(57)【要約】  アンドロゲン除去療法と共に酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを投与することにより前立腺癌を治療する方法を開示する。
2020536903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト男性における転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を治療する方法であって、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン及び安全かつ有効な量のプレドニゾンを、かかるヒトにおけるアンドロゲン除去療法に加えることを含む、方法。
【請求項２】
前記ヒトに、約１０００ｍｇ／日の酢酸アビラテロンと、約５ｍｇ／日のプレドニゾンとを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アンドロゲン除去療法が精巣摘出術を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アンドロゲン除去療法が、酢酸ヒストレリン、ロイプロリド酢酸塩、ゴセレリン酢酸塩、及びトリプトレリンパモエートからなる群から選択されるホルモンアブレーション剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ヒト男性における新たに診断された転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を治療する方法であって、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性の全生存期間を延長させることが実証されている併用療法をかかるヒトに投与することを含み、前記治療が、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、方法。
【請求項６】
ヒト男性における新たに診断された転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を治療する方法であって、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性のＸ線像に基づいた無増悪生存期間を延長させることが実証されている併用療法をかかるヒトに投与することを含み、前記治療が、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、方法。
【請求項７】
ヒト男性における新たに診断された転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を治療する方法であって、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性の疼痛増悪までの時間を延長させることが実証されている併用療法をかかるヒトに投与することを含み、前記治療が、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、方法。
【請求項８】
ヒト男性における新たに診断された転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を治療する方法であって、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性の次の症候性骨関連事象までの時間を延長させることが実証されている併用療法をかかるヒトに投与することを含み、前記治療が、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、方法。
【請求項９】
ヒト男性における新しい診断された転移性高リスク去勢感受性前立腺癌前立腺癌を治療する方法であって、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性のＰＳＡ増悪までの時間までの時間を延長させることが実証されている併用療法をかかるヒトに投与することを含み、前記治療が、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、方法。
【請求項１０】
酢酸アビラテロンを含む製剤を販売する方法であって、前記方法は、かかる製剤を販売することを含み、酢酸アビラテロンに対する参照リスト薬の製剤添付文書は、プレドニゾンと組み合わせて酢酸アビラテロンを使用して転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を有する患者を治療することの指示を含む、方法。
【請求項１１】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
酢酸アビラテロンを含む製剤を販売する方法であって、前記方法は、かかる製剤を販売することを含み、酢酸アビラテロンに対する参照リスト薬の製剤添付文書は、ＬＡＴＩＴＵＤＥ：転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を有する患者からのデータを含む、方法。
【請求項１３】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤添付文書が、全生存期間について０．６２１のハザード比を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
酢酸アビラテロンを含む製剤の販売の申し出を行う方法であって、前記方法は、かかる製剤の販売の申し出を行うことを含み、酢酸アビラテロンに対する参照リストのものの製剤添付文書は、プレドニゾンと組み合わせた酢酸アビラテロンで転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を有する患者を治療することの指示を含む、方法。
【請求項１７】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
酢酸アビラテロンを含む製剤を販売する方法であって、前記方法は、かかる製剤を販売することを含み、酢酸アビラテロンに対する参照リスト薬の製剤添付文書は、ＬＡＴＩＴＵＤＥ：転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を有する患者からのデータを含む、方法。
【請求項１９】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤添付文書が、全生存期間について０．６２１のハザード比を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を有する男性ヒトにおける全生存期間を改善する方法であって、前記方法は、酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを含む承認済みの製剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて前記男性ヒトに提供することを含む、方法。
【請求項２３】
前記全生存期間が、９５％信頼区間で推定不能である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記承認済みの製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
かかる製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、転移性高リスク去勢感受性前立腺癌を有する患者について酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを使用することの指示を含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６２／５７０，７８１号（２０１７年１０月１１日出願）の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、アンドロゲン除去療法（「ＡＤＴ」）と共に酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを被験者に投与することによる、かかる被験者における転移性ホルモンナイーブ前立腺癌（「ｍＨＮＰＣ」）の治療に関する。また、酢酸アビラテロン製剤を販売する又は販売の申し出を行う方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西欧諸国における男性の癌死因の第２位となっている。前立腺癌は、前立腺の異常細胞の制御されない増殖により生じる。前立腺癌の腫瘍が発生すると、テストステロンなどのアンドロゲンが前立腺癌の腫瘍増殖を促進する。前立腺癌は全てが同じであるわけではない。その範囲は、前立腺に限局している癌から、前立腺の外側に、リンパ節、骨、又は身体の他の部分へと広がっている癌にまで及ぶ。前立腺癌の程度又は広がりにより、ステージが決定する。その初期段階において、局在性の前立腺癌は、例えば、前立腺の外科的除去及び放射線治療を含む局所的治療によって治療されることが多い。しかしながら、男性の１／３でそうであるように、局所的治療により前立腺癌が治癒できない場合、疾患は治癒不能な転移性疾患（すなわち、身体の１つの部分から他の部分に癌が転移する疾患）に進行してしまう。
【０００４】
歴史的には、ＡＤＴは、転移性前立腺癌を有する患者のための標準治療であった。ＡＤＴは、多くの場合、広がりを有する前立腺癌の増殖を小さくする又は遅らせるのに非常に効果的である。新たに診断されたｍＨＮＰＣを有する患者（同患者集団は、転移性去勢感受性前立腺癌を有する患者とも称され得る）、特に高リスク特性を有する患者は、予後不良を有する。患者の大部分は最初にＡＤＴを始めるが、通常、その有効性は時間の経過と共に低くなる。
【０００５】
ｍＨＮＰＣを有する患者を治療する際にＡＤＴ単独ではなくドセタキセル（化学療法剤）をＡＤＴに加えることの臨床的有用性は、３つの無作為化第３相試験において実証されている。これらは、「Ｃｈｅｍｏｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ａｂｌａｔｉｏｎ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｆｏｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ（ＣＨＡＡＲＴＥＤ）」、「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  ｏｒ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＳＴＡＭＰＥＤＥ）」、及びＧＥＴＵＧ−１５である。これらの試験には、合わせて３０００人を超える転移性の去勢感受性前立腺癌を有する男性が含まれた。化学療法に適格な男性の場合、現在では、ドセタキセルを加えたＡＤＴが、転移性の去勢感受性前立腺癌のための標準治療になっている。しかし、患者の高齢化、悪いパフォーマンスステータス、共存する疾病、及び患者の意向を含め、ドセタキセルの使用には障壁が存在する。また、化学療法関連の毒性及び関連する合併症が懸念であり得る。ドセタキセルがＡＤＴに加えられた３つの無作為化試験全てにおいて、ドセタキセル関連の毒性に関連した死亡が文書化された。
【０００６】
酢酸アビラテロン、すなわち、アビラテロンのプロドラッグは、アンドロゲン生合成における主要酵素である１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（シトクロムＰ４５０ｃ１７［ＣＹＰ１７］）を阻害する。アビラテロン酢酸塩とプレドニゾンとの併用は、以前にドセタキセルを含む化学療法を受けている転移性去勢抵抗性前立腺癌（「ｍＣＲＰＣ」）に罹患した男性の治療に承認されている。ｍＣＲＰＣに罹患した患者における酢酸アビラテロン（１，０００ｍｇ／日の錠剤用量）及びプレドニゾン（５ｍｇを１日２回）治療の有効性及び安全性は、いずれも第３相の多国籍、無作為化、二重盲検プラセボ対照試験であるＣＯＵ−ＡＡ−３０１及びＣＯＵ−ＡＡ−３０２の結果によって確立された。試験ＣＯＵ−ＡＡ−３０１は、酢酸アビラテロンによるＣＹＰ１７阻害を利用してＡＤＴにより実現される濃度よりも低い濃度にまで更にテストステロン濃度を低下させることがｍＣＲＰＣを有する患者の生存率を改善させることを示した最初の第３相試験であった。ＣＯＵ−ＡＡ−３０２は、プラセボとプレドニゾンの併用と比較して、アビラテロン酢酸塩とプレドニゾンの併用で治療を行った、ｍＣＲＰＣを有する化学療法治療歴のない患者において、全生存率（「ＯＳ」）及びＸ線像に基づいた無増悪生存率（「ｒＰＦＳ」）が有意に改善することを示した。
【０００７】
治療後の転移のリスクが高い限局性前立腺癌を有する患者について、２つの無作為化試験がネオアジュバント療法を受ける男性で実施された。高リスク又は中リスクの限局性前立腺癌を有する男性が、前立腺摘除術を受ける前に、ＡＤＴに加えて酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを使用して治療された。これらの患者では、ＡＤＴのみを用いた又はＡＤＴ並びに遅らされた酢酸アビラテロン及びプレドニゾンによる治療を用いた患者と比較して、より高いＰＳＡ奏効率、及びより高い完全病理学的奏効率又は完全に近い病理学的奏効率が存在した。全ての患者集団が同じ療法に等しく奏効するわけではないが、これは、異なる患者集団において、去勢抵抗性が現れる前に、追加の生殖腺アンドロゲン生合成を阻害するための潜在的な役割に関する研究をもたらした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
利用可能な治療ではあるが、それでもｍＨＮＰＣを有する男性の安全かつ有効な治療のための代替治療が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ｍＨＮＰＣの治療を必要とするヒトにおいてｍＨＮＰＣを治療するための方法であって、かかる治療が、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、安全かつ有効な量のプレドニゾン、及び安全かつ有効な量のＡＤＴをヒトに投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、方法を対象とする。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン及び安全かつ有効な量のプレドニゾンをＡＤＴに加えることを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、ヒトにおける転移性ホルモンナイーブ前立腺癌を治療する方法を対象とする。ＡＤＴは、治療前又は治療中の精巣摘出術、又はホルモンアブレーション剤を含み得る。好ましい実施形態では、本方法は、約１０００ｍｇ／日の酢酸アビラテロン又はその薬学的に許容される塩、及び約５ｍｇ／日のプレドニゾンをヒトに投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性の全生存期間を延長させることが実証されている併用療法を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有するヒトを治療する方法を対象とし、治療は、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性のＸ線像に基づいた無増悪生存期間を延長させることが実証されている併用療法を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有するヒトを治療する方法を対象とし、治療は、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性の疼痛増悪までの時間を延長させることが実証されている併用療法を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有するヒトを治療する方法を対象とし、治療は、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性の次の症候性骨関連事象までの時間を延長させることが実証されている併用療法を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有するヒトを治療する方法を対象とし、治療は、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有する男性のＰＳＡ増悪までの時間までの時間を延長させることが実証されている併用療法を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、新たに診断された転移性去勢感受性前立腺癌を有するヒトを治療する方法を対象とし、治療は、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、プレドニゾン、及びアンドロゲン除去療法を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。