(57)【要約】  本発明は、以下のステップを有し、ユーザの視野低下進行（ＶＦＰ）が特定の速度及び／又はリスク以上である可能性を判断する方法である。眼に置かれるか埋め込まれる連続着用センサを通して、データの取得を一定の時間間隔で繰り返し行い、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定する測定ステップ（Ｓ１０１）；ユーザの眼の生体力学的特性を、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でレコーダに記録する記録ステップ（Ｓ１０２）；記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ステップ（Ｓ１０３）；複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つをＶＦＰに関連付ける計算ステップ（Ｓ１０４）；視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、及び／又は視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定する決定ステップ（Ｓ１０５）。【選択図】図３
2020534973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユーザの視野の低下の進行（ＶＦＰ）が、特定の速度および／またはリスク以上である可能性を判断する方法であって、次のステップを有することを特徴とする、ユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
−  眼の上に置かれたまたは眼に埋め込まれた連続着用センサを通して、一定の時間間隔で繰り返されるデータの取得を行うことで、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定する測定ステップ（Ｓ１０１）、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でレコーダに記録する記録ステップ（Ｓ１０２）、
−  記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ステップ（Ｓ１０３）、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つをＶＦＰに関連付ける計算ステップ（Ｓ１０４）、
−  視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定する、決定ステップ（Ｓ１０５）。
【請求項２】
決定ステップ（Ｓ１０５）において、視野の低下の進行の閾値を０ｄＢ／年以下とすることを特徴とする請求項１記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項３】
処理ステップ（Ｓ１０３）において、第１の数量の第１次パラメータを抽出し、次いで、これらの第１の数量の第１次パラメータを組み合わせて、第１の数量よりも小さい第２の数量の第２次パラメータを提供することを特徴とする請求項１または２記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項４】
抽出されたＯＢＰパラメータが、振幅と、最小値と、最大値と、標準偏差と、ピークの数と、勾配と、２４時間ＯＢＰプロファイルの近似余弦曲線と、大きなピークの数と、平均ピーク比と、コサイン曲線の振幅と、覚醒から睡眠への傾きと、平均からの変動と、曲線下の面積と、それらの組み合わせとを含む群からの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１から３までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項５】
計算ステップ（Ｓ１０４）において、抽出されたＯＢＰパラメータを追加のユーザメタデータと組み合わせることを特徴とする請求項１から４までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項６】
抽出されたＯＢＰパラメータおよび追加のユーザメタデータを、ロジスティックモデルを通じて結合することを特徴とする請求項５記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項７】
追加のユーザメタデータを、最新のＩＯＰデータと、年齢と、過去５年間に服用した薬剤の数と、最近の、視野についての平均欠陥とを含む群から取得することを特徴とする請求項５または６記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項８】
連続着用センサが無線コンタクトレンズセンサであることを特徴とする請求項１から７までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項９】
連続着用センサが眼に埋め込まれるものであることを特徴とする請求項８記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１０】
ＯＢＰデータをレコーダからコンピュータに転送するＯＢＰデータダウンロードステップ（Ｓ１０６）をさらに有することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１１】
ＯＢＰデータダウンロードステップが無線データ転送を行うことを特徴とする請求項１０記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１２】
処理ステップ（Ｓ１０３）の前に、質の悪い測定データを削除することによりＯＢＰデータをクリーニングするように適合されたクリーニングステップ（Ｓ１０７）をさらに有することを特徴とする請求項１から１１までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１３】
決定ステップ（Ｓ１０５）の後に、特定の視野の低下の速度についての特定の速度および／またはリスクを示す信号を受信機に送信するための、結果を通信するステップ（Ｓ１０８）をさらに有することを特徴とする請求項１から１２までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１４】
コンピュータで実施される方法であることを特徴とする請求項１から１３までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１５】
決定ステップ（Ｓ１０５）において、網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）についての特定の速度および／または進行のリスク以上である可能性を決定することを特徴とする請求項１記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１６】
請求項１から１３までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする装置であって、この装置は、
−  一定の時間間隔で繰り返しデータを取得して、眼の生体力学的特性を測定するようにされた、眼の上に配置され、または眼に埋め込まれた連続着用センサと、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形式で記録するように構成されたレコーダと、
−  記録されたＯＢＰ時系列プロットから複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ユニットと、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを視野の低下の進行に関連付ける計算ユニットと、
−  視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定するための決定ユニットと、
を有することを特徴とするユーザの視野の低下の進行をモニタする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ:Ｏｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）をモニタするための、および／または眼疾患を検出および／または診断および／または調査するための、装置および方法に関する。本発明は、特に、例えば眼内容積（ＩＯＶ：Ｉｎｔｅｒｏｃｕｌａｒ  ｖｏｌｕｍｅ）および眼圧（ＩＯＰ：Ｉｎｔｅｒｏｃｕｌａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を含む単数または複数のＯＢＰをモニタし、また長期間にわたるＯＢＰの変化をモニタするために、ユーザの目に配置することができ、かつこれらのＯＢＰを使用してモニタ対象ユーザの視野の低下の進行を予測することができる装置を含むところの、システムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ：Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｇａｎｇｌｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ）の喪失を特徴とする、進行性視神経障害の不均一な疾患群であり、最終的に視力の喪失とその後の不可逆的な失明につながる。緑内障性視覚障害は不可逆的である一方、疾患は治療可能であり、その進行を遅らせたり停止させたりすることができるため、早期診断と効果的な管理が重要である。この病気は、ほとんどの人でゆっくりと進行する。何年も無症状のままでゆっくりと進行するものもある。しかし、一部の人では病気の急速な進行を経験し、その人を視覚障害または失明の危険にさらす。
