(57)【要約】  ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアント並びにペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片の組合せを使用してびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法及び組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントを対象に投与するステップと、
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を対象に投与し、それによって対象においてＤＬＢＣＬを治療するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
ＤＬＢＣＬが以前の治療に難治性である又は以前の治療後再発している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが対象に全身的に投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片が対象に全身的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが毎日投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ２１日後に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上の追加の二次用量が、およそ２１日ごとに投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が約２００ｍｇの用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、少なくとも約９μｇ／日の初回用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約２８μｇ／日、約５６μｇ／日又は約１１２μｇ／日の維持用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、最初の治療サイクルで、続いて無治療サイクル、続いて１回以上のコンソリデーションサイクルで投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
最初の治療サイクルが、約４９〜約６３日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
最初の治療サイクルが、約５６日である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
無治療サイクルが、約１４〜約２８日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
無治療サイクルが、約２１日である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約１４〜約２８日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
１回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約２１日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が１日目に対象に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が約１５日目に対象に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項２１】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が約１９日目に対象に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項２２】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）により投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、静脈内（ＩＶ）注入により投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項２４】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を治療１日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項２５】
約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療８日目〜１４日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療２２日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
約５６μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療１５日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療８日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１５日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項３０】
約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療８日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１９日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項３２】
約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの８日目〜１４日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの２２日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
約５６μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１５日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの８日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
ブリナツモマブとブリナツモマブバリアントのいずれも約１４日〜約２８日の間対象に投与されない無治療サイクルをさらに含む、請求項２４、２９又は３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
無治療サイクルが、約２１日である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
約２９μｇ、約５６μｇ又は約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約１４日〜約２８日の間毎日対象に投与される１回以上のコンソリデーションサイクルをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
１回以上のコンソリデーションサイクルが、各々約２１日である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与し、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの８日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療１日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量を、およそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４１】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与し、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの８日目〜１４日目のそれぞれで対象に投与し、約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１５日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの１日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量を、およそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４２】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与し、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８日目〜１４日目のそれぞれで対象に投与し、約５６μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１５日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの１日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量を、およそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４３】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与し、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの８日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの１５日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量を、およそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４４】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与し、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの８日目〜１４日目のそれぞれで対象に投与し、約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１５日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの１９日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量を、およそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４５】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１日目〜７日目のそれぞれで対象に投与し、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの８日目〜１４日目のそれぞれで対象に、約５６μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの１５日目〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの１９日目に対象に投与し、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量を、およそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４６】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約２８μｇ、約５６μｇ、又は約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療１日目で開始して毎日対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療１日目で開始しておよそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４７】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約２８μｇ、約５６μｇ、又は約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療１日目で開始して毎日対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療１５日目で開始しておよそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４８】
対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
約２８μｇ、約５６μｇ、又は約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療１日目で開始して毎日対象に投与するステップと、
約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療１９日目で開始しておよそ２１日ごとに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項４９】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して、対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアント。
【請求項５０】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントと併用して、対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片。
【請求項５１】
ＤＬＢＣＬが以前の治療に難治性である又は以前の治療後再発している、請求項４９又は５０に記載の使用。
【請求項５２】
ブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが対象に全身的に投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片が対象に全身的に投与される、請求項４９又は５０に記載の使用。
【請求項５３】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に対象に投与される、請求項４９又は５０に記載の使用。
【請求項５４】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される、請求項４９又は５０に記載の使用。
【請求項５５】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが毎日投与される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ２１日後に投与される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５７】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上の追加の二次用量が、およそ２１日ごとに投与される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、約２００ｍｇの用量で投与される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５９】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、少なくとも約９μｇ／日の初回用量で投与される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６０】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約２８μｇ／日、約５６μｇ／日又は約１１２μｇ／日の維持用量で投与される、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、最初の治療サイクルで、続いて無治療サイクル、続いて１回以上のコンソリデーションサイクルで投与される、請求項５５に記載の使用。
【請求項６２】
最初の治療サイクルが、約４９〜約６３日である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
最初の治療サイクルが、約５６日である、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
無治療サイクルが、約１４〜約２８日である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６５】
無治療サイクルが、約２１日である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
１回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約１４〜約２８日である、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
１回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約２１日である、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が１日目に対象に投与される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６９】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約１５日目に対象に投与される、請求項５３に記載の使用。
【請求項７０】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約１９日目に対象に投与される、請求項５３に記載の使用。
【請求項７１】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、ＣＩＶＩにより投与される、請求項５２に記載の使用。
【請求項７２】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、ＩＶ注入により投与される、請求項５２に記載の使用。
【請求項７３】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して、対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントを含む医薬。
【請求項７４】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントと併用して、対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を含む医薬。
【請求項７５】
ＤＬＢＣＬが以前の治療に難治性である又は以前の治療後再発している、請求項７３又は７４に記載の医薬。
【請求項７６】
ブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが対象に全身的に投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片が対象に全身的に投与される、請求項７３又は７４に記載の医薬。
【請求項７７】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に対象に投与される、請求項７３又は７４に記載の医薬。
【請求項７８】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される、請求項７３又は７４に記載の医薬。
【請求項７９】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが毎日投与される、請求項７７に記載の医薬。
【請求項８０】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ２１日後に投与される、請求項７７に記載の医薬。
【請求項８１】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上の追加の二次用量が、およそ２１日ごとに投与される、請求項８０に記載の医薬。
【請求項８２】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、約２００ｍｇの用量で投与される、請求項７７に記載の医薬。
【請求項８３】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、少なくとも約９μｇ／日の初回用量で投与される、請求項７７に記載の医薬。
【請求項８４】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約２８μｇ／日、約５６μｇ／日又は約１１２μｇ／日の維持用量で投与される、請求項８３に記載の医薬。
【請求項８５】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、最初の治療サイクルで、続いて無治療サイクル、続いて１回以上のコンソリデーションサイクルで投与される、請求項７９に記載の医薬。
【請求項８６】
最初の治療サイクルが、約４９〜約６３日である、請求項８５に記載の医薬。
【請求項８７】
最初の治療サイクルが約５６日である、請求項８６に記載の医薬。
【請求項８８】
無治療サイクルが、約１４〜約２８日である、請求項８５に記載の医薬。
【請求項８９】
無治療サイクルが約２１日である、請求項８８に記載の医薬。
【請求項９０】
１回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約１４〜約２８日である、請求項８９に記載の医薬。
【請求項９１】
１回以上のコンソリデーションサイクルの各々が約２１日である、請求項９０に記載の医薬。
【請求項９２】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、１日目に対象に投与される、請求項７７に記載の医薬。
【請求項９３】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約１５日目に対象に投与される、請求項７７に記載の医薬。
【請求項９４】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約１９日目に対象に投与される、請求項７７に記載の医薬。
【請求項９５】
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、ＣＩＶＩにより投与される、請求項７６に記載の医薬。
【請求項９６】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、ＩＶ注入により投与される、請求項７６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれている、２０１７年１０月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／５７１，８７０号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、がん療法の分野に関する。特に、本発明は、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアント並びにペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を含む併用療法を使用する再発した又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
欧州及び米国における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の年間発生率は１５〜２０患者／１００，０００と推定されている（Ｆｉｓｈｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｓｈｅｒ、２００４年）。ＤＬＢＣＬは成人では最も多いリンパ系腫瘍であり、西洋諸国では全ＮＨＬの３１％を、世界的には全Ｂ細胞腫瘍の３７％を占める（ＮＨＬ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｊｅｃｔ、Ｂｌｏｏｄ  １９９７年；Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、ＷＨＯ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２０１６年）。ＤＬＢＣＬのピークの発生率は６０年代であり（Ｍａｒｔｅｌｌｉら、２０１３年）、発生率は０．３／１００，０００／年（３５〜３９歳）〜２６．６／１００，０００／年（８０〜８４歳；Ｍｏｒｇａｎら、１９９７年）に増加する。
【０００４】
世界保健機関（ＷＨＯ）分類に従えば、ＤＬＢＣＬは、胞核、突出した核小体、好塩基性細胞質及び異常に高い増殖率を有する大細胞型で構成されたリンパ系腫瘍の群に相当する。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、生物学的及び臨床的に異種性であり、形態、免疫表現型、遺伝子変異及び転写パターンより定義される下位群を有する。大半の症例は新たに発生するが、一部は侵襲性の低いリンパ腫、例えば、慢性リンパ性白血病又は濾胞性リンパ腫の進行又は形質転換である（Ｈａｒｔｇｅ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ、２００４年）。この異種性にもかかわらず及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）ＤＬＢＣＬは別として、ＤＬＢＣＬは一般に、同様の方法で治療される（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔら、２０１０年）。
【０００５】
全体として、ＤＬＢＣＬは侵襲性であるが潜在的には治療可能な悪性腫瘍である。治癒率は、限られた疾患を有する患者では特に高く、５年間無憎悪生存期間（ＰＦＳ）は８０〜８５％の範囲に及ぶ。進行疾患又は症候性疾患に罹った患者は５年間ＰＦＳがおよそ５０％になる。
【０００６】
