(57)【要約】本発明は、増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための下の式（Ｉ）の化合物：2020536860.tif 000075［式中、  Ｘは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子又はＣＨラジカルを表し、  Ｘが酸素又は硫黄原子を表すならば、結合Ｘ−−Ｙ及びＹは、存在せず、Ｘが窒素原子又はＣＨラジカルを表すならば、結合Ｘ−−Ｙ及びＹは、存在し、  存在する場合、Ｙは、    Ｘが窒素原子を表すならば、基Ｒ、    ＸがＣＨラジカルを表すならば、水素原子又は基−ＮＲ１Ｒ２を表し、  （Ｈｅｔ）Ａｒは、アリール及びヘテロアリール基からなる群から選択される芳香環であり、  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は相互に独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＳＲ１４基、−ＯＲ１４基又は−ＣＦ３基を表し、  Ｙが基−ＮＲ１Ｒ２を表す場合、基−ＮＲ１Ｒ２及び（Ｈｅｔ）Ａｒは、ｃｉｓ−立体配座にある］又はその薬学的に許容できる塩に関する。【選択図】なし
2020536860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020536860.tif 000068
［式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子又はＣＨラジカルを表し、
Ｘが酸素又は硫黄原子を表すならば、結合Ｘ−−Ｙ及びＹは、存在せず、Ｘが窒素原子又はＣＨラジカルを表すならば、結合Ｘ−−Ｙ及びＹは、存在し、
存在する場合、Ｙは、
Ｘが窒素原子を表すならば、基Ｒ（ここで、Ｒは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基又はアシル基を表す）、
ＸがＣＨラジカルを表すならば、水素原子又は基−ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１及びＲ２は相互に独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基又はアシル基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環式環を形成している）
を表し、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、アリール及びヘテロアリール基からなる群から選択される芳香環であり、
前記芳香環は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、ＯＲ１１基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は糖残基を表し、
Ｒ８及びＲ９は相互に独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、糖残基、アミノ酸残基、ペプチド残基を表すか、又はＲ８及びＲ９は、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環式環を形成しており、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、糖残基、少なくとも１個のシステインを含むペプチド残基を表すか、又は−ＳＲ１０は、システイン残基を表し、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基又はベンジル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は相互に独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＳＲ１４基、−ＯＲ１４基又は−ＣＦ３基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は相互に独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基又はアシル基を表すか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環式環を形成しており、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、糖残基、アミノ酸残基又はペプチド残基を表し、
Ｙが基−ＮＲ１Ｒ２を表す場合、基−ＮＲ１Ｒ２及び（Ｈｅｔ）Ａｒは、ｃｉｓ−立体配座にあり、
糖残基のアルコール官能基及びアミノ酸残基、システイン残基又はペプチド残基のアミン官能基は、それらの遊離又は保護形態である］
又はそれらの薬学的に許容できる塩（ただし、化合物４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン又はその薬学的に許容できる塩は除く）。
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）の、請求項１に記載の使用のための化合物：
【化２】
2020536860.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＨｅｔ（Ａｒ）は、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項３】
Ｒ１が、アシル、好ましくは、アセチル基を表し、有利には、Ｒ２が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
以下の式（ＩＩＩ）の、請求項１に記載の使用のための化合物：
【化３】
2020536860.tif 000070
［式中、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒを表し、
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＨｅｔ（Ａｒ）は、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項５】
（Ｈｅｔ）Ａｒがフェニル又はナフチル基からなる群から選択される芳香環であり、
前記芳香環が、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、又は最高１個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、請求項１に記載のとおりであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
下記：
【化４】
2020536860.tif 000071
【化５】
2020536860.tif 000072
【化６】
2020536860.tif 000073
並びに塩酸塩などのそれらの薬学的に許容できる塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記増殖性疾患ががんであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
腫瘍復帰によるがんの治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記増殖性疾患が急性骨髄性白血病、乳癌又は脳癌であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
別の活性薬剤、有利には、抗がん剤、有利には、シタラビンと共同して投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記感染症が寄生虫感染症、特に、マラリアであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
下記：
【化７】
2020536860.tif 000074
並びにそれらの薬学的に許容できる塩から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む、増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するためのＴＣＴＰ阻害化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、全世界で主要な死因であり、多くの新たな症例が増え続けている。ＷＨＯによれば、全世界で毎年１５００万人もの多くの人ががんによって死亡しており、すなわちほぼ２秒に１人が死亡している。２００５年から２０１５年の間に、がんは８４００万人の犠牲者をすでに出しており、何も行われなければ、がんによって、２０２５年まで毎年１９００万人がなくなるであろう。
【０００３】
用いられている療法のうち、細胞傷害性薬物を単独で、又は外科手術若しくは放射線療法と組み合わせて必要とするいわゆる従来の抗腫瘍化学療法が最も有力なアプローチである。しかしながら、治療は往々にして、腫瘍細胞に対する選択性を欠いているので有害作用を随伴する。加えて、多くのがんが治療を逃れる主な機構である多耐性が、多くの化学療法の失敗における主要な因子である。したがって、これらの主な障壁を取り除くために、化学療法は常に進化しなければならない。がん治療における最近の進歩は、細胞調節及び成長に関係するある特定の機構を特異的に標的とする「標的療法」の出現に関連している。このより合理的なアプローチは、患者管理を著しく変化させている。用いられる活性薬剤は一般的には、より良好に忍容され、かつ従来の化学療法に特異的な副作用（脱毛症、悪心、嘔吐）をもたらさない。しかしながら、それらは、血圧の上昇、頭痛、タンパク尿、アレルギー反応又は消化不良などの毒性をもたらし得る。
【０００４】
標的療法は、いくつかのファミリーの抗腫瘍薬：モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ受容体遮断薬及び血管新生阻害薬を含む。これらの標的療法の価値にも関わらず、現行の治療は、がんの高い生物学的多様性及び耐性現象の発生によって、限られた結果を示している。
【０００５】
がん細胞のリプログラミング及びその悪性表現型の消失につながる腫瘍復帰（ｔｕｍｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ）（１、３）が、腫瘍自体の能力における細胞プロセスとして最近明らかになっている。「偽」正常になるように腫瘍細胞を「復帰」させることは賢明な戦略である。したがって、このプロセスにおいて主要な役割を果たすタンパク質を同定することで、腫瘍復帰の機構は、新たな抗腫瘍剤を開発するためのきわめて有望な手段である。この点において、翻訳的に制御された腫瘍タンパク質（ＴＣＴＰ）（４）が、腫瘍復帰における重要な要素として同定されている。実際に、腫瘍タンパク質（ＴＣＴＰ）は多くのがん細胞で過剰発現されており、かつｐ５３／ＭＤＭ２及び／又はＢｃｌ−ｘＬ／Ｍｃｌ−１依存性経路を用いる抗アポトーシス活性を有する。したがって、腫瘍復帰における悪性表現型の消失は、細胞におけるＴＣＴＰの作用の少なくとも部分的な不活性化の後に、正常なアポトーシス活性の回復を必要とする可能性がある。
【０００６】
ＴＣＴＰは、マラリアの原因である熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）を含むいくつかの寄生虫の感染機構にも関係しており、その阻害は、これらの寄生虫によって誘導される感染症を予防又は治療することを可能にする（６、７）。
【０００７】
特に、ＴＣＴＰは、セルトラリン（ＷＯ２００４／０８０４４５）によって阻害され得る。ヒトにおけるセルトラリンの抗腫瘍作用にも関わらず、ＴＣＴＰについてのその親和性は、比較的低いままである（Ｋｄ＝１９８μＭ）。したがって、必要な有効量は、その最大耐量（ＭＴＤ＝４００ｍｇ／日）に近く、望ましくない副作用につながっている。この現象は、難治性又は再発性急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）患者での第Ｉ／ＩＩ相治験において観察されている。
【０００８】
【化１】
2020536860.tif 000003
【０００９】
本出願人は、ＴＣＴＰについて強い親和性を有する、セルトラリンから誘導される化合物の新規のファミリーを発見した。これらの化合物はまた、様々なヒトがん細胞株において良好な細胞傷害性を有する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための下の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020536860.tif 000004
［式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子又はＣＨラジカルを表し、
Ｘが酸素又は硫黄原子を表すならば、結合Ｘ−−Ｙ及びＹは、存在せず、Ｘが窒素原子又はＣＨラジカルを表すならば、結合Ｘ−−Ｙ及びＹは、存在し、
存在する場合、Ｙは、
Ｘが窒素原子を表すならば、基Ｒ（ここで、Ｒは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基又はアシル基を表す）、
ＸがＣＨラジカルを表すならば、水素原子又は基−ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１及びＲ２は相互に独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基又はアシル基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環式環を形成している）
を表し、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、アリール及びヘテロアリール基からなる群から選択される芳香環であり、
前記芳香環は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、ＯＲ１１基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は糖残基を表し、
Ｒ８及びＲ９は相互に独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、糖残基、アミノ酸残基、ペプチド残基を表すか、又はＲ８及びＲ９は、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環式環を形成しており、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、糖残基、少なくとも１個のシステインを含むペプチド残基を表すか、又は−ＳＲ１０は、システイン残基を表し、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基又はベンジル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は相互に独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＳＲ１４基、−ＯＲ１４基又は−ＣＦ３基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は相互に独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基又はアシル基を表すか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環式環を形成しており、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、糖残基、アミノ酸残基又はペプチド残基を表し、
Ｙが基−ＮＲ１Ｒ２を表す場合、基−ＮＲ１Ｒ２及び（Ｈｅｔ）Ａｒは、ｃｉｓ−立体配座にあり、
糖残基のアルコール官能基及びアミノ酸残基、システイン残基又はペプチド残基のアミン官能基は、それらの遊離又は保護形態である］
さらには、それらの薬学的に許容できる塩に関するが、
ただし、次の式の化合物：
【化３】
2020536860.tif 000005
は除く。
【００１１】
より詳細には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン又はその塩酸塩ではない。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン又はその薬学的に許容できる塩のうちの１種ではない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】左から右へ、ＤＭＳＯ（対照）、１０μｇのセルトラリン（比較）及び１０μｇの化合物ＡＣ０１４（本発明）でのｐ５３の発現を、これら３種の化合物それぞれでの対照としてのＧＡＰＤＨの発現と共に示すウェスタンブロットである。
【図２】ＤＭＳＯ（左の棒）、セルトラリン（中央の棒）又は化合物ＡＣ０７０（右の棒）の注射によって１２日間処理されたマウスから取り出された腫瘍の平均重量を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本発明の目的では、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基は、１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する一価飽和直鎖又は分枝炭化水素鎖であると理解される。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
【００１４】
本発明の目的では、「アリール」は、例えば、フェニル又はナフチル基など、６〜１０個の炭素原子を好ましくは含有し、かつ１つ又は複数の隣接する環を含む芳香族炭化水素基を意味する。有利には、これはフェニルである。
【００１５】
本発明の目的では、「ヘテロアリール」は、１つ又は複数、特に１又は２つの縮合炭化水素環を含み、１個又は複数、有利には１〜４個、なおより有利には１又は２個の炭素原子がそれぞれ、例えば、硫黄、窒素又は酸素原子などのヘテロ原子によって置き換えられている芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、インジル（ｉｎｄｙｌ）、ベンゾフラニル又はベンゾチオフェニルである。有利には、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンから選択される。
【００１６】
本発明の目的では、「芳香環」は、上記で定義したとおりのアリール基又はヘテロアリール基を意味する。
【００１７】
本発明の目的では、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。例には、エテニル又はアリルが含まれる。
【００１８】
本発明の目的では、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合を含有し、かつ２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。例には、エチニル又はプロピニル基が含まれる。
【００１９】
本発明の目的では、「アシル」は、カルボニル（ＣＯ）基を介して分子の残りに連結している、上記で定義したとおりのＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリール基を意味する。特に、これはアセチル又はベンゾイル基であり得る。
【００２０】
本発明の目的では、「５又は６員の複素環」は、飽和又は不飽和であるが、芳香族ではなく、１個又は複数、有利には１〜４個、なおより有利には１又は２個の、例えば、硫黄、窒素又は酸素原子などのヘテロ原子を含有する５又は６員の環を意味する。これらは特に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル基であってもよい。有利には、これは、ピロリジニル又はモルホリニル基である。
【００２１】
本発明の目的では、「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
【００２２】
本発明の目的では、「糖」は、単糖又は多糖を意味する。
【００２３】
本発明の目的では、「単糖」は、アルドースを意味する。これには、Ｄ又はＬ形のエリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、又はタロースが含まれ得る。これは特に、グルコースである。
【００２４】
本発明の目的では、「多糖」は、少なくとも２つの上記で定義したとおりの単糖単位の連続を意味する。特に、これは、ラクトースなどの二糖（２つの単糖単位の連続）であってもよい。
【００２５】
本発明の目的では、「糖残基」は、そのアノマー位に酸素原子がない上記で定義したとおりの糖分子が、アノマー位の炭素を介して分子の残りに結合していることを意味する。
【００２６】
本発明の目的では、「アミノ酸」は、アミン官能基も有するカルボン酸を意味する。特に、Ｄ又はＬ形のすべての天然に存在するα−アミノ酸（例えば、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）及びバリン（Ｖａｌ））、さらには非天然アミノ酸（例えば、β−アラニン、アリルグリシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−アミノ−アジピン酸、２−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、２−アミノブタン酸、４−アミノ−１−カルボキシメチルピペリジン、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸、４−アミノシクロヘキサン酢酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸、４−（２−アミノエトキシ）−安息香酸、３−アミノメチル安息香酸、４−アミノメチル安息香酸、２−アミノブタン酸、４−アミノブタン酸、６−アミノヘキサン酸、１−アミノインダン−１−カルボン酸、４−アミノメチル−フェニル酢酸、４−アミノフェニル酢酸、３−アミノ−２−ナフトエ酸、４−アミノフェニルブタン酸、４−アミノ−５−（３−インドリル）−ペンタン酸、（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−４−アミノ−６−メチルチオヘキサン酸、（Ｓ）−４−アミノ−ペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−フェニルペンタン酸、４−アミノフェニルプロピオン酸、（Ｒ）−４−アミノピメリン酸、（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−ヒロキシヘキサン酸（ｈｙｒｏｘｙｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、（Ｒ）−４−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ペンタン酸、８−アミノオクタン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−４，８−ジアミノオクタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン酸、γ−カルボキシグルタマート、β−シクロヘキシルアラニン、シトルリン、２，３−ジアミノプロピオン酸、馬尿酸、ホモシクロヘキシルアラニン、モロイシン（ｍｏｌｅｕｃｉｎｅ）、ホモフェニルアラニン、４−ヒドロキシプロリン、インドリン−２−��ルボン酸、イソニペコチン酸、α−メチル−アラニン、ニコペチック酸（ｎｉｃｏｐｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ノルロイシン、ノルバリン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、オルニチン、ペニシラミン、フェニルグリシン、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、ピペコリン酸、プロパルギルグリシン、３−ピリジニルアラニン、４−ピリジニルアラニン、１−ピロリジン−３−カルボン酸、サルコシン、スタチン、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、トラネキサム酸）。
