(57)【要約】本発明は、自己免疫障害、肝疾患、腸疾患、腎疾患、がん、及びＦＸＲが役割を担っている他の疾患の治療に有用なＦＸＲの活性化剤であって式（Ｉ）：2020534275.tif 000118（式中、Ｌ１、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３については本明細書中に記載されている）を有する当該活性化剤に関する。【選択図】なし
2020534275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化８５】
2020534275.tif 000105
（式中、
Ｘ１またはＸ２の一方はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ−）Ｒｘであり、他方はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、Ｙ１及びＹ４のうちの一方はＲ３で置換されており、他方は環Ａで置換されており、
Ｒｘは
【化８６】
2020534275.tif 000106
であり、
Ｒｙは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは任意選択的にハロゲンまたはアルコキシで置換されており、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｌ２は、結合、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキルまたはＣＮであり、前記シクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ９で置換されており、
あるいは、Ａがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたスピロシクロアルキル環を形成しており；またはＡがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成しており；またはＡがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、非隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成しており；またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、非隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており；任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環；またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ＋（Ｒ６ｆ）３、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールは任意選択的にＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換されており、
各Ｒ５は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｄは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、ＣＯＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ−アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｅは、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｆは、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ６ｇは、Ｈ、または任意選択的に−Ｏ−ＣＯ−アルキルで置換されたアルキルであり、
各Ｒ７は、出現毎に独立して、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、
各Ｒ８は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
各Ｒ９は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
ｐは１または２である）、
またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化８７】
2020534275.tif 000107
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。
【請求項３】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）：
【化８８】
2020534275.tif 000108
【化８８】
2020534275.tif 000109
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項４】
式（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩｃ１）もしくは（ＩＩｄ１）：
【化８９】
2020534275.tif 000110
【化８９】
2020534275.tif 000111
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ａが（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがシクロヘキシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたはＣＮで任意選択的に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、１つまたは２つの５員または６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む無置換ヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、１つまたは２つの５員または６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含んでおりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシで置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ハロゲンで置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）もしくは（ＩＩＩｄ）：
【化９０】
2020534275.tif 000112
【化９０】
2020534275.tif 000113
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１７】
式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）もしくは（ＶＩＩｇ）：
【化９１】
2020534275.tif 000114
【化９１】
2020534275.tif 000115
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１８】
式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）もしくは（ＶＩＩＩｄ）：
【化９２】
2020534275.tif 000116
【化９２】
2020534275.tif 000117
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１９】
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−２）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，６−ジフルオロ安息香酸（Ｉ−３）、
６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−４）、
５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−５）、
５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸（Ｉ−６）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−７）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−８）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−９）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１０）、
４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１１）、
４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１２）、
４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸（Ｉ−１３）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１４）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１５）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１６）、
４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１７）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１８）、
４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１９）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２０）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）スルホニル］ベンズアミド（Ｉ−２１）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２２）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２３）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２４）、
５−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピコリンアミド（Ｉ−２５）、
４−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２６）、
４−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２７）、
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２８）、
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロベンズアミド（Ｉ−２９）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３０）、
４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３１）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３２）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３３）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３４）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３５）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３６）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３７）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３８）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３９）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝シクロブタン−１−カルボン酸（Ｉ−４０）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−４１）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−４２）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ−４３）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−４４）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ−４５）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−４６）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−４７）、
４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−４８）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−４９）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５０）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５１）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−５２）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−５３）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−５４）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−５５）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−５６）、
４−シクロプロポキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５７）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５８）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５９）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６０）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６１）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６２）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６３）、
４−シクロプロポキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６４）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６５）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６６）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６７）、
４−シクロブチル−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６８）
４−シクロペンチル−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６９）、及び
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−７０）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を調節する方法。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化させる方法。
【請求項２３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が役割を担っている疾患を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記疾患が肝疾患、腸疾患、腎疾患または自己免疫障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、肝内及び肝外胆汁鬱滞症、胆道閉鎖症または門脈圧亢進症（ＰＡＨ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記腸疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、回腸嚢炎、セリアック病または胆汁酸性下痢である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記腎疾患が線維性腎疾患または糖尿病性腎症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記自己免疫障害が、炎症性腸疾患、自己免疫性肝疾患（ＰＢＣ、ＰＳＣ）、自己免疫性肝炎または多発性硬化症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、粥状動脈硬化、胆道閉鎖症、バイラー病、胆石疾患、高脂血症、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、大腸癌、大腸腺腫、回腸腺腫、腎臓癌、食道癌、肥満、２型真性糖尿病または胃癌である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月１４日に出願された米国仮出願第６２／５５８，８５８号に基づく優先権を主張するものである。これをもって参照により、上に言及される出願の内容全体を本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）タンパク質及びその標的遺伝子に関連する疾患または障害の治療に有用な、核内ホルモン受容体ＦＸＲの調節薬に関する。具体的には、本発明は、ＦＸＲを調節する化合物及び組成物、ＦＸＲに関連する疾患または障害を治療する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＸＲはリガンド活性化転写因子である。ＦＸＲは、リガンドと結合すると、ＤＮＡのＦＸＲ応答エレメント（ＦＸＲＥ）にモノマーとして結合するか、あるいはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体を形成してその後ＦＸＲＥと結合し、様々な標的遺伝子の転写を調節する。今日までに、胆汁酸恒常性（すなわち、ＢＡＣＳ、ＢＡＡＴ、ＢＳＥＰ、ＦＧＦ１５／１９など）、コレステロール及びリポタンパク質代謝（すなわち、アポリポタンパク質Ｃ−Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、アポリポタンパク質Ｅ、ＭＤＲ３、ヒト補体Ｃ３、ＡｐｏＡ−１、肝性リパーゼ、ＳＲＥＰＢ−１ｃ）、グルコース代謝（すなわち、ＰＥＰＣＫ、ＧＳＫ３、ＡＫＲ１Ｂ７、ＧＬＵＴ４、Ｇ６Ｐアーゼ）ならびに生体異物代謝（すなわち、ＧＳＴα３、ＧＳＴα４、ＧＳＴμ１、ＧＳＴμ３、ＳＵＬＴ１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２）を含めた広範な生理機能に関与する４０種を超えるＦＸＲ標的遺伝子が同定されている。代謝関連遺伝子の調節の他にも、近年の成果はＦＸＲを細胞性の炎症応答及び免疫応答の調節薬として同定した。ＦＸＲの活性化は、核因子κＢ（ＮＦκＢ）経路の負の調節によって抗炎症作用をもたらし得、ＮＦκＢ、及びこの経路に関連する多くの炎症促進性サイトカインの発現を減少させ得る（Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“ＦＸＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１３，３６８，１７−２９、Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ，Ａ．，“Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ｐａｒａｄｉｇｍ，”Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．，２０１０，８，ｅ００５、Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＦＸＲ：ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ，”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００８，１０８７−１０９５）。
【０００４】
ＦＸＲは、胆汁酸（ＢＡ）の合成、輸送及び代謝、ならびにＢＡが関与する多くの生理学的及び病態生理学的症状において肝要な役割を果たす。肝臓においてＦＸＲの活性化が低分子ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の発現の増加につながることが示されているが、このＳＨＰが今度は肝受容体ホモログ−１（ＬＲＨ−１）を不活性化させ、コレステロールからの一次胆汁酸の生合成の最初のステップの律速酵素であるコレステロール７アルファ水酸化酵素（ＣＹＰ７Ａ１）を阻害し、それによって胆汁酸の産生を減少させる。肝臓でのＦＸＲの活性化は、Ｎａ−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）及び有機アニオン輸送ペプチド（ＯＡＴＰ）のようなトランスポーターを下方制御して肝臓への胆汁酸の取込みを妨げることも示されている。肝臓でのＢＡの蓄積は胆汁鬱滞性関連肝損傷において枢軸的な役割を担っており、合成リガンドによるＦＸＲの薬理学的活性化は治療介入を提供することができる。
【０００５】
ＦＸＲはまた、様々な肝疾患及び腸疾患の炎症制御において重要な役割を果たすことも示されている（Ｓｈａｉｋ，Ｆ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２０１５，６４，９−２０）。ＦＸＲの活性化は、原型的な炎症促進シグナル伝達経路であるＮＦκＢ経路を抑制し、肝要なサイトカイン、例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１β及びＩＬ−６の発現を阻害することが示されている。ＦＸＲノックアウトマウスの結腸では炎症促進性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＦＮγ）及び線維症促進遺伝子（すなわち、コラーゲンα１、ＴＩＭＰ−１及びαＳＭＡ）の両方の発現増加が認められ、腸管免疫及び組織再構築の調節不全が示唆された。ＴＮＢＳによって誘導されるマウス炎症性腸疾患モデルにおけるＦＸＲ活性化剤によるＦＸＲの活性化は、上記サイトカインを抑制し、炎症及び線維症、ひいては大腸炎の発症に対する防御を提供することが示された（Ｖａｖａｓｓｏｒｉ，Ｐ．，“Ｔｈｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ｉｓ  ａ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，６２５１−６２６１）。さらに、胆汁鬱滞性肝損傷（胆管結紮）のラットモデルにおけるＦＸＲアゴニストによる治療はＮＫ細胞及びＩＮＦγの発現を減少させ、腸炎の軽減、腸管内細菌の生体内移行の軽減、及び腸管バリア機能の全体的改善につながった（Ｖｅｒｂｅｋｅ，Ｌ．，“Ｔｈｅ  ＦＸＲ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｇｕｔ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ｒａｔｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１５，１８５，４０９−４１９）。
低分子活性化剤によるＦＸＲの活性化は、胆汁酸関連障害、代謝症候群、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性自己免疫疾患、クローン病、多発性硬化症、粥状動脈硬化、肝臓癌及び結腸癌ならびに他の障害を含めた様々な疾患に対する治療法となる可能性を有する。しかしながら、既知のＦＸＲ活性化剤は、毒性、治療を制限する有害作用、及び他の問題を示した。これらの理由から、新規かつ有力な低分子ＦＸＲ活性化剤が必要とされ続けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“ＦＸＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１３，３６８，１７−２９
【非特許文献２】Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ，Ａ．，“Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ｐａｒａｄｉｇｍ，”Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．，２０１０，８，ｅ００５
【非特許文献３】Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＦＸＲ：ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ，”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００８，１０８７−１０９５
【非特許文献４】Ｓｈａｉｋ，Ｆ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２０１５，６４，９−２０
【非特許文献５】Ｖａｖａｓｓｏｒｉ，Ｐ．，“Ｔｈｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ｉｓ  ａ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，６２５１−６２６１
【非特許文献６】Ｖｅｒｂｅｋｅ，Ｌ．，“Ｔｈｅ  ＦＸＲ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｇｕｔ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ｒａｔｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１５，１８５，４０９−４１９
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物：
【化１】
2020534275.tif 000003
（式中、
Ｘ１またはＸ２の一方はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ−）Ｒｘであり、他方はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、Ｙ１及びＹ４のうちの一方はＲ３で置換されており、他方は環Ａで置換されており、
Ｒｘは
【化２】
2020534275.tif 000004
であり、
Ｒｙは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、上記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは任意選択的にハロゲンまたはアルコキシで置換されており、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｌ２は、結合、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキルまたはＣＮであり、当該シクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ９で置換されており、
あるいは、Ａがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたスピロシクロアルキル環を形成しており；またはＡがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成しており；またはＡがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、非隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成しており；またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、非隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ＋（Ｒ６ｆ）３、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、上記アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールは任意選択的にＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換されており、
各Ｒ５は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｄは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、ＣＯＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ−アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｅは、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｆは、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ６ｇは、Ｈ、または任意選択的に−Ｏ−ＣＯ−アルキルで置換されたアルキルであり、
各Ｒ７は、出現毎に独立して、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、
各Ｒ８は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
各Ｒ９は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
ｐは１または２である）、
またはその塩が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを活性化させる方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、肝疾患を治療する方法に関する。方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、腸疾患を治療する方法に関する。方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、腎疾患を治療する方法に関する。方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、自己免疫障害を治療する方法に関する。方法は、自己免疫障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、がんを治療する方法に関する。方法は、がんの治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含んでいてもよい。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを活性化させることに関連する疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、肝疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、腸疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、腎疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、自己免疫障害を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを活性化させることに関連する疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、肝疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、腸疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、腎疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、自己免疫障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、がんの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００３１】
本発明はさらに、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんを含むがこれらに限定されないＦＸＲの調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、上記疾患または障害のうちの少なくとも１つに罹患している患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、当該方法を提供する。
【００３２】
本発明は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害及びがんなどの疾患の治療での治療剤であるＦＸＲの活性化剤を提供する。究極的には本発明は、ＦＸＲの調節に関連する疾患及び障害の治療のための新規な薬理学的方策を医学界に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、ＦＸＲの活性を調節することができる化合物及び組成物に関する。本発明は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害の治療、防止または改善を、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することによって行う方法を特徴とする。本発明の方法は、核内受容体ＦＸＲの活性を増大させることによって、様々なＦＸＲ依存性疾患及び障害の治療に使用され得る。ＦＸＲの活性化または調節は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害及びがんを含むがこれらに限定されない疾患の治療、防止または改善の新規な手法を提供する。
【００３４】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020534275.tif 000005
（式中、Ｌ１、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に記載のとおりである）、
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体について記載する。
【００３５】
本発明の詳細は、以下に付帯する説明の中に示されているとおりである。本明細書に記載のものと類似するまたは同等な方法及び材料を本発明の実施または試験に使用することはできるが、例示的な方法及び材料をここに記載している。本発明の他の特徴、目的及び利点は説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。明細書及び別記の特許請求の範囲において単数形には複数形が含まれており、但し、そうでないことが文脈から明らかに示される場合を除く。特段の規定がない限り、本明細書中で使用する全ての科学技術用語は本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての特許及び刊行物は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【００３６】
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つまたは１つより多くの（例えば、少なくとも１つの）、冠詞の文法上の対象物を指して本明細書中で使用される。例を挙げると、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は１つの要素または１つより多くの要素を意味する。
【００３７】
「及び／または」という用語は、特に指定されない限り、「及び」か「または」かのどちらかを意味して本明細書中で使用される。
【００３８】
「任意選択的に置換された」という用語は、所与の化学部分（例えばアルキル基）が（必ずではないが）他の置換基（例えばヘテロ原子）に結合している場合があることを意味すると理解される。例えば、任意選択的に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（例えば純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、上記任意選択的に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点においてハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の他の任意の置換基と結合している場合がある。このように、「任意選択的に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有してはいるものの、必ずしも何らかのさらなる官能基を有しているとは限らない、ということを意味する。記載された基の任意選択的な置換に用いられる好適な置換基としては、限定されないが、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。「任意選択的に置換された」は、本明細書中で使用される場合、置換されているかまたは無置換であることを指し、この意味は以下に記載される。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、「置換された」という用語は、明示された基または部分が１つ以上の好適な置換基を保有することを意味し、ここで、置換基は、明示された基または部分の１つ以上の位置に連結されているものであり得る。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルがアリールの１つの原子に結合によって、またはアリールとの縮合及び２つ以上の共通原子の共有によって、連結されていることを示し得る。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「無置換の」という用語は、明示された基が置換基を保有していないことを意味する。
【００４１】
特に明確に規定していない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式の基を含めた芳香族環を１〜３個有する環式の芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香族環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香族環は単一の点で繋がっていることもあるし（例えばビフェニル）、または縮合していることもある（例えばナフチル）。アリール基は、任意の結合点において１つ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基で任意選択的に置換されていることがある。例示的な置換基としては、限定されないが、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。さらに、本明細書において定義されるアリール基は、２つの縮合環を含有する場合、不飽和または部分不飽和環と縮合していることもあるし、または完全飽和環と縮合していることもある。これらのアリール基の例示的な環系としては、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられる。
【００４２】
特に明確に規定していない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有し残りの環原子がＣである、環原子数５〜２４個の一価の単環式芳香族ラジカル、または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書において定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるものである二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チ���ジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられる。さらに、本明細書において定義されるヘテロアリール基は、２つの縮合環を含有する場合、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する不飽和または部分不飽和環と縮合していることもあるし、またはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する完全飽和環と縮合していることもある。これらのヘテロアリール基の例示的な環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。
【００４３】
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４４】
「アルキル」は、単独で、あるいは他の基と組み合わさって（例えば、アルコキシ、ハロアルキルなど）、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和、（完全または部分）不飽和炭化水素を指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。一実施形態では、「アルキル」は完全飽和である。
【００４５】
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」を含有し１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和または（完全または部分）不飽和炭化水素、例えば、−Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基が挙げられる。一実施形態では、「アルコキシ」は完全飽和である。
【００４６】
「アルコキシアルコキシ」は、本明細書において定義されるアルコキシ基がアルコキシ基で置換されたもの、例えば、−Ｏ（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を指す。アルコキシアルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシメトキシまたはエトキシメトキシが挙げられる。
【００４７】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は鎖中に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は非共役である場合もあるし、別の不飽和基と共役している場合もある。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は無置換である場合もあるし、または置換されている場合もある。本明細書において定義されるアルケニルは、直鎖型または分岐型であり得る。
【００４８】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は鎖中に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は無置換である場合もあるし、または置換されている場合もある。
【００４９】
「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和または（完全または部分）不飽和非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニル、及びそれらの誘導体が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は縮合している場合もあるし（例えばデカリン）、または架橋している場合もある（例えばノルボルネン）。一実施形態では、「シクロアルキル」は完全飽和である。
【００５０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素または硫黄から選ばれるヘテロ原子とを含有する単環式または多環式環であり、その環の炭素またはヘテロ原子の中で共有された非局在化π電子（芳香族性）が存在していない、単環式または多環式環である。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１つもしくは２つの４〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むか、またはヘテロアリールを含む。ヘテロシクロアルキル環構造は１つ以上の置換基で置換されていることもある。ヘテロシクリル環の例としては、限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル及びホモトロパニルが挙げられる。一実施形態では、「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は完全飽和である。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、上に定義されるアルキル基であって、１つ以上の−ＯＨ基で置換されている、当該アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。一実施形態では、「ヒドロキシアルキル」は完全飽和である。
【００５２】
本明細書中で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されたものを指す。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。一実施形態では、「ハロアルキル」は完全飽和である。
【００５３】
本明細書中で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるアルコキシ基が１つ以上のハロゲンで置換されたものを指す。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられる。一実施形態では、「ハロアルコキシ」は完全飽和である。
【００５４】
本明細書中で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に繋げられた炭素原子を有する置換基、例えばＣ≡Ｎを意味する。
【００５５】
本明細書中で使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。
【００５６】
「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は、両方の環が単一原子によって連結された、炭素性の二環式環系を意味する。環の大きさ及び性質は異なる場合もあるし、または大きさ及び性質が同一である場合もある。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンが挙げられる。スピロ環の一方または両方の環が別の炭素環、複素環、芳香族または複素芳香族環と縮合している場合がある。スピロ環中の炭素原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換されている場合がある。（Ｃ３−Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の１つ以上がヘテロ原子で置換されている場合がある。一実施形態では、「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は完全飽和である。
【００５７】
「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」という用語は、環の少なくとも１つが複素環になっている（例えば、環の少なくとも１つがフラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）スピロ環を意味するものと理解される。一実施形態では、「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」は完全飽和である。
【００５８】
本明細書において定義する場合、「ＧＷ４０６４」は、以下の構造を有するＦＸＲアゴニスト化合物である。
【化４】
2020534275.tif 000006
【００５９】
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される不定の化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、限定されないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＡｃＯＨが挙げられる。水を溶媒分子とする溶媒和物は典型的には水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、及び不定量の水を含有する組成物が含まれる。
【００６０】
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが物理的及び／または化学的特性が異なる化合物を指す。構造差は、構成（幾何異性体）、または偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体については、式（Ｉ）の化合物は１つ以上の非対称炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物として及び個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして現れ得る。
【００６１】
本発明には、有効量の開示化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含まれる。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、ヒュームレート、フィウナレート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチルナイトレート、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００６２】
「患者」または「対象」は哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルである。
【００６３】
「有効量」は、化合物に関連して用いられる場合、本明細書に記載の対象の疾患を治療または防止するのに有効な量である。
【００６４】
「担体」という用語は、本明細書中で使用される場合、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、ある組織または体の一部から別の組織または対象の体の一部へと薬剤を運搬または輸送するのに関与する材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。
【００６５】
対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症候を好転させることを指す。治療することには、障害を治癒させること、好転させること、または少なくとも部分的に改善することが含まれる。
【００６６】
「障害」という用語は、特に示されていない限り、疾患、症状または病気という用語を意味して本明細書中で使用され、それらと交換可能に使用される。
【００６７】
