(57)【要約】  本開示は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストの投与を介したグリコーゲン蓄積症の肝症状の治療のための方法及び組成物を提供する。本明細書で提供される方法及び組成物は、グリコーゲン蓄積症(GSD)及びグリコーゲン代謝障害に関連した、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝、心臓肥大、肝腫大、肝線維症、及び肝硬変の治療に有用である。前記化合物は、また、GSDに関連した肝細胞腺腫及び肝細胞癌の予防に有用であり得る。
2020500199.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコーゲン蓄積症又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に少なくとも1つの式I:
【化１】
2020500199.tif 000035
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
式中、
Gが、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1〜C4アルキル)-、-CH(C1〜C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-、-NH-、及び-N(C1〜C4アルキル)-からなる群から選択され;
Tが、-(CRa2)k-、-CRb=CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb=CRb-、-(CRa2)-CRb=CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、N(Rb)C(O)(CRa2)n、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-、及び-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-からなる群から選択され;
kが1〜4の整数であり;
mが0〜3の整数であり;
nが0〜2の整数であり;
pが0〜1の整数であり;
各々のRaが、独立して、水素、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、ハロゲン、-OH、任意選択で置換された-O-C1〜C4アルキル、-OCF3、任意選択で置換された-S-C1〜C4アルキル、-NRbRc、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、及び任意選択で置換された-C2〜C4アルキニルからなる群から選択され;但し、1個のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合するとき、同一のCに結合する他のRaは水素であるか、又は炭素原子を介して結合しているという条件であり;
各々のRbが、独立して、水素及び任意選択で置換された-C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
各々のRcが、独立して、水素、及び任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-C(O)-C1〜C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から選択され;
R1及びR2が、各々独立して、ハロゲン、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-S-C1〜C3アルキル、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、任意選択で置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択され;
R6、R7、R8、及びR9が、各々独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換された-C C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-S-C1〜C3アルキル、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、任意選択で置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択されるか;又は、R6及びTが一緒になって、それらと結合する炭素と共に、独立して-NRi-、-O-、及び-S-から選択されるヘテロ原子を0〜2個含む5〜6員環を形成し、但し、2個のヘテロ原子が環に存在し、両方のヘテロ原子が窒素とは異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されているべきであるという条件であり;Xがこの環に、環の炭素への直接結合によって結合するか、又は環の炭素又は環の窒素へと結合する-(CRa2)-又は-C(O)-によって結合し;
Riは、水素、-C(O)C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル、及び-C1〜C4-アリールからなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から選択され;
各々のRdは、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され;
各々のReが、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRa2)nアリール、任意選択で置換された-(CRa2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRa2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rf及びRgが、各々独立して、水素、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又はRfとRgが一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含んでもよい任意選択で置換された複素環を形成してもよく、ここで、前記任意選択で置換された複素環は、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、任意選択で置換されたフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されていてもよく;
各々のRhが、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R5が、-OH、任意選択で置換された-OC1〜C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され;
XがP(O)YR11Y’R11であり;
Y及びY’が、各々独立して、-O-及び-NRv-からなる群から選択され;Y及びY’が-O-であるとき、-O-に結合したR11は、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH2-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;
Y及びY’が-NRv-であるとき、-NRv-に結合したR11は、独立して、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
Yが-O-であり、Y’がNRvであるとき、-O-に結合したR11が、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH2-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;-NRv-に結合したR11が、独立して、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
又は、Y及びY’が独立して、-O-及びNRvから選択されるとき、R11及びR11は-アルキル-S-S-アルキル-であり一緒に環状基を形成するか、R11及びR11が一緒に基:
【化２】
2020500199.tif 000036
であり、
式中、
V、W、及びW’が、独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された1-アルケニル、及び任意選択で置換された1-アルキニルからなる群から選択され;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して5〜7個の原子を含む環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはリンに結合した両方のY基からの3個の原子である炭素原子に結合したアリールオキシカルボニルオキシによって置換されており;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、リンに結合したYに対してベータ位及びガンマ位でアリール基に融合しており;
又は、V及びWが一緒に、追加の3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びリンに結合したYからの3つの原子である前記炭素原子の1個に結合したアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されている、任意選択で置換された環状基を形成し;
又は、Z及びWが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
又は、W及びW'が一緒に、追加の2〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜2個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
Zが、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され;
qが整数2又は3であり;
各々のRzが、Ry及び-Hからなる群から選択され;
各々のRyが、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各々のRxが、独立して、-H及びアルキルからなる群から選択されるか、又はRx及びRxが一緒に環状アルキル基を形成し;
各々のRvが、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記投与される化合物が、
【化３】
2020500199.tif 000037
からなる群から選択される構造を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記グリコーゲン蓄積症が、グリコーゲン蓄積症1型、2型、3型、4型、5型、6型、7型、8型、9型、10型、11型、又は12型、無グリコーゲン症、ポンペ病、コリ病、フォーブス病、限界デキストリン症、脱分枝酵素疾患、アンダーセン病、グリコ一ゲンホスホリラ一ゼ欠損症、分枝欠損症、アミロペクチン症、グリコーゲン分岐酵素欠損症、マッカードル病、エール病、垂井病、常染色体性肝臓及び筋肉のホスホリラーゼキナーゼ欠損症、常染色体性肝臓ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、X連鎖性肝臓ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、GSD X、ファンコニ-ビッケル症候群、又はアルドラーゼA欠損症のうちの1つ以上を含む、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物の投与が、グリコーゲン貯蔵の欠陥の改善をもたらす、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物の投与が、血清脂質レベル又は血清コレステロールレベルの減少をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物の投与が、グリコーゲン蓄積症に関連した脂肪肝、高コレステロール血症、又は肝炎症の改善をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記グリコーゲン蓄積症が、心臓肥大、肝腫大、肝脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症、ALTの増加、ASTの増加、血清トリグリセリドの増加、肝線維症、肝硬変、肝細胞腺腫、又は肝細胞癌と関連している、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第2の治療薬の投与を更に含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第2の治療薬が、スターチ、糖、アミノ酸、ペプチド、酵素、及び遺伝子治療、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記第2の治療薬が、コーンスターチ、ポテトスターチ、小麦スターチ、野菜スターチ、及びキャッサバ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１１】
前記第2の治療薬が、グルコース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、アラビノース、若しくは別の糖、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１２】
前記第2の治療薬が、アルグルコシダーゼアルファ、グルコース-6-ホスファターゼ、脱分枝酵素、グリコーゲンシンターゼ、グルコース-6-ホスファターゼトランスロカーゼ、ホスファターゼトランスロカーゼ、アルファ-1-4-グルコシダーゼ、アミロ-1-6-グルコシダーゼ、アミロ-1,4→1,6-トランスグルコシダーゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、環状3',5'AMP依存性キナーゼ、2型グルコーストランスポーター、及びアルドラーゼA、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１３】
前記第2の治療薬が、インスリン、インスリン様ペプチド、グルカゴン、及びグルカゴン様ペプチド、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、肝臓移植、腎臓移植、又は骨髄移植と組み合わせて投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記グリコーゲン蓄積症がGSD Ia型である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の投与が、体重、肝臓質量、体重のパーセンテージとしての肝臓質量、又は肝臓トリグリセリドレベルの減少をもたらす、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、グリコーゲン蓄積症及びその症状の治療の分野に関する。本開示の治療は、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト及び/又は甲状腺ホルモンシグナル伝達の調節因子を含み得る。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲン蓄積症(GSD)は、一般に、必要な酵素活性の喪失に起因する、グリコーゲンの代謝における機能不全によって特徴付けられる一群の障害を含む。グリコーゲン蓄積症の原因には、とりわけ、グルコース-6-ホスファターゼ、脱分枝酵素、グリコーゲンシンターゼ、グルコース-6-ホスファターゼトランスロカーゼ、ホスファターゼトランスロカーゼ、アルファ-1-4-グルコシダーゼ、アミロ-1-6-グルコシダーゼ、アミロ-1,4→1,6-トランスグルコシダーゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、環状-3',5'AMP依存性キナーゼ、グルコーストランスポーター2、及びアルドラーゼAにおける欠陥が含まれる。概して、これらの欠陥はグリコーゲンの合成、輸送、又は利用において生じる。これらの欠陥のいくつかは、肝臓、心臓、及び/又は骨格筋におけるグリコーゲンの蓄積、並びに全身にわたるエネルギー貯蔵及びエネルギー代謝における付随する欠陥をもたらす。グリコーゲン蓄積症の症状には、血糖の上昇若しくは低下、インスリン不感受性、ミオパチー、並びに脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症、心臓肥大、肝腫大、線維症、肝硬変、肝細胞腺腫、及び肝細胞癌等の肝臓の症状が含まれる。グリコーゲン蓄積症の症状及び続発症は、管理可能な代謝機能不全又は運動不耐症から時期尚早の死亡までの重症度の範囲であり、現在利用可能な治療は、コレステロール及び脂質の蓄積を管理するための、食事介入からスタチン及び/又はフィブラートの投与等の対症療法までの同様の範囲をカバーし、場合によっては肝臓移植、腎臓移植、及び/又は骨髄移植をカバーする。これらの障害を治療するための改善された治療法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO87/05297
