(57)【要約】  本開示は、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患および障害、例えば、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、肝疾患、および老化と関連した疾患の予防および／または治療に有用である、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）の活性を調節することができる化合物を開示する。本出願は、その化合物を含む薬学的組成物およびこのような化合物の薬剤としての使用も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１】
2020500838.tif 000198
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化２】
2020500838.tif 000199
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化３】
2020500838.tif 000200
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、もしくは（Ｉｊ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2020500838.tif 000201
またはその薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体。
【請求項６】
Ｒｃは、−ＣＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｄは、Ｈまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、かつＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
【化５】
2020500838.tif 000202
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎは、０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎは、１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａは、ＯＨであり、Ｒｂは、
ＯＨである、請求項１〜１１および１６〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
１つ以上のさらなる治療剤を含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記一般的な代謝障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、脂肪肝疾患、腎臓障害、または老化関連障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造方法であって、前記薬剤は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、方法。
【請求項３４】
ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記薬剤は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
酸化代謝を促進することにおける使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化６】
2020500838.tif 000203
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化７】
2020500838.tif 000204
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月１４日に出願された、米国仮特許出願第６２／４０８，２５８号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）の活性を調節することができる化合物に関する。開示の化合物は、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患および障害、例えば、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、肝疾患、および老化と関連した疾患の予防および／または治療方法において使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
ＡＣＭＳＤは、トリプトファン代謝のための重要な酵素であり、トリプトファンからのＮＡＤ＋生合成を調節する。ＡＣＭＳＤは、ピコリン酸（ＰＡ）、キノリン酸（ＱＡ）、およびＮＡＤ＋ホメオスタシスに関与する亜鉛依存性アミドヒドラーゼである。ＡＣＭＳＤは、トリプトファンからのＮＡＤ＋生合成経路の分岐点に位置し、アミノ酸の最終的運命、すなわち、ＰＡへの転換、クエン酸回路を通した完全酸化、またはＱＡ合成を通したＮＡＤ＋への変換を決定する。
【０００４】
ＡＣＭＳＤは、肝臓、腎臓、および脳ヒト組織から精製されてきた。ＡＣＭＳＤ遺伝子転写の差動スプライシングから誘導された２つのアイソフォームＡＣＭＳＤ１およびＡＣＭＳＤ２があるが、ＡＣＭＳＤ１のみに酵素活性が与えられる。ＡＣＭＳＤ１は、ＡＣＭＳ（α−アミノ−ω−カルボキシムコン酸セミアルデヒド）をアセチル−ＣｏＡ経路に誘導し、ＡＣＭＳＤ１が阻害される場合、ＡＣＭＳは、非酵素的にキノリン酸（ＱＡ）に変換され、ＮＡＤ＋の形成およびＮＡＤ＋の細胞内レベルの増加をもたらす。
【０００５】
ＮＡＤ＋の増加したレベルは、神経変性に対して保護し、マウスにおいて筋機能および酸化代謝を改善し、ワームにおいて寿命を向上することが示された。一方で、ＮＡＤ＋の低減したレベルは、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、高脂血症（上昇したコレステロールおよびＴＡＧ）、ミトコンドリア疾患、好中球減少症、癌、および腎臓障害を含む様々な病態生理学的状態と関連付けられた。
【０００６】
ＡＣＭＳＤの阻害はよって、ＮＡＤ＋レベルを増加させ、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患病態生理学を修飾する新規アプローチを表す。
【発明の概要】
【０００７】
開示の実施形態の目的は、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤまたはα−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ）の活性を調節することができる新規化合物系列を提供することであり、その化合物は、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患および障害、例えば、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、肝疾患、および老化と関連した疾患の予防および／または治療に有用である。
【０００８】
本明細書で定義される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＡＣＭＳＤが役割を果たす疾患または障害の治療において使用され得る。開示は、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、ＡＣＭＳＤ１阻害によって細胞内ＮＡＤ＋を増加させる、１つ以上の化合物を、サーチュイン（ＳＩＲＴ）およびＳＩＲＴの下流標的、例えば、ＰＧＣ−１α、ＦｏｘＯ１、および／またはスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）を活性化するのに十分な量で投与することによって、ＡＣＭＳＤ機能不全またはＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患または障害を治療する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＡＣＭＳＤを阻害することによるＡＣＭＳＤ依存性疾患の治療において使用することができる。ＡＣＭＳＤの阻害は、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、腎臓疾患、老化関連疾患、および他のＡＣＭＳＤ依存性疾患、または異常ＮＡＤ＋合成を特徴とする疾患の予防および治療に対する新規アプローチを提供し得る。
【０００９】
したがって、本開示の第１の態様は、式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１】
2020500838.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体に関し、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、およびｎは、本明細書において以下に定義される。
【００１０】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）の１つ以上の化合物：
【化２】
2020500838.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関し、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、およびｎは、本明細書において以下に定義される。
【００１３】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００１７】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２０】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００２１】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００２２】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００２３】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００２４】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２５】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２６】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２７】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２８】
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法に関する。
【００２９】
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防する方法に関する。
【００３０】
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減する方法に関する。
【００３１】
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善する方法に関する。
【００３２】
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法に関する。
【００３３】
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防する方法に関する。
【００３４】
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減する方法に関する。
【００３５】
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善する方法に関する。
【００３６】
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、酸化代謝を促進する方法に関する。
【００３７】
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、酸化代謝を促進する方法に関する。
【００３８】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３９】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
【００４３】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
【００４４】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
【００４５】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
【００４６】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４８】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４９】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５０】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
【００５１】
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
【００５２】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
【００５３】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
【００５４】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５５】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５６】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５７】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５８】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００５９】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００６０】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００６１】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００６２】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６３】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６４】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６５】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６６】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００６７】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００６８】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００６９】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００７０】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７１】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７２】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７３】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７４】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００７５】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００７６】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００７７】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００７８】
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７９】
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
【００８０】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８１】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８２】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８３】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８４】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００８５】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００８６】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００８７】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００８８】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８９】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９０】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９１】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９２】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００９３】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００９４】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００９５】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【００９６】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９７】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９８】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９９】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１００】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１０１】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１０２】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１０３】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１０４】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０５】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０６】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０７】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０８】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１０９】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１１０】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１１１】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１１２】
別の態様では、酸化代謝を促進することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１３】
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
【０１１４】
特定の態様では、ＡＣＭＳＤ調節化合物は、単独で、または他のＡＣＭＳＤ調節化合物、または他の治療剤を含む、他の化合物と組み合わせて投与され得る。
【０１１５】
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、単数形は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数形も含む。本明細書に記載されるものと類似または等価の方法および材料を開示の実施および試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される開示の先行技術であると認めるものではない。矛盾が生じた場合、本明細書が、定義を含み、優先されるものとする。加えて、材料、方法、および実施例は、例示的に過ぎず、限定的であることを意図しない。
【０１１６】
本開示の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020500838.tif 000004
およびその薬学的に許容される塩または互変異性体に関し、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化４】
2020500838.tif 000005
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｑ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物：
【化５】
2020500838.tif 000006
およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
【０１１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、または（Ｉｈ）の化合物：
【化６】
2020500838.tif 000007
およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
【０１２０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）の化合物：
【化７】
2020500838.tif 000008
およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
【０１２１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化８】
2020500838.tif 000009
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１２３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１２４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＳＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＣＨ３、またはＣｌである。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳまたはＯＣＨ３である。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化９】
2020500838.tif 000010
、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−，または
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
【化１０】
2020500838.tif 000011
、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｏ−または
