(57)【要約】  ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路を阻害する抗線維化化合物、特に式（I）の化合物が、本明細書で提供される。抗線維化化合物を含む医薬組成物、ならびに本明細書に記載の化合物または組成物を投与することによって、対象における線維症、炎症、および良性または悪性新生物性疾患に関連する疾患または状態を処置する方法も提供される。【選択図】図１
2020508977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020508977.tif 000256
（式中、
Ｔは、
【化２】
2020508977.tif 000257
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、または結合であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または結合であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０、または結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、１〜３個の独立の置換基Ｒ８によって任意選択で置換されており；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は水素であり；
Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｇは、Ｃ（Ｏ）Ｒ７または水素であり；
Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨＲ９であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ８の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＯ２Ｒｄであり；
Ｒ９は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ９は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、または１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
ただし、Ｇが水素のとき、ｍは０でないことを条件とし；
ただし、ＧがＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７がＯＨであり、かつ−Ｚ−Ｒ３がＨである場合、−Ｘ−Ｒ１および−Ｙ−Ｒ２の少なくとも一方は−Ｏ−ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
ただし、−Ｘ−Ｒ１がＨであるとき、−Ｙ−Ｒ２も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｙ−Ｒ２がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｚ−Ｒ３がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｙ−Ｒ２も水素ではないことを条件とする）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ−ａ：
【化３】
2020508977.tif 000258
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ｂ：
【化４】
2020508977.tif 000259
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ−ｃ：
【化５】
2020508977.tif 000260
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯまたは結合であり；
ＹがＯまたは結合であり；
ＺがＯまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ８の各出現は、独立して、アルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各出現は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルである、
請求項３または４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉ−ｄ：
【化６】
2020508977.tif 000261
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−ｅ：
【化７】
2020508977.tif 000262
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯまたは結合であり；
ＹはＯまたは結合であり；ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方はＯであることを条件とし；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、１個または２個の独立のアルキル基により任意選択で置換されており；
Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
ｍは１または２であり；
Ｒｃの各出現はアルキルである、
請求項６または７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｉ−ｆ：
【化８】
2020508977.tif 000263
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ１〜３個の独立の置換基Ｒ８によって任意選択で置換されており；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＮＲａＲｂであり；
ＧはＣＯ２Ｈまたは水素であり；
ＷはＣＮまたは水素であり；
ｍは０または１であり；
ただし、ＧがＣＯ２Ｈであるとき、Ｗは水素であり；ＷがＣＮであるとき、Ｇは水素であることを条件とし、
ただし、ＧとＷが両方とも水素であるとき、ｍは１であることを条件とする）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、アルキル、アルキニル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がアルキルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がＣ１〜４アルキルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである、請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＮＲａＲｂにより置換されているアルキル、アルキルにより置換されているヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロアリールアルキル、または非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、ＮＲａＲｂにより置換されているＣ１〜４アルキルであり；ＲａおよびＲｂの各出現がアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式Ｉ−ｈ：
【化９】
2020508977.tif 000264
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化１０】
2020508977.tif 000265
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−ｉ：
【化１１】
2020508977.tif 000266
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり；ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方は、ＣＲ１１ａＲ１１ｂではないことを条件とし；
ＲｇおよびＲｈの各出現は、独立して、水素、アルキル、またはアルキニルであるか、またはＲｇおよびＲｈはそれらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており；
ｔは１、２、または３であり；
Ｒ１０の各出現は、独立して、水素またはアルキルであり、式中、Ｒ１０は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ８の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＯ２Ｒｄであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＯまたはＮＲ１０であり；
ＹがＯまたはＮＲ１０である、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＲｇおよびＲｈの各出現が、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈがそれらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成している、請求項１８または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ｔが２である、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式Ｉ−ｊ：
【化１２】
2020508977.tif 000267
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または１８に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＯである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ＹがＮＲ１０であり；Ｒ１０がＣ１〜４アルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式：
【化１３】
2020508977.tif 000268
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（２）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（４）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アクリルアミド（５）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（６）；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１６）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１７）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−アクリルアミド（１８）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（１９）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２１）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−アクリルアミド（２２）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリル−アミド（２３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２４）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２５）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２７）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル−アミド（２８）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−アクリルアミド（２９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（３１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（３８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（４４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（４８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（４９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５１）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７６）；
（（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（７７）；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−安息香酸（７８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７９）；
２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシ−フェニル）プロパ−２−エンアミド（８２）；
２−［［（Ｅ）−３−［３−メトキシ−２−（４−ピペリジルオキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８３）；
２−［［（Ｅ）−３−［３−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８４）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８５）；
２−［［（Ｅ）−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８６）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（４−ピペリジルオキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８９）；
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（９０）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（９１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（９２）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（９３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（９４）；
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９５）；
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０４）；
２−［［（Ｅ）−３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１０８）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１０９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１０）；
（Ｅ）−２−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１１）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１２）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−アクリルアミド（１１４）；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１６）；
（Ｅ）−４−クロロ−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１７）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１２０）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１２１）；
２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２２）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２３）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１２４）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２５）；
（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２７）；
（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２８）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド（１２９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１３０）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（１３１）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（１３２）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３３）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３５）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１３６）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１３７）；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３８）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１３９）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド（１４０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１４１）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４３）；
２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４４）；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４５）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４８）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４９）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド（１５１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５２）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５３）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５４）；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５５）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５６）；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５７）；
２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５９）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド（１６０）；およびこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化１４】
2020508977.tif 000269
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（８）；
メチル（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（９）
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１０）；
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１）；
（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１２）；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１３）；
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１４）；
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１５）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン１イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）ベンズアミド（３０）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）ベンズアミド（３２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（３３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（３４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（３５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（３７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンズアミド（３９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド（４０）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（４１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド（４２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（４３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（４５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（４６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５０）；
（Ｅ）−２−（３−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（５２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６０）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６１）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６２）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６４）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６５）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６６）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７０）
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７２）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（メトキシメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７５）；
（Ｅ）−２−（３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１００）；
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−エチル−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０６）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（１１５）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１８）；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１１９）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２６）；
（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１３４）；
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１４２）；
（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１４６）；
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（１５０）；およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２９】
【化１５】
2020508977.tif 000270
およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態を処置する方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
疾患または状態が、線維性皮膚障害、肺疾患、心疾患、腎疾患、および肝硬変からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
疾患または状態が腎疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
腎疾患が、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
腎疾患が、巣状分節性糸球体硬化症である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１７年２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／４５４，３５８号に基づく優先権を主張する。その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、線維化を阻害する化合物、および医学的障害、特に組織線維化に関連する状態の処置における、化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
トラニラスト（ｎ−［３，４−ジメトキシシンナモイル］アントラニル酸）は、ケロイドおよび強皮症などの線維性皮膚障害の処置のために日本で承認されている抗線維化剤である。正確な機序および作用様式は完全には理解されていないが、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の主要な中間過程であるＥＲＫリン酸化を阻害するその能力が、一連の細胞型におけるＴＧＦ−ベータ誘導細胞外マトリックス産生の阻害を含むトラニラストの既知の作用と共に、抗線維化作用の基礎にある可能性がある。トラニラストはまた、糖尿病性心疾患の実験モデルを用いた心臓線維芽細胞において、ＴＧＦ−ベータ誘導コラーゲン合成を減衰させることが示されている。
【０００４】
線維化は、臓器機能不全につながり得る一連の組織傷害に対する一般的な反応である。そのような病理学的線維化を特徴とする疾患としては、肝硬変症、肺間質性線維症、糸球体腎炎、心不全（虚血性および非虚血性）、糖尿病性腎症、強皮症、外科術または器具挿入後の過剰な瘢痕組織、進行性腎疾患、糸球体腎炎、高血圧症、虚血性心疾患、心臓弁膜症または高血圧性心疾患および肥厚性瘢痕に起因する心不全が挙げられる。さらに、病理学的マトリックスの合成も、線維増殖性腫瘍進行および転移において一定の役割を果たしている。
【０００５】
糖尿病患者は、心不全を発症するリスクが２〜５倍増加する。虚血性心疾患に加えて、糖尿病における心不全は、冠状動脈疾患とは無関係に、心筋症にも関連している。このいわゆる「糖尿病性心筋症」は、組織学的には、心筋弾力性の低下、収縮性の低下および明白な心機能不全を伴う心筋線維化によって特徴付けられる。したがって、細胞外マトリックスの病理学的蓄積を減少させる方略が、糖尿状態態および非糖尿状態の両方における心不全の処置および予防のための潜在的療法として提唱されてきた。
【０００６】
慢性心不全の現在の処置法は、典型的に、進行する機能的異常に応答して発現する、神経ホルモン活性化の調節に焦点を当てている。しかしながら、しばしば併用されるそのような療法にもかかわらず、心機能不全は大多数の患者において進行し続けている。有害な心臓リモデリングにおける病理学的線維化の重要性を考慮して、抗線維化剤の潜在的な役割が示唆されている。１０年以上にわたって行われた研究は、臓器線維化および機能不全における、硬化促進性増殖因子、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）の主要な役割を一貫して示しており、ＴＧＦ−ベータの発現および作用の遮断が重要な治療標的となっている。
【０００７】
トラニラストは、アレルギー性鼻炎および気管支喘息等のアレルギー性疾患における炎症を軽減し、抗増殖活性を有することも示されている。
【０００８】
しかしながら、特定の患者、特にギルバート症候群ＵＧＴ１Ａ１変異体における遺伝的因子が、トラニラスト誘発性高ビリルビン血症に対する感受性を付与することが最近示された。そのような高ビリルビン血症は、トラニラスト自体、または生体内での以下のトラニラスト代謝産物
【０００９】
【化１】
2020508977.tif 000003
の形成に関連し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
線維化に関連する疾患、炎症および新生物性疾患を特徴とする疾患（良性および悪性の両方）の処置または予防のための潜在的な抗線維化活性、抗炎症性活性、および抗増殖性活性または抗新生物活性を有する薬物を、トラニラストの代替物／補助剤として、同定し提供する継続的な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2020508977.tif 000004
（式中、
Ｔは、
【００１３】
【化３】
2020508977.tif 000005
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、または結合であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または結合であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０、または結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、１〜３個の独立の置換基Ｒ８によって任意選択で置換されており；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は水素であり；
Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｇは、Ｃ（Ｏ）Ｒ７または水素であり；
Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨＲ９であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ８の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＯ２Ｒｄであり；
Ｒ９は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ９は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、または１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
ただし、Ｇが水素のとき、ｍは０でないことを条件とし；
ただし、ＧがＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７がＯＨであり、かつ−Ｚ−Ｒ３がＨである場合、−Ｘ−Ｒ１および−Ｙ−Ｒ２の少なくとも一方は−Ｏ−ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成していることを条件とし；
ただし、−Ｘ−Ｒ１がＨであるとき、−Ｙ−Ｒ２も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｙ−Ｒ２がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｚ−Ｒ３がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｙ−Ｒ２も水素ではないことを条件とする）
の化合物、もしくは薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、またはこれらのプロドラッグが提供される。
【００１４】
式Ｉの例示的化合物としては、限定されないが、
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（２）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（４）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アクリルアミド（５）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（６）；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１６）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１７）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−アクリルアミド（１８）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（１９）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２１）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−アクリルアミド（２２）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリル−アミド（２３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２４）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２５）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２７）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル−アミド（２８）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−アクリルアミド（２９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（３１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（３８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（４４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（４８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（４９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５１）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７６）；
（（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（７７）；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−安息香酸（７８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７９）；
２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシ−フェニル）プロパ−２−エンアミド（８２）；
２−［［（Ｅ）−３−［３−メトキシ−２−（４−ピペリジルオキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８３）；
２−［［（Ｅ）−３−［３−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８４）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８５）；
２−［［（Ｅ）−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８６）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（４−ピペリジルオキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８９）；
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（９０）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（９１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（９２）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（９３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（９４）；
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９５）；
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０４）；
２−［［（Ｅ）−３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１０８）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１０９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１０）；
（Ｅ）−２−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１１）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１２）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−アクリルアミド（１１４）；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１６）；
（Ｅ）−４−クロロ−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１７）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１２０）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１２１）；
２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２２）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２３）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１２４）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２５）；
（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２７）；
（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２８）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド（１２９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１３０）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（１３１）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（１３２）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３３）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３５）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１３６）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１３７）；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３８）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１３９）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド（１４０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１４１）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４３）；
２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４４）；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４５）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４８）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４９）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド（１５１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５２）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５３）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５４）；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５５）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５６）；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５７）；
２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５９）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド（１６０）；およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
別の態様では、以下の化合物：
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（８）；
メチル（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（９）
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１０）；
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１）；
（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１２）；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１３）；
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１４）；
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１５）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン１イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）ベンズアミド（３０）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）ベンズアミド（３２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（３３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（３４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（３５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（３７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンズアミド（３９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド（４０）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（４１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド（４２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（４３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（４５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（４６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５０）；
（Ｅ）−２−（３−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（５２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６０）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６１）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６２）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６４）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６５）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６６）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７０）
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７２）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（メトキシメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７５）；
（Ｅ）−２−（３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１００）；
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−エチル−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０６）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（１１５）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１８）；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１１９）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２６）；
（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１３４）；
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１４２）；
（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１４６）；
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（１５０）；およびこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
別の態様において、本開示の任意の化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
別の態様において、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態についての方法であって、本開示の任意の化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の任意の化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法が提供される。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、線維性皮膚障害、肺疾患、心疾患、腎疾患、および肝硬変からなる群から選択される。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は腎疾患である。特定の実施形態において、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、巣状分節性糸球体硬化症である。
【００１８】
別の態様では、本開示の任意の化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の任意の化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含むキットが提供される。特定の実施形態において、キットは、投与（例えば、ヒト投与）のための使用説明書をさらに含む。
【００１９】