【００２７】
本発明の目的では、「アミノ酸残基」は、そのアミン官能基（ＮＨ２）、そのカルボン酸官能基（ＣＯＯＨ）又はチオール官能基（ＳＨ）（例えば、システインの場合に）などのアミノ酸に存在する任意の他の官能基によって分子の残りに連結している上記で定義したとおりのアミノ酸を意味する。
【００２８】
本発明の目的では、「システイン残基」は、その硫黄原子によって分子の残りに連結しているシステインアミノ酸を意味する。
【００２９】
本発明の目的では、「ペプチド」は、ペプチド結合（アミド結合）によって一緒に連結しているアミノ酸（少なくとも２つ）の連続を意味する。
【００３０】
本発明の目的では、「ペプチド残基」は、そのアミン官能基（ＮＨ２）、その酸官能基（ＣＯＯＨ）又はチオール官能基（ＳＨ）（例えば、システインの場合に）などのアミノ酸に存在する任意の他の官能基によって分子の残りに連結している上記で定義したとおりのペプチドを意味する。
【００３１】
本発明の目的では、「少なくとも１個のシステインを含有するペプチド残基」は、システイン型の少なくとも１個のアミノ酸を含有し、かつシステインのチオール官能基（ＳＨ）によって分子の残りに連結している上記で定義したとおりのペプチドを意味する。
【００３２】
本発明の目的では、「その遊離形態でのアルコール官能基」は、−ＯＨ基を意味する。
【００３３】
本発明の目的では、「その保護形態でのアルコール官能基」は、水素原子がＯ−保護基によって置き換えられているアルコール官能基（ＯＨ）を意味する。
【００３４】
本発明の目的では、「Ｏ−保護基」は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、２００７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙに記載のＯ−保護基など、ヒドロキシル又はカルボキシル基、すなわち反応性酸素原子を有害反応から保護する任意の置換基を意味する。Ｏ−保護基によって保護されるヒドロキシル基は、例えば、エーテル、エステル、カルボナート、アセタール及び同様のものであってもよい。特に、Ｏ−保護基には、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２，２−トリクロロエチル基などの、１個又は複数の（１〜３個を含む）ハロゲン原子（塩素原子など）によって任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；ベンジル（Ｂｎ）及びｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などの、アリール核が１個又は複数のメトキシ基によって任意選択で置換されているアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；トリフェニルメチル（トリチル、又はＴｒとも呼ばれる）、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル（メトキシトリチル、又はＮＭＴとも呼ばれる）及びビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル（ジメトキシトリチル、又はＤＭＴとも呼ばれる）などの式−ＣＡｒ１Ａｒ２Ａｒ３のトリチル基；メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル及びメチルチオメチルなどの式ＣＨ２ＯＲＧＰ２又はＣＨ２ＳＲＧＰ２（特にＣＨ２ＯＲＧＰ２）の置換メチル基；エトキシエチル（ＥＥ）などの式−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧＰ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＲＧＰ２（特に−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧＰ２）の置換エチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳ）及びｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などの式−ＳｉＲＧＰ３ＲＧＰ４ＲＧＰ５のシリル基；アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ又はＰｖ）及びベンゾイル（Ｂｚ）などの式ＣＯ−ＲＧＰ６、又はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの式−ＣＯ２−ＲＧＰ７のカルボニル基；又はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）若しくはテトラヒドロフラニル基が含まれ；
Ａｒ１、Ａｒ２及びＡｒ３は互いに独立に、１個又は複数のメトキシ基によって任意選択で置換されているフェニルなどのアリールを表し；ＲＧＰ２は、アリール（フェニルなど）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（メトキシなど）又はトリアルキルシリル（ＳｉＭｅ３など）基によって任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル又はエチルなど）を表し；ＲＧＰ３、ＲＧＰ４及びＲＧＰ５は相互に独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（フェニルなど）基を表し；ＲＧＰ６及びＲＧＰ７は相互に独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は９−フルオレニルメチル基を表す。
【００３５】
特に、これは、ベンジル（Ｂｎ）又はアセチル（Ａｃ）基である。
【００３６】
「その遊離形態でのアミン官能基」は、Ｎ−保護基によって置換されていない−ＮＨ２基又はＮＨ基を意味する。
【００３７】
本発明の目的では、「その保護形態でのアミン官能基」は、水素原子がＮ−保護基によって置き換えられているアミン官能基（ＮＨ）を意味する。
【００３８】
本発明の目的では、「Ｎ−保護基」は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、２００７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙに記載のＮ−保護基などの、ＮＨ２基を有害反応から保護する任意の置換基を意味する。Ｎ−保護基によって保護されるアミン官能基は、例えば、カルバマート、アミド、スルホンアミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体又はＮ−ヘテロ原子誘導体であってもよい。特に、Ｎ−保護基は、ホルミル基；ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）などの、１個又は複数のメトキシ基によって任意選択で置換されているフェニルなどのアリール基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）及び３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）などの、アリール核が１個又は複数のメトキシ基によって任意選択で置換されているベンジルなどのアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ又はＰｖ）、ベンゾイル（Ｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）などの−ＣＯ−ＲＧＰ８基；ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの−ＣＯ２−ＲＧＰ８基；フェニルスルホニル、トシル（Ｔｓ又はＴｏｓ）及び２−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル、Ｎｏｓ又はＮｓとも呼ばれる）などの−ＳＯ２−ＲＧＰ８基；などを含み、
ＲＧＰ８は、Ｆ又はＣｌなどの１個又は複数のハロゲン原子によって任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アリル基などの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基；ＯＭｅ（メトキシ）及びＮＯ２（ニトロ）から選択される１個又は複数の基によって任意選択で置換されているフェニルなどのアリール基；アリール核が１個又は複数のメトキシ基によって任意選択で置換されているベンジルなどのアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；又は９−フルオレニルメチル基を表す。
【００３９】
特に、これはアセチル（Ａｃ）基である。
【００４０】
本発明の目的では、「基−ＮＲ１Ｒ２及び（Ｈｅｔ）Ａｒは、ｃｉｓ−立体配座にある」は、２個の基−ＮＲ１Ｒ２及び（Ｈｅｔ）Ａｒが、式（Ｉ）による化合物の１，２，３，４−テトラヒドロナフチル環の同じ側に位置していることを意味する。したがって、Ｙが基−ＮＲ１Ｒ２を表し、かつ基−ＮＲ１Ｒ２及び（Ｈｅｔ）Ａｒがｃｉｓ−立体配座にある場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は次の式：
【化４】
2020536860.tif 000006
を有する。
【００４１】
本発明では、「薬学的に許容できる」は、一般的には安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないところがなく、かつ獣医学、さらにはヒトでの医薬的使用について許容できる医薬組成物の調製において有用であることを意味する。
【００４２】
化合物の「薬学的に許容できる塩」は、本明細書で定義するとおり薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００４３】
薬学的に許容できる塩には特に：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの薬学的に許容できる無機酸と形成される；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの薬学的に許容できる有機酸と形成される薬学的に許容できる酸付加塩、及び
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンによって置き換えられる；又はジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、−トリエタノールアミン、トロメタミンなどの薬学的に許容できる有機塩基と；又は水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの薬学的に許容できる無機塩基と配位する場合に形成される薬学的に許容できる塩基付加塩
が含まれる。
【００４４】
有利には、薬学的に許容できる塩は、塩酸塩である。
【００４５】
「増殖性疾患」は、細胞が無制御に増殖する疾患を意味する。
【００４６】
「感染症」は、任意の感染症、特に、寄生虫感染症としても公知の寄生虫が原因の感染症を意味する。そのような感染症の例はマラリアである。
【００４７】
「過剰発現したＴＣＴＰレベル」は、細胞、特にがん細胞におけるＴＣＴＰ発現のレベルが、健康な細胞、特に非がん細胞におけるＴＣＴＰ発現のレベルよりも高いことを意味する。
【００４８】
疾患の「管理」は、疾患及び／又はその症状発現の予防及び／又は治療を意味する。
【００４９】
「４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン」は、単独又は組み合わせでの、分子（セルトラリンを含む）のすべての鏡像異性体及びジアステレオ異性体を意味する。
【００５０】
発明の詳細な説明
本発明は、増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための、上記で定義したとおりの下の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2020536860.tif 000007
に関する。
【００５１】
意外にも、本発明による化合物がＴＣＴＰと親和性を有することが発見された。したがって、本発明による化合物を、がんの治療を含む増殖性疾患の治療において、抗腫瘍剤として使用することができる。本発明による化合物を感染症、特にマラリアなどの寄生虫感染症の治療において使用することもできる。
【００５２】
一般的には、本発明による化合物を、ＴＣＴＰの阻害を必要とする任意の疾患又は感染症の治療又は予防において、その管理のために使用することができる。
【００５３】
加えて、本発明による化合物は、ＴＣＴＰに対して、マイクロモル程度である強い親和性を有する。したがって、セルトラリンでは、必要とされる有効量はその最大耐量（ＭＴＤ）に近いが、本発明による化合物では、動物又はヒトにおいて使用される濃度を、セルトラリンで必要とされる濃度に比較して低下させることができる。そのため、必要な有効量が減少し、最大耐量とのより大きな差につながる。したがって、本発明による化合物の使用がヒト及び動物において可能である。さらに、本発明による化合物のこの親和性の改善は、望ましくない副作用を減少させることも可能にする。有利には、ＴＣＴＰに関する本発明による化合物の親和性は、１ｐＭから２００μＭの間、有利には１ｐＭから１９５μＭの間、好ましくは１ｎＭから２００μＭの間、有利には１ｎＭから１９５μＭの間、又はさらに１ｎＭから１５０μＭの間である。
【００５４】
ＴＣＴＰについてのマイクロモル程度のそれらの親和性と関連して、本発明による化合物は、ｐ５３の過剰発現を誘導することもできる（１、５）。ｐ５３タンパク質は、とりわけ有糸分裂又はプログラム死などのある特定の重要な細胞機能を調節する転写因子タンパク質である。ｐ５３タンパク質は、腫瘍復帰においても主要な役割を果たす。ｐ５３タンパク質の活性化は、がん細胞の腫瘍復帰又はそれらのアポトーシスのいずれかに関係し得る。したがって、本発明による化合物によるｐ５３の過剰発現の誘導は、本発明による化合物を抗腫瘍剤として使用することができること、及び本発明による化合物が特に腫瘍復帰機構を通じて作用すると考えられることを示している。
【００５５】
したがって、本発明による化合物は、特に腫瘍復帰機構によって作用する抗腫瘍剤の革新的な薬効分類（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｌａｓｓ）を提供する。
【００５６】
したがって、本発明による化合物は、がん、特に、ＴＣＴＰが過剰発現するがんの治療に特に適切である。
【００５７】
本発明による使用のための式（Ｉ）の化合物
本発明は、増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための、上記で定義したとおりの下の式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2020536860.tif 000008
に関する。
【００５８】
化合物４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン又はその薬学的に許容できる塩、特にその塩酸塩は、式（Ｉ）から除外される。これには、単独か、又は混合物での、この化合物の任意のジアステレオ異性体又は鏡像異性体が含まれる。特に、セルトラリンが除外される。
【００５９】
本発明の第１の実施形態によれば、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙは存在しない。
【００６０】
第１の実施形態の第１のバリアントでは、Ｘは、酸素原子を表す。
【００６１】
第１の実施形態の第２のバリアントでは、Ｘは、硫黄原子を表す。
【００６２】
本発明の第２の実施形態によれば、Ｘは、窒素原子又はＣＨラジカルを表し、Ｙは、存在する。
【００６３】
第２の実施形態の第１のバリアントでは、Ｘは、窒素原子を表し、Ｙは存在する。そのときＹは、基Ｒを表す。特に、Ｒは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はアシル基を表す。
【００６４】
特に、Ｒは、水素原子を表す。
【００６５】
第２の実施形態の第２のバリアントでは、Ｘは、ＣＨラジカルを表し、Ｙは、存在する。
【００６６】
有利には、Ｙは、水素原子を表す。
【００６７】
有利には、Ｙは、基−ＮＲ１Ｒ２を表す。
【００６８】
有利には、Ｒ１又はＲ２がアシル基である場合、これはベンゾイル及びアセチルから選択される。
【００６９】
有利には、Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環を形成している場合、−ＮＲ１Ｒ２は、ピロリジン又はモルホリンを表す。
【００７０】
特に、Ｙが、基−ＮＲ１Ｒ２を表す場合、Ｒ１及び／又はＲ２は相互に独立に、水素原子又はアシル基を表す。
【００７１】
好ましくは、Ｙが−ＮＲ１Ｒ２基を表す場合、Ｒ１は、アシル基、好ましくはアセチル基を表し、有利には、Ｒ２は、水素原子を表す。
【００７２】
これらの実施形態のいずれか１つでは、本発明のバリアントによれば、（Ｈｅｔ）Ａｒがアリールである場合、アリールは有利には、フェニル及びナフチルから選択される。このように定義されるアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記のとおりであり、アリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、アリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、及びＣＦ３基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記のとおりであり、アリール基は、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。
【００７３】
有利には、（Ｈｅｔ）Ａｒがフェニルである場合、フェニルは、非置換であるか、又は上記の基のいずれかによってｍｅｔａ又はｐａｒａ位で置換されている。
【００７４】
有利には、アリールがハロゲン原子で置換されている場合、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択される。特に、ハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択される。
【００７５】
これらの実施形態のいずれか１つでは、本発明のバリアントによれば、（Ｈｅｔ）Ａｒがヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンから選択される。このように定義されるヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、ヘテロアリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、アリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、及びＣＦ３基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、ヘテロアリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、ヘテロアリールは、非置換である。
【００７６】
本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明の別のバリアントによれば、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、及び−ＣＯＮＲ８Ｒ９基から選択される１個又は複数の基によって置換されており、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記のとおりであり、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）は、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。
【００７７】
本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、有利には、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）がハロゲン原子によって置換されている場合、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択される。特に、ハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択され、好ましくは、ハロゲン原子は、臭素及びヨウ素原子から選択される。
【００７８】
本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、芳香環が−ＣＯＯＲ７基によって置換されている場合、Ｒ７は有利には、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す。
【００７９】
本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、芳香環が−ＣＯＮＲ８Ｒ９基によって置換されている場合で、かつＲ８及び／又はＲ９が糖残基を表す場合、糖は有利には、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。Ｒ８及びＲ９が、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環を形成している場合、−ＮＲ８Ｒ９は有利には、ピロリジン又はモルホリンを表す。
【００８０】
本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、芳香環が基−ＳＲ１０によって置換されている場合で、かつＲ１０が糖残基を表す場合、糖は有利には、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。
【００８１】
本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明の別のバリアントによれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素原子を表す。
【００８２】
