(57)【要約】  式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、特許請求の範囲に記載されている意味を有する〕で表される化合物は、特に、タウオパシー及びアルツハイマー病を治療するために用いることができる。【化１】2020509003.tif 000367
2020509003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020509003.tif 000314
〔式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルであり、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ又はＯＨで置き換えられていてもよく；
Ｗは、ＣＨ又はＮであり；
Ａは、以下の基：
【化２】
2020509003.tif 000315
2020509003.tif 000316
のうちの１つを表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ’’’であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｈａｌを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し；
Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、
【化３】
2020509003.tif 000317
から選択される基で置き換えられていてもよく、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４若しくはＮＯ２で置き換えられていてもよいか、又は、以下の基：
【化４】
2020509003.tif 000318
のうちの１つで置き換えられていてもよく；又は、
Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独立して、以下の基：
【化５】
2020509003.tif 000319
のうちの１つを表し；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し；
Ｑは、以下の基：
【化６】
2020509003.tif 000320
2020509003.tif 000321
のうちの１つを表し；
Ｚ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３であり；
Ｚ２、Ｚ３は、独立して、ＣＲ５又はＮを表し；
Ｚ４は、Ｎ、ＣＨ、ＣＯＮ、ＣＯＣＨであり；
Ｚ５は、ＮＲ８、ＣＨＲ５、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、
【化７】
2020509003.tif 000322
であり；
Ｚ６は、ＣＨ２、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、
【化８】
2020509003.tif 000323
であり；
Ｚ７は、Ｃ（Ｒ３’）２、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３’であり；
ｓは、０又は１を表し；
Ｔは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ７であり；
Ｒ３’は、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、ＳＯ２、ＣＯ、Ｏから選択される基で置き換えられていてもよく、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌで置き換えられていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２を表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、
【化９】
2020509003.tif 000324
から選択される基で置き換えられていてもよく、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃで置き換えられていてもよいか、又は、以下の基：
【化１０】
2020509003.tif 000325
のうちの１つで置き換えられていてもよく；又は、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ａｒ、Ｈｅｔ若しくはＣｙｃを表すか、又は、以下の基：
【化１１】
2020509003.tif 000326
のうちの１つを表し；
Ｒ８は、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、及び、
【化１２】
2020509003.tif 000327
から選択される基で置き換えられていてもよく、及び、さらに、ここで、１〜５個の水素原子は、ＣＮ、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２で置き換えられていてもよいか、又は、以下の基：
【化１３】
2020509003.tif 000328
のうちの１つで置き換えられていてもよく；又は、
Ｒ８は、以下の基：
【化１４】
2020509003.tif 000329
のうちの１つを表し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和又は芳香族の環を表し、ここで、該環は、単環式若しくは二環式であるか又は縮合二環式であり、及び、該環は、３〜８員を有し且つＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該環は、Ｒ５、Ｈａｌ及びＯＲ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、６員炭素環式芳香族環を表すか、又は、縮合若しくは非縮合の二環式芳香族環系を表し、ここで、該環は、Ｒ５、ＯＲ３及びＨａｌから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙｃは、３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の炭素環式環を表し、ここで、該環は、Ｒ５又はＨａｌ又はＯＨから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２又は３を表し；
ｔ及びｑは、互いに独立して、０、１、２又は３を表し、但し、ｔ＋ｑ≧１であり；
及び、
ここで、Ｚ５とＺ６のうちの少なくとも１は、基Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）若しくはＮ（ＳＯ）Ｒ３’又は
【化１５】
2020509003.tif 000330
であり；
又は、
ここで、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、
【化１６】
2020509003.tif 000331
から選択されるスルホキシイミン基であるか又はスルホキシイミン基を含んでおり；
又は、
ここで、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基（ここで、少なくとも１のＣＨ２基は、基Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）若しくはＮ（ＳＯ）Ｒ３’又は
【化１７】
2020509003.tif 000332
で置き換えられている）から選択される〕
で表される化合物、並びに、その医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物、但し、以下の化合物は除外される：
【化１８】
2020509003.tif 000333
【請求項２】
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）
【化１９】
2020509003.tif 000334
2020509003.tif 000335
〔式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、請求項１において与えられている意味を有する〕
からなる群から選択される化合物。
【請求項３】
同一の基Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍを有する請求項２に記載されている化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）を等量で又は非等量で含んでいる混合物。
【請求項４】
Ｒがメチルであり、及び／又は、ＷがＮである、請求項１、２又は３の１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ａは、以下の基：
【化２０】
2020509003.tif 000336
〔ここで、Ｒ’及びＲ’’は、請求項１において与えられている意味を有する〕
のうちの１つを表す、請求項１、２、３又は４の１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｑは、以下の基：
【化２１】
2020509003.tif 000337
〔ここで、Ｔ、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１において与えられている意味を有する〕
のうちの１つを表す、請求項１、２、３、４又は５の１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ３、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化２２】
2020509003.tif 000338
Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、フェニル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシ若しくはメトキシフェニル、アルキル、アルコキシ（Ｏアルキル）、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＲ３）ＣＨ３、及び、基
【化２３】
2020509003.tif 000339
〔ここで、ｔ＋ｑは、２又は３である〕
から選択され；及び、
Ｒ３、Ｒ４、Ｚ７及びＲ３’は、請求項１において与えられている意味を有する；
請求項１〜請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
基Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの１つは、
【化２４】
2020509003.tif 000340
2020509003.tif 000341
〔ここで、Ｒ３’は、請求項１において与えられている意味を有する〕
から選択される、請求項１〜請求項７に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
Ｚ５及びＺ６のうちの少なくとも１は、基
【化２５】
2020509003.tif 000342
から選択され；
又は、
Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、
【化２６】
2020509003.tif 000343
から選択されるスルホキシイミン基であるか又はスルホキシイミン基を含んでおり；
又は、
Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基から選択され、ここで、少なくとも１のＣＨ２基は、基
【化２７】
2020509003.tif 000344
で置き換えられており；
Ｒ３’、Ｚ７、ｔ、ｑは、請求項１で定義されているとおりである；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、並びに、その医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
式（Ｃ）
【化２８】
2020509003.tif 000345
〔式中、
Ａ’は、以下の基：
【化２９】
2020509003.tif 000346
のうちの１つを表し；
Ｔ’は、Ｎ、ＣＨであり；
Ｒ７’は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、
【化３０】
2020509003.tif 000347
から選択される基で置き換えられており、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃで置き換えられていてもよく；
又は、
Ｒ７’は、
【化３１】
2020509003.tif 000348
を表し；
及び、
Ｒ’、Ｒ３’、Ｒ３、Ｒ４、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ａｒ及びＣｙｃは、請求項１で定義されているとおりである〕
で表される化合物、並びに、その医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
ｍ及びｎが、同時に１を表す、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
以下の群：
【表１】
2020509003.tif 000349
2020509003.tif 000350
2020509003.tif 000351
2020509003.tif 000352
2020509003.tif 000353
2020509003.tif 000354
2020509003.tif 000355
2020509003.tif 000356
2020509003.tif 000357
2020509003.tif 000358
2020509003.tif 000359
2020509003.tif 000360
2020509003.tif 000361
2020509003.tif 000362
2020509003.tif 000363
2020509003.tif 000364
2020509003.tif 000365
2020509003.tif 000366
から選択される、請求項１に記載の化合物、並びに、その医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
薬物として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１４】
神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中から選択される状態の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、並びに、その医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）。
【請求項１５】
前記状態が、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒病、行動異常型前頭側頭型認知症（ＢｖＦＴＤ）、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、球状グリアタウオパシー（Ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の鉄蓄積１型を伴う神経変性）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、パーキンソン病認知症、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、進行性非能弁的失語症、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、意味認知症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、結節硬化症、ハンチントン病及びパーキンソン病の群からから、好ましくは、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病の群から選択される、請求項１４に記載の状態の治療において使用するための化合物。
【請求項１６】
タウオパシーを治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項において定義されている化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する、前記方法。
【請求項１７】
グリコシダーゼを阻害する方法であって、グリコシダーゼを発現している系を、該グリコシダーゼが阻害されるようなインビトロ条件下で請求項１〜１２のいずれか１項において定義されている化合物と接触させる、前記方法。
【請求項１８】
医薬組成物であって、活性成分として、薬学的に許容される補助剤及び／又は賦形剤と一緒に請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を、場合により１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、含んでいる、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020509003.tif 000003
【０００２】
〔式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、特許請求の範囲に記載されている意味を有する〕
で表される化合物並びに／又はその生理学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、立体異性体及び誘導体を含んでいる薬物に関する。式（Ｉ）で表される化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として使用することができる。本発明の目的は、さらにまた、式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、１種類以上のタウオパシー及びアルツハイマー病を治療するための式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【背景技術】
【０００３】
核及び細胞質の両方の広範囲の細胞タンパク質は、Ｏ−グリコシド結合を介して結合する単糖類２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加によって翻訳後に修飾される。この修飾は、一般に、Ｏ−結合型Ｎ−アセチルグルコサミン又はＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。β−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧＩｃＮＡｃ）を多くの種類の核細胞質タンパク質の特定のセリン残基及びトレオニン残基に翻訳後連結させることに関与する酵素は、Ｏ−ＧＩｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅとして知られている第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾をタンパク質の寿命中に数回起こる動的循環とするタンパク質を放出する。
【０００４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃで修飾されたタンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞内シグナル伝達などの広範囲の不可欠な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、さらにまた、多くの構造タンパク質上でも認められる。例えば、それは、神経フィラメントタンパク質、シナプシン類、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３及びアンキリン−Ｇなどの多くの種類の細胞骨格タンパク質上で認められている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳内において豊富であることが認められている。タウオパシー、アルツハイマー病（ＡＤ）、シヌクレイン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び癌などの何種類かの疾患の病因に明瞭に関与しているタンパク質上でも認められている。
【０００５】
例えば、ＡＤ、並びに、ダウン症候群、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、球状グリアタウオパシー（ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａｌ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）（ＧＧＴ）、前頭側頭認知症及び染色体−１７関連パーキンソニズム（ＦＴＬＤ−１７、ニーマン・ピックＣ型病などの多くの関連するタウオパシーが、部分的に、神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）の発達を特徴とすることが、充分に確立されている。ＮＦＴ類は、さらにまた、外傷性脳損傷の結果である慢性外傷性脳症の病理組織学的特徴でもある。これらのＮＦＴは、対になったらせん状フィラメント（ＰＨＦ）の集合体であり、そして、細胞骨格タンパク質「タウ」の異常型で構成されている。通常、タウは、タンパク質及び栄養素をニューロン内に分配させる上で必須のマイクロチューブの主要な細胞ネットワークを安定化させる。しかしながら、ＡＤ患者において、タウは、過リン酸化された状態となり、その正常な機能を障害し、ＰＨＦ類を形成し、最終的に集合してＮＦＴ類を形成する。タウの６種類のアイソフォームが、ヒトの脳において認められる。ＡＤ患者においては、タウの６種類全てのアイソフォームが、ＮＦＴで認められ、そして、全てが、顕著に過リン酸化されている。健常脳組織におけるタウは、僅かに２又は３のリン酸基を有するのに対して、ＡＤ患者の脳において認められるタウは、平均して、８のリン酸基を有する。ＡＤ患者の脳におけるＮＦＴレベルと認知症の重度との間に明瞭な相関があることは、ＡＤにおいてタウ機能不全が重要な役割を有することを強く支持している。タウのこの過リン酸化の詳細な原因は、不明なままである。従って、（ａ）タウ過リン酸化の分子生理学的基礎を解明することに対して、及び、（ｂ）タウオパシー及びアルツハイマー病の進行を停止させ得るか又は逆転さえさせ得ることを願ってタウ過リン酸化を制限することが可能であると考えられる戦略を確認することに対して、かなりの努力が為されてきた。いくつかの系統の証拠は、多くの種類のキナーゼの上方制御がタウの過リン酸化に関与し得ることを示唆しているが、ごく最近になって、この過リン酸化に関する代替え的な基礎が提示された。
【０００６】
特に、最近、タウのリン酸レベルがタウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルによって調節されるということが明らかになった。タウ上にＯ−ＧＩｃＮＡｃが存在することが、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルをタウリン酸化レベルと関連付ける研究を刺激した。この分野における最近の関心は、多くの種類のタンパク質の同様にリン酸化されることが知られているアミノ酸残基において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が生じることが認められたという知見から生じている。この知見と一致して、リン酸化レベルが上昇するとＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが低下し、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇はリン酸化レベルの低下と関連することが認められている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化の間のこの相互関係は、「陰陽仮説」と称され、そして、その相互関係は、酵素ＯＧＴａｓｅがタンパク質からリン酸基を除去する作用を行うホスファターゼと機能的複合体を形成するという最近の発見によって、強力に生化学的に支持されている。リン酸化と同様に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タンパク質の寿命中に除去及び再組み込みが数回なされ得る動的修飾である。示唆的に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅをコードする遺伝子が、ＡＤに関連する染色体座にマッピングされている。ヒトＡＤの脳における過リン酸化タウでは、健常なヒト脳で認められるよりも、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルが著しくに低い。ごく最近になって、ＡＤを罹患しているヒト脳からの可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが、健常脳からのものより著しく低いことが示された。さらに、障害のある脳からのＰＨＦは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を完全に欠いていることが示唆された。タウのこの低グリコシル化の分子的基礎は、知られていないが、それは、キナーゼ類の上昇した活性及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃのプロセシングに関与する酵素のうちの１つの機能不全から生じ得る。この後者の見解を支持するものとして、マウスからのＰＣ−１２神経細胞及び脳組織切片の両方において、非選択的Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ阻害剤を用いてタウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させたが、その際に、リン酸化レベルが低下することが認められた。さらに、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、タウモノマーの立体配座特性を乱すことなく、それの集合を直接阻害するということが記載された。これらの総合的な結果が示唆することは、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）の作用を阻害することによって、ＡＤ患者において健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することで、タウの過リン酸化、並びに、ＮＦＴ類の形成及び下流の効果などのタウ過リン酸化の全ての関連効果をブロックすることができるはずである。しかしながら、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼ類の適切な機能性が必須であることから、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの作用をブロックする、ＡＤを治療するための潜在的な治療的介入は、リソソームヘキソサミニダーゼＡ及びＢの両方を同時に阻害することは回避するものでなければならないであろう。
【０００７】
ヘキソサミン生合成経路の既知の特性、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）の酵素特性及びＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化の間の相互関係と一致して、脳におけるグルコース利用能が低下することによってタウの過リン酸化が起こることが示された。グルコースの輸送及び代謝が徐々に障害されることで、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの低下及びタウ（及び他のタンパク質）の過リン酸化が起こる。従って、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、ＡＤ又は関連する神経変性疾患を患う患者だけではなく健常者の脳の内におけるグルコース代謝の加齢性障害を補償するはずである。
【０００８】
これらの結果は、タウＯ−ＧＩｃＮＡｃレベルを制御する機序における機能障害が、ＮＦＴの形成及び関連する神経変性において非常に重要であることを示唆している。治療上有用な介入としてのタウ過リン酸化のブロックに関する優れた支持は、ヒトタウを有するトランスジェニックマウスをキナーゼ阻害剤で処理した場合に、それらのマウスが典型的な運動欠陥を発症しないこと、及び、別の場合には、それらのマウスが不溶性タウの低下したレベルを示すこと、を示す研究に由来するものである。これらの研究は、タウのリン酸化レベルを低下させることとこの疾患のマウスモデルにおけるＡＤ様行動症状が改善することの間の明らかな関連性を提供する。
【０００９】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃによる修飾が、有害なタンパク質凝集を防止する上での一般的な機能を有し得ることを示す証拠が存在する。このことは、タウタンパク質に関して、及び、パーキンソン病などのシヌクレイン病に関連する有毒な凝集タンパク質であるタンパク質α−シヌクレインに関しても、直接立証されている。筋萎縮性側索硬化症（Ｔａｒ  ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）及びスーパーオキシド−ジスムターゼＩ（ＳＯＤ−Ｉ））及び前頭側頭葉変性症（ＴＤＰ−４３）に関連する別の２種類の凝集タンパク質が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を有することが知られている。これらの結果は、ＯＧＡ阻害剤によるＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の増加が、タンパク質凝集に関連する疾患において一般的に有益であり得ることを示している。
【００１０】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾の上昇したレベルが、虚血、出血、循環血液量過多ショック及びカルシウムパラドックスに起因するストレスなどの心臓組織におけるストレスの病原的効果に対する保護を提供するということを示す多くの証拠も存在している。例えば、グルコサミンを投与することによるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化が、虚血／再潅流、外傷出血、循環血液量過多ショック及びカルシウムパラドックスの動物モデルにおいて保護的な効果を発揮することが実証されている。さらに、これらの心臓保護効果に高レベルのタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が介在していることを示す強力な証拠も存在している。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、パーキンソン病及び関連するシヌクレイン病並びにハンチントン病などのさまざまな神経変性疾患において役割を担っているという証拠も存在している。
【００１１】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を開裂させる酵素をコードする３種類の遺伝子を有している。これらのうちの最初のものは、酵素Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）をコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、グリコシドヒドロラーゼのファミリー８４のメンバーである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、翻訳後修飾タンパク質のセリン残基及びトレオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解する作用を有する。多くの種類の細胞内タンパク質においてＯ−ＧｌｃＮＡｃが存在することと一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＩＩ型糖尿病、ＡＤ及び癌などの数種類の疾患の病因において役割を担っていると思われる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、恐らく、もっと早い段階で単離されたが、タンパク質のセリン残基及びトレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを開裂させる作用におけるその生化学的役割が理解されるまでには、約２０年かかった。さらに最近では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、クローニングされ、部分的に特性決定され、そして、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとしてのさらなる活性を有することが示唆されている。
【００１２】
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅなどの哺乳動物グリコシダーゼの機能をブロックするための阻害剤の開発における主たる問題は、高等真核生物の組織の中に存在している機能的に関連する酵素の数が多いことである。従って、１種類の特定の酵素の細胞上及び生物上の生理学的役割を調べる上で非選択的阻害剤を使用することは、そのような機能的に関連する酵素の同時阻害から複合的な表現型が生じることから、複雑である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの機能をブロックする作用をする既存の化合物は、非特異的であり、そして、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼ類を阻害する強力な作用を有する。
【００１３】
低分子量のＯＧＡ阻害剤は、例えば、国際出願ＷＯ２００８／０２５１７０及びＷＯ２０１４／０３２１８７において開示されているが、それらは、本発明の化合物とは構造的に異なっている。構造的に類似した幾つかの要素を有するさらなる化合物は、ＷＯ２０１６／０３０４４３、ＵＳ３４８９７５７、ＵＳ３２９９０６７、ＷＯ９９／２１８５０、ＷＯ２００５／１１０９８２及びＷＯ２００９／０５３３７３に開示されている。しかしながら、これらの化合物は、下記においてにより詳細に記載される改善されている改善された薬理学的特性を示さない。
【００１４】
現在、市場に出回っているＯＧＡ阻害剤は存在しない。従って、ＯＧＡを選択的に阻害し、薬物開発において高い関連性がある改善された薬理学的特性を提供する低分子量の分子が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００８／０２５１７０号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１４／０３２１８７号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１６／０３０４４３号
【特許文献４】米国特許第３４８９７５７号
【特許文献５】米国特許第３２９９０６７号
【特許文献６】国際特許出願公開第９９／２１８５０号
【特許文献７】国際特許出願公開第２００５／１１０９８２号
【特許文献８】国際特許出願公開第２００９／０５３３７３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、価値のある特性を有する新規化合物を提供すること、特に、薬剤の調製に使用することが可能な新規化合物を提供することである。
【００１７】
これに関連して、血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）は、薬理学的標的部位における非結合を、及び、従って、恐らく有効な薬物濃度を、少なくとも部分的に決定するので、薬物開発における重要な差別化因子である。エネルギーに依存するプロセス（例えば、トランスポーターが介在する能動器官による取り込み又は排出）が存在しない場合、ひとたび定常状態の平衡に達すると、血漿中の非結合薬物の濃度は標的組織内における非結合薬物の濃度に等しいと見なすことができるということ、即ち、組織内の非結合薬物のみが標的受容体への結合に利用可能であり、従って、所望の薬理学的活性を駆動することができるということは、よく知られているパラダイムである（Ｆｒｅｅ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｏｒｙ（ＦＤＴ）（Ｂｏｈｎｅｒｔ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１３，  １０２，  ２９５３−２９９４）。結果として、高い血漿タンパク質結合は、薬理学的作用に関与する薬物の遊離フラクションであるため、効力に対して悪影響も有し得る。
【００１８】
動物及びヒトにおける薬物動態学的／薬力学的（ＰＫＰＤ）関係を確立するために、血漿タンパク質結合情報を使用して、薬物の非結合濃度、従って、有効濃度を推定することができる。種間における血漿タンパク質結合の程度は、ＰＫＰＤモデリングに重要な情報を提供し、そして、動物モデルとヒトの間の翻訳の側面及び／又は効力の違いをよりよく理解するのに役立つ。
【００１９】
本発明において、スルホキシイミン基を導入することによって、式（Ｉ）で表される化合物に関する非結合フラクションが増大する（ＰＰＢが低減する）。さらに、本発明の好ましい化合物は、ヒトを包含する数種類の動物種にわたって結合しないフラクションの低い変動性をもたらす。結果として、組織内における遊離薬物の濃度が増大し、これは、多くの場合にヒトＰＫの予測可能性を大幅に改善し且つ種間の非結合フラクションの同程度の増加に起因してより低い有効ヒト用量をもたらす異なる種の間で測定可能な同様の効果を示すより高い非結合脳濃度（代用として脳脊髄液濃度で測定）を直接もたらす（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１４，  ５７，  ８２３８）。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
驚くべきことに、本発明による化合物及びその塩が非常に価値のある薬理学的特性を有していることが見出された。特に、それらは、グリコシダーゼ阻害剤として作用し、非結合を増大させ、即ち、血漿中の遊離フラクションを増大させる。さらに、本発明による化合物及びその塩は、ヒトを包含する種全体で血漿中の遊離フラクションを一貫して増大させ（種間変動性が低い）、このことによって、本発明による化合物及びその塩は、医薬品の開発及び薬物としてのそれらの応用に関して理想的である。
【００２１】
さらに、本発明の非常に好ましい化合物は、実施例による尺度として好ましいミクロソーム安定性データを示す。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020509003.tif 000004
【００２３】
〔式中、
Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルであり、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ又はＯＨで置き換えられていてもよく；
Ｗは、ＣＨ又はＮであり；
Ａは、以下の基：
【化３】
2020509003.tif 000005
【００２４】
のうちの１つを表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ’’’であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｈａｌを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し；
Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、
【化４】
2020509003.tif 000006
【００２５】
から選択される基で置き換えられていてもよく、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４若しくはＮＯ２で置き換えられていてもよいか、又は、以下の基：
【化５】
2020509003.tif 000007
【００２６】
のうちの１つで置き換えられていてもよく；又は、
Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独立して、以下の基：
【化６】
2020509003.tif 000008
【００２７】
のうちの１つを表し；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し；
Ｑは、以下の基：
【化７】
2020509003.tif 000009
2020509003.tif 000010
【００２８】
のうちの１つを表し；
Ｚ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３であり；
Ｚ２、Ｚ３は、独立して、ＣＲ５又はＮを表し；
Ｚ４は、Ｎ、ＣＨ、ＣＯＮ、ＣＯＣＨであり；
Ｚ５は、ＮＲ８、ＣＨＲ５、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、
【化８】
2020509003.tif 000011
【００２９】
であり；
Ｚ６は、ＣＨ２、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、
【化９】
2020509003.tif 000012
【００３０】
であり；
Ｚ７は、Ｃ（Ｒ３’）２、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３’であり；
ｓは、０又は１を表し；
Ｔは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ７であり；
Ｒ３’は、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、ＳＯ２、ＣＯ、Ｏから選択される基で置き換えられていてもよく、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌで置き換えられていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２を表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、
【化１０】
2020509003.tif 000013
【００３１】
から選択される基で置き換えられていてもよく、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃで置き換えられていてもよいか、又は、以下の基：
【化１１】
2020509003.tif 000014
【００３２】
のうちの１つで置き換えられていてもよく；又は、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ａｒ、Ｈｅｔ若しくはＣｙｃを表すか、又は、以下の基：
【化１２】
2020509003.tif 000015
【００３３】
のうちの１つを表し；
Ｒ８は、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、及び、
【化１３】
2020509003.tif 000016
【００３４】
から選択される基で置き換えられていてもよく、及び、さらに、ここで、１〜５個の水素原子は、ＣＮ、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２で置き換えられていてもよいか、又は、以下の基：
【化１４】
2020509003.tif 000017
【００３５】
のうちの１つで置き換えられていてもよく；又は、
Ｒ８は、以下の基：
【化１５】
2020509003.tif 000018
【００３６】
のうちの１つを表し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和又は芳香族の環を表し、ここで、該環は、単環式若しくは二環式であるか又は縮合二環式であり、及び、該環は、３〜８員を有し且つＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該環は、Ｒ５、Ｈａｌ及びＯＲ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、６員炭素環式芳香族環を表すか、又は、縮合若しくは非縮合の二環式芳香族環系を表し、ここで、該環は、Ｒ５、ＯＲ３及びＨａｌから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙｃは、３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の炭素環式環を表し、ここで、該環は、Ｒ５又はＨａｌ又はＯＨから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２又は３を表し；
ｔ及びｑは、互いに独立して、０、１、２又は３を表し、但し、ｔ＋ｑ≧１であり；
及び、
ここで、Ｚ５とＺ６のうちの少なくとも１は、基Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）若しくはＮ（ＳＯ）Ｒ３’又は
【化１６】
2020509003.tif 000019
【００３７】
であり；
又は、
ここで、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、
【化１７】
2020509003.tif 000020
【００３８】
から選択されるスルホキシイミン基であるか又はスルホキシイミン基を含んでおり；