本明細書中で使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示化合物または開示化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与することか、対象の体内で等価な量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類縁体または化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与することかのどちらかを指す。
【００６８】
本明細書中で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝手段によって（例えば加水分解によって）開示化合物に変換されることができる化合物を意味する。
【００６９】
「自己免疫疾患」という用語には、以下の自己免疫疾患：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫性粥状動脈硬化、自己免疫性尿崩症、自己免疫性胃潰瘍、自己免疫性肝炎、自己免疫性間質性膀胱炎、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性血管炎、ベーチェット病、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、慢性活動性肝炎、真性糖尿病、多発性硬化症、ＰＢＣ、原発性胆汁性肝硬変、原発性糸球体腎炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎及び血管炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
「腎疾患」という用語には、以下の腎疾患：線維性腎疾患及び糖尿病腎症が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
「肝疾患」という用語には、以下の肝疾患：原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、肝内及び肝外胆汁鬱滞症、門脈圧亢進症（ＰＡＨ）、肥満ならびに２型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
「腸疾患」という用語には、以下の腸疾患：炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、回腸嚢炎、セリアック病及び胆汁酸性下痢が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
「がん」という用語には、以下のがん：肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、大腸癌、大腸腺腫、回腸腺腫、腎臓癌、食道癌、胃癌、胃癌、結腸癌、消化管間質癌、胆管癌、腎臓癌、乳癌及びバレット食道ならびにそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明は、ＦＸＲタンパク質または受容体の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用となる、ＦＸＲを活性化させることができる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。本発明はさらに、ＦＸＲを活性化させるのに有用な化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００７５】
本発明は、ＦＸＲタンパク質の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用となる、ＦＸＲを活性化させることができる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。本発明はさらに、ＦＸＲを活性化させるのに有用な化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【００７６】
一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）の構造：
【化５】
2020534275.tif 000007
（式中、
Ｘ１またはＸ２の一方はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ−）Ｒｘであり、他方はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、Ｙ１及びＹ４のうちの一方はＲ３で置換されており、他方は環Ａで置換されており、
Ｒｘは
【化６】
2020534275.tif 000008
であり、
Ｒｙは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、上記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは任意選択的にハロゲンまたはアルコキシで置換されており、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｌ２は、結合、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキルまたはＣＮであり、当該シクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ９で置換されており、
あるいは、Ａがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたスピロシクロアルキル環を形成しており；またはＡがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成しており；または隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成しており；またはＡがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、非隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成しており；またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、非隣接原子上にあるときのＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており；任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環；またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、上記アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールは任意選択的にＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換されており、
各Ｒ５は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｄは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、ＣＯＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ−アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｅは、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｆは、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ６ｇは、Ｈ、または任意選択的に−Ｏ−ＣＯ−アルキルで置換されたアルキルであり、
各Ｒ７は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、
各Ｒ８は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
各Ｒ９は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｐは１または２である）、
またはその塩を有する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）
【化７】
2020534275.tif 000009
（式中、
Ｘ１またはＸ２の一方はＮＲｘであり、他方はＣＨ２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、Ｙ１及びＹ４のうちの一方はＲ３で置換されており、他方は環Ａで置換されており、
Ｒｘは
【化８】
2020534275.tif 000010
であり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｌ２は、結合、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、
Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＣＮであり、当該シクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ９で置換されており、
あるいは、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成しており；または同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており；または隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成しており；または隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成しており；またはＡがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環を形成しており；またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、出現毎に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｅは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ７は、出現毎に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、
各Ｒ８は、出現毎に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
各Ｒ９は、出現毎に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは１または２である）
を有する。
【００７８】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり、Ｘ２はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ−）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨＲｙであり、Ｘ２はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ−）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、Ｘ２はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ−）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨＲｙであり、Ｘ２はＮＲｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、Ｘ２はＮＲｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨＲｙであり、Ｘ２はＮ＋（Ｏ−）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、Ｘ２はＮ＋（Ｏ−）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲｘである。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ−）Ｒｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮ＋（Ｏ−）Ｒｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙである。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮ＋（Ｏ−）Ｒｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙである。別の実施形態では、Ｘ１はＮ＋（Ｏ−）Ｒｘであり、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣＨ２である。
【００７９】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｐである。別の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２である。別の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８０】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００８１】
上記式のいくつかの実施形態では、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、Ａは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。一実施形態では、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ａは、Ｒ７で置換されていないフェニルであり、それと同時にＲ１及びＲ２は両方ともハロゲンである。別の実施形態では、Ａは、Ｒ７で置換されていないフェニルであり、それと同時にＲ１及びＲ２は両方とも、イソオキサゾール環に関してオルト位にあるＣｌである。さらに別の実施形態では、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールであって、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールであって、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、当該ヘテロアリールである。
【００８２】
別の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールであって、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。
【００８３】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意選択的に１つ以上のＲ５で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｂは、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ５で置換された、ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｂは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ５で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、Ｂはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｂは、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ５で置換された、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは１つ以上のＲ５で置換されている。
【００８４】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、またはハロゲンである。
【００８５】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２はハロゲン、ＣＮ、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、またはハロゲンである。
【００８６】
上記式のいくつかの実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成している。
【００８７】
上記式のいくつかの実施形態では、同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一原子に結合しているときのＲ１とＲ２とが一緒になって、１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８８】
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。
【００８９】
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９０】
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換されたアリール環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になってアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲ８で置換されたアリール環を形成している。
【００９１】
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のＲ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成している。
【００９２】
上記式のいくつかの実施形態では、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲ８で置換された（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル環を形成している。
【００９３】
上記式のいくつかの実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に１〜３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１とＲ２とがそれらに結合している原子と一緒になって、１〜３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９４】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【００９５】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、当該ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキルは独立して、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むか、またはヘテロアリールを含み、当該ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールは、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、上記アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールは任意選択的にＣＯＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換されている。
【００９６】
一実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＲ６ａである。一実施形態では、Ｒ４は−アルキル−ＣＯＯＲ６ａである。別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６ａである。一実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は−アルキル−ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＳＯ２Ｒ６ｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はオキソである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅで置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキルであり、上記ヘテロシクロアルキルは任意選択的に（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅで置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、またはヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものであり、上記ヘテロアリールは任意選択的に（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６で置換されている。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、またはＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａであるか、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄであるか、または１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａであるか、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄであるか、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃであるか、または１つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａであるか、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄであるか、または１つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。別の実施形態では、ｎは４である。
【００９８】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンであるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであるか、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであるか、または１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ５はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【００９９】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたはハロゲンである。一実施形態ではＲｙはＨである。一実施形態ではＲｙはメチルである。一実施形態ではＲｙはエチルである。一実施形態ではＲｙはＣＦ３である。一実施形態ではＲｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施形態ではＲｙは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。一実施形態ではＲｙはアルコキシアルキルである。上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ａはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであるか、または１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６ａはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１００】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであるか、または１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｂは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｂはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｂはＨである。
【０１０１】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ６ｃはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｃはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであるか、または１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｃは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｃはＨである。
【０１０２】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。一実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｄは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであるか、または１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｄは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｄは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは任意選択的に１つ以上の−ＯＨで置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｄは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０１０３】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ６ｅは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、ヘテロアリールであって、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された、当該ヘテロアリールである。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｅは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、１つ以上の各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ及び−ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｅは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、１つ以上の−ＯＨで任意選択的に置換されている。別の実施形態では、Ｒ６ｅは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｆは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆはメチルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆはトリフルオロメチルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｇは、Ｈであるか、または−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意選択的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ６ｇはＨである。一実施形態では、Ｒ６ｇは、任意選択的に−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ６ｇは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１０７】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮである。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシまたはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシまたはハロゲンである。
【０１０８】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシまたはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８はハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、または−ＯＨである。
【０１０９】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシまたはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９はハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシまたは−ＯＨである。
【０１１０】
上記式のいくつかの実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、ｍは１または２である。別の実施形態では、ｍは０または１である。
【０１１１】
上記式のいくつかの実施形態では、ｐは１である。別の実施形態では、ｐは２である。
【０１１２】
上記式のいくつかの実施形態では、Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａは、フェニル、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは、フェニル、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ａは、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２．］オクタニル、またはスピロ［２．５］オクタニルである。さらに別の実施形態では、Ａはシクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．２．］オクタニルである。別の実施形態では、Ａは、ビシクロ［２．２．２．］オクタニル、またはスピロ［２．５］オクタニルである。さらに別の実施形態では、Ａは、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２．］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ａはシクロヘキシルである。さらに別の実施形態では、Ａはビシクロ［２．２．２．］オクタニルである。別の実施形態では、Ａはテトラヒドロピラニルである。
【０１１３】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンである。
【０１１４】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、無置換のヘテロアリールである。
【０１１５】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つまたは２つの５員または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで置換された、ヘテロアリールである。
【０１１６】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｂは、無置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。上記式のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意選択的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【０１１７】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｂは、ピリミジル、フラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，２−ジフルオロ−１−メチルインドリン−３−オンイル、または７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり、各Ｂは任意選択的に１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されている。
【０１１８】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的にハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、任意選択的にハロゲンで置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は無置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０１１９】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されており、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１２２】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１２５】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されている。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１２８】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３１】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３３】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３４】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されており、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３７】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１４０】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されている。
【０１４１】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１４３】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１４６】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１４９】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１５０】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されており、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１５１】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つもしくは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１５２】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１５４】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１５５】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されている。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１５７】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１５８】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６１】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１６２】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６４】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１６５】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されており、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６６】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであって１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６７】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【０１６８】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６９】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に１つ以上のＲ７で置換されており、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１７０】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されている。
【０１７１】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１７２】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１７３】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１７４】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１７５】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１７６】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【０１７７】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１７８】
別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであって、１つまたは２つの５〜７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のＲ７で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはヘテロアリールであって１つもしくは２つの５員もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に１つ以上のＲ５で置換されており、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１つ以上の各々独立してハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の構造：
【化９】
2020534275.tif 000011
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）の立体化学配置を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｂ）の立体化学配置を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｃ）の立体化学配置を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｄ）の立体化学配置を有する。
【０１８０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）の構造：
【化１０】
2020534275.tif 000012
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩａ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｂ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｃ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｄ）の構造を有する。
【０１８１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ１）〜（ＩＩｄ１）の構造：
【化１１】
2020534275.tif 000013
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩａ１）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｂ１）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｃ１）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｄ１）の構造を有する。
【０１８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｇ）の構造：
【化１２】
2020534275.tif 000014
【化１２】
2020534275.tif 000015
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩＩａ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩＩｂ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩＩｃ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩＩｄ）の構造を有する。
【０１８３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶａ）または（ＩＶｄ）の構造：
【化１３】
2020534275.tif 000016
【化１３】
2020534275.tif 000017
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＶａ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＶｂ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＶｃ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＶｄ）の構造を有する。
【０１８４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖａ）または（Ｖｄ）の構造：
【化１４】
2020534275.tif 000018
【化１４】
2020534275.tif 000019
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖａ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖｂ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖｃ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖｄ）の構造を有する。
【０１８５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩａ）または（ＶＩｄ）の構造：
【化１５】
2020534275.tif 000020
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩａ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩｂ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩｃ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩｄ）の構造を有する。
【０１８６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｄ）の構造：
【化１６】
2020534275.tif 000021
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩａ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩｂ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩｃ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩｄ）の構造を有する。
【０１８７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｄ）の構造：
【化１７】
2020534275.tif 000022
【化１７】
2020534275.tif 000023
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩＩａ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩＩｂ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩＩｃ）の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩＩＩｄ）の構造を有する。
【０１８８】
一実施形態では、化合物は、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−２）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，６−ジフルオロ安息香酸（Ｉ−３）、
６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−４）、
５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−５）、
５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸（Ｉ−６）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−７）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−８）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−９）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１０）、
４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１１）、
４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１２）、
４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸（Ｉ−１３）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１４）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１５）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１６）、
４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１７）、
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１８）、
４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１９）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２０）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）スルホニル］ベンズアミド（Ｉ−２１）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２２）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２３）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２４）、
５−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピコリンアミド（Ｉ−２５）、
４−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２６）、
４−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２７）、
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２８）、
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロベンズアミド（Ｉ−２９）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３０）、
４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３１）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３２）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３３）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３４）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３５）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３６）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３７）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３８）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３９）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝シクロブタン−１−カルボン酸（Ｉ−４０）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−４１）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−４２）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ−４３）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−４４）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ−４５）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−４６）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−４７）、
