(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物が開示されている。更に、本明細書に開示された化合物を使用することによって、ＰＩ３Ｋδが関係する障害又は疾患を治療する方法が開示されている。2020500909.tif 000340
2020500909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩。
【化１】
2020500909.tif 000328
〔式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４として、又は−ＯＲ１５の置換基としての、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
あるいは、（Ｒ１２及びＲ１３）又は（Ｒ１３及びＲ１４）又は（Ｒ１２及びＲ１４）は、それらが結合している原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
Ｒ１６は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであるか、又は（Ｒａ及びＲｂ）若しくは（Ｒａ及びＲｃ）若しくは（Ｒｂ及びＲｃ）は、それらが結合している原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成する。〕
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項１の化合物。
【化２】
2020500909.tif 000329
〔式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又は−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。〕
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル又は−Ｃ６−１０アリールであり、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−Ｃ６−１０アリールがそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ又はメチルである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素又は−Ｃ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールがそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよく、Ｒ１１ｂがハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又は−Ｃ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ＯＲ１２であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールがそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよく、Ｒ１１ｃがハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立して水素、ハロゲン又は−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０が−ＯＲ１２である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールがそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい、請求項１又は５の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロシクリル、又は１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールがそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、１個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリル、又は１若しくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリル、又は１個の窒素原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールがそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１ｄが、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、オキソ、−ＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して水素、−Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−である、請求項１３〜１５のいずれかの化合物。
【請求項１７】
Ｒ９が１個の窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい、請求項１３〜１５のいずれかの化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１ｄが−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３が請求項１における定義と同義である、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１３が少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１３が少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、前記環が少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、請求項１８の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子を含む４〜６員の飽和環を形成し、前記環は、少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６が、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＣＯ２Ｈである、請求項１９〜２３のいずれかの化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１ｄが、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、又は２−メトキシエトキシである、請求項１６の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が下記式のいずれかである、請求項１４の化合物。
【化３】
2020500909.tif 000330
【請求項２７】
Ｒ１０が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシである、請求項１３〜２６のいずれかの化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０がイソプロポキシである、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３及びＲ４が異なる場合に（Ｓ）−配置である、請求項１の化合物。
【請求項３０】
下記の式のいずれかである、請求項１の化合物又はその薬学上許容される塩。
【化４】
2020500909.tif 000331
【化５】
2020500909.tif 000332
【化６】
2020500909.tif 000333
【化７】
2020500909.tif 000334
【化８】
2020500909.tif 000335
【請求項３１】
下記の式のいずれかである、請求項１の化合物又はその薬学上許容される塩。
【化９】
2020500909.tif 000336
【化１０】
2020500909.tif 000337
【化１１】
2020500909.tif 000338
【化１２】
2020500909.tif 000339
【請求項３２】
治療上有効量の請求項１〜３１のいずれかの化合物、その立体異性体、又はその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれかの化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する障害若しくは疾患を治療又は予防する方法。
【請求項３４】
前記障害若しくは疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は癌である、請求項３３の方法。
【請求項３５】
前記障害若しくは疾患が、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性周辺帯リンパ腫、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、メラノーマ、神経内分泌癌、ＣＮＳ癌、脳癌、骨癌、軟部肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、又はループスからなる群から選択される、請求項３４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年１２月７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／１０８８９７の利益を主張し、その開示は全ての目的のためにその全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物が、本明細書に開示される。本明細書に記載されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を用いて、ＰＩ３Ｋが関係する障害（特にＰＩ３Ｋδに関連する障害）を治療する方法も本明細書に開示される。ＰＩ３Ｋに関連する障害（特にＰＩ３Ｋδに関連する障害）の治療に使用するためのイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩も本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、増殖、分化、運動性、生存、代謝及び細胞内輸送を含む様々な主要な細胞機能に関与する酵素のファミリーである［Vanhaesebroeck, B., L. Stephens, and P. Hawkins, PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(3): p. 195-203.］。これらはホスファチジルイノシトールをリン酸化することができるキナーゼである［Whitman, M., et al., Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature, 1988. 332(6165): p. 644-6.；Auger, K.R., et al., PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells. Cell, 1989. 57(1): p. 167-75.]。ホスホイノシチドと呼ばれるリン酸化ホスファチジルイノシトールは、シグナル伝達及び膜輸送において重要な役割を果たす［Martin, T.F., Phosphoinositide lipids as signaling molecules: common themes for signal transduction, cytoskeletal regulation, and membrane trafficking. Annu Rev Cell Dev Biol, 1998. 14: p. 231-64.］。
【０００４】
ＰＩ３Ｋファミリーは、構造、調節及び基質特異性に基づいて３つのクラス（Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ）に分類される［Vanhaesebroeck, B., et al., The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010. 11(5): p. 329-41.］。クラスＩのＰＩ３Ｋは、配列類似性に基づいてクラスＩＡとクラスＩＢに更に分けられる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの密接に関連したキナーゼ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδを含み、これらは触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、又はｐ１１０δ）及び調節サブユニット（ｐ８５）からなるヘテロ二量体として存在する［Yu, J., et al., Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit. Mol Cell Biol, 1998. 18(3): p. 1379-87.；Carpenter, C.L., et al., Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit. J Biol Chem, 1993. 268(13): p. 9478-83.；Zhang, X., et al., Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism. Mol Cell, 2011. 41(5): p. 567-78.；Burke, J.E., et al., Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha. Structure, 2011. 19(8): p. 1127-37］。クラスＩＢのＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋγのみを含み、これはｐ１１０γ［Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.］触媒サブユニットから構成され、これはｐ１０１［Stephens, L.R., et al., The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p101. Cell, 1997. 89(1): p. 105-14.；Brock, C., et al., Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma. J Cell Biol, 2003. 160(1): p. 89-99.］、又はｐ８４［Suire, S., et al., p84, a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma. Curr Biol, 2005. 15(6): p. 566-70.］調節サブユニットと会合することができる。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋδは、一般に受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介してシグナル伝達に応答する［Inukai, K., et al., Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations. FEBS Lett, 2001. 490(1-2): p. 32-8.］。一方、ＰＩ３Ｋγは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介してシグナル伝達し［Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.；Maier, U., A. Babich, and B. Nurnberg, Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma. J Biol Chem, 1999. 274(41): p. 29311-7.］、ＰＩ３Ｋβシグナルは、両方を介してシグナル伝達する［Kurosu, H., et al., Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phosphotyrosyl peptide. J Biol Chem, 1997. 272(39): p. 24252-6.］。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβアイソフォームの発現は遍在的である。他方、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγの発現パターンはより制限されているようであり、両方のアイソフォームは主に白血球に見られる［Kok, K., B. Geering, and B. Vanhaesebroeck, Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease. Trends Biochem Sci, 2009. 34(3): p. 115-27.］。
【０００５】
ＰＩ３Ｋδが遺伝的に不活性化されているか、又は過活性化されているか、又は薬理学的に不活性化されているマウスにおける研究から蓄積されたデータに加えて、ＰＩ３Ｋδの比較的制限された発現パターンは、このアイソフォームが適応免疫系において主要な役割を果たすことを示唆する［Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.］。マウスでは、Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋδの機能喪失によって、Ｔ細胞非依存性抗体応答が損なわれるが、クラススイッチ組換え（ＣＳＲ）及び体細胞超変異（ＳＨＭ）は効果を受けない［Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.］。これらは両方とも抗体の成熟及び多様性にとって必須である［Stavnezer, J., J.E. Guikema, and C.E. Schrader, Mechanism and regulation of class switch recombination. Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 261-92.；Li, Z., et al., The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination. Genes Dev, 2004. 18(1): p. 1-11.］。他方、成熟Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋδの過剰活性化によって、ＣＳＲ及びＳＨＭが妨害され、抗原特異的Ｂ細胞集団の増殖が阻害される［Janas, M.L., et al., The effect of deleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells. J Immunol, 2008. 180(2): p. 739-46.；Omori, S.A., et al., Regulation of class-switch recombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Immunity, 2006. 25(4): p. 545-57.；Sander, S., et al., PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones. Immunity, 2015. 43(6): p. 1075-86.］。その上、ＰＩ３Ｋδはまた、悪性Ｂ細胞のための重要なシグナル伝達成分であり、そのため、ＰＩ３ＫδはＢ細胞悪性腫瘍の魅力的な薬物標的である［Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.］。
【０００６】
一方、ＰＩ３Ｋδは、ナイーブＴ細胞のＴヘルパー細胞への分化に必要であり、Ｔヘルパー細胞には、ＴＦＨ（濾胞性ヘルパー）［Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.］、ＴＨ１、ＴＨ２及びＴＨ１７［Okkenhaug, K., et al., The p110delta isoform of phosphoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Th cells. J Immunol, 2006. 177(8): p. 5122-8.；Soond, D.R., et al., PI3K p110delta regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans. Blood, 2010. 115(11): p. 2203-13.；Kurebayashi, Y., et al., PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORgamma. Cell Rep, 2012. 1(4): p. 360-73.］が含まれる。ＴＦＨの発生に対する妨害によって、Ｂ細胞におけるＴ細胞依存性のＣＳＲ及びＳＨＭの激しい減弱がもたらされる［Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.］。一方、ＰＩ３Ｋδ欠乏によって誘発されるＴＨ２及びＴＨ１７細胞の減少によって、喘息［Nashed, B.F., et al., Role of the phosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2 cytokine responses and allergic airway inflammation. Eur J Immunol, 2007. 37(2): p. 416-24.］又は多発性硬化症［Haylock-Jacobs, S., et al., PI3Kdelta drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation. J Autoimmun, 2011. 36(3-4): p. 278-87.］をそれぞれ有するマウスにおける保護が提供され得る。ＰＩ３Ｋδはまた、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ調節細胞（Ｔｒｅｇ）の恒常性及び機能にも不可欠である［Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.］。ＰＩ３Ｋδ欠損マウスは、低下したＴｒｅｇ機能のために大腸炎を発症する［Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.］が、腫瘍に対する免疫応答が増加した［Ali, K., et al., Inactivation of PI(3)K p110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer. Nature, 2014. 510(7505): p. 407-11.］。ＰＩ３Ｋδはまた、完全に活性化されたエフェクター細胞へのＣＤ８＋Ｔ細胞の再プログラミングに寄与するが、それには必要ではない［Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.；Gracias, D.T., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+ T Cell Responses during Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections. J Immunol, 2016. 196(3): p. 1186-98.］。対照的に、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の生成には、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達の抑制が必要である［Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.］。
【０００７】
機能獲得（ＧＯＦ）及び機能喪失（ＬＯＦ）の両方のＰＩ３Ｋδ変異によって、ヒトで一次免疫不全が誘発され得る［Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.］。ＰＩ３Ｋδ機能を欠く患者は、再発性感染症及び重度のＢ細胞リンパ球減少症を示した［Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.；Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.］。他方、ＰＩ３Ｋδ遺伝子のＧＯＦ変異によって、活性化ＰＩ３Ｋδ症候群（ＡＰＤＳ）と呼ばれる複合免疫不全症候群が引き起こされ得る［Angulo, I., et al., Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science, 2013. 342(6160): p. 866-71.； Lucas, C.L., et al., Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol, 2014. 15(1): p. 88-97.；Deau, M.C., et al., A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest, 2015. 125(4): p. 1764-5.；Lucas, C.L., et al., Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med, 2014. 211(13): p. 2537-47.］。ＡＰＤＳ患者は、老化Ｔ細胞、リンパ節症及び頻繁な感染症を特徴とした［Elgizouli, M., et al., Activating PI3Kdelta mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol, 2016. 183(2): p. 221-9.；Elkaim, E., et al., Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 2: A cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016. 138(1): p. 210-218 e9.；Coulter, T.I., et al., Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016.］。
【０００８】
適応免疫応答におけるＰＩ３Ｋδの特異的かつ重要な機能のために、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は自己免疫（多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ及び乾癬等）及び炎症性障害（喘息及び慢性閉塞性肺疾患等）、血液学的腫瘍、固形腫瘍、並びにＡＰＤＳの治療のために開発されている。［Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.; Stark, A.K., et al., PI3K inhibitors in inflammation, autoimmunity and cancer. Curr Opin Pharmacol, 2015. 23: p. 82-91.］。イデラリシブは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のために２０１４年に承認された最初のＰＩ３Ｋδ阻害剤である［Yang, Q., et al., Idelalisib: First-in-Class PI3K Delta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, and Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res, 2015. 21(7): p. 1537-42.］。イデラリシブに加えて、少なくとも９つのδ特異的阻害剤、及び５つのδγ、δβ又はδα二重阻害剤が臨床開発中である［Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.］。その中で、δγ二重阻害剤デュベリシブ（NCT02004522）とδ特異的阻害剤TGR-1202（NCT02612311）が第III相臨床試験で評価されている。
【０００９】
最近、イデラリシブとデュベリシブの両方が、肺における感染症の増加の危険性で注目された［Okkenhaug, K., M. Graupera, and B. Vanhaesebroeck, Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov, 2016. 6(10): p. 1090-1105.］。これは、ＰＩ３Ｋγに対するそれらの比較的低い選択性と関連していると推測された［Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'？ Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.］。ＰＩ３Ｋγは、免疫細胞走化性に重要であり［Hawkins, P.T. and L.R. Stephens, PI3K signalling in inflammation. Biochim Biophys Acta, 2015. 1851(6): p. 882-97.］、自然免疫系で主要な役割を果たす［Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'？ Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.］。ＰＩ３Ｋγノックアウトマウスは、肺炎球菌感染に対する感受性の増加を示した［Maus, U.A., et al., Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host defense against pneumococcal infection. Am J Respir Crit Care Med, 2007. 175(9): p. 958-66.］。ＰＩ３Ｋγはまた、複数の免疫監視プロセスでＰＩ３Ｋδと協調して作用しており、複数の免疫監視プロセスには好中球動員［Liu, L., et al., Leukocyte PI3Kgamma and PI3Kdelta have temporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo. Blood, 2007. 110(4): p. 1191-8.］、及びＴ細胞発生［Webb, L.M., et al., Cutting edge: T cell development requires the combined activities of the p110gamma and p110delta catalytic isoforms of phosphatidylinositol 3-kinase. J Immunol, 2005. 175(5): p. 2783-7.］が含まれる。マウスにおけるＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγの同時の遺伝子不活性化によって、胸腺細胞発生及び多臓器炎症の深刻な障害がもたらされ［Ji, H., et al., Inactivation of PI3Kgamma and PI3Kdelta distorts T-cell development and causes multiple organ inflammation. Blood, 2007. 110(8): p. 2940-7.］、それは各アイソフォーム単独の欠損を有するマウスにおけるものよりも大きい［Swat, W., et al., Essential role of PI3Kdelta and PI3Kgamma in thymocyte survival. Blood, 2006. 107(6): p. 2415-22.］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、ＰＩ３Ｋγに対してより高い選択性を有するＰＩ３Ｋδ阻害剤は、改善された安全性プロファイルを有すると予想され、ＡＰＤＳ、自己免疫及び炎症性障害並びに癌、例えば、膠芽細胞腫に対する新しい治療選択肢を提供するであろう。本明細書に記載された化合物、組成物及び方法は、これらの必要性及びその他を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が提供される。
【００１２】
【化１】
2020500909.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４として、又は−ＯＲ１５の置換基としての、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
あるいは、（Ｒ１２及びＲ１３）又は（Ｒ１３及びＲ１４）又は（Ｒ１２及びＲ１４）は、それらが結合している原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
Ｒ１６は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであるか、又は（Ｒａ及びＲｂ）若しくは（Ｒａ及びＲｃ）若しくは（Ｒｂ及びＲｃ）は、それらが結合している原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成する。〕  
【００１４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が提供される。
【００１５】
【化２】
2020500909.tif 000004
【００１６】
〔式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又は−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。〕
【００１７】
本明細書に記載された治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００１８】
本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、特にＰＩ３Ｋδ阻害剤として有用である。したがって、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物は、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性周辺帯リンパ腫、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の対象における治療又は予防に有用である。したがって、式（Ｉ）の化合物を用いて上記の様々な障害又は疾患を治療するための組成物及び方法が本明細書に記載され、上記の様々な障害又は疾患を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物４０Ａの立体化学を決定するために使用された化合物４０Ａの単結晶を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
第一の側面において、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が提供される。
【００２１】
【化３】
2020500909.tif 000005
【００２２】
〔式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４として、又は−ＯＲ１５の置換基としての、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
あるいは、（Ｒ１２及びＲ１３）又は（Ｒ１３及びＲ１４）又は（Ｒ１２及びＲ１４）は、それらが結合している原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
Ｒ１６は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであるか、又は（Ｒａ及びＲｂ）若しくは（Ｒａ及びＲｃ）若しくは（Ｒｂ及びＲｃ）は、それらが結合している原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成する。〕  
【００２３】
この第１の側面の好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が提供される。
【００２４】
【化４】
2020500909.tif 000006
【００２５】
〔式中、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又は−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ａで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｂで置換されていてもよい。
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよい。
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、−ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。〕
【００２６】
第１の側面の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物
〔式中、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
Ｒ２は、メチル、Ｃｌ又はＢｒである。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ５及びＲ６は、両方とも水素である。
Ｒ７及びＲ８は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１０は、−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−３アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。
Ｒ９は、水素、又は１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロシクリル、又は１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して１又は２個のＲ１１ｄで置換されていてもよい。
Ｒ１１ｄは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、オキソ、−ＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、又は−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である。
Ｒ１２及びＲ１３は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−である。〕
が提供される。
【００２７】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【００２８】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ２は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、ここで−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ６−１０アリールはそれぞれ独立してＲ１１ａで置換されていてもよい。第１の側面の他の態様において、Ｒ２は、Ｒ１１ａで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、ここでＲ１１ａはＯＨ又は−ＯＣ１−６アルキルである。第１の側面のさらなる他の態様において、Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル若しくはイソプロピル、１−ブチル若しくはｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル若しくは２−メチル−１−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、又はヒドロキシル若しくはメトキシで置換されたフェニルである。第１の側面の好ましい態様において、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ又はメチルである。
【００２９】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又は−Ｃ１−６アルキルである。第１の側面の他の態様において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル若しくはイソプロピル、１−ブチル若しくはｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル又は２−メチル−１−ブチルである。
【００３０】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルである。第１の局面の１つの態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル若しくはイソプロピル、１−ブチル若しくはｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル又は２−メチル−１−ブチルである。
第１の側面の好ましい態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルである。
【００３１】
第１の側面の好ましい態様において、Ｒ３とＲ４が異なる場合、式（Ｉ）の化合物は以下の（Ｒ）及び（Ｓ）−配置を有する。
【００３２】
【化５】
2020500909.tif 000007
【００３３】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素又はハロゲンである。第１の側面の他の態様において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒである。第１の側面のさらなる他の態様において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである。第１の側面の好ましい態様において、Ｒ５及びＲ６は両方とも水素である。
【００３４】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ＯＲ１２であり、ここで、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｃで置換されていてもよく、Ｒ１１ｃは前記と同義である。好ましい態様において、Ｒ１１ｃはハロゲンである。
