(57)【要約】  本発明は、有機変換に有用な新規リン配位子に関する。有機合成における該配位子の製造方法及び使用方法を記述する。本発明は、新規配位子の調製プロセスにも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I
【化１】
2020500937.tif 000109
I,
（式中、
Xは、結合、-NR11、O、CR11(R)12又はSであり；
R1及びR10は、それぞれ独立にアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2 、R2’、R9及びR9’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており、或いは隣接するR2とR2’及びR9とR9’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール置換されていないか又は置換されており；
R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Xが結合、O、NR11又はSであり；
R1及びR10が、それぞれ独立にC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2 、R2’、R9及びR9’が、それぞれ独立にH、C1-6アルキル、又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、それぞれ独立にH又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールから選択される、
請求項1に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
Xが結合であり；
R1及びR10が、それぞれ独立にC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はフェニルから選択され；
R2、R2’、R9及びR9’が、それぞれ独立にH、メチル又はイソプロピル、フェニル又はピリジルから選択され、任意にメトキシで置換されていてもよく；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、それぞれ独立にH、又はメトキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1若しくは2つの基で任意に置換されていてもよいフェニルから選択される、
請求項1に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
Xが結合であり；
R1及びR10がt-ブチルであり；
R2、R2’、R9及びR9’が、H、メチル及びイソプロピルから選択され；かつ
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、それぞれ独立にフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2,6-ジメトキシフェニル又は4-メトキシフェニルから選択される、
請求項1に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
下記化合物
【化２】
2020500937.tif 000110
から成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
下記式II
【化３】
2020500937.tif 000111
II
（式中、
Y=PR6R7、CR8R9、NR8R9、SR8；
R1、R6及びR7は、それぞれ独立にアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2及びR2’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR8R9、-OR8、-SR8、-Si(R8)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており、或いは隣接するR2とR2’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成しており；
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR8R9、-OR8、-SR8、-Si(R8)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており；
R8及びR9は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項７】
R1がC1-6 アルキルであり；
R2及びR2’がHであり；
R3、R4、及びR5がHであり；
R6及びR7がC1-6アルキル又はアリールである、
請求項6に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項８】
YがPR6R7であり；
R1がt-ブチルであり；
R2及びR2’がHであり；
R3、R4、及びR5がHであり；
R6及びR7がt-ブチル又はフェニルである、
請求項6に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項９】
下記化合物
【化４】
2020500937.tif 000112
から成る群より選択される、
請求項6に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１０】
下記式III
【化５】
2020500937.tif 000113
III
（式中、
R1は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2、R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR13R14、-OR13、-SR13、-Si(R13)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており；
R7、R8、R9 、R10、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR13R14、-OR13、-SR13、-Si(R13)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており、或いは隣接するR7とR8、R9とR10、及びR11とR12をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成しており；
R13及びR14は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１１】
R1がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ独立にH又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
R6がHであり；
R7及びR8がC1-6アルキルであり；
R9、R10、R11及びR12が、独立にH及びC1-6アルキルから選択される、
請求項10に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１２】
R1がC1-6アルキルであり；
R2、R3、R4、及びR5がHであり；
R6がHであり；
R7及びR8がC1-6アルキルであり；
R9、R10、R11及びR12が、独立にH及びC1-6アルキルから選択される、
請求項10に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
R1がt-ブチルであり；
R2、R3、R4、及びR5がHであり；
R6がHであり；
R7及びR8がメチルであり；
R9、R10、R11及びR12が、独立にH及びC1-6アルキルから選択される、
請求項10に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１４】
下記化合物
【化６】
2020500937.tif 000114
から成る群より選択される、
請求項10に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１５】
下記式IV
【化７】
2020500937.tif 000115
IV
（式中、
R1は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2及びR2’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており、或いは隣接するR2とR2’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており；
R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
R1がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH又はC1-4アルキルから選択され；
R3、R4及びR5が、それぞれ独立に-OMe又はHから選択され；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R8がHである、
請求項15に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
R1がC1-6アルキルであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH又はC1-3アルキルから選択され；
R3、R4及びR5が、それぞれ独立に-OMe又はHから選択され；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R8がHである、
請求項15に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１８】
R1がt-ブチルであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH又はC1-3アルキルから選択され；
R3、R4及びR5が、それぞれ独立に-OMe又はHから選択され；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9がC1-3アルキル、シクロプロピル又は任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R8がHである、
請求項15に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１９】
R1がt-ブチルであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH、メチル又は-CH(CH3)2から選択され；
R3、R4及びR5がHであり；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9がC1-3アルキル、シクロプロピル又はフェニルであり、任意に、メトキシ及び-CF3から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく；
R8がHである、
請求項15に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２０】
下記化合物
【化８】
2020500937.tif 000116
から成る群より選択される、
請求項15に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２１】
下記式V
【化９】
2020500937.tif 000117
V
（式中、
Xは、ハロゲン、トリフラート、トシラート又はメシラートであり；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR19R20、-OR19、-SR19、-Si(R19)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており；
R9及びR9’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR19R20、-OR19、-SR19、-Si(R19)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており、或いは隣接するR9とR9’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R10は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R18は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R19及びR20は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２２】
R1及びR5がアルコキシ又はアルキルであり；
R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、及びR9’がHであり；
R10がアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17がHであり；
R18がH又はアルキルであり；
Xがメシラートである、
請求項21に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２３】
R1及びR5が-OMeであり；
R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、及びR9’がHであり；
R10がtert-ブチルであり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17がHであり；
R18がHであり；
Xがメシラートである、
請求項21に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２４】
下記化合物
【化１０】
2020500937.tif 000118
から成る群より選択される、
請求項21に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２５】
下記式VI
【化１１】
2020500937.tif 000119
VI
（式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR15R16、-OR15、-SR15、-Si(R15)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており；
R13及びR13’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR15R16、-OR15、-SR15、-Si(R15)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されていており、或いは隣接するR13とR13’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成しており；
R14は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R15及びR16は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２６】
R1、R3及びR5がH、アルキル又はアルコキシであり；
R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12がHであり；
R13及びR13’が独立にH又はアルキルから選択され；
R14がアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールである、
請求項25に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２７】
R1、R3及びR5がメチルであり;
R14がtert-ブチルである、
請求項25に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２８】
下記化合物
【化１２】
2020500937.tif 000120
から成る群より選択される、
請求項25に記載の化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２９】
下記：
【化１３】
2020500937.tif 000121
【化１４】
2020500937.tif 000122
から成る群より選択される化学中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、有機合成における不斉変換に有用な新規リン配位子及びそれらの新規調製プロセスを記述する。
【背景技術】
【０００２】
背景
エナンチオマー的に純粋な医薬品、農薬、香料、及び他のファインケミカルを製造するという重要の高まりにより不斉触媒技術が進歩してきた。不斉触媒の進歩のために効率的な不斉金属触媒変換の開発が中心的役割を果たしたきた。これまでの数十年間に、種々の不斉変換のためにキラルホスフィン配位子との金属触媒反応が広く利用され、進歩してきた。不斉水素化の成功のためには効率的なキラルリン配位子の開発が不可欠である。この分野で知られるキラルリン配位子としては、Knowles’ DIPAMP [Knowles, W. S. Acc. Chem. Res.1983, 16, 106]、Kagan’s DIOP [Kagan et al, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429]、Noyori’s BINAP [Noyori, R. Chem. Soc. Rev. 1989, 18, 187]、Burk’s Duphos and BPE [Burk, M. J. et al, Organometallics 1990, 9, 2653；Burk, M. J. et al, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1462]、Imamoto’s BisP* [Imamoto, T. et al, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1799]、Zhang’s PennPhos [Zhang, X. et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 516]及びTangPhos [US2004/0229846及びZhang, X. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1613.]、Pfizer’s trichickenfootphos [WO2005/087370及びHoge, G. et al, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5966]が挙げられる。
【０００３】
さらに最近、構造的に堅く、電子的及び立体的に調節可能、かつ空気中で安定である独特のジヒドロベンゾオキサホスホール(BOP)コアを含有するホスフィン配位子のファミリーが発見された。例えば、あるファミリーの配位子(U.S.9,096,626)は下記式(A)及び(B)によって表される。
【０００４】
【化１】
2020500937.tif 000002
【０００５】
別のファミリーのBOP配位子(U.S.8552212)は、下記式C及びDによって表される。
【０００６】
【化２】
2020500937.tif 000003
【０００７】
別のファミリーの配位子(U.S.8,946,418)は、下記式E及びFによって表される。
【０００８】
【化３】
2020500937.tif 000004
【０００９】
これらの独特のキラルBOP配位子は、鈴木・宮浦クロスカップリング反応、エナミン、ケトン、及び非官能化アルケンの水素化、プロパギル化、ケトン及びイミン付加、脱芳香族的(de-aromative)環化及び還元的アルキノン環化、水素化及び開環反応を含めた種々の変換に対して優れた反応性及び選択性を示した。
触媒分野に著しい進化が遂げられ、多くの効率的な配位子が開発されてきたが、様々な種類の基質の触媒的変換に普遍的な配位子は存在しないので、新しい効率的な配位子の設計が重要であり続けている。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明は、一般式I、II、III、IV、V及びVIの新規リン配位子に関する。有機合成における該配位子の製造方法及び使用方法を記述する。本発明は、新規配位子の調製プロセスにも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、下記式I
【００１２】
【化４】
2020500937.tif 000005
I
【００１３】
（式中、
Xは、結合、-NR11、O、CR11(R)12又はSであり；
R1及びR10は、それぞれ独立にアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2、R2’、R9及びR9’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており、或いは隣接するR2とR2’及びR9とR9’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており；
R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）
によって表される新分類のリン配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１４】
別の実施形態は、上記実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中、
Xが結合、O、NR11又はSであり；
R1及びR10が、それぞれ独立にC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2、R2’、R9及びR9’が、それぞれ独立にH、C1-6アルキル、又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、それぞれ独立にH又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールから選択される、化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１５】
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式Iの化合物であって、式中、
Xが結合であり；
R1及びR10が、それぞれ独立にC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はフェニルから選択され；
R2、R2’、R9及びR9’が、それぞれ独立にH、メチル又はイソプロピル、フェニル又はピリジルから選択され、任意にメトキシで置換されていてもよく；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、それぞれ独立に、H、又はメトキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1若しくは2つの基で任意に置換されていてもよいフェニルから選択される、化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１６】
別の実施形態には、上記実施形態のいずれかに記載の式Iの化合物であって、式中、
Xが結合であり；
R1及びR10が、それぞれ独立にt-ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
R2、R2’、R9及びR9’が、それぞれ独立にH、メチル、イソプロピル、フェニル又は2-メトキシピリジン-2-イルから選択され；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、それぞれ独立にH、フェニル、2,6-ジメトキシフェニル、4-メトキシフェニル、又は3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルから選択される、
化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーがある。
【００１７】
別の実施形態には、上記実施形態のいずれかに記載の式Iの化合物であって、式中、
Xが結合であり；
R1及びR10がt-ブチルであり；
R2、R2’、R9及びR9’が、H、メチル及びイソプロピルから選択され；かつ