また更なる態様では、アパルタミドを商業の流れに入れるために提供することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、抗アンドロゲンの販売の申し出を行う方法が、本明細書に記載され、上記抗アンドロゲンは、抗アンドロゲンを使用して前立腺癌を安全かつ効果的に治療するための指示を含む添付文書を含む。特定の実施形態では、抗アンドロゲンはアパルタミドである。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、酢酸アビラテロンを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる承認済みの製剤を販売する方法を対象とし、上記方法は、かかる製剤の販売を含み、それからなり、及び／又はそれから本質的になり、かかる製剤に対する参照リスト薬の添付文書は、転移性去勢感受性前立腺癌を治療するための指示を含む。他の実施形態では、製剤は、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である。別の態様では、アパルタミドの場合、上記参照リスト薬の添付文書は、１０００ｍｇの酢酸アビラテロン及び５ｍｇのプレドニゾンの１日用量を含む。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、酢酸アビラテロンを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる製剤の販売の申し出を行う方法を対象とし、上記方法は、かかる製剤の販売の申し出を行うことを含み、それからなり、及び／又はそれから本質的になり、かかる製剤に対する参照リスト薬の添付文書は、転移性去勢感受性前立腺癌を治療するための指示を含む。他の実施形態では、製剤は、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】全生存期間のカプラン・マイヤー推定値を示す。破線は中央値を示し、ＣＩは信頼区間を意味する。
【図１Ｂ】Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間のカプラン・マイヤー推定値を示す。破線は中央値を示し、ＣＩは信頼区間を意味する。
【図１Ｃ】全生存期間サブグループを示す。破線は中央値を示し、ＣＩは信頼区間を意味する。
【図１Ｄ】Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間サブグループを示す。破線は中央値を示し、ＣＩは信頼区間を意味する。
【図２Ａ】疼痛増悪に関するセカンダリー有効性エンドポイントを示す。
【図２Ｂ】ＰＳＡ増悪に関するセカンダリー有効性エンドポイントを示す。
【図２Ｃ】症候性骨関連事象に関するセカンダリー有効性エンドポイントを示す。
【図２Ｄ】細胞毒性化学療法の開始に関するセカンダリー有効性エンドポイントを示す。
【図２Ｅ】後続の前立腺癌療法に関するセカンダリー有効性エンドポイントを示す。
【図３−１】試験グループ間のベースライン人口統計学的及び疾患特性を示す。
【図３−２】試験グループ間のベースライン人口統計学的及び疾患特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
広くは、本発明は、治療を必要とするヒトにおいてｍＨＮＰＣを治療するための方法を対象とし、かかる治療は、ＡＤＴと共に安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン及び安全かつ有効な量のプレドニゾンを投与することを含む。
【００２０】
新たに診断されたｍＨＮＰＣを有する男性は、可変のアウトカムを有し得る。ＬＡＴＩＴＵＤＥ試験は、ｍＨＮＰＣを有する男性におけるＡＤＴへの酢酸アビラテロン及びプレドニゾンの追加を用いたアンドロゲン受容体軸のより有効な遮断の有用性を調査した最初の試験であった。この試験は、以下の予後不良の特徴のうちの２つ以上の存在によって定義されるような高リスクの特徴を有すると考えられる患者を登録した：グリソンスコア≧８、≧３箇所の骨病変の存在、又は内臓転移（これらは、悪い生存率に関連する）。加えて、登録された患者の５０％は、ベースラインにおける症候性疾患を有した。この患者集団は、ドセタキセルを加えたＡＤＴを試験する３つの無作為化試験において、対照群（すなわち、ＡＤＴ単独）のアウトカムがこれらの試験にわたって類似していたので、高負担疾患集団と類似しているように見える。
【００２１】
本明細書に報告されているＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾンの有効性は、死亡リスクが３８％低下し、以前の知見に優るとも劣らない。このデータは、去勢ナイーブ前立腺癌を有する患者におけるアンドロゲン受容体シグナル伝達のより効果的な前もっての阻害が、改善されたアウトカムをもたらすことを実証する。注目すべきことに、酢酸アビラテロン及びプレドニゾンの早期使用は、ＡＤＴ−プラセボグループからのより多くの患者が増悪後に延命治療を受けた場合であっても、生存率の改善をもたらした。
【００２２】
この試験は、酢酸アビラテロン及び低用量のプレドニゾン（５ｍｇのプレドニゾン）をＡＤＴに追加することが、ｍＨＮＰＣを有する被験者、特に高リスク予後因子を有するそれらの被験者を治療する際に、ＡＤＴ単独よりも優れていることを実証した。酢酸アビラテロン及びプレドニゾンをＡＤＴに追加することの有意な臨床的有用性としては、ＡＤＴ単独での治療と比較して、より長い全生存期間、より長いＸ線像に基づいた無増悪生存期間、より長い疼痛増悪までの時間、より長い次の症候性骨関連事象までの時間、より長いＰＳＡ増悪までの時間、及び／又はより長い後続の療法までの時間が挙げられ得る。
【００２３】
高リスクの新たに診断されたｍＨＮＰＣを有する男性を含むこの第３相試験では、アビラテロン及びプレドニゾンを加えたＡＤＴは、全生存期間を有意に改善し、死亡リスクが３８％低下した（ハザード比、０．６２）。アビラテロン及びプレドニゾンのＡＤＴへの追加はまた、Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間（ハザード比、０．４７）、及び試験で定義された全てのセカンダリーエンドポイントを有意に改善した。これらの知見は、試験を非盲検にし、ＡＤＴ−アビラテロン−プレドニゾンへのクロスオーバーを可能にする、独立データモニタリング委員会による全員一致の勧告をもたらした。全生存期間についての最初の暫定分析における統計的有意性により、この分析は「最終」とみなされる。
【００２４】
この併用療法の持続時間及び効果を含む、この患者集団における臨床的有用性の大きさは、予想外であった。実際の全生存期間と比較した予想される全生存期間の差は、統計的に有意であった（Ｈａｒｖａｒｄ比を使用して測定した）。
【００２５】
本明細書で観察される臨床的有用性は、去勢及び「第１世代」アンドロゲン受容体阻害剤を用いた多くの以前の試みからの臨床的有用性と対照をなし、これは、おそらく、それらの低下した効能及び部分アゴニスト活性のせいで、併用したアンドロゲン遮断アプローチによりわずかな改善のみを示した。酢酸アビラテロン及びプレドニゾンのＡＤＴへの追加は、有意な臨床的有用性をもたらす。
【００２６】
ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾンの全体的な安全プロフィールは、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者における先行試験と一致していた。高血圧症及び低カリウム血症（両方とも、医学的に管理可能であり、まれにしか治療中止を必要とせず、めったに重大な結果をもたらさない）の観察された程度は、適切かつ適時の管理の必要性を指し示す。
【００２７】
本発明は、ｍＨＮＰＣの治療を必要とするヒトにおいてｍＨＮＰＣを治療するための方法であって、かかる治療が、安全かつ有効な量の酢酸アビラテロン、安全かつ有効な量のプレドニゾン、及び安全かつ有効な量のＡＤＴをヒトに投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、方法を対象とする。
【００２８】
「ＡＤＴ」は、外科的去勢（精巣摘出術）、及び／又は黄体形成ホルモン放出ホルモン（「ＬＨＲＨ」）アゴニストのヒトへの投与を含む。ＬＨＲＨアゴニストの例としては、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ヒストレリン、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパモエート（triptorelin palmoate）が挙げられる。医師は、指示、推奨、及び慣行に従ってＬＨＲＨアゴニストを処方することができる。これは、約２８日〜約３ヶ月の期間にわたっての約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇのゴセレリン、好ましくは約２８日〜約３ヶ月の期間にわたっての約３．６ｍｇ〜約１０．８ｍｇのゴセレリン；約３日〜約１２ヶ月の期間にわたっての約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇのロイプロリド、好ましくは約３日〜約１２ヶ月の期間にわたっての約３．６ｍｇのロイプロリド；又は約約１ヶ月の期間にわたっての約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇのトリプトレリン、好ましくは１ヶ月の期間にわたっての約３．７５ｍｇのトリプトレリンを含み得る。酢酸ヒストレリンの１２ヶ月の期間にわたっての約５０ｍｇの酢酸ヒストレリン又は約５０μｇ／日の酢酸ヒストレリン。
【００２９】
「組成物」という用語は、時に安全かつ有効な量の特定の成分を含む医薬生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
【００３０】
「ホルモンナイーブ前立腺癌」又は「ＨＮＰＣ」という用語は、被験者がホルモン療法又はＡＤＴをまだ受けていないときの疾患の段階を指す。ＨＮＰＣは、生化学的再発（被験者が治療後に上昇した前立腺特異抗原（「ＰＳＡ」）を有するが、腫瘍はまだ限局性である）に更に分類される。
【００３１】
「転移性前立腺癌」という用語は、癌が身体の他の部分に拡散又は転移した状態の前立腺癌の形態を指す。
【００３２】
「ｍＨＮＰＣ」という用語は、転移性ホルモンナイーブ前立腺癌を意味し、高リスク転移性ホルモンナイーブ前立腺癌を有する被験者は、以下の因子のうちの少なくとも２つを有する：８以上のグリソンスコア（前立腺癌を有する被験者の予後を評価するために使用される等級付けシステム）、骨スキャン上での３つ以上の病変の存在、又はＣＴ若しくはＭＲＩ上での測定可能な内臓転移（他の臓器への広がり）の存在（リンパ節疾患を除く）。
【００３３】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される」なる用語は、適切な医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、妥当な有益性／危険性の比に見合う、被験者の組織と接触した使用に適した有効活性成分、物質、組成物、及び剤形に関する。各担体、賦形剤などは、製剤の他の成分との適合性を有するという意味においていずれも「許容される」ものでなければならない。
【００３４】
「安全かつ有効な量」という用語は、「Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ａｃｔ」（改訂された場合はその改訂版）（ｓｅｃｓ．２０１−９０２，５２  Ｓｔａｔ．１０４０以下（改訂された場合はその改訂版）；２１  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§§３２１−３９２）に従って、被験者の生体システムにおける所望の生物学的又は医薬的応答を、そのような応答の有用性を上回るリスクを伴わずに引き出す、有効医薬成分の量を指す。安全性は、多くの場合、所望の有用性を達成するために必要な有効活性成分の最大耐用量又は至適用量を決定するために、毒性試験によって測定される。安全性を調べる試験はまた、薬物への曝露量に起因し得る任意の潜在的な有害作用を識別することも探求する。有効性は、多くの場合、有効活性成分が、厳しく制御された臨床試験などの適切な状況において試験されたとき、プラセボ又は他の介入よりも上の健康効果を示すかどうかを判定することによって測定される。
【００３５】
「被験者」という用語はヒトを指す。
【００３６】
「治療」なる用語は、病態に冒された被験者の処置のことを指し、癌細胞を殺滅することにより病態を緩和する作用ばかりでなく、病態の進行の阻害をもたらす作用のことも指し、進行の速度の低下、進行の速度の停止、病態の改善、及び病態の治癒を含む。予防措置としての治療（すなわち、予防法）も含まれる。
【００３７】
「製剤」という用語は、政府機関、例えば、アメリカ食品医薬品局又は他の国における同様の機関によって製造販売を承認された有効活性成分を含有する製品である。
【００３８】
「参照リスト薬（ＲＬＤ）」という用語は、新しいジェネリック医薬品が、生物学的同等性であることを示すために比較される製剤である。また、欧州連合加盟国によって、又は完全な一件書類に基づいて、すなわち、指令２００１／８３／ＥＣの第８（３）条、第１０ａ条、第１０ｂ条若しくは第１０ｃ条による品質、前臨床及び臨床データの提出により、委員会によって販売許可を付与された医薬品であり、ジェネリック／ハイブリッド医薬品の販売許可の申請が、生物学的同等性の実証によって、通常、適切な生物学的利用能試験の提出を通じて、参照する医薬品である。
【００３９】
米国では、ジェネリック医薬品を市場に投入するための承認を求める会社は、その略式新薬承認申請（ＡＮＤＡ）においてＲＬＤを参照しなければならない。例えば、ＡＮＤＡ申請者は、以前に承認された製剤、すなわち、ＲＬＤが、安全かつ有効であるというＦＤＡの知見に依拠しており、とりわけ、提案するジェネリック製剤が一定の方法でＲＬＤと同じであることを実証しなければならない。具体的には、少数の例外を除き、ＡＮＤＡが提出される製剤は、とりわけ、ＲＬＤと同じ有効成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び（特定の許容差を有する）添付文書を有しなければならない。ＲＬＤは、提案するＡＮＤＡ製剤が、数ある特性の中で特に、有効成分、剤形、投与経路、強度、添付文書、及び使用条件に関して同じであることをＡＮＤＡ申請者が示さなければならない、リストに記載された薬である。電子版「Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ」では、ＲＬＤのための列及び参照規格のための列が存在する。「Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ」の印刷版では、ＲＬＤ及び参照規格は、特定の記号によって識別される。
【００４０】
欧州では、申請者は、ジェネリック／ハイブリッド医薬品（ＡＮＤＡ又はｓＮＤＡ製剤と同じである）の申請書において、以下のような、ＲＬＤと同義である、参照医薬品（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、最初の認可、加盟国／共同体）を識別する。
