(57)【要約】  本発明は、チエノジアゼピン誘導体、及びＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制剤に関連の疾患を治療するための医薬品の製造への応用に関する。特に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。    【化１】2020534317.tif 000212
2020534317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）と式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩、
【化１】
2020534317.tif 000190
式中、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選択され、
或いは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ６基は、結合した炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）に形成し、
環Ａは、Ｃ３−７シクロアルキル基、５〜１２員のヘテロシクロアルキル基又は５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
環Ｂは、４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、
且つ構造
【化２】
2020534317.tif 000191
から選択される構造ではない、
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６から選択され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ’基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ又はＭｅから選択され、
「＊」で付けた炭素原子は不斉炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は一つのエナンチオマーに富む形式であり；
上記Ｃ１−６ヘテロアルキル基、５〜１２員のヘテロシクロアルキル基、５−６員のヘテロアリール基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基の“ヘテロ”は、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−から選択され、
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２、３又は４から選択される。
【請求項２】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ’基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシルから選択される請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ’基で置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ又は
【化３】
2020534317.tif 000192
から選択される請求項２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｅｔ又は
【化４】
2020534317.tif 000193
から選択される請求項３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ又は
【化５】
2020534317.tif 000194
から選択される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３又は
【化６】
2020534317.tif 000195
から選択される請求項５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシルから選択される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ又は
【化７】
2020534317.tif 000196
から選択される請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅから選択される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基又はＣ１−３ヘテロアルキル基から選択される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化８】
2020534317.tif 000197
から選択される請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化９】
2020534317.tif 000198
から選択される請求項１１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
環Ａは、Ｃ４−６シクロアルキル基、ピロリジン−２−オニル、ピリミジン−４（３Ｈ）−オニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オニル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オニル、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド基、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド基、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジヒドロチオフェン−２（３Ｈ）−オニル、２−オキサスピロ［３．４］オクチル、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オニル、１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデシル、１，２，５−オキサジアゾリル、７−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、ピロリジン−２，５−ジオン、５，５−ジメチル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オニルから選択される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
構造
【化１０】
2020534317.tif 000199
から選択される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
構造
【化１１】
2020534317.tif 000200
から選択される請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
構造
【化１２】
2020534317.tif 000201
から選択される請求項１２又は１５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
構造
【化１３】
2020534317.tif 000202
から選択される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
以下式から選択される請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩、
【化１４】
2020534317.tif 000203
【化１５】
2020534317.tif 000204
式中、
Ｔ１は、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、又は
【化１６】
2020534317.tif 000205
から選択され、
Ｔ２は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−から選択され、
Ｒ１〜Ｒ６は請求項１〜１４の何れか１項の意味とおなじであり、
「＊」で付けた炭素原子は不斉炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は一つのエナンチオマーに富む形式である。
【請求項１９】
以下の群から選択される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１７】
2020534317.tif 000206
【化１８】
2020534317.tif 000207
【化１９】
2020534317.tif 000208
【化２０】
2020534317.tif 000209
【化２１】
2020534317.tif 000210
【請求項２０】
以下の群から選択される請求項１９に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２２】
2020534317.tif 000211
【請求項２１】
治療有効量の活性化成分としての請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２１に記載の組成物のＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制剤に関連の医薬品の製造への応用。
【請求項２３】
上記ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制剤に関連の医薬品は抗癌剤であることを特徴とする請求項２２に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年９月２２日に出願された、中国出願ＣＮ２０１７１０８６７１９７．２に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、チエノジアゼピン誘導体、及びＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制剤に関連の疾患を治療するための医薬品の製造への応用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
ヒストンリジンのアセチル化の識別は、ヒストンのアセチル化が関与したエピジェネティクスの調節においえ、重要なステップである。アセチル化したヒストンリジンがブロモドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，  ＢＲＤ）ドメインによって特異的に識別されることによって、クロマチン調節因子を特定の領域に動員し、遺伝子発現調節を調整することができる。そのうち、ブロモドメイン−アンド−エクストラターミナル（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ−ｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ））タンパク質ファミリーに作用するＢＲＤドメインは、主要な癌の遺伝子ｃ−ＭＹＣおよび抗アポトーシスタンパク質の発現を調節することができる。ＢＥＴタンパク質を標的とする特異的な抑制剤は、エピジェネティクスの制御メカニズムを標的とする抗癌剤と抗炎症剤の研究において、注目されている。ＢＥＴメインファミリーには、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴからなるブロモドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）を持つ４つのタンパク質を含んでいる。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）と式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2020534317.tif 000003
式中、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又はそれぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選択され、或いは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ６基は、結合した炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）に形成し、
環Ａは、Ｃ３−７シクロアルキル基、５〜１２員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
環Ｂは、４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、
且つ構造
【化２】
2020534317.tif 000004
から選択される構造ではない、
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６から選択され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ’基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅから選択され、
「＊」で付けた炭素原子は不斉炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は一つのエナンチオマーに富む形式であり、
上記Ｃ１−６ヘテロアルキル基、５〜１２員のヘテロシクロアルキル基、５−６員のヘテロアリール基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基における“ヘテロ”は、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−から選択され、
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２、３又は４から選択される。
【０００５】
本発明のある形態において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ’基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシルから選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【０００６】
本発明のある形態において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ’基で置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化３】
2020534317.tif 000005
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【０００７】
本発明のある形態において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｅｔ、
【化４】
2020534317.tif 000006
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【０００８】
本発明のある形態において、上記Ｒ１は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化５】
2020534317.tif 000007
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【０００９】
本発明のある形態において、上記Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
【化６】
2020534317.tif 000008
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１０】
本発明のある形態において、上記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシルから選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１１】
本発明のある形態において、上記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
【化７】
2020534317.tif 000009
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１２】
本発明のある形態において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅから選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１３】
本発明のある形態において、上記Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１４】
本発明のある形態において、上記Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、それぞれ独立して、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化８】
2020534317.tif 000010
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１５】
本発明のある形態において、上記Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化９】
2020534317.tif 000011
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１６】
本発明のある形態において、上記環Ａは、Ｃ４−６シクロアルキル基、ピロリジン−２−オニル、ピリミジン−４（３Ｈ）−オニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オニル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オニル、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド基、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド基、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジヒドロチオフェン−２（３Ｈ）−オニル、２−オキサスピロ［３．４］オクチル、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オニル、１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデシル、１，２，５−オキサジアゾリル、７−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、ピロリジン−２，５−ジオン、５，５−ジメチル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オニル、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１７】
本発明のある形態において、上記構造
【化１０】
2020534317.tif 000012
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１８】
本発明のある形態において、上記構造
【化１１】
2020534317.tif 000013
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００１９】
本発明のある形態において、上記構造
【化１２】
2020534317.tif 000014
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００２０】
本発明のある形態において、上記構造
【化１３】
2020534317.tif 000015
から選択され、その他の変量は、本発明の定義と同じである。
【００２１】
本発明では、その他の形態は、前記の形態を任意的に組み合わせたものである。
【００２２】
本発明のある形態において、以下式から選択される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【化１４】
2020534317.tif 000016
【化１５】
2020534317.tif 000017
式中、
Ｔ１は、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、
【化１６】
2020534317.tif 000018
から選択され、
Ｔ２は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択され、
Ｒ１〜Ｒ６は、前記と同じ意味であり、
「＊」で付けた炭素原子は不斉炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は一つのエナンチオマーに富む形式である。
【００２３】
本発明は、更に以下の群から選択される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化１７】
2020534317.tif 000019
【化１８】
2020534317.tif 000020
【化１９】
2020534317.tif 000021
【化２０】
2020534317.tif 000022
【化２１】
2020534317.tif 000023
【００２４】
本発明のある形態において、以下の群から選択される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化２２】
2020534317.tif 000024
【００２５】
本発明は、治療有効量の活性化成分としての前記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、前記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は前記の組成物のＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制剤に関連の医薬品の製造への応用を提供する。
【００２７】
本発明のある形態において、前記ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制剤に関連の医薬品は抗癌剤である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明を実施するための形態）
（定義と説明）
本発明において、特に明記しない限り、明細書で記載している用語や語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特別な定義がなければ、不明確又は不明瞭と見なされるべきではなくて、通常の意味として理解すべきである。商品名が記載されている場合、対応する市販品又はその有効成分を指すものとして理解する。本明細書で使用される「薬学的に許容可能」という用語や語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性や刺激性がなくて、且つアレルギー反応及びその他の問題や合併症を起こさなくて、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は投薬形態の意味を指して、妥当な利点・欠点の比率の意味にも繋がる。
【００２９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の特定の置換基を有する化合物と非毒性の酸又は塩基と反応させ調製した、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物は酸性の官能基を有する場合、純溶液又は適切な不活性溶媒中に充分な量の塩基と中性化反応させて、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容可能な塩基付加塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アンモニア塩又はマグネシウム塩又は類似の塩類が挙げられる。本発明の化合物は塩基性の官能基を有する場合、純溶液又は適切な不活性溶媒中に充分な量の酸と中性化反応させて、酸付加塩が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭化水素塩、リン酸塩、一価リン酸塩、二価リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、亜リン酸塩などの無機酸の塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の塩類が挙げられ、更に、アミノ酸の塩（例えばアルギニン塩など）、グルクロン酸塩などの有機酸の塩類が挙げられる。本発明の化合物は酸性及び塩基性の官能基を有する場合、前記の塩基付加塩又は酸付加塩に転化することができる。
【００３０】
本発明では、「薬学的に許容可能な塩」は、通用の方法で、酸性及び塩基性の官能基を有する遊離化合物から調製することができる。一般的には、遊離酸形式又は遊離塩基形式の化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸とを水又は有機溶媒又はこれらの混合物中で反応させることにより、本発明の塩を調製することができる。
【００３１】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在することができる。本発明には、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及びその他の混合物、例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体に富化された混合物などの混合物を含む、全てのそのような化合物及び混合物が包含される。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。全てのこのような異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００３２】
特に明記しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。
【００３３】
特に明記しない限り、「シス・トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子における単結合が自由に回転できないことによって誘導した異性体を指す。
【００３４】
特に明記しない限り、「ジアステレオ異性体」という用語は、分子内が２つ以上のキラル中心を有しているが、分子の間に互いに鏡像の関係になっていない立体異性体を指す。
【００３５】
特に明記しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は、右旋を表し、「（Ｌ）」又は「（−）」は、左旋を表し、「（ＤＬ）」又は「（±）」は、ラセミ体を表す。
【００３６】
【化２３】
2020534317.tif 000025
【００３７】
本発明の化合物は、特定の形態で存在することができる。特に明記しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、異なる官能性異性体が室温で動的平衡にあり、かつ互いに急速に変換され得ることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）は、プロトン移動による相互変換形式を含み、例えばケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合性電子の再組織化による互いの変換形式を含む。そのうち、ケト−エノール異性の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００３８】
特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【００３９】
特に明記しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語とは、２つの異性体間の相対百分率の差又は２つのエナンチオマー間の相対百分率の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％であると、異性体過剰率又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）が８０％となる。
【００４０】
