(57)【要約】本発明は、癌を処置する方法であって、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物が、さらなる治療剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、方法に関する。この方法は、毒性を比較的ほとんど伴わずに疾患を退行させることを含む驚くべき結果を実証する。一部の実施形態では、ＴＭＥの複数の態様を攻撃することによって、従来の抗癌または抗腫瘍治療の有効性が増強される。したがって一部の実施形態では、本発明は、治療薬、例えば標的化治療薬、例えばキナーゼ阻害剤と、免疫調節治療薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤の組合せを提供する。
2020525427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、１つまたはそれを超える免疫賦活性治療化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記１つまたはそれを超える免疫賦活性治療化合物が、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストもしくは活性化因子、またはＲＯＲγｔの活性化因子から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
癌の処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項６】
前記ＩＤＯ阻害剤が、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ、ＧＤＣ−０９１９、ＰＦ−０６８４０００３、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ルカパリブ、またはニラパリブから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、またはチダミドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ＰＱＲ３０９、またはＴＧＲ１２０２から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項５〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
癌の処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、プラチナベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくはそれ以外では急速増殖細胞を阻害する治療剤から選択される１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記プラチナベースの治療薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カバジタキセル、またはＳＩＤ５３０から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
急速増殖細胞の複製を妨害する前記治療剤が、トラベクテジン、メクロレタミン、ビンクリスチン、テモゾロミド、シタラビン、ロムスチン、アザシチジン、オマセタキシン・メペサクシネート、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、エリブリンメシル酸塩、カパセトリン、ベンダムスチン、イクサベピロン、ネララビン、クロファラビン、トリフルリジン、またはチピラシルから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者から生物学的サンプルを得、疾患関連バイオマーカーの量を測定することをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記生物学的サンプルが、血液サンプルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患関連バイオマーカーが、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ細胞比から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、肝細胞癌腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、前立腺癌、精巣癌、胆嚢癌、肝臓胆管細胞癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌腫もしくは膵臓腺癌、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）癌、リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌腫（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺癌、神経膠腫もしくは脳癌、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管細胞癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌腫、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、癌を処置する方法、例えば、癌、例えば固形腫瘍を有する患者の処置方法に関する。
関連出願の相互参照
【０００２】
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年６月２１日出願の米国特許仮出願第６２／５２３，０９１号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、世界的に、ヒトの健康に絶え間なく深刻な脅威となっている。癌は、これまで考えられていたよりも一般的でない異質で多面的な疾患の集まりであることが、次第に明らかになっている。癌の遺伝的および表現型的異質性は、挑戦と好機の両方となる。挑戦とは、あらゆる癌を処置する手法が１つも存在しないことが、切迫したものとして現れているということである。一方、好機とは、特定の種類の癌を処置する様々な手段自体によって、癌が依存する腫瘍発生、血管新生、転移、および他のプロセスについて新しい機構がそれぞれ発見され続けているということである。これらの機構に依存する、癌を処置するための新しい機構の利用は、有効な癌治療への継続的な差し迫った必要性を満たす治療を提供する有望な手段となる。
【０００４】
ケモカインは、いくつかの生理的および病理学的プロセス、特に細胞のホーミングおよび遊走に関するようなプロセスの一群に影響を及ぼす。ケモカインＣＸＣＬ１２（間質細胞由来因子−１としても公知であった）は、細胞内カルシウムを増大し、多種多様な経路によって細胞の接着、走化性、生存、増殖、および遺伝子転写などのプロセスに影響を及ぼすＧタンパク質共役受容体であるＣＸＣＲ４（Ｃ−Ｘ−Ｃ受容体タイプ４）と結合する。ＣＸＣＲ４は、最初、ＨＩＶ侵入および白血球輸送に関与することが発見された。またＣＸＣＲ４は、２３種よりも多いヒトの癌に過剰発現する。例えば、ＣＸＣＬ１２は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、しばしば腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において高レベルで存在する。乳房、卵巣、腎臓、肺およびメラノーマを含む広範囲の腫瘍型の臨床研究では、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は予後不良に関連しており、ＣＸＣＬ１２発現の部位であるリンパ節、肺、肝臓および脳への転移リスクの増加に関連していた。ＣＸＣＲ４は、メラノーマ細胞、特にＣＤ１３３＋集団（これは、メラノーマ幹細胞を表すと考えられる）において頻繁に発現され、インビトロ実験およびマウスモデルでは、ＣＸＣＬ１２がそのような細胞に対して走化性であることが実証された。
【０００５】
これらのデータは、ＣＸＣＲ４の過剰発現または異常発現から生じる細胞増殖性障害を処置するためのＣＸＣＲ４阻害剤の研究が、まだかなり必要であることを強調している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１は、様々な細胞増殖性障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するのに有用であることが見出された。
【０００７】
ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば化合物Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物は、以下により詳細に説明される通り、単剤療法、および本明細書に記載される１つまたはそれを超える他の治療剤との組合せ治療の両方として有用である。したがって一態様では、本発明は、それを必要とする患者に、有効量のＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を投与することによって、癌、例えば本明細書に記載されるものを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、該方法は、有効量の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤、例えば本明細書に記載されるものを、同時または逐次に併用投与することをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、同系マウス腫瘍モデル（ＭＣ３８）におけるＸ４Ｐ−００１と抗マウスＰＤ−１（ＲＭＰ１−１４）の組合せ治療の結果を示す。群１〜４についてのこの実験結果は、マウスの生存の増大により、組合せ治療の活性の増強を実証する。
【０００９】
【図２−１】図２は、対照、Ｘ４Ｐ−００１単独、抗ＰＤ−１（ニボルマブ）単独、またはＸ４Ｐ−００１と抗ＰＤ−１の組合せで処置したマウスにおける腫瘍体積を示す。
【図２−２】同上。
【図２−３】同上。
【図２−４】同上。
【００１０】
【図３】図３は、ＣＸＣＲ４小分子阻害剤であるＸ４Ｐ−００１を用いる処置の前（１日目）および３週間の処置の後（すなわち、４週目）の、メラノーマ患者から得た生検の免疫組織化学的染色を示す。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、赤色に染色され、緑色の矢印によって示されている。４週目に、特に中央の腫瘍端において、ＣＤ８＋Ｔ細胞の著しい増大が観測される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
イピリムマブまたはＰＤ−１アンタゴニストまたは抗体などを用いる癌免疫療法および標的化治療は、広範な病理組織構造を有する転移性癌に対する持続的応答をもたらすことができる。しかし、それらの適用性を広げるために、一部の腫瘍がどのように免疫応答を回避するかについての理解が改善される必要がある。免疫系と癌細胞との間の相互作用が連続的かつ動的であり、そのことは、それらの相互作用が、癌の初期確立から転移発生を介して経時的に発生し、それによって腫瘍が免疫系を回避できることを意味するので、このような機構を研究することは困難である。現在、免疫療法単独の使用は、原発性、適応性、または獲得抵抗性機構によって妨害され、または無効化され得ると理解されている（「免疫回避」）。例えば、Sharma,  P.  et  al.,  Cell  2017,  168,  707-723を参照のこと。
【００１２】
ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸は、血管新生回避の原因となっている場合があり、それが血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如になることを示唆する、いくつかの証拠もある。動物癌モデルでは、ＣＸＣＲ４機能の妨害は、腫瘍の再血管新生の排除およびＣＤ８＋Ｔ細胞のＴｒｅｇ細胞に対する比の増大などの複数の機構によってＴＭＥを変え、腫瘍を免疫攻撃に感作させることが実証された。これらの効果は、異種移植、同系、およびトランスジェニック癌モデルにおいて、腫瘍負荷を著しく低減し、全体的な生存を増大する。例えば、Vanharanta  et  al.  (2013)  Nat  Med  19:  50-56；Gale  and  McColl  (1999)  BioEssays  21:  17-28；Highfill  et  al.  (2014)  Sci  Transl  Med  6:  ra67；Facciabene  et  al.  (2011)  Nature  475:  226-230を参照のこと。
【００１３】
近年の研究では、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２は、癌細胞および周囲の間質細胞が、腫瘍微小環境へのＴ−エフェクターおよび制御性Ｔ細胞、ならびに骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の輸送を介して、正常な免疫機能を遮断し、血管新生を促進するために使用する一次受容体とリガンドの対であることが実証されている。癌細胞のＣＸＣＲ４過剰発現は、腫瘍成長、侵襲、血管新生、転移、再発、および治療抵抗性に寄与する。したがって、ＣＸＣＲ４の拮抗作用は、腫瘍と間質の相互作用を撹乱し、癌細胞を細胞傷害性薬物に感作させ、かつ／または腫瘍成長および転移負荷を低減するための手段となる。
【００１４】
Ｘ４Ｐ−００１は、経口的に生体利用可能なＣＸＣＲ４の小分子阻害剤である。ここで、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物は、以下により詳細に記載される通り、単剤療法、および本明細書に記載される１つまたはそれを超える他の治療剤との組合せ治療の両方として有用であることが見出された。したがって一態様では、本発明は、それを必要とする患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を投与することによって、癌、例えば本明細書に記載されるものを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、該方法は、有効量の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤、例えば本明細書に記載されるものを、同時または逐次に併用投与することを含む。一部の実施形態では、該方法は、１つのさらなる治療剤を併用投与することを含む。一部の実施形態では、該方法は、２つのさらなる治療剤を併用投与することを含む。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１およびさらなる治療剤の組合せは、癌の免疫回避および／または血管新生回避を防止または低減するように相乗的に作用する。一部の実施形態では、患者は、以前に別の抗癌剤、例えばアジュバント治療または免疫療法を投与されている。一部の実施形態では、癌は、難治性である。
【００１５】
ネオアジュバント化学療法および免疫療法の利益は、手術可能ないくつかの癌において実証されている。アジュバント治療と比較して、限局性および局所性進行性癌を有する患者におけるネオアジュバント治療は、（１）原発性および転移性腫瘍のサイズを低減することによって、陰性切除端を達成する可能性を増大し、（２）潜在的に有効な全身治療への腫瘍の曝露を増大し、一方、血管およびリンパ管はインタクトのままにしておき、（３）ネオアジュバント治療後の腫瘍組織の術前および術中サンプルを収集することによって、腫瘍細胞、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）、および免疫系に対する治療の効果をリアルタイムによりｉｎ  ｖｉｖｏで評価するなどのいくつかの潜在的利益を有する。
【００１６】
一部の実施形態では、ＴＭＥの複数の態様を攻撃することによって、従来の抗癌または抗腫瘍治療の有効性が増強される。したがって一部の実施形態では、本発明は、治療薬、例えば標的化治療薬、例えばキナーゼ阻害剤と、免疫調節治療薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤の組合せを提供する。一部の実施形態では、例えば抵抗性、難治性、または以前に処置した癌における臨床転帰が改善され得るように、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１の使用を追加することによって、標的化治療薬および／または免疫調節治療薬に対する獲得抵抗性の問題を、少なくとも部分的に克服し、または抵抗性の発生を遅延させる。さらに一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１を含むことによって、ＴＭＥを感作させることができ、したがって、より低用量の細胞傷害性化合物またはさらなる癌治療薬により、有効性の増大が示され得る。
【００１７】
一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、化学療法薬、標的化治療薬、または免疫調節治療薬と組み合わせる組合せ治療によって、このような治療の有効性が増大し、かつ／または患者の癌がこのような処置に対して抵抗性もしくは難治性になる前に、このような治療が有効となる期間を増大することができる。そうすることによって、このような治療は、完全もしくは部分応答もしくは寛解、および／または疾患進行時間の遅延をもたらす。
【００１８】
以前はＡＭＤ１１０７０と称されていたＸ４Ｐ−００１は、強力かつ経口投与可能なＣＸＣＲ４アンタゴニストであり（Ｍｏｎｔａｎｅら、（２０１１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２１：３０２４−８を参照のこと）、固体および液体腫瘍モデルにおいて活性を実証され（Ａｃｈａｒｙｙａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０：１６５−７８および未発表データを参照のこと）、以前に（ＡＭＤ０７０およびＡＭＤ１１０７０という名称において）合計７１人の健常志願者（Ｍｏｎｔａｎｅら、（２０１１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２１：３０２４−８；Ｚｈａｏら、（２０１２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２２：４０９４−４１０４；Ｓｉｌｖａら、（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：６１７−２０を参照のこと）およびＨＩＶ感染被験者（Ｓｃｈｌａｂａｃｈら、（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：６２０−２４；Ｓｈｅｎら、（２０１３）Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ  ３４：１８３９−４５を参照のこと）が参加した第１相および第２ａ相試験中であった。これらの研究により、３．５日間にわたる最大４００ｍｇのＢＩＤ経口投与（健常志願者）および８〜１０日間にわたる２００ｍｇのＢＩＤ経口投与（健常志願者およびＨＩＶ患者）は、有害事象のパターンまたは臨床的に有意な検査変化を伴わずに耐容性良好であったことが実証された。また、これらの研究により、循環白血球（ＷＢＣ）の用量および濃度関連変化を伴う薬力学的活性；ならびに高い組織浸透性を示唆する高い分布容積（ＶＬ）が実証された。
【００１９】
プレリキサホル（以前はＡＭＤ３１００と称されており、現在はモゾビルとして販売されている）は、現在ＦＤＡによって承認されている唯一のＣＸＣＲ４アンタゴニストである。プレリキサホルは皮下注射によって投与され、非常に短い半減期を有する；唯一のＦＤＡ承認適応は、３〜５日間にわたって採取のために骨髄から末梢血にＨＳＣを放出させることである。Ｘ４Ｐ−００１およびプレリキサホルは両方とも、メラノーマ、腎細胞癌腫および卵巣癌のマウスモデルにおいて研究されており、転移の減少および全生存の増加を含む顕著な抗腫瘍活性を示した。処置効果は、ＴＭＥ中の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在の減少および腫瘍特異的ＣＤ−８＋エフェクター細胞の存在の増加に関連している。Ｄ’Ａｌｔｅｒｉｏら、（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ６１：１７１３−１７２０；Ｆｅｉｇら、（２０１３）ＰＮＡＳ  １１０：２０２１２−２０２１７；およびＺｈａｎｇら、（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．５：１０３４−１３１２を参照のこと。
【００２０】
いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、癌を有する患者にＸ４Ｐ−００１を投与することによって、患者の腫瘍または癌細胞の中のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度が増大し、Ｘ４Ｐ−００１を１つまたはそれを超えるさらなる抗癌剤または治療、例えば化学療法、標的化治療または免疫調節治療と組み合わせて与えると、この効果が持続または増大すると考えられる。Ｘ４Ｐ−００１は、体内で十分に耐容性を示し、身体がロバストな抗腫瘍免疫応答を備える能力を増大し得るので、一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１をこのような組合せで投与すると、このような治療を受ける患者に対する有害作用を著しく増大することなく、複数の腫瘍型における客観的応答率、持続的長期応答の頻度、および／または全体的な生存が実質的に増大する。
【００２１】
さらにＣＸＣＲ４標的化薬物は、骨髄および他の正常な増殖細胞集団における細胞周期停止を誘導しないと予測されるので、このような結果は、毒性を比較的ほとんど伴わずに達成されると期待される。したがって、本発明は、癌におけるＭＤＳＣ輸送、分化および腫瘍細胞遺伝子発現に対するＣＸＣＲ４阻害剤であるＸ４Ｐ−００１の低毒性およびロバストな効果を利用できるという処置転帰の著しい利点を提供する。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物の投与によって、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度が増大し、それによって抗腫瘍免疫攻撃が増大する。さらに一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物の投与によって、血管新生および腫瘍血管供給が低減する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物の投与によって、ＣＸＣＲ４およびその唯一のリガンドであるＣＸＣＬ１２の両方の腫瘍による発現を増大する自己分泌作用を妨害し、それによって癌細胞転移を低減する。
【００２３】
さらに、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物は、抗血管新生薬剤と相乗効果のある組合せで使用できると考えられる。一部の実施形態では、このような組合せは、抵抗性の発生を遅延させ、腫瘍を免疫調節に感作させ、したがってチェックポイント阻害剤などの免疫調節剤と協力し、かつ／または腫瘍を化学療法剤および放射線に感作させる。したがって、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物は、化学療法および放射線処置を含む標準処置および最先端処置と組み合わせることができる。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物は、放射線、化学療法薬、または免疫療法薬もしくは標的化治療薬、例えばチロシンキナーゼ阻害剤もしくはチェックポイント阻害剤などの承認されている癌治療と組み合わせて使用される。
【００２５】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤、例えば１つまたはそれを超える免疫賦活性治療化合物と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
一部の実施形態では、１つまたはそれを超える免疫賦活性治療化合物は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストもしくは活性化因子、またはＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。
【００２７】
一部の実施形態では、該方法は、前記患者に、第３の治療剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、該方法は、それを必要とする患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、免疫賦活性治療化合物、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される３つの治療剤を投与することを含む。
【００２８】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
【００２９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００３０】
一部の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ（capmanitib）、ＧＤＣ−０９１９、ＰＦ−０６８４０００３、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、またはニラパリブから選択される。
【００３２】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、またはチダミドから選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される。
【００３４】
一部の実施形態では、該方法は、前記患者に、第３の治療剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、該方法は、それを必要とする患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される第２の治療剤、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤から選択される３つの治療剤を投与することを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
【００３５】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ＰＱＲ３０９、またはＴＧＲ１２０２から選択される。
【００３６】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、プラチナベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくはそれ以外では急速増殖細胞を阻害する治療剤から選択される１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
一部の実施形態では、プラチナベースの治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【００３８】
一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カバジタキセル、またはＳＩＤ５３０から選択される。
【００３９】
一部の実施形態では、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、またはそれ以外では急速増殖細胞の複製を妨害する治療剤は、トラベクテジン、メクロレタミン、ビンクリスチン、テモゾロミド、シタラビン、ロムスチン、アザシチジン、オマセタキシン・メペサクシネート、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、エリブリンメシル酸塩、カパセトリン（capacetrine）、ベンダムスチン、イクサベピロン、ネララビン、クロファラビン（clorafabine）、トリフルリジン、またはチピラシルから選択される。
【００４０】
一部の実施形態では、該方法は、前記患者に、第３の治療剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、該方法は、それを必要とする患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、プラチナベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくはそれ以外では急速増殖細胞を阻害する治療剤から選択される第２の治療剤、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤から選択される３つの治療剤を投与することを含む。
【００４１】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
【００４２】
一部の実施形態では、前述の方法のいずれか１つは、患者から生物学的サンプルを得、疾患関連バイオマーカーの量を測定することをさらに含む。
【００４３】
一部の実施形態では、生物学的サンプルは、血液サンプルである。
【００４４】
一部の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ細胞比から選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、前立腺癌、精巣癌、胆嚢癌、肝臓胆管細胞癌（hepatocholangiocarcinoma）、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌腫もしくは膵臓腺癌、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）癌、リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌腫（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺癌、神経膠腫もしくは脳癌、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【００４６】
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管細胞癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌腫、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明は、固形腫瘍、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫として存在する癌を処置するための方法であって、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。固形腫瘍は、一般に、嚢胞または液体領域を典型的に含まない組織の異常腫瘤を含む。一部の実施形態では、癌は、腎細胞癌腫もしくは腎臓癌、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫もしくは肝臓癌、メラノーマ、乳癌、結腸直腸癌腫もしくは結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、肺癌、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫もしくは卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、前立腺癌、精巣癌、胆嚢癌、肝臓胆管細胞癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質癌腫、膵臓癌、膵管癌腫もしくは膵臓腺癌、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）癌、リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌腫（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺癌、神経膠腫もしくは脳癌、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【００４８】
一部の実施形態では、癌は、腎細胞癌腫、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌腫、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管細胞癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質癌腫、膵臓癌、膵管癌腫、膵臓腺癌、神経膠腫、脳癌、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【００４９】
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管細胞癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質癌腫、膵臓癌、膵管癌腫、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【００５０】
