(57)【要約】本明細書において、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスを提供する。経皮送達デバイスは、例えば、接着剤層及びリザーバ層を有する、２つの接着剤の混合物を含む接着剤層を有する、及び／または例えば、デキストロメトルファンのフラックスを大幅に高めることができる量の皮膚透過促進剤を有する、新規な設計を特徴とすることができる。経皮送達デバイスはまた、例えば、本明細書に記載の所望の薬物動態プロファイルを提供することができる、そのインビトロ及び／またはインビボ放出プロファイルを特徴とすることもできる。本明細書において、本明細書の経皮送達デバイスを使用して、デキストロメトルファンを投与する方法、及び本明細書に記載の疾患または障害を処置する方法もまた提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要があるヒト対象における神経疾患または神経障害を処置する方法であって、前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組合せであり、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスを前記対象の皮膚に適用することを含み、前記適用により、前記ヒト対象における以下の薬物動態プロファイル：
ａ．適用１日後で、少なくとも約３ｎｇ／ｍｌ（例えば、約３ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；
ｂ．適用１日後で、少なくとも約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ（例えば、約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４；
ｃ．適用１日後で、約１．５以下（例えば、約１〜約１．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；
ｄ．適用１日後で、少なくとも約１．２（例えば、約１．５〜約２．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；
ｅ．適用１日後で、約０．８５〜約１．３のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比；
ｆ．適用１日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；
ｇ．適用１日後で、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下（例えば、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、または５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４；
ｈ．適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０）の、デキストロルファンのＣｍａｘに対するデキストロメトルファンのＣｍａｘの平均比；
ｉ．適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、または少なくとも約２５）の、デキストロルファンのＡＵＣ０−２４に対するデキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４の平均比
のうちの１つまたは複数がもたらされる、前記方法。
【請求項２】
前記経皮送達デバイスを、１日１回適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記経皮送達デバイスが、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのデキストロメトルファンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記適用により、
ａ）．適用１日後で、約３ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌのデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
ｂ）．適用１日後で、約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記適用により、
ｃ）．適用１日後で、約１〜約１．５のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；
ｄ）．適用１日後で、約１．５〜約２．５のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；及び／または
ｅ）．適用１日後で、約０．８５〜約１．３のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記適用により、
ｆ）．適用１日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
ｇ）．適用１日後で、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記適用により、
ｈ）．適用１日後で、少なくとも約５の、デキストロルファンのＣｍａｘに対するデキストロメトルファンのＣｍａｘの平均比；及び／または
ｉ）．適用１日後で、少なくとも約５の、デキストロルファンのＡＵＣ０−２４に対するデキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４の平均比
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記適用により、
１）適用１日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘの少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
２）適用１日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４
がもたらされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記適用により、
１）適用１日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均Ｃｍａｘの約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
２）適用１日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４の約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４
がもたらされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記経皮送達デバイスを、最長７日間の期間または少なくとも７日間または任意の所望の期間、１日に１回適用することを含み、前記適用により、前記ヒト対象における以下の薬物動態プロファイル：
ａ．適用７日後で、少なくとも約８ｎｇ／ｍｌ（例えば、約８ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び
ｂ．適用７日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ
のうちの一方または両方がもたらされる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記経皮送達デバイスを、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または週に６回適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記経皮送達デバイスが、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇのデキストロメトルファンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記適用により、
ａ）．適用１日後で、約３ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌのデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
ｂ）．適用１日後で、約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記適用により、
ｃ）．適用１日後で、約１〜約１．５のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；
ｄ）．適用１日後で、約１．５〜約２．５のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；及び／または
ｅ）．適用１日後で、約０．８５〜約１．３のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記適用により、
ｆ）．適用１日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
ｇ）．適用１日後で、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記適用により、
ｈ）．適用１日後で、少なくとも約５の、デキストロルファンのＣｍａｘに対するデキストロメトルファンのＣｍａｘの平均比；及び／または
ｉ）．適用１日後で、少なくとも約５の、デキストロルファンのＡＵＣ０−２４に対するデキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４の平均比
を含むＰＫプロファイルがもたらされる、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記適用により、前記ヒト対象における以下の薬物動態プロファイル：
ａ．適用７日後で、少なくとも約８ｎｇ／ｍｌ（例えば、約８ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び
ｂ．適用７日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ
のうちの一方または両方がさらにもたらされる、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記適用により、
１）適用７日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘの少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
適用７日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４
がもたらされる、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記適用により、
１）適用７日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均Ｃｍａｘの約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／または
２）適用７日後に測定した場合、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４の約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４
がもたらされる、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒト対象が咳に罹患しておらず、及び／または鎮咳薬を必要としていない、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒト対象が、高代謝群として特徴付けられる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒト対象にキニジンを投与しない、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒト対象に、デシプラミン、パロキセチン、チオリダジン、ピモジド、ジゴキシン、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、及びそれらの組合せのいずれも投与しない、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒト対象に、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグ、及びそれらの組合せから選択される、抗うつ薬をさらに投与する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
接着剤を含む接着剤層であって、前記接着剤層の約２重量％〜約１２重量％の量で前記接着剤に分散したデキストロメトルファンを任意に含む、前記接着剤層と；
リザーバ層であって、前記リザーバ層の少なくとも１０重量％（例えば、約２０％〜約６０％）の量のデキストロメトルファンを含む、前記リザーバ層と
を含む、経皮送達デバイス。
【請求項２６】
アクリレート接着剤及びシリコーン接着剤を含む接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む接着剤層を含む経皮送達デバイスであって、前記アクリレート接着剤対前記シリコーン接着剤の重量比は、約２０：１〜約１：２０の範囲である、前記経皮送達デバイス。
【請求項２７】
接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む接着剤層を含む経皮送達デバイスであって、前記接着剤層は、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスの平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンを提供する量で、前記皮膚透過促進剤を含む、前記経皮送達デバイス。
【請求項２８】
デキストロメトルファンを、それを必要とする対象に投与する方法であって、
経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含み、
前記経皮送達デバイスは接着剤層を含み、前記接着剤層は、接着剤中に分散したデキストロメトルファンと、皮膚透過促進剤とを含み、
前記皮膚透過促進剤は、前記適用により、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスを適用してもたらされる平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンがもたらされる量である、
前記方法。
【請求項２９】
デキストロメトルファンを、それを必要とする対象に投与する方法であって、
経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含み、
前記経皮送達デバイスは、前記適用により、約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを前記対象に経皮送達するようなフラックス特性を有するように構成される、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月４日出願の米国仮出願第６２／５６８，０２８号及び２０１８年６月４日出願の同第６２／６８０，１８２号の利益を主張するものであり、そのそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
種々の実施形態では、本発明は一般に、例えば神経疾患などの疾患または障害の処置に使用するための、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイス、及びその調製方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）（臭化水素酸デキストロメトルファン及び硫酸キニジン）カプセル、２０ｍｇ／１０ｍｇは、臭化水素酸デキストロメトルファン（非競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸［ＮＭＤＡ］受容体拮抗薬及びシグマ−１作動薬）及び硫酸キニジン（ＣＹＰ４５０  ２Ｄ６阻害剤）を含む組合せ製品である。この製品は、情動調節障害（ＰＢＡ）の処置用に示される。臭化水素酸デキストロメトルファンは、中枢神経系（ＣＮＳ）に作用するＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）の薬理活性成分である。硫酸キニジンは、デキストロメトルファンの全身生物学的利用能を高めるためにＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）において使用されている、ＣＹＰ２Ｄ６依存性酸化的代謝の特異的阻害剤である。
【０００４】
ＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）（臭化水素酸デキストロメトルファン及び硫酸キニジン）カプセルの推奨開始用量である２０ｍｇ／１０ｍｇは、治療の最初の７日間、１日１カプセル経口投与である。治療の８日目以降では、１日用量は、１日合計２カプセルで１２時間ごとに１カプセルとすべきである。一部の患者においては、自然にＰＢＡが改善するため、継続的な処置の必要性を定期的に再評価する必要がある。
【０００５】
ＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）を服用する患者における最も一般的な副作用（≧３％の発生率及びプラセボよりも２倍大きい）は、頻度の高い順に、下痢、めまい、咳、嘔吐、無力症、末梢浮腫、尿路感染症、インフルエンザ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼの増加、及び鼓腸である。デキストロメトルファン個別成分の使用に伴う以下の副作用、すなわち、眠気、めまい、緊張または情動不安、吐き気、嘔吐、及び胃痛が報告されている。
【発明の概要】
【０００６】
種々の実施形態では、本発明は、デキストロメトルファンを含む新規経皮送達デバイス、デキストロメトルファンを含む医薬組成物、及びデキストロメトルファンを経皮投与する方法を目的とする。本明細書の経皮送達デバイス、医薬組成物、及び方法は、神経疾患または神経障害（例えば、ＰＢＡ）などの種々の疾患及び障害の処置に有用である。
【０００７】
本明細書の経皮送達デバイスは、種々の態様において新規である。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、例えば、接着剤層及びリザーバ層を有するパッチ設計を特徴とすることができる。典型的には、リザーバ層は、リザーバ層の少なくとも１０重量％の濃度のデキストロメトルファンを含むことができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、アクリレート接着剤とシリコーン接着剤との混合物などの、２つの接着剤の混合物を含む接着剤層を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、例えば、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスと比較して、より高いフラックスを提供することができる皮膚透過促進剤を有することを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、ヒトの死体皮膚を使用して試験した場合のインビトロフラックスプロファイル及び／またはインビボ放出プロファイルなどの、ある種の特定の放出プロファイルを有することを特徴とすることができる。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、経皮送達デバイスを、本明細書に記載の１つまたは複数のインビトロ放出プロファイル及び／または１つまたは複数のＰＫプロファイルを使用者に提供するように構成することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスを、デキストロメトルファンの薬学的に有効な血漿濃度の薬物動態（「ＰＫ」）プロファイルを、それを必要とする対象（例えば、ＰＢＡを有する対象）において、所望の期間提供することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスを、１日１回使用して、例えば約２ｍｇ〜約５０ｍｇのデキストロメトルファンの１日用量を提供するように構成することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスを、少なくとも１日に１回、例えば２日以上に１回（例えば週に１回）、または週に１、２、３、４、５、または６回使用して、例えば、約２ｍｇ〜約５０ｍｇのデキストロメトルファンの１日用量を提供するように構成することができる。これらの特徴／態様のいずれかを他のものと組み合わせることができ、そのような組合せが、本開示により具体的に企図される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、接着剤を含む接着剤層であって、接着剤層の約２重量％〜約１２重量％の量で接着剤中に分散したデキストロメトルファンを任意に含む接着剤層と、リザーバ層の少なくとも１０重量％（例えば、約２０％〜約６０％）の量のデキストロメトルファンを含むリザーバ層とを含むことができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、アクリレート接着剤及びシリコーン接着剤を含む接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む接着剤層を含むことができ、アクリレート接着剤対シリコーン接着剤の重量比は、例えば約２０：１〜約１：２０の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む接着剤層を含むことができ、接着剤層は、例えば、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスの平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンを提供する量で、皮膚透過促進剤を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、デキストロメトルファンを、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）に投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスを対象の皮膚に適用することを含む。いくつかの実施形態では、適用により、本明細書に記載の１つまたは複数のＰＫプロファイルがもたらされる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、適用により、約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを対象に経皮的に送達するようなフラックス特性を有するように構成される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは接着剤層を含み、接着剤層は、接着剤中に分散したデキストロメトルファンと、皮膚透過促進剤とを含み、皮膚透過促進剤は、適用により、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスを適用してもたらされる平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンがもたらされる量である。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、１日１回適用される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、少なくとも１日に１回、例えば、週に１回、週に２回、または週に３回適用される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患または障害（例えば、ＰＢＡなどの神経疾患または神経障害）の処置を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における疾患または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスを対象の皮膚に適用することを含み、適用により、本明細書に記載の１つまたは複数のＰＫプロファイルがもたらされる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、１日１回適用される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、少なくとも１日に１回、例えば、週に１回、週に２回、または週に３回適用される。
