(57)【要約】皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアに有用な、特に、皮膚のバリア機能を改善するため、皮膚に活力を与えるため、および抗老化薬剤として有用な、式（Ｉ）：Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２の化合物であって、式中、ＡＡ１が、Ｐｈｅであり、ＡＡ２が、Ｔｒｐであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、およびｌｉｅからなる群から選択され、ＡＡ４が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、およびＧｉｎからなる群から選択され、ＡＡ５が、Ａｒｇであり、ＡＡ６が、Ｌｙｓであり、ＡＡ７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、およびＨｉｓからなる群から選択され、ＡＡ８が、Ｖａｌ、ｌｉｅ、Ｌｅｕ、およびＭｅｔからなる群から選択され、ＡＡ９が、Ｐｒｏである化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）
で表される化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
ＡＡ１が、Ｐｈｅであり、
ＡＡ２が、Ｔｒｐであり、
ＡＡ３が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅからなる群から選択され、
ＡＡ４が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、およびＧｌｎからなる群から選択され、
ＡＡ５が、Ａｒｇであり、
ＡＡ６が、Ｌｙｓであり、
ＡＡ７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、およびＨｉｓからなる群から選択され、
ＡＡ８が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、およびＭｅｔからなる群から選択され、
ＡＡ９が、Ｐｒｏであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑが、２以下であり、
Ｒ１が、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、アミノ酸ではない、化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、任意に、ＡＡ４が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択されるか、またはＡＡ４が、Ｌｙｓであるか、もしくはＡＡ４が、Ａｒｇである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＡＡ７が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、およびＬｅｕからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＡＡ３が、Ｌｅｕであり、任意に、ＡＡ４が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択されるか、またはＡＡ４が、Ｌｙｓであるか、もしくはＡＡ４が、Ａｒｇである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＡＡ４が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ７が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８が、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＡＡ３が、Ｉｌｅであり、任意に、ＡＡ４が、Ｇｌｎである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＡＡ７が、Ｈｉｓであり、ＡＡ８が、Ｍｅｔである、請求項６に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｉｉ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｉｉｉ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｉｖ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｖ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｖｉ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｖｉｉ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｖｉｉｉ）、および
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （ｉｘ）からなる群から選択される式の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ならびにｍ、ｎ、ｐ、およびｑが、請求項１の式（Ｉ）に定義される通りである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、式（ｉｉ）の化合物である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、パルミトイル、ラウロイル、またはミリストイルからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈ、アセチルまたはパルミトイルからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される、請求項１０または請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑが、０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
【表３４−１】
2020525529.tif 000042
【表３４−２】
2020525529.tif 000043
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、皮膚の老化症状の処置および／または予防である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記皮膚の老化症状が、皮膚におけるミトコンドリア複合体Ｉの活性に起因する活性酸素種の生成および／または皮膚におけるミトコンドリア複合体ＩＩの活性の減少に起因する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、皮膚に活力を与えることである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、皮膚のバリア機能の維持および／または改善である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、皮膚の水和の維持および／または改善である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、皮膚の微小循環および／または皮膚の色合いの維持および／または改善である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、皮膚の疲労症状の処置および／または予防である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、目袋の処置および／または予防である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２５】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、皮膚の明度の維持および／または改善である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２６】
前記皮膚が早朝の皮膚であるか、または前記皮膚が、概日リズムが変化した対象の皮膚である、請求項１６〜２３または１６〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記化粧的であり非治療的な処置および／またはケアが、
（ｉ）皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が１日の最大より低く、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現が１日の最大より低く、皮膚に存在するセラミドの量が、１日の最大より低く、かつ／または皮膚細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量が、１日の最大より低い、皮膚の概日リズムの時点にある皮膚、
または（ｉｉ）皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が１日の最大より低くなり、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現が１日の最大より低くなり、皮膚に存在するセラミドの量が、１日の最大より低くなり、かつ／または皮膚細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量が、１日の最大より低くなるように皮膚の概日リズムが変化した皮膚の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアである、請求項１６〜２４または１６〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の化粧品的に有効な量、ならびに少なくとも１つの化粧品的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む化粧品組成物。
【請求項２９】
対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアの方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、および／もしくはその化粧品的に許容される塩の化粧品的に有効な量、または前記化合物、その立体異性体、および／もしくはその化粧品的に許容される塩の化粧品的に有効な量を含む化粧品組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアに有用な化合物に関する。本発明の化合物は、皮膚のバリア機能の改善、皮膚に活力を与えることに有用であり、抗老化薬剤として作用することができる。本発明の化合物は、皮膚の概日リズムを調節するように作用することができ、早朝の皮膚に昼間の皮膚特性を付与することができる。
【背景技術】
【０００２】
概日リズムは、ヒトの生理学的現象が日中の環境変動により作用の特定パターンに従うのを可能にする。概日リズムは、約２４時間の内因性振動を示す、メラトニン分泌、深部体温制御、コルチゾールの血漿レベルなどを含む我々の生物学的系における任意の機能である。
【０００３】
概日リズムの制御は、視床下部前部の視交差上核（ＳＣＮ）で行われ、統制された概日リズム機構（別名「時計機構」）によって厳密に調節される［１］。この時計機構は一連の時計遺伝子を含み、その発現パターンは、Ｂｍａｌ１／Ｃｌｏｃｋタンパク質によって形成される転写活性化因子複合体により１日を通じて変動する。この複合体は、時計遺伝子（ＰＥＲ、ＣＲＹ）のプロモーター領域に結合し、日中にそれらの発現を引き起こす。また、日中でのＣｒｙおよびＰｅｒタンパク質の漸進的蓄積は、夜間にそれら自身の転写の負の調節因子にも作用し、概日周期性のためのフィードバックループを提供する［２］。
【０００４】
ほとんどの末梢の臓器および組織も概日振動を示し、ＳＣＮから独立して特定の組織の機能を制御し得、これにより、日中の組織／器官の恒常性の自律的制御をもたらすことが報告されている［３］。皮膚は我々の身体において最も外側の障壁であり、その基本的特性の多くも概日制御に従う。事実、皮膚もその生理学的機能の大部分を制御するためのそれ自身の内部概日リズム機構を有する［４〜５］。
【０００５】
皮膚の主な機能は、宿主の内部と環境との間に障壁を形成することである。皮膚は、化学物質、紫外線、機械的傷害および病原微生物から生物を保護しなければならない。最も重要なことに、皮膚は、水および電解質の喪失を防止する効果的な透過障壁を提供しなければならない。皮膚は、表皮、真皮および皮下組織からなる。表皮は、細胞増殖が起こる未分化な基底層、有棘層、顆粒層（ＳＧ）、および角質層という無細胞層の４層からなる。透過障壁は、主に角質層に局在するが、顆粒層にも局在する。［６］
【０００６】
角質層（ＳＣ）では、角質層の厚さ、角化膜を形成する細胞間脂質の含量および組織化という３つの生理学的パラメータが、バリア機能の質に寄与する。セラミドは、角化膜内の主な脂質成分を構成し、各々がスフィンゴシンに結合した脂肪酸残基からなる分子のファミリーである。皮膚におけるセラミドの量は、皮膚の水不透過性に関連し、したがって、皮膚の乾燥の出現を回避することに関連する。Ω−３脂肪酸ファミリーもまた皮膚の機能において重要な役割を果たす。特に、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、その二重層の細胞膜への取込み（ＰＣ−ＤＨＡ（ＤＨＡと結合したホスファチジルコリン）と全ホスファチジルコリンレベル（ＰＣ）との間の比率、すなわちＰＣ−ＤＨＡ／ＰＣとも称される）が、適切な細胞膜流動性を維持するのを助ける長鎖不飽和脂肪酸である。細胞膜へのＤＨＡ取込みの増加は、皮膚バリア機能を改善する［７］。
【０００７】
皮膚の皮脂分泌は、正午頃のピークを有し、静電容量（静電容量は皮膚水和の尺度である）は、日中の早い段階ではより小さい。さらに、皮膚血流または微小循環および皮膚バリア機能は、概日リズムおよび縮日リズムを示し、皮膚血流量は、日中の早い段階では低く、午後遅くおよび夜遅くピークに達する［８〜９］。縮日リズムは、２４時間周期の１日を通じて繰り返される、周期的に起こる期間またはサイクルである。
【０００８】
近年、概日リズムのエピジェネティックな制御が概日リズムの重要な特徴であることが示された［１０］。ＫＤＭ５Ａ遺伝子によってコードされるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質は特異的なヒストンデメチラーゼ・リシン４であり、これは時計遺伝子のプロモーター（プロモーターは、時計遺伝子の発現を制御するＤＮＡ領域である）でＢｍａｌ１−Ｃｌｏｃｋと複合体を形成する。ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質は、Ｃｌｏｃｋ−Ｂｍａｌ１依存的様式でＰＥＲ遺伝子の転写を増強する。この点に関して、ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の増加は、ＰＥＲ２遺伝子の発現の活性化をもたらすことが証明された［１１］。
【０００９】
顔は、社会的知覚において重要な役割をつとめる。睡眠不足、ストレス、疾患、および肉体的または精神的労作は、疲労および顔の表情に影響を及ぼし、より疲労していないように見せたいという願望は、美容処置を受ける主な動機の１つである。
【００１０】
顔に疲労が見えることは、眼および皮膚の外観に関係する手がかりに強く関連する。睡眠は、皮膚の外観および機能において役割を果たす。皮膚の完全性維持における睡眠の役割は、皮膚損傷が、長期の睡眠遮断を受けたラットにおける最初のかつ最も顕著な欠損の一つであるという観察によって支持される。さらに、内皮機能不全が、閉塞性睡眠時無呼吸を有する患者で見出された。睡眠遮断は、皮膚蒼白、皺および眼の下のくまを引き起こす。
【００１１】
正常な睡眠を取った夜の後と比較して、睡眠が欠乏した個体は、より疲労しているように見え、より下がった目蓋、より充血した目、より腫れ上がった目、眼の下のより濃いクマ、より蒼白の皮膚、眼周囲のより多くの皺および小皺を有し、口角がより垂れ下がり、より悲しそうであると評価された［１２］。
【００１２】
老化は、内部要因（遺伝的特徴、細胞代謝、代謝プロセス）および外部要因（露光量、電離放射線、環境汚染、化学物質）の組み合わせによって影響を受ける複雑な生物学的プロセスである。ミトコンドリアが、電子伝達系の機能の結果としての活性酸素種（ＲＯＳ）の生成により老化過程において重要な役割を果たすことが確立されている［１３］。
【００１３】
日光などの環境要因に直接曝露されているヒトの皮膚細胞は、細胞の調節解除および／または損傷に対抗するために多量のエネルギーに高度に依存している。しかしながら、細胞のエネルギーレベルは、我々が加齢するにつれて減衰する。皮膚のエネルギー容量の欠乏は、ヒトの皮膚構造の著しい変化に密接に関連し、すなわち、皺の形成をもたらす１つの主なメカニズムである。
【００１４】
皮膚は、その代謝要求、正常な組織の維持に必要な恒常的な組織再生および修復を支持するために高いエネルギー必要量を有する。また皮膚は、ＲＯＳを生成させ、（ミトコンドリアの）ＤＮＡ、細胞膜、触媒および構造タンパク質（例えば、コラーゲン）に有害な変化を引き起こすＵＶ照射および他の外部要因に曝されている。修復機構がペースに合わせることができない場合、皮膚構造に有害な変化が発生し得、老化の可視的な徴候をもたらす。しかし、加齢による変化の正確なメカニズムは、完全には理解されていない。ミトコンドリアは、細胞におけるエネルギー産生の電池であり、ミトコンドリア機能およびエネルギー産生の減衰が、原因および加齢効果の両方と考えられ得る。
【００１５】
いくつかのデータは、エネルギー的にバランスが保たれたヒト皮膚細胞が代謝的に再活性化され、これにより、ヒト皮膚の加齢による構造的変化から著しく保護され、真皮乳頭の密度が増加することを証明しており、このことが、観察された小皺および皺の深さおよび出現の減少のとりわけ１つの主な要因のようである［１４］。
【００１６】
近年、ミトコンドリア複合体ＩＩの活性がヒトの皮膚線維芽細胞において加齢と共に減少し、これにより進行性のミトコンドリア機能障害をもたらし、したがって老いた皮膚細胞によるより少ないエネルギー産生をもたらすことが示された［１５］。更に、ミトコンドリア複合体Ｉの活性の部分阻害が寿命を延長することが証明された［１６］。実際、ミトコンドリア複合体Ｉの活性（すなわちメトホルミン、ロテノン）の異なる阻害剤による処理は、老化過程を遅らせることができる［１７〜１８］。
【００１７】
乾燥皮膚、落屑性皮膚は、高齢者に頻繁に見られる。加齢に伴う皮膚バリア機能の破壊または喪失は、この症状を部分的に説明できる。損傷したバリア機能の回復は、加齢した皮膚ではより遅く、乾燥を呈することへのより高い感受性をもたらすことが実証された。これは、ラメラ体における脂質レベルの低下およびフィラグリン（表皮の上層の構造タンパク質）の減少に一部起因する多因子プロセスである。経皮水分喪失（ＴＥＷＬ）の増加もまた、加齢した皮膚により示され、これにより、角質層が低湿度環境で乾燥しやすい状態になる［１９］。
【００１８】
皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアに使用するのに有効な新規の活性薬剤が必要である。特に、皮膚水和の改善、ならびに／または皮膚の老化または皮膚の老化症状の緩和、予防、および／もしくは遅延などのために皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の非治療的な美容上の処置および／またはケアに使用するのに有効な新規の活性薬剤が必要である。さらに、早朝の皮膚または変化した概日リズムを有する皮膚を、その水和、微小循環、およびバリア機能などの美容上の特性を改善するように処置する新規の方法が必要である。本発明は、これらの必要性のうちの１つ以上を満たそうとするものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）
で表される化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
ＡＡ１が、Ｐｈｅであり、
ＡＡ２が、Ｔｒｐであり、
ＡＡ３が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅからなる群から選択され、
ＡＡ４が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、およびＧｌｎからなる群から選択され、
ＡＡ５が、Ａｒｇであり、
ＡＡ６が、Ｌｙｓであり、
ＡＡ７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、およびＨｉｓからなる群から選択され、
ＡＡ８が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、およびＭｅｔからなる群から選択され、
ＡＡ９が、Ｐｒｏであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑが、２以下であり、
Ｒ１が、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、アミノ酸ではない、化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、皮膚のバリア機能を改善するのに有効であり、抗老化薬剤として有効であることが分かっている。更に、それらは、皮膚の水和および皮膚血流を改善するように作用し得る。結果として、本発明の化合物は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の保護、処置および／またはケアに有用である。特に、本発明の化合物は、ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が１日の最大値より低く、ＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現が１日の最大値より低く、かつ／または皮膚に存在するセラミドの量が、１日の最大値より低い皮膚の概日リズムの時点にある皮膚の非治療的な処置および／またはケアに有用である。本発明の化合物は、皮膚の概日リズムを前進させるのに役立ち得、したがって、概日リズムのサイクルにおけるより後の皮膚に関連する水和レベル、バリア機能および微小循環などの皮膚の特性を付与する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの化粧品的にもしくは薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントと共に、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含む組成物の使用を提供する。
【００２３】
一態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩、またはそれらを含む組成物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの方法であって、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、またはそれらを含む組成物を当該対象に投与することを含む方法を提供する。通常、本発明の化合物は、局所投与される。
【００２５】
一態様では、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアの方法であって、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的に許容される塩、またはそれらを含む化粧品組成物を当該対象に投与することを含む方法を提供する。通常、本発明の化合物は、局所投与される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本発明の文脈において、「皮膚」は、それを構成する、最上層または角質層から最下層または皮下組織までの複数の層（最上層または角質層および最下層または皮下組織の両方を含めて）であると理解される。これらの層は、例えば、とりわけケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、マスト細胞、ニューロンおよび／または脂肪細胞などの異なる種類の細胞から構成される。用語「皮膚」は、頭皮も含む。用語「皮膚」は、哺乳動物の皮膚を含み、ヒトの皮膚を含む。同様に、用語「毛髪、爪、および粘膜」は、哺乳動物、例えば、ヒトの毛髪、爪、および粘膜を含む。
【００２７】
用語「処置」は、疾患または障害を軽減もしくは除去するために、または当該疾患または障害に関連する１つ以上の症状を低減もしくは排除するために本発明による化合物の投与を対象とする方法を含む治療法を包含する。用語「処置」は、疾患または障害の生理学的結果を軽減または除去することを対象とする治療方法も包含する。
【００２８】
用語「処置」および「ケア」が、「化粧的な」および／または「非治療的な」という但し書きを伴う場合、処置またはケアは、そのようなものであり、例えば、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の審美的な外観を改善または維持する目的を有することを意味する。特に、処置は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容上の特性、例えば限定されるものではないが、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の審美的な外観に影響を及ぼす特性である水和レベル、弾性、張り、つや、色調または質感などを改善する目的を有し得る。本明細書の文脈における用語「ケア」は、皮膚、毛髪、爪、および／または粘膜の特性の維持を指す。上記特性は、健常な対象と、皮膚、毛髪、爪、および／または粘膜の疾患および／または障害、例えば限定されるものではないが、とりわけ、皮膚における潰瘍および傷害、乾癬、皮膚炎、ざ瘡または酒さなどを呈している対象との両方において、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的処置および／またはケアによって改善または維持される。
【００２９】
本発明において使用される用語「予防」は、疾患または障害の出現または発症を予防、遅延もしくは妨害するか、または皮膚、粘膜および／または毛髪の美容上の特性の変化を予防、遅延もしくは妨害する、本発明の化合物の能力を指す。本発明において使用される用語「予防」は、用語「阻害」と互換性があり、すなわち、疾患または障害の出現または発症を阻害するか、または皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容上の特性の変化を阻害する本発明の化合物の能力を指す。
【００３０】
本発明の文脈において、用語「老化」は、年齢と共に（経年的老化）、または太陽（光老化）への曝露、またはタバコの煙、寒さもしくは風の極端な気候条件、化学的夾雑物もしくは汚染物質などへの曝露により、皮膚により経験される変化を指し、外面の可視的かつ／または触覚により知覚できるあらゆる変化、例えば、限定されるものではないが、皺、小皺、表情線、ストレッチマーク、深い皺、凹凸または肌理の粗さ、毛穴の大きさの増加、水和の喪失、弾力の喪失、張りの喪失、滑らかさの損失、変形からの回復能の損失、復元力の損失、とりわけ、たるんだ頬、目袋の出現または二重顎の出現などの皮膚のたるみ、しみ、発赤、隈またはとりわけ、年齢による斑もしくはそばかすなどの色素沈着過剰区域の出現などの皮膚の色の変化、異常な分化、異常角質化、弾性線維症、角化症、抜け毛、オレンジピールスキン、コラーゲン構造の損失および、とりわけ、角質層、真皮、表皮、血管系の、または皮膚付近のそれらの組織の他の組織学的変化（例えば、クモ状静脈または毛細血管拡張の出現）などの、皮膚における不連続的発生が挙げられる。用語「光老化」は、皮膚の早期老化をもたらす、とりわけ紫外線を含む放射への皮膚の長期曝露による一連のプロセスをまとめ、老化と同じ身体的特徴、例えば限定されるものではないが、弛緩症、たるみ、色素沈着における色の変化またはむら、異常および／または過剰角質化を呈する。種々の環境要因、例えばタバコの煙への曝露、汚染への曝露、ならびに気候条件、例えば寒さおよび／または風の総和もまた、皮膚の老化に起因している。
【００３１】
本明細書では、アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９８４），１３８，９−３７において規定される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学的命名法の委員会の規則に従う。したがって、例えば、Ｇｌｙは、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｇｌｙ−は、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、−Ｇｌｙ−は、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。したがって、ペプチド結合を表すハイフンが、記号の右側に位置する場合は、アミノ酸の１−カルボキシル基におけるＯＨ（ここでは、従来の非電離型で表される）を消去し、記号の左側に位置する場合は、アミノ酸の２−アミノ基のＨを消去する。両方の改変が同一記号に適用され得る（表１を参照のこと）。
【表１】
2020525529.tif 000002
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「非環式脂肪族基」は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルなどの直鎖（すなわち直鎖状かつ非分岐の）または分枝鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基を含む。非環式脂肪族基は、置換されていてもよく（モノまたはポリ）、非置換でもよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、置換されていてもよく（モノまたはポリ）、非置換でもよい、飽和の直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。アルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。アルキル基は、１〜２４個の、好ましくは１〜１６個の、より好ましくは１〜１４個の、更により好ましくは１〜１２個の、なおいっそうより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。用語「アルキル」には、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、およびアミルが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む基を指し、直鎖または分枝鎖であり得、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。好ましくは、アルケニルは、１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を有する。２つ以上の炭素−炭素二重結合が存在する場合、二重結合は共役していてもよく、共役していなくてもよい。好ましくは、アルケニル基は、２〜２４個の、好ましくは２〜１６個の、より好ましくは２〜１４個の、更により好ましくは２〜１２個の、なおいっそうより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。用語「アルケニル」には、例えば、ビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、プレニル、オレイル、リノレイル基および同様のものが含まれる。
【００３５】
用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む基を指し、直鎖または分枝鎖であり得、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。好ましくは、アルキニル基は、１、２または３つの炭素−炭素三重結合を有する。二重結合は共役していてもよく、共役していなくてもよい。アルキニル基は、２〜２４個の、好ましくは２〜１６個の、より好ましくは２〜１４個の、更により好ましくは２〜１２個の、なおいっそうより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。用語「アルキニル」には、例えば限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニルなどのペンチニル、および同様のものが含まれる。アルキニル基は、１つ以上の炭素−炭素二重結合も含み得、アルキニル基には、例えば限定されるものではないが、ブタ−１−エン−３−イニルおよびペント−４−エン−１−イニル基、ならびに同様のものが含まれる。
【００３６】
用語「アリシクリル」は、例えば限定されるものではないが、シクロアルキルまたはシクロアルケニルまたはシクロアルキニル基などの脂肪族環状（脂環式）基を包含するように本明細書において使用される。用語「アリシクリル」は、１つ以上の炭素原子環を含むモノラジカルを指し、環は、飽和（例えば、シクロヘキシル）または不飽和（例えば、シクロヘキセニル）であり得、ただし、それらは芳香族でない。より具体的には、アリシクリル（ａｌｉｃｙｌｉｃ）基は、３個以上の、３〜２４個の、３〜１２個の、または６〜１２個の環炭素原子を含む。アリシクリル（ａｌｉｃｙｃｌｉｃ）基は、単環系、二環系、または三環系であり得、環は、例えば、単結合またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって縮合または連結されていてもよい。アリシクリル（ａｌｉｃｙｃｌｉｃ）基は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。一実施形態では、アリシクリル基は、１つまたは２つの二重結合を任意に含む炭素原子からなる６〜１２員環である。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る飽和の単環式または多環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は、３〜２４個の、好ましくは３〜１６個の、より好ましくは３〜１４個の、更により好ましくは３〜１２個の、なおいっそうより好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合しており、シクロアルキル基には、例えば限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよび同様のものが含まれる。
【００３８】
用語「シクロアルケニル」は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る非芳香族の単環式または多環式アルケニル基を指す。シクロアルケニル基は、５〜２４個の、好ましくは５〜１６個の、より好ましくは５〜１４個の、更により好ましくは５〜１２個の、なおいっそうより好ましくは５または６個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。好ましくは、シクロアルケニル基は、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含む。２つ以上の炭素−炭素二重結合が存在する場合、二重結合は共役していてもよく、共役していなくてもよい。シクロアルケニル基には、例えば限定されるものではないが、シクロペント−１−エン−１−イル基および同様のものが含まれる。
【００３９】
用語「シクロアルキニル」は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る非芳香族の単環式または多環式アルキニル基を指す。シクロアルキニル基は、８〜２４個の、好ましくは８〜１６個の、より好ましくは８〜１４個の、更により好ましくは８〜１２個の、なおいっそうより好ましくは８または９個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している。好ましくは、シクロアルキニル基は、１、２または３つの炭素−炭素三重結合を含有する。そして、複合化されるかまたは複合化されない。シクロアルケニル基には、例えば限定されるものではないが、シクロオクタ−２−ｙｎ−１−イル基および同様のもの含まれる。シクロアルキニル基は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含み得、例えば限定されるものではないが、シクロオクタ−４−エン−２−イニル基および同様のものが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、３〜１０員の炭化水素環系であって、１つまたは複数の環の１個以上の原子がヘテロ原子である（すなわち炭素原子でない）、炭化水素環系を指す。したがって、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環原子が炭素および１つ以上のヘテロ原子から構成される環状基を指す。価数を満たすために、ヘテロ原子は、Ｈまたは置換基に結合していてもよい。好ましくは環炭素原子のうちの１、２または３個は、ヘテロ原子である。各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、およびＢからなる群、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され得る。ヘテロシクリル基は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、または三環系であり得、環は、例えば、単結合またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって縮合または連結されていてもよい。ヘテロシクリルラジカルに存在する窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクリルラジカルは、不飽和または部分的もしくは完全に飽和であってもよい。ヘテロシクリルラジカルは、脂肪族または芳香族であり得る。一実施形態では、ヘテロシクリルは、脂肪族（ヘテロアリシクリルとしても既知）であり、１つまたは複数の環の原子が、炭素原子および１〜４個または１、２もしくは３個のヘテロ原子から構成される３〜１０員環系である。一実施形態では、ヘテロシクリル基は、１つまたは複数の環の原子が炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から構成され、環系が任意に１つまたは２つの二重結合を含む、６〜１０員環系である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、芳香族（ヘテロアリールとしても既知）であり、１つまたは複数の環の原子が、炭素原子および１〜４個または１、２もしくは３個のヘテロ原子から構成される６〜１０員環系である。ヘテロシクリルという用語について、最も優先されるべきは、５員または６員の環を指すことである。飽和ヘテロアリシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン、キノリン、ピリダジン、およびナフチリジンである。
