(57)【要約】  開示は、ｐ３８キナーゼ阻害剤と、ＤＵＸ４および、これらに限定されないが、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａを含む下流遺伝子の発現を調節する作用剤とを含む、方法および組成物に関する。異常なＤＵＸ４および下流遺伝子発現と関連した疾患（例えば、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー）を治療するために有用な方法が開示される。【選択図】図７
2020536884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤であって、
式（Ｖ′）によって特徴付けられるｐ３８キナーゼ阻害剤、
【化１】
2020536884.tif 000076
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記障害が、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連し、
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。
【請求項２】
前記障害が、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＤＵＸ４遺伝子発現が、前記対象が染色体４ｑ３５のサブテロメア領域において１０個未満のＤ４Ｚ４反復を有する結果である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＤＵＸ４および下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａの転写モジュレーターが、ｐ３８キナーゼによって阻害される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記細胞が、筋細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞が、対照細胞におけるＤＵＸ４ポリペプチドまたは１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、ＤＵＸ４ポリペプチドの、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１つ以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個以下のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記細胞が、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ｐ３８タンパク質の発現または活性が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、転写活性ＤＵＸ４の存在または下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、もしくはＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記筋細胞が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記調節不全Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与の前の前記対象のＤＵＸ４ならびにＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与の前および後の前記対象のＤＵＸ４ならびにＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、１つ以上のＤＵＸ４および下流遺伝子の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＵＸ４が、ＤＵＸ４全長（ＤＵＸ４−ｆｌ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記細胞が、染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＦＳＨＤの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記筋細胞が、終末分化される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤であって、
式（Ｖ′）によって特徴付けられるｐ３８キナーゼ阻害剤、
【化２】
2020536884.tif 000077
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ１型（ＦＳＨＤ１）またはＦＳＨＤ２型（ＦＳＨＤ２）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ１である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤であって、
式Ｉ′、ＩＩ′、ＩＩＩ′ａ、ＩＩＩ′ｂ、またはＩＶ′−ＸＩＶ′によって特徴付けられるｐ３８キナーゼ阻害剤、
【化３−１】
2020536884.tif 000078
【化３−２】
2020536884.tif 000079
【化３−３】
2020536884.tif 000080
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記障害が、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連し、
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。
【請求項３２】
前記障害が、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＤＵＸ４遺伝子発現が、前記対象が染色体４ｑ３５のサブテロメア領域において１０個未満のＤ４Ｚ４反復を有する結果である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ＤＵＸ４および下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａの転写モジュレーターが、ｐ３８キナーゼによって阻害される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記細胞が、筋細胞である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細胞が、対照細胞におけるＤＵＸ４ポリペプチドまたは１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、ＤＵＸ４ポリペプチドの、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）と関連している、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１つ以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個以下のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含む、請求項３１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞が、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ｐ３８タンパク質の発現または活性が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減される、請求項３１のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記対象が、転写活性ＤＵＸ４の存在または下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、もしくはＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される、請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記筋細胞が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記調節不全Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与の前の前記対象のＤＵＸ４ならびにＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項３１に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与の前および後の前記対象のＤＵＸ４ならびにＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、１つ以上のＤＵＸ４および下流遺伝子の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＤＵＸ４が、ＤＵＸ４全長（ＤＵＸ４−ｆｌ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項５１】
前記細胞が、染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＦＳＨＤの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項３１いずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項３１に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項３１に記載の方法。
【請求項５６】
前記筋細胞が、終末分化される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤であって、
式Ｉ′、ＩＩ′、ＩＩＩ′ａ、ＩＩＩ′ｂ、またはＩＶ′−ＸＩＶ′によって特徴付けられるｐ３８キナーゼ阻害剤、
【化４−１】
2020536884.tif 000081
【化４−２】
2020536884.tif 000082
【化４−３】
2020536884.tif 000083
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項５８】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ１型（ＦＳＨＤ１）またはＦＳＨＤ２型（ＦＳＨＤ２）である、請求項５５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ１である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ２である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を投与することを含み、
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、Ｉ属、ＩＩ属、ＩＩＩ属、ＩＶ属、Ｖ属、ＶＩ属、ＶＩＩ属、ＶＩＩＩ属、ＩＸ属、Ｘ属、ＸＩ属、ＸＩＩ属、またはＸＩＩＩ属によって特徴付けられ、
Ｉ属：
式（Ｉ）の任意にＮ酸化された化合物、
【化５】
2020536884.tif 000084
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル基から選択される基であって、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはＣ７−１６アラルキルが、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、基、
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、もしくは−ＳＯ２−Ｒ７、
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくは
Ｃ７−１６アラルキルであり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくは
Ｃ７−１６アラルキルは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ７−１６アラルキルであり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくは
Ｃ７−１６アラルキルは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、または
（ｉｖ）アミノ基であって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ７−１６アラルキルであって、
前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル、
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、または−ＳＯ２−Ｒ７、ならびに
（ｃ）前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
Ｒ２は、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ６−１４単環式または縮合多環式アリールであり、
Ｒ３は、水素またはＣ６−１４アリールであり、前記Ｃ６−１４アリールは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｘは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、またはＮＲ４であり、
式中、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ７−１６アラルキルであって、
前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル、または
（ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、もしくは−ＳＯ２−Ｒ７であり、
Ｚは、結合、Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１６アルケニレン、またはＣ２−１６アルキニレンであり、
前記Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１６アルケニレン、またはＣ２−１６アルキニレンは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
前記置換基群Ａの置換基は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキル、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルキニル、任意にハロゲン化されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、任意にハロゲン化されたＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される］
ＩＩ属：
式（ＩＩ）の化合物、
【化６】
2020536884.tif 000085
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、０〜４つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和５〜８員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ１またはＡｒ２は、ヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ；−Ｎ（Ｒ′）２、
−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、
−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；−Ａｒ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＲ′；−ＳＲ′；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＳＯ２Ｒ′；
−ＳＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ′）２；−ＣＯ２Ｒ′；−ＣＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′；
−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ２；
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ２；−ＮＲ′Ｒ２；−Ｎ（Ｒ２）２；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−ＯＰＯ３Ｈ２；および−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ′は、水素；Ｃ１−Ｃ６脂肪族；または独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６脂肪族から選択される１〜３つの置換基で任意に置換された５〜６員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；または−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
Ａｒ３は、０〜４つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和５〜８員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ａｒ３は、１つ以上の環原子で、独立してハロ；−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；
−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ、
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＲ′；−ＳＲ′；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２；
−ＯＳＯ２Ｒ′；−ＳＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ′）２；−ＣＯ２Ｒ′；−ＣＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ２；
−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ２；
−ＮＲ′Ｒ２；−Ｎ（Ｒ２）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−ＯＰＯ３Ｈ２；および−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である］
ＩＩＩ属：
式ＩＩＩの化合物、
【化７】
2020536884.tif 000086
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル、または（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
式中、
Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Ｗは、ＮＲ２であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、もしくはＣＲ５Ｒ６、またはＣ＝Ｏであり、
式中、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ７であり、
式中、Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素  アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−−Ｒ２１−−Ｒ２２であり、
式中、
Ｒ２１は、アルキレンまたは−−Ｃ（＝Ｏ）−−であり、
Ｒ２２は、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−−Ｒ３１、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＮＲ３２−−Ｙ３−−Ｒ３３であり、
式中、
Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３５）−であり、
式中、
Ｒ３４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニル）もしくはアシルである］
ＩＶ属：
式（ＩＶ）の化合物、
【化８】
2020536884.tif 000087
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルであり、
ｐは、０、１、または２であり、
【化９】
2020536884.tif 000088
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって以下の式の基を形成し、
【化１０】
2020536884.tif 000089
式中、
Ｒ８は、水素であり、
Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合を形成し得、
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２であり、
Ｒ１０およびＲ１２は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、１つ以上の炭素がヘテロ原子によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって結合を形成し得るが、
ただし、ｎ＝１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が同時に水素である場合、Ｒ９は、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである］
Ｖ属：
式（Ｖ）の化合物、
【化１１】
2020536884.tif 000090
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大３つの基によって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、Ｒ５およびＲ６から選択される最大３つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにＲ５およびＲ６から選択される最大３つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、および１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択されるか、または
−（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大３つのＣ１−６アルキル基によって任意に置換された４〜６員複素環式環を形成し、
Ｒ３は、クロロまたはメチルであり、
Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ７または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、（ＣＨ２）ＳＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、
−ＣＮ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ＳＮＲ１１Ｒ１２、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−（ＣＨ２）ＳＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、Ｒ１３および／またはＲ１４によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、ならびにＲ１３および／またはＲ１４によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つ以上の
Ｃ１−６アルキル基によって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４によって任意に置換されたフェニル、ならびにＲ１３および／またはＲ１４によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびＮ−Ｒ１５から選択される１つの追加のヘテロ原子を任意に含有する５員または６員複素環式環を形成し、前記環は、最大２つのＣ１−６アルキル基によって置換され得、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、および１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびＮ−Ｒ１５から選択される１つの追加のヘテロ原子を任意に含有する５員または６員複素環式環を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｓＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル、１つ以上のＲ１４基によって任意に置換されたフェニル、および１つ以上のＲ１４基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ１５は、水素およびメチルから選択され、
ＸおよびＹは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
Ｚは、ハロゲンであり、
ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してＣ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される最大２つの基で任意に置換され得、
ｎは、０、１、および２から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
ｒは、０および１から選択され、
ｓは、０、１、２、および３から選択される］
ＶＩ属：
式ＶＩの化合物、
【化１２】
2020536884.tif 000091
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｗは、以下から選択され、
【化１３】
2020536884.tif 000092
Ｘは、Ｎ、またはＣ−Ｒ１であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、または−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１は、水素、アミノ、メチル、または−Ｎ＝ＣＨ（ＮＭｅ）２であり、
Ｒ２は、独立してハロから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ７アルキルからなる群から選択される］
ＶＩＩ属：
式（ＶＩＩ）の化合物、
【化１４】
2020536884.tif 000093
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
【化１５】
2020536884.tif 000094
は、単結合または二重結合を表し、
ＹおよびＺのうちの一方は、ＣＡまたはＣＲ８Ａであり、他方は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６、またはＮであり、
式中、
各Ｒ１は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２であり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、もしくは−ＳｉＲ３であり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
Ａは、−Ｗｉ−Ｃ（Ｏ）ＸｊＹであり、
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、
式中、
Ｒ２は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳｉＲ３で任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
Ｒ２は、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＮＲ２、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−ＮＲ、または−ＮＲＯＲであり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じＮ原子に結合した２つのＲは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される３〜８員環を形成し得、
前記環は、各々ハロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−ＳｉＲ３で任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じＮ原子に結合した２つのＲは、上記で定義されるように任意に置換された、３〜８員環を形成し得、
ＷおよびＸの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、２−６Åの各々または
Ｙは、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、またはイミダゾールであり、
ｉおよびｊの各々は、独立して、０または１であり、
Ｒ７は、−Ｈであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＣＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ２、−ＯＲ、−アルキル−ＳＲ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、もしくは−ＳｉＲ３であり、
式中、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはＲ７は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは２−メトキシエチルオキシメチルであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、または−ＮＲ２であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、
ｎは、０〜３であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはアルキレン（１−４Ｃ）であり、
Ｌ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳｉＲ３からなる群から選択される１つまたは２つの部分で任意に置換されたアルキレン（１−４Ｃ）またはアルケニレン（２−４Ｃ）であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、Ｌ２の２つの置換基は、結合して、Ｏ、Ｓ、および／またはＮである０〜３つのヘテロ原子を含み、３〜８員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは前記２つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または前記カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
各Ｒ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−アルキル−ＯＯＣＲ、−ＳＯ３Ｒ、−−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２からなる群から選択されるか、あるいは
隣接する位置の２つのＲ４は、結合して、３〜８員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはＲ４は、＝Ｏ、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２からなる群から選択される０〜５つの置換基で置換されたアリール基であり、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の前記任意の置換基のうちの２つは、結合して、３〜８員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる］
ＶＩＩＩ属：
式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化１６】
2020536884.tif 000095
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａｒ１は、任意に１つ以上のＲ１、Ｒ２、またはＲ３によって置換されたピラゾールであり、
Ａｒ２は、各々任意に１〜３つのＲ２基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
Ｌは、Ｃ１−１０飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
１つ以上のメチレン基は、Ｏ、Ｎ、またはＳによって任意に独立して置き換えられ、
前記結合基は、０〜２つのオキソ基、および１つ以上のハロゲン原子によって置換され得る１つ以上のＣ１−４分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
Ｑは、
ａ）フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜２つの基で任意に置換されている、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、およびフェニルアミノからなる群から選択される１〜３つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジン、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ−Ｃ１−３アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３ｌアルキル、およびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
Ｒ１は、
ａ）任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される１〜３つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、Ｃ３−１０分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、およびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５つの基で置換されている、Ｃ３−１０分岐または非分岐アルキル、
ｂ）任意に部分または完全ハロゲン化され得、１〜３つのＣ１−３アルキル基、または環メチレン基のうちの１つが、独立してＯ、Ｓ、ＣＨＯＨ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、およびＮＨから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるＣ３−７シクロアルキル、
ｃ）任意に部分または完全ハロゲンされ得、１〜３つの分岐または非分岐Ｃ１−５アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、Ｃ３−１０分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５つの基で置換されている、Ｃ３−１０分岐アルケニル、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ５−７シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換され得る、Ｃ５−７シクロアルケニル、
ｅ）シアノ、ならびに
ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
ａ）任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−６分岐または非分岐アキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−４分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、Ｃ１−６分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ１−５アルキル、ナフチル、Ｃ１−５アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−３アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−５アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、アミノ−Ｓ（Ｏ）２、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４−Ｃ１−５アルキル、Ｒ５−Ｃ１−５アルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、およびＲ７−Ｃ１−５アルキル（Ｒ８）Ｎからなる群から選択される１〜５つの基で任意に置換されている、フェニル、ナフチル、または複素環式基、
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、
縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４分岐または非分岐アルキル、アミノ−Ｃ１−５アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、Ｒ９−Ｃ１−５アルキル、Ｒ１０−Ｃ１−５アルコキシ、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、およびＲ１２−Ｃ１−５アルキル（Ｒ１３）Ｎからなる群から選択される０〜３つの基で置換されている、縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル、
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
任意に部分または完全ハロゲン化され、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換され得る、シクロアルキル、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ５−７シクロアルケニルであって、
そのようなシクロアルケニル基が、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換されている、Ｃ５−７シクロアルケニル、
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
ｆ）任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
Ｒ８およびＲ１３の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−４分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
ｍ＝０、１、または２であり、
Ｘ＝ＯまたはＳである］
ＩＸ属：
式（ＩＸ）の化合物、
【化１７】
2020536884.tif 000096
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ８ＣＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはＸは、不在であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１０ａＣＯ−Ｂａ、−ＮＲ１０ＣＯ２−Ｂａａ、−ＮＲ１０ＳＯ２、または−ＳＯ２ＮＲ１０であり、
ＢａおよびＢａａは、各々独立して、Ｃ３−７シクロアルキル、５員ヘテロアリール、および５〜６員ヘテロシクロからなる群から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、５員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロは、１〜２つのＲ７で任意に置換され、
式中、
（ａ）Ｒ７は、ＢａまたはＢａａが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、ＢａまたはＢａａのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
（ｂ）各出現で、Ｒ７は、独立して、ケト（＝Ｏ）、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ／あるいは
（ｃ）ＢａまたはＢａａがシクロアルキルである場合、２つのＲ７基は、結合して、３〜４つの炭素原子を有する任意に置換された炭素−炭素架橋を形成し得るか、または２つのＲ７基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、前記縮合環は、順にＲ２２の１〜３つで任意に置換され、
Ｂは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または１つのＲ１１および０〜２つのＲ１２で置換されたアリールであるか、あるいは
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａから選択され、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または−ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ４は、
ａ）水素、ただし、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８ＣＯ２−、または−ＮＲ８ＳＯ２−である場合、Ｒ４は水素ではない、
ｂ）そのいずれかが、ケトおよび／または１〜４つのＲ１７で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
ｃ）そのいずれかが、１〜３つのＲ１６で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
ｄ）そのいずれかが、ケトおよび／または１〜３つのＲ１６で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４は、Ｘがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
Ｒ６は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＲｆＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−ＮＨＳＯ３（アリール）、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２（Ｒｅ）、−ＳＯ３（Ｒｅ）、−ＳＯ２ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−Ｏ（アリール）、および−Ｏ（ベンジル）から選択され、
式中、
Ｒｅは、アルキルであり、
Ｒｆは、アルキレンであり、Ｒ６の各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、１〜２つのＲ１８によってさらに置換され得、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１０ａは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１は、任意に−置換されたシクロアルキル、任意に−置換されたヘテロシクロ、および任意に−置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２は、アルキル、Ｒ１７、ならびにケト（＝Ｏ）および／または１〜３つのＲ１７で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１３ａは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
Ｒ１４が、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４のように、スルホニル基に結合している場合、Ｒ１４は水素ではないことを除いて、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１６は、アルキル、Ｒ１７、ならびにケト（＝Ｏ）および／または１〜３つのＲ１７で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１７は、（ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２３、−ＯＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、（ｂ）そのいずれかが１〜３つのＲ２６で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または（ｃ）そのいずれかがケト（＝Ｏ）および１〜３つのＲ２６のうちの１つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
Ｒ１８およびＲ２６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに５〜６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
Ｒ２５は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
ｍは、０、１、２、または３である］
Ｘ属：
式（Ｘ）の化合物、
【化１８】
2020536884.tif 000097
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ハロアルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ２−フェニルである、１、２、３、４、または５つの基で置換されたハロゲンであり、前記フェニルおよび−ＳＯ２−フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは−ＮＯ２、または
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、１、２、または３つの基で任意に置換され、
式中、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、−ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ１６、Ｒ１７、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、各出現で、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、１、２、もしくは３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、およびそれらが結合している窒素は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、１つまたは２つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
Ｒ３０は、独立して、−ＯＨ、
−ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアルキルであり、
式中、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ４は、非置換または、独立して、−ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくは−ＮＲ６Ｒ７である、１つもしくは２つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ６Ｒ７、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、もしくはアルカノイルである、１、２、もしくは３つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、１つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、−ＳＯ２−アルキル、１つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
式中、
上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、カルボキシアルデヒド、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルキル部分がＯＨ、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、式中、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は、−Ｏ−で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである］
ＸＩ属：
式（ＸＩ）の化合物、
【化１９】
2020536884.tif 000098
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
【化２０】
2020536884.tif 000099
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルＣ１−１０アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
Ｒ２は、Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり、
Ａ１は、任意に置換されたＣ１−１０アルキルであり、
Ａ２は、任意に置換されたＣ１−１０アルキルであり、
Ａ３は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−１０アルキルであり、水素を除く、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、任意に１〜４回（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６によって置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
Ｒ６は、水素、またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり、
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり、
ｎは、０または１〜１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の値を有する整数であり、
ｑは、０または１〜１０の値を有する整数である］
ＸＩＩ属：
式（ＸＩＩ）の化合物、
【化２１】
2020536884.tif 000100
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｑ１およびＱ２の各々は、独立して、フェニルおよび１つの窒素ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系から選択され、
Ｑ１は、独立して、ハロ；Ｃ１−Ｃ３アルキル；
−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；
−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；−ＮＲ´２；−ＯＣＦ３；−ＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＯ２Ｒ´；−ＣＯＮＲ´；−ＳＲ´；−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ´）２；−ＳＣＦ３；または−ＣＮから選択される、１〜４つの置換基で置換され、
Ｑ２は、独立して、ハロ；Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル；−ＮＲ´、−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；−ＮＲ´、−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；−ＮＲ´２；−ＯＣＦ３；−ＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＯ２Ｒ´；−ＣＯＮＲ´；−ＳＲ´；−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ´）２；−ＳＣＦ３；または−ＣＮから選択される、最大４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ´は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ）２−から選択され、
各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｙは、Ｃであり、
Ａは、ＣＲ´であり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである］
ＸＩＩＩ属：
式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【化２２】
2020536884.tif 000101
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、−Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｚｎ−ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ２、−Ｚｎ−ＳＯＲ２、−Ｚｎ−ＳＲ２、−Ｚｎ−ＯＲ２、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｚｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１は、置換または非置換であり得、
Ｚは、１〜４つの炭素を有するアルキレン、または各々２〜４つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、またはＺｎ−Ａｒ１は、置換または非置換であり得、
Ｒ２は、Ｒ３およびＮと一緒になって、前記環に１つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、置換または非置換であり得、前記複素環は、芳香族環に縮合され得、
Ｂは、−Ｈ、−ＮＨ２、または置換もしくは非置換メチルであり、
Ｅは、−Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｚｎ−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｚｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｚｎ−ＯＲ５、−−Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、−Ｚｎ−ＳＯＲ５、−Ｚｎ−ＳＲ５、または−Ｚｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５であり、
Ｒ４は、ｍが、１〜４の整数である、−ＮＨ（ＣＨＲ６）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、または−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−であり、
Ａｒ１は、置換または非置換であってもよく、
Ｒ６は、天然アミノ酸側鎖、−Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＯＲ５、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、Ｚｎ−ＳＯＲ５、またはＺｎ−ＳＲ５であり、
ｎは、０または１である］
前記障害が、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連し、
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。
【請求項６２】
前記障害が、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＤＵＸ４遺伝子発現が、前記対象が染色体４ｑ３５のサブテロメア領域において１０未満のＤ４Ｚ４反復を有する結果である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＭＢＤ３Ｌ２、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、およびＫＨＤＣ１Ｌから選択される１つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
ＤＵＸ４および下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａの転写モジュレーターが、ｐ３８キナーゼによって阻害される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記細胞が、筋細胞である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記細胞が、対照細胞におけるＤＵＸ４ポリペプチドまたは１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、ＤＵＸ４ポリペプチドの、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）と関連している、請求項６１に記載の方法。
【請求項７０】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１つ以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項７１】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個以下のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含む、請求項６１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記細胞が、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
ｐ３８タンパク質の発現または活性が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減される、請求項６１のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記対象が、転写活性ＤＵＸ４の存在または下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、もしくはＫＨＤＣ１Ｌの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される、請求項６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記筋細胞が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記調節不全Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記投与の前の前記対象のＤＵＸ４ならびにＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、およびＫＨＤＣ１Ｌから選択される１つ以上の下流遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項６１に記載の方法。