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、癌は、肝芽腫である。一部の実施形態では、癌は、結腸癌である。一部の実施形態では、癌は、直腸癌である。一部の実施形態では、癌は、卵巣癌または卵巣癌腫である。一部の実施形態では、癌は、卵巣上皮癌である。一部の実施形態では、癌は、卵管癌である。一部の実施形態では、癌は、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、癌は、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、癌は、肝臓胆管細胞癌である。一部の実施形態では、癌は、軟組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、癌は、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、癌は、骨肉腫である。一部の実施形態では、癌は、未分化甲状腺癌である。一部の実施形態では、癌は、副腎皮質癌腫である。一部の実施形態では、癌は、膵臓癌または膵管癌腫である。一部の実施形態では、癌は、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、癌は、神経膠腫である。一部の実施形態では、癌は、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、癌は、神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、癌は、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、癌は、髄芽腫である。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明は、白血病または血液癌から選択される癌を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、必要に応じて本明細書に記載されるものなどのさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはウイルス誘導性白血病から選択される。
【００５２】
一部の実施形態では、患者は、切除可能な固形腫瘍を有しており、このことは、患者の腫瘍が手術によって除去できるとみなされることを意味する。他の実施形態では、患者は、切除不能な固形腫瘍を有しており、このことは、患者の腫瘍が手術によって完全にまたは部分的に除去できないとみなされたことを意味する。
【００５３】
一部の実施形態では、癌は、進行性癌、例えば進行性腎臓癌または進行性腎細胞癌腫である。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の難治性癌を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、必要に応じて本明細書に記載されるものなどのさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００５５】
ある特定の実施形態では、患者は、以前にタンパク質キナーゼ阻害剤を投与されている。一部の実施形態では、患者は、以前にＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与されている。ある特定の実施形態では、患者は、以前に免疫チェックポイント阻害剤を投与されている。一部の実施形態では、患者は、以前にニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、またはイピリムマブ（ipilumumab）（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される免疫チェックポイント阻害剤を投与されている。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物は、絶食状態の患者に投与される。
併用投与される治療剤
【００５７】
ある特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、または別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、さらなる治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、または別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、または別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、２つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、または別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、３つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、さらなる治療剤の１つは、免疫チェックポイント阻害剤である。
【００５８】
ＶＥＧＦ標的化治療に対する獲得抵抗性の機構についての研究では、スニチニブ処置を用いる処置によって、ＣＤ１１ｂ＋／Ｇｒ−１＋骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を用いる腎細胞癌腫（ＲＣＣ）異種移植の浸潤が著しく増大したことが実証されている（１）。これらの細胞は、ＶＥＧＦ標的化剤を含む多種多様な抗癌治療に対する抵抗性の発生に繰り返し関与するとされている（２〜５）。ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩の併用投与は、ＶＥＧＦ標的化剤に対する腫瘍抵抗性を低減することができる。したがって一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、ＶＥＧＦ阻害剤から選択されるさらなる治療剤と組み合わせて投与することによって、癌、例えば本明細書に記載されるものを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載されるものの１つ、例えばスニチニブまたはアキシチニブである。
【００５９】
一態様では、本発明は、進行性癌を処置する方法であって、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、単一の薬剤（単剤療法）として、または化学療法薬、標的化治療薬、例えばキナーゼ阻害剤、および／もしくは免疫調節治療薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に対する抗体である。ＰＤ−１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを防止し、したがって、宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効にする。
【００６０】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認されているＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）  抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体およびＶＥＧＦ  Ｔｒａｐとしても公知のｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）、Ｒａｆ阻害剤、例えばソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＫ阻害剤、例えばコビメチニブ（cobimetanib）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的化する、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えばカボザンチニブ（cabozanitib）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）、およびマルチキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）、およびＦｌｔ３受容体阻害剤、例えばミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。
【００６１】
開発中であり、本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、ティボザニブ（Ａｖｅｏ  Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）、バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、チアウアニブ（Chiauanib）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＥＰ−１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、Ｐｕｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ−Ｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．Ｋｏｒｅａ）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）、フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、キザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
【００６２】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。本発明において有用な承認されているｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【００６３】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、およびニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。本発明において使用され得る研究中の他のＰＡＲＰ阻害剤には、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）、およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【００６４】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。本発明において使用され得る研究中の他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）、デュベリシブ（以前のＩＰＩ−１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【００６５】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認されているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
【００６６】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明において使用され得る研究中の他のＨＤＡＣ阻害剤には、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５、Ｓｙｎｄａｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）、およびチダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ−８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）が含まれる。
【００６７】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ＣＤＫ阻害剤、例えばＣＤＫ４／６阻害剤である。本発明において有用な承認されているＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。本発明において使用され得る研究中の他のＣＤＫ４／６阻害剤には、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【００６８】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。本発明において使用され得る研究中のＩＤＯ阻害剤には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）、インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）、およびキヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【００６９】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、増殖因子アンタゴニスト、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、または上皮増殖因子（ＥＧＦ）またはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用され得る承認されているＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的化する、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
【００７０】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。本発明において使用され得る承認されているアロマターゼ阻害剤には、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、アナストロゾール（anastazole）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【００７１】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているヘッジホッグ経路阻害剤には、共に基底細胞癌腫の処置のための、ソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
【００７２】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【００７３】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る研究中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
【００７４】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用され得る研究中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２）、ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２、ＮＣＴ０２５７７４０６）、ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）、ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
【００７５】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る研究中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）について第１相臨床治験で研究中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびＣＢ−１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【００７６】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る研究中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ−８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【００７７】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の細胞表面上に発現したタンパク質に結合する抗体である。本発明において使用され得る、腫瘍抗原に結合する承認されている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）、オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム−９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（エムタンシンに融合している抗ＨＥＲ２、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０−薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
【００７８】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認されているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用され得る研究中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【００７９】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくはそれ以外では急速増殖細胞を阻害する他の治療薬である。このようなヌクレオシド阻害剤または他の治療薬には、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ、Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、テモゾロミド（アルキル化剤５−（３−メチルトリアゼン−１−イル）−イミダゾール−４−カルボキサミドのプロドラッグ（ＭＴＩＣ）  Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、シタラビン注射剤（ａｒａ−Ｃ、代謝拮抗性シチジン類似体、Ｐｆｉｚｅｒ）、ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシド類似体、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、オマセタキシン・メペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ（アスパラギンを枯渇させるための酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａ）、エリブリンメシル酸塩（チューブリンベースの有糸分裂阻害性の微小管阻害剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）、カバジタキセル（チューブリンベースの有糸分裂阻害性の微小管阻害剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベンダムスチン（鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられている二官能性メクロレタミン誘導体、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）、イクサベピロン（エポチロンＢの半合成類似体、チューブリンベースの有糸分裂阻害性の微小管阻害剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ネララビン（デオキシグアノシン類似体のプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、クロファラビン（リボヌクレオチド還元酵素阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシド類似体およびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。
【００８０】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、プラチンとも呼ばれるプラチナベースの治療薬である。プラチンは、ＤＮＡの架橋を引き起こし、したがって、主に急速に再生する細胞、例えば癌細胞においてＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する。本発明において使用され得る承認されているプラチナベースの治療薬には、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、また、Ｔｅｖａ、Ｐｆｉｚｅｒ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用され得る他のプラチナベースの治療薬には、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにサトラプラチン（ＪＭ−２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）が含まれる。
【００８１】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の撹乱を引き起こすタキサン化合物である。本発明において使用され得る承認されているタキサン化合物には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、およびカバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用され得る他のタキサン化合物には、ＳＩＤ５３０（ＳＫ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）が含まれる。
【００８２】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗アポトーシスタンパク質、例えばＢＣＬ−２の阻害剤である。本発明において使用され得る承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用され得る、アポトーシスタンパク質を標的化する他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
【００８３】
一部の実施形態では、本発明は、前立腺癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、アンドロゲンの合成または活性を妨害するさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれ、アンドロゲン合成の承認されている阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体の承認されているアンタゴニスト（デガレリクス（degaralix）、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【００８４】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【００８５】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、骨再吸収の阻害剤である。骨再吸収を阻害する承認されている治療薬は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）であり、これは、骨転移を伴う固形腫瘍において骨病理を媒介する破骨細胞、それらの前駆体、および破骨細胞様の巨細胞の表面に見出される、ＲＡＮＫＬに結合し、ＲＡＮＫＬの受容体であるＲＡＮＫとの結合を防止する抗体である。骨再吸収を阻害する他の承認されている治療薬には、ビスホスフォネート、例えばゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【００８６】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、２つの主なｐ５３サプレッサータンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明において使用され得る研究中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合し、それらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドであるＡＬＲＮ−６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ−６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２、ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置のための臨床治験において現在評価されている。
【００８７】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、形質転換増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用され得る研究中のＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎癌を含む様々な癌の処置について診療所で試験されている抗ＴＧＦ−ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる（ＮＣＴ０２９４７１６５）。一部の実施形態では、ＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤は、フレソリムマブ（ＧＣ１００８、Ｓａｎｏｆｉ−Ｇｅｎｚｙｍｅ）であり、これは、メラノーマ（ＮＣＴ００９２３１６９）、腎細胞癌腫（ＮＣＴ００３５６４６０）、および非小細胞肺癌（ＮＣＴ０２５８１７８７）について研究中である。さらに一部の実施形態では、さらなる治療剤は、例えばConnolly  et  al.  (2012)  Int’l  J.  Biological  Sciences  8:964-978に記載されているＴＧＦ−ベータトラップである。現在、固形腫瘍の処置について臨床治験中の１つの治療化合物は、二重特異性抗ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦβトラップ化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）および（ＮＣＴ０２５１７３９８）であるＭ７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ−以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「トラップ」として機能するヒトＴＧＦ−ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ−Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１抗体から構成される。
併用投与される治療剤−標的化治療薬および免疫調節薬物
【００８８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物と併用投与されるさらなる治療剤は、標的化治療薬または免疫調節薬物から選択される。標的化治療薬または免疫調節薬物を用いるアジュバント治療は、単独で投与した場合に有望な有効性を示したが、経時的な腫瘍免疫の発生または免疫応答の回避によって制限される。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、癌、例えば本明細書に記載される癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、標的化治療薬または免疫調節薬物などのさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明において使用され得る承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【００９０】
他の実施形態では、免疫調節治療薬は、癌ワクチンである。一部の実施形態では、癌ワクチンは、無症候性のまたはわずかに症候性の転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺癌の処置について承認されているシプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにメラノーマにおける切除不能な皮膚、皮下および結節の病変の処置について承認されている遺伝的に修飾された腫瘍溶解性ウイルス治療薬であるタリモジーン・ラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知であった）から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療薬、例えば、肝細胞癌腫（ＮＣＴ０２５６２７５５）およびメラノーマ（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクチニアウイルスであるペキサスチモジン・デバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、結腸直腸癌（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺癌（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）、ならびに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含む数々の癌においてＲＡＳにより活性化されていない細胞内では複製しない呼吸器腸オーファンウイルス（レオウイルス）の変異体である、ペラレオレップ（pelareorep）（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、卵巣癌（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌腫および唾液腺癌（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮性腫瘍における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するように操作されたアデノウイルスであるエナデノツシレブ（enadenotucirev）（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）、メラノーマ（ＮＣＴ０３００３６７６）および腹膜疾患、結腸直腸癌または卵巣癌（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）、腹膜癌腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管癌、卵巣癌（ＮＣＴ０２７５９５８８）においてそれぞれ研究された、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルクロニダーゼ（glucoronidase）またはベータ−ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するように操作されたワクチニアウイルスであるＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）、あるいは膀胱癌（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスであるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。
【００９１】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞傷害性薬物である５−フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されたＴＫ−およびワクチニア増殖因子−欠損ワクチニアウイルスであるＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、処置困難なＲＡＳ変異を標的化したペプチドベースの免疫療法剤であるＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）、ならびにＡｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と指定された操作されたアデノウイルスであるＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ならびに抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞応答を生じるように設計された抗原を発現するようにさらに操作され得る、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作された水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）であるＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
【００９２】
