(57)【要約】  Ｇ−タンパク質共役受容体ＧＰＲ１２０を調節することが可能な新規のテトラヒドロイソキノリン化合物及びテトラヒドロアゼピン化合物、前記化合物を含む組成物、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるインスリン値を制御するためのこれらの使用方法、並びに糖尿病、炎症、肥満及び代謝性疾患などの状態の処置のためのこれらの使用方法。
2020515636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）：
【化１】
2020515636.tif 000143
式中、Ａｒは、６員のアリール、５員若しくは６員のヘテロアリール、又は５員若しくは６員のシクロアルキルであり；
ｍ１は１であり且つｍ２は２であるか、又は、ｍ１は２であり且つｍ２は１であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ−であり、ただし、Ｊが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ−であるとき、ｍ１は２であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスター（acid bioisostere）であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ａｒは、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、Ａｒが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【請求項２】
Ｊは、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒは、６員のアリールである、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｄ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2020515636.tif 000144
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及び、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスターであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
フェニル環は、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である、請求項５又は請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【化３】
2020515636.tif 000145
を形成している、請求項５又は請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【化４】
2020515636.tif 000146
を形成している、請求項５又は請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは−ＣＯ２Ｈである、請求項５〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、フェニル環の２位又は３位に接続されている、請求項５〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、又は
【化５】
2020515636.tif 000147
である、請求項５〜請求項８及び請求項１０〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項５〜請求項１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
フェニル環は、Ｗによって置換されていない、請求項５〜請求項１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇは、所望により置換されている６員のアリール、又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである、請求項５〜請求項１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇは、所望により置換されているフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇは、１つ、２つ、又は３つのＢによって置換されている、請求項５〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂは、ハロ及びＥ−Ｍからなる群より選択され、ここで、Ｅは−Ｏ−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は、所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂは、フルオロ、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６】
2020515636.tif 000148
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇは、２位又は３位がフルオロによって置換されているフェニルである、請求項５〜請求項１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｇは、５位がＢによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｂは、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化７】
2020515636.tif 000149
からなる群より選択される、請求項５〜請求項１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂはフェノキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉｅ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物：
【化８】
2020515636.tif 000150
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスターであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
フェニル環は、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である、請求項２３又は請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【化９】
2020515636.tif 000151
を形成している、請求項２３又は請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【化１０】
2020515636.tif 000152
を形成している、請求項２３又は請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａは−ＣＯ２Ｈである、請求項２３〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、フェニル環の２位又は３位に接続されている、請求項２３〜請求項２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、又は
【化１１】
2020515636.tif 000153
である、請求項２３〜請求項２６及び請求項２８〜請求項２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項２３〜請求項３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
フェニル環は、Ｗによって置換されていない、請求項２３〜請求項３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇは、所望により置換されている６員のアリール、又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである、請求項２３〜請求項３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｇは、所望により置換されているフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇは、１つ、２つ、又は３つのＢによって置換されている、請求項２３〜請求項３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｂは、ハロ及びＥ−Ｍからなる群より選択され、ここで、Ｅは−Ｏ−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は、所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂは、フルオロ、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１２】
2020515636.tif 000154
から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｇは、２位又は３位がフルオロによって置換されているフェニルである、請求項２３〜請求項３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｇは、５位がＢによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｂは、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１３】
2020515636.tif 000155
から選択される、請求項２３〜請求項３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂは−ＯＣＦ３である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（５−シクロプロポキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（３−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸、
２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸、
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、及び
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸
からなる群より選択される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
医薬として使用するための、請求項１〜請求項４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患又は状態の処置において使用するための、請求項１〜請求項４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＧＰＲ１２０活性に関連する前記疾患又は前記状態が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、及び浮腫からなる群より選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい対象を処置する方法であって、治療的有効量又は予防的有効量の請求項１〜請求項４１のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
ＧＰＲ１２０活性に関連する前記疾患又は前記状態が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、高血圧、がん、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び浮腫からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
対象における血中インスリン濃度を調節する方法であって、治療的有効量又は予防的有効量の請求項１〜請求項４１のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４８】
請求項１〜請求項４１のいずれか一項に記載の化合物と、１種以上の医薬的に許容可能な添加剤と、を含む医薬組成物。
【請求項４９】
ＩＩ型糖尿病の処置、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、がん、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び浮腫の処置において有用な、治療的に活性である１種又は複数種の追加的化合物をさらに含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む、請求項１〜請求項４１のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセス：
【化１４】
2020515636.tif 000156
【化１５】
2020515636.tif 000157
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇ−タンパク質共役受容体ＧＰＲ１２０を調節することが可能な新規の化合物、前記化合物を含む組成物、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるインスリン値を制御するためのこれらの使用方法、並びに糖尿病、炎症、肥満及び代謝性疾患などの状態の処置のためのこれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界中には糖尿病患者が３５０百万人おり、その数は１９８０年以降に２倍以上になっていて、糖尿病は、死因の第４位であり、非常に大きな社会的且つ経済的負担である。ＩＩ型糖尿病は、糖尿病事象全体の９０〜９５％を構成している。ＩＩ型糖尿病は、肥満と密接に関連しており、その患者数は、少なくとも現在の比率で増加し続けていることが予期される。健康的な食事及び運動のようなライフスタイル介入が糖尿病を予防及び管理するのに最も効率的な手段であるとされているが、薬剤介入が頻繁に必要とされる。しかし、ＩＩ型糖尿病の治療法は存在せず、現在の治療学は、かなりの欠点を有している。
【０００３】
ＧＰＲ１２０の活性化は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）分泌（Ｈｉｒａｓａｗａ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５，１１，９０−９４）、脂肪組織におけるインスリン感受性の増加、脂肪分解の減少及び炎症の減少（Ｏｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  ２０１０，１４２，６８７−６９８）を結果として生じさせることが報告されている。ＧＰＲ１２０の機能不全は、肥満に至ることが報告されており、受容体のアゴニストが、抗肥満治療法としての可能性を有し得ることを示唆している（Ｉｃｈｉｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ，２０１２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０７９８）。ＧＰＲ１２０は、ゆえに、ＩＩ型糖尿病の処置に関して興味深い標的である。ＷＯ２００８／０６６１３１、ＷＯ２００８／１０３５００、ＷＯ２００８／１０３５０１、ＷＯ２００９／０３８２０４、ＷＯ２００９／１４７９９０、ＷＯ２０１０／００８８３１、ＷＯ２０１０／０４８２０７、ＷＯ２０１０／０８０５３７、ＷＯ２０１０／１０４１９５、及びＷＯ２０１１／０７２１３２、ＷＯ２０１４／０６９９６３、ＷＯ２０１４／１４９９８７、ＷＯ２０１４／１５１２４７、ＷＯ２０１４／１５９０５４、ＷＯ２０１４／１５９０６１、ＷＯ２０１４／１５９７９４、ＷＯ２０１４／１５９８０２、ＷＯ２０１４／２０９０３４、ＷＯ２０１５／１２５０８５、ＷＯ２０１５／１３４０３８、ＷＯ２０１５／１３４０３９、ＷＯ２０１６／０１２９６５、ＷＯ２０１６／０３８５４０、ＷＯ２０１６／０４０２２２、ＷＯ２０１６／０４０２２３、ＷＯ２０１６／０４０２２５、ＷＯ２０１６／１０５１１２並びにＷＯ２０１６／１２５１８２を含めたいくつかの特許出願において、ＧＰＲ１２０調節剤が特許請求されている。
【０００４】
現在のところ、ＩＩ型糖尿病の治療法は存在しないが、この状態を処置するために多くの異なるタイプの薬物が利用可能である。メトホルミンは、最も一般的に処方されている薬物であるが、市場で最も古いもののうちの１つであり、消化管副作用を頻繁に生じる。スルホニル尿素（ＳＵ）は、ＩＩ型糖尿病の処置において一般的に使用されるインスリン分泌促進剤であるが、低血糖の危険性を増加させるという深刻な問題を生じさせ、多くの場合、体重の増加を引き起こす。インスリン処置もまた一般的であり、同様の副作用をもたらす。チアゾリジンジオン薬（ＴＺＤ）もまた広く使用されているが、心疾患の危険の高まりに関する懸念が、結果として、その使用に厳しい制限を課しており、市場から撤去することが提唱されている。そのため、ＧＬＰ−１のいずれかのより長い持続時間の類似体に基づいた新しいクラスの抗糖尿病薬が規制当局により最近承認されているにもかかわらず、ＤＰＰ−４阻害剤若しくはナトリウム−グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤によるこのインクレチンの分解の阻害である、新しい処置が至急に必要とされている。ＧＰＲ１２０アゴニストは、単独で、又は上記で言及した確立されている治療法のいずれかを含む他の治療法と併せて、改良されたＩＩ型糖尿病治療法を提供し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＧＰＲ１２０アゴニストであるとされている化合物の新規なグループを提供する。ＧＰＲ１２０アゴニストは、糖尿病、並びに、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、インスリン抵抗性、及び、糖尿病の合併症を含めた他の関連疾患の処置に有用である。非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、脂肪が肝臓に蓄積している状態である。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、対象が、炎症及び肝細胞傷害、並びに肝臓において脂肪を有している、ＮＡＦＬＤのタイプである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１態様によると、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）が提供される。
【０００７】
【化１】
2020515636.tif 000003
【０００８】
式中、Ａｒは、６員のアリール、５員若しくは６員のヘテロアリール、又は５員若しくは６員のシクロアルキルであり；
ｍ１及びｍ２は、独立に、０、１及び２から選択され、ただし、
ｍ１若しくはｍ２が０であるか又はｍ１若しくはｍ２が２であるとき、ｍ１とｍ２とは等しくないことを条件とし；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ−であり、ただし、Ｊが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ−であるとき、ｍ１が２であることを条件とし；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスター（acid bioisostere）であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ａｒは、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、Ａｒが、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されているとき、反対のことが特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有する。
「アルキル」という用語は、それ自体が、又は別の置換基の部分として、別途記述されていない限り、１〜１２個の炭素原子又は表記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）を有し、完全飽和であり、また、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖又は分岐鎖である炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、並びにこれらの同族体及び異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。「アルキル」は、（Ｃ１−Ｃ１０）、（Ｃ１−Ｃ９）、（Ｃ１−Ｃ８）、（Ｃ１−Ｃ７）、（Ｃ１−Ｃ６）、（Ｃ１−Ｃ５）、（Ｃ１−Ｃ４）又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを意味し得る。好ましいアルキル基は、典型的には、１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子を有する。
【００１０】
「アルケニル」という用語は、それ自体が、又は別の置換基の部分として、２〜１２個の炭素原子又は表記されている炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は、２〜８個の炭素を意味する）及び１つ又は複数の二重結合を有し、一価又は多価の不飽和であり、直鎖若しくは分岐鎖である炭化水素ラジカル、又はこれらの組み合わせを意味する。アルケニル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、並びにこれらの高次同族体及び異性体が挙げられる。「アルケニル」は、（Ｃ２−Ｃ８）、（Ｃ２−Ｃ７）、（Ｃ２−Ｃ６）、（Ｃ２−Ｃ５）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルを意味し得る。
【００１１】
「アルキニル」という用語は、それ自体が、又は別の置換基の部分として、２〜１２個の炭素原子又は表記されている炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は、２〜８個の炭素を意味する）及び１つ又は複数の三重結合を有し、一価又は多価不飽和であってよい、直鎖若しくは分岐鎖である炭化水素ラジカル、又はこれらの組み合わせを意味する。アルキニル基の例として、エチニル、１−及び２−プロペニル、３−ブチニル、並びにこれらの高次同族体及び異性体が挙げられる。「アルキニル」は、（Ｃ２−Ｃ８）、（Ｃ２−Ｃ７）、（Ｃ２−Ｃ６）、（Ｃ２−Ｃ５）、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルを意味し得る。
【００１２】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、これらの慣習的な意味で使用されており、それぞれ、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りに結合しているこれらのアルキル基を指す。「アルキル」は、上記に定義されている。同様に、ジアルキルアミノという用語は、アルキル基が２個結合しているアミノ基を指す。ジアルキルアミノのアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００１３】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体が、又は別の用語と組み合わせて、別途記述されていない限り、炭素原子、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖若しくは分岐鎖である炭化水素ラジカル、又はこれらの組み合わせを意味し、ここで、前記窒素原子及び硫黄原子は、所望により酸化されていてよく、前記窒素ヘテロ原子は、所望により４級化されていてよい。前記ヘテロ原子（複数可）であるＯ、Ｎ、及びＳは、前記ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてよい。例として、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が挙げられる。置換位置における原子は、常に炭素である。例えば、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３は、ヘテロアルキルではない。最大２個のヘテロ原子が連続していてよく、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３である。接頭辞、例えば（Ｃ２−Ｃ８）がヘテロアルキル基を指すのに使用されるとき、炭素数（この例においては２〜８）は、なおヘテロ原子も含むことが意図される。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子、及び、炭素原子に置き換わる１個のヘテロ原子）並びに−ＣＨ２ＳＨを含むことが意図される。
【００１４】
ヘテロアルキル基の定義をさらに説明すれば、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）オキシアルキルは、例えば−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子、及び、炭素原子に置き換わる１個の酸素を有する、Ｃ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどを含むが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３は含まないことが意図される。
【００１５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子又は表記されている炭素原子数を有し、完全飽和であり、また、単結合によって分子の残りに結合している、環式炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１〜９個の炭素原子、並びに、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、３員〜１０員の環式炭化水素ラジカルを意味し、ここで、前記窒素原子及び硫黄原子は、所望により酸化されていてよく、前記窒素原子は、所望により４級化されていてよい。前記ヘテロ原子（複数可）であるＯ、Ｎ及びＳは、前記ヘテロシクロアルキル基の任意の位置に配置されていてよいが、この置換位置における原子は、常に炭素である。ヘテロシクロアルキルの例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、完全飽和化合物、例えばピペリジン、及び芳香族ではない部分飽和を有する化合物が含まれる。かかる基の例として、イミダゾリン、オキサゾリン、又はイソオキサゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、これら自体が、又は別の置換基の部分として、別途記述されていない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素ラジカルを意味する。加えて、例えば「ハロアルキル」という用語は、１〜（２ｍ＋１）の範囲内の数で、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子によって置換されているアルキルを含むことが意図され、ここで、ｍは、当該アルキル基における合計炭素原子数である。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図される。
【００１８】
そのため、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子によって置換されているアルキル）及びポリハロアルキル（２〜（２ｍ＋１）個のハロゲン原子の範囲内の数でハロゲン原子によって置換されているアルキル）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、別途記述されていない限り、（２ｍ＋１）個のハロゲン原子によって置換されているアルキルを意味し、ここで、ｍは、当該アルキル基における合計炭素原子数である。例えば、「パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むことが意図される。
【００１９】
同様に、「フルオロアルキル」という用語は、モノフルオロアルキル（１個のフルオロ原子によって置換されているアルキル）及びポリフルオロアルキル（２〜（２ｍ＋１）個のフッ素原子の範囲内の数でフッ素原子によって置換されているアルキル）を含む。例えば、「フルオロ（Ｃ１）アルキル」という用語は、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ及び−ＣＨ２Ｆを含むことが意図される。
【００２０】
「アリール」という用語は、別途記述されていない限り、多価不飽和であり、典型的には芳香族である、炭化水素基環ラジカルを意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで、前記窒素原子及び硫黄原子は、所望により酸化されており、前記窒素原子（複数可）は、所望により４級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の残りに結合していてよい。アリール及びヘテロアリール基の非限定例として、フェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル及び４−ピリダジニルが挙げられる。
【００２１】
