(57)【要約】  ３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の製造方法であって、高純度で得られる一方で、非常に実施が簡単であり、かつ高収率がもたらされる、方法。該方法は、出発材料としてフェノチアジンを使用し、以下の工程：フェノチアジンをヨウ素分子で処理する工程と、ｂ）工程ａ）から直接的に得られる反応媒体をジメチルアミンで処理する工程とを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の製造方法であって、出発物としてフェノチアジンを使用し、以下の工程：
ａ）フェノチアジンをヨウ素分子で処理する工程と、
ｂ）工程ａ）から直接的に得られる反応媒体をジメチルアミンで処理する工程と、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ヨウ素分子での処理を、フェノチアジンを基準にして２．５モル当量〜３．５モル当量の範囲のヨウ素分子の量で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）の前に、工程ａ）から得られる反応媒体を、５℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４５℃、なおも更に良好には２０℃〜３５℃の範囲の温度に調節する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ジメチルアミンでの処理を、フェノチアジンを基準にして少なくとも７モル当量のジメチルアミンを用いて実施する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、前記溶剤は、芳香族溶剤若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物、好ましくはトルエン若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、前記ジメチルアミンは、水溶液の形で前記反応媒体へと導入される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）の処理の後に沈殿物が形成し、該沈殿物を、濾過により回収する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を含む組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法の使用であって、前記３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物は、前記組成物の少なくとも９５％（その％は、ＨＰＬＣにより２４６ｎｍでの検出により測定される）に相当する、使用。
【請求項９】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物の製造方法であって、
ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を製造すること、
ｂ）前記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物へと変換すること、
を含む、方法。
【請求項１０】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を含む医薬の製造方法であって、請求項９に記載の方法により３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を製造することと、それを薬学的に許容可能な媒体へと導入することとを含む、方法。
【請求項１１】
タウオパチー、タウタンパク質凝集疾患、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤ及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアム−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、皮膚癌、黒色腫、メトヘモグロビン血症、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、寄生虫感染、マラリア、内臓リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、ジアルジア症、シャーガス病、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染、シヌクレイノパチー、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、薬剤性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、敗血症性ショック、過度の血行動態反応、乳癌、躁鬱病、アルツハイマー病（ＡＤ）から選択される病的状態の予防又は治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療を目的とする医薬の製造のための、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度にて生成物を得ることを可能にする一方で、同時に実施が非常に簡単であり、そして高収率がもたらされる３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の新規の製造方法に関する。この方法は、その他のハロゲン化物、特に３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を少ない工程で得ることを可能にする。したがって、この方法は、高品質のメチレンブルーを良好な収率で得るための経路の第１工程となる。
【背景技術】
【０００２】
同一又は異なる場合がある基により３位及び７位で置換されたフェノチアジン誘導体を合成するための様々な方法が従来技術から知られている。これらの全ての方法における共通の要素は、それらが幾つかの工程で実施されることである。
【０００３】
非特許文献１の文献は、異なる基により３位及び７位で置換されたフェノチアジン誘導体の幾つかの工程における製造を記載している。この方法の第１工程は、フェノチアジンを、フェノチアジン−５−イリウム四ヨウ化物としても知られる過ヨウ化物へと変換し、それを精製及び単離することにある。この方法の第２工程は、２モル当量のジアルキルアミンを該過ヨウ化物へと添加することで、ジアルキルアミンにより３位で置換されたフェノチアジン誘導体を得ることにある。少なくとも４モル当量の別のジアルキルアミンにより処理することで、３位及び７位で置換された非対称のフェノチアジン誘導体を得ることが可能となる。この方法は、非特許文献２によりＣ２〜Ｃ６アルキルを用いて、３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の合成に適合された。この方法は、クロロホルム等の溶剤の使用を必要とし、その工業的規模の使用はあまり望ましくない。さらに、その収率は最高で５５％である。
【０００４】
非特許文献３の文献は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム過ヨウ化物を介した３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物の多工程製造を記載する唯一の文献である。この方法の第１工程は、フェノチアジンを過ヨウ化物へと変換し、それを精製及び単離することにある。第２工程は、メタノール及びジクロロメタンの混合物中に溶解されたジメチルアミンで該過ヨウ化物を処理することにある。イオン交換により、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を得ることが可能となる。正確で再現性のある手順は開示されていない。この方法は、ジクロロメタン等の溶剤の使用を必要とし、その工業的規模の使用は、あまり望ましくない。この方法の再現を試みた場合に、低い収率（４２．７％）及び８５．３６％（ＨＰＬＣ）の純度を有する生成物が得られた。
【０００５】
非特許文献４の文献は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム臭化物の２工程合成を記載している。最初に、酢酸中で大過剰の臭素により処理することで、３，７−ビス（ジブロモ）フェノチアジン−５−イリウム臭化物の形成が可能となり、引き続きそれがジメチルアミンで処理される。この方法の第１工程は、多くの欠点を有する。大過剰（２０当量）の臭素及び酸素が除去された酢酸の使用も、制御が困難な臭素化反応の瞬間的性質も、工業的規模の用途とはあまり適合性でない。この方法の第２工程は、クロロホルム等の溶剤の使用を必要とし、その工業的規模の使用は、あまり望ましくない。生成物は、多量の生成物の生成にはあまり適していない方法である、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製せねばならない。