【特許文献２】米国特許第7,829,552号
【特許文献３】米国特許第7,514,419号
【特許文献４】米国特許出願公開第2009/002895号
【特許文献５】米国特許出願公開第2010/0081634号
【特許文献６】米国特許出願公開第2012/0046364号
【特許文献７】WO2011/038207
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams&Wilkins(2005)
【非特許文献２】Merck Index、Merck & Company、Rahway、NJ
【非特許文献３】Gilman等(編)(1990);Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press
【非特許文献４】Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び第10章(Banker & Rhodes編、2002)
【非特許文献５】Lieberman等、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)
【非特許文献６】Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)。
【非特許文献７】Powell等、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238-311頁
【非特許文献８】Nema等、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287-332頁
【非特許文献９】Raben, N.等、Mol. Genet. Metab.、9月〜10月;80(1-2):159〜69頁(2003)
【非特許文献１０】Chou, J.Y.等、Nat. Rev. Endocrinol.、6(12):676〜688頁(2010)
【非特許文献１１】Liu, K.M.等、Mol. Genet. Metabol.、111(4):467〜76頁(2014)
【非特許文献１２】Garcia M.等、PLoS Genet.、5(8):e1000615.、doi:10.1371/journal.pgen.1000615 (2009)
【非特許文献１３】Varsanyi, M.等、Biochem. Genet.、18(3-4):247〜61頁(1980)
【非特許文献１４】Bady, I.等、Diabetes、55(4):988〜995頁(2006)
【非特許文献１５】Sinha, Farah等、(2013)、Hepatology、59(4):1366〜80頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特に、GSD Ia型は、グルコース前駆体を代謝することができず、低血糖症及び脂質生成の増加をもたらすことを特徴とする。この疾患は、グリコーゲン又は糖新生からのグルコース産生に関与する重要な酵素であるグルコース-6-ホスファターゼ(G6PC)の遺伝子の変異によって引き起こされる。G6PC機能障害は、ヒト患者及び疾患の動物モデルにおいて肝臓トリグリセリドレベルを劇的に上昇させる。患者では、これは重症の肝腫大、肝腺腫、及び肝細胞癌等の深刻な長期合併症の一因となる可能性がある。この疾患の徴候は出生後すぐに現れ始め、青年期から成人期まで続く。現在、GSD Ia型に対する承認された治療法は存在せず、したがって、特にこの状態に対して新規の治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、グリコーゲン蓄積症又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に少なくとも1つの式I:
【０００７】
【化１】
2020500199.tif 000003
【０００８】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
式中
Gは-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1〜C4アルキル)-、-CH(C1〜C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-、-NH-、及び-N(C1〜C4アルキル)-からなる群から選択され;
Tは-(CRa2)k-、-CRb=CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb=CRb-、-(CRa2)-CRb=CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、N(Rb)C(O)(CRa2)n、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-、及び-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-からなる群から選択され;
kは1〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
nは0〜2の整数であり;
pは0〜1の整数であり;
各々のRaは、独立して、水素、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、ハロゲン、-OH、任意選択で置換された-O-C1〜C4アルキル、-OCF3、任意選択で置換された-S-C1〜C4アルキル、-NRbRc、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、及び任意選択で置換された-C2〜C4アルキニルからなる群から選択され;但し、1個のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合するとき、同一のCに結合する他のRaは水素であるか、又は炭素原子を介して結合しているという条件であり;
各々のRbが、独立して、水素及び任意選択で置換された-C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
各々のRcが、独立して、水素、及び任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-C(O)-C1〜C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から選択され;
R1及びR2は、各々独立して、ハロゲン、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-S-C1〜C3アルキル、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、任意選択で置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択され;
R6、R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換された-C C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-S-C1〜C3アルキル、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、任意選択で置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択されるか;又は、R6及びTが一緒になって、それらと結合する炭素と共に、独立して-NRi-、-O-、及び-S-から選択されるヘテロ原子を0〜2個含む5〜6員環を形成し、但し、2個のヘテロ原子が環に存在し、両方のヘテロ原子が窒素とは異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されているべきであるという条件であり;Xがこの環に、環の炭素への直接結合によって結合するか、又は環の炭素又は環の窒素へと結合する-(CRa2)-又は-C(O)-によって結合し;
Riは、水素、-C(O)C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル、及び-C1〜C4-アリールからなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から選択され;
各々のRdは、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され;
各々のReは、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRa2)nアリール、任意選択で置換された-(CRa2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRa2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rf及びRgは、各々独立して、水素、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又はRfとRgが一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含んでもよい任意選択で置換された複素環を形成してもよく、ここで、前記任意選択で置換された複素環は、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、任意選択で置換されたフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されていてもよく;
各々のRhは、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R5は、-OH、任意選択で置換された-OC1〜C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され;
XはP(O)YR11Y’R11であり;
Y及びY’は、各々独立して、-O-及び-NRv-からなる群から選択され;Y及びY’が-O-であるとき、-O-に結合したR11は、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH2-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;
Y及びY’が-NRv-であるとき、-NRv-に結合したR11は、独立して、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
Yが-O-であり、Y’がNRvであるとき、-O-に結合したR11は、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH2-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;-NRv-に結合したR11は、独立して、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
又は、Y及びY’が独立して、-O-及びNRvから選択されるとき、R11及びR11は一緒に-アルキル-S-S-アルキル-であり環状基を形成するか、R11及びR11が一緒に基:
【０００９】
【化２】
2020500199.tif 000004
【００１０】
であり、式中、
V、W、及びW’は、独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された1-アルケニル、及び任意選択で置換された1-アルキニルからなる群から選択され;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して5〜7個の原子を含む環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはリンに結合した両方のY基からの3個の原子である炭素原子に結合したアリールオキシカルボニルオキシによって置換されており;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、リンに結合したYに対してベータ位及びガンマ位でアリール基に融合しており;
又は、V及びWが一緒に、追加の3個の炭素原子を介して結合して任意選択で置換された6個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びリンに結合したYからの3つの原子である前記炭素原子の1個に結合したアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されている、環状基を形成し;
又は、Z及びWが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
又は、W及びW'が一緒に、追加の2〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜2個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
Zが、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され;
qが整数2又は3であり;
各々のRzは、Ry及び-Hからなる群から選択され;
各々のRyは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各々のRxは、独立して、-H及びアルキルからなる群から選択されるか、又はRx及びRxが一緒に環状アルキル基を形成し;
各々のRvは、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、投与されるべき化合物は、
【００１２】
【化３】
2020500199.tif 000005
【００１３】