１．欧州の医薬法令で規定されたデータ保護機関が満了したことを実証するための基礎として使用される、ＥＥＡ内で認可される、又は認可済みの医薬品。データ保護期間の満了を計算する目的で識別される、この参照医薬品は、ジェネリック／ハイブリッド医薬品とは異なる強度、医薬品形態、投与経路又は提供のためのものであってもよい。
２．ジェネリック／ハイブリッド申請内で一件書類（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、販売許可番号）が相互参照される、医薬品。この参照医薬品は、データ保護期間の満了を計算する目的で識別された参照医薬品とは異なる名前で、別個の手順を通じて認可済みであってもよい。この参照医薬品の製品情報は、原則として、ジェネリック／ハイブリッド医薬品について特許請求される製品情報の基礎として機能することになる。
３．生物学的同等性試験（適用可能な場合）に使用される医薬品（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、供給源の加盟国）。
【００４１】
「販売」又は「販売する」という用語は、製剤、例えば、医薬組成物又は経口剤形を、売り手から買い手に移すことを意味する。
【００４２】
「販売の申し出を行う」という用語は、製剤、例えば、医薬組成物又は経口剤形について、売り手による買い手への販売の提案を意味する。
【００４３】
治療は、治療過程の全体を通じて連続的に又は間欠的に（例えば、適当な間隔において分割された用量で）、少なくとも１つの経口剤形によって投与され得る。最も効果的な投与の手段及び用量を決定する方法は当業者には周知であり、治療に用いられる製剤、治療の目的、治療される標的細胞、及び／又は治療される被験者によって異なる。単回又は複数回の投与を、治療を行う医師によって選択される用量レベル及びパターンで行うことができる。
【００４４】
一般に、本発明に従って投与される酢酸アビラテロンの好ましい量は、約２５０〜約１，２５０ｍｇ／日の範囲である。より好ましくは、約５００〜約１，０００ｍｇ／日、最も好ましくは約１，０００ｍｇ／日である。酢酸アビラテロンは、好ましくは１日１回投与される。食事の少なくとも２時間前及び少なくとも１時間後、空腹時に酢酸アビラテロンを摂取することが推奨され得る。
【００４５】
一般に、本発明に従って投与されるプレドニゾンの好ましい量は、約５〜約１０ｍｇ／日の範囲である。最も好ましくは約５ｍｇ／日である。プレドニゾンは、１日１回で、又は１日２回の分割用量で、投与することができる。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【００４７】
（実施例１）
高リスク予後因子を有する、新たに診断されたｍＨＮＰＣを有する被験者が、ＡＤＴへの酢酸アビラテロン及び低用量プレドニゾンの追加から利益を得るかどうかを判定するように設計された、多国籍、無作為化、二重盲検、実薬対照試験のためのプロトコルを開発した。この試験は、ＬＡＴＩＴＵＤＥ試験と呼ばれた。合計１１９９人の患者を、２０１３年２月１２日から、２０１４年１２月１１日まで含めて、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾン（ｎ＝５９７）又はＡＤＴ−プラセボ（ｎ＝６０２）に無作為化した。
【００４８】
試験集団は、新たに診断された（無作為化前３ヶ月以内）、高リスクｍＨＮＰＣを有する成人男性を含んでいた。無作為化の前に、内臓疾患の存在（はい／いいえ）及び米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスグレード（０、１、対２）によって被験者を層別化した。被験者は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）上での陽性骨スキャン又は転移性病変によって適格であると文書で証明された、遠隔転移性疾患を有する必要があった。
【００４９】
より具体的には、適格な患者（年齢≧１８歳、かつ米国東海岸癌臨床試験グループ［ＥＣＯＧ］パフォーマンスステータススコア０〜２）を、神経内分泌分化又は小細胞組織診なしに前立腺癌の病理学的に確かめられた診断で新たに診断した（無作為化前３ヶ月以内）。患者は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１によるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）上での診断時の陽性骨スキャン又は転移性病変によって文書で証明された高リスクの転移性ホルモン感受性前立腺癌を有し、予後不良に関連する３つ以下の高リスク因子のうちの少なくとも２つを有する必要があった：グリソンスコア≧８、３つ以上の骨病変、測定可能な内臓転移の存在。転移性前立腺癌のための先行する薬物療法、放射線療法、又は手術は除外基準であったが、ベースラインより前での同時発生の第１世代アンドロゲン受容体アンタゴニストの有り無しで黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体又は精巣摘出術を含む３ヶ月以下のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）、無作為化より前での転移性疾患症状を治療するための１回以下の姑息的な放射線又は手術療法過程は例外とした。
【００５０】
適格な被検者は、無作為化の３ヶ月以内に、ＡＤＴ（ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト）を受けていても、精巣摘出術を経験していてもよい。試験に入ると、医療ＡＤＴは、ＬＨＲＨアゴニスト又は精巣摘出術の使用と共に継続することができた。ＬＨＲＨアゴニストを受けた被験者では、抗アンドロゲンの使用が、サイクル１の１日目の後の最大２週間にわたって許容された。被検者は、試験中に、ＬＨＲＨアゴニストを含む医療ＡＤＴの代わりに、精巣摘出術を受けることを選択することができた。
【００５１】
被験者が無作為化されて試験に入るまでＬＨＲＨアゴニストが開始されなかった場合、研究者は、ＬＨＲＨアゴニストの開始の少し前又はその開始時に抗アンドロゲンを開始し、ＬＨＲＨアゴニストの開始後の少なくとも７日間、最大で２週間にわたってその使用を継続することができた。これは、ＬＨＲＨアゴニストの開始に関連し得る腫瘍フレアに対処するためである。サイクル１の１日目の後の最初の２週間を過ぎての抗アンドロゲン剤の継続的な使用は禁じられた。
【００５２】
試験は、試験適格性を確立し、ベースライン測定値を文書化する、無作為化前の最大２８日間のスクリーニング段階；二重盲検治療段階；並びに生存状態及び後続の前立腺癌療法を監視する最大６０ヶ月のフォローアップ段階を含んだ。各サイクルは２８日間であった。疾患増悪、同意の撤回、又は容認できない毒性の発生まで治療を継続した。暫定分析のいずれかで肯定的な試験結果（有効性境界と交差した）が得られ、試験が非盲検継続投与試験（ＯＬＥ）段階に進むことを可能にするスポンサーの決定が行われた場合、二重盲検治療段階に参加している全ての被検者は、このプロトコルのＯＬＥ段階に登録する機会を有した。ＯＬＥ段階は、被験者が、長期継続投与（ＬＴＥ）段階まで活性薬物（酢酸アビラテロン及びプレドニゾン）を受けることを可能にした。最終分析で肯定的な試験結果が得られ、ＬＴＥ段階を開始することをスポンサーが通知した場合、酢酸アビラテロン及びプレドニゾンを依然として受け続けた被験者は、最大３年の追加期間にわたってＬＴＥ段階での治療を受け続けることができた。
【００５３】
全ての組み入れ基準を満たし、除外基準のいずれも満たさなかった被験者は、１：１の比で中央無作為化されて、ＡＤＴ並びに酢酸アビラテロン（４つの２５０ｍｇ錠剤として経口的に１日１０００ｍｇ）及びプレドニゾン（１日５ｍｇ）（ＡＤＴ−アビラテロン−プレドニゾングループ）又はＡＤＴ及びプラセボ（ＡＤＴ−プラセボ又は対照グループ）を受けた。
【００５４】
ＬＨＲＨアゴニストの選択は、投薬（投与量及び投与頻度）が処方情報と一致するという条件の下に、研究者の選択によって行った。無作為化の前にスポンサーが各被験者をレビューして、選択適格性基準が満たされていることを確認した。
【００５５】
患者を、測定可能な内臓疾患の有無及びＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード（０〜１対２）によって層別化した。アビラテロン又はプラセボを、食事の少なくとも１時間前及び２時間後に投与した。外科的去勢を受けていない、全ての患者は、１デシリットル当たり５０ｎｇ（１リットル当たり１．７ｎｍｏｌ）未満の血清テストステロン濃度を達成又は維持するように継続的なＡＤＴを受けた。各試験視察中、治療中止時（適用可能な場合）、及び試験視察終了時に安全性及び投薬コンプライアンスを評価した。
【００５６】
酢酸アビラテロン／プラセボは、空腹時に摂取した。用量の酢酸アビラテロン／プラセボを摂取する前の少なくとも２時間にわたって、及び用量の酢酸アビラテロン／プラセボを摂取した後の少なくとも１時間にわたって、いかなる食物も消化されてはならなかった。酢酸アビラテロン又はプラセボ用量を守れないときは、それを省略し、作製しなかった。
【００５７】
試験の全体を通じて被験者の安全性について監視した。実験室有害事象を含む有害事象を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０を使用して等級付けし、要約した。用量修正規則に従って、必要に応じて用量修正を行った。試験について、安全性データの定期的なレビュー及び計画された暫定分析での全てのデータレビューを実施することを、独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）に委託した。
【００５８】
（実施例２）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、コプライマリー有効性エンドポイントは、全生存期間及びＸ線像に基づいた無増悪生存期間であった。全生存期間を、無作為化から任意の原因による死亡までの時間、及びＸ線像に基づいた無増悪生存期間を、無作為化から、Ｘ線像に基づいた増悪の発生又は任意の原因による死亡までの時間として定義した。Ｘ線像に基づいた軟組織病変の増悪を、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に基づいてＣＴ又はＭＲＩのいずれかによって評価した。骨スキャン上での増悪を、以下のように、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ２（ＰＣＷＧ２）基準を適応させることによって評価した。
■１６週目のスキャン上で２つ以上の新しい骨病変を有し、確認スキャンが６週間以上後に実施された、患者
○１６週目のスキャンと比較して新しい病変を２つ（すなわち、ベースラインスキャンと比較して新しい病変を合計４つ）以上示した確認スキャンを有する患者は、骨スキャンによる疾患増悪を有すると考えられた。
○確認スキャン上で、１６週目のスキャンと比較して２つ以上の新しい病変を示していなかった患者は、その時点で疾患増悪を有するとは考えられなかった。全ての後続のスキャンは、「確認スキャン」として機能し、１６週目のスキャンと比較して２つ以上の新しい病変で疾患増悪を示すと考えられた。
■１６週目のスキャン上で２つ以上の新しい骨病変を有しなかった患者は、確認スキャンを必要としなかった。１６週間を過ぎた任意の後続のスキャンでは、ベースラインスキャンと比較して２つ以上の新しい病変を示す最初のスキャンは、骨スキャンによる疾患増悪を実証すると考えられた。
【００５９】
研究者によるＸ線像に基づいた増悪評価においてＡＤＴ−アビラテロン−プレドニゾングループに有利である潜在的なバイアスを、盲検下中央レビューを伴う２０２人の無作為に選択された患者のサンプルにおいてＰｈＲＭＡ法に基づいて監査した。予め指定されたセカンダリーエンドポイントは、次の「骨関連の事象」（現在、「症候性骨関連事象」と呼ばれる、すなわち、臨床的／病的骨折、脊髄圧迫、骨への姑息的な放射線、又は骨への手術のいずれかである）までの時間、ＰＣＷＧ２基準による前立腺特異抗原（ＰＳＡ）増悪までの時間、前立腺癌のための次の後続療法までの時間、化学療法の開始までの時間、及び疼痛増悪までの時間であった。
【００６０】
（実施例３）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、全体的な有意水準は、Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間（０．００１）及び全生存期間（０．０４９）のコプライマリーエンドポイント間の割り当てを伴う、０．０５であった。およそ５６５個の無増悪事象が観察されたとき、Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間について１つの分析を実施した。これは、０．００１の両側有意水準で０．６６７のハザード比を検出する９４％の検出力を提供する。全生存期間については、８５％の検出力を有する、０．０４９の両側有意水準で０．８１のハザード比を検出するために、最終分析でおよそ８５２個の事象を必要とした。２つの暫定分析が含まれた。
【００６１】
【表１】
2020536903.tif 000003
＊最終的なＸ線像に基づいた無憎悪分析の時点。ハザード比（ＨＲ）はハザード比を、Ｈ０は改善なしを、ｒＰＦＳはＸ線像に基づいた無増悪生存期間を、ＯＳは全生存期間を示す。
【００６２】
（実施例４）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、全生存期間のカプラン・マイヤー推定を完了した。追跡調査期間中央値３０．４ヶ月の後の４０６人（ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループ内の１６９人（２８％）、及びＡＤＴ−プラセボグループ内の２３７人（３９％））の死亡後に最初の暫定分析を実施した。ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループについては全生存期間中央値に到達せず、ＡＤＴ−プラセボを受けた患者の間では３４．７ヶ月（９５％ＣＩ、３３．１〜未到達）であった。Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間、全生存期間、及びサブグループ分析のカプラン・マイヤー推定をレビューする際に、破線は中央値を示す。ＡＤＴ−アビラテロン−プレドニゾングループでは全生存率中央値に到達せず、プラセボグループでは３４．７ヶ月であった。無増悪生存期間の対応する中央値は、３３．０ヶ月及び１４．８ヶ月であった。ＣＩは信頼区間を示す。図１Ａを参照されたい。
【００６３】
ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾンを受けるように無作為化された男性は、ＡＤＴ−プラセボを受ける男性と比較して、死亡リスクの３８％の低下を有した（ハザード比、０．６２；９５％ＣＩ、０．５１〜０．７６、Ｐ＜０．００１）。
【００６４】
提示された結果は、全生存期間の最初の暫定分析のための、２０１６年１０月３１日の臨床カットオフ日に基づいており、この時点で、８５２人の死亡のうちの４８％が発生していた。３０．４ヶ月の追跡調査中央値において、治療継続期間中央値は、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループ内では２４ヶ月、ＡＤＴ−プラセボグループでは１４ヶ月であった。
【００６５】
全生存期間に対するＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾンの治療効果は、ほぼ全ての予め指定されたサブグループにわたって一貫して好ましいものであった。図１Ｃを参照されたい。
【００６６】
（実施例５）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間のカプラン・マイヤー推定を完了した。分析の時点において、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾンによる治療は、ＡＤＴ−プラセボと比較して、Ｘ線像に基づいた増悪又は死亡のリスクの５３％の低下をもたらした（それぞれ、中央値３３．０ヶ月対中央値１４．８ヶ月；ハザード比、０．４７；９５％ＣＩ、０．３９〜０．５５［Ｐ＜０．００１］）。図１Ｂを参照されたい。