【００４１】
用語「アリール基」は、６〜３０個の、好ましくは６〜１８個の、より好ましくは６〜１０個の間の、更により好ましくは６または１０個の炭素原子を有する芳香族基を指す。アリール基は、炭素−炭素結合によって連結されていてもよく、縮合していてもよい１、２、３または４つの芳香環を含み得、例えば限定されるものではないが、とりわけフェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、またはアントラニルが挙げられる。アリール基は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。
【００４２】
用語「アラルキル基」は、７〜２４個の炭素原子を有する芳香族基によって置換されているアルキル基を指し、例えば限定されるものではないが、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２、および同様のものが挙げられる。
【００４３】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記に定義したヘテロアリール（芳香族複素環としても既知）基によって置換されているアルキル基を指し、当該アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、当該ヘテロアリール基は、２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールアルキル基としては、例えば限定されるものではないが、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、
−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロリジニル、および同様のものが挙げられる。
【００４４】
本技術分野で理解されている通り、上述の基には、ある程度の置換が存在し得る。特に、明確に示されている場合、上記に示した基のいずれかが置換され得る。上記の置換される基（ラジカル）は、１つ以上の置換基によって１つ以上の利用可能な位置で置換される基（またはラジカル）である。好ましくは、置換は、１、２または３つの位置に、より好ましくは１または２つの位置に、更により好ましくは１つの位置に存在する。適切な置換基としては、例えば限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシル；アミノ；アミノＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４カルボニルオキシル（ｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｌ）；Ｃ１−Ｃ４オキシカルボニル；フルオライド、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル；チオール；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；フェノキシルなどのアリールオキシ；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ７−Ｃ１７アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリルまたはアミノ基の保護基により形成される群から選択される）が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、包括的または開放型であり、追加の記載されていない要素または方法ステップを除外しない、用語「含む」は、代替実施形態として、語句「本質的にからなる」および「からなる」を包含することを意図し、ここで、「からなる」は明記されていない任意の要素またはステップを除外し、「本質的にからなる」は検討中の組成物または方法の不可欠なまたは基本的な、かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の記載されていない要素またはステップの包含を可能にする。
本発明の化合物
【００４６】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）
で表される化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
ＡＡ１が、Ｐｈｅであり、
ＡＡ２が、Ｔｒｐであり、
ＡＡ３が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅからなる群から選択され、
ＡＡ４が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、およびＧｌｎからなる群から選択され、
ＡＡ５が、Ａｒｇであり、
ＡＡ６が、Ｌｙｓであり、
ＡＡ７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、およびＨｉｓからなる群から選択され、
ＡＡ８が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、およびＭｅｔからなる群から選択され、
ＡＡ９が、Ｐｒｏであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑが、２以下であり、
Ｒ１が、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、アミノ酸ではない、化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、鎖に連結されている９、１０または１１個のアミノ酸を含むペプチドであるＲ１はペプチドのアミノ末端（Ｎ末端）に結合しており、Ｒ２はペプチドのカルボキシ末端（Ｃ末端）に結合している。
【００４８】
Ｒ１は、Ｈ、２００〜３５０００ダルトンに含まれる分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、ならびにＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０アリール、Ｃ７−Ｃ２４アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル環からなる群から選択される）、および２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであって、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルからなる群から選択され得る。
【００４９】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキルからなる群、またはＣ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され得る。Ｒ５−ＣＯ−基は、アセチル（ＣＨ３−ＣＯ−、本明細書では「Ａｃ−」と省略）、ラウロイル（ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−ＣＯ−、本明細書では「Ｌａｕ−」と省略）、ミリストイル（ＣＨ３−（ＣＨ２）１２−ＣＯ−、本明細書では「Ｍｙｒ−」と省略）、およびパルミトイル（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−、本明細書では「Ｐａｌｍ−」と省略）などのアルカノイル基を含む。
【００５０】
Ｒ１は、Ｈならびにアセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル、およびリノレオイルからなる群から選択され得る。
【００５１】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１６アルキルまたはＣ２−Ｃ１８アルケニルからなる群から選択される）からなる群から選択され得る。
【００５２】
Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルもしくはパルミトイルからなる群、またはＨ、アセチルおよびパルミトイルからなる群から選択され得る。
【００５３】
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群、または−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ３からなる群（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０アリール、Ｃ７−Ｃ２４アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル環、および２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであって、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）から選択され得る。任意に、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和の炭素−炭素結合で連結され、窒素原子を有する環を形成し得る。
【００５４】
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、および−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、２００〜３５０００ダルトンに含まれる分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される）であり得る。Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択され得る。一実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ならびにメチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルを含むＣ１−Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択される）である。例えば、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ６アルキル（−Ｃ６Ｈ１３）もしくはＣ１６アルキル（−Ｃ１６Ｈ３３）などのＣ１−Ｃ１６アルキルである）であり得る。
【００５５】
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される）から選択され得る。一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ１６アルキルである）からなる群から選択される。Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルから選択される）であり得る。Ｒ４は、Ｃ６アルキル（すなわち、−Ｃ６Ｈ１３）またはＣ１６アルキル（すなわち、−Ｃ１６Ｈ３３）であり得る。Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００５６】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され得、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される）であり得る。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ１６アルキルである）からなる群から選択される。Ｒ４は、Ｃ６アルキル（すなわち、−Ｃ６Ｈ１３）またはＣ１６アルキル（すなわち、−Ｃ１６Ｈ３３）であり得る。Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００５７】
Ｒ１は、Ｈ、ならびにアセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から選択され得、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される）であり得る。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ１６アルキルである）からなる群から選択される。Ｒ４は、Ｃ６アルキル（すなわち、−Ｃ６Ｈ１３）またはＣ１６アルキル（すなわち、−Ｃ１６Ｈ３３）であり得る。Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００５８】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１６アルキルまたはＣ２−Ｃ１８アルケニルからなる群から選択される）からなる群から選択され得、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される）であり得る。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ１６アルキルである）からなる群から選択される。Ｒ４は、Ｃ６アルキル（すなわち、−Ｃ６Ｈ１３）またはＣ１６アルキル（すなわち、−Ｃ１６Ｈ３３）であり得る。Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００５９】
Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から選択され得、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される）であり得る。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ１６アルキルである）からなる群から選択される。Ｒ４は、Ｃ６アルキル（すなわち、−Ｃ６Ｈ１３）またはＣ１６アルキル（すなわち、−Ｃ１６Ｈ３３）であり得る。Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００６０】
Ｒ１は、Ｈ、アセチルまたはパルミトイルからなる群から選択され得、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される）であり得る。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ１６アルキルである）からなる群から選択される。Ｒ４は、Ｃ６アルキル（すなわち、−Ｃ６Ｈ１３）またはＣ１６アルキル（すなわち、−Ｃ１６Ｈ３３）であり得る。Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００６１】
ポリエチレングリコールに由来するポリマーの最も好ましい構造は、基（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−Ｈ（式中、ｒは４〜７９５の間に含まれる数である）、および基
【化１】
2020525529.tif 000003
（式中、ｓは、１〜１２５の間に含まれる数である）である。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１のうちの少なくとも１つは、Ｈでなく、Ｒ２は、ＯＨでない）の化合物を提供する。換言すれば、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｈでなく、かつ／またはＲ２は、ＯＨでない）の化合物を提供する。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ＡＡ３はＭｅｔである）の化合物を提供する。ＡＡ４は、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＧｌｎからなる群、またはＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され得、ＡＡ４はＬｙｓであり得るか、またはＡＡ４は、Ａｒｇであり得る。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、およびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ７は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ７は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ｌｙｓであり、ＡＡ７は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ａｒｇであり、ＡＡ７は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ａｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｒｇであり、ＡＡ８は、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群から選択される。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ＡＡ３はＬｅｕである）の化合物を提供する。ＡＡ４は、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＧｌｎからなる群、またはＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され得、ＡＡ４はＬｙｓであり得るか、またはＡＡ４は、Ａｒｇであり得る。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｌｅｕであり、ＡＡ４は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ７は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８は、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｌｅｕであり、ＡＡ４は、Ｌｙｓであり、ＡＡ７は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８は、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｌｅｕであり、ＡＡ４は、Ａｒｇであり、ＡＡ７は、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群から選択され、ＡＡ８は、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｌｅｕであり、ＡＡ４は、Ａｒｇであり、ＡＡ７は、Ｌｙｓであり、ＡＡ８は、Ｉｌｅである。
【００６５】
本発明は、式（Ｉ）（式中、ＡＡ３はＩｌｅである）の化合物を提供する。ＡＡ４は、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＧｌｎからなる群から選択され得るか、またはＡＡ４は、Ｇｌｎであり得る。一実施形態では、ＡＡ３は、Ｉｌｅであり、ＡＡ４は、Ｇｌｎであり、ＡＡ７は、Ｈｉｓであり、ＡＡ８は、Ｍｅｔである。
【００６６】
本発明は、式（Ｉ）（Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ０である）の化合物を提供し、すなわち、本発明は、式：Ｈ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−ＯＨ（ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９としても書かれる）を有する化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、式中、ＡＡ１が、Ｐｈｅであり、ＡＡ２が、Ｔｒｐであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅからなる群から選択され、ＡＡ４は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、およびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ５が、Ａｒｇであり、ＡＡ６が、Ｌｙｓであり、ＡＡ７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、およびＨｉｓからなる群から選択され、ＡＡ８が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、およびＭｅｔからなる群から選択され、ＡＡ９が、Ｐｒｏである［配列番号ＮＯ．１］、化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を提供する。上記で検討されたＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ７およびＡＡ８の変形形態が、この実施形態にも適用される。
【００６７】
本発明の化合物には、各アミノ酸配列の配列識別子が詳説されている表２に列挙される化合物から選択される１つ以上の化合物、それらの立体異性体、および／またはそれらの化粧品的もしくは薬学的に許容される塩が含まれる。
【表２】
2020525529.tif 000004
特に、本発明の化合物には、各アミノ酸配列の配列識別子が詳説されている表３に列挙される化合物から選択される１つ以上の化合物、それらの立体異性体、および／またはそれらの化粧品的もしくは薬学的に許容される塩が含まれる。
【表３】
2020525529.tif 000005
【００６８】
各配列が式（Ｉ）に従う、表２および３のアミノ酸配列において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨおよびＯＨである。本発明の化合物には、式（Ｉ）について本明細書で定義されるように、Ｎ末端およびＣ末端が、それぞれ、他のＲ１基およびＲ２基によって修飾された表２および３の配列の各々が含まれる。例えば、本発明の化合物には、Ｃ末端アミノ酸残基が、任意に、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｈでない）について上記で定義したようにＲ１で終結している（修飾されている）、表２および３の配列の各々が含まれる。また、本発明の化合物には、Ｎ末端アミノ酸残基が、任意に、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、ＯＨでない）について上記で定義したようにＲ２で終結している（修飾されている）、表２および３の配列の各々が含まれる。
【００６９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）による化合物であって、配列番号１〜９から選択されるアミノ酸配列である化合物、ならびにその立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで、任意に、当該配列は、Ｒ１（式中、Ｒ１はＨでない）によって修飾されているそのＮ末端および／またはＲ２（式中、Ｒ２はＯＨでない）によって修飾されているそのＣ末端を有する。アミノ酸配列は、配列番号２、配列番号６または配列番号８であり得る。アミノ酸配列は配列番号２であり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、立体異性体または立体異性体の混合物として存在し得、例えば、これらを含むアミノ酸は、配置Ｌ−、Ｄ−を有し得るか、または互いに独立してラセミとなり得る。したがって、不斉炭素の数に応じて、および異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物に加えてラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を得るか、または純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーを得ることが可能である。本発明の化合物の好ましい構造は、純粋な異性体、即ち、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。
【００７１】
例えば、式（Ｉ）におけるアミノ酸のうちの１つがＭｅｔであると記述されている場合、Ｍｅｔは、Ｌ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｍｅｔまたはラセミもしくは非ラセミである両者の混合物から選択されることが理解される。本文書に記載されている調製手順により、当業者は、正しい配置を有するアミノ酸を選ぶことにより、本発明の化合物の立体異性体の各々を得ることができる。式（Ｉ）におけるアミノ酸は、Ｌアミノ酸であり得、すなわち、アミノ酸であるＡＡ１〜ＡＡ９、ならびにＷ、Ｘ、ＹおよびＺ（Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれかが存在する場合）の各々は、Ｌアミノ酸である。
【００７２】
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」には、天然であるかどうかを問わない、遺伝暗号によりコードされたアミノ酸および非コードアミノ酸が含まれる。非コードアミノ酸の例は、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロイソロイシン、アロスレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸ならびにこれらの誘導体であるがこれらに限定されない。非天然アミノ酸のリストは、Ｄ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏによる論文「Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．５（１９８３），Ｃｈａｐｔｅｒ  ＶＩ，Ｇｒｏｓｓ  Ｅ．ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｊ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）、またはこの分野に特化した会社の商用カタログに見出すことができる。
【００７３】
本発明の文脈において、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺのうちの少なくとも１つが存在する場合、すなわち、ｎ、ｍ、ｐまたはｑのうちの少なくとも１つが０でない場合、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺの性質は、本発明の化合物の活性を妨害せず、むしろ、これに寄与するかまたはこれに対する効果を有さないものと理解される。一実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅおよびグリシンからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の一実施形態では、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの各々は、０であり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、鎖に連結されている９個のアミノ酸を含むペプチドである。一実施形態では、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの合計は、１であり、すなわち、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、鎖に連結されている１０個のアミノ酸を含むペプチドである。一実施形態では、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの合計は、２であり、すなわち、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、鎖に連結されている１１個のアミノ酸を含むペプチドである。
【００７５】
本発明の化合物は、表４に列挙される化合物群から選択される１つ以上の化合物、それらの立体異性体および／またはそれらの化粧品的もしくは薬学的に許容される塩を含む。
【表４】
2020525529.tif 000006
【００７６】
本発明は、式（Ｉ）による化合物であって、表４に列挙されるものから選択され、特に、ＰＥＰ−１、ＰＥＰ−１２およびＰＥＰ−１４から選択される化合物を提供する。
【００７７】
本発明により提供される化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩も、本発明の分野内に見出される。用語「化粧品的にまたは薬学的に許容される塩」は、動物、例えば哺乳動物、より具体的にはヒトにおけるその使用に対して一般に認められた塩を意味し、とりわけ、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛もしくはアルミニウムが挙げられるがこれらに限定されない、無機物である塩基付加塩、またはとりわけ、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンもしくはピペラジンが挙げられるがこれらに限定されない、有機物である塩基付加塩、またはとりわけ、例えば酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩もしくはグルコン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない有機酸付加塩、またはとりわけ、例えば塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩もしくは炭酸塩が挙げられるがこれらに限定されない無機酸付加塩の形成に使用される塩を含む。上記塩の性質は、化粧品的にまたは薬学的に許容されるのであれば、決定的に重要なものではない。本発明の化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩は、先行技術において周知の従来方法により得ることができる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，（１９７７），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９］。
【００７８】
本発明の化合物の調製手順
本発明の化合物、それらの立体異性体、これらの混合物および／またはそれらの化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成法［Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．，「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」，（１９８４），Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．ａｎｄ  Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ａ．，「Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，（１９９４），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，（１９９７），ＣＲＣ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，ＵＳＡ］、溶液中での合成、酵素合成［Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．“Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，（１９８０），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５５（１７），８２３４−８２３８］またはこれらの任意の組合せなどの先行技術において既知の従来の方法に従って実施され得る。本発明の化合物は、合成物であり得、例えば、固層ペプチド合成によって合成され得る。また本発明の化合物は、所望の配列を産生する目的での遺伝子操作により改変されたか、もしくは改変されていない細菌株の発酵により、または所望の配列を含む遊離ペプチド断片をもたらす、動物もしくは植物起源、例えば、微生物もしくは藻類、好ましくは植物起源のタンパク質の制御された加水分解により得られ得る。
【００７９】
例えば、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体およびこれらの混合物を得る方法は、
−保護されたＮ末端の端および遊離のＣ末端の端を有するアミノ酸を、遊離のＮ末端の端および保護されたかまたは固体支持体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリングすることと、
−Ｎ末端の端の保護基を除去することと、
−所望のペプチド配列が得られるまで、配列のカップリングおよびＮ末端の端の保護基の除去を反復することと、
−Ｃ末端の端の保護基を除去または固体支持体を開裂することとを含む。
【００８０】
好ましくは、Ｃ末端の端は、固体支持体と結合しており、このプロセスは、固相で行われ、したがって、保護されたＮ末端の端および遊離のＣ末端の端を有するアミノ酸を、遊離のＮ末端の端およびポリマー支持体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリングすることと、Ｎ末端の端の保護基を除去することと、この一連の流れを、所望の長さの化合物を得るのに必要な回数反復し、続いて最後に合成された化合物を元のポリマー支持体から開裂させることとを含む。
【００８１】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間、一時的または永続的な保護基により簡便に保護されて維持され、ポリマー支持体からのペプチドの開裂プロセスと同時にまたは直交的に無保護にされ得る。
【００８２】
あるいは、固相合成は、ポリマー支持体とペプチドとを、またはポリマー支持体に予め結合させたペプチドもしくはアミノ酸とペプチドとをカップリングする収束戦略を用いて行うことができる。収束合成戦略は、当業者に広く知られており、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，（１９９３），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９（４８），１１０６５−１１１３３に記載されている。
【００８３】
上記プロセスは、先行技術において既知の標準手順および条件を用いて、無差別的な順序でＮ末端およびＣ末端の端を脱保護するおよび／またはポリマー支持体からのペプチドを開裂する追加の段階を含むことができ、その後に、これらの端の官能基を改変することができる。Ｎ末端およびＣ末端の端の任意選択の改変は、ポリマー支持体に繋留された式（Ｉ）のペプチドを用いて、あるいはポリマー支持体からペプチドが分離されてから行うことができる。
【００８４】
任意に、適切な塩基および溶媒の存在下での求核置換反応による、本発明の化合物のＮ末端の端とＲ１−Ｘ化合物との反応により、Ｒ１が導入され得、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。Ｒ１は上記に定義される通りであり、Ｘは、脱離基、例えば限定されるものではないが、とりわけ、トシル基、メシル基およびハロゲン基である。
【００８５】
任意に、かつ／または更に、適切な溶媒、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミンなどの塩基または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加剤、およびとりわけカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩などの脱水剤の存在下での化合物ＨＲ２と式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＯＨである）のペプチドに対応する相補的断片との反応により、または例えば塩化チオニルによるハロゲン化アシルの事前の形成により、Ｒ２ラジカルが導入され得、これにより、式（Ｉ）の本発明によるペプチドが得られ、ここで、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。代替的に、ポリマーキャリアからのペプチド開裂プロセスへの同時取り込みによって、他のＲ２ラジカルが導入され得る。Ｒ２は、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は上記に定義される通りである）である。
