(57)【要約】  マクロライド抗生物質の局所投与に適合した医薬組成物、並びに目の、細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症の治療におけるその使用が本明細書に記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物の眼疾患を治療する方法であって、
前記宿主動物の目に、式
【化１】
2020509086.tif 000017
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｘ及びＹは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を局所的に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
宿主動物において眼疾患を治療するための薬品の製造における、式
【化２】
2020509086.tif 000018
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｘ及びＹは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３】
宿主動物における眼疾患を治療するための医薬組成物であって、
式
【化３】
2020509086.tif 000019
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｘ及びＹは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量含む、組成物。
【請求項４】
目への局所的送達に適した医薬製剤であって、
式
【化４】
2020509086.tif 000020
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｘ及びＹは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む製剤。
【請求項５】
前記化合物は、ソリスロマイシン又はその塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項６】
前記組成物は、ホウ酸又はその塩を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項７】
前記組成物は、金属キレート化剤をさらに含む、請求項６に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項８】
前記組成物は、１つ又は複数のポリエチレングリコールエステルを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項９】
前記１つ又は複数のポリエチレングリコールエステルは、ＰＥＧヒマシ油、ステアリン酸ＰＥＧ、及びその組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項１０】
前記組成物は、１つ又は複数のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項１１】
前記組成物は、低度の粘性を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項１２】
前記組成物は、中程度の粘性を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項１３】
前記組成物は、キサンタンガムである、請求項１２に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【請求項１４】
結膜炎、新生児結膜炎、又は失明性トラコーマを治療するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照関連
本願は、２０１７年２月１７日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／４６０，１４３号の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく利益を主張し、本明細書ではその開示全体を参照により援用する。
【０００２】
本明細書に記載する発明は、トリアゾール含有及びフルオロケトライド抗生物質などのマクロライド抗生物質の局所投与に適した医薬組成物に関する。本明細書に記載の発明は、目の細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症の治療におけるそれらの使用のための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
マクロライド抗生物質は、１つ又は複数のデオキシ糖、通常クラジノース及びデソサミンが付加した大きなラクトン環を特徴とし、好気性及び嫌気性グラム陽性球菌に対し活性がある抗菌薬であり、呼吸器及び軟部組織感染を含む、多くの感染の治療のために処方される。マクロライドは、天然物のポリケチド類に属し、細菌のリボソームの５０Ｓサブユニットに可逆的に結合し、タンパク質合成を阻止し、細菌の成長及び増殖を妨げることにより、機能を果たす。この作用は、主に静菌性のものであるが、特定のフルオロケトライド及びトリアゾール含有マクロライドは、殺菌性がある。他のマクロライドは、高い濃度で殺菌性があり得る。
【０００４】
たとえそうだとしても、２３Ｓ細菌リボソームの転写後のメチル化などによりマクロライドへの後天性細菌耐性が発生する。この耐性機構により、マクロライドであるリンコサミドとストレプトグラミンの間に交差耐性が生じる場合が多い。稀ではあるが、後天性耐性は、エステラーゼ又はキナーゼなどの薬物不活性化酵素の生成のみならず、細胞の外へマクロライドを輸送する活性ＡＴＰ依存性排出タンパク質の生成にも起因し得る。かなりの割合の肺炎球菌が現在利用可能な抗生物質に耐性がある。ケトライドは、１４員環マクロライドであるエリスロマイシンＡの半合成誘導体であり、呼吸器感染症を治療するのに使用される薬物の部類に属する。これら薬物は、細菌のリボソームにある２つの部位への結合能力により、マクロライド耐性バクテリアに対し有効である。
【０００５】
エリスロマイシン、並びに半合成誘導体であるアジスロマイシン及びクラリスロマイシンは、市販のマクロライド抗生物質に含まれる。テリスロマイシン及びセスロマイシンは、抗生物質のうちケトライド群に属する。経口投与は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、及びアジスロマイシンを含む多くのマクロライド及びケトライドでなされている。しかし、既知のマクロライド及びケトライド、とりわけ、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、及びアジスロマイシンなど認可されたマクロライドの対応する局所投与は、標的組織におけるマクロライド及びケトライドのバイオアベイラビリティが低く及び／又は半減期が短いために繰り返し投薬する要求により妨害される（例えば、ＢｏｗｍａｎらのＪ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒａｐ  ２５（２）：１３３−１３９（２００９）参照）。特に、流涙が、前角膜領域から投与された薬を洗い流し、バイオアベイラビリティを低下させる効果を有すると報告されている。例えば、ゲンタマイシン及びエリスロマイシンなど既知の抗生物質を使用した一般的に最も局所的な療法は、標的眼球組織における有効な薬物レベルを生成するために要求されることがある１日４〜６回の施用率で頻繁に投与しなければならない。加えて、アジスロマイシンの局所投与は、特に化合物の安定性が乏しいことにより妨害されると報告されている。局所的な眼球送達のために製剤化されているアジスロマイシンは、報告によると保管中に分解する（例えば、Ｆｒｉｅｄｌａｅｎｄｅｒ＆Ｐｒｏｔｚｋｏ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １（１）：３−１０（２００７）参照）。
【０００６】
完全な状態の薬物を保護するため、追加のステップが実施されている。例えば、アジスロマイシンは冷蔵温度で保管し、分解を遅らせる。さらに、アジスロマイシンは、高粘稠担体で製剤化され、報告によると分解速度が低下する。加えて、粘稠製剤は、報告によると、目における１回の投薬量の著しく長い滞留時間を保証するために必要であり、必要なバイオアベイラビリティを達成する。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、目の疾患の有効な治療は、角膜、結膜、眼瞼の組織など疾患のある目の組織に吸収される十分な薬物に依存すると思料される。そのため、アジスロマイシンの使用は、報告によると、薬物を冷蔵しなければならないという不便さ及び治療される患者の快適さの上で、高粘稠溶液の不快さにより、劣った患者のコンプライアンスを導く。皮肉にも、冷蔵の必要性は、薬物製剤の粘性をさらに上げ、患者のコンプライアンスを劣化させることにも寄与するというさらなる欠点をも有する。加えて、粘稠溶液は、報告によると、比較的劣った液滴形成特性を呈する。従って、高粘稠製剤及び要求される冷蔵は、変動する液滴サイズにより投薬ミスをも生じ得る。繰り返し投薬する必要性は、結果として使用における制限となり、患者のコンプライアンスに関する課題となっている。
【０００７】
さらに、多くの細菌感染症、とりわけ、炎症性の要素を有するものは、低ｐＨ環境を生じる傾向があるか、又は低ｐＨ環境で組織に存在する傾向があるとも報告されている。従って、アジスロマイシンなど多くのマクロライドは、低ｐＨにおける抗菌効果が著しく低下していた。
【０００８】
このように、目に直接投与することができるマクロライド、とりわけケトライドの代替眼科製剤が必要である。本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有ケトライド抗生物質及びそのフルオロ誘導体の局所投与に適した医薬組成物、並びに目の細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症の治療におけるそれらの使用のための方法について記載する。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体を目に局所的に投与することができるということが予期せず発見された。本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体を１日１度（ｑ．ｄ．）投与することができること、且つそのような投薬が目の細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症を治療するのに有効であることも発見された。ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が、有効な抗炎症剤であり、それ自体目の炎症疾患を治療するのに有効であることも発見された。本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が、迅速に角膜透過を行い、予期せず改善されたバイオアベイラビリティを導くことも発見された。ほとんどの点眼薬は、鼻涙排液を介して眼表面から急速に除去され、各点眼薬の約９５％が１時間以内になくなることが報告されている。迅速な角膜透過は、投薬に影響する流涙などの除去機構が少ないため、少ない頻度の投薬計画を提供する。本明細書では、本明細書に記載する化合物が、標的組織における長い半減期を呈することも発見される。本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が、局所的に投与されるとき、眼球組織の臨床的に大きな刺激を生じないことも発見される。本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が長期保管中でさえ、高い溶液安定性を呈することも発見される。本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が疾患のある組織において最終的に高い比較濃度を呈することも発見される。本明細書では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が従来の抗生物質よりも、低ｐＨで著しく高い抗菌効果を呈することも発見される。本明細書では、涙液の状態は、他の組織よりもより酸性であり得、従って、有効な治療は、低ｐＨで効力を失う化合物により損なわれることがあることを理解されたい。本明細書では、炎症は、患部組織を他の組織よりもより酸性にすることがあり、従って、有効な治療は、低ｐＨで効力を失う化合物により損なわれることがあることも理解されたい。
【００１０】
参照により本明細書に援用される国際特許出願公報番号第２００４／０８０３９１号は、トリアゾール含有及びマクロライド並びにケトライド抗生物質のファミリーについて記載する。これら抗生物質の例としては、式：
【化１】
2020509086.tif 000002
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレンであるか、又はＢは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンであるか、又はＢは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレンであるか、又はＢは、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）、
並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグがある。
【００１１】
これら化合物のさらなる例としては、ソリスロマイシン又はソリとしても知られ、構造：
【化２】
2020509086.tif 000003