【０００６】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物は、レドックス指示薬及び色素として、生物物理学的システムにおける光学増感剤（optical revealing agent）、隔離材としてのナノポーラス材料において、そして光電気化学イメージングにおいて長い間使用されている化合物である。消毒剤及び抗感染薬として、解毒薬として、そして診断剤としてのその用途についても知られている。特に、婦人科学、新生児科学、癌腫学、腫瘍学、泌尿器科学、眼科学、及び胃腸病学、並びに血液中の病原性汚染物の低減において使用される（特許文献１）。過度の血行動態反応の抑制又は阻害（特許文献２）、アルツハイマー病の治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療（特許文献３）等の治療分野における新たな用途が開発されている。
【０００７】
これらの用途のためには、有機不純物及び金属不純物を殆ど含まないメチレンブルー組成を有する必要がある。
【０００８】
メチレンブルーの製造のための幾つかの既知の方法は、金属試薬の使用を必要とし（特許文献４、特許文献５）、大量の金属残分で汚染された生成物が生じる。これらの不純物の量を減らすには、面倒な精製工程が必要となる。
【０００９】
金属試薬の使用は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム分子の金属錯化特性によって限定される。
【００１０】
メチレンブルーとその有機不純物：アズールＡ、アズールＢ、及びアズールＣとは非常に近い構造を有するため、従来の分離技術を使用してそれらを分離することは困難である。
【００１１】
メチレンブルーを精製して、そこから金属及び有機汚染物を除去する方法は記載されている（特許文献３、特許文献６）。しかしながら、これらの精製方法が適用される粗製メチレンブルーの合成は、クロム誘導体等の毒性試薬の使用を必要とする。
【００１２】
したがって、こうして高純度の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムハロゲン化物を、満足のいく収率で直接得ることを可能にするが、クロム酸化物等の毒性の高い試薬を必要としない方法が依然として必要とされている。
【００１３】
特に、治療分野で使用するためのメチレンブルーを、簡単に行われる方法によって高収率及び高純度で製造することを可能にする方法が必要とされている。
【００１４】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物は、様々な変換方法によって、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を容易に得ることを可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】英国特許出願公開第２３７３７８７号
【特許文献２】国際公開第０３／０８２２９６号
【特許文献３】国際公開第２００８／００７０７４号
【特許文献４】国際公開第２００５／０５４２１７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０３２８７９号
【特許文献６】国際公開第２００８／００６９７９号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】"A synthetic Route to 3-(Dialkylamino)phenothiazin-5-ium Salts and 3,7-Disubstituted Derivatives Containing Two Different Amino Groups"(L. Strekowski, D. F. Hou and R. L. Wydra; Journal of Heterocyclic Chemistry; 1993; 30; 1693-1695)
【非特許文献２】K.J. Mellish et al., Photochemistry and Photobiology, 2002, 75(4); 392-397
【非特許文献３】"A novel set of symmetric methylene blue derivative exhibits effective bacteria photokilling - a structure - response study"(Anita Gollmer, et al., Photochem. Photobiol. Sci.; vol. 14, n°2, 1 January 2015, p.335-351)
【非特許文献４】N. Leventis et al., Tetrahedron 1997 vol. 53, N°29, 10083-10092, 1997
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の課題は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の新規の製造方法を開発することであった。そのような方法は、簡単なイオン交換又は以下に記載されるその他の既知の方法によって、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物すなわちメチレンブルーを得ることを可能にする。
【００１８】
本出願人は、高収率及び高純度で３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を合成するための、迅速で、安価で、効率的であり、かつ工業的規模に容易に当てはめることができる方法を開発しようと努めた。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の製造方法であって、出発物としてフェノチアジンを使用し、以下の工程：
ａ）フェノチアジンをヨウ素分子で処理する工程、
ｂ）工程ａ）から直接的に得られる反応媒体をジメチルアミンで処理する工程、
を含む、方法に関する。
【００２０】
１つの好ましい実施の形態によれば、ヨウ素分子での処理は、フェノチアジンを基準にして２．５モル当量〜３．５モル当量の範囲の量のヨウ素分子で行われる。
【００２１】
さらにより有利には、ヨウ素分子での処理は、フェノチアジンを基準にして２．９モル当量〜３．３モル当量の範囲の量のヨウ素分子で行われる。
【００２２】
１つの好ましい実施の形態によれば、工程ｂ）の前に、工程ａ）から得られる反応媒体は、５℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４５℃、なおも更に良好には２０℃〜３５℃の範囲の温度で調節される。
【００２３】
１つの好ましい実施の形態によれば、ジメチルアミンでの処理は、フェノチアジンを基準にして少なくとも７モル当量のジメチルアミンを用いて行われる。
【００２４】
１つの好ましい実施の形態によれば、工程ａ）において、溶剤は、芳香族溶剤若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物、好ましくはトルエン若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物から選択される。
【００２５】
１つの好ましい実施の形態によれば、工程ｂ）において、ジメチルアミンは、水溶液の形で反応媒体へと導入される。
【００２６】
１つの好ましい実施の形態によれば、工程ｂ）の処理の後に沈殿物が形成され、その沈殿物は、濾過により回収される。
【００２７】
本発明はまた、先に記載され、以下で詳細に記載される方法の、３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を含む組成物を製造するための使用であって、３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物が、該組成物の少なくとも９５％（その％はＨＰＬＣにより２４６ｎｍでの検出により測定される）に相当する、使用に関する。
【００２８】
本発明はまた、３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物の製造方法であって、
ｉ）先に記載され、以下で詳細に記載される方法により３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を製造することと、
ｉｉ）上記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物へと変換することと、
を含む、方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を含む医薬の製造方法であって、先に記載され、以下で詳細に記載される方法により３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を製造することと、それを薬学的に許容可能な媒体へと導入することとを含む、方法に関する。
【００３０】