キラル合成又はキラル試薬又はその他の通常技術により光学活性の（Ｒ）−と（Ｓ）−エナンチオマー及びＤ−とＬ−エナンチオマーを製造することができる。本発明のある化合物の１種のエナンチオマーを調製するために、不斉合成又はキラル補助剤の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基が分割して要望の純なエナンチオマーを提供することができる。又は、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知の常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純なエナンチオマーが得られる。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成される。前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意的に化学誘導法と組み合わせた方法（例えば、アミンによりカルバメートを生成する）である。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に非天然割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。また、例えば、重水素によって置換されて、重水素化医薬が形成される。重水素と炭素とが構成する結合は、普通の水素と炭素とが構成する結合より強く、重水素化医薬品は、重水素化されない医薬品と比較して、毒性の副作用を低下させ、医薬品安定性を増加し、治療効果を増加し、医薬の生物半減期などを延長できるという優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容可能な担体」とは、本発明の活性物質の有効量を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、宿主または患者に対して毒性の副作用がない任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または局所薬物分野の当業者にとって周知のものである。
【００４１】
「任意」又は「任意的に」という用語とは、その後に記述する事件や状況が発生する可能性があるが、発生しなくてもよいことを意味する。また、当該用語の意味は、前記事件や状況が発生する場合、及び前記事件や状況が発生しない場合を含む。
【００４２】
「置換された」又は「置換されている」という用語は、特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素及び水素の変体を含むことができ、特定の原子の原子価状態が正常で、且つ置換され得られた化合物が安定であればよい。置換基がオキシ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソ置換は、アリール環に発生しない。「任意的に置換された」又は「任意的に置換されている」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってもよい。
【００４３】
任意の変量（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、いずれの状況において独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０−２個のＲに置換された場合、前記基は、多くとも２個のＲで任意的に置換されてよく、かついずれの状況においてもＲが独立に選択される基である。さらに、置換基及び／又はその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【００４４】
一つの連結基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−は、前記連結基が単結合であることを表す。
【００４５】
そのうち、ある変量が単結合から選択される場合、それに連結した二つの基は、互いに直接連結されていることを表し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚの中でＬは、単結合を表す場合、当該構造が実にＡ−Ｚであることを表す。
【００４６】
ある置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−Ｘの中でＸが空いている場合、当該構造が実にＡであることを表す。１つの置換基が１つの環上の複数の原子に結合できる場合、当該置換基は当該環上の任意の原子に結合できる。
【化２４】
2020534317.tif 000026
前記連結基、置換基及び／又はその変体の組合せは、そのような組合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【００４７】
特に明記しない限り、「環」は、置換された又は置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。前記環は、単環、ビ環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。環における原子の数は通常的に環の員数として定義され、例えば「５〜７員環」は、５〜７個の原子が囲んで配列されることを意味する。特に明記しない限り、前記環は、任意的に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジン及びピペリジル基を含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。
【００４８】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環又は三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、又は不飽和（芳香族）のものであってもよい。これらは、炭素原子と独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の環形成ヘテロ原子とを含み、前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素原子と硫黄原子は任意的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換又は未置換のものであることができる（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、又は本文で定義された別の置換基である）。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。形成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置又は窒素位置で置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意的に四級化される。好ましい態様として、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１を超えた場合、このようなヘテロ原子は互いに隣接しない。別の好ましい態様として、ヘテロ環におけるＳ原子及びＯ原子の合計数は１を超えない。本文では、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール」は、安定した５、６、７員の単環又は二重環、又は７、８、９又は１０員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、詳しくは、炭素原子と独立的にＮ、ＯとＳから選択される１、２、３又は４個の環形成ヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換又は未置換のものであることができる（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、又は本文で定義された別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。なお、芳香ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数は１を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が二つの隣接しない炭素原子又は窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋基は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。なお、一つの架橋基が、単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、架橋基に出現することができる。
【００４９】
ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルとキサンテニルが挙げられ、これらに限定されない。ヘテロ環式化合物の実例はさらに、縮合環式及びスピロ環式の化合物を含む。
【００５０】
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基など）は、その自体又は別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合わせを表し、完全飽和（例えば、アルキル基）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基）のものであることができ、単置換、二重置換又は多置換されたものであることができ、１価の基（例えばメチル基）、２価の基（例えばメチレン基）又は多価の基（例えばメテニル基）のものであることができ、２価又は多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１２は１個ないし１２個の炭素を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。本発明のある態様において、用語「炭化水素基」は、直鎖状又は分岐鎖状の原子団又はそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価及び多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど原子団の同族体又は異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その実例は、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブテニル及びより高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）は、その自体又は別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成されたものである。本発明のある態様において、用語「ヘテロアルキル基」は、その自体又は別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団又はその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成されたものである。一つの典型的な態様において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、その内、窒素原子と硫黄原子は任意的に酸化され、窒素原子は任意的に四級化されることができる。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記ヘテロ炭化水素基が分子のその他の部分に結合した位置を含む）に位置することができる。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノ又は硫黄原子を介して分子のその他の部分に結合されるアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００５２】
特に明記しない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、その自体又は別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子のその他の部分に附着した位置を占ることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルを含む。
【００５３】
特に明記しない限り、用語「アルキル基」は、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表し、単置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）又は多置換されたもの（例えば、−ＣＨＦ３）であることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メテニル基）のものであることができる。アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００５４】
特に明記しない限り、用語「シクロアルキル基」は、すべての安定した環状又は多環状の炭化水素基を含み、且つすべての炭素原子が飽和であり、単置換又は多置換されたものであることができ、一価、二価又は多価のものであることができる。これらのシクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含む。
【００５５】
特に明記しない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」は、そのもの又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル基」は、単置換ハロゲン化アルキル基又は多置換ハロゲン化アルキル基を含む。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特に明記しない限り、ハロゲン化アルキル基の実例としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合され、特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。特に明記しない限り、Ｃ１−６アルコキシル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ−ペンチルオキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
特に明記しない限り、用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式（例えば１−３個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である）のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。用語「ヘテロアリール」は、１−４個のヘテロ原子を含有するアリール（または環）を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環系の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。
【００５８】
特に明記しない限り、アリールは、他の用語と合わせて使用される場合（例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、前記のように定義されたアリールおよびヘテロアリール環を含む。よって、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルにに結合された原子団（例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジンメチルなど）を含み、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジンオキシメチル、３−（１−ナフタレンオキシ）プロピルなどのような、炭素原子（例えばメチレン基）が既に酸素原子のような原子に置換されたアルキルを含むことを意味する。
【００５９】
用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシを含む。
【００６０】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素部位における副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；アルカノイル基（例えば、アセチル、卜リクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１、１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル；アルカノイル基（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明の化合物は、当業者が公知した合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせの実施形態、及び当業者が公知した同等形態、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手できる。本発明は、下記の略号を使用する。ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩中を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し、ＣＳ２は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンを表し、ＨＡＴＵは２−（７−ベンゾトリアゾールオキシド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４はチタンテトライソプロポキシドを表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、ｄａｓｔは三フッ化ジエチルアミノ硫黄を表し、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを表し、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルを表し、ＰＯＣｌ３はオキシ塩化リンを表し、ＰＥＧ４００はポリエチレングリコール４００を表す。
【００６３】
化合物は、人工又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。
【００６４】
（発明の効果）
本発明の化合物は、顕著なＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制活性を有し、顕著な腫瘍抑制効果を有し、且つ動物に対して良好な耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を示す。一方、本発明の化合物は、生体内で薬物動態クリアランスが低く、吸収が良好である。
【実施例】
【００６５】
（実施例）
以下は、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意図することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態も公開しているが、当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更及び改良を行うことは、自明である。
【００６６】
【化２５】
2020534317.tif 000027
【００６７】
実施例１
【化２６】
2020534317.tif 000028
【００６８】
化合物１−１（２５．００ｇ、１３９．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−ブタノン（１１．０４ｇ、１５３．１２ｍｍｏｌ、１３．６３ｍＬ、１．１０ｅｑ）およびモルホリン（１２．１３ｇ、１３９．２０ｍｍｏｌ、１２．２５ｍＬ、１．００ｅｑ）をエタノール（２００．００ｍＬ）に溶解し、硫黄（４．４６ｇ、１３９．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃に昇温し、窒素ガスの保護下で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。水（５００ｍＬ）を油性物質に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝  １０／１）で精製し、化合物１−２を得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），６．４３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），１．５６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００７０】
【化２７】
2020534317.tif 000029
【００７１】
化合物１−２（１０．００ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をクロロホルム（１００．００ｍＬ）に溶解し、塩化２−クロロアセチル（６．３７ｇ、５６．４５ｍｍｏｌ、４．４９ｍＬ、１．５０ｅｑ）を滴下した。滴下終了後、反応液を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物をメタノール（４０ｍＬ）で再結晶し、化合物１−３を得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １１．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  ，  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），１．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００７３】
【化２８】
2020534317.tif 000030
【００７４】
化合物１−３（１１．００ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびヨウ化ナトリウム（９．６３ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５０．００ｍＬ）に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥して、化合物１−４を得た。精製せず、次のステップで直接使用した。
【００７５】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ４３３．９  （Ｍ＋１）
【００７６】
【化２９】
2020534317.tif 000031
【００７７】
化合物１−４（１４．００ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を−６０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間チャージした。得られた反応混合物をゆっくりと２０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。得られた固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮乾燥した。得られた化合物１−５は、次の反応ステップに直接使用した。
【００７８】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２２．９  （Ｍ＋１），  ３４４．９  （Ｍ＋Ｎａ）
【００７９】
【化３０】
2020534317.tif 000032
【００８０】
化合物１−５（１０．００ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をイソプロパノール（１５０．００ｍＬ）および氷酢酸（５０．００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した。残留混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再結晶して、化合物１−６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００８１】
【化３１】
2020534317.tif 000033
【００８２】
炭酸ナトリウム（４．０７ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（２００．００ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、五硫化リン（１７．０７ｇ、７６．７９ｍｍｏｌ、８．１７ｍＬ、３．６０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を更に２０℃で１時間撹拌した。次に、化合物１−６（６．５０ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。得られた混濁液を６５℃で５時間反応させた。反応混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝  ５／１）で精製して、化合物１−７を得た。
【００８３】
【化３２】
2020534317.tif 000034
【００８４】
０℃で、化合物１−７（３．５０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（５．００ｍＬ）の混濁液に、ヒドラジン水和物（１．６７ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、純度９８％、３．００ｅｑ）を添加した。０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを乾燥した。化合物１−８を得、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１８．９  （Ｍ＋１）
【００８５】
【化３３】
2020534317.tif 000035
【００８６】
化合物１−８（２．５０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（１００．００ｍＬ）の混合液に、オルト酢酸トリエチル（３．８２ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、４．２９ｍＬ、３．００ｅｑ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再結晶して、化合物１−９を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４４．９  （Ｍ＋１）
【００８７】
【化３４】
2020534317.tif 000036
【００８８】
−７０℃で、化合物１−９（１．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、８．７６ｍＬ、２．００ｅｑ）を滴下した。混合物を同温度で撹拌しながら１時間反応させた後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．２８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、９７０．８２μＬ、１．５０ｅｑ）を溶解したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を２０℃にゆっくりと昇温し、５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物の化合物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、得られた化合物をＳＦＣで分離し、化合物１−１０（塩基性−ＥｔＯＨ、クロマトグラフィーカラム：ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ｂ：３０  ％、流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：５５）（［α］２５Ｄ  ＋５４  （Ｃ  ０．６，  ＣＨＣｌ３））。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５７．０  （Ｍ＋１）
【００８９】
【化３５】
2020534317.tif 000037
【００９０】
化合物１−１０（１５０．００ｍｇ、３２８．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化メチレン（５．００ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）に溶解した。混合物を２０℃で４時間攪拌しながら反応させた。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。化合物１−１１を得た。次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４０１．０  （Ｍ＋１）