又は、
ここで、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基（ここで、少なくとも１のＣＨ２基は、基Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）若しくはＮ（ＳＯ）Ｒ３’又は
【化１８】
2020509003.tif 000021
【００３９】
で置き換えられている）から選択され；
及び、
ここで、
さらなるＣＨ２基及びＨ原子は、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義に従う別の基で置き換えられていてもよい〕
で表される化合物、並びに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４０】
ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５４２８０及びＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５４２６８において開示されている下記化合物は、あまり好ましくない：
【化１９】
2020509003.tif 000022
【００４１】
特に、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表される２種類の下記エナンチオマーを包含する：
【化２０】
2020509003.tif 000023
【００４２】
ここで、上記式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、上記で与えられている意味を有する。
【００４３】
本発明は、同一の基Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍを有する上記で記載されている化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）を等量で又は非等量で含んでいる混合物（即ち、組成物）にも関する。
【００４４】
本明細書全体を通して、式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）におけるＲは、好ましくは、メチルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）における添え字ｍ及びｎは、好ましくは、同時に１である。
【００４５】
最も好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ａ）及び式（Ｂ）で表される化合物である：
【化２１】
2020509003.tif 000024
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物において、個々の基又は添え字（例えば、Ｔ及びｍ）が２回以上存在している場合、それらは、その基の個々の定義に従って同じ意味又は異なる意味を有することができる。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、好ましくは、それらの非ラセミ形態にある、即ち、ジアステレオマー的及びエナンチオマー的に純粋な化合物又はそれぞれのジアステレオマー及びエナンチオマーのジアステレオマー的及びエナンチオマー的に富化された混合物としての、単一の異性体である。Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソブチルなどの、１〜６個の炭素原子を有する非置換の直鎖又は分枝鎖のアルキルである場合、該基Ｒを有する立体中心におけるＳ配置が好ましい。極めて好ましいのは、式（Ｉｂ）及び式（Ｂ）である。
【００４８】
式（Ｉ）で表される好ましいさらなる化合物は、エナンチオ純粋な又はエナンチオマー的に富化された単一のジアステレオマー、即ち、該基Ｒを有している立体中心がＳ配置を有しており、そして、当該化合物の中の他の任意の立体中心はＳ配置又はＲ配置のいずれかを有している化合物である。
【００４９】
一般に、１以上の好ましい基（例えば、Ｒ’）及び添え字（例えば、ｍ又はｎ）を含んでいる式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。式（Ｉ）で表される化合物は、さらに好ましくは、それらがより好ましい基又は添え字を含んでいるものである。
【００５０】
置換基（例えば、基Ｒ８）がヘテロ原子を介して当該分子の残部に結合している場合、個々の基における連結原子は好ましくは炭素原子であるか、又は、個々の基はＨである。
【００５１】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬物としての使用に関する。
【００５２】
本発明の意味において、該化合物は、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるそれらの混合物を包含する）を包含するものと定義される。
【００５３】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明による化合物の塩、さらには、所謂、プロドラッグ化合物を意味するもの理解される。用語「化合物の溶媒和物」は、相互の引力によって形成される当該分子への不活性溶媒分子の付加体を意味するもの理解される。溶媒和物は、例えば、１水和物若しくは２水和物又はアルコキシドである。本発明は、本発明による化合物の塩の溶媒和物も包含する。用語「プロドラッグ」は、例えばアルキル基又はアシル基、糖類又はオリゴペプチド類を用いて修飾されていて、生体内で急速に開裂されて本発明による有効な化合物を生成する本発明による化合物を意味するもの理解される。これらには、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含される。本発明の化合物は、例えば、エステル、カルボネート、カルバメート、尿素、アミド又はホスフェートなどの、任意の所望のプロドラッグの形態であることも同様に可能であり、その場合、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみ放出される。インビボで変換されて生理活性剤（即ち、本発明の化合物）を提供し得る任意の化合物は、本発明の範囲及び趣旨に含まれるプロドラッグである。さまざまな形態のプロドラッグが、当技術分野においてよく知られている。さらに、化学物質が体内で代謝産物に変換され、その代謝産物が、適切な場合には、同様に、所望の生物学的効果を（状況によっては、より顕著な形で）誘発し得る、ということも知られている。本発明の化合物のいずれかから代謝によってインビボで変換された生物学的に活性な任意の化合物は、本発明の範囲及び趣旨に包含される代謝産物である。
【００５４】
本発明の化合物は、純粋なＥ異性体又はＺ異性体としての二重結合異性体の形態で存在し得るか、又は、これらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。可能な場合は、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物、又は、純粋な形態若しくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図されている。本発明の化合物は、いずれかの炭素原子において、不斉中心を有することができる。従って、それらは、ラセミ化合物の形態で、純粋なエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの形態で、又は、これらのエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態で、存在することができる。その混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有することができる。従って、例えば、１以上のキラル中心を有していて、ラセミ化合物として又はジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体知られている方法によって、光学的に純粋な異性体（即ち、エナンチオマー又はジアステレオマー）に分割することができる。本発明の化合物の分離は、キラル相若しくは非キラル相でのカラム分離によって、又は、場合により光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、又は、光学的に活性なな酸若しくは塩基を使用して、又は、光学的に活性な試薬（例えば、光学的に活性なアルコール）を用いた誘導体化とその後の当該ラジカルの除去によって、実施することができる。
【００５５】
本発明は、さらにまた、本発明による化合物の混合物の使用、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００又は１：１０００の比率における、例えば、２種類のジアステレオマーの混合物の使用にも関する。これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００５６】
エナンチオマー的に富化された混合物は、当業者にはよく知られている方法で測定した場合に、１０％以上、好ましくは５０％以上、さらに好ましくは９５％を超える、エナンチオマー過剰率を有する式（Ｉ）又は関連する式で表される化合物を表す。最も好ましくは、エナンチオマー的に富化された混合物は、９８％を超えるエナンチオマー過剰率を有する式（Ｉ）又は関連する式で表される化合物を表す。
【００５７】
化合物（特に、本発明による化合物）を定義するために本明細書中で使用される命名法は、概して、化合物及び特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ機構の規則に基づいている。本発明の化合物は、プログラム「ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００」又は「ＡＣＤ  Ｌａｂ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１」又は「Ｉｎｓｔａｎｔ  ＪＣｈｅｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ：１５．１２．７．０」で使用される基準に従って命名されている。立体化学（Ｓ）又は（Ｒ）の決定は、当業者にはよく知られている命名法の標準的な規則を用いて行う。本発明の上記化合物の説明に関して示されている用語は、常に、本明細書及び特許請求の範囲において別途示されていない限り、以下の意味を有する。
【００５８】
用語「置換されていない」は、対応するラジカル、基又は部分が置換基を有していないことを意味する。用語「置換されている」は、対応するラジカル、基又は部分が１以上の置換基を有していることを意味する。あるラジカルが複数の置換基を有し且つ種々の置換基の選択が特定されている場合、その置換基は互いに独立に選択され、同一である必要はない。たとえ、あるラジカルが複数の特異的に指定された置換基を有しているとしても、そのような置換基の表現は互いに異なっていることができる（例えば、メチル及びエチル）。従って、本発明の任意のラジカルによる複数の置換が同一のラジカル又は異なるラジカルを含み得るということは、理解されるべきである。従って、個々のラジカルが化合物内において複数回生じる場合、それらのラジカルは、互いに独立して、示されている意味のいずれかを有する。
【００５９】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、分枝鎖又は直鎖であることが可能で、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の炭素原子を有する非環状の飽和又は不飽和の炭化水素ラジカル、即ち、Ｃ１−Ｃ１０−アルカニル類を示している。適切なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−又は−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。本発明の特定の実施形態では、１以上（好ましくは、１〜３）のＣＨ２基は、上記及び下記で与えられている定義に従う別の二価基で置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、アルキルのＨ原子は、Ｃｙｃで置き換えられていてもよい。
【００６０】
本発明の実施形態では、アルキルは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌで置き換えられていてもよい。アルキルの好ましい実施形態は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜４個の原子は、互いに独立して、Ｈａｌで置き換えられていてもよい。本発明のさらに好ましい実施形態では、アルキルは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌで置き換えられていてもよく、特に、Ｆ及び／又はＣｌで置き換えられていてもよい。最も好ましくは、アルキルは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖のアルキルを表す。非常に好ましいのは、Ｃ１−４−アルキルである。Ｃ１−４−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル又はブロモメチルであり、特に、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである。アルキルの個々の意味が、本発明の任意のラジカルにおいて、互いに独立であるということは理解されるべきである。
【００６１】
本発明の目的に関して、用語「シクロアルキル」又は「Ｃｙｃ」は、３〜２０個（好ましくは、３〜１２個、さらに好ましくは、３〜９個）の炭素原子を含んでいる１〜３の環を有する飽和及び部分的不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルを示している。例えば、シクロアルキルラジカルが本明細書中で定義されているアリールラジカル、ヘテロアリールラジカル又はヘテロシクリルラジカルに任意の可能で望ましい環員によって縮合している場合、該シクロアルキルラジカルは、二環式系又は多環式系の一部であることもできる。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、シクロアルキルラジカルの可能な任意の環員を介して達成し得る。適切なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロオクタジエニルである。
【００６２】
本発明の実施形態では、Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌで置き換えられていてもよい。好ましいのは、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである。さらに好ましいのは、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキルである。最も好ましいのは、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、即ち、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、極めて好ましくは、シクロヘキシルである。Ｃｙｃの個々の意味が、本発明の任意のラジカルにおいて、互いに独立であるということは理解されるべきである。
【００６３】
本発明の目的に関して、用語「Ａｒ」、「アリール」又は「カルボアリール」は、置換されていてもよい、３〜１４個（好ましくは、３〜１２個、さらに好ましくは、４〜１２個、最も好ましくは、５〜１０個、極めて好ましくは、６〜８個）の炭素原子を有する単環式又は多環式の芳香族炭化水素系を示している。用語「Ａｒ」又は「アリール」は、該芳香族環が二環式又は多環式の飽和系、部分的不飽和系及び／又は芳香族系の一部である系、例えば、該芳香族環が本明細書中で定義されているアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基にアリールラジカルの任意の可能で望ましい環員を介して縮合している系も包含する。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、アリールラジカルの任意の可能な環員を介して達成することができる。適切なアリールラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル及びアントラセニルであり、さらに、同様に、インダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。本発明の好ましいカルボアリールは、置換されていてもよいフェニル、ナフチル及びビフェニルであり、さらに好ましくは、６〜８個のＣ原子を有する置換されていてもよい単環式カルボアリールであり、最も好ましくは、置換されていてもよいフェニルである。
【００６４】
Ａｒ及びアリールは、好ましくは、以下の基から選択される：フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド）−フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニル、特に、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−若しくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−若しくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、又は、２，５−ジメチル−４−クロロフェニル。
【００６５】
さらなる置換とは関係なく、Ｈｅｔは、好ましくは、２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−チエニル、１−、２−若しくは３−ピロリル、１−、２、４−若しくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−若しくは５−ピラゾリル、２−、４−若しくは５−オキサゾリル、３−、４−若しくは５−イソオキサゾリル、２−、４−若しくは５−チアゾリル、３−、４−若しくは５−イソチアゾリル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−、４−、５−若しくは６−ピリミジニルを表し、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾＭ−、−４−若しくは−５−イル、１，２，４−トリアゾ−、−３−若しくは５−イル、１−若しくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−若しくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−若しくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−若しくは−５−イル、３−若しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−インドリル、４−若しくは５−イソ−５ｉ−ンドリル（ｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、１−、２−、４−若しくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾ−ピラゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キナゾリニル、５−若しくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを表し、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イル、又は、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ−［３．２．１］オクチル、又は、ジベンゾフラニルを表す。
【００６６】
該ヘテロ環式ラジカルは、部分的に又は完全に水素化されていてもよい。
【００６７】
かくして、さらなる置換とは関係なく、Ｈｅｔは、好ましくは、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−若しくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−若しくは５−フリル、テトラ−ヒドロ−２−若しくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−若しくは−３−チエニル、２，３−ジ−ヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピロリル、１−、２−若しくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−若しくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−若しくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−若しくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−若しくは−６−ピリジル、１−、２−、３−若しくは４−ピペリジニル、２−、３−若しくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−若しくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−若しくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−若しくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−若しくは−５−ピリミジニル、１−、２−若しくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−若しくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−若しくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルも表すことができ、さらに好ましくは、２，３−メチレン−ジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−若しくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、又はさらに、３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−若しくは−７−イルも表すことができ、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール又は２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾリルも表すことができる。
【００６８】
Ｈｅｔは、好ましくは、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル，ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピリジル、ジヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル又はベンゾチアジアゾリルを表し、ここで、これらは、それぞれ、置換されていないか、又は、１置換、２置換若しくは３置換されている。
【００６９】
本発明の目的に関して、用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」又は「Ｈａｌ」は、１つの、又は、適切な場合には、複数の、フッ素（Ｆ、フルオロ）原子、臭素（Ｂｒ、ブロモ）原子、塩素（Ｃｌ、クロロ）原子又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を示している。呼称「ジハロゲン」、「トリハロゲン」及び「ペルハロゲン」は、それぞれ、２、３及び４の置換基を示しており、ここで、各置換基は、独立して、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択され得る。ハロゲンは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を意味する。特に、ハロゲンがアルキル基（ハロアルキル）又はアルコキシ基（例えば、ＣＦ３及びＣＦ３Ｏ）に置換している場合は、フッ素及び塩素がより好ましい。Ｈａｌの個々の意味が、本発明の任意のラジカルにおいて、互いに独立であるということは理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
Ｒは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキルであり、ここで、１〜５個の水素原子はＨａｌ又はＯＨで置き換えられていてもよい。さらに好ましくは、Ｒは、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、メチルである。
【００７１】
Ｗは、好ましくは、Ｎである。
【００７２】
Ｒ３’は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル又は２−メトキシエチルを表す。
【００７３】
好ましくは、基Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）は、
【化２２】
2020509003.tif 000025
【００７４】
から選択される。
【００７５】
好ましくは、基Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’は、
【化２３】
2020509003.tif 000026
【００７６】
から選択される。
【００７７】
Ａは、好ましくは、以下の基：
【化２４】
2020509003.tif 000027
【００７８】
〔ここで、Ｒ’及びＲ’’は、上記で与えられている意味を有する〕
のうちの１つを表す。
【００７９】
Ａが、
【化２５】
2020509003.tif 000028
【００８０】
〔ここで、Ｒ’’’及びＸは、上記で与えられている意味を有する〕
を表す場合、それは、好ましくは、
【化２６】
2020509003.tif 000029
【００８１】
である。
【００８２】
Ａが、
【化２７】
2020509003.tif 000030
【００８３】
〔ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＸは、上記で与えられている意味を有する〕
を表す場合、それは、好ましくは、
【化２８】
2020509003.tif 000031
【００８４】
である。
【００８５】
Ａが、
【化２９】
2020509003.tif 000032
【００８６】
〔ここで、Ｒ’、Ｘ及びＹは、上記で与えられている意味を有する〕
を表す場合、それは、好ましくは、
【化３０】
2020509003.tif 000033
【００８７】
である。
【００８８】
Ａは、特に好ましくは、以下の基：
【化３１】
2020509003.tif 000034
【００８９】
のうちの１つである。
【００９０】
Ｑは、好ましくは、以下の基：
【化３２】
2020509003.tif 000035
2020509003.tif 000036
【００９１】
〔ここで、Ｔ、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で与えられている意味を有する〕
のうちの１つである。
【００９２】
Ｑは、特に好ましくは、以下の基：
【化３３】
2020509003.tif 000037
2020509003.tif 000038
2020509003.tif 000039
2020509003.tif 000040
2020509003.tif 000041
2020509003.tif 000042
2020509003.tif 000043
【００９３】
〔ここで、Ｒ３’は、上記で与えられている意味を有し、そして、好ましくは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル又は２−メトキシエチルである〕
のうちの１つである。
【００９４】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、独立して、Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ３、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化３４】
2020509003.tif 000044
【００９５】
Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、フェニル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシ若しくはメトキシフェニル、アルキル、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、アルコキシ（Ｏアルキル）、好ましくは、メトキシ又はエトキシ、ヒドロキシアルキレン、好ましくは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシアルキレン、好ましくは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、好ましくは、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨアルキル、好ましくは、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨイソプロピル、ＣＯＮＨシクロヘキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、好ましくは、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯプロピル、ＮＨＣＯイソプロピル、ＮＨＣＯシクロプロピル、ＮＨＣＯ−４−クロロ−フェニル、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＲ３）ＣＨ３であるか、又は、
【化３５】
2020509003.tif 000045
【００９６】
〔ここで、ｔ＋ｑは、２又は３である〕
から選択される基、好ましくは、
【化３６】
2020509003.tif 000046
【００９７】
から選択される基である。
【００９８】
好ましくは、基Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つは、
【化３７】
2020509003.tif 000047
【００９９】
から選択される基である。
【０１００】
好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つのみが、基Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’、
【化３８】
2020509003.tif 000048
【０１０１】
を含んでいる〕で表される化合物である。
【０１０２】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つが、基Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）又はＮ（ＳＯ）Ｒ３’、
【化３９】
2020509003.tif 000049
【０１０３】
を含んでおり、これらの基の残りは、Ｈ又はメチルを表す〕で表される化合物である。
【０１０４】
Ｒ８は、好ましくは、ＣＯＮ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ３、ＣＯＮ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（ＳＯ）Ｒ３’ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化４０】
2020509003.tif 000050
【０１０５】
から選択される基であり、さらに好ましくは、ここで、Ｒ３’は、Ｈ又はメチルである。
【０１０６】
Ｘは、好ましくは、Ｎ又はＣＨを表す。
【０１０７】
Ｙは、好ましくは、Ｏ又はＳである。
【０１０８】
Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、好ましくは、Ｈ、メチル又はエチルを表す。さらに好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ’、Ｒ’’は両方とも、同時にＨである、又は、式中、該基のうちの一方はＨであり、及び、もう一方の基は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はエチルである〕で表される化合物である。
【０１０９】
Ｔは、好ましくは、Ｎ又はＣＨであり、最も好ましくは、Ｎである。
【０１１０】
Ｚ１は、好ましくは、Ｓ又はＮＨである。
【０１１１】
Ｚ２、Ｚ３は、好ましくは、独立して、ＣＨ又はＮを表す。
【０１１２】
Ｚ４は、好ましくは、Ｎ又はＣＨである。
【０１１３】
Ｚ５は、好ましくは、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）、Ｎ（ＳＯ）Ｒ３’であり、さらに好ましくは、
【化４１】
2020509003.tif 000051
【０１１４】
である。
【０１１５】
Ｚ６は、好ましくは、ＣＨ２、ＣＯ又は
【化４２】
2020509003.tif 000052
【０１１６】
である。
【０１１７】
Ｚ７は、好ましくは、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨである。Ｚ７がＳ、Ｏ、ＮＲ３’である場合、ｔ及びｑはそれぞれ１であるか、又は、ｔ及びｑの一方は１であり、もう一方は２を表す。
【０１１８】
最も好ましくは、ｔ及びｑは、同時に１を表す。
【０１１９】
式（Ｉ）〔式中、Ｚ５及びＺ６のうちの少なくとも１は、基
【化４３】
2020509003.tif 000053
【０１２０】
から選択され；
又は、
式中、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、
【化４４】
2020509003.tif 000054
【０１２１】
から選択されるスルホキシイミン基であるか又はスルホキシイミン基を含んでおり；
又は、
式中、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基から選択され、ここで、少なくとも１のＣＨ２基は、基
【化４５】
2020509003.tif 000055
【０１２２】
で置き換えられており；
式中、Ｒ３’、Ｚ７、ｔ、ｑは、上記で定義されているとおりである〕で表される化合物、並びに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。
【０１２３】
式（Ｉ）〔式中、
Ａは、好ましくは、以下の基：
【化４６】
2020509003.tif 000056
【０１２４】
のうちの１つから選択され；
及び、
Ｑは、好ましくは、以下の基：
【化４７】
2020509003.tif 000057
【０１２５】
のうちの１つから選択され
式中、Ｚ５及びＺ６のうちの少なくとも１は、基
【化４８】
2020509003.tif 000058
【０１２６】
から選択され；
又は、
式中、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、
【化４９】
2020509003.tif 000059
【０１２７】
から選択されるスルホキシイミン基であるか又はスルホキシイミン基を含んでおり；
又は、
式中、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基から選択され、ここで、少なくとも１のＣＨ２基は、基
【化５０】
2020509003.tif 000060
【０１２８】
で置き換えられており；
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ３’、Ｒ７、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｔ、ｔ、ｑは、上記で定義されているとおりである〕で表される化合物、並びに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物がさらに好ましい。
【０１２９】
特に好ましい実施形態では、式（Ｃ）で表される化合物は、以下に与えられているように定義される：
【化５１】
2020509003.tif 000061
【０１３０】
ここで、
Ａ’は、以下の基：
【化５２】
2020509003.tif 000062
【０１３１】
のうちの１つを表し；
Ｔ’は、Ｎ、ＣＨであり；
Ｒ７’は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで、１〜３のＣＨ２基は、
【化５３】
2020509003.tif 000063
【０１３２】
から選択される基で置き換えられており、及び、ここで、１〜５個の水素原子は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃで置き換えられていてもよく；
又は、
Ｒ７’は、
【化５４】
2020509003.tif 000064
【０１３３】
を表し；
及び、
Ｒ’、Ｒ３’、Ｒ３、Ｒ４、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ａｒ及びＣｙｃは、上記で定義されているとおりである；
並びに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物。
【０１３４】
特に好ましいさらなる実施形態では、式（Ｄ）で表される化合物は、以下に与えられているように定義される：
【化５５】
2020509003.tif 000065
【０１３５】
ここで、
Ｒ’、Ｒ７’及びＴ’は、上記で定義されているとおりである；
並びに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物。
【０１３６】
特に好ましいさらなる実施形態では、式（Ｅ）で表される化合物は、以下に与えられているように定義される：
【化５６】
2020509003.tif 000066
【０１３７】
ここで、
Ｒ７’は、上記で定義されているとおりである；
並びに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物。
【０１３８】
特に好ましいさらなる実施形態では、式（Ｆ）で表される化合物は、以下に与えられているように定義される：
【化５７】
2020509003.tif 000067
【０１３９】
ここで、
Ｒ７’及びＴ’は、上記で定義されているとおりである；
並びに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）、並びに、１個以上のＨ原子がＤ（重水素）で置き換えられている式（Ｉ）で表される化合物。
【０１４０】
好ましくは、Ｒ７’は、
【化５８】
2020509003.tif 000068
【０１４１】
の群から選択される。
【０１４２】
最も好ましくは、Ｒ７’は、
【化５９】
2020509003.tif 000069
【０１４３】
の群から選択される。
【０１４４】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ３、
【化６０】
2020509003.tif 000070
【０１４５】
などの個々の基は、連結原子のいずれかを介して式（Ｉ）で表される化合物の残部に結合することが可能であり、即ち、式（Ｉ）で表される化合物のそれぞれの部分は、本明細書中で与えられている個々の基の右側又は左側又は下側又は上側に結合させることができる。
【０１４６】
従って、本発明の対象は、薬物としての式（Ｉ）〔式中、上記ラジカルのうちの少なくとも１は、上記で記載されている任意の意味を有し、特に、上記で記載されている任意の好ましい実施形態を実現する〕で表される化合物に関する。式（Ｉ）、その下位式又は別のラジカルの任意の実施形態に関して明示的には特定されていないラジカルは、本発明の課題を解決するために以下に開示されている式（Ｉ）によるそれぞれの意味を表すと解釈されるべきである。それは、上記ラジカルが、好ましい任意の実施形態（それらに限定はされない）を包含する、見出される文脈とは無関係に、本明細書における上記及び下記にそれぞれ記載されている指定された全ての意味を有することができることを意味する。特定のラジカルの任意の実施形態を１以上の別のラジカルの任意の実施形態と組み合わせることができるということは、特に理解される。
【０１４７】
特に好ましいのは、本発明の下記実施形態Ａ及び実施形態Ｂである。
【０１４８】
実施形態Ａ：
以下の段階によって得ることができる化合物：
（ａ）  ラセミ５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールのキラル分割；  ここで、該５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールをエタノール中のＤ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸で処理し、及び、それにより形成された固形Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を単離し、その後、塩基を用いて前記塩をエナンチオマー的に富化された又は純粋な遊離ピペラジン塩基に変換させる；
（ｂ）  実施例において記載されている方法ＥによるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１カラムでのキラルＳＦＣクロマトグラフィーによるラセミ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジンのキラル分割；  それにより、溶出する２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジンの２種類のエナンチオマーの１番目がエナンチオマー的に富化された又は純粋な物質として得られ、その物質を、次に、ＭｇＯ、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（Ｒｈ２（ＯＡｃ）４）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）の存在下でトリフルオロアセトアミドと反応させて、Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの対応するエナンチオマー的に富化された又は純粋なエナンチオマーを生成させる；
（ｃ）  段階（ａ）で得られたエナンチオマー的に富化された又は純粋なピペラジン塩基と段階（ｂ）で得られたＮ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドのエナンチオマー的に富化された又は純粋なエナンチオマーの、塩基の存在下における反応；  そのようにして得られた生成物を単離した後、脱保護して、（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノンのエナンチオマー的に富化された又は純粋な単一のジアステレオ異性体が得られる。
【０１４９】
実施形態Ｂ：
以下の段階によって得ることができる化合物：
（ａ）  ラセミ５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールのキラル分割；  ここで、該５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールをエタノール中のＤ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸で処理し、及び、それにより形成された固形Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を単離し、その後、塩基を用いて前記塩をエナンチオマー的に富化された又は純粋な遊離ピペラジン塩基に変換させる；
（ｂ）  実施例において記載されている方法ＥによるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１カラムでのキラルＳＦＣクロマトグラフィーによるラセミ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジンのキラル分割；  それにより、溶出する２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジンの２種類のエナンチオマーの２番目がエナンチオマー的に富化された又は純粋な物資として得られ、その物質を、次に、ＭｇＯ、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（Ｒｈ２（ＯＡｃ）４）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）の存在下でトリフルオロアセトアミドと反応させて、Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの対応するエナンチオマー的に富化された又は純粋なエナンチオマーを生成させる；
