(57)【要約】  本発明は、ともに表面層および中間層を含む第１の胃腸管切断部と第２の胃腸管切断部との吻合を行うための方法および外科用器具、一般的にそのように構成された外科用ステープラを対象とする。前記方法は、前記胃腸管切断部の表面層同士を接触させることと、接触された切断部を第１の加圧域と第２の加圧域との間で圧縮することと、を含み、第１の加圧域および第２の加圧を足し合わせた量は、圧縮する間に、表面層が押し分けられ中間層が接触するように増加する。【選択図】図８Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ともに表面層および中間層を含む第１の胃腸管切断部と第２の胃腸管切断部との吻合を行う方法であって、
前記胃腸管切断部の前記表面層同士を接触させることと、前記接触された切断部を第１の加圧域と第２の加圧域との間で圧縮することと、を含み、
前記第１の加圧域と前記第２の加圧域とを足し合わせた量が、前記圧縮する間に、前記表面層が押し分けられ前記中間層が接触するように増加する、前記方法。
【請求項２】
前記第１の胃腸管切断部および前記第２の胃腸管切断部が、前記第１の加圧域を含むアンビルと前記第２の加圧域を含むケーシングとを備える外科用ステープラを用いて圧縮される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
圧縮された第１の胃腸管切断部上および第２の胃腸管切断部上に膨潤性ヒドロゲルを適用することと、
接触された胃腸管切断部の少なくとも一部上に前記膨潤性ヒドロゲルを固着させることと、
封着される切断部上に力を掛けるように前記ヒドロゲルを膨張させることと、
をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記膨潤性ヒドロゲルが、縫合、ステープル留め、接着またはその組み合わせ、好ましくはステープル留めにて固着される、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかによる第１の胃腸管切断部と第２の胃腸管切断部との吻合を行うための外科用器具であって、
第１の加圧域を有する第１の本体と、
第２の加圧域を有する第２の本体と、
前記第１の本体と前記第２の本体とを連結する連結手段であり、前記第１の本体を、前記第２の本体から遠い開位置と前記第２の本体に近い閉位置との間で動かす構成とされた連結手段と、
を備え、
前記第１および第２の本体は、使用中、前記第１の胃腸管切断部および前記第２の胃腸管切断部を封着するように圧縮中に前記第１の加圧域と前記第２の加圧域とを足し合わせた量が増加するように、前記第１の胃腸管切断部および前記第２胃腸管切断部が、前記第１の加圧域と前記第２の加圧域との間で圧縮される構成とされた、
前記外科用器具。
【請求項６】
前記第１の本体および／または前記第２の本体は、膨潤性ヒドロゲルを備える、
請求項５に記載の外科用器具。
【請求項７】
前記膨潤性ヒドロゲルは、前記第１の胃腸管切断部と前記第２の胃腸管切断部とが接触し封着されるところに、前記膨潤性ヒドロゲルが膨張すると前記封着される切断部上に力を掛けることができるように配置される構成とされた、
請求項６に記載の外科用器具。
【請求項８】
一次治癒を促進するように、前記膨潤性ヒドロゲルは、その膨張により、粘膜下層間に追加の接触を、それらの追加的に接触した粘膜下層の血管新生を脅かすことなくもたらすように配置される構成とされた、
請求項７に記載の外科用器具。
【請求項９】
前記膨潤性ヒドロゲルは、その原体積量に対して０〜１００体積％、好ましくは１０〜８０体積％、より好ましくは約５０体積％膨張できる、
請求項６〜８のいずれかに記載の外科用器具。
【請求項１０】
前記膨潤性ヒドロゲルは、１つまたは複数の抗生物質を含む、
請求項６〜９のいずれかに記載の外科用器具。
【請求項１１】
抗生物質の送達が前記封着される切断部の方に向けられるように、前記膨潤性ヒドロゲルの、前記胃腸管切断部に接触しない表面の少なくとも一部、好ましくは全体にカバーを備える、
請求項１０に記載の外科用器具。
【請求項１２】
前記第１および／または第２の本体は、傾いた第１の加圧域、または傾いた第２の加圧域との間で前記第１の胃腸管切断部および前記第２の胃腸管切断部を圧縮する構成とされた、
請求項５〜１１のいずれかに記載の外科用器具。
【請求項１３】
前記第１の本体は、アンビルを備え、
前記第２の本体は、ステープルカートリッジとステープルとがその中を通って前記アンビルに対して動かされ得るステープラ基部とを含むケーシングを備える、外科用ステープラである、
請求項５〜１２のいずれかに記載の外科用器具。
【請求項１４】
前記アンビルおよび／またはステープル基部は、内側加圧域を有する内側加圧部材と、外側加圧域を有する外側部材と、を備え、
前記内側加圧域および外側加圧域は、前記第１の加圧域部であり、
内側部材は、前記第１の胃腸管切断部および前記第２の胃腸管切断部が、まず外側アンビル加圧域と前記第２の加圧域の少なくとも一部との間で圧縮され、その後、さらに内側アンビル加圧域と前記第２の加圧域の少なくとも一部との間で圧縮され得るように、前記外側部材とは無関係に動く構成とされた、
請求項１３に記載の外科用器具。
【請求項１５】
前記ステープラ基部は、内側ステープラ基部加圧域を有する内側ステープラ基部部材と、外側ステープラ基部加圧域を有する外側ステープラ基部部材と、を備え、
前記内側ステープラ基部加圧域および外側ステープラ基部加圧域は、前記第２の加圧域部であり、
前記内側ステープラ基部部材は、前記第１の胃腸管切断部および前記第２の胃腸管切断部が、まず、前記外側ステープラ基部加圧域と前記第１の加圧域の少なくとも一部との間で圧縮され、その後、さらに前記内側ステープラ基部加圧域と前記第１の加圧域の少なくとも一部との間で圧縮されるように、前記外側ステープラ基部部材とは無関係に動く構成とされた、
請求項１３または１４に記載の外科用器具。
【請求項１６】
管状の胃腸管切断部の切断部分に切り込みをつくるためのナイフをさらに備え、
前記第１の本体および／または前記第２の本体は、さらに、使用中、前記第１の加圧域と前記第２の加圧域とを足し合わせた量が前記管状の胃腸管切断部の前記切断部分の方向に増加する構成とされた、
請求項５〜１５のいずれかに記載の外科用器具。
【請求項１７】
前記外科用ステープラは、外科用円形ステープラまたは外科用直線状ステープラである、
請求項５〜１６のいずれかに記載の外科用器具。