【００６７】
提示された結果は、全生存期間の最初の暫定分析のための、２０１６年１０月３１日の臨床カットオフ日に基づいており、この時点で、５９３のＸ線像に基づいた無増悪生存期間事象が発生していた。３０．４ヶ月の追跡調査中央値において、治療継続期間中央値は、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループ内では２４ヶ月、ＡＤＴ−プラセボグループでは１４ヶ月であった。
【００６８】
Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間に対するＡＤＴ−アビラテロン−プレドニゾンの治療効果は、ほぼ全ての予め指定されたサブグループにわたって一貫していた。図１Ｄを参照されたい。
【００６９】
（実施例６）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、疼痛増悪、ＰＳＡ増悪、症候性骨関連事象、細胞毒性化学療法の開始、及び後続の前立腺癌療法を含む、セカンダリーエンドポイントを評価した。全てのセカンダリーエンドポイントで、ＡＤＴ−プラセボに対するＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾンの優位性が示された。
【００７０】
【表２】
2020536903.tif 000004
＊ＣＩは信頼区間を、ＰＳＡは前立腺特異抗原を、ＮＲは未到達を示す。
†セカンダリーエンドポイントのＰ値は層別ログランク検定によって、探索的エンドポイントのＰ値はカイ二乗検定によって計算した。
‡ＰＳＡ奏効は、ベースライン値から少なくとも５０％の減少として定義した。この探索的エンドポイントの比較は、オッズ比として計算した。
【００７１】
（実施例７）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、有効性評価は、１６週目から４ヶ月毎に実施された、Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間（ＣＴ又はＭＲＩ及び骨スキャンニング）を評価するための連続的なＸ線撮像を含んだ。ＰＳＡ濃度をベースラインで、最初の１年間は毎月、次いで試験治療終了まで２ヶ月毎に測定した。患者は、バイタルサイン、血液学的検査、血清生化学検査、肝機能検査、及び血清テストステロン濃度の連続モニタリングを有した。
【００７２】
この試験では、最終分析に加えてＯＳについての２つの暫定分析を、最終分析のための必要な死亡事象の合計数（〜８５２件）のうちのおよそ５０％（〜４２６件の死亡事象）及びおよそ６５％（〜５５４件の死亡事象）を観察した後に計画した。
【００７３】
ｒＰＦＳについては１つの分析のみを実施した。ｒＰＦＳの分析は、推定された５６５件のｒＰＦＳ事象において、両側０．００１の有意水準で実施した。ｒＰＦＳ分析は、最初の暫定ＯＳ分析と併せて行った。最初の暫定分析のタイミングは、必要とされるｒＰＦＳ及びＯＳ事象の両方に従って決定し、その結果、両方の測定において必要な事象数に達したときに分析が行われた。
【００７４】
（実施例８）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、全生存期間について、Ｌａｎ−ＤｅＭｅｔｓのα消費の方法によって実装されるような形状パラメータ０．２を有するＷａｎｇ−Ｔｓｉａｔｉｓの冪型境界を使用した。ファミリーワイズ第一種過誤率を制御するために、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ検定手順を使用してセカンダリーエンドポイントを検定した。事象までの時間のエンドポイントについての比較のプライマリー検定方法は、層別化因子による層別ログランク検定であった。Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、ハザード比及びその関連する９５％信頼区間［ＣＩ］を推定した。
【００７５】
（実施例９）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、１つ又は複数の後続の療法を受ける患者は、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループ及びＡＤＴ−プラセボグループでそれぞれ、合計１２５人（２１％）及び２４６人（４１％）であった。これらの後続の療法は、死亡リスクを低減するために前向き二重盲検無作為化第３相試験で示されている療法であった。ドセタキセルは、両方のグループにおいて最も優勢な増悪後治療であった。この分析は予め計画されたものではなく、むしろアドホック分析であった。
【００７６】
【表３】
2020536903.tif 000005
【００７７】
（実施例１０）
実施例１に記載されたＬＡＴＩＴＵＤＥ試験では、有害事象を記録した。グレード３又は４の有害事象は、以下に要約するように、ＡＤＴ−プラセボグループでの４８％と比較して、ＡＤＴ−酢酸アビラテロンプレドニゾングループでは患者の６３％において報告された。
【００７８】
【表４】
2020536903.tif 000006
【００７９】
最も一般的な有害事象及び特に興味深い事象を以下に列挙する。後者は、酢酸アビラテロン及びプレドニゾンの第２相及び第３相試験の安全プロフィールに基づいて選択した。
【００８０】
【表５】
2020536903.tif 000007
†いずれかのグループにおいて患者の少なくとも２％で報告された事象を降順に列挙した。数ある興味深い事象の中で特に、グレード３の末梢浮腫は、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループでは患者の０．３％で、ＡＤＴ−プラセボグループでは患者の０．５％で報告された。グレード３又は４の体液貯留又はうっ血性心不全は、いずれのグループにおいても報告されなかった。ＡＤＴ−プラセボグループ内の１人の患者においてグレード３の顔面潮紅が報告され、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループ内の３人の患者においてグレード１の被刺激性が報告された。
ＡＬＴはアラニンアミノトランスフェラーゼを示し、ＡＳＴはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを示す。
【００８１】
重篤な有害事象を有する患者の数は、グループ間で類似していた。治療中止につながる有害事象の頻度は、以下に要約するように、ＡＤＴ−プラセボグループでの１０％と比較して、ＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループでは１２％であった。
【００８２】
【表６】
2020536903.tif 000008
＊列挙した個々の有害事象は、いずれかのグループにおいて１％以上である。ＡＬＴはアラニンアミノトランスフェラーゼを示し、ＡＳＴはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを示す。
【００８３】
合計でＡＤＴ−酢酸アビラテロン−プレドニゾングループ内の患者の３２％及びＡＤＴ−プラセボグループ内の１７％は、用量修正又は投与中断につながった有害事象を有した。
【００８４】
（実施例１０）
ＦＤＡ承認済み製剤添付文書
このページの残りの部分は、ブランクを意図的に残した
処方情報のハイライト
これらのハイライトは、ＺＹＴＩＧＡを安全かつ効果的に使用するのに必要な全ての情報を含んでいるわけではない。ＺＹＴＩＧＡの完全な処方情報を参照されたい。
経口用のＺＹＴＩＧＡ（登録商標）（酢酸アビラテロン）錠剤
最初の米国承認：２０１１
−−−−−−−−−−−−−−−最近の主要な変更点−−−−−−−−−−−−−−−
適応症及び使用法（１）                              ２０１８年２月
投与量及び投与（２）                                ２０１８年２月
警告及び使用上の注意（５）                          ２０１８年２月
−−−−−−−−−−−−−−−−適応症及び使用法−−−−−−−−−−−−−−−
ＺＹＴＩＧＡは、以下を有する患者の治療のためにプレドニゾンと組み合わせて必要とされるＣＹＰ１７阻害剤である。
・転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）。（１）
・転移性高リスク去勢感受性前立腺癌（ＣＳＰＣ）。（１）
−−−−−−−−−−−−−−−−投与量及び投与−−−−−−−−−−−−−−−−
転移性去勢抵抗性前立腺癌：
・プレドニゾン５ｍｇの１日２回の経口投与と共にＺＹＴＩＧＡ  １，０００ｍｇの１日１回の経口投与。（２．１）
転移性去勢感受性前立腺癌：
・プレドニゾン５ｍｇの１日１回の経口投与と共にＺＹＴＩＧＡ  １，０００ｍｇの１日１回の経口投与。（２．２）
ＺＹＴＩＧＡを受ける患者はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体を同時に受けるか、又は両側精巣摘出術を有すること。ＺＹＴＩＧＡは、食事の少なくとも１時間前又は２時間後の空腹時に水と共に摂取すること。錠剤を砕いたり噛んだりしないこと。（２．３）用量修正：
・ベースライン中等度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＢ）を有する患者については、ＺＹＴＩＧＡの開始用量を１日１回２５０ｍｇに低減する。（２．４）
・治療中に肝毒性を発症した患者については、回復するまでＺＹＴＩＧＡを休薬する。再治療は、低減した用量で開始してもよい。患者が重度の肝毒性を発症した場合、ＺＹＴＩＧＡは中止すべきである。（２．４）
−−−−−−−−−−−−−−−−剤形及び強度−−−−−−−−−−−−−−−−−
・フィルムコート錠５００ｍｇ（３）
・フィルムコート錠２５０ｍｇ（３）
・非フィルムコート錠２５０ｍｇ（３）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−禁忌症−−−−−−−−−−−−−−−−−−
・妊娠。（４、８．１）
−−−−−−−−−−−−−−警告及び使用上の注意−−−−−−−−−−−−−−−
・鉱質コルチコイド過剰：心臓血管疾患を有する患者を緊密に監視する。治療前に、高血圧症を制御し、低カリウム血症を補正する。血圧、血清カリウム、及び体液貯留の症状を少なくとも毎月監視する。（５．１）
・副腎皮質不全：副腎皮質不全の症状及び徴候について監視する。ストレスの多い状況の前、間、及び後に、副腎皮質ホルモンの投与量の増加が必要とされ得る。（５．２）
・肝毒性：重篤かつ致死的であり得る。肝機能を監視し、推奨に従ってＺＹＴＩＧＡ投薬を修正、中断、又は中止する。（５．３）
−−−−−−−−−−−−−−−−−有害反応−−−−−−−−−−−−−−−−−−
最も一般的な有害反応（≧１０％）は、疲労、関節痛、高血圧症、悪心、浮腫、低カリウム血症、顔面潮紅、下痢、嘔吐、上気道感染症、せき、及び頭痛である。（６．１）
最も一般的な臨床検査値異常（＞２０％）は、貧血症、アルカリホスファターゼ値の上昇、高トリグリセリド血症、リンパ球減少症、高コレステロール血症、高血糖症、及び低カリウム血症である。（６．１）
疑わしい有害反応を報告するには、１−８００−５２６−７７３６（１−８００−ＪＡＮＳＳＥＮ）でＪａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．に、又は１−８００−ＦＤＡ−１０８８若しくはｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｗａｔｃｈでＦＤＡに連絡する。
−−−−−−−−−−−−−−−−薬物相互作用−−−−−−−−−−−−−−−−−
・ＣＹＰ３Ａ４誘導剤：ＺＹＴＩＧＡ治療中に強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤の併用を避ける。強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が同時投与されなければならない場合は、ＺＹＴＩＧＡの投薬頻度を増加させる。（２．５、７．１）
・ＣＹＰ２Ｄ６基質：狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｄ６基質とのＺＹＴＩＧＡの同時投与を避ける。代替治療を使用することができない場合は、注意して、併用ＣＹＰ２Ｄ６基質の用量減少を検討する。（７．２）
−−−−−−−−−−−−−−特定集団における使用−−−−−−−−−−−−−−−
・生殖能のある女性及び男性：生殖能のある女性パートナーを有する男性に効果的な避妊の使用を助言する。（８．３）
・ベースライン重度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣ）を有する患者においてＺＹＴＩＧＡを使用しない。（８．６）
患者カウンセリング情報及びＦＤＡ承認済み患者向表示については、１７を参照されたい。
改訂：２０１８年２月
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
完全な処方情報：目次＊
１  適応症及び使用法
２  投与量及び投与
２．１  転移性ＣＲＰＣの推奨される用量
２．２  転移性高リスクＣＳＰＣの推奨される用量
２．３  重要な投与指示
２．４  肝障害及び肝毒性における用量修正ガイドライン
２．５  強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤用の用量修正ガイドライン
３  剤形及び強度
４  禁忌症
５  警告及び使用上の注意
５．１  鉱質コルチコイド過剰による高血圧症、低カリウム血症、及び体液貯留
５．２  副腎皮質不全
５．３  肝毒性
６  有害反応
６．１  臨床試験経験
６．２  市販後の経験
７  薬物相互作用
７．１  ＣＹＰ３Ａ４酵素を阻害又は誘導する薬物
７．２  薬物代謝酵素に対するアビラテロンの効果
８  特定集団における使用
８．１  妊娠
８．２  授乳
８．３  生殖能のある女性及び男性
８．４  小児の使用
８．５  高齢者の使用
８．６  肝障害を有する患者
８．７  腎障害を有する患者
１０  過量投与
１１  説明
１２  臨床薬理学
１２．１  作用機序
１２．３  薬物動態
１２．６  ＱＴ延長
１３  非臨床毒性
１３．１  発癌、変異原性、及び生殖能障害
１３．２  動物毒性及び／又は薬理学
１４  臨床試験
１６  供給形態／貯法及び取り扱い
１７  患者カウンセリング情報
＊完全な処方情報から省略したセクション又はサブセクションは記載していない。
【００８５】
完全な処方情報
１  適応症及び使用法
ＺＹＴＩＧＡは、以下を有する患者の治療のためにプレドニゾンと組み合わせて必要とされる。
・転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）
・転移性高リスク去勢感受性前立腺癌（ＣＳＰＣ）
【００８６】
２  投与量及び投与
２．１  転移性ＣＲＰＣの推奨される用量
ＺＹＴＩＧＡの推奨される用量は、１日２回経口投与のプレドニゾン５ｍｇと共に１日１回経口投与の１，０００ｍｇ（２個の５００ｍｇ錠又は４個の２５０ｍｇ錠）である。
２．２  転移性高リスクＣＳＰＣの推奨される用量
ＺＹＴＩＧＡの推奨される用量は、１日１回経口投与のプレドニゾン５ｍｇと共に１日１回経口投与の１，０００ｍｇ（２個の５００ｍｇ錠又は４個の２５０ｍｇ錠）である。
２．３  重要な投与指示
ＺＹＴＩＧＡを受ける患者はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体を同時に受けるか、又は両側精巣摘出術を有すること。ＺＹＴＩＧＡは、食事の１時間前又は２時間後のいずれかで、空腹時に摂取すること［「臨床薬理学」（１２．３）を参照されたい］。錠剤は、水と一緒に丸ごと飲み込むこと。錠剤を砕いたり噛んだりしないこと。
２．４  肝障害及び肝毒性における用量修正ガイドライン
肝障害
