(57)【要約】  本明細書で開示されるのは、式Ｉ：【化１】2020500916.tif 000326の構造を有する、ＭＣＴ４媒介性疾患、例えば増殖性および炎症性疾患の治療において有用な化合物および組成物であり、ヒトまたは動物の被験対象におけるＭＣＴ４活性を阻害する方法もまた提供される。
2020500916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ：
【化１】
2020500916.tif 000270
の化合物またはその塩であって、
Ｌが、結合およびメチレンから選択され；
Ｗが、
【化２】
2020500916.tif 000271
から選択され；
Ｙが、
【化３】
2020500916.tif 000272
から選択され：
Ｒ２ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｚが、
【化４】
2020500916.tif 000273
から選択され；
ｎが、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｒ９が、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される、
化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｗが、
【化５】
2020500916.tif 000274
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、クロロおよびエトキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが
【化６】
2020500916.tif 000275
であり；
Ｒ２ｃが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４シクロアルコキシから選択され；か
つ
Ｒ２ｄが、不在およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ｃが、メトキシ、メチルプロポキシ、シクロプロポキシ、およびシクロブトキシか
ら選択され；かつ
Ｒ２ｄが、不在およびメトキシから選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが
【化７】
2020500916.tif 000276
であり；かつ
Ｒ２ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ｅが、エチルおよびプロピルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式Ｉ
【化８】
2020500916.tif 000277
の化合物またはその塩であって、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３が、独立して、ＮおよびＣから選択され、ここでＡ１、Ａ２、
およびＡ３の少なくとも１つがＮであり；
Ｌが、結合、メチレン、およびエチレンから選択され；
Ｗが、
【化９】
2020500916.tif 000278
から選択され；
Ｘが、Ｈまたは不在であり、またはアルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、
およびアミノアルキルから選択され、それらのいずれかが、任意選択的には１〜３のＲ１
基と置換され；
Ｙが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択
的には１〜３のＲ２基と置換され、または
ＸおよびＹが、それらが結合される原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それらのいずれかが、任意
選択的には１〜３のＲ７基と置換され；かつ
Ｚが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリ
ールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ１が、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、ヘテロシクロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、およびヘテロアリールから選択され、または
２つのＲ２が、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、シクロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド
、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およ
びヘテロアリールから選択され、また任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３が、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５が、一緒になって、６以下の炭素を含み、または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；かつ
各Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される、
化合物またはその塩。
【請求項１０】
正確には、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つがＮである、請求項９に記載の化合物または
その塩。
【請求項１１】
Ａ１およびＡ２がＣであり；かつＡ３がＮである、請求項１０に記載の化合物、または
その塩。
【請求項１２】
Ｘが、水素である、請求項１１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｗが、
【化１０】
2020500916.tif 000279
から選択され；かつ
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５が、一緒になって６以下の炭素を有し、または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成する、
請求項１２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
Ｙが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ２基と置換され；かつ
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシク
ロアルキルメトキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、アリール、およびヘテ
ロアリールから選択される、
請求項１２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
構造式ＩＩ：
【化１１】
2020500916.tif 000280
を有し、ここで
Ｌが、結合、メチレン、およびエチレンから選択され；
Ｗが、
【化１２】
2020500916.tif 000281
から選択され；
Ｙが、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任
意選択的には１〜３のＲ２基と置換され；
Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシク
ロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールから選択され、または
２つのＲ２が、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリ
ールから選択され、また任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３が、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５が、一緒になって６以下の炭素を含み、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１
つが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される、
請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハ
ロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、およびハロから選択され、
または、
２つのＲ２が、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成する、請求項１５に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１７】
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選
択され、それらのいずれかが、任意選択的には１または２のＲ３基と置換される、請求項
１６に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ
、アミノアルキル、およびハロから選択され、かつ任意選択的には、１または２のＲ８基
と置換される、請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１９】
Ｙがヘテロアリールであり、かつ１または２のＲ２基と置換される、請求項１８に記載
の化合物、またはその塩。
【請求項２０】
Ｙが、ピリジニル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル
、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、およびインドリルから選択され、それ
らのいずれかが、任意選択的には１または２のＲ２基と置換される、請求項１９に記載の
化合物、またはその塩。
【請求項２１】
Ｙが、チエニル、フリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、およ
びインドリルから選択され、かつ任意選択的には１または２のＲ２基と置換される、請求
項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ３が、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシか
ら選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメト
キシ、およびハロから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが、
【化１３】
2020500916.tif 000282
であり；かつ
Ｒ３ａが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミ
ノアルキル、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから選択される、請求項２３に記載の化合
物。
【請求項２５】
Ｗが、
【化１４】
2020500916.tif 000283
から選択され；かつ
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、かつＲ４およ
びＲ５の少なくとも１つがＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ５が、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４およびＲ５
が、一緒になって６以下の炭素を含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２７】
正確にはＲ４およびＲ５の１つがメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ２基と置換され；かつ
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、シクロアル
キル、およびヘテロシクロアルキルから選択される、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、シクロアル
キル、およびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙがフェニルであり、かつ任意選択的には１または２のＲ２基と置換される、請求項２
９に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ２が、独立して、アルコキシ、シクロアルコキシ、およびシクロアルキルメトキシ
から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚがフェニルであり、かつ任意選択的には１または２のＲ３基と置換される、請求項２
９に記載の化合物。
【請求項３３】
構造式ＩＩＩ：
【化１５】
2020500916.tif 000284
を有し、ここで
Ｌが、結合、メチレン、およびエチレンから選択され；
Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１または２のＲ３基と置換され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロ、シクロアルキル、および
ヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ
、アミノアルキル、カルボキシアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびシクロアルキ
ルから選択され、また任意選択的には１または２のＲ８基と置換され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５が、一緒になって６以下の炭素を含み、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１
つが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６が、Ｈおよびメチルから選択され；かつ
各Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される、
請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｚが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、
イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、およびインドリルから選択され、それら
のいずれかが、任意選択的には１または２のＲ３基と置換される、請求項３３に記載の化
合物。
【請求項３５】
Ｒ２ａが、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびハロから選
択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ
、アミノアルキル、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから選択される、請求項３５に記載
の化合物。
【請求項３７】
Ｗが、
【化１６】
2020500916.tif 000285
から選択され；かつ
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、ここでＲ４お
よびＲ５の少なくとも１つがＨである、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚがフェニルであり、かつ任意選択的には１または２のＲ３基と置換される、請求項３
７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが、
【化１７】
2020500916.tif 000286
であり；かつ
Ｒ３ａが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミ
ノアルキル、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから選択される、
請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、シンノリニル、インダゾリル、およびインドリルから選択され、それらのいずれか
が、任意選択的には１または２のＲ３基と置換される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚが、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、およびインドリル
から選択され、それらのいずれかが、任意選択的には１または２のＲ３基と置換される、
請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚが、インダゾリルおよびインドリルから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１または２のＲ３基と置換される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２ｂが、Ｈおよびアルコキシから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２ａが、アルコキシである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ハロアルキル
、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから選択される、請求項４４に記載
の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、ここでＲ４お
よびＲ５の少なくとも１つがＨである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚがフェニルであり、かつ任意選択的には１または２のＲ３基と置換される、請求項４
６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚが、
【化１８】
2020500916.tif 000287
であり；かつ
Ｒ３ａが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロ
アルコキシ、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから選択される、
請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚが、インダゾリルおよびインドリルから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１または２のＲ３基と置換される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
構造式ＶＩＩ：
【化１９】
2020500916.tif 000288
を有し、ここで
Ｌが、結合およびメチレンから選択され；
Ｗが、
【化２０】
2020500916.tif 000289
から選択され；
Ｙが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択
的には１〜３のＲ２基と置換され；
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、ヘテロシクロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、およびヘテロアリールから選択され；
ｎが、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、
請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
Ｙが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ２基と置換される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
各Ｒ２が、独立して、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハ
ロ、およびハロアルキルから選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｗが、
【化２１】
2020500916.tif 000290
である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ｎが１であり、アゼチジン−１−イルを形成する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌが、結合である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
構造式ＶＩＩＩ：
【化２２】
2020500916.tif 000291
を有し、ここで
Ｌが、結合およびメチレンから選択され；
Ｙが、フェニル、インダゾリル、チエニル、インダゾリル、およびインドリルから選択
され、それらのいずれかが、任意選択的には１または２のＲ２基と置換され；
ｎが、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシクロアルキルメトキシ、およびハロから
選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、
請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５７】
Ｙが、フェニルおよびインダゾリルから選択され、それらのいずれかが、任意選択的に
は１または２のＲ２基と置換される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
各Ｒ２が、独立して、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハ
ロ、およびハロアルキルから選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ｎが１であり、アゼチジン−１−イルを形成する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌが、結合である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｙが、独立して、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、
およびハロアルキルから選択される１または２のＲ２基と置換されたフェニルである、請
求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、お
よびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルから選択されるＲ２基と置換されたインダゾリ
ルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｙが、
【化２３】
2020500916.tif 000292
から選択され；
Ｒ２ｃが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４シクロアルコキシから選択され；
Ｒ２ｄが、不在およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；かつ
Ｒ２ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
構造式ＩＸ：
【化２４】
2020500916.tif 000293
を有し、ここで
Ｌが、結合およびメチレンから選択され；
Ｗが、
【化２５】
2020500916.tif 000294
から選択され；
Ｙが、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任
意選択的には１〜３のＲ２基と置換され；
Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ２が、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシク
ロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、
請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項６６】
Ｙが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ２基と置換される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
各Ｒ２が、独立して、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハ
ロ、およびハロアルキルから選択される、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｗが、
【化２６】
2020500916.tif 000295
である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｌが、結合である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｙが、独立して、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、
およびハロアルキルから選択される１または２のＲ２基と置換されたフェニルである、請
求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、お
よびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
構造式Ｘ：
【化２７】
2020500916.tif 000296
を有し、ここで
Ｗが、
【化２８】
2020500916.tif 000297
から選択され；
Ｒ２ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌが、結合およびメチレンから選択され；
Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリ
ールから選択され、かつ任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３が、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される、
請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項７３】
Ｗが、
【化２９】
2020500916.tif 000298
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｌが、結合である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｚが、フェニルおよびインダゾリルから選択され、それらのいずれかが、任意選択的に
は１〜３のＲ３基と置換される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｚが、
【化３０】
2020500916.tif 000299
から選択され；
ｎが、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｒ９が、ハロ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される、
請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ９が、クロロ、ジメチルアミノ、およびエトキシから選択される、請求項７６に記載
の化合物。
【請求項７８】
Ｒ９が、クロロおよびエトキシから選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
ｎが１であり、アゼチジン−１−イルを形成する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８０】
構造式ＸＩ：
【化３１】
2020500916.tif 000300
を有し、ここで
Ｗが、
【化３２】
2020500916.tif 000301
から選択され；
ｎが１、２、または３であり（シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル
を形成し）；
Ｌが、結合およびメチレンから選択され；
Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ３が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリ
ールから選択され、かつ任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３が、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される、
請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項８１】
Ｗが、
【化３３】
2020500916.tif 000302
である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｌが、結合である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｚが、フェニルおよびインダゾリルから選択され、それらのいずれかが、任意選択的に
は１〜３のＲ３基と置換される、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｚが、
【化３４】
2020500916.tif 000303
から選択され；
ｎが、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｒ９が、ハロ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される、
請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ９が、クロロ、ジメチルアミノ、およびエトキシから選択される、請求項８４に記載
の化合物。
【請求項８６】
Ｒ９が、クロロおよびエトキシから選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
ｎが１であり、アゼチジン−１−イルを形成する、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８８】
構造式ＩＩ：
【化３５】
2020500916.tif 000304
を有し、ここで
Ｌが、結合およびメチレンから選択され；
Ｗが、
【化３６】
2020500916.tif 000305
から選択され；
Ｙが、
【化３７】
2020500916.tif 000306
から選択され；
Ｒ２ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｚが、
【化３８】
2020500916.tif 000307
から選択され；
ｎが、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｒ９が、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される、
請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項８９】
Ｗが、
【化３９】
2020500916.tif 000308
である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｙが、
【化４０】
2020500916.tif 000309
であり；
Ｒ２ｃが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４シクロアルコキシから選択され；か
つ
Ｒ２ｄが、不在およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される、
請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ２ｃが、メトキシ、メチルプロポキシ、シクロプロポキシ、およびシクロブトキシか
ら選択され；かつ
Ｒ２ｄが、不在およびメトキシから選択される、
請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｙが、
【化４１】
2020500916.tif 000310
であり；かつ
Ｒ２ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２ｅが、エチルおよびプロピルから選択される、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｌが、結合である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｚが、
【化４２】
2020500916.tif 000311
である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
ｎが１であり、アゼチジン−１−イルを形成する、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｚが、
【化４３】
2020500916.tif 000312
である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｚが、
【化４４】
2020500916.tif 000313
である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ９が、クロロおよびエトキシから選択される、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
【化４５】
2020500916.tif 000314
【化４６】
2020500916.tif 000315
【化４７】
2020500916.tif 000316
【化４８】
2020500916.tif 000317
【化４９】
2020500916.tif 000318
【化５０】
2020500916.tif 000319
【化５１】
2020500916.tif 000320
【化５２】
2020500916.tif 000321
【化５３】
2020500916.tif 000322
【化５４】
2020500916.tif 000323
【化５５】
2020500916.tif 000324
【化５６】
2020500916.tif 000325
から選択される化合物、またはその塩。
【請求項１０１】
請求項１００に記載の化合物の単離された鏡像異性体。
【請求項１０２】
請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
および薬学的に許容できる担体、アジュバント、または媒体を含む医薬組成物。
【請求項１０３】
生体試料中のモノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４、またはその突然変異体の活性
を阻害するための方法であって、前記生体試料を、請求項１〜１０１のいずれか一項に記
載の化合物、またはその塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１０４】
患者における前記モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４、またはその突然変異体の
活性を阻害するための方法であって、前記患者に、請求項１〜１０１のいずれか一項に記
載の化合物、またはその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０５】
患者における前記モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ１またはその突然変異体より
も前記モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４またはその突然変異体の活性を選択的に
阻害するための方法であって、前記患者に請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合
物またはその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０６】
前記阻害がＭＣＴ１よりもＭＣＴ４に対して少なくとも１００倍選択的である、請求項
１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害を治療するための、それを必要と
する被験者における方法であって、前記患者に請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の
化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０８】
前記被験者がヒトである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害が炎症性障害および増殖性障
害から選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害が増殖性障害である、請求項
１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
前記増殖性障害ががんである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記がんが、腺がん、成人性Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、
乳がん、脳がん、がん、骨髄肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃腸がん、多
形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頚部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキ
ンリンパ腫、腸管がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝臓がん、小
細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、
卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腎
細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、
睾丸がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮がん、膣がん、
およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害が炎症性障害である、請求項
１０７に記載の方法。
【請求項１１４】
前記炎症性障害が、クローン病、潰瘍性膀胱炎、特発性肺線維症、筋ジストロフィー、
関節リウマチ、および全身性硬化症（強皮症）から選択される、請求項１１３に記載の方
法。
【請求項１１５】
モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害を治療する、それを必要とする被
験者における方法であって、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその
薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の連続または同時投与を含む、方法。
【請求項１１６】
前記治療薬がタンパク質キナーゼ阻害剤である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記タンパク質キナーゼ阻害剤が、オーロラＢ、ＥＧＦＲ、ＰＬＫ−１、ＣＤＫ阻害剤
から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記治療薬が、代謝拮抗物質、ｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤、ＤＮＡ傷害剤、ＥＧＦＲ阻害剤
、微小管安定化阻害剤、有糸分裂停止阻害剤、Ｓ相阻害剤、およびタキサンから選択され
る、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
前記治療薬が、アルキル化剤、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、架橋剤、ＤＮＡ複製
阻害剤、干渉物質、微小管破壊剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線類似物質、放射線増感剤、鎖
破壊剤、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択されるＤＮＡ傷害剤である、請求項
１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記治療薬が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナ
ーゼ、バラセルチブ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファ
ン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、
クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスフ
ァミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン
、デメトキシビリジン、ジクロロ酢酸塩、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロ
ール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムス
チン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、
フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタ
ビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イ
マチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリ
ン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロ
キシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メト
ホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミ
ド、ノコダゾール、オラパリブ、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、
パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカ
ルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチ
ニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスト
ステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマ
ブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン
から選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
がん治療の非化学的方法を施すステップをさらに含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１２２】
放射線療法を施すステップをさらに含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
手術、熱アブレーション、焦点式超音波療法、寒冷療法、またはそれらの任意の組み合
わせを施すステップをさらに含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
ヒト治療に用いられる請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学
的に許容できる塩。
【請求項１２５】
モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害の治療に用いられる、請求項１〜
１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２６】
モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害を治療するための薬剤の作製のた
めの、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩
の使用。
【請求項１２７】
前記モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害が、代謝疾患である、請求項
１０７に記載の方法。
【請求項１２８】
前記疾患が代謝疾患である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記代謝疾患が、メタボリックシンドローム、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、非ア
ルコール性脂肪性肝炎、肥満、およびインスリン抵抗性から選択される、請求項１２８に
記載の方法。
【請求項１３０】
前記糖尿病が、ＩＩ型糖尿病である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記脂質異常症が、高脂血症である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
患者における効果を得るための方法であって、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載
の化合物を治療有効量で患者に投与するステップを含み、ここで前記効果が、トリグリセ
リドの低下、コレステロールの低下、およびヘモグロビンＡ１ｃの低下からなる群から選
択される、方法。
【請求項１３３】
前記コレステロールが、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールから選択される、請求項
１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記トリグリセリドが、血漿トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリドから選択される
、請求項１３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／４３３，１１３
号明細書の優先権の利益を主張し、その内容はその全体が本明細書中に記載されるが如く
参照により援用される。
【０００２】
本明細書で開示されるのは、新しい複素環化合物および組成物、および疾患の治療用の
薬剤としてのそれらの用途である。ヒトまたは動物の被験対象におけるＭＣＴ４活性の阻
害方法もまた、がんなどの疾患の治療のために提供される。
【背景技術】
【０００３】
解糖細胞からの乳酸輸送は、典型的にはモノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４によ
って媒介される。ＭＣＴ４は、高い代謝回転速度と共役されて乳酸に対して弱い親和性を
示し（Ｋｍ＝２８ｍＭ）、大量の乳酸の迅速な輸送を可能にする。ＭＣＴ４の発現は通常
、白色筋線維、リンパ球、星状細胞、およびセルトリ細胞などの高度に解糖性の組織に限
定される。ＭＣＴ４は大部分の正常組織に不在であるが、ＭＣＴ４の発現は高度に上方制
御され、結腸直腸がん、神経膠腫、頭頚部がん、三重陰性乳がん、前立腺がん、ＫＲＡＳ
突然変異体の肺がん、肝がん、および腎がんを含む多数のがんの兆候における生存不良と
相関する。
【０００４】
ＭＣＴ４の発現とがんの予後不良との相関は、複数のがんモデルにおいて有意な機能的
結果であるように思われる。ＭＣＴ４の安定発現は、呼吸障害性のＲａｓ形質転換線維芽
細胞異種移植片モデルにおいて高度に腫瘍化される。逆に、ＭＣＴ４のサイレンシングは
、乳がん、結腸直腸がん、および神経膠腫の異種移植片モデルにおける腫瘍成長を緩徐化
するかまたは低下させる。ＭＣＴ４の発現は、乳がんおよび大腸がんの異種移植片モデル
における炎症性サイトカインＩＬ−８媒介性血管新生にとって必要とされる。ＭＣＴ４は
また、がん細胞の遊走、浸潤、およびワールブルグ効果の様々な局面（例えば、グルコー
スに対する増殖、細胞外酸性化、および乳酸分泌）において重要な役割を果たすことが示
されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＭＣＴ４媒介性乳酸輸送の阻害は、がんにおけるワールブルグ効果を失わせるための有
効な戦略であり得る。残念ながら、強力かつ選択的なＭＣＴ４阻害剤についての記載はな
されていない。中等度から弱いＭＣＴ４阻害剤は公知である（例えば、フロレチンおよび
α−ＣＮ−４−ＯＨ−桂皮酸）が、これらの化合物はＭＣＴ１を含む幾つかの他のトラン
スポーターを乱雑に阻害する。
【０００６】
したがって、がんの治療または予防に用いられる強力かつ選択的なＭＣＴ４阻害剤に対
する需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
詳細な説明
新規な化合物および医薬組成物であって、その多くがＭＣＴ４を阻害することが見出さ
れており、それらは、当該化合物を合成し、用いる方法、例えば、患者におけるＭＣＴ４
媒介性疾患を当該化合物を投与することにより治療するための方法と一緒に発見されてい
る。
【０００８】
提供されるのは、構造式Ｉ
【化１】
2020500916.tif 000003
の化合物またはその塩であり、ここで、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、独立して、ＮおよびＣから選択され、ここでＡ１、Ａ２、
およびＡ３の少なくとも１つはＮであり；
Ｌは、結合、メチレン、およびエチレンから選択され；
Ｗは、
【化２】
2020500916.tif 000004
から選択され；
Ｘは、Ｈまたは不在であり、またはアルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、
およびアミノアルキルから選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ１
基と置換され；
Ｙは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択
的には１〜３のＲ２基と置換され、または
ＸおよびＹは、それらが結合される原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それらのいずれかは、任意
選択的には１〜３のＲ７基と置換され；かつ
Ｚは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリ
ールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、ヘテロシクロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、およびヘテロアリールから選択され、または
２つのＲ２は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、シクロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド
、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およ
びヘテロアリールから選択され、また任意選択的には、１〜３のＲ８基と置換され、また
は
２つのＲ３は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５は、一緒になって、６以下の炭素を含み、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；かつ
各Ｒ８は、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書に開示される特定化合物は、有用なＭＣＴ４阻害活性を有してもよく、またＭ
ＣＴ４が能動的役割を担うような疾患または状態の治療または予防において用いられても
よい。したがって、広範な態様では、特定の実施形態はまた、本明細書に開示される１つ
以上の化合物を薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物、ならびに当該化合物お
よび組成物を作製し、用いる方法を提供する。特定の実施形態は、ＭＣＴ４を阻害するた
めの方法を提供する。他の実施形態は、かかる治療を必要とする患者におけるＭＣＴ４媒
介性障害を治療するための方法であって、本発明に従う化合物または組成物を治療有効量
で前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。さらに提供されるのは、ＭＣＴ
４の阻害によって寛解される疾患または状態を治療するための薬剤の作製における使用が
意図される、本明細書に開示される特定化合物の使用である。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｘは、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノ
アルキル、およびＨから選択され；かつＹは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル
、アミノアルケニル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリー
ルから選択される。
【００１１】
特定の実施形態では、ＸおよびＹは、それらが結合される原子と一緒に、アリール、シ
クロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
【００１２】
特定の実施形態では、正確には、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の２つは、Ｎである。
【００１３】
特定の実施形態では、正確には、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つは、Ｎである。
【００１４】
特定の実施形態では、Ａ１およびＡ２は、Ｃであり；かつＡ３は、Ｎである。
【００１５】
特定の実施形態では、Ｘは、水素である。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｗは、
【化３】
2020500916.tif 000005
から選択される。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｗは、
【化４】
2020500916.tif 000006
から選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｗは、
【化５】
2020500916.tif 000007
である。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｙは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのい
ずれかは、任意選択的には１〜３のＲ２基と置換される。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｙは、フェニル、チエニル、チアゾリル、キノリニル、イソキノ
リニル、シンノリニル、インダゾリル、およびインドリルから選択される。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリ
ル、およびインドリルから選択される。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｙは、フェニル、チエニル、およびチアゾリルから選択される。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｚは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シ
ンノリニル、インダゾリル、およびインドリルから選択される。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｚは、フェニルおよびピリジニルから選択される。
【００２５】
特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアル
キル、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリー
ル、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから選択される。
【００２６】
特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロ
アルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロア
ルキルから選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、２つのＲ２は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキ
ルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２８】
特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリ
ール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから選択される。
【００２９】
特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、および
ヘテロアリールから選択される。
【００３０】
特定の実施形態では、２つのＲ３は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキ
ルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３１】
特定の実施形態では、各Ｒ３は、アルコキシである。
【００３２】
特定の実施形態では、各Ｒ３は、メトキシである。
【００３３】
特定の実施形態では、各Ｒ３は、ハロである。
【００３４】
特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
【００３５】
特定の実施形態では、各Ｒ３は、Ｆである。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから
選択される。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、３
〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択される。
【００４１】
特定の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロアルコキシ、アミノ、カルボキシアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル
、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
【００４２】
特定の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、アルキルおよびアルコキシから選択される
。
【００４３】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式Ｉａ：
【化６】
2020500916.tif 000008
またはその塩もしくは互変異性体を含み、ここで
Ａ５は、Ｃ−ＸおよびＮから選択され；
Ａ６は、Ｃ−ＹおよびＮから選択され；
またＡ７およびＡ８は、以下の組み合わせから選択され：
Ａ７はＣであり、かつＡ８はＮＨであり、または
Ａ７はＮであり、かつＡ８はＮであり；
ここでＡ５、Ａ６、およびＡ７の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｗは、
【化７】
2020500916.tif 000009
から選択され；
ＸはＨであり、またはアルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、およびアミノ
アルキルから選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ１基と置換され
；
Ｙは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは
、任意選択的には１〜３のＲ２基と置換され、または
ＸおよびＹは、それらが結合される原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それらのいずれかは、任意
選択的には１〜３のＲ７基と置換され；かつ
Ｚは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリ
ールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ
アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、アミノ、カル
ボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール
、およびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５は、一緒になって、６以下の炭素を含み；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
【００４４】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＩＩ：
【化８】
2020500916.tif 000010
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｗは、
【化９】
2020500916.tif 000011
から選択され；
Ｙは、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任
意選択的には１〜３のＲ２基と置換され；
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシク
ロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールから選択され、または
２つのＲ２は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリ
ールから選択され、また任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５は、一緒になって、６以下の炭素を含み、かつＲ４およびＲ５の少なくとも１
つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ８は、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される。
【００４５】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、
Ｌは、結合であり；かつ
各Ｒ２は、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメ
トキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアル
キルから選択される。
【００４６】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、１〜３のＲ
３基と置換され；
各Ｒ２は、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメ
トキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロアルキルか
ら選択され；かつ
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、アリール、および
ヘテロアリールから選択される。
【００４７】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、
Ｙはヘテロアリールであり、かつ１〜３のＲ２基と置換され；かつ
各Ｒ２は、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメ
トキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアル
キルから選択される。
【００４８】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、
Ｙは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、およびオキサゾリルからなる群か
ら選択され、それらのいずれかは、１〜３のＲ２基と置換され；かつ
各Ｒ２は、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメ
トキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアル
キルから選択される。
【００４９】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈである。
【００５０】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、正確には、Ｒ４およびＲ５の１つは、Ｈである。
【００５１】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化１０】
2020500916.tif 000012
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的
には１または２のＲ３基と置換され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロ、シクロアルキル、および
ヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ
、アミノアルキル、カルボキシアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびシクロアルキ
ルから選択され、また任意選択的には１または２のＲ８基と置換され
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５は、一緒になって、６以下の炭素を含み、またＲ４およびＲ５の少なくとも１
つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；かつ
各Ｒ８は、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される。
【００５２】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、
Ｚは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、およびインドリル
から選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置換され；かつ
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
【００５３】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｚは、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロ
シクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置
換される；
【００５４】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ２は、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、シ
クロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ハロ
、ヘテロアリール、およびハロアルキルから選択される。
【００５５】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアル
キル、およびハロアルコキシから選択される。
【００５６】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、アルケニル、アルコキシ、
アルキル、アミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから選択され
；かつ
【００５７】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｚは、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロ
シクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置
換される；
【００５８】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、
Ｌは、結合であり；
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、１〜３のＲ
３基と置換され；かつ
各Ｒ３は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アミノ、フルオロ、ブロモ
、およびヨードから選択される。
【００５９】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、
Ｌは、メチレンであり；
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、１〜３のＲ
３基と置換され；かつ
各Ｒ３は、独立して、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、アリ
ール、およびヨードから選択される。
【００６０】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、
Ｌは、結合であり；かつ
Ｚは、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルから選択され、また任意選択的に
は１〜３のＲ３基と置換される。
【００６１】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、
Ｌは、メチレンであり；かつ
Ｚは、ピリジルであり、また任意選択的には１〜３のＲ３基と置換される。
【００６２】
構造式ＩＩＩの特定の実施形態では、
Ｌは、メチレンであり；かつ
Ｚは、ピリジルであり、また任意選択的には２または３のＲ３基と置換される。
【００６３】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＩＶ：
【化１１】
2020500916.tif 000013
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｗは、
【化１２】
2020500916.tif 000014
から選択され；
Ｚは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリ
ールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、アミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロ
アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでＲ４
およびＲ５は、一緒になって、６以下の炭素を含み；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
ｎは、１、２、および３から選択される。
【００６４】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式Ｖ：
【化１３】
2020500916.tif 000015
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｙは、フェニル、チエニル、フリル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、
それらのいずれかは、任意選択的には１または２のＲ２基と置換され、または
各Ｒ２は、独立して、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ
、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシクロアルキルメトキシ、およびハロから選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、およびハロ
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；かつ
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００６５】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＶＩ：
【化１４】
2020500916.tif 000016
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｒ２ａは、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロア
ルキルメトキシ、ヘテロシクロアルキルメトキシ、およびハロから選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、およびハロ
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環を形成し；かつ
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００６６】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＶＩＩ：
【化１５】
2020500916.tif 000017
またはその塩を有し、ここで
Ｙは、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任
意選択的には１〜３のＲ２基と置換され、または
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、ヘテロシクロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、およびヘテロアリールから選択され、または
２つのＲ２は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、シクロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド
、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およ
びヘテロアリールから選択され、また任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで正確には、Ｒ
４およびＲ５の１つは、メチルであり；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ８は、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される。
【００６７】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＶＩＩ：
【化１６】
2020500916.tif 000018
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｗは、
【化１７】
2020500916.tif 000019
から選択され；
Ｙは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択
的には１〜３のＲ２基と置換され；
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、ヘテロシクロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、およびヘテロアリールから選択され；
ｎは、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００６８】
構造式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｙは、アリールおよびヘテロアリールから選択さ
れ、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ２基と置換される。
【００６９】
構造式ＶＩＩの特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、アルコキシ、シクロアルコ
キシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される。
【００７０】
構造式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｗは、
【化１８】
2020500916.tif 000020
である。
【００７１】
構造式ＶＩＩの特定の実施形態では、ｎは１であり、アゼチジン−１−イルを形成する
。
【００７２】
構造式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｌは、結合である。
【００７３】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＶＩＩＩ：
【化１９】
2020500916.tif 000021
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｙは、フェニル、インダゾリル、チエニル、インダゾリル、およびインドリルから選択
され、それらのいずれかは、任意選択的には１または２のＲ２基と置換され；
ｎは、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシクロアルキルメトキシ、およびハロから
選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００７４】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｙは、フェニルおよびインダゾリルから選択さ
れ、それらのいずれかは、任意選択的には１または２のＲ２基と置換され、
【００７５】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、アルコキシ、シクロアル
コキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択され、
【００７６】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、ｎは１であり、アゼチジン−１−イルを形成す
る。
【００７７】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｌは、結合である。
【００７８】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｙは、独立して、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される１または２の
Ｒ２基と置換されたフェニルである。
【００７９】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
シクロプロポキシ、シクロブトキシ、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００８０】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｙは、メチル、エチル、およびプロピルから選
択されるＲ２基と置換されたインダゾリルである。
【００８１】
構造式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｙは、
【化２０】
2020500916.tif 000022
から選択され；
Ｒ２ｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４シクロアルコキシから選択され；
Ｒ２ｄは、不在およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；かつ
Ｒ２ｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００８２】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＩＸ：
【化２１】
2020500916.tif 000023
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｗは、
【化２２】
2020500916.tif 000024
から選択され；
Ｙは、アリール、アリールメチル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任
意選択的には１〜３のＲ２基と置換され；
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ヘテロシク
ロアルキルメトキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；かつ
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００８３】
構造式ＩＸの特定の実施形態では、Ｙは、アリールおよびヘテロアリールから選択され
、それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ２基と置換される。
【００８４】
構造式ＩＸの特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される。
【００８５】
構造式ＩＸの特定の実施形態では、Ｗは、
【化２３】
2020500916.tif 000025
である。
【００８６】
構造式ＩＸの特定の実施形態では、Ｌは、結合である。
【００８７】
構造式ＩＸの特定の実施形態では、Ｙは、独立して、アルコキシ、シクロアルコキシ、
ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される１または２のＲ２
基と置換されたフェニルである。
【００８８】
構造式ＩＸの特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シク
ロプロポキシ、シクロブトキシ、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００８９】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式Ｘ：
【化２４】
2020500916.tif 000026
またはその塩を有し、ここで
Ｗは、
【化２５】
2020500916.tif 000027
から選択され；
Ｒ２ｅが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリ
ールから選択され、また任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ８は、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される。
【００９０】
構造式Ｘの特定の実施形態では、Ｗは、
【化２６】
2020500916.tif 000028
である。
【００９１】
構造式Ｘの特定の実施形態では、Ｌは、結合である。
【００９２】
構造式Ｘの特定の実施形態では、Ｚは、フェニルおよびインダゾリルから選択され、そ
れらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置換される。
【００９３】
構造式Ｘの特定の実施形態では、Ｚは、
【化２７】
2020500916.tif 000029
から選択され；
ｎは、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｒ９は、ハロ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される。
【００９４】
構造式Ｘの特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロ、ジメチルアミノ、およびエトキシか
ら選択される。
【００９５】
構造式Ｘの特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロおよびエトキシから選択される。
【００９６】
構造式Ｘの特定の実施形態では、ｎは１であり、アゼチジン−１−イルを形成する。
【００９７】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＸＩ：
【化２８】
2020500916.tif 000030
またはその塩を有し、ここで
Ｗは、
【化２９】
2020500916.tif 000031
から選択され；
ｎは、１であり、２、または３であり（シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロ
ペンチルを形成し）；
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、任意選択的
には１〜３のＲ３基と置換され；
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロ
アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリ
ールから選択され、また任意選択的には１〜３のＲ８基と置換され、または
２つのＲ３は、介在原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
各Ｒ８は、独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソから選択される。
【００９８】
構造式ＸＩの特定の実施形態では、Ｗは、
【化３０】
2020500916.tif 000032
である。
【００９９】
構造式ＸＩの特定の実施形態では、Ｌは、結合である。
【０１００】
構造式ＸＩの特定の実施形態では、Ｚは、フェニルおよびインダゾリルから選択され、
それらのいずれかは、任意選択的には１〜３のＲ３基と置換される。
【０１０１】
構造式ＸＩの特定の実施形態では、Ｚは、
【化３１】
2020500916.tif 000033
から選択され；
ｎは、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｒ９は、ハロ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される。
【０１０２】
構造式ＸＩの特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロ、ジメチルアミノ、およびエトキシ
から選択される。
【０１０３】
構造式ＸＩの特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロおよびエトキシから選択される。
【０１０４】
構造式ＸＩの特定の実施形態では、ｎは１であり、アゼチジン−１−イルを形成する。
【０１０５】
特定の実施形態では、当該化合物は、構造式ＩＩ：
【化３２】
2020500916.tif 000034
またはその塩を有し、ここで
Ｌは、結合およびメチレンから選択され；
Ｗは、
【化３３】
2020500916.tif 000035
から選択され；
Ｙは、
【化３４】
2020500916.tif 000036
から選択され；
Ｒ２ｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｚは、
【化３５】
2020500916.tif 000037
から選択され；
ｎは、１または２であり（アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルを形成し
）；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；かつ
Ｒ９は、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される。
【０１０６】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｗは、
【化３６】
2020500916.tif 000038
である。
【０１０７】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロおよびエトキシから選択される。
【０１０８】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｌは、結合である。
【０１０９】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｙは、
【化３７】
2020500916.tif 000039
であり；
Ｒ２ｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４シクロアルコキシから選択され；か
つ
Ｒ２ｄは、不在およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される。
【０１１０】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、
Ｒ２ｃは、メトキシ、メチルプロポキシ、シクロプロポキシ、およびシクロブトキシか
ら選択され；かつ
Ｒ２ｄは、不在およびメトキシから選択される。
【０１１１】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、
Ｙは
【化３８】
2020500916.tif 000040
であり；かつ
Ｒ２ｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１２】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ２ｅは、エチルおよびプロピルから選択される。
【０１１３】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｚは、
【化３９】
2020500916.tif 000041
である。
【０１１４】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、ｎは１であり、アゼチジン−１−イルを形成する。
【０１１５】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｚは、
【化４０】
2020500916.tif 000042
である。
【０１１６】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｚは、
【化４１】
2020500916.tif 000043
である。
【０１１７】
構造式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロおよびエトキシから選択される。
【０１１８】
さらに提供されるのは、上記の任意の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つ以上と
組み合わせられてもよく、但しその組み合わせが相互に排他的でないような実施形態であ
る。
【０１１９】
本明細書で用いられるとき、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると規定
されるとき、「相互に排他的」である。例えば、２つの基がシクロアルキルを形成するよ
うに組み合わされるような実施形態は、一方の基がエチルであり、かつ他方の基が水素で
あるような実施形態と相互に排他的である。同様に、一方の基がＣＨ２である実施形態は
、同じ基がＮＨであるような実施形態と相互に排他的である。
【０１２０】
さらに提供されるのは、本明細書に開示される実施例から選択される化合物である。
【０１２１】
本発明はまた、少なくとも１つのＭＣＴ４機能を阻害する方法であって、ＭＣＴ４を本
明細書に記載されるような化合物と接触させるステップを含む、方法に関する。細胞表現
型、細胞増殖、ＭＣＴ４の活性、活性型ＭＣＴ４によってもたらされる生化学的アウトプ
ットにおける変化、ＭＣＴ４の発現、またはＭＣＴ４と天然結合パートナーとの結合が監
視されてもよい。かかる方法は、疾患の治療方法、生物検定、細胞アッセイ、生化学アッ
セイなどであってもよい。
【０１２２】
本明細書にさらに提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性疾患を治療する方法であって、本明
細書に開示されるような化合物またはその塩の治療有効量でのそれを必要とする患者への
投与を含む、方法である。
【０１２３】
特定の実施形態では、当該疾患は、増殖性炎症性疾患から選択される。
【０１２４】
特定の実施形態では、当該疾患は、代謝疾患である。
【０１２５】
特定の実施形態では、前記代謝疾患は、メタボリックシンドローム、糖尿病、脂質異常
症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、およびインスリン抵抗性から選択さ
れる。
【０１２６】
特定の実施形態では、前記糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。
【０１２７】
特定の実施形態では、前記脂質異常症は、高脂血症である。
【０１２８】
さらに提供されるのは、患者における効果を達成するための方法であって、上で開示さ
れるような化合物を治療有効量で患者に投与することを含み、ここで当該効果が、トリグ
リセリドの減少、コレステロールの減少、およびヘモグロビンＡ１ｃの減少からなる群か
ら選択される、方法である。
【０１２９】
さらに提供されるのは、上で開示されるような方法であって、前記コレステロールがＬ
ＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールから選択される、方法である。
【０１３０】
さらに提供されるのは、上で開示されるような方法であって、前記トリグリセリドが、
血漿トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリドから選択される、方法である。
【０１３１】
本明細書にさらに提供されるのは、薬剤としての使用を意図した、本明細書に開示され
るような化合物である。
【０１３２】
本明細書にさらに提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性疾患を治療するための薬剤としての
使用を意図した、本明細書に開示されるような化合物である。
【０１３３】
さらに提供されるのは、薬剤としての本明細書に開示されるような化合物の使用である
。
【０１３４】
さらに提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性疾患を治療するための薬剤としての本明細書に
開示されるような化合物の使用である。
【０１３５】
さらに提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性疾患を治療するための薬剤の作製における使用
を意図した、本明細書に開示されるような化合物である。
【０１３６】
さらに提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性疾患を治療するための本明細書に開示されるよ
うな化合物の使用である。
【０１３７】
本明細書にさらに提供されるのは、ＭＣＴ４を阻害する方法であって、ＭＣＴ４を本明
細書に開示されるような化合物またはその塩と接触させることを含む、方法である。
【０１３８】
本明細書にさらに提供されるのは、患者における効果を達成するための方法であって、
本明細書に開示されるような化合物またはその塩を治療有効量で患者に投与することを含
み、ここで当該効果が認知促進から選択される、方法である。
【０１３９】
特定の実施形態では、ＭＣＴ４媒介性疾患は、増殖性炎症性疾患から選択される。
【０１４０】
さらに提供されるのは、対象におけるＭＣＴ４媒介性機能を調節する方法であって、本
明細書に開示されるような化合物を治療有効量で患者に投与するステップを含む、方法で
ある。
【０１４１】
さらに提供されるのは、本明細書に開示されるような化合物を薬学的に許容できる担体
と一緒に含む医薬組成物である。
【０１４２】
特定の実施形態では、当該医薬組成物は、経口投与用に処方される。
【０１４３】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤から選択される。
【０１４４】
略称および定義
本開示を理解し易くするため、多数の用語および略称が、本明細書で用いられるとき、
以下のように定義される。
【０１４５】
本開示またはその好ましい実施形態の要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「
ｔｈｅ」および「前記」は、要素が１つ以上存在することを意味することが意図される。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有す
る（ｈａｖｉｎｇ）」は、列挙される要素以外にさらなる要素が存在する場合があること
を包含し、意味することが意図される。
【０１４６】
用語「および／または」は、２つ以上の項目のリストの中で用いられるとき、列挙され
る項目のいずれか１つが、単独でまたは列挙される項目の任意の１つ以上と組み合わせて
利用され得ることを意味する。例えば、表現「Ａおよび／またはＢ」は、ＡおよびＢの一
方もしくは双方、すなわち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡとＢの組み合わせを意味すること
が意図される。表現「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢの
組み合わせ、ＡとＣの組み合わせ、ＢとＣの組み合わせ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組み
合わせを意味することが意図される。
【０１４７】
値の範囲が開示されるとき、表記法「ｎ１〜ｎ２」、または「ｎ１〜ｎ２の間」が用い
られ、ｎ１およびｎ２が数字である場合、特に指定されない限り、この表記は、それら数
字自体、および数字間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値間で、および
末端値を含んで、整数または連続値であってもよい。例として、「２〜６個の炭素」とい
う範囲は、炭素が整数単位であるため、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含
むことが意図される。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較され
たい。この範囲は、１μＭ、３μＭ、およびその間にある任意の数の有効数字で全ての値
を含むことが意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど
）。
【０１４８】
用語「約」は、本明細書で用いられるとき、それが修飾する数値を条件付けることが意
図され、かかる値の誤差範囲内の変動値として表す。特定の誤差範囲、例えばデータのチ
ャートまたは表において提供される平均値に対する標準偏差が記載されない場合、用語「
約」は、その記載値とともに、有効数字を考慮して、その値を四捨五入することによって
含まれる範囲を包含することになる範囲を意味することは理解される必要がある。
【０１４９】
用語「アシル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アルケニル
、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに
結合する原子が炭素である他の任意の部分に結合するカルボニルを指す。「アセチル」基
は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、
カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例として、メ
チルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、
アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【０１５０】
用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ以
上の二重結合を有しかつ２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を
指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含むことになる。
用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］などの
２つ以上の位置に結合する炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例として
、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１、４−ブタジエニルなどが挙げられ
る。特に指定されない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含んでもよい。
【０１５１】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アルキ
ルエーテル基を指し、用語アルキルは以下に定義される通りである。好適なアルキルエー
テル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１５２】
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１〜２０
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。特定の実施形態では、前記ア
ルキルは１〜１０個の炭素原子を含むことになる。さらなる実施形態では、前記アルキル
は１〜８個の炭素原子を含むことになる。アルキル基は、本明細書で定義される通りに任
意選択的に置換されてもよい。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル
、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノイルなどが挙げられる。用語「アルキレン」は、
単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、メチレン（−ＣＨ２−）およびエ
チレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）など、２つ以上の位置に結合された直鎖または分岐鎖飽和炭
化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。特に指定されない限り、用語「アルキル」は「ア
ルキレン」基を含んでもよい。
【０１５３】
用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ア
ミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モ
ノまたはジアルキル化される場合があり、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成する。
【０１５４】
用語「アルキリデン」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素
−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合を受ける部分に属する場合のア
ルニケル基を指す。
【０１５５】
用語「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アル
キルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、ここでアルキルという用語は上で定義される通
りであり、また硫黄は一酸化または二酸化される場合がある。好適なアルキルチオエーテ
ル基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスル
ホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０１５６】
用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ以
上の三重結合を有しかつ２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指
す。特定の実施形態では、前記アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形
態では、前記アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニ
レン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの２つの位置で結合された炭素−炭素三重結合
を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチ
ン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、
ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。特に指定されない限り、用語「アルキニル」は「
アルキニレン」基を含む場合がある。
【０１５７】
用語「アミド」、「カルボキシアミド」および「カルバモイル」は、単独でまたは組み
合わせて本明細書で用いられるとき、カルボニル基を介して親分子部分に結合した下記の
アミノ基、またはその逆を指す。用語「Ｃ−アミド」は、単独でまたは組み合わせて本明
細書で用いられるとき、本明細書で定義されるかまたは具体的に列挙される指定の「Ｒ」
基によって定義される通りのＲおよびＲ’を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指す。用語
「Ｎ−アミド」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本明細書で定
義されるかまたは具体的に列挙される指定の「Ｒ」基によって定義される通りのＲおよび
Ｒ’を伴う−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）基を指す。用語「アシルアミノ」は、単独でまたは組
み合わせて本明細書で用いられるとき、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包
含する。「アシルアミノ」基の例として、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）が挙
げられる。
【０１５８】
用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＮＲＲ’
を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され
、それらのいずれかはそれ自体が任意選択的に置換されてもよい。加えて、ＲおよびＲ’
は、ヘテロシクロアルキルを形成するように組み合わせてもよく、これらのいずれかは任
意選択的に置換されてもよい。