本発明の実行様式（ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ）及びバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明の別のバリアントによれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は相互に独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＳＲ１４基、−ＯＲ１４基、−ＣＦ３基を表す。
【００８３】
有利には、Ｒ１４は、メチル基を表す。
【００８４】
有利には、Ｒ１４が糖残基を表す場合、糖は、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。
【００８５】
本発明による使用のための式（ＩＩ）の化合物
本発明による好ましい式（Ｉ）の化合物は、増殖性疾患、特に、がん、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための次の式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2020536860.tif 000009
である
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＨｅｔ（Ａｒ）は、式（Ｉ）の化合物のために以前に定義したとおりである］。
【００８６】
特に、Ｒ１及び／又はＲ２は相互に独立に、水素原子又はアシル基を表す。
【００８７】
有利には、Ｒ１又はＲ２がアシル基である場合、アシル基は、ベンゾイル及びアセチルから選択される。
【００８８】
好ましくは、Ｒ１は、アシル基、好ましくは、アセチル基を表し、有利には、Ｒ２は、水素原子を表す。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントによれば、（Ｈｅｔ）Ａｒがアリールである場合、アリールは有利には、フェニル又はナフチルから選択される。このように定義されるアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、アリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、アリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、及びＣＦ３基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記のとおりであり、アリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。
【００９０】
有利には、（Ｈｅｔ）Ａｒがフェニルである場合、フェニルは、非置換であるか、又は上記の基のいずれかによってｍｅｔａ又はｐａｒａ位で置換されている。
【００９１】
アリールがハロゲン原子で置換されている場合、ハロゲン原子は有利には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。特に、ハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択され、好ましくは、ハロゲン原子は、臭素及びヨウ素原子から選択され、好ましくは、ハロゲン原子は、臭素及びヨウ素原子から選択される。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントによれば、（Ｈｅｔ）Ａｒがヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは有利には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンから選択される。
【００９３】
このように定義されるヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、ヘテロアリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、及びＣＦ３基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、ヘテロアリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、ヘテロアリールは、非置換である。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明の別のバリアントによれば、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、及び−ＣＯＮＲ８Ｒ９基から選択される１個又は複数の基によって置換されており、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記のとおりであり、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）は、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントのいずれか１つでは、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）がハロゲン原子によって置換されている場合、ハロゲン原子は有利には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択される。特に、ハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択され、好ましくは、ハロゲン原子は、臭素及びヨウ素原子から選択される。
【００９６】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントのいずれか１つでは、芳香環が−ＣＯＯＲ７基によって置換されている場合、Ｒ７は有利には、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントのいずれか１つでは、芳香環が−ＣＯＮＲ８Ｒ９基によって置換されている場合で、かつＲ８及び／又はＲ９が糖残基を表す場合、糖は有利には、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。Ｒ８及びＲ９が、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環を形成している場合、−ＮＲ８Ｒ９は有利には、ピロリジン又はモルホリンを表す。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントのいずれか１つでは、芳香環が基−ＳＲ１０によって置換されている場合で、かつＲ１０が糖残基を表す場合、糖は有利には、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。
【００９９】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明のバリアントによれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素原子を表す。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物での本発明のバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明の別のバリアントによれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は相互に独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＳＲ１４基、−ＯＲ１４基、−ＣＦ３基を表す。
【０１０１】
有利には、Ｒ１４は、メチル基を表す。
【０１０２】
有利には、Ｒ１４が糖残基を表す場合、糖は、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。
【０１０３】
特に、Ｈｅｔ（Ａｒ）は、臭素原子、ヨウ素原子又は−ＣＯＯｉＰｒ基によって置換されているナフタレン又はフェニルを表す。
【０１０４】
本発明による使用のための式（ＩＩＩ）の化合物
別の実施形態では、本発明による有利な式（Ｉ）の化合物は、増殖性疾患、特に、がん、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための次の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2020536860.tif 000010
である
［式中、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒを表し、
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＨｅｔ（Ａｒ）は、式（Ｉ）の化合物のために以前に定義したとおりである］。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の第１の実施形態によれば、Ｘ’は、酸素原子又は硫黄原子を表す。
【０１０６】
この第１の実施形態の第１のバリアントでは、Ｘ’は、酸素原子を表す。
【０１０７】
この第１の実施形態の第２のバリアントでは、Ｘ’は、硫黄原子を表す。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の第２の実施形態によれば、Ｘ’は、Ｎ−Ｒ又はＣＨ２を表す。
【０１０９】
この第２の実施形態の第１のバリアントでは、Ｘ’は、Ｎ−Ｒを表す。特に、Ｒは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はアシル基を表す。
【０１１０】
特に、Ｒは、水素原子を表し、したがって、Ｘ’は、ＮＨを表す。
【０１１１】
この第２の実施形態の第２のバリアントでは、Ｘ’は、ＣＨ２を表す。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明のバリアントによれば、（Ｈｅｔ）Ａｒがアリールである場合、アリールは有利には、フェニル又はナフチルから選択される。このように定義されるアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記のとおりであり、アリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、アリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、及びＣＦ３基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、アリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。
【０１１３】
有利には、（Ｈｅｔ）Ａｒがフェニルである場合、フェニルは、非置換であるか、又は上記の基のいずれかによってｍｅｔａ又はｐａｒａ位で置換されている。
【０１１４】
アリールがハロゲン原子で置換されている場合、ハロゲン原子は有利には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。特に、ハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択され、好ましくは、ハロゲン原子は、臭素及びヨウ素原子から選択される。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明のバリアントによれば、（Ｈｅｔ）Ａｒがヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは有利には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンから選択される。このように定義されるヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、ＣＦ３基、ホルミル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、ヘテロアリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、−ＣＯＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＳＲ１０基、及びＣＦ３基から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記のとおりであり、ヘテロアリール基は特に、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。特に、ヘテロアリールは、非置換である。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明の別のバリアントによれば、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ７基、及び−ＣＯＮＲ８Ｒ９基から選択される１個又は複数の基によって置換されており、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記のとおりであり、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）は、１個よりも多いハロゲン原子によって置換されていない。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、芳香環がハロゲン原子によって置換されている場合、ハロゲン原子は有利には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択される。特に、ハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択され、好ましくは、ハロゲン原子は、臭素及びヨウ素原子から選択される。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）が−ＣＯＯＲ７基によって置換されている場合、Ｒ７は有利には、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）が−ＣＯＮＲ８Ｒ９基によって置換されている場合で、かつＲ８及び／又はＲ９が糖残基を表す場合、糖は有利には、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。Ｒ８及びＲ９が、それらを担持する窒素原子と一緒に５又は６員の複素環を形成している場合、−ＮＲ８Ｒ９は特に、ピロリジン又はモルホリンを表す。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、芳香環Ｈｅｔ（Ａｒ）が−ＳＲ１０基によって置換されている場合で、かつＲ１０が糖残基を表す場合、糖は有利には、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明のバリアントによれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素原子を表す。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）の化合物での本発明の実施形態及びバリアントのいずれか１つでは、有利には、本発明の別のバリアントによれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は相互に独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＳＲ１４基、−ＯＲ１４基、−ＣＦ３基を表す。有利には、Ｒ１４は、メチル基を表す。
【０１２３】
有利には、Ｒ１４が糖残基を表す場合、糖は、グルコース、マンノース、アラビノース又はガラクトースから選択される。
【０１２４】
増殖性疾患、特に、がん、感染症、特に、寄生虫感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための本発明の化合物は好ましくは、下記から選択される
【化９】
2020536860.tif 000011
【化１０】
2020536860.tif 000012
【化１１】
2020536860.tif 000013
並びに塩酸塩などのそれらの薬学的に許容できる塩。
【０１２５】
増殖性疾患、特に、がん、感染症、特に、寄生虫感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための本発明の化合物は好ましくは、下記から選択される
【化１２】
2020536860.tif 000014
並びに塩酸塩などのそれらの薬学的に許容できる塩。
【０１２６】
本発明による使用
本発明は、その管理のためにＴＣＴＰの阻害を必要とする任意の疾患の治療において使用することができる本発明による化合物に関する。
【０１２７】
第１のバリアントでは、疾患は、がん、乾癬、好ましくはがんなどの増殖性疾患である。
【０１２８】
第２のバリアントでは、疾患は、感染症、特に、マラリアなどの寄生虫感染症である（８）。
【０１２９】
第３のバリアントでは、疾患は、アレルギー、炎症又は喘息である（９〜１４）。
【０１３０】
特に、本発明は、増殖性疾患、特に、がん及び乾癬、さらに特には、がんの治療、感染症、特に、マラリアの治療、及び／又はアレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用することができる本発明による化合物に関する。より詳細には、本発明は、がん又はマラリアの治療において使用するための本発明による化合物に関する。
【０１３１】
有利には、本発明は、ＴＣＴＰの阻害によるがんの治療において、特に、腫瘍復帰によるがんの治療において使用することができる本発明による化合物に関する。
【０１３２】
実際に、本発明による化合物は、セルトラリンと比較して、ＴＣＴＰの阻害の改善を示し、ｐ５３タンパク質の過剰発現を誘導する。ＴＣＴＰの阻害及びｐ５３タンパク質の過剰発現が、とりわけ、腫瘍復帰機構の２つの特徴である。
【０１３３】
特に、本発明は、がん、特に、ＴＣＴＰが過剰発現されるがんの治療において使用するための本発明による化合物に関する。がんには、限定ではないが、白血病、リンパ腫、肉腫、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、胸膜癌、甲状腺癌、皮膚癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、睾丸癌、前立腺癌、脳癌、直腸癌、又は骨癌がある。
【０１３４】
特に、本発明は、がんが急性骨髄性白血病、乳癌、肉腫、結腸癌、肺癌、黒色腫又は脳癌である場合に、がんの治療において使用するための本発明による化合物に関する。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による使用のための化合物を、細胞傷害性であるかどうかにかかわらず別の活性薬剤、特に、抗がん化合物と共同して投与する。
【０１３６】
限定ではないが、本発明による使用のための化合物と共同し得る活性薬剤は、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ホテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、ランレオチド、（Ｚ）−３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−プロピオン酸、４−（（９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミドール（５，４−ｄ）（２）ベンゾアゼピン−２−イル）アミノ）安息香酸、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、３−（４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェニル）アクリル酸、イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパテニブ（ｌａｐａｔｅｎｉｂ）、ダサチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、及びリツキシマブから選択することができる。
【０１３７】
特に、本発明による使用のための化合物を、シタラビンと組み合わせて投与する。
【０１３８】
同時、個別、又は連続使用のための配合剤として、
（ｉ）少なくとも１種の本発明の化合物、
（ｉｉ）少なくとも１種の他の活性薬剤
を含む医薬組成物をがん治療のために使用することができる。
【０１３９】
活性薬剤（複数可）は、上記で列挙したとおりであってもよい。特に、活性薬剤はシタラビンであってもよい。
【０１４０】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による使用のための化合物を放射線療法の間、又はことによると、その前及びその後に投与する。
【０１４１】
本発明による化合物は、任意の通常の経路によって、特に、経口、舌下、非経口皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、皮膚、粘膜又は直腸投与によって投与することができる。
【０１４２】
本発明による化合物は、１日あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇの間の用量で使用し、単回用量で１日１回で与えるか、又は好ましくは１日を通じて複数回の用量で、例えば１日２回、等用量で投与することができる。１日あたりの投与用量は有利には、５ｍｇから５００ｍｇの間、なおより有利には１０ｍｇから２００ｍｇの間である。これらの範囲外の用量を使用することが必要なこともあり、その用量は、診療医が自ら決めることができる。
【０１４３】
本発明はまた、それを必要とする患者に、本発明の化合物を単独で、又は少なくとも１種の上記で定義したとおりの他の活性薬剤と、有利には相乗的に共同して投与することを含む、ＴＣＴＰを阻害するための方法に関する。
【０１４４】
本発明は特に、それを必要とする患者に、本発明の化合物を単独で、又は少なくとも１種の上記で定義したとおりの他の活性薬剤と、有利には相乗的に共同して投与することを含む、特にがんの治療において増殖性疾患を治療する方法に関する。
【０１４５】
本発明は特に、それを必要とする患者に、本発明の化合物を単独で、又は少なくとも１種の上記で定義したとおりの他の活性薬剤と、有利には相乗的に共同して投与することを含む、感染症、特に、マラリアなどの寄生虫感染症を治療する方法に関する。
【０１４６】
本発明は特に、それを必要とする患者に、本発明の化合物を単独で、又は少なくとも１種の上記で定義したとおりの他の活性薬剤と、有利には相乗的に共同して投与することを含む、アレルギー、炎症及び／又は喘息を治療する方法に関する。
【０１４７】
本発明はまた、増殖性疾患及び感染症を治療するための、特に、がんを治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１４８】
本発明は特に、増殖性疾患を治療するための、特に、がんを治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１４９】
本発明は特に、寄生虫感染症を治療するための、特に、マラリアを治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１５０】
