(57)【要約】  膠芽細胞腫、再発性膠芽細胞腫、又は新たに診断された膠芽細胞腫を含むがんを、超低周波無線エネルギー（ｕｌＲＦＥ（登録商標））を施すこと単独で、又は１つ若しくは複数の従来のがん治療と組み合わせて用いて治療する、方法及びシステムが、本明細書に開示される。ある種の実施例では、１つ又は複数の従来のがん治療には、化学療法又は抗脈管形成療法又は他の治療がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象内の膠芽細胞腫又は再発性膠芽細胞腫を治療する方法であって、前記対象に、１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を施すことを含む、方法。
【請求項２】
前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号は、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムを用いて施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象に、化学療法又は抗脈管形成療法又は他のがん治療を施すことをさらに含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗脈管形成療法は、アバスチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号は、２つの信号をさらに含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号は、３つの信号をさらに含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号は、３つ以上の信号をさらに含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項８】
対象内における新たに診断された膠芽細胞腫を治療する方法であって、前記対象に、１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を施すことを含む、方法。
【請求項９】
前記対象は、化学療法又は放射線療法によっても治療される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学療法による治療は、テモゾロマイドを前記対象に投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記テモゾロマイドは、前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を施す前、施している間、及び／又は施した後に、前記対象に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象は、前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を施した後に、重篤な有害事象を示さない、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号の各々は、有糸分裂阻害剤又はｓｉＲＮＡ分子に由来する、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記有糸分裂阻害剤は、タキサン誘導体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記タキサン誘導体は、タクソール又はパクリタキセルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、ＣＴＬＡ−４又はＰＤ−１を標的とするｓｉＲＮＡ分子である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を、膠芽細胞腫又は再発性膠芽細胞腫を有する対象に施すシステムの使用であって、前記システムは、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムである、使用。
【請求項１８】
前記対象は、化学療法又は抗脈管形成療法又は他のがん治療によっても治療される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記化学療法は、テモゾロマイドである、請求項１７又は請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記対象は、前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号が施される前にテモゾロマイドであったか、前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号が施されている間に、テモゾロマイドにより治療されるか、又は、前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号が施された後に、テモゾロマイドにより治療されることになる、請求項１７から１９までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記対象は、前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を施した後に、重篤な有害事象を示さない、請求項１７から２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記１つ又は複数のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号の各々は、有糸分裂阻害剤又はｓｉＲＮＡ分子に由来する、請求項１７から２１までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記有糸分裂阻害剤は、タキサン誘導体である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記タキサン誘導体は、タクソール又はパクリタキセルである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記ｓｉＲＮＡ分子は、ＣＴＬＡ−４又はＰＤ−１を標的とするｓｉＲＮＡ分子である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から１６までのいずれかに記載の方法又は請求項１７から２５までのいずれかに記載の使用を実行する、デバイス、システム、及び／又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれ、且つ依拠されている、２０１７年１０月４日に出願した米国仮特許出願第６２／５６８，２８４号及び２０１７年１０月４日に出願した米国仮特許出願第６２／５６８，２８７号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
３ｋＨｚから３，０００ＧＨｚ帯域の無線周波数エネルギー（ＲＦＥ：ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｅｎｅｒｇｙ）の曝露により、ヒト細胞に測定可能な効果が認められ、ＲＦ帯域の電磁（ＥＭ：ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ）放射により、生体外及び生体内で、組織加熱なしで、細胞機能に影響が生じ得る。生細胞についての無線周波数波の磁界成分は、弱い磁界であっても細胞機能に影響するというように、直接的な作用となり得る。分子間相互作用に、従来考えられていたよりも強いＥＭ成分があるという仮説は、コンピュータによる証拠により裏付けられている。さらに、溶液中の分子は、水性溶媒中で伸び、捩れ、転げ、振動すると、弱い磁界を生成する。このような磁界は、非常に弱く、強度でフェムトテスラ（ｆＴ：ｆｅｍｔｏ−Ｔｅｓｌａ）のオーダーである。このような磁界（及び分子の帯電）は、多くの生体内作用にて、分子認識及び非共有結合について重要な意味がある。
【０００３】
がん、すなわち、悪性腫瘍は、無秩序な細胞増殖を伴う広範な疾病を含む。２００７年、がんは、世界の全人類の死亡の約１３％の原因であり、これは約７９０万人である。化学療法、放射線療法及び手術など、従来のがん治療は、侵襲的で、生活を変え、患者の日常の習慣を不能としてしまう。目的と治療が、がん治療と定められていても、配信の問題が、克服すべき障害として残されている。膠芽細胞腫（ＧＢＭ：ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）は、頭蓋内腫瘍として第一に知られており、細胞腫の最も悪性の形態である。ＧＢＭの発生は、４５歳より高齢になると着実に増加し、米国では年間約７５００の有病率である。ＧＢＭ患者の結果を改善しようとする多くの試みにも関わらず、これらの患者の５年生存率は、平均生存期間１４か月として１０％でしかない。基本的に全患者が、病気の再発を経験することになる。病気が再発した患者には、従来の化学療法は通例は無効であり、奏効率は２０％未満である。予後が悲観的であり、有効な治療法がほとんどなく、脳腫瘍患者には、新たな治療法が、極めて必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，７２４，１８８号
【特許文献２】米国特許第６，９９５，５５８号
【特許文献３】米国特許第６，９５２，６５２号
【特許文献４】米国特許第７，０８１，７４７号
【特許文献５】米国特許第７，４１２，３４０号
【特許文献６】米国特許第７，５７５，９３４号
【特許文献７】国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２１８４
【特許文献８】国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５０１６５
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１６／００３０７６１Ａ１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｏｂｉｔａｉｌｌｅ  ＰＭ，  Ｋａｎｇａｒｌｕ  Ａ，  Ａｂｄｕｌｊａｌｉｌ  ＡＭ．    ＲＦ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ  ｆｉｅｌｄ  ＭＲＩ：  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｉｎ  ｖｉｓｕａｌｉｚｉｎｇ  ｄｅｔａｉｌｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ．    Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｔｏｍｏｇｒ．    １９９９；２３（６）：８４５−９．    Ｅｐｕｂ  １９９９／１２／１０．    ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １０５８９５５７．
【非特許文献２】Ｒｏｓｃｈｍａｎｎ  Ｐ．    Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｄｙ：  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｈｉｇｈ−ｆｉｅｌｄ  ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ．    Ｍｅｄ  Ｐｈｙｓ．    １９８７；１４（６）：９２２−３１．    Ｅｐｕｂ  １９８７／１１／０１．    ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ３６９６０８０．
【非特許文献３】Ｂｏｔｔｏｍｌｅｙ  ＰＡ，  Ａｎｄｒｅｗ  ＥＲ．    ＲＦ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｅｌｄ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，  ｐｈａｓｅ  ｓｈｉｆｔ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｓｓｉｐａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｉｓｓｕｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＮＭＲ  ｉｍａｇｉｎｇ．    Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．    １９７８；２３（４）：６３０−４３．    Ｅｐｕｂ  １９７８／０７／０１．    ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ７０４６６７．
【非特許文献４】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒａｌ  ｔａｘａｎｅｓ：    ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｉｎｃｅ  １８２８，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １１１（１２）：  ７６５２−７７０９  （２０１１）．
【非特許文献５】Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  ｍｉｎｏｒ  ｔａｘａｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｎｅｅｄｌｅｓ  ｏｆ  Ｔａｘｕｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  ６６  （１１）：  １４８０−１４８５  （２００３）．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここに提供されるのは、ある種の実施例では、超低周波無線エネルギー（ｕｌＲＦＥ（登録商標）：ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ  ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｅｎｅｒｇｙ）を施すこと単独で、又は１つ又は複数の従来のがん治療と組み合わせることにより、がんを治療する方法である。これらの実施例のいくつかでは、１つ又は複数の従来のがん治療は、ｕｌＲＦＥ（登録商標）の施術前、施術中又は施術後に施される。ある種の実施例では、対象には、ｕｌＲＦＥ（登録商標）及び１つ又は複数の従来のがん治療により、同時に治療が施され得る。これらの実施例のいくつかでは、ｕｌＲＦＥ（登録商標）は、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムを用いて施され、これらの実施例のいくつかでは、このシステムは、単一の信号を利用する。ある種の実施例では、がんは、再発性膠芽細胞腫（ｒＧＢＭ：ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）や新たに診断されたＧＢＭなどの膠芽細胞腫（ＧＢＭ）である。ある種の実施例では、１つ又は複数の従来のがん治療には、化学療法及び／又は抗脈管形成療法、例えばアバスチン（登録商標）がある。