「縮合アリール」という用語は、別途記述されていない限り、別の環式芳香族又は非芳香族環と縮合しているアリールを意味する。「縮合ヘテロアリール」という用語は、別途記述されていない限り、別の環式芳香族又は非芳香族環と縮合しているヘテロアリールを意味する。縮合アリール及び縮合ヘテロアリール基の例として、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、ジベンゾフリル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、及び８−キノリルが挙げられる。
【００２２】
好ましくは、「アリール」という用語は、非置換又は置換されているフェニル基を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、置換されている又は非置換の、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル（チオフェニル）、ピリジル、又はピリミジルを指す。好ましくは、「縮合アリール」という用語は、ナフチル、インダニル、インデニル、又はキノリルを指す。好ましくは、「縮合ヘテロアリール」という用語は、置換されていないか又は非置換の、キノリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はキノキサリニル基を指す。
【００２３】
前記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、別途示さない限り、示されているラジカルの置換体及び非置換体の両方の形態を含むことが意図される。各タイプのラジカルについての好ましい置換基は、以下に提供される。
【００２４】
「所望による」又は「所望により」は、続いて記載されている状態が起こっても起こらなくてもよいことを意味する。例えば、「所望により置換されているアリール」は、かかるアリールラジカルが、１つ若しくは複数の置換基を持っていても、置換されていなくてもよいことを意味している。別途示さない限り、「所望により置換されている」は、１つ又は複数の置換基が存在していてよいことを意味しており、１を超える置換基が存在する場合、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２５】
アルキル若しくはヘテロアルキルラジカル、並びに、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称されるこれらの基、又は「所望により置換されている」として示されている他の基に存在していてよい「置換基」という用語は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、及び−ＮＯ２から選択される、１〜３の範囲内の数の、種々の基であってよく、１個又は２個の置換基を有するこれらの基が特に好ましい。他の好適な置換基として、アリール及びヘテロアリール基が挙げられる。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンによって置換されているアリール、非置換（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）−チオアルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’は、同じ窒素原子に結合しているとき、当該窒素原子と合わされて、５員環、６員環又は７員環を形成していてよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。
【００２６】
典型的には、アルキル又はヘテロアルキル基は、０〜３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有するこれらの基が本発明において好ましい。アルキル又はヘテロアルキルラジカルは、非置換又は一置換であってよい。アルキル又はヘテロアルキルラジカルは、非置換であってよい。
【００２７】
アルキル及びヘテロアルキルラジカルの好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び−ＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、上記で定義されている通りである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、及び−ＮＯ２から選択される。
【００２８】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は多様であり、これらは、ゼロから芳香族環系における合計開放原子価数までの範囲内の数で、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は独立に、水素、重水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、及び−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルから選択される。
【００２９】
重水素が置換基として選択されるとき、得られる化合物は、１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数の重水素原子によって意図的に置き換えられている「重水素化」化合物である。微量レベルの重水素をその天然存在度の理由で（by virtue of）含有する化合物は「重水素化」化合物ではない。薬物の重水素化は、その生物学的特性、例えば、その代謝速度に影響し得る。
【００３０】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載されている化合物において見られる具体的な置換基に応じて、相対的に非毒性の酸又は塩基によって調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を、原液であるか又は好適な不活性溶媒中にある、十分量の所望の塩基と、接触させることによって得られ得る。医薬的に許容可能な塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を、原液であるか又は好適な不活性溶媒中にある、十分量の所望の酸と、接触させることによって得られ得る。医薬的に許容可能な酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、又は亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、並びに、酢酸、プロパン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的に非毒性である有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、かかる化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換させる、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有している。
【００３１】
中性形態の前記化合物は、前記塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の手法で単離することによって再生され得る。かかる親形態の化合物は、ある特定の物性、例えば、極性溶媒への溶解度において、種々の塩形態とは異なるが、それ以外の物性においては、前記塩は、本発明の目的で前記親形態の化合物と等価である。
【００３２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を付与する生理学的条件下で化学変化を容易に経るこれらの化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置されると本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であり得るため、多くの場合において有用である。例えば、プロドラッグは経口投与による生体利用が可能であっても親薬物はそうではない、ということがある。
【００３３】
前記プロドラッグはまた、医薬組成物において前記親薬物よりも改良された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解的切断又は酸化的活性化に依るものなどの広範なプロドラッグ誘導体が、当該分野において知られている。限定するものではないがプロドラッグとしては例えば、エステル（前記「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解されて活性実体であるカルボン酸となる本発明の化合物があろう。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００３４】
本明細書において使用されているとき、また、別途示さない限り、「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体であって、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の１つの立体異性体の含量が約８０重量％超であり且つ当該化合物の他の立体異性体の含量が約２０重量％未満であり、より好ましくは、当該化合物の１つの立体異性体の含量が約９０重量％超であり且つ当該化合物の他の立体異性体の含量が約１０重量％未満であり、さらに好ましくは当該化合物の１つの立体異性体の含量が約９５重量％超であり且つ当該化合物の他の立体異性体の含量が約５重量％未満であり、最も好ましくは当該化合物の１つの立体異性体の含量が約９７重量％超であり且つ当該化合物の他の立体異性体の含量が約３重量％未満である。構造又は構造の部分の立体化学が、例えば、太線又は破線によって示されていないとき、当該構造又は構造の部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。波線が引かれている結合は、両方の立体異性体が包含されることを示唆している。
【００３５】
本発明の種々の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含有し、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又はエナンチオマー的若しくは光学的に純粋な化合物として存在し得る。この発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、並びにかかる形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーを等量又は非等量で含む混合物は、本発明の方法及び組成物において使用され得る。これらの異性体は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な技術を使用して非対称に合成又は分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（ＥＸ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
【００３６】
本発明の第１態様に記載されている前記式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態を以下に記載する。この発明が、本明細書において言及している置換基の全ての適切な組み合わせをカバーすること、並びに、代替案がいずれか１つの置換基について付与されているときには、本発明が、これらの代替案の組み合わせによって形成され得る全てのリストをカバーすることが理解されるべきである。
【００３７】
ある特定の実施形態において、Ａｒは、６員のアリール又は５員若しくは６員のヘテロアリールである。Ａｒは、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロール、フラン又はチオフェンであってよい。Ａｒは、フェニル、シクロヘキシル又はピロールであってよい。Ａｒは、フェニルであってよい。
【００３８】
ある特定の実施形態において、ｍ１及びｍ２は、ｍ１＋ｍ２＝２、すなわち、ｍ１＝ｍ２＝１、又はｍ１＝２及びｍ２＝０、又はｍ１＝０及びｍ２＝２であるように選択される。
【００３９】
ある特定の実施形態において、ｍ１及びｍ２は、１である。
【００４０】
ある特定の実施形態において、ｍ１及びｍ２は、１であり、Ｊは、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−である。
【００４１】
ある特定の実施形態において、ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である。
【００４２】
ある特定の実施形態において、Ａは−ＣＯ２Ｈである。
【００４３】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【００４４】
【化２】
2020515636.tif 000004
【００４５】
を形成し；
【００４６】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【００４７】
【化３】
2020515636.tif 000005
【００４８】
を形成する。
【００４９】
ある特定の実施形態において、Ａｒは、６員のアリールであり、ｍ１及びｍ２は、ｍ１＋ｍ２＝２であるように選択される。Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、次いで、Ａｒの６位又は７位に接続されていてよい。Ａｒは、５位、６位、７位又は８位がＷによって置換されていてよい。
【００５０】
ある特定の実施形態において、Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。Ｗは、ハロであってよい。Ｗは、フルオロであってよい。
【００５１】
ある特定の実施形態において、Ａｒは、１つ、２つ又は３つのＷによって置換されている。Ａｒは、１つ又は２つのＷによって置換されていてよい。
【００５２】
ある特定の実施形態において、Ｇは、所望により置換されている６員のアリール又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである。Ｇは、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されているピリジンであってよい。
【００５３】
ある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍ−であり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【００５４】
Ｍは、１つ又は複数のＫによって置換されていてよく、ここで、Ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ又は−ＮＲ５であり、Ｒ５は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００５５】
Ｅが−Ｏ−であるとき、Ｍは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であってよく、好ましくは、Ｍがシクロブチル、−ＣＦ３、又は、ハロ及び／若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって所望により置換されているフェニルである。
【００５６】
Ｂは、ハロ、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＥ−Ｍから選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５員〜１０員の複素環式基又は６員〜１０員のアリール基である。Ｂは、ハロ又はＥ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【００５７】
Ｇは、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２つ又は３つのＢによって置換されていてよい。
【００５８】
Ｇが、１つを超える数のＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍ及び／又はハロを含んでいてよい。
【００５９】
Ｇが６員のアリール又は６員のヘテロアリールであるとき、Ｇは、２，５−若しくは３，５−置換パターンで２つのＢによって、又は２，３，５−置換パターンで３つのＢによって、置換されていてよい。Ｇは、２位及び／若しくは３位においてハロによって、並びに／又は５位においてＥ−Ｍによって置換されていてよい。
【００６０】
上記されている、式（Ｉ）の化合物のいくつかの好ましい実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
【００６１】
【化４】
2020515636.tif 000006
【００６２】
式中、Ａｒは、６員のアリール、５員若しくは６員のヘテロアリール、又は５員若しくは６員のシクロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たす。
【００６３】
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスターであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ａｒは、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、Ａｒが、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、重水素、又はハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。
【００６４】
上記されている式（Ｉａ）の化合物の具体的な実施形態を以下に記載する。この発明が、本明細書において言及している置換基の全ての適切な組み合わせをカバーすること、並びに、代替案がいずれか１つの置換基について付与されているときには、本発明が、これらの代替案の組み合わせによって形成され得る全てのリストをカバーすることが理解されるべきである。
【００６５】
ある特定の実施形態において、Ａｒは、６員のアリール又は５員若しくは６員のヘテロアリールである。Ａｒは、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロール、フラン又はチオフェンであってよい。Ａｒは、フェニル、シクロヘキシル又はピロールであってよい。Ａｒは、フェニルであってよい。
【００６６】
ある特定の実施形態において、ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である。
【００６７】
ある特定の実施形態において、Ａは−ＣＯ２Ｈである。
【００６８】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【００６９】
【化５】
2020515636.tif 000007
【００７０】
を形成し；
【００７１】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【００７２】
【化６】
2020515636.tif 000008
【００７３】
を形成する。
【００７４】
ある特定の実施形態において、Ａｒは、６員のアリールである。Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、次いで、Ａｒの６位又は７位に接続されていてよい。Ａｒは、５位、６位、７位又は８位がＷによって置換されていてよい。
【００７５】
ある特定の実施形態において、Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。Ｗは、ハロであってよい。Ｗは、フルオロであってよい。
【００７６】
ある特定の実施形態において、Ａｒは、１つ、２つ又は３つのＷによって、置換されている。Ａｒは、１つ又は２つのＷによって、置換されていてよい。
【００７７】
ある特定の実施形態において、Ｇは、所望により置換されている６員のアリール又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである。Ｇは、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されているピリジンであってよい。
【００７８】
ある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍ−であり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【００７９】
Ｍは、１つ又は複数のＫによって置換されていてよく、ここで、Ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ又はＮ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００８０】
Ｅが−Ｏ−であるとき、Ｍは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であってよく、好ましくは、Ｍがシクロブチル、−ＣＦ３、又は、フェニルである。
【００８１】
Ｂは、ハロ、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＥ−Ｍから選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。Ｂは、ハロ又はＥ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【００８２】
Ｇは、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２つ又は３つのＢによって置換されていてよい。
【００８３】
Ｇが、１つを超える数のＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍ及び／又はハロを含んでいてよい。
【００８４】
Ｇが６員のアリール又は６員のヘテロアリールであるとき、Ｇは、２，５−若しくは３，５−置換パターンで２つのＢによって、又は２，３，５−置換パターンで３つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２位及び／若しくは３位においてハロによって、並びに／又は５位においてＥ−Ｍ−によって置換されていてよい。
【００８５】
上記されている前記式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに好ましい実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、或いは、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
【００８６】
【化７】
2020515636.tif 000009
【００８７】
ｍ１及びｍ２は、独立に、０、１及び２から選択され、ただし、
ｍ１若しくはｍ２＝０又はｍ１若しくはｍ２＝２であるとき、ｍ１とｍ２とは等しくないことを条件とし；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ−であり、ただし、Ｊが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ−であるとき、ｍ１が２であることを条件とし；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし、
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
【００８８】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスターであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
フェニル環は、１つ〜３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００８９】
上記されている式（Ｉｂ）の化合物の具体的な実施形態を以下に記載する。この発明が、本明細書において言及している置換基の全ての適切な組み合わせをカバーすること、並びに、代替案がいずれか１つの置換基について付与されているときには、本発明が、これらの代替案の組み合わせによって形成され得る全てのリストをカバーすることが理解されるべきである。
【００９０】
ある特定の実施形態において、ｍ１及びｍ２は、ｍ１＋ｍ２＝２、すなわち、ｍ１＝ｍ２＝１、又はｍ１＝２及びｍ２＝０、又はｍ１＝０及びｍ２＝２であるように選択される。
【００９１】
ある特定の実施形態において、ｍ１及びｍ２は、１である。
【００９２】
ある特定の実施形態において、ｍ１及びｍ２は、１であり、Ｊは、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−である。
【００９３】
ある特定の実施形態において、ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である。
【００９４】
ある特定の実施形態において、Ａは−ＣＯ２Ｈである。
【００９５】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【００９６】
【化８】
2020515636.tif 000010
【００９７】
を形成し；
【００９８】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【００９９】
【化９】
2020515636.tif 000011
【０１００】
を形成する。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、ｍ１及びｍ２は、ｍ１＋ｍ２＝２であるように選択される。Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、次いで、フェニル環の６位又は７位に接続されていてよい。フェニル環は、５位、６位、７位又は８位がＷによって置換されていてよい。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。Ｗは、ハロであってよい。Ｗは、フルオロであってよい。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、フェニル環は、１つ、２つ又は３つのＷによって、置換されている。フェニル環は、１つ又は２つのＷによって、置換されていてよい。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、Ｇは、所望により置換されている６員のアリール又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである。Ｇは、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されているピリジンであってよい。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１０６】
Ｍは、１つ又は複数のＫによって置換されていてよく、ここで、Ｋは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ又は−Ｎ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１０７】
Ｅが−Ｏ−であるとき、Ｍは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であってよく、好ましくは、Ｍがシクロブチル、−ＣＦ３、又はフェニルである。
【０１０８】
Ｂは、ハロ、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＥ−Ｍから選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５員〜１０員の複素環式基又は６員〜１０員のアリール基である。Ｂは、ハロ又はＥ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１０９】
Ｇは、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２つ又は３つのＢによって置換されていてよい。
【０１１０】
Ｇが、１つを超える数のＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍ及びハロを含んでいてよい。
【０１１１】
Ｇが６員のアリール又は６員のヘテロアリールであるとき、Ｇは、２，５−若しくは３，５−置換パターンで２つのＢによって、又は２，３，５−置換パターンで３つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２位及び／若しくは３位においてハロによって、並びに／又は５位においてＥ−Ｍ−によって置換されていてよい。
【０１１２】
前記式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに好ましい実施形態は、上記されているように、式（Ｉｃ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
である：
【０１１３】
【化１０】
2020515636.tif 000012
【０１１４】
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスターであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
フェニル環は、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１１５】
上記されている式（Ｉｃ）の化合物の具体的な実施形態を以下に記載する。この発明が、本明細書において言及している置換基の全ての適切な組み合わせをカバーすること、並びに、代替案がいずれか１つの置換基について付与されているときには、本発明が、これらの代替案の組み合わせによって形成され得る全てのリストをカバーすることが理解されるべきである。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、Ａは−ＣＯ２Ｈである。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【０１１９】
【化１１】
2020515636.tif 000013
【０１２０】
を形成し；
【０１２１】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【０１２２】
