(57)【要約】  本明細書では、アリールシクロプロピルアミノ−イソキノリンアミド化合物が提供される。特に、本開示は、細胞内のキナーゼの機能に影響を及ぼし、そして治療薬としてまたは治療薬と共に有用である化合物を提供する。本開示の化合物は、緑内障などの眼疾患、心血管疾患、癌などの異常な成長を特徴とする疾患、および炎症性疾患を含む様々な疾患、および症状の治療に有用である。本開示はさらに、イソキノリンアミド化合物を含有する組成物を提供する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020515583.tif 000197
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＩ）
【化２】
2020515583.tif 000198
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020515583.tif 000199
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化４】
2020515583.tif 000200
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【請求項５】
式（ＶＩＩ）
【化５】
2020515583.tif 000201
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【請求項６】
式（ＶＩＩＩ）
【化６】
2020515583.tif 000202
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【請求項７】
式（ＩＸ）
【化７】
2020515583.tif 000203
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１は、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２は、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３である、請求項１〜７または９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ３は、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３またはＣＨ３である、請求項１〜７、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜４または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＮ１はＨである、請求項５〜７または１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、請求項５〜７、１３または１４の記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）であり、Ｒは、ピペリジニル、モルホリノ、チオフラン、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、イソキノリニル、キノリニルまたはピロリジニルである、請求項１〜４または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルである、またはＲは、ＲＮ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る、請求項１〜４または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＮ１はＨである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚは−ＣＨ２−である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒはヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒはピペリジニルまたはピロリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙは−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−である、請求項１〜４または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、Ｒ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１の一方または両方はＨである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙは、ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−である、請求項１〜４または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１の一方または両方はＨである、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒは、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｚは直接結合である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙは、ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−である、請求項１〜４または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒはアリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒはフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒは置換フェニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚは直接結合である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚは−ＣＨ２−である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒはヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒは、ピリジル、ピペリジニル、モルホリノ、チオフェニル、イソキノリニル、キノリニル、またはピロリジニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒはアリールである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒはフェニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒは置換フェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒはピリジルであり、ＹはＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＮ１はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒはイソキノリルであり、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＮ１はＨであり、Ｚは直接結合であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１は、ＦもしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｎは、２、３、４、５、または６である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
【表１】
2020515583.tif 000204
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
【表２】
2020515583.tif 000205
【表３】
2020515583.tif 000206
からなる群から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
【表４】
2020515583.tif 000207
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【表５】
2020515583.tif 000208
【表６】
2020515583.tif 000209
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【表７】
2020515583.tif 000210
【表８】
2020515583.tif 000211
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
【表９】
2020515583.tif 000212
【表１０】
2020515583.tif 000213
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
【表１１】
2020515583.tif 000214
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
【表１２】
2020515583.tif 000215
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
【表１３】
2020515583.tif 000216
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
【表１４】
2020515583.tif 000217
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
【表１５】
2020515583.tif 000218
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
【表１６】
2020515583.tif 000219
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
【表１７】
2020515583.tif 000220
【表１８】
2020515583.tif 000221
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれかの１項に化合物または組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする前記対象の眼障害を治療する方法。
【請求項６１】
前記眼障害は、緑内障、炎症性眼疾患、または神経変性眼疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記眼障害は、糖尿病性眼疾患、湿性加齢黄斑変性、または乾性加齢黄斑変性である、請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物または前記組成物は、前記対象の眼に局所投与される、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物または組成物を対象の眼に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする前記対象の眼圧を低下させる方法。
【請求項６５】
前記化合物または前記組成物が局所投与される、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物または組成物および使用説明書を含む、キット。
【請求項６７】
式（Ｘ）
【化８】
2020515583.tif 000222
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルである。）
【請求項６８】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩ）
【化９】
2020515583.tif 000223
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＩ）
【化１０】
2020515583.tif 000224
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
2020515583.tif 000225
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＶ）
【化１２】
2020515583.tif 000226
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７２】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶ）
【化１３】
2020515583.tif 000227
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７３】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶＩ）
【化１４】
2020515583.tif 000228
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７４】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶＩＩ）
【化１５】
2020515583.tif 000229
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７５】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）
【化１６】
2020515583.tif 000230
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７６】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＸ）
【化１７】
2020515583.tif 000231
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７７】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸ）
【化１８】
2020515583.tif 000232
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７８】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸＩ）
【化１９】
2020515583.tif 000233
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７９】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸＩＩ）
【化２０】
2020515583.tif 000234
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８０】
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）
【化２１】
2020515583.tif 000235
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−４アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−４アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−４アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−４アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１は、Ｈである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
ピリジニルは２−ピリジニルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
ピリジニルは３−ピリジニルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
ピリジニルは４−ピリジニルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ２は、ピリジニルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し、前記環原子の１つまたは２つは独立して、Ｏ、ＳまたはＮである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し、前記環原子の１つまたは２つはＮである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ３およびＲ４は、Ｈである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｃ１−６アルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｈである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ＹおよびＺはＨである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｘは、ハロゲンであり、
ＹおよびＺはＨである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｘは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｙは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｚは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｘは、ハロゲンである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｘは、ＦまたはＣｌである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｘは、Ｃｌである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｘは、メチルまたはハロゲンであり、
Ｙは、メチルまたはハロゲンであり、
Ｚは、メチルまたはハロゲンである、
請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｘは、メチル、ＦまたはＣｌであり、
Ｙは、メチル、ＦまたはＣｌであり、
Ｚは、メチル、ＦまたはＣｌである、
請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、ヒドロキシルである、
請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｙは、ヒドロキシルである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｚは、ＨまたはＦである、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
前記化合物は、
【化２２】
2020515583.tif 000236
【化２３】
2020515583.tif 000237
【化２４】
2020515583.tif 000238
、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項１１８】
請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１１９】
請求項１１８に記載の組成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２０】
請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、眼障害の治療を必要とする前記対象の眼障害を治療する方法。
【請求項１２１】
眼障害は、緑内障、炎症性眼疾患、神経変性眼疾患、糖尿病性眼疾患、湿性加齢黄斑変性、または乾性加齢黄斑変性である、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
前記化合物は、前記対象の眼に局所投与される、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２３】
請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする前記対象の眼圧を低下させる方法。
【請求項１２４】
前記化合物は、前記対象の眼に局所投与される、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
細胞を請求項１〜５８または６７〜８０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記細胞のキナーゼ活性を調節する方法。
【請求項１２６】
前記細胞は対象（例えば、ヒト対象）にある、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記化合物は、
【化２５】
2020515583.tif 000239
、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２８】
前記化合物は、
【化２６】
2020515583.tif 000240
の二塩酸塩である、請求項１２７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（配列表）
この出願には、サイズが７０６バイトで、２０１８年３月２９日に作成された、ファイル名１９５９００２−００１１２＿ＳＴ２５．ｔｘｔの配列表が含まれている。この配列表の全内容は、参照をもって本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
（関連出願）
この出願は、２０１８年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／６４３，１３１号明細書、２０１７年３月３１日に出願された米国特許仮特許出願第６２／４８０，２３９号明細書に対する優先権を主張し、各米国出願、および各米国特許ならびにそこから発行された各米国特許出願公開公報は、参照をもって本願明細書に組み込まれる。
【０００３】
（発明の分野）
本開示は、細胞内のキナーゼおよび他のタンパク質の機能に影響を及ぼし、そして治療薬としてまたは治療薬と共に有用であるアミノイソキノリニルアミド化合物に関する。特に、これらの化合物は、抗炎症剤として、緑内障および網膜疾患などの眼疾患の治療、心血管疾患の治療、ならびに癌などの異常な成長を特徴とする疾患に有用である。
【背景技術】
【０００４】
様々なホルモン、神経伝達物質および生物学的に活性な物質が、細胞膜にある特定の受容体を介して生体の機能を制御、調節または調整する。これらの受容体の多くは、受容体が結合しているグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することによって細胞内シグナルの伝達を媒介する。このような受容体は総称してＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、とりわけα−アドレナリン受容体、β−アドレナリン受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体およびプロスタグランジン受容体を含む。これらの受容体を活性化または阻害することの生物学的効果は直接的ではないが、多数の細胞内タンパク質によって媒介される。これらの二次タンパク質の重要性が認識されており、このクラスの調節は現在、疾患状態の介入点として調査されている。これらの下流エフェクターの最も重要なクラスのうちの１つは、「キナーゼ」クラスである。
【０００５】
様々なキナーゼは、様々な生理学的機能の調節において重要な役割を果たす。例えば、キナーゼは、心臓の徴候、例えば、狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上室性および心室性不整脈、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、糖尿病、呼吸器系の症状、例えば、喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、気腫、気道閉塞、鼻炎などの上気道の症状、季節性アレルギー、炎症性疾患、怪我に反応した炎症慢性関節リウマチを含むがこれらに限定されない多くの病状に関係している。特に慢性関節リウマチ用の新薬としてのｐ３８ＭＡＰＫインヒビターの重要性は、過去数年間に開発されてきた多数の化合物によって反映されている（Ｊ．  Ｗｅｓｔｒａ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃ．  Ｌｉｍｂｕｒｇ  Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ６，  Ｎｕｍｂｅｒ  ８，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００６）。その他の症状は、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、胃腸の症状、例えば、酸／消化性疾患びらん性食道炎、消化管過分泌、肥満細胞症、胃腸逆流消化性潰瘍、ゾリンジャーエリソン症候群疼痛、肥満、過食症、うつ病、強迫性障害、臓器奇形（例えば、心臓奇形）、パーキンソン病などの神経変性疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、エプスタインバー感染症および癌を含む（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，  １：  ４９３−５０２）。他の病状では、キナーゼの役割は今や明らかになっている。網膜は、光と色とを脳が知覚する電気信号に変換するために高度に特殊化された、相互接続された複数の細胞層から構成される複雑な組織である。一次光感知細胞、光受容体の損傷または死滅は、視覚に壊滅的な影響を与える。遺伝性の網膜変性を引き起こす多数の突然変異の同定にもかかわらず、一次突然変異から光受容体のアポトーシスに至る細胞および分子メカニズムは十分に理解されていないが、ｗｎｔ経路を含み得る（ＡＳ  Ｈａｃｋａｍ  “Ｔｈｅ  Ｗｎｔ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”  ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５７，  Ｎｕｍｂｅｒ  ６／Ｊｕｎｅ  ２００５）。
【０００６】
慢性骨髄性白血病の治療（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，  ２：  ２９６−３１３）におけるチロシンキナーゼ阻害剤ＳＴＩ５７１（Ｇｌｅｅｖｅｃ）の成功は、広範囲の他の癌の治療のための他のキナーゼインヒビターを開発するためのかなりの努力を刺激した（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，  ３：  ６５０−６６５）。細胞内シグナルの開始と不活性化との間のバランスは、アゴニストなどの刺激に対する受容体の応答の強度および持続時間を決定する。脱感作が起こると、受容体が結合しているＧタンパク質によって媒介または調節される生理学的機能の媒介または調節が減少または防止される。例えば、アゴニストが特定の受容体の活性化によって疾患または症状を治療するために投与される場合、受容体は比較的迅速にＧＲＫの作用から減感され、その結果アゴニスト投与はもはや適切な受容体の治療的活性化をもたらし得ない。その時点で、アゴニストの投与は、治療されることを意図した疾患または症状の十分なまたは効果的な制御またはそれらへの影響をもはや可能にしない。
【０００７】
ヤヌスキナーゼ（またはＪＡＫ）は、細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖と機能のサイトカイン依存性調節に役割を果たす。現在、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２として知られる４つのＪＡＫファミリーメンバーがある。ＪＡＫは通常、ホモ二量体またはヘテロ二量体としてサイトカイン受容体とペアで結合する。特定のサイトカインは、特定のＪＡＫペアリングに関連付けられている。ＪＡＫファミリーの４つのメンバーはそれぞれ、炎症に関連するサイトカインの少なくとも１つのシグナル伝達に関与している。ＪＡＫ依存性サイトカイン受容体へのサイトカインの結合は、受容体の二量体化を誘導し、ＪＡＫキナーゼのチロシン残基のリン酸化を引き起こし、ＪＡＫの活性化を引き起こす。次に、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質に結合してリン酸化し、このタンパク質は、二量体化し、細胞核内に取り込まれ、遺伝子転写を直接調節し、他の効果の中でも特に、炎症性疾患に関連する下流効果へ導く。
【０００８】
キナーゼが多くの病状において果たす役割を考慮すると、キナーゼの活性を阻害または調節する小分子リガンドに対する緊急かつ継続的な必要性がある。理論に拘束されることを望まないが、本開示の化合物によるキナーゼ、特にＲＯＣＫおよびＪＡＫの活性の調節は、少なくとも部分的にはそれらの有益な効果に関与していると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の態様では、式（Ｉ）による化合物、
【化１】
2020515583.tif 000002
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール、カルボニルである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリン、もしくはピペリジンである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１０】
態様では、本開示は、式（Ｉａ）による化合物、
【化２】
2020515583.tif 000003
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール、カルボニルである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペリジンである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１１】
態様では、本開示は、式（Ｉｂ）による化合物、
【化３】
2020515583.tif 000004
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペリジンである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１２】
本開示の態様では、式（Ｉｃ）による化合物、
【化４】
2020515583.tif 000005
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール、カルボニルである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペレジン（ｐｉｐｅｒｅｄｉｎｅ）、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１３】
本開示の態様では、式（Ｉｄ）による化合物、
【化５】
2020515583.tif 000006
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール、カルボニルである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペリジンである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、２、３、４、５または６であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１４】
態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、
【化６】
2020515583.tif 000007