【０００３】
緑内障の進行は、疾患の悪化、すなわち視神経細胞の死に伴う視野の追加的な損失をもたらす。臨床的に、進行は、視野の低下の進行（ＶＦＰ：Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｉｅｌｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）を指す場合は機能的として、また網膜神経線維層（ＲＮＦＬ：Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｆｉｂｅｒ  Ｌａｙｅｒ）の変化を指す場合は構造的として、それぞれ分類される。機能的変化と構造的変化の両方を経時的に評価して、変化の速度、したがって疾患の進行を、理解することができる。
【０００４】
機能の進行は、視野（ＶＦ：Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｉｅｌｄ）テストで評価されるところの、ユーザの実際の視覚機能に関連する。各緑内障被験者からのシーケンシャルＶＦテストデータは、臨床診療における個人の緑内障のＶＦＰの推定に基づいている。このように、ＶＦＰは、ＶＦの低下の進行を一度示すと障害が不可逆的であることを知ったうえで、ユーザにおける低下の進行と進行速度（ｄＢ／年）とを推定するために、数か月および数年にわたる離散的な測定によって評価される。
【０００５】
ＶＦＰ測定の遅延を克服し、したがって不可逆的な損傷を回避する１つの方法は、ＩＯＰに基づいてＶＦＰの可能性を推定することにあり、この点は緑内障の発生と進行についての唯一の修正可能なリスク要因である。しかし、疾患におけるＩＯＰの役割は完全には理解されていない。特に、ＩＯＰに対する個々の感受性が異なるため、正常なＩＯＰを持つかなりの数のユーザが緑内障を発症するかＶＦＰを経験するのに対し、ＩＯＰが高い他のユーザは疾患の徴候を示さないかＶＦＰがわずかである。これは、長期間にわたりＩＯＰを離散的に測定するというシーケンスを緩和することができるというＶＦＰの可能性を推定するものとしての、ＩＯＰの使用時の限界を構成するものである。
【０００６】
ＶＦＰリスクを推定するためのさらなる手法は、眼球応答アナライザ（Ｏｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＯＲＡ））と呼ばれる。この技術は、生体力学的状態の指標として、角膜の粘弾性抵抗によって引き起こされる組織の出入りの遅延を測定するものである。この技術では、空気パルスによって眼に可変圧力が急速に加えられ、電気光学システムが角膜ヒステリシスのデータサンプルを取得する。この角膜ヒステリシスは、圧平の２つの瞬間において記録された圧力どうしの間で測定された差のことを意味する。この手法は、角膜代償性ＩＯＰ、角膜抵抗係数、ゴールドマン相関ＩＯＰに関する情報も提供する。ただし、この手法は、主に研究ツールとしてのみ使用される。
【０００７】
ＩＯＰをある期間にわたって測定する装置が、当該技術分野において知られている。これらの装置は、通常、ＩＯＰを連続的に測定するための圧力センサを備えている。このセンサは、例えば、生体を傷付けないようにしてユーザの目に配置されるコンタクトレンズまたはユーザの目に取り込まれる支持部材に、埋め込まれる。これらの装置は、一定期間にわたって所定間隔でセンサからＩＯＰデータを取得するための、受信ユニットと遠隔測定システムとをさらに備えている。測定され記録されたＩＯＰ値は、たとえば必要に応じて平均化および/またはフィルタリングされて、医師によって解釈される。それは、眼圧の上昇を、徐々に視力が失われることを示すＶＦＰにつながる可能性のある、追加的な危険因子として検出するためである。
【０００８】
先行技術に記載されているシステムは、例えば、１秒あたりにいくつかのＩＯＰ値を測定することを数秒間にわたって行い、この測定サイクルを、特定の期間、通常最大２４時間にわたって、数分ごとに実行するように構成されている。これは、ＩＯＰについての昼夜一日間のまたは夜間のプロファイルを取得するために実行される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、２４時間にわたって適切に測定することは、個々のユーザにおいて使用したり、臨床現場において頻繁に使用したりするときに、時間がかかり、高価で、非実用的である。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、これらの問題に対処して、ＯＢＰに関連するプロファイルを２４時間記録するときに、モニタリング時のＶＦＰの特定のレートおよび/またはリスクまたはそれを超える可能性を決定するための特徴を提供するための装置および方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、ＯＢＰをリアルタイムでしかも高解像度で測定する装置および方法を提供することにあり、このＯＢＰには、例えば、ＩＯＰプロファイル、まばたき、および／または迅速な眼球運動が含まれる。ただし、これらに限られるものではない。
【００１２】
最近、生体を傷付けない手法または生体を最小限にしか傷付けない手法によってほぼ連続的な測定を行う装置を用いて、２４時間のＯＢＰ推定が可能になった。そのような装置の一つとして、ＩＯＰに関連する眼球寸法の変化のパターンとプロファイルとを記録する、コンタクトレンズセンサ（ＣＬＳ：Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｓｅｎｓｏｒ）システムがある。内蔵センサは、眼圧と体積の変化により生じる角膜強膜縁の自然な円周方向の変化をとらえる。ＣＬＳ出力信号の平均２４時間パターンは、平均２４時間眼圧曲線と関連する。
【００１３】
最近、本発明者らは、ＣＬＳ信号から派生した特定のＯＢＰが、ＶＦＰを経験しているユーザに関連付けられていることを発見した。さらに、１日の間に取得されたこの特徴は、長年にわたって複数回行ったＩＯＰの測定よりも、ＶＦＰについての優れた予測因子であった。したがって、本発明の別の目的は、例えば緑内障などの眼疾患を診断するために記録されたデータを計算および分析するための装置および方法を提供すること、および／または、視覚的な損傷が発生する前にＩＯＰによって提供される予測のレベルを高めるために、ＶＦＰの可能性を推定することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
これらの目的および他の利点は、それぞれの独立請求項による装置および方法によって達成される。
【００１５】
以下においては、次の用語が使用される。
【００１６】
眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）：眼圧（ＩＯＰ）、眼内容積（ＩＯＶ）、角膜剛性、角膜の厚さ、眼の幾何学的寸法および／または眼の温度など。より一般的には、特定の濃度のような非生体力学的な、眼の特性。
【００１７】
ＯＢＰデータから得られる眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）：ＯＢＰデータとしては、振幅、最小値、最大値、標準偏差、ピークの数、勾配、２４時間ＯＢＰプロファイルの近似余弦曲線、大きなピークの数、平均ピーク比、コサイン曲線の振幅、覚醒から睡眠への傾斜、平均からの変動、曲線下の面積、またはそれらの組み合わせ。
【００１８】
連続着用センサ：継続的に眼に装着または埋め込まれているセンサ。
【００１９】
視野の低下の進行（ＶＦＰ）：視野の低下の速度。ほとんどの場合、経時的な平均欠陥の傾きとして表される。
【００２０】
ユーザ：ここでのユーザという用語は、緑内障患者、またはセンサを着用した健康な被験者の両方を指す。
【００２１】
本発明の第１の態様は、ユーザの視野の低下の進行（ＶＦＰ）が一定以上である可能性を判断する方法であって、次のステップを有することを特徴とする。
−  眼の上に置かれたまたは眼に埋め込まれた連続着用センサを通して、一定の時間間隔で繰り返されるデータの取得を行うことで、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定する測定ステップ、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でレコーダに記録する記録ステップ、
−  記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ステップ、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つをＶＦＰに関連付ける計算ステップ、
−  特定のＶＦＰ以上である可能性を判断するために、視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定する、決定ステップ。
【００２２】
有利なことに、この方法においてＶＦＰは、数か月または数年にわたって視野などの個々の測定のシーケンスを収集する代わりに、追加のメタデータと組み合わせて、例えば２４時間続く単一の測定期間にて推定することができる。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態によれば、処理ステップの間に５５個のＯＢＰパラメータを抽出し、次いで線形結合により組み合わせて４つの最終パラメータを得る。