−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化１１】
2020500838.tif 000012
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化１２】
2020500838.tif 000013
、−Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ３−、または−ＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）−、またはフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
【化１３】
2020500838.tif 000014
、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、
−ＣＨ＝ＣＨ−またはフェニルである。
【０１２７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、Ｓ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４またはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｑである。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、Ｓである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＳである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨまたはＳである。
【０１２９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
【０１３１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
【０１３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
【０１３３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
【０１３４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，であり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化１４】
2020500838.tif 000015
【０１３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化１５】
2020500838.tif 000016
別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
【化１６】
2020500838.tif 000017
【０１３７】
別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
【化１７】
2020500838.tif 000018
別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
【化１８】
2020500838.tif 000019
別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
【化１９】
2020500838.tif 000020
である。
【０１３８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化２０】
2020500838.tif 000021
【０１３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化２１】
2020500838.tif 000022
別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
【化２２】
2020500838.tif 000023
【０１４１】
別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
【化２３】
2020500838.tif 000024
別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
【化２４】
2020500838.tif 000025
別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
【化２５】
2020500838.tif 000026
である。
【０１４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１〜２つの−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたフラン環を形成する。
【０１４３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
【０１４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈまたはメチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、メチルである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈである。
【０１４５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、またはＣ２〜Ｃ３アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲンまたは−ＯＨである。
【０１４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、独立して、各Ｈである。
【０１４７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｇは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｇは、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、メチル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。
【０１４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。さらに別の実施形態では、ｍは、２である。別の実施形態では、ｍは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｍは、１または２である。
【０１５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。さらに別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｐは、１または２である。
【０１５１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。さらに別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｑは、１または２である。
【０１５２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｒは、０である。別の実施形態では、ｒは、１である。さらに別の実施形態では、ｒは、２である。別の実施形態では、ｒは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｒは、１または２である。
【０１５３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。
【０１５４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｏは、０である。別の実施形態では、ｏは、１である。別の実施形態では、ｏは、２である。別の実施形態では、ｏは、３である。別の実施形態では、ｏは、４である。別の実施形態では、ｏは、０、１、または２である。別の実施形態では、ｏは、１、２、または３である。別の実施形態では、ｏは、０または１である。別の実施形態では、ｏは、１または２である。別の実施形態では、ｏは、２または３である。別の実施形態では、ｏは、３または４である。
【０１５５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、点線は、二重結合である。他の実施形態では、点線は、不在である。いくつかの実施形態では、
【化２６】
2020500838.tif 000027
は、二重結合である。いくつかの実施形態では、
【化２７】
2020500838.tif 000028
は、単結合である。
【０１５６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
【０１５７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈまたはメチルである。
【０１５８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
【０１５９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルまたはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、チオフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルである。
【０１６０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
【化２８】
2020500838.tif 000029
である。
【０１６１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。
【０１６２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ピロリジニル、−ＯＣＨ２シクロプロピル、Ｆ、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、−ＣＨ３、Ｃｌ、−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化２９】
2020500838.tif 000030
【０１６３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，
−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化３０】
2020500838.tif 000031
【０１６４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，
−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化３１】
2020500838.tif 000032
【０１６５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化３２】
2020500838.tif 000033
【０１６６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，または
【化３３】
2020500838.tif 000034
【０１６７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
【化３４】
2020500838.tif 000035
【０１６８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＣＨ３，または
【化３５】
2020500838.tif 000036
【０１６９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ＲａまたはＲｂの１つは、カルボン酸またはカルボン酸生物学的等価体である。
【０１７０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ．他の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
【０１７１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）の実施形態では、Ｒａは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
【０１７２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮである。
【０１７３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２．
【０１７４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
【化３６】
2020500838.tif 000037
【０１７５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
【化３７】
2020500838.tif 000038
【０１７６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
【化３８】
2020500838.tif 000039
【０１７７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
【０１７８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
【０１７９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮである。
【０１８０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２
【０１８１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化３９】
2020500838.tif 000040
【０１８２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化４０】
2020500838.tif 000041
【０１８３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化４１】
2020500838.tif 000042
【０１８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される化合物である。
【表１−１】
2020500838.tif 000043
【表１−２】
2020500838.tif 000044
【表１−３】
2020500838.tif 000045
【０１８５】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される化合物である。
【表２−１】
2020500838.tif 000046
【表２−２】
2020500838.tif 000047
【表２−３】
2020500838.tif 000048
【表２−４】
2020500838.tif 000049
【表２−５】
2020500838.tif 000050
【表２−６】
2020500838.tif 000051
【表２−７】
2020500838.tif 000052
【表２−８】
2020500838.tif 000053
【０１８６】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化４２】
2020500838.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与する、方法に関し、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化４３】
2020500838.tif 000055
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１８７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化４４】
2020500838.tif 000056
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１８８】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の化合物：
【化４５】
2020500838.tif 000057
およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
【０１８９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｇ）の化合物：
【化４６】
2020500838.tif 000058
およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
【０１９０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、または（ＩＩｌ）の化合物：
【化４７】
2020500838.tif 000059
およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
【０１９１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、またはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化４８】
2020500838.tif 000060
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１９２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化４９】
2020500838.tif 000061
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１９３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１９４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１９５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮまたはＮＯ２であり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
【０１９６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＳＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、ＯＣＨ３、またはＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＣＨ３、またはＣｌである。
【０１９７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳまたはＯＣＨ３である。
【０１９８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化５０】
2020500838.tif 000062
、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−，または
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
【化５１】
2020500838.tif 000063
、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｏ−または
−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化５２】
2020500838.tif 000064
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化５３】
2020500838.tif 000065
、−Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ３−、または−ＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）−、またはフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
【化５４】
2020500838.tif 000066
、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−またはフェニルである。
【０１９９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、Ｓ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４またはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｑである。
【０２００】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、Ｓである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＳである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨまたはＳである。
【０２０１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、ＲａおよびＲｂで置換されている、ヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
【０２０３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
【０２０４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
【０２０５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
【０２０６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化５５】
2020500838.tif 000067
【０２０７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２０８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化５６】
2020500838.tif 000068
別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
【化５７】
2020500838.tif 000069
【０２０９】
別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
【化５８】
2020500838.tif 000070
別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
【化５９】
2020500838.tif 000071
別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
【化６０】
2020500838.tif 000072
である。
【０２１０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化６１】
2020500838.tif 000073
【０２１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２１２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化６２】
2020500838.tif 000074
別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
【化６３】
2020500838.tif 000075
【０２１３】
別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
【化６４】
2020500838.tif 000076
別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
【化６５】
2020500838.tif 000077
別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
【化６６】
2020500838.tif 000078
である。
【０２１４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１〜２つの−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたフラン環を形成する。
