(57)【要約】  式１のステモスピロニン塩が、本明細書において開示される。式１中、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、硫酸、（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、及び、エタン−１，２−ジスルホン酸を表す。また、本発明は、ＨＸがＨＣｌである式１の化合物（ステモスピロニン塩酸塩）の結晶多形の形態を提供する。また、本発明は、式２の化合物（ステモスピロニンのフリーベース）の新たな結晶形態を提供する。また、１種以上の式１の化合物を含有する組成物、治療有効量の式１の化合物を投与することを含む咳を抑制する方法、及び、式１の化合物を調製する方法が、本明細書において開示される。また、ステモスピロニン塩酸塩の多形の形態Ｉから結晶性のステモスピロニン塩酸塩の多形の形態ＩＩを調製する方法が、本明細書において開示される。2020536951.tif 000027【選択図】図１
2020536951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１のステモスピロニン塩。
【化１】
2020536951.tif 000015
（式１中、ＨＸは、塩化水素、臭化水素、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、硫酸、（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、及び、エタン−１，２−ジスルホン酸からなる群より選択される。）
【請求項２】
結晶形態である請求項１に記載の塩。
【請求項３】
ＨＸが塩化水素であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す多形の形態Ｉの形態である、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000016
【請求項４】
ＨＸが塩化水素であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す多形の形態ＩＩの形態である、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000017
【請求項５】
ＨＸが臭化水素であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000018
【請求項６】
ＨＸがＬ−酒石酸であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000019
【請求項７】
ＨＸがＤ−酒石酸であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000020
【請求項８】
ＨＸが硫酸であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000021
【請求項９】
ＨＸが（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000022
【請求項１０】
ＨＸがエタンスルホン酸であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000023
【請求項１１】
ＨＸが１，２−エタンジスルホン酸であり、少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の塩。
2020536951.tif 000024
【請求項１２】
少なくとも以下の２θ反射位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、ステモスピロニンのフリーベースである式２の化合物の結晶形態。
【化２】
2020536951.tif 000025
2020536951.tif 000026
【請求項１３】
１種以上の請求項１に記載の化合物、及び、薬学的に受容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含む咳を抑制する方法。
【請求項１５】
ステモスピロニン、式２の化合物、及び、酸ＨＸから、結晶性の式１のステモスピロニン塩を調製する方法であって、以下：
Ａ）  式２の化合物、ステモスピロニンを、適切な第一の溶媒に溶解させて溶液Ａを得ること、
Ｂ）  必要に応じて適切な第二の溶媒に溶解させた酸ＨＸを溶液Ａに添加して反応混合物を形成すること、
Ｃ）  必要に応じて第三の溶媒を添加して式１の塩を沈殿させること、及び
Ｄ）  得られた固体、すなわち、式１の化合物を、前記反応混合物から分離すること
を含む方法。
【請求項１６】
前記第一の溶媒及び第二の溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、及び、アセトニトリルからなる群より独立して選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第三の溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘプタン、及び、ヘキサンからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
結晶性のステモスピロニン塩酸塩の多形の形態ＩＩを調製する方法であって、以下：
Ａ）  結晶性のステモスピロニン塩酸塩の多形の形態Ｉを、５０℃でアセトニトリル中に溶解させること、
Ｂ）  前記アセトニトリル溶液を５０℃でエバポレートすること、
Ｃ）  結晶性のステモスピロニン塩酸塩の多形の形態ＩＩを回収すること、及び
Ｄ）  前記ステモスピロニン塩酸塩の多形の形態ＩＩを乾燥させること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステモスピロニン及びその塩の特定の固体形態、それらの特定の多形の形態及び組成物、治療剤としてのそれらの使用方法、及び、それらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
植物分類のビャクブ科（Ｓｔｅｍｏｎａｃａｅ）の根及び根茎は、Ｓｔｅｍｏｎａアルカロイドと称される構造的に新規な多環性アルカロイドの豊富な供給源となっている。これらの物質への最初の関心は、中国の民間医療で用いられるハーブティーに植物材料を使用することであったとされている。そのようなＳｔｅｍｏｎａアルカロイドの一種であるステモスピロニン（ｓｔｅｍｏｓｐｉｒｏｎｉｎｅ）を鎮咳剤として使用することが、特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／０４６６３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬品としてのステモスピロニンの有用性に寄与し得る特性（例えば、治療的投与におけるバイオアベイラビリティを最適化するように改善された溶解特性、改善された味覚の特徴等）を有するステモスピロニンの新たな塩及び多形への継続的な必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１のステモスピロニン塩に関する：
【化１】
2020536951.tif 000003