１つの好ましい実施の形態によれば、医薬の製造方法は、タウオパチー、タウタンパク質凝集疾患、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤ及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアム−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、皮膚癌、黒色腫、メトヘモグロビン血症、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、寄生虫感染、マラリア、内臓リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、ジアルジア症、シャーガス病、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染、シヌクレイノパチー、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、薬剤性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、敗血症性ショック、過度の血行動態反応、乳癌、躁鬱病、アルツハイマー病（ＡＤ）から選択される病的状態の予防又は治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療を目的とする医薬の製造に関する。
【００３１】
１つ以上の特徴を伴う「本質的に〜からなる」という表現は、本発明の特性及び特徴を大きく変更しない成分又は工程が、明示的に列挙された成分又は工程に加えて、本発明の方法又は材料中に含まれ得ることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、１つの同じ反応媒体中で実施される、フェノチアジンを３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物へと変換するための２工程法に関する。
【００３３】
この変換法は、
ａ）フェノチアジンをヨウ素分子で処理することと、
ｂ）工程ａ）から直接的に得られる反応媒体をジアルキルアミンで処理することと、
を含む。
【００３４】
【化１】
2020509019.tif 000002
【００３５】
スキーム１：フェノチアジンの３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物へのワンポット変換
この製造方法は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を高純度で得ることを可能にする一方で、同時に実施が非常に簡単であり、かつ高収率がもたらされる。
【００３６】
従来技術から、ヨウ素分子をフェノチアジンへと添加することで、酸化反応が生ずることが知られている。
【００３７】
フェノチアジンをヨウ素で酸化させると、反応の中間生成物である過ヨウ化物を形成することが可能となり、それは従来の方法では精製及び単離される。
【００３８】
本発明は、過ヨウ化物の単離及び精製を必要としない３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の製造方法に関する。
【００３９】
実際に、ジメチルアミンでの処理後の更なる工程における過ヨウ化物の単離及び精製により、比較的不満足な品質の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物が得られ、そのような方法は低い収率をもたらすことが分かっている。
【００４０】
本発明の方法は、２つの必須の工程が同じ反応媒体中で実施されることを特徴としている。そのような方法はまた、通常は「ワンポット」、正確には「ワンリアクター」と呼称され、それは、連続した反応が、工程ｂ）の関与の前の工程ａ）の生成物の完全又は部分的な単離又は精製なく実施されることを意味する。反応媒体の組成は時間と共に変化するが、中間生成物は単離及び／又は精製されず、最終生成物だけが反応媒体から分離されるにすぎない。本発明の方法においては、少なくとも２つの連続した反応が行われ、反応媒体の組成は時間と共に変化するが、フェノチアジン過ヨウ化物は単離及び／又は精製されず、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物だけが反応媒体から分離されるにすぎない。
【００４１】
そのような方法は、実施が容易であり、操作が殆ど必要ないという利点を有する。通常は、ワンポット法は、中間体の単離及び精製を伴って実施されるものよりも純度が低い混合物をもたらすと言われている。しかしながら、本発明の場合には、驚くべきことに、１つの同じ反応媒体中で実施される工程ａ）及び工程ｂ）の２工程の方法は、フェノチアジン過ヨウ化物の単離及び精製を伴って実施される同様の方法よりも高純度の生成物をもたらすことが分かった。
【００４２】
フェノチアジン：
出発物は、市販製品であるフェノチアジンである。
【００４３】
好ましくは、出発物として使用されるフェノチアジンは、高速液体クロマトグラフィーにより２４６ｎｍでの検出により測定される９８％（面積％）以上の有機純度を有する。
【００４４】
有利には、金属不純物を殆ど含まないか又は全く含まないフェノチアジンが使用される。好ましくは、２００ｐｐｍ未満の金属汚染物、有利には１００ｐｐｍ未満の金属汚染物、なおも更に良好には５０ｐｐｍ未満の金属汚染物、更により有利には２０ｐｐｍ未満の金属汚染物を含むフェノチアジンが使用される。
【００４５】
用語「金属汚染物」は、元素の周期律表の全ての金属、特にＣｄ、Ｃｒ、Ｈｇ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ａｌ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｍｇ、Ｔｉ、Ｖ、Ｕ、Ｃｏを意味すると解釈される。より具体的には、用語「金属汚染物」は、「重」金属、特にＡｌ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｚｎを意味すると解釈される。
【００４６】
工程ａ）：フェノチアジンのヨウ素分子での処理
本発明によれば、工程ａ）及び工程ｂ）は、溶剤又は溶剤の混合物中で実施される。
【００４７】
工程ａ）においては、単一の溶剤又は溶剤の混合物が使用され得る。工程ｂ）においては、ジメチルアミンは、反応媒体へと工程ａ）の溶剤と同一又はそれとは異なり得る溶剤中の溶液の形で導入される。
【００４８】
フェノチアジンは、特にフェノチアジン及びヨウ素分子を可溶化する能力のために選択される溶剤又は溶剤の混合物中で、ヨウ素分子で処理され、次いでジメチルアミンで処理される。
【００４９】
本発明の方法で使用され得る溶剤の中でも、アルコール、例えばメタノール又はエタノール、テトラヒドロフラン、芳香族溶剤、例えばトルエン、キシレン、及びエチルベンゼン、アセトニトリル、これらの溶剤の混合物を挙げることができる。
【００５０】
好ましくは、フェノチアジンのヨウ素分子での処理は、芳香族溶剤及びアセトニトリルから選択される溶剤中で実施される。
【００５１】
有利には、溶剤は、トルエン及びアセトニトリルから選択される。
【００５２】
有利には、フェノチアジンのヨウ素分子での処理は、フェノチアジンを基準にして少なくとも２．５モル当量で、かつ多くとも３．５モル当量のヨウ素分子で行われる。この値範囲の外側では、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の大幅な減少が認められた。好ましくは、フェノチアジンのヨウ素分子での処理は、フェノチアジンを基準にして少なくとも２．７モル当量で、かつ多くとも３．３モル当量のヨウ素分子で、なおも更に良好にはフェノチアジンを基準にして少なくとも２．８モル当量で、かつ多くとも３．２モル当量のヨウ素分子で実施される。
【００５３】
好ましくは、フェノチアジンのヨウ素分子での処理は、フェノチアジンを基準にして約３モル当量のヨウ素分子で実施される。
【００５４】
第１の好ましい実施形態によれば、工程ａ）は、トルエン中でフェノチアジンを基準にして少なくとも２．５モル当量で、かつ多くとも３．５モル当量のヨウ素分子の存在下で実施される。
【００５５】
好ましくは、工程ａ）は、トルエン中でフェノチアジンを基準にして少なくとも２．７モル当量で、かつ多くとも３．３モル当量のヨウ素分子の存在下で、なおも更に良好にはフェノチアジンを基準にして少なくとも２．８モル当量で、かつ多くとも３．２モル当量のヨウ素分子で行われる。
【００５６】
第２の好ましい実施形態によれば、工程ａ）は、アセトニトリル中でフェノチアジンを基準にして少なくとも２．５モル当量で、かつ多くとも３．５モル当量のヨウ素分子の存在下で実施される。
【００５７】
好ましくは、工程ａ）は、アセトニトリル中でフェノチアジンを基準にして少なくとも２．７モル当量で、かつ多くとも３．３モル当量のヨウ素分子の存在下で、なおも更に良好にはフェノチアジンを基準にして少なくとも２．８モル当量で、かつ多くとも３．２モル当量のヨウ素分子で行われる。
【００５８】
好ましくは、工程ａ）は、撹拌しながら周囲温度から１００℃までの範囲の温度で実施される。この工程は発熱的ではないので、上記試薬及び１種以上の溶剤が反応器中に導入された後に、選択された温度に調節される。
【００５９】
有利には、フェノチアジンのヨウ素分子での処理は、３０℃〜９０℃、有利には４０℃〜８０℃、なおも更に良好には５０℃〜７０℃の範囲の温度で実施される。
【００６０】
好ましくは、フェノチアジンのヨウ素分子での処理の全期間は、１５分間〜６時間、有利には３０分間〜４時間、なおも更に良好には１時間〜３時間である。
【００６１】