【０００７】
ここに提供されるのは、ある種の実施例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）を、がんのある被験者に施すためのＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムの使用である。ある種の実施例では、対象は、１つ又は複数の従来のがん治療によっても治療される。これらの実施例のいくつかでは、このシステムは、単一のｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を利用する。これらの実施例のいくつかでは、１つ又は複数の従来のがん治療は、ｕｌＲＦＥ（登録商標）の施術前、施術中又は施術後に施され、ある種の実施例では、対象は、ｕｌＲＦＥ（登録商標）及び１つ又は複数の従来のがん治療により同時に治療される。ある種の実施例では、がんは、ｒＧＢＭや新たに診断されたＧＢＭなどのＧＢＭである。ある種の実施例では、１つ又は複数の従来のがん治療には、化学療法及び／又は抗脈管形成療法、例えばアバスチン（登録商標）がある。
【０００８】
また、ここで提供されるのは、ある種の実施例では、がんのある対象にｕｌＲＦＥ（登録商標）を施すことによりがんを治療する方法である。これらの実施例のいくつかでは、ｕｌＲＦＥ（登録商標）は、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムを用いて施され、これらの実施例のいくつかでは、このシステムは、単一の分子に由来する単一の信号を利用する。他の実施例では、このシステムは、異種の分子に由来する２つ以上の信号を利用する。他の実施例のいくつかでは、信号のうちの１つ又は複数は、同一の分子に由来する。ある種の実施例では、このシステムは、例えば、３つの信号、４つの信号、５つの信号、又はそれ以上というように、３つ以上の異種の分子に由来する３つ以上の信号を、利用する。ある種の実施例では、がんは、ｒＧＢＭや新たに診断されたＧＢＭなどのＧＢＭである。
【０００９】
さらに、ここに提供されるのは、ある種の実施例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）を、がんのある被験者に施すためのＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムの使用である。これらの実施例のいくつかでは、このシステムは、単一の分子に由来する単一の信号、２種の分子に由来する２つの信号、又は３種以上の分子に由来する３つ以上の信号を利用する。これらの実施例のいくつかでは、２つ、３つ、又はそれ以上の信号のうちの１つ又は複数は、同一の分子に由来する。他の実施例では、２つ、３つ、又はそれ以上の信号のうちの１つ又は複数は、異種の分子に由来する。ある種の実施例では、がんは、ｒＧＢＭや新たに診断されたＧＢＭなどのＧＢＭである
【００１０】
本技術の多くの側面は、以下の図面を参照して、よりよく理解可能である。図面中の各構成要素は、必ずしも元の縮尺どおりではない。むしろ、本技術の原理を明瞭に説明するために、強調されている。このため、様々な要素が、任意に拡大されて、わかりやすくなっていることもある。参照の便宜上、本開示全体を通して、同一の参照番号は、同一又は少なくとも概略同様又は類似の構成要素若しくは機能を特定するために用いられている。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】イヌ患者に使用中のシステムの図である。
【図２】図１のシステムの他の図である。
【図３】電磁界又は磁界治療を提供するために用いる様々なコイルを示す図である。
【図４】電磁界又は磁界治療を提供するために用いるコイルの様々な形状及び大きさを示す図である。
【図５Ａ】システム用のケーブルの製造図である。
【図５Ｂ】システム用のケーブルの製造図である。
【図６】ケーブル用のコネクタの図である。
【図７】ケーブル用のコネクタの模式図である。
【図８】システム用のコイルを製造する方法のフローチャートである。
【図９】システム用のコントローラのハウジングの分解組立図である。
【図１０Ａ】コントローラのマイクロプロセッサ回路の電気配線図である。
【図１０Ｂ】コントローラのマイクロプロセッサ回路の電気配線図である。
【図１０Ｃ】コントローラのマイクロプロセッサ回路の電気配線図である。
【図１０Ｄ】コントローラのマイクロプロセッサ回路の電気配線図である。
【図１０Ｅ】コントローラのマイクロプロセッサ回路の電気配線図である。
【図１１】コントローラのメモリの電気配線図である。
【図１２】コントローラの様々な構成要素の電気配線図である。
【図１３】コントローラのＬＣＤインターフェースの電気配線図である。
【図１４Ａ】コントローラのコグネイト・ジェネレータ（ｃｏｇｎａｔｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）回路の電気配線図である。
【図１４Ｂ】コントローラのコグネイト・ジェネレータ回路の電気配線図である。
【図１４Ｃ】コントローラのコグネイト・ジェネレータ回路の電気配線図である。
【図１５Ａ】コントローラの電力制御回路の電気配線図である。
【図１５Ｂ】コントローラの電力制御回路の電気配線図である。
【図１６】システムの動作方法のフローチャートである。
【図１７Ａ】ヒト患者の頭蓋への治療システムを固定する装置例の図である。
【図１７Ｂ】ヒト患者の頭蓋への治療システムを固定する装置例の図である。
【図１８】ｕｌＲＦＥ（登録商標）又は最適標準治療（ＢＳＣ：Ｂｅｓｔ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  Ｃａｒｅ）と組み合わされたｕｌＲＦＥ（登録商標）が施された対象において、対象の生存と腫瘍反応との関係を示す代表グラフである。
【図１９】ｕｌＲＦＥ（登録商標）が施された対象において、生存と腫瘍反応との関係を示す代表グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ここに示す方法、装置、デバイス、及びシステムは、がん、例えば、新たに診断されたＧＢＭ又はｒＧＢＭなどのＧＢＭを治療するための超低周波無線エネルギー（ｕｌＲＦＥ（登録商標））技術方式の配信機構のいくつかの実施例を説明するものである。
【００１３】
ここでの実例にて説明するように、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムを用いて生成したｕｌＲＦＥ（登録商標）信号が、単独で、又は化学療法若しくは抗脈管形成療法と組み合わせて、ｒＧＢＭの対象群に施された。６か月の治療期間に亘り、複数の対象が、重大な毒性を伴わずに、治療に対して肯定的な反応を呈した。
【００１４】
これらの結果に基づき、ある種の実施例においてここに提供されるのは、必要な対象についてのがん治療法であって、対象に対して、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を、単独で、或いは、例えば化学療法若しくは抗脈管形成療法などの１つ又は複数の従来のがん治療と組み合わせて、施すことを含む方法である。また、ここに提供されるのは、ｕｌＲＦＥ（登録商標）を、単独で、或いは、例えば化学療法若しくは抗脈管形成療法などの１つ又は複数の従来のがん治療と組み合わせて、がんのある対象に施すために、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を生成可能なシステムの使用である。ある種の実施例では、このシステムは、単一の分子に由来する信号を用いる。ある種の実施例では、このシステムは、２種の異なる分子に由来する２つの信号を用いる。ある種の実施例では、このシステムは、３種以上の異なる分子に由来する３つ以上の信号を用いる。開示された方法及び使用を実行するデバイス、システム、装置及びキットについても、提供されている。
【００１５】
以下の用語には、特記なき限り、一般に以下の定義がある。このような定義は、簡潔とはいえ、関連技術の当業者が、ここに提供された詳細な説明に基づく発明の側面をより完全に理解するのに役立つことになる。他の定義は、上記のように提供されている。このような定義は、発明全体の説明により（特許請求の範囲を含めて）さらに定義されるものであり、このような定義により単に定義されるわけではない。
【００１６】
「超低周波無線エネルギー」すなわち「ｕｌＲＦＥ（登録商標）」は、約１Ｈｚ（又はそれ未満）から２２ｋＨｚまでの範囲の周波数の磁界を示す。
【００１７】
「コグネイト（ｃｏｇｎａｔｅ）」は、ｓｉＲＮＡ、核酸、タンパク質、又は化学物質などの治療化合物である分子を含む分子の電磁特性の記録を含むｕｌＲＦＥ（登録商標）を示すが、これに限定されるものではない。
【００１８】
「磁気遮蔽」は、遮蔽材の透磁率の結果として、磁束の通過を、低減、抑制又は防止する遮蔽を示す。
【００１９】
「電磁遮蔽」は、例えば、標準ファラデー電磁遮蔽、又は電磁放射の通過を低減するその他の方法を示す。
【００２０】
「ファラデー箱」は、望ましくない電磁放射に、アースへの電気経路を提供することにより、電磁環境を沈静化する電磁遮蔽構成を示す。
【００２１】
「時間領域信号」又は「時系列信号」は、経時的に変化する過渡信号特性のある信号を示す。
【００２２】
「試料源放射」は、タンパク質のようにより大きな分子配置の運動など試料の分子運動、及びこれらの運動が表面電荷に対して有する効果に起因する磁束又は電磁束の放射を示す。投入された磁界刺激の存在下で試料源放射が生じるので、「投入磁界刺激に重ね合わせられた試料源放射」ともいえる。
【００２３】
「刺激磁界」又は「磁界刺激」は、試料を囲む磁気コイルに、いくつもの電磁信号のうちの１つを投入（印加）することによって発生した磁界を示す。これらの信号は、（ｉ）０Ｇ（Ｇａｕｓｓ）と１Ｇとの間の試料にて、選択された磁界を発生させるために計算された電圧レベルで投入されたホワイト・ノイズ、（ｉｉ）０Ｇと１Ｇとの間の試料にて、選択された磁界を発生させるために計算された電圧レベルで投入されたＤＣオフセット、及び／又は、（ｉｉｉ）少なくとも約０ｋＨｚ〜１ｋＨｚの間の掃引帯域で投入が成功した低周波数域を掃引し、０Ｇと１Ｇとの間の試料で、選択された磁界を発生させるために計算した投入電圧を、含んでいてもよい。試料にて生成された磁界は、投入コイルの形状及び巻数、コイルに印加される電圧、及び投入コイルと試料との距離を所与として、既知の電磁界の関係を用いて容易に計算されてもよい。
【００２４】
「選択された刺激磁界条件」は、ホワイト・ノイズ若しくはＤＣオフセット信号に印加された選択電圧、又は印加掃引刺激磁界における選択された掃引範囲、掃引周波数及び電圧を示す。
【００２５】
「ホワイト・ノイズ」は、ランダム・ノイズ、又は同時周波数（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ）を有する信号であり、例えば、ホワイト・ランダム・ノイズ又は決定論的ノイズなどの信号を示す。ホワイト・ノイズ及び他のノイズのいくつかの変形例が、利用されてもよい。例えば、「白色ガウス・ノイズ（Ｇａｕｓｓｉａｎ  ｗｈｉｔｅ  ｎｏｉｓｅ）」は、ガウス・パワー分布を有するホワイト・ノイズを示す。「定常白色ガウス・ノイズ」は、予測可能な将来の成分がないランダム白色ガウス・ノイズである。「構造化ノイズ」は、エネルギーを、スペクトルにおけるある領域から他の領域へと移行させる対数特性を含み得るホワイト・ノイズであるか、或いは、振幅が一定のままでランダム時間要素を提供するように設計されてもよい。これら２つのものは、予測可能な将来の成分がない真にランダムなノイズと比較すると、ピンク且つ均一のノイズである。「均一ノイズ」は、ガウス分布よりも矩形分布のホワイト・ノイズを意味する。
【００２６】
「周波数領域スペクトル」は、時間領域信号のフーリエ周波数を描いたものを示す。
【００２７】
「スペクトル成分」は、周波数、振幅及び／又は位相領域で測定可能な時間領域信号内の単数又は繰り返し特性を示す。スペクトル成分は、通例、周波数領域にある信号を示すことになる。
【００２８】
ここで用いる「対象」は、動物であり、好ましくは哺乳類である。ある種の実施例では、対象はヒトである。
【００２９】
ここで用いる「必要な対象（ｓｕｂｊｅｃｔ  ｉｎ  ｎｅｅｄ  ｔｈｅｒｅｏｆ）」は、がんと診断されたか、がんに関連した１つ又は複数の症状があるか、或いは、がんがあるか若しくは進行中のリスクがあるとみなされた対象を示す。ある種の実施例では、がんは、例えば、新たに診断されたＧＢＭ又はｒＧＢＭなどのＧＢＭを含む悪性神経膠腫である。
【００３０】
ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号の施術と組み合わされて化学療法が施された、ここに提供された本方法及び使用の各実施例では、治療中のがんの個別の種類について承認された任意の化学療法が用いられ得る。同様に、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号の施術と組み合わされて抗脈管形成療法が施された各実施例では、承認された任意の抗脈管形成療法、例えば、アバスチン（登録商標）が、用いられ得る。
【００３１】
ここに提供された本方法及び使用のある種の実施例では、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムを用いてｕｌＲＦＥ（登録商標）が施される。ここで用いて以下により詳細に説明するように、「磁界」、「電磁界」なる用語及び同様の用語が、ｕｌＲＦＥ（登録商標）を選択された領域に提示して生物学的効果を得ることを説明するために、互換可能に用いられる。ここで、提示されたｕｌＲＦＥ（登録商標）は、特定の薬剤、化学薬品又は他の物質の特性を反映した特性を有する。
【００３２】
これらの実施例のいくつかでは、本システムは、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセルなどのタキサン誘導体）、（「ＡＩＡ」）などの単一の分子から、又はＣＴＬＡ−４阻害剤及びＰＤ−１阻害剤（「Ａ２ＨＵ」）などの１種又は複数種の分子から得られたｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を施すのに用いられる。換言すれば、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号のためのコグネイト試料は、有糸分裂阻害剤であり得る。或いは、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号のためのコグネイト試料は、ＣＴＬＡ−４阻害剤及びＰＤ−１阻害剤であり得る。ある種の実施例では、阻害剤は、タンパク質、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、無機化合物、有機化合物、又はそれらの組み合わせである。「ｕｌＲＦＥ（登録商標）」、「コグネイト」及び「信号」なる用語は、ここで、時には互換的に用いられる。ある種の共通のタキサン誘導体は、パクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセルなどである。他のタキサン誘導体は、参考文献（４、５）にて既知である。あらゆる分子は、個々の一意的な表面静電ポテンシャルを有する。表面静電ポテンシャルは、分子の極めて重要な特性である。これは、分子が生体系と（及び生体系内で）どのように反応するかが、鍵となる要因である。分子の表面静電ポテンシャルは、「超伝導量子干渉計」（ＳＱＵＩＤ）に基づく技術を用いたコグネイトを抽出するために、測定及び記録可能である。これらの高度に正確なｕｌＲＦＥ（登録商標）プロファイル（コグネイト）を、生体系内へ変換することにより、正確な生物学的反応が得られる。これらのコグネイトを変換することで、定義された生物活性目標における選択的な電荷移動が誘発される。これにより、細胞動力学が変更され、生物学的効果を得ることができる。
