(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関し、式（Ｉ）の、ｎ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５〜Ｒ１４は、本明細書で定義されている。式（Ｉ）の化合物を使用して、細菌性感染症を処置することに用いることができる。
2020500943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩：
【化１】
2020500943.tif 000049
（式中
ｎは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａが、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていいてもよいアリールであり、Ｒｃが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄが、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、または、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅが、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、
但し、化合物が、
【化２】
2020500943.tif 000050
ではないことを条件とする）。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2020500943.tif 000051
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１’がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、フェニル基が、ハロで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＨまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、ＲｂがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールであり、Ｒ４’が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、アリール、またはＯＨ、ＮＨ２もしくはヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３が、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）またはＮ（Ｒｅ）２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容できるその塩：
【化４】
2020500943.tif 000052
（式中、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１およびＲ１’のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａが、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４’のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５が、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄが、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１が、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３が、Ｃ１、Ｃ２もしくはＣ４〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１、Ｃ２もしくはＣ４〜Ｃ６アルキルは、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよく、各Ｒｅが、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４が、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１’がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、ＯＨ、ＮＨ２またはヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１が、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１３が、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｅが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、
【化５】
2020500943.tif 000053
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容できるその塩：
【化６】
2020500943.tif 000054
（式中、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１およびＲ１’のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａが、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４’のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５が、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄが、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１が、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５もしくはＣ６アルキルであり、前記Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５もしくはＣ６アルキルは、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよく、各Ｒｅが、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項２６】
ｎが０である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１’が、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１１が、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１３が、ＮＨ２で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ５またはＣ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、
【化７】
2020500943.tif 000055
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬として許容できるその塩：
【化８】
2020500943.tif 000056
（式中、
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ５が、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒａが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよく、各Ｒｅが、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはナフチルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、インドリル、ナフチルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒａが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリルまたは−ＳＯ２−トシルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＰｈまたはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されているフェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物は、
【化９】
2020500943.tif 000057
2020500943.tif 000058
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
細菌性感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項４２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
細菌性感染症が、グラム陽性菌感染症である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
細菌性感染症が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ感染症である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
医薬としての使用のための、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
細菌性感染症を処置する方法における使用のための、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
細菌性感染症がグラム陽性菌感染症である、請求項４７に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項４９】
細菌性感染症が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ感染症である、請求項４８に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項５０】
細菌性感染症を処置する医薬の製造における、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
細菌性感染症が、グラム陽性菌感染症である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
細菌性感染症が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ感染症である、請求項５１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下に、２０１６年１２月１３日に出願された米国仮出願第６２／４３３，５６７号の優先権を主張し、その開示は、全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、抗菌ペプチド、ならびに関連した組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質耐性の脅威に関する、疾病対策センター（ＣＤＣ）の２０１３年の報告によれば、抗菌剤耐性は、現代において最も重篤な健康上の脅威の１つである。それ故に、細菌性感染症に対処するために、新たな抗生物質が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩：
【０００５】
【化１】
2020500943.tif 000003
（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄが、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリール（例えば、フェニル）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、化合物は、
【０００６】
【化２】
2020500943.tif 000004
ではない）を特徴とする。
【０００７】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【０００８】
さらに別の態様では、本開示は、細菌性感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載されている有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法を特徴とする。
【０００９】
さらに別の態様では、本開示は、医薬としての使用のための、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物を特徴とする。
【００１０】
さらに別の態様では、本開示は、細菌性感染症を処置する方法における使用のための、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物を特徴とする。
【００１１】
さらに別の態様では、本開示は、細菌性感染症を処置する医薬の製造における本明細書で開示されている化合物の使用を特徴とする。
【００１２】
他の特徴、目的および利点は、この説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、一般的に、細菌性感染症の処置に使用できるペプチド（例えば、デプシペプチド）に関する。詳細には、本開示は、あるペプチドが、薬物耐性株を含めたグラム陽性菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅまたはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）およびグラム陰性菌（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）による感染症の処置に効率的に使用できるという想定外の発見に基づいている。さらに、これらのペプチドは、比較的高い合成収率で合成できる。ある実施形態では、本明細書に記載されている抗菌ペプチドは、グラム陰性菌と対比して、グラム陽性菌に対して改善した選択性を有し得る。ある実施形態では、抗菌ペプチドは、他の細菌と対比して、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対して改善した効力および選択性を有し得る。いくつかの実施形態では、抗菌ペプチドは、細菌性感染症を処置した場合に、高い効力および低い細胞毒性の両方を有し得る。ある実施形態では、抗菌ペプチドは、改善した薬物動態学的性質、および／または生物物理学的性質（例えば、溶解度および安定性）を有し得る。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗菌ペプチドは、式（Ｉ）の抗菌ペプチド
【００１５】
【化３】
2020500943.tif 000005
（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６は、、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、但し、化合物は、