（ｃ）  段階（ａ）で得られたエナンチオマー的に富化された又は純粋なピペラジン塩基と段階（ｂ）で得られたＮ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドのエナンチオマー的に富化された又は純粋なエナンチオマーの、塩基の存在下における反応；  そのようにして得られた生成物を単離した後、脱保護して、（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノンのエナンチオマー的に富化された又は純粋な単一のジアステレオ異性体が得られる。
【０１５０】
好ましいさらなる実施形態では、上記実施形態Ａ及び実施形態Ｂの段階（ａ）で使用するキラル分割剤Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を、Ｄ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸又は（Ｒ）−（＋）−クロシホスと交換して、同じ生成物を得ることができる。
【０１５１】
極めて特に好ましい実施形態は、表１に記載されている式（Ｉ）で表される化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩である。
【表１】
2020509003.tif 000071
2020509003.tif 000072
2020509003.tif 000073
2020509003.tif 000074
2020509003.tif 000075
2020509003.tif 000076
2020509003.tif 000077
2020509003.tif 000078
2020509003.tif 000079
2020509003.tif 000080
2020509003.tif 000081
2020509003.tif 000082
2020509003.tif 000083
2020509003.tif 000084
2020509003.tif 000085
2020509003.tif 000086
2020509003.tif 000087
2020509003.tif 000088
【０１５２】
式（Ｉ）で表される化合物の活性範囲は、以下のとおりである：
＋            １〜１０μＭ
＋＋          ０．２〜１μＭ
＋＋＋        ０．２〜０．０５μＭ
＋＋＋＋      ０．０５μＭ未満。
【０１５３】
本発明の好ましい化合物は、薬物として使用するのに充分な特性を示す。特に、そのよ
うな好ましい化合物は、高い固体状態安定性、肝臓ミクロソームの存在下での高い安定性、高い酸化安定性及び適切な透過性を示す。さらに好ましい本発明の化合物は、強力な生物学的活性、例えば、脳抽出物で測定される総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルなどによって、薬物としての適合性を示す。そのようなパラメータを測定するための関連する試験は、当業者には知られており、例えば、固体状態安定性（Ｗａｔｅｒｍａｎ  Ｋ．Ｃ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２４（４）；７８０−７９０）、肝臓ミクロソーム存在下での安定性（Ｏｂａｃｈ  Ｒ．  Ｓ．  （１９９９）  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ２７（１１）；１３５０−１３５）及び浸透性（例えば、Ｃａｃｏ−２浸透性アッセイ；Ｃａｌｃａｇｎｏ  Ａ．  Ｍ．  （２００６）  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  ３（１）；８７−９３）。あるいは、それらは、脳抽出物で測定される総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの測定について記載している実施例Ｂ０２などの、下記実施例において記載されている。ＯＧＡ阻害アッセイにおいて高い効力及び上記特性のうちの１以上を示す本発明の化合物は、本明細書で挙げられた適応症に関する薬物として特に適している。
【０１５４】
式（Ｉ）で表される化合物及びそれを調製するための出発物質は、それぞれ、文献に記載されている自体既知の方法によって、即ち、既知であって当該反応に適している反応条件下で、製造する。
【０１５５】
自体既知であるが本明細書中であまり詳細には言及されていない変形形態も使用することができる。必要に応じて、該出発物質は、粗製反応混合物中で単離しない状態で放置するが、直ちに本発明による化合物に変換させることで、その場で形成させることもできる。他方、該反応を段階的に実施することも可能である。
【０１５６】
以下の略語は、それぞれ、下記定義をを意味する：
Ａｃ（アセチル）、ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモル濃度）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＨＰ（Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミン）、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（質量分離Ａｕｔｏｐｒｅｐ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、ＭＳＨ（Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１５７】
概して、本発明の式（Ｉ）及び関連する式で表される化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発物質が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製することができる。概して、式（Ｉ）及び関連する式で表される個々の化合物についての合成経路は、各分子の具体的な置換基に依存し、そのような要素は当業者には理解されている。下記で実施例中に記載されている以下の一般的方法及び手順を用いて、式（Ｉ）及び関連する式で表される化合物を調製することができる。温度、溶媒又は共試薬などの下記スキームに記載されている反応条件は、例としてのみ与えられているものであり、限定的なものではない。典型的な又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など）与えられている場合、別途示されていない限り、別の実験条件も用いることが可能であることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒に応じて変わり得るが、そのような条件は、当業者が通常の最適化手順を用いて決定することができる。全ての保護方法及び脱保護方法に関しては、「Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４」及び「Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９」を参照されたい。
【０１５８】
「脱離基」ＬＧは、除去すること又は別の化学基で置き換えることが可能な化学部分を表す。本明細書を通して、用語「脱離基」は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は、反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）若しくは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシ）などを表す。脱離基ＬＧが芳香族環又はヘテロ芳香族環に結合している場合、ＬＧは、さらに、ＳＯ２−アルキル又はＦを表すこともできる。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化に関するこの種のラジカルが、文献に記載されている（例えば、「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ」などの標準的な著作に記載されている）。活性化エステルは、有利には、例えば、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はＨＡＴＵを添加することによって、その場で形成させる。
【０１５９】
Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎの性質に応じて、式（Ｉ）で表される化合物を合成するために、異なる合成戦略を選択することができる。下記スキームに示されている調製方法において、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎは、別途示されていない限り、本明細書中において上記で定義されているとおりである。
【０１６０】
式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎは、上記で定義されているとおりである〕で表される化合物は、適切な相互変換手順（例えば、実施例において後述されている手順）又は当業者にはよく知られている慣習的な相互変換手順を用いて、式（Ｉ）で表される別の化合物から調製することができる。
【０１６１】
当業者には既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーによって、又は、光学的に活性な酸を用いる再結晶、キラル分割によって、式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表される化合物に分離させることができる（スキーム１）。
【０１６２】
スキーム１
【化６１】
2020509003.tif 000089
【０１６３】
式（Ｉｃ）〔式中、Ａ、Ｒ、Ｑ、ｍ及びｎは、上記のように定義され、及び、Ｗ＝Ｎである〕で表される化合物は、式（ＩＩ）で表されるアミンを式（ＩＩＩ）〔式中、ＬＧは、上記で定義されている脱離基である〕で表されるヘテロ環に付加させることによって調製することができる。この付加は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰ）の中で、塩基（例えば、限定するものではないが、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）の存在下、通常の加熱又はマイクロ波照射を用いて、両方の化合物を５０℃〜２００℃の温度で加熱する加熱条件下で、実施することができる。あるいは、この付加は、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、ジオキサン、トルエン／ＭｅＯＨ）の中で、リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ、ｏ−Ｔｏｌ３Ｐ、Ｘ−Ｐｈｏｓ）及び塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３）の存在下、室温〜１５０℃の温度で（好ましくは、室温で）、数時間（例えば、１時間〜２４時間）にわたり、金属錯体（例えば、限定するものではないが、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）によって触媒することができる（スキーム２）。化合物（ＩＶａ）を脱保護した後で、式（ＩＩ）で表されるアミンが得られる。ＰＧは、下記に記載されている化学と適合する適切な保護基（例えば、限定するものではないが、ＢＯＣ）である。それは、酸性条件下（例えば、限定するものではないが、ＭｅＯＨ若しくはジオキサンの中のＨＣｌ、又は、ＤＣＭの中のＴＦＡ）で除去して、アミン（ＩＩ）を単離させることができる。
【０１６４】
スキーム２
【化６２】
2020509003.tif 000090
【０１６５】
式（Ｉｄ）〔式中、Ａ、Ｒ、Ｑ、ｍ及びｎは、上記のように定義され、及び、Ｗ＝ＣＨである〕で表される化合物は、当業者には既知の方法を使用して、及び、下記実施例において記載されているようにして、エステル（ＩＶｂ）から調製することができる。異なるヘテロ環Ｑは、エステル官能性（例えば、限定するものではないが、オキサジアゾール、チアジアゾール及びチアゾール）から調製することができる（「Ｊａｋｏｐｉｎ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  １２，  ８５０−８９８」、「Ｈｅｍｍｉｎｇ，  Ｋ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００４，  １３，  １２７−１８４」、「Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ，  Ｊ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００９，  ６５，  ９９８９−９９９６．  ３７」、「Ｋｅｍｐｓｏｎ，  Ｊ．  Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（２０１１），  ２９９−３０８」）。Ｑの種類に応じて、式（Ｉｄ）で表される化合物は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ）の中で、塩基（例えば、限定するものではないが、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、上記で定義されている脱離基ＬＧを置き換えることによって、化合物（ＩＶｃ）から得ることができる（スキーム３）。あるいは、式（Ｉｄ）で表される化合物は、当業者には既知の条件を用いて、例えば、限定するものではないが、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてのＫ２ＣＯ３、溶媒としてのジオキサンを用いて、室温〜１８０℃の範囲の温度で、適切なボロン酸（Ｖａ）又はエステル（Ｖｂ）及び式（ＩＩＩ）で表されるヘテロ環を用いた金属が触媒するクロスカップリング反応によって、調製することができる（スキーム３）。得られたカップリング生成物を触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２）の存在下で水素化に付すことによって、式（Ｉｄ）で表される化合物が生成されるであろう（例えば、「Ａｎｄｒｅｓ，  Ｊ．−Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５５，  ８６８５−８６９９」）（スキーム３）。
【０１６６】
スキーム３
【化６３】
2020509003.tif 000091
【０１６７】
式（ＩＶ）〔式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎは、上記のように定義され、及び、Ｙ１は、Ｗ＝Ｎの場合には、保護基ＰＧであり、又は、Ｗ＝ＣＨの場合には、エステルである〕で表される化合物は、対応するするケトン（ＩＸ）から、当業者には既知の条件を用いて、例えば、限定するものではないが、還元剤としてのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用し、ＤＣＥの中の１当量のＡｃＯＨの存在下で、アミン（ＶＩ）を用いた還元的アミノ化によって調製することができる。あるいは、還元的アミノ化は、２段階で実施することが可能であり、その際、最初は、イミン形成（これは、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４によって触媒することができる）であり、次に、適切な還元剤（例えば、限定するものではないが、ＭｅＯＨの中のＮａＢＨ４）を用いた還元である（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，  Ａ．  Ｆ．  ａｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６１，  ３８４９−３８６２）。あるいは、通常の還元剤（例えば、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒の中のＮａＢＨ４）を用いて、ケトン（ＩＸ）を還元して対応するするアルコール（ＶＩＩＩ）とすることができる。アルコール官能性を、次いで、当業者には既知の条件を用いて、適切な脱離基（例えば、限定するものではないが、Ｃｌ又はＯＭｓ）に変換させることができる。アミン（ＶＩ）を中間体（ＶＩＩ）に付加させることによってによって、化合物（ＩＶ）が形成されるであろう。
【０１６８】
スキーム４
【化６４】
2020509003.tif 000092
【０１６９】
あるいは、式（Ｘ）〔式中、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎは、上記のように定義され、及び、ＰＧは、適切な保護基（例えば、限定するものではないが、ＢＯＣ）である〕で表される化合物は、アミン（ＸＩ）から、又は、化合物（ＸＩＩ）〔ここで、ｍ、ｎ及びＰＧは、上記のように定義され、及び、Ｙ２は、エステル又は脱離基である〕から、又は、化合物（ＸＩＩＩａ）若しくは化合物（ＸＩＩＩｂ）から、調製することができる（スキーム５）。
【０１７０】
ＷがＮである場合、式（Ｘ）で表される化合物は、式（ＸＩ）で表されるアミンを式（ＩＩＩ）〔式中、ＬＧは、上記で定義されている脱離基である〕で表されるヘテロ環に付加させることによって調製することができる。この付加は、加熱条件下で行うことができるか、又は、当業者には既知である条件を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、金属錯体によって触媒することができる。
【０１７１】
ＷがＣＨである場合、式（Ｘ）で表される化合物は、当業者には既知である方法を使用して、及び、下記実施例に記載されているようにして、エステル（ＸＩＩ）〔ここで、Ｙ２＝ＣＯＯＲであり、及び、Ｗ＝ＣＨである〕から調製することができる。異なるヘテロ環Ｑは、エステル官能性（例えば、限定するものではないが、オキサジアゾール、チアジアゾール及びチアゾール）から調製することができる（「Ｊａｋｏｐｉｎ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  １２，  ８５０−８９８」、「Ｈｅｍｍｉｎｇ，  Ｋ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００４，  １３，  １２７−１８４」、「Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ，  Ｊ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００９，  ６５，  ９９８９−９９９６．  ３７」、「Ｋｅｍｐｓｏｎ，  Ｊ．  Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（２０１１），  ２９９−３０８」）。Ｑの種類に応じて、式（Ｘ）で表される化合物は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ）の中で、塩基（例えば、限定するものではないが、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、脱離基ＬＧを置き換えることによって、化合物（ＸＩＩ）〔ここで、Ｗは、ＣＨであり、及び、Ｙ２＝上記で定義されているＬＧである〕から得ることができる。式（Ｘ）〔式中、Ｑは、チアゾールである〕で表される化合物は、当業者には既知の条件を使用して、化合物（ＸＩＩ）〔ここで、Ｙ２は、アミノメタンカルボチオイル基である〕及び適切なα−ブロモケトンから得ることができる。
【０１７２】
あるいは、式（Ｘ）で表される化合物は、当業者には既知の条件を用いて、例えば、限定するものではないが、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてのＫ２ＣＯ３、溶媒としてのジオキサンを用いて、室温〜１８０℃の範囲の温度で、適切なボロン酸（ＸＩＩＩａ）又はエステル（ＸＩＩＩｂ）及び式（ＩＩＩ）で表されるヘテロ環を用いた金属が触媒するクロスカップリング反応によって、調製することができる（スキーム５）。得られたカップリング生成物を触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２）の存在下で水素化に付すことによって、式（Ｘ）で表される化合物が生成されるであろう（例えば、「Ａｎｄｒｅｓ，  Ｊ．−Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５５，  ８６８５−８６９９」）（スキーム５）。
【０１７３】
ＰＧは、下記に記載されている化学と適合する適切な保護基（例えば、限定するものではないが、ＢＯＣ）である。それは、酸性条件下（例えば、限定するものではないが、ＭｅＯＨ若しくはジオキサンの中のＨＣｌ、又は、ＤＣＭの中のＴＦＡ）で除去して、アミン（ＸＩＶ）を単離させることができる。それは、実施例に記載されているような当業者にはよく知られている条件に従って、式（ＩＸ）で表されるケトンを用いた還元的アルキル化によって、式（Ｉ）で表される化合物にさらに変換させることができる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，  Ａ．  Ｆ．  ａｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６１，  ３８４９−３８６２）。あるいは、上記及び実施例において記載されているようにして調製した化合物（ＶＩＩ）にアミン（ＸＩＶ）を付加させることによって、式（Ｉ）で表される化合物が形成されるであろう。
【０１７４】
スキーム５
【化６５】
2020509003.tif 000093
【０１７５】
当業者には既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーによって、又は、光学的に活性な酸を用いる再結晶によるキラル分割によって、式（ＩＩ）で表されるアミンを式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）で表されるアミンに分離させることができる（スキーム６）。
【０１７６】
スキーム６
【化６６】
2020509003.tif 000094
【０１７７】
あるいは、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表されるアミンは、それぞれ、キラルアミン（ＸＶＩａ）及びキラルアミン（ＸＶＩｂ）から合成することができる。アミン（ＸＶＩａ）及びアミン（ＸＶＩｂ）を試薬（ＸＶ）〔ここで、ＰＧは、保護基（例えば、ＢＯＣ又はＳＯ２Ｔｏｌ）であり、及び、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌである）〕に付加させることによって、それぞれ、保護されたアミン（ＩＶｅ）及びアミン（ＩＶｆ）が形成されるであろう（Ｔｈｉｅｌ，  Ｏ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ７３，  ３５０８−３５１５）。脱保護条件は、ＰＧの種類に基づいて選択する必要があり、例えば、ＢＯＣ保護基の場合には、ジオキサン若しくはＭｅＯＨの中のＨＣｌ、又は、ＤＣＭの中のＴＦＡである。あるいは、室温〜１００℃の範囲の温度でのＨＢｒとＡｃＯＨと４−ヒドロキシ安息香酸の混合物又はＨ２ＳＯ４とトリフルオロ酢酸の混合物を用いて、スルホンアミド保護基（例えば、パラ−トルエンスルホンアミド）を開裂させることができるであろう。
【０１７８】
スキーム７
【化６７】
2020509003.tif 000095
【０１７９】
式（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）で表されるアミンを調製するために、式（ＩＸ）で表されるケトンを、チタンエトキシドの存在下、キラル補助剤（例えば、限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド基）と反応させて、キラルイミン（ＸＶＩＩＩ）に変換させることができる（Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  ２００２，  ３５，  ９８４−９９５）。それはさらに、「Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ７２，  ６２６−６２９」からの参照文献に記載されているような、還元段階に使用される条件に応じて、スルフィンアミド（ＸＶＩＩａ）又はスルフィンアミド（ＸＶＩＩｂ）にさらに変換させることができる。
【０１８０】
スキーム８
【化６８】
2020509003.tif 000096
【０１８１】
あるいは、式（ＸＩＸ）で表されるアルデヒドは、適切な求核試薬（例えば、限定するものではないが、グリニャール試薬）を添加することによって、式（ＶＩＩＩ）で表されるアルコールに変換させることができる（スキーム９）。
【０１８２】
別の調製方法では、式（ＩＸａ）で表されるケトンは、室温〜１１０℃の範囲の温度でトルエンの中で、触媒（限定するものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）の存在下、ハロゲン化アリール（ＸＸ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズの間のスティルクロスカップリング反応によって得ることができる（スキーム１０）。
【０１８３】
スキーム９
【化６９】
2020509003.tif 000097
【０１８４】
スキーム１０
【化７０】
2020509003.tif 000098
【０１８５】
Ｚ５、Ｚ６、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義において示されているスルホキシイミン基は、実施例において以下に記載されているように、式（Ｉ）で表される化合物の合成の任意の段階で導入することができるか又は生成させることができる。
【０１８６】
スルホキシイミン類を調製するための一般的な合成経路は、スキーム１０に記載されており、ここで、Ｇ１及びＧ２は、一緒に、式（Ｉ）で表される化合物の残部を表している。
【０１８７】
スキーム１０
【化７１】
2020509003.tif 000099
【０１８８】
スルホキシイミン類の典型的な合成は、スルフィド（ＸＸＩ）の酸化で開始し、次いで、得られたスルホキシド（ＸＸＩＩ）をイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）する。ロジウムが触媒するイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）によって、通常、Ｎ−保護スルホキシイミン（ＸＸＶ）（Ｒ３’＝保護基）が生じ、次いで、これを脱保護することができ、それによって、遊離ＮＨ−スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）（Ｒ３’＝Ｈ）が生成される。スルホキシド（ＸＸＩＩ）又はスルフィド（ＸＸＩ）の金属が触媒するイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）は、代替え的な金属（例えば、限定するものではないが、銅、鉄、マンガン又はルテニウム錯体）を用いて実施することも可能である。ジアセトキシヨードベンゼン［ＰｈＩ（ＯＡｃ）２］の存在下、その場で生成されたアジ化水素酸、活性化された試薬（例えば、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）又はＯ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミン（ＤＰＨ））又はカルバミン酸アンモニウムを使用してスルホキシド（ＸＸＩＩ）をイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）することによって、遊離スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）（Ｒ３’＝Ｈ）が直接得られる。Ｎ−官能基化スルホキシイミン（ＸＸＶ）（Ｒ３’≠Ｈ）は、遊離ＮＨ−スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）（Ｒ３’＝Ｈ）から、Ｃｕが触媒するアリール化、求核置換反応又は還元的アルキルなどの方法によって、調製することができる。あるいは、スルホキシイミン（ＸＸＶ）（Ｒ３’≠Ｈ）は、スルフィド（ＸＸＩ）のイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）又はスルホキシド（ＸＸＩＩ）の変換によって得ることが可能なスルフィルイミン（ＸＸＩＩＩ）を酸化することのよって得ることもできる（「Ｆｒｉｎｇｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１７，  １２６，  ２２５−２４５」及び引用されている参考文献）。
【０１８９】
当業者には既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーによって、又は、光学的に活性な酸を用いる再結晶、キラル分割によって、スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）又はスルホキシイミン（ＸＸＶ）を、式（ＸＸＩＶａ）及び式（ＸＸＩＶｂ）で表される化合物又は式（ＸＸＶａ）及び式（ＸＸＶｂ）で表される化合物に、分離させることができる（スキーム１１）。
【０１９０】
あるいは、当業者には既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーによって、又は、キラル分割によって、スルホキシド（ＸＸＩＩ）を、式（ＸＸＩＩａ）及び式（ＸＸＩＩｂ）で表される化合物に分離させることができる（スキーム１１）。
【０１９１】
スキーム１１
【化７２】
2020509003.tif 000100
【０１９２】
式（ＸＸＩＩａ）及び式（ＸＸＩＩｂ）で表されるキラルスルホキシドは、それぞれ、式（ＸＸＩＶａ）及び式（ＸＸＩＶｂ）で表されるキラルスルホキシイミンに、又は、それぞれ、式（ＸＸＶａ）及び式（ＸＸＶｂ）で表されるキラルスルホキシイミンに、変換させることができる。ロジウムが触媒するイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）及びそれに続く脱保護によって（Ｈ．  Ｏｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，  ６，  １３０５−１３０７）、又は、ＭｅＯＨの中でカルバミン酸アンモニウム及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２を用いたイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）によって、立体配置を保持しながら立体特異的変換を実施することが可能であり、それによって、直接、（ＸＸＩＶａ）及び（ＸＸＩＶｂ）が得られる（Ｍ．  Ｚｅｎｚｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１６，  ５５，  ７２０３−７２０７）。
【０１９３】
キラルスルホキシドへの主要な経路が、スキーム１２に示されている。ラセミ混合物の分割（経路ｉ）は、キラルスルホキシドを製造するために使用される１つの可能な方法であり、化学的アプローチ又は酵素的反応のいずれかによる。ジアステレオ化学的に純粋なスルフィネートの変換は、高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）値を有するスルホキシドを生成させる代替的な経路である（経路ｉｉ）。酵素的な又は非酵素的な方法によるプロキラルなスルフィド（ＸＸＩ）のエナンチオ選択的酸化は、エナンチオ富化されたスルホキシドを調製するための比較的直接的な方法を代表している（経路ｉｉｉ）。別の調製方法（経路ｉｖ）は、硫黄原子における立体化学を失うことなく、一部のキラルスルホキシドの構造を修飾することである（Ｏｒｇａｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔａｋｅｓｈｉ  Ｔｏｒｕ；２００８）。
【０１９４】
スキーム１２
【化７３】
2020509003.tif 000101
【０１９５】
プロキラルなスルフィド（ＸＸＩ）の式（ＸＸＩＩａ）又は式（ＸＸＩＩｂ）で表されるキラルスルホキシドへのエナンチオ選択的酸化に関する１つのアプローチは、酸化剤と組み合わせてキラル遷移金属錯体を使用することである（経路ｉｉ）。典型的には、それは、化学量論的又は触媒量の金属（例えば、限定するものではないが、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４）、キラルリガンド（ここで、該キラルリガンドは、酒石酸ジエチル、マンデル酸（ｍａｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ビナフトール、ジブロモ−ビナフトール、ヒドロベンゾイン又は当業者に知られている別のリガンドから選択される）、酸化剤（例えば、限定するものではないが、クメンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｈ２Ｏ２）を含んでおり、そして、場合により、水又は第３級アミン（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｎ−メチルモルホリン又は１，４−ジメチル−ピペラジンを添加する（Ｇ．  Ｅ．  Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｋｉｖｏｃ  ２０１１（ｉ）１−１１０；  Ｊ．  Ｌｅｇｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２００５，  ３４７，  １９−３１）。キラルリガンドの存在下で、代替え的な金属（例えば、限定するものではないが、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ又はＷ）を使用することもできる（Ｇ．  Ｅ．  Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｋｉｖｏｃ  ２０１１（ｉ）１−１１０；  Ｊ．  Ｌｅｇｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２００５，  ３４７，  １９−３１）。
【０１９６】
あるいは、式（ＸＸＩＩ）で表されるスルホキシドのスルホン（ＸＸＶＩ）への速度論的分割は、同様の条件下及びよく知られている方法に従って達成することができ、変化していない１種類のエナンチオ富化されたスルホキシドが残る（Ｇ．  Ｅ．  Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｋｉｖｏｃ  ２０１１（ｉ）１−１１０）。
【０１９７】
反応を好ましくは塩基性条件下で行う場合、適切な塩基は、金属酸化物、例えば、酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（特に、水酸化バリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコラート類（特に、カリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）及びいくつかの有機塩基（例えば、特に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン又はジエタノールアミン）から選択し得る。
【０１９８】
その反応は、通常、不活性溶媒中で行う。適切な不活性溶媒は、例えば、以下のものである：炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えば、アセトン又はブタノン；アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えば、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル類、例えば、酢酸エチル；又は、前記溶媒の混合物。特に好ましいのは、ＴＦＡ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トリエチルアミン又はジオキサンである。
【０１９９】
使用する条件に応じて、反応時間は、数分〜１４日間であり、反応温度は、約−８０℃〜１４０℃であり、通常は、−５０℃〜１２０℃であり、好ましくは、−２０℃〜１００℃である。
【０２００】
式（Ｉ）及びその下位式で表される化合物は、上記経路によって得ることができる。出発物質は、通常は、当業者には既知であるか、又は、それらは、既知方法によって容易に調製することができる。
【０２０１】
式（Ｉ）で表される化合物は、修飾されて（例えば、水素化又は金属還元されて）、塩素を除去してもよく、又は、置換反応を受けてもよく、及び／又は、酸若しくは塩基を用いて（好ましくは、強酸を用いて）塩に変換されてもよい。有機化学、化学的戦略及び戦術、合成経路、中間体の保護、開裂及び精製手順、単離及び特性決定に関して、多くの論文及び方法が、当業者には入手可能であり、そして、有用である。一般的な化学修飾は、当業者には既知である。アリール類のハロゲン化、又は、酸、アルコール、フェノール及びそれらの互変異性体構造のハロゲンによるヒドロキシ置換は、好ましくは、ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＳＯ２Ｃｌ２を用いて実施することができる。場合により、塩化オキサリルも有用である。温度は、ピリドン構造又はカルボン酸若しくはスルホン酸をハロゲン化する作業に応じて、０℃から還流温度までさまざまであり得る。時間も、数分〜数時間で調節され、終夜もあり得る。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成、アミド形成は、当業者には既知である。アリールボロン酸を用いたアリール化は、Ｐｄ触媒、適切なリガンド及び塩基（好ましくは、ナトリウム、カリウム又はセシウムの炭酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩）の存在下で実施することができる。有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ又はより塩基性のＤＢＵ）も用いることができる。溶媒も、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグリム、モノグリム、アルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、場合により水、及び、別の溶媒と、さまざまであり得る。一般に使用される触媒、例えば、（ＰＰｈ３）４、又は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＯ触媒のＰｄＣｌ２型前駆体は、より効率的なリガンドとのより複雑なものとなっている。Ｃ−Ｃアリール化においては、ボロン酸及びエステルの代わりに、アリール−トリフルオロボレートカリウム塩（スズキ−ミヤウラカップリング）、有機シラン類（ヒヤマカップリング）、グリニャール試薬（クマダ）、有機亜鉛化合物（ネギシカップリング）及びスタンナン類（スティルカップリング）が有用であり得る。この経験は、Ｎ−及びＯ−アリール化に移すことができる。Ｎ−アリール化に関して、及び、さらに電子欠乏アニリン類のＮ−アリール化に関しても、並びに、塩化アリール類及びアニリン類を用いたＮ−アリール化に関して、並びに、Ｃｕ触媒作用及びＰｄ触媒作用を用いることによるＯ−アリール化に関しても、多くの論文及び方法が、当業者には入手可能であり、そして、有用である。
【０２０２】
上記調製方法の最後の段階においては、化合物の塩、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物の塩が、場合により、得られる。本発明による該化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用することができる。他方、本発明は、当技術分野において既知の手順によってさまざまな有機及び無機の酸及び塩基から誘導することが可能な薬学的に許容される塩の形態における、これらの化合物の使用も包含する。本発明による化合物の薬学的に許容される塩形態は、殆どの場合、慣習的な方法によって調製される。本発明による化合物がカルボキシル基を含んでいる場合、その適切な塩のうちの1種類は、当該化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生成させることによって、形成させることができる。そのような塩基は、例えば、以下のものである：アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化バリウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えば、カリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；及び、さまざまな有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリン及びトロメタミン。本発明による化合物のアルミニウム塩も、同様に包含される。塩基性中心を含んでいる式（Ｉ）で表される特定の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸及び無機酸、例えば、ハロゲン化水素類、例えば、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、別の鉱酸及びその対応する塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など、並びに、アルキル−及びモノアリールスルホネート類、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート、並びに、別の有機酸及びその対応する塩、例えば、炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を形成させることができる。従って、本発明による化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ��ロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩。
【０２０３】
好ましくはイオン交換樹脂技術を用いて、両方の種類の塩を、形成させることができるか、又は、相互変換させることができる。
【０２０４】
上記に関して、本発明に関連して本明細書中で交換可能に用いられる表現「薬学的に許容される塩」及び「生理学的に許容される塩」は、特に、その塩形態が、活性成分の遊離形態又はそれまでに使用されている活性成分のいずれか別の塩形態と比較して、活性成分に対して改善された薬物動態特性を付与する場合、本発明による化合物をその塩のうちの１種類の形態で含んでいる活性成分を意味するものと理解され得る。活性成分の薬学的に許容される塩形態は、以前には有していなかった望ましい薬物動態特性をこの活性成分に初めて提供することも可能であり、及び、身体中での治療効力に関してこの活性成分の薬力学に良い影響を及ぼすこともあり得る。
【０２０５】
上記で記載した好ましい薬理学的な塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０６】
式（Ｉ）で表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を充分な量の所望の酸と接触させ、慣習的な方法で塩形成させることにより調製する。その遊離塩基は、該塩形態を塩基と接触させ、慣習的な方法で遊離塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理特性に関して、対応するその塩形態とは、特定の点において異なっている。しかしながら、本発明の目的に関して、当該塩は、それ以外の点では、その個々の遊離塩基形態に相当する。
【０２０７】
上記のように、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。これは、限定を表すものではない。
【０２０８】
式（Ｉ）で表される酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を充分な量の所望の塩基と接触させ、慣習的な方法で塩形成させることにより調製する。その遊離酸は、該塩形態を酸と接触させ、そして、慣習的な方法で遊離酸を単離することにより再生させることができる。その遊離酸形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理特性に関して、対応するするその塩形態とは、特定の点において異なっている。しかしながら、本発明の目的に関して、当該塩は、それ以外の点では、その個々の遊離酸形態に相当する。
【０２０９】
式（Ｉ）で表される化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる２以上の基を含んでいる場合、式（Ｉ）は、多重塩も包含する。典型的な多重塩形態としては、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１０】
上記に関して、本発明に関連して本明細書中で交換可能に用いられる表現「薬学的に許容される塩」及び「生理学的に許容される塩」は、特に、その塩形態が、活性成分の遊離形態又はそれまでに使用されている活性成分のいずれか別の塩形態と比較して、活性成分に対して改善された薬物動態特性を付与する場合、本発明による化合物をその塩のうちの１種類の形態で含んでいる活性成分を意味するものと理解され得る。活性成分の薬学的に許容される塩形態は、以前には有していなかった望ましい薬物動態特性をこの活性成分に初めて提供することも可能であり、及び、身体中での治療効力に関してこの活性成分の薬力学に良い影響を及ぼすこともあり得る。
【０２１１】