【請求項１８】
ほぼ膨潤性ヒドロゲルからなる植え込み可能医療用デバイスであって、
前記膨潤性ヒドロゲルの膨張により力が２つの封着される胃腸管切断部のうちの少なくとも一方に掛けられるように、２つの封着される胃腸管切断部上に配置されるように適用される、
前記植え込み可能医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体組織を結合し固着させるための外科用器具およびその方法を対象とする。より詳細に、本発明は、胃腸管の吻合を行うための外科用器具を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
食道、結腸またはその他の部位などの胃腸管の管状器官の２つの切断部の吻合、すなわち接合は、漏出、感染症および線維症などの合併症を伴うことが多い。例えば、吻合部漏出は、従来の円形ステープラによる結腸部分の吻合を含む低位前方切除の場合の約１０％に見られる。
【０００３】
圧縮吻合術を用いることで、吻合後の合併症の防止に関する良好な結果が得られる（例えば、Ｋａｉｄｅｒ−Ｐｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００８）１９５、８１８−８２６参照）。従来の圧縮吻合術は、例えば、胃腸管の２つの組織層を、既知のＭｕｒｐｈｙボタン、Ｂｏｅｒｅｍａノット（ｋｎｏｔ）、Ｖａｌｔｒａｃ（登録商標）または磁気リング（それぞれ、Ｃｏｓｓｕら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｕｒｇｅｏｎ（２０００）（８）、７５９−７６２、および、Ｊａｎｓｅｎら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｙ＆Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ（１９８１）１５３、５３７−５４５を参照）などのクランピングデバイスの２つの部材間にクランピングし固着させることを含んでいる。
【０００４】
結果が良好にも関わらず、圧縮吻合術には依然として課題がある。よって、吻合処置では、一般に、従来の外科用ステープラの使用が標準である。従来の外科用ステープラは、結腸部分に圧縮を与えず、ステープル間に血液循環が残る。よって、特により実施しやすく、より利用しやすくなるように圧縮吻合術をさらに改善することが望まれる。術後の合併症を減少させるように治癒過程に関して圧縮吻合術を改善することが望まれる。
【０００５】
胃腸管の組織は、基本的に、異なるタイプの組織からなる３つの層を含む管状の層状構造となっている。外周層は、主に筋層を含み、次の粘膜下層は、主にコラーゲンを含み、管腔層は、主に粘膜を含む。本発明者らは、吻合部の創傷治癒のための最適な条件に、組織の一次治癒を可能にするために結合すべき胃腸管切断部の粘膜下層を接触させ固着させることが含まれることを発見した。一次治癒は、治癒過程の速度を速め、漏出、感染症および線維症などの危険を低減できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋａｉｄｅｒ−Ｐｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００８）１９５、８１８−８２６
【非特許文献２】Ｃｏｓｓｕら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｕｒｇｅｏｎ（２０００）（８）、７５９−７６２
【非特許文献３】Ｊａｎｓｅｎら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｙ＆Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ（１９８１）１５３、５３７−５４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
胃腸管切断部の粘膜下層を互いに接触するためには、胃腸管切断部の結合するべき粘膜下層を、隣接する筋層および／または粘膜層から剥がすことが好ましい。本発明者らは、驚くことに、それが、２つの胃腸管切断部の結合するべき部分を互いに重ねて配置し、次いで、筋層および／または粘膜層を押しつぶすように、その２つの胃腸管切断部を加圧域間で圧縮し、続いて、筋層および／または粘膜層が押し分けられ、それに付随して粘膜下層がその筋層および／または粘膜層から剥がされ、両方の粘膜下層が互いに接触するように前記加圧域を増加させることで達成されることを実現した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
よって、本発明は、ともに２つの表面層（例えば、筋層および粘膜層）および中間層（例えば、粘膜下層）を含む第１の胃腸管切断部と第２の胃腸管切断部との吻合を行う方法およびその外科用器具を提供する。前記方法は、前記胃腸管切断部のそれぞれの表面層（筋層）を接触させることと、接触された切断部を第１の加圧域と第２の加圧域との間で圧縮することと、を含み、第１の加圧域と第２の加圧域とを足し合わせた量（ｓｕｍ）は、圧縮する間に、表面層が押し分けられ中間層が互いに接触するように増加する。
【０００９】
本発明は、さらに具体的には、外科用ステープラである外科用器具であって、
−  第１の加圧域を有する第１の本体と、
−  第２の加圧域を有する第２の本体と、
−  第１の本体と第２の本体とを連結する連結手段であり、第１の本体を、第２の本体から遠い開位置と第２の本体に近い閉位置との間で動かす構成とされた連結手段と、を備え、第１および第２の本体は、第１の胃腸管切断部および第２胃腸管切断部を第１の加圧域と第２の加圧域との間で圧縮する構成とされ、圧縮中に第１の加圧域と第２の加圧域とを足し合わせた量が増加する、外科用器具を提供する。
【００１０】
驚くべきことに、本発明者らは、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部の圧縮の間に、粘膜下層を筋層および／または粘膜層から剥がすことによって吻合方法を改善できることを見出した。本発明の方法は、圧縮中に全加圧域を足し合わせた量を増加させることによって、この圧縮および剥離を可能にする。したがって、圧縮は、最終的な全加圧域に比べ、より小さな全加圧域にて開始される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】本発明に係る外科用器具の操作方法の特定の一実施形態の概略図で、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部を示す。
