(57)【要約】  本発明は、ＢＴＫインヒビターとして有用な１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンの固体形態またはこれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
2020509014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１、
【化１】
2020509014.tif 000023
の固体形態、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項２】
結晶形態Ａ２の、請求項１に記載の固体形態であって、形態Ａ２が、４．７度、１７．５度、および２０．６度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項３】
形態Ａ２が、４．７度、９．４度、１５．０度、１７．５度、１７．９度、１９．０度、１９．７度、２０．６度、および２３．４度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態。
【請求項４】
結晶形態ＮＦ４の、請求項１に記載の固体形態であって、形態ＮＦ４が、４．７度、１６．８度、および２０．８度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項５】
形態ＮＦ４が、４．７度、９．５度、１６．８度、１７．４度、１７．７度、１９．８度、２０．４度、および２０．８度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項４に記載の固体形態。
【請求項６】
結晶形態ＮＦ５の、請求項１に記載の固体形態であって、形態ＮＦ４が、４．７度、９．４度、および２０．１度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項７】
形態ＮＦ５が、４．７度、９．４度、１３．３度、１４．２度、１７．０度、１７．３度、１７．５度、２０．１度、および２１．１度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項６に記載の固体形態。
【請求項８】
結晶形態ＮＦ６の、請求項１に記載の固体形態であって、形態ＮＦ４が、４．７９度、１７．３９度、および２０．０１度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項９】
形態ＮＦ６が、４．７９度、９．５６度、１５．１６度、１７．３９度、２０．０１度、２０．５７度、２２．１０度、２３．３８度、および２３．７３度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項８に記載の固体形態。
【請求項１０】
化合物１のマロン酸塩の固体形態マロン酸−ＮＦ１、化合物１のコハク酸塩の固体形態コハク酸−ＮＦ１、化合物１のシュウ酸塩の固体形態シュウ酸−ＮＦ１、化合物１のフマル酸塩の固体形態フマル酸−ＮＦ１、化合物１のマレイン酸塩、化合物１のＬ−リンゴ酸塩の固体形態Ｌ−リンゴ酸−ＮＦ１、および化合物１のクエン酸塩の固体形態クエン酸−ＮＦ１から選択される、請求項１に記載の固体形態。
【請求項１１】
化合物１のマロン酸塩の固体形態マロン酸−ＮＦ１、化合物１のコハク酸塩の固体形態コハク酸−ＮＦ１、化合物１のシュウ酸塩の固体形態シュウ酸−ＮＦ１、化合物１のフマル酸塩の固体形態フマル酸−ＮＦ１、化合物１のマレイン酸塩の固体形態マレイン酸−ＮＦ１、化合物１のＬ−リンゴ酸塩の固体形態Ｌ−リンゴ酸−ＮＦ１から選択される、請求項１に記載の固体形態。
【請求項１２】
７．６度、１５．６度、および２５．０度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項１０に記載のマロン酸−ＮＦ１塩。
【請求項１３】
７．６度、１２．９度、１５．６度、１６．２度、２０．７度、２０．９度、２２．４度、および２５．０度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項１２に記載のマロン酸−ＮＦ１塩。
【請求項１４】
６．７度、１９．２度、および２０．７度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項１０に記載のコハク酸−ＮＦ１塩。
【請求項１５】
６．７度、１４．７度、１５．５度、１９．２度、２０．７度、２１．６度、および２１．９度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項１４に記載のコハク酸−ＮＦ１塩。
【請求項１６】
７．５度、１７．８度、および１９．５度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項１０に記載のシュウ酸−ＮＦ１塩。
【請求項１７】
結晶形態Ａ１およびＡ２の混合物として特徴付けられる、請求項１に記載の固体形態。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物１の固体形態、および薬学的に許容し得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ＢＴＫ媒介障害の処置を、これを必要とする患者においてするための方法であって、請求項１に記載の化合物１の固体形態を該患者へ投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２０】
ＢＴＫ媒介障害の予防的または治療的な処置のための医薬の産生のための、請求項１に記載の化合物１の固体形態またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2017年2月27日に出願された米国仮出願第62/463,913号、および2017年7月3日に出願された第62/528,238号の利益を主張するものであり、これらの内容は、その全体を参照することによって組み込まれる。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、実質的に結晶形態または非晶形態の１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）の固体形態、これらの医薬組成物、およびこれを用いた処置の方法に関する。本発明は、実質的に結晶形態の、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）のマロン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、およびクエン酸塩、ならびに該塩の固体形態、これらの医薬組成物、およびこれを用いた処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの１つを構成し、リン酸基をタンパク質へ付加することによって多くの異なるシグナリング過程を調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的に言うと、チロシンキナーゼは、タンパク質の、チロシン残基のフェノール部分にリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の成長、遊走、および分化を制御するメンバーを包含する。正常でないキナーゼ活性は、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患を包含する様々なヒト疾患に関係する。タンパク質キナーゼは、細胞シグナリングの主要調節因子の間で共通していることから、これらは、小分子キナーゼインヒビターで細胞機能をモジュレートするための標的を提供し、よって良好な薬物標的になる。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的および効果的なインヒビターはまた、細胞シグナリング過程の調査、および治療上関心のある(of therapeutic interest)他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００４】
Ｂ細胞が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の病院における主要な役割を果たすという良好な証拠がある。リツキサンなどのＢ細胞を激減させるタンパク質ベースの治療法は、リウマチ性関節炎などの自己抗体主導の(autoantibody-driven)炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化における役割を果たすタンパク質キナーゼのインヒビターは、自己抗体産生などのＢ細胞媒介の疾患病状(disease pathology)に有用な治療法であるはずである。
【０００５】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通したシグナリングは、増殖および分化して成熟抗体産生細胞になることを包含する、ある範囲のＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性のための主要な調節点であり、異常なシグナリングは、多発性の自己免疫疾患および／または炎症性疾患に至る、調節解除されたＢ細胞増殖および病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、膜に近接し(membrane proximal)、かつＢＣＲからすぐの下流にある非ＢＣＲ関連キナーゼである。ＢＴＫの欠如によって、ＢＣＲシグナリングが遮断されることが示されており、したがってＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞媒介疾患過程を遮断する有用な治療的アプローチになり得る。また、ＢＴＫは、アポトーシスにおいてある役割を果たすことも報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、よって、ＢＴＫインヒビターは、あるＢ細胞リンパ腫および白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００６】
ＢＴＫは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞初期発生および成熟Ｂ細胞活性化および生存の重大な調節因子であることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283；Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢＴＫの変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）という疾病に至らせる（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431およびLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200において総括されている）。これらの患者は免疫力が低下し(immunocompromised)、Ｂ細胞の成熟障害(impaired maturation)、減少した免疫グロブリンおよび末梢のＢ細胞レベル、減退したＴ細胞非依存的な免疫応答、ならびにＢＣＲ刺激に続いて減弱されたカルシウム動員を示す。
【０００７】
自己免疫疾患および炎症性疾患におけるＢＴＫの役割のための証拠はまた、ＢＴＫ欠損マウスモデルからも提供される。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、ＢＴＫ欠損マウスは、疾患進行の著しい改善(amelioration)を示す。加えて、ＢＴＫ欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎に耐性がある（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的ＢＴＫインヒビターは、マウス関節炎モデルにおいて用量依存的な有効性を実証した（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００８】
ＢＴＫは、疾患過程に関与し得るＢ細胞以外の細胞によっても発現される。ＢＴＫは、骨髄性細胞におけるＦｃ−ガンマシグナリングの主要な構成要素である。例えば、ＢＴＫは肥満細胞によって発現され、ＢＴＫ欠損骨髄由来肥満細胞は、抗原誘導の脱顆粒障害(impaired antigen induced degranulation)を実証している（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、ＢＴＫが、アレルギーおよび喘息などの病的な肥満細胞応答を処置するのに有用であり得ることを示す。ＢＴＫ活性がないＸＬＡ患者からの単球もまた、刺激に続いて、減少したＴＮＦアルファ産生を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦアルファ媒介炎症は、小分子ＢＴＫインヒビターによってモジュレートされ得る。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の概要
１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）、およびこれらの薬学的に許容し得る組成物は、ＢＴＫのインヒビターとして有効であることが今や見出された。
【００１０】
一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態Ａ２(Form A2)と称される実質的に結晶の無塩形態である。一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態ＮＦ４(Form NF4)と称される実質的に結晶の無塩形態である。一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態ＮＦ５(Form NF5)と称される実質的に結晶の無塩形態である。一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態ＮＦ６(Form NF6)と称される実質的に結晶の無塩形態である。別の側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、非晶形態である。
【００１１】
ある側面において、化合物１は、マロン酸塩形態のマロン酸−ＮＦ１である。ある側面において、化合物１は、コハク酸塩形態のコハク酸−ＮＦ１である。ある側面において、化合物１は、シュウ酸塩形態のシュウ酸−ＮＦ１である。ある側面において、化合物１は、フマル酸塩形態のフマル酸−ＮＦ１である。ある側面において、化合物１は、マレイン酸塩形態のマレイン酸−ＮＦ１である。ある側面において、化合物１は、クエン酸塩形態のクエン酸−ＮＦ１である。
【００１２】
固体の、薬物としてその有効性に関係がある特性は、固体の形態に依存し得る。例えば、原薬(a drug substance)において、固体形態のバリエーションは、融点、溶解速度(dissolution rate)、経口吸収、バイオアベイラビリティ、毒性検査の結果(toxicology results)、および臨床試験結果などの特性において相違に繋がり得る。
【００１３】
以下の固体形態の、ある利点としては、以下が挙げられる。Ａ２：結晶構造の形態(Crystalline morphic form)、極めて良好な結晶化度(crystallinity)；欧州薬局方（5.11.節）によると(acc. to Ph. Eur. (section 5.11.))わずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．〜１７５℃）；腸媒体(intestinal media)において、先行技術の形態Ａ１と比較すると、より高い熱力学的溶解度(thermodynamic solubility)レベル：FaSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ１．５倍高い(approx. factor 1.5 higher vs form A1)、およびＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）の場合：形態Ａ１よりおよそ２倍高い；大規模での（ｋｇ）、相純粋な(Phase-pure)製造可能性。ＮＦ４：結晶構造の形態、良好な結晶化度；高熱安定性（ｍ．ｐ．〜１６５℃）。ＮＦ５：結晶構造の形態、良好な結晶化度；欧州薬局方（5.11.節）によるとわずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．〜１６４℃）；生体関連(biorelevant)腸媒体において、先行技術の形態Ａ１と比較すると、より高い動力学的溶解度(kinetic solubility)レベル（４ｈ）：FaSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ１．５倍高い。ＮＦ６：結晶構造の形態、良好な結晶化度；欧州薬局方（5.11.節）によるとわずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．〜１５８℃）；生体関連腸媒体において、先行技術の形態Ａ１と比較すると、より高い動力学的溶解度レベル（４ｈ）：FaSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ３倍高い。マロン酸−ＮＦ１：結晶構造の形態、極めて良好な結晶化度；塩との定比性(salt stoichiometry)１：１；欧州薬局方（5.11.節）によるとわずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．／ｄｅｃ．〜１３９℃）；生体関連腸媒体において、先行技術の形態Ａ１と比較すると、より高い溶解レベル（２ｈ）：FaSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ２倍高く、およびFeSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ３．５倍高い。コハク酸−ＮＦ１：結晶構造の形態、極めて良好な結晶化度；塩との定比性１：１；欧州薬局方（5.11.節）によるとわずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．／ｄｅｃ．〜１２２℃）；生体関連腸媒体において、先行技術の形態Ａ１と比較すると、より高い溶解レベル（２ｈ）：FaSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ３倍高く、およびFeSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ３．５倍高い。シュウ酸−ＮＦ１：結晶構造の形態、極めて良好な結晶化度；塩との定比性１：１；欧州薬局方（5.11.節）によるとわずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．／ｄｅｃ．〜１８８℃）；生体関連腸媒体において、先行技術の形態Ａ１と比較すると、より高い溶解レベル（２ｈ）：FaSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ１．５倍高く、およびFeSSIFの場合：形態Ａ１よりおよそ３．５倍高い。フマル酸−ＮＦ１：結晶構造の形態、極めて良好な結晶化度；塩との定比性１：１；欧州薬局方（5.11.節）によるとわずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．／ｄｅｃ．〜１７５℃）。マレイン酸−ＮＦ１：結晶構造の形態、極めて良好な結晶化度；塩との定比性１：１；欧州薬局方（5.11.節）によると非吸湿性であって、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．／ｄｅｃ．〜１６３℃）。クエン酸−ＮＦ１：結晶構造の形態、極めて良好な結��化度；塩との定比性１：１；欧州薬局方（5.11.節）によるとわずかに吸湿性であるが、物理吸着過程のみ；高熱安定性（ｍ．ｐ．／ｄｅｃ．〜１３４℃）。
【００１４】
化合物１、およびこれらの薬学的に許容し得る組成物は、ＢＴＫに関連する様々な疾患、障害、または疾病を処置するのに有用である。かかる疾患、障害、または疾病は、本明細書に記載のものを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
図面の簡単な記載
【図１】図１：形態Ａ２粉末のＸ線ディフラクトグラム。
【００１６】
【図２】図２：ほぼＡ軸に沿って見た遊離塩基形態Ａ２の単結晶構造。
【００１７】
【図３】図３：遊離塩基形態Ａ２のＤＳＣ走査（50K/min）。
【００１８】
【図４】図４：遊離塩基形態Ａ２のＴＧＡ走査（5K/min）。
【００１９】
【図５】図５：遊離塩基形態Ａ２の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００２０】
【図６】図６：遊離塩基形態ＮＦ４の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００２１】
【図７】図７：遊離塩基形態ＮＦ４のＤＳＣ走査（50K/min）。
【００２２】
【図８】図８：遊離塩基形態ＮＦ４のＴＧＡ走査(5K/min)。
【００２３】
【図９】図９：遊離塩基形態ＮＦ５の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００２４】
【図１０】図１０：遊離塩基形態ＮＦ５のＤＳＣ走査（50K/min）。
【００２５】
【図１１】図１１：遊離塩基形態ＮＦ５のＴＧＡ走査（5K/min）。
【００２６】
【図１２】図１２：遊離塩基形態ＮＦ５の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００２７】
【図１３】図１３：遊離塩基形態ＮＦ６の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００２８】
【図１４】図１４：遊離塩基形態ＮＦ６のＤＳＣ走査（50K/min）。
【００２９】
【図１５】図１５：遊離塩基形態ＮＦ６のＴＧＡ走査（5K/min）。
【００３０】
【図１６】図１６：遊離塩基形態Ｎ６の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００３１】
【図１７】図１７：マロン酸塩形態のマロン酸-ＮＦ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００３２】
【図１８】図１８：形態マロン酸-ＮＦ１のＤＳＣ走査（5K/min)。
【００３３】
【図１９】図１９：形態マロン酸-ＮＦ１のＴＧＡ走査（5K/min)。
【００３４】
【図２０】図２０：形態マロン酸-ＮＦ１の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００３５】
【図２１】図２１：コハク酸塩形態のコハク酸-ＮＦ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００３６】
【図２２】図２２：形態コハク酸-ＮＦ１のＤＳＣ走査（5K/min)。
【００３７】
【図２３】図２３：形態コハク酸-ＮＦ１のＴＧＡ走査（5K/min)。
【００３８】
【図２４】図２４：形態コハク酸-ＮＦ１の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００３９】
【図２５】図２５：シュウ酸塩形態のシュウ酸-ＮＦ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００４０】
【図２６】図２６：形態シュウ酸-ＮＦ１のＤＳＣ走査（5K/min)。
【００４１】
【図２７】図２７：形態シュウ酸-ＮＦ１のＴＧＡ走査（5K/min)。
【００４２】
【図２８】図２８：形態シュウ酸-ＮＦ１の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００４３】
【図２９】図２９：フマル酸塩形態のフマル酸-ＮＦ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００４４】
【図３０】図３０：形態フマル酸-ＮＦ１のＤＳＣ走査（5K/min)。
【００４５】
【図３１】図３１：形態フマル酸-ＮＦ１のＴＧＡ走査（5K/min)。
【００４６】