【化１２】
2020515636.tif 000014
【０１２３】
を形成する。
【０１２４】
Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、フェニル環の６位又は７位に接続されていてよい。フェニル環は、５位、６位、７位又は８位がＷによって置換されていてよい。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。Ｗは、ハロであってよい。Ｗは、フルオロであってよい。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、フェニル環は、１つ、２つ又は３つのＷによって、置換されている。フェニル環は、１つ又は２つのＷによって、置換されていてよい。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、フェニル環は、Ｗによって置換されていない。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、Ｇは、所望により置換されている６員のアリール又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである。Ｇは、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されているピリジンであってよい。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１３０】
Ｍは、１つ又は複数のＫによって置換されていてよく、ここで、Ｋは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ又は−Ｎ（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ５は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１３１】
Ｅが−Ｏ−であるとき、Ｍは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であってよく、好ましくは、Ｍがシクロブチル、−ＣＦ３、又は、ハロ及び／若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって所望により置換されているフェニルである。
【０１３２】
Ｂは、ハロ、ハロによって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロによって所望により置換されているＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＥ−Ｍから選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。Ｂは、ハロ又はＥ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１３３】
Ｇは、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、１つ、２つ、３つのＢによって置換されていてよい。
【０１３４】
Ｇが、１つを超える数のＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍ及び／又はハロを含んでいてよい。
【０１３５】
Ｇが６員のアリール又は６員のヘテロアリールであるとき、Ｇは、２，５−若しくは３，５−置換パターンで２つのＢによって、又は２，３，５−置換パターンで３つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２位及び／若しくは３位においてハロによって、並びに／又は５位においてＥ−Ｍ−によって置換されていてよい。
【０１３６】
本発明者らは、本発明による多くのＧＰＲ１２０アゴニストが、これらのヒトＧＰＲ１２０効能と比較してマウスＧＰＲ１２０において低い効能を有することを見出した。しかし、Ｇがフェノキシによって置換されているアリールである本発明の化合物は、マウス及びヒト両方のＧＰＲ１２０に対してほぼ等しい効能を有する。この交差は、前記化合物をヒトにおいて予期される濃度と同様の濃度でマウス疾患モデルにおいて試験することを可能にし、ゆえに、過剰用量となることなく、マウス疾患モデルにおいてＧＰＲ１２０アゴニストの効果をより正確に実証する。重要なことに、マウスＧＰＲ１２０受容体に対して高い効能を保持することはまた、マウスにおける安全性毒性試験が、ヒト試験に進む前に、マウスＧＰＲ１２０効能が低減した化合物においてさもなければ除外されてしまう、任意の標的関連毒性を評価することも可能にする。
【０１３７】
そのため、いくつかの好ましい式（Ｉｃ）化合物において、Ｇは、１つ又は２つのＢによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｂは、ハロ及び／又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−であり、Ｍは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１３８】
Ｍが、置換されている６員〜１０員のアリール基であるとき、ハロ及び／又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって置換されていてよい。
【０１３９】
Ｇが１つのＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−であり、Ｍは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。Ｂは、フェノキシ（ハロ及び／又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって所望により置換されている）であってよい。
【０１４０】
Ｇが２つのＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−であり、Ｍは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール基、及びハロである。Ｇが２つのＢによって置換されているとき、Ｂは、フェノキシ（ハロ及び／又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって所望により置換されている）及びハロであってよい。Ｂは、フェノキシ（ハロ及び／又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって所望により置換されている）及びフルオロであってよい。
【０１４１】
Ｂは、２位におけるフルオロ及び５位におけるフェノキシによって置換されているフェニルであってよい。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は
【０１４３】
【化１３】
2020515636.tif 000015
【０１４４】
であってよい。
【０１４５】
特定の実施形態において、前記フェニル環は、Ｗによって置換されていないか、又は１つのＷによって置換されており、ここで、Ｗはハロである。Ｗは、フルオロであってよい。
【０１４６】
前記の式（Ｉｃ）のテトラヒドロイソキノリン化合物を調査する過程において、前記テトラヒドロイソキノリン化合物が、不純物として、少量の酸化されたジヒドロキノリンイミニウム塩を含有し得ることが分かった。イミニウム塩は、軽金属又は微量金属によって触媒される空気酸化によって生成されやすく、隣接する両芳香族環への共役によって安定化され得る。文献の調査により、Ｎ−アリールテトラヒドロイソキノリン酸化及び得られるイミニウム塩の固有の反応性に起因した合成中間体としての使用のいくつかの報告が示された（Ｌｉｕ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１７，２；２３（１３）：３０６２−３０６６；Ｇｕｏ−Ｑｉａｎｇ  Ｘｕ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ（Ｃａｍｂ）２０１６，２１；５２（６）：１１９０−１１９３；Ｊｕｎｊｉｅ  Ｃａｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．２０１７，１９２（９），１０６８−１０７３；及びＹｏｎｇ  Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ，ＲＳＣ  Ａｄｖ．２０１７，７，１２２９−１２３）。反応性イミニウム塩に存在しうる反応性は特異体質性毒性を引き起こすことが知られているため、空気酸化又は酸化的代謝のいずれかによる反応性イミニウム塩の生成は非常に不都合である（Ａｎｔｏｎｉａ  Ｆ．Ｓｔｅｐａｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１１，２４，１３４５−１４１０）。テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズアゼピンは、テトラヒドロイソキノリンと比較すると、Ｎ原子と芳香族環との間に挿入された余分のＣＨ２基を有しており、当該基はイミニウム塩を安定化させる芳香族環への任意の共役を不可能にする。テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズアゼピンは、空気酸化に対してかなり安定であること、及び、驚くべきことに、ＧＰＲ１２０に対する優れたアゴニズムを保持することにより、毒性を生じ得る関連する反応性の危険なしにＧＰＲ１２０アゴニストを付与することが分かった。
【０１４７】
そのため、前記式（Ｉ）の化合物のいくつかの好ましい実施形態は、上記されているように、ｍ１が１でありｍ２が２であるもの、及びｍ１が２でありｍ２が１である式（Ｉ）の化合物である。
【０１４８】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｊは、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は、水素である。
【０１４９】
いくつかの好ましい実施形態において、Ａｒは、６員のアリールである。
【０１５０】
そのため、前記の式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに好ましい実施形態は、上記されているように、式（Ｉｄ）のテトラヒドロベンズアゼピン化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
である：
【０１５１】
【化１４】
2020515636.tif 000016
【０１５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスターであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
フェニル環は、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１５３】
上記されている式（Ｉｄ）の化合物の具体的な実施形態を以下に記載する。この発明が、本明細書において言及している置換基の全ての適切な組み合わせをカバーすること、並びに、代替案がいずれか１つの置換基について付与されているときには、本発明が、これらの代替案の組み合わせによって形成され得る全てのリストをカバーすることが理解されるべきである。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は、水素である。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、Ａは−ＣＯ２Ｈである。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【０１５８】
【化１５】
2020515636.tif 000017
【０１５９】
を形成し；
【０１６０】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【０１６１】
【化１６】
2020515636.tif 000018
【０１６２】
を形成する。
【０１６３】
Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、フェニル環の２位又は３位に接続されていてよい。前記フェニル環は、１位、２位、３位又は４位においてＷによって置換されていてよい。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。Ｗは、ハロであってよい。Ｗは、フルオロであってよい。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、フェニル環は、１つ、２つ又は３つのＷによって、置換されている。フェニル環は、１つ又は２つのＷによって、置換されていてよい。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、フェニル環は、Ｗによって置換されていない。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、Ｇは、所望により置換されている６員のアリール又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである。Ｇは、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されているピリジンであってよい。
【０１６８】
ある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１６９】
Ｍは、１つ又は複数のＫによって置換されていてよく、ここで、Ｋは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ又は−Ｎ（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ５は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１７０】
Ｅが−Ｏ−であるとき、Ｍは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であってよく、好ましくは、Ｍがシクロブチル、−ＣＦ３、又は、ハロ及び／若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって所望により置換されているフェニルである。
【０１７１】
Ｂは、ハロ、ハロによって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロによって所望により置換されているＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＥ−Ｍから選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５員〜１０員の複素環式基又は６員〜１０員のアリール基である。Ｂは、ハロ又はＥ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１７２】
Ｇは、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、１つ、２つ、３つのＢによって置換されていてよい。
【０１７３】
Ｇが、１つを超える数のＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍ及び／又はハロを含んでいてよい。
【０１７４】
Ｇが６員のアリール又は６員のヘテロアリールであるとき、Ｇは、２，５−若しくは３，５−置換パターンで２つのＢによって、又は２，３，５−置換パターンで３つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２位及び／若しくは３位においてハロによって、並びに／又は５位においてＥ−Ｍ−によって置換されていてよい。
【０１７５】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｇは、１つ又は２つのＢによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｂは、ハロ及びＥ−Ｍから選択され、ここで、Ｅは、−Ｏ−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０１７６】
Ｂは、フルオロ、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１７７】
【化１７】
2020515636.tif 000019
【０１７８】
から選択されてよい。
【０１７９】
Ｇが、２つのＢによって置換されているとき、Ｂは、ハロ及びＥ−Ｍであってよい。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、Ｇは、２位又は３位におけるハロ及び５位におけるＥ−Ｍによって置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｇは、２位又は３位におけるフルオロ及び５位におけるＥ−Ｍによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｅ−Ｍは、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１８１】
【化１８】
2020515636.tif 000020
【０１８２】
からなる群より選択される。
【０１８３】
式（Ｉｄ）のいくつかの好ましい化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は水素であり；Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は
【０１８４】
【化１９】
2020515636.tif 000021
【０１８５】
であり、
Ｇは、１つ又は２つのＢによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｂは、ハロ、例えばフルオロ、及び／又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅ−Ｍは、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１８６】
【化２０】
2020515636.tif 000022
【０１８７】
からなる群より選択される。
【０１８８】
上記で考察されているように、フェノキシアリール置換基を含有する化合物は、マウスＧＰＲ１２０及びヒトＧＰＲ１２０においてほぼ等しい効能を有する。そのため、式（Ｉｄ）のある特定の好ましい化合物において、Ｇは、少なくとも１つの所望により置換されている６員〜１０員のアリール基によって置換されているフェニルである。Ｇは、少なくとも１つのフェノキシによって置換されているフェニルであってよい。Ｇはまた、ハロによって置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、Ｇは、フェノキシである１つのＢによって置換されているフェニル、又は、ハロ及びフェノキシである２つのＢによって置換されているフェニルである。Ｂは、フルオロ及びフェノキシであってよい。
【０１８９】
前記式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに好ましい実施形態は、上記されているように、式（Ｉｅ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
【０１９０】
【化２１】
2020515636.tif 000023
【０１９１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立に、０及び１から選択され、ただし、ｎ１、ｎ２及びｎ３のうちの少なくとも１つが、１であり、且つ、Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であること、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であること、及びＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であることのうち少なくとも１つを満たし；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−でありＹが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
【０１９２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−でありＺが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ４１及びＲ５１は、組み合わされて、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘが−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であるとき、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、及びＲ５２は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル又は酸バイオアイソスターであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
フェニル環は、１つ、２つ、又は３つのＷによって、所望により置換されており、ここで、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｇは、所望により置換されている６員〜１０員のアリール、所望により置換されている５員〜１０員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり；
Ｇは、１つ又は複数のＢによって、所望により置換されており、ここで、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基、又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であり、Ｇが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され；
Ｒ４は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１９３】
上記されている式（Ｉｅ）の化合物の具体的な実施形態を以下に記載する。この発明が、本明細書において言及している置換基の全ての適切な組み合わせをカバーすること、並びに、代替案がいずれか１つの置換基について付与されているときには、本発明が、これらの代替案の組み合わせによって形成され得る全てのリストをカバーすることが理解されるべきである。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は、水素である。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、ｎ１は０であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−である。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、Ａは−ＣＯ２Ｈである。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｒ３１及びＲ４１は、組み合わされて、Ｘ及びＹと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
【０１９８】
【化２２】
2020515636.tif 000024
【０１９９】
を形成し；
【０２００】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ３１Ｒ３２）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２）−であり、Ｒ３１及びＲ５１は、Ｘ、Ｙ及びＺと一緒に、シクロブチル環、例えば、
【０２０１】
【化２３】
2020515636.tif 000025
【０２０２】
を形成する。
【０２０３】
Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、フェニル環の２位又は３位に接続されていてよい。前記フェニル環は、１位、２位、３位又は４位においてＷによって置換されていてよい。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、Ｗは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。Ｗは、ハロであってよい。Ｗは、フルオロであってよい。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、フェニル環は、１つ、２つ又は３つのＷによって、置換されている。フェニル環は、１つ又は２つのＷによって、置換されていてよい。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、フェニル環は、Ｗによって置換されていない。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、Ｇは、所望により置換されている６員のアリール又は所望により置換されている６員のヘテロアリールである。Ｇは、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されているピリジンであってよい。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０２０９】
Ｍは、１つ又は複数のＫによって置換されていてよく、ここで、Ｋは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ又は−Ｎ（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ５は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０２１０】
Ｅが−Ｏ−であるとき、Ｍは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基であってよく、好ましくは、Ｍがシクロブチル、−ＣＦ３、又は、ハロ及び／若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルによって所望により置換されているフェニルである。
【０２１１】
Ｂは、ハロ、ハロによって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロによって所望により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロによって所望により置換されているＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＥ−Ｍから選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５員〜１０員の複素環式基又は６員〜１０員のアリール基である。Ｂは、ハロ又はＥ−Ｍであってよく、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５員〜１０員の複素環式基又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０２１２】
Ｇは、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、１つ、２つ、３つのＢによって置換されていてよい。
【０２１３】
Ｇが、１つを超える数のＢによって置換されているとき、Ｂは、Ｅ−Ｍ及び／又はハロを含んでいてよい。
【０２１４】
Ｇが６員のアリール又は６員のヘテロアリールであるとき、Ｇは、２，５−若しくは３，５−置換パターンで２つのＢによって、又は２，３，５−置換パターンで３つのＢによって置換されていてよい。Ｇは、２位及び／若しくは３位においてハロによって、並びに／又は５位においてＥ−Ｍ−によって置換されていてよい。
【０２１５】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｇは、１つ又は２つのＢによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｂは、ハロ及びＥ−Ｍから選択され、ここで、Ｅは、−Ｏ−であり、Ｍは、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は所望により置換されている６員〜１０員のアリール基である。
【０２１６】
Ｂは、フルオロ、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２１７】
【化２４】
2020515636.tif 000026
【０２１８】
から選択されてよい。
【０２１９】
Ｇが、２つのＢによって置換されているとき、Ｂは、ハロ及びＥ−Ｍであってよい。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、Ｇは、２位又は３位におけるハロ及び５位におけるＥ−Ｍによって置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｇは、２位又は３位におけるフルオロ及び５位におけるＥ−Ｍによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｅ−Ｍは、フェノキシ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２２１】
【化２５】
2020515636.tif 000027
【０２２２】
からなる群より選択される。
【０２２３】
式（Ｉｅ）のいくつかの好ましい化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は水素であり；Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は
【０２２４】
【化２６】
2020515636.tif 000028
【０２２５】
であり、