式（Ｉ）で表される化合物は、それらの分子構造に起因して、キラルであることができ、従って、さまざまなエナンチオマー形態で存在することができる。従って、それらは、ラセミ形態で、又は、光学的に活性な形態で、存在することができる。
【０２１２】
本発明による化合物のラセミ化合物又は立体異性体の薬理学的活性は異なり得るので、エナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。そのような場合、最終生成物又は中間体でさえ、当業者には既知の化学的又は物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離することができ、又は、合成においてそのまま用いることもできる。
【０２１３】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤との反応によって、混合物から形成される。適切な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば、（Ｒ）形態及び（Ｓ）形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は、各種の光学的に活性なカンファースルホン酸類である。光学的に活性な酸と適切に形成された塩は、溶媒（例えば、限定するものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、水、ジエチルエーテル、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル類、及び、当業者には既知である別の溶媒）のさまざまな組み合わせを用いて結晶化させる。光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、又は、炭水化物の別の誘導体、又は、シリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割も有利である。この目的ための適切な溶離液は、水性又はアルコール性の溶媒混合物、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル、例えば、８２：１５：３の比率のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０２１４】
治療剤を発見及び開発する場合、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化しようと試みる。薬物動態プロフィールが不充分な多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと仮定するのは合理的である。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、それによって、そのような酸化的代謝に対する抵抗性によって安定性が改善された式（Ｉ）で表される重水素化化合物の合理的設計が可能となる。それにより、式（Ｉ）で表される化合物の薬物動態プロフィールの著しい改善が得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果時の濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）及びＦにおける上昇に関して；及び、クリアランス、用量及び材料コストの低下に関して、量的に表すことができる。
【０２１５】
本発明のさらなる態様は、グリコシダーゼを阻害するための式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。そのような使用は、特徴上、治療的又は非治療的であることができる。用語「阻害」は、グリコシダーゼ活性の低下を表し、これは、認識、結合及びブロックを可能とするような形で標的グリコシダーゼと相互作用できる本発明の特定の化合物の作用に基づく。本発明の化合物が、最終的に、標的と相互作用して効果を示すということは、理解される。当該化合物は、信頼性のある結合、好ましくは、グリコシダーゼ活性の完全なブロックを保証する、少なくとも１のグリコシドヒドロラーゼに対するそのようなかなりの親和性によって特徴付けられる。さらに好ましくは、該物質は、選択された単一のグリコシダーゼ標的の排他的で定方向の認識を保証するために、単一特異性である。本発明に関連して、用語「認識」は、限定するものではないが、特定の化合物と標的の間の任意のタイプの相互作用、特に、共有結合若しくは非共有結合又は会合、例えば、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用などに関する。そのような会合は、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの別の分子の存在も包含し得る。本発明の受容体／リガンド−相互作用は、好ましくは、高親和性であること、高選択性であること、及び、治療を受ける対象者に対する不健康で有害な影響を排除するために別の標的分子に対する交差反応性が最小限であるか又は皆無であること、を特徴とする。
【０２１６】
本発明の好ましい実施形態では、グリコシダーゼは、グリコシドヒドロラーゼ類を包含し、さらに好ましくは、ファミリー８４グリコシドヒドロラーゼ類を包含し、最も好ましくは、Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（ＯＧＡ）を包含し、極めて好ましくは、哺乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを包含する。特に好ましくは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに選択的に結合し、それによって、例えば、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害せずに、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の開裂を選択的に阻害する。
【０２１７】
本発明による化合物は、好ましくは、有利な生物学的活性を示し、それは、本明細書中に記載されている酵素活性アッセイ又は当技術分野において既知の酵素活性アッセイで容易に示される。そのようなインビトロアッセイでは、当該化合物は、好ましくは、阻害効果を示し、阻害効果を引き起こす。ＩＣ５０は、その化合物に関して最大阻害の５０％を生じる化合物濃度である。グリコシダーゼ標的は、特に、該化合物濃度が１００μＭ未満、好ましくは、１０μＭ未満、さらに好ましくは、１μＭ未満、最も好ましくは、０．２μＭ未満となる場合、本明細書中に記載されている化合物によって半分阻害される。最も好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、０．０２μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０２１８】
本発明のさらなる態様は、グリコシダーゼを阻害する方法に関し、ここで、該方法においては、グリコシダーゼを発現することができる系、特に、前記グリコシダーゼを発現することができる系を、該グリコシダーゼが阻害されるような条件下で、本発明による式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩と接触させる。該方法の好ましい実施形態では、該グリコシダーゼを、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害する化合物と接触させ、さらに好ましくは、０．２μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物と接触させる。同様に好ましくは、該方法をインビトロで実施し、及び／又は、該方法をヒト身体に対しては実施しない。該方法の範囲内では、細胞系が好ましい。該細胞系は、対象が細胞を含んでいるという条件下で、あらゆる対象であると定義される。該細胞は、グリコシダーゼを発現できるという条件下で、単離された状態にある、又は、培養中の、又は、細胞系としての、又は、組織、臓器若しくは無傷の実験用哺乳動物で構築された、任意のタイプの一次細胞又は遺伝子操作された細胞である。該細胞が、阻害方法を実施するための固有の前提条件としてグリコシダーゼを発現するということも理解されなければならない。該細胞がグリコシダーゼを発現できるか又は発現することが特に好ましいが、グリコシダーゼ欠乏細胞を使用可能であること、及び、該グリコシダーゼが細胞系に人為的に添加されることを排除するものではない。本発明のアッセイは、細胞を使用せずに、グリコシダーゼが本発明による式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩と接触するように、インビトロで完全に実施することさえ可能である。従って、この目的のために、所定量の単離されたグリコシダーゼは、粗製形態又は精製形態で提供される。
【０２１９】
本明細書中で論じられているように、グリコシダーゼシグナル伝達経路は、各種疾患、好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中に関連している。従って、本発明による化合物は、それらのうちの１以上との相互作用による前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防及び／又は治療において有用である。従って、本発明は、本明細書中に記載されているシグナル伝達経路の阻害剤としての、好ましくは、ＯＧＡ介在シグナル伝達の阻害剤としての、本発明による化合物の治療的使用及び非治療的使用に関する。
【０２２０】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで実施することができる。本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、特に、研究過程であるか臨床応用過程であるかを問わず、インビトロ試験によって決定することができる。典型的には、該細胞の培養を、種々の濃度の本発明による化合物と、活性薬剤がグリコシダーゼ活性を調節できるだけの充分な期間にわたって、通常、約１時間〜１週間にわたって、合する。インビトロ処理は、任意のサンプル又は細胞系からの培養細胞を用いて、実施することができる。
【０２２１】
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特に、ヒト；齧歯類、例えばマウス、ラット及びハムスター；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的研究に関して興味深く、ヒトの疾患の治療に関するモデルを提供する。
【０２２２】
シグナル伝達経路を確認するために、及び、種々のシグナル伝達経路の間の相互作用を検出するために、さまざまな科学者が、適切なモデル又はモデルシステム、例えば、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルなどを開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階を確認するために、相互作用する化合物を用いてシグナルを調節することができる。本発明による化合物は、動物及び／若しくは細胞培養モデルにおいて、又は、本出願の中で言及されている臨床疾患において、ＯＧＡ−依存性シグナル伝達経路を調べるための試薬として用いることもできる。
【０２２３】
本明細書の先の段落による使用は、インビトロ又はインビボのいずれかのモデルで実施することができる。該阻害は、本明細書の中で記載されている技術によってモニターすることができる。当該インビトロでの使用は、好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中を患っているヒトのサンプルに適用する。数種類の特定の化合物及び／又はその誘導体を試験することによって、ヒト対象者の治療に最も適しているその活性成分の選択が可能となる。選択された誘導体のインビボ用量は、有利には、インビトロデータに関して、個々の対象者のグリコシダーゼ感受性及び／又は疾患重症度に対して、予め調節する。従って、治療効力は顕著に高められる。さらに、予防的処置若しくは治療的処置及び／又はモニタリング用の薬物を製造するための式（Ｉ）で表される化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書のその後の教示は、適切な場合には、グリコシダーゼ活性（好ましくは、ＯＧＡ活性）を阻害するための該化合物の使用に限定されることなく、有効で、適用可能と考えられる。
【０２２４】
本発明のさらなる態様は、本発明による少なくとも１種類の化合物及び／又はその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）を含んでいる薬物に関する。本発明の意味における「薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」は、医学分野における薬剤であって、式（Ｉ）で表される１種類以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含んでおり、そして、ＯＧＡ活性に関連する疾患を患う患者の予防、治療、追跡又はアフターケアにおいて、全身状態又は生体の特定の領域の状態の病状を少なくとも変えることができるように使用することができる。
【０２２５】
従って、本発明は、さらにまた、活性成分として、有効量の本発明による式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を薬学的に許容される補助剤及び／又は賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物に関する。
【０２２６】
本発明の意味において、「補助剤」は、同時に、同時点で又は順次投与される場合に、本発明の活性成分に対する特定の応答を可能にする、増強する又は改変するあらゆる物質を意味する。注射溶液用の既知補助剤は、例えば、アルミニウム組成物、例えば、水酸化アルミニウム若しくはリン酸アルミニウム、サポニン類、例えば、ＱＳ２１、ムラミルジペプチド若しくはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えば、γ−インターフェロン若しくはＴＮＦ、Ｍ５９、スクアレン、又は、ポリオール類である。
【０２２７】
さらに、該活性成分は、単独で又は他の治療と組み合わせて投与することができる。医薬組成物において２種類以上の化合物を用いることで、相乗効果を達成することができる。即ち、式（Ｉ）で表される化合物を活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合わせ、ここで、該別の薬剤は、式（Ｉ）で表される別の化合物であるか、又は、異なる構造的骨組みの化合物である。それらの活性成分は、同時に使用することができるか、又は、順次用いることができる。本発明の化合物は、当業者に既知の薬剤（例えば、ＷＯ２００８／０２５１７０）と組み合わせるのに適しており、そして、本発明の化合物とともに有用である。
【０２２８】
一部の実施形態では、本発明による化合物、又は、本発明による使用のための化合物は、別の活性薬剤又は医薬組成物と組み合わせて提供されてもよく、ここで、そのような組み合わせ療法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を調節するのに、例えば、神経変性疾患、炎症性疾患、心血管疾患若しくは免疫調節疾患又は本明細書で記載されている任意の状態を治療するのに、有用であり得る。一部の実施形態では、本発明による化合物、又は、本発明による使用のための化合物は、タウオパシー及びアルツハイマー病の予防又は治療において有用な１種類以上の薬剤と組み合わせて提供され得る。そのような薬剤の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
・  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩｓ）、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスティグミン）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、ガランタミン）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）、ＮＭＤＡ拮抗薬、例えば、メマンチン（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ｅｂｉｘａ（登録商標））、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ、フェンセリン、Ｄｅｂｉｏ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）、ザナペジル（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬及びポジティブアロステリックモジュレーターなど；
・  タウ凝集阻害剤、例えば、メチレンブルーなど；
・  タウ凝集シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）及び増殖をブロックする薬剤、例えば、タウ抗体及びタウワクチンなど；
・  微小管安定剤、例えば、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセルなど；
・  アミロイド−β（Ａβ）ペプチド低下剤、例えば、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）阻害剤、老人斑消去生物剤、例えば、Ａβ抗体及びＡβワクチン。
【０２２９】
本発明は、さらにまた、有効量の本発明による化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）並びに有効量の別の医薬活性成分の別個のパックからなるセット（キット）に関する。そのセットは、適切な容器、例えば、箱、個々の瓶、袋又はアンプルを含む。そのセットは、例えば、溶解された形態又は凍結乾燥された形態にある有効量の本発明による化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（全ての比率におけるこれらの混合物を包含する）並びに有効量の別の医薬活性成分をそれぞれが含んでいる個別のアンプルを含むことができる。
【０２３０】
医薬製剤は、いずれかの望ましい適切な方法を介した投与に対して、例えば、経口（口腔又は舌下など）法、経直腸法、経鼻法、局所（口腔、舌下又は経皮など）法、経膣又は非経口（皮下、筋肉、静脈内又は皮内など）法などによる投与に対して、適応させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で既知の方法を用いて、例えば、該活性成分を賦形剤又は補助剤と組み合わせることによって、調製することができる。
【０２３１】
本発明の医薬組成物は、既知方法で、製薬工学用の一般的な固体又は液体の担体、希釈剤及び／又は添加剤及び通常の補助剤を使用し、適切な用量で、調製する。活性成分と組み合わせて単一投与形態を製造する賦形剤材料の量は、治療を受ける宿主及び特定の投与形態に応じて変わる。適切な賦形剤には、腸内投与（例えば、経口投与）、非経口投与又は局所投与などの種々の投与経路に適切であり且つ式（Ｉ）で表される化合物又はその塩と反応しない有機物質又は無機物質が包含される。適切な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば、乳糖又はデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリンである。
【０２３２】
経口投与用に適合させた医薬製剤は、独立の単位、例えば、カプセル剤若しくは錠剤；粉剤若しくは粒剤；水性若しくは非水性の液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡剤若しくは泡状食品；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として、投与することができる。
【０２３３】
非経口投与用に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質（これによって、製剤を治療を受けるレシピエントの血液と等張性にする）含んでいる水性及び非水性の無菌注射液；並びに、懸濁液媒体及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液などがある。該製剤は、単一用量若しくは多用量の容器（例えば、密閉されたアンプル及びバイアル）に入れて投与することが可能であり、及び、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することが可能であり、その結果、使用直前に無菌担体液（例えば、注射目的用の水）を加えるだけが必要である。処方に従って調製される注射用の溶液剤及び懸濁液剤は、無菌の粉剤、粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０２３４】
言うまでもなく、該製剤は、上記で特に言及した成分に加えて、特定のタイプの製剤に関して当技術分野において通常の別の作用物質も含み得る。従って、例えば、経口投与に適した製剤は、香味料を含むことができる。
【０２３５】
本発明の好ましい実施形態では、該医薬組成物は、経口投与用に適合させる。該調製物は、滅菌することが可能であり、及び／又は、補助剤、例えば、担体タンパク質（例えば、血清アルブミン）、潤滑剤、保存剤、安定化剤、増量剤、キレート剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、塩（浸透圧に影響を与えるため）、緩衝剤物質、着色剤、香味剤及び１種類以上のさらなる活性物質（例えば、１種類以上のビタミン類）を含むことができる。添加剤は、当技術分野においてはよく知られており、そして、それらは、さまざまな製剤で使用される。
【０２３６】
従って、本発明は、さらにまた、活性成分として、有効量の本発明による式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を経口投与用の薬学的に許容される補助剤と一緒に含み、場合により少なくとも１種類の別の薬学的に活性な成分と組み合わせられている、医薬組成物にも関する。投与経路及び組み合わせ製品それぞれに関する本明細書の先の教示は、適切な場合には、両方の特徴の組み合わせに限定されることなく、有効で、適用可能と考えられる。
【０２３７】
用語「有効量」又は「有効用量」又は「用量」は、本明細書中においては交換可能に使用され、そして、疾患又は病的状態に対して予防的又は治療的に関連する効果を有する医薬化合物の量、即ち、例えば研究者又は医師によって、求められるか又は望まれる生物学的応答又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトにおいて生じさせる医薬化合物の量を意味する。「予防効果」は、疾患を発症する可能性を低減させるか、又は、疾患の発症を防ぎもする。「治療的に関連する効果」は、疾患の１以上の症状をある程度緩和するか、又は、疾患若しくは病的状態に関連する若しくはその原因となる１以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻す。さらに、表現「治療上有効量」は、その量を投与されていない対応する対象者と比較して、以下の結果を有する量を意味する：疾患、症候群、状態、愁訴、障害若しくは副作用の改善された治療、治癒、予防若しくは消失、又は、さらに、疾患、愁訴若しくは障害の進行の低減。表現「治療上有効量」は、正常な生理学的機能を高めるのに効果的な量も包含する。
【０２３８】
上記疾患の症状を軽減する所望の予防効果又は治療効果を達成するために、本発明による医薬組成物の投与に関する個々の用量又は用量範囲は充分に高い。特定のヒトへの投与の具体的な用量レベル、回数及び期間が、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時刻及び経路、排出速度、薬物の組み合わせ及びその特定の治療を受ける特定の疾患の重症度などを包含するさまざまな要因に依存するという音は理解されるであろう。よく知られている手段及び方法を使用して、当業者は、日常的な実験の問題として、正確な用量を決定することができる。本明細書の先の教示は、適切な場合には、式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる医薬組成物に限定されることなく、有効で、適用可能である。
【０２３９】
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含んでいる投与単位の形態で投与することができる。製剤の中の予防的に又は治療的に活性な成分の濃度は、約０．１〜１００重量％で変動し得る。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、用量単位当たり、約０．５〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、１〜７００ｍｇ、最も好ましくは、５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般に、そのような用量範囲は、１日の合計摂取量に適している。言い換えれば、１日用量は、好ましくは、約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、各患者に対する具体的な用量は、本明細書中で既に記載した非常に多様な要因に依存する（例えば、治療対象の状態、投与方法並びに患者の年齢、体重及び状態に依存する）。好ましい投与単位製剤は、活性成分の、上記で示した１日用量若しくは部分用量又はその対応するするフラクションを含有する製剤である。さらに、この種の医薬製剤は、製薬の技術分野において概して知られている方法を用いて調製することができる。
【０２４０】
本発明による化合物の治療上有効量は、多くの要因（例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重度、製剤の種類及び投与方法）を考慮して、治療を行う医師又は獣医が最終的に決定しなければならないが、神経変性疾患、例えば、タウオパシー及びアルツハイマー病を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり、０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に典型には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。従って、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、ここで、その量は、単一用量／日として投与し得るか、又は、通常は、一連の部分用量（例えば、２、３、４、５又は６）／日で投与して、合計１日用量が同一となるようにすることができる。塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量のフラクションとして決定することができる。同様の用量が上記で記載した別の状態の治療にも適切であると推定することができる。
【０２４１】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び獣医学における薬物として用いることができる。本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理学的な塩は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される及び／又は拡大される疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングに適している。当該疾患が神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中であることが特に好ましく、さらに好ましくは、神経変性疾患、最も好ましくは、１以上のタウオパシー、非常に好ましくは、アルツハイマー病及び認知症である。該化合物の宿主が本発明による保護の本範囲に含まれることは理解される。
【０２４２】
本発明の別の態様は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される及び／又は拡大される疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングで使用するための、本発明による式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理学的に許容される塩に関する。本発明の別の態様は、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングで使用するための、本発明による式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理学的に許容される塩に関する。好ましい実施形態を包含する式（Ｉ）で表される化合物に関する本明細書の先の教示は、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングで使用するための式（Ｉ）で表される化合物及びその塩に限定されることなく、有効で、適用可能である。
【０２４３】
本発明の別の態様は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される及び／又は拡大される疾患を治療する方法に関し、ここで、該方法においては、有効量の本発明による式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与する。本発明の別の態様は、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中（好ましくは、タウオパシー）を治療する方法に関し、ここで、該方法においては、有効量の本発明による式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与する。好ましい治療は、経口投与である。本明細書の先の教示は、適切な場合には、該方法に限定されることなく、有効で、適用可能である
該神経変性性の疾患又は状態は、さらに好ましくは、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒病、行動異常型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、レヴィー小体認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、球状グリアタウオパシー（Ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａｌ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の鉄蓄積１型を伴う神経変性）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、純粋自律神経失調症、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、結節硬化症、ハンチントン病の群から選択される。最も好ましいものは、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病である。
【０２４４】
本発明は、さらに、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される及び／又は拡大される疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用にも関する。さらに、本発明は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される及び／又は拡大される疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための薬物を製造するための式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用にも関する。式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理学的に許容される塩は、さらに、別の医薬活性成分を調製するための中間体として用いることもできる。その医薬は、好ましくは、非化学的方法で、例えば、該活性成分を少なくとも１種類の固体、液体及び／又は半液体の担体若しくは賦形剤と組み合わせて調製し、そして、場合により、適切な投与形態にある１種類以上の別の活性物質と組み合わせる。
【０２４５】
本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、疾患発症の前又は後に、治療として作用する１回又は数回投与することが可能である。前記化合物及び本発明の使用の医薬品は、特に、治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の１以上の症状をある程度緩和するか、又は、疾患若しくは病的状態に関連する若しくはその原因となる１以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻す。例えば、応答を強化し並びに疾患の病原体及び／又は症状を完全に消失させるために、該化合物を明瞭な間隔で投与するのであれば、モニタリングは一種の治療であると考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のいずれかを用いることができる。該医薬は、疾患を発症する可能性を減らすためにも、又は、ＯＧＡ活性に関連する疾患の発症を事前に防止するためにも、又は、発症して続いている症状を治療するためにも、使用することができる。本発明が関係する疾患は、好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中である。
【０２４６】
本発明の意味において、対象者が上記で記載した生理学的状態又は病理学的状態の前提条件、例えば、家族的素因、遺伝的欠陥又は既往症を有する場合、予防的処置が推奨される。
【０２４７】
本発明の範囲内において、式（Ｉ）で表される化合物は、初めて提供される。本発明の低分子量化合物は、改善された受動的透過性を有する強力で選択的グリコシダーゼ阻害剤である。式（Ｉ）で表される化合物は、基質ポケットに結合する既知ＯＧＡ阻害剤であるＰＵＧＮＡｃと競合的であることが示された。内在性基質は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質である。核タンパク質及び細胞質タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、動物及び植物における最も一般的な翻訳後修飾の一つである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングは多くの細胞プロセスを調節し、そして、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化の失調が、タウオパシー及びアルツハイマー病などのいくつかの疾患の病因において役割を果たすという証拠が増えている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）及びＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングを調節する二つの酵素である。新たなデータは、ＯＧＡをブロックする阻害剤がタウオパシー及びアルツハイマー病患者における健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持するのに役立ち、それによって、神経原線維のもつれの形成を阻害することができることを示唆している。従って、本発明は、グリコシダーゼシグナルカスケードの制御、調節及び／又は阻害における式（Ｉ）で表される化合物の使用を包含し、これは、有利には、ＯＧＡシグナル伝達及び阻害に応答する疾患を診断及び／又は治療するための研究手段として適用することができる。
【０２４８】
該低分子量阻害剤は、それ自体で、及び／又は、治療有効性を診断するための物理的測定と組み合わせて、適用することが可能である。該化合物を含んでいる医薬及び医薬組成物並びにグリコシダーゼが介在する状態を治療するための該化合物の使用は、ヒト及び動物のいずれであっても、健康状態の直接的且つ即時的な改善を生じる広範囲の治療のための有望で新規なアプローチである。その影響は、単独で又は別の神経変性治療と組み合わせて、タウオパシー及びアルツハイマー病と効率的に戦うのに特に有益である。
【０２４９】
本発明の化合物は、受動的透過性とともに、ＯＧＡに対する驚くほど高い阻害活性に起因して、有利には、同等の又は優れた望ましい生物学的効果を達成しながら、従来技術の効力や選択性が劣る別の阻害剤と比較して、より低い用量で投与することができる。
【０２５０】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は、高い特異性及び安定性、低い製造コスト並びに便利な取り扱い性を特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如を含む再現性のある作用の基礎を形成し、及び、標的構造との信頼性のある安全な相互作用の基礎を形成する。
【０２５１】
本明細書中で引用されている全ての参考文献は、参照により本発明の開示に組み込まれる。
【０２５２】
本発明に従って非常に重要な技術は、本明細書において詳細に説明されている。詳細には記載されていない別の技術は、当業者にはよく知られている標準的的な既知方法に対応するか、又は、そのような技術は、引用されている参考文献、特許出願若しくは標準的な文献においてさらに詳細に記載されている。本発明の実施又は試験において、本明細書中に記載されている方法及び材料と同様又は等価の方法及び材料を使用することが可能であるが、適切な実施例は、以下に記載されている。下記実施例は、例証として提供されており、限定的なものではない。実施例の範囲内では、汚染活性のない標準的な試薬及び緩衝剤が使用されている（実用的な場合はいつも）。実施例は、特に、それらが、明示的に示された特徴の組み合わせに限定されず、そして、本発明の技術的問題が解決されるのであれば、例示された特徴を無制限に再度組み合わせることができるように解釈されるべきである。同様に、いずれの請求項の特徴も、１以上の別の請求項の特徴と組み合わせることができる。
【０２５３】
実験部分
式（Ｉ）で表される化合物は、液相及び固相の両方の化学プロトコル又は混合液相及び固相プロトコルを用いて、容易に入手可能な出発物質から幾つかの合成アプローチによって調製することができる。合成経路の例は、実施例において、以下にを記載されている。報告されている全ての収率は、最適化されていない収率である。別途示されていない限り、ラセミ混合物として得られる式（Ｉ）及び関連する式で表される化合物は、分離して、エナンチオマー的に富化された混合物又は純粋なエナンチオマーを提供することができる。
【０２５４】
以下の実験的記載において使用した市販されている出発物質は、別途記載されていない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳ、ＡＢＣＲ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍａｔｒｉｘ、Ａｐｏｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから購入した。
【０２５５】
下記実施例において提供されているＨＰＬＣデータ、ＭＳデータ及びＮＭＲデータは、以下のようにして得られる。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ、モデルＡＶ−ＩＩ及びＡＶ−ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲを用いて実施した。重水素化溶媒の残留シグナルを内部基準として用いた。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルに対するｐｐｍで報告される（ＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ  ＮＭＲの場合は、δ＝２．５０、及び、ＣＤＣｌ３の場合、７．２６）。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広幅線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）。
【０２５７】
ＬＣＭＳ分析条件：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２９０  ｉｎｆｉｎｉｔｙ  １１；
方法Ａ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード；
方法Ｂ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード；
方法Ｃ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ−ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード。
【０２５８】
ＨＰＬＣ分析条件：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；以下のように、ＵＶ検出による％を使用（ｍａｘｐｌｏｔ）；
方法Ａ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＣＡＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；
方法Ｂ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
【０２５９】
キラルＨＰＬＣ分析条件：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ｉｎｆｉｉｎｉｔｙ  ＩＩ；
方法Ａ：移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（６０：４０）の中の０．１％ＤＥＡ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
【０２６０】
キラルＳＦＣ分析条件：
機器名：ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ８０、及び、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ２００（分析的）
ＣＯ２と共溶媒の間の比率は、５０：５０〜９０：１０の範囲である；
方法Ａ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、流量：４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｂ：移動相：メタノール２０ｍＭアンモニア、流量：１０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｃ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、流量：４ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｄ：移動相：ＭｅＯＨ中２０ｍＭアンモニア、流量：４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｅ：移動相：ＩＰＡ、流量：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
【０２６１】
分取ＨＰＬＣ分析条件：
方法Ａ：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＣＡＮ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）、又は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）；
方法Ｂ：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）、又は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）。
【０２６２】
キラル分取ＳＦＣ分析条件：
機器名：ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ８０、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ２００、及び、ＰＩＣ  ＳＦＣ  １０−１５０
ＣＯ２と共溶媒の間の比率は、５０：５０〜９０：１０の範囲である；
方法Ａ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア；流量：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｂ：移動相：メタノール中２０ｍＭアンモニア；流量：５ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｃ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア；流量：５ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｄ：移動相：ＭｅＯＨ中２０ｍＭアンモニア；流量：４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｅ：移動相：ＩＰＡ、流量：１００ｍＬ／分；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）。