一部の実施形態では、本発明は、前記患者に、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、キメラ抗原受容体またはＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞と組み合わせて投与することを含む。このようなキメラ抗体受容体を発現するように操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【００９３】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築されており、その結合ドメインは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的末端であるエンドドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導された天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得るドメイン、例えば、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることができる、ＴＣＲ由来のＣＤ３−ゼータシグナリングドメインである。このようなＣＡＲは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナリング経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって惹起されるシグナルと類似の活性化シグナルを生じる。
【００９４】
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（June、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものの１つであり、該特許は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（例えば、ＣＤ３ゼータ）の細胞内シグナリングドメインに融合している、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に結合しているドメイン）を有する細胞外ドメインを含むように操作されたＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現する。現在、広範な適応症において、２００を超える臨床治験が、ＣＡＲ−Ｔを用いて進行中である［https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1］。
併用投与される治療剤−免疫賦活性薬物
【００９５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物と併用投与されるさらなる治療剤は、免疫賦活性薬物である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、従来、免疫療法に感受性があるとみなされてこなかった一部の腫瘍型を含めた、増えつつある腫瘍病理組織において持続的な抗腫瘍応答を誘導することが、臨床治験で示されている。例えば、Okazaki,  T.  et  al.  (2013)  Nat.  Immunol.  14,  1212-1218；Zou  et  al.  (2016)  Sci.  Transl.  Med.  8を参照のこと。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知であった）は、過去の抗血管新生治療中またはその後に疾患進行を経験した、ＲＣＣを有する患者における全体的な生存を改善する潜在的可能性があることが示されている。
【００９６】
一部の実施形態では、本発明は、癌、例えば本明細書に記載される癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、免疫賦活性薬物、例えば免疫チェックポイント阻害剤などのさらなる治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１およびチェックポイント阻害剤は、同時または逐次投与される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、免疫チェックポイント阻害剤による初回投与前に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩による初回投与前に投与される。
【００９７】
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、またはアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明において使用するのに適した他の免疫チェックポイント阻害剤には、基底細胞癌腫（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮癌腫（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）、およびメラノーマ（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ−１抗体であるＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床治験中のＰＤ−１に結合する抗体である、ＣＴ−０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌腫、中皮腫、固形腫瘍、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸部癌、および胃癌について臨床治験中の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知のアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ならびに非小細胞肺癌、メラノーマ、トリプルネガティブ乳癌および進行性または転移性固形腫瘍について臨床治験中の、ＰＤ−１に結合する阻害性抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸癌、腎臓癌、乳癌、肺癌および非小細胞肺癌、膵管腺癌、膵臓癌、胚細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌腫、前立腺癌、子宮内膜癌、肝臓の転移性癌、肝臓癌、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、転移性未分化甲状腺癌、尿路上皮癌、卵管癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、軟組織肉腫、ならびにメラノーマを含むいくつかの適応症について臨床治験において研究されている、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について第１相臨床治験において研究中の抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【００９９】
ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３５６８／ＭＤＸ１１０６；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体に結合してそのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を選択的に遮断することによって、免疫調節剤として作用する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブの構造および他の特性は、２０１６年３月１４日にアクセスされたｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０９０３５に詳述されており、この開示は本明細書に組み込まれる。ニボルマブは、過去に抗血管新生療法を受けていた進行腎細胞癌腫患者の処置における使用について；特定のタイプの切除不能または転移性メラノーマにおける単一の薬剤として；切除不能もしくは転移性メラノーマの処置において、または切除不能もしくは転移性メラノーマの処置におけるイピリムマブとの併用において；ならびに、転移性非小細胞肺癌およびプラチナベースの化学療法中のまたはその後の進行の処置について承認されている。加えて、ニボルマブは、固形腫瘍；皮膚メラノーマ；膠芽細胞腫；神経膠腫；神経膠肉腫；星状細胞腫；脳腫瘍；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；進行性肝臓癌または肝細胞癌腫；ブドウ膜メラノーマ；前立腺癌；膵臓新生物および膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；骨髄異形成症候群；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；子宮頸癌；子宮内膜癌；子宮癌；卵巣癌および卵巣癌腫；腹膜癌腫；頭頸部扁平上皮癌；胃癌；食道癌；カポジ肉腫；乳房新生物、乳腺癌および乳癌；骨肉腫；軟組織肉腫；髄膜腫；ならびに中皮腫を含む他の腫瘍学的適応症における処置候補として試験および言及されている。
【０１００】
進行性明細胞腎細胞癌腫を有する８００人超の患者の第３相試験では、患者は、抗血管新生療法の１つまたは２つのレジメンによる前処置を受けており、３ｍｇ／ｋｇ体重のニボルマブの隔週静脈内投与または１０ｍｇのエベロリムス錠の毎日経口投与に無作為に割り当てられた。ニボルマブで処置された患者は、より長い平均全生存、死亡ハザード比の減少を示し、ニボルマブで処置された患者の客観的応答率（２５％）はエベロリムス（５％）と比較して高く（Ｐ＜０．００１）、グレード３または４の処置関連有害事象の発生率がより低かった（Ｍｏｔｚｅｒら、（２０１５），Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３７３：１８０３−１８１３）。したがって一部の実施形態では、本発明は、進行性腎明細胞癌腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、ニボルマブまたはエベロリムスと組み合わせて投与することを含み、必要に応じてその患者が、抗血管新生治療のレジメンによる処置を過去に受けたことがある、方法を提供する。
【０１０１】
一般に、本発明において有用なニボルマブまたは他の免疫チェックポイント阻害剤の量は、処置を受ける患者のサイズ、体重、年齢および状態、障害または状態の重症度、ならびに処方医の裁量に応じて変わる。例えば、切除不能または転移性腎細胞癌腫に関するその現在の処方表示では、ニボルマブの投与に関する推奨コースは、疾患進行または許容され得ない毒性まで、隔週で６０分間にわたって静脈内注入として３ｍｇ／ｋｇである。臨床医の裁量において、個々の耐容性に応じて、ニボルマブの処方用量を増加させ得、例えば、投与量および／または頻度を増加させ得る。臨床医の裁量において、処方情報を付した警告と共に、重大な副作用の場合には、ニボルマブの投与を中止し得るか、または用量を減少させ得る。一部の実施形態では、ニボルマブは、本発明の方法において前述の表示指針にしたがって投与される。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を免疫賦活性治療薬と組み合わせて投与することによって、患者を処置するための方法を提供する。本発明において使用され得る承認されている免疫賦活性治療薬には、エロツズマブ（抗ＳＬＡＭＦ７抗体、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。本発明において使用され得る研究中の免疫賦活性化合物には、ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。
【０１０３】
本発明において使用され得る別の免疫賦活性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、メラノーマおよび腎細胞癌腫（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）のための治療薬として診療所で試験されている。本発明において使用され得る別の免疫賦活性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。別の適切なＩＬ−１５ベースの免疫療法薬は、メラノーマ、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌および頭頸部扁平上皮癌腫（ＮＣＴ０２４５２２６８）について第１相臨床治験において試験されている、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性ＩＬ−１５の合成形態から構成された融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）である、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）である。組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、例えば、リンパ腫（ＮＭ−ＩＬ−１２、Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、（ＮＣＴ０２５４４７２４およびＮＣＴ０２５４２１２４）のための治療薬として、多くの腫瘍学的適応症について診療所において試験されている。
【０１０４】
免疫刺激のための別の実例は、腫瘍溶解性ウイルスの使用である。一部の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、免疫賦活性治療薬、例えば腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて投与することによって患者を処置するための方法を提供する。本発明において使用され得る承認されている免疫賦活性腫瘍溶解性ウイルスには、タリモジーン・ラハーパレプベック（生ワクチン、弱毒単純ヘルペスウイルス、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。
【０１０５】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化因子である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞の１７種類のエフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などのＩＬ−１７を発現する先天性免疫細胞部分集団の分化において非常に重要な役割を有する転写因子である。本発明において使用され得る研究中のＲＯＲγｔの活性化因子は、ＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）であり、これは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置について臨床治験において現在評価中である。
【０１０６】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化因子である。ＴＬＲの適切な活性化因子には、ＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化因子、例えばＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）が含まれる。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究中の免疫賦活性ＣｐＧである。本発明において使用され得るＴＬＲ８のアゴニストまたは活性化因子には、頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣癌（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０１０７】
一部の実施形態では、さらなる治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、癌腫は、切除可能かつ転移性である。他の実施形態では、癌腫は、切除不能かつ転移性である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明は、患者の難治性癌を処置するための方法であって、前記患者に、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、難治性癌は転移性腎細胞癌腫であり、その腫瘍はＰＤ−Ｌ１を発現し、その者は、抗血管新生療法または白金含有化学療法による処置後に疾患進行を有する。いくつかの実施形態では、難治性癌は転移性腎細胞癌腫であり、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブである。
【０１０９】
開示される方法のいくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とする絶食状態の患者に投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、絶食状態または摂食状態の患者に投与される。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本発明は、患者の癌を処置するための方法であって、前記患者に、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含み、患者から生物学的サンプルを得、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液サンプルである。特定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋細胞、ＰＤ−１の血漿レベル、および／またはＰＤＬ−１の血漿レベルである。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における進行性癌、例えば転移性腎細胞癌腫を処置するための方法であって、前記患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１もしくはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物をニボルマブと組み合わせて投与することを含み、患者から生物学的サンプルを得、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液サンプルである。特定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋細胞、ＰＤ−１の血漿レベル、および／またはＰＤＬ−１の血漿レベルである。
【０１１２】
本発明の他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、またはＣＴＬＡ−４に対する抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはイピリムマブから選択される。
【０１１３】
一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤は、相乗的に作用する。当業者であれば、活性剤の組み合わせが、別個に服用された各薬剤の相加効果よりも大きな効果をもたらす場合、活性剤（例えば、Ｘ４Ｐ−００１および免疫チェックポイント阻害剤）が相乗的に作用することを認識するであろう。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。
【０１１４】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質−３（ＴＩＭ−３）の阻害剤が含まれる。本発明において使用され得るＴＩＭ−３阻害剤には、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において研究中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において研究中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において研究中の抗ＴＩＭ−３抗体である。
【０１１５】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ある特定のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤が含まれる。本発明において使用され得るＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）、ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）、および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
【０１１６】
また本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）の阻害剤が含まれる。本発明において使用され得るＬＡＧ−３阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体であるＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において研究中である。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）は、抗ＬＡＧ−３抗体でもあり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において研究中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ  Ｓ．Ａ．）は、メラノーマ（ＮＣＴ０２６７６８６９）、腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）、および転移性乳癌（ＮＣＴ００３４９９３４）において研究中のＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質である。
【０１１７】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床治験において研究中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓癌（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性癌および新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２、ＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ−０４５１８６００／ＰＦ−８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）、第１相癌治験（ＮＣＴ０２５２８３５７）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、結腸直腸癌（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳癌（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部癌（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺癌（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）であるＭＥＤＩ６４６９、ならびに進行性癌（ＮＣＴ０２７３７４７５）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
【０１１８】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床治験において研究中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）ならびに進行性癌および新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）、メラノーマおよび皮膚癌（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
【０１１９】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床治験において研究中のＣＤ２７アゴニストには、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌腫、結腸直腸癌、腎細胞癌、および膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）における、アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体であるバリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０１２０】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床治験において研究中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性メラノーマおよび他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、進行性癌（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）における、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲ−リガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
【０１２１】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、誘導性Ｔ細胞共刺激物質（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知であった）アゴニストが含まれる。臨床治験において研究中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ−５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、第１相（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）、第１相（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０１２２】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床治験において研究中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）、およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）におけるＩＰＨ２１０１（１−７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０１２３】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床治験において研究中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナリングを防止するアンタゴニスト性変異体（ＳＩＲＰａ）である、ＡＬＸ−１４８（Ａｌｅｘｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第１相（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）において臨床治験中の、ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと連結することによって創出され、ヒトＣＤ４７に結合し、ヒトＣＤ４７が「食べるな」シグナルをマクロファージに送るのを防止することによって作用する可溶性組換え融合タンパク質である、ＴＴＩ−６２１（ＳＩＲＰａ−Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ−９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ならびに結腸直腸新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ  Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０１２４】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床治験において研究中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ−９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
【０１２５】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激物質（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３としても公知であった）のアゴニストが含まれる。臨床治験において研究中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ）、および第１相（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【０１２６】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床治験において研究中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸癌、膵臓癌、転移性および進行性癌（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびにメラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣癌（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ならびに膵臓癌（ＮＣＴ０３１５３４１０）、メラノーマ（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体であるＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、経口利用可能なＣＳＦ１Ｒの阻害剤であるＢＬＺ９４５（４−［２（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【０１２７】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床治験において研究中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０１２８】
ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１と組み合わせて本発明において使用され得る他の免疫腫瘍学的薬剤には、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体であるバリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体であるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、抗ＭＭＰ９抗体であるアンデカリキシマブ（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体であるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）が含まれる。
【０１２９】
ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１と組み合わせて本発明において使用され得る他のさらなる治療剤には、細胞傷害性ＭＭＡＥに連結した抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）である、グレンバツムマブベドチン−モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）が含まれる。ｇｐＮＭＢは、癌細胞の転移能と関連する複数の腫瘍型によって過剰発現されたタンパク質である。
例示的な標準ケア治療
卵巣癌
【０１３０】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の卵巣癌を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて卵巣癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１３１】
卵巣癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、ゲムシタビンＨＣｌ、酢酸メゲストロール、メルファラン、トシル酸ニラパリブ一水和物、オラパリブ、パクリタキセル、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ルカパリブカンシル酸塩、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、エルロチニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはファーレツズマブ（ＭＯＲＡｂ−００３）（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏ）から選択される。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、卵巣癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、卵巣癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、ベバシズマブおよび別の化学療法と組み合わせて投与される。