【図１Ｂ】本発明に係る外科用器具の操作方法の特定の一実施形態の概略図で、第１および第２の胃腸管切断部内にある外科用器具の第１の本体（２０）および第２の本体（３０）を示す。
【図１Ｃ】本発明に係る外科用器具の操作方法の特定の一実施形態の概略図で、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部が第１の本体２０と第２の本体３０との間で圧縮されている。
【図１Ｄ】本発明に係る外科用器具の操作方法の特定の一実施形態の概略図で、圧縮中、筋層（１１）および粘膜層（１３）が押し分けられている。
【図１Ｅ】本発明に係る外科用器具の操作方法の特定の一実施形態の概略図で、圧縮中、筋層（１１）および粘膜層（１３）が押し分けられている。
【図１Ｆ】本発明に係る外科用器具の操作方法の特定の一実施形態の概略図で、図１Ｅよりも大きな第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量を示す。
【図２Ａ】好ましい一実施形態において、膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）を、圧縮された第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部における、結合され封着されるべき部分に適用する。
【図２Ｂ】好ましい一実施形態において、封着される胃腸管切断部に力を掛けるように膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）を膨張させる。
【図３】ヒドロゲル２２、３２の特定の一実施形態を概略的に示す。
【図４Ａ】本発明の特に好ましい一実施形態を示し、外科用ステープラは、一般的に胃腸管の管腔内で開位置にて適用される。
【図４Ｂ】本発明の特に好ましい一実施形態を示し、外科用ステープラの使用中、第１の本体２０が、第２の本体３０から遠い開位置から第２の本体３０に近い閉位置の方に向けて動かされる。
【図４Ｃ】本発明の特に好ましい一実施形態を示し、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部の圧縮が開始される。
【図４Ｄ】本発明の特に好ましい一実施形態を示し、中間層が粘膜下層１２の間にほぼ水密封着が得られる程度まで接触される。
【図４Ｅ】本発明の特に好ましい一実施形態を示し、中間層が粘膜下層１２の間にほぼ水密封着が得られる。
【図４Ｆ】本発明の特に好ましい一実施形態を示し、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部の管腔をつなげる。
【図５Ａ】本発明に係る外科用ステープラの特定の一実施形態の断面図である。
【図５Ｂ】本発明に係る外科用ステープラの特定の一実施形態の切断図である。
【図６Ａ】内側アンビル部材と外側アンビル部材７０とを備えるアンビルの特定の一実施形態の一部を示す。
【図６Ｂ】内側アンビル部材と外側アンビル部材７０とを備えるアンビルの特定の一実施形態の一部を示す。
【図６Ｃ】内側アンビル部材と外側アンビル部材７０とを備えるアンビルの特定の一実施形態の一部を示す。
【図６Ｄ】内側アンビル部材と外側アンビル部材７０とを備えるアンビルの特定の一実施形態の一部を示す。
【図７Ａ】アンビル４０のさらなる一例で、内側アンビル加圧域２１１および外側アンビル加圧域２１２が単一加圧域を形成するように接合されるような摺動位置にある連結手段６０を示す。
【図７Ｂ】アンビル４０のさらなる一例で、内側アンビル加圧域２１１および外側アンビル加圧域２１２が単一加圧域を形成するように接合されない摺動位置にある連結手段６０を示す。
【図８Ａ】膨潤性ヒドロゲル２２，３２の２つのリングを備える外科用ステープラの特定の一実施形態の一部を示す断面図である。
【図８Ｂ】膨潤性ヒドロゲル２２，３２の２つのリングを備える外科用ステープラの特定の一実施形態の一部を示す斜視図である。
【図９Ａ】ケーシング５０の特定の一実施形態の断面図である。
【図９Ｂ】ケーシング５０の特定の一実施形態の切断図である。
【図１０Ａ】ステープラ基部が内側ステープラ基部部材５１と外側ステープラ基部部材５２とを備える本発明の特定の実施形態の動作を示す。
【図１０Ｂ】ステープラ基部が内側ステープラ基部部材５１と外側ステープラ基部部材５２とを備える本発明の特定の実施形態の動作を示す。
【図１０Ｃ】ステープラ基部が内側ステープラ基部部材５１と外側ステープラ基部部材５２とを備える本発明の特定の実施形態の動作を示す。
【図１０Ｄ】ステープラ基部が内側ステープラ基部部材５１と外側ステープラ基部部材５２とを備える本発明の特定の実施形態の動作を示す。
【図１０Ｅ】ステープラ基部が内側ステープラ基部部材５１と外側ステープラ基部部材５２とを備える本発明の特定の実施形態の動作を示す。
【図１０Ｆ】ステープラ基部が内側ステープラ基部部材５１と外側ステープラ基部部材５２とを備える本発明の特定の実施形態の動作を示す。
【図１１】本発明の外科用円形ステープラの特定の一実施形態を示す。
【図１２Ａ】膨潤性ヒドロゲル２２，３２の表面の、封着適用後に胃腸管切断部に接触しない少なくとも一部に、カバー２２０を備える外科用器具の好ましい一実施形態を示す。
【図１２Ｂ】膨潤性ヒドロゲル２２，３２の表面の、封着適用後に胃腸管切断部に接触しない少なくとも一部に、カバー２２０を備える外科用器具の好ましい一実施形態を示す。
【図１３】ヒドロゲル２２，３２がカバー２２０および胃腸管切断部にて、ほぼ全体が囲繞されるように、ヒドロゲル２２，３２の表面全体がカバー２２０にて覆われる状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