【０２６３】
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の単一モードマイクロ波リアクター「ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｓｉｘｔｙ」で実施した。
【０２６４】
中間体又は式（Ｉ）で表される化合物の精製に使用される一般的なフラッシュクロマトグラフィー条件：シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶離液として使用される勾配：石油エーテル中の１０％から８０％までのＥｔＯＡｃ、又は、ＤＣＭ中の１％から１５％までのＭｅＯＨ。
【０２６５】
［実施例］
中間体１：  （１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン）
【化７４】
2020509003.tif 000102
【０２６６】
段階１：  ２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタン−１−オール
【化７５】
2020509003.tif 000103
【０２６７】
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１０００ｇ、３．９４ｍｏｌ）をエチレングリコール（５１００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、室温で、ＮＭＰ（５００ｍＬ）を添加した。次いで、ＫＯｔＢｕ（１５４７ｇ、１．３８ｍｏｌ）を、５℃で、４５分間かけて少量ずつ添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。当該反応が完了したことをＨＰＬＣ（方法Ａ）でモニターし、次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水（２０００ｍＬ）で稀釈し、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、エチレングリコール（２×３００ｍＬ）で洗浄した。その濾液に水（１６０００ｍＬ）を添加し、１０℃まで冷却し、そして、同温度で１時間撹拌して、全固体を沈澱させた。得られた固体を濾過し、水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その固体をトルエン（３×５００ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。収率：７８％（９１０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.14 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 3.6 Hz, 2H). LCMS: (方法 A) 296.0 (M+H), Rt. 3.9 分, 98.2％(Max). HPLC: 方法 A) Rt. 3.7 分, 99.5％(Max).
段階２：  １，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
【化７６】
2020509003.tif 000104
【０２６８】
２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタン−１−オール（９１０．０ｇ、３．０７ｍｏｌ）をトルエン（６３７０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、０℃で、ＰＢｒ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４５ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。得られた混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。ＰＢｒ３（１３．５７ｍＬ、１４２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、９０℃での加熱を時間続けた。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を１０℃まで冷却し、そして、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２２００ｍＬ）でクエンチした。クエンチの直後に形成された乳白色の固体層をセライトのパッドを通して濾過した。その有機層を分離し、水（１８２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１８２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを、次いで、減圧下に４５℃で蒸発させた。得られた粗製物質をＥｔＯＡｃ（３１８５ｍＬ）に溶解させ、その有機層を水（１８２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１８２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。その有機層を減圧下に４０℃で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：８６％（９４６ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.45 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 1.6 Hz, 2H). HPLC: (方法 A) Rt. 4.7 分, 93.0％(Max).
段階３：  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルバルデヒド
【化７７】
2020509003.tif 000105
【０２６９】
１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（９４６ｇ、２．６４ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（９．５Ｌ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１８１２ｍＬ、２．８９ｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を３０分間かけてゆっくりと添加し、同温度で撹拌を１時間続けた。二番目のバッチのｎ−ブチルリチウム（１８１２ｍＬ、２．８９ｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、−７８℃で、３０分間かけてゆっくりと添加し、撹拌をさらに１時間続けた。次いで、同温度で、ＤＭＦ（４０８ｍＬ、５．２７ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を４５分間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を１０℃まで昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３７８４ｍＬ）を添加してクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２８００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（２８３８ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２８３８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下に４０℃で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：９６％粗製（４０４ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H). HPLC: (方法 A) Rt. 2.9 分, 84.3％(Max).
段階４：  １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
【化７８】
2020509003.tif 000106
【０２７０】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルバルデヒド（４０４ｇ、２．７３ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０４０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、０℃で、メチルマグネシウムクロリド溶液（１８２０ｍＬ、５．４５ｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を３０分間かけてゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６１６ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２８２８ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（１６１６ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１６１６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に４５℃で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４６％（２１０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 147.0 (M-H2O+H), Rt. 2.7 分, 90.7％(Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.6 分, 91.7％(Max).
段階５：  ６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化７９】
2020509003.tif 000107
【０２７１】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（２００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、塩化オキサリル（１５５ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、乾燥ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。収率：９７％（粗製）（２２０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.28 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 147.2 (M+H-クロロ), Rt. 4.2 分, 77.2％(Max).
段階６：  ４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2020509003.tif 000108
【０２７２】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６２ｇ、３．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２２０ｇ、１．２１ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２０時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を水（５００ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中２２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３５％（２１０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.49 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 3H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.33-2.22 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 333.0 (M+H), Rt. 3.2 分, 71.8％(Max).
段階７：  １−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン
【化８１】
2020509003.tif 000109
【０２７３】
４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｇ、６０８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０００ｍＬ）を添加した。次いで、その反応物を、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＨＰＬＣ（方法Ａ）でモニターした。次いで、その反応混合物を濾過し、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を水（３５０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。その水層を、ｐＨ＝１３になるまで５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７３％（１０３ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 4.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.26-2.20 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 233.0 (M+H), Rt. 1.7 分, 92.1％(Max).
中間体２：  （Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン、又は、（Ｒ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン
【化８２】
2020509003.tif 000110
【０２７４】
１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン（１０２ｇ、４３９．７ｍｍｏｌ）をメタノール中の５％水（１２３６ｍＬ、１２Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（９２．８６ｇ、２１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間環流した。最初の事例では、全ての物質が溶解させ、次いで、塩を白色の固体として沈澱させた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、固体を濾過によって集め、メタノール中の５％水（２×１．０Ｌ）で２回洗浄した。その固体の光学純度は、８７％ｅｅであった。その固体を５％の水１２Ｖを含んでいるメタノール（１．２Ｌ）の中で環流した。その混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した後、固体を濾過によって集め、メタノール中の５％水（２×１．０Ｌ）で２回洗浄した。その固体の光学純度は、９４％ｅｅであった。その固体を、再度、５％の水を含んでいるメタノール（１．２Ｌ）を環流させてそれに溶解させた。その混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した後、固体を濾過によって集め、メタノール中の５％水（１．２Ｌ）で洗浄した。その固体の光学純度は、９７．９４％ｅｅ（エナンチオマー純度：９８．９％）であった。後者を減圧下で乾燥させて、標題化合物がＤ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン  ヘミ（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）スクシネート））として得られた。収率：３３％（６５ｇ、オフホワイト色の固体）。上記固体を水（１００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を用いて塩基性化する（ｐＨ＝１４）。該化合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：５９％（３０．５ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 233.0 (M+H), Rt. 1.6 分, 84.2％(Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.6 分, 85.8％(Max). キラル SFC: (方法 D) Rt. 3.0 分, 97.8％(Max).
中間体３：  １−（１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化８３】
2020509003.tif 000111
【０２７５】
段階１：  １−ブロモ−３−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゼン
【化８４】
2020509003.tif 000112
【０２７６】
３−ブロモフェノール（Ｏａｋｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、１０．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、Ｋ２ＣＯ３（８ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、２−メチル−３−ブロモプロペン（３．２ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を６時間環流した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を濾過し、その濾液部分を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質は、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。収率：８４％（１１．０ｇ、褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.28 (s, 1H), 7.17-7.01 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.85 (s, 3H).
段階２：  ５−ブロモ−２−（２−メチルアリル）フェノール、及び、３−ブロモ−２−（２−メチルアリル）フェノール
【化８５】
2020509003.tif 000113
【０２７７】
１−ブロモ−３−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゼン（１１．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を、室温で、ポリエチレングリコール（５０ｍＬ）に添加し、その反応混合物を、マイクロ波を照射しながら、２５０℃で１時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中３０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。その位置異性体の混合物（１．４：１）は、そのまま次の段階に使用した。収率：９１％（１０ｇ、褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.28 (s, 1H), 7.21-6.90 (m, 2H), 6.96-6.80 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.82 (s, 3H). LCMS: (方法 B) 225.0 (M-H), Rt1: 6.4 分, 52.3%, Rt 2: 6.6 分, 36.3％(Max).
段階３：  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化８６】
2020509003.tif 000114
【０２７８】
５−ブロモ−２−（２−メチルアリル）フェノールと３−ブロモ−２−（２−メチルアリル）フェノール位置異性体混合物（１０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）をギ酸（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、１０時間環流した。当該反応が完了したことをＴＬＣで確認し、そして、その反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。その位置異性体の混合物は、そのまま次の段階に回した。収率：８０％（８ｇ、暗褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
段階４：  １−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン
【化８７】
2020509003.tif 000115
【０２７９】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランと３−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン位置異性体混合物（７．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解させて脱ガスした溶液に、１−エトキシビニルトリブチルスズ（１４ｍＬ、４０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、その混合物を４０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を固形ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化し（ｐＨ約８）、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中５５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、異性体Ａ及び異性体Ｂが得られた。
【０２８０】
異性体Ａ分析：収率：３０％（２．２ｇ、淡黄色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.45 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). LCMS: (方法 A) 191.0 (M+H), Rt 4.0 分, 98.4%, (Max).
異性体Ｂ分析：収率：１５％（５００ｍｇ、淡黄色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LCMS: (方法 A) 191.0 (M+H), Rt. 4.2 分, 99.2％(Max).
段階５：  １−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
【化８８】
2020509003.tif 000116
【０２８１】
１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン（２．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＢＨ４（８３８ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で６０分間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：７６％（粗製）（１．６ｇ、褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.01 (s 2H), 1.50-1.48 (m, 9H). LCMS: (方法 A) 175.0 (M+H), Rt. 3.5 分, 96.9％(Max).
段階６：  ６−（１−クロロエチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化８９】
2020509003.tif 000117
【０２８２】
１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（１．６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。収率：９１％（１．７５ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。
【０２８３】
段階７：  ４−（１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
2020509003.tif 000118
【０２８４】
１−ｂｏｃ−ピペラジン（９６０ｍｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、６−（１−クロロエチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（９００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を７０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣで確認し、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４６％（７００ｍｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.86-2.85 (m, 2H), 2.45-2.44 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 15H). 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 361.0 (M+H), Rt. 3.7 分, 63.4％(Max).
段階８：  １−（１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化９１】
2020509003.tif 000119
【０２８５】
４−（１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：９３％（６００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  12.3 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05-7.04 (m, 2H), 4.50 (bs, 1H), 3.80-3.10 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 9H), 1.67 (s, 3H), 1.42-1.41 (m, 6H).  LCMS: (方法 A) 261.2 (M+H), Rt. 1.8 分, 82.2％(Max).
中間体４：  １−（１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化９２】
2020509003.tif 000120
【０２８６】
段階１：  １−（３−（アリルオキシ）フェニル）エタン−１−オン
【化９３】
2020509003.tif 000121
【０２８７】
１−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２５ｇ、１８．３６ｍｏｌ）を乾燥アセトン（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、Ｋ２ＣＯ３（８１．２ｇ、５８．７５ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、臭化アリル（２４ｍＬ、２７．５４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６時間環流した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターした；次いで、その反応混合物を濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：９３％（３０ｇ、褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H) 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 14.2, 1.2 Hz, 1H),  5.33 (dd, J = 10.6, 1.2 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
段階２：  １−（４−アリル−３−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンと１−（２−アリル−３−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンの混合物
【化９４】
2020509003.tif 000122
【０２８８】
１−（３−（アリルオキシ）フェニル）エタン−１−オン（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を、マイクロ波を照射しながら、２５０℃で２時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中３０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。ＬＣＭＳ分析に基づいて、２種類の位置異性体の比率は、１．５：１であった。その位置異性体の混合物は、そのまま次の段階に回した。収率：５７％（１７ｇ、薄茶色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.49 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.08-6.02 (m, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.15 (s, H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H). LCMS: (方法 B) 175.2 (M-H), Rt 1: 4.9 分, 53.8%; Rt 2: 2.5 分, 34.3% (Max).
段階３：  １−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン（異性体Ａ）、及び、１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（異性体Ｂ）
【化９５】
2020509003.tif 000123
【０２８９】
１−（４−アリル−３−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンと１−（２−アリル−３−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１７ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、塩化ジルコニウム（４４ｇ、０．１９２９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、実施時間：１．５時間（長時間実施）、溶離液：ヘキサン４％ＥｔＯＡｃ）で精製して、異性体Ａ及び異性体Ｂが得られた。
【０２９０】
異性体Ａの分析：収率：６．０％（１．５ｇ、褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.57 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HPLC: (方法 A) Rt. 3.5 分, 99.4% (Max).
異性体Ｂの分析：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.49-1.47 (m, 3H). LCMS: (方法 A) 177.3 (M+H), Rt. 3.7 分, 74.5% (Max).
段階４：  １−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
【化９６】
2020509003.tif 000124
【０２９１】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン（０．３２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．４ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＢＨ４（０．１４ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で６０分間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：８２．５％（粗製、０．２５ｇ、褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 1.48-1.47 (m, 6H).  LCMS: (方法 A) 161.2 (M-H2O+H), Rt. 3.1 分, 99.7% (Max).
段階５：  ６−（１−クロロエチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化９７】
2020509003.tif 000125
【０２９２】
１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（０．２５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。得られた固体は、それ以上精製することなく、次の段階に使用した。収率：８０％（２７５ｍｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.09-4.90 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 1.83 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 161.2 (M-HCl+H), Rt. 4.3 分 65.2% (Max).
段階６：  ４−（１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
2020509003.tif 000126
【０２９３】
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（６５８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、６−（１−クロロエチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣで確認し、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３１％（２５０ｍｇ、薄茶色のゴム状物）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.47-3.32 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 12H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 347.3 (M+H), Rt. 3.7 分, 63.4 % (Max).
段階７：  １−（１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化９９】
2020509003.tif 000127
【０２９４】
４−（１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：９３％（６００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.79-9.61 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 4.97-4.51 (m, 1H), 3.51 (q, J =6.6 Hz, 1H), 3.83-3.31 (m, 8H), 3.16-3.13 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
中間体５：  １−（１−（クロマン−７−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化１００】
2020509003.tif 000128
【０２９５】
段階１：  ３−（２，５−ジブロモフェノキシ）プロパン−１−オール
【化１０１】
2020509003.tif 000129
【０２９６】
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（１５ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）をプロパン−１，３−ジオール（９０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、室温で、ＮＭＰ（７ｍＬ）を添加した。次いで、１０℃で、ＫＯｔＢｕ（２７．８８ｇ、２０７．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくりと添加し、得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で稀釈し、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、エチレングリコール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液に、水（４００ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１０℃まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その固体をトルエン（３×５０ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。収率：８８％（１６ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H).
段階２：  １，４−ジブロモ−２−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン
【化１０２】
2020509003.tif 000130
【０２９７】
３−（２，５−ジブロモフェノキシ）プロパン−１−オール（１６ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１３５１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、０℃で、ＰＢｒ３（５．０６ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加し、９０℃で２時間加熱した。次いで、その反応混合物を０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、９０℃で８時間加熱を続けた。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を１０℃まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。その有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に４５℃で蒸発させた。得られた粗製物質をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で稀釈し、その有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた有機層を減圧下に４０℃で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：８８％（１７ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２９８】
段階３：  クロマン−７−カルバルデヒド
【化１０３】
2020509003.tif 000131
【０２９９】
１，４−ジブロモ−２−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（９．３ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を３０分間かけてゆっくりと添加し、そして、同温度で１時間維持した。ｎ−ブチルリチウム（９．３ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）の２番目のバッチを、−７８℃で、３０分間かけてゆっくりと添加し、さらに１時間撹拌を続けた。次いで、同温度で、ＤＭＦ（１．７３ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、さらに５分間、−７８℃で維持した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を１０℃まで昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して水（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に４０℃で蒸発させて、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階に使用した。収率：８２％（１．８ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 4.62 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H).
段階４：  １−（クロマン−７−イル）エタン−１−オール
【化１０４】
2020509003.tif 000132
【０３００】
クロマン−７−カルバルデヒド（１．８ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、０℃で、メチルマグネシウムクロリド溶液（７．５ｍＬ、２２．４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を３０分間かけてゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に４５℃で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３０％（６００ｍｇ、淡黄色の粘着性の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 161.1 (M+H-H2O), Rt. 2.2 分, 59.2% (Max).
段階５：  ７−（１−クロロエチル）クロマン：
【化１０５】
2020509003.tif 000133
【０３０１】
１−（クロマン−７−イル）エタン−１−オール（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら０℃まで冷却し、それに、塩化チオニル（０．７５ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を乾燥ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。これは、そのまま次の段階に使用した。収率：９７％（粗製）（６３０ｍｇ、薄茶色の粘着性の固体）。
【０３０２】
段階６：  ４−（１−（クロマン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１０６】
2020509003.tif 000134
【０３０３】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、７−（１−クロロエチル）クロマン（６００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１ｍＬ）を添加し、５０℃で２０時間加熱した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、次いで、その反応混合物を水（５００ｍＬ）で稀釈し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中２２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４１％（７００ｍｇ、淡黄色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.49-1.26 (m, 12H). LCMS: (方法 A) 347 (M+H), Rt. 2.3 分, 69% (Max).