ベースライン中等度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＢ）を有する患者では、ＺＹＴＩＧＡの推奨される用量を１日１回２５０ｍｇに低減すること。中等度肝障害を有する患者では、治療の開始前に、治療の最初の１ヶ月間にわたって毎週、次の２ヶ月間にわたって２週間毎に、及びその後の毎月、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びビリルビンを監視すること。ベースライン中等度肝障害を有する患者において基準値上限（ＵＬＮ）の５倍を超えるＡＬＴ及び／若しくはＡＳＴの上昇又はＵＬＮの３倍を超える総ビリルビン量が生じた場合は、ＺＹＴＩＧＡを中止し、患者をＺＹＴＩＧＡで再治療しないこと［「特定集団における使用」（８．６）及び「臨床薬理学」（１２．３）を参照されたい］。
ベースライン重度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣ）を有する患者においてＺＹＴＩＧＡを使用しないこと。
肝毒性
ＺＹＴＩＧＡでの治療中に肝毒性を発症する患者（ＵＬＮの５倍を超えるＡＬＴ及び／若しくはＡＳＴ又はＵＬＮの３倍を超える総ビリルビン量）の場合、ＺＹＴＩＧＡでの治療を中断すること［「警告及び使用上の注意」（５．３）を参照されたい］。
治療は、肝機能検査が患者のベースラインに、又はＵＬＮの２．５倍以下のＡＳＴ及びＡＬＴ並びにＵＬＮの１．５倍以下の総ビリルビン量に戻った後、１日１回の７５０ｍｇの低減した用量で再開してもよい。治療を再開する患者については、血清トランスアミナーゼ及びビリルビンを、３ヶ月間は最低２週間毎に、その後は毎月監視すること。
肝毒性が１日１回７５０ｍｇの用量で再発する場合は、肝機能検査が患者のベースラインに、又はＵＬＮの２．５倍以下のＡＳＴ及びＡＬＴ並びにＵＬＮの１．５倍以下の総ビリルビン量に戻った後に、再治療を１日１回の５００ｍｇの低減した用量で再開してもよい。
肝毒性が１日１回５００ｍｇの低減した用量で再発する場合は、ＺＹＴＩＧＡでの治療を中止すること。
ＵＬＮの３倍を超えるＡＬＴとＵＬＮの２倍を超える総ビリルビン量との同時上昇を、その同時上昇を招く胆管閉塞症又は他の原因なしで発症する患者には、ＺＹＴＩＧＡを永続的に中止すること［「警告及び使用上の注意」（５．３）を参照されたい］。
２．５  強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤用の用量修正ガイドライン
ＺＹＴＩＧＡ治療中に強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール）の併用を避ける。
強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が同時投与されなければならない場合は、ＺＹＴＩＧＡの投与頻度を同時投与期間中のみ１日２回（例えば、１日１回１，０００ｍｇから１日２回１，０００ｍｇ）に増やすこと。強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤の併用が中止された場合、用量を前の用量及び頻度に減らすこと［「薬物相互作用」（７．１）及び「臨床薬理学」（１２．３）を参照されたい］。
【００８７】
１  剤形及び強度
錠剤（５００ｍｇ）：一方の側面に「ＡＡ」、他方の側面に「５００」と型押しされた、紫色の楕円形のフィルムコート錠。
錠剤（２５０ｍｇ）：一方の側面に「ＡＡ２５０」と型押しされた、ピンク色の楕円形のフィルムコート錠。
錠剤（２５０ｍｇ）：一方の側面に「ＡＡ２５０」と型押しされた、白色からオフホワイトの楕円形の錠剤。
【００８８】
２  禁忌症
妊娠
ＺＹＴＩＧＡは、胎児に害を及ぼし、流産を引き起こす可能性がある［「特定集団における使用」（８．１）を参照されたい］。
【００８９】
１  警告及び使用上の注意
５．１  鉱質コルチコイド過剰による高血圧症、低カリウム血症、及び体液貯留
ＺＹＴＩＧＡは、ＣＹＰ１７の阻害からもたらされる鉱質コルチコイド濃度の増加の結果として、高血圧症、低カリウム血症、及び体液貯留を引き起こし得る［臨床薬理学（１２．１）を参照されたい］。高血圧症、低カリウム血症、及び体液貯留について患者を少なくとも１ヶ月に１回監視すること。ＺＹＴＩＧＡによる治療の前及び治療中に、高血圧症を制御し、低カリウム血症を補正すること。
【００９０】
毎日１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと組み合わせて１日２回５ｍｇのプレドニゾンを使用した４回のプラセボ対照試験からの組み合わせデータでは、グレード３〜４の低カリウム血症が、ＺＹＴＩＧＡ群上の患者の４％及びプラセボ群上の患者の２％で検出された。グレード３〜４の高血圧症は各群の患者の２％で観察され、グレード３〜４の体液貯留は各群の患者の１％で観察された。
【００９１】
毎日１０００ｍｇの酢酸アビラテロンと組み合わせて毎日５ｍｇのプレドニゾンを使用した、ＬＡＴＩＴＵＤＥ（無作為化プラセボ対照多施設共同臨床試験）では、グレード３〜４の低カリウム血症が、ＺＹＴＩＧＡ群上の患者の１０％及びプラセボ群上の患者の１％で観察され、グレード３〜４の高血圧症が、ＺＹＴＩＧＡ群上の患者の２０％及びプラセボ群上の患者の１０％で観察された。グレード３〜４の体液貯留は、各群の患者の１％で発生した［「有害反応」（６）を参照されたい］。
【００９２】
心不全、亜急性心筋梗塞、心臓血管疾患、又は心室性不整脈を有する患者など、血圧、低カリウム血症又は体液貯留の増加によって基礎疾患が悪化するおそれのある患者を緊密に監視すること。左室駆出分画＜５０％又はＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩ若しくはＩＶの心不全（ＣＯＵ−ＡＡ−３０１において）又はＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶの心不全（ＣＯＵ−ＡＡ−３０２及びＬＡＴＩＴＵＤＥにおいて）を有する患者におけるＺＹＴＩＧＡの安全性は、これらの患者がこれらの無作為化臨床試験から除外されたため、確立されていない［「臨床試験」（１４）を参照されたい］。
【００９３】
５．２  副腎皮質不全
副腎不全は、５つの無作為化プラセボ対照臨床試験の組み合わせデータにおいて、ＺＹＴＩＧＡを摂取した２２３０人の患者の０．３％で、及びプラセボを摂取した１７６３人の患者の０．１％で発生した。副腎皮質不全は、プレドニゾンと組み合わせてＺＹＴＩＧＡを受けた患者において、毎日のステロイドの中断の後で、及び／又は同時発生の感染若しくはストレスと共に、報告された。
【００９４】
特に患者がプレドニゾンから離脱する、プレドニゾンの用量減少を有する、又は異常なストレスを経験する場合は、副腎皮質不全の症状及び徴候について患者を監視すること。副腎皮質不全の症状及び徴候は、ＺＹＴＩＧＡで治療された患者に見られる鉱質コルチコイド過剰に関連する有害反応によって覆い隠されることがある。臨床的に必要であれば、適切な検査を実施して、副腎皮質不全の診断を確認すること。ストレスの多い状況の前、間、及び後に、副腎皮質ホルモンの投与量の増加が必要とされ得る［「警告及び使用上の注意」（５．１）を参照されたい］。
【００９５】
５．３  肝毒性
市販後の経験において、激症肝炎、急性肝不全及び死亡を含む、ＺＹＴＩＧＡ関連の重篤な肝毒性が存在している［「有害反応」（６．２）を参照されたい］。
【００９６】
５つの無作為化臨床試験の組み合わせデータでは、グレード３〜４のＡＬＴ又はＡＳＴの増加（少なくともＵＬＮの５倍）が、ＺＹＴＩＧＡを受けた２２３０人の患者の６％で、典型的には治療開始後の最初の３ヶ月の間に報告された。ベースラインＡＬＴ又はＡＳＴが上昇していた患者は、基準値で始まる患者よりも肝臓検査の上昇を経験する可能性が高かった。ＡＬＴ及びＡＳＴの増加又は異常な肝機能による治療中止が、ＺＹＴＩＧＡを摂取する２２３０人の患者の１．１％において起こった。これらの臨床試験において、ＺＹＴＩＧＡに明確に関連する死亡は、肝毒性事象に起因して報告されることはなかった。
【００９７】
血清トランスアミナーゼ（ＡＬＴ及びＡＳＴ）及びビリルビンの濃度を、ＺＹＴＩＧＡによる治療を開始する前に、治療の最初の３ヶ月間にわたって２週間毎に、及びその後の毎月、測定すること。低減したＺＹＴＩＧＡ用量２５０ｍｇを受ける、ベースライン中等度肝障害を有する患者では、治療の開始前に、治療の最初の１ヶ月間にわたって毎週、次の２ヶ月間にわたって２週間毎に、及びその後の毎月、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びビリルビンを測定すること。肝毒性の臨床的な症状又は徴候を示唆するものが発症した場合は、血清総ビリルビン量、ＡＳＴ、及びＡＬＴを迅速に測定すること。ＡＳＴ、ＡＬＴ、又はビリルビンが患者のベースラインから上昇した場合は、より頻繁に監視を実施すべきである。任意の時点において、ＡＳＴ又はＡＬＴがＵＬＮの５倍を超えて上昇した場合、又はビリルビンがＵＬＮの３倍を超えて上昇した場合は、ＺＹＴＩＧＡ治療を中断し、肝機能を緊密に監視すること。
【００９８】
低減した用量レベルでのＺＹＴＩＧＡによる再治療は、肝機能検査が患者のベースラインに、又はＵＬＮの２．５倍以下のＡＳＴ及びＡＬＴ並びにＵＬＮの１．５倍以下の総ビリルビン量に戻った後にのみ、行われてもよい［「投与量及び投与」（２．４）を参照されたい］。
【００９９】
ＵＬＮの３倍を超えるＡＬＴとＵＬＮの２倍を超える総ビリルビン量との同時上昇を、その同時上昇を招く胆管閉塞症又は他の原因なしで発症する患者には、ＺＹＴＩＧＡを永続的に中止すること［「投与量及び投与」（２．４）を参照されたい］。
【０１００】
ＵＬＮの２０倍以上のＡＳＴ若しくはＡＬＴ及び／又はＵＬＮの１０倍以上のビリルビンを発症する患者のＺＹＴＩＧＡ再治療の安全性は不明である。
【０１０１】
１  有害反応
以下は、添付文書の他のセクションでより詳細に説明されている。
・鉱質コルチコイド過剰による高血圧症、低カリウム血症、及び体液貯留［「警告及び使用上の注意」（５．１）を参照されたい］。
・副腎皮質不全［「警告及び使用上の注意」（５．２）を参照されたい］。
・肝毒性［「警告及び使用上の注意」（５．３）を参照されたい］。
【０１０２】
６．１  臨床試験経験
臨床試験は、広範に変化する条件下で行われるため、ある薬剤の臨床試験において観察される有害反応率は、別の薬剤の臨床試験における有害反応率と直接比較することができず、また臨床診療において観察される有害反応率を反映しない場合がある。
【０１０３】
２つの無作為化プラセボ対照多施設共同臨床試験（ＣＯＵ−ＡＡ−３０１及びＣＯＵ−ＡＡ−３０２）は、転移性ＣＲＰＣを有する患者を登録し、積極的治療群においてＺＹＴＩＧＡを１日２回のプレドニゾン５ｍｇと組み合わせて毎日１，０００ｍｇの用量で経口投与した。１日２回のプレドニゾン５ｍｇを加えたプラセボを対照群上の患者に与えた。第３の無作為化プラセボ対照多施設共同臨床試験（ＬＡＴＩＴＵＤＥ）は、転移性高リスクＣＳＰＣを有する患者を登録し、ＺＹＴＩＧＡを１日１回のプレドニゾン５ｍｇと組み合わせて毎日１，０００ｍｇの用量で投与した。プラセボを対照群内の患者に投与した。加えて、２つの他の無作為化プラセボ対照試験を、転移性ＣＲＰＣを有する患者において実施した。５つの無作為化対照試験における２２３０人の患者からプールされた安全性データは、警告及び使用上の注意、グレード１〜４有害反応、並びにグレード１〜４臨床検査値異常において提示されるデータの基礎を構成する。全ての試験では、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、又は先行する精巣摘出術が、両群において必要とされた。
【０１０４】
プールされたデータにおいて、治療期間中央値は、ＺＹＴＩＧＡ治療患者では１１ヶ月（０．１，４３）、プラセボ治療患者では７．２ヶ月（０．１，４３）であった。ＺＹＴＩＧＡ群においてより一般的に発生した（＞２％）最も一般的な有害反応（≧１０％）は、疲労、関節痛、高血圧症、悪心、浮腫、低カリウム血症、顔面潮紅、下痢、嘔吐、上気道感染症、せき、及び頭痛であった。ＺＹＴＩＧＡ群においてより一般的に発生した（≧２％）最も一般的な臨床検査値異常（＞２０％）は、貧血症、アルカリホスファターゼ値の上昇、高トリグリセリド血症、リンパ球減少症、高コレステロール血症、高血糖症、及び低カリウム血症であった。グレード３〜４の有害事象は、ＺＹＴＩＧＡ群内の患者の５３％及びプラセボ群内の患者の４６％に対して報告された。治療中止は、ＺＹＴＩＧＡ群内の患者の１４％及びプラセボ群内の患者の１３％において報告された。ＺＹＴＩＧＡ及びプレドニゾンの中止をもたらした一般的な有害事象（≧１％）は、肝毒性及び心臓障害であった。
【０１０５】
治療下で発現した有害事象に関連した死亡は、ＺＹＴＩＧＡ群内の患者の７．５％及びプラセボ群内の患者の６．６％に対して報告された。ＺＹＴＩＧＡ群内の患者の最も一般的な死亡原因は、疾患増悪（３．３％）であった。５人を超える患者における他の報告された死亡原因には、肺炎、心肺停止、死亡（追加情報なし）、及び全身健康状態低下が含まれた。
【０１０６】
ＣＯＵ−ＡＡ−３０１：化学療法後の転移性ＣＲＰＣ
ＣＯＵ−ＡＡ−３０１は、先行するドセタキセル化学療法を受けた、転移性ＣＲＰＣを有する１１９５人の患者を登録した。患者は、肝転移なしでＡＳＴ及び／又はＡＬＴがＵＬＮの２．５倍以上である場合、適格としなかった。肝転移を有する患者は、ＡＳＴ及び／又はＡＬＴがＵＬＮの５倍を超えている場合、除外した。
【０１０７】
表１は、プラセボと比較して頻度の２％以上の絶対的増加が発生した、又は興味深い事象であった、ＣＯＵ−ＡＡ−３０１におけるＺＹＴＩＧＡ群上での有害反応を示す。プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡによる治療期間の中央値は、８ヶ月であった。
【０１０８】
【表７】
2020536903.tif 000009
１ＣＴＣＡＥバージョン３．０に従って等級付けされた有害事象。
２用語「関節炎」、「関節痛」、「関節腫脹」、及び「関節硬直」を含む。
３用語「筋けいれん」、「筋骨格系疼痛」、「筋肉痛」、「筋骨格の不快感」、及び「筋骨格硬直」を含む。
４用語「浮腫」、「抹消浮腫」、「圧痕性浮腫」、及び「全身性浮腫」を含む。
５病的骨折を除いた全ての骨折を含む。
６用語「不整脈」、「頻拍」、「心房細動」、「上室性頻拍」、「心房性頻拍」、「心室性頻拍」、「心房粗動」、「徐拍」、「完全房室ブロック」、「伝導障害」、及び「徐拍性不整脈」を含む。
７用語「狭心症」、「胸痛」、及び「不安定狭心症」を含む。心筋梗塞又は虚血は、プラセボ群においてＺＹＴＩＧＡ群よりもより一般的に発生した（それぞれ１．３％対１．１％）。
８用語「心不全」、「うっ血性心不全」、「左室機能不全」、「心原性ショック」、「心拡大」、「心筋症」、及び「駆出率減少」を含む。
【０１０９】
表２は、ＣＯＵ−ＡＡ−３０１からの興味深い臨床検査値異常を示す。
【０１１０】
【表８】
2020536903.tif 000010
【０１１１】
ＣＯＵ−ＡＡ−３０２：化学療法前の転移性ＣＲＰＣ
ＣＯＵ−ＡＡ−３０２は、先行する細胞毒性化学療法を受けていなかった、転移性ＣＲＰＣを有する１０８８人の患者を登録した。ＡＳＴ及び／又はＡＬＴがＵＬＮの２．５倍を超えている患者は不適格とし、また肝転移を有する患者は除外した。
【０１１２】
表３は、プラセボと比較して頻度の２％以上の絶対的増加が患者の５％以上において発生した、ＣＯＵ−ＡＡ−３０２におけるＺＹＴＩＧＡ群上での有害反応を示す。プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡによる治療期間の中央値は、１３．８ヶ月であった。
【０１１３】
【表９】
2020536903.tif 000011
１ＣＴＣＡＥバージョン３．０に従って等級付けされた有害事象。
２用語「抹消浮腫」、「圧痕性浮腫」、及び「全身性浮腫」を含む。
３用語「関節炎」、「関節痛」、「関節腫脹」、及び「関節硬直」を含む。
【０１１４】
表４は、患者の１５％超で発生し、またＣＯＵ−ＡＡ−３０２においてプラセボと比較してＺＹＴＩＧＡ群でより頻繁に発生した（＞５％）、臨床検査値異常を示す。
【０１１５】
【表１０】
2020536903.tif 000012
１非絶食時の採血に基づく
ＬＡＴＩＴＵＤＥ：転移性高リスクＣＳＰＣを有する患者