Ｇは、１つ又は２つのＢによって置換されているフェニルであり、ここで、Ｂは、ハロ、例えばフルオロ、及び／又はＥ−Ｍであり、ここで、Ｅ−Ｍは、フェノキシ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２２６】
【化２７】
2020515636.tif 000029
【０２２７】
からなる群より選択される。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、Ｇは、２位におけるフルオロ及び５位における−ＯＣＦ３によって置換されているフェニルである。
【０２２９】
本発明の具体的な化合物は、下記化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
【０２３０】
【化２８】
2020515636.tif 000030
【０２３１】
【化２９】
2020515636.tif 000031
【０２３２】
【化３０】
2020515636.tif 000032
【０２３３】
【化３１】
2020515636.tif 000033
【０２３４】
【化３２】
2020515636.tif 000034
【０２３５】
【化３３】
2020515636.tif 000035
【０２３６】
【化３４】
2020515636.tif 000036
【０２３７】
【化３５】
2020515636.tif 000037
【０２３８】
本発明のいくつかの好ましい化合物は、下記化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
【０２３９】
【化３６】
2020515636.tif 000038
【０２４０】
本発明のいくつかの好ましい化合物は、下記化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）である。
【０２４１】
【化３７】
2020515636.tif 000039
【０２４２】
【化３８】
2020515636.tif 000040
【０２４３】
本発明の化合物は、以下の群、及び、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）から選択され得る。
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−フルオロ−５−（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−シクロブトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（６−シクロブトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（４−シクロブトキシ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸，
３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−クロロ−５−シクロブトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−シクロブトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（５−シクロブトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（４−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−シクロブトキシ−５−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（６−シクロブトキシピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸
３−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−シクロブトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸、
３−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸、
２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
２−（２−（５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
２−（２−（６−シクロブトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸，
２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（８−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（８−フルオロ−２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−Ｃｙｃｌｏブトキシ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−クロロ−５−シクロブトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（６−Ｃｙｃｌｏブトキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（５−シクロプロポキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（３−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸、
２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸、
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、及び
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸。
【０２４４】
本発明の具体的な化合物は、以下の群、及び、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）から選択され得る。
３−（２−（２−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
３−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、
２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
３−（８−フルオロ−２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸、及び
３−（３−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸。
【０２４５】
本発明の具体的な化合物は、以下の群、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）、又は、対応するＮ−オキシド若しくはプロドラッグ（例えばエステルプロドラッグ）から選択され得る。
３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（５−シクロプロポキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（３−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
３−（３−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸、
２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸、
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸、及び
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋なＳ−エナンチオマーを含む。他の実施形態において、前記化合物は、立体異性体的に純粋なＲ−エナンチオマーを含む。さらに他の実施形態において、前記化合物は、Ｓ−及びＲ−エナンチオマーの混合物を含む。
【０２４７】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０を調節する（すなわち、活性化又は阻害する）とされている。特に、本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０アゴニストであると考えられている。
【０２４８】
したがって、本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患及び状態を調節する治療剤としての用途を見出すものである。ＧＰＲ１２０の調節に応答するか、ＧＰＲ１２０によって媒介されるか、及び／又は膵臓β細胞によって媒介される、疾患又は状態は、ＧＰＲ１２０に関連し得る疾患又は状態である。
【０２４９】
ＧＰＲ１２０アゴニストは、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、及びグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を刺激することにより、哺乳動物における血中グルコース値を低下させると考えられている。インスリンは、膵臓β細胞によって分泌される。そのため、ＧＰＲ１２０を調節することによって、本発明の化合物は、対象におけるインスリン値、ＧＬＰ−１値、血中グルコース値及び／又はインスリン感受性を調節し得る。
【０２５０】
ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患及び状態の例は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、高血圧、がん、ＮＡＳＨ及び浮腫である。
【０２５１】
そのため、ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患又は状態の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。また、ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患又は状態の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。
【０２５２】
さらに、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、高血圧、がん、ＮＡＳＨ、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態の処置における使用のための上記式（Ｉ）の化合物を提供する。同様に、上記リストから選択される疾患又は状態の処置のための薬剤の製造における使用のための上記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２５３】
本発明はまた、ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患又は状態に罹患している又は罹患しやすい対象を処置する方法であって、前記対象に、治療的有効量又は予防的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法も提供する。
【０２５４】
本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、高血圧、がん、ＮＡＳＨ、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態を処置するための方法を提供する。かかる方法は、前記対象に、治療的有効量又は予防的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。前記疾患又は状態は、ＩＩ型糖尿病であり得る。
【０２５５】
別の態様において、本発明は、対象における血中インスリン濃度を調節するための方法であって、前記対象に、治療的有効量又は予防的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５６】
加えて、前記化合物は、これらの疾患及び状態（例えば、ＩＩ型糖尿病、性機能障害、消化不良など）の合併症の処置及び／又は予防に有用であり得る。
【０２５７】
ＧＰＲアゴニストは、Ｉｃｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ；２０１２年２月１９日にオンライン刊行）によって実証されているように、肥満を処置、抑制又は予防するのに使用され得る。また、ＣＮＳ及び自己免疫疾患も、ＧＰＲアゴニストによって処置され得る。そのため、本発明の化合物によって処置され得る他の疾患として、肥満並びにＣＮＳ及び自己免疫疾患が挙げられる。
【０２５８】
Ｃａｒｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｕｎｅ  ２３，２０１０・３０（２５）：８３７６−８３８２）、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５０（２００９）１８６−１９０）、及びＧａｌｉｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈｅｍ．Ｓｅｎｓｅｓ  ３７：  １２３−１３９，２０１２）は、ＧＰＲ１２０アゴニストが脂肪の味覚の認知を増加させるようであることを実証している。そのため、本発明の化合物はまた、食品における味覚添加剤としても有用であり得る。
【０２５９】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０と相互作用することによってその効果を発揮するとされているが、化合物が作用する作用メカニズムは、本発明の限定的な実施形態ではない。
【０２６０】
別の態様において、本発明は、上記に定義されている式（Ｉ）の化合物及び１種以上の医薬的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物を提供する。前記組成物はまた、医薬的に許容可能なキャリア及び／又は希釈剤を含んでいてもよい。
【０２６１】
「組成物」という用語は、本明細書において使用されているとき、特定の成分（及び、示されているときには、特定の量で）を含む生成物、並びに特定の成分の、特定の量での組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２６２】
「医薬的に許容可能な」によって、キャリア、添加剤、又は希釈剤が、製剤の他の成分と適合すること及びその受容者に有害でないことを意味する。
【０２６３】
組成物製剤は、本発明の化合物（本明細書において、活性成分と称する）の１つ又は複数の薬物動態特性（例えば経口バイオアベイラビリティ、膜透過性）を改良し得る。
【０２６４】
この発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で簡便に与えられてよく、また、当該分野において周知されている方法のいずれかによって調製されてよい。全ての方法は、前記活性成分を、１種又は複数種の副成分を構成するキャリアと接触させる工程を含む。概して、前記医薬組成物は、前記活性成分を液体キャリア若しくは微細分割された固体キャリア又は両方と均一かつ密に接触させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成型することによって調製される。前記医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患の過程又は状態下で所望の効果を生ずるのに十分な量で含まれる。
【０２６５】
前記活性成分を含有する前記医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ（troches）、ドロップ（lozenges）、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末、分散性顆粒、エマルション、硬質カプセル、軟質カプセル、シロップ又はエリキシルなど、経口使用に好適な形態であってよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造に関して当該分野において公知の任意の方法にしたがって調製され得る。かかる組成物は、医薬的に上品かつ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から選択される１種又は複数種の剤を含有し得る。
【０２６６】
錠剤は、錠剤の製造に好適である他の非毒性の医薬的に許容可能な添加剤と混合して前記活性成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。前記錠剤は、コーティングされていなくてよく、又は、消化管における分解及び吸収を遅延させることにより、より長期間にわたって持続作用を付与する公知の技術によってコーティングされていてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤が用いられてよい。前記錠剤はまた、制御放出用浸透性治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６０，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングされてもよい。
【０２６７】
経口使用のための製剤はまた、前記活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は前記活性成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【０２６８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な添加剤と混合して活性材料を含有する。かかる添加剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤；分散又は湿潤剤は、例えば、レシチン等の天然に存在するリン脂質；ポリオキシ−エチレンステアレート等の、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物；ヘプタデカエチレンオキシセタノール等の、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；又はポリエチレンソルビタンモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物であってよい。前記水性懸濁液はまた、１種又は複数種の保存料、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の香味剤、及び１種又は複数種の甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリンを含有していてもよい。
【０２６９】
油性懸濁液は、前記活性成分を、植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁することによって製剤化され得る。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。
【０２７０】
甘味剤、例えば、上記されているもの、及び香味剤は、口当たりの良い経口調製物を付与するために添加されてよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存され得る。
【０２７１】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤と、懸濁剤と１種又は複数種の保存料とを混合して前記活性成分を付与する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されているものによって例示されている。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在していてよい。
【０２７２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはピーナッツ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン、或いはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエートから誘導されるエステル又は部分エステル、並びに、前記部分エステルとエチレンオキシド、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとの縮合生成物であってよい。前記エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有していてもよい。
【０２７３】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤化されてよい。かかる製剤はまた、鎮痛薬、保存料、並びに香味剤及び着色剤を含有していてもよい。
【０２７４】
前記医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記に言及されている好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術にしたがって製剤化されてよい。無菌注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、無菌の不揮発性油（fixed oil）は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。
【０２７５】
この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性不揮発性油（bland fixed oil）が用いられ得る。また、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射物質の調製において利用されている。
【０２７６】
前記医薬組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、ゆえに、直腸において溶融して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することによって調製され得る。かかる材料として、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７７】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁液などが用いられる。本明細書において使用されているとき、局所適用もまた、洗口及びうがいの使用を含むことが意図される。
【０２７８】
本発明の医薬組成物は、ＩＩ型糖尿病の処置、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、がん、ＮＡＳＨ、及び浮腫において有用な、本明細書において記述されているように治療的に活性である、他の化合物をさらに含んでいてよい。
【０２７９】
ＩＩ型糖尿病の処置における使用のための医薬組成物は、他の抗糖尿病薬をさらに含んでいてよい。
【０２８０】
処置される疾患及び対象の状態に応じて、本発明の化合物及び組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射若しくは注入、皮下注射若しくはインプラント）、吸入、経鼻、膣内、直腸内、舌下、又は局所（例えば経皮、局部）投与経路によって投与されてよく、各投与経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する好適な投薬単位製剤において、単独又は一緒に製剤化されてよい。
【０２８１】
本発明はまた、活性成分を所定の期間にわたって放出するデポ製剤（depot formulation）での本発明の化合物及び組成物の投与も企図している。
【０２８２】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、がん、ＮＡＳＨ、及び浮腫、又はＧＰＲ１２０に関連する他の状態若しくは疾患の処置又は予防において、単回又は複数回用量で投与され得る、適切な投薬レベルは、概して、約０．００１〜１００ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）／日である。好ましくは、前記投薬レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投薬レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、前記投薬は、０．００５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【０２８３】
しかし、任意の特定の患者についての具体的な用量レベル及び投薬頻度は、変動されてよく、また、用いられる具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投薬の態様及び時間、排泄速度、複合薬、特定の状態の重症度、並びに治療を受けているホストを含めた種々の因子に依ることが理解されよう。
【０２８４】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、がん、ＮＡＳＨ、及び浮腫を含めた、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の処置、予防、抑制又は改善において有用な他の剤と組み合わされても、これらと併用されてもよい。かかる他の剤、又は薬物は、一般的に使用されている経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与されてよい。本発明の化合物が、１種又は複数種の他の薬物と同時に使用されるとき、かかる他の薬物を本発明の化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種又は複数種の他の活性成分又は治療剤も含有するものが含まれる。
【０２８５】
本発明の化合物は、第２の治療剤、例えば、本明細書に記載されているものと併用されてよい。そのため、いくつかの実施形態において、ＧＰＲ１２０によって媒介される疾患又は状態を有する対象の処置における同時の、別々の、又は逐次使用のために組み合わされた調製物として本発明の化合物及び第２の治療剤を含む治療組成物が提供される。いくつかの実施形態において、ＧＰＲ１２０活性に関連する疾患又は状態の危険がある対象の予防的処置における同時の、別々の、又は逐次使用のために組み合わされた調製物として本発明の化合物及び第２の治療剤を含む治療組成物が提供される。いくつかのかかる実施形態において、前記成分が、単独組成物として提供される。他の実施形態において、前記化合物及び第２の治療剤が、キットの部分として別個に提供される。
【０２８６】
別個に投与されるか、同じ医薬組成物中にあるかのいずれかで、本発明の化合物と組み合わされてよい他の治療剤の例として、限定されないが：（ａ）コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、胆汁酸抑制剤（例えばコレスチラミン及びコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸又はナイアシンとしても知られている）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、プロブコール、ニトログリセリン、並びにコレステロール吸収の阻害剤（例えばβ−シトステロール及びアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、メリナミド）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びスクアレンシンテターゼ阻害剤；（ｂ）抗血栓剤、例えば、血栓溶解剤（例えばストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体、β−遮断薬（例えばアテノロール）、β−アドレナリンアゴニスト（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤並びに血管拡張剤（例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリン及びエナラプリラト）；並びに（ｃ）抗糖尿病剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ−２阻害剤又はＧＬＰ−Ｉアゴニストと併せて投与されてよい。
【０２８７】
第２の治療成分に対する本発明の化合物の重量比は、変動してよく、各成分の有効用量に依る。概して、各々の有効用量が使用される。本発明の化合物と他の治療成分との組み合わせもまた上記の範囲内にあるが、各場合において、有効用量の各治療成分が使用されるべきである。
【０２８８】
現在好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置において１種又は複数種の抗糖尿病剤と併用される。
【０２８９】
本発明の化合物において併用される抗糖尿病剤又は剤は、当該分野において公知の任意の好適な抗糖尿病剤であってよい。特に、好適な抗糖尿病薬として、以下が挙げられるが、限定されない。
インスリン及びインスリン模倣体、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド、グリメピリド及びグリピジド）、ビグアニド、例えば、メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール及びボグリボース）、インスリン増感剤、例えば、チアゾリジンジオン化合物、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、例えば、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン及びテネリグリプチン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えば、カナグリフロジン（Ｉｎｖｏｋａｎａ（登録商標））、エンパグリフロジン（Ｊａｒｄｉａｎｃｅ（登録商標））及びダパグリフロジン（Ｆｏｒｘｉｇａ（登録商標））、ＧＬＰ−１類似体、例えば、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）、リラグルチド、タスポグルチド及びリキシセナチド、メグリチニド、例えば、ナテグリニド、並びに胃抑制ペプチド類似体。