を有する、ＣＥＭ−１０１、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号７６０９８１−８３−７、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグがある。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ＣＥＭ−１０１及び関連トリアゾール含有マクロライド及びケトライドは、肺炎球菌に対し強力な活性を示すこと、同様に、市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡ−ＭＲＳＡ）、腸球菌、マイコバクテリウム・アビウムに対する活性の拡大スペクトルを有し、マラリアの動物モデルにおいて効果を示すことを含め、薬物耐性株に対し活性を維持するかなり強力な化合物である。これらは、レジネラ（Ｌｅｇｉｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ、及びウレアプラズマなどの非定型細菌に対し、及び淋菌や泌尿生殖器感染症を生じる他の生物に対しても活性がある。ＣＥＭ−１０１は、アジスロマイシンよりも８〜１６倍強力であることもあると観察されており、アジスロマイシン耐性株に対して活性がある。理論に拘束されるものではないが、本明細書において、耐性株に対するＣＥＭ−１０１及びその関連化合物の活性は、現在利用されているマクロライドが１つ又は２つの部位に結合するのに対し、細菌のリボソームにおいて３つの部位に結合する能力により働くことができると思料される。
【００１３】
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、ジフテリア菌を含むコリネバクテリウム属、インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ＣＡ−ＭＲＳＡ、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、パラインフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア菌、モラクセラ・カタラーリス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコプラズマ・ホミニス、肺炎マイコプラズマ、淋菌、ペプトストレプトコッカス属．、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、ビリダンス連鎖球菌群、ストレプトコッカス・ミティス、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、連鎖球菌（群Ｃ、Ｆ、Ｇ）などの病原体のうち１つ又は複数に対し効き目がある。
【００１４】
ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物は、結膜炎、眼瞼結膜炎、及び角結膜炎などを生じる細菌に対する強力なマクロライドでもある。ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物は、化膿連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌などの化膿菌、クラミジア・トラコマチスを含むクラミジア、モラクセラ・ラクナータ、モラクセラ・ボビス、及びモラクセラ・カタラーリスを含むモラクセラ属、ジフテリア菌などを含むが、それらに限定しない細菌に対する強力なマクロライドでもある。
【００１５】
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、及び／又は黄色ブドウ球菌などの病原体のうち１つ又は複数に対し効き目がある。
【００１６】
別の実施形態では、細菌性及び炎症性の両方の要素を有する目の疾患を含む目の疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
【００１７】
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、プロピオニバクテリウム・アクネス、コリネバクテリウム属、ストレプトコッカス・ミティス群、もしくはストレプトコッカス・オラリス、又はその組み合わせのうち１つ又は複数により少なくとも一部で生じる細菌性結膜炎を含む細菌性結膜炎を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
【００１８】
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、インフルエンザ菌、もしくはモラクセラ・カタラーリス、又はその組み合わせのうち１つ又は複数により少なくとも部分的に生じる細菌性結膜炎を含む、細菌性結膜炎を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
【００１９】
別の実施形態では、淋菌もしくはクラミジア・トラコマチス、又はその組み合わせにより少なくとも部分的に生じる新生児結膜炎を含む、新生児結膜炎を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
【００２０】
別の実施形態では、クラミジア・トラコマチスにより少なくとも部分的に生じる失明性トラコーマを含む、失明性トラコーマを治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
【００２１】
別の実施形態では、眼瞼炎に関連した及び／又は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及び／又は黄色ブドウ球菌を含むコアグラーゼ陰性ブドウ球菌属、コリネバクテリウム属、又はプロピオニバクテリウム・アクネス又はその組み合わせにより少なくとも部分的に生じる共生細菌異常増殖を含む共生細菌異常増殖を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。理論に拘束されるものではないが、本明細書において、病原菌は全ての場合に眼瞼炎に関連することはないが、前述のものなど共生生物は、異常増殖の間、炎症を生じる炎症誘発性サイトカイン、リパーゼ、脂肪分解性エキソ酵素及び／又はエンドトキシンなど細菌副産物を放出し得ることが思料される。本明細書に記載する製剤は、根本的な感染症を治療し、同様に炎症を直接治療するのに有用である。
【００２２】
別の実施形態では、アジスロマイシンに耐性がある病原体又は細菌により発生する又は少なくとも部分的に生じる目の疾患を含む、目の疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。病原体の３５％超がアジスロマイシンへの耐性を持っていると報告されている。本明細書に記載する化合物は、このようなアジスロマイシン耐性病原体に対して活性があることが本明細書において発見されている。
【００２３】
炎症状態を含む例示的な目の感染症は、ものもらい（ｓｔｙ、ｈｏｒｄｅｏｌｕｍなど）とも呼ばれる麦粒腫（ｓｔｙｅ）、細菌性及び炎症性結膜炎を含む結膜炎、眼瞼のもの、瞼下のもの、及び結膜のものなど細菌性及び炎症性眼瞼炎、後部眼瞼炎、並びに前部眼瞼炎を含む眼瞼炎、トラコーマ、顆粒結膜炎、はやり目、及び急性膜結膜炎など細菌性眼瞼結膜炎及び／又は細菌性角結膜炎、瞼板腺炎、淋菌眼感染症、角膜潰瘍、小管炎、涙嚢炎、涙腺炎、霰粒腫、虹彩炎、硝子体炎、及び角膜炎などである。
【００２４】
別の実施形態では、ＣＥＭ−１０１及びその関連化合物などトリアゾール含有マクロライド及びケトライド、並びにフルオロケトライド、及びその組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の抗生化合物を含む、目の表面への直接的な局所投与に適した医薬組成物を記載する。別の実施形態において、化合物は、トリアゾール含有フルオロケトライドである。別の実施形態において、組成物は、濃縮液である。別の実施形態において、組成物は、１つ又は複数の酸性化剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、１つ又は複数の酸中和剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、１つ又は複数の水性希釈剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、１つ又は複数の安定剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、１つ又は複数の抗酸化剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、１つ又は複数の賦形剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、１つ又は複数の緩衝剤をさらに含む。
【００２５】
本発明のいくつかの例示的な実施形態を以下の付記項で記載する。
【００２６】
（付記項１）
宿主動物の眼疾患を治療するための方法であって、
前記宿主動物の目に、式
【化３】
2020509086.tif 000004
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を局所的に投与するステップを含む、方法。
【００２７】
（付記項２）
宿主動物において眼疾患を治療するための薬品の製造における、式
【化４】
2020509086.tif 000005
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００２８】
（付記項３）
宿主動物における眼疾患を治療するための医薬組成物であって、
式
【化５】
2020509086.tif 000006
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で含む組成物。
【００２９】
（付記項４）
目への局所的送達に適した医薬製剤であって、
式
【化６】
2020509086.tif 000007
（式中、
Ｒ１０は、水素又はアシルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、又はＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり、
Ｃは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む製剤。
【００３０】
（付記項５）
１つ又は複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、又はその組み合わせをさらに含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３１】
（付記項６）
ＡはＣＨ２である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３２】
（付記項７）
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキレン、又はＣ３〜Ｃ６アルキレン、又はＣ３〜Ｃ５アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、又はＣ３アルキレンである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３３】
（付記項８）
Ｂは、式（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、２〜１０、２〜６、３〜６、３〜５、３〜４、４、又は３から選択される整数である）である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３４】
（付記項９）
Ｃは、任意に置換されたアリールである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３５】
（付記項１０）
Ｃは、置換アリールである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３６】
（付記項１１）
Ｃは、任意に置換されたヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３７】
（付記項１２）
Ｃは、置換ヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３８】
（付記項１３）
Ｃは、非置換ヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００３９】
（付記項１４）
Ｃは、アミノアリール、又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４０】
（付記項１５）
Ｃは、アミノアリールである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４１】
（付記項１６）
Ｃは、任意に置換されたフェニルである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４２】
（付記項１７）
Ｃは、置換フェニルである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４３】
（付記項１８）
Ｃは、アミノフェニル又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４４】
（付記項１９）
Ｃは、アミノフェニルである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４５】
（付記項２０）
Ｃは、３−アミノフェニル、又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４６】
（付記項２１）
Ｃは、３−アミノフェニルである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４７】