【００２４】
抽出されたＯＢＰパラメータが、振幅と、最小値と、最大値と、標準偏差と、ピークの数と、勾配と、２４時間ＯＢＰプロファイルの近似余弦曲線と、大きなピークの数と、平均ピーク比と、コサイン曲線の振幅と、覚醒から睡眠への傾きと、曲線下からの平均および面積からの変動と、それらの組み合わせとを含む群からの少なくとも１つであることで、有利にも、ＯＢＰの生データを、パラメータが削減されたセットに統合することができる。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態によれば、計算ステップにおいて、抽出されたＯＢＰパラメータを追加のユーザメタデータと組み合わせる。好ましくは、抽出されたＯＢＰパラメータおよび追加のユーザメタデータを、ロジスティックモデルを通じて結合する。これにより、ＶＦＰ評価に加えて、ＯＢＰパラメータの意味を医療従事者に簡単に説明することができる。
【００２６】
有利なことに、追加のユーザメタデータは、最新のＩＯＰデータと、年齢と、過去５年間に服用した薬剤の数と、最近の、視野についての平均欠陥とを含む群から取得される。これにより、現在のユーザの病気の状態についての可能な限り最良の説明が得られる。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態によれば、連続着用センサが、ＳＥＮＳＩＭＥＤ  Ｔｒｉｇｇｅｒｆｉｓｈなどの無線コンタクトレンズセンサである。
【００２８】
本発明の方法が、ＯＢＰデータをレコーダからコンピュータに転送するＯＢＰデータダウンロードステップをさらに有すると有利である。これにより、医療従事者は、記録されたＯＢＰデータを、通常のコンピュータ環境に保存して確認することができる。
【００２９】
好ましくは、ダウンロードステップは、無線データ転送で構成される。このようにすれば、ケーブルの数が削減される。
【００３０】
本発明の方法が、処理ステップの前に、質の悪い測定データを削除することによりＯＢＰデータをクリーニングするように適合されたクリーニングステップをさらに有することが好ましい。これにより、ＯＢＰデータ品質の低下による、誤ったＶＦＰ評価を削減または回避することができる。
【００３１】
本発明の方法が、計算ステップの後に、一定のＶＦＰ以上である可能性を示す信号を受信機に送信するための、結果を通信するステップをさらに有することが、有利である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の方法が、コンピュータで実施される方法である。この実施形態は、特に、複雑なＣＰＵ集約型アルゴリズムの実行に適している。
【００３３】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の方法を実行することにより、無線センサにより測定されたＯＢＰデータに基づいてユーザのＶＦＰを予測するためのシステムに関する。このシステムは、
−  眼の上に置かれたまたは眼に埋め込まれた連続着用センサを通して、一定の時間間隔で繰り返されるデータの取得を行うことで、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定する測定ステップと、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でレコーダに記録する記録ステップと、
−  記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ステップと、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つをＶＦＰに関連付ける計算ステップと、
−  特定のＶＦＰ以上である可能性を決定するために、視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定する決定ステップと、
を有する。
【００３４】
本発明のこのシステムについての特定の利点は、本発明の第１の態様の方法の利点と類似しているため、ここでは繰り返し記載しない。
【００３５】
初めて、本発明のおかげで、ＶＦＰの予測は、過去の視野データの時系列の測定（例えば、９／１２か月間隔での複数の測定）に基づいていないが、ＯＢＰの表現であるデバイス関連の２４時間信号から抽出された、いくつかのメタデータおよびパラメータと組み合わせたところの、視野についての１つの単一測定から計算される。。
【００３６】
次に、上記のデータは、特定の視野の低下の進行（ＶＦＰ）以上になる可能性を計算するツールを、医療従事者に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の方法の好ましい実施形態を概略的に示す図である。
【図２】本発明にもとづくＯＢＰセンサの好ましい実施形態を概略的に表す図である。
【図３】本発明の装置の好ましい実施形態を概略的に表す図である。
【図４】本発明の方法に従って使用される測定データを表すところの、ＯＢＰ時系列プロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明のさらなる特定の利点および特徴は、添付の図面を参照する本発明の少なくとも１つの実施形態についての、以下の非限定的な説明から、より明らかになる。
【００３９】
以下における詳細な説明は、本発明を非限定的な方法で例示することを意図する。なぜなら、以下の実施形態のいずれの特徴も、有利な方法によって、異なる実施形態における他の特徴と組み合わせることができるためである。
【００４０】
以下の実施形態に関し、本発明は、眼の１つ以上の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定および／またはモニタする装置および方法に関する。生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定および／またはモニタするのは、例えば、様々な事態や状況に対するユーザの眼の反応を決定するためである。ここにいう様々な事態や状況としては、たとえば、瞬き刺激、ＩＯＶおよび/またはＩＯＰの脈動、睡眠中の急速な眼球運動、薬物の使用、ユーザの身体活動などが挙げられる。上記の決定のために、少なくとも１つのＯＢＰを測定できる連続着用システムが用いられる。ここにいうＯＢＰは、例えば、眼圧、角膜曲率、および/または目の微小変位を含む。しかし、これらに限定されない。この測定は、測定される少なくとも１つのパラメータの変化の頻度の少なくとも２倍の頻度で、たとえば少なくとも１０ヘルツで、長時間にわたって行われる。以下の実施例においては、本発明についてさらに、アルゴリズムを有するコンピュータ、または測定データを表示、分析、処理するために同コンピュータに格納されるコンピュータプログラムを説明する。このコンピュータプログラムは、例えばこのコンピュータプログラムがコンピュータにおいて実行されるときに眼の状態に関する重要な情報を与えるものである。
【００４１】
図１は、本発明の第１の態様を表す。これは、ユーザの視野の低下の進行（ＶＦＰ）を予測するための方法、および／またはユーザの視野の低下の進行が特定の速度および／またはリスク以上である可能性を決定するための方法である。
【００４２】
好ましくはコンピュータにて実行される方法である本発明の方法は、連続着用センサ、好ましくは眼球上に配置または眼球内に埋め込まれた無線コンタクトレンズセンサを介して、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定することを含む測定ステップＳ１０１を有する。この測定は、一定の時間間隔で繰り返されるデータ収集を含む。好ましくは、所定の測定頻度は、モニタされる少なくとも１つのＯＢＰの変動の頻度の２倍以上である。したがって、所定の測定頻度は、例えば、最終モニタ性に依存する。所定の頻度は、例えば、測定された少なくとも１つのＯＢＰの変動を誘発する事象についての既知の頻度または想定される頻度に依存する。
【００４３】
好ましい実施形態では、所定の頻度は、少なくとも１つのＯＢＰの変動についての正確かつ詳細な表現を可能にするように、選択される。したがって、所定の測定頻度周波数は、例えば１０から２０Ｈｚの範囲であり、これは、短時間における少なくとも１つのＯＢＰの変動、たとえばＩＯＶおよび/またはＩＯＰの脈動の変動を、正確に表現できるようにするためのものである。
【００４４】
少なくとも１つのＯＢＰは、例えば、分析が必要な少なくとも１つのＯＢＰの変動および／または行う必要のある診断に応じて、例えば秒、分または時間などの期間にわたって所定の頻度で測定される。実施の形態では、少なくとも１つのＯＢＰは、例えば数秒または数分などの限られた期間にわたって所定の頻度で測定される。この制限された測定期間は、たとえば一定の間隔で、または特定の出来事の発生時などのトリガーによって、繰り返される。
【００４５】
したがって、本発明の方法により、ユーザが眠っている夜間を含む長期間にわたって、少なくとも１つのＯＢＰの変動を正確にモニタすることが可能になる。
【００４６】
測定ステップの後に、記録ステップＳ１０２が続く。この記録ステップは、記録器における少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でユーザのＯＢＰを記録することを含む。
【００４７】