【００８６】
当業者であれば、Ｃ末端およびＮ末端の端の脱保護／開裂ステップならびにそれらのその後の誘導体化が、先行技術において既知の方法に従い、異なる順序で行われ得ることを容易に理解する。
【００８７】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、制御された条件において除去され得る基に関する。保護基、その相対的な反応性およびそれが不活性のままである条件は、当業者に既知のものである。
【００８８】
アミノ基の代表的な保護基の例は、とりわけ、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどの、アミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などの、カルバメート、とりわけ、好ましくはＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００８９】
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルであり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【００９０】
三官能性アミノ酸の側鎖は、Ｎ末端およびＣ末端の保護基と直交的な、一時的または永続的保護基により、合成プロセスの間、保護され得る。
【００９１】
上述および別の保護基、その導入および除去の例は、文献に見出すことができる［Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．，「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ」，（１９８９），ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。用語「保護基」には、固相合成において用いられるポリマー支持体も含まれる。
【００９２】
合成が固相において全体的にまたは部分的に行われる場合、本発明のプロセスにおいて使用される可能な固体支持体には、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフト化されたポリエチレングリコール、および同様のもの、例えば限定されるものではないが、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）［Ｍａｔｓｕｅｄａ  Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ」，（１９８１），Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２，４５−５０］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ  ｕｎｔｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」，（１９８９），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３０，３９４３−３９４６、Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  ｐａｒｔｉｅｌｌ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ  ｍｉｔ  Ｈａｒｚｅｎ．Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ  ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｌｅｕ１−Ｇａｓｔｒｉｎ  Ｉ」，（１９８９），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３０，３９４７−３９５１］、ＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ）および同様のものが含まれ、これらは、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５  −（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＰＡＬ）ｈａｎｄｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」，（１９９０），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３７３０−３７４３］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ  Ｈ．，「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ  ｒｅｓｉｎ」，（１９８７），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，３７８７−３７９０］、［Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．，「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」，（１９７３），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５，１３２８−１３３３］および同様のものなどの不安定リンカーを含んでいても含まなくてもよく、リンカーは、同時の脱保護およびポリマー支持体からの化合物の開裂を可能にする。
【００９３】
適用
本発明は、式（Ｉ）の化合物は、皮膚の概日リズムを調節するのに有効であり、この能力を使用して皮膚の美容上の特性を改善することができるという発見に部分的に基づく。特に、本発明は、皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またＰＥＲ３時計遺伝子の発現、皮膚に存在するセラミドの量、および／または皮膚の細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量における変動に現れる皮膚の概日リズムに関する。概日リズムに関連する皮膚の美容上の特性には、バリア機能および皮膚の水和が含まれる。本発明の化合物は、ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現の増加、ＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現の増加、セラミドの量の増加、および／または皮膚の細胞膜に取り込まれるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の量の増加を引き起こすことによって皮膚の概日リズムを調節すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が１日の最大より低く、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現が１日の最大より低く、皮膚に存在するセラミドの量、および／または皮膚細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量が、１日の最大より低い、皮膚の概日リズムの時点にある皮膚の処置に有用である。ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現は、ケラチノサイトおけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現によって示され得る。皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現は、表皮ケラチノサイトにおけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現によって示され得る。皮膚の細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量は、皮膚におけるＰＣ−ＤＨＡ／ＰＣ比によって示され得る。
【００９４】
皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２およびＰＥＲ３時計遺伝子の発現、皮膚におけるセラミドの量、ならびに皮膚の細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量は、早朝の皮膚において、例えば「昼前の」皮膚においてより低い。早朝の皮膚は、朝早く、すなわち標準的な起床時間、例えば、５：００〜８：００の間、例えば、７：３０ａｍにおける皮膚である。昼前は、１１：００〜正午の間、例えば、１１：３０である。したがって、本発明の化合物は、「早朝の」皮膚の処置および／またはケアに有用である。したがって、一態様では、本発明の化合物は、皮膚の概日リズムを前進させるのに有効であり、本発明は、皮膚の概日リズムを前進させるか、または調節するための本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、例えば、時差ぼけまたは交代勤務により皮膚の概日リズムが変化した対象の皮膚の処置にも有用である。皮膚は、皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が１日の最大より低く、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現が１日の最大より低く、皮膚に存在するセラミドの量、および／または皮膚細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量が１日の最大より低くなるようにその概日リズムが変化してい得る。本発明の化合物は、高齢の対象においてＰＥＲ２およびＰＥＲ３時計遺伝子の発現のレベルを増加させるのに特に有効であることがわかった。したがって、本発明の化合物は、２６歳より年上の対象、例えば、３０歳以上、４０歳以上の対象における皮膚の処置に特に有用である。対象は、５０歳以上または６０歳以上であり得る。
【００９５】
加えて、本発明の化合物は、皮膚細胞のエネルギー代謝（エネルギー産生）を増加させるのに有効であることが分かっており、したがって、皮膚に活力を与えること、ならびに、例えば、皮膚の疲労症状を軽減および／または防止することにおける用途を見出す。加えて、本発明の化合物は、皮膚の抗老化薬剤として有効であることが分かっている。したがって、本発明の化合物は、例えば、皮膚の概日リズムを前進させることができ、これにより、皮膚に活力を与える効果および抗老化効果を及ぼすと共に、早朝において皮膚に昼間の皮膚特性を提供する。昼間の皮膚特性は、日中における皮膚に関連する特性であり、これらには、皮膚のバリア機能、皮膚の水和、皮膚の微小循環および／または皮膚の色合いなどの特性が含まれ、これらは、１日の遅く、例えば、昼前の皮膚に関連する。
【００９６】
したがって、本発明の化合物は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の保護ならびに／または処置および／もしくはケアに特に有用である。特に、保護、処置および／またはケアは、皮膚の保護、処置および／またはケアである。本発明の文脈において、皮膚は、顔（眼周囲の皮膚を含む）、頭皮、襟足、首、上半身、腕、手、脚、足、大腿、股関節部、臀部、腹部、胴体、および局部の皮膚を含む、全身の皮膚を含む。
【００９７】
一態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９８】
使用は、化粧的、すなわち非治療的であり得る。本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩を含む化粧品組成物の使用を提供する。
【００９９】
本発明は、皮膚のバリア機能を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。本明細書において、皮膚の皮膚バリア機能は、皮膚の物理的障壁、皮膚の透過障壁、または単に皮膚バリアとも称される。このバリアは、角質層および表皮における密着結合によって提供される。バリア機能の障害は、内因性または内部の日周期修飾因子、例えば、睡眠悪化、精神的ストレスまたは年齢に起因し得る。バリア機能の障害は、例えば、皮膚からの水および電解質の喪失をもたらし得る。本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、皮膚のバリア機能の維持または改善である使用を提供する。
【０１００】
本発明は、皮膚の水和を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。皮膚の皮膚水和は、日周の時間依存的パターンを示し、皮膚の水和のレベルは、１日が進むにつれて、早朝の低いレベルから改善、すなわち増加する。本明細書において、皮膚の水和は、皮膚の水和レベルまたは皮膚の加湿とも称される。したがって、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、皮膚の当該処置および／またはケアが、皮膚の水和の維持および／または改善である使用を提供する。
【０１０１】
本発明は、皮膚の微小循環および／または皮膚の色合いを維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。本明細書において、皮膚の微小循環は、皮膚血流とも称され、皮膚の毛細血管および細動脈などの皮膚の小血管における血流である。皮膚の微小循環は、日周の時間依存的パターンを示し、皮膚の微小循環のレベルは、１日が進むにつれて、早朝の低いレベルから改善、すなわち増加する。皮膚の色合いは、皮膚の微小循環に密接に関連し、皮膚の色合いの改善は、皮膚の微小循環の増加に関連する。したがって、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、皮膚の当該処置および／またはケアが、皮膚の微小循環および／または皮膚の色合いの維持および／または改善である使用を提供する。
【０１０２】
本発明は、皮膚に活力を与えるための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。皮膚に活力を与えることは、皮膚細胞のエネルギー代謝を増加させることを意味する。これは、以下の美容上の利点：皮膚の色合いを維持および／もしくは改善すること、ならびに／または皮膚における皺を予防および／もしくは低減することを有し得る。有利には、この活力を与える効果は、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を回避する。したがって、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、皮膚の当該処置および／またはケアが、皮膚に活力を与えることである使用を提供する。
【０１０３】
本発明は、皮膚の疲労症状の緩和または予防のための式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。皮膚の疲労症状には、眼の下のくまの出現、肌色の悪化、皮膚の色調の喪失、および皮膚の乾燥を含まれる。したがって、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、皮膚の当該処置および／またはケアが、皮膚の疲労症状の緩和または予防である使用を提供する。
【０１０４】
本発明は、皮膚の老化または皮膚の老化症状の処置および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。皮膚の老化症状には、皮膚の皺、皮膚の乾燥、肌荒れ、皮膚の色合いの喪失および皮膚バリアの変化の処置および／または予防が含まれる。皮膚の老化症状は、皮膚の皺、皮膚の乾燥、皮膚の色合いの喪失および皮膚バリアの変化であり得る。皮膚の老化症状には、皮膚におけるミトコンドリア複合体Ｉの活性によって生成するＲＯＳの存在、および／または老化による皮膚におけるミトコンドリア複合体ＩＩの活性の減少に起因する老化症状が含まれ得る。有利には、本発明の化合物は、ミトコンドリア複合体Ｉ活性の活性を減少させ、ミトコンドリア複合体ＩＩの活性を増加させ、ヒト皮膚の線維芽細胞において無視できるほどの活性酸素種（ＲＯＳ）を生じさせることが分かっている。ミトコンドリア複合体ＩＩの活性は、皮膚において老化により減少する。更に、ミトコンドリア複合体Ｉは、酸化ストレスおよび老化を引き起こす細胞内ＲＯＳの重要な供給源である。これに関連して、複合体ＩＩの活性の増加および／または複合体Ｉの部分阻害は、抗老化効果をもたらす。したがって、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、皮膚の当該処置および／またはケアが、皮膚の老化症状の緩和および／または予防である使用を提供する。
【０１０５】
本発明は、目袋の処置および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。本明細書において述べる目袋は、眼窩周囲の膨れ、「膨れた眼」、または眼の下のたるみとも称され得、一般に、眼の周囲、特に眼の下の組織の膨張を特徴とする。目袋は、睡眠遮断などの睡眠パターンの変化によって悪化し、一般に、クマと一緒に存在する。目袋の処置は、目袋の量を低減することを含む。目袋の予防は、目袋の出現を防止することを意味する。
【０１０６】
本発明は、皮膚の明度を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。皮膚の明度という用語は、当業者に周知であり、これは最も広い意味で使用される。また文献において一般に使用される代替名は、「皮膚の明るさ」または「皮膚の輝度」である。皮膚の明度は、一般に、皮膚の健常な外観に関連する。
【０１０７】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、皮膚のバリア機能の維持もしくは改善、皮膚の水和の維持および／もしくは改善、皮膚の微小循環および／または皮膚の色合いの維持および／もしくは改善、皮膚の疲労症状の緩和もしくは予防、皮膚に活力を与えること、目袋の処置もしくは予防、皮膚の明度の維持もしくは改善、ならびに／または皮膚の老化症状の緩和および／もしくは予防である使用を提供する。
【０１０８】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、皮膚のバリア機能の維持もしくは改善、皮膚の水和の維持および／もしくは改善、皮膚の微小循環および／または皮膚の色合いの維持および／もしくは改善、皮膚の疲労症状の緩和もしくは予防、皮膚に活力を与えること、ならびに／または皮膚の老化症状の緩和および／もしくは予防である使用を提供する。
【０１０９】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、皮膚のバリア機能の維持もしくは改善、皮膚の水和の維持および／もしくは改善、皮膚の微小循環の維持および／もしくは改善、皮膚に活力を与えること、および／または皮膚の老化症状の緩和および／もしくは予防である使用を提供する。
【０１１０】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、皮膚のバリア機能の維持もしくは改善、皮膚の水和の維持および／もしくは改善、皮膚に活力を与えること、および／または皮膚の老化症状の緩和および／もしくは予防である使用を提供する。
【０１１１】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、上記の通りであり、当該処置および／またはケアが、早朝の皮膚の処置および／またはケアである使用を提供する。特に、皮膚の治療的な処置および／またはケアは、皮膚のバリア機能の維持もしくは改善、皮膚の水和の維持および／もしくは改善、ならびに／または皮膚の微小循環の維持および／もしくは改善であり得る。早朝の皮膚は、皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が１日の最大より低く、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現が１日の最大より低く、皮膚に存在するセラミドの量が、１日の最大より低く、かつ／または皮膚細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量が、１日の最大より低い、皮膚の概日リズムの時点での皮膚であり得る。
【０１１２】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、上記の通りであり、当該処置および／またはケアが、概日リズムが変化した皮膚の処置および／またはケアである使用を提供する。特に、皮膚の治療的な処置および／またはケアは、皮膚のバリア機能の維持もしくは改善、皮膚の水和の維持および／もしくは改善、ならびに／または皮膚の微小循環の維持および／もしくは改善であり得る。皮膚の概日リズムは、皮膚におけるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が１日の最大より低く、皮膚におけるＣＲＹ２、ＰＥＲ２および／またはＰＥＲ３時計遺伝子の発現が１日の最大より低く、皮膚に存在するセラミドの量が、１日の最大より低く、かつ／または皮膚細胞膜に取り込まれるＤＨＡの量が、１日の最大より低くなるように変化してい得る。皮膚は、例えば、時差ぼけまたは交代勤務により、概日リズムが変化した対象の皮膚であり得る。
【０１１３】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的であり非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の使用であって、当該処置および／またはケアが、上記の通りであり、当該処置および／またはケアが、２６歳より年上の対象、例えば、３０歳以上、４０歳以上の対象の皮膚の処置および／またはケアである使用を提供する。対象は、５０歳以上または６０歳以上であり得る。特に、皮膚の治療的な処置および／またはケアは、皮膚のバリア機能の維持もしくは改善、皮膚の水和の維持および／もしくは改善、ならびに／または皮膚の微小循環の維持および／もしくは改善であり得る。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアする方法であって、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の有効量、または本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の化粧品的もしくは薬学的に有効な量を含む組成物を当該対象に投与することを含む方法を提供する。上記方法は、本発明の化合物の適用（使用）に関して上記のように皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアするためのものであり得る。特に、上記処置および／またはケアする方法は、皮膚を処置および／またはケアする方法である。本発明の化合物またはそれを含む組成物の投与は、局所的、例えば、経皮的であり得る。上記方法は、化粧的であり非治療的な方法または治療法であり得る。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアする化粧的であり非治療的な方法であって、本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の化粧品的に有効な量、または本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその化粧品的に許容される塩の化粧品的に有効な量を含む化粧品組成物を当該対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、化粧品組成物、例えば、本明細書に記載の化粧品組成物中に存在し得る。上記化粧的であり非治療的な方法は、本発明の化合物の化粧的であり非治療的な方法適用（使用）に関して上記したように皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアするためのものであり得る。
【０１１６】
本発明の上記した方法について、局所または経皮適用は、イオントフォレシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらの任意の組合せにより実施され得る。
【０１１７】
本発明の上記した方法について、適用または投与頻度は、各対象の必要に応じて大幅に変動し得るが、推奨される適用は、月１回〜１日１０回、好ましくは週１回〜１日４回、より好ましくは週３回〜１日２回、更により好ましくは１日１回である。本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物の適用または投与は、早朝に行われ得る。
【０１１８】
一態様では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。本発明は、疾患または障害を処置または予防するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。一態様では、本発明は、疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１９】
本発明の組成物
本発明の化合物は、本発明の化合物を含有する組成物の形態で、本発明の化合物と対象の身体、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの身体における作用部位との間に接触を引き起こす任意の手段によって、本発明の化合物を適用するために投与され得る。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）による化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含む化粧品組成物または医薬組成物を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）による化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的に許容される塩を含む化粧品組成物を提供する。
【０１２１】
本発明の組成物は、通常、少なくとも１つの化粧品的または薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む。特に、本発明は、少なくとも１つの化粧品的に許容される賦形剤またはアジュバントと共に、式（Ｉ）による化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的に許容される塩を含む化粧品組成物を提供する。これらの組成物は、当業者に既知の従来の手段により調製され得る［「Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」，Ｓｅｖｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８２），Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｊ．Ｂ．，Ｍｏｏｒｅ  Ｒ．Ｊ．，ｅｄ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ，Ｅｓｓｅｘ，ＧＢ］。
【０１２２】
本発明の化合物は、そのアミノ酸配列、またはＮ末端および／またはＣ末端におけるいずれかの可能な改変の性質に応じて、水への可変の溶解度を有する。したがって、本発明の化合物は、水溶液により組成物に組み込まれ得、水に可溶性でない本発明の化合物は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはこれらのいずれかの組み合わせなどが挙げられるがこれらに限定されない、化粧品的にまたは薬学的に許容される従来の溶媒に可溶化され得る。
【０１２３】
本発明の組成物は、本発明の化合物の化粧品的または薬学的（治療的）に有効な量を含有する。投与すべき本発明の化合物の化粧品的にまたは薬学的に有効な量ならびにその投与量は、年齢、患者の状況、処置および／またはケアされる状態、障害または疾患の性質または重症度、投与の経路および頻度ならびに使用される化合物の特定の性質を含む多数の因子に依存する。
【０１２４】
用語「化粧品的に有効な量」および「薬学的に有効な量」は、所望の効果をもたらすための本発明の化合物（単数または複数）の非毒性であるが十分な量を意味すると理解される。用語「薬学的に有効な」および「治療的に有効な」は、本明細書において互換的に使用される。本発明の化合物は、本発明の化粧品組成物または医薬組成物において所望の効果を達成するための化粧品的にまたは薬学的に有効な濃度で、例えば、組成物の総重量に対して０．０００００００１重量％〜２０重量％、０．０００００１重量％〜１５重量％、０．００００１重量％〜１０重量％、０．００００５重量％〜５重量％、０．００００５重量％〜１重量％、０．００００５重量％〜０．１重量％、０．００００５重量％〜０．０５重量％、０．００００５重量％〜０．０１重量％、０．００００５重量％〜０．００５重量％、０．０００５重量％〜０．０１重量％、または０．０００５重量％〜０．００５重量％で使用される。本発明の化合物は、組成物の総重量の少なくとも０．０００００００１、０．０００００１、０．００００１、０．００００５、または０．０００５重量％であり得る。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品もしくは薬学的に許容される塩は、化粧品もしくは医薬品送達系および／または持続放出系にも組み込まれ得る。
【０１２６】
用語「送達系」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアに関する。これらの化粧品または医薬品キャリアは、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンおよび同様のものが挙げられるがこれらに限定されない石油、動物、植物または合成起源のものを含む水、油または界面活性剤などの、液体であり得る。当業者であれば、本発明の化合物を投与することができる様々に異なる送達系において使用され得る希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を知っている。
【０１２７】
用語「持続放出」は、ある期間、好ましくは、必ずしもその必要はないが、ある期間にわたり相対的に一定の化合物放出レベルである化合物の漸進的放出をもたらす、この化合物の送達系に関する従来の意味で用いられる。
【０１２８】
送達または持続放出系の例として、添加して活性成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）のより優れた浸透を達成および／またはその薬物動態および薬力学的特性を改善することができる、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム（ｏｌｅｏｓｏｍｅ）、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、エトソーム（ｅｔｈｏｓｏｍｅ）、ミリ粒子（ｍｉｌｌｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質キャリア、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア（ｍｉｌｌｉｓｐｈｅｒｅ）、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）、ミリカプセル（ｍｉｌｌｉｃａｐｓｕｌｅ）、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよびナノエマルション（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい送達または持続放出系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、マイクロエマルション、より好ましくは、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションおよびマイクロエマルションを含有するナノカプセルである。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにクリーム、エマルジョン、ゲル、リポソーム、ナノ粒子、および軟膏からなる群から選択される化粧品的または薬学的に許容される担体を含む化粧品組成物または医薬組成物を提供する。
【０１３０】
持続放出系は、先行技術において既知の方法により調製され得、例えば、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチおよび微小電気パッチ（ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐａｔｃｈ）を含む局所または経皮投与により、あるいは全身投与により、これを含有する組成物が投与され得、例えば、経鼻、直腸もしくは皮下植え込みもしくは注射または特異的身体部分への直接的な植え込みもしくは注射を含む経口または非経口経路が挙げられるがこれらに限定されず、好ましくは、持続放出系は、本発明の化合物の相対的に一定の含量を放出するべきである。持続放出系に含有される化合物の量は、例えば、組成物が投与される場所、本発明の化合物の放出の動態および持続時間ならびに処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質に依存する。
【０１３１】
本発明の化合物は、とりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどが挙げられるがこれらに限定されない、固体有機ポリマーまたは固体無機物支持体に吸着され得る。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの化粧品的もしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、皮膚と直接接触する織物（ｆａｂｒｉｃ）、不織布および医療デバイスに組み込まれ得、これにより、本発明の化合物は、身体の水分、皮膚のｐＨまたは体温による、織物、不織布もしくは医療デバイスへの結合系の生分解によってか、または織物、不織布もしくは医療デバイスと身体との間の摩擦によってのいずれかに関わらず、放出される。更に、本発明の化合物は、身体と直接接触する衣類の作製に用いられる織物および不織布に組み込まれ得る。
【０１３３】
上記の送達系および／または持続放出系であるものの中で、織物、不織布、衣類、医療デバイスおよびそれらに化合物を固定化するための手段の例は、文献に見出すことができ、これは先行技術において既知のものである［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６）ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ  １９８６；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．，「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ」，（２００２），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２４２（１−２），５５−６２、「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ」（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．ａｎｄ  Ｅｌｓｎｅｒ  Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｍａｌｃｏｌｍ  Ｒ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」，（２００４），Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ，９７（２），３１３−３２０］。好ましい織物、不織布、衣類および医療デバイスは、絆創膏、ガーゼ、ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー（ｂｅｄｓｐｒｅａｄ）、拭き取り材（ｗｉｐｅ）、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび／またはフェイスマスクである。
【０１３４】
本発明の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品組成物または医薬組成物は、局所または経皮適用の様々に異なる種類の組成物において使用され得、当該組成物は、所望の投与形態の製剤化に必要な化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤を必要に応じて含む。
【０１３５】
局所または経皮適用のための組成物は、任意の固体、液体または半固体製剤に製造され得、その例として、リーブオン型およびリンスオフ型製剤を含む、クリーム、水中油および／または水中シリコーン型エマルション、油中水および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水または水／シリコーン／水型エマルションおよび油／水／油またはシリコーン／水／シリコーン型エマルションなどが挙げられるがこれらに限定されない多重エマルション、無水組成物、水性分散物、油、ミルク、バルサム、泡状物、ローション、ジェル、クリームジェル、ハイドロアルコール（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶液、ハイドログリコール（ｈｙｄｒｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清（ｓｅｒａ）、石鹸、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシルならびにスプレーまたはエアロゾル（スプレー）などが挙げられるがこれらに限定されない。これらの局所または経皮適用製剤は、当業者に既知の技法を用いて、例えば、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチまたはフェイスマスクが挙げられるがこれらに限定されない様々に異なる種類の固体アクセサリーに組み込まれ得、あるいは、とりわけ、フルイドファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメイクアップファンデーション、メイクアップ落としローション、メイクアップ落としミルク、アンダーアイコンシーラー、アイシャドウ、リップスティック、リッププロテクター（ｌｉｐ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）、リップグロスおよびパウダーなどの、様々に異なるメイクアップ製品に組み込まれ得る。