【００１６】
【化４】
2020500943.tif 000006
ではない）、または医薬として許容できるその塩である。
【００１７】
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐炭化水素部分、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を指す。「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに共有結合した、飽和した直鎖または分岐炭化水素部分、例えば、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２を指す。「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素部分、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２を指す。「アリール」という用語は、１つまたは複数の芳香族環を有する炭化水素部分を指す。アリール部分の例は、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリルおよびフェナントリルを含む。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する１つまたは複数の芳香族環を有する部分を指す。ヘテロアリール部分の例は、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗菌ペプチドは、式（ＩＩ）の抗菌ペプチド、または医薬として許容できるその塩：
【００１９】
【化５】
2020500943.tif 000007
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５〜Ｒ１４は、上の式（Ｉ）に記載されているものと同一であってよい）である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるｎは、０である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１’はＨである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ２は、、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ２は、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、フェニル基は、ハロで置換されていてもよい。
【００２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ３は、ＨまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ４’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ５は、、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいメチル、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ５は、アリール、または、ＯＨ、ＮＨ２もしくはヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１１は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１３は、Ｃ１、Ｃ２もしくはＣ４〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１、Ｃ２もしくはＣ４〜Ｃ６アルキルは、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよく、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１３は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５もしくはＣ６アルキルであり、前記Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５もしくはＣ６アルキルは、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよく、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１３は、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）またはＮ（Ｒｅ）２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の第１のサブセットは、ｎは、０または１であり、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２で置換されていてもよいＣ１、Ｃ２、またはＣ４〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるサブセットである。
【００３１】
そのような実施形態では、ｎは、０であってよく、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１’は、Ｈであってよく、Ｒ２は、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｈであってよく、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ４’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ２またはヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１１は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１３は、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。そのような化合物の例としては、
【００３２】
【化６】
2020500943.tif 000008
が挙げられる。
【００３３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の第２のサブセットは、ｎは、０または１であり、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいメチル、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、またはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるサブセットである。
【００３４】
そのような実施形態では、ｎは、０であってよく、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１’は、Ｈであってよく、Ｒ２は、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｈであってよく、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ４’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ５は、アリール、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているメチル、またはＮＨ２で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１１は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１３は、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）またはＮ（Ｒｅ）２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、各Ｒｅは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。そのような化合物の例としては、
【００３５】
【化７】
2020500943.tif 000009
が挙げられる。
【００３６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の第３のサブセットは、ｎは、０または１であり、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、またはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるサブセットである。
【００３７】
そのような実施形態では、ｎは０であってよく、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、Ｈであってよく、Ｒ２は、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、フェニルは、ハロで置換されていてよく、Ｒ３は、Ｈであってよく、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ４’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ５は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１１は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１３は、ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。そのような化合物の例としては、
【００３８】
【化８】
2020500943.tif 000010
が挙げられる。
【００３９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の第４のサブセットは、ｎは、０または１であり、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、またはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２で置換されていてもよいＣ１、Ｃ２、Ｃ５またはＣ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるサブセットである。
【００４０】
そのような実施形態では、ｎは、０であってよく、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１’は、Ｈであってよく、Ｒ２は、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｈであってよく、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ４’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ５は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１１は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１３は、ＮＨ２で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ５またはＣ６アルキルであってよい。そのような化合物の例としては、
【００４１】
【化９】
2020500943.tif 000011
が挙げられる。
【００４２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の第５のサブセットは、ｎは、０または１であり、Ｒ１およびＲ１’のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４’は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨ（Ｒｄ）、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｄ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、またはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるサブセットである。
【００４３】
そのような実施形態では、ｎは、０であってよく、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１’は、Ｈであってよく、Ｒ２は、フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｈであってよく、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ４’は、Ｈであってよく、Ｒ５は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１１は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｒ１３は、ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。そのような化合物の例としては、
【００４４】
【化１０】
2020500943.tif 000012
が挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の抗菌ペプチドのサブセットは、式（ＩＩＩ）のサブセット、または医薬として許容できるその塩：
【００４６】
【化１１】
2020500943.tif 000013
（式中、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールであり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｃ’、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニルであり、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１３は、ヘテロアリール、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）、ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）３＋、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒｅ）２、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒｅ）で置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｅ’であり、Ｒｅ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）におけるＲ２は、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはナフチルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）におけるＲ５は、ＯＨ、ＮＨ−Ｒｃ、インドリル、ナフチルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリル、または−ＳＯ２−トシルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）におけるＲ１３は、ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、またはＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されているフェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物の例としては、