【図３２】図３２：形態フマル酸-ＮＦ１の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００４７】
【図３３】図３３：マレイン酸塩形態のマレイン酸-ＮＦ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００４８】
【図３４】図３４：形態マレイン酸-ＮＦ１のＤＳＣ走査（5K/min)。
【００４９】
【図３５】図３５：形態マレイン酸-ＮＦ１のＴＧＡ走査（5K/min)。
【００５０】
【図３６】図３６：形態マレイン酸-ＮＦ１の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００５１】
【図３７】図３７：クエン酸塩形態のクエン酸-ＮＦ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００５２】
【図３８】図３８：形態クエン酸-ＮＦ１のＤＳＣ走査（5K/min)。
【００５３】
【図３９】図３９：形態クエン酸-ＮＦ１のＴＧＡ走査（5K/min)。
【００５４】
【図４０】図４０：形態クエン酸-ＮＦ１の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００５５】
【図４１】図４１：遊離塩基形態Ａ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。
【００５６】
【図４２】図４２：遊離塩基形態Ａ１のＤＳＣ走査（50K/min）。
【００５７】
【図４３】図４３：遊離塩基形態Ａ１のＴＧＡ走査（5K/min)。
【００５８】
【図４４】図４４：遊離塩基形態Ａ１の水蒸気収着等温線（25℃）。
【００５９】
【図４５】図４５：ほぼｂ軸に沿って見た遊離塩基形態Ａ１の単結晶構造。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
ある態様の詳細な記載
１．  本発明の化合物の一般記載
ある側面において、本発明は、ＢＴＫのインヒビターを提供する。いくつかの態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式で表されるもの、またはその薬学的許容し得る塩を包含し、ここで可変の各々は、本明細書に定義され記載されるとおりである。
【００６１】
２．  化合物および定義
本明細書に使用されるとき、用語「非晶（の）」は、分子の無秩序配置からなり、識別可能な結晶格子を保有しない固体形態を指す。
【００６２】
本明細書に使用されるとき「結晶（の）」は、結晶固体が厳格な長距離秩序を有することができるように、構造単位が、固定された幾何パターンまたは格子で配置されている、化合物または組成物を指す。結晶構造を構成する構造単位は、原子、分子、またはイオンであり得る。結晶固体は明確な融点を示す。
【００６３】
用語「化学的に安定した」は、本明細書に使用されるとき、化合物１の固体形態が、特定された条件、例として、４０℃／７５％相対湿度で、特定の期間、例として１日、２日、３日、１週、２週、またはこれより長い期間供されたとき、１以上の異なる化学化合物へ分解されないことを意味する。いくつかの態様において、２５％未満の化合物１の固体形態が分解され、いくつかの態様において、特定された条件下、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満の化合物１の形態が分解される。いくつかの態様において、非検出可能な量の化合物１の固体形態が分解される。
【００６４】
用語「物理的に安定した」は、本明細書に使用されるとき、化合物１の固体形態が、特定の条件、例として、４０℃／７５％相対湿度で、特定の期間、例として１日、２日、３日、１週、２週、またはこれより長い期間供されたとき、１以上の異なる物理的な化合物１の形態（例として、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ等々によって測定されるとおりに異なる固体形態）へ変化しないことを意味する。いくつかの態様において、２５％未満の化合物１の固体形態が、特定された条件に供されたとき、１以上の異なる物理的な形態へ変化する。いくつかの態様において、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５未満％の化合物１の固体形態が、特定された条件に供されたとき、１以上の異なる物理的な化合物１の形態へ変化する。いくつかの態様において、非検出可能な量の化合物１の固体形態が、１以上の物理的に異なる化合物１の固体形態へ変化する
【００６５】
本明細書に使用されるとき、句「実質的に非晶の化合物１」は、句「非晶の化合物１」、「結晶の化合物１が実質的にない非晶の化合物１」、および「実質的に非晶の１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン」と交換可能に使用される。いくつかの態様において、実質的に非晶の化合物１は、約３０％未満の結晶の化合物１、例えば、約３０％未満の結晶の化合物１、例として、約２５％未満の結晶の化合物１、約２０％未満の結晶の化合物１、約１５％未満の結晶の化合物１、約１０％未満の結晶の化合物１、約５％未満の結晶の化合物１、約２％未満の結晶の化合物１を有する。
【００６６】
本明細書に使用されるとき、句「実質的に結晶の化合物１」は、句「化合物１」、および「非晶の化合物１が実質的にない結晶の化合物１」と交換可能に使用される。いくつかの態様において、実質的に結晶の化合物１は、約３０％未満の非晶の化合物１または他の固体形態、例えば、約３０％未満の非晶の化合物１または他の固体形態、例として、約２５％未満の非晶の化合物１または他の固体形態、約２０％未満の非晶の化合物１または他の固体形態、約１５％未満の非晶の化合物１または他の固体形態、約１０％未満の非晶の化合物１または他の固体形態、約５％未満の非晶の化合物１または他の固体形態、約２％未満の非晶の化合物１または他の固体形態を有する。いくつかの態様において、実質的に結晶の化合物１は、約１％未満の非晶の化合物１または他の固体形態を有する。
【００６７】
用語「実質的にない」（句「形態Ｘが実質的にない」などで）は、化合物１の指定された固体形態（例として、本明細書に記載の非晶形態または結晶形態）を指すとき、２０％未満（重量で）の指定された形態（単数または複数）または混合形態(co-form)（単数または複数）（例として、化合物１の結晶形態または非晶形態）が存在し、より好ましくは、１０％未満（重量で）の指定された形態（単数または複数）が存在し、より好ましくは、５％未満（重量で）の指定された形態（単数または複数）が存在し、最も好ましくは、１％未満（重量で）の指定された形態（単数または複数）が存在することを意味する。
【００６８】
用語「実質的に純粋な」は、化合物１の指定された固体形態（例として、本明細書に記載の非晶の固体形態または結晶の固体形態）を指すとき、指定された固体形態が、化合物１の代替の(alternate)多形もしくは同形の結晶形態（単数または複数）または混合形態（単数または複数）などの、20％未満(重量で)の残余構成要素を含有することを意味する。実質的に純粋な化合物１の固体形態は、１０％未満（重量で）の代替の多形または同形の結晶化合物１の形態、より好ましくは５％未満（重量で）の代替の多形または同形の結晶化合物１の形態、最も好ましくは１％未満（重量で）の代替の多形または同形の結晶化合物１の形態を含有することが好ましい。
【００６９】
本明細書に使用されるとき、「分散体」は、第１物質（分散相）が不連続単位で、第２物質（連続相またはビヒクル）全体にわたり分布している分散系を指す。分散相のサイズは大幅に変動し得る（例として、サイズの面で、ナノメートルの大きさ〜数ミクロン(multiple microns)のコロイド粒子）。一般に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散体のケースにおいて、分散相および連続相はともに、固体である。医薬用途において、固体分散体は、非晶のポリマー（連続相）中の結晶の薬物（分散相）、または代わりに、非晶のポリマー（連続相）中の非晶の薬物（分散相）を包含し得る。いくつかの態様において、非晶の固体分散体が、分散相を構成するポリマーを包含し、および薬物が連続相を構成する。いくつかの態様において、分散体は、非晶の化合物１または実質的に非晶の化合物１を包含する。
【００７０】
用語「固体の非晶の分散体」は一般に、２以上の構成要素の固体分散体を指し、大抵、薬物およびポリマーであるが、界面活性剤または他の医薬賦形剤などの他の構成要素も含有し得、ここで化合物１は、非晶または実質的に非晶（例として、結晶の化合物１が実質的にない）であり、および非晶の薬物の物理的な安定性および／または溶解性および／または可溶性が、他の構成要素によって増強される。
【００７１】
本明細書に使用されるとき、用語「約」および「およそ」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用されるとき、特定された用量、量、または重量パーセントから得られる薬理作用と同等の薬理作用を提供するものと当業者によって認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。具体的に言うと、用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定されたとおりの具体的な値に対する許容し得る誤差を意味するが、これはその値がどのように測定または決定されたかに一部依存する。ある態様において、用語「約」および「およそ」は、１、２、３、または４の標準偏差内を意味する。ある態様において、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、または０．０５％内を意味する。
【００７２】
略語「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折を表す。用語ＸＲＰＤは、ＰＸＲＤと交換可能に使用される。
【００７３】
略語「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定を表す。
【００７４】
略語「ＴＧＡ」は、熱重量分析を表す。
【００７５】
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを包含し、さらに本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種(the classes, subclasses, and species)によって説明される。本明細書に使用されるとき、そのように示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表（CAS版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed）に従って同定される。加えて、有機化学の一般原則は、「有機化学」（Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999）、および「マーチ有機化学(March’s Advanced Organic Chemistry)」（5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001）に記載されており、これらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内で過度な毒性、刺激(irritation)、アレルギー反応等のないヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であり、かつ合理的なリスク対効果比(benefit/risk ratio)に見合う、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、S.M. Bergeらは、薬学的に許容し得る塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（これは参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、カンファー酸(camphorate)、カンファースルホン酸(camphorsulfonate)、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸(diグルコン酸)、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸(pectinate)、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等を包含する。
【００７７】
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらに、薬学的に許容し得る塩は、適切な場合であるが、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含する。
【００７８】
そのように述べられない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、その構造体の全異性体（例として、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳの立体配置(configurations)、ＺおよびＥの二重結合の異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体も包含することが意図される。したがって、本化合物の、単一の立体化学の異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。そのように述べられない限り、本発明の化合物の全互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【００７９】
本明細書に使用されるとき、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性をもって標的へ結合する化合物および／または標的を阻害する化合物として定義される。ある態様において、モジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００８０】
用語「測定可能な親和性」および「測定できるほどに阻害する」は、本明細書に使用されるとき、本発明の化合物またはその組成物およびＢＴＫを含む試料と、ＢＴＫを含む同等の試料（該化合物またはその組成物の不在化）との間のＢＴＫ活性における測定可能な変化を意味する。
【００８１】
３．  例示の化合物の記載
一側面に従うと、本発明は、固体形態の化合物１、
【化１】
2020509014.tif 000003
またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
【００８２】
ある態様において、本発明は、化合物１の固体形態Ａ２、化合物１の固体形態ＮＦ４、化合物１の固体形態ＮＦ５、化合物１の固体形態ＮＦ６、化合物１の固体形態Ａ１、化合物１のマロン酸塩の固体形態マロン酸−ＮＦ１、化合物１のコハク酸塩の固体形態コハク酸−ＮＦ１、化合物１のシュウ酸塩の固体形態シュウ酸−ＮＦ１、化合物１のフマル酸塩の固体形態フマル酸−ＮＦ１、化合物１のマレイン酸塩の固体形態マレイン酸−ＮＦ１、化合物１のＬ−リンゴ酸塩の固体形態Ｌ−リンゴ酸−ＮＦ１、化合物１のクエン酸塩の固体形態クエン酸−ＮＦ１、化合物１の固体形態Ａ１、または化合物１のＡ１およびＡ２の固体形態混合物を提供する。
【００８３】
一態様において、本発明は、結晶形態Ａ２として特徴付けされる１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）を提供する。
【００８４】
ある態様において、形態Ａ２は、４．７、１７．５、および２０．６度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、１７．５、および２０．６度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、１７．５、および２０．６度での２θピークによって特徴付けられる。
【００８５】
ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での７以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ２は、４．７、９．４、１５．０、１７．５、１７．９、１９．０、１９．７、２０．６および２３．４度での２θピークによって特徴付けられる。
【００８６】
ある態様において、形態Ａ２は、
【表１】
2020509014.tif 000004
での２θピークによって特徴付けられる。
【００８７】
別の態様において、形態Ａ２は、図１と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【００８８】
遊離塩基形態Ａ２の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）によって特徴付けられた。例４を参照。
【００８９】
ある態様において、形態Ａ２は、格子パラメータ（２００Ｋでの）ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝３７．２±０．２Å、ｃ＝１２．８±０．１Å、およびβ＝９１．９±０．５°（α＝γ＝９０°のとき）をもつ単斜晶空間群Ｐ２１を有する結晶形によって特徴付けられる。単結晶Ｘ線構造データも、遊離塩基形態Ａ２に対して得られた（２００ＫにてＣｕ Ｋα放射線を使用するCCD Detectorを備えた、AgilentからのSuperNova回折計）。
【００９０】
ある態様において、形態Ａ２は、無水形態である。
【００９１】
形態Ａ２の他の物理的特性は、以下を包含する：形態Ａ２の熱挙動は、およそ１７５±２℃にて融解ピークの始まりを示す（形態Ａ２の異なる試料に対する複数の測定結果に基づく）。熱重量分析は、この温度に至るまで、極めて小さい重量減少(weight loss)＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態Ａ２のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態Ａ２のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態Ａ２の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜９８％ｒｈの範囲において、小さい水の取り込みレベル≦１ｗｔ％、および相対湿度（ｒｈ）９０〜９８％ｒｈの範囲において、極めてわずかに上がった水の取り込みレベル≦２ｗｔ％を明らかにする。形態Ａ２は、欧州薬局方の基準(Ph. Eur. Criteria)（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。ＲＴ（およそ２２℃）でのFasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］における形態Ａ２の動力学的溶解度は、およそ２５μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であると決定された（例８ａを参照）。３７℃での形態Ａ２の熱力学的溶解度（２４ｈ）は、Fasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］において、およそ３３μｇ／ｍＬであり、およびUSPリン酸緩衝液［ｐＨ７．４］において、およそ２７μｇ／ｍＬであると夫々決定された（例８ｂを参照）。ある態様において、形態Ａ２は、良好な結晶化度を提供し、わずかに吸湿性であり、高熱安定性を提供し、およびより大きな規模での極めて良好な製造可能性を有する。驚くべきことに、形態Ａ２は、加熱に対してならびに高相対湿度レベルへの曝露に対して並外れて安定であることにもかかわらず、形態Ａ１と比較すると、より高い熱力学的溶解度を呈する。
【００９２】
一態様において、本発明は、結晶形態ＮＦ４として特徴付けられる１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）を提供する。
【００９３】
ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、１６．８、および２０．８度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、１６．８、および２０．８度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、１６．８、および２０．８度での２θピークによって特徴付けられる。
【００９４】
ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での７以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ４は、４．７、９．５、１６．８、１７．４、１７．７、１９．８、２０．４、および２０．８度での２θピークによって特徴付けられる。
【００９５】
ある態様において、形態ＮＦ４は、
【表２】
2020509014.tif 000005
での２θピークによって特徴付けられる。
【００９６】
別の態様において、形態ＮＦ４は、図６と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【００９７】
遊離塩基形態ＮＦ４の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、および以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）によって特徴付けられた。例５を参照。
【００９８】
別の態様において、形態ＮＦ４は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【００９９】
形態ＮＦ４の他の物理的特性は、以下を包含する：形態ＮＦ４の熱挙動は、およそ１６５±１℃にて融解ピークの始まりを示す（形態ＮＦ４の１試料に対する複数の測定結果に基づく）。熱重量分析は、この温度に至るまでに極めて小さい重量減少≦１．０ｗｔ％を明らかにする。ＤＳＣおよびＴＧＡのプロファイルは下に表示される。形態ＮＦ４のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態ＮＦ４のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。概して、遊離塩基形態ＮＦ４は、許容し得る固体状態特性（結晶化度、高熱安定性を満足する）を明らかにする。
【０１００】
一態様において、本発明は、結晶形態ＮＦ５として特徴付けられる１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）を提供する。
【０１０１】
ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、および２０．１度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、および２０．１度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、および２０．１度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１０２】
ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での７以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ５は、４．７、９．４、１３．３、１４．２、１７．０、１７．３、１７．５、２０．１、および２１．１度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１０３】
ある態様において、形態ＮＦ５は、
【表３】
2020509014.tif 000006
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１０４】
別の態様において、形態ＮＦ５は、図９と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１０５】