本発明は特に、アレルギー、炎症及び／又は喘息を治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１５１】
特に、治療を必要とする患者は、哺乳類、特に、ヒトである。
【０１５２】
本発明による新規化合物
本発明はまた、下記から選択される新規化合物に関する：
【化１３】
2020536860.tif 000015
及びそれらの薬学的に許容できる塩。
【０１５３】
特に、新規化合物は、下記から選択される：
【化１４】
2020536860.tif 000016
並びにそれらの薬学的に許容できる塩。
【０１５４】
本発明による医薬組成物
本発明はまた、上記の実施形態のいずれか１つによる本発明による式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む、増殖性疾患、感染症、アレルギー、炎症及び／又は喘息の治療において使用するための医薬組成物に関する。
【０１５５】
本発明による医薬組成物は、腸内（例えば、経口）又は非経口（例えば、静脈内）投与、好ましくは、経口又は静脈内投与のために意図され得る。活性薬剤を、慣用の医薬担体と混合した投与用の単位用量形態で、動物、好ましくは、ヒトを含む哺乳類に投与することができる。
【０１５６】
経口投与では、医薬組成物は固体又は液体形態（液剤又は懸濁剤）であり得る。
【０１５７】
固体組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などの形態であり得る。錠剤では、圧縮前に、活性薬剤をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの１種又は複数の医薬担体（複数可）と混合することができる。加えて、錠剤を、特に、スクロース又は他の適切な物質でコーティングすることができるか、又は錠剤を、錠剤が長期又は遅延活性を有するように処理することができる。散剤又は顆粒剤では、活性薬剤を分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤と、かつ香味増強剤又は甘味剤と混合又は顆粒化することができる。カプセル剤では、活性薬剤を、上述のとおりの粉末又は顆粒の形態で、又は上述のとおりの液体組成物の形態で、軟又は硬カプセル剤に組み込むことができる。
【０１５８】
液体組成物は活性薬剤を適切な甘味剤、香味増強剤又は着色剤と共に、水などの溶媒中に含有し得る。液体組成物はまた、上述のとおりの散剤又は顆粒剤を、水、ジュース、牛乳などの液体に懸濁又は溶解させることによって得ることができる。液体組成物は、例えば、シロップ剤又はエリキシル剤であってもよい。
【０１５９】
非経口投与では、組成物は、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含有し得る水性懸濁剤又は液剤の形態であってもよい。組成物は有利には、無菌である。組成物は、等張液（特に、血液に関して）の形態であってもよい。
【０１６０】
本発明による化合物を医薬組成物中で、１日あたり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の用量で使用し、単回用量で１日１回、又は日中複数回の用量で、例えば、１日２回、等用量で投与することができる。１日に投与される用量は有利には、５ｍｇから５００ｍｇの間、より有利には１０ｍｇから２００ｍｇの間である。しかしながら、これらの範囲外の用量を使用することが必要なこともあり、その用量は、当業者が決めることができる。
【０１６１】
本発明による化合物を合成するためのプロセス
本発明による化合物は、工業上の要件と適合する短い合成プロセスによって得られる。
【０１６２】
集中的な合成戦略を介して、合成経路は、式Ａのトシルヒドラゾンと式Ｂのボロン酸又は式Ｃのアリールヨウ化物との間の重要な反応を実施する：
【化１５】
2020536860.tif 000017
【０１６３】
有利には、本発明による化合物を、式Ａの化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以前に定義したとおりである］を式Ｂの化合物（Ｈｅｔ）ＡｒＢ（ＯＨ）２又は式Ｃの化合物（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｉ［式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは、以前に定義したとおりである］とカップリングさせるステップを含むプロセスによって調製することができる。
【０１６４】
特に、本発明による化合物を、次の連続ステップ：
ａ）トシルヒドラジンを式Ａ’の化合物
【化１６】
2020536860.tif 000018
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義したとおりである］
と反応させて、式Ａのトシルヒドラゾン化合物
【化１７】
2020536860.tif 000019
を得るステップと、
ｂ）式Ａの化合物を式Ｂの化合物（Ｈｅｔ）ＡｒＢ（ＯＨ）２又は式Ｃの化合物（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｉ［式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは、以前に定義したとおりである］とカップリングさせるステップと、
ｃ）ことによると、塩化させて、本発明による化合物の薬学的に許容できる塩を得るステップと、
ｄ）本発明による化合物又はその薬学的に許容できる塩を、カップリングから生じる反応媒体から分離するステップと
を含むプロセスによって調製することができる。
【０１６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、このようにこのプロセスによって得られる。当業者は、上記で定義したとおりの（Ｈｅｔ）Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のどの基がカップリングに適合性であり、かつどの基が初めに、どの方法によって保護されなければならないかが分かるであろう。次いで、様々に官能化されている式（Ｉ）による他の化合物を入手するために、式（Ｉ）の化合物を当業者に公知のプロセスによっていくつかの変換に掛けることができる。式Ａ’、Ｂ、及びＣの出発生成物は、市販であってもよいし、又は当業者に公知の方法によって調製されてもよい。
【０１６６】
特に、式Ａの化合物と式Ｂの化合物（Ｈｅｔ）ＡｒＢ（ＯＨ）２とのカップリングを塩基の存在下で行う。前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドであり得る。
【０１６７】
特に、式Ａの化合物と式Ｂの化合物（Ｈｅｔ）ＡｒＢ（ＯＨ）２とのカップリングをジオキサンなどの極性溶媒中で行う。
【０１６８】
有利には、式Ａの化合物と式Ｃの化合物（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＩとのカップリングをＰｄ／Ｌ触媒系及び塩基の存在下で行う。触媒系は、パラジウム及びリガンドの錯体又はプレ触媒の形態であってもよい。特に、Ｐｄ／Ｌ触媒系は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＥ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓであり得る。塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はトリエチルアミンであり得る。
【０１６９】
特に、式Ａの化合物と式Ｃの化合物（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｉとのカップリングをジオキサン、ＴＨＦ又はトルエンなどの溶媒中で行う。
【０１７０】
参照文献の目録
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【実施例】
【０１７１】
１．  合成−実験手順及び生成物の特徴づけ
１．１  一般
記載のすべての生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、赤外（ＩＲ）、質量分析（ＭＳ）などの慣用の物理的方法によって分析した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを重水素化クロロホルムＣＤＣｌ３、又は重水素化メタノールＭｅＯＤ中で、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００（又は４００）分光計を使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの化学的置換はｐｐｍで、内標準（ＴＭＳ）を基準として、又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を基準として報告する。ＮＭＲスペクトルを記載する場合、次の略語を使用する：（ｍ）多重線、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉ（五重線）、ｓｅｘ（六重線）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでの化学シフトはｐｐｍで、クロロホルムの中心ピーク（７７．１４ｐｐｍ）を基準として報告する。ＩＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ２２分光光度計を使用して作成し、波数（ｃｍ−１）で報告する。ＭＳ分析はＭｉｃｒｏｍａｓｓ分光計によって記録した。ＴＬＣ分析はＭｅｒｃｋ  ６０Ｆシリカ保持体で行った。クロマトグラフィーカラム精製のために使用されるシリカはＭｅｒｃｋ  ｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）に対応する。融点（ｍｐ）をＢｕｃｈｉ  Ｂ−４５０装置で行い、補正しなかった。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）はＢｒｕｃｋｅｒ  ＭｉｃｒｏＴＯＦ分光計で、メタノールを溶媒として、かつＥＳＩ及びＡＰＣＩをイオン源として使用して行った。計算値及び実測値（ｍ／ｚ）はダルトンで報告する。別段に述べられていない限り、使用される試薬は商品であり、事前にさらに精製せずに使用した。同じことが、本明細書に記載の合成で使用される有機溶媒にも当てはまる。
【０１７２】
１．２  一般手順１
反応管にＮ−トシルヒドラゾン（１．０ｍｍｏｌ）、適切なボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を導入する。無水ジオキサン（７ｍＬ）を添加し、混合物を初めに、室温で１０分間、アルゴン流下で撹拌する。第２のステップでは、反応管を密閉し、反応媒体を１１０℃で１２時間（又は反応の終了まで、その後にＴＬＣが続く）撹拌する。反応が完了したら、粗製の反応生成物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させる。ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、次いで、２相を分離する。続いて、水相をＤＣＭを使用して３回抽出する。次いで、合わせた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、最後に濾過する。次いで、溶媒を減圧下で回転蒸発器を使用して除去する。得られた生成物を最後に、シリカ又はアルミナクロマトグラフィーカラムによって精製する。
【０１７３】
１．３  一般手順Ｎｏ．２
プレ触媒キサントホス−Ｐｄ−Ｇ３（２ｍｏｌ％）、チオグリコシド（１．０ｍｍｏｌ）及び対応するハロゲン化物（１．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。媒体をアルゴンでパージした後に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加する（４ｍＬ）。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．０ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。混合物をアルゴン下で、室温で３０分間撹拌する。反応が完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の反応物をシリカクロマトグラフィーカラムによって精製して、予測された生成物を得る。
【０１７４】
１．４  一般手順Ｎｏ．３
Ｎ−トシルヒドラゾン（１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（２０ｍｏｌ％）及び対応するアリールヨウ化物（１．１ｍｍｏｌ）を反応管に入れる。無水ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、反応管を密閉し、全体を９０℃で８時間撹拌する。反応が完了し、室温に冷却したら、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を反応媒体に添加する。次いで、粗製物を、セライトブロックを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。最後のステップはシリカクロマトグラフィーカラムでの精製からなる。
【０１７５】
１．５  一般手順Ｎｏ．４
第１のステップは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中への適切なカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２ｍｍｏｌ）の溶解である。混合物を１５分間、室温で、アルゴン雰囲気下で撹拌する。次いで、８−アミノキノリン（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を室温で終夜撹拌する。次いで、得られた粗製の反応生成物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で３回抽出する。合わせた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で、次いで、水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過する。溶媒を回転蒸発器によって蒸発させたら、得られた生成物をシリカクロマトグラフィーカラムによって精製し、その後、次の段階に供給する。
【０１７６】
第２のステップで、乾燥した管に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２０ｍｏｌ％）、Ａｇ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（１．０ｍｍｏｌ）及びチオ糖（２．０ｍｍｏｌ）を導入する。次いで、媒体をアルゴンで１０分間パージし、その後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）を添加する。管を密閉し、１１０℃で１２時間かき混ぜる。反応の完了後に、媒体を室温に冷却し、その後、氷を添加する。次いで、粗製の反応生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出する。最後に、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７７】
１．６  一般手順Ｎｏ．５
乾燥した管にＣｏ（ａｃａｃ）２（１０ｍｏｌ％）、Ａｇ２ＣＯ３（０．５３ｍｍｏｌ）、対応する市販のカルボン酸（０．１９ｍｍｏｌ）及びチオ糖（０．２９ｍｍｏｌ）を入れる。次いで、媒体をアルゴンで１０分間パージし、その後、トリフルオロトルエン（２ｍＬ）を添加する。管を密閉し、反応が完了するまで１５０℃でかき混ぜる。媒体を室温に冷却したら、粗製の反応物を、小さなセライトブロックを通して濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回すすぐ。減圧下で溶媒を蒸発させた後に、次いで、粗製物を、クロマトグラフィーによってシリカカラムを使用して精製する。
【０１７８】
１．７  種々のテトラヒドロナフタレン型誘導体の特性データ
【０１７９】
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＲＡ００２］
【化１８】
2020536860.tif 000020
一般手順１により得られた透明な油状物（３１．８ｍｇ、収率４８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（シクロヘキサン、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2924, 2853, 1672,1599, 1491, 1448, 1158, 1079, 1033, 1003; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16- 7.11 (m, 3H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 6.1, 2.7 Hz, 1H),6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.24 -2.11 (m, 1H), 1.90 (qdd, J = 10.0, 5.0, 2.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 1H); 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 147.7 (Cq),139.5 (Cq), 137.7 (Cq), 130.3 (CH), 129.1 (CH), 129.0 (2x CH), 128.4 (2 x CH), 126.1 (CH), 126.0 (CH), 125.8 (CH), 45.8 (CH), 33.4 (CH2),29.9 (CH2), 21.1 (CH2).
【０１８０】
１−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＲＡ００４］
【化１９】
2020536860.tif 000021
一般手順１により得られた黄色がかった透明な油状物（４０．１ｍｇ、収率５３％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．９２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2925, 2854, 1611,1583, 1511, 1463, 1448, 1302, 1243, 1177, 1109, 1038; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.16 - 7.08 (m, 2H),7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.88 - 6.79 (m, 3H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.79 (s,3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.88 (tdd, J = 11.6, 4.8, 1.9Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 145.5 (Cq), 139.9 (Cq), 139.8 (Cq),137.7 (Cq), 130.3 (CH), 129.8 (2 x CH), 129.1 (CH), 126.0 (CH),125.7 (CH), 113.8 (2 x CH), 55.4 (CH3), 44.9 (CH), 33.5 (CH2),29.9 (CH2), 21.1 (CH2).
【０１８１】
１−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＲＡ００５］
【化２０】
2020536860.tif 000022
一般手順１により得られた非晶質固体（４０．２ｍｇ、収率５２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８４（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2926, 1672, 1595,1489, 1452, 1400, 1092, 1014; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 2H), 7.09 -6.98 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.78(m, 2H), 2.16 (qd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m,1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) 146.2 (Cq), 138.9 (Cq), 137.7 (Cq),131.8 (Cq), 130.3 (2 x CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 128.5 (2 x CH),126.3 (CH), 125.9 (CH), 45.2 (CH), 33.4 (CH2), 29.8 (CH2),21.0 (CH2).
【０１８２】
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０１３］
【化２１】
2020536860.tif 000023
一般手順１により得られた黄色がかった透明な油状物（５０．６ｍｇ、収率５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2927, 1588, 1508,1449, 1418, 1329, 1232, 1124, 1011; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.13 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m,1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H),3.79 (s, 6H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H),1.83 - 1.73 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 153.1 (2 x Cq), 143.2 (Cq), 139.3 (Cq),137.5 (Cq), 136.3 (Cq), 130.1 (CH), 129.0 (CH), 126.1(CH), 125.7 (CH), 106.0 (2 x CH), 60.9 (CH), 56.2 (2 x CH3), 46.3(CH3), 33.4 (CH2), 29.9 (CH2), 21.5 (CH2);HRMS (APCI) (M + Na)+ m/z: C19H22O3Naの計算値321.1467, 実測値321.1470.