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、独立にフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2,6-ジメトキシフェニル又は4-メトキシフェニルから選択される、化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーがある。
【００１８】
別の実施形態には、下記化合物
【００１９】
【化５】
2020500937.tif 000006
【００２０】
から選択される式Iの化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーがある。
【００２１】
別の実施形態は、下記式II
【００２２】
【化６】
2020500937.tif 000007
II
【００２３】
（式中、
Y=PR6R7、CR8R9、NR8R9、SR8；
R1、R6及びR7は、それぞれ独立にアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2及びR2’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR8R9、-OR8、-SR8、-Si(R8)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており、或いは隣接するR2とR2’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR8R9、-OR8、-SR8、-Si(R8)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており；
R8及びR9は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００２４】
別の実施形態は、上記式IIの配位子であって、式中、
YがPR6R7、CR8R9、NR8R9、又はSR8であり；
R1がC1-6 アルキルであり；
R2及びR2’がHであり；
R3、R4、及びR5がHであり；
R6及びR7がC1-6アルキル又はアリールである、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００２５】
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IIの配位子であって、式中、
YがPR6R7であり；
R1がt-ブチルであり；
R2及びR2’がHであり；
R3、R4、及びR5がHであり；
R6及びR7がt-ブチル又はフェニルである、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００２６】
別の実施形態は、下記式IIaの配位子に関する。
【００２７】
【化７】
2020500937.tif 000008
【００２８】
別の実施形態は、下記式III
【００２９】
【化８】
2020500937.tif 000009
III
【００３０】
（式中、
R1は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2、R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR13R14、-OR13、-SR13、-Si(R13)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており；
R7、R8、R9 、R10、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR13R14、-OR13、-SR13、-Si(R13)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており、或いは隣接するR7とR8、R9とR10、及びR11とR12をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成しており；
R13及びR14は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００３１】
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IIIの配位子であって、式中、
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ独立にH又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
R6がHであり；
R7及びR8がC1-6アルキルであり；
R9、R10、R11及びR12が、独立にH及びC1-6アルキルから選択される、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００３２】
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IIIの配位子であって、式中、
R1がC1-6アルキルであり；
R2、R3、R4、及びR5がHであり；
R6がHであり；
R7及びR8がC1-6アルキルであり；
R9、R10、R11及びR12が、独立にH及びC1-6アルキルから選択される、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IIIの配位子であって、式中、R1がt-ブチルであり；
R2、R3、R4、及びR5がHであり；
R6がHであり；
R7及びR8がメチルであり；
R9、R10、R11及びR12が、独立にH及びC1-6アルキルから選択される、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、下記群から選択される、式IIIの配位子に関する。
【００３３】
【化９】
2020500937.tif 000010
【００３４】
別の実施形態は、下記式IV
【００３５】
【化１０】
2020500937.tif 000011
IV
【００３６】
（式中、
R1は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R2及びR2’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており、或いは隣接するR2とR2’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR11R12、-OR11、-SR11、-Si(R11)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており；
R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）の配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００３７】
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IVの化合物であって、式中、
R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH又はC1-4アルキルから選択され；
R3、R4及びR5が、それぞれ独立に-OMe又はHから選択され；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R8がHである、化合物
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IVの配位子であって、式中、
R1がC1-6アルキルであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH又はC1-3アルキルから選択され；
R3、R4及びR5が、それぞれ独立に-OMe又はHから選択され；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールであり；
R8がHである、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００３８】
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IVの配位子であって、式中、
R1がt-ブチルであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH又はC1-3アルキルから選択され；
R3、R4及びR5が、それぞれ独立に-OMe又はHから選択され；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9が、C1-3アルキル、シクロプロピル又は任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R8がHである、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式IVの配位子であって、式中、
R1がt-ブチルであり；
R2及びR2’が、それぞれ独立にH、メチル又は-CH(CH3)2から選択され；
R3、R4及びR5がHであり；
R6及びR10が-OMeであり；
R7及びR9が、C1-3アルキル、シクロプロピル又はフェニルであり、任意に、メトキシ及び-CF3から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく；
R8がHである、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、下記群
【００３９】
【化１１】
2020500937.tif 000012
【００４０】
から選択される式IVの配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
本発明の別の実施形態は、下記式V
【００４１】
【化１２】
2020500937.tif 000013
V;
【００４２】
（式中、
Xは、ハロゲン、トリフラート、トシラート又はメシラートであり；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR19R20、-OR19、-SR19、-Si(R19)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており；
R9及びR9’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR19R20、-OR19、-SR19、-Si(R19)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており、或いは隣接するR9とR9’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R10は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R18は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R19及びR20は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）によって表されるパラダサイクル
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
に関する。
【００４３】
別の実施形態は、上記実施形態に記載の式Vのパラダサイクルであって、式中、
R1及びR5がアルコキシ又はアルキルであり；
R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、及びR9’がHであり；
R10がアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17がHであり；
R18がH又はアルキルであり；
Xがメシラートである、パラダサイクル
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式Vのパラダサイクルであって、式中、
R1及びR5が-OMeであり；
R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、及びR9’がHであり；
R10がtert-ブチルであり；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17がHであり；
R18がHであり；
Xがメシラートである、パラダサイクル
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、下記式Vaの配位子に関する。
【００４４】
【化１３】
2020500937.tif 000014
【００４５】
別の実施形態は、下記式VI
【００４６】
【化１４】
2020500937.tif 000015
VI
【００４７】
（式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR15R16、-OR15、-SR15、-Si(R15)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており；
R13及びR13’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ペルハロアルキル、-NR15R16、-OR15、-SR15、-Si(R15)3、-CN、-NO2、-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリール、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-S(O)1-2アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシから成る群より選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は置換されており、或いは隣接するR13とR13’をまとめて考えた場合にそれらが結合している炭素原子と置換又は非置換シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しており；
R14は、アルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールから選択され；
R15及びR16は、それぞれ独立に、水素、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、及びアルキルから成る群より選択される）によって表される配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００４８】
別の実施形態は、上記式下記VIの配位子であって、式中、
R1、R3及びR5がH、アルキル又はアルコキシであり；
R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12がHであり；
R13及びR13’が独立にH又はアルキルから選択され；
R14がアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されていてもよいアリールである、
配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、上記実施形態のいずれかに記載の式VIの配位子であって、式中、
R1、R3及びR5がメチルであり；
R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12がHであり；
R13及びR13’が、独立にH又はアルキルから選択され；
R14がtert-ブチルである、配位子
並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
別の実施形態は、下記から選択される式VIの配位子に関する。
【００４９】
【化１５】
2020500937.tif 000016
【００５０】
特に断りのない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにラセミ体のみならず別個エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在するいずれの前述の形態の混合物をも包含するものとする。
式(I)の化合物のいくつかは、複数の互変異性形で存在し得る。本発明は、全ての該互変異性体の使用方法を包含する。
本出願で上に開示した全ての化合物については、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されるものと理解すべきである。
本明細書で使用する全ての用語は、特に断りのない限り、当技術分野で周知のそれらの通常の意味に解釈するものとする。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素を含有する飽和脂肪族炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチルであり；「C1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するC1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、特別の定めのない限り、分岐又は非分岐、環化又は非環化であると解釈するものとする。他のより具体的な定義は以下のとおりである。
【００５１】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは整数1〜nである）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、O、N、S及びPのような炭素以外の原子を意味するものと理解すべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖において1個以上の炭素原子は、任意にヘテロ原子：O、S又はNに置き換えられることがあり、Nが置換されていなければそれはNHであると理解すべきであり、またヘテロ原子は、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらにも取って代わり得るものと理解すべきである。該基は、オキソ等の基によってここに上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらすことがある。
単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール又は環の少なくとも1つが芳香族である芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環を意味し、ヘテロアリール環は、1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びSを含有する。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例としては、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００５４】
用語「ヘテロシクリル」は、安定した非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基又は安定した非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式ヘテロ環式基を意味する。5〜11員ヘテロ環は、炭素原子及と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、飽和又は一部不飽和のどちらでもよい。非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基の非限定例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式ヘテロ環式基の非限定例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」には、全ての可能な異性形を含める意図である。
【００５５】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと理解すべきである。「ハロゲン化」、「一部又は完全ハロゲン化」；一部又は完全フッ素化；「1個以上のハロゲン原子で置換された」という定義には、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについては、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等となる。
本明細書に記載の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール若しくはヘテロアリール、又はその類似体は、任意に部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、「窒素」又はN及び「硫黄」又はSには、窒素及び硫黄のいずれの酸化形態をも含まれ、いずれの塩基性窒素の四級化形態をも含まれる。例えば、-S-C1-6アルキル基については、特に断りのない限り、これには-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルが含まれ、同様に、-S-Raは、Raがフェニルであり、mが0、1又は2である場合にフェニル-S(O)m-と表すことができる。
【００５６】
一般的合成方法
スキーム1及びスキーム2は、式(I)及び式(II)の化合物をどのようにして調製できるかを示す。
リチウム化化合物I-1がホスフィンジクロリドI-2と反応した後に水と反応してホスフィナート化合物I-3を与える。化合物I-3がカルボニル化合物I-4と反応してアルコールI-5を生成する。化合物I-5の脱保護がトリオール化合物I-6を与える。化合物I-6のメシル化後の加水分解が化合物I-10を与える。ジアステレオマーI-11及びI-12の調製後にこれらのジアステレオマーI-11及びI-12を結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより分離して、エナンチオマー的に富化された異性体I-11及びI-12を与える。I-11及びI-12の加水分解がエナンチオマー的に富化されたI-13及びI-14を与える。
【００５７】
スキーム1
【化１６】
2020500937.tif 000017
【００５８】
スキーム2
【化１７】
2020500937.tif 000018
【００５９】
化合物I-13/I-14がトリフラートI-15に変換され、これがI-16と反応してホスフィンオキシドI-17を与える。I-17の還元が式(I)をもたらす。
トリフラートI-15は化合物I-23に変換され得る。I-23の還元が式(II)を与える。
化合物I-24は、クロスカップリング反応によって作られる。ホスフィンオキシドI-24の還元が化合物I-25をもたらす。
トリフラートI-19は、化合物I-18から作ることができる。I-19は、化合物I-20と反応してI-21を生成することができる。I-21の求核置換がI-22を与えることができ、これが化合物I-17に変換され得る。
スキーム3は、式(III)の化合物をどのようにして調製できるかを示す。
【００６０】
スキーム3
【化１８】
2020500937.tif 000019
【００６１】
リチウム化III-1は、ニトロアルケンIII-2と反応してニトロ化合物III-3を与えることができる。III-3の酸化がカルボン酸III-4を与える。化合物III-4はアミンIII-5と反応してアミドIII-6をもたらし、これは環化して化合物III-7になり得る。ホスフィンオキシドIII-7の還元が式IIIの化合物を与える。
スキーム4は、式(IV)の化合物をどのようにして調製できるかを示す。
【００６２】
スキーム4
【化１９】
2020500937.tif 000020
【００６３】
トリフラートIV-1が有機金属化合物IV-2と反応して化合物IV-4を形成する。IV-4のハロゲン化がハロゲン化物IV-5及びIV-6を与える。モノハロゲン化物IV-6はIV-8に変換される。ホスフィンオキシドIV-8の還元がIV-9を与える。化合物IV-5は化合物IV-7に変換され得る。ホスフィンオキシドIV-7の還元が式IVの化合物をもたらす。化合物IV-1は、IV-3と反応して化合物IV-7を与えることができる。
スキーム5は、式(V)のパラダサイクルをどのようにして調製できるかを示す。
【００６４】
【化２０】
2020500937.tif 000021
【００６５】
スキーム5に示すように、パラジウム二量体V-1をジクロロメタン中で配位子V-2と反応させる。結晶化後に、式Vの所望化合物が得られる。
スキーム6は、式(VI)の配位子をどのようにして調製できるかを示す。
【００６６】
【化２１】
2020500937.tif 000022
【００６７】