【０１５９】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ、２
つ、または３つの環を有し、かかる多環系が共に縮合される、炭素環芳香族系を意味する
。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、およびフェナントリルな
どの芳香族基を包含する。
【０１６０】
用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す
。
【０１６１】
用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す
。
【０１６２】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細
書で用いられるとき、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１６３】
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す
。
【０１６４】
用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は、単独
でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（
２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール−置換アルカン
カルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
【０１６５】
アリールオキシという用語は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
オキシを介した親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１６６】
用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、ベンゼンから誘導される二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンお
よびベンズイミダゾールが挙げられる。
【０１６７】
用語「カルバメート」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、窒素
または酸末端のいずれかから親分子部分に結合されてもよく、かつ本明細書で定義される
ように任意選択的に置換されてもよい、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指
す。
【０１６８】
用語「Ｏ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本
明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴う−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１６９】
用語「Ｎ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本
明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴うＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【０１７０】
用語「カルボニル」は、本明細書で用いられるとき、単独ではホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ
］を含み、また組み合わせでは−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１７１】
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、本明細書で用いられるとき、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、または例えばカルボン酸塩での対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「Ｏ−
カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは本明細書で定義される通りであ
る。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは本明細書で定義され
る通りである。
【０１７２】
用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＣＮを指
す。
【０１７３】
用語「シクロアルキル」または代替的に「炭素環」という用語は、単独でまたは組み合
わせて本明細書で用いられるとき、飽和または部分的に飽和された単環式、二環式、また
は三環式アルキル基を指し、各々の環状部分は、３〜１２個の炭素原子環員を有し、かつ
任意選択的に、本明細書で定義されるように任意選択的に置換されるベンゾ縮合環系であ
ってもよい。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含むこ
とになる。かかるシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オク
タヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられ
る。「二環式」および「三環式」は、本明細書で用いられるとき、例えば、デカヒドロナ
フタレン、オクタヒドロナフタレンとともに、複数環状（多中心性）飽和または部分不飽
和型の双方の縮合環系を含むことが意図される。後者の異性体型は、ビシクロ［１，１，
１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによっ
て一般に例示される。
【０１７４】
用語「エステル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素原子
に連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１７５】
用語「エーテル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素原子
に連結された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０１７６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１７７】
用語「ハロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、酸
素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【０１７８】
用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ
以上の水素がハロゲンと置き換わった、上で定義された意味を有すアルキル基を指す。具
体的に包含されるものは、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアル
キル基である。モノハロアルキル基は、一例として、その基内で、ヨウ素、臭素、塩素、
またはフッ素原子を有してもよい。ジハロ基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同
じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有してもよい。ハロアルキル基の例として
、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロ
クロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジク
ロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で
結合するハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオ
ロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０１７９】
用語「ヘテロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、完
全に飽和しているかまたは１〜３の不飽和度を有する、前述の数の炭素原子ならびにＮ、
Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定直鎖または分岐鎖、ま
たはそれらの組み合わせを指し、ここでＮおよびＳ原子は任意選択的に酸化されてもよく
、またＮヘテロ原子は任意選択的に四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル
基の任意の内部位置に配置されてもよい。最大で２個のヘテロ原子が、例えば−ＣＨ２−
ＮＨ−ＯＣＨ３などのように連続的であってもよい。
【０１８０】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、３
〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、または三環式環系を指し
、ここで少なくとも１つの縮合環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの
原子を有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１
〜４のヘテロ原子を含むことになる。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環
員として１〜２のヘテロ原子を含むことになる。特定の実施形態では、前記ヘテロアリー
ルは、５〜７の原子を含むことになる。同用語はまた、縮合多環式基を包含し、ここで複
素環はアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環と縮合され
るか、ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、またはヘテロアリー
ル環はシクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリ
ル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、
キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジア
ゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テ
トラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノ
ピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素
環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリ
ジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【０１８１】
用語「ヘテロシクロアルキル」、互換的に「複素環」は各々、本明細書で用いられると
き、単独でまたは組み合わせて、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を有する、飽和
、部分不飽和、または完全不飽和（しかし非芳香性）の単環式、二環式、または三環式複
素環基を指し、ここで各前記ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択
されてもよい。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４の
ヘテロ原子を含むことになる。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環
員として１〜２のヘテロ原子を含むことになる。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロ
アルキルは、各環において３〜８の環員を含むことになる。さらなる実施形態では、前記
ヘテロシクロアルキルは、各環において３〜７の環員を含むことになる。さらなる実施形
態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環において５〜６の環員を含むことになる。「
ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、三次窒素環員の
Ｎ−オキシド、ならびに炭素環式融合およびベンゾ融合環系を含むことが意図され；加え
て、両用語はまた、複素環式環が、本明細書で定義される通り、アリール基、または追加
的な複素環基に融合される場合の系を含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチ
ジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニ
ル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジ
ニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソイ
ンドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピ
ペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。複素環基は、任意選択的には、特に禁
止されない限り、置換されてもよい。
【０１８２】
用語「ヒドラジニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、単結
合により連結される２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０１８３】
用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＯＨ
を指す。
【０１８４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
【０１８５】
用語「イミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、＝Ｎ−を指
す。
【０１８６】
用語「イミノヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１８７】
語句「主鎖において」は、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物に対する基
の結合点で開始する炭素原子の最長の近接鎖もしくは隣接鎖を指す。
【０１８８】
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１８９】
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１９０】
語句「原子の直鎖状鎖」は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される原
子の最長の直鎖を指す。
【０１９１】
用語「低級」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、別途具体的に
定義されない限り、１個〜６個以内の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有す
ることを意味する。
【０１９２】
用語「低級アリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、フェ
ニルまたはナフチルを意味し、そのいずれかは、提示されるように任意選択的に置換され
てもよい。
【０１９３】
用語「低級ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、１）５もしくは６つの環員を含み、その中の１〜４つの前記環員がＮ、Ｏ、およびＳか
ら選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式ヘテロアリール、または２）縮合環の各
々が５もしくは６つの環員を含み、それらの間にＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリール、のいずれかを意味する。
【０１９４】
用語「低級シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、３〜６の間の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル）を意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの
例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙
げられる。
【０１９５】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられ
るとき、３〜６の間の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、その中の１〜
４つがＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され得るヘテロ原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６
ヘテロシクロアルキル）であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモル
ホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
【０１９６】
用語「低級アミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＮＲ
Ｒ’を指し、ここでＲおよびＲ’は独立して、水素および低級アルキルからなる群から選
択され、それらのいずれかは任意選択的に置換されてもよい。
【０１９７】
用語「メルカプチル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ＲＳ
−基を指し、ここでＲは本明細書で定義される通りである。
【０１９８】
用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＮＯ２を
指す。
【０１９９】
用語「オキシ」または「オキサ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、−Ｏ−を指す。
【０２００】
用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、＝Ｏを指す
。
【０２０１】
用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換される
アルコキシ基を指す。
【０２０２】
用語「ペルハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換されるアルキル基を指す。
【０２０３】
用語「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」は、単独でまたは組
み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＳＯ３Ｈ基を指し、スルホン酸としてのそのア
ニオンは塩形成において用いられる。
【０２０４】
用語「スルファニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−Ｓ
−を指す。
【０２０５】
用語「スルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−Ｓ
（Ｏ）−を指す。
【０２０６】
用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−Ｓ（
Ｏ）２−を指す。
【０２０７】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、本明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴うＲＳ
（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指す。
【０２０８】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、本明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴う−Ｓ
（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０２０９】
用語「スルホンアミド」は、Ｎ−スルホンアミドおよびＳ−スルホンアミド基の双方を
包含する。
【０２１０】
用語「チア」および「チオ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、−Ｓ−基またはエーテルを指し、ここで酸素は硫黄と置換される。チオ基の酸化誘導体
、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０２１１】
用語「チオール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＳＨ基
を指す。
【０２１２】
用語「チオカルボニル」は、本明細書で用いられるとき、単独ではチオホルミル−Ｃ（
Ｓ）Ｈを含み、また組み合わせでは−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０２１３】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、本明細書で定義されるようなＲおよびＲ’を有するＲ
ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’基を指す。
【０２１４】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、本明細書で定義されるようなＲおよびＲ’を有する-
ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０２１５】
用語「チオシアン酸塩」は、-ＣＮＳ基を指す。
【０２１６】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘがハロゲンおよび本明細書で定義される
ようなＲである場合のＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【０２１７】
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘがハロゲンである場合のＸ３ＣＳ（Ｏ）２−
基を指す。
【０２１８】
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘがハロゲンである場合のＸ３ＣＯ−基を指す。
【０２１９】
用語「三置換シリル」は、本明細書で用いられるとき、単独でまたは組み合わせて、置
換アミノの定義の下で、３つの遊離原子価で本明細書中に挙げられるような基と置換され
るシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０２２０】
複合構造基を説明するため、本明細書の任意の定義を、任意の他の定義と組み合わせて
用いてもよい。慣例により、任意のかかる定義の末尾要素は、親部分に結合するものであ
る。例えば、複合基であるアルキルアミドであれば、アミド基を介して親分子に結合した
アルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語であれば、アルキル基を介して親分子
に結合したアルコキシ基を表すことになる。
【０２２１】
基が「なし」であると定義されるとき、前記基が不在であることを意味する。
【０２２２】
用語「任意選択的に置換される」は、先行する基が置換または非置換であってもよいこ
とを意味する。「任意選択的に置換される」基の置換基は、置換されるとき、限定はされ
ないが、独立して、以下の基または特定の指定された基のセット：低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロ
アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロ
アルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリー
ルオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニ
ル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシ
アミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリール
アミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペ
ルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、
ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、
フラニル、低級カルバメート、および低級尿素から、単独でまたは組み合わせて選択され
る１つ以上の置換基を含んでもよい。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒
に連結されることで、０〜３のヘテロ原子からなる融合された５、６、または７員炭素環
式環または複素環式環を形成する、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形
成してもよい。任意選択的に置換される基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全
置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置
換と一置換との間でのいずかのレベルでの置換（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）であってもよ
い。置換に関する条件なしに置換基が記載される場合、置換と非置換の双方の形態が包含
される。置換基が「置換された」と条件づけられる場合、置換形態が具体的に意図される
。加えて、特定の部分に対する異なる任意選択的な置換基セットは必要に応じて定義され
てもよく、これらの場合、任意選択的な置換は定義される通りとなり、語句「〜と任意選
択的に置換される」の直後に示されることが多い。
【０２２３】
用語Ｒまたは用語Ｒ’は、個別に出現し、かつ番号が指定されない場合、特に規定され
ない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、それらのいずれかは、任意選
択的に置換されてもよい。かかるＲまたはＲ’基は、本明細書で定義される通りに任意選
択的に置換されてもよいと理解されるべきである。Ｒ基が番号指定を有するか否かにかか
わらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含むすべてのＲ基、す
べての置換基、およびすべての用語は、基からの選択の観点で、他のすべてから独立して
いると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複
素環、Ｒなど）が式または一般構造において２回以上出現する場合、各出現時のその定義
は、他のすべての出現時の定義から独立するものである。当業者は、特定の基が、親分子
に結合されてもよい、または表記される通りのいずれかの末端からのエレメントの鎖内の
位置を占めてもよいことをさらに理解するであろう。例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−な
どの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで親部分に結合されてもよい。
【０２２４】
不斉中心は、本明細書で開示される化合物において存在する。これらの中心は、キラル
炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。本
発明が、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー型を含むすべての立体化学的異
性体形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、およびそれらの混合物を包含すること
は理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発
物質から合成的に調製され得、または鏡像異性生成物の混合物の調製、その後のジアステ
レオマーの混合物への転換などの分離、その後の分離または再結晶化、クロマトグラフィ
ー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、もしくは当該技術
分野で公知の任意の他の適切な方法により、調製され得る。特定の立体化学の出発化合物
は、商業的に利用可能であるかまたは当該技術分野では公知の技術により作成することで
解決され得るかのいずれかである。加えて、本明細書で開示される化合物は幾何異性体と
して存在する場合がある。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲ
ーゲン（Ｅ）、およびズサメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。加
えて、化合物は、互変異性体として存在する場合があり、すべての互変異性異性体が本発
明によって提供される。加えて、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和物、ならびに
水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶
媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。
【０２２５】
用語「結合」は、２つの原子間の共有結合、または結合によって連結される原子がさら
に大きい部分構造の一部とみなされるときの２つの部分間の共有結合を指す。結合は、特
に指定されない限り、一重、二重、または三重であってもよい。分子図面における２つの
原子間の破線は、さらなる結合がその位置に存在または不在であり得ることを示す。
【０２２６】
用語「疾患」は、本明細書で用いられるとき、概して、用語「障害」、「症候群」およ
び「状態」（医学的状態などの場合）と、すべてがヒトまたは動物体または正常機能を損
なわせるその部分の異常状態を反映するという点で同義でありかつ交換可能に用いられ、
典型的には特徴的な徴候および症状により表され、またヒトまたは動物が低下した生存期
間または生活の質を有する原因となる。
【０２２７】
用語「組み合わせ療法」は、本開示にて記載される治療状態または障害を治療するため
の２つ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、実質的に同時の様式、例えば定率
の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分に対する複数の別々のカプセルで
のこれら治療薬の同時投与を包含する。加えて、かかる投与はまた、逐次様式での各タイ
プの治療薬の使用を包含する。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される状
態または障害の治療において合剤の有益な効果を提供することになる。
【０２２８】
用語「ＭＣＴ４阻害剤」は、概ね本明細書中に後述されるＭＣＴ４酵素アッセイにおけ
る測定としての約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＭＣＴ４活性に対す
るＩＣ５０を示す化合物を指すように本明細書で用いられる。ＩＣ５０は、酵素（例えば
ＭＣＴ４）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示
される特定化合物は、ＭＣＴ４に対して阻害を示すことが発見されている。特定の実施形
態では、化合物は、本明細書に記載のＭＣＴ４結合アッセイにおける測定として、約１０
μＭ以下のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになり、さらなる実施形態では、化合物
は、約５μＭ以下のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになり、さらなる実施形態では
、化合物は、約１μＭ以下のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになり、さらなる実施
形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになる。
【０２２９】
語句「治療的に有効な」は、疾患もしくは障害の治療において用いられる、または臨床
エンドポイントの効果に対する活性成分の量を限定することが意図される。
【０２３０】
用語「治療的に許容できる」は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー反応を伴わ
ない患者の組織との接触における使用に適しており、合理的有益性／リスク比に適合し、
かつそれらの使用目的に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性
イオン形態など）を指す。
【０２３１】
本明細書で用いられるとき、患者の「治療」への参照は、予防を含むことが意図される
。治療はまた、事実上、先行的であってもよい、すなわちそれは疾患の予防を含んでもよ
い。疾患の予防は、例えば病原体を伴う感染の予防の場合など、疾患からの完全な保護を
含んでもよく、または疾患進行の予防を含んでもよい。例えば、疾患の予防は、疾患に関
する任意の効果の任意のレベルでの完全なフォークロージャー（ｆｏｒｅｃｌｏｓｕｒｅ
）を意味しなくてもよいが、その代わり、臨床的に有意なまたは検出可能なレベルまでの
疾患の症状の予防を意味してもよい。疾患の予防はまた、疾患の後期ステージまでの疾患
の進行の予防を意味してもよい。
【０２３２】
用語「患者」は、一般に用語「被験者」と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳類を含
む。患者の例として、ヒト、家畜、例えば、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギ
、ならびにコンパニオン動物、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、およびウマが挙げられる。
好ましくは、患者はヒトである。
【０２３３】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書で開示
される特定化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒ
ｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃ
ｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３
）に記載の通り、プロドラッグとして存在する場合がある。本明細書に記載の化合物のプ
ロドラッグは、化合物を得るため、生理的状態下で容易に化学変化を受ける化合物の構造
的に修飾された形態である。加えて、プロドラッグは、生体外環境下で化学的または生化
学的方法により化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼布リザーバー内
に好適な酵素または化学試薬とともに置かれるとき、緩徐に化合物に転換され得る。プロ
ドラッグは、状況によっては、化合物、または親薬剤よりも容易に投与され得ることから
、有用であることが多い。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得
るが、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤よりも医薬組成物において改
善された溶解性を有する場合がある。多種多様なプロドラッグ誘導体、例えばプロドラッ
グの加水開裂、または酸化活性化に依存するものは当該技術分野で公知である。限定はさ
れないが、プロドラッグの一例を挙げれば、エステル（「プロドラッグ」）として投与さ
れる化合物となるが、それは次いで、活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解
される。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０２３４】
本明細書で開示される化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本発明は、
上で列挙された化合物を、酸付加塩を含む塩形態で含む。好適な塩は、有機酸と無機酸の
双方で形成されるものを含む。かかる酸付加塩は通常、薬学的に許容できることになる。
しかし、薬剤的に許容できない塩としての塩は、対象化合物の調製および精製において有
用であり得る。塩基付加塩もまた、形成され、薬剤的に許容できる場合がある。塩の調製
および選択に関するより完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌ
ｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．
Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２
００２）を参照されたい。
【０２３５】
用語「治療的に許容できる塩」は、本明細書で用いられるとき、水溶性もしくは油溶性
または分散可能であり、かつ本明細書で定義される通りに治療的に許容できる、本明細書
で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精
製の間に、または個別に適切な遊離塩基形態の化合物と好適な酸とを反応させることによ
り、調製され得る。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−ア
スコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）
、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、
ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩
、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナ
フチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐ
ｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログ
ルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン
酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩を含む。また、本明細書で開示される化
合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、臭化物
、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸；デシル、ラウ
リル、ミリスチル、およびステリルクロライド、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベン
ジル、およびフェネチル臭化物と四級化され得る。治療的に許容できる付加塩を形成する
ために用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの
無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げ
られる。塩はまた、化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によっ
て形成され得る。それ故、本発明では、本明細書で開示される化合物のナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などが検討される。
【０２３６】
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の間、カルボキシ基を、金属陽イオンの水
酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩などの好適な塩基と、またはアンモニアもしくは有機
一級、二級、または三級アミンと反応させることにより、調製され得る。治療的に許容で
きる塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、お
よびアルミニウム、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン（ｅ
ｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性四級
アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレン
ジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含
む。
【０２３７】
本発明の化合物を純化学物質として投与可能であり得るが、医薬製剤としてそれらを提
示することも可能である。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書で開示され
る１つ以上の特定化合物、またはその１つ以上の薬学的に許容できる塩、エステル、プロ
ドラッグ、アミド、もしくはその溶媒和化合物を、その１つ以上の薬学的に許容できる担
体、任意選択的には１つ以上の他の治療成分とともに含む医薬製剤である。担体は、その
製剤の他成分と適合でき、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容できる
」必要がある。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、担体および
賦形剤のいずれも、当該技術分野において好適なものとして、また理解されるものして用
いられてもよい。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野で公知の任意の様式
で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、水
簸（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスを利用して作
製されてもよい。
【０２３８】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、
腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所（皮膚、頬側、舌下、眼、および眼内を含む
）投与に好適であるものを含むが、ほとんどの好適な経路が、例えばレシピエントの状態
および障害に依存し得る。製剤は、便宜的に単位剤形で提示されてもよく、薬学の技術分
野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。典型的には、これら方法は、本発明の
化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはその溶媒
和物（「活性成分」）を１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させるステップを含む
。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固形担体、または双方と、
均一かつ密接に会合させることによって調製され、必要がある場合、生成物を所望される
製剤に成型する。
【０２３９】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、各々が所定量の活性成分を含
有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの分離単位として；粉末もしくは顆粒剤と
して；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油液体エ
マルションもしくは油中水液体エマルションとして、提示されてもよい。活性成分はまた
、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提示されてもよい
【０２４０】
経口的に使用可能な薬剤は、錠剤、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル、なら
びにゼラチンからなるソフトシールカプセルおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソ
ルビトールを含む。錠剤は任意選択的に１つ以上の付属成分と圧縮または成形することに
より作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤
または分散剤と任意選択的に混合した、自由流動形態、例えば粉末または顆粒での活性成
分を、好適な機械で圧縮することにより作製されてもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈
剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な装置内で成型することにより作製されてもよい
。錠剤は、任意選択的にはコーティングまたはスコア化されてもよく、またその中の活性
成分の持続または制御放出をもたらすように処方されてもよい。経口投与用のすべての製
剤は、かかる投与に適した用量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、ラクト
ースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸
マグネシウムなどの滑沢剤、また任意選択的には安定剤を有する混合物中に活性成分を含
有し得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、液体
パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されてもよい。さらに
、安定剤が添加されてもよい。糖衣錠コアが好適なコーティングとともに提供される。こ
のため、濃縮糖溶液が用いられてもよく、任意選択的には、アラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化
チタン、ラッカー液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有してもよい。同定
のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるため、染料または色素が
錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【０２４１】
当該化合物は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に
処方されてもよい。注射用製剤は、添加される保存剤とともに、単位剤形、例えばアンプ
ルまたは複数回投与容器で提示されてもよい。当該組成物は、油性または水性媒体中で、
懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとってもよく、また、懸濁剤、安定化剤
および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。当該製剤は、単位用量または複数
回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルにて提示されてもよく、また、粉末形態
で、またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよく、そこでは使用直前の滅
菌液体担体、例えば生理食塩水または滅菌パイロジェンフリー水の添加のみを必要とする
。前述に類する滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から、即時注射溶液および懸濁液が調製され
てもよい。
【０２４２】
非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図されるレシピエン
トの血液で等張性にする溶質を含有してもよい、活性化合物の水性および非水性（油性）
滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌
懸濁液を含む。好適な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油などの脂肪油、または合成脂肪酸
エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームを含む。
水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増強する物質、例えば、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有してもよい。任意選択的には、懸
濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするのに適した安定剤または当該化合
物の溶解度を高める薬剤を含有してもよい。
【０２４３】
当該化合物はまた、前述の製剤に加えて、デポー製剤として処方されてもよい。かかる
長期作用性製剤は、（例えば皮下または筋肉内）移植により、または筋肉内注射により投
与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、好適な高分子または疎水性材料（例え
ば許容できる油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体
として、例えば難溶性塩として、製剤化されてもよい。
【０２４４】
頬側または舌下投与においては、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ロゼンジ
、トローチ、またはゲルの形態をとってもよい。かかる組成物は、スクロースおよびアカ
シアまたはトラガカントなどの風味付けした基剤中の活性成分を含んでもよい。
【０２４５】
当該化合物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリ
セリドなどの通常の坐剤ベースを含有する、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物中で
処方されてもよい。
【０２４６】
本明細書に開示される特定化合物は、局所的に、すなわち非全身投与により投与されて
もよい。これは、本明細書に開示される化合物の表皮または頬側口腔への外部適用や、化
合物が血流に有意に侵入することがないような、かかる化合物の耳、眼および鼻への滴下
を含む。それに対し、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
【０２４７】
局所投与に適した製剤は、炎症部位への皮膚を通じての浸透に適した液体または半液体
製剤、例えば、眼、耳または鼻への投与に適した、ゲル剤、塗布剤、ローション剤、クリ
ーム剤、軟膏剤またはペースト剤、およびドロップ剤を含む。局所投与用の活性成分は、
例えば、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量基準）の処方を含んでもよい。特定の実施形
態では、当該活性成分は、１０％ｗ／ｗと同程度を含んでもよい。他の実施形態では、そ
れは５％ｗ／ｗ未満含んでもよい。特定の実施形態では、当該活性成分は、２％ｗ／ｗ〜
５％ｗ／ｗを含んでもよい。他の実施形態では、それは０．１％〜１％ｗ／ｗの処方を含
んでもよい。
【０２４８】
吸入による投与においては、化合物は、吸入器、噴霧器、圧縮パックまたはエアロゾル
スプレーを送達する他の便宜的手段から便宜的に送達されてもよい。圧縮パックは、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素または他の好適な気体などの好適な噴霧剤を含んでもよい。圧縮エアロゾルの場
合、投与単位は、定量を送達するための弁を備えることにより決定されてもよい。あるい
は、吸入またはガス注入による投与においては、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物
、例えば化合物の混合粉末およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基材の形態
をとってもよい。粉末組成物は、例えば、カプセル、薬包、ゼラチンまたはブリスターパ
ック（吸入器またはガス注入器に補助されて粉末が投与される）の単位剤形中に存在して
もよい。
【０２４９】
好ましい単位用量処方は、活性成分として、本明細書において以下に記載の通りの有効
用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０２５０】
上の特記成分に加えて、上記の製剤が対象の製剤タイプに関連性のある当該技術分野で
従来である他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した製剤が香味剤を含んでも
よいことは理解されるべきである。
【０２５１】
化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、経口的に、または注射を介して投
与されてもよい。成人における用量範囲は、一般に５ｍｇ〜２ｇ／日である。分離単位で
提供される錠剤または他の存在形態は、便宜上、かかる用量で、またはその複数回として
有効である量、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する
単位の１つ以上の化合物を含有してもよい。
【０２５２】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療を受け
るホストおよび特定の投与様式に応じて変動することになる。
【０２５３】