ＤＬＢＣＬを抱える患者の一次治療の選択は、個人のＩＰＩスコア及び年齢に基づく。これはＤＬＢＣＬ患者の３主要下位群：高齢患者（＞６０歳、ａａＩＰＩ＝０〜３）、低リスクの若年患者（≦６０歳、ａａＩＰＩ＝０〜１）及び高リスクの若年患者（≦６０歳、ａａＩＰＩ＝２〜３；Ｍａｒｔｅｌｌｉら、２０１３年）をもたらす。１４又は２１日ごとに与えられるリツキシマブシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）は、特に高齢患者及び低リスク特長を持つもっと若い患者に対する、ＤＬＢＣＬについての一次治療の基礎である（Ｚｅｌｅｎｅｔｚら、２０１６年；Ｔｉｌｌｙら、２０１５年）。高齢患者では、ビンクリスチン及びプレドニゾンからなる「プレフェーズ」を導入すれば、毒性を低減するのに役立つ可能性がある。低リスク特長を持つもっと若い患者は、放射線療法なしでリツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びプレドニゾン（ＲＡＣＶＢＰ）又は巨大腫瘤病変では放射線療法と一緒にＲ−ＣＨＯＰ２１も用いて治療しうる。高リスクの若年患者は、ＤＬＢＣＬの最前線治療における現在の最大の難問を表す。これらの患者の約３０％は最前線のＲ−ＣＨＯＰに対して難治性である。自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を用いた高用量化学療法の臨床試験又は使用への登録を含む、Ｒ−ＣＨＯＰに加えていくつかの選択肢が検討されている。一次化学療法後完全奏功（ＣＲ）を達成しなかったＤＬＢＣＬを有する適格患者で又は化学感受性再発の患者でのみ自家ＨＳＣＴは現在推奨される（Ｂａｒｏｓｉら、２００５年）。
【０００７】
最前線治療中へのリツキシマブの導入以降改善が観察されるにもかかわらず、低ＩＰＩを有する患者の１０〜２０％において及び高ＩＰＩ患者の３０〜５０％において再発が観察される。種々のサルベージレジメンが現在ｒ／ｒＤＬＢＣＬにおいて使用されている。ＣＯＲＡＬ研究では、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド（ＲＩＣＥ）又はリツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン（Ａｒａ−ｃとしても知られる）及びシスプラチン（Ｒ−ＤＨＡＰ）のどちらかを使用し、続いて自家ＨＳＣＴを行った場合、奏効率に違いはなく、奏効率（ＯＲＲ）は６３％であることが示された。患者の３分の１は化学療法に応答せず、２分の１だけが自家ＨＳＣＴに進むことができた。転帰は、事前リツキシマブを受けていた又は診断の１年以内に再発した患者では特に不良であった（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔら、２０１０年）。同種ＨＳＣＴは、再発したＤＬＢＣＬを抱えた患者の選ばれた群について検討される（Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ、２０１１年）。しかし、この治療は高い治療関連死亡率を伴う（約２５％まで）。
【０００８】
集中的サルベージレジメン又はＨＳＣＴに対する応答が不十分である又はこれの候補ではない患者では、予後は不良であり確定した標準治療はない。ＤＬＢＣＬを治療するための新しい方法及び組成物の明白な必要性が当技術分野には存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＮＨＬ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｊｅｃｔ、Ｂｌｏｏｄ  １９９７年
【非特許文献２】Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、ＷＨＯ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２０１６年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本開示は、ブリナツモマブ並びにペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を含む併用療法がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に有用であるという発見に基づいている。
【００１１】
したがって、一態様では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントを対象にするステップ、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を対象に投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００１２】
ある特定の例示的実施形態では、ＤＬＢＣＬは以前の治療に難治性であり、又は以前の治療後に再発している。
【００１３】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、例えば、持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）により対象に全身的に投与される。他の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、例えば、ＩＶにより対象に全身的に投与される。
【００１４】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に、又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される。
【００１５】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは毎日投与される。ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ２１日後に投与される。ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上の追加の二次用量はおよそ２１日ごとに投与される。
【００１６】
ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は約２００ｍｇの用量で投与される。ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、少なくとも約９μｇの初回用量で投与される。ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、約２８μｇ、約５６μｇ又は約１１２μｇの維持用量で投与される。
【００１７】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、最初の治療サイクル、続いて無治療サイクル、続いて１回以上のコンソリデーションサイクルで投与される。
【００１８】
ある特定の例示的実施形態では、最初の治療サイクルは約４９〜約６３日である。ある特定の例示的実施形態では、最初の治療サイクルは約５６日である。
【００１９】
ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは約１４〜約２８日である。ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは約２１日である。
【００２０】
ある特定の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約１４〜約２８日である。ある特定の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約２１日である。
【００２１】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は１日目に対象に投与される。他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は約１５日目に対象に投与される。さらに他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は約１９日目に対象に投与される。
【００２２】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療１〜７日目のそれぞれで対象にするステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を治療１日目に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに対象に投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００２３】
ある特定の例示的実施形態では、方法は、約２８μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を、治療８〜１４日目のそれぞれで、対象に、任意選択的に、約１１２μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を治療２２〜５６日目のそれぞれで対象に、又は約５６μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を治療１５〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む。他の例示的実施形態では、方法は、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療８〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む。
【００２４】
ある特定の例示的実施形態では、方法は、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが約１４〜約２８日間対象に投与されない無治療サイクルをさらに含み、任意選択的に、無治療サイクルは約２１日である及び／又は約２９μｇ、約５６μｇ若しくは約１１２μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが、約１４〜約２８日間毎日対象に投与される１回以上のコンソリデーションサイクルをさらに含む。別の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約２１日である。
【００２５】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１５日目に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに対象に投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００２６】
ある特定の例示的実施形態では、方法は、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療８〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む。
【００２７】
ある特定の例示的実施形態では、方法は、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが約１４〜約２８日間対象に投与されない無治療サイクルをさらに含み、任意選択的に、無治療サイクルは約２１日である及び／又は約２９μｇ、約５６μｇ若しくは約１１２μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが、約１４〜約２８日間毎日対象に投与される１回以上のコンソリデーションサイクルをさらに含む。別の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約２１日である。
【００２８】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１９日目に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに対象に投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００２９】
ある特定の例示的実施形態では、方法は、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜１４日目のそれぞれで対象に投与するステップ、任意選択的に、約１１２μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの２２〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップ、又は約５６μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１５〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップを含む。他の例示的実施形態では、方法は、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップを含む。
【００３０】
ある特定の例示的実施形態では、方法は、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが約１４〜約２８日間対象に投与されない無治療サイクルをさらに含み、任意選択的に、無治療サイクルは約２１日である及び／又は約２９μｇ、約５６μｇ若しくは約１１２μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが、約１４〜約２８日間毎日対象に投与される１回以上のコンソリデーションサイクルをさらに含む。別の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約２１日である。
【００３１】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を治療１日目に対象に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３２】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜１４日目のそれぞれで対象に、約１１２μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１５〜５６日目のそれぞれで対象に投与するするステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１日目に対象に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３３】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜１４日目のそれぞれで対象に、約５６μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１５〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１日目に対象に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３４】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１５日目に対象に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３５】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜１４日目のそれぞれで対象に、約１１２μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１５〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１９日目に対象に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３６】
別の態様では、約９μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１〜７日目のそれぞれで対象に、約２８μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの８〜１４日目のそれぞれで対象に、約５６μｇのブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの１５〜５６日目のそれぞれで対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの１９日目に対象に、約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上のその後の用量をおよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３７】
別の態様では、約２８μｇ、約５６μｇ又は約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療１日目に開始して毎日対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を治療１日目に開始しておよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３８】
別の態様では、約２８μｇ、約５６μｇ又は約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療１日目に開始して毎日対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を治療１５日目に開始しておよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００３９】
別の態様では、約２８μｇ、約５６μｇ又は約１１２μｇのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療１日目に開始して毎日対象に投与するステップ、及び約２００ｍｇのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を治療１９日目に開始しておよそ２１日ごとに投与するステップを含む、対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。
【００４０】
別の態様では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが提供される。
【００４１】
別の態様では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントと併用して対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。
【００４２】
ある特定の例示的実施形態では、ＤＬＢＣＬは以前の治療に難治性であり、又は以前の治療後に再発している。
【００４３】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、例えば、持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）により対象に全身的に投与される。他の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、例えば、ＩＶにより対象に全身的に投与される。
【００４４】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に、又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される。
【００４５】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは毎日投与される。ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ２１日後に投与される。ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上の追加の二次用量はおよそ２１日ごとに投与される。
【００４６】
ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は約２００ｍｇの用量で投与される。ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、少なくとも約９μｇの初回用量で投与される。ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、約２８μｇ、約５６μｇ又は約１１２μｇの維持用量で投与される。
【００４７】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、最初の治療サイクル、続いて無治療サイクル、続いて１回以上のコンソリデーションサイクルで投与される。
【００４８】
ある特定の例示的実施形態では、最初の治療サイクルは約４９〜約６３日である。ある特定の例示的実施形態では、最初の治療サイクルは約５６日である。
【００４９】
ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは約１４〜約２８日である。ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは約２１日である。
【００５０】
ある特定の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約１４〜約２８日である。ある特定の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約２１日である。
【００５１】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は１日目に対象に投与される。他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は約１５日目に対象に投与される。さらに他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は約１９日目に対象に投与される。
【００５２】
別の態様では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントを含む医薬が提供される。
【００５３】
別の態様では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントと併用して対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を含む医薬が提供される。
【００５４】
ある特定の例示的実施形態では、ＤＬＢＣＬは以前の治療に難治性であり、又は以前の治療後に再発している。
【００５５】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、例えば、持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）により対象に全身的に投与される。他の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、例えば、ＩＶにより対象に全身的に投与される。
【００５６】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に、又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される。
【００５７】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは毎日投与される。ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ２１日後に投与される。ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の１回以上の追加の二次用量はおよそ２１日ごとに投与される。
【００５８】
ある特定の例示的実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は約２００ｍｇの用量で投与される。ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、少なくとも約９μｇの初回用量で投与される。ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、約２８μｇ、約５６μｇ又は約１１２μｇの維持用量で投与される。
【００５９】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、最初の治療サイクル、続いて無治療サイクル、続いて１回以上のコンソリデーションサイクルで投与される。
【００６０】
ある特定の例示的実施形態では、最初の治療サイクルは約４９〜約６３日である。ある特定の例示的実施形態では、最初の治療サイクルは約５６日である。
【００６１】
ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは約１４〜約２８日である。ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは約２１日である。
【００６２】
ある特定の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約１４〜約２８日である。ある特定の例示的実施形態では、１回以上のコンソリデーションサイクルは各々が約２１日である。
【００６３】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は１日目に対象に投与される。他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は約１５日目に対象に投与される。さらに他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量は１日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量は約１９日目に対象に投与される。
【００６４】