【００３５】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、又は−ＯＲ１２である。第１の側面の他の態様において、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、又は−ＯＲ１２である。第１の側面の更なる他の態様において、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル若しくはイソプロピル、１−ブチル若しくはｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキソキシである。第１の側面の好ましい態様において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してハロゲン又は−Ｃ１−６アルキルである。第１の側面の好ましい態様において、Ｒ１０は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシである。第１の側面の更に好ましい態様において、Ｒ１０はイソプロポキシである。
【００３６】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ９は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１ｄは式（Ｉ）における定義と同義である。他の態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロアリールは１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールである。好ましい態様において、Ｒ９は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロシクリル、又は１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。更に好ましい態様において、Ｒ９は、１個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリル、１若しくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリル、又は１個の窒素原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。
【００３７】
いくつかの態様において、Ｒ１１ｄは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、オキソ、−ＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素、−Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−である。他の態様において、Ｒ１１ｄは、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、又は２−メトキシエトキシである。
【００３８】
１つの態様において、Ｒ９は、１個の窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。好ましい態様において、Ｒ９は、置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよいピリジニルである。好ましくは、Ｒ１１ｄは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２及びＲ１３は式（Ｉ）における定義と同義である。この態様の１つの例において、Ｒ１１ｄは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよいシクロアルキルであり、好ましくはＲ１３は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、より好ましくはＲ１３は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよいシクロプロピルである。この態様の他の例において、Ｒ１１ｄは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１１ｄは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を含む４、５又は６員の飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１１ｄは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される０個の追加のヘテロ原子を含む４、５又は６員の飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ１１ｄは−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を含む４、５又は６員の飽和環を形成し、ここで、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。上記の態様又は例において、Ｒ１６は、式（Ｉ）における定義と同義である。好ましくは、Ｒ１６は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ１６は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、又は−ＣＯ２Ｈである。
【００３９】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ９は、以下の基のいずれかである。
【００４０】
【化６】
2020500909.tif 000008
【００４１】
他の態様において、Ｒ９は置換ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、以下の基のいずれかである。
【００４２】
【化７】
2020500909.tif 000009
【００４３】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ９は以下の基のいずれかである。
【００４４】
【化８】
2020500909.tif 000010
【００４５】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物
〔式中、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
Ｒ２は、メチル、Ｃｌ又はＢｒである。
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−Ｃ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ５及びＲ６は、両方とも水素である。
Ｒ７及びＲ８は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１０は、−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２はＣ１−６アルキルであり、好ましくはＣ１−３アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。
Ｒ９は、以下の基のいずれかである。
【００４６】
【化９】
2020500909.tif 000011
【００４７】
〕が提供される。
【００４８】
第１の側面の１つの態様において、Ｒ２は、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ９は、水素、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の更なるヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロシクリル、又は１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ９は、１個の窒素原子を含む５〜６員ヘテロシクリル、又は１個の窒素原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄで置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ９は、以下の基のいずれかである。
【００４９】
【化１０】
2020500909.tif 000012
【００５０】
第１の側面の他の態様において、Ｒ２及びＲ９は、前記の定義と同義であり、Ｒ１０はエトキシ又はイソプロポキシである。好ましくは、Ｒ１０はイソプロポキシである。
【００５１】
表１に示す通り、本明細書に記載された化合物は、ＰＩ３Ｋδに対する有効な阻害剤である。式（Ｉ）中のＲ２がＣｌ又はＢｒである本明細書に記載された化合物は、表１に示す通り、ＰＩ３Ｋδに対してより活性である。
【００５２】
Ｒ２がＣｌ又はＢｒであり、Ｒ９が１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子とを含む置換若しくは非置換の５〜６員ヘテロシクリル、又は１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子を含む置換若しくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、本明細書に記載された化合物は、表１に示すように、ＰＩ３Ｋα、β及び／又はγよりもＰＩ３Ｋδに対する選択的阻害剤であることが分かった。Ｒ２がＣｌ又はＢｒであり、Ｒ９が１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０若しくは１個の追加のヘテロ原子とを含む置換若しくは非置換の５〜６員ヘテロシクリル、又は１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む置換若しくは非置換の５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ１０がエトキシ又はイソプロポキシ（好ましくはイソプロポキシ）である、本明細書に開示の化合物は、表１に示す通り、ＰＩ３Ｋα、β及びγのそれぞれよりもＰＩ３Ｋδに対してより良好な選択性を示す。
【００５３】
本明細書に記載された化合物は、そのより優れた脳／血漿の濃度比によって、脳に対する潜在的に重要な診断薬及び治療薬である。
【００５４】
第２の側面において、治療上有効量の本明細書に記載された化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
第３の側面において、本明細書に記載された化合物、その立体異性体又はそれらの薬学上許容される塩を使用することによって、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する以下に示す障害又は疾患を治療又は予防する方法が提供される。また、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する障害又は疾患を治療又は予防するための医薬の製造における本明細書に記載された化合物の使用が提供される。また、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する障害又は疾患（ここで、前記障害又は疾患は炎症性障害、自己免疫疾患又は癌である）を治療又は予防するのに使用するための、本明細書に記載された化合物、その立体異性体又は薬学上許容される塩が提供される。いくつかの態様において、前記障害若しくは疾患は、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性周辺帯リンパ腫、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、メラノーマ、神経内分泌癌、ＣＮＳ癌、脳癌、骨癌、軟部肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、又はループスからなる群から選択される。
【００５６】
定義
以下の用語は本明細書を通して以下に示された意味を有する。
【００５７】
特許請求の範囲を含む本明細書で使用される、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の単数形の単語は、文脈が明らかに異なって示さない限り、それらの対応する複数の参照を含む。
【００５８】
用語「又は」は、文脈上明らかに異なって示さない限り、「及び／又は」という用語を意味するように使用され、それと互換的に使用される。
【００５９】
本明細書における用語「アルキル」は、１〜１８個、例えば１〜１２個、更に１〜１０個、より更に１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。１〜６個の炭素原子を含むアルキル基（すなわち、Ｃ１−６アルキル）の例には、メチル、エチル、１−プロピル若しくはｎ−プロピル（“ｎ−Ｐｒ”）、２−プロピル若しくはイソプロピル（“ｉ−Ｐｒ”）、１−ブチル若しくはｎ−ブチル（“ｎ−Ｂｕ”）、２−メチル−１−プロピル若しくはイソブチル（“ｉ−Ｂｕ”）、１−メチルプロピル若しくはｓ−ブチル（“ｓ−Ｂｕ”）、１，１−ジメチルエチル若しくはｔ−ブチル（“ｔ−Ｂｕ”）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル及び３，３−ジメチル−２−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書における用語「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を表す。
【００６１】
本明細書における用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素がフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）等の１個以上のハロゲン原子で置き換えられているアルキルを表す。ハロアルキルの例には、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−４アルキルが含まれるが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌ２ＣＦ３等に限定されない。
【００６２】
本明細書における用語「アルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、及び２〜１８個、例えば２〜８個、更に２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。アルケニル、例えばＣ２−６アルケニルの例には、エテニル若しくはビニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書における用語「アルキニル」は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合、及び２〜１８個、例えば２〜８個、更に２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。アルキニル、例えばＣ２−６アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書における用語「アルキルオキシ」は、−Ｏアルキルによって表される酸素に結合した前記定義のアルキルを表す。アルキルオキシ、例えばＣ１−６アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書における用語「シクロアルキル」は、単環式基及び多環式基（例えば、二環式基及び三環式基）を含む飽和及び部分不飽和環状炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。例えば、シクロアルキルは、３〜１２個、例えば３〜１０個、更に３〜８個、更に３〜６個、３〜５個、又は３〜４個の炭素原子を含み得る。更に例えば、シクロアルキルは、３〜１２個、例えば３〜１０個、更に３〜８個、３〜６個の炭素原子を含む単環式基から選択されてもよい。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。特に、飽和単環式シクロアルキル、例えばＣ３−８シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む単環式環（Ｃ３−６シクロアルキルと略される）であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルの例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として、配置された７〜１２個の環原子を有するものが含まれる。二環式シクロアルキルの更なる例には、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として配置されるもの、例えば以下の基
【００６６】
【化１１】
2020500909.tif 000013
【００６７】
〔式中、波線は結合点を示す。〕が含まれる。前記環は、飽和であっても、又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有していてもよいが、完全には共役しておらず、芳香族ではない。芳香族は、本明細書で定義されている。
【００６８】
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、フェニル等の５〜６員の炭素環式芳香族環、ナフチル及びインダニル等の７〜１２員二環式環系等の二環式環系（少なくとも１つの環は炭素環式及び芳香族である）、及びフルオレニル等の１０〜１５員三環式環系等の三環式環系（少なくとも１つの環は炭素環式及び芳香族である）から選択される基を表す。用語「芳香族炭化水素環」及び「アリール」は、本明細書の記載を通して交換可能に使用される。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族炭化水素環は、５〜１０個の環形成炭素原子（すなわちＣ５−１０アリール）を有する。単環式又は二環式芳香族炭化水素環の例には、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセニル、フェナントレニル等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、芳香族炭化水素環はナフタレン環（ナフト−１−イル又はナフト−２−イル）又はフェニル環である。いくつかの態様において、芳香族炭化水素環はフェニル環である。
【００６９】
本明細書における用語「ヘテロアリール」は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から選択される、少なくとも１個、例えば１〜４個、若しくはいくつかの態様では１〜３個、いくつかの態様では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５、６又は７員芳香族単環式環；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個、例えば１〜４個、若しくはいくつかの態様では１〜３個、若しくは他の態様では１若しくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が前記芳香環中に存在する８〜１２員二環式環；及び、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個、例えば１〜４個、若しくはいくつかの態様では１〜３個、若しくは他の態様では１若しくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子は前記芳香環中に存在する１１〜１４員三環式環から選択される基を表す。好ましい態様において、ヘテロアリールは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリールであり、ピリジニル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
ヘテロアリール中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの態様において、ヘテロアリール中のＳ原子及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの態様において、芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリールが１個を超えるヘテロ原子環員を含むとき、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリールの環内の窒素原子は酸化されてＮ−オキシドを形成することができる。
【００７１】
用語「芳香族複素環」及び「ヘテロアリール」は、本明細書の記載を通して、交換可能に使用される。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環員を有する５、６、７、８、９又は１０員環形成員を有し、残りの環員は炭素である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を含む単環式又は二環式環である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、単環式であり、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を有する５〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、二環式であり、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を有する８〜１０員ヘテロアリール環である。
【００７２】
ヘテロアリール又は単環式若しくは二環式芳香族複素環の例には、（優先順位１に割り当てられた結合位置から数えて）ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル等）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリル等）、テトラゾリル、チエニル（チエン−２−イル、チエン−３−イル等）、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル又はフラニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリル等）、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル又は１，３，４−トリアゾリル等）、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル等）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル等）、ベンゾオキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル等）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル（フラザン−２−イル、フラザン−３−イル等）、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル等）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−５−イル等）、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書における用語「複素環式」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子、更に１〜３個のヘテロ原子、又は更に１若しくは２個のヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの炭素原子を含む、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員の単環式、二環式及び三環式の飽和及び部分不飽和環から選択される環を表す。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する４、５、６又は７員の単環式環である。本明細書における「複素環」はまた、５、６及び／又は７員のシクロアルキル、炭素環式芳香族環又はヘテロ芳香族環と縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を表し、ただし、複素環が炭素環式芳香族環又はヘテロ芳香族環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキル又は複素環にあってもよい。本明細書における「複素環」はまた、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環を表し、ただし、結合点は複素環にある。複素環は飽和であっても、又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有していてもよい。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環内の炭素又はヘテロ原子であってよい。複素環は、本明細書に定義されたヘテロアリールではない。好ましい態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロシクリルであり、ピロリル、ジヒドロピリジン、モルホリノ、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルが含まれるが、これらに限定されない。他の態様において、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子とを含む置換５〜６員ヘテロシクリルには、γ−ブチロラクタム、δ−バレロラクタム、ピペラジン−２−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン、ピロリジン−２−オン、又は１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
複素環の例には、（優先順位１を付した結合位置から数えて）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、モルホリノ、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル及び１，４−ジアゼパニル、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれるが、これらに限定されない。置換複素環にはまた、１個以上のオキソ部分で置換された環系、例えばピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニル等が含まれる。
【００７５】
本明細書に記載された化合物は不斉中心を含むことがあり、したがってエナンチオマーとして存在することがある。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を示す。本明細書に記載された化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広いクラスの立体異性体に含まれる。全てのそのような可能な立体異性体、例えば実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、及びジアステレオマーの混合物等が含まれることが意図される。本明細書に記載された化合物のすべての立体異性体及び／又はその薬学上許容される塩が含まれることが意図されている。特に異なって示さない限り、１個の異性体への言及は可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成が特定されていないときはいつでも、すべての可能な異性体が含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、３５重量％以下、例えば３０重量％以下、更に例えば２５重量％以下、更により例えば２０重量％以下の他のあらゆる立体異性体を含むことを意味する。いくつかの態様において、用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば１重量％以下の他の立体異性体を含むことを意味する。
【００７７】
本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合を含む場合、他に異なって特定されない限り、その二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００７８】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を伴って存在することがあり、互変異性体と呼ばれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成することができる。ケト形及びエノール形の両方のそれぞれ、及びそれらの混合物は、適用可能であれば含まれることが意図されている。
【００７９】
反応生成物を相互から及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の目標とする生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の均一性まで分離及び／又は精製（以下、分離）される。典型的には、そのような分離は多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相及び順相；サイズ除外イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置、小規模の分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術等の多数の方法が含まれ得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【００８０】
「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の立体異性体を表す。ジアステレオマー混合物は、その個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化等の当業者に周知の方法で、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）することによって対応する純粋なエナンチオマーに分離できる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００８１】
単一の立体異性体、例えば実質的に純粋なエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302)。（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での直接的な実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離（参照，Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.）を含む任意の適切な方法で、本発明のキラル化合物のラセミ混合物を分離し、単離することができる。
【００８２】
「薬学上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なリスク／ベネフィットの比に釣り合う塩を表す。薬学上許容される塩は、本明細書に記載された化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで、又は別途、遊離塩基を適切な有機酸と反応させることで、又はその酸性基を適切な塩基と反応させることで、調製され得る。
【００８３】
更に、本明細書に記載された化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸付加塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、製品が遊離塩基である場合、付加塩、例えば薬学上許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の方法に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することで製造することができる。当業者は、無毒性の薬学上許容される付加塩を調製するために、過度の実験なしに使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。
【００８４】
本明細書で定義される「その薬学上許容される塩」は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体の塩、例えばエナンチオマーの塩、及び／又はジアステレオマーの塩を含む。
【００８５】
本明細書における用語「投与」、「投与する」、「治療する」及び「治療」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液に適用される場合、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液への外因性医薬、治療薬、診断薬又は組成物の接触を意味する。細胞の処理には、液体が細胞と接触する場合、細胞への試薬の接触、及び液体への試薬の接触が含まれる。用語「投与」及び「治療」はまた、試薬、診断薬、結合化合物による、又は他の細胞による、インビトロ及びエクスビボ治療、例えば、細胞のインビトロ及びエクスビボ治療を意味する。本明細書における用語「対象」には、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトが含まれる。
【００８６】
用語「有効量」又は「治療上有効量」は、疾患を、又は疾患若しくは障害の少なくとも１つの臨床症状を治療するために対象に投与したとき、疾患、障害又は症状の治療に影響を与えるのに十分である化合物等の活性成分の量を表す。「治療上有効量」は、化合物、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重によって異なり得る。所与の事例における適切な量は、当業者に明らかであり得るか、又は日常的実験によって決定され得る。いくつかの態様において、「治療上有効量」は、上記で定義されたように対象における疾患又は疾患を「治療する」のに有効な、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの立体異性体、及び／又は少なくとも１つの薬学上許容される塩の量である。
【００８７】
本明細書に記載された用語「少なくとも１つの置換基」は、価数が許す限り、例えば１〜５個、例えば１〜４個、更に１、２又は３個の置換基を含む。例えば、本明細書に記載された「少なくとも１つの置換基Ｒ１１ｄ」は、本明細書に記載されたＲ１１ｄのリストから選択される１〜４個、例えば１〜３個、更に１又は２個の置換基を含む。併用療法の場合、「治療上有効量」とは、疾患、障害又は状態の有効な治療のための併用対象の総量をいう。
【００８８】
本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に、経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与又は局所投与によって投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形製剤、水懸濁液、油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ、溶液、懸濁液等の他の液体製剤であり得る。非経口投与の場合、医薬組成物は溶液、水溶液、油性懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末等であり得る。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、鼻内噴霧剤又は注射剤、より好ましくは錠剤又はカプセル剤から選択される。医薬組成物は正確な投与量での単一単位投与であり得る。更に、医薬組成物は追加の活性成分を更に含み得る。
【００８９】
本明細書に記載された医薬組成物の全ての製剤は、製薬分野における従来の方法によって製造することができる。例えば、活性成分を１つ以上の賦形剤と混合し、次いで所望の製剤を製造することができる。「薬学上許容される賦形剤」とは、所望の医薬製剤に適した従来の薬学的担体、例えば、希釈剤、水、様々な有機溶媒等のビヒクル、デンプン、スクロース等の充填剤、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の結合剤、グリセロール等の湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤、４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ヘキサデカノール等の界面活性剤、カオリン、石鹸粘土等の吸収性担体、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤を表す。更に、医薬組成物は、分散剤、安定化剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味料、及び染料等の他の薬学上許容される賦形剤を更に含む。
【００９０】
用語「疾患」は、任意の疾患、不快感、病気、症状又は徴候を表し、用語「障害」又は「状態」と交換可能であり得る。
【００９１】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上他に必要としない限り、用語「含む（comprise）」、及び「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」等の変形は、それに続く特徴が存在することを特定することを意図するが、１つ以上の他の特徴の存在又は追加を排除しない。本明細書で使用されるとき、用語「含む（comprising）」は、用語「含む（containing）」、「含む（including）」又は時には「有する（having）」と置換することができる。
【００９２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「Ｃｎ−ｍ」は端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素数を示す。例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６等が含まれる。
【００９３】
本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
【００９４】
一般的な合成
その塩を含む本明細書に記載された化合物は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、任意の多数の可能な合成経路に従って合成することができる。
【００９５】
本明細書に記載された化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の沸点から変動し得る温度で、出発材料、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は溶媒の混合物中で実施することができる。
【００９６】
適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。
【００９７】
反応は、ＮＭＲ、ＵＶ、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ等の当技術分野において公知の任意の適切な方法に従って、モニターすることができる。化合物は、ＨＰＬＣ及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法で精製することができる。
【００９８】
【化１２】
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【００９９】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示すように製造することができる。化合物（ｉ）は、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド又はＮ−ヨードスクシンアミドを用いてハロゲン化して、化合物（ｉｉ）〔式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ〕を得ることができる。パラジウム（０）触媒及び重炭酸塩又は炭酸塩塩基等の塩基の存在下、標準的な鈴木・スティル・根岸反応条件下で、化合物（ｉｉ）のハロ基をＣｙ−Ｍ〔式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステル又は他の適切な金属である（例えば、Ｃｙ−ＭはＣｙ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ−Ｓｎ（Ｂｕ）４又はＣｙ−Ｚｎ）〕にカップリングすることで、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。また、Ｃｙ−Ｍは環状アミン〔式中、ＭはＨであり、アミン窒素に結合する〕であってもよく、パラジウム（０）触媒及びアルコキシド塩基等の塩基の存在下、標準的なバックワルド条件下で、化合物（ｉｉ）とカップリングして、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）のケトンをＲ４−Ｍ（例えば、Ｒ４ＭｇＢｒ、Ｒ４Ｌｉであるか、又はＲ４ＭはＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤である）で攻撃して、化合物（ｉｖ）を得ることができる。化合物（ｉｖ）は、脱離基（例えば、Ｌｇはクロリドである）を有する誘導体（ｖ）に変換できる。化合物（ｖ）中の脱離基をＮａＣＮ又はＫＣＮ等の試薬でニトリル基に変換して、化合物（ｖｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉ）を酸性条件下（例えばＨＣｌ）又は塩基性条件下（ＫＯＨ）で加水分解して、酸（ｖｉｉ）を得る。ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ等とトリメチルアミン等の塩基との標準条件下で、化合物（ｖｉｉ）をスキームＩ中の適切なアミンと縮合させて、化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉｉｉ）を用いて、直接、Ｔｆ２Ｏ又はＰＯＣｌ３下で環化させて化合物（ｉｘ）を得ることができる。最後に、化合物（ｉｘ）をＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ等の条件によってアミノ化することで、式（Ｉ）の化合物（ｘ）を得る。
【０１００】
【化１３】
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【０１０１】