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレンアルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１５】
態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化７】
2020515583.tif 000008
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレンアルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１６】
本開示の態様では、式（ＩＶ）による化合物、
【化８】
2020515583.tif 000009
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１７】
本開示の態様では、式（ＶＩＩ）による化合物、
【化９】
2020515583.tif 000010
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシシルアリール（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｒｙｌ）、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１８】
本開示の態様では、式（ＶＩＩＩ）による化合物、
【化１０】
2020515583.tif 000011
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００１９】
本開示の態様では、式（ＩＸ）による化合物、
【化１１】
2020515583.tif 000012
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００２０】
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｘ）の化合物、
【化１２】
2020515583.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルである。）
【００２１】
一態様では、本開示は、本開示による化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
一態様では、本開示は、本開示による化合物または組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の眼障害を治療する方法を提供する。
【００２３】
一態様では、本開示は、本開示による化合物または組成物を対象の眼に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする対象の眼圧を低下させる方法を提供する。
【００２４】
一態様では、本開示は、本開示による化合物または組成物および使用説明書を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（フルオロイソキノリン−６−イル）−２−（４−（ピリジニルメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの製剤の前房内注射によって達成されたウサギＩＯＰの変化（減少）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
刊行物および特許は本開示を通して参照される。本明細書で引用した全ての米国特許は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中で使用される全ての百分率、比率、および割合は、特に断らない限り、重量パーセントである。
【００２７】
アリールシクロプロピルアミノ−イソキノリニルアミドが提供される。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどの基によって例示され得る。アルキル基は、置換または非置換であり得る。複数の置換基が存在してもよい。置換基自体が置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、チオアルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシルであるが、これらに限定されない。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【００２９】
「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は少なくとも１つのアルケンを含まなければならない。「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニルなどの基によって例示され得る。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。複数の置換基が存在してもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。置換基自体が置換されていてもよい。置換基はアルケン自体にも隣接する構成原子またはアルキニル部分にも配置され得る。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。
【００３０】
「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は少なくとも１つのアルキンを含まなければならない。「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルなどの基によって例示され得る。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。複数の置換基が存在してもよい。置換基はアルキン自体にではなく、アルキニル部分の隣接する構成原子にある。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシルまたはヒドロキシルである。置換基自体が置換されていてもよい。「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を含有するアルキニル基を指す。
【００３１】
「アシル」または「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルは、カルボニル部分の前に１〜４個の炭素原子のアルキル鎖がある基を意味する。
【００３２】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、アルケニル、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００３３】
「アミノ」とは、基−ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで各Ｒ’は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。２つのＲ’基は、それら自体が結合して環を形成してもよい。Ｒ’基はそれら自体さらに置換されていてもよく、その場合グアニジニルとしても知られている基は「アミノ」という用語の下で特に企図される。
【００３４】
「アリール」は、芳香族炭素環式基を指す。「アリール」は、フェニルによって例示され得る。アリール基は、置換または非置換であり得る。複数の置換基が存在してもよい。置換基自体が置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、スルホニル、スルホニルアミノ、チオアルキル、チオフルオロメチル、カルボニルアミノ、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはヒドロキシルであるが、これらに限定されない。
【００３５】
「カルボキシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを指す。
【００３６】
「カルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００３７】
「カルボニルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。２つのＲ’基は、それら自体が結合して環を形成してもよい。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール」は、アリール置換基がアルキル基を介して結合しているようなアリール置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール」はベンジルにより例示され得る。
【００３９】
「Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基がアルキル基を介して結合しているようなヘテロアリール置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を指す。
【００４０】
「炭素環式基」または「シクロアルキル」は、飽和または不飽和炭化水素環を意味する。炭素環式基は単環式であるか、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。単環式炭素環式基は、環中に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含有する。二環式炭素環式基は、環中に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含有する。炭素環式基は、置換または非置換であり得る。複数の置換基が存在してもよい。置換基自体が置換されていてもよい。適切な置換基には、ハロゲン、シアノ、アルコキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルが含まれる。好ましい炭素環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。最も好ましい炭素環式基はシクロヘキシルおよびシクロペンチルである。炭素環式基は芳香族ではない。
【００４１】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード部分を指す。好ましくは、ハロゲンはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【００４２】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、炭素環内に１個以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族炭素環式基を指す。ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。複数の置換基が存在してもよい。置換されている場合、置換基自体が置換されていてもよい。好ましいが非限定的な置換基は、ハロゲン、シアノ、アルコキシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましいヘテロ芳香族基は、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピロリジル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリニル、テトラゾイル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジルおよびフラニルを含む。より好ましいヘテロ芳香族基には、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリルおよびピリジルが含まれる。
【００４３】
「ヘテロ原子」とは、ヘテロ環式基またはヘテロ芳香族基の環またはヘテロジ−ニアス基の鎖中の炭素以外の多価原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択される。複数のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ハロゲンは一価であるため、この意味ではヘテロ原子とはみなされないが、独自のカテゴリーがある。
【００４４】
「ヘテロ炭素環式基」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環式」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロ炭素環式基は単環式であるか、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロ炭素環式基は、環中に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含有する。二環式ヘテロ炭素環式基は、環中に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含有する。ヘテロ炭素環式基は、置換または非置換であり得る。複数の置換基が存在してもよい。置換基自体が置換されていてもよい。適切な置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルを含む。好ましいヘテロ炭素環式基は、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル（またはピロリジル）、アザシクロヘキシル、ピペリジルおよびホモピペリジルを含む。より好ましいヘテロ炭素環式基は、ピロリジル、ピペリジルおよびホモピペリジルを含む。最も好ましいヘテロ炭素環式基はピペリジルである。ヘテロ炭素環式基は芳香族ではない。
【００４５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨからなる化学物質を意味する。アルコールは水酸基を含有する。ヒドロキシ基は保護されていてもされていなくてもよい。ヒドロキシの代替名はヒドロキシルである。
【００４６】
「リンカー」は、ｎ個の構成原子の直鎖を意味し、ここでｎは１〜４の整数である。
【００４７】
「構成原子」とは、炭素、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。構成原子はそれらの通常の原子価まで置換されていてもよい。２個以上の安定な原子価が構成原子、例えば硫黄に利用可能であるならば、全ての安定な原子価が考慮される。置換が完全に特定されていない場合、原子価に必要な特定されていない置換基は水素である。
【００４８】
「環」は、環式の構成原子の集合を意味する。環は、炭素環式、芳香族、またはヘテロ環式またはヘテロ芳香族であり得、そして置換または非置換であり得、そして飽和または不飽和であり得る。複数の置換基が存在してもよい。主鎖との環結合は、縮合またはスピロ環式であり得る。環は単環式または二環式であり得る。環は少なくとも３個の構成原子および最大で１０個の構成原子を含む。単環式環は、３〜７個の構成原子を含み得、そして二環式環は、８〜１２個の構成原子を含み得る。二環式環自体は縮合またはスピロ環式であり得る。
【００４９】
「チオアルキル」とは、基−Ｓ−アルキルを指す。
【００５０】
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基を指し、ここでＲ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００５１】
「スルホニルアミノ」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’基を指し、ここで各Ｒ’は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００５２】
「薬学的に許容される担体」は、組成物の他の成分と一般的に相溶であり、レシピエントに有害ではなく、そして生物学的にもそれ以外にも望まれないものではない、医薬組成物の調製に有用な担体を指す。「薬学的に許容される担体」は、１個以上の担体の両方を含む。実施形態は、局所投与、眼内投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内、筋肉内投与、舌下投与、鼻腔内投与および経口投与用の担体を含む。「薬学的に許容される担体」はまた、水性分散剤を調製するための薬剤および注射用の滅菌粉末または分散剤を含む。
【００５３】
本明細書で使用される「賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用な生理学的に適合性のある添加剤を含む。薬学的に許容される担体および賦形剤の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １６ｔｈ  Ｅｄに見出され得る。
【００５４】
本明細書で使用される「治療有効量」は、キナーゼの活性に影響を及ぼす、低下させるもしくは阻害する、または活性化を防止するのに有効な化合物または組成物の投与量を指す。本明細書で使用されるこの用語はまた、眼圧の低下などの、動物、好ましくはヒトにおいて所望のｉｎ  ｖｉｖｏ効果をもたらすのに有効な量を指すこともある。
【００５５】
本明細書で使用される「投与すること」は、所望の効果を達成するために必要に応じて化合物を投与することを指す。
【００５６】
本明細書で使用される「眼疾患」は、緑内障、アレルギー、眼の癌、眼の神経変性疾患、例えば、糖尿病性眼疾患、黄斑変性（ＡＭＤ）、炎症、およびドライアイを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「キナーゼ活性に関連する疾患または症状」は、全体的にまたは部分的に、１つ以上のキナーゼの阻害によって治療可能な疾患または症状を意味するために使用される。
【００５８】
用語「疾患または症状を制御すること」は、疾患または症状に影響を与えるために１つ以上のキナーゼの活性を変化させることを意味するために使用される。
【００５９】
用語「細胞を接触させること」は、インビトロまたはインビボで（すなわち、ヒト、ウサギ、ネコおよびイヌを含む哺乳動物などの対象において）細胞を接触させることを意味するために使用される。
【００６０】
化合物
態様では、式（Ｉ）による化合物、
【化１３】
2020515583.tif 000014
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アシル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６１】
態様では、本開示は、式（Ｉａ）による化合物、
【化１４】
2020515583.tif 000015
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール、カルボニルである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペリジンである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６２】
態様では、本開示は、式（Ｉｂ）による化合物、
【化１５】
2020515583.tif 000016
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペリジンである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６３】
本開示の態様では、式（Ｉｃ）による化合物、
【化１６】
2020515583.tif 000017
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール、カルボニルである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペレジン（ｐｉｐｅｒｅｄｉｎｅ）である、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６４】
本開示の態様では、式（Ｉｄ）による化合物、
【化１７】
2020515583.tif 000018
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−（Ｒ）Ｏ−  Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール、カルボニルである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、モルホリンもしくはピペリジンである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、２、３、４、５または６であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６５】
態様では、式（ＩＩ）による化合物、
【化１８】
2020515583.tif 000019
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６６】
態様では、式（ＩＩＩ）による化合物、
【化１９】
2020515583.tif 000020
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６７】
態様では、式（ＩＶ）による化合物、
【化２０】
2020515583.tif 000021
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６８】
態様では、式（Ｖ）による化合物、
【化２１】
2020515583.tif 000022
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００６９】
態様では、式（ＶＩ）による化合物、
【化２２】
2020515583.tif 000023
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００７０】
態様では、式（ＶＩＩ）による化合物、
【化２３】
2020515583.tif 000024
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００７１】
態様では、式（ＶＩＩＩ）による化合物、
【化２４】
2020515583.tif 000025
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００７２】
態様では、式（ＩＸ）による化合物、
【化２５】
2020515583.tif 000026
またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【００７３】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上は、水素である。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｘ１は、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３である。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｘ２は、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３である。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｘ３は、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３またはＣＨ３である。
【００７４】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、ＲＮ１はＨである。あるいは、ＲＮ１は、Ｃ１−６アルキルであり、それは置換され得る。
【００７５】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｒはアミノである。あるいは、Ｒは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはフェニル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリノ、チオフェニル、イソキノリニル、キノリニルまたはピロリジニルなどのアリールである。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルである、またはＲは、ＲＮ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る。
【００７６】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｚは直接結合である。あるいは、ＺはＣ１−６アルキレンであり、例えば、−ＣＨ２−である。
【００７７】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−である。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、ＲＮ１はＨである。実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒはアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【００７８】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒは、ピペリジニル、モルホリノ、チオフェニル、イソキノリニル、キノリニル、チオフラニル、ベンゾチオフェニル、またはピロリジニルである。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルである、またはＲは、ＲＮ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかである。実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒはピペリジニルであり、ＲＮ１はＨであり、Ｚは、−ＣＨ２−であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨである。実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒはイソキノリニルであり、ＲＮ１はＨであり、Ｚは直接結合であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨである。
【００７９】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−である。実施形態では、Ｙは−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−であり、Ｒは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、Ｒ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る。
【００８０】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−である。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（ＣＲ１２）−であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかである。
【００８１】
式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。式（Ｉ）−（ＩＸ）の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒは、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｚは直接結合である。
【００８２】
これらの態様のいくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンである。
【００８３】
これらの態様のいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、ここで環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、環は飽和もしくは不飽和のいずれかである。
【００８４】
これらの態様の実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成する。
【００８５】
これらの態様の実施形態では、ｎは、２、３、４、５、または６である。
【００８６】
本開示による化合物は、表１に示されるものを含む。
【表１−１】
2020515583.tif 000027
【表１−２】
2020515583.tif 000028
【表１−３】
2020515583.tif 000029
【表１−４】
2020515583.tif 000030
【００８７】
本開示による化合物はまた、
【化２６】
2020515583.tif 000031
を含む。
【００８８】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｘａ）の化合物、
【化２７】
2020515583.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環または−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルである。）
【００８９】
実施形態では、式（Ｘａ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物、
【化２８】
2020515583.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルである。）
【００９０】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物、
【化２９】
2020515583.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物、
【化３０】
2020515583.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【化３１】
2020515583.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物、
【化３２】
2020515583.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物、
【化３３】
2020515583.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物、
【化３４】
2020515583.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物、
【化３５】
2020515583.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、
【化３６】
2020515583.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９８】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物、
【化３７】
2020515583.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物、
【化３８】
2020515583.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物、
【化３９】
2020515583.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物、
【化４０】
2020515583.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、
【化４１】
2020515583.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、化合物は、化合物のシクロプロピル環の立体中心に関してトランス（±）である。本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、化合物は、化合物のシクロプロピル環の立体中心に関して（Ｒ，Ｒ）である。本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、化合物は、化合物のシクロプロピル環の立体中心に関して（Ｓ，Ｓ）である。
【０１０４】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである。
【０１０５】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−４アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−４アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−４アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−４アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである。