【０２１５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、Ｈ、−ＣＮ、またはＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮまたはＮＯ２である。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、ＨまたはＮＯ２である。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
【０２１６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈまたはメチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、メチルである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈである。
【０２１７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、またはＣ２〜Ｃ３アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲンまたは−ＯＨである。
【０２１８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、独立して、各Ｈである。
【０２１９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｇは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｇは、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、メチル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２。
【０２２０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。
【０２２１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。さらに別の実施形態では、ｍは、２である。別の実施形態では、ｍは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｍは、１または２である。
【０２２２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。さらに別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｐは、１または２である。
【０２２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。さらに別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｑは、１または２である。
【０２２４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｒは、０である。別の実施形態では、ｒは、１である。さらに別の実施形態では、ｒは、２である。別の実施形態では、ｒは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｒは、１または２である。
【０２２５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。
【０２２６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｏは、０である。別の実施形態では、ｏは、１である。別の実施形態では、ｏは、２である。別の実施形態では、ｏは、３である。別の実施形態では、ｏは、４である。別の実施形態では、ｏは、０、１、または２である。別の実施形態では、ｏは、１、２、または３である。別の実施形態では、ｏは、０または１である。別の実施形態では、ｏは、１または２である。別の実施形態では、ｏは、２または３である。別の実施形態では、ｏは、３または４である。
【０２２７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、点線は、二重結合である。他の実施形態では、点線は、不在である。
【０２２８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
【０２２９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈまたはメチルである。
【０２３０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
【０２３１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
【０２３２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
【０２３３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルまたはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、チオフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルである。
【０２３４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルである。
【０２３５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＳまたはＯであり、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０２３６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＳまたはＯであり、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
【０２３７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＳまたはＯであり、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
【０２３８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
【０２３９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
【０２４０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６−Ｃ１０アリール，または−ＯＲｙ．別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
【化６７】
2020500838.tif 000079
である。
【０２４１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または
−ＯＲｙである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の
−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。
【０２４２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ピロリジニル、−ＯＣＨ２シクロプロピル、Ｆ、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、−ＣＨ３、Ｃｌ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化６８】
2020500838.tif 000080
【０２４３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化６９】
2020500838.tif 000081
【０２４４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，
−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化７０】
2020500838.tif 000082
【０２４５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
【化７１】
2020500838.tif 000083
【０２４６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，または
【化７２】
2020500838.tif 000084
【０２４７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
【化７３】
2020500838.tif 000085
【０２４８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＣＨ３，または
【化７４】
2020500838.tif 000086
【０２４９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ＲａまたはＲｂの１つは、カルボン酸またはカルボン酸生物学的等価体である。
【０２５０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
【０２５１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
【０２５２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ。
【０２５３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２
【０２５４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
【化７５】
2020500838.tif 000087
【０２５５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
【化７６】
2020500838.tif 000088
【０２５６】
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
【化７７】
2020500838.tif 000089
【０２５７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
【０２５８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
【０２５９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ。
【０２６０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２
【０２６１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化７８】
2020500838.tif 000090
【０２６２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化７９】
2020500838.tif 000091
【０２６３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化８０】
2020500838.tif 000092
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される式（ＩＩ）の化合物は、下記から選択される化合物である。
【表３−１】
2020500838.tif 000093
【表３−２】
2020500838.tif 000094
【表３−３】
2020500838.tif 000095
【表３−４】
2020500838.tif 000096
【表３−５】
2020500838.tif 000097
【表３−６】
2020500838.tif 000098
【表３−７】
2020500838.tif 000099
【表３−８】
2020500838.tif 000100
【表３−９】
2020500838.tif 000101
【表３−１０】
2020500838.tif 000102
【表３−１１】
2020500838.tif 000103
【表３−１２】
2020500838.tif 000104
【０２６５】
このような参照は、上記一般式だけでなく、下記で議論される実施形態などの各々および全ても包含することが意図されることを理解されたい。反対の記載がない限り、このような参照は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物の異性体、異性体の混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグも包含することも理解されたい。
【０２６６】
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含み、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル）、特に１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４−アルキル）を含有する。好ましい実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１〜４−アルキル基を表し、これは特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、および第三級ブチルを含み得る。対応して、「アルキレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルキル−）を意味する。
【０２６７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「炭素環」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む、好ましくは３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたはＣ３〜１０−炭素環）、例えば、３〜８個の炭素原子（Ｃ３〜８−シクロアルキルまたはＣ３〜１０−炭素環）、好ましくは３〜６個の炭素原子（Ｃ３〜６−シクロアルキルまたはＣ３〜１０−炭素環）を含有する、環式アルキル基を指す。さらに、本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、デカリニル、およびアダマンチルのような多環式基も含み得る。対応して、「シクロアルキレン」という用語は、対応するビラジカル（−シクロアルキル−）を意味する。アルキルおよびシクロアルキル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アルキル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、および−ＣＮが挙げられる。
【０２６８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、ジ−エン、トリ−エン、およびポリ−エンを含む、１つ以上の二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖または環式炭化水素を指す。典型的には、アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルケニル）、例えば、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）、特に２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４−アルケニル）からなる。アルケニル基の例としては、エテニル、１−もしくは２−プロペニル、１−、２−、もしくは３−ブテニル、または１，３−ブト−ジエニル、１−、２−、３−、４−、もしくは５−ヘキセニル、または１，３−ヘキス−ジエニル、または１，３，５−ヘキス−トリエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−オクテニル、または１，３−オクタジエニル、または１，３，５−オクタトリエニル、または１，３，５，７−オクタテトラエニル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。対応して、「アルケニレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルケニル−）を意味する。アルケニル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アルケニル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、および−ＣＮが挙げられる。
【０２６９】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、ジ−イン、トリ−イン、およびポリ−インを含む、１つ以上の三重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。典型的には、アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルキニル）、例えば、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）、特に２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４−アルキニル）からなる。好ましいアルキニル基の例としては、エチニル、１−もしくは２−プロピニル、１−、２−、もしくは３−ブチニル、または１，３−ブト−ジイニル、１−、２−、３−、４−、もしくは５−ヘキシニル、または１，３−ヘキス−ジイニル、または１，３，５−ヘキス−トリイニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−オクチニル、または１，３−オクト−ジイニル、または１，３，５−オクト−トリイニル、または１，３，５，７−オクト−テトライニルが挙げられる。対応して、「アルキニレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルキニル−）を意味する。アルキニル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アルキニル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、および−ＣＮが挙げられる。
【０２７０】
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。よってトリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、またはトリクロロメチル基を表す。好ましくは、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロまたはクロロを指す。
【０２７１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、これは、１つ以上のハロゲンで１回以上置換される。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
【０２７２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ−」基を指し、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
【０２７３】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、（上述のとおり定義される）アルキル基を指し、このアルキル基は、ヒドロキシで１回以上置換される。ヒドロキシアルキル基の例は、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、およびＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【０２７４】
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、「−Ｏ−」基を指す。
【０２７５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。
【０２７６】
本明細書で使用される「アミン」という用語は、第一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第二級（（Ｒ）２−ＮＨ、（Ｒ）２≠Ｈ）、および第三級（（Ｒ）３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換されたアミンは、水素原子の少なくとも１つが置換基によって置き換えられたアミンを意味することが意図される。
【０２７７】
本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、「Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−」基を指す。
【０２７８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、別段に記載されない限り、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導される炭素環式芳香族環系を含む。アリールは、二、三、および多環式環系をさらに含む。好ましいアリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ペンタレニル、アズレニル、およびビフェニレニルが挙げられる。好ましい「アリール」は、別段に記載されない限り、フェニル、ナフチル、またはインダニル、特にフェニルである。使用されるいずれのアリールも任意に置換され得る。対応して、「アリレン」という用語は、対応するビラジカル（−アリール−）を意味する。アリール基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アリール基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、および−ＣＮが挙げられる。
【０２７９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮから、好ましくは１〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１〜３つのヘテロ原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールは、二、三、および多環式基をさらに含み、基の少なくとも１つの環は、芳香族であり、環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールは、１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含む。好ましいヘテロアリール部分の例としては、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピラニル、チアジアジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キサンテニル、イソインダニル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フテリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イミダゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、アザインドリル、ピラゾリニル、１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−オン、およびピラゾリジニルが挙げられる。部分水素化誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、および１−オクタリンである。対応して、「ヘテロアリレン」という用語は、対応するビラジカル（−ヘテロアリール−）を意味する。ヘテロアリール基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。ヘテロアリール基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、および−ＣＮが挙げられる。