例えば、式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＩＩに示すように製造することができる。化合物（ｉ）をＮ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド又はＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、化合物（ｉｉ）〔式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ〕を得ることができる。化合物（ｉｉ）のケトンをＲ４−Ｍ（例えば、Ｒ４ＭｇＢｒ、Ｒ４Ｌｉであるか、又はＲ４Ｍは、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤である）で攻撃して、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）は、脱離基（例えば、Ｌｇはクロリドである）を有する誘導体（ｉｖ）に変換することができる。化合物（ｉｖ）中の脱離基をＮａＣＮ又はＫＣＮ等の試薬でニトリル基に変換して、化合物（ｖ）を得ることができる。化合物（ｖ）を酸性条件下（例えばＨＣｌ）又は塩基性条件下（ＫＯＨ）で加水分解して、酸（ｖｉ）を得る。ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ等とトリメチルアミン等の塩基との標準条件下で、化合物（ｖｉ）をスキームＩＩ中の適切なアミンと縮合させて、化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉｉ）を用いて、直接、Ｔｆ２Ｏ又はＰＯＣｌ３下で環化させて、化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉｉｉ）を、還元条件下で容易に除去される適切な保護アミン（例えば、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン）でアミノ化して化合物（ｉｘ）を得る。化合物（ｉｘ）を用いて、パラジウム（０）及び重炭酸塩又は炭酸塩塩基等のヘック反応条件下で、アクリル酸メチルとカップリングして、化合物（ｘ）を得る。ＤＢＵの存在下で化合物（ｘ）をニトロメタンと反応させることで、ニトロ誘導体（ｘｉ）を得ることできる。化合物（ｘｉ）を標準条件（例えば、Ｆｅ／ＨＯＡｃ、Ｚｎ／ＨＯＡｃ又はＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）下で還元して、式（Ｉ）の化合物（ｘｉｉ）を得ることができる。
【０１０２】
【化１４】
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【０１０３】
例えば、式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＩＩＩに示すように製造することができる。化合物（ｉ）は、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド又はＮ−ヨードスクシンアミドを用いてハロゲン化して、化合物（ｉｉ）〔式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ〕を得ることができる。パラジウム（０）触媒及び重炭酸塩又は炭酸塩塩基等の塩基の存在下、標準的な鈴木・スティル・根岸反応条件下で、化合物（ｉｉ）のハロ基をＣｙ−Ｍ〔式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステル又は他の適切な金属である（例えば、Ｃｙ−ＭはＣｙ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ−Ｓｎ（Ｂｕ）４又はＣｙ−Ｚｎ）〕にカップリングすることで、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。また、Ｃｙ−Ｍは環状アミン〔式中、ＭはＨであり、アミン窒素に結合する〕であってもよく、パラジウム（０）触媒及びアルコキシド塩基等の塩基の存在下、標準的なバックワルド条件下で、化合物（ｉｉ）とカップリングして、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。標準条件（例えば、Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ／ｎＢｕＬｉ又はＮａＨ等の他の塩基）下でウィッティヒ反応を化合物（ｉｉｉ）に行って、化合物（ｉｖ）を得る。化合物（ｉｖ）にＢＨ３／Ｈ２Ｏ２を用いる標準ブラウン反応条件下で実施して化合物（ｖ）を得た。化合物（ｖ）を直接、ＮａＣｌＯ／ＮａＣｌＯ２又はジョーンズ試薬で酸化して、酸化合物（ｖｉ）を得た。化合物（ｖｉ）を用いて、ＨＯＢｔ又はＥＤＣＩ下、スキームＩＩＩ中の適切なアミンと縮合させて、化合物（ｖｉｉ）を得た。化合物（ｖｉｉ）を直接、Ｔｆ２Ｏ又はＰＯＣｌ３で環化させて、化合物（ｖｉｉｉ）を得る。最後に、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ下で化合物（ｖｉｉｉ）をアミノ化することで、式（Ｉ）の化合物（ｉｘ）を得る。
【０１０４】
【化１５】
2020500909.tif 000017
【０１０５】
例えば、式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＩＶに示すように製造することができる。化合物（ｉ）は、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド又はＮ−ヨードスクシンアミドを用いてハロゲン化して、化合物（ｉｉ）〔式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ〕を得ることができる。標準条件（例えば、Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ／ｎＢｕＬｉ又はＮａＨ等の他の塩基）下でウィッティヒ反応を化合物（ｉｉ）に行って、化合物（ｉｉｉ）を得る。化合物（ｉｉｉ）にＢＨ３／Ｈ２Ｏ２を用いる標準ブラウン反応条件下で実施して、化合物（ｉｖ）を得た。化合物（ｉｖ）を直接、ＮａＣｌＯ／ＮａＣｌＯ２又はジョーンズ試薬で酸化して、酸化合物（ｖ）を得た。化合物（ｖ）を用いて、ＨＯＢｔ又はＥＤＣＩ下、スキームＩＶ中の適切なアミンと縮合させて、化合物（ｖｉ）を得た。化合物（ｖｉ）を直接、Ｔｆ２Ｏ又はＰＯＣｌ３で環化させて、化合物（ｖｉｉ）を得る。化合物（ｖｉｉ）を、還元条件下で容易に除去される適切な保護アミン（例えば、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン）でアミノ化して、化合物（ｖｉｉｉ）を得る。化合物（ｖｉｉｉ）を用いて、パラジウム（０）及び重炭酸塩又は炭酸塩塩基等のヘック反応条件下で、アクリル酸メチルとカップリングして、化合物（ｉｘ）を得る。ＤＢＵの存在下で化合物（ｉｘ）をニトロメタンと反応させることで、ニトロ誘導体（ｘ）を得ることできる。化合物（ｘ）を標準条件（例えば、Ｆｅ／ＨＯＡｃ、Ｚｎ／ＨＯＡｃ又はＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）下で還元して、式（Ｉ）の化合物（ｘｉ）を得ることができる。
【０１０６】
【化１６】
2020500909.tif 000018
【０１０７】
例えば、式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＶに示されるように製造することができる。Ｃｙが異なる位置にクロリド、ブロミド又はヨージド等のハロゲンを有する置換芳香環又は置換複素環を含む化合物（ｉ）を出発原料として、一酸化炭素、パラジウム（０）、塩基（例えば、重炭酸塩、炭酸塩又はトリメチルアミン等の有機アミン）の存在下でカルボニル挿入反応を行って、エステルを得る。続いて、エステルをＡｌＭｅ３存在下でジメチルアミンによるアミンエステル交換反応を行って、式（Ｉ）の化合物（ｉｉ）を得る。
【０１０８】
【化１７】
2020500909.tif 000019
【０１０９】
例えば、式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＶＩに示すように製造することができる。化合物（ｉ）は、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−ヨードスクシンアミド又はＮ−フルオロスクシンアミドを用いてハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物（ｉｉ）〔式中、Ｘ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ〕を得る。
【０１１０】
略語
本出願で用いられる以下の略語は、別に規定されない限り、以下の意味を有する。
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ａｑ ｓ：飽和水溶液
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＭＡ：ジメチルアセチルアミド
【実施例】
【０１１１】
実施例１
３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物１）
【０１１２】
【化１８】
2020500909.tif 000020
【０１１３】
工程１：１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１−１）
【０１１４】
【化１９】
2020500909.tif 000021
【０１１５】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ，５４．１６５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（２４．４ｇ，１０８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、生成物（２０ｇ）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 311.0.
【０１１６】
工程２：１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１−２）
【０１１７】
【化２０】
2020500909.tif 000022
【０１１８】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ，６４．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１８ｇ，１２８．８２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１０．３ｇ，７２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＭＦを真空下除去し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（９ｇ，収率５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 325.0.
【０１１９】
工程３：１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（１−３）
【０１２０】
【化２１】
2020500909.tif 000023
【０１２１】
１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（２．２ｇ，６．１６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（０．７ｇ，１８．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、生成物（２．３１ｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI) m/e (M-18)+ 309.0.
【０１２２】
工程４：１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（１−４）
【０１２３】
【化２２】
2020500909.tif 000024
【０１２４】
１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（２．３１ｇ，２１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１７ｍｇ，０．７０７４ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．７５１ｇ，２３．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．８１ｇ，４２．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ２下、混合物を一晩還流した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２２ｇ，１．０５３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、１００℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、生成物（３．６ｇ，収率７２％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 278.0.
【０１２５】
工程５：３−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン（１−５）
【０１２６】
【化２３】
2020500909.tif 000025
【０１２７】
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（１．３７ｇ，４．０９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（９７４ｍｇ，８．１８４ｍｍｏｌ）を）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空下除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄して生成物（１．１ｇ）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 296.0.
【０１２８】
工程６：２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（１−６）
【０１２９】
【化２４】
2020500909.tif 000026
【０１３０】
３−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン（２００ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（５０ｍｇ，１．０２０４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５．６ｍｇ，０．０３３７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で一晩７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、生成物（１５０ｍｇ，収率７７．５％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 287.0.
【０１３１】
工程７：２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（１−７）
【０１３２】
【化２５】
2020500909.tif 000027
【０１３３】
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（１５０ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、溶媒を真空下除去した。ｐＨを約４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、生成物（１４０ｍｇ，収率８７．５％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 306.0.
【０１３４】
工程８：２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１−８）
【０１３５】
【化２６】
2020500909.tif 000028
【０１３６】
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（１４０ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン（８５．５ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０．４３ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４．２ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ，１．３７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム及び分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、生成物（７５ｍｇ，収率３８．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 431.0.
【０１３７】
工程９：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１−９）
【０１３８】
【化２７】
2020500909.tif 000029
【０１３９】
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１５ｍｇ，０．０３４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、ＰＯＣｌ３（３滴）を添加し、管を８０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下、除去し、水（２０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを９に調整した。反応液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（１２ｍｇ，収率８３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 413.0.
【０１４０】
工程１０：３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１−１０）
【０１４１】
【化２８】
2020500909.tif 000030
【０１４２】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１００℃に一晩加熱した。分取ＨＰＬＣによって所望の生成物（３．６７ｍｇ，収率３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (brs, 2H), 8.19 (brs, 2H), 7.80 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 394.0.
【０１４３】
【表１】
2020500909.tif 000031
【０１４４】
実施例２
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２））
【０１４５】
【化２９】
2020500909.tif 000032
【０１４６】
工程１：１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２−１）
【０１４７】
【化３０】
2020500909.tif 000033
【０１４８】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物（１−９），１００ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（５１．７ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で２０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。濾過して、生成物（８０ｍｇ，収率６７．２％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 493.0.
【０１４９】
工程２：１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（２−２）
【０１５０】
【化３１】
2020500909.tif 000034
【０１５１】
１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）をＮＨ３／Ｈ２Ｏ（４Ｍ，８ｍＬ）に溶解させ、管内で１００℃に１８時間加熱した。溶媒を真空下除去し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、所望の生成物（２１ｍｇ，収率２７．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 29.9, 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 472.1.
【０１５２】
化合物２をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物２Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物２Ｂ（第２及び低速異性体）を白色固体として得た。以下に示す化合物４０Ａと同様の方法で、化合物２Ｂを（Ｓ）−配置と帰属した。
【０１５３】
化合物２Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 472.1.
【０１５４】
化合物２Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 472.1.
【０１５５】
【表２】
2020500909.tif 000035
【０１５６】
実施例３
３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３）
【０１５７】
【化３２】
2020500909.tif 000036
【０１５８】
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２，４７ｍｇ，０．０９９４１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８．２ｍｇ，０．１４９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６４ｍｇ，０．００４９７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１．１５５ｍｇ，０．２９８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジキソキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で２時間還流した。溶媒を真空下除去し、分取ＴＬＣで精製し、生成物（３５ｍｇ，収率５３．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 19.4, 6.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (brs, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 470.0.
【０１５９】
実施例４
３−（８−アミノ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル））フェノール（化合物４）
【０１６０】
【化３３】
2020500909.tif 000037
【０１６１】
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２，２６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９．１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０ｍｇ，０．００２７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジキソキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で３時間還流した。溶媒を真空下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。分取ＴＬＣで精製し、生成物（４．０７ｍｇ，収率１５．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.06 - 6.89 (m, 2H), 4.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 486.0.
【０１６２】
実施例５
１−ブロモ−５−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物５）
【０１６３】
【化３４】
2020500909.tif 000038
【０１６４】
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２，１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＮＣＳ（５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下除去し、水（１５ｍＬ）を添加した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（４．２９ｍｇ，収率２６．６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (m, 2H), 7.85 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.61 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 506.0.
【０１６５】
【表３】
2020500909.tif 000039
【０１６６】
実施例６
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物６）
【０１６７】
【化３５】
2020500909.tif 000040
【０１６８】
工程１：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６−１）
【０１６９】
【化３６】
2020500909.tif 000041
【０１７０】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物（１−９），１００ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）及び１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４９ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、６０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。反応液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。生成物（９０ｍｇ，収率８３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 447.0.
【０１７１】
工程２：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（６−２）
【０１７２】
【化３７】
2020500909.tif 000042
【０１７３】
１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（９０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール中のアンモニア（４Ｎ，１０ｍＬ）に溶解させ、管内で９０℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（１５ｍｇ，収率１７．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 39.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 43.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.40 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 428.0.
【０１７４】
実施例７
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物７）
【０１７５】
【化３８】
2020500909.tif 000043
【０１７６】
工程１：１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（７−１）
【０１７７】
【化３９】
2020500909.tif 000044
【０１７８】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（３４ｇ，１８４．１６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（８３ｇ，３６８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。ＡｃＯＨを減圧下除去し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４００ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（４６ｇ，収率８０．４２％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 310.
【０１７９】
工程２：１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（７−２）
【０１８０】
【化４０】
2020500909.tif 000045
【０１８１】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（４１ｇ，１３２．６４ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２４．７２ｇ，１５８．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６．５ｇ，２６４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、水（３００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２９ｇ，収率６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 3.86 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 338.
【０１８２】
工程３：１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（７−３）
【０１８３】
【化４１】
2020500909.tif 000046
【０１８４】
１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（２ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（０．８９４ｇ，２３．６３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去し、水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（２ｇ，収率９９．４％）を得た。MS(ESI) m/e (M-18)＋ 322.4.
【０１８５】
工程４：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（７−４）
【０１８６】
【化４２】
2020500909.tif 000047
【０１８７】
１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２．４２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８５ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．１ｇ，４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジキソキサン（３０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、生成物（４．３ｇ，収率９５．７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.86 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 306.
【０１８８】
工程５：５−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリジン（７−５）
【０１８９】
【化４３】
2020500909.tif 000048
【０１９０】
１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（４．３ｇ，１４．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（５．０２０ｇ，４２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（４．５６ｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 324.
【０１９１】
工程６：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（７−６）
【０１９２】
【化４４】
2020500909.tif 000049
【０１９３】
５−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリジン（５．４７ｇ，１６．８７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１．４５ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。８０℃で一晩加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（３．１４７ｇ，収率５９．３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 315.
【０１９４】
工程７：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（７−７）
【０１９５】
【化４５】
2020500909.tif 000050
【０１９６】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（３．１４７ｇ，９．９９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、ＥｔＯＨを減圧下除去した。２Ｎ ＨＣｌでｐＨを３〜５に調整し、濾過して、生成物（２．７ｇ，収率８０．８％）を得た。
【０１９７】
工程８：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（７−８）
【０１９８】
【化４６】
2020500909.tif 000051
【０１９９】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（２．７ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１．４ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３２ｇ，２４．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８６ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１４ｇ，２４．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下室温で一晩撹拌した。食塩水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（３．２ｇ，収率８６．１％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 459.
【０２００】
工程９：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７−９）
【０２０１】
【化４７】
2020500909.tif 000052
【０２０２】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（３．２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５．９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔｆ２Ｏ（５．９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して、室温で６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（１．５ｇ，収率５１％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 441.
【０２０３】
工程１０：１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７−１０）
【０２０４】
【化４８】
2020500909.tif 000053
【０２０５】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５００ｍｇ，１．１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３０３ｍｇ，１．６９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、濾過して、生成物（５１８ｍｇ，収率８８％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 519.
【０２０６】
工程１１：１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（７−１１）
【０２０７】
【化４９】
2020500909.tif 000054
【０２０８】
１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５１８ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）をＮＨ３／プロパン−２−オール（７Ｎ，２０ｍＬ）に溶解させ、９０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下除去し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２３９ｍｇ，収率４７．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.83 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 (brs, 1H), 3.20 (brs, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 4.0 Hz, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 500.
【０２０９】
化合物７をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物７Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物７Ｂ（第２及び低速異性体）を白色固体として得た。以下に開示する化合物４０Ａと同様の方法で、化合物７Ａを（Ｓ）−配置と帰属した。
【０２１０】
化合物７Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 20.0, 5.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 500.
【０２１１】
化合物７Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 20.0, 5.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 500.
【０２１２】
【表４】
2020500909.tif 000055
【０２１３】
実施例８
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物８）
【０２１４】
【化５０】
2020500909.tif 000056
【０２１５】
工程１：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８−１）
【０２１６】
【化５１】
2020500909.tif 000057
【０２１７】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物（７−９），５００ｍｇ，１．１３３ｍｍｏｌ）及び１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２２７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で一晩加熱した。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（３１４．３ｍｇ，収率５８．３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 475.
【０２１８】
工程２：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（８−２）
【０２１９】
【化５２】
2020500909.tif 000058
【０２２０】
１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３１４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＮＨ３／プロパン−２−オール（７Ｎ，２０ｍＬ）に溶解させ、管内で９０℃に一晩加熱した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（１７０ｍｇ，収率５６．４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+456.