薄層クロマトグラフィー又はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により反応の進行をモニタリングすることが可能である。
【００６２】
有利には、フェノチアジンのヨウ素分子での処理は、
３０℃〜９０℃の範囲の温度で１５分間〜６時間の期間にわたり、
好ましくは３０℃〜９０℃の範囲の温度で３０分間〜４時間の期間にわたり、
有利には４０℃〜８０℃の温度で１時間〜３時間の期間にわたり、
実施される。
【００６３】
従来技術とは異なり、この反応の後に得られる反応媒体は、中間生成物の部分的又は全体的な単離及び／又は精製なく、ジメチルアミンでの処理に直接的に供される。
【００６４】
工程ｂ）：反応媒体のジメチルアミンでの処理
有利には溶剤中の溶液の形で導入されるジメチルアミンＮＨ（ＣＨ３）２は、工程ａ）の後に反応媒体に添加される。
【００６５】
ジメチルアミン溶液は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、これらの溶剤の混合物から選択される溶剤又は溶剤の混合物中の溶液であり得る。
【００６６】
好ましくは、ジメチルアミンは、水若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの溶剤の混合物中の溶液の形で反応媒体へと導入される。
【００６７】
更により好ましくは、ジメチルアミンは、水溶液の形で反応媒体へと導入される。
【００６８】
第１の好ましい実施形態によれば、ジメチルアミンの導入後の反応媒体は、９９／１〜５０／５０、有利には９５／５〜６０／４０、なおも更に良好には９０／１０〜７０／３０の範囲の容量比におけるトルエン及び水の混合物を含む。
【００６９】
第２の好ましい実施形態によれば、ジメチルアミンの導入後の反応媒体は、９９／１〜５０／５０、有利には９５／５〜６０／４０、なおも更に良好には９０／１０〜７０／３０の範囲の容量比におけるアセトニトリル及び水の混合物を含む。
【００７０】
好ましくは、ジメチルアミンでの処理は、フェノチアジンを基準にして少なくとも６モル当量のジメチルアミン、有利にはフェノチアジンを基準にして少なくとも７モル当量のジメチルアミン、更により有利にはフェノチアジンを基準にして少なくとも８モル当量のジメチルアミンを用いて行われる。
【００７１】
好ましくは、ジメチルアミンでの処理は、フェノチアジンを基準にして６モル当量〜１５モル当量のジメチルアミン、有利にはフェノチアジンを基準にして７モル当量〜１２モル当量のジメチルアミン、更により有利にはフェノチアジンを基準にして８モル当量〜１２モル当量のジメチルアミンを用いて行われる。
【００７２】
ジメチルアミンの添加により、発熱反応が生ずる。
【００７３】
有利には、反応媒体の温度は、ジメチルアミンの導入前に制御される。好ましくは、反応媒体の温度は、ジメチルアミンが導入される時点で１℃〜５０℃であり、好ましくはその温度は２℃〜４０℃、なおも更に良好には５℃〜３０℃である。
【００７４】
反応の発熱性により、ジメチルアミンの導入の期間にわたり反応媒体の温度の上昇が生ずる。全てのジメチルアミンが反応媒体中に注入された後に、温度は安定する。有利には、反応媒体の温度は、その後に制御されて２０℃〜２５℃で維持される。
【００７５】
好ましくは、反応媒体を、その後に２０℃〜２５℃の範囲の温度で２０分間〜６時間、好ましくは１時間〜５時間、なおも更に良好には２時間〜４時間にわたり撹拌し続ける。
【００７６】
ジメチルアミンの反応媒体への添加により、この媒体の色の変化が生じ、それは褐色から暗青色へと変わる。
【００７７】
本発明によれば、この期間の後に、反応媒体中に固体の形成が観察される。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングすることが可能である。
【００７８】
ジメチルアミンとの反応後に、３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の沈殿を促進させるために、不溶性又は難溶性である別の溶剤の添加により反応媒体を処理することが可能である。反応が行われる溶剤の選択に応じて、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、アセトン、水、又はこれらの溶剤の混合物を選択して使用可能である。
【００７９】
第１の好ましい実施形態によれば、反応媒体はトルエンを含み、工程ｂ）の後に、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、エタノール、水、又はこれらの溶剤の混合物から選択される溶剤が添加される。
【００８０】
第２の好ましい実施形態によれば、反応媒体はアセトニトリルを含み、工程ｂ）の後に、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、エタノール、水、又はこれらの溶剤の混合物から選択される溶剤が添加される。
【００８１】
次いで、３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物は、例えば焼結ガラス漏斗又は濾布であり得る適切な濾過担体上での濾過により反応媒体から単離される。
【００８２】
フィルターにより保持される画分は、３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を含む組成物である。
【００８３】
濾液は除去される一方で、沈殿物は溶剤で１回以上洗浄される。
【００８４】
好ましくは、濾過に引き続き、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、エタノール、ジクロロメタン、水、又はこれらの溶剤の混合物から選択され得る溶剤での固体の洗浄工程が行われる。
【００８５】
本発明のもう１つの主題は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を良好な化学的純度で、信頼性が高く、再現的で、かつ工業的規模に適用可能な様式で製造するための、上記の方法の使用である。
【００８６】
本発明の方法により、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物についての欧州薬局方８．６（２０１５年に発行）に記載される方法による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される面積％としての８５％以上、好ましくは９０％以上、なおも更に良好には９５％以上、有利には９８％以上の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物含量を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を含む組成物が得られる。
【００８７】
本発明の方法により、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物についての欧州薬局方８．６（２０１５年に発行）に記載される方法による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される面積％としての３％以下、好ましくは２％以下、なおも更に良好には１％以下の３−（ジメチルアミノ）−７−（メチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を含む組成物が得られる。
【００８８】
こうして、本発明の方法により高純度及び満足のいく収率の３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物が得られる。
【００８９】
本発明の方法は、特段危険ではない出発材料及び溶剤を使用する。本発明の方法は、より大きい規模に容易に当てはめることができる工程を必要とする。したがって、この方法は、安全性、収率、又は生成物の品質に関連する困難を伴わずに工業化され得る。
【００９０】
これらの特性は、満足のいく品質のメチレンブルーとしても知られる３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を高収率で得るために必須である。
【００９１】
この方法は素早く、安価で非毒性の出発材料を必要とするため、その工業的規模への適用は、メチレンブルーの現行の製造方法に取って代わることを可能にし得る。
【００９２】
本発明の主題はまた、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物の製造方法である。この方法は、先に記載された方法による３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の製造と、該３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物への変換の追加工程とを含む。
【００９３】
第１の実施形態によれば、上記ヨウ化物の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物への変換は、イオン交換により行われる。ヨウ化物イオンの塩化物イオンへの交換は、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）樹脂、特にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＡ９５８樹脂等のイオン交換樹脂によって行われる。そのような工程は、当業者によく知られている。特に、作業条件の詳細については、非特許文献３が参照され得る。
