長および／またはＧＧＣＣＣＣ伸長に関連する神経疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。ある態様において、ＧＧＧＧＣＣ伸長および／またはＧＧＣＣＣＣ伸長に関連する神経疾患は、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）である。ある態様において、ＧＧＧＧＣＣ伸長および／またはＧＧＣＣＣＣ伸長に関連する神経疾患は、Ｃ９ＯＲＦｆ７２  ＡＬＳである。ある態様において、神経疾患は、ＧＧＧＧＣＣ伸長および／またはＧＧＣＣＣＣ伸長に関連するＣ９ＯＲＦｆ７２  ＦＴＤである。
【００８５】
ある態様において、神経疾患は、ＣＡＧ伸長および／またはＣＴＧ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＣＡＧ伸長およびＣＴＧ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＣＡＧ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、ＣＴＧ伸長に関連する。ある態様において、ＣＡＧ伸長および／またはＣＴＧ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）である。ある態様において、神経疾患は、ＴＧＧＡＡ伸長に関連する。ある態様において、ＴＧＧＡＡ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症である。ある態様において、ＴＧＧＡＡ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症３１型である。ある態様において、神経疾患は、ＧＧＣＣＴＧ伸長に関連する。ある態様において、ＧＧＣＣＴＧ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症３６型である。ある態様において、神経疾患は、ＴＧＧＧＣＣ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、５’ＴＧＧＧＣＣ伸長に関連する。ある態様において、ＴＧＧＧＣＣ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症３６型である。ある態様において、５’ＴＧＧＧＣＣ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症３６型である。ある態様において、神経疾患は、別のＤＮＡ鎖のＧＧＣＣＣＡ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、別のＤＮＡ鎖の５’ＧＧＣＣＣＡ伸長に関連する。ある態様において、別のＤＮＡ鎖の５’ＧＧＣＣＣＡ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症３６型である。ある態様において、神経疾患は、ＡＴＣＣＴ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、５’ＡＴＣＣＴ伸長に関連する。ある態様において、ＡＴＣＣＴ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症１０型である。ある態様において、５’ＡＴＣＣＴ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症１０型である。ある態様において、神経疾患は、別のＤＮＡ鎖のＡＧＧＡＴ伸長に関連する。ある態様において、神経疾患は、別のＤＮＡ鎖の５’ＡＧＧＡＴ伸長に関連する。ある態様において、別のＤＮＡ鎖のＡＧＧＡＴ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症１０型である。
【００８６】
ある態様において、別のＤＮＡ鎖の５’ＡＧＧＡＴ伸長に関連する神経疾患は、脊髄小脳失調症１０型である。
【００８７】
ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型、または脊髄小脳失調症８型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症１型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症２型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症３型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症８型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型、脊髄小脳失調症１０型、脊髄小脳失調症１２型、脊髄小脳失調症１７型、脊髄小脳失調症３１型、または脊髄小脳失調症３６型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症６型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症７型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症１０型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症１２型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症１７型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症３１型である。ある態様において、脊髄小脳失調症は、脊髄小脳失調症３６型である。ある態様において、神経疾患は、筋強直性ジストロフィー１型またはフックス角膜内皮ジストロフィーである。ある態様において、神経疾患は、筋強直性ジストロフィー１型である。ある態様において、神経疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィーである。
【００８８】
態様において、神経疾患は、ＣＡＧＧ伸長および／またはＣＣＴＧ伸長に関連する。態様において、神経疾患は、ＣＡＧＧ伸長およびＣＣＴＧ伸長に関連する。態様において、神経疾患は、ＣＡＧＧ伸長に関連する。態様において、神経疾患は、ＣＣＴＧ伸長に関連する。ある態様において、ＣＡＧＧ伸長および／またはＣＣＴＧ伸長に関連する神経疾患は、筋強直性ジストロフィー２型である。ある態様において、神経疾患は、ＲＡＮタンパク質蓄積に関連する。
【００８９】
ある態様において、神経疾患は、神経変性障害であり、当該ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数が少なくとも３５であるＲＡＮタンパク質に関連する。ある態様において、神経疾患は、神経変性障害であり、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数が少なくとも５０であるＲＡＮタンパク質に関連する。ある態様において、神経疾患は、神経変性障害であり、ＲＡＮタンパク質中のポリ−アミノ酸リピートの数が少なくとも７０であるＲＡＮタンパク質に関連する。ある態様において、神経疾患は、球脊髄性筋萎縮症または歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症である。ある態様において、神経疾患は、球脊髄性筋萎縮症である。ある態様において、神経疾患は、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症である。
【００９０】
ある態様において、神経疾患は、ハンチントン病である。ある態様において、神経疾患は、脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）である。ある態様において、神経疾患は、ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；または脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）である。
【００９１】
本発明は、患者をリピート伸長に関連する神経疾患を有すると診断する方法を提供し、該方法は、患者におけるＲＡＮタンパク質のレベルを検出するためのアッセイを行うこと；および少なくとも１つのＲＡＮタンパク質の存在に基づいて、患者をリピート伸長に関連する神経疾患を有すると診断することを含む。
【００９２】
本発明はまた、それを必要とする対象においてリピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象においてＲＡＮタンパク質蓄積に関連する神経疾患を処置および／または予防するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。本発明は、対象または生物学的試料（例えば細胞または組織）におけるＲＡＮタンパク質のレベルを低下させるための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。本発明は、対象または生物学的試料（例えば細胞または組織）におけるＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させるための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。本発明は、それを必要とする対象において、および／または生物学的試料（例えば細胞または組織）において、リピート伸長に関連する神経疾患を処置および／または予防するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供し、方法は、それにより、ＲＡＮタンパク質翻訳を調節すること（例えば阻害すること）を含む。本発明は、それを必要とする対象において、および／または生物学的試料（例えば細胞または組織）において、ＲＡＮタンパク質蓄積に関連する神経疾患を処置および／または予防するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供し、方法は、それにより、ＲＡＮタンパク質翻訳を調節すること（例えば阻害すること）を含む。本発明は、それを必要とする対象において、および／または生物学的試料（例えば細胞または組織）において、リピート伸長（例えばポリ（ＧＰ）および／またはポリ（ＰＲ）ＲＡＮタンパク質）に関連する神経疾患を処置および／または予防するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。それを必要とする対象とは、ある態様においては、伸長変異またはマイクロサテライトリピート伸長変異を有する患者である。
【００９３】
医薬組成物、キットおよび投与
本開示はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）および任意に薬学的に受入可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む。
【００９４】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、医薬組成物中で有効量において提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、治療有効量は、リピート伸長を減少させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＲＡＮタンパク質を産生するＲＮＡの転写を減少させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＲＡＮタンパク質の翻訳を減少させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、対象において１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、リピート伸長に関連する神経疾患を処置することにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることおよびリピート伸長に関連する神経疾患を処置することにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることおよびＲＡＮタンパク質蓄積に関連する神経疾患を処置することにおいて有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させることにおいて有効な量である。
【００９５】
ある態様において、有効量は、ＲＡＮタンパク質のレベルを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％低下させることにおいて有効な量である。ある態様において、有効量は、ＲＡＮタンパク質の翻訳を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％減少させることにおいて有効な量である。
【００９６】
本明細書において記載される医薬組成物は、製薬の分野において公知の任意の方法により、調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、本明細書において記載される化合物（すなわち「活性成分」）を、キャリアまたは賦形剤、および／または１つ以上の他の補助成分と関連させること、および次いで、必要および／または望ましい場合には、成形すること、および／または製品を所望される単一または複数用量単位にパッケージングすることを含む。
【００９７】