段階７：  １−（１−（クロマン−７−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩：
【化１０７】
2020509003.tif 000135
【０３０４】
４−（１−（クロマン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、６０８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０００ｍＬ）を添加し、室温で１９時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。収率：８７％（５７０ｍｇ、淡黄色の粘着性の液体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 3H), 4.61-4.60 (m, 1H), 4.16-3.13 (m, 4H), 3.64-3.41 (m, 4H), 3.93-3.33 (m, 2H), 2.94-1.89 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 3H). LCMS: (方法 A) 247.3 (M+H), Rt. 1.6 分, 49.8% (Max).
中間体６：  ５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１０８】
2020509003.tif 000136
【０３０５】
段階１：  １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン：
【化１０９】
2020509003.tif 000137
【０３０６】
５−ブロモベンゾチアゾール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、７５０ｇ、３．５１ｍｏｌ）を乾燥トルエン（６Ｌ）に溶解させて脱ガスした溶液に、室温で、１−エトキシビニルトリブチルスズ（１．４２Ｌ、４．２１ｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５．６ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。その濾液を減圧下で蒸発させ、その粗製混合物に５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．５Ｌ）を添加した。得られた淡褐色の溶液を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１２Ｌ）溶液を０℃で１時間かけてゆっくりと添加することによって中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。その有機層を合してブライン溶液（２．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をＤＣＭ（７５０ｍＬ）に溶解させ、それにヘキサン（３Ｌ）を添加し、生じた固体を濾過し、その固体をＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄した。その濾液を合して減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に溶解させた。得られた溶液に木炭（３５ｇ）を添加した。その有機層を室温で６時間撹拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。その有機層を濃縮して、標題化合物が得られた。収率：７９％（４７５ｇ、淡褐色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.53 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). LCMS: (方法 C) 178.0 (M+H), Rt. 1.4 分, 98.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.6 分, 97.2% (Max).
段階２：  １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール：
【化１１０】
2020509003.tif 000138
【０３０７】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（４７５ｇ、２．６８ｍｏｌ））をメタノール（４．７５Ｌ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＢＨ４（１５２．２８ｇ、４．０３ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。当該反応が完了したことを、ＴＬＣでモニターした。次いで、その反応混合物を０℃の氷水（４００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物に、水（２．５Ｌ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２．５Ｌ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製固体をヘキサン：ジエチルエーテル（８：２）を用いて摩砕し、デカントして、標題化合物が得られた。収率：９３％粗製（４４０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 C) 180.1 (M+H), Rt. 1.2 分, 98.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 99.5% (Max).
段階３：  ５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：
【化１１１】
2020509003.tif 000139
【０３０８】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（４４０ｇ、２．４６ｍｏｌ））をＤＣＭ（４．４Ｌ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、塩化チオニル（５３４ｍＬ、７．３７ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加え、その反応混合物を０−１０℃で１時間撹拌した。当該反応が完了したことを、ＴＬＣでモニターした。次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質を乾燥ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）と共蒸留し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。収率：１００％粗製（４８８ｇ、黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 1.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 C) 198.1 (M+H), Rt. 2.0 分, 50.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.9 分, 66.8% (Max).
段階４：  ４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１１２】
2020509003.tif 000140
【０３０９】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２２ｇ、２．９７ｍｏｌ）とＴＥＡ（２．５Ｌ、１７．３４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２Ｌ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（３Ｌ）の中の（５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール）（４８８ｇ、２．４８ｍｏｌ）を滴下して加え、その反応混合物を６０℃に２４時間加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターした；次いで、その反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に、水（１０Ｌ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（６×２Ｌ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８１％（７００ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 4H), 1.41-1.18 (m, 12H). LCMS: (方法 A) 348.1 (M+H), Rt. 1.6 分, 85.6% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.89 分, 81.5% (Max).
段階５：  ５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１１３】
2020509003.tif 000141
【０３１０】
４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｇ、２．０２ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３Ｌ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（３．５０Ｌ、４Ｍ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）を用いて摩砕した。その塩酸塩を水（２．５Ｌ）に溶解させ、その水層をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）及びＤＣＭ（３×２Ｌ）で洗浄した。得られた水層を６Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ約１２）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：７０％（３５０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 248.1 (M+H), Rt. 0.88 分, 97.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.6 分, 99.1% (Max).
中間体７：  （Ｓ）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、又は、（Ｒ）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１１４】
2020509003.tif 000142
【０３１１】
ＥｔＯＨ（２Ｌ、２０Ｖ）の中の中間体６（１００ｇ、４０５．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、それに、室温で、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（４２．３１ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２０分間加熱した。（注記：Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を添加してから３〜５分後、塩の形成がゆっくりと観察された）。次いで、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ、５Ｖ）で洗浄し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。ｅｅを増大させるために、その塩（６６ｇ、７９％ｅｅ）を、さらに、ＥｔＯＨ（１Ｌ、１０Ｖ）中で２４時間環流し、そして、室温で一晩撹拌した。得られた塩を濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ、２Ｖ）で洗浄し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。同じ手順を繰り返して、９６．１％（２１．２ｇ）のｅｅを達成した。このステップを３００ｇスケールで繰り返して、該塩（１１３．２ｇ）が得られた。
【０３１２】
上記で得られた塩（１３４．４ｇ）を水（３００ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３５０ｍＬ）を用いて塩基性化してｐＨ約１４とし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してブライン溶液（２×１Ｌ）で洗浄し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物（エナンチオマー比  ９７．４１：２．５８％）が得られた。収率：８５％（６３．０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67-2.66 (m, 4H), 2.34-2.25 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 248.2 (M+H), Rt. 1.5 分, 98.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.6 分, 98.7% (Max). キラル HPLC: (方法 A) Rt. 11.1 分, 97.4% (Max).
中間体８：  ２−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１１５】
2020509003.tif 000143
【０３１３】
段階１：  １−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン
【化１１６】
2020509003.tif 000144
【０３１４】
５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（１０ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋ）を乾燥トルエン（４０ｍＬ）に溶解させて脱ガスした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．０７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した後、１−エトキシビニルトリブチルスズ（１６．２ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を０℃まで冷却し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で蒸発させ、次いで、その粗製物質に、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中６０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。収率：７２％（６ｇ、黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 192.3 (M+H), Rt. 2.9 分, 96.8% (Max).
段階２：  １−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール
【化１１７】
2020509003.tif 000145
【０３１５】
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（６ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＢＨ４（２．３７ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を氷で２回クエンチし、減圧下で蒸発させた。得られた反応混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中７０−９０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。収率：８７％（５．３ｇ、褐色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 194.2 (M+H), Rt. 2.5 分, 98.9% (Max).
段階３：  ５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１１８】
2020509003.tif 000146
【０３１６】
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（５．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、塩化チオニル（４ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２５℃で１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と共蒸留した。得られた粗製物質を高真空下で乾燥させて、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。収率：５．５ｇ（粗製）、褐色の油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-8.01 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 212.2 (M+H), Rt. 4.2 分, 36.1% (Max).
段階４：  ２−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１１９】
2020509003.tif 000147
【０３１７】
ピペラジン（１３．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（４．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。その有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中１８−２０％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１６％（８７０ｍｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.44-2.24 (m, 4H), 1.33 (d, J = 8.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 262.2 (M+H), Rt. 1.8 分, 97.3% (Max).
中間体９：  ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン
【化１２０】
2020509003.tif 000148
【０３１８】
段階１：  ２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリミジン
【化１２１】
2020509003.tif 000149
【０３１９】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）と１，２−ジメチルジスルファン（２．９２ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加し、同温度で１時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、次いで、その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加してクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１３％（０．６ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 161.1 (M+H), Rt. 2.1 分, 95.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.4 分, 98.5% (Max).
段階２：  ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン
【化１２２】
2020509003.tif 000150
【０３２０】
２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリミジン（０．６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６４４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１０−１２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３３％（３３０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 2H), 2.92 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 177.1 (M+H), Rt. 0.8 分, 99.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.6% (Max).
中間体１０：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１２３】
2020509003.tif 000151
【０３２１】
中間体９（０．９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８．０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（１．１５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．８ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡＣ）２（２．４６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７４％（１．１ｇ、白色の固体）。LCMS: (方法 A) 288.0 (M+H), Rt. 3.8 分, 71.1% (Max).
中間体１１及び中間体１２：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｒ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、及び、Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｓ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１２４】
2020509003.tif 000152
【０３２２】
段階１：  （Ｒ）−２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン、及び、（Ｓ）−２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン：
【化１２５】
2020509003.tif 000153
【０３２３】
中間体９（５０２ｇ、２．８４ｍｏｌ）をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｐｉｃ  ＳＦＣ  １０−１５０；ＣＯ２：ＩＰＡ（７０：３０）；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×３０）；流量：１００ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；サイクル時間：５分；背圧：１００ｂａｒ、方法Ｅ）によって分離させた。最初の溶出ピーク（２５０．０ＬのＩＰＡ）を４０℃で濃縮した。収率：４０％（２０１．０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 2H), 2.98 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 177.0 (M+H), Rt. 0.7 分, 99.9% (Max). HPLC: (方法 B) Rt. 2.04 分, 99.8% (Max). キラル SFC: (方法 E) Rt 2.1 分,100% (Max).
２番目の溶出ピーク（２５０．０ＬのＩＰＡ）を４０℃で濃縮した。収率：３６％（１８０．０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 2H), 2.98 (s, 3H).LCMS: (方法 A) 177.0 (M+H), Rt. 0.8 分, 99.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.02 分, 98.8% (Max). キラル SFC: (方法 E) Rt 4.6 分, 99.7%.
段階２：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｓ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、及び、Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｒ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
段階１で単離された最初に溶出した化合物（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（０．６４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．３６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことを、ＴＬＣでモニターした。次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中２５−２８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体１１が得られた。収率：８６％（０．６９ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 191.9 (M-COCF3+H), Rt. 3.8 分, 73.8%.
段階１で単離された２番目に溶出した化合物（２．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（２．５６ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．８３ｇ、０．０５ｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４（２５０ｍｇ、０．５６ｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡＣ）２（５．４９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１５−２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体１２が得られた。収率：６２％（２．０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 2H), 4.04 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 288.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 92.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.8 分, 96.1% (Max).
中間体１３：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１２６】
2020509003.tif 000154
【０３２４】
段階１：  ２−クロロ−５−（エチルチオ）ピリミジン
【化１２７】
2020509003.tif 000155
【０３２５】
亜硝酸ｔ−ブチル（５．９９ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）と１，２−ジエチルジスルファン（９．４ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２−クロロピリミジン−５−アミン（５ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）を室温で３０分間で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を濃縮して、粗製物質が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２４％（１．６ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H).
段階２：  ２−クロロ−５−（エチルスルフィニル）ピリミジン
【化１２８】
2020509003.tif 000156
【０３２６】
２−クロロ−５−（エチルチオ）ピリミジン（１．６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２．０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させて０℃まで冷却した溶液を撹拌しながら、それに、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０５ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１０−１２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５８％（１．０ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 2H), 3.31 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 8.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 191.2 (M+H), Rt. 1.3 分, 98.7% (Max).
段階３：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１２９】
2020509003.tif 000157
【０３２７】
２−クロロ−５−（エチルスルフィニル）ピリミジン（０．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８．０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（１．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２．４１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６３％（１．１ｇ、白色の固体）。
【０３２８】
中間体１４：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１３０】
2020509003.tif 000158
【０３２９】
段階１：  ２−クロロ−５−（プロピルチオ）ピリミジン
【化１３１】
2020509003.tif 000159
【０３３０】
亜硝酸ｔ−ブチル（６．９ｍＬ、５７．９１ｍｍｏｌ）と１，２−ジプロピルジスルファン（１２ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２−クロロピリミジン−５−アミン（５．０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｎｅ）を室温で３０分間で少量ずつ添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（Ｐｅｔ−Ｅｔｈｅｒ）中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２５％（２．０ｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 2H), 2.68 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.81-1.54 (m, 2H), 1.14-0.90 (m, 3H). LCMS: (方法 A) 189 (M+H), Rt. 3.7 分, 94.5 (Max).
段階２：  ２−クロロ−５−（プロピルスルフィニル）ピリミジン
【化１３２】
2020509003.tif 000160
【０３３１】
２−クロロ−５−（プロピルチオ）ピリミジン（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、１．８９ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で６０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。そのＤＣＭ層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４３％（０．９ｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 2H), 3.19-3.00 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
段階３：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１３３】
2020509003.tif 000161
【０３３２】
２−クロロ−５−（プロピルスルフィニル）ピリミジン（０．９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、トリフルオロアセトアミド（０．９２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．５６ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（９０．１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．９７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７８％（１．０ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 2H), 3.19-3.00 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
中間体１５：  Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１３４】
2020509003.tif 000162
【０３３３】
段階１：  ２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリジン
【化１３５】
2020509003.tif 000163
【０３３４】
亜硝酸ｔ−ブチル（６．０１ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）とジメチルジスルファン（７．３２ｍＬ、７７．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、６−クロロピリジン−３−アミン（５．０ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）を３０分間で少量ずつ添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を水に注ぎ入れ、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７３％（４．５ｇ、無色の液体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 2.54 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 160.2 (M+H), Rt. 2.3 分, 95.4% (Max).
段階２：  ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリジン
【化１３６】
2020509003.tif 000164
【０３３５】
２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリジン（４．５ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させて０℃に冷却した溶液を撹拌しながら、それに、ｍ−ＣＰＢＡ（６．３２ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で６０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７２％（３．５ｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.89 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 176.2 (M+H), Rt. 1.4 分, 96.3% (Max).
段階３：  Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１３７】
2020509003.tif 000165
【０３３６】
２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリジン（２．０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（２．５８ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．８４ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡＣ）２（５．５２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８６％（２．８ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS: (方法 B) 190.9 (M-CF3CO), Rt. 2.6 分, 96.4% (Max).
中間体１６：  Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１３８】
2020509003.tif 000166
【０３３７】
段階１：  ２−クロロ−５−（エチルチオ）ピリジン
【化１３９】
2020509003.tif 000167
【０３３８】
亜硝酸ｔ−ブチル（６．０１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）と１，２−ジエチルジスルファン（９．６ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ、１５Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、６−クロロピリジン−３−アミン（５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を３０分間で少量ずつ添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合して減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６−１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７８％（５．３ｇ、淡黄色の粘着性の液体）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 174.0 (M+H), Rt. 3.9 分, 97.1% (Max).
段階２：  ２−クロロ−５−（エチルスルフィニル）ピリジン
【化１４０】
2020509003.tif 000168
【０３３９】
２−クロロ−５−（エチルチオ）ピリジン（５．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５３ｍＬ）に溶解させて−３０℃に冷却した溶液を撹拌しながら、それに、ｍ−ＣＰＢＡ（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、６．８５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を１０％水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。その水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、そのＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６６％（３．８ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 190.2 (M+H), Rt. 1.9 分, 98.4% (Max).
段階３：  Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１４１】
2020509003.tif 000169
【０３４０】
２−クロロ−５−（エチルスルフィニル）ピリジン（３．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、トリフルオロアセトアミド（４．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（３．２ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（９．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中３０−３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８５％（５．１ｇ、薄茶色のゴム状物）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 1.25 (t, J = 5.1 Hz, 3H).
中間体１７：  ２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化１４２】
2020509003.tif 000170
【０３４１】
段階１：  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化１４３】
2020509003.tif 000171
【０３４２】
２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＴＥＡ（１２．０９ｍＬ、８６．９２ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９３ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１００℃で一晩加熱した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を濃縮してＤＭＦを低減させ（約３０ｍＬ）、得られた固体を濾過し、それを、ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解させた。その有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：７０％（７ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 323.3 (M+H), Rt. 4.3 分, 99.9% (Max).
段階２：  ２−（４−（λ２−クロラニル）−４λ４−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化１４４】
2020509003.tif 000172
【０３４３】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（６．９ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ、４Ｎ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて摩砕して、標題化合物が得られた。収率：９８％（４．７ｇ、オフホワイト色の固体）。LCMS: (方法 A) 223.3 (M-Boc), Rt. 1.6 分, 99.8% (Max).
中間体１８：  １−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン塩酸塩
【化１４５】
2020509003.tif 000173
【０３４４】
段階１：  ４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４６】
2020509003.tif 000174
【０３４５】
（４−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と１−Ｂｏｃピペラジン（４．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）とＤａｖｅｐｈｏｓ（２．６３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）とＫＯｔＢｕ（４．７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させて脱ガスした溶液を撹拌しながら、それに、室温で、Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をマイクロ波を照射しながら、１２０℃で１５分間加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた粗製混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８８％（６．０ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.23 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 4H), 3.12-3.09 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 309.2 (M+H), Rt. 4.3 分, 98.7% (Max).
段階２：  １−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン塩酸塩
【化１４７】
2020509003.tif 000175
【０３４６】
４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：８９％（４．８ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.5 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06-6.93 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.51-2.38 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
中間体１９：  ７−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン
【化１４８】
2020509003.tif 000176
【０３４７】
段階１：  キノリン−７−イルメタノール
【化１４９】
2020509003.tif 000177
【０３４８】
キノリン−７−カルボン酸メチル（５ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＢＨ４（１．５０ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で３時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：９８％（４．１ｇ、黄色の粘着性油状物）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 5.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: (方法 A) 160.0 (M+H), Rt. 0.7 分, 93.5% (Max).
段階２：  キノリン−７−カルバルデヒド
【化１５０】
2020509003.tif 000178
【０３４９】
キノリン−７−イルメタノール（４ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、デス−マーチンペルヨージナン（１６ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過した。その濾液に水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中１３％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：９８％（３．４ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 9.08-9.07 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H). LCMS: (方法 A) 158.1 (M +H), Rt. 1.2 分, 99.3% (Max).
段階３：  １−（キノリン−７−イル）エタン−１−オール
【化１５１】
2020509003.tif 000179
【０３５０】
キノリン−７−カルバルデヒド（３．２ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、メチルマグネシウムクロリド（５．４ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水で（５ｍＬ）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４９％（１．５ｇ、黄色の粘着性の液体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87-8.85 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 174.2 (M+H), Rt. 1.1 分, 91.6% (Max).
段階４：  ７−（１−クロロエチル）キノリン
【化１５２】
2020509003.tif 000180
【０３５１】
１−（キノリン−７−イル）エタン−１−オール（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ、５０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＳＯＣｌ２（０．８２ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を乾燥ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。収率：８７％（３８０ｍｇ、粗製、褐色の粘着性の固体）。LCMS: (方法 A) 192.3 (M+H), Rt. 1.8 分, 86.2% (Max).
段階５：  ４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
2020509003.tif 000181
【０３５２】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、７−（１−クロロエチル）キノロン（７００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（２５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中１６％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６５％（８００ｍｇ、褐色の粘着性の液体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.67-3.34 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 7H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 342.2 (M+H), Rt. 1.8 分, 95.7% (Max).
段階６：  ７−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン
【化１５４】
2020509003.tif 000182
【０３５３】
４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２．３４ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をＥｔＯＡｃを用いて摩砕し、そして、減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：７１％（８００ｍｇ，オフホワイト色の固体）。LCMS: (方法 A) 242.0 (M+H), Rt. 0.6 分, 89.9% (Max).
中間体２０：  ６−イミノ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６ｌ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド塩酸塩
【化１５５】
2020509003.tif 000183
【０３５４】
段階１：  ４−カルバムイミドイルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
2020509003.tif 000184
【０３５５】
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２０℃で、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩（２．３６４ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１７．７４１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、６０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を１５−２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、追加のＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階に使用した。収率：９５％（３．５ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 8H), 1.41 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 229.3 (M+H), Rt. 1.8 分, 97.9% (Max).
段階２：  （Ｅ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン
【化１５７】
2020509003.tif 000185
【０３５６】
テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン  １，１−ジオキシド（２．５ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＤＭＦ−ＤＭＡ（８．６５ｍＬ、６４．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：９５％（３．５ｇ、褐色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H).
段階３：  ４−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５８】
2020509003.tif 000186
【０３５７】
４−カルバムイミドイルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン  １，１−ジオキシド（３．５ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、Ｋ２ＣＯ３（４．２４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩環流した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中３０−４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４４％（３．０ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 3.69-3.68 (m, 4H), 3.39-3.38 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 337.2 (M+H), Rt 2.6 分, 99.6% (Max).
段階４：  ４−（６−オキシド−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５９】
2020509003.tif 000187
【０３５８】
４−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５３ｇ、８．９１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で６０分間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：９２％（２．９ｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 4H), 3.34-3.16 (m, 4H), 3.13-2.89 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 253.1 (M-Boc), Rt. 2.2 分, 97.9% (Max).
段階５：  ４−（６−イミノ−６−オキシド−５，６，７，８−テトラヒドロ−６ｌ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６０】
2020509003.tif 000188
【０３５９】
４−（６−オキシド−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（１．８６ｇ、１６．４７７ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．３３ｇ、３２．９５２ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４（１８２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３．９８ｇ、１２．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中５５−６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体４−（６−オキシド−６−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６λ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。収率：５５％（２．１ｇ、薄茶色の油状物）。
【０３６０】
この中間体に、メタノール（１０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。この得られた残渣に、水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６６％（８００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.71-3.70 (m, 4H), 3.38-3.37 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 268.1 (M-Boc), Rt. 2.2 分, 95.7% (Max).
段階６：  ６−イミノ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６ｌ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド塩酸塩
【化１６１】
2020509003.tif 000189
【０３６１】
４−（６−イミノ−６−オキシド−５，６，７，８−テトラヒドロ−６λ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：８２％（０．９５ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (bs, 2H) 8.13 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.71-3.70 (m, 4H), 3.38-3.37 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H). LCMS: (方法 B) 268.1 (M+H), Rt. 0.6 分, 99.2% (Max).
中間体２１：  ６−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１６２】
2020509003.tif 000190
【０３６２】
段階１：  １−（キノキサリン−６−イル）エタン−１−オン
【化１６３】
2020509003.tif 000191
【０３６３】
６−ブロモキノキサリン（２．０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させて脱ガスした溶液を撹拌しながら、それに、室温で、１−エトキシビニルトリブチルスズ（３．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物に、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４５％（８００ｍｇ、褐色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06-9.04 (m, 2H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 173 (M+H), Rt. 2.2 分, 99.1% (Max)
段階２：  １−（キノキサリン−６−イル）エタン−１−オール
【化１６４】
2020509003.tif 000192
【０３６４】
１−（キノキサリン−６−イル）エタン−１−オン（０．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＢＨ４（０．３６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質は、それ以上精製することなく、次の段階に回した。収率：７５％（６００ｍｇ、暗褐色の液体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91-8.89 (m, 2H), 8.03 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 7.87-7.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 1.42 (d, J = 8.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 175.0 (M+H), Rt. 1.8  分, 95.0% (Max).
段階３：  ６−（１−クロロエチル）キノキサリン
【化１６５】
2020509003.tif 000193
【０３６５】
１−（キノキサリン−６−イル）エタン−１−オール（０．６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮乾燥させ、得られた粗製物質は、それ以上精製することなく、そのまま次の段階に回した。収率：９７％（６５０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 4.46-4.23 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 193 (M+H), Rt. 3.41 分, 71.4% (Max).
段階４：  ４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６６】
2020509003.tif 000194
【０３６６】
１−Ｂｏｃピペラジン（３．８ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（８．７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）及び６−（１−クロロエチル）キノキサリン（４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中４５−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４６％（３．５ｇ、褐色の固体）。LCMS: (方法 A) 343.2 (M+H), Rt. 2.5 分, 75.3% (Max).
段階５：  ６−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン塩酸塩
【化１６７】
2020509003.tif 000195
【０３６７】
４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３５ｍＬ、１０Ｖ）を添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をジエチルエーテル（１５ｍＬ）を用いて摩砕して、標題化合物が得られた。収率：８７％（２．１ｇ、褐色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H),2.92-3.02 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 243.3 (M+H), Rt. 1.3 分, 95.0% (Max).
中間体２２：  ２−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩
【化１６８】
2020509003.tif 000196
【０３６８】
段階１：  ５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１６９】
2020509003.tif 000197
【０３６９】
２−アミノ−４−ブロモフェノール（１０．０ｇ、５３．１８ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、１０５℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中８−１２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８５％（９．５ｇ、淡いピンク色の結晶）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 2.62 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 211.9 (M+H), Rt. 3.7 分, 97.7% (Max).
段階２：  １−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エタン−１−オン
【化１７０】
2020509003.tif 000198
【０３７０】
５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（９．５ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（９５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、１−エトキシイニルトリブチルスズ（１６．７ｍＬ、４９．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、その水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中２５−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６５％（５．２ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 6H). LCMS: (方法 A) 176.0 (M+H), Rt. 2.6 分, 98.2% (Max).
段階３：  １−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エタン−１−オール
【化１７１】
2020509003.tif 000199
【０３７１】
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エタン−１−オン（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＢＨ４（１．６２ｇ、４２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水でクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０−４５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８４％（４．２ｇ、暗褐色の油状物）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 178.0 (M+H), Rt. 2.4 分, 92.3% (Max).
段階４：  ５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１７２】
2020509003.tif 000200
【０３７２】
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エタン−１−オール（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、塩化チオニル（１．２３ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をトルエンと共蒸留し、そして、それ以上精製することなくそのまま次の段階に回した。収率：８４％（１．８９ｇ、褐色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
段階５：  ４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７３】
2020509003.tif 000201
【０３７３】
５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（２ｍＬ、１５．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．１４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩加熱した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。その有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中４０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６８％（１．２ｇ、褐色のゴム状物）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 12H). LCMS: (方法 B) 346.0 (M+H), Rt. 6.1 分, 99.3% (Max).
段階６：  ２−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩
【化１７４】
2020509003.tif 000202
【０３７４】
４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、９ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて摩砕して、標題化合物が得られた。収率：３０％（１９２ｍｇ、褐色の固体）。LCMS: (方法 A) 246.0 (M+H), Rt. 1.5 分, 90.4% (Max).
