(57)【要約】【課題】電離放射線は、生物において広範囲の有害な影響をもたらす。【解決手段】  本発明は、亜麻仁などの天然源から得られる、又は合成的に生成されたセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）（合成ＳＤＧは本明細書ではＬＧＭ２６０５とも呼ばれる）、亜麻仁の他の活性成分、セコイソラリシレシノール（ＳＥＣＯ）、エンテロジオール（ＥＤ）、及びエンテロラクトン（ＥＬ）、ならびに前述の立体異性体、前述の代謝産物、前述の分解物、及び前述の類似体の、心臓及び血管組織を治療及び保護するための使用、例えば、電離放射線関連血管損傷及び血管障害を治療すること、及び電離放射線曝露から血管組織を保護すること、に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線関連血管損傷の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、前記対象における前記放射線によって誘発された血管損傷を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＳＤＧが（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＤＧが（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＤＧが合成ＳＤＧである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＤＧがＳＤＧ類似体である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与工程が経口で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＤＧが、約１ナノモル（ｎＭ）〜約１モル（Ｍ）の濃度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象がヒト対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記放射線が陽子放射線である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射線が医学的治療に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象は、治療手順の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が癌患者であり、前記放射線が放射線癌療法に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌患者が肺癌患者である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象は、診断手順の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記診断手順が歯科又は骨のＸ線である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記診断手順がＰＥＴ又はＣＴスキャンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が偶発的に放射線に曝露された、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、自身の職業の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象の職業が検査技師である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象がラドンに曝露された、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象がテロリズムの結果として放射線に曝露された、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
電離放射線に曝露されたか、又は曝露される対象における動脈血酸素化を改善する方法であって、前記方法は、前記対象に、有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、前記対象における動脈血酸素化を改善することを含む、方法。
【請求項２３】
前記ＳＤＧが（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＳＤＧが（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＳＤＧが合成ＳＤＧである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＳＤＧがＳＤＧ類似体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与工程が経口で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＳＤＧが、約１ナノモル（ｎＭ）〜約１モル（Ｍ）の濃度で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象がヒト対象である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記電離放射線が陽子放射線である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記放射線が医学的治療に関連する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が治療手順の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が癌患者であり、前記放射線が放射線癌療法に関連する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌患者が肺癌患者である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象は、診断手順の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記診断手順が歯科又は骨のＸ線である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記診断手順がＰＥＴ又はＣＴスキャンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が偶発的に放射線に曝露された、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、自身の職業の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象の職業が検査技師である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象がラドンに曝露された、請求項２２に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象がテロリズムの結果として放射線に曝露された、請求項２２に記載の方法。