医薬組成物は、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、調製し、パッケージングし、および／またはバルクで販売することができる。「単位用量」は、既定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分 の量は、一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量、および／またはかかる投与量の便利な画分、例えばかかる投与量の二分の一または三分の一に等しい。
【００９８】
本明細書において記載される医薬組成物中の活性成分、薬学的に受入可能な賦形剤および／または任意のさらなる材料の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズおよび／または状態に依存して、およびさらに当該組成物が投与される経路に依存して、変化するであろう。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
【００９９】
提供される医薬組成物の製造において用いられる薬学的に受入可能な賦形剤として、不活性な希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤および／または油脂が挙げられる。カカオバターおよび坐剤用ロウなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤もまた、組成物中に存在してもよい。
【０１００】
例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
例示的な造粒剤および／または分散剤として、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木材製品、天然の海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポピドン）、デンプンカルボキシメチルナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ1500）、微結晶性デンプン、非水溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０２】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤として、天然の乳化剤（例えばアラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ロウおよびレシチン）、コロイド状クレイ（例えばベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレートおよびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアレート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span（登録商標）80）、ポリオキシエチレンエステル（例えばポリオキシエチレンモノステアレート(Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン水素付加ひまし油、ポリエトキシル化ひまし油、ポリオキシメチレンステアレートおよびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばCremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル,（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、ポロキサマーP-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１０３】
例示的な結合剤として、デンプン（例えばコーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ゲッチ（ghatti）ゴム、イサポール皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum（登録商標））、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ロウ、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１０４】
例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０１０５】
例示的な抗酸化剤として、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピル没食子酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０６】
例示的なキレート剤として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、および酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル硝酸第二水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
【０１０７】
例示的な抗真菌性保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
【０１０８】
例示的なアルコール保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール性化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１０９】
例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【０１１０】
他の保存剤として、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）ＩＩ、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
【０１１１】
例示的な緩衝化剤として、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウム水酸化物、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１２】
例示的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素付加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１３】
例示的な天然の油脂として、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、バッサウ油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバロウ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオバター、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン（gourd）油、ブドウ種子油、ハシバミ実油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、青文字油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、ヤシ油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、ナタネ油、コメヌカ油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（sasquana）油、セイボリー（savoury）油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油およびコムギ胚芽油が挙げられる。例示的な合成油脂として、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１４】
経口および非経口投与のための液体投与形態として、薬学的に受入可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（例えば綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびセサミ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含んでもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。非経口投与のためのある態様において、本明細書において記載されるコンジュゲートを、Cremophor（登録商標）、アルコール、油脂、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合する。ある態様における例示的な液体投与形態は、嚥下を容易にするため、または栄養管を介する投与のために処方される。
【０１１５】
経口投与のための固体投与形態として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が挙げられる。かかる固体投与形態において、活性成分を、以下のものと混合する：クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１つの不活性な薬学的に受入可能な賦形剤またはキャリア、および／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保水剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agent）、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤化剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。
【０１１６】
同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング剤および製薬の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルにより、調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意に遅延された様式において、活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であってよい。用いることができるカプセル化組成物の例として、ポリマー性物質およびロウが挙げられる。類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用することができる。
【０１１７】
活性成分は、上記の１つ以上の賦形剤によりマイクロカプセル化することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルにより、調製することができる。かかる固体投与形態において、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。かかる投与形態は、常法として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑材および他の打錠用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意に遅延された様式において、活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であってよい。用いることができるカプセル化剤の例として、ポリマー性物質およびロウが挙げられる。
【０１１８】
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、主に、ヒトへの投与のために好適である医薬組成物に向けられているが、当業者は、かかる組成物が、一般に全ての種類の動物への投与のために好適であることを理解するであろう。ヒトへの投与のために好適な医薬組成物の、当該組成物を、多様な動物への投与のために好適にするための改変は、よく理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験により、かかる改変を設計し、および／または実施することができる。
【０１１９】
本明細書において提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、典型的には、投与の容易性のため、および投与量の均一性のために、投与単位形態において処方される。しかし、本明細書において記載される組成物の合計の一日の用法は、医師により、健全な医学的判断の範囲内において決定されることが、理解されるであろう。任意の特定の対象または生物のための特定の治療有効用量レベルは、以下を含む多様な要因に依存するであろう：処置されている疾患および障害の重篤度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の活性成分の排出の速度；処置の期間；使用される特定の活性成分と組み合わせてまたはこれと同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知の同様の要因。
【０１２０】