【請求項７９】
前記投与の前および後の前記対象のＤＵＸ４ならびにＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、およびＫＨＤＣ１Ｌから選択される１つ以上の下流遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、ＤＵＸ４および下流遺伝子のうちの１つ以上の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項６１に記載の方法。
【請求項８０】
前記ＤＵＸ４が、ＤＵＸ４全長（ＤＵＸ４−ｆｌ）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項８１】
前記細胞が、染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＦＳＨＤの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項６１いずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項６１に記載の方法。
【請求項８５】
前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項６１に記載の方法。
【請求項８６】
前記筋細胞が、終末分化される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を投与することを含み、
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、Ｉ属、ＩＩ属、ＩＩＩ属、ＩＶ属、Ｖ属、ＶＩ属、ＶＩＩ属、ＶＩＩＩ属、ＩＸ属、Ｘ属、ＸＩ属、ＸＩＩ属、またはＸＩＩＩ属によって特徴付けられる、
Ｉ属：
式（Ｉ）の任意にＮ酸化された化合物、
【化２３】
2020536884.tif 000102
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル基から選択される基であって、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはＣ７−１６アラルキルが、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、基、
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、もしくは−ＳＯ２−Ｒ７
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または
Ｃ７−１６アラルキルであり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または
Ｃ７−１６アラルキルは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはＣ７−１６アラルキルであり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または
Ｃ７−１６アラルキルは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）、または
（ｉｖ）アミノ基であって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはＣ７−１６アラルキルであって、
前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル、
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、または−ＳＯ２−Ｒ７、ならびに
（ｃ）前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
Ｒ２は、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ６−１４単環式または縮合多環式アリールであり、
Ｒ３は、水素またはＣ６−１４アリールであり、前記Ｃ６−１４アリールは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｘは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、またはＮＲ４であり、
式中、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ７−１６アラルキルであって、
前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル、または
（ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、もしくは−ＳＯ２−Ｒ７であり、
Ｚは、結合、Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１６アルケニレン、またはＣ２−１６アルキニレンであり、
前記Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１６アルケニレン、またはＣ２−１６アルキニレンは、前記置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
前記置換基群Ａの置換基は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキル、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルキニル、任意にハロゲン化されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、任意にハロゲン化されたＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される］
ＩＩ属：
式（ＩＩ）の化合物、
【化２４】
2020536884.tif 000103
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、０〜４つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和５〜８員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ１またはＡｒ２は、ヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ；−Ｎ（Ｒ′）２、
−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、
−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；−Ａｒ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＲ′；−ＳＲ′；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＳＯ２Ｒ′；
−ＳＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ′）２；−ＣＯ２Ｒ′；−ＣＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′；
−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ２；
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ２；−ＮＲ′Ｒ２；−Ｎ（Ｒ２）２；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−ＯＰＯ３Ｈ２；および−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ′は、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６脂肪族；または独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６脂肪族から選択される１〜３つの置換基で任意に置換された５〜６員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；または−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
Ａｒ３は、０〜４つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和５〜８員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ａｒ３は、１つ以上の環原子で、独立してハロ；−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；
−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ、
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＲ′；−ＳＲ′；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２；
−ＯＳＯ２Ｒ′；−ＳＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ′）２；−ＣＯ２Ｒ′；−ＣＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ２；
−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ２；
−ＮＲ′Ｒ２；−Ｎ（Ｒ２）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−ＯＰＯ３Ｈ２；および−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である］
ＩＩＩ属：
式ＩＩＩの化合物、
【化２５】
2020536884.tif 000104
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル、または（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
式中、
Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Ｗは、ＮＲ２であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、もしくはＣＲ５Ｒ６、またはＣ＝Ｏであり、
式中、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ７であり、
式中、Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−−Ｒ２１−−Ｒ２２であり、
式中、
Ｒ２１は、アルキレンまたは−−Ｃ（＝Ｏ）−−であり、
Ｒ２２は、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−−Ｒ３１、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＮＲ３２−−Ｙ３−−Ｒ３３であり、
式中、
Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３５）−であり、
式中、
Ｒ３４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニル）もしくはアシルである］
ＩＶ属：
式（ＩＶ）の化合物、
【化２６】
2020536884.tif 000105
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルであり、
ｐは、０、１、または２であり、
【化２７】
2020536884.tif 000106
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって以下の式の基を形成し、
【化２８】
2020536884.tif 000107
式中、
Ｒ８は、水素であり、
Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合を形成し得、
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２であり、
Ｒ１０およびＲ１２は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、１つ以上の炭素（複数可）がヘテロ原子（複数可）によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって結合を形成し得るが、
ただし、ｎ＝１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が同時に水素である場合、Ｒ９は、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである］
Ｖ属：
式（Ｖ）の化合物、
【化２９】
2020536884.tif 000108
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大３つの基によって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、Ｒ５およびＲ６から選択される最大３つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにＲ５およびＲ６から選択される最大３つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、および１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択されるか、または
−（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大３つのＣ１−６アルキル基によって任意に置換された４〜６員複素環式環を形成し、
Ｒ３は、クロロまたはメチルであり、
Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ７または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、（ＣＨ２）ＳＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、
−ＣＮ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ＳＮＲ１１Ｒ１２、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−（ＣＨ２）ＳＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、Ｒ１３および／またはＲ１４によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、ならびにＲ１３および／またはＲ１４によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つ以上の
Ｃ１−６アルキル基によって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４によって任意に置換されたフェニル、ならびにＲ１３および／またはＲ１４によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびＮ−Ｒ１５から選択される１つの追加のヘテロ原子を任意に含有する５員または６員複素環式環を形成し、前記環は、最大２つのＣ１−６アルキル基によって置換され得、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、および１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびＮ−Ｒ１５から選択される１つの追加のヘテロ原子を任意に含有する５員または６員複素環式環を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｓＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル、１つ以上のＲ１４基によって任意に置換されたフェニル、および１つ以上のＲ１４基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ１５は、水素およびメチルから選択され、
ＸおよびＹは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
Ｚは、ハロゲンであり、
ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してＣ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される最大２つの基で任意に置換され得、
ｎは、０、１、および２から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
ｒは、０および１から選択され、
ｓは、０、１、２、および３から選択される］
ＶＩ属：
式ＶＩの化合物、
【化３０】
2020536884.tif 000109
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｗは、以下から選択され、
【化３１】
2020536884.tif 000110
Ｘは、Ｎ、またはＣ−Ｒ１であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、または−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１は、水素、アミノ、メチル、または−Ｎ＝ＣＨ（ＮＭｅ）２であり、
Ｒ２は、独立してハロから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ７アルキルからなる群から選択される］
ＶＩＩ属：
式（ＶＩＩ）の化合物、
【化３２】
2020536884.tif 000111
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
【化３３】
2020536884.tif 000112
は、単結合または二重結合を表し、
ＹおよびＺのうちの一方は、ＣＡまたはＣＲ８Ａであり、他方は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６、またはＮであり、
式中、
各Ｒ１は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２であり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、もしくは−ＳｉＲ３であり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
Ａは、−Ｗｉ−Ｃ（Ｏ）ＸｊＹであり、
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、
式中、
Ｒ２は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳｉＲ３で任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
Ｒ２は、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＮＲ２、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−ＮＲ、または−ＮＲＯＲであり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じＮ原子に結合した２つのＲは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される３〜８員環を形成し得、
前記環は、各々ハロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−ＳｉＲ３で任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じＮ原子に結合した２つのＲは、上記で定義されるように任意に置換された、３〜８員環を形成し得、
ＷおよびＸの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、２−６Åの各々または
Ｙは、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、またはイミダゾールであり、
ｉおよびｊの各々は、独立して、０または１であり、
Ｒ７は、−Ｈであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＣＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ２、−ＯＲ、−アルキル−ＳＲ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、もしくは−ＳｉＲ３であり、
式中、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはＲ７は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは２−メトキシエチルオキシメチルであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、または−ＮＲ２であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、
ｎは、０〜３であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはアルキレン（１−４Ｃ）であり、
Ｌ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳｉＲ３からなる群から選択される１つまたは２つの部分で任意に置換されたアルキレン（１−４Ｃ）またはアルケニレン（２−４Ｃ）であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、Ｌ２の２つの置換基は、結合して、Ｏ、Ｓ、および／またはＮである０〜３つのヘテロ原子を含み、３〜８員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは前記２つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または前記カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
各Ｒ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−アルキル−ＯＯＣＲ、−ＳＯ３Ｒ、−−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２からなる群から選択されるか、あるいは
隣接する位置の２つのＲ４は、結合して、３〜８員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはＲ４は、＝Ｏ、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２からなる群から選択される０〜５つの置換基で置換されたアリール基であり、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の前記任意の置換基のうちの２つは、結合して、３〜８員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる］
ＶＩＩＩ属：
式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化３４】
2020536884.tif 000113
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａｒ１は、任意に１つ以上のＲ１、Ｒ２、またはＲ３によって置換されたピラゾールであり、
Ａｒ２は、各々任意に１〜３つのＲ２基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
Ｌは、Ｃ１−１０飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
１つ以上のメチレン基は、Ｏ、Ｎ、またはＳによって任意に独立して置き換えられ、
前記結合基は、０〜２つのオキソ基、および１つ以上のハロゲン原子によって置換され得る１つ以上のＣ１−４分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
Ｑは、
ａ）フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜２つの基で任意に置換されている、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、およびフェニルアミノからなる群から選択される１〜３つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジン、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ−Ｃ１−３アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
Ｒ１は、
ａ）任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される１〜３つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、Ｃ３−１０分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、およびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５つの基で置換されている、Ｃ３−１０分岐または非分岐アルキル、
ｂ）任意に部分または完全ハロゲン化され得、１〜３つのＣ１−３アルキル基、または環メチレン基のうちの１つが、独立してＯ、Ｓ、ＣＨＯＨ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、およびＮＨから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるＣ３−７シクロアルキル、
ｃ）任意に部分または完全ハロゲンされ得、１〜３つの分岐または非分岐Ｃ１−５アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、Ｃ３−１０分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５つの基で置換されている、Ｃ３−１０分岐アルケニル、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ５−７シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換され得る、Ｃ５−７シクロアルケニル、
ｅ）シアノ、ならびに
ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
ａ）任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−６分岐または非分岐アルキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−４分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、Ｃ１−６分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ１−５アルキル、ナフチル、Ｃ１−５アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−３アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−５アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、アミノ−Ｓ（Ｏ）２、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４−Ｃ１−５アルキル、Ｒ５−Ｃ１−５アルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、およびＲ７−Ｃ１−５アルキル（Ｒ８）Ｎからなる群から選択される１〜５つの基で任意に置換されている、フェニル、ナフチル、または複素環式基、
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、
前記縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４分岐または非分岐アルキル、アミノ−Ｃ１−５アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、Ｒ９−Ｃ１−５アルキル、Ｒ１０−Ｃ１−５アルコキシ、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、およびＲ１２−Ｃ１−５アルキル（Ｒ１３）Ｎからなる群から選択される０〜３つの基で置換されている、縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル、
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
任意に部分または完全ハロゲン化され、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換され得る、前記シクロアルキル、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ５−７シクロアルケニルであって、
そのようなシクロアルケニル基が、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換されている、Ｃ５−７シクロアルケニル、
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
ｆ）任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
Ｒ８およびＲ１３の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−４分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
ｍ＝０、１、または２であり、
Ｘ＝ＯまたはＳである］
ＩＸ属：
式（ＩＸ）の化合物、
【化３５】
2020536884.tif 000114
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ８ＣＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはＸは、不在であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１０ａＣＯ−Ｂａ、−ＮＲ１０ＣＯ２−Ｂａａ、−ＮＲ１０ＳＯ２、または−ＳＯ２ＮＲ１０であり、
ＢａおよびＢａａは、各々独立して、Ｃ３−７シクロアルキル、５員ヘテロアリール、および５〜６員ヘテロシクロからなる群から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、５員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロは、１〜２つのＲ７で任意に置換され、
式中、
（ａ）Ｒ７は、ＢａまたはＢａａが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、ＢａまたはＢａａのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
（ｂ）各出現で、Ｒ７は、独立して、ケト（＝Ｏ）、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、
−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、
−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ／あるいは
（ｃ）ＢａまたはＢａａがシクロアルキルである場合、２つのＲ７基は、結合して、３〜４つの炭素原子を有する任意に置換された炭素−炭素架橋を形成し得るか、または２つのＲ７基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、前記縮合環は、順にＲ２２の１〜３つで任意に置換され、
Ｂは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または１つのＲ１１および０〜２つのＲ１２で置換されたアリールであるか、あるいは
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａから選択され、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または−ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ４は、
ａ）水素、ただし、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８ＣＯ２−、または−ＮＲ８ＳＯ２−である場合、Ｒ４は水素ではない、
ｂ）そのいずれかが、ケトおよび／または１〜４つのＲ１７で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
ｃ）そのいずれかが、１〜３つのＲ１６で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
ｄ）そのいずれかが、ケトおよび／または１〜３つのＲ１６で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４は、Ｘがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
Ｒ６は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＲｆＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−ＮＨＳＯ３（アリール）、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２（Ｒｅ）、−ＳＯ３（Ｒｅ）、−ＳＯ２ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−Ｏ（アリール）、および−Ｏ（ベンジル）から選択され、
式中、
Ｒｅは、アルキルであり、
Ｒｆは、アルキレンであり、Ｒ６の各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、１〜２つのＲ１８によってさらに置換され得、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１０ａは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１は、任意に−置換されたシクロアルキル、任意に−置換されたヘテロシクロ、および任意に−置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２は、アルキル、Ｒ１７、ならびにケト（＝Ｏ）および／または１〜３つのＲ１７で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１３ａは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
Ｒ１４が、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４のように、スルホニル基に結合している場合、Ｒ１４は水素ではないことを除いて、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１６は、アルキル、Ｒ１７、ならびにケト（＝Ｏ）および／または１〜３つのＲ１７で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１７は、（ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２３、−ＯＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、（ｂ）そのいずれかが１〜３つのＲ２６で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または（ｃ）そのいずれかがケト（＝Ｏ）および１〜３つのＲ２６のうちの１つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
Ｒ１８およびＲ２６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに５〜６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
Ｒ２５は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
ｍは、０、１、２、または３である］
Ｘ属：
式（Ｘ）の化合物、
【化３６】
2020536884.tif 000115
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ハロアルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ２−フェニルである、１、２、３、４、または５つの基で置換されたハロゲンであり、前記フェニルおよび−ＳＯ２−フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは−ＮＯ２、または
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、１、２、または３つの基で任意に置換され、
式中、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、−ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ１６、Ｒ１７、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、各出現で、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、１、２、もしくは３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、およびそれらが結合している窒素は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、１つまたは２つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
Ｒ３０は、独立して、−ＯＨ、
−ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、水素、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアルキルであり、
式中、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ４は、非置換または、独立して、−ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくは−ＮＲ６Ｒ７である、１つもしくは２つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ６Ｒ７、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、もしくはアルカノイルである、１、２、もしくは３つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、１つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、−ＳＯ２−アルキル、１つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
式中、
上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、カルボキシアルデヒド、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルキル部分がＯＨ、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、式中、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は、−Ｏ−で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである］
ＸＩ属：
式（ＸＩ）の化合物、
【化３７】
2020536884.tif 000116
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
【化３８】
2020536884.tif 000117
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルＣ１−１０アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
Ｒ２は、Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり、
Ａ１は、任意に置換されたＣ１−１０アルキルであり、
Ａ２は、任意に置換されたＣ１−１０アルキルであり、
Ａ３は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−１０アルキルであり、水素を除く、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、任意に１〜４回（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６によって置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
Ｒ６は、水素、またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり、
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり、
ｎは、０または１〜１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の値を有する整数であり、
ｑは、０または１〜１０の値を有する整数である］
ＸＩＩ属：
式（ＸＩＩ）の化合物、
【化３９】
2020536884.tif 000118
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｑ１およびＱ２の各々は、独立して、フェニルおよび１つの窒素ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系から選択され、
Ｑ１は、独立して、ハロ；Ｃ１−Ｃ３アルキル；
−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；
−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；−ＮＲ´２；−ＯＣＦ３；−ＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＯ２Ｒ´；−ＣＯＮＲ´；−ＳＲ´；−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ´）２；−ＳＣＦ３；または−ＣＮから選択される、１〜４つの置換基で置換され、
Ｑ２は、独立して、ハロ；Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル；−ＮＲ´、−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；−ＮＲ´、−ＮＲ´２、−ＯＲ´、−ＣＯ２Ｒ´、もしくは−ＣＯＮＲ´２で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；−ＮＲ´２；−ＯＣＦ３；−ＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＯ２Ｒ´；−ＣＯＮＲ´；−ＳＲ´；−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ´）２；−ＳＣＦ３；または−ＣＮから選択される、最大４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ´は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ）２−から選択され、
各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｙは、Ｃであり、
Ａは、ＣＲ´であり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである］
ＸＩＩＩ属：
式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【化４０】
2020536884.tif 000119
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、−Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｚｎ−ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ２、−Ｚｎ−ＳＯＲ２、−Ｚｎ−ＳＲ２、−Ｚｎ−ＯＲ２、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｚｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１は、置換または非置換であり得、
Ｚは、１〜４つの炭素を有するアルキレン、または各々２〜４つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、またはＺｎ−Ａｒ１は、置換または非置換であり得、
Ｒ２は、Ｒ３およびＮと一緒になって、環に１つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、置換または非置換であり得、前記複素環は、芳香族環に縮合され得、
Ｂは、−Ｈ、−ＮＨ２、または置換もしくは非置換メチルであり、
Ｅは、−Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｚｎ−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｚｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｚｎ−ＯＲ５、−−Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、−Ｚｎ−ＳＯＲ５、−Ｚｎ−ＳＲ５、または−Ｚｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５であり、
Ｒ４は、ｍが、１〜４の整数である、−ＮＨ（ＣＨＲ６）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、または−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−Ａｒ１であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Ｚｎ−シクロアルキル、−Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｚｎ−であり、
Ａｒ１は、置換または非置換であってもよく、
Ｒ６は、天然アミノ酸側鎖、−Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＯＲ５、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、Ｚｎ−ＳＯＲ５、またはＺｎ−ＳＲ５であり、
ｎは、０または１である］方法。
【請求項８８】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ１型（ＦＳＨＤ１）またはＦＳＨＤ２型（ＦＳＨＤ２）である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ１である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、ＦＳＨＤ２である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８剤を投与することを含み、前記ｐ３８剤が、前記対象の筋細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流標的遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
【請求項９２】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８剤を投与することを含み、前記ｐ３８剤が、ＤＵＸ４および下流標的遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａを低減し、前記ｐ３８剤が、前記対象の筋細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
【請求項９３】
ＤＵＸ４および下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａの前記転写モジュレーターが、ｐ３８キナーゼによって阻害される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項９１〜９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記対象が、転写活性ＤＵＸ４または下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、もしくはＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記筋細胞が、前記ｐ３８剤の前記投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記エピジェネティック調節不全Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記投与の前または後の前記対象のＤＵＸ４および下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａ発現レベルを測定することをさらに含み、ＤＵＸ４および下流遺伝子発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項９１〜９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記細胞が、対照細胞におけるＤＵＸ４ポリペプチドまたは１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、ＤＵＸ４ポリペプチドの、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項９１に記載の方法。
【請求項１００】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１つ以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０１】
前記細胞が、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個以下のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含む、請求項９１のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
前記細胞が、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
ｐ３８タンパク質の発現または活性が、前記ｐ３８剤の投与時に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減される、請求項９１のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０６】
前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０７】
前記筋細胞が、終末分化される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ＤＵＸ４遺伝子発現のモジュレーターを特定するための方法であって、前記方法が、
ＤＵＸ４およびＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａを含む下流遺伝子の発現によって特徴付けられる細胞に、ＤＵＸ４および下流遺伝子の発現を調節するｐ３８キナーゼを阻害するための候補作用剤で影響を及ぼすことを含み、
ＭＢＤ３Ｌ３発現を用いるＤＵＸ４減少の特定が、候補ｐ３８剤での治療後の対照細胞に対して測定する、方法。
【請求項１０９】
前記ＤＵＸ４が、ＤＵＸ４全長（ＤＵＸ４−ｆｌ）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
ＭＢＤ３Ｌ２が、ＤＵＸ４遺伝子発現の代用物である、請求項１０８および１１０に記載の方法。
【請求項１１１】
前記細胞が、筋細胞、任意に終末分化筋細胞である、請求項１０８〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記細胞が、ＦＳＨＤを有する患者から得られる、請求項１０８〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記細胞が、染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含む、請求項１０８〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記Ｄ４Ｚ４アレイが、１１個未満の反復単位を含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記候補ｐ３８剤が、化合物ライブラリーから選択される、請求項１０８〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記候補ｐ３８剤が、小分子である、請求項１０８〜１１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１７】
前記候補ｐ３８剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小ヘアピンＲＮＡ、短干渉ＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ標的化ｇＲＮＡ、またはｐ３８転写物を直接調節する他の分子から選択される、請求項１０８〜１１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１８】
前記候補ｐ３８剤が、ＦＳＨＤの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項１０８〜１１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１９】
ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８剤を投与することを含み、前記ｐ３８剤が、前記対象の筋細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流標的遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
【請求項１２０】
ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のｐ３８剤を投与することを含み、前記ｐ３８剤が、ＤＵＸ４および下流標的遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａを低減し、前記ｐ３８剤が、前記対象の筋細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月５日出願の米国仮特許出願第６２／５６８，６７３号、２０１７年１０月５日出願の米国仮特許出願第６２／５６８，７５４号、２０１８年６月８日出願の米国仮特許出願第６２／６８２，５６３号、および２０１８年６月８日出願の米国仮特許出願第６２／６８２，５６５号の優先権を主張し、これらの全ては、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
配列表の組み込み
２０１８年１０月５日に作成され、サイズが３ＫＢである、「ＦＵＬＣ−０２６０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ」と名付けられたテキストファイルの内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００３】
本発明は、ＤＵＸ４発現レベルならびに／または下流遺伝子およびタンパク質発現の低減のためにｐ３８キナーゼを阻害する方法、ならびにＤＵＸ４と関連した疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
筋ジストロフィー（ＭＤ）は、動作を制御する骨格筋の進行性衰弱および変性によって特徴付けられる３０超の異なる遺伝子疾患の一群である。ＭＤのいくつかの形態は、乳幼児期または小児期に発生し、他の形態は、中年期以降まで出現しないことがある。様々なＭＤ疾患は、筋衰弱の分布および程度（ＭＤのいくつかの形態は心筋にも影響を及ぼす）、発症年齢、進行速度、ならびに遺伝パターンについて異なる。
【０００５】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）は、筋ジストロフィーの３番目に最も一般的な形態であり、世界中の１５，０００人に１人に影響を及ぼす。ＦＳＨＤは、ＤＵＸ４遺伝子のエピジェネティックな抑制解除をもたらす遺伝子突然変異によって引き起こされ、これはこの疾患を筋ジストロフィーの中でも独特なものにしている。ＦＳＨＤの主要な徴候は、顔面、肩帯、上腕、および胴体の筋肉の衰弱ならびに消耗であり、より重症例では下肢に影響を及ぼす。
【０００６】
ＦＳＨＤと関連した遺伝子突然変異は、Ｄ４Ｚ４クロマチン構造の部分的な脱圧縮をもたらし、結果として、骨格筋において、ＤＵＸ４、Ｄ４Ｚ４単位によってコードされる転写因子を抑制することができない。報告されたＦＳＨＤ症例の約９５％を表す、ＦＳＨＤ１は、１〜１０個のＤ４Ｚ４反復を残す、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域におけるマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失と関連している（Ｔａｗｉｌ  ｅｔ．ａｌ．，２０１４に概説される）。ＦＳＨＤ２は、染色体１８上の染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１遺伝子（ＳＭＣＨＤ１）における突然変異によって引き起こされる（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍａａｒｅｌ  ｅｔ．ａｌ．，２００７に概説される）。ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２突然変異の両方は、４ｑ３５  Ｄ４Ｚ４反復アレイでの抑制の喪失をもたらし、ダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）転写因子をコードする、ダブルホメオボックス４、ＤＵＸ４の全長形態、ｍＲＮＡ（ＤＵＸ４−ｆｌ）の筋肉における異常な転写を可能にする（Ｔａｗｉｌ  ｅｔ．ａｌ．，２０１４）。ＦＳＨＤと関連していることが見出されたＤＵＸ４−ｆｌ  ＲＮＡアイソフォームは、３′非翻訳領域においてのみ異なり、特定された機能的区別を有さない。