【請求項４３】
電離放射線曝露から血管組織を保護することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法は、前記対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって前記対象において電離放射線曝露から正常な血管組織を保護することを含む、方法。
【請求項４４】
前記ＳＤＧが（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＳＤＧが（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＳＤＧが合成ＳＤＧである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＤＧがＳＤＧ類似体である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与工程が経口で行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＳＤＧが、約１ナノモル（ｎＭ）〜約１モル（Ｍ）の濃度で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象がヒト対象である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記電離放射線が陽子放射線である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記放射線が医学的治療に関連する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象は、治療手順の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が癌患者であり、前記放射線が放射線癌療法に関連する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌患者が肺癌患者である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象は、診断手順の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５７】
前記診断手順が歯科又は骨のＸ線である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記診断手順がＰＥＴ又はＣＴスキャンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が偶発的に放射線に曝露された、請求項４３に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象が、自身の職業の一部として放射線に曝露されたか、又は曝露される、請求項４３に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象の職業が検査技師である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象がラドンに曝露された、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記対象がテロリズムの結果として放射線に曝露されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項６４】
電離放射線関連血管壁瘢痕の軽減又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法は、前記対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、前記対象における電離放射線関連血管壁瘢痕を軽減又は予防することを含む、方法。
【請求項６５】
前記瘢痕がコラーゲン瘢痕である、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の利益の声明
本発明は、米国国立衛生研究所からの補助金番号ＨＨＳＮ２７２２０１５００００５Ｃ及びＢＡＡ−ＮＩＡＩＤ−ＤＡＩＴ−ＮＩＨＡＩ２０１４００１の下で米国政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、亜麻仁などの天然源から得られる、又は合成的に生成されたセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）（合成ＳＤＧは本明細書ではＬＧＭ２６０５とも呼ばれる）、亜麻仁の他の活性成分、セコイソラリシレシノール（ＳＥＣＯ）、エンテロジオール（ＥＤ）、及びエンテロラクトン（ＥＬ）、ならびに前述の立体異性体、前述の代謝産物、前述の分解物、及び前述の類似体の、心臓及び血管組織を治療及び保護するための使用、例えば、電離放射線関連血管損傷及び血管障害を治療すること、及び電離放射線曝露から血管組織を保護すること、に関する。
【背景技術】
【０００３】
電離放射線は、生物において広範囲の有害な影響をもたらす。ヒトは、電子機器を使用しているときの診断及び治療用のＸ線撮影手順の間、原子力事故のバックグラウンド放射線から、空中及び宇宙旅行中、ならびに太陽への長時間の曝露（例えば、日光浴をしている人又は屋外労働者）から、職業上の危険として放射線に曝露される。自然放射線への曝露は多くの形態で発生する可能性があり、空気、水、及び土壌などの天然資源が天然に存在する放射線放出物質（放射性核種）と接触するとき、汚染される可能性があり、ラドンは、そのような一般的な自然放射線源の１つである。現在の世界規模の発展は、潜在的に大量の人々が致命的な量の放射線に曝露され得る危険な手段としてのテロリズムをさらに確立した。したがって、放射線曝露の前及び最中に投与できる薬剤（すなわち、放射線防護剤）、及び放射線曝露後の治療薬（すなわち、放射線軽減剤）を同定することは非常に重要である。
【０００４】
放射線療法は、組織中でイオン化を誘導して疾患を治療する、一般に放射線と呼ばれる高エネルギーの波又はストリームの使用を伴う。放射線療法は、放射線療法、Ｘ線療法、ガンマ線療法、ベータ線療法、荷電粒子療法、又は照射などの用語で呼ばれる場合がある。
【０００５】