当該化合物は、様々な様式で、例えば、経口的に、局所的に、または注射により投与さ
れ得る。患者に投与される化合物の正確な量は、付き添いの医師の責任となる。任意の特
定患者に対する具体的な用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般
健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄頻度、薬剤の組み合わせ、治療中の正確な
障害、および治療中の徴候または状態の重症度を含む種々の要素に依存することになる。
また、投与経路は、状態およびその重症度に応じて変化してもよい。
【０２５４】
場合によっては、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つ（または薬学的に許容でき
る塩、エステル、またはそのプロドラッグ）を別の治療薬と組み合わせて投与することが
適切であってもよい。あくまで例として、本明細書中の化合物の１つの投与時に患者によ
って経験される副作用の１つが高血圧である場合、降圧剤を初期治療薬と組み合わせて投
与することが適切であってもよい。あるいは、あくまで例として、本明細書に記載の化合
物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与により増強されてもよい（すなわち、アジ
ュバントは単独で、最小の治療的有用性を有するだけでもよいが、別の治療薬と組み合わ
せることで、患者に対する全体的な治療的有用性が増強される）。あるいは、あくまで例
として、患者によって経験される利益は、本明細書に記載の化合物の１つを、治療的有用
性も有する（治療計画も含む）別の治療薬とともに投与することにより、増強されてもよ
い。あくまで例として、本明細書に記載の化合物の１つの投与を含む糖尿病に対する治療
では、患者に別の糖尿病用治療薬をさらに提供することにより、治療的有用性の増強が生
じることがある。いずれの場合でも、治療されている疾患、障害または状態と無関係に、
患者によって経験される全体的利益は、単に２つの治療薬から相加的であってもよく、ま
たは患者は、相乗的利益を経験してもよい。
【０２５５】
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、ＭＣＴ４媒介性障害を、かかる治療を
必要とするヒトまたは動物対象において治療するための方法であって、対象における前記
障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書で開示される化合物を、当該技術分野
で公知である前記障害の治療用の少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて前記対象
に投与するステップを含む、方法を提供する。関連の態様では、特定の実施形態は、本明
細書に開示される少なくとも１つの化合物をＭＣＴ４媒介性障害の治療用の１つ以上の追
加的な薬剤と組み合わせて含む治療組成物を提供する。
【０２５６】
本明細書にさらに提供されるのは、それを必要とする対象におけるモノカルボン酸トラ
ンスポーターＭＣＴ４媒介性障害を治療する方法であって、本明細書に開示されるような
化合物またはその薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の逐次または同時投与を含む
、方法である。
【０２５７】
特定の実施形態では、治療薬は、タンパク質キナーゼ阻害剤である。
【０２５８】
特定の実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、オーロラＢ、ＥＧＦＲ、ＰＬＫ−
１、ＣＤＫ阻害剤から選択される。
【０２５９】
特定の実施形態では、治療薬は、代謝拮抗剤、ｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤、ＤＮＡ傷害剤、
ＥＧＦＲ阻害剤、微小管安定化阻害剤、有糸分裂停止阻害剤、Ｓ期阻害剤、およびタキサ
ンから選択される。
【０２６０】
特定の実施形態では、治療薬は、アルキル化剤、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、架
橋剤、ＤＮＡ複製阻害剤、干渉物質、微小管破壊剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線様剤、放射
線増感剤、鎖破壊剤、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択されるＤＮＡ傷害剤で
ある。
【０２６１】
特定の実施形態では、治療薬は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾー
ル、アスパラギナーゼ、バラセルチブ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレ
リン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、
クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチ
ン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロ酢酸塩、ジエンエストロール、ジエチ
ルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオー
ル、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム
、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フル
タミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イ
ホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎ
ｏｔｅｃａｎ）、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムス
チン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メル
ファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシ
ン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オラパリブ、オクトレオ
チド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシ
ン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ
、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロ
ミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノ
センジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンク
リスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される。
【０２６２】
がんおよび腫瘍性疾患における使用を意図して、ＭＣＴ４阻害剤は、最適には、抗がん
剤の以下の非限定例：（１）アルキル化剤、例えば限定はされないが、シスプラチン（Ｐ
ＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸ
ＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）お
よびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）；（２）代謝拮抗剤、例えば限定はされない
が、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩ
ＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フ
ルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）およびメトトレキサー
ト（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）；（３）植物アルカロイドおよびテルペノイド、例えば限定
はされないが、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチンおよびパクリタキセ
ル（ＴＡＸＯＬ）；（４）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば限定はされないが、イリノテ
カン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）およびエトポシド（ＥＰ
ＯＳＩＮ）；（５）細胞傷害性抗生物質、例えば限定はされないが、アクチノマイシンＤ
（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ブレオマイシン（Ｂ
ＬＥＮＯＸＡＮＥ）およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）；（６）血管新生阻害剤、
例えば限定はされないが、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴ
ＩＮ）；および（７）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば限定はされないが、イマチニブ（
ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）およ
びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）、の１つ以上と一緒に用いられてもよい。
【０２６３】
対象が炎症性状態を患うかまたは患うリスクがある場合、本明細書に記載のＭＣＴ４阻
害剤化合物は、任意選択的には、炎症性状態を治療するための１つ以上の薬剤または方法
と一緒に任意の組み合わせで用いられる。自己免疫および／または炎症性状態を治療する
ための治療薬／治療は、限定はされないが、以下の例：（１）コルチコステロイド、例え
ば限定はされないが、コルチソン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロン；（２
）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば限定はされないが、イブプロフェン、
ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、
フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ
）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴ
ＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケト
ロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣ
ＴＩＮ）、メクロフェナム酸（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、
ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）；（３）免疫抑制
剤、例えば限定はされないが、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミ
ド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、
ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；
（４）ＣＤ２０遮断薬、例えば限定はされないが、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）；（
５）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬、例えば限定はされないが、エタネルセプト（ＥＮＢ
ＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）
；（６）インターロイキン１受容体拮抗剤、例えば限定はされないが、アナキンラ（ＫＩ
ＮＥＲＥＴ）；（７）インターロイキン６阻害剤、例えば限定はされないが、トシリズマ
ブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）；（８）インターロイキン１７阻害剤、例えば限定はされないが、
ＡＩＮ４５７；（９）ヤヌスキナーゼ阻害剤、例えば限定はされないが、タソシチニブ；
および（１０）ｓｙｋ阻害剤、例えば限定はされないが、ホスタマチニブ、のいずれかを
含む。
【０２６４】
特定の実施形態では、当該方法は、がん治療の非化学的方法を施すことをさらに含む。
【０２６５】
特定の実施形態では、当該方法は、放射線治療を施すことをさらに含む。
【０２６６】
特定の実施形態では、当該方法は、手術、熱アブレーション、焦点式超音波療法、寒冷
療法、またはそれらの任意の組み合わせを施すことをさらに含む。
【０２６７】
いずれの場合でも、複数の治療薬（その少なくとも１つは本明細書で開示される化合物
である）が、任意の順序で、または同時であっても、投与されてもよい。同時である場合
、複数の治療薬は、単一の統合された形態で、または複数の形態で（あくまで例として、
単一の丸剤または２つの分離した丸剤のいずれかとして）提供されてもよい。治療薬の一
方が複数回投与で投与されてもよく、または両方が複数回投与として投与されてもよい。
同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、数分から４週にわたる範囲での任意の持
続時間であってもよい。
【０２６８】
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、ＭＣＴ４媒介性障害を、かかる治療を
必要とするヒトまたは動物対象において治療するための方法であって、対象における前記
障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書で開示される化合物を、当該技術分野
で公知である前記障害の治療用の少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて前記対象
に投与するステップを含む、方法を提供する。関連の態様では、特定の実施形態は、本明
細書に開示される少なくとも１つの化合物をＭＣＴ４媒介性障害の治療用の１つ以上の追
加的な薬剤と組み合わせて含む治療組成物を提供する。
【０２６９】
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にＭＣＴ４活性を阻害し、それ故、ＭＣＴ４に関連
した障害の治療または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開
示の化合物および医薬組成物は、ＭＣＴ４を選択的に調節し、それ故、限定はされないが
増殖性および炎症性疾患を含む、ある範囲のＭＣＴ４に関連した障害の治療または予防に
おいて有用である。
【０２７０】
したがって、本明細書に提供されるのは、生物学的試料中のモノカルボン酸トランスポ
ーターＭＣＴ４またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生物学
的試料を本明細書で開示される化合物またはその塩と接触させるステップを含む、方法で
ある。
【０２７１】
本明細書にさらに提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターＭＣ
Ｔ４またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、患者に本明細書で開示
される化合物またはその塩を投与するステップを含む、方法である。
【０２７２】
本明細書にさらに提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターＭＣ
Ｔ４またはその突然変異体の活性を、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ１またはそ
の突然変異体の場合よりも選択的に阻害するための方法であって、患者に本明細書で開示
される化合物またはその塩を投与するステップを含む、方法である。
【０２７３】
特定の実施形態では、阻害は、ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４に対して少なくとも１００倍選
択的である。
【０２７４】
特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、がんの治療または予防にお
いて有用であり得る。
【０２７５】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、がんを予防または治療するために用いられて
もよく、ここでがんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、
非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨
がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、脳および脊髄腫
瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、頭
蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間分化型松果体実質腫瘍、テント上
原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ
腫、カルチノイド腫瘍、原発不明のがん、中枢神経系（非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、
胚性腫瘍およびリンパ腫など）、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（
ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん
、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症およびセザリー症候群）、胆管（肝外）
、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍（中枢神経系）、子宮内膜がん、上衣芽腫、
上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍
、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の
線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍
、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫
瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頚部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、組織
球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫
（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球増殖
症、喉頭がん、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病を含
む）、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺
がん（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌
状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）
、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫
および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞がん、中
皮腫（悪性）、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管がん、口
腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形
成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血
病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および
副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔が
ん、口腔がん、口唇がんおよび、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵
巣がん（上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性度潜在性腫瘍など）、膵がん（島細胞腫瘍を含
む）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん
、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性
腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠性のがんおよび
乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）
がん、腎盂および尿管、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（
例えば、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、カポジ、軟部組織、子宮）、セザリー症候群
、皮膚がん（黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫など）、小細胞肺がん、小腸がん、軟
部肉腫、扁平上皮がん、原発不明の扁平上皮頸部がん、転移性、胃がん、テント上原始神
経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群）、睾丸がん
、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、絨毛
性腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児、尿管および腎盂の希少がん、移行上皮がん、尿道が
ん、子宮がん、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログログリン血症または
ウィルムス腫瘍、のがんまたは異型である。
【０２７６】
特定の実施形態では、治療対象のがんは、Ｔ細胞に特異的なもの、例えばＴ細胞リンパ
腫およびリンパ性Ｔ細胞白血病である。
【０２７７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、病状を治療するために用いられ、治療
有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩をそれを必要とする対象に投与す
ることを含み、ここで病状は、化学療法薬および／またはイオン化放射線に対する抵抗性
を発現しているがんである。
【０２７８】
特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、炎症性疾患の治療または予
防において有用であってもよい。
【０２７９】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、炎症性疾患を予防または治療するために用い
られてもよく、ここで炎症性疾患は、酸誘導肺損傷、座瘡（ＰＡＰＡ）、急性呼吸促迫症
候群、アゾソン病、副腎皮質過形成症、副腎皮質機能不全、加齢、ＡＩＤＳ、アルコール
性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギ
ルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性
側索硬化症、狭心症、血管浮腫、無汗性外胚葉形成異常症（例えば免疫不全を伴う）、強
直性脊椎炎、前上葉区炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、喘息、アテロ
ーム動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発性炎
症、ベーチェット病、ベル麻痺、ベリリウム症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、やけ
ど、滑液包炎、心肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物質誘発
性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複
合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症
候群、クリプトコッカス症、嚢性線維症、インターロイキン１受容体拮抗剤欠損、皮膚炎
、皮膚炎内毒血症（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）、皮膚筋炎、子宮
内膜症、内毒血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族
性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅滞、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風
、痛風関節炎、移植片対宿主病、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心疾患、溶血性貧血、
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期熱症候群、帯状疱疹および単純疱疹
、ＨＩＶ−１、ハンチントン病、肺硝子膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高
コレステロール血症、反復性発熱を伴う高グロブリンＤ血症、低形成性貧血および他の貧
血、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性
腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺されに誘発される炎症、虹彩
炎、虚血／再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎疾患、寄生虫感染に起因する腎損傷
、腎移植拒絶反応予防、レプトスピラ症、レフレル症候群、肺損傷、ループス、ループス
腎炎、髄膜炎、中皮腫、混合型結合組織疾患、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹−難聴
−アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋
炎、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多
臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非ア
レルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、変形性関節症、中耳炎
、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期熱、歯周炎、百日
咳、会陰もしくは腹膜の子宮内膜症、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激
物誘発性炎症、ニューモシスチス感染、肺炎、間質性肺炎、ツタウルシ／ウルシオール油
に誘発される炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、
乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺線維症、肺高血圧、壊疽性膿皮症、化膿性無
菌性関節炎、腎疾患、レチナール病、リウマチ性疾患、関節リウマチ、リウマチ性心炎、
サルコイドーシス、脂漏、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾
患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、脊髄損傷、スティーブンス・ジョン
ソン症候群、脳卒中、くも膜下出血、日焼け、全身性硬化症（強皮症）、側頭動脈炎、腱
鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ
）、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性膀
胱炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ウェゲナー肉芽腫症、および体重減少、の炎症性疾患または
異型である。
【０２８０】
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、それを必要とする対象におけるモノカ
ルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害を治療するための方法であって、本明細書
に開示されるような化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、前記患者に投与するス
テップを含む、方法を提供する。
【０２８１】
特定の実施形態では、被験者はヒトである。
【０２８２】
特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害は、炎症性
障害および増殖性障害から選択される。
【０２８３】
特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害は増殖性障
害である。
【０２８４】
特定の実施形態では、増殖性障害はがんである。
【０２８５】
特定の実施形態では、がんは、腺がん、成人性Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽
細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、がん、骨髄肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道が
ん、胃腸がん、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頚部がん、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸管がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ
腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経
腫瘍、口腔がん、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん
、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ
細胞リンパ腫、睾丸がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮
がん、膣がん、およびウィルムス腫瘍から選択される。
【０２８６】
特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害は炎症性障
害である。
【０２８７】
特定の実施形態では、炎症性障害は、クローン病、潰瘍性膀胱炎、特発性肺線維症、筋
ジストロフィー、関節リウマチ、および全身性硬化症（強皮症）から選択される。
【０２８８】
本明細書にさらに提供されるのは、ヒト治療に用いられる本明細書で開示される化合物
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２８９】
本明細書にさらに提供されるのは、例えば治療方法に関する上記の実施形態およびパラ
グラフのいずれかにて開示される通りの、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介
性障害の治療に用いられる本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩
である。
【０２９０】
本明細書にさらに提供されるのは、例えば治療方法に関する上記の実施形態およびパラ
グラフのいずれかにて開示される通りの、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介
性障害を治療するための薬剤の作製のための、本明細書で開示される化合物またはその薬
学的に許容できる塩の使用である。
【０２９１】
メタボリックシンドローム（メタボリックシンドロームＸとしても公知）は、以下の症
状：インスリン抵抗性；腹部脂肪−４０インチ以上のウエストと定義される男性、３５イ
ンチ以上の女性；高血糖レベル−絶食後に少なくとも１１０ミリグラム／デシリットル（
ｍｇ／ｄＬ）；高トリグリセリド−血流中で少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ；低ＨＤＬ−４
０ｍｇ／ｄＬ未満；血栓形成促進性状態（例えば、血液中での高いフィブリノーゲンまた
はプラスミノゲンアクチベーター阻害剤）；または１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、の
少なくとも３つを有することによって特徴づけられる。メタボリックシンドロームと肥満
、高血圧および高レベルのＬＤＬコレステロールなどの他の状態との間に関連性が見出さ
れており、それらのすべては、心血管疾患に対するリスク因子である。例えば、メタボリ
ックシンドロームと粥状動脈硬化との間の関連性の増大が示されている。メタボリックシ
ンドロームを有する人々はまた、２型糖尿病とともに、女性においてＰＣＯＳ（多発性嚢
胞卵巣症候群）、また男性において前立腺がんを発現する傾向が高まる。
【０２９２】
上記の通り、インスリン抵抗性は、２型糖尿病を含む、幾つかの方法で明示され得る。
２型糖尿病は、インスリン抵抗性と最も明確な関連性のある状態である。代償性高インス
リン血症は、多くは顕性糖尿病が発現する前の数十年間、正常なグルコースレベルの維持
を助ける。最終的には、膵臓のβ細胞は、分泌過多を通じてインスリン抵抗性を克服する
ことができない。グルコースレベルが上昇し、糖尿病の診断がなされ得る。２型糖尿病を
有する患者は、疾患の進行期に入るまで、高インスリン性を維持する。上記の通り、イン
スリン抵抗性はまた、高血圧と相関し得る。本態性高血圧を有する患者の半分は、インス
リン抵抗性および高インスリン性を示し、また血圧がインスリン抵抗性の程度に関連する
という証拠が存在する。高脂血症もまた、インスリン抵抗性に関連する。２型糖尿病を有
する患者の脂質特性は、血清超低密度リポタンパク質コレステロールおよび中性脂肪レベ
ルの上昇や、時として低密度リポタンパク質コレステロールレベルの低下を含む。インス
リン抵抗性は、低レベルの高密度リポタンパク質を有する個人において見出されている。
インスリンレベルはまた、超低密度リポタンパク質合成および血漿中性脂肪レベルと関連
している。
【０２９３】
したがって、さらに開示されるのは、対象におけるインスリン抵抗性を治療する方法で
あって、インスリン抵抗性について治療を必要とする対象を選択するステップと；ＭＣＴ
４を阻害する化合物を有効量で対象に投与するステップと、を含む方法である。
【０２９４】
本明細書に開示される化合物、組成物、および方法により治療されるべき特定の疾患は
、少なくとも部分的にはＭＣＴ４によって媒介されるものである。したがって、本明細書
に開示されるのは、対象におけるグリコゲン蓄積を低減する；ＨＤＬまたはＨＤＬｃを増
加させる、ＬＤＬまたはＬＤＬｃを減少させる、低密度ＬＤＬから正常ＬＤＬにかけてＬ
ＤＬの粒径を変化させる、ＶＬＤＬを減少させる、トリグリセリドを減少させる、または
対象におけるコレステロール吸収を阻害するため；対象におけるインスリン抵抗性を低下
させる、グルコース利用を増強する、または血圧を低下させるため；対象における内臓脂
肪を減少させるため；対象における血清トランスアミナーゼを減少させるため；または疾
患を治療するため、の方法であって、すべてが治療量の本明細書に記載されるような化合
物のそれを必要とする患者への投与を含む、方法である。さらなる実施形態では、治療さ
れるべき疾患は、代謝疾患であってもよい。さらなる実施形態では、代謝疾患は、肥満、
糖尿病、特に２型糖尿病、高インスリン血症、グルコース不耐性、メタボリックシンドロ
ームＸ、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および脂肪肝から
なる群から選択されてもよい。他の実施形態では、治療されるべき疾患は、心血管疾患、
例えば、血管疾患、粥状動脈硬化、冠動脈心疾患、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾
患からなる群から選択されてもよい。好ましい実施形態では、上記方法は、低血糖状態の
誘発または維持をもたらさない。
【０２９５】
本明細書に開示される特定化合物および製剤はまた、ヒト治療について有用である以外
、コンパニオン動物、エキゾチックアニマルおよび家畜、例えば、哺乳類、齧歯類などの
動物治療について有用であってもよい。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを
含む。
【０２９６】
略称のリスト
Ａｃ２Ｏ＝酢酸無水物；ＡｃＣｌ＝アセチルクロリド；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝ア
ゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；ＢＡＳＴ＝ビス（２−メトキシエチル）アミ
ノ硫黄トリフルオリド；ＢＣＥＣＦ＝２’，７’−ビス−（カルボキシエチル）−５（６
）−カルボキシフルオレセイン；Ｂｕ＝ブチル；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチル錫；Ｃ
Ｄ３ＯＤ＝重水素化ＭｅＯＨ；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’−
カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ｄｂａ
＝ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−
７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＡＤ＝
アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチル
アミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジ
メチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸ア
ジド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ・ＨＣｌ
＝ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯ
Ｈ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウ
ム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル＝２−プロピル；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝
水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨウ化
メチル；ＭｅＯＨ＝ＭｅＯＨ；ＭＰ−カーボネート樹脂＝マクロ孔質トリエチルアンモニ
ウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝メシルクロリド；ＭＴＢＥ＝メチ
ル三級ブチルエーテル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウム
ビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド；ＮａＯＭｅ＝ナ
トリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモサ
クシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロサクシンイミド；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードサクシンイミド
；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝
分取高性能液体クロマトグラフィー；ＰＭＢ＝パラメトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝パラ
メトキシベンジルクロリド；ＰＭＢＯＨ＝パラメトキシベンジルアルコール；ＰｙＢｏｐ
＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液
；ｔＢｕ＝ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝１，１−ジメチルエチル；ＴＢＡＦ＝テトラブ
チルアンモニウムフルオリド；ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル；ｔ−ＢｕＯＨ
＝ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリ
エチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ
＝テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣ
ｌ＝トシルクロリド；Ｔｒｔ＝トリチル＝（トリフェニル）メチル；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ＝２
−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０２９７】
化合物を調製するための一般的合成方法
本発明を実施するため、以下のスキームを用いることができる。
【化４２】
2020500916.tif 000044
【０２９８】
一般的であるが、限定することは意図されない、本開示における実施例における合成ス
キームは、スキームＩで表される。適切に置換された２，４−ジケトブタン酸エステルは
、置換ヒドラジンと反応され、ピラゾールコアを形成する。エステルの還元により、ヒド
ロキシメチル化合物が得られる。経路（ａ）に示される通り、側鎖は、２−ハロエステル
による直接的アルキル化により完成され得る。あるいは、ヒドロキシメチル官能性は、ハ
ロメチル基に変換され、経路（ｂ）に示される通り、２−ヒドロキシエステルとの置換を
受け得る、または経路（ｃ）に示される通り、ウィティッヒ化学反応により変換され、ア
ルケンが得られ得る。
【化４３】
2020500916.tif 000045
【０２９９】
本明細書に開示される特定例を調製するため、スキームＩＩ（上記）が用いられてもよ
い。ステップ（ａ）にて、有機ハロゲン化合物２０１は、有機リチウムに変換され、その
後、置換アセトアミドとの縮合により、アセチルの官能化化合物２０２が得られる。ステ
ップ（ｂ）にて、この化合物は、クライゼン条件下でシュウ酸エステルと反応され、２，
４−ジケトエステル２０３が得られ、次にステップ（ｃ）にて、置換ヒドラジンと反応さ
れ、２０４のピラゾールコアが構築される。エステル官能性は、ステップ（ｄ）にて低下
し、ステップ（ｅ）にて、得られたアルコール２０５は、適切なハロアセテートエステル
によりアルキル化され、エーテル２０６が得られる。最後に、ステップ（ｆ）にて、当該
エステルは、塩基性条件下で加水分解され、カルボン酸２０７が得られる。上記のスキー
ムにおいて、Ｒ１００〜Ｒ１０３が任意の適切な基であることは当業者によって理解され
るであろう。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１００およびＲ１０１は、アリール、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択してもよく
、それらのいずれかを任意選択的に置換する。同様に、特定の実施形態では、Ｒ１０２お
よびＲ１０３は、水素、アルキル、およびハロゲンから独立して選択してもよい。Ｒ１０
０〜Ｒ１０３はまた、式Ｉ、式ＩＩ、または本明細書で開示される任意の他の式で定義さ
れる基に対応してもよい。最後に、このスキームは、任意の時点で、商業的供給源または
代替的合成方法のいずれかから入手可能な本明細書に示される好適な中間体を用いること
により、連結されてもよい。
【化４４】
2020500916.tif 000046
【０３００】
スキームＩＩＩ（上記）は、本明細書に開示される特定例の化合物を調製するため、用
いることができる。スキームＩからのステップ（ａ）〜（ｄ）を用いて、ピラゾールメタ
ノール３０１が得られ、次にステップ（ｅ）にて、この変換に利用可能な様々な技法を用
いてブロモメチル化合物３０２に変換される。次に、ステップ（ｆ）にて、ハロゲン化ア
ルキル３０２は、ウィリアムスンエーテル条件下でヒドロキシエステルと反応され、３０
３が得られる。次にステップ（ｇ）にて、３０４へのエステル加水分解により合成が完成
する。
【化４５】
2020500916.tif 000047
【０３０１】
スキームＩＶ（上記）は、本明細書に開示される特定例の化合物のため、用いることが
できる。スキームＩからのステップ（ａ）〜（ｄ）を用いて、ピラゾールメタノール４０
１が得られ、アルキル化によりｔＢｕエステル４０２が得られる。エステルの切断が酸性
条件下で行われ、酸４０３が得られる。
【化４６】
2020500916.tif 000048
【０３０２】
スキームＶ（上記）本明細書に開示される特定例の化合物のため、用いることができる
。スキームＩＩＩからのステップ（ａ）〜（ｅ）を用いて、（ブロモメチル）ピラゾール
５０１が得られる。塩基性条件下でのヒドロキシエステルとの反応により、ｔＢｕエステ
ル５０２が得られる。エステルの切断が酸性条件下で行われ、酸５０３が得られる。
【化４７】
2020500916.tif 000049
【０３０３】
スキームＶＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製されても
よい。フェニルアセトンがシュウ酸エステルと縮合され、５−フェニルペンタノエートエ
ステル６０１が得られる。置換ヒドラジンとの縮合により、６０２のピラゾールコアが形
成される。エステル還元、アルコールのアルキル化、およびエステル加水分解は、先のよ
うに進行する。酸６０３の合成は、スキームＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｆ）、または
スキームＩＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｇ）のいずれかを用いることにより完成する。
【化４８】
2020500916.tif 000050
【０３０４】
スキームＶＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製され得
る。アセチル化ヒドロキシアリール化合物７０１が、ウィリアムスンエーテル条件下でハ
ロゲン化アルキルまたは類似化合物と反応し、アルコキシアリール化合物７０２が得られ
る。スキームＩＩのように、シュウ酸エステルとの縮合により、２，４−ジケトエステル
７０３が得られる。合成は、スキームＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｆ）、またはスキー
ムＩＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｇ）のいずれかを用いることにより完成する。
【化４９】
2020500916.tif 000051
【０３０５】
スキームＶＩＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が合成され
得る。ブロモアリール化合物８０１が、好適な金属触媒の存在下、塩基の存在下で、メト
キシアリール化合物８０２に変換される。メチルエーテルがルイス酸で切断される。得ら
れたヒドロキシル化合物が、ウィリアムスンエーテル条件下で反応され、アルコキシアリ
ール化合物８０３が得られる。あるいは、ブロモアリール化合物が、目的のアルコールと
直接的に反応され、所望されるエーテル８０３が直接的に得られる。表示のようなスキー
ムにおいて、Ｒ１００〜Ｒ１０６は、任意の適切な基であることが当業者によって理解さ
れるであろう。８０４の合成は、スキームＩＩからのステップ（ｃ）〜（ｆ）、またはス
キームＩＩＩからのステップ（ｃ）〜（ｇ）のいずれかを用いることにより完成する。
【化５０】
2020500916.tif 000052
【０３０６】
スキームＩＸ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が合成され得る
。ブロモアリール化合物９０１は、（ブロモメチル）ピラゾール９０４に変換される。当
該化合物は、ウィリアムスンエーテル条件下で好適なグリコール酸エステルと反応され、
エーテル９０５が得られる。メチルエステル９０５へのトランスエステリフィケーション
後、適切なＰｄ０触媒を用いて、アリールブロミドの置換がなされる。メチルエステルの
塩基性加水分解により合成が完成され、酸９０６が得られる。
【化５１】
2020500916.tif 000053
【０３０７】
スキームＸ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が合成され得る。
クロロアリールカルボキシルエステル１００１が、銅（Ｉ）ヨウ化物の存在下で有機亜鉛
試薬とカップリングされ、１００２が得られる。エステル官能性が、メチルケトン１００
３に変換される。シュウ酸ジエチルとの縮合により、β−ジケトン化合物が得られる。１
００４の合成は、スキームＩＩからのステップ（ｃ）〜（ｆ）、またはスキームＩＩＩか
らのステップ（ｃ）〜（ｇ）のいずれかを用いることにより完成する。
【化５２】
2020500916.tif 000054
【０３０８】
スキームＸＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が合成され得る
。ピラゾールエステル１１０１は、スキームＩＩのステップ（ａ）〜（ｃ）を介して得ら
れる。当該化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で適切なアルコールとカップリングされ
、アルキル化生成物１１０２が得られる。酸１１０３の合成は、スキームＩＩからのステ
ップ（ｄ）〜（ｆ）、またはスキームＩＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｇ）のいずれかを
用いることにより完成する。
【化５３】
2020500916.tif 000055
【０３０９】
スキームＸＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が合成され得
る。ピラゾールエステル１２０１は、スキームＩＩのステップ（ａ）〜（ｃ）を介して得
られる。当該化合物は、塩基の存在下でハロゲン化アルキルとカップリングされ、１２０
２が得られる。酸１２０３の合成は、スキームＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｆ）、また
はスキームＩＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｇ）のいずれかを用いることにより完成する
。
【化５４】
2020500916.tif 000056
【０３１０】
スキームＸＩＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製され
てもよい。２，４−ジケトエステルが、ニトロ芳香族化合物、例えば４−ニトロアニリン
と縮合され、ピラゾール部分１３０１が得られる。ニトロ基の還元後、還元的アミノ化に
より、（ジアルキル）アミノ化合物１３０２が得られる。酸１３０３の合成は、スキーム
ＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｆ）、またはスキームＩＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｇ
）のいずれかを用いることにより完成する。
【化５５】
2020500916.tif 000057
【０３１１】
スキームＸＩＶ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が合成され得
る。２，４−ジケトエステルがヒドラジンと縮合され、ピラゾール１４０１が形成され、
次に置換ベンジルブロミドでアルキル化され、１４０２が得られる。アミンへの還元後、
還元的アルキル化により、置換アミン１４０３が得られる。酸１４０４の合成は、スキー
ムＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｆ）、またはスキームＩＩＩからのステップ（ｄ）〜（
ｇ）のいずれかを用いることにより完成する。
【化５６】
2020500916.tif 000058
【０３１２】
スキームＸＶ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が合成され得る
。スキームＩＩのステップ（ａ）〜（ｅ）を介して得られる（ブロモメチル）ピラゾール
１５０１は、ホスホニウム塩１５０２に変換される。塩基による処理により、ホスホラン
イリド１５０３が形成され；適切なアルデヒドを用いたウィティッヒ反応により、アルケ
ン１５０４が得られる。アルケンは、任意選択的には水素化され、アルカン１５０６が得
られ得る。エステル加水分解により合成が完成され、各々、アルケン１５０５またはアル
カン１５０７が得られる。
