(57)【要約】  本発明は、Ｎ−アリールピラゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。2020500918.tif 000203
2020500918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020500918.tif 000200
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１’は、水素またはハロであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、
【化２】
2020500918.tif 000201
であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは独立に、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロであり；
Ｒ１１は、水素または−Ｃ５−８シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはＣ１−３アルキルで置換され；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がトリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルであり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１’が水素またはハロであり；
Ｒ２が水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ３が水素、−Ｃ１−５アルキル、またはハロであり；
Ｒ４が水素、−Ｃ１−５アルキル、またはハロであり；
Ｒ５が水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ａが
【化３】
2020500918.tif 000202
であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ水素であり；
Ｒ１０のそれぞれが水素であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２が水素または−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはＣ１−３アルキルで置換され；
ＸがＣＨ２またはＯであり；
ＹがＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）；
１−（３−（（５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（８−ブロモ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−ブチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−３−フェノキシ−フェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−４−フェノキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−２−フェノキシフェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）−メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）フェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ，２−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−エトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（２−メチル−Ｎ−プロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチルキノリン−８−スルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
１−（３−（（（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）（シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６】
前記化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が静脈内に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が吸入により投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
ＣＯＰＤの処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
心不全の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アリールピラゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
【０００３】
進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のレギュレーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２レギュレーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。
【０００４】
ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
【０００５】
このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
【０００６】
肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。
【０００７】
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。
【０００８】
臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。
【０００９】
心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
【００１０】
また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２  ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。
【００１１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
【００１２】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。
【００１３】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。
【００１４】
また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。
【００１５】
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
【００１６】
前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
【発明の概要】
【００１７】
一つの側面において、本発明は、Ｎ−アリールピラゾール類似体、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2020500918.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１’は、水素またはハロであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立に(idependendently)、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、
【化２】
2020500918.tif 000004
であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは独立に、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロであり；
Ｒ１１は、水素または−Ｃ５−８シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはＣ１−３アルキルで置換され；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１８】
第二の側面において、本発明は、ＮＲＦ２レギュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
よって、本発明はまた、ＮＲＦ２を調節する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ＮＲＦ２のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【００２２】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２３】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
一つの側面において、本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
さらに別の側面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００２６】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２７】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２９】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３０】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３１】
さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３２】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３３】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、アレルギー疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤＳ、ロイコトリエン調節薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、伝達物質遊離抑制剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ｚｙｆｌｏ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体調節薬、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【００３５】
好適には、喘息の処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。
【００３６】
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
【００３７】
好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。
【００３８】
本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール  カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。
【００３９】
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブおよびＯＫＴ３を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。
【００４０】
それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。
【００４１】
これらの化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【００４２】
本発明の他の側面および利点を、以下のその好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2020500918.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１’は、水素またはハロであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立に(idependendently)、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、
【化４】
2020500918.tif 000006
であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは独立に、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロであり；
Ｒ１１は、水素または−Ｃ５−８シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはＣ１−３アルキルで置換され；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００４４】
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−５アルキルは、１〜５個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ならびにペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチルなど）を含む。
【００４５】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指し、−Ｃ５−８シクロアルキルは、５〜８個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４７】
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
【００４８】
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
【００４９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
【００５０】
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００５１】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオマー塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
【００５２】
本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例で使用される構造規則は次の通りである：（ａ）絶対立体化学は構造により規定される；（ｂ）「ｏｒ」で注釈される場合、立体化学は、分離されているものの未知である；および（ｃ）「＆」で注釈される場合、立体化学は相対的であり、ラセミ型である。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、トランス異性体である。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００５５】
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
【００５６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
【００５８】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
【００６０】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【００６１】
代表的な実施形態
一つの実施形態は、式（Ｉ）：
【化５】
2020500918.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１’は、水素またはハロであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ−Ｃ１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立に(idependendently)、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、
【化６】
2020500918.tif 000008
であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは独立に、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロであり；
Ｒ１１は、水素または−Ｃ５−８シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはＣ１−３アルキルで置換され；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒ１は、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルであり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１’は、水素またはハロであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−５アルキル、またはハロであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、またはハロであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ａは、
【化７】
2020500918.tif 000009
であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素であり；
Ｒ１０のそれぞれは水素であり；
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は、水素または−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはＣ１−３アルキルで置換され；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮである、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６３】
本発明は以上に記載される実施形態および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００６４】
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）；
１−（３−（（５−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（８−ブロモ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−ブチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；  １−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−３−フェノキシ−フェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−４−フェノキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−２−フェノキシフェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）−メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）フェニル−スルホンアミド）−メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ，２−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−エトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（２−メチル−Ｎ−プロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（（Ｎ−メチルキノリン−８−スルホンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（２−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
１−（３−（（（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）（シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６５】
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００６６】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜８に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【００６７】
化合物の製造
スキーム１：ピラゾール核の合成
【化８】
2020500918.tif 000010
【００６８】
適宜置換したアルデヒド（１）をＴＨＦ中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのナトリウム塩で処理してオレフィン化生成物２を生成する。次に、ＤＭＳＯ中、ヨウ化トリメチルスルホニウムのナトリウム塩で処理すると、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン３が得られる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸媒介（ＴＦＡ）加水分解により酸４が得られる。次に、カルボン酸官能基をＣＤＩで活性化し、カリウム−３−アルコキシ−３−オキソプロパノアートに曝すとケト−エステル５が得られ、ここで、「Ｒ」は、カルボン酸官能基をマスクするために利用されるアルキル(akyl)基（慣例的には、メチルまたはエチル）である。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに曝すと６が得られ、これを広範な官能基化アリールヒドラジン（７）で処理すると置換ピラゾール（８）が構築される。酸官能基をＣＤＩで活性化した後に水素化ホウ素ナトリウムで還元するとアルコール９が得られ、これは本明細書に記載の操作で多用途の中間体として役立つ。
【００６９】
スキーム２：環式スルホンアミド類似体の合成
【化９】
2020500918.tif 000011
【００７０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボンキシラート（ＤＴＢＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンまたはトリメチルホスフィンにより媒介される、アルコール９と記載の環式アリールスルホンアミド１０の光延条件から１１などの中間体が得られる。次に、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム水溶液で加水分解すると、一般構造１２の類似体が得られる。この加水分解は様々な溶媒中で、最も特には、メタノール、エタノールまたはアセトニトリル中で行うことができる。
【００７１】
スキーム３：環式スルホンアミド類似体の別の合成
【化１０】
2020500918.tif 000012
【００７２】
スルホンアミド例の別の合成には、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）に曝すことによるアルコール９の対応する塩化ベンジル１３への変換が含まれる。このクロリドを環式アリールスルホンアミド１０のナトリウム塩で置き換えた後の、水酸化カリウム水溶液を用いたエステル加水分解を含むワンポット反応によってスルホンアミド１２が得られる。
【００７３】
スキーム４：環式アミン類似体の合成
【化１１】
2020500918.tif 000013
【００７４】
環式ベンジルアミン類似体を得る合成法をスキーム４に示す。１３のクロリドを環式アミン１４に置き換えるとベンジルアミン１５が得られる。次に、塩基媒介（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液）加水分解により、精製手順に応じてカルボン酸１６またはカルボン酸ナトリウム１７が得られる（すなわち、逆相ＨＰＬＣは、酸性条件下（１６が得られる）または中性条件下（１７が得られる）のいずれかで行うことができる）。
【００７５】
スキーム５：イミダゾール類似体の合成
【化１２】
2020500918.tif 000014
【００７６】
本明細書に記載のイミダゾール類似体の製造は、１３のクロリドの、官能基化イミダゾールのナトリウム塩１８での置き換えを含む。次に、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のいずれかを用いて加水分解すると一般構造２０の化合物が得られる。
【００７７】
スキーム６：ピペリジン類似体の合成
【化１３】
2020500918.tif 000015
【００７８】
置換ピペリジン２５および２６も、環式アミン１６およびイミダゾール２０と同様に製造される。１３のクロリドをピペリジン２１または２２に置き換えると、それぞれ２３または２４が得られる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液を用いる塩基媒介加水分解により２５または２６が得られる。
【００７９】
スキーム７：非環式スルホンアミド類似体の合成
【化１４】
2020500918.tif 000016
【００８０】
本明細書に記載の非環式スルホンアミド類似体は、複数の変換を含むワンポット手順によって製造される。アミン２７を塩化スルホニル２８でスルホニル化すると、必要なスルホンアミドがｉｎ  ｓｉｔｕで製造され、次に、これを水素化ナトリウムで脱プロトン化すると、対応するナトリウム塩が得られる。クロリド１３に曝し、水酸化カリウム水溶液を用いた塩基媒介エステル加水分解を行うと、一般構造２９の化合物が得られる。
【００８１】
スキーム８：非環式アミン類似体の合成
【化１５】
2020500918.tif 000017
【００８２】
一般構造３１の非環式アミンは、１３のクロリドをベンジルアミン３０に置き換えることによって構築される。次に、水酸化ナトリウム水溶液を用いたエステル加水分解によってアミン３１が得られる。
【００８３】
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物は、ＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
【００８４】
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
【００８６】
ＢＥＡＳ−２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加えた。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより作製した。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製した(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析する。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のｐＥＣ５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算した。
【００８７】
ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負の対数である。
【００８８】
Ｂｅａｓ２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０  １００ｎＭ−１μＭ（＋＋）、ＥＣ５０  １〜１０μＭ（＋）、ＥＣ５０＞１０μＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。