【０１０６】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１０７】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１０８】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたは−Ｃ１−６アルキルである。
【０１０９】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１０】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１１１】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１１２】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、ピリジニルは２−ピリジニルである。
【０１１３】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、ピリジニルは３−ピリジニルである。
【０１１４】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、ピリジニルは４−ピリジニルである。
【０１１５】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１１６】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１１７】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニルである。
【０１１８】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はピリジニルである。
【０１１９】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する。
【０１２０】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し、環原子の１つまたは２つは独立して、Ｏ、ＳまたはＮである。
【０１２１】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し、環原子の１つまたは２つはＮである。
【０１２２】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【０１２３】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２４】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
【０１２５】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺはＨである。
【０１２６】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
ＸはＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ＹおよびＺはＨである。
【０１２７】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｘは、ハロゲンであり、
ＹおよびＺはＨである。
【０１２８】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである。
【０１２９】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｘは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。
【０１３０】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｙは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。
【０１３１】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。
【０１３２】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。
【０１３３】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、ＸはＦまたはＣｌである。
【０１３４】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、ＸはＣｌである。
【０１３５】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｘは、メチルまたはハロゲンであり、
Ｙは、メチルまたはハロゲンであり、
Ｚは、メチルまたはハロゲンである。
【０１３６】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｘは、メチル、ＦまたはＣｌであり、
Ｙは、メチル、ＦまたはＣｌであり、
Ｚは、メチル、ＦまたはＣｌである。
【０１３７】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、ヒドロキシルである。
【０１３８】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｙはヒドロキシルである。
【０１３９】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、ＺはＨまたはＦである。
【０１４０】
いくつかの態様では、本明細書で提供されるのは、式（１）の化合物、
【化４２】
2020515583.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、
Ｙは、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−、−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（つまり、アミド）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（つまり、エステル）であり、
Ｘ１は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル（例えば、メチル）、またはハロゲン（例えば、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ）であり、
Ｘ２は、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）であり、
Ｘ３は、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）であり、
Ｚは、結合、−Ｓ（Ｏ）２、−エテニル、エチニル、メチレン、エチレン、もしくはプロピレン、またはＺは、Ｚに結合する窒素と一緒になって、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、モノハロメトキシフェニル、ジハロメトキシフェニル、トリハロメトキシフェニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、チエニル、ハロチエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキル、オキシジアリール（例えば、オキシジフェニル、オキシジナフタレニル、もしくはフェノキシナフタレニル）、あるいはＲは、非置換の−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ベンジル、ハロベンジル、ピリジニル、カルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）のうちの１つ以上で置換された−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルである、
あるいはＹおよびＺは一緒になって結合であり、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、モノハロメトキシフェニル、ジハロメトキシフェニル、トリハロメトキシフェニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、チエニル、ハロチエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキル、オキシジアリール（例えば、オキシジフェニル、オキシジナフタレニル、もしくはフェノキシナフタレニル）、あるいはＲは、非置換の−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ベンジル、ハロベンジル、ピリジニル、カルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）のうちの１つ以上で置換された−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルである。）
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（例えば、アミド）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（例えば、エステル）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ１−６−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ＹおよびＺは一緒になって結合である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＯＨ、メチル、Ｆ、ＢｒまたはＣｌである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｚは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｚは、エテニル、エチニル、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｚに結合する窒素と一緒になって、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、または−Ｃ１−３−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、または−Ｃ１−３−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、モノハロメトキシフェニル、ジハロメトキシフェニル、トリハロメトキシフェニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、チエニル、ハロチエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキル、オキシジアリール（例えば、オキシジフェニル、オキシジナフタレニル、またはフェノキシナフタレニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、非置換の−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ベンジル、ハロベンジル、ピリジニル、カルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）のうちの１つ以上で置換された−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（２）の化合物、
【化４３】
2020515583.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（３）の化合物、
【化４４】
2020515583.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（４）の化合物、
【化４５】
2020515583.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、
Ｒ−Ｚ−Ｎ（ＲＮ１）は、非置換の−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、フェニル、ハロフェニル、ベンジル、ハロベンジル、ピリジニル、カルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）のうちの１つ以上で置換された−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルである。）
【０１５１】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（５）の化合物、
【化４６】
2020515583.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（６）の化合物、
【化４７】
2020515583.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（７）の化合物、
【化４８】
2020515583.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（８）の化合物、
【化４９】
2020515583.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（９）の化合物、
【化５０】
2020515583.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（１０）の化合物、
【化５１】
2020515583.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１）の化合物は、式（１１）の化合物、
【化５２】
2020515583.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式（１’）の化合物、
【化５３】
2020515583.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、
Ｙは、−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（つまり、アミド）であり、
Ｘ１は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３−アルキル（例えば、メチル）、またはハロゲン（例えば、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ）であり、
Ｘ２は、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）であり、
Ｘ３は、Ｈ、−Ｃ１−３−アルキル（例えば、メチル）、またはハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）であり、
Ｚは、結合、エテニル、エチニル、メチレン、エチレン、もしくはプロピレン、またはＺは、Ｚに結合する窒素と一緒になって、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、モノハロメトキシフェニル、ジハロメトキシフェニル、トリハロメトキシフェニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、チエニル、ハロチエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキル、オキシジアリール（例えば、オキシジフェニル、オキシジナフタレニル、もしくはフェノキシナフタレニル）、あるいはＲは、非置換または−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ベンジル、ハロベンジル、ピリジニル、カルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）のうちの１つ以上で置換された−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルである、
あるいはＹおよびＺは一緒になって結合であり、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、モノハロメトキシフェニル、ジハロメトキシフェニル、トリハロメトキシフェニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、チエニル、ハロチエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキル、オキシジアリール（例えば、オキシジフェニル、オキシジナフタレニル、もしくはフェノキシナフタレニル）、あるいはＲは、非置換または−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ベンジル、ハロベンジル、ピリジニル、カルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）のうちの１つ以上で置換された−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルである。）
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（例えば、アミド）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（例えば、エステル）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ１−６−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＹおよびＺは一緒になって結合である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＯＨ、メチル、Ｆ、ＢｒまたはＣｌである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｚは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｚは、エテニル、エチニル、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｚに結合する窒素と一緒になって、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、または−Ｃ１−３−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキル）、または−Ｃ１−３−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、モノハロメトキシフェニル、ジハロメトキシフェニル、トリハロメトキシフェニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、チエニル、ハロチエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキル、オキシジアリール（例えば、オキシジフェニル、オキシジナフタレニル、またはフェノキシナフタレニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、非置換の−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ベンジル、ハロベンジル、ピリジニル、カルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）のうちの１つ以上で置換された−Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１’）の化合物は、式（１２）の化合物、
【化５４】
2020515583.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（１’）の化合物は、式（１３）の化合物、
【化５５】
2020515583.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６８】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７または表１８に提供される化合物、またはその薬学的に許容されている塩である。
【０１６９】
異性体
本明細書に記載の化合物は、シス型およびトランス型；ＥおよびＺ型；ｃ−、ｔ−およびｒ−型；エンド型およびエキソ型；Ｒ型、Ｓ型、およびメソ型；Ｄ型およびＬ型；ｄおよびｌ型；（＋）および（−）型；ケト、エノール、およびエノラート型；ｓｎｙ型および非ｓｎｙ型；シンクリナル型とアンチクリナル型；α型およびβ型；アキシャル型およびエクアトリアル型；ボート型、チェア型、ツイスト型、エンベロープ型およびハーフチェア型；ならびにそれらの組み合わせ（以後、まとめて「異性体」（または「異性形態」）と呼ぶ）を含むが、これらに限定されない、１つ以上の特定の幾何学的形態、光学的形態、鏡像異性体形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、萎縮的形態、立体異性的形態、互変異性形態、立体配座的形態またはアノマー形態に存在し得る。
【０１７０】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の立体異性体の鏡像異性体的に濃縮された異性体であり得る。例えば、化合物は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の鏡像体過剰率を有し得る。鏡像異性体は、本明細書で使用される場合、その分子構造が互いに鏡像関係を有する一対の化合物のいずれかを指す。
【０１７１】
一実施形態では、本明細書に開示されている化合物の調製物は、選択された立体中心に対応する、ＲまたはＳなどの選択された立体化学を有する化合物の異性体のために濃縮されている。例えば、化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度を有する。
【０１７２】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、選択された立体中心において選択された立体化学（例えば、ＲまたはＳ）を有する構造（１または複数）のために濃縮された本明細書に開示された化合物の調製物を含む。例示的なＲ／Ｓ配置は、本明細書に記載の例に提供されるものであり得る。
【０１７３】
本明細書で使用される「濃縮調製物」は、対象化合物うちの１、２、３またはそれ以上の選択された立体中心の選択された立体配置のために濃縮される。例示的な選択された立体中心およびその例示的な立体配置は、本明細書に提供されるものから、例えば本明細書に記載される例において選択され得る。濃縮するとは、例えば、調製物中の化合物の分子の少なくとも６０％が、選択された立体中心の選択された立体化学を有することを意味する。一実施形態では、それは、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。濃縮されているとは、対象分子（複数可）のレベルを意味し、特定されていない限りプロセス制限を意味しない。
【０１７４】
化合物は、立体特異的合成または分割のいずれかによって、ラセミ形態で、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして調製され得る。化合物は、例えば、光学活性塩基との塩形成による立体異性体対の形成、それに続く分別結晶化および遊離酸の再生などの標準的な技術によってそれらの成分鏡像異性体またはジアステレオマーに分割され得る。化合物は、立体異性エステルまたはアミドの形成、それに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によっても分割され得る。あるいは、化合物はキラルクロマトグラフィーカラムを使用して分割され得る。鏡像異性体はまた、リパーゼ酵素を使用して対応するエステルのラセミ体の速度論的分割から得られ得る。
【０１７５】
本明細書で使用される「異性体」という用語から特に除外される互変異性形態について以下に論じるものを除き、構造（または構成）異性体（すなわち、単に空間内の原子の位置によってではなく原子間の結合が異なる異性体）である。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及として解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体、メタ−クロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。しかしながら、構造体のクラスへの言及は、そのクラス内に含まれる構造的異性体の形態を十分に含み得る（例えば、Ｃ３−アルキルまたはプロピルはｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み；Ｃ４−アルキルまたはブチルはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびtert-ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１７６】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロのように互変異性型、例えば、ケト−、エノール−、およびエノラート−型には関係しない。
【０１７７】
用語「異性体」に特に含まれるのは、１つ以上の同位体置換基を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体等であり得る。
【０１７８】
塩
本明細書に記載の化合物は、塩、例えば薬学的に許容される塩の形態であり得る。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含む。中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態と異なるが、それ以外の点では、本開示の目的のためには塩は化合物の親形態と同等である。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  １９７７，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｖｏｌ．  ６６，  ｐｐ．  １−１９で議論される。一実施形態では、化合物は一塩の形態で存在する。実施形態では、化合物は二塩の形態で存在する。
【０１７９】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有する場合、塩は適切なカチオンと形成され得る。適切な無機カチオンの例は、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびに他のカチオンを含むが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ１＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）を含むが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの二塩基性アミノ酸から誘導されるものである。
【０１８０】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であり得る）を有する場合、塩は適切なアニオンと形成され得る。適切な無機アニオンの例は、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものを含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
適切な有機アニオンの例は、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸および吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な高分子有機アニオンの例は、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものを含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
他に特定されない限り、特定の化合物への言及はその塩形態も含む。
【０１８３】
化学的保護形態
化学的に保護された形態の活性化合物を調製、精製、および／または取り扱うことが便利であるかまたは望ましいかもしれない。用語「化学的に保護された形態」は、本明細書では従来の化学的意味で使用され、特定の条件下（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒など）で１つ以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を用いて、特定の条件下で、可逆的に非反応性にしなければ反応性である官能基を可逆的に非反応性にし得る。化学的に保護された形態では、１つ以上の反応性官能基は、保護基または保護する基（マスク基またはマスクする基またはブロック基またはブロックする基としても知られる）の形態である。反応性官能基を保護することにより、保護基に影響を与えることなく、他の保護されていない反応性官能基に関与する反応を実施することができる。保護基は、通常、後続の工程で、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去され得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ；  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９）を参照。他に特定されない限り、特定の化合物への言及はその化学的に保護された形態も含む。
【０１８４】
多種多様なそのような「保護する」、「ブロックする」、または「マスクする」方法が広く使用されており、有機合成においてよく知られている。例えば、両方とも特定の条件下で反応性である２つの非同等の反応性官能基を有する化合物を誘導体化して、特定の条件下で官能基の一方を「保護」し、それゆえ非反応性し得る。そのように保護されているので、この化合物は事実上１個の反応性官能基のみを有する反応物として使用され得る。（他の官能基に関与する）所望の反応が完了した後、保護基を「脱保護」してそれをその元の官能基に戻すことができる。
【０１８５】
ヒドロキシル基は、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）のように、エーテル（−ＯＲ）または（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）として保護され得る。
【０１８６】
アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタール（ＲＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され得、ここで、例えば第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（Ｒ２Ｃ＝Ｏ）はジエーテル（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）に転化される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用する加水分解によって容易に再生される。
【０１８７】
アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）として；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔｅｒｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、または適切な場合には（例えば、環状アミン）、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ＜＜）として保護され得る。
【０１８８】
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）として；ハロアルキルエステル（例えばハロアルキルエステル）として；トリアルキルシリルアルキルエステル；またはアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミド、例えばメチルアミドとして保護され得る。
【０１８９】
チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）として保護され得る。
【０１９０】
プロドラッグおよびその他の改変
塩形態に加えて、本開示はプロドラッグ形態の化合物も提供し得る。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本明細書に記載の化合物を提供する化合物である。プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に転化され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いてまたは用いずに経皮パッチリザーバーに入れると、本開示の化合物にゆっくり転化され得る。
【０１９１】
本明細書に記載の化合物はまた、選択的生物学的特性を増強するために適切な官能基を付加することによって改変され得る。そのような改変は、当技術分野において公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させ、経口利用能を増大させ、注射による投与を可能にする溶解度を増大させ、代謝を変化させる、および／または排泄率を変化させるものを含む。これらの改変の例は、ポリエチレングリコールによるエステル化、ピボレートまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カルバメートへの転化、芳香環のヒドロキシル化、および芳香環におけるヘテロ原子置換が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
合成
化合物は、実施例に示される例示的な合成に従って合成され得る。
【０１９３】
本明細書の式の化合物を合成する他の方法は、当業者には明らかであろう。化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９１）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；  ａｎｄ  Ｌ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）、およびその後の版に記載されるものを含む。
【０１９４】
使用方法および活性
本明細書に開示される化合物およびそれらを含む組成物はキナーゼ阻害活性を有し、したがってキナーゼの作用を調節すること、ならびにキナーゼによって影響を受ける疾患または症状の治療および／または予防に有用である。上記の化合物および組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞内またはｉｎ  ｖｉｖｏの生体内の細胞内のいずれかでキナーゼの作用を調節（例えば、影響または阻害）するために使用され得る。具体的には、一実施形態では、キナーゼの作用を阻害する方法であって、本明細書に開示されている有効阻害量の化合物をアッセイ媒体のような媒体に適用すること、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞内もしくはｉｎ  ｖｉｖｏの生体内の細胞内のいずれかで細胞と接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、阻害されるキナーゼはｒｈｏキナーゼである。別の実施形態では、阻害されるキナーゼはＪＡＫ例えば、ＪＡＫ２）キナーゼである。
【０１９５】
ＪＡＫ阻害剤は、様々なＪＡＫ関連疾患または障害の治療に役立つ。ＪＡＫ関連疾患の例は、例えば、臓器移植拒絶（例えば、同種移植拒絶および移植片対宿主病）を含む免疫系が関与する疾患を含む。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例は、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、ループス、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などのような自己免疫疾患を含む。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は関節炎である。
【０１９６】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例は、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（萎縮性湿疹）、鼻炎などのアレルギー症状を含む。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ  １、水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）およびヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）などのウイルス性疾患を含む。
【０１９７】
ＪＡＫ関連の疾患または症状のさらなる例は、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫などの白血病）、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）や皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚癌を含む。ＣＴＣＬの例は、セザリー症候群および菌状息肉腫を含む。ＪＡＫ関連の疾患または症状の他の例は、肺動脈高血圧症を含む。
【０１９８】
ＪＡＫ関連の疾患または症状の他の例は、炎症関連癌を含む。いくつかの実施形態では、癌は炎症性腸疾患に関連している。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。いくつかの実施形態では、炎症関連癌は大腸炎関連癌である。いくつかの実施形態では、炎症関連癌は結腸癌または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。
【０１９９】
本開示の化合物は、細胞を、キナーゼを阻害するのに有効な量の１つ以上の本開示の化合物と接触させることを含む、細胞、組織またはヒトなどの対象におけるキナーゼを阻害する方法において使用される。一実施形態では、化合物は、例えば、薬学的に許容される担体の中またはそれと共に、薬学的に許容される組成物中で投与される。
【０２００】
別の実施形態では、本開示の化合物は、細胞を、細胞内のキナーゼの作用を調節するのに有効な量の本開示の１つ以上の化合物と接触させることを含む、細胞内のキナーゼの作用を調節する方法において使用される。一実施形態では、本開示の化合物は、例えば、薬学的に許容される担体の中またはそれと共に、薬学的に許容される組成物中で投与される。
【０２０１】
本開示の化合物が有用であり得る疾患または症状の治療または予防は、キナーゼ活性に関連する疾患もしくは症状、またはキナーゼによって影響を受ける疾患もしくは症状のいずれかを含む。これらのタイプの疾患の例は、アルツハイマー病などの神経変性疾患、糖尿病性眼疾患、湿性加齢黄斑変性、または乾燥加齢黄斑変性、炎症性眼疾患、網膜劣化および緑内障などの眼疾患、心血管疾患、および癌を含む。追加の例は、骨障害、肥満、肝疾患、腎疾患、膵炎、胃障害、高血圧症、不妊、発毛障害、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害および呼吸器適応症を含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与されるであろう。追加の治療薬の適切なクラスはベータ遮断薬、アルファアゴニスト、炭酸脱水酵素インヒビター、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬またはコリン作動薬、エピネフリン化合物、または神経もしくはまたは抗炎症保護化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２０３】
ベータブロッカー。これらの化合物は、房水の産生を減らすことにより眼圧（ＩＯＰ）を低下させると考えられている。例は、レボブノロール（ＢＥＴＡＧＡＮ（商標））、チモロール（ＢＥＴＩＭＯＬ（商標）、ＴＩＭＯＰＴＩＣ（商標））、ベタキソロール（ＢＥＴＯＰＴＩＣ（商標））およびメチプラノロール（ＯＰＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ（商標））を含む。
【０２０４】
アルファ−アゴニスト。これらの化合物は、房水の産生を減らし、排水を増やすことにより、ＩＯＰを下げると考えられている。例は、アプラクロニジン（ＩＯＰＩＤＩＮＥ（商標））およびブリモニジン（（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（商標））を含む。
【０２０５】
炭酸脱水酵素インヒビターこれらの化合物は、房水の産生も減少させることでＩＯＰを低下させると考えられている。例は、ドルゾラミド（ＴＲＵＳＯＰＴ（商標））およびブリンゾラミド（ＡＺＯＰＴ（商標））含む。
【０２０６】
プロスタグランジン様化合物。これらの化合物は、ブドウ膜強膜経路による房水の流出を増加させることにより、ＩＯＰを低下させると考えられている。例は、ＡＲ−１０２、ラタノプロスト（ＸＡＬＡＴＡＮ（商標））、ビマトプロスト（ＬＵＭＩＧＡＮ（商標））、タフルプロスト（ＺＩＯＰＴＡＮ（商標））、およびトラボプロスト（ＴＲＡＶＡＴＡＮ（商標））を含む。
【０２０７】
縮瞳薬またはコリン作動薬。これらの薬剤は、瞳孔を収縮させることで機能すると考えられており、これにより眼の排水路が開く。例は、ピロカルピン（ＩＳＯＰＴＯ  ＣＡＲＰＩＮＥ（商標）、ＰＩＬＯＰＩＮＥ（商標））およびカルバコール（ＩＳＯＰＴＯ  ＣＡＲＢＡＣＨＯＬ（商標））を含む。
【０２０８】
エピネフリン化合物。ジピベフリン（ＰＲＯＰＩＮＥ（商標））などのこれらの化合物は、房水の流出を減少させると共に、排液を増加させることにより機能すると考えられている。
【０２０９】
神経保護または抗炎症化合物。アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）（ＥＹＬＥＡ（商標））などのこれらの化合物は、黄斑変性症などの網膜の症状に対する治療薬であり、抗ＶＥＧＦ治療薬として設計されるか、または類似のタイプの抗増殖活性もしくは抗炎症活性を有する。
【０２１０】
したがって、本明細書で提供される化合物、組成物、または医薬組成物を対象に投与することを含む、眼障害の治療を必要とする対象の眼障害を治療する方法が本明細書で提供される。
【０２１１】
また、本明細書で提供される化合物、組成物、または医薬組成物を対象に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする対象の眼圧を低下させる方法も本明細書で提供される。
【０２１２】
一態様では、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、眼障害の治療を必要とする対象の眼障害を治療する方法が本明細書で提供される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、眼疾患は緑内障である。
【０２１４】
別の態様では、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする対象の眼圧を低下させる方法が本明細書で提供される。
【０２１５】
これらの態様のいくつかの実施形態では、化合物は対象の眼に局所投与される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、眼障害の治療を必要とする対象の眼障害を治療する方法である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、もしくは表１８に提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、眼障害の治療を必要とする対象の眼障害を治療する方法である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする対象の眼圧を低下させる方法である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７もしくは表１８に提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする対象の眼圧を低下させる方法である。
【０２２０】
これらの方法のいくつかの実施形態では、方法は、１つまたは複数の追加の治療薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、ベータ遮断薬、アルファアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジン様化合物、縮瞳薬もしくはコリン作動薬、エピネフリン化合物、または神経保護薬または抗炎症薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン様化合物である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン様化合物は、ＡＲ−１０２、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、またはトラボプロストである。
【０２２１】
また、本明細書で提供される化合物、組成物、または医薬組成物を対象に投与することを含む、自己免疫疾患の治療を必要とする対象で自己免疫疾患を治療する方法も本明細書で提供される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、自己免疫疾患の治療を必要とする対象で自己免疫疾患を治療する方法が提供される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、もしくは表１８に提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、自己免疫疾患の治療を必要とする対象の自己免疫疾患を治療する方法である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、ループス、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害、または慢性閉塞性肺疾患である。
【０２２５】
組成物および投与
追加の１つ治療薬または複数の治療薬は、本開示の化合物と同時にまたは連続して投与され得る。連続投与は、本開示の化合物の前または後の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の１つ治療薬または複数の治療薬は、本開示の化合物と同じ組成物中で投与され得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と本開示の化合物の投与との間に時間間隔があり得る。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物と共に追加の治療薬を投与することにより、より低用量の他の治療薬をより長期間投与することが可能になる。
【０２２７】
また、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０２２８】
本開示に従って使用するための医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤化され得る。したがって、化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は、例えば、固体投与、点眼薬、局所用油性製剤、注射（全身または眼の特定の組織への薬物溶出装置の注射を含む）、吸入（口または鼻のいずれかを介して）、インプラント、または経口、口腔内、非経口もしくは直腸投与などの投与用に製剤化され得る。技術および製剤は概して、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、（Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ．）に見出され得る。
【０２２９】
本開示の化合物（成分Ａ）が投与される経路および組成物の形態は使用される担体（成分Ｂ）の種類を決定するであろう。組成物は、例えば全身投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、インプラント、もしくは非経口、または硝子体内注射、房内注射、もしくは房水への注射などの眼の腔の１つへの眼内注射による）または局所投与（例えば、皮膚への局所適用、眼への局所適用、リポソーム送達システム、またはイオン導入）に適した様々な形態であり得る。
【０２３０】
全身投与用の担体は典型的には、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤、ｊ）防腐剤、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、それらの組み合わせなどのうちの少なくとも１つを含む。全身用組成物において、全ての担体は任意選択である。
【０２３１】
成分ａ）は希釈剤である。固形剤形に適した希釈剤は、グルコース、ラクトース、デキストロース、およびスクロースなどの糖；プロピレングリコールなどのジオール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリン、マンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコールを含む。全身用または局所用組成物中の成分ａ）の量は、通常、約５０〜約９０％である。
【０２３２】
成分ｂ）は潤滑剤である。固体剤形に適した潤滑剤は、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、硫酸カルシウムを含む固体潤滑剤；ポリエチレングリコールなどの液体潤滑剤、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびテオブロマ油などの植物油によって例示される。全身用または局所用組成物中の成分ｂ）の量は、通常、約５〜約１０％である。
【０２３３】
成分ｃ）は結合剤である。固形剤形のための適切な結合剤は、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；ゼラチン；トラガカント；ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースならびにその誘導体を含む。全身用組成物中の成分ｃ）の量は、典型的には約５〜約５０％であり、そして眼用固形剤形では最大９９％である。
【０２３４】
成分ｄ）は崩壊剤である。固形剤形に適した崩壊剤は、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、粘土、およびイオン交換樹脂を含む。全身用または局所用組成物中の成分ｄ）の量は、通常、約０．１〜約１０％である。
【０２３５】
固体剤形のための成分ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤である。使用される場合、全身用または局所用組成物中の成分ｅ）の量は、通常、約０．００５〜約０．１％である。
【０２３６】
固形剤形のための成分ｆ）は、メントール、ペパーミント、およびフルーツ香味料などの香味料である。使用される場合、全身用または局所用組成物中の成分ｆ）の量は、通常、約０．１〜約１．０％である。
【０２３７】
固形剤形のための成分ｇ）はアスパルテームおよびサッカリンのような甘味料である。全身用または局所用組成物中の成分ｇ）の量は、通常、約０．００１〜約１％である。
【０２３８】
成分ｈ）は、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、およびビタミンＥなどの酸化防止剤である。全身または局所組成物中の成分ｈ）の量は、通常、約０．１〜約５％である。
【０２３９】
成分ｊ）は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどの防腐剤である。全身用または局所用組成物中の成分ｊ）の量は、通常、約０．０１〜約５％である。
【０２４０】
固体剤形のための成分ｋ）は、二酸化ケイ素のような流動促進剤である。全身用または局所用組成物中の成分ｋ）の量は、通常、約１〜約５％である。
【０２４１】
成分ｍ）は、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール、およびリン酸緩衝液などの溶媒である。全身用または局所用組成物中の成分ｍ）の量は、通常、約０〜約１００％である。
【０２４２】
成分ｎ）は懸濁剤である。適切な懸濁剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ．から）およびアルギン酸ナトリウムを含む。全身用または局所用組成物中の成分ｎ）の量は、通常、約１〜約８％である。
【０２４３】
成分ｏ）は、レシチン、ポリソルベート８０、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、ならびにＡｔｌａｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｄｅｌａｗａｒｅ．からのＴＷＥＥＮＳ（登録商標）である。適切な界面活性剤は、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  １９９２，  ｐｐ．  ５８７−５９２；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄ．  １９７５，  ｐｐ．  ３３５−３３７；  ａｎｄ  ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １，  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ＆  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，  １９９４，  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｐ．  ２３６−２３９に開示されているものを含む。全身用または局所用組成物中の成分ｏ）の量は、通常、約０．１％〜約５％である。
【０２４４】
全身用組成物中の成分ＡおよびＢの量は、調製された全身用組成物の種類、成分Ａについて選択された特定の誘導体および成分Ｂの成分に応じて変わるであろうが、一般的に、系組成物は、０．０１％〜５０％の成分Ａおよび５０〜９９．９９％の成分Ｂを含む。
【０２４５】
非経口投与用の組成物は、典型的には、Ａ）０．１〜１０％の本開示の化合物、ならびにＢ）ａ）希釈剤およびｍ）溶媒を含む９０〜９９．９％の担体を含む。一実施形態では、成分ａ）はプロピレングリコールを含み、ｍ）はエタノールまたはオレイン酸エチルを含む。
【０２４６】
経口投与用の組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤およびバルク粉末を含む。これらの経口剤形は、安全かつ有効な量、通常少なくとも約５％、そしてより具体的には約２５％〜約５０％の成分Ａ）を含む。経口投与組成物はさらに、約５０〜約９５％、より具体的には約５０〜約７５％の成分Ｂ）を含む。
【０２４７】
錠剤は、圧縮、錠剤トリチュレート、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング、または多重圧縮され得る。錠剤は、典型的には成分Ａ、および成分Ｂ、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む担体を含む。具体的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースを含む。具体的な結合剤は、デンプン、ゼラチンおよびスクロースを含む。具体的な崩壊剤は、アルギン酸およびクロスカルメロースを含む。具体的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む。具体的な着色剤は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ染料である。チュアブル錠は、好ましくは、ｇ）アスパルテームおよびサッカリンなどの甘味料、またはｆ）メントール、ペパーミント、フルーツ香味料などの香味料、またはそれらの組み合わせを含有する。
【０２４８】
カプセル剤（インプラント、持続放出製剤および徐放性製剤を含む）は典型的には、ゼラチンを含むカプセル剤中に、成分Ａと１つ以上のａ）希釈剤を含む担体とを含む。顆粒は、典型的には成分Ａを含み、そして好ましくは流動特性を改善するためにｋ）二酸化ケイ素のような流動促進剤をさらに含む。インプラントは生分解性または非生分解性タイプのものであり得る。インプラントは任意の既知の生体適合性製剤を用いて調製され得る。
【０２４９】
経口組成物用の担体中の成分の選択は、味、コスト、および保存安定性のような二次的な考慮事項に依存し、これらは本開示の目的にとって重要ではない。当業者は、過度の実験をすることなく適切な成分を選択する方法を知っているだろう。
【０２５０】
固体組成物はまた、成分Ａが所望の適用の近くで胃腸管内に放出されるように、または所望の作用を延長するために様々な時点および時間で、通常の方法によって、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングされ得る。コーティングは典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｇ．Ｍ．Ｂ．Ｈ．  ｏｆ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、ワックスおよびシェラックからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。
【０２５１】
経口投与用の組成物は液体形態をとり得る。例えば、適切な液体形態は、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物、エリキシル剤、チンキ、シロップなどを含む。液体経口投与組成物は典型的には、成分Ａおよび成分Ｂ、すなわちａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｊ）防腐剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、およびｏ）界面活性剤からなる群から選択される成分を含む担体を含む。経口液体組成物は好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、およびｇ）甘味料からなる群から選択される１つ以上の成分を含む。
【０２５２】
本化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物は、注射剤形、舌下剤形、口腔内剤形および経鼻剤形を含む。そのような組成物は典型的には、１つ以上の可溶性充填剤物質、例えばａ）スクロース、ソルビトールおよびマンニトールを含む希釈剤、ならびにｃ）アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。そのような組成物は、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤、およびｋ）流動促進剤をさらに含み得る。
【０２５３】
本開示の一実施形態では、本開示の化合物は局所投与される。眼に局所的に適用することができる局所用組成物は、当技術分野において公知の任意の形態であり得、その非限定的な例は、固体、ゲル化可能な滴剤、スプレー剤、軟膏剤、または眼の結膜嚢もしくは別の適切な場所に配置された持続もしくは非持続放出ユニットを含む。
【０２５４】
局所的に皮膚に適用することができる局所用組成物は、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオンおよびリンスアウトヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であり得る。局所用組成物は、成分Ａ、上記の化合物、および成分Ｂ、担体を含む。局所用組成物の担体は、好ましくは化合物の眼内への浸透を助ける。成分Ｂはさらに１つ以上の任意成分を含んでもよい。
【０２５５】
本開示による化合物の有効量は、治療されている特定の症状、治療を受けている患者の年齢と体調、症状の重大度、治療期間、併用療法の性質、投与経路、利用される特定の薬学的に許容される担体、そして主治医の知識と専門知識の範囲内の要素などにより変わるであろう。例えば、全身投与のための本開示の化合物の有効量は、１日当たり、約０．０１から約１０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約１００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約１から約１μｇ〜５０μｇ／ｋｇ体重である。経皮投与量は、薬物動態学および経皮製剤の当業者に知られている技術に基づいて、類似の血清または血漿濃度を達成するように設計されるであろう。全身投与のための血漿濃度は、０．０１〜１００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲にあると予想される。これらの投与量は、毎日の投与割合に基づいているが、本開示の化合物は、他の間隔、例えば１日２回、週２回、週１回、または月１回で投与され得る。当業者は、他の投与間隔について適切な有効量を計算することができるだろう。
【０２５６】
本開示の化合物は眼圧を低下または低下させる方法において有用である。本開示の化合物は、眼圧を低下させるのに有効な量で治療を必要とする対象に投与し得る。したがって、これらの化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障を治療するための好ましい投与経路は局所的である。
【０２５７】
局所用組成物中の各成分の正確な量は様々な要因に左右される。局所用組成物に添加される成分Ａの量は成分ＡのＩＣ５０に依存し、典型的にはナノモル（ｎＭ）単位で表される。例えば、薬剤のＩＣ５０が１ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．００１〜約０．３％になるだろう。薬剤のＩＣ５０が１０ｎＭである場合、成分Ａ）の量は約０．０１〜約１％になるだろう。薬剤のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．１〜約１０％になるだろう。成分Ａの量が上記で特定された範囲外（すなわち、より低い）である場合、治療の有効性は低下し得る。当業者は、ＩＣ５０を計算しそして理解する方法を理解している。組成物の残りの１００％までは成分Ｂである。
【０２５８】
成分Ａと組み合わせて使用される担体の量は、薬剤の単位用量当たり投与のための実用的な量の組成物を提供するのに十分である。本開示の方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０，  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，  ｅｄｓ．  （１９７９）；  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；  ａｎｄ  Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  （１９７６）に記載されている。
【０２５９】
成分Ｂは、単一成分または２つ以上の成分の組み合わせを含み得る。局所用組成物において、成分Ｂは局所用担体を含む。適切な局所用担体は、リン酸緩衝食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール、対称アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール  ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。より具体的には、皮膚適用のための担体は、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、および水、そしてさらにより具体的には、リン酸緩衝食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコールおよび対称アルコールを含む。
【０２６０】
局所用組成物の担体は、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶媒、ｔ）湿潤剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）香料、ｘ）顔料、およびｙ）防腐剤からなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含み得る。
【０２６１】