スキーム6に示すように、VI-3は、VI-1とVI-2の間のパラジウム触媒鈴木カップリングによって調製される。結果として生じるアントラセン誘導体VI-3が臭素化されてVI-4をもたらす。次にVI-4を亜鉛で処理してVI-5を作り出し、これをその後のトリフラートVI-6とのパラジウム触媒根岸カップリングに利用する。得られたホスフィンオキシド6gを次に還元して式VIの所望配位子を与える。
【実施例】
【００６８】
合成例
実施例1〜6
実施例1〜6は、化合物8及び9の調製方法を説明する。
【００６９】
【化２２】
2020500937.tif 000023
【００７０】
【化２３】
2020500937.tif 000024
【００７１】
実施例1：tert-ブチル(2,6-ジメトキシフェニル)ホスフィンオキシド(2)。1,3-ジメトキシベンゼン(1)(25.00g、180.94mmol)の無水THF(25mL)中の溶液にヘキサン中2.5Mのn-BuLi (52.67g、190.00mol、1.05当量)を-20〜-10℃で0.5時間かけて加えた。結果として生じた混合物を10℃に温めて1時間撹拌した。-20℃で冷却した無水THF(30.21g)中のt-BuPCl2(30.21g、190.00mmol、1.05当量)の溶液中に、内部温度を5℃未満に制御しながら混合物を移した。混合物を0℃で約1時間撹拌した。水(50mL)を20℃未満で加えた。揮発性物質(約50mL)を減圧下で蒸留した。ヘキサン(50mL)を加えて混合物を約20分間撹拌した。水相を分離し、有機相を水(25mL)で抽出した。混ぜ合わせた水性抽出物(約104g、41.64gの生成物2、171.90mmolを含有、95%の収率)をさらに精製せずに次工程で使用した。
【００７２】
【化２４】
2020500937.tif 000025
【００７３】
実施例2：tert-ブチル(2,6-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシメチル)ホスフィンオキシド(3)。前工程からの水中の粗生成物2(41.64g、171.90mmol)に6M NaOH(42.97mL、257.82mmol、1.50当量)を加えた。溶液を約65℃に加熱し、37%のホルマリン溶液(69.76g、859.50mmol、5.00当量)をゆっくり加えて内部温度を65〜75℃に維持した。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、室温に冷ました。濃塩酸(22.20mL、266.43mmol、1.55当量)を30℃未満で加えてpHを3〜4に調整した。混合物をCH2Cl2(3×70mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出物を濃縮して約170mLの溶媒を除去した。残留混合物をMeOH (120mL)で希釈し、55〜60℃で約1時間2-プロパノール中6MのHCl(0.57mL、0.02当量)で処理した。溶媒(120mL)を減圧下で除去した。2-ブタノン(120mL)を加えて溶媒(120mL)を減圧下で除去した。このプロセスを2回繰り返した。混合物を室温に冷ました。酢酸イソプロピル(80mL)を0.5時間かけて加え、混合物を少なくとも0.5時間撹拌した。固体を濾過し、2-ブタノン(40mL)と酢酸イソプロピル(80mL)の混合溶液ですすぎ、乾燥させて白色固体生成物3(32.33g、69%)を得た。2-ブタノンと酢酸イソプロピル (1/2、v/v)からの濃縮濾液の結晶化により、第1の作物と同様に高純度で第2の作物を白色固体として得た(9.48g、20%)。3についての分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 1.04 (d, J = 14.7 Hz, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.9, 134.1, 106.2 (d, J = 76.9 Hz), 105.0 (d, J = 5.6 Hz), 59.0 (d, J = 74.2 Hz), 55.9, 34.2 (d, J = 66.0 Hz), 24.5; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 48.1; HRMS (ESI+) C13H21O4P+Hについての計算値、273.1256；実測値、273.1266。
【００７４】
【化２５】
2020500937.tif 000026
【００７５】
実施例3：tert-ブチル(2,6-ジヒドロキシフェニル)(ヒドロキシメチル)ホスフィンオキシド(4)：3(14.60g、53.62mmol)と57%HI(96.26g、428.96mmol、8.00当量)の混合物を完全な脱メチル化のため約92℃で5時間、約95℃で5時間、及び97〜100℃で14時間撹拌した。結果として生じた溶液を0〜5℃に冷却して1時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を加え、50%NaOH(25.31g、316.38mmol、5.90当量)をゆっくり加えて温度を15℃未満に維持した。スラリーを15〜20℃で2時間寝かせ、濾過し、水(約100mL)ですすいでpHを約7にした。含水量が<0.1%になるまで固体を真空オーブン内で40℃にて乾燥させて白色固体生成物4を得た(12.30g、94%)。4についての分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.14 (d, J = 1.47 Hz, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 134.5, 107.0 (br), 96.4 (d, J = 81.6 Hz), 58.0 (d, J = 73.7 Hz), 34.3 (d, J = 63.2 Hz), 24.5; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 64.3; HRMS (ESI+) C11H17O4P +Hについての計算値、245.0943；実測値、245.0934。
【００７６】
【化２６】
2020500937.tif 000027
【００７７】
実施例4：3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(5)。トリオール4(100.00g、0.41mol)のTHF(200mL)中の懸濁液にEt3N (124.30g、1.23mol、3.00当量)を加え、結果として生じた溶液を-5℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(107.88g、0.94mol、2.30当量)をゆっくり加えて内部温度を20℃未満に制御した。添加後、混合物を温めて25℃で0.5時間撹拌した。NaOH(98.27g、2.46mol、6.00当量)の水(500mL)中の溶液を加えた。混合物を60℃に加熱し、1時間撹拌してから25℃に冷まして濃HCl(201.71g、2.05mol、5.00当量)の水(170mL)中の溶液で中和してpH<2にした。混合物を減圧下で約50℃にて蒸留して揮発性物質(180mL)を除去した。MeOH(200mL)を加えて混合物を減圧下で約50℃にて蒸留して溶媒(220mL)を除去した。懸濁液を10℃に冷却し、水(200mL)及びヘプタン(100mL)ですすいだ。湿潤ケークを真空オーブン内で約40℃にて一定質量まで乾燥させて白色固体生成物5を得た(88.40g、95%)。
【００７８】
【化２７】
2020500937.tif 000028
【００７９】
実施例5：(R)-3-(tert-ブチル)-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル ((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)カルボナート(6)。5(40.00g、176.83mmol)のCH3CN(120mL)中の懸濁液にi-Pr2NEt(29.71g、229.88mmol、1,30当量)、次いでクロロギ酸(+)-メンチル(41.00g、187.44mmol、1.06当量)を加えた。混合物を約0.5時間で60℃に加熱して1時間保持した。スラリーを1時間で約5℃に冷却して2時間保持した。固体を濾過し、冷却MeCN(80mL)ですすぎ、真空下で約40℃にて乾燥させて白色固体生成物6を得た(34.92g、48%)。可能性のある4種のジアステレオマーの分離のためのキラルHPLC条件：Chiralcel IA-3、4.6×150mm、3μm、n-ヘプタン/イソプロパノール=90/10、均一濃度、40℃、1.2mL/分；2種のジアステレオマーの比は以下のように決定された：4.2分(7、0.1%)、5.8分(6、99.2%)。
【００８０】
【化２８】
2020500937.tif 000029
【００８１】
(7)のエピマー化による(R)-3-(tert-ブチル)-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル ((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)カルボナート(6)。前の実験からの濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶かして0.5N HCl(100mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮して茶色がかった油を得た(約40g、約97.93mmol)。油をCH2Cl2(200mL)に溶かして約0℃に冷却した。塩化オキサリル(18.64g、146.89mmol、1.50当量)を約15分で添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。MeCN(50mL)及び水(5mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、結果として生じた懸濁液を氷水浴内で約3℃に1時間冷却した。固体を濾過し、冷却MeCN(10mL)ですすぎ、乾燥させて6を白色固体(11.86g、5に基づいて17%)として99.2%のキラル純度で得た。濾液からの別ラウンドのエピマー化により追加量の6(8.25g、11%)が99.5%のキラル純度で得られた。
【００８２】
【化２９】
2020500937.tif 000030
【００８３】
実施例6：(R)-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(8)。6(60.36g、144.49mmol)のMeOH(240mL)中の懸濁液にNaOH(11.56g、288.97、2.00当量)の水(60mL)中の溶液を加えた。混合物を65℃に加熱して2時間撹拌した。混合物を30℃に冷まして水(25mL)中37%のHCl(29.9g、303.42、2.10当量)の溶液で酸性にしてpH<2にした。混合物を常圧で蒸留して揮発性物質(190mL)を除去した。ヘプタン(300mL)を加えて溶媒(150mL)を常圧で蒸留した。懸濁液を約3℃に冷却して濾過した。固体を水(120mL)、ヘプタン(120mL)ですすぎ、乾燥させて8を白色固体(32.15g、98%)として>99.5%eeで得た(エナンチオマー9は検出されなかった)。8/9のエナンチオマー分離のキラルHPLC条件：Chiralcel IA-3、4.6×150mm、3μm、n-ヘプタン/イソプロパノール=90/10、均一濃度、40℃、1.2mL/分；4.2分(8)、5.8分(9)。
【００８４】
【化３０】
2020500937.tif 000031
【００８５】
(S)-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(9)。抽出仕上げ後の粗製7(150.00g、367.23mmol)にMeOH(50mL)及びNaOH溶液(22.03g、550.85mol、1.50当量)を加えた。混合物を65℃に加熱し、完全な加水分解のために約1時間保持した。混合物を室温に冷まして濃HClで中和してpH<2にした。固体を濾過し、水(200mL)ですすいだ。固体をヘプタン(300mL)に懸濁させて室温で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ヘプタン(200mL)及びアセトン(200mL)ですすぎ、乾燥させて白色固体生成物9(80.00g、96%)を>99.5%eeで得た(エナンチオマー8は検出されなかった)。
【００８６】
実施例7〜9
実施例7〜9は、化合物Iaの調製方法を説明する。
【００８７】
【化３１】
2020500937.tif 000032
【００８８】
実施例7：(R)-3-(tert-ブチル)-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート(10)：(R)-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(8、30.00g、132.62mmol)のCH2Cl2 (300mL)中の懸濁液にEt3N(26.84g、265.24mmol、2.00当量)、次いでN,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(PhNTf2)(52.12g、145.88mmol、1.10当量)を添加した。結果として生じた溶液を室温で約1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、毎回冷却5%NaOH(106.10g、132.62mmol、1.00当量)で2回抽出した。有機層を分離し、冷1N HCl(265mL、2.00当量)で中和してpH<1にした。有機層を分離し、水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、CH2Cl2(50mL)で洗浄し、減圧下で約120gに濃縮した。ヘプタン(190g)を添加し、結果として生じた白色懸濁液を濃縮して約120gの溶媒を除去した。固体を濾過により収集し、ヘプタン(200mL)ですすぎ、乾燥させて(R)-3-(tert-ブチル)-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル トリフルオロメタンスルホナートを白色固体生成物10(42.62g、90%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 14.0, 2.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 10.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 16.8 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 61.8。
【００８９】
【化３２】
2020500937.tif 000033
【００９０】
実施例8：(3R,3'R)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2H,2'H-[4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール]3,3'-ジオキシド(11)：トリフラート10(43.32g、120.91mmol)、KBr(28.78、241.83mmol、2.00当量)、亜鉛粉末(23.71g、362.74mmol、3.00当量)、Pd2(bda)3 (2.77g、3.02mmol、0.025当量)、XPhos(4.32g、9.07mmol、0.075当量)及びN,N-ジメチルアセタート(DMAc)(65mL)をアルゴン下で装入した。混合物を排気し、アルゴンを3回補充した。混合物を140〜150℃に加熱し、完全な変換のために約1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、CH2Cl2(200mL)及び水(200mL)で希釈した。混合物を約0.5時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、CH2Cl2(100mL)ですすいだ。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液及びすすぎ液を濃縮した。残渣をCH2Cl2及びEtOAc(1/1)から結晶化させて所望のビス-ホスフィンオキシド生成物11(16.77g、66%)を白色固体として得た。シリカゲルカラム精製後の母液から追加量の所望のビス-ホスフィンオキシド生成物11(2.57g、10%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 13.9, 2.2 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 13.9, 11.1 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 16.1 Hz, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8 (d, J = 19.0 Hz), 144.6 (d, J = 3.7 Hz), 135.5 (d, J = 1.3 Hz), 127.1 (d, J = 7.1 Hz), 114.6 (d, J = 5.2 Hz), 112.3 (d, J = 85.7 Hz), 65.6 (d, J = 63.3 Hz), 34.3 (d, J = 70.9 Hz), 24.5; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 65.6; HRMS (ESI+) C22H28O4P2+Hについての計算値、419.1541；実測値、419.1545。
【００９１】
【化３３】
2020500937.tif 000034
【００９２】
実施例9：(3S,3'S)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ia)：アルゴン下でTHF(40mL)中のホスフィンオキシド11(19.18g、45.84mmol)の懸濁液に1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(18.47、137.52mmol、3.00当量)及びTi(OiPr)4(29.97g、105.43mmol、2.30当量)を加えた。31P NMRによって示される完全な還元のため混合物を65℃で約2時間撹拌した。揮発性物質(約20mL)を常圧蒸留で除去した。脱気した2-プロパノール(100mL)を加え、常圧蒸留で溶媒(約80mL)を除去した。残留混合物を約55℃に冷まして生成物を結晶化させた。懸濁液を氷水浴内で約1時間冷却し、濾過した。脱気した冷却2-プロパノール(80mL)で湿潤ケークをすすぎ、一定質量まで乾燥させて所望のビス-ホスフィンIaを白色結晶性固体として得た(15.43g、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 12.6, 24.0 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 6.1 Hz, 9H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 9H; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.1, 134.1, 146.3 (d, J = 7.7 Hz), 146.2 (d, J = 7.7 Hz), 131.3, 123.0 (d, J = 7.2 Hz), 122.9 (d, J = 7.2 Hz), 122.7 (d, J = 1.8 Hz), 122.7 (d, J = 1.8 Hz), 110.2, 70.3 (d, J = 14.2 Hz), 70.1 (d, J = 14.8 Hz), 31.7 (d, J = 7.8 Hz), 31.6 (d, J = 7.8 Hz), 27.1 (d, J = 7.5 Hz), 27.0 (d, J = 7.5 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -6.5; HRMS (ESI+) C22H28O2P2+Hについての計算値、387.1643；実測値、387.1650。
【００９３】
【化３４】
2020500937.tif 000035
【００９４】
実施例10：(3R,3'R)-3,3'-ジシクロヘキシル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホールIb：ジアステレオマー(R)-及び(S)-3-シクロヘキシル-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル ((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)カルボナート(6)をキラルSFCにより分離したこと以外は、実施例1〜実施例9の一般手順を用いて調製した。1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32-7.26 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 11.7,  23.6 Hz, 2H), 1.60-0.59 (m, 22H).31P (162 MHz, CDCl3) δ = -23.07。
【００９５】
【化３５】
2020500937.tif 000036
【００９６】
実施例11：(3S,3'S)-3,3'-ジフェニル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ic)：ジアステレオマー(R)-及び(S)-3-フェニル-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル ((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)カルボナート(6)をキラルSFCにより分離したこと以外は、実施例1〜実施例9の一般手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.11 (m, 12H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (br, 2H), 4.83-4.60 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ163.6, 145.2, 135.4, 138.3, 132.1, 131.4, 129.3, 128.6, 123.3, 122.3, 111.1, 75.4; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -35.0。
【００９７】
【化３６】
2020500937.tif 000037
【００９８】
実施例12：6,6'-((2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-[4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール]-2,2'-ジイル)ビス(2-メトキシピリジン) (If)：実施例7〜実施例9の一般手順を用いて調製した。ヒドロキシル中間体は、J. Org. Chem. 2014, 79, 993に報告された対応中間体の脱メチル化によって調製される。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.12 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 0.34 (m, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)  163.6, 163.2, 155.1, 146.5, 138.9, 130.9, 125.03, 123.2, 113.1, 110.4, 108.5, 88.2, 53.4, 33.7, 27.6; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -8.5。
【００９９】
実施例13〜19
実施例13〜19は、化合物Igの調製方法を説明する。
【０１００】
【化３７】
2020500937.tif 000038
【０１０１】
【化３８】
2020500937.tif 000039
【０１０２】