本明細書において提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）およびその組成物は、腸内（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下内、皮下、脳室内、経皮、皮間（interdermal）、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームおよび／もしくは液滴として）、粘膜、鼻、頬側、舌下を含む任意の経路により；気管内滴下、気管支滴下、および／もしくは吸入により；ならびに／または経口スプレー、鼻スプレーおよび／もしくはエアロゾルとして、投与することができる。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ供給を介した局所投与、ならびに／または罹患部位への直接投与である。一般的に、最も適切な投与の経路は、剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容することができるか否か）を含む、多様な要因に依存するであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与のために好適である。
【０１２１】
有効量を達成するために必要とされる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の正確な量は、対象ごとに異なり、例えば、対象の種、年齢、一般的状態、副作用または障害の重篤度、特定の化合物のアイデンティティー、投与の様式などに依存する。有効量は、単一用量（例えば単一の経口用量）中に含まれていても、複数用量（例えば複数の経口用量）中に含まれていてもよい。ある態様において、複数用量が、対象に投与されるか、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用される場合、複数用量のうちの任意の２つの用量は、異なる量、または実質的に同じ量の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、複数用量が、対象に投与されるか、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用される場合、複数用量を対象に投与するか、または複数用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３用量、１日あたり２用量、１日あたり１用量、２日毎に１用量、３日毎に１用量、１週間毎に１用量、２週間毎に１用量、３週間毎に１用量、または４週間毎に１用量である。ある態様において、複数用量を対象に投与するか、または複数用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、複数用量を対象に投与するか、または複数用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、複数用量を対象に投与するか、または複数用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数用量が、対象に投与されるか、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用される場合、複数用量の第１の用量と最後の用量との間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、８か月、９か月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、複数用量の第１の用量と最後の用量との間の期間は、３か月、６か月または１年である。ある態様において、複数用量の第１の用量と最後の用量との間の期間は、対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、本明細書において記載される用量（例えば単一用量、または複数用量のうちの任意の用量）は、独立して、０．１μｇ〜１μｇ、０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または１ｇ〜１０ｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して、１ｍｇ〜３ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して、３ｍｇ〜１０ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して、１０ｍｇ〜３０ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載さ��る化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して３０ｍｇ〜１００ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。
【０１２２】
一側面において、方法は、対象に、式（Ｉ）：
【化１１】
2020535165.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、
式中：
【化１２】
2020535165.tif 000017
の各々の場合は、結合価が許容する限り、単結合または二重結合であり；
Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキルもしくは窒素保護基であるか、もしくは不在であり；または任意に、Ｒ４の１つの場合は、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成する；
または任意に、Ｒ４の１つの場合が、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成する場合、部分−Ｎ（Ｒ６）３の窒素と部分−Ｃ（ＮＲ４）２の炭素を連結する
【化１３】
2020535165.tif 000018
は、結合価が許容する限り、二重結合であり；
Ｒ６の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在であり；ならびに、
Ｒ７は、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基または不在である。
【０１２３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１４】
2020535165.tif 000019
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基である。
【０１２４】
一側面において、方法は、対象に、メトホルミン：
【化１５】
2020535165.tif 000020
またはその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む。
【０１２５】
別の側面において、方法は、対象に、式（ＩＩ）：
【化１６】
2020535165.tif 000021
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、
式中：
【化１７】
2020535165.tif 000022
の各々の場合は、結合価が許容する限り、単結合または二重結合であり；
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒ２Ａ）２であり；
Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ４’は、水素、−Ｎ（Ｒ４）２、または、
【化１８】
2020535165.tif 000023
であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキルもしくは窒素保護基であるか、もしくは不在であり；または任意に、Ｒ４’が−Ｎ（Ｒ４）２である場合、Ｒ４の１つの場合は、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ６の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在であり；ならびに、
Ｒ７は、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在である。
【０１２６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）において、
【化１９】
2020535165.tif 000024
の各々の場合は、結合価が許容する限り、単結合または二重結合である。ある態様において、
【化２０】
2020535165.tif 000025
の少なくとも１つの場合は、単結合である。ある態様において、
【化２１】
2020535165.tif 000026
の少なくとも１つの場合は、二重結合である。
【０１２７】
式（ＩＩ）は、置換基Ｒ２’を含む。ある態様において、Ｒ２’は、水素である。ある態様において、Ｒ２’は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、Ｒ２’は、Ｉである。ある態様において、Ｒ２’は、−Ｎ（Ｒ２Ａ）２であり、Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基（例えば−ＮＭｅ２）である。ある態様において、Ｒ２’は、−ＮＭｅ２である。ある態様において、Ｒ２’は、−Ｎ（Ｒ２Ａ）２であり、Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−（Ｎ１５）（Ｒ２Ａ）２であり、Ｒ２Ａの各々の場合は、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２Ａは、本明細書において定義されるとおりである。
【０１２８】
式（Ｉ）は、２つの置換基Ｒ２Ａを含み、式（ＩＩ）は、０個またはそれより多くの置換基Ｒ２Ａを含む。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ２Ａの両方の場合は、水素である。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、重水素である。ある態様において、Ｒ２Ａの両方の場合は、重水素である。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアシル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの２つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２（Ｄ）である。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、−ＣＤ３である。ある態様において、Ｒ２Ａの両方の場合は、−ＣＤ３である。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたエチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されたエチルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、式：
【化２２】
2020535165.tif 000027
のものである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたｎ−プロピルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないｎ−プロピルである。ある態様において、Ｒ２Ａの少なくとも１つの場合は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１２９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）は、置換基Ｒ３を含む。ある態様において、Ｒ３は、水素である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ３は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたエチルである。ある態様において、Ｒ３は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ３は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１３０】
式（ＩＩ）は、置換基Ｒ４’を含む。ある態様において、Ｒ４’は、水素である。ある態様において、Ｒ４’は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｒ４の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基、または不在である。ある態様において、Ｒ４’は、
【化２３】
2020535165.tif 000028
であり、Ｒ４の各々の場合は、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ４’は、
【化２４】
2020535165.tif 000029
である。ある態様において、Ｒ４は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１３１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）は各々、１つ以上の置換基Ｒ４を含む。ある態様において、Ｒ４の１つの場合は、不在である。ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）は各々、２つの置換基Ｒ４を含む。ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）は各々、３つの置換基Ｒ４を含む。ある態様において、Ｒ４の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキルもしくは窒素保護基であるか、もしくは不在であり；または任意に、Ｒ４の１つの場合は、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成し；または任意に、Ｒ４の１つの場合が、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された５〜７員のヘテロ環式環を形成する場合、