【００５１】
【化１２】
2020500943.tif 000014
が挙げられる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の立体化学は、以下の式：
【００５３】
【化１３】
2020500943.tif 000015
で示され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物における各キラル中心は、式（ＩＩＩ）の化合物における対応するキラル中心と同一のＳまたはＲ立体配置を有する。
【００５４】
式（Ｉ）の模範的な化合物（すなわち、化合物１〜７５）は、以下の表１で列挙されているものを含む。
【００５５】
【表１】
2020500943.tif 000016
2020500943.tif 000017
2020500943.tif 000018
【００５６】
特に規定がなければ、表１におけるアミノ酸コードは、そのＬ−異性体を指す。さらに、置換がアミノ酸コードの前にある場合、置換はα−ＮＨ２位にあることを意味する。例えば、ＭｅＰｈｅは、α−ＮＨ２位においてメチル基で置換されているＰｈｅを指す。置換がアミノ酸コードの後にある場合、置換は側鎖上にあることを意味する。例えば、Ｌｙｓ（Ｍｅ）は、６−アミノ位においてメチル基で置換されているＬｙｓを指す。
【００５７】
表１に列挙されているあるアミノ酸コードは、以下に列挙されている。Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）は、フェニル環上の４位においてクロロ基で置換されているＰｈｅを指し、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）は、フェニル環上の４位においてグアニジン基で置換されているＰｈｅを指し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅは、α−ＮＨ２位においてメチル基およびＦｍｏｃ基で置換されているＰｈｅを指し、ＭｅＡｌａは、α−ＮＨ２位においてメチル基で置換されているアラニンを指し、Ａｌａ−Ｄ−ＭｅＰｈｅは、α−ＮＨ２位においてメチル基およびアラニン基で置換されているＰｈｅを指し、Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅは、α−ＮＨ２位においてアセチル基で置換されているＰｈｅを指し、Ａｃ−Ｉｌｅは、α−ＮＨ２位においてアセチル基で置換されているＩｌｅを指し、１Ｎａｌは、（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンを指し、Ｄ−ａｌｌｅは、Ｄ−ａｌｌｏ−イソロイシンを指し、Ｈｓｅは、ホモセリンを指し、Ｏｒｎは、Ｌ−オルニチンを指し、Ｈａｒは、ホモアルギニン（Ｈａｒｇとしても公知）を指し、Ｈａｒ（Ｍｅ）は、グアニジニル基のＮＨ２位においてメチル基で置換されているＨａｒを指し、ｈＬｙｓは、ホモリジンを指し、ｂｈＬｙｓは、ベータ−ｈＬｙｓを指し、Ｌｙｓ（Ａｃ）は、６−アミノ位においてアセチル基で置換されているＬｙｓを指し、Ｌｙｓ（ｔｏｓ）は、６−アミノ位においてトシル基で置換されているＬｙｓを指し、Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）は、６−アミノ位においてＣＯＯ−アリル基で置換されているＬｙｓを指し、Ｌｙｓ（ニコチノイル）は、６−アミノ位においてＣ（Ｏ）−３−ピリジニル基で置換されているＬｙｓを指し、Ｌｙｓ（Ｍｅ３）は、６−アミノ位において３個のメチル基で置換されているＬｙｓを指し、Ａｒｇ（Ｍｅ）は、グアニジニル基のＮＨ２位においてメチル基で置換されているＡｒｇを指し、Ａｒｇ（ＮＯ２）は、グアニジニル基のＮＨ２位においてＮＯ２基で置換されているＡｒｇを指し、Ｄａｂは、２，４−ジアミノ酪酸を指し、Ｄａｂ（Ａｃ）は、５−アミノ位においてアセチル基で置換されているＤａｂを指し、Ａｇｂは、ノルアルギニンを指し、Ａｇｂ（Ｍｅ）は、グアニジニル基のＮＨ２位においてメチル基で置換されているＡｇｂを指し、ｈＣｉｔ（Ｍｅ）は、尿素基のＮＨ２位においてメチル基で置換されているホモシトルリンを指し、ｎｏｒＣｉｔ（Ｍｅ）は、尿素基のＮＨ２位においてメチル基で置換されているノルシトルリンを指し、Ｃｉｔ（Ｍｅ）は、尿素基のＮＨ２位においてメチル基で置換されているシトルリンを指し、Ｇｌｕ（ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２）は、４−カルボキシル位においてＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２で置換されているＧｌｕを指し、Ｇｌｕ（ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）は、４−カルボキシル位においてＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２で置換されているＧｌｕを指し、Ｏｒｎ（ｉＰｒ）は、５−アミノ位においてイソプロピル基で置換されているＯｒｎを指し、Ｏｒｎ（Ａｃ）は、５−アミノ位においてアセチル基で置換されているＯｒｎを指す。表１で列挙されている他のアミノ酸コードは、当業界で周知である。
【００５８】
模範的な化合物１〜７５は、式（ＩＩ）の化合物：
【００５９】
【化１４】
2020500943.tif 000019
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５〜Ｒ１４は、以下の表２−１および２−２で示されている）である。
【００６０】
【表２】
2020500943.tif 000020
2020500943.tif 000021
2020500943.tif 000022
【００６１】
【表３】
2020500943.tif 000023
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2020500943.tif 000025
2020500943.tif 000026
【００６２】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、当業界で公知の方法、または本明細書に記載されている方法により作ることができる。以下の実施例１〜１５は、化合物１〜７５が実際にどのように調製されたかの詳細な説明を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチドは、比較的高い合成収率で作ることができる。例えば、本明細書に記載されているペプチドは、少なくとも約３％（例えば、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％）の全収率（すなわち、出発アミノ酸から）、および、出発商用樹脂から約１０％までの全収率を有するプロセスにより作ることができる。
【００６３】
本開示は、治療有効量の、少なくとも１つ（例えば、２つ以上）の本明細書に記載されている抗菌ペプチド（すなわち、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物）、または医薬として許容できるその塩を、活性成分として、ならびに、少なくとも１つの医薬として許容できる担体（例えば、補助剤または希釈剤）を含有する医薬組成物も特徴とする。薬学的に許容される塩の例は、酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸および硝酸）、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族またはヘテロ環式スルホン酸またはカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸）との反応により形成される塩を含む。
【００６４】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化させることが可能であり）、処置される対象に有害ではないという意味で、「許容でき」なければならない。１つまたは複数の可溶化剤を、活性な抗菌ペプチドを送達するための医薬担体として利用できる。他の担体の例は、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０を含む。
【００６５】
本明細書に記載されている医薬組成物は、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、香味剤、防腐剤、着色剤およびそれらのいずれかの混合物から選択される少なくとも１つのさらなる添加剤を含み得る。そのような添加剤および他の添加剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」；Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、第３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ＵＫ、２０００年で見出せる。
【００６６】
本明細書に記載されている医薬組成物は、非経口、経口、局所、経鼻、直腸、バッカル、もしくは舌下投与、または、例えば、エーロゾルもしくは空中に浮遊した微細粉末の形態で気道を経由した投与に適合し得る。本明細書で使用されている「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、腹腔内、眼内、耳内、または頭蓋内注入、ならびに任意の適切な輸液技術を指す。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、微小粒子剤、粒剤、シロップ剤、懸濁液剤、液剤、経鼻スプレー剤、経皮パッチ剤または坐剤の形態であってよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、水溶液中に溶解した本明細書に記載されている抗菌ペプチドを含有し得る。例えば、組成物は、希釈剤としての役割を果たす塩化ナトリウム水溶液（例えば、０．９重量％の塩化ナトリウムを含有する）を含み得る。
【００６８】
さらに、本開示は、細菌性感染症を処置するための、またはそのような処置の医薬を製造するための、上で概説されている抗菌ペプチドを使用する方法を特徴とする。さらに、本開示は、医薬としての使用のための、上で概説されている化合物または医薬組成物を特徴とする。さらに、本開示は、細菌性感染症を処置する方法における使用のための、上で概説されている化合物または医薬組成物を特徴とする。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されている有効量の医薬組成物を投与するステップを含み得る。「有効量」は、処置される対象に対する治療効果を付与するのに必要とされる医薬組成物の量を指す。有効量は、当業者により認知されているように、処置される疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療的処置との併用の可能性に応じて変化する。
【００６９】
本明細書で使用されている、「処置」「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載されている細菌性感染症、または１つもしくは複数のその症状無効にする、軽減する、その発症を遅延させる、またはその進展を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発現した後で行われ得る。他の実施形態では、処置は、症状なしで行われ得る。例えば、処置は、症状を発症する前に、感受性がある個体（例えば、症状の病歴を踏まえて、および／または、遺伝因子もしくは他の感受性因子を踏まえて）に行われ得る。処置は、症状が消散した後も、例えば、再発を防止する、または遅延させるために続くことがある。
【００７０】
細菌性感染症は、グラム陽性菌感染症、グラム陰性菌感染症、またはマイコバクテリウム属感染症であり得る。グラム陽性菌の例としては、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）が挙げられる。グラム陰性菌の例としては、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）が挙げられる。理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書に記載されている抗菌ペプチドは、グラム陰性菌と対比して、グラム陽性菌に対して改善した選択性を有し得、他の細菌と対比して、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対して改善した効力および選択性、ならびに／または改善した薬物動態学的性質および／もしくは生物物理学的性質（例えば、溶解度および安定性）を有し得ると考えられる。さらに、理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書に記載されている抗菌ペプチドは、細菌性感染症を処置した場合に、高い効力および低い細胞毒性の両方を有し得ると考えられる。
【００７１】
本明細書に記載されている抗菌ペプチドの典型的な投与量は、広い範囲で変化させてよく、様々な要因、例えば、各患者の個々の要求および投与経路によって決まる。模範的な一日投与量（例えば、皮下投与での）は、少なくとも約０．５ｍｇ（例えば、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇもしくは少なくとも約１５ｍｇ）かつ／または多くとも約５ｇ（例えば、多くとも約４ｇ、多くとも約３ｇ、多くとも約２ｇ、多くとも約１ｇ、多くとも約７５０ｍｇ、多くとも約５００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、多くとも約１００ｍｇ、多くとも約７５ｍｇ、多くとも約５０ｍｇ、多くとも約２５ｍｇ、もしくは多くとも約１５ｍｇ）の抗菌ペプチドであってよい。当業者または医師は、この投与量の範囲に関連性がある変化、および目の前の状況に対応する現場での実践を考慮することができる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１日１回投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回超（例えば、１日２回、１日３回、または１日４回）投与され得る。
【００７３】
本明細書で引用されるすべての公報の内容（例えば、特許、特許出願公報および論文）は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
以下の実施例は、例示であり、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００７５】