４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−４８）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−４９）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５０）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５１）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−５２）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−５３）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−５４）、
３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−５５）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−５６）、
４−シクロプロポキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５７）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５８）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−５９）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６０）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６１）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６２）、
２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６３）、
４−シクロプロポキシ−２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６４）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６５）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６６）、
２−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６７）、
４−シクロブチル−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６８）
４−シクロペンチル−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−６９）、及び
４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−７０）
からなる群から選択される。
【０１８９】
本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体として（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在していてもよい。全てのそのような互変異性体は本明細書において本発明の一部として企図されている。
【０１９０】
本発明の化合物はさらに不斉またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性体として存在していてもよい。本発明の化合物のあらゆる立体異性体、及びラセミ混合物を含めたそれらの混合物は本発明の一部を形成するものとする。加えて、本発明はあらゆる幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス体及びトランス体ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。本明細書に開示される各化合物には、当該化合物の一般構造に適合するあらゆるエナンチオマーが含まれる。化合物は、ラセミ体もしくは鏡像異性的に純粋な形態であってもよいし、または立体化学に関する他のいかなる形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する他の任意の形態について収集されたデータを反映し得る。
【０１９１】
当業者によく知られている方法、例えばクロマトグラフィー及び／または分別晶析などによって、ジアステレオマー混合物をそれらの物理化学的差異に基づいてそれらの個別のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって、エナンチオマーを分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１９２】
本発明の化合物が異なる互変異性体として存在することも可能であり、あらゆるそのような形態が本発明の範囲に包含される。また、例えば化合物のあらゆるケト−エノール及びイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
【０１９３】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲に含まれる塩、溶媒和物、多形及びアイソトポログを形成していてもよい。本明細書における式の化合物に対する言及は、特に指定がない限りその塩への言及を含むものと理解される。
【０１９４】
化合物を合成する方法
本発明の化合物は、市販の出発物質からいくつかの方法で調製され得、または有機合成の分野の当業者によく知られている既知の有機、無機及び／または酵素プロセスを用いて合成され得る。例として、本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で知られている合成方法または当業者に認識されるその変化形態と一緒に用いて合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を含む。本発明の化合物は、順を追った種々の中間体の組立てを含む以下の一般スキームに概略が示されるステップによって合成され得る。出発物質は市販されており、あるいは報告された文献の中の既知の手順で、または例示されるとおりに作られる。
【０１９５】
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐ−であり、架橋型二環が２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである場合の式（Ｉ）の化合物は、以下の一般スキームＡに概略が示されているとおりに中間体１ａ、１ｂ及び１ｅを使用して調製することができる。
一般スキームＡ
【化１８】
2020534275.tif 000024
式中、Ｙ１〜Ｙ４、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は本明細書中で定義されるとおりである。
【０１９６】
塩基（すなわち水素化ナトリウム（ＮａＨ））の存在下及び溶媒中（すなわちＴＨＦ中）で、１ａに対する１ｂの求核付加によって１ｃが生成する。強酸（すなわちトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））の存在下及び溶媒中（すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）中）での中間体１ｃの脱保護（つまり、ＰＧが酸不安定基すなわちＢＯＣである場合）によって中間体１ｄが得られる。あるいは、ＰＧがカルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）である場合の中間体１ｃをパラジウム触媒（すなわち炭素上のパラジウム）、水素ガスの存在下、及び溶媒中（すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）中）で脱保護することによっても中間体１ｄが得られる。触媒量のパラジウム触媒及び配位子（すなわち酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）及び１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ））ならびに無水酢酸を溶媒中、例えばＤＭＦ中で高温で使用して１ｄを、試薬１ｅのＲ４が任意選択的に保護された１ｅとカップリングさせることによって、中間体１ｆが生成する。中間体１ｆの脱保護によって式（Ｉ）の所望の生成物１ｇが生成する。Ｎが保護された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オールを中間体１ｂの代わりに使用することによって、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが６位に結合している式（Ｉ）の類縁化合物を一般スキーム１に記載のとおりに合成することもできる。
【０１９７】
Ｙ１がＣ−Ｒ３であり、Ｙ２がＣＨであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮ−Ａであり、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４が本明細書中で定義されるとおりであり、Ｒ３ｂがアルキル基であり、Ｘがハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または別の好適な脱離基（すなわちメシラート）であり、ＰＧが保護基（すなわちカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ））である本発明の化合物は、中間体ｇ１ａ〜ｇ１ｆ、ｇ１ｇ１、ｇ１ｇ２、ｇ１ｈ１、ｇ１ｈ２、ｇ１ｉ１、ｇ１ｉ２、ｇ１ｊ、ｇ１ｋ１及びｇ１ｋ２を使用して一般スキーム２に記載の手順によって調製され得る。
【０１９８】
一般スキーム１
【化１９】
2020534275.tif 000025
室温で、または任意選択的に高温でβ−置換−α−ケトエステルｇ１ａをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合させることによって中間体エナミノンｇ１ｂが生成する。中間体ｇ１ｂは、酸を触媒として容易にビニロガスなジメチルアミンのヒドラジンｇ１ｃによる置換を受け、続いてケト基に対する縮合を経てピラゾール−カルボキシラート中間体ｇ１ｄを形成する。還元剤（すなわち水素化アルミニウムリチウム）によるｇ１ｄのエステル官能基の還元によってアルコール中間体ｇ１ｅが生成する。塩素化剤（すなわちベンゾトリアゾールの存在下での塩化チオニル）、臭素化剤（すなわちトリフェニルホスフィンの存在下でのＣＢｒ４）及びまたはヨウ素化剤（すなわちメチルトリフェニルホスフィンヨージド）を溶媒中（すなわち、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ中）で使用して、アルコールｇ１ｅは、対応するハライドｇ１ｆに変換される。塩基性条件（すなわちＮａＨ）の下で溶媒中（すなわちＤＭＦ中）、室温またはそれ未満（時として高温を必要とする場合がある）で、保護された５−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ１または６−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ２はハライド中間体ｇ１ｆと反応してｇ１ｈ１かｇ１ｈ２かのどちらかを形成する。強酸（すなわちＨＣｌ）またはルイス酸（すなわちＴＭＳＩ）の存在下及び溶媒中（すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）中）での中間体ｇ１ｈ１またはｇ１ｈ２の脱保護（つまり、ＰＧが酸不安定基すなわちＣｂｚである場合）によって中間体ｇ１ｉ１またはｇ１ｉ２が得られる。溶媒中、例えばトルエン中で触媒量のパラジウム触媒及び配位子（すなわち酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）及びキサントホス）ならびに弱塩基（すなわちＣｓ２ＣＯ３）を高温で使用して、ｇ１ｉ１またはｇ１ｉ２と、試薬ｇ１ｊのＲ４が任意選択的に保護されたｇ１ｊとをカップリングさせることによって、Ｒ４が保護されていない場合には式（Ｉａ）の所望の生成物が得られ、またはＲ４が保護されている場合には進歩した中間体ｇ１ｋ１もしくはｇ１ｋ２が得られる。あるいは、溶媒中（すなわち、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ中）で任意選択的に高温で塩基（すなわち、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３）で処理することによって、ｇ１ｉ１またはｇ１ｉ２と、試薬ｇ１ｊのＲ４が任意選択的に保護されたｇ１ｊとのカップリングが作用して、Ｒ４が保護されていない場合には式（Ｉ）の所望の生成物が得られ、またはＲ４が保護されている場合には進歩した中間体ｇ１ｋ１もしくはｇ１ｋ２が得られる。中間体ｇ１ｋ１またはｇ１ｋ２の脱保護によって式（Ｉ）の所望の生成物が生成する。
【０１９９】
一般スキーム２
【化２０】
2020534275.tif 000026
式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ３ｂはアルキル基であり、Ｘはハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または別の好適な脱離基（すなわちメシラート）であり、ＰＧは保護基（すなわちカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ））である。
【０２００】
中間体ｇ２ａ〜ｇ２ｆ、ｇ１ｇ１、ｇ１ｇ２、ｇ２ｈ１、ｇ２ｈ２、ｇ１ｉ１、ｇ１ｉ２、ｇ１ｊ、ｇ２ｋ１及びｇ２ｋ２を使用することによって式（Ｉｂ）の目的化合物を調製する一般的な様式の概略を上記一般スキーム２に示す。銅介在条件（すなわち、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、４−ジメチルアミノピリジン）下、溶媒中（すなわちジオキサン中）でやや高い温度で４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートｇ２ａをＲ３Ｂ（ＯＨ）２でＮ−アルキル化することによって中間体ｇ２ｂが生成する。パラジウム触媒及び配位子（すなわち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｓｐｈｏｓ）の存在下で弱塩基条件（すなわちＫ３ＰＯ４）下、溶媒中（すなわちトルエン中）で高温でボロン酸ｇ２ｃをヨード−ピラゾール中間体ｇ２ｂとカップリングさせることによってピラゾールカルボキシラートｇ２ｄが得られる。一般スキーム１のステップ３及びステップ４に記載される類似する手順に従って中間体ｇ２ｄは還元及びハロゲン化の後にハライドｇ２ｆに変換される。塩基性条件（すなわちＮａＨ）下で溶媒中（すなわちＤＭＦ中）、室温またはそれ未満（時として高温を必要とする場合がある）で、保護された５−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ１または６−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ２はハライド中間体ｇ２ｆと反応してｇ２ｈ１かｇ２ｈ２かのどちらかを形成する。強酸（すなわちＨＣｌ）またはルイス酸（すなわちＴＭＳＩ）の存在下及び溶媒中（すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）中）で、中間体ｇ２ｈ１またはｇ２ｈ２の脱保護（つまり、ＰＧが酸不安定基すなわちＣｂｚである場合）によって中間体ｇ２ｉ１またはｇ２ｉ２が得られる。一般スキーム１のステップ７及びステップ８に記載される手順に従って中間体ｇ２ｉ１またはｇ２ｉ２はｇ１ｊと反応してその後に式（Ｉｂ）の所望の化合物に変換される。
【０２０１】
一般スキーム３
【化２１】
2020534275.tif 000027
式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ３ｂはアルキル基であり、Ｘはハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または別の好適な脱離基（すなわちメシラート）であり、ＰＧは保護基（すなわちカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ））である。
【０２０２】
中間体ｇ３ａ〜ｇ３ｇ、ｇ１ｇ１、ｇ１ｇ２、ｇ３ｈ１、ｇ３ｈ２、ｇ３ｉ１、ｇ３ｉ２、ｇ１ｊ、ｇ３ｋ１及びｇ３ｋ２を使用することによって式（Ｉｃ）の目的化合物を調製する一般的な様式の概略を上記一般スキーム３で示す。置換された末端アルキンｇ３ａをｎ−ブチルリチウムとそれに続くギ酸アルキルの条件の下でリチオ化してアルキニルエステルｇ３ｂを作り出す。ＴＭＳＮ３及びｔＢｕＮＯ２を溶媒中（すなわちＣＨ３ＣＮ中）で使用してアミンｇ３ｃを対応するアジドｇ３ｄに変換する。高温下、溶媒中（すなわちトルエン中）でのアルキニルエステルｇ３ｂ及びアジドｇ３ｄの環化によってトリアゾールカルボキシラートｇ３ｅが生成する。一般スキーム１のステップ３及びステップ４で用いられる類似する手順に従ってｇ３ｅの還元及びさらなるハロゲン化を行うことによってハライドｇ３ｇが生成する。塩基性条件（すなわちＮａＨ）下、溶媒中（すなわちＤＭＦ中）、室温またはそれ未満で（時として高温を必要とする場合がある）、保護された５−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ１または６−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ２はハライド中間体ｇ３ｇと反応してｇ３ｈ１かｇ３ｈ２かのどちらかを形成する。強酸（すなわちＨＣｌ）またはルイス酸（すなわちＴＭＳＩ）の存在下及び溶媒中（すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）中）で、中間体ｇ３ｈ１またはｇ３ｈ２の脱保護（つまり、ＰＧが酸不安定基すなわちＣｂｚである場合）によって中間体ｇ３ｉ１またはｇ３ｉ２が得られる。一般スキーム１のステップ７及びステップ８に記載される手順に従って中間体ｇ３ｉ１またはｇ３ｉ２はｇ１ｊと反応してその後に式（Ｉｃ）の所望の化合物に変換される。
【０２０３】
一般スキーム４
【化２２】
2020534275.tif 000028
【化２２】
2020534275.tif 000029
式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ３ｂはアルキル基であり、Ｘはハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または別の好適な脱離基（すなわちメシラート）であり、ＰＧは保護基（すなわちカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ））である。
【０２０４】
中間体ｇ４ａ〜ｇ４ｇ、ｇ１ｇ１、ｇ１ｇ２、ｇ４ｈ１、ｇ４ｈ２、ｇ４ｉ１、ｇ４ｉ２、ｇ１ｊ、ｇ４ｋ１及びｇ４ｋ２を使用することによって式（Ｉｄ）の目的化合物を調製する一般的な様式の概略を上記一般スキーム４に示す。アルデヒドｇ４ａを溶媒中（すなわちジクロロメタン中）で四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンの条件下で１，１−ジブロモビニル中間体ｇ４ｂに変換する。中間体ｇ４ｂのリチオ化及びカルボニル化によって、好適に置換された末端アルキンｇ４ｃが得られる。ｇ４ｃのリチオ化及びカルボニル化によってアルキニルエステルｇ４ｄが生成し、これが、一般スキーム１のステップ３及びステップ４で用いられる類似する手順に従って還元及びハロゲン化を受けて中間体ｇ４ｇが生成する。塩基性条件（すなわちＮａＨ）下、溶媒中（すなわちＤＭＦ中）、室温またはそれ未満で（時として高温を必要とする場合がある）、保護された５−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ１または６−ヒドロキシ−アザ−ビシクロヘプタン中間体ｇ１ｇ２はハライド中間体ｇ４ｇと反応してｇ４ｈ１かｇ４ｈ２かのどちらかを形成する。強酸（すなわちＨＣｌ）またはルイス酸（すなわちＴＭＳＩ）の存在下及び溶媒中（すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）中）で、中間体ｇ４ｈ１またはｇ４ｈ２の脱保護（つまり、ＰＧが酸不安定基すなわちＣｂｚである場合）によって中間体ｇ４ｉ１またはｇ４ｉ２が得られる。一般スキーム１のステップ７及びステップ８に記載される手順に従って中間体ｇ４ｉ１またはｇ４ｉ２はｇ１ｊと反応してその後に式（Ｉｄ）の所望の化合物に変換される。
【０２０５】
上に示される説明及び式において様々な基Ｌ１、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ及びｎ、ならびに他の変数が、特段の指定がなされる場合を除いて上に定義されるとおりであることは、理解されるべきである。さらに、合成目的に関して一般スキーム１、２及び３の化合物は、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物の一般的な合成方法論を例示するために選ばれたラジカルを有する単なる代表例である。
【０２０６】
化合物を使用する方法
本発明の別の態様は、ＦＸＲを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２０７】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２０８】
別の態様では、本発明は、ＦＸＲを活性化させる方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２０９】
別の態様では、本発明は、ＦＸＲを活性化させる方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２１０】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２１１】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２１２】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２１３】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２１４】
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関連する患者の疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２１５】
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関連する患者の疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２１６】
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２１７】
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２１８】
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２１９】
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２２０】
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２２１】
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２２２】
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２２３】
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２２４】
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、がんの治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
【０２２５】
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、がんの治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２２６】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２２７】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２２８】
別の態様では、本発明は、肝疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。本発明の別の態様は、ＦＸＲを活性化させることに関連する疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２２９】
別の態様では、本発明は、肝疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２３０】
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２３１】
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２３２】
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２３３】
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２３４】
別の態様では、本発明は、自己免疫障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２３５】
別の態様では、本発明は、自己免疫障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２３６】
別の態様では、本発明は、がんの治療、防止、抑制または除去に使用するための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２３７】
別の態様では、本発明は、がんの治療、防止、抑制または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２３８】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２３９】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
【０２４０】
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
【０２４１】
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
【０２４２】
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
【０２４３】
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
【０２４４】
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
【０２４５】
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
【０２４６】
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
【０２４７】
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
【０２４８】
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
【０２４９】
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
【０２５０】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを活性化させることに関連する疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２５１】
本発明の別の態様は、ＦＸＲを活性化させることに関連する疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２５２】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２５３】
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を担っている疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２５４】
本発明の別の態様は、肝疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２５５】
本発明の別の態様は、肝疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２５６】
本発明の別の態様は、腸疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２５７】
本発明の別の態様は、腸疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２５８】
本発明の別の態様は、腎疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２５９】
本発明の別の態様は、腎疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２６０】
本発明の別の態様は、自己免疫障害を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２６１】
本発明の別の態様は、自己免疫障害を治療するための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２６２】
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
【０２６３】
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２６４】
他の実施形態では、本発明は、肝疾患の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、ＦＸＲの活性化剤の使用に関する。
【０２６５】
他の実施形態では、本発明は、腸疾患の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、ＦＸＲの活性化剤の使用に関する。
【０２６６】
他の実施形態では、本発明は、腎疾患の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、ＦＸＲの活性化剤の使用に関する。
【０２６７】
他の実施形態では、本発明は、自己免疫障害の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、ＦＸＲの活性化剤の使用に関する。
【０２６８】
他の実施形態では、本発明は、がんの治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、ＦＸＲの活性化剤の使用に関する。
【０２６９】
本発明はまた、ＦＸＲが役割を担っている疾患または症状の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品であって式（Ｉ）の化合物を含む当該医薬品の調製のための、ＦＸＲの活性化剤の使用に関する。
【０２７０】
別の態様では、本発明は、ＦＸＲによって媒介される疾患または症状を治療、防止、抑制または除去するための医薬品であって式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む当該医薬品の製造のための方法に関する。
【０２７１】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、疾患または症状は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんからなる群から選択される。他の実施形態では、疾患は、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、粥状動脈硬化、胆道閉鎖症、バイラー病、胆石疾患、高脂血症、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、大腸癌、大腸腺腫、回腸腺腫、腎臓癌、食道癌、肥満、２型真性糖尿病及び胃癌を含むがこれらに限定されない任意の疾患であり得る。
【０２７２】
本発明の実施形態のいずれかにおいて、肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、肝内及び肝外胆汁鬱滞症、胆道閉鎖症、門脈圧亢進症（ＰＡＨ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、急性非代償性肝不全、肝腎症候群ならびに肝性脳症を含むがこれらに限定されない任意の肝疾患であり得る。一実施形態では、肝疾患はＮＡＳＨである。一実施形態では、肝疾患はＮＡＦＬＤである。一実施形態では、肝疾患はＮＡＳＨであり、本発明の化合物は抗炎症剤または抗線維化剤と組み合わせて投与される。
【０２７３】
本発明の実施形態のいずれかにおいて、腸疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、回腸嚢炎、セリアック病及び胆汁酸性下痢を含むがこれらに限定されない任意の腸疾患であり得る。
【０２７４】
一実施形態では、疾患は、タイトジャンクション機能不全によって媒介される腸管透過性疾患、障害または症状である。一実施形態では、疾患、障害または症状は、胃潰瘍、感染性下痢、過敏性腸症候群、機能性消化管疾患（ＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｍ、感染後ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＣＤ、ＵＣ）、セリアック病（Ｃｅｌｉａｃ’ｓ）、（大腸）がん、腸管壁浸漏症候群、嚢胞性線維症の消化管症状出現、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎または壊死性腸炎である。
【０２７５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の疾患、障害または症状のうちの１つを治療するために使用される：アレルギー、例えば、アトピー、食物アレルギー；感染症、例えば呼吸器感染症；急性炎症、例えば、敗血症、ＳＩＲＳ、ＭＯＦ）；慢性炎症、例えば関節炎；肥満に起因する代謝疾患、例えば、ＮＡＳＨ、糖尿病、Ｔ１Ｄ／Ｔ２Ｄ、ＣＶＤ；腎疾患、例えば、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患；心疾患、例えば、心不全、鬱血性心不全；肝疾患、例えば、肝硬変、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、脂肪症、ＰＳＣ、ＰＢＣ、門脈圧亢進症；自己免疫疾患、例えば、１型糖尿病、セリアック病、多発性硬化症、ＩＢＤ、強直性脊椎炎、ＲＡ、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーグレン症候群、白斑、甲状腺炎、血管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹（皮疹）及びレイノー症候群；神経学的な例えば統合失調症、自閉スペクトラム障害、多発性硬化症、肝性脳症；ならびに慢性アルコール中毒。
【０２７６】
本発明の実施形態のいずれかにおいて、腎疾患は、線維性腎疾患及び糖尿病性腎症を含むがこれらに限定されない任意の腎疾患であり得る。
【０２７７】
本発明の実施形態のいずれかにおいて、自己免疫障害は、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））及び多発性硬化症を含むがこれらに限定されない任意の自己免疫障害であり得る。
【０２７８】
本発明の実施形態のいずれかにおいて、がんは、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、大腸癌、大腸腺腫、回腸腺腫、腎臓癌、食道癌または胃癌からなる群から選択されるがんを含むがこれらに限定されない任意のがんであり得る。
【０２７９】
別の実施形態では、本発明は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんを含むがこれらに限定されない疾患の治療のために使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２８０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体はさらに賦形剤、希釈剤または界面活性剤を含んでいてもよい。一実施形態では、ＦＸＲが役割を担っている肝疾患、腸疾患、腎疾患または自己免疫障害を含めた疾患または障害を治療する方法であって、上記疾患または障害のうちの少なくとも１つに罹患している患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、当該方法が提供される。
【０２８１】
ＦＸＲを活性化させる、本発明の化合物または組成物の１つの治療的用途は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんに罹患している患者または対象に治療を提供することである。
【０２８２】
開示される本発明の化合物は、障害を治療もしくは防止する及び／または対象におけるその進展を防止するのに有効な量で投与され得る。
【０２８３】
開示される化合物の投与は治療剤のための任意の投与形態によって成し遂げることができる。これらの形態としては、全身または局部投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、頬側、直腸または局所投与形態が挙げられる。
【０２８４】
意図する投与形態に応じて、開示される組成物は固形、半固形または液体の剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、持続放出性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁液または類似するものなどであり得、時として、単回投薬量であり得、従来の薬務に合致するものであり得る。同様にそれらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で、及び薬学分野の当業者によく知られている形態を用いたあらゆる形態で、投与され得る。
【０２８５】
例示的な医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む錠剤及びゼラチンカプセル剤であり、当該担体としては例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセライド油、例えば水素化もしくは部分水素化植物油またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、紅花油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡまたはそれらのエステルもしくはトリグリセライドまたはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシン；ｂ）錠剤にも使用される潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／またはポリエチレングリコール；ｃ）所望により使用される結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、蝋及び／またはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸着剤、着色剤、着香剤及び甘味剤；ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ−１２、カプテックス３５５、ゲルシア、ビタミンＥ  ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤；及び／またはｇ）化合物の吸収を増大させる薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００が挙げられる。
【０２８６】
液体、特に注射剤の組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製され得る。例えば、開示される化合物を、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール及び類似するものなどの中に溶解させるかまたはそれと混合することによって注射用等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
【０２８７】
ポリアルキレングリコール、例えばプロピレングリコールを担体として使用して、開示される化合物を、脂肪性乳剤または懸濁液から調製され得る坐剤として製剤化することもできる。
【０２８８】
開示される化合物を小型単層小胞、大型単層小胞及び多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する種々のリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、これをもって参照により全体が援用される米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように、脂質成分の膜を薬物の水溶液で水和させて、薬物をカプセル封入している脂質層を形成する。
【０２８９】
開示される化合物に結合させた個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても、開示される化合物を送達することができる。開示される化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーに、開示される化合物を結合させることができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合で結合していない。
【０２９０】
皮下、筋肉内または静脈内への注射及び輸注のためには一般的に非経口注射剤投与が用いられる。注射剤は、液体溶液か懸濁液かのどちらかとしての従来の形態で、または注射前に液体中に溶解させるのに適した固体形態で調製され得る。
【０２９１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体はさらに賦形剤、希釈剤または界面活性剤を含んでいてもよい。
【０２９２】
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製され得、本発明の医薬組成物は重量表示または体積表示で約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有し得る。
【０２９３】
開示される化合物を使用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する症状の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；及び採用する特定の開示される化合物を含めた様々な因子に応じて選択される。通常の技能を有する医師または獣医師であれば、症状の進行を防止、対抗または阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０２９４】
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために用いられる場合、症状を治療するのに必要な開示される化合物の約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。生体内または試験管内での使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００もしくは５０００ｍｇの、または列挙される用量のうちの１つの量から別の量までの範囲の、開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、刻み目を入れることができる錠剤の形態である。
【実施例】
【０２９５】
本発明を以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示するが、これらは、本発明の範囲または趣旨において本明細書に記載の特定の手順に限定するとみなされるべきでない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供されていること、及びそれによる本発明の範囲の限定が意図されていないことは理解されるべきである。さらに、他の様々な実施形態、改変形態、ならびに本発明の趣旨及び／または別記の特許請求の範囲から逸脱せず自ずと当業者に示唆され得るそれらの均等物を用いてもよいことは理解されるべきである。
【０２９６】
分析方法、材料及び機器
特に言及しない限り、試薬及び溶媒は、商業的提供元から受け取ったそのままで使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ分光計、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計によって得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示され、カップリング定数Ｊはヘルツで示される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または溶媒ピークを内部標準として使用した。特に規定されていない場合、純度及び低分解能質量分析データは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣシステムをＳｕｒｖｅｙｏｒフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出及びＴｈｅｒｍｏ  ＬＣＱ  Ｆｌｅｅｔ（商標）イオントラップ質量分析計と共に使用して測定した。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ミクロン、ｈｙｄｒｏ−ＲＰ８０Ａ、３０×２．０ｍｍ、流速：０．５００ｍＬ／分、溶媒Ａ（水＋０．１％ギ酸）、溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）、勾配：ｔ＝０でＢを２％とし、３分にはＢが９５％となり、３．３分にはＢが９５％となるようにする。
【０２９７】
以下の実施例及び本明細書中の他のどこかで使用される略語は次のとおりである。
【表６−１】
2020534275.tif 000030
【表６−２】
2020534275.tif 000031
【０２９８】
実施例１：中間体。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−１）、及び（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−ベンジル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩（Ｃ−２）
【化２３】
2020534275.tif 000032
【０２９９】
ステップ１。（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−１ｂ）
窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（２．１５ｇ、５６．６５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で撹拌しながら（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン  Ｃ−１ａ（５ｇ、４５．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を２３℃で３時間撹拌し、その後、６０℃で２４時間継続した。室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５０ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（９．１ｇ、８９．９３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、続いてクロロギ酸ベンジル（１１．７５ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。反応混合物を２３℃で４８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内でＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００からＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒を除去することによって（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−１ｂを５．６ｇ（５３％）の淡黄色の油として得た。
【０３００】
ステップ２。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−１）
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−ベンジル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩（Ｃ−２）
窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された５００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ベンジル（８．６ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）  Ｃ−１ｂのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を加えた。ＮａＢＨ４（１．１７ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を２３℃で３０分間撹拌し、その後、氷浴中で冷却した。０℃で撹拌しながら、Ｍｅ２ＳＯ４（２．９３ｍＬ、０．８０ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴加した。反応を３５℃で４時間継続した。混合物を再び０℃で冷却し、撹拌しながら１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を滴加し、続いてＨ２Ｏ２（３０％）（５ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。２５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。混合物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１時間で０〜６０％、１００ｍｌ／ｍｉｎ）で溶離させて精製した。溶媒の除去によって３．７ｇ（４０％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−１）が無色の油として得られ、３．５ｇ（３８％）のその異性体（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−ベンジル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩  Ｃ−２も無色の油として得られた。Ｒｆ（Ｃ１）＜Ｒｆ（Ｃ２）。
Ｃ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ７．４０−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１５−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１０．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．９，７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。Ｒｆ（Ｃ１）＜Ｒｆ（Ｃ２）。
Ｃ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔｄｔ，Ｊ＝８．４，２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．２，９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０１】