【００３３】
Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムは、悪性固形腫瘍内で生物学的反応を誘発する低レベル無線周波数エネルギー（ＲＦＥ）を発生可能である。暗号化ＲＦＥ信号は、製造時に、本システムのＶｏｙａｇｅｒコントローラのファームウェア内に実装される。例えば、有糸分裂阻害剤に由来するＲＦＥを用いて、Ｖｏｙａｇｅｒ治療は、微小管の分解を阻害して、異常、多核、そして中期における有糸分裂紡錘体の活動の混乱をもたらすことにより、がん細胞の分裂を阻害し得る。
【００３４】
ここに提供された本方法及び使用のある種の実施例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）、及び、例えば、化学療法又は抗脈管形成療法などの１つ又は複数の従来の治療が、ほぼ同じ時間経過で施される。すなわち、最初と最後の施術が各々ほぼ同時になされる。他の実施例では、あるものが他のものよりも前に、対象に対して施されてもよい。例えば、化学療法又は抗脈管形成療法を受ける対象は、最初のｕｌＲＦＥ（登録商標）の施術に先立ったある時期に、化学療法又は抗脈管形成療法を受けてもよいし、その逆でもよい。同様に、あるものの施術は、他のものが停止した後に再開してもよい。例えば、ｕｌＲＦＥ（登録商標）の施術は、化学療法又は抗脈管形成療法の最後の施術後に再開してもよいし、その逆でもよい。
【００３５】
ここに提供された本方法及び使用のある種の実施例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）は、治療期間、すなわち、２４時間／日（医療処置及び個人衛生のための短時間を除く）の間、継続的に施される。他の実施例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）は、例えば、特定の間隔、又は化学療法若しくは抗脈管形成療法の治療期間全体にて特定の間隔で、非継続的に施される。ある種の実施例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）は、例えば、各４週間の複数周期のように、同一又は異なる長さの複数の周期で施される。
【００３６】
ここに提供されるのは、ある種の実施例では、必要な対象に、例えば、新たに診断されたＧＢＭ又はｒＧＢＭのようなＧＢＭなど、悪性神経膠腫を治療する方法であり、対象に、１つ若しくは複数の化学療法若しくは抗脈管形成療法、及び／又はｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムを用いて施すことを含む方法である。ある種の実施例では、必要な対象における悪性神経膠腫（例えば、ＧＢＭ）を治療する方法は、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号をＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムを用いて施すことを含むものの、１つ若しくは複数の化学療法又は抗脈管形成療法は施さない。
【００３７】
ｕｌＲＦＥ（登録商標）の使用は、薬剤の能力などの薬剤方式で意図した目標に配信するという問題を回避し得る。例えば、低電力及び低周波数の無線周波数域内の磁界（３ｋＨｚ〜３０００ＧＨｚの交流（ＡＣ）電源から抽出）が、充分に組織を貫き（１〜３）、灌流が不十分な領域への到達が保障される。このように、ｕｌＲＦＥ（登録商標）技術は、０ｋＨｚ〜２２ｋＨｚの周波数域の信号を用いている。この信号は、タンパク質、デンプン、糖、脂質、及び細胞中の他の分子の生産を直接調節することにより、或いは、細胞分裂などの他の細胞機能を変更することにより、ヒト、動物、及び植物における特定の調節、代謝又は他の経路を調節する。
【００３８】
Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）ｕｌＲＦＥ（登録商標）技術は、ある種の用途へのｕｌＲＦＥ（登録商標）変換機構を開発することにより、がん治療の効果的で、安全で、安価な代替手段を確認するために、医療専門家及び／又は研究者により実装され得る。出願人は、ここに示した関連特許及び特許出願にて、化学、生化学、又は生物学的分子から、或いは、化学、生化学、又は生物学的物質から、分子コグネイトを検出及び記録するシステム及び方法を開示している。ある種の実装例では、記録内容は、がん、病気又は他の良くない健康状態を治療するために用いられる化学、生化学、又は生物学的分子若しくは物質の分子コグネイトを表す。ここに開示した方法及びシステムは、薬剤又は化学薬品なしで、特定の化学、生化学又は生物学的又はその代表的な効果に由来するコグネイトを配信することにより、ヒト及び／又は動物への化学、生化学又は生物学的治療の効果をもたらすように、構成されてもよい。このように、本方法及びシステムにより、例えば、ボタンを押下することで、ヒト及び／又は動物が、電磁的又は無線周波数エネルギーの電子曝露を受けることが可能となる。本システム及び方法の実施例では、非侵襲的、非熱的、非イオン的、且つ可動式のシステムが記述されている。
【００３９】
ある種の実施例では、Ｖｏｙａｇｅｒシステムは、３つの構成要素を含む。すなわち、電池式コントローラと、電磁コイルと、充電器とを備える。ある種の実施例では、電磁コイルは、対象の頭部に回巻され、電池式コントローラに接続している。ある種の実施例では、Ｖｏｙａｇｅｒシステムは、容易で快適な使用を提供する。例えば、Ｖｏｙａｇｅｒシステムは、家庭又はオフィス環境にて使用可能であり、被験者は、Ｖｏｙａｇｅｒシステムの使用に煩わされることなく、日々の活動を続けることができる。ある種の実施例では、コイルは、どのような対象の頭部にも合うように、様々な大きさで提供され得る。これらの実施例の他のものでは、必要又は望ましい場合、キャップ又はヘッドバンドでコイルを被覆して見えないように隠すか又は所定の位置に保持する。ある種の実施例では、Ｖｏｙａｇｅｒシステムは、対象は、使用のために頭部を剃ったり特別な準備をしたりする必要がない。ある種の実施例では、各電池式コントローラには、約１６時間の電池寿命がある。これらの実施例のいくつかでは、対象に対し、２つの電池式コントローラが提供され、一方が、充電器を用いて充電され（携帯電話の充電器のように）、他方が使用中となる。ある種の実施例では、再充電にかかるのは２時間未満であり、電池式コントローラは、重さが７６．５グラム（２．７オンス）のみ、且つ／又は、ほぼページャ（ｐａｇｅｒ）の大きさである。これらの実施例のいくつかでは、電池式コントローラが、対象が装着したベルト又はアーム・バンドにクリップ留めされる。
【００４０】
図１は、特定の種類の細胞の増殖を選択的に制限又は抑制するような治療を施すために、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトをイヌなどの動物に施すシステム１００の実施例を示す。ある種の実装例では、システム１００は、電磁界又は磁界を患部に当てることにより、細胞を治療するために使用可能である。この電磁界又は磁界は、誘導されるか又は生成されて、患部を、薬剤、化学薬品又は他の物質が発する磁界に由来するコグネイトに露出させる。薬剤、化学薬品又は他の物質から得られるコグネイトを得ることは、本出願の譲受人が共有する特許出願及び特許に、より詳細に説明されている。これらの特許及び出願は、米国特許第６，７２４，１８８号、米国特許第６，９９５，５５８号、米国特許第６，９５２，６５２号、米国特許第７，０８１，７４７号、米国特許第７，４１２，３４０号、米国特許第７，５７５，９３４号、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２１８４、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５０１６５、米国特許出願公開第２０１６／００３０７６１Ａ１号を含み、その各々の全てが、参照によりその全体がここに一体に組み込まれる。
【００４１】
システム１００は、従来の治療法よりも、様々な利益を提供し得る。例えば、システム１００は、状況による要請により、可搬であるか又はヒト若しくは動物により装着されるか、或いはヒト及び／又は動物の近くに保持され得る。
【００４２】
図２は、利用される際のシステム１００を示す。ユーザに引き渡された、変換コイル及びケーブル１０２及びコントローラ１０４のアセンブリに加えて、システム１００は、追加のコイルと、１つ又は複数の追加のコントローラ１０８と、充電デバイス１１０とを備えていてもよい。以下に説明する様々なセキュリティ上の理由により、各コントローラは、コントローラのハウジングが容易には開かないように製造されていてもよい。
【００４３】
また、システム１００は、運動センサ（例えば、加速度センサ）を備えていてもよい。運動センサは、充分に望ましくない動きが検出されたときに、コントローラ１０４に、警報を発出させることができる。（同様の目的で、運動センサが、上述のシステムの任意のものに適用され得ることは当然である。例えば、治療を受ける者が睡眠中に、装着型コイル２０２が外れる可能性があるほど動いた場合、警報又はアラームがコイルの位置を直すことを促すことができるように適用される。運動センサ及びアラームは、治療計画に確実に準拠するように補助する。）
【００４４】
特に、システム１００は、システムのメモリに格納されたソフトウェアを含んでいてもよい（例えば、マイクロプロセッサのオンチップ・メモリ（図示せず））。ソフトウェアは、運動信号データを運動センサから受信し、これは、経時的に、力ベクトル又は測定に反映可能である。そして、ソフトウェアは、受信した運動データの力、方向及び時刻を、格納された規則又は値と比較して、受信したデータが望ましくない条件を表しているかどうか判別する。システムは、望ましくない条件を検出すると、アラームを発するなどの改善動作をとる。システム１００が無線通信回路を備えている場合、このシステムは、アラート・メッセージを、遠隔監視機能へ送ることができる。また、システムは、家畜及び現場機器の移動及び位置を判定するのに有用な全地球測位情報を、監視及び格納してもよい。
【００４５】
コントローラ１０４は、システム１００の全体のコストを低減するように、安価な構成要素で構成可能であり。実際に、システム１００は、使い捨て又は再利用が限定的に構成され得る。例えば、コントローラは、システム・オンチップ（ＳｏＣ）構成を有していてもよい。これにより、ＳｏＣは、マイクロコントローラと、メモリと、アナログ増幅回路とを備えた単一の半導体ダイとなり、全てがモノリシックに形成される。コントローラ１０４は、電池、コンデンサ、又はアンテナ及び随伴する回路など、様々な種類の電源を備え得る。したがって、ワイヤレスで電力を得て、電力はコンデンサに蓄えられ、コントローラの回路を駆動するのに用いられるようになっている。実際に、これらの及び他の電源は、図２のシステムに用いられるだけでなく、ここに説明する全ての他のシステム及び装置に用いられ得る。
【００４６】
システムのコイル・ケーブル・アセンブリ
図２では、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２は、カプセル化コイル２０２と、ケーブル２０４と、コネクタ２０６とを、備えている。コイル２０２は、１つ又は複数のコグネイトから磁界又は電磁界を生成するように構成された１つ又は複数の導体を、備えている。ここで用いるように、薬剤又は化学薬品刺激コグネイトは、１つ又は複数の所定の化学、生化学及び／若しくは生物学的分子若しくは物質が発する磁界をほぼ再現する、コグネイトを含む。コイル２０２は、様々な電気的特性を有するように構成され得る。さらに、コイル２０２は、コイルの回巻を保護するために、プラスチック又は他の複合材に封入されていてもよい。上述のように、システム１００は、２つ以上のコイルを備え得る。システム１００が１つのコイル又は２つ以上のコイルで構成されているかどうかに関わらず、コイルは、可撓性及び可鍛性があり、種々の形状を有し、様々な大きさ又は種類、且つ剛性のあるコイルであり得る。これらのコイルの１つ又は複数は、治療を提供するために、動物に対して外部的に固定される。これは、コイルを動物の皮下に挿入することよりも、有利なことである。
【００４７】
コントローラ１０４は、様々な環境下で用いられてもよい。例えば、コイル２０２は、獣医若しくは病院のベッドのマットレス・パッドの下、又はカート若しくは車椅子の座席／背もたれ内（又は枕の中）など、動物の区画又はベッド内に配置されてもよく、コントローラ１０４は、カート、ベッド／車椅子のフレームに着脱可能に取り付けられる。その結果、ここに説明するように、コイル２０２をヒト又は動物の身体に取り付けるのではなく、ヒト又は動物は、区画又はベッドに横たわって治療を受けるだけでよい。
【００４８】
コントローラ１０４は、複数のコグネイトを格納してもよい。そして、コントローラは、ユーザが、複数のコグネイトのうちの１つを選択してコントローラにより増幅及び出力することができ、コントローラが、組み合わされた２つのコイル（例えば、ヘルムホルツ・コイル対）などで、２つ以上のコグネイトの出力を生成するために利用されるように、ソフトウェア又はハードウェア・スイッチを備えていてもよく、また、２つの異なるチャネルを、２つのコイルの各々に１つ備えていてもよい。コントローラ１０４は、２つのコイルを制御して確実に同期させるように、位相制御を含み得る。このような位相制御は、ロッキング増幅器（ｌｏｃｋｉｎｇ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）、位相ロック・ループ回路、又は他の既知の手段という形態をとり得る。その結果、２つのコイルは、同じワイヤレスｕｌＲＦＥ（登録商標）を発生可能である。これは、より広い領域に適用可能である。
【００４９】
それとは別に、２つのコイルは、対象領域の異なる部分へのコグネイトの適用、及び／又は、受ける側の様々な形状に対応して、各々、異なる形状を有していてもよい。例えば、２つの異なるコイルが、受け手側の身体上に配置される場合、コイルは、身体上の異なる場所の形状に対応し、身体内の目標の異なる形状（例えば、同じ組織の異なる上部及び側部の断面）に対応し得る。
【００５０】
それとは別に、同じコグネイトを双方のコイルに適用する代わりに、コントローラ１０４は、２つ以上の異なるコグネイトを格納して、一方をコイルに適用すると同時に、他方を他のコイルに適用することもできる。システム１００が、同じコグネイトを両コイルに適用するか、又は異なるコグネイトを２つのコイルの各々に適用する機能の双方を可能とするセレクタを、含むことが可能であることは当然である。コントローラが、２つ以上のコグネイトを連続して順に適用して巡回することも可能であることは当然である（例えば、コグネイトＡ、Ｂ、Ｃを、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ、Ｂ、…、の順で連続的に適用する。他の配列も可能）。各コグネイトの適用時間は、同じである必要はないが、異なっていてもよい（例えば、コグネイトＡに１５分、Ｂに１０分、Ｃに５分適用して、この一連の適用を繰り返す）。