中間体２３：  １−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化１７５】
2020509003.tif 000203
【０３７５】
段階１：  （Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール
【化１７６】
2020509003.tif 000204
【０３７６】
（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（１５．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＴＥＡ（４４．３７ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）及びトリチルクロリド（５６ｇ、０．２０ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：８４％（５２．０９ｇ、淡黄色の粘着性の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.42 (m, 6H), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 3H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
段階２：  （Ｒ）−（（２−（２，５−ジブロモフェノキシ）プロポキシ）メタントリイル）トリベンゼン
【化１７７】
2020509003.tif 000205
【０３７７】
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（３２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール（４４．２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、５℃で、ＫＯｔＢｕ（５６．８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２５分間かけてバッチ式で添加し、その反応混合物を７０℃で一晩加熱した。完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で稀釈し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６５％（４５．３ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.41 (m, 7H), 7.36-7.12 (m, 11H), 4.60-4.57 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.4, Hz, 3H).
段階３：  （Ｒ）−２−（２，５−ジブロモフェノキシ）プロパン−１−オール
【化１７８】
2020509003.tif 000206
【０３７８】
（Ｒ）−（（２−（２，５−ジブロモフェノキシ）プロポキシ）メタントリイル）トリベンゼン（２５ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＤＣＭ中１０％ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３２％（７．５ｇ、薄茶色の粘着性油状物）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HPLC: (方法 A), Rt. 4.2 分, 99.7% (Max). キラル SFC: (方法 D), Rt 2.7 分, 96.6%
段階４：  （Ｒ）−１，４−ジブロモ−２−（（１−ブロモプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン
【化１７９】
2020509003.tif 000207
【０３７９】
（Ｒ）−２−（２，５−ジブロモフェノキシ）プロパン−１−オール（７．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＰＰ（７．０９ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（８．９８ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６２％（５．１ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H),  7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
段階５：  （Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルバルデヒド
【化１８０】
2020509003.tif 000208
【０３８０】
（Ｒ）−１，４−ジブロモ−２−（（１−ブロモプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン（４．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（８．８ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、１時間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（８．８ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）の２番目のロットを、−７８℃で、１０分間かけてゆっくりと添加し、撹拌をさらに１時間続けた。次いで、ＤＭＦ（１．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、−７８℃で４５分間維持し、そして、反応が完了したことをＴＬＣでモニターした。次いで、その反応混合物を１０℃まで昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中１５−２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７８％（１．７ｇ、褐色の粘着性油状物）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.92 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 163.1 (M+H), Rt. 3.4 分, 64.6% (Max).
段階６：  １−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
【化１８１】
2020509003.tif 000209
【０３８１】
（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルバルデヒド（１．６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素雰囲気下、０℃で、メチルマグネシウムクロリド溶液（４．９ｍＬ、０．０２ｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：９１％（１．０ｇ、淡黄色の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  6.86 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.86 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz 1H), 2.81 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H),  1.52 (s, 3H),  1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 161.0 (M-H2O+H), Rt 2.2 分, 81.1% (Max).
段階７：  （２Ｒ）−６−（１−クロロエチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化１８２】
2020509003.tif 000210
【０３８２】
１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（０．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＳＯＣｌ２（０．４８ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、得られた粗製物質を乾燥ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）と共蒸留して、標題化合物が得られた。収率：９８％（粗製、５００ｍｇ、褐色の粘着性油状物）。LCMS: (方法 A) 161.0 (M-HCl+H), Rt. 4.9 分, 35.9% (Max).
段階８：  ４−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８３】
2020509003.tif 000211
【０３８３】
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．１８ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．６ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、（２Ｒ）−６−（１−クロロエチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２．８ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、ＴＥＡ（８．００ｍＬ、５６．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７１％（３．４５ｇ、薄茶色の粘着性の液体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 6H), 2.80 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 2.41-2.37 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 12H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 347.2 (M+H), Rt 2.37 分, 81.0% (Max).
段階９：  １−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化１８４】
2020509003.tif 000212
【０３８４】
４−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１７ｍＬ、４Ｍ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をＥｔＯＡｃを用いて摩砕して、標題化合物が得られた。収率：９４％（２．９ｇ、薄茶色の固体）。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 4H),2.81-2.77 (m, 1H) 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 247.2 (M+H), Rt 1.7 分, 81.7% (Max).
実施例１：  （２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化１８５】
2020509003.tif 000213
【０３８５】
段階１：  ２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン
【化１８６】
2020509003.tif 000214
【０３８６】
中間体１（０．２４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）及び中間体９（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（３０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中３０−３２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４２％（１６０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 4H), 1.28 (d, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 373.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 97.2% (Max).
段階２：  （２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化１８７】
2020509003.tif 000215
【０３８７】
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（７８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（４２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物をセライトを通して濾過し、そして、減圧下で濃縮して、中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：４５％（１０５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０３８８】
この中間体に、室温で、メタノール（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３０分後、その混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物に、水（４ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中２−３％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１３％（２０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66-8.65  (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 388.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 94.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 95.2% (Max).
実施例２：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化１８８】
2020509003.tif 000216
【０３８９】
中間体４（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１０（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：３０％（１５０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０３９０】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２０％（７５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.66 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.37-3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.38 (q, J = 2.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.0 (M+H), Rt 2.4 分, 99.0% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.4 分, 98.3% (Max).
実施例３：  （２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチル）（イミノ）−λ６−スルファノン
【化１８９】
2020509003.tif 000217
【０３９１】
中間体１（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及び中間体１３（０．３２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：９２％（０．４８ｇ、白色の固体）。
【０３９２】
この中間体に、メタノール（２．５ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２５％（１１０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.37 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.2 (M+H), Rt. 2.3 分, 98.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 99.8% (Max).
実施例４：  （２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（プロピル）−λ６−スルファノン
【化１９０】
2020509003.tif 000218
【０３９３】
中間体１（２８６ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び中間体１４（３００ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で濃縮した。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：３３％（１６０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０３９４】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２５％（４８．３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.59 (s, 2H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.08 (m, 4H), 2.52-2.33 (m, 4H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.2 (M+H), Rt. 2.7 分, 98.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.4 分, 99.8% (Max).
実施例５：  （２−（４−（１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化１９１】
2020509003.tif 000219
【０３９５】
中間体３（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１０（３４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（（２−（４−（１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：２３％（１８０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０３９６】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１８％（８３．６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.66 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.39-2.33 (m, 4H), 1.41-1.39 (m, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.0 (M+H), Rt. 2.6 分, 99.6% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.5 分, 99.8% (Max).
実施例６：  （６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（エチル）（イミノ）−λ６−スルファノン
【化１９２】
2020509003.tif 000220
【０３９７】
中間体１（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及び中間体１６（０．４３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中８５−９０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：９５％（６１０ｍｇ、黄色の粘着性の固体）。
【０３９８】
この中間体に、メタノール（３ｍＬ、５Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。１５分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中４−５％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４１％（２００．３ｍｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4  Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.62-3.61 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 401.0 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 99.1% (Max).
実施例７：  （６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化１９３】
2020509003.tif 000221
【０３９９】
中間体１（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）及び中間体１５（４７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし；次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：６３％（３９５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４００】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４７％（２７１．４３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.49-2.35 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 387.0 (M+H), Rt. 2.0 分, 98.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.4 分, 98.2% (Max).
実施例８：  （２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化１９４】
2020509003.tif 000222
【０４０１】
実施例１（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０４８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、密閉された管の中で、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中１−３％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１９％（２９ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H),  3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 5H), 2.51-2.37 (m, 7H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.0% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.2% (Max).
実施例９：  （（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化１９５】
2020509003.tif 000223
【０４０２】
段階１：  ５−ブロモ−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン：
【化１９６】
2020509003.tif 000224
【０４０３】
中間体１（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４３１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を氷冷水で稀釈した。得られた沈澱物を濾過し、減圧下で充分に乾燥させて、標題化合物が得られた。収率：６３％（４６０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 4H), 1.27 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 390.8 (M+2H), Rt. 2.4 分, 92.9% (Max).
段階２：  （（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
【化１９７】
2020509003.tif 000225
【０４０４】
５−ブロモ−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（８００ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）とイミノジメチル−λ６−スルファノン（１３２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、それに、乾燥トルエン（２０ｍＬ）を添加した。その反応混合物をアルゴンガスを用いて１０分間脱ガスし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことを、ＴＬＣでモニターした。次いで、その反応混合物を蒸留した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中２−３％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３９％（１８．７５ｍｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.17-3.11 (m, 8H), 2.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.2 (M+H), Rt. 2.3 分, 95.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.3 分, 97.3% (Max).
実施例１０：  ２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１９８】
2020509003.tif 000226
【０４０５】
段階１：  ２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化１９９】
2020509003.tif 000227
【０４０６】
中間体１７（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＴＥＡ（１．９４ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）及び６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（合成に関しては、中間体１の段階１〜段階５に記載されている）（０．２４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、勾配：ＤＣＭ中２−３％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１８％（２５０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 369.2 (M+H), Rt. 2.9 分, 98.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.9 分, 98.8% (Max).
段階２：  ２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化２００】
2020509003.tif 000228
【０４０７】
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びイミノジメチル−λ６−スルファノン（３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｂｉａｎ）を添加し、１１０℃で１２時間加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を蒸留してトルエンを完全に除去した。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中３−４％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２３％（３２．１０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.43 (s, 6H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 4.45-4.23 (m, 4H), 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 430.0 (M+H), Rt. 2.4 分, 96.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.4 分, 95.9 (Max).
実施例１１：  （４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２０１】
2020509003.tif 000229
【０４０８】
段階１：  １−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン
【化２０２】
2020509003.tif 000230
【０４０９】
中間体１８（１．６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（２．７６ｍＬ、１９．６７ｍｍｏｌ）及び６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（合成に関しては、中間体１の段階１〜段階５に記載されている）（１．１９７ｇ、６．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３９％（９００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.17-7.15 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33-3.16 (m, 5H),  2.38 (s, 3H), 2.51-2.33 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 355.2 (M+H), Rt. 3.6 分, 93.1% (Max).
段階２：  １−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）−４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン
【化２０３】
2020509003.tif 000231
【０４１０】
化合物１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン（９００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（９６５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、同温度で６０分間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５３％（５００ｍｇ、淡黄色の粘着性の固体）。
【０４１１】
段階３：  （４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２０４】
2020509003.tif 000232
【０４１２】
１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）−４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（３１９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（４５．６８ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（３１．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３６２．８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中５５−６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：８０％（２５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４１３】
この中間体に、メタノール（１０ｍＬ、１０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３％（１５．７ｍｇ、淡黄色の固体、２段階の後での総収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.51-2.33 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 386.2 (M+H), Rt. 2.1 分, 96.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 97.3% (Max).
実施例１２、実施例１３、実施例１４及び実施例１５：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、及び、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２０５】
2020509003.tif 000233
【０４１４】
中間体１（０．５６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．６９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６２−６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：６３％（０．７ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４１５】
この中間体に、メタノール（５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＥｔＯＡｃ中７−８％メタノール）で精製して、実施例１２、実施例１３、実施例１４及び実施例１５の混合物が得られた。この混合物のジアステレオマーをＳＦＣ（移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（方法Ａ））で分離させた。
【０４１６】
１番目に溶出したフラクション（実施例１２）の分析；収率：３５％（１７０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.83-3.82 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 388.0 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.0 分, 99.6% (Max). キラル SFC: (方法 A) Rt. 3.9 分, 100% (Max).
２番目に溶出したフラクション（実施例１３）の分析；収率：１７％（２２ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.16-3.76 (m, 5H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 388.3 (M+H), Rt. 2.0 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.1% (Max). キラル SFC: (方法 A) Rt. 4.5 分, 98.6% (Max).
３番目に溶出したフラクション（実施例１４）の分析；収率：１８％（２６ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.16-3.76(m, 6H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 388.3 (M+H), Rt. 2.0 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.1% (Max). キラル SFC: (方法 A) Rt. 5.4 分, 96.6% (Max)
４番目に溶出したフラクション（実施例１５）の分析；収率：１８％（２５ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.16-3.76 (m, 6H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 388.3 (M+H), Rt. 2.0 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.1% (Max). キラル SFC: (方法 A) Rt. 7.4 分, 96.6% (Max)
実施例１２の代替え的な合成：
中間体２（７．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（１３．５ｍＬ、９６．９８ｍｍｏｌ）及び中間体１０（１０．２ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体Ｎ−（（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：６０％（９．０ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４１７】
この中間体に、メタノール（７５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１３．０９ｇ、９６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質に、水（１５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４８％（６．５ｇ、白色の固体）。このラセミ化合物のエナンチオマーを、ＳＦＣ（移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（方法Ａ））で分離させた。最初のピークを濃縮して、実施例１２が得られた。収率：３９％（２．２ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.83-3.82 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 388.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.2% (Max). キラル SFC: (方法 A) Rt. 3.9 分, 99.8% (Max).
実施例１６：  （２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２０６】
2020509003.tif 000234
【０４１８】
中間体２（０．８８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）及び中間体１０（１．１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：９３％（１．５ｇ、白色の固体）。
【０４１９】
この中間体に、メタノール（２２．０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４９％（７２０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76-3.16 (m, 5H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 388.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.2% (Max).
実施例１７：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（（２−メトキシエチル）イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（（２−メトキシエチル）イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（（２−メトキシエチル）イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（（２−メトキシエチル）イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２０７】
2020509003.tif 000235
【０４２０】
実施例１２（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１５８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１５分間撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、密閉された管の中で、６０℃で一晩加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水（２ｍＬ）を添加してクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製し、及び、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）でさらに精製して、標題化合物が得られた。収率：１５％（１６ｍｇ、薄茶色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 5H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 446.0 (M+H), Rt. 2.3 分, 98.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.4 分, 99.1% (Max).
実施例１８：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２０８】
2020509003.tif 000236
【０４２１】
実施例１２（０．１４７ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．０３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、臭化エチル（０．０５６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応物を氷冷水を添加してクエンチし、蒸発乾燥させた。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて溶解させ、その有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−３％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１０％（１６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87-3.64 (m, 5H), 3.83-3.39 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.2 (M +H), Rt. 2.3 分, 97.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.3 分, 97.6% (Max).
実施例１９：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イソプロピルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イソプロピルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イソプロピルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イソプロピルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２０９】
2020509003.tif 000237
【０４２２】
実施例１２（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．０３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物に２−ブロモプロパン（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を氷冷水を添加してクエンチし、蒸発乾燥させた。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、その有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中５％メタノール）で精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）でさらに精製した。得られたＴＦＡ塩をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ）を添加した。そのＤＣＭ層を３０分間撹拌し、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下に４５℃で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：３６％（５８ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.58 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 6H), 2.50-2.35 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (方法 B) 430.0 (M+H), Rt. 6.1 分, 99.1% (Max). HPLC: (方法 B) Rt. 5.6 分, 99.9% (Max).
実施例２０：  （６−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（６−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化２１０】
2020509003.tif 000238
【０４２３】
段階１：  Ｎ−（（６−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、又は、Ｎ−（（６−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体２（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）及び中間体１５（６１１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し，その水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：５３％（５５０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.50-2.28 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz,  3H). LCMS: (方法 A) 482.9 (M+H), Rt. 2.4 分, 99.7% (Max).
段階２：  （６−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（６−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
段階１で得られた生成物（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：９０％（４００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.6-3.51 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.30 (d, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 387.2 (M+H), Rt. 1.7 分, 99.7% (Max).
段階３：  （６−（４−（（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（６−（４−（（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
段階２で得られた生成物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（２４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（０．００４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２０％（４０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.39 (s, 5H), 2.34 (s, 2H), 1.30 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 401.2 (M+H), Rt. 2.2 分, 98.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 99.1% (Max).
実施例２１：  （２−（４−（１−（クロマン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２１１】
2020509003.tif 000239
【０４２４】
中間体５（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及び中間体１０（８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（クロマン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：５６％（８７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４２５】
この中間体に、メタノール（４．０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＤＣＭ中２−５％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１６％（１５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.82-3.37 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.55-2.38 (m, 5H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.0 (M+H), Rt. 2.3 分, 98.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.4 分, 98.6% (Max).
実施例２２：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２１２】
2020509003.tif 000240
【０４２６】
中間体６（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．１６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：８７％（０．２１ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４２７】
この中間体に、メタノール（２．２ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１５％（３０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.52-2.32 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.3 (M+H), Rt. 1.8 分, 97.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 95.9% (Max).
実施例２３：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチル）（イミノ）−λ６−スルファノン
【化２１３】
2020509003.tif 000241
【０４２８】
中間体６（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及び中間体１３（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：８８％（０．４５ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４２９】
この中間体に、メタノール（２．５ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１８％（６０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.3 (M+H), Rt. 2.2 分, 99.6% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 97.1% (Max).
実施例２４：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（プロピル）−λ６−スルファノン
【化２１４】
2020509003.tif 000242
【０４３０】
中間体６（２３５ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び中間体１４（２３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：２８％（１４０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４３１】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２１％（３５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 431.3 (M+H), Rt. 2.4 分, 97.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 97.6% (Max).
実施例２５：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化２１５】
2020509003.tif 000243
【０４３２】
実施例２２（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、密閉された管の中でその反応混合物にＭｅＩ（０．０４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中５−６％メタノール）で精製し、及び、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）でさらに精製して、標題化合物が得られた。収率：２３％（２３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 1.94 分, 98.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.7% (Max).
実施例２６：  （６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２１６】
2020509003.tif 000244
【０４３３】
中間体６（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及び中間体１５（４４６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：４１％（２５２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４３４】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３０％（１６８．８９ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.67-2.33 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.0 (M+H), Rt. 1.8 分, 97.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.8 分, 97.6% (Max).
実施例２７：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２１７】
2020509003.tif 000245
【０４３５】
実施例２２（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物に臭化エチル（０．１６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収率：１５％（３０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.68 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.80 Hz, 3H) 1.08 (t, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 431.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 95.9% (Max).
実施例２８：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イソプロピルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２１８】
2020509003.tif 000246
【０４３６】
実施例２２（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１７ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物に臭化イソプロピル（９１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＨＰＬＣ（条件方法Ｂ）で精製した。収率：８％（１２．５ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11-4.10 (m, 4H), 3.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.52-2.33 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (方法 A) 445.0 (M+H), Rt. 2.2 分, 96.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.3 分, 97.4% (Max).
実施例２９：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（（２−メトキシエチル）イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２１９】
2020509003.tif 000247
【０４３７】
実施例２２（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、臭化メトキシメチル（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収率：８％（１４．３ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 460.9 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.1% (Max).
実施例３０：  （６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化２２０】
2020509003.tif 000248
【０４３８】
実施例２６（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物にＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた反応混合物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２３％（２７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 7H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 415.8 (M +H), Rt. 1.9 分, 97.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 97.3% (Max).
実施例３１：  （（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化２２１】
2020509003.tif 000249
【０４３９】
段階１：  ５−（１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２２２】
2020509003.tif 000250
【０４４０】
中間体６（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．８４ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．４６９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下に４５℃で蒸発させ、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中６０％ＥｔＯＡＣ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６１％（５００ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.38 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 2.40-2.33 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 406.2 (M +H), Rt. 3.0 分, 99.9% (Max).
段階２：  （（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化２２３】
2020509003.tif 000251
【０４４１】
５−（１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ（２７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＳ，Ｓ−ジメチルスルフイミド（８３．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＣＨＣｌ３中８−１０％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４％（１０．７ｍｇ、褐色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.0 (M+H), Rt. 2.1 分, 98.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 98.8 (Max).
実施例３２：  ２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化２２４】
2020509003.tif 000252
【０４４２】
段階１：  ２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２５】
2020509003.tif 000253
【０４４３】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（合成に関しては、中間体６の段階１及び段階２に記載されている）（０．５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、塩化チオニル（０．５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を完全に濃縮し、そして、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１７（０．９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．０２ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）の反応混合物に添加した。その反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（８ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して水（８ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中３０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３０％（０．３ｇ、淡黄色の粘着性の固体）。LCMS: (方法 A) 398.0 (M+H), Rt. 2.9 分, 92.2% (Max).
段階２：  ２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化２２６】
2020509003.tif 000254
【０４４４】
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３ｇ、７５．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：２：１、８ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた反応混合物を水性ＨＣｌ（１．５Ｎ、４ｍＬ）を用いて酸性化した。その水層をＤＣＭ（２×６ｍＬ）で抽出し、その有機層を合してブライン溶液（１×６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。その有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：９３％（０．２６ｇ、オフホワイト色の固体）。LCMS: (方法 A) 370.0 (M+H), Rt. 2.1 分, 97.9% (Max).
段階３：  ２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化２２７】
2020509003.tif 000255
【０４４５】
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｓ，Ｓ−ジメチルスルフイミド（０．０９５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。得られた混合物に、水（８ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン溶液（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中８−１０％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４％（１１．８ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93-3.75 (m, 4H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.49-2.38 (m, 4H), 1.41 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 445.0 (M+H), Rt. 2.2 分, 98.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 98.2 (Max).
実施例３３：  （４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２２８】
2020509003.tif 000256
【０４４６】
段階１：  ５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２２９】
2020509003.tif 000257
【０４４７】
中間体１８（１．６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．７６ｍＬ、１９．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（合成に関しては、中間体６の段階１〜段階３に記載されている）（１．２９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩加熱した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２５％（６００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).  LCMS: (方法 A) 369.9 (M +H), Rt. 2.3 分, 83.3% (Max).
段階２：  ５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２３０】
2020509003.tif 000258
【０４４８】
５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（７２２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で１時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３４％（２５０ｍｇ、淡黄色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 386.5 (M +H), Rt. 1.7 分, 83.3% (Max).
段階３：  （４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３１】
2020509003.tif 000259
【０４４９】
５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（１４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１１８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１４．３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中５５−６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：８％（２５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４５０】
この中間体に、メタノール（１０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６％（４．８６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 401.0 (M +H), Rt. 1.9 分, 98.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.8 分, 96.9% (Max).
実施例３４：  （２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３２】
2020509003.tif 000260
【０４５１】
中間体７（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）及び中間体１０（４４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：３９％（２７３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４５２】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３４％（１９０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.8 (M+H), Rt. 1.8 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.8 分, 99.8% (Max).
実施例３５：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３３】
2020509003.tif 000261
【０４５３】
中間体７（６２．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）をＡＣＮ（６２０．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（１４０．０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及び中間体１１（７５．８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣで確認した。その反応混合物を減圧下に５０℃で濃縮した。得られた粗製生成物を石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−８０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０−１２０メッシュ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：７５％（９３．０ｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 2.58-2.43 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 499.0 (M+H), Rt. 2.33 分, 97.01% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.46 分, 96.61% (Max), 96.22% (220 nm)
ＭｅＯＨ（９３０．０ｍＬ、１０Ｖ）とＤＣＭ（１８６．０ｍＬ、２Ｖ）の中のこの中間体（９３．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２５．７ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加し、その混合物を同温度で１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣで確認した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をＤＣＭ中１−４％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０−１２０メッシュ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８３％（６０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.65 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt. 1.65 分, 99.89% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.90 分, 99.70% (Max), 99.58% (220 nm). キラル SFC: (方法 B) Rt 9.1 分, 97.68% (Max).
実施例３６：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３４】
2020509003.tif 000262
【０４５４】
中間体７（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）及び中間体１２（４４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：３９％（２７３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４５５】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１４％（２２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.3 (M+H), Rt. 1.8 分, 93.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 94.5% (Max). キラル SFC: (方法 B) Rt 10.2 分, 98.8% (Max).
実施例３７：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化２３５】
2020509003.tif 000263
【０４５６】
実施例３５（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（３５．７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物にヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２７％（４１．２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 7H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 98.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 98.5% (Max).
実施例３８：  （Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３６】
2020509003.tif 000264
【０４５７】
段階１：  Ｎ−（（Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、又は、Ｎ−（（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体６（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２．０ｍＬ，）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）及び中間体１２（４６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４４％（３２０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58-2.43 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 268.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 92.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.8 分, 96.1% (Max).
段階２：  （Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
段階１の生成物（３１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中３−４％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８４％（２１０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt. 1.6 分, 99.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.7% (Max).
実施例３９：  （Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３７】
2020509003.tif 000265
【０４５８】
中間体６（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１１（４６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：４４％（３２０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58-2.43 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 92.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.8 分, 96.1% (Max).
この中間体（３１０ｍｇ、０．６２ｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中３−４％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８４％（２１０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt. 1.6 分, 99.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.7% (Max).
実施例４０：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３８】
2020509003.tif 000266
【０４５９】
実施例３９から得られた２種類のエナンチオマーの混合物をＳＦＣ（方法Ｈ：メタノール中２０ｍＭアンモニア、カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ）で分離させた。１番目に溶出したピークを濃縮して、標題化合物が得られた。収率：２１％（３５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt 1.6 分, 99.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 1.8 分, 98.9% (Max).  キラル SFC: (方法 B) Rt. 8.1 分, 100% (Max).
実施例４１：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化２３９】
2020509003.tif 000267
【０４６０】
実施例３８の２種類のエナンチオマーの混合物をＳＦＣ（方法Ｈ：メタノール中２０ｍＭアンモニア、カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ）で分離させた。１番目に溶出したピークを濃縮して、標題化合物が得られた。収率：２８％（４６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.13 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H),1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt 1.6 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A), Rt 1.9 分, 99.5% (Max). キラル SFC: (方法 B) Rt. 9.3 分, 100% (Max).
実施例４２：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２４０】
2020509003.tif 000268
【０４６１】
中間体８（０．８８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）及び中間体１０（１．１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：２２％（２４６ｍｇ、白色の固体）。
【０４６２】
この中間体に、メタノール（２２．０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２３％（１５ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.43-2.39 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 97.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 97.1% (Max).