上記の開示の概要は非限定的であり、開示されたバイオマーカー及び方法の他の特徴及び利点は、以下の図面、本開示の詳細な説明、実施例及び特許請求の範囲から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ブリナツモマブ及びペンブロリズマブ併用療法コホートについての研究デザイン及び治療概要を描いている。ＤＬＴ＝用量規制毒性；ＭＴＤ＝最大耐量。ブリナツモマブの最初のサイクルは８週間の持続期間になり、続いて２８日（±３日）のブリナツモマブ無治療間隔となる。ブリナツモマブの第２のコンソリデーションサイクルは、最初のサイクルと同じ用量で２８日間の持続期間となり、対象がサイクル１の後安定疾患又は部分／完全奏功を有する場合には、９μｇ／日で開始して目標用量に到達するまで毎週用量を漸増する。ペンブロリズマブは、コホートＩａについては研究１５日目に開始し、コホートＩｂ、ＩＩｂ及びＩＩＩｂについては研究１日目に開始し、コホートＩＩａ及びＩＩＩａについては研究１９日目に開始し、３５サイクルまでの間疾患進行まで３週間ごとに投与される。ａパート１：ペンブロリズマブと組み合わせたブリナツモマブの最大耐量（ＭＴＤ）を決定する。ＭＴＤは、６人の対象の≦１が用量規制毒性（ＤＬＴ）又は最大投与量（ＭＡＤ）を経験する用量レベルとして定義される。ｂパート２：ブリナツモマブとペンブロリズマブの組合せの有効性を評価するための拡大コホート。投与はパート１において確立したブリナツモマブのＭＴＤに基づいて決定される。ＤＬＴは、それが前もって定義された閾値に到達しないことを保証するために連続してモニターされる。ｃコホートＩａ、ＩＩａ及びＩＩＩａでは、ＤＬＴ観察期間はペンブロリズマブの最初の用量と同じ日に始まり（ｌａでは１５日並びにＩＩａ及びＩＩＩａでは１９日）、４２日間続く。コホートＩｂでは、ＤＬＴ観察期間はペンブロリズマブ／ブリナツモマブの組合せの開始の１日目に始まり、４２日間続く。コホートＩＩｂ及びＩＩＩｂでは、ＤＬＴ観察期間は、ブリナツモマブ目標用量（コホートＩｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂについてそれぞれ８日目２８μｇ／日、１５日目１１２μｇ／日、又は１５日目５６μｇ／日）に到達した後に始まり、２８日間続く。用量レベル評価チーム（ＤＬＲＴ）は利用可能なデータを審査して、ＤＬＴ基準により定義した場合、ブリナツモマブが安全であり許容可能であるかどうかを判定する。ｄパート２拡大コホートについての投与は、ブリナツモマブとペンブロリズマブの組合せの安全性及びパート１におけるブリナツモマブのＭＴＤに基づくことになる。
【図２Ａ】ブリナツモマブ構造を模式的に描いている。
【図２Ｂ】ブリナツモマブの作用様式を模式的に描いている。
【図３】コホートＩａについての（及びコホートＩａにおいてＭＴＤに到達した場合はパート２についての）評価のスケジュールを示す表を描いている。ＡＥ＝有害事象；ＣＢＣ＝全血球数；ＣＮＳ＝中枢神経系；ＣＲ＝完全奏功；ＣＳＦ＝脳脊髄液；ＣＴ＝コンピュータ断層撮影；ＤＬＢＣＬ＝びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ；ＦＤＧ＝フルオロデオキシグルコース；ＦＵ＝経過観察；ＩＶ＝静脈内；ＬＴＦＵ＝長期経過観察；ＭＲＤ＝微小残存病変；ＭＲＩ＝磁気共鳴画像法；ＭＴＤ＝最大耐量；ＮＧＳ＝次世代シーケンシング；ＰＥＴ＝ポジトロン断層撮影；ＰＫ＝薬物動態；ＰＲＯ＝患者報告アウトカム；ＳＡＥ＝重篤有害事象。ａ安全性経過観察は、それぞれのプロトコル指定療法（ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）の最後の用量の３０日後（＋７日）に発生する。ｂ研究治療の初日に完了する全ての手続きは、プロトコル要求療法の開始前に完了しなければならない。ｃブリナツモマブの初回用量は９μｇ／日になり、用量は、目標用量に到達するまで１週間間隔で漸増される。図１を参照されたい。ｄペンブロリズマブは研究１５日目に開始して投与される（２１日サイクル）。
【図４−１】コホートＩａについての（及びコホートＩａにおいてＭＴＤに到達した場合はパート２についての）ペンブロリズマブ投与及び関連する評価のスケジュールを示す表を描いている。ＣＢＣ＝全血球数；ＦＵ＝経過観察；ＭＴＤ＝最大耐量；ＰＫ＝薬物動態。ａペンブロリズマブ抗薬物抗体（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：１（研究１５日目）、２（研究３６日目）、４（研究７８日目）、６（研究１２０日目）、８（研究１６２日目）の注入前の２４時間以内、及びその後の４注入ごと、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に（又は対象が新たな抗がん治療を開始するまで）前用量（トラフ）で収集される。ｂペンブロリズマブＰＫ前用量試料（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１５日目）及びペンブロリズマブサイクル２（研究３６日目）、４（研究７８日目）、６（研究１２０日目）、及び８（研究１６２日目）の注入前の２４時間以内に、次に４サイクルごとに収集される（図３参照）。ｃＰＫ前用量試料は、ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１５日目）、次にペンブロリズマブのサイクル１の２日目（研究１６日目）、８日目（研究２２日目）、及び１５日目（研究２９日目）、サイクル８の１日目（研究１６２日目）の注入の３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される（図３参照）。
【図４−２】コホートＩａについての（及びコホートＩａにおいてＭＴＤに到達した場合はパート２についての）ペンブロリズマブ投与及び関連する評価のスケジュールを示す表を描いている。ＣＢＣ＝全血球数；ＦＵ＝経過観察；ＭＴＤ＝最大耐量；ＰＫ＝薬物動態。ａペンブロリズマブ抗薬物抗体（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：１（研究１５日目）、２（研究３６日目）、４（研究７８日目）、６（研究１２０日目）、８（研究１６２日目）の注入前の２４時間以内、及びその後の４注入ごと、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に（又は対象が新たな抗がん治療を開始するまで）前用量（トラフ）で収集される。ｂペンブロリズマブＰＫ前用量試料（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１５日目）及びペンブロリズマブサイクル２（研究３６日目）、４（研究７８日目）、６（研究１２０日目）、及び８（研究１６２日目）の注入前の２４時間以内に、次に４サイクルごとに収集される（図３参照）。ｃＰＫ前用量試料は、ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１５日目）、次にペンブロリズマブのサイクル１の２日目（研究１６日目）、８日目（研究２２日目）、及び１５日目（研究２９日目）、サイクル８の１日目（研究１６２日目）の注入の３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される（図３参照）。
【図５−１】コホートＩｂ、ＩＩｂ及びＩＩＩｂについての（及びこれらのコホートのいずれかにおいてＭＴＤに到達した場合はパート２についての）ペンブロリズマブ投与及び関連する評価のスケジュールを示す表を描いている。ＣＢＣ＝全血球数；ＦＵ＝経過観察；ＭＴＤ＝最大耐量；ＰＫ＝薬物動態。ペンブロリズマブ抗薬物抗体（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：１（研究１日目）、２（研究２２日目）、４（研究６４日目）、６（研究１０６日目）、８（研究１４８日目）の注入前の２４時間以内、及びその後の４注入ごと、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に（又は対象が新たな抗がん治療を開始するまで）前用量（トラフ）で収集される。ペンブロリズマブＰＫ前用量試料（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：ペンブロリズマブの第１日目（研究１日目）及びペンブロリズマブサイクル２（研究２２日目）、４（研究６４日目）、６（研究１０６日目）、及び８（研究１４８日目）の注入前の２４時間以内、次に４サイクルごとに収集される（図５参照）。ＰＫ前用量試料は、ペンブロリズマブの第１日目（研究１日目）、次にペンブロリズマブのサイクル１の２日目（研究２日目）、８日目（研究８日目）、及び１５日目（研究１５日目）、サイクル８の１日目（研究１４８日目）の注入３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される（図５参照）。
【図５−２】コホートＩｂ、ＩＩｂ及びＩＩＩｂについての（及びこれらのコホートのいずれかにおいてＭＴＤに到達した場合はパート２についての）ペンブロリズマブ投与及び関連する評価のスケジュールを示す表を描いている。ＣＢＣ＝全血球数；ＦＵ＝経過観察；ＭＴＤ＝最大耐量；ＰＫ＝薬物動態。ペンブロリズマブ抗薬物抗体（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：１（研究１日目）、２（研究２２日目）、４（研究６４日目）、６（研究１０６日目）、８（研究１４８日目）の注入前の２４時間以内、及びその後の４注入ごと、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に（又は対象が新たな抗がん治療を開始するまで）前用量（トラフ）で収集される。ペンブロリズマブＰＫ前用量試料（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：ペンブロリズマブの第１日目（研究１日目）及びペンブロリズマブサイクル２（研究２２日目）、４（研究６４日目）、６（研究１０６日目）、及び８（研究１４８日目）の注入前の２４時間以内、次に４サイクルごとに収集される（図５参照）。ＰＫ前用量試料は、ペンブロリズマブの第１日目（研究１日目）、次にペンブロリズマブのサイクル１の２日目（研究２日目）、８日目（研究８日目）、及び１５日目（研究１５日目）、サイクル８の１日目（研究１４８日目）の注入３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される（図５参照）。
【図６−１】コホートＩＩａ及びＩＩＩａについての（及びこれらのコホートのどちらかにおいてＭＴＤに到達した場合はパート２についての）ペンブロリズマブ投与及び関連する評価のスケジュールを示す表を描いている。ＣＢＣ＝全血球数；ＦＵ＝経過観察；ＭＴＤ＝最大耐量；ＰＫ＝薬物動態。ａペンブロリズマブ抗薬物抗体（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：１（研究１９日目）、２（研究４０日目）、４（研究８２日目）、６（研究１２４日目）、８（研究１６６日目）の注入前の２４時間以内、及びその後の４注入ごと、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に（又は対象が新たな抗がん治療を開始するまで）前用量（トラフ）で収集する。ｂペンブロリズマブＰＫ前用量試料（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１９日目）、及びペンブロリズマブサイクル２（研究４０日目）、４（研究８２日目）、６（研究１２４日目）、及び８（研究１６６日目）の注入前の２４時間以内、次に４サイクルごとに収集される（図７参照）。ｃＰＫ後用量試料は、ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１９日目）、次にペンブロリズマブのサイクル１の２日目（研究２０日目）、８日目（研究２６日目）、及び１５日目（研究３３日目）、サイクル８の１日目（研究１６６日目）の注入３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される（図７参照）。
【図６−２】コホートＩＩａ及びＩＩＩａについての（及びこれらのコホートのどちらかにおいてＭＴＤに到達した場合はパート２についての）ペンブロリズマブ投与及び関連する評価のスケジュールを示す表を描いている。ＣＢＣ＝全血球数；ＦＵ＝経過観察；ＭＴＤ＝最大耐量；ＰＫ＝薬物動態。ａペンブロリズマブ抗薬物抗体（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：１（研究１９日目）、２（研究４０日目）、４（研究８２日目）、６（研究１２４日目）、８（研究１６６日目）の注入前の２４時間以内、及びその後の４注入ごと、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に（又は対象が新たな抗がん治療を開始するまで）前用量（トラフ）で収集する。ｂペンブロリズマブＰＫ前用量試料（血清）は、ペンブロリズマブの以下の：ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１９日目）、及びペンブロリズマブサイクル２（研究４０日目）、４（研究８２日目）、６（研究１２４日目）、及び８（研究１６６日目）の注入前の２４時間以内、次に４サイクルごとに収集される（図７参照）。ｃＰＫ後用量試料は、ペンブロリズマブ治療の第１日目（研究１９日目）、次にペンブロリズマブのサイクル１の２日目（研究２０日目）、８日目（研究２６日目）、及び１５日目（研究３３日目）、サイクル８の１日目（研究１６６日目）の注入３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される（図７参照）。
【図７】髄外疾患の評価のための改訂チェソン基準を示す表を描いている。
【図８】ルガノ分類を使用する応答評価を示す表を描いている。５ポイントスケール：１．バックグラウンドを超える取込みなし；２．取込み≦縦隔；３．取込み＞縦隔、しかし≦肝臓；４．中程度の取込み＞肝臓；５．肝臓及び／又は新しい病変よりも著しく高い取込みＸ．リンパ腫と関係がありそうにない取込みの新領域が使用される（Ｄｅａｕｖｉｌｌｅ）。
【図９】コホートＩａの状態概要を描いている。
【図１０】コホートＩａ対象の概要を描いている。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本発明がより容易に理解され得るように、ある特定の技術的及び科学的用語を以下に具体的に定義する。本文書の他の箇所で特に定義されない限り、本明細書に使用されている全ての他の技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。
【００６７】
添付の特許請求の範囲を含む、本明細書に使用されている場合、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「この（ｔｈｅ）」のような単数形の単語は、文脈が明確に別様を指示しない限り、これらの対応する複数の参照を含む。
【００６８】
「約（ａｂｏｕｔ）」は数値的に定義されるパラメータ（例えば、ブリナツモマブ、ブリナツモマブバリアント、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片の投与量、又はブリナツモマブ、ブリナツモマブバリアント、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片を用いた治療時間の長さ）を修飾するのに使用される場合、パラメータはそのパラメータについての表明された数値の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は１０％上又は下に変動しうることを意味する。
【００６９】
「投与」及び「治療」は、これが動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官又は生体液に適用される場合、外因性薬剤、治療剤、診断剤又は組成物の、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官又は生体液との接触を指す。細胞の治療は、試薬の細胞との接触及び流体が細胞と接触する場合、試薬と流体との接触を包含する。「投与」及び「治療」はまた、例えば、試薬、診断剤、結合化合物による、又は別の細胞による、細胞のインビトロ及びエキソビボ治療も意味する。
【００７０】
本明細書に使用されている場合、「抗体」という用語は、所望の生物学的活性又は結合活性を示す抗体の任意の形態を指す。したがって、これは最も広い意味で使用され、特に、限定されないが、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体及びラクダ化単一ドメイン抗体を包含する。「親抗体」は、ヒト治療剤として使用するための抗体のヒト化のような、意図される使用のための抗体の修飾の前に免疫系の抗原への曝露によって得られる抗体である。
【００７１】
一般に、基本抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は２つの同一対のポリペプチド鎖を含み、各対は１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００〜１１０又はこれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。典型的に、ヒト軽鎖はカッパ及びラムダ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的に、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は、約１２又はこれ以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖はまた、約１０より多いアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．、ｅｄ．、第２版、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年））を参照のこと。
【００７２】
各軽鎖／重鎖対の可変領域は抗体結合部位を形成する。したがって、一般に無傷抗体は２つの結合部位を有する。二機能性又は二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は一般に同じである。
【００７３】
本明細書に使用されている場合、「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。これは軽鎖のＫａｂａｔ残基１０９及び重鎖のＫａｂａｔ残基１１３にまで及ぶ。
【００７４】
典型的に、重鎖及び軽鎖の両方の可変ドメインは、相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列され、特異的エピトープとの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方は、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインに対するアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１〜３２４２（１９９１年）；Ｋａｂａｔ（１９７８年）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１〜７５頁；Ｋａｂａｔら、（１９７７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９〜６６１６頁；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７年）Ｊ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７頁又はＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８〜８８３頁の定義に従う。
【００７５】
本明細書に使用されている場合、「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、ＣＤＲ（すなわち、軽鎖可変ドメイン内のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３並びに重鎖可変ドメイン内のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）由来のアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔら、（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＤＲ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（１９８７年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７頁（ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＤＲ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）も参照のこと。本明細書で使用される場合、用語「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基とは、本明細書でＣＤＲ残基と定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基のことである。
【００７６】
本明細書に使用されている場合、他に示されていない限り、「抗体断片」又は「抗原結合断片」とは、抗体の抗原結合断片、すなわち、全長抗体が結合した抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片、例えば１つ以上のＣＤＲ領域を保持する断片を指す。抗体結合断片の例には、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ナノボディ及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
【００７７】
特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、この結合が、例えば、偽陽性のような望ましくない結果を生じることなく、試料中の標的タンパク質の存在を決定する場合、その意図される標的に対して「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体又はこの結合断片は、非標的タンパク質との親和性より少なくとも２倍大きい、好ましくは少なくとも１０倍大きい、より好ましくは少なくとも２０倍大きい、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で標的タンパク質に結合する。本明細書で使用される場合、抗体は、所与のアミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１分子、成熟ヒトＣＤ１９又は成熟ヒトＣＤ３のアミノ酸配列を含むポリペプチドに、抗体がその配列を含むポリペプチドには結合するがその配列を欠くタンパク質には結合しない場合には、特異的に結合すると言われる。
【００７８】
「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えばヒト）に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であり又は相同であり、一方、鎖の残りは、別の種（例えばマウス）に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一である又は相同である抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限り、このような抗体の断片を指す。
【００７９】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生される場合、ネズミ炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれマウス又はラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００８０】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、ネズミ）抗体由来の配列を含有する抗体及びヒト抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全て又は実質的に全ては非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てはヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含む。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、親げっ歯動物抗体からヒト化抗体を区別するために必要な場合、抗体クローン名称に付加される。げっ歯動物抗体のヒト化形態は一般に親げっ歯動物抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、ある特定のアミノ酸置換が、親和性を増加させるために含まれてもよく、ヒト化抗体の安定性を増加させるために含まれてもよく、又は他の理由のために含まれてもよい。
【００８１】
「生物学的薬剤（Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」とは、腫瘍維持及び／若しくは成長を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体及び／又はｓｃ−Ｆｖなどの生体分子を意味する。
【００８２】
用語「ブリナツモマブ」とは、本明細書で使用される場合、ＢｉＴＥ（登録商標）、又は二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｎｇａｇｅｒｓ）としても知られるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体構築物のことである（Ｄｒｅｉｅｒ  Ｔ、Ｌｏｒｅｎｃｚｅｗｓｋｉ  Ｇ、Ｂｒａｎｄｌ  Ｃ、ら  Ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ、ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｈａｉｎ  ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００２年；１００（６）：６９０〜６９７頁；Ｓｃｈｌｅｒｅｔｈ  Ｂ、Ｋｌｅｉｎｄｉｅｎｓｔ  Ｐ、Ｆｉｃｈｔｎｅｒ  Ｉ、ら  Ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｂｙ  ａ  ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  Ｍｕｒｉｎｅ  ＣＤ３．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００６年；５５（７）：７８５〜７９６頁）。ブリナツモマブは、二重結合特異性を有するＢｉＴＥ（登録商標）抗体構築物である（図２）。Ｔ細胞にはその抗ＣＤ３部分が結合し、Ｂリンパ芽球及び他のＢ細胞には抗ＣＤ１９部分が結合する。ブリナツモマブのこの独特の特長のおかげで、ブリナツモマブは悪性細胞をＴ細胞と一過性に連結させ、それによって、結合した悪性細胞のＴ細胞媒介殺傷を誘導することが可能になる。
【００８３】
ブリナツモマブは、Ｂ前駆急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞を含む、Ｂ細胞によりもっぱら発現されるマーカーであるＣＤ１９を発現する細胞を、１．６×１０−９Ｍの親和性で特異的に標的にする。ブリナツモマブは、ＣＤ３とのもっと低い親和性相互作用（８．７×１０−８Ｍ）を介してＴ細胞を動員し活性化する。次にこれらの活性化されたＴ細胞は、インビトロで１０〜１００ｐｇ／ｍＬに及ぶ最大半量標的細胞溶解を誘導し、ブリナツモマブが極めて強力な分子であることを示す（Ｄｒｅｉｅｒら、２００２年）。