【００５１】
図３は、カプセル化コイル２０２の形状の変形例を示す図である。図示のように、システム１００が用いるコイルには、小円形のカプセル化コイル３０２、大円形のカプセル化コイル３０４、矩形カプセル化コイル３０６、実質的に方形のカプセル化コイル３０８、並びに／又は、ヒト、哺乳類及び／若しくは動物の身体の特定の部分を治療するための大きさ及び形状になった他のカプセル化コイルがあり得る。各形状は、ヒト、哺乳類及び／又は動物の身体の特定の部分を治療するために有利である。
【００５２】
図４は、様々な形状及び様々な寸法のコイル例を示す。コイルが様々な寸法に製造され、大きさが様々な領域に、より効果的に治療を施し得る。各コイル４０２ａ、４０２ｂ、４０２ｃ、４０２ｄ、４０２ｅ及び４０２ｆは、様々な実装例に従い、数センチから数フィート（１フィート＝約３０．４８ｃｍ）の内寸、外寸又は長さとなり得る。
【００５３】
図５Ａ及び図５Ｂは、製造中のケーブル２０４の事前及び事後の図を示す。ケーブル２０４は、コイル、例えばコイル２０２を、コネクタ２０６に接続して、コントローラ１０４が、様々なコグネイトをコイルへ送信することができるようにしている。ケーブル２０４は、２つ以上の導体５０２ａ、５０２ｂと、シールド５０２ｃと、補強材５０２ｄ（集合的には導体５０２）とを、備えていてもよい。４つの導体及び部材の各々は、個々の機能を行うように構成され得る。例えば、導体５０２ａ及び導体５０２ｂは、コイル５０４の両端に電気的に接続し、コイル５０４へと、且つコイル５０４から、電流が流れて、コイル５０４から磁界が生成可能である。シールド導体５０２ｃは、接地されて、導体５０２ａ及び導体５０２ｂを電磁的に遮蔽するように構成され得る。補強材５０２ｄは、コイル５０４及びコネクタ２０６に固定され、導体５０２ａ〜５０２ｃの張力を緩和し得る。ある種の実装例では、補強材５０２ｄは、他の導体よりも短い長さで製造されて、補強材５０２ｄは、コイル５０４とコネクタ２０６との間にかかったあらゆる張力のほとんどを受けている。
【００５４】
図５Ｂに示すように、コネクタ２０６は、３つの部分、すなわち、コネクタ・コア５０６、コネクタ・ハウジング５０８ａ、５０８ｂを備え得る。コネクタ・ハウジング５０８ａ、５０８ｂは、コネクタ・コア５０６をカプセル化して、コネクタ・コア５０６に搭載された配線及び電子素子を保護してもよい。図６は、コネクタ・コア５０６の実装例を示す。コネクタ・コア５０６は、コントローラ端部６０２と、ケーブル端部６０４とを有する。コントローラ端部６０２は、コントローラ１０４に接続するように構成され、ケーブル端部６０４は、導体５０２にインターフェースを提供するように構成されている。ある種の実装例では、補強材５０２ｄは、１つ又は複数の孔６０６に固定されて、張力を緩和してもよい。導体コア５０６は、複数の配線６０８を搭載してもよく、ここに、導体５０２ａ〜５０２ｃが電気的に接続して、コントローラ１０４との通信を促進する。
【００５５】
コイル・ケーブル・アセンブリ１０２のセキュリティ機能として、コネクタ・コア５０６は、集積回路６１０をも搭載していてもよい。集積回路６１０は、マイクロプロセッサであってもよく、独立型の記憶素子であってもよい。集積回路６１０は、コントローラ端部６０２を通し、Ｉ２Ｃ、１−Ｗｉｒｅなどの通信プロトコルを用いて、コントローラ１０４と通信するように、構成されていてもよい。集積回路６１０は、コネクタ・コア５０６が関連づけられたコイルのデジタル識別子を、含んでいてもよい。集積回路６１０内に格納されたデジタル識別子は、インピーダンス、インダクタンス、静電容量などのコイルの電気的特性を、特定してもよい。また、集積回路６１０は、コイルの導体の長さ、コイルの物理的寸法、及びコイルの巻数など、追加の情報を格納して提供するように構成されてもよい。ある種の実装例では、集積回路６１０は、一意の識別子、暗号データ、暗号化情報など、ノックオフ・システムにおける盗難又は再利用を防止する情報を含む。例えば、集積回路６１０の情報は、コイルの測定可能な特性及び／又は集積回路の識別子を表す暗号識別子を、含んでいてもよい。暗号識別子が、他の集積回路に複製されて保存されるだけの場合、例えば、コイル・ケーブル・アセンブリの権限のない製造者により、コントローラ１０４は、暗号識別子が違法でコグネイト送出を抑制することを、認識し得る。ある種の実装例では、集積回路は、１つ又は複数の暗号鍵、デジタル署名、速記データ又は他の情報を格納して、公開鍵のインフラ、デジタル複製防止方式などに関連づけられた通信及び／又はセキュリティ機能が可能となる。
【００５６】
図７は、コネクタ・コア５０６の模式図を示す。図示のように、いくつかの実装例では、集積回路６１０は、例えば、入出力ピン７０２から単一の配線で、コントローラ１０４と通信するように構成されてもよい。
【００５７】
図８は、非侵襲的、非熱的、非イオン化的及び可動式のシステムを提供するのに用いる、例えば、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２などのコイル・ケーブル・アセンブリを製造する方法８００を示す。
【００５８】
ブロック８０２では、電気コイルが、可撓性複合材内にカプセル化される。可撓性複合材により、電気コイルが、例えば動物に、適切に固定されて、磁界治療を提供可能となる。
【００５９】
ブロック８０４では、電気コイルは、ケーブルを通してコネクタに接続し、コネクタと電気コイルとの間の確実な伝達が容易化される。ケーブルは、複数の導体を含んでいてもよい。導体は、コネクタと電気コイルとの間で信号を送りつつ、信号を搬送する導体に機械的張力緩和を提供する。
【００６０】
ブロック８０６では、集積回路は、コネクタ、ケーブル又は電気コイルに接続する。集積回路は、例えば、コネクタに、１つ又は複数の導体を介して接続してもよく、導体は、電気コイルに接続してもしなくともよい。
【００６１】
ブロック８０８では、集積回路、コネクタ、ケーブル及び／又は電気コイルの電気的特性を個別に又は組み合わせで特定する又は一意に特定する情報が、集積回路に格納される。この情報は、集積回路及び／又はコイル・ケーブル・アセンブリのリマインダ（ｒｅｍａｉｎｄｅｒ）について一意であり得る情報に基づくハッシュ、又は他の暗号的に一意の識別子であってもよい。このセキュリティ機能は、磁界配信システム用のコントローラに準拠したコイル・ケーブル・アセンブリの不正な再製造を、防止又は抑止するために用いることが可能である。追加のセキュリティ機能について、例えば、システム用のコントローラの動作との関連で、ここに説明する。
【００６２】
システム・コントローラ
図２を再度簡潔に参照すると、システム１００は、コントローラ１０４を備えて、ヒトに対してインターフェースを提供し、薬剤及び化学薬品刺激コグネイトをコイル２０２に分配するとともに制御し、薬剤又は化学薬品刺激コグネイトの不正な複製及び／又は分配を防止する。様々な実装例によると、コントローラ１０４は、ハウジング、プロセッサ、メモリ、視覚及び音響インターフェースなどの様々な機能を、図９〜図１５Ｂを参照して以下に説明する他の機能に加えて含むことができる。
【００６３】
図９は、コントローラ１０４用のハウジング９００を示す。ハウジング９００は、３つの部分を含み得る。すなわち、ハウジング前面９０２（９０２ａ、９０２ｂを含む）、ハウジング背面９０４（９０４ａ、９０４ｂを含む）、及びクリップ９０６である。ハウジング前面９０２は、窓９０８を有し得る。この窓を通して、視覚インターフェースが、視認され又は操作されてもよい。図示しないが、ハウジング前面９０２は、様々なアパーチャを含んでいてもよく、ボタン、ダイアル、スイッチ、発光器、及び／若しくはスピーカがここを通るか、又はここに配置されてもよい。ハウジング前面９０２は、コントローラ１０４をコイル・ケーブル・アセンブリ１０２に接続するための切り欠き又はポート９１０を含む。ハウジング背面９０４は、ハウジング背面９０４をハウジング前面９０２に取り付け／固定するための何本ものペグ９１２を含んでいてもよい。互いに結合されると、ハウジング前面９０２及びハウジング背面９０４は、縁部９１４に沿って密封を形成し、水、水分、粉塵、又は他の環境要素のハウジング９００への侵入を防止していてもよい。ある種の実装例では、接着剤又は溶剤が、ハウジング前面９０２をハウジング背面９０４に恒久的に接着するために用いられ、内部の電子素子を不正に改ざん又は視認することを抑止又は防止するところ、他の実装例では、前面及び背面は、スナップ式で恒久的に固定されてもよい。図示のように、ハウジング背面９０４は、切り欠き、アパーチャ、又はポート９１６を含み、再充電デバイスに接続可能、又は通信情報をコントローラ１０４と交換可能となっていてもよい。クリップ９０６は、ハウジング背面９０４のスロット９１８に、しっかりと固定されるか又は着脱可能に結合されて、コントローラ１０４を固定又は付加してもよい。
【００６４】
図１０Ａ〜図１５Ｂは、コントローラ１０４に含まれて上述の様々な機能を行う電子素子の概略を示す。様々な電子素子は、１つ又は複数のプログラマブル・コントローラとして統合されていてもよく、又は電気的に通信可能に互いに接続した個別の電子部品であってもよい。
【００６５】
図１０Ａ〜図１０Ｅは、コントローラ１０４を動作させるマイクロコントローラ回路１０００を示す。回路１０００は、マイクロプロセッサ１００２と、リセット回路１００４と、揮発メモリ１００６とを備えている。マイクロコントローラは、標準的なマイクロプロセッサ、マイクロコントローラ若しくは他の同様のプロセッサであってもよく、又はその代わりに、セキュリティを向上させる不正防止プロセッサであってもよい。マイクロプロセッサ１００２は、ハウジング９００の外部及び内部双方の電子素子との通信を支援する、いくつものアナログ及び／又はデジタル通信ピンを含んでいてもよい。マイクロプロセッサ１００２は、ＵＳＢプロトコルで通信を支援するＵＳＢピン１００８と、視覚インターフェースと通信するディスプレイ・ピン１０１０と、音響インターフェースを提供する音響ピン１０１２とを、他のデータ通信ピンに加えて、含んでいてもよい。
【００６６】
マイクロコントローラ１００２は、ＵＳＢピン１００８を用いて、１つ又は複数の外部機器からコグネイト・ファイルを確実に受信するように、構成可能である。コグネイト・ファイルの暗号化は、コグネイト・ファイルの内容のセキュリティを向上させ得る。暗号化システムは、鍵配布問題（ｋｅｙ−ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ−ｐｒｏｂｌｅｍ）として知られるものに、定期的になやまされている。暗号化コミュニティにおける標準的な想定は、攻撃者が暗号化及び復号アルゴリズムを知ることになる（又は容易に発見可能）というものである。鍵は、それだけで、暗号化ファイルを復号して知的財産を露出させてしまう。情報の正当なユーザが、鍵を持つべきである。安全に鍵を配布することにより、鍵配布問題の影響が少なくなる。
【００６７】
ある種の実施例では、マイクロコントローラ１００２は、ＡＥＳ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｅｎｃｒｙｐｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）を使用するように構成されている。ＡＥＳは、米国国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により確立された電子データの暗号化仕様であり、機関間の金融取引に利用される。これは、対称暗号化標準（同一の鍵が暗号化及び復号に用いられる）であり、鍵配布のセキュリティが維持されている際には安全であり得る。ある種の実装例では、マイクロコントローラ１００２は、コントローラ毎に一意であり、不揮発性メモリ１１００（図１１に示す）に格納された、１２８ビットＡＥＳ鍵を用いる。暗号鍵は、偽造、ハッキング、又はリバース・エンジニアリングの可能性を低減するために、ランダムとすることができる。暗号鍵は、製造過程中又はコントローラがユーザに引き渡される前に、不揮発性メモリ１１００へと読み込まれ得る。ＡＥＳ暗号を用い、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号は、暗号化され、１つ又は複数のサーバにアップロードされ、様々なコントローラ１０４への選択的な配信が支援可能である。例えば、農業の専門家が、自身のアプリケーション用のコントローラへコグネイトをダウンロードする許可を得てもよい。農業の専門家がサーバにアクセスしてログインし、コグネイトを取得する場合、専門家は、サーバ（例えば、コントローラに格納されたグローバルに一意のＩＤ（ＧＵＩＤ：ｇｌｏｂａｌｌｙ  ｕｎｉｑｕｅ  ＩＤ））に対して、まず、ある種の情報を提供する必要があり得る。例えば、目的のデバイス（コントローラ）を特定する必要があり得る。これにより、サーバは、目的のデバイスをデータベースで参照して、コントローラに準拠した鍵で暗号化したコグネイト・ファイルを提供することができる。そして、暗号化されたコグネイト・ファイルは、ＵＳＢ又は他の通信プロトコルを用いて、マイクロコントローラ１００２を介して、不揮発性メモリ１１００へと読込可能である。それとは別に、又は、追加的に、コグネイト・ファイルの傍受のおそれを低減させるため、製造過程中に、且つハウジングの前面と背面とが密閉される前に、暗号化コグネイト・ファイルは、不揮発性メモリ１１００に直接的に格納されてもよい。
【００６８】
また、マイクロコントローラ１００２は、システム１００の使用のログをとるように構成可能である。ユーザがコントローラ１０４をデバイス配布者に戻すとき、例えば、コントローラ１０４のための所定の時間割当の終了後、ログは、不揮発性メモリ１１００に格納され、ダウンロードされ得る。ログは、様々なデータ形式で又はファイル内に格納されてもよく、個々の値として、テキスト・ファイルとして、又はスプレッド・シートとして、コントローラ１０４の活動報告を表示可能とする。ある種の実装例では、マイクロコントローラ１００２は、コイル接続と関連づけられたエラーに関する情報、経時的なコイルの電気的特性、システム使用の日時、電池充電期間及び放電の様式、並びに、ヒト、哺乳類及び／又は動物に接触配置されたときのインダクタンスの測定、又はコイルの他の指標といったログをとるように構成されている。マイクロコントローラ１００２は、ログ・データ又はログ・ファイルを、ＵＳＢポート又は他の通信手段を用いて、システム・モニタに提供して、モニタが、システムの品質及び／又は機能、並びにシステムの数量及び／又は使用を評価することが可能になっている。特に、マイクロコントローラ１００２は、コグネイトの配信の混乱の全てについて、ログをとるように構成可能であり、コントローラ１０４のユーザ・インターフェース（例えば、ＬＣＤ画面を用いて）を通じてユーザに提供された全てのエラー、ステータス・メッセージ、又は他の情報について、ログをとることができる。
【００６９】
マイクロコントローラ１００２は、揮発メモリ１００６を用いて、コグネイト・ファイルの内容を保護するように、構成可能である。ある種の実装例では、コグネイト・ファイルは、マイクロコントローラ１００２がファイルを外部ソースから不揮発性メモリ１１００へと転送するときに、暗号化される。そして、マイクロコントローラ１００２は、揮発メモリ１００６内のコグネイト・ファイルの内容の復号版のみを格納するように、構成可能である。揮発メモリ１００６へ復号内容を格納するように制限することにより、マイクロコントローラ１００２、したがってコントローラ１０４は、マイクロコントローラ回路１０００から電源が取り外されたときに、復号内容が確実に失われるようにすることができる。