実施例４３：  エチル（イミノ）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２４１】
2020509003.tif 000269
【０４６３】
中間体８（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及び中間体１３（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体Ｎ−（エチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：９４％（０．４８ｇ、淡黄色の粘着性の固体）。
【０４６４】
この中間体に、メタノール（２．５ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５％（２０ｍｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.32 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 431.3 (M+H), Rt. 2.5 分, 98.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 98.3% (Max).
実施例４４：  イミノ（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（プロピル）−λ６−スルファノン
【化２４２】
2020509003.tif 000270
【０４６５】
中間体８（２４９ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１４（３００ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：２７％（１３６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４６６】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１８％（２６．５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.59 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 445.2 (M+H), Rt. 2.2 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.4 分, 99.7% (Max).
実施例４５：  メチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化２４３】
2020509003.tif 000271
【０４６７】
実施例４２（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、密閉された管の中で、その反応混合物にＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩加熱した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中５−６％メタノール）で精製した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）でさらに精製して、標題化合物が得られた。収率：９％（１３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 430.8 (M+H), Rt. 2.2 分, 98.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.3% (Max).
実施例４６：  イミノ（メチル）（６−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−λ６−スルファノン
【化２４４】
2020509003.tif 000272
【０４６８】
中間体８（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び中間体１５（４２２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（６−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：４０％（２４１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４６９】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３０％（１６３．７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.63-3.59 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 415.8 (M +H), Rt. 2.1 分, 99.0% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.2% (Max).
実施例４７：  メチル（６−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化２４５】
2020509003.tif 000273
【０４７０】
実施例４６（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．０３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物にＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１５％（１７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 429.8 (M+H), Rt. 2.2 分, 96.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.6% (Max).
実施例４８：  （エチルイミノ）（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２４６】
2020509003.tif 000274
【０４７１】
実施例４２（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、ＥｔＩ（０．１８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた反応混合物を氷冷水（２×５０ｍＬ）に注ぎ入れ、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中３％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１９％（３０ｍｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.84-2.73 (m, 5H), 2.55-2.39 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 445.0 (M+H), Rt. 2.3 分, 91.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 92.0% (Max).
実施例４９：  （イソプロピルイミノ）（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２４７】
2020509003.tif 000275
【０４７２】
実施例４２（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化イソプロピル（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応物を氷冷水（２×５０ｍＬ）でクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８％（１１ｍｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.4 分, 99.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.5 分, 99.3% (Max).
実施例５０：  イミノ（メチル）（４−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−λ６−スルファノン
【化２４８】
2020509003.tif 000276
【０４７３】
段階１：  ２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２４９】
2020509003.tif 000277
【０４７４】
中間体１８（１．７２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（３．４５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（中間体８、段階１〜段階３）（１．３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３９％（９００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H),  3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.96 (s, 3H ) 2.37 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 384.3 (M+H), Rt. 2.3 分, 83.3% (Max).
段階２：  ２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２５０】
2020509003.tif 000278
【０４７５】
２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（８５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を６０間で少量ずつ添加した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５１％（４５０ｍｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 400.3 (M+H), Rt. 1.7 分, 83.3% (Max).
段階３：  イミノ（メチル）（４−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−λ６−スルファノン
【化２５１】
2020509003.tif 000279
【０４７６】
２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、トリフルオロアセトアミド（２４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（４０４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中５５−６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（４−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：４０％（２１０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４７７】
この中間体に、メタノール（１０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４％（１６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.59-2.46 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 415.2 (M+H), Rt. 2.2 分, 96.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 96.0% (Max).
実施例５１、実施例５２、実施例５３及び実施例５４：  （Ｓ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｓ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン、及び、（Ｒ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｓ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン、及び、（Ｓ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｒ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン、及び、（Ｒ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｒ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２５２】
2020509003.tif 000280
【０４７８】
中間体８（１．１０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及び中間体１０（１．１０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中９０−９５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：６１％（１．２ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４７９】
この中間体に、メタノール（２．５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、．３．１ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。１５分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中３−４％メタノール）で精製して、標題化合物がラセミ形態として得られた。このラセミ化合物の４種類のエナンチオマーを、ＳＦＣ（方法Ｉ：Ｃｈｉｒａｌ精製移動相：ＩＰＡ中４０％２０ｍＭアンモニア、カラム：ＬＵＸ  Ａ１、流量：４．０ｍＬ）で分離させた。
【０４８０】
１番目に溶出したフラクション（実施例５１）の分析；収率：１２％（５５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 99.7% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 3.8 分, 100% (Max).
２番目に溶出したフラクション（実施例５２）の分析；収率：１１％（４６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 99.7% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 4.5 分, 97.6% (Max).
３番目に溶出したフラクション（実施例５３）の分析；収率：１５％（６５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 99.4% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 4.9 分, 97.4% (Max).
４番目に溶出したフラクション（実施例５４）の分析；収率：１７％（７５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 98.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 97.9% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 8.5 分, 98.9% (Max).
実施例５５：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２５３】
2020509003.tif 000281
【０４８１】
段階１：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド
【化２５４】
2020509003.tif 000282
【０４８２】
中間体２２（０．１９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．３４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．２６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣで確認し、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中３％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２４％（９０ｍｇ、淡黄色の粘着性の固体）。LCMS: (方法 A) 496.8 (M+H), Rt. 3.4 分, 74.8% (Max).
段階２：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２５５】
2020509003.tif 000283
【０４８３】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（２−メチル  ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中４％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１８％（１４ｍｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 401.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 98.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 98.8% (Max).
実施例５６：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２５６】
2020509003.tif 000284
【０４８４】
段階１：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（オキソ）（２−（４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド
【化２５７】
2020509003.tif 000285
【０４８５】
中間体１９（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及び中間体１０（２８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中７６％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２５％（１００ｍｇ、黄色のゴム状物）。LCMS: (方法 B) 492.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 94.7% (Max).
段階２：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２５８】
2020509003.tif 000286
【０４８６】
中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（オキソ）（２−（４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：メタノール中３％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４０％（６４．１２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.68-2.68 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 B) 397.0 (M+H), Rt. 4.4 分, 97.8% (Max). HPLC: (方法 B), Rt. 4.1 分, 97.8% (Max).
実施例５７：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２５９】
2020509003.tif 000287
【０４８７】
段階１：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（オキソ）（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド
【化２６０】
2020509003.tif 000288
【０４８８】
中間体２１（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（５００ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）及び中間体１０（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５０％（２２０ｍｇ、褐色の粘着性の固体）。LCMS: (方法 A) 494.2 (M+H), Rt. 2.1 分, 77.3% (Max).
段階２：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２６１】
2020509003.tif 000289
【０４８９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（オキソ）（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中２−５％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４７％（５６．４３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.66 (s, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (方法 B) 398.0 (M+H), Rt. 1.5 分, 99.8% (Max). HPLC: (方法 A), Rt. 1.6 分, 99.4% (Max).
実施例５８：  ６−イミノ−２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６λ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２６２】
2020509003.tif 000290
【０４９０】
中間体２０（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（合成に関しては、中間体８の段階１〜段階３に記載されている）（３８２．７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３１％（３０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 443.2 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 99.4% (Max).
実施例５９：  ２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−イミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６λ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２６３】
2020509003.tif 000291
【０４９１】
中間体２０（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（中間体６の段階１〜段階３）（３５７．４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：９％（６２．９４ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 5H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52-2.33 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 429.2 (M+H), Rt. 1.6 分, 96.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 96.9% (Max).
実施例６０：  ４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−イミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６λ４−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２６４】
2020509003.tif 000292
【０４９２】
段階１：  ２−（エチルチオ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２６５】
2020509003.tif 000293
【０４９３】
Ｓ−エチル−イソチオウロニウムブロミド（１０．０ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ）を水（１００．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７．４４ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで、４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチル（１３．０２ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その懸濁液を濾過した。得られた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。収率：６７％（１０ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 3H). LCMS: (方法 A) 215.3 (M+H), Rt. 2.8 分, 96.2% (Max).
段階２：  ５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６６】
2020509003.tif 000294
【０４９４】
２−（エチルチオ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、４６．６６ｍｍｏｌ）を水（７５．０ｍＬ、７．５Ｖ）に溶解させた溶液に、濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ、０．７５Ｖ）及び氷酢酸（１５ｍＬ、１．５Ｖ）を添加し、その反応混合物を１００℃に５時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして、充分に乾燥させて、標題化合物が得られた。収率：９５％（７．５ｇ、白色の固体）。LCMS: (方法 A) 171.2 (M+H), Rt. 0.9 分, 95.3% (Max).
段階３：  ２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２６７】
2020509003.tif 000295
【０４９５】
２，４−ジクロロ−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（７．５ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＰＯＣｌ３（７５ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。当該反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を用いて塩基性化した。その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中８−１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４４％（４．０ｇ、白色の固体）。LCMS: (方法 A) 206.0 (M+H), Rt. 5.2 分, 96.5% (Max).
段階４：  ２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２６８】
2020509003.tif 000296
【０４９６】
２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ、１５Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（４．９８ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中１０−１２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５６％（２．６ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.91 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
段階５：  Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−オキシド−５，７−ジヒドロ−６λ４−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２６９】
2020509003.tif 000297
【０４９７】
２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド（２．６ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４４．０ｍＬ、１５Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロアセトアミド（２．６３ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．８７ｇ、４６．６０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５．６ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質は、それ以上精製することなく、次の反応に回した。収率：５６％（２．６ｇ、白色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.91 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
段階６：  ２−クロロ−４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−イミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６λ４−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２７０】
2020509003.tif 000298
【０４９８】
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−オキシド−５，７−ジヒドロ−６λ４−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４７５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．８７ｍｏｌ）及び中間体１（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体Ｎ−（２−クロロ−４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロ−６λ４−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：９４％（０．５１ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０４９９】
この中間体に、メタノール（２２．０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、その水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質は、それ以上精製することなく、次の段階に回した。収率：３５％（２００ｍｇ、白色の固体）。LCMS: (方法 A) 435.2 (M+H), Rt. 2.12 分, 40.4% (Max).
段階７：  ４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−イミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６ｌ４−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２７１】
2020509003.tif 000299
【０５００】
２−クロロ−４−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）シクロヘキシル）−６−イミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６λ４−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５％（１５ｍｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40-2.37 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 401.2 (M+H), Rt. 2.2 分, 99.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.3 分, 99.2% (Max).
実施例６１：  ２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−イミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６λ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２７２】
2020509003.tif 000300
【０５０１】
中間体２０（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）及び６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（合成に関しては、中間体１の段階１〜段階５に記載されている）（３２９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２％（１０．０９ｍｇ、薄茶色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 5H), 2.50-2.31 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 414.2 (M+H), Rt. 1.8 分, 99.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.6% (Max).
実施例６２：  ６−イミノ−２−（４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−λ４−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン  ６−オキシド
【化２７３】
2020509003.tif 000301
【０５０２】
中間体２０（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及び７−（１−クロロエチル）キノロン（合成に関しては、中間体１９の段階１〜段階４に記載されている）（９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩環流した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物に、水（５ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ３％メタノール）で精製し、そして、得られた物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）でさらに精製して、標題化合物が得られた。収率：３％（６．５９ｍｇ、褐色の粘着性の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.71-3.49 (m, 5H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 B ) 423.0 (M+H), Rt. 4.3 分, 98.2% (Max). HPLC: (方法 B), Rt. 4.1 分, 97.5% (Max).
実施例６３：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２７４】
2020509003.tif 000302
【０５０３】
段階１：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アセトアミド
【化２７５】
2020509003.tif 000303
【０５０４】
中間体２３（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、その反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６６％（０．３１ｇ、淡黄色の固体）。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.68 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 4.95 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92-4.11 (m, 1H), 3.98-3.97 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 4H), 1.54 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.1 (M+H), Rt 2.5 分, 97.1% (Max).
段階２：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化２７６】
2020509003.tif 000304
【０５０５】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アセトアミド（０．３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（６．１ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２０分間撹拌した。当該反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、２０分後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−４％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１９％（７４ｍｇ、オフホワイト色の固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.66 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.38 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.2 (M+H), Rt 1.9 分, 99.0% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.3 分, 97.9% (Max).
実施例Ｂ０１：  ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ
２％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤のマッキルベイン緩衝液（ｐＨ６．５）中溶液（用量応答曲線計算用）の５μＬを、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１９００）の各ウェルに加える。次いで、２０ｎＭのＨｉｓ標識ｈＯＧＡ及び１０μＭのＦＬ−ＧｌｃＮＡｃ（フルオレセインモノ−β−Ｄ−（２−デオキシ−２−Ｎ−アセチル）グルコピラノシド；Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ，  Ｍ１４８５）を、３８４ウェルプレートに最終体積が２０μＬとなるように加えた。室温で６０分インキュベートした後、１０μＬの停止緩衝液（２００ｍＭグリシン、ｐＨ１０．７５）を添加することによって反応を停止させた。蛍光（λｅｘｃ４８５ｎｍ；（λｅｍｍ５２０ｎｍ）のレベルをＰＨＥＲＡｓｔａｒ装置で読み取った。測定された蛍光の量を、阻害剤濃度に対してプロットして、ＩＣ５０を計算するためのＳ字用量応答曲線を生成させた。全ての個々のデータを、バックグラウンド（Ｔｈｉａｍｅｔ  ３μＭ＝１００％阻害）を減算することで補正し、０．５％ＤＭＳＯを対照値（阻害無）と見なした。
【０５０６】
実施例Ｂ０２：  薬力学モデル：  総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化イムノアッセイ（ＲＬ２  ｍＡｂ、中規模電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ）
被験化合物を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに経口投与した。化合物を投与した後、所定の時間間隔で、典型的には２〜４８時間の範囲の時間で、好ましくは４〜２４時間の範囲の時間で、採血及び前脳解剖のために断頭によってマウスを殺した。右脳半球を２ｍＬ容プリセリーズ（Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ）管の中に入れ、ドライアイスで急速冷凍し、−８０℃で保存した。左半球を２ｍＬ容エッペンドルフ管の中に入れ、ドライアイスで急速冷凍し、さらなる処理まで−８０℃で保存した。血液サンプルを３５ＩＵのヘパリンを含んでいるＳａｒｓｔｅｄｔ管の中に採取し、４℃で維持した。３８００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した後、５０μＬの血漿を各サンプルから１．５ｍＬ容エッペンドルフ管に移し、−８０℃で保存した。
【０５０７】
免疫アッセイのための可溶性脳タンパク質を調製するために、前記半球を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含んでいる氷冷Ｃｙｔｏｂｕｓｔｅｒ試薬（７１００９−Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）緩衝液の中で均質化した。４℃で１７０００×ｇで１５分間遠心分離した後、その上清をポリカーボネート管（１ｍＬ）の中に移し入れた。該上清を１０００００×ｇ、４℃で１時間遠心分離することによって除去し、そのタンパク質濃度は、ＢＣＡキット（２３２２７  −  Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）を製造元の指示に従って使用して決定した。
【０５０８】
総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化イムノアッセイ：
サンプルを無作為化し、そして、１２０μｇ／ｍＬ（２５μＬ／ウェル）の可溶性脳タンパク質を、４℃で一晩、マルチアレイ９６ウェル高結合プレート（Ｌ１５ＸＢ−３  Ｈｉｇｈ  ｂｉｎｄ  −  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に直接コーティングした。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、そのプレートを、ＭＳＤブロッカーＡ溶液を用いて、撹拌しながら室温（ＲＴ）で１時間ブロックした。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、そのプレートを、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ部分に対する０．１μｇ／ｍＬのマウスモノクローナル抗体（ＲＬ２；ＭＡ１−０７２  −  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と一緒に、撹拌しながら室温で１時間インキュベートした。ＥＣＬアッセイのために、洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、１μｇ／ｍＬのＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ標識抗マウス二次抗体（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を加え、そして、該プレートを室温で撹拌しながら１時間インキュベートし、光から保護した。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、該プレートに１５０μＬ／ウェルの１×Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを加えた後、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で読み取った。
【０５０９】
実施例Ｂ０３：  医薬調製物
（Ａ）注射用バイアル：  １００ｇの本発明による活性成分及び５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３Ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し入れ、無菌条件下で凍結乾燥させ、そして、無菌条件下で密閉した。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含んでいた。
【０５１０】
（Ｂ）坐剤：  ２０ｇの本発明による活性成分の混合物を、１００ｇのダイズレシチン及び１４００ｇのカカオバターと一緒に溶融させ、鋳型の中に注ぎ入れ、冷却した。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含んでいた。
【０５１１】
（Ｃ）溶液剤：  ９４０ｍＬの２回蒸留水の中の１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液剤を調製した。そのｐＨを６．８に調節し、当該溶液剤を１Ｌとし、放射線照射によって滅菌した。この溶液剤は、点眼液の形態で使用可能であった。
【０５１２】
（Ｄ）軟膏剤：  ５００ｍｇの本発明による活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合させた。
【０５１３】
（Ｅ）錠剤：  各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含んでいるように、１ｋｇの本発明による活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、慣習的な方法で錠剤を製造した。
【０５１４】
（Ｆ）コーティング錠剤：  錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングを用いて、慣習的な方法でコーティングした。
【０５１５】
（Ｇ）カプセル剤：  各カプセルが２０ｍｇの本発明による活性成分を含んでいるように、２ｋｇの本発明による活性成分を慣習的な方法で硬質ゼラチンカプセルに導入した。
【０５１６】
（Ｈ）アンプル剤：  １ｋｇの本発明による活性成分を６０Ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を滅菌濾過し、アンプルの中に移し入れ、無菌条件下で凍結乾燥させ、そして、無菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含んでいた。
【０５１７】
（Ｉ）吸入噴霧剤：  １４ｇの本発明による活性成分を１０Ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、その溶液を、ポンプ機構を有する市販の噴霧容器に移し入れた。該溶液は、口又は鼻の中に噴霧することが可能であった。１回分の噴霧（約０．１ｍＬ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。
【０５１８】
実施例Ｂ０４：  急速平衡透析を使用するマウス血漿中のタンパク質結合
材料
・  ＣＤ１マウス血漿：  プールされた雄、Ｋ２−ＥＤＴＡ（ＭＳＥＰＬＥＤＴＡ２、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ＵＳＡ）
・  リン酸緩衝生理食塩水（１ＸＰＢＳ）、ｐＨ７．４、１００ｍＭ（Ｓｉｇｍａ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｐ４４１７）
・  ＲＥＤインサート（Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．９００６，  ８  ｋＤａ  ＭＷＣＯ）
・  サンプル分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ。
【０５１９】
方法
・  ＤＭＳＯストック溶液の調製
参照化合物及び被験化合物の２０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から、１ｍＭ  ＤＭＳＯ中間ワーキング溶液を調製する。１ｍＭ  中間ワーキング溶液から、１００μＭ  ＤＭＳＯワーキング溶液を調製する。
【０５２０】
・  サンプル調製手順：
選択した血漿を、使用前に、水浴を用いて−２０℃から３７℃とする。参照化合物又は被験化合物のＤＭＳＯワーキング溶液（２μＬ；１００μＭ）を選択した血漿（１９８μＬ）に加えることにより、試験溶液を調製する。スパイクされた血漿（２００μＬ）を、テフロンプレートに配置されたＲＥＤインサートのサンプルコンパートメントに移す。ＲＥＤインサートの緩衝液コンパートメントに、３５０μＬの１×ＰＢＳを添加する。該テフロンプレートをシーリングマットで覆い、サーモミキサー内で、５００ＲＰＭで、３７℃で５時間撹拌する。インキュベーション時間が経過した後、サンプルコンパートメントからの血漿のアリコート（５０μＬ）をブランク１×ＰＢＳ（５０μＬ）と混合させる。同様に、緩衝液コンパートメントからの緩衝液のアリコート（５０μＬ）をブランク血漿（５０μＬ）と混合させる。クエンチング溶液（２００μＬ、内部標準トルブタミド（０．５μｇ／ｍＬ）を含んでいるアセトニトリル）を添加し、得られた溶液を、ボルテックスミキサーを使用して混合させ、遠心分離する（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１５，  １３７９２  ｇ）。上清を、質量分析計を用いて分析する。サンプル（上清画分、５μＬ）をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ機器に注入する。
【表２】
2020509003.tif 000305
【表３】
2020509003.tif 000306
【０５２１】
結果の計算
遊離薬物と総薬物の濃度をＬＣＭＳ／ＭＳで測定した後、血漿タンパク質結合（％）は、以下のように計算することができる：
【数１】
2020509003.tif 000307
【０５２２】
このプロトコルに従って、異なる種に由来する血漿の中の非結合フラクション（％）も測定することができる。
【０５２３】
実施例Ｂ０５：  マウス、ラット及びヒトの肝臓ミクロソームを用いたインビトロ固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ−インビトロ）の決定
このアッセイでは、被験化合物をマウス、ラット及びヒトの肝臓ミクロソームと一緒にインキュベートし、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、薬物の消失率を測定する。このアッセイで使用する条件を、以下に要約する。
【０５２４】
材料
・  ＣＤ−１マウスの肝臓ミクロソーム、プールされた雄（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．ＭＳＭＣ−ＰＬ）（２０ｍｇ／ｍＬ）
・  ＳＤ  Ｒａｔの肝臓ミクロソーム、プールされた雄（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．ＲＴＭＣＬ−ＰＬ）（２０ｍｇ／ｍＬ）
・  ヒトの肝臓ミクロソーム、プールされた性別混合（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．  ＨＭＭＣ−ＰＬ）（２０ｍｇ／ｍＬ）
・  ＮＡＤＰＨ（ＳＲＬ  Ｍｕｍｂａｉ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．９９１９７）
・  ベラパミル（Ｓｉｇｍａ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｖ４６２９）
・  アテノロール（Ｓｉｇｍａ，  Ｃａｔ  Ｎｏ．Ａ７６５５）
・  トルブタミド（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ｔ０８９１）
・  アッセイ緩衝液：  ５０ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４
・  被験化合物及び参照化合物：  ＤＭＳＯストック溶液（濃度１０ｍＭ）を調製し、室温で保存する。１０μＬの１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を９０μＬのＤＭＳＯと混合させることによって、被験化合物及び参照化合物の中間１ｍＭ溶液を調製する。内容物をボルテックスミキサーの中で激しく混合させる。
【０５２５】
方法
・  被験化合物及び参照化合物のワーキング溶液の調製：
被験化合物又は参照化合物の１ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液１０μＬを９０μＬのアッセイ緩衝液と混合させることによって、ワーキング溶液（濃度１００μＭ）調製する。該混合物をボルテックスミキサーの中で激しく混合させる。これによって得られる溶液は、１０％のＤＭＳＯを含んでいる。代謝安定性アッセイでは、この１００μＭワーキング溶液１０μＬを最終アッセイ体積１ｍＬに添加して、最終試験濃度１μＭ及びＤＭＳＯ濃度０．１％とする。
【０５２６】
・  代謝安定性アッセイ
代謝安定性アッセイは、５０ｍＭアッセイ緩衝液、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）の最終体積１ｍＬで実施する。アッセイは２反復（ｎ＝２）で実施する。９５５μＬのアッセイ緩衝液、２５μＬの肝臓ミクロソーム及び１０μＬの１００μＭの被験化合物溶液を含んでいる混合物を、３７℃に維持した水浴の中で１０分間プレインキュベートする。プレインキュベーション後、１０μＬの１００ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を添加して、反応を開始させる。その溶液を混合させ、水浴中で３７℃でインキュベートする。該アッセイにおける種々の成分の最終濃度は、以下のとおりである：ＤＭＳＯ  ０．１％、被験化合物１μＭ、肝臓ミクロソームタンパク質０．５ｍｇ／ｍＬ、及び、ＮＡＤＰＨ  １ｍＭ。
【０５２７】
アリコート（１００μＬ）をさまざまな時点（０分、５分、１５分、３０分及び４５分）で採取し、内部標準としてトルブタミド（５００ｎｇ／ｍＬ）を含んでいる１００μＬのアセトニトリルでクエンチする。ボルテックスミキサーを用いてサンプルを混合させ、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０Ｒ、３０００ｇ）。上清（５μＬ）を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に付す。
【０５２８】
同じアッセイ混合物での別々のインキュベーションを、但しＮＡＤＰＨの非存在下で、化合物の安定性の対照として並行して実施する。この対照アッセイは、２反復で実施する（ｎ＝２）。プレインキュベーション後、ＮＡＤＰＨの添加を省いて、１０μＬのアッセイ緩衝液で置き換える。最終アッセイ体積は１ｍＬであり、アリコート（１００μＬ）を抜き取り、そして、代謝安定性アッセイで説明したように分析用に処理する。
【表４】
2020509003.tif 000308
【表５】
2020509003.tif 000309
【０５２９】
結果の計算
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータから、種々の時点において残っている薬物の量を決定した（％ＰＣＲ）。％ＰＣＲの対数を時間に対してプロットして、勾配値を得た。その勾配値から、インビトロＴ１／２を求めた。インビトロ固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）は、次の式を用いて計算した。
【数２】
2020509003.tif 000310
【０５３０】
ここで、Ｋｅｌは、消失定数（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ）である（勾配）。
【０５３１】
治療を必要とする患者に本発明の１種類以上の化合物を投与することによる、本明細書中に記載されている疾患（例えば、タウオパシー）を治療する方法も、本発明の目的である。
【０５３２】
上記構造における化学結合が以下：
【化２７７】
2020509003.tif 000311
【０５３３】
のように描かれている場合、それらは、それらが結合している原子のうちの少なくとも１つにおける、確定された（即ち、Ｒ又はＳの）立体化学を示している。
【０５３４】
これを以下に例示するが、ここで、構造
【化２７８】
2020509003.tif 000312
【０５３５】
は、４種類の可能なジアステレオ異性体
【化２７９】
2020509003.tif 000313
【０５３６】
のうちの１つのみ、即ち、ジアステレオ異性体及び／又はエナンチオマーの混合物とは対照的な単一の個々の化学構造、を表している。
【国際調査報告】
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