【０２９０】
ＩＩ型糖尿病の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、前記処置が、１種又は複数種の抗糖尿病剤をさらに含む、前記化合物が提供される。同様に、ＩＩ型糖尿病の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物であって、前記処置が、１種又は複数種の抗糖尿病剤をさらに含む、前記化合物が提供される。
【０２９１】
ＩＩ型糖尿病の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物、又は糖尿病の処置のための薬剤の製造におけるかかる化合物の使用であって、前記処置が、メトホルミン、並びにチアゾリジンジオン薬物、例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンから選択される１種又は複数種の抗糖尿病剤をさらに含む、前記化合物又は使用が提供される。
【０２９２】
本発明の化合物は、１種又は複数種のさらなる治療剤の前に、当該１種又は複数種の治療剤と同時に、又は当該１種又は複数種の治療剤の後に投与され得る。本発明の化合物又は組成物は、キットにおいて１種又は複数種の他の治療剤を備えていてよい。
【０２９３】
ＩＩ型糖尿病を有する対象を処置する方法であって、前記対象への治療的有効量又は予防的有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む前記方法も提供する。
【０２９４】
ＩＩ型糖尿病を有する対象を処置する方法であって、前記対象への、１種又は複数種の抗糖尿病剤と組み合わせた、治療的有効量又は予防的有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む前記方法も提供する。
【０２９５】
ＩＩ型糖尿病を有する対象を処置する方法であって、前記対象への、メトホルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチンリン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、並びに、チアゾリジンジオン薬物、例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンから選択される１つ又は複数の抗糖尿病剤と組み合わせた、治療的有効量又は予防的有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む前記方法も提供する。
【０２９６】
本発明の方法に関して、以下の用語を、記述している意味で使用する：
疾患を「処置すること」又はその「処置」は、当該疾患を阻害すること、すなわち、当該疾患若しくはその臨床症状の発症を停止若しくは低減すること、又は当該疾患を軽減すること、すなわち、当該疾患若しくはその臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
【０２９７】
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によってなされている組織、系、動物又はヒトの生物又は医療応答を生じさせる対象化合物の量を意味する。「治療的有効量」には、疾患を処置するために哺乳動物投与されるとき、かかる処置を当該疾患のために行うのに効果的である化合物の量も含まれる。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【０２９８】
「哺乳動物」という用語には、限定することなく、ヒト、家庭動物（例えばイヌ又はネコ）、家畜（ウシ、ウマ又はブタ）、及び実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、イヌ、又はサル）が含まれる。
【０２９９】
「インスリン抵抗性」という用語は、グルコース代謝の障害として概して定義され得る。より詳細には、インスリン抵抗性は、インスリンの、予期される生物学的効果未満の広い産生濃度範囲にわたるその生物学的作用を発揮する能力の減少として（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ、Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆  Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６及びＦｌｉｅ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照されたい）。インスリン抵抗性の人は、グルコースを適切に代謝する能力が減少しており、また、仮に当該能力があっても、インスリン治療にあまり応答しない。インスリン抵抗性の兆候には、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化及び貯蔵においてインスリン活性化が不十分であること、並びに、脂肪組織における脂肪分解での不適切なインスリン減少並びに肝臓における不適切なグルコース産生及び分泌が含まれる。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能異常、妊娠糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化及び種々の他の障害を引き起こし得、又はこれらに寄与し得る。最終的に、インスリン抵抗性の個体は、糖尿病状態に達する点まで進行し得る。
【０３００】
「真性糖尿病」又は「糖尿病」という用語は、結果として体内で適切な血糖値を維持できなくなる、グルコースの産生及び利用における代謝障害によって概して特徴付けられる疾患又は状態を意味する。これらの障害の結果が、「高血糖」と称される高い血糖である。糖尿病の２つの主な形態はＩ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病である。上記のように、Ｉ型糖尿病は、概して、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な不足の結果である。ＩＩ型糖尿病は、多くの場合、正常な、又はより高いインスリンレベルに直面して起こり、組織がインスリンに適切に応答できないことから生じ得る。大部分のＩＩ型糖尿病患者がインスリン抵抗性であり、インスリン分泌が、インスリンに応答する周辺組織の抵抗を補うことができないという点において、インスリンが相対的に不足している。また、多くのＩＩ型糖尿病患者が肥満である。他のタイプのグルコース恒常性障害には、正常なグルコース恒常性と糖尿病との間の中間の代謝段階である耐糖能異常、及びＩ型又はＩＩ型糖尿病の既往歴のない女性における妊娠での耐糖能異常である妊娠真性糖尿病が含まれる。
【０３０１】
「メタボリックシンドローム」という用語は、腹部肥満、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高血圧及び脂質異常症を含めた代謝異常の集合を指す。これらの異常は、血管事象のリスクの増加と関連することが知られている。
【０３０２】
ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、及び妊娠糖尿病の診断のガイドラインは、米国糖尿病学会によって概説されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、（１９９９）Ｖｏｌ．２（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ５−１９を参照されたい）。
【０３０３】
「分泌促進剤」という用語は、分泌を刺激する物質又は化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進剤は、インスリンの分泌を刺激する物質又は化合物である。
【０３０４】
糖尿病の「症状」への言及には、限定されないが、多尿症、多渇症、及び多食症が含まれ、本明細書において使用されているとき、これらの一般的な使用が組み込まれる。例えば、「多尿症」は、所与の期間での大量の排尿を意味し；「多渇症」は、慢性の過度の口渇を意味し；「多食症」は過食を意味する。糖尿病の他の症状には、例えば、ある特定の感染症（特に真菌感染症及びブドウ球菌感染症）への易感染性、悪心、並びにケトアシドーシス（血中のケトン体の産生の増大）が含まれる。
【０３０５】
糖尿病の「合併症」への言及には、微小血管合併症及び大血管合併症が含まれるが、これらに限定されない。微小血管合併症は、概して、小血管損傷を結果として生じさせるこれらの合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜症（眼における血管損傷に起因する視力障害又は失明）；神経障害（神経系への血管損傷に起因する神経損傷及び足の問題）；並びに腎症（腎臓における血管損傷に起因する腎疾患）が含まれる。大血管合併症は、概して、大血管損傷を結果として生じさせるこれらの合併症である。これらの合併症には、例えば、心血管疾患及び周辺血管疾患が含まれる。心血管疾患は、心臓の血管の疾患を指す。例えば、Ｋａｐｌａｎ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ，「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ｐｐ．２０６−２４２（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３）を参照されたい。心血管疾患は、概して、例えば、高血圧（高血圧症とも称される）、冠動脈心疾患、発作、及びリウマチ心疾患を含めたいくつかの形態のうちの１つである。周辺血管疾患は、心臓の外側の血管のいずれかの疾患を指す。当該疾患は、多くの場合、脚及び腕の筋肉に血液を運ぶ血管の狭窄である。
【０３０６】
「アテローム性動脈硬化」という用語は、医療関連分野で業務を行う医師によって認識及び理解される血管疾患及び状態を包含する。アテローム性心血管疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている）、大脳血管疾患及び周辺血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化の臨床兆候であり、そのため、「アテローム性動脈硬化」及び「アテローム性動脈硬化症」という用語に包含される。
【０３０７】
「調節する」又は「調節すること」という用語は、機能又は状態を処置、予防、抑制、向上又は誘発することを指す。例えば、化合物は、ヒトにおいてインスリンを増加させることによって高血糖を抑制することにより、ＩＩ型糖尿病を調節することができる。化合物はまた、ＧＰＲ１２０アゴニストとして作用することによってＧＰＲ１２０を調節することもできる。「トリグリセリド（複数可）（「ＴＧ」）」という用語には、本明細書において使用される場合、その一般的な使用が組み込まれる。ＴＧは、グリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸分子からなる。ＴＧは、エネルギー産生のための筋肉細胞によって使用され又は脂肪組織に取り込まれ且つ貯蔵される脂肪酸を貯蔵する働きをする。
【０３０８】
コレステロール及びＴＧは、水不溶性であるため、血漿に輸送されるためには、「リポタンパク質」として知られている特定の分子複合体にパッケージングされなければならない。リポタンパク質は、過剰産生及び／又は不完全な除去に起因して血漿に蓄積し得る。サイズ、組成物、密度、及び機能が異なる少なくとも５つのリポタンパク質が存在する。小腸の細胞において、食物中の脂肪は、高ＴＧ及び低コレステロール含量を有する、「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク質複合体内にパッケージングされる。肝臓において、ＴＧ及びコレステロールエステルは、主な機能が肝臓において作られる又は脂肪組織によって放出されるＴＧの内因性輸送である、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧ−リッチなリポタンパク質として血漿内にパッケージング及び放出される。ＶＬＤＬは、酵素作用を通して、肝臓にて低減されて取り込まれ得るか、又は中密度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）に変換され得るかのいずれかである。ＩＤＬは、次いで、肝臓に取り込まれるか、又はさらに変性されて低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）を形成するかのいずれかである。ＬＤＬは、肝臓にて取り込まれて破壊されるか、又は肝外組織によって取り込まれるかのいずれかである。高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおいて周辺組織からコレステロールを除去することを助ける。
【０３０９】
「脂質異常症」という用語は、減少した及び／又は上昇したリポタンパク質レベル（例えば上昇したＬＤＬ及び／又はＶＬＤＬレベル、並びに減少したＨＤＬレベル）の両方を含めた、血漿中の異常なリポタンパク質レベルを指す。
【０３１０】
「高脂血症」という用語は、限定されないが、以下が挙げられる：
（１）家族性高カイロミクロン血症：脂肪分子を分解する酵素ＬＰリパーゼの不足を引き起こす、稀な遺伝的障害。ＬＰリパーゼの不足は、血中における大量の脂肪又はリポタンパク質の蓄積を引き起こし得る；
（２）家族性高コレステロール血症：原因となる欠陥が、ＬＤＬ受容体の機能不全及び／又はＬＤＬ受容体の非存在を結果として生じさせるＬＤＬ受容体遺伝子の一連の変異である、比較的一般的な遺伝的障害。これは、ＬＤＬ受容体によるＬＤＬのクリアランスの無効をもたらし、結果として、血漿中のＬＤＬ及び総コレステロールレベルの上昇を生じさせる；
【０３１１】
（３）家族性複合型高脂血症は、多種リポタンパク質型高脂血症としても知られおり、これは、患者及びその罹患している一等親血縁者が種々の時に高コレステロール及び高トリグリセリドを示し得る遺伝性障害である。ＨＤＬコレステロールのレベルは、多くの場合、中程度に低減される；
【０３１２】
（４）家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠損は、比較的一般的な常染色体性顕性遺伝異常である。この欠損は、アルギニンに代わるグルタミンの使用を生じる単一のヌクレオチド変異によって引き起こされ、ＬＤＬ受容体へのＬＤＬ粒子の親和性の低減を引き起こし得る。結果として、高血漿ＬＤＬ及び総コレステロールレベルを引き起こし得る；
（５）家族性異常βリポタンパク質血症は、３型高リポタンパク血症とも称され、異常なアポリポタンパク質Ｅ機能と共に血清ＴＧ及びコレステロールレベルの中程度から重度の上昇を結果として生じさせる、一般的でない遺伝性障害である。ＨＤＬレベルは通常は正常である；並びに
（６）家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇する、一般的な遺伝性障害である。これは、軽度から中程度のＴＧレベルの上昇（通常はコレステロールレベルでは上昇しない）を引き起こし得、多くの場合、低い血漿ＨＤＬレベルと関連し得る。
【０３１３】
高脂血症の危険因子として、（１）疾患危険因子、例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症及びある特定のタイプの腎不全の病歴；（２）経口避妊薬；ホルモン、例えば、エストロゲン及びコルチコステロイド；ある特定の利尿薬；並びに種々の［β］−遮断薬を含めた薬物危険因子；（３）食事性危険因子、例として、総カロリー当たり４０％を超える食物脂肪摂取量；総カロリー当たり１０％を超える飽和脂肪摂取量；１日当たり３００ｍｇを超えるコレステロール摂取量；習慣的及び過度のアルコール使用；並びに肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
「肥満の」及び「肥満」という用語は、世界保健機関によると、男性では２７．８ｋｇ／ｍ２を超える、女性では２７．３ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数（「ＢＭＩ」）（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）に等しい）を指す。肥満は、糖尿病及び高脂血症を含めた種々の医学的状態に関係している。肥満はまた、ＩＩ型糖尿病の発症の公知の危険因子でもある（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１；ａｎｄ  Ｋｎｏｗｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照されたい）。
【０３１５】
「インスリン」という用語は、グルコース代謝を調節するポリペプチドホルモンを指す。インスリンは、インスリン感受性細胞においてインスリン受容体に結合し、グルコース取り込みを媒介する。インスリンは、Ｉ型糖尿病を処置するのに使用され、また、ＩＩ型糖尿病を処置するのに使用され得る。
【０３１６】
「ＧＬＰ−１」又は「グルカゴン様ペプチド」という用語は、消化管においてＬ細胞によって主に産生されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させ、β細胞集団及びインスリン遺伝子発現を増加させ、胃における酸分泌及び胃内容排出を阻害し、満腹を増加させることによって食品摂取量を減少させる。
【０３１７】
「ＧＩＰ」又は「胃抑制ペプチド」又は「グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド」という用語は、消化管においてＫ細胞によって主に産生されるペプチドホルモンを指す。ＧＩＰは、インスリン分泌を刺激する。ＧＩＰはまた、脂質代謝にも大きく影響する。
【０３１８】
「アゴニスト」という用語は、受容体に結合して、細胞における応答を誘発する化合物を指す。アゴニストは、内因性リガンド、例えばホルモンの効果を模倣し、内因性リガンドによって生じるものと同様の生理学的応答を生じる。
【０３１９】
式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られている又は容易に明らかである種々の方法によって調製され得る。
【０３２０】
本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスが提供される。
【０３２１】
【化３９】
2020515636.tif 000041
【０３２２】
【化４０】
2020515636.tif 000042
【０３２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｇ及びＢは、式（Ｉ）に関して上記されている通りである。
【０３２４】
生成物が脱保護されて前記の式（Ｉ）の化合物を生成するさらなる工程を前記プロセスがさらに含み得る場合、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な保護基を所望により備えていてよい。
【０３２５】
略称
ＡｃＯＨ：酢酸；ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；（ＥＳ＋）：エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；ＨＣｌ：塩酸；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；ＫＩ：ヨウ化カリウム；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モル；［Ｍ＋Ｈ］＋：プロトン化分子イオン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭＳ：質量分析；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ｍ／ｚ：質量対電荷比；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨ：水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素；Ｐｄ−１６２：（クロロ（クロチル）（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ−１７６：塩化アリル［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）；ｐｅｔ．：石油；Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；Ｐｔ／Ｃ：白金／炭素；ＲＴ：室温（およそ２０℃）；Ｒｔ：保持時間；ＲｕＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ：飽和；ＳＣＸ：強カチオン交換；ＴＢＡＣｌ：塩化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＵＰＬＣ：超高性能液体クロマトグラフィ；ＵＶ：紫外線。
【実施例】
【０３２６】
一般実験条件
全ての出発物質及び溶媒は、商業的供給源から、又は文献の方法にしたがって調製するかのいずれかで取得した。
【０３２７】
シリカゲルクロマトグラフィは、自動フラッシュクロマトグラフィシステム、例えば、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆシステム、又はＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆを使用したＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２フラッシュシステム若しくはＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）、又はＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）プレパックシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジで実施した。
【０３２８】
保持時間及び関連する質量イオンを決定するための分析ＬＣＭＳ実験は、
ＱＤａ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−クラスＵＰＬＣシステム；
Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０若しくは６１２０シリーズシングル四重極質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣシステム；又は
ＡＰＣＩイオン化を使用したＡｄｖｉｏｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＣＭＳに接続されたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００シリーズＨＰＬＣシステム
のいずれかを使用して実施した。
【０３２９】
分取ＨＰＬＣ精製は、ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸及び０．１％水性ギ酸の勾配を使用してＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを使用して実施した。フラクションは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５若しくはＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ分取ＨＰＬＣにおける可視波長検出器によって測定される単一波長でのＵＶによる検出、又は、正イオンエレクトロスプレー及び負イオンエレクトロスプレーを用いた、ＺＱシングル四重極質量分析計によって測定される単一波長での、及びＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＬＣＭＳにおける二波長での、質量イオン及びＵＶ検出のいずれかにしたがって回収した。
【０３３０】
ＮＭＲスペクトルは、残存する非重水素化溶媒又はテトラ−メチルシランのいずれかを参照として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ機器又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ５００ＭＨｚ機器を使用して記録した。
【０３３１】
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はＢｒｕｋｅｒ  ｍｉｃｒＯＴＯＦ−Ｑ  ＩＩ（ＥＳＩ）において得た。
【０３３２】
ｐＥＣ５０データは以下の手順によって得た。
【０３３３】
ヒトＧＰＲ１２０−βアレスチン２生物発光共鳴エネルギー転移（ＢＲＥＴ）のアゴニストアッセイ手順
１０％（ｖ：ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％（ｖ：ｖ）１０，０００単位ペニシリン／１０ｍｇｍｌ−１ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ  Ｌ−グルタミン培地から構成される成長培地において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を３７℃、５％ＣＯ２で培養した。ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）をトランスフェクション試薬として使用して、ｈＧＰＲ１２０（ＦＦＡ１）縮合の構築物をそのＣ末端において増強黄色蛍光タンパク質（ｅＹＦＰ）によってコードするプラスミド、及びウミシイタケルシフェラーゼ（ＲＬｕｃ）へのβ−アレスチン２縮合をコードする別のプラスミドによるトランスフェクションによって、ヒトＧＰＲ１２０（ＦＦＡ１）及びｂ−アレスチン２を一時的に共発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を生成させた。
【０３３４】
トランスフェクト細胞を、複製アッセイ間の一貫性（consistency）のために数回に分けて冷凍保存した。トランスフェクションの２４時間後に、細胞を非酵素細胞解離緩衝液によって採取し、１０％ＤＭＳＯ及び１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地に再懸濁させた後、まず−８０℃に移して一晩、次いで、液体窒素に移して長期間保存した。アッセイの前の日に（on the day prior to the assay）、細胞を３７℃で解凍し、成長培地に再懸濁させた。９６ウェルの白色不透明底のマイクロタイタープレートに次いでウェル当たり１００μｌの成長培地の体積で４０，０００細胞を播種し、次いで播種プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。ＢＲＥＴ実験の日に、細胞をＢＲＥＴアッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補充したハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ））で２回洗浄し、次いでウェル当たり８０μｌのＢＲＥＴアッセイ緩衝液を添加した後に、前記プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。次いで、ウミシイタケルシフェラーゼ基質セレンテラジンｈ（５μｍ）を前記細胞に添加し、３７℃で１０分間インキュベートした後、ＧＰＲ１２０アゴニスト（ＴＵＧ−８９１）又は試験化合物を添加し、３７℃でさらに５分間インキュベートした。
【０３３５】
次いで、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ  ＦｓＸ機器によってλ５３５ｎｍ及びλ４７５ｎｍでの生物発光を測定し、λ５３５／λ４７５生物発光比を使用してＢＲＥＴ値を算出した。ｈＧＰＲ１２０アゴニスト効能値（ｐＥＣ５０）を、ＢＲＥＴ値をＤＭＳＯビヒクル（０％対照）及びＴＵＧ−８９１（１００％対照）に正規化し、次いで、正規化したデータを３−パラメータ濃度応答曲線に適合させることによって算出した。
【０３３６】
実験スキーム１
化合物１：３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０３３７】
【化４１】
2020515636.tif 000043
【０３３８】
ａ）１ｂの調製のための手順
【０３３９】
【化４２】
2020515636.tif 000044
【０３４０】
６−ブロモイソキノリン１ａ（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム水和物（０．７１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１６２（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（７．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、次いで真空濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配し、得られた白色沈殿物を濾過によって回収した。固体をメタノール性アンモニア（１Ｍ、１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に溶解し、溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。残存する生成物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を使用して水溶液から抽出し、合わせた有機相を、疎水性膜を通過させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、３−（イソキノリン−６−イル）酢酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１ｂを薄褐色固体として得た。m/z 256 [M+H]+(ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.90 − 7.87 (m, 1H), 7.77 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H).