本発明の特定の実施形態の詳細は、後述するように、特定の実施形態の詳細な説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、定義、実施例、図、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１１６を雄ＳＤラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対血漿濃度）を示すグラフである。
【図２】７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１１６を雄ＳＤラットへ毎日（５日）投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対血漿濃度）を示すグラフである。
【図３】２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１１６を雄ＳＤラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対ＩＣ５０範囲％）を、既知の化合物、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸の既知の値と比較して示すグラフである。
【図４】２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１０７を雄ＳＤラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対血漿濃度）を示すグラフである。
【図５】７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１０７を雄ＳＤラットへ毎日（５日）投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対血漿濃度）を示すグラフである。
【図６】２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１０７を雄ＳＤラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対ＩＣ５０範囲％）を、既知の化合物、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸の既知の値と比較して示すグラフである。
【図７】２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１０２を雄ＳＤラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対血漿濃度）を示すグラフである。
【図８】７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１０２を雄ＳＤラットへ毎日（５日）投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対血漿濃度）を示すグラフである。
【図９】２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇの１０２を雄ＳＤラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット（時間対ＩＣ５０範囲％）を、既知の化合物、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸の既知の値と比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下でより詳細に記載する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、表紙の内側において同定されており、特定の官能基は一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９；ならびにＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７に記載されている。
【００２２】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって各種立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって、混合物から単離することができ、あるいは、好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３巻：２７２５号（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２）を参照されたい。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、各種異性体の混合物としての化合物を包含する。
【００２３】
式中、
【００２４】
【化４】
2020508977.tif 000006
は、単結合であり、それに直接付着している部分の立体化学は指定されず、
【００２５】
【化５】
2020508977.tif 000007
は存在しないか、または単結合であり、
【００２６】
【化６】
2020508977.tif 000008
は単結合または二重結合である。
【００２７】
特に明記しない限り、本明細書に図示されている構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる１２Ｃの置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００２８】
値の範囲が挙げられている場合、それは各値およびその範囲内の部分範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することを意図している。
【００２９】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、および複素環式基を指す。
【００３０】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜１０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８等が含まれる。特に指定がない限り、アルキル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン）により置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００３１】
用語「ハロアルキル」は、置換アルキル基であり、ここで、１個以上の水素原子は、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置き換えられている。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等が挙げられる。
【００３２】
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖内の（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入された）および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置された、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含む、アルキル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜２０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１４個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１２個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、本明細書で定義のヘテロアルキル基は、親鎖内に１個以上のヘテロ原子を有する部分不飽和基、およびカルボニル基などの少なくとも１個の不飽和炭素である。例えば、ヘテロアルキル基は、１つ以上の炭素原子が不飽和カルボニル基となるように、その親鎖にアミドまたはエステル官能価を含んでよい。特に指定がない限り、ヘテロアルキル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜２０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜２０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００３３】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等が挙げられる。特に指定がない限り、アルケニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【００３４】
【化７】
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は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であり得る。
【００３５】
用語「ヘテロアルケニル」とは、親鎖内に（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入された）、および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置された、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含む、アルケニル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および親鎖内に１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、親鎖内に少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、親鎖内に少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、親鎖内に少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。特に指定がない限り、ヘテロアルケニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３６】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２〜１０アルキニル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等が挙げられる。特に指定がない限り、アルキニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３７】
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖内の（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入された）および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置された、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含む、アルキニル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１〜２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。特に指定がない限り、ヘテロアルキニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３８】
用語「カルボシクリル」または「カルボサイクリック」は、３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４炭素環」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜６カルボシクリル基、およびシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられる。前述の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環式カルボシクリル」））のいずれかであり、飽和しているか、または１個以上の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義したカルボシクリル環が１個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系をも含み、ここで、付着位置はカルボシクリル環上にあり、そのような場合、炭素数は、連続的に炭素環系内の炭素数を指示する。特に指定がない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００３９】
「カルボシクリルアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、カルボシクリル基により置換されているアルキル基を指す。
【００４０】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に指定がない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、シクロアルキル基により置換されているアルキル基を指す。
【００４２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１４員非芳香族環系のラジカルであって、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるラジカル（「３〜１４員ヘテロシクリル」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着位置は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和しているか、または１個以上の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義したヘテロシクリル環が１個以上のカルボシクリル基と縮合している環系をも含み、ここで、付着位置がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環または環系のいずれかにあり、ここで、上記で定義したヘテロシクリル環が１個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着位置はヘテロシクリル環上にあり、そのような場合、環員数は連続的にヘテロシクリル環系中の環員数を指示する。特に指定がない限り、ヘテロシクリル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１４員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４４】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、およびチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル等が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、ヘテロシクリル基により置換されているアルキル基を指す。
【００４６】
用語「アリール」は、芳香環系中で６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を共有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、６、１０、または１４個のパイ電子を環状配列中で共有しているもの）（「Ｃ６〜１４アリール」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、ナフチル、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記定義のアリール環が１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、ラジカルまたは付着位置はアリール環上にあり、そのような場合、炭素原子の数は連続してアリール環系の炭素原子数を指定する。特に指定がない限り、アリール基の各例は、独立して、非置換である（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００４７】
「アリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、アリール基により置換されているアルキル基を指す。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列中で６、１０、または１４個のパイ電子を共有するもの）のラジカルであって、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるラジカル（「５〜１４員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着位置は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、付着位置はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員数は連続してヘテロアリール環系の環員数を示す。「ヘテロアリール」はまた、上記定義のヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合している環系を含み、付着位置はアリールまたはヘテロアリール環のいずれかであり、そのような場合、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を示す。１個の環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、付着位置は、いずれかの環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のいずれかであり得る。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系にある環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系にある環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系にある環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に指定がない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアリール基」）か、または１つ以上の置換基により置換されている（「置換ヘテロアリール基」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５０】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、ヘテロアリール基により置換されているアルキル基を指す。
【００５２】
用語「シリル」は、−Ｓｉ（Ｒａａ）３基を指し、式中、Ｒａａは本明細書に定義されているとおりである。
【００５３】
用語「ボロニル」は、ボラン、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸、およびボリン酸エステル、例えば、式−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、および−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）のボロニル基を指し、式中、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書に定義されたとおりである。
【００５４】
用語「ホスフィノ」は、−Ｐ（Ｒｃｃ）３基を指し、式中、Ｒｃｃは本明細書に定義されているとおりである。例示的なホスフィノ基はトリフェニルホスフィンである。
【００５５】
用語「ホスホノ」は、−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）Ｒａａ基を指し、式中、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書で定義されているとおりである。
【００５６】
用語「ホスホルアミド」は、−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２基を指し、式中、各Ｒｂｂは本明細書で定義されているとおりである。
【００５７】
用語「スタニル」は、−Ｓｎ（Ｒｃｃ）３基を指し、式中、Ｒｃｃは本明細書で定義されているとおりである。
【００５８】
用語「ゲルミル」とは、−Ｇｅ（Ｒｃｃ）３基を指し、式中、Ｒｃｃは本明細書に定義されているとおりである。
【００５９】
用語「アルセニル」は、−Ａｓ（Ｒｃｃ）３基を指し、式中、Ｒｃｃは本明細書で定義されているとおりである。
【００６０】
用語「オキソ」は＝Ｏ基を意味し、用語「チオオキソ」は＝Ｓ基を意味する。
【００６１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００６２】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接付着している酸素原子が水素以外の基により置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、（式中、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に定義されているとおりである）から選択される基を含む。
【００６３】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。特定の実施形態において、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００６４】
用語「一置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が１個の水素および水素以外の１個の基により置換されているアミノ基を意味し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されているとおりであり、−ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは水素ではない）から選択される基を含む。
【００６５】
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が水素により置換されていないことを条件として、親分子に直接付着している窒素原子が水素以外の２個の基により置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に定義されているとおりである）から選択される基を含む。
【００６６】
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が水素以外の３個の基により置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−（式中、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書に定義されているとおりである）から選択される基を含む。
【００６７】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａ（式中、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書で定義されているとおりである）から選択される基を指す。
【００６８】
用語「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ基を指し、式中、Ｒａａは本明細書に定義されているとおりである。
【００６９】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、式中、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換ヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換のアミノ；置換もしくは非置換のアシル；環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐脂肪族；環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐ヘテロ脂肪族；環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐アルキル、環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル；置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ；モノ−もしくはジ−脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、もしくはモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノであるか、または２つのＲＸ１基が一緒になって５〜６員の複素環を形成している。例示的なアシル基としては、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート、および尿素が挙げられる。アシル置換基としては、限定されないが、安定部分（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等であり、これらはそれぞれさらに置換されていてもいなくてもよい）の形成をもたらす、本明細書に記載の置換基のいずれかが挙げられる。
【００７０】
用語「カルボニル」は、親分子に直接付着している炭素がｓｐ２混成であり、酸素、窒素または硫黄原子により置換されている基、例えば、ケトン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（例えば、−ＣＯ２Ｒａａ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）イミン（例えば、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）（式中、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書に定義されているとおりである）から選択される基を指す。
【００７１】
接尾辞「−エン」を基に付すことは、その基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００７２】
特に明示されない限り、基は任意選択で置換されている。「任意選択で置換されている」とは、置換されているかまたは置換されていないことを指す。特定の実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換されている。「任意選択で置換されている」とは、置換または非置換であってよい基（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、用語「置換されている」は、基上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基、例えば、置換時に安定な化合物、例えば転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的には受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に明記しない限り、「置換されている」基は、その基の１個以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同じであるか、または異なる。用語「置換されている」は、有機化合物の全ての許容される置換基による置換を含むと考えられ、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを含む。本発明は、安定な化合物を得るための、そのような組合せのいずれかおよび全てを意図している。本発明の目的に照らして、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有し得る。本発明は、いかなる意味でも、本明細書に記載されている例示的な置換基によって限定されることを意図していない。
【００７３】
例示的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基により置換されており；式中、Ｘ−は対イオンであり；
または炭素原子上の２個のジェミナル水素が、＝０、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝０）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられており；
Ｒａａの各例は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基が結合して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各例は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基により置換されており；式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基により置換されており；
Ｒｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基により置換されており；または２個のジェミナルＲｄｄ置換基が連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成していてもよく；式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｅｅの各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基により置換されており；
Ｒｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基が連結して、３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基により置換されており；
Ｒｇｇの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（  Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか、または２個のジェミナルＲｇｇ置換基が連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成していてもよく；式中、Ｘ−は対イオンである。
【００７４】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるか、または２個のＲｃｃ基がＮ原子に付加されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基により置換されており；式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書に定義されているとおりである。
【００７５】
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書では「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基により置換されており、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書で定義されているとおりである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に詳細に記載されているものを含む。
【００７６】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００７７】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ）−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｃｏ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００７８】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、ベータ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００７９】
他の窒素保護基としては、限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスブリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノ、Ｎ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。特定の実施形態において、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００８０】
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、（式中、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に定義されているとおりである）が挙げられる。酸素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に詳細に記載されているものを含む。
【００８１】
例示的な酸素保護基としては、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、アルファ−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマンテート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、アルファ−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。特定の実施形態において、酸素保護基は、シリルである。特定の実施形態において、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。
【００８２】
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に定義されているとおりである）が挙げられる。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に詳細に記載されているものを含む。特定の実施形態において、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００８３】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基に対応した、負に帯電した基である。アニオン性対イオンは一価であってよい（すなわち、１つの形式負電荷を含む）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってよい（すなわち、２つ以上の形式負電荷を含む）。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、１０−カンファースルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸塩、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸塩のイオン等）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩のイオン等）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のイオン等）、およびカルボランが挙げられる。
【００８４】
用語「脱離基」は、有機合成化学の分野における通常の意味を与えられ、求核剤によって置換され得る原子または基を指す。例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版（５０１〜５０２頁）を参照をされたい。適切な脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートが挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、スルホン酸エステル、例えば、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）である。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。脱離基はまた、（例えば、光延反応中に形成される）ホスフィンオキシド、またはエポキシドもしくは環状硫酸基などの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基としては、限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に定義されているとおりである））が挙げられる。
【００８５】
用語「不飽和結合」は、二重または三重結合を指す。
【００８６】
用語「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分を指す。
【００８７】
用語「飽和」は、二重結合または三重結合を含まない部分を指し、すなわち、その部分は単結合のみを含む。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、「少なくとも１つの例」という語句の使用は、１、２、３、４、またはそれ以上の例を指すが、例えば、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の範囲の例も包含する。
【００８９】
「非水素基」は、特定の変量について定義されている、水素ではない任意の基を指す。
【００９０】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲において、より詳細に記載されている。本発明は、いかなる意味でも、置換基の上記の例示的な列挙によって限定されることを意図していない。
【００９１】
その他の定義
以下の定義は、本出願全体を通じて使用される、より一般的な用語である。
【００９２】
本明細書中で使用するとき、用語「塩」とは、任意のおよび全ての塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
【００９３】
用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った、塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６巻、１〜１９頁に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される、無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸により、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸により形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で公知の他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の酸である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの、対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００９４】
用語「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応によって、溶媒と会合している化合物またはその塩の形態を指す。この物理的会合は水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形で調製されてよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタン酸塩、およびメタン酸塩が挙げられる。
【００９５】
用語「水和物」は、水と会合している化合物を指す。典型的としては、化合物の水和物中に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して明確な比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である）で表すことができる。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘは１である）、低水和物（ｘは０より大きく１より小さい数であり、例えば半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）である）、および多水和物（ｘは１より大きい数であり、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）である）を含む、２種以上の水和物を形成し得る。
【００９６】
用語「互変異性体」または「互変異性」は、水素原子の少なくとも１回の形式的移動および少なくとも１回の原子価の変化（例えば、単結合から二重結合への変化、三重結合から単結合への変化、またはその逆）から生じる、２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨなどの、複数の要因によって異なる。互変異性化（すなわち、互変異性対をもたらす反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化としては、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なるエナミン）の互変異性化が挙げられる。
【００９７】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００９８】
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば４個の異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的配座によって特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列則によって、または分子が偏光面を回転させて右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指定される方法によって、記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９９】
用語「多形体」は、化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）の結晶形を指す。全ての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、１つの結晶形が優位になることがある。化合物の各種多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製され得る。
【０１００】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、それらは生体内で薬学的に活性である。そのような例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物における溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照されたい）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物が挙げられる。本明細書に記載の化合物にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アリール、Ｃ７〜１２置換アリール、およびＣ７〜１２アリールアルキルエステルが好ましい場合がある。
【０１０１】
用語「組成物」および「製剤」は互換的に使用される。
【０１０２】
投与が意図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性もしくは女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、子供、もしくは青年）もしくは成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢者）または非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ）、または鳥（例えば、鶏、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの商業的に関連する鳥）である。特定の実施形態において、非ヒト動物は、魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、発達の任意の段階にある雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組換え動物であり得る。用語「患者」は、疾患の処置を必要としているヒト対象を指す。対象は植物であってもよい。特定の実施形態において、植物は陸上植物である。特定の実施形態において、植物は非維管束陸生植物である。特定の実施形態において、植物は維管束陸生植物である。特定の実施形態において、植物は種子植物である。特定の実施形態において、植物は栽培植物である。特定の実施形態において、植物は双子葉植物である。特定の実施形態において、植物は単子葉植物である。特定の実施形態において、植物は顕花植物である。いくつかの実施形態において、植物は、穀物植物、例えば、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）、トウモロコシ（ｃｏｒｎ）、コムギ、イネ、オートムギ、オオムギ、ライムギ、またはキビである。いくつかの実施形態において、植物はマメ科植物、例えば豆植物、例えばダイズ植物である。いくつかの実施形態において、植物は、木または低木である。
【０１０３】
用語「生物学的試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的塗抹標本（Ｐａｐまたは血液塗抹標本など）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；全生物体試料（酵母や細菌の試料など）；または細胞画分、断片またはオルガネラ（細胞を溶解させ、遠心分離または他の方法でその成分を分離することによって得られるものなど）を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙液、汗、膿、生検組織（例えば、外科生検または針生検によって得られるもの）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ（口腔スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の物質が挙げられる。
【０１０４】
用語「標的組織」は、本発明の化合物、粒子、および／または組成物が送達される対象である、対象の任意の生物学的組織（細胞群、身体部分、もしくは器官を含む）またはその一部（血管および／またはリンパ管を含む）を指す。標的組織は、処置されることを必要とし得る、異常なまたは不健康な組織であり得る。標的組織はまた、異常または不健康になる危険性が通常よりも高く、予防されることを必要とし得る、正常または健常な組織である場合もある。特定の実施形態において、標的組織は肝臓である。特定の実施形態において、標的組織は肺である。「非標的組織」は、標的組織ではない、対象の任意の生物学的組織（細胞群、身体部分、または器官を含む）またはその一部（血管および／またはリンパ管を含む）である。
【０１０５】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象内または対象上に移植、吸収、摂取、注射、吸入、あるいは導入することを指す。
【０１０６】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患の後進、軽減、発症の遅延、または進行の抑制を指す。いくつかの実施形態において、疾患の１つ以上の徴候または症状が発現したかまたは観察された後に、処置が投与されてよい。他の実施形態では、疾患の徴候または症状がない状態で処置が投与されてもよい。例えば、症状の発症前に（例えば、病歴に照らして）感受性の対象に処置が投与されてよい。症状が解消した後にも、例えば、再発を遅延させるか予防するために、処置が継続されてよい。
【０１０７】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は互換的に使用される。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置される状態、投与方式、ならびに対象の年齢および健康状態などの要因に応じて変わり得る。特定の実施形態において、有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、有効量は予防的処置である。特定の実施形態において、有効量は、本明細書に記載の化合物の、単回用量における量である。特定の実施形態において、有効量は、多回用量における、本明細書に記載の化合物を合わせた量である。
【０１０９】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療上の利益をもたらすか、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。治療有効量の化合物は、単独で、または他の治療法と組み合わせて、状態の処置において治療上の利益をもたらす量の治療薬を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善し、状態の症状、徴候もしくは原因を軽減もしくは回避し、かつ／または別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。特定の実施形態において、治療有効量は線維化抑制に十分な量である。特定の実施形態において、治療有効量は、線維化に関連する疾患を処置するのに十分な量である。特定の実施形態において、治療有効量は、線維化の抑制および線維化に関連する疾患の処置のために十分な量である。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態、またはその状態に関連する１つ以上の徴候もしくは症状を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、状態の予防において予防上の利益をもたらす、治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するかまたは別の予防薬の予防効果を増強する量を包含し得る。特定の実施形態において、予防有効量は線維化抑制に十分な量である。特定の実施形態において、予防有効量は、線維化に関連する疾患を処置するのに十分な量である。特定の実施形態において、予防有効量は、線維化の抑制および線維化に関連する疾患の処置のために十分な量である。
【０１１１】
本明細書中で使用するとき、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の文脈における用語「阻害する」または「阻害」は、例えば、ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路における他の酵素（例えば、ＥＲＫ）の活性の低下、細胞内へのＴＧＦ−ベータ誘導プロリン取込みの活性の低下、および／またはＴＧＦ−ベータ誘導細胞外マトリックス産生の活性の低下を指す。いくつかの実施形態において、この用語は、例えば酵素活性の基準レベルであり得る初期レベルより統計的に有意に低いレベルまでの、酵素活性（例えば、ＴＧＦ−ベータ活性）のレベルの低下、細胞内へのＴＧＦ−ベータ誘導プロリン取込みの活性の低下、および／またはＴＧＦ−ベータ誘導細胞外マトリックス産生の活性の低下を指す。いくつかの実施形態において、この用語は、例えば酵素活性の基準レベルであり得る初期レベルの７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルへの、酵素活性（例えば、ＴＧＦ−ベータ活性）のレベルの低下、細胞内へのＴＧＦ−ベータ誘導プロリン取込みの活性の低下、および／またはＴＧＦ−ベータ誘導細胞外マトリックス産生の活性の低下を指す。
【０１１２】
本明細書で使用する用語「良性または悪性新生物性疾患」は、異常であり制御されない細胞分裂によって引き起こされる任意の増殖または腫瘍を指す。特定の実施形態において、悪性新生物性疾患は、がんであり得る。
【０１１３】