【００９１】
【化３６】
2020534317.tif 000038
【００９２】
３０℃で、窒素ガスの保護下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．３６ｍｇ、３７４．１９μｍｏｌ）を化合物１−１１（５０．００ｍｇ、１２４．７３μｍｏｌ）、６−アミノ−イソインドリン−１−オン（２７．７２ｍｇ、１８７．１０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１．１４ｍｇ、１８７．１０μｍｏｌ）の  無水塩化メチレン（１５．００ｍＬ）の溶液中にゆっくりと滴下した。添加後、３０℃で１２時間反応させた。反応混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥し、分取クロマトグラフィーで精製して、化合物１を得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５７−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３１．１  （Ｍ＋１）．
【００９４】
【化３７】
2020534317.tif 000039
【００９５】
実施例２
【化３８】
2020534317.tif 000040
【００９６】
実施例１のスキームと同じように、実施例２を実施した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ），  ７．３４−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１４−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３１．１  （Ｍ＋１）．
【００９８】
【化３９】
2020534317.tif 000041
【００９９】
実施例３および４
【化４０】
2020534317.tif 000042
【０１００】
０℃で、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、６．３０ｍＬ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）に添加した。窒素ガスの雰囲気で３回置換した。化合物３−１（２．００ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）の溶液をゆっくりと滴下した。混合物を２５℃で窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷水（５０ｇ）に注いだ。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を水相と有機相に分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（８０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物３−２を得た。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ７．１４−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），２．９７−３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），１．５２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０２】
【化４１】
2020534317.tif 000043
【０１０３】
０℃で、化合物３−２（２００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）の溶液を濃硝酸（４．２０ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）と濃硫酸（１３２．３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、ゆっくりと添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷水（５０ｇ）にゆっくりと注いだ。混合物を１０分間撹拌し、二相に分離した。水相を塩化メチレン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）および飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物３−３を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），７．３２−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），３．５３−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ）  ，３．２８−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），１．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０５】
【化４２】
2020534317.tif 000044
【０１０６】
化合物３−３（２２０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００．００ｍｇ、１０％純度）を無水メタノール（１０．００ｍＬ）に添加した。水素ガスで３回置換した。混合物を水素バルーン雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で充填したブフナー漏斗で直接ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物３−４を得た。
【０１０７】
【化４３】
2020534317.tif 000045
【０１０８】
化合物３−４（４６．００ｍｇ、２８１．８３μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミン（９１．０６ｍｇ、７０４．５８μｍｏｌ、１２３．０５μＬ、３．００ｅｑ）を塩化メチレン（５．００ｍＬ）に添加した。更に、化合物１−１１（９４．１５ｍｇ、２３４．８６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＨＡＴＵ（８９．３０ｍｇ、２３４．８６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで３回置換した。混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２時間攪拌した。振動しながら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物３−５を得た。
【０１０９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４６．２  （Ｍ＋１）．
【０１１０】
【化４４】
2020534317.tif 000046
【０１１１】
化合物３−５（９８ｍｇ、１７９．４６μｍｏｌ）をＳＦＣキラル分割にかけた（クロマトグラフィーカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；  Ｂ％：４０％−４０％、６０ｍＬ／分）。二つの単一異性体を得た。
【０１１２】
化合物３（Ｒｔ  ＝  ５．３１１分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−  ７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０３（  ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．２（Ｍ  ＋  １）
【０１１３】
化合物４（Ｒｔ＝５．９２６  ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ）  ，７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．６０−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），３．７４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ）  ，３．４４−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），２．９５−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），２．６８  （ｓ，  ３Ｈ）  ，２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），１．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４６．１  （Ｍ＋１）  
【０１１４】
【化４５】
2020534317.tif 000047
【０１１５】
実施例５
【化４６】
2020534317.tif 000048
【０１１６】
０℃で、塩化チオニル（２５．７７ｇ、２１６．６５ｍｍｏｌ、１５．７１ｍＬ、１．２０ｅｑ）をメタノール（２００．００ｍＬ）に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。化合物５−１（３０．００ｇ、１８０．５４ｍｍｏｌ、２５．８６ｍＬ、１．００ｅｑ）のメタノール（１００．００ｍＬ）の溶液を滴下した。滴下終了後、２６℃で４時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８〜９に調整し、抽出し、２つ相に分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、化合物５−２を得た。さらに精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ７．２６−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３  Ｈ）
【０１１８】
【化４７】
2020534317.tif 000049
【０１１９】
化合物５−２（１６．００ｇ、８８．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とｔｅｒｔ−ブトキシジ（ジメチルアミノ）メタン（１７．０２ｇ、９７．６７ｍｍｏｌ、２０．２６ｍＬ、１．１０ｅｑ）の混合物を９０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、抽出し、２相に分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して化合物５−３を得た。さらに精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８（ｍ，  ６  Ｈ）  
【０１２１】
【化４８】
2020534317.tif 000050
【０１２２】
氷酢酸（４０．００ｍＬ）を化合物５−３（１２．００ｇ、５１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と４−ブロモ−２−アミノピリジン（８．８２ｇ、５１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に添加した。得られた混合物を１３０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝  ４：１）で精製し、化合物５−４を得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ）．  
【０１２４】
【化４９】
2020534317.tif 000051
【０１２５】
化合物５−４（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４５９．８８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２０．００ｍＬ）の溶液に、４，５−  ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（１７４．７３ｍｇ、３０１．９７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７６．５２ｍｇ、３０１．９７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および炭酸セシウム（２．９５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気で３回置換した。混合物を窒素ガスの保護下で１００℃に加熱し、１０時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。フィルターケーキを塩化メチレン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製して、化合物５−５を得た。
【０１２６】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６８．２  （Ｍ＋１）
【０１２７】
【化５０】
2020534317.tif 000052
【０１２８】
化合物５−５（１９０．００ｍｇ、５１７．１５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を減圧下で濃縮乾燥して、化合物５−６を得た。さらに精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０１２９】
【化５１】
2020534317.tif 000053
【０１３０】
−１０°Ｃで窒素ガスの保護下で、化合物１−１１（６０．００ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン（３０．２９ｍｇ、２９９．３４μｍｏｌ、４１．４９μＬ、２．００ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の混合液に溶解した。次に、塩化ピバロイル（１８．０５ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１８．４２μＬ、１．００ｅｑ）をゆっくりと上記溶液に滴下した。得られた混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。次に、化合物５−６（４０．００ｍｇ、１３７．３７μｍｏｌ、０．９２ｅｑ、ＴＦＡ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下した。滴下終了後、２７℃に昇温し、５時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で停止させ、混合物を２相に分離した。水相を塩化メチレン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（塩基性）で精製し、化合物５を得た。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．２８Ｈｚ，  １Ｈ），８．１２  （ｓ，  １Ｈ），７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  ２Ｈ），７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．５３Ｈｚ，  ３Ｈ），６．５６−６．６４  （ｍ，  ２Ｈ），５．１２  （ｓ，  １Ｈ），４．７２  （ｔ，  Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），３．９３−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），１．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６０．０  （Ｍ＋１）
【０１３２】
【化５２】
2020534317.tif 000054
【０１３３】
実施例６および７
【化５３】
2020534317.tif 000055
【０１３４】
窒素ガスの保護下で、化合物６−１（５．００ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ、１．００ｅｑ）の四塩化炭素（２０．００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０．００ｇ、５６．１９ｍｍｏｌ、２．０８ｅｑ）とＡＩＢＮ（１．０４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、０．２３ｅｑ）を添加した。混合物を６５℃で４時間攪拌しながら反応させた。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物６−２を得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１３６】
【化５４】
2020534317.tif 000056
【０１３７】
中性アルミナ（１００．００ｇ、９８０．７８ｍｍｏｌ、９３．４１ｅｑ）を化合物６−２（３．６０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のｎ−ヘキサン（２００．００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌しながら７５℃で２時間反応させた。反応混合物を直接ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物６−３を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ７．３８−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１３９】
【化５５】
2020534317.tif 000057
【０１４０】
化合物６−３（４００．００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化カリウム（２２５．５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８５．３４ｍｇ、２０１．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）の混合液に水（１．００ｍＬ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８４．０３ｍｇ、２０１．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。混合物をマイクロ波機器内で窒素ガスの保護下に１２０℃で１時間反応させた。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物を分取プレート（石油エーテル／酢酸エチル＝  ５／１）で精製して、化合物６−４を得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３−ｄ）  δｐｐｍ  ７．１５  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１４２】
【化５６】
2020534317.tif 000058
【０１４３】
−５°Ｃで、窒素ガスの保護下で、濃硫酸（３６．７５ｍｇ、３６７．２４μｍｏｌ、１９．９７μＬ、９８％純度、１．００ｅｑ）を化合物６−４（５０．００ｍｇ、３６７．２４μｍｏｌ、  １．００ｅｑ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に添加した。塩化メチレン（０．５ｍＬ）で希釈した発煙硝酸（２４．３６ｍｇ、３６８．２４μｍｏｌ、１７．４０μＬ、１．００ｅｑ）（純度９５％）を反応混合物にゆっくりと添加し、得られた混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、次に水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物を分取プレート（石油エーテル／酢酸エチル＝  ３／１）で精製して、化合物６−５を得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１４５】
【化５７】
2020534317.tif 000059
【０１４６】
窒素ガスの保護下で、化合物６−５（４０．００ｍｇ、２２０．８１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ）（パラジウム２０％、水５０％を含む）を添加した。その後、反応系を雰囲気水素ガスで３回置換した。反応混合物を、水素バルーン（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１時間反応させた。反応混合物を直接ろ過した。フィルターケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥して化合物６−６を得た。次のステップで直接使用した。
【０１４７】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １５１．９  （Ｍ＋１）．
【０１４８】
【化５８】
2020534317.tif 000060
【０１４９】
化合物１−１１（５０．００ｍｇ、１２４．７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物６−６（３０．００ｍｇ、１９８．３２μｍｏｌ、１．５９ｅｑ）、トリエチルアミン（３７．８６ｍｇ、３７４．１９μｍｏｌ、５１．８６μＬ、３．００ｅｑ）およびＨＡＴＵ（７１．１４ｍｇ、  １８７．１０μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を塩化メチレン（５．００ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素ガスの保護下において２時間２０℃で撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物を分取プレートで精製して、化合物６を得た。
【０１５０】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−５．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５３−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），１．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５１】
化合物７。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４．１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），６．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５２】
【化５９】
2020534317.tif 000061
【０１５３】
実施例８
【化６０】
2020534317.tif 000062
【０１５４】
化合物８−１（５００．００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびヒドラジン水和物（４．１２ｇ、８０．６６ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、２６．０２ｅｑ）をマイクロ波チューブに添加した。混合物をマイクロ波で９０℃で１時間反応させた。反応混合物から大量の固体が沈殿し、反応を終了した。反応混合物をろ過した。フィルターケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ×２）を添加した。混合物を減圧下で濃縮乾燥して、化合物８−２を得た。
【０１５５】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １６１．９  （Ｍ＋１）．
【０１５６】
【化６１】
2020534317.tif 000063
【０１５７】
化合物１−１１（１００．００ｍｇ、２４９．４５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物８−２（１００．５０ｍｇ、６２３．６３μｍｏｌ、２．５０ｅｑ）のピリジン（５．００ｍＬ）の溶液をＰＯＣｌ３（１１４．７４ｍｇ、７４８．３５μｍｏｌ、６９．５４μＬ、３．００ｅｑ）に滴下し、２０℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×２）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物８を得た。
【０１５８】
１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １０．４９−１０．５４  （ｍ，  １Ｈ）  ９．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），１．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４．１  （Ｍ＋１）．
【０１５９】
【化６２】
2020534317.tif 000064
【０１６０】
実施例９
【化６３】
2020534317.tif 000065
【０１６１】
−２０°Ｃで、窒素ガスの保護下で、化合物９−１（２．００ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と無水ジイソプロピルアミン（３．１６ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、２．０８ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３．７３ｍＬ、３．９５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、得られた混合物を−２０〜−３０℃の温度に維持した。滴下終了後、０℃に昇温し、１時間攪拌しながら反応させた。次に、１，２−ジブロモエタン（９．６２ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ、３．４１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）の溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、２７℃に昇温し、１８時間攪拌しながら反応させた。−２０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。反応混合物を３Ｎ塩酸（５ｍＬ）でｐＨ  ＝  ２−３に調整し、次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、紫色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物９−２を得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），７．１１  （ｍ，  １Ｈ），６．８９−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝７．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），１．４７  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１６３】
【化６４】
2020534317.tif 000066
【０１６４】
−１５°Ｃで、窒素ガスの保護下で、硝酸（１１８．４６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、８４．６１μＬ、１．００ｅｑ）を化合物９−２（３００．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と濃硫酸（１８４．８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１００．４６μＬ、１．００ｅｑ）の塩化メチレン（４．００ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、２７℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応混合物に氷（約２ｇ）を添加し、反応を停止させた。反応混合物を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わ、  有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物９−３を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），８．１２  （ｍ，  １Ｈ），７．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），１．８１−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），１．６１−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６６】