式１中、ＨＸは、塩化水素、臭化水素、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、硫酸、（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、及び、エタン−１，２−ジスルホン酸を表す。各々の結晶塩は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンに現れるピークによって特徴づけられる。
【０００６】
また、本発明は、ＨＸが塩化水素である式１の化合物（すなわち、ステモスピロニン塩酸塩）の結晶多形の形態を提供する。各々の多形の形態は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンに現れるピークによって特徴づけられる。
【０００７】
また、本発明は、式２の化合物（すなわち、ステモスピロニンのフリーベース）の新たな結晶形態を提供する。
【化２】
2020536951.tif 000004
当該結晶形態は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンに現れるピークによって特徴づけられる。
【０００８】
また、本発明は、１種以上の（すなわち、治療有効量で）式１の化合物、及び、薬学的に受容可能な担体を含有する薬学的組成物に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、咳を抑制する（すなわち、鎮咳剤としての）方法に関し、当該方法は、治療有効量の式１の化合物を（例えば、本明細書に記載の組成物として）ヒトに投与することを含む。
【００１０】
また、本発明は、式１の塩を調製する方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、Ｘが塩化水素である化合物１（すなわち、ステモスピロニン塩酸塩）の結晶多形の形態を調製する方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は、式２の化合物（ステモスピロニンのフリーベース）の結晶形態を調製する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ステモスピロニンの１：１ 塩酸塩の結晶多形の形態Ｉの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図２】ステモスピロニンの１：１ 塩酸塩の結晶多形の形態ＩＩの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図３】ステモスピロニンの結晶性の１：１ 臭化水素酸塩の特徴的なパターンを示す図
【図４】ステモスピロニンの結晶性の１：１ Ｌ−酒石酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図５】ステモスピロニンの結晶性の１：１ Ｄ−酒石酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図６】ステモスピロニンの結晶性の１：１ 硫酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図７】ステモスピロニンの結晶性の１：１ （＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図８】ステモスピロニンの結晶性の１：１ エタンスルホン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図９】ステモスピロニンの結晶性の１：１ １，２−エタンジスルホン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【図１０】結晶性のステモスピロニンの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、「薬学的に受容可能な」との句は、人間の組織と接触する用途に適しており、かつ、合理的なベネフィット・リスク比（benefit/risk ratio）に見合った程度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは余病を有する化合物、材料、組成物、担体、及び／又は、剤形を指す。
【００１５】
本明細書において、「有効量の」との用語は、鎮咳剤として単独で投与された場合に有効な、本発明の化合物の量、又は、鎮咳剤として組み合わせて投与された場合に有効な、本発明の化合物の組み合わせの量を指す。
【００１６】
結晶性の「多形」との用語は、種々の結晶形態に結晶化し得る化学的化合物の、特定の結晶形態を指し、これらの結晶形態は、結晶格子内に種々の分子配列、及び／又は、分子の立体配座を有する。複数の多形は、同一の化学組成を有し得るが、それらはまた、格子内で弱くもしくは強く結合し得る共結晶化した水もしくは他の分子の有無に起因して、組成が異なり得る。複数の多形は、結晶形状、密度、硬さ、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸垂性、溶解速度、及び、バイオアベイラビリティなどの、化学的特性、物理的特性及び生物学的特性が異なり得る。当業者は、ある多形が、同一の化合物の別の多形又は複数の多形の混合物と比べて有益な効果（例えば、有用な製剤の調製に適していること、溶解性の向上、など）を示し得ることを理解する。ある化合物の特定の多形の調製及び単離は、当業者に公知の方法によって達成され得、当該方法としては、例えば、選択された溶媒及び温度を用いる結晶化が挙げられる。
【００１７】
上述した本発明の実施形態には、以下が含まれる：
実施形態１  結晶形態である、上記式１の塩。
実施形態２  ＨＸが塩化水素であり、図１に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す多形の形態Ｉの形態である、実施形態１の塩。
実施形態３  ＨＸが塩化水素であり、表１に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す多形の形態Ｉの形態である、実施形態１の塩。
実施形態４  ＨＸが塩化水素であり、図２に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す多形の形態ＩＩの形態である、実施形態１の塩。
実施形態５  ＨＸが塩化水素であり、表２に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す多形の形態ＩＩの形態である、実施形態１の塩。