用語「がん」は悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第２５版、Ｈｅｎｓｙｌ編、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９０）。例示的ながんとしては、限定されないが、聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、肝内胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳房がん、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽細胞腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、大腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上皮腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；血液がん（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）などの白血病（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））などのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ  ／  ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ））（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪層炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；ならびに多発性骨髄腫、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ｍｕ鎖疾患）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミ���イドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名：ウイルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝がん）；肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄性化生（ＡＭＭ）、別名：骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、消化管・膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍新生（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ）；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜性腫瘍；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；ならびに外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が挙げられる。
【０１１４】
用語「免疫療法」は、免疫応答を誘導、増強、または抑制することによって疾患の処置を促進する治療薬を指す。免疫応答を惹起または増幅するように設計された免疫療法は活性化免疫療法として分類され、一方、免疫応答を低減または抑制する免疫療法は抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、必ずというわけではないが、典型的に、生物療法剤である。多数の免疫療法ががんの処置に使用される。これらの生物療法剤としては、限定されないが、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチン、および小分子阻害剤が挙げられる。
【０１１５】
用語「小分子」または「小分子治療薬」は、天然に存在するか（例えば化学合成によって）人工的に生成されたかにかかわらず、比較的低分子量の分子を指す。典型的に、小分子は有機化合物である（すなわち、炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環等）を含有してよい。特定の実施形態において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。特定の実施形態において、小分子の分子量は少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記範囲の組合せ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌかつ約５００ｇ／ｍｏｌ以下）も可能である。特定の実施形態において、小分子は薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に規定されているとおり米国食品医薬品局によって承認された分子）などの治療活性剤である。小分子はまた、１個以上の金属原子および／または金属イオンと複合体を形成してもよい。この場合、小分子は「小有機金属分子」とも呼ばれる。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を生じるという点で、生物学的に活性である。小分子としては、限定されないが、放射性核種および造影剤が挙げられる。特定の実施形態において、小分子は薬物である。必須ではないが、好ましくは、薬物は、適切な政府機関または規制機関によって、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既に判断されている薬物である。例えば、ヒトでの使用が承認されている医薬品は、食品医薬品局によって、米国連邦規則集第２１巻第３３０．５項、第３３１から３６１項、および第４４０から４６０項の下に列挙されており、参照により本明細書に組み込まれる。獣医用医薬品は、食品医薬品局によって、米国連邦規則集第２１巻第５００から５８９項の下に列挙されており、参照により本明細書に組み込まれる。列挙された全ての薬物は、本発明に従って使用することが許容されると考えられる。
【０１１６】
用語「治療薬」は、所望される、通常は有益な効果を生み出す、治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療薬は疾患を処置、改善、および／または予防することができる。本明細書に開示されている治療薬は、生物学的製剤または小分子治療薬であってよい。
【０１１７】
用語「化学療法薬」は、がんの化学療法に有用であることが知られている治療薬を指す。
【０１１８】
本明細書で使用する用語「腎疾患」は、腎臓の機能を損なう、対象における少なくとも１つの腎臓の障害を指すことがある。腎疾患は、腎臓の主要な病理（例えば、糸球体または細管の損傷）、または生物学的機能を果たす腎臓の能力に悪影響を及ぼす別の器官（例えば、膵臓）に起因し得る。ヒトの腎疾患は、疾患の直接的または間接的な影響である。腎臓への間接的な影響の結果または帰結としての腎疾患の例は、糖尿病または全身性狼瘡の帰結としての腎疾患である。腎疾患は、腎臓の腎皮質または腎髄質のいずれかにおける、糸球体、細管または間質組織への何らかの変化、損傷、または外傷の結果または帰結であり得る。
【０１１９】
本明細書で使用する用語「腎疾患」は、経時的に（例えば、数日、数週間、数カ月、数年にわたり）腎機能の喪失をもたらす進行性の腎疾患を指すことがある。
【０１２０】
腎疾患は、限定されないが、糖尿病性腎症（例えば、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病または全身性狼瘡の結果によるもの）、原発性糸球体腎炎（例えば、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症）、または続発性糸球体腎炎（例えば、糖尿病性腎症、虚血性腎症）を含むがこれらに限定されない、進行性糸球体腎疾患が挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用する用語「腎機能」は、タンパク質を保持し、それによってタンパク尿を予防する能力などの、腎臓の生理学的特性を指す。腎機能は、糸球体濾過率（例えば、クレアチニンクリアランス）、尿中のタンパク質の排泄、血中尿素窒素、および血清または血漿クレアチニンのうちの１つ以上を決定するなどの、当技術分野において公知の方法を用いて評価することができる。
【０１２２】
本明細書に記載の組成物および方法によって処置される進行性腎疾患としては、最終的に末期腎疾患に至るおそれがある任意の腎疾患が挙げられる。本発明の組成物および方法によって処置することができる進行性腎疾患は、例えば、腎臓内の内因性鉄沈着物（例えば、糸球体、細管）と会合し得る。
【０１２３】
「糖尿病性心筋症」は、対象におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病のいずれかの合併症である、対象における任意の１つ以上の心臓病理および／または機能不全を指す。糖尿病は症候性または無症候性であり得る。糖尿病性心筋症に特徴的な心臓病理としては、筋細胞肥大（ｍｙｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、心筋線維化、および場合によっては左心室肥大が挙げられる。考えられる病理は、独立して、冠状動脈疾患から生じる合併症から生じるが、糖尿病性合併症と冠状動脈合併症の両方が同じ対象に存在することがある。拡張早期充満（ｅａｒｌｙ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｆｉｌｌｉｎｇ）の障害、等容性弛緩の延長、および心房充満の増加などの拡張期機能不全も、糖尿病性心筋症に特徴的なものであり、ドップラー２次元心エコー検査などのドップラー法（例えば、Ｒｅｄｆｏｒｄ  ＭＭら、「Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ」、ＪＡＭＡ（２００３）、２８９巻：１９４〜２０３頁）、または初期もしくは軽度の機能不全について放射性核種イメージングを用いるか、より重度の機能不全について標準的心エコー計検査を行うことにより、同定することができる。
【０１２４】
「心臓線維化」とは、心臓の内膜および筋肉における、細胞性成分および細胞外成分を含む線維性組織の形成を指す。十分な量で存在する場合、繊維性組織は、収縮性の減少および／または心臓の１つ以上の領域の弛緩をもたらし、心拍出量の機能的欠陥をもたらす。
【０１２５】
特定の実施形態の詳細な説明
本明細書では抗線維化化合物が提供される。本化合物は線維化を抑制し得る。本化合物はＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路を阻害し得る。本化合物は、ＴＧＦ−ベータ、またはＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路における別の酵素（例えば、ＥＲＫ）を阻害し得る。本化合物は、細胞内へのＴＧＦ−ベータ誘導プロリン取込みを阻害し得る。本化合物はＴＧＦ−ベータ誘導性細胞外マトリックス産生を阻害し得る。本化合物はコラーゲン生合成を阻害し得る。一態様において、本開示は、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。別の態様において、本開示は、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、ならびに医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象における、線維化（例えば、腎疾患、心疾患）、炎症、および／または良性もしくは悪性新生物性疾患に関連する疾患または状態の処置および／または予防に有用である。
【０１２６】
化合物
本明細書に記載の化合物は、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路と相互作用する。本明細書中に記載されているように、処置効果は、ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路における他の酵素（例えば、ＥＲＫ）の阻害の結果であり得る。化合物は、本明細書に記載の任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、またはプロドラッグとして提供されてよい。
【０１２７】
一態様において、式Ｉ：
【０１２８】
【化８】
2020508977.tif 000010
（式中、
Ｔは、
【０１２９】
【化９】
2020508977.tif 000011
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、または結合であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または結合であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０、または結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、１〜３個の独立の置換基Ｒ８によって任意選択で置換されており；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は水素であり；
Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｇは、Ｃ（Ｏ）Ｒ７または水素であり；
Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨＲ９であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ８の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＯ２Ｒｄであり；
Ｒ９は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ９は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、または１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
ただし、Ｇが水素のとき、ｍは０でないことを条件とし；
ただし、ＧがＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７がＯＨであり、かつ−Ｚ−Ｒ３がＨである場合、−Ｘ−Ｒ１および−Ｙ−Ｒ２の少なくとも一方は−Ｏ−ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
ただし、−Ｘ−Ｒ１がＨであるとき、−Ｙ−Ｒ２も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｙ−Ｒ２がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｚ−Ｒ３がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｙ−Ｒ２も水素ではないことを条件とする）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【０１３０】
特定の実施形態において、
Ｔは、
【０１３１】
【化１０】
2020508977.tif 000012
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、または結合であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または結合であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０、または結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、１〜３個の独立の置換基Ｒ８によって任意選択で置換されており；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は水素であり；
Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｇは、Ｃ（Ｏ）Ｒ７または水素であり；
Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨＲ９であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ８の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＯ２Ｒｄであり；
Ｒ９は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ９は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、または１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
ただし、Ｇが水素のとき、ｍは０でないことを条件とし；
ただし、ＧがＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７がＯＨであり、かつ−Ｚ−Ｒ３がＨである場合、−Ｘ−Ｒ１および−Ｙ−Ｒ２の少なくとも一方は−Ｏ−ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；
ただし、−Ｘ−Ｒ１がＨであるとき、−Ｙ−Ｒ２も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｙ−Ｒ２がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｚ−Ｒ３も水素ではないことを条件とし；
ただし、−Ｚ−Ｒ３がＨであるとき、−Ｘ−Ｒ１も−Ｙ−Ｒ２も水素ではないことを条件とする。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｔは、
【０１３３】
【化１１】
2020508977.tif 000013
である。特定の実施形態において、Ｔは、
【０１３４】
【化１２】
2020508977.tif 000014
である。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、または結合である。特定の実施形態において、Ｘは、Ｏまたは結合である。特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、Ｘは結合である。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０である。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、または結合である。特定の実施形態において、Ｙは、Ｏまたは結合である。特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、Ｙは結合である。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０である。特定の実施形態において、Ｙは、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｚは、Ｏまたは結合である。特定の実施形態において、ＺはＯである。特定の実施形態において、Ｚは結合である。特定の実施形態において、ＺはＮＲ１０である。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されている。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はオキセタニルメチルである。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ２は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル、式中、Ｒ２は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されている。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
【０１５０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。実施形態によっては、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
【０１５２】
特定の実施形態において、ＧはＣ（Ｏ）Ｒ７である。特定の実施形態において、Ｇは水素である。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ７はＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ７はＮＨＲ９である。
【０１５４】
特定の実施形態において、ｍは０または１である。特定の実施形態において、ｍは０または２である。特定の実施形態において、ｍは１または２である。特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは２である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｒ９は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ９は、最大２個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ９は、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、これらのそれぞれは、最大２個のアルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ９は、最大２個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ９は、オキセタニルまたはピペリジニルであり、それらのそれぞれは、最大２個のアルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ９は−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
【０１５６】
特定の実施形態において、Ｒ１０は水素またはアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１０は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１０はメチルである。
【０１５７】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ：
【０１５８】
【化１３】
2020508977.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂまたは式Ｉ−ｃ：
【０１６０】
【化１４】
2020508977.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６１】
特定の実施形態において、ＸはＯまたは結合であり；ＹはＯまたは結合であり；ＺはＯまたは結合であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；またはＲ１およびＲ２はそれらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；ｍは１または２であり；Ｒ８の各出現は、独立して、アルキルまたはＮＲａＲｂであり；Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各出現は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルである。
【０１６２】
特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、Ｘは結合である。
【０１６３】
特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、Ｙは結合である。
【０１６４】
特定の実施形態において、ＺはＯである。特定の実施形態において、Ｚは結合である。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されている。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はオキセタニルメチルである。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ２は、１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１７０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ２は、１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されている。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
【０１７４】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１個または２個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０１７６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。実施形態によっては、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
【０１７９】
特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは２である。
【０１８０】
特定の実施形態において、式Ｉ−ｂの化合物は、式Ｉ−ｂ−１：
【０１８１】
【化１５】
2020508977.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆまたはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６はシアノである。
【０１８３】
特定の実施形態において、式Ｉ−ｃの化合物は、式Ｉ−ｃ−１：
【０１８４】
【化１６】
2020508977.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８５】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆまたはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６はシアノである。
【０１８６】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄまたは式Ｉ−ｅ：
【０１８７】
【化１７】
2020508977.tif 000019
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８８】
特定の実施形態において、ＸはＯまたは結合であり；ＹはＯまたは結合であり；ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方はＯであることを条件とし；Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、１個または２個の独立のアルキル基により任意選択で置換されており；Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；ｍは１または２であり；Ｒｃの各出現はアルキルである。
【０１８９】
特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、Ｘは結合である。
【０１９０】
特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、Ｙは結合である。
【０１９１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、前記ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、１個または２個の独立のアルキル基により任意選択で置換されている。
【０１９２】
特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はオキセタニルメチルである。
【０１９３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ２は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により置換されている。
【０１９４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、前記ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、および
ヘテロシクリルアルキルは、１個または２個の独立のアルキル基により任意選択で置換されている。
【０１９５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１９６】
特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
【０１９７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
【０１９８】
特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。実施形態によっては、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
【０１９９】
特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは２である。
【０２００】
特定の実施形態において、式Ｉ−ｄの化合物は、式Ｉ−ｄ−１：
【０２０１】
【化１８】
2020508977.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０２】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆまたはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６はシアノである。
【０２０３】
特定の実施形態において、式Ｉ−ｅの化合物は、式Ｉ−ｅ−１：
【０２０４】
【化１９】
2020508977.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０５】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆまたはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６はシアノである。
【０２０６】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｆ：
【０２０７】
【化２０】
2020508977.tif 000022
（式中、
ＧはＣＯ２Ｈまたは水素であり；
ＷはＣＮまたは水素であり；
ｍは、０または１であり；
ただし、ＧがＣＯ２Ｈであるとき、Ｗは水素であり；ＷがＣＮであるとき、Ｇは水素であることを条件とし、
ただし、ＧとＷが両方とも水素であるとき、ｍは１であることを条件とする）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ１〜３個の置換基Ｒ８によって任意選択で置換されているか；またはＲ１およびＲ２はそれらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており；Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＮＲａＲｂであり；ｍは０または１であり；ｑは０または１であり；ｎは０または１であり；ｍ＋ｎ＋ｑは１または２であり；ただし、ｎが１であるときｑは０であり；ｑが１であるときｎは０であることを条件とする。
【０２０９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により置換されていてもよい。
【０２１０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０２１１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されている。
【０２１２】
特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はオキセタニルメチルである。
【０２１３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ１〜３個の独立の置換基Ｒ８により置換されている。
【０２１４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル、式中、Ｒ２は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０２１５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されている。
【０２１６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【０２１７】
特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
【０２１８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
【０２１９】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルキニル、またはシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０２２０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されている。
【０２２１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により置換されていてもよい。
【０２２２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
【０２２３】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲａＲｂにより置換されているアルキル、アルキルにより置換されているヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロアリールアルキル、または非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０２２４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲａＲｂにより置換されているＣ１〜４アルキルであり；ＲａおよびＲｂの各出現はアルキルである。
【０２２５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
【０２２６】
特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。実施形態によっては、Ｒ６の各出現は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。特定の実施形態において、Ｒ６の各出現は−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
【０２２７】
特定の実施形態において、Ｇは、ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｇは水素である。
【０２２８】
特定の実施形態において、ＷはＣＮである。特定の実施形態において、Ｗは水素である。
【０２２９】
特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍは１である。
【０２３０】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｇ：
【０２３１】
【化２１】
2020508977.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３２】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆまたはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ６はＦである。特定の実施形態において、Ｒ６はシアノである。
【０２３３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｈ：
【０２３４】
【化２２】
2020508977.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により置換されていてもよい。
【０２３６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
【０２３７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲａＲｂにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲａＲｂにより置換されているＣ１〜４アルキルであり；ＲａおよびＲｂの各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）２により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲａＲｂにより置換されているエチルであり；ＲａおよびＲｂの各出現はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲａＲｂにより置換されているエチルであり；ＲａおよびＲｂの各出現は、メチル、エチル、またはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲａＲｂにより置換されているエチルであり；ＲａおよびＲｂの各出現はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ３はピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
【０２３８】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【０２３９】
【化２３】
2020508977.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４０】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｉ：
【０２４１】
【化２４】
2020508977.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４２】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり；Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり；ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方は、ＣＲ１１ａＲ１１ｂではないことを条件とし；ＲｇおよびＲｈの各出現は、独立して、水素、アルキル、またはアルキニルであるか、またはＲｇおよびＲｈはそれらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており；ｔは１、２、または３であり；Ｒ１０の各出現は、独立して、水素またはアルキルであり、式中、Ｒ１０は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；Ｒ８の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＯ２Ｒｄであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
【０２４３】
特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０水素またはアルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０であり；Ｒ１０はアルキルである。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチルである。
【０２４４】
特定の実施形態において、ＹはＯまたはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０水素またはアルキルである。特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はアルキルである。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチルである。
【０２４５】
特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０は水素またはアルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０は水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチルである。
【０２４６】
特定の実施形態において、Ｒｇは水素またはアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｇは、水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｇは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｇは水素である。
【０２４７】
特定の実施形態において、Ｒｈは、水素またはアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｈは、水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｈは、水素またはＣ１〜２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｈは水素である。
【０２４８】
特定の実施形態において、ＲｇおよびＲｈの各出現は、独立して、水素またはアルキルである。特定の実施形態において、ＲｇおよびＲｈの各出現は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲｇおよびＲｈの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜２アルキルである。特定の実施形態において、ＲｇおよびＲｈの各出現は水素である。特定の実施形態において、ＲｇおよびＲｈは、それらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成している。
【０２４９】
特定の実施形態において、ｔは１、２、または３である。特定の実施形態において、ｔは１または２である。特定の実施形態において、ｔは１である。特定の実施形態において、ｔは２である。特定の実施形態において、ｔは３である。
【０２５０】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｊ：
【０２５１】
【化２５】
2020508977.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５２】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり；Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり；ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方は、ＣＲ１１ａＲ１１ｂではないことを条件とし；Ｒ１０の各出現は、独立して、水素またはアルキルであり、式中、Ｒ１０は、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、１〜３個の独立の置換基Ｒ８により任意選択で置換されており；Ｒ８の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＯ２Ｒｄであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
【０２５３】
特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０水素またはアルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０であり；Ｒ１０はアルキルである。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチルである。
【０２５４】
特定の実施形態において、ＹはＯまたはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０水素またはアルキルである。特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はアルキルである。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチルである。
【０２５５】
特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０である。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０は水素またはアルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０は水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲ１０であり；ＹはＯまたはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１０であり；Ｒ１０はメチルである。
【０２５６】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【０２５７】
【化２６】
2020508977.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５８】
式Ｉの化合物の例としては、限定されないが、
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（２）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（４）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アクリルアミド（５）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（６）；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１６）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１７）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−アクリルアミド（１８）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（１９）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２１）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−アクリルアミド（２２）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリル−アミド（２３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２４）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２５）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２７）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル−アミド（２８）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−アクリルアミド（２９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（３１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（３８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（４４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（４８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（４９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５１）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７６）；
（（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（７７）；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−安息香酸（７８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７９）；
２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシ−フェニル）プロパ−２−エンアミド（８２）；
２−［［（Ｅ）−３−［３−メトキシ−２−（４−ピペリジルオキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８３）；
２−［［（Ｅ）−３−［３−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８４）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８５）；
２−［［（Ｅ）−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８６）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（４−ピペリジルオキシ）−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−４−プロパ−２−イノキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（８９）；
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（９０）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（９１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（９２）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（９３）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（９４）；
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９５）；
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０４）；
２−［［（Ｅ）−３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０７）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１０８）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１０９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１０）；
（Ｅ）−２−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１１）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アクリルアミド）安息香酸（１１２）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−アクリルアミド（１１４）；
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１６）；
（Ｅ）−４−クロロ−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１７）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１２０）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１２１）；