【００９４】
第２の実施形態によれば、上記ヨウ化物の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物への変換は、特許文献６の、特に実験部に記載される方法の実施により行われる。
【００９５】
簡潔には、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を、３，７−ビス（ジメチルアミノ）−１０−ベンゾイルフェノチアジンへと変換させる。これを、次いでシリカ上での濾過及びジクロロメタンでの洗浄により精製する。精製された生成物を脱ベンゾイル化し、キノン、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）での処理により酸化させる。次いで、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジンをＨＣｌで塩化させ、中和し、任意に再結晶化させる。
【００９６】
こうして、粗製品質のメチレンブルーの製造に通常使用されるクロム誘導体等の毒性の高い試薬の使用を合成に必要としない市販製品であるフェノチアジンを出発物として使用して、高純度の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物が得られる。
【００９７】
さらに、ベンゾイル化反応の間に、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物が好ましくはベンゾイル化され、一方で、３−ジメチルアミノ−７−メチルアミノフェノチアジン−５−イリウムヨウ化物、３，７−ビス（メチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物、及び３−メチルアミノフェノチアジン−５−イリウムヨウ化物は、非常に僅かしかベンゾイル化されない。さらに、それらがベンゾイル化される場合に、３−ジメチルアミノ−７−メチルアミノフェノチアジン−５−イリウムヨウ化物、３，７−ビス（メチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物、及び３−メチルアミノフェノチアジン−５−イリウムヨウ化物はまた、些細とは言えない割合でポリベンゾイル化される（polybenzoylated）。３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の最も頻度の高い汚染物のこれらの固有の特性により、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物のベンゾイル化形の精製の間のこれらの汚染物の除去は容易となる。このように、特許文献６に記載される方法が任意に続く本発明の方法により、その通常の汚染物：アズールＢ、アズールＡ、及びアズールＣを実質的に含まないメチレンブルーが得られる。
【００９８】
第３の実施形態によれば、上記ヨウ化物の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物への変換は、特許文献３の、特に実験部に記載される方法の実施により行われる。
【００９９】
この方法は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物をアセチル化して、Ｎ−３，７−ビス（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを得ることを含む。これを、次いでエタノールからの再結晶化により精製する。精製された生成物を脱アセチル化し、ＦｅＣｌ３での処理により酸化させる。３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジニウム塩化物を、任意に酸性ｐＨで水から再結晶化させる。
【０１００】
本発明の方法により、欧州薬局方８．６（２０１２年１月版）の方法による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される面積％としての９７％以上、好ましくは９８％以上の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物含量を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物（メチレンブルー）を含む組成物が得られる。
【０１０１】
本発明の方法により、欧州薬局方８．６（２０１５年に発行）の方法による高速液体クロマトグラフィーにより測定される面積％による２％以下、好ましくは１％以下の３−ジメチルアミノ−７−メチルアミノフェノチアジン−５−イリウム塩化物（アズールＢ）含量を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を含む組成物が得られる。
【０１０２】
また本発明の方法により、金属不純物を殆ど含まない又は全く含まない３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を含む組成物が得られる。本発明の方法により、特に３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を含み、かつ２００ｐｐｍ未満の金属汚染物、有利には１００ｐｐｍ未満の金属汚染物、なおも更に良好には５０ｐｐｍ未満の金属汚染物、更により有利には２０ｐｐｍ未満の金属汚染物を含む組成物が得られる。金属含量は、欧州薬局方８．６（２０１５年に発行）の方法により測定される。
【０１０３】
用語「金属汚染物」は、元素の周期律表の全ての金属、特にＣｄ、Ｃｒ、Ｈｇ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ａｌ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｍｇ、Ｔｉ、Ｖ、Ｕ、Ｃｏを意味すると解釈される。より具体的には、用語「金属汚染物」は、「重」金属、特にＡｌ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｚｎを意味すると解釈される。
【０１０４】
本発明の方法は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を実質的に含まない３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を含む組成物を得ることを可能にする。
【０１０５】
メチレンブルーとしても知られる３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物は、様々な感染の治療において数十年間にわたり使用されている。それは、消毒剤として、抗感染薬として、メトヘモグロビン血症のための治療の解毒薬として、そして診断剤として使用される。
【０１０６】
最近ではその抗ウイルス活性が実証され、それはタウオパチー、タウタンパク質凝集疾患、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤ及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアム−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、皮膚癌、黒色腫、メトヘモグロビン血症、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、寄生虫感染、マラリア、内臓リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、ジアルジア症、シャーガス病、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染、シヌクレイノパチー、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、薬剤性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、敗血症性ショック、過度の血行動態反応、乳癌、躁鬱病、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療において使用することを目的とする医薬の製造のために使用され得る。
【０１０７】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物はまた、化粧品において、又は眼科用途を目的とする製品のためにも使用され得る。
【０１０８】
これらの全ての治療用途のために、特に長期間の間のメチレンブルーの反復投与を必要とする、アルツハイマー病の予防及び治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療に関連して、高純度及び非常に少ない金属不純物を有するメチレンブルーを有する必要がある。
【０１０９】
本発明の主題はまた、医薬の製造方法であって、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を製造することと、それを薬学的に許容可能な媒体へと導入することとを含む、方法である。