【化２５】
2020535165.tif 000030
は、結合価が許容する限り、二重結合である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ４の両方の場合は、水素である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、重水素である。ある態様において、Ｒ４の両方の場合は、重水素である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２（Ｄ）である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ４の２つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−ＣＤ３である。ある態様において、Ｒ４の両方の場合は、−ＣＤ３である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。ある態様において、Ｒ４の１つの場合は、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された６員のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２６】
2020535165.tif 000031
のものである。ある態様において、Ｒ４の１つの場合が、Ｒ３および介在原子と一緒になって、任意に置換された６員のヘテロ環式環を形成する場合、部分−Ｎ（Ｒ６）３の窒素と部分−Ｃ（ＮＲ４）２の炭素を連結する
【化２７】
2020535165.tif 000032
は、二重結合である。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２８】
2020535165.tif 000033
のものである。
【０１３２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）は、各々、１つ以上の置換基Ｒ６を含む。ある態様において、Ｒ６の１つの場合は、不在である。ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）は各々、２つの置換基Ｒ６を含む。ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）は各々、３つの置換基Ｒ６を含む。ある態様において、Ｒ６の各々の場合は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ６の２つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、重水素である。ある態様において、Ｒ６の２つの場合は、重水素である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６の２つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６の３つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、部分：
【化２９】
2020535165.tif 000034
は、式：
【化３０】
2020535165.tif 000035
のものである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２（Ｄ）である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ６の２つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−（Ｃ−１１）Ｈ３または−（Ｃ−１３）Ｈ３である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−（Ｃ−１１）Ｈ３である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−（Ｃ−１３）Ｈ３である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−ＣＤ３である。ある態様において、Ｒ６の両方の場合は、−ＣＤ３である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１３３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）は各々、置換基Ｒ７を含む。ある態様において、Ｒ７は、独立して、結合価が許容する限り、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基であるか、もしくは不在である。ある態様において、Ｒ７は、不在である。ある態様において、Ｒ７は、水素である。ある態様において、Ｒ７は、重水素である。ある態様において、Ｒ７は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ７は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ７は、−ＣＨ２（Ｄ）である。ある態様において、Ｒ７は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ７は、−ＣＤ３である。ある態様において、Ｒ７は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ７は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１３４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３１】
2020535165.tif 000036
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
ｘは、０または１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）、または−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２である。
【０１３５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３２】
2020535165.tif 000037
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３３】
2020535165.tif 000038
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３４】
2020535165.tif 000039
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３５】
2020535165.tif 000040
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３６】
2020535165.tif 000041
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３７】
2020535165.tif 000042
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３８】
2020535165.tif 000043
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３９】
2020535165.tif 000044
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化４０】
2020535165.tif 000045
のものである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化４１】
2020535165.tif 000046
のものである。
【０１３６】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４２】
2020535165.tif 000047
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
ｘは、０または１であり；および
Ｒ１０は、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）、または−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２である。
【０１３７】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４３】
2020535165.tif 000048
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩である。ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４４】
2020535165.tif 000049
のものである。ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４５】
2020535165.tif 000050
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩である。ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４６】
2020535165.tif 000051
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩である。
【０１３８】
ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）は、０個またはそれより多くの置換基Ｒ１０を含む。ある態様において、ｘは、０である。ある態様において、ｘは、１である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、Ｉである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたエチルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２（例えば、−Ｎ（置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）２）である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）２（例えば、−ＮＨ（置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。
【０１３９】
ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４７】
2020535165.tif 000052
のものであり、式中：
Ｒ５は、任意に置換されたアシル、非置換のアルキル、非置換のカルボシクリル、または任意に置換されたアリールであり；
Ｒ５Ａの各々の場合は、独立して、−Ｏ（任意に置換されたアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）、または−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２であり；ならびに、
ｎは、０、１、２、３または４である。
【０１４０】
ある態様において、Ｒ５は、任意に置換されたアシル、非置換のアルキル、非置換のカルボシクリル、または任意に置換されたアリールである。ある態様において、Ｒ５は、任意に置換されたアシル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ５は、置換されていないアルキル（例えば置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ５は、非置換のカルボシクリル（例えば置換された、または置換されていない、炭素環式環系中にゼロ個、１個または２個の二重結合を含む３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、Ｒ５は、置換されていないシクロヘキシルである。ある態様において、Ｒ５は、任意に置換されたアリールである。ある態様において、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｒ５は、置換されていないフェニルである。ある態様において、Ｒ５は、任意に置換されたベンジルである。ある態様において、Ｒ５は、置換されていないベンジルである。
【０１４１】