処理ステップＳ１０３が実行されると、記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つが抽出される。次に、計算ステップＳ１０４が実行されると、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つが、ＶＦＰの比率および／またはリスクに関連付けられる。そして最終的に決定ステップＳ１０５が実行されると、視野低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかが決定され、および／または、視野低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率が決定される。この特定の範囲について、好ましくは、視野低下の進行速度が−１．０ｄＢ／年以下、好ましくは０ｄＢ／年以下である場合に、視野の進行が速いと判定する。本発明の好ましい実施形態によれば、処理ステップＳ１０３は、５５個のパラメータを抽出し、次いでそれらは線形結合により再び結合されて４つの最終パラメータを提供する。これらの抽出されたＯＢＰパラメータというのは、振幅、最小値、最大値、標準偏差、ピークの数、勾配、２４時間ＯＢＰプロファイルの近似余弦曲線、大きなピークの数、平均ピーク比、コサイン曲線の振幅、覚醒から睡眠への傾き、曲線下からの平均および面積からの変動、またはそれらの組み合わせを含む群からの少なくとも１つとすることができる。
【００４８】
決定ステップを明確に説明するために、この決定ステップについての３つの例を検討する：
【００４９】
−  第１の例によれば、決定ステップは、患者が−１．０ｄＢ／年よりも小さい／大きいＶＦＰを有する確率を決定する。そのような例では、処理ステップおよび計算ステップのおかげで、ＶＦＰが−１．０ｄＢ／年よりも小さい確率が６５％であると、決定ステップが決定する場合、この方法は、ユーザが進行の速い者であると表示する。すなわち、ＶＦＰが悪化している。
【００５０】
−  第２の例によれば、決定ステップは、視野低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定するのではなく、ＶＦＰを決定し、さらにＶＦＰが特定の範囲内にある確率（信頼区間または最大標準偏差）を決定する。このような例では、決定ステップは、まず、処理および計算ステップのおかげで、ＶＦＰがたとえば−０．８２ｄＢ／年であると決定し、次に−０．６７〜−０．９４ｄＢ／年の信頼区間内にある確率が９５％であると決定する。
【００５１】
−  第３の例によれば、決定ステップは、上記の２つの例を組み合わせて、最初に、ＶＦＰと、ＶＦＰが特定の範囲内にある確率（信頼区間または最大標準偏差）を決定し、それに基づいて視野低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるか否かを決定する。このような例では、決定ステップは、まず、処理および計算ステップのおかげで、ＶＦＰがたとえば−０．８２ｄＢ／年であると決定し、次に−０．６７〜−０．９４ｄＢ／年の信頼区間内にある確率が９５％であると決定し、そして最後に、これに基づいて、ＶＦＰが−１．０ｄＢ／年を超える確率が９８％であると決定し、ユーザは進行の遅い者であるとされる。
【００５２】
より具体的には、２４時間にわたるＯＢＰデータと、その期間中の視野の平均偏差変化またはＶＦＰの割合との関係を計算するために、ユーザは２４時間モニタを受ける。個々のＯＢＰデータは、好ましくは局所的に重み付けされた散布図平滑化変換を使用して平滑化される。ピークは、平滑化されたＯＢＰ信号関数の極大点として定義される。ピークの数の計算は次のとおりである：各トラフはピークの開始と見なされる。前のトラフから極大までのＯＢＰ信号値の増加を、高さと呼ぶ。トラフから極大までの経過時間は、ピークまでの時間とも呼ばれる。以下のパラメータが使用される。
【００５３】
−  大きなピーク（高さが９０ｍＶ  ｅｑ以上のピーク）の数：非常に小さくかつ頻繁に発生する可能性があるが臨床的解釈がほとんどないピークと、アーティファクト（ａｒｔｉｆａｃｔ）の結果であるところの、可能性が低い大きなピークとを区別するものである。
【００５４】
−  平均ピーク比（ピーク到達時間までの平均ピーク高さ）：このパラメータは、ピークの大きさだけでなく、ピークの発生速度も考慮したものである。平均ピーク比が高いということは、緑内障にとってより有害である可能性があるところの、潜伏時間が短いピークを示唆している。
【００５５】
−  覚醒から睡眠への勾配（被験者が睡眠に入った時刻の１時間前から１時間後までの線形回帰によってモデル化されたＯＢＰ信号からの勾配）：覚醒から睡眠への勾配が大きいことは、夜間に発生する信号の生理学的増加が大きく、潜時が短いことを示唆しており、これらも緑内障に有害である可能性がある。
【００５６】
−  コサイン曲線の振幅：このパラメータは、次の式を使用してＯＢＰデータに適合したコサインモデルに基づくものである。
【００５７】
【数１】
2020534973.tif 000003
【００５８】
ここで、ｙは時刻ｔで観測された信号であり、ｂ０、ｂ１、ｂ２は、データから推定された回帰係数である。振幅は、コサインフィット曲線の最大値と最小値との差を２で割った値である。これは、測定期間中における信号の振れの大きさについての全体的な推定値である。
【００５９】
−  平均からの変動：このパラメータは、それぞれの期間におけるすべての生データの平均値からの、ＯＢＰ信号の変動として計算される。
【００６０】
【数２】
2020534973.tif 000004
【００６１】
ここで、ｎは記録期間中のＯＢＰ測定数、ＯＢＰｏｉは観測されたＯＢＰ信号、ＯＢＰＭは記録期間中のＯＢＰ信号の平均である。このパラメータは、テスト期間中におけるＯＢＰ信号の変動量を反映している。
【００６２】
−  曲線よりも下の面積：このパラメータは、平滑化されたＯＢＰデータを使用して計算される。平滑化されたデータは、期間の開始時の値が０になるように、標準化される。面積は、平滑化された輪郭と、ｙ＝０における基準線との間の面積の合計として計算される。そのとき、基準線よりも下の面積は負であるとされ、また、すべての値は期間の長さ（つまり、時間）で割り算される。このパラメータは、ＯＢＰ信号の大きさと、ＯＢＰ信号が基準線より上に留まる期間とを反映する。
【００６３】
各パラメータについて、ユーザが眠っている期間または起きている期間を表す値を取得する。
【００６４】
次に、本発明の好ましい実施形態によれば、計算ステップＳ１０４において、抽出されたＯＢＰパラメータは、ロジスティックモデルを通じて、追加のユーザメタデータと組み合わされる。追加のユーザメタデータは、最新のＩＯＰデータと、年齢と、過去５年間に服用した薬剤の数と、最近の、視野についての平均欠陥とを含む群から取得される。
【００６５】
処理および計算のステップは、処理ユニットが組み込まれている場合はレコーダで行うことができる。または、本方法は、ＯＢＰデータを、レコーダからコンピュータに、好ましくはワイヤレスで転送するための、ＯＢＰデータダウンロードステップＳ１０６をさらに含む。コンピュータは、上記の手順を実行するための処理ユニットを備える。そして、本方法が、処理ステップＳ１０３の前に、質の悪い測定データを削除することによりＯＢＰデータをクリーニングするように適合されたクリーニングステップＳ１０７をさらに含み得ることを、考慮すべきである。品質が悪いとは、一貫性のない、または明らかに誤りのあるデータを意味する。
【００６６】
最後に、本方法は、決定ステップＳ１０５の後に、特定のＶＦＰ以上の可能性、すなわちＶＦＰについての特定の速度および／またはリスクを示す信号を受信機に送信するための、結果を通信するステップＳ１０８をさらに含む。
【００６７】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様のプロセスを実行する無線ＯＢＰセンサによって測定されたＩＯＶおよび／またはＩＯＰの変化に基づいて、ユーザのＶＦＰを予測するためのシステムに関する。このシステムは、一定の時間間隔で繰り返しデータを取得しながら、好ましくは２４時間の間に眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定するように構成された、眼の上に配置または眼に埋め込まれた連続着用式センサと、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でユーザのＯＢＰを記録するように構成されたレコーダと、記録されたＯＢＰ時系列プロットから複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ユニットと、複数のＯＢＰパラメータの少なくとも１つをＶＦＰの速度および／またはリスクに関連付ける計算ユニットと、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれることでＶＦＰの特定の速度および／またはリスク以上となる可能性を決定するために、視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値および／または特定の確率以上であるかどうかを決定する決定ユニットとを備える。
【００６８】