成分ｑ）は皮膚軟化剤である。皮膚系局所用組成物中の成分ｑ）の量は典型的には約５〜約９５％である。適切な皮膚軟化剤は、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソアセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、およびそれらの組み合わせを含む。皮膚用の特定の皮膚軟化剤は、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンを含む。
【０２６２】
成分ｒ）は噴射剤である。局所用組成物中の成分ｒ）の量は典型的には約０〜約９５％である。適切な噴射剤は、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、およびそれらの組み合わせを含む。
【０２６３】
成分ｓ）は溶媒である。局所用組成物中の成分ｓ）の量は典型的には約０〜約９５％である。適切な溶媒は、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせを含む。具体的な溶媒は、エチルアルコールおよび同位体アルコールを含む。
【０２６４】
成分ｔ）は湿潤剤である。局所用組成物中の成分ｔ）の量は典型的には０〜９５％である。適切な保湿剤は、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、およびそれらの組み合わせを含む。具体的な保湿剤はグリセリンを含む。
【０２６５】
成分ｕ）は増粘剤である。局所用組成物中の成分ｕ）の量は典型的には約０〜約９５％である。
【０２６６】
成分ｖ）は粉末である。局所用組成物中の成分ｖ）の量は典型的には０〜９５％である。適切な粉末は、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、およびそれらの組み合わせを含む。眼科用途のために、特定の粉末は、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、およびポリアクリル酸ナトリウムを含む。ゲル投与眼科用製剤の場合、ポリアクリル酸ナトリウムが使用され得る。
【０２６７】
成分ｗ）は香料である。局所用組成物中の成分ｗ）の量は、典型的には約０〜約０．５％、特に約０．００１〜約０．１％である。眼科用途には、香料は通常使用されない。
【０２６８】
成分ｘ）は顔料である。皮膚用途に適した顔料は、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料、およびそれらの混合物を含む。本開示に有用な無機顔料は、参照番号ＣＩ  ７７，８９１の下でＣｏｌｏｒ  Ｉｎｄｅｘにコードされている、ルチル型またはアナターゼ型二酸化チタン；参照番号ＣＩ  ７７，４９９、７７，４９２および７７，４９１の下でコードされている、黒、黄、赤および茶色の酸化鉄；マンガンバイオレット（ＣＩ  ７７，７４２）；  群青（ＣＩ  ７７，００７）；  酸化クロム（ＣＩ  ７７，２８８）；クロム水和物（Ｃ  Ｉ７７，２８９）；ならびにフェリックブルー（ＣＩ  ７７，５１０）そしてそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。
【０２６９】
本開示において有用な有機顔料およびレーキは、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  １９  （ＣＩ  ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ９  （ＣＩ  １５，５８５）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２１  （ＣＩ  ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ４  （ＣＩ  １５，５１０）、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ５  （ＣＩ  ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２７  （ＣＩ  ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  １３  （ＣＩ  １５，６３０）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ７  （ＣＩ  １５，８５０）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ６  （ＣＩ  １５，８５０），  Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ５  （ＣＩ  １９，１４０）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３６  （ＣＩ  １２，０８５）、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  １０  （ＣＩ  ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ６  （ＣＩ  １５，９８５）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３０  （ＣＩ  ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３  （ＣＩ  ４５，４３０）、およびＣｏｃｈｉｎｅａｌ  Ｃａｒｍｉｎｅ（ＣＩ  ７５，５７０）に基づく染料またはレーキ並びにそれらの混合物を含む。
【０２７０】
本開示において有用な真珠光沢顔料は、白色真珠光沢顔料、例えば、酸化チタンで被覆された雲母、オキシ塩化ビスマス、着色真珠光沢顔料、例えば、酸化鉄で覆われたチタン雲母、フェリックブルーで覆われたチタン雲母、酸化クロムなど、上記タイプの有機顔料を有するチタン雲母、ならびにオキシ塩化ビスマスおよびそれらの混合物に基づくものからなる群から選択されるものを含む。局所用組成物中の顔料の量は典型的には約０〜約１０％である。眼科用途には、顔料は一般に使用されない。
【０２７１】
本開示の特に好ましい実施形態では、眼内投与用の局所医薬組成物は、典型的には成分ＡおよびＢ（担体）、例えば、精製水、およびｙ）デキストラン、特にマンニトールおよびデキストラン７０などの糖または糖アルコール、ｚ）セルロースまたはその誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、ならびにｃｃ）ｐＨ調整添加剤からなる群から選択される１つ以上の材料を含んで調製される。
【０２７２】
ｚ）眼内投与用の局所医薬組成物に使用するのに適したセルロース誘導体の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピル−メチルセルロース、特にヒドロキシプロピル−メチルセルロースを含む。
【０２７３】
眼投与用の局所医薬組成物に使用するのに適したａａ）塩の例は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、およびリン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ならびにそれらの組み合わせを含む。
【０２７４】
ｃｃ）ｐＨ調整添加剤の例は、眼内投与用の局所医薬組成物のｐＨを４．５〜７．５ｐＨ単位の範囲に調整するのに十分な量のＨＣｌまたはＮａＯＨを含む。
【０２７５】
成分Ａは、式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物、上記の全身もしくは局所組成物、またはその両方を含むキットに含まれていてもよい。また、キットの使用に関する情報、指示、またはその両方は、哺乳動物（特にヒト）の美容上および医学上の症状の治療法を提供するであろう。情報および指示は、単語、写真、またはその両方などの形態であり得る。それに加えてまたはその代わりに、キットは薬剤、組成物、またはその両方；好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における美容上および医学上の状態を治療または予防するという利益を伴う、薬剤または組成物の適用方法に関する情報、指示、またはその両方を含み得る。
【０２７６】
本開示は、非限定的であるとみなされるべきである以下の例示的な実施例によってさらに説明されるであろう。
【０２７７】
実施例
全ての温度は摂氏で与えられている。試薬および出発物質は商業的供給源から購入するか、または公表された文献の手順に従って調製した。
【０２７８】
特記しない限り、ＨＰＬＣ精製は、適切な場合には、化合物を少量のＤＭＳＯに再溶解し、０．４５ミクロン（ナイロンディスク）のシリンジフィルターを通して濾過することによって行った。次いで、例えば５０ｍｍ  Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ  ２１．４ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｇｕａｒｄ−８Ｃ８カラムを使用して溶液を精製した。標的化合物に適切なものとして、４０〜８０％ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの典型的な初期溶出混合物を選択した。この初期勾配を０．５分間維持し、次いで５分間かけて１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ２Ｏに増大させた。１００％ＭｅＯＨをさらに２分間維持した後、最初の出発勾配に再平衡化した。一般的な合計実行時間は８分であった。得られた画分を分析し、必要に応じて合わせ、そして次に蒸発させて精製した物質を得た。
【０２７９】
プロトン磁気共鳴  （１ＨＮＭＲ）  スペクトルは、サンプルチェンジャーと凍結プローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  ６００  ＭＨｚ分光計、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ６００  ＭＨｚ  （１Ｈ）ＮＭＲ分光計、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５００  ＭＨｚ  （１Ｈ）ＮＭＲ分光計、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００  ＭＨｚ  （１Ｈ）ＮＭＲ  分光計、またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２００  ＭＨｚ  （１Ｈ）ＮＭＲ  分光計のいずれかで記録された。全てのスペクトルは、示されている溶媒で決定された。化学シフトはテトラメチルシランのｐｐｍ低磁場で報告されているが、それらは１ＨＮＭＲのそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンピークを基準としている。プロトン間結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【０２８０】
分析ＬＣＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＱＤＡ  ＭＳ  ＥＳＩ機器とＡｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣおよび２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用して取得した。スペクトルは２５４および２３０ｎｍで分析した。サンプルを、ガードカラム付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ４．６ｘ７５ｍｍ  ３．５μｍカラム（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ４．６ｘ２０ｍｍ  ５μｍ）に通した。勾配は典型的には移動相Ａで実行した。Ｈ２Ｏおよび移動相Ｂの０．１％ギ酸：０．８ｍＬ／分の流速のＡＣＮ。２つの勾配を示す。
【表１−５】
2020515583.tif 000061
【０２８１】
ＭＳプローブの設定は通常、１５Ｖのコーン電圧、ポジティブモードでは０．８ＫＶ、ネガティブモードでは０．４ｋＶのキャピラリ電圧である。プローブ温度は６００℃、ソース温度は１２０℃である。以下の調製は、中間体の調製方法およびアリールシクロプロピルアミノイソキノリニルアミド誘導体の調製方法を説明する。
【０２８２】
本出願で使用される場合、以下の略語の意味は以下のとおりである。
ＡｃＯＨは酢酸である。
Ｂｎはベンジルである。
１，２，ＤＣＥは１，２ジクロロエタンである。
ＤＣＭはジクロロメタンである。
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。
ＥＤＣ／ＥＤＡＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。
ＥｔＯＨはエタノールである。
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
ＩＯＰは眼圧である。
ＭｅＯＨはメタノールである。
ｒｔは室温である。
ｔＢｕまたはｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチルである。
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
ＴＭＳＯＩはヨウ化トリメチルスルホキソニウムである。
【０２８３】
実施例１
スキーム１
【化５６】
2020515583.tif 000062
４−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ２）の調製。ＤＭＳＯ中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＴＭＳＯＩ）にＮａＨを加え、溶液をＮ２下で１時間撹拌した。ＤＭＳＯに溶解した（Ｅ）−４−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｅ１）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を冷ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な４−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ２）を得た。
【０２８４】
トランス−メチル２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ３）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（２−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ２）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびピリジン−３−イルメタンアミンを加え、溶液をＮ２下で室温で７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−メチル２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ３）を得た。
【０２８５】
トランス−２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ４）の調製。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のトランスメチル２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ３）に０°ＣでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、トランス−２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ４）を得た。
【０２８６】
トランス−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ８）の調製。ピリジン中のトランス−２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロ−プロパン−１−カルボン酸（Ｅ４）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ８）を得た。
【０２８７】
スキーム１について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ８−Ｅ３９．１およびＥ３９．２−Ｅ３９．３８が作製され、Ｅ４０−Ｅ４８（表２を参照）が合成され得た。
【表２−１】
2020515583.tif 000063
【表２−２】
2020515583.tif 000064
【表２−３】
2020515583.tif 000065
【表２−４】
2020515583.tif 000066
【表２−５】
2020515583.tif 000067
【表２−６】
2020515583.tif 000068
【０２８８】
実施例２
スキーム２
【化５７】
2020515583.tif 000069
トランス−メチル２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ４９）の調製。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中のトランス−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ３）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、トランス−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ４９）を得た。
【０２８９】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＳ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５０）および４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＳ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５１）の調製。ＤＭＦ中のトランス−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ４９）にカルボニルジイミダゾールを加え、溶液をＮ２下で２時間４０℃に加熱した。次に、（１Ｒ）−（＋）−２，１０−カンフルスルタムキラル補助剤およびＤＢＵを加え、溶液を４０℃で５〜６時間撹拌した。冷却後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上の自動カラムクロマトグラフィーにより、Ｅ５０およびＥ５１の混合物を得た。
【０２９０】
１〜２％ＮＥｔ３の４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、より速く溶出する異性体として、純粋な４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＳ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５０）を得た。より遅い溶出異性体として、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＳ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５１）がクロマトグラフィーから得られ、ＭｅＯＨからの再結晶によりさらに精製し、純粋な４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＳ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５１）を得た。
【０２９１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ５２）の調製。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＳ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５０）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を酸性化し（ＨＣｌ、１Ｎ、ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃで抽出して（１Ｒ）−（＋）−２，１０−カンフルスルタムキラル助剤を除去した。次に、ｐＨ＝５になるまでＮａＨＣＯ３（飽和）を水層に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ５２）を得た。
【０２９２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ５３）の調製。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中の４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＳ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５１）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を酸性化し（ＨＣｌ、１Ｎ、ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃで抽出して（１Ｒ）−（＋）−２，１０−カンフルスルタムキラル助剤を除去した。次に、ｐＨ＝５になるまでＮａＨＣＯ３（飽和）を水層に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ５３）を得た。
【０２９３】
（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５４）の調製。ピリジン中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ５２）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５４、９６％Ｒ，Ｒ）を得た。
【０２９４】
（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５５）の調製。ピリジン中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ５３）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５５、９７％Ｓ，Ｓ）を得た。
【０２９５】
スキーム２について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ５６−Ｅ５７．２が作製され、Ｅ５８−Ｅ９１（表３および表４を参照）が合成され得た。
【表３−１】
2020515583.tif 000070
【表３−２】
2020515583.tif 000071
【表４】
2020515583.tif 000072
【０２９６】
実施例３
スキーム３
【化５８】
2020515583.tif 000073
スキーム４
【化５９】
2020515583.tif 000074
トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ９３）の調製。ＤＭＳＯ中のＴＭＳＯＩにＮａＨを加え、溶液をＮ２下で１時間撹拌した。ＤＭＳＯに溶解した（Ｅ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｅ９２）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を冷ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ９３）を得た。
【０２９７】
トランス−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９４）の調製。０℃に冷却したＤＭＦ中のトランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ９３）にＫ２ＣＯ３を加え、溶液をＮ２下０℃で３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジルを加え、溶液を温め、室温で２〜３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９４）を得た。
【０２９８】
トランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ９５）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９４）にＴＦＡを加え、溶液を室温で３〜６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ９５）を得た。
【０２９９】
トランス−ベンジル４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９６）の調製。ピリジン中のトランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ９５）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ベンジル４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９６）を得た。
【０３００】
トランス−ピリジン−２−イルメチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９７）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ９３）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびピリジン−２−イルメタノールを加え、溶液をＮ２下で室温で７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜６０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ベンジルピリジン−２−イルメチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９７）を得た。
【０３０１】
トランス−２−（４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ９８）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−ベンジルピリジン−２−イルメチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９７）に０℃でＨ２ＳＯ４を添加し、溶液を１２時間撹拌しながら室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に取り、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、トランス−ピリジン−２−イルメチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエートを得た。
【０３０２】
トランス−ピリジン−２−イルメチル４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９９）の調製。ピリジン中のトランス−２−（４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ９８）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なピリジン−２−イルメチル４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ９９）を得た。
【０３０３】
スキーム３および４について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ１００−Ｅ１１１（表５参照）が合成され得た。
【表５】
2020515583.tif 000075
【０３０４】
実施例４
スキーム５
【化６０】
2020515583.tif 000076
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１２）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１３）の調製。ＥｔＯＡｃ中のトランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸に（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタノール（キニーネ）を加え、溶液を８０〜８５℃まで温めた。溶液を含む丸底フラスコをコルクリングに移し、室温に冷却した。結晶は２日間で形成された。濾液を除去して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１３、４４％、９２％ＲＲ、８％ＳＳ）を得た。結晶は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１２  ５９％ＳＳ、４１％ＲＲ）を与えた。
【０３０５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１０３）の調製。ＥｔＯＡｃ中のトランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ９５）に（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタノール（キニーネ）を加え、溶液を８０〜８５℃まで温めた。溶液を含む丸底フラスコをコルクリングに移し、室温に冷却した。結晶は１日間で形成された。濾液を除去して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１３、６０％、６４％ＲＲ、３５％ＳＳ）を得、残された結晶は（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１２、８４％ＳＳ、１６％ＲＲ）であった。Ｅ１１２をＥｔＯＡｃからさらに２回再結晶させて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１２、９８％ＳＳ、２％ＲＲ）を得た。
【０３０６】
スキーム６
【化６１】
2020515583.tif 000077
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１１４）の調製。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸キニーネ塩（Ｅ１１３）をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１１４）を得た。
【０３０７】
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１１５）の調製。ピリジン中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１１４）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なベンジル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１１５）を得た。
【０３０８】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１１６）の調製。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１１５）に０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、固体を濾過して４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１１６）を得た。
【０３０９】
４−（（１Ｒ，Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５４）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１１６）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２−ピコリルアミンを加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ５４）を得た。
【０３１０】