【００１１】
本明細書の方法は、特定の対象または特定のクラスの対象に限定されない。いくつかの実施形態では、対象は高代謝群として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、対象は低代謝群として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、対象には、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が同時投与されない。いくつかの実施形態では、対象には、キニジンが同時投与されない。いくつかの実施形態では、対象には、キニジン、ブプロピオンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が同時投与される。しかし、本明細書に記載された実施形態のいずれかにおいて、対象は咳に罹患しておらず、及び／または鎮咳剤を必要としていない。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、デキストロメトルファン以外の活性剤を対象に投与することをさらに含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、対象に抗うつ薬を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、アムロジピン、カプサイシノイド（例えば、カプサイシンまたはそのエステル）、オピオイド作動薬（例えば、μ−オピエート鎮痛剤（例えば、トラマドール））、アデノシン作動性（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｇｉｃ）作動薬、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、ガバペンチン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される１つまたは複数の追加の活性剤を対象に投与することをさらに含む。これらの追加の薬剤を、同じかまたは異なる経路を介して、同時にまたは順次に投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】異なる接着剤を含む製剤Ａ及びＢを有する経皮送達デバイスのインビトロフラックス試験結果を示すグラフを示しており、製剤Ａ（アクリレート接着剤）を含むパッチからのデキストロメトルファン（ＤＸＭ）のフラックスは、製剤Ｂ（シリコーン接着剤）を含むパッチより速いフラックスで上部に示されている。
【図２】シリコーン接着剤対アクリル接着剤の異なる比率、５４：４６（中央）、１８：９２（下）、及び９：９１（上）を含む、製剤Ｃ１〜Ｃ３を用いたパッチのインビトロフラックス試験結果を示すグラフである。
【図３】インビトロフラックスに対する皮膚透過促進剤（ミリスチン酸イソプロピル、ＩＰＭ）の効果を示すグラフである。１０％ＩＰＭ（上）、７．７％ＩＰＭ（中央）、及び０％ＩＰＭ（下）。
【図４】図４Ａは、ＤＸＭ経皮パッチの２４時間投与（試験Ａ）と、１日に２回のＮｅｕｄｅｘｔａ（２０ｍｇ  ＤＸＭ／１０ｍｇ  キニジン）の経口投与（参照Ｂ）の効果を比較する、ヒト臨床試験の９６時間にわたるデキストロメトルファン血漿濃度を示す。図４Ｂは、同じ試験において、９６時間にわたる代謝産物であるデキストロルファンの血漿濃度を示す。図４Ａ及び４Ｂでは、試験投与及び参照投与の両方を、絶食状態下における対象に対して実施した。血漿濃度は、Ｎ＝１６での平均血漿濃度を指す。
【図５】多層パッチ設計を示す。上層は皮膚接触接着剤層であり、中間層はリザーバ層であり、下層はバッキング層または接着剤層であり、これは上層と同じでも異なっていてもよい。
【図６Ａ】図６Ａ及び６Ｂは、ＤＸＭ経皮パッチ、４５ｃｍ２（図６Ａ）、６０ｃｍ２（図６Ｂ）、または９０ｃｍ２パッチ（図６Ｂ）を７日間１日１回投与した後の、デキストロメトルファンのシミュレートされた経時的血漿濃度を示す。比較のために、７日間１日２回のＮｅｕｄｅｘｔａ（２０ｍｇ  ＤＸＭ／１０ｍｇ  キニジン）の経口投与後の、デキストロメトルファン（ＤＭ）の経時的血漿濃度も示す。
【図６Ｂ】図６Ａ及び６Ｂは、ＤＸＭ経皮パッチ、４５ｃｍ２（図６Ａ）、６０ｃｍ２（図６Ｂ）、または９０ｃｍ２パッチ（図６Ｂ）を７日間１日１回投与した後の、デキストロメトルファンのシミュレートされた経時的血漿濃度を示す。比較のために、７日間１日２回のＮｅｕｄｅｘｔａ（２０ｍｇ  ＤＸＭ／１０ｍｇ  キニジン）の経口投与後の、デキストロメトルファン（ＤＭ）の経時的血漿濃度も示す。
【図６Ｃ】図６Ｃ及び６Ｄは、ＤＸＭ経皮パッチ、４５ｃｍ２（図６Ｃ）、６０ｃｍ２（図６Ｄ）、または９０ｃｍ２パッチ（図６Ｄ）を７日間１日１回投与した後の、デキストロルファン（Ｄｏｒ）のシミュレートされた経時的血漿濃度を示す。比較のために、７日間１日に２回のＮｅｕｄｅｘｔａ（２０ｍｇ  ＤＸＭ／１０ｍｇ  キニジン）の経口投与後の、デキストロルファンの経時的血漿濃度も示す。
【図６Ｄ】図６Ｃ及び６Ｄは、ＤＸＭ経皮パッチ、４５ｃｍ２（図６Ｃ）、６０ｃｍ２（図６Ｄ）、または９０ｃｍ２パッチ（図６Ｄ）を７日間１日１回投与した後の、デキストロルファン（Ｄｏｒ）のシミュレートされた経時的血漿濃度を示す。比較のために、７日間１日に２回のＮｅｕｄｅｘｔａ（２０ｍｇ  ＤＸＭ／１０ｍｇ  キニジン）の経口投与後の、デキストロルファンの経時的血漿濃度も示す。
【図７】２ゾーンパッチ設計を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
経皮投与の予測不可能性は、悪評が高い。発明者の経験では、テストステロンは、促進剤なしで、ベータエストラジオールよりも３桁高い速度で経皮的に送達することができる。構造上及び計算されたＬｏｇＰにより、これらの化合物は非常に類似しているため、この違いを予測することはできなかった。２０１７年１０月４日出願の米国仮出願第６２／５６８，０２８号を参照のこと、その内容は、参照によりその全体が組み込まれている。
【００１５】
デキストロメトルファン（ＤＸＭ）は、神経障害、例えば情動調節障害（ＰＢＡ）、情緒不安定、アルツハイマー病の激越、大鬱病性障害、治療抵抗性障害、疼痛管理、その他の中枢神経系障害などの処置に、経口で使用されている。しかし、有効であるためには、肝臓の酵素であるチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）を競合的に阻害する物質とともに、ＤＸＭを送達しなければならない。特に、このことは、デキストロメトルファンがキニジンと同時投与されることを意味している。それ以外の場合は、デキストロメトルファンが少なすぎて、デキストロメトルファンは肝臓による消化食物の代謝を通過してしまう。米国特許第６，３３５，０３０  Ｂ１号には、デキストロメトルファンパッチのいくつかの例が記載されている。デキストロメトルファンの経皮投与に関する薬物動態データは知られていなかった。
【００１６】
本明細書で詳述されるように、本開示は、デキストロメトルファンを、治療有効量で経皮的に送達することができることを最初に示す。デキストロメトルファンを経皮的に送達することは、多くの異なる態様において有利であり得る。例えば、経皮経路は初回通過代謝を回避するので、本明細書の経皮送達デバイスを投与して、キニジンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を同時投与するかどうかに関係なく、治療有効血漿濃度を達成することができる。したがって、本明細書の経皮送達デバイス及び方法を投与して、例えばキニーネなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤に対して感受性または不耐性の対象（例えば、キニジンに関連する１つまたは複数の副作用を有する、または代謝がキニジンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の影響を受ける薬物が同時投与される）に、デキストロメトルファンを経皮的に送達することができる。さらに、本明細書の経皮送達デバイス及び方法を、例えば、対象がデキストロメトルファンの低代謝群、中間代謝群、または高代謝群であるかどうかに関係なく、例えばこのことを最初に決定して／決定せずに簡便に投与して、デキストロメトルファンを対象に経皮的に送達することができる。簡潔にするために、本明細書で使用する場合、文脈からそうでないことが明らかでない限り、低代謝群（ＰＭ）、中間代謝群（ＩＭ）、または高代謝群（ＥＭ）は、デキストロメトルファンを代謝する対象の能力を指す。ＰＭ、ＩＭ、またはＥＭ（あるいは超高代謝群または超迅速代謝群またはＵＭとラベル付けされた）としての対象の分類は、当技術分野において知られている。例えば、Ｔｒｅｄｕｃｕ  Ａ．Ｌ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ９，  Ａｒｔｉｃｌｅ  ３０５  （Ａｐｒｉｌ  ２０１８）を参照のこと。この中で、「正常機能遺伝子コピーが３つ以上」含まれている場合、遺伝子型に基づいて対象をＵＭとして割り当てている。
【００１７】
さらに、予想外に、Ｎｅｕｄｅｘｔａの経口投与から観察された対応するパラメータと比較して、本明細書の経皮送達デバイスの投与により、デキストロメトルファンのより長いＴ１／２、代謝産物の量の減少（デキストロルファンに対するデキストロメトルファンのより高い比によって証明される）、及び／またはより低いピーク対トラフ比を提供することができる。これらの特性は、例えば、より正確な投薬、投薬頻度の低下、及び副作用の可能性の低減など、Ｎｅｕｄｅｘｔａと比較して優れた臨床経験を提供することができる。本明細書の経皮送達デバイスは、１日パッチ、２日パッチ、３日パッチ、４日パッチ、５日パッチ、６日パッチ、または７日パッチとして構成することもでき、これは１日に１回〜週に１回の範囲の投薬頻度、たとえば、２４時間超、３６時間超、４８時間超に１回など、または週に１、２、３、４、５、または６回の投薬頻度に、好適である。したがって、本明細書の経皮送達デバイスを使用することにより、少なくともＮｅｕｄｅｘｔａの１日２回の投薬レジメンを回避することにより、患者のコンプライアンスを改善することができる。
【００１８】
デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイス
本開示のある種の実施形態は、デキストロメトルファンを含む新規経皮送達デバイスを目的とする。
【００１９】
本明細書の経皮送達デバイスには、種々のパッチ設計を使用することができる。本明細書の経皮送達デバイスは、典型的には、バッキング層、使用中の皮膚接触層である接着剤層（例えば、薬物含有接着剤層（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｌａｙｅｒ））、及び任意にリザーバ層を含む。接着剤層は、典型的には、接着剤、好ましくは感圧接着剤中に分散した（例えば、溶解も含み、均一に分散した）デキストロメトルファンを含む。本明細書の経皮送達デバイスには、複数の接着剤層を使用することができる。接着剤層を、典型的には、経皮送達デバイスが所望の期間、使用者の皮膚に接着することができるように処方する。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上の間、使用者の皮膚に連続的に接着することができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、薬物含有接着剤（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）（ＤＩＡ）パッチであり得る。いくつかの実施形態では、ＤＩＡパッチは単層パッチであり、例えば、単層は接着剤に均一に分散したデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、ＤＩＡパッチは多層パッチである。例えば、２つの薬物含有接着剤層をパッチに含めることができ、これを、膜によって、例えば速度制御膜、またはリザーバ層によって任意に分離させる。いくつかの実施形態では、薬物含有接着剤層のうちの１つは、例えば、他の層よりも高いデキストロメトルファン濃度を含むリザーバ層であり得る。いくつかの実施形態では、２つの薬物含有接着剤層は、リザーバ層を挟むことができる。
【００２１】
本明細書の経皮送達デバイスには、薬物含有リザーバ（ＤＩＲ）設計も使用することができる。いくつかの実施形態では、リザーバ層及び接着剤層を、例えば、速度制御膜によって互いに積層させるか、または分離させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、薬物マトリックスなどのリザーバ層には、接着剤層を積層させることができる。当業者は、そのような接着剤層はまた、例えば平衡により、一定量の薬物を含むことができることを理解するであろう。
【００２２】
本明細書の経皮送達デバイスには、他のパッチ設計も使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、イオン導入パッチなどの能動パッチであり得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、マイクロニードル系パッチなどの低侵襲性パッチであり得る。
【００２３】
経皮送達デバイスは、デキストロメトルファンを、唯一の薬物として、または別の薬物と組み合わせて含むことができる。明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、デキストロメトルファンは経皮送達デバイス内の唯一の薬物であり得る。デキストロメトルファンは、種々の形態で、例えば、遊離塩基または薬学的に許容される塩として存在することができる。本発明で使用する場合、デキストロメトルファンに関する重量百分率、濃度、フラックスなどは、デキストロメトルファンの総量として測定及び／または計算され、値は、デキストロメトルファン塩基に対し等価値で表されると理解されるべきである。さらに、文脈からそうでないことが明らかでない限り、すべての重量百分率は、適宜、最終処方（例えば、最終接着剤層もしくはリザーバ層など）または経皮送達デバイスに基づく重量百分率を指すべきである。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、デキストロメトルファンは、他の成分との平衡を通じてプロトン化され得ることを除いて、その遊離塩基形態で存在することができる。例えば、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載の経皮送達デバイスまたは医薬組成物を、記載量のデキストロメトルファン塩基を他の成分と直接的にまたは間接的に混合することにより、調製することができる。
【００２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、経皮送達デバイス中のデキストロメトルファンは、重水素化デキストロメトルファン、例えばｄ３類似体（Ｏ−ＣＤ３、またはＮ−ＣＤ３）またはｄ６類似体（Ｎ−ＣＤ３、Ｏ−ＣＤ３）で部分的にまたは完全に置き換えることができ、例えば、米国特許第７，９７３，０４９号の請求項１及び１７を参照のこと、その内容は、参照によりその全体が組み込まれている。明らかに、そのような実施形態では、重水素化デキストロメトルファンパッチを使用する方法は、重水素化デキストロメトルファンを使用者に提供するであろう。本発明で使用する場合、重水素化デキストロメトルファンとは、デキストロメトルファンの１つまたは複数の水素原子が重水素で置換されることから生じる化合物を指し、各置換位置が天然存在量を超える重水素含量を有する、すなわち、置換位置に重水素が富化している。いくつかの実施形態では、重水素化デキストロメトルファンは、少なくとも１０％の重水素、少なくとも５０％の重水素、少なくとも９０％の重水素、少なくとも９５％の重水素、または少なくとも９８％の重水素に富化された重水素を有する少なくとも１つの位置を有する。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、経皮送達デバイス内のデキストロメトルファンは、フッ素化デキストロメトルファンまたはデキストロメトルファンの皮膚透過性プロドラッグなどのデキストロメトルファン類似体で部分的にまたは完全に置き換えることもできる。
【００２５】
接着剤層は、典型的には、感圧接着剤（ＰＳＡ）を含む。感圧接着剤の有用な機能としては、適切な粘着性、良好な接着性及び凝集力が挙げられる。さらに有用な属性としては、生体適合性（例えば、非刺激性、非感作性、非毒性）、処方適合性、及び送達システム適合性などが挙げられる。有用な感圧接着剤としては、例えば、ポリアクリレート、ポリアクリル酸エステル、シリコーン、ポリイソブチレンなどが挙げられる。
【００２６】
ＰＳＡは一般に、当技術分野において知られている。例えば、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ＆  Ｔｅｃｈ  Ｔｏｄａｙ，  ２：６０−６９  （１９９９）を参照のこと。非限定的である有用なＰＳＡとしては、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、シリコーンポリマー、アクリレートコポリマー、及びそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、ポリイソブチレン接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマー接着剤を含む。非限定的である有用なアクリレートコポリマーとしては、例えば、ポリ（アクリレート／ビニルアセテート）コポリマー、例えば、Ｈｅｎｋｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓにより製造されているＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４２８７、またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２８５２、またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４などのアクリル感圧接着剤が挙げられる。ＰＩＢは、ＰＳＡにおいて、一次ベースポリマー及び粘着付与剤の両方として一般的に使用されるエラストマー系ポリマーである。ＰＩＢはイソブチレンのホモポリマーであり、末端のみ不飽和の、炭素水素骨格の規則的な構造を特徴とする。非限定的である有用なＰＩＢとしては、ＢＡＳＦにより商標名Ｏｐｐａｎｏｌにて販売されているようなものが挙げられる。シリコーンポリマーはポリマー鎖の末端部に残留シラノール官能基（ＳｉＯＨ）を含む高分子量ポリジメチルシロキサンである。医薬用途において使用するための非限定的である有用なシリコーンＰＳＡとしては、例えば商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ、例えばＢＩＯ−７−４２０２にてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なようなものが挙げられる。いくつかの実施形態では、接着剤層は、約０．１ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ、例えば、約１．５ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ（例えば、約１．５ｍｉｌ〜約２ｍｉｌ）の厚さである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、好適な接着剤としては、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製の以下のシリコーン接着剤、すなわちＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４６０Ｘ、及びＢＩＯ−ＰＳＡホットメルト接着剤、が挙げられる。いくつかの実施形態では、好適な接着剤としては、例えば、Ｈｅｎｋｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ製の以下のポリアクリレート／ポリアクリル酸エステル接着剤、すなわちＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−９００Ａ、８７−９３０１、８７−４０９８、８７−２５１０、８７−２２８７、８７−４２８７、８７−２５１６、８７−２０７４、８７−２３５Ａ、８７−２３５３、８７−２８５２、８７−２０５１、８７−２０５２、８７−２０５４、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−６９０８、３８７−２５１０、３８７−２２８７、３８７−２５１６、３８７−２３５３、３８７−２０５１、３８７−２０５１及び３８７−２０５４、ＧＥＬＶＡ  ＧＭＳ  ３０８３、３２５３、７８８及び９０７３、が挙げられる。これらは、例えば、ヒドロキシ官能基、カルボキシル基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基を有していても、（前述のような活性物質としての）官能基を有していなくてもよい。これらには、例えば、酢酸ビニルモノマーが含まれていても含まれていなくてもよい。
【００２８】
典型的には、経皮送達デバイス（例えば、ＤＩＡパッチ）は、不透過性バッキングフィルムなどのバッキング層によって支持され、接着面は、使用前に剥離ライナーによって保護されている。本明細書の経皮送達デバイスのバッキング層として、種々の材料を使用することができる。典型的には、バッキング層は不透過性である。例えば、バッキング層を、ポリエステル（ＰＥＴ）フィルムまたはポリエチレン（ＰＥ）フィルムなどの不透過性ポリマーフィルムで構成することができる。いくつかの実施形態では、バッキング層は、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３６またはＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０１２などのポリエステル、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７０１などのポリウレタンフィルム、またはＣｏＴｒａｎ  ９７２０などのポリエチレンフィルムを含むことができる。いくつかの実施形態では、バッキングはオーバーレイの一部であり、不織布、ポリウレタンフィルム、または柔軟性及びより良好な摩耗を提供する他の柔軟な材料であり得る。
【００２９】
剥離ライナーは、本発明の所望のサイズで製造することができる。剥離ライナーを、シリコーンまたはフルオロポリマーコーティングポリエステルフィルムで構成することができる。剥離ライナーは、保管中に経皮送達デバイスを保護し、使用前に取り外される。シリコーンコーティング剥離ライナーとしては、Ｍｙｌａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｐａｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、及び３Ｍ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓによって製造されたようなものが挙げられる。フルオロポリマーコーティング剥離ライナーとしては、３Ｍ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ及びＬｏｐａｒｅｘによって製造され供給されているようなものが挙げられる。いくつかの実施形態では、剥離ライナーは、３ＭのＳｃｏｔｃｈＰａｋ  ９７４４またはＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２を含む。