実施例13：(S)-3-(tert-ブチル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(12)：(S)-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(9、70.00g、309.45mmol)のTHF (300mL)中の懸濁液に、Et3N(58.15mL、402.28mmol、1.30当量)、TBDPSCl(93.56g、340.39mmol、1.10当量)及びDMAP(1.89g、15.47mmol、0.05当量)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。水(500mL)及びEtOAc(300mL)を加えた。有機層を分離し、濃縮し、ヘプタン(500mL)で追跡した(chased)。残渣をヘプタン(500mL)と粉砕した。固体を濾過し、ヘプタン(150mL)ですすいでオフホワイトの固体生成物12(127.00g、88%)を得た。
【０１０３】
【化３９】
2020500937.tif 000040
【０１０４】
実施例14：(S)-7-ブロモ-3-(tert-ブチル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(13)：(S)-3-(tert-ブチル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(12、50.00g、107.62mmol)のMeCN(100mL)中の懸濁液にNBS(19.73g、110.85mmol、1.03当量)を一度に加えた。結果として生じた混合物を完全な臭素化のため室温で約12時間撹拌した。水(300mL)及びEtOAc(300mL)を加えた。有機層を分離して濃縮した。粗残渣(13、58.50g、100%)をさらに精製せずに次工程で使用した。
【０１０５】
【化４０】
2020500937.tif 000041
【０１０６】
実施例15：(S)-7-ブロモ-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(14)：(S)-7-ブロモ-3-(tert-ブチル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(13、73.30g、157.77mmol)のTHF(200mL)中の溶液にTHF中1MのTBAF溶液(100mL、100mol、0.63当量)を加えた。完全な脱保護のため混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、水とEtOAcに分配した。有機層を分離して濃縮した。残渣をシリカゲルのパッドを通して濾過し、最初はヘキサン中30%のEtOAcで溶出してからEtOAc中10%のMeOHで溶出した。純粋フラクションを濃縮して所望生成物をオフホワイトの固体生成物14として得た(40.00g、83%)。
【０１０７】
【化４１】
2020500937.tif 000042
【０１０８】
実施例16：(S)-4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-3-(tert-ブチル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(15)：(S)-7-ブロモ-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(14、40.00g、131.10mmol)及びK2CO3 (21.74g、157.32mmol、1.20当量)のDMF(120mL)中の懸濁液にBnBr(23.54g、137.66、1.05当量)を加えた。HPLCによりモニターして出発物質が消失するまで混合物を室温で12〜24時間撹拌した。水(300mL)及びEtOAc(300mL)を加えた。室温で約0.5時間撹拌した後、有機層を分離して濃縮した。粗生成物15(51.80g、100%)をさらに精製せずに次工程に用いた。
【０１０９】
【化４２】
2020500937.tif 000043
【０１１０】
実施例17：(S)-4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-7-フェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(16)：(S)-4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-3-(tert-ブチル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(15、23.20g、58.70mmol)、PhB(OH)2(8.59g、70.44mmol、1.20当量)、Na2CO3(14.93g、140.88mmol、2.40当量)、1,4-ジオキサン(120mL)及び水の混合物をアルゴンで脱気した。PdCl2(PPh3)2(0.83g、1.17mmol、0.02当量)を加えた。混合物をアルゴン下で2時間80℃に加熱した。混合物を冷まして水(100mL)とEtOAc(200mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、有機層を分離し、濃縮して粗生成物16(23.00g、100%)を得た。
【０１１１】
【化４３】
2020500937.tif 000044
【０１１２】
実施例18：(S)-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-7-フェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(17)：粗製(S)-4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-7-フェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(16、23.00g、58.61mmol)をMeOH(150mL)に溶かして10%パラジウム炭素(Degussa Type E101NE/W、2.00g)を加えた。300psi(2.07×106Pa)のH2下で室温にて混合物を約48時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をMeCN(100mL)に懸濁させて0.5時間撹拌した。固体を濾過して白色固体生成物17を得た(16.00g、90%)。
【０１１３】
【化４４】
2020500937.tif 000045
【０１１４】
実施例19：(3S,3'S)-3,3'-ジ-tert-ブチル-7,7'-ジフェニル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ig)：実施例7〜実施例9の一般手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (d, J = 7.8, 4H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 7.33 (dd, J = 7.9, 6.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 12.7, 2H), 4.68 (dd, J = 12.7, 23.8 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 9H), 0.72 (d, J = 6.0 Hz, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 160.7, 145.3 (d, J = 8.0), 145.2 (d, J = 8.0 Hz), 138.0, 131.7, 128.8, 128.3, 127.2, 124.4, 124.0 (d, J = 7.0 Hz), 123.9 (d, J = 7.0 Hz), 123.0, 70.2 (d, J = 14.3 Hz), 70.1 (d, J = 14.1 Hz), 31.7 (d, J = 7.8 Hz), 31.6 (d, J = 7.8 Hz), 27.1 (d, J = 7.5 Hz), 27.0 (d, J = 7.5 Hz);  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -6.5。
【０１１５】
【化４５】
2020500937.tif 000046
【０１１６】
実施例20：(3S,3'S)-7,7'-ビス(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ih)：実施例17〜実施例19の一般手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.13 (s, 4H), 7.84 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 12.7, 2H), 4.73 (dd, J = 12.7, 23.7 Hz, 2H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 9H), 0.73 (d, J = 6.2 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -7.8。
【０１１７】
【化４６】
2020500937.tif 000047
【０１１８】
実施例21：(3S,3'S)-3,3'-ジ-tert-ブチル-7,7'-ビス(2,6-ジメトキシフェニル)-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ii)：実施例17〜実施例19の一般手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.21 (t, J = 8.3, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.69 (d, J = 12.6, 2H), 4.52 (dd, J = 12.6, 23.9 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.1 Hz, 9H), 0.69 (d, J = 6.1 Hz, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 161.9, 158.3, 157.9, 145.3 (d, J = 7.9), 145.2 (d, J = 7.9 Hz), 133.6, 129.0, 122.5 (d, J = 6.7 Hz), 122.4 (d, J = 6.7 Hz), 122.1, 70.0 (d, J = 14.0 Hz), 69.9 (d, J = 13.8 Hz), 56.2, 55.8,  31.6 (d, J = 7.8 Hz), 31.5 (d, J = 7.8 Hz), 27.1 (d, J = 7.5 Hz), 27.0 (d, J = 7.5 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -5.5。
【０１１９】
【化４７】
2020500937.tif 000048
【０１２０】
実施例22：(3S,3'S)-3,3'-ジ-tert-ブチル-7,7'-ビス(4-メトキシフェニル)-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ij)：実施例17〜実施例19の一般手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.65 (d, J = 8.3, 4H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.91 (d, J = 12.9, 2H), 4.70 (dd, J = 12.6, 23.7 Hz, 2H), 3.88 (br s, 6H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 9H), 0.74 (d, J = 6.1 Hz, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 160.6, 158.9, 144.8 (d, J = 7.9), 144.7 (d, J = 7.9 Hz), 131.3, 130.4, 129.9, 124.0, 123.8 (d, J = 7.0 Hz), 123.7 (d, J = 7.0 Hz), 123.0, 113.7, 70.1 (d, J = 14.2 Hz), 69.9 (d, J = 14.0 Hz), 55.3, 31.7 (d, J = 7.8 Hz), 31.6 (d, J = 7.7 Hz), 27.1 (d, J = 7.5 Hz), 27.0 (d, J = 7.5 Hz);  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -6.8。
【０１２１】
【化４８】
2020500937.tif 000049
【０１２２】
実施例23：(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジメチル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Id)：ビスホスフィンオキシド11 (0.50g、1.19mmol、1当量)のTHF(10mL)中の溶液に-78℃でLDA(1.5mL、THF/トルエン中2M、2.99mmol、2.5当量)を加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌した後にヨードメタン(0.19mL、2.99mmol、2.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を-78℃で1.5時間維持した後に室温に戻した。水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)で精製して所望生成物20(0.47g、1.06mmol、89%)を白色固体として得た。
ビスメチル化ビスホスフィンオキシド20(400mg、0.90mmol)のTHF(4mL)中の溶液に室温でPMHS(0.6g)及びTi(OiPr)4(0.6mL、2.06mmol、2.3当量)を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌してから真空下で濃縮してほとんどのTHFを除去した。残渣に30%NaOH水溶液(4mL)を慎重に加えた。添加中にガスが発生した。結果として生じた混合物を65℃でさらに0.5時間撹拌した。混合物に室温でMTBE(3×4mL)を添加した。MTBE溶液を乾燥させ、濃縮し、中性アルミナプラグを通すことによって精製して所望生成物Idを白色固体として得た(334mg、0.81mmol、90%)。1H NMR (400 Mz CDCl3): δ  7.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (bs, 2H), 6.80 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.93 (q, J=5.6 Hz, 2H), 1.46 (dd, J=12.8, 5.6 Hz, 6H), 0.58 (t, J=4.8 Hz, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ  9.4; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.2, 146.7, 131.0, 122.3, 110.3, 79.5 (t, J=1 Hz), 31.6, 29.7, 27.1 (t, J=7 Hz), 21.3 (t, J=15 Hz)。
【０１２３】
【化４９】
2020500937.tif 000050
【０１２４】
実施例24：(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジイソプロピル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ie)：ビスホスフィンオキシド11(400mg、0.96mmol、1当量)のTHF(4mL)の溶液に-78℃でLDA(1.2mL、THF/トルエン中2M、2.39mmol、2.5当量)を加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌した後にiPrI(0.24mL、2.39mmol、2.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を-78℃で1.5時間維持した後に室温に戻した。一晩撹拌した後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜10%のメタノール)で精製して所望生成物21(341mg、0.68mmol、71%)を白色固体として得た。
ビスメチル化ビスホスフィンオキシド21(300mg、0.60mmol)のTHF(3mL)中の溶液に室温でPMHS(0.5g)及びTi(OiPr)4(0.44mL、1.49mmol、2.5当量)を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌してから真空下で濃縮してほとんどのTHFを除去した。残渣に30%のNaOH水溶液(4mL)を慎重に加えた。添加中にガスが発生した。結果として生じた混合物を65℃でさらに0.5時間撹拌した。混合物に室温でMTBE(3×4mL)を加えた。MTBE溶液を乾燥させ、濃縮し、中性アルミナプラグを通すことによって精製して所望生成物Ieを白色固体として得た(253mg、0.54mmol、90%)。1H NMR (400 Mz CDCl3): δ  7.26 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (bs, 2H), 6.86 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.14 (hp, J=5.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J=5.6 Hz, 12H), 0.63 (t, J=4.8 Hz, 18H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ  -3.0; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 164.5, 146.3, 130.8, 122.7, 109.5, 90.1 (t, J=14 Hz), 32.8, 31.4, 27.0, 19.1。
【０１２５】
【化５０】
2020500937.tif 000051
【０１２６】
実施例25：Iaの適用：Rh(NBD)2BF4(1.1mg、0.003mmol)及び(3S,3'S)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ia、1.2mg、0.003mmol)の1.5mLのN2パージメタノール中の溶液を窒素下で20分間撹拌した。次に(Z)-2-((tert-ブトキシシカルボニル)アミノ)-3-フェニルアクリル酸メチル22(83mg、0.3mmol)を加えた。反応容器をオートクレーブに移して水素で100psi(6.89×105Pa)に加圧した。反応混合物をこの圧力及び20℃で24時間撹拌した。水素の放出及び窒素によるパージ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製してアセトアミド23(76mg、91%、99.3:0.7er)を得た。水素化生成物のエナンチオマー過剰率は、キラルHPLCによってKromasil 3-Amicoat(4.6×250mm)カラム(ヘプタン/変性エタノール=95:5、1.3mL/分、25℃、rt(多)=7.56分、rt(少)=9.45分)を用いて決定した。生成物の絶対配置は、基準試料(authentic sample)との比較により決定した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 3H), 7.66-7.10 (m, 2H), 5.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.3, 155.1, 136.0, 129.3, 128.5, 127.0, 79.9, 54.4, 52.2, 38.4, 28.3 ppm。
【０１２７】
【化５１】
2020500937.tif 000052
【０１２８】
実施例26：Iaの適用：CuCl2(3.4mg、0.025mmol)、(3S,3'S)-3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2',3,3'-テトラヒドロ-4,4'-ビベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(Ia、9.7mg、0.025mmol)、トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン(10.9mg、0.025mmol)、及びKOt-Bu(28.0mg、0.25mmol)の混合物に2-(o-トリル)-1-テトラロン(24、118mg、0.5mmol)及びIPA(2mL)を窒素下で加えた。反応容器をオートクレーブに移して水素で400psi(2.76×106Pa)に加圧した。反応混合物をこの圧力及び20℃で24時間撹拌した。水素の放出及び窒素によるパージ後、反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製してアルコール25(107mg、90%、>99:1dr、91:9er)を得た。生成物のエナンチオマー過剰率は、キラルHPLCによってChiralpak IB-3(4.6×250mm)カラム(ヘプタン/(60%ジクロロメタン+40%変性アルコール)=99.8:0.2、1.5mL/分、20℃、rt(多)=7.08分、rt(少)=16.18分)を用いて決定した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.13 (8, 8H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 12.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.46 (dq, J = 12.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 140.5, 137.9, 136.9, 136.0, 130.8, 130.6, 129.2, 128.1, 128.0, 126.7, 126.3, 126.2, 68.9, 42.1, 30.2, 22.2, 19.6 ppm。
【０１２９】
【化５２】
2020500937.tif 000053
【０１３０】
実施例27：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(ジフェニルホスファニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(II)：(R)-3-(tert-ブチル)-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート(10、2.00g、5.58mmol)、ジフェニルホスフィンオキシド(1.24g、6.14mmol、1.10当量)、酢酸パラジウム(0.05g、0.22mmol、0.04当量)、1,4-ビス(ジフェニルホスファニル)ブタン(0.19g、0.15mmol、0.08当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.89g、22.33mmol、4.00当量)及びDMSO(30mL)の混合物をアルゴン下で80℃にて12時間加熱した。冷却した上で、混合物を希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせ有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(EtOAc中7%のMeOH)で精製して(R)-3-(tert-ブチル)-4-(ジフェニルホスホリル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(26、1.25g)を54%の収率で得た。