実施例２：中間体。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−４）、及び（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−５）
【化２４】
2020534275.tif 000033
【０３０２】
ステップ１。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３ａ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−１）（１．０３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液、及び４−ニトロ安息香酸（１．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１．６４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を数回に分けて添加し、その後、ＤＩＡＤ（１．２６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（２５：７５）で溶離させて精製して１．６ｇ（９７％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−３ａを無色の油として得た。
【０３０３】
ステップ２。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−３ａ（１．６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）のメタノール／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）溶液、及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６９ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２０分以内でＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００からＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。０．６ｇの生成物が得られた。溶媒を除去することによって０．６ｇ（６０％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−３を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ７．４０−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．９，４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０４】
実施例３：中間体。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−４）、及び（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−５）
【化２５】
2020534275.tif 000034
【０３０５】
ステップ１。（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−２）
（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（Ｃ−４ａ）（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（２８．７ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。得られた混合物をその後、室温で３時間撹拌し、次いで６０℃で２４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を混合物に慎重に添加した。得られた白色懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドを無水ＴＨＦ（２５０．０ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を０℃に冷却し、その後、トリメチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（１０．３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温に温め、４８時間撹拌した。白色析出物を濾過し、得られた透明な濾液を濃縮乾固した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−４ｂ（７．０６ｇ、６３％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝２３０。
【０３０６】
ステップ２。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−４）、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−５）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−４ｂ（７．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）との混合物を２３℃で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を３５℃に温め、その後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた硫酸ジメチル（２．３７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３５℃で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）の滴加によって失活させた。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて過酸化水素（４．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０ｗｔ％）を添加した。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１ｖ／ｖ）によって精製して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−４（３．０ｇ、Ｒｆ＝０．２２、透明な油）と、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−５（２．９ｇ、Ｒｆ＝０．３６、透明な油）とが両方とも得られた。
Ｃ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。２．４７（ｓ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．３９（ｍ，２Ｈ）
Ｃ−５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２０−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例４：中間体。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−６）
【化２６】
2020534275.tif 000035
【０３０８】
ステップ１。ベンジル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−６ａ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−４（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、４−ニトロ安息香酸（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）との混合物にＤＩＡＤ（１．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−６ａ（０．８５ｇ、９０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝３９７。
【０３０９】
ステップ２。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（Ｃ−６）
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−６ａ（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を１ＭのＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製して（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−６（０．３２ｇ、６０％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．４３−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．２０−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１８．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝２４８。
【０３１０】
実施例５：中間体。（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（Ｃ−７）、及び（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（Ｃ−８）
【化２７】
2020534275.tif 000036
【０３１１】
ステップ１。１Ｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（Ｃ−１ａ）（３０ｇ、２７４．９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を加えた。溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１２ｇ、３００．０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．、鉱油中６０％の分散体）を数回に分けて０℃で添加した。反応混合物をさらに３０分間０℃で撹拌した。この混合物にＴＢＡＩ（１０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。０℃で撹拌しながら１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４７ｇ、３００．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、３００ｍＬの冷水を添加することによって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン  Ｃ−７ａ（５６．６ｇ、９０％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｑ，Ｊ＝９．４，２．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６２−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．７９（ｍ，０Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１２】
ステップ２。
窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された５００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン  Ｃ−７ａ（１２．２ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）の無水ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を０℃に冷却した。０℃で撹拌しながらボラン−ジメチルスルフィド錯体（１１．６ｍＬ、ＤＭＳ中１０Ｍ、２．１８ｅｑｕｉｖ．）の溶液を滴加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、その後、０℃に冷却した。０℃で撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液（５．４ｍＬ、３Ｍａｑ、０．３０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、続いてＨ２Ｏ２（２１．２ｇ、３．５０ｅｑｕｉｖ．、３０％）の水溶液を滴加した。反応を室温で一晩継続させた。混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ×２）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を高圧（最高：２０ＭＰａ）分取フラッシュによって以下の条件：カラム、Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）ＸＢ−Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、５０×２５０ｍｍ（３００ｇ）；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを４０分で３０．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて精製して、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  Ｃ−７（４．６ｇ、３５％、保持時間は異性体Ｃ−８よりも長い）を白色の固体として得た。Ｃ−７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。異性体化合物（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  Ｃ−８も同程度の収率で得られた。
【０３１３】
実施例６：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１）
【化２８】
2020534275.tif 000037
【０３１４】
ステップ１。１００ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６．２５ｇ、２６０．４２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．、鉱油中６０％の分散）、続いてトルエン（４０ｍＬ）を加えた。混合物を−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル  １ａ（１５ｇ、７８．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１１．５ｇ、８５．１８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏの添加によって失活させた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ：ＥＡ（０〜１０％）で溶離させて精製して、２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル  １ｂ（１６ｇ、８４％）を黄色の油として得た。
【０３１５】
ステップ２。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＮＢＳ（１７ｇ、９５．５２ｍｍｏｌ、６．００ｅｑｉｖ．）を加え、続いてＭｅＣＮ（８８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、２−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル  １ｂ（４ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を５分で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ヘキサン（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、その後、Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチル１ｃ（２．５ｇ、９９％）を淡黄色の粗製油として得た。
【０３１６】
ステップ３。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−シクロプロピル−２−オキソプロパン酸エチル  １ｃ（５ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及び（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル（０％から１０％）で溶離させて精製した。溶媒の除去によって３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エン酸エチル  １ｄ（２．７ｇ、４０％）が淡黄色の油として得られた。
【０３１７】
ステップ４。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エン酸エチル  １ｄ（４．６ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（８０ｍＬ）及び塩化水素（０．３２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．７ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌し、８５℃で１８時間継続した。室温に冷却した後、反応混合物を１００ｍＬの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（０から１５％）で溶離させて精製して、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  １ｅ（３．３ｇ、４７％）を淡黄色の油として得た。
【０３１８】
ステップ５。１００ｍＬの丸底フラスコに、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  １ｅ（２．３０２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で冷却し、ＬｉＡｌＨ４（５４０ｍｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、２０ｍＬのＥＡで希釈した。反応を３０ｍＬの冷水の添加によって停止させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離させて精製して、［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  １ｆ（１．４９ｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た。
【０３１９】
ステップ６。５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール（３３２ｍｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（６６５ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）をゆっくりと添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  １ｆ（７９０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水／氷（２０ｍＬ）の添加によって失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離させて精製して、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  １ｇ（７９０ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０３２０】
ステップ７。１００ｍＬの丸底フラスコに、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  １ｇ（４７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びＴＢＡＩ（５８１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−１（４６４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．、鉱油中６０％の分散体）を数回に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で２日間撹拌し、５０ｍＬのＥＡで希釈し、１０ｍＬの水／氷の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  １ｈ（５８１ｍｇ、７３％）を淡黄色の粗製油として得た。
【０３２１】
ステップ８。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  １ｈ（４２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びＴＭＳＩ（３２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、１Ｍの塩化水素水溶液を１ｍＬ添加することによって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｉ（１９０ｍｇ、６１％）を淡黄色の油として得た。
【０３２２】
ステップ９。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｉ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（２ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．），ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）及びＣｓ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １ｊ（１０２ｍｇ、６３％）を淡黄色の油として得た。
【０３２３】
ステップ１０。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液で処理してｐＨを６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で４５．０％にし、７分で６３．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−１（３７．１ｍｇ、４０％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４９８．２５。
【０３２４】
実施例７：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−２）
【化２９】
2020534275.tif 000038
【０３２５】
ステップ１。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｉ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及び４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２ａ（１７６ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
【０３２６】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２ａ（１７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（４６．０％のＡＣＮを８分で６６．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−２（７３．２ｍｇ、４６％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５１６．２５。
【０３２７】
実施例８：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，６−ジフルオロ安息香酸（Ｉ−３）
【化３０】
2020534275.tif 000039
【０３２８】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｉ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（３ｍＬ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）及びＣｓ２ＣＯ３（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル  ３ａ（８０ｍｇ、４７％）を淡黄色の固体として得た。
【０３２９】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル  ３ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｕｉｖ．）、ＬｉＯＨ（７３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（４６．０％のＡＣＮを８分で６６．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，６−ジフルオロ安息香酸  Ｉ−３（１９．５ｍｇ、２０％）が無色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５３４。
【０３３０】
実施例９：６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−４）
【化３１】
2020534275.tif 000040
【０３３１】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｉ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）及び６−フルオロピリジン−３−カルボン酸メチル（８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル  ４ａ（１１０ｍｇ、８１％）を淡黄色の固体として得た。
【０３３２】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル  ４ａ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（７８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して溶液のｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を使用して精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（２２．０％のＡＣＮを８分で４２．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ。精製後、６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸  Ｉ−４（５２．９ｍｇ、５４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４９９。
【０３３３】
実施例１０：５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−５）
【化３２】
2020534275.tif 000041
【０３３４】
ステップ１。８ｍＬの密封チューブに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｉ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、５−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（２２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、及びＴＥＡ（１９３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を９０℃で３日間加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶離させて精製して、５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル  ５ａ（１４０ｍｇ、３８％）を淡黄色の油として得た。
【０３３５】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル  ５ａ（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（１１５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して溶液のｐＨ値を４に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮを８分で５０．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ。精製後、５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸  Ｉ−５（４３．５ｍｇ、３２％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４９９．１２。
【０３３６】
実施例１１：５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸（Ｉ−６）
【化３３】
2020534275.tif 000042
【０３３７】
ステップ１。２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｉ（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（６６ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル（１２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、及びトルエン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸メチル  ６ａ（６５ｍｇ、３１％）を赤みがかった油として得た。
【０３３８】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸メチル  ６ａ（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）及びＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液を使用して溶液のｐＨ値を３に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（３０．０％のＡＣＮを８分で５０．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件を用いて精製した。精製後、５−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−２−カルボン酸  Ｉ−６（２２．９ｍｇ、３６％）が黄緑色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｓ，２Ｈ），７．６９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），１．９６−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５００。
【０３３９】
実施例１２：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−７）
【化３４】
2020534275.tif 000043
【０３４０】
ステップ１。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン（１．２５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、塩化水素（０．９ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び（３Ｚ）−３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エン酸エチル  １ｄ（１．３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（０から３０％）で溶離させて精製して、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ７ａ（６００ｍｇ、２３％）を黄色の油として得た。
【０３４１】
ステップ２。２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ７ａ（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＤＩＢＡＬ（３．５ｍＬ、２．００ｅｑｕｉｖ．）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、１０ｍＬの水酸化ナトリウムの添加によって失活させた。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でさらに希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶離させて精製して、［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ７ｂ（３８０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。
【０３４２】
ステップ３。２５０ｍＬの丸底フラスコに、［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ７ｂ（３８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｕｉｖ．）、塩化チオニル（３７１ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、ベンゾトリアゾール（１８５ｍｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離させて精製して、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  ７ｃ（３４０ｍｇ、８３％）を黄色の油として得た。
【０３４３】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  ７ｃ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−１（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（２０ｍｇ、鉱油中６０％の分散体、０．８３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０ｍＬの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ７ｄ（１００ｍｇ、５５％）を黄色の油として得た。
【０３４４】
ステップ５。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ７ｄ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＴＭＳＩ（２２０ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍの塩化水素水溶液を５ｍＬ添加することによって反応を停止させ、混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、２５分以内でＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝１００：０からＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０：１００までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ７ｅ（１５０ｍｇ、８４％）が黄色の油として得られた。
【０３４５】
ステップ６。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ７ｅ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（１５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、ＣｓＦ（２８３ｍｇ、３．００ｅｑｕｉｖ）及び１−エチル−３−メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ７ｆ（２８０ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。
【０３４６】
ステップ７。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ７ｆ（２８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（２３０ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−７（７２．５ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．１３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），８．００−０．００（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４７６。
【０３４７】
実施例１３：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−８）
【化３５】
2020534275.tif 000044
【０３４８】
ステップ１。１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２−クロロ−６−メチルアニリン  ８ａ（１０ｇ、７０．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、４Ｍの塩化水素水溶液（６０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ゆっくりとＮａＮＯ２（４．９ｇ、７１．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、続いてＳｎＣｌ２（１９ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。固体を濾過によって回収した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって（２−クロロ−６−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩  ８ｂ（３．０、２２％）が淡黄色の固体として得られた。
【０３４９】
ステップ２。１００ｍＬの丸底フラスコに、（２−クロロ−６−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩  ８ｂ（１．３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）、３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エン酸エチル  １ｄ（１．３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（２０ｍＬ）及び塩化水素（０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、その後、８５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ８ｃ（０．９ｇ、４８％）を黄色の油として得た。
【０３５０】
ステップ３。１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ８ｃ（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（１０ｇ、１３８．６８ｍｍｏｌ、４６．９６ｅｑｕｉｖ．）及びＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬのＨ２Ｏ、３０ｍＬの１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、及び１０ｍＬのＨ２Ｏを連続的に添加することによって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ８ｄ（０．６ｇ、７７％）を黄色の油として得た。
【０３５１】
ステップ４。２５０ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら塩化チオニル（０．５４ｇ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ８ｄ（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。２００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、水性混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール  ８ｅ（０．５６ｇ、８７％）を黄色の油として得た。
【０３５２】
ステップ５。５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール  ８ｅ（５６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−１（５９０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、水素化ナトリウム（１００ｍｇ、鉱油中６０％の分散体、４．１７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水／氷の添加によって失活させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ８ｆ（０．５４ｇ、５５％）を黄色の油として得た。
【０３５３】
ステップ６。２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ８ｆ（５４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（８ｍＬ）及びＴＭＳＩ（０．４４ｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、１Ｍの塩化水素水溶液の添加によって失活させた。水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ８ｇ（０．２２ｇ、５６％）を赤色の油として得た。
【０３５４】
ステップ７。８ｍＬの密封チューブに（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ８ｇ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、ＣｓＦ（０．１３４ｇ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及び１−エチル−３−メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ８ｈ（９１ｍｇ、６４％）を赤色の油として得た。
【０３５５】
ステップ８。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ８ｈ（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びＬｉＯＨ（７５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、溶液のｐＨ値を１Ｍの塩化水素水溶液で３に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５０．０％のＡＣＮを８分で６８．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件を用いて精製した。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（５４．４ｍｇ、６１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４９６。
【０３５６】
実施例１４：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−９）
【化３６】
2020534275.tif 000045
【０３５７】
ステップ１。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エン酸エチル  １ｄ（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（３０ｍＬ）、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩９ａ（１．７ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）及び塩化水素（０．１４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌し、その後、８５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル（１５％）で溶離させて精製して、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ９ｂ（１．２５ｇ、４３％）を淡黄色の油として得た。
【０３５８】
ステップ２。１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ９ｂ（１．２５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及びトルエン中１．５ＭのＤＩＢＡＬ溶液（５．４ｍＬ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、水（５ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を連続的に添加することによって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離させて精製して、［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ９ｃ（９００ｍｇ、８４％）を淡黄色の油として得た。
【０３５９】
ステップ３。１００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（３９９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（６００ｍｇ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、混合物をこの温度で０．５にわたって撹拌した。［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ９ｃ（９００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５０ｍＬのＥＡで希釈し、１０ｍＬの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離させて精製して、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール  ９ｄ（５６０ｍｇ、５８％）を淡黄色の油として得た。
【０３６０】
ステップ４。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール  ９ｄ（５６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−１（５８４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を加えた。温度を０℃に維持しながら水素化ナトリウム（１５８ｍｇ、鉱油中６０％の分散体、６．５８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、５０ｍＬのＥＡで希釈し、２０ｍＬの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ９ｅ（５４０ｍｇ、５３％）を淡黄色の油として得た。
【０３６１】
ステップ５。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ９ｅ（４３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（６ｍＬ）及びＴＭＳＩ（３４８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、１０％の塩化水素水溶液の添加によって失活させた。水性混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ９ｆ（２６０ｍｇ、８３％）を赤色の固体として得た。
【０３６２】
ステップ６。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ９ｆ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（１１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、ＣｓＦ（１５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及び１−エチル−３−メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ９ｇ（１００ｍｇ、６５％）を淡黄色の固体として得た。
【０３６３】
ステップ７。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ９ｇ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑｕｉｖ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５２．０％のＡＣＮを１０分で５５．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件を用いる分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。３７．５ｍｇの生成物が得られた。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−９（３７．５ｍｇ、２５％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５００．１０。
【０３６４】
実施例１５：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１０）
【化３７】
2020534275.tif 000046
【０３６５】
ステップ１。１００ｍＬの丸底フラスコに、３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エン酸エチル  １ｄ（１．３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（２３ｍＬ）、塩化水素（触媒）（０．０９ｍＬ）及び（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩  １０ａ（１．３３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、その後、８５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを２０分以内でＥＡ：ＰＥ＝１５まで増加させる；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。精製後、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル１０ｂ（６４０ｍｇ、３６％）が黄色の油として得られた。