実施形態６  ＨＸが臭化水素であり、図３に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態７  ＨＸが臭化水素であり、表３に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態８  ＨＸがＬ−酒石酸であり、図４に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態９  ＨＸがＬ−酒石酸であり、表４に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１０  ＨＸがＤ−酒石酸であり、図５に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１１  ＨＸがＤ−酒石酸であり、表５に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１２  ＨＸが硫酸であり、図６に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１３  ＨＸが硫酸であり、表６に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１４  ＨＸが（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸であり、図７に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１５  ＨＸが（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸であり、表７に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１６  ＨＸがエタンスルホン酸であり、図８に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１７  ＨＸがエタンスルホン酸であり、表８に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１８  ＨＸが１，２−エタンジスルホン酸であり、図９に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１７  ＨＸが１，２−エタンジスルホン酸であり、表９に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１の塩。
実施形態１８  図１０に例示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、式２の化合物（すなわち、ステモスピロニンのフリーベース）の結晶形態。
実施形態１９  表１０に示すような角度２θで表した特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式２の化合物（すなわち、ステモスピロニンのフリーベース）の結晶形態。
【００１８】
本発明は、１種以上の式１の化合物、及び、薬学的に受容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。そのような組成物の実施形態は、上記の実施形態のいずれかに対応する化合物を含有する組成物であることに注目されたい。
【００１９】
本発明は、治療有効量の式１の化合物をヒトに投与することを含む咳を抑制する方法を提供する。そのような方法の実施形態は、治療有効量の、上記の実施形態のいずれかに対応する化合物を適用することを含む方法であることに注目されたい。特に、化合物が本発明の組成物として適用される実施形態に注目されたい。また、特に、化合物が経口で投与される実施形態に注目されたい。
【００２０】
さらに、本発明は、ステモスピロニン、式２の化合物、及び、酸ＨＸから、結晶性の式１のステモスピロニン塩を調製する方法を開示し、当該方法は、以下：
Ａ）  式２の化合物、ステモスピロニンを、適切な第一の溶媒に溶解させて溶液Ａを得ること、
Ｂ）  必要に応じて適切な第二の溶媒に溶解させた酸ＨＸを溶液Ａに添加して反応混合物を形成すること、
Ｃ）  必要に応じて第三の溶媒を添加すること、及び
Ｄ）  得られた固体、すなわち、式１の化合物を、前記反応混合物から分離すること
を含む。
【００２１】
前記第一の溶媒及び第二の溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び、アセトニトリルからなる群より独立して選択される。
【００２２】
前記第三の溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘプタン、及び、ヘキサンからなる群より独立して選択される。
【００２３】
前記酸ＨＸは、塩化水素、臭化水素、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、硫酸、（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、及び、エタン−１，２−ジスルホン酸からなる群より選択される。
【００２４】
さらに、本発明は、結晶性のステモスピロニン塩酸塩の多形の形態ＩＩを調製する方法を開示し、当該方法は、以下：
Ａ）  結晶性のステモスピロニン塩酸塩の多形の形態Ｉを、５０℃でアセトニトリル中に溶解させること、
Ｂ）  前記アセトニトリル溶液を５０℃でエバポレートすること、
Ｃ）  結晶性のステモスピロニン塩酸塩の多形の形態ＩＩを回収すること、及び
Ｄ）  前記ステモスピロニン塩酸塩の多形の形態ＩＩを乾燥させること
を含む。
【００２５】
本発明の多形塩（polymorph salts）（すなわち、ＨＸが塩化水素である式１の化合物）は、非溶媒和型（non-solvated form）であってもよく、溶媒和型（solvated form）であってもよく、特に、水和した形態（hydrated form）であってもよく、アルコラート化した形態（alcoholated form）であってもよい。
【００２６】
本発明の多形塩（すなわち、ＨＸが塩化水素である式１の化合物）は、アモルファスの形態であってもよく、その様々な結晶形態であってもよく、これらの形態の混合物の形態であってもよい。
【００２７】
本発明の多形の形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンに現れるピークによって特徴づけられる。本発明の多形のＸＲＰＤパターンは、Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）装置によって測定された。
【００２８】
Ｘ線源はＫβフィルターを備える銅（Ｃｕ）である（波長１．０５４０５６Å）。Ｘ線の強度は３０ｋＶ、１５ｍＡである。試料粉末は、ゼロバックグラウンドサンプルホルダーに分散させる。一般的な測定条件は、以下の通りである：開始角度  ３；停止角度  ４５；走査速度  ２°／分
【実施例】
【００２９】
［実施例１ａ］
ステモスピロニンの１：１ 塩酸塩の多形の形態Ｉの調製
メタノール（１５ｍＬ）中のステモスピロニンの撹拌懸濁液を１５分にわたって５５℃に加熱した。得られた溶液に、イソプロパノール（７．３３ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ、１．１５当量）中の１．０Ｍの塩化水素を添加した後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、得られたスラリーを室温で８時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２０〜２１℃で乾燥させて、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物（１．３２ｇ、９２．６％）を得た。図１に、当該ステモスピロニンの１：１ 塩酸塩の多形の形態Ｉの、特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表１には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００３０】
【表１】
2020536951.tif 000005
【００３１】
［実施例１ｂ］
ステモスピロニンの１：１ 塩酸塩の多形の形態ＩＩの調製