(R)-3-(tert-ブチル)-4-(ジフェニルホスホリル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(26、1.72g、4.19mmol)、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1.69g、12.57mmol、3.00当量)及びチタンイソプロポキシド(2.74g、9.64mmol、2.30当量)及びTHF(3.5mL)の混合物をアルゴン下で3時間70℃に加熱した。混合物をアルゴン下及び常圧で蒸留して揮発性物質を除去し、IPA(2×5mL)で追跡した。懸濁液を0℃に冷却し、アルゴン下で濾過し、冷IPAですすいだ。アルゴンを通すことによって固体を乾燥させて白色固体生成物II(1.12g)を70%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.45-7.20 (m, 13H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.89 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.6, 25.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J =11.9 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -5.6 (d, J = 70.2 Hz, 1P), -12.8 (d, J = 70.0 Hz, 1P)。
【０１３１】
【化５３】
2020500937.tif 000054
【０１３２】
実施例28：IIの適用。(1R,2S)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(25)：CuCl2(3.4mg、0.025mmol)、配位子II、トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン(10.9mg、0.025mmol)、及びKOt-Bu(28.0mg、0.25mmol)の混合物に2-(o-トリル)-1-テトラロン(24、118mg、0.5mmol)及びIPA(2mL)を窒素下で加えた。反応容器をオートクレーブに移して水素で400psi(2.76×106Pa)に加圧した。反応混合物をこの圧力及び20℃で24時間撹拌した。水素の放出及び窒素によりパージ後、反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製してアルコール25(107mg、90%、94:6dr、52:48er)を得た。生成物のエナンチオマー過剰率は、キラルHPLCによってChiralpak IB-3(4.6×250mm)カラム(ヘプタン/(60%ジクロロメタン+40%変性エタノール)=99.8:0.2、1.5mL/分、20℃、rt(多)=7.08分、rt(少)=16.18分)を用いて決定した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.13 (8, 8H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 12.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.46 (dq, J = 12.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 140.5, 137.9, 136.9, 136.0, 130.8, 130.6, 129.2, 128.1, 128.0, 126.7, 126.3, 126.2, 68.9, 42.1, 30.2, 22.2, 19.6 ppm。
【０１３３】
【化５４】
2020500937.tif 000055
【０１３４】
実施例29：(S)-(3-(tert-ブチル)-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル)ボロン酸(28)。トリフラート27(2.00g、5.58mmol)、ピナコールジボラン(4.25g、16.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.228g、0.28mmol)及びCsF(2.54g、16.75mmol)のDMAc(54mL)中の混合物をアルゴン下で3時間80℃に加熱した。混合物を水(200mL)及びMTBE(200mL)で希釈した。水層をMTBE(2×100mL)で抽出し、3つ全ての有機層を混ぜ合わせた。セライトのパッドを通す濾過後、溶媒を蒸留した。残渣を1%NaOH(150mL)で抽出した。有機層を捨てた後、水層のpHを6に調整して生成物をMTBE(100mL)で抽出した。このようにして生成物28はMTBE/ヘキサン中の結晶化により単離された。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 1.12 (d, J = 16.5 Hz, 9H), 4.41 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ: 22.9, 34.0 (d, J = 67.8 Hz), 64.7 (d, J = 61.5 Hz), 116.1 (d, J = 83.5 Hz), 116.2 (d, J = 1.6 Hz), 129.7 (d, J = 10.0 Hz), 135.5 (d, J = 1.9 Hz), 164.3 (d, J = 20.9 Hz)。
【０１３５】
【化５５】
2020500937.tif 000056
【０１３６】
実施例30：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(29)。ボロン酸28(50.0mg、0.197mmol)、2,6-ジメトキシフェニルブロミド(42.7mg、0.197mmol)、Pd2(dba)3(18.0mg、0.02mmol)、BIDIME (13.0mg、0.039mmol)及びK2CO3(81.6mg、0.590mmol)のTHF(0.5mL)と水(0.13mL)中の混合物をアルゴン下で10時間70℃に加熱した。混合物を水(2mL)及びEtOAc(2mL)で希釈した。溶媒を除去し、残渣をDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラム精製にかけて所望生成物29を40%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 0.87 (d, J = 15.9 Hz, 9H), 3.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.34 (dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 13.8, 1.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０１３７】
【化５６】
2020500937.tif 000057
【０１３８】
実施例31：(S)-3-(tert-ブチル)-4-フェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(30)。ボロン酸28(50.0mg、0.197mmol)、ヨードベンゼン(40.0mg、0.197mmol)、Pd2(dba)3(18.0mg、0.02mmol)、BIDIME(13.0mg、0.039mmol)及びK2CO3 (81.6mg、0.590mmol)のTHF(0.5mL)と水(0.13mL)中の混合物をアルゴン下で10時間70℃に加熱した。混合物を水(2mL)及びEtOAc(2mL)で希釈した。溶媒を除去し、残渣をDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラム精製にかけて所望生成物30を50%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 0.71 (d, J = 16.0 Hz, 9H), 4.40 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (m, 2H)。
【０１３９】
【化５７】
2020500937.tif 000058
【０１４０】
実施例32：(S)-3-(tert-ブチル)-4-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(31)。トリフラート27(10.70g、29.87mmol)、CsF(13.61g、89.60mmol)、Pd2(dba)3(0.69g、1.20mmol)及びAdbrettPhos(0.77g、1.20mmol)のトルエン(100mL)中の混合物をアルゴン下で10時間加熱して還流させた。混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒の除去後、生成物31をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOHを用いて単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.18 (d, J = 16.4 Hz, 9H), 4.45 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.64 (m, 1H)。
【０１４１】
【化５８】
2020500937.tif 000059
【０１４２】
実施例33：(S)-4-(ベンジルアミノ)-3-(tert-ブチル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(32)。フッ化物31(0.50g、2.19mmol)のDMSO(0.5mL)中の混合物にBnNH2(0.94g、8.76mmol)を加えてアルゴン下で10時間150℃に加熱した。混合物を室温に冷ましてMTBE(5mL)及び水(5mL)で希釈した。水層を捨てた。溶媒の除去後、生成物32をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりMTBE/ヘキサンを用いて66%の収率で精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (d, J = 16.4 Hz, 9H), 4.37 (m, 3H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.23 (m, 2H), 7.33 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 24.3, 35.1 (d, J = 31 Hz), 47.9, 65.5 (d, J = 59 Hz), 102.3 (d, J = 5 Hz), 104.0 (d, J = 6 Hz), 127.4 (d, J = 12 Hz), 128.7, 136.6, 138.3, 151.3 (d, J = 4 Hz), 165.57; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 66.72。
【０１４３】
【化５９】
2020500937.tif 000060
【０１４４】
実施例34：(R)-3-(tert-ブチル)-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル 4-メチルベンゼンスルホナート(33)：(R)-3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(8、2g、8.841mmol、1当量)のDCM(16mL)中の溶液に室温でp-トリルスルホニルクロリド(2.02g、10.610mmol、1.2当量)を加えた。結果として生じた混合物にトリメチルアミン(5.76g、17.68mmol、2.0当量)を5分かけて加えた。室温で一晩撹拌した後、水(15mL)及びジクロロメタン(20mL)を混合物に加えた。ジクロロメタン溶液を水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して生成物33(3.16g、8.3mmol、94%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.19 (d, J = 16.8 Hz, 9H);  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 61.8;   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4 (d, J = 17.0 Hz), 150.6, 145.8, 136.1, 132.2, 129.8, 129.0, 112.9 (d, J = 5 Hz), 111.9 (d, J = 5 Hz), 107.6, 106.7, 66.2 (d, J = 59.0 Hz), 33.9 (d, J = 73.0 Hz), 24.2, 21.8。
【０１４５】
実施例35〜46
実施例35〜46は、(4S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(47)の調製方法を説明する。
【０１４６】
【化６０】
2020500937.tif 000061
【０１４７】
【化６１】
2020500937.tif 000062
【０１４８】
実施例35：tert-ブチル(2,4,6-トリメトキシフェニル)ホスフィンオキシド(35)：
-20℃でTHF(300ml)中の1,3,5-トリメトキシベンゼン(34、47.00g、0.28mol)の溶液にヘキサン中2.5Mのn-BuLi(129mL、0.32mol、1.15当量)を加えた。混合物を0℃に温めて1時間撹拌した。混合物を-65℃に冷却し、tert-ブチルジクロロホスファン(44.43g、0.28mol、1.00当量)を加えた。混合物を-25〜-5℃で0.5時間撹拌した後、水(200mL)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮し、DCM(2×300mL)で抽出した。抽出物を濃縮して所望生成物35を油として得た(62.39g、82%)。
【０１４９】
【化６２】
2020500937.tif 000063
【０１５０】
実施例36：tert-ブチル-(2,4,6-トリメトキシフェニル)(ヒドロキシメチル)ホスフィンオキシド(36)。前工程からの水(100mL)中の粗生成物35(60g、220mmol)にNaOH (13.2g、330mmol、1.50当量)及び37%ホルマリン溶液(162mL、2200mmol、10当量)を加えた。溶液を約65℃に12時間加熱した。混合物を室温に冷ました。濃塩酸(29.3mL、352.43mmol、1.6当量)を30℃未満で加えてpHを1に調整した。混合物をCH2Cl2 (2×200mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出物を濃縮して約170mLの溶媒を除去した。残留混合物をMeOH(150mL)で希釈し、2N HClで処理して52℃に1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。2 ブタノン(150mL)を加えて混合物を減圧下で濃縮した。所望生成物がブタノン/MTBEから結晶化されて結晶性固体36を与えた(55.2g、83%の収率)。
【０１５１】
【化６３】
2020500937.tif 000064
【０１５２】
実施例37：tert-ブチル(ヒドロキシメチル)(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)ホスフィンオキシド(37)：tert-ブチル(2,4,6-トリメトキシフェニル)ホスフィンオキシド36(35.00g、0.16mol)及び水中57%のHI(337.76g、1.51mol、13当量)の混合物を95℃に30時間加熱した。混合物を室温に冷ましてMeCN(30mL)で希釈した。冷却した上で、NaOH(46.31g、1.16mol、10.00当量)の水(60mL)中の溶液をゆっくり加え、結果として生じた懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を収集し、水ですすぎ、乾燥させて粗生成物37をオフホワイトの固体として得た(26.00g、86%)。
【０１５３】
【化６４】
2020500937.tif 000065
【０１５４】
実施例38：3-(tert-ブチル)-4,6-ジヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(38)：粗製tert-ブチル(ヒドロキシメチル)(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)ホスフィンオキシド37(48.60g、0.19mol)、THF(400mL)及びEt3N(94.49g、0.93mol、5.00当量)の混合物に0℃でMsCl(85.58g、0.76mol、4.00当量)をゆっくり加えた。結果として生じた懸濁液を室温で12時間撹拌した。水(200mL)中のNaOH (52.29g、1.31mol、7.00当量)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、冷却し、水(100mL)中の濃HCl(77mL)で中和した。THFを除去し、結果として生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。濾過により固体を収集し、水及びMeCNですすぎ、乾燥させてオフホワイトの固体生成物38を得た(41.00g、91%)。
【０１５５】
【化６５】
2020500937.tif 000066
【０１５６】
実施例39：3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-6-イル ((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)カルボナート(39)：3-(tert-ブチル)-4,6-ジヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(38、41.00g、0.17mol)及びi-Pr2NEt(72.69mL、0.42mol、2.50当量)のMeCN (350mL)中の混合物にクロロギ酸(-)-メンチル(86.62mL、0.41mol、2.40当量)を加えた。懸濁液を60℃に温めて60℃で1時間撹拌した。EtOAc(500mL)及び水(300mL)を加えた。有機層を分離して濃縮した。残渣をシリカゲルを通して濾過し、ヘキサン中50〜80%のEtOAcで溶出した。溶液を濃縮して油を得た(94%)。
油(48.00g、79.24mmol)をTHF(250mL)に溶かし、NaOH(7.92g、198.10mmol、2.5当量)の水(75mL)中の溶液を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。有機層を分離し、EtOAcで希釈し、希HClで洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をMeCN(30mL)と粉砕して3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-6-イル ((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)カルボナート(39)を白色固体として得た(18.95g、56%)。
【０１５７】
【化６６】
2020500937.tif 000067
【０１５８】
実施例40：4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(40)：3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-6-イル((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)カルボナート(39、20.00g、47.12mmol)のDMF(75mL)中の溶液にK2CO3 (10.42g、75.39mmol、1.60当量)及びBnBr(12.89g、75.39mmol、1.60eq)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水(200mL)及びEtOAc(200mL)を加えた。有機層を分離して濃縮した。残渣をシリカゲルのパッドに通し、最初にヘキサンで溶出してからEtOAc中2%のMeOHで溶出した。溶液を濃縮して所望の中間体(23.00g、95%)を得た。中間体(41.00g、79.83mmol)をTHF(160mL)に溶かしてNaOH(7.98g、199.57mmol、2.50当量)の水(50mL)中の溶液を加えた。完全な加水分解のため混合物を室温で12時間撹拌した。次に混合物を希HClで中和して濃縮した。固体を収集して水及びヘプタンですすいで白色固体生成物40を得た(25.30g、98%)。
【０１５９】
【化６７】
2020500937.tif 000068
【０１６０】
実施例41：4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(41)：4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(40、7.18g、21.60mmol)をDMF (35mL)に溶かした。K2CO3(5.97g、43.21mmol、2.00当量)を加えた後にMeI(2.69mL、43.21mmol、2.00当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、水/EtOAcでクエンチした。有機層を分離し、濃縮して粗生成物41を得た(7.50g、100%)。
【０１６１】
【化６８】
2020500937.tif 000069
【０１６２】
実施例42：3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(42)：粗製4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(41、10.70g、30.89mmol)をMeOH(50mL)に溶かした。パラジウム炭素(10wt%、2.00g)を加えた。100psi(6.89×105Pa)のH2下で40℃にて3時間混合物を水素化した。混合物を濾過し、MeOHですすぎ、濃縮乾固させた。残渣をMeCN(20mL)と粉砕して白色固体生成物42を得た(6.40g、81%)。
【０１６３】
【化６９】
2020500937.tif 000070
【０１６４】
実施例43：3-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート(43)：実施例7の一般手順を用いて調製した(5.01g、62%)。
【０１６５】
【化７０】
2020500937.tif 000071
【０１６６】
実施例44：3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(44)：3-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート(43、4.91g、12.64mmol)、(2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸(4.60g、25.29mmol、2.00当量)、フッ化カリウム(2.94g、50.58mmol、4.00当量)、Pd2(dba)3(0.29g、0.32mmol、0.025当量)、XPhos(0.45g、0.95mmol、0.075当量)及び1,4-ジオキサン(20mL)の混合物をアルゴン下で16時間加熱して還流させた。混合物を冷却して濃縮した。NaOH(30%)を加えてpHを約14に調整し、混合物をDCMで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製赤色油をシリカゲル(DCM中0〜5%のMeOH)で精製し、MTBE/ヘキサン(1/2)と粉砕して白色固体生成物44(2.99g)を63%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 1.6, 13.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.2, 13.7 Hz), 3.82 (s, 3H, 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 0.86 (d, J = 15.9 Hz).; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.6, 164.7, 158.0, 139.0, 130.1, 117.6, 113.1, 106.4, 103.9, 97.1, 66.4, 56.2, 55.6, 55.5, 33.6, 23.9; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -60.7.