【０１３３】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または卵巣癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、卵巣癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の卵巣癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性卵巣癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性卵巣癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、卵巣癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、ホルモン遮断治療、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０１３５】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、卵巣癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の卵巣癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の卵巣癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、卵巣癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、ホルモン遮断治療、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、卵巣癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、卵巣癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の卵巣癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない卵巣癌の処置と比較して、卵巣癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の卵巣癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の卵巣癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、卵巣癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、ゲムシタビンＨＣｌ、酢酸メゲストロール、メルファラン、トシル酸ニラパリブ一水和物、オラパリブ、パクリタキセル、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）Ｌｉｌｌｙ）、ルカパリブカンシル酸塩、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、エルロチニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはファーレツズマブ（ＭＯＲＡｂ−００３）（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏ）から選択される。
【０１３８】
当業者は、卵巣癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、卵巣癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１に概説される。
【表１】
2020525427.tif 000003
乳癌
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の乳癌を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて乳癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４０】
乳癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アベマシクリブ、アナストロゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、エピルビシンＨＣｌ、エリブリン、エベロリムス、エキセメスタン、５−フルオロウラシル注、フルベストラント、ゲムシタビンＨＣｌ、ゴセレリン、イクサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、イクサベピロン（ＢＭＳ）、レトロゾール、酢酸メゲストロール、メトトレキセート、ミトキサントロン、オラパリブ、パクリタキセル、パルボシクリブ、パミドロン酸二ナトリウム、ペルツズマブ、リボシクリブ、クエン酸タモキシフェン、チオテパ、トレミフェン、トラスツズマブ、ビンブラスチン、防止のためのラロキシフェンまたはタモキシフェン、ビノレルビン（vinorelbiine）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ビンクリスチン、ネラチニブ、およびパクリタキセルから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標）、Ｐｕｍａ）、およびオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から選択される。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、乳癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、乳癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、標準ケア化学療法またはＣＰＩ−６１３（６，８−ビス［ベンジルチオ］オクタン酸）と組み合わせて、トリプルネガティブ乳癌における第一選択処置として患者に投与される。
【０１４２】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または乳癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、乳癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の乳癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性乳癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性乳癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、乳癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、ホルモン遮断治療、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、放射線療法および化学療法から選択される。
【０１４４】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、乳癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の乳癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の乳癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、乳癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、ホルモン遮断治療、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、第三選択処置として、またはエストロゲン受容体ポジティブ（ＥＲ＋）乳癌においてより高用量で単独で、または化学療法と組み合わせて投与される。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、乳癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、乳癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の乳癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない乳癌の処置と比較して、乳癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の乳癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４６】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の乳癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、乳癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アベマシクリブ、アナストロゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、エピルビシンＨＣｌ、エリブリン、エベロリムス、エキセメスタン、５−フルオロウラシル注、フルベストラント、ゲムシタビンＨＣｌ、ゴセレリン、イクサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、イクサベピロン（ＢＭＳ）、レトロゾール、酢酸メゲストロール、メトトレキセート、ミトキサントロン、オラパリブ、パクリタキセル、パルボシクリブ、パミドロン酸二ナトリウム、ペルツズマブ、リボシクリブ、クエン酸タモキシフェン、チオテパ、トレミフェン、トラスツズマブ、ビンブラスチン、防止のためのラロキシフェンまたはタモキシフェン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ビンクリスチン、ネラチニブ、およびパクリタキセルから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標）、Ｐｕｍａ）およびオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から選択される。
【０１４７】
当業者は、乳癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、乳癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表２に概説される。
【表２】
2020525427.tif 000004
膵臓癌
【０１４８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膵臓癌を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて膵臓癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４９】
膵臓癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、エルロチニブ、エベロリムス、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン（capecitine）、イリノテカンＨＣｌリポソーム、マイトマイシンＣ、アルブミン安定化パクリタキセル、スニチニブリンゴ酸塩、ランレオチド酢酸塩、ロイコボリンカルシウム、イリノテカン塩酸塩、およびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）、ＯＦＦレジメン（５−フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチン）、およびドキソルビシンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、膵臓癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、膵臓癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、標準ケア化学療法と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０１５１】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または膵臓癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、膵臓癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の膵臓癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１５２】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性膵臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性膵臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膵臓癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０１５３】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、膵臓癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の膵臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の膵臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膵臓癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、膵臓癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、膵臓癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膵臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない膵臓癌の処置と比較して、膵臓癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膵臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膵臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膵臓癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、エルロチニブ、エベロリムス、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカンＨＣｌリポソーム、マイトマイシンＣ、アルブミン安定化パクリタキセル、スニチニブリンゴ酸塩、ランレオチド酢酸塩、ロイコボリンカルシウム、イリノテカン塩酸塩、およびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）、ＯＦＦレジメン（５−フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチン）、およびドキソルビシンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
【０１５６】
当業者は、膵臓癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、膵臓癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表３に概説される。
【表３】
2020525427.tif 000005
肝臓癌
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肝臓癌、例えばそれに限定されるものではないが肝細胞癌（heptocarcinoma）を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて肝臓癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１５８】
肝臓癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、経皮的アブレーション、限局的化学療法、標的化放射線療法、経動脈的化学塞栓術、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、レゴラフェニブ、スニチニブ、およびブリバニブ（ＢＭＳ−５８２６６４）から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）である。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、肝臓癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、肝臓癌のための標準ケア処置（例えば、手術、経皮的アブレーション、限局的化学療法、標的化放射線療法、経動脈的化学塞栓術、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０１６０】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または肝臓癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、肝臓癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の肝臓癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１６１】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性肝臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性肝臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、肝臓癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、血管内皮増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤（ＶＥＧＦ  ＴＫＩ）である。
【０１６２】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、肝臓癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の肝臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の肝臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、肝臓癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、肝臓癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、肝臓癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肝臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない肝臓癌の処置と比較して、肝臓癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肝臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１６４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肝臓癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、肝臓癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、レゴラフェニブ、スニチニブ、およびブリバニブ（ＢＭＳ  ５８２６６４）から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）である。
【０１６５】
当業者は、肝臓癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、肝臓癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表４に概説される。
【表４】
2020525427.tif 000006
ワルデンストレームマクログロブリン血症
【０１６６】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じてワルデンストレームマクログロブリン血症のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１６７】
ワルデンストレームマクログロブリン血症のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、化学療法、または免疫療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、フルダラビン、ベンダムスチン、およびイブルチニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）である。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、ワルデンストレームマクログロブリン血症のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、ワルデンストレームマクログロブリン血症のための標準ケア処置（例えば、免疫療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０１６９】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えばワルデンストレームマクログロブリン血症が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者のワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１７０】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、ワルデンストレームマクログロブリン血症のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、免疫療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、再発性および難治性ワルデンストレームマクログロブリン血症の処置のための化学療法と組み合わせて第二選択治療として投与される。
【０１７１】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、ワルデンストレームマクログロブリン血症のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、免疫療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、ワルデンストレームマクログロブリン血症の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、ワルデンストレームマクログロブリン血症のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しないワルデンストレームマクログロブリン血症の処置と比較して、ワルデンストレームマクログロブリン血症をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１７３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のワルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、フルダラビン、ベンダムスチン、およびイブルチニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）である。
【０１７４】
当業者は、ワルデンストレームマクログロブリン血症の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表５に概説される。
【表５】
2020525427.tif 000007
頭頸部癌
【０１７５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の頭頸部癌、例えばそれに限定されるものではないが扁平上皮癌腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて頭頸部癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１７６】
頭頸部癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法、化学療法、光線力学的療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ブレオマイシン、セツキシマブ、ドセタキセル、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、シスプラチン、および５−フルオロウラシルから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、およびシスプラチン（Ｐｌａｎｔｉｎｏｌ（登録商標）、ＢＭＳ）と放射線療法から選択される。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、頭頸部癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、頭頸部癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法、化学療法、光線力学的療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、頭頸部癌を有する患者に、放射線療法およびシスプラチンまたはＣＰＩ−６１３（６，８−ビス［ベンジルチオ］オクタン酸）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０１７８】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または頭頸部癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、頭頸部癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の頭頸部癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１７９】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性頭頸部癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性頭頸部癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、頭頸部癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、光線力学的療法、または標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、頭頸部癌を有する患者に、標準ケア化学療法またはＣＰＩ−６１３（６，８−ビス［ベンジルチオ］オクタン酸）と組み合わせて第二選択処置として投与される。
【０１８０】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、頭頸部癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の頭頸部癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の頭頸部癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、頭頸部癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、光線力学的療法、または標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、頭頸部癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、頭頸部癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の頭頸部癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない頭頸部癌の処置と比較して、頭頸部癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の頭頸部癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１８２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の頭頸部癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、頭頸部癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ブレオマイシン、セツキシマブ、ドセタキセル、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、シスプラチン、および５−フルオロウラシルから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、およびシスプラチン（Ｐｌａｎｔｉｎｏｌ（登録商標）、ＢＭＳ）と放射線療法から選択される。
【０１８３】
当業者は、頭頸部癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤もしくは放射線療法、またはそれらの組合せを投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、頭頸部癌を処置するのに適した例示的な治療剤および放射線療法の投与は、以下の表６に概説される。
【表６】
2020525427.tif 000008
腎臓癌および腎癌
【０１８４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて腎臓癌または腎癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１８５】
腎臓癌または腎癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法、化学療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アルデスロイキン、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩、エベロリムス、イピリムマブ（ipilimumb）、レンバチニブメシル酸塩、ニボルマブ、パゾパニブＨＣｌ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、およびテムシロリムスから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【０１８６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、腎臓癌または腎癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、腎臓癌または腎癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法、化学療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、ＣＰＩ−６１３（６，８−ビス［ベンジルチオ］オクタン酸）および血管内皮増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤（ＶＥＧＦ  ＴＫＩ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０１８７】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または腎臓癌もしくは腎癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、腎臓癌または腎癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１８８】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、腎臓癌または腎癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、ホルモン遮断治療、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０１８９】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、腎臓癌または腎癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、腎臓癌または腎癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、ホルモン遮断治療、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、血管内皮増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤（ＶＥＧＦ  ＴＫＩ）と組み合わせて、第三選択処置として投与される。