多くの場合、放射線曝露中に損傷を受けた正常な細胞は回復するが、回復しない場合もある。放射線被爆の合併症の１つ（例えば、治療中）は、放射線誘発性血管障害である。血管系、特に血管内皮細胞は、放射線に非常に敏感である（Ｍｏｕｔｈｏｎら、Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ（２００３）１６０：５９３；Ｍｉｌｌｉａｔら、ＡｍＪ．Ｐａｔｈｏｌ（２００６）１６９：１４８４；Ｇａｒｃｉａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００３）３００：１１５５）。損傷に続いて、血管網は進行性の線維性閉塞を起こし、灌流、虚血、及び組織壊死の喪失をもたらす。放射線誘発血管障害を引き起こす可能性のあるいくつかの放射線療法には、プラーク近接照射療法、外部ビーム照射、又は陽子ビームが含まれる。
【０００６】
放射線曝露も心臓に影響を与える。電離放射線への心臓の曝露は心不全のリスクを大幅に増加させ、放射線曝露に関連する心臓の病状が存在することが示されてきた（Ｙｕｓｕｆら、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｐｄａｔｅ、Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２０１１；Ｄｏｎｎｅｌｌａｎら、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２０１６；８３（１２）巻９１４−９２２頁）。したがって、放射線療法は、心臓に血液を供給する小血管の損傷を含む、心臓のすべての構成要素に損傷を引き起こす可能性がある。また、心筋の瘢痕を引き起こす可能性もあり、冠状動脈は放射線治療後に凝固しやすくなる。放射線は、血管の内皮膜を損傷し、血管をより容易に血栓を形成する可能性がある。この損傷により、心臓は全身に効率的に血液を送り出すことができなくなる。この効果の症状には、息切れ、疲労感、及び貧血がある。
【０００７】
肺癌は、米国及び世界中で癌による死亡の主要な原因であり続けている。陽子放射線療法の導入は、腫瘍標的へのより集中した線量を可能にしながら、腫瘍を取り巻く正常組織が受ける線量を減らすこともたらす。それにもかかわらず、重大な正常組織の損傷など、長期生存者における晩期副作用の実質的なリスクは依然として残っています。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、血管損傷の治療もしくは予防、及び／又は血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の態様では、心臓組織の損傷の治療もしくは予防、及び／又は心臓組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【０００９】
別の態様では、放射線関連血管損傷の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、対象における上記放射線誘発性血管損傷を治療することを含む方法が本明細書に提供される。
【００１０】
別の態様では、電離放射線に曝露されたか、又は曝露される対象における動脈血酸素化を改善する方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、またそれらの組み合わせを投与し、それによって、対象の動脈血酸素化を改善する方法が本明細書に提供される。
【００１１】
さらなる態様において、電離放射線曝露からの血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、対象の電離放射線曝露から正常な血管組織を保護することを含む方法が本明細書で提供される。
【００１２】
追加の態様では、電離放射線関連血管壁瘢痕の軽減又は防止を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、対象の電離放射線関連血管壁瘢痕を軽減又は防止する方法が本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】動脈血酸素飽和度（Ａ）と脈拍膨満（Ｂ）は、生きているマウス（ｎ＝５）で、単一部分胸部放射線曝露から１３０〜１４０日後に測定された。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、亜麻仁などの天然源から得られる、又は合成的に生成されたセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）（合成ＳＤＧは本明細書ではＬＧＭ２６０５とも呼ばれる）、亜麻仁の他の活性成分、及び関連化合物の、心臓及び血管組織を治療及び保護するため、例えば、電離放射線関連心血管損傷を治療するため、及び電離放射線への曝露から正常な血管組織を保護するための使用に関する。
【００１５】
例えば、いくつかの実施形態では、亜麻仁などの天然源から得られる、又は合成的に生成されるセコイソラリシレノールジグルコシド（ＳＤＧ）、亜麻仁の他の活性成分、及び関連化合物は、電離放射線関連血管損傷を治療するため、及び電離放射線曝露に対して正常な血管組織を保護するために使用される。驚くべきことに、そして予期せぬことに、本発明者らは、ＳＤＧが放射線関連血管損傷を治療でき、陽子放射線曝露から血管組織を保護できることを見出した。
【００１６】
したがって、一態様では、血管損傷の治療もしくは予防、及び／又は血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の態様では、心臓組織の損傷の治療もしくは予防、及び／又は心臓組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００１７】
より具体的には、放射線関連心血管損傷の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００１８】
別の実施形態では、放射線関連心損傷の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。放射線関連血管損傷を治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。
【００１９】
放射線誘発血管障害の組織病理学は、血管内皮細胞と周皮細胞の両方の破壊を明らかにする。放射線血管障害には、閉塞性動脈内膜炎（内皮細胞の喪失及び血管壁の肥厚）などの損傷、及び肺微小血管症が含まれる。この損傷は、血管閉塞、毛細血管の脱落、漏出（出血、浸出、浮腫）や微小動脈瘤などの望ましくない状態によって引き起こされる組織虚血として現れる。これらの望ましくない状態が未治療のままである場合、悪化し、及び／又は最終的に臓器機能の損失につながる他の望ましくない状態を引き起こす可能性がある（例えば、臓器が肺である場合、肺血管系機能の損失は、動脈血液酸素化の低下、肺血管壁の厚さの増加、肺血管系のコラーゲン瘢痕、ならびに肺血管壁の柔軟性及び伸展性の喪失の症状として現れる）。