スキーム６．１  超臨界流体カラムクロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるＲ，ＲおよびＳ，Ｓ鏡像異性体の合成。
【化６２】
2020515583.tif 000078
【０３１１】
スキーム６について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ６９が作製され、Ｅ５６、Ｅ５６．１、Ｅ９０、Ｅ１１５．１、およびＥ１１７−Ｅ１３８（表６を参照）が合成され得た。
【表６−１】
2020515583.tif 000079
【表６−２】
2020515583.tif 000080
【表６−３】
2020515583.tif 000081
【０３１２】
スキーム６．１について上記で説明した手順に類似した手順を使用して、適切な出発物質を置き換えて、Ｅ１３８．１〜Ｅ１３８．４１が合成された（表６．１を参照）。
【表６．１−１】
2020515583.tif 000082
【表６．１−２】
2020515583.tif 000083
【表６．１−３】
2020515583.tif 000084
【表６．１−４】
2020515583.tif 000085
【０３１３】
実施例５
スキーム７
【化６３】
2020515583.tif 000086
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ１３９）の調製。Ｎ２下で０℃に冷却したＴＨＦ中のトランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ９３）にＢＨ３−ＴＨＦを加え、溶液を室温まで温めた。５時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ１３９）を得た。
【０３１４】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ１４０）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ１３９）に、ＤＭＡＰおよび１−フルオロ−３−（イソシアナトメチル）ベンゼンを添加し、溶液をＮ２下、室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ−ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させた。０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ１４０）を得た。
【０３１５】
トランス−２−（４−（（（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４１）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ１４０）にＴＦＡを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２％ＡｃＯＨで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−２−（４−（（（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４１）を得た。
【０３１６】
トランス−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンジル（３−フルオロベンジル）カルバメート（Ｅ１４２）の調製。ピリジン中のトランス−２−（４−（（（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４１）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンジル（３−フルオロベンジル）カルバメート（Ｅ１４２）を得た。
【０３１７】
スキーム７について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ１４３が作製され、Ｅ１４４−Ｅ１５３（表７を参照）が合成され得た。
【表７】
2020515583.tif 000087
【０３１８】
スキーム７に記載されている手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質に置き換えて、化合物Ｅ１５３．１−Ｅ１５３．４を作製した（表７．１）
【表７．１】
2020515583.tif 000088
【０３１９】
実施例６
スキーム８
【化６４】
2020515583.tif 000089
（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド（Ｅ１５５）の調製。無水ジクロロメタン中の（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）アクリル酸（Ｅ１５４）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、脱イオンＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド（Ｅ１５５）を得た。
【０３２０】
トランス２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１５６）の調製。ＤＭＳＯ中のＴＭＳＯＩにＮａＨを加え、溶液をＮ２下で１時間撹拌した。ＤＭＳＯに溶解した（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド（Ｅ１５５）を滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を脱イオン水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１５６）を得た。
【０３２１】
トランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１５７）の調製。ジエチルエーテルおよび脱イオン水中のトランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１５６）にカリウムｔ−ブトキシドを添加し、室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを５に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、トランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１５７）を得た。
【０３２２】
トランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの調製（Ｅ１５８）。無水ピリジン中のトランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１５７）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−−１−カルボキサミド（Ｅ１５８）を得た。
【０３２３】
トランス−２−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１５９）の調製。脱イオン水のトランス−２−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１５８）の懸濁液中にＡｃＯＨを添加し、溶液を６５℃まで３時間加熱した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−２−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１５９）を得た。
【０３２４】
トランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１６０）の調製。無水１，２−ジクロロエタン中のトランス−２−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１５９）にピリジン−３−イルメタンアミンを加え、溶液を室温でＮ２下で３０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ１６０）を得た。
【０３２５】
スキーム８について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ１６１−Ｅ１６２．２が作製され、Ｅ１６３−Ｅ１６５（表８を参照）を合成され得た。
【表８】
2020515583.tif 000090
【０３２６】
実施例７
スキーム９
【化６５】
2020515583.tif 000091
（Ｅ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｅ１６６）の調製。０℃に冷却された１，２−ジメトキシエタン中の３−ホルミル安息香酸およびｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテートにＮａＨを加え、溶液をＮ２下で０℃で１時間、室温で２．５時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な（Ｅ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｅ１６６）を得た。
【０３２７】
トランス−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１６７）の調製。ＤＭＳＯ中のＴＭＳＯＩにＮａＨを加え、混合物を室温でＮ２下で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ中の（Ｅ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｅ１６６）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１６７）を得た。
【０３２８】
トランス−ベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１６８）の調製。ＤＭＦ中のトランス−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１６７）にＫ２ＣＯ３を加え、溶液をＮ２下０℃で４０分間撹拌した。次に、臭化ベンジルを加え、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）−ＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１６８）を得た。
【０３２９】
トランス−ベンジル２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１６９）の調製。０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のトランスベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１６８）にＴＦＡを添加し、溶液を室温まで温め、１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ベンジル２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１６９）を得た。
【０３３０】
トランス−ベンジル３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１７０）の調製。ピリジン中のトランス−ベンジル２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１６９）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ベンジル３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１７０）を得た。
【０３３１】
トランス−ベンジル３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１７１）の調製。ＴＨＦおよびＨ２Ｏ中のトランス−ベンジル３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１７０）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ＝５になるまで加え、次いでＥｔＯＡｃを加えて沈殿させた。固体を濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、トランス−ベンジル３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１７１）を得た。
【０３３２】
トランス−３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１７２）の調製。ピリジン中のトランス−ベンジル３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１７１）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２−ピコリルアミンを加え、溶液を室温で一晩Ｎ２下で撹拌した。次いで、溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜９％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−３−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１７２）を得た。
【０３３３】
スキーム９について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ１７３−Ｅ１７５が作製され、Ｅ１７６−Ｅ１８６（表９を参照）が合成され得た。
【表９】
2020515583.tif 000092
【０３３４】
スキーム９に記載されている手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質に置き換えて、化合物Ｅ１８６．１−Ｅ１８６．３６も作製した（表９．１を参照）
【表９．１−１】
2020515583.tif 000093
【表９．１−２】
2020515583.tif 000094
【表９．１−３】
2020515583.tif 000095
【０３３５】
スキーム６．１に記載されている手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質に置き換えて（Ｅ−１６６）、化合物Ｅ１８６．３７−Ｅ１８６．４４を作製した。（表９．２を参照）
【表９．２】
2020515583.tif 000096
【０３３６】
実施例８
スキーム１０
【化６６】
2020515583.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（Ｅ１８８）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｅ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ１８７）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを加え、溶液を室温で６．５時間撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃの冷（０℃）溶液に注ぎ、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（飽和）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（Ｅ１８８）を得た。
【０３３７】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１８９）の調製。ＤＭＳＯ中のＴＭＳＯＩにＮａＨを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（Ｅ１８８）を加え、溶液を室温で３．５時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃ（０℃まで冷却）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１８９）を得た。
【０３３８】
トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１９０）の調製。ＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１８９）にＫＯＨ水溶液を加え、溶液を２４時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃに注ぎ、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１９０）を得た。
【０３３９】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１９１）の調製。ピリジン中のトランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１９０）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１９１）を得た。
【０３４０】
トランス−３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸塩酸塩（Ｅ１９２）の調製。ＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１９１）にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を高真空で乾燥させて、トランス−３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸塩酸塩（Ｅ１９２）を得た。
【０３４１】
トランス−３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（Ｅ１９３）の調製。ピリジン中のトランス−３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸塩酸塩（Ｅ１９２）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび４−メトキシベンジルアミンを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−３−フルオロ−４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（Ｅ１９３）を得た。
【０３４２】
スキーム１０について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ１９４−Ｅ１９５．２が作製され、Ｅ１９１．１およびＥ１９６−Ｅ２０６（表１０を参照）が合成され得た。
【表１０−１】
2020515583.tif 000098
【表１０−２】
2020515583.tif 000099
【０３４３】
実施例９
スキーム１１
【化６７】
2020515583.tif 000100
メチル（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート（Ｅ２０７）の調製。ＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリレートに０℃でＫ２ＣＯ３を添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジルを加え、反応物を室温まで温め、Ｎ２下で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート（Ｅ２０７）を得た。
【０３４４】
トランス−メチル−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２０８）の調製。ＤＭＳＯ中のＴＭＳＯＩにＮａＨを加え、溶液を１時間撹拌した。次に、ＤＭＳＯ中の（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート（Ｅ２０７）の溶液を加え、反応物をさらに３時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−メチル−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２０８）を得た。
【０３４５】
トランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２０９）の調製。ＴＨＦおよび水中のトランスメチル−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２０８）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、反応物を室温で４日間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン０．２％ＡｃＯＨで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なトランス−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２０９）を得た。
【０３４６】
トランス−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２１０）の調製。ピリジン中の２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２０９）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、トランス−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２１０）を得た。
【０３４７】
スキーム１１について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ２１１−Ｅ２２１（表１１参照）が合成され得た。
【表１１】
2020515583.tif 000101
【０３４８】
スキーム１１に記載されている手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質に置き換えて、化合物Ｅ２２１．１−Ｅ２２１．３も作製した（表１１．１を参照）。
【表１１．１】
2020515583.tif 000102
【０３４９】
実施例１０
スキーム１２
【化６８】
2020515583.tif 000103
（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アクリルアミド（Ｅ２２２）の調製。無水ピリジン中の（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）アクリル酸（Ｅ１５４）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アクリルアミド（Ｅ２２２）を得た。
【０３５０】
４−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−６−イル）ピロリジン−２−オン（Ｅ２２３）の調製。ＤＭＳＯ中のＴＭＳＯＩにＮａＨを加え、溶液をＮ２下で１時間撹拌した。ＤＭＳＯに溶解した（Ｅ）−３−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アクリルアミド（Ｅ２２２）を滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を脱イオン水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な４−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−６−イル）ピロリジン−２−オン（Ｅ２２３）を得た。
【０３５１】
４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｅ２２４）の調製。脱イオン水中の４−（４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−６−イル）ピロリジン−２−オン（Ｅ２２３）にＡｃＯＨを加え、６５℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｅ２２４）を得た。
【０３５２】
１−（イソキノリン−６−イル）−４−（４−（（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（Ｅ２２５）の調製。無水１，２−ジクロロエタン中の４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｅ２２４）にピリジン−３−イルメタンアミンを加え、溶液を室温でＮ２下で３０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な１−（イソキノリン−６−イル）−４−（４−（（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（Ｅ２２５）を得た。
【０３５３】
スキーム１２に記載されている手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質に置き換えて、化合物Ｅ２２６−Ｅ２２８も作製した（表１２を参照）。
【表１２】
2020515583.tif 000104
【０３５４】
実施例１１
スキーム１３
【化６９】
2020515583.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（Ｅ２２９）の調製。無水ピリジン中の（Ｅ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アクリル酸にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（Ｅ２２９）を得た。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾエート（Ｅ２３０）の調製。ＤＭＳＯ中のＴＭＳＯＩにＮａＨを加え、溶液をＮ２下で１時間撹拌した。ＤＭＳＯに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（Ｅ２２９）を滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を脱イオン水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾエート（Ｅ２３０）を得た。
【０３５６】
４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）安息香酸（Ｅ２３１）の調製。ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾエート（Ｅ２３０）に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、純粋な４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）安息香酸（Ｅ２３１）を得た。
【０３５７】
４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ２３２）の調製。無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）安息香酸（Ｅ２３１）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびピリジン−３−イルメタンアミンを加え、溶液をＮ２下、室温で７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、純粋な４−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ２３２）を得た。
【０３５８】
スキーム１３について上記で説明した手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、化合物Ｅ２３３−Ｅ２３４．２が作製され、Ｅ２３５−Ｅ２４３（表１３を参照）が合成され得た。
【表１３】
2020515583.tif 000106
【０３５９】
スキーム１３に記載されている手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質に置き換えて、化合物Ｅ２４３．１−Ｅ２４３．３を作製した（表１３．１を参照）
【表１３．１】
2020515583.tif 000107
【０３６０】
実施例１２
スキーム１４
【化７０】
2020515583.tif 000108
上記のスキーム１４の生成物の合成に使用される一般的な手順を以下に示す。
【０３６１】
メチル（トランス）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート。３ｍＬ酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および０．２ｍＬのＭｅＯＨ中の市販のトランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（２０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅ３ＳｉＣＨＮ２（０．６９ｍＬのヘプタン中２．０Ｍ溶液、１．３８ｍｍｏｌ）で約１分間かけて滴下処理し、得られた黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡｃ、８０：２０：１）は、反応の完了を示した。反応混合物を回転蒸発器（２２０ｍｇの粗物質）で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９５：５−８０−２０）を使用して精製した。メチルトランス）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ）が油として単離された。ＥＳ−ＡＰＩはＣ１１Ｈ１２Ｏ２  １７６．０８で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が１７７．１を検出した。
【０３６２】
エチル−（トランス）−２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２４４．１）。乾燥５０ｍＬ丸底フラスコ中のクロロスルホン酸（１５ｍＬ）を氷浴で冷却し、Ｎ２および撹拌下で３０分間、エチルｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。次に、冷却浴を取り外し、反応混合物（淡褐色溶液）を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）は、反応の完了を示した。反応混合物を、氷１００ｇを含む５００ｍＬ三角フラスコにゆっくりと慎重に注ぎ、５分間撹拌してからＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水−ブライン（１：１、２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（５．２ｇ）は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９９：１−９０−１０）を使用して精製した。クロロスルホネートＥ２４４．１（３ｇ）が油として分離された。ＥＳ−ＡＰＩはＣ１２Ｈ１３ＣｌＯ４Ｓ  ２８８．０２で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が２８９．０を検出した。
【０３６３】
トランスメチル２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２４４．２）。Ｅ２４４．１の手順を使用して、メチルトランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートから表題化合物を調製した。Ｅ２４４．２：ＥＳ−ＡＰＩはＣ１１Ｈ１１ＣｌＯ４Ｓ  ２７４．０１で計算され、［Ｍ＋ＮＨ４］＋が２９３．０を検出した。
【０３６４】