【００８９】
【表１】
2020500918.tif 000018
【００９０】
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の一つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位によるものである。これらの２つの部位は、ＤＬＧ結合モチーフ（ラッチドメイン、ｕＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（ヒンジドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、broad complex, tramtrack, and brick a’ brac domain（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフは、異なる親和性でＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと結合する。Ｋｅａｐ１  Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１−６０９）を含む、ＴＡＭＲＡ標識１６マーペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ）が使用される。このアッセイでは、化合物がＫｅａｐ１（３６１−６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを決定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がこのペプチドとこのタンパク質の間の結合に干渉すれば、アッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。
【００９１】
ＦＰアッセイ：
ＤＭＳＯ中１００ｎｌの１００×化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、エコーリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と第１８列にはＤＭＳＯをスタンプした。最高濃度の化合物は第１列と第１３に配置した。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）を１×アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２×）に希釈し、５ｕｌを第１８列を除く化合物プレートの総てのウェルに、メタルチップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて加えた。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーのみを入れた。直ちに、５ｕＬの１６ｎＭ（２×）のＴａｍｒａ標識ペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ、２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加えた。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｔａｍｒａプローブ用に設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを備えたＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。Ａｎａｌｙｓｔには５６１ｎｍダイクロイックミラーも使用した。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドのアッセイ終濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値をデータ変換に使用した。化合物活性は、アッセイにおいて対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）を一緒に含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化された阻害パーセントに基づいて計算した。データ解析は、ソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（サリー、英国）を用いて行う。阻害率％値は下式により計算した。
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））
ｐＩＣ５０の計算では、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を用いた。
【００９２】
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）、Ｋｅａｐ１／ＮＲＦ２  ＦＰアッセイにおいて活性を有していた。ＩＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＩＣ５０  １〜１０μＭ（＋）、ＩＣ５０＞１０μＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。
【００９３】
【表２】
2020500918.tif 000019
【００９４】
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ低タンパク質アッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）低タンパク質アッセイでは、全長ＮＲＦ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓの結合をビオチン化Ａｖｉ−ＮＲＦ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓは、抗Ｆｌａｇ  ＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的ＮＲＦ２阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮＲＦ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。
【００９５】
ＤＭＳＯ中、１０ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含んだ。さらに９０ｎｌのＤＭＳＯを各ウェルに加えて総容量をウェル当たり１００ｎｌした。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置し、その列に沿って連続希釈を行っていった。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で希釈した。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加えた。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの１．２５ｎＭ  Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列のウェルを除く総てのウェルに加えた。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加えた。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの２．５ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートした。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ  ＩｇＧ；両方ともＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取った。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光の比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝ＮＲＦ２タンパク質のみの存在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化した。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱った。％阻害値は比（変換済み）のデータから下式により計算した。
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
【００９６】
ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を使用した。
【００９７】
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）、ＮＲＦ２／Ｋｅａｐ１低タンパク質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて活性を有していた。ＩＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １００ｎＭ〜１ｕＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０  １〜１０ｕＭ（＋＋）、およびＩＣ５０  １０ｕＭ〜１００ｕＭ（＋）、ＩＣ５０＞１００ｕＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。
【００９８】
【表３】
2020500918.tif 000020
【００９９】
使用方法
本発明の化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、呼吸器系障害、例えば、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、肺感染、糖尿病性腎症／慢性腎疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患）、眼疾患（例えば、ＡＭＤ、フックス、およびブドウ膜炎）、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、急性腎傷害、放射線の局所的影響、および腎移植の治療または予防に有用である。
【０１００】
よって、別の側面において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
【０１０１】
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１０３】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【０１０６】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
【０１０８】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
【０１０９】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１１０】
組成物 
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１１１】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
【０１１４】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
【０１１５】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１１６】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１１７】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１１９】
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１２０】
別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１２１】
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
【０１２２】
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
【０１２３】
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
【０１２４】
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
【０１２５】
一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
【０１２６】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
【０１２７】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０１２８】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
【０１２９】
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１３１】
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
【０１３２】
本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、インスリンとも併用可能である。
【０１３３】
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【０１３４】
本発明の一つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
【０１３５】
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。
【０１３６】
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
【０１３７】
よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１３８】
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１３９】
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０１４０】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
【０１４１】
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＥＰ  ＬＣ  ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  ５ｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。
【０１４２】
分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／Ｓｃｉｅｘ  ＬＣＭＳを用いて行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ  ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ）機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１６分  流速０．８ｍＬ／分）を意味する。
【０１４３】
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１４４】
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１４５】
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
【０１４６】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ４００  ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１４７】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
【０１４８】
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
【０１４９】
実施例で使用した一般法：
酸性法（分析）
ＨＰＬＣシステム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極
第２検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
溶出剤Ａ：  水中０．１％ギ酸
溶出剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
流速：  ０．９ｍｌ／分
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度：  ５０℃
【０１５０】
【表４】
2020500918.tif 000021
【０１５１】
キャピラリ電圧：  ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン：  １
乾燥ガス流：  １２．０Ｌ／分
ガス温度：  ３４５℃
ネブライザー圧力：  ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：  １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
【０１５２】
塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極
第２検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
溶出剤Ａ：  ９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶出剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
流速：  ０．９ｍｌ／分
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度：  ５０℃
【０１５３】
【表５】
2020500918.tif 000022
【０１５４】
キャピラリ電圧：  ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン：  １
乾燥ガス流：  １２．０Ｌ／分
ガス温度：  ３４５℃
ネブライザー圧力：  ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：  １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
【０１５５】
一晩塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極
第２検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
溶出剤Ａ：  ９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶出剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
流速：  ０．８ｍｌ／分
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度：  ５０℃
【０１５６】
【表６】
2020500918.tif 000023
【０１５７】
キャピラリ電圧：  ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン：  １
乾燥ガス流：  １２．０Ｌ／分
ガス温度：  ３４５℃
ネブライザー圧力：  ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：  １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
【０１５８】
略号は下表に挙げる。他の総ての略号はＡＣＳスタイルガイド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
【０１５９】
【表７】
2020500918.tif 000024
2020500918.tif 000025
2020500918.tif 000026
【０１６０】
中間体
中間体１
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2020500918.tif 000027
【０１６１】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）中、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．６４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（６．９６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、これを室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濃縮し、標題化合物（２０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）。
【０１６２】
中間体２
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化１７】
2020500918.tif 000028
【０１６３】
室温で、トルエン（１６０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．８１１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８２６分（保持時間）。
【０１６４】
中間体３
（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【０１６５】
【化１８】
2020500918.tif 000029
【０１６６】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４０００ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｍｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２９９６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：１．８５分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋な（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２１９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．５分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）を得た。
【０１６７】
中間体４
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
【化１９】
2020500918.tif 000030
【０１６８】
トルエン（１００ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２４．４６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチレンブタナール（１５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。これを９５℃で４８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（１００．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮａＢＨ４（６．７５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：エーテル（１８：７２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、収率１６．８７％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、３．７０分（保持時間）。
【０１６９】
中間体５
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2020500918.tif 000031
【０１７０】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１３０ｍＬ）中、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（７．６０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（１３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．３０ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＤＣＭで２回、ブライン溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（５：９５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（９ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、４．１８分（保持時間）。
【０１７１】
中間体６
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2020500918.tif 000032
【０１７２】
０℃で、アセトニトリル（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド（９ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（４３．１ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮した。次にこれをメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。０℃でＮａＢＨ４（０．７４４ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（０６：９４）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋、  ２．３１分（保持時間）。
【０１７３】
中間体７
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２２】
2020500918.tif 000033
【０１７４】
ベンゼン（３０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．４４７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で加熱し、この温度でトリブチルスタンナン（２．９０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２３：７７）を使用することにより、１００〜２００シリカゲルメッシュでのグレースカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出した画分を濃縮した。生成物をｎ−ペンタン（２３ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（９８０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．１１（Ｍ−Ｈ）＋、２．０４分（保持時間）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.77 (dd, J=7.78, 1.21 Hz, 1 H) 7.55 (br t, J=6.47 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 3.37 (br s, 1 H) 3.04 - 3.28 (m, 3 H) 1.56 (br s, 1 H) 1.15 (br s, 2 H) 0.87 (t, J=7.34 Hz, 3 H)。
【０１７５】
中間体８
（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２３】