２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２２）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２３）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１２４）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２５）；
（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２７）；
（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（１２８）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド（１２９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１３０）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（１３１）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（１３２）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３３）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３５）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１３６）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１３７）；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３８）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１３９）；
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド（１４０）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１４１）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４３）；
２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４４）；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４５）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４８）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４９）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド（１５１）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５２）；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５３）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５４）；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５５）；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５６）；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５７）；
２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５８）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５９）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド（１６０）；およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２５９】
別の態様において、以下の化合物：
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（８）；
メチル（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（９）
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１０）；
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１）；
（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１２）；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１３）；
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１４）；
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１５）；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン１イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）ベンズアミド（３０）；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）ベンズアミド（３２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（３３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（３４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（３５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（３７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンズアミド（３９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド（４０）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（４１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド（４２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（４３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（４５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（４６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５０）；
（Ｅ）−２−（３−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（５２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５３）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５６）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５９）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６０）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６１）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６２）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６４）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６５）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６６）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６７）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６８）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６９）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７０）
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７１）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７２）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（メトキシメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７３）；
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７４）；
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７５）；
（Ｅ）−２−（３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１００）；
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０２）；
（Ｅ）−２−（３−（３−エチル−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０５）；
（Ｅ）−２−（３−（３−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０６）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（１１５）；
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１８）；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１１９）；
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２６）；
（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１３４）；
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１４２）；
（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１４６）；
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（１５０）；およびこれらの薬学的に許容される塩が開示される。
【０２６０】
例えば、次式：
【０２６１】
【化２７】
2020508977.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【０２６２】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、１００，０００μＭ未満、５０，０００μＭ未満、２０，０００μＭ未満、１０，０００μＭ未満、５，０００μＭ未満、２，５００μＭ未満、１，０００μＭ未満、９００μＭ未満、８００μＭ未満、７００μＭ未満、６００μＭ未満、５００μＭ未満、４００μＭ未満、３００μＭ未満、２００μＭ未満、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、２μＭ未満、または１μＭ未満のＩＣ５０で、細胞内へのＴＧＦ−ベータ誘導プロリン取込みを阻害する。
【０２６３】
特定の実施形態において、本明細書に開示されている任意の化合物（例えば、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）は、１００，０００μＭ未満、５０，０００μＭ未満、２０，０００μＭ未満、１０，０００μＭ未満、５，０００μＭ未満、２，５００μＭ未満、１，０００μＭ未満、９００μＭ未満、８００μＭ未満、７００μＭ未満、６００μＭ未満、５００μＭ未満、４００μＭ未満、３００μＭ未満、２００μＭ未満、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、２μＭ未満、または１μＭ未満のＩＣ５０で、細胞内へのＴＧＦ−ベータ誘導プロリン取込みを阻害する。
【０２６４】
医薬組成物、キット、および投与
本開示は、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）もしくはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、またはそれらのプロドラッグと、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）またはその薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０２６５】
特定の実施形態において、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）は、医薬組成物中の有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、有効量は予防有効量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維性皮膚障害（例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症）を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維性皮膚障害（例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症）を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における腎疾患を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における腎疾患を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における炎症性疾患を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における炎症性疾患を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象において良性または悪性の新生物性疾患を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象において良性または悪性の新生物性疾患を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における疾患（例えば、線維症、線維性皮膚障害、腎疾患、炎症性疾患、または良性もしくは悪性新生物性疾患）を発症する危険性を低減するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、対象または細胞におけるタンパク質の活性（例えば、活性の増加などの異常活性）を阻害するのに有効な量である。
【０２６６】
特定の実施形態において、対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、どの発達段階にあってもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載の対象はヒトである。特定の実施形態において、対象は非ヒト動物である。特定の実施形態において、対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、対象は非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態において、対象はイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。特定の実施形態において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。特定の実施形態において、対象は動物園の動物である。別の実施形態において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態において、動物は遺伝子組換え動物である。特定の実施形態において、動物はトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。特定の実施形態において、対象は魚類または爬虫類である。
【０２６７】
特定の実施形態において、有効量は、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の活性を、本段落に記載の百分率から本段落に記載の別の百分率の値を包含する範囲で、阻害するのに有効な量である。
【０２６８】
本開示は、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態の処置における使用のための、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は、線維性皮膚障害（例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症）の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は肺疾患（例えば、肺線維症）の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、心疾患（例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症）の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、腎疾患の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、肝硬変の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、腎疾患の処置に使用するためのものであり、ここで、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。
【０２６９】
本明細書に記載の化合物または組成物は、１つ以上の追加の医薬剤（例えば、治療的および／または予防的活性剤）と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、活性（例えば、それを必要とする対象における疾患の処置、それを必要とする対象における疾患の予防、および／またはそれを必要とする対象における疾患を発現する危険性の低減における、効力および／または効力））を改善する追加の医薬剤と組み合わせて投与し、生物学的利用能の向上、安全性の向上、薬剤耐性の低下、代謝の低下および／または緩和、排泄の阻害、および／または対象もしくは細胞における分布の緩和をもたらすことができる。用いられる療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること、および／またはその療法が異なる効果を達成し得ることもまた理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を含む、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の一方を含むが両方は含まない医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０２７０】
化合物または組成物は、１つ以上の追加の医薬剤と同時に、その前に、またはその後に、投与することができ、このことは例えば併用療法として有用となる場合がある。医薬剤としては、処置活性剤が挙げられる。医薬剤はまた、予防的活性剤をも含む。医薬剤としては、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されているとおり米国食品医薬品局によってヒトまたは獣医学的使用が承認された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。特定の実施形態において、追加の医薬剤は、疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫疾患、および／または炎症性疾患）を処置および／または予防するのに有用な医薬品である。各追加の医薬剤は、その医薬品について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与することができる。追加の医薬剤はまた、互いにおよび／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と共に、単回用量で投与されてもよく、または異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンで使用するための特定の組合せは、本明細書に記載の化合物と追加の医薬剤との適合性、ならびに／または達成されるべき所望の治療的および／もしくは予防的効果を考慮に入れることになる。一般に、組合せにおける追加の医薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの実施形態において、組合せにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。
【０２７１】
追加の医薬剤としては、限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および抗ウイルス剤が挙げられる。特定の実施形態において、追加の医薬剤は抗ウイルス剤である。特定の実施形態において、追加の医薬剤は免疫療法である。特定の実施形態において、追加の医薬剤は抗増殖剤である。特定の実施形態において、追加の医薬剤は抗がん剤である。特定の実施形態において、抗がん剤としては、限定されないが、エピジェネティックモジュレーターまたは転写モジュレーター（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性調節剤（例えば、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴスクルクリン（ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ）およびロイプロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光力学的療法（例えば、ベルトポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ））、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、タキソプレキシン）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（パクリタキセルの３分子に結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドにＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコースコンジュゲートパクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えばシタラビン（アラＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、およびＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、マイトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６），、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レストールチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ  ｌａｃｔａｔｅ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＴＯＶＯＫＴＭ）、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６��、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、ｔｉｖｏｚａｎｉｂ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、および／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダホロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン，デキサメサゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０２７２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、限定されないが、外科手術、放射線療法、および移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）を含む、抗がん療法と組み合わせて投与することができる。
【０２７３】
特定の実施形態において、化合物または医薬組成物は固体である。特定の実施形態において、化合物または医薬組成物は粉末である。特定の実施形態において、化合物または医薬組成物を液体に溶解させて溶液を作製することができる。特定の実施形態では、化合物または医薬組成物を水に溶解させて水溶液を作製する。特定の実施形態において、医薬組成物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射用の液体である。特定の実施形態において、医薬組成物は経口投与（例えば摂取）用の液体である。特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内注射用の液体（例えば水溶液）である。特定の実施形態において、医薬組成物は皮下注射用の液体（例えば水溶液）である。
【０２７４】
所望の投薬量の適切な薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化した後、本発明の医薬組成物は、処置される疾患および状態に応じて、経口、非経口、大槽内、腹腔内、局所、口腔内等の経路により、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０２７５】
特定の実施形態において、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）を含む医薬組成物は、経口投与または非経口投与により、１回以上の用量の投与で約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な各医薬組成物の投薬量レベルで、（投与方法に応じて）１日以上にわたり、投与される。特定の実施形態において、用量当たりの有効量は、所望の治療および／または予防効果を得るために、１日当たり、１日に１回以上の用量として、対象の体重１ｋｇにつき、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲で変動する。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療および／または予防効果を得るために、１日当たり、１日に１回以上の用量として、対象の体重１ｋｇにつき、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬量レベルであってよい。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに送達されてよい。特定の実施形態において、所望の投薬量が、多回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の回数での投与）を用いて送達されてよい。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、薬剤が非特異的作用を引き起こす用量より低い用量で投与される。
【０２７６】
特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。
【０２７７】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）を含む組成物を、担体および／または１種以上の補助成分と会合させ、次いで、必要な場合および／または望ましい場合、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形および／または包装するステップを含む。
【０２７８】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、バルクで調製、包装、および／または販売することができる。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および／またはそのような投薬量の好都合な割合、例えば、そのような投薬量の二分の一または三分の一に等しい。
【０２７９】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の追加成分の相対量は、処置される対象の同一性、サイズ、および／または状態に応じて変わり、さらに組成物が投与される経路に応じて変わる。例えば、組成物は０．１％〜１００％（重量／重量）の活性成分を含んでよい。
【０２８０】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤および／または油が含まれる。カカオバターおよび坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤も組成物中に存在してもよい。
【０２８１】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｌａｃｔｏｓｅ）、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末化砂糖、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２８２】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカスターチ、グリコール酸デンプンナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（グリコール酸ナトリウムデンプン）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２８３】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、天然の乳化剤（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末状セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、エチルオレエート、オレイン酸、エチルラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはこれらの混合物が挙げられる。
【０２８４】
例示的な結合剤としては、デンプン（例えばトウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール殻粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはこれらの混合物が挙げられる。
【０２８５】
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤が挙げられる。特定の実施形態において、防腐剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、防腐剤はキレート剤である。
【０２８６】
酸化防止剤の例としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２８７】
代表的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに、酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。代表的な抗菌保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノ（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２８８】
抗真菌防腐剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれる。
【０２８９】
代表的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロオキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２９０】
代表的な酸保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２９１】
その他の防腐剤としては、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。
【０２９２】
代表的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２９３】
代表的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸グリセリル、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２９４】
代表的な天然油としては、アーモンド、キョウニン、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種子、ボラージ、カデ、カモミール、カノーラ、キャラウェー、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ヤシ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚類、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウ種子、ハシバミ、ヒソップ、イソプロピルミリステート、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカダミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴ種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、トウニン、ラッカセイ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、コメヌカ、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、茶木、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、およびコムギ胚芽油が挙げられる。代表的な合成油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２９５】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、加湿剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などの補助剤を含んでよい。非経口投与のための特定の実施形態では、本発明の薬剤は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
【０２９６】
注射用調剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてよい。無菌注射用調剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。用いてよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能薬物の調製に使用される。
【０２９７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２９８】
経口投薬用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性剤は、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの、充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでよい。
【０２９９】
ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェル、ならびに製薬技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらの固体剤形は、不透明剤を含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または優先的には腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した様式で、活性成分を放出する組成を有し得る。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０３００】
活性剤はまた、上記の１種以上の賦形剤によりマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェル、放出制御コーティング、ならびに製薬技術分野で周知の他のコーティングを用いて、調製することができる。そのような固体剤形では、活性剤を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでよい。これらの固体剤形は、不透明剤を含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または優先的には腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した様式で、活性成分を放出する組成を有し得る。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０３０１】
局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布薬（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏、またはペーストなどの、液体または半液体製剤；または液滴などの溶液もしくは懸濁液が挙げられる。皮膚表面への局所投与用製剤は、ローション、クリーム、軟膏、または石鹸などの皮膚科学的に許容される担体を用いて薬物を分散させることによって調製することができる。有用な担体は、皮膚上にフィルムまたは層を形成して、適用を局在化し、除去を阻害することができる。内部組織表面への局所投与のために、液体組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に、薬剤を分散させることができる。
例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を使用することができる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本開示は、身体への薬剤の制御送達を実現するという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を意図している。そのような剤形は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収促進剤もまた、皮膚に浸透する薬剤の流量を増加させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または薬剤をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０３０２】
さらに、局所製剤用の担体は、水性アルコール系（例えば、液体（ｑｕｉｄｓ）およびゲル）、無水油もしくはシリコーンベースの系、または限定されないが水中油型、油中水型、水中油中水型、およびシリコーン中水中油型エマルジョンを含むエマルジョン系の剤形であり得る。エマルジョンは、薄いローション（これはスプレーまたはエアゾール送達にも適する場合がある）、クリームローション、ライトクリーム、ヘビークリーム等を含む、広範囲の粘稠度を有し得る。エマルジョンはマイクロエマルジョン系も含み得る。他の適切な局所用担体としては、無水固体および半固体（ゲルおよびスティックなど）；水性ムース系が含まれる。
【０３０３】
キット（例えば医薬品パック）もまた本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、注射器、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでよい。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物を希釈または懸濁させるための医薬賦形剤を含む、第２の容器を任意選択でさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の容器および第２の容器に入れた本明細書に記載の医薬組成物または化合物が組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。
【０３０４】
したがって、一態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態において、キットは、それを必要とする対象における疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫疾患、炎症性疾患）の処置に有用である。特定の実施形態において、キットは、それを必要とする対象における疾患（例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患）を予防するのに有用である。特定の実施形態において、キットは、それを必要とする対象における疾患（例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患）を発症する危険性を低減するのに有用である。特定の実施形態において、キットは、対象または細胞におけるＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の活性（例えば、活性の増加などの異常活性）を阻害するのに有用である。
【０３０５】
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、キットを使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報を含み得る。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は処方情報である。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における疾患（例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患）を処置することを可能にする。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における疾患（例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患）を予防することを可能にする。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における疾患（例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患）を発症する危険性を低減させる。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、対象または細胞におけるＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の活性（例えば、活性の増加などの異常な活性）を阻害することを可能にする。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の１種以上の追加の医薬剤を含んでいてよい。
【０３０６】
処置方法
線維化は、修復過程または反応過程における臓器または組織内での過剰な線維性結合組織の形成であり、結合組織の沈着は、基礎にある臓器または組織の構造および機能を消失させ得る。線維化は、線維組織の過剰な沈着の病理学的状態であり、治癒の際の結合組織沈着の過程である。細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質の病理学的蓄積によって定義される線維化は、罹患組織の瘢痕化および肥厚をもたらす。したがって、線維化は、正常な臓器機能を妨げる、誇張された創傷治癒反応である。
【０３０７】
最も特徴的な線維化促進性メディエーターはＴＧＦ−ベータであり、ＴＧＦ−ベータは、マクロファージおよび間質と呼ばれる表面間の任意の損傷組織によって放出される。線維化の他の可溶性メディエーターとしては、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）が挙げられる。これらのメディエーターは、最終的に線維芽細胞の増殖および活性化をもたらすＡＫＴ／ｍＴＯＲおよびＳＭＡＤ経路などのシグナル伝達経路を開始させ、細胞外マトリックスを周囲の結合組織に沈着させる。したがって、線維化のメディエーターを阻害する化合物（例えば、ＴＧＦ−ベータ）の使用は、線維化活性に依存する疾患を処置する方法を提供する。
【０３０８】
本開示は、線維化に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、線維性皮膚障害（例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症）を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、肺疾患（例えば、肺線維化）を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、心疾患（例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症）を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、肝硬変を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、腎疾患を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、巣状分節性糸球体硬化症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、良性または悪性新生物性疾患を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、炎症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路を阻害する方法を提供する。
【０３０９】
特定の実施形態において、方法は、ＴＧＦ−ベータと相互作用する化合物、例えば、ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦ−ベータシグナル伝達経路の阻害剤である化合物を、それを必要とする対象（例えば、線維化に関連する疾患に罹患している対象）に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、化合物（例えば、式Ｉ、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３１０】
本開示はまた、線維化に関連する疾患もしくは状態、良性もしくは悪性新生物性疾患、または炎症性疾患の処置に使用するための、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物をも提供する。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、線維性皮膚障害（例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症）である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肺疾患（例えば、肺線維化）である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、心疾患（例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症）である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肝硬変である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、腎疾患である。特定の実施形態において、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。
【０３１１】
本開示はまた、線維化に関連する疾患または状態、良性もしくは悪性新生物性疾患、または炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物の使用をも提供する。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、線維性皮膚障害（例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症）である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肺疾患（例えば、肺線維化）である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、心疾患（例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症）である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肝硬変である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、腎疾患である。特定の実施形態において、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。
【０３１２】
特定の実施形態において、本発明の方法は、有効量の化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、有効量は治療有効量である。いくつかの実施形態において、有効量は予防有効量である。
【０３１３】
特定の実施形態において、処置される対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、どの発達段階にあってもよい。特定の実施形態において、対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、処置される対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。特定の実施形態において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。特定の実施形態において、対象は動物園の動物である。別の実施形態において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態において、動物は遺伝子組換え動物である。特定の実施形態において、動物はトランスジェニック動物である。
【０３１４】
本明細書に記載の特定の方法は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて１種以上の追加の薬剤を投与することを含んでよい。追加の医薬剤は、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）と同時に、または化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）とは異なる時点で、投与されてよい。例えば、化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）および任意の追加の医薬剤は、同じ投薬計画で投与しても、異なる投薬計画で投与してもよい。化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）の全部または一部の用量を、追加の医薬剤の全部または一部の投薬前に、追加の医薬剤の全部または一部の投薬後に、追加の医薬剤の投薬計画の期間内に、またはこれらの組合せにより、投与してもよい。化合物（例えば、式Ｉの化合物、２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸）および追加の医薬剤の投与のタイミングは、異なる追加の医薬剤ごとに異なっていてよい。