一般的な合成方法
アミノ酸誘導体、カップリング試薬、樹脂および溶媒は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃおよびＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈを含む商業的業者から購入した。
【００７６】
本明細書に記載されている化合物は、標準的なＦｍｏｃベースの固相ペプチド合成により調製した。逆相フラッシュおよび逆相ＨＰＬＣ精製は、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｐｕｒｉｆｌａｓｈで行った。すべてのケースにおいて、２つの溶媒移動相を使用し、溶媒Ａを水中０．１％ＴＦＡとし、溶媒Ｂをアセトニトリル中０．１％ＴＦＡとした。分取ＬＣカラムおよび溶媒勾配を、後続の実施例に記載されているように使用した。分析逆相ＨＰＬＣは、４０℃カラム区画で維持したＺｏｒｂａｘ  １．８μｍ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣで行った。すべての分析は、特に指定のない限り、ＵＶ検出を２１５ｎｍにセットして実施した。すべてのケースにおいて、２つの溶媒移動相を使用し、溶媒Ａを水中０．１％ＴＦＡとし、および溶媒Ｂをアセトニトリル中０．１％ＴＦＡとした。溶媒勾配を、後続の実施例に記載されているように使用した。
【００７７】
ＬＣ／ＥＳＩ  ＭＳは、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＥＳＩ質量分析計に連結させた、３５℃カラム区画で維持したＬｕｎａ  ３μＭ  Ｃ８カラム（２×５０ｍｍ）を使用して、Ｄｉｏｎｅｘ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００  ＵＨＰＬＣで行った。すべての分析は、特に指定のない限り、陽イオンモードで実施した。すべてのケースにおいて、２つの溶媒移動相を使用し、溶媒Ａを水中０．０１％  ＴＦＡとし、溶媒Ｂを９５％アセトニトリル／５％水中０．０１％ＴＦＡとした。標準勾配を、すべてのＬＣ／ＥＳＩ  ＭＳ分析に使用した。１ｍＬ／分で、５％  Ｂで１分間保持、次いで５〜１００％  Ｂで７分間かけて保持、次いで１００％  Ｂで、１．５分間保持した。
【００７８】
樹脂に結合するペプチドのＬＣ−ＭＳ分析に関して、樹脂の少量試料は、付着したペプチドを切断するために、試験管中において、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＦＩＰ（２００μＬ）で５分間処理した。次いで、溶媒を、窒素流で蒸発させた。次いで、メタノール（２５０μＬ）を試験管に添加し、溶液を、シリンジ中で溶解し、濾過して、樹脂を除去した。次いで、濾過した溶液をＬＣ／ＥＳＩ  ＭＳ分析に供した。
【００７９】
実施例１：第１の重要な中間体の合成
【００８０】
【化１５】
2020500943.tif 000027
Ｈ−Ａｌａ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−樹脂（５ｇ、３ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中で予め膨張させた）を、１：１  ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ（２．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。樹脂懸濁液を１時間混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後樹脂を、ＤＭＦで洗浄した。最終的に、樹脂を、１：１  ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＡｌｌｏｃ−Ｏｓｕ（０．９３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．２１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）溶液で処理した。樹脂懸濁液を１．５時間混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。樹脂を乾燥させ、後続の化学反応の一部に使用した。
【００８１】
上で得られた樹脂結合ペプチド（１ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中で予め膨張させた）を、４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（２．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、反応は、ＤＩＣ（０．９３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加することにより開始した。反応物を３時間混合した後で、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＬＣＭＳにより、イソロイシルエステルへの完全な変換を確認した。分析用ＨＰＬＣは、Ｉｌｅのα炭素が＜５％エピマー化されたこと（勾配：２ｍＬ／分で１０分間かけて３０〜１００％  Ｂ）を指し示した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ：６１０．１、［Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ９＋Ｈ］＋の要求値：６１０．３。
【００８２】
上で得られた樹脂結合ペプチド（１ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中で予め膨張させた）を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦで徹底的に洗浄した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＯ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６６３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１．１９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の溶液を樹脂に添加し、２時間混合した。次いで、樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。
【００８３】
上で得られた樹脂結合ペプチド（１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中で予め膨張させ、アルゴンで５分間パージすることにより固相の反応容器の中身を排出した。次いで、樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液、続いてフェニルシラン（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物は、反応容器の内側における圧力上昇を軽減するために、場合により通風させながら１時間混合した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ、ＮＭＰおよびＤＭＦで洗浄した。ＬＣＭＳにより、ａｌｌｏｃ保護基の完全な除去を確認した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：４８９．４。［Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ９Ｓ＋Ｈ］＋の要求値：４８９．２。
【００８４】
次いで、上で得られた樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（４６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（４６４μＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を終夜混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。
【００８５】
実施例２：第２の重要な中間体の合成
【００８６】
【化１６】
2020500943.tif 000028
６つのアミノ酸残基を、標準的なＦｍｏｃベースの固相合成により実施例１で合成された樹脂結合ペプチド（１〜３ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ脱保護は、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いた、２回反復させる１５分間の樹脂の処理により達成した。カップリングは、２つの方法：Ａ）１時間の反応時間、室温にて、ＤＭＦまたはＮＭＰ（Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＨの場合）中に２当量のアミノ酸誘導体、２当量のＨＢＴＵ、および２当量のＴＥＡ、ならびにＢ）終夜の反応時間、室温にてＤＭＦ中の２当量のアミノ酸誘導体、２当量のＨＯＢｔ水和物、および２当量のＤＩＣのうち１つを使用して達成された。以下のアミノ酸誘導体および方法、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（方法Ａ）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ（方法Ａ）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＨ（方法Ａ）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｐｓｉＭｅ、Ｍｅｐｒｏ）−ＯＨ（方法Ａ）、Ｂｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ（方法Ｂ）を使用して、ペプチドを構築した。カップリングの完了後、樹脂を乾燥させ、後続の化学反応の一部に使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１４８７．７、［Ｃ７０Ｈ１１０Ｎ１２Ｏ２１Ｓ＋Ｈ］＋の要求値：１４８７．８。
【００８７】
実施例３：第３の重要な中間体の合成
【００８８】
【化１７】
2020500943.tif 000029
６つのアミノ酸残基を、Ｔｒｉｂｕｔｅ自動ペプチド合成装置にて、標準的なＦｍｏｃベースの固相合成により実施例１で合成された樹脂結合ペプチド（０．１〜０．３ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ脱保護は、Ｆｍｏｃ切断生成物が検出されなくなるまでＵＶモニタリングしながら、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２分間の連続するサイクルで樹脂を処理することにより達成した。アミノ酸のカップリングは、ＤＭＦ中の５当量のアミノ酸誘導体、５当量のＨＢＴＵ、および１０当量のＮ−メチルモルホリンを３０分間混合しながら使用して達成した。以下のアミノ酸誘導体および方法、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨを使用してペプチドを構築した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１７４５．５、［Ｃ９０Ｈ１２８Ｎ１２Ｏ２１Ｓ＋Ｈ］＋の要求値：１７４５．９。
【００８９】
実施例４：化合物２の合成
【００９０】
【化１８】
2020500943.tif 000030
６つのアミノ酸残基を、標準的なＦｍｏｃベースの固相合成により実施例１で合成された樹脂結合ペプチド（０．２ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ脱保護は、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いた２回反復させる１５分間の樹脂の処理により達成した。カップリングは、２時間の反応時間、室温にて、ＤＭＦまたはＮＭＰ（Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＨの場合）中の３当量のアミノ酸誘導体、３当量のＤＩＣおよび３当量のＨＯＢｔを使用して実施した。以下のアミノ酸の誘導体、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨを使用して、ペプチドを構築した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１６４７．３、［Ｃ８０Ｈ１１９Ｎ１３Ｏ２２Ｓ＋Ｈ］＋の要求値：１６４６．８。
【００９１】
上で調製した樹脂結合ペプチド（ＤＭＦ中で予め膨張させた）を、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および３回×１時間のサイクルのＤＭＦ中の５％チオフェノールで処理した。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、２−ニトロベンゼンスルホニル基の除去を確認した。次に、樹脂を、ＤＭＦ  ５ｍＬ中のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（２７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を１時間混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験およびＬＣＭＳ分析により、完全な変換を確認した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１９４７．３、［Ｃ１０３Ｈ１４４Ｎ１４Ｏ２３＋Ｈ］＋の要求値：１９４７．１。
【００９２】
次に、上で調製した樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＴＦＥを用いた３×６０分間の処理により、ペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  １５μＭ  Ｃ１８  １２０ｇ、勾配：１５ｍＬ／分で２５分間かけて４０〜８０％  Ｂ）により単離した。収率  −  ４４．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１７２３．９、［Ｃ８８Ｈ１３４Ｎ１４Ｏ２１＋Ｈ］＋の要求値：１７２４．０。
【００９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の、上で調製した精製ペプチドおよびＮＭＭ（９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２４０μＬ）中の１００ｍＭ  ＨＡＴＵおよび３００ｍＭ  ＨＯＡｔの溶液で処理した。反応物を１時間混合した後で、溶媒を真空で除去した。ＬＣＭＳ分析により、環化ペプチドラクトンへの完全な変換を確認した。粗ペプチドを、精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１７０５．８。［Ｃ８３Ｈ１３４Ｎ１４Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１７０６．０。
【００９４】