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、腎臓癌または腎癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、腎臓癌または腎癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない腎臓癌または腎癌の処置と比較して、腎臓癌または腎癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１９１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の腎臓癌または腎癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、腎臓癌または腎癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アルデスロイキン、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩、エベロリムス、イピリムマブ、レンバチニブメシル酸塩、ニボルマブ、パゾパニブＨＣｌ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、およびテムシロリムスから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【０１９２】
当業者は、腎臓癌または腎癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、腎臓癌または腎癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表７に概説される。
【表７】
2020525427.tif 000009
副腎皮質腺癌および未分化甲状腺癌
【０１９３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて副腎皮質腺癌および未分化甲状腺癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１９４】
副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩、ドキソルビシンＨＣｌ、レンバチニブメシル酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、ミトタン、シスプラチン、エトポシド、およびエプトゾトシン（eptozotocin）から選択される。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、標準ケア化学療法と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０１９６】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または副腎皮質腺癌もしくは未分化甲状腺癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１９７】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０１９８】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌の処置と比較して、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２００】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩、ドキソルビシンＨＣｌ、レンバチニブメシル酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、ミトタン、シスプラチン、エトポシド、およびエプトゾトシンから選択される。当業者は、副腎皮質腺癌または未分化甲状腺癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。
胆管細胞癌（胆管癌）
【０２０１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆管細胞癌（cholangiocarcinoma  cancer）を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて胆管細胞癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２０２】
胆管細胞癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ゲムシタビンＨＣｌ（保険適用外）、フルオロピリミジン、プラチナ剤、ドセタキセル＋放射線、マイトマイシン−Ｃ、および５−フルオロウラシルから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ゲムシタビンＨＣｌ（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）である。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、胆管細胞癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、胆管細胞癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、ＣＰＩ−６１３（６，８−ビス［ベンジルチオ］オクタン酸）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２０４】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または胆管細胞癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、胆管細胞癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の胆管細胞癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２０５】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性胆管細胞癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性胆管細胞癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、胆管細胞癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０２０６】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、胆管細胞癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の胆管細胞癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の胆管細胞癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、胆管細胞癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、胆管細胞癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、胆管細胞癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆管細胞癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない胆管細胞癌の処置と比較して、胆管細胞癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆管細胞癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆管細胞癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、胆管細胞癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ゲムシタビンＨＣｌ（保険適用外）、フルオロピリミジン、プラチナ剤、ドセタキセル＋放射線、マイトマイシン−Ｃ、および５−フルオロウラシルから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ゲムシタビンＨＣｌ（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）である。
【０２０９】
当業者は、胆管細胞癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、胆管細胞癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表８に概説される。
【表８】
2020525427.tif 000010
子宮頸癌、子宮内膜癌、および子宮肉腫
【０２１０】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２１１】
子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（bisplatin）、５−フルオロウラシル、カルボスタチン（barboplatin）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、タモキシフェン、トポテカン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、プロゲスチンホルモン治療薬（ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、およびメゲストロール）、およびメトホルミンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、シスプラチン（Ｐｌａｎｔｉｎｏｌ（登録商標）、ＢＭＳ）および放射線療法である。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２１３】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２１４】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、同時化学放射線療法である。例えば、Ｘ４Ｐ−００１は、シスプラチンおよび放射線療法と組み合わせて第二選択処置として投与される。
【０２１５】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２１６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫の処置と比較して、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１７】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、子宮頸癌、子宮内膜癌、または子宮肉腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン、５−フルオロウラシル、カルボスタチン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、タモキシフェン、トポテカン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、プロゲスチンホルモン治療薬（ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、およびメゲストロール）、およびメトホルミンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、シスプラチン（Ｐｌａｎｔｉｎｏｌ（登録商標）、ＢＭＳ）および放射線療法である。
【０２１８】
当業者は、子宮頸癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、子宮頸癌を処置するのに適した例示的な治療剤および放射線療法の投与は、以下の表９に概説される。
【表９】
2020525427.tif 000011
軟組織肉腫および骨肉腫
【０２１９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて軟組織肉腫または骨肉腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２２０】
軟組織肉腫または骨肉腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、軟組織肉腫または骨肉腫のための標準ケア化学療法は、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標）Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅのアルキル化剤）、高用量メトトレキセート、ドキソルビシン、ドセタキセル、シスプラチン、高用量イホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、シクロホスファミド、ソラフェニブ、およびエベロリムスから選択される。
【０２２１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、軟組織肉腫または骨肉腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、軟組織肉腫または骨肉腫のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２２２】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または軟組織肉腫または骨肉腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、軟組織肉腫または骨肉腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、軟組織肉腫または骨肉腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０２２４】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、軟組織肉腫または骨肉腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、軟組織肉腫または骨肉腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２２５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、軟組織肉腫または骨肉腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、軟組織肉腫または骨肉腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない軟組織肉腫または骨肉腫の処置と比較して、軟組織肉腫または骨肉腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２２６】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の軟組織肉腫または骨肉腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、軟組織肉腫または骨肉腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標）Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅのアルキル化剤）、高用量メトトレキセート、ドキソルビシン、ドセタキセル、シスプラチン、高用量イホスファミド、エトポシド、カルボプラチン、シクロホスファミド、ソラフェニブ、およびエベロリムスから選択される。当業者は、軟組織肉腫または骨肉腫の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。
膠芽腫および他のＣＮＳ腫瘍
【０２２７】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２２８】
膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ベバシズマブ、イリノテカン、インプラントカルムスチンウエハ、プロカルバジン、およびＢＲＡＦキナーゼ阻害剤から選択される。
【０２２９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、放射線療法と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２３０】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２３１】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、再発性膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための第二選択処置は、放射線療法から選択される。
【０２３２】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２３３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍の処置と比較して、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２３４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベバシズマブ、イリノテカン、インプラントカルムスチンウエハ、プロカルバジン、およびＢＲＡＦキナーゼ阻害剤から選択される。当業者は、膠芽腫または他のＣＮＳ腫瘍の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。
肺癌
【０２３５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肺癌、例えばそれに限定されるものではないが非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて肺癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２３６】
肺癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法、化学療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アファチニブジマレイン酸塩、アレクチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ブリガチニブ、カルボプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブＨＣｌ、エベロリムス、ゲフィチニブ、ゲムシタビンＨＣｌ、メクロレタミンＨＣｌ、メトトレキセート、ネシツムマブ、ニボルマブ、オシメルチニブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、スニチニブ、トラメチニブ、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ドキソルビシンＨＣｌ、エトポシド、およびトポテカンＨＣｌから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
【０２３７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、肺癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、肺癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法、化学療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２３８】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または肺癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、肺癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の肺癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２３９】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性肺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性肺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、肺癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、放射線療法および化学療法から選択される。
【０２４０】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、肺癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の肺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の肺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、肺癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、肺癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、肺癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない肺癌の処置と比較して、肺癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２４２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の肺癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、肺癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アファチニブジマレイン酸塩、アレクチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ブリガチニブ、カルボプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブＨＣｌ、エベロリムス、ゲフィチニブ、ゲムシタビンＨＣｌ、メクロレタミンＨＣｌ、メトトレキセート、ネシツムマブ、ニボルマブ、オシメルチニブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、スニチニブ、トラメチニブ、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ドキソルビシンＨＣｌ、エトポシド、およびトポテカンＨＣｌから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
【０２４３】
当業者は、肺癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、肺癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１０に概説される。
【表１０】
2020525427.tif 000012
メラノーマ
【０２４４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメラノーマを処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じてメラノーマのための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２４５】
メラノーマのための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アルデスロイキン、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダカルバジン、イピリムマブ、ニボルマブ、ｐｅｇ−インターフェロン−アルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ｒｅｃ−インターフェロン−アルファ−２ｂ、タリモジーン・ラハーパレプベック、トラメチニブ、およびベムラフェニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）から選択される。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、メラノーマのための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、メラノーマのための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法、または化学療法、例えばペメトレキセド、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２４７】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、またはメラノーマが化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、メラノーマを処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者のメラノーマを処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２４８】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性メラノーマを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性メラノーマを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、メラノーマのための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、放射線療法および化学療法から選択される。
【０２４９】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、メラノーマを処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のメラノーマを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のメラノーマを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、メラノーマのための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、メラノーマの処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、メラノーマのための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメラノーマを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しないメラノーマの処置と比較して、メラノーマをより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメラノーマを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２５１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメラノーマを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、メラノーマを処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アルデスロイキン、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダカルバジン、イピリムマブ、ニボルマブ、ｐｅｇ−インターフェロン−アルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ｒｅｃ−インターフェロン−アルファ−２ｂ、タリモジーン・ラハーパレプベック、トラメチニブ、およびベムラフェニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）から選択される。
【０２５２】
当業者は、メラノーマの処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、メラノーマを処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１１に概説される。
【表１１】
2020525427.tif 000013
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）
【０２５３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて急性リンパ芽球性白血病のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２５４】
急性リンパ芽球性白血病のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、化学療法、ステロイド、骨髄移植もしくは幹細胞移植、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、メトトレキセート、ネララビン、アスパラギナーゼ、イノツズマブ・オゾガマイシン、ブリナツモマブ、ダウノルビシンＨＣｌ、シクロホスファミド、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ、チサゲンレクロイセル、ビンクリスチン、メルカプトプリン、ペグアスパルガーゼ、およびプレドニゾンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イノツズマブ・オゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、イマチニブメシル酸塩、（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、およびダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢＭＳ）から選択される。
【０２５５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、急性リンパ芽球性白血病のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、急性リンパ芽球性白血病のための標準ケア処置（例えば、化学療法、ステロイド、骨髄移植もしくは幹細胞移植、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２５６】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば急性リンパ芽球性白血病が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、急性リンパ芽球性白血病を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２５７】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、急性リンパ芽球性白血病のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法である。