【００２０】
理論に拘束されるわけではないが、分子レベルでは、ＴＧＦ−β１やＩＬ−１βなどの特定のサイトカインや成長因子は、放射線誘発性の内皮増殖、線維芽細胞増殖、コラーゲン沈着、及びアテローム性動脈硬化症の進行病変につながる線維症を刺激する可能性がある。
【００２１】
したがって、一実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、閉塞性動脈内膜炎である。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、肺微小血管症である。さらなる実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、血管閉塞である。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、毛細血管の脱落及び漏出である。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、微小動脈瘤である。
【００２２】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、心虚血である。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、冠動脈疾患である。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物によって治療される放射線関連血管損傷は、弁膜症である。
【００２３】
一実施形態において、放射線関連心血管損傷の予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、放射線関連心損傷の予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、放射線関連血管損傷の予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００２４】
追加の実施形態において、電離放射線曝露からの血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００２５】
さらなる実施形態において、放射線関連血管損傷の症状の軽減、抑制、又は逆転を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００２６】
放射線関連血管損傷の症状には、動脈血酸素化の低下、血管壁の厚さの増加、血管周囲の線維症、肺血管系のコラーゲン瘢痕、ならびに血管壁の柔軟性及び伸展性の喪失が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
したがって、別の実施形態では、電離放射線に曝露されたか、又は曝露される対象における動脈血酸素化を改善する方法であって、対象に有効量のセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２８】
さらなる実施形態において、電離放射線関連血管壁瘢痕の軽減又は防止を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、対象における電離放射線関連血管壁瘢痕を軽減又は防止することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２９】
さらなる実施形態において、電離放射線関連血管周囲線維症の低減又は防止を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、対象における電離放射線関連血管周囲線維症を低減又は防止することを含む方法が本明細書に提供される。
【００３０】
追加の実施形態では、電離放射線曝露後の血管伸展性の維持を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量のＳＤＧ、その類似体、その立体異性体、又はそれらの組み合わせを投与し、それによって、対象における電離放射線曝露後の血管伸展性を維持することを含む方法が本明細書に提供される。
【００３１】
２，３−ビス（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ブタン−１，４−ジオール（セコイソラリシレシノール又はＳＥＣＯ）は、亜麻仁に含まれる主要なリグナンである。本来の状態では、これは、結合体ＳＤＧとして植物に保存される。亜麻仁、その生物活性成分、及びその代謝産物は、当技術分野で知られており、米国特許出願公開第２０１０／０２３９６９６号、同第２０１１／０３００２４７号及び同第２０１４／０３０８３７９号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１４／２００９６４号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３２】
ＳＤＧは、天然資源から分離するか、又は化学合成することができる。天然資源からセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）を分離するための複雑な抽出、精製、濃縮方法のため、好ましい実施形態では、ＳＤＧは化学合成される。
【００３３】
ＳＤＧ、その立体異性体及びその類似体を合成するための技術は、Ｍｉｓｈｒａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１３）１９：５３２５及び国際特許公開第ＷＯ２０１４／２００９６４号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、天然化合物であるバニリン及びグルコースを使用して、ＳＤＧの２つのエナンチオマー、ＳＤＧ（Ｓ、Ｓ）とＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）（それらの構造を以下に示す）が正常に合成された（Ｍｉｓｈｒａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１３，（１９）：５３２５）。
【化１】
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【００３４】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で投与されるＳＤＧはＳＤＧ（Ｓ、Ｓ）である。別の実施形態では、本明細書に記載の方法で投与されるＳＤＧはＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）である。