【化６５】
2020534317.tif 000067
【０１６７】
還元鉄粉（４６２．２７ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１３．００ｅｑ）を化合物９−３（１３０ｍｇ、６３６．６９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の氷酢酸（８．００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を窒素ガスの保護下において２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、次に水（５ｍＬ）に添加した。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで分離精製し、化合物９−４を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １．６４−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６９】
【化６６】
2020534317.tif 000068
【０１７０】
２５°Ｃで窒素ガスの保護下で、化合物１−１１（３６．８２ｍｇ、９１．８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物９−４（１６．００ｍｇ、９１．８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＨＡＴＵ（４１．９１ｍｇ、１１０．２２μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の無水塩化メチレン（４．００ｍＬ）溶液に添加し、トリエチルアミン（２７．８８ｍｇ、２７５．５５μｍｏｌ、３８．１９μＬ、３．００ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下において２５℃で５時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を二相に分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）および飽和食塩溶液（２ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（塩基性）で精製し、化合物９を得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），８．６４  （ｓ，  １Ｈ），７．３１−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），７．１９  （ｓ，  １Ｈ），７．０８−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５７．１  （Ｍ＋１）
【０１７２】
【化６７】
2020534317.tif 000069
【０１７３】
実施例１０
【化６８】
2020534317.tif 000070
【０１７４】
化合物１０−１（１．７６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、シアン化第一銅（９１０．００ｍｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ、１．５０ｅｑ）、ｄｐｐｆ（３７５．３２ｍｇ、６７７．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３８９．２８ｍｇ、６７７．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）の混合液  を１１０°Ｃに加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝  １／０−３／１）で精製して、化合物１０−２を得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７６】
【化６９】
2020534317.tif 000071
【０１７７】
化合物１０−２（７００．００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の氷酢酸（１０．００ｍＬ）溶液を還元鉄粉（１．９０ｇ、３４．００ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）に添加した。得られた反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ  ７−８）を添加した。有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝  １／０−１／１）で精製して、化合物１０−３を得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ  ｐｐｍ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７９】
【化７０】
2020534317.tif 000072
【０１８０】
−７８°Ｃで、化合物１０−３（１００．００ｍｇ、５６７．６３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（６４３．２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、６７０．００μＬ、３．９９ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液に臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、１．５０ｍＬ、７．９３ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を−７８℃〜１０℃の温度で（ゆっくりと昇温）１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、粘稠なスラリーを形成した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を二相に分離した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、化合物１０−４を得た。ＬＣＭＳ：  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７４．９  （Ｍ＋１）．
【０１８１】
【化７１】
2020534317.tif 000073
【０１８２】
化合物１−１１（２５．００ｍｇ、６２．３６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物１０−４（１１．９５ｍｇ、６８．６０μｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２８．４５ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１５．７８ｍｇ、１５５．９１μｍｏｌ、  ２１．６１μＬ、２．５０ｅｑ）を無水塩化メチレン（１．００ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素ガスの保護下において２時間２０℃で撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物１０を得た。
【０１８３】
１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），１．３５−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５７．１  （Ｍ＋１）．
【０１８４】
【化７２】
2020534317.tif 000074
【０１８５】
実施例１１
【化７３】
2020534317.tif 000075
【０１８６】
オルトキシレン（５．００ｇ、４７．０９ｍｍｏｌ、５．６８ｍＬ、１．００ｅｑ）、ＮＢＳ（１７．６０ｇ、９８．８９ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）、過酸化ベンゾイル（２２８．１３ｍｇ、９４１．８０μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、およびクロロホルム（５０．００ｍＬ）の混合物  を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた固体を（石油エーテル／エタノール＝  ３０：１；  ６０ｍＬ／２ｍＬ）で８０℃で２０分間スラリー化し、室温に冷却し、ろ過した。フィルターケーキを石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを乾燥して、化合物１１−２を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ４Ｈ）
【０１８８】
【化７４】
2020534317.tif 000076
【０１８９】
化合物１１−２（６．００ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ、１．００ｅｑ）、硫化ナトリウム九水和物（１６．３８ｇ、６８．１９ｍｍｏｌ、１１．４５ｍＬ、３．００ｅｑ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２５８．８６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、塩化メチレン（６０．００ｍＬ）および水（６０．００ｍＬ）の混合物を暗所で１８°Ｃで２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（８０ｍＬ×５）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して化合物１１−３を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．２０−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ４Ｈ）
【０１９１】
【化７５】
2020534317.tif 000077
【０１９２】
化合物１１−３（２．８０ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を５−１０°Ｃの氷酢酸（１５．００ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（５．９０ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、３０％純度、２．５３ｅｑ）を滴下した。滴下終了後、２０℃で１時間攪拌した後、９０℃に昇温して３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、固体が沈殿した。ろ過後、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキをエタノール（２０ｍＬ）で８０℃で２０分間スラリー化し、得られた混合物をろ過した。フィルターケーキを乾燥した（１  ｇ）。ろ液を２４時間放置した後、固体が沈殿した。ろ過後、フィルターケーキ（１  ｇ）を乾燥した。フィルターケーキを合わせて化合物１１−４を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．４１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ４Ｈ）
【０１９４】
【化７６】
2020534317.tif 000078
【０１９５】
化合物１１−４（３００．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を−１０℃で濃硫酸（２．００ｍＬ）に溶解し、次に硝酸カリウム（１８０．３１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。混合物を−１０℃で５分間攪拌した。−１０℃で、氷（２０  ｇ）を添加し反応を停止させた。固体が沈殿した。ろ過後、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを乾燥して、化合物１１−５を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ４Ｈ）
【０１９７】
【化７７】
2020534317.tif 000079
化合物１１−６の合成
【０１９８】
化合物１１−５（２００．００ｍｇ、９３８．０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および塩化第一スズ二水和物（８４６．６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３１２．４３μＬ、４．００ｅｑ）をエタノール（３．００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１．３２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、３７％純度、６．２３ｅｑ）を１５℃で滴下した。滴下終了後、８０℃で１時間攪拌し、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ）でｐＨ  １０に調整した。混合物を減圧下で濃縮して約５０ｍＬとし、  塩化メチレン／メタノール（１０：１）で（４０ｍＬ×６）抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して化合物１１−６を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０１９９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １８４．１，  ２０６．０  （Ｍ＋１），  （Ｍ＋２３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ）
【０２００】
【化７８】
2020534317.tif 000080
【０２０１】
１５℃で、窒素ガスの保護下で、化合物１−１１（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物１１−６（５４７．４９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９４６．７７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、ジイソプロピルエチルアミン（９６５．４２ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、３．００ｅｑ）を滴下した。窒素雰囲気下、１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接乾燥させた。振とうしながら得られた固体を水（４０ｍＬ）で洗浄した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物１１を得た。
【０２０２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６７．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ）  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），１．６３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２０３】
【化７９】
2020534317.tif 000081
【０２０４】
実施例１２
【化８０】
2020534317.tif 000082
【０２０５】
化合物１２−１（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｕＣＮ（１．０４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１．５１ｅｑ）、ｄｐｐｆ（４２６．３８ｍｇ、７６９．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４２．２５ｍｇ、７６９．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）の混合液  を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝  １／０−１／１）で精製して、化合物１２−２を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２０７】
【化８１】
2020534317.tif 000083
【０２０８】
化合物１２−２（９００．００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の氷酢酸（２０．００ｍＬ）溶液に、還元鉄粉末（２．４４ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ  ７−８）を添加した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、化合物１２−３を得た。
【０２０９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７７．１  （Ｍ＋１）．
【０２１０】
【化８２】
2020534317.tif 000084
【０２１１】
−７８°Ｃで、化合物１２−３（４９０．００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３．０７ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ、３．８９ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）溶液に臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、７．４０ｍＬ、７．９９ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を−７８℃〜１５℃の温度で（ゆっくりと昇温）１６時間撹拌した。反応の進行につれて、黄色の固体が沈殿し、反応混合物は徐々に土色の黄色で粘稠になった。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、粘稠のスラリーが形成された。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、珪藻土でろ過した。ろ液を二相に分離した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥された後、減圧下で濃縮乾燥した。濃縮残渣を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、化合物１２−４を得た。
【０２１２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７４．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２１３】
【化８３】
2020534317.tif 000085
【０２１４】
化合物１２−４（１５．６４ｍｇ、８９．８０μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミン（２９．０２ｍｇ、２２４．５１μｍｏｌ、３９．２１μＬ、３．００ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）に溶解した。化合物１−１１（３０．００ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２８．４５ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。窒素ガスで３回置換した。混合物を窒素雰囲気中１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。残留物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、振とうしながら水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物１２を得た。
【０２１５】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：    ５５７．２  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），７．６３  （ｓ，  １Ｈ），７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．７０−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），３．９５−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），３．５０−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），１．７２  （ｓ，  ３Ｈ），１．４６−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），１．３９−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２１６】
【化８４】
2020534317.tif 000086
【０２１７】
実施例１３
【化８５】
2020534317.tif 000087
【０２１８】
化合物１１−３（１．８０ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１５．００ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、７３．２６μＬ、１．００ｅｑ）のＨ２Ｏ（１５．００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で約１０ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、化合物１３−１を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２２０】
【化８６】
2020534317.tif 000088
【０２２１】
化合物１３−１（６００．００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を−１０℃で濃硫酸（５．００ｍＬ）に溶解し、更に硝酸カリウム（３９８．５３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。混合物を−１０℃で５分間攪拌した。−１０℃で、氷（２０  ｇ）を添加し反応を停止させた。氷が溶け、混合物を塩化メチレン／メタノール（１０：１）（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、化合物１３−２を得、精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０２２２】
Ｓ１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）
【０２２３】
【化８７】
2020534317.tif 000089
【０２２４】
化合物１３−２（３００．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（８．００ｍＬ）に溶解し、次に塩化第一スズ二水和物（６８６．５３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２５３．３３μＬ、２．００ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）でｐＨ  １０に調整し、減圧下で約５０ｍＬに濃縮し、次に塩化メチレン／メタノール（１０：１）（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物１３−３を得た。
【０２２５】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １６７．８  （Ｍ＋１）
【０２２６】
【化８８】
2020534317.tif 000090
【０２２７】
化合物１−１１（６０．００ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物１３−３（３０．０４ｍｇ、１７９．６０μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を、ＨＡＴＵ（７４．００ｍｇ、１９４．６２μｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）溶液に連続して添加した。次にジイソプロピルエチルアミン（５９．２０ｍｇ、４５８．０６μｍｏｌ、８０．００μＬ、３．０６ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で１５℃で６時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製し、化合物１３を得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．３５−９．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．０９−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５０．１  （Ｍ＋１）
【０２２９】
【化８９】
2020534317.tif 000091
【０２３０】
実施例１４および１５
【化９０】
2020534317.tif 000092
【０２３１】
化合物１３（３８ｍｇ、６９．０８μｍｏｌ）をＳＦＣ分割（クロマトグラフィーカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］、Ｂ％：５５％−５５％、５０ｍＬ／ｍｉｎ  ）にかけて、化合物１４と化合物１５を得た。
【０２３２】
化合物１４（Ｒｔ＝０．８３７ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７４−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５０．０  （Ｍ＋１）
【０２３３】
化合物１５（Ｒｔ＝１．６６６ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４．０６−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），３．４０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５０．０  （Ｍ＋１）
【０２３４】
【化９１】
2020534317.tif 000093
【０２３５】
実施例１６
【化９２】
2020534317.tif 000094
【０２３６】
化合物１−１１（６０．００ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物１６−１（２４．２８ｍｇ、１７９．６０μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を無水塩化メチレン（５．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５６．９１ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。更に、ジイソプロピルエチルアミン（５８．０３ｍｇ、４４９．０１μｍｏｌ、７８．４２μＬ、３．００ｅｑ）を滴下した。窒素雰囲気下、１５℃で１時間攪拌した。振とうしながら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物１６を得た。