【０１８３】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，２’−ビナフタレン［ＡＣ０１４］
【化２２】
2020536860.tif 000024
一般手順１により得られた白色の固体（３９．０ｍｇ、収率４７％）；ｍｐ：７２．７〜７３．４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８５（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2927, 2854, 1589,1507, 1491, 1449, 1127; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.16(m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ (ppm) 145.0 (Cq), 139.4(Cq), 137.8 (Cq), 133.6 (Cq), 132.2 (Cq),130.4 (CH), 129.2 (CH), 128.1 (CH), 127.7 (2 x CH), 127.5 (CH), 127.4 (CH),126.1 (CH), 126.0 (CH), 125.8 (CH), 125.4 (CH), 46.0 (CH), 33.3(CH2),30.0 (CH2), 21.3 (CH2).
【０１８４】
１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０２３］
【化２３】
2020536860.tif 000025
一般手順１により得られた透明な油状物（３０．０ｍｇ、収率３３％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８１（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3017, 2929, 2856,1486, 1449, 1403, 1073, 1010; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.42 (dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 5.1, 2.5 Hz,2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (dt, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.1 Hz,1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.94 -1.72 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 146.7 (Cq), 138.8 (Cq), 137.7 (Cq),131.4 (2 x CH), 130.7 (2 x CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH),119.9 (Cq), 45.2 (CH), 33.3 (CH2), 29.8 (CH2),20.9 (CH2).
【０１８５】
イソプロピル４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンゾアート［ＡＣ０３４］
【化２４】
2020536860.tif 000026
一般手順１により得られた淡黄色の油状物（４０．０ｍｇ、収率４７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７８（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2979, 2931, 2856,1713, 1610, 1451, 1415, 1373, 1352, 1274, 1178, 1098, 1019; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.97 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.23 - 7.09 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz,1H), 5.26 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.76 (m,2H), 2.18 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz,6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) 166.3 (Cq), 152.9 (Cq), 145.6 (Cq),138.7 (Cq), 137.7 (Cq), 130.2 (CH), 129.7 (2 x CH), 129.2(CH), 128.9 (2 x CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 68.3 (CH), 45.8 (CH), 33.3 (CH2),29.8 (CH2), 22.1 (2 x CH3), 21.1 (CH2); HRMS(APCI) (M + H)+ m/z: C20H23O2の計算値295.1693, 実測値295.1700.
【０１８６】
１−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０３５］
【化２５】
2020536860.tif 000027
一般手順１により得られた白色の固体（４７．０ｍｇ、収率６２％）；ｍｐ：５７，６〜５８，６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2932, 2856, 2361,1706, 1602, 1437, 1179, 1120; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.6, 5.9, 3.0 Hz, 1H),6.89 (dd, J = 3.4, 2.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.00 -2.81 (m, 2H), 2.31 (d, J = 0.5 Hz, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m,2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 147.6 (Cq), 139.8 (Cq), 137.8 (2 x Cq),137.6 (Cq), 130.3 (CH), 129.0 (CH), 127.8 (CH), 126.8 (2 x CH),125.9 (CH), 125.7 (CH), 45.8 (CH3), 33.5 (CH2), 30.0 (CH2),21.5 (CH3), 21.4 5 (CH2).
【０１８７】
１−（３−ビニルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０３７］
【化２６】
2020536860.tif 000028
一般手順１により得られた透明な油状物（５７．６ｍｇ、収率７７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７９（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3016, 2930, 2856,1631, 1600, 1578, 1491, 1451, 1403; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.30 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J =8.5, 5.5 Hz, 3H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J =17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.14(t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 11.8, 8.4, 5.6 Hz,1H), 2.02 - 1.71 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 147.9 (Cq), 139.4 (Cq), 137.7 (Cq),137.6 (Cq), 137.1 (CH), 130.3 (CH), 129.1 (CH), 128.6 (2 x CH),127.0 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 123.9 (CH), 113.8 (CH2), 45.8(CH), 33.4 (CH2), 29.9 (CH2), 21.3 (CH2).
【０１８８】
４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアルデヒド［ＡＣ０３８］
【化２７】
2020536860.tif 000029
一般手順１により得られた乳白色の油状物（２５．０ｍｇ、収率３３％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７１（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2929, 2857, 1701,1605, 1574, 1491, 1450, 1306, 1211, 1168; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.99 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.27 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.6, 5.6, 3.4 Hz, 1H), 6.79(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.27 - 2.14(m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 192.13 (CH), 155.07 (Cq), 138.26 (Cq),137.73 (Cq), 134.72 (Cq), 130.19 (CH), 129.99 (2 x CH),129.63 (2 x CH), 129.34 (CH), 126.46 (CH), 125.99 (CH), 45.97 (CH), 33.19 (CH2),29.77 (CH2), 20.93 (CH2); HRMS (APCI) (M + H)+m/z: C17H17Oの計算値237.1274, 実測値237.1272.
【０１８９】
１−（３−ヨードフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０４１］
【化２８】
2020536860.tif 000030
一般手順１により得られた透明な油状物（４８．６ｍｇ、収率４４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3058, 3016, 2931,2855, 1674, 1587, 1562, 1491, 1470, 1451, 1417; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.55 (dt, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.83 (d, J =7.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m,1H), 1.94 - 1.70 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 150.1 (Cq), 138.6 (Cq), 137.8 (CH),137.7 (Cq), 135.2 (CH), 130.1 (2 x CH), 129.2 (CH), 128.3 (CH),126.3 (CH), 125.9 (CH), 94.6 (CH), 45.4 (CH), 33.3 (CH2), 29.8 (CH2),21.0 (CH2); HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C16H15INaの計算値357.0111, 実測値357.0121.
【０１９０】
１−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０４２］
【化２９】
2020536860.tif 000031
一般手順１により得られた淡黄色の固体（５０．０ｍｇ、収率４５％）；ｍｐ：８９，９〜９１，５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８０（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2931, 2857, 1603,1497, 1452, 1381, 1286, 1251, 1061, 1024; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m,3H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 7.06 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.98- 2.79 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 3H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 152.5 (Cq),141.3 (Cq), 139.0 (Cq), 137.6 (Cq), 136.9 (Cq),130.6 (CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.0 (CH), 128.0 (CH),127.2 (2 x CH), 126.2 (CH), 125.9 (CH), 123.1 (Cq), 114.0 (CH), 71.0(CH2), 44.7 (CH), 33.3 (CH2), 29.8 (CH2), 20.9(CH2); HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C23H21ClONaの計算値371.1179, 実測値371.1181.
【０１９１】
１−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０４６］
【化３０】
2020536860.tif 000032
一般手順１により得られた透明な油状物（６０．８ｍｇ、収率８０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７６（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2933, 2858, 2834,2360, 2341, 1610, 1582, 1489, 1452, 1281, 1262, 1223; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.25 (dd, J = 9.5,6.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz,1H), 6.80 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 -6.70 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.26 -2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.6 (Cq),149.3 (Cq), 139.3 (Cq), 137.6 (Cq), 130.3 (CH),129.3 (CH), 129.1 (CH), 126.0 (CH), 125.8 (CH), 121.5 (CH), 115.1 (CH), 111.1(CH), 55.3 (CH), 45.8 (CH3), 33.2 (CH2), 29.9 (CH2),21.1 (CH2); HRMS (APCI) (M + H)+ m/z: C17H19Oの計算値239.1430, 実測値239.1464.
【０１９２】
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０５０］
【化３１】
2020536860.tif 000033
一般手順１により得られた透明な非晶質固体（３４．８ｍｇ、収率５５％、ｄ．ｅ＝７２％）；ジアステレオ異性体の混合物［ｃｉｓ（副）：１４％、ｔｒａｎｓ（主）：８６％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．０６（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2932, 2857, 2835,1635, 1542, 1511, 1445, 1243, 1178, 1112, 1036; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.08(m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H),5.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz,1H), 3.79 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 3H); 副ジアステレオマー (シス): 7.33 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz,1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00- 1.81 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 169.4 (Cq), 158.1 (Cq),140.3 (Cq), 138.6 (Cq), 137.2 (Cq), 130.3(CH), 129.7 (2 x CH), 128.9 (CH), 127.6 (CH), 126.8 (CH), 113.9 (2 x CH), 55.4(CH3), 47.8 (CH), 44.6 (CH), 29.7 (CH2), 27.6 (CH2),23.7 (CH3); 副ジアステレオマー (シス): 169.4 (Cq), 158.1 (Cq),140.3 (Cq), 138.6 (Cq), 137.2 (Cq), 130.3(CH), 129.7 (2 x CH), 128.9 (CH), 128.0 (CH), 127.5 (CH), 113.9 (2 x CH), 55.4(CH3), 48.0 (CH), 44.7 (CH), 30.6 (CH2), 28.5 (CH2),23.7 (CH3); HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C19H21NO2Naの計算値318.1470, 実測値318.1466.
【０１９３】
Ｎ−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０５１］
【化３２】
2020536860.tif 000034
一般手順１により得られた透明な非晶質固体（２６．３ｍｇ、収率２８％、ｄ．ｅ＝８０％）；粗製の反応生成物は当初、ジアステレオ異性体の混合物［ｃｉｓ（副）：４７％、ｔｒａｎｓ（主）：５３％、ｄ．ｅ：６％］からなり、シクロヘキサン／ジイソプロパノール混合物での再結晶化によって富化させる［ｃｉｓ（当初は副）：９０％、ｔｒａｎｓ（当初は主）］：１０％、ｄ．ｅ：８０％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：４、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3277, 2937, 1648,1539, 1421, 1330, 1235, 1126; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 主ジアステレオマー (シス): 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.11(m, 2H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.22(ddd, J = 5.3, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s,6H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m,1H); 副ジアステレオマー (トランス): 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz,1H), 6.26 (s, 2H), 5.85 - 5.81 (m, 1H), 5.18 (ddd, J = 5.2, 2.6, 1.2 Hz, 1H),4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.06 (s,3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ (ppm) 主ジアステレオマー (シス): 169.4 (Cq), 153.3 (2 x Cq),142.0 (Cq), 139.9 (Cq), 137.1 (Cq), 136.8(Cq),130.1 (CH), 129.0 (CH), 127.7 (CH), 127.0 (CH), 106.3 (2 x CH), 61.0 (CH), 56.4(2 x CH3), 47.7 (CH), 46.0 (CH3), 29.5 (CH2),28.1 (CH2), 23.7 (CH3); 副ジアステレオマー (トランス): 169.4(Cq), 153.3 (2 x Cq), 142.0 (Cq), 139.9 (Cq),137.1 (Cq), 136.8(Cq), 130.3 (CH), 129.0 (CH), 127.5(CH), 127.0 (CH), 105.9 (2 x CH), 61.0 (CH), 56.2 (2 x CH3), 48.1(CH), 46.2 (CH3), 29.5 (CH2), 28.1 (CH2), 23.7(CH3); HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C21H25NO4Naの計算値378.1681, 実測値378.1675.
【０１９４】
ｃｉｓ−イソプロピル４−（４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンゾアート［ＡＣ０５６−ｃｉｓ］
【化３３】
2020536860.tif 000035
一般手順１により得られた白色の固体（１５．０ｍｇ、収率１８％）；ＨＰＬＣによってＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８型カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）及び溶媒としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（３０：７０）を使用して精製；ｍｐ：１４６．８〜１４８．４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2959, 2923, 2852,1701, 1649, 1605, 1450; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 18.6, 12.6, 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz,1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m,1H), 1.64 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C NMR (75MHz, CDCl3)δ (ppm) 169.6 (Cq), 166.1 (Cq),151.7 (Cq), 139.3 (Cq), 137.6 (Cq), 130.3(CH), 129.9 (2 x CH), 129.3 (Cq), 128.8 (2 x CH), 128.1 (CH), 127.7(CH), 127.1 (CH), 68.4 (CH), 48.0 (CH), 45.7 (CH), 30.5 (CH2), 28.5(CH2), 23.7 (CH3), 22.1 (2 x CH3); HRMS (ESI)(M + Na)+ m/z: C22H25NO3Naの計算値374.1727, 実測値374.1740.
【０１９５】
４−（ナフタレン−２−イル）クロマン［ＡＣ０６９］
【化３４】
2020536860.tif 000036
一般手順１により得られたベージュ色の固体（２２．３ｍｇ、収率２７％）；ｍｐ：ｍｐ：８４．８〜８５．６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７４（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3054, 2950, 2878,1604, 1581, 1487, 1452, 1308, 1269, 1248, 1222; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.45(m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (tdd, J = 7.0, 1.8, 0.6 Hz, 1H),6.97 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (tdd, J = 8.7, 7.8, 1.2 Hz, 2H), 4.38 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.24 (dtd, J = 18.1,6.7, 4.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 155.34 (Cq), 143.07 (Cq), 133.48 (Cq),132.41 (Cq), 130.86 (CH), 128.41 (CH), 128.06 (CH), 127.80 (CH),127.72 (CH), 127.67 (CH), 126.78 (CH), 126.25 (CH), 125.75 (CH), 124.58 (Cq),120.51 (CH), 116.96 (CH), 64.09 (CH2), 41.37 (CH), 31.63 (CH2);HRMS (APCI) (M + H)+ m/z: C19H17Oの計算値261.1274, 実測値261,1273.
【０１９６】
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，２’−ビナフタレン］−４−イル）アセトアミド［ＡＣ０７０］
【化３５】
2020536860.tif 000037
一般手順１により得られた透明な固体（３９．０ｍｇ、収率４８％、ｄ．ｅ＝７４％）ジアステレオ異性体の混合物［ｃｉｓ（副）：１３％、ｔｒａｎｓ（主）：８７％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3268, 3055, 2930,2855, 1634, 1540, 1450, 1371; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.79 (td, J = 9.7, 5.3 Hz, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m,2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 11.7,6.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 3H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.4 (Cq),143.9 (Cq), 139.9 (Cq), 137.3 (Cq), 133.5 (Cq),132.3 (Cq), 130.5 (CH), 129.1 (CH), 127.8 (2 x CH), 127.7 (CH),127.6 (CH), 127.0 (2 x CH), 126.3 (CH), 125.7 (CH), 47.9 (CH), 45.6 (CH), 29.4(CH2), 27.8 (CH2), 23.8 (CH3); HRMS (APCI) (M+ H)+ m/z: C22H22NOの計算値316.1696, 実測値316,1699.