【０２２１】
化合物８をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物８Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物８Ｂ（第２及び低速異性体）を白色固体として得た。以下に記載する化合物４０Ａと同様の方法で、化合物８Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０２２２】
化合物８Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 27.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 456.
【０２２３】
化合物８Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 27.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 456.
【０２２４】
【表５】
2020500909.tif 000059
【０２２５】
実施例９
１−ブロモ−３−（１−（４’，５−ジクロロ−２−エトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物９）
【０２２６】
【化５３】
2020500909.tif 000060
【０２２７】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 519.
【０２２８】
【表６】
2020500909.tif 000061
【０２２９】
実施例１０
３−（８−アミノ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］）ピラジン−１−イル）フェノール（化合物１０）
【０２３０】
【化５４】
2020500909.tif 000062
【０２３１】
化合物２４（１００ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．６ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／１，４−ジキソキサン（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で９０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（６６ｍｇ，収率６４．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (d, J = 36.3 Hz, 1H), 8.25 - 7.93 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 568.
【０２３２】
【表７】
2020500909.tif 000063
【０２３３】
実施例１１
（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（化合物１１）
【０２３４】
【化５５】
2020500909.tif 000064
【０２３５】
化合物２７Ａ（４００ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．４２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）をジメチルアミン／ＴＨＦ（３Ｎ，２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をＣＯ（０．６ＭＰａ）下、８５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下除去した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（１１０ｍｇ，収率２５．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 28.8, 7.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 29.0, 5.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.84 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (ds, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 513.
【０２３６】
実施例１２
（（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）ピコリン酸（化合物１２）
【０２３７】
【化５６】
2020500909.tif 000065
【０２３８】
化合物１１（２８ｍｇ，５４．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ ＫＯＨ（３ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下除去した。ｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出した。生成物（２６．５ｍｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 513.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２３９】
実施例１３
５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（化合物１３）
【０２４０】
【化５７】
2020500909.tif 000066
【０２４１】
出発化合物として１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例１１に記載された化合物１１と同様の方法で所望の化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.64 (m, 3H), 4.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 517.
【０２４２】
実施例１４
（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピコリンアミド（化合物１４）
【０２４３】
【化５８】
2020500909.tif 000067
【０２４４】
化合物２７Ａ（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２４．３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＣＯ（０．８５ＭＰａ）下、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空下除去した。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、生成物（８５ｍｇ，収率３７．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.12 - 7.84 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (dt, J = 40.5, 7.0 Hz, 6H), 0.85 (s, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 541.
【０２４５】
実施例１５
５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１５）
【０２４６】
【化５９】
2020500909.tif 000068
【０２４７】
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物（４６−６），１５０ｍｇ，０．３０５４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４．３ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９７．１１ｍｇ，０．９１６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ，０．０１５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジキソキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で８０℃に２４時間加熱した。１，４−ジキソキサンを真空下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（３０ｍｇ，収率２１．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 7.57 - 7.20 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 458.
【０２４８】
実施例１６
５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（化合物１６）
【０２４９】
【化６０】
2020500909.tif 000069
【０２５０】
工程１：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１６−１）
【０２５１】
【化６１】
2020500909.tif 000070
【０２５２】
４−クロロ−３−フルオロフェノール（１００ｇ，６８．２６ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（８０．４ｇ，１０２．４２ｍｍｏｌ）に溶解させた。ＡｌＣｌ３（１３６．２ｇ，１０２．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を１８０℃に２時間加熱した。室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（８００ｍｌ）をゆっくり加え、２時間撹拌した。濾過し、水で洗浄して、生成物（１３０ｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 189.0.
【０２５３】
工程２：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（１６−２）
【０２５４】
【化６２】
2020500909.tif 000071
【０２５５】
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１３０ｇ，６８９．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７００ｍｌ）に溶解させ、ＮＩＳ（１８６．２ｇ，８２７．６ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で一晩加熱した。ＮＩＳ（６５ｇ，２８８．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間加熱した。ＡｃＯＨを真空下除去した。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（１２８ｇ，収率５９％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 315.0.
【０２５６】
工程３：１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１６−３）
【０２５７】
【化６３】
2020500909.tif 000072
【０２５８】
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８４ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．７８ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ／３０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２下で還流した。１，４−ジオキサンを真空下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２．６ｇ，収率２７．２％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 300.0.
【０２５９】
工程４：１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（１６−４）
【０２６０】
【化６４】
2020500909.tif 000073
【０２６１】
１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２．６ｇ，８．６６３ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２．９５ｇ，１７．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．６ｇ，２５．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２．５ｇ，収率８４．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (m, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H).MS (ESI) m/e (M+1)+ 342.0.
【０２６２】
工程５：２−クロロ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピリジン（１６−５）
【０２６３】
【化６５】
2020500909.tif 000074
【０２６４】
ＣＨ３ＰＰｈ３Ｂｒ（６．３ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，９ｍＬ）をＮ２下、０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中の１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（２．０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下し、一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（１．３ｇ，収率５２．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (ds, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 340.0.
【０２６５】
工程６：２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（１６−６）
【０２６６】
【化６６】
2020500909.tif 000075
【０２６７】
２−クロロ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピリジン（１．３ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）をＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ，３０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で滴下した。３０％ Ｈ２Ｏ２（２０ｍＬ）を０℃で１時間かけて滴下した。反応液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（１．３７ｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 358.0.
【０２６８】
工程７：２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１６−７）
【０２６９】
【化６７】
2020500909.tif 000076
【０２７０】
２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（１．３７ｇ，３．８２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（０．２５ｍｏｌ／０．５ｍｏｌ／Ｌ）（５０ｍＬ）を加えた。ＴＥＭＰＯ（１１９．５ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＣｌＯ（６％，５０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（３．４６ｇ，３８．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（７７０ｍｇ，収率５４．２３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 372.0.
【０２７１】
工程８：２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１６−８）
【０２７２】
【化６８】
2020500909.tif 000077
【０２７３】
２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（７７０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３５６．４ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３５．４２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０３ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、生成物（６８０ｍｇ，収率６６％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 497.0.
【０２７４】
工程９：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１６−９）
【０２７５】
【化６９】
2020500909.tif 000078
【０２７６】
２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（６８０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｔｆ２Ｏ（０．８ｍＬ）を加え、ピリジン（１．２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を０℃で加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製し、生成物（５０６ｍｇ，収率７７．２％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 479.0.
【０２７７】
工程１０：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１６−１０）
【０２７８】
【化７０】
2020500909.tif 000079
【０２７９】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５０６ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１６９ｍｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製し、生成物（４５０ｍｇ，収率８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 513.0.
【０２８０】
工程１１：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１６−１１）
【０２８１】
【化７１】
2020500909.tif 000080
【０２８２】
１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４５０ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）をＮＨ３／プロパン−２−オール（４Ｎ，３０ｍＬ）に溶解させた。管内で反応混合物を８５℃で一晩加熱した。溶媒を真空下除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。生成物（３６０ｍｇ，収率８３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 494.
【０２８３】
工程１２：５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリン酸エチル（１６−１２）
【０２８４】
【化７２】
2020500909.tif 000081
【０２８５】
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（３３５ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．６ｍｇ，０．０３３９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３９．２ｍｇ，０．０６７７ｍｍｏｌ）を管内でＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（８ｍＬ／８ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をＣＯ（０．５〜０．８ＭＰａ）下で７０℃に４８時間加熱した。溶媒を真空下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２８０ｍｇ，収率７７．８％）を得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 532.
【０２８６】
工程１３：５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１６−１３）
【０２８７】
【化７３】
2020500909.tif 000082
【０２８８】
ＴＨＦ中のジメチルアミンの０℃溶液（２Ｎ，０．６５ｍＬ，１．２９６ｍｍｏｌ）にトリメチルアルミニウム（２Ｍ，０．６５ｍＬ，１．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が観察され、次いで反応物を室温に温め、１時間撹拌した。５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリン酸エチル（２３０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を上記アルミニウム試薬に加え、混合物を１時間加熱還流した。０℃に冷却し、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、生成物（８０ｍｇ，収率２８．６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 1H), 3.18 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 6H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 531.
【０２８９】
化合物１６をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物１６Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物１６Ｂ（第２及び低速異性体）を白色固体として得た。以下に記載する化合物４０Ａと同様の方法で、化合物１６Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０２９０】
化合物１６Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 26.3, 6.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 531.
【０２９１】
化合物１６Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 26.1, 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 531.
【０２９２】
【表８】
2020500909.tif 000083
【０２９３】
実施例１７
５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリンアミド（化合物１７）
【０２９４】
【化７４】
2020500909.tif 000084
【０２９５】
化合物（１６−１２）（５００ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（７Ｎ，１０ｍＬ）に溶解させ、８５℃で一晩加熱した。溶媒を真空下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２６０ｍｇ，収率５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 30.2, 6.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 503.
【０２９６】
化合物１７をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物１７Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物１７Ｂ（第２及び低速異性体）を白色固体として得た。以下に記載する化合物４０Ａと同様の方法で、化合物１７Ｂを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０２９７】
化合物１７Ａ：MS (ESI) m/e (M+1)+ 503. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２９８】
化合物１７Ｂ：MS (ESI) m/e (M+1)+ 503. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２９９】
【表９】
2020500909.tif 000085
【０３００】
実施例１８
５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリン酸（化合物１８）
【０３０１】
【化７５】
2020500909.tif 000086
【０３０２】
化合物（１６−１２）（４５０ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１６９ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下除去した。ｐＨを７に調整した。濾過して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（２５５ｍｇ，収率８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 29.9, 8.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 31.1, 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 504.
【０３０３】
化合物１８をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物１８Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物１８Ｂ（第２及び低速異性体）を白色固体として得た。以下に記載する化合物４０Ａと同様の方法で、化合物１８Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０３０４】
化合物１８Ａ：MS (ESI) m/e (M+1)+ 504. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 33.9, 7.9 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 28.5, 6.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０３０５】
化合物１８Ｂ：MS (ESI) m/e (M+1)+ 504. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 33.9, 7.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 25.2, 6.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
【０３０６】
【表１０】
2020500909.tif 000087
【０３０７】
実施例１９
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物１９）
【０３０８】
【化７６】
2020500909.tif 000088
【０３０９】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同じ方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30-8.37 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.36-7.40 (q, 2H), 7.22-7.23 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.77 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H). MS (ESI) m/e(M+1)+ 485.6.
【０３１０】
実施例２０
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２０）
【０３１１】
【化７７】
2020500909.tif 000089
【０３１２】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.89-7.93 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 501.6.
【０３１３】
実施例２１
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２１）
【０３１４】
【化７８】
2020500909.tif 000090
【０３１５】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.36 (q, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97-6.98 (q, 1H), 6.68 (brs, 2H), 4.81-4.84 (q, 1H), 3.22-3.30 (d, 3H), 2.16-2.25 (d, 3H), 1.94-2.04 (m, 6H), 1.66-1.70 (q, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 489.6.
【０３１６】
実施例２２
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２２）
【０３１７】
【化７９】
2020500909.tif 000091
【０３１８】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.39 (d, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.68 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 507.6.
【０３１９】
実施例２３
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２３）
【０３２０】
【化８０】
2020500909.tif 000092
【０３２１】
化合物２２（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をモルホリン（５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空下除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（３ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 1H), 7.59-7.61 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05-7.07 (d, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 4.90-4.92 (q, 1H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 556.4.
【０３２２】
実施例２４
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２４）
【０３２３】
【化８１】
2020500909.tif 000093
【０３２４】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69-8.76 (d, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 7.40-7.41 (d, 1H), 7.30-7.33 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.69 (brs, 2H), 4.84-4.86 (q, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.64-1.66 (d, 3H), 0.76-0.79 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 554.1.
【０３２５】
実施例２５
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２５）
【０３２６】
【化８２】
2020500909.tif 000094
【０３２７】
出発物質として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68-8.76 (d, 1H), 8.04-8.05 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (brs, 2H), 4.83-4.85 (q, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66-1.67 (d, 3H), 0.76-0.79 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 510.1.
【０３２８】
実施例２６
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２６）
【０３２９】
【化８３】
2020500909.tif 000095
【０３３０】
出発物質として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.38 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.01-7.02 (d, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.44-3.45 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H), 0.80-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 521.3.
【０３３１】
実施例２７
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２７）
【０３３２】
【化８４】
2020500909.tif 000096
【０３３３】
出発物質として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。この化合物をキラルカラムで分離して、化合物２７Ａ（第１及び速い異性体）及び化合物２７Ｂ（第２及び遅い異性体）を得た。以下に記載する化合物４０Ａと同様の方法で、化合物２７Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０３３４】
化合物２７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 478.1.
【０３３５】
化合物２７Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 478.1.
【０３３６】
化合物２７Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 478.1.
【０３３７】
【表１１】
2020500909.tif 000097
【０３３８】
実施例２８
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２８）
【０３３９】
【化８５】
2020500909.tif 000098
【０３４０】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04-8.10 (d, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.38-7.40 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.01-7.03 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.74 (brs, 2H), 4.80 -4.86 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.65 -1.66 (d, 3H), 0.83-0.88 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 516.0.
【０３４１】
実施例２９
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２９）
【０３４２】
【化８６】
2020500909.tif 000099
【０３４３】
出発物質として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04-8.10 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.33-7.34 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.73 (brs, 2H), 4.80 -4.85 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.83-0.86 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 472.1.
【０３４４】
実施例３０
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３０）
【０３４５】
【化８７】
2020500909.tif 000100
【０３４６】
出発化合物として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例７に記載された化合物７と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02-8.05 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.37-7.39 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.01-7.02 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.73 (brs, 2H), 4.81 -4.85 (q, 1H), 4.41 -4.43 (t, 2H), 3.67 -3.70 (t, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.85-0.88 (t, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 560.1.
【０３４７】
実施例３１
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３１）
【０３４８】
【化８８】
2020500909.tif 000101
【０３４９】
出発物質として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02-8.08 (d, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.21-7.22 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.74(brs, 2H), 4.79 -4.85 (q, 1H), 4.41 -4.43 (t, 2H), 3.67 -3.70 (t, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.85-0.87 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 516.1.
【０３５０】
実施例３２
３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３２）
【０３５１】
【化８９】
2020500909.tif 000102
【０３５２】
出発物質として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68-8.76 (d, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.85-6.86 (d, 1H), 6.45 (brs, 2H), 4.74-4.77 (q, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.67 (d, 3H), 0.78-0.82 (t, 3H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 490.1.
【０３５３】
実施例３３
１−クロロ−３−（１−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３３）
【０３５４】
【化９０】
2020500909.tif 000103
【０３５５】
出発化合物として１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.02-7.03 (d, 1H), 6.75 (brs, 2H), 4.88-4.93 (q, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.77-0.80 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 514.1.
【０３５６】
実施例３４
３−（１−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３４）
【０３５７】
【化９１】
2020500909.tif 000104
【０３５８】
出発化合物として１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 4.86-4.89 (q, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.83-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 494.1.
【０３５９】
実施例３５
１−クロロ−３−（１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３５）
【０３６０】
【化９２】
2020500909.tif 000105
【０３６１】
出発化合物として１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72-8.87 (d, 1H), 8.10-8.26 (m, 2H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.71 (brs, 2H), 4.89-4.94 (q, 1H), 3.51 -3.56 (m, 2H), 1.67-1.69 (d, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.71-0.73 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 528.1.
【０３６２】
実施例３６
１−クロロ−３−（１−（４，５−ジクロロ−２−エトキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３６）
【０３６３】
【化９３】
2020500909.tif 000106
【０３６４】
出発化合物として１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.80 (d, 1H), 8.04-8.7 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.05-7.06 (d, 1H), 4.93-4.94 (q, 1H), 3.43-3.4 9 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.75-0.77 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 530.1.
【０３６５】
実施例３７
１−クロロ−３−（１−（４，５−ジクロロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３７）
【０３６６】
【化９４】
2020500909.tif 000107
【０３６７】
出発化合物として１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを用いて、実施例８に記載された化合物８と同様の方法で所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.87 (d, 1H), 8.07-8.26 (m, 2H), 7.63-7.68 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.75 (brs, 2H), 4.89-4.92 (q, 1H), 3.55 -3.56 (m, 2H), 1.67-1.68 (d, 3H), 0.92-0.97 (q, 3H), 0.68-0.70 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 544.0.
【０３６８】
実施例３８
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３８）
【０３６９】
【化９５】
2020500909.tif 000108
【０３７０】
工程１：１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（３８−１）
【０３７１】
【化９６】
2020500909.tif 000109
【０３７２】
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（２８．６ｇ，１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（５２．３ｇ，２３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。完了後、溶媒を真空下蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶解させた。得られた混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）で精製して生成物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).  MS (M+H) + 310.9.
【０３７３】
工程２：１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（３８−２）
【０３７４】
【化９７】
2020500909.tif 000110
【０３７５】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（６２１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（３８２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素下、８０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、生成物（３００ｇ，収率４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.51 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (M+H) + 330.0.
【０３７６】
工程３：１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（３８−３）
【０３７７】
【化９８】
2020500909.tif 000111
【０３７８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（６１８ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０２ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｎ２下、６０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、生成物（２１０ｍｇ，収率６２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 3.70-3.48 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.87 (s, 6H). MS (M+H) + 372.0.
【０３７９】
工程４：１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（３８−４）
【０３８０】
【化９９】
2020500909.tif 000112
【０３８１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（２１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＮａＢＨ４（３２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、氷を溶解させながら、一晩撹拌した。次に反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ約７にクエンチし、混合物を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、生成物（１９０ｍｇ，収率８９％）を無色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96-0.80 (m, 6H). LC-MS (M+H) + 374.1.
【０３８２】
工程５：５−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８−５）
【０３８３】
【化１００】
2020500909.tif 000113
【０３８４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（６００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。完了後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて生成物（５９０ｍｇ，収率９３％）を褐色油状物として得た。LC-MS (M+H) + 392.0.
【０３８５】
工程６：２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（３８−６）
【０３８６】
【化１０１】
2020500909.tif 000114
【０３８７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５９０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１１１ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。完了後、反応物をＫＯＨ水溶液及びＮａＣｌＯでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、生成物（６１０ｍｇ）を無色油状物として得た。これは室温で固化した。LC-MS (M+H) + 383.1.
【０３８８】
工程７：２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（３８−７）
【０３８９】
【化１０２】
2020500909.tif 000115
【０３９０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（６１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２６８ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、９０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を塩酸でｐＨ約７に中和し、真空下蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、真空下蒸発させて生成物（６８０ｍｇ）を得た。LC-MS (M+H) + 402.1.
【０３９１】
工程８：２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（３８−８）
【０３９２】
【化１０３】
2020500909.tif 000116
【０３９３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（６８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３６６ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。完了後、溶媒を真空下蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた。混合物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて生成物（８５０ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (M+H) + 527.1, 529.1.
【０３９４】
工程９：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３８−９）
【０３９５】
【化１０４】
2020500909.tif 000117
【０３９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（８５０ｍｇ，未精製）の溶液に室温で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。ピリジン（０．５ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１〜１／１）で精製して、生成物（１７０ｍｇ，収率２０．６％，２段階）を黄色固体として得た。LC-MS (M+H)+ 509.1.