【００８４】
腫瘍細胞除去の経過中、活性化されたＴ細胞は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン（ＩＬ）−６及びＩＬ−２として炎症性サイトカインを合成し分泌し、これらのサイトカインは発熱又は血圧の低下などの症状を誘導する場合がある。インビトロデータは、ブリナツモマブ媒介Ｔ細胞活性化の結果としてのサイトカインの放出を実証しており、これは細胞傷害活性を損なうことなく副腎皮質ステロイドにより減弱することが可能である。インビボデータは、ブリナツモマブの最初の用量に続いてサイトカイン放出が最も顕著になることを示している。
【００８５】
ＣＤ３を介してＴ細胞をＣＤ１９＋腫瘍細胞溶解に向け直すその独特の能力のおかげで、ブリナツモマブは、細胞傷害性Ｔ細胞並びに既にプライムされたＣＤ４＋及びＣ８＋Ｔ細胞のポリクローナル応答による繰り返される標的細胞除去を誘発することが可能である。抗腫瘍活性は、広範囲のエフェクターの標的に対する（Ｅ対Ｔ）比内で効果的である。
【００８６】
ＣＤ１９＋標的細胞の非存在下では、サイトカインの細胞傷害性も放出も起こらない。ブリナツモマブは、細胞傷害性作用に関しては、標的細胞特異的及び依存的様式で厳密に作用する。ＣＤ１９＋標的細胞とＴ細胞の両方が存在することがその細胞傷害活性には必要とされる。
【００８７】
２０１７年７月現在で、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標））は、合衆国では再発又は難治性Ｂ細胞前駆ＡＬＬの治療に指示されている。ブリナツモマブは、合衆国以外の複数の国（例えば、欧州連合、メキシコ、カナダ、ノルウェー、アイスランド、オーストラリア及び韓国）でフィラデルフィア染色体陰性再発又は難治性Ｂ細胞前駆ＡＬＬに指示されている。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体構築物」（ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体を含む−これら両方の用語は本明細書では互換的に使用される場合もある）は、２つの結合ドメインを含む単一ポリペプチド鎖を意味する。そのようなＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体構築物は、本発明の方法／投与レジメンという文脈においていて好まれる。それぞれの結合ドメインは、抗体重鎖（「ＶＨ又はＨ領域」）由来の少なくとも１つの可変領域を含み、第１の結合ドメインのＶＨ領域はＣＤ３エプシロン分子に特異的に結合し、第２の結合ドメインのＶＨ領域はＣＤ１９に特異的に結合する。２つの結合ドメインは任意選択的に、短いポリペプチドスペーサーにより互いに連結されている。ポリペプチドスペーサーの非限定的例はＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｓ）及びそれらの繰り返しである。それぞれの結合ドメインは、抗体軽鎖（「ＶＬ又はＬ領域」）由来の１つの可変領域をさらに含んでいてもよく、第１及び第２の結合ドメインのそれぞれ内のＶＨ領域及びＶＬ領域は、例えば、欧州特許第６２３６７９号において開示され請求されているタイプであるが、いずれにせよ、第１の結合ドメインのＶＨ領域及びＶＬ領域並びに第２の結合ドメインのＶＨ領域及びＶＬ領域に、一緒になれば、それらの領域がそれぞれ第１及び第２の結合ドメインに特異的に結合することができるように互いに対合させるくらい長いポリペプチドリンカーを介して互いに連結されている。そのようなＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体構築物は、国際公開第９９／５４４４０号及び国際公開第２００４／１０６３８１号及び国際公開第２００８／１１９５６５号に極めて詳細に記載されている。
【００８９】
用語「結合ドメイン」は、本発明に関連して、所与の標的構造／抗原／エピトープに特異的に結合する／これと相互作用するポリペプチドのドメインを特徴付ける。したがって、結合ドメインは「抗原相互作用部位」である。用語「抗原相互作用部位」とは、本発明に従えば、特定の抗原又は抗原の特定の基、例えば、異なる種において同一の抗原と特異的に相互作用することができるポリペプチドのモチーフを定義する。前記結合／相互作用は、「特異的認識」を定義するとも理解されている。用語「特異的に認識する」とは、本発明に従えば、本明細書で定義されるように、抗体分子が、抗原、例えば、ヒトＣＤ３抗原、ヒトＣＤ１９抗原、及び／又はヒトＰＤ−１抗原の少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、さらに好ましくは少なくとも４つのアミノ酸と特異的に相互作用する及び／又は結合することができることを意味する。そのような結合は、「鍵と鍵穴原理」の特異性により例証しうる。したがって、結合ドメインのアミノ酸配列中の特定のモチーフと抗原は、その一次、二次又は三次構造の結果として並びに、前記構造の二次修飾の結果として互いに結合する。抗原相互作用部位とその特異的抗原の特異的相互作用は、前記部位と抗原の単純な結合を同様にもたらし得る。さらに、結合ドメイン／抗原相互作用部位とその特異的抗原との特異的相互作用は、例えば、抗原の立体構造の変化、抗原のオリゴマー化、等を誘導するせいで、代わりに、シグナルを開始させ得る。本発明に従った結合ドメインの好ましい例は抗体である。結合ドメインはモノクローナル若しくはポリクローナル抗体でもよく、又はモノクローナル若しくはポリクローナル抗体由来でもよい。
【００９０】
ヒトＣＤ１９タンパク質はＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１５３９１を有する。ヒトＣＤ３タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９６９３（ＣＤ３Ｇ）、Ｐ０４２３４（ＣＤ３Ｄ）、Ｐ０７７６６（ＣＤ３Ｅ）及びＰ２０９６３（ＣＤ３Ｚ）を有するガンマ、デルタ、エプシロン及びゼータサブユニットを含む。
【００９１】
ある特定の例示的実施形態では、本発明の方法／投与レジメンにおいて適用される二重特異性抗体構築物は、ドメイン配置ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）を有する。
【００９２】
しかし、本発明の方法は、
ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）、
ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）、
ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）、
ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）、
ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）、
ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）、又は
ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）
などの他のドメイン配置のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体構築物を用いて実行可能であることも想定されている。
【００９３】
【表１】
2020536923.tif 000002
【００９４】
ある特定の例示的実施形態では、本発明の方法において適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体構築物は、
（ａ）ＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨ（配列番号１）として示されるＣＤ３  ＣＤＲ−Ｈ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２）として示されるＣＤ３  ＣＤＲ−Ｈ２、及びＹＹＤＤＨＹＣＬＤＹ（配列番号３）として示されるＣＤ３  ＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖の抗ＣＤ３  ＣＤＲ；並びに／又は
（ｂ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＮ（配列番号４）として示されるＣＤ３  ＣＤＲ−Ｌ１、ＤＴＳＫＶＡＳ（配列番号５）として示されるＣＤ３  ＣＤＲ−Ｌ２、及びＱＱＷＳＳＮＰＬＴ（配列番号６）として示されるＣＤ３  ＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖の抗ＣＤ３  ＣＤＲ；並びに／又は
（ｃ）ＧＹＡＦＳＳＹＷＭＮ（配列番号７）として示されるＣＤ１９  ＣＤＲ−Ｈ１、ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ（配列番号８）として示されるＣＤ１９  ＣＤＲ−Ｈ２、及びＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ（配列番号９）として示されるＣＤ１９  ＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖の抗ＣＤ１９  ＣＤＲ；並びに／又は
（ｄ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ（配列番号１０）として示されるＣＤ１９  ＣＤＲ−Ｌ１、ＤＡＳＮＬＶＳ（配列番号１１）として示されるＣＤ１９  ＣＤＲ−Ｌ２、及びＱＱＳＴＥＤＰＷＴ（配列番号１２）として示されるＣＤ１９  ＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖の抗ＣＤ１９  ＣＤＲ
を含む。
【００９５】
ある特定の例示的実施形態では、本発明の方法において適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体構築物は、重及び軽鎖のＣＤ３  ＣＤＲを含む。他の例示的実施形態では、本発明の方法において適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体構築物は、重及び軽鎖のＣＤ３  ＣＤＲ並びに重及び軽鎖のＣＤ１９  ＣＤＲを含む。
【００９６】
代わりに、本発明の方法において適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体構築物が、
（ａ）
【００９７】
【化１】
2020536923.tif 000003
として示されるＣＤ１９可変重鎖（
【００９８】
【化２】
2020536923.tif 000004
として示されるヌクレオチド配列によりコードされる）及び／又は
（ｂ）
【００９９】
【化３】
2020536923.tif 000005
として示されるＣＤ１９可変軽鎖（
【０１００】
【化４】
2020536923.tif 000006
として示されるヌクレオチド配列によりコードされる）及び／又は
（ｃ）
【０１０１】
【化５】
2020536923.tif 000007
として示されるＣＤ３可変重鎖（
【０１０２】
【化６】
2020536923.tif 000008
として示されるヌクレオチド配列によりコードされる）及び／又は
（ｄ）
【０１０３】
【化７】
2020536923.tif 000009
として示されるＣＤ３可変軽鎖（
【０１０４】
【化８】
2020536923.tif 000010
として示されるヌクレオチド配列によりコードされる）
を含むことが好ましい。
【０１０５】
ある特定の例示的実施形態では、本発明の方法において適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体構築物は、ＣＤ１９可変重及び軽鎖並びに／又はＣＤ３可変重及び軽鎖を含む。ある特定の例示的実施形態では、本発明の方法において適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖抗体構築物は、ＣＤ１９可変重及び軽鎖並びにＣＤ３可変重及び軽鎖を含む。
【０１０６】
ある特定の例示的実施形態では、前記二重特異性一本鎖抗体構築物は、
（ａ）
【０１０７】
【化９】
2020536923.tif 000011
として示されるアミノ酸配列；
（ｂ）
【０１０８】
【化１０】
2020536923.tif 000012
として示される核酸配列によりコードされるアミノ酸配列；
（ｃ）（ｂ）の核酸配列に少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％同一性を有する核酸配列にコードされ、ＣＤ３及びＣＤ１９に特異的に結合することができるアミノ酸配列；及び
（ｄ）（ｂ）のヌクレオチド配列に対して遺伝コードの結果として縮重している核酸配列によりコードされるアミノ酸配列であって、ＣＤ３及びＣＤ１９に特異的に結合することができるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０１０９】
「がん」、「がん性」又は「悪性」という用語は、典型的に、調節されていない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指す又は表す。
【０１１０】
ある特定の例示的実施形態では、がんはリンパ腫である。本明細書で使用される場合、「リンパ腫」とは、リンパ球から成長する血液細胞がんの集団のことである。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性中枢神経系リンパ腫及び同類の物）、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び同類の物）又はＮＫ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない。ブリナツモマブ／ペンブロリズマブ併用療法に応答性であるある特定の例示的実施形態に従ったリンパ腫の例はＤＬＢＣＬである。
【０１１１】
ある特定の例示的実施形態では、ＤＬＢＣＬにより引き起こされるリンパ節組織及び／又は節外性リンパ腫の腫瘍状塊は、腫瘍が約１０×１０ｍｍよりも大きい、約１５×１５ｍｍよりも大きい、又は約２０×２０ｍｍよりも大きい又はそれよりもはるかに大きいサイズを有することを特徴とする。同様に、腫瘍を三次元で決定する場合、ＤＬＢＣＬにより引き起こされるリンパ節組織及び／又は節外性リンパ腫の腫瘍状塊は、腫瘍が約１０×１０×１０ｍｍよりも大きい、約１５×１５×１５ｍｍよりも大きい、又は約２０×２０×２０ｍｍよりも大きい又はそれよりもはるかに大きいサイズを有することにより特徴付けることができる。
【０１１２】
リンパ節組織は好ましくは、リンパ節（リンパ節領域及び／又はリンパ構造体を含む）及び脾臓を含む。リンパ節領域はリンパ節及び周辺組織の領域と定義することが可能である。例は、首の頚部リンパ節、脇の下の腋窩リンパ節、鼠径部の鼠径リンパ節、及び／又は胸の縦隔リンパ節を含む。リンパ構造体は、リンパ節、脾臓及び胸腺などのリンパ系の一部である器官又は構造体と定義することが可能である。
【０１１３】
したがって、前述の実施形態の一部では、患者は、とりわけ、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はさらに多くの拡大したリンパ節（複数可）を有する。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「節外性リンパ腫」とは、所定のステージ分類手順後、一次治療を向けなければならない場合が多い、臨床的に「優勢な」節外性成分とともにリンパ節の転移が全くない又はごく「わずか」であるリンパ腫のことである。ある特定の例示的実施形態では、節外性リンパ腫は中枢神経系（ＣＮＳ）、皮膚組織、乳房、肺、肝臓、消化管、尿生殖器官、眼組織、骨髄及び／又は骨を含む。
【０１１５】
本明細書に使用されている場合、「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲｓ」は、他に示されていない限り、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用して定義されている、免疫グロブリン可変領域における相補性決定領域（複数可）を意味する。
【０１１６】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスには、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖又は腫瘍成長に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。本発明の治療方法に有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞傷害剤が含まれる。
【０１１７】
本明細書に使用されている場合、「コチア（Ｃｈｏｔｈｉａ）」は、本明細書に参照によって組み込まれる、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、ＪＭＢ  ２７３：９２７〜９４８頁（１９９７年）に記載されている抗体ナンバリングシステムを意味する。
【０１１８】
「保存的に修飾されたバリアント」又は「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性又は抗原親和性及び／若しくは特異性のような他の所望の特性を変化させる（又は実質的に変化させる）ことなく変化が頻繁に行われ得るような、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格コンホメーション及び剛性など）を有する他のアミノ酸によるタンパク質におけるアミノ酸の置換を指す。当業者は一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎら、（１９８７年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、２２４頁（第４版）を参照のこと）。さらに、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は生物学的活性を破壊する可能性が低い。
【０１１９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」のような変形は、包括的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するためであるが、明示的な言語又は必要な含意のために文脈が別様を必要としない限り、本発明の実施形態のいずれかの操作又は有用性を実質的に高めることができるさらなる特徴の存在又は追加を除外しないように本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用されている。
【０１２０】
本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用されている場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のような変形は、任意の列挙された要素又は要素の群の包含、及び指定された投薬レジメン、方法又は組成物の基本的特性又は新規特性を実質的に変化させない、他の要素、列挙された要素と類似又は異なる性質の任意選択的な包含を示す。非限定的な例として、遺伝子シグネチャースコアが遺伝子の指定されたリストからなる遺伝子の組についての複合ＲＮＡ発現スコアとして定義される場合、当業者は、この遺伝子シグネチャースコアが、このような包含が予測力に実質的に影響を及ぼさない場合、１つ以上のさらなる遺伝子、好ましくは３つ以下のさらなる遺伝子について決定されたＲＮＡ発現レベルを含み得ることを理解する。
【０１２１】
本明細書に使用されている場合、「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。
【０１２２】
「相同性」とは、２つのポリペプチド配列が最適に整列される場合のこれらの間の配列類似性を指す。２つの比較される配列の両方における位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占められる場合、例えば、２つの異なる抗体の軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニンによって占められる場合、２つの抗体はこの位置において相同である。相同性のパーセントは、比較される位置の総数で割った、２つの配列によって共有される相同位置の数×１００である。例えば、配列が最適に整列される場合、２つの配列中の１０個の位置のうちの８個が一致又は相同である場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、比較は、２つの配列が最大パーセント相同性を与えるように整列される場合に行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実施されてもよく、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたるそれぞれの配列間の最大の一致を与えるように選択される。
【０１２３】
以下の参考文献は、しばしば配列分析のために使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ  ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９０年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０頁；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら、（１９９３年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３：２６６〜２７２頁；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら、（１９９６年）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１〜１４１頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９７年）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２頁；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら、（１９９７年）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：６４９〜６５６頁；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら、（１９９３年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９〜１６３頁；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら、（１９９４年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７〜７０頁；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＣＯＲＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」、Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８年）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．）、３４５〜３５２頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」、Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８年）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．）、３５３〜３５８頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５〜５６５頁；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら、（１９９１年）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６〜７０頁；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら、（１９９２年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５〜１０９１９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９３年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０〜３００頁；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２２６４〜２２６８頁；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７頁；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４年）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２〜２０３９頁；及びＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」、Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ、ｅｄ．）、（１９９７年）、１〜１４頁、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎ．Ｙ。
【０１２４】
「単離された抗体」及び「単離された抗体断片」とは、精製状態を指し、このような文脈において、名付けられた分子は、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物のような他の生物学的分子又は細胞残屑及び成長培地のような他の物質を実質的に含まないことを意味する。一般に、「単離された」という用語は、本明細書に記載されているような結合化合物の実験的又は治療的使用を実質的に妨害する量で存在しない限り、このような物質の完全な不在又は水、緩衝剤若しくは塩の不在を指すことを意図しない。
【０１２５】
本明細書に使用されている場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ）によって開発された免疫グロブリンアラインメント及び番号付けシステムを意味する。