図１Ａ〜図１Ｆは、本発明に係る外科用器具の操作方法の特定の一実施形態の概略図である。図１Ａは、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部を示し、各切断部は、粘膜下層（１２）（すなわち、中間層）に加え、筋層（１１）および粘膜層（１３）（すなわち、表面層）を含む。各胃腸管切断部の筋層（１１）は、互いに接触される。図１Ｂは、それぞれ第１および第２の胃腸管切断部内にある外科用器具の第１の本体（２０）および第２の本体（３０）を示す。第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部は、第１の加圧域２１を含む第１の本体２０と、第２の加圧域３１を含む第２の本体３０との間で圧縮され（図１Ｃ）、その間、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量が圧縮中に増加する（図１Ｆは、図１Ｅよりも大きな第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量を示す）。圧縮中、筋層（１１）および粘膜層（１３）は、押し分けられ（図１Ｄおよび図１Ｅ）、粘膜下層１２は、互いに接触される（図１Ｆ）。筋層（１１）および粘膜層（１３）は、（図１Ｄおよび図１Ｅに示すように）胃腸管切断部の管腔の方に向けて、または腸の方（すなわち、図示しないが、胃腸管切断部の外）に向けて押し分けられる。
【００１３】
第１および第２の胃腸管切断部の一部は、第１および第２の胃腸管切断部の内腔がつなげられ吻合が完了するように、例えばナイフを用いた切断にて取り除かれ得る（図１Ｆ）。
【００１４】
例えば、図１Ａ〜図１Ｆに示す本発明の特定の一実施形態において、第１の加圧域２１は、第２の加圧域３１に対して傾いている、または傾斜している。その結果、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量は、圧縮中に増加する。言い換えると、使用中、第１の加圧域２１および／または第２の加圧域３１は、圧縮されるべき第１および第２の胃腸管切断部に対して傾斜している、または傾いている。
【００１５】
粘膜下層が互いに接触することによって水密封着が実現され、それによって、特に接触部分での細菌汚染が制限され、一次治癒過程が促進される。
【００１６】
図２Ａおよび図２Ｂに示す好ましい一実施形態において、外科用器具の操作方法は、膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）を、圧縮された第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部における、結合され封着されるべき部分に適用する（図２Ａ）ことと、前記膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）を接触している胃腸管切断部の少なくとも一部上に固着させることと、封着される胃腸管切断部に力を掛けるように前記膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）を膨張させる（図２Ｂ）ことと、をさらに含む。前記膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）は、水または他の流体を吸着することで膨張し、例えば約１５０体積％の膨張の結果、さらなる粘膜下組織が接触するが（図２Ａおよび図２Ｂ参照）、これらの追加的に接触した粘膜下層１２の血管新生が脅かされることはない。腸の層の十分な血管新生は、治癒過程を促進する。
【００１７】
例えば、図２Ａおよび図２Ｂに示す第１および第２の胃腸管切断部のそれぞれの粘膜下層のさらなる接触は、典型的には、２つのリングであって、それらが内部に配置される第１および第２の胃腸管切断部の内径とほぼ同じ外径をそれぞれ有する２つのリングとなった膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）をもたらすことで達成され得る。膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）の膨張の結果、外向きの力が掛かることになり、その結果、さらなる粘膜下相互接触となる。
【００１８】
膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）は、膨潤性ポリウレタンなどの既知のヒドロゲルを含むことができる。膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）は、典型的には、水分を吸着して、ヒドロゲルの原体積量に対して０〜１００体積％、好ましくは１０〜８０体積％、より好ましくは約５０体積％膨張することができる。封着されるべき層の上に配置後の膨潤性ヒドロゲル（２２，３２）の膨張は、封着および治癒過程を促進する。
【００１９】
医療用途の膨潤性ヒドロゲルは既知である。ＣａｌｏおよびＫｈｕｔｏｒｙａｎｓｋｉｙによる、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ６５（２０１５）、２５２−２６７には、膨潤性のヒドロゲル、例えば欧州特許第０５２４７１８号明細書に記載のヒドロゲルが開示されている。この目的のためのさらなる適当なヒドロゲルは、例えば、ポリエチレングリコール、および、商品名ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（登録商標）にて販売される、Ｂｏｓら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００１年１０月、ｐ．１１０−１２０にて開示されているポリブチレンテレフタレートマルチブロックコポリマー、または、商品名Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）にて販売される、Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２０１６、１５、２１４−２２１にて開示されている親水性脂肪族ポリエーテルをベースとした熱可塑性ポリウレタンを含むことができる。
【００２０】
図３は、ヒドロゲル２２、３２の特定の一実施形態を概略的に示しており、ここで、ヒドロゲル２２，３２は、ステープル８０にて固着される。
【００２１】
ヒドロゲル２２，３２、要するに第１および第２の胃腸管切断部を固着させる適当な手段には、ステープル、縫合糸、糊および／またはリベットが含まれる。
【００２２】
図４Ａ〜図４Ｆは、本発明の特に好ましい一実施形態を示しており、ここで、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部は、第１の加圧域２１を含むアンビル（４０）と第２の加圧域３２を含むケーシング５０とを含む外科用ステープラを用いて圧縮される。外科用ステープラは、一般的に、胃腸管の管腔内で開位置（図４Ａ）にて適用され、ここで、アンビル４０は、第１の胃腸管切断部（例えば、腸の近位部）内に配置され、ケーシング５０は、第２の胃腸管切断部（例えば、腸の遠位部）内に配置される。