【０３６６】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  １０ｂ（６２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びトルエン中１．５ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（３．４ｍＬ、２．４０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、１ＭのＮａＯＨ水溶液を１ｍＬ添加することによって失活させた。混合物を水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  １０ｃ（４５０ｍｇ、８５％）を淡黄色の油として得た。
【０３６７】
ステップ３。２５ｍＬの丸底フラスコに、［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  １０ｃ（４５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ベンゾトリアゾール（１当量）（４２８．４ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び塩化チオニル（４２４．８ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  １０ｄ（２７０ｍｇ、５６％）を淡黄色の油として得た。
【０３６８】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−１（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  １０ｄ（２２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７０ｍｇ、鉱油中６０％の分散体、１．７５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によって失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  １０ｅ（４９０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。
【０３６９】
ステップ５。２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  １０ｅ（４９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（８．２ｍＬ）を加えた。撹拌しながらＴＭＳＩ（４１２ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １０ｆ（１００ｍｇ、２８％）を淡黄色の泡状体として得た。
【０３７０】
ステップ６。８ｍＬの密封チューブに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １０ｆ（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  （１３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．３ｍｇ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、ジオキサン（１．６ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １０ｇ（５４ｍｇ、３１％）を黄色の泡状体として得た。
【０３７１】
ステップ７。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １０ｇ（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（４８．０％のＡＣＮを１０分で５７．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−１０（１１．５ｍｇ、２４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｔ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４８４。
【０３７２】
実施例１６：４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１１）
【化３８】
2020534275.tif 000047
【０３７３】
ステップ１。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  Ｃ−７（４ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．１ｇ、１．３０ｅｑｕｉｖ）及びイミダゾール（１．９３ｇ、２．５０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水で失活させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ／ＰＥ＝０：１００から２０分以内でＥＡ／ＰＥ＝３０：７０までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  １１ａ（２．９５ｇ、３８％）が淡黄色の固体として得られた。
【０３７４】
ステップ２。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  １１ａ（１．６５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液、及びＣＡＮ（７．４６ｇ、４．００ｅｑｕｉｖ．）の水（１７ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  １１ｂ（１．１ｇ、８９％）を淡黄色の固体として得た。
【０３７５】
ステップ３。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  １１ｂ（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（１２０ｍｇ、０．１５ｅｑｕｉｖ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、及び４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷めた時点で水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１ｃ（７００ｍｇ、９４％）を淡黄色の油として得た。
【０３７６】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１ｃ（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、及びＴＢＡＦ（２ｍＬ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１ｄ（２００ｍｇ、５１％）を灰白色の固体として得た。
【０３７７】
ステップ５。２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  １ｇ（１．３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、アセトン（３４ｍＬ）、ＮａＩ（１．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）及びＴＢＡＩ（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６２℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を３０ｍＬの水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、２０分以内でＥＡ：ＰＥ＝０：１００からＥＡ：ＰＥ＝１５：８５までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  １１ｅ（１．３５ｇ、８０％）を淡黄色の粗製固体として得た。
【０３７８】
ステップ６。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１ｄ（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＡｇＯＴｆ（４３５ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、４ＡのＭＳ（１６０ｍｇ、２ｗ／ｗ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（３１０ｍｇ、６．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（９ｍＬ）、及び４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  １１ｅ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。溶液のｐＨ値を、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して６に調節し、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１ｆ（１００ｍｇ、６２％）を淡黄色の固体として得た。
【０３７９】
ステップ７。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１ｆ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（３６％のＡＣＮを１８分で４０％にする）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−１１（４５．４ｍｇ、４２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．３，８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｑｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５１２。
【０３８０】
実施例１７：４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１２）
【化３９】
2020534275.tif 000048
【０３８１】
ステップ１。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  １１ｂ（５７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、及び４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  （５１３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １２ａ（７１０ｍｇ、８１％）を淡黄色の油として得た。
【０３８２】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １２ａ（７１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及びＴＢＡＦ（６６２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離させて精製して、２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １２ｂ（２１０ｍｇ、５２％）を淡黄色の固体として得た。
【０３８３】
ステップ３。１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １２ｂ（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＡｇＯＴｆ（２４９ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、４ＡのＭＳ（３００ｍｇ、２ｗ／ｗ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（５５８ｍｇ、６．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及び４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  １１ｅ（３７６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １２ｃ（１９０ｍｇ、７２％）を淡黄色の固体として得た。
【０３８４】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １２ｃ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（３８．０％のＡＣＮを８分で５７．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−１２（４６．５ｍｇ、５７％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０７−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｑｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５３０。
【０３８５】
実施例１８：４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸（Ｉ−１３）
【化４０】
2020534275.tif 000049
【０３８６】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  １１ｂ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（７５ｍｇ、０．１５ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、及び４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  （２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１０５℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３ａ（４００ｍｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。
【０３８７】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３ａ（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、及びＴＢＡＦ（４００ｍｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３ｂ（２００ｍｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。
【０３８８】
ステップ３。２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３ｂ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＡｇＯＴｆ（３０８ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、４ＡのＭＳ（４００ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（６８８ｍｇ、６．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及び４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  １１ｅ（４８８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３ｃ（２１８ｍｇ。６０％）を淡黄色の固体として得た。
【０３８９】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３ｃ（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で４８．０％にし、７分で６１．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸  Ｉ−１３（８９．６ｍｇ、５８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝９．４，８．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７６−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５３０。
【０３９０】
実施例１９：４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１４）
【化４１】
2020534275.tif 000050
【０３９１】
ステップ１。２−オキソ酢酸エチル  １４ｃを１２０〜１３０℃で予め蒸留した。シクロペンタ−１，３−ジエン  １４ｂを新しく１７５℃で熱分解した。２０００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（トリフェニル−［５］−ホスファニリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ａ（５６．６ｇ、１４９．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（５００ｍＬ）、シクロペンタ−１，３−ジエン１４ｂ（１９．８ｇ、２９９．５４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、及び２−オキソ酢酸エチル  １４ｃ（３０．６ｇ、２９９．７４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１から６０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：０までの増加；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。溶媒の除去によって３−エチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｄ（３２ｇ、８０％）が淡黄色の油として得られた。
【０３９２】
ステップ２。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された２０００ｍＬの三つ口フラスコに、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル  １４ｄ（２６．７ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。−７８℃で撹拌しながらＴＨＦ中１ＭのＢＨ３溶液（１１０ｍＬ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ、３．５０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、その後、０℃で撹拌しながら３０％のＨ２Ｏ２水溶液（５０ｍＬ、５．００ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって慎重に失活させ、４００ｍＬのブラインでさらに希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×４）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（高圧ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１、２０ＭＰａ）を用いて精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ／０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ＝１５％：８５％を３０分以内で、ＭｅＣＮ／０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ＝４５％：５５％にする；検出器、ＵＶ２１０ｎｍ。溶媒の除去によって５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル  １４ｅ（９．４ｇ、３３％）が淡黄色の油として得られた。
【０３９３】
ステップ３。５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル  １４ｅ（５ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）をキラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分割した：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ−及びエタノール−（１３分で５．０％のエタノールを保つ）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。分離後、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル  １４ｇ（２ｇ、４０％）が淡黄色の油として得られた。
【０３９４】
ステップ４。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル  １４ｇ（２．２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、イミダゾール（２．１ｇ、４．００ｅｑｕｉｖ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（４．２ｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのブラインで希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル  １４ｈ（３．８ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得た。
【０３９５】
ステップ５。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル  １４ｈ（３．７３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）及びＬｉＢＨ４（３８９ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、５０ｍＬのＥＡで希釈し、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを１５分でＥＡ：ＰＥ＝１５％に増加させる；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｉ（３．３１ｇ、９６％）が淡黄色の油として得られた。
【０３９６】
ステップ６。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｉ（３．３１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（４２ｍＬ）、ＴＥＡ（３．１ｍＬ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及びメタンスルホニルクロリド（１．６ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを３０分以内でＥＡ：ＰＥ＝５０％に増加させる；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｊ（３．４４ｇ、８９％）が白色の泡状体として得られた。
【０３９７】
ステップ７。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｊ（３．４４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）、及びＬｉＢＨ４（１．１ｇ、８．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、１５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを１０分以内でＥＡ：ＰＥ＝１０％に増加させる；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｋ（２．３９ｇ、８４％）が無色の油として得られた。
【０３９８】
ステップ８。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｋ（２．３９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）及びＴＢＡＦ（１０．３ｍＬ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｌ（３．２１ｇ、９９％）を淡黄色の油として得た。
【０３９９】
ステップ９。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  １１ｅ（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｌ（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（６９ｍｇ、鉱油中６０％の分散体、１．７３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水性混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｍ（２５０ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。
【０４００】
ステップ１０。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｍ（５５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（１１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを５分以内でＥＡ：ＰＥ＝１００に増加させる；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １４ｎ（１００ｍｇ、２９％），トリフルオロ酢酸塩が淡黄色の油として得られた。
【０４０１】
ステップ１１。５ｍＬの密封チューブに、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，トリフルオロ酢酸塩、１４ｎ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  （５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（２４ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びｔｏｌ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｏ（４０ｍｇ、５１％）を淡黄色の油として得た。
【０４０２】
ステップ１２。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｏ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５２．０％のＡＣＮを８分で７０．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−１４（２１ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５１２．１４。
【０４０３】
実施例２０：４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１５）
【化４２】
2020534275.tif 000051
【０４０４】
ステップ１。８ｍＬの密封チューブに、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，トリフルオロ酢酸塩  １４ｍ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（６３ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及びトルエン（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １５ａ（１３０ｍｇ、７５％）を淡黄色の油として得た。
【０４０５】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １５ａ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５２．０％のＡＣＮを８分で７０．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−１５（２５．２ｍｇ、２１％）が淡赤色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５３０．１３。
【０４０６】
実施例２１：４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１６）、及び４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−１７）
【化４３】
2020534275.tif 000052
【０４０７】
ステップ１。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、３−エチル−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １４ｅ（１８５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  １１ｅ（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（７０ｍｇ、鉱油中６０％の分散体、１．６７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、水（１０ｍＬ）の添加によって失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離させて精製して、５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １６ａ（２００ｍｇ、５２％）を淡黄色の油として得た。
【０４０８】
ステップ２。１００ｍＬの丸底フラスコに、５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １６ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離させて精製して、５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １６ｂ（１６０ｍｇ、８１％）を淡黄色の油として得た。
【０４０９】
ステップ３。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １６ｂ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（２．５ｍＬ）、及びＲｕｐｈｏｓプレ触媒（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離させて精製して、４−（５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １６ｃ（１３０ｍｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。
【０４１０】
ステップ４。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １６ｃ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％から３０分以内でＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６５％に増加させる；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって４−（５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸  １６ｄ（７０ｍｇ、６０％）が淡黄色の固体として得られた。
【０４１１】
ステップ５。酸  １６ｄのラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件（分取ＨＰＬＣ−００４）を用いて分離した：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＦＡ）−及びエタノール−（１６分で２０．０％のエタノールを保つ）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。分離後、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−１６（２１．０ｍｇ、３０％）が、キラルＨＰＬＣでより長い保持時間を有する淡黄色の固体として得られ、さらに４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−１７（１８．９ｍｇ、２７％）が、キラルＨＰＬＣでより短い保持時間を有する淡黄色の固体として得られた。
Ｉ−１６：［α］Ｄ＝＋３７．７°（ＣＨＣｌ３，２６．６℃）；キラルＨＰＬＣでの保持時間＝３．４９４分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｔｔ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８０（ｍ，５Ｈ），０．７３−０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５２６．２０。
Ｉ−１７：［α］Ｄ＝−５４．８°（ＣＨＣｌ３，２６．４℃）；キラルＨＰＬＣでの保持時間＝２．８９２分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｔｔ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８０（ｍ，５Ｈ），０．７３−０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５２６．２０。
【０４１２】
実施例２２：４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１８）、及び４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−１９）
【化４４】
2020534275.tif 000053
【０４１３】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（４ｍＬ）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酸酸塩１６ｂ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓ（８２．３ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、及びＲｕｐｏｓプレ触媒（４６ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１／３）で溶離させて精製して、４−（５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １８ａ（１８０ｍｇ、６１％）を黄色の油として得た。
【０４１４】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １８ａ（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離させて精製して、４−（５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸  １８ｂ（１５０ｍｇ、９２％）を黄色の油として得た。
【０４１５】
ステップ３。ラセミ酸混合物  １８ｂをキラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１（０．１％のＴＦＡ）−及びエタノール−（２０分で５０．０％のエタノールを保つ）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。分離後、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−１８（２０．６ｍｇ、１４％）が、キラルＨＰＬＣでより短い保持時間を有する黄色の油として得られ、さらに４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−１９（２０．６ｍｇ、１４％）が、キラルＨＰＬＣでより長い保持時間を有する黄色の油として得られた。
Ｉ−１８：ｄ（＋），［α］Ｄ＝＋５１．４７°（ＣＨＣｌ３，２６．１℃）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，０Ｈ），１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，０Ｈ），１．０３−０．８２（ｍ，５Ｈ），０．７３−０．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５４４。
Ｉ−１９：ｌ（−），［α］Ｄ＝−４９．２°（ＣＨＣｌ３，２６．３℃）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄｑｄ，Ｊ＝１７．５，７．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０Ｈ），１．０１−０．８３（ｍ，５Ｈ），０．６２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．５，６．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５４４。
【０４１６】
実施例２３：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド（Ｉ−２０）
【化４５】
2020534275.tif 000054
【０４１７】
３ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−１（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）、ＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、オキサン−４−スルホンアミド（１２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬの水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を１Ｍの塩化水素水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、続いてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（４８．０％のＡＣＮを１０分で５６．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）ベンズアミド  Ｉ−２０（４９．１ｍｇ、３０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｑｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝６４５．２０。
【０４１８】
実施例２４：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）スルホニル］ベンズアミド（Ｉ−２１）
【化４６】
2020534275.tif 000055
【０４１９】
ステップ１。５００ｍＬの丸底フラスコに、２，２−ジメチルオキサン−４−オン  ２１ａ（１０ｇ、７８．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びメタノール（１００ｍＬ）を加えた。ＮａＢＨ４（５．９ｇ、１５５．９６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を数回に分けて０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、２００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル（０％から１００％）で溶離させて精製して、２，２−ジメチルオキサン−４−オール  ２１ｂ（９ｇ、８９％）を淡黄色の油として得た。
【０４２０】
ステップ２。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された５００ｍＬの丸底フラスコに、２，２−ジメチルオキサン−４−オール  ２１ｂ（９ｇ、６９．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を加え、続いてＴＥＡ（７．６９ｇ、７６．００ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を０℃に冷却し、撹拌しながらＭｓＣｌ（８．６８ｇ、７６．１４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル（０％から３０％）で溶離させて精製して、２，２−ジメチルオキサン−４−イルメタンスルホン酸塩  ２１ｃ（１４ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
【０４２１】
ステップ３。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，２−ジメチルオキサン−４−イルメタンスルホン酸塩  ２１ｃ（２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及びＡｃＳＫ（３．４ｇ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離させて精製して、１−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）スルファニル］エタン−１−オン  ２１ｄ（１ｇ、５５％）を赤色の粗製油として得た。
【０４２２】
ステップ４。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＣＳ（２．８ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ．）のＭｅＣＮ（２１ｍＬ）溶液を加え、続いて１２Ｍの塩化水素溶液（５．３ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。混合物を０℃で１０分間冷却し、撹拌しながら１−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）スルファニル］エタン−１−オン  ２１ｄ（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のＭｅＣＮ（５．３ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。有機混合物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（５／１）で溶離させて精製して、２，２−ジメチルオキサン−４−スルホニルクロリド２１ｅ（６００ｍｇ、５３％）を赤色の粗製固体として得た。
【０４２３】
ステップ５。１００ｍＬの丸底フラスコに、２，２−ジメチルオキサン−４−スルホニルクロリド  ２１ｅ（７００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、及び飽和ＮＨ３のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのエーテルで希釈した。析出した固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して２，２−ジメチルオキサン−４−スルホンアミド  ２１ｆ（５３０ｍｇ、８３％）を淡黄色の粗製固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４２４】
ステップ６。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−１（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、２，２−ジメチルオキサン−４−スルホンアミド２１ｆ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１５０ｍＬのＥＡで希釈し、その後、混合物のｐＨ値が６に達するまで１０％の塩化水素水溶液で処理した。混合物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で５６．０％にし、７分で７０．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。５０．１ｍｇの生成物が得られた。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルオキサン−４−スルホニル）ベンズアミド  Ｉ−２１（５０．１ｍｇ、３７％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，７Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝６７３．３０。
【０４２５】
実施例２５：Ｉ−２２〜Ｉ−２４の合成
【化４７】
2020534275.tif 000056
アシル−スルホンアミド  Ｉ−２２〜Ｉ−２４を、調製実施例２３に記載の手順に従って酸  Ｉ−１と対応するスルホンアミドＲＳＯ２ＮＨ２とから調製した。化合物Ｉ−２２〜Ｉ−２４のデータを表１にまとめる。
表１。
【表１−１】
2020534275.tif 000057
【表１−２】
2020534275.tif 000058
【０４２６】
実施例２６：Ｉ−２５〜Ｉ−２８の合成
【化４８】
2020534275.tif 000059
アシル−スルホンアミド  Ｉ−２５〜Ｉ−２８を、調製実施例２３に記載の手順に従って適切な酸前駆体Ｉ−酸とオキサン−４−スルホンアミドとから調製した。化合物Ｉ−２５〜Ｉ−２８のデータを表２にまとめる。
表２。
【表２−１】
2020534275.tif 000060
【表２−２】
2020534275.tif 000061
【０４２７】
実施例２７：Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロベンズアミド（Ｉ−２９）
【化４９】
2020534275.tif 000062
２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−１５（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、シクロプロパンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、４−ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で６０．０％にし、７分で７２．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。精製後、Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロベンズアミド  Ｉ−２９（２６．２ｍｇ、３４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．１１（ｍ，８Ｈ），１．０４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝６３３．１４。
【０４２８】
実施例２８：２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３０）
【化５０】
2020534275.tif 000063
【０４２９】
ステップ１。１Ｌの丸底フラスコに、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル  ３０ａ（２０ｇ、１１８．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）及びＮａＳＣＮ（３８．３４ｇ、４７３．３３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。混合物を０℃で冷却し、撹拌しながら臭素（１８．７ｇ、１１７．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を滴加した。反応混合物を０℃で２時間、次いで３０℃で３日間撹拌した。４００ｍＬの水を添加し、水酸化ナトリウムを使用して溶液のｐＨ値を９に調節した。固体を濾過によって回収し、減圧下の炉内で乾燥させて２８ｇ（粗生成物）の２−アミノ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３０ｂを黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに続けて使用した。
【０４３０】
ステップ２。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣｕＢｒ２（２．９６ｇ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で冷却し、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２．４ｍＬ）を滴加し、続いて２−アミノ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル  ３０ｂ（２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を０℃で数回に分けて添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡを１０分かけて１００：０から９０：１０にする；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて精製して５０７．９ｍｇ（２０％）の２−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３０ｃを淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝２９０。
【０４３１】
ステップ３。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｌ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＤＭＡ（２ｍＬ）、２−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３０ｃ（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３０ｄ（１００ｍｇ、８０％）を灰白色の固体として得た。
【０４３２】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３０ｄ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（１．５ｍＬ）、ＬｉＯＨ（６８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌し、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５３．０％のＡＣＮを８分で７３．０％にする）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。精製後、２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸  Ｉ−３０（４４．４ｍｇ、４５％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｔｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５７３。
【０４３３】