【０１３６】
本発明の化粧品組成物または医薬組成物には、例えば、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない、本発明の化合物の経皮吸収を増加させる剤が含まれ得る。更に、本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、イオントフォレシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｃｕｒｅ）、マイクロインジェクションもしくは酸素圧による注射などの圧力による無針注射またはこれらのいずれかの組み合わせにより、処置される局部区域に適用して、本発明のペプチドのより優れた浸透を達成することができる。適用区域は、処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質により決定される。
【０１３７】
一実施形態では、本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、化粧品（化粧道具およびモイスチャライザーを含む）および衛生製品（クレンジング製品を含む）に通常含有される化学的刺激物を含有する。化学的刺激物は、皮膚に刺激を引き起こす化学物質を意味する。したがって、本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、界面活性剤、酸化剤、溶媒、防腐剤、脂肪酸もしくはアルコール、化学的日焼け止め、エトキシル化化合物および他のホルムアルデヒド放出剤、香料、ならびに／またはケミカルピーリング剤から選択される１つ以上の化学物質を含有し得る。一実施形態では、本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、１つ以上の界面活性剤を含有する。
【０１３８】
更に、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、それらの混合物および／またはそれらの化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品組成物は、経口投与のための異なる種類の製剤において、好ましくは、経口化粧品または薬物の形態、例えば限定されないが、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを含むカプセル、糖衣錠を含む錠剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁物、エマルション、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーまたはゼラチンおよび当業者に既知の他のいずれかの形態で使用され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、いずれかの形態の機能性食品または強化食品に組み込まれ得、その例として、ダイエタリーバーまたはコンパクトパウダーもしくは非コンパクトパウダーなどが挙げられるがこれらに限定されない。これらの粉末は、水、ソーダ、乳製品、ダイズ派生製品に溶解され得るか、またはダイエタリーバーに組み込まれ得る。本発明の化合物は、経口組成物または栄養補助食品のための一般的な賦形剤およびアジュバントと共に配合され得、例えば、食品業界において一般的な脂肪構成成分、水性構成成分、保水剤、保存料、食感改良剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香味料、芳香、抗酸化剤および着色料が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、それらの混合物および／またはそれらの化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品組成物または医薬組成物は、局所または経皮経路に加えて、経口または非経口経路などの、他のいずれかの適当な経路により投与され得、そのため、当該組成物は、所望の投与形態の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明の文脈において、用語「非経口」には、鼻、耳、眼、直腸、尿道、腟、皮下、皮内経路、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、脳内、髄膜内（ｉｎｔｒａｍｅｎｉｎｇｅａｌ）、関節内、肝内、胸腔内、気管内、くも膜下腔内および腹腔内などの血管内注射、ならびに別のいずれかの同様の注射または注入技法が含まれる。当業者であれば、本発明の化合物を含有する化粧品組成物または医薬組成物を投与することができる様々に異なる手段を知っている。当業者は、本発明の化合物を含有する化粧品組成物または医薬組成物が投与され得る異なる手段を知っている。
【０１４０】
本発明に記載されている化粧品組成物または医薬組成物に含有される化粧品的または薬学的に許容されるアジュバントの中には、化粧品組成物または医薬組成物において一般に使用される追加の成分、例えば限定されるものではないが、皮膚のバリア機能を改善するかもしくは回復させる他の剤、天然の皮膚マイクロバイオームを保護する剤、細胞のエネルギー代謝を改善する剤、ミトコンドリア機能を改善もしくは保護する剤、抗疲労剤、ノクターニン調節剤、ミトコンドリア代謝を促進する剤、アディポネクチン放出を増強する剤、細胞間コミュニケーションを促進する剤、皮膚細胞のコネキシンを増加させる剤、皮膚の自己複製を促進する剤、皮膚の肥厚性瘢痕を防止する剤、ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、幹細胞保護剤、表皮幹細胞プールを再活性する剤、ニューロンの開口分泌を阻害する剤、抗コリン作用剤、筋収縮を阻害する剤、抗老化薬剤、抗皺剤、制汗剤、抗炎症剤および／もしくは鎮痛剤、抗そう痒剤、沈静化剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、皮膚緩和剤、メラニン合成刺激剤もしくは阻害剤、ホワイトニング剤もしくは脱色素剤、色素沈着促進剤、セルフタンニング剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、リシルおよび／もしくはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／もしくは大気汚染に対する剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素もしくは着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、目の下の隈を減少させるもしくは処置することができる剤、角質除去剤、角質溶解剤、剥落剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮もしくは表皮高分子の合成を刺激し、そして／またはそれらの分解を阻害もしくは防止することができる剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３をモジュレートする剤、アクアポリン合成刺激剤、アクアポリンファミリーのタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の成分の合成を刺激する剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する剤、カルバミル化を防止もしくは低減する剤、リジルヒドロキシラーゼ調節剤、コラーゲン繊維の架橋を改善する剤、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する剤、エラスチン分解を阻害する剤、セリンプロテアーゼ、例えばカリクレイン、エラスターゼもしくはカテプシンを阻害する剤、線維芽細胞増殖を刺激する剤、ケラチノサイト増殖を刺激する剤、脂肪細胞増殖を刺激する剤、メラノサイト増殖を刺激する剤、ケラチノサイト分化を刺激する剤、脂肪細胞分化を刺激するもしくは遅延させる剤、抗過角化症剤、コメド溶解剤（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗乾癬剤、安定剤、敏感肌の処置および／もしくはケアのための剤、ファーミング剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗ストレッチマーク剤（ａｎｔｉ−ｓｔｒｅｔｃｈ  ｍａｒｋ  ａｇｅｎｔ）、結合剤、皮脂産生を調節する剤、脂肪分解剤もしくは脂肪分解を刺激する剤、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α発現をモジュレートする剤、ＰＰＡＲγの活性をモジュレートする剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加もしくは低下させる剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２の活性を阻害する剤、治癒を刺激する剤、コアジュバント治癒剤（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、再上皮化を刺激する剤、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／もしくは微小循環に作用する剤、新脈管形成を刺激する剤、血管透過性を阻害する剤、静脈強壮剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する剤、真皮−表皮接合部を改善するための剤、発毛を誘導する剤、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる剤、保存料、芳香剤、化粧用および／もしくは吸収用および／もしくは体臭マスキング用デオドラント、キレート剤、植物エキス、エッセンシャルオイル、海産物エキス、生物工学的プロセスから得られる剤、ミネラル塩、細胞エキス、日焼け止めならびに紫外Ａおよび／もしくはＢ光線および／もしくは赤外Ａ光線に対し活性を有する有機もしくはミネラル光防護剤、またはこれらの混合物であり、ただし、これらは、組成物の構成成分の残り、特に本発明の化合物と物理的かつ化学的に適合性であることを条件とする。更に、これらの追加の成分の性質は、本発明の化合物の利益を受け入れ難いほど変更するべきではない。これらの追加の成分の性質は、植物エキスなど、合成であっても天然であり得、または生物工学的プロセスに、もしくは合成手順および生物工学的プロセスの組合せに由来し得る。追加の例は、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８）に見出すことができる。本発明の文脈において、生物工学的プロセスは、生物またはその一部において活性成分またはその一部を産生する任意のプロセスであると理解される。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに（ｉ）湿潤剤、水分を保持する物質、モイスチャライザーおよび緩和剤により形成される化粧品または薬学的アジュバントの群から選択される化合物、油またはワックス、（ｉｉ）抗浮腫特性を有し、血管透過性／微小循環を改善する化合物、（ｉｉｉ）細胞のエネルギー代謝を改善するか、細胞の活性化状態を復活、活性化、増加させるか、または細胞におけるエネルギーレベルもしくはＡＴＰ生成を増加させる化合物、（ｉｖ）クマの出現、疲労の特徴、顔色の悪さ、色調の喪失、および乾燥を改善する、皮膚状態を改善するための抗疲労特性を有する化合物、または皮膚の外観および活力を改善する剤、（ｖ）反応性カルボニル種スカベンジャー、フリーラジカルスカベンジャーならびに／または抗グリコシル化剤、解毒剤、抗酸化物質および／もしくは抗汚染剤、（ｖｉ）皮膚のバリア機能を改善する化合物、または経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の低減によって皮膚の乾燥を防止する剤、または皮膚の細胞層の完全性を保護する剤、または脂質バリアまたは防御皮膚バリアを改善する剤、ならびに（ｖｉｉ）ミトコンドリア複合体の活性の調節により抗老化効果をもたらすか、加齢によるミトコンドリア機能を改善するか、またはミトコンドリア複合体ＩＩの活性の増強により皮膚の老化から保護するか、もしくはミトコンドリア複合体Ｉの活性を低下させることができる化合物からなる群から選択される１つ以上のアジュバントの薬学的または化粧品的に有効量を含む化粧品組成物または医薬組成物を提供する。
【０１４２】
本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、湿潤剤、水分を保持する物質、モイスチャライザーおよび皮膚軟化剤、例えば限定されるものではないが、グリセリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール、ペンチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコールおよびその誘導体、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセレス−２６、ソルベス−３０などのポリオールおよびポリエーテル；パンテノール；ピログルタミン酸およびその塩もしくは誘導体；セリン、プロリン、アラニン、グルタミン酸もしくはアルギニンなどのアミノ酸；エクトインおよびその誘導体；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；ピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）；Ｎ−ラウロイル−ピロリドンカルボン酸；Ｎ−ラウロイル−Ｌ−リジン；Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−アルギニン；尿素；クレアチン；乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸もしくはサリチル酸およびその塩などのα−およびβ−ヒドロキシ酸；ポリグリセリルアクリレート；グルコース、混合異性化糖（ｉｓｏｍｅｒａｔｅ  ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、ソルビトール、ペンタエリトリトール、イノシトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロースおよびその誘導体、グルクロン酸ナトリウム、カラギーナン（Ｃｈｏｎｄｒｕｓ  ｃｒｉｓｐｕｓ）もしくはキトサンなどの糖および多糖；ヒアルロン酸およびその誘導体などのグリコサミノグリカン；いずれかの形態のアロエベラ；ハチミツ；可溶性コラーゲン；レシチンおよびホスファチジルコリン；セラミド；コレステロールおよびそのエステル；トコフェリル酢酸またはトコフェリルリノール酸などのトコフェロールおよびそのエステル；セテアリルアルコール、ステアリンアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソセチルアルコール、もしくはオクタデカン−２−オルなどの長鎖アルコール；乳酸ラウリル、酢酸ミリスチル、もしくはＣ１２−Ｃ１５息香酸アルキルなどの長鎖アルコールエステル；ステアリン酸、イソステアリン酸またはパルミチン酸などの脂肪酸；多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）；ジステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン；リシノレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸ステアリン酸グリセリル、もしくはカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドなどのグリセリド；パルミチン酸サッカロースまたはオレイン酸サッカロースなどのサッカロースエステル；ジカプリル酸およびジカプリン酸などのブチレングリコールエステル；イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシ、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、リノール酸イソプロピル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ココア酸２−エチルヘキシル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルなどの脂肪酸エステル；スクワレン；ミンク油；ラノリンおよびその誘導体；アセチル化ラノリンアルコール；シクロメチコン、ジメチコンもしくはジメチルポリシロキサンなどのシリ��ーン誘導体；Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されるＡｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）ｍａｒｉｎｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ  Ｆｅｒｍｅｎｔ発酵エキス、カプリリルグリコール］、Ｘｐｅｒｔｍｏｉｓｔ（登録商標）ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｉｌｍ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ  Ｆｅｒｍｅｎｔ発酵エキス、キサンタンガム、プロリン、アラニン、セリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アミノヘキサン酸アセチルジペプチド−３］、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（登録商標）ｍａｒｉｎｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ  Ｆｅｒｍｅｎｔ発酵エキス］、もしくはＤｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（登録商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］；Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売されるＡｍｉｐｏｒｉｎｅ（登録商標）ＥＲ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｐｕｎｉｃａ  Ｇｒａｎａｔｕｍ果実エキス］、ＨＰＳ３（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐａｄｉｎａ  Ｐａｖｏｎｉｃａ葉状体エキス］、もしくはＰｈｙｔｏａｍｉｎｅ  Ｂｉｏｃｏｍｐｌｅｘｅ［ＩＮＣＩ：Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅエキス、Ｐｌａｎｔａｇｏ  Ｏｖａｔａ種子エキス、加水分解コムギタンパク、グルタミン、プロリン、ロイシン、セリン］；Ａｑｕａ  Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより販売されるＤｅｒｍａｃｌａｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解卵タンパク、プロテアーゼ］；Ａｒｃｈ／Ｌｏｎｚａにより販売されるＢｉｏ−Ｐｌｅｘ  ＮＭＦ［ＩＮＣＩ：ＰＣＡ−Ｎａ、乳酸、乳酸ナトリウム、尿素、コラーゲンアミノ酸］、ＤｅｒｍａＦｌｕｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：尿素、酵母アミノ酸、トレハロース、イノシトール、タウリン、ベタイン］、もしくはＲｅＧｅｎｉＳｔｅｍ（商標）Ｒｅｄ  Ｒｉｃｅ［ＩＮＣＩ：オゾン化Ｏｒｙｚａ  Ｓａｔｉｖａ（イネ）カルス培養エキス］；Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売されるＨｙｄｒａｌｐｈａｔｉｎｅ（商標）Ａｓｉａ［ＩＮＣＩ：加水分解水添デンプン、パンテノール、Ｂａｍｂｕｓａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓたけのこエキス、Ｎｅｌｕｍｂｏ  Ｎｕｃｉｆｅｒａ花エキス、Ｎｙｍｐｈａｅａ  Ａｌｂａ根エキス］、Ｈｙｄｒｉａｍｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリコサミノグリカン、スクレロチウムガム］、Ｈｙｄｒａｐｏｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ベタイン、水添レシチン、ハチミツ、ペクチン］、もしくはＥｘｏ−Ｈ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］；ＢＡＳＦにより販売されるＰａｔｃＨ２Ｏ（商標）［ＩＮＣＩ：トレハロース、尿素、セリン、ポリアクリル酸グリセリル、アルギン、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン］；ＢｉｏＳｐｅｃｔｒｕｍにより販売されるＣｅｌｌｉｋｅ［ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、水添ホスファチジルコリン、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｐａｒｋｉｉ（シア）脂油、フィトステロール、カプリル酸グリセリル、セラミドＮＰ］；Ｃｈｅｍｙｕｎｉｏｎにより販売されるＡ���ｕａｓｅｎｓｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｉｐｔａｄｅｎｉａ  Ｃｏｌｕｂｒｉｎａ果皮エキス］；ＣＬＲにより販売されるＤａｙＭｏｉｓｔ（商標）ＣＬＲ［ＩＮＣＩ：加水分解コーンスターチ、Ｂｅｔａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ（ビート）根エキス］；Ｃｏｄｉｆにより販売されるＨｙｄｒａｎｏｖ［ＩＮＣＩ：カラギーナンＮａ、海塩］、もしくはＨｙｄｒａｓａｌｉｎｏｌ［ＩＮＣＩ：Ｓａｌｉｃｏｒｎｉａ  Ｈｅｒｂａｃｅａエキス、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル］；Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売されるＭａｒｉｎｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）［ＩＮＣＩ：テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、ジメチルシリル化シリカ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アテロコラーゲン］；Ｅｖｏｎｉｋにより販売されるＨｙａＣａｒｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］もしくはＳｋｉｎｍｉｍｉｃｓ（登録商標）［ＩＮＣＩ：セテアレス−２５、セチルアルコール、ベヘン酸、コレステロール、セラミドＮＰ、セラミドＮＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＥＯＰ、セラミドＡＰ、カプロオイルフィトスフィンゴシン、カプロオイルスフィンゴシン］；Ｄｏｏｓａｎにより販売されるＤＳ−Ｓｐｈｙｎｇｏｍｉｅｌｉｎ  Ｍ［ＩＮＣＩ：スフィンゴ脂質］；ＤＳＭにより販売されるＳｙｎ−Ｕｐ（商標）［ＩＮＣＩ：酢酸ベンジルスルフォニルＤ−セリルホモフェニルアラニンアミジノベンザミド］；Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅにより販売されるＡｑｕａｌｉｃｉａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解Ａｃａｃｉａ  Ｍａｃｒｏｓｔａｃｈｙａ種子エキス］もしくはＳｏｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ（ヒマワリ）種子油不けん化物］；Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売されるＡｒｃｔ´Ａｌｇ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｈｏｎｄｒｕｓ  Ｃｒｉｓｐｕｓエキス］もしくはＧｌｉｓｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グルタミルアミドエチルインドール］；Ｇａｎｅｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈにより販売されるＢｏｎｉｃｅｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂａｃｉｌｌｕｓ発酵物］；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売されるＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｒｅｎｅｗ［ＩＮＣＩ：Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ  Ｊａｐｏｎｉｃａ芽エキス］；Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売されるＢｉｏｔｉｌｙｓ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ培養溶解質］；Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃにより販売されるＡｑｕａ  Ｓｈｕｔｔｌｅ［ＩＮＣＩ：ソルビトール、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａエキス、珪藻土］；Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売されるＡｑｕａｒｉｚｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：加水分解コメエキス］もしくはＡｑｕａ−Ｏｓｍｏｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ（イナゴマメ）種子エキス］；Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売されるＡｑｕ´ａｃｔｉｖ（商標）［ＩＮＣＩ：ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドＭＩＰＡ］、Ｈｉｂｉｓｃｉｎ（登録商標）ＨＰ［ＩＮＣＩ：Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ種子エキス］、Ｈｙａｌｕｒｏｓｍｏｏ���ｈ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ種子多糖体］、Ｉｎｄｉｎｙｌ（登録商標）ＣＡ［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ種子多糖体］、Ｉｒｗｉｎｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、Ｉｒｖｉｎｇｉａ  Ｇａｂｏｎｅｎｓｉｓ核脂、水添ココグリセリル］、Ｌｉｐｏｄｅｒｍｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、プロピオン酸アラキジル、トコフェリル酢酸、パルミチン酸レチノール、リノール酸エチル、リノレン酸エチル］もしくはＳｅａｎａｍｉｎ（登録商標）ＳＵ［ＩＮＣＩ：ソルビトール、アルゲエキス、Ｃｈｒｏｎｄｒｕｓ  Ｃｒｉｓｐｕｓ（カラギーナン）、Ｆｕｃｕｓ  Ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓエキス、アルギン］；Ｌｉｐｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売されるＬｉｐｏｃａｒｅ  ＨＡ／ＥＣ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム、エキナシン］；Ｌｉｐｏｉｄ  Ｋｏｓｍｅｔｉｋにより販売されるＨｙｄｒｏ−Ｇａｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カノーラ油、水添レシチン、Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ−Ｉｎｄｉｃａ種子油、Ｂｅｔｕｌａ  Ａｌｂａ樹皮エキス］；Ｍｅｒｃｋにより販売されるＲｏｎａＣａｒｅ（登録商標）ＲｅｎｏｕＭｅｒ［ＩＮＣＩ：アルゲエキス］；Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売されるＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ［ＩＮＣＩ：Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ−Ｉｎｄｉｃａ茎エキス］、Ｓｎｏｗ  Ａｌｇａｅ  Ｐｏｗｄｅｒ［ＩＮＣＩ：Ｃｏｅｎｏｃｈｌｏｒｉｓ  Ｓｉｇｎｉｅｎｓｉｓエキス］、もしくはＴｒｉｍｏｉｓｔ  ＫＭＦ［ＩＮＣＩ：ステアロイル乳酸Ｎａ、セチルアルコール、野菜油／植物油、トコフェリル酢酸、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）ステロール、カルボキシメチル−β−グルカンＮａ、乳酸ナトリウム、カルノシン、乳酸］；Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売されるＡｌｐａｆｌｏｒ（登録商標）Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ（タイム）花／葉エキス、Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉエキス］、Ｈｙａｓｏｌ  ＢＴ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］、Ｐｅｎｔａｖｉｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：混合異性化糖］、もしくはＰｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ（イナゴマメ）ガム］；Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売されるＨｙ
ｄｒｏｍａｎｉｌ［ＩＮＣＩ：加水分解Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａガム、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａガム］；Ａｑｕａｒｉｃｈ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｖｅｎａ  Ｓｔｒｉｇｏｓａ種子エキス］、ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）−Ｈｙｄｒｏ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ（Ａｐｐｌｅ）果実エキス、ペクチン、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク発酵物］、ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）−Ｍｅｎ［ＩＮＣＩ：タウリン、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク発酵物、Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ  Ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ（エゾウコギ）根エキス］、Ｈｙｄｒａｃｔｉｎ（登録商標）−ＬＭＦ［ＩＮＣＩ：Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ根茎エキス、Ｃｅｔｒａｒｉａ  Ｉｓｌａｎｄｉｃａ（アイスランドゴケ）葉状体エキス、Ｓｐｈａｇｎｕｍ  Ｍａｇｅｌｌａｎｉｃｕｍエキス］、Ｒａｈｎにより販売されるＭｙｒａｍａｚｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｍｙｒｏｔｈａｍｎｕｓ  Ｆｌａｂｅｌｌｉｆｏｌｉａエキス、アスコルビン酸］、もしくはＲｅｆｏｒｃｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グルタミン、デシルグルコシド、フェネチルアルコール、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｉｎｃａｎｕｓ花／葉／茎エキス、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  Ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ葉／茎エキス］；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されるＡｑｕａｌａｎｃｅ（商標）［ＩＮＣＩ：エリトリトール、ホマリンＨＣｌ］、Ｈｙｄｒａｐｒｏｔｅｃｔｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：ポリメタクリル酸グリセリル、アロイリット酸、酵母エキス（Ｆａｅｘ）、糖タンパク質］、Ｍｏｉｓｔ  ２４（商標）［ＩＮＣＩ：Ｉｍｐｅｒａｔａ  Ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ根エキス］、Ｏｐｔｉｍ  Ｈｙａｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解酵母エキス、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリグルクロン酸］、Ｏｓｍｏｃｉｄｅ（登録商標）４［ＩＮＣＩ：グリセリン、（アクリレーツ／Ｃ１０−３０アクリル酸アルキル）クロスポリマー］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、テプレノン］、Ｒｅｖｉｄｒａｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸エチルヘキシル、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ミリスチルリンゴ酸ホスホン酸］、Ｓｕｂｌｉｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  Ｍｅｌｉｌｏｔｉ培養液、セチルヒドロキシエチルセルロース］；Ｓｅｐｐｉｃにより販売されるＡｑｕａｘｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：キシリチルグルコシド無水キシリトール、キシリトール］もしくはＳｅｐｉｃａｌｍ（商標）Ｓ［ＩＮＣＩ：ココイルアミノ酸Ｎａ、サルコシン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム］；Ｓｉｌａｂにより販売されるＣｏｈｅｓｉｕｍ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｏｐｈｉｏｐｏｇｏｎ  Ｊａｐｏｎｉｃｕｓ根エキス］；Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売されるＨｙｄｒｅｉｓ［ＩＮＣＩ：加水分解β−グルカン］、Ｈｙｄｒｉｎｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  Ｃｒｕｅｎｔｕｍエキス］もしくはＲｅｎｏｖＨｙａｌ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］；Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売されるＳｙｍ���ｉｆｔ（商標）［ＩＮＣＩ：トレハロース、β−グルカン、Ｈｏｒｄｅｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ種子エキス、ヒアルロン酸ナトリウム］；ペトロラタム；鉱油；鉱ろうおよび合成ろう；蜜蝋（ｃｅｒａ  ａｌｂａ）；パラフィン；または植物起源の油および蝋、例えば、とりわけ、カンデリラ蝋（トウダイグサ属ｃｅｒｉｆｅｒａ）、カルナウバ蝋（Ｃｏｐｅｒｎｉｃｉａ  ｃｅｒｉｆｅｒａ）、シアバター（Ｂｕｔｉｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｐａｒｋｉｉ）、ココアバター（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）、ヒマシ油（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）、ひまわり油（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ）、オリーブ油（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）、ヤシ油（Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ）、パーム油（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）、コムギの胚種油（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）、甘扁桃油（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ｄｕｌｃｅｓ）、ジャコウバラ種子油（Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ）、ツルマメ油（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）、ブドウ種子油（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）、キンセンカ油（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ホホバ油（Ｓｉｍｍｏｎｓｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、マンゴー油（Ｍａｎｇｉｆｅｒａ  ｉｎｄｉｃａ）、アボカード油（Ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ）、ならびに／またはこれらの混合物により形成される化粧品的または薬学的アジュバントの群から選択される少なくとも１つの化合物、油またはワックスの化粧品的または薬学的に有効な量を含み得る。