【０３９７】
工程１０：１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３８−１０）
【０３９８】
【化１０５】
2020500909.tif 000118
【０３９９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（７１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を真空下蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、生成物（２２０ｍｇ）を無色油状物として得た。これは室温で固化した。MS (M+H)+ 587.0, 589.0.
【０４００】
工程１１：１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（３８−１１）
【０４０１】
１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２２０ｍｇ，未精製）及びＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して所望の生成物（１２０ｍｇ）を得た。これをキラルＨＰＬＣで更に分離して、２つの化合物：化合物３８Ａ（５２ｍｇ，第１及び高速異性体）及び化合物３８Ｂ（３９ｍｇ，第２及び低速異性体）を白色固体として得た。以下に記載する化合物４０Ａと同様の方法で、化合物３８Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０４０２】
化合物３８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 7.91-7.66 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.76 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (brs, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H). MS (M+H)+ 570.0.
【０４０３】
化合物３８Ａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.51-7.31 (m, 2H), 6.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.58 (brs, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H). MS (M+H)+ 570.0.
【０４０４】
化合物３８Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 32.2 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.66-3.47 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 5.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 570.0.
【０４０５】
【表１２】
2020500909.tif 000119
【０４０６】
実施例３９
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物３９）
【０４０７】
【化１０６】
2020500909.tif 000120
【０４０８】
工程１：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（３９−１）
【０４０９】
【化１０７】
2020500909.tif 000121
【０４１０】
１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（６５０ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−２）と同様の方法で、化合物（３９−１）（３７０ｍｇ，収率５４％）を黄色固体としてを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.39 (brs, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ 360.1.
【０４１１】
工程２：３−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３９−２）
【０４１２】
【化１０８】
2020500909.tif 000122
【０４１３】
１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（３７０ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−５）と同様の方法で、化合物（３９−２）（３６７ｍｇ，収率９４％）を褐色ゴム状物として得た。これは室温で固化した。MS (M+H)+ 378.0, 380.0.
【０４１４】
工程３：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（３９−３）
【０４１５】
【化１０９】
2020500909.tif 000123
【０４１６】
３−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６７ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−６）と同様の方法で、化合物（３９−３）（２００ｍｇ，収率５５％）を無色油状物として得た。これは室温で固化した。MS (M+H)+ 369.0, 371.0.
【０４１７】
工程４：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（３９−４）
【０４１８】
【化１１０】
2020500909.tif 000124
【０４１９】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（２００ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−７）と同様の方法で、化合物（３９−４）（１９０ｍｇ，収率９１％）を得た。MS (M+H)+ 388.1.
【０４２０】
工程５：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（３９−５）
【０４２１】
【化１１１】
2020500909.tif 000125
【０４２２】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（１９０ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−８）と同様の方法で、化合物（３９−５）を調製した。粗生成物（８５０ｍｇ）を得た。それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。MS (M+H)+ 513.1, 515.1.
【０４２３】
工程６：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３９−６）
【０４２４】
【化１１２】
2020500909.tif 000126
【０４２５】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミドから、実施例３８に記載された化合物（３８−９）と同様の方法で、化合物（３９−６）（９０ｍｇ，収率３６．７％，２工程）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 (ds, 1H), 3.32 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (brs, 3H). MS (M+H)+ 495.1, 497.1.
【０４２６】
工程７：１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３９−７）
【０４２７】
【化１１３】
2020500909.tif 000127
【０４２８】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル））ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（９０ｍｇ）から、化合物（３８−１０）と同様の方法で、化合物（３９−７）（５７ｍｇ）を無色油状物として得た。これは室温で固化した。MS (M+H)+ 573.0, 575.0.
【０４２９】
工程８：１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（３９−８）
【０４３０】
【化１１４】
2020500909.tif 000128
【０４３１】
１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５７ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−１１）と同様の方法で、化合物（３９−８）（２８ｍｇ，収率５０％）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 (ds, 1H), 3.31 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ 554.1.
【０４３２】
実施例４０
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物４０）
【０４３３】
【化１１５】
2020500909.tif 000129
【０４３４】
工程１：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（４０−１）
【０４３５】
【化１１６】
2020500909.tif 000130
【０４３６】
４−クロロ−３−フルオロフェノール（１４６．５ｇ，１ｍｏｌ）及び塩化アセチル（１５７ｇ，２ｍｏｌ）の反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（２４０ｇ，１．８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をヘキサンに溶解させ、シリカゲルを通して濾過した。溶媒を真空下蒸発させて、生成物（１７７ｇ，収率９３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
【０４３７】
工程２：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（４０−２）
【０４３８】
【化１１７】
2020500909.tif 000131
【０４３９】
ＡｃＯＨ（９００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（８８ｇ，０．４６７ｍｏｌ）及び１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１５７ｇ，０．７ｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で２０時間、次に１１０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ：５０／１）で精製して、生成物（４３ｇ，収率３１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.6 Hz, 3H). MS (M+H)+ 314.9.
【０４４０】
工程３：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（４０−３）
【０４４１】
【化１１８】
2020500909.tif 000132
【０４４２】
１，４−ジオキサン／水（７００ｍＬ／１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（６８ｇ，２１６ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（４５ｇ，２３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５７ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の反応混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、得られた混合物を濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：５０／１〜１０／１）で精製して、生成物（５９ｇ，収率８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H). MS (M+H)+ 334.0.
【０４４３】
工程４：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（４０−４）
【０４４４】
【化１１９】
2020500909.tif 000133
【０４４５】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（５９ｇ，１７６．８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１２０ｇ，７０７．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９ｇ，３５３．６ｍｍｏｌ）の反応混合物をＮ２下、７０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：６／１）で精製して、生成物（６２ｇ，収率９３％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (M+H)+ 376.0.
【０４４６】
工程５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４０−５）
【０４４７】
【化１２０】
2020500909.tif 000134
【０４４８】
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７７ｇ，４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１８６ｍＬ，４４５．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（６２ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：５０／１）で精製して、生成物（２５ｇ，収率４０％）を白色固体として得た。原料物質を回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (M+H)+ 374.1.
【０４４９】
工程６：２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール（４０−６）
【０４５０】
【化１２１】
2020500909.tif 000135
【０４５１】
５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）及びＢＨ３／ＴＨＦ（３３４ｍＬ，３３４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（５．２５ｇ，１３３．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｍ）を添加し、続いてＨ２Ｏ２（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１，アンモニア水）で精製して、生成物を無色油状物として得た。これは室温で固化した。MS (M+H)+ 392.1.
【０４５２】
工程７：２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（４０−７）
【０４５３】
【化１２２】
2020500909.tif 000136
【０４５４】
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール（６．７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、緩衝液（８０ｍＬ，Ｎａ２ＨＰＯ４（０．２５Ｍ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．５Ｍ）水溶液）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（５３７ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＣｌＯ（１４５ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）中のＮａＣｌＯ２溶液（１６ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて生成物（６．２ｇ）を得た。MS (M+H)+ 406.0.
【０４５５】
工程８：２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（４０−８）
【０４５６】
【化１２３】
2020500909.tif 000137
【０４５７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（５２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２９３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９９８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を真空下蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた。混合物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて生成物を得た。それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。MS (M+H)+ 531.1.
【０４５８】
工程９：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４０−９）
【０４５９】
【化１２４】
2020500909.tif 000138
【０４６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（未精製）の溶液に、室温で無水トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）を添加した。ピリジン（２ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１〜１／１）で精製して、生成物（４２０ｍｇ，収率６３％，２段階）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 -7.75 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (M+H)+ 513.1, 515.0.
【０４６１】
工程１０：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４０−１０）
【０４６２】
【化１２５】
2020500909.tif 000139
【０４６３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及び１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１３１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、生成物（３５０ｍｇ，収率７８％）を黄色固体として得た。LC-MS (M+H)+ 547.0, 549.0.
【０４６４】
工程１１：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４０−１１）
【０４６５】
【化１２６】
2020500909.tif 000140
【０４６６】
１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を、鋼管中、９０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。それをキラルＨＰＬＣで分離して、２つの化合物：化合物４０Ａ（６６ｍｇ，第１及び高速異性体）及び化合物４０Ｂ（６８ｍｇ，第２及び低速異性体）を白色固体として得た。化合物４０Ａ中のキラル中心の絶対構造を図１に示した。その配置を（Ｓ）−配置に帰属した。
【０４６７】
化合物４０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 528.0.
【０４６８】
化合物４０Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 528.0.
【０４６９】
化合物４０Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 528.0.
【０４７０】
【表１３】
2020500909.tif 000141
【０４７１】
実施例４１
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物４１）
【０４７２】
【化１２７】
2020500909.tif 000142
【０４７３】
工程１：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（４１−１）
【０４７４】
【化１２８】
2020500909.tif 000143
【０４７５】
ＤＭＦ中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（３．２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３．１７ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．５１ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、７０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、生成物（２．９ｇ，収率８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ 342.9.
【０４７６】
工程２：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オール（４１−２）
【０４７７】
【化１２９】
2020500909.tif 000144
【０４７８】
窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（２．９ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４８３ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、氷が溶融する間、３時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ約７にクエンチし、混合物を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（１．６８ｇ，純度６６％）を得た。MS (M+H)+ 326.9.
【０４７９】
工程３：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（４１−３）
【０４８０】
【化１３０】
2020500909.tif 000145
【０４８１】
１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オール（１．６８ｇ，純度６６％）から、実施例３８に記載された化合物（３８−２）と同様の方法で、化合物（４１−３）（１．１５ｇ，収率９５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.15-7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.58-3.37 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ 364.1.
【０４８２】
工程４：５−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４１−４）
【０４８３】
【化１３１】
2020500909.tif 000146
【０４８４】
１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（１．１５ｇ）から、化合物（３８−５）と同様の方法で、化合物（４１−４）を調製した。粗生成物（１．２ｇ，収率：９９％）を褐色油状物として得た。MS (M+H)+ 382.0.
【０４８５】
工程５：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（４１−５）
【０４８６】
【化１３２】
2020500909.tif 000147
【０４８７】
５−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ）から、化合物（３８−６）と同様の方法で、化合物（４１−５）（４４０ｍｇ，収率３８％）を無色油状物として得た。これは室温で固化した。MS (M+H)+ 373.0.
【０４８８】
工程６：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（４１−６）
【０４８９】
【化１３３】
2020500909.tif 000148
【０４９０】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンニトリル（４４０ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−７）と同様の方法で、化合物（４１−６）を調製した。粗生成物（４３０ｍｇ）を得た。MS (M+H)+ 392.0.
【０４９１】
工程７：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（４１−７）
【０４９２】
【化１３４】
2020500909.tif 000149
【０４９３】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（４３０ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−８）と同様の方法で、化合物（４１−７）を調製した。粗生成物（５６０ｍｇ）を得た。それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。MS (M+H)+ 517.0, 519.0.
【０４９４】
工程８：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４１−８）
【０４９５】
【化１３５】
2020500909.tif 000150
【０４９６】
２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（５６０ｍｇ）から、実施例３８に記載された化合物（３８−９）と同様の方法で、化合物（４１−８）（２５０ｍｇ，収率４５％，２工程）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ 499.0, 501.0.
【０４９７】
工程９：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４１−９）
【０４９８】
【化１３６】
2020500909.tif 000151
【０４９９】
８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２５０ｍｇ）から、実施例４０に記載された化合物（４０−８）と同様の方法で、化合物（４１−９）（２２０ｍｇ，収率８４％）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.45 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ 533.0.
【０５００】
工程１０：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４１−１０）
【０５０１】
【化１３７】
2020500909.tif 000152
【０５０２】
１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の反応混合物を、鋼管中、９０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ）を得た。それをキラルＨＰＬＣで分離して、２つの化合物：化合物４１Ａ（４４ｍｇ，第１及び高速異性体）及び化合物４１Ｂ（３８ｍｇ，第２及び低速異性体）を白色固体として得た。化合物４０Ａと同様の方法で、化合物４１Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０５０３】
化合物４１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.56 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 514.1.
【０５０４】
化合物４１Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 514.1.
【０５０５】
化合物４１Ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.57 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 514.1.
【０５０６】
【表１４】
2020500909.tif 000153
【０５０７】
実施例４２
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−プロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物４２）
【０５０８】
【化１３８】
2020500909.tif 000154
【０５０９】
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オンから、実施例４０に記載された化合物（４０）と同様の方法で、化合物（４２）（１．３４ｇ）を得た。そのうち２００ｍｇをキラルＨＰＬＣで更に分離して、２つの化合物：化合物４２Ａ（７２ｍｇ，第１及び高速異性体）及び化合物４２Ｂ（６６ｍｇ，第２及び低速異性体）を白色固体として得た。化合物４０Ａと同様の方法で、化合物４２Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０５１０】
化合物４２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47-3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 528.1.
【０５１１】
化合物４２Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47-3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 528.1.
【０５１２】
化合物４２Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.06 (dt, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 0.54 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 528.1.
【０５１３】
【表１５】
2020500909.tif 000155
【０５１４】
実施例４３
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物４３）
【０５１５】
【化１３９】
2020500909.tif 000156
【０５１６】
工程１：６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（４３−１）
【０５１７】
【化１４０】
2020500909.tif 000157
【０５１８】
水（５ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（６６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４９３ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）の反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ約７に中和した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、生成物（４３０ｍｇ，収率６６％）を白色固体として得た。MS (M+H)+ 164.0.
【０５１９】
工程２：２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４３−２）
【０５２０】
【化１４１】
2020500909.tif 000158
【０５２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（４３０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．７５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（９８２ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、暗所で室温で２４時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、溶媒を真空下３０℃で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、生成物（８０ｍｇ，収率１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.59 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０５２２】
工程３：（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（４３−３）
【０５２３】
【化１４２】
2020500909.tif 000159
【０５２４】
窒素下、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．９ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１１ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を滴下して、同温度で３０分間撹拌した。Ｂ（ＯｉＰｒ）３を添加し、温度を室温に温めながら５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて、生成物（３．８ｇ）を黄色固体として得た。それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。
【０５２５】
工程４：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（４３−４）
【０５２６】
【化１４３】
2020500909.tif 000160
【０５２７】
窒素下、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１．４ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた。得られた混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、生成物（４６０ｍｇ，収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.73 (d, J = 0.7 Hz, 3H). MS (M+H)+ 364.0.
【０５２８】
【化１４４】
2020500909.tif 000161
【０５２９】
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン）−３−イル）フェニル）エタン−１−オンから、実施例４０に記載された化合物（４０）と同様の方法で、化合物（４３）（３２０ｍｇ）を得た。それをキラルＨＰＬＣで更に分離して、２つの化合物：化合物４３Ａ（１３４ｍｇ，第１及び高速異性体）及び化合物４３Ｂ（１２７ｍｇ，第２及び低速異性体）を白色固体として得た。化合物４０Ａと同様の方法で、化合物４３Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０５３０】
化合物４３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 27.8, 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 22.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.60-3.41 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (dt, J = 28.2, 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 544.1, 546.1.
【０５３１】
化合物４３Ａ：１３４ｍｇ、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 27.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 22.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (dt, J = 28.0, 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 544.1, 546.1.
【０５３２】
化合物４３Ｂ：１２７ｍｇ、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J = 27.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 22.1, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dt, J = 28.3, 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 544.1, 546.1.
【０５３３】
【表１６】
2020500909.tif 000162
【０５３４】
実施例４４
３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物４４）
【０５３５】
【化１４５】
2020500909.tif 000163
【０５３６】
工程１：６−（１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−４−クロロ−２−ヨード−３−メチルフェノール（４４−１）
【０５３７】
【化１４６】
2020500909.tif 000164
【０５３８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（３．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）で精製して、生成物（２６０ｍｇ，収率３４％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 506.9, 508.9.
【０５３９】
工程２：１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４４−２）
【０５４０】
【化１４７】
2020500909.tif 000165
【０５４１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−（１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−４−クロロ−２−ヨード−３−メチルフェノール（２６０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ，２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４６０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ３（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ １／１で溶出）で精製して、生成物（１６０ｍｇ，収率５８％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 534.9, 536.9.
【０５４２】
工程３：３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４４−３）
【０５４３】
【化１４８】
2020500909.tif 000166
【０５４４】
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２を再充填し、１００℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）で精製して、生成物（６０ｍｇ，収率３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.03 (brs, 2H), 4.86 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 543.2.
【０５４５】
実施例４５
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物４５）
【０５４６】
【化１４９】
2020500909.tif 000167
【０５４７】
工程１：１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（４５−１）
【０５４８】
【化１５０】
2020500909.tif 000168
【０５４９】
酢酸（１５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１０．０ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（ＮＩＳ，１５．８ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１で溶出）で精製して、生成物（１２．０ｇ，収率７１％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 310.9.
【０５５０】
工程２：１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（４５−２）
【０５５１】
【化１５１】
2020500909.tif 000169
【０５５２】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１２．０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１８．０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．９ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１で溶出）で精製して、生成物（８．６ｇ，収率６５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 339.0.
【０５５３】
工程３：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン（４５−３）
【０５５４】
【化１５２】
2020500909.tif 000170
【０５５５】
実施例３８に記載された化合物（３８−３）と同様の方法で、化合物（４５−３）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 319.1.
【０５５６】
工程４：３−クロロ−６−エトキシ−４’−メトキシ−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル（４５−４）
【０５５７】
【化１５３】
2020500909.tif 000171
【０５５８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のブロモ（メチル）トリフェニルホスファン（３．４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ，４．７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１で溶出）で精製して、生成物（０．８ｇ，収率５３％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.16-5.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０５５９】
工程５：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−１−オール（４５−５）
【０５６０】
【化１５４】
2020500909.tif 000172
【０５６１】
１００ｍＬのフラスコに、３−クロロ−６−エトキシ−４’−メトキシ−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル（０．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌した。０．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を慎重に混合物に加え、続いてＨ２Ｏ２（３０ｗ／ｗ％，１０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出）で精製し、生成物（０．７ｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 335.1.
【０５６２】
工程６：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸（４５−６）
【０５６３】
【化１５５】
2020500909.tif 000173
【０５６４】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−１−オール（０．７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメチルピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ，６５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いでリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．７，２０ｍＬ）を加えた。混合物に、ＮａＣｌＯ２（１．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ溶液（６％，２６ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（８００ｍｇ，未精製）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 349.1.
【０５６５】
工程７：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（４５−７）
【０５６６】
【化１５６】
2020500909.tif 000174
【０５６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸（８００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（７５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，８８０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，６２０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）で精製して、生成物（８００ｍｇ，収率７３％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 474.1.
【０５６８】
工程８：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４５−８）
【０５６９】
【化１５７】
2020500909.tif 000175
【０５７０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（８００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。ピリジン（１．４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）で精製して、生成物（５００ｍｇ，収率６４％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 456.1, 458.1.
【０５７１】
工程９：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４５−９）
【０５７２】
【化１５８】
2020500909.tif 000176
【０５７３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（ＮＣＳ，１９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（５００ｍｇ，未精製）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 490.0, 492.1.