【００３０】
本明細書の経皮送達デバイスは、湿潤剤、可塑剤、抗酸化剤、抗刺激剤、ゲル形成剤、結晶化阻害剤、薬物放出調整剤などの他の好適な賦形剤を任意に含むこともできる。これらの賦形剤は、当業者の知識の範囲内であり、例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （７ｔｈ  ｅｄ．  ２０１２）中に見出すことができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、追加の活性成分（複数可）も本明細書の経皮送達デバイスに含めることができる。
【００３１】
本明細書の経皮送達デバイス（例えば、ＤＩＡパッチ）は、その用途に応じて異なるサイズ（パッチサイズ）を有することができる。典型的には、パッチサイズは、約５ｃｍ２〜約３００ｃｍ２（例えば、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約２００ｃｍ２または指定値の間の任意の範囲）、例えば、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２であり得る。
【００３２】
本明細書の経皮送達デバイス（例えば、ＤＩＡパッチ）を対象の皮膚に適用する場合、理論的には接着面のすべてが皮膚と接触するようになる可能性がある。したがって、接着面の面積は、皮膚接触面積を画定し、これは本明細書では活性表面積とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、接着面は、適用時に皮膚と接触する経皮送達デバイスの唯一の表面であり、活性表面積は接着面の面積と同じである。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスの接着面及び１つまたは複数の他の表面は、適用時に皮膚と接触しており、皮膚接触面積全体が活性表面積である。典型的なＤＩＡパッチでは、パッチサイズは、活性表面積と同じである。文脈からそうでないことが明らかでない限り、単位「／ｃｍ２」は、本明細書で定義される活性表面積の平方センチメートルあたりとして理解されるべきである。
【００３３】
活性表面積は、送達される薬物の用量を決定することができる。典型的には、活性表面積は、約５ｃｍ２〜約３００ｃｍ２（例えば、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約２００ｃｍ２または指定値の間の任意の範囲）、例えば、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２であり得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書の経皮送達デバイスを、１日以上、例えば、２日、３日、４日、５日、６日、または７日の期間、少なくとも約２ｍｇ／日（例えば、約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日）のデキストロメトルファンを使用者に提供するように構成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、デキストロメトルファンを、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日（例えば、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、または記載値間の任意の範囲）で、１日以上（たとえば、１．５日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または記載値間の任意の範囲）の間、使用者に経皮的に送達するように構成される。
【００３５】
経皮送達デバイスの総デキストロメトルファン担持量は、所望の総用量に基づいて調整することができる。典型的には、総デキストロメトルファン担持量は、０．５ｍｇ／ｃｍ２を超える（例えば、少なくとも２ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも３ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも４ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも５ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも６ｍｇ／ｃｍ２、など）。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約８ｍｇ／ｃｍ２、例えば、約２ｍｇ／ｃｍ２〜約６ｍｇ／ｃｍ２（例えば、約２ｍｇ／ｃｍ２、約３ｍｇ／ｃｍ２、約４ｍｇ／ｃｍ２、約５ｍｇ／ｃｍ２、約６ｍｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の総デキストロメトルファン担持量を有することができる。本発明で使用する場合、パッチの総デキストロメトルファン担持量は、パッチ中のデキストロメトルファンの総量をパッチの活性表面積で割ることにより計算することができる。
【００３６】
リザーバ層を含むＴＤＤ
いくつかの実施形態では、リザーバ層を、本明細書の経皮送達デバイスに任意に含めることができる。例えば、高い１日用量及び／または長期間（例えば、１日以上）の適用のために、リザーバ層は、使用者にデキストロメトルファンのより持続的なフラックスを提供することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、接着剤を含む接着剤層とデキストロメトルファンを含むリザーバ層とを含む。いくつかの実施形態では、接着剤層は、接着剤中に分散したデキストロメトルファンを任意に含む。いくつかの実施形態では、接着剤層は、リザーバ層との平衡を介することを除いて、デキストロメトルファンを含まない。いくつかの実施形態では、接着剤層は、接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、接着剤中にデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、リザーバ層と接着剤層とは、同じ層である。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、接着剤層とバッキング層との間に挟まれている。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、同じであっても異なっていてもよい２つの接着剤層の間に挟まれている場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、２つの接着剤層は、同じ濃度の同じ成分を有することができ、いくつかの実施形態では、同じ厚さを有することもできる。しかし、いくつかの実施形態では、２つの接着剤層は、異なる成分、異なる濃度の同じ成分、または異なる厚さなどを有することができる。例示的な構成は、図３において見ることができ、ここで、接着剤層は上層であり、バッキング層または接着剤層は、上層と同じでも異なっていてもよく、下層であり、リザーバ層は中間層である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、リザーバ層は、膜、例えば、微孔性膜などの速度制御膜によって接着剤層から分離している。リザーバ層は、好ましくは接着剤を含む。しかし、接着剤層及びバッキング層と適合性がある場合、リザーバ層の他の設計も好適である。例えば、いくつかの実施形態では、リザーバ層は、デキストロメトルファンで飽和したスクリム／不織布、または他の好適な支持体／基材にデキストロメトルファンを分散させたものであり得る。
【００３９】
デキストロメトルファンは、接着剤層及びリザーバ層中に、種々の濃度で含めることができる。典型的には、リザーバ層中のデキストロメトルファンの濃度は、接着剤層中のデキストロメトルファンの濃度よりも高い。例えば、いくつかの実施形態では、接着剤層は、接着剤層の約２重量％〜約１２重量％（例えば、約２重量％、約４重量％、約６重量％、約８重量％、約１０重量％、約１２重量％、または記載値間の任意の範囲）の量のデキストロメトルファンを含むことができ；一方、リザーバ層は、リザーバ層の約２０重量％以上、例えば約３０重量％以上、約４０重量％以上、約５０重量％以上、例えば約２０重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約５０重量％の量のデキストロメトルファンを含むことができる。いくつかの実施形態では、接着剤層は、接着剤層の約６重量％〜約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または記載値間の任意の範囲）の量のデキストロメトルファンを含むことができる。いくつかの実施形態では、接着剤層は、接着剤中での飽和濃度でまたはほぼ飽和濃度で、例えばアクリレート接着剤中で約１０重量％のデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、接着剤中での飽和濃度を超えるデキストロメトルファンを含む。換言すれば、リザーバ層中においてデキストロメトルファンは過飽和状態であり、したがって固体デキストロメトルファンを含み得、これは薬物デポーとして機能し得る。
【００４０】
該当する場合、接着剤層及びリザーバ層に好適な接着剤としては、本明細書に記載されるもののいずれか、好ましくは感圧接着剤が挙げられる。接着剤層及びリザーバ層に含まれる接着剤は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、接着剤層及びリザーバ層中に含まれる接着剤は同じであり、例えば、アクリレート系接着剤である。他の好適な接着剤としては、ポリイソブチレン接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７などのポリ（アクリレート／ビニルアセテート）コポリマー）、またはそれらの組合せが挙げられる。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、接着剤層は、少なくとも１日間（例えば、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間）、連続して使用者の皮膚に接着するように構成することができる。
【００４１】
接着剤（例えば、感圧接着剤）は、典型的に、接着剤層及びリザーバ層（該当する場合）の主要成分である。例えば、いくつかの実施形態では、接着剤層は、接着剤層の約５０重量％〜約９０重量％の量の感圧接着剤を含む。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、接着剤層の約６０重量％〜約８５重量％（例えば、約６０重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で存在する。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、リザーバ層の約２０重量％〜約８０重量％の量で感圧接着剤を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、リザーバ層の約２０重量％〜約６５重量％（例えば、約２０重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約６５重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で存在する。
【００４２】
経皮送達デバイスの好適なサイズは、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２の活性表面積を有する。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約１０ｃｍ２〜約１５０ｃｍ２の活性表面積を有する。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約３０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２（例えば、約３０ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約１００ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の活性表面積を有する。
【００４３】
接着剤層及びリザーバ層は、種々の厚さであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、接着剤層は、約０．１ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ厚さ（例えば、約０．５ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ、約１ｍｉｌ〜１０ｍｉｌ）である。いくつかの実施形態では、リザーバ層も、約０．１ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ厚さ（例えば、約０．５ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ、約１ｍｉｌ〜１０ｍｉｌ）であり得る。
【００４４】
皮膚透過促進剤も、接着剤層及びリザーバ層中に含めることができる。例えば、いくつかの実施形態では、接着剤層は、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される皮膚透過促進剤を含む。いくつかの実施形態では、接着剤層は、ミリスチン酸イソプロピルを含む。同様に、いくつかの実施形態では、リザーバ層は、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される皮膚透過促進剤を含む。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、ミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００４５】
種々の量の皮膚透過促進剤を、接着剤層及びリザーバ層に使用することができる。典型的には、皮膚透過促進剤は、接着剤層またはリザーバ層の約２重量％〜約１５重量％の量で存在することができる。例えば、いくつかの実施形態では、皮膚透過促進剤は、接着剤層の約６重量％〜約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で存在する。いくつかの実施形態では、皮膚透過促進剤は、リザーバ層の約６重量％〜約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で存在する。しかし、いくつかの実施形態では、接着剤層及び／またはリザーバ層はまた、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される皮膚透過促進剤を実質的に含まなくてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、接着剤層及び／またはリザーバ層は、ビニルピロリドンポリマー（例えば、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０  ＬＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、二酸化ケイ素、二酸化チタン、及びそれらの組合せから選択される薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、接着剤層またはリザーバ層の約２重量％〜約２０重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で存在することができる。理論に拘束されることを望むものではないが、そのような薬剤は、接着剤層またはリザーバ層の凝集力を改善することができると考えられている。さらに、そのような薬剤は、結晶化を阻害するなどの他の機能を有することができる。いくつかの実施形態では、接着剤層は、接着剤層の凝集力を改善するのに有効な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、リザーバ層の凝集力を改善するのに有効な薬剤を含む。
【００４７】
接着剤層及びリザーバ層のための接着剤、皮膚透過促進剤、薬剤などの成分の固有性、及びそれらの量は、独立して選択され、同じであっても異なっていてもよいという点に留意すべきである。典型的には、固有性は同じであり得ても、量は変えることができる。接着剤層及びリザーバ層の厚さもまた、同じであっても異なっていてもよい。
【００４８】
接着剤の混合物を含むＴＤＤ
実施例セクションにおいて詳述されるように、接着剤成分を変えることは、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスのフラックス特性に影響を与え得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、接着剤層を含み、接着剤層が２つ以上の接着剤を含む経皮送達デバイスも提供する。典型的には、接着剤層は、２つ以上の接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、接着剤層は、種々の比率（例えば、約１：２０〜約２０：１の範囲の、アクリレート接着剤対シリコーン接着剤の重量比）で、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７）とシリコーン接着剤（例えばＢＩＯ−７−４２０２）との混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、アクリレート接着剤対シリコーン接着剤の重量比は、約１０：１〜約１：１０の範囲（例えば、約１０：１、約４：１、約１：１、約１：４、または記載値間の任意の範囲）である。皮膚透過促進剤などの、接着剤層中に任意に含めることができる他の成分及び好適な量には、本明細書に記載されているものが含まれる。
【００５０】
２つ以上の接着剤を有する接着剤層は、本明細書の経皮送達デバイスのいずれかに含まれ得る／使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のリザーバ層を含む経皮送達デバイスは、種々の比率で、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７）とシリコーン接着剤（例えばＢＩＯ−７−４２０２）との混合物を含む接着剤層を有することができる。
【００５１】
皮膚透過促進剤を含むＴＤＤ
皮膚透過促進剤（経皮促進剤）は、皮膚を通るデキストロメトルファンの皮膚透過性を増強することができ、本明細書の経皮送達デバイス中に任意に含めることができる。種々の皮膚透過促進剤を挙げることができる。非限定的であり有用な皮膚透過促進剤としては、例えば、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（Ａｚｏｎｅ）（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、２Ｐ）、アルコール及びアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、エステル、グリコール（例えば、プロピレングリコール（ＰＧ））、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、テルペン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．  ２７；５６（５）：６０３−１８  （２００４）を参照のこと。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、スルホキシド、アルコール、アルカノール、エステル、グリコール、及び界面活性剤から選択される１つまたは複数の化合物を含む。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オレイン酸アルコール、オレイン酸オレイル、オレイン酸、レブリン酸、他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エタノール、ならびにＴｗｅｅｎ  ８０などの界面活性剤から選択される１つまたは複数の化合物を含む。いくつかの実施形態では、経皮デバイスは、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アゾン、ミリスチン酸、セスキテルペン油、４−デシルオキサゾリジン−２−オン、尿素などから選択される１つまたは複数の化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、皮膚透過促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される。いくつかの特定の実施形態では、皮膚透過促進剤はミリスチン酸イソプロピルである。
【００５２】
皮膚透過促進剤は、接着剤層の約１重量％〜約２５重量％、例えば、接着剤層の約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、または記載値間の任意の範囲の量で含まれる。いくつかの実施形態では、経皮デバイスは、経皮促進剤を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、経皮デバイスは、潜在的なそのような促進剤の量が、経皮フラックスを約５０％以上増強することが示されている最小量の約２０％以下である場合、経皮促進剤を実質的に含まない。
【００５３】
いくつかの実施形態では、皮膚透過促進剤及びその量は、ある種の改善されたフラックス特性を提供するように選択される。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む接着剤層を含む経皮送達デバイスを提供し、接着剤層は、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンを提供する量で、皮膚透過促進剤を含む。「皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイス」という用語は、接着剤層中の皮膚透過促進剤の内容物が、他のすべての態様は同じである接着剤で置き換えられている、対照の経皮送達デバイスとして理解されるべきである。例えば、経皮送達デバイスは、８０重量％のアクリレート接着剤中に分散した１０重量％の皮膚透過促進剤及び１０重量％のデキストロメトルファンを含む接着剤層を含み、他の点では同等のデバイスは、９０重量％の同じアクリレート接着剤中に分散した１０重量％のデキストロメトルファンを含む対応する接着剤層を含み、２つのデバイスの他のすべての態様は同じである。
【００５４】
皮膚透過促進剤とその量を調整して、適用後の異なる時点でフラックスを強化することもできる。例えば、いくつかの実施形態では、透過促進剤は、以下の１）皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または記載値間の任意の範囲）高い、適用８時間〜２４時間後のデキストロメトルファンの平均フラックス；２）皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスの、少なくとも約２倍（例えば、約３倍、約４倍、約５倍、約８倍、約１０倍、または記載値間の任意の範囲）である、適用４時間〜８時間後のデキストロメトルファンの平均フラックス；及び３）ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスの、少なくとも約５倍（例えば、約５倍、約８倍、約１０倍、約２０倍、または記載値間の任意の範囲）である、適用０時間〜４時間後のデキストロメトルファンの平均フラックス、のうちの１つまたは複数を提供する量である。実施例において詳述するように、一例では、透過促進剤であるミリスチン酸イソプロピルの量を約１０重量％に増加させると、適用４時間後でもまたは適用後４時間前でもフラックスの有意な増強が観察された。