【０１４３】
本発明の組成物は、例えば限定されるものではないが、とりわけ、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されるＥｙｅｄｅｌｉｎｅ（商標）ｍａｒｉｎｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、水（Ａｑｕａ）、プランクトンエキス］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、ブチレングリコール、アセチルテトラペプチド−５］；Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売されるＬｅｇａｃｔｉｆ［ＩＮＣＩ：Ｒｕｓｃｕｓ  Ａｃｕｌｅａｔｕｓ根エキス、Ｃｉｔｒｕｓ  Ｌｉｍｏｎ（レモン）果皮エキス、Ｓｏｌｉｄａｇｏ  Ｖｉｒｇａｕｒｅａ（アキノキリンソウ）エキス］；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されるＬｅｇａｎｃｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｚｅｒｕｍｂｅｔエキス］およびＥｙｅｌｉｓｓ［ＩＮＣＩ：ヘスペリジンメチルカルコン、ジペプチド−２、パルミトイルテトラペプチド−７］；Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売されるＳｉｌｉｄｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｒｏｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  Ｃｒｕｅｎｔｕｍ滲出液］；Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売されるＢｉｏｐｈｙｔｅｘ［ＩＮＣＩ：エスシン、Ｒｕｓｃｕｓ  Ａｃｕｌｅａｔｕｓ根エキス、グリチルリチン酸アンモニウム、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  Ａｓｉａｔｉｃａエキス、加水分解酵母タンパク、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ花エキス］；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売されるＣｙｔｏｂｉｏｌ  Ｌｕｍｉｎ−Ｅｙｅ［ＩＮＣＩ：ナイアシンアミド、Ｆｒａｎｘｉｕｓ  Ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ樹皮エキス、シラントリオール・クエン酸カリウム］；ＤＳＭにより販売されるＲｅｇｕ（登録商標）−Ａｇｅ［ＩＮＣＩ：加水分解コメタンパク、オキシドレダクターゼ、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）タンパク］；Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓにより販売されるＡＣ  Ｄｅｒｍａｐｅｐｔｉｄｅ  Ｗａｒｍｉｎｇ  ＰＦ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ／Ｃａｐｓｉｃｕｍ  Ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ果実発酵エキス、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ／ダイコン根発酵液］；および／またはこれらの混合物から選択される、抗浮腫特性を有し、血管透過性／微小循環を改善する少なくとも１つの更なる化合物を含み得る。
【０１４４】
本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、例えば限定されるものではないが、とりわけ、Ａｓｈｌａｎｄにより販売されるＣｈｏｎｄｒｉｃａｒｅ（商標）ＩＳ  ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ［ＩＮＣＩ：水、プロパンジオール、ヘキサペプチド−４２］；ＤＳＭにより販売されるＰｅｐｈａ（登録商標）−ｃｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：水、アルゲエキス］もしくはＲｅｖｉｔａｌｉｎ（登録商標）ＰＦ［ＩＮＣＩ：糖タンパク質、グルタミン酸、バリン、トレオニン］；Ｓｅｄｅｒｍａにより販売されるＣｈｒｏｎｏｄｙｎ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｅｕｇｌｅｎａ  Ｇｒａｃｉｌｉｓエキス、グリセリン］；Ｓｅｐｐｉｃにより販売されるＳｅｐｉｔｏｎｉｃ（商標）Ｍ３［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅］；Ｎａｏｌｙｓにより販売されるＯｖｅｒｎｉｇｈｔＥｎｈａｎｃｅ［ＭＪ＋Ｃ］［ＩＮＣＩ：Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  ｊａｌａｐａカルスエキス］；Ａｓｈｌａｎｄにより販売されるＳｉｇｎａｌｉｎｅ（商標）Ｓ［ＩＮＣＩ：Ｏｌｅａ  Ｅｕｒｏｐｅａ（オリーブ）果実油、Ｓｉｍｍｏｎｄｓｉａ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ（ホホバ）種子エキス］；および／またはこれらの混合物から選択される、細胞のエネルギー代謝を改善するか、細胞の活性化状態を復活、活性化、増加させるか、または細胞におけるエネルギーレベルもしくはＡＴＰ生成を増加させる少なくとも１つの化合物の化粧品的または薬学的に有効な量を含み得る。
【０１４５】
本発明の組成物は、例えば限定されるものではないが、とりわけ、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されるＶｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、リジン塩酸塩、レシチン、カプリリルグリコール、フェノキシエタノール、トリペプチド−１０、シトルリン、カルボマー、水酸化ナトリウム］もしくはｄＧｌｙａｇｅ（登録商標）ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、プロパンジオール、リジン塩酸塩、レシチン、フェノキシエタノール、トリペプチド−９シトルリン］；Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売されるＳｔｉｍｕｌＨｙａｌ［ＩＮＣＩ：ケトグルコン酸カルシウム］；Ｒａｈｎにより販売されるＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｖ．Ｉ．Ｐ．［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク発酵物、Ａｎａｎａｓ  Ｓａｔｉｖｕｓ果汁、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓエキス］；Ｓｅｄｅｒｍａにより販売されるＣｈｒｏｎｏｄｙｎ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｅｕｇｌｅｎａ  Ｇｒａｃｉｌｉｓエキス、グリセリン］；Ｓｉｌａｂにより販売されるＣｉｒｃａｇｅｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｌｉｎｄｅｒａ  ｓｔｒｙｃｈｎｉｆｏｌｉａ根エキス］；Ｈａｌｌｓｔａｒにより販売されるＬｉｆｅ  Ｏｌｅｏｂｏｏｓｔｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｒａｓｓｉｃａ  Ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ種子油（および）ジイソステアリン酸ポリグリセリル−３（および）Ｓｔｅｖｉａ  Ｒｅｂａｕｄｉａｎａエキス（および）Ｃｉｓｔｕｓ  Ｍｏｎｓｐｅｌｉｅｎｓｉｓエキス］；および／またはこれらの混合物から選択される更なる少なくとも１つの、クマの出現、疲労の特徴、顔色の悪さ、色調の喪失、および乾燥を改善する、皮膚状態を改善するための抗疲労特性を有する化合物、または皮膚の外観および活力を改善する剤を含み得る。
【０１４６】
本発明の組成物は、例えば限定されるものではないが、とりわけ、カルノシンおよびその誘導体、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売されるＧＨＫ［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１］、Ｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ  ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−４］もしくはＢｌｕｍｉｌｉｇｈｔ（商標）Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ［ＩＮＣＩ：水／Ａｑｕａ（および）ブチレングリコール（および）Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  Ｃａｃａｏ（ココア）種子エキス］；Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓにより販売されるＭｅｌｉｔａｎｅ［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘキサペプチド−１］、Ｈｏｍｅｏｘｙ［ＩＮＣＩ：Ｅｎｔｅｒｏｍｏｒｐｈａ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓａ、Ｐａｌｍａｒｉａ  Ｐａｌｍａｔａエキス］、もしくはＬａｎａｔｅｌｌｉｓ［ＩＮＣＩ：Ｃｈｒｙｓａｎｔｅｌｌｕｍ  Ｉｎｄｉｃｕｍエキス、Ｃａｍｅｌｌｉａ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓ葉エキス］、またはＥｘｏ−Ｐ（商標）［ＩＮＣＩ：水（ならびに）ブチレングリコール（ならびに）Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ培養液］；ＣＬＲにより販売されるＰｒｏｔｅｃｔａｎ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ培養溶解質］；Ｃｏｄｉｆにより販売されるＰｈｙｃｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ［ＩＮＣＩ：加水分解アルギン、硫酸マグネシウム、硫酸マンガン］もしくはＡｌｇｏｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  Ｎｏｄｏｓｕｍエキス］；Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売されるＰｒｅｒｅｇｅｎ［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）タンパク、オキシドレダクターゼ］、Ｅｄｅｌｗｅｉｓｓ  ＧＣ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  Ａｌｐｉｎｕｍエキス］、Ｌｉｐｏｇａｒｄ［ＩＮＣＩ：スクアラン、ユビキノン］、Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ［ＩＮＣＩ：Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉエキス、Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓエキス］、Ａｌｐａｆｌｏｒ  Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ［ＩＮＣＩ：Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉエキス、Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓエキス］、もしくはＤｉｓｍｕｔｉｎ−ＢＴ［ＩＮＣＩ：スーパーオキシドディスムターゼ］；Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売されるＴＥＧＯ  Ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｃｕｒｃｕｍａ  Ｌｏｎｇａエキス］；Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓにより販売されるＨｉｅｒｏｇａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ（コムギ）胚芽油不けん化物、Ｓｅｓａｍｕｍ  Ｉｎｄｉｃｕｍ（ゴマ）油不けん化物］；Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売されるＧｌｉｓｔｉｎ［ＩＮＣＩ：グルタミルアミドエチルインドール］、Ｇｌｕｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：ピログルタミルアミドエチルインドール］、Ａｌｇｉｓｉｕｍ  Ｃ［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］、Ｓｉｌｙｓｉｎシトシン［ＩＮＣＩ：リシンシラントリオール］、Ｅｘｓｙ−Ａｒｌ［ＩＮＣＩ：プロリンアミドエチルイミダゾール］、もしくはＯＴＺ−１０［ＩＮＣＩ：オキソチアゾリジン］；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売されるＧａｔｕｌｉｎｅ  Ｓｋｉｎ−Ｒｅｐａｉｒ  Ｂｉｏ［ＩＮＣＩ：Ｏｎｏｐｏｒｄｕｍ  Ａｃａｎｔｈｉｕｍ花／葉／茎エキス］���Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（登録商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク、加水分解ダイズタンパク、トリペプチド−１］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（登録商標）ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されるＴｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アミノヘキサン酸アセチルジペプチド−３］、もしくはＰｏｌｌｕｓｈｉｅｌｄ（商標）ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル、レシチン、（アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）コポリマー、ジメチルメトキシクロマノール、キサンタンガム］；Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売されるＳｅｔｉｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ  Ｆｏｅｎｕｍ−Ｇｒａｅｃｕｍ種子エキス］もしくはＰｈｙｔｏＢｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｓｏｌｉｂｅｒｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、プロパンジオール、Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ花エキス］；ＢＡＳＦにより販売されるＳｕｎａｃｔｙｌ［ＩＮＣＩ：マンニトール、Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス、ヒスチジン塩酸塩、アルギニン、シクロデキストリン、デキストリン、酵母エキス、アセチルチロシン、ピリドキシン塩酸塩、Ｋｈａｙａ  Ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ樹皮エキス、ニコチンアミド、アデニンジヌクレオチド、コハク酸二ナトリウム、アスパラギン酸］、Ｉｍｉｄｉｎｙｌ［ＩＮＣＩ：Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ種子多糖体］、Ｐｈｙｓｔｒｏｇｅｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｍａｌｖａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ（ゼニアオイ）エキス、キサンタンガム］、もしくはＰｕｒｉｓｏｆｔ［ＩＮＣＩ：Ｍｏｒｉｎｇａ  Ｐｔｅｒｏｇｙｓｐｅｒｍａ種子エキス］；Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売されるＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ［ＩＮＣＩ：Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ茎エキス］、Ｔｒｉｍｏｉｓｔ（ＫＭＦ）［ＩＮＣＩ：ステアロイル乳酸Ｎａ、セチルアルコール、植物油、トコフェリル酢酸、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａステロール、乳酸ナトリウム、カルボキシメチル−β−グルカンＮａ、カルノシン］、ＭｅｌａｎｏＢｒｏｎｚｅ［ＩＮＣＩ：Ｖｉｔｅｘ  Ａｇｎｕｓ  Ｃａｓｔｕｓエキス（セイヨウニンジンボク果実エキス（フィトエンドルフィン））、アセチルチロシン］、ＣＭ−Ｇｌｕｃａｎ［ＩＮＣＩ：カルボキシメチル−β−グルカンＮａ］、ＳｕｎＡｃｔｉｎ［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ（ヒマワリ）芽エキス、トコフェロール、レシチン］、ＧＳＰ−Ｔ  ｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス］、もしくはＤｅｔｏｘｏｐｈａｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ芽エキス、レシチン］；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されるＢａｃｏｃａｌｍｉｎｅ［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−８、Ｂａｃｏｐａ  Ｍｏｎｎｉｅｒａエキス、ヒドロキシエチルセルロース］、Ｋｏｍｂｕｃｈｋａ［ＩＮＣＩ：（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ／Ｘｙｌｉｎｕｍ）／紅茶培養物、ヒドロキシエチルセルロース］、Ｃｉｔｙｓｔｅｍ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｍａｒｒｕｂｉｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅエキス］、もしくはＰｒｏｄｉｚｉａ［ＩＮＣＩ：Ａｌｂｉｚｉａ  Ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎエキス］；Ｓｅｐｐｉｃにより販売されるＥｘｔｒａｍｅｌ  Ｃ［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルトリモニウムマルトデキストリンクロスポリマー、Ｃｕｃｕｍｉｓ  Ｍｅｌｏ（メロン）果実エキス］；Ｓｉｌａｂにより販売されるＤｅｆｅｎｓｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ胚芽エキス］、Ａｎｔｉｇｌｙｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子エキス］、Ａｐｏｌｌｕｓｋｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｔａｒａｘａｃｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ（タンポポ）エキス］、もしくはＤｅｔｏｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｐａｒｋｉｉ（シア脂油）油粕エキス］；Ｓｉｎｅｒｇｉａにより販売されるＡＴＰ  ２３［ＩＮＣＩ：アゼロイルテトラペプチド−２３］；Ｓｏｌａｂｉａにより販売されるＧｌｙｃｏｆｉｌｍ［ＩＮＣＩ：ビオサッカリドガム−４］；ＡＣ  Ｃｉｎｎａｍｏｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ［ＩＮＣＩ：水、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  Ｃａｓｓｉａ樹皮エキス、リン脂質、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ発酵液］、ＡＣ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔ［ＩＮＣＩ：Ｃｉｔｒｕｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓ（オレンジ）果実エキス、Ａｌｏｅ  Ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ葉エキス］、ＡＣＢ  Ｍｕｓｈｒｏｏｍ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ＳＭ  ＰＦ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ／Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍ（霊芝）エキス／Ｌｅｎｔｉｎｕｓ  Ｅｄｏｄｅｓ（シイタケ）エキス培養液およびａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ発酵液］、ＡＣＢオリーブ葉エキスＰＦ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ／オリーブ葉発酵エキス］、ＡＣＢ  Ｐｕｒｓｌａｎｅ  Ｂｉｏｆｅｒｍｅｎｔ  ＰＦ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ／Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  Ｏｌｅｒａｃｅａ発酵エキス、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ／ダイコン根発酵液］、ＡＣＢ  Ｔｏｍａｔｏ  Ｂｉｏｆｅｒｍｅｎｔ  ＰＦ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ／トマト果実発酵エキス、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ／ダイコン根発酵液］、もしくはＡｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓにより販売されるＡＣ  Ｒｏｙａｌ  Ｊｅｌｌｙ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、１０−ヒドロキシデカン酸、セバシン酸、１，１０−デカンジオール］；Ｂｉｏｌｉｅ．により販売されるＣｉｔｒｕｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：Ｃｉｔｒｕｓ  Ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ果実エキス、プロパンジオール］もしくはＰａｒａｄｉｓｙｌ［ＩＮＣＩ：Ｃｉｔｒｕｓ  Ｃｉｔｒｕｓ  Ｐａｒａｄｉｓｉ果実エキス、プロパンジオール］；ＩＤ  Ｂｉｏにより販売されるＳｅｎｓ´ｆｌｏｗｅｒ［ＩＮＣＩ：プロパンジオール、Ａｑｕａ、Ｃｒｏｃｕｓ  Ｓａｔｉｖｕｓ花エキス、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム］；Ｃｒｏｄａｒｏｍにより販売されるＣｒｏｄａｒｏｍ  Ｅｌｆｅ  Ｆｌｏｗｅｒ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ａｑｕａ、Ｅｐｉｍｅｄｉｕｍ  Ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ］もしくはＰｈｙｔｅｓｓｅｎｃｅ  Ｐｅａｃｈ  Ｆｌｏｗｅｒ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ａｑｕａ、Ｐｒｕｎｕｓ  Ｐｅｒｓｉｃａ花エキス］；Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売されるＬｉｎｇｏｓｔｅｍ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、グリセリン、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  Ｖｉｔｉｓ−Ｉｄａｅａ果実エキス、キサンタンガム、安息香酸ナトリウム、クエン酸、グルコノラクトン、グルコン酸カルシウム］；Ｎａｔｕｒｅｘにより販売されるＰｅｐｐｅｒｍｉｎｔ  ＬＧ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ａｑｕａ、Ｍｅｎｔｈａ  Ｐｉｐｅｒｉｔａ葉エキス］；ＲＡＨＮにより販売されるＲａｄｉｃａｒｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、Ｍｅｌｉｓｓａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ葉エキス］；Ｎａｏｌｙｓにより販売されるＲｅｆｉｎｅ  Ｇｉｎｇｅｒ［ＩＮＣＩ：Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ葉細胞エキス］；Ｓｐｅｃｈ−ｃｈｅｍにより販売されるＳｐｅｃｈｗｈｉｔｅ  ０２［ＩＮＣＩ：アスコルビルグルコシド］もしくはＳｐｅｃｈｗｈｉｔｅ  ０４［ＩＮＣＩ：フェニルエチルレゾルシノール］；および／またはこれらの混合物により形成される群からの反応性カルボニル種スカベンジャー、フリーラジカルスカベンジャーならびに／または抗グリコシル化剤、解毒剤、抗酸化物質および／もしくは抗汚染剤を更に含み得る。
【０１４７】
本発明の組成物は、例えば限定されるものではないが、とりわけ、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されるＦｅｎｓｅｂｉｏｍｅ（商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）ｍａｒｉｎｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ  Ｆｅｒｍｅｎｔ発酵エキス、カプリリルグリコール］、もしくはＤｅｌｉｓｅｎｓ（商標）ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、水（Ａｑｕａ）、クエン酸、アセチルヘキサペプチド−４９］；Ｓｉｌａｂにより販売されるＩｎｄｕｆｅｎｃｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｌｉｓｍａ  ｐｌａｎｔａｇｏ−ａｑｕａｔｉｃａエキス］、Ｖｅｄｅｒｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ  ｉｎｔｙｂｕｓ（チコリ）根エキス］、Ｐｒｏ−Ｌｉｐｉｓｋｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｉｃｈｉａ  Ａｎｏｍａｌａエキス］、もしくはＮｅｒｅｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：糖水解物］；ＣＬＲにより販売されるＰｒｏＲｅｎｅｗ  Ｃｏｍｐｌｅｘ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ培養溶解質］もしくはＰｈｙｔｏＤｅｆｅｎｓｅ  ＣＬＲ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）油、ジカプリリルエーテル、Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ樹皮エキス、ラウリルアルコール］；Ｌｏｎｚａにより販売されるＰｒｏＳｙｎｅｒｇｅｎ（商標）ＤＦ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ／Ｕｌｋｅｎｉａ  ａｍｏｅｂｏｉｄｅａ発酵エキス液］もしくはＮＡＢ（登録商標）Ｒｈｏｄｉｏｌａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ｒｈｏｄｉｏｌａ  Ｒｏｓｅａ根エキス］；Ｅｖｏｎｉｋにより販売されるＳｋｉｎｍｉｍｍｉｃｓ（登録商標）［ＩＮＣＩ：セテアレス−２５、グリセリン、セチルアルコール、ベヘン酸、コレステロール、セラミドＮＰ、セラミドＮＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＥＯＰ、セラミドＡＰ、カプロオイルフィトスフィンゴシン、カプロオイルスフィンゴシン］；Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売されるＰｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）Ａｌｐ  Ｒｏｓｅ［ＩＮＣＩ：Ｒｈｏｄｏｄｅｎｄｒｏｎ  Ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ葉培養細胞エキス、イソマルト、レシチン、安息香酸ナトリウム、乳酸、Ａｑｕａ／水］もしくはＭＡＸｎｏｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ樹皮エキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ／Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス、トコフェロール］；Ａｓｈｌａｎｄにより販売されるＳｔｒａｔｉｘｙｌ（商標）［提案ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ／水、グリセリン、加水分解トウモロコシタンパク］；Ｉｎｄｕｃｈｅｍにより販売されるＲｕｂｉｘｙｌ（登録商標）［提案ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ヘキサペプチド］；Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃにより販売されるＴｈｅ  Ｓｋｉｎ  Ｍａｋｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘプタペプチド−２７、パルミトイルオリゴペプチド−７８、（乳酸／グリコール酸）コポリマー、ポリビニルアルコール、パルミトイルオクタペプチド−２４］；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されるＶｅｎｕｃｅａｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｔｈｅｒｍｕｓ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｌｕｓ発酵液］もしくは��ａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１セチル］もしくはＰａｃｉｆｅｅｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  Ｊａｌａｐａエキス］；Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売されるＡｑｕａｘｔｒｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｒｈｅｕｍ  Ｒｈａｐｏｎｔｉｃｕｍ根エキス］もしくはＰｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｅｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ（Ｐｒｏｖｉｔａｌ）［ＩＮＣＩ：Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  Ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  Ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ］；Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売されるＣｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ  ９０２８［ＩＮＣＩ：加水分解カゼイン、加水分解酵母タンパク、リジン塩酸塩］もしくはＳｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１５］；ＢＡＳＦにより販売されるＳｙｍｂｉｏｃｅｌｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｓｔｒｕｍ  Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍのエキス］もしくはＤｅｌｉｎｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｚｅａ  Ｍａｙ（トウモロコシ）穀粒エキス］；Ａｌｐａｆｌｏｒ（登録商標）Ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉａ  ＡＯ［ＩＮＣＩ：Ｐｅｕｃｅｄａｎｕｍ  Ｏｓｔｒｕｔｈｉｕｍ葉エキス］もしくはＰｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売されるＯＸＹ  ２２９−ＢＴ［ＩＮＣＩ：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ溶解質］；Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒにより販売されるＤｒｉｅｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解水添デンプン、酵母エキス］；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売されるＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｒｍａ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：ミリスチン酸オクチルドデシル、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］もしくはＮｅｏｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｍｉｍｏｓａ  Ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ樹皮エキス］；Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売されるＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ（商標）２２２［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−８］、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ（登録商標）１６０９［ＩＮＣＩ：４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール］、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ（商標）２２５［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−１１］、もしくはＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ（商標）２３０［ＩＮＣＩ：ミリストイルヘキサペプチド−４］；Ａｔｒｉｕｍにより販売されるＮｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、パルミトイルトリペプチド８］；Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅにより販売されるＭｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド１］；および／またはこれらの混合物から選択される、皮膚のバリア機能を改善する化合物、または経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の低減によって皮膚の乾燥を防止する剤、または皮膚の細胞層の完全性を保護する剤、または脂質バリアまたは防御皮膚バリアを改善する剤を更に含み得る。