【０１９７】
ｃｉｓ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，２’−ビナフタレン］−４−イル）アセトアミド［ＡＣ０７０−ｃｉｓ］
【化３６】
2020536860.tif 000038
一般手順１により得られた白色の固体（１０．０ｍｇ、収率３％）；ＨＰＬＣによってＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８型カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）及び溶媒としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（２５：７５）を使用して精製；ｍｐ：１７５．３〜１７６．２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６７（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3268, 3055, 2930,2855, 1634, 1540, 1450, 1371; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.79 (ddd, J = 14.5, 7.4, 5.7 Hz, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.48 -7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (dd, J =13.1, 8.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.02(dd, J = 17.5, 8.3 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 18.9, 9.6 Hz, 1H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.5 (Cq),143.9 (Cq), 143.3 (Cq), 140.0 (Cq), 137.7 (Cq),133.6 (Cq), 130.6 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (CH), 127.8 (2 x CH),127.6 (CH), 127.5 (CH), 127.1 (CH), 127.0 (CH), 126.2 (CH), 125.7 (CH), 48.2(CH), 45.9 (CH), 30.5 (CH2), 28.8 (CH2), 23.8 (CH3);HRMS (APCI) (M + H)+ m/z: C22H22NOの計算値316.1696, 実測値316,1699.
【０１９８】
ｃｉｓ−Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０８１−ｃｉｓ］
【化３７】
2020536860.tif 000039
一般手順１により得られた白色の固体（１７．０ｍｇ、収率２２％）；ｍｐ：１０９．３〜１１０．８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3413, 3282, 3054,2924, 2853, 1650, 1511, 1451, 1373, 1344, 1264, 1096; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.23 (s, 1H), 7.38 -7.28 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.37(dt, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H),2.07 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.72 (ddd, J = 18.6, 10.8, 5.6 Hz, 1H); 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.6 (Cq),141.2 (Cq), 138.1 (Cq), 137.5 (Cq), 134.7 (Cq),130.7 (CH), 128.0 (Cq), 127.8 (CH), 127.4 (CH), 126.6 (CH), 124.6(CH), 123.1 (CH), 120.8 (CH), 111.2 (CH), 102.6 (CH), 48.2 (CH), 45.7 (CH),31.1 (CH2), 28.8 (CH2), 23.8 (CH3); HRMS(APCI) (M + Na)+ m/z: C20H20N2ONaの計算値327.1473, 実測値327.1473.
【０１９９】
５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール［ＡＣ０８２］
【化３８】
2020536860.tif 000040
一般手順１により得られたベージュ色の固体（５６．０ｍｇ、収率７１％）；ｍｐ：１１７．４〜１１９．３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７１（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1); 1HNMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.03 (s, 1H),7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 3H), 7.07 -6.91 (m, 3H), 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 2.93 (qd, J =16.4, 7.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m,1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) 140.6 (Cq), 139.2 (Cq), 137.7 (Cq),134.5 (Cq), 130.5 (CH), 129.0 (CH), 128.0 (Cq), 125.8(CH), 125.7 (CH), 124.4 (CH), 123.4 (CH), 120.9 (CH), 110.9 (CH), 102.6 (CH),45.9 (CH), 33.9 (CH2), 30.1 (CH2), 21.4 (CH2);HRMS (APCI) (M + H)+ m/z: C18H18Nの計算値248.1434, 実測値248.1436.
【０２００】
ｃｉｓ−Ｎ−（４−（イソキノリン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０８３−ｃｉｓ］
【化３９】
2020536860.tif 000041
一般手順１により得られた白色の固体（１０．７ｍｇ、収率１３％）；ｍｐ：２０３．３〜２０４．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3268, 3050, 2924,2853, 1648, 1540, 1501, 1449, 1371, 1261, 1102, 1036; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.87 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.04 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H),7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H),5.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz,1H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 12.1, 9.1 Hz, 1H), 1.77(ddd, J = 12.4, 10.4, 5.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ (ppm) 169.6 (Cq), 150.2 (CH), 147.4 (Cq),144.8 (Cq), 139.4 (Cq), 137.7 (Cq), 135.9(CH), 130.8 (CH), 130.4 (CH), 129.8 (CH), 128.3 (Cq), 128.2 (CH),127.7 (CH), 127.1 (2 x CH), 121.4 (CH), 48.0 (CH), 45.6 (CH), 30.4 (CH2),28.5 (CH2), 23.7 (CH3); HRMS (APCI) (M + H)+m/z: C21H21N2Oの計算値317.1648,実測値317.1648.
【０２０１】
６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソキノリン［ＡＣ０８４］
【化４０】
2020536860.tif 000042
一般手順１により得られた透明な油状物（３６．６ｍｇ、収率５２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2958, 2924, 2853,1734, 1595, 1495, 1467, 1264; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 2H),7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.08- 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.82(m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H); 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 150.0 (CH),147.4 (Cq), 146.0 (Cq), 138.9 (Cq), 137.8 (Cq),135.9 (CH), 131.1 (CH), 130.4 (CH), 129.5 (CH), 129.3 (CH), 128.3 (Cq),127.2 (CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 121.2 (CH), 45.7 (CH), 33.2 (CH2),29.9 (CH2), 21.1 (CH2); HRMS (ESI) (M + H)+m/z: C19H18Nの計算値260.1434, 実測値260.1432.
【０２０２】
４−（ナフタレン−２−イル）チオクロマン［ＡＣ０８５］
【化４１】
2020536860.tif 000043
一般手順１により得られたベージュ色の固体（１３４．０ｍｇ、収率４９％）；ｍｐ：６５．６〜６７．３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８４（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3054, 2919, 2851,1600, 1506, 1474, 1434, 1264, 1164, 1090; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.89 - 7.76 (m, 3H), 7.49 (t, J = 4.7 Hz, 3H),7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.43 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H); 13CNMR (75MHz, CDCl3) δ (ppm) 142.7 (Cq),135.4 (Cq), 133.7 (Cq), 133.5 (Cq), 132.3 (Cq),131.5 (CH), 128.3 (CH), 127.9 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 127.1 (CH), 126.8(CH), 126.6 (CH), 126.2 (CH), 125.8 (CH), 124.2 (CH), 44.5 (CH), 30.8 (CH2),23.8 (CH2).
【０２０３】
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，２’−ビナフタレン［ＡＣ０８６］
【化４２】
2020536860.tif 000044
一般手順１により得られたベージュ色の固体（７０．２ｍｇ、収率８３％）；ｍｐ：６６．６〜６８．３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８０（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3055, 2929, 2856,2833, 1608, 1500, 1464, 1253, 1155, 1038; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 6.7, 2.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H),6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz,1H), 3.87 (s, 3H), 3.10 - 2.89 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m,2H), 1.93 - 1.80 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.8 (Cq), 145.2 (Cq), 138.9 (Cq),133.5 (Cq), 132.2 (Cq), 131.6 (Cq), 131.4(CH), 128.0 (CH), 127.7 (2 x CH), 127.3 (2 x CH), 126.0 (CH), 125.4 (CH), 113.4(CH), 112.2 (CH), 55.3 (CH), 45.3 (CH3), 33.5 (CH2), 30.3(CH2), 21.3 (CH2); HRMS (ESI) (M + H)+ m/z: C21H21Oの計算値289.1587, 実測値289.1588.
【０２０４】
Ｎ−（４−（３−ヨードフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０８７］
【化４３】
2020536860.tif 000045
一般手順１により得られた非晶質固体（４７．３ｍｇ、収率４７％、ｄ．ｅ＝１２％）ジアステレオ異性体の混合物（ＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨを使用しての精製生成物の摩砕後に得られる）、摩砕中に、主なジアステレオ異性体（ｔｒａｎｓ）が副になった（したがってｃｉｓジアステレオ異性体では逆）［ｃｉｓ（主）：５６％、ｔｒａｎｓ（副）：４４％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６２（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3273, 3057, 2928,2855, 1632, 1540, 1371, 1263, 1107, 1066; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.87 -6.80 (m, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H),2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 18.5, 6.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.67(m, 1H); 副ジアステレオマー (シス): 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.77 - 5.67 (m,1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.06 (s,3H), 1.91 (dd, J = 18.5, 6.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 169.7(Cq), 149.0 (Cq), 139.1 (Cq), 137.7 (CH),137.5 (Cq), 135.6 (CH), 130.3 (2 x CH), 129.1 (CH), 128.1 (CH),127.7 (CH), 127.2 (CH), 94.7 (Cq), 47.8 (CH), 45.2 (CH), 29.6 (CH2),27.6 (CH2), 23.7 (CH3); 副ジアステレオマー (シス): 169.7 (Cq),149.0 (Cq), 139.1 (Cq), 137.7 (CH), 137.5 (Cq),135.6 (CH), 130.2 (2 x CH), 129.1 (CH), 128.3 (CH), 127.9 (CH), 127.2 (CH),94.7 (Cq), 48.0 (CH), 45.2 (CH), 30.5 (CH2), 28.5 (CH2),23.7 (CH3); HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C18H18INONaの計算値414.0325, 実測値414.0328.
【０２０５】
Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０８８］
【化４４】
2020536860.tif 000046
一般手順１により得られた非晶質固体（３７．６ｍｇ、収率４２％、ｄ．ｅ＝４８％）ジアステレオ異性体の混合物（ＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨを使用しての精製生成物の摩砕後に得られる）［ｃｉｓ（副）：２６％、ｔｒａｎｓ（主）：７４％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3268, 3059, 2928,2856, 1633, 1543, 1487, 1372, 1262; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 7.48 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m,1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.80 - 5.62(m, 1H), 5.19 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 17.2, 8.5 Hz, 1H), 2.16(dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 3H); 副ジアステレオマー (シス): 7.48 -7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H),6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.80 - 5.62 (m, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.09 (dd, J =17.2, 8.5 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (s, 3H), 2.00 -1.80 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 164.6 (Cq), 145.6 (Cq),139.3 (Cq), 137.3 (Cq), 131.7 (2 x CH), 130.6 (2 x CH),130.3 (CH), 129.1 (CH), 127.9 (CH), 127.2 (CH), 120.3 (Cq), 47.9(CH), 44.9 (CH), 29.6 (CH2), 27.5 (CH2), 23.8 (CH3);副ジアステレオマー (シス): 164.6 (Cq), 145.6 (Cq), 139.3 (Cq),137.3 (Cq), 131.7 (2 x CH), 130.6 (2 x CH), 130.3 (CH), 128.2 (CH),127.7 (CH), 127.2 (CH), 120.3 (Cq), 48.0 (CH), 45.1 (CH), 30.5 (CH2),28.5 (CH2), 23.8 (CH3); HRMS (ESI) (M + Na)+m/z: C18H18BrNONaの計算値366.0464, 実測値366.0478.
【０２０６】
Ｎ−（４−（３−ビニルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０９３］
【化４５】
2020536860.tif 000047
一般手順１により得られた白色の固体（３１．６ｍｇ、収率４２％、ｄ．ｅ＝５２％）ジアステレオ異性体の混合物［ｃｉｓ（副）：２４％、ｔｒａｎｓ（主）：７６％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3275, 3057, 2931,2856, 1647, 1553, 1487, 1450, 1372, 1265; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 主ジアステレオマー: 7.32 (dd, J = 18.0, 6.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10(m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.68 (dt, J = 17.8, 8.9Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J =11.2, 5.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H),2.02 - 1.90 (m, 3H); 副ジアステレオマー: 7.32 (dd, J = 18.0, 6.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10(m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.68 (dt, J = 17.8, 8.9Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m,2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m,3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) 主ジアステレオマー: 169.4(Cq), 146.7 (Cq), 139.8 (Cq), 137.9 (Cq),137.2 (Cq), 137.0 (CH), 130.3 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (CH), 128.4(CH), 127.7 (CH), 127.0 (CH), 127.0 (CH), 124.2 (CH), 114.1 (CH2),48.1 (CH), 45.6 (CH), 29.5 (CH2), 27.7 (CH2), 23.7 (CH3);副ジアステレオマー: 169.4 (Cq),146.7 (Cq), 139.8 (Cq), 137.9 (Cq), 137.2 (Cq),137.0 (CH), 130.4 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (CH), 128.0 (CH), 127.6 (CH), 127.0(CH), 126.9 (CH), 124.2 (CH), 114.1 (CH2), 47.8 (CH), 45.5 (CH),30.6 (CH2), 28.7 (CH2), 23.7 (CH3); HRMS (ESI)(M + Na)+ m/z: C20H21NONaの計算値314.1515, 実測値314,1518.
【０２０７】
Ｎ−（（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド［ＡＣ０９４］
【化４６】
2020536860.tif 000048
一般手順１により得られた非晶質固体（４９．１ｍｇ、収率４８％、ｄ．ｅ＝５４％）ジアステレオ異性体の混合物［ｃｉｓ（副）：２３％、ｔｒａｎｓ（主）：７７％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、１：１、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2958, 2923, 2853,1736, 1654, 1501, 1467, 1377, 1261; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (ddd, J =15.2, 8.7, 1.8 Hz, 4H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.95 - 6.79 (m, 3H), 6.02 - 5.89(m, 1H), 5.20 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz,1H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 3H); 副ジアステレオマー (シス): 7.50 -7.44 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 15.2, 8.7, 1.8 Hz, 4H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.95- 6.79 (m, 3H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 5.12 (s,2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.81(m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 主ジアステレオマー (トランス): 169.5 (Cq), 152.8 (Cq),140.2 (Cq), 139.5 (Cq), 137.2 (Cq), 136.7 (Cq),130.4 (CH), 130.2 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 127.8 (CH),127.2 (2 x CH), 127.1 (CH), 123.3 (Cq), 114.1 (CH), 71.1 (CH2),47.8 (CH), 44.4 (CH), 29.6 (CH2), 27.5 (CH2), 23.7 (CH3);副ジアステレオマー (シス): 169.6 (Cq), 152.8 (Cq), 140.2 (Cq),139.5 (Cq), 137.5 (Cq), 136.7 (Cq), 130.6(CH), 130.3 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 127.7 (CH), 127.2(2 x CH), 127.1 (CH), 123.2 (Cq), 114.1 (CH), 71.1 (CH2),47.9 (CH), 44.5 (CH), 30.4 (CH2), 28.4 (CH2), 23.7 (CH3);HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C25H24ClNO2Naの計算値428.1388, 実測値428,1388.
【０２０８】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０９５］
【化４７】
2020536860.tif 000049
一般手順１により得られた透明な油状物（３４．８ｍｇ、収率４０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７６（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2932, 2859, 2834,1609, 1576, 1501, 1466, 1255, 1124, 1041; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz,1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz,1H), 3.79 (s, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m,3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) 158.1 (Cq), 148.3 (Cq), 138.9 (Cq),132.3 (Cq), 131.1 (CH), 130.7 (CH), 130.3 (Cq), 130.3(CH), 129.9 (Cq), 128.3 (CH), 113.6 (CH), 112.5 (CH), 55.3 (CH),44.3 (CH3), 33.4 (CH2), 30.1 (CH2), 20.8 (CH2);HRMS (ESI) (M + H)+ m/z: C17H17Cl2Oの計算値307.0651, 実測値307.0508.