より具体的には、図２は、本発明の実施形態による、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）の少なくとも１つをある期間にわたって測定するための装置１の例を概略的に示している。装置１は、例えば、ＩＯＰおよび／またはＩＯＰの変化などのＯＢＰを測定するように適合された、少なくとも１つのセンサ２を備える。センサ２は、好ましくは固定的に、支持体３に取り付けられている。支持体３は、センサ２が対応するパラメータを測定できるように、センサ２をユーザの目と直接的または間接的に接触させる。図示の実施形態では、支持体３はコンタクトレンズ、例えばソフトコンタクトレンズであり、センサ２は、例えばコンタクトレンズに埋め込まれ、従来のコンタクトレンズのようにユーザによって着用されたときに、眼の表面と直接的または間接的に接触するように配置される。
【００６９】
他の実施形態では、デバイスは、少なくとも１つのＯＢＰを測定するために眼に埋め込むことができる埋め込み可能なデバイスであり得る。したがって、支持体は目に埋め込まれるように構成される。
【００７０】
センサ２は、少なくとも１つのＯＢＰを測定するように構成された任意のタイプのものである。図示された例では、センサ２は、例えば、ＭＥＭＳ（Ｍｉｃｒｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ：微小電気機械システム）の形態の圧力センサである。例えば、抵抗または誘導電荷の変化を生成するダイアフラムと圧力キャビティとを備えて、ダイアフラムに加えられた圧力による歪みを検出するためのピエゾ抵抗式圧力センサまたは圧電式圧力センサである。しかしながら、他のタイプのセンサ、例えば、排他的ではないが、他のタイプの圧力センサが、本発明の範囲内で適用可能である。実施形態では、センサは、例えば、コンタクトレンズ、好ましくはソフトコンタクトレンズの形態の支持体に埋め込まれた、少なくとも１つの能動的なひずみゲージと少なくとも１つの受動的なひずみゲージとを使用したひずみセンサであり、これによりＩＯＶおよび／またはＩＯＰの変化が精密かつ正確に測定される。
【００７１】
図示された実施形態では、本装置は、マイクロコントローラ５と、通信手段４、例えば装置１からおよび／または装置１への無線通信が可能なアンテナとを、さらに備える。マイクロコントローラ５は、例えば、センサ２に電力を供給し、センサ２から、少なくとも１つの測定されたパラメータの値に対応する測定データを読み取り、任意選択的に少なくとも一時的に、測定データを保存し、および／または、通信手段４を介して測定データを送信する。例えば、アンテナを介して測定データを外部装置に無線送信する。他の実施形態では、通信手段は有線通信手段を含む。通信手段４およびマイクロコントローラ５は、好ましくは支持体３に固定的に取り付けられる。例えば支持体３に埋め込まれる。
【００７２】
図３は、本発明の実施形態による、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）の少なくとも１つをモニタするための、および／または眼疾患を検出および／または診断するための、システムの例を概略的に示す。
【００７３】
このシステムは、例えば、図２に関連して上述したような、例えばＯＢＰセンサを備えたソフトコンタクトレンズの形態の測定装置１と、測定装置１との間で通信し、および／またはモニタ期間中に収集された情報を格納するための携帯式の記録装置６と、この携帯式の通信装置６によって収集および格納されたデータを格納、分析、計算および／または表示するための例えばコンピュータであるところの計算装置７と、を備える。
【００７４】
携帯式の記録装置６は、ＯＢＰ測定装置１と通信するための第１の通信インターフェースを備える。
【００７５】
第１の通信インターフェースは、例えば、測定装置１がユーザに着用されたときに測定装置１の近くに有利に配置されるアンテナ６３を含む、無線通信インターフェースである。アンテナ６３は、例えば、図には示されていない眼鏡、および／または、図には示されていない、モニタ期間中にユーザが着用する例えば使い捨ての柔軟で低刺激性のパッチに組み込まれる。しかしながら、本発明の範囲内において、測定装置１が使用者によって着用されたときに測定装置１から適切な距離にアンテナ６３を配置するための他の手段が適用可能である。
【００７６】
ポータブル記録装置６は、計算装置７と通信するための第２の通信インターフェースをさらに備える。
【００７７】
本発明の実施形態によれば、少なくとも１つのＯＢＰをモニタするとき、ユーザは、例えば、従来のコンタクトレンズのようにコンタクトレンズの形の支持体を自分の眼に設置することによって、または片方の眼にあらかじめ移植された形で測定装置を保持することによって、測定装置１を着用する。そしてユーザは、携帯式の記録装置６を、例えばポケットに入れたり首に掛けたりして持ち運ぶ。アンテナ６３は、測定装置１と記録装置６との間に第１の通信チャネル１５０を確立するために、例えば無線通信チャネルを確立するために、測定装置１を着用しているユーザの眼のできるだけ近くに配置される。無線通信の場合、アンテナ６３は、好ましくは測定装置１のアンテナの面に可能な限り平行な面に向けられる。これは、例えば近距離誘導通信チャネルであるところの通信チャネル１５０を介して、マイクロコントローラおよび／またはＯＢＰセンサの効率的な給電を可能にするためである。アンテナ６３は、例えば、眼鏡および／または眼を囲むパッチ、例えば、使い捨ての柔軟で低刺激性のパッチに組み込まれている。および／または、帽子、またはユーザが着用する他の衣服またはアクセサリーに組み込まれている。好ましくは、アンテナ６３は、測定装置１と携帯式の記録装置６の両方がユーザによって着用されている場合、測定装置１のアンテナの中心に対応する位置に設置される。携帯式の記録装置６のアンテナ６３の直径は、測定装置１の直径よりも大きいことが好ましい。携帯式の記録装置６のアンテナ６３の形状は、例えば、円形、楕円形、長方形、多角形、または他の適切な形状である。携帯式の記録装置６のアンテナ６３の形状は、例えば、このアンテナが取り付けられる眼鏡、パッチ、衣服などのデバイスの形状に適合されることが好ましい。
【００７８】
実施形態によれば、携帯式の記録装置６は、少なくとも１つのＯＢＰをモニタしながら、例えば規則的な時間間隔で第１の通信チャネル１５０を介して測定装置１に電力を供給する。また携帯式の記録装置６は、例えば測定装置１のアンテナを介したうえでマイクロコントローラによって送信されたデータを、収集する。
【００７９】
収集されたデータは、例えば、センサからの電気信号を含み、および/または、例えばセンサの電気信号に基づいて測定装置１のマイクロコントローラによって計算されたところの、少なくとも１つの、モニタされたＯＢＰの値を含む。実施形態において、収集されたデータは、携帯式の記録装置６の内部メモリに格納される。
【００８０】
少なくとも１つのＯＢＰは、例えば、所定の頻度で測定される。
【００８１】
ある瞬間に、例えば１日１回、１週間に１回、または１か月に１回、ユーザおよび/また医師は、携帯式の通信装置６を、コンピュータ装置７（例えばコンピュータ）に、例えば無線通信チャネルであるところの、第２通信チャネル１６０を介して接続する。この無線通信チャネルは、例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、Ｗｉ−Ｆｉまたは任意の他の適切な無線通信チャネルなどである。しかしながら、第２の通信チャネル１６０は、任意の適切な有線通信チャネルであってもよい。携帯式の記録装置６がコンピュータ装置７に接続されると、携帯式の記録装置６の内部メモリに収集され保存されていたデータは、さらなる分析、例えば眼球の生体力学的特性（ＯＢＰ）のモニタリング、および／または、眼疾患の検出および／または診断および／または調査のために、第２通信チャネル１６０を介してコンピュータ装置７に転送される。
【００８２】
実施形態において、データ分析および／または対応する決定の少なくとも一部は、コンピュータ装置７において実行される１つ以上のコンピュータプログラムの助けを借りて、またはダウンロードしたデータ少なくとも一部をコンピュータ装置が送信する外部サーバ上で実行される１つ以上のコンピュータプログラムの助けを借りて、またはクラウドコンピューティングを通じて、自動的に実行される。検出、診断、制御、決定、および／または適合は、特にモニタ期間中に測定された少なくとも１つのＯＢＰの変動を少なくとも部分的に自動的に分析することにより、実行される。実施形態において、経時的に測定された変動は、例えば、健康なまたは標準的な眼などについての少なくとも１つのＯＢＰに対応する典型的な変動スキームと比較される。測定されたスキームとサンプルスキームとの間の有意差は、眼科疾患またはその進行を診断するために、例えば自動的に検出および／または分析される。少なくとも１つのＯＢＰについてモニタされた測定値、および／または健康な目または標準的な目についての典型的な値は、例えば、少なくとも１つのＯＢＰの値を縦軸に取るとともに時間を横軸に取った二次元グラフにおける１つ以上の曲線として表示される。
【００８３】
本発明を完成させるために、本発明者らは、１３か国の５０のセンターからのデータをまとめた。このとき、各センターの有資格機関によって承認された、さまざまな前向きの研究またはレジストリの一部として、コンタクトレンズセンサー（ＣＬＳ）によってＯＢＰの記録が行われた。
【００８４】