【０１４８】
本発明の組成物は、例えば限定されるものではないが、とりわけ、Ａｓｈｌａｎｄにより販売されるＰｅｐｔｉｄｅ  Ｑ１０（商標）Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸ペンタペプチド−３４］もしくはＤｙｎａｃｈｏｎｄｒｉｎｅ（商標）ＩＳＲ［ＩＮＣＩ：グリセリン、加水分解ダイズタンパク、水、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム］；Ｉｎｄｕｃｈｅｍにより販売されるＮｅｏｄｅｒｍｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、メチルグルコシドリン酸、（リシン／プロリン）銅］；Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒにより販売されるＲｉｂｏｘｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：リボース］；Ｓｅｄｅｒｍａにより販売されるＪｕｖｉｎｉｔｙ（商標）［ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ゲラニルゲラニルプロパノール］；Ｇｅｌｙｍａにより販売されるＳＥＡＶＩＥ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水、Ｆｕｃｕｓ  ｓｅｒｒａｔｕｓエキス］；ＣＯＤＩＦにより販売されるＥＡＲＬＹ  ＢＯＯＳＴ  ＰＡ［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、Ｊａｎｉａ  ｒｕｂｅｎｓエキス、カラギーナンＮａ、フェネチルアルコール］；Ｌｉｐｏｔｒｕｅにより販売されるＳＩＲＴＡＬＩＣＥ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂａｃｉｌｌｕｓ発酵物］；および／またはこれらの混合物から選択される、ミトコンドリア複合体の活性の調節により抗老化効果をもたらすか、加齢によるミトコンドリア機能を改善するか、またはミトコンドリア複合体ＩＩの活性の増強により皮膚の老化から保護するか、もしくはミトコンドリア複合体Ｉの活性を低下させることができる少なくとも１つの化合物を更に含み得る。
【０１４９】
本発明の組成物は、見出し「適用」以下に上記した適用または使用のいずれかにおいて使用するためのものであり得る。
【０１５０】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
【実施例】
【０１５１】
一般方法
全ての試薬および溶媒は、合成品質であり、いかなる追加の処理も行わずに使用される。
【０１５２】
略語
アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７に概説される、１９８３年ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学的命名法に関する共同委員会の推奨に従う。
【０１５３】
（Ｒ）、樹脂；２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）、２−クロロトリチル樹脂；Ａｃ、アセチル；ＡｃＯＨ、酢酸；Ａｌａ、アラニン；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｒｇ、アルギニン；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｇｌｎ、グルタミン；Ｇｌｕ、グルタミン酸；Ｇｌｙ、グリシン；Ｈｉｓ、ヒスチジン；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｉｌｅ、イソロイシン；ＫＯＨ、水酸化カリウム；Ｌｅｕ、ロイシン；Ｌｙｓ、リシン；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；Ｍｅｔ、メチオニン；Ｍｙｒ、ミリストイル；Ｐａｌｍ、パルミトイル；Ｐｂｆ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；Ｐｒｏ、プロリン；Ｓｅｒ、セリン；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔｈｒ、トレオニン；Ｔｒｔ、トリチル；Ｖａｌ、バリン。
【０１５４】
化学合成
全ての合成プロセスは、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジにおいて行う。全ての試薬および溶媒は、合成品質であり、いかなる追加の処理も行わずに使用する。溶媒および可溶性試薬を、サクションによって除去する。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分間、１×５分間、５ｍＬ／ｇ樹脂）を用いて除去する［Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」  ＣＲＣ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ  （ＦＬ，ＵＳＡ）］。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護段階の間の洗浄を、毎回１０ｍＬ溶媒／ｇの樹脂を使用してＤＭＦ（３×１分間）により行う。カップリング反応を、３ｍＬ溶媒／ｇの樹脂を用いて実施する。カップリングの制御を、ニンヒドリン試験［Ｋａｉｓｅｒ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７０），３４：５９５−５９８］またはクロラニル試験［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ．，ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，（１９７９），３３Ｂ，７６３−７６６］の実施により行う。全ての合成反応および洗浄を、２５℃で行う。
【０１５５】
一部のアミノ酸は、それらの官能基の側鎖が保護された状態で使用される。使用される保護基は、以下の通りである：
・アミノ酸のＬｙｓおよびＴｒｐについてＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
・アミノ酸のＡｒｇについてＰｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）；および
・アミノ酸のＧｌｎおよびＨｉｓについてＴｒｔ（トリチル）。
ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析を、３０℃に温度自動調節された（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｉｚｅｄ）逆相カラム（５０×４．６ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、３．５μｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ装置（日本、京都）により行う。溶出を、流速１．６ｍＬ／分で水（＋０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を使用して行い、検出を、２２０ｎｍにて行う。エレクトロスプレーイオン化質量分析を、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ  ２０００検出器において、移動相としてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏが４：１（＋０．１％ＴＦＡ）の混合物を使用して流速０．３ｍＬ／分で行う。
【０１５６】
実施例１
Ｈ−ＡＡ９−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）（式中、ＡＡ９は、Ｌ−Ｐｒｏである）の取得。
重量は、正規化された。０．８３当量のＤＩＥＡが添加された２０ｍＬのＤＣＭに溶解した、３．２ｍｍｏｌ（１当量）のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを、１．６ｍｍｏｌ／ｇの官能基が付与された乾燥２−クロロトリチル樹脂（３．２ｍｍｏｌ）にカップリングさせる。混合物を５分間撹拌し、その後、１．６３当量のＤＩＥＡを添加する。この混合物を４０分間反応させる。残留する塩素基を、２ｍＬのＭｅＯＨで処理することによってブロックする。
【０１５７】
実施例２
Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）（式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ｐｈｅであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ｔｒｐであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ７ｉは、Ａｒｇであり、ＡＡ８ｉは、Ｌ−Ｖａｌであり、ＡＡ９は、Ｌ−Ｐｒｏである）の取得。
重量は、正規化された。１．１９ｍｍｏｌ／ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の官能基が付与された７６ｍｇのＨ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂を、一般方法に記載のようにして洗浄する。記載されているプロトコールに従い、５当量のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ８−ＯＨ）を、５．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で、ＤＭＦを溶媒として使用してペプチジル樹脂に６０分間カップリングさせる。
【０１５８】
次いで、一般方法に記載のようにして樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸をカップリングさせる。既に記載されているプロトコールに従い、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ７−ＯＨ）を、５．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で、ＤＭＦを溶媒として使用してペプチジル樹脂に６０分間カップリングさせる。次いで、一般方法に記載のようにして樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸をカップリングさせる。既に記載されているプロトコールに従い、カップリング、洗浄、および脱保護のステップを繰り返して、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ６−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ５−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ４−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨ）；および５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ）を、それらの各々のカップリングステップ中、５当量のＨＯＢｔおよび５．５当量のＤＩＰＣＤＩの存在下で順次カップリングする。
【０１５９】
合成の後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄する（３×１分間）。
【０１６０】
表５に示す全てのペプチドは、この実施例に記載のプロトコールに従って合成され得る。
【表５】
2020525529.tif 000007
【０１６１】
実施例３
Ｆｍｏｃ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）（式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ｐｈｅであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ｔｒｐであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ７は、Ａｒｇであり、ＡＡ８は、Ｌ−Ｖａｌであり、ＡＡ９は、Ｌ−Ｐｒｏであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々０である）の取得。
重量は、正規化された。Ｆｍｏｃ基を除去するために、記載されている一般プロトコールに従って、０．５１ｍｍｏｌ／ｇの官能基を付与された２４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−ＡＭ−ｐＭＢＨＡ樹脂を、ピペリジン：ＤＭＦで処理する。５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ９−ＯＨ）を、５．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で、ＤＭＦを溶媒として使用して、脱保護された樹脂に１時間取り込ませる。
【０１６２】
次いで、一般方法に記載のようにして樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸をカップリングさせる。既に記載されているプロトコールに従い、５当量のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ８−ＯＨ）；およびその後５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ７−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ６−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ５−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ４−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨ）；５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ）；最後に５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ）を、各カップリングステップにおいて５当量のＨＯＢｔおよび５．５当量のＤＩＰＣＤＩの存在下で順次カップリングさせる。
【０１６３】
合成の後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄する（３×１分間）。
【０１６４】
表６に示す全てのペプチドは、この実施例に記載のプロトコールに従って合成され得る。
【表６】
2020525529.tif 000008
【０１６５】
実施例４
ＦｍｏｃＮ末端保護基の除去の一般的方法。
実施例１、２および３で得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を、一般方法に記載のようにして脱保護する（ＤＭＦ中２０％ピペリジン、１×１分間＋１×５分間）。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０１６６】
実施例５
実施例４で得られたペプチジル樹脂にＲ１パルミトイル基を導入する方法。
ＤＭＦ（１ｍＬ）に予め溶解させた１８０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ；５当量）または１５４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、５当量）のパルミチン酸を、１０７ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ；５当量）または９２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、５当量）のＨＯＢｔおよび１２７μｌのＤＩＰＣＤＩ（０．７７ｍｍｏｌ；５．５当量）または１０２μｌのＤＩＰＣＤＩ（０．６６ｍｍｏｌ、５．５当量）の存在下で、実施例４で得られた、それぞれ０．１４ｍｍｏｌまたは０．１２ｍｍｏｌのペプチジル樹脂の各々に添加する。混合物を３時間反応させ、その後、樹脂をＤＭＦ（３×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０１６７】
実施例６
実施例４で得られたペプチジル樹脂にＲ１アセチル基を導入する方法。
実施例４で得られた０．１２ｍｍｏｌまたは０．１４ｍｍｏｌのペプチジル樹脂を、２ｍＬのＤＭＦを溶媒として使用して、２５当量のＤＩＥＡの存在下で２５当量の無水酢酸により処理する。混合物を３０分間反応させ、その後、樹脂をＤＭＦ（３×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０１６８】
実施例７
実施例４、５および６で得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂方法。
実施例４、５および６で得られた乾燥ペプチジル樹脂の各々を、撹拌下で、３ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）で室温にて２時間処理する。次いで、それを多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過する。２０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、１０ｍＬジエチルエーテルで５回洗浄する。最終沈殿物を真空下で乾燥させる。
【０１６９】
一般式：Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨまたはＲ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ２（式中、Ｒ１はＨ、アセチルまたはパルミトイルであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々０である）のペプチドが、この方法に従って得られる。
【０１７０】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配での得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全ての場合において８０％を超える純度を示す。得られたペプチドの正体を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認する。
【０１７１】
実施例８
ポリマー支持体からの開裂方法およびＲ２置換アミンによる官能基付与：Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＨ３の取得（式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ｐｈｅであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ｔｒｐであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ７は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ８は、Ｌ−Ｖａｌであり、ＡＡ９は、結合またはＬ−Ｐｒｏであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々０である）。
完全に保護された側鎖を有するペプチドＨ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨを、ＫＯＨの存在下で真空下で既に乾燥させておいた、実施例４で得られた２９９ｍｇのペプチジル樹脂Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）を処理することによって得る。２．０３ｍｌのＡｃＯＨで２時間処理し、液相を濾過により分離する。濾液を収集し、次いで、樹脂を１ｍｌのＡｃＯＨ（１×１分間）で洗浄する。全ての液相を合わせ、凍結乾燥させる。
【０１７２】
０．０３ｍｍｏｌの得られた粗ペプチドをフラスコに入れて秤量し、３当量のヘキシルアミン、ＨＯＢｔおよび２ｍｌの無水ＤＭＦを添加する。４当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、磁気撹拌下で４７℃にて反応させる。反応は、初期生成物が消失するまでＨＰＬＣによりモニターされ、２〜４時間後に完了する。溶媒を蒸発乾固させ、ＤＣＭで２回共蒸発させる。得られた残留物を、４ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）の混合物に溶解させ、室温で２時間反応させる。３０ｍＬの冷ジエチルエーテルを添加し、沈殿物をジエチルエーテルで２回洗浄する。残留物をＨ２Ｏ中のＭｅＣＮの混合物（ｖ／ｖ）に溶解させ、凍結乾燥させる。
【０１７３】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配での得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全ての場合において８０％を超える純度を示す。得られたペプチドの正体を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認する。
【０１７４】
実施例９
ポリマー支持体からの開裂方法およびＲ２置換アミンによる官能基付与：Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３（式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ｐｈｅであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ｔｒｐであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｌｙｓであり、ＡＡ７は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ８は、Ｌ−Ｖａｌであり、ＡＡ９は、結合またはＬ−Ｐｒｏであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々０である）の取得。
完全に保護された側鎖を有するペプチドＨ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨを、ＫＯＨの存在下で真空下で既に乾燥させておいた、２９９ｍｇの実施例４のペプチジル樹脂Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＡＡ９−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の各々を処理することによって得る。２．０３ｍｌのＡｃＯＨで２時間処理し、液相を濾過により分離する。濾液を収集し、次いで、樹脂を１ｍｌのＡｃＯＨ（１×１分間）で洗浄する。全ての液相を合わせ、凍結乾燥させる。
【０１７５】
０．０３ｍｍｏｌの得られた粗ペプチドをフラスコに入れて秤量し、３当量のヘキシルアミン、ＨＯＢｔおよび２ｍｌの無水ＤＭＦを添加する。２当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、磁気撹拌下で４７℃にて反応させる。反応は、初期生成物が消失するまでＨＰＬＣによりモニターされ、２〜４時間後に完了する。溶媒を蒸発乾固させ、ＤＣＭで２回共蒸発させる。得られた残留物を、５４ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）の混合物に溶解させ、室温で２時間反応させる。３０ｍＬの冷ジエチルエーテルを添加し、沈殿物をジエチルエーテルで２回洗浄する。残留物をＨ２Ｏ中のＭｅＣＮの混合物（ｖ／ｖ）に溶解させ、凍結乾燥させる。
【０１７６】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配での得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全ての場合において８０％を超える純度を示す。得られたペプチドの正体を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認する。
【０１７７】
実施例１０
成人由来の同期されたヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）におけるＪＡＲＩＤ１Ａ遺伝子発現のリアルタイムＰＣＲアレイを使用したインビトロ研究。
概日時計に関与するタンパク質は、ＪＡＲＩＤ１Ａと称されるヒストンリジンデメチラーゼタンパク質である。ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質は、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１と複合体を形成し、ＰＥＲ遺伝子の転写を活性化する。Ｊａｒｉｄ１Ａの発現減少は、ＰＥＲ遺伝子の発現の低下および概日リズムの変化を引き起こした。それゆえ、早朝でのＪａｒｉｄ１Ａおよび時計遺伝子発現の活性化は、概日周期の前進を引き起こし、昼間の皮膚機能を付与し得る。したがって、この研究の主な目的は、いくつかのペプチドの同期されたヒトケラチノサイトにおけるＪａｒｉｄ１Ａの発現を早朝に増加させる能力を評価することである。
【０１７８】
ＨＥＫａ細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、１２ウェルプレート（条件当たり２つのウェル）に３．０×１０５個の細胞／ウェルで播種し、培養培地（Ｍｉｘ  Ｃ３９０１６−ＣａＣｌ２溶液（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を補足したケラチノサイト増殖培地）でインキュベートする。同期のために細胞を、それぞれ、５％のＣＯ２加湿空気中の３７℃（日中モード）での１２時間および５％のＣＯ２加湿空気中の３３℃（夜間モード）での１２時間という２つの交代する周期下に置いた。同期開始の１２時間後に、細胞を、各ペプチドの毒性効果（非毒性の条件が選択される）に応じて培養培地中０．５ｍｇ／ｍｌまたは（５μｇ／ｍｌ）のペプチドと共にインキュベートする。培地のみで処理された細胞を、基本条件として使用する。
【０１７９】
同期終了後、細胞可溶化物を、２つの異なる時点、７：３０（早朝時点）および１１：３０（昼時点）で収集する。要約すると、細胞をウェル中で直接溶解し、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）に記載のプロトコールに従って、製造者のプロトコールによりＲＮＡを精製する。ＲＮＡ溶出後、ＲＮＡ試料の定量および純度分析を、ｎａｎｏｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて実施する。各試料について、３μｇの高質ＲＮＡを、ｉＳｃｒｉｐｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ（ＢｉｏＲａｄ）を用いて２０μｌの最終体積で逆転写する。完全な反応ミックスを、サーマルサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中で４２℃にて３０分間インキュベートし、反応を、８５℃にて５分間停止させる。相補的ＤＮＡを、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するための９６ウェルプレート中でのＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）を使用したリアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）でのｑＰＣＲにより増幅する。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎは、二本鎖ＤＮＡ分子に結合し、定量される蛍光を放出し、蛍光強度は、ＰＣＲ反応の生成物の量に比例する。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６機器におけるサイクリング条件は、以下の通りである：９５℃で３分間、その後９５℃で５秒間の変性、アニーリング、および６０℃で３０秒間の伸長の４０サイクル。ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）およびＨＲＰＴ１（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１）を、内因性対照として使用する。試料遺伝子および参照遺伝子の発現に対する変化倍率を、正規化発現（ΔΔ（Ｃｔ））法を使用し、ＣＦＸ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して算出する。
【０１８０】
７：３０時点の基本条件に対する７：３０時点の試験された試料でのＪＡＲＩＤ１Ａ遺伝子の誘導倍率を表７に示す。誘導倍率のデータは、１回の実験の値を表す。
【表７−１】
2020525529.tif 000009
【表７−２】
2020525529.tif 000010
【０１８１】
表７の結果は、本発明のペプチドが、同期されたヒトケラチノサイトにおける早朝でのＪＡＲＩＤ１Ａの発現を増加させることができることを示す。
【０１８２】
実施例１１
比色検出法に基づくＥＬＩＳＡアッセイを使用した、同期されたヒトケラチノサイトでのペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）によるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質増加タンパク質レベルのインビトロ研究。
多くの皮膚機能が概日リズムに従い、皮脂分泌は、正午頃のピークを有し、静電容量（皮膚の水和の尺度）は、１日の早い段階ではより低い。皮膚血流および皮膚のバリア機能も、概日リズムおよび縮日リズム（１日より短い繰り返される期間を有する）を示し、皮膚血流は、１日の早い段階では低く、午後遅くおよび夜遅くにピークを有する。
【０１８３】
哺乳動物では、概日時計は、全組織の大部分で見出され、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１複合体が日中に概日時計遺伝子（ＰＥＲおよびＣＲＹなど）の転写を駆動する調節のフィードバックループに基づく。概日時計に関与するタンパク質は、ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質と称されるヒストンリジンデメチラーゼタンパク質である。ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質は、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１と複合体を形成し、ＰＥＲ遺伝子の転写を活性化する。早朝の皮膚におけるＪａｒｉｄ１Ａの発現の活性化は、概日周期の前進を引き起こして早朝の皮膚に昼間の皮膚機能を付与し得ると考えられる。したがって、この研究の主な目的は、ヒトケラチノサイトが昼夜サイクル後に同期され得る（概日リズム周期の同一位相に同時に入る）実験モデルにおいて、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の早朝におけるＪａｒｉｄ１Ａタンパク質の発現を増加させる能力を評価することである。
【０１８４】
ＨａＣａＴ細胞（ヒトケラチノサイト細胞株、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ）を、１２ウェルプレートに２００．０００個の細胞／ウェル（条件当たり２つのウェル）の密度で播種する。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清（Ｃｕｌｔｅｋ）を補足したＤｕｌｂｅｃｃｏ´ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ  ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の培養培地に播種される。同期のために細胞を、それぞれ、５％のＣＯ２加湿空気中の３７℃（日中モード）での１２時間および５％のＣＯ２加湿空気中の３３℃（夜間モード）での１２時間という２つの交代する周期下に置く。同期開始の１２時間後に、細胞を、培養培地中でペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の０．５ｍｇ／ｍｌ溶液で処理する。同時に、培地のみで処理された細胞を、基本条件として使用する。
【０１８５】
同期終了後、細胞可溶化物を、２つの異なる時点、７：３０（早朝時点）および１１：３０（昼時点）で収集する。要約すると、細胞可溶化物を、２回の凍結融解サイクルに供して核膜を破壊し、Ｊａｒｉｄ１Ａタンパク質を放出させる。核抽出物を、ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質のレベルおよび総タンパク質濃度を定量化するために分析する。
【０１８６】
ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）試験によるＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質レベル（ＫＤＭ５Ａ）の測定
ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質を、製造者のプロトコールに従って酵素結合免疫吸着測定法を使用して定量化する（ヒトリジン特異的デメチラーゼ５Ａ（ＫＤＭ５Ａ）（ＣＵＳＡＢＩＯ）。要約すると、ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質を、キットで提供される抗体を用いて検出し、比色反応により定量化する。吸光度による定量化を、４５０ｎｍおよび５７０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー（ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ）を使用して行う。波長補正のために、４５０ｎｍでの測定値から５７０ｎｍでの測定値を減算した。
【０１８７】
ＢＣＡアッセイ（Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ）による総タンパク質量の測定
細胞可溶化物の総タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定する。要約すると、標準物質および試料を分配し、Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔを試料に添加する。６０℃にて３０分間のインキュベーション後、色の変化を、吸光度マイクロプレートリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ）を用いて５６２ｎｍで測定する。総タンパク質量を使用して、試料のＥＬＩＳＡ試験により得られたＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質濃度のレベルを正規化する。
【０１８８】
ＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質の基本条件に対する百分率を、表８に示す。結果は、少なくとも６回の異なるアッセイについて、基本条件における７：３０時点のＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質レベルに対するＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理後の７：３０時点のＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質レベルの百分率の平均値を表す。
【表８】
2020525529.tif 000011
【０１８９】