実施例１ａに記載の通り調製したステモスピロニンの１：１ 塩酸塩の多形の形態Ｉのアセトニトリル溶液を５０℃でエバポレーションして表題の化合物を得、当該化合物のＸＲＰＤによる特徴づけを行った。図２に、当該ステモスピロニンの１：１ 塩酸塩の多形の形態ＩＩの、特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表２には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００３２】
【表２】
2020536951.tif 000006
【００３３】
［実施例２］
ステモスピロニンの１：１ 臭化水素酸塩の調製
実施例１ａに記載の方法を用いて、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物（９６．３％）を得た。図３に、ステモスピロニンモノヒドロブロミド特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表３には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００３４】
【表３】
2020536951.tif 000007
【００３５】
［実施例３］
ステモスピロニンの１：１ Ｌ−酒石酸塩の調製
アセトニトリル（３ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）中のステモスピロニン（３９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とＬ−酒石酸（１９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．１５当量）の撹拌溶液に、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを室温で５時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下２０〜２１℃で乾燥させて、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物（５５３ｍｇ、９８．０％）を得た。図４に、当該ステモスピロニンの１：１ Ｌ−酒石酸塩の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表４には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００３６】
【表４】
2020536951.tif 000008
【００３７】
［実施例４］
ステモスピロニンの１：１ Ｄ−酒石酸塩の調製
実施例３に記載の方法を用いて、ステモスピロニンとＤ−酒石酸により、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物を得た。図５に、当該ステモスピロニンの１：１ Ｄ−酒石酸塩の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表５には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００３８】
【表５】
2020536951.tif 000009
【００３９】
［実施例５］
ステモスピロニンの１：１ 硫酸塩の調製
実施例３に記載の方法を用いて、ステモスピロニンと硫酸により、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物を得た。図６に、当該ステモスピロニンの１：１ 硫酸塩の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表６には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００４０】
【表６】
2020536951.tif 000010
【００４１】
［実施例６］
ステモスピロニンの１：１ （＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸塩の調製
実施例３に記載の方法を用いて、ステモスピロニンと（＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸により、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物を得た。図７に、当該ステモスピロニンの１：１ （＋）−（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表７には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００４２】
【表７】
2020536951.tif 000011
【００４３】
［実施例７］
ステモスピロニンの１：１ エタンスルホン酸塩の調製
実施例３に記載の方法を用いて、ステモスピロニンとエタンスルホン酸により、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物を得た。図８に、当該ステモスピロニンの１：１ エタンスルホン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表８には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００４４】
【表８】
2020536951.tif 000012
【００４５】
［実施例８］
ステモスピロニンの１：１ １，２−エタンジスルホン酸塩の調製
実施例３に記載の方法を用いて、ステモスピロニンと１，２−エタンジスルホン酸により、ＸＲＰＤによって特徴づけられた結晶性の固体として、表題の化合物を得た。図９に、当該ステモスピロニンの１：１ １，２−エタンジスルホン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表９には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００４６】
【表９】
2020536951.tif 000013
【００４７】
［実施例９］
結晶性のステモスピロニンのフリーベースの調製
ステモスピロニンのフリーベースのアセトニトリル溶液を２５℃でエバポレーションして表題の化合物を得、当該化合物のＸＲＰＤによる特徴づけを行った。図１０に、結晶性のステモスピロニンの特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。表１０には、角度２θで表した特徴的なピークを列挙している。
【００４８】
【表１０】
2020536951.tif 000014
【図１】
2020536951.tif 000028
【図２】
2020536951.tif 000029
【図３】
2020536951.tif 000030
【図４】
2020536951.tif 000031
【図５】
2020536951.tif 000032
【図６】
2020536951.tif 000033
【図７】
2020536951.tif 000034
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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