【化５７】
2020500916.tif 000059
【０３１３】
スキームＸＶＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製されて
もよい。アセトニトリルがシュウ酸エステルと縮合され、ケトエステル生成物が得られ、
その塩１６０１として単離され得る。当該塩の中和後、置換ヒドラジンとの縮合により、
５−アミノピラゾール化合物１６０２が得られる。次に、アミノ官能性は、パラジウム（
０）媒介性反応における有機ハロゲン化合物との反応によって置換されて、１６０３を得
て、次にそのＢｏｃカルバメート１６０４として保護される。エステル還元、アルコール
のアルキル化、およびエステル加水分解が先のように進行し、酸１６０５が得られる。Ｂ
ｏｃ保護基は、酸性条件下で除去され、１６０６が得られる。
【化５８】
2020500916.tif 000060
【０３１４】
スキームＸＶＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製され
てもよい。２−ケトコハク酸エステルが、置換ヒドラジンと縮合され、５−ヒドロキシピ
ラゾール化合物１７０１が得られる（ここでそのケト互変異性体として示される）。ヒド
ロキシ基は、求電子アレーン、例えば２−フルオロニトロベンゼンでアルキル化され、エ
ーテル１７０２が得られる。ニトロ官能性は、亜鉛（０）からアミン１７０３への段階的
還元による除去後、アルキル亜硝酸塩での脱アミノ化により、１７０４が得られる。酸１
７０５の合成が、スキームＩＩからのステップ（ｄ）〜（ｆ）、またはスキームＩＩＩか
らのステップ（ｄ）〜（ｇ）のいずれかを用いて完成する。
【化５９】
2020500916.tif 000061
【０３１５】
スキームＸＶＩＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製さ
れてもよい。ニトロアセトフェノン１８０１が、クライゼン条件下でシュウ酸エステルと
反応され、２，４−ジケトエステル１８０２が得られ、次にステップ（ｃ）における置換
ヒドラジンと反応され、１８０３のピラゾールコアが構築され、それはアルキル化され、
１８０４が得られる。エステル官能性がアルコールに還元され（示さず）、アルキル化さ
れ、エステル１８０５が得られる。この時点で、ニトロ基が亜鉛で還元され、アミン１８
０６が得られ、標準のカップリング試薬を用いてアシル化され、アミド１８０７が得られ
る。合成は、エステルの塩基性加水分解に伴って完成され、カルボン酸１８０８が得られ
る。
【化６０】
2020500916.tif 000062
【０３１６】
スキームＸＩＸ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製されて
もよい。経路（ａ）では、アミン１８０６は、スキームＸＶＩＩＩの方法を用いて調製さ
れ、ジスルフィドの存在下でオルガノニトライト（ｏｒｇａｎｏｎｉｔｒｉｔｅ）で処理
され、チオエーテルが得られ、それはスルホン１９０１に酸化される。経路（ｂ）では、
アミン１８０６は、スルホニルクロリドと反応され、スルホンアミド１９０３が得られる
。経路（ｃ）では、アミン１８０６は、還元的アミノ化条件下でアルデヒドで処理され、
アミン１９０５が得られる。経路（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）では、エステルの塩基性
加水分解に伴って合成が完成され、各々、カルボン酸１９０２、１９０４、および１９０
６が得られる。
【化６１】
2020500916.tif 000063
【０３１７】
スキームＸＸ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製されても
よい。ベンジルエーテル２０６は、スキームＩＩのステップ（ａ）〜（ｅ）を用いること
により調製される。酸による処理により、エーテル基とメチルエステルの双方が切断され
、酸２００１が得られる。必要に応じて、合成は、２００２へのフィッシャーエステル化
、塩基性条件下でのフェノールのアルキル化、およびメチルエステルの加水分解により継
続され、酸２００３が得られ得る。
【化６２】
2020500916.tif 000064
【０３１８】
スキームＸＸＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製されて
もよい。カルボン酸２０７は、スキームＩＩのステップ（ａ）〜（ｆ）を用いることによ
って調製される。酸のアルキルスルホンアミドによる処理により、エステル２１０１が得
られる。
【化６３】
2020500916.tif 000065
【０３１９】
スキームＸＸＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製され
てもよい。リチウム化、ハロゲン−金属交換、または当該技術分野で利用可能な他の方法
によって調製されるアリールリチウム２２０１は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミ
ドと反応され、それによりアセチル化合物２２０２が得られ、それは所望される生成物に
先のスキームのいずれかを通じて形質転換され得る。
【化６４】
2020500916.tif 000066
【０３２０】
スキームＸＸＩＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製さ
れてもよい。カルボン酸２３０１は、対応するアルコキシアミド２３０２に標準のアミド
形成手順を用いて変換される。次に、アルコキシアミドは、適切な有機リチウム試薬と反
応され、それによりケトン化合物２３０３が得られ、それは所望される生成物に先のスキ
ームのいずれかを通じて形質転換され得る。
【化６５】
2020500916.tif 000067
【０３２１】
スキームＸＸＩＶ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製され
てもよい。ハロゲン化アリール２４０１は、本明細書に開示される方法のいずれかを用い
て調製され、対応するアリールアミン２４０２に変換される。この形質転換は、銅に基づ
く触媒、または当該技術分野で公知の他の技術を用いて達成され得る。次に、本明細書に
開示される方法を用いて合成が完成され得る。
【化６６】
2020500916.tif 000068
【０３２２】
スキームＸＸＶ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製されて
もよい。ハロゲン化アリール２５０１は、本明細書に開示される方法のいずれかを用いて
調製され、対応するアリールアミド２５０２に変換される。この形質転換は、銅に基づく
触媒、または当該技術分野で公知の他の技術を用いて達成され得る。次に、本明細書に開
示される方法を用いて合成が完成され得る。
【化６７】
2020500916.tif 000069
【０３２３】
スキームＸＸＶＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製され
てもよい。ハロゲン化アリール２６０１は、本明細書に開示される方法のいずれかを用い
て調製され、対応するアリールニトリル２６０２に変換される。この形質転換は、Ｐｄに
基づく触媒、または当該技術分野で公知の他の技術を用いて達成され得る。次に、本明細
書に開示される方法を用いて合成が完成され得る。
【化６８】
2020500916.tif 000070
【０３２４】
スキームＸＸＶＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製さ
れてもよい。カルボン酸２７０１は、本明細書に開示される方法のいずれかを用いて調製
され、対応するカルボン酸塩２７０２に変換される。この形質転換は、金属水酸化物また
は金属酸化物を用いて達成され得る。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または
他の金属から選択され得る。
【化６９】
2020500916.tif 000071
【０３２５】
スキームＸＸＶＩＩＩ（上記）を用いて、本明細書に開示される特定例の化合物が調製
されてもよい。アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール２８０１は、対応するヒドラジ
ン２８０２に変換される。ピラゾールコアの合成は、本明細書に開示される通り、適切な
カルボニル化合物との縮合により達成される。２８０１のアリールまたはヘテロアリール
部分におけるアミン官能性は、好適な保護基、例えばＳＥＭ保護基の結合により保護され
得る。保護基は、当該技術分野で公知の方法を用いることにより、合成における便利なポ
イントで除去され得る。
【０３２６】
中間体
以下の中間体は、本開示の化合物の調製にて用いるため、合成された。
【０３２７】
中間体Ａ−１：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）エタン−１−オン
【化７０】
2020500916.tif 000072
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール  アセトン（１００ｍＬ）中、６−ブロモ
−１Ｈ−インドール（５ｇ、２５．５０ミリモル、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（７ｇ、
５０．６５ミリモル、２．００当量）、およびＣＨ３Ｉ（７．３ｇ、５１．４３ミリモル
、２．００当量）の混合物を、５５℃で１６時間撹拌し、次に室温まで冷却し、１００ｍ
ＬのＨ２Ｏで希釈し、２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を
、鹹水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．４ｇ（
６３％）の表題化合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：  ２０８．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．６，０．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ
＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（
ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
【０３２８】
１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）エタン−１−オン  ＴＨＦ（１００
ｍＬ）中、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（３．４ｇ、１６．１９ミリモル
、１．００当量）の溶液に、ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、２．００当量、２．５Ｍ）を、−７８
℃で撹拌しながら液滴添加した。溶液を１時間撹拌し、次にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルア
セトアミド（４．１ｇ、３９．７６ミリモル、２．５０当量）を−７８℃で撹拌しながら
液滴添加した。溶液を３０分間撹拌し、次に室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。反
応混合物を、０℃まで冷却し、次に１Ｍ  ＨＣｌの添加によってクエンチし、２×２００
ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いて
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．９ｇ（６８％）の表題化合物を黄色固体と
して得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７３．１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．
５９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．
０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０３２９】
中間体Ａ−２：１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１−オン
【化７１】
2020500916.tif 000073
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１−オン  ＴＨＦ（５０
ｍＬ）中、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１１．８５ミリモ
ル、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２．００
当量）を撹拌しながら液滴添加した。溶液をこの温度で６０分間撹拌し、次にＮ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアセトアミド（３ｇ、２９．０９ミリモル、２．５０当量）を添加し、溶
液をこの温度でさらに６０分間撹拌した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、０℃まで
冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）の添加によってクエンチし、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出
した。組み合わされた有機層を、鹹水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真
空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、１．５ｇ（７３％）の表題化合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（
ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７４．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３
６（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（
ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０３３０】
以下のアセチルアレーンを類似経路から得た。
【０３３１】
【表１】
2020500916.tif 000074
【０３３２】
以下のアセチルアレーン中間体をスキームＸＸＩＩを介して調製した。
【０３３３】
中間体Ａ−９：１−（３−シクロブトキシフェニル）エタン−１−オン
【化７２】
2020500916.tif 000075
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中、１−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（４．５ｇ
、３３．０５ミリモル、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．７８ｇ、３３．０９
ミリモル、１．００当量）の混合物に、ブロモシクロブタン（９．０ｇ、６６．６７ミリ
モル、２．００当量）を室温で撹拌しながら液滴添加した。得られた混合物を１３０℃で
１６時間撹拌し、次に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。組み合わされた有機
層を、２×２００ｍＬのＨ２Ｏおよび２×２００ｍＬの鹹水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、５．０ｇ（８０％）の表題化合物を無色油として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６
，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７，１．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２
．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ
），１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ）．
【０３３４】
中間体Ａ−１０：１−［３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］エタン−１−
オン
【化７３】
2020500916.tif 000076
Ｎ２下でフラスコ内で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、オキセタン−３−イルメタノール（
３．２４ｇ、３６．７７ミリモル、１．００当量）、１−（３−ヒドロキシフェニル）エ
タン−１−オン（５ｇ、３６．７２ミリモル、１．００当量）、およびＰＰｈ３（１４．
５ｇ、１．５０当量）の溶液を組み合わせた後、ＤＥＡＤ（８．３ｇ、４７．６６ミリモ
ル、１．３０当量）を０℃で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を室温で１２時間
撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜２０％）を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、４．４ｇ（５８％）の表題化合物を淡黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０６．９０．Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６，１．０Ｈｚ），７．４５（
２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７，１．１Ｈｚ），４．７１（
２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ
），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，
ｓ）．
【０３３５】
以下のアルキル化化合物を、３−ヒドロキシアセトフェノンのウィリアムスン合成から
得た。
【化７４】
2020500916.tif 000077
【０３３６】
【表２】
2020500916.tif 000078
【０３３７】
中間体Ａ−１９：１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−オン
【化７５】
2020500916.tif 000079
フラスコ内で、１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２ｇ、１３
．１５ミリモル、１．００当量）ヨードメタン（６．５ｇ、４５．７９ミリモル、４．０
０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２５．８６ミリモル、２．００当量）およびアセトン
（４０ｍＬ）を組み合わせた。得られた混合物を５６℃で１６時間撹拌し、次に室温まで
冷却し、水１００ｍＬで希釈し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた
有機層を、鹹水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２ｇ
（８４％）の表題生成物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８１．
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，６Ｈ），２
．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０３３８】
中間体Ａ−２０：１−（３，５−ジエトキシフェニル）エタン−１−オン
【化７６】
2020500916.tif 000080
フラスコ内で、１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５ｇ、３２
．８６ミリモル、１．００当量）、ヨードエタン（２０ｇ、１２８．２３ミリモル、４．
００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８ｇ、１３０．４３ミリモル、４．００当量）、およびアセ
トン（１００ｍＬ）を組み合わせた。得られた混合物を、加熱し、一晩逆流させ、次に室
温まで冷却し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、６ｇ（８８％）の表題化合物を褐色固体として
得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０８．９５．
【０３３９】
中間体Ａ−２１：１−（３−エトキシ−５−メトキシフェニル）エタン−１−オン
【化７７】
2020500916.tif 000081
１−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタン−１−オン  １−（３，５−ジ
ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５．０ｇ、３２．８６ミリモル、１．００当量
）、Ｋ２ＣＯ３（６．８５ｇ、４９．５６ミリモル、１．５０当量）、およびアセトン（
１００ｍＬ）の混合物に、ＭｅＩ（４．６７ｇ、３２．８９ミリモル、１．００当量）を
室温で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を加熱し、２時間逆流させ、真空下で濃
縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、２ｇ（３７％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ
）：１６７．
【０３４０】
１−（３−エトキシ−５−メトキシフェニル）エタン−１−オン  １−（３−ヒドロキ
シ−５−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２ｇ、１２．０４ミリモル、１．００当
量）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．０９ミリモル、１．５０当量）、およびＤＭＦ（５
０ｍＬ）の混合物に、ＥｔＩ（２．８ｇ、１７．９５ミリモル、１．００当量）を室温で
撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を９０℃で６時間撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで希釈し、１×１００ｍＬの水および１×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、９５０ｍｇ（４１％）の表題化合物を無色油として得た
。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９５．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ：
７．０６（ｄｑ，Ｊ＝２．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４１】
中間体Ａ−２２：１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３−オキサゾール−５
−イル］エタン−１−オン
【化７８】
2020500916.tif 000082
２−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０／１
５ｍＬ）中、２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（３ｇ、１７．
０９ミリモル、１．００当量）およびＬｉＯＨ（１．７ｇ、７０．９８ミリモル、４．０
０当量）の溶液を３０℃１６時間撹拌した。次に１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを４に調整し
、得られた溶液を４×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、２ｇ（９１％）の表題化合物を黄色固体と
して得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２９．
【０３４２】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシ
アミド  ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１．８ｇ、１
８．４５ミリモル、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０．５４ミリモル、１．３
０当量）、ＤＩＥＡ（６ｇ、４６．４３ミリモル、３．００当量）、および２−ヒドロキ
シ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（２ｇ、１５．５０ミリモル、１．００当量
）の溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ（５０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．３ｇ（４９
％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７３．
【０３４３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３−オキサゾー
ル−５−カルボキシアミド  ２０ｍＬの封管内の２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシアミド（１．８ｇ、１０．４６ミリモル、
１．００当量）、２−ヨードプロパン（３．６ｇ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．９
ｇ、２．００当量）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反
応混合物を、室温まで冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、４×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで
抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１
．５ｇ（６７％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：
２１４．
【０３４４】
１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３−オキサゾール−５−イル］エタン
−１−オン  ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロパン−２−
イルオキシ）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシアミド（１．５ｇ、７．００ミリ
モル、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（２１ｍＬ、３．０
０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、
ＨＣｌ（１Ｍ）の添加によってクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み
合わされた有機層を、鹹水３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、６７０ｍｇ（５７％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，
ｍ／ｚ）：１６９．
【０３４５】
中間体Ａ−２３：１−［１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５
−イル］エタン−１−オン
【化７９】
2020500916.tif 000083
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，３−トリメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５
−カルボキシアミド  ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２ｇ、１０．１９ミリモル、１．００当量）メトキ
シ（メチル）アミン塩酸塩（１．０６ｇ、１０．８７ミリモル、１．１０当量）、ＤＩＥ
Ａ（４ｇ、３０．９５ミリモル、３．００当量）、およびＨＡＴＵ（５．８ｇ、１５．２
６ミリモル、１．５０当量）の溶液を、室温で２時間撹拌し、水１００ｍＬで希釈し、２
×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水１００ｍＬで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．２ｇ（９０％）の表題化合物を黄
色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４０．
【０３４６】
１−［１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル］エタン
−１−オン  ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（２．２ｇ、９．１９ミ
リモル、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨ
Ｆ２９ｍＬ中１．０Ｍ、３．００当量）を撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を室
温で２時間撹拌し、次に０℃まで冷却し、次に水性ＨＣｌの添加によってクエンチした。
得られた溶液を、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した
。組み合わされた有機層を、鹹水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下
で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、１．４ｇ（７８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９５．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），２．３９
（ｓ，３Ｈ）．
【０３４７】
中間体Ａ−２４：１−（５−メトキシチエン−２−イル）エタン−１−オン
【化８０】
2020500916.tif 000084
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、１−（５−クロロチエン−２−イル）−１−エタノン（１１
ｇ、９６．３５ミリモル、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２ｇ、１．２０当量）、お
よびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５５０ｍｇ）の混合物を、マイクロ波照射下、封
管内、１００℃で１時間加熱した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、次に３×１００
ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５０）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、５ｇ（３３％）の表題生成物を黄色固体として得た。
【０３４８】
中間体Ａ−２５：１−［２−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−イル
］エタン−１−オン
【化８１】
2020500916.tif 000085
４０ｍＬの封管内、２−メチルプロパン−１−オール（１５ｍＬ）中、１−（２−ブロ
モ−１，３−チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（２ｇ、９．７１ミリモル、１．
００当量）の溶液に、Ｎ２下で、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４ｇ、１９．６４ミリモル、２．０
０当量）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４４０ｍｇ、０．４９ミリモル、０．
０５当量）を順に添加した。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌した。溶液を冷却し、５
０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機
層を、５０ｍＬの水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製し、５５０
ｍｇ（２８％）の表題化合物を黄色油として得た。
【０３４９】
中間体Ａ−２６：１−［５−（２−メチルプロポキシ）チエン−２−イル］エタン−１−
オン
【化８２】
2020500916.tif 000086
１−（５−ヒドロキシチエン−２−イル）エタン−１−オン  １−（５−メトキシ−チ
エン−２−イル）エタン−１−オンの溶液に、ＢＢｒ３（１８０ｍＬ）を室温で撹拌しな
がら液滴添加した。得られた溶液を、３５℃で２日間撹拌した。反応混合物を水／氷槽で
冷却した。次に、５００ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を
、５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液のｐＨ値を、（飽和）ＮａＨＣＯ３（水性
）（５００モル／Ｌ）を用いて７〜８に調整した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いて、残留物をシリ
カゲルカラム上に適用した。これにより、表題化合物を赤色油として得た（５．０ｇ、６
１％）。
【０３５０】
１−［５−（２−メチルプロポキシ）チエン−２−イル］エタン−１−オン  ＤＭＦ（
２０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（８００ｍｇ、５．６３ミリモル、１．００当
量）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．６７ｇ、１１．２６ミリモル、２．００当量）を添加後
、１−ヨード−２−メチルプロパン（２．０７ｇ、１１．２５ミリモル、２．００当量）
を室温で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。得ら
れた溶液を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次に２×１００ｍＬの水および２×１０
０ｍＬの鹹水で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いて、残留物をシリカゲルカラム上に適用し
た。これにより、表題化合物を黄色油として得た（６００ｍｇ、５４％）。
【０３５１】
中間体Ａ−２７：１−（４ーメトキシチエン−２−イル）エタン−１−オン
【化８３】
2020500916.tif 000087
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、１−（４−ブロモチエン−２−イル）エタン−１−オン（３
．０ｇ、１４．６３ミリモル、１．００当量）の溶液に、室温でＮａＯＭｅ（５．４ｍＬ
、２．００当量、５．４Ｍ）、続いて室温でＣｕＢｒ（６２７ｍｇ、４．３８ミリモル、
０．３０当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次に１００ｍＬ
のＥｔＯＡｃで希釈し、２×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、７００ｍｇ（３１％）の表題生成物を黄色油として得
た。
【０３５２】
中間体Ａ−２８：１−［２−（２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル
］エタン−１−オン
【化８４】
2020500916.tif 000088
２−（２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル  ＴＨＦ
（４５ｍＬ）中、２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（３ｇ、１
７．０９ミリモル、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下で、銅（Ｉ）ヨウ化物（１．５ｇ、
７．８８ミリモル、０．５０当量）を添加した。これに続き、ブロモ（２−メチルプロピ
ル）亜鉛（１５ｍＬ、２．００当量）を−５℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間
撹拌した。次に、水性１Ｍ  ＨＣｌの添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２
×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いて、残留物をシリカ
ゲルカラム上に適用した。これにより、表題化合物を赤色油として得た（１．３ｇ、３９
％）。
【０３５３】
２−（２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸  ＴＨＦ／Ｈ２
Ｏ（２０／５ｍＬ）中、先のステップからの生成物（１．３ｇ、６．５９ミリモル、１．
００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（６００ｍｇ、２５．０５ミリモル、４．００当量）を添
加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水／氷槽で冷却した。溶液
のｐＨ値を水性１Ｍ  ＨＣｌで１に調整した。得られた溶液を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
で抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。こ
れにより、表題化合物を赤色固体として得た（１ｇ、９０％）。
【０３５４】
１−［２−（２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エタン−１−
オン  Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（１ｇ、５．９１ミリモル、
１．００当量）の溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＬｉ（７．４ｍＬ、２．００当量）を添加した
。得られた溶液を、水／氷槽内、０℃で３時間撹拌した。次に、水性ＨＣｌ（１Ｍ）の添
加により反応をクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機
層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油
エーテル（１：５）を用いて、残留物をシリカゲルカラム上に適用した。これにより、表
題化合物を赤色油として得た（８００ｍｇ、８１％）。
【０３５５】
中間体Ａ−２９：１−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）エタ
ン−１−オン
【化８５】
2020500916.tif 000089
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボキシ
アミド  ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
−６−カルボン酸（５．０ｇ、２８．３８ミリモル、１．００当量）の溶液に、メトキシ
（メチル）アミン塩酸塩（２．７８ｇ、２８．５０ミリモル、１．００当量）、ＥＤＣ（
６．５４ｇ、４２．１３ミリモル、１．２０当量）を添加後、室温でＤＭＡＰ（３．４６
ｇ、２８．３２ミリモル、１．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を、１６時
間撹拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）を用いてシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、４．０ｇ（６４％）の表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝２２０．
【０３５６】
１−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）エタン−１−オン  
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（２．０ｇ、９．１２ミリモル、１．
００当量）の溶液に、Ｎ２下でＭｅＭｇＢｒ（９．１ｍＬ、３．００当量）を−６０℃で
撹拌しながら液滴添加した。得られた混合物を、この温度で３０分間撹拌し、室温まで加
温しておき、次に室温で２時間撹拌した。次に、水／氷の添加により反応をクエンチした
。得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下
で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、１．３ｇ（８２％）の表題化合物を黄色固体として得た。
【０３５７】
中間体Ａ−３０：３−アセチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化８６】
2020500916.tif 000090
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中、３−アセチル安息香酸（１０ｇ、６０．９２ミリモル）、Ｈ
ＡＴＵ（２０ｇ、５２．６０ミリモル）およびプロパン−２−アミン（４ｇ、６７．６７
ミリモル）の懸濁液に、−５℃でＤＩＥＡを液滴添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、
室温で２時間撹拌し、次に１００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で
抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水３００ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、１１ｇ（８８％）の表題生成物を黄色
固体として得た。
【０３５８】
限定はされないがスキームＩにおける使用を含む、本開示の化合物の調製における使用
を意図して、以下の２，４−ジオキソブタン酸エステルを合成した。
【０３５９】
中間体Ｂ−１：４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチル
【化８７】
2020500916.tif 000091
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１ｇ、６
．６６ミリモル、１．００当量）の溶液に、シュウ酸ジメチル（２．３６ｇ、１９．９９
ミリモル、３．００当量）、次にＭｅＯＮａ（３．７ｍＬ、３．００当量、５．４Ｍ）を
順に添加した。得られた溶液を、３０℃で一晩撹拌し、次に水／氷の添加によってクエン
チした。水性１Ｍ  ＨＣｌを用いて、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液を３×
５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）を用いて、残留物をシリカゲルカラ
ム上に適用した。これにより、表題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、７６％）。
【０３６０】
中間体Ｂ−２：４−（３−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチル
【化８８】
2020500916.tif 000092
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、１−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ
、６６．５９ミリモル、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（３０ｍＬ）、およびシュ
ウ酸ジメチル（１０．２ｇ、８６．３８ミリモル、１．３当量）を順に添加した。得られ
た溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を、水／氷槽を用いて０℃まで冷却した。得
られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水性ＨＣｌ（３モル／Ｌ）を用いて、
溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた溶液を２×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有
機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、表
題化合物を黄色固体として得た（１１ｇ、７０％）。
【０３６１】
中間体Ｂ−３：４−［３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ジオ
キソブタン酸メチル
【化８９】
2020500916.tif 000093
１００ｍＬのフラスコ内で、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、１−［３−（オキセタン−３−
イルメトキシ）−フェニル］エタン−１−オン（中間体Ａ−１０．３ｇ、１４．５５ミリ
モル、１．００当量）、シュウ酸ジメチル（３．４２ｇ、２８．９６ミリモル、２．００
当量）の溶液と、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、ＭｅＯＮａ（２．３６ｇ、４３．７０ミリモル
、３．００当量）の溶液とを組み合わせた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、次に
氷／水に注いだ。ＨＣｌを用いて、ｐＨを３に調整した。形成された固体を濾過によって
収集し、３．２ｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ
，ｍ／ｚ）：２９３．０．１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．
１４（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ
，ｔ，Ｊ  ６．０，６．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８６（
３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．０，８．０，６．３，６．３Ｈｚ）．
【０３６２】
以下の置換４−アリール−２，４−ジオキソブタン酸エステルを、１−アリールエタノ
ンとシュウ酸エステルとのクライゼン縮合から得られた。
【化９０】
2020500916.tif 000094
【０３６３】
【表３】
2020500916.tif 000095
【０３６４】
【表４】
2020500916.tif 000096
【０３６５】
【表５】
2020500916.tif 000097
【０３６６】
中間体Ｂ−３９：４−［２−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−イル
］−２，４−ジオキソブタン酸エチル
【化９１】
2020500916.tif 000098
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体Ａ−２５（５００ｍｇ、２．５１ミリモル、１．００当
量）の溶液に、シュウ酸ジエチル（１１００ｍｇ、７．５３ミリモル、２．００当量）、
およびｔ−ＢｕＯＫ（８５０ｍｇ、７．５８ミリモル、３．００当量）を順に添加した。
得られた溶液を、室温で４時間撹拌後、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×３０ｍＬのＥｔ
ＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いて、残留物をシリカゲルカラム上に適用
した。これにより、表題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、５３％）。
【０３６７】
中間体Ｂ−４０：２，４−ジオキソ−５−フェニル吉草酸エチル
【化９２】
2020500916.tif 000099
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、１−フェニル−２−プロパノン（１ｇ、８．３２ミリモル、１
．００当量）の溶液に、ＮａＨ（２６９ｍｇ、１１．２１ミリモル、１．５０当量）を０
℃で３０分かけて少しずつ添加後、シュウ酸ジエチル（１．６４ｇ、１１．２２ミリモル
、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に０℃まで冷却し
た。次に、水２０ｍＬの添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの
ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で
濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、７００ｍｇ（３６％）の表題生成物を黄色液体として得た。
【０３６８】
ピラゾールの合成において、以下の置換ケトエステルも用いた。
中間体Ｂ−４１：２，４−ジオキソ−４−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イ
ル）ブタン酸メチル
中間体Ｂ−４２：４−（３−シクロブトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチ
ル
【０３６９】
限定はされないがスキームＩにおける使用を含む、本開示の化合物の調製における使用
を意図して、以下のアリールヒドラジン中間体を合成した。
【０３７０】
中間体Ｃ−１：２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化９３】
2020500916.tif 000100
Ｂｏｃ保護２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン  ジオキサン（６０ｍＬ
）中、１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（８．０ｇ、３５．８７ミリモ
ル、１．００当量）、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボヒドラジド（５．６８ｇ、４２．
９８ミリモル、１．２０当量）、およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１．７４ｇ、
１．９２ミリモル、０．０５当量）の溶液に、Ｎ２下、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．７
０ｇ、３５．９１ミリモル、１．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を、１０
０℃で１６時間撹拌し、次に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水２００ｍＬ
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石
油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８．０ｇ（８１
％）の表題化合物をオレンジ固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．２９
−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．６８
（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０３７１】
２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジントリフルオロ酢酸塩  ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（２．０ｇ、７．２９ミリモル、１．００当
量）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、１
．０ｇ（４８％）の表題化合物を褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１
７５．
【０３７２】
同様の手順を用いて、以下のアリールヒドラジンを対応するハロゲン化アリールから合
成した。
【０３７３】
【表６】
2020500916.tif 000101
【０３７４】
まず、以下の反応物の遊離アミノ基をＳＥＭ基（ＮａＨ；ＳＥＭ−Ｃｌ）で保護した。
Ｂｏｃ基を除去するためのカップリング生成物のＴＦＡでの処理により、ＳＥＭ保護基の
除去も達成された。
【０３７５】
【表７】
2020500916.tif 000102
【０３７６】
中間体Ｃ−１２：７−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾー
ルトリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2020500916.tif 000103
２−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン  ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、１−ブ