【０００７】
現在、ＦＳＨＤの効果を停止または逆転することができる承認された治療はないが、快適性および可動性を改善するために、多くの場合、非ステロイド性抗炎症薬が処方されている。したがって、明らかに、当該技術分野には、例えば、ＦＳＨＤおよび他の疾患を治療するために、ＤＵＸ４、例えば、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡおよび／またはＤＵＸ４タンパク質の発現レベルを低減するための新たな方法の必要性がある。本発明は、この必要性を満たす。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｖ’のｐ３８キナーゼ阻害剤：
【化１】
2020536884.tif 000003
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、ｐ３８キナーゼ阻害剤でのｐ３８キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
【０００９】
別の態様では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｖ’のｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１０】
一態様では、ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、以下の式Ｉ’〜ＸＸＩＸ’のうちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤：
【化２−１】
2020536884.tif 000004
【化２−２】
2020536884.tif 000005
【化２−３】
2020536884.tif 000006
【化２−４】
2020536884.tif 000007
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、ｐ３８キナーゼ阻害剤でのｐ３８キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
【００１１】
別の態様では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉ’〜ＸＸＩＸ’のうちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１２】
一態様では、ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉ〜ＸＩＩＩの（本明細書に記載されるＩ〜ＸＩＩＩ属の）うちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、ｐ３８キナーゼ阻害剤でのｐ３８キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
【００１３】
別の態様では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉ〜ＸＩＩＩの（本明細書に記載されるＩ〜ＸＩＩＩ属の）うちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１４】
一態様では、ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、ｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、ｐ３８キナーゼ阻害剤でのｐ３８キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ−１Ｂ】ＦＳＨＤ筋管におけるＤＵＸ４タンパク質およびＲＮＡの発現を示す。図１Ａは、ＤＵＸ４タンパク質および／またはＤＡＰＩ（核を検出するため）を結合する抗体を用いて染色されたＦＳＨＤ筋管の顕微鏡写真を含む。成熟ＦＳＨＤ筋管は、培養（図示せず）においてアクチン横紋を示し、分化筋管内に含有される核の別個のセットにおいてＤＵＸ４タンパク質を発現した（図１Ａ）。図１Ｂは、ＦＳＨＤ筋管および同質遺伝子野生型（健康）対照からの筋管におけるＤＵＸ４  ｍＲＮＡの相対発現を示すグラフである。
【図２】ＤＭＳＯで治療された野生型筋管、またはＦＴＸ−２もしくはＤＭＳＯで治療されたＦＳＨＤ筋管における示されたＤＵＸ４調節遺伝子のｍＲＮＡ発現を示すグラフである。各示された遺伝子について、バーは、左から右へ、ＤＭＳＯで治療された野生型筋管、ＤＭＳＯで治療されたＦＳＨＤ筋管、およびＦＴＸ−２（ＤＵＸ４標的化ＡＳＯ）で治療されたＦＳＨＤ筋管に対応する。
【図３Ａ−３Ｃ】ＤＵＸ４標的化ＡＳＯで治療されたＦＳＨＤ筋管におけるＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡの低減を示す。ＭＢＤ３Ｌ２は、ｑＰＣＲによって測定されるＰＯＬＲ２Ａ  ｍＲＮＡに対して正規化された。図３Ａは、ＤＭＳＯ対照または１μＭのＤＵＸ４標的化ＡＳＯで治療されたＦＳＨＤ筋管、および健康な正常同系野生型筋管（ＷＴ）におけるＭＢＤ３Ｌ２発現を比較する群化されたプレート品質管理データを示すグラフである。図３Ｂは、ＤＵＸ４標的化ＡＳＯ（ＦＴＸ−２）の異なる希釈物で治療されたＦＳＨＤ筋管におけるＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡ発現の用量依存性低減を示すグラフである。図３Ｃは、ＤＭＳＯ〜ＤＵＸ４標的化ＡＳＯで治療されたＦＳＨＤ筋管またはＤＭＳＯで治療された野生型筋管におけるＭＢＤ３Ｌ２シグナルを比較するプレートベースアッセイ統計を示す。
【図４Ａ−４Ｄ】ＤＭＳＯ対照での治療に対して、示されたｐ３８α／β阻害剤で治療されたＦＳＨＤ筋管におけるＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡおよびＭＹＯＧ  ｍＲＮＡの発現レベルを示すグラフである。ｐ３８α／β阻害剤は、ＳＢ  ２３９０６３（図４Ａ）、ＶＸ−７０２（図４Ｂ）、パマピモド（図４Ｃ）、およびＴＡＫ−７１５（図４Ｄ）を含んだ。阻害剤の構造も提供される。
【図５Ａ−５Ｂ】パマピモドで治療されたＦＳＨＤ筋管からのデータを示す。図５Ａは、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ（黒丸）およびＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡ（白丸）における用量依存性低減を示すグラフである。図５Ｂは、ＤＭＳＯまたはパマピモドのいずれかで治療されたＦＳＨＤ筋管の顕微鏡写真を示す。
【図６Ａ−６Ｃ】非標的化対照（ＮＴ  ＣＴＲＬ）と比較して、ｐ３８ａ  ＭＡＰＫ１４を標的化するｓｉＲＮＡ（ｓｉＭＡＰＫ１４  ８５およびｓｉＭＡＰＫ１４  ８６、図６Ａおよび図６Ｂ）で治療された、またはｐ３８ａキナーゼ（ＭＡＰＫ１４およびＤＵＸ４  ｐＬＡＭ）Ｃａｓ９／ｓｇＲＮＡ  ＲＮＰ（図６Ｃ）で治療されたＦＳＨＤ筋管におけるＭＡＰＫ１４（図６Ａ）およびＭＢＤ３Ｌ２（図６Ｂおよび図６Ｃ）のｍＲＮＡレベルを示すグラフである。図６Ｃでは、各治療について、左から右へ示される結果は、それぞれ、ＭＢＤ３Ｌ２およびＭＹＯＧに対応する。
【図７】ＤＭＳＯ対照治療レベルのパーセンテージとして、増加する投与量のＦＴＸ−１８２１（構造が示される）での治療後のＦＳＨＤ筋管におけるＤＵＸ４タンパク質、ＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡ、およびｐ−ＨＳＰ２７タンパク質の発現レベルを示すグラフである。バーは、標準偏差を表す。
【図８Ａ−８Ｂ】筋管形成に対するＦＴＸ−１８２１の効果を示す。図８Ａは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、または示される濃度のＦＴＸ−１８２１での治療、ならびにＭＨＣおよびＤＡＰＩに対する抗体での染色（核染色）後に不死化ＦＳＨＤ筋管の形態の代表的な画像を提供する。図８Ｂは、試験された濃度のＦＴＸ−１８２１での治療後、ＭＨＣ染色によって定義される、筋管における核の定量化を示すグラフである。バーは、３つのレプリケートの標準偏差を表す。
【図９Ａ−９Ｂ】インビトロでのＦＳＨＤ筋管におけるアポトーシスアッセイの結果を示す。図９Ａは、活性カスパーゼ−３（アポトーシスのマーカーとして）またはＤＡＰＩについて染色されたＦＳＨＤ筋管の顕微鏡写真を提供する。アポトーシスは、左パネルおよび右の拡大領域において白丸によって示されるように、培養中の筋管のサブセットにおいて散発的に検出された。図９Ｂは、示された濃度のＦＴＸ１８２１で治療されたＦＳＨＤ筋管における活性カスパーゼ−３シグナルの定量化を示すグラフである。
【図１０Ａ−１０Ｂ】ＦＴＸ−１８２１によるＦＳＨＤ筋管における下方調節された遺伝子の特定を示す。図１０Ａは、ＲＮＡ−ｓｅｑプロファイリングによって特定される差次的に発現した遺伝子を例示する、ヒートマップである。各条件についての３つのレプリケートをＲＮＡ−ｓｅｑによって分析し、遺伝子を示されるように変化の方向および強度によってクラスター化した。カラーバーは、観察された正規化された変化を示し、例えば、ＦＴＸ−１８２１によって下方調節された遺伝子は、ＤＭＳＯのみで治療された試料において濃縮される。下方調節された遺伝子は、図１０Ａに列挙される。図１０Ｂは、ビヒクル対照ＤＭＳＯで治療された野生型細胞、ＤＭＳＯで治療されたＦＳＨＤ細胞、またはＦＴＸ−１８２１で治療されたＦＳＨＤ細胞における、ＦＴＸ−１８２１での治療後に下方調節されたＤＵＸ４標的遺伝子の正規化された発現レベルリードを示すグラフである。
【図１１】ＤＭＳＯビヒクル対照、ＦＴＸ−１８２１、またはＦＴＸ−８３９で示された治療後の、４つの別個のＦＳＨＤ患者筋芽細胞株、ＦＴＣＥ−０１６、−０２０、−１９７、−１９６、および２つの野生型（ＷＴ）対照株に由来する筋管における、（ＰＯＬＲ２Ａに正規化された）ＤＵＸ４標的遺伝子、ＭＢＤ３Ｌ２の、ｑＲＴ−ＰＣＲによるｍＲＮＡ発現レベルを示すグラフである。
【図１２Ａ−１２Ｂ】様々なｐ３８キナーゼ阻害剤についての情報を提供する。図１２Ａは、ＦＳＨＤ細胞におけるＭＢＤ３Ｌ２発現を低減するためのＩＣ５０を含む、示されたｐ３８αおよびβ阻害剤の薬理を要約するデータの表である。同等のＭＢＤ３Ｌ２  ＩＣ５０値が示され、同様の酵素効力を有することが報告されるｐ３８αおよびβ阻害剤の広範な構造パネルにわたるＦＳＨＤ筋管におけるＤＵＸ４下流遺伝子発現の阻害を示す。これらのデータは、ｐ３８阻害が、約６〜６８ｎＭの範囲内のＤＵＸ４標的遺伝子、ＭＢＤ３Ｌ２、低減ＩＣ５０値をもたらすことを示す。図１２Ｂは、図１２Ａに列挙されるｐ３８キナーゼ阻害剤の化合物構造を提供する。
【図１３】遺伝子型の多様性を示し、初代および不死化株の両方、ならびにＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２患者株を含む、「皿での臨床試験」に利用される様々な細胞株の表である。
【図１４Ａ−１４Ｂ】ＦＴＸ−１８２１、ＦＴＸ−８３９、またはＤＭＳＯビヒクル対照での治療後の９つのＦＳＨＤ１および３つのＦＳＨＤ２患者筋管（表２に列挙され、図１４Ｂは２つのみのＦＳＨＤ２細胞株を含有する）において決定される（ｑＲＴ−ＰＣＲによる）ＰＯＬＲ２Ａに正規化されたＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡ発現（図１４Ａ）および開裂カスパーゼ−３によって測定されるアポトーシス（図１４Ｂ）を示すグラフである。
【図１５】０．３ｍｇ／ｋｇＦＴＸ−１８２１の経口投与後のラットにおける血漿曝露、僧帽筋曝露、およびｐ３８標的関与（リン酸化−ｐ３８α：総ｐ３８α比）の時間経過を示すグラフである。
【図１６】Ａ４およびＣ６異種移植ＴＡ筋におけるＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図１７】ビヒクル対照またはｐ３８キナーゼ阻害剤、ＦＴＸ−２８６５での治療後のマウス僧帽筋におけるリン光体／総ＭＣ２比を示すグラフである。
【図１８】ビヒクル対照またはｐ３８阻害剤、ＦＴＸ−２８６５での治療後のＣ６異種移植ＴＡ筋におけるＭＢＤ３Ｌ２  ｍＲＮＡレベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、部分的に、ｐ３８キナーゼ、例えば、ｐ３８−αの阻害が、ＤＵＸ４およびＤＵＸ４によって調節される下流遺伝子の低減した発現をもたらすという発見に基づく。したがって、本発明は、例えば、異常ＤＵＸ４発現と関連した疾患、例えば、ＦＳＨＤ、筋ジストロフィーの一種の治療または予防において、ＤＵＸ４および／またはその下流標的遺伝子のいずれかの発現および／または活性レベルを低減するために、（単独で、または別の作用剤と組み合わせて）ｐ３８、例えば、ｐ３８−αの阻害剤を使用することに関する方法および組成物を含む。
【００１８】
筋ジストロフィーは、体の筋肉の進行性衰弱を引き起こす遺伝子疾患の多様な群である。いくつかのタイプの筋ジストロフィーは、幼児期に症状を表すが、他のタイプは成人期に出現する。異なる筋肉群はまた、筋ジストロフィーのタイプに応じて影響され得る。例えば、Ｉｓｉｎ  Ｄａｌｋｉｌｉｃ  ａｎｄ  Ｌｏｕｉｓ  Ｍ  Ｋｕｎｋｅｌを参照されたい。発症の年齢、重症度、および影響される筋肉群が異なる、様々な形態の筋ジストロフィーを引き起こす、３０個近い遺伝子が知られている。特定される遺伝子の数は毎年増加し、これらの疾患の病因の全体的な複雑性を明らかにし、我々の理解を深めている。
【００１９】
例えば、２つの一般的な筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）および顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）は、いくつかの共通の特徴を有する独特な疾患であるとみなされる。ＤＭＤとＦＳＨＤとの間の類似性は、両方とも遺伝子疾患であり、症状が筋衰弱を伴う筋力低下を含み、障害を引き起こすことを含む（したがって、ＤＭＤおよびＦＳＨＤの両方は、筋変性を意味する筋ジストロフィーの大きなカテゴリーに群化される）。しかしながら、ＤＭＤおよびＦＳＨＤは、非常に異なる病因および疾患診断（ＤＭＤにおけるジストロフィン喪失対ＦＳＨＤにおけるＤＵＸ４−ミオトキシンの発現）を有する。例えば、ＤＭＤでは、ＤＭＤ遺伝子における突然変異（＞２０００が知られる）は、ジストロフィンの機能不全または喪失をもたらす。ＦＳＨＤでは、疾患は、筋組織におけるＤＵＸ４遺伝子の過剰発現によるものであり、遺伝子における点突然変異によるものではない（ＤＵＸ４タンパク質は、ＤＵＸ４遺伝子におけるＤ４Ｚ４反復の数が１〜８である場合、または抑制が他のサイレンシング機構における突然変異によってＤ４Ｚ４で喪失する場合に発現する）。他の相違としては、ＦＳＨＤには骨格筋のみが関与するが、ＤＭＤでは骨格筋および心筋の両方が影響を受け、ＤＭＤには隔膜が関与するがＦＳＨＤには関与せず、一般的にＤＭＤでは小児期発症があるが、ＦＳＨＤでは成人期／青年期発症があり、ＤＭＤでは歩行に関する発症であるが、ＦＳＨＤでは顔面および近位腕／肩での発症である。別の重要な区別は、ＤＭＤではステロイドへの応答があるが、ＦＳＨＤではないことである。加えて、ＤＭＤのための承認された治療（米国におけるＥｘｏｎｄｙｓ−５１、ＥＵにおけるＡｔａｌｕｒｅｎ）は、ＦＳＨＤにおいて全く効果を有さないであろう。最後に、ＤＭＤでは男性のみが影響を受けるが、ＦＳＨＤでは両性の同等の関与がある。
【００２０】
ＦＳＨＤはまた、異常な病理を有し、筋ジストロフィーの中でも、その発症が遺伝子条件およびエピジェネティック条件の両方を要するという点で独特である。遺伝子条件は、完全ＤＵＸ４遺伝子の存在である。ＤＵＸ４遺伝子は、通常は生殖系列および初期胚細胞において発現するレトロ遺伝子であるが、これは、成人組織においてＤ４Ｚ４反復誘導性サイレンシングによって抑制される（Ｅｈｒｌｉｃｈ  ａｎｄ  Ｌａｃｅｙ，２０１２）。各Ｄ４Ｚ４要素は、プロモーターおよびＤＵＸ４  ＯＲＦを含有するが、ポリアデニル化シグナル（ＰＡＳ）を欠き、急速なＤＵＸ４  ｍＲＮＡ劣化を引き起こす。対照的に、４ｑＡ許容性対立遺伝子上の遠位Ｄ４Ｚ４単位において開始される転写物は、反復アレイの外に延在し、隣接するｐＬＡＭ配列におけるＰＡＳに到達する（Ｔａｗｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｈｉｍｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５に概説される）。得られるポリ−Ａテールは、ＤＵＸ４  ｍＲＮＡを安定化し、健康な筋肉において通常発現されず、骨格筋機能に毒性であるタンパク質へのそれらの翻訳を可能する。骨格筋細胞におけるＤＵＸ４−ｆｌ発現を活性化する、２つのエンハンサー、ＤＵＸ４筋原性エンハンサー１（ＤＭＥ１）およびＤＭＥ２は、ＦＳＨＤにおいてＤＵＸ４−ｆｌ発現を調節することが記載されている（Ｈｉｍｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【００２１】
ＦＳＨＤ１、ＦＳＨＤ２、および初期発生段階、ならびに生殖系列形成段階は、Ｄ４Ｚ４クロマチンに転写許容性立体配座を与えると考えられる。これは、ヒストン修飾における変化、ＦＳＨＤ１におけるＤ４Ｚ４の部分的だが可変の低メチル化、およびＦＳＨＤ２におけるより広範囲の低メチル化によって証拠付けられる（Ｈｉｍｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。しかしながら、ＩＣＦ（免疫不全、動原体領域不安定性、および顔面異常）、Ｄ４Ｚ４が強く低メチル化される、珍しい無関係のＤＮＡ低メチル化関連疾患を有する患者には筋ジストロフィー症状が不在であるので、Ｄ４Ｚ４低メチル化は、疾患には十分ではない（ＯＭＩＭ  Ｅｎｔｒｙ−＃６１４０６９）。
【００２２】
ＤＵＸ４は、ホメオボックス転写因子タンパク質であり、筋肉におけるＤＵＸ４の発現は、転写プログラムを誘導し、骨格筋において通常は発現しない下流遺伝子およびタンパク質産物の発現をもたらす。例えば、ＤＵＸ４発現は、ＦＳＨＤ骨格筋およびトランスフェクト細胞におけるいくつかの生殖系列遺伝子の導入をもたらす（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１４、Ｅｈｒｌｉｃｈ  ａｎｄ  Ｌａｃｅｙ，２０１２）。これらの新規転写物の多くは、ＦＳＨＤ筋細胞において発現するが、対照筋細胞では発現しない（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｈｏｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５、Ｓｈａｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７、Ｂｏｓｎａｋｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。ＤＵＸ４の下流標的遺伝子のいくつかは、転写因子をコードするので、ＤＵＸ４病理学的活性化は、筋肉における大きな遺伝子発現脱調節カスケードをもたらし、これは疾患を引き起こす（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｈｏｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５、Ｓｈａｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７、Ｂｏｓｎａｋｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【００２３】
筋細胞における内因性（ＦＳＨＤ筋線維における）および強制ＤＵＸ４発現は毒性であり、アポトーシスおよび酸化ストレスをもたらし、筋形成およびサルコメア機能に干渉する（Ｒｉｃｋａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５、Ｈｏｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５、Ｂｏｓｎｏｋｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｔａｗｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｈｉｍｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。疾患進行および発症年齢の両方における臨床異質性は、部分的に、ＤＵＸ４転写における進行性変化をもたらすエピジェネティック不安定性によって説明することができる。ＤＮＡ低メチル化および許容性ＤＵＸ４転写の役割は、組み合わされたＦＳＨＤ１および２欠損を受け継いだ患者において観察される高い臨床的重症度によって例示されている（Ｔａｗｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍａａｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００７に概説される）。臨床異質性はまた、より軽度に収縮した反復（４−７）を有する患者と比較してより短い反復（１−３）を有する患者におけるより重度の表現型およびより若い発症年齢と共に、Ｄ４Ｚ４反復短縮の重症度における相違によって説明される。
【００２４】
ＤＵＸ４は、その標的遺伝子の活性化がＦＳＨＤ筋肉における主要分子シグネチャーであるので、ＦＳＨＤの病理の原因としてここで認識される（Ｔａｗｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｈｉｍｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５に概説される）。主要な下流標的遺伝子は、ＰＲＡＭＥＦ（黒色腫において優先的に発現する）、ＴＲＩＭ（三要素モチーフ含有）、ＭＢＤＬ（メチル−ＣｐＧ結合タンパク質様）、ＺＳＣＡＮ（ジンクフィンガーおよびＳＣＡＮドメイン含有）、およびＲＦＰＬ（ｒｅｔフィンガータンパク質様）ファミリーを含む、染色体上で空間的にクラスター化される高度に相同性の遺伝子ファミリーのメンバーである（Ｇｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｓｈａｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７、Ｅｈｒｌｉｃｈ  ａｎｄ  Ｌａｃｅｙ，２０１２、Ｔａｗｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍａａｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。ＦＳＨＤと対照骨格筋とは、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、ＺＮＦ２８０Ａなどを用いて区別することができる（これらに限定されないが、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｓｈａｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７、Ｅｈｒｌｉｃｈ  ａｎｄ  Ｌａｃｅｙ，２０１２に記載される）。
【００２５】
注釈付きの化学プローブは、ＦＳＨＤ筋管におけるＤＵＸ４発現を低減する疾患調節小分子薬物標的を特定するためにスクリーニングされた。これらのスクリーニングは、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼアルファ（ＭＡＰＫ１４またはｐ３８−α）を阻害する複数の化学スキャフォールドを特定した。添付の実施例に記載されるように、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術またはｐ３８キナーゼのアルファアイソフォームを選択的に標的化する特定のガイドＲＮＡ‘（ｇＲＮＡ）でのＣＲＩＳＰＲ媒介性ゲノム編集を用いるＭＡＰＫ１４遺伝子のノックダウンも、ＦＳＨＤ筋管におけるＤＵＸ４およびＤＵＸ４関連下流遺伝子発現を低減することが示されている。選択的ｐ３８αおよびβキナーゼ阻害剤は、ＦＳＨＤ筋管におけるＤＵＸ４およびその下流遺伝子を特異的に低減し、それによってＦＳＨＤ疾患プロセスの中心的な病態生理に影響を及ぼすことが見出された（データを本明細書で例示する）。同じ実験は、ｐ３８αおよびβキナーゼ阻害剤が、ミオゲニンまたは他の筋原性因子の発現に影響を及ぼさず、ＦＳＨＤ筋管における筋原性融合によって示される筋芽細胞の増殖または筋芽細胞の分化にも影響を及ぼさないことを明らかにした。これらのｐ３８キナーゼ阻害剤小分子は、ＤＵＸ４および関連下流遺伝子の発現を低減し、それによって、アポトーシス細胞死を低減することを含み、ＦＳＨＤ疾患プロセスの病態生理に影響を及ぼす。ｐ３８媒介性ＤＵＸ４低減は、ＦＳＨＤにおける下流炎症、脂肪浸潤、および線維化プロセスに影響を及ぼすことが予想されるであろう。
【００２６】
α、β、γ、およびδからなる、ｐ３８  ＭＡＰＫファミリーのメンバー、アイソフォームは、ストレスおよび生存への適応に必要な細胞応答において重要な役割を果たす個別の遺伝子によってコードされる（Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ  ２０１０、Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｋｒｅｍｅｎｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３に概説される）。心血管および他の慢性疾患を含む、多くの炎症性疾患では、これらの同じｐ３８  ＭＡＰＫストレス誘導性シグナルは、疾患を、軽減するよりむしろ、悪化させる不適応な応答を誘発し得る（Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ  ２０１０、Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４に概説される）。実際に、骨格筋では、長期運動、インスリン曝露および変性内分泌状態、筋細胞への筋芽細胞分化、活性酸素種、ならびにアポトーシスを含む、様々な細胞ストレスは、全てｐ３８キナーゼ経路を誘導することが示されている（Ｋｅｒｅｎ，ｅｔ．ａｌ．，２００６、Ｚａｒｕｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。実際に、ｐ３８キナーゼ経路は、炎症誘発性サイトカインおよび細胞ストレスを含む、多数の外部刺激によって活性化することができ、二重特異性ＭＡＰＫキナーゼＭＫＫ３およびＭＫＫ６の活性化をもたらす。その活性化ループにおいてｐ３８を順にリン酸化する、ＭＫＫ３およびＭＫＫ６の活性化は、下流リン酸化事象を誘発する。これらは、ＨＳＰ２７、ＭＡＰＫＡＰＫ２（ＭＫ２）、および核における転写変化に達する様々な転写因子のリン酸化を含む。控えめな数のｐ３８調節転写物および大きな数のｐ３８キナーゼの下流エフェクターが特定されている（Ｃｕｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７およびＫｙｒｉａｋｉｓ  ｅｔ．ａｌ．，２００１、Ｖｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４に記載される）。
【００２７】
ｐ３８α  ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害する異なる化学スキャフォールドからのいくつかの化合物は、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、心血管疾患、および癌を含む、様々な（非神経筋）徴候における臨床試験に入った。臨床試験におけるｐ３８αおよびβの阻害は、安全であるが、これらの徴候のいずれにおいても有効ではないことが証明された。インビトロおよびインビボ薬理は、これらの臨床試験におけるｐ３８α標的関与が、ＨＳＰ２７（間接標的）およびｐＭＫ２（直接標的）のリン酸化の低減を測定することによって示されるように、ロバストであったことを示す。
【００２８】
ｐ３８α  ＭＡＰＫは、骨格筋生物学において、特に筋芽細胞の増殖を抑制し、分化およびその後融合して多核化筋管を形成することにおいて、重要な役割を果たすことが知られている。ｐ３８α阻害剤での変性および再生のプロセスを構成的に行っている筋ジストロフィー患者の治療は、明らかではない。ｐ３８αの完全ノックアウト（ＫＯ）は、胚致死性である。胚救出は、ｐ３８αが欠如した筋原性前駆体を試験するために、生後数日のｐｕｐの生存および衛星細胞の単離を可能にする。ｐ３８αが完全に欠如した筋芽細胞は、顕著に重要性の低い分化遺伝子を発現し、融合において重度の欠損を示す。Ｐ２  ｐｕｐの組織学は、顕著に増加したサイクリング衛星細胞および左にシフトした線維分布を示す。（Ｐｅｒｄｉｇｕｅｒｏ  ｅｔ．ａｌ，２００７）。重要なことに、成熟筋肉（Ｍｙｌ１プロモーターによってｃｒｅ駆動される）におけるｐ３８αのＫＯは、初期の時点では不足を示さないが、６ヶ月齢でｐ３８αが不足したマウスは、対照と比較して顕著により大きな再生およびＩ型線維、ならびにより小さな線維分布を示す（Ｗｉｓｓｉｎｇ  ｅｔ．ａｌ，２０１４）。これらのデータは、ｐ３８αの阻害が、ＤＵＸ４発現の調節から独立したメカニズムによって、ＦＳＨＤに加えて、再生が不足した疾患において骨格筋再生を誘発することを示す。
【００２９】
骨格筋では、ｐ３８は、筋形成中に遺伝子発現を調節することが示されている。ｐ３８γは、特異的遺伝子ノックアウトおよび条件付きノックアウトアプローチの両方を用いる筋形成に必要であることが示されている（Ｃｕｅｎｄａ  ｅｔ．ａｌ．，２００７、Ｋｅｒｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，２００６、Ａｏｕａｄｉ  ｅｔ．ａｌ．，２００６）。成人では、ｐ３８αおよびβの選択的阻害剤は、筋形成に対するｐ３８γに関連した影響を回避する。
【００３０】
本開示は、ｐ３８が筋形成中に活性化されること、ならびにＦＴＸ−８３９、ＦＴＸ−１８２１などを含む、本明細書で例示される分子によるｐ３８αおよびβの阻害が、ＦＳＨＤ筋管におけるＤＵＸ４発現およびその下流遺伝子プログラムを大いに低減することを見出す（データは本明細書に例示される）。理論によって縛られることを望むことなく、ｐ３８αは、より短い反復（ＦＳＨＤ１）またはＳＭＣＨＤ１突然変異（ＦＳＨＤ２）を有する突然変異Ｄ４Ｚ４遺伝子座のレベルでの病理的ＤＵＸ４発現、またはＦＳＨＤ患者の筋肉における他のメカニズムによって抑制が失われる場合に必要な重要な筋原性エンハンサーの活性に影響を及ぼすことによって、ＤＵＸ４発現を直接調節すると考えられる。これは、以前の臨床試験から差別化されたメカニズムであり、細胞質におけるｐ３８の機能を標的化し、リウマチ性関節炎、疼痛、うつ病、慢性閉塞性肺疾患、および心血管疾患を含む、多数の疾患において有効性を示すことができなかった。ｐ３８の阻害剤は、ＦＳＨＤについて臨床的に調査されたことがない。
【００３１】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に内容で明記されない限り、複数の参照物を含む。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「および／または」という用語は、別段に示されない限り、本開示では「および」または「または」のいずれかで使用される。
【００３３】
本明細書全体を通して、特に文脈で必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載される要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の包含を示すが、任意の他の要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の除外を示さないことが理解されるであろう。
【００３４】
本出願で使用されるとき、「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語は、等価物として使用される。約の有無にかかわらず本出願で使用される任意の数字は、関連技術分野における当業者によって理解される正常変動を網羅することが意図される。特定の実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」または「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、別段に記載されないか、または文脈から明らかではない限り、記載される参照値のいずれかの方向での（より大きいまたは小さい）、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に該当する値の範囲を指す（そのような数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
【００３５】
「投与」とは、本明細書では、作用剤もしくは組成物を対象に導入すること、または作用剤もしくは組成物を細胞および／もしくは組織と接触させることを指す。
【００３６】
疾患の「治療すること」または「治療」は、以下を含む。（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されているか、もしくは罹患しやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験していないか、もしくは示してない哺乳動物において疾患の臨床症状が発症しないようにすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の進行を停止もしくは低減すること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと。
【００３７】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与する場合、疾患のそのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動するであろう。
【００３８】
本発明の特定の化合物は、立体異性形態で存在し得る（例えば、それらは、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得るか、またはシス−トランス異性を示し得る）。いくつかの化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を含み得る。「立体異性体」とは、１つ以上の不斉炭素原子（複数可）について配向（Ｒ／Ｓ）が異なるか、または二重結合について配向（シス：トランス）が異なる化合物を指す。立体異性体という用語は、例えば、置換ビフェニル部分を有する化合物における、単結合についての束縛回転から生じるアトロプ異性体も包含し得る。「エナンチオマー」とは、別の化合物の鏡像である化合物であり、すなわち、エナンチオマーの全ての不斉炭素原子は、他の化合物に対して逆の配向（Ｒ／Ｓ）で存在する。「ジアステレオマー」とは、別の化合物の鏡像ではないが、他の化合物に対して逆の配向（Ｒ／Ｓ）で存在する１つ以上の不斉炭素原子を含む化合物である。本発明の実施形態は、立体異性体の混合物を含み得るか、または単一の立体異性体を含み得る。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始するか、または立体選択的もしくは立体特異的合成技法によって調製され得る。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、標準キラルクロマトグラフィーまたは結晶化技法から単離され得る。
【００３９】
「同位体濃縮」とは、１つ以上の原子が同位体でその天然存在量を超えて濃縮されている化合物を指す。例えば、重水素の天然存在量は、０．０１５％である。当業者は、Ｈ原子を有する全ての化学的化合物において、Ｈ原子が、実際にはＨおよびＤの混合物を表し、約０．０１５％がＤであることを認識する。同位体濃縮化合物は、Ｈ／Ｄ比が０．０１５％よりも大きい１つ以上の特定の化学部位を有し得る。同位体濃縮化合物は、同位体標識と呼ばれ得る。
【００４０】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子を有する化合物の凝集体、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない場合がある。好適な溶媒の例は、水、エタノール、および酢酸を含む。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒和物の例は、水、エタノール、および酢酸を含む。全てのそのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、本明細書に記載される任意の溶媒和物における溶媒は、水を含み得る。
【００４１】
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩に変換され得る化合物を指す。
【００４２】
「薬学的に許容される塩」とは、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは別の条件で望ましくないものではない塩である。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、または両方の官能基を有し、したがって多数の無機または有機塩基のいずれか、ならびに無機および有機酸と反応し、薬学的に許容される塩を形成し得る。薬学的に許容される塩の例は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩を含む。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩が挙げられる。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、および硝酸、または有機酸、例えば、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、およびステアリン酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、これらに限定されないが、ナトリウム、カ���ウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、アルカリ金属塩：ナトリウム塩、カリウム塩など；アルカリ土類金属塩：カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基を含む塩の好適な例として、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどを含む塩がある。無機酸を含む塩の好適な例として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などを含む塩がある。有機酸を含む塩の好適な例として、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む塩がある。塩基性アミノ酸を含む塩の好適な例として、例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチンなどを含む塩がある。酸性アミノ酸を含む塩の好適な例として、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などを含む塩がある。
【００４３】
使用方法
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、以下の式Ｉ’〜ＸＸＩＸ’のうちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤：
【化３−１】
2020536884.tif 000008
【化３−２】
2020536884.tif 000009
【化３−３】
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【化３−４】
2020536884.tif 000011
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。方法は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、ｐ３８キナーゼ阻害剤でのｐ３８キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ’〜ＸＸＩＸ’から選択される化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ′、ＩＩ′、ＩＩＩ′ａ、ＩＩＩ′ｂ、およびＩＶ′〜ＸＩＶ′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ′、ＩＩ′、ＩＶ′〜ＶＩＩＩ′、およびＸ′〜ＸＩＩＩ′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００４７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩａ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩｂ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｖ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＶＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＶＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＶＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｘ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００６９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
多くの実施形態では、細胞は、筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、終末分化筋細胞である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含み得る。
【００７９】
多くの実施形態では、細胞は、対照細胞におけるＤＵＸ４ポリペプチド、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して、ＤＵＸ４ポリペプチド、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの増加した発現レベルを含み得る。
【００８０】
多くの実施形態では、ＤＵＸ４は、ＤＵＸ４全長（ＤＵＸ４−ｆｌ）である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、細胞は、ＦＳＨＤと関連し得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、障害は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連している。
【００８３】
いくつかの実施形態では、障害は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連し、ＤＵＸ４遺伝子発現は、対象が染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１０個未満のＤ４Ｚ４反復を有する結果であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１個以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含み得る。他の実施形態では、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個未満のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含み得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、細胞は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。一実施形態では、細胞は、１１個未満の反復単位を含む調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全Ｄ４Ｚ４アレイは、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個未満の反復単位を含み得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、細胞は、筋細胞であり、細胞は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。一実施形態では、筋細胞は、１１個未満の反復単位を含む調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全Ｄ４Ｚ４アレイは、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個未満の反復単位を含み得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤである。ＦＳＨＤは、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２のうちの１つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１である。別の実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ２である。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２である。
【００８７】
一実施形態では、障害は、ＩＣＦ（免疫不全、動原体領域不安定、および顔面異常）である。
【００８８】
一実施形態では、障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。
【００８９】
一実施形態では、障害は、封入体ミオパチー（ＩＢＭ）である。
【００９０】
一実施形態では、障害は、癌である。癌は、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病から選択され得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１、ＦＳＨＤ２、ＩＣＦ、ＡＬＳ、ＩＢＭ、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病のうちの１つ以上から選択され得る。
【００９２】
一実施形態では、対象は、転写活性ＤＵＸ４の存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、筋肉における１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、健康な対照に対して１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの増加した発現レベルの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、転写活性ＤＵＸ４の存在および下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。
【００９３】
別の実施形態では、方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前の対象におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、ＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルが、健康な対照に対して上昇している場合、対象が治療を必要としていることを決定することをさらに含み得る。
【００９４】
別の実施形態では、方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象の細胞におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを比較することを含み得る。方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後のＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルの比較によって治療の有効性を決定することを含み得、発現レベル（複数可）の減少は、有効治療を示す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子を低減する。
【００９６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＭＢＤ３Ｌ２を低減する。
【００９７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＺＳＣＡＮ４を低減する。
【００９８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＬＥＵＴＸを低減する。
【００９９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＰＲＡＭＥＦ２を低減する。
【０１００】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＴＲＩＭ４３を低減する。
【０１０１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＫＨＤＣ１Ｌを低減する。
【０１０２】
一実施形態では、ＤＵＸ４ならびに下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの転写モジュレーターは、ｐ３８キナーゼによって阻害される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、投与することは、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、整形外科的介入を含む臨床管理と組み合わされ得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、投与することは、ｐ３８キナーゼ阻害剤を別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、投与することは、ｐ３８キナーゼ阻害剤をＦＳＨＤの治療のための別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、投与することは、筋変性の減少を引き起こす。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、投与することは、対象における筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす。一実施形態では、筋細胞は、終末分化される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉ’〜ＸＸＩＸ’のうちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ’〜ＸＸＩＸ’、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ′、ＩＩ′、ＩＩＩ′ａ、ＩＩＩ′ｂ、およびＩＶ′〜ＸＩＶ′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ′、ＩＩ′、ＩＶ′〜ＶＩＩＩ′、およびＸ′〜ＸＩＩＩ′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１１２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１１３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１１４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩａ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１１５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩｂ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１１６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１１７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｖ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１１８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＶＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１１９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＶＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＶＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＩＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｘ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１２９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＶＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＩＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１４０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＶＩＩＩ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１４１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式ＸＸＩＸ’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤである。ＦＳＨＤは、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２のうちの１つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１である。別の実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ２である。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｖ’のｐ３８キナーゼ阻害剤、
【化４】
2020536884.tif 000012
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。方法は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、ｐ３８キナーゼ阻害剤でのｐ３８キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
【０１４４】
多くの実施形態では、細胞は、筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、終末分化筋細胞である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含み得る。
【０１４６】
多くの実施形態では、細胞は、対照細胞におけるＤＵＸ４ポリペプチド、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して、ＤＵＸ４ポリペプチド、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの増加した発現レベルを含み得る。
【０１４７】
多くの実施形態では、ＤＵＸ４は、ＤＵＸ４全長（ＤＵＸ４−ｆｌ）である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、細胞は、ＦＳＨＤと関連し得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、障害は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連している。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、障害は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連し、ＤＵＸ４遺伝子発現は、対象が染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１０個未満のＤ４Ｚ４反復を有する結果であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１個以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含み得る。他の実施形態では、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個未満のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含み得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、細胞は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。一実施形態では、細胞は、１１個未満の反復単位を含む調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全Ｄ４Ｚ４アレイは、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個未満の反復単位を含み得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、細胞は、筋細胞であり、細胞は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。一実施形態では、筋細胞は、１１個未満の反復単位を含む調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全Ｄ４Ｚ４アレイは、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個未満の反復単位を含み得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤである。ＦＳＨＤは、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２のうちの１つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１である。別の実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ２である。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２である。
【０１５４】
一実施形態では、障害は、ＩＣＦである。
【０１５５】
一実施形態では、障害は、ＡＬＳである。
【０１５６】
一実施形態では、障害は、ＩＢＭである。
【０１５７】
一実施形態では、障害は、癌である。癌は、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病から選択され得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１、ＦＳＨＤ２、ＩＣＦ、ＡＬＳ、ＩＢＭ、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病のうちの１つ以上から選択され得る。