【０２８０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮから、好ましくは１〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１〜３つのヘテロ原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する環式飽和または部分不飽和非芳香族基を指す。ヘテロシクリルは、二、三、および多環式非芳香族基をさらに含み、環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含む。複素環基の例は、オキセタン、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキソラニル、フラニル、チオラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、オキサニル、２−Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、チアニル、２Ｈ−チオピラニル、ピリダジニル、１，２−ジアジナニル、ピリミジニル、１，３−ジアジナニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジアジナニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−イソクロメニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、１Ｈ−ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、およびアザ−８−ビシクロ［３．２．１］オクタンである。対応して、「ヘテロシクリレン」という用語は、対応するビラジカル（−ヘテロシクリル−）を意味する。ヘテロシクリル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。ヘテロシクリル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、および−ＣＮが挙げられる。
【０２８１】
本明細書で使用される「Ｎ−複素環」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を有し、窒素原子を介して結合している、上述のとおり定義されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールを指す。このようなＮ−複素環の例は、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリルなどである。
【０２８２】
異性体
本明細書では、化合物の構造式は、便宜上いくつかの場合特定の異性体を表すが、本開示は、全ての異性体、例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などを含む。したがって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の化合物の定義は、下記式に対応する各々および全ての個別の異性体を含むことを理解されたい：シス−トランス異性体、立体異性体、および互変異性体、ならびにこれらおよびその薬学的に許容される塩のラセミ混合物を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）。よって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の化合物の定義は、例えば、考えられる異性体のうちの１つの富化（すなわち、エナンチオマー過剰またはジアステレオマー過剰）および対応する他の異性体のより小さい比を有する、任意の比での化学構造の全てのＲ−およびＳ−異性体を包含することも意図される。加えて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）によって表される化合物について結晶多形が存在し得る。その任意の結晶形態、結晶形態混合物、または無水物もしくは水和物も本開示の範囲に含まれることが留意される。さらに、インビボで本化合物の分解によって生成されるいわゆる代謝物質が本開示の範囲に含まれる。
【０２８３】
「異性」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または時には光学異性体と称される。等量の反対のキラリティの個別のエナンチオマー形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０２８４】
４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【０２８５】
「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称される、ジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）を特徴とし得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を指す。考慮されているキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けされる（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５、ｅｒｒａｔａ  ５１１、Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３、Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２、Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１、Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０２８６】
ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わせることができない立体化学異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華のような従来の手段によって分離することができる。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例としては、限定なく、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、続いてこれらの塩からの光学活性塩基の放出によって分離することができる。光学異性体の分離のための代替プロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華のような従来の手段によって分離した後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の光学活性化合物は、光学活性出発材料を使用することによって、および／またはキラル触媒を使用することによって、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であり得る。キラル分離技法の例は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ  ｅｄ．ｂｙ  Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１に記載されている。
【０２８７】
「幾何異性体」とは、それらの存在が二重結合の周りでの束縛回転のおかげであるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、基がカーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って分子中の二重結合の同じまたは反対側にあることを示す、接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥによって、それらの名称で区別される。
【０２８８】
さらに、本開示で議論される構造および他の化合物は、その全てのアトロピック異性体を含む。「アトロピック異性体」とは、２つの異性体の原子が空間において異なって配置される、ある種類の立体異性体である。アトロピック異性体は、中心結合の周りでの大きな基の回転の妨害によって引き起こされる制約回転のおかげで存在する。このようなアトロピック異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技法における最近の進歩の結果として、選択事例において２つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能となった。
【０２８９】
「互変異性体」とは、平衡で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性体形態から別の形態に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の転換を伴う水素原子のホルマール移動をもたらす。互変異性体は、溶液における互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能である溶液において、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、いくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０２９０】
可能である様々な種類の互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが発生する。環−鎖互変異性は、糖環分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応し、ブドウ糖によって示されるような環式（環形状）形態をもたらす結果として生じる。
【０２９１】
一般的な互変異性体ペアは、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン、およびシトシンのような核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン、およびエナミン−エナミンである。本開示の化合物が異なる互変異性体として描写され得ることを理解されたい。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の列挙がいずれの互変異性形態も除外しないことも理解されるべきである。
【０２９２】
「結晶多形体」、「多形体」、または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、その全てが同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置で結晶化することができる、結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子によって、１つの結晶形態が優位となり得る。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【０２９３】
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは未水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０２９４】
「溶媒和物」とは、化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒添加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉する傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する、水の１つ以上の分子と物質の１つの分子との組み合わせによって形成される。
【０２９５】
本明細書で使用されるとき、「対象」または「それを必要とする対象」は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を有する対象である。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタであり得る。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【０２９６】
本開示は、本化合物中に発生する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として限定なく、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
【０２９７】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という用語、ならびに用語の変形、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「これらに限定されないが、〜を含む」を意味し、他の部分、添加剤、成分、整数、またはステップを除外しない。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、単数形は、文脈上別段の要求がない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上別段の要求がない限り、単数形と同様に複数形を考慮すると理解されるものである。
【０２９８】
本明細書において引用される、任意の特許または特許出願を含む、全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いずれの参考文献も先行技術を構成すると認めるものではない。さらに、先行技術のいずれも当該技術分野における共通の一般知識の一部を構成すると認めるものではない。
【０２９９】
治療方法
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）が役割を果たす疾患または障害を予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０３００】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）が役割を果たす疾患または障害を予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０３０１】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０３０２】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０３０３】
別の態様では、本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）調節が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０３０４】
別の態様では、本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）調節が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０３０５】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０３０６】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０３０７】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である。好ましい実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病のような一般的な代謝障害である。一実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、脂肪肝疾患、腎臓障害、または老化関連障害である。
【０３０８】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である。好ましい実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病のような一般的な代謝障害である。
【０３０９】
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０３１０】
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０３１１】
さらに別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３１２】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を含む。
【０３１３】
さらに別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための方法における使用のための化合物に関し、化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３１４】
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、組成物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
【０３１５】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０３１６】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
【０３１７】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０３１８】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
【０３１９】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０３２０】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
【０３２１】
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０３２２】
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
【０３２３】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０３２４】
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
【０３２５】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０３２６】
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
【０３２７】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０３２８】
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
【０３２９】
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０３３０】
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
【０３３１】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０３３２】
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
【０３３３】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０３３４】
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
【０３３５】
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０３３６】
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進することにおける使用のための、１つ以上の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害は、これらに限定されないが、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症を含む、慢性肝疾患である。一実施形態では、一般的な代謝障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病である。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である。いくつかの実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、脂肪肝疾患、腎臓障害、または老化関連障害である。
【０３３９】
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、下記式の１つを有する化合物または化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する：
【化８１−１】
2020500838.tif 000105
【化８１−２】
2020500838.tif 000106
【化８１−３】
2020500838.tif 000107
【０３４０】
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療する」とは、疾患、状態、または障害を回復に向かわせる、抑制する、またはこれと闘う目的のための患者の管理およびケアを表し、疾患、状態、もしくは障害を回復に向かわせるための、疾患、状態、もしくは障害を取り除くための、または疾患、状態、もしくは障害のプロセスを抑制するための、本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む。
【０３４１】
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物は、疾患、状態、もしくは障害、またはこのような疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を予防するために使用することもできる。本明細書で使用されるとき、「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを表す。
【０３４２】
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物は、このような疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を緩和するために使用することもできる。本明細書で使用されるとき、「緩和する」という用語は、それによって障害の徴候または症状の重症度が減少するプロセスを表すことを意味する。重要なことに、徴候または症状は、取り除かれることなく緩和され得る。好ましくは、治療は、治癒するものまたは改善するものである。
【０３４３】
化合物の調製方法
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）は、有機合成の当業者に周知の多数の方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野において知られる合成方法、または当業者によって理解されるその変形と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、これらに限定されないが、以下に記載される方法を含む。本明細書で記載される反応の最終生成物は、従来の技法によって、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離され得る。
【０３４４】
本開示の化合物は、中間体Ｉａ〜ＩｈおよびＩｊ〜Ｉｏを組み立てる異なる手順を含む、一般スキームＡ〜Ｅにおいて概説されるステップに従うことによって、合成することができる。出発材料は、市販されているか、または報告される文献における既知の手順によって、もしくは例証されるように作製されるかのいずれかである。化合物の調製ステップにおいて使用され得る有用なステップは、当業者に知られるであろう。以下の方法は、化合物がどのように調製され得るかの非限定的な例として与えられる。
一般スキームＡ
【化８２】
2020500838.tif 000108
式中、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【０３４５】
中間体２−ａ、および２−ｂを使用することによって、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＡにおいて概説される。塩基、すなわち、ピぺリジンを使用し、かつ溶媒（すなわち、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）など）中での中間体２−ａとアルデヒド２−ｂとの間のクネーフェナーゲル型反応は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の生成物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。使用することができる塩基としては、これに限定されないが、ピぺリジンが挙げられる。カップリング反応に使用される溶媒は、極性または非極性溶媒であり得る。
一般スキームＢ
【化８３】
2020500838.tif 000109
式中、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【０３４６】
中間体２−ｃおよび２−ｄを使用することによって、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＢにおいて概説される。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／またはＥｔＯＨ）中の金属触媒（例えば、炭酸カルシウム上パラジウム）および水素ガス（Ｈ２）を使用する２−ｂの水素化は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
一般スキームＣ
【化８４】
2020500838.tif 000110