からなる群から選択される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、グリコーゲン蓄積症は、無グリコーゲン症、フォンギエルケ病、ポンペ病、コリ病、フォーブス病、限界デキストリン症、脱分枝酵素疾患、アンダーセン病、グリコ一ゲンホスホリラ一ゼ欠損症、分枝欠損症、アミロペクチン症、グリコーゲン分岐酵素欠損症、マッカードル病、エール病、垂井病、常染色体性肝臓及び筋肉のホスホリラーゼキナーゼ欠損症、常染色体性肝臓ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、X連鎖性肝臓ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、GSD X、ファンコニ-ビッケル症候群、又はアルドラーゼA欠損症として知られているそれらの疾患を含む、グリコーゲン蓄積症1型、2型、3型、4型、5型、6型、7型、8型、9型、10型、11型、又は12型のうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、グリコーゲン蓄積症は、身体の組織内でグリコーゲンを貯蔵又は代謝できないことによって、又は体の組織内にグリコーゲン、脂質、脂肪酸、又はトリグリセリドが異常に蓄積することによって特徴付けられる任意の障害を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示による化合物の投与は、グリコーゲン貯蔵の欠陥の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示による化合物の投与は、血清又は組織脂質の上昇等のグリコーゲン蓄積症の症状の改善をもたらす。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン貯蔵の欠陥を有するか又はグリコーゲン蓄積症を患っている患者における血清脂質、血清トリグリセリド、血清脂肪酸、又は血清コレステロールレベルの減少をもたらす。いくつかの更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症に関連する脂肪肝、高コレステロール血症、又は肝炎症の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症に関連する心臓肥大、肝腫大、肝脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症、ALTの増加、ASTの増加、血清トリグリセリドの増加、肝線維症、肝硬変、肝細胞腺腫、又は肝細胞癌の改善をもたらす。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示による方法は、第2の治療薬の投与を含む。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、スターチ、糖、アミノ酸、ペプチド、酵素、遺伝子治療、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、コーンスターチ、ポテトスターチ、小麦スターチ、野菜スターチ、若しくはキャッサバ、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、アラビノース、若しくは他の糖、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬はまた、アルグルコシダーゼアルファ、グルコース-6-ホスファターゼ、脱分枝酵素、グリコーゲンシンターゼ、グルコース-6-ホスファターゼトランスロカーゼ、ホスファターゼトランスロカーゼ、アルファ-1-4-グルコシダーゼ、アミロ-1-6-グルコシダーゼ、アミロ-1,4→1,6-トランスグルコシダーゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、環状3',5'AMP依存性キナーゼ、2型グルコーストランスポーター、アルドラーゼA、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、インスリン、インスリン様ペプチド、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記化合物は、肝臓移植、腎臓移植、又は骨髄移植と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、前述の治療の任意の一つ若しくは第2の治療薬、又はそれらの任意の組み合わせと同時投与、又は組み合わせて投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】14日間にわたるビーグル犬(1群あたりn=4)の総血漿コレステロール(TPC)レベルに対する化合物2の1日1回経口投与の効果を示す。
【図２】ビーグル犬(1群あたりn=4)における総血漿コレステロール(TPC)レベルに対する、14日間の化合物2の1日1回の経口投与とそれに続く14日間の化合物2の隔日投与の効果を示す。
【図３】9週間の治療後の肝臓トリグリセリド含有量に対する化合物2及びT3の効果を示す。9週間の治療の終わりに、動物を屠殺し、肝臓トリグリセリド含有量を分析した。10mg/kg/日及び30mg/kg/日で化合物2によって処理した群からの動物の肝臓トリグリセリド含有量は、ビヒクル処理群よりも有意に(p<0.05)低かった(*)。
【図４】オスのob/obマウスの血糖に対する化合物2及びT3の効果を示す。血糖は、OneTouchグルコース計を使用してテールニック(tail nick)から毎週測定した。
【図５】9週間の治療後の肝臓グリコーゲン含有量に対する化合物2及びT3の効果を示す。9週間の治療の終わりに、動物を屠殺し、肝臓グリコーゲン含有量を測定した。10mg/kg/日で化合物2によって処理した群からの動物の肝臓グリコーゲン含有量は、ビヒクル処理群よりも有意に(p<0.05)高かった(*)。
【図６】9週間の治療後の肝臓質量に対する化合物2及びT3の効果を示す。9週間の治療の終わりに、動物を屠殺し、肝臓質量を測定した。全ての処理群からの動物の肝臓質量は、ビヒクル処理群よりも有意に(p<0.05)低かった(*)。
【図７】28日間の治療期間にわたる総血漿コレステロールレベルに対するビヒクル、化合物2(2.5mg/kg/日)、及びMB07875(0.2mg/kg/日)の効果の時間的プロファイルを示す。水平線はビヒクル処理群を表し、実線は平均を表し、上下の点線はSEMの上限及び下限を表す。ビヒクル処理群に対する有意差が示されている(*)。
【図８】示された用量で化合物2(黒丸)又はMB07875(白丸)のいずれかで28日間処理した後のオスのZucker糖尿病脂肪質(ZDF)ラットにおける肝臓(A)及び筋肉(B)のグリコーゲン含有量を示す。水平線はビヒクル処理群を表し、実線は平均を表し、上下の点線はSEMの上限及び下限を表す。ビヒクル処理群に対する有意差が示されている(*)。
【図９】化合物2(mg/kg/日の示された用量で)又は0.2mg/kg/日のMB07875のいずれかで28日間処理した後のオスのZDFラットからの代表的なヘマトキシリン及びエオシン染色の肝臓切片を示す。
【図１０】オスの食餌性肥満(DIO)マウスにおける総血漿コレステロールレベルに対する化合物2の効果を示す。時間因子についての反復測定による二元配置分散分析は、処理の効果(p<0.0001)及び処理と時間の間の相互作用(p=0.0004)が有意であったことを実証した。総血漿コレステロールの事後分析は、測定された全ての時点でビヒクル処理群と比較した化合物2処理群のそれぞれの間でのコレステロールの有意差を明らかにした(*)。
【図１１】オスのDIOマウスの血糖値に対する化合物2の効果を示す。時間因子についての反復測定による二元配置分散分析は、処理の効果は有意(p<0.0001)であったが、処理と時間の間の相互作用は有意でなかった(p=0.0735)ことを実証した。血糖値の事後分析により、示された時点で化合物2処理群とビヒクル処理群との間に有意差があることを明らかにした(*)。
【図１２】オスのDIOマウスにおける肝臓質量(A)及び肝臓対体重比(B)に対する化合物2の効果を示す。二元配置分散分析により、各パラメーターに対する処理の効果が有意であったことが実証された(それぞれ、p<0.0001及びp<0.0001)。2つのパラメーターの事後分析により、示された時点でビヒクル処理群と比較した化合物2処理群のそれぞれの間での有意差を明らかにした(*)。
【図１３】オスのDIOマウスの総肝臓トリグリセリド質量に対する化合物2の効果を示す。二元配置分散分析を用いた分析により、総肝臓トリグリセリドに対する処理の効果が有意(p<0001)であることが実証された。総肝臓トリグリセリドの事後分析により、示された時点でビヒクル処理群と比較した化合物2処理群のそれぞれの間での、総トリグリセリド含有量についての有意差を明らかにした(*)。
【図１４】ビヒクル処理DIOマウス及び30mg/kg/日の化合物2処理DIOマウスのヘマトキシリン及びエオシン染色した肝臓切片の顕微鏡写真を示す。これら2つの群のそれぞれにおける4匹の動物からの代表的な顕微鏡写真を以下に示す。
【図１５】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(「罹患した」)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の体重の差異を示す。
【図１６】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(「罹患した」)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の肝臓質量の差異を示す。
【図１７】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(「罹患した」)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の体重のパーセンテージとしての肝臓質量の差異を示す。
【図１８】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(「罹患した」)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の肝臓グリコーゲン濃度の差異を示す。
【図１９】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(「罹患した」)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の血清トリグリセリド濃度の差異を示す。
【図２０】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(「罹患した」)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の肝臓トリグリセリド濃度の差異を示す。
【図２１】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(「罹患した」)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の総肝臓トリグリセリドの差異を示す。
【図２２】G6PC-/-ノックアウトマウスモデル(G6PC-/-)対野生型マウス(「wt」)における、化合物2処理マウスとビヒクル処理マウスとの間の体重の間に有意差はなかったことを示す。しかしながら、全てのG6pc-/-マウスは、WTマウスと比較して、有意に成長が止まっていた。
【図２３】腎臓質量が化合物2処理によって影響を受けないことを示す。(A)示されている4つの処理群全てにわたって腎臓の絶対質量に有意な変化はない。(B)G6pc-/-マウスの化合物2処理は、WT腎臓と比較して腎臓質量を総体重のパーセンテージとして増加させるが、化合物2対ビヒクルで処理したG6pc-/-マウスにおける腎臓質量の差異は有意ではない。平均+/-s.d.が示される。分散分析からの、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001、****=p<0.0001。
【図２４】化合物2処理が総肝臓トリグリセリドを有意に減少させることを示す。総肝臓トリグリセリドは、ビヒクル処理G6pc-/-マウスにおいてWT対照と比較して上昇した。この増加は、化合物2処理の際にG6pc-/-マウスにおいて減弱され、それはビヒクル処理WT対照レベルにおいて感知されたレベル内にまで総肝臓トリグリセリドを有意に減少させた。平均+/-s.d.が示される。分散分析からの、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001、****=p<0.0001。
【図２５】化合物2が、G6pc-/-マウスにおいて肝臓質量を低下させることを示す。(A)化合物2で処理したG6pc-/-マウスはビヒクル対照より有意に小さい肝臓を有した。(B)化合物2で処理したG6pc-/-マウスはビヒクル対照より、体重の割合として有意に小さい肝臓を有した。平均+/-s.d.が示される。分散分析からの、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001、****=p<0.0001。
【図２６】G6pc-/-マウスの肝臓中のグリコーゲン濃度が化合物2処理によって変化しなかったことを示す。両方のG6pc-/-群は、WT対照よりも有意に高い肝臓グリコーゲン濃度を有した。平均+/-s.d.が示される。分散分析からの、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001、****=p<0.0001。
【図２７】血糖濃度に対する化合物2の効果を示す。1匹のビヒクル処理マウスを除いて、G6pc-/-マウスに関する全ての血糖測定値は、血糖値測定機器の検出下限(20mg/dL)を下回ったので、このデータセットについて統計を行うことはできなかった。平均+/-s.d.が示される。分散分析からの、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001、****=p<0.0001。
【図２８】血清トリグリセリド濃度に対する化合物2の効果を示す。血清トリグリセリド濃度は、化合物2処理とビヒクル処理のG6pc-/-群の間で有意差はなかったが、化合物2で処理したG6pc-/-とWT群との間には有意差があった。平均+/-s.d.が示される。分散分析からの、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001、****=p<0.0001。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、甲状腺ホルモン受容体-β(TRβ)アゴニストを投与することによってグリコーゲン蓄積症を治療するための化合物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのような疾患は更に、脂肪肝、高脂血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、線維症、肝硬変、肝細胞腺腫、肝細胞癌の症状、並びにTRβ経路内の介入によって影響され得る他の肝臓及び非肝臓の症状を含む。
【００１９】
定義
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、それは特にヒト及びヒト以外の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ラバ、ウシ、飼育バッファロー、ラクダ、ラマ、アルパカ、バイソン、ヤク、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ヘラジカ、シカ、飼料アンテロープ、及び非ヒト霊長類、並びに多くの他の種を具体的に含む。
【００２０】
本明細書において使用されるとき「対象」は、治療又は治療のために選択された、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ラバ、ウシ、飼育バッファロー、ラクダ、ラマ、アルパカ、バイソン、ヤク、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ヘラジカ、シカ、飼育アンテロープ、又は非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されないヒト又は非ヒト哺乳動物を意味する。
【００２１】
「有することが疑われる対象」は、疾患又は状態の1つ以上の臨床的指標を示す対象を意味する。ある特定の実施形態では、疾患又は状態はグリコーゲン蓄積症である。ある特定の実施形態では、疾患又は状態は高脂血症である。ある特定の実施形態では、疾患又は状態は高コレステロール血症である。ある特定の実施形態では、疾患又は状態は糖尿病である。ある特定の実施形態では、疾患又は状態は非アルコール性脂肪肝疾患である。ある特定の実施形態では、疾患又は状態は非アルコール性脂肪性肝炎である。ある特定の実施形態では、疾患又は状態はアテローム性動脈硬化である。
【００２２】
「グリコーゲン蓄積症」は、一般に、必要な酵素活性の喪失に起因する、グリコーゲンの合成、輸送、又は利用における機能不全によって特徴付けられる一群の障害のうちの任意の1つ以上を意味する。グリコーゲン蓄積症は、一般的にその症状と病因に従って、型で分類される。公知の型には、GSD0型(無グリコーゲン生成症(aglycogenesis)、グリコーゲンシンターゼ欠損症);GSD1型(フォンギエルケ病、グルコース-6-ホスファターゼトランスロカーゼ/トランスポーター欠損症);GSD2型(ポンペ病、α-1-4-グルコシダーゼ欠損症);GSD3型(コリ病、フォーブス病、限界デキストリン症、脱分枝酵素疾患;グルコシダーゼ及び/又はトランスフェラーゼ活性の喪失によるアミロ-1-6-グルコシダーゼ欠損症);GSD4型(アンダーセン病、グリコーゲンホスホリラーゼ欠損症、分岐欠損症、アミロペクチン症、グリコーゲン分枝酵素欠損症;アミロ-1,4→1,6トランスグルコシダーゼ欠損症);GSD5型(マッカードル病;グリコーゲンホスホリラーゼ(筋肉型)欠損症);GSD6型(エール病;グリコーゲンホスホリラーゼE(肝臓型)欠損症);GSD7型(垂井病;ホスホフルクトキナーゼ欠損症);GSD8、9型;(GSDホスホリラーゼ活性化系の欠陥;ホスホリラーゼキナーゼ(肝臓又は筋肉のアイソフォーム)欠損症);GSD10型(サイクリックAMP依存性キナーゼ欠損症);GSD11型(ファンコニ-ビッケル症候群;グルコーストランスポーター2型(GLUT2)欠損症);並びにGSD12型(アルドラーゼA欠損症)が含まれる。グリコーゲン蓄積症のサブタイプ、特にGSD Ia型も知られており、これはグルコース-6-ホスファターゼ(G6PC)の遺伝子における突然変異から生じ、そして他の症状の中でもとりわけ、肝臓組織におけるグリコーゲン及び脂質の過剰蓄積、肝腫大、肝腺腫、及び肝細胞癌をもたらす。