【実施例】
【０３１５】
本明細書において記載する発明をより深く理解することができるように、以下の実施例を示す。本出願において記載する実施例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提示されるものであり、これらの範囲を限定するものとして決して解釈されない。
【０３１６】
マススペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）、シングル四重極型質量分析計で記録した。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、特に記載しない限り、４００ＭＨｚで操作されたＢｒｕｋｅｒ社の装置を使用し、およそ室温の標準溶媒を使用して行った。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピーク：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードを指示するための従来の略語を使用して１００万分の１で示す。
【０３１７】
分取ＨＰＬＣ精製は、以下のプラットフォームを使用して達成した：Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム（３２２ポンプ；１５６ＵＶ／ＶＩＳ検出器；ＧＸ２８１液体ハンドラー）を使用した逆相分取ＨＰＬＣ。ＧＸ２８１液体ハンドラーは、オートサンプラーとフラクションコレクターの両方の機能を果たした。分取精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×１０μｍまたはＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ×５μｍカラムを使用して行った。適切なフォーカス勾配（ｆｏｃｕｓｅｄ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、酸性または塩基性条件下でアセトニトリルおよびメタノール溶媒系に基づいて選択した。標準勾配は、２０％勾配差を１０分にわたって使用した。２．０分の各ランの後、１００％アセトニトリル洗浄を行い、続いて初期条件で１．５分の再平衡化を行った。流速２５ｍＬ／分を全工程（ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ）にわたって使用した。酸性／塩基性条件のために使用した調節剤は、それぞれトリフルオロ酢酸水溶液（０．１％ｖ／ｖ）、アンモニア（０．０５％ｖ／ｖ；ｐＨ＝１０）および塩酸水溶液（０．１％ｖ／ｖ）であった。精製は、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ  ＬＣソフトウェアで制御し、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおける閾値収集によって行った。収集したフラクションを、ＬＣＭＳ（１１００／１２００  ＬＣシステムおよび６１１０／６１４０  Ｍａｓｓシステムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ社製ＬＣＭＳ）で分析した。所望の生成物を含むフラクションを真空遠心分離によって濃縮し、得られた残留物にフリーズドライサイクルを行った。
【０３１８】
あるいは、分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）分取ＨＰＬＣシステム（２５２５ポンプ、２９９６／２９９８ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７液体ハンドラー）またはＧｉｌｓｏｎ  Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ（登録商標）ＵＶ誘導システム（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）等の等価のＨＰＬＣシステムを使用した逆相ＨＰＬＣで行った。Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７液体ハンドラーは、オートサンプラーとフラクションコレクターの両方の機能を果たした。化合物の分取精製ために使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）ＯＢＤ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（登録商標）Ｐｈｅｎｙｌ  ＨｅｘｙｌもしくはＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｈｅｎｙｌ  １０μｍ１９×１５０ｍｍまたはＷａｔｅｒｓ  ＣＳＨ（商標）Ｐｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌ、１９×１５０ｍｍ、５μｍカラムであった。適切なフォーカス勾配は、酸性または塩基性のいずれかの条件下でアセトニトリルおよびメタノール溶媒系に基づいて選択した。酸性／塩基性条件下で使用した調節剤は、それぞれギ酸またはトリフルオロ酢酸（０．１％Ｖ／Ｖ）および重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）であった。精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）ソフトウェアで２１０〜４００ｎｍにおけるモニタリングによって制御し、２６０ｎｍにおける閾値収集によって行い、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）を使用する場合、標的分子イオンの存在はＡＰｉ条件下で観察された。収集したフラクションを、ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）システム）で分析した。
【０３１９】
分析方法
分析法１：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００＼Ｇ１９５６Ａ  ＬＣ−ＭＳ分光器およびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００＼Ｇ１９５６Ａを使用する。方法の詳細は：１）移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル；２）勾配：Ｂ％  ３．５分以内で１０％から８０％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：４０℃；５）検出器：ＤＡＤ  ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍである。
【０３２０】
分析法２：ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備え、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ２シングル四重極型ＵＰＬＣ質量分析計へ連結したＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＩ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣで、ＨＳＳ  Ｃ１８カラム（１．８μｍ  １００×２．１ｍｍおよびガード）を使用して行った。方法の詳細は：１）移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；２）勾配  ０〜１．２分  ９５％Ａ５％Ｂ、１．２〜３．５分  ０％Ａ１００％Ｂへの直線勾配、３．５〜４．９分  ０％Ａ１００％Ｂ、４．９〜５．０分  ９５％Ａ５％Ｂへの勾配、５．０分〜６．０分  ９５％Ａ対５％Ｂ；３）流速０．５ｍＬ／分である。
【０３２１】
分析法３：ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備え、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ２シングル四重極型ＵＰＬＣ質量分析計へ連結したＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＩ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣで、ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム（１．７μｍ  １００×２．１ｍｍおよびガードカートリッジ）を使用して行った。方法の詳細は：１）移動相：Ａ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；Ｂ：アセトニトリル；２）勾配  ０〜１．２分  ９５％Ａ５％Ｂ、１．２〜３．５分  ０％Ａ１００％Ｂへの直線勾配、３．５〜４．９分  ０％Ａ１００％Ｂ、４．９〜５．０分  ９５％Ａ５％Ｂへの勾配、５．０分〜６．０分  ９５％Ａ対５％Ｂ；３）流速０．５ｍＬ／分である。
【０３２２】
分析法４：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ４．６＊１００ｍｍ  ３．５μｍを使用する。方法の詳細は：１）移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ６分以内で０％から６０％；３）流速：１．０ｍＬ／分；４）カラム温度：５０℃；５）検出器：ＤＡＤ  ２１０ｎｍ、２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍである。
【０３２３】
分析法５：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０システムおよびＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５−２  ＭＭを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ３．５分以内で０％から６０％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：５０℃；５）検出器：ＰＤＡ  ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍである。
【０３２４】
分析法６：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００＼Ｇ１９５６ＡシステムおよびＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ、５μｍを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル；２）勾配：Ｂ％  ３．５分以内で０％から６０％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：４０℃；５）検出器：ＤＡＤ  ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍである。
【０３２５】
分析法７：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＢシステムおよびＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｃ１８  ＵＰＬＣカラム２．１×３０ｍｍ、２．６μｍを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ５．５分以内で０％から８０％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：５０℃；５）検出器：ＰＤＡ（２２０ｎｍ、２５４ｎｍおよび２１５ｎｍ）である。
【０３２６】
分析法８：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００＼Ｇ１９５６ＡシステムおよびＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ、５μｍを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル；２）勾配：Ｂ％  ３．５分以内で０％から８０％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：４０℃；５）検出器：ＤＡＤ（２２０および２５４ｎｍ）である。
【０３２７】
分析法９：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０システムおよびＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５−２ＭＭを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ３．５分以内で０％から９５％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：５０℃；５）検出器：ＰＤＡ（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）である。
【０３２８】
分析法１０：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００＼Ｇ１９５６ＡシステムおよびＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５−２ＭＭを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ３．５分以内で０％から９５％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：５０℃；５）検出器：ＤＡＤ（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）である。
【０３２９】
分析法１１：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ５μｍ  ＳＢ−Ａｑ、２．１＊５０ｍｍを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ３．４分以内で０％から９０％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：５０℃；５）検出器：ＤＡＤ（２１０ｎｍ、２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）である。
【０３３０】
分析法１２：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ５μｍ  ＳＢ−Ａｑ、２．１＊５０ｍｍを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ３．４分以内で１０％から１００％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：５０℃；５）検出器：ＤＡＤ（２１０ｎｍ、２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）である。
【０３３１】
分析法１３：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ５μｍ  ＳＢ−Ａｑ、２．１＊５０ｍｍを使用する。方法の詳細は、１）移動相：Ａ：水中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（ｖ／ｖ）；２）勾配：Ｂ％  ３．４分以内で５％から９０％；３）流速：０．８ｍＬ／分；４）カラム温度：４０℃；５）検出器：ＤＡＤ（２１０ｎｍ、２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）である。
【０３３２】
一般的な方法
【０３３３】
【化２８】
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以下に記載する化合物のうちの多くは、上記スキームに従って調製することができる。アルデヒド（１−Ａ、ここで、Ｘ−Ｒ１、Ｙ−Ｒ２、およびＺ−Ｒ３は適切な置換基を表していてもよい）を、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１−Ｂ、ここで、Ｒ６およびＲ７は適切な置換基であってもよい）と反応させ、所望のＮ−フェニルシンナムアミド類似体（１−Ｃ）を得る。この縮合は、高温、例えば、１１０℃で、トルエンまたはピリジン等の好適な溶媒中、基質の反応性に相当する反応時間、例えば１６時間にわたって典型的には行う。反応は、ピペリジン等の好適な塩基によって典型的には触媒する。出発材料１−Ａおよび１−Ｂは、市販されている場合があり、または当業者であれば既知の方法に従って調製することができる。好適な置換Ｎ−フェニルシンナムアミド生成物（１−Ｃ）はまた、さらに誘導体化される場合がある。
【０３３４】
【化２９】
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【０３３５】
あるいは、アルデヒド１−Ａは、マロン酸またはマロン酸モノエステルとの反応によって、ケイ皮酸（２−Ａ、ここでＲ２０はＨであっても、メチルまたはエチル等の置換基であってもよい）へ変換することができる（上記スキーム）。このような反応は、ピリジン等の溶媒中、好適な塩基、例えばピペリジンの存在下で典型的には行い、かつ高温、例えば１００から１２０℃で実施する。あるいは、変換はウィッティヒまたはワズワース−エモンズ反応を使用して達成することができ、これらの反応は、アルデヒドを、トリエチルホスホノアセテート等のホスホネートと、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、かつＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で反応させる。これらの反応は、室温で通常行う。こうして形成されたシンナミルエステルは、水酸化物塩基を使用して酸へ変換することができる。あるいは、ケイ皮酸またはシンナミルエステルは市販されている場合があり、または市販のケイ皮酸またはエステルから調製することができる。
【０３３６】
ケイ皮酸２−Ａは、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を使用して、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンおよびアニリン２−Ｂの存在下、Ｎ−フェニルシンナムアミド１−Ｃへ変換する。これらの反応は、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で行い、かつ基質の反応性によって室温または高温で行うことができる。あるいは、酸（２−Ｂ）は、例えば塩化オキサリルを使用して酸塩化物へ最初に変換することができる。次いで、酸塩化物を、トリメチルアミンまたはピリジン等の好適な塩基の存在下で、かつジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中でアニリン（２−Ｃ）と反応させる。
【０３３７】
出発材料２−Ａまたは２−Ｂは市販されている場合があり、または当業者であれば既知の方法に従って調製することができる。Ｎ−フェニルシンナムアミド生成物はまた、さらに修飾される場合がある。
【０３３８】
化合物の合成
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１）
【０３３９】
【化３０】
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ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液へ、塩化オキサリル（３７６μＬ、４．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリロイル塩化物を黄色固体として得、それをさらに精製せずに直接使用した（０．６ｇ）。
【０３４０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（４６μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液へ、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル塩化物（０．１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１６６μＬ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．０３０ｇ、２３％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 -7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.98 (t, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 326.2 (M+H)+; 99.5%純度, RT 2.31分(方法10).
【０３４１】
【表１】
2020508977.tif 000033
2020508977.tif 000034
【０３４２】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（８）
【０３４３】
【化３１】
2020508977.tif 000035
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸（０．１ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．３２７ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（０１５ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、アニリン（５９μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を３０℃でさらに２時間撹拌した。反応液をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、１９％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.14 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 308.1 (M+H)+; 100%純度, RT 2.94分 (方法11).
【０３４４】
【表２】
2020508977.tif 000036
2020508977.tif 000037
2020508977.tif 000038
【０３４５】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１６）
【０３４６】
【化３２】
2020508977.tif 000039
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸（０．１ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（０．０８３ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２４５ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．０２５ｇ、１５％）；1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.45 (br. s., 1H), 8.71 - 7.65 (m, 1H), 7.19 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 398.1 (M+Na)+; 95.9%純度, RT 1.95分 (方法10).
【０３４７】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１７）
【０３４８】
【化３３】
2020508977.tif 000040
ａ）（（Ｅ）−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−アクリルアミド
【０３４９】
【化３４】
2020508977.tif 000041
エタノール（１３ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）（６）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液へ、水（２ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．５０５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃で冷却し、減圧下で濃縮し、残基を得、これをジクロロメタン／エタノール（２０／１、２００ｍＬ）中に溶解し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをジクロロメタン／メタノール（５０／１、４０ｍＬ）中で摩砕し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．６ｇ、６９％）；MS (ESI+) m/z 366.1 (M+H)+.
【０３５０】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド
【０３５１】
【化３５】
2020508977.tif 000042
トリメトキシメタン（２．９１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１２５当量）中の（（Ｅ）−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（０．０８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液へ、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．００４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをメタノール（２ｍＬ）で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．０４５ｇ、５２％）；1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.07 (br. s., 1H), 9.81 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.33 (m, 2H), 7.2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 398.2 (M+Na)+; 94.4%純度, RT 2.18分 (方法10).
【０３５２】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−アクリルアミド（１８）
【０３５３】
【化３６】
2020508977.tif 000043
トルエン（１ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の、（（Ｅ）−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（０．１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、塩化アセチル（０．０４３ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで１１０℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをメタノール（２ｍＬ）中で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．０４２ｇ、３８％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 390.1 (M+H)+; 95.5%純度, RT 2.95分 (方法8).
【０３５４】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（１９）
【０３５５】
【化３７】
2020508977.tif 000044
エタノール（２．５ｍＬ）中の、（（Ｅ）−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（０．１２０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液へ、ナトリウムメトキシド（０．２１３ｇ、０．９８５ｍｏｌ、２５％、３．０当量）および炭酸ジメチル（１１０μＬ、１．３１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を９０℃で１５時間撹拌し、２０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．０２０ｇ、１５％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.63 (br. s., 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 414.1 (M+Na)+; 96.4%純度, RT 1.59分 (方法8).
【０３５６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２０）
【０３５７】
【化３８】
2020508977.tif 000045
ａ）（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−ニトロベンズアミド
【０３５８】
【化３９】
2020508977.tif 000046
２−ニトロベンズアミド（１．４ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．０２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から１：１）で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−ニトロベンズアミドを黄色固体（１．２０ｇ粗製物）として得、これをさらに精製せずに使用した。MS (ESI+) m/z 222.1 (M+H)+.
【０３５９】
ｂ）５−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０３６０】
【化４０】
2020508977.tif 000047
水酸化ナトリウム（５Ｍ、２．８ｍＬ、１．３当量）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液へ、（Ｅ）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−ニトロベンズアミド（２．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０℃で５分にわたって少しずつ添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、（Ｅ）−Ｎ−（（ヒドロキシアミノ）メチレン）−２−ニトロベンズアミド（１．２０ｇ）を得、それをさらに精製せずに直接使用した。
【０３６１】
酢酸（７ｍＬ）およびジオキサン（７ｍＬ）中の、（Ｅ）−Ｎ−（（ヒドロキシアミノ）メチレン）−２−ニトロベンズアミド（０．９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：１から５：１）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．４ｇ、４９％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 7.11 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H).
【０３６２】
ｃ）２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン
【０３６３】
【化４１】
2020508977.tif 000048
エタノール（５ｍＬ）中の５−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．４２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：１から酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．１ｇ、３５％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.96 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.37 (br. s., 2H); MS (ESI+) m/z 162.1 (M+H)+.
【０３６４】
ｄ）（Ｅ）−Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド
【０３６５】
【化４２】
2020508977.tif 000049
ピリジン（２ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸（０．０５６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（０．０３９ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、オキシ塩化リン（０．０３７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を得、これをメタノール（３ｍＬ）中で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を淡黄色固体として得た（４ｍｇ、５％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.23 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 376.3 (M+H)+; 100%純度, RT 1.97分 (方法10).
【０３６６】
【表３】
2020508977.tif 000050
【０３６７】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−アクリルアミド（２２）
【０３６８】
【化４３】
2020508977.tif 000051
ａ）（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３６９】
【化４４】
2020508977.tif 000052
ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エンアミド（０．１６ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．０当量）（４）、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（０．１０４ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、２．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（０．１３１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素下、８０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：１）で精製し、表題化合物を淡黄色ゴム状物として得た（０．１ｇ、１９％）；MS (ESI+) m/z 350.2 (M+H)+.
【０３７０】
ｂ）（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリル−アミド
【０３７１】
【化４５】
2020508977.tif 000053
アセトン（５ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（０．１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ブロモプロパ−１−イン（０．０６８ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム（０．１１９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（７ｍｇ、６％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (br. s., 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 388.1 (M+H)+; 95.1%純度, RT 2.88分 (方法11).
【０３７２】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリル−アミド（２３）
【０３７３】
【化４６】
2020508977.tif 000054
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の、（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エンアミド（０．２ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、１．０当量）（４）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２５８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、６．０当量）、ヨウ化第一銅（０．０４９ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、０．５当量）および炭酸セシウム（０．５０６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、マイクロ波中、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（５ｍｇ、２％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+; 99%純度, RT 2.34分 (方法8).
【０３７４】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２４）
【０３７５】
【化４７】
2020508977.tif 000055
ａ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３７６】
【化４８】
2020508977.tif 000056
ジオキサン（１８０ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．０８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（１４．５７ｇ、１４８ｍｍｏｌ、３．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．０３当量）の混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１００：１から８０：１）で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（１２．０ｇ、９７％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 1.44 (s, 12H).
【０３７７】
ｂ）４−（２−ニトロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３７８】
【化４９】
2020508977.tif 000057
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、２−［（４−ブロモピラゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチルシラン（０．８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２１１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、０．１当量）および三塩基性リン酸カリウム（１．８４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素下で、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル３０：１から１５：１）で精製し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得た（０．１６ｇ、１６％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０３７９】
ｃ）  ２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
【０３８０】
【化５０】
2020508977.tif 000058
メタノール（１０ｍＬ）中のトリメチル−［２−［［４−（２−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（０．１６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、５％純度）を添加し、混合物を水素雰囲気下、２０℃で１．５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した（０．１５ｇ）；MS (ESI+) m/z 290.1 (M+H)+.
【０３８１】
ｄ）（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３８２】
【化５１】
2020508977.tif 000059
表題化合物を、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸および２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンから出発し、（１）の合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 504.2 (M+H)+.
【０３８３】
ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド
【０３８４】
【化５２】
2020508977.tif 000060
メタノール（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）−Ｎ−［２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミド（０．０９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、メタノール（６ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液を添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た（８ｍｇ、１２％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (br. s., 1H), 7.80 (s, 2H), 8.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+; 98.7%純度, RT 2.28分 (方法8).
【０３８５】
【表４】
2020508977.tif 000061
【０３８６】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２７）
【０３８７】
【化５３】
2020508977.tif 000062
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（０．０８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０７４ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、メタンスフホンアミド（０．０４３ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、２．０当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１０３ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を徐々に添加した。反応物を２０℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２１％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.74 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 451.1 (M+Na)+; 98%純度, RT 2.81分 (方法11).
【０３８８】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル−アミド（２８）
【０３８９】
【化５４】
2020508977.tif 000063
ａ）Ｎ−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−ベンズアミド
【０３９０】
【化５５】
2020508977.tif 000064
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（０．１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．１２９ｇ、３４１μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（０．０４２ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル５：１から酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得、それをさらに精製せずに使用した（粗製物０．１５ｇ）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.33 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).
【０３９１】
ｂ）（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−アクリルアミド
【０３９２】
【化５６】
2020508977.tif 000065
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、Ｎ−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−アクリルアミド）ベンズアミド（０．１５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１１０℃で１０時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１０ｍｇ、２１％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.39 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 412.1 (M+Na)+; 93%純度, RT 3.33分 (方法11).
【０３９３】
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−アクリルアミド（２９）
【０３９４】
【化５７】
2020508977.tif 000066
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、アセトヒドラジド（０．１２６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびオキシ塩化リン（１．０９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を１０６℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（２８ｍｇ、５％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.04 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.73 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.36 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 4.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 390.1 (M+H)+; 95.5%純度, RT 1.77分 (方法10).
【０３９５】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン１イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）ベンズアミド（３０）
【０３９６】
【化５８】
2020508977.tif 000067
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４２．９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液へ、２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］ベンゾイル塩化物（１２０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．０当量）（２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸および塩化チオニルから調製した）およびトリエチルアミン（９９ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（２７．８ｍｇ、１９％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.45 (br. s., 1H), 11.63 (s, 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 2H) 2.91 (s, 6H), 2.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 422.2 (M+H)+; 93.7%純度, RT 2.46分 (方法11).
【０３９７】
【表５】
2020508977.tif 000068
2020508977.tif 000069
2020508977.tif 000070
2020508977.tif 000071
2020508977.tif 000072
2020508977.tif 000073
2020508977.tif 000074
【０３９８】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（４９）
【０３９９】
【化５９】
2020508977.tif 000075
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１４９μＬ、０．８５４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル１：１）で精製し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］−ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１１３ｍｇ、収率４５％）。これをジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸中、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ベンズアミドを淡黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（１５．６ｍｇ、１５％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.17 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (br. s, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 434.2 (M+H)+; 99.1%純度, RT 2.46分 (方法11).