【０１６７】
【化７１】
2020500937.tif 000072
【０１６８】
実施例45：エナンチオマー(4R)-及び(4S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(45及び46)のキラル分離
分析SFC法：カラム：4.6×100mm Chiralcel OX-H、Chiral Technologiesから(West Chester, PA)；CO2共溶媒(溶媒B)：メタノール/アセトニトリル(1:3)；均一濃度法：4mL/分で25%共溶媒；システム圧力：125バール；カラム温度：40℃；サンプル希釈剤：MeOH；保持時間：2.1分(単離物1)、3.5分(単離物2)。
分取SFC法：カラム：2.1×25.0cm Chiralcel OX-H、Chiral Technologiesから (West Chester, PA)；CO2共溶媒(溶媒B)：メタノール/アセトニトリル(1:3)；均一濃度法：80g/分で30%共溶媒；システム圧力：125バール；カラム温度：30℃；サンプル希釈剤：メタノール/アセトニトリル(1:3)
【０１６９】
【化７２】
2020500937.tif 000073
【０１７０】
実施例46：(4s)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(47)：実施例9の一般手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 0.66 (d, J = 12.0 Hz, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.50 (dd, J = 25.6, 12.4 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 26.8 (d, J = 14 Hz), 31.0 (d, J = 19 Hz), 55.9 (d, J = 22 Hz), 56.0 (d, J = 2 Hz), 71.3 (d, J = 27 Hz), 95.4, 104.9 (d, J = 46 Hz), 111.0 (d, J = 56 Hz), 116.2 (d, J = 12 Hz), 119.3, 129.7, 139.4 (d, J = 19 Hz), 157.8 (d, J = 76 Hz), 162.1, 165.2; 31P NMR (162 MHz, DMSO) δ: -10.2。
【０１７１】
【化７３】
2020500937.tif 000074
【０１７２】
実施例47：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(51)：-78℃でTHF(3mL)中の(2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(49、0.250g、0.694mmol、1当量)の溶液にn-BuLi(0.291mL、ヘキサン中2.5M、0.728mmol、1.05当量)を加えた。混合物を-78℃で15分間撹拌した後にヨードメタン(0.453mg、3.19mmol、4.6当量)を添加した。結果として生じた混合物を-78℃で2時間維持した後で1時間かけて室温に戻した。室温で一晩撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液及び酢酸エチルを混合物に加えた。水層をさらにジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせたジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋EtOAc)で精製して所望生成物(R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(50、0.145g, 0.387mmol、56%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J =7.6, 3.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.75 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J =14.9 Hz, 9H);  31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 61.7;  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.9 (d, J = 16.9 Hz), 158.7 (d, J = 1.0 Hz), 157.0, 139.0 (d, J = 3.8 Hz), 133.3 (d, J = 2 Hz), 129.7, 125.3 (d, J = 8.0 Hz), 116.6 (d, J = 2.0 Hz), 116.0, 115.3, 112.4 (d, J = 5.0 Hz), 104.2, 102.9, 81.7 (d, J = 67.0 Hz), 55.6 (d, J = 65.0 Hz), 34.8 (d, J = 65.8 Hz), 24.3 (d, J = 3.5 Hz),  24.02 (d, J = 1.0 Hz), (d, J = 2.5 Hz), 22.2 (d, J = 4.0 Hz)。
【０１７３】
(R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(50、0.175g、0.465mmol)のTHF(2.8mL)中の溶液に室温でPMHS(0.18g)及びTi(OiPr)4(0.28mL、0.929mmol、2.0当量)を加えた。混合物を還流状態で12時間撹拌してから真空下で濃縮してほとんどのTHFを除去した。残渣に30%NaOH水溶液(2mL)を慎重に加えた。添加中にガスが発生した。結果として生じた混合物を60℃でさらに1時間撹拌した。混合物に室温でMTBE(3mL)を加えた。MTBE層を分離し、窒素下で水層をMTBEで洗浄した。MTBE溶液を乾燥させ、濃縮し、中性アルミナプラグを通すことによって精製して所望生成物(S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(51)を白色結晶性固体として得た(0.125g、0.35mmol、75%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.22 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H),  6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 11.6 Hz, 9H);   31P NMR (202 MHz, CDCl3): δ 12.5;  13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 161.3 (d, J = 1.0 Hz), 156.5, 156.0, 137.8 (d, J = 16.3 Hz), 129.0 (d, J = 1.0 Hz), 127.8, 126.5 (d, J = 13.5 Hz), 122.7 (d, J = 4.3 Hz), 118.9 (d, J = 1.4 Hz), 108.9 (d, J = 1.0 Hz), 103.3, 102.7, 87.3 (d, J = 26.8 Hz), 54.7 (d, J = 1.7 Hz), 54.3, 31.4 (d, J = 22.5 Hz), 28.1 (d, J = 32.5 Hz), 26.1 (d, J = 14.2 Hz), 22.7 (d, J = 4.2 Hz)。
【０１７４】
【化７４】
2020500937.tif 000075
【０１７５】
実施例48：(2S,3S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(54)。(R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(48、0.50g、1.444mmol、1当量)のTHF(5mL)中の溶液に-78℃でLDA(0.938mL、ヘプタン/THF/クロロベンゼン中2.0M、1.877mmol、1.3当量)を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した後に乾燥アセトン(0.4mL、5.5mmol、3.8当量)を添加した。結果として生じた混合物を-78℃で2時間維持した後で1時間かけて室温に戻した。室温で一晩撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液及び酢酸エチルを混合物に加えた。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物(2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(52、0.565g、1.4mmol、97%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.91 (d, J = 15.6 Hz, 9H);  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 65.7;   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3 (d, J = 20.0 Hz), 158.6, 157.2, 138.5 (d, J = 5.0 Hz), 134.5 (d, J = 1.7 Hz), 130.0, 125.1 (d, J = 8.4 Hz), 116.7 (d, J = 2.0 Hz), 113.6, 112.7, 112.0 (d, J = 5.7 Hz), 104.0, 103.0, 77.8 (d, J = 60.5 Hz), 73.4 (d, J = 2.0 Hz), 55.6 (d, J = 13.6 Hz), 34.3 (d, J = 70.4 Hz), 28.5 (d, J = 6.5 Hz), 24.4 (d, J = 2.5 Hz), 23.1。
【０１７６】
(2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(52、0.50g、1.24mmol、1当量)のTHF(5mL)中の溶液に0℃でNaH(0.34g、鉱物油中60%の分散系、1.5mmol、1.2当量)を加えた。混合物を10℃で2時間撹拌した後にヨードメタン(0.38g、2.64mmol、2.1当量)を添加した。結果として生じた混合物を1時間かけて室温に戻した。室温で一晩撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液及び酢酸エチルを混合物に加えた。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせ有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して所望生成物(2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(53、0.50g、1.2mmol、97%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J =  8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.36 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.88 (d, J = 15.6 Hz, 9H);  31P NMR (200 MHz, CDCl3) δ 58.8;   13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.8 (d, J = 19.5 Hz), 158.8, 157.2, 138.5 (d, J = 5.5 Hz), 134.2 (d, J = 1.9 Hz), 129.7, 124.9 (d, J = 8.6 Hz), 116.7 (d, J = 2.2 Hz), 113.6, 112.8, 111.8 (d, J = 5.8 Hz), 104.0, 102.9, 77.5, 77.2 (d, J = 3.0 Hz), 55.5 (d, J = 35.0 Hz), 49.3 (d, J = 1.0 Hz), 34.1 (d, J = 72.7 Hz), 23.3 (d, J = 1.0 Hz), 20.3, 19.9 (d, J = 1.6 Hz)。
【０１７７】
3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(53、0.44g、1.04mmol)のTHF(7mL)中の溶液に室温でPMHS(0.45g)及びTi(OiPr)4(0.62mL、2.08mmol、2.0当量)を添加した。混合物を還流状態で12時間撹拌してから真空下で濃縮してほとんどのTHFを除去した。残渣に30%NaOH水溶液(5mL)を慎重に加えた。添加中ガスが発生した。結果として生じた混合物を60℃でさらに0.5時間撹拌した。混合物に室温でMTBE(5mL)を加えた。MTBE層を分離し、窒素下で水層をMTBEで洗浄した。MTBE溶液を乾燥させ、濃縮し、中性アルミナプラグを通すことによって精製して所望生成物(2S,3S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(54)を白色結晶性固体(0.418g、1.07mmol、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.6 Hz), 6.64 (dd, J = 19.8, 8.2 Hz, 2H),  4.77 (s, 1H), 3.72 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 3.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.74 (d, J = 12.0, 9H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 1.8;   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 157.8, 156.9, 138.1 (d, J = 17.6 Hz), 130.4, 128.9, 124.2 (d, J = 13.9 Hz), 123.5 (d, J = 4.0 Hz), 119.6, 109.1, 103.9 (d, J = 57.4 Hz), 89.1 (d, J = 30.7 Hz), 77.8 (d, J = 19.0 Hz), 55.5 (d, J = 18.4 Hz), 49.9, 31.1 (d, J = 18.2 Hz), 26.6 (d, J = 14.5 Hz), 21.3 (d, J = 11.8 Hz), 20.8 (d, J = 5.0 Hz)。
【０１７８】
実施例49〜53
実施例49〜53は、どのようにしてIIIaを調製できるかを説明する。
【０１７９】
【化７５】
2020500937.tif 000076
【０１８０】
【化７６】
2020500937.tif 000077
【０１８１】
実施例49：(2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2-(2-メチル-1-ニトロプロパン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(56)：(R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(55、4.80g、19.98mmol)をTHFに溶かして-75℃に冷却した。THF/エチルベンゼン中2MのLDA溶液(11.99mL、23.98mmol、1.2当量)を10分で添加し、結果として生じた溶液を-75℃で1時間撹拌した。2-メチル-1-ニトロプロパ-1-エン(0.21g、2.08mmol、1.00当量)を加えて混合物を-75℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、濃縮し、DCMで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を0.5M HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中50〜80%のEtOAc)で精製して(3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2-(2-メチル-1-ニトロプロパン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシドを無色油として得た(56、2.92g、43%)。
【０１８２】
【化７７】
2020500937.tif 000078
【０１８３】
実施例50：2-((2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)-2-メチルプロパン酸(57)：(3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2-(2-メチル-1-ニトロプロパン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(56、3.40g、9.16mmol)をMeOH(60mL)に溶かした。水(165mL)中の1N NaOH及び0.5N Na2HPO4の溶液を加えて混合物を室温で1時間撹拌した。水(25mL)中のオキソン(14.08g、22.91mmol、2.50当量)を加えて混合物を室温で10時間撹拌した。混合物を1N HClで中和してpHを約3にしてDCM(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得、これを50℃で0.5時間MTBE(60mL)に懸濁させ、室温に冷まし、濾過して2-((3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)-2-メチルプロパン酸(57、2.32g、78%)を得た。
【０１８４】
【化７８】
2020500937.tif 000079
【０１８５】
実施例51：2-((2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)-N-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(58)：2-((3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)-2-メチルプロパン酸(57、0.50g、1.53mmol)をDCM(10mL)に溶かした。トリエチルアミン(0.47g、4.60mmol、3.00当量)及びTBTU (0.68g、1.84mmol、1.20当量)を加えて混合物を室温で1時間撹拌した。(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(0.18g、1.69mmol、1.10当量)を加えて混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し、溶出剤としてDCM中0〜5%のMeOHを用いて溶出して2-((3R)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)-N-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミドを得た(58、0.57g、90%)。
【０１８６】
【化７９】
2020500937.tif 000080
【０１８７】
実施例52：(2S,3R)-3-(tert-ブチル)-2-(2-((R)-4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(59)：(3R)-3-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-2-イソプロピル-2,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)プロパン-2-イル)-4-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(58、0.73g、1.38mmol)のDCM(10mL)中の冷却溶液にEt3N(2.09g、20.67mmol、15当量)及びMsCl(0.79g、6.89mmol、5.00当量)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈した。DCM層を分離して水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、DCM中0〜5%のMeOHで溶出して(3R)-3-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-2-イソプロピル-2,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)プロパン-2-イル)-4-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(59)を黄色がかった油として得た(0.51g、94%)。
【０１８８】
【化８０】
2020500937.tif 000081
【０１８９】
実施例53：(R)-2-(2-((2R,3S)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)プロパン-2-イル)-4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール(IIIa)：(2S)-4-(2-((3S)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)プロパン-2-イル)-2-イソプロピル-2,5-ジヒドロオキサゾール(59、0.21g、0.49mmol)をPhMe(10mL)に溶かした。Et3N(3.98g、39.30mmol、80.00当量)及びHSiCl3(1.00g、7.37mmol、15.00当量)を加えた。完全な還元のため混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、脱気した30%のNaOH(10mL)を加えた。結果として生じた混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷ましてMTBE(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水(5mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物IIIaを得た。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ-7.4。これを[(Ir(COD)Cl)]2及びナトリウムテトラキス(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボラートを用いるイリジウム錯体の調製にそのまま使用した。
【０１９０】
【化８１】
2020500937.tif 000082
【０１９１】
実施例54：(4S)-2-(2-((3S)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)プロパン-2-イル)-4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール(IIIb)：実施例49〜実施例53の一般手順を用いて調製した。31P NMR (162 MHz, CDCl3)  δ-8.2。
【０１９２】
【化８２】
2020500937.tif 000083
【０１９３】
実施例55：(4R)-2-(2-((3S)-3-(tert-ブチル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-2-イル)プロパン-2-イル)-4-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール(IIIc)：実施例49〜実施例53の一般手順を用いて調製した。31P NMR (162 MHz, CDCl3)  δ-7.4。
【０１９４】
【化８３】
2020500937.tif 000084
【０１９５】
実施例56：IIIb-Ir錯体の調製。マグネチックスターラーバーを備えたオーブン乾燥した50mLのシュレンクフラスコにホスフィンオキシド60(60mg、0.114mmol)及びトルエン(5mL)を入れた。真空パージ及びアルゴン補充によって溶液を徹底的に脱気した後に1.91mLのEt3N(13.72mmol)及び0.35mLのHSiCl3(3.43mmol)を添加した。結果として生じた混合物を100℃に14時間加熱した。31PNMR分析用にサンプリングした。単一の遊離ホスフィンが-8.2ppmで観察された。氷浴で混合物を0℃に冷却し、脱気した30%のNaOH水溶液(5mL)で10分かけてクエンチした。結果として生じた混合物を今度は60℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷ましてアルゴン下で層を分けた。水層を脱気MTBEで1回洗浄した。混ぜ合わせ有機層をMgSO4上で乾燥させて濃縮した。脱気CH2Cl2 (10mL)を添加した後に38.8mgの[Ir(COD)Cl]2(0.057mmol)及び125.4mgのNaBArF (0.137mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSによりイリジウム錯体カチオンの形成が示された：m/z: 676 (60%), 678 (100%)。混合物を10mLの脱気CH2Cl2及び10mLの脱気H2Oで希釈した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。有機層をAr下でショートシリカゲルに通した。溶媒先端に沿って生成物が溶出された。溶媒を乾燥させて82mgの橙色固体生成物IIIb-Ir錯体を46%の収率で得た。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.1 ppm。
【０１９６】
【化８４】
2020500937.tif 000085
【０１９７】
【化８５】
2020500937.tif 000086
【０１９８】
【化８６】