【００２３】
グリコーゲン蓄積症の症状には、血糖の上昇若しくは低下、インスリン不感受性、ミオパチー、並びに脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症、心臓肥大、肝腫大、線維症、肝硬変、肝細胞腺腫、及び肝細胞癌等の肝症状を含み得る。症状には、インスリン不感受性、血糖値の上昇又は低下、及び腎機能障害も含み得る。
【００２４】
「それを必要とする対象」は、治療法又は治療を必要とすると同定された対象を意味する。
【００２５】
治療効果は、ある程度まで、疾患又は障害の症状の1つ以上を軽減し、疾患又は障害を治癒することを含む。「治癒すること」とは、活動性の高い疾患の症状が解消されることを意味する。しかし、治癒が得られた後でさえも、疾患の特定の長期的又は恒久的な影響が存在する可能性がある(広範囲の組織損傷等)。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は、予防及び/又は治療の目的で医薬組成物を投与することを指す。「予防的治療」という用語は、関連する疾患又は障害をまだ有していないが、特定の疾患又は障害に罹患しやすい、又はそうでなければ危険にさらされている患者を治療することを指し、それによって、治療は、患者が疾患又は障害を発症する可能性を低減する。「治療的治療」という用語は、すでに疾患又は障害を有している患者に治療を施すことを指す。
【００２７】
「予防すること」又は「予防」とは、数週間、数ヶ月、又は数年を含む期間にわたって、状態又は疾患の発病、発症、又は進行を遅延させるか又は予防することを指す。
【００２８】
「改善」とは、状態又は疾患の少なくとも1つの指標の重篤度を下げることを意味する。ある特定の実施形態では、改善は、状態又は疾患の1つ以上の指標の進行の遅延又は緩徐化を含む。指標の重篤度は、当業者に知られている主観的又は客観的尺度によって決定することができる。
【００２９】
「調節」は、機能又は活性の変動を意味する。ある特定の実施形態では、調節は遺伝子発現の増加を意味する。ある特定の実施形態では、調節は遺伝子発現の減少を意味する。ある特定の実施形態では、調節は、特定のタンパク質の総血清レベルの増加又は減少を意味する。ある特定の実施形態では、調節は、特定のタンパク質の遊離血清レベルの増加又は減少を意味する。ある特定の実施形態では、調節は、特定の非タンパク質因子の総血清レベルの増加又は減少を意味する。ある特定の実施形態では、調節は、特定の非タンパク質因子の遊離血清レベルの増加又は減少を意味する。ある特定の実施形態では、調節は、特定のタンパク質の総生物学的利用能の増加又は減少を意味する。ある特定の実施形態では、調節は、特定の非タンパク質因子の総生物学的利用能の増加又は減少を意味する。
【００３０】
「投与すること」とは、対象に医薬品又は組成物を提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、又は眼内投与を含むがこれらに限定されない類似の用途に役立つ剤の許容される投与様式のいずれのものであってもよい。好ましい実施形態の主題である適応症を治療する際には、経口投与及び非経口投与が通例である。
【００３２】
「非経口投与」は、注射又は注入による投与を意味する。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、及び頭蓋内投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「皮下投与」は、皮膚直下への投与を意味する。
【００３４】
「静脈内投与」は静脈への投与を意味する。
【００３５】
「動脈内投与」は動脈への投与を意味する。
【００３６】
「剤」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、成分、又はそれらの組み合わせを含む。それは、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣物、有機小分子、多糖、ポリヌクレオチド等を含むが、これらに限定されない。それは、天然物、合成化合物、若しくは化学化合物、又は2つ以上の物質の組み合わせであり得る。
【００３７】
「医薬品」は、対象に投与したときに治療効果をもたらす物質を意味する。
【００３８】
「医薬組成物」は、医薬品を含む、個体への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は改変オリゴヌクレオチドと滅菌水溶液とを含み得る。
【００３９】
「活性医薬成分」は、所望の効果をもたらす医薬組成物中の物質を意味する。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それらが関連する化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書中の化合物は、フェノール基及び/又はホスホネート基又はそれらに類似の基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。当業者は、これらの化合物のいずれか又は全てのプロトン化状態が周囲の溶液のpH及びイオン特性と共に変化し得ることを認識しており、したがって本開示は各化合物の複数の荷電状態を企図する。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸によって形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含み、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が特に好ましい。塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含み、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等である。1987年9月11日に公開されたJohnstonらのWO87/05297(その全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、多くのそのような塩が当技術分野において公知である。
【００４１】
「溶媒和物」とは、溶媒とEPI、その代謝産物、又は塩との相互作用によって形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【００４２】
化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような使用のためのTRβアゴニストは、式I:
式I:
【００４３】
【化４】
2020500199.tif 000006
【００４４】
による化合物であって、
式中、
Gは-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1〜C4アルキル)-、-CH(C1〜C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-、-NH-、及び-N(C1〜C4アルキル)-からなる群から選択され;
Tは-(CRa2)k-、-CRb=CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb=CRb-、-(CRa2)-CRb=CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、N(Rb)C(O)(CRa2)n、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-、及び-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-からなる群から選択され;
kは1〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
nは0〜2の整数であり;
pは0〜1の整数であり;
各々のRaは、独立して、水素、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、ハロゲン、-OH、任意選択で置換された-O-C1〜C4アルキル、-OCF3、任意選択で置換された-S-C1〜C4アルキル、-NRbRc、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、及び任意選択で置換された-C2〜C4アルキニルからなる群から選択され;但し、1個のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合するとき、同一のCに結合する他のRaは水素であるか、又は炭素原子を介して結合しているという条件であり;
各々のRbが、独立して、水素及び任意選択で置換された-C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
各々のRcが、独立して、水素、及び任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-C(O)-C1〜C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から選択され;
R1及びR2は、各々独立して、ハロゲン、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-S-C1〜C3アルキル、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、任意選択で置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択され;
R6、R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換された-C C1〜C4アルキル、任意選択で置換された-S-C1〜C3アルキル、任意選択で置換された-C2〜C4アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C4アルキニル、-CF3、-OCF3、任意選択で置換された-O-C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択されるか;又は、R6及びTが一緒になって、それらと結合する炭素と共に、独立して-NRi-、-O-、及び-S-から選択されるヘテロ原子を0〜2個含む5〜6員環を形成し、但し、2個のヘテロ原子が環に存在し、両方のヘテロ原子が窒素とは異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されているべきであるという条件であり;Xがこの環に、環の炭素への直接結合によって結合するか、又は環の炭素又は環の窒素へと結合する-(CRa2)-又は-C(O)-によって結合し;
Riは、水素、-C(O)C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル、及び-C1〜C4-アリールからなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から選択され;
各々のRdは、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され;
各々のReは、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRa2)nアリール、任意選択で置換された-(CRa2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRa2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rf及びRgは、各々独立して、水素、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又はRfとRgが一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含んでもよい任意選択で置換された複素環を形成してもよく、ここで、前記任意選択で置換された複素環は、任意選択で置換された-C1〜C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、任意選択で置換されたフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されていてもよく;
各々のRhは、任意選択で置換された-C1〜C12アルキル、任意選択で置換された-C2〜C12アルケニル、任意選択で置換された-C2〜C12アルキニル、任意選択で置換された-(CRb2)nアリール、任意選択で置換された-(CRb2)nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CRb2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R5は、-OH、任意選択で置換された-OC1〜C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され;
XはP(O)YR11Y’R11であり;
Y及びY’は、各々独立して、-O-及び-NRv-からなる群から選択され;Y及びY’が-O-であるとき、-O-に結合したR11は、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH2-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;
Y及びY’が-NRv-であるとき、-NRv-に結合したR11は、独立して、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
Yが-O-であり、Y’がNRvであるとき、-O-に結合したR11は、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH2-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;-NRv-に結合したR11は、独立して、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から選択され;
又は、Y及びY’が独立して、-O-及びNRvから選択されるとき、R11及びR11は一緒に-アルキル-S-S-アルキル-であり環状基を形成するか、R11及びR11が一緒に基:
【００４５】
【化５】
2020500199.tif 000007
【００４６】
であり、式中、
V、W、及びW’は、独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された1-アルケニル、及び任意選択で置換された1-アルキニルからなる群から選択され;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して5〜7個の原子を含む環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはリンに結合した両方のY基からの3個の原子である炭素原子に結合したアリールオキシカルボニルオキシによって置換されており;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、リンに結合したYに対してベータ位及びガンマ位でアリール基に融合しており;
又は、V及びWが一緒に、追加の3個の炭素原子を介して結合して任意選択で置換された6個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びリンに結合したYからの3つの原子である前記炭素原子の1個に結合したアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されている、環状基を形成し;
又は、Z及びWが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
又は、W及びW'が一緒に、追加の2〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜2個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
Zが、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され;
qが整数2又は3であり;
各々のRzは、Ry及び-Hからなる群から選択され;