ある態様において、０個またはそれより多くのＲ５Ａが存在する。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、Ｒ５Ａの各々の場合は、独立して、−Ｏ（任意に置換されたアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２である。ある態様において、Ｒ５Ａの少なくとも１つの場合は、−Ｏ（任意に置換されたアルキル）（例えば−Ｏ（任意に置換されたＣ１−６アルキル））である。ある態様において、Ｒ５Ａの少なくとも１つの場合は、−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ５Ａの少なくとも１つの場合は、−ＯＨである。ある態様において、Ｒ５Ａの少なくとも１つの場合は、−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ５Ａの少なくとも１つの場合は、−Ｎ（任意に置換されたアルキル）２（例えば−Ｎ（任意に置換されたＣ１−６アルキル）２）である。ある態様において、Ｒ５Ａの少なくとも１つの場合は、−ＮＭｅ２である。ある態様において、Ｒ５Ａの少なくとも１つの場合は、−ＮＨ（任意に置換されたアルキル）である。
【０１４２】
ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４８】
2020535165.tif 000053
のものである。
【０１４３】
ある態様において、本明細書において記載される化合物において、少なくとも１つの水素原子は、重水素である。ある態様において、本明細書において記載される化合物において、少なくとも１つの炭素原子は、Ｃ−１１である。ある態様において、本明細書において記載される化合物において、少なくとも１つの炭素原子は、Ｃ−１３である。ある態様において、本明細書において記載される化合物において、少なくとも１つの窒素原子は、Ｎ−１５である。ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４９】
2020535165.tif 000054
のものであり、少なくとも１つの炭素原子は、Ｃ−１３である。
【０１４４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５０−１】
2020535165.tif 000055
【化５０−２】
2020535165.tif 000056
【化５０−３】
2020535165.tif 000057
【化５０−４】
2020535165.tif 000058
【化５０−５】
2020535165.tif 000059
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５１】
2020535165.tif 000060
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５２】
2020535165.tif 000061
のもの（メトホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩である。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５３】
2020535165.tif 000062
のもの（ブホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩である。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５４】
2020535165.tif 000063
のもの（フェンホルミン）、またはその薬学的に受入可能な塩である。
【０１４６】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化５５】
2020535165.tif 000064
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４７】
別の側面において、方法は、対象に、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化５６】
2020535165.tif 000065
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含み、式中：
Ｒ４Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基、または−ＣＮであり；
Ｒ８の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；ならびに
Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、−ＣＮ、または窒素保護基である。
【０１４８】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）は各々、置換基Ｒ４Ａを含む。ある態様において、Ｒ４Ａは、本明細書において記載されるとおりである。ある態様において、Ｒ４Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、窒素保護基、または−ＣＮである。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ４Ａの２つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４Ａの２つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。ある態様において、Ｒ４Ａの少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。
【０１４９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）は各々、１つ以上の置換基Ｒ８を含む。ある態様において、Ｒ８の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ８の２つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８の２つの場合は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１５０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）は各々、置換基Ｒ９を含む。ある態様において、Ｒ９は、水素、任意に置換されたアルキル、−ＣＮ、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ９は、水素である。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されたアルキル（例えば置換された、または置換されていないＣ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、置換されていないＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、置換されていないメチルまたは置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ９は、置換されていないメチルである。ある態様において、Ｒ９は、置換されていないエチルである。ある態様において、Ｒ９は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ９は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１５１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、式：
【化５７】
2020535165.tif 000066
のもの、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体的に濃縮された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５２】
ある態様において、提供されるのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩を用いる方法である。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、塩酸を用いて、錠剤として処方される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、好適な無機酸、有機酸または有機塩基から誘導される薬学的に受入可能な塩を用いて、錠剤として処方される。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、臭化水素酸を用いて、錠剤として処方される。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、リン酸を用いて、錠剤として処方される。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、硫酸を用いて、錠剤として処方される。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、過塩素酸を用いて、錠剤として処方される。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、錠剤として処方される。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、イオン交換などの当該分野において公知の他の方法を用いて、錠剤として処方される。
【０１５３】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）ＨＢｒを用いて錠剤として処方される。ある態様において、メトホルミンは、塩酸メトホルミン錠剤として処方される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、塩酸メトホルミン持続放出錠剤として処方される。ある態様において、メトホルミンは、コハク酸メトホルミンまたはフマル酸メトホルミン塩として処方される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）およびその組成物は、ある態様において、経腸（例えば経口）経路を介して投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、５００ｍｇのメトホルミンの用量において１日２回、または８５０ｍｇのメトホルミンの用量において１日１回、投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、少なくとも８２５ｍｇのメトホルミンの用量において１日３回投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、８２５ｍｇのメトホルミンの用量において、１日３回投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、５００ｍｇのメトホルミンの用量において、１日１回投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）は、１０００ｍｇの用量において１日１回投与される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の用量は、ある態様において、食事と共に提供される。ある態様において、方法は、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）を１０日〜３０日の期間にわたり投与することを含む。ある態様において、複数用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の第１の用量と最後の用量との間の期間は、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日または３０日である。ある態様において、複数用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の第１の用量と最後の用量との間の期間は、少なくとも以下の日数である：１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日または３０日である。ある態様において、複数用量のメトホルミンの第１の用量と最後の用量との間の期間は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、数か月、少なくとも１年、数年、少なくとも１０年、または数十年である。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の用量は、無期限に投与される。ある態様において、メトホルミンの用量は、対象の生涯にわたり投与される。ある態様において、本明細書において記載される用量は、少なくとも５００ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、５０００ｍｇ、８０００ｍｇ、９０００ｍｇまたは１０，０００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）である。ある態様において、複数用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の第１の用量と最後の用量との間の期間は、対象においてＲＡＮタンパク質の蓄積を予防するために必要とされる期間に基づく。ある態様において、複数用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）の第１の用量と最後の用量との間の期間は、対象においてＲＡＮタンパク質のレベルを低下させるために必要とされる期間に基づく。ある態様において、複数用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）が、対象においてＲＡＮタンパク質のレベルを低下させるための予防的処置として投与される。予防的処置は、ある態様において、長期間である。ある態様において、複数用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）が、対象においてＲＡＮタンパク質のレベルを低下させるための長期治療的処置として投与される。対象は、ある態様において、マイクロサテライト伸長変異を有し、当該マイクロサテライト伸長は、これらに限定されないが、Ｃ９ｏｒｆ７２  ＡＬＳまたはＣ９ｏｒｆ７２  ＦＴＤ、筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）および筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）；脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、８、１０、１２、１７、３１および３６型；球脊髄性筋萎縮症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）；ハンチントン病（ＨＤ）；脆弱Ｘ振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）；ハンチントン病類縁症候群２型（ＨＤＬ２）；脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）；７ｐ１１．２葉酸感受性脆弱部位ＦＲＡ７Ａに関係する障害；葉酸感受性脆弱部位２ｑ１１  ＦＲＡ２Ａに関係する障害；および脆弱ＸＥ症候群（ＦＲＡＸＥ）を引き起こす変異を含む。