2020500918.tif 000034
【０１７６】
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７１ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ、収率４７．１％）（キラルＳＦＣ  保持時間：１．８６分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９２分（保持時間）および（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７２ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ、収率４７．２％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．４７分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９２分（保持時間）を得た。
【０１７７】
中間体９
２，５−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2020500918.tif 000035
【０１７８】
０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、２，５−ジブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．０６３ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０８４ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。これを０分間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×３５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５８分（保持時間）。
【０１７９】
中間体１０
８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２５】
2020500918.tif 000036
【０１８０】
室温で、トルエン（３５ｍＬ）中、２，５−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（３．４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．３０３ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４．９２ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１８時間撹拌した。粗残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６００ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ、収率２１．６１％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２９分（保持時間）。
【０１８１】
中間体１１
ｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよびｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２６】
2020500918.tif 000037
【０１８２】
８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋なｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１９５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、収率３２．５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：３．０６分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋なｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、収率３１．７％）（キラルＳＦＣ  保持時間：４．０３分）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。
【０１８３】
中間体１２
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2020500918.tif 000038
【０１８４】
室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．２３１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを２０時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、収率９０％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．６１分（保持時間）。
【０１８５】
中間体１３
４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２８】
2020500918.tif 000039
【０１８６】
トルエン（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．４５８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱し、次いで、トリブチルスタンナン（８．１３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中、２５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率１８．０２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．０１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３７分（保持時間）。
【０１８７】
中間体１４
（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２９】
2020500918.tif 000040
【０１８８】
４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６５０ｍｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：ヘキサン中５％ＩＰＡ；流速：１０ｍＬ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２１９ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、収率３３．７％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：１５．１７１分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋な（Ｒ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１２６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、収率１９．３８％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：１７．０７６分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）を得た。
【０１８９】
中間体１５
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2020500918.tif 000041
【０１９０】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．２０９ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４．２ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２５４分（保持時間）。
【０１９１】
中間体１６
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化３１】
2020500918.tif 000042
【０１９２】
トルエン（４０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．３８５ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱した。７５℃で水酸化トリブチルスズ（３．７５ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（１１：８９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０８分（保持時間）。
【０１９３】
中間体１７
（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化３２】
2020500918.tif 000043
【０１９４】
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１５００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：４％ＩＰＡ／ヘキサン；流速：１０ｍＬ／分；背圧：３０バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６８５ｍｇ、２．４５３ｍｍｏｌ、収率４５．７％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：２２．２８４分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６６０ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ、収率４４．０％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：２７．８０３分）  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）を得た。
【０１９５】
中間体１８
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化３３】
2020500918.tif 000044
【０１９６】
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．８３（２Ｍ−Ｈ）＋、１．６６０分（保持時間）。
【０１９７】
中間体１９
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化３４】
2020500918.tif 000045
【０１９８】
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１４０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、これを８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１１．１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）。
【０１９９】
中間体２０
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2020500918.tif 000046
【０２００】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４．１９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ−Ｈ）＋、４．１３分（保持時間）。
【０２０１】
中間体２１
８−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化３６】
2020500918.tif 000047
【０２０２】
０℃で、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７に中和した。これを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．９ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．１２（Ｍ−Ｈ）＋、２．２８分（保持時間）。
【０２０３】
中間体２２
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
【化３７】
2020500918.tif 000048
【０２０４】
トルエン（１３５ｍＬ）中、２−メチレンブタナール（１００ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９９ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（８２ｍＬ）に溶解させた。０℃でＮａＢＨ４（９０ｇ、２３７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（６８ｇ、収率１６．５３％）。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、３．６２分（保持時間）。
【０２０５】
中間体２３
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2020500918.tif 000049
【０２０６】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（１５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．０８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４．０２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２０ｇ、収率８１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋、１０．６６分（保持時間）。
【０２０７】
中間体２４
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2020500918.tif 000050
【０２０８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３２ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を加えた。アニソール（１０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１７ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９／３７１（Ｍ−Ｈ）（Ｍ）、２．６７分（保持時間）。
【０２０９】
中間体２５
（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化４０】
2020500918.tif 000051
【０２１０】
トルエン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１７．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（３．７１ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３６．４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た（１１．５ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ−Ｈ）、２．５４分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％（１００％ＩＰＡ）；８０％ＣＯ２、流速：９０ｇ／分；背圧：９０バール）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２ｇ、収率３６％）  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：４．９１分）および（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３．８ｇ、収率３２％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：６．７１分）を得た。
【０２１１】
表１の中間体を同様の方法で製造した。
【０２１２】
【表８】
2020500918.tif 000052
【０２１３】
中間体２６
８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化４１】
2020500918.tif 000053
【０２１４】
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．２ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（０．３１９ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｈ２ＳＯ４（０．０９５ｍｌ、１．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて褐色油状物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋、３．５６分（保持時間）。
【０２１５】
中間体２７
（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化４２】
2020500918.tif 000054
【０２１６】
８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％（１００％ＩＰＡ）；８０％ＣＯ２、流速：９０ｇ／分；背圧：９０バール）で精製し、（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率３３％；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、４．５３分（保持時間）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.87 (3 H, t, J=7.34 Hz), 1.14 (2 H, br s), 1.56 (1 H, br s), 3.04 - 3.25 (3 H, m), 3.31 - 3.42 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=8.11 Hz), 7.70 (2 H, dd, J=8.00, 2.08 Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.97 Hz))および（Ｓ）−８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率３４％；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、４．５７分（保持時間）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.87 (3 H, t, J=7.34 Hz), 1.14 (2 H, br s), 1.56 (1 H, br s), 3.08 - 3.26 (3 H, m), 3.40 (1 H, br s), 7.39 (1 H, d, J=8.11 Hz), 7.70 (2 H, dd, J=8.00, 2.08 Hz), 7.82 (1 H, d, J=2.19 Hz))を得、各鏡像異性体の絶対立体化学はＶＣＤ分析により確認した。
【０２１７】
中間体２８
１−（（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化４３】
2020500918.tif 000055
【０２１８】
トルエン（４００ｍＬ）中、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０．５４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１２０℃で４８時間加熱した。ＮａＢＨ４（７．４６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を真空濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、収率１０．８５％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３．８７２分（保持時間）。
【０２１９】
中間体２９
５−エチル−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化４４】
2020500918.tif 000056
【０２２０】
１０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍＬ）中、１−（（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（３．５ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。これを１２時間９０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２５５分（保持時間）。
【０２２１】
中間体３０
３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化４５】
2020500918.tif 000057
【０２２２】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、イソ酪酸エチル（４．７４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（３０．６ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。これをこの温度で４５分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を３時間周囲温度に温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 1.11 - 1.31 (m, 9 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 4.15 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.67 Hz, 1 H)。
【０２２３】
中間体３１
３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化４６】
2020500918.tif 000058
【０２２４】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。これを２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１５ｍＬ）で急冷し、濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３．７３分（保持時間）。
【０２２５】
中間体３２
３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化４７】
2020500918.tif 000059
【０２２６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．６０ｍＬ、１５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．３４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．７８分（保持時間）。
【０２２７】
中間体３３
メタンスルホン酸３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル
【化４８】
2020500918.tif 000060
【０２２８】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．５６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）および塩化メシル（１．５９４ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４８分（保持時間）。
【０２２９】
中間体３４
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2020500918.tif 000061
【０２３０】
イソプロパノール（５０ｍＬ）中、メタンスルホン酸３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．８９ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１５４ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７２時間９５℃に加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣を、ｎ−ヘキサン中４％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．６２（Ｍ＋Ｈ）＋、５．５５分（保持時間）。
【０２３１】
中間体３５
４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩
【化５０】
2020500918.tif 000062
【０２３２】
０℃で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。これを濾過し、乾燥させ、標題化合物（１．０５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６．１９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
【０２３３】
中間体３６
２−（２−シアノベンジル）ブタン酸エチル
【化５１】
2020500918.tif 000063
【０２３４】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、酪酸エチル（０．６８１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．８３ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。これを−７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６００ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２３２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、３．７１６分（保持時間）。
【０２３５】
中間体３７
２−（２−（アミノメチル）ベンジル）ブタン−１−オール
【化５２】
2020500918.tif 000064
【０２３６】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（２−シアノベンジル）ブタン酸エチル（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７．７８ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４００ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．０３６分（保持時間）。
【０２３７】
中間体３８
（２−（２−（クロロメチル）ブチル）フェニル）メタンアミン
【化５３】
2020500918.tif 000065
【０２３８】
５℃で、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中、２−（２−（アミノメチル）ベンジル）ブタン−１−オール（４００ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（０．３０２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。これを濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９４分（保持時間）。