遊離塩基形態ＮＦ５の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、およびに以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）よって特徴付けられた。例６を参照。
【０１０６】
別の態様において、形態ＮＦ５は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１０７】
形態ＮＦ５の他の物理的特性は、以下を包含する：形態ＮＦ５の熱挙動は、およそ１６４±２℃にて融解ピークの始まりを示す（形態ＮＦ５の異なる試料に対する複数の測定結果に基づく）。熱重量分析は、この温度に至るまでに極めて小さい重量減少＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態ＮＦ５のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態ＮＦ５のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度Mettler-Toledo TGA 851で取得された。形態ＮＦ５の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜９０％ｒｈの範囲において、小さい水の取り込みレベル≦１ｗｔ％を、および９８％ｒｈの相対湿度（ｒｈ）レベルにて、極めてわずかに上がった水の取り込みレベル≦２ｗｔ％を明らかにする。形態ＮＦ５は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態ＮＦ５の水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。ＲＴ（およそ２２℃）でのFasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］における形態ＮＦ５の動力学的溶解度は、およそ３０μｇ／ｍＬ（２ｈ後）およびおよそ４５μｇ／ｍＬ（４ｈ後）であると夫々決定された（例８ａを参照）。概して、遊離塩基形態ＮＦ５は、良好な固体状態特性（良好な結晶化度、わずかに吸湿性、高熱安定性）を明らかにする。驚くべきことに、形態ＮＦ５は、加熱に対してならびに高相対湿度レベルへの曝露に対して並外れて安定であることにもかかわらず、形態Ａ１と比較すると、より高い熱力学的溶解度を呈する。
【０１０８】
一態様において、本発明は、結晶形態ＮＦ６として特徴付けられる１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）を提供する。
【０１０９】
ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、１７．３９、および２０．０１度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、１７．３９、および２０．０１度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、１７．３９、および２０．０１度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１１０】
ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での７以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態ＮＦ６は、４．７９、９．５６、１５．１６、１７．３９、２０．０１、２０．５７、２２．１０、２３．３８、および２３．７３度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１１１】
ある態様において、形態ＮＦ６は、
【表４】
2020509014.tif 000007
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１１２】
別の態様において、形態ＮＦ６は、図１３と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１１３】
の粉末Ｘ線回折パターン 遊離塩基形態ＮＦ６ was obtained by as described in the European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、および以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）によって特徴付けられた。例７を参照。
【０１１４】
別の態様において、形態ＮＦ６は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１１５】
形態ＮＦ６の他の物理的特性は、以下を包含する：形態ＮＦ６の熱挙動は、およそ１５８±１℃にて融解ピークの始まりを示す（形態ＮＦ６の１試料に対する複数の測定結果に基づく）。熱重量分析は、この温度に至るまでに極めて小さい重量減少＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態ＮＦ６のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態ＮＦ６のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態ＮＦ６の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、小さい水の取り込みレベル≦２ｗｔ％を、および相対湿度（ｒｈ）９０〜９８％ｒｈの範囲において、わずかに上がった水の取り込みレベル≦３ｗｔ％を明らかにする。形態ＮＦ６は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態ＮＦ６水蒸気収着等温線（２５℃）のは下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。ＲＴ（およそ２２℃）でのFasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］における形態ＮＦ６の動力学的溶解度は、およそ９５μｇ／ｍＬ（２ｈ後）およびおよそ８０μｇ／ｍＬ（４ｈ後）であると夫々決定された（例８ａを参照）。概して、遊離塩基形態ＮＦ６は、より大きな規模での極めて良好な製造可能性とともに、良好な固体状態特性（良好な結晶化度、わずかに吸湿性、高熱安定性）を明らかにする。驚くべきことに、形態ＮＦ６は、加熱に対してならびに高相対湿度レベルへの曝露に対して並外れて安定であることにもかかわらず、形態Ａ１と比較すると、顕著により高い熱力学的溶解度を呈する。
【０１１６】
一態様において、本発明は、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）のマロン酸塩を提供する。ある態様において、本発明は、マロン酸−ＮＦ１として特徴付けられる化合物１のマロン酸塩を提供する。
【０１１７】
ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１５．６、および２５．０度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１５．６、および２５．０度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１５．６、および２５．０度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１１８】
ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での７以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、７．６、１２．９、１５．６、１６．２、２０．７、２０．９、２２．４、および２５．０度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１１９】
ある態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、
【表５】
2020509014.tif 000008
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１２０】
別の態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、図１７と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１２１】
マロン酸塩形態のマロン酸−ＮＦ１の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、および以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）によって特徴付けられた。例１０ａを参照。
【０１２２】
別の態様において、形態マロン酸−ＮＦ１は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１２３】
形態マロン酸−ＮＦ１の他の物理的特性は、以下を包含する：１Ｈ−ＮＭＲ分光分析データは、ＡＰＩ：マロン酸が１：１のモル比であることを明らかにする。形態マロン酸−ＮＦ１の熱挙動は、およそ１３９℃での融解／分解ピークの始まりを示す。熱重量分析は、この温度に至るまでに極めて小さい重量減少＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態マロン酸−ＮＦ１のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態マロン酸−ＮＦ１のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得した。形態マロン酸−ＮＦ１の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、極めて小さい水の取り込みレベル＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態マロン酸−ＮＦ１は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態マロン酸−ＮＦ１（４０％ｒｈおよび８０％ｒｈでの吸着レベルをもつ）の低減された水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。Fasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］における３７℃での形態マロン酸−ＮＦ１の溶解レベルは、およそ７５μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であり、およびFed-State Simulated Intestinal Fluid［FeSSIF、ｐＨ５．０］における３７℃での形態マロン酸−ＮＦ１の溶解レベルは、およそ７４０μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であると夫々決定され、遊離塩基形態Ａ１の対応する溶解レベル（例１１を参照）をはるかに大きく上回った。概して、形態マロン酸−ＮＦ１は、極めて良好な固体状態特性（良好な結晶化度、わずかに吸湿性、高熱安定性）であることを明らかにする。驚くべきことに、形態マロン酸−ＮＦ１は、吸湿性および水和物／溶媒和物形成が低いという傾向と相まって(in combination with low tendency for)、形態Ａ１と比較して顕著により高い動力学的溶解度を呈する。
【０１２４】
一態様において、本発明は、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）のコハク酸塩を提供する。ある態様において、本発明は、コハク酸−ＮＦ１として特徴付けられる化合物１のコハク酸塩を提供する。
【０１２５】
ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１９．２、および２０．７度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１９．２、および２０．７度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１９．２、および２０．７度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１２６】
ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１４．７、１５．５、１９．２、２０．７、２１．６、および２１．９度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１４．７、１５．５、１９．２、２０．７、２１．６、および２１．９度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１４．７、１５．５、１９．２、２０．７、２１．６、および２１．９度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１４．７、１５．５、１９．２、２０．７、２１．６、および２１．９度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１４．７、１５．５、１９．２、２０．７、２１．６、および２１．９度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１４．７、１５．５、１９．２、２０．７、２１．６、および２１．９度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、６．７、１４．７、１５．５、１９．２、２０．７、２１．６、および２１．９度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１２７】
ある態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、
【表６】
2020509014.tif 000009
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１２８】
別の態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、図２１と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１２９】
の粉末Ｘ線回折パターンコハク酸−ＮＦ１は、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、およびに以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）よって特徴付けられた。例１０ｂを参照。
【０１３０】
別の態様において、形態コハク酸−ＮＦ１は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１３１】
形態コハク酸−ＮＦ１の他の物理的特性は、以下を包含する：１Ｈ−ＮＭＲ分光分析データは、ＡＰＩ：コハク酸が１：１のモル比であることを明らかにする。形態コハク酸−ＮＦ１の熱挙動は、およそ１２２℃での融解／分解ピークの始まりを示す。熱重量分析は、この温度に至るまでに小さい重量減少＜１．０ｗｔ％を明らかにする。形態コハク酸−ＮＦ１のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態コハク酸−ＮＦ１のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態コハク酸−ＮＦ１の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、小さい水の取り込みレベル≦２．０ｗｔ％を明らかにする。形態コハク酸−ＮＦ１は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態コハク酸−ＮＦ１（４０％ｒｈおよび８０％ｒｈにて吸着レベルをもつ）の低減された水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。Fasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］における３７℃での形態コハク酸−ＮＦ１の溶解レベルは、およそ１００μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であること、およびFed-State Simulated Intestinal Fluid［FeSSIF、ｐＨ５．０］における３７℃での形態コハク酸−ＮＦ１の溶解レベルは、およそ７４３μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であることが夫々決定され、遊離塩基形態Ａ１の対応する溶解レベル（例１１を参照）をはるかに大きく上回った。概して、形態コハク酸−ＮＦ１は、極めて良好な固体状態特性（良好な結晶化度、わずかに吸湿性、高熱安定性）であることを明らかにする。驚くべきことに、形態コハク酸−ＮＦ１は、吸湿性および水和物／溶媒和物形成が低いという傾向と相まって、形態Ａ１と比較して顕著により高い動力学的溶解度を呈する。
【０１３２】
一態様において、本発明は、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）のシュウ酸塩を提供する。ある態様において、本発明は、シュウ酸−ＮＦ１として特徴付けられる化合物１のシュウ酸塩を提供する。
【０１３３】
ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、１７．８、および１９．５度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、１７．８、および１９．５度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、１７．８、および１９．５度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１３４】
ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、９．０、１６．１、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、および２３．８度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、９．０、１６．１、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、および２３．８度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、９．０、１６．１、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、および２３．８度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、９．０、１６．１、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、および２３．８度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、９．０、１６．１、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、および２３．８度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、９．０、１６．１、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、および２３．８度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、７．５、９．０、１６．１、１７．３、１７．８、１９．５、２０．３、および２３．８度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１３５】
ある態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、
【表７】
2020509014.tif 000010
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１３６】
別の態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、図２５と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１３７】
シュウ酸−ＮＦ１の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、およびに以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）よって特徴付けられた。例１０ｃを参照。
【０１３８】
別の態様において、形態シュウ酸−ＮＦ１は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１３９】
形態シュウ酸−ＮＦ１の他の物理的特性は、以下を包含する：１３Ｃ−ＮＭＲ分光分析データは、ＡＰＩ：シュウ酸が１：１．１のモル比であることを明らかにする。形態シュウ酸−ＮＦ１の熱挙動は、およそ１８８℃での融解／分解ピークの始まりを示す。熱重量分析は、この温度に至るまでに極めて小さい重量減少＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態シュウ酸−ＮＦ１のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態シュウ酸−ＮＦ１のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態シュウ酸−ＮＦ１の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、小さい水の取り込みレベル＜１．０ｗｔ％を明らかにする。形態シュウ酸−ＮＦ１は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態シュウ酸−ＮＦ１（４０％ｒｈおよび８０％ｒｈにて吸着レベルをもつ）の低減された水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。Fasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］における３７℃での形態シュウ酸−ＮＦ１の溶解レベルは、およそ５８μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であること、およびFed-State Simulated Intestinal Fluid［FeSSIF、ｐＨ５．０］における３７℃での形態シュウ酸−ＮＦ１の溶解レベルは、およそ７４０μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であることが夫々決定され、遊離塩基形態Ａ１の対応する溶解レベル（例１１を参照）をはるかに大きく上回った。概して、形態シュウ酸−ＮＦ１は、極めて良好な固体状態特性（良好な結晶化度、わずかに吸湿性、高熱安定性）であることを明らかにする。驚くべきことに、形態シュウ酸−ＮＦ１は、吸湿性および水和物／溶媒和物形成が低いという傾向と相まって、形態Ａ１と比較して顕著により高い動力学的溶解度を呈する。
【０１４０】
一態様において、本発明は、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）のフマル酸塩を提供する。ある態様において、本発明は、フマル酸−ＮＦ１として特徴付けられる化合物１のフマル酸塩を提供する。
【０１４１】
ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１９．３、および２０．８度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１９．３、および２０．８度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１９．３、および２０．８度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１４２】
ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１４．８、１５．２、１６．７、１８．３、１９．３、および２０．８度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１４．８、１５．２、１６．７、１８．３、１９．３、および２０．８度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１４．８、１５．２、１６．７、１８．３、１９．３、および２０．８度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１４．８、１５．２、１６．７、１８．３、１９．３、および２０．８度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１４．８、１５．２、１６．７、１８．３、１９．３、および２０．８度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１４．８、１５．２、１６．７、１８．３、１９．３、および２０．８度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、６．７、１４．８、１５．２、１６．７、１８．３、１９．３、および２０．８度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１４３】
ある態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、
【表８】
2020509014.tif 000011
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１４４】
別の態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、図２９と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１４５】
フマル酸−ＮＦ１の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、およびに以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）よって特徴付けられた。例１０ｄを参照。
【０１４６】
別の態様において、形態フマル酸−ＮＦ１は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１４７】
形態フマル酸−ＮＦ１の他の物理的特性は、以下を包含する：１Ｈ−ＮＭＲ分光分析データは、ＡＰＩ：フマル酸が１：１のモル比であることを明らかにする。形態フマル酸−ＮＦ１の熱挙動は、およそ１７５℃での融解／分解ピークの始まりを示す。熱重量分析は、この温度に至るまでに小さい重量減少＜１．０ｗｔ％を明らかにする。形態フマル酸−ＮＦ１のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態フマル酸−ＮＦ１のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態フマル酸−ＮＦ１の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、極めて小さい水の取り込みレベル＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態フマル酸−ＮＦ１は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態フマル酸−ＮＦ１（４０％ｒｈおよび８０％ｒｈにて吸着レベルをもつ）の低減された水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。概して、形態フマル酸−ＮＦ１は、極めて良好な固体状態特性（良好な結晶化度、わずかに吸湿性、高熱安定性）を明らかにする。
【０１４８】
一態様において、本発明は、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）のマレイン酸塩を提供する。ある態様において、本発明は、マレイン酸−ＮＦ１として特徴付けられる化合物１のマレイン酸塩を提供する。
【０１４９】
ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１７．９、１９．０、および２４．７度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１７．９、１９．０、および２４．７度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１７．９、１９．０、および２４．７度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１５０】
ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１０．５、１１．５、１７．９、１８．４、１９．０、２０．３、２０．５、および２４．７度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１０．５、１１．５、１７．９、１８．４、１９．０、２０．３、２０．５、および２４．７度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１０．５、１１．５、１７．９、１８．４、１９．０、２０．３、２０．５、および２４．７度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１０．５、１１．５、１７．９、１８．４、１９．０、２０．３、２０．５、および２４．７度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１０．５、１１．５、１７．９、１８．４、１９．０、２０．３、２０．５、および２４．７度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１０．５、１１．５、１７．９、１８．４、１９．０、２０．３、２０．５、および２４．７度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、１０．５、１１．５、１７．９、１８．４、１９．０、２０．３、２０．５、および２４．７度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１５１】
ある態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、
【表９】
2020509014.tif 000012
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１５２】
別の態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、図３３と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１５３】
マレイン酸−ＮＦ１の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、およびに以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）よって特徴付けられた。例１０ｅを参照。
【０１５４】
別の態様において、形態マレイン酸−ＮＦ１は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１５５】
形態マレイン酸−ＮＦ１の他の物理的特性は、以下を包含する：１Ｈ−ＮＭＲ分光分析データは、ＡＰＩ：マレイン酸が１：１のモル比であることを明らかにする。形態マレイン酸−ＮＦ１の熱挙動は、およそ１６３℃での融解／分解ピークの始まりを示す。熱重量分析は、この温度に至るまでに小さい重量減少＜１．０ｗｔ％を明らかにする。形態マレイン酸−ＮＦ１のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態マレイン酸−ＮＦ１のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態マレイン酸−ＮＦ１の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、極めて小さい水の取り込みレベル＜０．５ｗｔ％を明らかにする。形態マレイン酸−ＮＦ１は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、非吸湿性として分類され得る。形態マレイン酸−ＮＦ１（４０％ｒｈおよび８０％ｒｈにて吸着レベルをもつ）の低減された水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。概して、形態マレイン酸−ＮＦ１は、極めて良好な固体状態特性（良好な結晶化度、非吸湿性、高熱安定性）を明らかにする。
【０１５６】
一態様において、本発明は、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）のクエン酸塩を提供する。ある態様において、本発明は、クエン酸−ＮＦ１として特徴付けられる化合物１のクエン酸塩を提供する。
【０１５７】
ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１５．０、および１６．３度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１５．０、および１６．３度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１５．０、および１６．３度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１５８】
ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１２．１、１３．８、１５．０、１６．３、１７．７、２０．３、および２０．８度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１２．１、１３．８、１５．０、１６．３、１７．７、２０．３、および２０．８度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１２．１、１３．８、１５．０、１６．３、１７．７、２０．３、および２０．８度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１２．１、１３．８、１５．０、１６．３、１７．７、２０．３、および２０．８度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１２．１、１３．８、１５．０、１６．３、１７．７、２０．３、および２０．８度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１２．１、１３．８、１５．０、１６．３、１７．７、２０．３、および２０．８度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、７．５、１２．１、１３．８、１５．０、１６．３、１７．７、２０．３、および２０．８度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１５９】
ある態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、
【表１０】
2020509014.tif 000013
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１６０】
別の態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、図３７と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１６１】
クエン酸−ＮＦ１の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、および以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）によって特徴付けられた。例１０ｆを参照。
【０１６２】
別の態様において、形態クエン酸−ＮＦ１は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１６３】
形態クエン酸−ＮＦ１の他の物理的特性は、以下を包含する：１Ｈ−ＮＭＲ分光分析データは、ＡＰＩ：クエン酸が１：１のモル比であることを明らかにする。形態クエン酸−ＮＦ１の熱挙動は、およそ１３４℃での融解／分解ピークの始まりを示す。熱重量分析は、この温度に至るまでに〜４．０ｗｔ％の重量減少を明らかにする。形態クエン酸−ＮＦ１のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態クエン酸−ＮＦ１のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態クエン酸−ＮＦ１の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、小さい水の取り込みレベル＜２．０ｗｔ％を明らかにする。形態クエン酸−ＮＦ１は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態クエン酸−ＮＦ１（４０％ｒｈおよび８０％ｒｈにて吸着レベルをもつ）の低減された水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。概して、形態クエン酸−ＮＦ１は、許容し得る固体状態特性（良好な結晶化度、非吸湿性、許容し得る熱安定性）を明らかにする。
【０１６４】
一態様において、本発明は、結晶形態Ａ１として特徴付けられる１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）を提供する。
【０１６５】
ある態様において、形態Ａ１は、４．８、１７．４、および２０．０度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、１７．４、および２０．０度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、１７．４、および２０．０度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１６６】
ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での１以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での２以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での３以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での４以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での５以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での６以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での７以上の２θピークによって特徴付けられる。ある態様において、形態Ａ１は、４．８、９．５、１５．１、１７．４、１８．１、２０．０、および２３．８度での２θピークによって特徴付けられる。
【０１６７】
ある態様において、形態Ａ１は、
【表１１】
2020509014.tif 000014
での２θピークによって特徴付けられる。
【０１６８】
別の態様において、形態Ａ１は、図４１と実質的に同様の回折パターンによって特徴付けられる。
【０１６９】
遊離塩基形態Ａ１の粉末Ｘ線回折パターンは、European Pharmacopeia 6th Edition chapter 2.9.33に記載のとおりの標準的な技法によって得られ、および以下のＸ線粉末ディフラクトグラム（単色Ｃｕ−Ｋα１放射線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）によって特徴付けられた。例３を参照。
【０１７０】
ある態様において、形態Ａ１は、格子パラメータ（２００Ｋでの）ａ＝１２．８±０．１Å、ｂ＝９．４±０．１Å、ｃ＝３７．３±０．２Å、およびβ＝９８．５±０．５°（α＝γ＝９０°のとき）をもつ単斜晶空間群Ｐ２１において結晶化する。単結晶構造から、形態Ａ１は無水形態を表す。単結晶Ｘ線構造データも、遊離塩基形態Ａ１に対して得られた（２００ＫにてＣｕ Ｋα放射線を使用するCCD Detectorを備えた、AgilentからのSuperNova回折計）。
【０１７１】
別の態様において、形態Ａ１は、結晶の無水形態として特徴付けられる。
【０１７２】
形態Ａ１の他の物理的特性は、以下を包含する：形態Ａ１の熱挙動は、およそ１７１±２℃にて融解ピークの始まりを示す（形態Ａ１の異なる試料に対する複数の測定結果に基づく）。熱重量分析は、この温度に至るまでに極めて小さい重量減少＜１ｗｔ％を明らかにする。形態Ａ１のＤＳＣ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo DSC 821で取得された。形態Ａ１のＴＧＡ走査は、５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを使用する、５Ｋ／ｍｉｎの加熱速度のMettler-Toledo TGA 851で取得された。形態Ａ１の水蒸気収着挙動は、相対湿度（ｒｈ）０〜８０％ｒｈの範囲において、小さい水の取り込みレベル≦１ｗｔ％を、および相対湿度（ｒｈ）９０〜９８％ｒｈの範囲において、極めてわずかに上がった水の取り込みレベル≦２ｗｔ％を明らかにする。形態Ａ１は、欧州薬局方の基準（5.11.節）に従うと、わずかに吸湿性として分類され得る。形態Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）は下に表示される。水蒸気収着等温線は、SMSからのDVS-Intrinsic系で取得された。Fasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］におけるＲＴ（およそ２２℃）での形態Ａ１の動力学的溶解度は夫々、およそ２７μｇ／ｍＬ（２ｈ後）およびおよそ２８μｇ／ｍＬ（４ｈ後）であると決定された（例８ａを参照）。３７℃での形態Ａ１の熱力学的溶解度（２４ｈ）は、Fasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］中およそ２１μｇ／ｍＬであること、およびUSPリン酸緩衝液［ｐＨ７．４］中およそ１４μｇ／ｍＬであることが夫々決定された（例８ｂを参照）。Fasted-State Simulated Intestinal Fluid［FaSSIF、ｐＨ６．５］における３７℃での形態Ａ１の溶解レベルは、およそ３６μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であること、およびFed-State Simulated Intestinal Fluid［FeSSIF、ｐＨ５．０］における３７℃での形態Ａ１の溶解レベルは、およそ２１４μｇ／ｍＬ（２ｈ後）であることが夫々決定された（例１１を参照）。概して、遊離塩基形態Ａ１は、より大きな規模での極めて良好な製造可能性とともに、良好な固体状態特性（良好な結晶化度、わずかに吸湿性、高熱安定性）を明らかにする。
【０１７３】
一態様において、本発明は、結晶形態Ａ１およびＡ２の混合物として特徴付けられる１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物１）を提供する。
【０１７４】
固体状態調製ルートの開発は、大きな規模へ拡張できるようにする溶媒結晶化アプローチならびに良好な製造可能性という特性の粉末材料への提供に主に基づくものであった。しかしながら、初期の数回の結晶化の試みにおいて、一見したところ、知られている形態Ａ１とさらなる未知の相との相混合物が得られたことが明らかとなった（例２を参照）。
【０１７５】
混合物の相組成がバッチ間(from batch to batch)での制御を困難なものにさせる(challenging)ところ、構造形態(morphic forms)の混合物は、調節と品質の視点(a regulatory and quality perspective)から好ましくはない。相組成の変動性は、重大な品質特性(quality attributes)（例として、経口吸収挙動、安定性挙動）に対する影響(impact on)を査定するために、広範囲に及ぶ特徴付けを要し、これはまた、粒子習性(particle habit)などのパラメータが、種々の形態およびそれらの混合物について異なる場合、確固たるＤＰ製造可能性(robust DP manufacturability)をも危うくさせることがある。
【０１７６】
驚くべきことに、本発明は、大規模での良好な製造可能性という特性を粉末材料に提供する（例３を参照）、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンという元の実体(parent entity)の相純粋な結晶形態Ａ１のための調製ルートを提供する。１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンの相純粋な本発明の様々な新規結晶形態（例として、形態Ａ２、ＮＦ４、ＮＦ５、ＮＦ６）（例４、５、６、および７を参照）は、形態Ａ１と比べて、腸内での改善された可溶性(improved intestinal sulubility)を包含する有益な固体状態特性を呈する（例８を参照）。
【０１７７】
本発明はまた、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンの、改善された固体状態特性をもつ新規塩形態をも提供することで、その遊離塩基実体の構造形態(morphic form)混合物に関連する困難性(the challenges)を克服する。種々の鉱物の強酸(different strong mineralic acids)（塩酸、硫酸、リン酸）を用いての、ならびに構造体の多様性を代表する有機酸(organics representing a diversity of structures)（脂肪族の一塩基カルボン酸(carboxylic monoprotic acids)［ギ酸、酢酸］、脂肪族の二塩基カルボン酸(carboxylic diprotic acid)［Ｌ−酒石酸］、芳香族のカルボン酸［安息香酸］、アミノ酸［Ｓ−グルタミン酸］）を用いての初期の塩形成実験が試みられたが、思いどおりの(successful)塩形成は得られなかった。これは、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンの塩形成挙動がより高度な困難性を伴うものである(highly challenging)ことを示す（例９を参照）。
【０１７８】
驚くべきことに、本発明はまた、１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンの新規結晶の塩形態（例として、マロン酸−ＮＦ１、コハク酸−ＮＦ１、シュウ酸−ＮＦ１、フマル酸−ＮＦ１、マレイン酸−ＮＦ１、Ｌ−リンゴ酸−ＮＦ１、クエン酸−ＮＦ１）をも提供するが（例１０を参照）、異なる種類の用途についても、改善された腸内溶解挙動を包含する良好で有益な固体状態特性を呈する（例１１を参照）。
【０１７９】
別の側面において、本発明は、上に記載の形態および塩のいずれかと、および薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を特色とする。別の態様において、医薬組成物はさらに、追加の治療剤を含む。
【０１８０】
別の側面において、本発明は、アルコール、水、またはこれらの混合物に化合物１を溶解することを含む、形態Ａ２を調製するプロセスを特色とする。
【０１８１】
ある態様において、プロセスは、アルコールと水との混合物を含む。ある態様において、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブタノールである。
【０１８２】