式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【０３４７】
あるいは、中間体２−ｃおよび２−ｄを使用することによって、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、一般スキームＣにおいて概説されるように調製することができる。溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中のカップリング剤（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−リン酸塩（ＨＡＴＵ））および塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））を使用する標準的なカップリング条件下での２−ｃと２−ｄとのカップリングは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
一般スキームＤ
【化８５】
2020500838.tif 000111
式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【０３４８】
中間体２−ｅおよび２−ｆを使用することによって、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＤにおいて概説される。塩基、すなわち、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡを使用し、かつ溶媒、例えば、ＤＣＭ中での２−ｅの酸塩化物２−ｆでのアシル化は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
一般スキームＥ
【化８６】
2020500838.tif 000112
式中、Ｌは、
【化８７】
2020500838.tif 000113
であり、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【０３４９】
あるいは、中間体２−ｇ、２−ｈ、２−ｉ、および２−ｊを使用することによって、Ｌが
【化８８】
2020500838.tif 000114
であり、Ｘ１がＯである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、一般スキームＥにおいて概説されるように調製することができる。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／またはＥｔＯＨ）中の金属触媒（例えば、炭酸カルシウム上パラジウム）および水素ガス（Ｈ２）を使用する２−ｃの水素化は、中間体２−ｄを提供する。塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ））の存在下、かつ溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中でのエステル２−ｄの加水分解は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
【０３５０】
上記プロセスからもたらされるエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、キラル塩技法、分離の性質に応じて、順相、逆相、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって、それらの単一成分に分離することができる。
【０３５１】
上記に示される説明および式において、様々な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、および他の変数は、別段に指定される場合を除き、上記に本明細書で定義されるとおりであることを理解されたい。さらに、合成目的について、一般スキームＡ〜Ｅの化合物は単に代表的であり、選択ラジカルが本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の一般的な合成方法を例証する。
【０３５２】
生物アッセイおよび動物試験
ＡＣＭＳＤ１阻害のスクリーニング方法
ＡＣＭＳＤ１の阻害剤としての化合物の活性は、分光光度測定インビトロアッセイにおいて決定される。予備アッセイ混合物がインキュベートされ、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびＡＣＭＳＤ１溶液が次いで添加される。酵素活性に対するＡＣＭＳ濃度の効果は、予備アッセイ混合物中の変動する３−ヒドロキシアントラニル酸（３ＯＨ−ＨＡ）濃度によって調査される。動態パラメータは、ラインウィーバー−バークプロットを使用して、初期速度データから計算される。
【０３５３】
細胞アッセイ方法
マウス肝細胞株が増殖および播種される。細胞は３７℃の培養で維持され、細胞が付着すると、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはＤＭＳＯが添加される。初代培養肝細胞は、約２４時間後に採取される。
【０３５４】
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＣＭＳＤ−１調節の決定。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞が播種およびトランスフェクトされて、ＡＣＭＳＤが一時的に発現される。細胞は次いで異なる濃度の化合物１で刺激された後、溶解されて、分光光度測定インビトロアッセイにおいてＡＣＭＳＤ活性が測定される。細胞溶解物中の総タンパク質含有量が、ブラッドフォード分析によって検出され、全試料において正規化された酵素の特異性活性を得るのに使用される。
【０３５５】
ヒト初代培養肝細胞におけるＮＡＤ＋含有量の決定
初代培養肝細胞が、播種後、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはＭＥＨＰ（対照）で処理される。化合物が２４時間毎に置き換えられ、次いで細胞が直接採取され、溶解されて、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析／質量分光）によってＮＡＤ＋含有量が検出される。
【０３５６】
ＡＭＬ１２細胞およびマウス初代培養肝細胞におけるＳＯＤ２活性の調節
初代培養肝細胞またはＡＭＬ−１２細胞が溶解され、総タンパク質濃度がブラッドフォードアッセイを使用して決定される。ＳＯＤ２活性は、ＳＯＤアッセイキットを使用して、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩での処理後、指定される時点で決定される。吸光度が決定され、結果は、標準曲線および測定されたタンパク質濃度に従ってタンパク質のＵ／ｍｌ／ｍｇで表される。
【０３５７】
マウス初代培養肝細胞におけるＮＡＤ＋含有量の決定
ＮＡＤ＋が酸性抽出方法を使用して抽出され、試料が回収および均質化される。不溶性タンパク質部分がペレット化された後、試料は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離され、質量分析によって分析される。ペレット中のタンパク質は、ブラッドフォードアッセイによって定量化され、正規化に使用される。
【０３５８】
細胞におけるＡＣＭＳＤおよびＳＩＲＴ１制御遺伝子のＲＮＡ調製およびＲＴ−ｑＰＣＲ分析
細胞（ＡＭＬ−１２、Ｈｅｐａ−１．６、ＨＥＫ−２９３、初代培養ヒトおよびマウス肝細胞）は、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理され、ＡＣＭＳＤ、Ｐｇｃ１ａ、Ｓｏｄ１、およびＳｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）の遺伝子発現は、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて決定される。総ＲＮＡが細胞から抽出され、抽出されたＲＮＡがＤＮアーゼで処理され、逆転写（ＲＴ）に使用される。
【０３５９】
ＭＤＣＫ細胞におけるカスパーゼ３／７活性の調節
ＭＤＣＫ細胞は、基本培地において１０％の最終濃度まで培養される。細胞は９６ウェルに播種され、細胞播種の２４時間後、培地は１％ＦＢＳが補足された新鮮な培地と取り換えられる。シスプラチンが次いで細胞傷害を誘発するのに使用される。異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）、またはその薬学的に許容される塩（ＤＭＳＯ中）が、シスプラチンと組み合わせて、またはシスプラチンを添加する前に添加される。カスパーゼ３／７活性（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、プレートリーダーでの蛍光シグナル読み出しを使用する標準的な手順に従って決定される。各実験／条件は三重に行われる。カスパーゼ活性は、シスプラチン単独およびビヒクル処理細胞に対して正規化された効果パーセントとして分析される。
【０３６０】
細胞毒性およびｈＥＲＧスクリーニング
ＨｅＰＧ２およびＡＭＬ−１２細胞が播種され、化合物の用量応答が様々な濃度で行われる。細胞が刺激され、細胞生存率を決定するためにＡＴＰレベルを検出するために細胞が溶解されるが、壊死の指標としてＬＤＨ放出を行うために上清が使用される。
【０３６１】
Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）ｈＥＲＧアッセイキットは、ｈＥＲＧカリウムチャネルおよび高親和性赤色蛍光ｈＥＲＧチャネルリガンドで安定にトランスフェクトされ、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のｈＥＲＧチャネル親和性結合の決定に使用される。ｈＥＲＧチャネルタンパク質に結合する化合物（競合物）は、より低い蛍光偏光をもたらすトレーサーを移動させるそれらの能力によって同定される。
【０３６２】
Ｃ５７ＢＬ／６ＪおよびＫＫ−Ａｙマウスにおける抗糖尿病効果試験
マウスは、通常のチャウまたは高脂肪飼料（ＨＦＤ）が与えられる。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が毎日投与され、血液および組織がＲＮＡ単離、液体測定、および組織学のために採取される。酸素消費が測定され、組織学的分析および透過電子顕微鏡観察が行われる。経口ブドウ糖負荷試験およびインスリン耐性試験も行われて、ブドウ糖が定量化され、血漿インスリン濃度が測定される。
【０３６３】
ＬｅｐＲ突然変異を有するｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病および抗肥満試験
動物は、高脂肪飼料（ＨＦＤ）が与えられる。亜慢性介入について、動物は、１回／日、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、１４日間処理される。血液試料が回収され、各血液試料のブドウ糖濃度が決定される。急性介入について、初期血液試料が回収され、次いで式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が投与される。飼料へのアクセスが次いで制限され、第２の血液試料が回収される。マウスは経口ブドウ糖負荷試験に供され、血糖濃度が決定される。
【０３６４】
正常血糖高インスリンクランプアッセイのために、動物は、プライムされた連続［３−３Ｈ］ブドウ糖注入を受け、血液試料が次に回収されて、血漿インスリン、ブドウ糖、および［３−３Ｈ］ブドウ糖濃度が決定され、基礎内在性ブドウ糖出現率が計算される。マウスは次いで、強制投与によって、ビヒクルまたは式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩が投与される。その後、動物は、血漿インスリン濃度の適度な純増加をもたらすインスリンを含有する［３−３Ｈ］ブドウ糖注入を受ける。血糖濃度が測定され、ブドウ糖注入率を調節することによって標的糖血症が構築される。２−デオキシ−Ｄ−［１−１４Ｃ］ブドウ糖が次いで静脈内投与され、血液試料が回収される。マウスを次いで犠死させる。腓腹筋組織および精巣上体脂肪組織が回収され、除タンパク血漿において血漿［３Ｈ］−および［１４Ｃ］−放射能が決定される。
【０３６５】
体重が評価され、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および白色脂肪組織（ＷＡＴ）が切断および計量される。体積酸素（ＶＯ２）および体積二酸化炭素生成（ＶＣＯ２）が測定され、体重に対して正規化された１時間当たりの平均ＶＯ２（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）として報告される。活動性が赤外線ビーム遮断によって計測され、摂食量が同時に測定される。
【０３６６】
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）試験
マウスは、「欧米型」ＨＦ−ＨＳＤ（高脂肪高ショ糖飼料）または対照として通常のチャウ試料（ＮＣＤ）が与えられる。動物は次いで、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、４、１２、または２０週間処理された後、犠死させる。体重および摂食量が毎週監視され、総脂肪量が分析される。腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）も行われ、ブドウ糖投与後に尾静脈ブドウ糖レベルが測定される。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデルを用いて計算される。マウスは次いで、心臓穿刺による血液採取によって犠死させる。血漿が入手され、さらなる生化学的および分子的分析または組織学的分析のために血漿と共に組織が回収された。
【０３６７】
メチオニンおよびコリン欠乏マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）試験
体重２５ｇのマウスは、メチオニンおよびコリン欠乏飼料（ＮＡＳＨを誘発するＭＣＤ）またはチャウ飼料（対照）のいずれかが与えられる。動物実験ならびにＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの評価は、高脂肪飼料および高ショ糖飼料が与えられたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスについて上記に記載されるように行われる。
【０３６８】
高コレステロール摂取ＬＤＬ−Ｒノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症試験
ＬＤＬ−Ｒノックアウト（ＫＯ）マウスは、アテローム生成飼料の開始の約１２週間後に犠死させ、その後心臓および大動脈は、ＰＢＳを灌流させた後、固定される。アテローム性動脈硬化症および生化学パラメータは、適切な市販のキットで測定される。インビボリポ多糖（ＬＰＳ）試験について、マウスは、ＬＰＳが腹腔内注射され、血液が尾静脈から採取される。ＴＮＦαレベルがマウスＴＮＦα  ＥＬＩＳＡアッセイで定量化される。血球数が決定される。
【０３６９】
Ｓｃｏ２ＫＯ／ＫＩマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患試験
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、水に溶解され、標準的な粉末飼料に適切な濃度で添加される。飼料供給は、３日毎に取り替えられ、１ヶ月間不断投与される。組織学的分析のために組織が回収される。大腿四頭筋試料について、ｃＩ、ｃＩＩ、ｃＩＩＩ、およびｃＩＶ、ならびにＣＳの分光光度活性が測定される。ＮＡＤ＋は、それぞれ、酸性およびアルカリ抽出方法を用いて組織から抽出され、質量分析で分析される。
【０３７０】
Ｄｅｌｅｔｏｒマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患試験
ＤｅｌｅｔｏｒおよびＷＴ雄マウスは、チャウ飼料（ＣＤ）か、あるいはＣＤと混合された、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体かのいずれかが投与される。マウスは、体重、飼料消費、および身体持久力について定期的に監視され、それらの運動能力が測定される。酸素消費および二酸化炭素生成、ならびに自発的運動および摂食活動が記録される。大腿四頭筋、肝臓、およびＢＡＴから組織切片が回収および調製される。大腿四頭筋からの凍結切片は、インサイチュ組織化学ＣＯＸおよびコハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）活性についてアッセイされ、ＢＡＴおよび筋肉の両方におけるクリステ含有量が電子顕微鏡写真から決定され、骨格筋試料は、クエン酸シンターゼ活性について分析される。
【０３７１】
腎臓病試験
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ＷＴマウスは、標準的な市販の飼料が与えられ、４つの群：対照と、シスプラチンと、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにシスプラチンと、単独の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とに分けられる。マウスは犠死させ、組織試料および血清が回収される。血清クレアチニンおよびＢＵＮレベルが測定され、血清からの炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６または腎組織からのホモジネートが定量化される。マウス腎臓は、回収され、分析のために染色される。細管損傷が調査され、皮質細管壊死の割合に基づきスコア付けされる。好中球浸潤は、高倍率視野当たりの好中球の数を計測することによって、染色組織に対して定量的に評価される。
【０３７２】
あるいは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ＷＴマウスは、ナンバリングされ、一定期間順化させ、次いでそれらの体重に基づく異なる処理群にランダム化される。異なる群は、一定期間にわたって特定の飼料で維持される。体重測定が行われ、飼料消費が評価される。血液は、軽度麻酔下での後眼窩穿刺によって回収され、基礎血中尿素窒素レベル（ＢＵＮ）の分析に使用される。
【０３７３】
マウスは、麻酔をかけられ、手術台上に置かれる。両方の腎臓が切開によって露出され、腎茎が血管クランプを用いて閉塞される。クランプが次いで取り外され、手術部位が縫合される。偽手術群は、閉塞クランプが適用されないことを除き、同様の手術手順に供される。動物は、麻酔から回復するまで監視され、それらのホームケージに戻される。動物は、一般的な臨床徴候および症状ならびに死亡率について毎日観察される。
【０３７４】
終了の１日前、動物は代謝ケージに個別に収容され、尿素、クレアチニン、ナトリウム、およびカリウムの推定のために尿が回収される。血液も、軽度麻酔下での後眼窩穿刺によって回収され、血中尿素窒素レベル（ＢＵＮ）および血清クレアチニンの分析のために血漿が使用される。動物は次いで安楽死させ、臓器が回収される。一方の腎臓は固定され、他方は急速凍結され、脂質過酸化、ＧＳＨ、ＭＰＯ、およびＳＯＤレベルの推定に使用される。
【０３７５】
虚血／再灌流誘発性急性腎障害試験
ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウスは、１日１回の経口強制投与によって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理される。ＣＤ−１マウスは、４つの群に分けられる：（１）偽障害を有する若齢マウス、（２）虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害を有する若齢マウス、（３）偽障害を有する成体マウス、および（４）Ｉ／Ｒ障害を有する成体マウス。追加の２７匹の成体マウスが、２つの群：式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が投与されるマウスと、対照としてビヒクルが投与されるマウスとにランダム化される。血清クレアチニンレベルが測定され、ＢＵＮ測定値が記録される。腎組織が次いで評価され、細管傷害がスコア付けされる。
【０３７６】
ＦｏｘＯ１リン酸化レベルに対する効果の決定
ＡＭＬ−１２細胞は、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理される。細胞は次いで溶解され、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ウェスタンブロットによって分析される。ブロッキングおよび抗体インキュベーションが次いで行われ、存在する各タンパク質がその特異的抗体で検出される。
【０３７７】
阻害効果
本開示はまた、ＡＣＭＳＤの活性を阻害するための方法における、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。方法は、細胞を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。関連実施形態では、方法は、化合物が、細胞においてＡＣＭＳＤを選択的に阻害するのに十分な濃度をもたらすのに効果的な量で存在することをさらに提供する。
【０３７８】
よって、好ましくはＡＣＭＳＤ阻害（すなわち、本明細書で記載されるＡＣＭＳＤアッセイ、例えば、実施例２９、または文献において知られているＡＣＭＳＤアッセイ）についてのアッセイでは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＣＭＳＤを低減または好ましくは阻害、およびＮＡＤ＋レベルを増加、ならびに／またはＳＩＲＴおよびＳＩＲＴの下流標的、例えば、ＰＧＣ−１α、ＦｏｘＯ１、および／またはＳＯＤを活性化することができる化合物である。好ましくは、その阻害は、そのＡＣＭＳＤ阻害アッセイに対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）のその化合物、またはその薬学的に許容される塩のＩＣ５０として決定される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＣＭＳＤの阻害に対する、１μＭ以下、より好ましくは３００ｎＭ未満、例えば、５０ｎＭ未満のような、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３７９】
薬学的に許容される塩
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物は、特に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む、意図される投与に適した任意の形態で提供され得る。
【０３８０】
薬学的に許容される塩とは、臨床および／または獣医学的使用に許容されると考えられる、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物と、鉱酸もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基との反応によって調製される塩を含む。このような塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体としての塩が薬学的に許容される限り、かつ対イオンが望ましくない性質を全体としての塩に与えない限り、重要な性質を有さないことが認識されるであろう。これらの塩は、当業者に知られる方法によって調製され得る。薬学的に許容される塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７．Ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８５およびより最新版、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにおいて記載および議論されるものである。
【０３８１】
薬学的に許容される付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、またはリン酸、ならびに有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、ムチン酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸、ならびにアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩と、アルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびに有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、およびプロカインで形成される塩基付加塩と、内部形成塩とが挙げられる。薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことを理解されたい。
【０３８２】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒と共に、溶解性または不溶性形態で提供され得る。溶解性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などのような水和形態も含み得る。