【０５７４】
工程１０：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４５−１０）
【０５７５】
封管に、１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／プロパン−２−オール（２０ｗ／ｗ％，１５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１５時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過して生成物（２００ｍｇ）を得た。これをキラル分取ＨＰＬＣで分離して、２つの化合物：化合物４５Ａ（３７ｍｇ，収率７％，第１及び高速異性体）及び化合物４５Ｂ（３５ｍｇ，収率７％，第２及び低速異性体）を灰色固体として得た。化合物４５Ａを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０５７６】
化合物４５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 471.1.
【０５７７】
化合物４５Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 471.1.
【０５７８】
化合物４５Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 471.1.
【０５７９】
【表１７】
2020500909.tif 000177
【０５８０】
実施例４６
４−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（化合物４６）
【０５８１】
【化１５９】
2020500909.tif 000178
【０５８２】
工程１：２−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）プロパンニトリル（４６−１）
【０５８３】
【化１６０】
2020500909.tif 000179
【０５８４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−３−ヨード−２−メチルベンゼン（４．１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（１．５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出）で精製して、生成物（３．０ｇ，収率７５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０５８５】
工程２：２−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）プロパン酸（４６−２）
【０５８６】
【化１６１】
2020500909.tif 000180
【０５８７】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）プロパンニトリル（３．０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出）で精製して、生成物（３．０ｇ，収率７５％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M-1)- 366.9.
【０５８８】
工程３：２−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（４６−３）
【０５８９】
【化１６２】
2020500909.tif 000181
【０５９０】
実施例１１に記載された化合物（１１−７）と同様の方法で、化合物（４６−３）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 494.0.
【０５９１】
工程４：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４６−４）
【０５９２】
【化１６３】
2020500909.tif 000182
【０５９３】
実施例１１に記載された化合物（１１−８）と同様の方法で、化合物（４６−４）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 475.9.
【０５９４】
工程５：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４６−５）
【０５９５】
【化１６４】
2020500909.tif 000183
【０５９６】
実施例１１に記載された化合物（１１−９）と同様の方法で、化合物（４６−５）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 509.9.
【０５９７】
工程６：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４６−６）
【０５９８】
【化１６５】
2020500909.tif 000184
【０５９９】
実施例１１に記載された化合物（１１−１０）と同様の方法で、化合物（４６−６）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 491.0.
【０６００】
工程７：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）イミノジホルメート（４６−７）
【０６０１】
【化１６６】
2020500909.tif 000185
【０６０２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１．５ｇ，３．０）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９１０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出）で精製して、生成物（１．２ｇ，収率５７％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 691.1.
【０６０３】
工程８：３−（３−（１−（８−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アクリル酸エチル（４６−８）
【０６０４】
【化１６７】
2020500909.tif 000186
【０６０５】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）イミノジホルメート（１．２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３．４ｇ，３４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８６０ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ，３４ｍｍｏｌ及びトリ−ｏ−トリルホスファン（１１０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で保護し、１５時間還流した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１で溶出）で精製して、生成物（１６０ｍｇ，未精製）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 663.2.
【０６０６】
工程９：３−（３−（１−（８−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−４−ニトロブタン酸エチル（４６−９）
【０６０７】
【化１６８】
2020500909.tif 000187
【０６０８】
ニトロメタン（１０ｍＬ）中の３−（３−（１−（８−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アクリル酸エチル（１６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、生成物（２００ｍｇ，未精製）を褐色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 724.2.
【０６０９】
工程１０：４−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（４６−１０）
【０６１０】
【化１６９】
2020500909.tif 000188
【０６１１】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（３−（１−（８−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−４−ニトロブタン酸エチル（２００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）- ）の混合物に、Ｚｎ粉末（１８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間還流した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン）（１６ｍｇ，収率１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 0.5H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 0. 5H), 6.91 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.75 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.61-3.55 (m, 0.5H), 3.46-3.39 (m, 0.5H), 2.75-2.68 (m, 1.5H), 2.56-2.49 (m, 0.5H), 2.30 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 448.1.
【０６１２】
【表１８】
2020500909.tif 000189
【０６１３】
実施例４７
５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４７）
【０６１４】
【化１７０】
2020500909.tif 000190
【０６１５】
工程１：１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（４７−１）
【０６１６】
【化１７１】
2020500909.tif 000191
【０６１７】
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（３８．０ｇ，２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ，５３．８ｇ，３０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１で溶出）で精製して、１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１６．０ｇ，未精製）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 266.9, 268.9.
【０６１８】
工程２：１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（４７−２）
【０６１９】
【化１７２】
2020500909.tif 000192
【０６２０】
ＤＭＦ（１００）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１６．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（２０．４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１で溶出）で精製して、１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（６．０ｇ，収率３２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
【０６２１】
工程３：３−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−４−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４７−３）
【０６２２】
【化１７３】
2020500909.tif 000193
【０６２３】
実施例１１に記載された化合物（１１−４）と同様の方法で、化合物（４７−３）を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.18 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 6H).
【０６２４】
工程４：２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（４７−４）
【０６２５】
【化１７４】
2020500909.tif 000194
【０６２６】
実施例１１に記載された化合物（１１−５）と同様の方法で、化合物（４７−４）を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６２７】
工程５：２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（４７−５）
【０６２８】
【化１７５】
2020500909.tif 000195
【０６２９】
実施例１１に記載された化合物（１１−６）と同様の方法で、化合物（４７−５）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 338.9, 340.9.
【０６３０】
工程６：２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（４７−６）
【０６３１】
【化１７６】
2020500909.tif 000196
【０６３２】
実施例１１に記載された化合物（１１−７）と同様の方法で、化合物（４７−６）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 463.9, 466.0.
【０６３３】
工程７：３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４７−７）
【０６３４】
【化１７７】
2020500909.tif 000197
【０６３５】
実施例１１に記載された化合物（１１−８）と同様の方法で、化合物（４７−７）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 445.9, 447.9.
【０６３６】
工程８：３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４７−８）
【０６３７】
【化１７８】
2020500909.tif 000198
【０６３８】
実施例１１に記載された化合物（１１−９）と同様の方法で、化合物（４７−８）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 479.9, 481.9.
【０６３９】
工程９：３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４７−９）
【０６４０】
【化１７９】
2020500909.tif 000199
【０６４１】
実施例１１に記載された化合物（１１−１０）と同様の方法で、化合物（４７−９）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 461.0, 463.0.
【０６４２】
工程１０：５−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７−１０）
【０６４３】
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（１４０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２を再充填し、１００℃で２時間撹拌し、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出）で精製して、所望の生成物（６０ｍｇ）を得た。それをキラル分取ＨＰＬＣで分離して、２つの化合物：化合物４７Ａ（１５ｍｇ，収率５％，第１及び高速異性体）及び化合物４７Ｂ（２２ｍｇ，収率８％，第２及び低速異性体）を白色固体として得た。化合物４７Ａは（Ｓ）−配置であると予想された。
【０６４４】
化合物４７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.20 (m, 6H).
【０６４５】
化合物４７Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.60-7.32 (m, 4H), 7.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02-3.83 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 476.1.
【０６４６】
化合物４７Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.62-7.32 (m, 4H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 476.1.
【０６４７】
【表１９】
2020500909.tif 000200
【０６４８】
実施例４８
４−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピロリジン−２−オン（化合物４８）
【０６４９】
【化１８０】
2020500909.tif 000201
【０６５０】
工程１：３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４８−１）
【０６５１】
【化１８１】
2020500909.tif 000202
【０６５２】
化合物（４７−８）（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製して、３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５５０ｍｇ，収率８９％）を黄色固体として得た。
【０６５３】
工程２：３−（３−クロロ−５−（１−（１−クロロ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−２−フルオロ−６−イソプロポキシフェニル）アクリル酸エチル（４８−２）
【０６５４】
【化１８２】
2020500909.tif 000203
【０６５５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（１．８ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスファン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２３０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で保護し、１１０℃で２日間撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出）で精製して、３−（３−クロロ−５−（１−（１−クロロ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−２−フルオロ−６−イソプロポキシフェニル）アクリル酸エチル（１５０ｍｇ，収率２６％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 631.1, 633.1.
【０６５６】
工程３：３−（３−クロロ−５−（１−（１−クロロ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−２−フルオロ−６−イソプロポキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチル（４８−３）
【０６５７】
【化１８３】
2020500909.tif 000204
【０６５８】
実施例４６に記載された化合物（４６−９）と同様の方法で、化合物（４８−３）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 692.2, 694.2.
【０６５９】
工程４：４−（３−（１−（８−アミノ−１−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピロリジン−２−オン（４８−４）
【０６６０】
【化１８４】
2020500909.tif 000205
【０６６１】
実施例４６に記載された化合物（４６−１０）と同様の方法で、化合物（４８−４）を調製し、キラル分取ＨＰＬＣで分離して、４つの化合物：化合物４８Ａ（第１の異性体）、化合物４８Ｂ（第２の異性体）、化合物４８Ｃ（第３の異性体）及び化合物４８Ｄ（第４の異性体）を白色固体として得た。化合物４０Ａと同様の方法で、化合物４８Ａ及び化合物４８Ｂを（Ｓ）−配置に帰属した。
【０６６２】
化合物４８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.66-2.47 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.46-1.43 (m, 3H), 1.42-1.39 m, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 466.1, 468.0.
【０６６３】
化合物４８Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ = 465.7.
【０６６４】
化合物４８Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 16.9, 11.0 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ = 465.7.
【０６６５】
化合物４８Ｃ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ = 465.7.
【０６６６】
化合物４８Ｄ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H)+ = 465.7.
【０６６７】
【表２０】
2020500909.tif 000206
【０６６８】
実施例４９
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物４９）
【０６６９】
【化１８５】
2020500909.tif 000207
【０６７０】
工程１：１−（５−クロロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（４９−１）
【０６７１】
【化１８６】
2020500909.tif 000208
【０６７２】
ジオキサン（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ，２９．２４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．２ｇ，４３．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．７５ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=１０：１）で精製して、化合物（６．６ｇ，収率７６％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 299.1.
【０６７３】
工程２：１−（５−クロロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オール（４９−２）
【０６７４】
【化１８７】
2020500909.tif 000209
【０６７５】
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（５ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１９０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２圧（４気圧）下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物（３．７ｇ，収率７４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10, 4.08 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1-H2O)+ 285.1, 287.1.
【０６７６】
工程３：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン（４９−３）
【０６７７】
【化１８８】
2020500909.tif 000210
【０６７８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オール（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（２１０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の化合物（６０ｍｇ，収率６１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 301.1, 299.1.
【０６７９】
工程４：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパン−２−オール（４９−４）
【０６８０】
【化１８９】
2020500909.tif 000211
【０６８１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（０．５ｍＬ，０．４９９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物（８４ｍｇ，収率７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6 Hz, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 8H), 1.51 (t, J = 6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 299.1.
【０６８２】
工程５：４−（３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４９−５）
【０６８３】
【化１９０】
2020500909.tif 000212
【０６８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的化合物（６５０ｍｇ，収率８０％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 5.08-5.08 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 299.1.
【０６８５】
工程６：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オール（４９−６）
【０６８６】
【化１９１】
2020500909.tif 000213
【０６８７】
ＢＨ３（２０．２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を４−（３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）を加え、ＮａＨＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物（４４０ｍｇ，収率６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.34-3.21 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 317.1.
【０６８８】
工程７：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパナール（４９−７）
【０６８９】
【化１９２】
2020500909.tif 000214
【０６９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチン試薬（４０１ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的化合物（１２０ｍｇ，収率６１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0, 1H), 4.10 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.44-2.20 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 14.1, 12.3 Hz, 3H), 1.50-1.35 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 315.1.
【０６９１】
工程８：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパン酸（４９−８）
【０６９２】
【化１９３】
2020500909.tif 000215
【０６９３】
アセトン（５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパナール（１８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＭｎＯ４（１８１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加してｐＨ９に調整し、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯｔ−Ｂｕ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３〜５に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物（１５５ｍｇ，収率８２％）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 331.1.
【０６９４】
工程９：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（４９−９）
【０６９５】
【化１９４】
2020500909.tif 000216
【０６９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）プロパン酸（１８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（９５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８５μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、所望の化合物を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14-3.99 (m, 3H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 8H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 456.1.
【０６９７】
工程１０：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４９−１０）
【０６９８】
【化１９５】
2020500909.tif 000217
【０６９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（８５０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０２ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴｆ２Ｏ（２．６２ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、所望の化合物（６５０ｍｇ，８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.90 (tt, J = 16.1, 8.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.27 (ddt, J = 18.9, 9.4, 8.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63-1.46 (m, 5H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 437.2.
【０７００】
工程１１：１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４９−１１）
【０７０１】
【化１９６】
2020500909.tif 000218
【０７０２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（ＮＣＳ，１３７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、所望の化合物（１８０ｍｇ，収率５６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.42-2.13 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64-1.45 (m, 5H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 472.1.
【０７０３】
工程１２：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（４９−１２）
【０７０４】
【化１９７】
2020500909.tif 000219
【０７０５】
ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ溶液（５ｍＬ）中の１，８−ジクロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を封管中で、９０℃で一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、粗黄色固体として化合物を得た。分取ＨＰＬＣで固体を調製し、所望の化合物（９５ｍｇ，収率５５％）を白色固体として得た。化合物をキラルカラムで更に分離して、２つの化合物：化合物４９Ａ（２２ｍｇ，第１及び高速異性体）及び化合物４９Ｂ（２８ｍｇ，第２及び低速異性体）を得た。化合物４０Ａと同様の方法で、化合物４９Ａを（Ｓ）−配置と帰属した。
【０７０６】
化合物４９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16-1.87 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 453.1.
【０７０７】
化合物４９Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16-1.87 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 453.1.
【０７０８】
化合物４９Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16-1.87 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 453.1.
【０７０９】
【表２１】
2020500909.tif 000220
【０７１０】
実施例５０
１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物５０）
【０７１１】
【化１９８】
2020500909.tif 000221
【０７１２】
工程１：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（５０−１）
【０７１３】
【化１９９】
2020500909.tif 000222
【０７１４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（５．０ｇ，２７．０８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（８．４５ｇ，５４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（５．６０ｇ，４０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、目的化合物（４．４ｇ，収率７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 213.1.
【０７１５】
工程２：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（５０−２）
【０７１６】
【化２００】
2020500909.tif 000223
【０７１７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（５．５０ｇ，２５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（２．９６ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物（５．６ｇ，収率１００％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52 (brs, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55-1.36 (m, 6H).
【０７１８】
工程３：１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン（５０−３）
【０７１９】
【化２０１】
2020500909.tif 000224
【０７２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（５．６０ｇ，２６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３．７０ｍＬ，５２．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣にＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下蒸発させて、所望の化合物（５．３ｇ，収率８７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７２１】
工程４：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）プロパンニトリル（５０−４）
【０７２２】
【化２０２】
2020500909.tif 000225
【０７２３】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン（５．３０ｇ，２２．８４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２．２７ｇ，１３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＣＮ（１．７５ｇ，３６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、生成物（２．６ｇ，収率５１％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 224.1.
【０７２４】
工程５：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）プロパン酸（５０−５）
【０７２５】
【化２０３】
2020500909.tif 000226
【０７２６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）プロパンニトリル（２００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２日間還流下撹拌した。溶媒を蒸発させた。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを３〜５に調整した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下蒸発させて、生成物（１４０ｍｇ，収率６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H).  MS (ESI) m/e (M+1)+ 243.1.
【０７２７】
工程６：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（５０−６）
【０７２８】
【化２０４】
2020500909.tif 000227
【０７２９】
実施例１に記載された化合物（７−８）と同様の方法で、化合物（５０−６）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.08-3.88 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34-1.25 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 368.1,
【０７３０】
工程７：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５０−７）
【０７３１】
【化２０５】
2020500909.tif 000228
【０７３２】
実施例１に記載された化合物（７−９）と同様の方法で、化合物（５０−７）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.92 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 350.1.
【０７３３】
工程８：１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５０−８）
【０７３４】
【化２０６】
2020500909.tif 000229
【０７３５】
実施例１に記載された化合物（７−１０）と同様の方法で、化合物（５０−８）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.88 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 428.0.
【０７３６】
工程９：１−ブロモ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５０−９）
【０７３７】
【化２０７】
2020500909.tif 000230
【０７３８】
実施例１に記載された化合物（７−１１）と同様の方法で、化合物（５０−９）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99-6.65 (m, 3H), 6.71 (brs, 2H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 428.0.
【０７３９】
実施例５１
１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−モルホリノフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物５１）
【０７４０】
【化２０８】
2020500909.tif 000231
【０７４１】
工程１：１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（５１−１）
【０７４２】
【化２０９】
2020500909.tif 000232
【０７４３】
Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＮＯ２（６９０ｍｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、得られた水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の化合物（７７０ｍｇ，収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 230.0.
【０７４４】
工程２：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（５１−２）
【０７４５】
【化２１０】
2020500909.tif 000233
【０７４６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（４５０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（６１３ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７６ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、生成物（３８４ｍｇ，収率７６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 258.0.
【０７４７】
工程３：１−（３−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（５１−３）
【０７４８】
【化２１１】
2020500909.tif 000234
【０７４９】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（３６０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６００ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６５℃でＺｎ粉末（３６４ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製して、生成物（２０６ｍｇ，収率６５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 228.0.
【０７５０】
工程４：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（５１−４）
【０７５１】
【化２１２】
2020500909.tif 000235
【０７５２】
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の１−（３−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（４．８ｇ，２１．１４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２４．５ｇ，１０５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（６．０８ｇ，４４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して、生成物（２．５ｇ，収率７６％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 298.1.
【０７５３】
工程５：１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−モルホリノフェニル）エタン−１−オール（５１−５）
【０７５４】
【化２１３】
2020500909.tif 000236
【０７５５】
実施例２に記載された化合物（２−２）と同様の方法で、化合物（５１−５）を収率９４．５％で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 5.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99-3.67 (m, 6H), 3.28-2.78 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.51-1.38 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 300.1.
【０７５６】
工程６：４−（３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル）モルホリン（５１−６）
【０７５７】
【化２１４】
2020500909.tif 000237
【０７５８】
実施例２に記載された化合物（２−３）と同様の方法で、化合物（５１−６）を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01-3.69 (m, 6H), 3.33-2.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1-Cl+OH)+ 300.1.
【０７５９】
工程７：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパンニトリル（５１−７）
【０７６０】
【化２１５】
2020500909.tif 000238
【０７６１】
実施例２に記載された化合物（２−４）と同様の方法で、化合物（５１−７）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 309.1.
【０７６２】
工程８：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパン酸（５１−８）
【０７６３】
【化２１６】
2020500909.tif 000239
【０７６４】
実施例２に記載された化合物（２−５）と同様の方法で、化合物（５１−８）を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.94 -3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 5H), 3.14-3.12 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51-1.40 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 328.1.
【０７６５】
工程９：２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（５１−９）
【０７６６】
【化２１７】
2020500909.tif 000240
【０７６７】
実施例２に記載された化合物（２−６）と同様の方法で、化合物（５１−９）を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.63 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 5H), 3.30-2.94 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.61-1.43 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 453.1.