【００５５】
皮膚透過促進剤を含む接着剤層は、本明細書の経皮送達デバイスのいずれかに含める／使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のリザーバ層を含む経皮送達デバイスは、皮膚透過促進剤を含む接着剤層を有することができる。接着剤層中に任意に含めることができる他の成分及び好適な量には、本明細書に記載されているものが含まれる。
【００５６】
いくつかの特定の実施形態では、経皮送達デバイスは、接着剤層及びリザーバ層を含むことができ、接着剤層及びリザーバ層は、例えば、以下の表に示される成分及び量を有することができる。
2020536953.tif 000002
【００５７】
表中のすべての量は、各層の総量を１００％として、（最終処方に基づく）各層の重量百分率を指す。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約６０ｃｍ２以上、例えば約７０ｃｍ２の活性表面積を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、デキストロメトルファンを、約１５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日で、例えば、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、または記載値間の任意の範囲）で、使用者に提供するように構成される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または記載値間の任意の範囲）のデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、リザーバ層は、同じであっても異なっていてもよい２つの接着剤層の間に挟まれている場合がある。典型的には、そのような経皮送達デバイスはまた、バッキング層及び使用前に接着剤表面を保護する剥離ライナーを含む。典型的には、これらのパッチは、１日に１回未満、例えば１日に１回、または２日以上に１回、例えば週に１回、または週に２、３、４、５、もしくは６回、例えば、週に２回などの投薬頻度で使用することができる。
【００５８】
いくつかの特定の実施形態では、経皮送達デバイスは、接着剤層を含むことができ、接着剤層は、例えば、以下の表に示される成分及び量を有することができる。
2020536953.tif 000003
【００５９】
表中のすべての量は、総量を１００％として、最終接着剤層の重量百分率を指す。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約１０ｃｍ２以上、例えば約３０ｃｍ２、約４５ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約７５ｃｍ２、約９０ｃｍ２の活性表面積を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約１５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日で、例えば、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、または記載値間の任意の範囲のデキストロメトルファンを、使用者に提供するように構成される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または記載値間の任意の範囲）のデキストロメトルファンを含む。典型的には、そのような経皮送達デバイスはまた、バッキング層及び使用前に接着剤表面を保護する剥離ライナーを含む。典型的には、これらのパッチは、１日に１回以上、例えば１日１回、または１２時間に１回などの投薬頻度で使用することができる。
【００６０】
インビトロフラックス特性
いくつかの実施形態では、本明細書の経皮送達デバイスは、例えば、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、ある種のインビトロデキストロメトルファンフラックスプロファイルを提供するように構成される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の経皮送達デバイスのいずれかは、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、１）適用２４時間後に、少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ２（ｕｇはマイクログラムを指す）（例えば、約２００ｕｇ／ｃｍ２〜約２０００ｕｇ／ｃｍ２）の透過した平均累積デキストロメトルファン；及び／または、２）ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、適用８時間〜２４時間後に、少なくとも約５ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ（例えば、約５ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ〜約２０ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ、約１０ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ〜約１８ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ）のデキストロメトルファンの平均フラックス、を提供するように構成され得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスを、それを必要とする対象に、１日あたり少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ２（例えば、約２００ｕｇ／ｃｍ２〜約２０００ｕｇ／ｃｍ２）で経皮送達することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、経皮送達デバイスを、それを必要とする対象に適用することにより、約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを、対象に経皮的に送達するようなフラックス特性を有するように構成される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスを対象に、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日（例えば、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、または記載値間の任意の範囲）で、１日以上（例えば、１．５日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または記載値間の任意の範囲）の間、対象に経皮的に送達することができる。経皮送達デバイスのサイズは、典型的には、約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２、例えば、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２である。
【００６２】
上記のフラックス特性を有する経皮送達デバイスは、本開示を考慮して当業者によって調製され得る。若干の経皮送達デバイスの調製も、実施例のセクションに例示されている。透過する累積薬物（デキストロメトルファン、重水素化デキストロメトルファン、またはそれらの組合せ）は、例えば、接着剤層の組成（例えば、薬物濃度、透過促進剤、薬物担持量、接着剤のタイプなど）を変えることによって調整することができる。
【００６３】
本明細書に記載の接着剤層及び／またはリザーバ層のために処方された医薬組成物もまた、本開示の新規な態様であるという点に留意すべきである。
【００６４】
本明細書の経皮送達デバイスはまた、例えば、所望の薬物動態（ＰＫ）プロファイル、例えば、本明細書に記載されたもののいずれかを提供するための、ある種のインビボ放出プロファイルを特徴とすることもできる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、それを必要とする対象において、ＰＫプロファイル、例えば、本明細書に記載のＰＫプロファイルのいずれかを提供するように構成することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、例えば、対象における疾患または障害（例えば、本明細書に記載される、ＰＢＡなど）を処置するために有効なＰＫプロファイルを提供するように構成される。
【００６５】
２つの異なるゾーンを含むＴＤＤ
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、異なる放出速度を有する２つの異なるゾーンを含むことができる。
【００６６】
図７に示されているのは、マトリックス経皮デバイス１００の図である。中心マトリックス２０は、例えば、（選択された薬物量及び接着剤または接着剤混合物が）より迅速な開始を提供するように構成され得る。例示的実施例では、中心マトリックス２０に添加された医薬活性物質の量は、接着力を低下させる可能性がある。それにもかかわらず、周囲マトリックス３０からの接着力により、デバイスは所定位置に保持される。周囲マトリックス３０は、例えば、医薬品活性物質のより長期の送達を提供するように構成され得る。
【００６７】
２つの異なるゾーンを有する実施形態では、デバイスの急速放出部分は、例えば、約５ｃｍ２〜約１５０ｃｍ２、例えば、約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２、または約５ｃｍ２〜約４０ｃｍ２、などの面積であり得る。より遅い放出部分は、例えば、約５ｃｍ２〜約１５０ｃｍ２、例えば、約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２、または約７．５ｃｍ２〜約５５ｃｍ２の面積であり得る。
【００６８】
デキストロメトルファンの投与方法及びＰＫプロファイル
種々の実施形態では、本発明は、例えば、デキストロメトルファンを、それを必要とする対象、例えば、本明細書に記載の疾患または障害に罹患している対象に投与するために、本明細書に記載の経皮送達デバイスまたは医薬組成物を使用する方法を提供する。
【００６９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンを、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）に投与する方法を目的とする。いくつかの実施形態では、対象は、例えばＱＴｃ延長を伴い、キニジンに対して感受性であるか、またはそうでなければ不耐性である。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。いくつかの実施形態では、対象には、別の供給源を介して、例えば経口投与を介してデキストロメトルファンが投与されない。しかし、いくつかの実施形態では、例えば、デキストロメトルファンの経口製剤を対象に同時投与することにより、対象に別のデキストロメトルファンの供給源を補充することもできる。いくつかの実施形態では、使用者は高代謝群として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、使用者は低代謝群として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、使用者には、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が同時投与されない。いくつかの実施形態では、使用者には、キニジンが同時投与されない。いくつかの実施形態では、使用者には、キニジン、ブプロピオンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が同時投与される。
【００７０】
種々の投薬レジメンが、本明細書の方法に好適である。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、（例えば、本明細書に記載の）経皮送達デバイスを、所望の期間、１日１回、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、方法はまた、（例えば、本明細書に記載の）経皮送達デバイスを、所望の期間、２日以上に１回（例えば、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回など）、対象に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、（例えば、本明細書に記載の）経皮送達デバイスを、所望の期間、少なくとも１日に１回、例えば２日以上に１回（例えば週に１回）、または週に１、２、３、４、５、または６回、対象に投与することも含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、（例えば、本明細書に記載の）経皮送達デバイスを、週に１回、対象に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇのデキストロメトルファンを含む。本明細書の方法では、典型的には、経皮送達デバイスを、１日に１回または１日超につき１回の頻度で対象に適用するが、いくつかの実施形態では、この方法では、経皮送達デバイスを、対象に１日未満につき１回、例えば、１日に２回または１日に３回などの頻度で適用することもできる。
【００７１】
本明細書においてデキストロメトルファンを投与する方法は、典型的には、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）において、例えば、疾患または障害（例えば、ＰＢＡなどの本明細書に記載されるもののいずれか）の処置に好適な（例えば、有効な）ある種の薬物動態プロファイルを提供する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書の経皮送達デバイスを対象に投与して、約６ｎｇ／ｍＬ〜約２１ｎｇ／ｍＬ（例えば、約８ｎｇ／ｍＬ〜約１７ｎｇ／ｍＬ、または約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬ）のデキストロメトルファンの平均血中Ｃｍａｘを達成することを含み、１２時間以上の期間にわたり、デキストロメトルファンのＡＵＣは、約５２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１４４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（たとえば、約６５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１２５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ）の１２時間値とほぼ同等値（測定期間に正規化して）である。
【００７３】
実施例セクションに詳細に記載されているように、４５ｃｍ２のサイズの約３５ｍｇのデキストロメトルファンを含み、１日あたり１５ｍｇを経皮的に送達するように設計されており、接着剤層（薬物含有接着剤層）に、約８０重量％の接着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７）、約１０重量％のデキストロメトルファン塩基、及び約１０重量％の透過促進剤ミリスチン酸イソプロピルが含まれている、例示的なパッチを、約２４時間、健康なヒトに適用することにより、とりわけ、約６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約９２ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４ｈを達成し、これは、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、ヒト対象に経口投与することから観察されるものに近づいている。これは、キニジンを使用しないデキストロメトルファンの経皮送達により、ヒトにおいてデキストロメトルファンの有意な血中レベルを提供することができることを初めて示している。さらに、ヒトのＰＫデータにより、当業者がパッチ設計を調整して所望のＰＫプロファイルを達成することが可能になる。
【００７４】
例えば、いくつかの実施形態では、方法は、デキストロメトルファンを含む（例えば、本明細書に記載の）経皮送達デバイスを、１日１回（例えば、最大７日以上、または少なくとも７日間または任意の期間）、対象（例えば、ヒト対象）の皮膚に適用することから本質的になり、またはなり、適用により、対象における以下の薬物動態プロファイル：１）適用１日後で（すなわち、塗布０〜２４時間後の期間で測定して）、少なくとも約３ｎｇ／ｍｌ（例えば、約３ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；２）適用１日後で、少なくとも約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ（例えば、約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４；３）適用１日後で、約１．５以下（例えば、約１〜約１．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；４）適用１日後で、少なくとも約１．２（例えば、約１．５〜約２．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；５）適用１日後で、約０．８５〜約１．３のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比；６）適用１日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；７）適用１日後で、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下（例えば、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、または５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４；８）適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０）の、デキストロルファンのＣｍａｘに対するデキストロメトルファンのＣｍａｘの平均比；及び９）適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、または少なくとも約２５）の、デキストロルファンのＡＵＣ０−２４に対するデキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４の平均比、のうちの１つまたは複数（１、２、３、４、５、６、７、８、またはすべて）が、任意の組合せでもたらされる。いくつかの実施形態では、適用により、ａ）．１）及び／または２）；ｂ）．３）、４）、及び／または５）；ｃ）．６）及び／または７）；ｄ）．８）及び／または９）；またはｅ）．ａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）の任意の組合せ、を含む対象におけるＰＫプロファイルがもたらされる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、方法は、デキストロメトルファンを含む（例えば、本明細書に記載の）経皮送達デバイスを、（例えば、最大７日間以上、または少なくとも７日間または任意の期間）、少なくとも１日１回、（例えば、２日以上に１回（例えば、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回など）、対象（例えば、ヒト対象）の皮膚に適用することを含み得、本質的にそれからなり得、またはそれからなり得、適用により、対象における以下の薬物動態プロファイル：１）適用１日後で、少なくとも約３ｎｇ／ｍｌ（例えば、約３ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；２）適用１日後で、少なくとも約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ（例えば、約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４；３）適用１日後で、約１．５以下（例えば、約１〜約１．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；４）適用１日後で、少なくとも約１．２（例えば、約１．５〜約２．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；５）適用１日後で、約０．８５〜約１．３のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比；６）適用１日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；７）適用１日後で、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下（例えば、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、または５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４；８）適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０）の、デキストロルファンのＣｍａｘに対するデキストロメトルファンのＣｍａｘの平均比；９）適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、または少なくとも約２５）の、デキストロルファンのＡＵＣ０−２４に対するデキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４の平均比、のうちの１つまたは複数（１、２、３、４、５、６、７、８、またはすべて）が、任意の組合せでもたらされる。いくつかの実施形態では、適用により、ａ）．１）及び／または２）；ｂ）．３）、４）、及び／または５）；ｃ）．６）及び／または７）；ｄ）．８）及び／または９）；またはｅ）．ａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）の任意の組合せ、を含む対象におけるＰＫプロファイルがもたらされる。いくつかの実施形態では、少なくとも１日１回の適用を伴う方法は、本明細書に記載の１日１回の方法により観察されるものと実質的に同じ、適用１日後のＰＫプロファイルをもたらす。
【００７６】
本明細書の経皮送達デバイスからの血漿濃度は、実質的に一定に維持することができ、ピーク対トラフ比は、典型的には、１日に２回Ｎｅｕｄｅｘｔａを経口投与することから観察されるものよりも低い。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、週に１回、経皮送達デバイスを対象（例えば、ヒト対象）の皮膚に適用することを含み、適用により、ｉ）適用７日後で、２以下（例えば、約０．８５〜約１．３）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；ｉｉ）適用７日後で、２以下（例えば、約０．８５〜約１．３）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；及び／または、ｉｉｉ）適用７日後で、２以下（例えば、約０．８５〜約１．３）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比；がもたらされる。いくつかの実施形態では、適用により、ｉ）〜ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つがもたらされる。いくつかの実施形態では、適用により、ｉ）〜ｉｉｉ）のすべてがもたらされる。本明細書に記載された１日１回の方法はまた、比較的低いピーク対トラフ比をもたらす可能性があり、これは、例えば定常状態に達した後の期間に測定した場合、Ｎｅｕｄｅｘｔａを１日に２回経口投与することから観察される対応する比率よりも典型的に低い。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、異なる必要性に従って、例えば、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回経口投与する場合に観察されるものに一致するような（または近づくような）、デキストロメトルファンのＣｍａｘ及び／またはＡＵＣを達成するように調整することができる。