【０２３９】
中間体３９
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
【化５４】
2020500918.tif 000066
【０２４０】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、（２−（２−（クロロメチル）ブチル）フェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３７ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。これを濃縮し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。    粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１７６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）。
【０２４１】
中間体４０
１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化５５】
2020500918.tif 000067
【０２４２】
メタノール（２５０ｍＬ）中、２−ブロモベンズアルデヒド（２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１２．０４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１３．５１ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（４．０９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を１０分間で少量ずつ加えた。これを２５℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２８ｇ、１０８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 7.55 (ddd, J=19.7, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.03-1.13 ppm (m, 6H)。
【０２４３】
中間体４１
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化５６】
2020500918.tif 000068
【０２４４】
イソプロパノール（１２ｍＬ）中、２−（（２−ブロモベンジル）アミノ）プロパン−２−オール（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３４ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１５６ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。これをマイクロ波にて１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．１４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．８２分（保持時間）。
【０２４５】
中間体４２
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2020500918.tif 000069
【０２４６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９．４４ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．７２ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中４％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 7.11-7.22 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 4.36-4.46 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 9H), 1.20 ppm (s, 6H)。
【０２４７】
中間体４３
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化５８】
2020500918.tif 000070
【０２４８】
０℃で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６．２２ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、３０分間撹拌した。固体が析出した。この固体を濾過し、乾燥させて標題化合物（６．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．３２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．７８分（保持時間）。
中間体４４
１−（（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化５９】
2020500918.tif 000071
【０２４９】
メタノール（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．４３９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．４９３ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。これを４時間撹拌し；テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１８６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８２０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７分（保持時間）。
【０２５０】
中間体４５
７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化６０】
2020500918.tif 000072
【０２５１】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４０ｍＬ）中、１−（（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷（１０ｇ）で急冷した。これを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率１７．８２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．９１（Ｍ＋２Ｈ）＋、３．４２分（保持時間）。
【０２５２】
７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2020500918.tif 000073
【０２５３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（７．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．８８ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（６．５３ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３．３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．９１（Ｍ−５７）＋、４．２６分（保持時間）。
【０２５４】
中間体４６
７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化６２】
2020500918.tif 000074
【０２５５】
０℃で、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン(dioxnae)（６．９５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。次に、これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率７６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．０４（Ｍ  −  ＨＣｌ）＋、１．４８分（保持時間）。
【０２５６】
中間体４７
１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化６３】
2020500918.tif 000075
【０２５７】
メタノール（１００ｍＬ）中、３−フルオロピコリンアルデヒド（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（７．１３ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（８．９９ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ４（５．５３ｇ、８８ｍｍｏｌ）を１０分間で少量ずつ加えた。これを室温で２４時間撹拌した。これを濃縮し、溶媒としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）を使用することによりフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、収率１６．９９％）を無色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５９２分（保持時間）。
【０２５８】
中間体４８
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化６４】
2020500918.tif 000076
【０２５９】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）中、１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（４ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２６４ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中４５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で精製した。回収した画分を濃縮し、標題化合物（３．２ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、収率７７％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．９２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５７分（保持時間）。
【０２６０】
中間体４９
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2020500918.tif 000077
【０２６１】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３．２ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（５．４２ｍＬ、２３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３時間撹拌した。粗残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３．１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を無色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３．５８３分（保持時間）。
【０２６２】
中間体５０
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化６６】
2020500918.tif 000078
【０２６３】
１０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．３４ｍＬ、１３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。これを１時間撹拌した。生じた沈澱を濾過し、固体をヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２．１６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、収率８８％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９．１（Ｍ−ＨＣｌ）＋、４．０４０分（保持時間）。
【０２６４】
中間体５１
（Ｒ）−１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）ブタン−２−オール
【化６７】
2020500918.tif 000079
【０２６５】
メタノール（１００ｍＬ）中、２−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（４．８２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．８１８ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）を１０分間で少量ずつ加え、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で精製した。合わせた画分を濃縮し標題化合物（１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０２分（保持時間）。
【０２６６】
中間体５２
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化６８】
2020500918.tif 000080
【０２６７】
イソプロパノール（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）ブタン−２−オール（３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．５７ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４４３ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器にて１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、イソプロパノール(isopropanol)で洗浄し、濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率７５％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０２６８】
中間体５３
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化６９】
2020500918.tif 000081
【０２６９】
１０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５．５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（９．３１ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。これを１時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（５．１ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５６３分（保持時間）。
【０２７０】
中間体５４
２−シクロヘプチル酢酸メチル
【化７０】
2020500918.tif 000082
【０２７１】
メタノール（５０ｍＬ）中、２−シクロヘプチル酢酸（４．７６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２．９９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、これを７０℃で１６時間撹拌した。これを周囲温度に冷却した後、この反応混合物を５０ｍＬの水に加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、標題化合物２−シクロヘプチル酢酸メチル（５．１８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８２分（保持時間）。
【０２７２】
中間体５５
２−シクロヘプチルエタノール
【化７１】
2020500918.tif 000083
【０２７３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、２−シクロヘプチル酢酸メチル（４．３３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．９３１ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃でゆっくり加え、１時間撹拌した。次に、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、３０ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−シクロヘプチルエタノール（３．２８ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 4.26 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.29 (m, 13H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。
【０２７４】
中間体５６
２−シクロヘプチルアセトアルデヒド
【化７２】
2020500918.tif 000084
【０２７５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−シクロヘプチルエタノール（３．２８ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（７．４６ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１５ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、これをセライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：ヘキサン＝１：５）により精製し、標題化合物２−シクロヘプチルアセトアルデヒド（１．３０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 9.74 (s, 1 H), 2.32-1.28 (m, 15H)。
【０２７６】
中間体５７
２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化７３】
2020500918.tif 000085
【０２７７】
メタノール（３６ｍＬ）および水（３６ｍＬ）中、２−シクロヘプチルアセトアルデヒド（１．２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシアルデヒド(oxaldehyde)（０．９９３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）およびアンモニア水和物（２．１８９ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、これを周囲温度で１８時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６８０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
【０２７８】
中間体５８
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン
【化７４】
2020500918.tif 000086
【０２７９】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．７７２ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。これを周囲温度で１６時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．８２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）により精製し、標題化合物１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン（１．６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０２８０】
実施例１．  ３−（ジメチルアミノ）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロパンカルボニル）アクリル酸メチル
【化７５】
2020500918.tif 000087
【０２８１】
１ａ）４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７６】
2020500918.tif 000088
【０２８２】
室温で、水（５００ｍＬ）中、ＮａＨＣＯ３（９８ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１２．４５ｇ、７８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）およびナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（３０．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）中、ヨードメタン（１６６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。次に、３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２３６ｍｍｏｌ、収率６０．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）。
【０２８３】
１ｂ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド
【化７７】
2020500918.tif 000089
【０２８４】
水（２００ｍＬ）中、４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ、６４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を蒸発させ、真空下で乾燥させ、標題化合物１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２６ｇ、２３４ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５１分（保持時間）。
【０２８５】
１ｃ）３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
2020500918.tif 000090
【０２８６】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１０．８０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。この反応混合物をＮ２下、０℃で１０分間、撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）により精製し、標題化合物３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７３分（保持時間）。
【０２８７】
１ｄ）２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
2020500918.tif 000091
【０２８８】
ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２６ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１６．０６ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中、３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、さらに１時間５０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの酢酸エチルと２５０ｍＬの水とで分液した。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍｏｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９分（保持時間）。
【０２８９】
１ｅ）（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化８０】
2020500918.tif 000092
【０２９０】
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でゆっくり加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、これを濃縮した。残渣に１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【０２９１】
１ｆ）３−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
【化８１】
2020500918.tif 000093
【０２９２】
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中、（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３０．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６７．３ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解させた。次に、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチルを油状物として得た（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率５９．３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）。
【０２９３】
１ｇ）３−（ジメチルアミノ）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−カルボニル）アクリル酸メチル
【化８２】
2020500918.tif 000094
【０２９４】
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（１９ｇ、８５ｍｍｏｌ）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１．１６ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し(concentracted)、標題化合物３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２４ｇ、７７ｍｍｏｌ、収率９０％）を油状物として得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６１分（保持時間）。
【０２９５】
表２の例を同様の方法で製造した。
【０２９６】
【表９】
2020500918.tif 000095
【０２９７】
実施例３．  １−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８３】
2020500918.tif 000096
【０２９８】
３ａ）３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
【化８４】
2020500918.tif 000097
【０２９９】