【０１５４】
本明細書において記載されるような用量の範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のためのガイダンスを提供する。例えば小児または青年に投与されるべき量は、医師または当業者により決定され得、成人に投与される量より低くても、これと同じであってもよい。
【０１５５】
本明細書において記載されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）またはその組成物は、１つ以上のさらなる医薬剤（例えば治療的におよび／または予防的に活性な剤）と組み合わせて投与してもよい。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、それを必要とする対象において疾患を処置することにおける、それを必要とする対象において疾患を予防することにおける活性（例えば効力および／または有効性））を改善するか、バイオアベイラビリティを改善するか、安全性を改善するか、薬物耐性を軽減するか、代謝を低下および／または改変するか、排出を阻害するか、および／または対象、生物学的試料、組織もしくは細胞における分布を改変する、さらなる医薬剤と組み合わせて投与してもよい。また、使用される治療は、同じ障害のために所望される効果を達成し得ること、および／またはそれは、異なる効果を達成し得ることが、理解されるであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物およびさらなる医薬剤を含む本明細書において記載される医薬組成物は、化合物およびさらなる医薬剤のうちの一方を含むが、両方は含まない医薬組成物においては不在である、相乗効果を示す。
【０１５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）またはその組成物は、例えば併用治療として有用であり得る、１つ以上のさらなる医薬剤と同時に、これより前に、またはこれに続いて、投与することができる。医薬剤は、治療活性剤を含む。医薬剤はまた、予防活性剤を含む。医薬剤は、小さい有機化合物、例えば薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において規定されるような米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用のために承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、ヌクレオプロテイン、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。ある態様において、さらなる医薬剤は、疾患（例えば神経疾患）を処置および／または予防するために有用な医薬剤である。各々のさらなる医薬剤は、その医薬剤のために決定された用量において、および／または時間スケジュールにおいて、投与してもよい。さらなる医薬剤はまた、互いに一緒に、および／または本明細書において記載される化合物もしくは組成物と一緒に、単一用量において投与しても、または異なる用量において別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用する特定の組み合わせは、本明細書において記載される化合物とさらなる医薬剤との適合性、ならびに／または達成されるべき所望される治療的および／もしくは予防的効果を考慮する。一般的に、組み合わされるさらなる医薬剤が、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様においては、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低いであろう。
【０１５７】
さらなる医薬剤として、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊薬、疼痛緩和剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様において、さらなる医薬剤として、これらに限定されないが、心血管剤、抗糖尿病剤、ならびに神経疾患を処置および／または予防するための剤が挙げられる。さらなる医薬剤として、これらに限定されないが、抗炎症剤または化合物（例えばウコン）が挙げられる。
【０１５８】
また、本開示により包含されるのは、キット（例えば医薬パック）である。提供されるキットは、本明細書において記載される医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本明細書において記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む、第２の容器をさらに含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器中で提供される本明細書において記載される医薬組成物または化合物を組み合わせて、１つの単位投与形態を形成する。
【０１５９】
したがって、一側面において、提供されるのは、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）またはその組成物を含む第１の容器を含む、キットである。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において神経疾患を処置するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において神経疾患を予防するために有用である。ある態様において、キットは、対象、生物学的試料、組織または細胞において１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させる（例えばＲＡＮタンパク質の発現を減少させる）ために有用である。ある態様において、キットは、対象、生物学的試料、組織または細胞におけるＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させるために有用である。ある態様において、キットは、対象、生物学的試料、組織、または細胞において、ＲＡＮタンパク質翻訳を調節する（例えば減少させるかまたは阻害する）ために有用である。
【０１６０】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、キット中に含まれる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物（例えばメトホルミン）、またはその医薬組成物を使用するためのインストラクションをさらに含む。本明細書において記載されるキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされる情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよびインストラクションは、それを必要とする対象において、疾患（例えば神経疾患）を処置することを規定する。ある態様において、キットおよびインストラクションは、それを必要とする対象において疾患（例えば神経疾患）を予防することを規定する。ある態様において、キットおよびインストラクションは、対象、生物学的試料、組織、または細胞において１つ以上のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることを規定する。ある態様において、キットおよびインストラクションは、対象、生物学的試料、組織、または細胞においてＲＡＮタンパク質の蓄積を減少させる。ある態様において、キットおよびインストラクションは、対象、生物学的試料、組織、または細胞においてＲＡＮタンパク質翻訳を調節する（例えば減少させるかまたは阻害する）ことを規定する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬剤を別個の組成物として含んでもよい。
【０１６１】
例
本開示がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される例は、本明細書において提供される組成物および方法を説明するために提供され、決して、それらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６２】
例１．リピート伸長コンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞に対するメトホルミン効果のアッセイ
メトホルミンを、ＣＡＧ、ＣＣＴＧまたはＧＧＧＧＣＣリピート伸長モチーフを含むコンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＲＡＮタンパク質翻訳に対する、その効果について評価した。遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、メトホルミンで処置した。図１Ａにおいて示される多様なリピート伸長コンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞からのタンパク質ライセートに対して、タンパク質ブロットを行った。図１Ｂにおいて、ＫＭＱとラベルされたレーンは、以下を示す：ＲＡＮポリ−Ｓｅｒ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリ−Ａｌａ−ＨＡ、ＡＴＧで開始されるポリＧｌｎ−Ｍｙｃ。図１Ｂにおいて、ＫＭＱとラベルされたレーンは、ＣＡＧリピート伸長のすぐ５’側にメチオニンをコードするＡＴＧを有し、ポリＧｌｎリーディングフレーム中に位置する。ＫＫＱとラベルされたレーンは、ＡＵＧ開始コドンなしでＣＡＧ伸長を含むＫＫＱベクターを示し、以下を示す：ＲＡＮポリＳｅｒ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリＡｌａ−ＨＡ、ＲＡＮポリＧｌｎ−Ｍｙｃ。これらのコンストラクトは、これらのリピート伸長全体にわたり発現されるＡＴＧにより開始されるポリ−Ｇｌｎならびに非ＡＴＧ開始ＲＡＮタンパク質（ポリ−Ｇｌｎ、ポリ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓおよびポリ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ）のＣ末端領域中に組み込まれるエピトープタグを含む。ＣＣＴＧとラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を発現する：ＲＡＮポリＬＰＡＣ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリＬＰＡＣ−ＨＡ、ＲＡＮポリＬＰＡＣ−Ｍｙｃ。Ｇ４Ｃ２とラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を検出するように設計される：ＲＡＮポリＧＰ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリＧＲ−ＨＡ、ＲＡＮポリＧＡ−Ｍｙｃ。図１Ｂにおけるタンパク質ブロットは、以下のＲＡＮタンパク質：３つ全てのリーディングフレームにおけるポリ−ＬＰＡＣ（ポリ−ロイシン−プロリン−アラニン−システイン）、ポリ−Ａｌａ、およびポリ−ＧＰ（ポリグリシン−プロリン）のＲＡＮタンパク質レベルの低下を示す。図１Ｂは、メトホルミンが、例示的なリピート伸長コンストラクトで遺伝子導入された細胞において、ＲＡＮタンパク質蓄積を阻害することを示す。
【０１６３】
例２．例示的なＲＡＮタンパク質レベルに対するメトホルミン効果のin vivoでの評価