ロモ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（７ｇ、３１．８２ミリモル、１．００当量
）、Ｋ２ＣＯ３（８．８ｇ、６３．２１ミリモル、２．００当量）、およびＣＨ３ＮＨ２
（１０ｍＬ、３３％）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に水１００ｍＬで希釈した
。得られた溶液を、２×２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わされた有機層を
、鹹水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、７ｇ（９５％）
の表題化合物を赤色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３０．１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．０，１．
６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．１９（ｍ，１
Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７７】
６−ブロモ−１−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン  ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中
、先のステップからの生成物（８ｇ、３４．６２ミリモル、１．００当量）およびＺｎ（
４ｇ、６２．５０ミリモル、２．００当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。固体
を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶
解し、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し
、４ｇ（５７％）の表題化合物を黒色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２
０１．
【０３７８】
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール  ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（
６０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（４ｇ、１９．８９ミリモル、１．００当量）
の溶液に、５℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（２．０７ｇ、１．５０当量）の
溶液を撹拌しながら液滴添加した。溶液を１５〜２０℃で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３
（３モル／Ｌ）を用いて、ｐＨを８に調整した。得られた溶液を、２×２００ｍＬのＥｔ
ＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水１００ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、４ｇ（９５％）の表題化合物を黒色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ  ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，１
Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０３７９】
７−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールトリフルオロ
酢酸塩を、Ｃ−１の手順を用いることにより、先の化合物から調製した。ＬＣ−ＭＳ：（
ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６３．
【０３８０】
中間体Ｃ−１３：［（２−クロロフェニル）メチル］ヒドラジン二塩酸塩
【化９５】
2020500916.tif 000104
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、ヒドラジン水和物（８５％）（３１ｇ、８．５０当量）の
溶液に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（１０ｇ
、６２．１０ミリモル、１．００当量）の溶液を７０℃で１時間にわたり液滴添加した。
得られた溶液を７０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回
抽出した。組み合わされた有機層を０℃まで冷却し、次にジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌの
溶液を添加した。形成された固体を濾過により収集し、６．１ｇ（６３％）の表題生成物
を白色固体として得た。
【０３８１】
中間体Ｄ−１：５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（フェニル）アミノ］−１
−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化９６】
2020500916.tif 000105
３−シアノ−２−（ポタシオオキシ）プロプ−２−エン酸エチル  ＣＨ３ＣＮ（２０ｍ
Ｌ）中、シュウ酸ジエチル（５．０６ｇ、３４．６２ミリモル、１．００当量）の溶液に
、室温でｔ−ＢｕＯＫ（３．９０ｇ、３４．７６ミリモル、１．１２当量）を少しずつ添
加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。形成された固体を濾過によって収集
した。これにより、５．０９ｇ（８２％）の表題生成物を黄色固体として得た。
【０３８２】
５−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ン酸エチル  １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（２．０ｇ
、１１．１６ミリモル、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で撹拌しなが
ら液滴添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、室温で中間体Ｃ−
１３（２．０ｇ、１２．７７ミリモル、１．１５当量）を少しずつ添加した。得られた溶
液を、室温で一晩撹拌し、次に２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×２００ｍＬの鹹水
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
（１：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇ（５８％）の表題
化合物を黄色油として得た。
【０３８３】
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール
−３−カルボン酸エチル  １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、先のステップからの生成
物（１．０ｇ、３．５７ミリモル、１．００当量）、ヨードベンゼン（７６８ｍｇ、３．
７６ミリモル、１．０５当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（３２６ｍｇ
、０．３６ミリモル、０．１０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３０ミリモ
ル、１．２０当量）の溶液。得られた溶液を、９０℃、Ｎ２下、封管内で３時間撹拌した
。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×２００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（３：１
：０．１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．３ｇ（１０２％）の表
題生成物を黄色固体として得た。
【０３８４】
５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（フェニル）アミノ］−１−［（２−ク
ロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル  トルエン（２０ｍ
Ｌ）中、先のステップからの生成物（８００ｍｇ、２．２５ミリモル、１．００当量）お
よびＤＭＡＰ（５４８ｍｇ、４．４９ミリモル、２．００当量）の溶液に、室温で二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８０ｍｇ、４．４９ミリモル、２．００当量）を少しずつ添加
した。得られた溶液を逆流下で一晩加熱した。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで
希釈し、２×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、１．０ｇ（１０１％）の表題生成物を無色油として得た。
【０３８５】
中間体Ｄ−２：５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ン酸メチル
【化９７】
2020500916.tif 000106
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体Ｂ−２２（２ｇ、７．６３ミリモル、１．００当量）
およびヒドラジン水和物（５４０ｍｇ、１０．００ミリモル、１．３０当量）の溶液を１
００℃で２時間撹拌し、次に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調整し、得
られた溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、１．５ｇ（７６％）の表題化合物を淡黄色固体として
得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：    ２５９．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅ
ＯＤ）δ  ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｐ，Ｊ＝６．４，３．０，３．０，２．９，２．９Ｈｚ，１
Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０３８６】
以下の置換３−ピラゾールカルボン酸エステルを、４−（アリール）−２，４−ジオキ
ソブタン酸メチルとヒドラジンとの縮合から得た。
【化９８】
2020500916.tif 000107
【０３８７】
【表８】
2020500916.tif 000108
【０３８８】
【表９】
2020500916.tif 000109
【０３８９】
中間体Ｄ−２７：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−（プロパン−２−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化９９】
2020500916.tif 000110
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体Ｂ−１３（１．０ｇ、４．０３ミリモル、１．００当
量）および中間体Ｃ−１３（１．３８ｇ、６．０１ミリモル、１．５０当量）の溶液を、
１００℃で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×
１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、１．０５ｇ（７１％）の表題生成物を黄色固体として得た。
【０３９０】
中間体Ｄ−２８：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１００】
2020500916.tif 000111
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、中間体Ｂ−２（３．８ｇ、１６．０９ミリモル、１．００当
量）の溶液に、中間体Ｃ−１３（４．８ｇ、２０．９１ミリモル、１．３０当量）を添加
した。得られた溶液を６５℃で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エ
ーテル（１：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固
体として得た（５．５ｇ、９６％）。
【０３９１】
以下の置換３−ピラゾールカルボン酸エステルを、４−（アリール）−２，４−ジオキ
ソブタン酸メチルと様々な置換ヒドラジンとの縮合から得た。
【化１０１】
2020500916.tif 000112
【０３９２】
【表１０】
2020500916.tif 000113
【０３９３】
【表１１】
2020500916.tif 000114
【０３９４】
【表１２】
2020500916.tif 000115
【０３９５】
以下の置換３−ピラゾールカルボン酸エステルを、様々な４−アリール−２，４−ジオ
キソブタン酸メチルと（２−クロロフェニル）ヒドラジンとの縮合から得た。
【化１０２】
2020500916.tif 000116
【０３９６】
【表１３】
2020500916.tif 000117
【０３９７】
以下の置換３−ピラゾールカルボン酸エステルを、中間体Ｂ−２２と様々な置換ヒドラ
ジンとの縮合から得た。
【化１０３】
2020500916.tif 000118
【０３９８】
【表１４】
2020500916.tif 000119
【０３９９】
【表１５】
2020500916.tif 000120
【０４００】
中間体Ｅ−１：１−（ブロモメチル）−２−エトキシベンゼン
【化１０４】
2020500916.tif 000121
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、（２−エトキシフェニル）メタノール（１５．２ｇ、
９９．８７ミリモル、１．００当量）およびＣＢｒ４（５０．１ｇ、１５０．００ミリモ
ル、１．５０当量）の溶液に、０℃でＰＰｈ３（３９．４５ｇ、１５０．４１ミリモル、
１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し、真空下で
濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、１４ｇ（６５％）の表題化合物を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣ
ｌ３，ｐｐｍ）：δ：７．５１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．８６（ｍ，１Ｈ
），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４０１】
中間体Ｅ−２：１−（ブロモメチル）−２−シクロプロポキシベンゼン
【化１０５】
2020500916.tif 000122
２−シクロプロポキシ安息香酸メチル  ＤＭＡ（１００ｍＬ）中、２−ヒドロキシ安息
香酸メチル（５．０ｇ、３２．８６ミリモル、１．００当量）Ｃｓ２ＣＯ３（３２ｇ、９
８．２１ミリモル、３．００当量）の混合物に、ブロモシクロプロパン（３９．８ｇ、３
２８．９９ミリモル、１０．００当量）を室温で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶
液を１３０℃で１６時間撹拌し、冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×２００
ｍＬの水および２×２００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６）を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、１．６ｇ（２５％）の表題化合物を黄色油として得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８
０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３，
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ
ｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔｔ
，Ｊ＝５．９，５．９，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０４０２】
（２−シクロプロポキシフェニル）メタノール  ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−シクロ
プロポキシ−安息香酸メチル（１．５ｇ、７．８０ミリモル、１．００当量）の溶液に、
０℃でＬｉＡｌＨ４（５９４ｍｇ、１５．６５ミリモル、２．００当量）を少しずつ添加
した。得られた混合物を、氷／塩槽内、０℃で２時間撹拌し、次にＮａ２ＳＯ４／１０Ｈ
２Ｏの添加によってクエンチした。固体を濾過によって除去した。得られた溶液を真空下
で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、７５０ｍｇ（５９％）の表題化合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ
，ｍ／ｚ）：１８７．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，
３Ｈ），６．９８（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，３．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６
５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０４０３】
１−（ブロモメチル）−２−シクロプロポキシベンゼン  ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中
、（２−シクロプロポキシフェニル）メタノール（７５０ｍｇ、４．５７ミリモル、１．
００当量）およびＣＢｒ４（３．０６ｇ、９．１６ミリモル、２．００当量）の溶液に、
０℃でＰＰｈ３（２．４０ｇ、９．１５ミリモル、２．００当量）を少しずつ添加した。
得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１
：５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．０ｇ（９６％）の表題化合
物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，
３Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２
Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，４Ｈ）．
【０４０４】
中間体Ｅ−３  ２−（ブロモメチル）−１−エトキシ−３−フルオロベンゼン
【化１０６】
2020500916.tif 000123
２−エトキシ−６−フルオロ安息香酸メチルＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２−フルオロ−６
−ヒドロキシ−安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．９４ミリモル、１．００当量）、Ｋ２
ＣＯ３（８１１ｍｇ、５．８７ミリモル、２．００当量）、ＥｔＩ（９１１ｍｇ、５．８
４ミリモル、２．００当量）の混合物を、８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、３×２
０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
真空下で濃縮し、５００ｍｇ（８６％）の表題化合物を淡黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ  ７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０，７．
０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ）．
【０４０５】
２−エトキシ−６−フルオロ安息香酸  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）中、先の
ステップからの生成物（２．６ｇ、１３．１２ミリモル、１．００当量）およびＮａＯＨ
（２ｇ、５０．００ミリモル、４．００当量）の溶液を４０℃で一晩撹拌した。１Ｍ  Ｈ
Ｃｌを用いて、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、１
．９ｇ（７９％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１
８５．３．
【０４０６】
（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）メタノール  ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、先のス
テップからの生成物（１．９ｇ、１０．３２ミリモル、１．００当量）およびイソブチル
クロロギ酸塩（２．１ｇ、１５．３８ミリモル、１．５０当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ
（４．５ｍＬ、３．００当量）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次に濾過した
。濾液に、０℃でＮａＢＨ４（７８０ｍｇ、２０．６２ミリモル、２．００当量）を添加
した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、１０ｍＬの水／氷の添加により反応
をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた
有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２
／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．７ｇ（４０％）の表題化合
物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，８．３，７
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０，
７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０７】
２−（ブロモメチル）−１−エトキシ−３−フルオロベンゼン  ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍ
Ｌ）中、先のステップからの生成物（７００ｍｇ、４．１１ミリモル、１．００当量）、
ＰＰｈ３（２．１６ｇ、８．２４ミリモル、２．００当量）、およびＣＢｒ４（２．７ｇ
、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し
、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、０．４ｇ（４２％）の表題化合物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｍ，
２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝３２．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑｄ，Ｊ＝７
．０，７．０，７．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，６．９，３
．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０８】
中間体Ｅ−４  １−（ブロモメチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン
【化１０７】
2020500916.tif 000124
［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタノール  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、
２−（ヒドロキシメチル）フェノール（２ｇ、１６．１１ミリモル、１．００当量）の溶
液に、２−ヨードプロパン（５．４８ｇ、３２．２４ミリモル、２．００当量）、次いで
Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．２３ミリモル、２．００当量）を順に添加した。得ら
れた溶液を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を３×
５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）を用いて、残留物をシリカゲルカラ
ム上に適用した。これにより、表題化合物を淡黄色油として得た（２．１ｇ、７８％）。
【０４０９】
１−（ブロモメチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン  氷槽内の、ＣＨ
２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（３ｇ、１８．０５ミリモル、１．
００当量）の溶液に、ＣＢｒ４（１２．８４ｇ、３６．１７ミリモル、２．００当量）お
よびＰＰｈ３（９．４８ｇ、３６．１４ミリモル、２．００当量）を順に添加した。得ら
れた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出
し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（１／４）を用いて、残留物をシリカゲルカラム上に適用した。これにより
、表題化合物を淡黄色油として得た（１．６ｇ、３９％）。
【０４１０】
以下のアルキル化剤を、以下に開示のようにピラゾールと反応させた。
中間体Ｅ−５  １−（クロロメチル）−２−ニトロベンゼン
中間体Ｅ−６  １−ブロモ−２−（ブロモメチル）−ベンゼン
中間体Ｅ−７  １−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン
中間体Ｅ−８  ２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン
中間体Ｅ−９  （２−ブロモエチル）ベンゼン
中間体Ｅ−１０  １−（クロロメチル）−２−クロロベンゼン
中間体Ｅ−１１  ２−（ブロモメチル）ピリジン
中間体Ｅ−１２  ７−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
中間体Ｅ−１３  １−ブロモ−２−メチルプロパン
中間体Ｅ−１４  ４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン
【０４１１】
中間体Ｄ−９８：１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボン酸メチル
【化１０８】
2020500916.tif 000125
トルエン中、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１）（１．０
ｇ，４．９４ミリモル）の懸濁液に、ＮａＨ（６０％）（０．３９４ｇ，９．８８ミリモ
ル）を室温、Ｎ２下で少しずつ添加し、撹拌を３０分間継続した。上記混合物に、トルエ
ン（３ｍＬ）中、臭化３−クロロベンジル（０．９６ｍｌ，７．４２ミリモル）の溶液を
６０℃で液滴で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで
冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配し
、有機層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を鹹水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０〜５０％勾配を用いて
ＳｉＯ２（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００）上でクロマトグラ
フィーにかけ、表題化合物を得た（１．２ｇ，７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４
００ＭＨｚ）δ  ３．９５（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９２（
ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，４Ｈ）．７．
３５−７．４８（ｍ，３Ｈ）．
【０４１２】
中間体Ｄ−９９：１−［（２−シクロプロポキシフェニル）メチル］−５−（３−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１０９】
2020500916.tif 000126
トルエン（１０ｍＬ）中、中間体Ｄ−３（７９３ｍｇ、３．４１ミリモル、１．００当
量）の溶液に、ＮａＨ（１６４ｍｇ、６．８３ミリモル、２．００当量）を添加した。得
られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に６０℃まで加温した。これに、トルエン（１０
ｍＬ）中、中間体Ｅ−２（１ｇ、４．４０ミリモル、１．３０当量）の溶液を添加した。
得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次に溶液を１１０℃まで加熱し、この温度で６時
間撹拌した。反応混合物を、次に室温まで冷却し、１０ｍＬの水／氷の添加によってクエ
ンチし、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）を用いてシリカゲル
カラムで精製し、１ｇ（７７％）の表題化合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ
，ｍ／ｚ）：３７９．
【０４１３】
中間体Ｄ−１００：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３，５−ジメトキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１０】
2020500916.tif 000127
トルエン（５０ｍＬ）中、メチル中間体Ｄ−２１（１．０ｇ、３．８１ミリモル、１．
００当量）の溶液に、室温でＮａＨ（３０４ｍｇ、７．６０ミリモル、２．００当量）を
少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に中間体Ｅ−７（１．５６ｇ、７
．５９ミリモル、２．００当量）を６０℃で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を
６０℃で１時間撹拌し、次に１１０℃まで加温し、さらに３時間撹拌した。次に、水／氷
の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、組
み合わされた有機層を、２×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真
空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、８００ｍｇ（５４％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（
ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８７．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ：７．４２−７．
２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７７
−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝３０．５，２．３Ｈｚ，３Ｈ），５．５
５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，６
Ｈ）．
【０４１４】
以下の置換ピラゾールを、ハロゲン化アルキルでのアルキル化から得た。
【０４１５】
【表１６】
2020500916.tif 000128
【０４１６】
【表１７】
2020500916.tif 000129
【０４１７】
【表１８】
2020500916.tif 000130
【０４１８】
中間体Ｄ−１３９：１−［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］−５−［３−（２−
メチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１１】
2020500916.tif 000131
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、中間体Ｄ−２０（１．３７ｇ、４．９９ミリモル、１．００当
量）の溶液に、０℃、Ｎ２下で（２，６−ジメトキシフェニル）メタノール（１．２６ｇ
、７．４９ミリモル、１．５０当量）、次いでＰＰｈ３（１．８１ｇ、６．９０ミリモル
、１．３０当量）を添加した。その後、ＤＩＡＤ（１．７５ｇ、８．６５ミリモル、１．
５０当量）を液滴添加し、得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／石油
エーテル（１：１９）を用いて、残留物をシリカゲルカラム上に適用した。これにより、
表題化合物を黄色固体として得た（８９０ｍｇ、４２％）。
【０４１９】
中間体Ｄ−１４０：１−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（３−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１２】
2020500916.tif 000132
（３−クロロピリジン−２−イル）メタノール  ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、３−クロロピ
リジン−２−カルボン酸（２．１ｇ、１３．３３ミリモル、１．００当量）の溶液に、Ｅ
ｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．６８ミリモル、２．００当量）を添加後、クロロ（プロパン−
２−イルオキシ）メタノン（２．４５ｇ、１９．９９ミリモル、１．５０当量）を０℃で
撹拌しながら液滴添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって除去した
。濾液に、ＮａＢＨ４（１．５３ｇ、４０．４４ミリモル、３．００当量）を添加した。
得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×１００ｍＬの
ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、５０ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６）を用い
てシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．９ｇ（４７％）の表題化合物を無色油と
して得た。
【０４２０】
１−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル  ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中、先のステップから
の生成物（８５０ｍｇ、５．９２ミリモル、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下で、中間体
Ｄ−３（１．４ｇ、６．０３ミリモル、１．００当量）およびＰｈ３Ｐ（３．１ｇ、１１
．８２ミリモル、２．００当量）を添加後、ＤＩＡＤ（１．８ｇ、８．９１ミリモル、１
．５０当量）を０℃で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、
３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機
層を、２０ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、
ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、１．７ｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）
，７．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，
２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７
（ｓ，３Ｈ）．
【０４２１】
中間体Ｄ−１４１：１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−５−［３−（
２−メチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１３】
2020500916.tif 000133
１−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−［３−（２−メチルプロポキシ）フェニ
ル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル  ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００／４０ｍＬ
）中、中間体Ｄ−５８（２ｇ、４．８８ミリモル、１．００当量）の溶液にＺｎ（１ｇ、
１５．２９ミリモル、３．００当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した
。固体を濾過によって収集した。（飽和）ＮａＨＣＯ３（水性）を用いて、溶液のｐＨ値
を７に調整し、得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機
層を真空下で濃縮し、１．５ｇ（８１％）の表題化合物を黄色油として得た。
【０４２２】
１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−５−［３−（２−メチルプロポ
キシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル  ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中
、先のステップからの生成物（１．３５ｇ、３．５６ミリモル、１．００当量）の溶液に
、ホルムアルデヒド（５ｍＬ、１．５０当量）を３０分かけて添加した。これにＮａＣＮ
ＢＨ３（８００ｍｇ、１２．７３ミリモル、３．００当量）を添加し、得られた溶液を２
５℃で５分間撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされ
た有機層を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、８１０ｍｇ（５６％）の表題化合物を黄色液体として得た。
【０４２３】
中間体Ｄ−１４２：１−［［２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロフェニル］メチル］
−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１４】
2020500916.tif 000134
中間体Ｄ−１４２は、中間体Ｄ−１３３から中間体Ｄ−１４１の調製に用いられる場合
と類似した亜鉛還元／還元アミノ化シーケンスにより得た。
【０４２４】
中間体Ｄ−１４３：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン−
３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１５】
2020500916.tif 000135
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボン酸  ＡｃＯＨ／ＨＣｌ（１５／５ｍＬ）中、中間体Ｄ−１２２（
３．２ｇ、７．３９ミリモル、１．００当量）の溶液を、９０℃で２時間撹拌し、次に冷
却し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／１）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、２ｇ（８２％）の表題化合物を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ
：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２９．０．１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２
．８３（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３
Ｈ），６．８１（ｍ，５Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）．
【０４２５】
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボン酸メチル  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、先のステップからの生成物
（２ｇ、６．０８ミリモル、１．００当量）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）の溶液を６５℃
で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、ｐＨを７に調整した。得られた溶液を３
×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／１）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、１．７ｇ（８２％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ
：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４３．１．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．
７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ
），６．８３（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０４２６】
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン−３−イルメトキシ
）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル  ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、先の
ステップからの生成物（１．７ｇ、４．９６ミリモル、１．００当量）、ＰＰｈ３（２．
６２ｇ、９．９９ミリモル、２．００当量）、および（オキセタン−３−イル）メタノー
ル（８７０ｍｇ、９．８７ミリモル、２．００当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−１０℃
でＤＴＡＤ（１．８２ｇ、９．０１ミリモル、１．８０当量）を添加した。得られた溶液
を、室温で一晩撹拌し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）を
用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇ（５４％）の表題化合物を白色
固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１３．１．
【０４２７】
中間体Ｄ−１４４：５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１−［［２−（トリ
メチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボン酸メチル
【化１１６】
2020500916.tif 000136
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、中間体Ｄ−９５（６００ｍｇ、１．６０ミリモル、１．
００当量）の溶液に、ＮａＨ（１２８ｍｇ、５．３３ミリモル、２．００当量）を添加し
た。溶液を１０分間撹拌し、次にＳＥＭＣｌ（６６４ｍｇ、２．５０当量）を添加した。
得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次に水の添加によってクエンチし、２×１００ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いてシ
リカゲルカラムで精製し、３００ｍｇ（３７％）の表題化合物を黄色油として得た。ＬＣ
−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０４．
【０４２８】
中間体Ｄ−１４５：５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１−［［２−（トリ
メチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボン酸メチル
【化１１７】
2020500916.tif 000137
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、中間体Ｄ−９４（４６０ｍｇ、１．２３ミリモル、１．
００当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（５７．５ｍｇ、２．４０ミリモル、２．００当量）
を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次にＳＥＭＣｌ（２５３ｍｇ、０．６９ミ
リモル、１．３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、次にＨ２Ｏで
クエンチし、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）を用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇ（４８％）の表題化合物を無色油として
得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０５．１．
【０４２９】
中間体Ｄ−１４６：５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−１−［
［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１８】
2020500916.tif 000138
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、中間体Ｄ−９６（５００ｍｇ、１．２９ミリモル、１．
００当量）の溶液に、ＮａＨ（６２ｍｇ、２．５８ミリモル、２．００当量）を添加した
。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次に［２−（クロロメトキシ）エチル］トリ
メチルシラン（２７８ｍｇ、１．６７ミリモル、１．３０当量）を添加した。得られた溶
液を室温で５時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出
した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ／石油エーテル（１／３）を用いて分取薄層クロマトグラフィーで精製し、２５０ｍｇ
（３６％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１９．
４０．
【０４３０】
中間体Ｄ−１４７：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−フェノキシ−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１１９】
2020500916.tif 000139
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボン酸エチル  ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中、中間体Ｃ−１３（４ｇ、１
７．５４ミリモル、１．００当量）および１，４−ジエチル２−オキソ−ブタンジオエー
ト（０ｍｇ、１．３０当量）の溶液を加熱し、一晩逆流させ、次に真空下で濃縮した。粗
生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０〜１：５）を用い、シリカゲルクロマト
グラフィーを用いて精製し、２．８ｇ（５７％）の表題生成物を黄色シロップとして得た
。
【０４３１】
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボン酸エチル  ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（２
．８ｇ、９．９７ミリモル、１．００当量）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．
８ｇ、１９．８４ミリモル、２．００当量）、およびＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．５７
ミリモル、２．００当量）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで
希釈し、水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗
生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０〜１：１０）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、０．８ｇ（２０％）の表題生成物を黄色油として得た。
【０４３２】
５−（２−アミノフェノキシ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボン酸エチル  ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）（８ｍＬ）中、先のステッ
プからの生成物（８００ｍｇ、１．９９ミリモル、１．００当量）の溶液を、Ｚｎ（６０
０ｍｇ、９．３８ミリモル、５．００当量）上、６０℃で３時間撹拌した。固体を濾過に
よって除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：
３０〜１：５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５４０ｍｇ（７３
％）の表題生成物を黄色固体として得た。
【０４３３】
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボン酸エチル  ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、先のステップからの生成物（５４０ｍｇ、１．
４５ミリモル、１．００当量）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、４．３
６ミリモル、３．００当量）を添加した。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌し、次に
真空下で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３
）で精製し、２２０ｍｇ（４２％）の表題生成物を固体として得た。
【０４３４】
中間体Ｆ−１：［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル］メタノール
【化１２０】
2020500916.tif 000140
無水ＴＨＦ中、中間体Ｄ−９８（０．８０ｇ、２．４５ミリモル）の溶液を０℃まで
冷却した。上記混合物にＬｉＡｌＨ４（０．１４ｇ，３．６７ミリモル）を少しずつ添加
し、撹拌を０℃で１．３０時間継続した。混合物を０℃での水（０．１５ｍＬ）および３
０％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）でクエンチし、撹拌を３０分間継続した。反応混合物
を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を組み合わせ、蒸
発・乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃの０〜４０％勾配を用いてＳｉＯ２（ＩＳ
ＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００）上でクロマトグラフィーにかけ、
表題生成物を得た（０．５８ｇ７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ
４．６４−４．８１（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６
．８６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３
（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ  ３Ｈ）．
【０４３５】
以下の置換３−（ヒドロキシメチル）ピラゾールを対応するメチルエステルのＬｉＡｌ
Ｈ４還元から得た。
【０４３６】
【表１９】
2020500916.tif 000141
【０４３７】