【００７０】
マイクロコントローラ１００２は、追加的なセキュリティ手段を実行して、権限のないユーザがコグネイト・ファイルの内容を取得するおそれを低減するように構成可能である。例えば、マイクロコントローラ１００２は、権限のある、すなわち正当なコイル・ケーブル・アセンブリ１０２が、コントローラ１０４に接続していることを確認した後にのみ、コグネイト・ファイルを復号するように構成可能である。上述のように、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２は、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２の１つ又は複数の暗号化又は非暗号化識別子を格納し得る集積回路を、含んでいてもよい。ある種の実装例では、マイクロコントローラ１００２は、権限のある又は所定のコイル・ケーブル・アセンブリ１０２がコントローラ１０４に接続していることを確認するように、構成されていてもよい。マイクロコントローラ１００２は、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２の集積回路からの識別子を、揮発メモリ１００６又は不揮発性メモリ１１００内のルックアップ・テーブル内に格納された１つ又は複数のエントリと比較することにより、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２の正当性を確認してもよい。他の実装例では、マイクロコントローラ１００２は、集積回路のシリアル番号を取得し、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２の電気的特性を測定し、シリアル番号と電気的特性との組み合わせについてのハッシュ関数などの暗号化機能を実行するように、構成されていてもよい。そのようにすることで、権限のないユーザが、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２の集積回路の内容を、コイル・ケーブル・アセンブリの不正な複製と関連づけられた複製用集積回路に複製することを、抑止又は防止してもよい。
【００７１】
マイクロコントローラ１００２は、１つ又は複数の所定の条件が満たされたことに応じて、揮発メモリ１００６から、そして不揮発性メモリ１１００から、コグネイト・ファイルを削除するように構成可能である。例えば、コントローラが所定の薬剤刺激信号を特定の時間、例えば１４日間、配信した後に、マイクロコントローラ１００２は、コグネイト・ファイルをメモリから削除するように、構成可能である。他の実施例では、マイクロコントローラ１００２は、コントローラがコントローラ１０４と権限のないコイル・ケーブル・アセンブリとの組み合わせを検出した後に、コグネイト・ファイルをメモリから削除するように、構成可能である。マイクロコントローラ１００２は、権限のないコイル・ケーブル・アセンブリとの１つのみの組み合わせの後に、コグネイト・ファイルを削除するように、構成可能であるか、又は、権限のないコイル・ケーブル・アセンブリとの所定数の組み合わせの後に、コグネイト・ファイルを削除するように構成可能である。ある種の実装例では、マイクロコントローラは、内部タイマを監視して、例えば、コグネイト・ファイルがコントローラ１０４にインストールされた後１か月、２か月、又はそれ以上で、コグネイト・ファイルを削除するように、構成可能である。
【００７２】
マイクロコントローラ１００２は、１つ又は複数のセンサからの入力に応答して、揮発メモリ１００６から、そして不揮発性メモリ１１００から、コグネイト・ファイルを削除するように構成可能である。図１２は、コントローラ１０４のハウジング９００の物理的混乱に応答して、マイクロコントローラ１００２に信号を提供し得るセンサ１２０２を示す。例えば、センサ１２０２は、電磁スペクトル内の可視及び不可視波長を検出する光センサであり得る。例えば、センサ１２０２は、赤外、可視光及び／又は紫外光を検出するように構成可能である。ハウジング９００内の光の検出が、ハウジング９００への侵入を示し得るため、マイクロコントローラ１００２は、センサ１２０２からの信号を受信すると、コグネイト・ファイルを削除且つ／又は破棄するように構成可能である。ある種の実装例では、センサ１２０２は、光センサである。他の実装例では、センサ１２０２は、圧力センサ、容量センサ、湿度センサ、温度センサなどであり得る。
【００７３】
コントローラ１０４の不正使用の検出に応答して、又はシステム１００の利便性向上のため、マイクロコントローラ１００２は、様々な指標又はインターフェースを用いて情報をユーザに提供し得る。実例として、図１２は、ＬＥＤ１２０４及び可聴警報器１２０６を示す。マイクロコントローラ１００２は、ユーザのエラー、不正な改ざんに応答して、又はシステム１００の計画的な使用からの逸脱をわかりやすく想起させるために、ＬＥＤ１２０４を点灯し、且つ／又は可聴警報器１２０６を起動することができる。１つのＬＥＤがＬＥＤ１２０４に示されているが、様々な色の複数のＬＥＤが使用可能である。さらに、可聴警報器１２０６が警報器として示されているが、他の実装例では、可聴警報器１２０６は、振動モータ、又は視覚障害のユーザがシステム１００を使いやすくなるように可聴コマンドを発するスピーカであってもよい。
【００７４】
図１３は、マイクロコントローラ１００２がユーザと対話するように操作することができるＬＣＤインターフェース１３００を示す。ＬＣＤインターフェース１３００は、様々なコマンドを、入力ピン１３０２にて、マイクロコントローラ１００２から受信可能である。マイクロコントローラ１００２から受信した入力に応答して、ＬＣＤ画面１３０４は、様々なメッセージをユーザに対して表示するように、構成可能である。ある種の実装例では、ＬＣＤ画面１３０４は、電池状態についてのメッセージ、処方された使用又は曝露期間、実施される処方の種類に関する情報、エラー・メッセージ、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２の識別などを表示する。例えば、ＬＣＤ画面１３０４は、残電池電力のパーセンテージ又は時間を提供することができる。ＬＣＤ画面１３０４は、ユーザに対して電池充電量が少ないこと、又は電池が放電に近いことを通知するテキスト式メッセージを、提供することもできる。ＬＣＤ画面１３０４は、処方又は曝露期間の名称（例えば、物理的薬剤、化学薬品又は他の物質の対応する名称）、並びに／又は処方若しくは曝露が使用されるヒト、哺乳類及び／若しくは動物の部分を提供するようにも、再構成可能である。また、ＬＣＤ画面１３０４は、処方又は曝露の実施の経過時間又は残り時間を、通知することもできる。追加的な処方又は曝露時間が認証されない場合、ＬＣＤ画面１３０４は、ユーザに対して、対応可能な処方者又は提供者に連絡するように通知可能である。
【００７５】
ＬＣＤ画面１３０４は、コイルとコントローラとの接続状態に関する指標を、継続的又は周期的に提供するように、構成可能である。ある種の実装例では、ＬＣＤ画面１３０４は、「コイル接続」、「コイル断絶」、「コイル識別」、「コイル非認識」、「コイル再接続」などのステータス又は命令を表示するように、構成可能である。ある種の実装例では、ＬＣＤ画面１３０４は、コイルが適切又は不適切に接続している場合、コイルのグラフィカル表現を提供し、コイルをフラッシュさせ得る。それとは別に、又は追加的に、コントローラは、コイルのインピーダンスを監視し、治療領域からのコイルの変化、除去の可能性、又は喪失を検出し、対応するエラー・メッセージを提供することができる。他の実装例では、ＬＣＤインターフェース１３００は、ユーザから命令又はコマンドを受けることに加えて、情報をユーザに提示する、タッチ画面であってもよい。ある種の実装例では、マイクロコントローラ１００２は、ハードウェア・ボタン及びスイッチからの入力を受信し、例えば、コントローラ１０４の電源投入又は電源切断を行うように、構成可能である。デバイス上のスイッチにより、必要であれば治療を選択的にオン・オフするように、治療のオン・オフ特性が許容される。
【００７６】
図１４Ａ〜図１４Ｃは、薬剤又は化学薬品刺激信号で、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２を駆動するのに用いられ得る、信号生成回路１４００を示す。回路１４００は、音響符号化・復号器１４０２と、出力増幅器１４０４と、電流モニタ１４０６とを、備えていてもよい。音響符号化・復号器１４０２は、揮発メモリ１００６、不揮発性メモリ１１００又はマイクロコントローラ１００２から受信したデジタル入力を、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２を駆動するのに有用なアナログ出力信号へと変換するのに、用いられ得る。音響符号化・復号器１４０２は、アナログ出力信号を、出力増幅器１４０４へ出力するように、構成されていてもよい。ある種の実装例では、出力増幅器１４０４は、コイルへ送信された信号の強度又は振幅が、ヒト、哺乳類及び／又は動物に処方された治療に従って変化するように、プログラム可能である。
【００７７】
コントローラ１０４は、様々な大きさ、形状及び巻数を有するコイルと接続可能であるため、出力増幅器１４０４は、コイルへ配信されたｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトの強度レベルを調整して、各コイルが特定の処方又は曝露期間に亘り、異なるコイル間で均一又はコイル間で異なる様々な薬剤及び化学薬品刺激ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトを、配信するように、構成可能である。コイルの寸法及び電気的特性は、磁界の深さ及び広さに影響し、出力増幅器１４０４の出力強度をプログラムで調整して、均一な薬剤及び化学薬品刺激ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトを配信することにより、特定の治療領域に適切なコイルを有利なかたちで選択可能として、処方又は曝露期間を不利なかたちで変更することを防ぐ。上述のように、コントローラ１０４は、このような情報を、集積回路６１０（図６及び図７に示す）から読み込むことにより、コイルの寸法及び電気的特性を決定する。コグネイト生成回路１４００は、コイルから取得した寸法及び電気的特性情報を使用して、出力増幅器１４０４から出力されたｕｌＲＦＥ（登録商標）の強度レベルをプログラムで調整するように、構成可能である。
【００７８】
出力増幅器１４０４は、例えば５０ｋＨｚより高い周波数のｕｌＲＦＥ（登録商標）出力を著しく低減又は除去するローパス・フィルタを、備えていてもよい。他の実装例では、ローパス・フィルタは、２２ｋＨｚより高い周波数のｕｌＲＦＥ（登録商標）出力を著しく低減又は除去するように、構成可能である。コグネイト生成回路１４００は、電流モニタ１４０６を用いて、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２の電気的特性を求め、且つ／又はｕｌＲＦＥ（登録商標）出力レベルが特定の閾値内にとどまっていることを確認してもよい。また、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト生成回路１４００は、コイル・ケーブル・アセンブリ１０２のコネクタ２０６と嵌合するコネクタ１４０８を、備えていてもよい。コネクタ１４０８は、マイクロコントローラ１００２とコイル・ケーブル・アセンブリ１０２との間の電気的インターフェースを提供可能である。
【００７９】
図１５Ａ〜図１５Ｂは、コントローラ１０４への電力を受けるとともに制御する電力制御回路１５００を示す。電力制御回路１５００は、電力入力回路１５０２と、電力制御回路１５０４とを備えている。電力入力回路１５０２は、例えば、マイクロＵＳＢコネクタなどのコネクタ１５０６を備えて、電池１５１０を再充電する外部ソースから、電力を受けることができる。電力入力回路１５０２は、電池１５１０の電圧レベルを監視し、電池１５１０が充分に充電されると、電池をコネクタ１５０６から電気的に切り離す、充電回路１５０８を備え得る。電力制御回路１５０４は、電池１５１０の電圧レベルを、コントローラ１０２の様々な回路で用いるための低電圧に変換するように、使用可能である。例えば、完全に充電されると、電池１５１０は約４．２〜５ボルトの電圧になるところ、マイクロコントローラは、上限電圧閾値が３．５ボルトである。電力制御回路１５０４は、バッテリの高めの電圧、例えば４．２ボルトを、コントローラ１０２の電子素子に用いやすい低めの電圧、例えば３．３ボルトに変換するように、構成可能である。
【００８０】
図１６は、非侵襲的、非熱的、非イオン化的且つ可動式である磁界治療を提供するのに用いられ得る、可搬式システムの動作方法１６００を示す。
【００８１】
ブロック１６０２では、電磁トランスデューサが、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータに接続する。電磁トランスデューサは、対象の大きさ又は治療の条件による様々な形状及び大きさのコイルであり得る。
【００８２】
ブロック１６０４では、電磁トランスデューサは、動物の治療すべき領域に固定されている。トランスデューサは、伸縮包帯、ガーゼ、テープなどを用いて固定し得る。
【００８３】
ブロック１６０６では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータは、電磁トランスデューサへの適切な接続を確認する。ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータは、トランスデューサの抵抗又はインピーダンスなど、電磁トランスデューサの識別子又は電気的特性を確認して、適切なトランスデューサがジェネレータに確実に接続するように構成可能である。ある種の実装例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータは、電磁トランスデューサの電気的特性を定期的に監視して、適切な接続が確実に維持されるように構成可能である。例えば、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータが、抵抗の増加又はインダクタンスの減少を検出すると、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータは、ｕｌＲＦＥ（登録商標）の電磁トランスデューサへの配信を中止するように、構成され得る。ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータは、予期せぬ電気的特性が検出された場合、対象の健康及び／若しくは安全を保護するために、又は治療中の対象を保護するために、且つ生成されたｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトを得ようとする不正な試みを防止するために、ｕｌＲＦＥ（登録商標）の配信を中止してもよい。上述のように、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータは、電磁トランスデューサの電気的特性の定期的な確認をログ記録し、ログ・データを閲覧に供することができるように、構成されていてもよい。他のセキュリティ・チェックが、ここに説明するように実行される。
【００８４】