【０４００】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５０）
【０４０１】
【化６０】
2020508977.tif 000076
アセトン（３ｍＬ）中の、２−［［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．０当量  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９、１９、７００３−７００６）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．５当量）および水酸化カリウム（０．５Ｍ、３．８ｍＬ、４．０当量）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸中で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（６０．５ｍｇ、２６．６％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.32 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 2H), 8.32 (br. s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.20 - 3.35 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+; 90.3%純度, RT 2.16分 (方法11).
【０４０２】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５１）
【０４０３】
【化６１】
2020508977.tif 000077
ａ）１−メチルピロリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４０４】
【化６２】
2020508977.tif 000078
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、１−メチルピロリジン−３−オール（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）および水酸化カリウム（６６６ｍｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液へ、４−メチルベンゼンスルホニル塩化物（８４８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少しずつ添加し、０℃の温度で維持し、得られた黄色スラリーを２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得（５２３ｍｇ、６５％）、これをさらに精製せずに使用した；MS (ESI+) m/z 256.1 (M+H)+.
【０４０５】
ｂ）（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０４０６】
【化６３】
2020508977.tif 000079
アセトン（３ｍＬ）中の、２−［［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１−メチルピロリジン−３−イル）４−メチルベンゼンスルホネート（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および水酸化カリウム（０．５Ｍ、２．５５ｍＬ、４．００当量）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（７２ｍｇ、４４％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.48 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.10 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.40 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 - 2.55 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 397.3 (M+H)+; 98.8%純度; RT = 1.93分 (方法10).
【０４０７】
（Ｅ）−２−（３−（４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（５２）
【０４０８】
【化６４】
2020508977.tif 000080
アセトン（２ｍＬ）中の、２−［［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチル−イソキサゾール（８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および水酸化カリウム（０．５Ｍ、２．６ｍＬ、４．００当量）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（６５ｍｇ、４７％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.28 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 423.1 (M+H)+; 98.2%純度; RT = 1.49分 (方法1).
【０４０９】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（５３）
【０４１０】
【化６５】
2020508977.tif 000081
ａ）３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【０４１１】
【化６６】
2020508977.tif 000082
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、（１−メチルピラゾール−４−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４４８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリフェニルホスフィン（７７３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液へ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７３μＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、窒素雰囲気下、０℃の温度を維持して滴加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を茶色固体として得た。MS (ESI+) m/z 247.0 (M+H)+.
【０４１２】
ｂ）（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０４１３】
【化６７】
2020508977.tif 000083
クロロホルム（５ｍＬ）中の、２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−メトキシ−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］ベンズアルデヒド（９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液へ、ピペリジン（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１５ｍｇ、８％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.63 (br. s, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.70 (m, 3H), 7.35 (d, J  = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.18 (m, 2H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 408.1 (M+H)+; 97.6%純度, RT 1.92分 (方法10).
【０４１４】
【表６】
2020508977.tif 000084
2020508977.tif 000085
2020508977.tif 000086
2020508977.tif 000087
2020508977.tif 000088
【０４１５】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６８）
【０４１６】
【化６８】
2020508977.tif 000089
ａ）１−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン
【０４１７】
【化６９】
2020508977.tif 000090
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチルピペラジン（３８９μＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）および酢酸（４０μＬ、０．６９９ｍｍｏｌ、０．３当量）の溶液へ、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７４１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃の温度を維持して少しずつ添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得（粗製物、５６０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 8H), 2.29 (s, 3H).
【０４１８】
ｂ）３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒド
【０４１９】
【化７０】
2020508977.tif 000091
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（２５０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．００ｍＬ、３．０当量）を、シリンジを用いて１０分にわたって滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４４μＬ、８．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を−７８℃で１０分にわたって添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得（粗製物、２２５ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した；MS (ESI+) m/z 249.1 (M+H)+.
【０４２０】
ｃ）（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０４２１】
【化７１】
2020508977.tif 000092
トルエン（５ｍＬ）中の、２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒド（２２３ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液へ、ピペリジン（４４μＬ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を白色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（１５ｍｇ、８％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.85 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410.2 (M+H)+; 96.5%純度, RT 1.89分 (方法11).
【０４２２】
【表７】
2020508977.tif 000093
【０４２３】
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７０）
【０４２４】
【化７２】
2020508977.tif 000094
ａ）４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼン
【０４２５】
【化７３】
2020508977.tif 000095
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）メタノール（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１μＬ、０．６６８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液へ、塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃の温度を維持して滴加した。次いで、反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を淡黄色固体として得（１．２ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
【０４２６】
ｂ）４−（（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチルピペリジン
【０４２７】
【化７４】
2020508977.tif 000096
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オール（１７８μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液へ、水素化ナトリウム（７６．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の純度、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を６０℃で１１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で撹拌しながらクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１から１０：１）で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（２７０ｍｇ）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H).
【０４２８】
ｃ）４−メトキシ−３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド
【０４２９】
【化７５】
2020508977.tif 000097
表題化合物を、４−（（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチルピペリジンから出発し、３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 264.1 (M+H)+.
【０４３０】
ｄ）（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０４３１】
【化７６】
2020508977.tif 000098
表題化合物を、２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸および４−メトキシ−３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１１％）から出発し、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６８）の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80oCで実施) δ 11.17 (br. s, 1H), 8.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.65 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br.s , 1H, 水のシグナルにより一部不明確), 3.25 - 3.10 (m, 4H, 水のシグナルにより一部不明確), 2.80 (s, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 425.2 (M+H)+; 98%純度, RT 2.52分 (方法11).
【０４３２】
【表８】
2020508977.tif 000099
【０４３３】
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（メトキシメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７３）
【０４３４】
【化７７】
2020508977.tif 000100
ａ）４−ブロモ−１−メトキシ−２−（メトキシメチル）ベンゼン
【０４３５】
【化７８】
2020508977.tif 000101
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メトキシ−ベンゼン（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ナトリウムメトキシド（１６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を還流しながら１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を得、それを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得（４３０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
【０４３６】
ｂ）４−メトキシ−３−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド
【０４３７】
【化７９】
2020508977.tif 000102
表題材料を、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（メトキシメチル）ベンゼンから出発し、４−メトキシ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
【０４３８】
ｃ）（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（メトキシメチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０４３９】
【化８０】
2020508977.tif 000103
表題化合物を、２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸および４−メトキシ−３−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド（２５％）から出発し、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（６８）の合成に関して記載した手順に従って調製した；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 342.1 (M+H)+; 99.2%純度, RT 2.94分 (方法11).
【０４４０】
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７４）
【０４４１】
【化８１】
2020508977.tif 000104
ａ）Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン
【０４４２】
【化８２】
2020508977.tif 000105
１，２−ジクロロエタン（１５．００ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびプロパ−２−イン−１−アミン（２９８μＬ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．４８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および酢酸（２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を０℃で添加し、得られた反応物を２５℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：０から１０：１）で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た（１．１０ｇ、５８％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz. 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
【０４４３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メトキシベンジル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート
【０４４４】
【化８３】
2020508977.tif 000106
メタノール（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（０．５００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物へ、トリエチルアミン（１９９．３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から２０：１）で精製し、所望の生成物を無色油状物として得（０．４１ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.20 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 9H).
【０４４５】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−２−メトキシベンジル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート
【０４４６】
【化８４】
2020508977.tif 000107
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メトキシベンジル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．６８ｍＬ、２．００当量）を徐々に添加し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（６１９ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２０℃で加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル２０：１から５：１）で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得（０．１５０ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；MS (ESI+) m/z 326.0 (M+Na)+.
【０４４７】
ｄ）（Ｅ）−２−（３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド）安息香酸
【０４４８】
【化８５】
2020508977.tif 000108
クロロホルム（５ｍＬ）中の、２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−２−メトキシベンジル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、ピペリジン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップで使用した（２５０ｍｇ）；MS (ESI+) m/z 487.1 (M+Na)+.
【０４４９】
ｅ）（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０４５０】
【化８６】
2020508977.tif 000109
ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド）安息香酸（粗製物、２５０ｍｇ）の溶液へ、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（５ｍＬ×３）で洗浄し、所望の生成物を黄色固体として、塩酸塩として得た（５６．２ｍｇ、２４．６％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.77 (br. s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 365.3 (M+H)+; 94.4%純度; RT = 1.54分 (方法10).
【０４５１】
【表９】
2020508977.tif 000110
【０４５２】
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７６）
【０４５３】
【化８７】
2020508977.tif 000111
ａ）６−ホルミル−２−メトキシ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニルアセテート
【０４５４】
【化８８】
2020508977.tif 000112
アセトン（１０ｍＬ）中の、（６−ホルミル−３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセテート（０．３８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ  １．０当量、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、１５５０−１５６２）および３−ブロモプロパ−１−イン（１．２６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液へ、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：１から５：１）で精製し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得（０．２ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
【０４５５】
ｂ）２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−ベンズアルデヒド
【０４５６】
【化８９】
2020508977.tif 000113
水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、（６−ホルミル−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシフェニル）アセテート（２．１０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、水酸化リチウム（０．７９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、水性混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１から１０：１）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１．５０ｇ、８６％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.22 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
【０４５７】
ｃ）２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド
【０４５８】
【化９０】
2020508977.tif 000114
アセトニトリル（８ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド（０．３３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．３５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０４８ｇ、３２０μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル５：１から１：１）で精製し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得た（０．３ｇ、６８％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H).
【０４５９】
ｄ）（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エン酸
【０４６０】
【化９１】
2020508977.tif 000115
ピリジン（５ｍＬ）中の、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド（０．２２ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびマロン酸（０．１６５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液へ、ピペリジン（１０．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加し、反応物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって９に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出し、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を淡黄色固体として、ナトリウム塩として得（０．２５ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.17 (m, 2H), 2.65 (s, 6H).
【０４６１】
ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド
【０４６２】
【化９２】
2020508977.tif 000116
ピリジン（２ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エン酸（０．１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−アミノベンゾニトリル（０．０３７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、塩化ホスホリル（２９．１０μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の化合物を淡黄色固体として得た（１２ｍｇ、９％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 420.2 (M+H)+; 99.1%純度, RT 2.79分 (方法8).
【０４６３】
【表１０】
2020508977.tif 000117
【０４６４】
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−安息香酸（７８）
【０４６５】
【化９３】
2020508977.tif 000118
無水トルエン中の、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド（０．１２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（２−カルボキシアセトアミド）安息香酸（０．１１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびピペリジン（５１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、４時間還流しながら撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１４ｍｇ、７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 14.33 (s, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.98 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 439.7 (M+H)+; 98%純度, RT 2.66分 (方法2).
【０４６６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７９）
【０４６７】
【化９４】
2020508977.tif 000119
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−ホルミル−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４６８】
【化９５】
2020508977.tif 000120
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド（０．１６０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、炭酸カリウム（０．３２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル３−メチルスルホニルオキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２９３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル２０：１から５：１）で精製し、所望の生成物を赤色油状物として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.19 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０４６９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−［（Ｅ）−３−（２−シアノアニリノ）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシ−フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４７０】
【化９６】
2020508977.tif 000121
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−ホルミル−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートおよび３−（２−シアノアニリノ）−３−オキソ−プロパン酸（４２％）から出発し、（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７８）の合成に関して記載した手順に従って調製した；MS (ESI+) m/z 526.2 (M+Na)+.
【０４７１】
ｃ）（Ｅ）−３−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシフェニル］−Ｎ−（２−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド
【０４７２】
【化９７】
2020508977.tif 000122
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−［（Ｅ）−３−（２−シアノアニリノ）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシ−フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、臭化亜鉛（０．８５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）へ添加した。水性混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得（１００ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した；MS (ESI+) m/z 403.9 (M+H)+.
【０４７３】
ｄ）（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド
【０４７４】
【化９８】
2020508977.tif 000123
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシフェニル］−Ｎ−（２−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、重炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびホルムアルデヒド水溶液（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３７％、２．００当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で０．３時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、撹拌を２５℃で１時間継続した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１２．０ｍｇ、１１％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.01 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), プロパルギルCH2は残存水のシグナルでマスクされている; LCMS: m/z 418.1 [M+H]+; 95.1%純度; RT = 2.55分 (方法12).
【０４７５】
２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（８０）
【０４７６】
【化９９】
2020508977.tif 000124
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ホルミル−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０４７７】
【化１００】
2020508977.tif 000125
表題化合物を、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから出発し、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−ホルミル−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した（７９％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.15 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０４７８】
ｂ）２−［［（Ｅ）−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）オキシ−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸
【０４７９】
【化１０１】
2020508977.tif 000126
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ホルミル−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２−（２−カルボキシアセトアミド）安息香酸から出発し、ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−［（Ｅ）−３−（２−シアノアニリノ）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−２−メトキシ−３−プロパ−２−インオキシフェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 537.2 (M+H)+.
【０４８０】
ｃ）２−［［（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−２−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸
【０４８１】
【化１０２】
2020508977.tif 000127
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の、２−［［（Ｅ）−３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）オキシ−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を白色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（１０８ｍｇ、５２％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3 H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2 H), 3.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 437.1 [M+H]+; 100.0%純度; RT = 2.67分. (方法12).
【０４８２】
【表１１】
2020508977.tif 000128
2020508977.tif 000129
2020508977.tif 000130
2020508977.tif 000131
【０４８３】
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（９０）
【０４８４】
【化１０３】
2020508977.tif 000132
ａ）［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−ホルミル−２−メトキシ−フェニル］アセテート
【０４８５】
【化１０４】
2020508977.tif 000133
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（６−ホルミル−３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセテート（０．３５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、シクロプロピルメタノール（０．２４１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリフェニルホスフィン（０．８７６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．５８２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル５０：１から１５：１）で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た（０．３００ｇ、６７％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 1H), 0.69 - 0.67 (m, 2H), 0.41 -0.38 (m, 2H).
【０４８６】
ｂ）４−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０４８７】
【化１０５】
2020508977.tif 000134
表題化合物を、［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−ホルミル−２−メトキシ−フェニル］アセテートから出発し、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した（５９％）；MS (ESI+) m/z 223.0 (M+H)+.
【０４８８】
ｃ）４−（シクロプロピルメトキシ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０４８９】
【化１０６】
2020508977.tif 000135
表題化合物を、４−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンから出発し、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 294.0 (M+H)+.
【０４９０】
ｄ）２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸
【０４９１】
【化１０７】
2020508977.tif 000136
表題化合物を、４−（シクロプロピルメトキシ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸から出発し、（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−安息香酸の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した（２８％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.71 (d, J = 8.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 0.67 - 0.64 (m, 2H), 0.40 - 0.39 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 455.1 [M+H]+; 99.5%純度; RT = 1.84分. (方法9)
【０４９２】
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（９１）
【０４９３】
【化１０８】
2020508977.tif 000137
ａ）２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
【０４９４】
【化１０９】
2020508977.tif 000138
表題化合物を、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンから出発し、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製し、さらに精製せずに直接使用した。
【０４９５】
ｂ）（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エン酸
【０４９６】
【化１１０】
2020508977.tif 000139
表題化合物を、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒドおよびマロン酸から出発し、（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシフェニル］プロパ−２−エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した；MS (ESI+) m/z 266.2 (M+H)+.
【０４９７】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４９８】
【化１１１】
2020508977.tif 000140
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エン酸（０．５２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２１５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２０℃で３０分間撹拌し、３−アミノベンゾニトリル（０．０８４ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の化合物を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、２３％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 366.2 (M+H)+; 100%純度, RT 2.71分 (方法8).
【０４９９】
【表１２】
2020508977.tif 000141
【０５００】
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（９３）
【０５０１】
【化１１２】
2020508977.tif 000142
ａ）２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンズアルデヒド
【０５０２】
【化１１３】
2020508977.tif 000143
表題化合物を、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンから出発し、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した（収率２７％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 224.0 (M+H)+.
【０５０３】
ｂ）（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］プロパ−２−エン酸
【０５０４】
【化１１４】
2020508977.tif 000144
表題化合物を、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドおよびマロン酸から出発し、（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシフェニル］プロパ−２−エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した（収率８３％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.01 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.45 (m, 2H), 6.38 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 266.3 (M+H)+.
【０５０５】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５０６】
【化１１５】
2020508977.tif 000145
表題化合物を、（Ｅ）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−４−メトキシフェニル］プロパ−２−エン酸および３−アミノベンゾニトリルから出発し、（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル］プロパ−２−エンアミド（７６）の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した（収率２６％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 366 (M+H)+; 95.3%純度, RT 2.06分 (方法5).
【０５０７】
【表１３】
2020508977.tif 000146
【０５０８】
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９５）
【０５０９】
【化１１６】
2020508977.tif 000147
ａ）３，４−ジメトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０５１０】
【化１１７】
2020508977.tif 000148
アセトン（１．７ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．２００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、４３、４７４３−４７５０）の溶液へ、炭酸カリウム（０．３００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２当量）および臭化プロパルギル（０．１９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ、トルエン中８０ｗｔ％）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過除去し、アセトンで洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：０から２：１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１３３ｇ、５４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 10.32 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
【０５１１】
ｂ）（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０５１２】
【化１１８】
2020508977.tif 000149
表題化合物を、３，４−ジメトキシ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（２−カルボキシアセトアミド）安息香酸から出発し、（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７８）の合成に関して記載した手順に従って調製した（収率１６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 11.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 380.1 (M-H)-; 96.7%純度, RT 2.62分 (方法3).
【０５１３】
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９６）
【０５１４】
【化１１９】
2020508977.tif 000150
ａ）３，４−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
【０５１５】
【化１２０】
2020508977.tif 000151
アセトニトリル（１０．５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．２４０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、４３、４７４３−４７５０）の溶液へ、炭酸カリウム（０．５４６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３当量）、３−ピコリルクロリド塩酸塩（０．２１６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム溶液へ注ぎ入れた。アセトニトリルを真空中で除去し、水性相を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：０から０：１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１８２ｇ、５０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 10.14 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
【０５１６】
ｂ）（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０５１７】
【化１２１】
2020508977.tif 000152
表題化合物を、３，４−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（２−カルボキシアセトアミド）安息香酸から出発し、（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（７８）の合成に関して記載した手順に従って調製した（収率１２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 11.78 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5, Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.7 Hz, J = 4.9, Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 435.3 (M+H)+; 98.6%純度, RT 2.91分 (方法2).
【０５１８】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９７）
【０５１９】
【化１２２】
2020508977.tif 000153
ａ）（Ｅ）−２−（３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０５２０】
【化１２３】
2020508977.tif 000154
トルエン（５ｍＬ）中の、２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物へ、ピペリジン（１９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）中に懸濁し、２０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、収集した固体を真空下で乾燥し、所望の生成物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.61 ((d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J  1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０５２１】
ｂ）（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０５２２】
【化１２４】
2020508977.tif 000155
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、（Ｅ）−２−（３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチルピペラジン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（９０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（１６ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.62 ((d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J  1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H) ピペラジンのシグナルが水のシグナルで不明確; MS (ESI+) m/z 396.2 (M+H)+; 97.9%純度, RT 2.39分 (方法11).