【００２３】
外科用ステープラ上には、ヒドロゲル２２，３２が用いられてもよい。
【００２４】
外科用ステープラの使用中、第１の本体２０は、第２の本体３０から遠い開位置から、第２の本体３０に近い閉位置の方に向けて動かされ（図４Ｂ）、それによって第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部の圧縮が開始される（図４Ｃ）。圧縮の間、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量が増加する（図４Ｂ〜図４Ｅ参照）。図４Ｂにおいて、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量は、傾斜した第１の加圧域２１と第２の加圧域３１との最初の接触点からなる。図４Ｆにおいて、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量は、図４Ｂにおける足し合わせた量よりも大きい。
【００２５】
圧縮の間、表面層（例えば、筋層（１１）および粘膜層（１３））が押し分けられ、中間層は、それら（例えば、粘膜下層１２）の間にほぼ水密封着が得られる（図４Ｅ）程度まで接触される（図４Ｄ）。
【００２６】
外科用ステープラによる圧縮が完了した後、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部の管腔をつなげるため（図４Ｆ）、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部の一部が、例えばステープラ内に設けられたナイフ（図示せず）を用いた切断にて切り取られる。このナイフによる切断は、従来の円形ステープラにおいても一般的である。
【００２７】
好ましくは、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量は、管状切断部の最も近い切断部分（ｃｕｔｔｉｎｇ  ｓｅｃｔｉｏｎ）の方向、すなわち切断の間、ナイフに最も近い部分の方向、例えばステープラが円形ステープラの場合、ステープラの断面の中心方向に（すなわち、腸の管腔の方に向けて）増加する。これは、加圧域（結合される胃腸管切断部の粘膜下層１２の接触部位）の周辺にある癒合が必要な創傷近くに破片、細菌およびその他の望ましくない物質が堆積することを防止する。要するに、この破片および細菌などは、連続性が再生される腸の管腔の方へと押しやられるからである。腸の管腔は、一般に多くの細菌および破片を含むので、破片および細菌を腸の外（すなわち腹腔内に向かう）方向よりも管腔内へと押し込む方が害が少ない。
【００２８】
本発明の特別な利点は、膨潤性ヒドロゲル２２，３２が、接触している中間層上に配置され（例えば、ステープルまたは他の固着手段にて）固着され得ることであり、また、膨潤性ヒドロゲル２２，３２の膨張によって、血管新生を脅かすことなく粘膜および筋層がさらに押し分けられ、それによって粘膜下層１２の水密結合および一次治癒が促進され得ることである。
【００２９】
固着手段および膨潤性ヒドロゲル２２，３２は、典型的には、粘膜下層１２の壊死によって患者身体から解放される。
【００３０】
好ましい一実施形態において、外科用器具の第１の本体２０および／または第２の本体２１は、膨潤性ヒドロゲル２２，３２を備える。膨潤性ヒドロゲル２２，３２は、使用中、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部が膨潤性ヒドロゲル２２，３２の間で少なくとも部分的に圧縮されるように、第１および／または第２の本体２０，２１上に位置決めされる。
【００３１】
膨潤性ヒドロゲル２２，３２がある場合、膨潤性ヒドロゲル２２，３２の表面域の少なくとも一部は、胃腸管切断部が間で圧縮される第１および／または第２の加圧域２１，３１の一部である。特定の一実施形態では、全加圧域が、全体的に膨潤性ヒドロゲル２２，３２にて構成される。他の実施形態で、膨潤性ヒドロゲル２２，３２は、胃腸管切断部が間で圧縮される全加圧域の一部のみをもたらす。
【００３２】
膨潤性ヒドロゲル２２，３２は、例えば、固着手段によって、第１および／または第２の本体２０，３０に固着される。そのような手段の例としては、例えば、第１および／または第２の本体２０，３０から膨潤性ヒドロゲル２２，３２の内部へと突出するピンが挙げられる。それに加え、または別法として、ヒドロゲル２２，３２、ならびに／または、第１および／または第２の本体２０，３０が、ヒドロゲル２２，３２が第１および／または第２の本体２０，３０に緩く接着する接着性を有してもよい。第１および／または第２の本体２０，３０への膨潤性ヒドロゲル２２，３２の固着は、解放可能または解放不能にできる。
【００３３】
好ましい解放不能な固着は、例えば、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部の、例えばナイフを用いた切断により（上記参照）除去される切断部の一部と一緒に除去される切断部にヒドロゲル２２，３２を固着させることで実現される。言い換えると、ヒドロゲル２２，３２もナイフにて切断され、第１および／または第２の本体２０，３０に固着している部分は、第１および／または第２の本体２０，３０ならびに第１および第２の胃腸管切断部の除去されるべき切断部と一緒に除去される。
【００３４】
例えば、外科用ステープラが円形の外科用ステープラであり、ヒドロゲル２２，３２が１つまたは２つのリングにて構成され（上記参照）、円形の外科用ステープラが円形ナイフを備える特定の一実施形態において、ヒドロゲル２２，３２を含むリングの内径は、ヒドロゲル２２，３２を固着させる手段（例えば、ステープルおよび／またはリベット）にてヒドロゲル２２，３２が固着された後となるように、円形ナイフの直径よりも小さくてよい。円形の外科用ステープラは、さらに、円形の外科用ステープラに固着されたヒドロゲル２２，３２を含むリングの部分と、胃腸管切断部に固着されたヒドロゲル２２，３２を含むリングの部分とを分離するように、ナイフが切り込みを作り出すことができるように構成され得る。切り込みは、外科用ステープラのアンビル４０とケーシング５０との間で位置リングを維持することによって、ヒドロゲル２２，３２を含むリングが胃腸管切断部に固着される前に作り出されてもよい。