【０３４１】
ｂ）１ｃの調製のための手順
【化４３】
2020515636.tif 000045
【０３４２】
３−（イソキノリン−６−イル）酢酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１ｂ（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び白金／炭素（０．８２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を水素下（５バール）５０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）をｐＨが＞１０となるまで添加し、次いで生成物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（ＤＣＭ中０〜１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ））、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｃを無色固体として得た。m/z 262 [M+H]+(ES+).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 − 6.86 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０３４３】
ｃ）１ｄの調製のための手順
【０３４４】
【化４４】
2020515636.tif 000046
【０３４５】
３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｃ（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７６（１．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を密閉バイアルに入れ、これを次いで排気し、窒素で３回再充填した。２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を窒素下１０５℃で撹拌した。１６時間後、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を添加し、混合物を１１５℃で３時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、次いで２０％  ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｄを得た。m/z 440 [M+H]+ (ES+).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０３４６】
ｄ）化合物１：３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸の調製
【０３４７】
【化４５】
2020515636.tif 000047
【０３４８】
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｄ（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残存する溶媒をトルエン（１０ｍＬ）との同時蒸発によって除去し、次いで、生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製し（水中１５〜７５％  ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸、Ｃ１８）、３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸１をクリーム色固体として得た。m/z 384 [M+H]+(ES+), 382 [M-H]- (ES-).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 12.5, 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 4H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H).
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．４
【０３４９】
以下の化合物を、実験スキーム１に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。出発物質が文献に記載されていない場合には、その合成を以下に記載する。
【０３５０】
2020515636.tif 000048
【０３５１】
2020515636.tif 000049
【０３５２】
2020515636.tif 000050
【０３５３】
2020515636.tif 000051
【０３５４】
中間体１（Ｉ−１）
【０３５５】
【化４６】
2020515636.tif 000052
【０３５６】
工程１：テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を３−（ベンジルオキシ）シクロブタノンＩ−１ａ（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノールＩ−１ｂを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 −7.16 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 3.84 (dtd, J= 7.9, 7.2, 6.5 Hz, 1H), 3.56 (tt, J= 7.0, 6.2 Hz, 1H), 2.65 (dtd, J= 9.4, 6.6, 3.0 Hz, 2H), 1.86 (dtd, J= 9.4, 7.6, 2.9 Hz, 2H).
【０３５７】
工程２：ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ、０．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノールＩ−１ｂ（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、次いでＲＴに加温し、１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、（（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブトキシ）メチル）ベンゼンＩ−１ｃを無色油として得た。m/z 193 [M+H]+ (ES+).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 − 7.16 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.66 − 3.56 (m, 1H), 3.48 − 3.39 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.61 − 2.51 (m, 2H), 1.92 − 1.81 (m, 2H).
【０３５８】
工程３：（（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブトキシ）メチル）ベンゼンＩ−１ｃ（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（ＪＭ  Ｔｙｐｅ３９、１０％、５０％ｗ／ｗ）（０．１５５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、ＲＴで水素雰囲気下（５バール）１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブタノールＩ−１ｄを黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.79 −2.64 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.91 − 1.79 (m, 2H).
【０３５９】
工程４：（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブタノールＩ−１ｄ（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロフェノールＩ−１ｅ（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２８６ｍｌ、１．４６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２日間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブトキシ）ベンゼンＩ−１を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (dd, J = 9.0, 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J = 9.0, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 4.69 (tt, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (tt, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.45 - 2.25 (m, 4H).
【０３６０】
中間体２（Ｉ−２）
【０３６１】
【化４７】
2020515636.tif 000053
【０３６２】
工程１：４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノールＩ−２ａ（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（２．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、１−シクロブトキシ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンＩ−２ｂを淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 4.69 (quint, J = 7.5 Hz, 1H), 2.56 − 2.42 (m, 2H), 2.36 − 2.21 (m, 2H), 2.01 − 1.86 (m, 1H), 1.81 − 1.66 (m, 1H).
【０３６３】
工程２：１−シクロブトキシ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンＩ−２ｂ（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び鉄（１．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。残存する生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を使用して水溶液から抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、２−シクロブトキシ−４，５−ジフルオロアニリンＩ−２ｃを赤色油として得た。m/z 200 [M+H]+ (ES+).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 − 6.42 (m, 2H), 4.61 − 4.49 (m, 1H), 3.74 − 3.63 (m, 2H), 2.50 − 2.37 (m, 2H), 2.24 − 2.10 (m, 2H), 1.92 − 1.80 (m, 1H), 1.76 − 1.61 (m, 1H).
【０３６４】
工程３：Ｂｒ２（０．３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を２−シクロブトキシ−４，５−ジフルオロアニリンＩ−２ｃ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液に滴加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、２−ブロモ−６−シクロブトキシ−３，４−ジフルオロアニリンＩ−２ｄを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.57 (quint, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.52 −2.39 (m, 2H), 2.25 − 2.11 (m, 2H), 1.95 − 1.83 (m, 1H), 1.78 − 1.61 (m, 1H).
【０３６５】
工程４：亜硝酸アミル（０．７３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−６−シクロブトキシ−３，４−ジフルオロアニリンＩ−２ｄ（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いでＲＴに冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を、疎水性膜を通過させ、次いで真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、１−ブロモ−５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロベンゼンＩ−２を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (ddd, J = 4.9, 3.0, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 11.5, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 4.60 − 4.49 (m, 1H), 2.50 − 2.37 (m, 2H), 2.21 − 2.07 (m, 2H), 1.94 − 1.81 (m, 1H), 1.76 − 1.61 (m, 1H).
【０３６６】
中間体３（Ｉ−３）
【０３６７】
【化４８】
2020515636.tif 000054
【０３６８】
シクロブタノール（１２５μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ、６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に窒素下で滴加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌した後、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンＩ−３ａ（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、２−クロロ−４−シクロブトキシ−５−フルオロピリミジンＩ−３を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 − 5.28 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 1H).
【０３６９】
中間体４（Ｉ−４）
【０３７０】
【化４９】
2020515636.tif 000055
【０３７１】
バイアルに３−ブロモ−４−フルオロフェノールＩ−１ｅ（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（３９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、無水リン酸三カリウム（０．６７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＳＯ（３．１ｍＬ）を投入した。前記バイアルを排気し、アルゴン（４ｘ）で再充填した。ヨードベンゼン（６４１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、２ｍＬの水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−フェノキシベンゼンを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 − 7.33 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 7.16 − 7.11 (m, 1H), 7.11 − 7.06 (m, 1H), 7.01 − 6.97 (m, 2H), 6.96 − 6.90 (m, 1H).
【０３７２】
実験スキーム２
化合物１０：３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０３７３】
【化５０】
2020515636.tif 000056
【０３７４】
ａ）１０ａの調製のための手順
【０３７５】
【化５１】
2020515636.tif 000057
【０３７６】
３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｃ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｒｅｃａｔａｌｙｓｔＧ３（１０ｍｇ、１２μｍｏｌ）を密閉バイアルに入れ、これを次いで排気し、窒素で３回再充填した。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、前記バイアルを再び排気し、窒素で３回再充填した。混合物を窒素下８５℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＡｃＯＨ（５０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で抽出し、生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ａを得た。m/z 422 [M+H]+ (ES+).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０３７７】
ｂ）化合物１０：３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０３７８】
【化５２】
2020515636.tif 000058
【０３７９】
３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ａ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００μＬ）溶液をＴＦＡ（１００μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残存する溶媒をＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）によって共蒸発により除去し、次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸１０を白色固体として得た。m/z 366 [M+H]+ (ES+).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H).
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：６．８
【０３８０】
以下の化合物を、実験スキーム２に記載の手順と同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。出発物質が文献に記載されていない場合には、その合成を以下に記載する。
【０３８１】
2020515636.tif 000059
【０３８２】
2020515636.tif 000060
【０３８３】
2020515636.tif 000061
【０３８４】
2020515636.tif 000062
【０３８５】
2020515636.tif 000063
【０３８６】
2020515636.tif 000064
【０３８７】
中間体５（Ｉ−５）
【０３８８】
【化５３】
2020515636.tif 000065
【０３８９】
３−ブロモ−４−メチルフェノールＩ−５ａ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ、６０μｍｏｌ）及びブロモシクロブタン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を９５℃で１６時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、２−ブロモ−４−シクロブトキシ−１−メチルベンゼンＩ−５を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H).
【０３９０】
中間体６（Ｉ−６）
【０３９１】
【化５４】
2020515636.tif 000066
【０３９２】
３−ブロモ−４−クロロフェノールＩ−４ａ（０．３ｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びブロモシクロブタン（０．１６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液の混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加した。生成物をＭＴＢＥ（９０ｍＬ）で抽出し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、２−ブロモ−１−クロロ−４−シクロブトキシベンゼンＩ−４を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 − 7.21 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.61 − 4.50 (m, 1H), 2.47 − 2.35 (m, 2H), 2.19 − 2.05 (m, 2H), 1.90 − 1.78 (m, 1H), 1.74 − 1.59 (m, 1H).
【０３９３】
実験スキーム３
化合物２６：３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸
【０３９４】
【化５５】
2020515636.tif 000067
【０３９５】
ａ）２６ａの調製のための手順
【０３９６】
【化５６】
2020515636.tif 000068
【０３９７】
フラスコに６−ブロモイソキノリン１ａ（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．８ｍＬ）を投入した。前記フラスコを排気し、アルゴンで３回再充填した後、メタクリル酸メチル（０．５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水で抽出し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、セライト上で真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により（石油エーテル中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）、３−（イソキノリン−６−イル）−２−メチルアクリル酸メチル２６ａ（上記の分間で汚染、又は異性体２−（イソキノリン−６−イルメチル）アクリル酸メチル）の混合物を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.67 − 7.56 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.5 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C14H14NO2 (M+H+) 228.1019, found 228.1024.
【０３９８】
ｂ）２６ｂの調製のための手順
【０３９９】
【化５７】
2020515636.tif 000069
【０４００】
３−（イソキノリン−６−イル）−２−メチルアクリル酸メチル及び２−（イソキノリン−６−イルメチル）アクリル酸メチル２６ａ（２７８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）並びに５％  Ｐｔ／Ｃ（２３９．２ｍｇ、６１μｍｏｌ  Ｐｔ）のＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の混合物をＨ２下５０℃で加熱した。２２時間後、混合物をＲＴに冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃを通して洗浄した。濾液を真空濃縮し、前記油をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、真空濃縮して、２−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸メチル２６ｂを黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 −6.91 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 − 2.93 (m, 1H), 2.76 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.75 − 2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C14H20NO2 (M+H+) 234.1489, found 234.1494.
【０４０１】
ｃ）２６ｃの調製のための手順
【０４０２】
【化５８】
2020515636.tif 000070
【０４０３】
２−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸メチル２６ｂ（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、４９μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６０．９ｍｇ、９８μｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．７ｍＬ）を密閉バイアルに入れ、これを次いで排気し、アルゴンで３回再充填した。混合物を９０℃で２４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、シリカプラグ（溶離液としてＥｔＯＡｃ）を通して濾過した。濾液を水で抽出し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（石油エーテル中１〜５％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸メチル２６ｃを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 − 6.94 (m, 4H), 6.85 −6.80 (m, 1H), 6.79 − 6.73 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 − 2.94 (m, 3H), 2.78 − 2.68 (m, 1H), 2.66 − 2.59 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C21H22F4NO3 (M+H+) 412.1530, found 412.1519.
【０４０４】
ｄ）化合物２６：３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸の調製のための手順
【０４０５】
【化５９】
2020515636.tif 000071
【０４０６】
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸メチル２６ｃ（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の混合物を、４５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）の添加により酸性化した（ｐＨ１）。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（石油エーテル中０．０１％ＡｃＯＨによる３８％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパン酸２６を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 − 6.97 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 6.79 − 6.74 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 − 3.01 (m, 1H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81 − 2.72 (m, 1H), 2.68 − 2.60 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C20H20F4NO3 (M+H+) 398.1374, found 398.1383.
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．１
【０４０７】
以下の化合物を、実験スキーム３に記載の手順と同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４０８】
2020515636.tif 000072
【０４０９】
実験スキーム４
化合物２８：３−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０４１０】
【化６０】
2020515636.tif 000073
【０４１１】
ａ）２８ａの調製のための手順
【０４１２】
【化６１】
2020515636.tif 000074
【０４１３】
フラスコに６−ブロモイソキノリン１ａ（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１５６ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を投入した。前記フラスコを排気し、アルゴンで３回再充填した後、酢酸エチル（３．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１８時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ショートシリカプラグを通して濾過した。濾液を水で抽出し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、エチル（Ｅ）−３−（イソキノリン−６−イル）アクリル酸エチル２８ａを淡黄色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C14H14NO2 (M+H+) 228.1019, found 228.1024.
【０４１４】
ｂ）２８ｂの調製のための手順
【０４１５】
【化６２】
2020515636.tif 000075
【０４１６】
（Ｅ）−３−（イソキノリン−６−イル）アクリル酸エチル２８ａ（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）をアルゴンのブランケット下で氷ＡｃＯＨ（１３０ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｔ／Ｃ（２．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。前記フラスコを排気し、Ｈ２で３回再充填し、混合物をＨ２下５０℃で撹拌した。１８時間後、混合物をＲＴに冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃを通して洗浄した。濾液を真空濃縮し、次いで、残渣をＤＣＭに溶解し、真空濃縮した。得られた油を０℃に冷却し、ジオキサン（１２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を５分間撹拌した後に白色沈殿物が形成された。固体をＤＣＭに再懸濁し、真空濃縮して、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル塩酸塩２８ｂを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 2H), 7.13 − 6.96 (m, 3H), 4.27 (br s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.90 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C14H20NO2 (M+H+) 234.1489, found 234.1493.
【０４１７】
ｃ）２８ｃの調製のための手順
【０４１８】
【化６３】
2020515636.tif 000076
【０４１９】
３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル塩酸塩２８ｂ（１３６．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（１２．４ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）、１−ブロモ−３−イソプロポキシベンゼン（１１９．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）を密閉バイアルに入れ、これを次いで排気し、アルゴンで３回再充填した。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いでＲＴに冷却した。混合物を、シリカプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（石油エーテル中０〜８％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル２８ｃを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 − 6.97 (m, 3H), 6.55 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.61 − 4.50 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 − 2.87 (m, 4H), 2.60 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C23H30NO3 (M+H+) 368.2220, found 368.2233.
【０４２０】
ｄ）化合物２８：３−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０４２１】
【化６４】
2020515636.tif 000077
【０４２２】
３−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル２８ｃ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水性）の添加により酸性化し（ｐＨ４）、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（石油エーテル中０〜２２％（ＥｔＯＡｃ中０．０１％ＡｃＯＨ））、３−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸２８を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 − 6.99 (m, 3H), 6.56 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.61 − 4.50 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H); ESI-HRMS calculated for C21H26NO3 (M+H+) 340.1907, found 340.1917.
ヒトGPR120 pEC50:  6.3
【０４２３】
以下の化合物を、実験スキーム４に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４２４】
【化６５】
2020515636.tif 000078
【０４２５】
実験スキーム５
化合物３０：３−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸
【０４２６】
【化６６】
2020515636.tif 000079
【０４２７】
ａ）２４ｂの調製のための手順
【０４２８】
【化６７】
2020515636.tif 000080
【０４２９】
（Ｅ）−３−（イソキノリン−７−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル３０ｂ）を、化合物１ａと本質的に同じ手順を使用して７−ブロモイソキノリン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）３０ａから調製した。m/z 256 [M+H]+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H).