メトホルミンを、メトホルミンＣ９ＯＲＦ７２による処置の前後にＣ９ＯＲＦ７２伸長陽性研究対象の末梢血から抽出されたタンパク質において、in vivoで検出されたグリシン−プロリン（ＧＰ）ＲＡＮタンパク質の定常状態レベルに対するその効果について評価した。これらのレベルを、ヒト研究対象において、メトホルミン（１日あたり５００ｍｇまたは１０００ｍｇの塩酸メトホルミン持続放出錠剤）を、対象の主治医により処方された様々な用量において投与した前後に測定した。Ｃ９ＯＲＦ７２リピート伸長を有する単一のヒト対象から採取された血液試料において、前処置レベルと比較して、グリシン−プロリン（ＧＰ）ＲＡＮタンパク質レベルの用量依存的低下が観察された。５００または１０００ｍｇ／日のメトホルミンによる処置の後、１０〜３０日の間の複数の時点において、末梢血から単離された白血球からのタンパク質ライセートにおいて、ＧＰレベルを測定した。多重比較のための補正の後で、*ｐ＜０．０５、***ｐ＜０．００１。図２は、メトホルミンが、in vivoで、Ｃ９ＯＲＦ７２の発現により生成されるＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることを示す。
【０１６４】
例３：ＰＫＲ経路を通したＲＡＮ翻訳を阻害しＣ９ｏｒｆ７２マウスモデルにおける表現型を寛解させるメトホルミンの評価
【０１６５】
この例は、構造化されたＲＡＮ陽性のリピート伸長ＲＮＡによるＰＫＲ経路の活性化を記載する。いくつかの態様において、活性化は、ホスホ−ｅＩＦ２α（ｐ−ｅＩＦ２α）の増大およびＲＡＮタンパク質レベルの増大をもたらす。ＰＫＲの阻害が、培養細胞物において、およびＣ９ｏｒｆ７２  ＡＬＳ／ＦＴＤのＢＡＣトランスジェニックマウスモデル（Ｃ９−ＢＡＣ）において、ＲＡＮタンパク質レベルを低下させることを観察した。また、メトホルミン（および特定のメトホルミン誘導体、例えばブホルミンおよびフェンホルミン）は、ホスホ−ＰＫＲの活性化を阻害し、ＲＡＮタンパク質レベルを低下させ、およびＣ９−ＢＡＣマウスの表現型を改善することも観察された。
【０１６６】
材料および方法
歩行分析。電動トレッドミルの透明なベルトの下からの高速ビデオカメラにより、マウスの下側のデジタルビデオ画像を撮影した（DigiGait（商標）Imaging system、Mouse Specific）。モーターの速度を１４ｃｍ／ｓに設定して、各々のマウスに１分間にわたりトレッドミル区画を探索させ、次いで、ビデオ録画のためにモーター速度を２４ｃｍ／ｓまで増大させた。マウスがカメラから一定の相対的位置により直線的に歩いたビデオ録画のみを、分析のために用いた。各々の足からのデータを、DigiGait自動歩行分析ソフトウェア（Mouse Specifics）により分析した。
【０１６７】
オープンフィールド分析。完全に暗所のオープンなチャンバー（１７"×１７"）（Med Associates）中での３０分間のセッションの間にマウスの行動を試験することにより、オープンフィールド分析を行った。分析の開始の約２時間前に、マウスを試験室に置いて部屋に順化させた。次いで、マウスを暗化した活動モニタリングチャンバーの中央に置いた。Activity Monitor（MED associates, Inc.）ソフトウェアにより、トレースパスおよび中央滞在時間を記録し、分析した。
【０１６８】
細胞培養および遺伝子導入
【０１６９】
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地中で培養し、３７℃で、５％ＣＯ２を含む加湿された雰囲気中でインキュベートした。ＤＮＡ遺伝子導入は、リポフェクタミン２０００試薬（Invitrogen）を、製造者のインストラクションに従って用いて行った。
【０１７０】
ＡＡＶの構築および調製
【０１７１】
サイトメガロウイルスエンハンサー／ニワトリベータアクチン（ＣＢＡ）プロモーター、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）、およびウシ成長ホルモンポリＡの制御下においてＰＫＲを発現するＡＡＶベクターを、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中へのPolyethylenimine Linear（PEI、Polysciences）遺伝子導入により作製した。細胞に、ＡＡＶヘルパープラスミドｐＤＰ８．ａｐｅを同時遺伝子導入して、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターｒＡＡＶ２／８を生成した。
【０１７２】
脳室内（ＩＣＶ）注射
【０１７３】
新生仔には、生後０〜１２時間以内に注射した。ナイーブな新生仔を、アルミニウムホイルで包んで、３〜４分間にわたり完全に氷中に囲むことにより、体温を＜１０℃まで下げた。全ての動作が停止して、皮膚の色がピンクから紫に変化した場合に、新生仔は完全に寒冷麻酔したとみなした。２μｌのウイルス（１０１３ウイルスゲノム／ｍｌ）を、１０μｌのシリンジを用いて脳室中にゆっくりと注射した（３０℃の斜角で）。注射後、新生仔を加温ブランケット上で完全に回復させ、次いでホームケージに戻した。
【０１７４】
免疫蛍光
【０１７５】
ポリマー性タンパク質の細胞内分布を、遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞中で、免疫蛍光により評価した。細胞を、８ウェルの組織培養チャンバー上に播種し、翌日、プラスミドで遺伝子導入した。遺伝子導入の４８時間後、細胞を、ＰＢＳ中４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で３０分間にわたり固定し、ＰＢＳ中０．５％のtriton X-100で１５分間、氷上で透過処理した。細胞を、ＰＢＳ中１％の正常ヤギ血清（ＮＧＳ）中で３０分間ブロッキングした。ブロッキング後、細胞を、ウサギ抗Ｍｙｃ（Abcam）、マウス抗ＨＡ（Covance）、マウス抗Ｆｌａｇ（Sigma）、ウサギα−ＧＲおよびウサギα−ＧＲ−ＣＴ一次抗体を、１：４００の希釈率で含むブロッキング溶液中で、１時間にわたりＲＴでインキュベートした。スライドガラスを、ＰＢＳ中で３回洗浄し、Ｃｙ３に共役したヤギ抗ウサギ（Jackson ImmunoResearch, PA）およびAlexa Fluor 488に共役したヤギ抗マウス（Invitrogen）二次抗体を、１：２００の希釈率で含むブロッキング溶液中で、１時間にわたりＲＴでインキュベートした。スライドガラスをＰＢＳ中で３回洗浄し、ＤＡＰＩを含む封入剤（Invitrogen）で封入した。６μｍのフレッシュ凍結切片上で、患者の海馬組織における免疫蛍光法を行った。ブロッキングバッファーとして２％のＮＧＳを用いたこと、およびより高い希釈率の抗体を用いたこと（マウスα−ＧＰ、１：１０００およびウサギα−ＧＰ−ＣＴ、１：５０００）を除いて、遺伝子導入された細胞におけるものと類似のプロトコルを用いた。
【０１７６】
ウェスタンブロット
【０１７７】
６ウェル組織培養プレートの各々のウェル中の遺伝子導入された細胞を、ＰＢＳでリンスし、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む３００μＬのＲＩＰＡバッファー中で４５分間にわたり氷上で溶解した。ＤＮＡを、２１ゲージの針を通すことにより剪断した。細胞ライセートを、１６，０００×ｇで１５分間にわたり４℃で遠心分離し、上清を収集した。タンパク質アッセイ色素試薬（Bio-Rad）を用いて、細胞ライセートのタンパク質濃度を決定した。２０マイクログラムのタンパク質を、４〜１２％のNuPAGEビス−トリスゲル（Invitrogen）中で分離し、ニトロセルロースメンブレン（Amersham）にトランスファーした。メンブレンを、０．０５％のTween-20を含むＰＢＳ（ＰＢＳ−Ｔ）中５％の粉ミルク中でブロッキングし、ブロッキング溶液中で抗Ｆｌａｇ（１：２０００）、抗Ｍｙｃ（１：１０００）、抗ＨＡ（１：１０００）、またはウサギポリクローナル抗体（１：１０００）でプロービングした。メンブレンを、抗ウサギまたは抗マウスＨＲＰ共役二次抗体（Amersham）と共にインキュベートし、ECL plus Western Blotting Detection System（Amersham）によりバンドを可視化した。
【０１７８】
患者の前頭皮質剖検組織の連続抽出は、以下のとおり行った：組織を、１％のTriton-X100、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍｇ／ｍｌのＤＮａｓｅＩおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＰＢＳ中でホモジェナイズし、１６，０００×ｇで１５分間にわたり４℃で遠心分離した。上清を収集した。ペレットを、２％のＳＤＳ中で再懸濁し、室温で１時間にわたりインキュベートし、次いで、１６，０００×ｇで１５分間にわたり４℃で遠心分離した。上清を収集して、２％ＳＤＳ不溶性ペレットを、タンパク質ブロットのために、８％のＳＤＳ、６２．５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、１０％のグリセロールおよび２０％の２−メルカプトエタノール中で再懸濁した。
【０１７９】
メトホルミンは、ＲＡＮ翻訳を減少させ、リピートにより誘導されるＰＫＲの活性化を軽減する
【０１８０】
いくつかの態様において、メトホルミンが、ＣＡＧ、ＣＣＵＧまたはＧ４Ｃ２伸長ＲＮＡを発現する細胞におけるＲＡＮタンパク質レベルを低下させることが観察された（図３Ａ）。メトホルミンによるＲＡＮタンパク質の阻害は、ＰＫＲ−Ｋ２９６Ｒによる阻害と類似し、このことは、メトホルミンが、リピート伸長ＲＮＡにより誘導されるＰＫＲの活性化を軽減することを示している。メトホルミンにより処置された、またはこれを伴わない、伸長コンストラクトの一過性遺伝子導入を行った。タンパク質ブロットは、メトホルミンが、ＰＫＲの活性化のために必要とされることが観察されている部位であるＴ４４６およびＴ４５１におけるＰＫＲのリン酸化を減少させることを示す（図３Ｂ）。さらに、メトホルミンおよび関連する薬物であるフェンホルミンおよびブホルミンは、Ｇ４Ｃ２リピート伸長により誘導されるｐ−ＰＫＲレベルおよびＲＡＮポリＧＰレベルの類似の用量依存的阻害を媒介する（図４）。
【０１８１】
要約すると、メトホルミンは、哺乳動物細胞において、いくつかの型のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させ、ＰＫＲ活性化およびｅＩＦ２αリン酸化を阻害するメトホルミンの標的として、ＰＫＲを同定した。
【０１８２】
メトホルミンは、Ｃ９−５００マウスモデルにおいて神経病理学的および行動学的表現型を寛解させる
【０１８３】
Ｃ９ｏｒｆ７２マウス、Ｃ９−５００  ＢＡＣおよびＮＴマウスを、３か月間にわたり、飲用水中のメトホルミン（５ｍｇ／ｍｌ）を用いて、またはこれを用いずに処置した。群Ａの動物において、処置は、明らかな行動学的または病理学的表現型の発生の前に、２か月齢において開始した。群Ｂにおいて、より小さなコホートの動物（ｎ＝８／群）は、行動学的表現型が明らかになる月齢である６か月から処置を開始した。処置レジメンを表す模式図を、図３Ｃにおいて示す。５か月における群ＡマウスのDigiGait分析は、未処置のＣ９とＮＴとのコホートの間で異なる８つのDigiGaitパラメーターを同定した。Ｃ９メトホルミン処置マウスにおいて、これらのパラメーターのうちの６つは、Ｃ９水処置群と比較して改善した（図３Ｅ〜３Ｇ）。同様に、群Ａメトホルミン処置Ｃ９マウスは、オープンフィールド試験により、未処置のＣ９マウスと比較して増大した中央滞在時間を示した。これらのデータは、この不安様の行動が、メトホルミン処置により改善されたことを示す（図３Ｇ）。
【０１８４】
本発明者らのＣ９−ＢＡＣマウスにおいて先に報告された神経炎症のマーカーであるグリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）についての、群Ａの動物のＩＨＣ染色は、Ｃ９メトホルミン処置されたものにおいて、未処置のＣ９動物と比較して、著しく減少した（図３Ｅ）。加えて、Ｃ９メトホルミン処置動物は、膨大後皮質において、症状が出る前（８週間、群Ａ）またはまたは症状が出る月齢（６か月、群Ｂ）に処置を開始したコホート中のＣ９対照と比較して、減少した数のＧＡ凝集物を示した（図３Ｄ）。より年長の群Ｂコホートにおいては、Ｃ９メトホルミン処置動物において、Ｃ９対照と比較して、可溶性ＧＰレベルの低下が観察されたが、より若年の群Ａ処置コホートにおいては、これは観察されなかった（図３Ｈ〜３Ｉ）。
【０１８５】
まとめると、データは、メトホルミンは、in vitroおよびin vivoでＲＡＮタンパク質レベルを低下させ、メトホルミン処置は、Ｃ９  ＢＡＣトランスジェニックマウスにおいて行動を改善し、神経炎症を軽減することを示す。いくつかの態様において、本例において記載されるデータは、ｐ−ｅＩＦ２ａのレベルの増大、全体的なタンパク質合成の減少、およびＲＡＮ翻訳の上方調節をもたらす状態である、リピート伸長ＲＮＡがＰＫＲ経路の慢性的活性化をもたらすモデルと一致する（図３Ｊ）。
【０１８６】
例４
【０１８７】