ＬＡＴＩＴＵＤＥは、先行する細胞毒性化学療法を受けていなかった、新たに診断された転移性高リスクＣＳＰＣを有する１１９９人の患者を登録した。患者は、ＡＳＴ及び／若しくはＡＬＴがＵＬＮの２．５倍以上である場合、又は肝転移を有した場合、不適格とした。全ての患者は、試験中に、ＧｎＲＨ類似体を受けたか、又は先行する両側精巣摘出術を有した。ＺＹＴＩＧＡ及びプレドニゾンによる治療期間の中央値は、２４ヶ月であった。
【０１１６】
表５は、プラセボ群上での有害反応と比較して頻度の２％以上の絶対的増加が患者の５％以上において発生した、ＺＹＴＩＧＡ群上での有害反応を示す。
【０１１７】
【表１１】
2020536903.tif 000013
１全ての患者は、ＧｎＲＨアゴニストを受けているか、又は精巣摘出術を経験していた。
２ＣＴＣＡＥバージョン４．０に従って等級付けされた有害事象
３有害事象又は反応として報告された
４せき、湿性せき、上気道咳嗽症候群を含む
【０１１８】
表６は、患者の１５％超で発生し、またプラセボと比較してＺＹＴＩＧＡ群でより頻繁に発生した（＞５％）、臨床検査値異常を示す。
【０１１９】
【表１２】
2020536903.tif 000014
心臓血管有害反応
５つの無作為化プラセボ対照臨床試験の組み合わせデータでは、心不全は、ＺＹＴＩＧＡ群上の患者において、プラセボ群上の患者においてよりもより一般的に発生した（２．６％対０．９％）。グレード３〜４の心不全は、ＺＹＴＩＧＡを摂取した患者の１．３％で発生し、５人の治療中止及び４人の死亡につながった。グレード３〜４の心不全は、プラセボを摂取した患者の０．２％で発生した。プラセボグループにおいて心不全に起因する治療中止はなく、心不全に起因する死亡は２人であった。
【０１２０】
同じ組み合わせデータにおいて、不整脈の大部分はグレード１又は２であった。ＺＹＴＩＧＡ群において不整脈に関連する死亡が１人、突然死の患者が３人あり、プラセボ群において５人の死亡があった。ＺＹＴＩＧＡ群において心肺停止に起因する７人（０．３％）の死亡、プラセボ群において２人（０．１％）の死亡があった。心筋虚血又は心筋梗塞は、プラセボ群における３人の患者の死亡、及びＺＹＴＩＧＡ群における３人の死亡につながった。
【０１２１】
６．２  市販後の経験
以下の追加の有害反応は、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡの承認後の使用中に識別されたものである。これらの反応は不確定サイズの集団から自発的に報告されるため、それらの頻度を確実に推定したり、薬物曝露量に対する因果関係を確立したりすることは常に可能であるとは限らない。
【０１２２】
呼吸器、胸部、及び縦隔障害：非感染性肺炎。筋骨格及び結合組織障害：横紋筋融解症を含む、筋障害。肝胆道系障害：急性肝不全及び死亡を含む、激症肝炎。
【０１２３】
７  薬物相互作用
７．１  ＣＹＰ３Ａ４酵素を阻害又は誘導する薬物
インビトロデータに基づき、ＺＹＴＩＧＡは、ＣＹＰ３Ａ４の基質である。
【０１２４】
専用の薬物相互作用試験では、リファンピン、すなわち、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤の同時投与は、アビラテロンの曝露量を５５％減少させた。ＺＹＴＩＧＡ治療中には強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤の併用を避けること。強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が同時投与されなければならない場合は、ＺＹＴＩＧＡの投薬頻度を増やすこと［「投与量及び投与」（２．５）及び「臨床薬理学」（１２．３）を参照されたい］。
【０１２５】
専用の薬物相互作用試験では、ケトコナゾール、すなわち、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤の同時投与は、アビラテロンの薬物動態に対して臨床的に有意な効果を有しなかった［臨床薬理学（１２．３）を参照されたい］。
【０１２６】
７．２  薬物代謝酵素に対するアビラテロンの効果
ＺＹＴＩＧＡは、肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤である。ＣＹＰ２Ｄ６薬物−薬物相互作用試験では、デキストロメトルファンを、１日１，０００ｍｇの酢酸アビラテロン及び１日２回の５ｍｇのプレドニゾンと共に与えた場合、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６基質）のＣｍａｘ及びＡＵＣが、それぞれ、２．８倍及び２．９倍に増加した。狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｄ６の基質（例えば、チオリダジン）との酢酸アビラテロンの同時投与は避けること。代替治療を使用することができない場合は、併用ＣＹＰ２Ｄ６基質薬物の用量減少を検討すること［臨床薬理学（１２．３）を参照されたい］。
【０１２７】
健康な被験者におけるＣＹＰ２Ｃ８薬物−薬物相互作用試験では、ピオグリタゾン（ＣＹＰ２Ｃ８基質）を１回用量の１，０００ｍｇの酢酸アビラテロンと共に与えた場合、ピオグリタゾンのＡＵＣが４６％増加した。したがって、ＺＹＴＩＧＡと同時に使用される場合、患者は、狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ８基質に関連する毒性の徴候について緊密に監視されるべきである［臨床薬理学（１２．３）を参照されたい］。
【０１２８】
８  特定集団における使用
８．１  妊娠
リスクの要約
動物試験及び作用機序からの知見に基づき、ＺＹＴＩＧＡは、胎児に害を及ぼし、流産を引き起こす可能性があるため、妊娠中の女性での使用は勧められない。ＺＹＴＩＧＡは、女性への使用は適応としていない。
【０１２９】
動物データ
ラットにおける胚胎児発生毒性試験では、酢酸アビラテロンは、器官形成期間（妊娠日数６〜１７）の全体にわたって１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇ／日の経口用量で投与されたとき、発生毒性を引き起こした。知見には、≧１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での胚胎児の致死性（着床後胚損失率及び再吸収の増加、並びに生存胎児数の減少）、胎児発生遅延（骨格への影響）及び泌尿生殖器への影響（両側の尿管の拡張）、≧３０ｍｇ／ｋｇ／日での胎児の肛門生殖突起間距離の減少、並びに１００ｍｇ／ｋｇ／日での胎児の体重の減少が含まれた。≧１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、母体毒性を引き起こした。ラットで試験した用量は、それぞれ、患者での全身曝露量（ＡＵＣ）のおよそ０．０３、０．１、及び０．３倍のＡＵＣをもたらすものであった。
【０１３０】
授乳
リスクの要約
ＺＹＴＩＧＡは、女性への使用は適応としていない。ヒト乳中の酢酸アビラテロンの存在に関して、又は母乳栄養児若しくは乳の産生への影響に関して利用可能な情報は存在しない。
【０１３１】
生殖能のある女性及び男性
避妊
男性
動物繁殖試験及びその作用機序における知見に基づき、生殖能のある女性パートナーを有する男性には、治療中、及びＺＹＴＩＧＡの最終投与後の３週間にわたって効果的な避妊を使用することを助言する［「特定集団における使用」（８．１）を参照されたい］。
【０１３２】
不妊症
動物試験に基づき、ＺＹＴＩＧＡは、生殖能のある男性における生殖機能及び生殖能を損なう場合がある［「非臨床毒性」（１３．１）を参照されたい］。
【０１３３】
８．４  小児の使用
小児患者におけるＺＹＴＩＧＡの安全性及び有効性は確立されていない。
【０１３４】
８．５  高齢者の使用
無作為化臨床試験においてＺＹＴＩＧＡを受けた患者の総数のうち、７０％の患者は６５歳以上であり、２７％は７５歳以上であった。これらの高齢患者と若年患者との間に安全性又は有効性の全体的な差は観察されなかった。他の報告された臨床経験は、高齢者と若年患者との間で奏効の差異を識別していないが、何人かの高齢者のより高い感受性を除外することはできない。
【０１３５】
８．６  肝障害を有する患者
アビラテロンの薬物動態を、ベースライン軽度（Ｎ＝８）又は中等度（Ｎ＝８）肝障害（それぞれ、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡ及びＢ）を有する被験者において、及び正常な肝機能を有する８人の健康な対照被験者において試験した。ＺＹＴＩＧＡの１，０００ｍｇの１回経口投与後のアビラテロンの全身曝露量（ＡＵＣ）は、軽度及び中等度のベースライン肝障害を有する被験者において、それぞれ、正常な肝機能を有する被験者と比較しておよそ１．１倍及び３．６倍に増加した。
【０１３６】
別の試験では、アビラテロンの薬物動態を、ベースライン重度（Ｎ＝８）肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣ）を有する被験者において、及び正常な肝機能を有する８人の健康な対照被験者において試験した。重度のベースライン肝障害を有する被験者において、正常な肝機能を有する被験者と比較して、アビラテロンの全身曝露量（ＡＵＣ）はおよそ７倍に増加し、遊離薬物分画は２倍に増加した。
【０１３７】
ベースライン軽度肝障害を有する患者には投与量調整は必要ない。ベースライン中等度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＢ）を有する患者では、ＺＹＴＩＧＡの推奨される用量を１日１回２５０ｍｇに低減すること。ベースライン重度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣ）を有する患者においてＺＹＴＩＧＡを使用しないこと。ベースライン中等度肝障害を有する患者においてＵＬＮの５倍を超えるＡＬＴ若しくはＡＳＴ又はＵＬＮの３倍を超える総ビリルビン量の上昇が発生する場合は、ＺＹＴＩＧＡ治療を中止すること［「投与量及び投与」（２．４）及び「臨床薬理学」（１２．３）を参照されたい］。
【０１３８】
治療中に肝毒性を発症する患者の場合、治療の中断及び投与量調整が必要とされ得る［「投与量及び投与」（２．４）、「警告及び使用上の注意」（５．３）、及び「臨床薬理学」（１２．３）を参照されたい］。
【０１３９】
８．７  腎障害を有する患者
腎障害を有する患者には投与量調整は必要ない［「臨床薬理学」（１２．３）を参照されたい］。
【０１４０】
１０  過量投与
ＺＹＴＩＧＡによる過量投与のヒト経験は限定的である。
【０１４１】
特定の解毒剤は存在しない。過量投与の場合、ＺＹＴＩＧＡを停止し、不整脈及び心不全のモニタリングを含む、一般的な対症療法に着手し、肝機能を評価すること。
【０１４２】
説明
酢酸アビラテロン、すなわち、ＺＹＴＩＧＡの有効成分は、アビラテロンのアセチルエステルである。アビラテロンは、ＣＹＰ１７（１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ）の阻害剤である。各ＺＹＴＩＧＡ錠は、２５０ｍｇ又は５００ｍｇのいずれかの酢酸アビラテロンを含有する。酢酸アビラテロンは、（３β）−１７−（３−ピリジニル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−イルアセテートとして化学的に指定され、その構造は以下のとおりである。
【０１４３】
【化１】
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【０１４４】
酢酸アビラテロンは、白色からオフホワイトの非吸湿性の結晶性粉末である。その分子式は、Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ２であり、３９１．５５の分子量を有する。酢酸アビラテロンは、オクタノール／水分配係数５．１２（Ｌｏｇ  Ｐ）を有する親油性化合物であり、実質的に水不溶性である。芳香族窒素のｐＫａは５．１９である。
【０１４５】
ＺＹＴＩＧＡ錠は、５００ｍｇフィルムコート錠、２５０ｍｇフィルムコート錠、及び２５０ｍｇ非フィルムコート錠で入手可能であり、以下の不活性成分を有する。
・５００ｍｇフィルムコート錠：コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ケイ化微結晶セルロース、及びラウリル硫酸ナトリウム。コーティング、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｐｕｒｐｌｅは、黒色酸化鉄、赤色酸化鉄、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含有する。
・２５０ｍｇフィルムコート錠：コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドン、及びラウリル硫酸ナトリウム。コーティング、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｂｅｉｇｅは、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含有する。
・２５０ｍｇ非フィルムコート錠：コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドン、及びラウリル硫酸ナトリウム。
【０１４６】
臨床薬理学
１２．１  作用機序
酢酸アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ）は、インビボで、アビラテロン、すなわち、アンドロゲン生合成阻害剤に変換され、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）を阻害する。この酵素は、精巣、副腎、及び前立腺腫瘍組織で発現されるものであり、アンドロゲン生合成に必要とされる。
【０１４７】
ＣＹＰ１７は、２つの連続反応を触媒する：１）１７α−ヒドロキシラーゼ活性による１７α−ヒドロキシ誘導体へのプレグネノロン及びプロゲステロンの変換、並びに２）Ｃ１７，２０リアーゼ活性による、それぞれデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びアンドロステンジオンの後続の形成。ＤＨＥＡ及びアンドロステンジオンは、アンドロゲンであり、テストステロンの前駆体である。アビラテロンによるＣＹＰ１７の阻害はまた、副腎による鉱質コルチコイド産生の増加をもたらし得る［「警告及び使用上の注意（５．１）」を参照されたい］。
【０１４８】
アンドロゲン感受性前立腺癌には、アンドロゲン濃度を減少させる治療が奏効する。ＧｎＲＨアゴニスト又は精巣摘出術による治療など、アンドロゲン除去療法は、精巣内でのアンドロゲン産生を減少させるが、副腎による又は腫瘍内でのアンドロゲン産生に影響を及ぼすことはない。
【０１４９】
ＺＹＴＩＧＡは、プラセボ対照臨床試験において患者の血清テストステロン及び他のアンドロゲンを減少させた。血清テストステロン濃度に対するＺＹＴＩＧＡの効果を監視することは、必要ない。
【０１５０】
血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化は、観察されることもあるが、個々の患者における臨床的有用性と相関することは示されていない。
【０１５１】
１２．３  薬物動態
酢酸アビラテロンの投与後、アビラテロン及び酢酸アビラテロンの薬物動態が、健康な被験者において、及び転移性ＣＲＰＣを有する患者において、試験されている。インビボで、酢酸アビラテロンは、アビラテロンに変換される。臨床試験では、酢酸アビラテロン血漿濃度は、分析されたサンプルの９９％超において検出可能なレベル（０．２ｎｇ／ｍＬ未満）より低かった。
【０１５２】
吸収
転移性ＣＲＰＣを有する患者への酢酸アビラテロンの経口投与後、最大血漿アビラテロン濃度に達するまでの時間の中央値は２時間である。アビラテロンの蓄積は、１回１，０００ｍｇ用量の酢酸アビラテロンと比較して２倍のより高い曝露量（定常状態のＡＵＣ）と共に、定常状態で観察される。
【０１５３】
転移性ＣＲＰＣを有する患者における毎日１，０００ｍｇの用量で、Ｃｍａｘの定常状態値（平均±ＳＤ）は、２２６±１７８ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣの定常状態値（平均±ＳＤ）は、９９３±６３９ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。２５０ｍｇ〜１，０００ｍｇの用量範囲では、用量比例性からの大きな偏差は観察されなかった。しかしながら、用量が１，０００から２，０００ｍｇに倍増されたとき、曝露量はそれほど増加しなかった（平均ＡＵＣの８％増加）。