上で得られた粗ペプチドラクトンは、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。溶液に、１０％炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）を入れた。次いで、反応フラスコを隔壁で密閉し、内部雰囲気を水素ガスでパージした。わずかに正圧の水素下で水素化を終夜進めた後で、反応物を濾過して、炭素担持パラジウムを除去した。ＬＣＭＳ分析により、Ｃｂｚ基の完全な除去を確認した。溶媒を真空で除去し、リジン脱保護ペプチドを、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  １５μｍ、Ｃ１８、３５ｇ、勾配：４０％  Ｂで１０分間、次いで１５ｍＬ／分で２５分間かけて４０〜９０％  Ｂを保持した）により精製した。収率：２２．２ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ（ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５７１．９。［Ｃ８０Ｈ１２６Ｎ１４Ｏ１８＋Ｈ］＋の要求値：１５７１．９。
【００９５】
ＣＨ２Ｃｌ２中の、上で得られた精製ペプチド（２２．２ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（４．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間反応させた。ＬＣＭＳ分析により、完全な変換を確認した（観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１８１３．９、［Ｃ９１Ｈ１４４Ｎ１６Ｏ２２＋Ｈ］＋の要求値：１８１４．１）。溶媒を真空で除去し、残りの残渣をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。全体の脱保護を２時間進め、その後、ＴＦＡを蒸発させた。室温にて、酸性条件下で、トリプトファンインドール窒素上のＢｏｃ−保護基からＣＯ２を除くのが遅くなるので、粗ペプチドを、水中５０％アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥させた。粗凍結乾燥固体のＬＣＭＳ分析により、全体の完全な脱保護が指し示された。最終生成物のペプチドを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８、勾配：４０ｍＬ／分で２０分間かけて２０〜４０％  Ｂ）により単離した。収率  −  １２．２ｍｇ、０．００７７０ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から全収率４％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１３５７．９、［Ｃ６７Ｈ１０４Ｎ１６Ｏ１４＋Ｈ］＋の要求値：１３５７．８。
【００９６】
実施例５：化合物５の合成
【００９７】
【化１９】
2020500943.tif 000031
実施例２で調製した樹脂結合ペプチド（０．５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中で予め膨潤させた）をＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および３回×１時間のサイクルのＤＭＦ中の５％チオフェノールで処理した。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＬＣＭＳおよび陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１３０２．７、［Ｃ６４Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１３０２．８。
【００９８】
次に、上で得られた樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｚ）−ＯＨ（７５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を４５分間混合し、その後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。
【００９９】
次に、樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＨＦＩＰを用いた３×３０分間の処理により、ペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  １５μＭ  Ｃ１８  ４０ｇ、勾配：１５ｍＬ／分で３０分間かけて４０〜８０％  Ｂ）により単離した。収率  −  １６１ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）、ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５６４．７、［Ｃ７８Ｈ１２５Ｎ１３Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１５６４．９。
【０１００】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、上で得られた精製分岐ペプチド（１６１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１００ｍＭ  ＨＡＴＵおよび３００ｍＭ  ＨＯＡｔで構成される溶液で処理した。環化反応を１時間進めた。ＬＣＭＳにより、完全な変換を確認した。反応物を濃縮し、残りの粗ペプチドを、さらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５４６．９、［Ｃ７８Ｈ１２３Ｎ１３Ｏ１９＋Ｈ］＋の要求値：１５４６．９。
【０１０１】
粗環化ペプチドを、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。溶液に、１０％炭素担持パラジウム（２７ｍｇ）を入れ、次いで、反応フラスコを隔壁で密閉し、内部雰囲気を水素ガスでパージした。わずかに正圧の水素下で、反応物を５時間進めた後、反応溶液を濾過して、炭素担持パラジウムを除去した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  １５μＭ  Ｃ１８  ４０ｇ、勾配：３０ｍＬ／分で２１分間かけて４０〜９０％  Ｂ）により単離した。収率  −  １１９．８ｍｇ、０．０７８５１ｍｍｏｌ（ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ分析、観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１４１３．０、［Ｃ７０Ｈ１１７Ｎ１３Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１４１２．９。
【０１０２】
リジン脱保護ペプチド（６０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の半分を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２４時間進めた後で、溶媒を窒素流により除去した。次いで、濃縮した残渣を、ＴＦＡ（４ｍＬ）で１時間処理し、その後、溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８、勾配：４０ｍＬ／分で２０分間かけて２０〜４０％  Ｂ）により精製した。生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た。収率  −  ３８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂からの全収率１０％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２５８．８、［Ｃ５９Ｈ９９Ｎ１５Ｏ１５＋Ｈ］＋の要求値：１２５８．８。
【０１０３】
実施例６：化合物６の合成
【０１０４】
【化２０】
2020500943.tif 000032
実施例３で調製した樹脂結合ペプチド（０．３ｍｍｏｌ並行バッチ、ＤＭＦ中で予め膨張させた）を、ＤＭＦ中の５％チオフェノールで２×１時間処理した（Ｋ２ＣＯ３上で保存した）。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、２−ニトロベンゼンスルホニル基の除去を確認した。次に、樹脂を、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（４５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（１３９μＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を終夜混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。
【０１０５】
次に、上で調製した樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＴＦＥを用いた３×６０分間の処理により、ペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１８２２．９、［Ｃ９８Ｈ１４３Ｎ１３Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１８２３．１。
【０１０６】
上で調製した粗ペプチドの２つの同一のバッチを合わせ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の０．３Ｍ  ＨＯＡｔ／０．１Ｍ  ＥＤＣＩ溶液で処理した。１時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。（カラム：ＰＦＣ１８−ＨＱ  ８０ｇ、勾配：２５分間かけて６０〜９５％  Ｂ、次いで３４ｍＬ／分で５分間９５％  Ｂで保持した）。生成物を含有する分画をプールし、水で希釈し、次いで凍結乾燥させた。収率：６５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、出発樹脂から６０％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１８０５．０、［Ｃ９８Ｈ１４１Ｎ１３Ｏ１９＋Ｈ］＋の要求値：１８０５．１。
【０１０７】
上で調製した精製ペプチド（０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中に溶解した。溶液に、１０％炭素担持パラジウム（７６ｍｇ）を入れた。次いで、反応フラスコを隔壁で密閉し、内部雰囲気を水素ガスでパージした。１時間後、反応物を濾過して、炭素担持パラジウムを除去した。濾液を真空で濃縮し、残りの残渣をジエチルエーテルで洗浄し、リジン脱保護生成物を白色固体として得、これを精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋  １６７０．９、［Ｃ９０Ｈ１３５Ｎ１３Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１６７１．０。
【０１０８】
上で調製したペプチドの一部（０．０５ｍｍｏｌとする）を、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２６６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ−メチルカルボキサミデイン）ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間混合した後で、溶媒を真空で除去し、残りの残渣を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１７２７．２、［Ｃ９２Ｈ１３９Ｎ１５Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１７２７．１。
【０１０９】
上で調製したペプチドを、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＴＩＰＳ（１２５μＬ）で処理した。９０分後、反応物を真空で濃縮し、残りの残渣をジエチルエーテルで洗浄して、粗生成物を黄色固体として得た。最終生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ、勾配、３０分間２５％  Ｂ、次いで、４０ｍＬ／分で５分間かけて２５〜９５％  Ｂを保持した）により精製した。純粋生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：１１ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から９％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２７２．６、［Ｃ６０Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ１５＋Ｈ］＋の要求値：１２７２．８。
【０１１０】
実施例７：化合物１４の合成
【０１１１】
【化２１】
2020500943.tif 000033
６つの残渣を、標準的なＦｍｏｃベースの固相合成により実施例１で合成された樹脂結合ペプチド（０．２ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ脱保護は、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いた２回反復させる１５分間の樹脂の処理により達成した。２時間の反応時間、室温にて、ＤＭＦまたはＮＭＰ（Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＨの場合）中の３当量のアミノ酸誘導体、３当量のＤＩＣおよび３当量のＨＯＢｔを使用して、カップリングを実施した。以下のアミノ酸の誘導体、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（ｐｓｉＭｅ、Ｍｅｐｒｏ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨを使用してペプチドを構築した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５８８．１、［Ｃ７６Ｈ１２２Ｎ１２Ｏ２２Ｓ＋Ｈ］＋の要求値：１５８７．７。
【０１１２】
上で得られた樹脂結合ペプチド（ＤＭＦ中で予め膨張させた）を、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３回×１時間のサイクルのＤＭＦ中の５％チオフェノールで処理した。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、２−ニトロベンゼンスルホニル基の除去を確認した。次に、樹脂を、ＤＭＦ  ５ｍＬ中のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（２７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を１時間混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験およびＬＣＭＳ分析により、完全な変換を確認した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１８８８．１、［Ｃ９９Ｈ１４７Ｎ１３Ｏ２３＋Ｈ］＋の要求値：１８８８．１。