【００７８】
例えば、いくつかの実施形態では、方法は、本明細書の経皮送達デバイスを、対象（例えば、ヒト対象）に、最長７日間以上または少なくとも７日間または任意の所望の期間、１日１回または週に１回適用することを含み、適用により、ｉ）適用７日後で、少なくとも約８ｎｇ／ｍｌ（例えば、約８ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び／またはｉｉ）適用７日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ、がもたらされる。いくつかの実施形態では、適用７日後に測定した場合、適用することにより、以下のＰＫプロファイル：ａ）２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、対象（例えば、ヒト対象）に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘの少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘと；ｂ）２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、対象（例えば、ヒト対象）に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４と；ｃ）２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、対象（例えば、ヒト対象）に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘの約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘと；ｄ）２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、対象（例えば、ヒト対象）に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４の約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４、のうちの、１つまたは複数がもたらされる。
【００７９】
本明細書の方法は、特定の対象または特定のクラスの対象に限定されない。いくつかの実施形態では、対象は高代謝群として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、対象は低代謝群として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、対象には、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が同時投与されない。いくつかの実施形態では、対象には、キニジンが同時投与されない。いくつかの実施形態では、対象には、キニジン、ブプロピオンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が同時投与される。しかし、本明細書に記載された実施形態のいずれかにおいて、対象は咳に罹患しておらず、及び／または鎮咳剤を必要としていない。
【００８０】
いくつかの実施形態では、対象（例えば、ヒト対象）は、神経疾患または神経障害を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、対象（例えば、ヒト対象）は、情動障害、精神障害、脳機能障害、運動障害、認知症、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、発作障害、及び頭痛から選択される１つもしくは複数の疾患または障害を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は、うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病、治療抵抗性双極性うつ病、気分循環症を含む双極性障害、季節性情動障害、気分障害、慢性うつ病（気分変調症）、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、適応障害、非定型うつ病、躁病、不安障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＤＨ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、双極性及び躁状態、強迫性障害、過食症、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、月経前症候群、薬物嗜癖または乱用、ニコチン嗜癖、心理的性機能不全、情動調節障害、及び情緒不安定、から選択される１つもしくは複数の疾患または障害に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性失調症、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、延髄性筋萎縮、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ウィルソン病、メンケス病、副腎白質ジストロフィー、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、家族性痙性対麻痺、神経線維腫症、オリーブ橋小脳萎縮症または変性、線条体黒質変性症、ギラン・バレー症候群、及び痙性対麻痺、から選択される１つもしくは複数の疾患または障害に罹患している。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、対象は、情動調節障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛（例えば、術後疼痛、神経因性疼痛）、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組合せに罹患し得る。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、対象は、情動調節障害に罹患し得る。
【００８１】
処置方法
デキストロメトルファンは、様々な疾患または障害の処置に有用であることが知られている。例えば、Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １５９：１０２２  （２０１６）を参照のこと。したがって、いくつかの実施形態では、本開示はまた、疾患または障害の処置を必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を目的とする。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量のデキストロメトルファンを対象に経皮投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与は、経皮送達デバイスを対象の皮膚に適用することを含む。いくつかの実施形態では、投与により、本明細書に記載のＰＫプロファイルがもたらされる。いくつかの実施形態では、対象は咳に罹患しておらず、及び／または鎮咳剤を必要としていない。いくつかの実施形態では、対象はデキストロメトルファンの高代謝群である。いくつかの実施形態では、対象はデキストロメトルファンの低代謝群である。いくつかの実施形態では、対象は、例えばＱＴｃ延長を伴い、キニジンに対して感受性であるか、またはそうでなければ不耐性である。
【００８２】
種々の疾患及び障害が、本明細書の方法により処置されるのに好適である。いくつかの実施形態では、神経疾患または神経障害は、神経障害である。非限定的な例示的神経疾患または神経障害としては、情動障害、精神障害、脳機能障害、運動障害、認知症、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、発作障害、及び頭痛が挙げられる。
【００８３】
本明細書の方法により処置することができる情動障害としては、うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病及び治療抵抗性双極性うつ病、気分循環症を含む双極性障害、季節性情動障害、気分障害、慢性うつ病（気分変調症）、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、適応障害、非定型うつ病、躁病、不安障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＤＨ）及び注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、双極性及び躁状態、強迫性障害、過食症、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、月経前症候群、薬物嗜癖または乱用、ニコチン嗜癖、心理的性機能不全、情動調節障害、及び情緒不安定、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書の方法により処置することができる精神障害としては、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含むがこれらに限定されない不安障害；躁病、躁うつ病、軽躁病、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、精神病、統合失調症、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症傾向、攻撃性、アルツハイマー病における攻撃性、激越、及びアルツハイマー病における激越、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書の方法により処置することができる薬物嗜癖乱用としては、薬物依存症、コカイン、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メタンフェタミン）、ニコチン、アルコール、オピオイド、抗不安薬及び催眠薬、大麻（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚剤、フェンシクリジン、揮発性溶剤、及び揮発性亜硝酸塩に対する嗜癖、が挙げられるが、これらに限定されない。ニコチン嗜癖には、すべての既知の形態のニコチン嗜癖、例えば、タバコ、葉巻及び／またはパイプの喫煙、及び噛みタバコ嗜癖が含まれる。
【００８６】
本明細書の方法により処置することができる脳機能障害としては、知的障害を伴う障害、例えば老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、声のけいれん、パーキンソン病、レノックス・ガストー症候群、自閉症、多動症候群、及び統合失調症、が挙げられるが、これらに限定されない。脳機能障害はまた、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部外傷などを含むがこれらに限定されない脳血管疾患によって引き起こされる障害を含み、症状としては、意識障害、老人性痴呆、昏睡、注意力の低下、及び言語障害が挙げられる。
【００８７】
本明細書の方法により処置することができる運動障害としては、アカシジア、無動症、連合運動、アテトーゼ、運動失調、バリズム、片側バリズム、運動緩慢、脳性麻痺、舞踏病、ハンチントン病、リウマチ性舞踏病、シデナム舞踏病、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、眼瞼痙攣、痙性斜頸、ドパミン反応性ジストニア、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、振戦、本態性振戦、及びトゥレット症候群、及びウィルソン病、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書の方法により処置することができる認知症としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、及びピック病、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書の方法により処置することができる運動ニューロン疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄運動萎縮症（ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ａｔｒｏｐｈｉｅｓ）、テイ・サックス病、サンドホフ病、及び遺伝性痙性対麻痺、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書の方法により処置することができる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性失調症、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、延髄性筋萎縮、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ウィルソン病、メンケス病、副腎白質ジストロフィー、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、家族性痙性対麻痺、神経線維腫症、オリーブ橋小脳萎縮症または変性、線条体黒質変性症、ギラン・バレー症候群、及び痙性対麻痺、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書の方法により処置することができる発作障害としては、てんかん発作、非てんかん発作、てんかん、熱性けいれん；単純部分発作、ジャクソン型発作、複雑部分発作、及び持続性部分てんかんを含むが、これらに限定されない部分発作；全般性強直間代性発作、欠神発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス発作、及び乳児けいれんを含むが、これらに限定されない、全般発作；ならびにてんかん重積状態、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本明細書の方法により処置することができる頭痛のタイプとしては、片頭痛、緊張型頭痛、及び群発性頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書の方法により処置することができる他の神経障害としては、レット症候群、自閉症、耳鳴り、意識障害、性機能不全、難治性咳、ナルコレプシー、カタプレキシー；外転型けいれん性発声障害、内転型けいれん性発声障害、筋緊張性発声障害、及び音声振戦を含むが、これらに限定されない制御不能喉頭けいれんによる発声障害；糖尿病性神経障害、メトトレキサート神経毒性などの化学療法誘発性神経毒性；腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、及び便失禁を含むがこれらに限定されない失禁；ならびに勃起不全、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛、関節痛、鎌状赤血球症に伴う疼痛、情動調節障害、うつ病（治療抵抗性うつ病を含む）、記憶及び認知に関連する障害、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レット症候群、発作、咳（慢性咳を含む）など、である。
【００９５】
本明細書の方法は、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、関節炎疼痛、複合性局所疼痛症候群などを含むがこれらに限定されない、任意のタイプの疼痛を処置または緩和するためにも使用することができる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異痛症、難治性痛覚過敏症、皮膚炎、疼痛、炎症、またはクローン病などの炎症状態であり得、乾癬、癌、ウイルス感染に関連する疼痛を含み、または多発性骨髄腫のアジュバント処置としてのものであり得る。
【００９７】
本明細書の実施形態のいずれかにおいて、方法は、情動調節障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛（例えば、術後疼痛、神経因性疼痛）、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組合せを処置するためのものであり得る。
【００９８】
好適な投薬レジメン、投薬量、期間、経皮送達デバイスなどは、本明細書に記載されているもののいずれかを任意の組み合わせで含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、対象は、ヒト対象であり得る。
【００９９】
いくつかの特定の実施形態では、本明細書の経皮送達デバイスを、それを必要とする対象に適用することを含む、情動調節障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、１日１回、例えば、最長７日間、少なくとも７日間、１か月間、または任意の期間適用される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇのデキストロメトルファンを含む。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、週に１回、例えば、１週間、１か月、または所望の任意の期間適用される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、週に１、２、３、４、５、または６回、例えば、１週間、１か月、または所望の任意の期間適用される。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、本明細書に記載の薬物動態プロファイルのいずれかを達成するために適用される。いくつかの実施形態では、対象には、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が投与されない。いくつかの実施形態では、対象には、キニジンが投与されない。いくつかの実施形態では、対象は咳に罹患しておらず、鎮咳剤も必要としていない。いくつかの実施形態では、対象は低代謝群として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、対象は高代謝群として特徴付けられる。
【０１００】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、デキストロメトルファン以外の活性剤を対象に投与することをさらに含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、対象に抗うつ薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグ、及びそれらの組合せから選択される。他の好適な抗うつ薬は、例えば、その内容全体が参照により組み込まれている、米国特許第９，８６１，５９５号に記載されている。いくつかの実施形態では、方法は、対象にキニジンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象にＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、アムロジピン、カプサイシノイド（例えば、カプサイシンまたはそのエステル）、オピオイド作動薬（例えば、μ−オピエート鎮痛剤（例えば、トラマドール））、アデノシン作動性（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｇｉｃ）作動薬、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、ガバペンチン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される１つまたは複数の追加の活性剤を対象に投与することをさらに含む。これらの追加の薬剤を、同時にまたは順次に投与することができる。さらに、これらの追加の薬剤を、同じかまたは異なる経路を介して、投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、追加の薬剤を、経皮投与または経口投与することができる。しかし、いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、同じ経皮送達デバイス内でデキストロメトルファンと組み合わせることもできる。
【０１０１】
本明細書に記載の経皮適用により初回通過肝代謝が回避されるので、本明細書の方法は、デキストロメトルファンの肝代謝を妨げる場合がある薬物療法を受けている対象に、デキストロメトルファンを提供することができる。いくつかの実施形態では、方法は、デシプラミン、パロキセチン、チオリダジン、ピモジド、ジゴキシン、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、及びそれらの組合せを対象に投与することを含む。しかし、いくつかの実施形態では、対象には、デシプラミン、パロキセチン、チオリダジン、ピモジド、ジゴキシン、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、及びそれらの組合せのいずれも投与されない。いくつかの実施形態では、方法は、対象がデキストロメトルファンの高代謝群であるか低代謝群であるかを決定することを必要とせず、及び／またはそれとは無関係である。
【０１０２】
定義
本明細書で使用する場合、本発明に関連する量を修飾する「約」という用語は、例えば、日常的な試験及び取り扱いを通じて；そのような試験及び処理における不注意によるエラーを通じて；本発明にて使用される成分／材料の製造、供給源、または純度の違いを通じて；などにより起こり得る数量における変動を指す。本明細書で使用する場合、「約」特定の値は特定の値も含み、例えば、約１０％は１０％を含む。「約」という用語によって修飾されているかどうかに関係なく、特許請求の範囲は、記載量の同等物を含む。一実施形態では、「約」という用語は、報告された数値の２０％以内を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「透過した累積薬物」という用語は、所与の期間中に平方センチメートルあたりに透過した薬物の総量を指す。文脈からそうでないことが明らかでない限り、所定の時間（例えば、投与２４時間後）に「透過した累積薬物」は、時間０（すなわち、投与の時間）から所定の時間まで平方センチメートルあたりに透過した薬物の総量を指す。文脈からそうでないことが明らかでない限り、「透過した累積薬物」は、本明細書に記載の方法に従って測定及び／または計算された相加平均値を指す。本明細書で使用する「平均値」という用語は、明記されていない場合、当分野の一般的な慣例に矛盾しない限り、相加平均値も指す。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「フラックス」という用語は、単位時間あたりの単位面積あたりの皮膚透過薬物の量を指す。文脈からそうでないことが明らかでない限り、「フラックス」は、本明細書に記載の方法に従って測定及び／または計算された相加平均値を指す。フラックスの典型的な単位は、時間あたりの平方センチメートルあたりのミリグラムである。