2020500937.tif 000087
【０１９９】
実施例57：IIIa-Ir錯体の調製。実施例56の一般手順を用いて調製した。62%の収率。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 38.5 ppm。
【０２００】
【化８７】
2020500937.tif 000088
【０２０１】
実施例58：IIIb-Ir錯体を用いるアルケンの水素化。1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(62)：ガラスバイアルに62mgの4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン(61、0.3mmol)及び9.3mgの触媒IIIb-Ir錯体(0.006mmol)及び3mLの脱気DCMをアルゴン下で添加した。バイアルをEndeavor水素化反応器に挿入した。次に反応器を密封し、N2で3回及びH2で3回パージした。混合物を100psi(6.89×105Pa)のH2圧力下で室温にて20時間撹拌した。完了次第、反応器を通気させ、溶媒を濃縮した。生成物をシリカゲルで100%のヘキサン→5%のCH2Cl2/ヘキサンを用いて精製して生成物1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(62)を無色油として得、乾燥後50mg、80%の収率、50%ee；エナンチオ選択性は、GCでChiraldex BP-Hカラム：30m、0.25mm、0.25um、150℃、1.0mL/分、t1=12.3分、t2=13.0分を用いて決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.36 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 1H)。
【０２０２】
【化８８】
2020500937.tif 000089
【０２０３】
実施例59：(R)-3-(tert-ブチル)-4-(3’,5’-ジブロモ-2’,6’-ジメトキシフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(64)：(R)-3-(tert-ブチル)-4-(2’,6’-ジメトキシフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール-3-オキシド(63、5.00g、14.44mmol、1当量)及びアセトニトリル(20mL)をN2雰囲気下で三ツ口底フラスコに入れる。反応を周囲温度で撹拌する。生成溶液に、N-ブロモスクシンイミド(6.4g、36.1mmol、2.5当量)を3回に分けて加える。反応混合物を20℃で16時間撹拌して95:5比のジブロモとモノブロモ生成物をそれぞれ得る。反応混合物に水(20mL)及びEtOAc(40mL)を加える。混合物を20分間撹拌してから有機フラクションを分離し、2N HCl(2×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過してから濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAc)で精製してジブロモ生成物64(5.75g、収率79%)を白色固体として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J1=8.6 Hz,  J2=3.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J1=8.6 Hz,  J2=3.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, J1=14.8 Hz,  J2=1.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J1=14.3 Hz,  J2=10.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.03 (d, J=16.4 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 62.62; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.6 (d, J=18 Hz), 155.8, 154.7, 137.0 (d, J=6 Hz), 136.5, 133.8, 131.4, 124.0 (d, J=7 Hz), 114.8 (d, J=90 Hz), 113.8 (d, J=5 Hz), 113.0, 112.1, 65.9 (d, J=60 Hz), 61.6, 61.4, 33.9 (d, J=71 Hz), 23.7; m/z C19H22Br2O4P [M+H]+についての計算値：502.9617、実測値：502.9615。
(3R)-4-(3-ブロモ-2,6-ジメトキシフェニル)-3-(tert-ブチル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(65)：相互変換するアトロプ異性体の混合物としてLCMS及び31P-NMRにより同定された：31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 63.45; 63.28 ppm; m/z C19H23BrO4P [M+H]+についての計算値：425 (100%)-427 (97.3%), 実測値：425.0, 427.1;
【０２０４】
【化８９】
2020500937.tif 000090
【０２０５】
実施例60：(R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル-3,5-ジフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(66)：メカニカルスターラー、冷却器及びアルゴンラインを備えた250mLの反応器に(R)-3-(tert-ブチル)-4-(3’,5’-ジブロモ-2’,6’-ジメトキシフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(64、3.4g、6.7mmol)、フェニルボロン酸(2.06g、16.86mmol)、Na2CO3(2.14g、20.0mmol)、Pd(OAc)2(31.4mg、0.14mmol)及びラセミBI-DIME(46mg、0.14mmol)を入れる。反応器をアルゴンで5分間パージしてからMeTHF(20mL)及びH2O(7mL)を加える。結果として生じる混合物をアルゴンでさらに20分間パージしてから70℃に3時間加熱する。HLPC分析が>98%の転化率を示す。混合物を20℃に冷ましてから20mLのH2Oを加える。層を分け、有機フラクションを水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAc)で精製して所望生成物66(3g、収率90%)を白色固体として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.7 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 7H), 6.97 (m, 2H), 4.58 (dd, J1=14.1 Hz,  J2=2.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J1=14.1 Hz,  J2=10.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.11 (d, J=16.2 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 62.67; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.6 (d, J=19.3 Hz), 156.2, 155.0, 139.1 (d, J=6 Hz), 138.5, 138.1, 135.6, 134.0, 133.8 (d, J=2 Hz), 133.7, 132.7, 130.9, 130.5, 130.0, 129.2, 128.6, 128.5, 128.3, 128.0, 127.6, 127.2, 123.9 (d, J=7 Hz), 114.90 (d, J=90 Hz), 112.9 (d, J=5 Hz), 65.7 (d, J=60 Hz), 61.2, 61.0, 33.8 (d, J=71 Hz), 24.0; m/z C31H32O4P [M+H]+についての計算値：499.2033、実測値：499.2057。
【０２０６】
【化９０】
2020500937.tif 000091
【０２０７】
実施例61：(R)-3-(tert-ブチル)-4-(2’,6’-ジメトキシ-3’,5’-ジメチルフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(67)：メカニカルスターラー、冷却器及びアルゴンラインを備えた100mLの反応器に、(R)-3-(tert-ブチル)-4-(3’,5’-ジブロモ-2’,6’-ジメトキシフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(64、1.0g、2.0mmol)及びPdCl2(DPPF)(162.0mg、0.2mmol)を入れる。反応器をアルゴンで5分間パージしてから脱気MeTHF(10mL)を加える。反応混合物をアルゴンでさらに20分間パージしてからTHF中2MのMeZnCl溶液(3mL、6mmol)を加える。反応混合物を60℃に24時間加熱して95:5比のジメチル化生成物67とモノメチル化生成物68をそれぞれ得る。反応を20℃に冷ましてから慎重に水20mLのH2Oでクエンチする。EtOAc(20mL)を加える。混合物を10分間撹拌してから層を分ける。有機フラクションを2N HCl(20mL)、次に水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEtOAc)で精製して所望生成物67(560mg、収率75%)を無色油として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.53 (dd, J1=13.9 Hz,  J2=2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J1=13.8 Hz,  J2=10.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.98 (d, J=16.1 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 62.68; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5 (d, J=19.4 Hz), 155.3, 154.4, 139.3 (d, J=6 Hz), 133.4 (d, J=1.9 Hz), 133.3, 127.8 (d, J=2 Hz), 126.7, 125.9, 124.4 (d, J=8 Hz), 115.0 (d, J=90 Hz), 112.8 (d, J=5 Hz), 65.8 (d, J=61 Hz), 60.9, 60.6, 33.8 (d, J=71 Hz), 23.7, 16.1, 15.9; m/z C21H28O4P [M+H]+についての計算値：375.17、実測値：375.1715。
(3R)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシ-3-メチルフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(モノメチル化68)：部分的メチル化及びハイドロ-脱臭素化(hydro-debromination)反応によって生じた。68の構造は、相互変換するアトロプ異性体の混合物としてLCMS及び31P-NMRにより同定された：31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 79.01; 77.78 ppm; m/z C20H25O4P [M+H]+についての計算値：361.4、実測値：361.2;
【０２０８】
【化９１】
2020500937.tif 000092
【０２０９】
実施例62：(2S,3R)-3-(tert-ブチル)-4-(3,3'',4',5,5'',6'-ヘキサメトキシ-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-イル)-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(70)：アルゴン雰囲気下の100mLの丸底フラスコに、ホスフィンオキシド69(700mg、1.13mmol、1当量)を加えた後にTHF(10mL)を添加する。結果溶液を-78℃に冷却してから、内部温度を-70℃未満に維持する速度で注射器によってLDA(0.71mL、THF/トルエン中2.0M、1.42mmol、1.25当量)を添加する。混合物を-70℃で1時間撹拌してからヨードメタン(0.08mL、1.3mmol、1.2当量)を滴加する。結果として生じる混合物を-78℃で1時間保持してから1時間かけて室温に戻す。室温で1.5時間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液及び酢酸エチルを加える。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせたジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜5%のメタノール)で精製して所望生成物70(0.48g、収率67%)を白色固体として得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.45 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J=2.4 Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.1Hz, 1H), 3.80 (s, 12H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.61 (dd, J1=11.9 Hz,  J2=7.2 Hz, 3H ), 1.09 (d, J=15.6 Hz, 9H), 31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 60.50; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3 (d, J=18 Hz), 160.8, 160.7, 156.3, 155.0, 140.6, 140.3, 139.4 (d, J=5 Hz), 133.8 (d, J=2 Hz), 133.5, 130.2, 129.4, 128.8, 128.7, 123.7 (d, J=8 Hz), 115.0 (d, J=90 Hz), 112.9 (d, J=5 Hz), 107.0, 106.8, 100.0, 99.4, 70.6 (d, J=63 Hz), 61.5, 61.1, 55.5, 55.4, 33.3 (d, J=71 Hz), 24.1, 15.0 (d, J=1.5 Hz); m/z C36H42O4P [M+H]+についての計算値：633.2612、実測値：633.2639。
【０２１０】
【化９２】
2020500937.tif 000093
【０２１１】
実施例63：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(4',6'-ジメトキシ-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(IVa)：マグネチックスターラーバー及び還流冷却器を備えた150mLのシュレンクフラスコにオキサホスホールオキシド66(2.0g、4.0mmol)を加える。3回の真空・パージサイクルを利用してArで反応を不活性にする。トルエン(20.0mL)の装入後にトリエチルアミン(2.2mL、16.0mmol、4当量)及びHSiCl3(2.26mL、12.44mmol、3.1当量)を入れる。次に混合物を55℃で加熱し、31P NMR分光法によってモニターする。3時間後、反応を室温に冷まし、2mLの脱気(Arスパージャ)30%NaOHでクエンチしてから室温で1時間激しく撹拌する。水層を除去した後にAr下にてtert-ブチルメチルエーテル(3×20mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機物をMgSO4上でAr下にて乾燥させてから、アルゴンパージした中性アルミナで濾過する。溶媒を真空中で除去して1.66g(86%)の所望生成物IVaを白色固体として得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.4 Hz, 4H), 7.33, (m, 4H), 6.94 (m, 2H), 4.88 (dd, J1=12.3 Hz,  J2=1.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J1=25.4 Hz,  J2=12.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 0.89 (d, J=12.3 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -7.72; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 155.6, 154.9, 139.4 (d, J=18.1 Hz), 138.8, 138.5, 132.9, 131.0, 130.6 (d, J=1.3 Hz), 130.2, 130.1, 129.2, 128.7, 128.4, 128.2, 127.1, 126.9, 125.1 (d, J=15.2 Hz), 125.0, 123.0 (d, J=4 Hz), 109.8 (d, J=1.1 Hz), 70.6 (d, J=27 Hz), 61.2, 60.7 (d, J=2.7 Hz), 31.0 (d, J=19.3 Hz), 27.0 (d, J=14.6 Hz);  HRMS (ES pos.): m/z C31H32O3P [M+H]+についての計算値：483.2083、実測値：483.2080。
【０２１２】
【化９３】
2020500937.tif 000094
【０２１３】
実施例64：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(4',6'-ジメトキシ-3,3'',5,5''-テトラキス(トリフルオロメチル)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(IVb)：マグネチックスターラーバー及び還流冷却器を備えた50mLのシュレンクフラスコにオキサホスホールオキシド71(320mg、0.415mmol)を加える。3回の真空・パージサイクルを利用してArで反応を不活性にする。THF(10.0mL)を装入後にPMHS(1.2g)及びチタンテトライソプロポキシド(282.5mg、0.66mmol、2.4当量)を20℃で添加する。反応混合物を60℃で加熱し、31P NMR分光法によってモニターする。16時間後、反応を室温に冷まし、THFを減圧下で除去する。次に脱気(Arスパージャ)30%NaOH(20mL)の滴加後のtert-ブチルメチルエーテル(20mL)の添加によって反応をクエンチし、60℃で1時間激しく撹拌する。水層を除去した後にAr下にてtert-ブチルメチルエーテル(3×20mL)で抽出する。混ぜ合わせ有機物をMgSO4上でAr下にて乾燥させさせてから、アルゴンパージした中性アルミナで濾過する。溶媒を減圧下で除去して274mg(87.4%)の所望生成物IVbを白色固体として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.30 (bs, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.83 (d, J=14 Hz, 1H), 4.53 (dd, J1=25.0 Hz,  J2=13 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 0.83 (d, J=12 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -8.58; 19F NMR (376 MHz, CDCl3)   δ -62.70, -62.87; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.1, 157.0, 156.3, 140.0 (d, J=22 Hz), 137.9, 137.7, 132.2, 132.0, 131.5, 131.2, 130.7, 129.4 (d, J=2 Hz), 129.0 (m), 128.8 (d, J=2 Hz), 128.0 (m), 124.9 (d, J=16.3 Hz), 124.7, 124.6, 122.8 (d, J=4 Hz), 122.0, 121.9 (m), 122.2, 110.7, 70.8 (d, J=29 Hz), 61.8, 61.2 (d, J=3 Hz), 31.1 (d, J=20 Hz), 26.8 (d, J=14 Hz); HRMS (ES pos.): m/z C35H28F12O3P [M+H]+についての計算値：755.1579、実測値：755.1572。
【０２１４】
【化９４】
2020500937.tif 000095
【０２１５】
実施例65：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(3,3'',4',5,5'',6'-ヘキサメトキシ-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(IVc)：実施例64の一般手順を用いて調製した。58mgの生成物IVcが非晶質白色固体として60%の収率で単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (m, 4H), 6.70 (d, J=23 Hz, 2H), 6.63 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.38 (t, J=2.2 Hz, 2H), 4.79 (dd, J1=12.6 Hz,  J2=2.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J1=25.6 Hz,  J2=12.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.73 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.08 (d, J=12.2 Hz, 9H), 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -8.64; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 160.7, 160.6, 155.6, 155.0, 140.7 (d, J=12.5 Hz), 139.5, 139.4, 132.6, 130.5, 130.3, 129.8, 125.0 (d, J=15.5 Hz), 122.9 (d, J=3.8 Hz), 109.9, 107.4, 106.8, 99.3 (d, J=2 Hz), 70.7 (d, J=27.6 Hz), 61.3, 61.0 (d, J=4 Hz), 55.4 (d, J=7.5 Hz), 31.0 (d, J=19.5 Hz), 30.3, 26.9 (d, J=14.7 Hz); HRMS (ES pos.): m/z C35H40O7P [M+H]+についての計算値：603.2506、実測値：603.2497。
【０２１６】
【化９５】
2020500937.tif 000096
【０２１７】
実施例66：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジシクロプロピル-2,6-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(IVd)：実施例64の一般手順を用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J1=7.2 Hz,  J2=3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.84 (dd, J1=12.4 Hz,  J2=2.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J1=25.8 Hz,  J2=12.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 0.93 (m, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 0.75 (d, J=12.2 Hz, 9H), 0.62 (m, 2H), 0.52 (m, 1H); 31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ -7.20; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.7, 155.0, 154.3, 139.3 (d, J=18.1 Hz), 132.0, 131.4, 130.0 (d, J=1.1 Hz), 129.3 (d, J=1.1 Hz), 124.9 (d, J=15.2 Hz), 123.3 (d, J=4 Hz), 121.1, 109.7 (d, J=1.1 Hz), 70.6 (d, J=27 Hz), 61.7, 60.7 (d, J=2.7 Hz), 30.8 (d, J=19.0 Hz), 26.8 (d, J=14.8 Hz), 9.65, 9.07, 8.91, 8.41, 7.63, 7.2, 6.91; HRMS (ES pos.): m/z C25H32O4P [M+OH]+についての計算値：427.20327、実測値：427.2038.