【０１１３】
次に、上で得られた樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＴＦＥを用いた３×６０分間の処理により、ペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  １５μＭ  Ｃ１８  １２０ｇ、勾配：１５ｍＬ／分で２５分間かけて４０〜８０％  Ｂ）により単離した。収率  −  ２６．１ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１６６５．１、［Ｃ８４Ｈ１３７Ｎ１３Ｏ２１＋Ｈ］＋の要求値：１６６５．０。
【０１１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．２５ｍＬ）中の精製ペプチドおよびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＭ  ＨＢＴＵ−ＤＭＦ（１４５μＬ）の溶液で処理した。反応物を１時間混合した後で、溶媒を真空で除去した。ＬＣＭＳ分析により、環化ペプチドラクトンへの完全な変換を確認した。粗ペプチドラクトンを精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１６４６．８、［Ｃ８４Ｈ１３５Ｎ１３Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１６４７．０。
【０１１５】
上で得られた粗ペプチドラクトンを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および酢酸（２００μＬ）中に溶解した。溶液に、１０％炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）を入れた。次いで、反応フラスコを隔壁で密閉し、内部雰囲気を水素ガスでパージした。わずかに正圧の水素下で水素化を９０分間進めた後で、反応混合物を濾過して、炭素担持パラジウムを除去した。ＬＣＭＳ分析により、Ｃｂｚ基の完全な除去を確認した（観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５１２．９０。［Ｃ７６Ｈ１２９Ｎ１３Ｏ１８＋Ｈ］＋の要求値：１５１２．９７）。濾過したペプチド溶液を真空で濃縮し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で１時間処理し、その後、ＴＦＡを蒸発させた。最終生成物のペプチドを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８、勾配：４０ｍＬ／分で２０分間かけて２０〜４０％  Ｂ）により単離した。収率  −  ９．７ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ（トリ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂からの全収率３％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２１６．８。［Ｃ５９Ｈ１０１Ｎ１３Ｏ１４＋Ｈ］＋の要求値：１２１６．８。
【０１１６】
実施例８：化合物３４の合成
【０１１７】
【化２２】
2020500943.tif 000034
実施例２で調製した樹脂結合ペプチド（０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ、．６４ｍｍｏｌ）および３回×１時間のサイクルのＤＭＦ中の５％チオフェノールで処理した。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＬＣＭＳおよび陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１３０２．７、［Ｃ６４Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１３０２．８。
【０１１８】
次いで、樹脂を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（２９４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２００μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を混合した６０分後に、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。
【０１１９】
次に、上で得られた樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＨＦＩＰを用いた３×３０分の処理でペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。（カラム：Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  １５μＭ  Ｃ１８  １２０ｇ、勾配：５０ｍＬ／分で２０分間かけて３０〜７０％  Ｂ）。収率  −  ８８ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５２１．６、［Ｃ７６Ｈ１２０Ｎ１２Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１５２１．９。
【０１２０】
上で得られた精製ペプチド（８８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３６μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）と溶解し、０℃に冷却した。次いで、溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＢＴＵ（２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、３０分間反応させた。ＬＣＭＳ分析により、完全な環化変換を確認した。反応溶液を、分液漏斗に移し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、溶液を濾過し、真空で濃縮した。粗生成物の残渣を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５０４．２、［Ｃ７６Ｈ１１８Ｎ１２Ｏ１９＋Ｈ］＋の要求値：１５０３．９。
【０１２１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の粗環化ペプチドの溶液に、１０％炭素担持パラジウム（３１ｍｇ）を入れた。次いで、反応フラスコを隔壁で密閉し、水素ガスでパージした。わずかに正圧の水素下で反応を１時間進めた後で、反応物を濾過して、炭素担持パラジウムを除去した。ＬＣＭＳ分析により、完全な変換を確認した。濾過した反応溶液を真空で濃縮し、残りの油状残渣を、１：１アセトニトリル／水に溶解し、これにより白色沈殿物が生成された。沈殿物を濾過することにより除去し、望ましい生成物を含有する濾液を真空で濃縮した。粗残渣を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１４１３．８、［Ｃ６９Ｈ１１２Ｎ１２Ｏ１９＋Ｈ］＋の要求値：１４１３．８。
【０１２２】
全体の脱保護を達成するために粗Ｇｌｕ−脱保護ペプチドを、ＴＦＡで処理し、あるいは、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のペプチド（２６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１２μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ中の１００ｍＭ  ＨＢＴＵ（２２０μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間反応させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を、酢酸エチル（約１５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣をＴＦＡで処理し、１時間反応させた後で、溶媒を除去し、生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、勾配４０ｍＬ／分で２０分間かけて２０〜４０％  Ｂ）により精製した。生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た。収率：１１．７ｍｇ、０．００７７２ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂からの全収率２％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２８７．７、［Ｃ６１Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ１６＋Ｈ］＋の要求値：１２８７．８。
【０１２３】
実施例９：化合物７０の合成
【０１２４】
【化２３】
2020500943.tif 000035
化合物７０は、アミノ酸を１位に導入するためにＢｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨと置き換えて、実施例５と同一の手段で合成した。最終生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラムＰＦ−１５ＣＮ  ４０ｇ、勾配：２５分間かけて２７ｍＬ／分で２０〜６０％  Ｂ）により精製した。精製生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：１４３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から３１％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２９２．８、［Ｃ５９Ｈ９８ＣｌＮ１５Ｏ１５＋Ｈ］＋の要求値：１２９２．７。
【０１２５】
実施例１０：化合物７１の合成
【０１２６】
【化２４】
2020500943.tif 000036
実施例３で調製した樹脂結合ペプチド（０．３ｍｍｏｌ並行バッチ、ＤＭＦ中で予め膨張させた）を、ＤＭＦ中の５％チオフェノールで２×１時間処理した（Ｋ２ＣＯ３上で保存した）。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、２−ニトロベンゼンスルホニル基の除去を確認した。次に、樹脂を、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（４５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（１３９μＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を終夜混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。
【０１２７】
次に、上で調製した樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＴＦＥを用いた３×６０分間の処理により、ペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１８２２．９、［Ｃ９８Ｈ１４３Ｎ１３Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１８２３．１。
【０１２８】
上で調製した粗ペプチドの同一のバッチ２つを合わせ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の０．３Ｍ  ＨＯＡｔ／０．１Ｍ  ＥＤＣＩ溶液で処理した。１時間後、溶媒を真空で除去し、生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。（カラム：ＰＦＣ１８−ＨＱ  ８０ｇ、勾配：２５分間かけて６０〜９５％  Ｂ、次いで３４ｍＬ／分で５分間９５％  Ｂを保持した）。生成物を含有する分画をプールし、水で希釈し、次いで凍結乾燥させた。収率：６５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、出発樹脂から６０％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１８０５．０、［Ｃ９８Ｈ１４１Ｎ１３Ｏ１９＋Ｈ］＋の要求値：１８０５．１。
【０１２９】
上で調製した精製ペプチド（０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中に溶解した。溶液に、１０％炭素担持パラジウム（７６ｍｇ）を入れた。次いで、反応フラスコを隔壁で密閉し、内部雰囲気を水素ガスでパージした。１時間後、反応物を濾過して、炭素担持パラジウムを除去した。濾液を真空で濃縮し、残りの残渣をジエチルエーテルで洗浄し、リジン脱保護生成物を白色固体として得、これを精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１６７０．９、［Ｃ９０Ｈ１３５Ｎ１３Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１６７１．０。
【０１３０】
上で調製した粗ペプチドの一部（０．１ｍｍｏｌとする）を、アセトニトリル（８ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶液に、ベンズアルデヒド（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を入れた。４８時間混合した後で、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで凍結乾燥させた。粗固体を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１７６１．１、［Ｃ９７Ｈ１４１Ｎ１３Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１７６１．１。
【０１３１】
上で調製した粗ペプチドを、９５：５：２．５  ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（１０ｍＬ）で処理した。２時間後、反応物を真空で濃縮し、残りの残渣をジエチルエーテルで洗浄して、粗生成物を黄色固体として得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ、勾配、４０ｍＬ／分で２０分間かけて２０〜４０％  Ｂ）により精製した。純粋生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：２９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から１１％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１３０６．９、［Ｃ６５Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ１５＋Ｈ］＋の要求値：１３０６．８。
【０１３２】