【０１０５】
この特許出願で言及されているフラックス速度は、インビボ法またはインビトロ法のいずれかによって測定されたものを意味することができる。フラックスを測定する１つの方法は、経皮送達デバイスまたは製剤をヒトボランティアの既知の皮膚領域に配置し、一定の時間的制約内に皮膚全体に透過することができる薬物の量を測定することである。当業者は、いくつかの場合において、インビトロフラッスの絶対値が、異なる死体源を使用して測定した場合、数倍異なる可能性があることを理解するであろう。本明細書で使用する場合、ヒト死体皮膚を使用するインビトロ法によって測定されると具体的に言及される場合、フラックス速度は、実施例２に記載の方法に従って測定されると理解されるべきである。例えば、実施例２で試験されたパッチを参照パッチとして使用することができ、これにより、実施例２に従う方法にて試験された場合に、実施例２において観察されたのと同じフラックスが、当業者によって一般に受け入れられている実験誤差内で得られるはずである。インビトロ法は、死体から得られたヒト表皮膜を使用するが、ヒトボランティアを使用して皮膚を透過する薬物フラックスを測定するのではなく、適切に設計及び実行されたインビトロ試験の結果を使用して、妥当な信頼性を備えたインビボ試験の結果を推定または予測することができるということが、当業者に一般に受け入れられている。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、疾患または状態、及び／またはそれに関連する症状を除去、軽減、または改善することを指す。排除されないが、疾患または状態を処置することは、それに関連する疾患、状態、または症状が完全に除去されることを必要としない。
【０１０７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、障害または状態（例えば、ＰＢＡ）の１つもしくは複数の症状の改善をもたらすか、または障害もしくは状態の進行もしくは出現を防ぐか、または障害もしくは状態の退縮もしくは治癒を引き起こすのに十分な治療剤（例えば、デキストロメトルファン）の量を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」と呼ばれる）という用語は、処置、観察または実験の目的であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、本明細書の経皮送達デバイスの適用または投与は、そのような経皮送達デバイスが、例えば、ヒト対象の皮膚に通常適用されるかまたは投与される方法に従って理解されるべきである。
【０１１０】
例示的な実施形態
例示的な実施形態Ａ１〜５５
１．ａ．接着剤を含み、接着剤層の約２重量％〜約１２重量％の量で前記接着剤中に分散したデキストロメトルファンを任意に含む前記接着剤層と；
ｂ．リザーバ層の少なくとも１０重量％（例えば、約２０重量％〜約６０重量％）の量のデキストロメトルファンを含む前記リザーバ層と、を含む経皮送達デバイス。
【０１１１】
２．実施形態Ａ１の経皮送達デバイスであって、約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを対象に経皮的に送達するように構成されている、前記経皮送達デバイス。
【０１１２】
３．実施形態Ａ１または２の経皮送達デバイスであって、前記経皮送達デバイスが、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日（例えば、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、または前記記載値間の任意の範囲）のデキストロメトルファンを、１日以上（たとえば、１．５日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または前記記載値間の任意の範囲）の間、使用者に経皮的に送達するように構成されている、経皮送達デバイス。
【０１１３】
４．約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約８ｍｇ／ｃｍ２の総デキストロメトルファン担持量を有する、実施形態Ａ１〜３のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１１４】
５．約２ｍｇ／ｃｍ２〜約６ｍｇ／ｃｍ２（例えば、約２ｍｇ／ｃｍ２、約３ｍｇ／ｃｍ２、約４ｍｇ／ｃｍ２、約５ｍｇ／ｃｍ２、約６ｍｇ／ｃｍ２、または前記記載値間の任意の範囲）の総デキストロメトルファン担持量を有する、実施形態Ａ１〜４のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１１５】
６．約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２の活性表面積を有する、実施形態Ａ１〜５のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１１６】
７．約１０ｃｍ２〜約１５０ｃｍ２の活性表面積を有する、実施形態Ａ１〜６のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１１７】
８．約３０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２（例えば、約３０ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約１００ｃｍ２、または前記記載値の間の任意の範囲）の活性表面積を有する、実施形態Ａ１〜７のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１１８】
９．前記接着剤層が、前記接着剤層の約６重量％〜約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または記載値間の任意の範囲）の量のデキストロメトルファンを含む、実施形態Ａ１〜８のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１１９】
１０．前記接着剤層が、皮膚透過促進剤をさらに含む、実施形態Ａ１〜９のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１２０】
１１．前記皮膚透過促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される、実施形態Ａ１０に記載の経皮送達デバイス。
【０１２１】
１２．前記皮膚透過促進剤が、前記接着剤層の約２重量％〜約１５重量％の量で存在する、実施形態Ａ１０または１１に記載の経皮送達デバイス。
【０１２２】
１３．前記皮膚透過促進剤が、前記接着剤層の約６重量％〜約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲）の量で存在する、実施形態Ａ１０〜１２のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１２３】
１４．前記接着剤層が、前記接着剤層の凝集力を改善するための薬剤をさらに含む、実施形態Ａ１〜１３のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１２４】
１５．前記接着剤層が、ビニルピロリドンポリマー（例えば、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０  ＬＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、二酸化ケイ素、二酸化チタン、及びそれらの組合せから選択される薬剤をさらに含む、実施形態Ａ１〜１３のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１２５】
１６．前記薬剤が、前記接着剤層の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する、実施形態Ａ１４または１５に記載の経皮送達デバイス。
【０１２６】
１７．前記薬剤が、前記接着剤層の約２重量％〜約２０重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、または前記記載値間の任意の範囲）、例えば、約２重量％〜約６重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、または前記記載値間の任意の範囲）の量で存在する、実施形態Ａ１４〜１６のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１２７】
１８．前記接着剤が感圧接着剤を含む、実施形態Ａ１〜１７のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１２８】
１９．前記感圧接着剤が、ポリイソブチレン接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７などのポリ（アクリレート／ビニルアセテート）コポリマー）、またはそれらの組合せを含む、実施形態Ａ１８に記載の経皮送達デバイス。
【０１２９】
２０．前記感圧接着剤が、前記接着剤層の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在する、実施形態Ａ１８または１９に記載の経皮送達デバイス。
【０１３０】
２１．前記感圧接着剤が、前記接着剤層の約６０重量％〜約８５重量％（例えば、約６０重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、または前記記載値間の任意の範囲）の量で存在する、実施形態Ａ１８〜２０のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１３１】
２２．前記接着剤層が、少なくとも１日間（例えば、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間）、連続して使用者の皮膚に接着することができる、実施形態Ａ１〜２１のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１３２】
２３．前記接着剤層が、約０．１ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ厚さ（例えば、約０．５ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ、約１ｍｉｌ〜１０ｍｉｌ）である、実施形態Ａ１〜２２のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１３３】
２４．前記リザーバ層が、リザーバ層の約３０重量％〜約５０重量％（例えば、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、または前記記載値間の任意の範囲）の量のデキストロメトルファンを含む、実施形態Ａ１〜２３のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１３４】
２５．前記リザーバ層が、皮膚透過促進剤をさらに含む、実施形態Ａ１〜２４のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１３５】
２６．前記皮膚透過促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される、実施形態Ａ２５に記載の経皮送達デバイス。
【０１３６】
２７．前記皮膚透過促進剤が、前記リザーバ層の約２重量％〜約１５重量％の量で存在する、実施形態Ａ２５または２６に記載の経皮送達デバイス。
【０１３７】
２８．前記皮膚透過促進剤が、前記リザーバ層の約６重量％〜約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲）の量で存在する、実施形態Ａ２５〜２７のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１３８】
２９．前記リザーバ層が、前記リザーバ層の凝集力を改善するための薬剤をさらに含む、実施形態Ａ１〜２８のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１３９】
３０．前記リザーバ層が、ビニルピロリドンポリマー（例えば、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０  ＬＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、二酸化ケイ素、二酸化チタン、及びそれらの組合せから選択される薬剤をさらに含む、実施形態Ａ１〜２８のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１４０】
３１．前記薬剤が、前記リザーバ層の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する、実施形態Ａ２９または３０に記載の経皮送達デバイス。
【０１４１】
３２．前記薬剤が、前記リザーバ層の約２重量％〜約２０重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、または前記記載値間の任意の範囲）、例えば、約２重量％〜約６重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、または前記記載値間の任意の範囲）の量で存在する、実施形態Ａ２９〜３１のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１４２】
３３．前記リザーバ層が、感圧接着剤中に分散した、例えば、均一に分散したデキストロメトルファンを含む、実施形態Ａ１〜３２のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１４３】
３４．前記感圧接着剤が、ポリイソブチレン接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７などのポリ（アクリレート／ビニルアセテート）コポリマー）、またはそれらの組合せを含む、実施形態Ａ３３に記載の経皮送達デバイス。
【０１４４】
３５．感圧接着剤が、前記リザーバ層の約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する、実施形態Ａ３３または３４に記載の経皮送達デバイス。
【０１４５】
３６．前記感圧接着剤が、前記リザーバ層の約２０重量％〜約６５重量％（例えば、約２０重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約６５重量％、または前記記載値間の任意の範囲）の量で存在する、実施形態Ａ３３〜３５のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１４６】
３７．前記リザーバ層が、約０．１ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ厚さ（例えば、約０．５ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ、約１ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ）である、実施形態Ａ１〜３６のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１４７】
３８．前記接着剤層及び前記リザーバ層が速度制御膜によって分離している、実施形態Ａ１〜３７のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１４８】
３９．デキストロメトルファンを、それを必要とする対象に投与する方法であって、実施形態Ａ１〜３８またはＣ１〜２１のいずれか１つに記載の経皮送達デバイスを前記対象に適用することを含むか、または前記対象に、前記実施例における製剤Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｄ０、Ｄ１、またはＤ２中の成分と同じかまたは実質的に同じ成分を有する接着剤層を含む経皮送達デバイスを適用することを含む、前記方法。
【０１４９】
４０．前記対象が咳に罹患しておらず、及び／または鎮咳薬を必要としていない、実施形態Ａ３９に記載の方法。
【０１５０】
４１．前記対象が、高代謝群として特徴付けられる、実施形態Ａ３９または４０に記載の方法。
【０１５１】
４２．前記対象が、神経疾患または神経障害に罹患している、実施形態Ａ３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５２】
４３．前記対象が、情動障害、精神障害、脳機能障害、運動障害、認知症、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、発作障害、及び頭痛から選択される１つもしくは複数の疾患または障害に罹患している、実施形態Ａ３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５３】
４４．前記対象が、うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病、治療抵抗性双極性うつ病、気分循環症を含む双極性障害、季節性情動障害、気分障害、慢性うつ病（気分変調症）、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、適応障害、非定型うつ病、躁病、不安障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＤＨ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、双極性及び躁状態、強迫性障害、過食症、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、月経前症候群、薬物嗜癖または乱用、ニコチン嗜癖、心理的性機能不全、情動調節障害、及び情緒不安定、から選択される１つもしくは複数の疾患または障害に罹患している、実施形態Ａ３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５４】
４５．前記対象が、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性失調症、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、延髄性筋萎縮、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ウィルソン病、メンケス病、副腎白質ジストロフィー、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、家族性痙性対麻痺、神経線維腫症、オリーブ橋小脳萎縮症または変性、線条体黒質変性症、ギラン・バレー症候群、及び痙性対麻痺、から選択される１つもしくは複数の疾患または障害に罹患している、実施形態Ａ３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５５】
４６．前記対象が、情動調節障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛（例えば、術後疼痛、神経因性疼痛）、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組合せに罹患している、実施形態Ａ３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５６】
４７．前記対象に抗うつ薬を投与することをさらに含む、実施形態Ａ３９〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１５７】
４８．前記抗うつ薬が、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態Ａ４７に記載の方法。
【０１５８】
４９．前記対象にキニジンを投与することをさらに含む、実施形態Ａ３９〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１５９】
５０．前記対象にＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与しない、実施形態Ａ３９〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６０】
５１．前記対象にキニジンを投与しない、実施形態Ａ３９〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６１】
５２．前記対象に、デシプラミン、パロキセチン、チオリダジン、ピモジド、ジゴキシン、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、及びそれらの組合せのいずれも投与しない、実施形態Ａ３９〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６２】
５３．アムロジピン、カプサイシノイド（例えば、カプサイシンまたはそのエステル）、オピオイド作動薬（例えば、μ−オピエート鎮痛剤（例えば、トラマドール））、アデノシン作動性（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｇｉｃ）作動薬、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、ガバペンチン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される１つまたは複数の追加の活性剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施形態Ａ３９〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
５４．前記経皮送達デバイスを、最長７日間以上または少なくとも７日間または任意の所望の期間、１日１回適用する、実施形態Ａ３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
５５．前記経皮送達デバイスを、週に１回、または週に２、３、４、５、もしくは６回、適用する、実施形態Ａ３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６５】
例示的な実施形態Ｂ１〜２６
１．デキストロメトルファンを、それを必要とするヒト対象に投与する方法であって、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスを前記対象の皮膚に１日１回適用することを含み、前記適用により、前記ヒト対象における以下の薬物動態プロファイル：
ａ．適用１日後で、少なくとも約３ｎｇ／ｍｌ（例えば、約３ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；
ｂ．適用１日後で、少なくとも約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ（例えば、約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４；
ｃ．適用１日後で、約１．５以下（例えば、約１〜約１．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；
ｄ．適用１日後で、少なくとも約１．２（例えば、約１．５〜約２．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；
ｅ．適用１日後で、約０．８５〜約１．３のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比；
ｆ．適用１日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；
ｇ．適用１日後で、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ（例えば、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、または５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４；