（付記項２２）
Ｗは、水素である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４８】
（付記項２３）
Ｗは、Ｆである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００４９】
（付記項２４）
Ｒ１０は、水素である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００５０】
（付記項２５）
Ｒ１０は、任意に置換されたベンゾイルなどの、任意に置換されたアルキルアシル又はアリールアシルなどのアシル又はベンゾイルである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００５１】
（付記項２６）
少なくとも１つの化合物は、ソリスロマイシンもしくはその塩、又は前述のうちいずれかのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
ソリスロマイシンの供給源は、溶液、懸濁液、又は固体を含む任意の形態又はその混合のものであり得ることを理解されたい。固体形態は、非晶質形態、又は１つ又は複数の結晶形態、又はその混合であり得る。ＣＥＭ−１０１の例示的な結晶形態は、ＰＣＴ国際出願公報第２０１１／１１９６０４号に記載されており、その開示内容は、参照により本明細書に援用される。
【００５２】
（付記項２７）
少なくとも１つの化合物は、ソリスロマイシン、又はその塩酸塩もしくは酒石酸塩などのその塩である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００５３】
（付記項２８）
少なくとも１つの化合物は、ソリスロマイシン、又はそのアスパラギン酸、グルタミン酸、又はヒスチジン塩などのそのアミノ酸塩である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００５４】
（付記項２９）
少なくとも１つの化合物は、ソリスロマイシンである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００５５】
（付記項３０）
少なくとも１つの担体は、水である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００５６】
（付記項３１）
少なくとも１つの担体は、超純水である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００５７】
（付記項３２）
前記組成物は、ホウ酸又はその塩を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ホウ酸又はその塩は、約０．０２重量％〜約２．０重量％、約０．０５重量％〜約１．０重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．２重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％の範囲、又は約０．１５重量％である。本明細書では、ホウ酸又はその塩は、式（Ｉ）の化合物を含有する製剤を安定化させることが発見された。理論に拘束されるものではないが、本明細書において、ホウ酸及びその塩が、化合物の酸化還元電位を低下させ得る、錯体形成を介して式（Ｉ）の化合物を含有する製剤を安定化させることが思料される。式（Ｉ）の化合物の他の製剤は、酸化により劣化することが観察された。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、酸化劣化生成物は、Ｎ酸化物であると思料される。
【００５８】
（付記項３３）
前記組成物は、ＥＤＴＡ又はその塩などの金属キレート化剤を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ＥＤＴＡ又はその塩などの金属キレート化剤は、約０．０５重量％など、約０．０１重量％〜約０．１重量％の範囲である。ホウ酸及びその塩並びにＥＤＴＡなどのキレート化剤の混合物は、ホウ酸及びその塩を単独で使用するときよりもより良く、本明細書に記載する製剤を安定化させることが予期せず発見された。ＥＤＴＡ又はその塩などの金属キレート化剤の使用が単独では、肯定的にも否定的にも安定化に影響するように見えないため、観察された安定化の改善は、予期されない。
【００５９】
（付記項３４）
前記組成物は、１つ又は複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルを含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ＰＥＧエステルは、ＰＥＧ３５ヒマシ油などのＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ４０ステアリン酸などのＰＥＧステアリン酸、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。あるいは、ＰＥＧは、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３５ヒマシ油、又はＰＥＧ４０ステアリン酸、又はその組み合わせからなる、又は本質的にそれらからなる。式（Ｉ）の化合物は、約４よりも大きいｐＨレベルで水性系において可溶性を制限されており、制限された可溶性は、ｐＨが中性に近づくと低下することが観察された。ＰＥＧエステルが式（Ｉ）の化合物を可溶化し、凡そ１０ｍｇ／ｍＬの、少なくとも約１重量％の濃縮溶液を提供することが予期せず発見された。
【００６０】
（付記項３５）
前記組成物は、総じて、約２０重量％、約１８重量％、約１６重量％、約１５重量％、約１４重量％、約１３重量％、約１２重量％、約１１重量％、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、もしくは約７重量％、又は約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１４重量％、約５重量％〜約１３重量％、約５重量％〜約１２重量％、約５重量％〜約１１重量％、約５重量％〜約１０重量％の範囲の１つ又は複数のＰＥＧエステルを含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
あるいは、組成物は、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１４重量％、約９重量％〜約１４重量％、約９重量％〜約１３重量％、約１０重量％〜約１３重量％、約１１重量％〜約１３重量％、約９重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１１重量％〜約１２重量％の範囲、又は約１２重量％の１つ又は複数のＰＥＧエステルを含む。
【００６１】
（付記項３６）
前記組成物は、総じて、先行する付記項から選択される量の２つ以上のＰＥＧエステルを含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、あるＰＥＧエステルは、飽和しており、別のＰＥＧエステルは、不飽和であるか、ヒドロキシル化しているか、又は不飽和かつヒドロキシル化している。例示的には、他のＰＥＧエステルに対する飽和ＰＥＧエステルの比率は、約５：１〜約１：５の範囲、約４：１〜約１：４の範囲、約３：１〜約１：３の範囲、約２：１〜約１：２の範囲、又は約３：２〜約２：３の範囲である。あるいは、他のＰＥＧエステルに対する飽和ＰＥＧエステルの比率は、約５：１〜約１：１の範囲、約４：１〜約１：１の範囲、約３：１〜約１：１の範囲、約２：１〜約１：１の範囲、又は約３：２〜約１：１の範囲である。例示的には、ＰＥＧステアリン酸又はＰＥＧ４０ステアリン酸などの飽和ＰＥＧエステルの量は、ＰＥＧヒマシ油又はＰＥＧ３５ヒマシ油など、不飽和であるか、ヒドロキシル化されるか、又は不飽和かつヒドロキシル化している他のＰＥＧエステルの量よりも多い。
【００６２】
（付記項３７）
前記組成物は、等張化剤としても知られ、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、マンニトール、及びスクロースなどのオスモル濃度調整剤を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、オスモル濃度調整剤は、ＰＥＧなどである。例示的には、ＰＥＧは、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、又は約０．１〜約１．９重量％、約０．１〜約１．５重量％、約０．５〜約１．５重量％、約０．８〜約１．２重量％、約０．９〜約１．１重量％の範囲、もしくは約１重量％で含まれる。例示的には、ＰＥＧは、ＰＥＧ４００である。特定のオスモル濃度調整剤は、本明細書に記載する製剤の安定化に負の影響を及ぼすか、又は式（Ｉ）の化合物の沈殿を生じることが予期せず発見された。例示的には、オスモル濃度調整剤は、ポロキサマー又はシクロデキストリンではない。例示的には、製剤は、約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２９０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度など、生理学的に許容可能なオスモル濃度を有する。
【００６３】
キサンタンガム及びその関連化合物は、ソリスロマイシンと両立できるが、他の粘性調整剤とはそれほどではないことが予期せず発見された。本明細書に記載の製剤は、キサンタンガムなどの増粘剤を含み、眼瞼炎を伴う細菌の異常増殖などの目において共生細菌異常増殖に対しより効能を呈することも予期せず発見された。そのような製剤は、眼瞼など表面組織を含む関連組織において、効き目のある露出を示す。
【００６４】
ヒアルロン酸及びその塩は、ソリスロマイシンと両立することができるが、化学的に異なる他の粘性調整剤は、それほどでもないことが予期せず発見された。
【００６５】
（付記項３８）
前記組成物は、キサンタンガム又はローカストビーンガム、アニオン性ポリサッカリド、及びグアーガムなどであるがそれらに限定しない類似物などの増粘剤を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、キサンタンガムは、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．８重量％、約０．１重量％〜約０．７重量％、約０．１重量％〜約０．６重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．４重量％、約０．１重量％〜約０．３重量％の範囲、又は約０．３重量％、もしくは約０．２重量％である。本明細書では、キサンタンガム及び化学的に関連する化合物は、式（Ｉ）の化合物を含有する製剤を安定化し、増加した粘性をも提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書に記載する方法、使用、組成物及び／又は製剤と両立しがたく、式（Ｉ）の化合物の不安定性及び沈殿を導くことが観察された。例えば、ポリカルボフィル及びプルロニックは、製剤の安定性に負の影響を及ぼし、式（Ｉ）の化合物の沈殿を容易にする。例示的には、増粘剤は、ポリカルボフィル、ポリアクリレート、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポロキサマー、もしくはプルロニック、又はそれらの組み合わせを実質的に含まない又は含まない。
【００６６】
（付記項３９）
前記組成物は、ヒアルロン酸又はその塩もしくはその類似物などの増粘剤を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ヒアルロン酸又はその塩は、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．８重量％、約０．１重量％〜約０．７重量％、約０．１重量％〜約０．６重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．４重量％、約０．１重量％〜約０．３重量％の範囲、又は約０．２重量％である。本明細書では、ヒアルロン酸及びその塩は、式（Ｉ）の化合物を含有する製剤を安定化させ、増加した粘性をも提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び／又は製剤と両立しがたく、式（Ｉ）の化合物の不安定性及び沈殿を導くことが観察された。
【００６７】
（付記項４０）
前記組成物は、約０．０５重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％の範囲、又は約０．１重量％であるヒアルロン酸などのヒアルロン酸を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００６８】
（付記項４１）
前記組成物は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロース、又はそれらの組み合わせを含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００６９】
（付記項４２）
前記組成物は、ポロキサマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリレート、及びその組み合わせからなる群より選択される賦形剤を実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００７０】
本明細書では、ヒアルロン酸は、式（Ｉ）の化合物を含有する製剤を安定化させ、増加した粘性も提供することが発見された。他の従来の賦形剤は、本明細書に記載する方法、使用、組成物、及び／又は製剤におけるその含有が式（Ｉ）の化合物の化学的劣化を促進する、及び／又は式（Ｉ）の化合物の可溶性を低下させるため、両立しにくい。
【００７１】
（付記項４３）