ユーザは、特にヨーロッパおよび米国で、臨床使用が承認されているワイヤレスＣＬＳで２４時間の記録セッションを受ける必要がある。このデバイスは、角膜強膜接合部で測定される眼球の寸法変化がＩＯＶおよびＩＯＰの変化に対応すると想定される新しいアプローチに基づく。コンタクトレンズに埋め込まれたマイクロプロセッサは、コンタクトレンズに埋め込まれたひずみゲージの出力信号に比例した出力信号を送信する。ワイヤレス方式による電力とデータとの移送は、ケーブルが携帯式の記録装置に接続されているところの、パッチ付き眼窩周囲アンテナを使用して、実現される。このデバイスは、ＩＯＶの変更を最大２４時間記録でき、就寝中も動作したままである。３０秒間の測定期間中に３００個のデータ点が取得され、これが５分ごとに繰り返される。この技術を、以下において詳細に説明する。
【００８５】
図４の出力から導出できる多数のＯＢＰパラメータ（Ｎ＝５５）がある。これらのパラメータは、最初の５５のパラメータを線形結合することで取得される４つの最終ＯＢＰパラメータとなる。
【００８６】
平均偏差（ＭＤ：ｍｅａｎ  ｄｅｖｉａｔｕｉｏｎ）の勾配（ｄＢ／年）は、ＭＤと時間の関係をテストする混合効果線形モデルに従って、最良の線形不偏予測（ＢＬＵＰ：ｂｅｓｔ  ｌｉｎｅａｒ  ｕｎｂｌａｓｅｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ）にて計算される。混合効果モデルは、残差の相関性を考慮しているため、視野テスト結果の繰り返し測定などの縦断データ点の分析の場合に、通常の最小二乗モデルよりも適切である。次に、各最終パラメータとバイナリロジスティックモデルを使用した高速進行の可能性との関係を使用する。−１．０ｄＢ／年のカットオフ値が設定され、高速プログレッサーが定義される。４つの最終ＯＢＰパラメータは、次の潜在的な交絡因子を含む多変数モデルでテストされる：ＣＬＳ記録時の年齢、記録日に最も近い視野ＭＤ値、眼圧降下薬の数、視野テスト期間中の手術（レーザおよび切開）。統計分析は、市販のソフトウェア（ＳＴＡＴＡ  バージョン１４、ＳｔａｔａＣｏｒｐ  ＬＰ、Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＸ）を使用して実行される。統計的有意性は、Ｐ＜０．０５で定義される。
【００８７】
本発明の仮説は、ＯＢＰパラメータから得られる特徴の組み合わせが、緑内障が治療されたユーザの視野の低下の進行速度に関連するというものであった。単一の２４時間の記録期間中に取得されたＯＢＰパラメータの組み合わせは、視野の低下進行が速いユーザと遅いユーザとを区別する重要な能力を持ち、そのような能力は、フォローアップ期間全体にわたってＧＡＴで測定された平均ＩＯＰであるところの現在のゴールドスタンダードの予測値に匹敵することが発見された。
【００８８】
４つの最終ＯＢＰパラメータのうち、２つは、年齢、治療、疾患の重症度などの潜在的な交絡因子を考慮した後でも、速やかな視野の低下の進行と有意に関連していた。最大負荷時のＯＢＰパラメータは、これら２つのパラメータのうちの最初のものについての夜間ピークおよびバーストに関連するものと、長いピーク、覚醒から睡眠への傾斜、およびこれら２つのパラメータの２番目についての眼球パルス振幅の変動に関連するものとであった。これらの発見は、睡眠時のＩＯＰピークと、収縮期および拡張期血圧に関連するＩＯＰ変動とに相関するＯＢＰパラメータが、緑内障の進行の病因に作用を果たす可能性があることを示唆している。
【００８９】
緑内障性損傷の進行性で不可逆的な性質を考慮すると、リスク評価は、臨床的意思決定において重要な役割を果たす。視野の低下についてのより速い進行を経験しているユーザは、治療法の変更が行われない場合、より速い速度での進行が続く可能性が高くなる。将来の視野の結果を推定する方法の１つは、既存の視野データを使用することである。これは、線形変化を仮定した場合、初期の変化率が将来の傾斜に対して有意な予測能力を持つためである。実際、過去の視野の低下の進行率は、平均８年間追跡された緑内障を持つユーザについての、将来の視野結果を予測することができる。フォローアップの前半の変化率を使用して、１０以上の視野テストのシーケンス全体を予測することにより、７０％のユーザについて、推定最終ＶＦＩの±１０％以内の最終視野指数（ＶＦＩ）を予測することができる。さらに、前半とシーケンス全体とのＶＦＩ勾配の相関係数は、０．８４である。本発明に移し変えると、ＯＢＰ記録の前に進行が速いとみなされるユーザは、将来において、より速い進行を維持する可能性が高い。それにもかかわらず、臨床診療では、将来の結果を推定するために既存の視野の低下の進行の変化率が常に利用できるとは限らない。したがって、本発明は、２４時間のＯＢＰ記録が以前の進行率と有意に相関し、このため、十分な視野情報の履歴が利用できない状況であっても、将来の機能喪失のリスクを評価するのに役立つことを示すものである。
【００９０】
さらに、ＩＯＰは、緑内障視野の進行を防止または遅らせる唯一の実証済みの修正可能なリスク要因である。ＯＢＰパターンはＩＯＰパターンと強く相関しているため、２４時間システムでＩＯＰの変動性をモニタすると、緑内障にとって有害である可能性があり、しかも営業時間内に行われる単一の測定では見落とされがちな、ＩＯＰのピークと変動とについてのより包括的な評価が得られる。実際、本発明は、概日のＩＯＰ関連リズムを捕捉する単一の２４時間セッションが、数年にわたる追跡でのＧＡＴによる複数のＩＯＰの測定と同様に、視野の低下の進行速度に関する同様の情報を提供することを示している。２４時間ＯＢＰ記録を複数実行すると、提供される情報が複数の縦方向のトノメトリー測定の情報よりも優れていることが示される。
【００９１】
最後に、２４時間のＯＢＰ記録と、視野の低下の進行速度との関連を確認する。ＩＯＰに関連する体積変化を測定する装置を使用した単一の２４時間の記録によって、進行が速い眼と進行が遅い眼を区別することができることが、注目に値する。実際、この関連付けは、ＩＯＰモニタのためのゴールドスタンダードを使用した場合つまりＧＡＴを使用した平均的なフォローアップＩＯＰを使用した場合に見られるものよりも強力である。
【００９２】
結論として、治療を受けた緑内障ユーザの大規模で多様な集団（コホート）では、ＩＯＰ関連パターンについての単一の２４時間モニタリングが、視野の進行率と有意に相関する特徴を提供する。この特徴は、速い進行を経験しているユーザと、遅い進行を経験しているユーザとを区別する場合に、フォローアップ中の平均ＩＯＰよりも優れた性能を示した。この装置の予測能力をテストする将来の研究が必要である。
【００９３】
変形実施形態では、本発明の方法およびシステムは、例えば医学的治療の有効性を評価するために、および／または、少なくとも１つのＯＢＰに対する薬物の中期的から長期的な影響を評価するために、少なくとも１つのＯＢＰについての長期的な進行をモニタするために使用される。
【００９４】
したがって、少なくとも１つのＯＢＰは、医学的治療および／または薬剤適用期間中および／またはその後に、連続的にまたは間隔をおいて測定される。最近の測定期間中に測定された少なくとも１つのＯＢＰの値は、以前に測定されたＯＢＰの値と比較される。例えば、少なくとも部分的に自動的に比較される。それにより、例えば数日、数週間、数ヶ月または数年にわたり測定されたＯＢＰについての、正の進行、負の進行、またはニュートラルな進行が、例えば少なくとも部分的に自動的に決定される。
【００９５】
例えば、眼疾患および／または脳疾患を有するユーザの診断および／または治療のための本発明の応用において、および／または、測定されたＯＢＰに対する物質および／または作用の影響の測定において、上記の方法のいくつかを組み合わせることができる。これは、例えば、排他的ではないが、少なくとも１つのＯＢＰについての、より信頼性の高い診断、および／または医療処置のより良いフォローアップ、および/または外部要素の影響のより正確な知識を得るためのものである。
【００９６】
本発明のシステムおよび方法の上記の実施形態は、例示であって、決して本発明の具体例を限定するものではない。特に、本発明は、測定装置、モニタシステム、および測定方法を使用して、瞬き刺激、眼圧の脈動、急速眼球動作などに対する眼球の反応を測定するための構造についての、すべてのバリエーションを包含すると考えられる。実施形態では、本発明のシステムは、１つ以上のＯＢＰ、例えばＩＯＶおよび／またはＩＯＰおよびその変化、角膜湾曲および／または眼の微小変位を、長時間たとえば数時間の間に、少なくとも１０Ｈｚで、連続的かつ正確にモニタするように構成される。本発明によれば、モニタシステムは、モニタ期間中に測定されたデータを表示、分析、処理し、眼の状態に関する重要な情報を提供し、および／または眼および／または脳の疾患を診断できるアルゴリズムを有する、コンピュータなどの計算手段を含む。したがって、本発明の原理および特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、さまざまな多数の実施形態で使用することができる。特に、本方法の上記の実施形態を任意に組み合わせることが、本発明の範囲内で可能である。
【図１】
2020534973.tif 000005
【図２】
2020534973.tif 000006
【図３】
2020534973.tif 000007
【図４】
2020534973.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月1日(2020.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユーザの視野の低下の進行（ＶＦＰ）が、特定の速度および／またはリスク以上である可能性を判断する方法であって、次のステップを有することを特徴とする、ユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