【０１５４】
アビラテロンの全身曝露量は、酢酸アビラテロンが食物と共に投与されると増加する。健康な被験者では、アビラテロンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞は、一晩の絶食時と比較して、１回用量の酢酸アビラテロンを低脂肪食（７％の脂肪、３００カロリー）と共に投与したときは、それぞれ、およそ７倍及び５倍になり、１回用量の酢酸アビラテロンを高脂肪（５７％の脂肪、８２５カロリー）食と共に投与したときは、それぞれ、およそ１７倍及び１０倍になった。アビラテロンのＡＵＣ０−∞は、一晩の絶食時と比較して、１回用量の酢酸アビラテロンを中脂肪食（２５％の脂肪、４９１カロリー）の２時間後又は１時間後に投与したときは、それぞれ、およそ７倍又は１．６倍になった。
【０１５５】
酢酸アビラテロンを繰り返し投与した後の、転移性ＣＲＰＣを有する患者におけるアビラテロンの全身曝露量は、７日間にわたって食事の少なくとも２時間後及び食事の少なくとも１時間前に摂取したときと比較して、酢酸アビラテロンを低脂肪食と共に７日間にわたって摂取したときは同様になり、高脂肪食と共に７日間にわたって摂取したときはおよそ２倍に増加した。
【０１５６】
食事の含有量及び組成における正規変動を考慮すると、ＺＹＴＩＧＡを食事と共に摂取することは、増加しかつ大いに変動する曝露量をもたらす可能性がある。したがって、用量のＺＹＴＩＧＡが摂取される前の少なくとも２時間にわたって、及び用量のＺＹＴＩＧＡが摂取された後の少なくとも１時間にわたっていかなる食物も消化されるべきではない。錠剤は、水と一緒に丸ごと飲み込まれるべきである［「投与量及び投与」（２．３）を参照されたい］。
【０１５７】
分布及びタンパク質結合
アビラテロンは、ヒト血漿タンパク質、すなわち、アルブミン及びα−１酸性糖タンパク質に高度に結合（＞９９％）される。見かけの定常状態の分布容積（平均±ＳＤ）は、１９，６６９±１３，３５８Ｌである。インビトロ試験は、臨床的に関連する濃度において、酢酸アビラテロン及びアビラテロンがＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質ではないこと、及び酢酸アビラテロンがＰ−ｇｐの阻害剤であることを示す。
【０１５８】
代謝
１４Ｃ−酢酸アビラテロンをカプセルとして経口投与した後、酢酸アビラテロンは、アビラテロン（活性代謝物）に加水分解される。この変換は、エステラーゼ活性を介していると考えられ（エステラーゼは識別されていない）、ＣＹＰ媒介ではない。ヒト血漿中のアビラテロンの２つの主要な循環性代謝物は、硫酸アビラテロン（不活性）及びＮ−オキシド硫酸アビラテロン（不活性）であり、これらはそれぞれ、曝露量の約４３％を占める。ＣＹＰ３Ａ４及びＳＵＬＴ２Ａ１は、Ｎ−オキシド硫酸アビラテロンの形成に関与する酵素であり、ＳＵＬＴ２Ａ１は、硫酸アビラテロンの形成に関与する。
【０１５９】
排泄
転移性ＣＲＰＣを有する患者では、血漿中のアビラテロンの平均終末相半減期（平均±ＳＤ）は１２±５時間である。１４Ｃ−酢酸アビラテロンの経口投与後、放射性用量のおよそ８８％が糞便中で回収され、およそ５％が尿中で回収される。糞便中に存在する主要化合物は、変化していない酢酸アビラテロン及びアビラテロンである（それぞれ、投与された用量のおよそ５５％及び２２％）。
【０１６０】
肝障害を有する患者
アビラテロンの薬物動態を、ベースライン軽度（Ｎ＝８）又は中等度（Ｎ＝８）肝障害（それぞれ、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡ及びＢ）を有する被験者において、及び正常な肝機能を有する８人の健康な対照被験者において試験した。絶食状態下で１，０００ｍｇの１回経口用量が与えられた後のアビラテロンに対する全身曝露量は、軽度及び中等度のベースライン肝障害を有する被験者において、それぞれ、およそ１．１倍及び３．６倍に増加した。アビラテロンの平均半減期は、軽度の肝障害を有する被験者ではおよそ１８時間に延長され、中等度の肝障害を有する被験者ではおよそ１９時間に延長される。
【０１６１】
別の試験では、アビラテロンの薬物動態を、ベースライン重度（Ｎ＝８）肝障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＣ）を有する被験者において、及び正常な肝機能を有する８人の健康な対照被験者において試験した。アビラテロンの全身曝露量（ＡＵＣ）は、重度のベースライン肝障害を有する被験者では、正常な肝機能を有する被験者と比較しておよそ７倍に増加した。加えて、平均タンパク質結合は、重篤肝障害グループでは、正常肝機能グループと比較して低下していることが見出され、これは、重篤な肝障害を有する患者において遊離薬物分画の２倍の増加をもたらした［「投与量及び投与」（２．４）及び「特定集団における使用」（８．６）を参照されたい］。
【０１６２】
腎障害を有する患者
アビラテロンの薬物動態を、安定して血液透析を受けている、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を有する患者（Ｎ＝８）において、及び正常な腎機能を有する対応対照被験者（Ｎ＝８）において試験した。試験のＥＳＲＤコホートでは、透析の１時間後に１，０００ｍｇのＺＹＴＩＧＡの１回用量を絶食状態下で与え、薬物動態分析用のサンプルを投与後９６時間まで収集した。１，０００ｍｇの１回経口投与後のアビラテロンに対する全身曝露量は、透析を受けている末期腎疾患を有する被験者では、正常な腎機能を有する被験者と比較して増加しなかった［「特定集団における使用」（８．７）を参照されたい］。
【０１６３】
薬物相互作用
ヒト肝ミクロソームによるインビトロ試験は、アビラテロンがＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、並びにより少ない程度でＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４／５を阻害する可能性があることを示した。
【０１６４】
インビボの薬物−薬物相互作用試験では、デキストロメトルファン３０ｍｇを、１日１，０００ｍｇの酢酸アビラテロン（及び１日２回の５ｍｇのプレドニゾン）と共に与えた場合、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６基質）のＣｍａｘ及びＡＵＣが、それぞれ、２．８倍及び２．９倍に増加した。デキストロルファン、すなわち、デキストロメトルファンの活性代謝物のＡＵＣは、およそ１．３倍に増加した［「薬物相互作用」（７．２）を参照されたい］。
【０１６５】
１００ｍｇの１回用量のＣＹＰ１Ａ２基質テオフィリンに対する１日１，０００ｍｇの酢酸アビラテロン（及び１日２回５ｍｇのプレドニゾン）の効果を決定する臨床研究では、テオフィリンの全身曝露量の増加は観察されなかった。
【０１６６】
アビラテロンは、インビトロでは、ＣＹＰ３Ａ４の基質である。強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピン、６日間毎日６００ｍｇ）、続いて１回用量の酢酸アビラテロン１，０００ｍｇにより前処置された健康な被検者の臨床薬物動態相互作用試験では、アビラテロンの平均血漿ＡＵＣ∞は５５％減少した［「薬物相互作用」（７．１）を参照されたい］。
【０１６７】
健康な被験者の別個の臨床薬物動態相互作用試験では、ケトコナゾール、すなわち、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤の同時投与は、アビラテロンの薬物動態に対して臨床的に有意な効果を有しなかった［「薬物相互作用（７．１）」を参照されたい］。
【０１６８】
健康な被験者におけるＣＹＰ２Ｃ８薬物−薬物相互作用試験では、ピオグリタゾンを１回用量の１，０００ｍｇの酢酸アビラテロンと共に与えた場合、ピオグリタゾンのＡＵＣが４６％増加した［「薬物相互作用」（７．２）を参照されたい］。
【０１６９】
インビトロでは、アビラテロン及びその主要代謝物は、肝臓取り込み輸送体ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害することが示された。輸送体ベースの相互作用を確認するために利用可能な臨床データは存在しない。
【０１７０】
１２．６  ＱＴ延長
多施設共同非盲検単群試験では、転移性ＣＲＰＣを有する３３人の患者が、１日２回経口投与のプレドニゾン５ｍｇと組み合わせて、食事の少なくとも１時間前又は２時間後に１日１回１，０００ｍｇの用量でＺＹＴＩＧＡの経口投与を受けた。サイクル２の２日目までの評価は、ＱＴｃ間隔についてベースラインからの大きな変化（すなわち、＞２０ｍｓ）は示さなかった。しかしながら、酢酸アビラテロンによるＱＴｃ間隔の小さい増加（すなわち、＜１０ｍｓ）は、試験設計の制限により、排除することができない。
【０１７１】
非臨床毒性
１０．１  発癌、変異原性、及び生殖能障害
２年間の発癌性試験を、ラットにおいて、雄には５、１５、及び５０ｍｇ／ｋｇ／日の、雌には１５、５０、及び１５０ｍｇ／ｋｇ／日の酢酸アビラテロン経口用量で実施した。酢酸アビラテロンは、試験した全ての用量レベルにおいて、精巣における間質細胞腺腫及び癌の組み合わせ発生率を増加させた。この知見は、アビラテロンの薬理活性に関連すると考えられる。ラットは、精巣内で間質細胞腫瘍を発症することに対してヒトよりも感受性が高いとみなされる。酢酸アビラテロンは、雌ラットおいて、ＡＵＣに基づくヒト臨床曝露量の最大０．８倍の曝露レベルで発癌性ではなかった。酢酸アビラテロンは、トランスジェニック（Ｔｇ．ｒａｓＨ２）マウスにおける６ヶ月間の試験において発癌性ではなかった。
【０１７２】
酢酸アビラテロン及びアビラテロンは、インビトロ微生物変異原性（Ａｍｅｓ）アッセイにおける変異原性でも、初代ヒトリンパ球を使用したインビトロ細胞遺伝学的アッセイ又はインビボラット小核アッセイにおける染色体異常誘発性でもなかった。
【０１７３】
雄のラット（１３〜２６週）及びサル（３９週）における反復投与毒性試験では、ラットにおける≧５０ｍｇ／ｋｇ／日及びサルにおける≧２５０ｍｇ／ｋｇ／日において、生殖系における萎縮症、無精液症／精液減少症、及び過形成が観察され、これは、アビラテロンの抗アンドロゲン薬理活性と一致した。これらの効果は、ヒトと同様の全身曝露量でのラットにおいて、及びヒトにおけるＡＵＣのおよそ０．６倍の曝露量でのサルにおいて観察された。
【０１７４】
雄ラットにおける繁殖試験では、４週間にわたって≧３０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与が行われた動物において、生殖系の臓器重量、精子数、精子運動能の減少、精子形態の変化、及び生殖能の減少が観察された。３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口アビラテロンを受けた雄との未処置の雌の交配は、黄体数、着床数、及び生存胎仔数の減少、並びに着床前胚損失の発生率の増加をもたらした。雄ラットへの影響は、最後の酢酸アビラテロン投与から１６週間後に可逆であった。
【０１７５】
雌ラットにおける繁殖試験では、妊娠７日目まで２週間にわたって≧３０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与が行われた動物は、不規則又は延長発情周期及び着床前胚損失の発生率増加を有した（３００ｍｇ／ｋｇ／日）。酢酸アビラテロンを受けた雌ラットにおいて、交配、生殖能、及び同腹仔のパラメータに差はなかった。雌ラットへの影響は、最後の酢酸アビラテロン投与から４週間後に可逆であった。
【０１７６】
ラットにおける３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、体表面積に基づいて、推奨用量１，０００ｍｇ／日のおよそ０．３倍である。
【０１７７】
ラットにおける１３週及び２６週の試験、並びにサルにおける１３週及び３９週の試験では、ＡＵＣに基づくヒト臨床曝露量のおよそ半分の酢酸アビラテロンで循環テストステロン濃度の低下が生じた。結果として、雄及び雌の生殖系、副腎、肝臓、下垂体（ラットのみ）、及び雄乳腺において、臓器重量及び毒性の減少が観察された。生殖器の変化は、酢酸アビラテロンの抗アンドロゲン薬理活性と一致する。
【０１７８】
動物毒性及び／又は薬理学
≧５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づくヒト臨床曝露量と同様）で開始した２６週間にわたる毎日の経口酢酸アビラテロン投与後のラットにおいて、白内障の用量依存的な増加が観察された。毎日の経口酢酸アビラテロン投与による３９週のサルの試験では、より高い用量（ＡＵＣに基づく臨床曝露量の２倍）で白内障は観察されなかった。
【０１７９】
臨床試験
プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡの有効性及び安全性を、３つの無作為化プラセボ対照国際共同臨床試験において確立した。これらの試験における全ての患者は、ＧｎＲＨ類似体を受けたか、又は先行する両側精巣摘出術を有した。前立腺癌の先行するケトコナゾール治療及び副腎又は下垂体障害の病歴を有する患者は、これらの試験から除外された。スピロノラクトンの同時使用は、試験期間中に許容されなかった。
【０１８０】
ＣＯＵ−ＡＡ−３０１（ＮＣＴ００６３８６９０）：先行するドセタキセル化学療法を受けた、転移性ＣＲＰＣを有する患者
１日２回経口投与のプレドニゾン５ｍｇと組み合わせた１日１回経口投与の用量１，０００ｍｇのＺＹＴＩＧＡ（Ｎ＝７９７）、又は１日２回経口投与のプレドニゾン５ｍｇを加えた１日１回のプラセボ（Ｎ＝３９８）のいずれかを受けるように、合計で１１９５人の患者を２：１で無作為化した。いずれかの群に無作為化された患者は、疾患増悪（プロトコルで定義されたＸ線像に基づいた増悪及び症候性又は臨床的増悪と共に、患者のベースライン／最下点を超えるＰＳＡの２５％の増加として定義される）、新しい治療の開始、容認できない毒性、又は撤回に至るまで治療を継続した。
【０１８１】
以下の患者の人口統計学的及びベースライン疾患特性は、治療群間でバランスが取られた。年齢中央値は６９歳（範囲３９〜９５）であり、人種分布は、９３％の白人、３．６％の黒人、１．７％のアジア人、及び１．６％のその他であった。登録された患者の８９％は、０〜１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有し、４５％は、Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍスコア≧４（患者の報告した過去２４時間での最悪の疼痛）を有した。患者の９０％は骨に転移を有し、３０％は内臓障害を有した。患者の７０％は、Ｘ線像に基づいた疾患増悪の証拠を有し、３０％はＰＳＡのみの増悪を有した。患者の７０％は、１つの細胞毒性化学療法レジメンを以前に受けており、３０％は２つのレジメンを受けていた。
【０１８２】
プロトコルで予め指定された暫定分析は、５５２人の死亡後に実施され、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡで治療した患者における全生存期間（ＯＳ）において、プレドニゾンを伴うプラセボ群の患者と比較して統計的に有意な改善を示した（表９及び図１）。７７５人の死亡（最終分析用の計画死亡数の９７％）が観察されたときに、更新された生存期間分析を実施した。この分析からの結果は、暫定分析からの結果と一致した（表７）。
【０１８３】
【表１３】
2020536903.tif 000016
１ｐ値は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア（０〜１対２）、疼痛スコア（存在しない対存在する）、先行する化学療法レジメンの数（１対２）、及び疾患増悪のタイプ（ＰＳＡのみ対Ｘ線像に基づいた）によって層別化されたログランク検定に由来する。
２ハザード比は、層別化比例ハザードモデルに由来する。ハザード比＜１は、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡに有利である。