【０２３７】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１８．０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），７．３２−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），５．０８  （ｓ，  ４Ｈ），４．６２−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），３．７９−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），３．４８−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），１．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３８】
【化９３】
2020534317.tif 000095
【０２３９】
実施例１７
【化９４】
2020534317.tif 000096
【０２４０】
−２０°Ｃで、窒素ガスの保護下で、化合物１７−１（３．９０ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ、３．７１ｍＬ、１．００ｅｑ）の塩化メチレン（１０．００ｍＬ）溶液に濃硫酸（１６．００ｍＬ）をゆっくりと添加し、滴下終了後、２０℃にゆっくりと昇温した。次に、塩化メチレンを減圧下で除去して、淡褐色の溶液を得た。濃硝酸（５．６０ｇ、６２．１９ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、１．９０ｅｑ）（約７０％の含有量）を上記淡褐色の溶液にゆっくりと滴下し、内部温度が２０℃を超えないようにした。滴下終了後、０．５時間攪拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと添加し、次に固体重炭酸ナトリウムでｐＨ  ８に調整した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌した。有機相を分離した。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥して化合物１７−２を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ４Ｈ）
【０２４２】
【化９５】
2020534317.tif 000097
【０２４３】
０℃で、化合物１７−２（１５０．００ｍｇ、９１３．７４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン（２７７．３８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３７９．９８μＬ、３．００ｅｑ）の無水塩化メチレン（５．００ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（７１．７３ｍｇ、９１３．７４μｍｏｌ、６５．２１μＬ、１．００ｅｑ）を添加した。攪拌しながら２０℃で２時間反応させた。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物１７−３を得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０８−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２４５】
【化９６】
2020534317.tif 000098
【０２４６】
湿式Ｐｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を化合物１７−３（１４０．００ｍｇ、６７８．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に添加し、水素ガスで３回置換した。混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）条件で１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥して化合物１７−４を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）      δｐｐｍ  ７．０１−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）  
【化９７】
2020534317.tif 000099
【０２４８】
ＨＡＴＵ（２４０．００ｍｇ、６３１．２０μｍｏｌ、１．２７ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に、化合物１−１１（２００．００ｍｇ、４９８．９０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物１７−４（１００．００ｍｇ、５６７．５０μｍｏｌ、１．１４ｅｑ）を連続して添加した。トリエチルアミン（１４６．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．００μＬ、２．８９ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で１５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を二相に分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わ、  有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物１７を得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．１６−９．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．４３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．１４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２−４．７６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．８１−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），３．４７−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５９．１  （Ｍ＋１）
【０２５０】
【化９８】
2020534317.tif 000100
【０２５１】
実施例１８
【化９９】
2020534317.tif 000101
【０２５２】
化合物１７−２（３０．００ｍｇ、１８２．７５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７．５０ｍｇ、２１７．４７μｍｏｌ、５０．００μＬ、１．１９ｅｑ）を４−ジメチルアミノピリジン（１．００ｍｇ、８．１９μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）の無水塩化メチレン（３．００ｍＬ）溶液に連続して添加した。次に、反応混合物にゆっくりとトリエチルアミン（５５．４８ｍｇ、５４８．２５μｍｏｌ、７６．００μＬ、３．００ｅｑ）を滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で１５℃で６時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を二相に分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わ、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、化合物１８−１を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．００−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）
【０２５４】
【化１００】
2020534317.tif 000102
【０２５５】
湿式Ｐｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を化合物１８−１（４０．００ｍｇ、１５１．３５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に添加した。水素ガスで３回置換した。混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）条件下において１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥して化合物１８−２を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．８６−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）
【０２５７】
【化１０１】
2020534317.tif 000103
【０２５８】
化合物１−１１（４０．００ｍｇ、９９．７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物１８−２（３０．００ｍｇ、１２８．０５μｍｏｌ、１．２８ｅｑ）を、ＨＡＴＵ（４８．００ｍｇ、１２６．２４μｍｏｌ、１．２７ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）溶液に連続して添加した。次にトリエチルアミン（２９．２０ｍｇ、２８８．５７μｍｏｌ、４０．００μＬ、２．８９ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で１５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止された。混合物を二相に分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物１８−３を得た。
【０２５９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６１７．０  （Ｍ＋１）
【０２６０】
【化１０２】
2020534317.tif 000104
【０２６１】
１５℃で、窒素ガスの保護下で、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、３３３．４１ｅｑ）を化合物１８−３（５０．００ｍｇ、８１．０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の無水塩化メチレン（６．００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ  ７に調整し、塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わ、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物１８を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．１３−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３９．１  （Ｍ＋１）
【０２６３】
【化１０３】
2020534317.tif 000105
【０２６４】
実施例１９
【化１０４】
2020534317.tif 000106
【０２６５】
トリエチルアミン（９４８．７８ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、２．９６ｅｑ）を化合物１７−２（５２０．００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の塩化メチレン（５．００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を窒素ガスの保護下で０℃に冷却した。反応混合物に塩化メチルスルホニル（３７０．００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２５０．００μＬ、１．０２ｅｑ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、１５℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。上記の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物１９−１を得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ４Ｈ）  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２６７】
【化１０５】
2020534317.tif 000107
【０２６８】
湿式Ｐｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を化合物１９−１（５０．００ｍｇ、２０６．４０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に添加した。水素ガスで３回置換した。混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）条件下において１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥して化合物１９−２を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４−６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２７０】
【化１０６】
2020534317.tif 000108
【０２７１】
化合物１−１１（６０．００ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物１９−２（４０．００ｍｇ、１８８．５８μｍｏｌ、１．２６ｅｑ）を、ＨＡＴＵ（７３．００ｍｇ、１９１．９９μｍｏｌ、１．２８ｅｑ）の無水塩化メチレン（３．００ｍＬ）溶液に連続して添加した。トリエチルアミン（４３．８０ｍｇ、４３２．５５μｍｏｌ、６０．００μＬ、２．８９ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で１５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を二相に分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物１９を得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ）  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ）  ７．１７−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ）  ６．９６−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），３．４６−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５９５  （Ｍ＋１）
【０２７３】
【化１０７】
2020534317.tif 000109
【０２７４】
実施例２０
【化１０８】
2020534317.tif 000110
【０２７５】
化合物１８（１４０．００ｍｇ、２７０．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷酢酸（２．００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液に添加した。次に、反応混合物に、シアン酸ナトリウム（３５．００ｍｇ、５３８．３８μｍｏｌ、１．９９ｅｑ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。混合物を１５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物２０を得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６０．０  （Ｍ＋１）
【０２７７】
【化１０９】
2020534317.tif 000111
【０２７８】
実施例２１
【化１１０】
2020534317.tif 000112
【０２７９】
化合物２１−１（３００．００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジエチルアミノサルファートリフルオリド（５４５．９１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、４４７．４７μＬ、２．００ｅｑ）を無水塩化メチレン（１０．００ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素雰囲気中１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２１−２を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１３−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），７．３９−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），３．５１−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２８１】
【化１１１】
2020534317.tif 000113
【０２８２】
化合物２１−２（７０．００ｍｇ、３５１．４９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％純度）をメタノール（５．００ｍＬ）に添加した。混合物を水素バルーン雰囲気下で１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮乾燥して、化合物２１−３を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０２８３】
【化１１２】
2020534317.tif 000114
【０２８４】
化合物１−１１（６０．００ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物２１−３（３０．３８ｍｇ、１７９．６０μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を無水塩化メチレン（５．００ｍＬ）に添加し、次にＨＡＴＵ（５６．９１ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（５８．０３ｍｇ、４４９．０１μｍｏｌ、７８．４２μＬ、３．００ｅｑ）を滴下した。窒素ガスで３回置換した。混合物を窒素雰囲気中１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮し、振とうしながら水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物２１を得た。
【０２８５】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５１．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．６４−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），３．５１−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），３．３４−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），１．７１  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２８６】
【化１１３】
2020534317.tif 000115
【０２８７】
実施例２２
【化１１４】
2020534317.tif 000116
【０２８８】
化合物２２−１（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮＢＳ（１．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の四塩化炭素（１０．００ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（１２４．０２ｍｇ、５１２．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。混合物を８５℃で４時間攪拌しながら反応させた。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物２２−２を得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２９０】
【化１１５】
2020534317.tif 000117
【０２９１】
０℃で、窒素ガスの保護下で、チオ酢酸（２８８．９０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、２７０．００μＬ、１．０４ｅｑ）を化合物２２−２（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とカリウム炭酸塩（９４８．４０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．８８ｅｑ）のアセトン（４．００ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、窒素ガス保護下、０℃で３０分攪拌した後、１５℃に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮してアセトンを除去した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２２−３を得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２９３】
【化１１６】
2020534317.tif 000118
【０２９４】
濃塩酸（５．８８ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、１６．０８ｅｑ）に化合物２２−３（８００．００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ  ７に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、二相に分離した。有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物２２−４を得た。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．５９  （ｍ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ）
【０２９６】
【化１１７】
2020534317.tif 000119
【０２９７】
湿式Ｐｄ／Ｃ（５０．００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を化合物２２−４（１００．００ｍｇ、５１２．３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に添加した。水素ガスで３回置換した。混合物を、水素バルーン（１５ｐｓｉ）条件で１５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥した。上記の粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２２−５を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １６５．８  （Ｍ＋１）
【０２９８】
【化１１８】
2020534317.tif 000120
【０２９９】
化合物１−１１（３０ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物２２−５（純度９９．２１８％）をＨＡＴＵ（３６ｍｇ、９４．６８μｍｏｌ、１．２７ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に連続して添加した。次にトリエチルアミン（２１．９０ｍｇ、２１６．４２μｍｏｌ、３０μＬ、２．８９ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を二相に分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物２２を得た。
【０３００】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８０−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），３．９７−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３０１】
【化１１９】
2020534317.tif 000121
【０３０２】
実施例２３および２４
【化１２０】
2020534317.tif 000122
【０３０３】
化合物２１−１（２００．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と水素化ホウ素ナトリウム（８５．５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を無水メタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。次に、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥して化合物２３−１を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．００−８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），３．１８−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），２．９２−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），１．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０３０５】
【化１２１】
2020534317.tif 000123
【０３０６】
化合物２３−１（１９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１８８．０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１５４．１２μＬ、１．１ｅｑ）を無水塩化メチレン（５．００ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素雰囲気中１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。次に、混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２３−２を得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．０３−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），７．３１−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），５．２７−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），３．２６−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），３．１９−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３０８】
【化１２２】
2020534317.tif 000124
【０３０９】