【０４３０】
ｂ）３０ｃの調製のための手順
【０４３１】
【化６８】
2020515636.tif 000081
【０４３２】
３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０ｃを、化合物１ｃと本質的に同じ手順を使用して（Ｅ）−３−（イソキノリン−７−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３０ｂ（５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４３３】
ｃ）化合物３０：３−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０４３４】
【化６９】
2020515636.tif 000082
【０４３５】
ＲｕＰｈｏｓＧ３Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（１０ｍｇ、１２μｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を密閉バイアルに入れ、これを次いで排気し、窒素で３回再充填した。３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０ｃ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（５５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加し、混合物を窒素下で撹拌した９０℃で。混合物をＲＴまで冷却し、ＡｃＯＨ（５５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）との間で分配し、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物及びそのｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を得た。この混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で１６時間処理し、次いで真空濃縮した。複素環の部分酸化が観察されたため、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで真空濃縮した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製し（０．１％ギ酸により水中１５〜７５％ＭｅＣＮ）、３−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパン酸３０を黄色ゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.60 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：５．８
【０４３６】
以下の化合物を、実験スキーム５に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４３７】
【化７０】
2020515636.tif 000083
【０４３８】
実験スキーム６
化合物３４：２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０４３９】
【化７１】
2020515636.tif 000084
【０４４０】
ａ）３４ａの調製のための手順
【０４４１】
【化７２】
2020515636.tif 000085
【０４４２】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１３ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）溶液をＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ、２．１ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）懸濁液に窒素下で滴加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した後、３−（イソキノリン−６−イル）酢酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１ｂ（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液（１Ｌ）とＴＢＭＥ（１Ｌ）との間で分配した。有機溶液を２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、２−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ａを無色固体として得た。m/z 270 [M+H]+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 1H).
【０４４３】
ｂ）３４ｂの調製のための手順
【０４４４】
【化７３】
2020515636.tif 000086
【０４４５】
２−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ａ（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＰｔ−Ｃ５％（Ｗａｔｅｒ  Ｊ＆Ｍタイプ１１７により５０％ｗ／ｗ）（５００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気下（５バール）ＲＴで１８時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ｂを無色油として得、これをそのまま結晶化した。m/z 274 [M+H]+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 − 6.80 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 − 2.33 (m, 1H), 1.84 − 1.74 (m, 1H), 1.54 − 1.46 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 − 1.14 (m, 1H), -NH not observed.
【０４４６】
ｃ）３４ｃの調製のための手順
【０４４７】
【化７４】
2020515636.tif 000087
【０４４８】
Ｃｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ−１７６［ＢＩＮＡＰ  Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ・０．５Ｃ７Ｈ８（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを排気し、窒素（３回）で再充填した。２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ｂ（２．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−シクロブトキシ−１−フルオロベンゼン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を添加し、前記フラスコを一旦再び排気し、窒素（４回）で再充填した。得られた混合物を９５℃で（内部温度）１６時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と間で分配した。有機溶液を２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ｃを濃い無色油として得た。m/z 438 [M+H]+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 − 6.78 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.39 − 2.26 (m, 3H), 2.13 − 1.98 (m, 2H), 1.83 − 1.68 (m, 2H), 1.67 − 1.50 (m, 1H), 1.48 − 1.38 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.16 − 1.09 (m, 1H).
【０４４９】
ｃ）３４：２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸の調製のための手順
【０４５０】
【化７５】
2020515636.tif 000088
【０４５１】
２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ｃ（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。残存する生成物を水相からさらなるＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、次いで真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中３０〜１００％（１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ））、２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸３４を、オフホワイト色固体、及びトランスエナンチオマーのラセミ混合物として得た。m/z 382 [M+H]+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.99 − 6.92 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.61 (quint, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 − 2.27 (m, 3H), 2.06 − 1.92 (m, 2H), 1.81 − 1.69 (m, 2H), 1.69 − 1.49 (m, 1H), 1.46 − 1.36 (m, 1H), 1.36 − 1.26 (m, 1H), -COOH not observed.
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：６．８
【０４５２】
以下の化合物を、実験スキーム６に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４５３】
【化７６】
2020515636.tif 000089
【０４５４】
実験スキーム７
化合物３８：２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０４５５】
【化７７】
2020515636.tif 000090
【０４５６】
ａ）３８ａの調製のための手順
【０４５７】
【化７８】
2020515636.tif 000091
【０４５８】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ｂ（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを真空下で排気し、窒素で３回再充填した。１−ブロモ−３−フェノキシベンゼン（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加し、前記バイアルを真空下で一旦再び排気し、窒素で３回再充填した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、水（５ｍＬ）を添加した。生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、有機溶液を、疎水性膜を通過させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８ａを濃い無色油として得た。m/z 422 [M+H]+ (ES+).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 − 7.29 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 − 7.00 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 − 2.36 (m, 1H), 1.86 −1.73 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26 − 1.18 (m, 1H).
【０４５９】
ｂ）化合物３８：２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸の調製のための手順
【０４６０】
【化７９】
2020515636.tif 000092
【０４６１】
２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８ａ（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を、疎水性膜を通過させ、次いで真空濃縮した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製し（０．１％ギ酸により水中２５〜１００％ＭｅＣＮ）、２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸３８を無色固体として得た。m/z 386 [M+H]+ (ES+).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.41 − 7.32 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 − 7.07 (m, 2H), 7.01 − 6.94 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.37 − 2.29 (m, 1H), 1.80 − 1.72 (m, 1H), 1.39 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.35 − 1.26 (m, 1H).
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．２
【０４６２】
実験スキーム８
化合物３４−異性体１及び化合物３４−異性体２：２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０４６３】
【化８０】
2020515636.tif 000093
【０４６４】
ａ）３４ｄの調製のための手順
【０４６５】
【化８１】
2020515636.tif 000094
【０４６６】
塩化オキサリル（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸３４（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃で順次添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＲＴに加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド３４ｄを黄色泡状物として得、これを精製又は分析することなく次の工程において直接使用した。
【０４６７】
ｂ）３４ｅ：異性体１及び異性体２の調製のための手順
【０４６８】
【化８２】
2020515636.tif 000095
【０４６９】
（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴加して内部温度を−４０℃未満に保った。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃に加温し、次いで、冷却して−７８℃に戻した。２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド３４ｄ（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加して内部温度を−５５℃未満に保った。得られた混合物を−７８℃で３０分間、次いで、−４０℃で６０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−３−（２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン３４ｅ異性体１及び異性体２を濃い無色油として得た。
異性体１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 −6.87 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.36 − 6.27 (m, 1H), 4.60 − 4.51 (m, 2H), 4.50 − 4.41 (m, 1H), 4.34 − 4.18 (m, 4H), 3.60 − 3.51 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 − 2.55 (m, 1H), 2.46 − 2.32 (m, 2H), 2.21 − 2.07 (m, 2H), 1.91 − 1.77 (m, 1H), 1.78 − 1.68 (m, 1H), 1.73 − 1.58 (m, 1H), 1.46 − 1.34 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
異性体２：m/z 493 [M+H]+(ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.12 − 6.87 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 − 4.43 (m, 1H), 4.33 − 4.18 (m, 4H), 3.61 − 3.51 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.69 − 2.59 (m, 1H), 2.47 − 2.30 (m, 2H), 2.22 − 2.07 (m, 2H), 1.84 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 1.75 − 1.60 (m, 2H), 1.44 − 1.34 (m, 1H), 0.91 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 6H).
【０４７０】
ｃ）３４：異性体１及び異性体２の調製のための手順
異性体１：過酸化水素２７％（ｗ／ｗ）（９０μｌ、０．７９３ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の水（０．１ｍｌ）溶液に室温で滴加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。この冷却溶液を、（Ｓ）−３−（２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン３４ｅ異性体１（９５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）冷却溶液に滴加した。反応混合物を６０分間０℃で、次いで室温でさらに６０分間撹拌した。水（０．３ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィによって精製して（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、３４異性体１を無色固体として得た。m/z 382 [M+H]+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.37 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.61 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H)
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：６．８
【０４７１】
異性体２：３４異性体２を、３４異性体１と本質的に同じ手順を使用して（Ｓ）−３−（２−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン３４ｅ異性体２から調製して、３４異性体２を無色固体として得た。m/z 382  [M+H]+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 12.6, 8.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.37 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 2.00 (dtd, J = 12.6, 10.0, 7.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H).
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．１
【０４７２】
以下の化合物を、実験スキーム８に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４７３】
【化８３】
2020515636.tif 000096
【０４７４】
2020515636.tif 000097
【０４７５】
実験スキーム９
化合物３８−異性体１及び化合物３８−異性体２
【０４７６】
【化８４】
2020515636.tif 000098
【０４７７】
２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸３８（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣによって精製して（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、１５ｍＬ／分、イソヘキサンイソヘキサン中１０％ＥｔＯＨ（０．２％ＴＦＡ））、２−（２−（３−フェノキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸３８異性体１及び異性体２を黄褐色固体として得た。
【０４７８】
異性体１：m/z 386 [M+H]+ (ES+); 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 3H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33 - 6.27 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 4.1, 6.4, 9.1 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 4.1, 5.3, 8.3 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 4.2, 5.3, 9.2 Hz, 1H), 1.29 (ddd, J = 4.2, 6.4, 8.3 Hz, 1H) -COOH not observed. 
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．３
【０４７９】
異性体２：m/z 386 [M+H]+ (ES+); 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40 − 7.33 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 − 7.08 (m, 2H), 7.01 − 6.98 (m, 1H), 6.98 −6.95 (m, 3H), 6.80 − 6.74 (m, 1H), 6.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.32 − 6.28 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.33 (ddd, J = 4.0, 6.4, 9.2 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J= 4.1, 5.2, 8.3 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J= 4.2, 5.3, 9.2 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J= 4.2, 6.4, 8.3 Hz, 1H) -COOH not observed.
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．４
【０４８０】
以下の化合物を、実験スキーム９に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４８１】
2020515636.tif 000099
【０４８２】
実験スキーム１０
化合物３９：３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０４８３】
【化８５】
2020515636.tif 000100
【０４８４】
ａ）３９ｂの調製のための手順
【０４８５】
【化８６】
2020515636.tif 000101
【０４８６】
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド３９ａ（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシエタンアミン（２．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を使用して２日間１３５℃で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、アルゴン下０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴに加温し、一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシエタン−１−アミン３９ｂを橙色油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４８７】
ｂ）３９ｃの調製のための手順
【０４８８】
【化８７】
2020515636.tif 000102
【０４８９】
トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシエタン−１−アミン３９ｂ（７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、アルゴン下０℃で添加した。１０分後、塩化トシル（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴに加温し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド３９ｃを黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 − 7.69 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); ESI-HRMS calculated for C18H21BrFNO4SNa (M+Na+) 468.0251, found 468.0268.
【０４９０】
ｃ）３９ｄの調製のための手順
【０４９１】
【化８８】
2020515636.tif 000103
【０４９２】
無水塩化アルミニウム（１０．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液をアルゴン下、−２０℃に冷却した後、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド３９ｃ（７．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＲＴに加温し、２日間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣を０℃に冷却し、水、続いて２Ｍ水酸化カリウム溶液（ｐＨ＞１０）をゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、セライトのパッドを通して濾過した。層を分離し、残存する生成物を水相からＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）、６−ブロモ−７−フルオロイソキノリン３９ｄを薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H); ESI-HRMS calculated for C9H6BrFN (M+H+) 225.9668, found 225.9664.
【０４９３】
ｄ）３９ｅの調製のための手順
【０４９４】
【化８９】
2020515636.tif 000104
【０４９５】
バイアルに、６−ブロモ−７−フルオロイソキノリン３９ｄ（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６ｍＬ）を投入した。前記バイアルを排気し、窒素で３回再充填した後、酢酸エチル（０．６９ｍＬ、６．４ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン下１００℃で一晩加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、（Ｅ）−３−（７−フルオロイソキノリン−６−イル）酢酸エチル３９ｅを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C14H13FNO2 (M+H+) 246.0925, found 246.0931.
【０４９６】
ｅ）３９ｆの調製のための手順
【０４９７】
【化９０】
2020515636.tif 000105
【０４９８】
（Ｅ）−３−（７−フルオロイソキノリン−６−イル）酢酸エチル３９ｅ（１．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、酢酸（３８ｍＬ）及びＰｔ−Ｃ（０．７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５％ｗ／ｗ）の混合物を水素雰囲気下（バルーン）、７０℃で一晩加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通して濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと添加した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌによって０℃で処理し、次いで、真空濃縮して、３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル塩酸塩３９ｆを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 2H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.10 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), NH2+ not observed; ESI-HRMS calculated for C14H19FNO2(M+H+) 252.1394, found 252.1400.
【０４９９】
ｆ）３９ｇの調製のための手順
【０５００】
【化９１】
2020515636.tif 000106
【０５０１】
アルゴン下、バイアルに、３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル塩酸塩３９ｆ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−シクロブトキシ−１−フルオロベンゼン（１１５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．４ｍＬ）を投入した。前記バイアルを密閉し、排気し、アルゴンで３回再充填し、次いで、１００℃で４８時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通して濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中１〜５％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル３９ｇを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.55 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 11.5, 6.7 Hz, 4H), 2.63 − 2.56 (m, 2H), 2.45 − 2.33 (m, 2H), 2.19 − 2.07 (m, 2H), 1.89 − 1.78 (m, 1H), 1.72 − 1.61 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C24H27F2NO3Na (M+Na+) 438.1851, found 438.1854.
【０５０２】
ｇ）３９：３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０５０３】
【化９２】
2020515636.tif 000107
【０５０４】
３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル３９ｇ（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）を、混合物がｐＨ１に酸性化するまで添加した。混合物をＲＴに加温し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ（１％ＡｃＯＨにより））、３−（２−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸３９を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.55 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.40 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 11.4, 6.7 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 − 2.35 (m, 2H), 2.19 − 2.07 (m, 2H), 1.89 − 1.78 (m, 1H), 1.74 − 1.59 (m, 1H), -COOH not observed; ESI-HRMS calculated for C22H24F2NO3(M+H+) 388.1719, found 388.1715.
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．２
【０５０５】
以下の化合物を、実験スキーム１３に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。出発物質が文献に記載されていない場合には、その合成を以下に記載する。
【０５０６】
【化９３】
2020515636.tif 000108
【０５０７】
中間体７（Ｉ−７）
【０５０８】
【化９４】
2020515636.tif 000109
【０５０９】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドＩ−７ｂを、３９ｃ（スキーム１０）と本質的に同じ手順を使用して４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドＩ−７ａから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 − 7.61 (m, 2H), 7.35 − 7.23 (m, 4H), 7.16 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 8H), 2.43 (s, 3H); ESI-HRMS calculated for C18H21BrFNO4SNa (M+Na+) 468.0251 found 468.0262.
【０５１０】
工程２：６−ブロモ−８−フルオロイソキノリンＩ−７ｃを、３９ｄ（スキーム１０）と本質的に同じ手順を使用してＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドＩ−７ｂから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H); ESI-HRMS calculated for C9H6BrFN (M+H+) 225.9662 found 225.9672.
【０５１１】
工程３：（Ｅ）−３−（８−フルオロイソキノリン−６−イル）アクリル酸エチルＩ−７ｄを、３９ｅ（スキーム１０）と本質的に同じ手順を使用して６−ブロモ−８−フルオロイソキノリンＩ−７ｃから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 16.0, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 11.1, 1.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C14H13FNO2(M+H+) 246.0925 found 246.0919.
【０５１２】
工程４：３−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル塩酸塩Ｉ−７を、３９ｆ（スキーム１０）と本質的に同じ手順を使用して（Ｅ）−３−（８−フルオロイソキノリン−６−イル）アクリル酸エチルＩ−７ｄから調製した。m/z 252 [M+H]+ (APCI+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (br s, 2H), 6.85 − 6.79 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 − 3.41 (m, 2H), 3.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０５１３】
実験スキーム１１
化合物４２：３−（２−（３−シクロブトキシ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０５１４】
【化９５】
2020515636.tif 000110
【０５１５】
ａ）４２ａの調製のための手順
【０５１６】
【化９６】
2020515636.tif 000111
【０５１７】
アルゴン下、バイアルに、３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル塩酸塩３９ｆ（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−シクロブトキシ−５−フルオロベンゼン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（２．２ｍＬ）を投入した。前記バイアルを密閉し、排気し、アルゴンで３回再充填し、１００℃で加熱した。２２時間後、混合物をＲＴに冷却し、セライトを通して濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ（１％ＡｃＯＨにより））、３−（２−（３−シクロブトキシ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル４２ａを無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.64 − 4.55 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 11.5, 6.7 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 − 2.38 (m, 2H), 2.21 − 2.10 (m, 2H), 1.90 − 1.80 (m, 1H), 1.74 − 1.63 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calculated for C24H28F2NO3(M+H+) 416.2032 found 416.2037.