【０１８４】
（図１）
2020536903.tif 000017
【０１８５】
ＣＯＵ−ＡＡ−３０２（ＮＣＴ００８８７１９８）：先行する細胞毒性化学療法を受けていない、転移性ＣＲＰＣを有する患者
ＣＯＵ−ＡＡ−３０２では、１日１回経口投与の用量１，０００ｍｇのＺＹＴＩＧＡ（Ｎ＝５４６）又は１日１回経口投与のプラセボ（Ｎ＝５４２）のいずれかを受けるように、１０８８人の患者を１：１で無作為化した。両群には、１日２回５ｍｇの併用プレドニゾンを与えた。患者は、Ｘ線像に基づいた若しくは臨床的（癌、慢性オピオイドを必要とする疼痛、又は３以上へのＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下に対する細胞毒性化学療法、放射線治療、又は外科治療）疾患増悪、容認できない毒性、又は撤回に至るまで治療を継続した。中等度若しくは重度の疼痛、癌性疼痛のためのアヘン剤の使用、又は内臓転移を有する患者は除外した。
【０１８６】
患者の人口統計学は、治療群間でバランスが取られた。年齢中央値は７０歳であった。ＺＹＴＩＧＡで治療した患者の人種分布は、９５％の白人、２．８％の黒人、０．７％のアジア人、及び１．１％のその他であった。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、患者の７６％では０、患者の２４％では１であった。コプライマリー有効性エンドポイントは、全生存期間及びＸ線像に基づいた無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）であった。ベースライン疼痛評価は、Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ（過去２４時間での最悪の疼痛）による定義に従って、患者の６６％では０〜１（無症候性）、患者の２６％では２〜３（軽度の症候性）であった。
【０１８７】
Ｘ線像に基づいた無増悪生存期間は、連続的な撮像試験の使用によって評価され、軟組織病変の増悪についての確定基準（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ２基準）及び／又は修正されたＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）基準を用いた２つ以上の新しい骨病変の骨スキャン識別によって画定された。ｒＰＦＳの分析は、中央レビューされた、Ｘ線像に基づいた増悪の評価を利用した。
【０１８８】
７４１人の死亡後に実施された、ＯＳについての計画された最終分析（４９ヶ月の追跡調査中央値）は、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡで治療した患者において、プレドニゾンを伴うプラセボで治療した患者と比較して統計的に有意なＯＳ改善を示した（表８及び図２）。ＺＹＴＩＧＡ群上の患者の６５％及びプラセボ群上の患者の７８％は、転移性ＣＲＰＣにおけるＯＳを延長し得る後続の療法を使用した。ＺＹＴＩＧＡ群上の患者の１３％及びプラセボ群上の患者の４４％における後続の療法としてＺＹＴＩＧＡを使用した。
【０１８９】
【表１４】
2020536903.tif 000018
１ｐ値は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア（０対１）によって層別化されたログランク検定に由来する。
２ハザード比は、層別化比例ハザードモデルに由来する。ハザード比＜１は、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡに有利である。
【０１９０】
（図２）
2020536903.tif 000019
【０１９１】
予め指定されたｒＰＦＳ分析において、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡで治療した１５０人（２８％）の患者、及びプレドニゾンを伴うプラセボで治療した２５１人（４６％）の患者は、Ｘ線像に基づいた増悪を有した。治療グループ間でのｒＰＦＳの有意差が観察された（表９及び図３）。
【０１９２】
【表１５】
2020536903.tif 000020
ＮＲ＝未到達。
１ｐ値は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア（０対１）によって層別化されたログランク検定に由来する。
２ハザード比は、層別化比例ハザードモデルに由来する。ハザード比＜１は、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡに有利である。
【０１９３】
（図３）
2020536903.tif 000021
【０１９４】
プライマリー有効性分析は、以下の前向きに定義されたエンドポイントによって支持される。細胞毒性化学療法の開始までの時間の中央値は、ＺＹＴＩＧＡ群の患者では２５．２ヶ月、プラセボ群の患者では１６．８ヶ月であった（ＨＲ＝０．５８０；９５％ＣＩ：［０．４８７，０．６９１］、ｐ＜０．０００１）。
【０１９５】
前立腺癌疼痛のためのアヘン剤使用までの時間の中央値は、ＺＹＴＩＧＡを受けている患者では未到達であり、プラセボを受けている患者では２３．７ヶ月であった（ＨＲ＝０．６８６；９５％ＣＩ：［０．５６６，０．８３３］、ｐ＝０．０００１）。アヘン剤使用までの時間の結果は、ＺＹＴＩＧＡ群を有利にする、疼痛増悪を報告した患者における遅延によって支持された。
【０１９６】
ＬＡＴＩＴＵＤＥ（ＮＣＴ０１７１５２８５）：転移性高リスクＣＳＰＣを有する患者
ＬＡＴＩＴＵＤＥでは、１日１回５ｍｇのプレドニゾンと併せた１日１回経口投与の用量１，０００ｍｇのＺＹＴＩＧＡ（Ｎ＝５９７）又は１日１回経口投与のプラセボ（Ｎ＝６０２）のいずれかを受けるように、転移性高リスクＣＳＰＣを有する１１９９人の患者を１：１で無作為化した。高リスク疾患は、ベースラインにおいて以下の３つのリスク因子のうちの少なくとも２つを有するものとして定義された：８以上の総グリソンスコア、骨スキャン上での３つ以上の病変の存在、及び測定可能な内臓転移の証拠。有意な心機能不全、副腎機能不全、又は肝機能不全を有する患者は除外した。患者は、Ｘ線像に基づいた若しくは臨床的疾患増悪、容認できない毒性、撤回、又は死亡に至るまで治療を継続した。臨床的増悪は、癌、慢性オピオイドを必要とする疼痛、又は３以上のＥＣＯＧパフォーマンスステータス低下に対する細胞毒性化学療法、放射線治療、又は外科治療の必要性として定義された。
【０１９７】
患者の人口統計学は、治療群間でバランスが取られた。年齢中央値は６７歳であった。ＺＹＴＩＧＡで治療した患者の人種分布は、６９％の白人、２．５％の黒人、２１％のアジア人、及び８．１％のその他であった。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、患者の５５％では０、４２％では１、３．５％では２であった。ベースライン疼痛評価は、Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ（過去２４時間での最悪の疼痛）による定義に従って、患者の５０％では０〜１（無症候性）、患者の２３％では２〜３（軽度の症候性）、患者の２８％では≧４であった。
【０１９８】
主要な有効性アウトカムは、全生存期間であった。予め指定された暫定分析は、４０６人の死亡後に実施され、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡでの患者におけるＯＳについて、プラセボでの患者と比較して統計的に有意な改善を示した（表１０及び図４を参照されたい）。ＺＹＴＩＧＡ群上の患者の２１％及びプラセボ群上の患者の４１％は、転移性ＣＲＰＣにおけるＯＳを延長し得る、細胞毒性化学療法、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、及び全身放射線療法を含む、後続の療法を受けた。
【０１９９】
【表１６】
2020536903.tif 000022
ＮＥ＝推定不能。
１ｐ値は、ＥＣＯＧ  ＰＳスコア（０／１又は２）及び内臓（存在しない又は存在する）によって層別化されたログランク検定に由来する。
２ハザード比は、層別化比例ハザードモデルに由来する。ハザード比＜１は、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡに有利である。
【０２００】
（図４）
2020536903.tif 000023
【０２０１】
主要な有効性アウトカムは、ＺＹＴＩＧＡ群の患者に対する化学療法の開始までの時間における、プラセボ群の患者と比較して統計的に有意な遅延によって支持された。化学療法の開始までの時間の中央値は、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡにおける患者では未到達であり、プラセボにおける患者では３８．９ヶ月であった（ＨＲ＝０．４４；９５％ＣＩ：［０．３５，０．５６］、ｐ＜０．０００１）。
【０２０２】
１６  供給形態／貯法及び取り扱い
ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）（酢酸アビラテロン）錠は、以下に列挙される強度及びパッケージで入手可能である。
・ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）５００ｍｇフィルムコート錠
一方の側面に「ＡＡ」、他方の側面に「５００」と型押しされた、紫色の楕円形の錠剤。
ＮＤＣ  ５７８９４−１９５−０６  高密度ポリエチレンボトルで入手可能な６０個の錠剤
・ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）２５０ｍｇフィルムコート錠
一方の側面に「ＡＡ２５０」と型押しされた、ピンク色の楕円形の錠剤。
ＮＤＣ  ５７８９４−１８４−１２  高密度ポリエチレンボトルで入手可能な１２０個の錠剤
・ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）２５０ｍｇ非フィルムコート錠
一方の側面に「ＡＡ２５０」と型押しされた、白色からオフホワイトの楕円形の錠剤。
ＮＤＣ  ５７８９４−１５０−１２  高密度ポリエチレンボトルで入手可能な１２０個の錠剤
【０２０３】
貯法及び取り扱い
２０℃〜２５℃（６８°Ｆ〜７７°Ｆ）で保管し、１５℃〜３０℃（５９°Ｆ〜８６°Ｆ）の範囲の一時的変動は許容される［ＵＳＰの「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｏｏｍ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ」を参照されたい］。
【０２０４】
子供の手の届かない場所に保管すること。
【０２０５】
ＺＹＴＩＧＡは、その作用機構に基づき、発育中の胎児に害を及ぼし得る。妊娠している女性又は妊娠し得る女性は、ＺＹＴＩＧＡ  ２５０ｍｇ非フィルムコート錠を、また破壊、破砕、又は損傷状態では他のＺＹＴＩＧＡ錠も、保護具、例えば、手袋なしで取り扱うべきではない［「特定集団における使用」（８．１）を参照されたい］。
【０２０６】
患者カウンセリング情報
患者に、ＦＤＡ承認済み患者向表示（「患者向情報」）を読むように助言すること。
【０２０７】
高血圧症、低カリウム血症、及び体液貯留
患者に、ＺＹＴＩＧＡが高血圧症、低カリウム血症、及び末梢浮腫に関連することを知らせること。患者に、高血圧症、低カリウム血症、又は浮腫の症状を自身の医療提供者に報告するように助言すること［「警告及び使用上の注意」（５．１）を参照されたい］。
【０２０８】
副腎皮質不全
患者に、プレドニゾンを伴うＺＹＴＩＧＡが副腎不全に関連することを知らせること。患者に、副腎皮質不全の症状を自身の医療提供者に報告するように助言すること［「警告及び使用上の注意」（５．２）を参照されたい］。
【０２０９】
肝毒性
患者に、ＺＹＴＩＧＡが重度の肝毒性に関連することを知らせること。患者に、血液検査を使用して肝機能の監視が行われることを知らせること。患者に、肝毒性の症状を自身の医療提供者にすぐに報告するように助言すること［「警告及び使用上の注意」（５．３）を参照されたい］。
【０２１０】
投薬及び投与
患者に、ＺＹＴＩＧＡはプレドニゾン（医療提供者の指示に従って１日１回又は２回）と共に１日１回摂取すること、及び自身の医療提供者に相談することなくこれらの薬剤のいずれかを中断又は停止しないこと、を知らせること。
【０２１１】
ＧｎＲＨ治療を受けている患者に、この治療をＺＹＴＩＧＡによる治療過程中も維持する必要があることを知らせること。
【０２１２】
患者に、食事の１時間前又は２時間後のいずれかの空腹時にＺＹＴＩＧＡを摂取するように指示すること。食物と共に摂取されたＺＹＴＩＧＡは、曝露量の増加の原因となり、有害反応をもたらし得る。患者に、錠剤を水と一緒に丸ごと飲み込むように、及び錠剤を砕いたり噛んだりしないように、指示すること［「投与量及び投与」（２．３）を参照されたい］。
【０２１３】
患者に、用量のＺＹＴＩＧＡ又はプレドニゾンを摂取しそこなっても、翌日に通常の用量を摂取するべきであることを知らせること。患者に、１回を超える１日用量を飛ばした場合は、自身の医療提供者に連絡する必要があることを知らせること［「投与量及び投与」（２．３）を参照されたい］。
【０２１４】
胎児毒性
患者に、ＺＹＴＩＧＡが、発育中の胎児に害を及ぼし得ることを知らせること。生殖能のある女性パートナーを有する男性に、治療中、及びＺＹＴＩＧＡの最終投与後の３週間にわたって効果的な避妊を使用するように、助言すること［「特定集団における使用」（８．１）を参照されたい］。
【０２１５】
妊娠している女性又は妊娠し得る女性は、ＺＹＴＩＧＡ  ２５０ｍｇ非フィルムコート錠を、また破壊、破砕、又は損傷状態では他のＺＹＴＩＧＡ錠も、保護具、例えば、手袋なしで取り扱うべきではない［「特定集団における使用」（８．１）及び「供給形態／貯法及び取り扱い」（１６）を参照されたい］。
【０２１６】
不妊症
男性患者に、ＺＹＴＩＧＡが生殖能を損なう可能性があることを助言すること［「特定集団における使用」（８．３）を参照されたい］。
【０２１７】
５００ｍｇ錠
製造者：
Ｐａｔｈｅｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ  Ｓ．Ａ．Ｓ．
Ｂｏｕｒｇｏｉｎ  Ｊａｌｌｉｅｕ，Ｆｒａｎｃｅ
２５０ｍｇ錠
製造者：
Ｐａｔｈｅｏｎ  Ｉｎｃ．
Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｃａｎａｄａ
販売者：
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．
Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ  １９０４４
（著作権）２０１１，２０１７  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ
改訂：２０１８年２月
【０２１８】
【表１７−０１】
2020536903.tif 000024
【０２１９】
【表１７−０２】
2020536903.tif 000025
【０２２０】
【表１７−０３】
2020536903.tif 000026
【０２２１】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【図１Ａ】
2020536903.tif 000027
【図１Ｂ】
2020536903.tif 000028
【図１Ｃ】
2020536903.tif 000029
【図１Ｄ】
2020536903.tif 000030
【図２Ａ】
2020536903.tif 000031
【図２Ｂ】
2020536903.tif 000032
【図２Ｃ】
2020536903.tif 000033
【図２Ｄ】
2020536903.tif 000034
【図２Ｅ】
2020536903.tif 000035
【図３−１】
2020536903.tif 000036
【図３−２】
2020536903.tif 000037
【国際調査報告】
2020536903.tif 000038
2020536903.tif 000039
2020536903.tif 000040