実施例１１：化合物７２の合成
【０１３３】
【化２５】
2020500943.tif 000037
実施例３で調製した樹脂結合ペプチド（０．３ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中で予め膨張させた）を、ＤＭＦ中の５％チオフェノールで２×１時間処理した（Ｋ２ＣＯ３上で保存した）。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、２−ニトロベンゼンスルホニル基の除去を確認した。次に樹脂を、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−グアニジノ−ｂｏｃ２）−ＯＨ（５８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３１５μＬ、１．８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応物を２時間混合した後で、樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。陰性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。
【０１３４】
次に、上で調製した樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＴＦＥを用いた３×６０分間の処理により、ペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。濾液を濃縮し、望ましいペプチドを、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  １５μＭ  Ｃ１８  １２０ｇ、勾配：４７ｍＬ／分で２５分間かけて４０〜８０％  Ｂ）により単離した。望ましい生成物、ならびにグアニジンフェニルアラニン側鎖から切断されたＢｏｃ基１個を有する副産物に対応する、２つの生成物を単離した。各生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：望ましい生成物  −  １３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、出発樹脂から２０％、副産物  −  ６５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、出発樹脂から１２％。ＬＣＭＳ分析：望ましい生成物  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１９６５．０、［Ｃ１０４Ｈ１５３Ｎ１５Ｏ２２＋Ｈ］＋の要求値：１９６５．１。副産物  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１９６５．０、［Ｃ９９Ｈ１４５Ｎ１５Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１８６５．１。
【０１３５】
上で調製した望ましい生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（０．７２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１Ｍ）およびＨＯＡｔ（０．３Ｍ）溶液で処理した。１時間後、溶媒を除去し、残りの残渣を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１９４７．１、［Ｃ１０４Ｈ１５１Ｎ１５Ｏ２１＋Ｈ］＋の要求値：１９４７．１。上で調製した副産物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（０．４８ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１Ｍ）およびＨＯＡｔ（０．３Ｍ）溶液で処理した。１時間後、溶媒を除去し、残りの残渣を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析、観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１８４７．１、［Ｃ９９Ｈ１４３Ｎ１５Ｏ１９＋Ｈ］＋の要求値：１７４７．１。
【０１３６】
上で調製した２つのペプチドを合わせ、９５：５：２．５  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳを含有するカクテル（１０ｍＬ）で処理した。９０分後、反応物を真空で濃縮し、残りの残渣をジエチルエーテルで洗浄して、粗生成物を黄色固体として得た。最終生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラムＰＦ−１５ＣＮ  ４０ｇ、勾配：２５分間かけて２７ｍＬ／分で２０〜６０％  Ｂ）により単離した。精製生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：７６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から１７％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２９２．９、［Ｃ６２Ｈ９７Ｎ１５Ｏ１５＋Ｈ］＋の要求値：１２９２．７。
【０１３７】
実施例１２：化合物７３の合成
【０１３８】
【化２６】
2020500943.tif 000038
化合物７３は、アミノ酸を３位に導入するためにＦｍｏｃ−１−Ｎａｌ−ＯＨをＦｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨと置き換えて、実施例４と同一の手段で合成した。最終生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラムＰＦ−１５ＣＮ  ４０ｇ、勾配：２０分間かけて２７ｍＬ／分で２０〜３５％  Ｂ）により精製した。精製生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：２０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から７％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１３６８．９、［Ｃ６９Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ１４＋Ｈ］＋の要求値：１３６８．８。
【０１３９】
実施例１３：化合物７４の合成
【０１４０】
【化２７】
2020500943.tif 000039
化合物７４は、アミノ酸を１位に導入するためにＢｏｃ−Ｄ−ＭｅＴｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨをＢｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨと置き換えて、実施例５と同一の手段で合成した。最終生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ、勾配：４０ｍＬ／分で２０分間かけて２０〜３８％  Ｂ）により精製した。精製生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：５４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から１８％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２８８．９、［Ｃ６０Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ１６＋Ｈ］＋の要求値：１２８８．８。
【０１４１】
実施例１４：化合物７５の合成
【０１４２】
【化２８】
2020500943.tif 000040
化合物７５は、アミノ酸を１位に導入するためにＢｏｃ−Ｄ−２−ＭｅＮａｌ−ＯＨをＢｏｃ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨと置き換えて、実施例５と同一の手段で合成した。最終生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラムＰＦ−１５ＣＮ  ４０ｇ、勾配：２０分間かけて２７ｍＬ／分で１５〜３５％  Ｂ）により精製した。精製生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：１０８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ（ジ−ＴＦＡ塩）、出発樹脂から３５％。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１３０９．０、［Ｃ６３Ｈ１０１Ｎ１５Ｏ１５＋Ｈ］＋の要求値：１３０８．８。
【０１４３】
実施例１５：化合物１、３、４、７〜１３、１５〜３３および３５〜６９の合成
出発原料として適切なアミノ酸を使用する場合は、化合物１、３、４、７〜１３、１５〜３３および３５〜６９を、実施例３〜１４に記載されている方法に従って合成した。
【０１４４】
観察し、計算した化合物１〜７５のＭＳデータ（すなわち、Ｍ＋Ｈ）は、以下の表３に要約されている。
【０１４５】
【表４】
2020500943.tif 000041
2020500943.tif 000042
2020500943.tif 000043
【０１４６】
実施例１６：テイクソバクチンの合成
【０１４７】
【化２９】
2020500943.tif 000044
実施例２で調製した樹脂結合ペプチド（０．０５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中で予め膨潤させた）を、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３回×１時間のサイクルのＤＭＦ中の５％チオフェノールで処理した。各処理後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＬＣＭＳおよび陽性のＫａｉｓｅｒ試験により、完全な変換を確認した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１３０２．８１、［Ｃ６４Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１３０２．７９。
【０１４８】
次いで、樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ａｌｌｏ−Ｅｎｄ（Ｃｂｚ）２−ＯＨ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。樹脂懸濁液を混合し、次いで、カップリング反応は、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を素早く連続して添加することにより開始した。反応物を２時間混合し、その後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＬＣＭＳにより、完全な変換を確認した。観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１９４７．５１、［Ｃ１０１Ｈ１３９Ｎ１５Ｏ２４＋Ｈ］＋の要求値：１９４８．０２。
【０１４９】
樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて、２回の１５分間サイクルで処理し、その後、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＨＦＩＰを用いた３×３０分間の処理により、ペプチドを樹脂から切断し、各処理後に濾液を収集した。ＬＣＭＳにより、粗切断生成物は、モノ−Ｃｂｚおよびジ−Ｃｂｚ  ａｌｌｏ−エンズラシジジン保護ペプチドの混合物であったことが指し示された。合わせた濾液を濃縮し、次いで、２つの生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  ５μＭ  Ｃ１８、勾配、４０ｍＬ／分で２０分間かけて４０〜７７％  Ｂ）により完全に単離した。収率：モノ−Ｃｂｚ生成物：２２．７ｍｇ（０．０１４２ｍｍｏｌ）、ジ−Ｃｂｚ生成物：９．９ｍｇ（０．００５７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ分析  −  モノ−Ｃｂｚ生成物の観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５９０．７４、［Ｃ７８Ｈ１２３Ｎ１５Ｏ２０＋Ｈ］＋の要求値：１５９０．９１、ジ−Ｃｂｚ生成物の観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１７２４．８３、［Ｃ８６Ｈ１２９Ｎ１５Ｏ２２＋Ｈ］＋の要求値：１７２４．９５。
【０１５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．９ｍＬ）中のモノ−Ｃｂｚ  ａｌｌｏ−エンズラシジジン保護ペプチド（２２．７ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＤＭＦ中のＨＯＡｔ（２８６μＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ）０．１５Ｍ溶液、続いてＤＭＦ中のＨＡＴＵ（２８６μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）０．０５Ｍ溶液、最後にＣＨ２Ｃｌ２中の４−メチルモルホリン（２８６μＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ）０．１５Ｍ溶液で処理した。反応を１時間進め、その後、ＬＣＭＳにより、出発原料の環化生成物への完全な変換が指し示された。溶媒を真空で除去し、粗生成物を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１５７２．７８、［Ｃ７８Ｈ１２１Ｎ１５Ｏ１９＋Ｈ］＋の要求値：１５７２．９０。
【０１５１】
粗環化ペプチドを、２ｍＬ  ＭｅＯＨ中の２００μＬ酢酸と溶解した。溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を入れ、次いで、反応容器は、隔壁で栓をし、雰囲気を水素ガスでパージした。わずかに正圧の水素下で、水素化反応を３０分間進め、その後、ＬＣＭＳにより、ａｌｌｏ−エンズラシジジン脱保護中間体への完全な変換が指し示された。次いで、反応物を濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を精製なしで使用した。ＬＣＭＳ分析：観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１４３８．８４、［Ｃ７０Ｈ１１５Ｎ１５Ｏ１７＋Ｈ］＋の要求値：１４３８．８７。
【０１５２】
次いで、部分的に脱保護した粗ペプチドを、室温にてＴＦＡ（２ｍＬ）で１．５時間処理し、その後、ＬＣＭＳにより、全体の完全な脱保護が指し示された。溶媒を真空で除去し、最終生成物をＨＰＬＣ（カラムＬｕｎａ  ５μＭ  Ｃ１８、勾配：２０分間かけて４０ｍＬ／分で２０〜４０％  Ｂ）により精製した。生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を白色粉末として得た。収率：８．１ｍｇ（０．００５５ｍｍｏｌ、ジ−ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ分析  −  観察されたＥＳＩ  ｍ／ｚ＋：１２４２．７３、［Ｃ５８Ｈ９５Ｎ１５Ｏ１５＋Ｈ］＋の要求値：１２４２．７２。