前記組成物は、緩衝液及び／又は酸性化剤を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、緩衝液は、クエン酸、又はその塩もしくは水和物、又はそれらの任意の組み合わせを含む。例示的には、酸性化剤は、アスコルビン酸、及び／又は酒石酸、又はその組み合わせを含むがそれらに限定されない。別の実施形態において、酸性化剤は、
Ｌ−酒石酸などの酒石酸である。特定の緩衝剤は、本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び／又は製剤と両立しがたく、式（Ｉ）の化合物の不安定性及び／又は沈殿を導くことが観察された。例えば、リン酸塩は、製剤の安定性に負の影響を及ぼすか、又は式（Ｉ）の化合物の沈殿を容易にする。例示的には、緩衝液は、リン酸塩を実質的に含まないか又は含まない。
【００７２】
（付記項４４）
前記組成物は、防腐剤を含む、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的な防腐剤は、１つ又は複数の塩化ベンザルコニウムなどを含むがそれに限定されない。本明細書では、防腐剤の量は、可能な限り少なくするべきであることを理解されたい。防腐剤の例示的な量は、約０．１％未満、約０．０２％未満、約０．０１５％未満、約０．０１％未満、約０．００９％未満、約０．００８％未満、約０．００７％未満、約０．００６％未満、約０．００５％未満、約０．００４％未満、約０．００３％未満、約０．００２％未満、及び約０．００１％未満などである。あるいは、本明細書では、防腐剤を実質的に含まない又は含まない製剤を記載する。本明細書に記載する製剤は、防腐剤を必要としないことが予期せず発見された。
【００７３】
（付記項４５）
前記組成物は、約２℃〜約５℃の範囲の温度で約１２ヶ月以上安定である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例えば、ＣＥＭ−１０１の濃度は、約３、６、又は１２ヶ月の保管後、ＣＥＭ−１０１の開始濃度の少なくとも約９９％、９８．５％、又は９８％であり、安定性が評価される。
【００７４】
（付記項４６）
前記組成物は、塩化物を実質的に含まない又は含まない、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００７５】
（付記項４７）
前記組成物は、プロピレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００７６】
（付記項４８）
前記組成物は、エタノールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００７７】
（付記項４９）
前記組成物は、ＰＶＰ、ポロキサマー１８８などのポロキサマー、及び／又はチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００７８】
（付記項５０）
前記組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３５ヒマシ油、ＰＥＧ４０ステアリン酸塩、及び超純水などからなる群から選択される賦形剤など、過酸化物及び／又はホルムアルデヒドを実質的に含まず、賦形剤は、過酸化物又はホルムアルデヒドを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００７９】
（付記項５１）
式（Ｉ）の化合物は、約０．１〜約２．５重量パーセント、約０．２〜約２．０重量パーセント、約０．５〜約１．０又は約０．５〜約１．１重量パーセント、約０．６〜約１．０、又は約０．６〜約１．１重量パーセント、約０．７〜約１．０、又は約０．７〜約１．１重量パーセント、約０．８〜約１．０、又は約０．８〜約１．１重量パーセント、約０．９〜約１．０、約０．９〜約１．１重量パーセントの範囲、又は約１重量％の濃度の前記組成物に存在する、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８０】
（付記項５２）
窒素又はアルゴンガスなどの実質的に無酸素又は無酸素の被覆ガスを含むなど、実質的に無酸素又は無酸素である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、先行する付記項のうちいずれか１項の組成物又は製剤は、約１０ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、又は４ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。
【００８１】
（付記項５３）
１日１回の投与に適した、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、製剤、又はキット。
【００８２】
（付記項５４）
前記宿主動物は、ヒトである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８３】
（付記項５５）
前記疾患は、トラコーマである、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８４】
（付記項５６）
前記疾患は、結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８５】
（付記項５７）
前記疾患は、眼瞼結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８６】
（付記項５８）
前記疾患は、角結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８７】
（付記項５９）
前記疾患は、眼瞼炎である、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８８】
（付記項６０）
前記感染症は、肺炎連鎖球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００８９】
（付記項６１）
前記感染症は、黄色ブドウ球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００９０】
（付記項６２）
前記感染症は、表皮ブドウ球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００９１】
（付記項６３）
前記感染症は、インフルエンザ菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００９２】
（付記項６４）
前記感染症は、モラクセラ・カタラーリスにより少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００９３】
（付記項６５）
前記感染症は、淋菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００９４】
（付記項６６）
前記感染症は、クラミジア・トラコマチスにより少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
【００９５】
（付記項６７）
先行する付記項のうちいずれか１項に記載の方法における使用のための先行する付記項のうちいずれか１項に記載の製剤又は組成物を含有し、説明書を含む、パッケージ又はキット。
【００９６】
（付記項６８）
滴下器などの塗布器も含む、付記項６７のパッケージ又はキット。
例示的には、滴下器は、約２０〜約４０ｍｇの間、又は約２５〜約３５ｍｇの間の液滴を提供する。
【００９７】
前述の付記項のリストを列挙する上で、特徴の全ての考えられる組み合わせ、及び考えられる全ての亜属及び部分的組み合わせについて記載することを理解されたい。加えて、前述の付記項及び実施形態は、それぞれ、全ての考えられる組み合わせにおいて、本明細書に記載する任意の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
【００９８】
本明細書に記載する化合物の供給源には、さまざまな供給源があることを理解されたい。ソリスロマイシンについて具体的に言及すると、本明細書に記載する組成物は、いずれの場合も塩形態、水和物、及び溶媒和物などであり得る非晶質又は結晶性材料から調製することができる。ソリスロマイシンなどの化合物の供給源の純度が考慮されるべきであることを理解されたい。ソリスロマイシンなどの本明細書に記載する化合物の例示的な塩形態は、ＨＣｌ、酒石酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びフマル酸塩などを含むがそれらに限定されない。
【００９９】
ソリスロマイシンを含む、本明細書に記載する化合物は、ＣＥＭ−１０１及びＯＰ−１０６８としても知られ、ＷＯ２００４／０８０３９１、ＷＯ２００９／０５５５５７、ＵＳ２０１３００６６０５６、ＷＯ２０１１／１４６８２９に記載されるように、又は他の従来の手順により、又は記載される又は既知の手順のうち１つと類似する手順により、調製することができる。
【０１００】
別の実施形態において、組成物は、ヒスチジン又はその塩、グルタミン酸又はその塩、又はアスパラギン酸又はその塩、又はそれらの任意の組み合わせなどの１つ又は複数のアミノ酸から選択されるがそれらに限定されない１つ又は複数の成分を含む。
【０１０１】
別の実施形態において、組成物は、グリシン又はその塩、酒石酸又はその塩、酢酸又はその塩、クエン酸又はその塩又は水和物、又は乳酸又はその塩などのなどの１つ又は複数のカルボン酸、マンニトールなどの１つ又は複数の糖、炭水化物、又はポリヒドロキシ化合物、及びそれらの組み合わせから選択されるがそれらに限定されない１つ又は複数の成分を含む又はそれらをも含む。
【０１０２】
０．２μｍＰＥＳフィルタ膜での水中０．６、０．３、及び０．１５％（ｗ／ｗ）キサンタンガムの範囲のキサンタンガム溶液の滅菌ろ過は、困難であったことが予期せず発見された、キサンタンガム溶液において、含まれる塩、例えばクエン酸塩は、０．２μｍＰＥＳフィルタ膜を透過することができたことが予期せず発見された。
【０１０３】
別の実施形態において、組成物は、酸中和剤が、水酸化ナトリウムなどを含むがそれに限定されないものである。
【０１０４】
別の実施形態において、組成物のｐＨは、約４以上である。別の実施形態において、組成物のｐＨは、約４．５以上である。別の実施形態において、組成物のｐＨは、約８未満、約７未満、約６．５未満、又は約６未満である。別の実施形態において、組成物のｐＨは、約４〜約６．５の間である。別の実施形態において、組成物のｐＨは、約４．５〜約６．５の間、約５〜約６．５の間、約５．５〜約６．５の間、又は約５．７〜約６．３の間である。酸中和剤の相対量は、酸性化剤の量又は酸性化剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率に依存し得ることを理解されたい。本明細書では、最小の緩衝は、低ｐＨを含む製剤において使用され得ることを理解されたい。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、例示的には、本明細書に記載するパラメータ又は値に関して、±０．３、±０．２、又は±０．１の範囲を指す。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、例示的には、本明細書に記載するパラメータ又は値に関して、±１５％、±１０％、±７．５％、±５％、±２．５％、又は±１％の範囲を指す。
【０１０７】
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、低い粘性を呈する。抗菌剤が、効能のため、又は組織吸収を可能にするもしくは流涙による損失を低下させるために、目の組織での著しく長い滞留時間を有することを保証するのに高い粘性が必要であると報告された。しかし、このような粘稠溶液は、報告によると、患者のコンプライアンスに負の影響を及ぼしていた。本明細書に記載する組成物は、迅速な組織透過性を呈し、その結果、高粘稠溶液が不要であると発見された。
【０１０８】
例示的には、粘性は、約２００ｃＰ〜約２２００ｃＰ、又は約４００ｃＰ〜約２２００ｃＰ、又は約６００ｃＰ〜約２２００ｃＰ、又は約６００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約８００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約１０００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約１１００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約１２００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約１２００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約１３００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約１４００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、又は約１５００ｃＰ〜約２０００ｃＰの高い範囲である。あるいは、粘性は、約１０ｃＰ〜約１０００ｃＰ、又は約１０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約１０ｃＰ〜約６００ｃＰ、又は約１０ｃＰ〜約４００ｃＰ、又は約１００ｃＰ〜約４００ｃＰ、又は約２００ｃＰ〜約４００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約４００ｃＰの中間の範囲である。あるいは、粘性は、約１ｃＰ〜約１００ｃＰ、又は約１ｃＰ〜約８０ｃＰ、又は約１ｃＰ〜約６０ｃＰ、又は約１ｃＰ〜約４０ｃＰ、又は約１ｃＰ〜約２０ｃＰ、又は約１ｃＰ〜約１０ｃＰ、又は約１ｃＰ〜約５ｃＰの低い範囲である。