エタノール（４７８９μｌ）中、３−ヒドラジニル安息香酸（７２．９ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（ジメチルアミノ）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸エチル（１４０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６．７μｌ、０．４７９ｍｍｏｌを順次加えた。６５℃に温めた。５０分後、室温に冷却し、追加量３−ヒドラジニル安息香酸（３０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に温めた。１０分後、室温に冷却した。４０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とで分液し、層を分離した。水相を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、橙色の固体を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ  ゴールドカラム、０〜５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン）により精製し、３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を橙色の固体として得た（１１０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率６０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７１分（保持時間）。
【０３００】
３ｂ）１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化８５】
2020500918.tif 000098
【０３０１】
３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（１８７．７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の曇りのある混合物に、ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加え、透明な橙色の溶液を得た。２時間撹拌し、次いで、室温で、水中（２３５５μｌ）中、ＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に注意深く加えた。室温で３分後、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ＝２まで滴下して急冷した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬのＨ２Ｏとで分液した。分離した層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇカラム、０〜７０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン）により精製し、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た（６７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 - 1.41 (m, 3 H) 1.41 - 1.47 (m, 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 1 H) 2.43 - 2.59 (m, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 4.25 - 4.42 (m, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.39 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。
【０３０２】
３ｃ）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化８６】
2020500918.tif 000099
【０３０３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２９９４μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（６８．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＡＤ（６８．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を順次加えた。１時間後、追加量のトリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＤＴＢＡＤ（１４０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、濃縮して淡黄色油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳは、１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ  ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間））ならびにトリフェニルホスフィンオキシド（ｍ／ｚ  ２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間））と一致する。混合物をエステル加水分解工程に進めた。
【０３０４】
３ｄ）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８７】
2020500918.tif 000100
【０３０５】
メタノール（４９７μｌ）中、１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１４９１μｌ、１．４９１ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃に温めた。４時間後、室温に冷却した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬのＨ２Ｏとで分液し、層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃで分液し、層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。    Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（２４．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.14 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 1.56 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 1.66 (br. s., 1 H) 1.71 - 1.82 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 2.43 - 2.56 (m, 1 H) 3.14 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 3.76 - 3.96 (m, 2 H) 4.01 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.43 - 4.57 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 5 H) 7.88 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H)。
【０３０６】
実施例４．  １−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８８】
2020500918.tif 000101
【０３０７】
４ａ）３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
【化８９】
2020500918.tif 000102
【０３０８】
エタノール（７９ｍｌ）中、３−ヒドラジニル安息香酸（１．２０３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（ジメチルアミノ）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロ−プロパンカルボニル）アクリル酸メチル（２．２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０２ｍｌ、７．９０ｍｍｏｌ）を順次加えた。６５℃に温めた。１時間後、室温に冷却した。４００ｍＬのＥｔＯＡｃと２００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とで分液し、層を分離した。水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の固体を得た。順相コンビフラッシュＴｏｒｒｅｎｔ（２２０ｇ  ゴールドカラム、０〜１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を黄色固体として得た（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 1.27 - 1.41 (m, 1 H) 2.12 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.53 - 2.57 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H), 12.62 - 13.18 (m, 1 H)。
【０３０９】
４ｂ）１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化９０】
2020500918.tif 000103
【０３１０】
室温で、テトラヒドロフラン（８８ｍｌ）中、３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（１．８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の黄色懸濁液に、ＣＤＩ（２．３８４ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を加え、透明な黄色溶液を得た。２時間後、この溶液を室温で、水（２３．４４ｍｌ）中、ＮａＢＨ４（０．９２７ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）の混合物に注意深く加えた。３分後、３００ｍＬのＥｔＯＡｃと１５０ｍＬのＨ２Ｏとで分液した。層を分離し、水層を３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油状物（４．７ｇ）を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２２０ｇ  ゴールドカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル塩を黄色固体として得た（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５９分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.22 - 1.30 (m, 1 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.43 - 2.52 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.63 (s, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.49 - 7.51 (m, 1 H) 7.52 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。
【０３１１】
４ｃ）１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化９１】
2020500918.tif 000104
【０３１２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５８９μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４１．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２９．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリメチルホスフィン（２３５μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、室温でＤＩＡＤ（４５．８μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬの水とで分液し、層を分離した。水層を１×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液を４×５ｍＬの水、１×５ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ  ゴールドカラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを白色固体として得た（２３．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０３１３】
４ｄ）１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９２】
2020500918.tif 000105
【０３１４】
メタノール（４２４μｌ）中、１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２３．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（４２４μｌ、０．４２４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。１００℃に温めた。１時間４０分後、室温に冷却し、２滴のＤＭＳＯを加え、そのまま逆相ＨＰＬＣ（Ｍｅｇａ−Ｇｉｌｓｏｎ、１０分実施、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、酸性条件）に注入し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（１３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.96 (d, J=5.02 Hz, 3 H) 1.30 - 1.35 (m, 2 H) 1.44 - 1.51 (m, 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 1 H) 2.14 - 2.31 (m, 1 H) 2.37 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.64 - 3.89 (m, 2 H) 4.05 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 4.17 - 4.30 (m, 1 H) 7.41 - 7.57 (m, 8 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。
【０３１５】
表３の例を同様の方法で製造した。
【０３１６】
【表１０】
2020500918.tif 000106
【０３１７】
実施例６．  １−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９３】
2020500918.tif 000107
【０３１８】
６ａ）１−（３−ホルミルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化９４】
2020500918.tif 000108
【０３１９】
室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．７ｍＬ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキソ−１ｌ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］イオダオキソール−１，１，１（３Ｈ）−トリイル三酢酸塩（８．４０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した。完了時にＥｔ２Ｏで希釈したところ、白色沈澱が生じた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で抽出し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（３−ホルミルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４８．７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。1H NMR (DMSO-d6) δppm 9.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88-8.01 (m, 3H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H)。
【０３２０】
６ｂ）１−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化９５】
2020500918.tif 000109
【０３２１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８２６６μｌ）中、１−（３−ホルミルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４８．７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．１９８ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液として加えた。５分後、ドライアイス浴から取り出し、６０分かけて室温に温めた。完了時に、余分な臭化メチルマグネシウムをＨ２Ｏの添加によって急冷した。ＥｔＯＡｃで分液した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、セライトにロードし、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５６．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５６分（保持時間）。1H NMR (DMSO-d6) δppm 8.04 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 3H), 5.22-5.35 (m, 1H), 4.65-4.79 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.30-2.73 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 1.04-1.40 (m, 5H)。
【０３２２】
６ｃ）１−（３−（１−クロロエチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化９６】
2020500918.tif 000110
【０３２３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１３６１μｌ）中、１−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で塩化チオニル（４９．２μｌ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間撹拌した。完了時に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、１−（３−（１−クロロエチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４６．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９０分（保持時間）。1H NMR (DMSO-d6) δppm 8.06 (s, 1H), 7.39-7.73 (m, 5H), 5.26-5.41 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.27-2.74 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 1), 1.69-1.77 (m, 3H), 1.29-1.41 (m, 1H), 1.04-1.18 (m, 1H)。
【０３２４】
６ｄ）１−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化９７】
2020500918.tif 000111
【０３２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２４３６μｌ）中、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３７．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および１−（３−（１−クロロエチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４７．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．５２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で３時間加熱した。冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このジアステレオマーの混合物を逆相ＨＰＬＣ（０〜１００％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ含有）により分割し、１−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２０．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２９．４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）。1H NMR (メタノール-d4) δppm 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 5H), 5.08-5.23 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.45-3.70 (m, 2H), 2.85-3.18 (m, 3H), 2.44-2.58 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.99 (br. s., 3H)。
【０３２６】
６ｅ）１−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９８】
2020500918.tif 000112
【０３２７】
メタノール（３５０μｌ）中、１−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２０．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１４．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間６０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０〜１００％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ含有）により精製し、凍結乾燥後に１−（３−（（ＲまたはＳ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ、収率１９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１１分（保持時間）。1H NMR (メタノール-d4) δppm 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.59 (m, 5H), 5.07-5.20 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.45-3.72 (m, 2H), 2.82-3.20 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.39-2.54 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 3H)。
【０３２８】
実施例７．  １−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９９】
2020500918.tif 000113
【０３２９】
７ａ）１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１００】
2020500918.tif 000114
【０３３０】
１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．６０ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分後、真空濃縮し、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを淡桃色の固体として得た（１．７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。それ以上精製せずに次に進めた。
【０３３１】
７ｂ）１−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１０１】
2020500918.tif 000115
【０３３２】
アセトニトリル（２６８９μｌ）中、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９４μｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩（６２．６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を順次加えた。１００℃に温めた。２時間後、真空濃縮して黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。それ以上精製せずに次に進めた。
【０３３３】
７ｃ）１−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１０２】
2020500918.tif 000116
【０３３４】
メタノール（１３４１μｌ）中、１−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１３７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（８０５μｌ、０．８０５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。８０℃に加熱した。３１時間後、ＬＣＭＳは、目的生成物と未反応の出発材料に一致した。追加量のＮａＯＨ水溶液（８０５μｌ、０．８０５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、再び８０℃に加熱した。さらに２４時間後、ＬＣ−ＭＳは、出発材料の完全な消費を示唆した。ＭｅＯＨ溶媒を真空で除去して橙色の半固体を得た。２ｍＬのアセトニトリルと２滴のＤＭＳＯに溶解させ、そのまま逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、酸性条件）に注入し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）１−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た（１７２．６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.73 (br. s., 3 H) 0.81 - 0.91 (m, 2 H) 1.04 (d, J=9.79 Hz, 3 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 2.08 - 2.16 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 4.51 (br. s., 4 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H)。