【０５２３】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９８）
【０５２４】
【化１２５】
2020508977.tif 000156
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の、２−［［（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１２４０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物をジクロロメタン：メタノール（１０：１）で希釈し、シリカパッドに通してろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残留物を、塩酸／メタノール（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中で２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として、塩酸塩として得た（１８０ｍｇ、７５％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 379.1 (M+H)+; 100%純度, RT 1.54分 (方法10).
【０５２５】
（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９９）
【０５２６】
【化１２６】
2020508977.tif 000157
メタノール（３ｍＬ）中の２−［［（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１８０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．０当量）（９８）の混合物へ、ホルムアルデヒド（１ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。２５℃で３０分間撹拌後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３０２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン：メタノール（１０：１）中に溶解し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た（４１ｍｇ、２２％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 393.1 (M+H)+; 95.3 %純度, RT 1.61分 (方法11).
【０５２７】
（Ｅ）−２−（３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１００）
【０５２８】
【化１２７】
2020508977.tif 000158
２−メチル−２−ブタノール（１ｍＬ）中の、２−［［（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチルボロン酸（３５．４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＡｄ２ｎＢｕＰ  Ｂｉフェニル（２６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、有機相を真空中で濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（４３．０ｍｇ、３２％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 4H), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 324.1 (M-H)-.  97.9 %純度, RT 1.61分 (方法8).
【０５２９】
（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１０１）
【０５３０】
【化１２８】
2020508977.tif 000159
ａ）（Ｅ）−２−（３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０５３１】
【化１２９】
2020508977.tif 000160
トルエン（２０ｍＬ）中の２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびピペリジン（９５．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得（３００ｍｇ、３６％）、これをさらに精製せずに使用した；MS (ESI+) m/z 376.0 / 378.0 (M+H)+.
【０５３２】
ｂ）（Ｅ）−２−（３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０５３３】
【化１３０】
2020508977.tif 000161
表題化合物を、（Ｅ）−２−（３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸およびモルホリンから出発し、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（９７）の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した（１４％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.24 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.05 - 2.94 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 383.1 (M+H)+; 98.4%純度, RT 2.69分 (方法11).
【０５３４】
２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０２）
【０５３５】
【化１３１】
2020508977.tif 000162
ａ）メチル４−アリル−３−メトキシベンゾエート
【０５３６】
【化１３２】
2020508977.tif 000163
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メトキシベンゾエート（２８．００ｇ、１１４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、アリル（トリブチル）スタンナン（３８．５３ｍＬ、１２５．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．２０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素で３回パージし、得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。水（２５ｍＬ）およびフッ化ナトリウム（５ｇ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ過物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせたろ液を酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０００：１から８００：１）で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た（２１．２ｇ、９０％）；1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 - 5.89 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 2H).
【０５３７】
ｂ）メチル４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシベンゾエート
【０５３８】
【化１３３】
2020508977.tif 000164
トルエン中のジエチル亜鉛溶液（１Ｍ、１５５．１６ｍＬ、４．００当量）へ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１２．３５ｍＬ、１６６．８０ｍｍｏｌ、４．３０当量）の溶液を滴加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジヨードメタン溶液（１２．５２ｍＬ、１５５．１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。次いで、メチル４−アリル−３−メトキシベンゾエート（８．００ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、得られた混合物を２０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）へ注ぎ入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色液体として得た（３．５ｇ、４１％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 - 1.01 (m, 1H), 0.52 - 0.50 (m, 2H), 0.20 - 0.18 (m, 2H).
【０５３９】
ｃ）［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−フェニル］メタノール
【０５４０】
【化１３４】
2020508977.tif 000165
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシベンゾエート（３．５０ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、４７．７ｍＬ、３．００当量）を０℃で添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、６Ｎ塩酸でｐＨが６〜７になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色液体として得（３．４ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.06 -1.02 (m, 1H), 0.51 - 0.48 (m, 2H), 0.21 - 0.18 (m, 2H).
【０５４１】
ｄ）４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０５４２】
【化１３５】
2020508977.tif 000166
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］メタノール（３．４０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン（２６．２６ｇ、６１．９２ｍｍｏｌ、１９．１７ｍＬ、３．５０当量）を０℃で添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で０℃でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル２０：１）で精製し、所望の生成物を無色液体として得た（２．６ｇ、７７％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.56 - 0.51 (m, 2H), 0.21 - 0.20 (m, 2H).
【０５４３】
ｅ）２−［［（Ｅ）−３−［４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェニル］プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸
【０５４４】
【化１３６】
2020508977.tif 000167
トルエン（５０ｍＬ）中の４−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシベンズアルデヒド（２．３０ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（２．９７ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびピペリジン（１２０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を１３０℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た（２．０ｇ、４７％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 -1.01 (m, 1H), 0.50 - 0.47 (m, 2H), 0.19 - 0.18 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 352.1 [M+H]+; 100%純度, RT 2.90分 (方法9).
【０５４５】
【表１４】
2020508977.tif 000168
2020508977.tif 000169
【０５４６】
２−［［（Ｅ）−３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸（１０７）
【０５４７】
【化１３７】
2020508977.tif 000170
ａ）エチル２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）アセテート
【０５４８】
【化１３８】
2020508977.tif 000171
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４０．００ｇ、２３９．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、エチル２−クロロアセテート（４４．００ｇ、３５９．０３ｍｍｏｌ、３８．２６ｍＬ、１．５０当量）、ヨウ化ナトリウム（１７．９４ｇ、１１９．６８ｍｍｏｌ、０．５０当量）および炭酸カリウム（９９．２４ｇ、７１８．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ろ過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：１から３：１）で精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１５．５０ｇ、２６％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５４９】
ｂ）３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド
【０５５０】
【化１３９】
2020508977.tif 000172
酢酸（２０．００ｍＬ）中のエチル２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）アセテート（９．３０ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、鉄粉末（１２．３１ｇ、２２０．３７ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、２５℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した（４．４０ｇ、６７％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.99 (br. s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H).
【０５５１】
ｃ）４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド
【０５５２】
【化１４０】
2020508977.tif 000173
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）中の、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド（３．２７ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸セシウム（１８．０４ｇ、５５．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物へ、ヨウ化メチル（２．３０ｍＬ、３６．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した（３．５０ｇ、９９％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
【０５５３】
ｄ）（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メタノール
【０５５４】
【化１４１】
2020508977.tif 000174
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド（５．９０ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３０．８６ｍＬ、１０．００当量）を０℃で滴加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物をメタノール（１００ｍＬ）で２５℃でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を得、それを次のステップで直接使用した（７．０ｇ）；MS (ESI+) m/z 180.1 (M+H)+.
【０５５５】
ｅ）４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド
【０５５６】
【化１４２】
2020508977.tif 000175
ジクロロメタン（３０．００ｍＬ）中の（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メタノール（７．００ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン（２４．８５ｇ、５８．５９ｍｍｏｌ、１８．１４ｍＬ、１．５０当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：０から１５：１）で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（２．３０ｇ、３３％）；MS (ESI+) m/z 178.0 (M+H)+.
【０５５７】
ｆ）２−［［（Ｅ）−３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］安息香酸
【０５５８】
【化１４３】
2020508977.tif 000176
トルエン（２０ｍＬ）中の、４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド（２．４６ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（３．１０ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、ピペリジン（２７５μＬ、２．７８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（３．２６ｇ、６９％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.29 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 4.27 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H).  MS (ESI+) m/z 339.1 [M+H]+;100%純度; RT = 1.27分 (方法6).
【０５５９】
（Ｅ）−２−（３−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）アクリルアミド）安息香酸（１０８）
【０５６０】
【化１４４】
2020508977.tif 000177
ａ）６−ビニルイソインドリン−１−オン
【０５６１】
【化１４５】
2020508977.tif 000178
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、６−ヨードイソインドリン−１−オン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８９２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４４６ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これを石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄し、固体をろ過により集め、所望の生成物を黄色固体として得た（０．６ｇ、７３％）；MS (ESI+) m/z 160.3 (M+H)+.
【０５６２】
ｂ）２−メチル−６−ビニルイソインドリン−１−オン
【０５６３】
【化１４６】
2020508977.tif 000179
アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−ビニルイソインドリン−１−オン（０．１６０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液へ、炭酸セシウム（０．８２３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびヨウ化メチル（７５μＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．１８０ｇ）を淡黄色ゴム状物として得、これをさらに精製せずに使用した；MS (ESI+) m/z 174.1 (M+H) +.
【０５６４】
ｃ）２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−カルバルデヒド
【０５６５】
【化１４７】
2020508977.tif 000180
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、２−メチル−６−ビニルイソインドリン−１−オン（０．１６０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、４−メチルモルホリンＮ−酸化物一水和物（１４６μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）および酸化オスミウム（ＩＶ）（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．８００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、４．０５当量）を添加し、得られた混合物を２０℃でさらに１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得（０．１７０ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；MS (ESI+) m/z 176.1 (M+H)+.
【０５６６】
ｄ）（Ｅ）−２−（３−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）アクリルアミド）安息香酸
【０５６７】
【化１４８】
2020508977.tif 000181
トルエン（３ｍＬ）中の、２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−カルバルデヒド（０．０８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．１０２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物へ、ピペリジン（７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２ｍＬ）で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を灰色固体として得た（０．０２１ｇ、収率１３％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.40 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 7.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 337.1 (M+H)+; 95.8%純度, RT 1.66分 (方法6).
【０５６８】
（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸（１０９）
【０５６９】
【化１４９】
2020508977.tif 000182
ａ）（Ｅ）−２−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸
【０５７０】
【化１５０】
2020508977.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルバルデヒド（０．６００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸セシウム（３．３１ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物へ、ヨウ化メチル（０．４２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得（０．６００ｇ）、それをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
【０５７１】
ｂ）（Ｅ）−２−（３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド）安息香酸
【０５７２】
【化１５１】
2020508977.tif 000184
トルエン（３ｍＬ）中の、４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルバルデヒド（０．０６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−［（２−カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．０７０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物へ、ピペリジン（３μＬ、０．１０当量）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、得られた沈殿物をろ過により集め、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．０５６ｇ、４８％）；５６ｍｇ（４８％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.61 (br. s., 1H), 11.36 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 353.1 (M+H)+; 95%純度, RT 1.76分 (方法6).
【０５７３】
【表１５】
2020508977.tif 000185
【０５７４】
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）
【０５７５】
【化１５２】
2020508977.tif 000186
ａ）（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸
【０５７６】
【化１５３】
2020508977.tif 000187
ピリジン（５ｍＬ）中の、３−エチル−４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド（０．２８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびマロン酸（０．２３２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物へ、ピペリジン（０．０１３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加し、得られた溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝３に調整し、得られた沈殿物を収集し、表題化合物を黄色固体として得た（０．３２ｇ、８６％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 4.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 231.1 (M+H)+.
【０５７７】
ｂ）（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５７８】
【化１５４】
2020508977.tif 000188
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸（０．２８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液へ、０℃で、塩化オキサリル（０．４６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を得、残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（０．１９７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（０．０５７ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジメチルアミノピリジン（０．００３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４８ｍｇ、４７％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 4H), 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 348.1 (M+H)+; 100%純度, RT 2.42分 (方法10).
【０５７９】
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−アクリルアミド（１１４）
ａ）３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０５８０】
【化１５５】
2020508977.tif 000189
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物へ、炭酸カリウム（５．２９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル２：１から１：１）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１．２０ｇ、４６％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
【０５８１】
ｂ）２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０５８２】
【化１５６】
2020508977.tif 000190
メタノール（１６ｍＬ）中の３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール（１．２０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、５％）を添加し、混合物を水素雰囲気下、２０℃で４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した（１．００ｇ）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H).
【０５８３】
ｃ）（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−アクリルアミド
【０５８４】
【化１５７】
2020508977.tif 000191
（Ｅ）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸および２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから出発し、（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）の合成に関して記載した手順に従って調製した（１４％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+; 95.8%純度, RT 2.15分 (方法10).
【０５８５】
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（１１５）
【０５８６】
【化１５８】
2020508977.tif 000192
ａ）２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
【０５８７】
【化１５９】
2020508977.tif 000193
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（２．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、炭酸カリウム（６．８３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化ナトリウム（０．２４７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０から１０：１）で精製し、所望の生成物を茶色油状物として得、（３．２０ｇ）これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H).
【０５８８】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸
【０５８９】
【化１６０】
2020508977.tif 000194
表題化合物を、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドおよびマロン酸から出発し、（Ｅ）−３−（３−エチル−４−プロパ−２−インオキシフェニル）プロパ−２−エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H).
【０５９０】
ｃ）（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５９１】
【化１６１】
2020508977.tif 000195
表題化合物を、（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから出発し、（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）の合成に関して記載した手順に従って調製した（１１％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 413.2 (M+H)+; 100%純度, RT 1.58分 (方法10).
【０５９２】
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１６）
【０５９３】
【化１６２】
2020508977.tif 000196
トルエン（１００ｍＬ）中の、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．１７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（２−カルボキシアセトアミド）安息香酸（３．９９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびピペリジン（１．７８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を１１５℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を最小量のメタノールに溶解し、一晩放置し、得られた固体を収集した。固体をメタノールで洗浄し、洗浄物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ２％から１０％）で精製した。次いで、カラムからの生成物を固体と合わせ、メタノールから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た（４．０７ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 14.27 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 4.4 Hz , J = 4.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H).  MS (ESI+) m/z 415.4 (M+H)+: 99.0 %純度, RT 2.60分 (方法2).
【０５９４】
（Ｅ）−４−クロロ−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸（１１７）
【０５９５】
【化１６３】
2020508977.tif 000197
ａ）２−（２−カルボキシアセトアミド）−４−クロロ安息香酸
【０５９６】
【化１６４】
2020508977.tif 000198
エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、メチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．１４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を１．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。ｐＨを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に調整し、得られた沈殿物をろ過単離し、水で洗浄し、次いで吸引下で乾燥し、それをさらに精製せずに使用した。
【０５９７】
固体（０．３７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁し、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．２９５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を６時間加熱還流し、その時点で追加の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、還流状態で混合物を冷却し、得られた沈殿物をろ過単離し、トルエンで洗浄し、吸引下で乾燥し、表題化合物をクリーム色固体として得た（０．４９ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ, ppm 12.95 - 12.95 (m, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 3.57 (s, 2H).  MS (ESI+) m/z 258 (M+H)+.
【０５９８】
ｂ）（Ｅ）−４−クロロ−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）安息香酸
【０５９９】
【化１６５】
2020508977.tif 000199
表題化合物を、２−（２−カルボキシアセトアミド）−４−クロロ安息香酸および２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから出発し、（Ｅ）−２−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）−安息香酸（７８）に関する手順に従って調製した（５０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.51 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.10 - 7.07 (1H, m), 7.06 - 7.02 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.00 - 5.93 (1H, m), 4.78 (2H, d, J = 2.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.77 - 3.66 (1H, m), 2.68 - 2.59 (1H, m), 2.54 - 2.51 (1H, m), 2.01 - 1.96 (2H, m), 1.77 - 1.66 (2H, m), 1.33 - 1.19 (4H, m); MS: (ESI+) m/z 329.2(M+H)+99.01%純度, RT =  2.87分, (方法3).
【０６００】
（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１８）
ａ）（Ｅ）−メチル３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート
【０６０１】
【化１６６】
2020508977.tif 000200
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、メチル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチルピロリジン−３−オール（１．１７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（３．０２ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液へ、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０分にわたって添加した。反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水性層を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得（２．５０ｇ、８９％）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H).
【０６０２】
ｂ）（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸
【０６０３】
【化１６７】
2020508977.tif 000201
メタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、（Ｅ）−メチル３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１．５０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物へ、水酸化リチウム（０．２４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。水性相を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝５に調整し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を茶色油状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した（１．５０ｇ）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.54 - 2.27 (m, 1H).
【０６０４】
ｃ）（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン
【０６０５】
【化１６８】
2020508977.tif 000202
表題化合物を、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから出発し、（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）の合成に関して記載した手順に従って調製した（９％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.80 (m, 1H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+; 92.8%純度, RT 2.59分 (方法8).
【０６０６】
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１１９）
【０６０７】
【化１６９】
2020508977.tif 000203
ａ）メチル２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０６０８】
【化１７０】
2020508977.tif 000204
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中のトリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１．３４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液へ、０℃で、水素化ナトリウム（０．１０７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、メチル（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−プロパ−２−インオキシ−フェニル）プロパ−２−エノエート（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得（１．００ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 1H).
【０６０９】
ｂ）２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【０６１０】
【化１７１】
2020508977.tif 000205
メタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、メチル２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物へ、水酸化リチウム（０．１８５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、水性混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。水性相を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５に調整し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を茶色油状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した（０．４ｇ、４２％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 1H).
【０６１１】
ｃ）（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン
【０６１２】
【化１７２】
2020508977.tif 000206
表題化合物を、２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから出発し、（Ｅ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（３−エチル−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１３）の合成に関して記載した手順に従って調製した（９％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 6.62 - 6.61 (m, 1H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.22 - 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.39 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 364.1 (M+H)+; 99.7%純度, RT 2.12分 (方法9).
【０６１３】
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１２０）
【０６１４】
【化１７３】
2020508977.tif 000207
ａ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０６１５】
【化１７４】
2020508977.tif 000208
水（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、メチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（０．６８３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３５ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸カリウム（０．５０９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物、を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル３０：１から１０：１）で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．６５ｇ、９３％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.82 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 396.2 (M+Na)+.
【０６１６】
ｂ）（Ｅ）−３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−メトキシフェニル）アクリル酸
【０６１７】
【化１７５】
2020508977.tif 000209
表題化合物を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから出発し、２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.76 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 382.1 (M+Na)+.
【０６１８】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
【０６１９】
【化１７６】
2020508977.tif 000210
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エン酸（０．１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．１５９ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０８ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、４−フルオロアニリン（０．０３７ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３７８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１０．０当量）で処理し、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．０４２ｇ、２７％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.87 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 353.1 (M+H)+; 98.3%純度, RT 2.47分 (方法11).
【０６２０】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１２１）
【０６２１】
【化１７７】
2020508977.tif 000211
ａ）メチル２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０６２２】
【化１７８】
2020508977.tif 000212
表題化合物を、（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリレートから出発し、メチル２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.31 (m, 1H).