【０１５９】
一実施形態では、対象は、転写活性ＤＵＸ４の存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、筋肉における１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、健康な対照に対して１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの増加した発現レベルの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、転写活性ＤＵＸ４の存在ならびに１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。
【０１６０】
別の実施形態では、方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前の対象におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、ＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルが、健康な対照に対して上昇している場合、対象が治療を必要としていることを決定することをさらに含み得る。
【０１６１】
別の実施形態では、方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象の細胞におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを比較することを含み得る。方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後のＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルの比較によって治療の有効性を決定することを含み得、発現レベル（複数可）の減少は、有効治療を示す。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子を低減する。
【０１６３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＭＢＤ３Ｌ２を低減する。
【０１６４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＺＳＣＡＮ４を低減する。
【０１６５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＬＥＵＴＸを低減する。
【０１６６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＰＲＡＭＥＦ２を低減する。
【０１６７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＴＲＩＭ４３を低減する。
【０１６８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＫＨＤＣ１Ｌを低減する。
【０１６９】
一実施形態では、ＤＵＸ４ならびに下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの転写モジュレーターは、ｐ３８キナーゼによって阻害される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、投与することは、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、整形外科的介入を含む臨床管理と組み合わされ得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、投与することは、ｐ３８キナーゼ阻害剤を別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、投与することは、ｐ３８キナーゼ阻害剤をＦＳＨＤの治療のための別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、投与することは、筋変性の減少を引き起こす。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、投与することは、対象における筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす。一実施形態では、筋細胞は、終末分化される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｖ’のｐ３８キナーゼ阻害剤、
【化５】
2020536884.tif 000013
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤである。ＦＳＨＤは、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２のうちの１つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１である。別の実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ２である。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉ〜ＸＩＩＩの（以下に記載されるＩ〜ＸＩＩＩ属の）うちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。方法は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、ｐ３８キナーゼ阻害剤でのｐ３８キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるＤＵＸ４発現レベルおよび／または１つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
【０１７８】
多くの実施形態では、細胞は、筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、終末分化筋細胞である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含み得る。
【０１８０】
多くの実施形態では、細胞は、対照細胞におけるＤＵＸ４ポリペプチド、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して、ＤＵＸ４ポリペプチド、または１つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの増加した発現レベルを含み得る。
【０１８１】
多くの実施形態では、ＤＵＸ４は、ＤＵＸ４全長（ＤＵＸ４−ｆｌ）である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、細胞は、ＦＳＨＤと関連し得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、障害は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連している。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、障害は、ＤＵＸ４遺伝子発現と関連し、ＤＵＸ４遺伝子発現は、対象が染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１０個未満のＤ４Ｚ４反復を有する結果であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１個以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含み得る。他の実施形態では、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個未満のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含み得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、細胞は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。一実施形態では、細胞は、１１個未満の反復単位を含む調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全Ｄ４Ｚ４アレイは、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個未満の反復単位を含み得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、細胞は、筋細胞であり、細胞は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体４ｑ３５で調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。一実施形態では、筋細胞は、１１個未満の反復単位を含む調節不全Ｄ４Ｚ４アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全Ｄ４Ｚ４アレイは、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個未満の反復単位を含み得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤである。ＦＳＨＤは、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２のうちの１つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１である。別の実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ２である。一実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２である。
【０１８８】
一実施形態では、障害は、ＩＣＦである。
【０１８９】
一実施形態では、障害は、ＡＬＳである。
【０１９０】
一実施形態では、障害は、ＩＢＭである。
【０１９１】
一実施形態では、障害は、癌である。癌は、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病から選択され得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、障害は、ＦＳＨＤ１、ＦＳＨＤ２、ＩＣＦ、ＡＬＳ、ＩＢＭ、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病のうちの１つ以上から選択され得る。
【０１９３】
一実施形態では、対象は、転写活性ＤＵＸ４の存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、筋肉における１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、健康な対照に対して１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの増加した発現レベルの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、転写活性ＤＵＸ４の存在ならびに１つ以上の下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの存在に基づいてＦＳＨＤを有するとして特定される。
【０１９４】
別の実施形態では、方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前の対象におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、ＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルが、健康な対照に対して上昇している場合、対象が治療を必要としていることを決定することをさらに含み得る。
【０１９５】
別の実施形態では、方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象の細胞におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象におけるＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルを比較することを含み得る。方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の前および後のＤＵＸ４、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａのうちの１つ以上の発現レベルの比較によって治療の有効性を決定することを含み得、発現レベル（複数可）の減少は、有効治療を示す。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａから選択される１つ以上の下流遺伝子を低減する。
【０１９７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＭＢＤ３Ｌ２を低減する。
【０１９８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＺＳＣＡＮ４を低減する。
【０１９９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＬＥＵＴＸを低減する。
【０２００】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＰＲＡＭＥＦ２を低減する。
【０２０１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＴＲＩＭ４３を低減する。
【０２０２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＫＨＤＣ１Ｌを低減する。
【０２０３】
一実施形態では、ＤＵＸ４ならびに下流遺伝子ＺＳＣＡＮ４、ＬＥＵＴＸ、ＰＲＡＭＥＦ２、ＴＲＩＭ４３、ＭＢＤ３Ｌ２、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、およびＺＮＦ２８０Ａの転写モジュレーターは、ｐ３８キナーゼによって阻害される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、投与することは、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、整形外科的介入を含む臨床管理と組み合わされ得る。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、投与することは、ｐ３８キナーゼ阻害剤を別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、投与することは、ｐ３８キナーゼ阻害剤をＦＳＨＤの治療のための別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、投与することは、筋変性の減少を引き起こす。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、投与することは、対象における筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす。一実施形態では、筋細胞は、終末分化される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉ〜ＸＩＩＩの（以下に記載されるＩ〜ＸＩＩＩ属の）うちの１つ以上から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、式Ｉ〜ＸＩＩＩによって特徴付けられるＩ〜ＸＩＩＩ属のうちの１つ以上から選択される。各化学識別子、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚなどは、それが記載されている属に特有である。同様に、任意のそのような化学識別子または化学命名法用語、例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキニルなどの各定義は、それが記載されている属に特有である。任意のそのような化学命名法用語が特定の属について特に定義されていない場合、用語は、当業者によって理解される定義を含むと解釈されるものとする。
【０２１１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩ属、またはその任意の組み合わせから選択される。例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ属から選択され得る。例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＩＩＩおよびＶ属から選択され得る。
【０２１２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｉ属から選択される。
【０２１３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＩＩ属から選択される。
【０２１４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＩＩＩ属から選択される。
【０２１５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＩＶ属から選択される。
【０２１６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｖ属から選択される。
【０２１７】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＶＩ属から選択される。
【０２１８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＶＩＩ属から選択される。
【０２１９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＶＩＩＩ属から選択される。
【０２２０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＩＸ属から選択される。
【０２２１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｘ属から選択される。
【０２２２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＸＩ属から選択される。
【０２２３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＸＩＩ属から選択される。
【０２２４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＸＩＩＩ属から選択される。
【０２２５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩ属から選択される。
【０２２６】
Ｉ属の説明
Ｉ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，２７６，５２７の開示に従って調製することができる。
【０２２７】
Ｉ属は、式（Ｉ）の任意にＮ酸化された化合物、
【化６】
2020536884.tif 000014
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル基から選択される基であって、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ７−１６アラルキルが、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、基、
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、もしくは−ＳＯ２−Ｒ７
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または
Ｃ７−１６アラルキルであり、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または
Ｃ７−１６アラルキルは、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはＣ７−１６アラルキルであり、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または
Ｃ７−１６アラルキルは、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）、または
（ｉｖ）アミノ基であって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ７−１６アラルキルであって、
置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル、
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、または−ＳＯ２−Ｒ７、ならびに
（ｃ）置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ６−１４単環式または縮合多環式アリールであり、
Ｒ３は、水素またはＣ６−１４アリールであり、Ｃ６−１４アリールは、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｘは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、またはＮＲ４であり、
式中、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ７−１６アラルキルであって、
置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、およびＣ７−１６アラルキル、または
（ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、もしくは−ＳＯ２−Ｒ７であり、
Ｚは、結合、Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１６アルケニレン、またはＣ２−１６アルキニレンであり、
Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１６アルケニレン、またはＣ２−１６アルキニレンは、置換基群Ａから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
置換基群Ａの置換基は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキル、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルキニル、任意にハロゲン化されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、任意にハロゲン化されたＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｉ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
【０２２９】
（Ｆ）Ｎ−［５−［２−ベンゾイルアミノ−４−ピリジル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−プロピル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−［２−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド、
Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−４−フェニルブチルアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−プロピル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−プロピル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−［４−［２−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［２−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］アミン、
Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、
Ｎ−［４−［２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−プロピル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］アミン、
Ｎ−［４−（４−（３−メチルフェニル）−２−プロピル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−プロピル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［２−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］アミン、
Ｎ−（４−［２−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、
Ｎ−［４−［２−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］アミン、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３−フェノキシプロピオンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］アミン、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン、
Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−［４−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］アミン、
（Ｅ）［４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（２−フェニルメチルオキシ−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミン、
Ｎ−［４−［２−ベンゾイルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−５−［２−［（３−ピリジルカルボニルアミノ）］−４−ピリジル］−１，３−チアゾール−２−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−［４−［２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［２−アミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−［２−アミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンジルアミン、
Ｎ−［４−［２−アミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド、塩酸塩、
Ｎ−［４−［２−アミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンジルアミン二塩酸塩、および
Ｎ−（４−（２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド（「ＴＡＫ−７１５」）、式（Ｉ′）。
【０２３０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｎ−（４−（２−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリジル］ベンズアミド（「ＴＡＫ−７１５」）、式（Ｉ′）。
【０２３１】
Ｉ属の定義
上記式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を任意に有する炭化水素基、置換基を任意に有する複素環式基、置換基を任意に有するアミノ基、またはアシル基を表す。
【０２３２】
Ｒ１によって表される「アシル基」として、例えば、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、または−ＳＯ２−Ｒ７（式中、Ｒ５は、水素原子、置換基を任意に有する炭化水素基、または置換基を任意に有する複素環式基を表し、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７は、置換基を任意に有する炭化水素基または置換基を任意に有する複素環式基を表す）によって表されるアシル基などがある。
【０２３３】
上記式中、「置換基を任意に有する炭化水素基」の「炭化水素基」として、例えば、非環式または環式炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど）などがある。それらの中でも、１〜１６の炭素数を有する非環式または環式炭化水素基が好ましい。
【０２３４】
「アルキル」として、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）が好ましく、特に、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル）などが好ましい。
【０２３５】
「アルケニル」として、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなど）などが好ましい。
【０２３６】
「アルキニル」として、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニルなど）などが好ましい。
【０２３７】
「シクロアルキル」として、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが好ましい。
【０２３８】
「アリール」として、例えば、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニルイル、３−ビフェニルイル、４−ビフェニルイル、２−アンスリルなど）などが好ましい。
【０２３９】
「アラルキル」として、例えば、Ｃ７−１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが好ましい。
【０２４０】
Ｒ５によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」として、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキル、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル（例えば、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニルなど）、任意にハロゲン化されたＣ２−６アルキニル、任意にハロゲン化されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニルイル、３−ビフェニルイル、４−ビフェニルイル、２−アンスリルなど）、任意にハロゲン化されたＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、エトキシカルボニルメチルオキシなど）、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、メルカプト、任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ（例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ７−１６アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例えば、ジフェニルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例えば、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５員または６員複素環式カルボニル（例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５員または６員複素環式カルバモイル（例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例えば、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例えば、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ、置換基を任意に有する５〜７員飽和環式アミノ、５〜１０員芳香族複素環式基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイルなどがある。
【０２４１】
「炭化水素基」は、１〜５つ、好ましくは１〜３つの上記置換基を置換可能な位置に有し得、置換基の数が２つ以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
【０２４２】
上記「任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキル」として、例えば、１〜５つ、好ましくは１〜３つのハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を任意に有するＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などがある。その例は、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどである。
【０２４３】
上記「任意にハロゲン化されたＣ２−６アルケニル」として、例えば、１〜５つ、好ましくは１〜３つのハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を任意に有するＣ２−６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル）などがある。
【０２４４】
上記「任意にハロゲン化されたＣ２−６アルキニル」として、１〜５つ、好ましくは１〜３つのハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を任意に有するＣ２−６アルキニル（例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イルなど）などがある。
【０２４５】
上記「任意にハロゲン化されたＣ３−６シクロアルキル」として、例えば、１〜５つ、好ましくは１〜３つのハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を任意に有するＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などがある。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどである。
【０２４６】
上記「任意にハロゲン化されたＣ１−８アルコキシル」として、例えば、１〜５つ、好ましくは１〜３つのハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を任意に有するＣ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）などがある。その例は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。
【０２４７】
上記「任意にハロゲン化されたＣ１−６アルキルチオ」として、例えば、１〜５つ、好ましくは１〜３つのハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を任意に有するＣ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）などがある。その例は、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどである。
【０２４８】
上記「置換基を任意に有する５〜７員飽和環式アミノ」の「５〜７員飽和環式アミノ」として、１つの窒素原子および炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を任意に含有する５〜７員飽和環式アミノがあり、その例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イルなどがある。
【０２４９】
「置換基を任意に有する５〜７員飽和環式アミノ」の「置換基」として、例えば、１〜３つのＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニルイル、３−ビフェニルイル、４−ビフェニルイル、２−アンスリルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、５〜１０員芳香族複素環式基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、オキソなどがある。
【０２５０】
Ｒ５によって表される「置換基を任意に有する複素環式基」の「複素環式基」として、例えば、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員（単環式、二環式、または三環式）複素環、好ましくは（ｉ）５〜１４員（好ましくは５〜１０員、特に好ましくは５〜６員）芳香族複素環、（ｉｉ）５〜１０員（好ましくは５〜６員）非芳香族複素環、または（ｉｉｉ）７〜１０員架橋複素環から１つの任意の水素原子を除去することによって得られる一価基がある。
【０２５１】
上記「５〜１４員（好ましくは５〜１０員）芳香族複素環」として、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどのような芳香族複素環、およびこれらの環（好ましくは単環式）を１つまたは複数（好ましくは１〜２つ）の芳香族環（例えば、ベンゼン環など）と縮合することによって形成される環がある。
【０２５２】
「５〜１０員非芳香族複素環」として、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどがある。
【０２５３】
「７〜１０員架橋複素環」として、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどがある。
【０２５４】
「複素環式基」は、好ましくは、例えば、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員（好ましくは５〜１０員）（単環式または二環式）複素環式基である。より具体的には、その例は、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどのような芳香族複素環式基、および１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどのような非芳香族複素環式基である。
【０２５５】
それらの中でも、例えば、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基がさらに好ましい。より具体的には、その例は、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどである。
【０２５６】
「置換基を任意に有する複素環式基」の「置換基」として、例えば、Ｒ５によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の置換基と同じ「置換基」がある。
【０２５７】
「複素環式基」は、１〜５つ、好ましくは１〜３つの上記置換基を置換可能な位置に有し得、置換基の数が２以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
【０２５８】
Ｒ６によって表される「Ｃ１−６アルキル」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。
【０２５９】
Ｒ７によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」として、それぞれ、Ｒ５によって表される上記「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」がある。
【０２６０】
Ｒ１によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」として、それぞれ、Ｒ５によって表される上記「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」がある。
【０２６１】
Ｒ１によって表される「置換基を任意に有するアミノ基」として、例えば、（１）１つまたは２つの置換基を任意に有するアミノ基、および（２）置換基を任意に有する環式アミノ基などがある。
【０２６２】
上記（１）の「１つまたは２つの置換基を任意に有するアミノ基」の「置換基」として、例えば、置換基を任意に有する炭化水素基、置換基を任意に有する複素環式基、アシル基、置換基を任意に有するアルキリデン基などがある。これらの「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」として、それぞれ、上記のＲ５によって表されるものと同じ「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」がある。「アシル基」として、上記のようなＲ１によって表されるものと同じ「アシル基」がある。
【０２６３】
「置換基を任意に有するアルキリデン基」の「アルキリデン基」として、例えば、Ｃ１−６アルキリデン基（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデンなど）などがある。「置換基を任意に有するアルキリデン基」の「置換基」として、Ｒ５によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」と同じ１〜５つ、好ましくは１〜３つの置換基がある。
【０２６４】
「１つまたは２つの置換基を任意に有するアミノ基」の上記「置換基」の数が２である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
【０２６５】
上記（２）の「置換基を任意に有する環式アミノ基」の「環式アミノ基」として、１つの窒素原子および炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を任意に含有する５〜７員非芳香族環式アミノ基がある。より具体的には、その例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニルなどである。「置換基を任意に有する環式アミノ」の「置換基」として、Ｒ５によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」として詳細に記載された「５〜７員飽和環式アミノ基」の「置換基」と同じ１〜３つの置換基がある。
【０２６６】
１つのオキソを有する５〜７員非芳香族環式アミノ基の例は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジノ、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルなどがある。
【０２６７】
Ｒ１として、置換基を任意に有するアミノ基、置換基を任意に有するアリール基、および置換基を任意に有するアルキル基などが好ましい。
【０２６８】
「置換基を任意に有するアミノ基」のさらに好ましい例として、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ５、または−ＳＯ２−Ｒ７［式中、それぞれの記号は上記と同じ意味を表す］によって表される１つまたは２つのアシルを任意に有するアミノ基がある。特に好ましい例は、式：−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６［式中、それぞれの記号は上記と同じ意味を表す］によって表される１つまたは２つのアシルを任意に有するアミノ基である。
【０２６９】
「置換基を任意に有するアリール基」として、例えば、好ましくは、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、およびカルボキシから選択される１〜５つの置換基を任意に有するＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基など）がある。
【０２７０】
「置換基を任意に有するアルキル基」として、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選択される１〜３つの置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが好ましく、特に、メチル、エチルなどのようなＣ１−３アルキル基が好ましい。
【０２７１】
それらの中でも、Ｒ１として、（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルのようなＣ１−４アルキル基）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、およびハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）から選択される置換基で任意に置換されたＣ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）、または（ｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５′（式中、Ｒ５′は、｛（１）の丸｝Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチルのようなＣ１−３アルキル基）、｛（２）の丸｝Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）、もしくは｛（３）の丸｝炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種もしくは２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員複素環式基（例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式基）によって表される１つもしくは２つのアシルを任意に有するアミノ基が好ましい。Ｒ５′およびＲ５″として、フェニル基またはピリジル基が適している。
【０２７２】
上記式中、Ｒ２は、置換基を任意に有する芳香族基を表す。
【０２７３】
Ｒ２によって表される「置換基を任意に有する芳香族基」の「芳香族基」として、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基などがある。
【０２７４】
「芳香族炭化水素基」として、その例は、Ｃ６−１４ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ単環式または縮合多環式（二環式または三環式）芳香族炭化水素基などを含む。例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどのようなＣ６−１４アリール基などおよび、さらに好ましくは、Ｃ６−１０アリール基など（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど、好ましくは、フェニルなど）がある。
【０２７５】
「芳香族複素環式基」として、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員（好ましくは５〜１０員）芳香族複素環から１つの任意の水素原子を除去することによって得られる一価基がある。
【０２７６】
上記「５〜１４員（好ましくは５〜１０員）芳香族複素環」として、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどのような芳香族複素環、およびこれらの環（好ましくは単環）を１つまたは複数（好ましくは１つまたは２つ）の芳香族環（例えば、ベンゼン環など）と縮合することによって形成される環がある。
【０２７７】
「芳香族複素環式基」として、好ましくは、炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を好ましくは含有する５〜１４員（好ましくは５〜１０員）（単環式または二環式）芳香族複素環式基などがあり、より具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどのような芳香族複素環式基がある。
【０２７８】
「任意に置換基を有する芳香族基」の「置換基」として、Ｒ５によって表される「任意に置換基を有する炭化水素基」の「置換基」と同じ１〜５つ、好ましくは１〜３つの置換基がある。置換基の数が２つ以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
【０２７９】
Ｒ２として、（１）置換基を任意に有するＣ６−１４アリール基ならびに（２）炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員芳香族複素環式基が好ましく、それらの中でも（１）ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意に置換されたＣ６−１４アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基）、（２）炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員芳香族複素環式基（例えば、ピリジル基、チエニル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環式基）などが好ましく、特に、フェニル基、ピリジル基などが適している。
【０２８０】
上記式中、Ｒ３は、水素原子、任意に置換基を有するピリジル基、または任意に置換基を有する芳香族炭化水素基を表す。
【０２８１】
Ｒ３によって表される「任意に置換基を有するピリジル基」の「置換基」として、Ｒ５によって表される「任意に置換基を有する炭化水素基」の「置換基」と同じ置換基がある。
【０２８２】
「ピリジル基」は、例えば、１〜５つ、好ましくは１〜３つの上記置換基を置換可能な位置に有し得、置換基の数が２つ以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。加えて、環内窒素原子は、Ｎ酸化され得る。
【０２８３】
Ｒ３によって表される「任意に置換基を有する芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」として、Ｒ２によって表される「任意に置換基を有する芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」と同じ芳香族炭化水素基があり、好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどのようなＣ６−１４アリール基などがあり、さらに好ましくは、Ｃ６−１０アリール基など（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど、好ましくは、フェニルなど）などがある。Ｒ３によって表される「任意に置換基を有する芳香族炭化水素基」の「置換基」として、Ｒ２によって表される「任意に置換基を有する芳香族基」の置換基と同じ置換基がある。
【０２８４】
Ｒ３として、任意に置換基を有するＣ６−１４アリール基が好ましく、その中でも、１つまたは２つのＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）で任意に置換されたＣ６−１４アリール基が好ましく、特に、１つまたは２つのＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ（例えば、３−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニルなど）で任意に置換されたフェニル基が適している。
【０２８５】
上記式中、Ｘは、酸素原子または任意に酸化された硫黄原子を表す。
【０２８６】
Ｘによって表される「任意に酸化された硫黄原子」として、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２がある。
【０２８７】
Ｘとして、好ましくは、任意に酸化された硫黄原子がある。さらに好ましくは、これは、Ｓである。
【０２８８】
上記式中、Ｙは、結合、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、または式ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素原子、置換基を任意に有する炭化水素基、またはアシル基である）を表す。
【０２８９】
Ｙによって表される「任意に酸化された硫黄原子」として、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２がある。
【０２９０】
Ｒ４によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」として、例えば、Ｒ５によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」と同じ基がある。それらの中でも、メチル、エチルなどのようなＣ１−６アルキル基、特に、メチルなどのようなＣ１−３アルキル基が好ましい。
【０２９１】
Ｒ４によって表される「アシル基」として、Ｒ１によって表されるものと同じ「アシル基」がある。
【０２９２】
Ｙとして、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、式ＮＲ４（式中、Ｒ４は、上記のものと同じ意味を有する）によって表される基などが好ましく、それらの中でも、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、式ＮＲ４′（Ｒ４′は、水素基またはＣ１−６アルキル基である）によって表される基などが好ましく、さらに酸素原子、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）などが好ましく、特に、ＯまたはＮＨが適している。
【０２９３】
上記式中、Ｚは、結合または置換基を任意に有する二価非環式炭化水素基を表す。
【０２９４】
「置換基を任意に有する二価非環式炭化水素基」の「二価非環式炭化水素基」として、例えば、Ｃ１−１５アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンなど、好ましくはＣ１−６アルキレン基など）、Ｃ２−１６アルケニレン基（例えば、ビニレン、プロピレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレンなど）、Ｃ２−１６アルキニレン基（エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレンなど）など、好ましくは、Ｃ１−１５アルキレン基、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基などがある。Ｚによって表される「置換基を任意に有する二価非環式炭化水素基」の「置換基」として、例えば、Ｒ５によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」と同じ置換基がある。
【０２９５】
Ｚとして、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）、オキソなどを任意に有する低級アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのようなＣ１−６アルキレン基、特に、Ｃ１−３アルキレン基）が好ましく、それらの中でも、オキソを任意に有するＣ１−６アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、特に、メチレンのようなＣ１−３アルキレン基）が適している。
【０２９６】
より具体的には、Ｚとして、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−（ＣＨ２）２ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−などが使用され、特に、−ＣＨ２−、−ＣＯ−などが適している。
【０２９７】
式（Ｉ）中の窒素原子は、Ｎ酸化され得る。例えば、以下の式によって表される環の５位の置換基として４−ピリジル基の構成原子である窒素原子であって、
【化７】
2020536884.tif 000015
式中の記号が、上記のものと同じ意味を表する、窒素原子は、Ｎ酸化され得る。式（Ｉ）として、例えば、以下の式によって表される化合物であって、
【化８】
2020536884.tif 000016
式中、ｎが、０または１を表し、他の記号が、上記のものと同じ意味を表す、化合物、またはその塩が好ましい。
【０２９８】
式（Ｉ）として、以下の（Ａ）〜（Ｆ）によって示される化合物が好ましくは使用される。
【０２９９】
（Ａ）式中、Ｒ１が、置換基を任意に有するアミノ基であり、Ｒ２が、置換基を任意に有するＣ６−１４アリール基であり、Ｒ３が、置換基を任意に有するＣ６−１４アリール基であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ｙが、酸素原子もしくは式ＮＲ４（式中、Ｒ４は、上記のものと同じ意味を有する）によって表される基であり、または（および）Ｚが、置換基を任意に有する低級アルキレン基である、式（Ｉ）。
【０３００】
（Ｂ）式中、Ｒ１が、（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのようなＣ１−４アルキル基）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、およびハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）から選択される置換基で任意に置換されたＣ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）、または
（ｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５′［式中、Ｒ５′は、｛（１）の丸｝Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチルなどのようなＣ１−３アルキル基）、｛（２）の丸｝Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）、または｛（３）の丸｝炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員複素環式基（例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式基）を表す］によって表される１つもしくは２つのアシルを任意に有するアミノ基であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）もしくはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意に置換されたＣ６−１４アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基）、または炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種もしくは２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員芳香族複素環式基（例えば、ピリジル基、チエニル基などのような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環式基）であり、
Ｒ３が、１つまたは２つのＣ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意に置換されたＣ６−１４アリール基（特に、フェニル基）であり、
Ｘが、硫黄原子であり、