【０１０９】
本明細書では、低ｐＨの従来のマクロライドは、本明細書に記載する化合物よりも短い保管安定寿命を呈することが発見された。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、短い保管寿命は、クラジノース糖の損失に起因し得ると思料される。
【０１１０】
組成物の別の実施形態において、本明細書では、抗酸化剤をさらに含むものがある。一実施形態において、抗酸化剤は、１−チオグリセロール（モノチオグリセロール又はＭＴＧともいう）である。一実施形態において、抗酸化剤の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬである。
【０１１１】
別の実施形態において、組成物は、安定化剤を含む。例示的な安定化剤は、アスコルビン酸、システイン、グルタチオン、重亜硫酸ナトリウム、及びメタ重亜硫酸ナトリウムなどであるがこれらに限定されない抗酸化剤及びキレート化剤などを含む。抗酸化剤を含む、安定剤の例示的な濃度は、０．０５％、０．１５％、０．２５％、０．５％、及び１．０％などを含むがこれらに限定されない。ＥＤＴＡを除く抗酸化剤の例示的なレベルは、０．２５％、０．５％、及び１．０％などを含むがこれらに限定されない。
【０１１２】
別の実施形態において、組成物は、光酸化安定化剤などの光安定化剤を含む。
【０１１３】
組成物の別の実施形態において、本明細書では、界面活性剤をさらに含むものがある。例示的な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０など、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、マクロゴール４０００、レシチン、スクロースエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシステアリン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ビタミンＥ及び／又はｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）などの１つ又は複数のビタミンＥ誘導体などを含むがこれらに限定されない。界面活性剤の濃度は、例示的には、０．００１％〜約０．５％である。
【０１１４】
一実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、直接投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、さらに希釈した後、投与される。
【０１１５】
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるように、局所眼科投与に適した医薬組成物を治療上有効量含む単回用量又は頻回用量の医薬投薬ユニットである。
【０１１６】
別の実施形態において、本明細書に記載される処理は、製剤を滅菌するステップを含む。滅菌は、ガンマ線照射などの放射処置によるもの、約１００℃〜約１２５℃又は約１２１℃の温度などのオートクレーブ（最終滅菌）、ＳＵＰＯＲ膜フィルタ（０．２μｍ）―親水性ポリエーテルスルホン、ＤＵＲＡＰＯＲＥ膜フィルタ（０．２２μｍ）―ポリフッ化ビニリデン（親水性）、ＮＹＬＯＮ膜フィルタ（０．２μｍ）―ナイロン親水性などを使用するろ過などのろ過によるものなどを含むがこれらに限定されない任意の従来の処理ステップにより成し遂げることができる。
【０１１７】
理論に拘束されるものではないが、本明細書では、賦形剤は、増量剤、オスモル濃度調整剤、等張化剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び／又は凍結保護剤として機能し得ることを理解されたい。
【０１１８】
さらなる実施形態は、本明細書に記載されるような組成物を治療上有効量含む医薬投薬ユニットを含み、任意に医薬組成物の希釈のための媒体をさらに含むキットを含む。別の態様において、キットは、使用のための説明書を含み得る。１つの例示的なキットにおいて、本明細書に記載されるＣＥＭ−１０１又は他の化合物は、単回用量もしくは頻回用量、又は頻回用量濃縮液に存在する。濃縮液は、直接投与されてもよく、投与のために希釈剤にさらに希釈されてもよいことを理解されたい。
【０１１９】
本明細書に記載されるソリスロマイシン及び他の化合物は、７未満のｐＨを有する組成物及び製剤でプロトン化され得ることを理解されたい。したがって、本明細書に記載されるソリスロマイシン及び／又は他の化合物を含む本明細書に記載される方法、使用、組成物及び製剤が、前述の各々のプロトン化形態も含むと理解されたい。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、任意に分岐する炭素原子の鎖を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、任意に分岐し、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む、炭素原子の鎖を含む。アルキニルは、１つ又は複数の二重結合をも含んでもよいことを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４を含む限定された長さであることが有利であることを理解されたい。例示的には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４を含むこのような特に限定された長さのアルキル基は、低級アルキルということができる。特定の実施形態において、アルケニル及び／又はアルキニルは、それぞれ、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４を含む限定された長さであることが有利であることをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４を含むそのような特に限定された長さのアルケニル基及び／またアルキニル基は、低級アルケニル及び／アルキニルということができる。本明細書では、より短いアルキル、アルケニル、及び／又はアルキニル基は、化合物により少ない親油性を加えることがあり、そのため異なる薬物動態挙動を有することを理解されたい。本明細書に記載される本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキルの言及は、本明細書に定義されるアルキル、及び場合により低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルケニルの言及は、本明細書で定義されるアルケニル、及び場合により低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書に記載される本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキニルの言及は、本明細書で定義されるアルキニル、及び場合により低級アルキニルを指すことを理解されたい。例示的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどであり、これらの基は１つ又は複数の二重及び／又は三重結合、又はその組み合わせを含むがこれらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、任意に分岐する炭素原子の二価鎖を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、任意に分岐し、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む、炭素原子の二価鎖を含む。アルキニレンは、１つ又は複数の二重結合をも含み得ることを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４を含む限定された長さであることが有利であることを理解されたい。例示的には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４を含むこのような特に限定された長さのアルキレン基は、低級アルキレンということができる。さらに、特定の実施形態において、アルケニレン及び／又はアルキニレンは、それぞれ、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４を含む、限定された長さであることが有利であり得ることを理解されたい。例示的には、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４を含むこのような特に限定された長さのアルケニレン及び／又はアルキニレン基は、低級アルケニレン及び／又はアルキニレンということができる。本明細書では、短いアルキレン、アルケニレン及び／又はアルキニレン基が化合物により少ない親油性を加えることがあり、そのため異なる薬物動態挙動を有することを理解されたい。本明細書に記載する本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンの言及は、本明細書に記載されるようなアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、並びに任意に低級アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンを指すことを理解されたい。例示的なアルキル基は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンなどであるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、鎖の少なくとも一部が環状である、任意に分岐する炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエ−２−イル、及びアダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、鎖の少なくとも一部が環状である、任意に分岐し、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子の鎖を含む。１つ又は複数の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分及び／又はシクロアルケニルの非環状部分に存在し得ることを理解されたい。シクロアルケニルアルキル及びシクロアルキルアルケニルはそれぞれシクロアルケニルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってもよいことを理解されたい。例示的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、及びシクロヘプテニルプロペニルなどが含まれるが、これらに限定されない。鎖形成シクロアルキル及び／又はシクロアルケニルは、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ５〜Ｃ６を含む限定された長さであることが有利であることを理解されたい。本明細書において、シクロアルキル及び／又はシクロアルケニルをそれぞれ形成するより短いアルキル及び／又はアルケニル鎖は、化合物により少ない親油性を加え、そのため異なる薬物動態挙動を有することを理解されたい。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意に分岐する原子鎖を含む。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。特定の変形形態において、例示的なヘテロ原子には、リン及びセレンも含まれる。本明細書で使用する場合、用語「シクロヘテロアルキル」は、ヘテロシクリル及び複素環を含み、鎖の少なくとも一部が環状であり、炭素及びヘテロアルキルなどの少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意に分岐する原子鎖を含む。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。特定の変形形態では、例示的なヘテロ原子にはリン及びセレンも含まれる。例示的なシクロヘテロアルキルには、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及びキヌクリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、それぞれ任意に置換され得る単環及び多環芳香族炭素環式基を含む。本明細書に記載される例示的な芳香族炭素環式基には、フェニル、及びナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、それぞれ任意に置換され得る芳香族複素環基を含む。例示的な芳香族複素環基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、及びベンズイソチアゾリルなどを含むがこれらに限定されない。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、ＮＨ２基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基を含み、ジアルキルアミノにおいて２つのアルキル基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノである。例示的には、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、及びメチルエチルアミノなどを含む。加えて、アミノアルキル又はアシルアミノなどアミノが修飾する又は別の用語により修飾されるとき、用語アミノの上記変形形態は、そこに含まれることを理解されたい。例示的にはアミノアルキルは、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、及びメチルエチルアミノアルキルなどを含む。