中間体Ｆ−８：［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
【化１２１】
2020500916.tif 000142
（ｉｉｉ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、中間体Ｄ−２８（５．５ｇ、１５．４１ミリモル
、１．００当量）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２０ｍＬ）を０℃で撹拌しながら５分かけて液
滴添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、水５ｍＬの添加により反応
をクエンチし、２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有
機層を組み合わせた。得られた混合物を、１×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、次に無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）を用い
て、残留物をシリカゲルカラム上に適用した。これにより、表題化合物を白色固体として
得た（４．３ｇ、８５％）。
【０４３８】
以下の置換３−（ヒドロキシメチル）ピラゾールを、対応するメチルエステルのＬｉＢ
Ｈ４還元から得た。
【０４３９】
【表２０】
2020500916.tif 000143
【０４４０】
【表２１】
2020500916.tif 000144
【０４４１】
【表２２】
2020500916.tif 000145
【０４４２】
【表２３】
2020500916.tif 000146
【０４４３】
【表２４】
2020500916.tif 000147
【０４４４】
【表２５】
2020500916.tif 000148
【０４４５】
中間体Ｆ−１１６：［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−［［２−（ジメチル
アミノ）フェニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
【化１２２】
2020500916.tif 000149
［１−［（２−アミノフェニル）メチル］−５−（３−シクロプロポキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール  ２５ｍＬのフラスコ内で、中間体Ｆ−７４
［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−［（２−ニトロフェニル）メチル］−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（３５０ｍｇ、０．９６ミリモル、１．００当量
）、ＡｃＯＨ（７．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）、およびＺｎ（３５０ｍｇ、５．３
８ミリモル、５．６０当量）を組み合わせた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。
固体を除去した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた
有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、３００ｍｇ（９３％）の表題化
合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３６．
【０４４６】
［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−［［２−（ジメチルアミノ）フェニル
］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール  １５ｍＬのフラスコ内で、先の
ステップからの生成物（３００ｍｇ、０．８９ミリモル、１．００当量）ＭｅＯＨ（５ｍ
Ｌ）、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）、ＨＣＨＯ（３５８ｍｇ、１１．９２ミリモル、４．０
０当量）、およびＮａＣＮＢＨ３（２２５ｍｇ、３．５７ミリモル、４．００当量）を組
み合わせた。得られた溶液を、４０℃で２時間撹拌し、５ｍＬの水／氷の添加によってク
エンチし、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いて分取薄層ク
ロマトグラフィーにより精製し、３００ｍｇ（９２％）の表題化合物を黄色油として得た
。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６５．１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，
７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ
，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４
．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．
５５（ｓ，６Ｈ），０．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），０．
５７（ｍ，２Ｈ）．
【０４４７】
以下の化合物を、類似の亜鉛還元／アルキル化シーケンスにより得た。
【０４４８】
【表２６】
2020500916.tif 000150
【０４４９】
中間体Ｇ−１：３−（ブロモメチル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（
３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２３】
2020500916.tif 000151
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、中間体Ｆ−８（４．３ｇ、１３．０８ミリモル、１．
００当量）の溶液に、ＣＢｒ４（６．５ｇ、１．５０当量）を添加した。これに続き、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、ＰＰｈ３（７ｇ、２６．６９ミリモル、２．００当量）の溶
液を０℃で撹拌しながら５分かけて液滴添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した
。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いて、
残留物をシリカゲルカラム上に適用した。これにより、表題化合物を黄色油として得た（
３．５ｇ、６８％）。
【０４５０】
以下の置換３−（ブロモメチル）ピラゾールを、対応する（ヒドロキシメチル）ピラゾ
ールとＰＰｈ３／ＣＢｒ４との反応：
【化１２４】
2020500916.tif 000152
から得た。
【０４５１】
【表２７】
2020500916.tif 000153
【０４５２】
【表２８】
2020500916.tif 000154
【０４５３】
【表２９】
2020500916.tif 000155
【０４５４】
中間体Ｈ−１：２−（［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１２５】
2020500916.tif 000156
中間体Ｆ−１（０．２８８ｇ、０．９６４ミリモル）ＤＭＦの溶液に、Ｎ２下、室温で
ＮａＨ（６０％）（０．０７７ｇ、１．９３ミリモル）を少しずつ添加し、撹拌を３０分
間継続した。混合物を０℃に冷却し、２−ブロモ−２−メチル−プロパン酸メチル（０．
１６ｍＬ，１．２５ミリモル）、その後にＮａＩ（０．１４３ｇ，０．９６４ミリモル）
を液滴で添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。この期間の終了時
、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔ
ＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされたＥｔＯＡｃ層を鹹水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０〜５０％
勾配を用いてＳｉＯ２（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００）上で
クロマトグラフィーにかけ、表題生成物を油として得た（０．０６８ｇ，３８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １．５６（ｓ，６Ｈ）．３．６８（ｓ，３
Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８７
−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７
．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ）．
【０４５５】
以下の置換ピラゾールカルボン酸エステルを、対応する（ヒドロキシメチル）ピラゾー
ルとＢｒＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＭｅとのウィリアムスンエーテル合成：
【化１２６】
2020500916.tif 000157
から得た。
【０４５６】
【表３０】
2020500916.tif 000158
【０４５７】
【表３１】
2020500916.tif 000159
【０４５８】
【表３２】
2020500916.tif 000160
【０４５９】
【表３３】
2020500916.tif 000161
【０４６０】
【表３４】
2020500916.tif 000162
【０４６１】
【表３５】
2020500916.tif 000163
【０４６２】
【表３６】
2020500916.tif 000164
【０４６３】
【表３７】
2020500916.tif 000165
【０４６４】
【表３８】
2020500916.tif 000166
【０４６５】
２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸の以下のエステルを調製した。
【０４６６】
２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸メチル  ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−ヒドロ
キシ−２−メチル−ブタン酸（３．０ｇ、２５．４０ミリモル、１．００当量）の溶液に
、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を０℃で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を加熱し、１
６時間逆流させ、冷却し、真空下で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１×１０
０ｍＬの（飽和）ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で
濃縮し、７８０ｍｇ（２３％）の表題化合物を無色油として得た。
【０４６７】
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸メチル  ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、（
２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸（１．０ｇ、８．４７ミリモル、１．００
当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．０ｇ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら液滴添加
した。得られた溶液を加熱し、１６時間逆流させ、次に真空下で濃縮し、１００ｍＬのＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、７００
ｍｇ（６３％）の表題化合物を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，
２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６８】
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸メチル  ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、（
２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸（５００ｍｇ、４．２３ミリモル、１．０
０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．０３ｍｇ、０．０１ミリモル、２．００当量）を０
℃で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を、６０℃で１６時間撹拌し、次に真空下
で濃縮し、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１×１００ｍＬの（飽和）ＮａＨＣＯ３
（水性）で洗浄し、低圧下で蒸発させた。形成された固体を低圧下、乾燥器内で乾燥させ
、４００ｍｇ（７２％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ
）：１３２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：５．１０（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ
），１．７３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６９】
以下の置換ピラゾールカルボン酸エステルを、対応する（ブロモメチル）ピラゾールと
ＨＯ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＭｅとのウィリアムスンエーテル合成：
【化１２７】
2020500916.tif 000167
から得た。
【０４７０】
【表３９】
2020500916.tif 000168
【０４７１】
中間体Ｈ−１１４：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（４−シクロ
プロポキシチエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル
プロパン酸メチル
【化１２８】
2020500916.tif 000169
２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（４−ブロモチエン−２−イル
）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２
．１４ｇ、１３．３６ミリモル、３．００当量）の溶液に、ＮａＨ（５３５ｍｇ、１３．
３８ミリモル、３．００当量）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌
した。これに、０℃で中間体Ｇ−２３（２ｇ、４．４８ミリモル、１．００当量）および
Ｂｕ４ＮＩ（１．０ｇ、２．７２ミリモル、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を
、室温で１６時間撹拌し、次に水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を５０
０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いて、残留物をシリカゲルカ
ラム上に適用した。これにより、表題化合物を黄色油として得た（４００ｍｇ、１７％）
。
【０４７２】
２−（［５−（４−ブロモチエン−２−イル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル
］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル。ＭｅＯＨ
（２０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．７６ミリモル、１．００
当量）の溶液に、水性ＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶
液を、６５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。（
飽和）ＮａＨＣＯ３（水性）を用いて、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。混合物を無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物を黄色油として
得た（３５０ｍｇ、９５％）。
【０４７３】
２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（４−シクロプロピルチエン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル  
ジオキサン（１０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（３５０ｍｇ、０．７２ミリモル
、１．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４７３ｍｇ、１．４５ミリモル、２．００当
量）、第２世代Ｘａｎｔｐｈｏｓプレ触媒（３２２ｍｇ、０．３６ミリモル、０．５０当
量）、およびシクロプロパノール（１６８ｍｇ、２．８９ミリモル、４．００当量）を段
階的に添加した。最終反応混合物に、８５℃でマイクロ波放射線を１時間照射した。得ら
れた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を２×１００ｍＬの鹹水
で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル（１：２）を用いて、残留物をシリカゲルカラム上に適用した。これにより
、表題化合物を黄色油として得た（１５０ｍｇ、４５％）。
【０４７４】
中間体Ｈ−１１５：２−（［５−（３−アミノフェニル）−１−［（２−クロロフェニル
）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１２９】
2020500916.tif 000170
ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）中、中間体Ｈ−９５（４００ｍｇ、０．９０ミリモ
ル、１．００当量）の溶液に、室温でＺｎ（４００ｍｇ、６．１５ミリモル）を少しずつ
添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。飽和
ＮａＨＣＯ３を用いて、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液を、１００ｍＬ
のＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、２×２００ｍＬの鹹水で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を
用いて分取薄層クロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇ（６２％）の表題生成物を黄色
油として得た。
【０４７５】
中間体Ｈ−１１６：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（２−
メチルプロパンアミド）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メ
チルプロパン酸メチル
【化１３０】
2020500916.tif 000171
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体Ｈ−１１５（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、１．００
当量）、ＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、０．７３ミリモル、１．５０当量）、２−メチルプロパ
ン酸（１３０ｍｇ、１．４８ミリモル、３．００当量）およびＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１
．４５ミリモル、３．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に２００ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで希釈し、２×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いて分取薄層クロマトグラフ
ィーで精製し、１５５ｍｇ（６６％）の表題生成物を黄色固体として得た。
【０４７６】
中間体Ｈ−１１７：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（メチ
ルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプ
ロパン酸メチル
【化１３１】
2020500916.tif 000172
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、中間体Ｈ−１１５（７００ｍｇ、１．６９ミリモル、１．０
０当量）の溶液に、ジメチルジスルフィド（３１９ｍｇ、３．３９ミリモル、２．００当
量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、次に室温まで冷却した。次に
、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、３．４０ミリモル、２．００当量）を撹拌しな
がら液滴添加し、得られた溶液を６０℃で３時間撹拌し、次に２００ｍＬのＥｔＯＡｃで
希釈し、２×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いて分取薄層クロマトグラフ
ィーに適用した。これにより、３００ｍｇ（４０％）の表題生成物を黄色油として得た。
【０４７７】
中間体Ｈ−１１８：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタン
スルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン
酸メチル
【化１３２】
2020500916.tif 000173
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／５ｍＬ）中、中間体Ｈ−１１７（３００ｍｇ、０．６７ミリ
モル、１．００当量）の溶液に、室温でＫ２Ｓ２Ｏ８（２３３ｍｇ、１．５３ミリモル、
１．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を、２時間撹拌し、次に２００ｍＬの
ＥｔＯＡｃで希釈し、２×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いて分取薄層ク
ロマトグラフィーに適用した。これにより、１８０ｍｇ（５８％）の表題生成物を黄色固
体として得た。
【０４７８】
中間体Ｈ−１１９：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタン
スルホンアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロ
パン酸メチル
【化１３３】
2020500916.tif 000174
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体Ｈ−１１５（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、１．００
当量）、ピリジン（７５ｍｇ、０．９５ミリモル、２．００当量）、およびＤＭＡＰ（６
ｍｇ、０．０５ミリモル、０．１０当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（８３ｍ
ｇ、０．７２ミリモル、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶
液を、室温で一晩撹拌し、次に１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、２×１００ｍＬの鹹水で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油
エーテル（１：４）を用いて分取薄層クロマトグラフィーに適用した。これにより、１０
０ｍｇ（４２％）の表題生成物を黄色油として得た。
【０４７９】
中間体Ｈ−１２０：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（メチ
ルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン
酸メチル
【化１３４】
2020500916.tif 000175
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体Ｈ−１１５（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、１．０
０当量）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０７ｍｇ、２．４３ミリモル、５．００当
量）を添加後、ＭｅＯＮａ（０．４５ｍＬ、５．００当量、５．４Ｍ）を室温で撹拌しな
がら液滴添加した。得られた溶液を、６０℃で２時間撹拌し、次に０℃まで冷却した。Ｎ
ａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４３ミリモル、５．００当量）を添加し、溶液を６０℃で１時
間撹拌し、次に冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×５０ｍＬの鹹水で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル（１：４）を用いて分取薄層クロマトグラフィーに適用した。これにより、１００ｍ
ｇ（４８％）の表題生成物を黄色油として得た。
【０４８０】
中間体Ｈ−１２１：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−エチルブタン酸メチル
【化１３５】
2020500916.tif 000176
２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸メチル  ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−エチル
−２−ヒドロキシブタン酸（２．０ｇ、１５．１３ミリモル、１．００当量）の溶液に、
Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を室温で撹拌しながら液滴添加する。得られた溶液を加熱し、１６
時間逆流させ、次に真空下で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１００ｍＬ
の飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、８００
ｍｇ（３６％）の表題生成物を無色油として得た。
【０４８１】
２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−エチルブタン酸メチル  ＤＭＦ／ＴＨＦ（
７／７ｍＬ）中、２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸メチル（３７１ｍｇ、２．５４ミ
リモル、２．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１００ｍｇ、４．１７ミリモル、２．００当
量）を０℃で３０分かけて添加した。これにＮａＩ（１４０ｍｇ）および中間体Ｇ−１（
５００ｍｇ、１．２８ミリモル、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６
時間撹拌した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いて分取薄層クロ
マトグラフィーに適用した。収集画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２
１０ｍｇ（３８％）の表題生成物を白色液体として得た。
【０４８２】
中間体Ｈ−１２２：（２Ｒ）−２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ
）−２−メチルブタン酸メチル
【化１３６】
2020500916.tif 000177
（２Ｒ）−２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ
−インダゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブ
タン酸メチル  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸
メチル（２５０ｍｇ、１．８９ミリモル、２．００当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（７６
ｍｇ、１．９０ミリモル、２．００当量）を少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間
撹拌し、次に０℃で中間体Ｆ−１０（４００ｍｇ、０．９４ミリモル、１．００当量）、
Ｂｕ４ＮＩ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル、０．５０当量）を添加した。得られた溶液
を、室温で１６時間撹拌し、次に水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢
酸エチル１００ｍＬで抽出し、組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真
空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いて分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製し、１６０ｍｇ（３６％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（
ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７５．
【０４８３】
以下の置換ピラゾールカルボン酸エステルを、対応する（ブロモメチル）ピラゾールと
ＨＯ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｅｔ）ＣＯＯＭｅとのウィリアムスンエーテル合成：
【化１３７】
2020500916.tif 000178
から得た。
【０４８４】
【表４０】
2020500916.tif 000179
【０４８５】
中間体Ｈ−１３３：２−（［１−［２−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−５−（１
−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）
−２−メチルプロパン酸メチル
【化１３８】
2020500916.tif 000180
２０ｍＬの封管内で、２−（［１−（２−ブロモフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ
−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプ
ロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．４０ミリモル、１．００当量）Ｌ−プロリン（４６ｍ
ｇ、０．４０ミリモル、１．００当量）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ミリモル、０．５
０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０ミリモル、３．００当量）、アゼチジン（
６９ｍｇ、１．２１ミリモル、３．００当量）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を組み合わ
せた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた
溶液を、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）を用いて分
取薄層クロマトグラフィーで精製した。これにより、５０ｍｇ（２６％）の表題化合物を
淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７４．１Ｈ  ＮＭＲ：（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，７．５，１．３
Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ
），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３，７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．５８（ｄｑ，Ｊ＝２４．９，７．４，７．３，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．１０（ｐ，
Ｊ＝７．３，７．３，７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３４（
ｑ，Ｊ＝８．２，８．２，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８６】
中間体Ｈ−１３４：２−（［１−［２−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−５−［３
−（２，２−ジメチルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキ
シ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１３９】
2020500916.tif 000181
３０ｍＬの封管内で、中間体Ｈ−４（２００ｍｇ、０．３９ミリモル、１．００当量）
、Ｌ−プロリン（４４ｍｇ、０．３８ミリモル、１．００当量）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０
．２１ミリモル、０．５０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ミリモル、３．０
０当量）、アゼチジン（６６ｍｇ、１．１６ミリモル、３．００当量）、およびＤＭＳＯ
（１０ｍＬ）を組み合わせた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌し、冷却し、３×１５ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空
下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）を用いて分取薄層クロマトグラフィー
で精製し、７０ｍｇ（３７％）の表題化合物を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ
，ｍ／ｚ）：４９２．３０．１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．２８（
ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９，７．９
Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４
（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ
），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２（
ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
【０４８７】
以下のアミノ置換アリール化合物を、類似の銅（Ｉ）媒介性カップリング手順の使用を
通じて得た。
【０４８８】
【表４１】
2020500916.tif 000182
【０４８９】
【表４２】
2020500916.tif 000183
【０４９０】
中間体Ｈ−１５６：２−（［１−（２−シアノフェニル）−５−（３−シクロプロポキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１４０】
2020500916.tif 000184
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、中間体Ｈ−４６（１５０ｇ、３０９．０４ミリモル、１．００
当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（７２ｍｇ、０．６２ミリモル、２．００当量）の溶液に、
室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ミリモル、０．１０当量）を少しずつ添
加した。得られた溶液を、１００℃で１６時間撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し
、２×５０ｍＬの（飽和）ＦｅＳＯ４（水性）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いて分取薄層クロ
マトグラフィーに適用した。これにより、１００ｍｇの表題化合物を無色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２．
【０４９１】
クロマトグラフの手順
すべてのクロマトグラフィーは、２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（
ＨＰＬＣ−１０）装置で実施し、２５４／２２０ｎｍで検出した。精製に用いられるカラ
ムは、次を含む。
「Ｘｓｅｌｅｃｔ」：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１
９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ
「ＸＢｒｉｄｇｅ」：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊１５
０ｍｍ  ５ｕｍ
【０４９２】
本発明は、以下の実施例によりさらに例示される。
【実施例】
【０４９３】
実施例１：２−（［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１４１】
2020500916.tif 000185
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：１）（８ｍＬ）中、中間体Ｈ−１（０．０６８ｇ
、０．１７０ミリモル）の溶液に、室温でＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（０．０３５ｇ、０．８５ミ
リモル）を添加し、撹拌をさらに３時間継続した。次に、溶媒を蒸発させ、残留水（２ｍ
Ｌ）に添加し、１Ｍクエン酸で酸性化した。次に、溶媒を蒸発させ、残留水（２ｍＬ）に
添加し、１Ｍクエン酸で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、水（１
０ｍＬ）、その後に鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０〜３０％勾配を
用いてＳｉＯ２（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００）上でクロマ
トグラフィーにかけ、表題生成物を白色固体として得た（０．０３２ｇ）。１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ  １．５６（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ
），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），
７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４
５（ｍ，３Ｈ）．
【０４９４】
実施例２〜５０を、実施例１に記載と同様に調製した。
【０４９５】
【表４３】
2020500916.tif 000186
【０４９６】
【表４４】
2020500916.tif 000187
【０４９７】
【表４５】
2020500916.tif 000188
【０４９８】
【表４６】
2020500916.tif 000189
【０４９９】
【表４７】
2020500916.tif 000190
【０５００】
【表４８】
2020500916.tif 000191
【０５０１】
【表４９】
2020500916.tif 000192
【０５０２】
【表５０】
2020500916.tif 000193
【０５０３】
【表５１】
2020500916.tif 000194
【０５０４】
【表５２】
2020500916.tif 000195
【０５０５】
実施例５１〜７４を、指定のスキームに開示される方法を用いて調製した。
【０５０６】
【表５３】
2020500916.tif 000196
【０５０７】
【表５４】
2020500916.tif 000197
【０５０８】
【表５５】
2020500916.tif 000198
【０５０９】
【表５６】
2020500916.tif 000199
【０５１０】
【表５７】
2020500916.tif 000200
【０５１１】
実施例７５：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（フェニルアミノ）
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１４２】
2020500916.tif 000201
２−［（５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（フェニル）アミノ］−１−［
（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチ
ルプロパン酸を、実施例１の手順を用いて中間体Ｈ−９３から調製した。これにより、黄
色油として２００ｍｇを得た。
【０５１２】
２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、先の
ステップからの生成物（２００ｇ、４００．０１ミリモル、１．００当量）の溶液に、Ｔ
ＦＡ（５ｍＬ）を室温で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、次に
真空下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、次の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬ
Ｃ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ
Ｐｒｅｐカラム、０．１ｎＭ、５ｕＭ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、移動相、Ｗａｔｅｒｓ
（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（６１．０％ＡＣＮ、６分で最大７４．０％）；検出器
、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、１９．２ｍｇの表題生
成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．５０（６Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ
，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｄ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．９５（４Ｈ，ｍ
），７．１１−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（１Ｈ，ｍ）
【０５１３】
以下の実施例を、指定のスキームを用いて調製した。
【０５１４】
【表５８】
2020500916.tif 000202
【０５１５】
実施例７８は、意図的に空白のままにする。
【０５１６】
実施例７９：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフ
ェニル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１４３】
2020500916.tif 000203
（ｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニ
ル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸：酢酸と濃塩酸と
の混合物（８ｍＬ）（３：１，ｖ／ｖ）中、２−（［５−（３−ベンジルオキシフェニル
）−１−［（２−クロロフェニル）−メチル］１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）
−２−メチル−プロパン酸メチルの溶液を９０℃で６時間加熱した。この期間の終了時、
反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＤＣＭ中、ＭｅＯＨの０〜２０％勾配を用いて、残
留物のＳｉＯ２上でクロマトグラフィーを実施し、表題生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ  １．５５（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），
６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，４
Ｈ）．
【０５１７】
実施例８０：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン
−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチ
ルプロパン酸
【化１４４】
2020500916.tif 000204
（ｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニ
ル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メトキシ）−２−メチル−プロパン酸メチル：Ｍｅ
ＯＨ中、２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニ
ル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸（実施例７９）の
溶液に濃硫酸を４滴添加し、溶液を１６時間逆流させた。生成物を蒸発・乾燥させ、残渣
を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０〜２５％勾配を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけ
、表題生成物を得た。
【０５１８】
（ｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン−
３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル
−プロパン酸メチル：ＤＭＦ中、２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−
（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル−
プロパン酸メチル（０．１７０ｇ、０．４１０ミリモル）の溶液に、［オキセタン−３−
イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１４９ｇ、０．６１５ミリモル）およ
びＫ２ＣＯ３（０．１１３ｇ、０．８２０ミリモル）を室温で添加した。混合物を６０℃
で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（
２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中Ｅｔ
ＯＡｃの０〜１００％勾配を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけ、表題生成物
を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．３６（
ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４
．５６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｔ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１
Ｈ），６．７７−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
【０５１９】
（ｉｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン
−３−イルメトキシ）フェニル］１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル
プロパン酸を、実施例１のステップｉｖに記載と同様に調製し、表題生成物を得た（２０
ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５（ｓ，６Ｈ），３．３４−３．７４（
ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４
．８３（ｔ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．９
３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
【０５２０】
実施例８１：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−
プロパンアミド
【化１４５】
2020500916.tif 000205
ＣＨ３ＣＮ中、実施例１４（２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（
３−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸）（
０．０８ｇ、０．１９２ミリモル）の溶液に、ＣＤＩ（０．０４７ｇ、０．２８８ミリモ
ル）およびメタンスルホンアミド（０．０２２ｇ、０．２３ミリモル）を室温で添加した
。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０〜
２０％勾配を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけ、表題生成物を得た。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ
，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．
７５−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，４Ｈ）．
【０５２１】
実施例８２：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル−プロパン酸メチル
【化１４６】
2020500916.tif 000206
実施例８２を、ステップｉｖを省き、実施例１に記載と同様に調製した。１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
，４．５６（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７１−６
．７８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ  ２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ
），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ  １Ｈ）．
【０５２２】
実施例８３〜１００は、意図的に空白のままにする。
【０５２３】
以下の実施例は、指定のスキームを用いて調製した。
【０５２４】
【表５９】
2020500916.tif 000207
【０５２５】
【表６０】
2020500916.tif 000208
【０５２６】
【表６１】
2020500916.tif 000209
【０５２７】
【表６２】
2020500916.tif 000210
【０５２８】
【表６３】
2020500916.tif 000211
【０５２９】
実施例１２０／１２１：（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５
−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブ
タン酸および（２Ｒ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸
【化１４７】
2020500916.tif 000212
２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸エチル  ＴＨＦ（１０ｍＬ
）中、中間体Ｇ−１（７００ｍｇ、１．７９ミリモル、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下
でＮａＨ（２００ｍｇ、８．３３ミリモル、３．００当量）を添加した。溶液を０℃で１
０分間撹拌した。これに、２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸メチル（７００ｍｇ、５