【０３３５】
表４の例を同様の方法で製造した。
【０３３６】
【表１１】
2020500918.tif 000117
2020500918.tif 000118
2020500918.tif 000119
【０３３７】
実施例１４．  １−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０３】
2020500918.tif 000120
【０３３８】
１４ａ）１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１０４】
2020500918.tif 000121
【０３３９】
無水ジクロロメタン（８７６μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９６．５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３８．３μｌ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、真空濃縮し、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを暗赤色の油状物として得た（１３４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。それ以上精製せずに次に進めた。
【０３４０】
１４ｂ）１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１０５】
2020500918.tif 000122
【０３４１】
アセトニトリル（２６１８μｌ）中、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７４μｌ、１．５７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。１００℃に温めた。２．５時間後、真空濃縮して褐色油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン）により精製し、１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを黄褐色固体として得た（６８．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８０分（保持時間）。
【０３４２】
１４ｃ）１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０６】
2020500918.tif 000123
【０３４３】
メタノール（５９１μｌ）中、１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９３．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１７７４μｌ、１．７７４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、得られた混合物を１００℃に加熱した。２１時間後、室温に冷却した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで分液し、生じた層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。水層にｐＨ＝７まで１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液を濃縮して白色固体を得た。１Ｍ  ＮａＯＨに再溶解させ、そのまま逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウムを白色固体として得た（２７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.26 - 1.48 (m, 3 H) 1.49 - 1.62 (m, 1 H) 2.28 - 2.35 (m, 1 H) 2.37 - 2.44 (m, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 3.61 - 3.65 (m, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 6.91 - 7.04 (m, 3 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.43 (br. s., 3 H) 7.68 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H)。
【０３４４】
実施例１５．  １−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１０７】
2020500918.tif 000124
【０３４５】
（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５  テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２８．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（６１９μｌ）に溶解させ、次いで、ＮａＨ、６０重量％（７．４２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物に１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波反応器にて１４０℃で１分間加熱した。次に、この反応物にＫＯＨ、０．５Ｎ水溶液（７４２μｌ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応物を再びマイクロ波反応器にて１４０℃で１分間加熱して均質な黄色溶液を得、これをそのまま逆相ＨＰＬＣに注入し、精製し、蒸発の後に１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３９．７ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７（保持時間）、酸性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δppm 7.98 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 6H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.95-2.23 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.91 (m, 3H)。
【０３４６】
表５の例を同様の方法で製造した。
【０３４７】
【表１２】
2020500918.tif 000125
2020500918.tif 000126
2020500918.tif 000127
2020500918.tif 000128
【０３４８】
実施例２３．  １−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１０８】
2020500918.tif 000129
【０３４９】
２３ａ）１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１０９】
2020500918.tif 000130
【０３５０】
無水ジクロロメタン（４２５５μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４６９ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１８６μｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、真空濃縮し、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを暗赤色の油状物として得た（４８３．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。それ以上精製せずに次に進めた。
【０３５１】
２３ｂ）１−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１１０】
2020500918.tif 000131
【０３５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４２５μｌ）中、２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１０２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（４５．６ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を加えた。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４２５μｌ）中、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分後、５ｍＬのＨ２Ｏで注意深く急冷し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで分液し、層を分離した。水相を１×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液を５×５ｍＬの水、１×５ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン）により精製し、１−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを黄色固体として得た（９１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 - 1.30 (m, 5 H) 1.31 - 1.42 (m, 6 H) 1.47 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 1.51 - 1.65 (m, 7 H) 1.67 - 1.78 (m, 4 H) 2.00 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 2.45 - 2.51 (m, 1 H) 2.54 (d, J=7.28 Hz, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 4.25 - 4.40 (m, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。
【０３５３】
２３ｃ）１−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１１】
2020500918.tif 000132
【０３５４】
メタノール（５７５μｌ）中、１−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１７２５μｌ、１．７２５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。７０℃に温めた。１時間後、室温に冷却し、水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝１〜２に酸性化した。真空濃縮して桃色の半固体を得た。３ｍＬの水に溶解させ、そのまま逆相ＨＰＬＣ（０〜８０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、酸性条件）に注入し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭｅＯＨ溶液中１．２５Ｍ  ＨＣｌ  ３ｍＬで処理し、真空濃縮した。さらに２回繰り返した後に真空濃縮し、１−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（塩酸塩）を白色固体として得た（６２．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７３分（保持時間）。1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.33 (m, 7 H) 1.51 (br. s., 7 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 2.42 - 2.47 (m, 1 H) 2.90 - 2.95 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 5.47 (br. s., 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.66 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H)。
【０３５５】
表６の例を同様の方法で製造した。
【０３５６】
【表１３】
2020500918.tif 000133
【０３５７】
実施例２５．  １−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１２】
2020500918.tif 000134
【０３５８】
２５ａ）５−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル安息香酸
【化１１３】
2020500918.tif 000135
【０３５９】
エタノール（５６．８ｍｌ）中、５−ヒドラジニル−２−メチル安息香酸塩酸塩（４．６ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（ジメチルアミノ）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（１．５７９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１６ｍｌ、２２．７０ｍｍｏｌ）を順次加えた。６５℃に温めた。３０分後、室温に冷却した。３００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とで分液し、層を分離し、有機層を１×５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水層を２×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、橙色の油状物を得た（７．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６９分（保持時間）。それ以上精製せずに次に進めた。
【０３６０】
２５ｂ）１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１１４】
2020500918.tif 000136
【０３６１】
室温で、無水テトラヒドロフラン（４７．０ｍｌ）中、５−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル安息香酸（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の曇りのある混合物に、ＣＤＩ（１．２７５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、透明な橙色の溶液を得た。２時間後、室温で水（１２．５５ｍｌ）中、ＮａＢＨ４（０．４９６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に加えた。室温で８分後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのＨ２Ｏとで分液した。層を分離し、有機層を２×４０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン）により精製し、１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを淡黄色の油状物として得た（１８４．３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。
【０３６２】
２５ｃ）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１１５】
2020500918.tif 000137
【０３６３】
テトラヒドロフラン（１１０２μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＡＤ（２０３ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２２０μｌ、０．８８２ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で３０分後、真空濃縮して淡黄色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを白色固体として得た（６２．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.08 - 1.15 (m, 3 H) 1.51 - 1.58 (m, 3 H) 1.74 (dd, J=14.31, 7.03 Hz, 1 H) 2.39 (d, J=2.76 Hz, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 1 H) 3.77 (dt, J=15.00, 10.07 Hz, 1 H) 3.83 - 3.87 (m, 3 H) 3.92 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=4.52 Hz, 4 H) 4.49 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.48 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。
【０３６４】
２５ｄ）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１６】
2020500918.tif 000138
【０３６５】
メタノール（２１７μｌ）中、１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３７．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（６５２μｌ、０．６５２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。７０℃に温めた。３０分後、室温に冷却した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬのＨ２Ｏとで分液し、層を分離した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで分液し、層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（ＤＣＭ／ヘキサンで摩砕した後に）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（２７．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.15 - 1.25 (m, 2 H) (d, J=9.29 Hz, 2 H) 2.12 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 3.30 (s, 2 H) 3.63 - 3.82 (m, 1 H) 3.94 (s, 4 H) 4.03 (s, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.30 - 4.41 (m, 1 H) 7.32 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=13.80 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.60 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。
【０３６６】
実施例２６．  １−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３６７】
実施例２６ａ：  １−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１７】
2020500918.tif 000139
【０３６８】
２６（ｉ）１  ４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化１１８】
2020500918.tif 000140
【０３６９】
室温で、メタノール（１９．４ｍＬ）中、４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（２９３ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、この反応混合物を２０ｍＬの水に滴下し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率１００％）、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．０（Ｍ−ＯＨ）＋、０．８５分（保持時間）。
【０３７０】
２６（ｉｉ）１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヒドラジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１１９】
2020500918.tif 000141
【０３７１】
Ｎ２雰囲気下、４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（５８６．１ｍｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）を、ヒドラジンカルボン酸ベンジル（８９９ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０５６ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０．９μｌ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４２．９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を合わせた。これに脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０４μｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃に温めた。１８時間後、この反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、２５ｍＬの水で分液した。層を分離し、水層を２×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を３×２０ｍＬの水および３×２５ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を透明な橙色の半固体として得た（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.71 (dd, J=12.55, 7.03 Hz, 1 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 2.55 - 2.63 (m, 1 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 4.99 - 5.08 (m, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 5.17 (s,1 H) 5.25 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.20 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.25 - 7.45 (m, 5 H)。
【０３７２】
２６（ｉｉｉ）４−ヒドラジニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化１２０】
2020500918.tif 000142
【０３７３】
トリエチルシラン（３１８４μｌ、１９．９４ｍｍｏｌ）中、１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヒドラジン−１−カルボン酸ベンジル（２５８．６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２４２μｌ、１．７３４ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をほとんどの出発材料が溶解するまで音波処理を施した。１時間２０分撹拌した後、この反応内容物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して橙色の油状物（１４２ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。
【０３７４】
２６（ｉｖ）１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２１】
2020500918.tif 000143
【０３７５】
エタノール（８６４８μｌ）中、４−ヒドラジニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１４２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）アクリル酸メチル（２４１ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（１２１μｌ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６５℃に温めた。３０分後、この反応内容物を室温に冷却し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（ジアステレオマー混合物）を白色固体として得た（２９．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８．９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、０．６１、０．６４分（保持時間）。
【０３７６】
２６（ｖ）１−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２２】
2020500918.tif 000144
【０３７７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３８５μｌ）中、１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２９．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１６．８５μｌ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、透明な淡黄色溶液を得た。得られた反応混合物を０℃で２５分間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を真空濃縮し、黄褐色固体を得（３４．６ｍｇ、ジアステレオマー混合物）、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９、０．９１分（保持時間）。
【０３７８】
２６（ｖｉ）１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２３】
2020500918.tif 000145