例示的には、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、及びアシルエチルアミノなどを含む。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ及びその誘導体」は、それぞれ任意に置換される、本明細書に記載されるアミノ、並びにアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、及びアシルアミノなどを含む。用語「アミノ誘導体」は、尿素及びカルバメートなどをも含む。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ及びその誘導体」は、ＯＨ、並びに、それぞれ任意に置換される、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、及びアシルオキシなどを含む。用語「ヒドロキシ誘導体」は、カルバメートなどをも含む。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、用語「チオ及びその誘導体」は、ＳＨ、並びにそれぞれ任意に置換される、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、及びアシルチオなどを含む。用語「チオ誘導体」は、チオカルバメートなどをも含む。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」は、それぞれ任意に置換される、ホルミル、及びアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、及びアシルカルボニルなどを含む。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル及びその誘導体は、Ｃ（Ｏ）基、Ｃ（Ｓ）基、Ｃ（ＮＨ）基、及びその置換アミノ誘導体を含む。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸及びその誘導体」は、ＣＯ２Ｈ基及びその塩、並びにそのエステル及びアミド、及びＣＮを含む。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、用語「スルフィン酸又はその誘導体」は、ＳＯ２Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含む。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、用語「スルフィン酸又はその誘導体」は、ＳＯ３Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含む。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、それぞれ任意に置換される、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、及びアシルスルホニルなどを含む。
【０１３５】
用語「任意に置換される」は、本明細書で使用する場合、任意に置換される基における他の官能基での１つ又は複数の水素原子の置き換えを含む。このような他の官能基は、例示的には、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、並びにカルボン酸及びその誘導体などを含むがこれらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び／又はスルホン酸のうちいずれかは、任意に置換される。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、用語「任意に置換されるアリール」及び「任意に置換されるヘテロアリール」は、任意に置換されるアリール又はヘテロアリールにおける、他の官能基での水素原子の置き換えを含む。このような他の官能基は、例示的には、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、並びにカルボン酸及びその誘導体などを含むがこれらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び／又はスルホン酸のうちいずれかは、任意に置換される。
【０１３７】
例示的な置換基は、−（ＣＨ２）ｘＺｘ（式中、ｘは、０〜６の整数であり、Ｚｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されたアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、及びニトロから選択される、又は、Ｚｘは−ＣＯ２Ｒ４及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ発生時に独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。））を含むが、これに限定されない。
【０１３８】
単糖類又は単糖は、単一のポリヒドロキシアルデヒド又はケトン単位からなる。代表的な単糖類は、例示のみを目的として、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、及びＬ−フコースなどのヘキソース、Ｄ−リボース又はＤ−アラビノースなどのペントース、及びＤ−リブロース又はＤ−フルクトースなどのケトースを含む。二糖類は、グリコシド結合により結合された２つの単糖単位を含む。二糖類は、例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースなどを含む。オリゴ糖は、典型的には、グリコシド結合により結合された２〜１０個の単糖単位を含む。
【０１３９】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、一般的に、生体系に投与されるとき、１つ又は複数の自発的化学反応、酵素触媒化学反応、及び／又は代謝化学反応、又はそれらの組み合わせの結果として生物学的に活性な化合物を生成する任意の化合物を指す。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、プロドラッグは、通常、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、及びホスファターゼなど）、単純な生物化学、又は他のｉｎ  ｖｉｖｏプロセスによって作用し、より薬理学的に活性な薬物を遊離又は再生する。この活性化は、プロドラッグの投与前、投与後、又は投与中に宿主に投与される内因性の宿主酵素又は非内因性酵素の作用により発生し得る。プロドラッグは、標的送達、安全性、安定性などの目標が達成されるとすぐに元の薬物に有利に変換され、その後、プロドラッグを形成する基の放出された残物が急速に除去されることを理解されたい。
【０１４０】
プロドラッグは、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの化合物に存在する１つ又は複数の官能基に最終的にｉｎ  ｖｉｖｏで切断される基を付加することにより本明細書に記載される化合物から調製することができる。例示的なプロドラッグは、基がアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに付加される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸塩又は硫酸塩であるヒドロキシル、チオール、及びアミンのエステルを含むがこれらに限定されない。活性エステルともいう例示的なエステルには、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、及び（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、及びβ−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、及びジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基、２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニル、及び２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基、フタリジル及びジメトキシフタリジルなどのラクトン基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
さらに例示的なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の溶解性及び／又は安定性を高めるように機能するアミド又はリン基などの化学部分を含む。アミノ基のためのさらなる例示的なプロドラッグは、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；それぞれ１〜３個のハロゲン原子の１つ又は複数でさらに任意で置換される、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換された非置換アロイル又はアロイルなどの任意に置換されるアロイル；それぞれ１〜３個のハロゲン原子でさらに任意で置換される、非置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール基などの任意に置換されたアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル及び任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；それぞれ１〜３個のハロゲン原子でさらに任意で置換される、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されたヘテロアリール基などのヘテロアリール部分にＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子及びアルカノイル部分に２〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されたヘテロアリールアルカノイルを含むがこれらに限定されない。例示された群は例示的なものであり、網羅的なものではなく、従来のプロセスにより調製してもよい。
【０１４２】
プロドラッグ自体は有意な生物学的活性を有しないかもしれないが、代わりに投与後ｉｎ  ｖｉｖｏにて１つ又は複数の自発的化学反応、酵素触媒化学反応、及び／又は代謝化学反応、又はその組み合わせを行い、生物学的に活性であるか、又は生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を生成する。しかし、場合によっては、プロドラッグは生物学的に活性であることは理解されたい。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティの改善、及び薬力学的半減期などを通じて薬物の有効性又は安全性を改善するのに役立つ場合が多いことを理解されたい。プロドラッグは、望ましくない薬物特性を単にマスクするか、薬物送達を改善する基を含む、本明細書に記載の化合物の誘導体も指す。例えば、本明細書に記載の１つ又は複数の化合物は、有利に阻止又は最小化される望ましくない特性を呈することがあり、経口薬物吸収の低下、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、及び患者の受け入れが悪い（味、臭い、注射部位の痛みなど）などの臨床薬物付与における薬理学的、薬学的、又は薬物動態的障壁になる可能性がある。本明細書において、プロドラッグ、又は可逆的誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床応用の最適化に有用であり得ることが理解される。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、一般的に、指定された量の指定された成分を含む任意の製品、及び指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を指す。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の単離化合物又は塩、溶液、水和物、溶媒和物、及び本明細書に記載の化合物の他の形態から調製できることを理解されたい。組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な非晶質、非非晶質、部分結晶、結晶、及び／又は他の形態学的形態から調製できることも理解されたい。組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な水和物及び／又は溶媒和物から調製できることも理解されたい。したがって、本明細書に記載の化合物を記載するそのような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な形態学的形態及び／又は溶媒和物もしくは水和物形態のそれぞれ又は任意の組み合わせを含むと理解されたい。例示的には、組成物は、１つ以上の担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載の化合物、又はそれらを含む組成物は、本明細書に記載の方法に適した任意の従来の剤形で、治療上有効量で製剤化することができる。本明細書に記載の化合物、又はそのような製剤を含むそれらを含有する組成物は、本明細書に記載の方法の多種多様な従来の経路により、公知の手順（一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（２１ｓｔ  ｅｄ．，２００５）参照）を利用する多種多様な投薬形態で投与することができる。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下の例示的な酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸（＋）、カンフル−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸などの１つ又は複数から形成され得る。