【０６２３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０６２４】
【化１７９】
2020508977.tif 000213
表題化合物を、メチル２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから出発し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.61(m, 2H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.53 (m, 3H), 1.93 - 1.92 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.33 (m, 1H).
【０６２５】
ｃ）２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【０６２６】
【化１８０】
2020508977.tif 000214
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから出発し、（Ｅ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した（７５％）；MS (ESI+) m/z 396.2 (M+Na)+.
【０６２７】
ｄ）Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６２８】
【化１８１】
2020508977.tif 000215
表題化合物を、２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸および４−フルオロベンゾニトリルから出発し、（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１２０）の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した（１７％）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.78 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.43 - 1.42 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+; 97.5%純度, RT 2.48分 (方法11).
【０６２９】
２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２２）
【０６３０】
【化１８２】
2020508977.tif 000216
ａ）（Ｅ）−メチル３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリレート
【０６３１】
【化１８３】
2020508977.tif 000217
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、硫酸銅（１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得（１．３５ｇ）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H).
【０６３２】
ｂ）２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０６３３】
【化１８４】
2020508977.tif 000218
表題化合物を、（Ｅ）−メチル３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジメトキシフェニル）アクリレートおよび４−フルオロアニリンから出発し、（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（２−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノン（１１９）の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.55 - 1.53 (m, 1H), 1.40 - 1.38 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 403.2 (M+H)+; 96.7%純度, RT 2.48分 (方法11).
【０６３４】
【表１６】
2020508977.tif 000219
2020508977.tif 000220
2020508977.tif 000221
2020508977.tif 000222
2020508977.tif 000223
2020508977.tif 000224
2020508977.tif 000225
【０６３５】
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）
【０６３６】
【化１８５】
2020508977.tif 000226
ａ）エチル（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリレート
【０６３７】
【化１８６】
2020508977.tif 000227
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（２４ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．５当量）を少しずつ添加した。低温で１５分間撹拌後、混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のオキセタン−３−イルメチルメタンスルホネート（０．９０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液で処理した。混合物を室温へ加温し、１時間後、反応物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮乾固し、黄色油状物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ８０ｇカラム、３０〜６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（０．９３ｇ、７３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 6.3, J = 7.6 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６３８】
ｂ）（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリル酸
【０６３９】
【化１８７】
2020508977.tif 000228
３０％ジオキサン水溶液（１３ｍＬ）中の、エチル（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリレート（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）および水酸化リチウム一水和物（７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を無色固体として得た（１９０ｍｇ、８１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ 7.56 (d,  J = 16.2 Hz, 1H,), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d,  J = 16.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 7.8 Hz, J = 6.1, Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 6.1 Hz, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (3H, s), 3.49 - 3.43 (1H, m).
【０６４０】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド
【０６４１】
【化１８８】
2020508977.tif 000229
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリル酸（６０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ  ３当量）続いてＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−クロロアニリン（２９ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、オフホワイト色固体として得た（７２ｍｇ、８５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 7.7 Hz, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 5.9 Hz, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 374/376 (M+H)+; 99.3 %純度, RT 3.32分 (方法2).
【０６４２】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４８）
【０６４３】
【化１８９】
2020508977.tif 000230
ａ）エチル２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０６４４】
【化１９０】
2020508977.tif 000231
ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨウ化物（９０４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、３．５当量）で処理した。１時間後、得られた溶液を、ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリレート（２９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）溶液へ滴加した。次いで、混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮乾固した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ４０ｇカラム、３０〜６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２０３ｍｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 7.6 Hz, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 6.1 Hz, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.48 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 6.6 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 4H).
【０６４５】
ｂ）２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０６４６】
【化１９１】
2020508977.tif 000232
表題化合物を、エチル２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物から、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリル酸と同様の方法で調製し、無色固体として単離した（１７１ｍｇ、７９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 7.6 Hz, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 6.1 Hz, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.57 (ddd, J =  9.2 Hz, J = 6.6 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 8.3 Hz J = 6.7 Hz, J = 4.7 Hz,  1H).
【０６４７】
ｃ）Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０６４８】
【化１９２】
2020508977.tif 000233
表題化合物を、２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸および３−クロロアニリンを使用し、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）と同様の方法を使用して調製し、オフホワイト色固体として得た（７０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.84 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 6.4 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.34 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 6.6. Hz, J = 4.4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 388/390 (M+H)+; 97.2%純度, RT 3.39分 (方法2).
【０６４９】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４９）
【０６５０】
【化１９３】
2020508977.tif 000234
ａ）４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【０６５１】
【化１９４】
2020508977.tif 000235
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．７４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、イソバニリン（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５５ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。次いで、混合物を室温へ加温し、一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ８０ｇカラム、５０〜８０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得（１．３７ｇ、８５％）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.85 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 3H),  5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
【０６５２】
ｂ）エチル（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリレート
【０６５３】
【化１９５】
2020508977.tif 000236
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２０５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．５当量）の撹拌懸濁液へ、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（８４０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を窒素雰囲気下で滴加した。１５分後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（８４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を徐々に添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ８０ｇカラム、５０〜８０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得（７８６ｍｇ、８５％）、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６５４】
ｃ）エチル２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０６５５】
【化１９６】
2020508977.tif 000237
表題化合物を、エチル（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリレートから、エチル２−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートと同様の方法で調製し、生成物をクリーム色固体として得た（３１％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 4H).
【０６５６】
ｄ）２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０６５７】
【化１９７】
2020508977.tif 000238
表題化合物を、エチル２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物から、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリル酸と同様の方法で調製し、淡黄色ゴム状物として単離した（９４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 2H).
【０６５８】
ｅ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０６５９】
【化１９８】
2020508977.tif 000239
表題化合物を、２−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸および４−クロロアニリンを使用し、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）と同様の方法を使用して調製し、オフホワイト色固体として得た（６３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 11.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H).  MS (ESI+) m/z 412/414 (M+H)+; 98.7%純度.  RT 3.41分. (方法2)
【０６６０】
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（１５０）
【０６６１】
【化１９９】
2020508977.tif 000240
ａ）（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリル酸
【０６６２】
【化２００】
2020508977.tif 000241
表題化合物を、エチル（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリレートおよび水酸化リチウム一水和物から、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリル酸と同様の方法で調製し、オフホワイト色固体として得た（９２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 12.25 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０６６３】
ｂ）（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【０６６４】
【化２０１】
2020508977.tif 000242
表題化合物を、（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）アクリル酸および３−アミノピリジンを使用し、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）と同様の方法を使用して調製し、オフホワイト色固体として得た（６３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+; 94.7%純度, RT 2.88分 (方法3).
【０６６５】
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド（１５１）
【０６６６】
【化２０２】
2020508977.tif 000243
ａ）エチル（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリレート
【０６６７】
【化２０３】
2020508977.tif 000244
乾燥し、脱気したトルエン中の、エチル（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アクリレート（０．１５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、モルホリン（０．０６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．２当量）の撹拌混合物へ、酢酸パラジウム（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で還流しながら一晩還流した。反応物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、それを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機相を水およびブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配としてヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物を琥珀色油状物として得た（０．０８１ｇ、５２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)  d 7.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3  Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 7H), 3.10 - 3.07 (m, 4H), 1.34 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
【０６６８】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリルアミド
【０６６９】
【化２０４】
2020508977.tif 000245
表題化合物を、エチル（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）アクリレートおよび３−クロロアニリンから出発し、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１４７）の合成に関して記載した方法に従って調製し、ベージュ色固体として得た（１７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 7H), 3.11 - 3.07 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 373/375 (M+H)+; 99.4%純度.  RT 3.42分 (方法2).
【０６７０】
【表１７】
2020508977.tif 000246
2020508977.tif 000247
2020508977.tif 000248
2020508977.tif 000249
【０６７１】
生物学的活性
［１４Ｃ］−プロリン取込みおよびＭＴＳ生存率アッセイ
本開示の化合物を、［１４Ｃ］−プロリン取込みアッセイにおけるコラーゲン生合成およびＭＴＳテトラゾリウム還元アッセイを使用した細胞生存率に対する阻害剤の効果を判定するために評価した。特に、アッセイによって、ラットメサンギウム細胞におけるＴＧＦ−β誘発性［１４Ｃ］−プロリン取込みの阻害を評価した。
【０６７２】
【表１８】
2020508977.tif 000250
【０６７３】
１日目−細胞平板培養：ＩＲＭＣ細胞を、１０，０００細胞／２００μｌ（＝５０，０００細胞／ｍｌ）で、９６ウェルＣｙｔｏＳｔａｒ−Ｔプレート中の、５％ＦＢＳが添加されたＤＭＥＭに播種する；プレートを室温で１時間放置してから、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーターに移動し、一晩インキュベートする。
【０６７４】
２日目−血清飢餓培養：媒体を吸引除去する；０．１％ＦＢＳおよび１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（飢餓媒体）が添加されたＤＭＥＭ中で作製された１５０μＭ  ＡＰＭ  １５０μｌと交換する；プレートを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーターへ一晩戻す。
【０６７５】
３日目：化合物の添加：飢餓媒体中の１０Ｘ化合物、対照およびＴＧＦ−β１不含ブランクへ飢餓媒体中の１０％ＤＭＳＯ、死滅細胞ブランクへ１００μＭクロルプロマジン塩酸塩、および１μＭ〜３００μＭの被検参照化合物トラニラスト（ＡＤＳ１４３５６６）各２０μｌを添加する；プレートを３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターへ戻し、４時間インキュベートする；ＴＧＦ−β１不含ブランクを除く全てのウェルへ２０ｎｇ／ｍｌ  ＴＧＦ−β１（最終濃度＝１ｎｇ／ｍｌ）、かつＴＧＦ−β１ブランクへ飢餓媒体各１０μｌ添加する；１μＣｉ／ｍｌ  ［１４Ｃ］−プロリン（最終濃度＝０．１μＣｉ／ｍｌ）および飢餓媒体中で作製された１．５ｍＭ  ＡＰＭ（最終濃度＝１５０μＭ）各２０μｌを添加する；プレートを３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターへ戻し、４４時間インキュベートする。
【０６７６】
５日目：［１４Ｃ］−プロリンおよびＭＴＳアッセイ：プレートをインキュベーターから取り出し、適切な容器中のＡＤ１中の放射能作業領域に移動させる；プレートを接着シールで密封する；プレートをカウンティングカセットに入れ、ｎ＿１４Ｃプロトコールを使用してＭｉｃｒｏｂｅｔａで計数する；プレートの計数が終了したらすぐに、シールを除去し、媒体を吸引除去する；１：２１に希釈したＭＴＳ試薬２００μｌを添加する；プレートを３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターへ戻し、さらに２時間インキュベートする；プレートをインキュベーターから取り出し、適切な容器中のＡＤ１中の放射能作業領域に移動させる；プレートを接着シールで密封する；吸光度をＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５ｅで４９０ｎｍにおいて読み取る。
【０６７７】
最終アッセイ体積／濃度（３日目）：飢餓媒体中で作製された１５０μＭ  ＡＰＭ中の細胞１５０μｌ；１％ＤＭＳＯ中の化合物／対照／ブランク／死滅細胞ブランク２０μｌ；１ｎｇ／ｍｌまたは０ｎｇ／ｍｌ  ＴＧＦ−β１（ブランク）１０μｌ；０．１μＣｉ／ｍｌ［１４Ｃ］−プロリン／１５０μＭ  ＡＰＭ２０μｌ。
【０６７８】
ＩＣ５０作成−［１４Ｃ］−プロリン取込み。ＴＧＦ−β１刺激細胞ＣＰＭから基準（ＴＧＦ−β１未処理細胞）ＣＰＭを減算することによってＴＧＦ−β１−誘発性プロリン取込みを判定した。化合物の各濃度における１％ＤＭＳＯビヒクル刺激ＴＧＦ−β１応答の阻害％を、式：（１００−（（（試験データ−ブランクデータ）／（対照データ−ブランクデータ））＊１００））によって計算した。ＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）を使用し、関連する用量反応片対数曲線フィッティングから作成した。
【０６７９】
ＣＣ５０作成−細胞生存率。１００％生存率参照として使用した１％ＤＭＳＯビヒクル処理ＴＧＦ−β１刺激細胞と比較することによって、細胞生存率に対する化合物の効果を定量化した。化合物の各濃度における細胞生存率％を、式：（（（試験データ−ブランクデータ）／（対照データ−ブランクデータ））＊１００）によって計算した。ＣＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）を使用し、関連する用量反応片対数曲線フィッティングから作成した。
【０６８０】
表２は、本開示の例示化合物のアッセイ結果を提供する。
【０６８１】
【表１９】
2020508977.tif 000251
2020508977.tif 000252
2020508977.tif 000253
2020508977.tif 000254
2020508977.tif 000255
【０６８２】
薬物動態研究
個別の経口薬物動態研究を、例えば化合物１１６、１０７、および１０２に関して行った。
【０６８３】
１１６：２ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの１１６を、単回用量として雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへ投与した。７５ｍｇ／ｋｇおよび３５０ｍｇ／ｋｇの１１６を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへ毎日（５日）投与した。図１は、全ての投与群の初回用量を投与した後の時間対濃度プロファイルを示す。化合物が関連する副作用はどの用量レベルでも観察されず、かつ血漿濃度における増加は７５ｍｇ／ｋｇ／日の投与群と３５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与群との間でほぼもしくは全く観察されなかった。しかし、３５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群に関するトラフ濃度は、５日の研究にわたって予想される濃度よりも低かった（図２）。
【０６８４】
薬物動態的結果を、上述のアッセイにおいて１７μＭのＩＣ５０および１１９μＭのＣＣ５０を有する既知の化合物（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（ＦＴ０１１）と比較した。図３は、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸の２００ｍｇ／ｋｇ／日レジメン（図３中のｙ軸の０．１０において直線で示される）と比較して、ＩＣ５０の効力は低いが、７５ｍｇ／ｋｇおよび３５０ｍｇ／ｋｇの１１６に関するＩＣ５０の範囲は優れていたことを示す。
【０６８５】
１０７：２ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの１０７を、単回用量として雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへ投与した。７５ｍｇ／ｋｇおよび３５０ｍｇ／ｋｇの１０７を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへ毎日（５日）投与した。図４は、全ての投与群の初回用量を投与した後の時間対濃度プロファイルを示す。化合物が関連する副作用はどの用量レベルでも観察されず、かつ血漿濃度における増加は７５ｍｇ／ｋｇ／日の投与群と３５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与群との間で観察された。さらに、７５および３５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群に関するトラフ濃度は、５日の研究にわたって投与量と一致した（図５）。
【０６８６】
薬物動態的結果をまた、既知の化合物（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（ＦＴ０１１）と比較した。図６は、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸の２００ｍｇ／ｋｇ／日レジメン（図６中のｙ軸の０．１０において直線で示される）と比較して、３５０ｍｇ／ｋｇの１０７に関するＩＣ５０の範囲は優れていたことを示す。
【０６８７】
１０２：２ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの１０２を、単回用量として雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへ投与した。７５ｍｇ／ｋｇおよび３５０ｍｇ／ｋｇの１０２を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへ毎日（５日）投与した。図７は、全ての投与群の初回用量を投与した後の時間対濃度プロファイルを示す。血漿濃度における増加が、７５ｍｇ／ｋｇ／日の投与群と３５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与群との間で観察された。さらに、７５および３５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群に関するトラフ濃度は、５日の研究にわたって投与量と一致した（図８）。
【０６８８】
薬物動態的結果をまた、既知の化合物（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸（ＦＴ０１１）と比較した。図９は、（Ｅ）−２−（３−（３−メトキシ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）安息香酸の２００ｍｇ／ｋｇ／日レジメン（図９中のｙ軸の０．１０において直線で示される）と比較して、２０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇおよび３５０ｍｇ／ｋｇの１０２に関するＩＣ５０の範囲は優れていたことを示す。
【０６８９】
均等物および範囲
特許請求の範囲の各項における「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、相反する指示がない限り、または文脈から特に明白ではない限り、１つまたは１超を意味する場合がある。群のうちの１つまたは複数のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または記載は、相反する指示がない限り、または文脈から特に明白ではない限り、群メンバーのうちの１つ、１超、または全てが、所与の製品または方法に存在する、用いられる、さもなければ関連する場合に満たされると考えられる。本発明は、群のうちの厳密には１つのメンバーが、所与の製品または方法に存在する、用いられる、さもなければ関連する実施形態を含む。本発明は、群メンバーのうちの１つ、１超、または全てが、所与の製品または方法に存在する、用いられる、さもなければ関連する実施形態を含む。
【０６９０】
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの１つまたは複数からの１つまたは複数の限定、要素、節、および記載用語が他の請求項へ導入される、全ての変形形態、組合せ、および置換えを包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本の請求項に従属する任意の別の請求項に見出される１つまたは複数の限定を含むように修飾することができる。要素が、例えばマーカッシュ群形式での列挙として提示されている場合、要素の各下位群も開示され、かついずれの要素も群から除去することができる。一般的に、本発明または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含むとみなされる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素および／または特徴からなる、または実質的になることを理解されたい。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書においてこれらの用語で特に説明されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンであることを意図し、かつ追加の要素またはステップを包含することを可能にすることにまた留意されたい。範囲が与えられる場合は、両端が含まれる。さらに、別段指示がない限りまたは文脈および当業者の理解から特に明白ではない限り、範囲として示される値は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、本発明の異なる実施形態における規定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、その範囲の下限値の１／１０まで想定することができる。
【０６９１】
本明細書での可変基の任意の定義における化学基の列挙は、任意の単一の基または列挙された基の組合せとしてのその可変基の定義を含む。本明細書において可変基に関する実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態またはその他の実施形態もしくはその一部との組合せとしてのその実施形態を含む。本明細書において実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態またはその他の実施形態もしくはその一部との組合せとしての実施形態を含む。
【０６９２】
本出願は、さまざまな交付済み特許、公開特許出願、学術論文、および他の文献を指し、これら全ては参照により本明細書に組み込まれるものとする。組み込まれた全ての参考文献と本明細書との間に矛盾がある場合、明細書が占有するものとする。さらに、先行技術の範囲内に入る本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか１つ以上から明確に排除されてもよい。そのような実施形態は、当業者には既知であると考えられるため、これらは、例え排除が本明細書において明確に示されていなくても排除してもよい。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在と関連するか否かにかかわらず、何らかの理由で任意の請求項から排除することができる。
【０６９３】
当業者であれば、本明細書において記載する特定の実施形態に対する多くの均等物を単なる所定の実験を使用して認識するまたは確認できるであろう。本明細書において記載する本実施形態の範囲は、上記説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲において示すとおりである。当業者であれば、本記載に対し、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくさまざまな変更および変形を行ってもよいことを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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