ブロック１６０８では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータは、電磁トランスデューサとｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータとの間に適切な接続があるとの確認に応答して、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータに格納されたｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトを復号する。「ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト」なる用語がここに用いられており、この用語は、一般に、開示されたシステムが、生体系における化学的、生物学的又は他の変化を誘発するように用いる、格納された任意のコグネイトに適用される。
【００８５】
ブロック１６１０では、電磁トランスデューサは、ヒト、哺乳類及び／又は動物、すなわち治療を受けるヒト、哺乳類及び／又は動物の特定の解剖学的領域へ導かれるｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトを生成する。特定の電磁界を生成するのに用いられるコグネイトが、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト・ジェネレータ内に格納される。様々な実装例によると、コグネイトの磁界は、周波数が０Ｈｚ〜２２ｋＨｚの帯域内である。
【００８６】
ある種の例では、薬剤、化学物質又は他の物質を対象に施すことに加えて、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトが、対象（例えば、ヒト、哺乳類及び／又は動物）に配信可能である。例えば、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトの対象への配信前又は後に、薬剤、化学薬品又は他の物質が、ヒト、哺乳類及び／又は動物、すなわちｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトの治療を受けるヒト、哺乳類及び／又は動物の領域に施され且つ／又は、適用される。ある種の例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトは、対象に施されるものと同じ薬剤、化学薬品又は他の物質の試料に由来する。他の例では、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトは、対象に施されるものとは異なる薬剤、化学薬品又は他の物質の試料に由来する。さらに、薬剤、化学薬品若しくは他の物質、及び／又はｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトは、対象に対して一度より多く、且つ任意の順で、例えば、薬剤、化学薬品若しくは他の物質＋ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト＋薬剤、化学薬品若しくは他の物質、又は、ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト＋薬剤、化学薬品若しくは他の物質＋ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトなどの順で、配信されることが可能である。さらに別の例では、この順は、一度より多いｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイト、及び一度より多い薬剤、化学薬品又は他の物質であってもよい。
【００８７】
ある種の実装例では、薬剤、化学薬品又は他の物質の試料のコグネイトは、電磁遮蔽構造内に試料を配置することにより、及び、試料を少なくとも１つの超伝導量子干渉計（ＳＱＵＩＤ）（又は磁気探知器）に近接して配置することにより、得られてもよい。薬剤、化学薬品又は他の物質の試料は、磁気及び電磁遮蔽の双方を有する容器内に配置され、ここで、試料の薬剤、化学薬品又は他の物質は、信号源としてはたらき、ｕｌＲＦＥ（登録商標）分子コグネイトが記録される。ある種の実施例では、ノイズが、薬剤、化学薬品又は他の試料内に、確率共鳴を生成するのに充分なノイズ振幅で投入される。ここで、ノイズは、複数の周波数に亘り実質的に均一の振幅を有する。ノイズ投入で誘導される確率共鳴により、他の方法では検知不能な信号が、記録可能となり得る。超伝導量子干渉計（ＳＱＵＩＤ）（又は磁気探知器）を用いて、薬剤、化学薬品又は他の物質の試料の表面静電ポテンシャルは、投入されたノイズ（もしあれば）に重ね合わされた試料源放射からなる電磁時間領域信号として、検知され、記録される。試料からの電磁時間領域信号の記録は、試料特有の信号が検出可能となるように、複数のノイズ・レベルで繰り返されてもよい。
【００８８】
図１７Ａ及び図１７Ｂは、動物の頭蓋周りにコイル１７０２を位置決め又は固定するために用いられ得るヘッドギア１７００（１７００ａ、１７００ｂを含む）の例示的実施例を示す。ヘッドギアは、通気性のあるメッシュ１７０４と、可撓ストラップ１７０６と、バンド１７０８とを備え得る。通気性のあるメッシュ１７０４、可撓ストラップ１７０６及びバンド１７０８は、持ち運び、固定、それ以外に、動物の頭蓋周りでのコイル１７０２の位置決めを行うための快適な装置を提供することができる。また、ヘッドギア１７００は、コイル１７０２の周りにバンド１７０８を固定するための係止具１７１０（１７１０ａ、１７１０ｂ、１７１０ｃを含む）を含み得る。係止具１７１０は、ベルクロ（登録商標）（Ｖｅｌｃｒｏ）、スナップ、又は他の種類の固定具で作用し得る。図１７Ａでは、ヘッドギア１７００ａは、露出又は固定されていない位置にあるコイル１７０２を示す。図１７Ｂでは、ヘッドギア１７００ｂは、固定位置にあるコイル１７０２を示す。
【００８９】
「実例１」
以下の実例は、本技術のいくつかの実施例を説明するものである。
【００９０】
「実例１」
ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号単独によるか、又は化学療法若しくはアバスチン（登録商標）と組み合わせて使用したｒＧＢＭの治療
この実例は、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムが、ｒＧＢＭの治療について実施可能且つ安全であることを、実証している。この治療は、非侵襲的に施され、治療による重篤な有害事象はみられない。
【００９１】
上述のように、本技術により構成されたシステムは、水溶液中の１つ又は複数の分子の動的な磁界を記録することができる。これらのシステムの１つ又は複数は、記録された磁界情報（例えば、コグネイト、信号など）を、細胞又は生きている対象といった生体外又は生体内のシステムへ、送信することができる。Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）ｕｌＲＦＥ（登録商標）システム、非侵襲的デバイスは、ＦＩＨ（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ）実施可能性試験において、ｒＧＢＭ治療の安全性及び実施可能性を評価するために、パクリタキセル由来のコグネイトを用いて研究された。
【００９２】
本実例では、Ｖｏｙａｇｅｒシステムが、ｒＧＢＭの対象群にｕｌＲＦＥ（登録商標）を施すのに用いられた。一部の対象は、化学療法又はアバスチン（登録商標）を用いて、医師の裁量で同時に治療された。
【００９３】
多施設共同試験では、標準化学療法及び／又は放射線療法後に再発がみられたＧＢＭ患者が、研究対象とされた。試験的治療に関連する有害事象の発生により、安全性が評価された。
【００９４】
８週（２周期）での腫瘍進行が、地域の臨床現場にて放射線学的反応により評価された。患者は、治療中は少なくとも８週毎に、その後は４か月毎に診察された。１４名の患者が、登録され、米国において治療された。１１名の対象が、２段階の研究の第１段階において、手順毎に診察された。３名の対象が、初回の放射線学的評価の前に同意を撤回し（第２８日）、その理由は、研究又は試験的治療に関連するものではなく、解析には含まれていない。地域の臨床現場は、１１名の対象のうちの２名に、治療の最初の２か月において部分的な反応があったと報告した。これら２名の対象の一方は、ｕｌＲＦＥ（登録商標）を、他方は、ロムスチン（ＣＣＮＵ：Ｃｈｌｏｒｅｔｈｙｌ−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−Ｎｉｔｒｏｓｏ−Ｕｒｅａ）化学療法と組み合わせたｕｌＲＦＥ（登録商標）を受けた。対象の双方は、アバスチン（登録商標）の投薬を受けていない。２名の対象は、６周期（２４週）の治療後に無進行であったと報告された。一方の対象は、ｕｌＲＦＥ（登録商標）を受け、他方の対象は、ロムスチン（ＣＣＮＵ）と組み合わされたｕｌＲＦＥ（登録商標）を受けた。治療に関連する重篤な有害事象は報告されなかった。
【００９５】
「実例２」
ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を用いたｒＧＢＭの治療
これは、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムにより配信されたｕｌＲＦＥ（登録商標）信号が、ｒＧＢＭ治療について実施可能且つ安全であることを実証する他の実例である。ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号は、非侵襲的に配信され、ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号による重篤な有害事象は報告されなかった。
【００９６】
上述のように、本技術により構成されたシステムは、水溶液中の１つ又は複数の分子の動的な磁界を記録することができる。これらのシステムの１つ又は複数は、記録された磁界情報（例えば、ｕｌＲＦＥ（登録商標）、コグネイト、信号など）を、細胞又は生きている対象といった生体外又は生体内のシステムへ、安全且つ非侵襲的に送信することができる。Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）ｕｌＲＦＥ（登録商標）システム、非侵襲的デバイスは、ＦＩＨ実施可能性試験において、ｒＧＢＭ治療用にｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を配信するためのＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）ｕｌＲＦＥ（登録商標）システムの安全性及び実施可能性を評価するために研究された。ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号は、抗有糸分裂治療（例えば、タキサン由来のＡＩＡ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号）又は抗ＣＴＬＡ−４／抗ＰＤ−１治療（例えば、ＣＴＬＡ−４  ｓｉＲＮＡ及びＰＤ−１  ｓｉＲＮＡ由来のＡ２ＨＵ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号）であり、生きている対象の頭蓋（例えば、脳）などの生体外又は生体内システムへ配信される。
【００９７】
本実例では、Ｖｏｙａｇｅｒシステムが、ｒＧＢＭの対象群にＡＩＡ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を施すのに用いられた。標準化学療法及び放射線療法後に再発がみられたｒＧＢＭ患者が、研究対象とされた。当初、１９名の患者が登録した。評価後、１６名の患者が、Ｖｏｙａｇｅｒ単独療法での治療を受けた。試験的治療に関連する有害事象の発生により、安全性が評価された。
【００９８】
２周期のｕｌＲＦＥ（登録商標）治療後８週での腫瘍進行が、放射線学的反応により、対象の地域の現場にて評価された。患者は、治療中は少なくとも８週毎に、その後は４か月毎に診察された。５名の患者が、登録され、単一の信号を利用したＶｏｙａｇｅｒシステムを用いて手順毎に治療を受け、１１名の患者が、２つの信号を利用したＶｏｙａｇｅｒシステムを用いて手順毎に治療を受けた。臨床現場は、２名の患者が、ＡＩＡ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を用いた２４週のｕｌＲＦＥ（登録商標）抗有糸分裂治療に亘る６周期後に無進行であり、１名の患者が、Ａ２ＨＵ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）信号を用いた６周期のｕｌＲＦＥ（登録商標）抗ＣＴＬＡ−４／抗ＰＤ−１治療後に無進行であったことを報告した。治療に関連する重篤な有害事象は報告されなかった。
【００９９】
「実例３」
ＡＩＡ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）及びＡ２ＨＵ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）を用いたｒＧＢＭ患者でのＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システム
これは、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムが、ｒＧＢＭの治療について実施可能且つ安全であることを実証した他の実例である。この治療は、非侵襲的に施され、治療による重篤な有害事象は報告されなかった。本実例で用いられたＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムについては上述しており、本研究の目的は、Ｖｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）治療が、ｒＧＢＭに対して安全で実施可能な治療であるかどうかを、評価することにある。Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムのｒＧＢＭ患者での実施可能性試験が、以下のように、米国及びオーストラリアで行われた。
【０１００】
材料と方法−患者の選別及び研究計画
対象は、ＧＢＭの診断が組織学的に確認され、放射線療法に失敗したか不耐性であり、テモゾロマイド療法に失敗したか不耐性であり、ＭＲＩ又はＣＴで測定可能な少なくとも１つの病変のある進行性の病気があり、年齢が少なくとも１８歳であり、ＫＰＳスコア≧６０であり、適切な臓器及び骨髄機能があり、署名されたインフォームド・コンセントが得られている場合に、本研究参加に適格である。
【０１０１】
Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムは、悪性固形腫瘍の治療用の０〜２２ｋＨＺの範囲の局所的ｕｌＲＦＥ（登録商標）を用いる、非無菌的、非侵襲的、非熱的、非イオン化的且つ可動式の医療デバイスである。ｕｌＲＦＥ（登録商標）は、頭部に外側から巻かれた電磁コイルにより、患者に配信された。本システムは３つの構成要素からなる。すなわち、電池式コントローラ、電磁コイル、及び充電器である。コイルは、王冠によく似たように頭部に巻かれ、ケーブルでコントローラに接続した。コイルを特別に位置合わせする必要はない。デバイスは、短時間の医療処置及び個人衛生の他は、連続的に装着されていた。患者には、２つのコントローラ・ユニットが提供され、完全に充電されたユニットが常に利用可能となっていた。明白な疾患の進行、デバイスに関する臨床的に有意な有害事象の発生、許容不能な有害反応、又は研究からの除外があるまで、治療は連続して実施された。調査者の裁量で、患者は、進行後も治療を続けることができた。患者の通院は、最初の６か月は少なくとも８週毎、以後、４か月毎になされた。通常の血液学的及び化学的評価、バイタル・サインを含む理学的試験、神経学的試験、及びＭＲＩが、治療開始前（ａｔ  ｂａｓｅｌｉｎｅ）及び通院の度に実施された。