【０１１０】
上記医薬は、これらの用途におけるその使用に適した任意の形であり得る。
【０１１１】
特に、１ｍｇ〜５００ｍｇのメチレンブルーを含む錠剤又はゲルカプセル剤の形、０．０５％（ｇ／ｌ）〜２％（ｇ／ｌ）の範囲の濃度でメチレンブルーを含む水溶液剤の形を挙げることができる。
【０１１２】
そのような組成物は、メチレンブルーの他に、例えばクエン酸及び／又はクエン酸塩、リン酸緩衝液、ポリマー、セルロース誘導体、脂質等の当業者によく知られる賦形剤を含む。
【０１１３】
医療用途においては、本発明の方法により得られるメチレンブルーは、高純度の利点を有することから、その用途のために不必要な物体への導入が回避される。
【０１１４】
本発明の方法の効果により、より低コストで、容易に再現可能であり、かつ工業的規模に適用可能な生成物を得ることが可能となる。
【０１１５】
実験部：
Ｉ−材料及び方法：
１）出発材料及び機器
ヨウ素分子は、TCI社から購入した。
【０１１６】
フェノチアジンは、ALFA AESAR社、ACROS ORGANICS社から購入した。
【０１１７】
ジメチルアミンは、
ACROS ORGANICS社から、４０重量％のジメチルアミン水溶液（Dimethylamine 40%wt solution in water）という商品名として、
ACROS ORGANICS社から、２ＭのジメチルアミンＴＨＦ溶液（Dimethylamine 2M solution in THF）という商品名として、
TCI社から、２ＭのジメチルアミンＭｅＯＨ溶液（Dimethylamine, 2M solution in MeOH）という商品名として、
購入した。
【０１１８】
２）分析法：
ＨＰＬＣ／ＭＳ
方法：２０１５年に発行された欧州薬局方８．６
装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０＋ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  １００×４．６−３．５μｍ
検出：２４６ｎｍ
試料濃度：１０００ｐｐｍ
試料溶解溶剤：水性ＴＦＡ０．１％／ＡＣＮ（７０／３０）
溶出溶剤：アセトニトリル／水中０．１％（容量／容量）のトリフルオロ酢酸
ＭＳのためのイオン化源：エレクトロスプレー（ＥＳＩ）
ＭＳのための分析装置：単純な四重極
ＭＳのための検出器：電子倍増管
データ処理のためのコンピュータシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｏｐｅｎ  Ｌａｂ
【０１１９】
ＩＩ−プロトコル：
実施例１（比較）：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の２工程合成（Anita Gollmer, et al., Photochem. Photobiol. Sci.; 2014; DOI: 10.1039/C4PP00309H; p.1-47による）：
１）フェノチアジン−５−イリウム四ヨウ化物の合成（１２９４−Ｘ１５）
１０ｇのフェノチアジン（５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２００ｍｌのジクロロメタンを、５００ｍｌ容の三ツ口フラスコ中に導入する。該混合物を周囲温度で撹拌する。
【０１２０】
３８．３ｇのヨウ素分子（１５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、次いで撹拌しながら周囲温度で添加する。
【０１２１】
反応媒体を、次いで周囲温度で２時間にわたり撹拌し続ける。
【０１２２】
反応媒体を、次いでフリット（ポア３）上で濾過する。
【０１２３】
沈殿物を２０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、次いでフリット（ポア３）上で濾過する。
【０１２４】
その固体を４０℃でオーブンにて乾燥させる。
【０１２５】
３１．６ｇの黒色の粗製フェノチアジン四ヨウ化物が得られる。収率は８９．５％である。
【０１２６】
２）フェノチアジン四ヨウ化物の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物への変換（１２９４−Ｙ１９）
４．５ｇのフェノチアジン過ヨウ化物（７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５００ｍｌ容の三ツ口フラスコ中に導入し、メタノール（１８０ｍｌ）及びジクロロメタン（２２．５ｍｌ）の混合物中に撹拌しながら周囲温度で溶解させる。
【０１２７】
２Ｎのジメチルアミンのメタノール溶液（７１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）３５．５ｍｌを、撹拌しながら５０分間をかけて流し入れ、２０℃と２５℃との間の温度で調節する。
【０１２８】
反応媒体を、次いで周囲温度で６時間にわたり２２℃で撹拌し続ける。
【０１２９】
反応媒体を、次いでフリット（ポア４）上で濾過する。
【０１３０】
生成物が粉末の形で得られ、それを通風オーブンにて４０℃で乾燥させる。
【０１３１】
１．３９ｇの黒色の固体が得られ、反応収率は４７．７％であり、それは該方法で使用されたフェノチアジンの全体量を基準にして４２．７％に相当する。
【０１３２】
生成物を、上記のＨＰＬＣ／ＭＳ法により分析する。
【０１３３】
得られた固体中の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物含量は８５．４％である。不純物の中でも、フェノチアジン二量体が１１．１１％の量で同定された。
【０１３４】
実施例２：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の１工程合成（１２９４−ＡＤ２）：
８８ｇのヨウ素分子（３４６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１．１５ｌのトルエンを、２ｌ容の三ツ口フラスコ中で混合する。２３ｇのフェノチアジン（１１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、撹拌しながら周囲温度で添加する。
【０１３５】
反応媒体を、次いで周囲温度で３時間にわたり撹拌し続ける。
【０１３６】
２Ｎのジメチルアミノのメタノール溶液（１１５４ｍｍｏｌ、１０．０当量）５７５ｍｌを、次いで２０℃〜２５℃の温度で調節された反応媒体へと撹拌しながら素早く添加する（１分間未満）。
【０１３７】
反応媒体を、次いで周囲温度で２時間３０分にわたり撹拌し続ける。
【０１３８】
反応媒体を、次いでフリット（ポア３）上で濾過する。
【０１３９】
沈殿物を、トルエンで１回洗浄し、次いでフリット（ポア３）上で濾過する。
【０１４０】
その固体を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（商標）にて４０℃で乾燥させる。
【０１４１】
４０．９ｇの黒色の生成物が得られ、得られる収率は８６％である。
【０１４２】
生成物を、上記のＨＰＬＣ／ＭＳ法により分析する。
【０１４３】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物含量は８５％である。
【０１４４】
実施例３：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の１工程合成（１２９４−ＡＤ６８）：
５ｇのフェノチアジン（２５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１００ｍｌのアセトニトリルを、２５０ｍｌ容の三ツ口フラスコへと添加する。反応媒体を４０℃に加熱する。
【０１４５】
１９．７ｇのヨウ素分子（７７．８ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加し、加熱を２時間にわたり継続する。
【０１４６】
反応媒体を２５℃に冷却する。
【０１４７】
４０重量％のＨ２Ｏ溶液の形の３１．８ｍｌのジメチルアミン（２５０．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、反応媒体を２５℃と３０℃との間に保ちながら導入する。
【０１４８】
その媒体を、２５℃で２時間にわたり撹拌したままにする。
【０１４９】
その媒体を、１００ｍｌのアセトンで希釈し、２５℃で３０分間にわたり撹拌したままにする。
【０１５０】
反応媒体を、フリット（ポア３）上で濾過する。
【０１５１】
沈殿物を、２０ｍｌのアセトンで４回洗浄する。
【０１５２】
その固体を、通風オーブンにて４０℃で一晩乾燥させる。
【０１５３】
６．９ｇの黒色の生成物が得られる。得られる収率は６７％である。
【０１５４】
生成物を、上記の方法に従ってＨＰＬＣ／ＭＳにより分析する。純度は９４．４％である。
【０１５５】
実施例４：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の１工程合成（ＡＤ９７）：
該方法は、実施例３と同様に行われるが、以下の違いがある：反応媒体を１０℃と１５℃との間に維持しながらジメチルアミンを導入する。
【０１５６】