【０５１８】
ｂ）４２  ３−（２−（３−シクロブトキシ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０５１９】
【化９７】
2020515636.tif 000112
【０５２０】
３−（２−（３−シクロブトキシ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸４２を、化合物３９と本質的に同じ手順を使用して３−（２−（３−シクロブトキシ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル４２ａから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.02 −5.95 (m, 1H), 4.60 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.48 − 2.38 (m, 2H), 2.22 −2.09 (m, 2H), 1.91 − 1.80 (m, 1H), 1.75 − 1.61 (m, 1H), -COOH not observed; ESI-HRMS calculated for C22H24F2NO3 (M+H+) 388.1719 found 388.1715.
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：６．５
【０５２１】
以下の化合物を、実験スキーム１１に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。出発物質が文献に記載されていない場合には、その合成を以下に記載する。
【０５２２】
【化９８】
2020515636.tif 000113
【０５２３】
中間体８（Ｉ−８）
【化９９】
2020515636.tif 000114
【０５２４】
バイアルにＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、３−ブロモ−５−クロロフェノールＩ−８ａ（１．５７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６２０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を投入し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ブロモシクロブタン（１．０６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２０時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、シリカプラグ（ＥｔＯＡｃ）を通して濾過し、水で希釈、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル）、１−ブロモ−３−クロロ−５−シクロブトキシベンゼンＩ−８を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 − 7.06 (m, 1H), 6.86 − 6.84 (m, 1H), 6.74 − 6.73 (m, 1H), 4.63 − 4.54 (m, 1H), 2.49 − 2.40 (m, 2H), 2.20 − 2.08 (m, 2H), 1.93 − 1.82 (m, 1H), 1.75 − 1.62 (m, 1H)
【０５２５】
実験スキーム１２
化合物４４：３−（２−（６−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０５２６】
【化１００】
2020515636.tif 000115
【０５２７】
ａ）４４ａの調製のための手順
【０５２８】
【化１０１】
2020515636.tif 000116
【０５２９】
バイアルに、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル塩酸塩２８ｃ（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−シクロブトキシ−３，５，６−トリフルオロピリジンＩ−９（１１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を投入した。混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、シリカプラグ（溶離液ＥｔＯＡｃ）を通して濾過した。濾液を水で抽出し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（６−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル４４ａを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 7.08 − 6.96 (m, 3H), 5.16 − 5.05 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.97 − 2.88 (m, 4H), 2.63 − 2.58 (m, 2H), 2.47 − 2.38 (m, 2H), 2.25 − 2.13 (m, 2H), 1.90 − 1.80 (m, 1H), 1.75 − 1.63 (m, 1H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
【０５３０】
ｂ）４４：３−（２−（６−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０５３１】
【化１０２】
2020515636.tif 000117
【０５３２】
３−（２−（６−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸４４を、化合物２９と本質的に同じ手順を使用して３−（２−（６−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸エチル４４ａから調製した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜２５％（ＥｔＯＡｃ中０．０１％ＡｃＯＨ））、３−（２−（６−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸４４を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 7.09 − 6.97 (m, 3H), 5.16 − 5.05 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 − 2.89 (m, 4H), 2.71 − 2.64 (m, 2H), 2.46 −2.37 (m, 2H), 2.25 − 2.13 (m, 2H), 1.90 − 1.80 (m, 1H), 1.75 − 1.62 (m, 1H)- COOH not observed; ESI-HRMS calcd for C21H23F2N2O3(M+H+) 389.1671, found 389.1671
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．６
【０５３３】
中間体９（Ｉ−９）
【０５３４】
【化１０３】
2020515636.tif 000118
【０５３５】
バイアルに、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、２，３，５，６−テトラフルオロピリジンＩ−９ａ（０．６６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（０．５２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を投入し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。さらなるシクロブタノール部分（０．４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３日間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、シリカプラグ（溶離液ＥｔＯＡｃ）を通して濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル）、２−シクロブトキシ−３，５，６−トリフルオロピリジンＩ−９を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (td, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 5.17 − 5.09 (m, 1H), 2.53 −2.43 (m, 2H), 2.25 − 2.12 (m, 2H), 1.92 − 1.81 (m, 1H), 1.75 − 1.62 (m, 1H)
【０５３６】
実験スキーム１３
化合物４５：３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン酸
【０５３７】
【化１０４】
2020515636.tif 000119
【０５３８】
ａ）４５ｂ及び４５ｃの調製のための手順
【０５３９】
【化１０５】
2020515636.tif 000120
【０５４０】
工程１ａ：ＮａＮ３（０．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン４５ａ（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（５ｍＬ）溶液に０℃で注意深く添加した。反応混合物をＲＴに一晩加温した。混合物を１Ｍ  ＫＯＨ及び氷の混合物上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶液を真空濃縮して７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン及び７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンの１：１混合物を精製することなく得た。
【０５４１】
工程１ｂ：ボラン．ジメチルスルフィド複合体（１Ｍ、８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を、工程１ａで得られた混合物のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。混合物を還流加熱し、アルゴン下で一晩、次いで、０℃に冷却した。反応物をＭｅＯＨの添加によりクエンチし、溶液を真空濃縮して、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンの混合物を得、これを精製することなく次の工程に供した。
【０５４２】
工程１ｃ：工程１ｂからの混合物を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで生成物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を１Ｍ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｂ及び７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｃを透明油として得た。
45b: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); ESI-HRMS calculated for C15H20BrNNaO2(M+Na+) 348.0570 found 348.0572.
45c: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (br s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 4.35 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).3.73-3.61 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); ESI-HRMS calculated for C15H20BrNNaO2(M+Na+) 348.0570, found 348.0558.
【０５４３】
ｄ）４５ｄの調製のための手順
【０５４４】
【化１０６】
2020515636.tif 000121
【０５４５】
７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｂ（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（７．９ｍｇ、５．０モル％）を密閉バイアルに入れ、これを次いで排気し、アルゴンで３回再充填した。酢酸エチル（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ：ＤＩＰＥＡ（１：１、２ｍｌ）の溶液を添加し、混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で３０分間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、水を添加した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、（Ｅ）−７−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｄを透明油として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C20H27NNaO4 (M+Na+) 368.1832, found 368.1846.
【０５４６】
ｅ）４５ｅの調製のための手順
【０５４７】
【化１０７】
2020515636.tif 000122
【０５４８】
Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を（Ｅ）−７−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｄ（７１２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に添加した。混合物をアルゴンで１５分間フラッシングし、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィによって精製して（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、７−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｅを透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.99 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (broad s, 4H), 2.91-2.80 (m, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C20H29NNaO4 (M+Na+) 370.1989, found 370.1999
【０５４９】
ｆ）４５ｆの調製のための手順
【０５５０】
【化１０８】
2020515636.tif 000123
【０５５１】
工程１．７−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｅ（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル塩酸塩を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０５５２】
工程２．アルゴン下、バイアルに、３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＢＩＮＡＰ  Ｇ４Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（５ｍｇ、４モル％）及び無水ジオキサン（２ｍｌ）を投入した。前記バイアルを密閉し、排気し、アルゴンで３回再充填し、次いで、１００℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）、３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル４５ｆを透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.02 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.29 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C22H24F4NO3(M+H+) 426.1687, found 426.1678.
【０５５３】
ｆ）４５：３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０５５４】
【化１０９】
2020515636.tif 000124
【０５５５】
水酸化リチウム水溶液（０．６Ｍ、０．５ｍｌ）を３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル４５ｆ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを、混合物がｐＨ３に酸性化するまで添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸を無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6-74-6.68 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), COOH not observed; ESI-HRMS calcd for C20H20F4NO3(M+H+) 398.1374, found 398.1383
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：７．６
【０５５６】
以下の化合物を、実験スキーム１３に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。出発物質が文献に記載されていない場合には、その合成を以下に記載する。
【０５５７】
【化１１０】
2020515636.tif 000125
【０５５８】
中間体１０（Ｉ−１０）
【０５５９】
【化１１１】
2020515636.tif 000126
【０５６０】
ブロモシクロプロパン（０．９４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−フルオロフェノールＩ−１ｅ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９０４ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を１６時間還流加熱した。混合物を真空濃縮し、水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２−ブロモ−４−シクロプロポキシ−１−フルオロベンゼンＩ−１０を透明油として得た。m/z 229.9 [M79Br] and 231.9 [M81Br] (ES+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 0.82-0.71 (m, 4H);
【０５６１】
実験スキーム１４
化合物５１：（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【０５６２】
【化１１２】
2020515636.tif 000127
【０５６３】
ａ）５１ａの調製のための手順
【０５６４】
【化１１３】
2020515636.tif 000128
【０５６５】
７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｂ（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（３．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を密閉バイアルに添加した。前記バイアルを排気し、アルゴンで３回再充填した。臭化（Ｓ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）のＴＨＦ（０．５Ｍ、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を還流加熱した。３時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、セライトを通して濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中１〜１５％ＥｔＯＡｃ）、（Ｒ）−７−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５１ａを淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 − 6.87 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58 − 3.48 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.90 − 2.80 (m, 4H), 2.76 − 2.66 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C20H29NO4Na (M+Na+) 370.1994, found 370.1991.
【０５６６】
ｂ）５１ｂの調製のための手順
【０５６７】
【化１１４】
2020515636.tif 000129
【０５６８】
ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、０．５１ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）溶液を（Ｒ）−７−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５１ａ（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物をＲＴに加温し、１６時間。反応混合物を真空濃縮して、（Ｒ）−２−メチル−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸メチル塩酸塩５１ｂを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 − 6.97 (m, 1H), 6.96 − 6.92 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43 − 3.29 (m, 4H), 3.28 − 3.14 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 2.76 − 2.66 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C15H22NO2 (M+H+) 248.1645, found 248.1656.
【０５６９】
ｃ）５１ｃの調製のための手順
【０５７０】
【化１１５】
2020515636.tif 000130
【０５７１】
アルゴン下、バイアルに、（Ｒ）−２−メチル−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）プロパン酸メチル塩酸塩５１ｂ（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＢＩＮＡＰ  Ｇ４Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（７ｍｇ、４モル％）及び無水ジオキサン（２ｍｌ）を投入した。前記バイアルを密閉し、排気し、アルゴンで３回再充填し、次いで、１００℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル５１ｃを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H), 6.96 − 6.92 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 6.74 − 6.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 4H), 3.06 − 2.96 (m, 5H), 2.78 − 2.68 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C22H23F4NO3Na(M+Na+) 448.1506, found 448.1510.
【０５７２】
ｄ）５１：（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸の調製のための手順
【０５７３】
【化１１６】
2020515636.tif 000131
【０５７４】
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸５１を、化合物４５と本質的に同じ手順を使用して（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル５１ｃから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 − 6.94 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 6.74 − 6.68 (m, 1H), 3.36 − 3.27 (m, 4H), 3.08 − 2.99 (m, 5H), 2.81 − 2.71 (m, 1H), 2.66 − 2.58 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 3H), COOH not observed; ESI-HRMS calcd for C21H22F4NO3 (M+Na+) 412.1530, found 412.1535
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：６．３
【０５７５】
実験スキーム１５
化合物５２：２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０５７６】
【化１１７】
2020515636.tif 000132
【０５７７】
ａ）５２ａの調製のための手順
【０５７８】
【化１１８】
2020515636.tif 000133
【０５７９】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．０４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。（Ｅ）−７−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｄ（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液を滴加し、反応物をＲＴで２０時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、水素化ナトリウム（０．０５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に少しずつ添加した。この混合物を１時間撹拌した後、元の反応混合物に滴加した。得られた混合物をＲＴで２０時間撹拌した。塩水（２０％ｗ／ｗ、１００ｍｌ）を添加し、生成物をＴＢＭＥ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０％ｗ／ｗ、７０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、７−（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２ａを無色油として得た。m/z 260 [M-CO2tBu] (ES+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.87 (s, 4H), 2.49 (ddd, J = 9.2, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.31 - 1.28 (m, 4H).
【０５８０】
ｂ）５２ｂの調製のための手順
【０５８１】
【化１１９】
2020515636.tif 000134
【０５８２】
７−（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２ａ（０．１２４ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．２６６ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で抽出し、ＭＰ−カーボネート樹脂（４．１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル５２ｂを無色油として得た。m/z 260 [M+H+] (ES+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.09 − 7.04 (m, 1H), 6.93 − 6.88 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 − 3.10 (m, 4H), 3.10 − 3.03 (m, 4H), 2.49 (ddd, J = 9.1, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 8.4, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 1.60 (ddd, J = 9.2, 5.3, 4.6 Hz, 1H), 1.34 − 1.26 (m, 4H).
【０５８３】
ｃ）５２ｃの調製のための手順
【０５８４】
【化１２０】
2020515636.tif 000135
【０５８５】
バイアルに炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３ｍｇ、５μｍｏｌ）及びＰｄ−１７６（４．３５ｍｇ、５．２１μｍｏｌ）を投入し、前記バイアルを密閉し、排気し、窒素で３回再充填した。２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル５２ｂ（０．０４５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４９．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液を添加し、前記バイアルを排気し、窒素で３回再充填した。反応物を９０℃で１６時間加熱した。さらなるＰｄ−１７６部分（４ｍｇ、５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応物を冷却し、水（２ｍｌ）を添加した。生成物をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、疎水性膜を通過させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル５２ｃを無色油として得た。m/z 438 [M+H]+ (ES+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.51 (ddd, J = 9.2, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 8.4, 5.3, 4.2 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 9.2, 5.3, 4.5 Hz, 1H), 1.34 -1.31 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０５８６】
ｄ）５２：２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸の調製のための手順
【０５８７】
【化１２１】
2020515636.tif 000136
【０５８８】
２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル５２ｃ（０．０３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（４．９３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、真空濃縮した。水（５ｍｌ）を添加し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）によって１に調整した。粗生成物をＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、疎水性フリットを通過させ、真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製し（Ｃ１８、水中１５〜７５％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸）、２−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸５２を無色固体として得た。m/z 410.3 [M+H]+ (ES+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 12.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 4H), 2.33 (ddd, J = 4.0, 6.5, 9.2 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 4.0, 5.3, 8.3 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 4.2, 5.3, 9.2 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 4.2, 6.5, 8.3 Hz, 1H);
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：６．９
【０５８９】
以下の化合物を、実験スキーム１５に記載されているものと同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。
【０５９０】
【化１２２】
2020515636.tif 000137
【０５９１】
実験スキーム１６
化合物５４：３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸
【０５９２】
【化１２３】
2020515636.tif 000138
【０５９３】
ａ）５４ａの調製のための手順
【０５９４】
【化１２４】
2020515636.tif 000139
【０５９５】
（Ｅ）−７−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４ａを、化合物４５ｄと本質的に同じ手順を使用して７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５ｃから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H), 4.42 (s, 1 H), 4.37 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C20H27NNaO4 (M+Na+) 368.1832, found 368.1846.
【０５９６】
ｂ）５４ｂの調製のための手順
【０５９７】
【化１２５】
2020515636.tif 000140
【０５９８】
Ｐｄ／Ｃ（１４．６ｍｇ、１０モル％）を（Ｅ）−７−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４ａ（１１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液に添加した。混合物をアルゴンで１５分間フラッシングし、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、７−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４ｂを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.99 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.91-2.80 (m, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C20H29NNaO4 (M+Na+) 370.1989 found 370.1999
【０５９９】
ｃ）５４ｃの調製のための手順
【０６００】
【化１２６】
2020515636.tif 000141
【０６０１】
工程１。７−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４ｂ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、２ｍｌ）溶液に添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮して３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル塩酸塩を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０６０２】
工程２。アルゴン下、バイアルに、３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル塩酸塩（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＢＩＮＡＰ  Ｇ４Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ（３ｍｇ、４モル％）及び無水ジオキサン（２ｍｌ）を投入した。前記バイアルを密閉し、排気し、アルゴンで３回再充填し、次いで、１００℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル５４ｃを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.11 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6-57-6.52 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-HRMS calcd for C22H24F4NO3 (M+H+) 426.1687, found 426.1676
【０６０３】
ｄ）５４：３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸の調製のための手順
【０６０４】
【化１２７】
2020515636.tif 000142
【０６０５】
３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸５４を、化合物４５と本質的に同じ手順を使用して３−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）プロパン酸エチル５４ｃから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.96-2.61 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H); ESI-HRMS calcd for C20H20F4NO3(M+H+) 398.1374 found 398.1391
ヒトＧＰＲ１２０ｐＥＣ５０：６．７
【国際調査報告】
2020515636.tif 000158
2020515636.tif 000159
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