【００３５】
ＳＤＧはヒトの腸で代謝されてエンテロジオール（ＥＤ）及びエンテロラクトン（ＥＬ）になる。エンテロジオール及びエンテロラクトンの合成類似体は既知である（例えば、Ｅｋｌｕｎｄら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５：４９１を参照）。したがって、別の態様では、亜麻仁の他の生物活性成分、それらの代謝産物、それらの分解物又は立体異性体もまた使用することができる。亜麻仁の他の生物活性成分の例には、セコイソラリシレシノール（ＳＥＣＯ）、エンテロジオール（ＥＤ）、エンテロラクトン（ＥＬ）、それらの類似体、それらの異性体（立体異性体を含む）、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で提供される方法で使用するための生物活性成分は、当技術分野で知られているように、哺乳動物の容易に代謝可能な形態であるエンテロジオール（ＥＤ）又はエンテロラクトン（ＥＬ）に直接化学合成することもできる。
【００３７】
別の態様では、血管損傷の治療もしくは予防、及び／又は血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、セコイソラリシレシノール（ＳＥＣＯ）、エンテロジオール（ＥＤ）、エンテロラクトン（ＥＬ）、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。別の態様では、心臓組織の損傷の治療もしくは予防、及び／又は心臓組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、セコイソラリシレシノール（ＳＥＣＯ）、エンテロジオール（ＥＤ）、エンテロラクトン（ＥＬ）、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。
【００３８】
したがって、一実施形態では、放射線に曝露された、又は曝露される対象における放射線関連心血管損傷を治療又は予防する方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、セコイソラリシレシノール（ＳＥＣＯ）、エンテロジオール（ＥＤ）、エンテロラクトン（ＥＬ）、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、放射線に曝露された、又は曝露される対象における放射線関連血管損傷を治療又は予防する方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。
【００３９】
別の実施形態において、電離放射線関連血管損傷の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。さらなる実施形態において、電離放射線曝露からの血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。
【００４０】
さらなる実施形態において、放射線関連血管損傷の症状の軽減、抑制、又は逆転を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。
【００４１】
追加の実施形態において、電離放射線に曝露された、又は曝露される対象における動脈血酸素化を改善する方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がセコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）、セコイソラリシレシノール（ＳＥＣＯ）、エンテロジオール（ＥＤ）、エンテロラクトン（ＥＬ）、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、電離放射線関連血管壁瘢痕の軽減又は防止を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、電離放射線関連血管周囲線維症の低減又は防止を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの生物活性成分の有効量を投与することを含み、前記生物活性成分はＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。
【００４２】
別の実施形態において、電離放射線曝露後の血管伸展性の維持を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、放射線に曝露された、又は曝露される対象の放射線関連心臓損傷を治療又は予防する方法であって、対象に少なくとも１つの有効量の生物活性成分を投与することを含み、上記生物活性成分がＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＤ、ＥＬ、それらの代謝産物、それらの分解物、それらの類似体、それらの立体異性体、又はそれらの組み合わせを含む方法が本明細書で提供される。
【００４３】
別の態様では、亜麻仁抽出物を使用することができる。ＳＤＧを抽出及び精製するための技術は、当技術分野で知られており、米国特許第５，７０５，６１８号に記載されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
したがって、一実施形態では、血管損傷の治療もしくは予防、及び／又は血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、心臓組織の損傷の治療もしくは予防、及び／又は心臓組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００４５】
一実施形態において、放射線に曝露されたか、又は曝露される対象における放射線関連心血管損傷を治療又は予防する方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、電離放射線関連血管損傷の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態において、電離放射線曝露からの血管組織の保護を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。さらなる実施形態では、放射線関連血管損傷の症状の軽減、抑制、又は逆転を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。さらなる実施形態では、電離放射線に曝露されたか、又は曝露される対象における動脈血酸素化を改善する方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００４６】