【０２５８】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、急性リンパ芽球性白血病を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、急性リンパ芽球性白血病のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２５９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、急性リンパ芽球性白血病の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、急性リンパ芽球性白血病のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない急性リンパ芽球性白血病の処置と比較して、急性リンパ芽球性白血病をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２６０】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、急性リンパ芽球性白血病を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、メトトレキセート、ネララビン、アスパラギナーゼ、イノツズマブ・オゾガマイシン、ブリナツモマブ、ダウノルビシンＨＣｌ、シクロホスファミド、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ、チサゲンレクロイセル、ビンクリスチン、メルカプトプリン、ペグアスパルガーゼ、およびプレドニゾンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イノツズマブ・オゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、イマチニブメシル酸塩、（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、およびダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢＭＳ）から選択される。
【０２６１】
当業者は、急性リンパ芽球性白血病の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、急性リンパ芽球性白血病を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１２に概説される。
【表１２】
2020525427.tif 000014
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）
【０２６２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて慢性リンパ球性白血病のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２６３】
慢性リンパ球性白血病のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アレムツズマブ、クロラムブシル、オファツムマブ、ベンダムスチン、シクロホスファミド、フルダラビン、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、プレドニゾン、リツキシマブ、ベネトクラックス、アルキル化剤、ならびにリツキシマブ、シクロホスファミドおよびデキサメタゾンの組合せから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ）、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、およびリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ／Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）から選択される。
【０２６４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、慢性リンパ球性白血病のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、慢性リンパ球性白血病のための標準ケア処置（例えば、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２６５】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば慢性リンパ球性白血病が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、慢性リンパ球性白血病を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２６６】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、慢性リンパ球性白血病のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、放射線療法および化学療法から選択される。
【０２６７】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、慢性リンパ球性白血病を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、慢性リンパ球性白血病のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２６８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、慢性リンパ球性白血病の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、慢性リンパ球性白血病のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない慢性リンパ球性白血病の処置と比較して、慢性リンパ球性白血病をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２６９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、慢性リンパ球性白血病を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アレムツズマブ、クロラムブシル、オファツムマブ、ベンダムスチン、シクロホスファミド、フルダラビン、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、プレドニゾン、リツキシマブ、ベネトクラックス、アルキル化剤、およびリツキシマブ／シクロホスファミド／デキサメタゾンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ）、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、およびリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ／Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）から選択される。
【０２７０】
当業者は、慢性リンパ球性白血病の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、慢性リンパ球性白血病を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１３に概説される。
【表１３】
2020525427.tif 000015
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
【０２７１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて急性骨髄性白血病のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２７２】
急性骨髄性白血病のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）＋三酸化ヒ素、シクロホスファミド、シタラビン、およびダウノルビシンから選択される。
【０２７３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、急性骨髄性白血病のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、急性骨髄性白血病のための標準ケア処置（例えば、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２７４】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば急性骨髄性白血病が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、急性骨髄性白血病を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２７５】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性急性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性急性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、急性骨髄性白血病のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、同種幹細胞移植、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、再発性および難治性急性骨髄性白血病における化学療法から選択される。
【０２７６】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、急性骨髄性白血病を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、急性骨髄性白血病のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、同種幹細胞移植、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２７７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、急性骨髄性白血病の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、急性骨髄性白血病のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない急性骨髄性白血病の処置と比較して、急性骨髄性白血病をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２７８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、急性骨髄性白血病を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）＋三酸化ヒ素、シクロホスファミド、シタラビン、およびダウノルビシンから選択される。当業者は、急性骨髄性白血病の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
【０２７９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて慢性骨髄性白血病のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２８０】
慢性骨髄性白血病のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ボスチニブ、ブスルファン、シクロホスファミド（cyclophosphide）、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブ、インターフェロン、ヒドロキシ尿素、メクロレタミンＨＣｌ、ニロチニブ、オマセタキシン・メペサクシネート、およびポナチニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢＭＳ）、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
【０２８１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、慢性骨髄性白血病のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、慢性骨髄性白血病のための標準ケア処置（例えば、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２８２】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば慢性骨髄性白血病が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、慢性骨髄性白血病を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２８３】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、慢性骨髄性白血病のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０２８４】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、慢性骨髄性白血病を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、慢性骨髄性白血病のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２８５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、慢性骨髄性白血病の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、慢性骨髄性白血病のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない慢性骨髄性白血病の処置と比較して、慢性骨髄性白血病をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２８６】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、慢性骨髄性白血病を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ボスチニブ、ブスルファン、シクロホスファミド、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブ、インターフェロン、ヒドロキシ尿素、メクロレタミンＨＣｌ、ニロチニブ、オマセタキシン・メペサクシネート、およびポナチニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢＭＳ）、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
【０２８７】
当業者は、慢性骨髄性白血病の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、慢性骨髄性白血病を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１４に概説される。
【表１４】
2020525427.tif 000016
多発性骨髄腫
【０２８８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の多発性骨髄腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて多発性骨髄腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２８９】
多発性骨髄腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、化学療法、自家造血性幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルムスチン、シクロホスファミド、ダラツムマブ、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム、エロツズマブ、イキサゾミブクエン酸エステル、レナリドミド、メルファラン、パミドロン酸二ナトリウム、パノビノスタット、プレリキサホル、ポマリドミド、サリドマイド、およびゾレドロン酸から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）、ＢＭＳ）である。
【０２９０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、多発性骨髄腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、多発性骨髄腫のための標準ケア処置（例えば、化学療法、自家造血性幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０２９１】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば多発性骨髄腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、多発性骨髄腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の多発性骨髄腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２９２】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性多発性骨髄腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性多発性骨髄腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、多発性骨髄腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、再発性および難治性多発性骨髄腫における化学療法から選択される。
【０２９３】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、多発性骨髄腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の多発性骨髄腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の多発性骨髄腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、多発性骨髄腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２９４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、多発性骨髄腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、多発性骨髄腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の多発性骨髄腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない多発性骨髄腫の処置と比較して、多発性骨髄腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の多発性骨髄腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０２９５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の多発性骨髄腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、多発性骨髄腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルムスチン、シクロホスファミド、ダラツムマブ、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム、エロツズマブ、イキサゾミブクエン酸エステル、レナリドミド、メルファラン、パミドロン酸二ナトリウム、パノビノスタット、プレリキサホル、ポマリドミド、サリドマイド、およびゾレドロン酸から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）、ＢＭＳ）である。
【０２９６】
当業者は、多発性骨髄腫の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、多発性骨髄腫を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１５に概説される。
【表１５】
2020525427.tif 000017
結腸直腸癌
【０２９７】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の結腸直腸癌を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて結腸直腸癌のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２９８】
結腸直腸癌のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法、化学療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法はベバシズマブ、カペシタビン、カンプトテシン−１１（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、セツキシマブ、５−フルオロウラシル注、イリノテカンＨＣｌ、ロイコボリンカルシウム、ニボルマブ、オキサリプラチン、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン＋チピラシルＨＣｌ（ＴＡＳ１０２）、およびＺｉｖ−アフリベルセプトから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）から選択される。
【０２９９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、結腸直腸癌のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、結腸直腸癌のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法、化学療法もしくは標的化免疫療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０３００】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または結腸直腸癌が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、結腸直腸癌を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の結腸直腸癌を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３０１】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性結腸直腸癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性結腸直腸癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、結腸直腸癌のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０３０２】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、結腸直腸癌を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の結腸直腸癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の結腸直腸癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、結腸直腸癌のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、標的化免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３０３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、結腸直腸癌の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、結腸直腸癌のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の結腸直腸癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない結腸直腸癌の処置と比較して、結腸直腸癌をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の結腸直腸癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０３０４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の結腸直腸癌を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、結腸直腸癌を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベバシズマブ、カペシタビン、カンプトテシン−１１（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、セツキシマブ、５−フルオロウラシル注、イリノテカンＨＣｌ、ロイコボリンカルシウム、ニボルマブ、オキサリプラチン、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン＋チピラシルＨＣｌ（ＴＡＳ１０２）、およびＺｉｖ−アフリベルセプトから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）から選択される。
【０３０５】
当業者は、結腸直腸癌の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、結腸直腸癌を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１６に概説される。
【表１６−１】
2020525427.tif 000018
【表１６−２】
2020525427.tif 000019
胆嚢癌、胆道癌、および消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）
【０３０６】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３０７】
胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための標準ケア化学療法は、ゲムシタビン、フルオロピリミジン、プラチナ剤、ドセタキセル、エルロチニブ、イマチニブメシル酸塩、レゴラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、５−フルオロウラシル注、マイトマイシンＣ、ラムシルマブ、およびトラスツズマブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）から選択される。
【０３０８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための標準ケア処置（例えば、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０３０９】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、または胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３１０】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０３１１】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３１２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍の処置と比較して、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０３１３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ゲムシタビン、フルオロピリミジン、プラチナ剤、ドセタキセル、エルロチニブ、イマチニブメシル酸塩、レゴラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、５−フルオロウラシル注、マイトマイシンＣ、ラムシルマブ、およびトラスツズマブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）から選択される。
【０３１４】
当業者は、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、胆嚢癌、胆道癌、または消化管間質性腫瘍を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１７に概説される。
【表１７】
2020525427.tif 000020
ホジキンリンパ腫
【０３１５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のホジキンリンパ腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じてホジキンリンパ腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３１６】
ホジキンリンパ腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、放射線療法、化学療法またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシンＨＣｌ、イブルチニブ、ロムスチン、メクロレタミンＨＣｌ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、プレドニゾン、プロカルバジンＨＣｌ、ビンブラスチン硫酸塩、およびビンクリスチン硫酸塩から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）である。
【０３１７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、ホジキンリンパ腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、ホジキンリンパ腫のための標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０３１８】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えばホジキンリンパ腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、ホジキンリンパ腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者のホジキンリンパ腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３１９】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、ホジキンリンパ腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０３２０】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、ホジキンリンパ腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、ホジキンリンパ腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３２１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、ホジキンリンパ腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、ホジキンリンパ腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しないホジキンリンパ腫の処置と比較して、ホジキンリンパ腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、ホジキンリンパ腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシンＨＣｌ、イブルチニブ、ロムスチン、メクロレタミンＨＣｌ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、プレドニゾン、プロカルバジンＨＣｌ、ビンブラスチン硫酸塩、およびビンクリスチン硫酸塩から選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）である。
【０３２３】
当業者は、ホジキンリンパ腫の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、ホジキンリンパ腫を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１８に概説される。