ある態様において、アルコールは、メタノールである。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約２０：１である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約１０：１である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約５：１である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約２：１である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約１：２０である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約１：１０である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約１：５である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、約１：２である。ある態様において、メタノール：水のｖ：ｖ比は、１：１である。
【０１８３】
ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約１００℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約２５℃から約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約５０℃の温度にて溶解される。
【０１８４】
ある態様において、プロセスは、アルコール、次いで第２溶媒を含む。ある態様において、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブタノールである。ある態様において、アルコールは、エタノールである。ある態様において、第２溶媒は、水である。
【０１８５】
ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約１００℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約２５℃から約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約５０℃の温度にて溶解される。
【０１８６】
別の側面において、本発明は、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘプタン、ＴＨＦ、水、またはこれらの混合物に化合物１を溶解することを含む、形態ＮＦ４を調製するプロセスを特色とする。
【０１８７】
ある態様において、プロセスは、ジクロロメタンとシクロヘキサンとの混合物を含む。ある態様において、プロセスは、ＴＨＦとシクロヘキサンとの混合物を含む。ある態様において、プロセスは、クロロホルムとシクロヘキサンとの混合物を含む。ある態様において、プロセスは、ヘプタンとクロロホルムとの混合物を含む。
【０１８８】
ある態様において、比溶媒：溶媒のｖ：ｖは、約２０：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１０：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約５：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約２：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：２０である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：１０である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：５である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：２である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、１：１である。
【０１８９】
ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約１００℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約２５℃から約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約５０℃の温度にて溶解される。
【０１９０】
ある態様において、プロセスは、第１溶媒、次いで第２溶媒を含む。ある態様において、第２溶媒は、ｎ−ヘプタンである。
【０１９１】
別の側面において、本発明は、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ＴＨＦ、ｏ−キシレン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、水、またはこれらの混合物に化合物１を溶解することを含む、形態ＮＦ５を調製するプロセスを特色とする。
【０１９２】
ある態様において、プロセスは、ＴＨＦとｏ−キシレンとの混合物を含む。
【０１９３】
ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約２０：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１０：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約５：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約２：１である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：２０である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：１０である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：５である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、約１：２である。ある態様において、溶媒：溶媒のｖ：ｖ比は、１：１である。
【０１９４】
ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約１００℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約ｒｔから約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約２５℃から約７５℃までに及ぶ温度にて溶解される。ある態様において、化合物１は、約５０℃の温度にて溶解される。
【０１９５】
ある態様において、プロセスは、第１溶媒、次いで第２溶媒を含む。ある態様において、第１溶媒はジオキサンであり、および第２溶媒はｎ−ヘプタンである。ある態様において、第１溶媒はジクロロメタンであり、および第２溶媒は、シクロヘキサンである。ある態様において、第１溶媒はクロロホルムであり、および第２溶媒はシクロヘキサンである。ある態様において、第１溶媒はＴＨＦであり、および第２溶媒はｎ−ヘキサンである。ある態様において、第１溶媒はＴＨＦであり、および第２溶媒はシクロヘキサンである。ある態様において、第１溶媒はＤＭＳＯであり、および第２溶媒は水である。
【０１９６】
別の側面において、本発明は、ジクロロメタンに化合物１を溶解することを含む、形態ＮＦ６を調製するプロセスを特色とする。ある態様において、プロセスは、第２溶媒を含む。ある態様において、第２溶媒は、ｎ−ヘプタンである。
【０１９７】
ある態様において、本発明の化合物および固体形態は、下の例において提供されるスキームに従って合成された。
【０１９８】
４．  使用、製剤化および投与
薬学的に許容し得る組成物
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物１の固体形態またはその薬学的に許容し得る誘導体、および薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物１の固体形態の量は、生体試料においてまたは患者において、ＢＴＫまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物中の化合物１の固体形態の量は、生体試料においてまたは患者において、ＢＴＫまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。
【０１９９】
用語「患者」または「対象」は、本明細書に使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２００】
用語「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、これとともに製剤化される化合物の固体形態の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、たとえば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性の脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質(cellulose-based substances)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含するがこれらに限定されない。
【０２０１】
「薬学的に許容し得る誘導体」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能な本発明の化合物の、いずれの非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体をも意味する。
【０２０２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に(rectally)、経鼻的に(nasally)、口腔に(buccally)、経膣的に、または埋込型リザーバ(an implanted reservoir)を介して、投与される。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の(intra-synovial)、大槽内の、髄腔内の、肝内の、病巣内の、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態(Sterile injectable forms)は、水性のまたは油脂性の懸濁液を包含する。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従い製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、であってもよい。採用される許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。
【０２０３】
この目的において、採用されるいずれの当たり障りのない(bland)固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤(injectables)の調製において有用であるが、前記注射剤としては、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油（とくにそれらのポリオキシエチル化型）がある。これら油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（エマルションおよび懸濁液を包含する薬学的に許容し得る剤形の製剤化において一般的に使用される）をも含有する。Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤(bioavailability enhancers)などの一般的に使用される他の界面活性剤もまた、薬学的に許容し得る固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているが、製剤化の目的において使用される。
【０２０４】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、いずれの経口的に許容し得る剤形において経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のための有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性の懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望するなら、ある甘味剤、香味剤または着色剤もまた、任意に加えられる。
【０２０５】
代わりに、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらは、前記剤を非刺激性の(non-irritating)好適な賦形剤と混合することによって調製され得、前記賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であるところ、直腸において融解して薬物を放出であろう。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
【０２０６】
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、とくに、目、皮膚、または下部腸管の疾患を包含する処置の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能なエリアまたは器官を包含するとき、局所的にも投与される。好適な局所製剤は、これら各エリアまたは器官のために容易に調製される。
【０２０７】
下部腸管のための局所適用は、経直腸座薬製剤（上を参照）でまたは好適な浣腸製剤で遂げられ得る。局所的に経皮性のパッチもまた、使用される。
【０２０８】
局所用途にために提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適な軟膏に製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水である。代わりに提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されない。
【０２０９】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって任意に投与される。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水における溶液、採用するベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤(promoters)、フッ素化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製される。
【０２１０】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品とともに、または食品を伴わずに投与されてもよい。いくつかの態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品を伴わずに投与される。他の態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品とともに投与される。
【０２１１】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と任意に組み合わせられる本発明の化合物の量は、処置される宿主(host)、投与の具体的なモードに依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。
【０２１２】
いずれの具体的な患者のための特定の投薬量および処置レジメンが、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食生活(diet)、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、および処置される具体的な疾患の重症度を包含する様々な因子に依存するであろうこともまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の具体的か化合物に依存するであろう。
【０２１３】
化合物および薬学的に許容し得る組成物の使用
ある態様において、本発明は、患者においてまたは生体試料においてＢＴＫまたはその突然変異体を阻害するための方法を提供するが、前記方法は、本発明に従う固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩を該患者へ投与すること、またはこれに該生体試料を接触させることというステップを含む。
【０２１４】
ある態様において、本発明は、ＢＴＫ酵素をモジュレートまたは阻害するための、固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩の使用に向けられている(directed to)。用語「モジュレーション」は、ＢＴＫ媒介シグナル伝達におけるいずれの変化をも示すものであるが、これは、認識、結合、および活性化を可能にさせるやり方でＢＴＫ標的と相互作用することが可能な本発明の特定の化合物(the specific inventive compounds)の作用に基づく。本化合物は、ＢＴＫの確実な結合を保証するＢＴＫへのかかる高親和性によって特徴付けられる。ある態様において、本物質は、単一のＢＴＫ標的との独占的かつ有向的な認識を確保するため、他のほとんどのキナーゼよりもＢＴＫに対して高度に選択的である。本発明の文脈において、用語「認識」は、−これらに限定されずに−、特定の本化合物および標的との間のいずれのタイプの相互作用、具体的に、共有結合または非共有結合(covalent or non-covalent binding)もしくは結び付き(association)、たとえば、共有結合(covalent bond)、疎水性／親水性の相互作用、ファン・デル・ワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体（酵素−インヒビター）相互作用等に関する。かかる結び付きはまた、ペプチド、タンパク質、またはヌクレオチド配列などの他の分子の存在をも網羅し得る。本タンパク質／リガンド（酵素−インヒビター）−相互作用は、処置された対象に対して健康に悪くかつ害を及ぼす影響(impacts)を排除するために、高い親和性、高い選択性、および他の標的分子に対する最小限の交差反応またはその交差反応さえ欠いていることによって特徴付けられる。
【０２１５】
ある態様において、本発明は、ＢＴＫ酵素が阻害され得る条件下で、少なくとも固体形態の化合物１、またはこれらの薬学的に許容し得る塩を用いて、該ＢＴＫ酵素を阻害するための方法に関する。ある態様において、前記系は、細胞系である。他の態様において、前記系は、生細胞のないタンパク質合成に基づくin-vitro翻訳である。細胞系は、いずれの対象に対しても定義されるが、ただし対象は細胞を含む。ゆえに、細胞系は、単細胞、細胞培養、組織、器官、および動物の群から選択され得る。ある態様において、ＢＴＫ酵素をモジュレートするための方法は、in-vitroで実施される。固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩（これらのいずれの態様をも包含する）に関する本明細書の先の教示は、ＢＴＫを阻害するための方法において本化合物が使用されるときに本化合物への制限なく、妥当かつ適用可能である。固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩に関する本明細書の先の教示は、ＢＴＫを阻害するための方法において本化合物が使用されるときに本化合物への制限なく、妥当かつ適用可能である。
【０２１６】
ＢＴＫに突然変異をもつ患者は、Ｂ細胞発生における甚大な遮断を有し、成熟したＢリンパ球および形質細胞のほぼ完全な欠如、激しく低減されたＩｇレベルおよびリコール抗原への体液性応答の甚大な阻害をもたらす（Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5：d917-928において概説される）。ＢＴＫに欠けるマウスはまた、低減された末梢Ｂ細胞数、および大きく減少したＩｇＭおよびＩｇＧ３の血清レベルも有する。マウスにおけるＢＴＫ欠失は、抗ＩｇＭによって誘導されるＢ細胞増殖に対して甚大な効果を有し、およびＩＩ型胸腺非依存性抗原への免疫応答を阻害する（Ellmeier et al, J Exp Med 192：1611-1623 (2000)）。ＢＴＫはまた、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃイプシロンＲＩ）を通した肥満細胞活性化において重大な役割をも果たす。ＢＴＫ欠損マウスの肥満細胞は、低減された脱顆粒、およびＦｃイプシロンＲＩ架橋に続く炎症促進性サイトカインの減少した産生を有する（Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65：286-290）。
【０２１７】
提供される化合物１の固体形態、またはこれらの薬学的に許容し得る塩は、ＢＴＫのインヒビターであり、したがって、ＢＴＫの活性に関連する１以上の障害を処置するのに有用である。よって、いくつかの態様において、本発明は、ＢＴＫ媒介障害を処置するための方法を提供するが、前記方法は、固体形態の化合物１、またはこれらの薬学的に許容し得る塩を、それを必要とする患者へ投与するステップを含む。
【０２１８】
本明細書に使用されるとき、用語「ＢＴＫ媒介」障害または疾病は、本明細書に使用されるとき、ＢＴＫまたはその突然変異体が役割を果たすことが知られているいずれの疾患または他の有害な疾病(deleterious condition)をも意味する。結果的に、本発明の別の態様は、ＢＴＫまたはその突然変異体が役割を果たすことが知られている１以上の疾患の重症度を処置または軽減することに関する。具体的に言うと、本発明は、増殖性障害または自己免疫障害から選択される疾患または疾病の重症度を処置または軽減する方法に関し、ここで該方法は、本発明に従う化合物または組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
【０２１９】
いくつかの態様において、本発明は、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。いくつかの態様において、疾患または疾病は、自己免疫疾患、例として、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥまたはループス）、ループス腎炎、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード(Ord's)甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経ミオトニー、強皮症、または外陰部痛である。ある態様において、疾患または疾病は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥまたはループス）またはループス腎炎である。
【０２２０】
いくつかの態様において、疾患または疾病は、移植された臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、またＨＩＶとしても知られている）を包含する過剰増殖性(hyperproliferative)疾患または免疫学的に媒介される疾患である。
【０２２１】
いくつかの態様において、本発明は、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供するが、ここで疾患または疾病は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例として、植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニ、またはゴキブリの貯卵嚢(cockroach calyx)に対するアレルギー）、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を包含するがこれらに限定されない異種免疫の疾病または疾患から選択される。