各々のRyは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各々のRxは、独立して、-H及びアルキルからなる群から選択されるか、又はRx及びRxが一緒に環状アルキル基を形成し;
各々のRvが、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される;
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は以下の条件を有する:
a)Gが-O-であり、Tが-CH2-であり、R1及びR2が各々ブロモであり、R3がイソプロピルであり、R4が水素であり、かつR5が-OHであるとき、Xは、P(O)(OH)2でもP(O)(OCH2CH3)2でもない;
b)V、Z、W、W'は、全てが-Hではない;並びに
c)Zが-Rzであるとき、V、W、及びW'の少なくとも1つは、-H、アルキル、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルではない;
d)Gが-O-であり、Tが-(CH2)1〜4-であり、R1及びR2が独立して、ハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルであり、R3がアルキルであり、R4が水素であり、R5が-OHであるとき、Xは-P(O)(OH)2でも-P(O)(O-低級アルキル)2でもなく;並びに
e)Gが-O-であり、R5が-NHC(O)Re、-NHS(=O)1〜2Re、-NHC(S)NH(Rb)、又は-NHC(O)NH(Rh)であり、Tが-(CH2)m-、-CH=CH-、-O(CH2)1〜2-、又は-NH(CH2)1〜2-であるとき、Xは-P(O)(OH)2でも-P(O)(OH)NH2でもない;
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物は以下:
【００４９】
【化６】
2020500199.tif 000008
【００５０】
又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上から選択される。
【００５１】
他の実施形態では、化合物は、
【００５２】
【表１Ａ】
2020500199.tif 000009
【００５３】
【表１Ｂ】
2020500199.tif 000010
【００５４】
【表１Ｃ】
2020500199.tif 000011
【００５５】
【表１Ｄ】
2020500199.tif 000012
【００５６】
【表１Ｅ】
2020500199.tif 000013
【００５７】
【表１Ｆ】
2020500199.tif 000014
【００５８】
【表１Ｇ】
2020500199.tif 000015
【００５９】
【表１Ｈ】
2020500199.tif 000016
【００６０】
【表１Ｉ】
2020500199.tif 000017
【００６１】
【表１Ｊ】
2020500199.tif 000018
【００６２】
【表１Ｋ】
2020500199.tif 000019
2020500199.tif 000020
【００６３】
【表１Ｌ】
2020500199.tif 000021
【００６４】
【表１Ｍ】
2020500199.tif 000022
【００６５】
【表１Ｎ】
2020500199.tif 000023
【００６６】
【表１Ｏ】
2020500199.tif 000024
【００６７】
【表１Ｐ】
2020500199.tif 000025
【００６８】
【表１Ｑ】
2020500199.tif 000026
【００６９】
【表１Ｒ】
2020500199.tif 000027
【００７０】
【表１Ｓ】
2020500199.tif 000028
【００７１】
【表１Ｔ】
2020500199.tif 000029
【００７２】
【表１Ｕ】
2020500199.tif 000030
【００７３】
【表１Ｖ】
2020500199.tif 000031
【００７４】
【表１Ｗ】
2020500199.tif 000032
【００７５】
【表１Ｘ】
2020500199.tif 000033
【００７６】
【表１Ｙ】
2020500199.tif 000034
【００７７】
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００７８】
上述の化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,829,552号に記載されているものを含む公知の方法によって調製することができる。更なるTRβアゴニストは、米国特許第7,514,419号;米国特許出願公開第2009/002895号;米国特許出願公開第2010/0081634号;米国特許出願公開第2012/0046364号;及び、PCT出願公開第WO2011/038207号に記載されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７９】
医薬組成物
上述のような有用な化合物は、本明細書に記載の状態の治療に使用するための医薬組成物に製剤化することができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、RemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams&Wilkins(2005)に開示されているもの等の標準的な医薬製剤技術が使用される。したがって、いくつかの実施形態は、以下を含む医薬組成物を含む:(A)安全かつ治療有効な量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩;及び(b)薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はそれらの組み合わせ。
【００８０】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、乳化剤、結合剤、緩衝剤、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等、又は医薬製剤を調製するのに有用であることが当業者に知られているような任意の他の化合物を含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療用の組成物におけるその使用が意図されている。補助的な活性剤もまた、組成物中に組み入れることができる。更に、当該技術分野で一般的に使用されているような様々なアジュバントを含めることができる。これら及び他のそのような化合物は、文献、例えば、Merck Index、Merck & Company、Rahway、NJに記載されている。医薬組成物中に様々な成分を含めることについての考察が、例えばGilman等(編)(1990);Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。
【００８１】
薬学的に許容される担体又はその成分として役立ち得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖;コーンスターチ、ポテトスターチ等のスターチ;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体;トラガカント粉;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の固体潤滑剤;硫酸カルシウム;ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマ油等の植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール類;アルギン酸;TWEENS等の乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤;酸化防止;保存剤;パイロジェンフリー水;等張食塩水;並びにリン酸緩衝液である。
【００８２】
本化合物と組み合わせて使用される薬学的に許容される担体の選択は、化合物が投与される方法によって決定される。
【００８３】
本明細書に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書中で使用されるとき、「単位剤形」は、適正な医療行為に従って、単回用量で、対象への投与に適した量の化合物を含む組成物である。しかしながら、単一剤形又は単位剤形の調製は、剤形が1日に1回又は治療の過程に1回投与されることを意味しない。単位剤形は、1日1回の用量量を含んでもよく、又は、1日の用量を満たすために1日の経過にわたっていくつかの単位剤形が投与される部分分割投与量を含んでもよい。本開示によれば、単位剤形は、1日1回よりも多いか又は少ない頻度で投与されてもよく、治療過程中に1回を超えて投与されてもよい。そのような剤形は、経口、非経口を含むそれらの製剤と調和する任意の方法で投与することができ、そしてある期間(例えば、約30分〜約2〜6時間)にわたって注入として投与することができる。単回投与が特に企図されているが、本明細書に記載の方法に従って投与される組成物はまた、持続注入として又は埋め込み型注入ポンプを介して投与され得る。
【００８４】
本明細書に記載の方法は、例えば経口、経鼻、直腸、局所(経皮を含む)、眼内、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、又は他の非経口の投与経路等の様々な投与経路に対して様々な適切な形態のいずれかを利用することができる。当業者は、経口及び経鼻組成物が吸入により投与されそして利用可能な方法論を用いて作製される組成物を含むことを認識するであろう。所望の特定の投与経路に応じて、当該技術分野において周知の様々な薬学的に許容される担体を使用することができる。薬学的に許容される担体には、例えば、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、及び封入物質が含まれる。化合物の活性に実質的に干渉しない、任意選択の薬学的に活性な物質が含まれてもよい。化合物と共に使用される担体の量は、化合物の単位用量あたりの投与に実用的な量の物質をもたらすのに十分な量である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、以下の参考文献に記載されており、これらは全て参照により本明細書に組み入れられる:Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び第10章(Banker & Rhodes編、2002);Lieberman等、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989);及びAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)。
【００８５】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末粉剤等の固体形態を含む、様々な経口剤形を使用することができる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び融解剤を含む、圧縮、錠剤トリチュレート、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング、又は多重圧縮であり得る。液体経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤、及び香味剤を含む、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡顆粒から再構成された溶液及び/又は懸濁液が含まれる。
【００８６】
経口投与のための単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は当該技術分野において周知である。錠剤は典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロース等の不活性希釈剤;スターチ、ゼラチン、スクロース等の結合剤;スターチ、アルギン酸、クロスカルメロース等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、タルク等の滑沢剤として、従来の薬学的に適合性のあるアジュバントを含む。錠剤はまた、ポロキサマー、クレモフォア/Kolliphor(登録商標)/Lutrol(登録商標)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は当該技術分野で公知の他のもの等の可溶化剤又は乳化剤を含んでもよい。二酸化ケイ素等の流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。FD&C染料等の着色剤を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバー等の甘味剤及び香味剤は、チュアブル錠のための有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的には、上に開示された一つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、及び保存安定性等の二次的な考慮事項に依存し、それらは当業者によって容易になされ得る。
【００８７】
経口(PO)組成物はまた、液剤、乳剤、懸濁剤等を含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のための担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水が含まれる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが含まれ;典型的な湿潤剤にはレシチン及びポリソルベート80が含まれる典型的な保存剤には、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物はまた、上に開示された甘味剤、着香剤、及び着色剤等の1つ以上の成分を含み得る。
【００８８】
そのような組成物はまた、本化合物が所望の局所適用の近辺で消化管内に放出されるように、又は所望の作用を拡張するために様々な時点で放出されるように、通常の方法によって、典型的にはpH依存性又は時間依存性のコーティングでコートされ得る。そのような剤形は、典型的には、1以上の酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス、及びシェラックのうちの1つ以上を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書に記載の組成物は、他の薬物活性物質を任意選択で含み得る。
【００９０】
本化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物には、舌下剤形、バッカル剤形及び経鼻剤形が含まれる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、及びマンニトール等の可溶性充填剤物質;アカシアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤のうちの1つ以上を含む。上に開示された流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、及び香味剤もまた含まれ得る。
【００９１】
局所眼科使用のために製剤化された液体組成物は、眼に局所投与できるように製剤化される。時には製剤の考慮事項(例えば薬物安定性)が最適に及ばない快適性を必要とする可能性があるが、快適性は可能な限り最大化され得る。快適性を最大にすることができない場合、液体は、局所的な眼科使用のために患者に許容されるように製剤化することができる。更に、眼科的に許容される液体は、単回使用のために包装されてもよく、又は複数回使用にわたる混入汚染を防ぐために保存料を含んでもよい。
【００９２】
眼科用途のために、溶液又は医薬は、しばしば主な媒体として生理食塩水を使用して調製される。眼科用溶液は、適切な緩衝系を用いて快適なpHに維持するのが好ましい。製剤はまた、従来の薬学的に許容される保存剤、安定剤、及び界面活性剤を含み得る。
【００９３】
本明細書に開示される医薬組成物に使用され得る保存剤は、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀アセテート及びフェニル水銀ニトレートを含むが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えばTween 80である。同様に、様々な有用なビヒクルを本明細書に開示されている眼科用製剤に使用することができる。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