【０３８３】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、プロドラッグとして提供され得る。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、特定の生理学的条件への曝露後、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を放出し、次いで所望の生物作用を示すことができるであろう化合物を意味することが意図される。典型的な例は、アミンの不安定なカルバメートである。
【０３８４】
プロドラッグは薬剤の多数の望ましい性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることが知られているので、本開示の化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。よって、本開示は、特許請求される本化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を網羅することが意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与される場合インビボで本開示の活性親薬物を放出する任意の共有結合担体を含むことが意図される。本開示におけるプロドラッグは、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで親化合物に付着するような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、または遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合している、本開示の化合物を含む。
【０３８５】
プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、開示の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、安息香酸エステル誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、２−プロピルエステル、フェニルエステル、２−アミノエチルエステル、モルホリノエタノールエステルなど）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、およびエノールエステルなどが挙げられる。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
【０３８６】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、肺内、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸腔内、髄腔内、および非経口投与される。一実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３８７】
化合物を使用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。通常の技能を有する医師または獣医師は、状態の進行を予防、これに対抗、またはこれを阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０３８８】
開示の開示される化合物の形成および投与のための技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）において見出すことができる。実施形態では、本明細書で記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた薬学的調製物において使用される。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤または希釈剤および無菌水性または有機溶液を含む。化合物は、このような薬学的組成物中に、本明細書に記載される範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するであろう。
【０３８９】
本開示の一態様では、活性成分として、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体とを含む、薬学的組成物が提供される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と組み合わせて、単一または複数用量のいずれかで投与され得る。適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤は、不活性固体希釈剤または充填剤、無菌水性溶液、および様々な有機溶媒を含む。
【０３９０】
「薬学的組成物」とは、対象への投与に適した形態の本開示の化合物を含有する製剤である。薬学的組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにおいて開示されるもののような従来の技法に従って、薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに任意の他の既知の補助剤および賦形剤と製剤され得る。
【０３９１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
【０３９２】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的には安全、非毒性であり、かつ生物学的にもそうでなくても望ましくないことはない薬学的組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒト薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つおよび複数の両方のこのような賦形剤を含む。
【０３９３】
本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせることによって形成される薬学的組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、坐剤、注射用溶液などのような様々な剤形で容易に投与することができる。粉末において、担体は、微細活性成分との混合物中にあるタルクまたはデンプンのような微細固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０３９４】
薬学的組成物は、経口および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、および皮内を含む）経路のような任意の適切な経路による投与に特異的に調製され得る。好ましい経路は、治療される対象の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質、ならびに選択された活性成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０３９５】
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ドラジェ、丸剤、ロゼンジ、粉末、および顆粒のような固体剤形を含む。適切な場合、それらは腸溶性コーティングのようなコーティングで調製することができるか、またはそれらは当該技術分野において周知の方法に従った持続もしくは長期放出のような活性成分の制御放出を提供するように調製することができる。
【０３９６】
錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、適切には、エタノール、グリセロール、水などのような経口、非毒性、薬学的に許容される担体と組み合わされ得る。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着香剤、および着色剤が、必要に応じて、混合物に添加され得る。適切な結合剤は、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカンスガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。潤滑剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、例えば、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどを含む。カプセルのための追加の賦形剤は、マクロゲルまたは脂質を含む。
【０３９７】
錠剤のような固体組成物の調製のために、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物は、特に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、上記のもののような、１つ以上の賦形剤、および水のような他の薬学的希釈剤と混合され、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備製剤組成物が作製される。「均質」という用語は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、組成物が錠剤またはカプセルのような等しく効果的な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に均一に分散されることを意味する。
【０３９８】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口または非経口投与のいずれかのための液体組成物は、例えば、水性溶液、シロップ、エリキシル、水性または油懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油のような食用油での乳濁液を含む。水性懸濁液のための適切な分散または懸濁剤は、トラガカンス、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、またはポリビニルピロリドンのような合成または天然ガムを含む。
【０３９９】
非経口投与のための薬学的組成物は、無菌水性および非水性注射用溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用前に無菌注射用溶液または分散液に再構成される無菌粉末を含む。
【０４００】
静脈内投与のために、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易に注射針を通過することができる程度に流動性であるべきである。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合に必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合において、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期吸収は、組成物中に、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０４０１】
全てのこれらの溶液の無菌条件下での調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法によって容易に達成される。
【０４０２】
例えば、無菌注射用溶液は、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を、上記に列挙される成分の１つまたは組み合わせを組み込み、必要に応じて、濾過滅菌を続いて行うことによって調製することができる。一般的には、分散液は、活性成分を、塩基性分散媒体および上記に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合において、調製の方法は、その予め無菌濾過された溶液から活性成分および任意の追加の所望成分をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。蓄積注射用組成物も、本開示の範囲内であると考慮される。
【０４０３】
非経口投与のために、ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、または無菌水性溶液中の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する溶液が使用され得る。このような水性溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、十分な食塩水またはブドウ糖でまず等張にされるべきである。これらの特定の水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射目的に適している。
【０４０４】
上記成分に加えて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組成物は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤などのような１つ以上の追加の成分を含み得る。
【０４０５】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、特定された疾患、障害、もしくは状態を治療、改善、もしくは予防するため、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための薬剤の量を指す。効果は、当該技術分野において知られる任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康、状態の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせに依存するであろう。所与の状況についての治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。好ましい態様では、治療される疾患または障害は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害である。
【０４０６】
任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイにおいて、例えば、細胞において、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいてのいずれかで初期推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するのに使用され得る。このような情報は次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するのに使用することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％における治療有効用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）によって決定され得る。毒性および治療効果の間の用量比は、治療指数であり、比、ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感度、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０４０７】
投与量および投与は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供または所望の効果を維持するように調節される。考慮され得る因子は、疾患状態の重症度、対象の一般的な健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ（複数可）、反応感度、ならびに療法に対する耐性／応答を含む。長期作用型薬学的組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３〜４日毎、毎週、または２週間毎に１回投与され得る。
【０４０８】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の適切な投与量は、患者の年齢および状態、治療される疾患の重症度、ならびに実施医師に周知の他の因子に依存するであろう。化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば、毎日または１週間に１回間隔のような間隔を置いて、例えば、経口、非経口、または局所いずれかで投与され得る。一般に、単一用量は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であろう。化合物は、ボーラスとして（すなわち、１日用量全体を１回で投与）、または分割用量で１日２回以上投与され得る。上記投与量範囲に基づく変更は、治療される個人の体重、年齢、および状態、苦痛の重症度、ならびに特定の投与経路のような既知の点を考慮して通常の技能を有する医師によって行われ得る。
【０４０９】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上のさらなる活性物質を単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と組み合わせて単一または複数用量のいずれかで含む薬学的組成物に調製され得る。適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤は、上記で本明細書に記載のとおりであり、１つ以上のさらなる活性物質は、任意の活性物質、または好ましくは以下の本明細書における「併用治療」セクションに記載される活性物質であり得る。
【０４１０】
化合物の臨床状態および他の使用
本明細書で定義される、使用のための式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）に従った化合物、またはその薬学的に許容される形態、組成物、薬剤、ならびに化合物は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）調節が役割を果たす疾患または障害の治療に有用である。化合物は、ヒトまたは獣医学のいずれかにおいて使用され得、患者は、任意の哺乳動物、特にヒトであり得る。治療は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）調節が役割を果たす疾患または障害に罹患している、任意の哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）に従った化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
【０４１１】
本開示はまた、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害、例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病およびその合併症（例えば、糖尿病性網膜症および腎症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または慢性腎臓病における使用のための、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０４１２】
「α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害」という用語は、疾患の少なくともいくつかの例では低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）発現および／もしくは活性を特徴とする任意の疾患、またはＮＡＤ＋のレベルの上昇によって改善される疾患を意味する。
【０４１３】
本開示の使用のための方法、薬剤、および化合物は、異常ミトコンドリア機能と関連した障害を治療、その症状を緩和、またはその発症を遅延するのに有用である。異常ミトコンドリア機能と関連した障害は、例えば、代謝障害、神経変性障害、老化関連障害、および慢性炎症障害を含む。ミトコンドリア障害はまた、遺伝性および／または後天性ミトコンドリア機能不全（すなわち、シャルコー−マリー−トゥース病、２Ａ２型、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症候群、バース症候群、およびレーバー視神経症）、脂肪酸酸化障害、聴覚障害および視覚障害の遺伝形態、ならびに毒性化学剤および／または薬物への曝露によって誘発される代謝異常（例えば、シスプラチン誘発性聴覚障害）を伴う疾患を含む。
【０４１４】
代謝障害は、例えば、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖症、ブドウ糖不耐性、インスリン抵抗性（すなわち、高インスリン血症、代謝症候群、Ｘ症候群）、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク質血症、高脂血症（例えば、脂質異常症）、高トリグリセリド血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓性疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌、および浮腫を含む。
【０４１５】
神経変性障害は、光受容体変性症（すなわち、網膜色素変性症）、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病のような疾患を含む。
【０４１６】
慢性炎症疾患は、セリアック病、血管炎、狼瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、および乾癬のような疾患を含む。
【０４１７】
老化関連障害は、癌、認知症、心血管疾患（すなわち、動脈硬化症）、高血圧症、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症、および骨粗鬆症のような疾患を含む。
【０４１８】
対象は、代謝障害に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。代謝障害に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。例えば、糖尿病は、空腹時血糖レベルもしくはインスリンを測定することによって、またはブドウ糖負荷試験によって診断することができる。正常成人ブドウ糖レベルは、約６０〜１２６ｍｇ／ｄｌである。正常インスリンレベルは、約７ｍＵ／ｍＬ＋３ｍＵである。高血圧症は、一貫して約１４０／９０以上の血圧測定値によって診断することができる。心血管疾患は、コレステロールレベルを測定することによって診断することができる。例えば、約１３７超のＬＤＬコレステロールまたは約２００超の総コレステロールは、心血管疾患を示す。高血糖症は、約１０ｍｍｏｌ／ｌ（１８０ｍｇ／ｄｌ）よりも高い血糖レベルによって診断することができる。ブドウ糖不耐性は、７５ｇ経口２時間ブドウ糖負荷試験を実施した後の１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ｍｍｏｌ）のブドウ糖レベルによって診断することができる。インスリン抵抗性は、約６０ｐｍｏｌ／Ｌよりも高い空腹時血清インスリンレベルによって診断することができる。低血糖症は、約２．８〜３．０ｍｍｏｌ／Ｌ（５０〜５４ｍｇ／ｄｌ）よりも低い血糖レベルによって診断することができる。肥満は、例えば、ボディマス指数によって診断することができる。ボディマス指数（ＢＭＩ）は、ｋｇ／ｍ２（またはｌｂ／ｉｎ２Ｘ７０４．５）で測定される。あるいは、ウエスト周囲径（脂肪分布を推定）、ウエストヒップ比（脂肪分布を推定）、皮下脂肪厚（いくつかの部位で測定される場合、脂肪分布を推定）、または生体インピーダンス（除脂肪分が脂肪分よりも良好に導電する（すなわち、脂肪分が電流を妨げる）という原理に基づき、脂肪％を推定）を測定することができる。標準、過体重、または肥満の個体についてのパラメータは下記のとおりである：低体重：ＢＭＩ＜１８．５、標準：ＢＭＩ約１８．５〜約２４．９、過体重：ＢＭＩ＝約２５〜約２９．９。過体重の個体は、男性について＞９４ｃｍまたは女性について＞８０ｃｍのウエスト周囲径と、男性における＞０．９５および女性における＞０．８０のウエストヒップ比とを有すると特徴付けられる。肥満の個体は、身長についての「標準」体重よりも２０％超高い、３０〜３４．９のＢＭＩを有し、女性について＞３０％および男性について２５％の体脂肪率を有し、男性について＞１０２ｃｍ（４０インチ）または女性について８８ｃｍ（３５インチ）のウエスト周囲径を有すると特徴付けられる。重度または病的肥満を有する個体は、＞３５のＢＭＩを有すると特徴付けられる。
【０４１９】
本明細書に記載される方法は、代謝障害の１つ以上の症状の重症度の低減またはそれらの緩和をもたらし得る。例えば、糖尿病の症状は、上昇した空腹時血糖レベル、１４０／９０ｍｍ／Ｈｇ以上の血圧、異常な血中脂質レベル、例えば、３５ｍｇ／ｄＬ以下の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、または２５０ｍｇ／ｄＬ以上のグリセリドを含む（ｍｇ／ｄＬ＝血液１デシリットル当たりのブドウ糖ミリグラム）。治療の有効性は、代謝障害を診断するための任意の既知の方法と関連して決定される。代謝障害の１つ以上の症状の緩和は、化合物が臨床的利益をもたらすことを示す。
【０４２０】
本開示の方法は、腎臓障害を治療、その症状を緩和、またはその発症を遅延するのに有用である。腎臓障害は、急性腎障害（ＡＫＩ）および慢性腎臓病（ＣＫＤ）を含む。
【０４２１】