−  連続着用センサをユーザの眼の上に置くまたはユーザの眼に埋め込む装着ステップ（Ｓ１００）、
−  前記眼の上に置かれたまたは眼に埋め込まれた連続着用センサを通して、一定の時間間隔で繰り返されるデータの取得を行うことで、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定する測定ステップ（Ｓ１０１）、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でレコーダに記録する記録ステップ（Ｓ１０２）、
−  記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ステップ（Ｓ１０３）、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つをＶＦＰに関連付ける計算ステップ（Ｓ１０４）、
−  視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定する、決定ステップ（Ｓ１０５）、
−  決定されたＶＦＰに基づいて、患者が緑内障を発症する確率を予測する予測ステップ（Ｓ１０６）、
−  上記予測の結果に基づいて、特定の医療の関連性を判断する判断ステップ（Ｓ１０７）。
【請求項２】
決定ステップ（Ｓ１０５）において、視野の低下の進行の閾値を０ｄＢ／年以下とすることを特徴とする請求項１記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項３】
処理ステップ（Ｓ１０３）において、第１の数量の第１次パラメータを抽出し、次いで、これらの第１の数量の第１次パラメータを組み合わせて、第１の数量よりも小さい第２の数量の第２次パラメータを提供することを特徴とする請求項１または２記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項４】
抽出されたＯＢＰパラメータが、振幅と、最小値と、最大値と、標準偏差と、ピークの数と、勾配と、２４時間ＯＢＰプロファイルの近似余弦曲線と、大きなピークの数と、平均ピーク比と、コサイン曲線の振幅と、覚醒から睡眠への傾きと、平均からの変動と、曲線下の面積と、それらの組み合わせとを含む群からの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１から３までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項５】
計算ステップ（Ｓ１０４）において、抽出されたＯＢＰパラメータを追加のユーザメタデータと組み合わせることを特徴とする請求項１から４までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項６】
抽出されたＯＢＰパラメータおよび追加のユーザメタデータを、ロジスティックモデルを通じて結合することを特徴とする請求項５記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項７】
追加のユーザメタデータを、最新のＩＯＰデータと、年齢と、過去５年間に服用した薬剤の数と、最近の、視野についての平均欠陥とを含む群から取得することを特徴とする請求項５または６記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項８】
連続着用センサが無線コンタクトレンズセンサであることを特徴とする請求項１から７までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項９】
連続着用センサが眼に埋め込まれるものであることを特徴とする請求項８記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１０】
ＯＢＰデータをレコーダからコンピュータに転送するＯＢＰデータダウンロードステップ（Ｓ１０８）をさらに有することを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１１】
ＯＢＰデータダウンロードステップが無線データ転送を行うことを特徴とする請求項１０記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１２】
処理ステップ（Ｓ１０３）の前に、質の悪い測定データを削除することによりＯＢＰデータをクリーニングするように適合されたクリーニングステップ（Ｓ１０９）をさらに有することを特徴とする請求項１から１１までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１３】
判断ステップ（Ｓ１０７）の後に、特定の視野の低下の速度についての特定の速度および／またはリスクを示す信号を受信機に送信するための、結果を通信するステップ（Ｓ１１０）をさらに有することを特徴とする請求項１から１２までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１４】
コンピュータで実施される方法であることを特徴とする請求項１から１３までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１５】
決定ステップ（Ｓ１０５）において、網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）についての特定の速度および／または進行のリスク以上である可能性を決定することを特徴とする請求項１記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする方法。
【請求項１６】
請求項１から１３までのいずれか１項記載のユーザの視野の低下の進行をモニタする装置であって、この装置は、
−  一定の時間間隔で繰り返しデータを取得して、眼の生体力学的特性を測定するようにされた、眼の上に配置され、または眼に埋め込まれた連続着用センサと、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形式で記録するように構成されたレコーダと、
−  少なくとも１つの記録されたＯＢＰ時系列プロットから複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ユニットと、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを視野の低下の進行に関連付ける計算ユニットと、
−  視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定するための決定ユニットと、
−  決定されたＶＦＰに基づいて、患者が緑内障を発症する確率を予測する予測ユニットと、
を有することを特徴とするユーザの視野の低下の進行をモニタする装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
緑内障の進行は、疾患の悪化、すなわち視神経細胞の死に伴う視野の追加的な損失をもたらす。臨床的に、進行は、視野の低下の進行（ＶＦＰ：Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｉｅｌｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）を指す場合は機能的として、また網膜神経線維層（ＲＮＦＬ：Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｆｉｂｅｒ  Ｌａｙｅｒ）の変化を指す場合は構造的として、それぞれ分類される。機能的変化と構造的変化の両方を経時的に評価して、変化の速度、したがって疾患の進行を、理解することができる。
より具体的には、ＲＮＦＬ評価は、視神経への血液供給が部分的または全体的に突然中断される障害からなる虚血性視神経症によっても引き起こされる、繊維層の好ましくない構造的進展を、明らかにすることができる。これは突然の視力低下を引き起こす可能性がある。
あるいは、視野の低下の進行は、眼の機能である視覚についての、時間の経過に伴う好ましくない進展によって決定されるところの、進行性の視野の喪失である。この変化は、通常６〜１２か月の間隔で行われる複数の視野テストの分析を通じて検出できる。この機能的な進行性の喪失には、原則としてさまざまな原因があり、そのうちの１つが緑内障である。
虚血性視神経症を検出することは、突然の残忍な視力の喪失を引き起こす構造障害の原因を明らかにするための、従来の方法である。しかし、ある時点での構造評価に焦点を当てたこの方法は、構造の障害に関するその時点の状態を説明できるだけであり、眼の機能的性能の将来の進行に関する予測値はまったく存在しない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の第１の態様は、ユーザの視野の低下の進行（ＶＦＰ）が一定以上である可能性を判断する方法であって、次のステップを有することを特徴とする。
−  連続着用センサをユーザの眼の上に置くまたはユーザの眼に埋め込む装着ステップ、
−  前記眼の上に置かれたまたは眼に埋め込まれた連続着用センサを通して、一定の時間間隔で繰り返されるデータの取得を行うことで、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定する測定ステップ、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でレコーダに記録する記録ステップ、