【０２０９】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ０９６］
【化４８】
2020536860.tif 000050
一般手順１により得られた透明な油状物（６１．５ｍｇ、収率７０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８９（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2932, 2858, 1588,1560, 1491, 1468, 1448, 1395, 1130, 1030; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz,1H), 7.16 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.06 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 -2.77 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ (ppm) 148.0 (Cq),138.1 (Cq), 137.7 (Cq), 132.3 (Cq), 130.8(CH), 130.3 (CH), 130.1 (CH), 130.0 (Cq), 129.4 (CH), 128.4 (CH),126.5 (CH), 126.0 (CH), 45.0 (CH), 33.2 (CH2), 29.7 (CH2),20.9 (CH2).
【０２１０】
１−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［ＡＣ１０１］
【化４９】
2020536860.tif 000051
一般手順１により得られた透明な油状物（４７．９ｍｇ、収率６０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８０（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2932, 2857, 2834,1610, 1593, 1573, 1501, 1466, 1428, 1256, 1039; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J =6.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.2Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.71(m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.9 (Cq), 150.0 (Cq), 138.9 (Cq),134.7 (Cq), 131.2 (CH), 130.8 (Cq), 129.6 (CH), 128.9(CH), 127.1 (CH), 126.2 (CH), 113.5 (CH), 112.4 (CH), 55.3 (CH3),44.8 (CH3), 33.5 (CH2), 30.2 (CH2), 20.9 (CH2);HRMS (ESI) (M + H)+ m/z: C17H18ClOの計算値273.1041, 実測値273.1046
【０２１１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート［ＡＣ１１６］
【化５０】
2020536860.tif 000052
一般手順２により得られた白色の固体（１６９．９ｍｇ、収率９０％、ｄ．ｅ＝０％）ジアステレオ異性体の混合物［ジアステレオ異性体１：５０％、ジアステレオ異性体２：５０％］；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５３（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：４、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2929, 2854, 1756,1590, 1366, 1248, 1213, 1091, 1036; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) ジアステレオマー1: 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.1, 4.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 5.20 (td,J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.89 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 1H),4.22 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 2.86 (tt, J =16.8, 8.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 12H), 1.92 - 1.81 (m,2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H); ジアステレオマー2: 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.1, 4.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 5.20 (td,J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.89 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 1H),4.22 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 2.86(tt, J = 16.8, 8.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 12H), 1.92 -1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ (ppm) ジアステレオマー1: 170.19 (2 x Cq), 169.37 (2 x Cq), 148.76 (Cq),138.71 (Cq), 137.73 (Cq), 132.42 (CH), 131.54 (Cq),130.17 (2 x CH), 129.11 (CH), 128.76 (2 x CH), 126.16 (CH), 125.76 (CH), 85.65(CH), 75.72 (CH), 74.04 (CH), 69.83 (CH), 68.08 (CH), 62.05 (CH2),45.38 (CH), 33.21 (CH2), 29.73 (CH2), 20.87 (CH2),20.63 (4 x CH3); ジアステレオマー2: 170.58 (2 x Cq), 169.23 (Cq), 169.14 (Cq),148.63 (Cq), 138.71 (Cq), 137.59 (Cq), 132.95(CH), 132.29 (Cq), 130.24 (CH), 129.75 (CH), 129.16 (CH), 128.90(CH), 128.84 (CH), 126.23 (CH), 125.87 (CH), 86.25 (CH), 75.90 (CH), 74.07(CH), 69.90 (CH), 68.24 (CH), 62.26 (CH2), 45.44 (CH), 33.21 (CH2),29.73 (CH2), 20.87 (CH2), 20.76 (4 x CH3);HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C30H34O9SNaの計算値593.1826, 実測値593,1829.
【０２１２】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（（３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール［ＡＣ１２１］
【化５１】
2020536860.tif 000053
化合物を、一般手順２、続く、ナトリウムメタノラート［メタノール（０．６ｍＬ）に溶解したナトリウム（０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）］を使用しての脱保護反応によって調製する。次いで、反応媒体を室温で３０分間撹拌し、その後、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８−２００で２０分間酸性化する。次いで、粗製の反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、薄茶色の固体（６８．６ｍｇ、収率９８％、ｄ．ｅ＝２４％）ジアステレオ異性体の混合物［ｄｉａ  １：６０％、ｄｉａ  ２：３８％］を得る；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3357, 2926, 2854,1589, 1451, 1418, 1275, 1022; 1H NMR (300MHz, MeOD) δ (ppm) ジアステレオマー1: 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H),7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.56 (dd, J = 12.1, 9.8 Hz,1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.44 -3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.87 (qd, J = 16.7, 7.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.09(m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H); ジアステレオマー2: 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20(m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.86 (s, 4H),4.56 (dd, J = 12.1, 9.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H),3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.87 (qd, J =16.7, 7.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m,1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) ジアステレオマー1: 148.6(Cq), 138.8 (Cq), 137.6 (Cq), 132.9 (Cq),131.9 (CH), 130.2 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.3 (CH), 126.2 (2 x CH), 125.8 (CH),88.1 (CH), 79.4 (CH), 77.9 (CH), 72.4 (CH), 69.3 (CH), 61.7 (CH2),45.4 (CH), 33.3 (CH2), 29.8 (CH2), 20.9 (CH2);ジアステレオマー2: 148.7 (Cq),138.8 (Cq), 137.7 (Cq), 133.3 (Cq), 131.9(CH), 130.3 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.3 (CH), 126.2 (2 x CH), 125.9 (CH), 88.6(CH), 79.5 (CH), 77.9 (CH), 72.4 (CH), 69.2 (CH), 61.7 (CH2), 45.4(CH), 33.3 (CH2), 29.8 (CH2), 20.9 (CH2); HRMS(ESI) (M + Na)+ m/z: C22H26O5SNaの計算値425.1393, 実測値425.1399.
【０２１３】
４−（４−メトキシフェニル）クロマン［ＡＣ１４７］
【化５２】
2020536860.tif 000054
一般手順１により得られた白色の固体（２２９．８ｍｇ、収率９５％）；ｍｐ：９０．３〜９０．７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７０（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2952, 2877, 2834,1610, 1581, 1511, 1487, 1452, 1304, 1269, 1249; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H),6.92 - 6.79 (m, 5H), 4.19 (dt, J = 12.7, 5.8 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (ddd,J = 13.4, 10.6, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 10.9, 9.4, 4.9 Hz, 1H); 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.3 (Cq),155.2 (Cq), 137.8 (Cq), 130.7 (CH), 129.7 (2 x CH), 127.9(CH), 125.0 (Cq), 120.4 (CH), 116.8 (CH), 114.0 (2 x CH), 64.0 (CH2),55.4 (CH), 40.3 (CH3), 31.9 (CH2); HRMS (ESI) (M + H)+m/z: C16H17O2の計算値241.1223,実測値241.1229.
【０２１４】
ｃｉｓ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（５−（（４Ｓ）−４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チオ）フェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート［ＡＣ２４９−ｃｉｓ／ＡＣ３３９−ＨＰＬＣ２］
【化５３】
2020536860.tif 000055
一般手順４により得られた白色の固体（１１３．８ｍｇ、収率６１％）；ｍｐ：１５３．８〜１５５．４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3334, 1755, 1649,1524, 1367, 1212, 1036; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.94 - 8.85 (m, 1H), 8.79 (t, J =3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.52 - 7.47(m, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m,1H), 7.21 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 3H), 4.95 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.1Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz,1H), 3.83 (dd, J = 12.0, 0.9 Hz, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,50 (d, J = 9.4 Hz,1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s,3H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.57 (s,3H), 1.47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.6 (2 x Cq), 170.1 (3 x Cq), 169.5(4 x Cq), 165.0 (Cq, 分割 164.9),149.1 (Cq, 分割 148.9), 148.7 (CH), 143.8 (Cq,分割 143.6), 138.7 (Cq), 138.6 (Cq,分割 138.5), 138.0 (Cq, 分割 137.8), 136.49 (CH, 分割 136.38), 136.2 (CH),134.4 (Cq, 分割 134.3), 130.4 (Cq),130.3 (CH, 分割 130.2), 130.0 (Cq), 128.59(CH, 分割 128.4), 128.2 (Cq), 127.8 (CH),127.5 (CH), 127.3 (CH), 122.4 (CH), 122.2 (CH, 分割122,1), 117.1 (CH), 86.9 (CH), 86.3 (CH), 76.0 (CH), 75.7 (CH), 74.1 (CH), 73.9(CH), 69.8 (CH), 69.6 (CH), 68.3 (CH), 68.0 (CH), 61.9 (CH2), 61.54(CH2), 47.8 (CH), 45.2 (CH, 分割 45.1), 28.4(CH2), 28.1 (CH2), 23.7 (CH3), 20.8 (3 x CH3),20.7 (3 x CH3), 20.3 (CH3), 20.1 (CH3); HRMS(APCI) (M + H)+ m/z: C56H62N3O20S2の計算値1160,3363, 実測値1160,3368.
【０２１５】
ｃｉｓ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（３−（（４Ｓ）−４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート［ＡＣ２６８−ｃｉｓ／ＡＣ２６８−ＨＰＬＣ３］
【化５４】
2020536860.tif 000056
一般手順２により得られた白色の固体（１８．０ｍｇ、収率２３％）；ＨＰＬＣによって、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８型カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）及び溶媒としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（４０：６０）を使用して精製する；ｍｐ：２３２．９〜２３４．３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3371, 2927, 1756,1650, 1540, 1368, 1227, 1036; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 5H), 6.85 - 6.77 (m,1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 5.15 (t, J = 9.3 Hz, 1H),5.00 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H),4.05 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.4,3.6 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.05 (s,9H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.9 (Cq), 170.3 (Cq), 169.7 (Cq),169.6 (Cq), 169.4 (Cq), 148.0 (Cq), 139.9 (Cq),137.6 (Cq), 132.7 (CH), 132.3 (Cq), 131.0 (CH), 130.1(CH), 129.5 (CH), 129.3 (CH), 128.8 (CH), 127.5 (CH), 126.9 (CH), 85.9 (CH),75.6 (CH), 74.0 (CH), 70.1 (CH), 68.0 (CH), 61.2 (CH2), 47.7 (CH),45.5 (CH), 29.5 (CH2), 27.7 (CH2), 23.4 (CH3),20.9 (2 x CH3), 20.7 (2 x CH3); HRMS (ESI) (M + Na)+m/z: C32H37NO10SNaの計算値650.2036,実測値650.2042.
【０２１６】
（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（（１Ｒ）−４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）チオ）プロパン酸［ＡＣ３００］
【化５５】
2020536860.tif 000057
一般手順２により得られた白色の固体（６２．２ｍｇ、収率９５％）、混合ジアステレオ異性体、ただし、ｄ．ｅを、１ＨプロトンＮＭＲスペクトルで決定することができなかった；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．０３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3376, 2932, 2278,1630, 1545, 1404; 1H NMR (300MHz, MeOD) δ(ppm) 7.29 - 6.93 (m, 8H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 4.44- 4.32 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m,1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m,1H), 1.88 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, MeOD) δ(ppm) 177.1 (Cq), 172.7 (Cq), 172.6 (Cq),149.0 (Cq), 140.9 (Cq), 140.8 (Cq), 138.3 (Cq),138.1 (Cq), 137.9 (Cq), 131.6 (CH), 131.1 (CH), 130.8(CH), 129.9 (CH), 129.8 (CH), 129.1 (CH), 128.4 (CH), 127.9 (CH), 127.6 (CH),56.0 (CH), 55.9 (CH), 48.9 (CH), 48.8 (CH), 46.6 (CH), 38.2 (CH2),37.4 (CH2), 30.5 (CH2), 28.5 (CH2), 28.3 (CH2),22.7 (2 x CH3); HRMS (ESI) (M + Na)+ m/z: C23H26N2O4SNaの計算値449,1511, 実測値449,1511.
【０２１７】
ｃｉｓ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（４−（（４Ｓ）−４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンゾイル）オキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート［ＡＣ４３５］
【化５６】
2020536860.tif 000058
出発物質として化合物ｃｉｓ−４−（４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）安息香酸［ＶＭ０５５−ｃｉｓ］を使用して、最終化合物を一般手順５によって調製して、白色の固体６８．５ｍｇ、収率５５％）を得る；ｍｐ：１２０．１〜１２２．３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡＣ、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3280, 2934, 1759,1652, 1367, 1272, 1242, 1067, 1034; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H),5.93 - 5.87 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 2H), 5.22 - 5.13(m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 6H),2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.97 - 1.83 (m,2 H), 1.79- 1.63 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.73 (Cq), 170.20 (Cq), 169.55 (2 x Cq),169.45 (Cq), 164.48 (Cq), 153.23 (Cq), 138.90(Cq), 137.63 (Cq), 130.54 (2 x CH), 130.25 (CH), 129.13(2 x CH), 128.24 (CH), 127.74 (CH), 127.27 (CH), 126.70 (Cq), 92.36(CH), 72.85 (2 x CH), 70.30 (CH), 68.08 (CH), 61.64 (CH2), 47.88(CH), 45.67 (CH), 30.28 (CH2), 28.31 (CH2), 23.69 (CH3),20.81 (CH3), 20.71 (3 x CH3); HRMS (ESI) (M + Na)+m/z: C33H37NO12Naの計算値662,2238,実測値662,2212.