【表１８】
2020525427.tif 000021
非ホジキンリンパ腫
【０３２４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて非ホジキンリンパ腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３２５】
非ホジキンリンパ腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、化学療法もしくは幹細胞移植、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アカラブルチニブ、アキシカブタゲン・シロロイセル、ベリノスタット、ベンダムスチンＨＣｌ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチン、クロラムブシル、コパンリシブＨＣｌ、シクロホスファミド、シタラビンリポソーム、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドキソルビシンＨＣｌ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、レナリドミド、メクロレタミンＨＣｌ、メトトレキセート、ネララビン、オビヌツズマブ、プレリキサホル、プララトレキセート、プレドニゾン、ｒｅｃ−インターフェロン−アルファ−２ｂ、リツキシマブ、リツキシマブ＋ヒアルロニダーゼ、ロミデプシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、およびボリノスタットから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）である。
【０３２６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、非ホジキンリンパ腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、非ホジキンリンパ腫のための標準ケア処置（例えば、化学療法、幹細胞移植、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０３２７】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば非ホジキンリンパ腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、非ホジキンリンパ腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３２８】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、非ホジキンリンパ腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０３２９】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、非ホジキンリンパ腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、非ホジキンリンパ腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３３０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、非ホジキンリンパ腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、非ホジキンリンパ腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない非ホジキンリンパ腫の処置と比較して、非ホジキンリンパ腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０３３１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、非ホジキンリンパ腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アカラブルチニブ、アキシカブタゲン・シロロイセル、ベリノスタット、ベンダムスチンＨＣｌ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチン、クロラムブシル、コパンリシブＨＣｌ、シクロホスファミド、シタラビンリポソーム、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドキソルビシンＨＣｌ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、レナリドミド、メクロレタミンＨＣｌ、メトトレキセート、ネララビン、オビヌツズマブ、プレリキサホル、プララトレキセート、プレドニゾン、ｒｅｃ−インターフェロン−アルファ−２ｂ、リツキシマブ、リツキシマブ＋ヒアルロニダーゼ、ロミデプシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、およびボリノスタットから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）である。
【０３３２】
当業者は、非ホジキンリンパ腫の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、非ホジキンリンパ腫を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表１９に概説される。
【表１９】
2020525427.tif 000022
マントル細胞リンパ腫
【０３３３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じてマントル細胞リンパ腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３３４】
マントル細胞リンパ腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、およびアカラブルチニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アカラブルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）、およびイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）から選択される。
【０３３５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、マントル細胞リンパ腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、マントル細胞リンパ腫のための標準ケア処置（例えば、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０３３６】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えばマントル細胞リンパ腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、マントル細胞リンパ腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者のマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３３７】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性マントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性マントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、マントル細胞リンパ腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、化学療法、免疫療法、放射免疫療法（ＲＩＴ）、ワクチン接種、自家幹細胞移植など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０３３８】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、マントル細胞リンパ腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、マントル細胞リンパ腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、化学療法、免疫療法、放射免疫療法（ＲＩＴ）、ワクチン接種、自家幹細胞移植など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３３９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、マントル細胞リンパ腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、マントル細胞リンパ腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しないマントル細胞リンパ腫の処置と比較して、マントル細胞リンパ腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４０】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、マントル細胞リンパ腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、およびアカラブルチニブから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アカラブルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）、およびイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ／ＡｂｂＶｉｅ）から選択される。
【０３４１】
当業者は、マントル細胞リンパ腫の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、マントル細胞リンパ腫を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表２０に概説される。
【表２０】
2020525427.tif 000023
膀胱癌および尿路上皮癌腫
【０３４２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じて膀胱癌または尿路上皮癌腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３４３】
膀胱癌または尿路上皮癌腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、電気焼灼術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アテゾリズマブ、アベルマブ、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、デュルバルマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、チオテパ、およびバルルビシンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）およびデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から選択される。
【０３４４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、膀胱癌または尿路上皮癌腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、膀胱癌または尿路上皮癌腫のための標準ケア処置（例えば、電気焼灼術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０３４５】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば電気焼灼術によってすべての癌性組織を除去できないか、または膀胱癌もしくは尿路上皮癌腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者の膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３４６】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膀胱癌または尿路上皮癌腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０３４７】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性の膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膀胱癌または尿路上皮癌腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３４８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、膀胱癌または尿路上皮癌腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、膀胱癌または尿路上皮癌腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しない膀胱癌または尿路上皮癌腫の処置と比較して、膀胱癌または尿路上皮癌腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、デュルバルマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、チオテパ、およびバルルビシンから選択される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）およびデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から選択される。
【０３５０】
当業者は、膀胱癌または尿路上皮癌腫の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、膀胱癌または尿路上皮癌腫を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表２１に概説される。
【表２１】
2020525427.tif 000024
メルケル細胞癌腫
【０３５１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメルケル細胞癌腫を処置する方法であって、患者に、有効量のＸ４Ｐ−００１を、必要に応じてメルケル細胞癌腫のための１つもしくはそれを超える標準ケア処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３５２】
メルケル細胞癌腫のための標準ケア処置は、当業者に周知であり、それには、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、標準ケア化学療法は、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）である。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）である。
【０３５３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に単剤療法として、メルケル細胞癌腫のための第一選択処置として投与される。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、患者に、メルケル細胞癌腫のための標準ケア処置（例えば、手術、放射線療法もしくは化学療法、またはそれらの組合せ）と組み合わせて第一選択処置として投与される。
【０３５４】
一部の実施形態では、標準ケア処置が失敗する場合、例えば手術によってすべての癌性組織を除去できないか、またはメルケル細胞癌腫が化学療法に対して部分的に抵抗性である場合、メルケル細胞癌腫を処置するための周知の第二選択処置を含み得る第二選択処置が使用される。したがって一部の実施形態では、本発明は、患者のメルケル細胞癌腫を処置する方法であって、癌が第一選択治療に対して抵抗性であり、Ｘ４Ｐ−００１を、必要に応じて第二選択処置と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３５５】
一部の実施形態では、本発明は、抵抗性メルケル細胞癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第二選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、抵抗性メルケル細胞癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、メルケル細胞癌腫のための別の第二選択処置または第二選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第二選択処置は、化学療法から選択される。
【０３５６】
ある場合には、第一選択または第二選択標準ケア処置が失敗する場合、例えば化学療法が失敗し続けており、寛解が生じる場合、メルケル細胞癌腫を処置するための周知の第三選択処置を含み得る第三選択処置が、患者に投与される。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のメルケル細胞癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を第三選択処置として投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、第一選択治療および第二選択治療の両方に抵抗性のメルケル細胞癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、メルケル細胞癌腫のための別の第三選択処置または第三選択標準ケア処置（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法など）と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０３５７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１は、メルケル細胞癌腫の処置のための感作物質として投与される。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１は、メルケル細胞癌腫のための第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の有効性を増大すると考えられる。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメルケル細胞癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の前に患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、Ｘ４Ｐ−００１を投与しないメルケル細胞癌腫の処置と比較して、メルケル細胞癌腫をより有効に処置する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメルケル細胞癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、第一選択、第二選択、または第三選択標準ケア処置の１つまたは複数の投与の後に患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０３５８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のメルケル細胞癌腫を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１を、メルケル細胞癌腫を処置するのに適したさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）である。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）である。
【０３５９】
当業者は、メルケル細胞癌腫の処置のためにこのようなさらなる治療剤を投与するための量および投与レジメンを理解されよう。例えば、メルケル細胞癌腫を処置するのに適した例示的な治療剤の投与は、以下の表２２に概説される。
【表２２】
2020525427.tif 000025
【０３６０】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される通り、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、患者に、Ｘ４Ｐ−００１を１つまたはそれを超えるさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含み、Ｘ４Ｐ−００１および１つまたはそれを超えるさらなる治療薬の組合せが相乗的に作用する、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１をさらなる治療剤と組み合わせて投与することによって、Ｘ４Ｐ−００１と組み合わせて投与されないさらなる治療剤の有効量と比較して、さらなる治療剤の有効量が低減される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１と組み合わせて投与されるさらなる治療剤の有効量は、Ｘ４Ｐ−００１と組み合わせて投与されないさらなる治療剤の有効量の約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％である。
投与量および製剤
【０３６１】
Ｘ４Ｐ−００１は、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５；分子量３４９．４８ａｍｕ；および白色〜淡黄色の外観の固体を有するＣＸＣＲ４アンタゴニストである。溶解性：Ｘ４Ｐ−００１は、３．０〜８．０のｐＨ範囲では溶けやすく（＞１００ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ９．０ではわずかに溶け（１０．７ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ１０．０では溶けにくい（２．０ｍｇ／ｍＬ）。Ｘ４Ｐ−００１は、水にわずかに溶ける。融点：１０８．９℃。
【０３６２】
Ｘ４Ｐ−００１の化学構造は、以下に示されている。
【化１】
2020525427.tif 000026
【０３６３】
特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量で毎日経口投与される。特定の実施形態では、投与量組成物は、約１２時間おいて分割投与量で１日２回提供され得る。他の実施形態では、投与量組成物は、１日１回提供され得る。Ｘ４Ｐ−００１の最終半減期は、一般に、約１２〜約２４時間または約１４．５時間であると決定されている。経口投与のための投与量は、１日１回または２回で約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇであり得る。特定の実施形態では、本発明において有用なＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、毎日約２００ｍｇ〜約６００ｍｇである。他の実施形態では、本発明において有用なＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、毎日約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩の量の投与を含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的に許容され得る組成物を患者に投与することを含み、前記組成物は、経口投与のために製剤化される。特定の実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルの形態で経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、カプセルの形態で経口投与のために製剤化される。
【０３６５】
特定の実施形態では、提供される方法は、有効成分として１００〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩と、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤とを含む１つまたはそれを超える単位剤形、例えば、カプセルを患者に投与することを含む。
【０３６６】
本発明による組成物は、本発明において使用するための化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者においてＣＸＣＲ４またはその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与に合わせて製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与に合わせて製剤化される。
【０３６７】
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０３６８】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences,  1977,  66,  1-19において、薬学的に許容され得る塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されたものが含まれる。薬学的に許容され得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【０３６９】
適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容され得る塩には、適切な場合、ハロゲン化イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。
【０３７０】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、それらを用いて製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０３７１】
「薬学的に許容され得る誘導体」は、患者に投与されると、本発明の化合物を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０３７２】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所（散剤、軟膏剤、または点眼剤によるものとして）、直腸内、経鼻、口腔内頬側、腟内、嚢内により、または移植リザーバーにより投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注入可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術にしたがって、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における注入可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張食塩水が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。
【０３７３】
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容され得る油、例えば、特にポリオキシエチレン化したオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有することもできる。薬学的に許容され得る固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的のために使用することができる。
【０３７４】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセルの形態の経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁液剤が必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
【０３７５】
あるいは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体になり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０３７６】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、特に処置標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
【０３７７】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチを使用することもできる。
【０３７８】
局所適用では、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１つまたはそれを超える担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化され得る。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０３７９】
眼科での使用では、提供される薬学的に許容され得る組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンザルコニウム（benzylalkonium）などの保存剤を用いて、または用いずに、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化され得る。あるいは、眼科での使用では、薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化することができる。
【０３８０】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０３８１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与に合わせて製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物なしに投与され得る。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物と共に投与される。
【０３８２】
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成することができる本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０３８３】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることも理解されたい。また、組成物における本発明の化合物の量は、組成物における特定の化合物に応じて変わる。
【０３８４】
本発明の方法による化合物および組成物は、本明細書に開示されるものなどの癌を処置するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全体的な状態、癌の重症度、特定の薬剤、その投与形式などに応じて対象ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与しやすさおよび投与量の均一性のために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用すべてが、担当医によって適切な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量レベルは、処置を受ける癌および癌の重症度、用いられる具体的な化合物の活性、用いられる具体的な組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度、処置期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて変わる。
【０３８５】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。
【０３８６】
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容され得るエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０３８７】
注射可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知の技術にしたがって、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における注入可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水が含まれる。さらに滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製において使用される。