化合物２３−２（３０ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％純度）をメタノール（３ｍＬ）に添加した。混合物を水素バルーン雰囲気下において１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を直接ろ過し、減圧下で濃縮乾燥して、化合物２３−３を得た。精製しなくて次のステップで直接使用した。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．９０−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），６．５２  （ｓ，  １Ｈ），６．４１−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），５．２４−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），２．９５−３．１１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３１１】
【化１２３】
2020534317.tif 000125
【０３１２】
化合物１−１１（６０ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物２３−３（２５ｍｇ、１６５．３７μｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に添加し、次にＨＡＴＵ（５６．９１ｍｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（５８．０３ｍｇ、４４９．０１μｍｏｌ、７８．２１μＬ、３．００ｅｑ）を滴下した。窒素ガスで３回置換した。窒素雰囲気下、１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮し、振とうしながら水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物２３−４を得た。
【０３１３】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），７．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），５．３３−５．６４  （ｍ，  １Ｈ），４．６１−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），３．７９−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），３．４６−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），３．０６−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），１．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１４】
【化１２４】
2020534317.tif 000126
【０３１５】
化合物２３−４（２８ｍｇ、５２．４３μｍｏｌ）をＳＦＣ分離（（クロマトグラフィーカラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；  Ｂ％：３０％−３０％  、６０ｍＬ／ｍｉｎ））にかけ、化合物２３と化合物２４を得た（Ｒｔ  ＝５．４０４  ｍｉｎ）。
【０３１６】
化合物２３（Ｒｔ  ＝５．４０４  ｍｉｎ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），７．５０  （ｓ，  １Ｈ），７．２３−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），７．０６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），５．３６  （ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ  １Ｈ），４．５８−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），３．７１−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），３．４３−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），２．７８−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），１．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１７】
化合物２４（Ｒｔ＝５．７０２  ｍｉｎ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），７．５２  （ｓ，  １Ｈ），７．２０−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），７．０７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），５．３６  （ｄ，  Ｊ＝５２．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．５８−４．６１  （ｂｍ，  １Ｈ），３．６５−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），３．４５−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），３．０２−３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），１．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１８】
【化１２５】
2020534317.tif 000127
【０３１９】
実施例２５
【化１２６】
2020534317.tif 000128
【０３２０】
１５°Ｃで窒素雰囲気下、化合物１６−１（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、重炭酸ナトリウム（２７９．７０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１２９．４９μＬ、１．５ｅｑ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）とメタノール（２．５ｍＬ）との混合液に塩化ヨウ素（１Ｍ、２．４４ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、同温で４時間攪拌した。１５℃で、攪拌下、反応液に飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２５ｍＬ）を滴下し、塩化メチレン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物２５−１を得た。
【０３２１】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６１．８  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），４．００  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．
【０３２２】
【化１２７】
2020534317.tif 000129
【０３２３】
１５°Ｃで、化合物２５−１（１４０ｍｇ、４８９．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）、フッ化セシウム（２６０．１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６３．１３μＬ、３．５ｅｑ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３５．８０ｍｇ、４８．９２μｍｏｌ、０．１ｅｑ）とメチルボロン酸（８７．８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気下８０°Ｃで４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、次に水（２０ｍＬ）で振とうしながら洗浄し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２５−２を得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），６．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．００Ｈｚ，  １Ｈ），４．９９  （ｓ，  ４Ｈ），３．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），１．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２５】
【化１２８】
2020534317.tif 000130
【０３２６】
化合物１−１１（５０ｍｇ、１２４．７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物２５−２（２７．９１ｍｇ、１８７．０９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、更にＨＡＴＵ（４７．４２ｍｇ、１２４．７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（４８．３６ｍｇ、３７４．１８μｍｏｌ、６５．１７μＬ、３．００ｅｑ）を滴下した。混合物を１５℃で窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で振とうしながら洗浄した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物２５を得た。
【０３２７】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３２．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），７．５７  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．９９−５．０２  （ｍ，  ４Ｈ），４．５５−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），３．７０−３．７５  （ｍ，  １Ｈ）  ，３．４５−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）  ，２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），１．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２８】
【化１２９】
2020534317.tif 000131
【０３２９】
実施例２６
【化１３０】
2020534317.tif 000132
【０３３０】
実施例２５と同じように、実施例２６を実施した。
【０３３１】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３２．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），７．７５  （ｓ，  １Ｈ），７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），６．９７  （ｓ，  １Ｈ），４．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  ４Ｈ），４．５３−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），３．７３−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），３．４２−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），１．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３３２】
【化１３１】
2020534317.tif 000133
【０３３３】
実施例２７
【化１３２】
2020534317.tif 000134
【０３３４】
オルトキシレン（２０．００ｇ、１８８．３９ｍｍｏｌ、２２．７３ｍＬ、１．００ｅｑ）、ＮＢＳ（７０．４１ｇ、３９５．６２ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）、過酸化ベンゾイル（９１２．７０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、およびクロロホルム（２００．００ｍＬ）の混合物を  ８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた固体を石油エーテル／エタノール（３０：１；  ２４０ｍＬ／８ｍＬ）を用いて８０℃で再結晶化させ、室温に冷却した。固体が沈殿し、ろ過した。フィルターケーキを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを乾燥して、化合物２７−２を得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．４１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ４Ｈ）
【０３３６】
【化１３３】
2020534317.tif 000135
【０３３７】
０℃で、化合物２７−２（５ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ、１ｅｑ）と濃硫酸（３０ｍＬ）の溶液に、硝酸カリウム（２．３０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をバッチで添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物は赤褐色になった。反応混合物を氷（２００ｇ）を盛り込んだ５００ｍＬのビーカーにゆっくりと滴下し、淡黄色の固体が沈殿した。次に、混合物を０℃で１時間撹拌して、ろ過した。フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを乾燥して化合物２７−３を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ）
【０３３９】
【化１３４】
2020534317.tif 000136
【０３４０】
金属ナトリウム（８９２．９４ｍｇ、３８．８４ｍｍｏｌ、９２０．５６μＬ、２．４ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）に添加した。Ｎａが完全に消えるまで、１０℃で０．５時間攪拌した。次に、マロン酸ジエチル（３．００ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ、１．１６ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加し、化合物２７−３（５ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とテトラヒドロフラン（  １０ｍＬ）との混合溶液を速やかに添加した。次に、得られた混合物を窒素ガスの保護下で１時間、８０℃で還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７−４を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．１９−１．１６  （ｍ，  ６Ｈ）
【０３４２】
【化１３５】
2020534317.tif 000137
【０３４３】
化合物２７−４（１．３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に塩化第一スズ二水和物（４．７７ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＮａＯＨ溶液（４Ｎ）でｐＨ１０に調整し、次に酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７−５を得た。
【０３４４】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７７．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２７−１．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０３４５】
【化１３６】
2020534317.tif 000138
【０３４６】
化合物２７−５（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（１５７．３９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（０．２ｍＬ）を添加し反応を停止させた。次に、混合物を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で１０℃で１０分間スラリー化し、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、化合物２７−６を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０３４７】
【化１３７】
2020534317.tif 000139
【０３４８】
化合物２７−６（１５０ｍｇ、７７６．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（４６．５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を４０分間撹拌した。次に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１４７．９９ｍｇ、７７６．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合液を添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮して油状物質を得た。油性物質に水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥し、薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２７−７を得た。
【０３４９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４８．１  （Ｍ＋１）
【０３５０】
【化１３８】
2020534317.tif 000140
【０３５１】
化合物２７−７（５０ｍｇ、１４３．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５７．５６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、純度６０％、１０ｅｑ）を添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、油状物質を得た。油性物質に水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を塩化メチレン／メタノール（１０／１）（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥し、薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２７−８を得た。
【０３５２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７５．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ２Ｈ）
【０３５３】
【化１３９】
2020534317.tif 000141
【０３５４】
ジイソプロピルエチルアミン（５８．０３ｍｇ、４４９．０１μｍｏｌ、７８．２１μＬ、３ｅｑ）を化合物１−１１（０．０６ｇ、１４９．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２７−８（１５．７４ｍｇ、８９．８０μｍｏｌ、３８８．８８μＬ、０．６ｅｑ）およびＨＡＴＵ（６２．６０ｍｇ、１６４．６４μｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に添加した。窒素ガス保護下、攪拌しながら１５℃で１時間反応させた。反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ  塩酸（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物２７を得た。
【０３５５】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５８．１  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）  δｐｐｍ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．２３（ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５８−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ，２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３５６】
【化１４０】
2020534317.tif 000142
【０３５７】
実施例２８
【化１４１】
2020534317.tif 000143
【０３５８】
０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物２８−１（６ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（２．５０ｇ、６５．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および塩化亜鉛（２．６９ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、９２３．７１μＬ、０．６ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、１０℃に昇温し、６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し反応を停止させた（そのところ、白い沈殿物が発生した）。混合物を塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ約６に調整した。上記で混合した溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、二相に分離した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。上記の粗生成物を酢酸エチル（３ｍＬ）および石油エーテル（１０ｍＬ）に添加した。混合物を７５℃に加熱し、還流下で３０分間撹拌し、室温に冷却した。次に、石油エーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し（白色の固体が沈殿し）、ろ過した。フィルターケーキを乾燥して、化合物２８−２を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），７．２１−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０３６０】
【化１４２】
2020534317.tif 000144
【０３６１】
０℃で、窒素ガスの保護下で、三臭化リン（４．７０ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を化合物２８−２（２．５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩化メチレン（  ２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、１０℃に昇温し、５時間攪拌した後、希釈し、塩化メチレン（２０ｍＬ×３）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物２８−３を得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），７．２１−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），４．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０３６３】
【化１４３】
2020534317.tif 000145
【０３６４】
中性アルミナ（３０ｇ、２９４．２３ｍｍｏｌ、３５．１２ｅｑ）を化合物２８−３（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物２８−４を得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．２２−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），７．１５−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ４Ｈ）
【０３６６】
【化１４４】
2020534317.tif 000146
【０３６７】
−１０°Ｃで、化合物２８−４（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の濃硫酸（２ｍＬ）溶液を硝酸カリウム（１９５．００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、９．９４ｅ−１ｅｑ）の濃硫酸（６ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、−１０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を氷（約１０ｍＬ）に注いだ。混合物を１０分間攪拌し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物２８−５を得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ４Ｈ）
【０３６９】
【化１４５】
2020534317.tif 000147
【０３７０】
塩化第一スズ二水和物（９００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、３３２．１０μＬ、３．９８ｅｑ）を、化合物２８−５（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮乾燥した。上記の粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２８−６を得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  ４Ｈ）
【０３７２】
【化１４６】
2020534317.tif 000148
【０３７３】
０°Ｃで、ＰＯＣｌ３（１３３．８７ｍｇ、８７３．０８μｍｏｌ、８１．１３μＬ、５ｅｑ）を化合物２８−６（４０ｍｇ、２３５．８４μｍｏｌ、１．３５ｅｑ）および化合物１−１１（７０ｍｇ、  １７４．６２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のピリジン（３ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。窒素ガスの保護下で、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物に氷水（３ｍＬ）を添加し反応を停止させた。上記の混合溶液を希塩酸水溶液（０．５Ｍ）でｐＨ  約６に調整し、酢酸エチル（３  ×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物２８を得た。
【０３７４】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５２．０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３７５】
【化１４７】
2020534317.tif 000149
【０３７６】
実施例２９
【化１４８】
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【０３７７】