【０１４５】
用語「有効量」及び「治療上有効量」は、本明細書で使用する場合、治療される疾患又は障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。一態様では、治療上有効量は、任意の医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で疾患又は疾患の症状を治療又は緩和し得る量である。しかし、本明細書に記載の化合物及び組成物の総じて日常的な使用は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることを理解されたい。あらゆる特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療中の障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、採用された特定の組成、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与の時間、投与経路、及び使用される特定の化合物の排泄率、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、及び研究者、獣医、医師、又は他の普通の臨床医によく知られている同様の要因を含むさまざまな要因に依存する。
【０１４６】
本明細書に記載の製剤は、房水、角膜、結膜、眼瞼、及び涙を含む標的組織又は眼の領域で治療上有効な濃度を達成することが観察された。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、涙における治療有効濃度は、結膜炎、新生児結膜炎、及び失明性トラコーマなどの治療における有効性を示すと思料される。理論に拘束されるものではないが、結膜における治療有効濃度は、結膜炎、新生児結膜炎、及び失明性トラコーマなどの治療における有効性を示すとも思料される。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、眼瞼、角膜及び房水における治療有効濃度は、結膜炎、新生児結膜炎、及び失明性トラコーマなどの治療における有効性を示すと思料される。治療有効濃度は、根底となる標的生物に対して有効なＣｍａｘ又はＡＵＣのいずれかによって達成されることを理解されたい。本明細書に記載の化合物及び製剤は、特に投与後１２時間であっても標的組織における有意な濃度により、予想外に高いＡＵＣを示した。本明細書に記載の化合物及び製剤は、予想外に急速な角膜浸透も実証した。本明細書に記載の製剤が眼に局所投与される場合、低血漿又は他の全身レベルが望ましいことを理解されたい。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、結膜炎はしばしば細胞外病原性細菌を伴うため、涙における持続的な暴露は結膜炎に対する有効性を示すと思料される。さらに、添加後の時点での濃度は、有効成分が眼からの鼻涙排液中に洗い流される前に高濃度で標的組織及び細胞に浸透し、その後の浸透がゆっくりと放出されることを示している。その遅い放出は、長い暴露時間、及び活性成分による眼の表面の持続的な浸水をも示す。
【０１４７】
別の実施形態において、抗生化合物ＣＥＭ−１０１又はその関連化合物を含む局所投与に適した医薬組成物をそれを必要とする対象に治療上有効量投与するステップを含む、細菌感染症、原虫感染症、又は細菌感染症もしくは原虫感染症に関連する疾患の治療方法を本明細書に記載する。
【０１４８】
別の実施形態において、細菌感染症、原虫感染症、又は細菌感染症もしくは原虫感染症に関連する疾患の治療のための、本明細書に記載されるような抗生化合物ＣＥＭ−１０１又はその関連化合物を含む局所投与に適した医薬組成物の使用を本明細書に記載する。
【０１４９】
別の実施形態において、細菌感染症、原虫感染症、又は細菌感染症もしくは原虫感染症に関連する疾患の治療のための薬品の製造のため、本明細書に記載されるような抗生化合物ＣＥＭ−１０１又はその関連化合物を含む局所投与に適した医薬組成物を本明細書に記載する。
【０１５０】
別の実施形態において、上記の方法又は使用は、対象が哺乳動物、魚、鳥又は爬虫類であるものである。別の実施形態として、対象が哺乳動物である方法又は使用が提供される。別の実施形態として、対象がヒトである方法又は使用が提供される。
【０１５１】
局所投与とは、本明細書に記載の組成物を目の表面に直接塗布することを意味する。例示的な実施形態では、組成物は、１日あたり単回用量（約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の用量に相当）として５〜１４日間、又は５〜７日間、又は約５日間眼に直接適用される。本明細書で言及されるそのような単回用量は、一般に、１つの目用の量を意味することを理解されたい。
【０１５２】
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び製剤の一部として本明細書で言及する水とは、一般に、注射用水、及び超純水などの使用に適した滅菌水を指すことを理解されたい。
【０１５３】
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態をさらに説明するものである。しかし、以下の例示的な実施例は、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１５４】
実施例
実施例。本明細書に記載する製剤は、多くの病原菌に対して、アジスロマイシン（ＡＺＩ）など従来の化合物よりも効き目がある。ＣＥＭ−１０１は、ＡＺＩよりも８〜１６倍強力である。ＣＥＭ−１０１は、ＡＺＩよりも広い抗菌活性のスペクトルを呈する。ＣＥＭ−１０１は、検査した全てのＡＺＩ耐性株に対して活性がある。ＣＥＭ−１０１は、取り込み速度と最終的な組織濃度の両方の点で、ＡＺＩより１０倍大きい組織分布を呈する。ＣＥＭ−１０１は、従来のマクロライドよりも１０倍大きい活性及び貪食したリステリア・モノサイトゲネス及びレジオネラ・ニューモフィラに対し５０〜１００倍大きい活性を呈する。ＣＥＭ−１０１は、リステリア菌及び黄色ブドウ球菌等に対して、ＡＺＩよりも酸性のｐＨで１００〜２００倍の活性を呈する。ＣＥＭ−１０１は、ＡＺＩよりも１０倍大きな細胞内活性を呈する。ＣＥＭ−１０１は、安全性のための広い治療濃度域を呈する。ＣＥＭ−１０１は、炎症組織でより高い抗菌力を呈する。ＣＥＭ−１０１は、ＡＺＩよりも優れた抗炎症特性を呈する。ＣＥＭ−１０１は、ＡＺＩよりも優れた溶液安定性を呈する。
【表１】
2020509086.tif 000008
【０１５５】
実施例。本明細書に記載する製剤は、眼の病原体に対し商業的な標準よりも全体として高い効力を示す。
【表２】
2020509086.tif 000009
【表３】
2020509086.tif 000010
【表４】
2020509086.tif 000011
【０１５６】
実施例。本明細書に記載の製剤の活性は、製剤の他の成分ではなく、医薬品の有効成分によるものである。
【表５】
2020509086.tif 000012
【０１５７】
実施例。本明細書に記載の化合物は、高い細胞取り込み及び細胞内活性を呈する。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、細胞内濃度及び組織濃度がより高いこと、及び／又は組織取り込みの速度がより速いことが少なくとも部分的に効力がより高いことの要因であると思料される。
【０１５８】
実施例。本明細書に記載の化合物は、ｑ．ｄ又は１日１回の投薬と適合する細胞内局在及び組織分布及び濃度を呈する。ＣＥＭ−１０１は、貪食されたリステリア菌及びレジオネラ・ニューモフィラに対してアジスロマイシンよりも５０倍及び１００倍強力であった。
【０１５９】
実施例。本明細書に記載の化合物は、広いｐＨ範囲にわたって一貫した活性を呈する。本明細書に記載の化合物は、血清の存在下で一貫した活性を示す。本明細書に記載の化合物は、低いタンパク質結合を呈する。ＣＥＭ−１０１は、アジスロマイシン、テリスロマイシン、及びクラリスロマイシンなどの従来の化合物よりも広い範囲でその効力を維持する。ＣＥＭ−１０１は、１０％血清の存在下でＭＩＣの２倍の変化のみを受ける。ＣＥＭ−１０１は、血漿中のタンパク質結合が８６％と低い。目の表面では、驚くべきことに、ＣＥＭ−１０１で観察されたＭＩＣがｉｎ  ｖｉｖｏでも観察されるという点で、タンパク質の結合が十分でないことが発見された。
【０１６０】
実施例。本明細書に記載の化合物は、強力な抗炎症活性を呈する。細胞。ヒト単球細胞株Ｕ９３７は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した。ＣＯＰＤ患者のＰＢＭＣはＢｒｏｍｐｔｏｎ病院から入手し、ＡｃｃｕＳＰＩＮ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって分離した。細胞は、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％Ｌ−グルタミンを添加した完全成長培地（ＲＰＭＩ  １６４０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で培養した。Ｕ９３７細胞は、完全成長培地で４８時間ＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍｌ）に曝露することにより、接着性マクロファージ様形態に分化した。細胞生存率は、トリパンブルー染色により顕微鏡で評価した。細胞毒性は、必要に応じてＭＴＴアッセイによって決定した。この研究はＲｏｙａｌ  Ｂｒｏｍｐｔｏｎ病院の倫理委員会によって承認され、すべての被験者が書面によるインフォームドコンセントを行った。
【０１６１】
細胞溶解。全細胞抽出物は、先に記載したように調製した（Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、２０１１）。簡単に説明すると、細胞タンパク質抽出物は、修飾ＲＩＰＡ緩衝液（新たに添加した完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）と共に、５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣＬ  ｐＨ７．４、０．５％ＮＰ−４０、０．２５％Ｎａ−デオキシコール酸、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）を使用して調製した。タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して決定した。
【０１６２】
サイトカインＥＬＩＳＡ。細胞培養物の上清中のＴＮＦα及びＩＬ−８濃度は、製造業者の説明書（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｅｕｒｏｐｅ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）に従ってサンドイッチＥＬＩＳＡによって決定した。
【０１６３】
ザイモグラフィー。ＭＭＰ９酵素活性は、ゼラチンザイモグラフィーにより測定した。細胞培養上清を等量のＬａｅｍｌｉサンプル緩衝液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ）で希釈し、Ｎｏｖｅｘ（登録商標）１０％ザイモグラム（ゼラチン）ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）にロードした。電気泳動後、ゲルをインキュベートし、室温で３０分間Ｎｏｖｅｘ（登録商標）ザイモグラム再生緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ですすいだ。次に、ゲルをＮｏｖｅｘ（登録商標）ザイモグラム展開緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、室温で３０分間すすぎ、その後、３７℃で展開緩衝液中一晩インキュベートした。インキュベーション後、ゲルをＣｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｂｌｕｅ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して染色し、チモーゲンバンドを可視化した。
【０１６４】
ＮＦ−κＢアクティビティ。ＮＦ−κΒの活性化（ＮＦ−κＢ結合配列へのｐ６５結合活性）は、製造業者の説明書に従って、ＴｒａｎｓＡＭ  ＮＦ−κΒ  ｐ６５アッセイキット（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ、Ｉｎｃ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して決定した。上記のように、ＰＭＡ分化Ｕ９３７細胞から全細胞抽出物を調製し、この研究には２０μｌの各抽出物を使用した。結果は、６５５ｎｍの基準波長で４５０ｎｍの分光光度吸収を測定することにより決定した。
【０１６５】
統計分析。結果は平均±ＳＥＭとして表した。２つのグループのデータの比較は、スチューデントのｔ検定又はウィルコクソンの符号付きランク検定を使用して実行した。適宜、一元配置分散分析と事後検定（ダネット）による多重比較を行った。違いは、ｐ＜０．０５で有意であると考えられた。サイトカイン又はＭＭＰ９の生成のためのマクロライドのＩＣ５０値（５０％阻害濃度）は、Ｐｒｉｓｍ  ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して計算した。