Ｙが、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、または式ＮＲ４′（Ｒ４′は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である）によって表される基（特に、酸素原子、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）など）であり、
Ｚが、オキソもしくはＣ１−６アルキル（例えば、メチルのようなＣ１−３アルキル）を任意に有するＣ１−６アルキレン基（特に、Ｃ１−３アルキレン基）または結合である、式（Ｉ）。
【０３０１】
（Ｃ）式中、Ｒ１が、式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５″［式中、Ｒ５″は、｛（１）の丸｝Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）または｛（２）の丸｝炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種または２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員複素環式基（例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式基）を表す］によって表される１つもしくは２つのアシルを任意に有するアミノ基であり、
Ｒ２が、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）、または炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１種もしくは２種の１〜４つのヘテロ原子を含有する５〜１４員芳香族複素環式基（例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環式基）であり、
Ｒ３が、１つまたは２つのＣ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意に置換されたＣ６−１４アリール基（特に、フェニル基）であり、
Ｘが、硫黄原子であり、
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｚが、結合またはオキソを任意に有するＣ１−６アルキレン基（特に、メチレン、エチレンなどのようなオキソを任意に有するＣ１−３アルキレン基）である、式（Ｉ）。
【０３０２】
ＩＩ属の説明
ＩＩ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，１１５，７４６の開示に従って調製することができる。
【０３０３】
ＩＩ属は、式（ＩＩ）の化合物、
【化９】
2020536884.tif 000017
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、０〜４つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和５〜８員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ１またはＡｒ２は、ヘテロアリールであり、
アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ；−Ｎ（Ｒ′）２、
−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、
−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、
−Ｎ＝Ｈ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；−Ａｒ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＲ′；−ＳＲ′；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＳＯ２Ｒ′；
−ＳＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ′）２；−ＣＯ２Ｒ′；−ＣＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′；
−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ２；
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ２；−ＮＲ′Ｒ２；−Ｎ（Ｒ２）２；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−ＯＰＯ３Ｈ２；および−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ′）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ′は、水素；Ｃ１−Ｃ６脂肪族；または独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６脂肪族から選択される１〜３つの置換基で任意に置換された５〜６員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；または−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
Ａｒ３は、０〜４つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和５〜８員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ａｒ３は、１つ以上の環原子にて、ハロ；−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族；
−Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ、
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＯＰＯ３Ｈ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＲ′；−ＳＲ′；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２；
−ＯＳＯ２Ｒ′；−ＳＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ′）２；−ＣＯ２Ｒ′；−ＣＯ２Ｎ（Ｒ′）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；
−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ２；
−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２；−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ２；
−ＮＲ′Ｒ２；−Ｎ（Ｒ２）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−ＯＰＯ３Ｈ２；および−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ′）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【０３０４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（「ＶＸ−７０２」）、式ＩＩ′である。
【０３０５】
ＩＩ属の定義
本明細書で使用されるとき、別段に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。「任意に置換された」という句は、「置換または非置換」という句と交換可能に使用される。また、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。加えて、別段に示されない限り、官能基ラジカルは、独立して選択される。
【０３０６】
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有する、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ１２炭化水素鎖を意味する。「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素も含むが、これは当該二環式環系における任意の個々の環が３〜７員を有する分子の残部への単一の結合点を有する、芳香族ではない（当該環式炭化水素鎖は、本明細書において「炭素環」または「シクロアルキル」とも称される）。例えば、好適な脂肪族基としては、これらに限定されないが、直鎖または分岐アルキル、アルケニル、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル）、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【０３０７】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含むものとし、アルケニルは、少なくとも１つの結合を含み、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含む。
【０３０８】
「化学的に安定」または「化学的に実現可能かつ安定」という用語は、本明細書で使用されるとき、当該技術分野において知られる方法による製造および哺乳類への投与を可能にするために十分に化合物を安定にする化合物構造を指す。典型的には、そのような化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的反応条件の不在下で、少なくとも１週間にわたって安定である。
【０３０９】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０３１０】
「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味し、窒素および硫黄任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含むものとする。
【０３１１】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アミン」または「アミノ」という用語は、三価窒素を指し、これは第一級であり得るか、または１〜２つの脂肪族基で置換され得る。
【０３１２】
「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」と同様に、単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式炭素環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における各環は、３〜８個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【０３１３】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、５〜１４個の環員を有する非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味し、環員のうちの１つ以上は、ヘテロ原子であり、系における各環は、３〜７個の環員を含有する。
【０３１４】
当業者であれば、安定な、化学的に実現可能な複素環式または複素芳香族環におけるヘテロ原子の最大数が、環のサイズ、不飽和度、およびヘテロ原子価によって決定されることを認識するであろう。一般に、複素環式または複素芳香族環が化学的に実現可能かつ安定である限り、複素環式または複素芳香族環は、１〜４つのヘテロ原子を有し得る。
【０３１５】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」と同様に、単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含有し、系における各環は、３〜７個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用され得る。
【０３１６】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ４で置換されたＰｈ、−ＯＰｈ、Ｒ４で置換された−ＯＰｈ、−ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ４で置換された−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ４で置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ４ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ′）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ′）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ４、または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ４）Ｒ４から選択され、式中、各Ｒ４は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、式中、ｙは、０〜６であり、Ｖは、リンカー基である。Ｒ４がＣ１−６脂肪族である場合、これは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ハロゲン、−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ−（ハロＣ１−４脂肪族）、または（ハロＣ１−４脂肪族）から選択される１つ以上の置換基で置換され得、各Ｃ１−４脂肪族は、非置換である。
【０３１７】
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ＊−、−Ｃ（Ｒ＊）２−、−Ｃ（Ｏ）、またはアルキリデン鎖からなる。アルキリデン鎖は、任意に置換されている、飽和または不飽和、直鎖または分岐、Ｃ１−６炭素鎖であり、鎖の最大２つの非隣接飽和炭素は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊ＮＲ＊−、ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ＊−、−ＳＯ２ＮＲ＊−、または−ＮＲ＊ＳＯ２−によって任意に置き換えられ、式中、Ｒ＊は、水素または脂肪族から選択される。アルキリデン鎖上の任意の置換基は、脂肪族基について以下に記載される通りである。
【０３１８】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含有し得る。脂肪族基の、または非芳香族複素環式環の、飽和炭素の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙されるものおよび以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ５、＝ＮＮ（Ｒ５）２、＝ＮＲ５、−ＯＲ５、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ５、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ５、または＝ＮＲ５から選択され、式中、各Ｒ５は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族から選択される。Ｒ５がＣ１−６脂肪族である場合、これは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ−（ハロＣ１−４脂肪族）、または（ハロＣ１−４脂肪族）から選択される１つ以上の置換基で置換され得、各Ｃ１−４脂肪族は、非置換である。
【０３１９】
非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ′）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ′）２、または−ＮＲＳＯ２Ｒから選択され、式中、各Ｒ６は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族、任意に置換されたフェニル（Ｐｈ）、任意に置換された−Ｏ−Ｐｈ、任意に置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環式環である。Ｒ６がＣ１−６脂肪族基またはフェニル環である場合、これは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、または（ハロＣ１−４脂肪族）から選択される１つ以上の置換基で置換され得、各Ｃ１−４脂肪族は、非置換である。
【０３２０】
ＩＩＩ属の説明
ＩＩＩ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ６，６９６，５６６の開示に従って調製することができる。
【０３２１】
ＩＩＩ属は、式ＩＩＩの化合物、
【化１０】
2020536884.tif 000018
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル、または（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
式中、
Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Ｗは、ＮＲ２であり、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、またはＣＲ５Ｒ６、またはＣ＝Ｏであり、
式中、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ７であり、
式中、Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−−Ｒ２１−−Ｒ２２であり、
式中、
Ｒ２１は、アルキレンまたは−−Ｃ（＝Ｏ）−−であり、
Ｒ２２は、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−−Ｒ３１、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＮＲ３２−−Ｙ３−−Ｒ３３であり、
式中、
Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３５）−であり、
式中、
Ｒ３４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニルもしくはアシルである。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、ＩＩＩ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される：
２−アミノ−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（フェノキシ）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロベンジル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−［（４−フルオロフェニル）チオール−］−２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロベンジル）−２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
８−シクロプロピル−６−（２−フルオロフェノキシ）−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピルアミノ）−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（シクロペンチルアミノ）−６−（４−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（シクロペンチルアミノ）−６−（３−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（ブチルアミノ）−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−８メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−（イソブチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ１）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
Ｎ−（２−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アセトアミド、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
Ｎ−［６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−β−アラニン酸エチル
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−８−メルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェノキシ）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロベンジル）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ＴＨ−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−［（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−［（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルチオ）プロピル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（ベンジルアミノ）−６−（４−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（ベンジルアミノ）−６−（４−フルオロベンジル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−［（１−フェニルプロピル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（３−フリルメチル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
８−メチル−６−フェノキシ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
４−｛［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル
８−メチル−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−６−フェノキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−クロロフェノキシ）−８−メチル−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロベンジル）−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６−フェノキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−クロロフェノキシ）−２−（｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）−６−（４−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−（ベンジルチオ）−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（ベンジルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−｛［（１Ｓ）−２−フルオロ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−８−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリジン−７（８Ｈ）−オン、
８−アミノ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−８−イソプロピルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−８−［Ｎ−メチル−（Ｎ−３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−８−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−エチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−エチル−２−（３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（３−ヒドロキシ−１（Ｓ），３−ジメチル−ブチルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（３−ヒドロキシ−１（Ｒ），３−ジメチル−ブチルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（５−ヒドロキシピラゾール−３−イル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピリジン−２−イル−メチル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（２−フルオロフェノキシ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェノキシ）−２−｛［（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝−６−（２−メチルベンジル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−６−（２−メチルベンジル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−ベンジル−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−２−ｙ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
４−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
６−（２−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−｛［（１−ベンジルスルホニル）ピペリジニ−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−２−｛［（１−ベンジルスルホニル）ピペリジニ−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（Ｎ１−メチルスルホニル）−１，３−ジアミノペンタン）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（「Ｒ１４８７」）、式ＩＩＩ′ａ、および
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（１，５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（「パマピモド」）、式ＩＩＩ′ｂ。
【０３２３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（「Ｒ１４８７」）、式ＩＩＩ′ａである。
【０３２４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（１，５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（「パマピモド」）、式ＩＩＩ′ｂである。
【０３２５】
ＩＩＩ属の定義：
「アシル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフェニルアルキルは、本明細書で定義される通りである。代表的な例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【０３２６】
「アシルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒ′は、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフェニルアルキルは、本明細書で定義される通りである。代表的な例としては、これらに限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０３２７】
「アルコキシ」とは、ラジカル−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
【０３２８】
「アルキル」とは、１〜６つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６つの炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどである。
【０３２９】
「アルキレン」とは、１〜６つの炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは３〜６つの炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【０３３０】
「アルキルチオ」とは、ラジカル−ＳＲを意味し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどである。
【０３３１】
「アリール」とは、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｙは、不在またはアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される、１つ以上の置換基、好ましくは、１つ、２つ、または３つの置換基で独立して任意に置換されている単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。より具体的には、アリールという用語は、これらに限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびこれらの誘導体を含む。
【０３３２】
「アリールオキシ」とは、ラジカル−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールであり、例えば、フェノキシである。
【０３３３】
「アリールオキシカルボニル」とは、ラジカルＲ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、式中、Ｒは、アリールオキシであり、例えば、フェノキシカルボニルである。
【０３３４】
「シクロアルキル」とは、３〜７つの環炭素の飽和一価環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシルなどを指す。
【０３３５】
「シクロアルキルアルキル」とは、ラジカル−ＲａＲｂを意味し、式中、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されるシクロアルキル基であり、例えば、シクロヘキシルメチルなどである。
【０３３６】
「置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義されるシクロアルキルラジカルを意味し、１つ、２つ、または３つ（好ましくは１つ）の環水素原子は、独立して、シアノまたは−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｙは、不在またはアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または任意に置換されたフェニルである）によって置き換えられている。
【０３３７】
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲＲ′を意味し、式中、ＲおよびＲ′は、独立して、本明細書で定義されるアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を表す。代表的な例としては、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどが挙げられる。
【０３３８】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロおよびクロロを意味する。
【０３３９】
「ハロアルキル」とは、１つ以上の同じまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【０３４０】
「ヘテロアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味し、１つ、２つ、または３つの水素原子は、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｏ）ｎＲｂＲｃ（式中、ｎは、ＲｂおよびＲｃが共に独立してアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、０または１であり、そうでない場合、０である）、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で置き換えられ、ヘテロアルキルラジカルの結合点は、炭素原子を介することが理解され、式中、Ｒａは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル、またはアルコキシアルキルスルホニルであり、ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、ｎが１または２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたフェニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例としては、これらに限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。
【０３４１】
「ヘテロアルキルカルボニル」とは、基Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、式中、Ｒａは、ヘテロアルキル基である。代表的な例としては、アセチルオキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、４−アセチルオキシ−２，２−ジメチル−ブタン−２−オイル、２−アミノ−４−メチル−ペンタン−２−オイルなどが挙げられる。
【０３４２】
「ヘテロアルキルオキシ」とは、基ＲａＯ−を意味し、式中、Ｒａは、ヘテロアルキル基である。代表的な例としては、（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−などが挙げられる。
【０３４３】
「ヘテロアルキルオキシカルボニル」とは、基Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）を意味し、式中、Ｒａは、ヘテロアルキルオキシ基である。代表的な例としては、１−アセチルオキシ−メトキシカルボニル（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）などが挙げられる。
【０３４４】
「ヘテロアリール」とは、５〜１２個の環原子の一価単環式または二環式ラジカルを意味し、少なくとも１つの芳香族環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、Ｃであり、ヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノから選択される、独立して、１つ以上の置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基で任意に置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、これらに限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体を含む。
【０３４５】
「ヘテロアラルキル」とは、ラジカル−ＲａＲｂを意味し、式中、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されるヘテロアリール基であり、例えば、ピリジン−３−イルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルである。
【０３４６】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義されるシクロアルキルラジカルを意味し、シクロアルキルラジカルにおける２つまたは３つの水素原子は、ヘテロアルキル基で置き換えられ、ヘテロアルキルラジカルは、シクロアルキルラジカルに炭素−炭素結合を介して結合していると理解される。代表的な例としては、これらに限定されないが、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどが挙げられる。
【０３４７】
「ヘテロ置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義されるシクロアルキルラジカルを意味し、シクロアルキルラジカルにおける１つ、２つ、または３つの水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ′ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒ′は、水素またはアルキルであり、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｘは、ＯまたはＮＲ′であり、Ｙは、アルキレンまたは不在であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または任意に置換されたフェニルであり、Ｒ′は、Ｈまたはアルキルである）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で置き換えられ、ｎが０である場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、またはチエニルであり、ｎが１または２である場合、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたフェニル、チエニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例としては、これらに限定されないが、２−、３−、もしくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−、もしくは４−アミノシクロヘキシル、２−、３−、もしくは４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルなど、好ましくは、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、または４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルが挙げられる。
【０３４８】
「ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル」とは、ラジカルＲａＲｂ−を意味し、式中、Ｒａは、ヘテロ置換シクロアルキルラジカルであり、Ｒｂは、アルキレンラジカルである。
【０３４９】
「ヘテロシクロアミノ」とは、４〜８つの環原子の飽和一価環式基を意味し、１つの環原子はＮであり、残りの環原子はＣである。代表的な例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。
【０３５０】
「ヘテロシクリル」とは、３〜８つの環原子の飽和または不飽和非芳香族環式ラジカルを意味し、１つまたは２つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、１つまたは２つのＣ原子は、カルボニル基によって任意に置換され得る。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｘは、ＯまたはＮＲ′であり、ｎは、０または１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または任意に置換されたフェニルであり、Ｒ′は、Ｈまたはアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、ＯＲ、またはＮＲ′Ｒ″であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキルであり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルである）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択される、独立して１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され得、ｎが０である場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロアルキルである。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジン、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、およびこれらの誘導体を含む。
【０３５１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ラジカル−ＲａＲｂを意味し、式中、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、上記で定義されるヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−または３−ピペリジニルメチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルなどである。
【０３５２】
「（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル」とは、２つの水素原子がヘテロシクリル基およびシクロアルキル基で置き換えられた、アルキルラジカルを意味する。
【０３５３】
「（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキル」とは、２つの水素原子がヘテロシクリル基およびヘテロアリール基で置き換えられた、アルキルラジカルを意味する。「ヘテロシクリルスピロシクロアルキル」とは、シクロアルキル環および複素環式環からなるスピロラジカルを意味し、各環は、５〜８つの環原子を有し、２つの環は、１つの炭素原子のみを共有し、ヘテロシクリルスピロシクロアルキルラジカルの結合点は、シクロアルキル環を介することが理解される。スピロラジカルは、シクロアルキルラジカルの同じ炭素原子からの２つの水素原子が、本明細書で定義されるヘテロシクリル基で置き換えられる場合、形成され、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはオキソで任意に置換され得る。例としては、これらに限定されないが、例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２，４−ジオン−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（３−ヒドロキシメチル−３−メチル）−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イルなどが挙げられる。
【０３５４】
「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上、好ましくは１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味するが、ただし、同じ炭素原子は、２つ以上のヒドロキシ基を有さない。代表的な例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。したがって、本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【０３５５】
「モノアルキルアミノ」とは、ラジカル−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、上記で定義されるアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基であり、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどである。
【０３５６】
「任意に置換されたフェニル」とは、独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびアシルからなる群から選択される、１つ以上の置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基で任意に置換されているフェニル環を意味する。
【０３５７】
ＩＶ属の説明：
ＩＶ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００９／００４２８５６の開示に従って調製することができる。
【０３５８】
ＩＶ属は、式ＩＶの化合物、
【化１１】
2020536884.tif 000019
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルであり、
ｐは、０、１、または２であり、
【化１２】
2020536884.tif 000020
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって以下の式の基を形成し、
【化１３】
2020536884.tif 000021
式中、
Ｒ８は、水素であり、
Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって結合を形成し得、
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２であり、
Ｒ１０およびＲ１２は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、１つ以上の炭素がヘテロ原子によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって結合を形成し得るが、
ただし、ｎ＝１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が同時に水素である場合、Ｒ９は、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである。
【０３５９】
一実施形態では、ＩＶ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
【０３６０】
６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−［１−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル］−２−（２−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−［２−（４−フルオロフェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩、
６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
６−［６，６−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［１−アセチル−２′−（４−フルオロフェニル）−４′，５′−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，６′−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３′−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［（５Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［（５Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−２−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−３−オキソプロパン酸エチル
６−（５−イソプロピル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２′−（４−フルオロフェニル）−２，３，４′，５，５′，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，６′−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３′−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２′−（４−フルオロフェニル）−４′，５′−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，６′−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３′−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［（６Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［（５Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［（５Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（４−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（３−メチルフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−（２−（３−メチルフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（３−メチルフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（３−メチルフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−［２−（３−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−［２−（３−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（３−メチルフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（３−メチルフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−（６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−｛２−（３−メチルフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（−）−６−｛２−（３−メチルフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
（−）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
（＋）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（−）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
（＋）−２−（３−メチルフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
（−）−２−（３−メチルフェニル）−３−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、および
（Ｒ）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（「ＡＳ１９４０４７７」）、式ＩＶ′。
【０３６１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、（Ｒ）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（「ＡＳ１９４０４７７」）、式ＩＶ′である。
【０３６２】
ＩＶ属の定義
以降、式（ＩＶ）の記号を詳細に説明する。本明細書および特許請求の範囲を通して、「低級」という用語は、別段に示されない限り、１〜６つの炭素原子（複数可）を意味することが意図される。
【０３６３】
（Ｒ１の定義）
式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択される。
【０３６４】
Ｒ１についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような直鎖または分岐（Ｃ１−６）アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルなどであり得る。
【０３６５】
Ｒ１についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ５−８）シクロアルキル、（Ｃ５−８）シクロアルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ５−８）シクロアルキル、アミド、アミド（Ｃ５−８）シクロアルキル、スルホンアミド、スルホンアミド（Ｃ５−８）シクロアルキル、ウレイド、ウレイド（Ｃ５−８）シクロアルキルなどを含み得る。置換基の数は、１、２、またはそれ以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０３６６】
Ｒ１についての「置換または非置換アリール」の「アリール」の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アンスリルなどのような（Ｃ６−１４）アリールを含み得、好ましいものは、（Ｃ６−１０）アリールであり得、より好ましいものは、フェニルなどであり得る。
【０３６７】
Ｒ１についての「置換アリール」の置換基の例は、低級アルキル［例えば、（Ｃ１−４）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）など］、（低級）アルキルアミノスルホニル［例えば、（Ｃ１−４）アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルなど）など］、アリールオキシ（例えば、（Ｃ６−１４）アリールオキシなど）、ハロ（低級）アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル（例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルなど）、低級アルカノイル（例えば、（Ｃ１−４）アルキル−カルボニルなど）、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、低級アルコキシ（例えば、（Ｃ１−４）アルコキシなど）、カルボキシ、低級アルコキシカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルなどを含み得る。置換基の数は、１または２以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０３６８】
Ｒ１の好適な例は、水素、メチルフェニル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、アミノスルホニルフェニルなどを含み得る。
【０３６９】
（Ｒ２の定義）
式（Ｉ）中、Ｒ２は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３７０】
Ｒ２についての「置換または非置換アリール」の「アリール」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様のアリールを含み得、好ましいものは、（Ｃ６−１０）アリールであり得、より好ましいものは、フェニルなどであり得る。
【０３７１】
Ｒ２についての「置換アリール」の置換基の例は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、低級アルキル［例えば、（Ｃ１−４）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）など］、低級アルコキシ［例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）など］、ハロ（低級）アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなど）、ヒドロキシ（低級）アルキルなどを含み得る。置換基の数は、１、２、またはそれ以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０３７２】
Ｒ２についての「置換または非置換ヘテロアリール」の「ヘテロアリール」の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルなどのような５〜１４員ヘテロアリールを含み得、好ましいものは、５または６員ヘテロアリールであり得、より好ましいものは、チエニルなどであり得る。
【０３７３】
Ｒ２についての「置換ヘテロアリール」の置換基の例は、Ｒ２についての「置換アリール」について上記で例示された置換基と同様の置換基を含み得る。置換基の数は、１または２以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０３７４】
Ｒ２の好適な例は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、メチル（フルオロ）フェニルなどを含み得る。
【０３７５】
（Ｒ３の定義）
式（Ｉ）中、Ｒ３は、低級アルキルである。
【０３７６】
Ｒ３についての「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得る。
【０３７７】
Ｒ３の好適な例は、メチル、エチルなどを含み得る。
【０３７８】
（ｐの定義）
式（Ｉ）中、ｐは、０、１、または２である。
【０３７９】
ｐの好適な例は、０である。
【０３８０】
（Ｒ４およびＲ５の定義）
式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５は、各々水素であるか、または一緒になって結合を形成する。
【０３８１】
（Ｒ６およびＲ７の定義）
式（Ｉ）中、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって以下の式の基を形成する。
【化１４】
2020536884.tif 000022
【０３８２】
（Ｒ８の定義）
Ｒ８は、水素である。
【０３８３】
（Ｘの定義）
Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルである。
【０３８４】
Ｒ９についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得る。
【０３８５】
Ｒ９についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、下記のＲ１８およびＲ１９についての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものを含み得、好ましいものは、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、または（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシである。