表８の結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が、同期されたヒトケラチノサイトの細胞培養物において７：３０時点に、基本条件での同一時刻と比較してＪＡＲＩＤ１Ａタンパク質レベルを増加させることができることを示す。
【０１９０】
実施例１２
比色検出法に基づくアッセイを使用したミトコンドリア複合体Ｉの活性の阻害。
ミトコンドリアは細胞内のエネルギー生成を担う重要な細胞小器官であり、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）形態の細胞エネルギーのおよそ９０％を生成する。このプロセスは、ミトコンドリアの内膜（この構造を横切るプロトン流により電子伝達系（ＥＴＣ）をＡＴＰ合成に共役させる複雑な構造）内で起こる。ＥＴＣは、ＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２（解糖系およびクエン酸回路において生成される）から酸素分子への電子伝達を担い、この過程の末に酸素分子のＨ２Ｏへの還元を引き起こす。ＥＣＴは、４つの異なるタンパク質複合体によって構成される。複合体Ｉ（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ）において、電子がＮＡＤＨから電子伝達系に渡され、ここで、電子が残りの複合体内を通る。結果として、ミトコンドリア複合体Ｉの活性は、ＮＡＤＨのＮＡＤへの酸化を引き起こす。
【０１９１】
ミトコンドリアは、電子伝達系の機能の結果としての活性酸素種（ＲＯＳ）の生成により、老化過程において重要な役割を演ずる。最後の年に、ミトコンドリア複合体Ｉの活性の部分阻害が、蠕虫から哺乳動物まで良く保存されるプロセスである寿命を延長することが証明された。事実、ミトコンドリア複合体Ｉの活性の異なる阻害剤（すなわち、メトホルミン、ロテノン）による処理は、老化過程を遅らせる。したがって、ミトコンドリア複合体Ｉの活性の部分的低減は、化粧品分野における抗老化成分の新規の標的として使用され得る。この実験の主な目的は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）のヒト皮膚の線維芽細胞におけるミトコンドリア複合体Ｉの活性を部分的に減少させる能力を評価することである。
【０１９２】
成人由来のヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦａ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、７５０．０００個の細胞／７５ｃｍ２フラスコの密度でＬｏｗ  Ｓｅｒｕｍ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＭ１０６培養培地に播種する（条件あたり１つのフラスコ）。細胞を、５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて８日間増殖させる。次いで、培地を除去し、細胞を培養培地中１、０．５および０．１ｍｇ／ｍｌのペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の段階希釈物により５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて４８時間処理する。培養培地のみでインキュベートされた未処理の細胞を、基本条件として使用する。メトホルミンは、ミトコンドリア複合体Ｉの活性を部分的に阻害することが知られているため、陽性対照として、細胞を培養培地中に調製した１０ｍＭのメトホルミン（Ｓｉｇｍａ）で処理する。４８時間の処理後、細胞を、トリプシンを使用して剥離し、６０ｕｌのリン酸緩衝食塩水（Ｓｉｇｍａ）中に再懸濁する。総タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により製造者のプロトコールに従って測定し、７００〜１０００ｕｇ／ｍｌの間に最終タンパク質濃度を調整する。要約すると、標準物質および試料を分配し、Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔを試料に添加する。３７℃にて３０分間のインキュベーション後、吸光度を、マイクロプレートリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ）により５６２ｎｍで測定する。
【０１９３】
ミトコンドリア複合体Ｉの活性を、Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を用いて製造者のプロトコールに従って測定する。このアッセイは、特異的な比色色素の還元に共役されるＮＡＤＨのＮＡＤへの酸化を伴い、これにより、４５０ｎｍでの吸光度の増加をもたらす。要約すると、２００ｕｌの各試料（７００〜１０００ｕｇ／ｍｌの総タンパク質量に調整）を、３時間インキュベートする。その後、ウェルを数回洗浄し、キットにより提供されるＡｓｓａｙ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＮＡＤＨおよび特異的色素により構成される）とインキュベートする。ミトコンドリア複合体Ｉの活性の測定のために、比色分析の１時間の動力学的反応における４５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）の上昇を、マイクロプレートリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ）を用いて測定する。結果を、経時的な直線領域における２点間の４５０ｎｍでのＯＤの上昇率として算出する。
【０１９４】
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理後のミトコンドリア複合体Ｉの活性の基本条件に対する百分率を、表９に示す。これらの値は、少なくとも３回の独立したアッセイの平均値を示す。
【表９】
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【０１９５】
結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が、試験された濃度でヒト皮膚の線維芽細胞培養においてミトコンドリア複合体Ｉの活性を減少させることができることを示す。ミトコンドリア複合体Ｉの活性の阻害は、用量反応効果を示し、皮膚における老化過程の遅延に対する有益な効果を与える。
【０１９６】
実施例１３
比色検出法に基づくアッセイを使用したミトコンドリア複合体ＩＩの活性の増加の測定。
ＡＴＰ生成は、細胞におけるエネルギーの約９０％を産生する特化した細胞小器官であるミトコンドリアの内膜で起こる。このプロセスは、電子伝達系（ＥＴＣ）をＡＴＰ合成に共役させるミトコンドリアの内膜で起こる。ＥＴＣは、ＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２（解糖系およびクエン酸回路において生成される）から酸素分子への電子伝達を担い、この過程の末に酸素分子のＨ２Ｏへの還元を引き起こす。ＥＣＴは、４つの異なるタンパク質複合体によって構成される。コハク酸−補酵素Ｑレダクターゼ（ＳＤＨ）としても既知のミトコンドリア複合体ＩＩは、コハク酸からユビキノン（Ｑ）への電子伝達を触媒し、ユビキノール（ＱＨ２）の生成を引き起こす。
【０１９７】
ミトコンドリア機能は、電子伝達系効率の進行性の喪失に起因する老化過程に関連付けられる。事実、ミトコンドリア複合体ＩＩの活性がヒト皮膚の線維芽細胞において加齢と共に減少し、進行性のミトコンドリア機能障害を引き起こすことが示された。それゆえ、ミトコンドリア複合体ＩＩの活性を増加させることは、新規の皮膚抗老化療法を開発するための新規の戦略として使用され得る。このアッセイの主な目的は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）のヒト皮膚の線維芽細胞におけるミトコンドリア複合体ＩＩの活性を増加させる能力を評価することである。
【０１９８】
成人由来のヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦａ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、７５０．０００個の細胞／７５ｃｍ２フラスコの密度でＬｏｗ  Ｓｅｒｕｍ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＭ１０６培養培地に播種する（条件あたり１つのフラスコ）。細胞を、５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて７日間増殖させる。次いで、培地を除去し、細胞を培養培地中１、０．５および０．１ｍｇ／ｍｌのペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の段階希釈物により５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて２４時間処理する。培養培地のみでインキュベートされた未処理の細胞を、基本条件として使用する。２４時間の処理後、細胞を、トリプシンを使用して剥離し、４０ｕｌのリン酸緩衝食塩水（Ｓｉｇｍａ）中に再懸濁する。総タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により製造者のプロトコールに従って測定し、２５００〜３０００ｕｇ／ｍｌの間に最終タンパク質濃度を調整する。要約すると、標準物質および試料を分配し、Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔを試料に添加する。３７℃にて３０分間のインキュベーション後、吸光度を、マイクロプレートリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ）により５６２ｎｍで測定する。
【０１９９】
ミトコンドリア複合体ＩＩの活性を、Ｃｏｍｐｌｅｘ  ＩＩ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を用いて製造者のプロトコールに従って測定する。このアッセイは、比色色素（ＤＣＰＩＰ、２，６−ジクロロインドフェノール）の還元に共役されるユビキノール（ＱＨ２；ミトコンドリア複合体ＩＩにより生成される）の生成を伴う。要約すると、５０ｕｌの各試料（２５００〜３０００ｕｇ／ｍｌの総タンパク質量に調整）を、２時間インキュベートする。その後、ウェルを数回洗浄し、キットにより提供されるＡｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ユビキノン、コハク酸およびＤＣＰＩＰにより構成される）とインキュベートする。ミトコンドリア複合体ＩＩの活性の測定のために、比色分析の３０分の動力学的反応における光学密度（ＯＤ）６００ｎｍでのＤＣＰＩＰの還元を、マイクロプレートリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ）を用いて測定する。結果を、経時的な直線領域における２点間のＯＤ６００ｎｍでの吸光度の減少率として算出する。
【０２００】
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理後のミトコンドリア複合体ＩＩの活性の基本条件に対する百分率を、表１０に示す。これらの値は、少なくとも３回の独立したアッセイの平均値を示す。
【表１０】
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【０２０１】
結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が、試験された濃度でヒト皮膚の線維芽細胞の細胞培養物においてミトコンドリア複合体ＩＩの活性を増加させ、皮膚に有益な抗老化効果をもたらすことができることを示す。
【０２０２】
実施例１４
免疫蛍光アッセイによりヒト皮膚の線維芽細胞（ＨＤＦａ）におけるミトコンドリア膜電位を増加させるインビトロ研究。
ミトコンドリアは、細胞代謝において不可欠な役割を果たす細胞内小器官である。ミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）は、内部ミトコンドリア膜における電子伝達系の正常機能により作り出される内部ミトコンドリア膜を横切る電位の尺度である。ＭＭＰは、多くのミトコンドリアによるプロセスに高度に連関する。具体的に、ＭＭＰは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）合成（細胞における主なエネルギー源）の直接的なバイオマーカーである。このために、ＭＭＰを増加させる能力を有する製品は、細胞に活力を与え、皮膚機能を改善することができる。この実験の主な目的は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）のヒト皮膚の線維芽細胞におけるミトコンドリア膜電位を増加させる能力を評価することである。
【０２０３】
成人由来のヒト皮膚の線維芽細胞（ＨＤＦａ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、９６ウェルプレートに６，０００個の細胞／ウェル（条件当たり３つのウェル）の密度で播種する。細胞を、Ｌｏｗ  Ｓｅｒｕｍ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＭ１０６培養培地に５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて２４時間播種する。次いで、培地を除去し、細胞を、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｃｕｌｔｅｋ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に溶解した０．５ｍｇ／ｍｌのペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）により５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて１６時間処理した。培養培地のみでインキュベートされた未処理の細胞を、基本条件として使用する。
【０２０４】
１６時間の処理後、細胞を使用して、ＪＣ−１  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を製造者のプロトコールに従って使用してミトコンドリア膜電位を定量化する。要約すると、細胞を、０．５ｍｇ／ｍｌのペプチドによる処理の存在下で、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて調製されたＪＣ−１  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎと５％ＣＯ２下で３７℃にて３０分間インキュベートする。その後、細胞を数回洗浄し、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒに溶解した対応する処理と共に５％のＣＯ２下で３７℃にて２．５時間インキュベートする（各処理はアッセイにおいて常に存在する）。ＪＣ−１色素は、それが高い膜電位を有する健常なミトコンドリア（過分極；活力を与えられた細胞）において凝集するか、または減少した膜電位を有するミトコンドリア（脱分極；活力を与えられていない細胞）においてモノマーとして存在する場合に、それぞれ、赤色または緑色の蛍光を発する。
【０２０５】
細胞をＯｐｅｒｅｔｔａ（登録商標）Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ）を使用して撮像し、ミトコンドリア膜電位を測定する。活力を与えられた細胞では、赤色の凝集体が出現し、色素は、５２０〜５５０ｎｍで励起された場合に、５６０〜６３０ｎｍで発光する。脱分極した細胞では、色素は、４６０〜４９０ｎｍで励起された場合に、５００〜５５０ｎｍで発光する。細胞数を、ｄｓＤＮＡに結合し、３５０ｎｍで励起される場合に４６０ｎｍで青色蛍光を発光する細胞浸透性の核対比染色剤であるＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）染色を使用して定量化する。各画像について、活力を与えられた細胞および脱分極した細胞からの蛍光強度を定量化し、核の数に対して正規化する。
【０２０６】
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理後のミトコンドリア膜電位の基本条件に対する百分率の平均値を、表１に示す。これらの値は、少なくとも４回の独立したアッセイの値を示す。
【表１１】
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【０２０７】
結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が試験された濃度でミトコンドリア膜電位を増加させることによってヒト皮膚の線維芽細胞に活力を与えることができることを示す。
【０２０８】
実施例１５
蛍光手法によるヒト皮膚の線維芽細胞（ＨＤＦａ）における活性酸素種（ＲＯＳ）レベルの評価。
細胞代謝は、細胞の成長および複製、それらの構造の維持、ならびに環境の変化への反応を可能にする広範囲の化学反応を含む。酸素代謝の結果として、細胞は、活性酸素種（ＲＯＳ）と称されるいくつかの天然の副産物を生成する。ＲＯＳは、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素および過酸化亜硝酸を含む高反応性の酸素分子である。細胞のＲＯＳレベルは、化学物質の曝露、電離放射線、および細菌またはウィルス感染を含む異なる外部源により増加し得る。
【０２０９】
正常な細胞代謝において、ＲＯＳレベルは、いくつかの内因性の抗酸化酵素（すなわち、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼ）のサブセットによってコントロールされる。しかしながら、酸化ストレスに関連する状態では、ＲＯＳが細胞に蓄積し、解毒／修復機構は細胞生存率を維持するのに十分でない。ミトコンドリアは、それ自身の機能に起因して細胞内のＲＯＳの主な供給源である。更に、ミトコンドリアストレスを引き起こすかまたはミトコンドリアの機能を増強する化学物質は、ＲＯＳレベルを上昇させ得る。これらの理由により、ＲＯＳレベルの測定は、異なる化学物質曝露により引き起こされる酸化ストレス状態の良好な予測手段である。この実験の主な目的は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１．）がヒト皮膚の線維芽細胞株においてＲＯＳレベルを増加させないことを確認することである。
【０２１０】
成人由来のヒト皮膚の線維芽細胞（ＨＤＦａ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、９６ウェルプレートのＬｏｗ  Ｓｅｒｕｍ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＬＳＧＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＭ１０６培養培地に１０，０００個の細胞／ウェル（条件当たり３つのウェル）の密度で播種する。細胞を、５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて２４時間増殖させる。次いで、培地を除去し、細胞を、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）により５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて１６時間処理する。処理培地のみでインキュベートされた未処理の細胞を、基本条件として使用する。過酸化水素は、ＲＯＳレベルを増加させることが周知であるため、陽性対照として、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）中に調製した０．５ｍＭの過酸化水素（Ｈ２Ｏ２；Ｓｉｇｍａ）１０μｌにより処理する。５％のＣＯ２加湿空気下で３７℃にて３０分後、細胞を使用してＲＯＳレベルを定量化する。
【０２１１】
ＲＯＳレベルを、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を製造者のプロトコールに従って使用して定量化する。要約すると、細胞を、培養培地中で１００μｌのＲＯＳ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎにより６０分間処理する。一定時間後、蛍光シグナルを、Ｏｐｅｒｅｔｔａ（登録商標）共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ）を使用して測定する。蛍光強度を、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ  Ｏｒａｎｇｅに対応するチャンネル（励起フィルター：５２０〜５５０ｎｍ／蛍光フィルター：５６０〜６３０ｎｍ）を使用して測定し、ウェル１つ当たりの核の数を測定することによって補正する。この定量化のために、細胞を、ｄｓＤＮＡに結合し、３５０ｎｍで励起される場合に４６０ｎｍで青色蛍光を発光する細胞浸透性の核対比染色剤であるＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の１０μｌ溶液により染色する。
【０２１２】
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理後のヒト皮膚の線維芽細胞におけるＲＯＳレベルの基本条件に対する百分率を、表１２に示す。これらの値は、少なくとも３回の独立したアッセイの平均値を示す。
【表１２】
2020525529.tif 000015
【０２１３】
結果は、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理は、ミトコンドリア膜電位の増加により示されるようにヒト皮膚の線維芽細胞のエネルギーを増強するが、この処理は、試験された濃度において細胞のＲＯＳレベルの増加を引き起こさないことを示す。
【０２１４】
実施例１６
同期されたヒト全層皮膚モデルにおける水和レベルの測定。
多くの基本的な皮膚機能が概日リズムに従い、皮脂分泌は、正午頃のピークを有し、皮膚血流および皮膚のバリア機能は、早朝では低く、午後遅くにピークに達する。皮膚の温度および水和も、１日に沿った時間依存的パターンを示す。早朝において低レベルの皮膚の水和は、正午頃に増加する。皮膚の水和は、皮膚組織の恒常性を維持するためのより重要な要素の１つである。皮膚の適切な含水量は、ケラチノサイト層内での多くの重要な機能、例えば、脂質層の完全性、皮膚のバリア機能ならびに角質層の機能的および構造的な組成の強化などを制御する。日光への曝露、不健康な食事、およびスキンケア習慣は、皮膚の乾燥、老化の加速、コラーゲンの破壊、ならびに表情線および皺の形成を引き起こす。結果として乾燥皮膚は、活力のない、暗い外観を呈する。
【０２１５】
表皮の皮膚の水和は、異なる皮膚成分に関連する含水量に依存する皮膚の電気的性質である皮膚の静電容量を測定することによって評価することができる。この実験の主な目的は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の同期されたヒト皮膚モデルにおける水和レベルを改善する能力を評価することである。
【０２１６】
Ｐｈｅｎｉｏｎ（登録商標）Ｆｕｌｌ−Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  Ｓｋｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ（ＨＥＮＫＥＬ）を、到着直後に、供給元の使用説明書に従い、ペトリ皿（条件当たりの５つの皮膚モデル）のＡＬＩ培地（ＨＥＮＫＥＬ）に配置する。３７℃、５％ＣＯ２下での７２時間のインキュベーション後に、同期プロトコールを開始する。この目的のために皮膚モデルを、それぞれ、５％のＣＯ２加湿空気中の３７℃（日中モード）での１２時間および５％のＣＯ２加湿空気中の３３℃（夜間モード）での１２時間という２つの交代する周期下に置く。同期の初めに、処理前の７：３０時点での水和測定を、皮膚モデルで行う。表皮の水和測定を、ＤＰＭ  ９００３  ＢＴ（商標）（ＮＯＶＡ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＭｏｉｓｔｕｒｅＭｅｔｅｒ  ＳＣ（Ｄｅｌｐｈｉｎ）を用いて実行する。処理前の測定を、皮膚モデルの表面を、５ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄する。次いで、それらを乾燥した無菌の表面に配置し、皮膚モデルの表面上にセンサーを押しつけることによって測定を行う。処理前の測定後、皮膚モデルを、皮膚モデルの表面上（５０μｌの処理）および培地を含むペトリ皿内の両方で、０，５ｍｇ／ｍｌのペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）により処理する。培地のみで処理された皮膚モデルを、基本対照条件として使用する。この処理を、２４時間後に同一条件で置き換える。処理の４８時間後、処理前の測定について記載したものと同一プロトコールに従って、水和測定を朝の７：３０および１１：３０に行う。
【０２１７】
表１３の結果は、基本条件における水和レベルに対する処理の４８時間後の７：３０時点での水和レベルの百分率の平均値を示す。各条件について、水和レベルの生データの事前正規化を、処理前の値に対して行う。これらの値は、１回のアッセイについて算出する。水和測定は、ＤＰＭ９００３  ＢＴ（商標）（ＮＯＶＡ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて行う。
【表１３】
2020525529.tif 000016
【０２１８】
表１４の結果は、処理の４８時間後の７：３０時点での水和レベルの基本条件における同じ時間の水和レベルに対する百分率の平均値を示す。各条件について、水和レベルの生データの事前正規化を、処理前の値に対して行う。これらの値は、１回のアッセイについて算出する。水和測定は、ＭｏｉｓｔｕｒｅＭｅｔｅｒ  ＳＣ（Ｄｅｌｐｈｉｎ）を用いて行う。
【表１４】
2020525529.tif 000017
【０２１９】
表１３および表１４の結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が、同期されたヒト皮膚モデルにおいて７：３０時点での水和レベルを増加させることができることを示す。処理後の７：３０時点での水和レベルは、基本条件における１１：３０時点での水和の結果と比較して、中間の値を示す。
【０２２０】
実施例１７
リアルタイムＰＣＲアレイを使用した、成人由来の同期されたヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）における時計遺伝子発現のインビトロ研究。
多くの皮膚機能が概日リズムに従い、皮脂分泌は、正午頃のピークを有し、静電容量（皮膚の水和の尺度）は、１日の早い段階ではより低い。皮膚血流および皮膚のバリア機能も、概日リズムおよび縮日リズムを示し、皮膚血流量は、日中の早い段階では低く、午後遅くおよび夜遅くピークに達する。
【０２２１】
哺乳動物では、概日時計は、全組織の大部分で見出され、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１複合体が日中に概日時計遺伝子（ＰＥＲおよびＣＲＹなど）の転写を駆動する調節のフィードバックループに基づく。概日時計に関与するタンパク質は、Ｊａｒｉｄ１Ａと称されるヒストンリジンデメチラーゼタンパク質である。ＪＡＲＩＤ１Ａは、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１と複合体を形成し、ＰＥＲ遺伝子の転写を活性化する。Ｊａｒｉｄ１Ａの発現減少は、ＰＥＲ遺伝子の発現の低下および概日リズムの変化を引き起こした。それゆえ、早朝でのＪａｒｉｄ１Ａおよび時計遺伝子発現の活性化は、概日周期の前進を引き起こし、昼間の皮膚機能を付与し得る。したがって、この研究の主な目的は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の同期されたヒトケラチノサイトにおける早朝での時計遺伝子発現を増加させる能力を評価することである。
【０２２２】
ＨＥＫａ細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、１２ウェルプレートに３．０×１０５個の細胞／ウェルで播種し、培養培地（Ｍｉｘ  Ｃ３９０１６−ＣａＣｌ２溶液（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を補足したケラチノサイト増殖培地）でインキュベートする。同期のために細胞を、それぞれ、５％のＣＯ２加湿空気中の３７℃（日中モード）での１２時間および５％のＣＯ２加湿空気中の３３℃（夜間モード）での１２時間という２つの交代する周期下に置いた。同期開始の１２時間後に、細胞を、０．５ｍｇ／ｍｌの合成ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）と共に培養培地中でインキュベートする。培地のみで処理された細胞を、基本条件として使用する。
【０２２３】
同期終了後、細胞可溶化物を、２つの異なる時点、７：３０（早朝時点）および１１：３０（昼時点）で収集する。要約すると、細胞をウェル中で直接溶解し、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）に記載のプロトコールに従って、製造者のプロトコールによりＲＮＡを精製する。ＲＮＡ溶出後、ＲＮＡ試料の定量および純度分析を、ｎａｎｏｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて実施する。各試料について、３μｇの高質ＲＮＡを、ｉＳｃｒｉｐｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ（ＢｉｏＲａｄ）を用いて２０μｌの最終体積で逆転写する。完全な反応ミックスを、サーマルサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中で４２℃にて３０分間インキュベートし、反応を、８５℃にて５分間停止させる。相補的ＤＮＡを、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するためのカスタマイズされた９６ウェルプレート中でのＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）を使用したリアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）でのｑＰＣＲにより増幅する。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎは、二本鎖ＤＮＡ分子に結合し、定量される蛍光を放出し、蛍光強度は、ＰＣＲ反応の生成物の量に比例する。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６機器におけるサイクリング条件は、以下の通りである：９５℃で３分間、その後９５℃で５秒間の変性、アニーリング、および６０℃で３０秒間の伸長の４０サイクル。ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）およびＨＲＰＴ１（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１）を、内因性対照として使用する。試料遺伝子および参照遺伝子の発現に対する変化倍率を、正規化発現（ΔΔ（Ｃｔ））法を使用し、ＣＦＸ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して算出する。
【０２２４】
概日時計遺伝子ＣＲＹ２（ｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｃｌｏｃｋ  ２）およびＰＥＲ３（ｐｅｒｉｏｄ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｃｌｏｃｋ  ３）の基本条件に対する誘導倍率を、表１５および表１６に示す。値は、少なくとも３回の独立した実験の平均値を示す。
【表１５−１】
2020525529.tif 000018
【表１５−２】
2020525529.tif 000019
【表１６】
2020525529.tif 000020
【０２２５】
表１５および１６の結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が、同期されたヒトケラチノサイトの細胞培養物において７：３０時点でのＣＲＹ２およびＰＥＲ３の発現レベルを基本条件の同じ時間と比較して増加させることができることを示す。ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理後の７：３０時点でのＣＲＹ２およびＰＥＲ３遺伝子の発現量は、基本条件の１１：３０時点で得られたＣＲＹ２およびＰＥＲ３遺伝子発現と同程度のレベルに達する。
【０２２６】
実施例１８
リアルタイムＰＣＲアレイを使用した若齢および老齢のヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）におけるＰＥＲ遺伝子発現のインビトロ研究。
哺乳動物では、概日時計は、全組織の大部分で見出され、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１複合体が日中に概日時計遺伝子（ＰＥＲおよびＣＲＹなど）の転写を駆動する調節のフィードバックループに基づく。哺乳動物の概日時計の破壊は老化の加速をもたらし、更に概日リズムは加齢と共に障害される。ＰＥＲ遺伝子のノックアウトによる概日リズムの遺伝子的破壊は、様々な加齢に関連する症状および早期老化の可視的な徴候を引き起こす。ＰＥＲ遺伝子の発現レベルは、加齢と共にヒト皮膚細胞において大きく減少する。したがって、この研究の主な目的は、リアルタイムＰＣＲアレイを使用して、２６歳のドナーおよび５４歳のドナーに由来するヒトケラチノサイトのＰＥＲ２およびＰＥＲ３遺伝子発現を増加させるペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の能力を評価することである。
【０２２７】
２６歳のドナーおよび５４歳のドナー由来の細胞であるヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、１２ウェルプレートに３．０×１０５個の細胞／ウェルで播種し、培養培地（Ｍｉｘ  Ｃ３９０１６−ＣａＣｌ２溶液（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を補足したケラチノサイト増殖培地）でインキュベートする。同期のために細胞を、それぞれ、５％のＣＯ２加湿空気中の３７℃（日中モード）での１２時間および５％のＣＯ２加湿空気中の３３℃（夜間モード）での１２時間という２つの交代する周期下に置いた。同期開始の１２時間後に、細胞を、０．５ｍｇ／ｍｌの合成ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）と共に培養培地中でインキュベートする。培地のみで処理された細胞を、基本条件として使用する。
【０２２８】
同期終了後、細胞可溶化物を、７：３０（早朝時点）に収集する。要約すると、細胞をウェル中で直接溶解し、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）に記載のプロトコールに従って、製造者のプロトコールによりＲＮＡを精製する。ＲＮＡ溶出後、ＲＮＡ試料の定量および純度分析を、ｎａｎｏｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて実施する。各試料について、３μｇの高質ＲＮＡを、ｉＳｃｒｉｐｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ（ＢｉｏＲａｄ）を用いて２０μｌの最終体積で逆転写する。完全な反応ミックスを、サーマルサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中で４２℃にて３０分間インキュベートし、反応を、８５℃にて５分間停止させる。相補的ＤＮＡを、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するための９６ウェルプレート中でのＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）を使用したリアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）でのｑＰＣＲにより増幅する。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎは、二本鎖ＤＮＡ分子に結合し、定量される蛍光を放出し、蛍光強度は、ＰＣＲ反応の生成物の量に比例する。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６機器におけるサイクリング条件は、以下の通りである：９５℃で３分間、その後９５℃で５秒間の変性、アニーリング、および６０℃で３０秒間の伸長の４０サイクル。ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）およびＨＲＰＴ１（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１）を、内因性対照として使用する。試料遺伝子および参照遺伝子の発現に対する変化倍率を、正規化発現（ΔΔ（Ｃｔ））法を使用し、ＣＦＸ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して算出する。
【０２２９】
ＰＥＲ遺伝子、ＰＥＲ２（ｐｅｒｉｏｄ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｃｌｏｃｋ  ２）およびＰＥＲ３（ｐｅｒｉｏｄ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｃｌｏｃｋ  ３）の基本条件に対する誘導倍率を、表１７に示す。値は、少なくとも３回の独立した実験の平均値を示す。