【０７６８】
工程１０：４−（３−クロロ−５−（１−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル）モルホリン（５１−１０）
【０７６９】
【化２１８】
2020500909.tif 000241
【０７７０】
実施例２に記載された化合物（２−７）と同様の方法で、化合物（５１−１０）を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 5H), 3.23-2.77 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 435.1.
【０７７１】
工程１１：４−（３−クロロ−５−（１−（１，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル）モルホリン（５１−１１）
【０７７２】
【化２１９】
2020500909.tif 000242
【０７７３】
実施例２に記載された化合物（２−８）と同様の方法で、化合物（５１−１１）を調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 469.1.
【０７７４】
工程１２：１−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−モルホリノフェニル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５１−１２）
【０７７５】
【化２２０】
2020500909.tif 000243
【０７７６】
実施例２に記載された化合物（２−９）と同様の方法で、化合物（５１−１２）を調製した。化合物をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物５１Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物５１Ｂ（第２及び低速異性体）を得た。化合物４０Ａと同様の方法で、化合物５１Ａを（Ｓ）−配置と帰属した。
【０７７７】
化合物５１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82-3.61 (m, 6H), 3.21-2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 450.1, 452.1.
【０７７８】
化合物５１Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82-3.61 (m, 6H), 3.21-2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 450.1, 452.1.
【０７７９】
化合物５１Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82-3.61 (m, 6H), 3.21-2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 450.1, 452.1.
【０７８０】
【表２２】
2020500909.tif 000244
【０７８１】
実施例５２
３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物５２）
【０７８２】
【化２２１】
2020500909.tif 000245
【０７８３】
工程１：５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）安息香酸（５２−１）
【０７８４】
【化２２２】
2020500909.tif 000246
【０７８５】
実施例２に記載された化合物（２−５）と同様の方法で、化合物（５２−１）を収率６３％で調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 278.1,
【０７８６】
工程２：２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）エチル）プロパンアミド（５２−２）
【０７８７】
【化２２３】
2020500909.tif 000247
【０７８８】
実施例２に記載された化合物（２−６）と同様の方法で、化合物（５２−２）を収率７４％で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44-8.22 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.26 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 445.1.
【０７８９】
工程３：８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５２−３）
【０７９０】
【化２２４】
2020500909.tif 000248
【０７９１】
実施例２に記載された化合物（２−７）と同様の方法で、化合物（５２−３）を収率７６％で調製した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 427.1.
【０７９２】
工程４：３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５２−４）
【０７９３】
【化２２５】
2020500909.tif 000249
【０７９４】
実施例２に記載された化合物（２−９）と同様の方法で、化合物（５２−４）を収率１４％で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 33.1 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.75 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 408.1.
【０７９５】
実施例５３
３−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物５３）
【０７９６】
【化２２６】
2020500909.tif 000250
【０７９７】
実施例５２に記載された化合物５２と同様の方法で、所望の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (brs, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02-0.71 (m, 4H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 434.1.
【０７９８】
実施例５４
６−（１−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物５４）
【０７９９】
【化２２７】
2020500909.tif 000251
【０８００】
工程１：３−（フェニルアミノ）ペンタ−２−エン酸メチル（５４−１）
【０８０１】
【化２２８】
2020500909.tif 000252
【０８０２】
ヘキサン（３０ｍＬ）中のアニリン（９．３１ｇ，１００ｍｍｏｌ）及び３−オキソペンタン酸メチル（１３．０１ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１７２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、一晩還流した。完了後、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１で溶出）で精製し、３−（フェニルアミノ）ペンタ−２−エン酸メチル（１１．０ｇ、収率５３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０８０３】
工程２：３−（フェニルアミノ）ペンタン酸メチル（５４−２）
【０８０４】
【化２２９】
2020500909.tif 000253
【０８０５】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−（フェニルアミノ）ペンタ−２−エン酸メチル（１０．０ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗ／ｗ％，１．０ｇ）を加えた。混合物をＨ２（４気圧）下、４８時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮して、３−（フェニルアミノ）ペンタン酸メチル（８．６ｇ，未精製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.14 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.62-2.46 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 207.7.
【０８０６】
工程３：３−（２−シアノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）ペンタン酸メチル（５４−３）
【０８０７】
【化２３０】
2020500909.tif 000254
【０８０８】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−（フェニルアミノ）ペンタン酸メチル（３．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４．７ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−シアノアセチルクロリド（９．０ｇ，８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）で精製し、３−（２−シアノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）ペンタン酸メチル（３．０ｇ，収率７５％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 274.6.
【０８０９】
工程４：６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５４−４）
【０８１０】
【化２３１】
2020500909.tif 000255
【０８１１】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−（２−シアノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）ペンタン酸メチル（３．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａのＥｔＯＨ溶液（２０％，１８．５ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．２ｇ，収率８３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 17.7, 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 242.7.
【０８１２】
工程５：６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５４−５）
【０８１３】
【化２３２】
2020500909.tif 000256
【０８１４】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ，４．７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。完了後、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ，収率３２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.43 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 240.6.
【０８１５】
工程６：４−クロロ−６−エチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５４−６）
【０８１６】
【化２３３】
2020500909.tif 000257
【０８１７】
５０ｍＬのフラスコにＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、次いでＰＯＣｌ３（１．３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を０℃でフラスコに滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、水で注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製して、４−クロロ−６−エチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ，収率６４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.50 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.34 (qd, J = 7.4, 0.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 258.6.
【０８１８】
工程７：６−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５４−７）
【０８１９】
【化２３４】
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【０８２０】
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の４−クロロ−６−エチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，８２０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡＩＢＮ（６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流した。完了後、混合物を真空下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製して、６−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ，収率７６％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/e (M+1)+ 337.1, 339.1.
【０８２１】
工程８：６−（１−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５４−８）
【０８２２】
【化２３５】
2020500909.tif 000259
【０８２３】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の６−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（６００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７５０ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／２で溶出）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ，収率５．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 468.9, 470.9.
【０８２４】
実施例５５
６−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物５５）
【０８２５】
【化２３６】
2020500909.tif 000260
【０８２６】
６−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから出発して、実施例５４の工程８と同様の手順を用いて、所望の生成物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 5.72 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 405.5.
【０８２７】
実施例５６
６−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物５６）
【０８２８】
【化２３７】
2020500909.tif 000261
【０８２９】
工程１：６−エチル−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５６−１）
【０８３０】
【化２３８】
2020500909.tif 000262
【０８３１】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５４−５）（２４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を冷却し、真空下濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６−エチル−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ，７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.48 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 254.7.
【０８３２】
工程２：６−（１−ブロモエチル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５６−２）
【０８３３】
【化２３９】
2020500909.tif 000263
【０８３４】
実施例５４の工程７と同様の手順を用いて、所望の生成物を製造した。MS (ESI) m/e (M+1)+ 332.9, 334.9.
【０８３５】
工程３：６−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５６−３）
【０８３６】
【化２４０】
2020500909.tif 000264
【０８３７】
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから出発して、実施例５４の工程８と同様の手順を用いて、所望の生成物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 401.6.
【０８３８】
実施例５７
６−（１−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物５７）
【０８３９】
【化２４１】
2020500909.tif 000265
【０８４０】
５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンから出発して、実施例５４の工程８と同様の手順を用いて、所望の生成物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (brs, 2H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 465.1, 467.0.
【０８４１】
実施例５８
（Ｓ）−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物５８）
【０８４２】
【化２４２】
2020500909.tif 000266
【０８４３】
工程１：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５８−１）
【０８４４】
【化２４３】
2020500909.tif 000267
【０８４５】
４−クロロ−３−フルオロフェノール（１４６．５ｇ，０．７８ｍｏｌ）及び塩化アセチル（１５７ｇ，２ｍｏｌ）の反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（２４０ｇ，１．８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣を石油に溶解させ、シリカゲルを通して濾過した。溶媒を真空下蒸発させて、粗生成物（１７７ｇ，収率９３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
【０８４６】
工程２：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（５８−２）
【０８４７】
【化２４４】
2020500909.tif 000268
【０８４８】
ＡｃＯＨ（９００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（８８ｇ，０．４６７ｍｏｌ）及びＮＩＳ（１５７ｇ，０．７ｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、１１０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶解させた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ：５０／１）で精製して、生成物（４３ｇ，３１％；３７ｇ，未精製）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (M+H)+ 314.9.
【０８４９】
工程３：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（５８−３）
【０８５０】
【化２４５】
2020500909.tif 000269
【０８５１】
１，４−ジオキサン／水（７００ｍＬ／１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（６８ｇ，２１６ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（４５ｇ，２３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５７ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素下、８０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、得られた混合物を濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：５０／１〜１０／１）で精製して、生成物（５９ｇ，収率８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H). LC-MS (M+H)+ 334.0.
【０８５２】
工程４：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（５８−４）
【０８５３】
【化２４６】
2020500909.tif 000270
【０８５４】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（５９ｇ，１７６．８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１２０ｇ，７０７．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９ｇ，３５３．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｎ２下、７０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製して、生成物（６２ｇ，収率９３％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS (M+H)+ 376.0.
【０８５５】
工程５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５８−５）
【０８５６】
【化２４７】
2020500909.tif 000271
【０８５７】
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７７ｇ，４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１８６ｍＬ，４４５．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン（６２ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で精製して、生成物（２５ｇ，収率４０％）をを白色固体として得た。原料物質を回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS (M+H)+ 374.1.
【０８５８】
工程６：２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール（５８−６）
【０８５９】
【化２４８】
2020500909.tif 000272
【０８６０】
５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）及びＢＨ３／ＴＨＦ（３３４ｍＬ，３３４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（５．２５ｇ，１３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２Ｏ２（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１，アンモニア水）で精製して、生成物を無色油状物として得た。これは室温で固化した。LC-MS (M+H)+ 392.1.
【０８６１】
工程７：２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（５８−７）
【０８６２】
【化２４９】
2020500909.tif 000273
【０８６３】
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール（６．７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、緩衝液（８０ｍＬ，Ｎａ２ＨＰＯ４（０．２５Ｍ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．５Ｍ）水溶液）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（５３７ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＣｌＯ（１４５ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）中のＮａＣｌＯ２（１６ｇ，１７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて、粗生成物（６．２ｇ）を得た。LC-MS (M+H)+ 406.0.
【０８６４】
工程８：２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（５８−８）のキラル分離
【０８６５】
【化２５０】
2020500909.tif 000274
【０８６６】
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（４９．５５ｇ，１２２．４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１９．４ｇ，１５９．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、固体が溶解するまで７８℃で撹拌した。水（３００ｍｌ）を部分的に添加し、７８℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を室温で２４時間静置した。固体を濾取し、乾燥して、生成物（４８．４ｇ）を白色固体として得た。
【０８６７】
ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中の固体（４８．４ｇ）の混合物を、固体が溶解するまで７８℃で撹拌した。水（４５０ｍｌ）を部分的に添加し、７８℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を室温で２４時間静置した。固体を濾取し、乾燥して、生成物を白色固体として得た。この手順をもう一度繰り返した。固体を３Ｎ ＨＣｌで遊離させて、生成物（１９．５ｇ，収率３９．７％）を白色固体として得た。
【０８６８】
工程９：（２Ｓ）−２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）エチル）プロパンアミド（５８−９）
【０８６９】
【化２５１】
2020500909.tif 000275
【０８７０】
（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（１９．５ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロピラジン−２−イル）エタン−１−アミン（１２．１ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．４５ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．９９ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ，１４４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させた。混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下蒸発させた。残渣をシリカゲルパッド（５０ｇ）で精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１（５００ｍＬ）で洗浄して、更に精製することなく生成物（２９ｇ，ほぼ１００％）を淡黄色油状物として得た。
【０８７１】
工程１０：（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５８−１０）
【０８７２】
【化２５２】
2020500909.tif 000276
【０８７３】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の化合物５８−９（２９ｇ，未精製）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５．４ｍＬ）を室温でゆっくり加えた。ピリジン（１５．４ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をシリカゲルパッド（４５ｇ）で精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１（５００ｍＬ）で洗浄して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝５：１（５０ｍＬ）で撹拌した。濾過して、生成物（１６．７ｇ，収率６６％，２工程）をオフホワイト固体として得た。
【０８７４】
工程１１：（Ｓ）−３−（１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５８−１１）
【０８７５】
【化２５３】
2020500909.tif 000277
【０８７６】
鋼管中、化合物５８−１０（１６．７ｇ，３１．７４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を９０℃で４８時間撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を石油（２５０ｍＬ）中で撹拌し、濾過して、生成物（１４．９８ｇ，収率９３．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 -8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (d, J = 5.2 Hz,1H), 6.91-6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (brs, 2H), 4.83-4.85 (q, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.66-1.68(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78-0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 508.1.
【０８７７】
実施例５９
５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリノニトリル（化合物５９）
【０８７８】
【化２５４】
2020500909.tif 000278
【０８７９】
工程１：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５９−１）
【０８８０】
【化２５５】
2020500909.tif 000279
【０８８１】
マグネチックスターラーを備えた２Ｌ三口フラスコに、４−クロロ−３−フルオロフェノール（１６０ｇ，１．１ｍｏｌ）及び塩化アセチル（１２９ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。塩化アルミニウム（２１９ｇ，１．６ｍｏｌ）を混合物に少しずつ加えた。混合物を１６０℃に加熱し、１５０℃に２時間保った。混合物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた熱い液体を冷却し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２００ｇ，未精製）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.48-12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
【０８８２】
工程２：１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５９−２）
【０８８３】
【化２５６】
2020500909.tif 000280
【０８８４】
ＤＭＦ（１Ｌ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１１０ｇ，４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１４ｇ，６４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１５０ｇ，未精製）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
【０８８５】
工程３：１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（５９−３）
【０８８６】
【化２５７】
2020500909.tif 000281
【０８８７】
ＤＭＦ（１Ｌ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１５０ｇ，５６０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（１４３ｇ，８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７１ｇ，８４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１で溶出）で精製して、１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（１４０ｇ，収率８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
【０８８８】
工程４：３−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−４−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５９−４）
【０８８９】
【化２５８】
2020500909.tif 000282
【０８９０】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のブロモ（メチル）トリフェニルホスファン（４１ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，７２ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（３０ｇ，９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に滴下した。混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１で溶出）で精製して、３−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−４−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（５．０ｇ，収率１７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.17 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 6H).
【０８９１】
工程５：２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（５９−５）
【０８９２】
【化２５９】
2020500909.tif 000283
【０８９３】
マグネチックスターラーを備えた３Ｌフラスコに、３−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−４−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１７０ｇ，５５３ｍｍｏｌ）及びＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ，１６６０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。水（４００ｍＬ）中のＮａＯＨ（２２ｇ，５５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に滴下し、０℃でＨ２Ｏ２（３０％，１８８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷浴中、ＮａＨＳＯ３溶液（１Ｌ）で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（２００ｇ，未精製）を黄色油状物として得た。
【０８９４】
工程６：２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（５９−６）
【０８９５】
【化２６０】
2020500909.tif 000284
【０８９６】
アセトニトリル（１Ｌ）中の２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（２００ｇ，６１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．７，１Ｌ）を加えた。混合物を水浴中で冷却した。ＮａＣｌＯ（１０％，５００ｍＬ）及びＮａＣｌＯ２（５００ｍＬの水中１８０ｇ）の混合物を３０分間かけて混合物に滴下した。混合物を２時間撹拌し、混合物を酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物を濾過により回収して、２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（９０ｇ，収率４３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M-H)- 336.9, 338.9.
【０８９７】
工程７：２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）エチル）プロパンアミド（５９−７）
【０８９８】
【化２６１】
2020500909.tif 000285
【０８９９】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１３．０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロピラジン−２−イル）エタン−１−アミン（６．０ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．６ｇ，１１４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．２ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８．８ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１で溶出）で精製して、２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）エチル）プロパンアミド（１１．４ｇ，収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 9H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 478.0, 480.0.
【０９００】
工程８：３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−８−クロロ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５９−８）
【０９０１】
【化２６２】
2020500909.tif 000286
【０９０２】
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）エチル）プロパンアミド（１１．４ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＴｆ２Ｏの溶液を滴下した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のピリジン（９．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１で溶出）で精製して、３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−８−クロロ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８．０ｇ，収率７３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84-4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 459.9, 462.0.
【０９０３】
工程９：３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５９−９）
【０９０４】
【化２６３】
2020500909.tif 000287
【０９０５】
鋼管中、３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−８−クロロ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．０１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を石油（２５０ｍＬ）中で撹拌し、濾過して生成物（０．９６ｇ，収率９８．３％）を白色固体として得た。
【０９０６】
工程１０：５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリノニトリル（５９−１０）
【０９０７】
【化２６４】
2020500909.tif 000288
【０９０８】
１，４−ジオキサン／水（３５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．６ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、（６−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（０．３２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．３６ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素下、８０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、得られた混合物を濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１からＥＡ）で精製して、生成物（２５１ｍｇ，収率４９．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 465.1.
【０９０９】
化合物５９をキラルカラムで分離して、２つの化合物：化合物５９Ａ（第１及び高速異性体）及び化合物５９Ｂ（第２及び低速異性体）を白色固体として得た。化合物４０Ａと同様の方法で、化合物５９Ａを（Ｓ）−配置と帰属した。
【０９１０】
化合物５９Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 465.1.
【０９１１】
化合物５９Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 465.1.
【０９１２】
【表２３】
2020500909.tif 000289
【０９１３】
実施例６０
（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド（化合物６０）
【０９１４】
【化２６５】
2020500909.tif 000290
【０９１５】
工程１：５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド（６０−１）
【０９１６】
【化２６６】
2020500909.tif 000291
【０９１７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５９Ａ（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）の反応混合物を、７８℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を真空下蒸発させた。残渣を石油で洗浄した。固体を濾取して、生成物（９．３ｍｇ，収率２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.05(s, 1H), 8.62 (s, 1H),  7.98-8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.83-4.84 (q, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80-0.82(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 498.1.
【０９１８】
実施例６１
（Ｓ）−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（化合物６１）
【０９１９】
【化２６７】
2020500909.tif 000292
【０９２０】
工程１：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（６１−１）
【０９２１】
【化２６８】
2020500909.tif 000293
【０９２２】
４−クロロ−３−フルオロフェノール（２４１ｇ，１．６４４ｍｏｌ）を塩化アセチル（１９３．６４ｇ，２．４６７ｍｏｌ）に溶解させた。ＡｌＣｌ３（３２８ｇ，２．２４７ｍｏｌ）を添加し、１８０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）をゆっくり加え、室温で２時間撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（３０９．２ｇ，収率１００％）を得た。
【０９２３】
工程２：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（６１−２）
【０９２４】
【化２６９】
2020500909.tif 000294
【０９２５】
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１００ｇ，５３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１Ｌ）に溶解させ、ＮＩＳ（１３１．５ｇ，５８．３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。水（２Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（１６５ｇ，収率９９％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 315.0.