０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物２９−１（５ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（２．２８ｇ、  ６０．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および塩化亜鉛（２．４６ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、８４５．９１μＬ、０．６ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。添加後、１０℃で１６時間反応させた。反応混合物に水（３ｍＬ）をゆっくりと添加し反応を停止させ、次に反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥して化合物２９−２を得た。精製せずに次のステップで直接使用した。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．２１−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．５５  （ｍ，  ４Ｈ）
【０３７９】
【化１４９】
2020534317.tif 000151
【０３８０】
０℃で、窒素ガスの保護下で、三臭化リン（７．７６ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を化合物２９−２（３．７３ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水塩化メチレン（１００ｍＬ）にゆっくりと添加した。添加後、窒素ガス保護下、１０℃で６時間反応させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物２９−３を得た。
【０３８１】
【化１５０】
2020534317.tif 000152
【０３８２】
中性アルミナ（４０ｇ、３９２．３１ｍｍｏｌ、２９．８９ｅｑ）を化合物２９−３（３．７ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）溶液に添加した。添加後、７５℃で２０時間反応させた。反応混合物を５０℃に冷却し、熱時に不溶物をろ別した。次に、フィルターケーキを塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下で蒸発乾固させて、化合物２９−４を得た。精製せずに次のステップで直接使用した。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．０７−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ４Ｈ）
【０３８４】
【化１５１】
2020534317.tif 000153
【０３８５】
硝酸カリウム（８７８．２７ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を濃硫酸（１０ｍＬ）の溶液に添加した。化合物２９−４（１．２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を−１０℃の塩浴で冷却した濃硫酸（５ｍＬ）に溶解した後、上記の反応混合物に添加した。添加後、氷塩浴下、−１０℃で３０分間反応させた。反応混合物を、砕いた氷（１００ｍＬ）を攪拌しながら連続的に滴下した。混合物をろ過して、淡褐色の固体を粗生成物として得た。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。次に、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥して化合物２９−５を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ４Ｈ）
【０３８７】
【化１５２】
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【０３８８】
化合物２９−５（０．１８３ｇ、９９９．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）および塩化第一スズ二水和物（９０１．９１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３３２．８１μＬ、４ｅｑ）を無水メタノール（５ｍＬ）に添加した。添加後、３０℃で４時間反応させた。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。不溶物をろ去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥して化合物２９−６を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０３８９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １５３．９  （Ｍ＋１）．
【０３９０】
【化１５３】
2020534317.tif 000155
【０３９１】
０°Ｃで窒素ガスの保護下で、ＰＯＣｌ３（７１．２７ｍｇ、４６４．８３μｍｏｌ、４３．２０μＬ、２ｅｑ）を化合物１−１１（１００ｍｇ、２３２．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物２９−６（４２．７１ｍｇ、２７８．９０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に添加した。添加後、１５℃で２時間反応させた。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相を塩酸でｐＨ  ７に調整し、塩化メチレン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥し、薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物２９を得た。
【０３９２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３６．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ）  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５−４．５７  （ｍ，  １Ｈ）  ３．６４−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３９３】
【化１５４】
2020534317.tif 000156
【０３９４】
実施例３０
【化１５５】
2020534317.tif 000157
【０３９５】
化合物３０−１（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％純度）をメタノール（５ｍＬ）に添加した。添加後、水素ガスで満たしたバルーンに３回入れ置換した。次に、混合物を水素バルーン（１５  ｐｓｉ）の保護下において２０℃で１２時間反応させた。不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物をろ過してろ液を得た。次に、ろ液を減圧下で濃縮乾燥して化合物３０−２を得た。更に処理しなくて次のステップで直接使用した。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３９７】
【化１５６】
2020534317.tif 000158
【０３９８】
化合物１−１１（０．１ｇ、２３２．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物３０−２（５２．００ｍｇ、３４８．６２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＨＡＴＵ（１０６．０４ｍｇ、２７８．９０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に添加した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（６０．０８ｍｇ、４６４．８３μｍｏｌ、８０．９６μＬ、２ｅｑ）を上記の溶液に２０°Ｃで添加した。添加後、２０℃で１２時間反応させた。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を塩化メチレン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。次に水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を凍結乾燥して残留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し、分取クロマトグラフィーで精製して化合物３０を得た。
【０３９９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３２．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．３３−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），３．８０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０４００】
【化１５７】
2020534317.tif 000159
【０４０１】
実施例３１
【化１５８】
2020534317.tif 000160
【０４０２】
２０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物３１−１（０．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、７５７．５８μＬ、１ｅｑ）を溶解した溶液に臭化リチウム一水和物（１．１９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）および水酸化リチウム一水和物（４００．１６ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）の水（１ｍＬ）溶液に添加し、滴下終了後、反応液を１１０℃に昇温し、０．１時間攪拌した。次に、１，２−ジ（２−クロロエトキシ）エタン（８４９．２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、５３２．２９μＬ、１ｅｑ）を添加した。同温度で攪拌を５時間続けた。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ  ４に調整し、次に減圧下で直接濃縮した。残渣に塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を０．５時間攪拌し、二相に分離した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物としての化合物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物３１−２を得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ６．８９−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９−４．１１  （ｍ，  ４Ｈ），３．７３−３．７９  （ｍ，  ８Ｈ）
【０４０４】
【化１５９】
2020534317.tif 000161
【０４０５】
化合物３１−２（５０ｍｇ、２２２．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を８５°Ｃに昇温した。濃硝酸（３８ｍｇ、３３７．７１μｍｏｌ、２７．１４μＬ、５６％純度、１．５１ｅｑ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、８５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷（約１０ｍＬ）に注ぎ、反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して化合物３１−３を得た。精製しなくて次のステップで直接使用した。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．８６−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８４−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ４Ｈ）
【０４０７】
【化１６０】
2020534317.tif 000162
【０４０８】
湿式Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％純度）を化合物３１−３（５０ｍｇ、１８５．７０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加した。水素ガスで３回置換した。混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）条件で１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥して、化合物３１−４を得た。更に精製しなくて次のステップで直接使用した。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．
【０４１０】
【化１６１】
2020534317.tif 000163
【０４１１】
化合物１−１１（３５ｍｇ、８７．３１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物３１−４（２５ｍｇ、１０４．４９μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を、ＨＡＴＵ（３５．００ｍｇ、９２．０５μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の無水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に連続して添加した。次にトリエチルアミン（２９．０８ｍｇ、２８７．３８μｍｏｌ、４０μＬ、３．２９ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で６時間１０℃で撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出し、上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製して、化合物３１を得た。
【０４１２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６２２．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．３８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ６．９２−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），４．５７−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．４３−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ）
【０４１３】
【化１６２】
2020534317.tif 000164
【０４１４】
実施例３２
【化１６３】
2020534317.tif 000165
【０４１５】
化合物３２−１（０．７８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（６４３．３９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３５．２９ｍｇ、３６６．１５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（２１１．８６ｍｇ、３６６．１５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。添加後、窒素ガス保護下、１００℃で１２時間反応させた。反応混合物に水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。不溶物をろ去した。次に水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物３２−２を得た。
【０４１６】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５０．１  （Ｍ＋１）．
【０４１７】
【化１６４】
2020534317.tif 000166
【０４１８】
トリフルオロ酢酸（３．８５ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、１８．３０ｅｑ）を化合物３２−２（０．４６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に添加した。添加後、２０℃で１２時間反応させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ  ７に調整し、次に塩化メチレン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥して化合物３２−３を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０４１９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １４９．８  （Ｍ＋１）．
【０４２０】
【化１６５】
2020534317.tif 000167
【０４２１】
０°Ｃで、ＰＯＣｌ３（７６．５０ｍｇ、４９８．９０μｍｏｌ、４６．３６μＬ、２ｅｑ）を化合物１−１１（１００ｍｇ、２４９．４５μｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物３２−３（４４．６５ｍｇ、２９９．３４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）とのピリジン（２ｍＬ）溶液に添加した。添加後、２０℃に昇温し、１．５時間反応させた。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。次に、水相を塩酸（２Ｎ）でｐＨ  ７に調整した。水相を塩化メチレン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥し、分取薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物３２を得た。
【０４２２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３２．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．３２−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８−５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），３．７８−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０４２３】
【化１６６】
2020534317.tif 000168
【０４２４】
実施例３３
【化１６７】
2020534317.tif 000169
【０４２５】
化合物３３−１（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＣｕＯ（１９．９９ｍｇ、２５１．２５μｍｏｌ、３．１６μＬ、０．１ｅｑ）およびヨウ化第一銅（４７８．５１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を濃アンモニア水（５．４６ｇ、１５５．８０ｍｍｏｌ、６ｍＬ、６２．０１ｅｑ）に添加した。得られた溶液に数滴のＮ−メチルピロリドンを滴下した。マイクロ波合成装置において、１４０℃で０．５時間、その後１５０℃で１時間反応した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し反応液を希釈した後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をろ過して、不溶性物質を除去した。水相を塩化メチレン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥して、化合物３３−２を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０４２６】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １３６．０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）
【０４２７】
【化１６８】
2020534317.tif 000170
【０４２８】
０°Ｃで窒素ガスの保護下で、ＰＯＣｌ３（３５．６４ｍｇ、２３２．４１μｍｏｌ、２１．６０μＬ、２ｅｑ）を化合物１−１１（５０ｍｇ、１１６．２１μｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物３３−２（２３．５５ｍｇ、１７４．３１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に添加した。添加後、２０℃で２時間反応させた。反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。次に、水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ７に調整した。水相を塩化メチレン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮乾燥し、分取クロマトグラフィーで精製して、化合物３３を得た。
【０４２９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１８．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），７．６０  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），３．７６−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ３Ｈ）
【０４３０】
【化１６９】
2020534317.tif 000171
【０４３１】
実施例３４および３５
【化１７０】
2020534317.tif 000172
【０４３２】
３−クロロ過安息香酸（３．０９ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、純度８５％）を化合物３４−１（４．４５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４３ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を７７℃に昇温し、３０分間撹拌した。次に、１，３，５−トリメチルベンゼン（２．１６ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、１．０１ｅｑ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、７７℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。フィルターケーキを乾燥して、化合物３４−２を得た。精製しなく次のステップで直接使用した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ    ８．２４  （ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４３４】
【化１７１】
2020534317.tif 000173
【０４３５】
０℃で、窒素ガスの保護下で、フラン（５．６０ｇ、８２．２６ｍｍｏｌ、５．９８ｍＬ、５．５５ｅｑ）を化合物３４−２（８ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（  ２０ｍＬ）溶液に滴下し、更にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１４．８２ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、窒素ガス保護下、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（４ｍＬ）を添加し反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、化合物３４−３を得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ    ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２−５．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０４３７】
【化１７２】
2020534317.tif 000174
【０４３８】
窒素ガスの保護下で、水素化ホウ素ナトリウム（１２．００ｍｇ、３１７．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）の水（１ｍＬ）溶液を化合物３４−３（６０ｍｇ、３１７．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）とＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、純度１０％）とのメタノール（２ｍＬ）懸濁液にゆっくりと滴下した。  混合物を窒素ガスの保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を充填した漏斗でろ過した。ろ液を減圧下で直接濃縮乾燥して化合物３４−４を得た。精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０４３９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １６２．１  （Ｍ＋１）
【０４４０】
【化１７３】
2020534317.tif 000175
【０４４１】
化合物１−１１（３５ｍｇ、８７．３１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物３４−４（１７ｍｇ、１０５．４６μｍｏｌ、１．２１ｅｑ）をＨＡＴＵ（３５．００ｍｇ、９２．０５μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に連続的に添加し、次にトリエチルアミン（２８．００ｍｇ、２７６．７１μｍｏｌ、３８．５１μＬ、３．１７ｅｑ）をゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し反応を停止させた。混合物を２相に分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、化合物３４−５を得た。
【０４４２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４．１  （Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝４６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  −７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２−４．５６  （ｍ，  １Ｈ）  ４．６８−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４４３】
【化１７４】
2020534317.tif 000176
【０４４４】
化合物３４−５（２０ｍｇ、３６．７３μｍｏｌ）をキラル分離（クロマトグラフィーカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；  Ｂ％：５０％−５０％）で精製し、化合物３４を得た（Ｒｔ＝０．７３５分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  −７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９（ｔ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．５７  （ｍ，  １Ｈ）  ４．６７−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９１−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２５−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４５】