【０３７９】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３４２μｌ）中、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４３．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６．１５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を加えた。０℃で３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１７１μｌ）中、１−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３０．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．８４ｍｇ、７．６９μｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８０℃に温めた。５０分後、この反応内容物を室温に冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。生じた層を分離し、水層を１×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を４×５ｍＬの水および１×５ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油状物（９０．４ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０３８０】
２６（ｖｉｉ）１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３８１】
２６ａ：１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２４】
2020500918.tif 000146
【０３８２】
メタノール（７６９μｌ）中、１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４９．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（７６９μｌ、０．７６９ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱した。５０分後、この反応内容物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、橙色の油状物を得た（３６．２ｍｇ、ジアステレオマー混合物）。次に、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ）により精製して以下を得た。
【０３８３】
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（白色固体、３．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ、収率６％）：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１４分（保持時間）；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.99 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.37 - 1.44 (m, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.78 - 1.85 (m, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.26 - 2.33 (m,2 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.91 - 3.10 (m, 2 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 5.34 - 5.43 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.44 (s, 3 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.82 -7.87 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H)。
【０３８４】
１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（白色固体、４．１ｍｇ、６．５μｍｏｌ、収率９％）：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.83 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 1 H) 0.94 - 1.03 (m, 1 H) 1.41 - 1.50 (m, 1 H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 2.24 - 2.32 (m,1 H) 2.35 - 2.47 (m, 2 H) 2.54 - 2.70 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 5.52 - 5.61 (m, 1 H) 6.42 - 6.56 (m, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.15 - 8.21 (m, 1 H)。
【０３８５】
表７の例を同様の方法で製造した。
【０３８６】
【表１４】
2020500918.tif 000147
【０３８７】
実施例２８．１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２５】
2020500918.tif 000148
【０３８８】
２８ａ）１−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２６】
2020500918.tif 000149
【０３８９】
ジクロロメタン（８４６μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９３．２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の橙色の溶液に、塩化チオニル（３７．０μｌ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、真空濃縮し、橙色の油状物（１１８．１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。それ以上精製せずに次に進めた。
【０３９０】
２８ｂ）１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２７】
2020500918.tif 000150
【０３９１】
アセトニトリル（２５４０μｌ）中、１−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の橙色の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６６μｌ、１．５２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を順次加えた。１００℃に温めた。３０分後、真空濃縮して褐色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン）により精製し、１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを淡褐色固体として得た（４３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δppm 1.09 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.23 - 1.34 (m, 1 H) 1.39 - 1.46 (m, 1 H) 1.47 - 1.55 (m, 1 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 2.25 - 2.31 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.83 (s, 4 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 6.98 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.33 (s, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。
【０３９２】
２８ｃ）１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２８】
2020500918.tif 000151
【０３９３】
メタノール（１６６μｌ）中、１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２６．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（４９９μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。７０℃に温めた。６０分後、真空濃縮して褐色の半固体を得た。２００ｕＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、２ｍＬ  １Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。３滴のＤＭＳＯを加え、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）１−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た（３１．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.81 - 0.92 (m, 1 H) 1.00 - 1.10 (m, 3 H) 1.14 - 1.22 (m, 1 H) 1.28 - 1.39 (m, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.98 (br. s., 3 H) 4.36 - 4.48 (m, 1H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H)。
【０３９４】
実施例２９．  １−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２９】
2020500918.tif 000152
【０３９５】
２９ａ）２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１３０】
2020500918.tif 000153
【０３９６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（２５８ｇ、９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、四臭化炭素（１６３ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加後、この混合物を１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル（３５ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、この反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。氷浴を外し、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、セライトで濾過した。濾液を再びセライトで濾過した。この濾液に、ｉｓｏｌｕｔｅを加え、濃縮した。このｉｓｏｌｕｔｅをカートリッジにロードし、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するＴｏｒｒｅｎｔカラムクロマトグラフィー（７５０ｇシリカゲル、ゴールド）で精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（４３．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ、収率５９．６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１４分（保持時間）。
【０３９７】
２９ｂ）２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１３１】
2020500918.tif 000154
【０３９８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍＬ）およびメタノール（７０ｍＬ）中、２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（４３．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、６．０Ｎ  ＮａＯＨ（７３．３ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。この混合物を６．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液(filtrated)を濃縮し、標題化合物（３７．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８６分（保持時間）。
【０３９９】
２９ｃ）３−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
【化１３２】
2020500918.tif 000155
【０４００】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５０ｍＬ）中、２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボン酸（３７．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３３．９ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６５．３ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化マグネシウム（１５．９２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を６．０Ｎ  ＨＣｌで中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出するＴｏｒｒｅｎｔフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５０ｇシリカゲル）で精製した。標題化合物を透明な黄色油状物として得た（４５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０分（保持時間）。
【０４０１】
２９ｄ）２−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
【化１３３】
2020500918.tif 000156
【０４０２】
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中、３−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（４５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２４ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターにより濃縮し（もう一度繰り返す）、標題化合物（５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９（保持時間）。
【０４０３】
２９ｅ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３４】
2020500918.tif 000157
【０４０４】
エタノール（３００ｍＬ）中、２−（２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３２．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にＴＥＡ（３６．６ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は透明な溶液となり、これを室温で２．０時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥させ、明澄な標題化合物を白色粉末として得た（４３．２３ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率６５．２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７分（保持時間）。
【０４０５】
２９ｆ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３５】
2020500918.tif 000158
【０４０６】
ジメチルスルホキシド（９．９０ｍｌ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．６１３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１５℃に加熱した。２０時間後、室温に冷却した。酢酸エチルとヘキサン（３：２  Ｖ：Ｖ）の混合物２０ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、３：２（Ｖ：Ｖ）酢酸エチル：ヘキサンで洗浄した。濾液を２０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機層を２×２０ｍＬの水、２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色の半固体を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（８０ｇ  ゴールドカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを透明な黄色の油状物として得た（６６２．９ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.11 - 1.21 (m, 1 H) 1.34 - 1.43 (m, 1 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.95 (s, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 7.36 - 7.45 (m, 1 H) 7.52 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。
【０４０７】
２９ｇ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３６】
2020500918.tif 000159
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１３．４ｍｌ）、水（３．４μｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍｌ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２７７．６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アジド−１，１，１−トリフルオロエタン（４．０ｍｌ、２．０１０ｍｍｏｌ、ＭＴＢＥ中０．５Ｍ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に加熱した。２．５時間後、セライトで濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。２０ｍＬのブラインで分液し、層を分離した。水層を１×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液を４×２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して淡黄色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを白色固体として得た（１８８．９ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.76 - 0.95 (m, 1 H) 1.72 - 1.81 (m, 1 H) 2.07 (s, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 1 H) 2.50 - 2.64 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.97 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.49 (s, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H)。
【０４０９】
２９ｈ）１−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３７】
2020500918.tif 000160
【０４１０】
窒素雰囲気下、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１８６．６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、トリフルオロホウ酸カリウム（４−メトキシ）ベンジルオキシメチル（３０７ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（２８．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．９１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１６５３μｌ）および水（３３１μｌ）を加えた。１００℃に温めた。２．５時間後、セライトで濾過し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。層を分離し、水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（２４ｇ  ゴールドカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、白色固体（４９．５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。目的化合物は明確に単離することができず、それ以上精製せずに次に進めた。
【０４１１】
２９ｉ）１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３８】
2020500918.tif 000161
【０４１２】
１−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４５．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９９０μｌ）に溶解させ、水（１２０μｌ）およびＤＤＱ（２２．９９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で９０分後、セライトで濾過し、１０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。３ｍＬの水で分液し、層を分離した。水層を３×３ｍＬのＤＣＭで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｍｅｇａ  Ｇｉｌｓｏｎ、１０分実施、１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）赤色油状物（２８．１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）。生成物は不純なままであった。混合物を次に進めた。
【０４１３】
２９ｊ）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３９】
2020500918.tif 000162
【０４１４】
テトラヒドロフラン（３３３μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２８．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（３０．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＡＤ（６１．４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（６６．６μｌ、０．２６７ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で３０分後、真空濃縮して淡黄色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。それ以上精製せずに次に進めた。
【０４１５】
２９ｋ）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１４０】
2020500918.tif 000163
【０４１６】
メタノール（２２３μｌ）中、１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］−オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４２．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（６６８μｌ、０．６６８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。７０℃に温めた。２．５時間後、室温に冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬのＨ２Ｏとで分液し、層を分離した。水層を１×８ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで分液し、層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（３．８ｍｇ、５．９２μｍｏｌ、収率９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.14 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.34 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 1 H) 1.69 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 2.36 (dd, J=11.67, 5.90 Hz, 1 H) 2.51 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 3.18 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 3.75 - 3.89 (m, 1 H) 3.95 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 4.04 (br. s., 1 H) 4.49 (t, J=15.94 H
z, 1 H) 4.96 (q, J=7.95 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39 - 7.59 (m, 6 H) 7.87 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H)（１つの芳香族プロトンが確認できず、ＣＨＣｌ３シグナルと重なっていた可能性が最も高い）。
【０４１７】
実施例３０．  １−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１４１】
2020500918.tif 000164
【０４１８】
３０ａ）３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
2020500918.tif 000165
【０４１９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％分散物のＮａＨ（２．１７９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、次に、これをヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（９．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）。
【０４２０】
３０ｂ）（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４３】
2020500918.tif 000166