実施例２９：４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３１）
【化５１】
2020534275.tif 000064
【０４３４】
ステップ１。１００ｍＬの密封チューブに、１−シクロプロポキシ−２−ヨードベンゼン  ３１ａ（７ｇ、２６．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、アセトン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、１：１）、ＣｕＩ（５２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）及びＤ−グルコサミン塩酸塩（６１０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。炭酸カリウム（７．７ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を９０℃で１０分間加熱した。飽和アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から３０分以内でＰＥ：ＥＡ＝７０：３０までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって２−シクロプロポキシアニリン３１ｂ（１．８ｇ、４５％）が褐色の油として得られた。
【０４３５】
ステップ２。１００ｍＬの丸底フラスコに、２−シクロプロポキシアニリン  ３１ｂ（１．８ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、及び２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン  ３１ｃ（ＴＢＣＯ、５．８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を水／氷浴中で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から２０分以内でＰＥ：ＥＡ＝９５：５にする；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって４−ブロモ−２−シクロプロポキシアニリン  ３１ｄ（１．２ｇ、４４％）が褐色の油として得られた。
【０４３６】
ステップ３。１００ｍＬの圧力タンク反応器に４−ブロモ−２−シクロプロポキシアニリン  ３１ｄ（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（６０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．６７ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ、６．００ｅｑｕｉｖ．）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。上記混合物中にＣＯガスを導入した。得られた混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から３０分以内でＰＥ：ＥＡ＝９０：１０までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって４−アミノ−３−シクロプロポキシ安息香酸メチル  ３１ｅ（６５５ｍｇ、７２％）が褐色の油として得られた。
【０４３７】
ステップ４。２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−アミノ−３−シクロプロポキシ安息香酸メチル  ３１ｅ（２．１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（３．２９ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ．）及びＢｒ２（１．６２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。５０ｍＬの水／氷の添加によって失活させた。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液のｐＨ値を１０．０に調節した。固体を濾過によって回収して２−アミノ−４−シクロプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３１ｆ（２．０ｇ、７５％）を赤みがかった固体として得た。
【０４３８】
ステップ５。２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４−シクロプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３１ｆ（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１．７６ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、２．２６ｅｑｕｉｖ．）、ＣｕＢｒ２（２．５３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）及びＭｅＣＮ（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から２５分以内でＰＥ：ＥＡ＝９５：５までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって２−ブロモ−４−シクロプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３１ｇ（２．１ｇ、８５％）が灰色の固体として得られた。
【０４３９】
ステップ６。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン１ｌ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）、２−ブロモ−４−シクロプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３１ｇ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３１ｈ（４５ｍｇ、５９％）を淡黄色の固体として得た。
【０４４０】
ステップ７。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３１ｈ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（１ｍＬ）、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液で処理してｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（５１．０％のＡＣＮを１０分で５９．０％にする）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。精製後、４−シクロプロポキシ−２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸  Ｉ−３１（２４．９ｍｇ、５７％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，６Ｈ），０．７２−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝６１１。
【０４４１】
実施例３０：２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−３２）
【化５２】
2020534275.tif 000065
【０４４２】
ステップ１。２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチル  ３２ａ（２．４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、ジオキサン（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（３７ｍＬ、３．５０ｅｑｕｉｖ、１Ｍ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を３００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から３０分以内でＰＥ：ＥＡ＝５０：５０までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸メチル  ３２ｂ（２．４ｇ、９９％）が白色の固体として得られた。
【０４４３】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸メチル  ３２ｂ（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２４ｍＬ）、及び炭素上のパラジウム（１．２ｇ、１０ｗｔ％）を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素の雰囲気下で室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して４−アミノ−３−（オキサン−４−イル）安息香酸メチル  ３２ｄ（１．１４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０４４４】
ステップ３。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−アミノ−３−（オキサン−４−イル）安息香酸メチル  ３２ｃ（１．１４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１．５８ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ．）及びＢｒ２（７７２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を２００ｍＬの水／氷の添加によって失活させた。水酸化ナトリウムペレットを使用して溶液のｐＨ値を１０に調節した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して２−アミノ−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３２ｄ（１．１５ｇ、８１％）を橙色の固体として得た。
【０４４５】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３２ｄ（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（９２０ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ、２．２６当量）及びＣｕＢｒ２（１．３２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を用いて精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥ＝０：１００から３０分以内でＥＡ：ＰＥ＝５：９５までの増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって２−ブロモ−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３２ｅ（１．０８ｇ、７７％）が黄色の固体として得られた。
【０４４６】
ステップ５。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン１ｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＤＭＡ（３ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）及び２−ブロモ−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３２ｅ（１１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３２ｆ（１２５ｍｇ、７２％）を淡黄色の固体として得た。
【０４４７】
ステップ６。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル  ３２ｆ（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で処理して混合物のｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５３．０％のＡＣＮから８分で７０．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。精製後、２−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸  Ｉ−３２（７１．１ｍｇ、５８％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．４７−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝６３９。
【０４４８】
実施例３１：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３３）
【化５３】
2020534275.tif 000066
【０４４９】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン１ｌ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のトルエン（３ｍＬ）溶液、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕ−ｐｈｏｓプレ触媒（５４ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）及びＣｓ２ＣＯ３（３１１ｇ、９５４．５１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３３ａ（７８ｍｇ、４３％）を灰白色の固体として得た。
【０４５０】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３３ａ（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）、水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。１ＭのＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５０．０％のＡＣＮを８分で６６．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸  Ｉ−３３（１８．７ｍｇ、２５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５４４。
【０４５１】
実施例３２：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３４）
【化５４】
2020534275.tif 000067
【０４５２】
ステップ１。１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン酸  ３４ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（２ｍＬ）及び塩化チオニル（１３８ｍｇ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、２０ｍＬの水／氷で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン酸メチル  ３４ｂ（１１０ｍｇ）を淡黄色の粗製固体として得た。
【０４５３】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン１ｌ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のトルエン（３ｍＬ）溶液、Ｒｕ−ｐｈｏｓプレ触媒（０．２ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．２ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）、及び３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン酸メチル  ３４ｂ（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル］プロパン酸メチル  ３４ｃ（４５ｍｇ、２８％）を淡黄色の固体として得た。
【０４５４】
ステップ３。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル］プロパン酸メチル  ３４ｃ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（１．５ｍＬ）、ＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液を使用して溶液のｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５１．０％のＡＣＮを８分で６８．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロフェニル］プロパン酸  Ｉ−３４（１４ｍｇ、３２％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．２４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｑｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５４４。
【０４５５】
実施例３３：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３５）
【化５５】
2020534275.tif 000068
【０４５６】
ステップ１。５ｍＬの密封チューブに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １０ｆ（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、（２Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン酸エチル  （１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩（２ｍＬ）、ＣｓＦ（１０６ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶離させて精製して、（２Ｅ）−３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エン酸エチル  ３５ａ（８０ｍｇ、４３％）を黄色の油として得た。
【０４５７】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エン酸エチル  ３５ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（６２．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して溶液のｐＨ値を４に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（２Ｅ）−３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エン酸  ３５ｂ（７０ｍｇ、９２％）を淡黄色の油として得た。
【０４５８】
ステップ３。５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エン酸  ３５ｂ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（１２ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（５２．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、８．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で処理して溶液のｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（４８．０％のＡＣＮを８分で６４．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸  Ｉ−３５（２３．１ｍｇ、３３％）が淡黄色の泡状体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５１２。
【０４５９】
実施例３４：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３６）
【化５６】
2020534275.tif 000069
【０４６０】
ステップ１。８ｍＬの密封チューブに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ７ｅ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル  （８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（４６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及びジオキサン（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル  ３６ａ（８０ｍｇ、５１％）を赤色の油として得た。
【０４６１】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３６ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＬｉＯＨ（６２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で５８．０％にし、７分で７０．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸  Ｉ−３６（９．７ｍｇ、１３％）が黒色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７Ｈ），１．８１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０１−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５０４。
【０４６２】
実施例３５：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３７）
【化５７】
2020534275.tif 000070
【０４６３】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール  ８ｅ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＮａＩ（０．３２ｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＢＡＩ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑｕｉｖ．）及びアセトン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６２℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  ３７ａ（２４０ｍｇ、６０％）を赤色の油として得た。
【０４６４】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  Ｃ−１（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＴＢＤＰＳＣｌ（２２２ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）、イミダゾール（１１０ｍｇ、４．００ｅｑｕｉｖ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ３７ｂ（１８０ｍｇ、９５％）を黄色の油として得た。
【０４６５】
ステップ３。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ３７ｂ（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＴＭＳＩ（１６５ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｍの塩化水素水溶液を３ｍＬ添加することによって失活させた。水性混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＣ１８カラムによってＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０％から１０％、３０分）で精製した。溶媒の除去によって（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ３７ｃ（１４０ｍｇ、９８％）が黄色の油として得られた。
【０４６６】
ステップ４。１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ３７ｃ（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル  （１．１７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．４８ｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（０．２７ｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（２５ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３７ｄ（１．５ｇ、９５％）を黄色の油として得た。
【０４６７】
ステップ５。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３７ｄ（２．１８ｇ、４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ．）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離させて精製して、３−３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニルプロパン酸  ３７ｅ（６１４ｍｇ、５０％）を黄色の油として得た。
【０４６８】
ステップ６。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニルプロパン酸エチル  ３７ｅ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、４Ａのモレキュラーシーブ（０．３ｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（５６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、６．００ｅｑｕｉｖ．）及びＡｇＯＴｆ（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。撹拌しながら１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  ３７ａ（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩で撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３７ｆ（９０ｍｇ、３３％）を黄色の油として得た。
【０４６９】
ステップ７。２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３７ｆ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷めた時点で混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液を使用して溶液のｐＨ値を３に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５０．０％のＡＣＮを８分で７２．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸  Ｉ−３７（５１ｍｇ、６０％）が灰色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝１０．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄｑ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５２４。
【０４７０】
実施例３６：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３８）
【化５８】
2020534275.tif 000071
【０４７１】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール  ９ｆ（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＮａＩ（０．１７ｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＢＡＩ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑｕｉｖ．）及びアセトン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６２℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  ３８ａ（０．１９ｇ、９０％）を赤色の油として得た。
【０４７２】
ステップ２。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニルプロパン酸エチル  ３７ｅ（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、４ＡのＭＳ（０．２４ｇ）、ＡｇＯＴｆ（０．２ｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４４８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。室温で撹拌しながら１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  ３８ａ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３８ｂ（１３４ｍｇ、６２％）を赤色の油として得た。
【０４７３】
ステップ３。２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３８ｂ（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷めた時点で２０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、１Ｍの塩化水素水溶液を使用して溶液のｐＨ値を３に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（４８．０％のＡＣＮを８分で６８．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件を用いて精製した。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸  Ｉ−３８（３７．４ｍｇ、２９％）が灰色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５２８。
【０４７４】
実施例３７：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−３９）
【化５９】
2020534275.tif 000072
【０４７５】
ステップ１。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン  １１ｂ（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液を加えた。３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（３０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（８１ｍｇ、０．１５ｅｑｕｉｖ．）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３９ａ（４５０ｍｇ、８６％）を淡黄色の粗製固体として得た。
【０４７６】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３９ａ（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液、続いてＴＢＡＦ（２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離させて精製して、３−［３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル］プロパン酸エチル  ３９ｂ（２４０ｍｇ、９３％）を淡黄色の油として得た。
【０４７７】
ステップ３。１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル］プロパン酸エチル  ３９ｂ（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＡｇＯＴｆ（１９２ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ）、４ＡのＭＳ（２４０ｍｇ、２ｗ／ｗ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４２４ｍｇ、６．００ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）及び４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヨードメチル）−１Ｈ−ピラゾール  １１ｅ（２９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で失活させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３９ｃ（１６０ｍｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。
【０４７８】
ステップ４。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ３９ｃ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、エタノール（５ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１１０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷めた時点で、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で処理してｐＨ値を６に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で４６．０％にし、７分で６０．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸  Ｉ−３９（３８．２ｍｇ、２５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｑｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５５８。
【０４７９】
実施例３８：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝シクロブタン−１−カルボン酸（Ｉ−４０）
【化６０】
2020534275.tif 000073
【０４８０】
ステップ１。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン  ４０ａ（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（１０．４ｍＬ）溶液を加えた。３０分の期間中０℃で撹拌しながらＴＨＦ（１．７ｍＬ、１．００ｅｑｕｉｖ）中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液を滴加した。反応混合物を０℃でさらに３時間撹拌し、その後、−７０℃に冷却し、３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ４０ｂ（５７０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を１０分で滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で一晩継続した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）で溶離させて精製して、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ４０ｃ（６２０ｍｇ、５４％）を淡黄色の油として得た。
【０４８１】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ４０ｃ（６２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（３ｍＬ）及び４０％の水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、１７．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して溶液のｐＨ値を４に調節した。水性混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸  ４０ｄ（５７０ｍｇ）を淡黄色の粗製油として得た。
【０４８２】
ステップ３。２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸  ４０ｄ（５７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トリフルオロ酢酸（５．７ｍＬ）及びトリエチルシラン（４５８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液（１５０ｍＬ×３）で希釈した。洗い水のｐＨ値を、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して４に調節し、水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。全ての有機抽出物をまとめ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸  ４０ｅ（３５０ｍｇ、６５％）を淡黄色の粉末として得た。
【０４８３】
ステップ４。２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸  ４０ｅ（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びメタノール（２．６ｍＬ、３．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。０℃で撹拌しながら塩化チオニル（３０３．７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水／氷で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離させて精製して、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル４０ｆ（２８０ｍｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。
【０４８４】
ステップ５。２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １ｌ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル  ４０ｆ（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ−プレ触媒（３６．８ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及びトルエン（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥＡ：ＰＥ（１：３）で溶離させて精製して、この３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］シクロブタン−１−カルボン酸メチル  ４０ｇ（６０ｍｇ、４９％）を淡黄色の油として得た。
【０４８５】
ステップ６。２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］シクロブタン−１−カルボン酸メチル  ４０ｇ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して溶液のｐＨ値を４に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で６４．０％にし、７分で６６．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］シクロブタン−１−カルボン酸  Ｉ−４０（２８．８ｍｇ、４９％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５７０。
【０４８６】
実施例３９：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸（Ｉ−４１）
【化６１】
2020534275.tif 000074
【０４８７】
ステップ１。５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ４１ａ（１０ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジオキサン（１００ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（６．５ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５．７２ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ、０．８４ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０．６ｇ、９３．９２ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ．）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８．３ｇ、１４９．７９ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間、酸素の雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を３００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（０％から１０％）で溶離させて精製して、１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ４１ｂ（４．３７ｇ、３８％）を無色の油として得た。
【０４８８】
ステップ２。２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ４１ｂ（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（１００ｍＬ）、（２，６−ジクロロフェニル）ボロン酸（２．５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ．）、Ｋ３ＰＯ４（４．２ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）及びＳｐｈｏｓ（５４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷めた時点で混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（０％から１０％）で溶離させて精製して、１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ４１ｃ（１．８ｇ、８５％）を無色の油として得た。
【０４８９】
ステップ３。２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル  ４１ｃ（１．９１３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＬｉＡｌＨ４（４４９ｍｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液の添加によってゆっくりと失活させた。水性混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ４１ｄ（６５０ｍｇ、３９％）を無色の油として得た。
【０４９０】
ステップ４。１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール（２１０ｍｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら塩化チオニル（４１８ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。反応を３０分間継続した。［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  ４１ｄ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水／氷の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール４１ｅ（３３４ｍｇ、６３％）を淡黄色の油として得た。
【０４９１】
ステップ５。５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  ４１ｅ（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  Ｃ−１（２３１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７５ｍｇ、鉱油中６０％の分散体、３．１２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、その後、水／氷の添加によって失活させた。水性混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ４１ｆ（４６０ｍｇ、９７％）を淡黄色の粗製油として得た。
【０４９２】
ステップ６。５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル  ４１ｆ（４６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）及びジクロロメタン（８ｍＬ）を加えた。撹拌しながらＴＭＳＩ（３７３ｍｇ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した。反応を１Ｍの塩化水素水溶液の添加によって失活させた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離させて精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ４１ｇ（１７０ｍｇ、５０％）を淡黄色の固体として得た。
【０４９３】
ステップ７。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン４１ｇ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、トルエン（５ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ．）、ＢＩＮＡＰ（５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）、及び４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  ４１ｈ（８０ｍｇ、４５％）を淡黄色の固体として得た。
【０４９４】
ステップ８。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  ４１ｈ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５０．０％のＡＣＮを８分で６５．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］安息香酸  Ｉ−４１（２３．１ｍｇ、３２％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．０４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４９８。
【０４９５】
実施例４０：４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−４２）
【化６２】
2020534275.tif 000075
【０４９６】
ステップ１。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ４１ｇ（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のトルエン（１０ｍＬ）溶液、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（４４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）、キサントホス（７７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ４２ａ（２１０ｍｇ、２３％）を黄色の油として得た。
【０４９７】
ステップ２。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル  ４２ａ（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）のメタノール（３ｍＬ）溶液、及びＬｉＯＨ（１６７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）の水（０．３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加して溶液のｐＨ値を３に調節した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（４８．０％のＡＣＮを８分で６６．０％にする）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）。精製後、４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸  Ｉ−４２（１６０ｍｇ、７８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．６４−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．０５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５１６．１５。
【０４９８】
実施例４１：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ−４３）
【化６３】
2020534275.tif 000076
【０４９９】
ステップ１。８ｍＬの密封チューブに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ４１ｇ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチル（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）のトルエン（３ｍＬ）溶液、Ｒｕ−ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ−プレ触媒（６８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）及びＣｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル］プロパン酸メチル  ４３ａ（１０８ｍｇ、５０％）を無色の油として得た。