【０３８６】
Ｒ９についての「置換または非置換低級アルカノイル」の「低級アルカノイル」の例は、（Ｃ２−７）アルカノイル［例えば、（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなど）など］を含み得る。
【０３８７】
Ｒ９についての「置換低級アルカノイル」の置換基の例は、下記のＲ１８およびＲ１９についての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものを含み得る。
【０３８８】
Ｒ９の好ましい例は、水素；カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、または（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−７）アルカノイルなどを含み得る。
【０３８９】
あるいは、Ｒ６およびＲ９は、一緒になって結合を形成し得る。
【０３９０】
（ｍおよびｎの定義）
ｍおよびｎは、各々０、１、または２である。
【０３９１】
（Ｒ１０およびＲ１１の定義）
式（ＩＶ）中、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０３９２】
特に、Ｒ１０は、水素、または置換もしくは非置換低級アルキルである。
【０３９３】
Ｒ１０についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−６）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
【０３９４】
Ｒ１０についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシ、
（２）アリールアルコキシ［例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどのような（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルコキシ］、
（３）ジ（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルキルシリルオキシ（例えば、メチルジフェニルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシなど）などを含み得る。
Ｒ１０の好ましい例は、水素、（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルキルシリルオキシ、またはヒドロキシによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルなどを含み得る。
【０３９５】
Ｒ１０についての「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、下記のＲ１２についての「置換低級アルキル」の置換基として上記で例示された「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
【０３９６】
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、低級アルキレン（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどのような（Ｃ２−６）アルキレン）を形成し得、好ましいものは、プロピレンなどであり得る。
【０３９７】
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０３９８】
Ｒ１１についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得る。
【０３９９】
Ｒ１１についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、Ｒ１１についての「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」の「低級アルコキシカルボニル」の例は、下記のＲ１２についての「置換低級アルキル」の置換基（８）として例示されたものを含み得る。Ｒ１１についての「置換低級アルキル」および「置換低級アルコキシカルボニル」の置換基の例は、Ｒ１についての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものを含み得る。
【０４００】
特に、Ｒ１１は、水素、または低級アルキルである。
【０４０１】
Ｒ１１についての低級アルキルの例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
【０４０２】
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって
（１）置換もしくは非置換低級アルキレン［例えば、（Ｃ２−６）アルキレン（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなど、好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る）］、
（２）置換もしくは非置換低級アルキリデン［例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシレンなどのような（Ｃ１−６）アルキリデン、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−２−イリデンなどであり得る］、
（３）オキソ、または
（４）ヒドロキシイミノなどを形成し得る。
【０４０３】
本明細書で使用されるとき、Ｒ１０およびＲ１１によって形成される「置換低級アルキレン」という句における「低級アルキレン」という用語は、上記で定義されるアルキレン基も含み得、１つ以上の炭素原子（複数可）は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子（複数可）によって置き換えられ、Ｒ１０およびＲ１１によって形成されるそのような低級アルキレンの例は、以下の基、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２）２−などを含み得るが、これらに限定されない。
【０４０４】
Ｒ１０およびＲ１１によって一緒に形成される上記「置換低級アルキレン」の置換基の例は、
（１）アリールアルコキシカルボニル［例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどのような（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル］、
（２）アシル［例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのような（Ｃ１−７）アルカノイル、ベンゾイルなどのような（Ｃ６−１４）アシル］などを含み得る。
【０４０５】
Ｒ１０およびＲ１１によって形成される「置換または非置換低級アルキレン」の好ましい例は、（Ｃ２−６）アルキレンを含み得、１つ以上の炭素原子（複数可）は、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子（複数可）で置き換えられ得、これは（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルまたは（Ｃ１−７）アルカノイルによって任意に置換されている。
【０４０６】
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得る。
【０４０７】
Ｒ９およびＲｎによって形成される「低級アルキレン」の例は、（Ｃ２−６）アルキレンを含み得、好ましいものは、プロピレンなどである。
【０４０８】
（Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の定義）
上記式（Ｉ）中、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択される。
【０４０９】
Ｒ１２についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得、好ましいものは、フルオロなどであり得る。
【０４１０】
Ｒ１２についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、Ｒ１について上記で例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
【０４１１】
Ｒ１２についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、またはトリ（低級）アルキルシリルオキシ、
（２）ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）、
（３）置換または非置換アミノ［例えば、アミノ、モノ−、またはジ−（置換または非置換低級アルキル）アミノ（例えば、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（当該（Ｃ１−６）アルキルは、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル、またはヒドロキシによって置換され得る）（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、シクロプロパンカルボニルアミノなど）、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（当該（Ｃ１−４）アルキルの一方または両方は、（Ｃ６−１４）アリールによって置換され得る）（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノ、ベンジルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ、ジベンジルアミノなど）、モノ−（Ｃ２−７）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど）、（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）など］、
（４）置換または非置換低級アルコキシ（例えば、（Ｃ１−６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ネオペンチルオキシなど）、（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（例えば、ベンジルオキシなど）、２−ヒドロキシエチルオキシ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルオキシなど）、
（５）飽和環式アミノ［例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子（複数可）ならびに／またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル（例えば、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−アミノ−１−アゼチジニル、３−メチルアミノ−１−アゼチジニルなど）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、３−アミノ−１−ピロリジニル、３−メチルアミノ−１−ピロリジニルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリノなど）、４−（低級）アルキル−１−ピペラジニル（例えば、４−メチル−１−ピペラジニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニルなど）、４−（モノ−またはジ−（低級）アルキルアミノ）−１−ピペリジニル（例えば、４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニルなど）、オキソピロリジニル（例えば、２−オキソ−１−ピロリジニルなど）などのような、置換基（複数可）を有し得る、４員、５員、または６員飽和環式アミノ］、
（６）置換または非置換カルバモイル［例えば、カルバモイル、（低級）アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル）、（Ｃ３−８）シクロアルキルカルバモイル（例えば、シクロプロピルカルバモイルなど）など］、
（７）カルボキシ、
（８）低級アルコキシカルボニル［例えば、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルバモイル、ヘキシルオキシカルバモイルなど）など］、
（９）低級アルキルウレイド［例えば、（Ｃ１−６）アルキルウレイド（例えば、メチルウレイド、エチルウレイドなど）］
（１０）低級アシルオキシ［例えば、（Ｃ１−７）アルカノイルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど］などを含み得る。
【０４１２】
置換基の数は、１、２、またはそれ以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０４１３】
Ｒ１２についての「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、Ｒ１２についての「置換低級アルキル」の置換基として上記で例示された「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
【０４１４】
Ｒ１２についての「置換または非置換アシルオキシ」の「アシルオキシ」の例は、上記のＲ１２についての「置換低級アルキル」の置換基（１０）として上記で例示されたものと同様の低級アシルオキシを含み得る。
【０４１５】
Ｒ１２についての「置換アシルオキシ」の置換基の例は、Ｒ１２についての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものと同様であり得る。
【０４１６】
Ｒ１２についての好ましい例は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；ホルミル；シアノ；ヒドロキシシアノ；ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−７）アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（当該（Ｃ１−６）アルキルの一方または両方は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ６−１４）アリール、または（Ｃ３−６）シクロアルキル−カルボニルによって任意に置換されている）、（Ｃ１−６）アルキルウレイド、モルホリノ、（Ｃ１−７）アルカノイルオキシ、またはヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、もしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノによって任意に置換された４〜６員環式アミノによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ；４〜６員環式アミノ；（Ｃ６−１４）アリールによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルによって任意に置換されたカルバモイル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシなどを含み得る。
【０４１７】
上記置換基の中でも、Ｒ１２の好適な例は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、メチル、アミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジベンジルアミノメチル、ベンジルメチルアミノメチル、ベンジル（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノメチル、メトキシカルボニルメチル、３−ヒドロキシアゼチニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、ヨードメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノメチル、アセチルオキシメチル、４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニルメチル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルカルバモイルメチル、エチルウレイドメチル、ヒドロキシイミノメチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ベンジルオキシ、ネオペンチルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、シクロプロピルカルバモイルなどを含み得る。
【０４１８】
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０４１９】
Ｒ１３についての「ハロゲン」および「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」の例は、Ｒ１１について例示されたものと同様であり得る。
【０４２０】
Ｒ１３についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、Ｒ１について上記で例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
【０４２１】
Ｒ１３についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）、
（３）置換または非置換アミノ［例えば、アミノ、モノ−、またはジ−（置換または非置換低級アルキル）アミノ（例えば、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど）、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノなど）、モノ−（Ｃ２−７）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど）、（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）など］、
（４）置換または非置換低級アルコキシ［例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、２−ヒドロキシエチルオキシ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルオキシなど］、
（５）低級アルカノイルオキシ［例えば、（Ｃ１−７）アルカノイルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど］などを含み得る。
置換基の数は、１、２、またはそれ以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０４２２】
Ｒ１３の好適な例は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロなど）、ヒドロキシ、フルオロ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、または（Ｃ１−７）アルカノイルによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル（例えば、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、メトキシメチル、アセチルオキシメチルなど）を含み得、好ましいものは、水素、ハロゲン、またはヒドロキシもしくは（Ｃ１−７）アルカノイルオキシによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、アセチルオキシメチルなど）などである。
【０４２３】
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０４２４】
Ｒ１４についての「ハロゲン」、「置換または非置換低級アルキル」、および「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」は、Ｒ１１について例示されたものと同様であり得る。
【０４２５】
好ましくは、Ｒ１４は、水素である。
【０４２６】
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって（１）置換もしくは非置換低級アルキレン［例えば、（Ｃ２−６）アルキレン（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなど、好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る）］、
（２）置換もしくは非置換低級アルキリデン（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンなどのような（Ｃ１−６）アルキリデン、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−２−イリデンなどであり得る）、
（３）オキソ、または
（４）ヒドロキシイミノなどを形成し得る。
【０４２７】
Ｒ１２およびＲ１３についての「置換または非置換低級アルキレン」という句における「低級アルキレン」という用語は、上記で定義されるアルキレン基を指し、１つ以上の炭素原子（複数可）は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子（複数可）によって置き換えられる。
【０４２８】
Ｒ１２およびＲ１３によって形成される上記「置換低級アルキレン」の置換基の例は、
（１）Ｒ１２についての「置換または非置換低級アルキル」の置換基、および
（２）置換または非置換低級アルキル［例えば、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、置換基の例は、Ｒ１２についての「置換または非置換低級アルキル」の置換基を含み得る］を含み得る。
【０４２９】
Ｒ１２およびＲ１３によって形成される「置換または非置換低級アルキレン」の好適な例は、これらに限定されないが、以下の基を含み得る。
【化１５】
2020536884.tif 000023
など
【０４３０】
Ｒ１２およびＲ１３によって形成される上記「置換低級アルキリデン」の置換基の例は、Ｒ１２およびＲ１３によって形成される「置換または非置換アルキレン」について例示されたものと同様であり得る。
【０４３１】
Ｒ１２およびＲ１３によって形成される「置換または非置換低級アルキリデン」の好適な例は、以下の基、これらに限定されないが、−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨなどのような、ヒドロキシによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキリデンを含み得る。
【０４３２】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって結合を形成し得る。
【０４３３】
本発明の一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって以下の構造（Ａ）、（Ｂ１）、または（Ｂ２）を形成する。
【化１６】
2020536884.tif 000024
または
【０４３４】
（Ｒ１５の定義）
上記式（Ａ）中、Ｒ１５は、ヒドロキシ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、低級置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０４３５】
Ｒ１５についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
【０４３６】
Ｒ１５についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシ、
（２）置換または非置換アミノ［例えば、アミノ、モノ、またはジ−（置換または非置換低級アルキル）アミノ（例えば、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノなど）、モノ−（Ｃ２−５）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど）、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノ、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）など］、
（３）置換または非置換低級アルコキシ［例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、２−ヒドロキシエチルオキシ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルオキシなど］、
（４）飽和環式アミノ［例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子（複数可）ならびに／またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル（例えば、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−アミノ−１−アゼチジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリノなど）、４−（低級）アルキル−１−ピペラジニル（例えば、４−メチル−１−ピペラジニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニルなど）、オキソピロリジニル（例えば、２−オキソ−１−ピロリジニルなど）などのような、置換基（複数可）を有し得る、４員、５員、または６員飽和環式アミノ］、
（５）置換または非置換カルバモイル［例えば、カルバモイル、（低級）アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル）など］、
（６）カルボキシ、
（７）低級アルコキシカルボニル［例えば、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）など］などを含み得る。置換基の数は、１、２、またはそれ以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０４３７】
Ｒ１５についての「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、Ｒ１５についての「置換低級アルキル」の置換基として上記で例示された「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
【０４３８】
Ｒ１５の好適な例は、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、モルホリノ、３−ヒドロキシル−アゼチジニルなどを含み得る。
【０４３９】
（Ｒ１６およびＲ１７の定義）
上記式（Ｂ１）中、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、飽和環式アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０４４０】
Ｒ１６についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得、好ましいものは、フルオロなどであり得る。
【０４４１】
Ｒ１６についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
【０４４２】
Ｒ１６についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシまたはトリ（低級）アルキルシリルオキシ、
（２）ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）、
（３）置換または非置換アミノ［例えば、アミノ、モノ−、またはジ−（置換または非置換低級アルキル）アミノ（例えば、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど）、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノなど）、モノ−（Ｃ２−５）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど）、（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）など］、
（４）置換または非置換低級アルコキシ（例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、２−ヒドロキシエチルオキシ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルオキシなど）、
（５）飽和環式アミノ［例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子（複数可）ならびに／またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル（例えば、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−アミノ−１−アゼチジニル、３−メチルアミノ−１−アゼチジニルなど）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、３−アミノ−１−ピロリジニル、３−メチルアミノ−１−ピロリジニルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリノなど）、４−（低級）アルキル−１−ピペラジニル（例えば、４−メチル−１−ピペラジニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニルなど）、４−（モノ−またはジ−（低級）アルキルアミノ）−１−ピペリジニル（例えば、４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニルなど）、オキソピロリジニル（例えば、２−オキソ−１−ピロリジニルなど）などのような、置換基（複数可）を有し得る、４員、５員、または６員飽和環式アミノ］、
（６）置換または非置換カルバモイル［例えば、カルバモイル、（低級）アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル）など］、
（７）カルボキシ、
（８）低級アルコキシカルボニル［例えば、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）など］などを含み得る。置換基の数は、１または２以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０４４３】
Ｒ１６についての「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、Ｒ７についての「置換または非置換低級アルキル」の置換基として例示された「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
【０４４４】
Ｒ１６の好適な例は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヨードメチル、４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニルメチル、ジメチルアミノ、ピペリジノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、２−ヒドロキシエチル）メチルアミノメチル、モルホリノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニルなどを含み得る。
【０４４５】
上記式（Ｂ１）中、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０４４６】
Ｒ１７についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得、好ましいものは、フルオロなどであり得る。
【０４４７】
Ｒ１７についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
【０４４８】
Ｒ１７についての「低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）、
（３）置換または非置換アミノ［例えば、アミノ、モノ−、またはジ−（置換または非置換低級アルキル）アミノ（例えば、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど）、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノなど）、モノ−（Ｃ２−５）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど）、（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）など］、
（４）置換または非置換低級アルコキシ［例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、２−ヒドロキシエチルオキシ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルオキシなど］などを含み得る。置換基の数は、１または２以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０４４９】
Ｒ１７の好適な例は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロ、フルオロメチル、メトキシメチルなどを含み得る。
【０４５０】
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって低級アルキレンまたは低級アルキリデンを形成する。
【０４５１】
Ｒ１６およびＲ１７についての「低級アルキレン」の例は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどのような（Ｃ２−６）アルキレンを含み得、好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る。
【０４５２】
Ｒ１６およびＲ１７についての「低級アルキリデン」の例は、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシレンなどのような（Ｃ１−６）アルキリデンを含み得、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−２−イリデンなどであり得る。
【０４５３】
（Ｒ１８の定義）
上記式（Ｂ１）中、Ｒ１８は、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり、ただし、Ｒ１６およびＲ１７の両方が同時に水素である場合、Ｒ１は、置換または非置換低級アルキルである。
【０４５４】
Ｒ１８についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−４）アルキルであり得、より好ましいものは、エチル、プロピルなどであり得る。
【０４５５】
Ｒ１８についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）ハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、
（４）（低級）アルコキシカルボニル［例えば、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）など］、
（５）置換または非置換アミノ（例えば、アミノ、モノ−、またはジ−（置換または非置換低級アルキル）アミノ（例えば、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど）、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノなど）、モノ−（Ｃ２−５）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど）、（Ｃ３−９）シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）など）、
（６）置換または非置換低級アルコキシ［例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、２−ヒドロキシエチルオキシ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルオキシなど］、
（７）飽和環式アミノ［例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子（複数可）ならびに／またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル（例えば、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−アミノ−１−アゼチジニル、３−メチルアミノ−１−アゼチジニルなど）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、３−アミノ−１−ピロリジニル、３−メチルアミノ−１−ピロリジニルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリノなど）、４−（低級）アルキル−１−ピペラジニル（例えば、４−メチル−１−ピペラジニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニルなど）、４−（モノ−またはジ−（低級）アルキルアミノ）−１−ピペリジニル（例えば、４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニルなど）、オキソピロリジニル（例えば、２−オキソ−１−ピロリジニルなど）などのような、置換基（複数可）を有し得る、４員、５員、または６員飽和環式アミノ］、
（８）低級アルキルスルホニルオキシ［例えば、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシなど）など］、
（９）置換または非置換アリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど）などを含み得る。置換基の数は、１または２以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０４５６】
Ｒ１８の好適な例は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、カルボキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピルなどを含み得る。
【０４５７】
（Ｒ１９の定義）
上記式（Ｂ２）中、Ｒ１９は、水素、または置換もしくは非置換低級アルキルである。
【０４５８】
Ｒ１９についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でＲ１について例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、（Ｃ１−１４）アルキルであり得、より好ましいものは、エチル、プロピルなどであり得る。
【０４５９】
Ｒ１９についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）（低級）アルコキシカルボニル［例えば、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）など］、
（４）飽和環式アミノ［例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子（複数可）ならびに／またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル（例えば、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−アミノ−１−アゼチジニルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリノなど）などのような、置換基（複数可）を有し得る、４員、５員、または６員飽和環式アミノ］、
（５）（飽和環式アミノ）カルボニル［例えば、上記で（４）に例示される飽和環式アミノがカルボニル基（例えば、モルホリノカルボニルなど）に結合している基など］、
（６）（低級）アルキルスルホニルオキシ［例えば、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど）など］、
（７）置換または非置換アミノ［例えば、アミノ、モノ−、またはジ−（置換または非置換低級アルキル）アミノ（例えば、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど）、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノなど）、モノ−（Ｃ２−５）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど）、（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）など］、
（８）置換または非置換アリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど）、
（９）ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）などを含み得る。置換基の数は、１または２以上であり得る。置換基の数が２以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０４６０】
Ｒ１９の好適な例は、メチル、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニルエチル、カルボキシエチル、ヒドロキシプロピル、モルホリノカルボニルエチル、メチルスルホニルオキシプロピル、モルホリノプロピル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピルを含み得る。
【０４６１】
Ｖ属の説明
Ｖ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，１２５，８９８の開示に従って調製することができる。
【０４６２】
Ｖ属は、式Ｖの化合物、
【化１７】
2020536884.tif 000025
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大３つの基によって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、Ｒ５およびＲ６から選択される最大３つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにＲ５およびＲ６から選択される最大３つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、および１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択されるか、または
−（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大３つのＣ１−６アルキル基によって任意に置換された４〜６員複素環式環を形成し、
Ｒ３は、クロロまたはメチルであり、
Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ７または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、（ＣＨ２）ＳＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、
−ＣＮ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ＳＮＲ１１Ｒ１２、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−（ＣＨ２）ＳＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、Ｒ１３および／またはＲ１４によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、ならびにＲ１３および／またはＲ１４によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つ以上の
Ｃ１−６アルキル基によって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４によって任意に置換されたフェニル、ならびにＲ１３および／またはＲ１４によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびＮ−Ｒ１５から選択される１つの追加のヘテロ原子を任意に含有する５員または６員複素環式環を形成し、環は、最大２つのＣ１−６アルキル基によって置換され得、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、および１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびＮ−Ｒ１５から選択される１つの追加のヘテロ原子を任意に含有する５員または６員複素環式環を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のＣ１−６アルキル基によって任意に置換された−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｓＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル、１つ以上のＲ１４基によって任意に置換されたフェニル、および１つ以上のＲ１４基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ１５は、水素およびメチルから選択され、
ＸおよびＹは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
Ｚは、ハロゲンであり、
ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してＣ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される最大２つの基で任意に置換され得、
ｎは、０、１、および２から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
ｒは、０および１から選択され、
ｓは、０、１、２、および３から選択される。
【０４６３】
一実施形態では、Ｖ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ニコチンアミド、
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ニコチンアミド、
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ニコチンアミド、および
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）ニコチンアミド。
【０４６４】
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド、
６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）ニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（４−メチルベンジル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−［（３−メチルチエン−２−イル）メチル］ニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１−エチル−１−メチルプロピル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３−メチルベンジル）ニコチンアミド、および
６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−ネオペンチルニコチンアミド（「ロスマピモド」）、式Ｖ′。
【０４６５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−ネオペンチルニコチンアミド（「ロスマピモド」）、式Ｖ′である。
【０４６６】
Ｖ属の定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルとは、少なくとも１つ、多くとも６つの炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチルが好ましい。当該アルキル基は、１つ以上のフッ素原子、例えば、トリフルオロメチルで任意に置換され得る。
【０４６７】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２−６アルケニルとは、少なくとも２つ、多くとも６つの炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、３−メチルブト−２−エニル、および１，１−ジメチルブト−２−エニルが挙げられる。
【０４６８】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロポ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロポ−１−オキシ、２−メチルプロポ−２−オキシ、ペントキシ、またはヘキシルオキシを指す。Ｃ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシが好ましい。
【０４６９】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、最大１つの二重結合を任意に含有し得る、指定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３つ、多くとも７つの環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で使用される「シクロアルキル」の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが好ましい。当該シクロアルキル基は、１つ以上のＣ１−６アルキル基、例えば、１つまたは２つのメチル基で任意に置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基は、最大４つのＣ１−６アルキル基、例えば、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基、特に、１つまたは２つのＣ１−４アルキル基、例えば、メチルまたはエチルによって任意に置換され得る。
【０４７０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式５〜７員不飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロアリール環は、５つまたは６つの環原子を有する。ヘテロアリール環の例としては、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。当該環は、Ｃ１−６アルキルおよびオキシから独立して選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【０４７１】
本明細書で使用されるとき、「複素環式環」または「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式３〜７員飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロシクリル環は、５つまたは６つの環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、およびチオモルホリノが挙げられる。当該環は、Ｃ１−６アルキルおよびオキシから独立して選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【０４７２】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素のフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素または塩素である。
【０４７３】
本明細書で使用されるとき、「任意に」という用語は、その後に記載される事象（複数可）が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象（複数可）および起こらない事象の両方を含む。
【０４７４】
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、指名された置換基（複数可）での置換を指し、別段に規定されない限り、複数の置換度が許容される。
【０４７５】
ＶＩ属の説明
ＶＩ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，５８２，６５２の開示に従って調製することができる。
【０４７６】
ＶＩ属は、式ＶＩの化合物、
【化１８】
2020536884.tif 000026
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ｗは、以下から選択され、
【化１９】
2020536884.tif 000027
Ｘは、Ｎ、またはＣ−Ｒ１であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、または−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１は、水素、アミノ、メチル、または−Ｎ＝ＣＨ（ＮＭｅ）２であり、
Ｒ２は、独立してハロから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ７アルキルからなる群から選択される。
【０４７７】
一実施形態では、ＶＩ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
【０４７８】
５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−（２−シクロプロピル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
Ｒ−５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１，２，２−トリメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
Ｒ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１，２，２−トリメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
Ｒ−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１，２，２−トリメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３Ｈ−３−イソブチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３Ｈ−３−イソブチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［３−（４−フルオロフェニル）−１−モルホリノエチルピラゾール−４−イル］−３Ｈ−３−イソブチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン−メタンスルホン酸塩、
５−［３−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−３−イソブチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
３Ｈ−３−イソブチル−５−（３−フェニル−１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
３Ｈ−３−イソブチル−５−（３−フェニル−１−メチルピラゾール−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
３Ｈ−３−イソブチル−５−（３−フェニル−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−３−イソブチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
Ｒ−５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１，２，２−トリメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−
プロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−（２−シクロプロピル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−（２−シクロプロピル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピルピラゾール−４−イル］−３Ｈ−３−イソブチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−シクロプロピル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−イソプロピル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
Ｎ′−｛５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン、
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−シクロプロピルメチル−５−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンメタンスルホン酸塩、
２−アミノ−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミドメタンスルホン酸塩、
２−アミノ−５−［（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）］イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−スルホン酸ジメチル−アミドメタンスルホン酸塩、
２−アミノ−５−［（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）］イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−スルホン酸ジメチル−アミドメタンスルホン酸塩、
２−アミノ−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−スルホン酸ジメチル−アミドメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（プロパン−２−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−ブチル−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−ブチル−５−［２−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン、ジ−メタンスルホン酸塩、
３−ブチル−５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−ブチル−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−ブチル−５−［２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