さらなる実施形態において、電離放射線関連血管壁瘢痕の軽減又は防止を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、電離放射線関連血管周囲線維症の低減又は防止を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。さらなる実施形態では、電離放射線曝露後の血管伸展性の維持を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。したがって、一実施形態では、放射線に曝露されたか、又は曝露される対象における放射線関連心臓損傷を治療又は予防する方法であって、対象に有効量の亜麻仁抽出物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００４７】
一実施形態では、血管は動脈である。別の実施形態では、血管は静脈である。別の実施形態では、血管は毛細血管である。
【００４８】
一実施形態では、血管は冠状血管系の一部である。別の実施形態では、血管は脳血管系の一部である。別の実施形態では、血管は四肢の脈管構造の一部である。別の実施形態では、血管は肝血管系の一部である。別の実施形態では、血管は、当技術分野で知られている任意の血管である。好ましい実施形態では、血管は肺血管系の一部である。
【００４９】
「代謝産物」は、代謝又は代謝的プロセスによって産生される物質である。例えば、ＳＤＧの代謝物はＥＬ又はＥＤである。「分解物」とは、ＳＤＧなどの分子がより小さな分子に分解された産物である。代謝物又は分解物は、天然の代謝物又は分解物の化学的に合成された同等物であり得ることは、当業者によって理解される。
【００５０】
「類似体」は、その構造が別の化合物の構造に関する化合物である。類似体は合成類似体であり得る。
【００５１】
「成分」又は「構成要素」は、混合物又は化合物中の元素又は成分である。
【００５２】
別の態様では、本発明は医薬組成物に関する。「医薬組成物」とは、医薬的に許容される担体又は希釈剤を伴う、有効量の有効成分、例えば、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ及びそれらの類似体を指す。
【００５３】
本明細書に記載される組成物は、「治療有効量」を含み得る。「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する組成物の能力などの要因によって異なる可能性がある。治療有効量はまた、分子の毒性効果又は有害な効果に対して治療上有益な効果がより勝る量でもある。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適した化合物、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
【００５５】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用のために許容される賦形剤を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び２つ以上のそのような賦形剤の両方を含む。
【００５６】
医薬組成物は、経口、非経口、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、膣内、腫瘍内、又は頬側など、当業者に既知の任意の適切な方法によって対象に投与することができる。制御放出はまた、適切なポリマーに活性成分を埋め込むことによって使用することができ、次いで、皮下、腫瘍内、頬側、皮膚上のパッチとして、又は膣に挿入され得る。有効成分で医療機器をコーティングすることもまたカバーされる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与され、したがって、経口投与に適した形態、すなわち、固体又は液体製剤として製剤化される。適切な固体経口製剤には、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどが含まれる。適切な液体経口製剤には、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などが含まれる。いくつかの実施形態では、活性成分はカプセルに製剤化される。この実施形態によれば、本明細書に記載の組成物は、活性化合物及び不活性担体又は希釈剤に加えて、乾燥剤を、他の賦形剤ならびにゼラチンカプセルに加えてを含む。一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、食餌組成物で投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体製剤の静脈内、動脈内、又は筋肉内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化された液体製剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、膣内投与用に製剤化された液体製剤である。適切な液体製剤には、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与され、したがって静脈内投与に適した形態で製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物は動脈内投与され、したがって、動脈内投与に適した形態で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は筋肉内に投与され、したがって筋肉内投与に適した形態で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、頬側に投与され、したがって、頬側投与に適した形態で処方される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は体表面に局所的に投与され、したがって局所投与に適した形態で処方される。適切な局所製剤には、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、ドロップ、放出制御ポリマーなどが含まれる。局所投与のために、亜麻仁、その生理活性成分、又はその代謝産物は、医薬担体の有無にかかわらず、生理学的に許容される希釈剤中の溶液、懸濁液、又は乳濁液として調製及び適用される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、制御放出組成物、すなわち、亜麻仁、その生物活性成分、又はその代謝産物が投与後のある期間にわたって放出される組成物である。制御放出又は持続放出組成物は、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤を含む。他の実施形態では、組成物は、即時放出組成物、すなわち、亜麻仁、その生物活性成分、又はその代謝産物のすべてが投与直後に放出される組成物である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するための組成物は、１日１回治療用量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、２日に１回、１週間に２回、１週間に１回、又は２週間に１回投与される。