【０１２６】
本明細書に使用されている場合、「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」は、実質的に均一な抗体の集団を指し、すなわち、集団を含む抗体分子は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いてアミノ酸配列において同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は典型的に、しばしば異なるエピトープに特異的である、これらの可変ドメイン、特にこれらのＣＤＲに異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体の集団から得られているという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするとは解釈されない。例えば、本発明に従って使用されているモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５頁によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得る又は組換えＤＮＡ法によって作製され得る（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照のこと）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４〜６２８及びＭａｒｋｓら、（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７頁に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１頁も参照のこと。
【０１２７】
「インターフェロンガンマ」及び「ＩＦＮγ」（免疫又はＩＩ型インターフェロンとも呼ばれる）とは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞並びに内皮細胞及び線維芽細胞のような他の細胞型の活性化、成長及び分化を含む、免疫及び炎症応答のほぼ全ての段階の調節に関与する多面的サイトカインを指す。ＩＦＮγは、抗原提示細胞におけるＭＨＣ発現を増強し、また、抗腫瘍効果を増強するためにリンパ球を活性化する際に重要な役割も果たす。
【０１２８】
ＩＦＮγは、腫瘍特異的Ｔ細胞に対する腫瘍抗原提示を増加させ、ＮＫ細胞障害性に対する感受性を増加させることによって腫瘍進行及び成長の抑制に寄与し得る。腫瘍に対する免疫応答を促進することに加えて、ＩＦＮ−γはまた、腫瘍抑制因子の発現を誘導することもできる。
【０１２９】
「オリゴヌクレオチド」とは、通常、長さが５〜１００の連続塩基であり、最も頻繁には、長さが１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２０、１５〜５０、１５〜４０、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０又は２０〜２５の連続塩基である核酸を指す。
【０１３０】
「患者」又は「対象」とは、療法が所望される又は臨床試験、疫学研究に参加している若しくは対照として使用されている任意の単一の対象を指し、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコなどのような哺乳動物獣医学的患者並びに非ヒト霊長類、ラット、マウス、イヌ、ウサギなどのような研究動物が含まれる。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「ペンブロリズマブ」とは、ＰＤ−１に結合し遮断するヒト化モノクローナル抗体のことである。ペンブロリズマブは、ＰＤ−１と、このリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を遮断し、これによって腫瘍細胞及び健康な細胞の両方に影響を及ぼし得るＴリンパ球を活性化させることによって、腫瘍細胞を検出し、これに対抗するのに役立つ身体の免疫系の能力を増加させることによって作用する。
【０１３２】
ヒトＰＤ−１の配列はＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＵＭＦ３を有する。
【０１３３】
ペンブロリズマブ単剤療法は、非応答個体において見出されるレベルよりも高い、ベースラインＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤の密度、ＩＦＮγ遺伝子シグネチャー及びＰＤ−Ｌ１発現を有する罹患した個体において黒色腫、非小細胞肺がん及び頭頸部の扁平上皮癌を治療することが知られている。
【０１３４】
本明細書に使用されている場合、「ペンブロリズマブ」とは、全ての目的のためにこれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１６１９６１７３並びにＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．８，３５４，５０９及び８，９００，５８７に記載されている、商標名ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）として市販されているモノクローナル抗体並びにこれらのバリアント及び抗原結合断片を指す。ペンブロリズマブは、以下に記載されている、重鎖ドメイン、軽鎖ドメイン、重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、重鎖相補性決定配列及び軽鎖相補性決定配列のうちの１つ又はいずれかの組合せによって特徴付けられ得る。
【０１３５】
ペンブロリズマブは、
【０１３６】
【化１１】
2020536923.tif 000013
として示される重鎖配列及び
【０１３７】
【化１２】
2020536923.tif 000014
として示される軽鎖配列を含み得る。
【０１３８】
ペンブロリズマブは、
【０１３９】
【化１３】
2020536923.tif 000015
として示される重鎖可変（ＶＨ）ドメイン配列及び
【０１４０】
【化１４】
2020536923.tif 000016
として示される軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み得る。
【０１４１】
ペンブロリズマブは、以下の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）：ＮＹＹＭＹ（ＨＣＤＲ１、配列番号２７）；ＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮ（ＨＣＤＲ２、配列番号２８）；及びＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹ（ＨＣＤＲ３、配列番号２９）を含み得る。
【０１４２】
ペンブロリズマブは、以下の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）：ＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨ（ＬＣＤＲ１、配列番号３０）；ＬＡＳＹＬＥＳ（ＬＣＤＲ２、配列番号３１）；及びＱＨＳＲＤＬＰＬＴ（ＬＣＤＲ３、配列番号３２）を含み得る。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、配列番号２７、２８及び２９の重鎖ＣＤＲ並びに配列番号３０、３１及び３２の軽鎖ＣＤＲを含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。
【０１４４】
他の実施形態では、配列番号２５及び配列番号２６のＶＨ／ＶＬ配列対由来の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。
【０１４５】
さらに他の好ましい実施形態では、配列番号２５を含む重鎖可変領域若しくはこのバリアント及び／又は配列番号２６を含む軽鎖可変領域若しくはこのバリアントを含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。他の実施形態では、ペンブロリズマブバリアント又はこの抗原結合断片は、配列番号２５に対して少なくとも８０％の配列相同性若しくは同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号２６に対して少なくとも８０％の配列相同性又は同一性（ｉｄｅｎｔｉｆｙ）（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１４６】
本明細書に使用されている場合、「重鎖可変領域配列のバリアント」は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において１７個までの保存的アミノ酸置換を有すること、好ましくはフレームワーク領域において１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満又は５個未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一である配列である。本明細書に使用されている場合、「軽鎖可変領域配列のバリアント」は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において５個までの保存的アミノ酸置換を有すること、好ましくはフレームワーク領域において４個未満、３個未満又は２個未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一である配列である。
【０１４７】
さらに他の実施形態では、配列番号２３を含む重鎖若しくはこのバリアント及び／又は配列番号２４を含む軽鎖若しくはこのバリアントを含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。他の実施形態では、ペンブロリズマブバリアント又はこの抗原結合断片は、配列番号２３に対して少なくとも８０％の配列相同性若しくは同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む重鎖及び／又は配列番号２４に対して少なくとも８０％の配列相同性若しくは同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「ブリナツモマブバリアント」又は「ペンブロリズマブバリアント」とは、フレームワーク領域に（すなわち、ＣＤＲの外側に）最大５つの保存的アミノ酸置換を有し、好ましくはフレームワーク領域に４つ、３つ又は２つ未満の保存的アミノ酸置換を有する、並びにフレームワーク領域に（すなわち、ＣＤＲの外側に）最大１７の保存的アミノ酸置換を有し、好ましくはフレームワーク領域に１０、９つ、８つ、７つ、６つ又は５つ未満の保存的アミノ酸置換を有する、及び好ましくはフレームワーク領域に４つ、３つ又は２つ未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、それぞれブリナツモマブ又はペンブロリズマブの配列と同一である重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体のことである。言い換えると、ブリナツモマブ及びブリナツモマブバリアント又はペンブロリズマブ及びペンブロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それぞれその完全長軽及び重鎖配列に３つ又は６つ以下の他の位置に保存的アミノ酸置換を有するせいで互いに異なっている。ブリナツモマブバリアントは、以下の特性：ＣＤ１９に対する結合親和性、ＣＤ３に対する結合親和性及びインビボでの中和効果に関してはブリナツモマブと実質的に同じである又はそれよりも優れている。ペンブロリズマブバリアントは、以下の特性：ＰＤ−１に対する結合親和性及びインビボでの中和作用に関して、ペンブロリズマブと実質的に同じである又はペンブロリズマブよりも良好である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、ペンブロリズマブのバイオシミラーが提供される。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、用語「バイオ後続品」は、バイオ後続品を参考製品に「高度に類似している」製品と定義している（臨床的に不活性な成分のわずかな相違点があるが）米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）及び／若しくはカナダ保健省により公表されている実施上の定義、又は世界中の別の規制当局が使用している類似する定義と矛盾しないように使用される。実際には、安全性、純度及び効力に関して、参照製品とバイオシミラー製品との間に臨床的に有意義な相違は存在するべきではない。ある特定の実施形態では、二重盲検の単回用量比較薬物動態（ＰＫ）交差研究が、ペンブロリズマブを候補バイオシミラー抗体と比較して同等のバイオアベイラビリティを決定するために実施される。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、用語「参考製品」は、市販のペンブロリズマブ又は市販のブリナツモマブを指すのに使用される。
【０１５２】
本明細書に使用されている場合、「ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答基準」は、必要に応じて、応答が測定される状況に基づいて標的病変又は非標的病変について、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８〜２４７頁（２００９年）に記載されている定義を意味する。
【０１５３】
「応答患者」とは、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に対する特定の抗腫瘍応答を指す場合、患者が抗腫瘍応答を示したことを意味する。
【０１５４】
本明細書に参照される腫瘍又は任意の他の生物学的物質に言及する場合、「試料」は、対象から除去された試料を意味する。生体試料は、悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を有する体液（例えば、血液、血清、血漿、尿、唾液、滑液、髄液及び同類の物）及び組織供給源を含む。患者から組織生検及び体液を入手するための方法は当技術分野では公知である。一般的に、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、特に、Ｂ細胞及びＴ細胞を含む生体試料が供給源として好ましい。
【０１５５】
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、特に、Ｂ細胞及びＴ細胞を含む試料は、ヒト患者の末梢血から採取するのが好ましい。他の好ましい試料は、全血、血清、血漿又は滑液であり、血漿又は血清が最も好ましい。
【０１５６】
患者から入手される別の好ましい試料はリンパ節生検である。リンパ節生検は、例えば、異常なリンパ節の摘出生検又は関連のある臓器の豊富な切開生検を用いて入手される。一部の場合、切断針生検は診断には適切な組織を提供することが可能である。さらに、適切な骨髄生検検査を実施しうる。診断は遺伝子発現プロファイリングにより補完することが可能である。さらに好ましくは、診断は、好ましくはリンパ系新生物のＷＨＯ分類を適用することにより、リンパ腫、特にＤＬＢＣＬを診断した経験のある血液病理学者により行われるのが好ましい（Ｔａｂｌｅ  １  ｏｎ  ｐａｇｅ  ３０  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｍｉｔａｇｅ  ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ（２００７年）、１１０巻（１）：２９〜３６頁参照）。初診を明白にするため、免疫組織化学を実施し、時折、細胞遺伝学又は蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を適用するのも好ましい場合がある。
【０１５７】
本発明の一実施形態では、ＤＬＢＣＬは、本明細書に記載される症状に従って並びに／又はリンパ節生検検査、免疫組織化学、細胞遺伝学、遺伝子プロファイリング及び／若しくはＦＩＳＨなどの本明細書に記載される手段及び方法を適用することにより診断される。
【０１５８】
診断が行われ、好ましくは、確認された後は、さらに経験豊かな血液病理学者による再生検検査により再ステージ分類並びに／又はコンピュータ断層撮影、超音波画像診断、及び／若しくは胸、腹部及び／若しくは骨盤のＰＥＴスキャンを含むさらなる画像研究などの追加の検査が実施されて、この疾患が身体において転移している程度に関するさらに多くの情報を入手する。このプロセスはステージ分類と呼ばれる。これらの検査の結果は、最も効果的な一連の治療を決定するのに役立つ。
【０１５９】
身体のどの領域が濾胞性リンパ腫に冒されているのかを判定する一助とするのにいくつかのステージ分類検査が利用可能である。実行しうる検査は、ＣＴスキャン、血液検査、骨髄生検検査及び／又はＰＥＴスキャンを含む。
【０１６０】
ステージ分類は、診断時にリンパ系のどれくらいが関与しているかに基づいて患者を群（ステージ）に分ける。ステージ分類は、ヒトの予後及び治療選択肢を判定する一助となる。
【０１６１】
リンパ腫のステージは以下の通りに定義することが可能である。
ステージＩ−１つのリンパ節領域のみが関与している、又は１つのリンパ構造体のみが関与している。
ステージＩＩ−横隔膜の同じ側の２つ以上のリンパ節領域又はリンパ節構造体が関与している。
ステージＩＩＩ−横隔膜の両側のリンパ節領域又は構造体が関与している。
ステージＩＶ−肝臓、肺、又は骨髄などの、リンパ節領域又は構造体以外のいくつかの臓器又は組織の広範囲な関与が存在する。
【０１６２】
ステージが割り当てられると、発熱、体重減少、又は寝汗があるかどうかを示すためにステージは文字、Ａ又はＢも含む。「Ａ」はこれらの症状がないことを意味し、「Ｂ」はこれらの症状があることを意味する。例えば、ステージ１Ｂ疾患のヒトは、１つのリンパ節領域にがんのエビデンスがあり「Ｂ」症状（発熱、体重減少及び／又は寝汗）がある。
【０１６３】
本発明では、ＤＬＢＣＬは、Ｃｈｅｓｏｎら、（２００７年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５（５）：５７９〜５８６頁に示される基準に従ってステージ分類されるのが好ましい。
【０１６４】
「持続的応答」は、治療剤又は本明細書に記載されている併用療法による治療の停止後の持続的治療効果を意味する。一部の実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じである又は治療期間より少なくとも１．５、２．０、２．５若しくは３倍長い持続時間を有する。
【０１６５】
「標準的治療の全身抗がん療法」とは、当業者によく知られている１種以上の生物学的療法（例えば、免疫療法）及び／又は１種以上の細胞毒性化学療法を含み得る、特定の患者における特定のがんについて臨床医が従う、医学的に許容される診断及び治療プロセスを指す。本明細書に使用されている場合、標準的治療の全身抗がん療法は、ブリナツモマブ／ペンブロリズマブ併用療法を除外する。
【０１６６】
「組織切片」とは、組織試料の単一の部分又は片、例えば、正常組織又は腫瘍の試料から切断された組織の薄い切片を指す。
【０１６７】
ＤＬＢＣＬを「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書で使用される場合、例えば、がん細胞の数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の減少、又は腫瘍転移若しくは腫瘍成長速度の減少などの、少なくとも１つのプラスの治療効果を達成するために、ブリナツモマブ、ブリナツモマブバリアント、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片をＤＬＢＣＬに罹っていると診断された対象に投与することを意味する。
【０１６８】
がんにおける陽性の治療効果は多くの手段において測定され得る（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９年）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、前出を参照のこと）。一部の好ましい実施形態では、ブリナツモマブ、ブリナツモマブバリアント、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準を使用して評価される。一部の実施形態では、治療的に有効な量によって達成される治療は、部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）、無病生存率（ＤＦＳ）、客観的奏効（ＯＲ）又は全生存率（ＯＳ）のうちのいずれかである。原発性又は続発性肝がん患者を治療するのに有効である本明細書に記載されている療法の投薬レジメンは、患者の疾患状態、年齢及び体重並びに対象において抗がん応答を誘発する療法の能力のような要因に応じて変化し得る。本発明の治療方法、医薬及び使用の実施形態は、あらゆる対象において陽性の治療効果を達成するのに有効ではないかもしれないが、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定及びウィルコクソン検定のような当該技術分野において公知の任意の統計的検定によって決定して統計学的に有意な数の対象において有効でなければならない。
【０１６９】
「腫瘍」とは、原発性又は続発性肝がんと診断された又は原発性又は続発性肝がんを有することが疑われる対象に適用される場合、いずれかの大きさの悪性又は潜在的に悪性の新生物又は組織塊を指す。固形腫瘍は、通常、嚢胞又は液体領域を含有しない組織の異常な成長又は塊である。異なる型の固形腫瘍は、これらを形成する細胞の型に由来する。固形腫瘍の例は、肉腫、癌及びリンパ腫である。白血病（血液がん）は一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【０１７０】
「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さ及び幅として測定され得る腫瘍の全体のサイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象から除去したときの腫瘍の寸法を測定すること、又はイメージング技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ若しくはＭＲＩスキャンを使用して体内にある間に腫瘍の寸法を腫瘍の寸法を測定することのような、当該技術分野において公知の様々な方法によって決定され得る。
【０１７１】
方法、使用及び医薬
一態様では、本発明は、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアント、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を含む併用療法を個人に施すステップを含む、個人においてがんを治療するための方法に関する。
【０１７２】
併用療法はまた、１種以上のさらなる治療剤も含んでもよい。さらなる治療剤は、例えば、化学療法剤、生物療法剤、免疫原性物質（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原又は核酸によりパルス化された樹状細胞のような抗原提示細胞、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）及び限定されないが、ＧＭ−ＣＳＦのような免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であってもよい。さらなる治療剤の特定の投薬量及び投薬スケジュールは、さらに変化させてもよく、最適な用量、投与スケジュール及び投与経路は、使用される特定の治療剤に基づいて決定される。
【０１７３】
化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体のトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（このアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；クロラムブチル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンのようなニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エンジイン抗生物質のような抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマｌｌ（ｇａｍｍａｌｌ）及びカリケアマイシンファイｌｌ（ｐｈｉｌｌ）、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照のこと；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；クロドロネートのようなビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ（ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ）−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル及びドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＴＰ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｍｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。また、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹＩ  １７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）のような腫瘍に対するホルモン作用を調節する又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール及びアナストロゾールのような、副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンのような抗アンドロゲン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。
【０１７４】
本発明の併用療法における各々の治療剤は、標準的な薬務に従って、単独で投与され得る又は治療剤並びに１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含む同じ医薬（本明細書において医薬組成物とも称される）中で投与され得る。
【０１７５】