【００３５】
外科用ステープラのような従来の外科用器具は、ＥｔｈｉｃｏｎおよびＭｅｄｔｒｏｎｉｃによるそれぞれ商品名Ｅｎｄｏｐａｔｈ（登録商標）、およびＤＳＴ  Ｓｅｒｉｅｓ（登録商標）  ＥＥＡ（登録商標）ステープラとして既知であり、例えば、本明細書にともに組み込まれる米国特許公開第２００５０５９９９６号明細書、および米国特許第６５０３２５７号明細書に開示されている。従来のステープラは、腸の粘膜下層に接触できない。従来のステープラは、一般的に、動作およびステープル留めの間に、アンビルとステープラケーシングとの間にわずかな距離（約１．５〜２ｍｍ）が残るように構成されている。その結果、従来通りにステープル留めされた吻合部となり、それが二次的（ｓｅｃｕｎｄａｍ）に（二次）治癒する。
【００３６】
本発明に係る外科用器具は、粘膜下層１２の接触を可能にし、接触した粘膜下層１２間に水密封着をもたらすことを可能にする。これは、一次治癒過程による吻合部の創傷治癒を可能にする。本外科用器具の第１および第２の本体２０，３０は、吻合が実施される胃腸管切断部が間で圧縮される総加圧域（すなわち、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量）が圧縮中に増加するように、形作られるまたは構成される。圧縮が比較的小さな総加圧域により始まるそのような形状をもたらすことによって、中間層を覆う表面層（すなわち、筋層１１および粘膜層１３）が圧縮されて押し分けられる。さらなる圧縮の間、これらの表面層は、総加圧域の増加によりさらに押し分けられる。こうして、露出した粘膜下層１２の総面積が増加し、それ自体が接触および固着される。
【００３７】
特定の一実施形態で、第１および／または第２の本体２０，３０は、（例えば、図４Ａ〜図４Ｆおよび図１０Ａ〜図１０Ｆに示すように）、使用中、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部が、まず、傾いた第１の加圧域２１および／または傾いた第２の加圧域３１の間で圧縮されるように構成される。
【００３８】
特に好ましい一実施形態で、外科用器具は、第１の本体２０がアンビル４０を備え、第２の本体３０は、ステープルカートリッジおよびステープル８０がアンビル４０に対してその中を動くことが可能なステープラ基部を含むケーシング５０を備える、外科用ステープラを具備する。
【００３９】
図５Ａおよび図５Ｂは、本発明に係る外科用ステープラの特定の一実施形態の断面図（図５Ａ）および切断（ｃｕｔ−ｔｈｒｏｕｇｈ）図（図５Ｂ）である。第１の加圧域２１を含むアンビル４０は、連結手段６０（例えば、ねじ山を備える伸縮シャフト）によって、第２の加圧域３１を含むケーシング５０に連結される。アンビル４０およびケーシング５０における、第１および第２の加圧域２１，３１を含む部分は、膨潤性ヒドロゲル２２，３２を備えることができる。
【００４０】
本外科用ステープラは、上述した図４Ａ〜図４Ｆに示すように操作できる。ヒドロゲル２２，３２は、典型的には、最適な封着が得られるように、中間（粘膜下）層が第１と第２の加圧域２１，３１とを足し合わせた量の全体に亘って接触され固着され得るように（図４Ｄおよび図４Ｆ参照）、多少抵抗可能に圧縮可能（ｒｅｓｉｓｔｉｂｌｙ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）である。
【００４１】
発明者らは、驚くことに、吻合部の漏出の一部がマイクロバイオームによるものであることを見出した。いかなる理論にも拘束されずに、特定の細菌（例えば、エンテロコッカスファエカリス）が、コラーゲンを溶解できる酵素を分泌できると考えられる。（例えば、Ｖａｎ  Ｐｒａａｇｈら、Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ（２０１６）３０、２２５９−２２６５、および、Ｓｈｏｇａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１５）７、２８６ｒａ６８参照）。そのような細菌の増殖を制限または阻止するため、ヒドロゲル２２，３２は、１つまたは複数の抗生物質を含むことが好ましい。適当な抗生物質としては、ポリミキシンＥ、トブラマイシン、アンホテリシンＢ、バンコマイシンおよびゲンタマイシンが挙げられる。（例えば、Ｓｃｈａｒｄｅｙら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（１９９７）２２５、１７２−１８０、および、Ｒｏｏｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２０１３）１００、１５７９−１５８８参照）
図１２Ａおよび図１２Ｂに示す好ましい一実施形態において、外科用器具は、膨潤性ヒドロゲル２２，３２の表面の、封着適用後に胃腸管切断部に接触しない少なくとも一部に、カバー２２０を備える。したがって、抗生物質の送達は、胃腸管の組織の封着組織切断部の方に向けられ、また、より高用量の抗生物質が送達され得るようになる。図１３に示すように、ヒドロゲル２２，３２がカバー２２０および胃腸管切断部にて、ほぼ全体が囲繞されるように、ヒドロゲル２２，３２の前記表面全体がカバー２２０にて覆われることが好ましい。
【００４２】
従来の外科用ステープラと同様、ケーシング５０は、ステープルカートリッジと、ステープル８０がアンビル４０に対してその中を動くことが可能なステープラ基部とを備えることができる。別法として、またはそれに加え、ケーシング５０は、リベットカートリッジ、および、リベットを封着される中間（粘膜下）層の中および任意の選択で存在するヒドロゲル２２，３２の中に通すための１つまたは複数のドライバを備えることもできる。
【００４３】
特定の一実施形態において、外科用ステープラのアンビル４０は、内側アンビル加圧域を有する内側アンビル部材と、外側アンビル加圧域を有する外側アンビル部材とを備える。前記内側アンビル加圧域および外側アンビル加圧域は、第１の加圧域部である。内側アンビル部材は、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部が、まず、外側アンビル加圧域と第２の加圧域３１の少なくとも一部との間で圧縮され、その後、さらに内側アンビル加圧域と第２の加圧域３１の少なくとも一部との間で圧縮され得るように、外側アンビル部材とは無関係に動くことができる構成とされる。