【００６２】
一実施形態では、（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ，Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ，Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ又はそれらの類似体を、０．１ｎｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。別の実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ又はそれらの類似体を投与することができる。約１ナノモル（ｎＭ）〜約１モル（Ｍ）の濃度で。別の実施形態では、（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ，Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ，Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ又はそれらの類似体を、約２５μＭ〜約２５０μＭの濃度で投与することができる。
【００６３】
（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はそれらの類似体による治療レジメンは、単回投与から数日、数か月、数年、又は無期限に及ぶ。一実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はその類似体は、１週間にわたる毎日の投与を含む。別の実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はその類似体は、２週間にわたる毎日の投与を含む。別の実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はその類似体は、３週間にわたる毎日の投与を含む。別の実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はその類似体は、１ヶ月にわたる毎日の投与を含む。別の実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はその類似体は、２ヶ月にわたる毎日の投与を含む。別の実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はその類似体は、３ヶ月にわたる毎日の投与を含む。別の実施形態では、（Ｓ、Ｓ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｒ）−ＳＤＧ、（Ｓ、Ｒ）−ＳＤＧ（Ｒ、Ｓ）−ＳＤＧ、メソ−ＳＤＧ、ＳＤＧ、ＳＥＣＯ、ＥＬ、ＥＤ、又はその類似体は、６ヶ月にわたる毎日の投与を含む。
【００６４】
本明細書で使用される「血管」という用語は、生物の循環系を指すために広く使用される。したがって、「血管」という用語は、動脈及び静脈、ならびに心臓などの循環系に密接に関連する特殊な器官を指す。「心血管」という用語は、心臓と密接に関連する血管系の部分を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「治療する」は、治療的処置又は予防的又は防止的手段のいずれかを指し、目的は、本明細書に記載の標的の病的状態又は障害、又はその両方を防止又は軽減することである。したがって、本明細書で提供される方法における使用のための組成物は、例えば、放射線、発癌物質、毒物、又は次亜塩素酸イオンへの曝露の前に対象に投与することができる。場合によっては、本明細書で提供される方法における使用のための組成物は、曝露後に対象に投与されてもよい。したがって、本明細書に記載の状態の治療は、対象の状態の予防、阻害、又は抑制を指す場合がある。
【００６６】
さらに、本明細書で使用される場合、「治療する」及び「治療」という用語は、目的が疾患又は状態に関連する望ましくない生理学的変化を防止又は減速（減少）することである治療的処置及び予防的又は防止的手段を指す。有益な又は望ましい臨床結果には、検出可能又は検出不可能に関わらず、症状の緩和、疾患又は状態の程度の低下、疾患又は状態の安定化（すなわち、疾患又は状態が悪化しない場合）、疾患又は状態の進行の遅延又は減速、疾患又は状態の改善又は緩和、及び疾患又は状態の寛解（部分的又は全体的に関わらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味することでもあり得る。治療を必要とする人には、例えば、すでに放射線、発癌性物質、毒物、又は次亜塩素酸イオンなどに曝露された人、ならびに、曝露される傾向がある人、又は曝露が予想される人が含まれる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「予防する」という用語は、疾患又は障害の症状又は結果が現れる前に、又は患者が、疾患もしくは障害を引き起こす可能性のある状態に曝露される前に、何らかの活動を通して、疾患、障害、又は疾患もしくは障害の症状を停止、妨害、又は抑制することを指すことができる。
【００６８】
本発明の組成物によって治療又は予防することができる疾患又は状態には、血管電離放射線損傷（例えば、肺血管系における陽子放射線損傷）及び心臓電離放射線損傷が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
一例では、本明細書で提供される方法による放射線防護又は放射線軽減を必要とする対象は、潜在的に有害な量の放射線に曝露される、曝露されている、又は曝露された対象である。このような曝露は、単一の曝露、定期的な曝露、散発的な曝露、又は放射線への継続的な曝露であり得ることが理解される。このような放射線曝露には、偶発的曝露、偶発的又は意図的曝露が含まれることもまた理解される。
【００７０】
したがって、一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、電離放射線への曝露の前に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、電離放射線への曝露と同時に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、電離放射線への曝露の後に投与される。