等張化剤は、必要に応じて又は都合のよいように追加され得る。それらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は他の任意の適切な眼科的に許容される等張化剤が含まれるがこれらに限定されない。
【００９５】
得られた製剤が眼科的に許容される限り、pHを調整するための様々な緩衝剤及び手段を使用することができる。多くの組成物について、pHは4〜9であろう。したがって、緩衝剤には、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、及びホウ酸緩衝剤が含まれる。必要に応じて、酸又は塩基を用いてこれらの製剤のpHを調整することができる。
【００９６】
眼科的に許容される抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
眼科用製剤に含まれ得る他の賦形剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりとして、又はそれと共に使用することができる。
【００９８】
経皮投与を含む局所使用のためには、本明細書に開示された化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、又は懸濁液等が用いられる。局所製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系、及び皮膚軟化剤を含み得る。
【００９９】
静脈内投与について、本明細書に記載の化合物及び組成物は、生理食塩水又はデキストロース溶液等の薬学的に許容される希釈剤に溶解又は分散させることができる。NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、及びクエン酸を含むがこれらに限定されない、所望のpHを達成するために適切な賦形剤を含めることができる。様々な実施形態において、最終的な組成物のpHは、2〜8、又は好ましくは4〜7の範囲である。抗酸化賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素、及びEDTAが含まれる。最終的な静脈内組成物中に見出される適切な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに炭水化物、例えばデキストロース、マンニトール、及びデキストランが含まれる。更なる許容可能な賦形剤は、Powell等、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238-311頁及びNema等、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287-332頁に記載され、この用法は、その全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる。静菌性又は静真菌性の溶液を達成するために、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含むがこれらに限定されない抗菌剤も含まれ得る。
【０１００】
静脈内投与のための組成物は、投与直前に滅菌水、生理食塩水、又は水中のデキストロース等の適切な希釈剤で再構成されたもう一つの固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の実施形態では、組成物は、非経口投与する準備ができている溶液で提供される。更に他の実施形態では、組成物は、投与前に更に希釈される溶液中に提供される。本明細書に記載の化合物と別の剤との組み合わせを投与することを含む実施形態において、組み合わせは介護者に混合物として提供されてもよく、介護者は投与前に2つの剤を混合してもよく、又は2つの剤を別々に投与してもよい。
【０１０１】
本明細書に記載されている活性化合物の実際の単位用量は、具体的な化合物及び治療されるべき状態に依存する。いくつかの実施形態では、用量は、約0.01mg/kg〜約120mg/kg体重以上、約0.05mg/kg以下〜約70mg/kg、約0.1mg/kg〜約50mg/kg体重、約1.0mg/kg〜約10mg/kg体重、約5.0mg/kg〜約10mg/kg体重、又は約10.0mg/kg〜約20.0mg/kg体重であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、100mg/kg、90mg/kg、80mg/kg、70mg/kg、60mg/kg、50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg、又は0.005mg/kg体重未満であり得る。いくつかの実施形態では、実際の単位用量は0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0、又は25.0mg/kg体重である。したがって、70kgの個人への投与のためには、投与量範囲は約0.1mg〜70mg、約1mg〜約50mg、約0.5mg〜約10mg、約1mg〜約10mg、約2.5mg〜約30mg、約35mg以下〜約700mg以上、約7mg〜約600mg、約10mg〜約500mg、又は約20mg〜約300mg、又は約200mg〜約2000mgであろう。いくつかの実施形態において、実際の単位用量は5mgである。いくつかの実施形態において、実際の単位用量は10mgである。いくつかの実施形態において、実際の単位用量は25mgである。いくつかの実施形態において、実際の単位用量は250mg以下である。いくつかの実施形態において、実際の単位用量は100mg以下である。いくつかの実施形態において、実際の単位用量は70mg以下である。
【０１０２】
投与方法
上述の組成物は、任意の適切な投与経路、例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、若しくは動脈内等の注射によって;クリーム、ローション、若しくはパッチ等による局所的に;ピル、溶解液、経口懸濁液、バッカルフィルム、若しくは洗口等による経口的に;鼻腔用エアロゾル、粉末、若しくはスプレー等による鼻腔内;又は点眼薬等による眼球内投与によって投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物は1日あたり1回、2回、3回、又は4回投与することができる。他の実施形態では、組成物は、1週間あたり1回、2回、又は3回投与することができる。他の実施形態では、組成物は、隔日、3日ごと、又は4日ごとに投与される。他の実施形態では、組成物は2週間ごと、3週間ごと、又は4週間ごとにである。他の実施形態では、組成物は1カ月に1回又はに1カ月に2回投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、後続の用量(維持用量)よりも高い初期負荷用量が投与される。維持用量の剤形又は投与様式が負荷用量に使用されるものとは異なり得ることを理解するであろう。本明細書に開示される実施形態のいずれにおいても、維持用量は、月に1回又は月に複数回、隔週又は2週間に複数回、週に1回又は複数回、毎日又は1日に複数回を含む、本明細書で考慮する任意の投与スケジュールでの単位剤形の投与を含み得るがこれらに限定されない。本開示の範囲内で、休薬期間を維持用量の投与期間に組み込むことができると考えられる。そのような休薬期間は、負荷用量の投与直後又は維持用量の投与期間中の任意のときに起こり得る。いくつかの実施形態において、負荷用量は300mg以下、250mg以下、200mg以下、150mg以下、又は100mg以下である。いくつかの実施形態では、維持用量は300mg以下、200mg以下、100mg以下、50mg以下、25mg以下、10mg以下、5mg以下、又は1mg以下である。
【０１０４】
治療方法
いくつかの実施形態は、グリコーゲン蓄積症又はその症状若しくは続発症の治療方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、方法に関する。グリコーゲン蓄積症は、肝臓又は非肝臓のグリコーゲン蓄積症のいずれかであり得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、疾患は、グリコーゲン蓄積症0型、1型、2型、3型、4型、5型、6型、7型、8型、9型、10型、11型、又は12型からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、グリコーゲン蓄積症は、無グリコーゲン症、フォンギエルケ病、ポンペ病、コリ病、フォーブス病、限界デキストリン症、脱分枝酵素疾患、アンダーセン病、グリコ一ゲンホスホリラ一ゼ欠損症、分枝欠損症、アミロペクチン症、グリコーゲン分岐酵素欠損症、マッカードル病、エール病、垂井病、常染色体性肝臓及び筋肉のホスホリラーゼキナーゼ欠損症、常染色体性肝臓ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、X連鎖性肝臓ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、GSD X、ファンコニ-ビッケル症候群、又はアルドラーゼA欠損症のうちの1つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、貯蔵グリコーゲンの放出をもたらすように投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、グリコーゲン蓄積症の肝臓の症状を治療する手段として投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪症、肝線維症、ALTの増加、ASTの増加、血清トリグリセリドの増加、肝硬変、肝腫大、肝細胞腺腫、又は肝細胞癌の症状を示す患者に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、インスリン不感受性又は血糖上昇を示す患者に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、持続的に上昇した血清乳酸レベルを示す患者に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、グリコーゲン蓄積症の非肝臓の症状を治療する手段として投与される。いくつかの更なる実施形態では、グリコーゲン蓄積症の非肝臓の症状は、低血糖、血糖調節の障害、及び/又は心臓肥大を含み得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は別の治療薬と同時投与される。いくつかの更なる実施形態では、前記他の治療薬は酵素補充療法である。いくつかの更なる実施形態では、前記他の治療薬はアルグルコシダーゼアルファである。いくつかの更なる実施形態では、前記他の治療薬は、グルコース-6-ホスファターゼ、脱分枝酵素、グリコーゲンシンターゼ、グルコース-6-ホスファターゼトランスロカーゼ、ホスファターゼトランスロカーゼ、アルファ-1-4-グルコシダーゼ、アミロ-1-6-グルコシダーゼ、アミロ-1,4→1,6-トランスグルコシダーゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、環状3',5'AMP依存性キナーゼ、2型グルコーストランスポーター、又はアルドラーゼAである。いくつかの更なる実施形態では、前記他の治療薬は上記の酵素の混合物を含む。いくつかの更なる実施形態では、前記他の治療薬は更なる酵素を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、遺伝子治療の前に、後に、又は同時に投与される。いくつかの更なる実施形態では、前記遺伝子治療は、患者のグリコーゲン蓄積症を引き起こす遺伝子欠損の置換又は修復を達成する。いくつかの更なる実施形態では、前記遺伝子治療は、グルコース-6-ホスファターゼ、脱分枝酵素、グリコーゲンシンターゼ、グルコース-6-ホスファターゼトランスロカーゼ、ホスファターゼトランスロカーゼ、アルファ-1-4-グルコシダーゼ、アミロ-1-6-グルコシダーゼ、アミロ-1,4→1,6-トランスグルコシダーゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、環状3',5'AMP依存性キナーゼ、2型グルコーストランスポーター、又はアルドラーゼAをコードする機能的遺伝子の挿入を達成する。いくつかの他の実施形態では、前記遺伝子治療は、関連遺伝子欠損の1つ以上の天然コピーの修復又は置換を包含している。いくつかの実施形態では、そのような修復又は置換は、CRISPR、特にCRISPR-Cas9、CRISPR-Cas3、及び/又はCRISPR-Cas6システムを利用して達成される。いくつかの実施形態では、前記遺伝子治療はエクスビボで行われる。いくつかの実施形態では、前記遺伝子治療は、例えば、封入された核酸、ウイルスベクター、又は当技術分野において公知の他の手段を用いて、適切な治療薬を患者の身体に直接投与することによって行われる。いくつかの他の実施形態では、前記遺伝子療法は酵素補充療法で補完される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、心臓、肝臓、膵島細胞、1つ以上の腎臓、又は骨格筋組織の移植の前に、後に、又は同時に投与される。いくつかの他の実施形態では、前記臓器移植は酵素補充療法で補完される。いくつかの他の実施形態では、前記臓器移植は遺伝子治療で補完される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、心臓、肝臓、膵島細胞、1つ以上の腎臓、又は骨格筋組織の移植、並びに、遺伝子療法及び/又は酵素補充療法の前に、後に、又は同時に投与される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、血中乳酸レベルを調節する第2の治療薬と同時投与される。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、脂質又は炭水化物代謝に重要な酵素の補因子を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、チアミン、ビオチン、リボフラビン、又はそのような薬剤の任意の前駆体及びそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、肝臓の酵素レベルを調節する第2の治療薬と同時投与される。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、肝炎症又は肝機能検査における上昇を軽減又は予防するための薬剤を含み得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、血糖を調節する第2の治療薬と同時投与される。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、ペプチド、糖、多糖、アミノ酸、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、アラビノース、若しくは他の糖、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、コーンスターチ、ポテトスターチ、小麦スターチ、野菜スターチ、キャッサバ、若しくは他のスターチ、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、前記第2の治療薬は、1つ以上の糖及び1つ以上のスターチを含み得る。いくつかの実施形態では、前記第2の治療薬は、アスパラギン、チロシン、システイン、セリン、チロシン、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、トリプトファン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、インスリン、インスリン様ペプチド、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの更なる実施形態では、前記第2の治療薬は、インスリン、インスリン様ペプチド、グルカゴン、及び/又はグルカゴン様ペプチドの組合せを、スターチ又は糖と共に含み得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はスタチン又はPCSK9阻害剤と同時投与される。代表的なスタチンには、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及びピタバスタチンが含まれるが、これらに限定されない。