４．２８ｇの黒色の生成物が得られる。得られる収率は４１％である。
【０１５７】
生成物を、上記の方法に従ってＨＰＬＣ／ＭＳにより分析する。純度は９８．３％である。
【０１５８】
実施例５：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の１工程合成（ＡＤ９８）：
該方法は、実施例３と同様に行われるが、以下の違いがある：反応媒体を３５℃と４０℃との間に維持しながらジメチルアミンを導入する。
【０１５９】
６．２１ｇの黒色の生成物が得られる。得られる収率は６０％である。
【０１６０】
生成物を、上記の方法に従ってＨＰＬＣ／ＭＳにより分析する。純度は８８．１％である。
【０１６１】
実施例６：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の１工程合成（ＡＤ９９）：
該方法は、実施例３と同様に行われるが、以下の違いがある：反応媒体を６０℃と７０℃との間に維持しながらジメチルアミンを導入する。
【０１６２】
４．８２ｇの黒色の生成物が得られる。得られる収率は４７％である。
【０１６３】
生成物を、上記の方法に従ってＨＰＬＣ／ＭＳにより分析する。純度は７３．３％である。
【０１６４】
実施例７：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の１工程合成（ＡＤ５５）：
５ｇのフェノチアジン（２５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１００ｍｌのアセトニトリルを、５００ｍｌ容の三ツ口フラスコ中に導入する。反応媒体を４０℃に加熱する。
【０１６５】
１９．１ｇのヨウ素分子（７５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、加熱を２時間にわたり継続する。
【０１６６】
反応媒体を１８℃に冷却する。
【０１６７】
４０重量％のＨ２Ｏ溶液の形の３１．８ｍｌのジメチルアミン（２５０．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、５分間をかけて導入する。その反応は発熱的であり、添加の終わりに、２４℃の反応媒体温度が観察される。
【０１６８】
その媒体を、周囲温度で２時間にわたり撹拌したままにする。
【０１６９】
その媒体を、１００ｍｌのアセトンで希釈し、周囲温度で３０分間にわたり撹拌したままにする。
【０１７０】
沈殿物を、フリット（ポア３）上で濾別し、アセトンで洗浄する。
【０１７１】
その固体を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（商標）にて４０℃で乾燥させる。
【０１７２】
６．２ｇの黒色の生成物が得られる。得られる収率は６０％である。
【０１７３】
生成物を、上記の方法に従ってＨＰＬＣ／ＭＳにより分析する。純度は９６．２％である。
【０１７４】
実施例８：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の１工程合成（ＡＤ６２）
５ｇのフェノチアジン（２５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１００ｍｌのアセトニトリルを、５００ｍｌ容の三ツ口フラスコ中に導入する。反応媒体を４０℃に加熱する。
【０１７５】
２５．５ｇのヨウ素分子（１００．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、加熱を２時間にわたり継続する。
【０１７６】
反応媒体を２０℃〜２５℃に冷却する。
【０１７７】
４０重量％のＨ２Ｏ溶液の形の３１．８ｍｌのジメチルアミン（２５０．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、５分間をかけて導入する。その反応は発熱的であり、添加の終わりに、反応媒体温度Ｔ＜３０℃が観察される。
【０１７８】
その媒体を、周囲温度で２時間にわたり撹拌したままにする。
【０１７９】
その媒体を、１００ｍｌのアセトンで希釈し、周囲温度で３０分間にわたり撹拌したままにする。
【０１８０】
沈殿物を、フリット（ポア３）上で濾別し、アセトンで洗浄する。
【０１８１】
その固体を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（商標）にて４０℃で乾燥させる。
【０１８２】
４．０ｇの黒色の生成物が得られる。得られる収率は３９％である。
【０１８３】
生成物を、上記の方法に従ってＨＰＬＣ／ＭＳにより分析する。純度は９８．１％である。
【０１８４】
実施例９：３，７−ビス（ジメチルアミノ）−１０−ベンゾイルフェノチアジンの合成（１２９４−ＡＤ８６）
１００ｇのフェノチアジン（５０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３９４．８ｇのヨウ素分子（１５５５ｍｍｏｌ、３．１当量）、及び２ｌのアセトニトリルを、６リットル容の反応器中に導入する。
【０１８５】
反応媒体を、４０℃で２時間にわたり加熱する。
【０１８６】
反応媒体を、２５℃に冷却する。
【０１８７】
４０重量％のＨ２Ｏ溶液の形の６３３ｍｌのジメチルアミン（５０２０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、反応媒体を２５℃と３０℃との間に維持しながら導入する。
【０１８８】
その媒体を、２５℃で２時間にわたり撹拌したままにする。
【０１８９】
その媒体を、２ｌのアセトンで希釈し、２５℃で３０分間にわたり撹拌したままにする。
【０１９０】
得られた沈殿物を、フリット（ポア３）上で濾別し、次いで４００ｍｌのアセトンで４回洗浄する。
【０１９１】
その固体を、通風オーブンにて４０℃で一晩乾燥させる。
【０１９２】
１２８．４ｇの黒色の生成物が得られる。得られる収率は６２．２％である。
【０１９３】
生成物を、上記の方法に従ってＨＰＬＣ／ＭＳにより分析する。純度は９５．５％である。
【０１９４】
実施例１０：３，７−ビス（ジメチルアミノ）−１０−ベンゾイルフェノチアジンの合成（１２９４−Ｚ１８）
実施例９で調製された３０ｇの３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物（７２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２ｌ容の三ツ口フラスコ中の６００ｍｌの水へと導入する。その混合物を、Ｎ２流下で完全な溶解が得られるまで撹拌し、次いで１２℃に冷却する。４４．８ｇの８５％のヒドロ亜硫酸ナトリウム（２１８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、次いでその溶液に撹拌しながら５分間をかけて添加する。
【０１９５】
反応媒体を、１２℃で３０分間にわたり撹拌する。５８．３２ｇの３０％水酸化ナトリウム水溶液（４３７．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を、次いで１０分間をかけて添加する。５０．８ｍｌの塩化ベンゾイル（４３７．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を、反応媒体に２５分間をかけて添加する。
【０１９６】
反応媒体を、次いで１２℃で２時間にわたり撹拌する。６００ｍｌのジクロロメタンを添加し、反応媒体を数分間にわたり撹拌し、次いで１５０ｍｌの３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を１２℃で１時間にわたり撹拌したままにする。
【０１９７】
反応媒体を、２ｌ容の分液漏斗にてＮ２下で抽出する。水相を、３００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を、１５０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、シリカを通じて通過させ、次いで真空下で蒸発させる。その固体を、３００ｍｌのエタノール中に溶解させ、その溶液を４５分間にわたり−２０℃に置く。沈殿物を、フリット（ポア３）上で濾別し、氷冷エタノールで洗浄し、次いで通風オーブンにて４０℃で一晩乾燥させる。
【０１９８】
ヨウ素の定量的測定を、ＩＣＰ／ＭＳによって実施する。得られた生成物は、１２０３ｐｐｍの残留ヨウ素を含有する。
【０１９９】
金属不純物を、衝突セルを備えた誘導結合プラズマ質量分析法によって分析する（ＣＣＴモード）。インジウムを内部標準として使用する。金を水銀安定剤として使用する。試料のミネラル化を、高圧下で研究室用マイクロ波オーブンを用いて行う。使用される方法は、計量添加の技法である。
【０２００】
結果を、以下の表に報告する：
【表１】
2020509019.tif 000003
【０２０１】
実施例１１：３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物の合成（１２９４−ＡＧ１０）
脱ベンゾイル化：