化合物３５（Ｒｔ＝１．３００分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  −７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．５７  （ｍ，  １Ｈ）  ４．６８−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９４−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２５−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４６】
【化１７５】
2020534317.tif 000177
【０４４７】
実施例３６
【化１７６】
2020534317.tif 000178
【０４４８】
実施例１と同じように、実施例３６を実施した。
【０４４９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４５．１  （Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．８０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０４５０】
【化１７７】
2020534317.tif 000179
【０４５１】
実施例３７
【化１７８】
2020534317.tif 000180
【０４５２】
０℃で、窒素ガスの保護下で、臭化メチルメチルマグネシウム（３Ｍ、９．３９ｍＬ、３ｅｑ）を化合物３７−１（２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、３０℃に昇温し、窒素ガス保護下で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下して、反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して化合物３７−２を得た。さらに精製しなくてに次のステップで直接使用した。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．４，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ６  Ｈ）．
【０４５４】
【化１７９】
2020534317.tif 000181
【０４５５】
化合物３７−２（２．１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を活性過酸化マンガン（７．３５ｇ、８４．５４ｍｍｏｌ、９．８７ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して化合物３７−３を得た。さらに精製しなくて次のステップで直接使用した。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝１．２，  １Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ６  Ｈ）．
【０４５７】
【化１８０】
2020534317.tif 000182
【０４５８】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３８０．００ｍｇ、４１４．９８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（２４０．０ｍｇ、４１４．７８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）および炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、  ２ｅｑ）を化合物３７−３（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（７００．００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．４４ｅｑ）の無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に連続して添加した。混合物を窒素ガスの保護下において２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶出条件：石油エーテル：酢酸エチル＝  １：１）で精製し、化合物３７−４を得た。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４６０】
【化１８１】
2020534317.tif 000183
【０４６１】
トリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１８．７３ｅｑ）を化合物３７−４（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ  ７に調整し、次に塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、化合物３７−５を得て、さらに精製しなくて、次のステップで直接使用した。
【０４６２】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７７．８  （Ｍ＋１）。
【０４６３】
【化１８２】
2020534317.tif 000184
【０４６４】
０℃で、オキシ塩化リン（１４０．００ｍｇ、９１３．０５μｍｏｌ、８４．８５μＬ、５．２３ｅｑ）を化合物１−１１（７０ｍｇ、１７４．６２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物３７−５（４０  ｍｇ  、２２５．７３μｍｏｌ、１．２９ｅｑ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。混合物を窒素ガスの保護下において０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。上記の反応混合物を塩酸溶液（１  ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ７に調整し、塩化メチレン（３  ×  ５ｍＬ）で抽出した。上記の有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥した。上記の粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、化合物３７を得た。
【０４６５】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６０．０  （Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ９．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５７−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ）  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４６６】
ＢＲＤ４を利用した活性の実験
実験準備：
１）ＢＰＳ社のＢＲＤ４−ＢＤ１およびＢＲＤ４−ＢＤ２タンパク質、ＡＮＡＳＰＥＣ社のポリペプチド、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のテスト試薬を用意した。
２）ＴＲ−ＦＲＥＴ実験原理に従って、試験化合物をスクリーニングした。
３）関連の対照化合物
【０４６７】
実験ステップ：
１）化合物プレートの準備：
Ｅｃｈｏにて化合物プレートを準備：
Ｅｃｈｏにて化合物を希釈し、３倍連続希釈で１０個の濃度（２００００、６６６６．６７、２２２２．２２、７４０．７４、２４６．９１、８２．３０５、２７．４３５、９．１４５、３．０４８、と１．０１６ｎＭ）を準備した。
【０４６８】
２）試薬の準備：
関連する反応試薬は、実験当日に準備した。
ａ）１Ｘ  ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒを用意し、
ｂ）実験用の３Ｘ溶液を用意し、
１．  試薬を取り出して氷上に放置し、自然に融解した後、用意し、
２．  １Ｘ  ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒで、実験用の「溶液  Ａ」（タンパク質溶液）、「溶液Ｂ」（ポリペプチド溶液）、および「溶液  Ｃ」（テスト試薬溶液）を調製し、実験反応システムで各成分の３Ｘ溶液を調合した。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃの量は、実験で必要な量に対して十分でなければならない。
【０４６９】
３）実験ステップ
実験プレートは、化合物を勾配濃度で、ＤＭＳＯ溶液を含み、実験前にＥＣＨＯにて用意したプレートある。
ａ）実験プレートを取り出し、「溶液Ａ」（タンパク質溶液）を５μＬ／ウェルで実験プレートの列２〜２３に添加し、次に１Ｘ  ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒを５μＬ／ウェルで実験プレートの列１、２４に添加した。列１と２４は、実験システムの最小コントロールとして使用された。
ｂ）１０００ｒｐｍでの遠心分離を３０秒間行った。
ｃ）プレートを２３℃で２０分間インキュベートした。
ｄ）２０分間のインキュベーション後、「溶液Ｂ」（ポリペプチド溶液）を５μＬ／ウェルで実験プレートの列１〜２４に添加した。
ｅ）１０００ｒｐｍでの遠心分離を３０秒間行った。
ｆ）プレートを２３℃で２０分間インキュベートした。
ｇ）２０分間のインキュベーション後、「溶液Ｃ」（テスト試薬溶液）を５μＬ／ウェルで実験プレートの列１〜２４に添加した。
ｈ）１０００ｒｐｍでの遠心分離を３０秒間行った。
ｉ）プレートを２３℃で４０分間インキュベートした。
ｊ）実験プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎに配置し、プレートを読み取った。
【０４７０】
４）データ分析
ａ）各実験プレートの最大コントロール（Ｍａｘ  ｃｏｎｔｒｏｌ）と最小コントロール（Ｍｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ）を使用して、各プレートのＺ’値が＞  ０．５になるように、実験プレートのＺ’値を計算した。
ｂ）ＸＬＦＩＴ５によって対照化合物のシグナルからＩＣ５０値を計算し、履歴データの平均値の３倍以内に維持された。結果を表１に示した。
【０４７１】
【表１】
2020534317.tif 000185
【０４７２】
結論：本発明の化合物は、顕著なＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ抑制活性を有する。
【０４７３】
（化合物３２のヒト乳がんＭＤＡ−ＭＢ−２３１＿ｌｕｃ細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ薬力学試験）
１．  実験設計
【０４７４】
【表２】
2020534317.tif 000186
【０４７５】
【表３】
2020534317.tif 000187
【０４７６】
２．  実験材料
２．１実験動物
種類：マウス
種族：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
週齢と体重：６〜８週齢、１８〜２２グラムの体重
ジェンダー：雌
サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｐｐｒ−ＢＫ実験動物株式会社
【０４７７】
３．  実験方法と操作
３．１細胞培養
ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１＿ｌｕｃ細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで、単層培養し、培養条件は、１０％ウシ胎児血清、１００  Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／  ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（販売者：Ｇｉｂｃｏ、製品番号：２２４００−０８９、製造バッチ番号：４８６８５４６）であった。培養は３７℃、５％ＣＯ２で行った。週に二回、パンクレアチン−ＥＤＴＡを利用して常用の消化処理継代を行った。細胞が指数増殖期にあるとき、細胞を採取し、カウントし、接種した。
【０４７８】
３．２  腫瘍細胞接種
０．２ｍｌ  １０×１０６個の  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１＿ｌｕｃ細胞を各ヌードマウスの右後背（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）にそれぞれ皮下接種した。腫瘍平均体積が１００−１５０ｍｍ３になるとグループ分けて投与を始めた。
【０４７９】
３．３  腫瘍測定と実験指標
実験指標とは、腫瘍成長の抑制、遅延又は治癒ができるかどうかことを指す。週に二回ノギスで腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の算出式がＶ＝０．５ａ×  ｂ２であり、ａとｂがそれぞれ腫瘍の長径と短径を示した。
【０４８０】
化合物の腫瘍抑制治療効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長抑制率を反映する。ＴＧＩ（％）の算出は、ＴＧＩ（％）＝［（１−（ある薬物投与グループの投与完了時の平均腫瘍体積−該薬物投与グループの投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照グループ治療完了時の平均腫瘍体積−溶媒対照グループの治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％になる。
【０４８１】
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）は、算出式がＴ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×  １００％（ＴＲＴＶ：薬物投与グループＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照グループＲＴＶ）。腫瘍測定結果に基づいて、相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を算出し、算出式がＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０がグループ分け投与時（即ちｄ０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖｔがある一回測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶが同じ日付のデータから採取された。
【０４８２】
実験完了の場合、腫瘍重量を量り、Ｔｗｅｉｇｈｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔを計算し、Ｔｗｅｉｇｈｔ：薬物投与グループの腫瘍重量であり、Ｃｗｅｉｇｈｔ：溶媒対照グループの腫瘍重量であった。
【０４８３】
３．４  統計分析
各グループの各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）を統計分析した。試験終了時である投与後２１日目に治療群（薬物投与グループ）が最良の治療効果を示したことから、このデータに基づいて統計解析を行い、群間の相違を評価した。２つ群の間に比較するためにＴ検定を用いた。３つ以上の群間の比較ではｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡを用いた。Ｆ値に有意差がある場合、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法を使い検定を行った。Ｆ値に有意差がない場合、Ｄｕｎｎｅｔ  （２−ｓｉｄｅｄ）法を使い検定した。ＳＰＳＳ１７．０ですべてのデータ解析を行った。ｐ＜０．０５である場合、有意差があると考慮された。
【０４８４】
４．実験結論
２１日投与した後、化合物３２の腫瘍抑制率ＴＧＩ＝５４．８５％，Ｔ／Ｃ＝５２．９９％，ｐ＝０．２００；動物の体重に有意な変化はなく、良好な耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を示した。
【０４８５】
（化合物３２のヒト前立腺癌ＰＣ−３細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ薬力学試験）
１．  実験設計
表２と同じように試験化合物を用意し、動物グループ分けと投与計画は表３と同じようであった。
２．  実験材料
２．１実験動物
種類：マウス
種族：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
週齢と体重：６〜８週齢、１８〜２２グラムの体重
ジェンダー：雄
サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｐｐｒ−ＢＫ実験動物株式会社
【０４８６】
３．実験方法と操作
３．１細胞培養
ヒト前立腺癌ＰＣ−３細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで、単層培養し、培養条件は、１０％ウシ胎児血清、１００  Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／  ｍｌストレプトマイシンを含むＦ−１２Ｋ培地（販売者：Ｇｉｂｃｏ、製品番号：２１１２７−０２２、製造バッチ番号：１８６８８７０）であった。培養は３７℃、５％ＣＯ２で行った。週に二回、パンクレアチン−ＥＤＴＡを利用して常用の消化処理継代を行った。細胞が指数増殖期にあるとき、細胞を採取し、カウントし、接種した。
【０４８７】
３．２  腫瘍細胞接種
０．１ｍＬ  １０＊１０６個のＰＣ−３細胞を各ヌードマウスの右後背にそれぞれ皮下接種した。腫瘍平均体積が１００−１５０ｍｍ３になるとグループ分けて投与を始めた。
【０４８８】
３．３  腫瘍測定、実験指標及び統計分析はＭＤＡ−ＭＢ−２３１モデルの場合と同じ
【０４８９】
４．実験結論
２１日投与した後、溶媒対照グループと比べて、化合物３２を投与した場合、顕著な腫瘍抑制  （Ｔ／Ｃ＝４４．６３％，ＴＧＩ＝５８．４％，ｐ＝０．０３３）を示し、また、動物は良好な耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を示した。
【０４９０】
（化合物３２のマウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態試験）
Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌）を試験動物として使用した。化合物３２を静脈内投与および胃内投与にてマウスに投与し、その後、異なる時点での血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。マウスにおける化合物３２のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的挙動が研究され、薬物動態学的特性が評価された。
【０４９１】
実験プロトコル
１．１  試験薬物：化合物３２
【０４９２】
１．２  試験動物：１６匹の健康な成体Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌）を同様の体重の原則に従って４つのグループに分け、各グループに４匹のマウスを入れた。動物は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ  ＢｉｏＴｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．  ｏｆ  Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入し、動物生産許可番号はＳＣＸＫ（上海）２０１３−００１８であった。
【０４９３】
１．３  薬物の用意
適切な量のサンプルを採取し、ＤＭＳＯの最終容量で５％を追加し、次に２０％ＨＰ−β−ＣＤの最終容量で９５％を追加した。混合物を超音波で攪拌して、０．５  ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。ろ過後、静脈内投与で使用した。
適量のサンプルを採取し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に溶解した。混合物を超音波で攪拌して０．５  ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得た。これを胃内投与で使用した。
【０４９４】
１．４  薬物の投与
８匹のＢａｌｂ／ｃマウス（雌）を２つのグループに分けた。一晩絶食後、第１のグループに対して、２．５ｍＬ／ｋｇと１  ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与した。第２のグループは、５ｍＬ／ｋｇと２  ｍｇ／ｋｇの投与量で胃内投与した。
【０４９５】
２．操作
Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌）に対して静脈内投与した後、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の各時点で異なるマウスから３０μＬの血液を採取し、２μＬのＥＤＴＡ−Ｋ２を含む試験チューブに入れた。そして、Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌）に対して胃内投与した後、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の各時点で異なるマウスから３０μＬの血液が採取され、２μＬのＥＤＴＡ−Ｋ２を含む試験チューブに入れた。チューブを３０００ｇで１５分間遠心分離して血漿を分離し、分離した血漿を−６０℃で保存した。投与の２時間後に動物は食物を摂取することができた。
【０４９６】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で、マウスへの静脈内および胃内投与後の血漿中の試験化合物の含有量を測定した。この方法の直線範囲は２．００〜６０００ｎｍｏｌ／Ｌであった。血漿サンプルは、アセトニトリル処理によるタンパク質沈殿後に分析した。薬物動態パラメーターの結果を表４に示した。
【０４９７】
【表４】
2020534317.tif 000188
【０４９８】
実験結論：化合物３２は低いクリアランスを示し、体内の吸収が良好であった。
【０４９９】
（化合物３２のＭＣ３８マウス大腸癌細胞動物移植腫瘍モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍抑制効果）
１．  実験設計
【表５】
2020534317.tif 000189
【０５００】
２．  実験材料
２．１実験動物
種類：マウス
種族：Ｃ５７ＢＬ６マウス
週齢と体重：６〜７週齢、１６−２０グラムの体重
ジェンダー：雌
サプライヤー：上海ＳＬＡＣ実験動物株式会社
【０５０１】
３．実験方法与操作
３．１細胞培養
マウス大腸癌細胞ＭＣ３８細胞（ＯＢｉＯ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｓｈａｎｇｈａｉ）  Ｃｏｒｐ．，  Ｌｔｄ．）をｉｎ  ｖｉｔｒｏで、単層培養し、培養条件は、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（販売者：Ｇｉｂｃｏ、製品番号：１２１００）であった。培養は３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベータで行った。０．２５％のパンクレアチン−ＥＤＴＡを利用して常用の消化処理継代を行った。指数増殖期に細胞飽和度が８０％〜９０％になったとき、細胞を採取し、カウントし、接種した。
【０５０２】
３．２  腫瘍細胞接種
０．１ｍＬ  ２×１０５個のＭＣ３８細胞を各ヌードマウスの右後背にそれぞれ皮下接種した。腫瘍平均体積が約７０ｍｍ３になると腫瘍体積に従って、ランダムにグループ分けて投与を始めた。
【０５０３】
３．３  腫瘍の測定
週に二回ノギスで腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の算出式がＶ＝０．５ａ×  ｂ２であり、ａとｂがそれぞれ腫瘍の長径と短径を示した。
化合物の腫瘍抑制治療効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価された。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）は、算出式がＴ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×  １００％（ＴＲＴＶ：薬物投与グループＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照グループＲＴＶ）。腫瘍測定結果に基づいて、相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を算出し、算出式がＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０がグループ分け投与時（即ちＤ０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖｔがある一回測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶが同じ日付のデータから採取された。
ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長抑制率を反映する。ＴＧＩ（％）の算出は、ＴＧＩ（％）＝［（１−（ある薬物投与グループの投与完了時の平均腫瘍体積−該薬物投与グループの投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照グループ治療完了時の平均腫瘍体積−溶媒対照グループの治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％になる。
実験完了の場合、腫瘍重量を量り、Ｔｗｅｉｇｈｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔを計算し、Ｔｗｅｉｇｈｔ：薬物投与グループの腫瘍重量であり、Ｃｗｅｉｇｈｔ：溶媒対照グループの腫瘍重量であった。
【０５０４】
３．４  統計分析
実験終了時の腫瘍体積と腫瘍重量に基づいて、ＳＰＳＳソフトウェアを使用して統計分析を行った。２つ群の間に比較するためにＴ検定を用いた。３つ以上の群間の比較ではｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡを用いた。分散が均一である場合（Ｆ値に有意差がない場合）、ＬＳＤ法を使い検定した。分散が均一でない場合（Ｆ値に有意差がある場合）、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法を使い検定した。ｐ＜０．０５である場合、有意差があると考慮された。
【０５０５】
４．  実験結論
投与２０日後の試験化合物３２では、１５ｍｇ／ｋｇ投与群の場合：相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ  ＝  ３３．６８％、腫瘍増殖抑制率ＴＧＩ  ＝  ６８．８１％、ｐ  ＜０．０００１であった。また、２５ｍｇ／ｋｇ投与群の場合：相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ  ＝  ２７．５９％、ＴＧＩ  ＝  ７５．２１％、ｐ  ＜０．０００１であった。５０ｍｇ／ｋｇ投与群の場合：Ｔ／Ｃ  ＝  １０．０４％、ＴＧＩ  ＝  ９３．４６％、ｐ  ＜０．０００１であった。各投与グループには有意な腫瘍抑制効果を示し、良好な耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を示した。
【国際調査報告】
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