【００４４】
図６Ａ〜図６Ｄは、内側アンビル加圧域２１１を含む内側アンビル部材と、さらに、外側アンビル加圧域２１２を含む外側アンビル部材７０とを備えるアンビルの特定の一実施形態の一部を示している。外側アンビル加圧域２１２を含む外側アンビル部材７０のリムの幅は、典型的には約１ｍｍである。この幅は、アンビルを備える外科用ステープラの所望の用途に応じて変えることができる。
【００４５】
内側および外側アンビル部材７０は、アンビルをケーシング（図示せず）にも連結する連結手段６０にて連結され得る。この特定の実施形態で、連結手段６０は、内側アンビル加圧域２１１および外側アンビル加圧域２１２が単一の加圧域を形成するように接合されるように、内側アンビル部材が外側アンビル部材７０とは無関係に摺動できる構成とされる。術中、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部は、まず、表面組織層を押し分け中間（粘膜下）層を互いに結合するように、外側アンビル加圧域２１２と第２の加圧域（図示せず）との間で圧縮される。その後、内側アンビル加圧域２１１が外側アンビル加圧域２１２に接合するように内側アンビル部材を摺動させることによって、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１を足し合わせた量が増加し、それによって表面組織層のより多くがわきへと摺動し、中間層間の完全な接触が可能になる。
【００４６】
図７Ａおよび図７Ｂは、内側アンビル部材および外側アンビル部材７０を備えるアンビル４０のさらなる一例である。図７Ｂは、内側アンビル加圧域２１１および外側アンビル加圧域２１２が単一加圧域を形成するように接合されない摺動位置にある連結手段６０を示す。図７Ａにおいて、連結手段６０は、内側アンビル加圧域２１１および外側アンビル加圧域２１２が単一加圧域を形成するように接合されるような摺動位置にある。
【００４７】
アンビル４０が内側アンビル部材および外側アンビル部材７０を備える実施形態において、アンビル４０は、膨潤性ヒドロゲル２２，３２をさらに備えることもできる。図８Ａおよび図８Ｂは、膨潤性ヒドロゲル２２，３２の２つのリングを備える外科用ステープラの特定の一実施形態の一部を示している。図８Ａは断面図、図８Ｂは斜視図である。膨潤性ヒドロゲルの一方のリング２２は、外側アンビル部材７０内において、内側アンビル部材上に位置している。膨潤性ヒドロゲルの他方のリング３２は、ケーシング５０の突出リムを備える部分内に位置している。加圧域３１１を含む膨潤性ヒドロゲルのリング２２は、加圧域３１２と相まって、第２の加圧域を形成する。
【００４８】
他の特定の実施形態において、外科用ステープラのステープラ基部は、内側ステープラ基部加圧域を有する内側ステープラ基部部材と、外側ステープラ基部加圧域を有する外側ステープラ基部部材とを備える。前記内側ステープラ基部加圧域および外側ステープラ基部加圧域は、第２の加圧域部である。内側ステープラ基部部材は、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部が、まず、外側ステープラ基部加圧域と第１の加圧域の少なくとも一部との間で圧縮され、その後、さらに内側ステープラ基部加圧域と第１の加圧域の少なくとも一部との間で圧縮されるように、外側ステープラ基部部材とは無関係に動くことができるように構成される。
【００４９】
図９Ａおよび図９Ｂは、内側ステープラ基部部材５１および外側ステープラ基部部材５２を含むステープラ基部を備えるケーシング５０の特定の一実施形態の断面図（図９Ａ）および切断図（図９Ｂ）である。例示のため、特定のアンビルも図示しているが、図示するステープラ基部は、他のアンビル（例えば、上述した内側アンビル部材と外側アンビル部材とを備えるアンビル）とを組み合わせることもできる。さらに、図には、任意の選択で存在するヒドロゲル３１も示している。ヒドロゲル３１がある場合、内側ステープラ基部加圧域３１１および外側ステープラ基部加圧域３１２は、ヒドロゲル３１の一部にできる。ステープラ基部は、内側ステープラ基部加圧域３１１および外側ステープラ基部加圧域３１２が単一の加圧域を形成するように接合されるように内側ステープラ基部部材５１が外側アンビルとは無関係に摺動できる構成とされ得る。
【００５０】
図１０Ａ〜図１０Ｆは、ステープラ基部が内側ステープラ基部部材５１と外側ステープラ基部部材５２とを備える、上述した本発明の特定の実施形態の動作を示している。本明細書の上記と同様に、ステープル留め器具は、層１１，１２，１３を有する第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部が、まず、表面組織層を押し分け中間（粘膜下）層を互いに結合するように、第１の加圧域２１と外側ステープラ基部加圧域３１２との間で圧縮されるように操作される（図１０Ａ〜図１０Ｄ参照）。その後、内側ステープラ基部加圧域３１１が外側ステープラ基部加圧域３１２に接合するように内側ステープラ基部部材５１を摺動させることで、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量が増加し、それによって表面組織層のより多くが脇へと摺動し、中間層間の完全な接触が可能になる（図１０Ｅ参照）。例えばステープル８０によるヒドロゲルのリング２２，３２の固着後、ナイフ（図示せず）が、固着された管切断部を残すようにして（図１０Ｆ参照）、第１の胃腸管切断部および第２の胃腸管切断部のドーナッツ形切断部を切り取ることができる。
【００５１】
アンビル４０および／またはステープル基部が内側部材と外側部材とを備える実施形態の場合、それがアンビル４０および／またはケーシング５０の外縁から突出していることが好ましい。例えば、外科用器具が外科用円形ステープラである場合、ヒドロゲルのリング２２，３２の外径は、アンビル４０および／またはケーシング５０のどちらかが内側部材および外側部材を備えるとしても、アンビル４０および／またはケーシング５０の外径よりも大きいことが好ましい。アンビル４０および／またはステープル基部の縁からのヒドロゲル２２，３２の突出は、圧縮されたときにヒドロゲルが外側部材にて内側に向けて押される危険を減少させる。それによって、本発明の器具および方法の全体的な信頼性が向上する。
【００５２】