５００ｍｌ容の三ツ口フラスコ中で、実施例１０において得られた５ｇの３，７−ビス（ジメチルアミノ）−１０−ベンゾイルフェノチアジン（１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２００ｍｌのアセトニトリルへと導入する。反応媒体を、−２０℃に冷却する。２．９７ｇの２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のアセトニトリル溶液（１３．１ｍｍｏｌ、１．０２当量）１３．４ｍｌを調製し、−２０℃に調節する。
【０２０２】
ＤＤＱの冷溶液を、次いで上記三ツ口フラスコ中に注ぎ、−２０℃で３時間にわたり撹拌したままにする。５０ｍｌの酢酸エチル（ＥＡ）を添加し、得られた混合物を、−２０℃で３０分間にわたり撹拌したままにする。反応媒体を、フリット（ポア３）上で濾過し、次いで１０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄する。得られた沈殿物を、５０ｍｌのＥＡ／ＴＨＦ混合物（２５／７５）で洗浄し、排出する。
【０２０３】
塩化：
得られた固体を、４０ｍｌのＥＡ中に取る。その混合物を−２０℃に冷却し、３９ｍｌの酢酸エチル／ＨＣｌ（４．３Ｍ）（１６５．１２ｍｍｏｌ、１２．９当量）を素早く添加する。反応媒体を、−２０℃で３時間にわたり撹拌したままにする。得られた沈殿物を、フリット（ポア３）上で濾別する。得られた固体を、７５ｍｌの酢酸エチル中に取る。その混合物を−２０℃で３０分間にわたり撹拌し、次いでフリット（ポア３）上で濾過する。
【０２０４】
中和：
ｐＨの測定を、２０ｍｌの水中の１００ｍｇの沈殿物で実施し、次いでｐＨを２００μＬの０．２ＭのＮａＯＨで３．８に調整する。得られた生成物を、５０ｍｌのアセトン中に取り、次いで−１５℃に冷却する。容量を事前に測定した２．３ｍｌの２ＭのＮａＯＨを添加し、次いで得られた混合物を−１５℃で２時間にわたり撹拌する。得られた沈殿物を、フリット（ポア３）上で濾別する。その固体を、２０ｍｌのアセトン中に取る。その媒体を−１５℃で３０分間にわたり撹拌し、フリット（ポア３）上で濾過し、次いでｐＨの測定を、上記と同じ条件下で実施する。沈殿物を、通風オーブンにて４０℃で一晩乾燥させる。
【０２０５】
精製及び水和：
１００ｍｌ容の三ツ口フラスコ中で、２．６７ｇの塩化されたメチレンブルーを、４３ｍｌのＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物（５０／５０）へと導入する。その媒体を、撹拌しながら４３℃に加熱し、次いでフリット（ポア３）上で熱時濾過する。１．３３ｍｌの水を、濾液に添加し、次いでジクロロメタンを真空下で蒸発除去する。７５ｍｌの酢酸エチルをその媒体に添加し、−２０℃に冷却し、次いで一晩撹拌したままにする。得られた沈殿物を、フリット（ポア３）上で濾別し、次いで４０ｍｌのＴＨＦ／ＥＡ溶液（７５／２５）中に再スラリー化させる。濾過し、オーブンにて４０℃で２日間にわたり乾燥させた後に、１．４５ｇのメチレンブルーが得られる。
【０２０６】
ヨウ素の定量的測定を、イオン交換クロマトグラフィーによって実施する。得られた生成物は、０．０１５ｐｐｍ未満の残留ヨウ素を含有する。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月29日(2019.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物の製造方法であって、出発物としてフェノチアジンを使用し、以下の工程：
ａ）フェノチアジンをヨウ素分子で処理する工程と、
ｂ）工程ａ）から直接的に得られる反応媒体をジメチルアミンで処理する工程と、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ヨウ素分子での処理を、フェノチアジンを基準にして２．５モル当量〜３．５モル当量の範囲のヨウ素分子の量で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）の前に、工程ａ）から得られる反応媒体を、５℃〜５０℃の範囲の温度に調節する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ジメチルアミンでの処理を、フェノチアジンを基準にして少なくとも７モル当量のジメチルアミンを用いて実施する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、前記溶剤は、芳香族溶剤若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）において、前記溶剤は、トルエン若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）において、前記ジメチルアミンは、水溶液の形で前記反応媒体へと導入される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）の処理の後に沈殿物が形成し、該沈殿物を、濾過により回収する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
出発物として用いられるフェノチアジンが、高速液体クロマトグラフィーにより２４６ｎｍでの検出により測定される９８％以上の有機純度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
出発物として用いられるフェノチアジンが、２０ｐｐｍ未満の金属汚染物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を含む組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法の使用であって、前記３，７−ビス（ジアルキルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物は、前記組成物の少なくとも９５％（その％は、ＨＰＬＣにより２４６ｎｍでの検出により測定される）に相当する、使用。
【請求項１２】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物の製造方法であって、
ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法により３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を製造すること、
ｂ）前記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物を、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物へと変換すること、
を含む、方法。
【請求項１３】
欧州薬局方８．６に記載される方法による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される面積％としての９７％以上の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムヨウ化物含量を有する組成物を製造するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
欧州薬局方８．６に記載される方法により測定される２０ｐｐｍ未満の金属汚染物を含む組成物を製造するための、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を含む医薬の製造方法であって、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法により３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウム塩化物を製造することと、それを薬学的に許容可能な媒体へと導入することとを含む、方法。
【請求項１６】
タウオパチー、タウタンパク質凝集疾患、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤ及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアム−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、皮膚癌、黒色腫、メトヘモグロビン血症、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、寄生虫感染、マラリア、内臓リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、ジアルジア症、シャーガス病、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染、シヌクレイノパチー、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、薬剤性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、敗血症性ショック、過度の血行動態反応、乳癌、躁鬱病、アルツハイマー病（ＡＤ）から選択される病的状態の予防又は治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療を目的とする医薬の製造のための、請求項１５に記載の方法。
【国際調査報告】
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