【０３８８】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介する濾過によって、または滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に使用前に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０３８９】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐させることがしばしば望ましい。これは、水溶度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、次に溶解速度は、結晶のサイズおよび結晶形態に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物の放出速度は、ポリマーに対する化合物の比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射可能な製剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。
【０３９０】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールと、または周囲温度では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することによって調製され得る坐剤である。
【０３９１】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０３９２】
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらの固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、腸管のある特定の部分において有効成分のみを、または優先的に、必要に応じて遅延方式により放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることもできる。
【０３９３】
活性化合物は、前述の通り、１つまたはそれを超える賦形剤とのマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形はまた、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。それらの剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、腸管のある特定の部分において有効成分のみを、または優先的に、必要に応じて遅延方式により放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０３９４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、薬学的に許容され得る担体、および必要とされ得る場合には任意の必要な防腐剤または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲に含まれることが企図される。さらに本発明は、経皮パッチの使用を企図し、この経皮パッチは、化合物を身体に制御送達できるというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を介する化合物の流れを増大することができる。その速度は、律速膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０３９５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、１つまたはそれを超える希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動助剤および湿潤剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１０〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１０〜２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を含む単位剤形を提供する。特定の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇの量で存在するＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を含む単位剤形を提供する。いくつかの実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、患者に１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。いくつかの実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、患者に１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含有するカプセルを含む。
【０３９６】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩−組成物の約３０〜４０重量％、
（ｂ）微結晶性セルロース−組成物の約２０〜２５重量％、
（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物−組成物の約３０〜３５重量％、
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム−組成物の約５〜１０重量％、
（ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム−組成物の約０．５〜２重量％、
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素−組成物の約０．１〜１．０重量％、および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム−組成物の約０．１〜１．０重量％
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０３９７】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩−組成物の約３７重量％、
（ｂ）微結晶性セルロース−組成物の約２３重量％、
（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物−組成物の約３２重量％、
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム−組成物の約６重量％、
（ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム−組成物の約１重量％、
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素−組成物の約０．３重量％、および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム−組成物の約０．５重量％
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩−組成物の約５５〜６５重量％；
（ｂ）微結晶性セルロース−組成物の約１０〜１５重量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物−組成物の約１５〜２０重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム−組成物の約５〜１０重量％；
（ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム−組成物の約０．５〜２重量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素−組成物の約０．１〜１．０重量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム−組成物の約０．１〜１．０重量％
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
【０３９９】
例えば、特定の疾患または症状を処置する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合があるので、その少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つまたはそれを超える医薬組成物を、組成物の同時投与に適切なキットの形態で都合よく組み合わせ得ることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つまたはそれを超える別個の医薬組成物と、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットとを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用される身近なブリスターパックである。
【０４００】
本発明のキットは、例えば経口および非経口用の異なる剤形を投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または別個の組成物を互いに滴定するために特に適切である。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には、投与に関する指示書を含み、記憶補助装置と共に提供され得る。
【０４０１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。以下の調製および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするように示されている。しかしながら、本発明は、本発明の単なる一態様の例示として意図されている例示的な実施形態によって範囲が限定されず、機能的に等価な方法は本発明の範囲内である。実際、本明細書に記載されるものに加えて、当業者であれば、上記説明および添付の図面から本発明の様々な改変が明らかになるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。
【０４０２】
本明細書で引用される各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０４０３】
実施例１−ＣＤ８＋Ｔ細胞の測定
本発明の有効性の評価を、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団を測定することによって部分的に行うことができる。腫瘍浸潤性リンパ球、特にＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の拡大または増大は、腫瘍細胞を殺傷する一助になり得る。Ｄｕｄｌｅｙら、（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６：６１２２−６１３１。Ｈｅｒｒら、（１９９６），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９１：１３１−１４２；Ｈｅｒｒら、（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０３：１４１−１５２；およびＳｃｈｅｉｂｅｎｂｏｇｅｎら、（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４４：８１−８９に記載されている方法を利用して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を検出、単離および定量することができる。これらの各刊行物の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例２−腎細胞癌腫異種移植モデル
【０４０４】
腎細胞癌腫に対する本発明の効果を評価するために、Pavia-Jimenez  et  al.  (2014)  Nature  Protocols  9:1848-1859；Grisanzio  et  al.  (2011)  J  Pathol  225:212-221に記載される通り、ヒトＲＣＣ異種移植モデルを使用することができる。これらの刊行物のそれぞれの全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０５】
実施例３−固形腫瘍を有する患者における応答を評価するための基準
ＲＥＣＩＳＴ  １．１，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、（２００９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７（この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に示されている基準を使用して、固形腫瘍を有する患者の処置に対する応答を評価することができる。
【０４０６】
実施例４−サイトカインおよびケモカイン研究
以下のように、ＲＣＣ細胞によるケモカイン産生に対するＸ４Ｐ−００１およびニボルマブによる処置のインビボ効果を評価する。
【０４０７】
実施例１および２におけるＸ４Ｐ−００１およびニボルマブによる処置を受けているマウスから切除した腫瘍を、Ｍ−ＣＳＦ（ＣＳＦ−１）、ＣＸＣＬ１（ＭＧＳＡ／ｇｒｏ−）、ＣＸＣＬ２（ＭＩＰ−２／ｇｒｏ−）、ＭＩＰ−２／ｇｒｏ−、ＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８）、ＣＸＣＬ６（ＧＣＰ−２）、ＣＸＣＬ８（ＩＬ−８）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＴＮＦ、ＣＣＬ２２およびＣＣＬ２８の発現の薬物誘導性変化について、ＲＴ−ＰＣＲによって分析する。列挙されている様々なＥＬＲ含有ＣＸＣＬケモカインは、最近ではＭＤＳＣのリクルートに関係があるとされるケモカイン受容体（Ｈｉｇｈｆｉｌｌら、（２０１４）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：ｒａ６７）であるＣＸＣＲ２を活性化することが公知である（Ｇａｌｅ  ａｎｄ  ＭｃＣｏｌｌ（１９９９）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２１：１７−２８）。サイトカインＶＥＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＮＦもまた、腫瘍組織へのＭＤＳＣ走化性を媒介すると考えられる。同様に、ＣＣＬ２２およびＣＣＬ２８は、Ｔｒｅｇのリクルートに関係があるとされる（Ｆａｃｃｉａｂｅｎｅら、（２０１１），Ｎａｔｕｒｅ  ４７５：２２６−２３０；Ｍｏｎｔａｎｅら、（２０１１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１１；１２１：３０２４−８）。
【０４０８】
多数のケモカインおよび他の炎症性メディエーターが、腫瘍組織へのＭＤＳＣの輸送を調節することが示されている（Ｈｉｇｈｆｉｌｌら、（２０１４）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：ｒａ６７；Ａｃｈａｒｙｙａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０：１６５−７８１３；Ｚｈａｏら、（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２２：４０９４−４１０４）。どのケモカイン／サイトカインが、ＶＥＧＦ標的療法による処置中にＲＣＣへのＭＤＳＣの流入に関与するかを決定するために、ニボルマブによる処置を受けている腫瘍担持マウスの脾臓からＣＤ１１ｂ＋／Ｇｒ−１＋ＭＤＳＣを単離する。次いで、ＭＤＳＣ輸送を調節することが公知のＧタンパク質共役受容体および他の受容体のグループを選択するために、小さなプールレンチウイルスｓｈＲＮＡライブラリー（ＤｅＣｏｄｅ  ＧＩＰＺ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＭＤＳＣに感染させる。ライブラリーは、ＴＮＦＲ−１および−２、ＩＬ−４Ｒならびに数多くのＣＸＣＲおよびＣＣＲケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１〜５、ＣＣＲ１〜９）に対するｓｈＲＮＡを含むであろう。これらのいくつか（例えば、ＣＸＣＲ−１、−２および−４）は、ＭＤＳＣのリクルートを促進することが公知のケモカインと係合する（Ｈｉｇｈｆｉｌｌら、（２０１４）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：ｒａ６７；Ａｃｈａｒｙｙａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０：１６５−７８１３；Ｚｈａｏら、（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２２：４０９４−４１０４）。
【０４０９】
実施例５−臨床処置レジメン
単剤療法としての、またはニボルマブなどのチェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１による処置を、２週間、４週間、６週間または８週間周期などの周期で実施することができる。特定の実施形態では、周期は、４週間の長さである。２００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日の規定用量のＸ４Ｐ−００１を１日１回または分割用量で１日２回経口投与する。ほぼ投与時に、投与スケジュールおよび飲食関連要件の両方について、患者に指示する。
【０４１０】
投与スケジュール。朝一番に、１日用量を服用する。用量を分割する場合、以下のガイドラインを使用して、朝一番に第１の１日用量を服用し、約１２時間後に第２の１日用量を服用する：
毎日同じ時刻±２時間に、投与すべきである。
１日２回投与の場合、連続投与の間隔は、９時間未満または１５時間超であってはならない。間隔が１５時間超である場合、その用量を省き、次の用量で通常のスケジュールを再開すべきである。
食品に関する制限。吸収は食品によって影響を受けるので、以下のように患者に指示する：
朝の用量について
−投与時まで、夜中以降に（水を除いて）飲食禁止
−投与後２時間は（水を除いて）飲食禁止。
該当する場合、第２の１日用量について
−投与前１時間は（水を除いて）飲食禁止
−投与後２時間は（水を除いて）飲食禁止。
【０４１１】
処方表示情報にしたがって、ニボルマブを投与する。１日目にＸ４Ｐ−００１の毎日投与を開始して、Ｘ４Ｐ−００１およびニボルマブによる同時処置を施すことができる。４週目および７週目の来院時に、診療所において６０分間にわたる静脈内注入によって、ニボルマブによる初回処置を３ｍｇ／ｋｇで施す。患者は、臨床医の承認を得て、ニボルマブの投与スケジュールまたは投与量を変更することができる。
【０４１２】
Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの投与は、臨床医によって適切に調整され得る。臨床医の判断にしたがって、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの用量を減少させることができる。ニボルマブと組み合わせてＸ４Ｐ−００１を投与されている患者がグレード２を超える有害事象を経験する場合、臨床医の判断にしたがって、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの用量を減少させることができる。患者が最初の４週間の処置を成功裏に完了した場合（すなわち、グレード２を超えるいかなる有害事象も経験しない場合）、臨床医の判断にしたがって、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの１日用量を増加させることができる。
【０４１３】
処置に対する応答および疾患状態の評価。Ｔｈｅｒａｓｓｅら、（２０００），Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９２：２０５−２１６に記載されているように、成文化された腫瘍応答評価にしたがって（すなわち、固形癌効果判定基準（「ＲＥＣＩＳＴ」）にしたがって）、腫瘍応答の分類を実施することができる。厚さ５ｍｍ以下の切片および造影剤を用いてコンピュータ断層映像（ＣＴ）によって、ｃｃＲＣＣの放射線学的評価を行う。処置前（ベースライン）にＣＴを実施し、処置中は一定間隔で行って応答を決定することができる。
【０４１４】
重要な専門用語：
測定可能な非結節性病変−最長径１０ｍｍ以上。
測定可能な結節性病変−短軸１５ｍｍ以上
測定不能な病変−測定することができないものを含むより小さな病変。
測定可能な疾患−少なくとも１つの測定可能な病変の存在。
【０４１５】
標的病変
ベースライン時に、測定可能な４つの病変（個々の各器官について２つ）を特定し、文書化し、それぞれの適切な直径を記録する。測定可能な腎外病変が存在する場合、測定可能な腎外病変も特定し、文書化し、適切な直径を記録する。疾患を代表し、再現可能な反復測定に適切であるように、サイズに基づいて病変を選択する。標的病変は、測定可能なリンパ節を含み得る。
【０４１６】
処置中、以下のように完全応答、部分応答、安定性疾患または進行性疾患について、各標的病変を評価する：
完全応答（ＣＲ）
（ａ）すべての非結節性病変の消失、および
（ｂ）病的リンパ節の欠如ａ。
部分応答（ＰＲ）
（ａ）標的病変のＳＯＤのベースラインからの３０％以上の減少
安定性疾患（ＳＤ）
（ａ）ＰＲまたはＰＤのいずれかの基準を満たさない持続性疾患
進行性疾患（ＰＤ）
ａ）最小和（これは、ベースライン時または処置中のものであり得る）と比較して、標的病変のＳＯＤの２０％以上の増加；および
（ｂ）ＳＯＤの５ｍｍ以上の絶対的増加。
【０４１７】
非標的病変
経過観察において存在、欠如または明白な進行として分類することができるように、病的結節（短軸１０ｍｍ超の結節として定義される）を含むベースライン時に存在する他のすべての病変を文書化すべきである（定量的測定は不要である）。
完全応答（ＣＲ）
（ａ）すべての非標的病変の消失、および
（ｂ）病的リンパ節の欠如ａ。
非ＣＲ／非ＰＤ
１つまたはそれを超える非標的病変の存続
進行性疾患（ＰＤ）
既存の非標的病変の明白な進行。
［注：ａ＝指定の標的または非標的病変にかかわらず、すべてのリンパ節は、直径１０ｍｍ以下の短軸を有する］
【０４１８】
新たな病変
新たな病変は明白なものでなければならず（例えば、技術の違いによるものであってはならない）；ベースライン時にスキャンされていない場所における病変を含む。
【０４１９】
薬物動態評価
所望により、Ｘ４Ｐ−００１およびニボルマブの血漿レベルについて、血液サンプルの薬物動態評価を行うことができる。スケジュールどおりに、血液サンプルを採取する。ＭＳ／ＭＳ検出を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、Ｘ４Ｐ−００１濃度についてサンプルを分析する。この生物学的分析方法の有効範囲は、血漿では１〜５，０００ｎｇ／ｍＬである。
【０４２０】
Ｇｌａｓｓｍａｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｈａｓａｒ（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．．１１：２０−３３；Ｗａｎｇら、（２０１４），Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２：１−１１；またはｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）ｆｏｒ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ＥＭＥＡ，ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔ
ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／７６６８８／２０１５，Ａｐｒｉｌ  ２３，２０１５に記載されているものなどの技術を使用して、ニボルマブの薬物動態評価を達成することができる。これらの文献の全開示は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
実施例６−同系マウス腫瘍モデル（ＭＣ３８）におけるＣＸＣＲ４阻害剤および抗ＰＤ１で処置したマウスの生存延長
【０４２１】
ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＸ４Ｐ−００１と抗ＰＤ−１抗体の組合せを用いる処置を試験して、その組合せが、ＭＤＳＣを低減し得るかどうか、および腫瘍浸潤性リンパ球のＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を改善し得るかどうかを決定した。
【０４２２】
マウスを、以下の通り試験した。
【表Ａ−１】
2020525427.tif 000027
【表Ａ−２】
2020525427.tif 000028
【０４２３】
実験のエンドポイントは、いずれが先になるとしても、（ａ）腫瘍体積１０００ｍｍ３または（ｂ）４５日のいずれかとした。応答者は、４５日間を超えて追跡され得る。図１に示される通り、群１〜４についてのこの実験の結果によって、組合せ治療について活性が増強され、組合せ治療群の生存を３５＋日後にほぼ５０％まで大幅に延長することが実証される。また図２に示される通り、組合せ治療は、Ｘ４Ｐ−００１またはニボルマブのいずれか単独と比較して、一部のマウスにおいて腫瘍体積を制御した。
【０４２４】
８日目に、群５〜８の腫瘍サンプルを得、３つの部分に分けた。第１の部分は、フローサイトメトリーによって単一細胞に処理し、第２の部分は、瞬間凍結によって保存し、第３の部分は、バイオマーカーのＩＨＣ分析のためにホルマリンで固定したパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ブロックとして保存する。
【０４２５】
フローサイトメトリーに付したサンプルを、以下の細胞型に分類する。
【表Ｂ】
2020525427.tif 000029
フローサイトメトリーの結果を、以下の表に示す。
【表Ｃ】
2020525427.tif 000030
【０４２６】
Ｘ４Ｐ−００１は、ＭＤＳＣの低減およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増大に対して著しい効果を示した一方、抗ＰＤ−１は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団の両方を著しく増大した。単剤療法アームおよび組合せアームのそれぞれにより、いくつかの癌モデルにおける治療有効性の予測値として説明されているＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比が増大した。（Sato  et  al.  (2005)  PNAS  102:1538-18543；Gao  et  al.  (2007)  J.  Clin.  Oncol.  25:2586-2593；Curran  et  al.  (2009)  PNAS  107:4275-4280；Mardiana  et  al.  (2017)  Cancer  Res.  77:1296-1309）。
実施例７−様々な癌型を有するヒト患者の腫瘍組織サンプルの免疫組織化学的分析
【０４２７】
ホルマリンで固定したパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織サンプルを得、抗ＣＸＣＲ４抗体を使用して免疫染色し、ＣＸＣＲ４の発現についてスコア化した。
【０４２８】
副腎皮質腺癌を有する患者２０人（悪性腫瘍１０人、良性腫瘍１０人）の組織サンプルを、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。２０／２０個の組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現し、５／１０個の悪性組織サンプルがＣＸＣＬ１２を発現し、０／１０個の良性腫瘍組織サンプルがＣＸＣＬ１２を発現した。
【０４２９】
膵臓管腺癌（すべて悪性）を有する患者１８人（各サンプル３個）の組織サンプル５４個を、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。２５／５４個の悪性組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現し、２／５４個の悪性組織サンプルがＣＸＣＬ１２を発現した。
【０４３０】
島細胞癌腫（すべて悪性）を有する患者２人（各サンプル３個）の組織サンプル６個を、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。６／６個の悪性組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現し、６／６個の悪性組織サンプルがＣＸＣＬ１２を発現した。
【０４３１】
膵臓癌（すべて悪性）を有する患者２人（各サンプル３個）の組織サンプル６個を、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。２／６個の悪性組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現し、６／６個の悪性組織サンプルがＣＸＣＬ１２を発現した。
【０４３２】
胆嚢癌腫を有する患者１６人（過形成５人（各サンプル２個）および悪性１１人（乳頭１人、扁平上皮癌腫５人、腺癌５人）のサンプル２１個を、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。７／１０個の過形成組織サンプルおよび９／１１個の悪性組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現し、３／９個の過形成組織サンプルおよび５／１１個の悪性組織サンプルがＣＸＣＬ１２を発現した（過形成腫瘍１個は、第２のサンプルのために残った十分な組織を有していなかった）。
【０４３３】
すべて悪性の膠芽腫を有する患者３５人（各サンプル２個）のサンプル７０個および患者５人の正常な脳組織サンプル１０個を、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。３６／７０個の悪性膠芽腫組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現し、３８／７０個の悪性膠芽腫組織サンプルがＣＸＣＬ１２を発現した。正常な脳組織サンプルは、ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＬ１２のいずれも発現しなかった（０／１０）。
【０４３４】
肝臓胆管細胞癌（hepatocholaniocarcinoma）（すべて悪性）を有する患者６４人の組織サンプルを、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。３３／６３個の組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現し（腫瘍１個は、サンプリングのための十分な組織を有していなかった）、２／６１個の組織サンプルがＣＸＣＲ４を発現した（腫瘍３個は、サンプリングのための十分な組織を有していなかった）。
【０４３５】
すべての悪性の髄芽腫を有する患者２０人（各サンプル３個）の組織サンプル６０個および患者３人の正常な脳組織サンプルを、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現についてスクリーニングした。５６／６０個の悪性髄芽腫サンプルがＣＸＣＲ４を発現し、２／６０個の悪性髄芽腫サンプルがＣＸＣＬ１２を発現した。正常な脳組織サンプルは、ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＬ１２のいずれも発現しなかった（０／３）。
実施例８−ＣＸＣＲ４阻害剤Ｘ４Ｐ−００１を用いる処置の前および後のヒトメラノーマ患者の組織サンプルにおける腫瘍内Ｔ細胞浸潤の免疫組織化学的分析
【０４３６】
腫瘍内組織サンプルを、処置の前（１日目）、およびＣＸＣＲ４阻害剤Ｘ４Ｐ−００１を用いる３週間の処置の後（２００ｍｇでＢＩＤ、経口）（４週目）にメラノーマを有する患者から得た。サンプルを、活性化Ｔ細胞の指標となるＣＤ８＋および免疫抑制調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の指標となるＦｏｘＰ３＋について染色した。以下の表は、１日目および３週間の処置の後におけるＣＤ８＋活性化Ｔ細胞およびＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの平方ミリメートル（ｍｍ２）当たりの総カウントおよび密度、ならびにｍｍ２当たりのＣＤ８＋活性化Ｔ細胞：ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ比を示す。
【表Ｄ】
2020525427.tif 000031
【０４３７】
先の表において実証される通り、ＣＸＣＲ４阻害剤Ｘ４Ｐ−００１を用いる３週間の処置の後（２００ｍｇでＢＩＤ、経口）、腫瘍内ＣＤ８＋活性化Ｔ細胞カウントの著しい増大が観測された。さらに、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比は、＞２倍増大した。図３は、ＣＤ８＋Ｔ細胞カウントについて染色した腫瘍の代表的な画像を示す。
参考文献
【化２】
2020525427.tif 000032
【化３】
2020525427.tif 000033
【図１】
2020525427.tif 000034
【図２−１】
2020525427.tif 000035
【図２−２】
2020525427.tif 000036
【図２−３】
2020525427.tif 000037
【図２−４】
2020525427.tif 000038
【図３】
2020525427.tif 000039
【国際調査報告】
2020525427.tif 000040
2020525427.tif 000041
2020525427.tif 000042