対象は、急性腎障害（ＡＫＩ）に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。急性腎障害は、１つ以上の臨床基準または状態（すなわち、高窒素血症を引き起こす、血液から窒素性老廃物を排出する腎臓の能力の急激な低下）によって特徴付けることができる。急性腎障害（ＡＫＩ）に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。例えば、急性腎障害は、ベースラインを少なくとも５０％超える血清クレアチニンの増加、ベースラインを少なくとも０．３ｍｇ／ｄＬ超える血清クレアチニンの絶対的増加、ベースラインと比較して少なくとも２５％の糸球体濾過率の低減、少なくとも６時間持続する１時間当たり０．５ｍｌ／体重キログラム以下への尿量の低下、またはそれらの任意の組み合わせによって特徴付けることができる。急性腎障害は、虚血、薬物または毒剤（すなわち、造影剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アルコール、または化学療法剤）、ウイルス、および閉塞によって引き起こされ得る。
【０４２２】
対象は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、（１）低下した糸球体濾過率（ＧＦＲ）の有無にかかわらず３ヶ月間以上の腎臓の構造もしくは機能異常によって定義される腎臓損傷を有するか、または（２）腎臓損傷の有無にかかわらず３ヶ月間以上の６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のＧＦＲを有するかのいずれかとして定義される。慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。構造または機能異常は、画像研究または血液もしくは尿の組成物において特定される異常を含む、腎臓損傷の病理学的異常またはマーカーのいずれかのような症状によって明らかとなる。
【０４２３】
例えば、ＣＫＤは、特定のマーカーについて試験することによって診断することができる。例えば、腎臓損傷のマーカーは、約１．６ｍｇ／ｄＬ超の血漿クレアチニン濃度および約２０ｍｇ／ｄＬ超の血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を含む。典型的には、これらのマーカーの両方は、ＣＫＤを有する個体において上昇する。腎臓損傷の追加のマーカーは、血尿（すなわち、尿中の任意の検出可能な量の血液）、タンパク尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬ超の尿中タンパク質濃度）、アルブミン尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬ超の尿中アルブミン濃度）、約１５０ｐｇ／ｍＬ超の血中インタクト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度、または約４．５ｍｇ／ｄＬ超の血中リン酸塩レベルを含み得る。腎臓疾患の１つの特定のマーカーは、正常を上回るＧＦＲ率（すなわち、約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２超のＧＦＲ）であるが、正常を下回るＧＦＲもＣＫＤを示す。
【０４２４】
本開示の方法は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、その症状を緩和、またはその発症を遅延するのに有用である。対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨは、肝生検によって診断することができる。
【０４２５】
本明細書で定義される、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、そのアルコール摂取歴が肝障害を引き起こすには十分に長くない患者において発生する、肝臓における脂肪沈着を伴う疾患である。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、単純性脂肪肝、脂肪性肝炎、および肝硬変にさらに分類することができる。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）とは、炎症、肝細胞壊死、風船様腫大、および線維症と関連した病理を指す。非アルコール性単純性脂肪肝の発症は、肝細胞における脂肪沈着によって誘発され、この脂肪沈着は、増加因子（肝細胞における脂肪の流入および合成）と減少因子（脂肪の異化および肝細胞からのそれらの放出）との間のバランスによって定義される。この脂肪沈着に加えて、肝細胞の損傷が起こると、非アルコール性単純性脂肪肝は、非アルコール性脂肪性肝炎まで進行するであろう。非アルコール性脂肪性肝炎は、進行性であり、最終的には肝硬変および肝細胞癌まで進行し得る。
【０４２６】
併用治療
別の態様では、開示は、併用療法における使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用のための化合物、組成物、薬剤、および化合物はまた、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて有利に使用され得る。このような治療剤としては、これらに限定されないが、他のＡＣＭＳＤ阻害剤、抗糖尿病剤、例えば、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ビグアニド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）、ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、スルホニル尿素、メグリチニド、αグルコシドヒドラーゼ阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、Ａ２アンタゴニスト、インスリンまたはインスリン模倣剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、非チアゾリジンジオン、グリコキナーゼ、および１１β  ＨＳＤ−１阻害剤、抗肥満剤、例えば、脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２、およびＵＣＰ−３）活性剤、β３アドレナリン受容体（β３）、甲状腺ホルモンβアゴニスト、脂肪酸シンターゼ（ＰＡＳ）阻害剤、ホスホジエテラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、成長ホルモン分泌促進剤（ＧＨＳ）アゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴｈ）、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、レプチン、ＮＰＹ  ５アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＬＲ）アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ１、グレリンアンタゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）、セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、およびヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、コレステロール低下剤、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、フィブリン酸、胆汁酸結合樹脂プロブコールおよびナイアシン（ニコチン酸）、ＮＡＤ＋レベルを増大させる化合���、例えば、ＮＡＤ＋前駆体（すなわち、ニコチンアミドリボース（ＮＡ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸（ＮＡ）、およびニコチンアミド）、ならびにＮＡＤ＋消費を抑制する化合物、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤およびＣＤ３８阻害剤が挙げられる。
【０４２７】
本開示において有用なＰＰＡＲ−γアゴニストとしては、これらに限定されないが、グリタゾン（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤなど）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３（Ｒｏｃｈｅ）、Ｔ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ならびにＷ０９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、および９７／２７８４７において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ  ２１９９９４、およびムラグリタザル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。ＫＲＰ−２９７は、５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルである。本開示において有用なＰＰＡＲ−δアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＧＷ  ５０１５１６、ＧＷ  ５９０７３５、ならびにＪＰ  １０２３７０４９およびＷＯ０２／１４２９１において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【０４２８】
本開示において有用なビグアニドとしては、これらに限定されないが、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミンおよびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））は、非インスリン依存性糖尿病を有する患者、特に難治性肥満を有するものに適応される。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）ｐａｇｅ  １０８０−１０８６，（５６ｔｈ  ｅｄ．２００２）。
【０４２９】
本開示において有用なタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤としては、これらに限定されないが、Ａ−４０１，６７４、ＫＲ  ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、およびＷＯ０２／２６７０７、ＷＯ０２／２６７４３、ＪＰ２００２１１４７６８において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【０４３０】
ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８、およびＬＡＰ  ２３７、Ｐ  ３２９８、ＴＳＬ  ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害剤、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ  ２７４Ａ４４４、ならびにＷＯ０３／００４４９、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２１０６２７６４、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、およびＷＯ０３／０００１８１において開示される化合物。
【０４３１】
本開示において有用なスルホニル尿素としては、これらに限定されないが、アセトへキサミド、クロロプロパミド、ジアビネセ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメニリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド、それらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なメグリチニドとしては、これらに限定されないが、レパグリニドおよびナテグリニド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【０４３２】
本開示において有用なαグリコシドヒドロラーゼ阻害剤（またはグリコシド阻害剤）としては、これらに限定されないが、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステル、ならびに米国特許第４，０６２，９５０号、同第４，１７４，４３９号、同第４，２５４，２５６号、同第４，７０１，５５９号、同第４，６３９，４３６号、同第５，１９２，７７２号、同第４，６３４，７６５号、同第５，１５７，１１６号、同第５，５０４，０７８号、同第５，０９１，４１８号、同第５，２１７，８７７号、同第および５，０９１，５２４号において開示される化合物が挙げられる。本開示において有用なαアミラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡ１−３６８８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル、ならびに米国特許第４，４５１，４５５号、同第４，６２３，７１４号、および同第４，２７３，７６５号において開示される化合物が挙げられる。
【０４３３】
本開示において有用なインスリン分泌促進剤としては、これらに限定されないが、リノグリリドおよびＡ−４１６６、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルが挙げられる。
【０４３４】
本開示において有用な脂肪酸酸化阻害剤としては、これらに限定されないが、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルが挙げられる。本開示において有用なＡ２アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、ミダグリゾール、イサグリゾール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン、フルパロキサン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルが挙げられる。本開示において有用なインスリンまたはインスリン模倣剤としては、これらに限定されないが、ビオタ、ＬＰ−１００、ノボラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【０４３５】
本開示において有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、ＣＰ−３６８、２９６、ＣＰ−３１６、８１９、ＢＡＹＲ３４０１、ならびにＷＯ０１／９４３００およびＷＯ０２／２０５３０において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なＧＬＰ−１アゴニストとしては、これらに限定されないが、エキセンジン−３およびエキセンジン−４、ならびにＵＳ２００３０８７８２１およびＮＺ５０４２５６において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【０４３６】
本開示において有用な非チアゾリジンジオンとしては、これらに限定されないが、ＪＴ−５０１およびファルグリタザル（ＧＷ２５７０／ＧＩ２６２５７９）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なグリコキナーゼ活性剤としては、これらに限定されないが、ＵＳ２００２１０３１９９において開示されるもののような縮合ヘテロ芳香族化合物、およびＷＯ０２／４８１０６において開示されるもののようなイソインドリン−１−オン置換プロピオンアミド化合物が挙げられる。
【０４３７】
本開示において有用なセロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤としては、これらに限定されないが、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、およびイミプラミンが挙げられる。本開示において有用なノルエピネフリン（ＮＥ）輸送阻害剤としては、これらに限定されないが、ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム、およびノミフェンシンが挙げられる。本開示において有用なカンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号および米国特許第６，０２８，０８４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９６／３３１５９号、同第ＷＯ９８／３３７６５号、同第Ｗ０９８／４３６３６号、同第Ｗ０９８／４３６３５号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ９８／３１２２７号、同第ＷＯ９８／４１５１９号、同第ＷＯ９８／３７０６１号、同第ＷＯ００／１０９６７号、同第ＷＯ００／１０９６８号、同第ＷＯ９７／２９０７９号、同第ＷＯ９９／０２４９９号、同第ＷＯ０１／５８８６９号、同第ＷＯ０２／０７６９４９号、同第ＷＯ０１／６４６３２号、同第ＷＯ０１／６４６３３号、同第ＷＯ０１／６４６３４号、および同第ＷＯ０３／００７８８７号、ならびにＥＰＯ出願第ＥＰ−６５８５４６号が挙げられる。本開示において有用な特定のＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、これらに限定されないが、リモナバン（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、およびＳＬＹ  ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）が挙げられる。本開示において有用なＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、ＧＩ  １８１７７１およびＳＲ  １４６，１３１が挙げられる。本開示において有用なグレリンアンタゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／８７３３５号および同第ＷＯ０２／０８２５０号が挙げられる。本開示において有用なヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０２／１５９０５号、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾル４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピぺリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、およびプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））が挙げられる。本開示において有用な特定のＨ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルＮ−４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピト、ヨードフェンプロピト、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、およびＡ３３１４４０が挙げられる。
【０４３８】
本開示において有用なメラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＬＲ）アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニストとしては、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／８２９２５号、同第ＷＯ０１／８７８３４号、同第ＷＯ０２／０６２４５号、同第ＷＯ０２／０４４３３号、および同第ＷＯ０２／５１８０９号、ならびに日本特許出願第ＪＰ１３２２６２６９号が挙げられる。本開示において有用な特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストとしては、これらに限定されないが、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＢ  ５６８８４９、およびＳＮＡＰ  ７９４１が挙げられる。本開示において有用なニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニストとしては、米国特許第６，００１，８３６号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９６／１４３０７号、同第ＷＯ０１／２３３８７号、同第ＷＯ９９／５１６００号、同第ＷＯ０１／８５６９０号、同第ＷＯ０１／８５０９８号、同第ＷＯ０１／８５１７３号、および同第ＷＯ０１／８９５２８号が挙げられる。本開示において有用なＮＰＹ１アンタゴニストの特定の例としては、これらに限定されないが、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、およびＧＩ２６４８７９Ａが挙げられる。本開示において有用なニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニストとしては、これらに限定されないが、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）およびＰＹＹ３＿３６、ペプチドＹＹ類似体、ＰＹＹアゴニスト、ならびにＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、およびＷＯ０３／０２７６３７において開示される化合物が挙げられる。本開示において有用なニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、および同第６，３４０，６８３号、米国特許第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３３５，３４５号、欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号および同第ＥＰ０１０４４９７０号、ならびにＰＣＴ−国際特許公開第ＷＯ９７／１９６８２号、同第ＷＯ９７／２０８２０号、同第ＷＯ９７／２０８２１号、同第ＷＯ９７／２０８２２号、同第ＷＯ９７／２０８２３号、同第ＷＯ９８／２７０６３号、同第ＷＯ００／１０７４０９号、同第ＷＯ００／１８５７１４号、同第ＷＯ００／１８５７３０号、同第ＷＯ００／６４８８０号、同第ＷＯ００／６８１９７号、同第ＷＯ００／６９８４９号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０１／８５７１４号、同第ＷＯ０１／８５７３０号、同第ＷＯ０１／０７４０９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／２３３８８号、同第ＷＯ０１／２３３８９号、同第ＷＯ０１／４４２０１号、同第ＷＯ０１／６２７３７号、同第ＷＯ０１／６２７３８号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０２／２０４８８号、同第ＷＯ０２／２２５９２号、同第ＷＯ０２／４８１５２号、同第ＷＯ０２／４９６４８号、および同第ＷＯ０１／１４３７６号に記��される化合物が挙げられる。本開示の組み合わせにおいて有用な特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、ＧＷ５６９１８０Ａ、ＧＷ５９４８８４Ａ、ＧＷ５８７０８１Ｘ、ＧＷ５４８１１８Ｘ、ＦＲ  ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ  ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、およびＨ４０９／２２が挙げられる。本開示の組み合わせにおいて有用な追加の特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、Ｎｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８４３１２（２０００）に記載される化合物が挙げられる。レプチンとしては、これらに限定されないが、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。本開示において有用なレプチン誘導体（例えば、レプチンの切断形態）としては、特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２３５１３号、同第ＷＯ９６／２３５１４号、同第ＷＯ９６／２３５１５号、同第ＷＯ９６／２３５１６号、同第ＷＯ９６／２３５１７号、同第ＷＯ９６／２３５１８号、同第ＷＯ９６／２３５１９号、および同第ＷＯ９６／２３５２０号が挙げられる。
【０４３９】