【０９２６】
工程３：１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（６１−３）
【０９２７】
【化２７０】
2020500909.tif 000295
【０９２８】
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（６０ｇ，１９０．８ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（３６ｇ，２２８．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．０３ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５２．７ｇ，３８１．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６００ｍｌ／３００ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２下、３６時間還流した。溶媒を減圧下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（３６ｇ，収率６３％）を得た。
【０９２９】
工程４：１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタン−１−オン（６１−４）
【０９３０】
【化２７１】
2020500909.tif 000296
【０９３１】
１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（７２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（９９．７ｇ，７２３ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（８１．９ｇ，４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、ＤＭＦを真空下除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（４８ｇ，収率５８．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 342.0.
【０９３２】
工程５：２−クロロ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピリジン（６１−５）
【０９３３】
【化２７２】
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【０９３４】
ＣＨ３ＰＰｈ３Ｂｒ（１７３．３ｇ，４８５．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１５５．３ｍＬ，３８８．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−６５℃で滴下し、１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物６１−４（８３ｇ，２４２．６ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴下し、１７時間撹拌し、水（５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（４３ｇ，収率５２．１２％）を得た。
【０９３５】
工程６：２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（６１−６）
【０９３６】
【化２７３】
2020500909.tif 000298
【０９３７】
２−クロロ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−イソプロポキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピリジン（１０２ｇ，２９９．８１ｍｍｏｌ）を、ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ，９００ｍＬ）を加え、室温で４８時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）を０℃で滴下して、Ｈ２Ｏ２（２００ｍＬ，３０％）を加えて室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物（１０７．４ｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 358.0.
【０９３８】
工程７：２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（６１−７）
【０９３９】
【化２７４】
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【０９４０】
ＴＥＭＰＯ（４６８．５ｍｇ，２．９９８ｍｍｏｌ）及び２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オール（１０７．４ｇ，２９９．８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５５０ｍＬ）に溶解させた。Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（０．２５ｍｏｌ／０．５ｍｍｏｌ／Ｌ，５５０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、水（４００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（８６．８ｇ，９５９．４ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ（１０％，２４５ｍＬ，３２９．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（１０３ｇ，収率９２．３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 372.0.
【０９４１】
工程８：（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（６１−８）
【０９４２】
【化２７５】
2020500909.tif 000300
【０９４３】
２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１０３ｇ，２７６．７２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（５０．２ｇ，３３２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間還流した。反応物を室温に冷却し、一晩−５℃に保った。濾過して、塩（４３ｇ，９７．５％ｅｅ）を得た。塩を再結晶し、塩（３１ｇ，１００％ｅｅ）を得た。塩（３７．６４ｇ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（２６．７７ｇ）を得た。
【０９４４】
工程９：（２Ｓ）−２−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）エチル）プロパンアミド（６１−９）
【０９４５】
【化２７６】
2020500909.tif 000301
【０９４６】
化合物６１−８（１７．６ｇ，４７．２８４ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロピラジン−２−イル）エタン−１−アミン（８．９４２ｇ，５６．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．７ｇ，５６．７４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．８５ｇ，５６．７４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．２２ｇ，９４．５６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２４．２ｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 511.0.
【０９４７】
工程１０：（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６１−１０）
【０９４８】
【化２７７】
2020500909.tif 000302
【０９４９】
化合物６１−９（２４．２ｇ，４７．２８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４２ｍＬ）に溶解させた。Ｔｆ２Ｏ（２４．２ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で１５分間撹拌し、ピリジン（３６．３ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を０℃で添加して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（１８．３ｇ，収率７８．４％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 493.0.
【０９５０】
工程１１：（Ｓ）−３−（１−（５−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エチル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（６１−１１）
【０９５１】
【化２７８】
2020500909.tif 000303
【０９５２】
化合物６１−１０（１８．３ｇ，３７．０６ｍｍｏｌ）をＮＨ３／プロパン−２−オール（７Ｎ，３００ｍＬ）に管中で溶解させ、９０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下除去した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（１４ｇ，収率７９．５５％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 474.0.
【０９５３】
工程１２：（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリン酸エチル（６１−１２）
【０９５４】
【化２７９】
2020500909.tif 000304
【０９５５】
化合物６１−１１（７ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３１．３ｍｇ，１．４７６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（６０８．７６ｍｇ，１．４７６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５０ｍＬ）をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を風船中のＣＯ下、一晩還流した。溶媒を真空下除去し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（５．５ｇ，収率７２．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 29.9, 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 12.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 512.0.
【０９５６】
工程１３：（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリン酸（６１−１３）
【０９５７】
【化２８０】
2020500909.tif 000305
【０９５８】
化合物６１−１２（５．５ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）中のＥｔＯＨ／ＮａＯＨ（１．７２ｇ，４２．９７ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。ＥｔＯＨを真空下除去した。ｐＨを６〜７に調整し、濾過して、生成物（５．１ｇ，収率９８％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 484.0.
【０９５９】
工程１４：（Ｓ）−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ）ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（６１−１４）
【０９６０】
【化２８１】
2020500909.tif 000306
【０９６１】
化合物６１−１３（１．１０７ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（４６３ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６４ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５５．７１ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８８ｍｇ，１６．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（４７０ｍｇ，収率３６．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.94-4.68 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.64-3.60 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.76 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51-1.29 (m, 2H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 567.0.
【０９６２】
実施例６２
（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物６２）
【０９６３】
【化２８２】
2020500909.tif 000307
【０９６４】
化合物６１−１３から出発して、化合物６１と同様の方法で、化合物６２を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 3H), 8.13 (dd, J = 26.9, 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz,1H), 5.04-4.87 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.46-3.33 (m,2H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 527.0.
【０９６５】
実施例６３
（Ｓ）−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン（化合物６３）
【０９６６】
【化２８３】
2020500909.tif 000308
【０９６７】
化合物６１−１３から出発して、化合物６１と同様の方法で、化合物６３を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (brs, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.94 (brs, 3H), 5.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91-4.70 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 2H), 3.83 (d, J = 7.4 Hz,1H), 3.69-3.41 (m,1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 539.0.
【０９６８】
実施例６４
（５−（３−（（Ｓ）−１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物６４）
【０９６９】
【化２８４】
2020500909.tif 000309
【０９７０】
化合物６１−１３から出発して、化合物６１と同様の方法で、化合物６４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37-6.98 (m, 3H), 6.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 19.1 Hz,1H), 4.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.89-3.40 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.04-1.74 (m,2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 11.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 553.0.
【０９７１】
実施例６５
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物６５）
【０９７２】
【化２８５】
2020500909.tif 000310
【０９７３】
工程１：（Ｓ）−１−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（６５−１）
【０９７４】
【化２８６】
2020500909.tif 000311
【０９７５】
化合物６１−１３（５００ｍｇ，１．０３３２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（４７０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７９．２１ｍｇ，２．０６６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９５．０３４ｍｇ，２．０６６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６７．５ｍｇ，５．１６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、生成物（２３６ｍｇ，収率３９．５３％）を得た。MS (ESI) m/e (M+H)+ 581.0.
【０９７６】
工程２：（Ｓ）−１−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（６５−２）
【０９７７】
【化２８７】
2020500909.tif 000312
【０９７８】
化合物６５−１（２００ｍｇ，０．３４４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４１．３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下除去した。ｐＨを６．５〜７に調整した。濾過して、生成物（３０ｍｇ，収率１５．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s,2H), 4.81 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz,1H), 4.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz,1H), 2.60 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 567.0.
【０９７９】
実施例６６
（Ｓ）−５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピコリンアミド（化合物６６）
【０９８０】
【化２８８】
2020500909.tif 000313
【０９８１】
化合物６１−１３から出発して、化合物６１と同様の方法で化合物６６を調製し、所望の化合物（４５ｍｇ，収率３９％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.80-0.79 (m, 7H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 553.2.
【０９８２】
実施例６７
（５−（３−（（Ｓ）−１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリノイル）−Ｌ−プロリン（化合物６７）
【０９８３】
【化２８９】
2020500909.tif 000314
【０９８４】
化合物６１−１３から出発して、化合物６５と同様の方法で化合物６７を調製し、所望の化合物（７ｍｇ，収率１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 0.47H), 8.60 (s, 0.54H), 8.07-8.02 (m,1.5H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.02-6.85 (m, 1H), 5.23-5.21 (m,0.6H), 5.08-4.96 (m, 1.3H), 4.67-4.63 (m,0.6H), 4.03-3.63 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.48-2.29 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.15-1.91 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 3H), 1.23-1.08 (m, 3H), 1.04-0.83 (m, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 581.2.
【０９８５】
実施例６８
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリンアミド）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物６８）
【０９８６】
【化２９０】
2020500909.tif 000315
【０９８７】
化合物６１−１３から出発して、化合物６５と同様の方法で化合物６８を調製し、所望の化合物（２５ｍｇ，収率４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.64 (brs, 2H), 1.31 (brs, 2H), 1.13 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 567.2.
【０９８８】
実施例６９
（５−（３−（（Ｓ）−１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリノイル）−Ｄ−プロリン（化合物６９）
【０９８９】
【化２９１】
2020500909.tif 000316
【０９９０】
化合物６１−１３から出発して、化合物６５と同様の方法で化合物６９を調製し、所望の化合物（２５ｍｇ，収率３２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 0.25H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (m, 0.31H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.79-7.77 (m,1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 2H), 6.89 (s, 0.29H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.31-5.14 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2.68H), 3.73-3.71 (m, 1.48H), 2.73 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.48-2.43 (m,1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.10 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 5.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 581.1.
【０９９１】
実施例７０
（Ｓ）−２−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピコリンアミド）−２−メチルプロパン酸（化合物７０）
【０９９２】
【化２９２】
2020500909.tif 000317
【０９９３】
化合物６１−１３から出発して、化合物６５と同様の方法で化合物７０を調製し、所望の化合物（３０ｍｇ，収率４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 3.80-3.74 (m,1H), 2.74 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (ds, 6H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 8.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 569.2.
【０９９４】
実施例７１
（Ｓ）−（５−（３−（１−（８−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（化合物７１）
【０９９５】
【化２９３】
2020500909.tif 000318
【０９９６】
化合物６１−１３から出発して、化合物６１と同様の方法で化合物７１を調製し、所望の化合物（２５ｍｇ，収率１４％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (brs, 2H), 3.66-3.60 (m,1H), 3.55 (brs, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 4H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)+ 587.2.
【０９９７】
生物学的アッセイ
Ｉ．ＰＩ３Ｋδアッセイ
市販のADP-Glo（商標）Kinase Assay（プロメガ コーポレーション）を使用し、製造者の指示に従って、ＰＩ３Ｋδキナーゼ活性の阻害について、本明細書に記載された化合物を試験した。簡単に言うと、組換えＰＩ３Ｋ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）酵素、脂質キナーゼ基質、及び本明細書に記載された化合物の段階希釈物を、室温で０．５時間インキュベートした。ＡＴＰを加えてキナーゼ反応を開始させた。室温で１時間インキュベートした後、ADP-Glo（商標）試薬を添加してキナーゼ反応を停止させ、残りのＡＴＰを枯渇させた。室温で１時間インキュベートした後、キナーゼ検出試薬を添加して、同時にＡＤＰをＡＴＰに変換し、新たに合成されたＡＴＰをルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して測定した。室温で０．５時間インキュベートした後、発生した発光をPHERAstar FS plate reader（BMG LABTECH）で測定した。漸増濃度の化合物の存在下での残留酵素活性を発光に基づいて計算した。各化合物のＩＣ５０は、データをGraphpad Prismソフトウェアによる４パラメータロジスティック方程式に当てはめて求めた。
【０９９８】
ＩＩ．ＰＩ３Ｋα、β及びγアッセイ
ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）の方法と同じ方法を用いて、組換えＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５α）、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０β／ｐ８５α）及びＰＩ３Ｋ（ｐ１１０γ）の阻害について、本明細書に記載された化合物を試験した。ただし、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０β／ｐ８５α）キナーゼ反応には２時間のインキュベーションを適用した。
【０９９９】
【表２４】
2020500909.tif 000319
【１０００】
【表２５】
2020500909.tif 000320
【１００１】
【表２６】
2020500909.tif 000321
【１００２】
ＩＩＩ．Sprague-Dawleyラットにおける静脈内投与（ｉｖ）及び経口投与（ｐｏ）後の化合物の薬物動態学的特性
投与製剤の調製
注射投与溶液を以下のように調製した。１．０ｍｇの試験化合物を秤量し、０．３２ｍＬのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させた。溶液を更に０．３６ｍＬのエタノール及び０．３２ｍＬのプロピレングリコールで希釈した。試験化合物の最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬであった。
【１００３】
経口投与溶液を以下のように調製した。５．０ｍｇの試験化合物を秤量し、１０ｍＬの０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に分散させた。試験化合物の最終濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。
【１００４】
動物
動物情報を表２に要約する。動物を、滅菌した寝床を入れた頑丈な底のポリプロピレン製のケージに入れ、滅菌した食餌と滅菌した水が与えられた。部屋は、１０〜２０回の空気交換／時間を行い、湿度（目標平均範囲４０％〜７０％）及び温度（目標平均範囲１８℃〜２６℃）について制御及び監視された。光サイクルは、１２時間の明期及び１２時間の暗期に維持した。全体的な健康、体重、又は他の関連情報に基づいて、健康であると思われた動物のみをこの研究のために選択した。動物処置スケジュールを表３に要約する。
【１００５】
【表２７】
2020500909.tif 000322
【１００６】
【表２８】
2020500909.tif 000323
【１００７】
研究デザイン
動物に対して行われた全ての手順は、確立されたガイドラインに従っており、独立した施設内審査委員会によって審査され、承認された。
【１００８】
雄のSprague-Dawleyラットを、処置前に飲料水を自由摂取させながら一晩絶食させた。１日目に、動物の体重を量り、各動物の実際の投与量を以下の式を用いて計算した。
投与量（ｍＬ）＝［名目投与量（ｍｇ／ｋｇ）／投与濃度（ｍｇ／ｍＬ）］
×動物の体重（ｋｇ）                            （１）
【１００９】
３匹のラットに尾静脈注射を介して１ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与を与え、他の３匹のラットに５ｍｇ／ｋｇの単回経口用量を与えた。投与溶液は投与前に新たに調製された。適宜、実際の体重及び注射される実際の投与量が記録された。投与４時間後、ラットに食餌を摂取させた。
【１０１０】
異なる時間に頸静脈カテーテルからＥＤＴＡ−Ｋ２被覆管に血液サンプル（約１５０μＬ）を採取した。全血を３０００ｇで１０分間の遠心分離によって処理した。血漿サンプルを収集し、分析まで、−８０℃の冷凍庫に保った。適宜、採血の時間を記録した。
【１０１１】
サンプル試験
静脈内投与及び経口投与の投与量サンプルを、それぞれＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１，ｖ／ｖ）で希釈して、２μｇ／ｍＬの濃度にした。その後、２．５μＬの希釈サンプルに４７．５μＬのブランク血漿を添加し、血漿サンプル手順で扱われた。混合物の１０μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【１０１２】
結果
試験化合物の薬物動態（ＰＫ）データを表４に示す。
【１０１３】
【表２９】
2020500909.tif 000324
【１０１４】
ＩＶ．経口投与後の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける化合物の脳への侵入
投与製剤の調製
約４ｍｇの試験化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に分散させた。その後、溶液又は懸濁液が形成されるまで混合物全体をボルテックスした。試験化合物の最終濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。投与製剤中の試験化合物の濃度は、名目値の８５％〜１１５％の範囲内で決定された。
【１０１５】
動物
動物情報を表５に要約する。マウスを滅菌した寝床を入れた頑丈な底のポリプロピレン製のケージに入れた。部屋は、１０〜２０回の空気交換／時間を行い、湿度（目標平均範囲４０％〜７０％）及び温度（目標平均範囲２０℃〜２５℃）について制御及び監視された。研究活動によって中断が必要とされた場合を除き、部屋は１２時間の明暗サイクルであった。マウスには滅菌された飼料と滅菌された水が与えられた。全ての動物は受け入れ時に検査され、少なくとも３日間順応させられた。全体的な健康、体重、又は他の適切な情報に基づいて、健康であると思われた動物のみをこの研究のために選択した。
【１０１６】
【表３０】
2020500909.tif 000325
【１０１７】
研究デザイン
動物に対して行われた全ての手順は、確立されたガイドラインに従っており、独立した施設内審査委員会により審査され、承認された。研究デザインは表６に要約される。
【１０１８】
【表３１】
2020500909.tif 000326
【１０１９】
雄マウスは、処置前に飲料水を自由摂取させながら一晩絶食させた。１日目に、動物の体重を量り、各動物の実際の投与量を以下の式を用いて計算した。
投与量（ｍＬ）＝［名目投与量（ｍｇ／ｋｇ）／投与濃度（ｍｇ／ｍＬ）］
×動物の体重（ｋｇ）                          （１）
【１０２０】
マウスに、経口胃管栄養法を介して、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した。投与製剤は新たに調製された。適宜、実際の体重及び実際の投与量が記録された。
【１０２１】
投与後１、２及び４時間に、それぞれ３匹のマウスを、サンプル採取のために二酸化炭素下で犠牲にした。血液サンプル（約０．２ｍＬ）を心臓穿刺によって抗凝固剤管（ＥＤＴＡ−Ｋ２被覆）に採取した。確実に混合するために管を数回穏やかに反転させた。全血を、５５００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって血漿のために処理した。安楽死の直後に脳を採取した。適宜、サンプル採取時間を記録した。過剰の水を除いた後、脳を秤量し、氷浴中で５×水（ｗ／ｖ）とホモジナイズした。分析まで、サンプルを−２０℃未満の冷凍庫に保った。
【１０２２】
サンプル試験
血漿サンプルの場合：タンパク質沈殿のため、１０μＬのサンプルのアリコートに、ＩＳ（５ｎｇ／ｍＬのベラパミル及び５０ｎｇ／ｍＬのグリベンクラミド）を含有する５００μＬのＡＣＮを添加した。混合物を１分間ボルテックスし、１３０００ｒｐｍで８分間遠心分離し、７０μＬの上清に７０μＬの水を加え、１０分間ボルテックスした。混合物の１０μＬのアリコートをＬＣ―ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【１０２３】
脳サンプルの場合：タンパク質沈殿のため、５０μＬのサンプルのアリコートに、ＩＳ（５ｎｇ／ｍＬのベラパミル及び５０ｎｇ／ｍＬのグリベンクラミド）を含有する２５０μＬのＡＣＮを添加した。混合物を１分間ボルテックスし、１３０００ｒｐｍで８分間遠心分離し、７０μＬの上清に７０μＬの水を加え、１０分間ボルテックスした。混合物の１０μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【１０２４】
結果
試験化合物の血液脳関門（ＢＢＢ）データを表７に示す。
【１０２５】
【表３２】
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【１０２６】
化合物４０Ａは、遥かに優れた脳／血漿の濃度比を有することが分かった。この結果から、本明細書に記載された化合物が脳に対する潜在的に重要な診断薬及び治療薬として示唆される。
【１０２７】
本発明の上記の説明によって当業者は現在その最良の形態であると考えられるものを製造及び使用することができるが、当業者は、本明細書の特定の態様、方法及び実施例の変形、組合せ及び等価物が存在することを理解し、及び認識するであろう。したがって、本発明は、上記の態様、方法及び実施例で限定されるべきではなく、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲及び精神に含まれるすべての態様及び方法で限定されるべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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