本発明の併用療法における各々の治療剤は、同時に（すなわち、同じ医薬中で）投与され得るか、併用して投与され得る（すなわち、別々の医薬中で任意の順序で一方の直後に他方が投与される）か、又は任意の順序で連続して投与され得る。連続投与は、併用療法での治療薬が異なる剤形である（１つの薬剤が錠剤又はカプセルであり別の薬剤が無菌液体である）並びに／又は異なる投与スケジュールで投与される、例えば、少なくとも毎日投与される生物学的製剤及び、週１回、２週間ごとに１回、若しくは３週間ごとに１回などの投与される回数がもっと少ない生物学的製剤並びに／又は異なる時間の間投与される、例えば、１つの治療薬は３０分間静脈内に投与され１つの治療薬は１時間を超える時間ＣＩＶＩ投与される場合に、特に有用である。
【０１７６】
特に好ましい実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与前に投与される。他の特に好ましい実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と同時に投与される。他の実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与後に投与される。
【０１７７】
一部の実施形態では、併用療法における治療剤のうちの少なくとも１つは、同じがんを治療するための単剤療法として薬剤が使用される場合に典型的に利用される同じ投薬レジメン（用量、頻度及び治療期間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者は、薬剤が単剤療法として使用される場合より、併用療法における治療剤の少なくとも１種の少ない総量、例えば、より少ない用量、より少ない頻度の用量及び／又はより短い治療期間を受ける。
【０１７８】
本発明の併用療法は、腫瘍を除去するための手術の前又は後に使用されてもよく、放射線療法の前、間又は後に使用されてもよい。
【０１７９】
一部の実施形態では、本発明の併用療法は、以前に生物療法剤又は化学療法剤により治療されていなかった患者、すなわち、がん治療未経験である患者に投与される。他の実施形態では、併用療法は、以前の療法の後（例えば、ブリナツモマブ／ペンブロリズマブ併用療法ではない全身抗がん療法による不成功又は無効な療法の後）に持続的応答を達成できなかった患者、すなわち、がん治療経験のある患者に投与される。
【０１８０】
本発明の併用療法は典型的に、触診によって見出される、又はＭＲＩ、超音波若しくはＣＡＴスキャンのような当該技術分野において周知のイメージング技術によって見出されるのに十分な大きさである腫瘍を治療するために使用される。
【０１８１】
本発明の併用療法のための投薬レジメン（本明細書において投与レジメンとも称される）の選択は、実体の血清又は組織代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫原性及び治療される個体における標的細胞、組織又は器官の接近可能性を含む、いくつかの要因に依存する。好ましくは、投薬レジメンは、許容可能なレベルの副作用と調和して患者に送達される各治療剤の量を最大にする。したがって、組合せにおける各々の生物療法剤及び化学療法剤の用量及び投薬頻度は、特定の治療剤、治療されるがんの重症度及び患者の特徴に部分的に依存する。抗体、サイトカイン及び低分子の適切な用量を選択する際の指針は入手可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら、（２００３年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８頁；Ｍｉｌｇｒｏｍら、（１９９９年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３頁；Ｓｌａｍｏｎら、（２００１年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら、（２０００年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９頁；Ｇｈｏｓｈら、（２００３年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２頁；Ｌｉｐｓｋｙら、（２０００年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２頁；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３年（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）を参照のこと。適切な投薬レジメンの決定は、例えば、治療に影響を及ぼす、又は治療に影響を及ぼすと予測される、当該技術分野において公知である又は疑われるパラメータ又は要因を使用して臨床医によってなされ得、例えば、患者の病歴（例えば、以前の療法）、治療されるがんの種類及びステージ並びに併用療法における治療剤のうちの１種以上に対する応答のバイオマーカーに依存する。ペンブロリズマブと併用したブリナツモマブについての最適な用量は、これらの薬剤の一方又は両方の用量漸増又は用量漸減によって同定され得る。
【０１８２】
本発明は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片と併用して対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントを含む医薬も提供する。
【０１８３】
ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントと併用して対象においてＤＬＢＣＬを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を含む医薬がさらに提供される。
【０１８４】
一部の実施形態では、上記の、ブリナツモマブ及び／若しくはブリナツモマブバリアント、又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片を含む医薬は、液剤として提供される又は凍結乾燥粉末を使用前に注射用の減菌水で再構成することにより調製してもよい。
【０１８５】
一部の実施形態では、ブリナツモマブを含む医薬は、注射用の減菌水での再構成に続く静脈内注入のために無菌無保存剤白からわずかに灰色がかった白の凍結乾燥粉末を含有するガラスバイアルで提供される。再構成溶液は、０．９％のＮａＣｌ及び製品特有の安定化剤（ＩＶ溶液安定化剤）を含有する注入バッグに添加される。ＩＶ溶液安定化剤は、無菌無保存剤透明無色からわずかに黄色の液体濃縮物として１０ｍＬの使い捨てガラス注射バイアルで供給される。
【０１８６】
一部の実施形態では、ペンブロリズマブを含む医薬は、４ｍＬの溶液中に約１００ｍｇのペンブロリズマブを含有するガラスバイアル中に提供される。各１ｍＬの溶液は２５ｍｇのペンブロリズマブを含有し、Ｌ−ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）及び注射用水、ＵＳＰ中で製剤化される。溶液はＩＶ輸注のために希釈を必要とする。
【０１８７】
本発明の併用療法における生物療法剤は、持続輸注によって投与され得る、又は例えば、毎日、１日おき、１週間に３回若しくは１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回などの間隔での用量によって投与され得る。１週間の総用量は一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、０．２μｇ／ｋｇ体重、０．５μｇ／ｋｇ体重、１μｇ／ｋｇ体重、１０μｇ／ｋｇ体重、１００μｇ／ｋｇ体重、０．２ｍｇ／ｋｇ体重、１．０ｍｇ／ｋｇ体重、２．０ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、５０ｍｇ／ｋｇ体重又はこれ以上である。例えば、Ｙａｎｇら、（２００３年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７〜４３４頁；Ｈｅｒｏｌｄら、（２００２年）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２〜１６９８頁；Ｌｉｕら、（１９９９年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１〜４５６頁；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら、（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３〜１４４頁を参照のこと。
【０１８８】
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を利用するある特定の実施形態では、投薬レジメンは、治療の過程全体を通して、約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を投与することを含む。好ましい実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、３週間ごとに２００ｍｇ（固定）の用量にて使用される。
【０１８９】
併用療法においてペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を利用する他の実施形態では、投薬レジメンは、患者内での用量漸増を伴って約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を投与することを含む。他の漸増用量の実施形態では、用量間の間隔は漸進的に短縮され、例えば、第１の用量と第２の用量との間で約３０日（±３日）、第２の用量と第３の用量との間で約２１日（±３日）である。ある特定の実施形態では、投薬間隔は、第２の用量の後の用量について、約２１日（±３日）である。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、対象は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片のいずれかを含む医薬の非経口投薬、例えば静脈内（ＩＶ）輸注により投与される。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）又は１４日ごと（Ｑ１４Ｄ）に１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）又は２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）に１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ、１０ｍｇ  Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ及びこれらの用量のいずれかの等価な一定用量（ｆｌａｔ−ｄｏｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）、すなわち、例えば２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄからなる群から選択される用量にて液体医薬中で投与される。
【０１９２】
一部の実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ又は約４００ｍｇの投薬量で提供される。
【０１９３】
ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、約２００ｍｇの投薬量で提供される。他の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、２５ｍｇ／ｍｌのペンブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤（ｐＨ５．５）中に含む液体医薬として提供される。
【０１９４】
一部の実施形態では、選択された用量のペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、ＩＶ輸注によって投与される。一実施形態では、選択された用量のペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、２５〜４０分又は約３０分の時間にわたってＩＶ輸注によって投与される。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントは、第１の期間（すなわち、「最初の治療サイクル」）及び第２の期間（すなわち、「コンソリデーションサイクル」）に投与される。任意選択的に、１回以上の追加のコンソリデーションサイクルは、第３の期間、第４の期間、第５の期間、等に投与される。ブリナツモマブもブリナツモマブバリアントも投与されない２つの治療サイクルの間の期間（例えば、第１の治療サイクルと第１のコンソリデーションサイクルの間の時間）は「無治療」サイクルと呼ばれる。
【０１９６】
ある特定の例示的実施形態では、前記第１の治療サイクルは、少なくとも約１４日の長さ、約１５日の長さ、約１６日の長さ、約１７日の長さ、約１８日の長さ、約１９日の長さ、約２０日の長さ、約２１日の長さ、約２２日の長さ、約２３日の長さ、約２４日の長さ、約２５日の長さ、約２６日の長さ、約２７日の長さ、約２８日の長さ、約２９日の長さ、約３０日の長さ、約３１日の長さ、約３２日の長さ、約３３日の長さ、約３４日の長さ、約３５日の長さ、約３６日の長さ、約３７日の長さ、約３８日の長さ、約３９日の長さ、約４０日の長さ、約４１日の長さ、約４２日の長さ、約４３日の長さ、約４４日の長さ、約４５日の長さ、約４６日の長さ、約４７日の長さ、約４８日の長さ、約４９日の長さ、約５０日の長さ、約５１日の長さ、約５２日の長さ、約５３日の長さ、約５４日の長さ、約５５日の長さ、約５６日の長さ、約５７日の長さ、約５８日の長さ、約５９日の長さ、約６０日の長さ、約６１日の長さ、約６２日の長さ、約６３日の長さ又はそれよりも長いことが想定されている。
【０１９７】
ある特定の例示的実施形態では、前記第１の治療サイクルは、約３５〜約７７日、約４２〜約７０日、約４９〜約６３日、約５２〜約６０日、又は約５４〜約５８日、又はこれらの範囲間の任意の日数であることが想定されている。
【０１９８】
特に好ましい実施形態では、前記第１の治療サイクルは約５６日であることが想定されている。
【０１９９】
ある特定の例示的実施形態では、コンソリデーションサイクルは、少なくとも約２日の長さ、約３日の長さ、約４日の長さ、約５日の長さ、約６日の長さ、約７日の長さ、約８日の長さ、約９日の長さ、約１０日の長さ、約１１日の長さ、約１２日の長さ、約１３日の長さ、約１４日の長さ、約１５日の長さ、約１６日の長さ、約１７日の長さ、約１８日の長さ、約１９日の長さ、約２０日の長さ、約２１日の長さ、約２２日の長さ、約２３日の長さ、約２４日の長さ、約２５日の長さ、約２６日の長さ、約２７日の長さ、約２８日の長さ、約２９日の長さ、約３０日の長さ、約３１日の長さ、約３２日の長さ、約３３日の長さ、約３４日の長さ又は約３５日の長さであることが想定されている。
【０２００】
ある特定の例示的実施形態では、コンソリデーションサイクルは、約７〜約４９日、約１４〜約４２日、約２１〜約３５日、約２３〜約３３日、又は約２５〜約３１日、又はこれらの範囲間の任意の日数であることが想定されている。
【０２０１】
特に好ましい実施形態では、コンソリデーションサイクルは約２８日であることが想定されている。
【０２０２】
ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは、少なくとも約２日の長さ、約３日の長さ、約４日の長さ、約５日の長さ、約６日の長さ、約７日の長さ、約８日の長さ、約９日の長さ、約１０日の長さ、約１１日の長さ、約１２日の長さ、約１３日の長さ、約１４日の長さ、約１５日の長さ、約１６日の長さ、約１７日の長さ、約１８日の長さ、約１９日の長さ、約２０日の長さ、約２１日の長さ、約２２日の長さ、約２３日の長さ、約２４日の長さ、約２５日の長さ、約２６日の長さ、約２７日の長さ、約２８日の長さ、約２９日の長さ、約３０日の長さ、約３１日の長さ、約３２日の長さ、約３３日の長さ、約３４日の長さ又は約３５日の長さであることが想定されている。
【０２０３】
ある特定の例示的実施形態では、無治療サイクルは、約７〜約４９日、約１４〜約４２日、約２１〜約３５日、約２３〜約３３日、又は約２５〜約３１日、又はこれらの範囲間の任意の日数であることが想定されている。
【０２０４】
特に好ましい実施形態では、無治療サイクルは約２８日（＋／−３日）であることが想定されている。
【０２０５】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントは、初回用量、及び／又は１回以上の漸増用量、及び／又は維持用量で提供される。本明細書で使用される場合、「初回用量」とは、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントの最初の投与量、例えば、約９μｇ／日である。本明細書で使用される場合、「維持用量」とは、初回用量よりも後の時間で投与され、初回用量よりも多い投与量であるブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントの投与量である。例えば、初回用量は約９μｇ／日でよく、維持用量は約２８μｇ／日、約５６μｇ／日又は約１１２μｇ／日でもよい。
【０２０６】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントは、初回用量、維持用量、及び１回以上の漸増用量として対象に提供される。
【０２０７】
本明細書で使用される場合、「漸増用量」とは、初回用量よりは多いが、維持投与量ではない投与量である。ある特定の実施形態では、漸増用量は維持投与量よりは多い投与量である。例示的実施形態では、漸増用量は維持投与量より少ない投与量である。例えば、維持用量が約５６μｇ／日又は約１１２μｇ／日である場合、漸増用量は約２８μｇ／日でもよい。
【０２０８】
ある特定の例示的実施形態では、初回用量、漸増用量及び／又は維持用量は、それぞれが一定期間、例えば、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日又は約５６日間毎日対象に投与してもよい。
【０２０９】
一部の実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントは、１日あたり約１μｇ、１日あたり約２μｇ、１日あたり約３μｇ、１日あたり約４μｇ、１日あたり約５μｇ、１日あたり約６μｇ、１日あたり約７μｇ、１日あたり約８μｇ、１日あたり約９μｇ、１日あたり約１０μｇ、１日あたり約１１μｇ、１日あたり約１２μｇ、１日あたり約１３μｇ、１日あたり約１４μｇ、１日あたり約１５μｇ、１日あたり約１６μｇ、１日あたり約１７μｇ、１日あたり約１８μｇ、１日あたり約１９μｇ、１日あたり約２０μｇ、１日あたり約２１μｇ、１日あたり約２２μｇ、１日あたり約２３μｇ、１日あたり約２４μｇ、１日あたり約２５μｇ、１日あたり約２６μｇ、１日あたり約２７μｇ、１日あたり約２８μｇ、１日あたり約２９μｇ、１日あたり約３０μｇ、１日あたり約３１μｇ、１日あたり約３２μｇ、１日あたり約３３μｇ、１日あたり約３４μｇ、１日あたり約３５μｇ、１日あたり約３６μｇ、１日あたり約３７μｇ、１日あたり約３８μｇ、１日あたり約３９μｇ、１日あたり約４０μｇ、１日あたり約４１μｇ、１日あたり約４２μｇ、１日あたり約４３μｇ、１日あたり約４４μｇ、１日あたり約４５μｇ、１日あたり約４６μｇ、１日あたり約４７μｇ、１日あたり約４８μｇ、１日あたり約４９μｇ、１日あたり約５０μｇ、１日あたり約５１μｇ、１日あたり約５２μｇ、１日あたり約５３μｇ、１日あたり約５４μｇ、１日あたり約５５μｇ、１日あたり約５６μｇ、１日あたり約５７μｇ、１日あたり約５８μｇ、１日あたり約５９μｇ、１日あたり約６０μｇ、１日あたり約６１μｇ、１日あたり約６２μｇ、１日あたり約６３μｇ、１日あたり約６４μｇ、１日あたり約６５μｇ、１日あたり約６６μｇ、１日あたり約６７μｇ、１日あたり約６８μｇ、１日あたり約６９μｇ、１日あたり約７０μｇ、１日あたり約７１μｇ、１日あたり約７２μｇ、１日あたり約７３μｇ、１日あたり約７４μｇ、１日あたり約７５μｇ、１日あたり約７６μｇ、１日あたり約７７μｇ、１日あたり約７８μｇ、１日あたり約７９μｇ、１日あたり約８０μｇ、１日あたり約８１μｇ、１日あたり約８２μｇ、１日あたり約８３μｇ、１日あたり約８４μｇ、１日あたり約８５μｇ、１日あたり約８６μｇ、１日あたり約８７μｇ、１日あたり約８８μｇ、１日あたり約８９μｇ、１日あたり約９０μｇ、１日あたり約９１μｇ、１日あたり約９２μｇ、１日あたり約９３μｇ、１日あたり約９４μｇ、１日あたり約９５μｇ、１日あたり約９６μｇ、１日あたり約９７μｇ、１日あたり約９８μｇ、１日あたり約９９μｇ、１日あたり約１００μｇ、１日あたり約１１０μｇ、１日あたり約１１１μｇ、１日あたり約１１２μｇ、１日あたり約１１３μｇ、１日あたり約１１４μｇ、１日あたり約１１５μｇ、１日あたり約１１６μｇ、１日あたり約１１７μｇ、１日あたり約１１８μｇ、１日あたり約１１９μｇ、１日あたり約１２０μｇ、１日あたり約１２１μｇ、１日あたり約１２２μｇ、１日あたり約１２３μｇ、１日あたり約１２４μｇ、１日あたり約１２５μｇ、１日あたり約１２６μｇ、１日あたり約１２７μｇ、１日あたり約１２８μｇ、１日あたり約１２９μｇ、１日あたり約１３０μｇの投与量で提供される。
【０２１０】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントは、１日あたり約９μｇ〜約１１２μｇの投与量で提供される。他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントは、１日あたり約９μｇ〜約５６μｇの投与量で提供される。さらに他の例示的実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントは、１日あたり約９μｇ〜約２８μｇの投与量で提供される。
【０２１１】
第１の治療サイクルで及び／又は１回以上のコンソリデーションサイクルでブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントを用いるある特定の例示的実施形態では、投与レジメンは、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントを、最初、約９μｇ／日の用量で投与し、患者内用量をだいたい７日間隔で約２８μｇ／日、約５６μｇ／日又は約１１２μｇ／日の最大用量まで用量漸増することを含む。最大用量に到達した後は、その用量を第１の治療サイクル又は第１のコンソリデーションサイクルが完了するまで持続させる。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、対象は非経口投与、例えば、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入（例えば、持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）を介して）を施される。
【０２１３】
ある特定の例示的実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントは、注射用減菌水での再構成に続くＩＶ注入のために無菌無保存剤白からわずかに灰色がかった白の凍結乾燥粉末を含有する４ｍＬの使い捨てガラス注射バイアルとして提供される。ブリナツモマブの標準的市販のバイアルは３５μｇ（呼び容積は３８μｇ）である。特定の実施形態では、バイアルは３ｍＬの減菌水（例えば、洗浄用減菌水）で再構成して、濃度１２．５μｇ／ｍＬの溶液を提供する。次に、１２．５μｇ／ｍＬの溶液は、投与前に用量及び最終投与容積に依存する濃度までさらに希釈することが可能である。
【０２１４】
再構成溶液は、０．９％のＮａＣｌ及び製品特有の安定化剤（ＩＶ溶液安定化剤）を含有する注入バッグに添加される。ＩＶ溶液安定化剤は、注入成分の表面へのブリナツモマブの吸着を防ぐように機能する。ＩＶ溶液安定化剤は、無菌無保存剤透明無色からわずかに黄色の液体濃縮物として１０ｍＬの使い捨てガラス注射バイアルで供給される。
【０２１５】
一部の実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントの選択された用量はＩＶ注入により、例えば、ＣＩＶＩにより投与される。一実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントの選択された用量は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間の期間をかけてＣＩＶＩにより投与される。特に例示的な実施形態では、ブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントの選択された用量は、２４時間の期間をかけた持続注入としてＣＩＶＩにより投与される。
【０２１６】
ある特定の例示的実施形態では、患者が、（１）最初の若しくは後の治療に対して難治性である；（２）最初の若しくは後の再発であり少なくとも２回以前に治療を受けている（そのうちの１つは最前線の治療が可能である）；又は（３）自家性造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後再発している組織学的に確認されたＤＬＢＣＬを有する場合、患者は本発明の併用療法を用いて治療するために選択される。
【０２１７】
本明細書に記載されている医薬は、第１の容器及び第２の容器並びに添付文書を含むキットとして提供され得る。第１の容器は、少なくともブリナツモマブ及び／又はブリナツモマブバリアントを含有し、第２の容器は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を含む少なくとも１用量の医薬を含有する。キットは、医薬を使用してがんについて患者を治療するための説明書を含む、添付文書又はラベルを任意選択的に含んでもよい。第１の容器及び第２の容器は、同じ又は異なる形状（例えば、バイアル、注射器及びボトル）及び／又は材料（例えば、プラスチック又はガラス）から構成されてもよい。キットは、希釈剤、充填剤、ＩＶバッグ及び導管、輸血ポンプ、針並びに注射器などの、医薬を投与するのに有用でありうる他の材料をさらに含んでいてもよい。キットの一部の好ましい実施形態では、説明書は、医薬が、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する際の使用を意図することを記載している。
【０２１８】
医薬組成物
本発明は、下記に記載されている予防的治療及び／又は治療的治療のための上記の薬剤の使用に関する。したがって、本発明のブリナツモマブ及び／若しくはブリナツモマブバリアント、並びに／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片は投与に適した医薬組成物中に組み込むことが可能である。そのような組成物は典型的には、ブリナツモマブ及び／若しくはブリナツモマブバリアント、又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片並びに薬学的に許容される担体を含む。本明細書に使用されている場合、「薬学的に許容される担体」という言語は、薬学的投与に適合する、任意及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合であることを除いて、組成物におけるこれらの使用が意図される。補助活性化合物も組成物に組み込まれてもよい。