【表１７】
2020525529.tif 000021
【０２３０】
表１７の結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が異なる年齢においてＰＥＲ２およびＰＥＲ３遺伝子の発現レベルを増加させることができることを示す。この増加は、老齢のケラチノサイト（５４歳のドナー由来）においてより高く、老化におけるＰＥＲ遺伝子発現の減少を相殺する。
【０２３１】
実施例１９
同期されたヒト全層皮膚モデルにおけるリピドミクスプロファイルの解析。
脂質は、皮膚において必須の役割を果たす。角質層（皮膚の外層）は、表皮細胞の分化の終点と称される、特化した構造である角化膜を含む。この構造は、脂質エンベロープによって囲まれたケラチンの高度に架橋された網目組織からなる。角化膜は、外来性の粒子、病原体および表皮の水分喪失に対する物理的障壁として機能し、皮膚の恒常性を調節する。セラミド（角化膜内の主な脂質成分）は、スフィンゴシンおよび脂肪酸により構成される分子のファミリーである。皮膚におけるセラミドの量は、皮膚の水不透過性を提供し、これにより、皮膚乾燥の発生を回避している。Ω−３脂肪酸ファミリーもまた皮膚の機能において重要な役割を果たす。特に、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、その二重層の細胞膜への取込み（ＤＨＡと結合したホスファチジルコリンと全ホスファチジルコリンレベルとの間の比率、すなわちＰＣ−ＤＨＡ／ＰＣとも称される）が、適切な細胞膜流動性を維持するのを助ける長鎖不飽和脂肪酸である。ＤＨＡの食事による補給は、その皮膚取込みを増加させ、経皮水分損失の減少、したがって、皮膚の水和の増加により測定される皮膚のバリア機能を改善する。
【０２３２】
ヒト皮膚モデルのリピドミクスプロファイルは、超高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＵＨＰＬＣ−ＭＳ）を使用した測定により評価することができる。この実験の主な目的は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）による処理後に皮膚セラミド含量およびＰＣ−ＤＨＡ／ＰＣ比を決定するために同期されたヒト皮膚モデルのリピドミクスプロファイルを評価することである。
【０２３３】
Ｐｈｅｎｉｏｎ（登録商標）Ｆｕｌｌ−Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  Ｓｋｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ（ＨＥＮＫＥＬ）を、到着後に、供給元の使用説明書に従い、ペトリ皿（条件当たりの５つの皮膚モデル）のＡＬＩ培地（ＨＥＮＫＥＬ）に配置する。３７℃、５％ＣＯ２下での７２時間のインキュベーション後に、同期プロトコールを開始する。この目的のために皮膚モデルを、それぞれ、５％のＣＯ２加湿空気中の３７℃（日中モード）での１２時間および５％のＣＯ２加湿空気中の３３℃（夜間モード）での１２時間という２つの交代する周期下に置く。皮膚モデルを、皮膚モデルの表面上（５０μｌの処理）および培地を含むペトリ皿内の両方で、０，５ｍｇ／ｍｌのペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）により処理する。培地で処理された皮膚モデルを、基本対照条件として使用する。この処理を、２４時間後に同一条件で置き換える。４８時間の処理後、皮膚モデルを、７：３０時点および１１：３０時点に回収し、ＵＨＰＬＣ−ＭＳ解析のために−８０℃にて凍結させる。要約すると、試料を解凍し、塩化ナトリウム（５０ｍＭ）およびクロロホルム／メタノール（２：１）（ｖ：ｖ）と混合し、ホモジナイズする。試料をホモジナイズした後に、抽出物を−２０℃で１時間インキュベートし、１８，０００ｘｇで１５分間遠心分離する。次いで、有機相を回収し、真空下で乾燥させる。最後に乾燥抽出物を、アセトニトリル／イソプロパノール（１：１）（ｖ：ｖ）で再構成し、１８，０００ｘｇで５分間遠心分離し、ＵＰＬＣ（登録商標）−ＭＳ解析用のバイアルに移す。全てのデータを、ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，ミルフォード、米国）用のＴａｒｇｅｔＬｙｎｘアプリケーションマネージャを使用して処理する。
【０２３４】
表１４の結果は、４８時間の処理後の７：３０時点での基本条件の同じ時間に対するセラミド量（皮膚の総セラミド量の６８．９％により構成される皮膚における主要なセラミド群を含む）の百分率の平均値を示す。これらの値は、１回のアッセイについて算出する。  
【表１８】
2020525529.tif 000022
【０２３５】
表１８の結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が、同期されたヒト皮膚モデルにおける７：３０時点のセラミドレベルを上昇させることができることを示す。処理後の７：３０時点のセラミド量は、基本条件における１１：３０時点のセラミドレベルの結果と比較して同程度の値を示す。
【０２３６】
表１９の結果は、基本条件に対する４８時間の処理後の７：３０時点でのＰＣ−ＤＨＡ／ＰＣ比の百分率の平均値を示す。これらの値は、１回のアッセイについて算出する。
【表１９】
2020525529.tif 000023
【０２３７】
表１９の本結果は、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）が、同期されたヒト皮膚モデルにおける７：３０時点でのＰＣ−ＤＨＡ／ＰＣ比を増加させることができることを示す。処理後の７：３０時点のＰＣ−ＤＨＡ／ＰＣ比は、基本条件における１１：３０時点の値と比較して同程度の値を示す。
【０２３８】
実施例２０
ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を含むマイクロエマルションの調製
適切な容器内で、ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］（相Ａ１）に溶解させ、次に、別個の容器内で予め混合しておいた相Ａ２の成分の混合物（２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（登録商標）ＸＬ［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルデンプンリン酸］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、Ａｍｉｇｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：スクレロチウムガム］、およびヒアルロン酸ナトリウム［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］；表１６参照）を導入する。得られた混合物を、穏やかに撹拌しながら７０℃で加熱し、次いでＣｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を添加する（相Ａ３）。
【０２３９】
別の容器内で、相Ｂの成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＳエステル［ＩＮＣＩ：セバシン酸ジイソプロピル］およびＭｏｎｔａｎｏｖ（商標）６８［ＩＮＣＩ：セテアリルアルコール；セテアリルグルコシド］を導入し、それらを８０℃で加熱し、混合物を撹拌する。相Ｂを、激しく撹拌しながら相Ａにゆっくり導入する。
【０２４０】
温度を７０〜８０℃に維持し、試料を、チタンプローブを用いて３０秒間ホモジナイズする。
【表２０】
2020525529.tif 000024
【０２４１】
実施例２１
実施例２０のマイクロエマルションを含む脂質ナノ粒子組成物の調製
実施例２０で調製したマイクロエマルションを、適切な容器に導入する（相Ａ）。
【０２４２】
別個に、相Ｂ（表１７参照）を、Ｎ−Ｈａｎｃｅ（登録商標）ＣＧ−１７カチオン性グアー［ＩＮＣＩ：グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド；水（ＡＱＵＡ）］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解させることによって調製する。相Ｂを、激しく撹拌しながら相Ａに添加する。
【０２４３】
相Ｃ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（登録商標）ＸＬ［ヒドロキシプロピルデンプンリン酸］およびＡｍｉｇｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：スクレロチウムガム］）および相Ｄ（Ｈｅｌｉｏｇｅｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アクリル酸ナトリウムコポリマー；水素化ポリイソブテン；レシチン；ステアリン酸ポリグリセリル−１０；ヒマワリ（ＨＥＬＩＡＮＴＨＵＳ  ＡＮＮＵＵＳ）種子油；トコフェロール］）の成分を、激しく撹拌しながらゆっくり順次添加する。
【表２１−１】
2020525529.tif 000025
【表２１−２】
2020525529.tif 000026
【０２４４】
実施例２２
ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を含むリポソームの調製
適切な容器内で、相Ａを、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］中にペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を溶解させることによって調製し、２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］（相Ｂ）を、相Ａに添加する。
【０２４５】
先の全ての成分が溶解したら、レシチン［ＩＮＣＩ：レシチン］（相Ｃ）を、完全に分散するまで激しく撹拌しながら少しずつ添加する。最後に得られた組成物を、表２２に示す。
【表２２】
2020525529.tif 000027
【０２４６】
試料を、チタンプローブを用いて３０秒間ホモジナイズする。
【０２４７】
実施例２３
カチオン性ポリマーに結合した実施例２２のリポソームの調製
実施例２２で得られたリポソームを、ゆっくり撹拌しながら、ＳＥＮＳＯＭＥＲ（登録商標）ＣＩ−５０［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン；尿素；乳酸ナトリウム；塩化ナトリウム；安息香酸ナトリウム］に、リポソーム：カチオン性ポリマー比９５：５（ｗ／ｗ）で添加する。
【０２４８】
実施例２４
ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を含有する化粧品組成物（液体エマルション）の調製
適切な容器内で、相Ａ１の成分：水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、グリセリン［ＩＮＣＩ：グリセリン］、Ｇｅｎｅｎｃａｒｅ（商標）ＯＳＭＳ  ＢＡ［ＩＮＣＩ：ベタイン］、Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２［ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム］、ソルビン酸カリウム［ＩＮＣＩ：ソルビン酸カリウム］を溶解させる。
【０２４９】
相Ａ２：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ｕｌｔｒｅｚ  １０ポリマー［ＩＮＣＩ：ＣＡＲＢＯＭＥＲ］を、先の混合物に添加する。分散したら、相Ａ３：Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を添加する。得られた混合物を、７０〜７５℃で加熱する。
【０２５０】
別の受容器内で、相Ｂの成分：Ｍａｓｓｏｃａｒｅ（登録商標）ＨＤ［ＩＮＣＩ：イソヘキサデカン］、Ｌｉｎｃｏｌ  ＢＡＳ［ＩＮＣＩ：Ｃ１２−１５安息香酸アルキル］、Ｇａｎｄａｋ  Ｃ［ＩＮＣＩ：セチルアルコール］、Ｓｏｒｂｉｔａｌ  Ｔ  ２０  Ｐ［ＩＮＣＩ：ポリソルベート２０］、２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、植物性ステアリン酸５０／５０［ＩＮＣＩ：ステアリン酸；パルミチン酸］を混合し、７０〜７５℃で加熱する。相Ｂを、タービンで激しく撹拌しながら相Ａにゆっくり導入する。
【０２５１】
混合物を、４０℃にて冷却し、相Ｃ：ＢＲＢ  ＣＭ  ５６−Ｓ［ＩＮＣＩ：シクロメチコン］、水およびオクタン−１，２−ジオール［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；リン酸ナトリウム；リン酸二ナトリウム；カプリリルグリコール；ノナペプチド−１］中のペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の前混合物、香料［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］を添加する。ｐＨを、相Ｄの成分：水酸化ナトリウム２０ｗ／ｗ％［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；水酸化ナトリウム］により６．０〜６．５に調整する。
【表２３−１】
2020525529.tif 000028
【表２３−２】
2020525529.tif 000029
【０２５２】
実施例２５
ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を含有する化粧品組成物（クリーム）の調製
適切な容器内で、相Ａ１の成分：水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、Ｈｙｄｒｏｌｉｔｅ（登録商標）５［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］、およびＤｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２［ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム］を溶解させる。
【０２５３】
相Ａ２成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０  Ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：カルボマー］を、先の混合物に添加する。分散させたら、相Ａ３：Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を、導入する。次いで、混合物を７０〜７５℃にて加熱する。
【０２５４】
別個の容器内で、相Ｂの成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＡ  Ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル］、Ｐｈｙｔｏｃｒｅａｍ（登録商標）２０００［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、パルミトイル加水分解コムギタンパクＫ］、Ｍａｓｓｏｃａｒｅ（登録商標）ＥＣ［ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート］、Ａｓｔｒｏ−ｓｉｌ  ２Ｃ  ３５０［ＩＮＣＩ：ジメチコン］、トコフェリル酢酸［ＩＮＣＩ：トコフェリル酢酸］、およびＰｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］を混合し、得られた混合物を７０〜７５℃に加熱する。
【０２５５】
エマルションを、タービンで素早く撹拌しながら、相Ｂを相Ａにゆっくり添加することにより作製する。
【０２５６】
混合物を４０℃まで冷却したら、相Ｃ：Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−１  ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：鉱油（鉱物油）；水（ＡＱＵＡ）；アクリレート／アクリルアミド・クロスポリマー；ポリソルビン酸８５］、香料［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］、ならびに水およびオクタン−１、２−ジオール［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；リン酸ナトリウム；リン酸二ナトリウム；カプリリルグリコール；ノナペプチド−１］）中のペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の前混合物を、先の混合物に添加する。
【０２５７】
ｐＨを、相Ｄの成分：水酸化ナトリウム２０ｗ／ｗ％［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；水酸化ナトリウム］により６．０〜６．５に調整する。
【表２４−１】
2020525529.tif 000030
【表２４−２】
2020525529.tif 000031
【０２５８】
実施例２６
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を含有する化粧品組成物（ローション）の調製
適切な容器内で、相Ａ１の成分：水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、グリセリン［ＩＮＣＩ：グリセリン］、ソルビン酸カリウム［ＩＮＣＩ：ソルビン酸カリウム］、およびＤｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２［ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム］を、溶解させる。
【０２５９】
相Ａ２の成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ３０  Ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：カルボマー］を、先の混合物に添加する。分散させたら、相Ａ３：キサンタンガム［ＩＮＣＩ：キサンタンガム］を、導入する。次いで、混合物を７０〜７５℃にて加熱する。
【０２６０】
別個の容器内で、相Ｂの成分：Ｆａｎｃｏｒ（登録商標）Ｍｅａｄｏｗｆｏａｍ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ［ＩＮＣＩ：ＬＩＭＮＡＮＴＨＥＳ  ＡＬＢＡ（メドウフォーム）種子油］、Ｋｏｄａｓｉｌ  ６００  ＩＤＤ  Ｇｅｌ［ＩＮＣＩ：イソドデカン；（ビニルジメチコン／ラウリルジメチコン）クロスポリマー；ジメチコン；ラウリルジメチコン］、Ａｓｔｒｏ−ｓｉｌ  ２Ｃ  ３５０［ＩＮＣＩ：ジメチコン］、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＣＡＴＣ  ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：ココイル（アジピン酸／トリメチロールプロパン）コポリマー；トリメチロールプロパン］、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＳ  ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：セバシン酸ジイソプロピル］、トコフェリル酢酸［ＩＮＣＩ：トコフェリル酢酸］、およびＰｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］は混合し、得られた混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２６１】
エマルションを、タービンで素早く撹拌しながら、相Ｂを相Ａにゆっくり添加することにより作製する。
【０２６２】
混合物を４０℃まで冷却したら、相Ｃ：Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−２  ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；（アクリレーツ／メタクリル酸ベヘネス−２５）クロスポリマーＮａ；水添ポリデセン、ラウリルグルコシド］、ＳＡ−ＳＢ−３００（７％）［ＩＮＣＩ：シリカ；ジメチコン］、香料［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］、ならびに水およびオクタン−１，２−ジオール、［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；リン酸ナトリウム；リン酸二ナトリウム；カプリリルグリコール；ノナペプチド−１］中のペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）の前混合物）を、先の混合物に添加する。
【０２６３】
ｐＨを、相Ｄの成分：水酸化ナトリウム２０ｗ／ｗ％［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；水酸化ナトリウム］により６．０〜６．５に調整する。
【表２５−１】
2020525529.tif 000032
【表２５−２】
2020525529.tif 000033
【０２６４】
実施例２７
ゲルクリーム組成物（プラシーボ）の調製物
適切な容器内で、相Ａの成分：水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２［ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム］、およびソルビン酸カリウム顆粒［ソルビン酸カリウム］を、分散させる。
【０２６５】
相Ａ１の成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２１  Ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：（アクリレーツ／Ｃ１０／３０アクリル酸アルキル）クロスポリマー］を、撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、相Ａ２：キサンタンガム［ＩＮＣＩ：キサンタンガム］を、先の混合物に添加し、完全に分散するまで撹拌する。
【０２６６】
別個の容器で、相Ｂの成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）１８１８  Ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：イソステアリン酸イソステアリル］を、秤量する。
【０２６７】
エマルションを、タービンで素早く撹拌しながら、相Ｂを相Ａにゆっくり添加することにより作製する。
【０２６８】
ｐＨを、相Ｄの成分：水酸化ナトリウム２０ｗ／ｗ％［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；水酸化ナトリウム］により６．０〜６．５に調整する。
【表２６】
2020525529.tif 000034
【０２６９】
実施例２８
５％（ｗ／ｗ）のＨ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）を含むゲルクリーム組成物の調製物
適切な容器内で、相Ａの成分：水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２［ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム］、およびソルビン酸カリウム顆粒［ソルビン酸カリウム］を、分散させる。
【０２７０】
相Ａ１の成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２１  Ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：（アクリレーツ／Ｃ１０／３０アクリル酸アルキル）クロスポリマー］を、撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、相Ａ２：キサンタンガム［ＩＮＣＩ：キサンタンガム］を、先の混合物に添加し、完全に分散するまで撹拌する。
【０２７１】
別個の容器で、相Ｂの成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）１８１８  Ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：イソステアリン酸イソステアリル］を、秤量する。
【０２７２】
エマルションを、タービンで素早く撹拌しながら、相Ｂを相Ａにゆっくり添加することにより作製する。
【０２７３】
相Ｃ：ＰＥＰ−１溶液［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；リン酸ナトリウム；リン酸二ナトリウム；カプリリルグリコール；ノナペプチド−１］を、先の混合物に添加する。
【０２７４】
ｐＨを、相Ｄの成分：水酸化ナトリウム２０ｗ／ｗ％［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；水酸化ナトリウム］により６．０〜６．５に調整する。  
【表２７】
2020525529.tif 000035
【０２７５】
実施例２９
本発明による有効成分の白人皮膚タイプの女性ボランティアにおける短期適用の活力を与える効果の評価のためのインビボ研究。
皮膚は、体内時計を有する。その基本的特性は、概日制御および顔の外観が最も良く見えるその正午頃に従う。しかし、勤務シフトまたは睡眠不足のような条件は、生物学的皮膚機能の脱同期を引き起こし得る。本発明のペプチドを含む組成物が、皮膚の微小循環、目袋のボリューム、および皮膚のバリア機能の測定によって評価されるように、活力を与える効果を有し、我々の皮膚の生体時計を前進させることができることを実証するために、この実施例が実施された。
【０２７６】
研究は、７日間行われる。１８の白人女性ボランティア（３６〜４６歳の）を、２つの群に分けた。群の１つは、朝に実施例２８に記載の組成物および夜に実施例２７に記載のプラシーボクリームを顔全体に適用する。ボランティアの第２の群は、朝および夜に１日２回、実施例２７に記載のプラシーボクリームを顔全体に適用する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、７日後に得られた結果を、初期時に得られた結果と比較する。７日時点の測定が睡眠遮断後に実行され、ボランティアは４時間だけ睡眠し、生成物の適用の１時間後の早朝に測定を行う。実施例２８の組成物によって得られた結果を、プラシーボクリームによって得られた結果と比較する。
【０２７７】
皮膚の微小循環
皮膚の微小循環を、生成物適用の７日後に各頬部でＴｉｓｓｕｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｍａｇｅｒ（ＴｉＶｉ）（ＷｈｅｅｌｓＢｒｉｄｇｅ（商標））により測定する。結果を、表２８に示す。
【表２８】
2020525529.tif 000036
【０２７８】
結果は、本発明の組成物適用の７日後に、微小循環が、プラシーボと比較して、および初期時に対して増加することを証明する。
【０２７９】
目袋のボリューム（目袋ボリューム）
生成物適用の７日後に、ランダムに選択された１つの眼での目袋のボリュームを、Ｐｒｉｍｏｓ  ｌｉｔｅ  ３Ｄ（Ｃａｎｆｉｅｌｄ）システムにより測定する。結果を、表２９に示す。
【表２９】
2020525529.tif 000037
【０２８０】
結果は、有効成分適用の７日後に、目袋ボリュームがプラシーボと比較して、および初期時に対して減少することを実証する。
【０２８１】
皮膚のバリア機能の程度
皮膚のバリア機能に関連する３つの異なるパラメータを、有効成分適用の７日後に測定する。水和をＣｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ（商標）ＣＭ８２５（Ｃｏｕｒａｇｅ  ＋  Ｋｈａｚａｋａ）により、経皮水分喪失（ＴＥＷＬ）をＶａｐｏｍｅｔｅｒ（Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により、および皮脂含量をＳｅｂｕｍｅｔｅｒ（商標）ＳＭ８１０（Ｃｏｕｒａｇｅ  ＋  Ｋｈａｚａｋａ）により測定する。皮膚のバリア機能の程度を、水和および皮脂を測定することによって得られた値を加算すること、およびＴＥＷＬ値を減算することにより、算出する。結果を、表３０に示す。
【表３０】
2020525529.tif 000038
【０２８２】
結果は、有効成分適用の７日後に、皮膚のバリア機能の程度が、プラシーボと比較して、および初期時に対して増加することを示す。
【０２８３】
したがって、本発明のペプチドを含む組成物は、早朝での、睡眠遮断後でさえの、皮膚の微小循環の増加、目袋ボリュームの減少、および皮膚のバリア機能の改善によって示されるように生体時計を前進させることができる。
【０２８４】
実施例３０
白人皮膚タイプの女性ボランティアにおける長期適用後での活力を与える効果および老化防止効果の評価のためのインビボ研究。
老化および「時差ぼけ」は、内部時計の概日リズムを設定する皮膚の能力を減少させ、１日に沿った生物学的皮膚機能の脱同期を引き起こす。この研究は、本発明による有効成分が我々の皮膚の生物時計を前進させ、抗老化特性をもたらすことができることを証明することを目的とした。
【０２８５】
研究は、２８日間行われる。４１人の白人女性ボランティア（３１〜４６歳の）を、２つの群に分ける。群の１つは、朝に実施例２８に記載の組成物および夜に実施例２７に記載のプラシーボクリームを顔全体に適用する。ボランティアの第２の群は、朝および夜に１日２回、実施例２７に記載のプラシーボクリームを顔全体に適用する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、２８日後に得られた結果を、初期時に得られた結果と比較する。測定を、早朝に実行する。実施例２８の組成物によって得られた結果を、プラシーボクリームによって得られた結果と比較する。
【０２８６】
本発明による有効成分の顔に活力を与える効果および抗老化効果を、皮膚の明度、皺の視認性、および目袋ボリュームの測定により評価する。
【０２８７】
皮膚の明度
生成物適用の２８日後にボランティアの顔の画像をＣａｍｅｒａｓｃａｎ（Ｏｒｉｏｎ  Ｃｏｎｃｅｐｔ）により撮影し、明度の測定を行う。結果を、表３１に示す。
【表３１】
2020525529.tif 000039
【０２８８】
結果は、有効成分適用の２８日後に、皮膚の明度が、初期時と比較して統計的に有意に増加することを示す。また、皮膚の明度の増加は、プラシーボクリームと比べて有効成分でより高い。
【０２８９】
皺の視認性
生成物適用の２８日後に、ボランティアの顔の画像をＣａｍｅｒａｓｃａｎ（Ｏｒｉｏｎ  Ｃｏｎｃｅｐｔ）により撮影し、皺の視認性を測定する。結果を、表３２に示す。
【表３２】
2020525529.tif 000040
【０２９０】
有効成分適用の２８日後、皮膚の皺の視認性が、初期時と比較して統計的に有意に減少することを示す。更に、皺の視認性の減少は、プラシーボクリームと比べて有効成分でより高い。
【０２９１】
目袋のボリューム（目袋ボリューム）
生成物適用の２８日後に、ランダムに選択された１つの眼での目袋のボリュームを、Ｐｒｉｍｏｓ  ｌｉｔｅ  ３Ｄ（Ｃａｎｆｉｅｌｄ）システムにより測定する。結果を、表３３に示す。
【表３３】
2020525529.tif 000041
【０２９２】
表３３に示すこれらの結果は、有効成分適用の２８日後に、目袋のボリュームがプラシーボと比較して、および初期時に対して減少することを示す。
【０２９３】
したがって、本発明による有効成分は、皺の視認性の減少、目袋のボリュームの減少、および皮膚の明度の増加により示されるように我々の皮膚の生物時計を前進させることができ、抗老化特性をもたらす。
参考文献
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［１０］Ｂｒｏｗｎ  ＳＡ．（２０１１）．Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ．Ａ  ｎｅｗ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｃｏｄｅ  ｆｏｒ  ｃｌｏｃｋｓ？  Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０；  ３３３（６０５１）：１８３３−４．
［１１］ＤｉＴａｃｃｈｉｏ，Ｌ．，Ｌｅ，Ｈ．Ｄ．，Ｖｏｌｌｍｅｒｓ，Ｃ．，Ｈａｔｏｒｉ，Ｍ．，Ｗｉｔｃｈｅｒ，Ｍ．，Ｓｃｃｏｍｂｅ，Ｊ．，＆  Ｐａｎｄａ，Ｓ．（２０１１）．Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｌｙｓｉｎｅ  Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＪＡＲ１Ｄ  １  ａ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１  ａｎｄ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｔｈｅ  Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  Ｃｌｏｃｋ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３３（６０５１），１８８１−１８８５．
［１２］Ｓｕｎｄｅｌｉｎ  Ｔ，Ｌｅｋａｎｄｅｒ  Ｍ，Ｋｅｃｋｌｕｎｄ  Ｇ，Ｖａｎ  Ｓｏｍｅｒｅｎ  ＥＪ，Ｏｌｓｓｏｎ  Ａ，Ａｘｅｌｓｓｏｎ  Ｊ．Ｃｕｅｓ  ｏｆ  ｆａｔｉｇｕｅ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｆａｃｉａｌ  ａｐｐｅａｒａｎｃｅ．Ｓｌｅｅｐ．２０１３  Ｓｅｐ  １；３６（９）：１３５５−６０．
［１３］Ｈａｒｍａｎ，Ｄ．（１９５６）Ａｇｉｎｇ：  Ａ  Ｔｈｅｏｒｙ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，１１，２９８−３００．
［１４］Ｂｌａｔｔ  Ｔ，Ｌｅｎｚ  Ｈ，Ｋｏｏｐ  Ｕ，Ｊａｓｐｅｒｓ  Ｓ，Ｗｅｂｅｒ  Ｔ，Ｍｕｍｍｅｒｔ  Ｃ，Ｗｉｔｔｅｒｎ  ＫＰ，Ｓｔａｂ  Ｆ，Ｗｅｎｃｋ  Ｈ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｋｉｎ’ｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｆｏｒ  ｍａｔｕｒｅ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ．Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ．２００５；２５（１−４）：１７９−８５．
［１５］Ａｍｙ  Ｂｏｗｍａｎ，Ｍａｒｋ  Ａ．Ｂｉｒｃｈ−Ｍａｃｈｉｎ  （２０１６）．Ａｇｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ＩＩ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１３６（５）：９１２−９．２０１６．
［１６］Ｂａｕｍｇａｒｔ，Ｍ．，Ｐｒｉｅｂｅ，Ｓ．，Ｇｒｏｔｈ，Ｍ．，Ｈａｒｔｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）．Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ＲＮＡ−Ｓｅｑ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  Ａｇｉｎｇ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  １  ａｓ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ｏｆ  Ｌｉｆｅｓｐａｎ．Ｃｅｌｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ．２：１２２−１３２．
［１７］Ｍａｒｔｉｎ−Ｍｏｎｔａｌｖｏ  Ａ，Ｍｅｒｃｋｅｎ  ＥＭ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＳＪ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｈｅａｌｔｈｓｐａｎ  ａｎｄ  ｌｉｆｅｓｐａｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｎａｔ．Ｃ０１１１１７１１１１１．４：２１９２．
［１８］Ｄｅ  Ｈａｅｓ  Ｗ，Ｆｒｏｏｎｉｎｃｋｘ  Ｌ，Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｌｉｆｅｓｐａｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｉｔｏｈｏｒｍｅｓｉｓ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ  ＰＲＤＸ−２．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１１１：２５０１−９．
［１９］Ｂａｕｍａｎｎ  Ｌ．Ｓｋｉｎ  ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００７  Ｊａｎ；２１１（２）：２４１−５１．
【配列表】
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【国際調査報告】
2020525529.tif 000044
2020525529.tif 000045