【０２２２】
いくつかの態様において、本発明は、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供するが、ここで疾患または疾病は、炎症性疾患、例として、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼臉炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎から選択される。
【０２２３】
いくつかの態様において、本発明は、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供するが、ここで疾患または疾病は、がんから選択される。一態様において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害、例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫（また形質細胞骨髄腫としても知られている）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、筋外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、筋性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの態様において、がんは、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例として、肥満細胞腫、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）である。一態様において、がんは、骨がんである。別の態様において、がんは、他の原発から、骨へ転移したものである。ある態様において、がんは、結腸直腸がん、または膵臓のがんである。
【０２２４】
いくつかの態様において、本発明は、限定せずに、リウマチ性関節炎、血清陰性の脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を包含する）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗鬆症、骨がん、および骨転移を包含する骨および関節の疾患を包含する、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。
【０２２５】
いくつかの態様において、本発明は、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供するが、ここで疾患または疾病は、血栓塞栓性の障害または心血管障害、例として、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症から選択される。ある態様において、ＢＴＫはまた血小板の活性も伴うことから、本発明は、抗血栓剤を提供する。
【０２２６】
いくつかの態様において、本発明は、感染性および非感染性の炎症性のイベント(inflammatory events)ならびに自己免疫性および他の炎症性疾患を包含する、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。これらの自己免疫性および炎症性の疾患、障害、および症候群は、骨盤の炎症性疾患(inflammatory pelvic disease)、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（また自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性の溶血性および血小板減少性の状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉種、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流傷害などの）、およびグレーブス病を包含する。ある態様において、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。
【０２２７】
いくつかの態様において、本発明は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、骨粗鬆症、糖尿病（例としてＩ型糖尿病）、過敏性腸症候群、クローン病、ループスおよび腎移植から選択される、ＢＴＫに関連する１以上の疾患および疾病の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。
【０２２８】
ある態様において、本発明は、固体形態の化合物１を対象へ投与することを含む、再発性ＭＳ（ＲＭＳ）、再発−寛解ＭＳ（ＲＲＭＳ）、進行性ＭＳ（ＰＭＳ）、二次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）、一次進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、および進行性−再発性ＭＳ（ＰＲＭＳ）を包含する多発性硬化症（ＭＳ）の処置および／または予防(prophylaxis)のための方法を提供する。
【０２２９】
ＢＴＫ活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患を処置するための方法を提供することが、本発明の別の目的であり、ここで固体形態の化合物１、またはこれらの薬学的に許容し得る塩は、かかる処置を必要とする哺乳動物へ投与される。ある態様において、本発明は、ループスを処置するための方法を提供するが、ここで固体形態の化合物１、またはこれらの薬学的に許容し得る塩は、かかる処置を必要とする哺乳動物へ投与される。ある態様において、化合物は、上に定義されるとおりの有効量で投与される。ある態様において、処置は、経口投与である。
【０２３０】
本発明の方法は、in-vitroまたはin-vivoでのいずれかで実施され得る。具体的な細胞の、本発明による化合物での処置に対する感受性は、研究過程であるかまたは臨床適用であるかに関わらず、in-vitro試験によって具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物(a culture of the cell)は、活性剤がＢＴＫ活性の阻害することができるのに充分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。In-vitroでの処置は、生検試料または細胞株からの培養した細胞(cultivated cells)を使用して実行され得る。
【０２３１】
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば霊長類種、具体的にはヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する、齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等にも属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象となるものであって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０２３２】
シグナル伝達経路の同定のため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードのあるステージの決定のため、相互作用する化合物は、シグナルをモジュレートするために利用され得る。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願に言及される臨床疾患において、ＢＴＫ依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
【０２３３】
その上、予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の産生のための固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する本明細書の次の教示は、ＢＴＫ活性の阻害のための化合物の使用に対して制限なく、有効(valid)かつ適用可能であると考えられる。
【０２３４】
本発明はまた、ＢＴＫ活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩の使用にも関する。さらにまた、本発明は、ＢＴＫ活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の産生のための、固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する。ある態様において、本発明は、ＢＴＫ媒介障害の予防的または治療的処置のための医薬の産生のための、固体形態の化合物１またはこれらの薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２３５】
本発明の別の目的は、ＢＴＫ活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的もしくは治療的な処置および／またはモニタリングにおける使用のための、固体形態の化合物１、またはこれらの薬学的に許容し得る塩である。本発明の別の好ましい目的は、ループスの予防的もしくは治療的な処置および／またはモニタリングにおける使用のための、固体形態の化合物１、またはこれらの薬学的に許容し得る塩が主題となる。
【０２３６】
化合物１の固体形態またはこれらの薬学的に許容し得る塩は、疾患の発病前またはその後に、１回または数回投与されることで、治療として作用し得る。本発明に関する使用の先述の化合物および医薬品は、治療的処置のために具体的に使用される。治療的に関係する効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和するか、あるいは疾患または病理学的状態に関連するかまたはその原因となる１以上の生理学的または生化学的パラメータを、部分的にまたは完全に、正常に戻す。モニタリングは、例として、応答をブーストして疾患の病原体および／または症状を完全になくすために、化合物が区別できる間隔で投与されるという条件で、ある種の処置と考えられる。同一の化合物または異なる化合物のいずれかが、適用され得る。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するためにも、またはＢＴＫ活性に関連する障害の発生を前もって予防するためさえも、またはその生じて継続する症状を処置するために、使用され得る。
【０２３７】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性の素質(a familial disposition)、遺伝的欠陥、または先に生じた疾患などの、先述の生理学的状態または病理学的状態のためのいずれの前提条件をも保有している場合、賢明である。
【０２３８】
本発明はさらにまた、少なくとも１種の化合物１の固体形態またはこれらの薬学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
【０２３９】
本発明の意味における「医薬」は、式（Ｉ）で表される１以上の化合物またはその調製物(例として医薬組成物または医薬製剤)を含み、かつ、ＢＴＫ活性に関連する疾患を患う患者の予防法、治療、経過観察またはアフターケアにおいて、彼らの全身状態のまたは生命体の具体的な領域の状態の病原体による変更(a pathogenic modification)が、少なくとも一時的にしか定着し得ないように使用され得る、医学分野におけるいずれの剤でもある。
【０２４０】
様々な態様において、活性成分は、単独で、または他の処置と組み合わせて投与されてもよい。相乗効果は、医薬組成物中１種より多くの化合物を使用することによって達成されてもよい、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、活性成分として少なくとももう１種の他の剤（式（Ｉ）で表される別の化合物または異なる構造の骨組みの化合物のいずれかである）と組み合わせられる。活性成分は、同時にまたは連続的に使用され得る。
【０２４１】
本明細書に包含されるのは、本明細書に提供される少なくとも１種の化学物質(chemical entity)が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置の方法がある。抗炎症剤は、これらに限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、免疫抑制剤、およびメトトレキサートを包含する。
【０２４２】
ＮＳＡＩＤの例は、これらに限定されないが、イブロプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセン ナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナク ナトリウムとミソプロストとの組み合わせール、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェン カルシウム、ケトプロフェン、ナトリウム ナブメトン、スルファサラジン、トルメチン ナトリウム、およびヒドロキシクロロキンを包含する。ＮＳＡＩＤの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコシキブ、および／またはエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的インヒビターをも包含する。
【０２４３】
いくつかの態様において、抗炎症剤は、サリチラートである。サリチラートは、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを包含する。
【０２４４】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン ナトリウム、またはプレドニゾンであってもよい。
【０２４５】
追加の態様において、抗炎症剤は、チオリンゴ酸金ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
【０２４６】
本発明はまた、抗炎症剤が、代謝インヒビター、たとえばジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、たとえばメトトレキサートまたはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼインヒビター、たとえばレフルノミドである態様を包含する。
【０２４７】
本発明の他の態様は、少なくとも１種の抗炎症性化合物が、抗モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、エタネルセプトなどのＴＮＦアンタゴニスト、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブにおける組み合わせに関係がある。
【０２４８】
本発明のなおも他の態様は、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルから選ばれる免疫抑制剤化合物などの免疫抑制剤化合物における組み合わせに関係がある。
【０２４９】
ＢＴＫを発現するＢ細胞およびＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を包含する）、有毛細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性および急性の骨髄性白血病、および慢性および急性のリンパ球性白血病を包含するがこれらに限定されないＢ細胞悪性腫瘍の病的状態(the pathology)に関係している。
【０２５０】
ＢＴＫは、Ｂ系統の(B-lineage)リンパ球様細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死誘導シグナリング複合体（ＤＩＳＣ）のインヒビターであることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣによって活性化されるカスパーゼのアポトーシス促進拮抗作用(the opposing proapoptotic effects)と、ＢＴＫおよび／またはその基質を伴う上流の抗アポトーシス調節機構との間でのバランスに宿ることがある（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０２５１】
ＢＴＫインヒビターは、化学治療増感剤(chemosensitizing agents)として有用であり、よって、他の化学治療薬、とりわけアポトーシスを誘導する薬物との組み合わせにおいて有用であることもまた発見されている。化学治療増感(chemosensitizing)ＢＴＫインヒビターとの組み合わせにおいて使用され得る他の化学治療薬の例は、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例としてダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例としてシクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリンを対象にする薬剤(tubulin directed agents)（例としてタキソールおよびビンブラスチン）、および生物学的薬剤(biological agents)（例として抗ＣＤ２０抗体などの抗体、IDEC 8、免疫毒素、およびサイトカイン）を包含する。
【０２５２】
式Ｉで表される開示の化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的においてがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。
【０２５３】
上に定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示の式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療(medicinal therapy)を伴ってもよい。かかる薬物治療（例として、化学治療または標的治療）は、以下の抗腫瘍剤のうち１種以上を包含するが、好ましくはそのうち１種を包含する：
アルキル化剤：アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など；
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ改変剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など；
トポイソメラーゼインヒビター：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
微小管修飾因子：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；
抗代謝産物：アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール2,3、トリメトトレキサートなど；
抗がん抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など；
アロマターゼインヒビター：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小分子キナーゼインヒビター：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など；
光増感剤：メトキサレン3；ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など；
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ２ａ3、インターフェロン アルファ２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン1,3、組み換えインターフェロン ベータ−１ａ4など；
薬物コンジュゲート：デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など；
ワクチン：シプリューセル3；ビテスペン3、エメペピムト−Ｓ3、オンコバックス(oncoVAX)4、リンドペピムト3、トロバックス(troVax)4、MGN-16014、MGN-17034など；ならびに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビリルジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル(immucothel)4、ベリノスタット3、MGN-17034。
（1Prop. INN（提案された国際一般名）；2Rec. INN（推奨された国際一般名）；3USAN（米国一般名）；4ＩＮＮなし）。
【０２５４】
別の側面において、本発明は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでいてもよいが、各々は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分を、溶解または凍結乾燥形態で含有する。
【０２５５】
本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載のとおりの疾患または障害、または１以上のその症状の発病を食い止めること(reversing)、緩和すること、遅延させること、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の症状が発症した後に施される。他の態様において、処置は、症状がないときに施される。例えば、処置は、症状の発病に先立ち（例として、病状の経歴に照らして、および／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体へ施される。処置はまた、症状が消散した後も、例えば、それらの再発を予防するかまたは遅延させるために継続する。
【０２５６】
化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、上に提供される障害を処置するのにまたはその重症度を低めるのに有効な、いずれの量およびいずれの投与のルートをも使用して投与される。要求される厳密な量は、対象の種、年齢、および総体的な状態、感染症の重症度、具体的な剤、その投与のモード等に依存して対象次第で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の一様性から、投薬量単位形態で製剤化される。本明細書に使用されるとき表現「投薬量単位形態」は、処置されることになっている患者に適切な剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量が、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決められるであろうことは理解されるであろう。いずれの具体的な患者または生命体にとって有効な特定の用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の化合物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；採用される特定の化合物の投与の時間、投与のルート、および排出速度；処置の期間；採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医術において周知の同様の因子を包含する様々な因子に依存するであろう。
【０２５７】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、ヒトおよび他の動物へ、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に(intravaginally)、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または点滴薬(drops)によるように）、口腔に、処置される感染症の重症度に依存して、経口スプレーまたは経鼻スプレーあるいは同種のものとして、投与され得る。ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果をえるために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）から約５０ｍｇ／ｋｇまでの投薬量レベルにて、１日につき１回以上、経口的にまたは非経口的に投与される。