ｈ．適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０）の、デキストロルファンのＣｍａｘに対するデキストロメトルファンのＣｍａｘの平均比；
ｉ．適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、または少なくとも約２５）の、デキストロルファンのＡＵＣ０−２４に対するデキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４の平均比
のうちの１つまたは複数がもたらされる、前記方法。
【０１６６】
２．前記ヒト対象が咳に罹患しておらず、及び／または鎮咳薬を必要としていない、実施形態Ｂ１に記載の方法。
【０１６７】
３．前記ヒト対象が、高代謝群として特徴付けられる、実施形態Ｂ１または２に記載の方法。
【０１６８】
４．適用１日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘの少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘがもたらされる、実施形態Ｂ１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６９】
５．適用１日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４がもたらされる、実施形態Ｂ１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１７０】
６．適用１日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均Ｃｍａｘの約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘがもたらされる、実施形態Ｂ１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１７１】
７．適用１日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４の約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４がもたらされる、実施形態Ｂ１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０１７２】
８．前記ヒト対象が、情動調節障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛（例えば、術後疼痛、神経因性疼痛）、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組合せに罹患している、実施形態Ｂ１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０１７３】
９．前記経皮送達デバイスを、最長７日間の期間または少なくとも７日間または任意の所望の期間、１日に１回適用することを含み、前記適用により、前記ヒト対象における以下の薬物動態プロファイル：
ａ．適用７日後で、少なくとも約８ｎｇ／ｍｌ（例えば、約８ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び
ｂ．適用７日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ、
のうちの１つまたは両方がもたらされる、実施形態Ｂ１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０１７４】
１０．前記経皮送達デバイスが約５ｍｇ〜約１００ｍｇのデキストロメトルファンを含む、実施形態Ｂ１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１７５】
１１．デキストロメトルファンを、それを必要とするヒト対象に投与する方法であって、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスを、週に１回、または週に２、３、４、５、もしくは６回、前記対象の皮膚に適用することを含み、前記適用により、前記ヒト対象における以下の薬物動態プロファイル：
ａ．適用１日後で、少なくとも約３ｎｇ／ｍｌ（例えば、約３ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；
ｂ．適用１日後で、少なくとも約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ（例えば、約４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４；
ｃ．適用１日後で、約１．５以下（例えば、約１〜約１．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１２ｈの平均比；
ｄ．適用１日後で、少なくとも約１．２（例えば、約１．５〜約２．５）のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ６ｈの平均比；
ｅ．適用１日後で、約０．８５〜約１．３のデキストロメトルファンのＣ２４ｈ／Ｃ１８ｈの平均比；
ｆ．適用１日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ；
ｇ．適用１日後で、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下（例えば、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、または５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４；
ｈ．適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０）の、デキストロルファンのＣｍａｘに対するデキストロメトルファンのＣｍａｘの平均比；及び
ｉ．適用１日後で、少なくとも約５（少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、または少なくとも約２５）の、デキストロルファンのＡＵＣ０−２４に対するデキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４の平均比、
のうちの１つまたは複数がもたらされる、方法。
【０１７６】
１２．前記適用により、前記ヒト対象における以下の薬物動態プロファイル：
ａ．適用７日後で、少なくとも約８ｎｇ／ｍｌ（例えば、約８ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌ）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘ；及び
ｂ．適用７日後で、２ｎｇ／ｍｌ以下（例えば、２ｎｇ／ｍｌ以下、１ｎｇ／ｍｌ以下、または０．５ｎｇ／ｍｌ）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘ、
のうちの１つまたは両方がさらにもたらされる、実施形態Ｂ１１に記載の方法。
【０１７７】
１３．前記ヒト対象が咳に罹患しておらず、及び／または鎮咳薬を必要としていない、実施形態Ｂ１１または１２に記載の方法。
【０１７８】
１４．前記ヒト対象が、高代謝群として特徴付けられる、実施形態Ｂ１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１７９】
１５．適用７日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘの少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均Ｃｍａｘがもたらされる、実施形態Ｂ１１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１８０】
１６．適用７日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４の少なくとも約３０％（例えば、約３０％〜約８０％）のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４がもたらされる、実施形態Ｂ１１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０１８１】
１７．適用７日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均Ｃｍａｘの約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均Ｃｍａｘがもたらされる、実施形態Ｂ１１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【０１８２】
１８．適用７日後に測定した場合、前記適用により、２０ｍｇのデキストロメトルファンと１０ｍｇのキニジンとの組合せを１日に２回、７日間、前記ヒト対象に経口投与することから観察されるデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４ｈの約５０％以下（例えば、約１０％〜約３０％）のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−２４ｈがもたらされる、実施形態Ｂ１１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０１８３】
１９．前記ヒト対象が、情動調節障害に罹患している、実施形態Ｂ１１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１８４】
２０．前記経皮送達デバイスが約５０ｍｇ〜約７００ｍｇのデキストロメトルファンを含む、実施形態Ｂ１１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１８５】
２１．疾患または障害の処置を必要とする対象における疾患または障害を処置する方法であって、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスを前記対象の皮膚に１日１回投与することを含み、前記適用により、実施形態Ｂ１，Ｂ３〜７及びＢ９に記載された１つまたは複数の薬物動態プロファイルがもたらされ、前記疾患または前記障害は、本明細書に記載されているもののいずれかである、前記方法。
【０１８６】
２２．前記疾患または前記障害が、神経疾患または神経障害、例えば情動調節障害である、実施形態２１に記載の方法。
【０１８７】
２３．疾患または障害の処置を必要とする対象における疾患または障害を処置する方法であって、デキストロメトルファンを含む経皮送達デバイスを、週に１回、または週に２、３、４、５、もしくは６回、前記対象の皮膚に投与することを含み、前記適用により、実施形態Ｂ１１〜１２及びＢ１５〜１８に記載された１つまたは複数の薬物動態プロファイルがもたらされ、前記疾患または前記障害は、本明細書に記載されているもののいずれかである、前記方法。
【０１８８】
２４．前記疾患または前記障害が、神経疾患または神経障害、例えば情動調節障害である、実施形態２１に記載の方法。
【０１８９】
２５．前記経皮送達デバイスが、実施形態Ａ１〜３８及びＣ１〜２１のいずれか１つに記載の経皮送達デバイスから選択される、実施形態Ｂ１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０１９０】
２６．前記経皮送達デバイスが、前記実施例における製剤Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｄ０、Ｄ１、またはＤ２中の成分と同じかまたは実質的に同じ成分を有する接着剤層を含む、実施形態Ｂ１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０１９１】
例示的な実施形態Ｃ１〜３２
１．アクリレート接着剤及びシリコーン接着剤を含む接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む接着剤層を含み、
前記アクリレート接着剤対前記シリコーン接着剤の重量比は、約２０：１〜約１：２０の範囲である、
経皮送達デバイス。
【０１９２】
２．前記アクリレート接着剤対前記シリコーン接着剤の重量比が、約１０：１〜約１：１０の範囲（例えば、約１０：１、約４：１、約１：１、約１：４、または前記記載値間の任意の範囲）である、実施形態Ｃ１の経皮送達デバイス。
【０１９３】
３．ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、適用２４時間後に、少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ２（例えば、約２００ｕｇ／ｃｍ２〜約２０００ｕｇ／ｃｍ２）の透過した平均累積デキストロメトルファンを提供するように構成されている、実施形態Ｃ１または２に記載の経皮送達デバイス。
【０１９４】
４．ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、適用８時間〜２４時間後に、少なくとも約５ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ（例えば、約５ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ〜約２０ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ、約１０ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ〜約１８ｕｇ／ｃｍ２＊ｈ）のデキストロメトルファンの平均フラックスを提供するように構成されている、実施形態Ｃ１〜３のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１９５】
５．前記接着剤層が、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスの平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または前記記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後の透過した平均累積デキストロメトルファンを提供する量の前記皮膚透過促進剤をさらに含む、実施形態Ｃ１〜４のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１９６】
６．前記接着剤層が、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または前記記載値間の任意の範囲）高い、適用８〜２４時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスを提供する量の前記皮膚透過促進剤を含む、実施形態Ｃ１〜５のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１９７】
７．ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、前記接着剤層が、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスよりも、少なくとも約２倍（例えば、約３倍、約４倍、約５倍、約８倍、約１０倍、または前記記載値間の任意の範囲）である、適用４時間〜８時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスを提供する量の前記皮膚透過促進剤を含む、実施形態Ｃ１〜６のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１９８】
８．ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、前記接着剤層が、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスよりも、少なくとも約５倍（例えば、約５倍、約８倍、約１０倍、約２０倍、または前記記載値間の任意の範囲）である、適用０時間〜４時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスを提供する量の前記皮膚透過促進剤を含む、実施形態Ｃ１〜７のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０１９９】
９．１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日の適用に好適である、実施形態Ｃ１〜８のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２００】
１０．１日あたり少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ２（例えば、約２００ｕｇ／ｃｍ２〜約２０００ｕｇ／ｃｍ２）のデキストロメトルファンを、使用者に提供するように構成されている、実施形態Ｃ９に記載の経皮送達デバイス。
【０２０１】
１１．約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２のサイズを有する、実施形態Ｃ１〜１０のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２０２】
１２．約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２のサイズを有する、実施形態Ｃ１〜１１のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２０３】
１３．接着剤中に分散したデキストロメトルファンを含む接着剤層を含み、
前記接着剤層は、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスの平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または前記記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンを提供する量で、前記皮膚透過促進剤を含む、
経皮送達デバイス。
【０２０４】
１４．前記皮膚透過促進剤が、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または前記記載値間の任意の範囲）高い、適用８〜２４時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスを提供する量である、実施形態Ｃ１３に記載の経皮送達デバイス。
【０２０５】
１５．前記皮膚透過促進剤が、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスの平均フラックスよりも、少なくとも約２倍（例えば、約３倍、約４倍、約５倍、約８倍、約１０倍、または前記記載値間の任意の範囲）である、適用４時間〜８時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスを提供する量である、実施形態Ｃ１３または１４に記載の経皮送達デバイス。
【０２０６】
１６．前記皮膚透過促進剤が、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスのデキストロメトルファンの平均フラックスよりも、少なくとも約５倍（例えば、約５倍、約８倍、約１０倍、約２０倍、または前記記載値間の任意の範囲）である、適用０時間〜４時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスを提供する量である、実施形態Ｃ１３〜１５のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２０７】
１７．１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間の適用に好適である、実施形態Ｃ１３〜１６のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２０８】
１８．１日あたり少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ２（例えば、約２００ｕｇ／ｃｍ２〜約２０００ｕｇ／ｃｍ２）のデキストロメトルファンを、使用者に提供するように構成されている、実施形態Ｃ１７に記載の経皮送達デバイス。
【０２０９】
１９．約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２のサイズを有する、実施形態Ｃ１３〜１８のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２１０】
２０．約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２のサイズを有する、実施形態Ｃ１３〜１９のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２１１】
２１．前記皮膚透過促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される、実施形態Ｃ１３〜２０のいずれか１つに記載の経皮送達デバイス。
【０２１２】
２２．デキストロメトルファンを、それを必要とする対象に投与する方法であって、経皮送達デバイスを前記対象の皮膚に適用することを含み、前記経皮送達デバイスは接着剤層を含み、前記接着剤層は、接着剤中に分散したデキストロメトルファンと、皮膚透過促進剤とを含み、前記皮膚透過促進剤は、前記適用により、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスを適用してもたらされる平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または前記記載値間の任意の範囲）高い、適用２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンがもたらされる量である、前記方法。
【０２１３】
２３．前記皮膚透過促進剤が、前記適用により、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスを適用してもたらされる平均累積デキストロメトルファンよりも、少なくとも約２５％（例えば、約２５％、約５０％、約１００％、約１５０％、約２００％、または前記記載値間の任意の範囲）高い、適用８〜２４時間後に透過した平均累積デキストロメトルファンがもたらされる量である、実施形態Ｃ２２に記載の方法。
【０２１４】
２４．前記皮膚透過促進剤が、前記適用により、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスを適用してもたらされるデキストロメトルファンの平均フラックスの、少なくとも約２倍（例えば、約３倍、約４倍、約５倍、約８倍、約１０倍、または前記記載値間の任意の範囲）である、適用４時間〜８時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスがもたらされる量である、実施形態Ｃ２２または２３に記載の方法。
【０２１５】
２５．前記皮膚透過促進剤が、前記適用により、前記皮膚透過促進剤を含まないが他の点では同等の経皮送達デバイスを適用してもたらされるデキストロメトルファンの平均フラックスの、少なくとも約５倍（例えば、約５倍、約８倍、約１０倍、約２０倍、または前記記載値間の任意の範囲）である、適用０時間〜４時間後のデキストロメトルファンの平均フラックスがもたらされる量である、実施形態Ｃ２２〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２１６】