【０２１９】
本発明の医薬組成物は、この意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、筋肉内、経皮（局所）及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような等張性を調節するための薬剤を含んでもよい。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基により調整され得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチックから作製されたアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアル中に封入され得る。
【０２２０】
注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。静脈内、ＩＳ、ＩＣＶ及び／又はＩＴ投与に関して、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性でなければならない。これは製造及び保存の条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって維持され得、分散液の場合に必要な粒径のメンテナンスによって維持され得、界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。
【０２２１】
投与の容易性及び投薬の均一性のために投薬単位形態において非経口組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書に使用されている場合、投薬単位形態とは、治療される対象のための単位投薬として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての仕様は、活性化合物の特有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果並びに個体の治療のためにこのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、これらに直接依存する。
【０２２２】
医薬組成物は、投与のための任意選択の説明書と一緒に、容器、パック又はディスペンサーに含まれ得る。
【０２２３】
本発明の医薬組成物は、局所的治療又は全身的治療が望まれるかどうかに依存して、及び治療される領域に依存して多くの手段において投与され得る。投与は、腫瘍内であってもよく、又は非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内点滴、皮下、腹腔内又は筋肉内注射、髄腔内又は脳室内投与が含まれる。
【０２２４】
一実施形態では、ブリナツモマブ、ブリナツモマブバリアント、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を含む組成物の単位用量又は計測用量は、埋め込みデバイスにより分注される。デバイスは、対象内のパラメータをモニターするセンサを含んでもよい。例えば、デバイスは、浸透圧ポンプのようなポンプ及び任意選択的に関連する電子機器を含んでもよい。
【０２２５】
本明細書に開示されている実施形態の範囲から逸脱することなく、適切な等価物を使用して、本明細書に記載されている方法の他の適切な修飾及び適応が行われ得ることは当業者に容易に理解される。ここである特定の実施形態を詳細に記載したが、例示の目的のみのために含まれ、限定することを意図していない以下の実施例を参照することによって、これらはより明確に理解される。本明細書に記載されている全ての特許、特許出願及び参考文献は、全ての目的のためにこれらの全体が参照により組み込まれる。
【実施例】
【０２２６】
［実施例１］  再発した又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を抱える成人対象においてペンブロリズマブと組み合わせたブリナツモマブの安全性及び有効性を調べる第１相ｂ非盲検研究
【０２２７】
要約
本研究の主目的は、再発した又は難治性の（ｒ／ｒ）ＤＬＢＣＬを抱えた成人対象においてペンブロリズマブと組み合わせたブリナツモマブの最大耐量（ＭＴＤ）を決定することである。本研究の第２の目的は、ｒ／ｒＤＬＢＣＬを抱えた成人対象においてペンブロリズマブと組み合わせたブリナツモマブの安全性、有効性、及び薬物動態（ＰＫ）を評価することである。
【０２２８】
覆っている仮説は、ペンブロリズマブと組み合わせたブリナツモマブがｒ／ｒＤＬＢＣＬにおいて許容できるというものである。
【０２２９】
主要エンドポイントは、用量規制毒性（ＤＬＴ）の発生率である。二次エンドポイントは：チェソン基準（２００７年）による奏効率（ＯＲＲ）；チェソン基準による完全奏功（ＣＲ）；ＯＲＲ、ＣＲ、及び部分応答（ＰＲ）による奏功期間（ＤＯＲ）；ＰＦＳ；ＯＳ；ブリナツモマブＰＫパラメータ；及びペンブロリズマブＰＫパラメータである。安全性エンドポイントは有害作用の発生率及び重症度である。
【０２３０】
これは、ｒ／ｒＤＬＢＣＬにおけるブリナツモマブとペンブロリズマブの組合せを検査する非盲検多施設第１相ｂ研究である。本研究は２つの部分からなる。パート１（ｎ＝６〜５０）は、ローリング６デザインにおけるペンブロリズマブと組み合わせた３つまでの異なるブリナツモマブ目標用量レベル及びブリナツモマブの３つまでのスケジュールの安全性を検査する（表２参照）。用量レベル評価チーム（ＤＬＲＴ）は安全性データを審査して考えられる薬物効果及びＤＬＴを評価する。パート２のために最終的に選択される用量ではない対象は研究を通じてずっとその初回用量のままである。パート２（ｎ＝３６）は、選ばれた目標用量及びスケジュールでのＰＫ、安全性及び予備効力データを評価する拡大コホートからなる。パート２用量は、ＤＬＲＴにより決定されるパート１からの臨床データの全体性により決定される。
【０２３１】
【表２】
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【０２３２】
研究デザインは、
−  ２１日スクリーニング期間；
−  ８週間のブリナツモマブ（第１サイクル）の標準（コア）治療期間
−  ２８日（±３日）間のブリナツモマブ無治療期間後の２８日間のブリナツモマブ第２（コンソリデーション）サイクル、これは安定疾患（ＳＤ）、ＰＲ、又はＣＲを抱えた対象に投与することが可能である；
−  疾患進行まで又は疾患進行がない場合は３５サイクルまでペンブロリズマブ治療：
−  コホートＩａの対象について研究１５日目
又は
−コホートＩｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂの対象について研究１日目
又は
−  コホートＩＩａ及びＩＩＩａの対象について研究１９日目；並びに
−それぞれのプロトコル指定療法の最後の用量から３０日（＋７日）後の安全性経過観察来診
を含む。
【０２３３】
生存についての経過観察及びその後の抗がん治療の試料収集は、ペンブロリズマブの最後の用量からおよそ２４カ月までの間、次に続くブリナツモマブ安全性経過観察来診のために１２週（±２８日）ごとに起こる。最大８６人に対象が登録される。
【０２３４】
対象適格基準の要約：本研究は、最初の若しくは後の治療に対して難治性である、又は最初の若しくは後の再発であり少なくとも２回以前に治療を受けている（そのうちの１つは最前線の治療が可能である）、又は自家性ＨＳＣＴ後再発した組織学的に確認されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を抱え、臓器機能は適切な成人対象を登録しようとする。
【０２３５】
対象は、リヒタートランスフォーメーション（以前の慢性リンパ性白血病という状況から生じるＤＬＢＣＬ）若しくは原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を有する又は癲癇、不全麻痺、失語症、脳卒中、重い脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、若しくは精神病などの臨床的に関連のある中枢神経系（ＣＮＳ）病変の病歴を有する若しくは存在する又は活性非感染性間質性肺炎のエビデンスがある、又は間質性肺疾患の病歴がある場合には、排除される。
【０２３６】
ブリナツモマブは持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）として投与される。ブリナツモマブ治療の第１のサイクルは持続期間が８週間であり続いて２８日（±３日）のブリナツモマブ無治療間隔が置かれる。ブリナツモマブの初回用量は９μｇ／日になり、目標用量に到達するまで１週間間隔で用量漸増される。対象が継続的研究療法の必要条件を満たす場合、２８日（±３日）無治療間隔後に２８日持続するブリナツモマブの別のサイクル（サイクル２コンソリデーションサイクル）を受けてもよい。コンソリデーションサイクル投与はブリナツモマブの最初の２８日のサイクル１と同じになり、９μｇ／日で開始して目標用量に到達するまで毎週用量漸増される。
【０２３７】
ペンブロリズマブ２００ｍｇは、コホートＩａでは研究１５日目に、コホートＩｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂでは研究１日目に、コホートＩＩａ及びＩＩＩａでは研究１９日目に（３週サイクル）で開始して、３週間ごとに３０分間静脈内（ＩＶ）投与される。
【０２３８】
いかなる研究上の具体的手順であれ実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを全ての対象又は法的に許容される代表者から得なければならない。以下の手順：病歴、人口統計、東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステイタス、神経学的診察、身長、体重、バイタルサインを含む身体検査、併用薬、有害事象／重篤有害事象評価、疾患関連事象、及び患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価は評価のスケジュールによって生じる。対象は、評価のスケジュールに概要を述べた時点ごとに放射線評価（脳核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、及びポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）スキャン）を受ける。試料は、骨髄生検、腰椎穿刺、ケミストリー、凝固、ヘマトロジー（全血球数（ＣＢＣ））、免疫グロブリン、尿分析、甲状腺機能検査、クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）、及び妊娠検査を含む地方検査室試験のために収集される。対象は、評価のスケジュールに示されている、抗ブリナツモマブ抗体、抗ペンブロリズマブ抗体、免疫パネル、血清サイトカイン、ＰＫ（ブリナツモマブ及びペンブロリズマブ）、バイオマーカー分析のためのコア又は摘出生検、ＰＡＸ遺伝子、及び次世代シーケンシング（ＮＧＳ）による微小残存病変（ＭＲＤ）を含む中央検査室試験用の試料をさらに提供する。それぞれの手順のタイミングを含む研究手順の完全リストは、下にさらに記載されており、図３〜６に示されている。
【０２３９】
有効性エンドポイントについての点推定は、カプランマイヤー（ＫＭ）四分位値、ＫＭ比率、及び二項比率の評価を含む両側９５％信頼区間を伴う。非コンパートメント分析により薬物動態が実施される。薬力学的試料は記述統計量によりまとめられる。
【０２４０】
疾患
免疫表現型検査は必須の診断法であり、この方法によりＤＬＢＣＬを確認することができ、ＤＬＢＣＬを胚中心（ＧＣ）タイプ（分化（ＣＤ）１０＋又はＣＤ１０−のクラスター、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６）＋マウスモノクローナル（ＭＵＭ１−））と非ＧＣタイプ（ＣＤ１０−、ＢＣＬ６−又はＣＤ１０−、ＢＣＬ６＋、ＭＵＭ１＋；Ｈａｎｓら、２００４年）にさらに分けることが可能になる。ハンスアルゴリズムによる胚中心／非ＧＣ層別化は価値のある予後情報を提供するが、基礎資料は、プレリツキシマブ時代に治療を受けた患者に主に由来している。その予後値はシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）単独とは対照的な免疫化学療法で治療を受けた患者においてはそれほどはっきりしない（Ｎｙｍａｎら、２００７年）。代わりに、予後の差別化は、ＤＬＢＣＬをＧＣタイプ、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）タイプ及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）にも細分する遺伝子発現プロファイリング（Ｒｏｓｅｎｗａｌｄら、２００２年）を用いて達成することが可能である。ＧＣとＡＢＣサブタイプの間の予後層別化は、免疫化学療法を受ける患者において依然として有効である（Ｌｅｎｚら、２００８年）。
【０２４１】
ＧＣ様リンパ腫はおそらく正常なＧＣ  Ｂ細胞から生じ、ｔ（１４；１８）転ざ、ホスファターゼテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の欠失、マイクロリボ核酸（ＲＮＡ）クラスター−１７−９２（ｍｉＲ−１７−９２）の増幅、及びタンパク質５３（ｐ５３）突然変異を伴う。ＡＢＣリンパ腫はポストＧＣ  Ｂ細胞に由来すると考えられており、核内因子カッパＢ（ＮＦκＢ）及びヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）シグナル伝達経路の活性化を特徴とする（Ｌｅｎｚ  ａｎｄ  Ｓｔａｕｄｔ、２０１０年）。
【０２４２】
国際予後指標（ＩＰＩ）及び年齢調整ＩＰＩ（ａａＩＰＩ）は臨床要因に基づいて転帰を予測するためのモデルとして開発されてきた（Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＨＬ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｐｒｏｊｅｃｔ、１９９３年）（表３）。
【０２４３】
【表３】
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【０２４４】
ａａＩＰＩは臨床試験の層別化及び分析に広く使用されている。ＩＰＩについてのデータはプレリツキシマブ時代に由来しており、免疫組織化学が最前線治療において使用されると、ＩＰＩは一部のシリーズではそれほど予測的ではないと思われる（Ｓｅｈｎら、２００７年）が、他のシリーズではそうではない（Ｚｉｅｐｅｒｔら、２０１０年）。改訂版がポストリツキシマブ時代に開発されており、現在まだ評価段階にある（Ｓｅｈｎら、２００７年）。
【０２４５】
論理的根拠
ＰＤ−Ｌ１と可溶性ＰＤ−Ｌ１発現の両方はＤＬＢＣＬにおいて報告されており、これらのリガンドの発現は劣った予後と相関関係があった（Ａｎｄｏｒｓｋｙら、２０１１年）。ペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害剤は血液系腫瘍において活発に研究されつつあり、ＤＬＢＣＬを含むリンパ腫において単剤活性を示している（Ｋｉｙａｓｕら、２０１５年；Ｌｅｓｏｋｈｉｎら、２０１６年）。ＫＥＹＮＯＴＥ０１３治験は現在、ＤＬＢＣＬ対象のコホートにおいてペンブロリズマブを試験中である。
【０２４６】
さらに、ブリナツモマブの前臨床試験は、ＢｉＴＥ（登録商標）媒介療法に対する抵抗性の潜在的機序としてＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１軸の関与を確認している。ｒ／ｒＡＬＬでは、ＰＤ−Ｌ１の上方調節がブリナツモマブを受けた患者のリンパ芽球上で観察されており（Ｋｏｈｎｋｅら、２０１５年）、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１軸のインビトロ遮断によりＣＤ３３／ＣＤ３  ＢｉＴＥ（登録商標）抗体構築物ＡＭＧ３３０による急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の溶解が増強された（Ｋｒｕｐｋａら、２０１６年）。これらのデータに則して、個々のＴ細胞リガンドを異所的に過剰発現するように操作されたＡＭＬ細胞株を使用して、Ｌａｚｌｏらは、ＰＤ  Ｌ１及びＰＤ  Ｌ２の発現がＡＭＧ３３０の抗白血病活性を著しく低減することを実証した（Ｌａｚｌｏら、２０１５年）。同様に、Ｋｅｎｄｅｒｉａｎら（２０１６年）は、原発性ＡＭＬ試料をＣＤ１２３キメラ抗原受容体ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）又はＣＤ−３３  ＣＡＲ−Ｔと一緒にインキュベートすると、ＡＭＬ  Ｔ細胞上でＰＤ−１が及びＡＭＬ芽球上でＰＤ  Ｌ１が著しく上方調節されることを明らかにした。ＡＭＬ異種移植片モデルを使用して、彼らは、ブロッキングＰＤ−１抗体プラスＣＤ−３３又はＣＤ−１２３  ＣＡＲ−Ｔの組合せが、著しい延命生存により単剤の抗白血病活性を増強することを実証した。ＰＤ１及びＰＤ−Ｌ１とＣＥＡ  ＢｉＴＥとのインビトロ二重遮断により固形腫瘍状でのＢｉＴＥの細胞傷害活性が増強された（Ｏｓａｄａら、２０１５年）。最後に、ＡＬＬに罹った小児科患者では、白血病芽球上でＰＤ−Ｌ１の発現が増加していることが示され、ブリナツモマブとペンブロリズマブの併用治療は実行可能であり、ＡＬＬ再発ａｌｌｏＨＳＣＴを抱えた小児科患者で応答を誘導した（Ｆｅｕｃｈｔｉｎｇｅｒら、２０１５年）。まとめると、これらのデータから、ペンブロリズマブは、内在性腫瘍抗原に対するポリクローナル免疫応答の制御を解くことも並びにブリナツモマブにより誘発されるＣＤ−１９特異的免疫応答を増強することもでき、潜在的に相乗効果をもたらすことが示唆される。
【０２４７】
ペンブロリズマブ用量選択
この治験において研究する予定のペンブロリズマブの用量は２００ｍｇ  Ｑ３Ｗである。メラノーマ対象の治療について米国及び他のいくつかの国において最近承認された用量は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗである。２００ｍｇ  Ｑ３Ｗを選択する論理的根拠に関する情報は下に要約している。
【０２４８】
ＫＥＹＮＯＴＥ−００１では、単剤療法として投与された場合のペンブロリズマブの安全性、許容性、ＰＫ及び薬力学（ＰＤ）、並びに抗腫瘍活性を評価するための非盲検第１相試験を行った。この治験の用量漸増部分は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）投与される３つの用量レベル、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇを評価し、用量拡大コホートは、進行固形腫瘍を抱えた対象において２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ及び１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗを評価した。全ての用量レベルが十分に許容され用量規制毒性は観察されなかった。ペンブロリズマブのこのヒトでの初回研究は、全ての用量レベルでのターゲットエンゲージメントのエビデンス及び腫瘍量低減の客観的エビデンスを示した。ＭＴＤは確認されていない。さらに、２ｍｇ／ｋｇ対１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗの用量でペンブロリズマブを受けたメラノーマ対象の２つのランダム化されたコホート評価が完了しており、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ対１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗを評価する１つのランダム化されたコホート評価も完了している。臨床効果及び安全性データは、用量による有効性又は安全性プロファイルに重要な差違がないことを示している。
【０２４９】
総合された多くのエビデンスによれば、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の２００ｍｇは、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ及び１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗに類似する応答を提供すると予想されることが示唆される。以前、２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ用量の範囲で、有効性及び安全性についての均一なペンブロリズマブ曝露応答関係がメラノーマを抱えた対象において見出された。２００ｍｇ  Ｑ３Ｗの曝露はこの範囲内にあると予想され、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ用量で得られた曝露に近くなる。
【０２５０】
曝露に対する体重及び他の患者共変数の影響を特徴付ける、集団薬物動態（ＰＫ）モデルが開発されている。ペンブロリズマブのＰＫプロファイルは他のヒト化モノクローナル抗体のＰＫプロファイルと一致しており、後者の抗体は典型的には低いクリアランス及び限定された分布容積を有する。２００ｍｇ固定用量からの曝露分布は、２ｍｇ／ｋｇ用量で得られる曝露分布とかなり重なると予想され、重要なことに、最大臨床応答に関連するメラノーマにおいて確立された曝露範囲内で個々の患者の曝露を維持する。ペンブロリズマブの薬物動態特性と特に、クリアランス及び分布容積における体重依存性は一致しており、固定された投与と比べて体重ベースの投与に意味のある利点はない。
【０２５１】
他の腫瘍徴候に移しかえると、メラノーマを抱えた対象において観察される有効性及び安全性についての類似する均一な曝露応答関係を予想可能である。なぜならば、ペンブロリズマブの抗腫瘍効果は、腫瘍細胞との直接的相互作用を通じてというよりむしろ免疫系活性化を通じて推進され、ペンブロリズマブを特定の腫瘍タイプと無関係にしているからである。さらに、メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、及び他の腫瘍タイプを抱えた対象において入手可能なＰＫ結果は、腫瘍タイプによる試験された用量で得られた薬物動態曝露に意味のある差違がないことを支持している。したがって、２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ固定用量レジメンは、他の腫瘍徴候についても同様に適切な固定用量であると考えられる。
【０２５２】
固定用量レジメンにより、投与レジメンは簡素化されて医師にとりより都合よくなり、投与エラーの可能性を減らす。固定投与計画は、治療施設での物流チェーンの複雑さを低減し廃棄物も減らす。既存のデータによれば、ペンブロリズマブについては適切な用量として２００ｍｇ  Ｑ３Ｗが示唆される。
【０２５３】
ブリナツモマブ用量選択
３つの目標用量は、最も低いブリナツモマブ目標用量の２８μｇ／日で開始する用量漸増デザインにおいてパート１で潜在的に試験され、安全な組合せ用量を確認することに主に焦点を合わせている。ブリナツモマブは、適切な目標用量に到達するまで段階的に漸増される。この投与パラダイムは、ブリナツモマブが単剤療法として試験された第１相研究ＭＴ１０３−１０４ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬを含む）及びＤＬＢＣＬにおける第２相研究ＭＴ１０３−２０８からの安全性及び有効性データに基づいている。
【０２５４】
ブリナツモマブのステップ投与は、過剰なＴ細胞活性化及びサイトカイン放出に伴う有害事象の可能性を軽減するように実行された。ブリナツモマブは、血清サイトカイン、特にＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＦＮ−γの一過性上昇を伴っており、サイトカイン上昇は主に、初回用量のブリナツモマブに続く最初の２日間以内に起きた（Ａｒｍａｎｄら、２０１３年）。
【０２５５】
したがって、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象などのＴ細胞活性化及びサイトカイン放出に潜在的に関係する有害事象は、ブリナツモマブ治療の開始時間に頻度が多くなる。段階的投与は、サイトカイン放出を減弱し以前の研究（ＭＴ１０３〜１０４及びＭＴ１０３〜２０８）におけるそうした事象の発生率／重症度を下げることが明らかにされている。
【０２５６】
ＭＴ１０３〜２０８研究では、グレード３又はそれよりも高い神経学的な治療発現有害事象（ＴＥＡＥ）が段階的投与を受けた対象の２１．７％及び均一投与を受けた対象の１００％で報告され、作用発現までの中位時間は１８日であった。ＭＴ１０３〜２０８ではＣＲＳは報告されなかったが、ｒ／ｒＡＬＬにおいて研究ＭＴ１０３−２１１で対象の２％においてグレード３ＣＲＳが報告されており、作用発現までの中位時間は２日であった。
【０２５７】
パート２は、適正な安全性を確保するための拡大コホートからなり、ＰＫデータが収集される。ブリナツモマブ目標用量は、パート１からの安全性データに基づくことになる。
【０２５８】
ＣＲＳ及び神経学的事象のリスクを最小限に抑えるため、全ての患者はブリナツモマブ注入開始及び用量増加ごとに予防的デキサメタゾンを受け：注入の６〜１２時間及び１時間前に経口的に２０ｍｇ。ＣＲＳの徴候が出た場合は、デキサメタゾンは７２時間までの間１日３回経口的に８ｍｇ与えられる。
【０２５９】
設計及びブリナツモマブ漸増／段階的縮小ルール
パート１
パート１では、コホート１ａの対象登録は図１において図式で概要が述べられている。ブリナツモマブは持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）として８週間投与された。初回用量は９μｇ／日であり、用量は７日後に目標用量の２８μｇ／日まで漸増された。コホート１ａの状態概要は図９に示されている。一人の対象の概要（コホート１ａ）は図１０に示されている。
【０２６０】
許容性に応じて、ブリナツモマブの目標用量はコホートＩＩａ及びＩＩｂでは最大１１２μｇ／日まで増加され、コホートＩＩＩａ及びＩＩＩｂでは５６μｇ／日までの段階的縮小が考えられる。ペンブロリズマブは、コホートＩａにおいて研究１５日目に開始してＱ３Ｗで２００ｍｇ静脈内（ＩＶ）注入により投与され、コホートＩｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂでは研究１日目に開始され、コホートＩＩａ及びＩＩＩａでは研究１９日目に開始される。
【０２６１】
臨床試験用医薬品（ＩＰ）中止についての基準を満たさない対象は、２８日（±３日）ブリナツモマブ無治療間隔後の２８日のＣＩＶＩからなるブリナツモマブ（コンソリデーション）の第２サイクルに適格である。ブリナツモマブは９μｇ／日で開始され、割り当てられたコホートにおけるブリナツモマブの最大目標用量まで７日ごとに漸増される。