【０２５８】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含するが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は任意に、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含有する。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、および着色剤をも包含する。
【０２５９】
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性のまたは油脂性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して知られている技術(art)に従って製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションでもあり、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液としてである。採用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液、U.S.P.および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的において、採用され得るいずれの当たり障りのない固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物において使用される。
【０２６０】
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保定するフィルター(a bacterial-retaining filter)に通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌した固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２６１】
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることは、しばしば所望されることである。これは、難溶性の結晶または非晶材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、これは同様にして、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによっても達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物対ポリマーの比率および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入させることによっても調製される。
【０２６２】
経直腸または膣内(vaginal)投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤または担体（ココアバター、ポリエチレングリコールなど）と混合することによって調製され得る座薬、あるいは周囲温度では固体であるが体温では液体であるところ直腸または膣腔において融解して活性化合物を放出する座剤用ワックス(a suppository wax)である。
【０２６３】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩(silicates)、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液減速(retarding)剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤(accelerators)、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。
【０２６４】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックス(porlymeric substances and waxes)を包含する。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。
【０２６５】
活性化合物はまた、上に注記されたとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されてもよい。常道である剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の錠剤用助剤(aids)をも含む。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックスを包含する。
【０２６６】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤(inhalants)またはパッチを包含する。活性構成要素は、薬学的に許容し得る担体およびいずれか必要な防腐剤または要求される緩衝剤と、滅菌状態下で混和される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬はまた、本発明の範囲内にもあるとして企図される。加えて、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮的パッチの使用を企図する。かかる剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作られ得る。吸収増強剤もまた、皮膚を越えて化合物の流れを増大するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０２６７】
一態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＢＴＫ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０２６８】
他の態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＢＴＫ、またはその突然変異体、活性を積極的なやり方で阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０２６９】
本発明の化合物は、ＢＴＫの生物学的な役割を理解するためのユニークなツール（ＢＴＫの産生およびＢＴＫの相互作用に影響を及ぼすと、およびそれらによって影響を及ぼされると考えられる多数の因子の評価を包含する）としてin-vitroで有用である。本化合物はまた、ＢＴＫと相互作用する他の化合物の開発にも有用である。なぜなら、本化合物は、その開発を容易にする重要な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＢＴＫへ結合する本発明の化合物は、生細胞から、固定細胞から、生体液から、組織ホモジネートから、精製された天然の生体材料等から、ＢＴＫを検出するための試薬として使用され得る。例えば、かかる化合物を標識することによって、ＢＴＫを発現する細胞を同定し得る。加えて、それらのＢＴＫに対する結合能に基づき、本発明の化合物は、in-situ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）等、酵素精製において、または透過性細胞内部にＢＴＫを発現する細胞を精製することにおいて、使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究および診断的使用のための商業的な研究試薬としても利用され得る。かかる使用は、以下：様々な機能アッセイにおけるＢＴＫ候補インヒビターの活性を定量化するための較正標準としての使用；化合物のランダムスクリーニングにおける、すなわちＢＴＫリガンドの新しいファミリーを探すことにおけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在クレームされているＢＴＫ化合物の回収をブロックするために使用され得る；ＢＴＫ酵素との共結晶における使用、すなわち本発明の化合物は、ＢＴＫへ結合している化合物の結晶を形成させることで、Ｘ線結晶構造解析によって酵素／化合物の構造の決定を可能にするであろう；他の研究および診断的適用、ここでＢＴＫは、好ましくは活性化されるか、またはかかる活性化は、ＢＴＫインヒビター等の既知の分量に対して好都合に較正される；細胞におけるＢＴＫの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに、ＢＴＫ結合リガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイを開発すること、を包含するが、これらに限定されない。
【０２７０】
本発明の化合物は、それら自体、および／または処置の有効性の診断のための身体測定と組み合わせて、のいずれかで適用され得る。該化合物を含有する医薬組成物およびＢＴＫに媒介される疾病を処置するための該化合物の使用は、ヒトまたは動物に関わらず健康状態(the state of health)の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療に対する有望な新規アプローチである。経口的にバイオアベイラビルであり、かつ活性のある新しい本発明の化学成分(chemical entities)は、患者にとっての利便性および医師にとってのコンプライアンスを改善する。
【０２７１】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体の形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、高い特異性および安定性、低い製造コスト、および好都合な取扱性によって特徴付けられる。これらの特色は、再現性のある動作(a reproducible action)（ここで交差反応の欠如が包含される）にとっての基礎、および標的構造物との安定かつ確実な相互作用(a reliable and safe interaction)にとっての基礎を形成するものである。
【０２７２】
用語「生体試料」は、本明細書に使用されるとき、限定せずに、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を包含する。
【０２７３】
生体試料におけるＢＴＫ、またはその突然変異体、活性のモジュレーションは、当業者に知られている様々な目的にとって有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生物標本の保管、および生物学的アッセイを包含するが、これらに限定されない。
【０２７４】
例示
下の例において描かれているとおり、ある例示態様において、化合物を、以下の一般手順に従い調製する。一般の方法が、本発明のある化合物の合成を描くが、以下の一般の方法および当業者に知られている他の方法も、本明細書に記載のとおりのすべての化合物、およびこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に対して適用され得ることは解されるであろう。
【０２７５】
以下の記載のプロセス、スキーム、および例において使用される記号および約束事(conventions)は、現代科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと整合する。
【０２７６】
全形態を、例として、Rolf Hilfiker, ‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’, Wiley-VCH. Weinheim 2006（Chapter 6：X-Ray Diffraction、Chapter 6：Vibrational Spectroscopy、Chapter 3：Thermal Analysis、Chapter 9：Water Vapour Sorption、およびその中の参考文献）；およびH.G. Brittain, ‘Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999（Chapter 6およびその中の参考文献）から見出される標準的な方法に従って特徴付けた。
【０２７７】
そのように示さない限り、全温度を℃で（セ氏度）で表現する。そのように指摘しない限り、全反応を室温にて行った。本発明の全化合物を、本発明者らによって開発されたプロセスによって合成した。
【０２７８】
1H-NMRスペクトルをBruker Avance III 400 MHz上に記録した。化学シフトを百万分の一（ppm、δ単位）で表現する。結合定数はHertzの単位（Hz）である。分裂パターンは見掛けの多重度を記載し、s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、m（多重項）、またはbr（ブロード）として指定される。
【０２７９】
質量スペクトルを、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを使用し、Agilent technologiesからのAgilent 1200 Series質量分析計上で得た。カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＡＮ；フロー：２ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ：５％ Ｂ、８ｍｉｎ：１００％ Ｂ、８．１ｍｉｎ：１００％ Ｂ、８．５ｍｉｎ：５％ Ｂ、１０ｍｉｎ：５％ Ｂ。
【０２８０】
ＨＰＬＣデータを、XBridgeカラム（Ｃ８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を使用する、Agilent technologiesからのAgilent 1100 series HPLCを指標して得た。溶媒Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ；フロー：２ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ：５％ Ｂ、８ｍｉｎ：１００％ Ｂ、８．１ｍｉｎ：１００％ Ｂ、８．５ｍｉｎ：５％ Ｂ、１０ｍｉｎ：５％Ｂ。
【０２８１】
マイクロ波反応を、当該技術分野において知られている標準的なプロトコルを使用し、Biotage Initiator Microwave Synthesizerを使用して行った。
【０２８２】
本出願中に現れ得るいくつかの略語は、以下のとおりである：
【表１２】
2020509014.tif 000015
【０２８３】
下の例において利用される化合物の番号は、上記の化合物の番号に対応する。
【０２８４】
例１：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物からの凍結乾燥（WO2012/170976、方法Ｆに記載のとおりのバリエーションに続いて）：
ａ）ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １０：９０（ｖ：ｖ）（14/BE/19247）からの凍結乾燥：
およそ３０ｍｇの精製された遊離塩基を、２ｍＬの混合物ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １０：９０（ｖ：ｖ）にＲＴ（およそ２２℃）にて溶解することで、澄明な溶液が与えられた。この溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ中、液体窒素において凍結して、凍結された試料を、およそ０．３ｍｂａｒにて稼働している凍結乾燥機(a lyophilisator)（Steris、Lyovac GT2）へ取り付けた。４日後、白色固体残渣を回収した。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.78 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 3H), 4.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.61 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 2H).
ＰＸＲＤ：
【表１３】
2020509014.tif 000016
Ｍ．ｐ．：１７０．４℃（始まり）
【０２８５】
ｂ）ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ ５０：５０（ｖ：ｖ）（14/BE/19248）からの凍結乾燥：
およそ３０ｍｇの精製された遊離塩基を、１ｍＬの混合物ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ ５０：５０（ｖ：ｖ）にＲＴ（およそ２２℃）にて溶解させることで、澄明な溶液が与えられた。この溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ中、液体窒素において凍結して、凍結された試料を、およそ０．３ｍｂａｒにて稼働している凍結乾燥機（Steris、Lyovac GT2）へ取り付けた。４日後、白色固体残渣を回収した。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.78 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.61 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 2H).
ＰＸＲＤ：
【表１４】
2020509014.tif 000017
Ｍ．ｐ．：１７０．８℃（始まり）
【０２８６】
ｃ）ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０（ｖ：ｖ）（14/BE/19254）からの凍結乾燥：
およそ３０ｍｇの精製された遊離塩基を、１ｍＬの混合物ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０（ｖ：ｖ）にＲＴ（およそ２２℃）にて溶解させることで、澄明な溶液が与えられた。この溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ中、液体窒素において凍結して、凍結された試料を、およそ０．３ｍｂａｒにて稼働している凍結乾燥機（Steris、Lyovac GT2）へ取り付けた。４日後、白色固体残渣を回収した。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 6.78 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.61 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).
ＰＸＲＤ：
【表１５】
2020509014.tif 000018
Ｍ．ｐ．：１７１．７℃（始まり）
【０２８７】
例２：構造形態の混合物を生産する遊離塩基の結晶化試験
ａ）ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ ７：３からの結晶化
およそ２００ｍｇの粗製遊離塩基を、２ｍＬメタノールに分散させて８ｍＬエタノールで希釈することで、澄明な溶液が与えられた。試料溶液を、１００ｍＬ／ｍｉｎの流速で、均一濃度の(isocratic)ｎ−ヘプタン：エタノール（７：３、ｖ：ｖ）の移動相を使用する分取クロマトグラフィーカラム（Chiralpak AD、５０×５ｃｍ）上に投入した(injected)。その結果得られる精製遊離塩基の画分を回収し、真空下５０℃にて蒸発乾固させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 3H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H).
【０２８８】
ｂ）エタノールからの結晶化
３２５０ｇの粗製遊離塩基を、７．０Ｌエタノールに７０°Ｃにて溶解した。続いて２００ｇの種結晶を加え、混合物を６時間以内に２０℃までゆっくり冷却した。その後、懸濁液を１６時間以内に０℃までさらに冷却した。懸濁液を濾過し、残渣を２．０Ｌエタノールで洗浄した。続いて固体を、質量が不変になるまで(until mass consistency)８０ｍｂａｒおよび３０℃にて乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H).
【０２８９】
例３：純粋な形態Ａ１を得るための遊離塩基結晶化プロセス
ａ）ＴＨＦからの結晶化
およそ１０．４ｇの化合物１の遊離塩基を３００ｍＬ ＴＨＦにＲＴにて溶解した。およそ１６．６ｇのＳｉ−ＤＭＴ捕捉剤を分散させ、懸濁液を終夜撹拌した。後に懸濁液を濾過し、その結果得られた濾過ケーキを２×１００ｍｌ ＴＨＦで洗浄した。澄明な濾過物を乾燥するまで濃縮することで、白色固体が供与され、これを真空下で乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 4H), 6.78 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.00 - 0.87 (m, 2H).
【０２９０】
ｂ）イソプロピルアセタート溶液からの水抗溶媒結晶化
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｖｏｌ．ｅｑ．）中１ｅｑ．の５−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミンおよび１ｅｑ．のＫ２ＣＯ３の懸濁液を−２０℃まで冷却した。次いで塩化アクリロイル（１ｅｑ．）を５ｈｒｓにわたり滴加した。反応完了（ＨＰＬＣによる）後、１Ｎ酢酸／１５ｖｏｌ．ｅｑ．の水性溶液を、５℃を下回る内部温度を保っている反応混合物へ加えた。添加の終了時に溶液を最大２０℃まで加熱し、イソプロピルアセタート（４×１５ｖｏｌ ｅｑ．）で抽出した。合わせた有機物を濃縮することで黒い油(a dark oil)が与えられ、５％ＮａＨＣＯ３水性溶液での処置後に懸濁液が得られた。沈殿物を２ｈｒｓ寝かし、次いで濾過することで最終産物が供与され、これを真空下５０℃にて終夜乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.35 (m, 3H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H).
【０２９１】
例４：新規形態Ａ２を得るための遊離塩基の結晶化プロセス
ａ）ＭｅＯＨ：水（１：１、ｖ：ｖ）からの結晶化
およそ２４００ｍｇの化合物１の粗製遊離塩基を２５０ｍＬメタノール：水混合物（１：１、ｖ：ｖ）に５０℃にて溶解した。溶液を濾過し、澄明な濾過物を５０℃にて周囲圧力(ambient pressure)にて蒸発乾固させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 3H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.03 - 0.86 (m, 2H).
【０２９２】
ｂ）濾過されたエタノール溶液からの水抗溶媒結晶化
１．ｅｑ．の粗製の遊離塩基産物（例３ｂに続く）を熱エタノール（５ｖｏｌ．ｅｑ．）に溶解し、濾過を介して反応器へ移し（ＡＰＩ溶液を１０μｍカートリッジに通して澄ました）、５ｈｒｓにわたり１０℃まで冷却した。産物を濾過によって単離し、真空下８ｈｒｓ、５０℃にて乾燥させた。乾燥させたＡＰＩを再び、熱エタノール（１５ｖｏｌ．ｅｑ．）に溶解し、周囲温度まで(to ambient)冷却し、最初に紙に通して、次いで０．２２μｍカートリッジに通して濾過した。その結果得られる澄明な溶液を反応器へ戻し入れ、水（３０ｖｏｌ．ｅｑ．）を２０℃にて加えた。沈殿が生じ、その結果得られた懸濁液を１０℃まで冷却し、固体を濾過によって単離することで最終産物が得られ、これを真空下５０℃にて終夜乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 3H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H).