【０２１８】
ｃｉｓ−エチル４−（（４Ｓ）−４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンゾアート［ＶＭ０３９−ｃｉｓ］
【化５７】
2020536860.tif 000059
化合物を一般手順３、続く、メタノール（４０．０ｍＬ）に溶解した炭素上１０重量％のパラジウム（０．５８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を使用しての水素化反応によって調製する。媒体を大気水素圧（実験室で仕様に合わせて作製された水素化装置）下で１９時間水素化する。反応が完了したら、粗製の反応物をセライトブロックで濾過し、溶媒を減圧下で回転蒸発器内で蒸発させる。ＨＰＬＣによって、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）及び溶媒としてＨ２Ｏ＋０．１％ＡＦ／ＡＣＮの混合物（１５分で５５％から４５％へのＡＣＮの勾配）を使用して精製し、白色の固体（３２９．０ｍｇ、収率２５％）を得る；ｍｐ：１７５．０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５７（トルエン／アセトン、７：３、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3280, 3060, 2935,2859, 1716, 1640, 1539, 1369, 1275, 1104; 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.24 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 6.82 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.37 (q, J = 9.6Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 - 1.87(m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.39 (t, J = 9.6 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.5 (Cq),166.5 (Cq), 151.7 (Cq), 139.1 (Cq), 137.5 (Cq),130.2 (Cq), 129.7 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 128.0 (CH), 127.5 (CH),127.0 (CH), 127.0 (CH), 60.9 (CH2), 47.8 (CH), 45.5 (CH), 30.3 (CH2),28.3 (CH2), 23.5 (CH3), 14.3 (CH3); HRMS (ESI)(M + H)+ m/z: C21H24NO3の計算値338.1751, 実測値338.1756.
【０２１９】
ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，２’−ビナフタレン］−４−アミンヒドロクロリド［ＶＭ０４５−ｃｉｓ］
【化５８】
2020536860.tif 000060
一般手順１により調製し、次いで、化合物（０．６３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ、０．３１７Ｍ）に溶解する。反応媒体をアルゴンで脱気し、次いで、０℃に冷却する。第２のステップで、ピリジン（０．７５７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩化オキサリル（０．６９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応媒体に滴下添加する（黄色の懸濁液の出現）。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、プロピレングリコール（９２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。次いで、プロパン−１−オール（５３２０ｍｍｏｌ、８．０当量）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２４００ｍｍｏｌ、３．８当量）を添加する。最後に、反応媒体を室温で終夜撹拌する。反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、次いで、粗製物を冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と共に摩砕する。次いで、得られた固体を濾過し、冷ＭＴＢＥですすぐ。こうして、得られた白色の固体は予測された最終生成物（１４５．０ｍｇ、収率７４％）に対応する；ｍｐ：２７６℃（分解）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 2900, 2613, 1610,1574, 1508, 1457, 1127; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ (ppm) 8.65 (bs, ω1/2 = 31 Hz, 2H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H),6.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.64 (bs, ω1/2 = 15 Hz, 1H), 4.37 (bs, ω1/2 = 15 Hz, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 2H), NH2のプロトンは認められない; 13C NMR (15 MHz, MeOD) δ (ppm)146.3 (Cq), 142.5 (Cq), 136.2 (Cq), 135.6 (Cq),134.4 (Cq), 133.0 (CH), 131.0 (CH), 130.7 (CH), 130.6 (CH), 130.2 (2x CH), 129.6 (2 x CH), 129.3 (CH), 128.9 (CH), 128.3 (CH), 50.9 (CH), 47.0(CH), 30.8 (CH2), 28.3 (CH2); HRMS (ESI) (M + H)+m/z: C20H21ClNの計算値274.1590, 実測値274.1601.
【０２２０】
ｃｉｓ−４−（４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）安息香酸［ＶＭ０５５−ｃｉｓ］
【化５９】
2020536860.tif 000061
一般手順１によって調製し、次いで、化合物に、エタノール（１ｍＬ）に溶解させた水酸化ナトリウム（０．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を使用しての加水分解反応を施す。次いで、反応媒体を５０℃で１５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３７％濃度）でｐＨ＝１まで酸性化する。予測された生成物がＨＣｌ添加相の間に沈澱する。次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出する。合わせた有機相を水、続いて、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器を使用して減圧下で蒸発させる。予測された生成物をベージュ色の固体（８０．２ｍｇ、収率８７％）として回収する；ｍｐ：２８２℃（分解）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．０１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3324, 2926, 1698,1610, 1542, 1451, 1376, 1241, 1179; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ (ppm) 7.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.25 -7.18 (m, 3H), 7.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.24 (t, J =8.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m,1H), 2.05 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), NMR 1Hスペクトル上でCO2H及びNHのプロトンは認められない; 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ppm)172.7 (Cq), 169.8 (Cq), 153.7 (Cq), 140.4 (Cq),138.8 (Cq), 131.1 (Cq), 130.9 (2 x CH), 129.9 (2 x CH),129.1 (CH), 128.4 (CH), 127.8 (CH), 128.9 (Cq), 46.7 (2 x CH), 31.5(CH2), 29.2 (CH2), 22.7 (CH3); HRMS (ESI) (M +Na)+ m/z: C19H19NO3Naの計算値332.1257, 実測値332.1256.
【０２２１】
ｃｉｓ−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド）−６−（アセトキシ−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート［ＶＭ０６０−ｃｉｓ］
【化６０】
2020536860.tif 000062
対応するｃｉｓ−安息香酸（０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）（一般手順１、続く加水分解反応によって得た）の溶液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中で調製する。次いで、ＨＯＢｔ（０．１１８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１２０ｍｍｏｌ、１．３当量）をこの溶液に添加する。全体を３０分間、室温で撹拌する。第２のステップで、化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（０．１１８ｍｍｏｌ、１．３当量）を１回のステップで反応媒体に添加し、全体を室温で１５時間撹拌する。反応が完了したら、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出する。合わせた有機相を水、続いて、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器を使用して減圧下で蒸発させる。予測された生成物を白色の固体（３６ｍｇ、収率６２％）として回収する；ｍｐ：２０９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９４：６、ＳｉＯ２）；IR (フィルム, cm-1) 3304, 2929, 1756,1650, 1536, 1366, 1210, 1033; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ (ppm) 7.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.35(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.4 Hz, 3H),6.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.88 (m, 1H), 5.56- 5.23 (m, 3H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H),4.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), NMR 1Hスペクトル上でNHAc及びNHCOのプロトンは認められない; 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ppm)171.4 (Cq), 170.6 (Cq), 169.8 (Cq), 169.6 (2 xCq), 167.0 (Cq), 151.3 (Cq), 138.9 (Cq),137.5 (Cq), 130.9 (Cq), 130.1 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.1(CH), 127.6 (CH), 127.5 (2 x CH), 127.0 (CH), 78.9 (CH), 73.6 (CH), 72.6 (CH),70.8 (CH), 68.3 (CH), 61.7 (CH2), 47.7 (CH), 45.3 (CH), 30.2 (CH2),28.2 (CH2), 23.5 (CH3), 20.7 (CH3), 20.6 (3 xCH3); HRMS (ESI) (M + H)+ m/z: C33H39N2O11の計算値639.2548, 実測値639.2535.
【０２２２】
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，２’−ビナフタレン］−４−アミン［ＶＭ−０９９］
【化６１】
2020536860.tif 000063
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 11.2Hz, 3H),7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H),7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 2.47 (s, 6H),2.37-2.29 (m, 2H), 2.34-2.17 (m, 2H), 1.98 (t, J = 12.8 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.4 [C], 142.8 [C],135.0 [C], 133.8 [C], 131.1 [CH], 129.2 [CH], 129.0 [CH], 128.6 [2xCH], 128.4[CH], 128.2 [CH], 127.8 [CH], 127.4 [CH], 127.1 [CH], 126.5 [CH], 64.5 [CH],47.5 [CH], 40.6 [2xCH3], 32.5 [CH2], 20.8 [CH2],四級炭素は見えない; HRMS (ES+): C22H24N[M+H]+の計算値302.1909, 実測値302.1904.
【０２２３】
２．  生物学的研究
２．１  ＴＣＴＰとの相互作用
合成した分子とＴＣＴＰとの相互作用を表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００装置を使用して評価した。
【０２２４】
偏波単色光線は、異なる屈折率を有する２つの媒質間のガラス界面を照明するが、それというのも、入射角が食込角よりも大きく、すべての光が反射されるためであり、これは、全内部反射として知られている現象である。そのため、反射はないが、光の電磁成分、エバネッセント波が、それ自体の波長に等しい距離にわたって界面に垂直に伝播する。
【０２２５】
２つの媒質間の界面に位置する金箔のレベルで、金プラズモンとエバネッセント波との間の共鳴を観察するが、これは、共鳴角と呼ばれる正確な角度で反射される光線において光エネルギーの損失をもたらす。この角度は、エバネッセント波が伝播する媒質の屈折率に対して感受性がある。
【０２２６】
マイクロ流体セルに注入された分子の固定をリアルタイムでモニターすることを可能にするセンサーグラムを作成するマイクロ屈折計を使用して、反射角の変化の連続的な測定を実施する。共鳴シグナルを共鳴単位（ＲＵ）で表し、所与の時間にマイクロ流体セル内に存在するものを報告する。
【０２２７】
したがって、ＴＣＴＰを、金箔上のデキストランの層からなるチップに結合させ、次いで、これをガラスプレート上に載せる。この層をマイクロ流体セルとプリズムとの間に挟む。合成した化合物をマイクロ流体セルに通過させ、それらの相互作用を、受信したＳＰＲシグナルによって評価する（表１）。
【０２２８】
２．２．  細胞傷害活性
調製した化合物の細胞傷害活性をヒトがん株ＨＣＴ１１６（結腸直腸癌）で評価した。選択した株を３７℃で、様々な濃度で培養培地に添加された調製化合物のうちの１種の存在下でインキュベートした。５０％細胞死を誘導する阻害濃度（ＩＣ５０）を７２時間のインキュベーション後に、各化合物について決定した（表１）。
【０２２９】
【表１−１】
2020536860.tif 000064
【表１−２】
2020536860.tif 000065
【０２３０】
化合物ＡＣ０１４、ＡＣ０９６、ＡＣ０８７、ＡＣ０６９、ＡＣ０８５、ＡＣ０５６、ＡＣ０３４及びＡＣ０４１は、ＴＣＴＰについて優れた親和性を示し、また、セルトラリンの抗増殖性活性プロファイルと同一の抗増殖性活性プロファイルを有する。
【０２３１】
２．３  ｐ５３タンパク質の過剰発現
化合物ＡＣ０１４は、ｐ５３の過剰発現を誘導することができる（図１）。ウェスタンブロット分析は、化合物ＡＣ０１４が１０μＭで、ｐ５３タンパク質の発現を誘導することを示している。この誘導は、セルトラリンによって誘導される誘導と比較すると、より顕著である。
【０２３２】
ウェスタンブロットを、次の論文に記載のプロトコルによって実施した：
Ａｍｓｏｎ  Ｒ，  Ｐｅｃｅ  Ｓ，  Ｌｅｓｐａｇｎｏｌ  Ａ，  Ｖｙａｓ  Ｒ，  Ｍａｚｚａｒｏｌ  Ｇ，  Ｔｏｓｏｎｉ  Ｄ，  Ｃｏｌａｌｕｃａ  Ｉ，  Ｖｉａｌｅ  Ｇ，  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ−Ｆｅｒｒｅｉｒａ  Ｓ，  Ｗｙｎｅｎｄａｅｌｅ  Ｊ，  Ｃｈａｌｏｉｎ  Ｏ，  Ｈｏｅｂｅｋｅ  Ｊ，  Ｍａｒｉｎｅ  ＪＣ，  Ｄｉ  Ｆｉｏｒｅ  ＰＰ，  Ｔｅｌｅｒｍａｎ  Ａ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１１  Ｄｅｃ  １１；１８（１）：９１−９．
【０２３３】
ウェスタンブロットアッセイにおいて、次の抗体を使用した：抗ＴＣＴＰ抗体を全ヒト由来ＴＣＴＰに対して生成した。これらのポリクローナル抗体を、ＴＣＴＰ（Ａｇｒｏ−Ｂｉｏ）にカップリングさせたアフィニティーカラムアフィニティーによって精製した。
【０２３４】
抗Ｐ５３  １Ｃ１２マウス抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を１／１０００の希釈で使用した。
【０２３５】
ＨＲＰにコンジュゲートした二次抗体（抗ウサギ及び抗マウス）を１／５０００の希釈で使用して、ウェスタンブロットによるシグナルを可視化した。
【０２３６】
２．４  細胞成長の阻害
生細胞の数の発光測定法である「セルタイターグロ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ）（登録商標）」アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ヒトＨＣＴ１１６細胞の生存率及び増殖を測定する。セルトラリン及びＡＣ０７０を１０の濃度で試験し、結果をＧＩ５０、ＴＧＩ、ＬＣ５０及びＩＣ５０として、対照細胞（ＤＭＳＯ）と比較して表す。
【０２３７】
セルタイターグロ（登録商標）アッセイは、代謝活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量化に基づき、培養中の生細胞の数を決定するための均質方法である。均質試験手順は、血清富化培地中の培養細胞に直接、単一の試薬（セルタイターグロ（登録商標）試薬）を添加することを伴う。
【０２３８】
試験結果を次の表２及び３（表２：セルトラリン及び表３：ＡＣ０７０）に報告する：
【０２３９】
【表２】
2020536860.tif 000066
【０２４０】
【表３】
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【０２４１】
セルトラリンが細胞成長阻害定数ＧＩ５０＝１４１ｎＭ及び致死濃度ＬＣ５０＝３５５ｎＭを有する一方で、ＡＣ０７０はＧＩ５０＝８８９ｎＭ及びＬＣ５０＝２．２μＭを有する。したがって、ＡＣ０７０は、細胞成長に対してセルトラリンよりも活性がやや低いが、セルトラリンよりも細胞傷害性は低い。
【０２４２】
２．５．  各Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対するインビボマウスモデル試験
化合物ＡＣ０７０及びセルトラリンをインビボでＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて試験した。第１のステップで、誘導性腫瘍復帰−１（ＩＴＲ−１）腫瘍細胞を、ｐ５３／−ノックアウト（ｋｏ）マウスが発生させた肉腫から収集した。次いで、１００万のこれらの細胞を各Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入（ＳＣ）して、腫瘍を発生させた。このステップが完了したら、分析すべき化合物（セルトラリン及び化合物ＡＣ０７０）をＣ５７ＢＬ／６マウスに注入した（３０ｍｇ／ｋｇ  １×／ｄ、ＩＰ経路）。この研究を二重盲検研究として行った。１２日後に、マウスをと殺し、それらの腫瘍を秤量及び分析した。これらの分析結果を図の形式で示す（図２）。図の第１の列は、いずれの活性薬剤も存在しないジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の注入に対応し、研究の対照として役立つ。ｐ−値又は「有意」は、ソフトウェアによってテューキー法を使用して計算したが、５％の誤差限界に対応する０．０５未満であれば有意である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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