【０４２１】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８０ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２２．１９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、鉱油中６０％分散物のＮａＨ（２．９６ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温、Ｎ２下で１．０時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物を室温で１．０時間撹拌し、次いで、５０℃でさらに１．０時間撹拌した。ＬＣＭＳは未反応の出発材料を示した。次に、この反応混合物を一晩室温で撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。この混合物をブライン／Ｈ２Ｏ（１：１）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮し、目的生成物を無色透明の油状物として得た（６．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）。
【０４２２】
３０ｃ）（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１４４】
2020500918.tif 000167
【０４２３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２１．８４ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．０時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、目的生成物を無色透明の油状物として得た（３．７６ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５３分（保持時間）。
【０４２４】
３０ｄ）３−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
【化１４５】
2020500918.tif 000168
【０４２５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３．７６ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（５．５０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。マロン酸メチルカリウム（１０．６０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、次いで、塩化マグネシウム（２．５８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を６．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭに溶解させ、ジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、溶液負荷）により精製した。標題化合物を透明な淡黄色の油状物として得た（２．３７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、収率４７．１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６３分（保持時間）。
【０４２６】
３０ｅ）３−（ジメチルアミノ）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル
【化１４６】
2020500918.tif 000169
【０４２７】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、３−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（２．３５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．８ｍｌ、１３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を淡橙色の油状物として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した（２．７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６３分（保持時間）。
【０４２８】
３０ｆ）３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
【化１４７】
2020500918.tif 000170
【０４２９】
エタノール（１５ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−カルボニル）アクリル酸メチル（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩（０．７１４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にＴＥＡ（１．２５６ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を１．０時間室温で撹拌し、その後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物を濃縮し、残渣を３０ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した（１．１５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
【０４３０】
３０ｇ）１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１４８】
2020500918.tif 000171
【０４３１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（１．１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．４６１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、水（５．０ｍＬ）中、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６８ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。添加後、この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンから７０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：３、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物は淡褐色の油状物として得た（０．９５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。
【０４３２】
３０ｈ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１４９】
2020500918.tif 000172
【０４３３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．２ｍＬ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５２．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（０．３４１ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．０６６ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５２．６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０４３４】
３０ｉ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１５０】
2020500918.tif 000173
【０４３５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中、１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（４１．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率７３．４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 1.03 (m, 1 H) 1.15 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 1 H) 2.08 (m, 1 H) 3.08 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 3.62 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.93 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 4.18 (dd, J=15.31, 6.27 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.48 (br. s., 1 H) 7.51 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.06 (t, J=6.40 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H)。
【０４３６】
表８の例を同様の方法で製造した。
【０４３７】
【表１５】
2020500918.tif 000174
2020500918.tif 000175
2020500918.tif 000176
【０４３８】
実施例３４：  １−（３−（（Ｎ−ヘキシル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１５１】
2020500918.tif 000177
【０４３９】
［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（６９．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびヘキサン−１−アミン（３６．２μｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物に無水ＣＨ３ＣＮ（１１４３μｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（１２０μｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えて透明な黄色溶液を得た。１分撹拌した後、この反応に、油中６０重量％のＮａＨ（３６．６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えて白色スラリーを形成した。次に、この反応物をマイクロ波反応器にて１分間１４０℃に加熱した。次に、この反応物にＫＯＨ  ０．５Ｍ水溶液（１３７２μｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応物をマイクロ波反応器にて１４０℃で１分間加熱して均質な黄色溶液を得、次にこれをそのまま逆相ＨＰＬＣに注入し、精製し、蒸発後に１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４７．４ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８（保持時間）、酸性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δppm 12.35 (br. s., 1H), 7.94-8.05 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 7H), 4.38 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.19-1.36 (m, 3H), 0.95-1.18 (m, 7H), 0.71 (t, J=6.65 Hz, 3H)。
【０４４０】
表９の例を同様の方法で製造した。
【０４４１】
【表１６】
2020500918.tif 000178
2020500918.tif 000179
2020500918.tif 000180
2020500918.tif 000181
2020500918.tif 000182
2020500918.tif 000183
2020500918.tif 000184
2020500918.tif 000185
2020500918.tif 000186
2020500918.tif 000187
【０４４２】
実施例５４：  １−（３−（（（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化１５２】
2020500918.tif 000188
【０４４３】
１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（９８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５３μｌ、０．８７４ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（８００μｌ）を加えた。次に、この反応物をマイクロ波反応器にて１６０℃で１分間加熱した。次に、この反応物にＮａＯＨ  ２Ｍ水溶液（７８７μｌ、１．５７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波反応器にて１分間１３０℃に加熱した。次に、この反応物をそのまま逆相ＨＰＬＣに注入して精製し、蒸発後に１−（３−（（（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（７９．６ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２（保持時間）、酸性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 9.65 (br. s., 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.51-7.76 (m, 6H), 7.05 (d, J=8.78 Hz, 1H), 3.99-4.60 (m, 6H), 2.41-2.73 (m, 7H), 2.18 (br. s., 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.12-1.30 (m, 4H)。
【０４４４】
表１０の以下の例を同様の方法で製造した。
【表１７】
2020500918.tif 000189
【０４４５】
実施例５６．  １−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１５３】
2020500918.tif 000190
【０４４６】
５６ａ）１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１５４】
2020500918.tif 000191
【０４４７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２３６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで摩砕した。これを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを次に濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の半固体として得た（３４３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、収率５７．２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０分（保持時間）。
【０４４８】
５６ｂ）Ｎ−ヘキシル−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５５】
2020500918.tif 000192
【０４４９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０ｍＬ）中、２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１６９ｍＬ、１．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２９２ｍＬ、２．０９８ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキサン−１−アミン（０．１９４ｍＬ、１．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた曇りのある混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（２４２ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
【０４５０】
５６ｃ）１−（３−（（Ｎ−ヘキシル−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１５６】
2020500918.tif 000193
【０４５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）中、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヘキシル−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７０．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２．０時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、濃縮し、必要な中間体を得た。この中間体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に再溶解させた。次に、ＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、６．０Ｎ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、２．０  ＨＣｌ（水溶液）で中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を濃縮して粗生成物を得、次に、これを水中２０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性条件で精製した。しかしながら、出発材料スルホンアミドは生成物から分離できなかった。水（０．１％ＴＦＡ）中１０〜６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣでさらなる精製を行った。得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１８．４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.79 (m, 3 H) 0.95 - 1.17 (m, 8 H) 1.28 (m, 2 H) 1.86 (m, 1 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 3.07 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.38 - 7.61 (m, 7 H) 7.86 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H)。
【０４５２】
実施例５７．１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１５７】
2020500918.tif 000194
【０４５３】
５７ａ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１５８】
2020500918.tif 000195
【０４５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．０ｍＬ）中、アセトアルデヒドオキシム（０．５３０ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（１２０７ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７０ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加えた。１．０時間の撹拌の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．０ｍＬ）中、ｒａｃ−１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−エチニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、ＴＥＡ（１．４５４ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュで精製した。標題化合物を白色固体として得た（５６６ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０４５５】
５７ｂ）３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
【化１５９】
2020500918.tif 000196
【０４５６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、キサントホス（７６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルサッカリン（４１６ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（２３８ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に加えた。次に、この管を密閉し、排気し、Ｎ２を２回再充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（トランス）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６６０ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を加え、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ＴＥＡ（０．５７２ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）および水（０．２９６ｍＬ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、次いで、３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を６．０Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得（６００ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ、収率１００％）、それ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。
【０４５７】
５７ｃ）１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１６０】
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【０４５８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ｒａｃ−３−（４−（メトキシカルボニル）−５−（トランス）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（６００ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（７９５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３．０時間撹拌した。この混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（３０９ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）の含有する別のバイアル(via)に加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。
【０４５９】
この混合物を水で希釈し、酢酸エチル(ehyl acetate)で抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜７５％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュで精製した。標題化合物を無色透明のワックスとして得た（２５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、収率４３．３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）。
【０４６０】
５７ｄ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１６１】
2020500918.tif 000198
【０４６１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．２ｍＬ）中、ｒａｃ−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４３．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．２８３ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．０５５ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３．０時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュで精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（６２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）。
【０４６２】
５７ｅ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６２】
2020500918.tif 000199
【０４６３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中、１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（トランス）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中３０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.94 (br. s., 3 H) 1.26 (m, 1 H) 1.41 (m, 1 H) 2.12 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.16 - 2.32 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 3.08 (m, 2 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 3.64 (m, 1 H) 3.83 - 4.02 (m, 1 H) 4.19 (m, 1 H) 5.86 - 5.97 (m, 1 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 3 H) 7.85 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 12.46 (br. s., 1 H)。
【国際調査報告】
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