−  記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ステップ、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つをＶＦＰに関連付ける計算ステップ、
−  特定のＶＦＰ以上である可能性を判断するために、視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定する、決定ステップ、
−  決定されたＶＦＰに基づいて、患者が緑内障を発症する確率を予測する予測ステップ、
−  上記予測結果に基づいて、特定の医療の関連性を判断する判断ステップ。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
有利なことに、この方法においてＶＦＰは、数か月または数年にわたって視野などの個々の測定のシーケンスを収集する代わりに、追加のメタデータと組み合わせて、例えば２４時間続く単一の測定期間にて推定することができる。
ＶＦＰの検出は、虚血性視神経症の検出とは完全に異なっており、失明についてリアルタイム検出することとは何の関係もないが、緑内障の可能性を予測するために外挿法を使用する予測方法である。一方、虚血性視神経症を検出することは、突然の残忍な視力喪失が検出することにつながるが、将来の視力喪失の可能性を予測する解決策は提供しない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の方法を実行することにより、無線センサにより測定されたＯＢＰデータに基づいてユーザのＶＦＰを予測するためのシステムに関する。このシステムは、
−  一定の時間間隔で繰り返しデータを取得して、眼の生体力学的特性を測定するようにされた、眼の上に配置され、または眼に埋め込まれた連続着用センサと、
−  ユーザの眼の生体力学的特性を少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形式で記録するように構成されたレコーダと、
−  少なくとも１つの記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを抽出する処理ユニットと、
−  複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つを視野の低下の進行に関連付ける計算ユニットと、
−  視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかを決定し、および／または、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率を決定するための決定ユニットと、
−  決定されたＶＦＰに基づいて、患者が緑内障を発症する確率を予測する予測ユニットと、
を有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
好ましくはコンピュータにて実行される方法である本発明の方法は、連続着用センサをユーザの眼球上に配置または眼球内に埋め込むことを含む設置ステップＳ１００と、前記連続着用センサ、好ましくは眼球上に配置または眼球内に埋め込まれた無線コンタクトレンズセンサを介して、眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定することを含む測定ステップＳ１０１とを有する。この測定は、一定の時間間隔で繰り返されるデータ収集を含む。好ましくは、所定の測定頻度は、モニタされる少なくとも１つのＯＢＰの変動の頻度の２倍以上である。したがって、所定の測定頻度は、例えば、最終モニタ性に依存する。所定の頻度は、例えば、測定された少なくとも１つのＯＢＰの変動を誘発する事象についての既知の頻度または想定される頻度に依存する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
処理ステップＳ１０３が実行されると、少なくとも１つの記録されたＯＢＰ時系列プロットから、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つが抽出される。次に、計算ステップＳ１０４が実行されると、複数のＯＢＰパラメータのうちの少なくとも１つが、ＶＦＰの比率および／またはリスクに関連付けられる。そして決定ステップＳ１０５が実行されると、視野低下の進行が特定のＶＦＰ閾値以上であるかどうかが決定され、および／または、視野低下の進行が特定の範囲内に含まれる確率が決定される。この特定の範囲について、好ましくは、視野低下の進行速度が−１．０ｄＢ／年以下、好ましくは０ｄＢ／年以下である場合に、視野の進行が速いと判定する。このステップの後には、決定されたＶＦＰに基づいて患者が緑内障を発症する確率を予測できる予測ステップＳ１０６と、上記の予測の結果に基づいて特定の医療の関連性を判断する判断ステップＳ１０７とが続く。
本発明の好ましい実施形態によれば、処理ステップＳ１０３は、５５個のパラメータを抽出し、次いでそれらは線形結合により再び結合されて４つの最終パラメータを提供する。これらの抽出されたＯＢＰパラメータというのは、振幅、最小値、最大値、標準偏差、ピークの数、勾配、２４時間ＯＢＰプロファイルの近似余弦曲線、大きなピークの数、平均ピーク比、コサイン曲線の振幅、覚醒から睡眠への傾き、曲線下からの平均および面積からの変動、またはそれらの組み合わせを含む群からの少なくとも１つとすることができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
処理および計算のステップは、処理ユニットが組み込まれている場合はレコーダで行うことができる。または、本方法は、ＯＢＰデータを、レコーダからコンピュータに、好ましくはワイヤレスで転送するための、ＯＢＰデータダウンロードステップＳ１０８をさらに含む。コンピュータは、上記の手順を実行するための処理ユニットを備える。そして、本方法が、処理ステップＳ１０３の前に、質の悪い測定データを削除することによりＯＢＰデータをクリーニングするように適合されたクリーニングステップＳ１０９をさらに含み得ることを、考慮すべきである。品質が悪いとは、一貫性のない、または明らかに誤りのあるデータを意味する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
最後に、本方法は、判断ステップＳ１０７の後に、特定のＶＦＰ以上の可能性、すなわちＶＦＰについての特定の速度および／またはリスクを示す信号を受信機に送信するための、結果を通信するステップＳ１１０をさらに含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様のプロセスを実行する無線ＯＢＰセンサによって測定されたＩＯＶおよび／またはＩＯＰの変化に基づいて、ユーザのＶＦＰを予測するためのシステムに関する。このシステムは、一定の時間間隔で繰り返しデータを取得しながら、好ましくは２４時間の間に眼の生体力学的特性（ＯＢＰ）を測定するように構成された、眼の上に配置または眼に埋め込まれた連続着用式センサと、少なくとも１つのＯＢＰ時系列プロットの形でユーザのＯＢＰを記録するように構成されたレコーダと、少なくとも１つの記録されたＯＢＰ時系列プロットから複数のＯＢＰパラメータのうちのを抽出する処理ユニットと、複数のＯＢＰパラメータの少なくとも１つをＶＦＰの速度および／またはリスクに関連付ける計算ユニットと、視野の低下の進行が特定の範囲内に含まれることでＶＦＰの特定の速度および／またはリスク以上となる可能性を決定するために、視野の低下の進行が特定のＶＦＰ閾値および／または特定の確率以上であるかどうかを決定する決定ユニットと、決定されたＶＦＰに基づいて、患者が緑内障を発症する確率を予測する予測ユニットとを備える。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施形態において、データ分析および／または対応する決定の少なくとも一部は、コンピュータ装置７において実行される１つ以上のコンピュータプログラムの助けを借りて、またはダウンロードしたデータの少なくとも一部をコンピュータ装置が送信する外部サーバ上で実行される１つ以上のコンピュータプログラムの助けを借りて、またはクラウドコンピューティングを通じて、自動的に実行される。検出、診断、制御、決定、および／または適合は、特にモニタ期間中に測定された少なくとも１つのＯＢＰの変動を少なくとも部分的に自動的に分析することにより、実行される。実施形態において、経時的に測定された変動は、例えば、健康なまたは標準的な眼などについての少なくとも１つのＯＢＰに対応する典型的な変動スキームと比較される。測定されたスキームとサンプルスキームとの間の有意差は、眼科疾患またはその進行を診断するために、例えば自動的に検出および／または分析される。少なくとも１つのＯＢＰについてモニタされた測定値、および／または健康な目または標準的な目についての典型的な値は、例えば、少なくとも１つのＯＢＰの値を縦軸に取るとともに時間を横軸に取った二次元グラフにおける１つ以上の曲線として表示される。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2020534973.tif 000009
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
2020534973.tif 000010
【国際調査報告】
2020534973.tif 000011
2020534973.tif 000012
2020534973.tif 000013