２−アミノ−５−（５−（フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド、
５−［２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（プロパン−２−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（プロパン−２−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（プロパン−２−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（プロパン−２−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−ブチル−５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルオキサゾール−５−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−イソブチル−５−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−５−イル］−３−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
２−アミノ−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド、
２−アミノ−５−（２−イソプロピル−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミドメタン−スルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンフマル酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンコハク酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジマレイン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩、
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１（Ｒ），２，２−トリメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１（Ｒ），２，２−トリメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンメタンスルホン酸塩、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジメタンスルホネート５−ブロモ−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アンモニウムブロミド、
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンジメタンスルホネート２−アミノ−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−アセチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウムメタンスルホン酸塩、
５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ネオペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンメタンスルホン酸塩（「ＬＹ２２２８８２０塩」）、および
５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ネオペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（「ＬＹ２２２８８２０」）、式ＶＩ’。
【０４７９】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ネオペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（「ＬＹ２２２８８２０」）、式ＶＩ’である。
【０４８０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ネオペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンメタンスルホン酸塩（「ＬＹ２２２８８２０塩」）である。
【０４８１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＬＹ２２２８８２０のジメシレート塩（「［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＯＨ］２」）である。
【０４８２】
ＶＩ属の定義
上記式で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ１−Ｃ７アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチル部分を含む。「Ｃ１−Ｃ７アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、およびヘプチレン部分を含む。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル部分を含む。「（Ｃ１−Ｃ７アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）」という用語は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ７アルキレンリンカーを介して結合したＣ３−Ｃ７シクロアルキルを意味する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０４８３】
当業者であれば、可変「Ｗ」がイミダゾール（ｉ）であり、Ｒ４が水素である場合、イミダゾール環が以下の２つの互変異性形態で存在することも理解するであろう。
【化２０】
2020536884.tif 000028
【０４８４】
互変異性体ＩおよびＩＩは構造的に異なるが、当業者であれば、それらが平衡状態で存在し、通常の条件下で容易かつ急速に相互変換可能であることを理解するであろう。（参照：Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８５），ｐａｇｅｓ  ６６−７０、およびＡｌｌｉｎｇｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐａｇｅ  １７３）そのようなものとして、可変「Ｗ」がイミダゾール（ｉ）であり、Ｒ４が水素である場合、１つの互変異性形態である式Ｉの化合物の表現は、イミダゾール環の両方の互変異性形態を企図する。同様に、１Ｈ−イミダゾールまたは３Ｈ−イミダゾールのいずれかとして「Ｗ」がイミダゾール（ｉ）であり、Ｒ４が水素である場合、式Ｉの化合物の命名は、イミダゾール環の両方の互変異性形態を企図する。特に、５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンという名称は、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは３Ｈ−イミダゾール−４−イル形態のいずれかの分子を企図する。同様に、可変「Ｗ」がトリアゾール（ｉｖ）である場合、トリアゾール部分は、３つの互変異性形態で存在し、１つの互変異性形態の表現または命名は、トリアゾール環の全ての３つの互変異性形態を企図する。
【０４８５】
特に好ましいものは、式ＶＩの化合物のジメタンスルホン酸塩である。
【０４８６】
ＶＩＩ属の説明
ＶＩＩ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ６，８６７，２０９の開示に従って調製することができる。
【０４８７】
ＶＩＩ属は、式ＶＩＩの化合物、
【化２１】
2020536884.tif 000029
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
【化２２】
2020536884.tif 000030
は、単結合または二重結合を表し、
ＹおよびＺのうちの一方は、ＣＡまたはＣＲ８Ａであり、他方は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６、またはＮであり、
式中、
各Ｒ１は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２であり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、もしくは−ＳｉＲ３であり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
Ａは、−Ｗｉ−Ｃ（Ｏ）ＸｊＹであり、
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、
式中、
Ｒ２は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳｉＲ３で任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
Ｒ２は、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＮＲ２、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−ＮＲ、または−ＮＲＯＲであり、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じＮ原子に結合した２つのＲは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される３〜８員環を形成し得、
環は、各々ハロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−ＳｉＲ３で任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
式中、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じＮ原子に結合した２つのＲは、上記で定義されるように任意に置換された、３〜８員環を形成し得、
ＷおよびＸの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、２−６Åの各々または
Ｙは、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、またはイミダゾールであり、
ｉおよびｊの各々は、独立して、０または１であり、
Ｒ７は、−Ｈであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＣＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ２、−ＯＲ、−アルキル−ＳＲ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、アルキル−ＣＮ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、もしくは−ＳｉＲ３であり、
式中、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはＲ７は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは２−メトキシエチルオキシメチルであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、または−ＮＲ２であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、
ｎは、０〜３であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはアルキレン（１−４Ｃ）であり、
Ｌ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳｉＲ３からなる群から選択される１つまたは２つの部分で任意に置換されたアルキレン（１−４Ｃ）またはアルケニレン（２−４Ｃ）であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、Ｌ２の２つの置換基は、結合して、Ｏ、Ｓ、および／またはＮである０〜３つのヘテロ原子を含み、３〜８員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは当該２つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または当該カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
各Ｒ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−アルキル−ＯＯＣＲ、−ＳＯ３Ｒ、−−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２からなる群から選択されるか、あるいは
隣接する位置の２つのＲ４は、結合して、３〜８員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはＲ４は、＝Ｏ、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−ＮＨ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳｉＲ３、および−ＮＯ２からなる群から選択される０〜５つの置換基で置換されたアリール基であり、各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の当該任意の置換基のうちの２つは、結合して、３〜８員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる。
【０４８８】
一実施形態では、ＶＩＩ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
【０４８９】
１−メチル−６−メトキシ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキサリカミド、
１−メチル−６−クロロ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキサリカミド、
１−メチル−６−クロロ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２Ｒ，５Ｓ−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキサリカミド、
１−メチル−６−クロロ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２Ｒ，５Ｓ−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−グリオキサリカミド、
１−メチル−６−クロロ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２Ｒ，５Ｓ−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−Ｎ−メチル−グリオキサリカミド、
１−メチル−６−メトキシ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２Ｒ，５Ｓ−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキサリカミド、
１−メチル−６−クロロ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２Ｒ，５Ｓ−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−グリオキサル酸−モルホリンアミド、および
１−メチル−６−メトキシ−［４′−フルオロ−（４−ベンジル−２Ｒ，５Ｓ−ジメチルピペラジニル）］−インドール−５−カルボキサミド−３−グリオキサル酸−モルホリンアミド。
【０４９０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下の化合物１〜１８２から選択される。
【化２３−１】
2020536884.tif 000031
【化２３−２】
2020536884.tif 000032
【化２３−３】
2020536884.tif 000033
【化２３−４】
2020536884.tif 000034
【化２３−５】
2020536884.tif 000035
【化２３−６】
2020536884.tif 000036
【化２３−７】
2020536884.tif 000037
【化２３−８】
2020536884.tif 000038
【化２３−９】
2020536884.tif 000039
【０４９１】
一実施形態では、２−（６−クロロ−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド（「ＳＣＩＯ−４６９」）、式ＶＩ’。
【０４９２】
ＶＩＩ属の定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、直鎖および分岐鎖ならびに環式一価置換基を含む。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが挙げられる。典型的には、アルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、１−１０Ｃ（アルキル）または２−１０Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）を含有する。好ましくは、それらは、１−６Ｃ（アルキル）または２−６Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）を含有する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニルは、同様に定義されるが、バックボーン残基内に１〜２つのＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子、またはこれらの組み合わせを含有し得る。
【０４９３】
本明細書で使用されるとき、「アシル」は、カルボニル基を通して追加の残基に結合しているアルキル、アルケニル、アルキニル、および関連ヘテロ形態の定義を包含する。
【０４９４】
「芳香族」部分は、フェニルまたはナフチルのような単環式または縮合二環式部分を指し、「複素芳香族」も、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式または縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子の包含は、５員環および６員環の包含を可能にする。よって、典型的な芳香族系は、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどを含む。環系全体を通した電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合二環式系がこの定義に含まれる。典型的には、環系は、５〜１２個の環員原子を含有する。
【０４９５】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」とは、典型的には、１−６Ｃの置換または非置換、飽和または不飽和、炭素鎖を含む、炭素鎖を通して別の残基に結合している芳香族および複素芳香族系を指す。これらの炭素鎖はまた、カルボニル基を含み、よってそれらが置換基をアシル部分として提供することができるようにし得る。
【０４９６】
ＶＩＩＩ属の説明
ＶＩＩＩ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ６，３１９，９２１の開示に従って調製することができる。
【０４９７】
ＶＩＩＩ属は、式ＶＩＩＩの化合物、
【化２４】
2020536884.tif 000040
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ａｒ１は、任意に１つ以上のＲ１、Ｒ２、またはＲ３によって置換されたピラゾールであり、
Ａｒ２は、各々任意に１〜３つのＲ２基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
Ｌは、Ｃ１−１０飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
１つ以上のメチレン基は、Ｏ、Ｎ、またはＳによって任意に独立して置き換えられ、
結合基は、０〜２つのオキソ基、および１つ以上のハロゲン原子によって置換され得る１つ以上のＣ１−４分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
Ｑは、
ａ）フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜２つの基で任意に置換されている、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、およびフェニルアミノからなる群から選択される１〜３つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジン、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ−Ｃ１−３アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３ｌアルキル、およびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
Ｒ１は、
ａ）任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される１〜３つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、Ｃ３−１０分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、およびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５つの基で置換されている、Ｃ３−１０分岐または非分岐アルキル、
ｂ）任意に部分または完全ハロゲン化され得、１〜３つのＣ１−３アルキル基、または環メチレン基のうちの１つが、独立してＯ、Ｓ、ＣＨＯＨ、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、およびＮＨから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるＣ３−７シクロアルキル、
ｃ）任意に部分または完全ハロゲンされ得、１〜３つの分岐または非分岐Ｃ１−５アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、Ｃ３−１０分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５つの基で置換されている、Ｃ３−１０分岐アルケニル、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ５−７シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換され得る、Ｃ５−７シクロアルケニル、
ｅ）シアノ、ならびに
ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
ａ）任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−６分岐または非分岐アキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−４分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、Ｃ１−６分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ１−５アルキル、ナフチル、Ｃ１−５アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−３アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−５アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、アミノ−Ｓ（Ｏ）２、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２、Ｒ４−Ｃ１−５アルキル、Ｒ５−Ｃ１−５アルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、およびＲ７−Ｃ１−５アルキル（Ｒ８）Ｎ、
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリル
（縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環は、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−３アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４分岐または非分岐アルキル、アミノ−Ｃ１−５アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、Ｒ９−Ｃ１−５アルキル、Ｒ１０−Ｃ１−５アルコキシ、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、およびＲ１２−Ｃ１−５アルキル（Ｒ１３）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３つの基で置換されている）、
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
任意に部分または完全ハロゲン化され、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換され得る、シクロアルキル、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ５−７シクロアルケニルであって、
そのようなシクロアルケニル基が、１〜３つのＣ１−３アルキル基で任意に置換されている、Ｃ５−７シクロアルケニル、
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
ｆ）任意に部分または完全ハロゲン化されているＣ１−６分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
Ｒ８およびＲ１３の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るＣ１−４分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
ｍ＝０、１、または２であり、
Ｘ＝ＯまたはＳである。
【０４９８】
一実施形態では、ＶＩＩＩ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
【０４９９】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−（メトキシメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル）−２−メチルエトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル）−１−メチルエトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−メチルナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−チアゾリジン−３−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル−カルボニルオキソ）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチルアミノ）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−チアゾリジン−３−イル−プロピル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）プロピル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エテニル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（メトキシメチルオキシ）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（モルホリン−４−イル）−３−メチルプロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（モルホリン−４−イル）−３，３−ジメチルプロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）ブチン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（２−メトキシメチルモルホリン−４−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イル−メトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イル−メチルアミノ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イル−カルボニルアミノ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（モルホリン−４−イル−アセトアミド）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−３−イル−メチルアミノ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−３−イル−カルボニルアミノ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−イソ−プロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−（テトラヒドロピラン−３−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−シクロヘキシル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−（１−メチルシクロプロプ−１−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−エトキシカルボニル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−（１−メチルシクロヘキス−１−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル）−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（エトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−３−カルバミルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−３−（２−エトキシカルボニルビニル）フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イル）メチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（３−ベンジルウレイド）フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−ジメチルアミノメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジニル−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イル−メトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（ピリジン−４−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（２−メチルアミノピリジン−４−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（チアゾリジン−３−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル−メトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（４−メチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−［１，８］ナフチリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−メチルアミノピリミジン−４−メトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（４−メチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−［１，８］ナフチリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル−メトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（４−メチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−［１，８］ナフチリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル）−２−メチルエトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル）−１−メチルエトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−メチルナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（モルホリン−４−イル−カルボニルオキソ）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）ブチン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−（２−メトキシメチルモルホリン−４−イル）プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イル−メトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イル−メチルアミノ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−イソ−プロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−シクロヘキシル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−（１−メチルシクロプロプ−１−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−（１−メチルシクロヘキス−１−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−３−カルバミルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イル）メチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピン−１−イル）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−１−イル］−ウレア、および
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（「ドラマピモド」）、式ＶＩＩＩ′。
【０５００】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（「ドラマピモド」）、式ＶＩＩＩ′である。
【０５０１】
ＶＩＩＩ属の定義
本明細書で使用される「アロイル」という用語は、「ベンゾイル」または「ナフトイル」を意味することが理解されるものとする。
【０５０２】
ＩＸ属の説明
ＩＸ属の化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，１６０，８８３、ＵＳ７，４６２，６１６、およびＵＳ７，７５９，３４３の開示に従って調製することができる。
【０５０３】
ＩＸ属は、式ＩＸの化合物、
【化２５】
2020536884.tif 000041
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ８ＣＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはＸは、不在であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１０ａＣＯ−Ｂａ、−ＮＲ１０ＣＯ２−Ｂａａ、−ＮＲ１０ＳＯ２、または−ＳＯ２ＮＲ１０であり、
ＢａおよびＢａａは、各々独立して、Ｃ３−７シクロアルキル、５員ヘテロアリール、および５〜６員ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｃ３−７シクロアルキル、５員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロは、１〜２つのＲ７で任意に置換され、
（ａ）Ｒ７は、ＢａまたはＢａａが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、ＢａまたはＢａａのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
（ｂ）各出現で、Ｒ７は、独立して、ケト（＝Ｏ）、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ／あるいは
（ｃ）ＢａまたはＢａａがシクロアルキルである場合、２つのＲ７基は、結合して、３〜４つの炭素原子を有する任意に置換された炭素−炭素架橋を形成し得るか、または２つのＲ７基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、当該縮合環は、順にＲ２２の１〜３つで任意に置換され、
Ｂは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または１つＲ１１および０〜２つのＲ１２で置換されたアリールであるか、あるいは
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａから選択され、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、または−ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ４は、
ａ）ただし、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８ＣＯ２−、または−ＮＲ８ＳＯ２−である場合、Ｒ４は水素ではないが、水素、
ｂ）そのいずれかが、ケトおよび／または１〜４つのＲ１７で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
ｃ）そのいずれかが、１〜３つのＲ１６で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
ｄ）そのいずれかが、ケトおよび／または１〜３つのＲ１６で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４は、Ｘがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
Ｒ６は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＲｆＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−ＮＨＳＯ３（アリール）、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２（Ｒｅ）、−ＳＯ３（Ｒｅ）、−ＳＯ２ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−Ｏ（アリール）、および−Ｏ（ベンジル）から選択され、
式中、
Ｒｅは、アルキルであり、
Ｒｆは、アルキレンであり、Ｒ６の各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、１〜２つのＲ１８によってさらに置換され得、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１０ａは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１は、任意に−置換されたシクロアルキル、任意に−置換されたヘテロシクロ、および任意に−置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２は、アルキル、Ｒ１７、ならびにケト（＝Ｏ）および／または１〜３つのＲ１７で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１３ａは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
Ｒ１４が、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４のように、スルホニル基に結合している場合、Ｒ１４は水素ではないことを除いて、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１６は、アルキル、Ｒ１７、ならびにケト（＝Ｏ）および／または１〜３つのＲ１７で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１７は、（ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２３、−ＯＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、（ｂ）そのいずれかが１〜３つのＲ２６で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または（ｃ）そのいずれかがケト（＝Ｏ）および１〜３つのＲ２６のうちの１つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
Ｒ１８およびＲ２６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに５〜６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
Ｒ２５は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
ｍは、０、１、２、または３である。
【０５０４】
一実施形態では、ＩＸ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、ＵＳ７，１６０，８８３の化合物１〜１３１から選択される。
【０５０５】
一実施形態では、ＩＸ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
【化２６−１】
2020536884.tif 000042
【化２６−２】
2020536884.tif 000043
【化２６−３】
2020536884.tif 000044
【０５０６】
一実施形態では、ｐ３８阻害剤は、４−（（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（「ＭＢＳ−５８２９４９」）、式ＩＸ′である。
【０５０７】
ＩＸ属の定義
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜７個の炭素原子の直鎖または分岐鎖非置換炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、１〜４個の炭素原子の非置換アルキル基を指す。下付き文字がアルキルまたは他の基を参照して使用される場合、下付き文字は、基が含有し得る炭素原子の数を指す。例えば、「Ｃ０−４アルキル」という用語は、結合および１〜４つの炭素原子のアルキル基を含む。
【０５０８】
「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチノ、アリールチノ、アラルキルチノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲａＲｂ、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノ、およびヘテロアリールまたはヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）から選択される１〜４つの置換基によって置換されたアルキル基を指し、式中、ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、および複素環アルキルから選択される。アルキル上の置換基は、任意に順にさらに置換され得、この場合、これは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、および／またはベンジルオキシのうちの１つ以上で置換されるであろう。
【０５０９】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは、２〜１５個の炭素原子、最も好ましくは、２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指し、少なくとも１つの二重結合、炭素原子の数に応じて、最大４つの二重結合を有する。
【０５１０】
「置換アルケニル」という用語は、置換アルキル基について上記で列挙されるものから選択される１〜２つの置換基によって置換されたアルケニル基を指す。
【０５１１】
「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは、２〜１５個の炭素原子、最も好ましくは、２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指し、少なくとも１つの三重結合、炭素原子の数に応じて、最大４つの三重結合を有する。
【０５１２】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル基について上記で列挙されるものから選択される１〜２つの置換基によって置換されたアルキニル基を指す。
【０５１３】
ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのように、アルキルという用語が別の基に関連して使用される場合、これは、特定された（最初に命名された）基が、分岐または直鎖であり得るアルキル基を通して直接結合していることを意味する（例えば、シクロプロピルＣ１−４アルキルは、１〜４つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を通して結合したシクロプロピル基を意味する）。「置換シクロアルキルアルキル」のように、置換基の場合、分岐または直鎖である他に、基のアルキル部分は、置換アルキル基について上記で列挙されるように置換され得、および／または最初に命名された基（例えば、シクロアルキル）は、その基について本明細書で列挙されるように置換され得る。
【０５１４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【０５１５】
「アリール」という用語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族置換または非置換炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、およびビフェニル基を指す。アリール基は、それに縮合した１〜３つの追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールのいずれか）を任意に含み得る。例としては、
【化２７】
2020536884.tif 000045
などが挙げられる。アリールの各環は、１〜３つのＲｃ基で任意に置換され得、各出現でのＲｃは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ′、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ′、−ＣＯ２Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ′、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＮＲＣＯ２Ｒ′、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５〜６員ヘテロシクロまたはヘテロアリールから選択され、式中、各ＲおよびＲ′は、スルホニル基の場合を除き、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５〜６員ヘテロシクロまたはヘテロアリールから選択され、Ｒは、水素ではない。各置換基Ｒｃは、任意に、順に１つ以上（好ましくは０〜２つ）のＲｄ基によってさらに置換され得、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。
【０５１６】
「アラルキル」という用語は、ベンジルのような、アルキル基を通して直接結合したアリール基を指し、アルキル基は、分岐または直鎖であり得る。「置換アラルキル」の場合、分岐もしくは直鎖である他に基のアルキル部分は、置換アルキル基について上記で列挙されるように置換され得、および／もしくは置換アルキル基について上記で列挙されるように置換され得、ならびに／またはアリール部分は、アリールについて本明細書で列挙されるように置換され得る。よって、「任意に置換されたベンジル」という用語は、以下の基を指し、
【化２８】
2020536884.tif 000046
式中、各Ｒ基は、水素であり得るか、または上記で定義されるＲｃからも選択され、順に１つ以上のＲｄで任意に置換され得る。これらの「Ｒ」基のうちの少なくとも２つは、水素であるべきであり、好ましくは、「Ｒ」基のうちの少なくとも５つは、水素である。好ましいベンジル基は、アルキル部分が分岐されて以下を定義することを含む。
【化２９】
2020536884.tif 000047
【０５１７】
「ヘテロアリール」という用語は、例えば、置換または非置換芳香族基を指し、これは４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系であり、これは少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子含有環を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１つもしくは２つの酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４つの窒素原子を含有することができ、ただし、各環におけるヘテロ原子の合計数は、４以下であり、各環は、少なくとも１つの炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有し得、飽和、部分飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香族環を含まなくてはならないが、他の縮合環（複数可）は、芳香族または非芳香族であり得る。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。これは、任意に、アリールについて上記で定義される、１〜３つ（好ましくは０〜２つ）のＲｃ基で置換され得、これは順に、同様に上記で列挙される１つ以上（好ましくは０〜２つ）のＲｄ基で置換され得る。
【０５１８】
例示的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル（すなわち、
【化３０】
2020536884.tif 000048
チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【０５１９】
例示的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【０５２０】
例示的な三環式ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【０５２１】
「シクロアルキル」という用語は、好ましくは１〜３つの環および環あたり３〜７つの炭素原子を含有する、飽和または部分不飽和非芳香族環式炭化水素環系を指し、これは置換もしくは非置換であり得るか、および／またはこれはＣ３−Ｃ７炭素環式環、複素環式環で縮合され得るか、またはこれは３〜４つの炭素原子の架橋を有し得る。任意の縮合または架橋環上に任意の利用可能な炭素または窒素原子を含むシクロアルキル基は、任意に、上記で列挙されるＲｃ基から選択される０〜３（好ましくは０〜２）つの置換基を有し得、これは順に、同様に上記で列挙される１〜３つのＲｄ基で置換され得る。よって、炭素−炭素架橋が任意に置換され得ることが記載される場合、架橋環における炭素原子は、任意にＲｃ基で置換され得ることが意味され、これは好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。
【０５２２】
「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクロ」という用語は、各々、完全飽和または部分不飽和非芳香族環式基を指し、これは置換または非置換であり得、例えば、これは４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系であり、これは少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子はまた、任意に四級化され得る。好ましくは、２つの隣接するヘテロ原子は、酸素および窒素から同時に選択される。複素環式基は、任意の窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ基は、任意に、ケト（＝Ｏ）、および／または上記で列挙される１つ以上のＲｃ基から選択される０〜３（好ましくは０〜２）つの置換基を有し得、これは順に、同様に上記で列挙される１〜３つのＲｄ基で置換され得る。
【０５２３】
例示的な単環式複素環式基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、ならびにトリアゾリルなどを含む。
【０５２４】
例示的な二環式複素環式基は、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【０５２５】
同様に含まれるものは、より小さいヘテロシクロ、例えば、エポキシドおよびアジリジンである。
【０５２６】
別段に示されない限り、特に命名されたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）、またはヘテロアリール（例えば、インドリル）が参照される場合、参照は、必要に応じて、０〜３つ、好ましくは０〜２つの、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されるものから選択される置換基を有する環を含むことが意図される。加えて、特定のヘテロアリールまたはヘテロシクロ基が参照される場合、参照は、最大数の非累積二重結合または最大数未満の二重結合を有する系を含むことが意図される。よって、例えば、「イソキノリン」という用語は、イソキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンを指す。
【０５２７】
加えて、当業者であれば、安定な化合物および薬学的に許容される化合物として有用な化合物、ならびに／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間化合物を提供するために、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール基の置換基について適切な選択をし得ることが理解されるべきである。よって、例えば、式（ＩＸ）の化合物において、Ｂがシクロプロピル環である場合、好ましくは、環は、２つ以下の置換基を有し、好ましくは、当該置換基は、ニトロ（ＮＯ２）、１つ以上のシアノ基、または３つのハロゲン基を含まない。同様に、ｍが３である場合、好ましくはＲ６、フェニル環Ａ上の置換基は、全てがニトロなどではない。
【０５２８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、および窒素を含むものとする。
【０５２９】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
【０５３０】
「パーフルオロメチル」という用語は、１つ、２つ、または３つのフルオロ原子によって置換されるメチル基、すなわち、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３を意味する。「パーフルオロアルキル」という用語は、ペンタフルオロエチルのような、１〜４つのフルオロ原子を有するアルキル基を意味する。
【０５３１】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は、−ＯＣＦ３を含む。
【０５３２】
「炭素環式」という用語は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。よって、用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。炭素環式環は、置換され得、その場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
【０５３３】
「不飽和」という用語が環または基を指すために本明細書で使用される場合、環または基は、完全不飽和または部分不飽和であり得る。
【０５３４】
置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキルなどに関連して上記で列挙される様々な他の基についての定義は、以下の通り：アルコキシは、−ＯＲｅであり、アルカノイルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、アリールオキシは、−ＯＡｒであり、アルカノイルオキシは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅであり、アミノは、−ＮＨ２であり、アルキルアミノは、−ＮＨＲｅまたは−Ｎ（Ｒｅ）２であり、アリールアミノは、−ＮＨＡｒまたは−ＮＲｅＡｒであり、アラルキルアミノは、−ＮＨ−Ｒｆ−Ａｒであり、アルカノイルアミノは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅであり、アロイルアミノは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルカノイルアミノは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ−Ａｒであり、チオールは、−ＳＨであり、アルキルチオは、−ＳＲｅであり、アリールチオは、−ＳＡｒであり、アラルキルチオは、−Ｓ−Ｒｆ−Ａｒであり、アルキルチオノは、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅであり、アリールチオノは、−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルキルチオノは、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ−Ａｒであり、アルキルスルホニルは、−ＳＯ（ｑ）Ｒｅであり、アリールスルホニルは、−ＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アリールスルホニルアミンは、−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アルキルスルホニルアミンは、−ＮＨＳＯ２Ｒｅであり、アラルキルスルホニルは、−ＳＯ（ｑ）ＲｆＡｒであり、スルホンアミドは、−ＳＯ２ＮＨ２であり、置換スルホンアミドは、−ＳＯ２ＮＨＲｅまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２であり、ニトロは、−ＮＯ２であり、カルボキシは、−ＣＯ２Ｈであり、カルバミルは、−ＣＯＮＨ２であり、置換カルバミルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈであり、アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅであり、カルボキシアルキルは、−Ｒｆ−ＣＯ２Ｈであり、スルホン酸は、ＳＯ３Ｈであり、グアニジノは、以下であり、