【０５００】
ステップ２。１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル］プロパン酸メチル  ４３ａ（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びＬｉＯＨ（８４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して溶液のｐＨ値を２に調節し、混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを１分で４７．０％にし、７分で６０．０％にする）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。精製後、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］フェニル］プロパン酸  Ｉ−４３（３２．６ｍｇ、３１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．０８（ｍ，６Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５２６．２５。
【０５０１】
実施例４２：３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ−４４）
【化６４】
2020534275.tif 000077
【０５０２】
ステップ１。８ｍＬの密封チューブに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン４１ｇ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）のトルエン（３ｍＬ）溶液、Ｒｕ−ｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ−プレ触媒（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）及び炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離させて精製して、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル  ４４ａ（５０ｍｇ、２４％）を無色の油として得た。
【０５０３】
ステップ２。１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［１−シクロプロピル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ†볯钼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯銂諥袁臣芀냦袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ볯覽볯ꢼ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯ꆼ볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀볯궼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦銂뷤ꢔ臣ꚁ뫦늶臣邽볯ꒀ苣銼臣뾪꿧鞁臣芀럦袐觧銂菣ꦃ苣뎃볯鎼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꖻ룤꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣閼뷯趽胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯閼볯躼볯薼臣ꆼ볯꺼苣颼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꮁ臣讂볯鮼ꓦ몇駥膀뷯隽볯閼볯躽뷯芀닧붣뻥膀볯銈볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅†볯銈볯钼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣邤觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯馼볯骽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯邼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯閼볯钼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鎼볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꦼ裢钼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦许臣醃菣뢂迥뎁뛧膌臣貂臣銼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩₸ꦼ裢钼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶胣銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꢂ苣뎃裢醼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯ꆼ볯떼볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣꒼볯ꖼ볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣钼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿裥鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꖻ룤꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯钼볯躼볯薼臣ꆼ볯꺼苣颼裥ꞁ볯邼볯邼볯ꮁ臣讂볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯覼胣뺲ꏨ貾胣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃†볯銈볯閼볯隼볯躼볯趽뷯膀볯钼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯醼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯隼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯馼볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯鎼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯隼볯醼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꦼ裢钼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯趽볯꺁꿥膰菣ꖃ菣隃臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼껥꾁ꛩ뢅†볯銈볯醼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼胣ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯겼볯뚺뛦膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯誏臣ꖼ볯ꎼ볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯閼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣隼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃†볯銈볯隼볯馼볯躼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯馼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯隼볯閼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯閼볯銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈볯鞼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㠰㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰룤ꮁ菣벃苣誏臣궶賦閁苣龁볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯醼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫鎼볯莽볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼迥뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥膂臣芙苧ꞁ럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯鎼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯閼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫钼볯膽볯閼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯鞼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯膀볯覽볯ꢼ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼迥뎁냦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯궼臣ꦡ賥뒰듧뒰뫦늶苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯ꮁꫨ肯臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꖻ룤꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯銽뷯邽†볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯邼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣隼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣閽뷯銼볯钼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꦼ裢钼볯袼볯鎼볯醼뷯螽胣隼볯薼볯貁臧붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯醼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯钼裢랂苣궃菣궃菣궂苣銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈볯颼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㠰㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈苣꾂菣鞃菣鶃苣랂裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯醼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣誏臣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯醼뷯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣銼볯趽볯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣钼裢랂苣궃菣궃菣궂苣銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯颼뷯袼볯鎼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣钼裢랂苣궃菣궃菣궂苣銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯颼뷯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣겼뷯꾼볯銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯誏臣뒰볯邼볯隼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆苣龁駦릂臣랷郥ꦉ苣銼볯趽볯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯颼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣隼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣閼볯趽뷯꺁铧邈觧貁뻥覂苣龁胣뺲ꏨ貾胣钼裢랂苣궃菣궃菣궂苣銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꦼ裢钼볯袼볯鞼볯隼뷯螽胣钼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯隼볯醼볯銼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯骼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢袼苣궂苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈볯馼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㠰㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣₳钼볯螽볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣꒼볯ꆼ볯醼볯閼뷯겼볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫鎼볯薽볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼迥뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫钼볯膽볯醼볯邼뷯螽胣馼볯薼볯銂럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢袼苣궂苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯馼뷯袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼胣겼뷯꾼볯袼볯閼뷯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼迥뎁냦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁胣醼볯趽볯꺁볯ꆼ臣貸蟩鞁臣芀볯궼臣ꦡ賥뒰듧뒰뫦늶苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯ꮁꫨ肯臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣銼뷯겼臣꒼볯ꚼ臣뚺꟨閁臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯閼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣鞼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈볯馼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯覼臣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼듎볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯隼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯骼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈볯邼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㠰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣醃菣뢂臣貂臣꺁룤ꮁ뛧膌臣貂臣醼볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯鎼볯隼뷯膀볯馼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢅볯醼볯螽胣颼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯閼볯邼뷯겼볯膀볯궼臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯鞼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀迥뎁菣袃菣궂苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣邼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣릒详鞁臣貁苣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂볯邼볯趽볯꺁냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯邼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ胩骶髧ꮁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤袼볯躽뷯薽뷯ꚼ뷯膽뷯袽裢醼볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀苣ꪃ苣늂菣鮼꟧開鯧骼볯ꆼ볯낼볯鶼볯骼볯邼볯讁苣銼볯蚈믤薆臣ꖼ볯骼볯ꖼ볯閼볯骼볯邼臣ꞁ臣鞢諥鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯躼볯钼볯螽胣隼볯薼볯貁믩늉臣릲臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣銼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫閼볯芽볯鞼볯醼뷯膀볯銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧袼볯螽胣醼볯鞽뷯薼볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣뒰듧겂苣銂苣릂菣ꮃ菣뎃臣袂臣ꚁ냥ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿裥鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯躼볯螽胣馼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫閼볯莽볯醼볯躼볯螽胣閼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆼ뷯꾼볯袼볯閼볯趽볯覼胣꺼뷯뎼볯꺼볯醼볯躼볯螽胣銼볯銼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽胣閼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀볯邼볯趽볯꺁냦込냦꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯邼臣뾪꿧鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ볯銈苣龃菣銈볯銈볯ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯銼볯钼뷯膀볯钼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯膀뷯銈볯閽볯꺼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼볯銼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꎼ뷯ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ菣궂苣뎃룤꺁藩뢅苣膃菣袼볯薼臣覂볯薼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀菣뮂菣랷郥ꦉ†볯邼뷯袼듧閼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣ꦃ苣龃럦袐觧銂苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꖻ룤꺁鷦뚻臣许臣蚈鯩鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯₫ꦼ볯膀볯쎒銼볯莽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀볯薽뷯銈迥뎁苣뾂菣벃菣銈볯醼볯蚈臣鎼볯躼볯薼臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣鶿臣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼볯銼볯邼뷯趽胣蚈鯩貾胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯覼迥뎁볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫閼볯螽볯銼볯銼볯鎼뷯螽胣銼볯薼볯貁뻥覂苣膀臣ꆁ苣节럦蒻觨꺁鯥鎽臣芁苣膀볯邼뷯誏臣閼볯螽臣뚵꿥讫뷤超뷧꾁믤辄臣늉苣鎽臣龁胣閼볯蚽볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚銼볯醼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯钼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯颼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯銼볯钼볯貼뷯覼볯钼볯醼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯邼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯钼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯膀볯邼뷯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯鮼볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯鎼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯醼뷯袼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼迥뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫閼볯袽볯馼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫閼볯袽볯馼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯膀볯覽볯ꢼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣뒰볯邼볯銼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁臣芀볯궼臣ꦡ賥뒰듧뒰뫦늶苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯ꮁꫨ肯臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯邼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣鞼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈볯邼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯銼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯钼볯鞼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꦼ裢閼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯醼뷯袼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯邼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣閼볯趽볯꺁냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫閼볯膽볯醼볯鞼뷯螽胣馼볯薼볯銂럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯醼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯膀볯覽볯ꢼ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼迥뎁냦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁臣芀볯궼臣ꦡ賥뒰듧뒰뫦늶苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯ꮁꫨ肯臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯邼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣鞼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈볯醼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯鎼볯馼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯馼볯馼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯钼볯鞼볯颼볯骽볯醼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼껥꾁ꛩ뢅볯ꦼ裢閼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤ꒁ迥뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣랂苣궃菣궃菣ꮃ苣뮂菣것菣₳閼볯膽볯钼볯邼뷯膀볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣릒详鞁臣貁苣뒼볯ꚼ볯銼볯躼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯궸볯躼볯궼臣躽볯閽볯覽뫦늶苣뒻諥鞁臣芀苣궃菣꺂藩ꢂ菣ꮃ볯馼뷯겼胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣뒻諥鞁臣芀蛥뒍꟦銂迥誂ꓥ鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣鲁귦閁臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣뢅苣膃菣₫閼볯芽볯銼볯鎼뷯膀볯颼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃苣讃菣뎃†볯銼뷯袼볯躼볯醼뷯膀볯馼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯閼볯趽볯覼胣钽裢ꊼ뷯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯誏臣뒼볯뎼볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈苣뢂菣銈볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣뎃†볯銼뷯袼볯躼볯螽胣钼볯薼볯銂믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣뢂菣銈볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣뎃†볯銼뷯袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃菣銈볯銈苣뎃藩ꢂ菣ꮃ†볯銼뷯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣銼볯钼볯薽뷯閽뷯隽볯覼迥뎁菣ꮃ苣뎃볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ†볯銼뷯袼볯躼볯馼뷯膀볯醼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣₫閼볯薽볯醼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼迥뎁볯ꆼ볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣궃菣랂苣ꮃꇥ袼볯꺼뷯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯꺁냦뚺뛦ꞁꓥ뮴臣鮁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ†볯銼뷯袼볯躼볯螽胣鞼볯薼볯銂믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣₫閼볯蚽볯閼볯邼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼胣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼볯趽볯꺁볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣閼裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ†볯銼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯銼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣₫閼볯螽볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ†볯銈볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽胣놉닦궸볯邼볯꺁裥ꎕ뷤膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣낕鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣ꖼ볯ꞁ룥袇臣膀臣꺁뻥膀냦込냦꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뢂菣₫閼볯袽볯邼볯銼볯螽胣鞼볯薼볯銂믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ†볯銼뷯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼迥뎁볯궼볯ꦼ볯邼볯醼볯螽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣醼볯趽볯꺁볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣龁胣醼볯꺁ꇥ隌냦ꂴ냦뚺뛦袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣₳閼볯覽볯銼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯銼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯銈菣궃菣覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯ꦼ볯ꆼ볯袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯颼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃볯醼볯銼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫閼볯誽볯閼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫閼볯誽볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯閼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣隼볯躼볯薼볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀볯邼뷯겼臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂臣芀닧붣뻥膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩₸ꦼ裢閼볯袼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣붙觨꺁뗧뚙臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯钼볯钼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯颼볯钼볯閼볯邼볯骽볯醼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯骽볯醼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩袼볯銈볯鎼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㠰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰룤ꮁ菣벃苣誏臣궶賦閁苣龁볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣₳閼볯覽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀菣ꮃ苣뎃볯鎼뷯겼볯膀볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀苣떂菣袃菣릂볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣邼볯銼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣誏臣钼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯隼뷯겼胣醼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣馼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁胣鶁臣貾胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯鎼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫閼볯膽볯隼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣ꆷ믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼迥뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀볯邼볯趽볯꺁볯ꆼ臣貸蟩鞁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뚺뛦銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꖻ룤꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯銽뷯邽†볯ꊼ볯₤ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯邼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣隼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯邼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩₸ꦼ裢閼볯袼볯鞼볯閼뷯螽胣閼볯薼볯貁臧붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢隼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯钼볯隼볯颼볯骽볯醼볯覼볯醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯閼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯骼볯銈뷯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣鶽菣궃菣뎃藩袼볯銈볯钼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㠰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣醼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣₳閼볯覽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯꺁菣ꮃ苣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦膀볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯膀볯閽뷯袽뷯鎽菣것꟨銪볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯閽뷯袽뷯鎽볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯醼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯鎼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ†볯钼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣鎼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅苣膃菣₫閼볯膽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼胣겼뷯꾼볯袼볯鎼뷯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯誏臣뒰볯邼볯銼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯隼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣隼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣鎼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅†볯銈볯钼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚鞼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯鞼볯钼볯鎼볯邼볯骽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯醼볯銼볯颼볯骽볯醼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鎼볯鎼裢鮽볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ뷯鞃菣醃菣뢅볯ꦼ裢閼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꫨ붣껥붖뻤閼볯ꮁ꣨覼臣銼苣蚃菣鞃触蚠臣ꎀ臣ꚁ볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯銼뷯銂볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꢡꇩ龔裦ꦉ볯銈볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼菣궃菣뎃藩₸ꦼ裢閼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚鞼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯閼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯閼볯閼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯骼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꦼ裢閼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩₸ꦼ裢閼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼胣ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯꒼볯ꦼ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯膀迥뎁볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯钼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅낼뷯薽뷯ₐ꾼볯꒼†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣醼볯쎙銼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯閼볯躼볯薼臣ꆼ볯꺼苣颼裥ꞁ볯閼볯邼볯ꮁ臣讂볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯銼볯躽뷯芀닧붣뻥膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃†볯銈볯隼볯鞼볯銼뷯螽胣馼볯覼臣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚鞼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯隼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯钼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯隼볯隼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯骼볯銈볯鞼胣ꦼ裢隼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ裢閼볯鲀볯銈볯邼苣薌郥馁苣馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣ꮂ菣鲃菣뢅臣膀룤鎖뷤閼볯覽臣膀臩螈臣꺽迦閁苣龁蟨隌苣ꪃ菣ꮃ볯ꆼ뷯銈볯銽볯ꢁ苣뾪ꏨ龮雦设볯隼臣風볨꺁볯릂菣莃菣讉ꃩꮁ胥ꎁ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣貂臣芀賥袐觧ꦼ裢閼볯鲀볯銈볯邼臣螃菣뾂苣ꢡ볯ꮁ臣ꢁ苣讂胣㲂牢ਾ†ꇨ鎼胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯骼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈볯醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㤰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣醃菣뢂臣貂臣꺁룤ꮁ뛧膌臣貂臣醼볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ†볯醼뷯袼볯邼뷯膀볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯馼볯馼뷯膀볯閼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯邼뷯겼볯膀迥뎁볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ†볯醼뷯袼볯躼볯螽胣隼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣꒼볯ꆼ볯袼볯閼볯钼뷯膀볯隼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯讁苣銼볯薼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣袃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯莽볯鞼볯鞼뷯膀볯鞼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈菣袃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯莽볯鞼볯鞼뷯膀볯颼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀菣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼胣誏臣醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯鞼볯鞼뷯膀볯邼뷯钽볯覼苣ꂊ臣龁胣뒰듧겂苣銂냥ꖅ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣醼駦鎖臣릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿裥鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯蒽볯鞼볯钼뷯膀닧붣觧覼苣ꆄ觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯蒽볯鞼볯钼뷯膀볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯莽볯ꢼ볯醼볯颼뷯겼볯膀볯膽볯ꎼ볯袼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽胣钼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁胣閼볯趽볯꺁냦込냦꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀볯궼臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯邼볯邼臣뾪꿧鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁臣銼裢ꊂ菣躃裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯薽볯醼볯螽胣鞲ꏨꦉ볯銂뗨뾁臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢ꊂ菣躃裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯薽볯銼볯閼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꎼ뷯ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣钽裢ꊼ뷯꾼볯꾼볯銼볯銼뷯膀볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣궼뷯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ鿧릲苣벃菣ꮃ룤꺁藩뢅苣膃菣袼볯薼臣覂볯邼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯蚽볯隼볯邼뷯螽胣銼볯薼볯銂럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣颼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣₳閼볯覽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯醼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼迥뎁볯궼볯袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣鎼볯趽볯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯螽볯醼볯閼뷯螽胣鞼볯薼볯銂믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼胣銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯螽볯醼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯覽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯螽胣醼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯궼臣ꦡ賥뒰듧뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯颼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣閼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽胣뺲ꏨ貾胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈볯醼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯銼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꦼ裢隼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣鎼裢銃菣궃苣랂裢钼裢讃菣궃껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯膽볯醼볯螽胣閼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯钼볯邼뷯겼볯誏臣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯螽胣鞼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣袼볯뎼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣벃菣隼볯膽볯钼볯閼뷯膀볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯ꦼ볯꒼볯醼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣颃苣떂菣궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯讁苣銼볯薼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣袃菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯芽볯醼볯螽胣颼볯薼볯銂뗨늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣醼볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈菣袃菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯芽볯醼볯躼볯螽胣钼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼胣誏臣醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯醼볯螽胣醼볯鞽뷯薼볯銂諥袁臣芀냦ꂴ苣릂苣躰藥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂냦ꂴ臣낛鯥鞰룤ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦ꖈ臣膀뿦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ†볯銼뷯袼볯躼볯螽胣馼볯薼볯銂뗨뾁臣讁臣龁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯莽볯馼볯閼뷯膀볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯ꆼ뷯꾼볯袼볯邼볯趽볯覼胣꺼뷯뎼볯꺼볯醼볯躼볯螽胣醼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽胣钼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼볯趽볯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯랰臣貸蟩鞁臣芀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯邼볯邼臣뾪꿧鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯銼뷯袼볯邼볯銼뷯膀볯鞼볯覼苣꒵觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢ꊂ菣躃裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯蒽볯醼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯閼볯趽볯覼胣ꎼ뷯ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯醼볯隼뷯膀볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼胣誏臣钽裢ꊼ뷯꾼볯꾼볯颼뷯膀볯颼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯隼뷯醽뷯覽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ菣궂苣뎃룤꺁藩뢅苣膃菣袼볯薼臣覂볯薼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯薽볯鎼볯钼뷯膀볯鞼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯趽볯꺁꿥膰菣ꖃ菣隃臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯銼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢뮼볯鎼볯覼裢ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯薽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣꒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂볯邼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯钼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯銼뷯袼볯醼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯銼뷯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣겼뷯꾼볯躼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯誏臣뒰볯醼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣醼볯꺁볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣뒰胦랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꖻ룤꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁볯ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣閼뷯趽胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯鎼볯躼볯薼臣ꆼ볯꺼苣颼裥ꞁ볯隼볯邼볯ꮁ臣讂볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀닧붣뻥膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꦼ裢隼볯袼볯閼볯銼뷯螽胣隼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯馼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯邽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯馼볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯隼볯銼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯颼볯銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꦼ裢隼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯膽볯鞼볯醼뷯膀볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆼ뷯꾼볯袼볯邼볯趽볯覼迥뎁볯膽볯ꎼ볯袼볯銼볯醼뷯膀볯钼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣閼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁胣骶臣ꚁ蟨ꂴ볯馼볯隼뷯膀볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣ꆼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂볯莄臣醼駦鎖臣醁臣뒻諥鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥钼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣銼鯥꺛臣꺼뷯뎼볯꺼볯醼볯躼볯螽胣醼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ蟨ꂴ볯馼볯隼뷯膀볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣ꆼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂볯芙雩讁臣ꚁ믦ꂊ臣龁胣趆臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣钼볯莄臣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣銼볯邼뷯겼臣뒰臣貸蟩鞁胣뒰뫦늶臣邽볯ꒀ苣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣ꮁ苣ꎁ臣馼臣뾪꿧鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁胣뒰볯銼볯趽뷯쎌銼볯ꞁ듦蒵臣膀볯邼蓢꺁苧薆臣隼駦鎖매ꖇ臣鮁臣銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯鎼뷯袼볯躼볯螽胣隼볯薼볯銂ꓨ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯鎼뷯袼볯躼볯螽胣馼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣궼뷯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼迥뎁볯閽볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯钼뷯膀볯閼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣钽裢ꊼ뷯꾼볯꾼볯鎼볯醼뷯膀볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯閽뷯隽볯銂믦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁胣鶁臣貾胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯邼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯鎼뷯袼볯躼볯螽胣閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼†듎볯颼볯隼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯閼볯鎽볯鎼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯閼볯貼볯궼볯鎼볯鶼볯閼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣銼볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯鎼뷯袼볯邼뷯膀볯颼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼볯趽볯覼迥뎁볯ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯馼볯躼볯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯鲀볯莄臣랆跥鞁胣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯醼볯閼볯螽胣醼볯醼볯趽뷯貽胣钼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣낕鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼胣銼볯莄臣钼韦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼볯貼볯銈苣隃菣ꊃ苣蚃菣ꮃ볯馃菣벂菣₳隼볯薽볯隼볯螽胣隼볯薼볯銂럦蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯邼뷯겼臣鎼臣ꎏ룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢袼볯貼볯銈苣隃菣ꊃ苣蚃菣ꮃ볯馃菣벂菣₳隼볯薽볯隼볯螽胣醼볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣릒详鞁臣貁苣뒼볯ꚼ볯醼볯颼뷯겼볯궸볯궼臣躽裢ꊼ뷯겼뷯뚺뛦銂믦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶볯銼볯邼뷯겼볯꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈苣膃菣ꮃ菣뎃苣뎃†볯鎼뷯袼볯邼볯銼뷯膀볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰룤ꮁ菣벃苣誏臣궶賦閁苣龁볯邼볯邼뷯겼臣覸臣ꎏ룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣讃菣馃菣벂菣₳隼볯蚽볯銼볯躼볯螽胣醼볯颼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣릒详鞁臣貁苣뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯궸볯躼볯궼臣躽裢ꊼ뷯겼뷯뚺뛦銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥銂裢鞼볯莄臣邼볯閼駦鎖뛧骶臣鮁臣芀鋦貋臣ꪁ臣覂苣궃菣꺂藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯躼볯隼뷯膀볯閼볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣뒻諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣膀볯邼胣醼볯莄臣肸駦馶뛧鞁臣芀臣꺁뻥膀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鎼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣뢅苣膃菣₫隼볯螽볯醼볯躼볯螽胣閼볯薼볯銂럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼胣醼볯趽볯꺁꿥膰菣ꖃ菣隃臣膀볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃藩ꢂ菣ꮃ†볯鎼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼迥뎁苣뢂菣랂苣궃菣궃菣뎃볯邼볯閼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯邼臣覂볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣龁胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂臣ꚁ볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣₫隼볯袽볯銼볯趽뷯膀볯馼볯覼苣ꆷꓨ늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼胣醼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ†볯鎼뷯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯趽볯覼迥뎁볯覽볯貽볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鞼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼胣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣膀볯趽볯꺁냦込냦꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀럦袐觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀鯥鎽苣뺿裥鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ†볯鎼뷯袼볯銼볯趽뷯膀볯銼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯鎼볯躼볯趽뷯覼迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣邼胣閼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣릒详鞁臣貁苣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯閼볯躼볯趽뷯覼苣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼胣銼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣릒详鞁臣貁苣뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣₫隼볯覽볯鞼볯邼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼뫦늶苣뒻諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼胣銼볯莄臣肸駦릒详鞁胣뒰볯랰볯醼볯邼뷯겼볯꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯讁苣醼볯銼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣龁胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂臣ꚁ볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣₫隼볯誽볯钼볯颼뷯螽胣閼볯薼볯銂럦邤觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣₫隼볯誽볯钼볯颼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뢂菣₫ꎼ裢醼볯閼볯钼볯鞼뷯螽胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀菣Ꚃ賥蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯醼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯銼볯趽뷯膀觩릲룤隼볯薼臣蚈闦鎽胣馼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯隼뷯醽뷯覽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯鲀볯閼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼뷯겼臣ꖼ볯ꞁ룥袇臣膀臣꺁뻥膀볯邼볯趽볯꺁냦込냦꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ†볯鎼뷯袼볯鎼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣ꆷꓨ늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ†볯鎼뷯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯겼볯誏臣ꢃ菣覃菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯钼볯鎼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼胣銼볯莄臣肸駦릒详鞁볯궼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦袼볯趽볯覼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣놤듦閁臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯讁苣醼볯醼臣鞁胣鶁臣ꚁ볯骼볯ꮁ臣讂볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣₳隼볯貽볯銼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯銂럦邤觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯醼胣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯鎼뷯袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯莽볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯薽뷯閽뷯隽볯覼迥뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯讁苣醼볯閼臣鞁胣鶁臣ꚁ볯骼볯ꮁ臣讂볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯趽볯閼뷯螽胣醼볯薼볯銂럦邤觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯芀볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯趽볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯膀냦袼볯躼볯趽볯覼迥뎁냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鞼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀룦ꚺ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣醼볯꺁ꇥ隌냦ꂴ냦뚺뛦ꞁ蟥蚐臣ꚁ뷯ꢼ胥銂볯ꮁꫨ肯臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯覽뷯貽뷯₄늼볯醼볯ₘ꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯閽뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧膀냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯鎼볯邼볯꺁볯ꎼ볯銂볯蚈臣鞼볯躼볯薼臣馁苣覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼뷯趽臣ꆝ믤銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀볯躼볯趽뷯꺁铧邈觧貁뻥覂苣龁胣뺲ꏨ貾胣銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈볯鎼볯颼볯閼뷯螽胣钼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯鎼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯醼볯隼볯隼볯骽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯ꦼ裢隼볯鲀볯銈볯鞼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯銈볯钼胣ꦼ裢隼볯銂賥ꮐ臣讂菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ苣ꮃ菣뎃藩꾁胣궸雩鎽볯鎼뷯ꢁ胣ꦁ裥ꮁ뷧鮏臣貂臣궇賥ꊂ菣벃菣袼볯銽裢ꊼ뷯覼臣銂ꫨ붣껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣銼苣蚃菣鞃触蚠臣ꎀ臣ꚁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁胣隌郥ꦉ볯銈볯钼胣ꦼ裢隼볯꺁菣벃苣銂ꇨ钼臣뺁臣膂苣芀戼㹲 ꢡ볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯钼裢랂苣궃菣膃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꦼ裢隼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰〰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ†볯颼뷯袼볯螽胣銼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯膀苣꾂菣隃菣ꮃ菣궃菣뢅볯閼볯钼뷯膀볯钼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯鞼뷯膀볯醼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯꺁냦袼볯醼뷯겼볯뚺뛦膀迥뎁볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꒼볯궼볯銼볯醼볯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣鞼볯邼뷯겼臣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ믤许臣ꆝ믤袼볯躽뷯薽뷯ꚼ뷯膽뷯袽裢醼볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣骼苣ꦃ菣膀苣ꪃ苣늂菣鮼꟧開鯧膀볯ꆼ볯낼볯銂볯邼裥ꞁ볯ꆼ볯낼볯鶼볯邼볯ꮁꋥꂊ臣鮁苣鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢랂苣궃菣膃菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ†볯颼뷯袼볯躼볯颼볯螽胣钼볯薼볯銂럦蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯芽볯醼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꆼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯膀볯膽볯ꎼ볯袼볯躼볯螽볯膀迥뎁볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鞼볯邼뷯螽胣钼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯꺁볯莽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼뫦늶苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯鲀볯閼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀볯邼볯趽볯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣貸蟩鞁胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯鲀볯ꮁꫨ肯臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣袂臣ꚁ鯥躏臣膀매ꖇ臣鮁臣銼裢ꊂ菣躃裢钼裢랂苣궃菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯莽볯邼볯鞼뷯膀볯閼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯颼뷯袼볯螽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯薽볯꺼볯銼볯趽볯覼迥뎁볯閽볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯銼볯螽볯銂諥袁臣芀鋦貋臣ꪁ臣覂볯閼胣銼볯莄臣钽裢ꊼ뷯꾼볯꾼볯邼볯颼볯螽볯銂믦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁胣鶁臣貾胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯銈볯骼볯銈볯骼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢랂苣궃菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯蒽볯邼볯鞼볯螽胣隼볯薼볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯鎼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢랂苣궃菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯蒽볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼迥뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣鎼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁뿦꺸臣ꚁ볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯颼뷯袼볯醼뷯螽胣颼볯薼볯銂럦邤觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯颼뷯袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼胣뒰볯醼뷯겼볯誏臣겼뷯꾼볯袼볯隼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂볯궼臣ꦡ賥뒰듧뒰뫦늶臣ꚇ郧鞁臣邽볯ꒀ苣鞼臣뾪꿧鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣閼뷯趽胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯閼볯躼볯薼臣ꆼ볯꺼苣颼裥ꞁ볯隼볯邼볯ꮁ臣讂볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣뺲ꏨ貾胣钼裢랂苣궃菣膃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈볯颼볯鎼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯颼볯邼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯醼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯馼볯銼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈볯馼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰〱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣醃菣뢂臣貂臣꺁룤ꮁ뛧膌臣貂臣銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢隃菣ꊃ껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯膽볯銼볯銼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯膀냦袼볯邼뷯겼볯膀볯랂苣궃菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢅볯鎼볯鎼볯螽胣鎼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯隼뷯膀볯馼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣邼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣誏臣낼볯ꎼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯醼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆苣龁駦릂臣뒰볯랰臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁臣芀냦Ꞁ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯閼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯邼볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯랂苣궃菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯膽볯醼볯钼볯螽胣鞼볯薼볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯랂苣궃菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯膽볯醼볯閼볯螽胣鞼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯銼뷯膀볯邼뷯钽볯覼苣뮷諥鞁臣芀냦ꂴ苣릂苣邃菣벃菣ꮁ苣ꎁ臣躰藥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꂴ鯩늛냦许臣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦ꖈ臣膀뿦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯芽볯醼볯隼뷯膀볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅菣膃菣₫隼볯芽볯醼볯隼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣꺼뷯뎼볯꺼볯銼볯趽볯覼迥뎁볯莽볯ꢼ볯銼볯钼뷯膀볯馼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀볯莄臣릒详鞁臣貁苣ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣銼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣ꆼ뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯뚺뛦銂믦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼볯趽볯꺁냦꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁꓥ뮴臣鮁臣芀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ菣것菣袃苣뾽铧鞁臣뚺뛦꺁뷯ꢼ胥銂볯邼臣뾪꿧鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣麛迥鞁胣鮸鳥许臣覂蛥ꞁ臣覂臣뺹蟧閁臣ꚁ볯銈苣龃菣銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯莽볯銼볯閼뷯膀닧붣觧覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣銼裢ꊂ菣躃裢钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯馼뷯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣궼뷯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼胣ꎼ뷯ꊼ뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀迥뎁뷯銈볯閽볯꺼볯袼볯躼볯螽胣銼볯銼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯覼臣뚺鯩閁臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯馼뷯袼볯躼볯螽胣隼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†볯鎼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀볯궼볯袼볯趽볯覼胣銼裢隃菣ꊃ裢钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯馼뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯醼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣뺁臣膂郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ†볯馼뷯袼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯銂럦邤觨꺁닧붣닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣₫隼볯薽볯隼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯膀냦袼볯趽볯覼迥뎁볯覽볯ꢼ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣醼볯꺁볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣ꚇ郧鞁臣邽볯ꒀ苣鞼臣뾪꿧鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣ꮂ菣ꂃ胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣閼뷯趽胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯隼볯躼볯薼臣ꆼ볯꺼苣颼裥ꞁ볯颼볯邼볯ꮁ臣讂볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣뺲ꏨ貾胣钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢銼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꦼ裢隼볯袼볯閼뷯螽胣銼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚颼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯醼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯鎼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯醽볯ꪼ볯颼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯邼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯馼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯閼볯隼볯鎼볯颼볯骽볯鎼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼껥꾁ꛩ뢅볯ꦼ裢鞼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰㄰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀ꫧꂴ臣趸듦Ꞁ鯩늛냦许臣醃菣뢂迥뎁뛧膌臣貂臣醼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣₳隼볯貽볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯膀볯銈菣궃菣覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯閼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷯醽뷯覽뷯覼胣ꊼ볯꺼볯낼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣邼볯銼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣誏臣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣邼볯醼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣몛뷤銂뿦ꖈ臣膀뿦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯讁苣醼볯閼臣鞁胣鶁臣ꚁ볯骼볯ꮁ臣讂볯ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁臣芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯邼뷯袼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯銂럦邤觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫鞼볯膽볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼볯趽볯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀臣ꢁ苣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀苣ꦃ菣膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼†볯ꊼ볯₤낼뷯薽뷯ꮂ菣ꂃ胣醼볯趽뷯쎍銼볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯誏臣ꆼ볯꺼볯閼볯躼볯薼臣ꆼ볯꺼苣颼裥ꞁ볯颼볯邼볯ꮁ臣讂볯鮼ꓦ몇駥膀뷯隽볯閼볯躽뷯꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣뺲ꏨ貾胣钼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼껥꾁ꛩ뢅†볯銈볯邼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯鎼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯馼볯钼볯骽볯醼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯隼볯颼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯醼볯骽볯銼볯覼볯醼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯鎼볯醼볯閼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯貼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯骼볯뢼볯ꪃ苣뎃菣邵郥誏臣뮴胦隌苣莃苣ꒂ胣㲂牢ਾ†볯뢼볯꺁菣겂菣覃뗧袐菣ꆃ苣뎃臣뺯臣讂볯뢼볯ꪃ苣뎃菣꺁ꛨ貒胦銂胣芸단꺁菣袃볯뢼볯ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣袼볯膽뷯钽뷯膽볯莽뷯薽뷯躽胣뒼뷯薽뷯趽뷯蚽뷯鎽뷯薽뷯ₒꮂ苣궃苣莼볯뚼볯颼볯鎼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁胣뺲ꏨ閁苣膀볯뎼볯袼苣ꮃ苣膃苣뎃볯ꊻ꟧떅듧覼臣뾂苣颻臣閁苣龁胣銃菣ꚼ볯늼臣ꪃ苣뎃菣邵郥覃菣ꒂ菣銂胣蚃菣鎃苣ꂃ꣦颭諦Ꞽ볯뒼諦鎽迥뎁菣ꮃ苣것苣ꒂ菣馨귨뎼볯ꎼ볯銈볯骃菣膃菣袼볯ꮼ볯ꮼ볯ꮼ볯겼볯늼볯겼볯꒼볯뎼볯낼볯袼藩鞈闧랏볯覼볯ꢁ藥ꮁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀볯뢼볯ꪃ苣뎃菣邵郥覃菣ꒂ菣ꮁ꿥馁苣ꚼ볯늼菣겂菣覃臣邵郥꾁胣閃菣ꪂ菣뮂苣뎃꣦颭볯늼볯銼裢銼菣鞃菣覃臣邵郥銂뿤늀臣讂胣鎁苣꾁胣ꚼ볯늼菣겂菣覃뗧袐菣ꆃ苣뎃臣놅臣邵郥鞁臣蒁苣蚃菣鎃苣ꂃ꣦颭諦Ꞽ볯뒼諦鎽臣閃菣ꪂ菣뮂苣뎃꣦颭볯늼볯骃菣膃菣ꢁ臣鎖臣꺁볯늼볯뒼뿤랏苣閼臣략臣馁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨賥袐觧銂볯궼볯꾼臣뚺꟨閁臣膀룤ꎀ臣鎼胥떮髩貸蟩늶苣龔裦鞁胣ꆬ臣ꞁ臣覂臣貸蟩鞁臣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶臣馁苣芀賥袐觧銂뷯ꢼ볯躼볯꺁럧鶡뛦궸볯躽볯꺁볯뎼볯뾂苣颻臣ꚼ볯늼菣겂菣覃뗧袐菣ꆃ苣뎃胣閼뷯궼臣뒼뷯馨귨鞊볯뎼볯鞊뷤誏臣閼볯邼뷯궼臣閃菣ꪂ菣뮂苣뎃꣦颭볯늼볯銼裢銼菣鞃菣覃臣랷郥馁苣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ볯늼볯뒼뿤랏苣鎼볯邼뷯趽臣꺁諥략臣骶臣閼볯邼뷯趽볯钼볯閼뷯趽臣몙藥钯軧ꢁ臣ꚁ룦骮臣讂胣ꚼ볯ꖼ볯ꆿ迥꺁ꓥ隌苣ꚩ꣩膓뿦ꚺ臣뺯臣ꚁ菣궃菣袃臣膀볯醃菣ꆃ菣뾂菣뢂苣蚃苣莃苣릖꣧込臣醿볤馁苣芀볯邼볯꺁듦Ꞁ賥銂铧肂臣ꮁ뿥膦臣閁苣讂뿦ꚺ臣邽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵袼裢貽뷯螽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵覼臣ꢡ臣貂胣뮴胦隌臣讨뫥꾁볯랼볯邼볯钼臣钯臣龁臣趁臣뮴胦隌볯ꢁ臣ꚁꇨ閁苣讂胣ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣ꞁ臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣螃菣뾂苣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯뢼볯뮴胦隌臣ꒁ臣ꚁ臣내菨ꮁ鿥ꖁ臣ꊂ菣뮂苣芀戼㹲 ꚼ볯늼듦Ꞁ賥꾁胣겼뷯蚽뷯₅뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯袼苣뾂菣낂볯ꮼ볯隼볯醼볯讁苣ꖅ触鞁臣내菨ꪠ迥뎁触蚠苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣貂臣芀볯뢼볯銈볯ꆼ볯銈뷯貽뷯₁ꢼ볯ꮼ볯馼볯뒼듧麃臣膀껥骮髧ꮁ볯薽뷯貽볯薽뷯鎽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꆼ볯銈뷯貽뷯₁ꢼ볯뢼볯馼볯뒼듧麃ꃦꮁ뗧뾁뻨뺁苣龁菣袃菣ꆂ菣趃苣ꒂ菣뢼迥릮뷤ꪃ苣뎃菣邵郥覃菣ꒂ菣込볯膽뷯钼†볯꺼볯邵郥覃菣ꒂ菣궂菣ꦃ苣ꮐ鳦馁苣芀볯薽뷯貽볯薽뷯鎽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꆼ볯銈뷯貽뷯₁ꢼ볯뢼볯馼볯뒼臣膀껥骮髧ꮁ볯ꖼ볯銼볯鎼볯내菨ꮁ뗧뾁뻨뺁苣龁볯ꆼ볯鲿귧ꢂ菣ꆃ菣袃臣뚈뻥许臣芁苣馃菣뾂菣꾂苣麃菣벂菣鶃菣뾂菣몁볤邭苣ꮐ鳦馁苣芀뗧袐臣龁菣겂菣覃臣袂苣ꚼ볯늼臣뮴胦隌臣馃菣뾂菣꾂苣麃菣벂菣鶃菣뾂菣몁볤邭臣ꊻ蛥뮴胦隌苣节臣覂臣膀臣貂臣馃菣뾂菣꾂苣麃菣벂듦Ꞁ臣ꊂ菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣鲤蟥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃苣ꆎ鯩鞁胣銼볯꺁苧ꚇ郧ꚼ볯뎼胣钃菣鎃菣뢅ꇥ膀鷩薿ꃩꊂ菣躃藩貁ꏨ薅臣貂臣閃苣躃菣ꮃ菣莃菣趸郥꒼볯ꖼ볯銂郥覜臣讂苣莃苣ꒂ鿥난臣貸蟩馁苣芀곦蒁臣膀듧麃苣鎼볯钼苣Ꞃ菣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ꟧馁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀룤ꎀ臣鎼胥떮髩貸蟩늶苣龔裦鞁胣鶁臣貾臣覂臣貸蟩鞁臣ꊂ菣뮂苣릟鳥ꢁ臣讂胣ꊂ菣뮂苣릟鳥궸臣隌郥ꦉ苣鎼볯钼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣薆臣내菨ꮁ럦ꂊ臣膀볯薼臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁귥ꢜ룤膀볯鞼蓢ꞁ볯隼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣閁臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃苣ꖃ菣벃菣貾胣ꊻ蛥뚈뻥许臣龔裦鞁臣馃菣뾂菣꾂苣麃菣벂臣겸껥ꮁ苣ꎁ臣ꚼ볯늼듦Ꞁ苣鲤蟥馁苣芀볯늼볯뒼臣몟臣辁菣벃苣ꦃ苣뾂菣벃苣袼볯ꎼ볯钼볯銂臣꺁苣뮂菣ꆃ菣궂苣ꢂ苣蚃菣ꢁ臣ꚁ듧麃蛥ꮁ냥ꖅ臣讂胣내菨薆苣릂菣ꦃ菣벂臣膀볯銈菣覃菣궂苣꾂菣ꪃ菣銂菣ꮃ苣것苣ꒂ菣ꮁ胩邵臣ꚁ臣讂苣閃苣궃苣鶃菣뎃苣ꊂ臣芁苣誁鯩ꎼ볯ꚼ볯銂铦몇臣鮁苣芀볯뢼볯ꊂ苣讃苣袃臣颭鳥许臣龔臣貂苣馃菣뾂菣꾂苣麃菣벂듦Ꞁ臣颭鳥许臣꾁胣ꎼ볯ꚼ볯꺁裥궖臣銼臣꺁觨ꂴ苣목雩蒚臣钚臣ꚁ볯늼볯뒼苣ꢦ껥鞁胣鶁臣邵黦膀볯邼볯躽뷯ꞁ臣꾂菣ꪃ菣꺁諥략臣誻뫥꾁볯钼볯躽뷯꺁鷩늉臣趛藥ꆿ迥銂铧邈臣讂胣ꚼ볯ꖼ볯ꆿ迥꺁ꓥ隌苣ꚩ꣩隌郥ꦉ뿦ꚺ臣뺯臣ꚁ菣궃菣袃臣膀볯醃菣ꆃ菣뾂菣뢂苣蚃苣莃苣릖꣧込臣醿볤馁苣芀볯邼볯꺁듦Ꞁ賥銂铧肂臣ꮁ뿥膦臣閁苣讂뿦ꚺ臣邽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵袼裢貽뷯螽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵覼臣ꢡ臣貂胣뮴胦隌臣讨뫥꾁볯랼볯邼볯钼臣钯臣龁臣趁臣뮴胦隌볯ꢁ臣ꚁꇨ閁苣讂胣내菨ꮁ鿥ꖁ臣ꊂ菣뮂苣ꞁ臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣螃菣뾂苣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣㲂牢ਾ†ꇨ閼볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨ閼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰㄰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰㄰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰㄰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鷥覭觧㲩牢ਾ†뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀藦设髧ꪁ껥鎨臣讁铧蒁臣ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ藥鎽髧ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣랅뷤蒚껥붖뷥讅臣뺯臣讂맥骤臣螝귧ꦉ苣趪귨馁苣ꞁ臣趂臣膀臣龁臣몢臣膂苣鎁臣貁臣趁苣ꞁ臣趂臣芀臣꺁苣蚁臣螝귧ꦉ苣ꖻ룤꺁觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꮁ賥ꮐ臣讂臣ꢁ苣辄鯥馁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰ㄱ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㈴㔷琮晩㸢〲〲㌵㈴㔷琮晩ꃂ〰㄰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㐳㜲⸵楴≦㈾㈰㔰㐳㜲⸵楴쉦゠〰㈱㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