【０１０２】
コグネイトは、工場設定であってユーザが変更不能であるものの、Ｖｏｙａｇｅｒコントローラは、様々なコグネイトを発生可能である。患者は、研究実施中、個人衛生及び医療処置の必要による１時間未満の短時間以外は、連続的にデバイスを装着するものと想定されていた。
【０１０３】
上述のように、本研究の目的は、Ｖｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）治療が、ｒＧＢＭに対して安全で実施可能な治療であるかどうかを、評価することにある。Ｖｏｙａｇｅｒシステムは、ほぼ副作用なしで生活の質が良好な他の治療に、少なくとも匹敵するものと考えられていた。
【０１０４】
米国で実施された、この多施設、有望、非盲検式の試験にて、標準化学療法及び放射線療法を経たｒＧＢＭ患者が、研究のために検討された。患者は、Ｖｏｙａｇｅｒを、単一の治療として、又は最適標準治療（ＢＳＣ：ｂｅｓｔ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  ｃａｒｅ）の抗がん剤と組み合わせて、治療を受けた。試験的治療に関連する有害事象の発生により、安全性が評価された。治療後の通院毎の腫瘍進行が、放射線学的反応を通して、現場の調査者により、且つ２名の独立した放射線読影医（ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ）により、評価された。患者は、最初の６か月は少なくとも８週毎、以後、４か月毎に診察された。
【０１０５】
本研究にでは、患者は、Ａ１Ａと、パクリタキセル由来のｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトとで治療を受けた。調査者は、Ｖｏｙａｇｅｒ単独で、又はＶｏｙａｇｅｒとＢＳＣ抗がん剤とで患者を治療するように選択できるようになっていた。各治療群は、比較を意図したものではなかった。
【０１０６】
安全性及び臨床的有用性測定：試験的治療、検査所見異常、及び神経学的所見異常と関連づけられた有害事象の発生及び評価により、安全性が評価された。腫瘍反応、６か月での無増悪生存（ＰＦＳ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）、ＰＦＳ中央値、いくつかの期間での全生存（ＯＳ：ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）及びＯＳ中央値により、臨床的有用性が評価された。ＲＡＮＯ基準によるＭＲＩ解析により、腫瘍の放射線学的反応が評価された。全患者について、治療開始前及びＭＲＩスキャン毎に記録された腫瘍測定結果が得られた。用量及び造影剤の種類は、各患者の検査毎に一定に保たれた。画像は、調査者及び独立した放射線読影チームにより評価された。
【０１０７】
統計解析：Ｖｏｙａｇｅｒと、ＢＳＣ群と組み合わされたＶｏｙａｇｅｒとは、別々に評価された。登録されて少なくとも１か月治療された患者からのデータが、第１コホート（ｃｏｈｏｒｔ）における安全性及び実施可能性解析に含まれる。
【０１０８】
ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェア・バージョン９．４以降を用いて、データ解析が実施された。安全性解析対象集団（ｓａｆｅｔｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の基準（ｂａｓｅｌｉｎｅ）及び人口動態特性（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）が、まとめられた。平均値、標準偏差、中央値、範囲、及び欠損のない反応数（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｍｉｓｓｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）により、連続変数（年齢、基準身長（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｈｅｉｇｈｔ））が、まとめられた。カテゴリ変数（性別、人種、民族性及びＫＰＳ）が、計数及び百分率によりまとめられた。
【０１０９】
有害事象（ＡＥ：ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ）が、有害事象のＮＣＩ共通術語基準バージョン３．０（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０（ＣＴＣＡＥ  Ｖ３．０））により類別され、国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標）））を用いてコード化された。対象が割り当てられた研究治療を受けた後に生じたあらゆる有害事象として定義された、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ＡＥｓ）が、少なくとも１つのＡＥ発生を報告した対象の数及び割合によりまとめられた。各ＴＥＡＥの頻度が、器官別大分類（ＳＯＣ：ｓｙｓｔｅｍ  ｏｒｇａｎ  ｃｌａｓｓ）内のＭｅｄＤＲＡ（登録商標）優先語により、重症度に従い且つ研究デバイスについてまとめられた。治療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ）が、ＳＯＣ内のＭｅｄＤＲＡ（登録商標）優先語により、表としてまとめられた。
【０１１０】
事前調査（基準）及び全ての通院にて、臨床検査（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔｓ）が実施された。各パネル（血液学、生化学、凝固（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ））につき、正常、異常（臨床的に有意ではない）、及び異常（臨床的に有意）というカテゴリを用いた基準からのシフト・テーブル（ｓｈｉｆｔ  ｔａｂｌｅ）に、研究結果がまとめられた。臨床的に有意な異常の結果は、いずれもＡＥとして報告された。
【０１１１】
バイタル・サイン及び神経学的試験を含む理学的試験が、事前研究（基準）及び患者の全ての通院にて実施された。各評価周期について、各生体の基準からの変化をまとめるように、理学的試験シフト・テーブルが構築された。
【０１１２】
腫瘍反応は、治療後の通院毎に実施されたＭＲＩから、ＲＡＮＯ基準により評価された。各検査のコピーが、２名の独立した放射線読影医に提出され、結果が比較された。その時点で腫瘍反応が未知な状態の患者は、解析から除外された。
【０１１３】
６か月時点での無増悪生存（「ＰＦＳ」）率（ＰＦＳ−６）、６か月での全生存（「ＯＳ」）（ＯＳ−６）、１２か月でのＯＳ（ＯＳ−１２）、及び２４か月でのＯＳ（ＯＳ−２４）を用いて、生存率が評価された。治療群による計数（ｎ）及び率（その時点までの生存百分率）にしたがって、生存率がまとめられた。生存期間中央値エンドポイント、すなわち、ＯＳ（月）及びＰＦＳ（週）については、患者は臨終まで診察された。有効性期間（ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｐｅｒｉｏｄ）の始期は、本研究での全ての解析について、治療開始日、第１日であった。ＯＳは、臨終をエンドポイントとして用いて評価された。ＰＦＳは、ＲＡＮＯ基準を用いて求められた。各患者について、生存期間及び全体における最良の腫瘍反応（ｂｅｓｔ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示す、各治療群の生存のウォーターフォール図が作成された。
【０１１４】
結果
１８名の患者がスクリーニングされ、１５名が登録されてＶｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）ＡＩＡ信号単独又はＢＳＣと組み合わせた少なくとも１日の治療を受けた。１５名の治療を受けた患者のうち、１１名が、少なくとも１か月間治療を受け、安全性及び実施可能性解析（すなわち、第１コホート）に基づくものであった。患者の傾向（安全性解析対象集団）は、以下、表１に列挙されており、１名の患者が、データの締め切りの２０１８年７月１０日時点で治療中であった。
【０１１５】
【表１】
2020536954.tif 000003
【０１１６】
患者の人口動態、及び患者の他の基準的特徴が、以下、表２に列挙されている。
【０１１７】
【表２】
2020536954.tif 000004
【０１１８】
安全性の結果の概要：あらゆる時点でのバイタル・サイン及び神経学的試験での変化、又は検査所見での変化など、理学的試験に、臨床的に有意な変化はなかった。合計で５５件のＴＥＡＥが報告された。全患者につき、少なくとも１件のＴＥＡＥが報告された。いずれも、治験デバイス（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）に関連するものではなかった。１名の患者につき、重篤な有害事象が報告された。これは、足首の感染症であり、治験デバイスに関するものではなかった。最も多く報告されたＴＥＡＥは、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）であった。ＴＥＡＥにより治療を中止したり、研究を撤回した患者はいなかった。
【０１１９】
臨床的有用性の概要：臨床的有用性エンドポイントの概要を、以下、表３に示す。Ｖｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）ＡＩＡ信号単独の群で、治療日数の中央値は１３４日であり、ＢＳＣと組み合わされたＶｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）ＡＩＡ信号の群で、２４２日であった。最長治療期間は、ＢＳＣと組み合わされたＶｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）ＡＩＡ信号の群の患者で生じ、１０００日後に治療が継続していた。調査者により最も頻繁に確認された反応は、病状の安定であった。これらのデータは、Ｖｏｙａｇｅｒが生存に影響するということである。
【０１２０】
【表３】
2020536954.tif 000005
【０１２１】
図１８は、生存と腫瘍反応との関係を示す。図１８は、全体で７名（６４％）の対象のｒＧＢＭ疾患が抑制され、これらの患者は、研究上進行した場合よりも長く生存したことを示す。
【０１２２】
全体として、Ｖｏｙａｇｅｒシステムでの治療は、安全であり、デバイスに関連した重篤な有害事象は報告されなかった。研究中報告された５５件のＴＥＡＥのうち、治験デバイスに関連したものはなかった。研究中に発生した死亡は、再発したＧＢＭの予期された結果であり、治験デバイスの使用に関連するものではなかった。
【０１２３】
登録されてＶｏｙａｇｅｒで治療された最初の１１名の患者からのデータが得られた。無増悪生存の中央値は、単独治療群で１０週、併用治療群で１６週であり、全体での生存の中央値は、単独治療群で１６か月、併用治療群で１１か月であった。ほとんどの患者で、全体における最良の腫瘍反応は、病状抑制（すなわち、病状の安定又は部分応答）であり、試験的治療に関連した重篤な有害事象は報告されなかった。全体の腫瘍反応データ、及び生存結果は、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムがｒＧＢＭのある成人を治療するのに有用であることを示唆している。
【０１２４】
上述のように、Ｖｏｙａｇｅｒシステムは、１つ又は複数の異なるコグネイトを含むように、プログラミングされている。ｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトＡ２ＨＵを用いて、Ｖｏｙａｇｅｒ治療は、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１の活動及び／又は発現を阻害する。本研究の目的は、Ｖｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）治療が、ｒＧＢＭに対して安全で実施可能な治療であるかどうかを、評価することにある。
【０１２５】
本研究のＡ２ＨＵ群は、Ｖｏｙａｇｅｒシステムの安全性及び実施可能性を、標準化学療法及び放射線療法に従う患者におけるｒＧＢＭの治療として評価することを意図してオーストラリアで実施された、単一施設、有望、非盲検式の研究である。２つの異なるｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトについて、研究された。患者の第１コホートが、Ａ１Ａ、パクリタキセルに由来するｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトの治療を受け、第２コホートが、Ａ２ＨＵ、ＣＴＬＡ−４を標的とするｓｉＲＮＡ及びＰＤ−１を標的とするｓｉＲＮＡに由来するｕｌＲＦＥ（登録商標）コグネイトで治療を受けた。各治療群は、比較を意図したものではなかった。ｕｌＲＦＥ（登録商標）治療に関連する有害事象の発生により、安全性が評価された。治療後の通院毎の腫瘍進行が、放射線学的反応を通して、現場の調査者により評価された。患者は、最初の６か月は少なくとも８週毎、以後、４か月毎に診察された。
【０１２６】
安全性及び臨床的有用性測定：試験的治療、検査所見異常、及び神経学的所見異常と関連づけられた有害事象の発生及び評価により、安全性が評価された。臨床的有用性が、２か月後の腫瘍反応、６か月時点でのＰＦＳ、ＰＦＳ中央値、６か月及び１２か月時点でのＯＳ、並びにＯＳ中央値により評価された。ＲＡＮＯ基準又はｉＲＡＮＯ基準によるＭＲＩ解析により、腫瘍の放射線学的反応が評価された。Ａ１Ａ群の患者は、ＲＡＮＯ基準を用いてＰＦＳが評価され、Ａ２ＨＵ群の患者は、ｉＲＡＮＯ基準を用いて評価された。全患者について、治療開始前及びＭＲＩスキャン毎に記録された腫瘍測定結果が得られた。用量及び造影剤の種類は、各患者の検査毎に一定に保たれた。
【０１２７】
統計解析：Ａ１Ａ及びＡ２ＨＵ治療群は、個別に解析された。以下の解析集団が定義された。
【０１２８】
（１）安全性解析対象集団：安全性解析対象集団は、治験デバイスで少なくとも１日の治療を受けた全患者を含む。
【０１２９】
（２）治療集団：治療集団は、治験デバイスで少なくとも１か月の治療を受けた全患者を含む。
【０１３０】
ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェア・バージョン９．４以降を用いて、データ解析が実施された。安全性解析対象集団の基準及び人口動態特性が、まとめられた。平均値、標準偏差、中央値、範囲、及び欠損のない反応数により、連続変数（年齢、基準身長）が、まとめられた。カテゴリ変数（性別、人種、民族性及びＫＰＳ）が、計数及び百分率によりまとめられた。
【０１３１】