．３０ミリモル、３．００当量）、Ｂｕ４ＮＩ（３３０ｍｇ、０．５０当量）を添加した
。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水１ｍＬの添加により反応をクエンチした。得
られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を
組み合わせた。得られた混合物を、２０ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、次に無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いて、
残留物をシリカゲルカラム上に適用した。これにより、表題化合物を黄色油として得た（
３００ｍｇ、３８％）。
【０５３０】
（ｖｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸エチルのキラル分
離。ステップｖの粗生成物を、以下の条件（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｃ
ｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（２
．０％エタノールを２３分保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いて、キラル−
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。１００ｍｇの生成物をアルファ（２５℃、０．０
５モル／Ｌ、ＭｅＯＨ）として得た。これにより、（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロ
ロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
メトキシ）−２−メチルブタン酸エチルを無色油として（１００ｍｇ、３６％）、また（
２Ｒ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸エチルを無色油とし
て（１００ｍｇ、３６％）得た。
【０５３１】
（ｖｉｉ）実施例１のステップｉｖに記載と同様に、（２Ｓ）−２−（［１−［（２−
クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］メトキシ）−２−メチルブタン酸を、（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニ
ル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ
）−２−メチルブタン酸エチルから得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  
７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−
７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．５
，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．
４４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｑｄ，Ｊ
＝７．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９．
【０５３２】
（ｖｉｉｉ）実施例１のステップｉｖに記載と同様に、（２Ｒ）−２−（［１−［（２
−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−
イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸を、（２Ｒ）−２−（［１−［（２−クロロフェ
ニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキ
シ）−２−メチルブタン酸エチルから得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ
７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．
２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，
２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．
８３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．
５６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ
），１．８９（ｑｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），０．９
８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９．
【０５３３】
実施例１２０／１２１の代替的合成：（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル
）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）
−２−メチルブタン酸および（２Ｒ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチ
ルブタン酸
【化１４８】
2020500916.tif 000213
２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸メチル  ＴＨＦ（５０ｍＬ
）中、２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸メチル（７８０ｍｇ、５．９０ミリモル、１
．００当量）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＮａＨ（２３６ｍｇ、５．９０ミリモル、１．
００当量）を少しずつ添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に中間体Ｇ−１（
１．１６ｇ、２．９６ミリモル、０．５０当量）およびＢｕ４ＮＩ（６００ｍｇ、１．６
３ミリモル、０．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し
、次に水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで
希釈し、２×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、
以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：
カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０〜１５０ｍｍ  ５ｕ
ｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５５．０％ＡＣＮ、７分で最大７９．０
％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、２０
０ｍｇ（８％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４
３．
【化１４９】
2020500916.tif 000214
【０５３４】
（２Ｒ）−および（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（
３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン
酸メチルのキラル分離  ラセミメチルエステル（２００ｍｇ、０．４５ミリモル、１．０
０当量）を、以下の条件、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；
移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分
；勾配：２４分以内に２Ｂから２Ｂへ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１８．１７１；Ｒ
Ｔ２：２０．７４２を用いて、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離し、
８０ｍｇ（４０％）の（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−
（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタ
ン酸メチルと、７０ｍｇ（３５％）の（２Ｒ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−
２−メチルブタン酸メチルとを、いずれも無色油として得た。
【０５３５】
（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸メチルの代替的合
成
【化１５０】
2020500916.tif 000215
（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸メチル  ＴＨＦ
（２０ｍＬ）中、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸メチル（４００ｍｇ、
３．０３ミリモル、１．００当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（１２２ｍｇ、３．０５ミリ
モル、１．００当量）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に中間体
Ｇ−１（４００ｍｇ、１．０２ミリモル、０．３４当量）およびＢｕ４ＮＩ（２００ｍｇ
、０．５４ミリモル、０．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、室温で１６時
間撹拌し、水／氷の添加によってクエンチし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み
合わされた有機層を、１×１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空
下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いて分取薄層クロマトグラフィー
で精製し、１５０ｍｇ（１１％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ
，ｍ／ｚ）：４４３．
【０５３６】
実施例１２０．（２Ｓ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−
メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸
【化１５１】
2020500916.tif 000216
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４／２／２ｍＬ）中、（２Ｓ）−２−（［１−［（２−ク
ロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル
］メトキシ）−２−メチルブタン酸メチル（７０ｍｇ、０．１６ミリモル、１．００当量
）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．９６ミリモル、６．００当量）を少しずつ
添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃塩酸を用いて、ｐＨ値を３〜４に調
整した。得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬ
Ｃ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢ
Ｄ  Ｃ１８カラム、３０〜１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡ
ＣＮ（４０．０％ＡＣＮ、７分で最大７５．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを
用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、４０ｍｇ（５９％）の表題化合物を無色油とし
て得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０２−
６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．
３８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１
．８７−１．６１（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３７】
実施例１２１．（２Ｒ）−２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−
メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸
【化１５２】
2020500916.tif 000217
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４／２／２ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−（［１−［（２−ク
ロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル
］メトキシ）−２−メチルブタン酸メチル（８０ｍｇ、０．１８ミリモル、１．００当量
）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（２６ｍｇ、１．０９ミリモル、６．００当量）を少しずつ
添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃塩酸を用いて、ｐＨ値を３〜４に調
整した。得られた溶液を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−
ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  
Ｃ１８カラム、３０〜１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ
（４０．０％ＡＣＮ、７分で最大７５．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用い
てＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、４６．３ｍｇ（６０％）の表題化合物を無色油とし
て得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０２−
６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．
３８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１
．８４−１．６１（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３８】
以下の実施例を、スキームＩＩＩを用いて調製した。
【０５３９】
【表６４】
2020500916.tif 000218
【０５４０】
【表６５】
2020500916.tif 000219
【０５４１】
以下の実施例を、指定のスキームを用いて調製した。
【０５４２】
【表６６】
2020500916.tif 000220
【０５４３】
【表６７】
2020500916.tif 000221
【０５４４】
【表６８】
2020500916.tif 000222
【０５４５】
【表６９】
2020500916.tif 000223
【０５４６】
実施例１４３：（３Ｅ）−４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸
【化１５３】
2020500916.tif 000224
（ｉｉ）（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド。トルエン
（２０ｍＬ）中、中間体Ｇ−１（２．４ｇ、６．１３ミリモル、１．００当量）の溶液に
、室温でＰＰｈ３（２．４ｇ、９．１５ミリモル、１．５０当量）を添加した。得られた
溶液を１１０℃で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。固体を低圧下、乾燥器
内で乾燥した。これにより、表題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、５５％）。
【０５４７】
（ｉｉｉ）（３Ｅ）−４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸メ
チル。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−
メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル）トリフェニルホスホニウム
ブロミド（５００ｍｇ、０．７６ミリモル、１．００当量）の溶液に、２，２−ジメチル
−３−オキソプロパン酸メチル（２００ｍｇ、１．５４ミリモル、２．００当量）を添加
した。この後、０℃でＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ミリモル、２．００当量）を少しずつ
添加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に水／氷の添加によってクエンチ
した。得られた溶液を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次に２×５０ｍＬの鹹水で洗
浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル（１：２）を用いて、残留物を分取薄層クロマトグラフィーに適用した。これにより
、表題化合物を無色油として得た（１２５ｍｇ、３８％）。
【０５４８】
（ｉｖ）（３Ｅ）−４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸を、
（３Ｅ）−４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸メチルを出発物
質として用いて、実施例１０１のステップｉｖに記載と同様にして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．４２（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．４３
（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．５６−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．７１−６
．７９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．
２３−７．４７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１１．
【０５４９】
実施例１４４：４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタン酸
【化１５４】
2020500916.tif 000225
（ｉ）（３Ｅ）−４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸メチル
を、実施例１４３のステップｉ〜ｉｉｉのようにして得た。
【０５５０】
（ｉｉ）４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタン酸メチル。ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ（１０／１０ｍＬ）中、（３Ｅ）−４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブ
タ−３−エン酸メチル（６０ｍｇ、０．１４ミリモル、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／
Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、Ｈ２下、室温で３時間撹拌した。固体を濾
過によって除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、２０：１のＣＨ２
Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いて分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。これにより、表
題化合物を無色油として得た（４０ｍｇ、６６％）。
【０５５１】
（ｉｉｉ）４−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルブタン酸を、４−［１−［（２
−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−
イル］−２，２−ジメチルブタン酸メチルを出発物質として用いて、実施例１０１のステ
ップｉｖに記載と同様にして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．２
６−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．６８（
ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），
６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，
３Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１３．
【０５５２】
実施例１４５〜１４９は、意図的に空白のままにした。
【０５５３】
実施例１５０：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１−エチル−１
Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メトキシ）−２−メチ
ルプロパン酸
【化１５５】
2020500916.tif 000226
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（８／４／４ｍＬ）中、中間体Ｈ−６４（１２０ｍｇ、０．
２６ミリモル、１．００当量）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５４ミリモル
、６．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に水性
ＨＣｌを用いてｐＨを３〜４に調整した。得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出
し、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（
１００ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰ
ＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０〜
１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３８．０％ＡＣＮ、７
分で最大６５．０％）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣに
より精製し、４２ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｅ
Ｓ，ｍ／ｚ）：４５３．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ：１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．
０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７０（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６
−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６
−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ
，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．３６（
ｔ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５５４】
実施例１５１：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１−エチル−１
Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル
プロパン酸ナトリウム
【化１５６】
2020500916.tif 000227
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／２ｍＬ）中、２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
メトキシ）−２−メチルプロパン酸（実施例１５０、５０ｍｇ、０．１１ミリモル、１．
００当量）およびＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４５ミリモル、４．００当量）の溶液を、室
温で３時間撹拌し、次に以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ
（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラ
ム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およ
びＭｅＯＨ−（１５．０％ＭｅＯＨ−、７分で最大９５．０％）；検出器、ＵＶ２５４／
２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、２０．９ｍｇ（４０％）の表題化
合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５３．００．１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７
．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），
５．４６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２，７．２，７
．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，９Ｈ）．
【０５５５】
実施例１５２：２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾ
ール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  
【化１５７】
2020500916.tif 000228
（ｉ）２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１−［［２−（トリメ
チルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）中、中
間体Ｈ−７６（１００ｍｇ、０．１７ミリモル、１．００当量）およびＬｉＯＨ（２０ｍ
ｇ、０．８４ミリモル、４．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に０℃まで冷
却した。１Ｍ  ＨＣｌを用いて、ｐＨを１に調整した。得られた溶液を２×１００ｍＬの
ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機層を、鹹水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、真空下で濃縮し、５０ｍｇ（５１％）の表題化合物を白色固体として得た
。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６３．
【化１５８】
2020500916.tif 000229
【０５５６】
（ｉｉ）２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール
−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  ＣＨ
２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、先のステップからの生成物（５０ｍｇ、０．０９ミリモル、１
．００当量）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を、室温で５時間撹拌し、次に真空下で濃縮
した。粗生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭ
ＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤカラム  ３０
＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ、ｎ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４３．０％ＡＣ
Ｎ、７分で最大５５．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰ
ＬＣにより精製し、１５ｍｇ（３９％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ
：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３
．０９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），
６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１
Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．
４４（ｓ，６Ｈ），０．５８−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．２６（ｍ，２Ｈ）
．
【０５５７】
実施例１５３：２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾ
ール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  
【化１５９】
2020500916.tif 000230
（ｉ）２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１−［［２−（トリメ
チルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／１／
１ｍＬ）中、中間体Ｈ−７７（１６０ｍｇ、０．２８ミリモル、１．００当量）およびＬ
ｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９２ミリモル、１０．５４当量）の溶液を室温で３時間撹拌した
。１Ｍ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ値を５に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで抽出した。組み合わされた有機層を、低圧下で濃縮し、乾燥させ、１４０ｍｇ（９
０％）の表題化合物を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６３．２
．
【０５５８】
（ｉｉ）２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール
−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  先の
ステップからの生成物（１４０ｍｇ、０．２５ミリモル、１．００当量）およびＨＣｌ／
ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物
（１００ｍｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（Ｈ
ＰＬＣ−１０））：カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤカラム
１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ、ｎ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３５．０
％ＡＣＮ、７分で最大４５．０％）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ
−ＨＰＬＣにより精製し、１８．９ｍｇ（１８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３．０５．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
）δ  １３．２９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２
１（ｔ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔｄ，Ｊ＝８．３，５．８，４
．８，３．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５３（
ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔｔ，Ｊ＝６．２，６．２，３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．
４４（ｓ，６Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０５５９】
実施例１５４：２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−１
Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル
プロパン酸
【化１６０】
2020500916.tif 000231
（ｉ）２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−１−［［
２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２
Ｏ（５／１／１ｍＬ）中、中間体Ｈ−７８（１００ｍｇ、０．１７ミリモル、１．００当
量）およびＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ミリモル、１０．００当量）の溶液を室温で３
時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを用いて、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液を３
×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮し、８０ｍｇ（８２％）の表題化合物を淡黄色油として得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７７．３．
【０５６０】
（ｉｉ）２−（［５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−１Ｈ−
インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロ
パン酸  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中、先のステップからの生成物（８０ｍｇ、０．
１４ミリモル、１．００当量）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。
粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ
−１０））：カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤカラム  ３０＊１５０ｍｍ  ５ｕ
ｍ、ｎ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４０．０％ＡＣＮ、７分で最大５０
．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、
８．２ｍｇ（１３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ
）：４４７．１５．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１７（ｔ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，３
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ
），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），０．４１（ｍ，４Ｈ）．
【０５６１】
以下の置換ピラゾールカルボン酸を、対応するメチルエステルのＬｉＯＨ加水分解から
得た。
【０５６２】
【表７０】
2020500916.tif 000232
【０５６３】
【表７１】
2020500916.tif 000233
【０５６４】
【表７２】
2020500916.tif 000234
【０５６５】
【表７３】
2020500916.tif 000235
【０５６６】
【表７４】
2020500916.tif 000236
【０５６７】
【表７５】
2020500916.tif 000237
【０５６８】
【表７６】
2020500916.tif 000238
【０５６９】
【表７７】
2020500916.tif 000239
【０５７０】
【表７８】
2020500916.tif 000240
【０５７１】
【表７９】
2020500916.tif 000241
【０５７２】
【表８０】
2020500916.tif 000242
【０５７３】
【表８１】
2020500916.tif 000243
【０５７４】
【表８２】
2020500916.tif 000244
【０５７５】
【表８３】
2020500916.tif 000245
【０５７６】
【表８４】
2020500916.tif 000246
【０５７７】
【表８５】
2020500916.tif 000247
【０５７８】
【表８６】
2020500916.tif 000248
【０５７９】
【表８７】
2020500916.tif 000249
【０５８０】
【表８８】
2020500916.tif 000250
【０５８１】
【表８９】
2020500916.tif 000251
【０５８２】
【表９０】
2020500916.tif 000252
【０５８３】
【表９１】
2020500916.tif 000253
【０５８４】
【表９２】
2020500916.tif 000254
【０５８５】
【表９３】
2020500916.tif 000255
【０５８６】
【表９４】
2020500916.tif 000256
【０５８７】
【表９５】
2020500916.tif 000257
【０５８８】
【表９６】
2020500916.tif 000258
【０５８９】
【表９７】
2020500916.tif 000259
【０５９０】
【表９８】
2020500916.tif 000260
【０５９１】
実施例１〜２６９における化合物のＭＣＴ４阻害剤としての活性を以下のアッセイにお
いて例示する。上に列挙される他の化合物は、まだ作製および／または試験されておらず
、これらのアッセイにおける活性を同様に有することが予測される。
【０５９２】
生物学的活性アッセイ
以下は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性をＭＣＴ１およびＭＣＴ４について以前に
報告された方法と類似の方法で評価するために用いられてもよい、当業者に公知のアッセ
イである。例えば、Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌ
ａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ＭＣＴ１  ｉｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｉｍｍ
ｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  
１，３７１−３７６（２００５）；およびＯｖｅｎｓ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＡＲ
−Ｃ１５５８５８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃａ
ｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ＭＣＴ１  ａｎｄ  ＭＣＴ２  ｔｈａ
ｔ  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ａｎｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｔｅ  ｉｎｖｏｌｖｉｎ
ｇ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｈｅｌｉｃｅｓ  ７−１０，”Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ４２５，５２３−５３０，（２０１０）を参照のこと。
【０５９３】
ＢＣＥＣＦ負荷細胞を調製する：
細胞（約７×１０６）を、トリプシン処理し（０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ）、ペ
レット化し（３００ｇ、５分）、ｐＨ７．４のタイロード液（１１９ｍＭ  ＮａＣｌ、５
ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２
、６ｇ／Ｌのグルコース）１ｍＬに再懸濁した。ＢＣＥＣＦ−ＡＭエステル（Ｌｉｆｅ  
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の３０ｍＭ  ＤＭＳＯストック１０Ｌを添加し、細胞を３７
℃で５分間インキュベートした。細胞をペレット化し（３００ｇ、５分）、タイロード液
１ｍＬ（ｐＨ７．４）で１回洗浄し、再ペレット化し（３００ｇ、５分）、タイロード液
１ｍＬ（ｐＨ７．４）に再懸濁した。
【０５９４】
アッセイ１：ＭＣＴ４を発現するＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳がん細胞における乳酸輸送
ＭＣＴ４は、天然ＭＣＴ１またはＭＣＴ４を発現しないＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳がん細
胞内で安定に発現され得る。ＭＣＴ４の活性は、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４について以前に
報告された方法と類似の方法で、乳酸／プロトン共輸送を伴う細胞内ｐＨ変化を、ｐＨ感
受性蛍光色素の２’，７’−ビス−（カルボキシエチル）−５（６）−カルボキシフルオ
レセイン（ＢＣＥＣＦ）を用いて監視することによって評価してもよい。以下は、式（Ｉ
）の化合物のＭＣＴ４活性をアッセイするための例示的手順である。
【０５９５】
アッセイ２：ＮＣＩ−Ｈ３５８肺腺癌細胞におけるＭＣＴ４媒介性乳酸輸送
ＮＣＩ−Ｈ３５８肺腺癌細胞は、本質的に高レベルのＭＣＴ４および低レベルのＭＣＴ
１を有する細胞におけるＭＣＴ４活性を測定するために用いてもよく、当業者に公知であ
る。ＢＣＥＣＦ負荷細胞の調製および乳酸輸送活性については、アッセイ１に記載のよう
に判定してもよい。
【０５９６】
アッセイ３：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞におけるＭＣＴ４媒介性乳酸輸送
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞は、本質的に高レベルのＭＣＴ４および低レベルのＭ
ＣＴ１を有する細胞におけるＭＣＴ４活性を測定するために用いてもよく、当業者に公知
である。ＭＣＴ４活性は、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４についての前報と同様に、ｐＨ感受性
蛍光色素２’，７’−ビス−（カルボキシエチル）−５（６）−カルボキシフルオレセイ
ン（ＢＣＥＣＦ）を用いて乳酸／プロトン共輸送を伴う細胞内ｐＨ変化を監視することに
より評価してもよい。以下は、式（Ｉ）の化合物のＭＣＴ４活性をアッセイするための例
示的手順である。
【０５９７】
アッセイ４：ＢＴ２０乳がん細胞におけるＭＣＴ１媒介性乳酸輸送
ＭＣＴ１活性は、本質的に高レベルのＭＣＴ１を発現するがＭＣＴ４を発現せず、また
当業者に公知であるＢＴ−２０乳がん細胞を用いて測定してもよい。ＢＣＥＣＦ負荷細胞
の調製は、アッセイ１に記載の通りである。乳酸輸送アッセイは、（５０ｍＭではなく）
１０ｍＭのＬ−乳酸が添加される点を除いてアッセイ１に記載の通りである。
【０５９８】
上記アッセイの結果を下の表２６〜２７に示し、ここで「ＮＤ」はデータなしを意味す
る。明らかなように、本明細書で開示される大部分の化合物は、ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４
に対して選択的である。
【０５９９】
【表９９】
2020500916.tif 000261
【０６００】
【表１００】
2020500916.tif 000262
【０６０１】
【表１０１】
2020500916.tif 000263
【０６０２】
【表１０２】
2020500916.tif 000264
【０６０３】
【表１０３】
2020500916.tif 000265
【０６０４】
代謝安定性アッセイ
以下は、ヒト、ラット、またはマウスのミクロソームにおける式（Ｉ）の化合物の代謝
安定性を評価するために用いてもよいアッセイである。当該アッセイは、下に列挙する一
般的手順に従う。
【０６０５】
１．マスター溶液：２００μＬの２００ｍＭリン酸緩衝液、１０６μＬの超純水、４０
μＬの５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム（ヒ
ト、ラットまたはマウス）。
【０６０６】
２．２つの独立実験を次のように実施した。ａ）ＮＡＤＰＨあり：１０μＬの２０ｍｇ
／ｍＬの肝臓ミクロソームおよび４０μＬの１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨをインキュベーション
物に添加した。ミクロソームおよびＮＡＤＰＨの最終濃度は各々、０．５ｍｇ／ｍＬおよ
び１ｍＭであった。ｂ）ＮＡＤＰＨなし：１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム
および４０μＬの超純水をインキュベーション物に添加した。ミクロソームの最終濃度は
０．５ｍｇ／ｍＬであった。
【０６０７】
３．４μＬの２００μＭの対照化合物または試験化合物溶液の添加とともに反応を開始
させた。この試験では、ベラパミルを正の対照として用いた。試験化合物または対照化合
物の最終濃度は２μＭであった。
【０６０８】
４．０、１５、３０、４５および６０分後、５０μＬの一定分量を反応溶液から採取し
た。ＩＳ（１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭラベタロールおよび２μＭケトプロフ
ェン）とともに４倍容量の冷アセトニトリルの添加により、反応を停止させた。試料を３
，２２０ｇで４０分間遠心分離した。上清の９０μＬ一定分量を超純水９０μＬと混合し
、次にＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用に用いた。
【０６０９】
５．データ分析。すべての計算はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて実施した。
ピーク領域は、抽出されたイオンクロマトグラムから判定した。勾配値ｋは、親薬剤の残
留百分率の自然対数に対するインキュベーション時間曲線の直線回帰により判定した。イ
ンビトロ半減期（インビトロｔ１／２）は勾配値から判定した：インビトロｔ１／２＝−
（０．６９３）／ｋ。
【０６１０】
結果は、下の表２８に示す（ここで「ＮＤ」はデータがないことを意味する）。
【０６１１】
【表１０４】
2020500916.tif 000266
【０６１２】
【表１０５】
2020500916.tif 000267
【０６１３】
マウスおよびラットにおける薬物動態学的アッセイ
以下は、マウスまたはラットにおける式（Ｉ）の薬物動態学的特性を評価するために用
いられてもよいアッセイである。当該アッセイは、下に列挙する一般的手順に従う。
【０６１４】
１．製剤：ＩＶの場合、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／３０％ＨＰ−β−ＣＤ（１０：２０
：７０）。ＰＯ（経口胃管栄養）の場合、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００（１０：９０）。製剤
は投与日または投与前に新規に調製した。室温で貯蔵。
【０６１５】
２．試験種：マウスの場合、雄ＣＤ１株、約６〜８週齢、約２０〜３０ｇ。ラットの場
合、雄スプラーグドーリー株、約６〜８週齢、約２００〜３００ｇ。
【０６１６】
３．用量レベル：ＩＶの場合、３ｍｇ／ｋｇ。ＰＯの場合、１０ｍｇ／ｋｇ。
【０６１７】
４．動物数：３匹／アッセイ。
【０６１８】
５．ＰＫ時点：ＩＶ（血漿）の場合、投与後、５分、１５分、１、２、４、６、８、２
４時間。ＰＯ（血漿）の場合、投与後、１５分、３０分、１、２、４、６、８、２４時間
。
【０６１９】
６．血液試料の収集および処理。血液を頸静脈から収集した（約０．２ｍＬ／時点）。
各試料の血液を、ＥＤＴＡ−Ｋ２の抗凝固剤を有するプラスチックマイクロ遠心管に移し
た。血液試料を、４°Ｃ、２，０００ｇで５分間遠心分離し、血漿を得た。
【０６２０】
７．試料分析：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法、および薬物動態パラメータ（半減期：ｔ１／２；
経口生物学的利用率：Ｆ；分布容積：Ｖｓｓ）を用いて、血漿試料を分析した。
【０６２１】
結果は、下の表２９に示す（ここで「ＮＤ」はデータがないことを意味する）。
【０６２２】
【表１０６】
2020500916.tif 000268
【０６２３】
ラットにおけるアジュバント誘発関節炎モデル
以下のアッセイを用いて、ラットにおける式（Ｉ）の抗炎症特性を評価する。当該アッ
セイは、下に列挙する一般的手順に従う。
【０６２４】
１．製剤：生理食塩水中の０．５％メチルセルロース。製剤は投与日に新規に調製。
【０６２５】
２．試験種：ＳＤラット、約６〜８週齢、約２００ｇ。
【０６２６】
３：関節炎誘発手順：完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；５０μＬ／ラット、結核
菌（Ｍ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を４ｍｇ／ｍＬ）を左足底下注射を介して投与した
。
【０６２７】
４：投与：ＰＯ（経口胃管栄養）、ＣＦＡ注射後の３日。
【０６２８】
５：体重。試験期間中、１日目および３日目に全動物の体重を記録した。
【０６２９】
６：体重負荷試験（ＤＷＢ）の差異。ＣＦＡ注射足と対側足との間でのラットの体重分
布を、ウエイトバランス変更装置（ｗｅｉｇｈｔ  ｂａｌａｎｃｅ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  
ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により測定した。動物を試験し、底に挿入された歩行板を用いて
、後足によってかけられる体重負荷を記録した。ＣＦＡ注射足と対側足との間での平均体
重負荷（ｉｎ  ｇ）を１０秒にわたり測定した。測定値は３回取得し、それは投与前のベ
ースライン、３日目の投与から１時間後、および４時間後を含んだ。
【０６３０】
７：機械的アロディニア試験（ＭＡ）。試験期間中、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントに
対する引っ込め閾値を測定することにより、左後足の機械的アロディニアを測定する。フ
ィラメントは、足の足底表面に垂直に力を増しながら適用した。足引っ込め反射を誘導す
る２〜３回の反復刺激の平均（ｉｎ  ｇ）をとることにより、足引っ込めにおける閾値を
算出した。測定値は３回取得し、それは投与前のベースライン、３日目の投与から１時間
後、および４時間後を含んだ。
【０６３１】
８：式（Ｉ）化合物の陽性対照デキサメタゾンとの比較により、最小有効用量を判定し
た。
【０６３２】
【表１０７】
2020500916.tif 000269
【０６３３】
本願中に引用されるすべての参考文献、特許または出願（米国または外国）は、あたか
もそれら全体が本明細書中に記載されるようにここで参照により援用される。何らかの矛
盾が生じる場合、本明細書中で文献として開示される内容によって調節される。
【０６３４】
前述から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、またその精
神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修飾を設け、それを様々
な利用および条件に適応させることができる。
【国際調査報告】
2020500916.tif 000327
2020500916.tif 000328
2020500916.tif 000329