【０１５３】
実施例１７：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定するためのブロス微量希釈アッセイ
上で得られた化合物１〜７５の一部を、以下で概説されている細菌増殖の阻害における効き目について試験した。
【０１５４】
１７ａ．Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓ
このアッセイを使用して、当該菌株の増殖を阻害できる試験化合物（すなわち、本明細書に記載されている抗菌ペプチド）の最小濃度を判定した。これは、ペプチド系抗菌剤の効力を測定し、比較するための標準的方法である（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９７年、４１（８）、１７３８〜１７４２頁、およびＷｉｅｇａｎｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２００８年、３、１６３〜１７５頁）。
【０１５５】
ＭＩＣは、約５×１０５ｃｆｕ／ｍＬの接種材料を用いた、３７℃にて少なくとも１６時間の細菌培養物の増殖を完全に阻害できる試験化合物の最低濃度と定義される。ＭＩＣは、μｇ／ｍＬの単位で報告される。
【０１５６】
細菌培養物は、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ）に、ＬＢ寒天プレート上で増殖させた細菌株からの３または４つの代表的コロニー（典型的な大きさ、色および形状）を接種することにより増殖させた。接種された液体培養物は、細菌が視覚的に濁った懸濁液を生じるまで、３７℃にて穏やかに振とうさせながら（２００〜２５０ｒｐｍ）増殖させた。細菌接種材料は、無菌ＭＨＢブランクに対する細菌培養物の、６００ｎｍの光学密度（ＯＤ６００）を測定することによって見積もった。典型的には、ＯＤ６００＝０．１０は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓでは約１ｘ１０８ｃｆｕ／ｍＬに相当し、ＯＤ６００＝０．１５は、Ｅ．ｃｏｌｉでは約１×１０８ｃｆｕ／ｍＬに相当する。
【０１５７】
試験化合物は、抗菌活性について試験される最高濃度（通常は３２０μｇ／ｍＬの原液）の１０倍濃度で、ビヒクル中の原液として調製した。ビヒクル中の試験化合物（１０×最終試験濃度）の２×段階希釈物は、非結合９６ウェルプレート中の試験化合物原液から調製した。
【０１５８】
無菌の透明平底９６ウェルプレートにおいて、１５μＬの各試験化合物希釈物を１３５μＬの約５×１０５  ｃｆｕ／ｍＬ細菌培養物に添加した。各濃度を繰り返し試験した。各実験は、細菌増殖に対する陽性対照ウェル（すなわち、細菌に添加される試験化合物なし）、および無菌対照ウェル（すなわち、無菌ＭＨＢ、および添加される試験化合物なし）を含有していた。細菌培養物および試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、３７℃にて１６〜２０時間インキュベートし、２００ｒｐｍで振とうした。
【０１５９】
インキュベーション後、プレートリーダーを使用して各ウェルのＯＤ６００を測定することにより、各試験化合物のＭＩＣを判定した。ＯＤ６００＞０．０８のウェルは、細菌増殖を示すとみなし、ＯＤ６００＜０．０８のウェルは、細菌増殖を示さないとみなした。細菌増殖を阻害できる試験剤の最低濃度（１６〜２０時間後でＯＤ６００＜０．０８）を、ＭＩＣと定義した。
【０１６０】
１７ｂ．Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ
ブロス微量希釈の感受性アッセイは、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉａ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  −  第８版、ＣＬＳＩ文書Ｍ１１−Ａ８で臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）により記載されている手順に従い、自動液体ハンドラー（Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００およびＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ）を利用して段階希釈および液体の移動を実行した。標準９６ウェル微量希釈プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の列２〜１２におけるウェルは、０．２％ウシ血清アルブミンを最終濃度の１０×で含有する、１５０μＬの０．０１％酢酸で満たした。これにより、各ウェルにおいて、０．００１％酢酸および０．０２％ウシ血清アルブミンの最終濃度が得られた。これらは、「マザープレート」になり、そこから「ドーター」すなわち試験プレートが調製され得る。試験化合物（試験プレート中に望ましい最高濃度の１０×で３００μＬ）を、マザープレートの列１における適切なウェルに分注した。Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を使用して、「マザープレート」における列１１にわたって２倍連続希釈を行った。列１２のウェルは、試験化合物を含有しておらず、生物増殖対照ウェルを表した。
【０１６１】
マルチチャネルピペットを使用して、ドータープレートを、ウェル当たり１７０μＬの補充Ｂｒｕｃｅｌｌａブロス（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ；Ｃａｔａｌｏｇ  ２１１０８８、Ｌｏｔ  ３１８２２８８）で満たした。このブロスに、５ｍｇ／ｍＬヘミン（Ｓｉｇｍａ；Ｌｏｔ  ＳＬＢＣ４６８５Ｖ）、１ｍｇ／ｍＬ  ビタミンＫ（Ｓｉｇｍａ；Ｌｏｔ  １０８Ｋ１０８８）および５％溶血ウマ血液（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｌｏｔ  ２９１９６０）を補充した。Ｃｏｓｔａｒプレートの対応する別のセットは、増殖培地としてＲｅｉｎｆｏｒｃｅｄ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌ  Ｂｒｏｔｈ（Ｈｉ−Ｍｅｄｉａ；Ｌｏｔ  ００００１８６９２５）を使用して調製した。ドータープレートは、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて調製し、マザープレートの各ウェルから、２０μＬの試験化合物溶液を、各ドータープレートの対応する各ウェルに単回ステップで移した。
【０１６２】
生物の標準化接種材料を、ＣＬＳＩ方法によって調製した。細菌懸濁液を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に等しい濁度の補充Ｂｒｕｃｅｌｌａブロス中で調製した。０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ懸濁液をブロス中で１：１０にさらに希釈した。接種材料を、無菌容器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）に分注し、接種材料を、Ｂａｃｔｒｏｎ  Ａｎａｅｒｏｂｅチャンバに手作業で移して、低度から高度の薬物濃度で植菌を行った。１０μＬの接種材料を各ウェルに送達した。したがって、ドータープレートのウェルは、最終的に、１７０μＬのブロス、２０μＬの試験化合物溶液、および１０μＬの接種材料を含有していた。比較用薬物に関しては、ウェルは、１８５μＬの培地、５μＬの薬物および１０μＬの接種材料を含有した。各分離株に関して、低レベルの酢酸は、増殖を阻害しないことを確認するために、別個の行に、１０μＬの接種材料、２０μＬの溶媒および１７０μＬの培地（試験化合物なし）を含有させた。
【０１６３】
プレートを重ね、嫌気ボックスにＧａｓＰａｋサシェ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｌｏｔ  ５３２７５１８）を入れ、プレート上面を蓋で覆い、３５〜３７℃にてインキュベートした。マイクロプレートは、４４〜４８時間後、プレートビューワーを使用して底面から見た。各マザープレートでは、試験化合物が沈殿したことを証拠立てるため、接種されていない溶解度制御プレートを観察した。ＭＩＣを読み取り、視覚的に生物増殖を阻害した試験化合物の最低濃度として記録した。実施例１７ａおよび１７ｂから得られた結果は、以下の表４で要約されている。
【０１６４】
【表５】
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【０１６５】
１７ｃ：Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａｅｃｉｕｍに対するＭＩＣ９０測定
ブロス微量希釈の感受性アッセイは、ＣＬＳＩ文書Ｍ７−Ａ１０で、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）により記載されている手順に従った。
【０１６６】
以下の細菌分離株を試験した。
【０１６７】
【表６】
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【０１６８】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａｅｃｉｕｍコロニーを、ＴＳＡ（トリプトンソイ寒天培地；ｃａｔ．Ｎ．ＰＯ５０１２Ａ−ＯＸＯＩＤ）で増殖させ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓコロニーを、ＴＳＡＳＢ（（ＴＳＡ）寒天＋５％ヒツジ血液；ｃａｔ．Ｎ．ＰＢ５０１２Ａ−オキソＩＤ）で増殖させた。接種材料は、周囲空気中で、３５±２℃にて１８から２４時間インキュベートした寒天プレートから選択される、単離したコロニーの直接生理食塩水懸濁液を作ることにより調製した。懸濁液を調整して、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ濁度標準（１から２×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ））に等しい濁度を得、１５分以内にブロス中で２００倍に希釈した。（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａｅｃｉｕｍをＣＡＭＨＢ：Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  ２，Ｃａｔｉｏｎ−Ａｄｊｕｓｔｅｄ（ｃａｔ．Ｎ．９０９２２  Ｆｌｕｋａ）で希釈し、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓをＣＡＭＨＢ＋２．５％溶血ウマ血液中で希釈した。すべてのブロスは、０．００２％ポリソルベート８０を含有した。
【０１６９】
１μＬの試験化合物（１００％  ＤＭＳＯ中に望ましい試験濃度の１００×）を含有する９６ウェルプレートを調製し、化合物を、８種の最終濃度、すなわち１６μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬおよび０．１２５μｇ／ｍＬで試験した。１００μＬのブロス希釈物を各ウェルプレート中に分注して、プレートにおいて、約５×１０５  ＣＦＵ／ｍＬの最終細菌濃度を得た。プレートを、周囲空気中で、３５±２℃にて２０時間インキュベートした。
【０１７０】
個々の分離株それぞれのＭＩＣは、微量希釈ウェルにおいて、生物の増殖を、裸眼で検出されるように完全に阻害した試験化合物薬剤の最低濃度と定義した。各種に対するＭＩＣ９０は、この種の試験される分離株の９０％の増殖を完全に阻害するのに必要とされる濃度として判定した。上の細菌６種に対する化合物５および７０〜７５のＭＩＣ９０値を得、表５に要約した。
【０１７１】
【表７】
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【０１７２】
表５で示されているように、本発明の化合物５および７０〜７５は、［Ａｒｇ１０］テイクソバクチンまたは［Ｌｙｓ１０］テイクソバクチンより低いＭＩＣ９０を示した。化合物５および７０〜７５は、天然化合物テイクソバクチンと同様のＭＩＣ９０を示したが、これらの細胞毒性は、以下の実施例１８で実証されているように、テイクソバクチンより低かった。
【０１７３】
実施例１８：哺乳類細胞株の細胞毒性アッセイ
哺乳類細胞株ＨｅｐＧ２（ＥＣＡＣＣ（８５０１１４３０）からのヒト肝細胞癌）に対する細胞毒性について化合物を試験した。Ｈｅｐ  Ｇ２細胞は、９６ウェルプレートに、１００μｌ培地（２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％非必須アミノ酸および１０％ウシ胎仔血清を補充した最少必須培地（Ｇｉｂｃｏ  ２１０９０））中７５００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％  ＣＯ２にて２０時間インキュベートした。最終濃度の２×で試験化合物またはＤＭＳＯ（対照の場合）を含有する１００μＬの新しい培地を添加し、３７℃、５％  ＣＯ２にて４８時間インキュベートした。プレートにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。このインキュベーションの終わりに、Ｈ２Ｏ（最終的にウェル中０．５ｍｇ／ｍｌ）中の２０μｌのＭＴＴ（チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド）５ｍｇ／ｍｌ溶液を、すべてのウェルに添加した。細胞を、ＭＴＴと、３７℃、５％  ＣＯ２にて４時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭＴＴを含有する培地を除去し、２００μｌのＤＭＳＯを各ウェル中に添加し、プレートを振とう機に５分間かけた。吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダーにて５７０ｎｍで読み取った。比吸光度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａ５７０）は、空のウェルの平均吸光度値（ＨｅｐＧ２細胞なし）を各ウェルのものから引くことにより計算した。対照値は、細胞を含有するウェルから判定し、培地＋１％  ＤＭＳＯのみ（試験化合物なし）で処理した。％生存能力を
（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａ５７０試験化合物／Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａ５７０対照）×１００
として計算した。
【０１７４】
結果は、以下の表６で要約されている。表６で示されているように、本発明の化合物は、天然化合物テイクソバクチンよりも低い細胞毒性を示した。
【０１７５】
【表８】
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【０１７６】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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