２６．前記経皮送達デバイスを、１日以上（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、もしくは７日、またはそれ以上）の間、１日に１回適用する、実施形態Ｃ２２〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【０２１７】
２７．１日あたり少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ２（例えば、約２００ｕｇ／ｃｍ２〜約２０００ｕｇ／ｃｍ２）のデキストロメトルファンを、前記対象に経皮送達する、実施形態Ｃ２６に記載の方法。
【０２１８】
２８．経皮送達デバイスが、約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２のサイズを有する、実施形態Ｃ２２〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１９】
２９．前記経皮送達デバイスが、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２のサイズを有する、実施形態Ｃ２２〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２２０】
３０．前記皮膚透過促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸、モノオレイン酸グリセロール、炭素鎖長がＣ１２〜Ｃ１８の他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せから選択される、実施形態Ｃ２２〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０２２１】
３１．デキストロメトルファンを、それを必要とする対象に投与する方法であって、経皮送達デバイスを前記対象の皮膚に適用することを含み、前記経皮送達デバイスは、適用により、約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを前記対象に経皮的に送達するようなフラックス特性を有するように構成される、前記方法。
【０２２２】
３２．前記経皮送達デバイスが、適用により、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日（例えば、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、または前記記載値間の任意の範囲）のデキストロメトルファンを、１日以上（例えば、１．５日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または前記記載値間の任意の範囲）の間、前記対象に経皮的に送達するようなフラックス特性を有するように構成される、実施形態Ｃ３１に記載の方法。
【実施例】
【０２２３】
実施例１．デキストロメトルファン経皮パッチの調製
この実施例は、デキストロメトル薬物含有接着剤パッチを調整するための１つの手順を示す。デキストロメトルファン塩基は、一般に市販されている。あるいは、デキストロメトルファン塩基は、例えば、モル比１：１のＮａＯＨを使用して、臭化水素酸デキストロメトルファンを遊離塩基に変換することによって調製することができる。
【０２２４】
皮膚透過促進剤を含まないアクリレート接着剤を使用する製剤Ａの調製。１５０ｍＬのビーカー中に、１０ｇの酢酸エチルを加え、続いて２．５ｇのＤＸＭを加えた。ブレンドを混合してＤＸＭを溶解させた。混合しながら、アクリルＰＳＡ、固形分５０．５％のＤｕｒｏＴａｋ  ８７−２２８７（Ｈｅｎｋｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ）５０ｇを加えた。バッチの内容物を３０分間、または内容物が均一になるまで混合した。次に、得られた湿潤溶液を、１０ｍｉｌのキャスティングアプリケーターを使用して、剥離ライナー（Ｌｏｐａｒｅｘ  Ｃｏｒｐ．）上にキャスティングした。キャスティングを強制空気オーブン内で８０℃にて１０分間乾燥させた。乾燥後、乾燥キャスティングをパッチバッキングフィルムＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０１２（３  Ｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に積層させた。パッチを、３０ｃｍ２の形状にダイカットした。得られた経皮パッチは、接着剤マトリックス厚さが２．５ｍｉｌ（パッチあたり約１８０ｍｇの接着剤マトリックスの重量）で、９％のＤＸＭを含んでいる。ＨＰＬＣ分析により、パッチに約１６ｍｇのＤＸＭが含まれていることが確認された。パッチは皮膚接着性が良好であり、４８時間を超えて皮膚にぴったりと付着した。パッチをダイカットして、皮膚透過試験のためにフランツセルに固定した。２５℃で６か月間、パッチ上に結晶は観察されず、このことは、経皮パッチ製剤の良好な安定性を示している。
【０２２５】
皮膚透過促進剤を含まないシリコーン接着剤を使用する製剤Ｂの調製。１５０ｍＬのビーカー中に、１０ｇの酢酸エチルを加え、続いて２．５ｇのＤＸＭを加えた。ブレンドを混合してＤＸＭを溶解させた。混合しながら、このブレンドをシリコーンＰＳＡ、６０．０％の固形分を有する５０ｇのＢｉｏ−ＰＳＡ  ＤＣ７−４５０２（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）に加えた。バッチの内容物を３０分間、または内容物が均一になるまで混合した。得られた湿潤溶液を、１５ｍｉｌのキャスティングアプリケーターを使用して、フルオロポリマーコーティング剥離ライナー（３Ｍ’ｓ  １０２２）上にキャスティングした。キャスティングを強制空気オーブン内で８０℃にて１０分間乾燥させた。乾燥後、乾燥キャスティングをパッチバッキングフィルムＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０１２（３  Ｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に積層させた。パッチを、３０ｃｍ２の形状にダイカットした。得られた経皮パッチは、接着剤マトリックスの厚さが３．５ｍｉｌである。パッチは皮膚接着性が良好であり、４８時間を超えて皮膚にぴったりと付着した。パッチをダイカットして、皮膚透過試験のためにフランツセルに固定した。２５℃で６か月間、パッチ上に結晶は観察されず、このことは、経皮パッチ製剤の良好な安定性を示している。
【０２２６】
アクリレート接着剤とシリコーン接着剤との混合物を使用し、皮膚透過促進剤を使用せず、デキストロメトルファンの濃度を９％に維持した、製剤Ｃの調製。上記の同様の手順に従って、シリコーン／アクリルＰＳＡをそれぞれ５４／４６、１８／８２、及び９／９１の比率でブレンドした３つの製剤、製剤Ｃ１〜Ｃ３を調製した。
【０２２７】
製剤Ｄの調製、上記と同様の手順に従って、種々の量の透過促進剤を含む製剤も調製する。製剤Ｄ１は、ミリスチン酸イソプロピルを７．７％の量で含み、製剤Ｄ２は、ミリスチン酸イソプロピルを１０％の量で含む。対照として、ミリスチン酸イソプロピルを含まない製剤Ｄ０も調製した。
【０２２８】
以下の表１は、上記で調製した異なる製剤の成分を重量百分率でまとめている。（表中の百分率は、乾燥重量を指す。）
（表１）
2020536953.tif 000004
【０２２９】
実施例２．経皮フラックス試験
パッチからのデキストロメトルファンの経皮フラックスを、フランツ拡散セル法によりヒト死体表皮を使用して試験した。
【０２３０】
実施例１で調製したパッチ製剤Ａ、Ｂ、及びＣを、以下のプロトコルを使用した皮膚透過試験に使用した：
・フランツセル組立体−Ｌｏｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（６セルユニット）
・各セルには１２ｍＬの容積、１．５ｃｍの直径のオリフィスがある。
・レセプター媒体はリン酸緩衝液（ＰＢＳ）ｐＨ７．４である。
・セル温度を３７℃に維持する。
・サンプリング方法：ＨＰＬＣアッセイ用に１．５ｍＬを取り、セルを空にし、未使用の媒体と交換する。
・サンプリング時点：４、８、１２、２４、及び４８時間目
・死体皮膚を使用し、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｆｉｒｅ  Ｆｉｇｈｔｅｒｓ  Ｓｋｉｎ  Ｂａｎｋから入手する。皮膚番号ＭＭ０７１１６、白人、５８歳、男性、皮膚部位：左後脚。
・媒体のアッセイ方法：ＨＰＬＣベース。
【０２３１】
製剤Ａ及びＢの試験結果を以下の表１に示す（図１も参照のこと）。提示された値は、ｃｍ２あたりの透過したＤＸＭの累積量（すなわち、μｇ／ｃｍ２）である。
（表２）
2020536953.tif 000005
【０２３２】
製剤Ｃ１〜Ｃ３の試験結果を以下の表３に示す（図２も参照のこと）。提示された値は、ｃｍ２あたりの透過したＤＸＭの累積量（すなわち、μｇ／ｃｍ２）である。
（表３）
2020536953.tif 000006
【０２３３】
実施例３．透過促進剤を含むデキストロメトルファン経皮パッチ
製剤Ｄ０〜Ｄ２も、実施例２に記載されたのと同じプロトコルに従って、それらのインビトロフラックス特性について試験した。結果を表４に示した（図３も参照のこと）。
（表４）
2020536953.tif 000007
【０２３４】
結果は、ＩＰＭのレベルが最大１０％増加すると、ＤＸＭの皮膚透過が大幅に向上することを明確に示している。
【０２３５】
実施例４．インビボ薬物動態試験
この実施例は、空腹条件下で、ＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）（臭化水素酸デキストロメトルファン及び硫酸キニジン）カプセル、２０ｍｇ／１０ｍｇ（Ａｖａｎｉｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）に対する、１５ｍｇ／２４時間、試験用デキストロメトルファンパッチの比較生物学的利用能を評価するために、１６人の健康な成人男性と女性対象により実施された、オープンラベル、ランダム化、２処置、２期間、２シーケンスのクロスオーバー試験に関する。この試験の１６人の対象はすべて遺伝子型決定されて、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定した。１６人の対象すべてを、デキストロメトルファンの高代謝群として特徴付けることができる。例えば、Ｔｒｅｄｕｃｕ  Ａ．Ｌ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ９，  Ａｒｔｉｃｌｅ  ３０５  （Ａｐｒｉｌ  ２０１８）を参照のこと。
【０２３６】
この試験では、デキストロメトルファンとデキストロルファン（デキストロメトルファンの１つの代謝物）の両方の薬物動態プロファイルを測定した。
【０２３７】
試験の一方の期間では、薬物含有接着剤パッチであり、約８０重量％の接着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７）と、約１０ｗｔ％のデキストロメトルファン塩基と、約１０ｗｔ％の透過促進剤ミリスチン酸イソプロピルとを含むＤＩＡ層を有し、約１５ｍｇ／２４時間を経皮的に送達するように設計された、３５ｍｇのＤＸＭを含む４５ｃｍ２パッチである１つのデキストロメトルファンパッチを、少なくとも１０時間の一晩の断食の後、２４時間、健康な対象の左上腕外側に適用した。もう一方の試験期間では、単一のＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）（臭化水素酸デキストロメトルファン及び硫酸キニジン）カプセル、２０ｍｇ／１０ｍｇを、少なくとも１０時間の一晩の断食の後（０時間）、１２時間ごと（０時間目及び１２時間目）に（２４時間にわたり４０ｍｇ／２０ｍｇの総用量で）投与した。
【０２３８】
ＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）処置では、対象は０時間目投与の前にのみ、少なくとも１０時間、一晩絶食した。投与の順序は、２シーケンスのランダム化スケジュールに従う。投与前、及び各試験期間において試験薬物を投薬した（０時間）後に９６時間を超える間隔で、血液サンプルを収集した。対象は、投薬の少なくとも１０時間前（０時間）から、各試験期間における３６時間目の血液サンプル収集後まで、臨床施設に閉じ込められ、４８時間目、７２時間目、及び９６時間目の血液サンプル収集のために臨床施設に戻された。投与（０時間）間隔は少なくとも１０日であった。
【０２３９】
デキストロメトルファンの血漿濃度及びその活性代謝物デキストロルファンの血漿濃度を、完全に検証された分析手順によって測定した。平均生物学的同等性方法論を使用した統計分析を実施して、デキストロメトルファン及びデキストロルファンのみの参照製品の生物学的利用能と比較して、試験製剤の生物学的利用能を評価した。
【０２４０】
この試験は、ＮＵＥＤＥＸＴＡ（登録商標）（臭化水素酸デキストロメトルファン及び硫酸キニジン）カプセルの既知の薬物動態、臭化水素酸デキストロメトルファン及び硫酸キニジンカプセルに関するＦＤＡガイダンス草案、及び絶食条件下での生物学的利用能／生物学的同等性試験及び接着試験の実施について一般的に受け入れられている基準に基づいて設計された。キャリーオーバー効果の可能性を最小限に抑えるため、この試験では少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間を選択した。
【０２４１】
試験はまた、この試験の結果に影響を与える場合がある潜在的な薬物相互作用を最小限に抑えるように設計された。例えば、ＭＡＯ阻害剤、三環系抗うつ薬、ＳＳＲＩ、ＴｄＰまたは不整脈に関与する薬物、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｄ６などの誘発剤または阻害剤などの薬物の服用について、対象をスクリーニングして監視した。
【０２４２】
薬物動態の結果
血液サンプルはこれらの時点で収集した（小投薬量に対して）：投与前（０時間）及び投与０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、９．０、１２．０、１３．０、１４．０、１５．０、１６．０、１７．０、１８．０、２０．０、２４．０、２４．５、２５．０、２６．０、３０．０、３６．０、４８．０＊、７２．０＊及び９６．０＊時間後（＊戻りサンプル）。次に、サンプルを処理し、検証済みの分析方法を使用して、デキストロメトルファンとデキストロファンの両方の濃度を分析した。ＳＡＳ（登録商標）、バージョン９．４以降を、すべての薬物動態計算及び統計計算に使用した。
【０２４３】
表５Ａ〜５Ｄは、この試験からの結果を示している。表Ａ及びＣは、１日に２回Ｎｅｕｄｅｘｔｒａ（参照）を経口投与された対象における、デキストロメトルファン及びデキストロファンの血漿中濃度をそれぞれ示している。表Ｂ及びＤは、デキストロメトルファンパッチを用いて２４時間処置を受けた対象における、デキストロメトルファン及びデキストロファンの血漿濃度をそれぞれ示している。
【０２４４】
（表５Ａ）Ｎｅｕｄｅｘｔａ処置を受けた対象におけるデキストロメトルファンＰＫプロファイル
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【０２４５】
（表５Ｂ）ＤＸＭパッチ処置を受けた対象におけるデキストロメトルファンＰＫプロファイル
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【０２４６】
（表５Ｃ）Ｎｅｕｄｅｘｔａ処置を受けた対象におけるデキストロルファンＰＫプロファイル
2020536953.tif 000010
【０２４７】
（表５Ｄ）ＤＸＭパッチ処置を受けた対象におけるデキストロルファンＰＫプロファイル
2020536953.tif 000011
【０２４８】
この試験に基づいて、ＤＸＭパッチを用いて処置を受けた対象では、パッチ処置で観察されたＤＸＭ対ＤＲＰのＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｔ、及びＣｍａｘの比率が、Ｎｅｕｄｅｘｔａ処置で観察されたそれぞれの比率よりも有意に高い。例えば、パッチ処置で観測された、ＤＸＭ対ＤＲＰのＡＵＣ０−２４の平均比は、Ｎｅｕｄｅｘｔａ処置で観察された平均比のほぼ３倍（２４．５４：９．０３）であり、以下の表６を参照のこと。
【０２４９】
（表６）パッチ処置、Ｎｅｕｄｅｘｔａ処置のＰＫプロファイルの比較
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【０２５０】
図４Ａ及び４Ｂは、０〜９６時間のデキストロメトルファンの濃度及びデキストロルファン濃度のグラフを示す。
【０２５１】
実施例５．多層パッチ設計
この実施例では、新規な多層設計について説明する。
【０２５２】
図５に示すように、本明細書の実施形態に有用な例示的なパッチ設計は、接触層及びリザーバ層を含むことができる。接触層（図５の上層）は、以下の成分を有することができる：１）接着剤（例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ２８７−２２８７）：約７７．５％〜約７５％；２）薬物（デキストロメトルファン塩基）：約１０％；３）促進剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル−ＩＰＭ）：約１０％；及び４）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４：約２．５％〜約５％。リザーバ層は、以下の成分を有することができる：１）接着剤（例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ２８７−２２８７）：約５７．５％〜約２０％；２）薬物（デキストロメトルファン塩基）：約３０％〜約５０％；３）促進剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル−ＩＰＭ）：約１０％；及び４）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４：約２．５％〜約２０％。下層は、バッキング層であり得るか、または上層と同じような接着剤層であり得る。好適なバッキング層について本明細書で記載されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎは、ビニルピロリドンポリマー（例えば、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）を指す商標名である。適用する前に、接触層は、典型的には、剥離ライナーで保護されている。好適な剥離ライナーも、本明細書に記載されている。
【０２５３】
一例では、多層パッチは、６０ｃｍ２以上、例えば、約６０ｃｍ２〜約１５０ｃｍ２のサイズを有することができる。
【０２５４】
一例では、多層パッチは、７０ｃｍ２のサイズを有することができ、合計約３７０ｍｇのデキストロメトルファン塩基を含むように設計されている。このようなパッチは、７日間の適用に好適であり、１日あたり約２０ｍｇ以上のデキストロメトルファンを７日間経皮送達することができる（７日間にわたり、合計約１４０ｍｇ以上の送達）。
【０２５５】
実施例６．薬物動態シミュレーション
この実施例は、異なるサイズのパッチを毎日適用した後の、７日間にわたるデキストロメトルファン（ＤＸＭまたはＤＭ）血漿プロファイル及びデキストロルファン（ＤＯＲ）血漿プロファイルのシミュレーションを示している。
【０２５６】
異なるサイズのパッチを７日間にわたって毎日投薬した後の、血漿プロファイルをシミュレートするために使用される方法は、重ね合わせと呼ばれる。これには、コンパートメントモデリングの必要性またはＰＫパラメータを知る必要性なしに、前の用量のプロファイルに次の用量の濃度を繰り返し追加することが含まれる。最初に、７０ｃｍ２パッチを２４時間単回適用した後のデキストロメトルファン（略してＤＸＭまたはＤＭ）及びデキストロルファン（略してＤＯＲまたはＤＲＰ）の平均血漿プロファイルは、４５ｃｍ２パッチを用いた実施例４に示すようなものが得られた。ＤＸＭの吸収率はパッチサイズに比例して増加するが、ＤＸＭからＤＲＰへの変換率、ＤＸＭクリアランス率、及びＤＲＰクリアランス率は変化しなかったと仮定する。
【０２５７】
次に、１日１回、７日間適用の６０ｃｍ２及び９０ｃｍ２パッチからのＤＸＭ及びＤＲＰ血漿プロファイルを、予測された単回投与プロファイル及び重ね合わせの原理を使用して予測し、１日目以降の各投薬はＤＸＭ、ＤＲＰのクリアランス、及びＤＸＭとＤＲＰの変換に変化を引き起こさないと仮定した。
【０２５８】
薬物動態シミュレーションの結果を図６Ａ〜６Ｄに示す。図６Ｂに示すように、約６０ｃｍ２以上のサイズのＤＸＭパッチを毎日投与すると、Ｎｅｕｄｅｘｔａ  ＢＩＤ（２０ｍｇ  ＤＸＭ／１０ｍｇ  キニジン）の７日間の経口投与からのＤＸＭ濃度のピーク及びトラフ内に入るＤＸＭ血漿レベルが生成される。さらに、ＤＸＭパッチの毎日の投与から得られたＤＸＭ血漿レベルは、変動がより少なく、ピーク対トラフ比は、７日間のＮｅｕｄｅｘｔａ  ＢＩＤ（２０ｍｇ  ＤＸＭ／１０ｍｇ  キニジン）の経口投与から観察されたものよりも低い。
【０２５９】
概要及び要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションは、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されていることを理解すべきである。概要及び要約のセクションは、発明者によって企図される本発明の例示的な実施形態のすべてではなく、１つまたは複数の実施形態を記載することがあり、したがって、決して本発明及び添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２６０】
本発明は、明記された機能及びそれらの関係の実装を示す機能的構成要素を用いて上記で説明されてきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書では適宜定義されてきた。明記された機能とそれらの関係が適切に実行される限り、代替境界を定義することができる。
【０２６１】
属として記載された本発明の態様に関して、すべての個々の種は、個別に、本発明の別個の態様と見なされる。本発明の態様が、ある特徴を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」として記載される場合、実施形態はまた、その特徴から「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」と考えられる。
【０２６２】
特定の実施形態の前述の説明は、発明の一般的な性質を完全に明らかにするもので、したがって他者が、当該技術の範囲内の知識を適用することにより、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念からから逸脱することなく、そのような特定の実施形態を種々の用途のために、容易に変更及び／または適合することができる。したがって、そのような適合及び変更は、本明細書に提示された教示及びガイダンスに基づいて、開示された実施形態の等価物の意味及び範囲内にあることが意図されている。本明細書の専門語または専門用語は限定ではなく説明を目的とするものであり、したがって本明細書の専門語または専門用語は、教示及びガイダンスに照らして当業者によって解釈され得ることを理解すべきである。
【０２６３】
本発明の幅及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物に従ってのみ定義されるべきである。
【０２６４】
本明細書に記載の種々の態様、実施形態、及び選択肢のすべては、あらゆる変形形態で組み合わせることができる。
【０２６５】
本明細書において言及されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。この文書の用語の任意の意味または定義が、参照により組み込まれた文書の同じ用語の任意の意味または定義と矛盾する場合は、この文書のその用語に割り当てられた意味または定義が優先するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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