【０２６２】
対象はパート１に登録され、コホートあたり６人までの対象が登録される。いかなるコホートでも、適正な許容性を仮定して（≦１  ＤＬＴ）、適正な安全性を確保するため１０人までの対象を登録してよく、ＰＫデータが収集される。コホートを拡大する決定はＤＬＲＴにより行われる。
【０２６３】
ブリナツモマブのＭＴＤは、６人の対象の１人以下がＤＬＴ又は最大投与量（ＭＡＤ）を経験する用量レベルと定義される。試験されるＭＡＤは１１２μｇ／日である（コホートＩＩａ及びＩＩｂ）。ＭＴＤは研究の停止規則を定義する。パート１において目標用量に到達する前に治療を中止する対象は置き換えられる。
【０２６４】
ＤＬＲＴはパート１において入手可能なデータを審査して、ＤＬＴ基準により定義された場合に、一般リスク対利益比を考慮に入れて、ブリナツモマブが安全で許容可能かどうかを判定する。ＤＬＲＴは、以下の基準：２人以上の対象がコホートにおいてＤＬＴを経験済みである；６人の対象がコホートに登録されており対象全てがＤＬＴ観察期間を終了している；のいずれかが満たされた場合には出会うことになり、コホートが１０まで拡大される事象では、ＤＬＲＴは全ての対象がＤＬＴ観察期間を終了した後も出会うことができる。
【０２６５】
臨床データの完全性に基づいて、さらに多くのデータのコレクションが保証されていると思われる場合には、ＤＬＲＴはコホートを最大１０対象まで拡大することを勧告してもよい。
【０２６６】
パート２
パート２では、投与はブリナツモマブとペンブロリズマブの組合せの安全性及びＤＬＲＴによりパート１で確立されたブリナツモマブのＭＴＤに基づいて決定される。パート２は、安全性及びＰＫデータをさらに収集し並びにブリナツモマブとペンブロリズマブの組合せの有効性の仮見積を提供するための拡大コホートからなる。用量規制毒性は、２５％の予め定義された閾値に到達しないことを保証するためモニターされる。この閾値に到達した場合は、ＤＬＲＴには、入手可能なデータの全体性に基づいて第１相パート１で試験された別の用量／スケジュールに変更する決定権がある。ＤＬＴ境界線及び研究エンドポイントの詳細は下で考察される。
【０２６７】
組入れ基準
本治験への参加に適格であるためには、対象は以下の基準を満たさなければならない：対象はいかなる研究上の具体的手順であれ開始前に書面によるインフォームドコンセントを提供している；インフォームドコンセント時に年齢が１８歳以上である；最初の若しくは後の治療に対して難治性である、又は最初の若しくは後の再発であり少なくとも２回以前に治療を受けている（そのうちの１つは最前線の治療が可能である）、又は自家性ＨＳＣＴ後再発した組織学的に確認されたＤＬＢＣＬを有する；スパイラルコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを用いて少なくとも２次元で正確に測定可能な少なくとも１つの病変と定義される測定可能な疾病を有する（最小測定値は最長径で＞１５ｍｍ又は短軸で＞１０ｍｍでなければならない）；適正な臓器機能を示す；つい最近の前の化学療法の毒作用（複数可）がグレード１以下まで解消している（脱毛を除いて）（対象が大きな手術又は＞３０Ｇｙの放射線療法を受けた場合は、介入治療由来の毒性及び／又は合併症から回復していなければならない）；出産可能性のある女性対象は研究療法の最初の用量を受ける前の７２時間以内に陰性尿又は血清妊娠検査を受けなければならない（尿検査が陽性である又は陰性であると確認できない場合は、血清妊娠検査が必要となる）；出産可能性のある女性対象は、研究療法の最後の用量後１２０日間の研究過程では適切な避妊法を進んで使用しなければならない（禁欲は、対象にとってこれが通常の生活スタイルであり好ましい避妊法である場合には、受け入れられる）；出産可能性のある男性対象は、研究治療の最初の用量から開始して研究治療の最後の用量後１２０日間ずっと適切な避妊法を使用することに同意しなければならない（禁欲は、対象にとってこれが通常の生活スタイルであり好ましい避妊法である場合には、受け入れられる）；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標≦２；審査官の意見で平均余命≧１２週；及び対象は、治療開始前に評価可能なコア又は摘出生検を提供できなければならない（難治性疾患では、研究治療初日の３カ月前までに収集した生検組織が受け入れられる；再発疾患では、研究治療初日の２８日前までに収集した生検が受け入れられる）。
【０２６８】
除外基準
以下の除外基準のいずれかを満たす対象は本研究に参加する資格はない：リヒタートランスフォーメーション（以前の慢性リンパ性白血病という状況で生じるＤＬＢＣＬ）又はＰＭＢＣＬ；癲癇、不全麻痺、失語症、脳卒中、重い脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、又は精神病などの臨床的に関連のあるＣＮＳ病変の病歴を有する若しくは存在する；治癒目的で施される局所療法に適している疾患を有する；別の治験用医療機器又は薬物研究において現在治療を受けている又は別の治験用医療機器又は薬物研究（複数可）での治療を終わらせて以降３０日未満。３０日は、プロトコル指定治療の１日目から計算される；免疫不全の診断を受けている又は全身ステロイド治療（プレドニゾン等価物を毎日１０ｍｇ以上投与中）若しくはプロトコル指定治療の最初の用量前の７日以内に任意の他の形態の免疫抑制治療を受けている（副腎皮質ステロイドの生理学的用量の使用はスポンサーとの相談後に承認されてもよい）；研究治療の初日前の３０日以内に前抗がんモノクローナル抗体を投与されている又は２８日を超えて前に投与された薬剤に起因する有害事象から回復していない（すなわち、≦グレード１又はベースラインで）；研究治療の初日前の１４日以内に前化学療法、標的低分子療法、若しくは放射線療法を受けている又は以前投与された薬剤に起因する有害事象から回復していない（すなわち、≦グレード１又はベースラインで）（≦グレード２神経障害又は≦グレード２脱毛症の対象はこの基準の例外であり、本研究を受ける資格がありうる）；この５年又は５年より長い期間以内に前同種間ＨＳＣＴを受けたことがあるが全身治療が必要な活性宿主片対宿主病（ＧｖＨＤ）に罹っている；治療開始前６週間以内に同種間ＨＳＣＴを受けている；研究治療の初日の前１４日以内に血液製剤（血小板又は赤血球を含む）の注入又はコロニー刺激因子（顆粒白血球刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、又は組換え型エリスロポエチンを含む）の投与を必要としたことがある；治癒目的で治療されており、登録前の≧３年間存在し治療医師により再発のリスクは低いと感じられている既知の活動性疾患がない悪性腫瘍、疾患の所見なしで適正な治療を受けた非メラノーマ性皮膚がん又は悪性黒子、疾患の所見なしで適正な治療を受けた子宮頸部上皮内癌、疾患の所見なしで適正な治療を受けた乳管上皮内癌、前立腺がんの所見なしの前立腺上皮内腫瘍、又は適正な治療を受けた尿路上皮乳頭非侵襲性癌若しくは上皮内癌は別としてこの３年以内に他の悪性腫瘍の病歴がある；既知の活動性のＣＮＳ転移及び／又は脳軟膜転移癌を有する（以前治療を受けた脳転移のある対象は、安定であり（治験治療の最初の用量の前少なくとも２８日間画像化（評価ごとに同一画像診断法、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）又はＣＴスキャンを使用して）による進行の所見がなく、いかなる神経症状もべースラインに戻っている）、新たな又は増大している脳転移の所見がなく、プロトコル指定療法の前少なくとも７日間ステロイドを使用していないのであれば参加しうる−この例外は臨床安定性とは無関係に除外される脳軟膜転移癌を含まない）；この２年間全身治療を必要としたことがある（すなわち、疾患修飾薬、副腎皮質ステロイド又は免疫抑制薬を使用して）活動性の自己免疫疾患を有する（補充療法（例えば、副腎又は下垂体機能不全、等のためのチロキシン、インスリン、又は生理副腎皮質ステロイド補充療法）は全身治療の一種とは見なされていない）；ステロイドを必要とした（非感染性）間質性肺炎の病歴又は進行中の間質性肺炎を有する；間質性肺疾患の病歴がある；全身治療を必要とする制御されていない活動性の感染症を有する；妊娠している若しくは母乳で育てている、又はスクリーニング来診から開始して治験治療の最後の用量後１２０日間ずっと治験の予測持続期間内で子供を宿す若しくは父親になると予想している；抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、若しくは抗ＰＤ−Ｌ２剤を用いた前治療を受けている又は対象が以前Ｍｅｒｃｋ  ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）臨床試験に参加したことがある場合；前に抗ＣＤ１９標的療法を受けたことがある；免疫グロブリン又は研究薬物製剤の任意の他の成分に対し既知の過敏症である；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の既知の病歴（ＨＩＶ  １及び／又はＨＩＶ  ２抗体）がある；既知の活動性Ｂ型肝炎（例えば、Ｂ型肝炎抗原（ＨＢｓＡｇ）反応性）又はＣ型肝炎（例えば、ＨＣＶ  ＲＮＡ（定性的）が検出される）を有する；プロトコル指定療法の計画された開始の３０日以内に生ワクチンを受けたことがある；対象は全てのプロトコル要求研究来診又は手順を完了し、並びに／又は対象及び研究者が知る限りの全ての必要な研究手順に応じるのに対応できそうにない；又は相談された場合、研究者又は医師の意見では、対象の安全にとり危険となる又は研究評価、手順若しくは完了を妨げると考えられる任意の他の臨床的に重要な障害、状態若しくは疾患（上で概説された疾患は除いて）の病歴若しくは所見。
【０２６９】
治療手順
ブリナツモマブは、注射用減菌水での再構成に続くＩＶ注入のために無菌無保存剤白からわずかに灰色がかった白の凍結乾燥粉末を含有する４ｍＬの使い捨てガラス注射バイアルとして供給される。ブリナツモマブの再構成及び注射に必要な注射用減菌水及び補給品は臨床現場には提供されない。
【０２７０】
持続静脈内注入（ＣＩＶＩ）用のブリナツモマブを調製するため、凍結乾燥粉末は注射用減菌水で再構成する。再構成溶液は、０．９％のＮａＣｌ及び製品特有の安定化剤（ＩＶ溶液安定化剤）を含有する注入バッグに添加される。ＩＶ溶液安定化剤は、注入成分の表面へのブリナツモマブの吸着を防ぐように機能する。ＩＶ溶液安定化剤は、無菌無保存剤透明無色からわずかに黄色の液体濃縮物として１０ｍＬの使い捨てガラス注射バイアルで供給される。
【０２７１】
ブリナツモマブはＣＩＶＩとして投与される。注入バッグはプロトコルの及びブリナツモマブの適切な投与の訓練を受けた現場看護又は在宅医療職員が交換する。ブリナツモマブ治療の最初のサイクルは８週間の持続時間である（図１参照）。
【０２７２】
最初のサイクルに続いて２８日（±３日）ブリナツモマブ無治療間隔が置かれる。次に、ブリナツモマブ無治療間隔後の中止の基準を満たさない対象は、２８日持続期間のブリナツモマブのコンソリデーションサイクル（サイクル２）を受けることができる。サイクル１とコンソリデーションサイクルの両方において、ブリナツモマブの初回用量は９μｇ／日になり、目標用量に到達するまで７日の間隔で用量漸増される。投与とスケジュールは下に概要を述べる。
【０２７３】
薬物投与は可能であれば中断すべきではない。任意の技術的な又は物流上の理由に起因する注入中断の場合には、中断はできる限り短く注入はできる限り早期に再開するべきである。１時間を超える全ての中断は文書で記録するべきである。デキサメタゾン前投薬の投与は下に記載される通りに起こる。注入が中断された場合、可能であれば、全注入時間は最初のサイクルで５６日又は第二のサイクルでは２８日に等しくなるべきである。
【０２７４】
意図されたブリナツモマブ用量よりも最大１０％多い用量（１日あたり）は特定の介入を必要としないことがある。過量投与又は投薬過誤の場合、注入は直ちに停止すべきである。標準医療行為に従ったルーチンな支持及び対症治療が推奨される。対象が落ち着きブリナツモマブに起因する臨床関連安全性所見が観察されなくなった後は、Ａｍｇｅｎ医療モニターとの相談後、正しい用量でのブリナツモマブの再開を検討することが可能である。
【０２７５】
ブリナツモマブでは、意図された用量よりも１０％より多い用量は臨床的に重要であると見なされ、「他の医学的に重要な重大事象」の基準の下で重大有害事象として分類される。過量投与によりさらに有害事象（複数可）が生じた場合、対象は毒性の徴候が全て解消するまで慎重に経過観察されるべきであり、有害事象（複数可）はプロトコルのセクション９により記録される／報告されるべきである。
【０２７６】
プロトコル指定療法の用量、開始及び停止日付／時間、並びにロット番号はそれぞれの対象のＣＲＦに記録されることになる。注入バッグ交換の日付と時間、全ての注入開始及び停止時間、並びにいかなる用量修正も正確に記録されるべきである。
【０２７７】
用量を減らされた対象は、有害事象が少なくとも７日間グレード１以下まで解消した後は、その割り当てられた用量コホート内でもっと高い用量レベルまで再漸増する選択肢がある。
【０２７８】
注入の再開は研究者の監督の下病院で実施されるべきである。ブリナツモマブを再開する前には、デキサメタゾンの前投薬は表７に記載される通りに施すべきである。再開後、対象は考えられる副作用について、該当する場合、病院で又は外来患者環境で夜通し観察されるべきである。
【０２７９】
上記の事象に加えて、用量は、研究者の判断によりそれが安全性の理由で必要な場合には、一時的に又は恒久的に減らしてもよい。
【０２８０】
減少レベルでの少なくとも７日間の投与後、用量は次のもっと高い用量レベルまで再び増やしてもよい。ブリナツモマブに関係する有害事象に起因する１４日間を超える注入中断の場合は、治療は永久的に中止される。物流上の困難の場合には、治療を永久的に中止せずに治療の再開はさらに７日間まで延期することが可能である。臨床的／実験的有害事象が、何か医学的に関連があると見なされた場合には、治療は研究者の裁量で中断する又は永久的に中止してもよい。
【０２８１】
サイトカイン放出の徴候が出た場合には、デキサメタゾンを最大３×８ｍｇ／日の用量で７２時間まで経口的に又はＩＶに投与しなければならない。
【０２８２】
ペンブロリズマブ投与量、投与、及びスケジュール
治験治療は対象を割り付けた／割り当てた日付のできるだけ近くで始めるべきである。この治験で使用するペンブロリズマブ治療は下の表４に概要を述べている。
【０２８３】
コホートＩａについてのペンブロリズマブ投与のスケジュール及び関連する評価は図３及び４に提供され、コホートＩｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂについては図５に提供され、コホートＩＩａ及びＩＩＩａについては図６に提供されている。ペンブロリズマブは３０分間ＩＶ注入を使用して２００ｍｇの用量として投与される。現場は注入のタイミングをできる限り３０分に近づけるようあらゆる努力をすべきである。しかし、注入ポンプが現場によって変わりやすいことを考慮すると、−５分〜＋１０分の時間枠が認められる（すなわち、注入時間は３０分−５分／＋１０分である）。
【０２８４】
本治験では、ペンブロリズマブの過量投与は、ペンブロリズマブの≧１０００ｍｇ（５倍用量）と定義される。ペンブロリズマブの過量投与の治療に関しては具体的な情報は入手できていない。ペンブロリズマブの過量投与の事象では、対象は毒性の徴候について非常に注意深く観察されるべきである。臨床的に必要であれば、適切な支持治療が提供されるべきである。
【０２８５】
【表４】
2020536923.tif 000019
【０２８６】
デキサメタゾンを用いた強制的前投薬は、ブリナツモマブ治療から生じるＣＲＳの予防のためにそれぞれの治療サイクル及び投与ステップの６〜１２時間及び１時間前に必要とされる。デキサメタゾン前投薬は、有害事象又は技術的／物流上の問題に起因する投与中断後にブリナツモマブを再開する前にも必要とされる。詳細については表５を参照されたい。
【０２８７】
【表５】
2020536923.tif 000020
【０２８８】
ブリナツモマブは、対象が治療を受けている国の適切な監督官庁により使用の承認を受けた注入ポンプを使用して投与しなければならない。溶液用のブリナツモマブ注入はＩＶ注入用のバッグで準備され注入ラインを通じて送達されるが、これらは両方ともＩＰＩＭに記載される臨床試験用医薬品と適合性である。注入用のブリナツモマブ最終溶液は、いかなる時もポンプと接触するべきではない。
【０２８９】
研究手順
評価のスケジュール
図３〜６はそれぞれの来診で必要になる手順の概要を描いている。
【０２９０】
疾患の評価基準
抗腫瘍活性は、悪性リンパ腫基準についての改訂版応答基準を使用して評価される（Ｃｈｅｓｏｎら、２００７年）（図７）。国際作業部会基準は、疾患応答の評価のための主要尺度として及び疾患状態に関係するあらゆるプロトコルガイドライン（例えば、研究治療の中止）の基礎として現場により適用される。
【０２９１】
抗腫瘍活性は、ルガノ分類を使用する探索的解析の一部として独立した中央判定によっても評価される（Ｃｈｅｓｏｎら、２０１４年）。ＣＴ／ＰＥＴによるリンパ腫応答評価は、悪性リンパ腫についての国際作業部会応答基準に基づいている（Ｃｈｅｓｏｎら、２００７年）。チェソン分類を使用する局所的読取り（現場放射線学読取りを用いた研究者評価）を使用して対象適格性及び対象管理について決定する。スポンサーは、放射線画像及び対象適格性の遡及的分析も受け、治療応答は中心的供給元が実施してもよい。中心的供給元がルガノ分類とチェソン分類の両方を使用してリンパ腫応答を評価する。リンパ腫Ｂ症状の評価はそれぞれのリンパ腫疾患応答評価とともに生じるべきである（図８）。
【０２９２】
薬物動態評価
ブリナツモマブ
薬物動態（ＰＫ）評価はブリナツモマブを受ける全ての対象に必要になる。コホートＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂでは、ブリナツモマブ試料は、サイクル１において１日目（前投与、９μｇ／日注入の開始４、６、８時間後）。２日目（いつでも）、８日目（２８μｇ／日注入の開始６〜１０時間後）、１０日目（いつでも）、１５日目（コホートＩＩｂでは１１２μｇ／日注入若しくはコホートＩＩＩｂでは５６μｇ／日の開始６〜１０時間後又はコホートＩｂで２８μｇ／日用量が連続して投与される場合はいつでも、又はコホートＩａでペンブロリズマブ注入が終わった１時間後）、２２日目（いつでも）、２９日目（いつでも）及び４３日目（いつでも）に収集される。コホートＩＩａ及びＩＩＩａでは、ブリナツモマブ試料は、サイクル１において１日目（前投与、９μｇ／日注入の開始４、６、８時間後）、２日目（いつでも）、８日目（２８μｇ／日注入の開始６〜１０時間後）、１０日目（いつでも）、１５日目（コホートＩＩａでは１１２μｇ／日注入若しくはコホートＩＩＩａでは５６μｇ／日注入の開始６〜１０時間後）、１９日目（ペンブロリズマブ注入が終わった１時間後）、２６日目（いつでも）、及び４０日目（いつでも）に収集される。
【０２９３】
ペンブロリズマブ
薬物動態評価は、ペンブロリズマブを受ける全ての対象に必要とされる。コホートＩａでは、ＰＫ試料は、以下：ペンブロリズマブ治療の初日（研究１５日目）及びペンブロリズマブサイクル２（研究３６日目）、４（研究７８日目）、６（研究１２０日目）、及び８（研究１６２日目）の注入前の前投与（注入前の２４時間以内）に、次に４サイクルごとに収集される。ＰＫ投与後試料は、ペンブロリズマブ治療の初日（研究１５日目）、次にペンブロリズマブサイクル１の２日目（研究１６日目）、８日目（研究２２日目）、及び１５日目（研究２９日目）の、サイクル８の１日目（研究１６２日目）の注入３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される。
【０２９４】
コホートＩｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂでは、ＰＫ試料は、以下：ペンブロリズマブ治療の初日（研究１日目）及びペンブロリズマブサイクル２（研究２２日目）、４（研究６４日目）、６（研究１０６日目）、及び８（研究１４８日目）の注入前の前投与（注入前の２４時間以内）に、次に４サイクルごとに収集される。ＰＫ投与後試料は、ペンブロリズマブ治療の初日（研究１日目）、次にペンブロリズマブサイクル１の２日目（研究２日目）、８日目（研究８日目）、及び１５日目（研究１５日目）の、サイクル８の１日目（研究１４８日目）の注入３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される。
【０２９５】
コホートＩＩａ、及びＩＩＩａでは、ＰＫ試料は、以下：ペンブロリズマブ治療の初日（研究１９日目）及びペンブロリズマブサイクル２（研究４０日目）、４（研究８２日目）、６（研究１２４日目）、及び８（研究１６６日目）の注入前の前投与（注入前の２４時間以内）に、次に４サイクルごとに収集される。
【０２９６】
コホートＩＩａ、及びＩＩＩａでは、ペンブロリズマブＰＫ投与後試料は、ペンブロリズマブ治療の初日（研究１９日目）、次にペンブロリズマブサイクル１の２日目（研究２０日目）、８日目（研究２６日目）、及び１５日目（研究３３日目）の、サイクル８の１日目（研究１６６日目）の注入３０分後、並びにペンブロリズマブの中止の３０日後に収集される。
【０２９７】
ペンブロリズマブＰＫ試料は、評価のスケジュールにより定義された研究来診中に完了すべきである。（図３〜６）
免疫グロブリン
免疫グロブリン（ＩｇＧのみ）は、低ガンマグロブリン血症又は免疫学的変化を検出するために評価のスケジュール（図３）において概説された時点で収集される。
【０２９８】
抗体検査手順
血液試料（複数可）は、抗ブリナツモマブ及び抗ペンブロリズマブ結合抗体の測定のために評価のスケジュール（図３〜８）において概説された時点で収集される。
【０２９９】
結合抗体について検査で陽性と出た試料は、免疫複合体の量／力価、アイソタイプ、インビトロ中和活性、及び存在についてさらに特徴付けてもよい。追加の血液試料は本研究中の抗薬物抗体を除外するために入手してもよい。
【０３００】
結合抗体について検査で陽性と出ており、抗ブリナツモマブ又は抗ペンブロリズマブ抗体応答に潜在的に関係のあると見なされる臨床的続発症を有する対象には、追加の追跡検査に戻るように求めてもよい。
【０３０１】
バイオマーカー開発
フローサイトメトリーによる免疫パネル
ブリナツモマブの対象では、本アッセイを使用して、末梢血中のリンパ球（Ｂ細胞及びＴ細胞集団）及び白血球集団（白血球、リンパ球、単球、及び顆粒球）の変化をモニターする。治療期間における攻撃的試料収集の論理的根拠は、Ｔ細胞応答の作用機序並びに潜在的薬物抵抗性機序をもっとよく理解するためである。
【０３０２】
収集スケジュールは、二重薬剤療法により誘発されるＴ細胞応答、応答との関連性、及び有害事象の作用機序をもっとよく理解するのに十分なデータが収集されることを保証するために広範囲である。コホートＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂでは、試料は１、２、３、８、１０、２２、４３及び６４日目に収集される。コホートＩＩａ及びＩＩＩａでは、試料は１、２、３、８、１０、１９、４０及び６４日目に収集される。全ての試料はブリナツモマブのみの最初の（誘導）サイクルで収集される。免疫パネル試料は、デキサメタゾン前投薬後であるが、ブリナツモマブ治療の開始前の１５分以内に引き出さなければならない。
【０３０３】
血清サイトカイン
免疫エフェクター細胞の活性化をモニターするため、末梢血サイトカインレベルの測定用の血液試料は、評価のスケジュール通りに採取される。コホートＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂでは、血液試料は、以前の第２相ブリナツモマブ経験に基づいて１、２、３、８、１５、及び２２日目に収集される。コホートＩＩａ、及びＩＩＩａでは、血液試料は、１、２、３、８、１５、及び１９日目に収集される。全ての試料は、ブリナツモマブのみの最初の（誘導）サイクルで収集される。サイトカイン試料は、デキサメタゾン前投薬後であるが、ブリナツモマブ治療の開始前の１５分以内に引き出さなければならない。サイトカイン測定用の血液試料はグレード≧３神経学的事象又はＣＲＳの場合にも収集されることになる。
【０３０４】
ＮＧＳ（次世代シーケンシング）によるＭＲＤ
ＭＲＤの有無は造血器腫瘍ではますます重要な尺度になりつつあり、他のブリナツモマブ研究における治療応答の深さ及び質の重要な尺度となっている。ＤＬＢＣＬにおけるＭＲＤ測定は比較的初期の分野であるが、治療に続いて検出可能な疾患のない対象と比べて検出可能なＭＲＤのある対象での転帰不良が研究により示唆されてきた（Ｒｏｓｃｈｅｗｓｋｉら、２０１５年）。血液及び腫瘍組織試料は、１０週目又は最初の疾患応答評価時（１０週目前に行われる場合）のスクリーニング及び血液試料で収集され、ＭＲＤはＮＧＳにより評価される。
【０３０５】
遺伝薬理学的研究
対象が本研究の任意的な遺伝薬理学的部分に同意するならば、ＰＡＸ遺伝子分析を実施してもよい。この任意的な遺伝薬理学的分析は、受け継がれる遺伝的変異に焦点を合わせて、疾患及び／又は本研究において使用される療法に対する応答との考えうるその相関関係を評価する。任意選択的な研究の目標は、がんの調査に役立ち、ブリナツモマブ及び／又はペンブロリズマブに対する肯定又は否定応答を有する場合がある対象を特定するための遺伝マーカーの使用を含む。この分析に同意する対象では、ＤＮＡを分析してもよい。
【０３０６】
第２のエンドポイント
以下の第２のエンドポイント：
チェソン基準によるＯＲＲ（ＣＲ及びＰＲを含む）；
チェソン基準によるＣＲ率
が計算される；
ＰＦＳは、ブリナツモマブの初回用量の日付から中央審査官によるリンパ腫の憎悪の診断の日付、又は死亡の日付のうち早いほうまでの時間として計算される。生存しており憎悪がなかった対象は、腫瘍評価の最後の日付で打ち切られる。投与コホートに登録され拡張部分に選択されなかった対象についての無憎悪生存は計算されない；
ＯＳは、ブリナツモマブの最初の用量の日付からいかなる原因に起因するにせよ死亡までの時間として計算される。分析を始動させる日付に生存している対象は、最後に生存しているのが分かっている日付で打ち切られる。最後に生存しているのが分かっている日付が分析を始動させる日付の後である場合、対象は分析始動の日付で打ち切られる；
ＯＲＲ、ＣＲ、及びＰＲによるＤＯＲは、ＯＲＲ、ＣＲ又はＰＲを達成する対象についてのみ計算される。持続期間は、応答、ＣＲ又はＰＲが最初に達成される日付から、どちらが最初に起ころうと、再発事象又は死亡を示す疾患評価の最も早い日付まで計算される。再発事象がない対象は、その最後の疾患評価日付で打ち切られる。最後の疾患評価日付が分析を始動する日付の後である場合、対象は分析始動の日付で打ち切られる。感受性分析はａｌｌｏＨＳＣＴ後の評価があれば、ａｌｌｏＨＳＣＴの時間にａｌｌｏＨＳＣＴを受ける対象を打ち切り、その場合、ａｌｌｏＨＳＣＴ前の最後の評価を打ち切り時間として使用し；
ブリナツモマブＰＫパラメータが決定され；
ペンブロリズマブＰＫパラメータが決定される。
【０３０７】
【表６】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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