【０２１８】
【化９６】
2020500937.tif 000097
【０２１９】
実施例67：(S)-3-(tert-ブチル)-4-(4',6'-ジメトキシ-3,3'',5,5''-テトラキス(トリフルオロメチル)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(IVe)：実施例63の一般手順を用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (dd, J1=7.5 Hz,  J2=3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.84 (dd, J1=12.4 Hz,  J2=1.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J1=25.8 Hz,  J2=12.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 0.75 (d, J=12.1 Hz, 9H); 31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ -7.26; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.7, 155.0, 153.8, 139.3 (d, J=17.8 Hz), 132.5, 130.3 (d, J=1.1 Hz), 129.5 (d, J=1.1 Hz), 126.7, 126.3, 124.9 (d, J=15.2 Hz), 123.3 (d, J=4 Hz), 109.7 (d, J=1.1 Hz), 70.6 (d, J=27 Hz), 61.2, 60.2 (d, J=2.7 Hz), 30.8 (d, J=19.7 Hz), 26.8 (d, J=14.6 Hz); HRMS (ES pos.): m/z C21H28O3P [M+H]+についての計算値：359.1770、実測値：359.1770。
【０２２０】
【化９７】
2020500937.tif 000098
【０２２１】
実施例68：(2S,3S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(IVg)：実施例63の一般手順を用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (dd, J1=7.4 Hz,  J2=3.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.38 (dd, J1=16.3 Hz,  J2=7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J=12.1 Hz, 9H); 31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 11.02; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.82, 154.95, 153.71, 139.7 (d, J=17 Hz), 132.4, 129.96, 129.5, 126.6, 126.1, 123.45 (d, J=4 Hz), 110.1, 78.7 (d, J=24 Hz), 61.1, 59.8, 30.9 (d, J=18.7 Hz), 26.9 (d, J=14.3 Hz), 21.8 (d, J=30.5 Hz), 16.26, 16.04; HRMS (ES pos.): m/z C22H30O3P [M+H]+についての計算値：373.1927、実測値：373.1926。
【０２２２】
【化９８】
2020500937.tif 000099
【０２２３】
実施例69：(2S,3S)-3-(tert-ブチル)-4-(2,6-ジメトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(IVh)：実施例63の一般手順を用いて調製した。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.0 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 12.0 Hz, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.5, 154.9, 154.0, 139.1 (d, J = 17.4 Hz), 132.3, 129.7, 126.6, 126.0, 123.1(d, J = 4 Hz), 109.0, 89.1 (d, J = 28.5 Hz), 61.1, 59.8,  34.0(d, J = 22.1 Hz), 30.5 (d, J = 19 Hz), 29.7, 27.0 (d, J = 14.7 Hz), 19.0, 18.8, 17.9, 17.8, 16.2, 16.0; 31P NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.02; HRMS (ES pos.): m/z C24H34O3P [M+H]+についての計算値：401.2240、実測値：401.2241。
【０２２４】
【化９９】
2020500937.tif 000100
【０２２５】
実施例70：配位子IVの適用。(2S)-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2-メチルキノリン-3-イル)-2-ヒドロキシ酢酸メチル(74)：クロロキノリン72 (0.75mmol、1当量)、ボロン酸HCl 73(0.83mmol、1.1当量)、Pd2dba3(7.0mg、0.008mmol)、モノホスフィン配位子IVe(0.018mmol)、炭酸ナトリウム(160mg、1.5mmol)、脱気3-ペンタノール(1.6mL)、及び脱気水(0.8mL)を10mLの密封バイアルに添加する。アルゴンで10〜15分間スパージすることによって混合物を脱気する。反応を60〜63℃に加熱し、この温度で16時間撹拌する。HPLC分析用に反応をサンプリングして転化率及びアトロプ異性体(atroisomeric)比を判定する。次に混合物を20℃に冷ます。水(2mL)及びEtOAc(10mL)を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させてからシリカカラム(0〜5%のMeOH/EtOAc)で精製する。様々な配位子で得られるジアステレオマー比については表1を参照されたい。ホスフィン配位子を用いる2.0gスケールのキノリン2に対して上記手順を適用した。15:1のジアステレオマー比の望ましい74と望ましくない75がそれぞれ得られた。2.68gの多量のアトロプ異性体74が89%の収率で単離された。望ましい多量の異性体74：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H),  5.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.75 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.64, 158.19, 153.98, 150.91, 147.46, 147.23, 145.35, 141.37, 133.13, 129.77, 129.46, 128.81, 127.81, 126.54, 126.46, 125.81, 118.05, 117.29, 109.90, 70.38, 65.85, 52.29, 28.64, 24.12;  HRMS (ES pos.): m/z C24H21N2O4 [M+H]+についての計算値：401.1496、実測値：401.1502。
【０２２６】
【化１００】
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【０２２７】
実施例71：式Vaのパラダサイクルの調製手順：装備した反応容器に76(7.4g、10mmol、0.50当量)及び77(6.6g、20mmol、1.00当量)を入れた。反応容器を排気し、窒素を3回埋め戻した。DCM(100mL)を入れ、結果として生じた混合物を12時間撹拌した。完了後、反応の混合、溶媒のMTBE(100mL)への交換を行ない、結果として生じたスラリーを室温で1時間撹拌した。結果として生じた固体を濾過により単離し、追加のMTBE(20mL)でケークを洗浄した。次に固体を真空下で30℃にて乾燥させてVaを85%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 17.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.82-6.70 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.76 (d, J = 14.3 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 37.3。
【０２２８】
【化１０１】
2020500937.tif 000102
【０２２９】
実施例72：パラダサイクルVaの適用。3-(4-フルオロフェニル)ピリジン(80)：塩基、ボロン酸79及びVaを不活性反応器に入れた。反応器を排気し、窒素を2回埋め戻した。撹拌を開始し、予め窒素スパージしたMe-THF(50mL)及び水(12.5mL)を入れた。次に3-ブロモピリジンを入れた。バッチを30分〜1時間かけて約85℃に加熱した(ジャケット温度、内部温度=75〜77℃)。その温度で3時間又は出発物質の完全な消費が観察されるまで反応混合物を撹拌した。反応混合物に水を加えて室温に冷ました。層を分け、有機層を再び水で洗浄した。有機層を蒸留し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して80を79%の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): /8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J =/4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = /8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J =/8.6, 8.7 Hz, 2H)。
【０２３０】
式VIの配位子のための一般手順：
【０２３１】
【化１０２】
2020500937.tif 000103
【０２３２】
実施例73：9-メシチルアントラセン(83)：オーブン乾燥した500mLの丸底フラスコに9-ブロモアントラセン82(12.85g、50.0mmol)、2,4,6-トリメチルフェニルボロン酸81 (20.50g、125.0mmol)、PEPPSI-IPent(0.395g、0.5mmol)、カリウムtert-ブトキシド(16.85g、150.0mmol)、活性粉末4Åモレキュラーシーブ(2.50g)、t-BuOH(75mL)、及びジオキサン(75mL)を入れた。混合物を65℃で17時間撹拌した。次に混合物をジオキサン(200mL)で希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサンで精製した。上記反応の収率は92%である。
【０２３３】
【化１０３】
2020500937.tif 000104
【０２３４】
実施例74：9-ブロモ-10-メシチルアントラセン(84)：オーブン乾燥した500mLのフラスコに、9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-アントラセン83(10.2g、34.4mmol)及びCH2Cl2 (125mL)を添加した。結果として生じた溶液にBr2(1.95mL、37.9mmol、1.1当量)を撹拌しながら5分かけて滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和Na2SO3(140mL)でクエンチした。有機層を分離した。水層をもう一度CH2Cl2(3×100mL)で洗浄した。混ぜ合わせ有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、DCM(15mL)でスラリーにし、濾過し、DCM(2×5mL)で洗浄した。収率は79%である。
【０２３５】
【化１０４】
2020500937.tif 000105
【０２３６】
実施例75：3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド(85)：マグネチックスターラーバーを備え、短経路蒸留ヘッドを有する還流冷却器を装備した100mLの二ツ口丸底フラスコをN2でパージした。次にフラスコに9-ブロモ-10-メシチルアントラセン(antraene)84(2.066g、5.51mmol)及びTHF(7mL)を入れた。ドライアイスアセトン浴内で溶液を-78℃に冷却した。次にt-BuLi(ペンタン中1.5M、7.2mL、10.74mmol)を10分かけて滴加した。結果として生じた黄色スラリーを-78℃で10分間撹拌してから室温に戻し、さらに15分間撹拌した後にTHF(5mL)中のZnBr2(1.45g、6.45mmol)を使用した。この溶液を次に室温でカニューレによってアリールリチウム試薬に移して混合物をさらに20分間撹拌した。THF(3mL)中のトリフラート(1.0、2.686mmol)、Pd2(dba)3(0.049g、0.054mmol)、及びrac-BIDIME(0.054g、0.1600mmol)の溶液をグローブボックス内で調製した。バイアルをセプタムで密封した。次にカニューレ移動を用いて触媒/トリフラート溶液をArZnBr溶液に移した。バイアル内の残渣を追加のTHF(0.25mL)ですすいだ。次に最終混合物を70℃の油浴に浸して12時間加熱した後にUPLC/MSで分析した。粗混合物のフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、ヘキサン中0〜50%のEtOAc)による精製の結果、生成物85が生じた(70%)。
【０２３７】
【化１０５】
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【０２３８】
実施例76：(R)-3-(tert-ブチル)-4-(10-メシチルアントラセン-9-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(VIa)：DCM(5mL)を3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサホスホール3-オキシド86(1.1g、4.58mmol)にアルゴン下で加えた。次にトリエチルアミン(1.15mL、8.25mmol)を混合物に添加した後にトリクロロシラン(1.64g、4.58mmol)を加えた。反応を室温で16時間撹拌した後にLCMSで分析した。反応を0℃に冷却した。反応混合物を2N NaOH(5mL×2)、次に1N HCl(5mL×2)、次に水(2mL)で洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製(0〜50%の酢酸エチル→ヘキサン)を行なって74%のVIaを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.80, 1H), 7.86 (d, J = 8.72, 1H), 7.48-7.53 (m, 4H), 7.18 (ddd, J = 9.4, J = 3.22, J  =0.90, 1H), 7.09-7.12 (m, 3H), 4.85 (dd, J = 12.54, 2.10, 1H), 4.62 (dd, J = 33.45, 12.60, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 0.43 (d, J = 12.24, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 164.3, 142.5, 142.4, 137.5, 137.1, 136.3, 135.9, 134.8, 130.9, 130.8, 129.5, 129.4, 128.8, 128.2, 127.6, 127.6, 127.2, 126.4, 26.2, 126.0, 125.6, 125.3, 125.3, 125.2, 125.2, 110.5, 70.5, 30.7, 30.5, 26.9, 21.3, 19.8; 31P (162 MHz, CDCl3): δ -9.1。
【０２３９】
【化１０６】
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【０２４０】
実施例77：(2R,3R)-3-(tert-ブチル)-4-(10-メシチルアントラセン-9-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサホスホール(VIb)：式VIについての一般手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 7.93, 1H), 7.81 (d, J = 8.56, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 6.62, 3.10, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 5.03 (q, J = 7.08, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 16.59, 7.06, 3H), 0.43 (d, J = 12.12, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.4, 142.7, 137.5, 137.1, 136.3, 134.8, 131.0, 130.9, 130.7, 129.6, 129.4, 128.8, 128.7, 128.3, 128.2, 127.6, 127.6, 127.3, 126.2, 126.0, 125.6, 125.3, 125.2, 125.1, 125.0, 125.0, 110.9, 79.0, 68.2, 38.7, 30.4, 28.9, 27.0, 20.1, 19.7; 31P (162 MHz, CDCl3): δ -9.96。
【０２４１】
【化１０７】
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【０２４２】
実施例78：式VIの配位子の適用：2,2',6-トリメチル-1,1'-ビフェニル(89)：Ni触媒(0.0125mmolのNiI2＋0.025mmolのVIa)及びAr-I 87(0.036mL、0.058g、0.25mmol)の混合物に1.0mLのCPMEを加えた。混合物を10分間撹拌した。次に水(0.02mL、0.02g、1.11mmol)を加えた。混合物に、ボロン酸88(0.068g、0.5mmol)、塩基(0.160g、0.75mmol)を加えた。反応混合物を105℃で撹拌し(モニターしながら)、様々な時間間隔後に一定分量を取ってGC/MSによりデータを分析した。反応混合物を中性アルミナで濾過した後、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサンで精製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.99 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.14-7.35 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 19.4, 20.3, 126.0, 126.9, 126.9, 127.2, 128.8, 130.0, 135.6, 135.8, 140.5, 141.0。
【国際調査報告】
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