【０２９３】
例５：新規形態ＮＦ４を得るための遊離塩基の結晶化プロセス
ａ）ジクロロメタン：シクロヘキサン混合物からの蒸発結晶化
およそ１７ｍｇの粗製遊離塩基を２ｍＬジクロロメタン：シクロヘキサン混合物（１：１、ｖｏｌ：ｖｏｌ）に溶解し５０℃にて蒸発させることで、固体残渣が得られた。
【０２９４】
ｂ）ＴＨＦ：シクロヘキサン混合物からの蒸発結晶化
およそ１６ｍｇの粗製遊離塩基を２ｍＬのＴＨＦ：シクロヘキサン混合物（１：１、ｖｏｌ：ｖｏｌ）に溶解し５０℃にて蒸発させることで、固体残渣が得られた。
【０２９５】
ｃ）クロロホルム：シクロヘキサン混合物からの蒸発結晶化
およそ１７ｍｇの粗製遊離塩基を２ｍＬのクロロホルム：シクロヘキサン混合物（１：１、ｖｏｌ：ｖｏｌ）に溶解し５０℃にて蒸発させることで、固体残渣が得られた。
【０２９６】
ｄ）クロロホルム溶液からのｎ−ヘプタン抗溶媒結晶化
およそ２０ｍｇの粗製遊離塩基を０．５ｍＬのクロロホルムに溶解し、激しく撹拌している４ｍＬのｎ−ヘプタンリザーバ中へ注いだ。その結果得られた懸濁液を遠心分離し、固体状態残渣を分離して窒素フローの下で乾燥させることで、粉末が得られた。
【０２９７】
例６：新規形態ＮＦ５をえるための遊離塩基の結晶化プロセス
ａ）ＴＨＦ：ｏ−キシレン混合物からの蒸発結晶化
およそ２０ｍｇの粗製の遊離塩基を２ｍＬのＴＨＦ：ｏ−キシレン混合物（１：１、ｖｏｌ：ｖｏｌ）に溶解し、５０℃にて蒸発させることで固体残渣が得られた。
【０２９８】
ｂ）ジオキサン溶液からのｎ−ヘプタン抗溶媒結晶化
およそ８ｍｇの粗製遊離塩基を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、激しく撹拌している３．５ｍＬのｎ−ヘプタンリザーバ中へ注いだ。その結果得られた懸濁液を遠心分離し、固体状態残渣を分離して窒素フローの下で乾燥させることで、粉末が得られた。
【０２９９】
ｃ）ジクロロメタン溶液からのシクロヘキサン抗溶媒結晶化
およそ２０ｍｇの粗製遊離塩基を０．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、激しく撹拌している４ｍＬのシクロヘキサンリザーバ中へ注いだ。その結果得られた懸濁液を遠心分離し、固体状態残渣を分離して窒素フローの下で乾燥させることで、粉末が得られた。
【０３００】
ｄ）クロロホルム溶液からのシクロヘキサン抗溶媒結晶化
およそ２０ｍｇの粗製遊離塩基を０．５ｍＬのクロロホルムに溶解し、激しく撹拌している４ｍＬのシクロヘキサンリザーバ中へ注いだ。その結果得られた懸濁液を遠心分離し、固体状態残渣を分離して窒素フローの下で乾燥させることで、粉末が得られた。
【０３０１】
ｅ）ＴＨＦ溶液からのｎ−ヘキサン抗溶媒結晶化
およそ２０ｍｇの粗製遊離塩基を０．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、激しく撹拌している４ｍＬのｎ−ヘキサンリザーバ中へ注いだ。その結果得られた懸濁液を遠心分離し、固体状態残渣を分離して窒素フローの下で乾燥させることで、粉末が得られた。
【０３０２】
ｆ）ＴＨＦ溶液からのシクロヘキサン抗溶媒結晶化
およそ２０ｍｇの粗製の遊離塩基を０．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、激しく撹拌している４ｍＬのシクロヘキサンリザーバ中へ注いだ。その結果得られた懸濁液を遠心分離し、固体状態残渣を分離して窒素フローの下で乾燥させることで、粉末が得られた。
【０３０３】
ｇ）ＤＭＳＯ溶液からの水抗溶媒結晶化
およそ１１ｍｇの粗製遊離塩基を０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、激しく撹拌している４ｍＬの水リザーバ中へ注いだ。その結果得られた懸濁液を遠心分離し、固体状態残渣を分離して窒素フローの下で乾燥させることで、粉末が得られた。
【０３０４】
例７：新規形態ＮＦ６を得るための遊離塩基の結晶化プロセス
ａ）ジクロロメタン溶液からのｎ−ヘプタン抗溶媒結晶化
４７０ｇの５−（フェノキシ−フェニル）−ピペリニン−４−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミンを、１０Ｌのジクロロメタンと１０ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物へ加えた。続いて１ＬのＮ−エチルジイソプロピルアミンを、その結果得られた懸濁液へ加え、０℃にて５ｍｉｎ撹拌した。その後、１０Ｌのジクロロメタン中１０５ｍＬの塩化アクリロイルの溶液を、温度は−５℃にしたまま、８時間以内に加えた。０℃にて終夜撹拌した後、反応混合物を、脱イオン冷水へゆっくり加えた。有機層を脱イオン水で各々３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発乾固させた。固体残渣を１０Ｌの脱イオン水で１６時間、粉末化させた(triturated)。懸濁液を濾過し、固体を再び１０Ｌの脱イオン水で洗浄した。真空下で終夜乾燥させた後、粗製物を２Ｌのジクロロメタンに溶解し、０℃にてゆっくり撹拌しながら５Ｌのｎ−ヘプタンで処置した。固体を濾別し、質量が不変になるまで真空下で乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.36 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.04 - 0.88 (m, 2H).
【０３０５】
例８：遊離塩基形態の溶解度データ
ａ）遊離塩基形態Ａ１、Ａ２、ＮＦ５、ＮＦ６の動力学的溶解度データ（およそ２２℃）
およそ５ｍｇの１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン遊離塩基（形態Ａ１、形態Ａ２、形態ＮＦ５、形態ＮＦ６）を、ガラスバイアル中１〜２ｍＬのFaSSIF媒体（ｐＨ６．５）に分散させ、オーバーヘッド型シェーカー(an overhead shaker)で所定の時間間隔（２ｈ、４ｈ）、ＲＴ（およそ２２℃）にて振盪させた。次いで分散体を遠心分離し、澄明な上清を、溶解させた分量の１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンについてＨＰＬＣによって分析した。
FaSSIF中の動力学的溶解度の決定からの結果を下に要約する。
【表１６】
2020509014.tif 000019
【０３０６】
ｂ）遊離塩基形態Ａ１、Ａ２の熱力学的溶解度データ（３７℃）
およそ１０〜２０ｍｇの１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン遊離塩基（形態Ａ１、形態Ａ２）を、Whatmann Uniprep Syringless Filter（５ｍＬの総体積；０．４５μｍ ＰＴＦＥ膜フィルター）中１〜２ｍＬのFaSSIF媒体（ｐＨ６．５）または１〜２ｍＬのUSPリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に分散させ、インキュベーター中、水平シェーカー(a horizontal shaker)を使用して４５０ｒｐｍにて２４ｈ、３７℃にてかき混ぜた。次いで分散体を、Whatman Uniprepバイアルから内部ＰＴＦＥ膜に通して濾過し、澄明な濾過物を、溶解させた分量の１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンについてＨＰＬＣによって分析した。
熱力学的溶解度の決定からの結果を下に要約する。
【表１７】
2020509014.tif 000020
【０３０７】
例９：初期の塩の形成試験
ａ）ＨＣｌ塩の調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ１７．５ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、４０．８μＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散(anti-solvent vapour diffusion)を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶化は観察されなかった。
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１９．５ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、４５．３μＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶化は観察されなかった。
【０３０８】
ｂ）硫酸塩の調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２０．６ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、２０．６μＬの９８％硫酸溶液とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶化は観察されなかった。
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１９．６ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、２８．２μＬの９８％硫酸溶液とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶化は観察されなかった。
【０３０９】
ｃ）リン酸塩の調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ１７．７ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、３０．６μＬの８５％リン酸溶液とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶化は観察されなかった。
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ２０．４ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、３５．２μＬの８５％リン酸溶液溶液とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶化は観察されなかった。
【０３１０】
ｄ）ギ酸塩の調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２５．５ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、３４．２μＬのギ酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。得られた結晶固体を、初期に使用されたとおりの遊離塩基材料として同定した、すなわち塩の形成は実現しなかった。
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ２４．７ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、２３．８μＬのギ酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶固体は得られなかった。
【０３１１】
ｅ）酢酸塩の調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２２．２ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、３１．１μＬの濃縮酢酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。得られた結晶固体を、初期に使用されたとおりの遊離塩基材料として同定した、すなわち塩の形成は実現しなかった。
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１８．７ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、２７．４μＬの濃縮酢酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。得られた結晶固体を、初期に使用されたとおりの遊離塩基材料として同定した、すなわち塩の形成は実現しなかった。
【０３１２】
ｆ）Ｌ−酒石酸塩の調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２０．６ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、７．７ｍｇのＬ−酒石酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶固体は得られなかった。
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１８．２ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、６．３ｍｇのＬ−酒石酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。しかしながら、抗溶媒蒸気拡散の際に結晶固体は得られなかった。
【０３１３】
ｇ）安息香酸塩の調製：
ｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１７．９ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、５．１ｍｇの安息香酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。得られた結晶固体を、初期に使用されたとおりの遊離塩基材料として同定した、すなわち塩の形成は実現しなかった。
【０３１４】
ｈ）Ｓ−グルタミン酸塩の調製：
ｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１８．６ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、６．６ｍｇのＳ−グルタミン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。得られた結晶固体を、初期に使用されたとおりの遊離塩基材料として同定した、すなわち塩の形成は実現しなかった。
【０３１５】
例１０：新規塩形態のための調製プロセス
ａ）マロン酸塩（マロン酸−ＮＦ１）の調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２４．６ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、６．０ｍｇのマロン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。蒸気拡散後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s br, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 4H), 4.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 4H), 2.98 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H).
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ２１．９ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、５．７ｍｇのマロン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。蒸気拡散後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
ｉｉｉ）アセトンからのアップスケール(Upscale)実験：およそ103.8ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を１ｍＬのアセトンに５０℃にて溶解し、２５．３ｍｇのマロン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。蒸気拡散後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s br, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 4H), 4.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.02 - 0.85 (m, 2H).
【０３１６】
ｂ）コハク酸塩（コハク酸−ＮＦ１）調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２７．６ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、１２．９ｍｇのコハク酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。蒸気拡散後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 5H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.03 - 0.86 (m, 2H).
ｉｉ）アセトンからのアップスケール実験：およそ１０３．９ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を１ｍＬのアセトンに５０℃にて溶解し、２９．５ｍｇのコハク酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却の際に結晶化は観察されなかった。溶液をさらに、閉じたビーカー中、過剰な分量のジエチルエーテル蒸気にさらすことで、抗溶媒蒸気拡散を介して結晶化を誘導した。蒸気拡散後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 3H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H).
【０３１７】
ｃ）シュウ酸塩（シュウ酸−ＮＦ１）調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ１７．０ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、５．１ｍｇのシュウ酸（二水和物）とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.1, 162.8, 159.4, 156.6, 156.5, 156.4, 152.7, 132.3, 130.0, 128.6, 126.7, 126.1, 123.6, 119.9, 118.8, 45.6, 44.9, 41.3, 35.7, 30.3, 29.2.
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１６．９ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、４．９ｍｇのシュウ酸（二水和物）とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
ｉｉｉ）アセトンからのアップスケール実験：およそ９９．６ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を１ｍＬのアセトンに５０℃にて溶解し、９．０ｍｇのシュウ酸（二水和物）とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.1, 162.8, 159.4, 156.6, 156.4, 152.8, 132.3, 130.0, 128.6, 126.7, 126.1, 123.6, 119.9, 118.9, 45.6, 45.0, 41.4, 35.7, 30.3, 29.2.
【０３１８】
ｄ）フマル酸塩（フマル酸−ＮＦ１）調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ１８．９ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、５．０ｍｇのフマル酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ 13.13 (s br, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.03 - 0.87 (m, 2H).
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１９．５ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、５．７ｍｇのフマル酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
ｉｉｉ）アセトンからのアップスケール実験：およそ１３１．８ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を１ｍＬのアセトンに５０℃にて溶解し、３９．０ｍｇのフマル酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.40 (m, 3H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 2H).
【０３１９】
ｅ）マレイン酸塩（マレイン酸−ＮＦ１）調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２３．８ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、６．５ｍｇのマレイン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 15.29 (s br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 4H), 6.78 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.07 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.05 - 0.89 (m, 2H).
ｉｉ）ＴＨＦからの実験：およそ１９．９ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのＴＨＦに５０℃にて溶解し、５．３ｍｇのマレイン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
ｉｉｉ）アセトンからのアップスケール実験：およそ１１９．９ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を１ｍＬのアセトンに５０℃にて溶解し、３２．４ｍｇのマレイン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.20 (s br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.05 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.03 - 0.89 (m, 2H).
【０３２０】
ｆ）クエン酸塩（クエン酸−ＮＦ１）調製：
ｉ）アセトンからの実験：およそ２３．２ｍｇの遊離塩基（例２に続いて得られたとおりの）を２００μＬのアセトンに５０℃にて溶解し、１０．５ｍｇのクエン酸とともに加えた。澄明な溶液を、およそ０．１Ｋ／ｍｉｎにて５０℃から５℃まで冷却した。冷却後に得られた結晶を真空吸引によって母液から分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s br, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.56 (m, 4H), 4.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H).
【０３２１】
例１１：新規塩形態 vs 親の溶解ミニデータ
およそ５ｍｇの１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン遊離塩基（形態Ａ１）、およびマロン酸塩（形態マロン酸−ＮＦ１）、コハク酸塩（形態コハク酸−ＮＦ１）、およびシュウ酸塩（形態シュウ酸−ＮＦ１）の夫々を１２ｍＬのガラスバイアル中で秤量し、７ｍＬのFaSSIF媒体（ｐＨ６．５）またはFeSSIF媒体（ｐＨ５．０）に夫々分散させた。
【０３２２】
全分散体を最大２時間まで３７℃にてかき混ぜた。所定の時間間隔（３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ）にて、均一な(homogenous)分散体の試料のアリコートをシリンジによって採取し、シリンジフィルターアダプター(syringe filter adapters)（ＰＴＦＥ、０．４５μｍ）を介して濾過した。澄明なフィルターを、溶解させた分量の１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン遊離塩基についてＨＰＬＣによって分析した。
溶解のミニ研究から結果を下に要約する。
【表１８】
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【表１９】
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【０３２３】
本発明の数多の態様が本明細書に記載されているが、ベーシックな例が変更されることで本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として表される特定の態様によるよりはむしろ、添付のクレームによって定義されるべきであることは、解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【国際調査報告】
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