代表的なPCSK9阻害剤には、アリロクマブ、ボコシズマブ、及びエボロクマブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における肝臓のサイズの減少又は肝腫大の予防をもたらす。いくつかの実施形態では、肝臓のサイズは、肝臓の絶対的な質量又は体積に関して評価される。いくつかの実施形態では、肝臓のサイズは、対象の身体の全質量と比較した肝臓の相対質量として評価される。いくつかの実施形態では、肝臓のサイズは、超音波検査法、コンピューター断層撮影法を含む放射線撮影法、磁気共鳴画像法又は手動での動悸及び/又は打診、並びに当該分野で公知のそのような方法及び測定を用いた推定によって評価される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における体重の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における総肝臓トリグリセリドの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象において肝臓トリグリセリド濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における血清コレステロールの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における血糖の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における肝臓グリコーゲンレベルの変化をほとんど又は全くもたらさない。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における肝臓グリコーゲンレベルの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象における筋肉グリコーゲンレベルの変化をほとんど又は全くもたらさない。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象において、5%を超える、10%を超える、15%を超える、20%を超える、25%を超える、30%を超える、35%を超える、40%を超える、45%を超える、50%を超える、55%を超える、又は60%を超える、血清コレステロールの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象において、5%以下、10%以下、15%以下、20%以下、25%以下、30%以下、35%以下、40%以下、45%以下、50%以下、55%、又は60%以下の、血清コレステロールの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象において、5%を超える、10%を超える、15%を超える、20%を超える、25%を超える、30%を超える、35%を超える、40%を超える、45%を超える、50%を超える、55%を超える、又は60%を超える、血糖の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象において、5%以下、10%以下、15%以下、20%以下、25%以下、30%以下、35%以下、40%以下、45%以下、50%以下、55%、又は60%以下の、血糖の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、グリコーゲン蓄積症を有する対象において腎臓質量の変化をもたらさない。
【０１１５】
本明細書に記載される方法は、以下の実施例によって更に説明される。
【実施例１】
【０１１６】
イヌにおける化合物2の投与試験
この試験の目的は、ビーグル犬における血漿コレステロールレベル及び甲状腺機能の指標に対する、化合物2の経口投与の14日間の1日1回の投与に続く14日間の隔日投与の効果を判定することであった。化合物2を、Lutrol F68 NF(Poloxomer188)及びカルボキシメチルセルロース(CMC;ナトリウム塩/高粘度)と共に製剤化し、脱イオン水中の0.5%CMC/1%Lutrol中の懸濁液として投与した。12匹のビーグル犬(9〜15kg)を6つの投与群(1匹のオス及び1匹のメス/群)に無作為に分け、そして0.1、0.3、1、3、又は10mg/日の用量で化合物2の0.5%CMC/1%Lutrol F68懸濁液、又はビヒクルと共に、14日間、1日1回強制経口投与した。処理サイクル(サイクル1)の終わりに、イヌに4週間の洗い出しをし、次いで第2の14日間の処理サイクルに入った。サイクル2は、サイクル1と同一の投与パラダイムを用いたが、2サイクルからの組み合わせ投与群がそれぞれ4匹の異なる動物(オス2匹、メス2匹)からなるように動物をサイクル2に無作為化した。サイクル2の終了時に、投与を更に14日間、隔日で続けた(サイクル2延長)。その後、ベースライン及び適切な時間間隔で血液サンプルを採取し、総血漿コレステロールレベル、総T4(tT4)、遊離T4(fT4)、総T3(tT3)、遊離T3(fT3)、及び甲状腺刺激ホルモン(TSH)について分析した。
【０１１７】
14日間の化合物2での処理は、総血漿コレステロールレベルの漸進的な用量依存的な減少をもたらし、15日目の平均減少は、0.3mg/kg/日の用量で、ベースラインから約28mg/dL又は約22%で、評価された最高用量(10mg/kg/日)で、ベースラインから約71mg/dL又は約47%であった(図1を参照)。評価された化合物2の最低用量、0.1mg/kg/日は、総血漿コレステロールレベルに対して最小の効果を有した(図1)。サイクル2の隔日の投与期間(サイクル2延長)の間、化合物2処理群における総血漿コレステロールレベルは、ビヒクル処理動物と比較して、1日1回投与後に観察されるものと同程度又はそれ以上の減少を維持した(図2参照)。
【実施例２】
【０１１８】
この試験の目的は、オスのob/obマウスにおいて9週間、3、10及び30mg/kg/日の用量での化合物2処理の有効性及び安全性を評価することであった。この研究では、3,3'、5-トリヨード-L-チロニン(T3)を比較例として使用した。
【０１１９】
方法:78匹の成体オスob/obマウスを6つの異なる処理群に割り当てた(n=6〜24/群)。動物にビヒクル[水中1%カルボキシメチルセルロース(CMC)、PO]、T3[(水溶液中100nmole/kg/日、皮下(SC)]、又は化合物2[1%CMC中3、10若しくは30mg/kg/日、PO]のいずれかを毎日投与した。全ての動物において、血糖及び血漿コレステロールを毎週測定した。ビヒクル処理群及び30mg/kg/日の化合物2処理群の動物のサブセットを3、6及び9週間の処理後に屠殺して、肝臓質量及び肝臓トリグリセリドレベルに対する化合物2の時間的効果を分析した。犠牲の際に、肝臓トリグリセリドレベル、肝臓グリコーゲン含有量、心臓質量、肝臓質量及び精巣上体脂肪パッド質量、並びに血漿臨床化学パラメーターを測定した。
【０１２０】
結果:血漿コレステロール、体重、肝臓質量、及び肝臓トリグリセリド含有量は、9週間の処理期間にわたってビヒクル処理マウスにおいて徐々に増加した。試験を通して、薬物処理動物において、ビヒクル処理動物と比較して、代謝的及び生理学的パラメーターにおける多数の差異が観察された。9週間の処理の後、総血漿コレステロールレベルは、3、10、及び30mg/kg/日の化合物2で処理された群でそれぞれ、約43%、約42%、及び約47%低かった。肝臓トリグリセリドレベルは、3週目以降、30mg/kg/日の化合物2で処理した群においてより低かった。9週目で、肝臓トリグリセリドレベルは、10及び30mg/kg/日の化合物2で治療された群でそれぞれ、約39%及び約46%低かった(図3)。血糖値は、3週目で30mg/kg/日の化合物2群で、そして9週目で全ての化合物2処理群で増加した(図4)。化合物2処理群の最終的な肝臓グリコーゲンレベルは、ビヒクル処理群の肝臓グリコーゲンレベルよりやや高いか又はそれと同様であった(図5)。化合物2の全ての用量の群は、より低い最終的な肝臓質量を有した(図6)。化合物2処理(10及び30mg/kg/日)は、より低い総血漿タンパク質及びアルブミンレベルをもたらした。総血漿ビリルビンレベルの増加が、10及び30mg/kg/日の化合物2で観察されたが、これらの変化は用量依存的ではなかった。アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルの低下が、化合物2の全ての用量群において観察された。
【０１２１】
総血漿コレステロールは、9週目でT3処理マウスにおいて約66%低かった。最終的な肝臓トリグリセリド及び肝臓グリコーゲンレベルは、T3処理群及びビヒクル処理群において同様であった。評価した全ての時点で、T3処理群の血糖値はビヒクル処理群の血糖値と同様であった。T3処理は、肝臓質量の低下をもたらした。T3処理はまた、総血漿タンパク質、アルブミン、ALT、及びカルシウムレベルを減少させ、そして血漿トリグリセリドレベルを増加させた(約56%)。
【０１２２】
結論:9週間の化合物2処理は、ビヒクル処理マウスで観察された血漿コレステロールレベル、肝臓質量、及び肝臓トリグリセリド含有量の増加を大規模に妨げた。血糖値は、化合物2処理の3及び9週間後に、ビヒクル処理群と比較して増加した。化合物2の処理後、いくつかの血漿臨床化学パラメーターにおける、以下のような統計的に有意な変化が観察された:ビリルビンの増加、並びに総タンパク質及びアルブミンの減少。更に、化合物2処理は、ob/obマウスに特徴的である上昇したALTレベルを減少させた。化合物2で見られるように、T3処理は、ビヒクル処理マウスで観察された血漿コレステロールレベル及び肝臓質量の増加を、妨げた。T3処理は血糖値を増加させず、又は肝臓トリグリセリド含有量を減少させなかった。T3と化合物2との間の別の重要な差異は、前者の薬物処理では観察されたが後者の薬物処理では観察されなかった、血漿トリグリセリドレベルの増加であった。
【実施例３】
【０１２３】
目的:試験の目的は、オスのZucker糖尿病脂肪質(ZDF)ラットにおいて4週間の化合物2処理の有効性及び安全性を評価することであった。総血漿コレステロール、血糖値、肝臓及び筋肉のグリコーゲン値、並びに血漿臨床化学を評価した。更に、死亡後に、脂肪肝の組織学的及び生化学的評価を行った。公知のヒト甲状腺ホルモン受容体リガンドであるMB07875を、これらの研究における比較剤として含めた。
【０１２４】
方法:8週齢のオスのZDFラット(n=5/群)に、化合物2又はMB07875を、28日間経口投与した。化合物2[0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)中]の用量は、0.25、0.5、1、2.5、5、15及び50mg/kg/日であった。MB07875の用量(0.5%CMC中)は、0.2mg/kg/日であった。体重を、処理の直前、及び最後の投与の24時間後に評価した。総血漿コレステロール及び血糖を毎週測定した。依然として麻酔下にある間に、臨床化学及びインスリン及び遊離脂肪酸レベルの分析のために下大静脈から採血し、そしてグリコーゲン含有量の分析のために腓腹筋を取り出して凍結固定した。更に、肝臓を取り出して秤量し、そしてグリコーゲン及びトリグリセリドの分析のために一部を凍結固定した。別の部分をヘマトキサリン及びエオシン(H&E)染色のために10%中性緩衝ホルマリンに入れた。最後に、心臓を切除して秤量した。
【０１２５】
結果:薬物処理動物における全ての代謝変化は、対応する時点におけるビヒクル処理動物と比較して記載されている。1mg/kg/日以上の用量での化合物2は、総血漿コレステロールを低下させ、28日目に、最初の統計的に有意な用量(1mg/kg/日)及び最高用量(50mg/kg/日)で、それぞれ約25%及び約34%の減少を示した。血糖値は、化合物2処理群では試験期間中のいずれの時点でも増加せず、28日目の2.5mg/kg/日処理群では有意に減少した(約47%)。化合物2処理は、心臓質量又は体重に有意な効果を有さなかった。肝臓グリコーゲンレベルは化合物2によって用量依存的に減少した(50mg/kg/日で90%を超える)が、筋肉グリコーゲンレベルは処理によって影響されなかった(図8A、B)。血漿インスリンレベルは、化合物2の1mg/kg/日以上の用量でより高い傾向があった。遊離脂肪酸レベルは、化合物2処理によって影響されなかった。血漿臨床化学パラメーターにおけるいくつかの統計的に有意な差異が、28日目に化合物2処理群において観察された。血中尿素窒素は、化合物2の3の27の15及び50mg/kg/日の用量で、それぞれ約21%及び約26%減少した。総ビリルビンは、化合物2の2.5及び50mg/kg/日の用量で、それぞれ約86%及び約79%増加した。アルカリホスファターゼは、化合物2の1mg/kg/日以上の用量で用量依存的に減少し、最高用量(50mg/kg/日)で約42%の減少が明らかであった。50mg/kg/日の化合物2では、カルシウムレベルは約5%減少し、リンレベルは約27%増加した。化合物2の5mg/kg/日以上の用量では、グロブリンは最大約25%まで減少した。アルブミン対グロブリン比は、化合物2の15及び50mg/kg/日の用量で、それぞれ21%及び32%増加した。総タンパク質レベルは、50mg/kg/日の化合物2で約10%減少した。肝臓切片の組織学的分析は、2.5mg/kg/日以上の用量の化合物2処理ラットにおいて微小空胞脂肪症の減少を明らかにしたが(図9)、肝臓トリグリセリド含有量の統計的に有意な減少はなかった。
【０１２６】
総血漿コレステロール及び血糖は、28日目のMB07875処理群において、それぞれ約43%及び約66%低下したが、血漿インスリンレベルは有意に増加した(約5倍)。心臓質量、体重、及び心臓質量対体重比は、MB07875処理群とビヒクル処理群の間で同様であった。28日の投与後、MB077811処理はビヒクル処理と比較して肝臓グリコーゲンレベルの有意な用量依存的減少をもたらし(図8A)、評価された最高用量(50mg/kg/日)で約90%の減少が観察された。肝臓グリコーゲン含有量は、ビヒクル処理群と比較してMB07875処理群において約96%減少した。ビヒクル処理群、化合物2処理群、及びMB07875処理群の間で筋肉グリコーゲン含有量に有意な差はなかった(図8B)。MB07875処理群の血漿サンプルの臨床化学分析では、クロリドの増加(約6%)、血中尿素窒素の減少(約8%)、アルカリホスファターゼの減少(約53%)、カルシウムの減少(約8%)、グロブリンの減少(約18%)、及びアルブミン/グロブリン比の増加(約26%)が明らかになった。MB07875処理は、微小空胞脂肪肝を減少させたが、肝臓トリグリセリド含有量を変えなかった。
【０１２７】
結論:1〜50mg/kg/日の用量で28日間、化合物2によってオスのZDFラットを処理すると、総血漿コレステロールレベルが最大で34%減少した。更に、微小空胞脂肪肝は、2.5mg/kg/日以上の用量の化合物2で減少した。化合物2処理(最大50mg/kg/日)は、心拍数、収縮期及び拡張期の大動脈圧、並びにLV dP/dtをモニターすることによって評価されるときの心血管機能を変化させなかった。化合物2処理群の血糖値はビヒクル群の血糖値と同等又は低かった。MB07875処理(0.2mg/kg/日)もまた、総血漿コレステロールの減少、血糖の減少、及び微小空胞脂肪肝の改善と関連していた。顕著に減少した肝臓グリコーゲン蓄積及びいくつかの血漿臨床化学パラメーターにおける変化が、化合物2処理群とMB07875処理群の両方において観察された。要約すると、28日間のオスのZDFラットへの化合物2の経口投与は、心血管系の副作用又は高血糖症の悪化を引き起こすことなく、総血漿コレステロールレベルを減少させ、微小空胞脂肪肝を減少させた。
【実施例４】
【０１２８】
目的:この試験の目的は、食餌性肥満のマウスモデルにおいて、総血漿コレステロールレベル、血糖値、及び脂肪肝に対する、2、5及び10週間の10及び30mg/kg/日の用量の化合物2処理の効果を評価することであった。
【０１２９】
方法:試験開始前に、肥満症、高脂血症、及び軽度の高血糖症を誘発するために、オスのC57Bl/6マウス(4週齢)に88日間、高脂肪食(kcalあたり60%脂肪)を与えた。試験のために、3群のマウス(n=24〜28)に、10又は30mg/kgの化合物2又はビヒクル(0.1%カルボキシメチルセルロース)を強制経口投与し、同一の高脂肪食で飼育した。処理中、動物の体重、総血漿コレステロールレベル、及び血糖値を毎週測定した。肝臓質量、肝臓トリグリセリドレベル、及び肝臓組織学の分析のために、動物のサブセット(n=6〜12;30mg/kg/日)を治療前並びに治療の2、5、及び10週間後に屠殺した。
【０１３０】