トランス−メチル２−（４−（Ｎ−ベンジルスルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ａ）。乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコ中の乾燥ピリジン（２ｍＬ）中の塩化スルホニルＥ２４４．２（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、Ｎ２および撹拌下で一度にアニリン（０．０４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、冷却浴を取り外し、反応混合物（濃いオレンジ色のスラリー）を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）は、反応の完了を示した。出発物質は残っておらず、より極性の高い生成物が形成された。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水−ブライン（１：１、２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（１０４ｍｇ）は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９０：１０−７５：２５）を使用して精製した。Ｅ２４５Ａ（９０ｍｇ）が油として単離された。ＥＳ−ＡＰＩはＣ１７Ｈ１７ＮＯ４Ｓ  ３３１．０９で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が３３２．０を検出した。
【０３６５】
同様の手順を使用して、次の化合物を合成した。
【０３６６】
トランス−エチル２−（４−（Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ｂ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ３６０．１１で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が３６１．０を検出した。
【０３６７】
トランス−エチル２−（４−（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ｃ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ  ３５４．１６で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が３５５．１を検出した。
【０３６８】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ｄ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４６６．２１で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４８９．１を検出した。
【０３６９】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（（４−（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ｅ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４６６．２１で計算され、［Ｍ−Ｈ］＋が４６５．２を検出した。
【０３７０】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（４−（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ｆ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４６６．２１で計算され、［Ｍ−Ｈ］＋が４６５．２を検出した。
【０３７１】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ｇ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４５２．２０で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４７５．１を検出した。
【０３７２】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４５Ｈ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４３８．１８で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４６１．１を検出した。
【０３７３】
それぞれのエステルからのイソキノリルアミドの調製。（トランス）−２−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ａ）：エステルＥ２４５Ａのエタノール溶液を１ＮのＬｉＯＨで処理し、室温で一晩撹拌し続けた。翌日、ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡｃ、６０：４０：１）は反応の完了を示した。反応混合物をＫＨＳＯ４を使用してｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（７７ｍｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡｃ、９０：１０：０．１〜７０：３０：０．１）を使用して精製した。Ｅ２４６Ａ（６７ｍｇ）が油として単離された。ＥＳ−ＡＰＩはＣ１６Ｈ１５ＮＯ４Ｓ  ３１７．０７で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が３１８．０を検出した。
【０３７４】
同様の手順を使用して、次の化合物を合成した。
【０３７５】
トランス−２−（４−（Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ｂ）：粗材料は次の工程に進んだ。精製せずに次の反応で使用されるため、１ＨＮＭＲはない；ＥＳ−ＡＰＩはＣ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ  ３３２．０８で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が３３３．０を検出した。
【０３７６】
トランス−２−（４−（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ｃ）：粗材料は精製せずに次の工程に進んだ；ＥＳ−ＡＰＩはＣ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ  ３２６．１３で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が３２７．１を検出した。
【０３７７】
トランス−２−（４−（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ｄ）：粗材料は次の工程に進んだ。精製せずに次の反応で使用されるため、１ＨＮＭＲはない；ＥＳ−ＡＰＩはＣ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４３８．１８で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４６１．１を検出した。
【０３７８】
トランス−２−（４−（Ｎ−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ｅ）：粗材料は次の工程に進んだ。精製せずに次の反応で使用されるため、１ＨＮＭＲは取られなかった；ＥＳ−ＡＰＩはＣ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４３８．１８で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４６１．１を検出した。
【０３７９】
トランス−２−（４−（Ｎ−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ｆ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４３８．１８で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４６１．１を検出した。
【０３８０】
トランス−２−（４−（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ｇ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４２４．１７で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４４７．１を検出した。
【０３８１】
トランス−２−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２４６Ｈ）：１ＨＮＭＲはない；精製せずに次の反応で使用される；ＥＳ−ＡＰＩはＣ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４１０．１５で計算され、［Ｍ＋Ｎａ］＋が４３３．１を検出した。
【０３８２】
トランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２４７Ａ）：乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコ中のＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸Ｅ２４６Ａ（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＨＯＢｔ（３６．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、６−アミノイソキノリン（２８．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０２９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴で冷却し、そしてＥＤＣ  ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ２および撹拌下で一度に加えた。次に、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。その後、ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ、９３：７：１）は反応の完了を示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（７５ｍｇ）は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９９：１−９５：５）を使用して精製した。Ｅ２４７Ａ（２５ｍｇ）が油として単離された。ＥＳ−ＡＰＩはＣ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ  ４４３．１３で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が４４４．１を検出した。
【０３８３】
同様の手順を使用して、次の化合物を合成した。
【０３８４】
トランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２４７Ｂ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ  ４５８．１４で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が４５９．１を検出した。
【０３８５】
トランス−２−（４−（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２４７Ｃ）
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−（（ｔトランス）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４７Ｄ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ  ５６４．２４で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が５６５．２を検出した。
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（４−（（トランス）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４７Ｅ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ  ５６４．２４で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が５６５．２を検出した。
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（４−（（トランス）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４７Ｆ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ  ５６４．２４で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が５６５．２４を検出した。
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（トランス）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４７Ｇ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ  ５５０．２２で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が５５１．２を検出した。
【０３９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（トランス）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｅ２４７Ｈ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓ  ５３６．２１で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が５３７．２を検出した。
【０３９１】
実施例１３
スキーム１５  ＨＣｌ塩としてのアミノスルホンアミドの調製
【化７１】
2020515583.tif 000109
トランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（Ｎ−（（（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチル）スルファモイル）フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ２４８Ｆ  ＨＣｌ）：２ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中のＢｏｃ保護アミンＥ２４７Ｆ（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でジオキサン（０．０７５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ、９０：１０：１）は、出発物質の消失と生成物の形成を示した。反応混合物をエーテル（３ｘ５ｍＬ）で濃縮し、高真空で乾燥して、純粋な生成物Ｅ２４８Ｆ・ＨＣｌ（１７ｍｇ）を得た。
【０３９２】
トランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ２４８Ｄ  ＨＣｌ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ（遊離塩基）４６４．１９で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が４６５．１を検出した。
【０３９３】
トランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メチル）スルファモイル）フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ２４８Ｅ  ＨＣｌ）。ＥＳ−ＡＰＩはＣ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ（遊離塩基）４６４．１９で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が４６５．１を検出した。
【０３９４】
トランス−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ２４８Ｇ  ＨＣｌ）：
【０３９５】
トランス）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ２４８Ｈ  ＨＣｌ）：ＥＳ−ＡＰＩはＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（遊離塩基）４３６．１６で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が４３７．１を検出した。
【０３９６】
スキーム１４〜１５に記載されている手順と類似の手順または変更された手順を使用するか、適切な出発材料を置き換えて、化合物Ｅ２４７Ａ、Ｅ２４７Ｂ、Ｅ２４８Ｄ−Ｈ、およびＥ２４９．１−２４９．１０が作製された（表１３．１を参照）。
【表１３．１−１】
2020515583.tif 000110
【表１３．１−２】
2020515583.tif 000111
【０３９７】
実施例１４
スキーム１６
【化７２】
2020515583.tif 000112
上記の手順を使用して、Ｅ２５０Ｅ  ＨＣｌを調製した。
【０３９８】
スキーム１５および１６について記載された手順と類似の手順を使用し、適切な出発物質を置き換えて、実施例Ｅ２５２−Ｅ２５４（表１４参照）が合成され得た。
【表１４】
2020515583.tif 000113
【０３９９】
実施例１５
スキーム１７
【化７３】
2020515583.tif 000114
酢酸（４０ｍＬ）中のｒｅｌ−トランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで加熱し、ヨウ素（１．７２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、ＫＩＯ３（５８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および１０％Ｈ２ＳＯ４（１１ｍＬ）で処理し、この温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡｃ、８０：２０：１）は、いくらかの出発物質とほとんどが生成物であることを示した。反応混合物をヨウ素（２００ｍｇ）で処理し、１１０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、ＫＨＳＯ４／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液の混合物（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（４．５ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡｃ、９９：１：０．１〜９０：１０：０．１）を使用して精製した。ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３．２ｇ）が黄褐色の結晶性物質として単離された。ＥＳ−ＡＰＩはＣ１０Ｈ９ＩＯ２２８７．９６で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が２８６．９を検出した。
【０４００】
ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２５１）は、他のアミド（Ｅ２４７など）と同じ方法で調製し、ＥＳ−ＡＰＩはＣ１９Ｈ１５ＩＮ２Ｏ４１４．０２で計算され、［Ｍ＋Ｈ］＋が４１５．０を検出した。
【０４０１】
実施例１６
スキーム１８
【化７４】
2020515583.tif 000115
トランスｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２５５）の調製。
【化７５】
2020515583.tif 000116
−４０°に冷却したＤＭＦ中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートにＮａＨを加え、溶液を−３５℃〜−４５℃で撹拌した。反応物を−２０℃に温め、臭化ベンジルを加え、溶液を０℃に温め、次いで室温に温めた。２．５時間後、溶液をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンは、純粋なトランスｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２５５）を有する。
【０４０２】
トランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２５６）の調製。
【化７６】
2020515583.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅ２５５）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、トランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２５６）を得た。
【０４０３】
２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２５７）の調製。
【化７７】
2020515583.tif 000118
ピリジン中のトランス−２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ２５６）にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液を室温でＮ２下で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）およびＥｔＯＡｃに注ぎ、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２により、純粋な２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２５７）が得られた。
【０４０４】
スキーム１９
【化７８】
2020515583.tif 000119
【０４０５】
Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２５９）の調製。
【化７９】
2020515583.tif 000120
０℃に冷却したＤＭＦ中の６−アミノイソキノリンにＮａＨを加え、溶液を３０分間撹拌した。次に、塩化２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニルを加え、溶液を０℃で撹拌し、３時間室温に温めた。溶液をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー５０〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから、純粋なＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２５９）を得た。
【０４０６】
【化８０】
2020515583.tif 000121
ＤＭＦ中の２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加え、溶液をＮ２下室温で一晩撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２から、純粋なＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２６１）を得た。
【０４０７】
スキーム２０
【化８１】
2020515583.tif 000122
【０４０８】
Ｎ−（２−（λ１−オキシダニル）−２ｌ４−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２６３）の調製。
【化８２】
2020515583.tif 000123
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２６２）にｍＣＰＢＡを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を希ＮａＨＳＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２から、純粋なＮ−（２−（ｌ１−オキシダニル）−２ｌ４−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２６３）を得た。
【０４０９】
【化８３】
2020515583.tif 000124
６−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−１−イルアセテート（Ｅ２６４）の調製。Ｎ−（２−（ｌ１−オキシダニル）−２λ４−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｅ２６３）を無水酢酸に溶解し、３．５時間加熱還流した。無水酢酸を蒸発させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２から、６−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−１−イルアセテート（Ｅ２６４）を得た。
【０４１０】
実施例１７：ＲＯＣＫおよびＪＡＫアッセイ。
ＲＯＣＫキナーゼ阻害アッセイ。
全ての化合物は、最初、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭストックとして調製した。１０ｍＭ溶液の２０μｌアリコートを９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３３６３）のカラム１の個々のウェルに移し、そしてＤＭＳＯで希釈して４ｍＭの最終化合物濃度を得た。次いで試験化合物をＤＭＳＯで１：５に連続的に希釈して１１点濃度応答とし、さらにアッセイ緩衝液で希釈して全化合物濃度を２．５％ＤＭＳＯ中の１００μＭ〜１０ｐＭの最終範囲にした。アッセイは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭMｇＣｌ２＊６Ｈ２Ｏ、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０５％ＣＨＡＰＳ、０．１％ウシ血清アルブミンからなるアッセイバッファーにおいて、白色の９６ウェル、平底、半面積、非結合アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６４２）中で行われた。中間希釈プレートの各ウェルからの化合物の１０μＬアリコートとアクセプター基質（８００ＮＭＲＳＫ２ペプチドＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ（配列番号１））を含有する２Ｘ基質／酵素溶液２０μＬ、ＲＯＣＫ２酵素（１０ｎＭ）、またはＲＯＣＫ１酵素、および１，４−ジチオスレイトール（ＤＴＴ、２ｕＭ）を全てのウェルに添加した。１０μＬの４ｘストック溶液ＡＴＰ（２μＭ）の添加により、反応が開始された。反応物を手で完全に混合し、覆いをして、室温で７５分間インキュベートした。ＰｒｏｍｅｇａのＫＩＮＡＳＥ−ＧＬＯ（商標）発光キナーゼアッセイキットを製造業者の指示に従って使用してプロテインキナーゼ活性を定量した。酵素反応の終了後に試験ウェルに残っているＡＴＰ濃度を、インヒビターを含まない等量のＤＭＳＯを含む対照ウェル（ＣＴＲＬ）と比較した。試験ウェルおよびＣＴＲＬウェルの両方のＡＴＰ濃度を、調査中のプロテインキナーゼを完全に阻害するいくつかの濃度の阻害剤を含有するウェル中のバックグラウンド（ＢＫＧ）ＡＴＰ濃度（すなわち、インキュベーションの過程でＡＴＰの消費を妨げる濃度）に対して正規化した。試験した化合物の各濃度について、以下の式に従って対照パーセント（ＰＯＣ）値を決定した。
ＰＯＣ＝（（試験ウェル値−ＢＫＧ）／（ＣＴＲＬ−ＢＫＧ））＊１００
【０４１１】
以下の４パラメーターロジスティック曲線適合アルゴリズムを用いてＩＣ５０値を計算した。
ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
【０４１２】
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［ＡＴＰ］／Ｋｍ  ＡＴＰ］））。
【０４１３】
ＪＡＫキナーゼアッセイ
化合物は、基質と酵素を除いて、ＲＯＣＫキナーゼアッセイで説明した方法とまったく同じ方法で調製した。ＪＡＫ  ２Ｘ基質／酵素溶液は、アクセプター基質（８００ｎＭのＡｂｌペプチドＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（配列番号：２））、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３酵素（１０ｎＭ）およびＤＴＴ（２μＭ）からなった。他の全ての手順と溶液は、上記のＲＯＣＫキナーゼアッセイと同じである。
【０４１４】
結果を以下の表１５、表１６、および表１７に示す。
【表１５−１】
2020515583.tif 000125
【表１５−２】
2020515583.tif 000126
【表１５−３】
2020515583.tif 000127
【表１５−４】
2020515583.tif 000128
【表１５−５】
2020515583.tif 000129
【表１５−６】
2020515583.tif 000130
【表１５−７】
2020515583.tif 000131
【表１５−８】
2020515583.tif 000132
【０４１５】
表１６、表１７および表１８の化合物は、本明細書で提供される典型的な手順に記載されているように調製され得る。
【表１６−１】
2020515583.tif 000133
【表１６−２】
2020515583.tif 000134
【表１６−３】
2020515583.tif 000135
【表１７−１】
2020515583.tif 000136
【表１７−２】
2020515583.tif 000137
【表１７−３】
2020515583.tif 000138
【表１７−４】
2020515583.tif 000139
【表１７−５】
2020515583.tif 000140
【表１７−６】
2020515583.tif 000141
【表１７−７】
2020515583.tif 000142
【表１７−８】
2020515583.tif 000143
【表１８−１】
2020515583.tif 000144
【表１８−２】
2020515583.tif 000145
【表１８−３】
2020515583.tif 000146
【表１８−４】
2020515583.tif 000147
【表１８−５】
2020515583.tif 000148
【表１８−６】
2020515583.tif 000149
【表１８−７】
2020515583.tif 000150
【表１８−８】
2020515583.tif 000151
【０４１６】
実施例１８．ＰＴＭ−ＨＴＭアッセイ
ブタの小柱網細胞（ＰＴＭ）は、摘出したばかりのブタの眼から分離された。不死化ヒト小柱網細胞（ＴＭ−１）は、ウィスコンシン大学の眼科および視覚科学科のＤｏｎｎａ  Ｐｅｔｅｒｓからの親切な贈り物を通して得られた。細胞をフィブロネクチン被覆ガラス底９６ウェルプレート上に蒔き、一晩付着させた。培地を除去し、１％ウシ胎児血清を含む培地中の試験化合物と交換し、そして種々の時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をホルムアルデヒド固定し、トリトン可溶化し、そして染色した。ＰＴＭ細胞をＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ファロイジン（Ｆ−アクチン）およびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（核）で染色した。ＴＭ−１細胞を抗パキシリン、続いてＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ（焦点接着）およびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（核）で染色した。全ての染色試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。２０倍の対物レンズでＩＮＣｅｌｌ  ２２００イメージャーで画像を収集した。アクチン繊維の長さおよび焦点癒着の総面積は、ＩＮＣｅｌｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ  Ｔｏｏｌｂｏｘ  ｖ１．９．３で開発されたカスタムアルゴリズムを使用して分析した。収集したデータを対照（未処理細胞）のパーセントに変換した。シグモイド用量反応を使用し、上部および下部をそれぞれ１００％および０％に拘束して、曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍのデータに適合させた。