【００７１】
「前の投与」とは、電離放射線への曝露前（例えば、放射線療法の開始）又は放射線曝露が起こりそうになる前（例えば、４ヶ月前、３ヶ月前、２ヶ月前、１か月前、４週間前、３週間前、２週間前、１週間前、６日前、５日前、４日前、３日前、２日前、１日前）、放射線療法開始又は放射線曝露の可能性まで２４時間未満前（例えば、２３、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２時間、又は１時間未満）の治療有効量での本発明の組成物の投与を意味する。
【００７２】
「同時投与」とは、放射線曝露、例えば放射線療法の開始に伴う（例えば、放射線曝露の２、６、１２、１８、又は２４時間未満後）、治療有効量での本発明の組成物の投与を意味する。あるいは、「同時投与」は、第１の放射線曝露とその後の放射線曝露の間（例えば、化学療法又は放射線療法の第１の用量と第２の用量の間）を意味することができる。一実施形態では、治療有効量での本発明の組成物の投与は、放射線曝露の前に開始し、放射線曝露と同時に継続され、又は放射線曝露の可能性が持続している間に継続される。
【００７３】
本発明の方法による放射線防護又は放射線軽減を必要とする可能性のある対象の例には、治療レジメンの一部として放射線（例えば、陽子線放射、光子放射）に曝露される患者（例えば、放射線療法を必要とする癌患者）、疾患又は状態を診断するために放射線に曝露される対象（例えば、歯科又は骨のＸ線を受けている対象、ＰＥＴスキャン、ＣＴスキャンを受けている患者など）が含まれるがこれらに限定されない。本発明の方法による放射線防護又は放射線軽減を必要とする可能性のある対象の例には、職業又はライフスタイルの選択の結果として放射線に曝露される可能性のある対象（例えば、飛行機の乗務員又は他の頻繁な飛行機旅行者、及び平均よりも高い放射線レベルに曝露されている宇宙旅行者、実験技術者及び他の労働者、又は電子機器の使用を通じて曝露された人）、又はラドンの蓄積（例えば、住居や鉱山での蓄積）に曝露された人、太陽からの自然放射線に曝露された屋外労働者又は日光浴をする人もまた含まれる。本発明の方法による放射線防護を必要とする可能性がある他の対象には、漏出又は流出などの偶発的に放射線に曝露された対象（例えば、原子炉の漏出又は事故もしくは実験室の流出）が含まれる。戦争又はテロリズムの結果として核弾頭の爆発からの放射線にさらされた対象もまた意図される。追加の対象には、放射性物質を分散させる従来の爆薬のテロリストの爆発に曝露された人が含まれる。
【００７４】
「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、鳥など）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、鳥など）を含む。ヒトに加えて、対象には、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、バッファロー、ダチョウ、モルモット、ラット、マウス、鳥（例えば、インコ）及び他の野生動物、家畜又は商業的に有用な動物（例えば、ニワトリ、ガチョウ、七面鳥、魚）を含むことができる。「対象」という用語は、すべての点で正常である個体を除外するものではない。「対象」という用語は、状態又はその続発症のための治療を必要とするか、又はその影響を受けやすいヒトを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書に引用されている、いかなる特許、特許出願公開、又は科学刊行物も、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
以下の実施例において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記載される。しかし、本発明は、これらの具体的な詳細を伴わずに実行され得ることが、当業者には理解される。他の事例では、本発明を不明瞭にしないために、周知の方法、手順、及び構成要素は、詳細には説明されていない。したがって、これらの実施例は、決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７７】
ＬＧＭ２６０５はマウスの放射線曝露からの心肺障害を軽減する
マウス（雄性、Ｃ５７／ＬＪ）は胸部放射線に曝露され、非侵襲的パルスオキシメトリー（ＭｏｕｓｅＯｘ非侵襲的バイタルサインモニターＳＴＡＲＲ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｏａｋｍｏｎｔ，ＰＡ）を使用して、動脈酸素飽和度及び脈拍拡張などの複数の心肺測定について評価した。
【００７８】
脈拍拡張は、心臓の光吸収信号の振幅である。脈拍拡張は、パルスオキシメトリソフトウェアによって得られる血行力学的測定値であり、センサーの場所での局所的な血流（頸動脈）の測定値である。結果は、ＬＧＭ２６０５が放射線曝露直後（毎日３週間）又はそれ以上（毎日３か月間）与えられた場合、照射されたコントロール及びビヒクルと比較して動脈血酸素化が改善されたことを示す（図１Ａ）。重要なことに、照射された対照で有意に減少した脈拍膨満は、どちらの投与計画でもＬＧＭ２６０５でベースラインレベルのままであった（図１Ｂ）。これは、ＬＧＭ２６０５が肺以外の組織における炎症の下流への影響を軽減するのに役立つことを示している可能性がある。
【００７９】
所見の重要性：これらの値は、心肺回路内の流れの生理学的推定値に変換できる。肺／心臓組織の放射線曝露は（肺実質と同じように）、血管壁内の組織タイプの動的平衡を変化させる。動脈には、平滑筋から線維芽細胞、上皮までの範囲のさまざまな種類の細胞が織り込まれている。放射線は炎症経路を刺激し、壁損傷の領域に瘢痕を引き起こす。次いで、壁は、高度に動的な筋細胞から硬く伸びにくいコラーゲン瘢痕への優勢な組織タイプの変化により、順応性が低くなり、伸びにくくなる。生理学的には、これは、照射された対照マウス、又はビヒクルを与えられた照射されたマウスで見られるような、脈拍膨満の減少に反映される。放射線によって瘢痕化された血管の所定の領域を通る血液の各ボーラスは、瘢痕化した壁が本来の無傷の血管よりも順応性が低いため、無傷の血管よりも血管を拡張しない。脈拍拡張は、心肺及びおそらく全身循環内の流れ及び抵抗の導出のための非侵襲的な代理として機能する可能性があります。
【００８０】
広範な発明の概念から逸脱することなく、上述の実施形態に変更を加えることができることが当業者には理解される。したがって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の技術思想及び範囲内にある改変を網羅することが意図される。
【図１】
2020535178.tif 000004
【国際調査報告】
2020535178.tif 000005