本発明による外科用器具は、典型的には、胃腸管切断部の切断部分に切り込みを作り出すためのナイフをさらに備える。第１の本体２０および／または第２の本体３０は、さらに使用中、第１の加圧域２１と第２の加圧域３１とを足し合わせた量が、例えば円形ステープラの断面の中心方向、すなわち腸の管腔である管状の胃腸管切断部の最も近い切断部分の方向に増加するように構成されることが好ましい。切断後、胃腸管切断部の一部は、第１および第２の胃腸管切断部の管腔を繋げるために除去され得る。第１および第２の本体２０，３０を、加圧域２１，３１を足し合わせた量が切断部分の方に向けて増加するように構成することによって、破片、細菌およびその他の望ましくない材料が腸の管腔の方に向けて押されるようになり、それによって本明細書にて上述したように一次創傷治癒部位を妨害しなくなる。それによって、吻合部の創傷治癒が促進される。
【００５３】
図１１は、本発明の外科用円形ステープラの特定の一実施形態を示している。外科用円形ステープラは、連結手段６０によって連結されるアンビル４０とケーシング５０とを備える。外科用円形ステープラは、膨潤性ヒドロゲルのリング２２，３２をさらに備えることもできる。
【００５４】
外科用円形ステープラの好ましい一実施形態で、膨潤性ヒドロゲルのリング２２，３２の一方または両方は、これらリング２２，３２の内径のところに隆起縁２１４，３１４を備える（図９Ａおよび図９Ｂ参照）。この隆起縁２１４，３１４は、例えば接着剤を用いておよび／またはクランピングによって、アンビル４０またはケーシング５０の膨潤性ヒドロゲルのリング２２，３２に固着される。ヒドロゲルのリング２２，３２が胃腸管切断部に配置され、例えばステープル８０にて固着された後、ナイフが、隆起縁２１４，３１４を備えるヒドロゲルのリング２２，３２の内側部が除去されるべき胃腸管切断部のドーナツ形状部と一緒に除去されるように、ヒドロゲルのリング２２，３２の隆起縁２１４，３１４と外径との間に切り込みを作り出すことができる。
【００５５】
アンビル４０およびケーシング５０を連結する連結手段６０は、アンビル４０をケーシング５０から遠い開位置とケーシング５０に近い閉位置との間で動かすように構成される。開位置と閉位置との間の動きは、例えば、調節手段９０を回すことで実施できる。圧縮は、アンビル４０を閉位置にした後に調節手段９０を回し続けることで実施できる。アンビル４０をケーシング５０に対して所望の位置にした後、接触した胃腸管切断部を固着させるようにレバー１００を操作できる。
【００５６】
本発明に係る外科用ステープラは、アンビル４０が、閉位置ではケーシング５０から、例えば約１．４ｍｍである最小の所定距離にある構成とされる。典型的には、腸切断部の粘膜下層１２は、１．４ｍｍよりも若干厚い。アンビル４０とケーシング５０との間の距離が最小距離（例えば、１．４ｍｍ）未満になり得ないように外科用ステープラを構成することによって、粘膜下層１２の望ましくない過圧縮およびこれらの層１２の切断または引き裂きが防止される。しかしながら、粘膜下層１２の厚さは、患者ごとに様々である。
【００５７】
本発明に係る外科用ステープラは、圧縮力が示されるように適用されることが好ましい。そのような構造の利点は、加圧域２１，３１に粘膜下層１２を押しつぶさせ破壊させることがある過剰な圧縮力を回避することである。
【００５８】
好ましい一実施形態において、外科用器具の圧縮は、段階的に修正可能に達成できる。不完全に圧縮されたステープラは、操作する外科医が、例えば必要に応じて胃腸管のうちの１つにおける任意の張力を解放するようにステープラの位置を動かすことができるように、解放され得ることが好ましい。
【００５９】
図４〜図１１は、外科用円形ステープラの特定の実施形態を示している。しかしながら、本発明に係る外科用ステープラは、外科用円形ステープラに限定されず、外科用直線状ステープラを含むこともできる。
【図１Ａ】
2020500598.tif 000003
【図１Ｂ】
2020500598.tif 000004
【図１Ｃ】
2020500598.tif 000005
【図１Ｄ】
2020500598.tif 000006
【図１Ｅ】
2020500598.tif 000007
【図１Ｆ】
2020500598.tif 000008
【図２Ａ】
2020500598.tif 000009
【図２Ｂ】
2020500598.tif 000010
【図３】
2020500598.tif 000011
【図４Ａ】
2020500598.tif 000012
【図４Ｂ】
2020500598.tif 000013
【図４Ｃ】
2020500598.tif 000014
【図４Ｄ】
2020500598.tif 000015
【図４Ｅ】
2020500598.tif 000016
【図４Ｆ】
2020500598.tif 000017
【図５Ａ】
2020500598.tif 000018
【図５Ｂ】
2020500598.tif 000019
【図６Ａ】
2020500598.tif 000020
【図６Ｂ】
2020500598.tif 000021
【図６Ｃ】
2020500598.tif 000022
【図６Ｄ】
2020500598.tif 000023
【図７Ａ】
2020500598.tif 000024
【図７Ｂ】
2020500598.tif 000025
【図８Ａ】
2020500598.tif 000026
【図８Ｂ】
2020500598.tif 000027
【図９Ａ】
2020500598.tif 000028
【図９Ｂ】
2020500598.tif 000029
【図１０Ａ】
2020500598.tif 000030
【図１０Ｂ】
2020500598.tif 000031
【図１０Ｃ】
2020500598.tif 000032
【図１０Ｄ】
2020500598.tif 000033
【図１０Ｅ】
2020500598.tif 000034
【図１０Ｆ】
2020500598.tif 000035
【図１１】
2020500598.tif 000036
【図１２Ａ】
2020500598.tif 000037
【図１２Ｂ】
2020500598.tif 000038
【図１３】
2020500598.tif 000039
【国際調査報告】
2020500598.tif 000040
2020500598.tif 000041
2020500598.tif 000042
2020500598.tif 000043
2020500598.tif 000044