【０４１７】
実施例１９
眼圧を下げるための局所用医薬組成物は、従来の方法によって調製され、そして以下のように製剤化される。
【表１９】
2020515583.tif 000152
【０４１８】
本開示による化合物は、アリールシクロプロピルアミノ酸イソキノリルアミドとして使用される。組成物を１日１回局所的に眼に投与すると、上記組成物は緑内障を患っている対象において眼内圧を低下させる。
【０４１９】
実施例２０
参考例１緑内障アッセイの薬理活性。
緑内障に対する薬理学的活性はまた、本化合物が眼圧を低下させる能力を試験するように設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッセイの例は、参考をもって本願明細書に組み込まれる、Ｃ．  Ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，  Ｇ．  Ｓｅｌｅｎ，  Ｂ．  Ｒｅｓｕｌ，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，  ａｎｄ  Ｕ．  Ｈａｃｋｓｅｌｌ，  “Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １７−ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｆ２αＩｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｅｓｔｅｒ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉ−ｇｌａｕｃｏｍａ  Ａｇｅｎｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，  ３８  （２）：  ２８９−３０４に記載されている。
【０４２０】
図１は、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（フルオロイソキノリン−６−イル）−２−（４−（ピリジニルメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの製剤の前房内注射によって達成されたウサギＩＯＰの変化（減少）を示す。
【０４２１】
本開示を詳細にまたその特定の実施態様を参照して説明したが、本開示の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
【０４２２】
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）
【化８４】
2020515583.tif 000153
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【０４２３】
（付記２）
前記化合物は、式（ＩＩ）
【化８５】
2020515583.tif 000154
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【０４２４】
（付記３）
前記化合物は、式（ＩＩＩ）
【化８６】
2020515583.tif 000155
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【０４２５】
（付記４）
式（ＩＶ）
【化８７】
2020515583.tif 000156
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【０４２６】
（付記５）
式（ＶＩＩ）
【化８８】
2020515583.tif 000157
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【０４２７】
（付記６）
式（ＶＩＩＩ）
【化８９】
2020515583.tif 000158
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【０４２８】
（付記７）
式（ＩＸ）
【化９０】
2020515583.tif 000159
の化合物またはその互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり、
ＲＮ１は、ＨもしくはＣ１−６アルキルである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０から６の整数であり、
ｍは、１から６の整数である。）
【０４２９】
（付記８）
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素である、付記１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３０】
（付記９）
Ｘ１は、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３である、付記１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３１】
（付記１０）
Ｘ２は、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３である、付記１〜７または９のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３２】
（付記１１）
Ｘ３は、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３またはＣＨ３である、付記１〜７、９または１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３３】
（付記１２）
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−である、付記１〜４または８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３４】
（付記１３）
ＲＮ１はＨである、付記５〜７または１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３５】
（付記１４）
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、付記５〜７、１３または１４の記載の化合物。
【０４３６】
（付記１５）
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）であり、Ｒは、ピペリジニル、モルホリノ、チオフラン、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、イソキノリニル、キノリニルまたはピロリジニルである、付記１〜４または８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３７】
（付記１６）
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルである、またはＲは、ＲＮ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る、付記１〜４または８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３８】
（付記１７）
ＲＮ１はＨである、付記１５または１６に記載の化合物。
【０４３９】
（付記１８）
Ｚは−ＣＨ２−である、付記１５〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４０】
（付記１９）
Ｒはヘテロシクリルである、付記１８に記載の化合物。
【０４４１】
（付記２０）
Ｒはピペリジニルまたはピロリジニルである、付記１８に記載の化合物。
【０４４２】
（付記２１）
Ｙは−Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−である、付記１〜４または８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４３】
（付記２２）
Ｒは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、Ｒ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る、付記２１に記載の化合物。
【０４４４】
（付記２３）
Ｒ１の一方または両方はＨである、付記２１または２２に記載の化合物。
【０４４５】
（付記２４）
Ｙは、ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−である、付記１〜４または８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４６】
（付記２５）
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかであり得る、付記２４に記載の化合物。
【０４４７】
（付記２６）
Ｒ１の一方または両方はＨである、付記２４または２５に記載の化合物。
【０４４８】
（付記２７）
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＯＣ（Ｏ）−である、付記１〜４または８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４９】
（付記２８）
Ｒは、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｚは直接結合である、付記２７に記載の化合物。
【０４５０】
（付記２９）
Ｙは、ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−である、付記１〜４または８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５１】
（付記３０）
Ｒはアリールである、付記２９に記載の化合物。
【０４５２】
（付記３１）
Ｒはフェニルである、付記３０に記載の化合物。
【０４５３】
（付記３２）
Ｒは置換フェニルである、付記３１に記載の化合物。
【０４５４】
（付記３３）
Ｚは直接結合である、付記１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５５】
（付記３４）
Ｚは−ＣＨ２−である、付記１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５６】
（付記３５）
Ｒはヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、付記１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５７】
（付記３６）
Ｒは、ピリジル、ピペリジニル、モルホリノ、チオフェニル、イソキノリニル、キノリニル、またはピロリジニルである、付記３５に記載の化合物。
【０４５８】
（付記３７）
Ｒはアリールである、付記１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５９】
（付記３８）
Ｒはフェニルである、付記３７に記載の化合物。
【０４６０】
（付記３９）
Ｒは置換フェニルである、付記３８に記載の化合物。
【０４６１】
（付記４０）
Ｒはピリジルであり、ＹはＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＮ１はＨであり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨである、付記１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６２】
（付記４１）
Ｒはイソキノリルであり、Ｙは−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＮ１はＨであり、Ｚは直接結合であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨである、付記１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６３】
（付記４２）
Ｙは、−ＮＲＮ１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１（ＣＲ１２）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＮ１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２）ｎ−、またはＣ１−６アルキレンである、付記１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６４】
（付記４３）
Ｒは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ３、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲは、ＲＮ１もしくはＲ１と共に５〜７員原子の環を形成してもよく、前記環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含んでもよく、前記環は飽和もしくは不飽和のいずれかである、付記１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６５】
（付記４４）
Ｒ１は、ＦもしくはＭｅである、またはＲと共に環を形成する、付記１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６６】
（付記４５）
ｎは、２、３、４、５、または６である、付記１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６７】
（付記４６）
【表２０】
2020515583.tif 000160
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４６８】
（付記４７）
【表２１】
2020515583.tif 000161
【表２２】
2020515583.tif 000162
からなる群から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４６９】
（付記４８）
【表２３】
2020515583.tif 000163
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７０】
（付記４９）
【表２４】
2020515583.tif 000164
【表２５】
2020515583.tif 000165
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７１】
（付記５０）
【表２６】
2020515583.tif 000166
【表２７】
2020515583.tif 000167
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７２】
（付記５１）
【表２８】
2020515583.tif 000168
【表２９】
2020515583.tif 000169
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７３】
（付記５２）
【表３０】
2020515583.tif 000170
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７４】
（付記５３）
【表３１】
2020515583.tif 000171
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７５】
（付記５４）
【表３２】
2020515583.tif 000172
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７６】
（付記５５）
【表３３】
2020515583.tif 000173
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７７】
（付記５６）
【表３４】
2020515583.tif 000174
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７８】
（付記５７）
【表３５】
2020515583.tif 000175
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４７９】
（付記５８）
【表３６】
2020515583.tif 000176
【表３７】
2020515583.tif 000177
から選択される化合物、およびその立体異性体およびその薬学的に許容される塩。
【０４８０】
（付記５９）
付記１〜５８のいずれか１つに記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０４８１】
（付記６０）
付記１〜５９のいずれかの１つに化合物または組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする前記対象の眼障害を治療する方法。
【０４８２】
（付記６１）
前記眼障害は、緑内障、炎症性眼疾患、または神経変性眼疾患である、付記６０に記載の方法。
【０４８３】
（付記６２）
前記眼障害は、糖尿病性眼疾患、湿性加齢黄斑変性、または乾性加齢黄斑変性である、付記６０記載の方法。
【０４８４】
（付記６３）
前記化合物または前記組成物は、前記対象の眼に局所投与される、付記６０〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０４８５】
（付記６４）
付記１〜５９のいずれか１つに記載の化合物または組成物を対象の眼に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする前記対象の眼圧を低下させる方法。
【０４８６】
（付記６５）
前記化合物または前記組成物が局所投与される、付記６４記載の方法。
【０４８７】
（付記６６）
付記１〜５９のいずれか１つに記載の化合物または組成物および使用説明書を含む、キット。
【０４８８】
（付記６７）
式（Ｘ）
【化９１】
2020515583.tif 000178
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルである。）
【０４８９】
（付記６８）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩ）
【化９２】
2020515583.tif 000179
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９０】
（付記６９）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＩ）
【化９３】
2020515583.tif 000180
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９１】
（付記７０）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＩＩ）
【化９４】
2020515583.tif 000181
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９２】
（付記７１）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＶ）
【化９５】
2020515583.tif 000182
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９３】
（付記７２）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶ）
【化９６】
2020515583.tif 000183
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９４】
（付記７３）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶＩ）
【化９７】
2020515583.tif 000184
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９５】
（付記７４）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶＩＩ）
【化９８】
2020515583.tif 000185
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９６】
（付記７５）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）
【化９９】
2020515583.tif 000186
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９７】
（付記７６）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＩＸ）
【化１００】
2020515583.tif 000187
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９８】
（付記７７）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸ）
【化１０１】
2020515583.tif 000188
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０４９９】
（付記７８）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸＩ）
【化１０２】
2020515583.tif 000189
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０５００】
（付記７９）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸＩＩ）
【化１０３】
2020515583.tif 000190
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０５０１】
（付記８０）
式（Ｘ）の前記化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）
【化１０４】
2020515583.tif 000191
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０５０２】
（付記８１）
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５０３】
（付記８２）
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−４アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−４アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−４アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−４アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５０４】
（付記８３）
Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５０５】
（付記８４）
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、付記５９に記載の化合物。
【０５０６】
（付記８５）
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５０７】
（付記８６）
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５０８】
（付記８７）
Ｒ１は、Ｈである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５０９】
（付記８８）
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１０】
（付記８９）
ピリジニルは２−ピリジニルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１１】
（付記９０）
ピリジニルは３−ピリジニルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１２】
（付記９１）
ピリジニルは４−ピリジニルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１３】
（付記９２）
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１４】
（付記９３）
Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１５】
（付記９４）
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジニルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１６】
（付記９５）
Ｒ２は、ピリジニルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１７】
（付記９６）
Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１８】
（付記９７）
Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し、前記環原子の１つまたは２つは独立して、Ｏ、ＳまたはＮである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１９】
（付記９８）
Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する窒素と一緒になって、６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し、前記環原子の１つまたは２つはＮである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２０】
（付記９９）
Ｒ３およびＲ４は、Ｈである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２１】
（付記１００）
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｃ１−６アルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２２】
（付記１０１）
Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２３】
（付記１０２）
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｈである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２４】
（付記１０３）
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ＹおよびＺはＨである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２５】
（付記１０４）
Ｘは、ハロゲンであり、
ＹおよびＺはＨである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２６】
（付記１０５）
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２７】
（付記１０６）
Ｘは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２８】
（付記１０７）
Ｙは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２９】
（付記１０８）
Ｚは、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３０】
（付記１０９）
Ｘは、ハロゲンである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３１】
（付記１１０）
Ｘは、ＦまたはＣｌである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３２】
（付記１１１）
Ｘは、Ｃｌである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３３】
（付記１１２）
Ｘは、メチルまたはハロゲンであり、
Ｙは、メチルまたはハロゲンであり、
Ｚは、メチルまたはハロゲンである、
付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３４】
（付記１１３）
Ｘは、メチル、ＦまたはＣｌであり、
Ｙは、メチル、ＦまたはＣｌであり、
Ｚは、メチル、ＦまたはＣｌである、
付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３５】
（付記１１４）
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、ヒドロキシルである、
付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３６】
（付記１１５）
Ｙは、ヒドロキシルである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３７】
（付記１１６）
Ｚは、ＨまたはＦである、付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３８】
（付記１１７）
前記化合物は、
【化１０５】
2020515583.tif 000192
【化１０６】
2020515583.tif 000193
【化１０７】
2020515583.tif 000194
、またはその薬学的に許容される塩である、付記６７に記載の化合物。
【０５３９】
（付記１１８）
付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。
【０５４０】
（付記１１９）
付記１１８に記載の組成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０５４１】
（付記１２０）
付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、眼障害の治療を必要とする前記対象の眼障害を治療する方法。
【０５４２】
（付記１２１）
眼障害は、緑内障、炎症性眼疾患、神経変性眼疾患、糖尿病性眼疾患、湿性加齢黄斑変性、または乾性加齢黄斑変性である、付記１２０記載の方法。
【０５４３】
（付記１２２）
前記化合物は、前記対象の眼に局所投与される、付記１２０記載の方法。
【０５４４】
（付記１２３）
付記６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、眼圧の低下を必要とする前記対象の眼圧を低下させる方法。
【０５４５】
（付記１２４）
前記化合物は、前記対象の眼に局所投与される、付記１２３記載の方法。
【０５４６】
（付記１２５）
細胞を付記１〜５８または６７〜８０のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、前記細胞のキナーゼ活性を調節する方法。
【０５４７】
（付記１２６）
前記細胞は対象（例えば、ヒト対象）にある、付記１２５に記載の方法。
【０５４８】
（付記１２７）
前記化合物は、
【化１０８】
2020515583.tif 000195
、またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０５４９】
（付記１２８）
前記化合物は、
【化１０９】
2020515583.tif 000196
の二塩酸塩である、付記１２７に記載の化合物。
【図１】
2020515583.tif 000241
【配列表】
2020515583000001.app
【国際調査報告】
2020515583.tif 000242
2020515583.tif 000243
2020515583.tif 000244