【０１６６】
Ｕ９３７細胞におけるソリスロマイシンの抗炎症効果。ＬＰＳは、ＰＭＡ分化Ｕ９３７細胞のＴＮＦａ及びＩＬ−８生成を有意に増加させた（ＴＮＦα、ＬＰＳ対非刺激細胞で６３．１±２．６倍、ＣＸＣＬ８、ＬＰＳ対非刺激細胞で２．０±０．１倍、ｎ＝３）。ソリスロマイシンは、１００μＭでＴＮＦαとＣＸＣＬ８の両方を有意に阻害した。クラリスロマイシンは、より高い濃度（３３３μΜ）でＴＮＦαとＩＬ−８の両方の生成に対して中程度の効果を示したが、エリスロマイシン及びアジスロマイシンはそれらを阻害しなかった。１００μΜのテリスロマイシンは、ＴＮＦα及びＣＸＣＬ８の産生を阻害しなかった。ＴＮＦα及びＣＸＣＬ８放出におけるソリスロマイシンのＩＣ５０値は、それぞれ４１．６±１．９μΜ及び７８．２±９．５μΜであり、クラリスロマイシンの値よりも優れていた（ＩＣ５０、ＴＮＦαでは４２６．３±６３．９μΜ、ＣＸＣＬ８では５０６．５±４４．０μΜ）。
【０１６７】
Ｕ９３７細胞のＰＭＡ刺激により明らかに上昇したＭＭＰ９活性に対するマクロライドの効果を測定する（ＰＭＡ対非刺激、９．９±２．０倍、ｎ＝３）。ソリスロマイシンはＭＭＰ９活性を著しく低下させ、ＩＣ５０は１４．９±３．１μΜであった。対照的に、クラリスロマイシン及びアジスロマイシンは、ソリスロマイシンよりも１０倍低い阻害効果を示したが、エリスロマイシンは効果を示さなかった。テリスロマイシンもＭＭＰ９活性を阻害したが、ソリスロマイシンよりも低い程度であり、ＩＣ５０は９７．９μΜであった。
【０１６８】
実施例。以下の酸性製剤を調製する。
【表６】
2020509086.tif 000013
各製剤は、約３２０から約３３５ｍＯｓｍの範囲のオスモル濃度を有した。
【０１６９】
実施例。本明細書に記載の製剤は、様々な粘度を有し得る。
【表７】
2020509086.tif 000014
【０１７０】
実施例。ウサギの眼内薬物動態は、いくつかのＣＥＭ−１０１眼科用製剤の局所投与の０．１〜２４時間後に、涙、角膜、房水、結膜、及び眼瞼のＣＥＭ−１０１濃度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により測定する。本明細書に記載の製剤は、標的組織での高い組織曝露、及び非常に低い全身曝露（血漿）を呈する。ＣＥＭ−１０１は角膜及び眼表面組織に浸透し、有効な眼内濃度、並びに投薬後最大１２時間の眼表面組織及び涙の持続レベルをもたらす。
【表８】
2020509086.tif 000015
ＮＣ＝計算せず。ＰＫパラメータ値は、Ｃｍａｘの場合はｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣの場合はｎｇ・ｈ／ｍＬで表す。繰り返し投薬しても組織内蓄積はなかった。１日３回３日間投薬すると、同等のＰＫ値が得られた。
【０１７１】
実施例。本明細書に記載の製剤は、標的組織において治療上適切な濃度を最大１２時間維持する。標的組織への曝露は投与後１２時間持続したことが予想外に観察された。
【表９】
2020509086.tif 000016
【０１７２】
実施例。角膜透過性。角膜透過性は、従来のプロトコルを使用して決定する。簡単に言えば、角膜透過性は、一般的にｎ＝３／グループでＦｒａｎｚ−Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ装置を使用して、摘出したばかりのウシ（子牛）角膜で決定する。摘出したばかりの子牛角膜は、グルタチオンと緩衝液を含む水和溶液で使用するまで保存される。
【０１７３】
装置は、所定量の製剤がピペットで置かれ、サンプリングサイドアームを備えたレセプターセルがジャケットで覆われている上部にドナーチャンバーを含む。ドナーセルとレセプターセルの接合部は上に凸で、角膜の形を模倣する。角膜がドナーチャンバーに面するように角膜をボールジョイントに置く。装置をクランプして、ドナーチャンバーとレセプターチャンバーを揃えてセルを固定する。各セルは、温度制御されたセルホルダーのスロットの１つに配置される。セルホルダーは、個々の磁気攪拌プレートを備えた単一ユニットに取り付けられた６つのインラインジャケット付きセルからなり、各セルはメインシステムのウォータージャケットに接続されている。ジャケットは、再循環加熱浴を使用して、実験中は３７℃に維持される。各レセプターセルには、５ｍＬのシンク溶液が保持され、各ドナーセルには、研究対象の製剤が２００個保持される。
【０１７４】
ｐＨ７のリン酸緩衝液中の１％ΗΡ−β−ＣＤなどのレセプター液を、ドナーセルの接合部に凸面のメニスカスができるまでシリンジを使用して各セルに加える。容積を記録する。角膜の重量を測定した後、角膜がいかなる折り畳み部分を有さず、気泡が透過ポートを塞がないように、ピンセットを使用して角膜をレセプターとドナーセルの接合部の上に置く。所定の位置に配置すると、ドナーセルのキャップが取り付けられ、金属クリップで所定の位置にロックされる。
【０１７５】
調整されたピペットと記録された時間を使用して、２００μＬの製剤を各ドナーチャンバーに入れることにより、試験サンプルが短い間隔で連続して追加される。ドナーチャンバーとサンプリングアームは、パラフィルム又は同等の材料（キャップ）で密封されており、著しい蒸発が起こらないようになっている。１００μＬピペットを使用して、３００μｌのサンプルは、２、４、６、７、及び２２時間で２４時間かけて各セルから引き出され、ＨＰＬＣによる定量のためにＨＰＬＣバイアルに移される。
【０１７６】
フラックス（Ｊ）は、単位時間あたりの膜を通過する試験化合物の量である。質量／面積／時間の単位で与えられる。フラックスは式Ｊ＝Ｑ／（Ａ・ｔ）（式中、Ｑは時間ｔ（分）で膜を通過する化合物の量（マイクログラム）であり、Ａはｃｍ２で表した露出膜の面積である）で計算することができる。フラックスの単位は、重量（マイクログラム）／ｃｍ２／分である。拡散の完了後、角膜内の結合検査化合物の量を決定するために角膜の重量を測定し、各角膜の角膜の厚さを、ノギスを使用して拡散点（中央）で測定する。
【０１７７】
製剤化合物は、膜を通る横方向の拡散能力について試験される。生体膜を介した拡散は、製剤賦形剤、その物理的状態（懸濁液、溶液、エマルジョンなど）及びそのｌｏｇＰと直接相関している。角膜の通過を容易にするため、理想的なｌｏｇＰは２〜３であると報告されている。ｌｏｇＰ＞３の化合物の場合、化合物は通常、角膜の脂質上皮に浸透するが、親水性間質によってのみ妨げられる。眼瞼炎のような兆候がある場合、繰り返される投薬で達成される高い角膜濃度は、徐放システムのように作用する薬物デポをもたらす。例示的には、ＣＥＭ１０１のｌｏｇＰは４．２であり、角膜及び眼組織での濃度が高くなり、繰り返し投薬すると摂取量が増加する。
【０１７８】
実施例。ＣＥＭ１０１透過。製剤１と２の両方が、同等の定常状態拡散速度と、経時的な総累積薬物量を示した。製剤１と２はともに、ｔ＝２２時間で同等の角膜濃度をそれぞれ９．２％と１２％示した。製剤１と２は、それぞれ０．３３μｇ／ｃｍ２／分と０．４０μｇ／ｃｍ２／分の同等のフラックスを示した。さらに、製剤は、アザサイトよりも角膜浸透率がより高いことを実証した。ＣＥＭ−１０１は、投与１時間以内に治療上有効な濃度（＞１μｇ／ｍＬ）のレセプター液で観察された。対照的に、アザサイトは投与後４時間まで観察されなかった。
【０１７９】
実施例。製剤の安定性。得られた製剤の保存安定性を測定するために、完成した製剤のアリコート約５ｍＬをＲｅｘａｍ  １０ｍＬ  ＬＤＰＥボトルに移し、窒素でパージして、５℃及び２５℃で保存する。ＣＥＭ−１０１と製剤の安定性は、ゼロ時、及び３、６、９、及び１２ヶ月の時点で測定される。ホウ酸を含む本明細書に記載の製剤は、予想外に、複数で高い長期及び貯蔵安定性を呈することがわかった。製剤１〜４のそれぞれは、５℃及び２５℃で６ヶ月以上安定であった。５℃では、総不純物は２重量％未満にとどまった。２５℃では、総不純物は３重量％未満であった。両方の温度で、ソリスロマイシンアッセイは初期値の１０％以内にとどまった。
【０１８０】
実施例。本明細書に記載の製剤は、従来のウサギの眼刺激性試験で刺激性を呈しない。従来の眼暴露アッセイに従って、ウサギに製剤１〜４のそれぞれを１日４回３日間投与した。眼の発赤、不快感、又は刺激の兆候は観察されなかった。
【０１８１】
実施例。５０ｇのＣＥＭ−１０１（０．５重量％）、６７．０ｇ（０．６７重量パーセント）ホウ酸、２０．７ｇ（０．２０７重量パーセント）ホウ酸ナトリウム十水和物、１００ｇのポリエチレングリコール３００（１．０重量％）、及び０．４０ｇ（０．００４重量％）チメロサール（防腐剤として）を約８０００ｇの脱イオン蒸留水に溶解して、０．５重量パーセントのＣＥＭ−１０１眼科用溶液を調製する。ＨＣｌとＮａＯＨでｐＨを７．２に調整する。必要な量の水を加えて、最終バッチ重量を１０，０００ｇにする。最終溶液を０．２ミクロンのミリポアフィルターでろ過し、バイアルにろ過する。
【０１８２】
実施例。凡そ０．５重量パーセントのＣＥＭ−１０１眼科用懸濁液を次のように調製する。６００ｇのワセリンを、ジャケット付き３１６ステンレス鋼容器内で２時間９０℃に加熱する。その後、温度を６０℃に下げる。軽い鉱油、３５０ｇを穏やかに攪拌しながらワセリンに添加する。溶液を焼結ガラスフィルターに通過させる。５ｇのＣＥＭ−１０１を攪拌しながら鉱油／ワセリン溶液に分散させて、細かく分散した懸濁液を形成する。懸濁液をゆっくりと攪拌しながら冷却し、半固体懸濁液を形成する。懸濁液をプラスチックのポリプロピレンチューブに満たし、コバルト６０線源を使用してガンマ線で滅菌する。
【０１８３】
実施例。０．５重量パーセントのＣＥＭ−１０１眼科用懸濁液を次のように調製する。６００ｇのＰＥＧ４０００を、ジャケット付き３１６ステンレス鋼容器で２時間９０℃に加熱する。温度を６０℃に下げる。ＰＥＧ４００（３５０ｇ）を穏やかに攪拌しながらワセリンに添加する。溶液を焼結ガラスフィルターに通過させる。５０ｇのＣＥＭ−１０１を攪拌下でＰＥＧ４０００／ＰＥＧ４００溶液に分散させ、微細に分散した懸濁液を形成する。懸濁液をゆっくりと攪拌しながら冷却し、半固体懸濁液を形成する。懸濁液をプラスチックのポリプロピレンチューブに満たし、コバルト６０線源を使用してガンマ線で滅菌する。
【０１８４】
実施例。以下の組成物を調製する（％ｗ／ｗ）：ＣＥＭ−１０１  ３．５０、クロルブトールＢＰ  ０．５０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）９３４Ｐ  ２．５０、ＮａＯＨ（４％ｗ／ｖ溶液）６．２１、水８７．２９。ＣＥＭ−１０１は、溶液中にクロルブトールＢＰを含む水中の滅菌非中和カルボポールに分散される。無菌の４％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液を、絶えず混合しながら４〜６の最終ｐＨまで添加する。製剤は、鉱油、液体ラノリン、及び白色ワセリンなどから選択される媒体を任意に含む。等張化剤もそのようなゲル製剤に組み込まれてもよい。
【０１８５】
実施例。以下の組成組成物を調製する（％ｗ／ｗ）：ＣＥＭ−１０１  ３．５０、クロルブトールＢＰ  ０．５０、クエン酸一水和物  ０．１１７、クエン酸ナトリウム二水和物  ０．１１２、クエン酸ナトリウム１％溶液ｑｓ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ３．８０、２９０６  ＵＳＰ  ４０００  ｃｐｓ（滅菌）水  １００．００まで。クエン酸、クエン酸ナトリウム、及びクロルブトールＢＰは、総水量の９５％に溶解し、溶液は滅菌される。ＣＥＭ−１０１は、高せん断ミキサーを使用して周囲温度で溶液に分散される。先に滅菌したヒドロキシプロピルメチルセルロースを懸濁液に分散し、次に約１５分間かけて水和させる。滅菌クエン酸ナトリウムの１％溶液でｐＨを４〜６の間に調整する。ゲルを水で最終重量に調整し、完全に混合する。
【０１８６】
実施例。体温でｉｎ  ｓｉｔｕにて体温でゲル化する以下の懸濁液を調製する（％ｗ／ｗ）：ＣＥＭ−１０１  ３．５０、塩化ベンザルコニウムＢＰ  ０．０２、クエン酸一水和物０．１１７、クエン酸ナトリウム二水和物０．１１２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー：平均分子量約１１，５００）１９．００、クエン酸ナトリウム／クエン酸溶液ｑｓ、水  １００．００まで。クエン酸、クエン酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムは、総水量の９８％に溶解する。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７をこの溶液に分散させ、一晩水和させる。次に、調整物を完全に混合し、適宜、クエン酸ナトリウム又はクエン酸溶液でｐＨを４〜６に調整する。溶液を総重量の９６．５％にし、滅菌ろ過して滅菌容器に入れる。ＣＥＭ−１０１は、高せん断ミキサーを使用して、ろ過された溶液に無菌的に分散される。
【０１８７】
実施例。無菌条件下で次のゲルを調製する（％ｗ／ｗ）：ＣＥＭ−１０１  ３．５０、クロルブトールＢＰ  ０．５０、エチレン無水マレイン酸樹脂（ＥＭＡ）０．８０、タイプ９１（滅菌）希薄酸化アンモニウム溶液（１．７５％ＮＨ３）４．４０、水  ９０．８０。滅菌ＥＭＡ樹脂を全水量の５０％に分散させ、希薄酸化アンモニウム溶液を撹拌し、混合物を９５℃で１５分間加熱する。得られたゲルを６０℃以下に冷却する。クロルブトールＢＰは、残りの５０％の水に６０℃を超えない温度で溶解し、滅菌濾過してゲルにゆっくりと混合する。ＣＥＭ−１０１はゲルに完全に分散する。
【０１８８】
実施例。比較製剤。以下のＰＶＰ、ＣＭＣ、ＰＶＡ、チロキサポール、ポラキソマー１８８の１つ又は複数を含む製剤は、ホウ酸又はホウ酸とＥＤＴＡの組み合わせ、及び／又はそれらの任意の塩を含有する本明細書に記載の製剤よりも安定性が低いことが観察された。５℃及び２５℃では、かなり低い安定性が観察された。さらに、これらの製剤からかなりの量のＣＥＭ−１０１が沈殿した。
【国際調査報告】
2020509086.tif 000021