本開示において有用なオピオイドアンタゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ００／２１５０９号が挙げられる。本開示において有用な特定のオピオイドアンタゴニストとしては、これらに限定されないが、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソンが挙げられる。本開示において有用なオレキシンアンタゴニストとしては、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／９６３０２号、同第ＷＯ０１／６８６０９号、同第ＷＯ０２／５１２３２号、同第ＷＯ０２／５１８３８号、および同第ＷＯ０３／０２３５６１号が挙げられる。本開示において有用な特定のオレキシンアンタゴニストとしては、これに限定されないが、ＳＢ−３３４８６７−Ａが挙げられる。本開示において有用なアシル−エストロゲンとしては、オレオイル−エストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１））が挙げられる。本開示において有用なコレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニストとしては、米国特許第５，７３９，１０６号が挙げられる。特定のＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭｖ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、およびＳＲ１４６１３１が挙げられる。本開示において有用な特定の毛様体神経栄養因子（ＣＮＴｈ）としては、これらに限定されないが、ＧＩ１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。本開示において有用なＣＮＴＦ誘導体としては、これらに限定されないが、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９４／０９１３４号、同第ＷＯ９８／２２１２８号、および同第ＷＯ９９／４３８１３号が挙げられる。本開示において有用な成長ホルモン分泌促進剤（ＧＨＳ）アゴニストとしては、下記が挙げられる：米国特許第６，３５８，９５１号、ならびに米国特許出願第２００２／０４９１９６号および同第２００２／０２２６３７号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０１／５６５９２号および同第ＷＯ０２／３２８８８号。特定のＧＨＳアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ４２４  ３９１、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５が挙げられる。
【０４４０】
本開示において有用な５ＨＴ２ｃアゴニストとしては、米国特許第３，９１４，２５０号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０２／３６５９６号、同第ＷＯ０２／４８１２４号、同第ＷＯ０２／１０１６９号、同第ＷＯ０１／６６５４８号、同第ＷＯ０２／４４１５２号、同第ＷＯ０２／５１８４４号、同第ＷＯ０２／４０４５６号、および同第ＷＯ０２／４０４５７号が挙げられる。本開示において有用な特定の５ＨＴ２ｃアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、１Ｋ２６４、ＰＮＵ  ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、およびＹＭ３４８が挙げられる。
【０４４１】
本開示において有用なＭｃ４ｒアゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ９９／６４００２号、同第ＷＯ００／７４６７９号、同第ＷＯ０１／９９１７５２号、同第ＷＯ０１／７４８４４号、同第ＷＯ０１／７０７０８号、同第ＷＯ０１／７０３３７号、同第ＷＯ０１／９１７５２号、同第ＷＯ０２／０５９０９５号、同第ＷＯ０２／０５９１０７号、同第ＷＯ０２／０５９１０８号、同第ＷＯ０２／０５９１１７号、同第ｗｏ０２／１２１６６号、同第ＷＯ０２１１１７１５号、同第ＷＯ０２／１２１７８号、同第ＷＯ０２／１５９０９号、同第ＷＯ０２／０６８３８７号、同第ＷＯ０２／０６８３８８号、同第ＷＯ０２／０６７８６９号、同第ＷＯ０３／００７９４９号、および同第ＷＯ０３／００９８４７号が挙げられる。本開示において有用な特定のＭｃ４ｒアゴニストとしては、ＣＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）が挙げられる。
【０４４２】
本開示において有用なモノアミン再取り込み阻害剤としては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／２７０６８号および同第ＷＯ０１／６２３４１号が挙げられる。本開示において有用な特定のモノアミン再取り込み阻害剤としては、米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、および同第５，４３６，２７２号、ならびに米国特許公開第２００２／０００６９６４号において開示されるシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ  Ｏ／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））が挙げられる。
【０４４３】
本開示において有用なセロトニン再取り込み阻害剤、および放出剤としては、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、ならびにこれらに限定されないが、米国特許第６，３６５，６３３号、ならびにＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／２７０６０号および同第ＷＯ０１／１６２３４１号に記載されるものを含む、他のセロトニン再取り込み阻害剤が挙げられる。
【０４４４】
本開示において有用な１１β  ＨＳＤ−１阻害剤は、これらに限定されないが、ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３、およびＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２において開示される化合物が挙げられる。本開示において有用な脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２、およびＵＣＰ−３）活性剤としては、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／００１２３号が挙げられる。本開示において有用な特定の脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２、およびＵＣＰ−３）活性剤としては、これらに限定されないが、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロぺニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、およびレチノイン酸が挙げられる。
【０４４５】
本開示において有用なβ３アドレナリン受容体（β３）アゴニストとしては、米国特許第５，７０５，５１５号および米国特許第５，４５１，６７７号、ならびにＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／７４７８２号および同第ＷＯ０２／３２８９７号が挙げられる。本開示において有用な特定のβアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ  ４２７３５３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、およびＳＲ  ５９１１９Ａが挙げられる。
【０４４６】
本開示において有用な甲状腺ホルモンβアゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０２／１５８４５号および日本特許出願第ＪＰ２０００２５６１９０号が挙げられる。本開示において有用な特定の甲状腺ホルモンβアゴニストとしては、これに限定されないが、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）が挙げられる。本開示において有用な特定の脂肪酸シンターゼ（ＰＡＳ）阻害剤は、これらに限定されないが、セルレニンおよびＣ７５が挙げられる。本開示において有用な特定のホスホジエテラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としては、これらに限定されないが、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザパリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラストが挙げられる。
【０４４７】
本開示において有用なリパーゼ阻害剤は、これらに限定されないが、ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／７７０９４号、ならびに米国特許第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、同第５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８号、および同第４，２４２，４５３号において開示されるものが挙げられる。本開示において有用な特定のリパーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、およびリン酸ジエチルウンベリフェリル、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、およびＲＨＣ  ８０２６７が挙げられる。
【０４４８】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびフルバスタチンが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤の例は、米国特許第４，８０６，５６４号、同第４，８１６，４７７号、同第４，８４７，２７１号、および同第４，７５１，２３７号において開示されるβ−ラクトン誘導体、Ｕ．Ｓ．４，９８３，５９７および１９９０年６月２０日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０７／５４０，９９２において開示されるβ−ラクタム誘導体、ならびに欧州特許公開第ＥＰ０４１１７０３号において開示される置換オキサシクロプロパン類似体である。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の例は、欧州特許公開第ＥＰ０３１８８６０号および日本特許公開第Ｊ０２１６９−５７１Ａ号において開示される。ＬＤＬ−受容体遺伝子誘導剤分子の例は、１９９１年３月１８日に出願された米国特許第５，１８２，２９８号において開示される。投与され得る他のコレステロール低下剤としては、ナイアシン、プロブコール、フィブリン酸（すなわち、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル）、およびＬＤＬ−受容体遺伝子誘導剤が挙げられる。
【０４４９】
ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ヨードニトクマリン、５−ヨード−６−ニトロクマリン、３，４−ジヒドロ−５−メチル−イソキノリノン、４−アミノ−ｌ，８−ナフタルイミド、３−メトキシベンズアミド、８−ヒドロキシ−２−メチル−３−ヒドロ−キナゾリン−４−オン、２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−ｌ（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−８−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−ｌ−［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−ｌ（ブチル］キナゾリン−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−５−カルボキサミド、２−（３’−メトキしフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサム、２−（３’−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、ベンズアミド、３−アミノベンズアミド、３−アミノフタルヒドラジド、および１，５−ジヒドロキシイソキノリンが挙げられる。
【０４５０】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる、上記化合物は、上記に引用される文献のような当該技術分野において記載されるように調製および投与することができる。
【０４５１】
上記化合物は、本開示の組成物において使用することができるＡＣＭＳＤ阻害剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、コレステロール低下剤、ＮＡＤ＋レベルを増大する化合物、ＮＡＤ＋消費を抑制する化合物の例に過ぎない。この化合物の列挙は包括的であることを意味しないので、本開示の方法は、任意の抗肥満剤および任意の抗糖尿病剤を使用してもよく、任意の特定の構造クラスの化合物に限定されない。
【０４５２】
本明細書で使用されるとき、「併用療法」は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物と、少なくとも第２の薬剤との、これらの治療剤の相互作用から有益な効果を提供することが意図された特定の治療レジメンの一部としての投与を含む。併用の有益な効果としては、これらに限定されないが、治療剤の併用からもたらされる、協働効果、例えば、相乗効果および／または薬物動態もしくは薬力学相互作用、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、定義された時間（選択される併用に応じて通常は分、時間、日、または週）にわたって実施される。「併用療法」は、一般的には意図されないが、付随的および恣意的に本開示の併用をもたらす別々の単剤療法レジメンの一部としてのこれらの治療剤の２つ以上の投与を包含することが意図され得る。
【０４５３】
「併用療法」は、各治療剤が、異なる時間に任意の順序で、または交互に任意に順序で投与される、これらの治療剤の連続した投与、およびこれらの治療剤、または治療剤の少なくとも２つの、実質的に同時の投与を包含することが意図される。実質的同時投与は、例えば、対象に、固定比の各治療剤を有する単一のカプセル、または複数では、治療剤の各々の単一のカプセルを投与することによって達成することができる。各治療剤の連続または実質的同時投与は、これらに限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含む、任意の特定の経路によってもたらされ得る。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択される併用の第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、併用の他の治療剤は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよく、または全ての治療剤を静脈内注射によって投与してもよい。治療剤が投与される順序は、あまり重要ではない。
【０４５４】
本明細書で使用される全ての割合および比は、別段に指示のない限り、重量による。本開示の他の特徴および利点は、異なる実施例から明らかとなるであろう。提供される実施例は、本開示の実施において有用な異なる成分および方法を例証する。一般的には、開示は、本明細書（添付の特許請求の範囲および図面を含む）において開示される特徴の任意の新規のもの、または任意の新規の組み合わせに及ぶ。実施例は特許請求される開示を限定しない。よって、開示の特定の態様、実施形態、または実施例と共に記載される特徴、整数、特性、化合物、または化学部分は、矛盾のない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であると理解されるものである。本開示に基づき、当業者は、本開示を実施するために有用な他の成分および方法を特定および使用することができる。また、別段に記載のない限り、本明細書において開示される任意の特徴は、同じまたは同様の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられ得る。
【０４５５】
例示的な実施形態
実施形態Ｉ−１．式（Ｉ）によって表される化合物：
【化８９】
2020500838.tif 000115
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化９０】
2020500838.tif 000116
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【０４５６】
実施形態Ｉ−２．
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化９１】
2020500838.tif 000117
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態Ｉ−１の化合物。
【０４５７】
実施形態Ｉ−３．
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態Ｉ−１の化合物。
【０４５８】
実施形態Ｉ−４．
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態Ｉ−１の化合物。
【０４５９】
実施形態Ｉ−５．式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、もしくは（Ｉｊ）によって表される化合物：
【化９２】
2020500838.tif 000118
またはその薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体である、実施形態Ｉ−１の化合物。
【０４６０】
実施形態Ｉ−６．Ｒｃは、
−ＣＮ．
【０４６１】
実施形態Ｉ−７．Ｒｄは、Ｈまたはメチルである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６２】
実施形態Ｉ−８．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６３】
実施形態Ｉ−９．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６４】
実施形態Ｉ−１０．Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、ＲａおよびＲｂで置換されている、ヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６５】
実施形態Ｉ−１１．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６６】
実施形態Ｉ−１２．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６７】
実施形態Ｉ−１３．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
【化９３】
2020500838.tif 000119
である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６８】
実施形態Ｉ−１４．Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４６９】
実施形態Ｉ−１５．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４７０】
実施形態Ｉ−１６．ｎは、０である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４７１】
実施形態Ｉ−１７．ｎは、１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４７２】
実施形態Ｉ−１８．Ｒａは、ＯＨであり、Ｒｂは、ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
【０４７３】
実施形態Ｉ−１９．実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物。
【０４７４】
実施形態Ｉ−２０．１つ以上のさらなる治療剤を含む、実施形態Ｉ−１９による薬学的組成物。
【０４７５】
実施形態Ｉ−２１．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【０４７６】
実施形態Ｉ−２２．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【０４７７】
実施形態Ｉ−２３．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【０４７８】
実施形態Ｉ−２４．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【０４７９】
実施形態Ｉ−２５．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【０４８０】
実施形態Ｉ−２６．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【０４８１】
実施形態Ｉ−２７．疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、実施形態Ｉ−２４〜Ｉ−２６のいずれか１つの方法。
【０４８２】
実施形態Ｉ−２８．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物を投与することを含む、方法。
【０４８３】
実施形態Ｉ−２９．ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である、実施形態Ｉ−２８の方法。
【０４８４】
実施形態Ｉ−３０．一般的な代謝障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病である、実施形態Ｉ−２９の方法。
【０４８５】
実施形態Ｉ−３１．酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【０４８６】
実施形態Ｉ−３２．ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造方法であって、薬剤は、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、方法。
【０４８７】
実施形態Ｉ−３３．ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における使用のための薬学的組成物であって、薬剤は、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【０４８８】
実施形態Ｉ−３４．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０４８９】
実施形態Ｉ−３５．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０４９０】
実施形態Ｉ−３６．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０４９１】
実施形態Ｉ−３７．酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０４９２】
実施形態Ｉ−３８．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０４９３】
実施形態Ｉ−３９．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９４】
実施形態Ｉ−４０．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９５】
実施形態Ｉ−４１．酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９６】
実施形態Ｉ−４２．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９７】
実施形態Ｉ−４３．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９８】
実施形態Ｉ−４４．酸化代謝を促進することにおける使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９９】
実施形態Ｉ−４５．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化９４】
2020500838.tif 000120
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化９５】
2020500838.tif 000121
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
【０５００】
実施形態ＩＩ−１．式（Ｉ）によって表される化合物：
【化９６】
2020500838.tif 000122
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化９７】
2020500838.tif 000123
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１