結果:総血漿コレステロールレベルは、ビヒクル処理群と比較して、第1週から試験終了までの10及び30mg/kg/日の化合物2処理群において50%を超えて減少した(図10)。調べたほとんどの時点で、ビヒクル処理群と比較して、化合物2処理群の血糖値も有意に低かった(最大25%)(図11)。2、5及び10週間の処理の後、ビヒクル処理群と比較して、10及び30mg/kg/日の化合物2処理群の肝臓質量及び肝臓質量対体重比は、それぞれ、約50%及び約40%低かった(図12)。いずれかの化合物2処理群をビヒクル処理群と比較したときのいずれの時点でも、肝臓トリグリセリド濃度(mg/g肝臓)の有意な変化は検出されなかった。しかしながら、総肝臓トリグリセリド含有量(mg/肝臓)は、2、5、及び10週目で、ビヒクル処理群と比較して、10及び30mg/kg/日の化合物2処理群において有意に低かった(最大60%)(図13)。2、5、及び10週間の処理後に、ビヒクル処理動物と比較して、30mg/kg/日の化合物2で処理した動物において、大滴性及び微小空胞の脂肪症が視覚的に減少した(図14)。
【０１３１】
結論:10週間までの、オスの食餌誘発性肥満マウスの化合物2処理(10及び30mg/kg/日)は、体重増加を減少させる傾向があり、総血漿コレステロールの有意で持続的な減少(50%未満)、及び高血糖症(最大25%までの血糖降下)の改善をもたらした。コレステロール及びグルコースに対する主な効果は、薬物治療の2〜3週間以内に観察され、10週間の治療期間の残りを通して持続した。2、5及び10週間、30mg/kg/日の化合物2で処理したマウスから得た組織の組織学的分析により評価したとき、脂肪肝は、2週間で視覚的に改善された。評価した5週目及び10週目の時点でも、同様の改善が観察された。脂肪症の減少と一致して、高脂肪摂取に関連した肝腫大は、2、5、及び10週間の化合物2処理の後に有意にそして同様に減少した。
【実施例５】
【０１３２】
化合物1、2、3、及び4は、高コレステロール血症及び高脂血症を含むGSD-2様肝臓症状を示すα-グルコシダーゼ欠損マウス(GAA-/-;例えば、Raben, N.等、Mol. Genet. Metab.、9月〜10月;80(1-2):159〜69頁(2003)を参照)に0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲の用量で経口投与される。2日ごと又は3〜4日ごとに各動物から採血する。動物は、それらの血漿コレステロールレベル、総血漿脂質レベル、肝臓脂質含有量、肝臓グリコーゲン含有量、遊離グルコースレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)レベル、並びに甲状腺機能について評価される。総T4、総T3、遊離T4、遊離T3、及び甲状腺刺激ホルモンを評価する。14日後、及び22日後に再び、データをまとめて適切な統計分析に供する。22日後、動物を屠殺して、それらの肝臓を脂肪症及び線維症の徴候、並びに異常なグリコーゲン蓄積の組織学的徴候について調べる。必要に応じて、処理された動物と未処理の動物との間の生存期間の差異を評価する。
【実施例６】
【０１３３】
化合物1、2、3、及び4は、高コレステロール血症及び高脂血症を含むGSD-1様の肝症状を示すグルコース-6-ホスファターゼ-α欠損マウス(G6pc-/-、G6pc3-/-、又はG6pt-/-、例えば、Chou, J.Y.等、Nat. Rev. Endocrinol.、6(12):676〜688頁(2010)を参照)に0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲の用量で経口投与される。2日ごと又は3〜4日ごとに各動物から採血する。動物は、それらの血漿コレステロールレベル、総血漿脂質レベル、肝臓脂質含有量、肝臓グリコーゲン含有量、遊離グルコースレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)レベル、並びに甲状腺機能について評価される。総T4、総T3、遊離T4、遊離T3、及び甲状腺刺激ホルモンを評価する。14日後、及び22日後に再び、データをまとめて適切な統計分析に供する。22日後、動物を屠殺して、それらの肝臓を脂肪症及び線維症の徴候、並びに異常なグリコーゲン蓄積の組織学的徴候について調べる。必要に応じて、処理された動物と未処理の動物との間の生存期間の差異を評価する。
【実施例７】
【０１３４】
化合物1、2、3、及び4は、高コレステロール血症及び高脂血症を含むGSD-3様肝臓症状を示すグルコース-6-ホスファターゼ-α欠損マウス(Agl-/-、例えば、Liu, K.M.等、Mol. Genet. Metabol.、111(4):467〜76頁(2014)を参照)に0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲の用量で経口投与される。2日ごと又は3〜4日ごとに各動物から採血する。動物は、それらの血漿コレステロールレベル、総血漿脂質レベル、肝臓脂質含有量、肝臓グリコーゲン含有量、遊離グルコースレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)レベル、並びに甲状腺機能について評価される。総T4、総T3、遊離T4、遊離T3、及び甲状腺刺激ホルモンを評価する。14日後、及び22日後に再び、データをまとめて適切な統計分析に供する。22日後、動物を屠殺して、それらの肝臓を脂肪症及び線維症の徴候、並びに異常なグリコーゲン蓄積の組織学的徴候について調べる。必要に応じて、処理された動物と未処理の動物との間の生存期間の差異を評価する。
【実施例８】
【０１３５】
化合物1、2、3、及び4を、高コレステロール血症及び高脂血症を含むGSD-6様の肝臓症状を示す肝グリコーゲンホスホリラーゼ欠損マウス(Pygl-/-、例えば、Taconic Biosciences, Inc.社からのノックアウトマウス系統第TL1774番等)に、0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲の用量で経口投与する。2日ごと又は3〜4日ごとに各動物から採血する。動物は、それらの血漿コレステロールレベル、総血漿脂質レベル、肝臓脂質含有量、肝臓グリコーゲン含有量、遊離グルコースレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)レベル、並びに甲状腺機能について評価される。総T4、総T3、遊離T4、遊離T3、及び甲状腺刺激ホルモンを評価する。14日後、及び22日後に再び、データをまとめて適切な統計分析に供する。22日後、動物を屠殺して、それらの肝臓を脂肪症及び線維症の徴候、並びに異常なグリコーゲン蓄積の組織学的徴候について調べる。必要に応じて、処理された動物と未処理の動物との間の生存期間の差異を評価する。
【実施例９】
【０１３６】
化合物1、2、3、及び4は、高コレステロール血症及び高脂血症を含むGSD-7様肝臓症状を示すホスホフルクトキナーゼ欠損マウス(Pfkm-/-、例えば、Garcia M.等、PLoS Genet.、5(8):e1000615.、doi:10.1371/journal.pgen.1000615 (2009)を参照)に0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲の用量で経口投与される。2日ごと又は3〜4日ごとに各動物から採血する。動物は、それらの血漿コレステロールレベル、総血漿脂質レベル、肝臓脂質含有量、肝臓グリコーゲン含有量、遊離グルコースレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)レベル、並びに甲状腺機能について評価される。総T4、総T3、遊離T4、遊離T3、及び甲状腺刺激ホルモンを評価する。14日後、及び22日後に再び、データをまとめて適切な統計分析に供する。22日後、動物を屠殺して、それらの肝臓を脂肪症及び線維症の徴候、並びに異常なグリコーゲン蓄積の組織学的徴候について調べる。必要に応じて、処理された動物と未処理の動物との間の生存期間の差異を評価する。
【実施例１０】
【０１３７】
化合物1、2、3、及び4は、高コレステロール血症及び高脂血症を含むGSD-8/9様肝臓症状を示すホスホリラーゼキナーゼ欠損マウス(PhKc-/-、例えば、Varsanyi, M.等、Biochem. Genet.、18(3-4):247〜61頁(1980)を参照)に0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲の用量で経口投与される。2日ごと又は3〜4日ごとに各動物から採血する。動物は、それらの血漿コレステロールレベル、総血漿脂質レベル、肝臓脂質含有量、肝臓グリコーゲン含有量、遊離グルコースレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)レベル、並びに甲状腺機能について評価される。総T4、総T3、遊離T4、遊離T3、及び甲状腺刺激ホルモンを評価する。14日後、及び22日後に再び、データをまとめて適切な統計分析に供する。22日後、動物を屠殺して、それらの肝臓を脂肪症及び線維症の徴候、並びに異常なグリコーゲン蓄積の組織学的徴候について調べる。必要に応じて、処理された動物と未処理の動物との間の生存期間の差異を評価する。
【実施例１１】
【０１３８】
化合物1、2、3、及び4は、高コレステロール血症及び高脂血症を含むGSD-11様肝臓症状を示すホスホリラーゼキナーゼ欠損マウス(Glut2-/-、例えば、Bady, I.等、Diabetes、55(4):988〜995頁(2006)を参照)に0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲の用量で経口投与される。2日ごと又は3〜4日ごとに各動物から採血する。動物は、それらの血漿コレステロールレベル、総血漿脂質レベル、肝臓脂質含有量、肝臓グリコーゲン含有量、遊離グルコースレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)レベル、並びに甲状腺機能について評価される。総T4、総T3、遊離T4、遊離T3、及び甲状腺刺激ホルモンを評価する。14日後、及び22日後に再び、データをまとめて適切な統計分析に供する。22日後、動物を屠殺して、それらの肝臓を脂肪症及び線維症の徴候、並びに異常なグリコーゲン蓄積の組織学的徴候について調べる。必要に応じて、処理された動物と未処理の動物との間の生存期間の差異を評価する。
【実施例１２】
【０１３９】
化合物2をGSD Ia型のG6PC-/-マウスモデルで試験した。G6PC-/-マウスに対して、0.1〜0.2mLの10%デキストロースの皮下注射を3日齢以内に開始した。この間、全てのG6PC-/-マウスは、デキストロース注射を毎日受け続けた。組織が採取された安楽死の時に、採血した。2つの群の4匹のG6PC-/-マウス(1群は化合物2で処理し、1群はビヒクルで処理した)を分析して、化合物2処理とビヒクル処理対照との間の統計的に有意な差異を同定した。我々はまた、2つの群の3匹の正常(野生型)マウスを、一方は化合物2を、他方はビヒクルで処理した。
【０１４０】
最初にGSD Ia型マウスを5〜10日齢で、化合物2によって処理した。体重、肝臓質量、肝臓グリコーゲン濃度、肝臓トリグリセリド、空腹時血清グルコース、空腹時血清トリグリセリド、及びGSD関連細胞シグナル伝達経路を調べた。同様に、GSD Ia型マウスの群を5日間ビヒクルで処理して、すべてのアッセイについて偽処理対照としての役割を果たした。3〜4匹のマウスの群を評価した。GSD Ia型マウスを、7日を超えて処理して、上述のように化合物2の生存及び長期効果を評価した(GSD Ia型マウスは、治療的介入なしに12日を超えて生存することはめったにない)。肝抽出物のメタボローム解析は記載の通りに行った(Sinha, Farah等、(2013)、Hepatology、59(4):1366〜80頁)。Sinha等(Sinha, Farah等、(2013)、Hepatology、59(4):1366〜80頁)によって記載されているように、アシルカルニチン及びアミノ酸プロファイリングを使用して、脂肪分解及び脂肪酸β酸化の増加に関連するあらゆる変化を検出した。化合物2で処理したマウスは、ビヒクル処理(偽処理)対照と比較して、体重の減少(図15)、肝臓の質量の減少(図16)、体重の百分率としての肝臓の質量の減少(図17)、肝臓のトリグリセリド濃度の減少(図20)、及び総肝臓トリグリセリドの減少(図21)を示した。これらの効果は野生型(wt)とG6PC-/-マウスの両方において見られたが、肝臓質量及び肝臓トリグリセリドに対する効果はwtよりもG6PC-/-マウスにおいてより顕著であった。化合物2で処理したマウスは、G6PC-/-とwtバックグラウンドの両方において、ビヒクル処理対照と比較していくらか増強された血清トリグリセリドを示した(図19)。化合物2で処理したG6PC-/-マウスはビヒクル処理対照と比較していくらか増強された肝臓グリコーゲンレベルを示したが、化合物2で処理したwtマウスはビヒクル処理対照と比較して有意に減少した肝臓グリコーゲンレベルを示した(図18)。平均肝臓トリグリセリド含有量は、ビヒクル処理対照動物と比較して、化合物2処理動物において60%を超えて減少したが、平均肝臓質量は対照に対して30%を超えて減少した。重要なことに、総体重のパーセントとしての平均肝臓質量もまた、処理動物対対照動物において約20%減少した。更に、化合物2による処理は、GSDIa型の重要な代謝マーカーの統計的に有意な減少をもたらした。
【実施例１３】
【０１４１】
この試験の目的は、グリコーゲン蓄積症Ia型(GSD Ia型)のマウスモデルである、グルコース-6-ホスファターゼ触媒サブユニットノックアウト(G6pc-/-)における脂肪肝及び他の代謝障害を軽減するための、強力な甲状腺ホルモンベータ受容体(TBR)アゴニストの小分子プロドラッグである化合物2の能力を決定することであった。
【０１４２】
マウスを、4群の6〜7匹のマウス:化合物2で処理されたG6pc-/-マウス、ビヒクルで処理されたG6pc-/-マウス、化合物2で処理されたWtマウス、及びビヒクルで処理されたWtマウスを使用して、化合物2又はビヒクルによって処理した。全てのマウスに対して、0.1〜0.2mLの10%デキストロースの毎日の注射を3日齢で開始し、全てのマウスは、薬物又はビヒクル処理の全体にわたって、毎日のデキストロース注射を受け続けた。デキストロースは組織採取日には投与されなかった。マウスを化合物2又はビヒクルのそれぞれで、5日齢から8日齢まで毎日処理した。マウスを9日目に屠殺し、血液及び組織を採取した。空腹時血清グルコース及びトリグリセリド、肝臓脂質及びグリコーゲン含有量、並びにGSD関連細胞シグナル伝達経路を調べた。
【０１４３】
体重及び腎臓質量は、化合物2による処理によって影響を受けなかった(図22及び23)。ビヒクル処理対照と比較して、G6pc-/-マウスにおける平均総肝臓トリグリセリドは、4日間の薬物処理の後に13.550mgから4.210mgへと69.0%有意に減少した(p<0.0001)(図24)。同様に、平均肝臓質量は、処理対対照のG6pc-/-群において393.55mgから253.11mgへと30%を超えて有意に減少した(p<0.05)(図25)。薬物処理はまた、G6pc-/-マウスにおいて、729.59mg/dLから336.58mg/dLへと54.0%の平均血清トリグリセリド濃度の減少をもたらした。選択された投与パラメーターの下では、肝臓グリコーゲン濃度、血清グルコース濃度、又は血清トリグリセリド濃度に有意な変化はなかった(図26〜28)。これらのデータは、化合物2がGSD Ia型のG6pc-/-マウスモデルにおいて脂肪肝を減少させることを示唆する。
【０１４４】
上述の実施形態は例として提供されたものであり、本明細書に記載された方法及び細胞はこれらの例に限定されない。前述の説明を考慮すると、当業者は、相互に排他的ではない範囲で、開示された実施形態に対する複数の変形及び修正に想到するであろう。更に、他の組み合わせ、省略、置換及び修正は、本明細書の開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。したがって、本明細書に開示されている方法及び組成物は、開示されている実施形態によって限定されることを意図しているのではなく、添付の特許請求の範囲を参照することによって定義されるべきである。当業者は、日常的な実験にすぎないものを用いて、本明細書において記載される方法及び細胞の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、又はそれを確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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