メトホルミンを、ＣＡＧ、ＣＣＴＧまたはＧＧＧＧＣＣリピート伸長モチーフを含むコンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＲＡＮタンパク質翻訳に対するその効果について評価した。遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、メトホルミンで処置した。図５Ａにおいて示される多様なリピート伸長コンストラクトで遺伝子導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞からのタンパク質ライセートに対して、タンパク質ブロットを行った。図５Ｂにおいて、ラベルされたレーンＫＭＱは、以下を示す：ＲＡＮポリ−Ｓｅｒ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリ−Ａｌａ−ＨＡ、ＡＴＧで開始されるポリＧｌｎ−Ｍｙｃ。図５Ｂにおいて、ラベルされたレーンＫＭＱは、ＣＡＧリピート伸長に対してすぐ５’側であってポリＧｌｎリーディングフレーム中に位置するメチオニンをコードするＡＴＧを有する。ラベルされたレーンＫＫＱは、ＫＫＱベクターは、ＡＵＧ開始コドンなしで、ＣＡＧ伸長を含み、ＲＡＮポリＳｅｒ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリＡｌａ−ＨＡ、ＲＡＮポリＧｌｎ−Ｍｙｃを示すことを示す。これらのコンストラクトは、これらのリピート伸長全体にわたり発現されるＡＴＧにより開始されるポリ−Ｇｌｎならびに非ＡＴＧ開始ＲＡＮタンパク質（ポリ−Ｇｌｎ、ポリ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓおよびポリ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ）のＣ末端領域中に組み込まれるエピトープタグを含む。ＣＣＴＧとラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を発現する：ＲＡＮポリＬＰＡＣ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリＬＰＡＣ−ＨＡ、ＲＡＮポリＬＰＡＣ−Ｍｙｃ。Ｇ４Ｃ２とラベルされたレーンは、以下のＲＡＮタンパク質を検出するように設計される：ＲＡＮポリＧＰ−Ｆｌａｇ、ＲＡＮポリＧＲ−ＨＡ、ＲＡＮポリＧＡ−Ｍｙｃ。図１３Ｂにおけるタンパク質ブロットは、以下のＲＡＮタンパク質の３つ全てのリーディングフレームにおけるポリ−ＬＰＡＣ（ポリ−ロイシン−プロリン−アラニン−システイン）、ポリ−Ａｌａ、およびポリ−ＧＰ（ポリグリシン−プロリン）のＲＡＮタンパク質レベルの低下を示す。図５Ｂは、メトホルミンが、例示的なリピート伸長コンストラクトで遺伝子導入された細胞においてＲＡＮタンパク質蓄積を阻害することを示す。図５Ｂは、メトホルミンが、ＣＡＧ、ＣＣＵＧまたはＧ４Ｃ２伸長ＲＮＡを発現する細胞において、ポリＡｌａ、ポリＬＰＡＣおよびポリＧＰ  ＲＡＮタンパク質レベルを低下させるが、ポリＧｌｎレベルは低下させないことを示す。
【０１８８】
例示的な化合物メトホルミンが、リピート伸長ＲＮＡにより誘導されるＰＫＲ活性化を阻害するか否かを試験するために、メトホルミンを用いてまたはこれを用いずに、リピート伸長転写物を発現させた。タンパク質ブロットは、ＰＫＲメトホルミンが、ＰＫＲ活性化のために必要とされるＴ４４６およびＴ４５１部位におけるＰＫＲのリン酸化を減少させることを示す（図６Ａ）。加えて、例示的なメトホルミンおよび例示的な関連する薬物であるフェンホルミンおよびブホルミンは、Ｇ４Ｃ２リピート伸長により誘導されるｐ−ＰＫＲレベルおよびＲＡＮポリＧＰレベルの類似の用量依存的阻害を示す（図４を参照）。要約すると、例示的な化合物メトホルミンが、哺乳動物細胞においていくつかの型のＲＡＮタンパク質のレベルを低下させることが示され、ＰＫＲリン酸化の調節因子としてのメトホルミンの新規の機能が同定された。
【０１８９】
Ｃ９ＯＲＦ７２伸長陽性研究対象の末梢血からメトホルミンＣ９ＯＲＦ７２による処置の前後に抽出されたタンパク質中で検出されたグリシン−プロリン（ＧＰ）ＲＡＮタンパク質の定常状態レベルに対するメトホルミンの効果について、in vivoで評価した。これらのレベルを、ヒト研究対象において、対象にメトホルミン（１日あたり５００ｍｇまたは１０００ｍｇの塩酸メトホルミン持続放出錠剤）を対象の主治医により処方された様々な用量において投与する前後に測定した。Ｃ９ＯＲＦ７２リピート伸長を有する単一のヒト対象から採取された血液試料中で、前処置レベルと比較して、グリシン−プロリン（ＧＰ）ＲＡＮタンパク質レベルの用量依存的低下が観察された。５００または１０００ｍｇ／日のメトホルミンによる処置の後、１０〜３０日の間の複数の時点において末梢血から単離された白血球からのタンパク質ライセート中で、ＧＰレベルを測定した。多重比較のための補正の後で、*ｐ＜０．０５、***ｐ＜０．００１。
【０１９０】
例５：Ｃ９−ＢＡＣマウスモデルにおいて神経病理学的および行動学的表現型を寛解させる、例示的な化合物メトホルミンの評価。
【０１９１】
次に、例示的な化合物メトホルミンがin vivoでＲＡＮタンパク質レベルを低下させてＣ９ｏｒｆ７２マウスの行動学的表現型を逆転させることができるか否かの評価を行った。Ｃ９−ＢＡＣおよびＮＴマウスを、３か月にわたり、飲用水中のメトホルミン（５ｍｇ／ｍｌ）を用いてまたはこれを用いずに処置した（図６Ｂ）；これは、従来の糖尿病患者において用いられる２０  ｍｇ／ｋｇ／日のヒト用量に匹敵する血漿レベル（約１０ｕＭ）をもたらすことが先に示されている用量である（Chen, Y. et al. Antidiabetic drug metformin (GlucophageR) increases biogenesis of Alzheimer's amyloid peptides via up-regulating BACE1 transcription. Proc Natl Acad Sci U S A 106, 3907-3912, doi:10.1073/pnas.0807991106 (2009)；Foretz, M., Guigas, B., Bertrand, L., Pollak, M. & Viollet, B. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab 20, 953-966, doi:10.1016/j.cmet.2014.09.018 (2014)；Memmott, R. M. et al. Metformin prevents tobacco carcinogen--induced lung tumorigenesis. Cancer Prev Res (Phila) 3, 1066-1076, doi:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0055 (2010)）。群Ａの動物において、３か月間の処置を、明らかな行動学的または病理学的表現型の発症前に、２か月齢において開始した。群Ｂにおいて、より小さなコホートの動物は、行動学的表現型が明らかとなる月齢である６か月から開始して、４か月間にわたり処置を行った１２。
【０１９２】
分子の特徴づけは、Ｃ９メトホルミン処置動物が、膨大後皮質において、Ｃ９対照（図６Ｃ）と比較して、３８％（群Ａ、Ｐ＝０．０１）および３７％（群Ｂ、Ｐ＝０．０４７）のＧＡ凝集物の数の減少を有したことを示す。同様に、Ｃ９メトホルミン処置動物は、Ｃ９対照と比較して、より年長（群Ｂ）の処置コホートにおいて、約８０％（Ｐ＝０．００３６）の可溶性ＧＰのレベルの低下を有したが、より若年（群Ａ）の処置コホートにおいては、顕著な変化は見出されなかった（図６Ｃ）。対照として、メトホルミンはＣ９ｏｒｆ７２のｍＲＮＡレベルは変化させないことが見出された。
【０１９３】
５か月における群ＡマウスのDigiGait分析は、未処置のＣ９コホートとＮＴコホートとの間で異なる８つのパラメーターを同定した。Ｃ９メトホルミン処置マウスにおいて、ブレーキング、ブレーキング／スタンスおよびブレーキング／ストライドを含む（図６Ｆ）これらのパラメーターのうちの６つは、Ｃ９水処置群（図６Ｅ）と比較して改善した。同様に、群Ａのメトホルミン処置Ｃ９マウスは、未処置のＣ９マウスと比較して、オープンフィールド試験により、正規化または中央滞在時間の増大を示した。これらのデータは、この不安様行動が、メトホルミン処置により改善されることを示す（図６Ｇ）。本発明者らのＣ９−ＢＡＣマウスにおいて先に報告された神経炎症のマーカーであるグリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）についてのＩＨＣ染色は、未処置のＣ９マウスと比較して、Ｃ９メトホルミン処置動物において、７９％（群Ａ）および７４％（群Ｂ）減少した。対照的に、Ｃ９処置動物におけるＧＦＡＰ染色は、ＮＴ動物に匹敵した（図６Ｈおよび図６Ｉ）。まとめると、メトホルミンは、in vitroおよびin vivoでＲＡＮ質レベルを低下させ、メトホルミンによる処置は、Ｃ９  ＢＡＣトランスジェニックマウスにおいて行動を改善し、神経炎症を軽減することを示した。
【０１９４】
参考文献
【表１−１】
2020535165.tif 000067
【表１−２】
2020535165.tif 000068
【表１−３】
2020535165.tif 000069
【０１９５】
均等物および範囲
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、逆であることが示されない限り、または文脈から別段に明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバーの間で「or」を含む請求項または記載は、逆であることが示されない限り、または文脈から別段に明らかでない限り、群のメンバーのうちの１つ、１つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、使用されるか、または他に関係がある場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、使用されるか、または別段に関係がある態様を含む。本発明は、群のメンバーのうちの１つより多くまたは全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、使用されるか、または別段に関係がある態様を含む。
【０１９６】
さらに、本発明は、列記される請求項の１つ以上からの１つ以上の限定、要素、節および説明的用語が、別の請求項に導入される全てのバリエーション、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基礎請求項に従属する任意の他の請求項において見出される１つ以上の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式において提示される場合、要素の各々のサブグループもまた開示され、任意の要素を群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むものとして言及される場合、本発明または本発明の側面の特定の態様は、かかる要素および／または特徴からなるか、これから本質的になることが、理解されるべきである。簡略化のために、それらの態様は、本明細書において具体的に文言としては記載されていない。また、「含むこと（comprising）」および「含むこと（containing）」という用語は、オープンであることが意図され、さらなる要素またはステップの含入を許容することに留意する。範囲が示される場合、エンドポイントは含まれる。さらに、別段に示されない限り、または文脈および当業者の理解から別段に明らかでない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる態様において記述される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈が明らかに他のものを示さない限り、当該範囲の下限の１０分の１まで、推測することができる。
【０１９７】
本願は、多様な発行された特許、公開された特許出願、学術文献の記事、および他の刊行物を引用し、これらの全ては、本明細書において参考として援用される。援用される参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配すべきである。加えて、本発明の任意の特定の態様であって先行技術に該当するものは、請求項のうちの任意の１つ以上から明示的に除外することができる。かかる態様は、当業者に公知であるとみなされるので、それらは、たとえ除外が本明細書において明示的に記載されていなくとも、除外することができる。本発明の任意の特定の態様は、任意の請求項から、任意の理由のために、先行技術の存在に関係するか否かにかかわらず、除外することができる。
【０１９８】
当業者は、本明細書において記載される特定の態様に対する多くの均等物を、認識するか、または慣用的な実験のみを用いて確認することができるであろう。本明細書において記載される本発明の態様の範囲は、上の説明に限定されることは意図されず、むしろ、添付の請求の範囲において記載されるとおりである。当業者は、以下の請求の範囲において定義されるとおりの本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記載に対して多様な変更および改変が行われ得ることを理解するであろう。
【図１Ａ】
2020535165.tif 000091
【図１Ｂ】
2020535165.tif 000092
【図２】
2020535165.tif 000093
【図３Ａ】
2020535165.tif 000094
【図３Ｂ】
2020535165.tif 000095
【図３Ｃ−Ｄ】
2020535165.tif 000096
【図３Ｅ】
2020535165.tif 000097
【図３Ｆ−Ｇ】
2020535165.tif 000098
【図３Ｈ−Ｉ】
2020535165.tif 000099
【図３Ｊ】
2020535165.tif 000100
【図４】
2020535165.tif 000101
【図５Ａ】
2020535165.tif 000102
【図５Ｂ】
2020535165.tif 000103
【図６Ａ−Ｃ】
2020535165.tif 000104
【図６Ｄ−Ｅ】
2020535165.tif 000105
【図６Ｆ−Ｇ】
2020535165.tif 000106
【図６Ｈ−Ｉ】
2020535165.tif 000107
【配列表】
2020535165000001.app
【国際調査報告】
2020535165.tif 000108
2020535165.tif 000109
2020535165.tif 000110