【化３１】
2020536884.tif 000049
ウレイドは、以下であり、
【化３２】
2020536884.tif 000050
式中、Ｒｅは、上記で定義されるアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒｆは、上記で定義されるアルキレンまたは置換アルキレンであり、ＲｇおよびＲｈは、アルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、Ａｒは、上記で定義されるアリールであり、ｑは、２または３である。
【０５３５】
Ｘ属の説明
Ｘ属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００５−０１７６７７５の開示に従って調製することができる。
【０５３６】
Ｘ属は、式Ｘの化合物、
【化３３】
2020536884.tif 000051
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ハロアルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ２−フェニルである、１、２、３、４、または５つの基で置換されたハロゲンであり、フェニルおよび−ＳＯ２−フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは−ＮＯ２、または
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、１、２、または３つの基で任意に置換され、
式中、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、−ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ１６、Ｒ１７、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、各出現で、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、１、２、もしくは３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、およびそれらが結合している窒素は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、１つまたは２つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
Ｒ３０は、独立して、−ＯＨ、
−ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアルキルであり、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ４は、非置換または、独立して、−ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくは−ＮＲ６Ｒ７である、１つもしくは２つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ６Ｒ７、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、もしくはアルカノイルである、１、２、もしくは３つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、１つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、−ＳＯ２−アルキル、１つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、カルボキシアルデヒド、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルキル部分がＯＨ、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくはハロアルコキシである、１、２、３、４、もしくは５つの基で置換され、式中、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は、−Ｏ−で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０５３７】
一実施形態では、Ｘ属からのｐ３８キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
【０５３８】
３−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
２−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝ベンゾニトリル、
３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝ベンゾニトリル、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝ベンゾニトリル、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝ベンズアミド、
メチル４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝安息香酸塩
メチル３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝安息香酸塩、
３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝ベンズアミド、
２−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−メチル｝ベンズアミド、
１−［２−（アミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル−オン、
３−ブロモ−１−［３−（ブロモメチル）ベンジル］−４［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−［４−（ブロモメチル）ベンジル］−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（アミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（アミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（（モルホリン−４−イル）メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（（ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸、
１−［３−（（１−オキシエチル）アミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（カルボメトキシアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（グリコリルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（イソプロピルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４（［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（（２−エトリル）アミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（アセチルアミノメチルベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［４−（カルバミルアミノメチル）ベンジル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシアセトアミド、
メチル２−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバモイル）酢酸塩、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−２−（１−オキソエチルアミノ）アセトアミド、
１−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
メチル−４−［３−ブロモ−４−［（ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１−（２Ｈ）−イル］安息香酸塩、
４−［３−ブロモ−４−［（ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸、
４−（ベンジルオキシ）−１−（３−フルオロベンジル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−｛４−［（メチルアミノ）メチル］ベンジル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１｛４−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−６−メチル−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（（アミノエチル）アミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（（アミノプロピル）アミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（ヒドロキシアミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（（アミノメチル）アミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（ジエタノール−２−イルアミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（イソプロピルアミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（（ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（（メトキシエチル）アミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（（エタノール−２−イル）メチルアミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−メチル−１−［４−（（メトキシエチル）メチルアミノカルボニル）ベンジル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）ベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンズアミド、
メチル−４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸塩、
３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド、
３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）ベンズアミド、
３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル｝ベンジル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−（３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−２−（１−オキソエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−３−オキソブタンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ′−（３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、
１−（３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−３−メチルウレア、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸、
エチル３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸塩、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンズアミド、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−｛３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）アセトアミド、
メチル３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジルカルバミン酸塩、
Ｎ−｛３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ′−｛３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、
１−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−３−メチルウレア、
Ｎ−｛３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝ウレア、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−６−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛２，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛２，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛２，６−ジフルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（３，５−ジブロモ−２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
２−｛４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３，５−ジフルオロフェノキシル｝アセトアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−｛［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−｛［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２−メチルフェニル）−３−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−２−メチルフェニル）−３−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチルベンズアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンズアミド、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチルベンズアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチル−４−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ジメチルアミノ）−４，６−ジフルオロフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛２，４−ジフルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
２−（｛［３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］ウレア、
メチル２−（｛［３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
Ｎ−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
エチル２−（｛［３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
イソブチル２−（｛［３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
シクロイロニルメチル２−（｛［３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
１−［（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
１−［（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
１−［（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
１−［（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
メチル４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリミジン−２−カルボン酸塩トリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリミジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
メチル（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）メチルカルバミン酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピラジン−２−イル｝メチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）−（メチル）アミノ］メチル｝ピラジン−２−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（｛５−［（４−メチルピラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（｛５−［（４−メチルピラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［５−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピラジン−２−イル｝メチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸塩、
１−ベンジル−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４，６−トリフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４，６−トリフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４，６−トリフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イルメチル］−３−ブロモ−６−メチル−４−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−｛［２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
エチルＮ−（５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）グリシン酸塩トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（５−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル−ピラジン−２−カルボキサミド、
１−アリル−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−アリル−３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
メチル（２Ｅ）−４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブト−２−エン酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−プロプ−２−イニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−［（ジメチルアミノ）メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、
メチル４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル安息香酸塩、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル安息香酸、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（２−メチル−４−ビニルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
メチル３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−クロロ安息香酸塩、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−クロロ安息香酸、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
メチル３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸塩、
メチル４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−クロロ安息香酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−１−（２，６−ジヒドロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロ安息香酸
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロ安息香酸、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ安息香酸、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジヒドロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１−［（５−アミノメチル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンジル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンジル）−メチルスルホンアミン、
１−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンジル）ウレア、
２−（｛［３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
メチル２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
Ｎ−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
イソプロピル２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−エチルウレア、
テトラヒドロフラン−３−イル２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
プロピル２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
アリル２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
プロプ−２−イニル２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
【０５３９】
４０．請求項１の化合物
ｔ−ブチル２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレア、
Ｎ−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−２−（プロピルスルホニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−２−（エチルスルホニル）アセトアミド、
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピルウレア
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−メチルウレア、
３−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルウレア、
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−シクロプロピルウレア、
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア、
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−（シクロプロピルメチル）ウレア、
１−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−ネオペンチルウレア、
３−（２−（（３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−１，１−ジメチルウレア、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
６−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
６−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］メチルカルバミン酸塩、
５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド、
５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム、
５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル、
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−オキシラン−２−イルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルアミノ）−３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
エチル３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，２′−ビピリジン−５′−カルボン酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５′−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチル−２Ｈ−１，２−ビピリジン−２−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２−フリルメチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−（チエン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−フリルメトキシ）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（３−フリルメトキシ）フェニル］−４−（３−フリルメトキシ）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（チエン−３−イルメトキシ）フェニル］−６−メチル−４−（チエン−３−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
メチル２−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−［（メチルアミノ）カルボニル］安息香酸塩、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−クロロベンズアミド、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロベンジル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロベンジル｝ジメチルウレア、
Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロベンジル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジヒドロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロベンジル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロベンジル｝グリシンアミド塩酸塩、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロベンズアミド、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−フルオロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド、
メチル４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−フルオロ安息香酸塩、
４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸、
４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
３−［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ベンズアミド、
１−（４−アミノベンジル）−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（３−アミノベンジル）−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−（ジメチルアミノスルホニルカルボニル）アミン、
Ｎ−（３−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−（ジメチルアミノスルホニルカルボニル）アミン、
Ｎ−（３−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−Ｎ′−メチルウレア、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ウレア、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ウレア、
Ｎ′−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、
Ｎ−（４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−６−メチル−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［３−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
Ｎ−［（５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピラジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
メチル（５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピラジン−２−イル）メチル（メチル）カルバミン酸塩、
Ｎ−［（５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピラジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド、
１−［（５−アミノピラジン−２−イル）メチル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−［（３−メチル−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
メチル２−｛［（３−ブロモ−６−メチル−１−｛２−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル２−（｛［３−ブロモ−１−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル２−（｛［３−ブロモ−１−（５−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル２−（｛［３−ブロモ−１−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル２−［（｛１−［５−（アミノカルボニル）−２−メチルフェニル］−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）メチル］−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
Ｎ−［２−（｛［３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］−Ｎ′−フェニルウレア、
チエン−３−イルメチル２−（｛［３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
エチル２−｛［（３−ブロモ−６−メチル−１−｛２−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
３−［３−ブロモ−４−｛［２−（｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
３−［３−ブロモ−４−｛［２−（｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸、
メチル３−［６−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸塩、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルベンズアミド、
（５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル酢酸塩、
（２Ｅ）−４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルブト−２−エナミド、
メチル５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロ酸塩、
３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチルテレフタルアミド、
２−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（４−メチルテレフタルアミド、
メチル４−（アミノカルボニル）−２−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸塩、
２−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチルテレフタルアミド、
２−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルカルバミン酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，６−ジフルオロ−４−ビニルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、
４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３，５−ジフルオロベンジルカルバミン酸塩、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−１−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−１−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）メチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）インドリン−５−イル）メチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンズアミド、
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−１−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ））−イルメチル）フェニル）アセトアミド、
エチル２−（（３−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（２−（アミノメチル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−（（５−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
５−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルピリミジン−２−カルボン酸、
５−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルピリミジン−２−カルボキサミド、
５−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（４−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジルカルバミン酸塩、
２−［４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル酢酸塩、
２−［４−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル酢酸塩、
｛１−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル｝メチル酢酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
【０５４０】
４３．請求項１の化合物
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
エチル２−（｛［３−ブロモ−１−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［５−（１Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［５−（５−ヒドロキシイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フラミド、
５−［３−オモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フラミド、
１−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジルオキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］イソフタルアミド、
１−［３，５−ビス（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
Ｎ−｛３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−｛３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
４−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［（１−グリコロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［３−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルインドリン−１−カルボキサミド、および
３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（「ＰＨ−７９７８０４」）、式Ｘ′。
【０５４１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（「ＰＨ−７９７８０４」）、式Ｘ′である。
【０５４２】
Ｘ属の定義
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する指定の数の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素を指す。「アルケニル」の例は、ビニル、アリル、および２−メチル−３−ヘプテンを含む。
【０５４３】
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して親分子部分に結合したアルキルを表す。アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピル、およびイソプロピルを含む。
【０５４４】
「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキルを表す。チオアルコキシ基の例は、例えば、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ、およびチオイソプロポキシを含む。
【０５４５】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、指定の数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は、直鎖でも分岐でもよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどが挙げられる。「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」は、特定の数の炭素のアルキル基を表す。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、少なくとも１つおよび４つ以下の炭素原子を含む全てのアルキル基を含む。これはまた、例えば、Ｃ２−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルのような、部分基を含有する。
【０５４６】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。芳香族環は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に任意に縮合されるか、またはそうでなければ結合され得る。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダニル、およびビフェニルを含む。アリール基の好ましい例は、フェニルおよびナフチルを含む。最も好ましいアリール基は、フェニルである。本明細書におけるアリール基は、非置換であるか、または特定されるように、１つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなアリール基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような基で任意に置換することができる。
【０５４７】
「アリールアルキル」という用語は、上記で定義される、アルキル基を介して親分子部分に結合した、上記で定義される、アリール基を指す。好ましいアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、およびフェンブチルを含む。より好ましいアリールアルキル基は、ベンジルおよびフェネチルを含む。最も好ましいアリールアルキル基は、ベンジルである。これらの基のアリール部分は、非置換であるか、または特定されるように、１つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなアリール基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような基で任意に置換することができる。
【０５４８】
「アリールアルコキシ」という用語は、上記で定義される、アルコキシ基を介して親分子部分に結合した、上記で定義される、アリール基を指す。好ましいアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、およびフェンブチルオキシを含む。最も好ましいアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシである。
【０５４９】
「シクロアルキル」という用語は、Ｃ３−Ｃ８環式炭化水素を指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。より好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルを含む。
【０５５０】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記で定義される、アルキル基を介して親分子部分に結合したＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルを含む。
【０５５１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
【０５５２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族環系を指し、非芳香族複素環は、コアに結合している。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環、芳香族複素環、芳香族炭化水素、および／または非芳香族炭化水素環に任意に縮合されるか、またはそうでなければ結合され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３〜７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例は、例えば、ピペラジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、およびピラゾールを含む。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルを含む。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または特定されるように、１つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような基で任意に置換することができる。
【０５５３】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は、１つ以上のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環、または複素シクロアルキル環に縮合されるか、またはそうでなければ結合され得る。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、およびピリミジンが挙げられる。ヘテロアリール基の好ましい例は、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジルを含む。本明細書におけるヘテロアリール基は、非置換であるか、または特定されるように、１つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなヘテロアリール基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような基で任意に置換することができる。
【０５５４】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記で定義される、アルキル基を介して親分子部分に結合した、上記で定義される、ヘテロアリール基を指す。好ましいヘテロアリールアルキル基は、ピラゾールメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、イソオキサゾールメチル、イソオキサゾールエチル、ピラジンメチル、およびピラジンエチルを含む。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、ピリジルメチルおよびピリジルエチルを含む。これらの基のヘテロアリール部分は、非置換であるか、または特定されるように、１つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなヘテロアリール基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような基で任意に置換することができる。
【０５５５】
同じ置換基の２つ以上が共通原子上にある場合、例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、各基の性質は他から独立していることが理解される。
【０５５６】
本明細書で使用されるとき、「ｐ３８媒介性障害」は、ｐ３８自体の制御、またはｐ３８が、これらに限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６、もしくはＩＬ−８のような、別の因子を放出させることのいずれかによって、ｐ３８が役割を果たす、いずれかおよび全ての障害および疾患状態を指す。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用が、ｐ３８に応答して悪化または分泌される、疾患状態は、したがってｐ３８によって媒介される障害とみなされる。
【０５５７】
ＴＮＦ−ベータは、ＴＮＦ−アルファ（カケクチンとしても知られる）と近似した構造相同性を有し、各々が、類似した生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−アルファおよびＴＮＦ−ベータの両方の合成は、本発明の化合物によって阻害され、よって、別段に特描写されない限り、本明細書では集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０５５８】䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀苣袃菣鞃闧Ꞁ뷤膀臣ꪁ苣ꆁ胣궂菣ꮃ鯥ꊻ闧Ꞁ뷤ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣鞾苣芀鳦몙飦꾁胣ꦃ苣龃臣袂臣蚈꟨ꊂ菣궃菣낕胦鎽苣薌郥馁苣芀믤许臣设ꓧ꾁胣薌详蒚臣膀苣袃菣鞃闧Ꞁ뷤ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂賥袐觧袼볯覼臣覂臣ꮁ臣꺁볯ꒁ臣꾏菨ꪁ苣袃菣鞃闧Ꞁ뷤袼볯覼臣袂臣袼볯覼苣몤臣芀臣꺁뻤몤臣膀菣ꎂ菣랂菣벃諦놽볥ꮁ臣蒁臣ꊂ菣궃菣낕胦鎽볯ꆼ볯誁苣뎁볯ꊼ볯꺁郥薀苣몤臣芀臣꺁뻤몤臣꾁胣늼볯膀볯銼胣誁苣뎁볯钼臣膀볥ꦼ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣貂苣节臣ꢁ郥颁껥ꦾ苣覜臣膀볯邽胢꾁胣늼볯꺁껥ꦾ蛥꺁뷧鮏鿥ꞁ臣誂胣늼뷯꾁胣늼볯꺁껥ꦾ蛥꺁鷩뒰듧꺽迦몟臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㠶㐸琮晩㸢〲〲㌵㠶㐸琮晩ꃂ〰〰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂賥袐觧貁苣것菣ꎂ菣貺蟩邵郥뺁臣꾁맥閽귥蒚鷩뺯꟧꺁믤꺁룤莿苣ꮐ鳦馁苣뒠郥膀裥떮臣릉껥閁苣ꪁ臣邙苣膀賥袐觧꾁胣랂苣膀菣ꦃ菣릂胣몼裢膀臣袂臣ꖼ裢超뷧銂郥肂臣ꢁ臣辄鯥閁苣讂胣貐꟦ꮁ胣ꢅ臣꺁뫤覤闧Ꞁ뷥讅苣ꮐ臣貂苣鎁臣貁蓦뎛臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖뢼볯麱臣겪飦㲎牢ਾ†볯ꦼ뇥꺁賥袐觧꾁胣鶁苣覂臣ꢅ뷤貁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁뻨뺁苣讂胣떼볯鞼볯鎼볯钼볯颼볯醼胣떼볯鞼볯鎼볯鎼볯钼볯銼胣誁苣뎁볯뎼볯貼볯閼볯貼볯颼볯꺁雩몤臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꦼ뇥꾁胣込볯ꦼ臣隌郥ꦉ胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㠸⸴楴≦㈾㈰㔰㘳㠸⸴楴쉦゠〰㔰㰳愯㰾䐯噉ਾ뺁臣꾁臣꺁ꯧ鎽闧Ꞁ뷤膀臣꺁郥趽뷤莿룧隌郥ꦉ胣鶁臣鞃菣覃菣莃苣膀臣꺁뫦銪鋥ꦉ胣誁苣뎁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣袂臣ꚁ觧뒾믤醁苣貂胣㲁牢ਾ볥궸胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㠸⸴楴≦㈾㈰㔰㘳㠸⸴楴쉦゠〰㔰㰴愯㰾䐯噉ਾ꾁胣颍뗧袐臣龁臣貺蟩邵郥ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣뺁臣꾁믤辄臣꺽迦閁苣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣膀戼㹲늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣膀냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲗猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢鞼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀ꓨꂴ鋧込胣誁苣뎁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣讂菩蚈臣芁苣膀郥ꢃ裥꾁胣뒰듧銂駩蒁臣膀믤辄臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂臣膀臣讂臣꾁戼㹲늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣膀볯㲸畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵袼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢볯袼볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵覼볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼臣龁臣ꎼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯袼볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾁胣뒰듧ꞁ臣讂臣膀臣龁臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣뒰듧銂駩辁胣ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣誁苣뎁볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾁胣뮻蓦ꮁ볯鲀볯麛볯ꎼ볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵꾼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꮁ苣ꎁ臣꺽迦閁苣膀戼㹲늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢鞼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲗猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀ꓨꂴ鋧込胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꢃ裥ꞁ臣誂胣鶁臣ꢃ裥꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾁胣뒰듧膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣袂臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ볯꾁胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵覼볯袼볯覼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢胣뺁臣꾁볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣芁苣膀戼㹲뢼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣膀볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯膀볯膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢胣뺁臣꾁볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ뷯꾁胣邼臣龁臣醼胣醼볯꺁胥銂鳦馁苣뒕闦ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ뷯꾁胣邼臣龁臣醼苣鞁臣꾁볯꺁胥銂鳦馁苣뒕闦ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ뷯꾁胣邼臣龁臣醼胣醼볯꺁胥銂鳦馁苣뒕闦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꦼ뇥讁苣꺁뷯鎼볯궂菣벃苣뮘껥ꒉ臣膀믤许臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 钼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢隼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 钼裢꾂菣궃裢隼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 钼裢꾂菣궃裢隼裢ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣銈苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 钼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 钼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣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