有害事象（ＡＥ）が、有害事象のＮＣＩ共通術語基準バージョン３．０（ＣＴＣＡＥ  Ｖ３．０）により類別され、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））を用いてコード化された。対象が割り当てられた研究治療を受けた後に生じたあらゆるＡＥとして定義された、治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）が、少なくとも１つのＡＥの発生を報告した対象の数及び割合によりまとめられた。各ＴＥＡＥの頻度が、器官別大分類（ＳＯＣ）内のＭｅｄＤＲＡ（登録商標）優先語により、重症度に従い且つ研究デバイスについてまとめられた。治療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）が、ＳＯＣ内のＭｅｄＤＲＡ（登録商標）優先語により、表としてまとめられた。
【０１３２】
事前調査（基準）及び全ての通院にて、臨床検査が実施された。各パネル（血液学、生化学、凝固）につき、正常、異常（臨床的に有意ではない）、及び異常（臨床的に有意）というカテゴリを用いた基準からのシフト・テーブルに、研究結果がまとめられた。臨床的に有意な異常の結果は、いずれもＡＥとして報告された。
【０１３３】
バイタル・サイン及び神経学的試験を含む理学的試験が、事前研究（基準）及び患者の全ての通院にて実施された。各評価周期について、各生体の基準からの変化をまとめるように、理学的試験シフト・テーブルが構築された。
【０１３４】
腫瘍反応が、治療群に適切なものとして、ＲＡＮＯ及びｉＲＡＮＯ基準により、治療後の通院毎に評価された。その時点で腫瘍反応が未知な状態の対象は、解析から除外された。
【０１３５】
生存期間中央値エンドポイント、すなわち、ＯＳ（月）及びＰＦＳ（週）については、患者は臨終まで診察された。有効性期間の始期は、本研究での全ての解析について、治療開始日、第１日であった。ＯＳは、臨終をエンドポイントとして用いて評価された。ＰＦＳが、治療群に適切なものとして、ＲＡＮＯ又はｉＲＡＮＯ基準を用いて求められた。各患者について、生存期間及び治療２か月後の腫瘍反応を示す、各治療群の生存のウォーターフォール図が作成された。
【０１３６】
結果
２８名の患者がスクリーニングされ、１７名が登録されて、治験デバイスにて少なくとも１日の治療を受けた。患者の傾向（安全性解析対象集団）が、表４に列挙されている。
【０１３７】
【表４】
2020536954.tif 000006
【０１３８】
患者の人口動態及び他の基準的特徴が、以下、表５に列挙されている。
【０１３９】
【表５】
2020536954.tif 000007
【０１４０】
安全性の概要：理学的試験に、臨床的に有意な変化はなかった（バイタル・サイン及び神経学的試験での変化、又は検査所見での変化を含む）（データは図示されていない）。本研究のＴＥＡＥの概要を、表６に示す。少なくとも１件のＴＥＡＥが報告された患者の大部分は、Ｖｏｙａｇｅｒ治療との関連の可能性が低いか無関係であった。１名の患者（コグネイトＡ２ＨＵで治療）についてのみ、おそらくＶｏｙａｇｅｒ治療に関係したＴＥＡＥが報告された。このＴＥＡＥは、未解決の頭痛の悪化であり、対処はされなかった。
【０１４１】
【表６】
2020536954.tif 000008
【０１４２】
有害事象は、ＭｅｄＤＲＡコード化辞書１９．１版（ＭｅｄＤＲＡ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １９．１）でコード化された。ＭｅｄＤＲＡ優先語にて最も頻繁に生じたＴＥＡＥ（個別の類内で、＞２０％の頻度）が、優先語及び器官別大分類により、表７にまとめられている。
【０１４３】
Ａ２ＨＵ群では、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、頭痛であり、６名の患者（５４．５％）により報告された。次に多く報告されたＴＥＡＥは、発作であり、５名の患者について報告された（４５．５％）。以下のＴＥＡＥは、４名の患者により報告された。すなわち、記憶喪失、失語、及び錯乱状態である。
【０１４４】
Ａ１Ａ群では、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、記憶喪失及び失語であった。各々、３名の患者（５０％）により報告された。以下のＴＥＡＥは、２名の患者から報告された。すなわち、半身麻痺及び嘔気である。
【０１４５】
【表７】
2020536954.tif 000009
【０１４６】
臨床的有用性の概要：臨床的有用性エンドポイントの概要を、以下、表８に示す。治療日の中央値は、Ａ１Ａ群で１６８日であり、Ａ２ＨＵ群で２０２日である。最長治療期間は、Ａ１Ａ群の患者で生じ、３４２日に亘る治療であった。
【０１４７】
最も頻繁に確認された反応が、病状の安定であり、Ａ１Ａ群で４名の患者であり、Ａ２ＨＵ群で６名であった。Ａ２ＨＵ群の２名の患者は、部分応答となり、完全寛解となった患者はいなかった。全体で、１２名（８０％）の対象の病状が抑制された。
【０１４８】
また、進行までの時間、及び死亡までの時間が、表８にまとめられている。解析から除外された対象はいなかった。全生存のウォーターフォール図を、図１９に図示して、各患者の２か月後の腫瘍反応と全生存期間（月）との関係を示す。Ａ１Ａ群の１名の患者が、２か月の時点で腫瘍の評価を受けなかったため、図１９には表れていない。
【０１４９】
【表８】
2020536954.tif 000010
【０１５０】
全体として、Ｖｏｙａｇｅｒシステムでの治療は安全であった。デバイスに関連した重篤な有害事象は、報告されなかった。研究中に観察された１９３件のＴＥＡＥのうち、１件の事象のみが、デバイスに関連する可能性があると報告された。他のＴＥＡＥの全ては、デバイスとの関連性が低いか又は無関係であった。研究中に発生した死亡は、再発したＧＢＭの予期された結果であり、デバイスの使用に関連するものではなかった。
【０１５１】
５名の患者が、登録されて、Ｖｏｙａｇｅｒ  Ａ１Ａ治療を用いて手順毎に治療を受け、１０名の患者が、登録されて、Ｖｏｙａｇｅｒ  Ａ２ＨＵ治療を用いて手順毎に治療を受けた。全生存の中央値は、Ａ１Ａ群で８．０４月であり、Ａ２ＨＵ群で６．８９月であった。試験的治療に関連する重篤な有害事象は報告されなかった。Ａ２ＨＵ群の２名の対象が部分応答となり、全体で１０名の対象（Ａ１Ａで４名、Ａ２ＨＵで６名）が、病状の安定を得た。進行までの時間の中央値は、Ａ１Ａ群の患者では１６．１４週であり、Ａ２ＨＵ群の患者では１１．９３週であった。
【０１５２】
研究デバイスに関連した、治療下で発現した重篤な有害事象は報告されなかった。臨床検査パラメータ、バイタル・サイン又は理学的試験にて、臨床的に関連した傾向は認められなかった。Ｖｏｙａｇｅｒでの治療は、一般に、良好に許容されており、治療日の中央値は、Ａ１Ａ群の患者で１６８日（２４週）であり、Ａ２ＨＵ群の患者で２０２日（約２９週）であった。大部分の患者の病状が抑制され、全体における最良の反応は、病状の安定又は部分応答であった。
【０１５３】
これらのデータは、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムが、ｒＧＢＭの治療に安全且つ実施可能（すなわち、臨床的有用）であることを示唆している。
【０１５４】
「実例４」
新たに診断されたｒＧＢＭの患者でのＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システム−仮想的（Ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）
上述の実例２及び実例３で説明したようなｒＧＢＭの治療における、実施可能性及び臨床的有用性のある、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムに基づき、Ｖｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）治療が、新たに診断されたＧＢＭに安全で実施可能であるかどうかを判断するために、新たに診断されたＧＢＭ患者の実施可能性試験が、実施されることになる。これは、有望、非盲検式の多施設試験となる。この試験では、新たに診断されたＧＢＭの成人が、最大限の腫瘍減量術後、登録可能である。
【０１５５】
目的  研究の目的は、Ｖｏｙａｇｅｒ  ｕｌＲＦＥ（登録商標）治療が、標準治療（すなわち、病巣の放射線治療にテモゾロマイドを加えたもの）と組み合わされた場合に、新たに診断されたＧＢＭについて安全で実施可能な治療であるかどうか、評価することである。
【０１５６】
方法  患者は、放射線療法及びテモゾロマイドと同時に、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムで連続して治療されることになる。進行があると、調査者は、患者に対するＮａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）での研究を維持し、第２次治療を施すかどうか、選択することができる。
【０１５７】
結果  主要な結果判定指標は、安全性である。これは、経過観察を通じて得られた、Ｎａｔｉｖｉｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ（登録商標）システムと関連したあらゆる重篤な有害事象の発生及び評価により、評価されることになる。補助的な結果判定指標は、臨床的有用性である。これは、無増悪生存及び全生存により、評価されることになる。
【０１５８】
ここで説明したシステムは、ある分子、すなわちコグネイトの特定のｕｌＲＦＥ（登録商標）を変換して、特定の帯電経路（ｃｈａｒｇｅ  ｐａｔｈｗａｙ）に影響を与え、化学的、生化学的又は生物学的治療の結果を、ヒト、哺乳類及び／又は動物へ伝え、不良な健康状態を治療するか、又は他の生物学的効果を、薬剤、化学薬品、代替治療などを用いることなく発生させるように構成されていてもよい。例えば、このシステムは、ＲＮＡ配列ｕｌＲＦＥ（登録商標）を変換して、代謝経路及びタンパク質生産を調節する。調節は、上方調節及び下方調節の双方である。
【０１５９】
このシステムは、多くの他の利益を提供する。このシステムは、様々なヒト、哺乳類及び／又は動物の領域又は構成に治療を施すように、拡張することができる。コイル、ケーブル及びコネクタは、使い捨てであり、又は、好ましくは、コントローラを伴うデバイスは全体として単一の治療セッションに提供されることで、デバイス及びコイルは、再利用されないことから、相互汚染などを防いでいる。デバイス上のスイッチにより、必要であれば選択的にオン・オフするように、治療のオン・オフ特性が許容される。
【０１６０】
文脈上、それ以外であることが明らかでない限り、明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの語は、排他的又は限定列挙的にではなく、言うならば「含むがそれに限られない」というように、包含的な意味で解釈されるべきである。「接続した（ｃｏｕｐｌｅｄ）」の語は、ここに一般的に用いられているように、２つ以上の要素が、直接接続、又は１つ若しくは複数の中間的要素を介して接続していることを示す。さらに、「ここに（ｈｅｒｅｉｎ）」、「上（ａｂｏｖｅ）」、「下（ｂｅｌｏｗ）」及び同様の意味合いの語は、本出願で用いられる場合、本出願全体を示し、本出願の特定の部分を指すものではない。文脈の許す限り、上述の詳細な説明における単数又は複数の語は、複数又は単数をもそれぞれ含み得る。２つ以上の項目のリストを示す「又は（若しくは）」の語は、以下の解釈の全てに対応する。すなわち、リスト中の項目の任意のもの、リスト中の全項目、及びリスト中の項目の任意の組み合わせに対応する。
【０１６１】
上述の本発明の実施例の詳細な説明は、限定列挙的であること、又は本発明を上記開示のそのままの形式に制限することを、意図するものではない。特定の実施例、及び実例について、本発明は、説明のために上述されており、様々な均等な変形例が、関連技術の当業者が理解するように、本発明の範囲内であり得る。例えば、プロセス又はブロックが所与の順で提示されていても、代替的な実施例では、異なる順により、ステップを有するルーチンを実行、又はブロックを有するシステムを用い得るものであり、いくつかのプロセス又はブロックは、削除、移動、追加、分割、結合且つ／又は変形され得る。これらのプロセス又はブロックの各々は、様々な異なるありかたで実装され得る。また、プロセス又はブロックが、時には直列的に実行されるように示されることもあるが、これらのプロセス又はブロックは、代わりに並列的に実行され、又は別々の時期に実行され得る。
【０１６２】
さらに、「又は（若しくは）」の語は、２つ以上の項目のリストに関して、他の項目から排他的に区別される単一の項目のみを意味することが明示的に限定されているのでない限り、このようなリストでの「又は（若しくは）」の使用は、（ａ）リスト内の任意の単一項目、（ｂ）リスト内の全項目、又は（ｃ）リスト内の項目の任意の組み合わせを含むものと解釈されることになる。さらに、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の用語は、少なくとも言及された特徴を含み、同一の特徴のより多数のもの及び／又は他の特徴の追加的種類が除外されるものではないことを、全体を通して意味するように使用される。また、特定の実施例がここに説明のために記述されているが、この技術から逸脱しない範囲で様々に変形され得ることを、理解されたい。さらに、本技術のいくつかの実施例に関連した利点が、これらの実施例の文脈で説明されているが、他の実施例によってもこのような利点を示すものの、全ての実施例が、必ずしもこのような利点を示して本技術の範囲内となるわけではない。したがって、本開示及び関連技術は、ここには明示的に示されていない又は説明されていない他の実施例を包含可能である。
【０１６３】
ここに提示された本発明の教示内容は、必ずしも上述のシステムに限らず、他のシステムに適用可能である。上述の様々な実施例の要素及び作用は、組み合わされて、さらに別の実施例を提供することができる。
【０１６４】
上述の特許及び出願及び他の参考文献の全ては、関連して提出された書類にリストアップされたあらゆるものを含めて、ここに参照により組み込まれる。本発明の側面は、必要であれば変形されて、上述の様々な参考文献のシステム、機能及び概念を用いて、本発明のさらに別の実施例を提供することができる。
【０１６５】
これらの及び他の変更が、上述の詳細な説明の観点から、本発明になされ得る。上述の説明は、本発明のいくつかの実施例について詳述し、考えられる最良の形態を示しているが、上述の内容がどれだけ詳しく文書に表れていても、本発明は、多くのありかたで実施可能である。信号処理システムの詳細は、実装例の詳細において相当に多様であり得るものの、ここに開示された発明に含まれる。上述のように、本発明のいくつかの特徴又は側面を説明する場合に用いられる特定の術語は、術語がここに再定義されて、術語が関連している本発明のなんらかの特定の特徴、特性又は側面に限定されることを含意するものとされるべきではない。一般に、以下の特許請求の範囲に用いられる用語は、上述の詳細な説明の部分が明示的に当該用語を定義するのでない限り、本発明を、明細書に開示された特定の実施例に限定するように解釈されるべきではない。したがって、本発明の実際の範囲は、開示された実施例だけでなく、特許請求の範囲に従う本発明を、実施又は実装する全ての均等なありかたに及ぶものである。
【０１６６】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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