(57)【要約】  本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーターとして、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用することができる化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物による前記アリール炭化水素受容体の結合を介して疾患及び／又は病状の治療及び／又は予防のための前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020508311.tif 000065
（式中、
Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣＮから選択され；
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルであり、及び
Ｒｂが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルである）
によって示される化合物。
【請求項２】
式（I)
【化２】
2020508311.tif 000066
（式中、
Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣＮから選択され；
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルであり、及び
Ｒｂが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルである）
によって示される、ただし、メチル４−（６−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸ではない化合物。
【請求項３】
Ｒｂが、水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、
ただし、Ａは、非置換又は置換ピラゾール環ではない、
請求項１〜３に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項５】
Ａが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及び
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルである、
請求項１〜４に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項６】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、シクロアルキルが、非置換であるか、又はＣ１−３−アルキルで置換される、
請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化３】
2020508311.tif 000067
（式中、
Ｒ５が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルであり； 及び
ｎが、０〜５である）
である、請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項８】
ｎが、１〜５であり及びＲ５が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、及びＣ３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はＣ１−３−アルキルで置換される）から独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化４】
2020508311.tif 000068
（式中、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ６が、ハロゲンであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である請求項１〜８に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化５】
2020508311.tif 000069
（式中、
Ｘが、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
Ｒ６が、ハロゲンであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である請求項１〜９に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１１】
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリールであり、これは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され； 及び
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルである、
請求項１〜１０に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１２】
Ｂが、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される、
請求項１〜１１に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１３】
Ｂが、
【化６】
2020508311.tif 000070
である、請求項１〜１２に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１４】
Ｂが、
【化７】
2020508311.tif 000071
である、請求項１〜１３に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
Ｂが、
【化８】
2020508311.tif 000072
である、請求項１〜１０に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜１５に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１７】
請求項１又は２に記載の化合物であって、以下：
【化９−１】
2020508311.tif 000073
【化９−２】
2020508311.tif 000074
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７に記載の少なくとも１つの化合物及び生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１〜１７に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２０】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１〜１７に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状が、癌である、請求項２０に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項２２】
当該化合物が、ＰＤ−１剤、ＰＤ−Ｌ１剤、ＣＴＬＡ−４剤、ＩＤＯ１阻害剤、化学療法剤、抗癌ワクチン、及びサイトカイン療法薬からなる群から選択される１つ以上の癌治療薬と共に投与されるか、又は、当該化合物が、照射療法下で投与される、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーターとして、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用することができる化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物による前記アリール炭化水素受容体の結合を介した疾患及び／又は病状の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、リガンド調節転写因子であり、塩基性ヘリックスループヘリックスＰＡＳ（Ｐｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍホモロジードメイン）ファミリーに属し、マウス及びヒトのほとんどの組織で発現しており、マウスにおいて２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシン（ＴＣＤＤ）の毒性の多くを媒介することが知られている。ＡｈＲタンパク質は、ＨＳＰ９０及び他のタンパク質との複合体として真核細胞の細胞質に局在される。ＴＣＤＤ等のアゴニストリガンドの結合は、ＨＳＰ９０含有複合体からのＡｈＲの解離、核への輸送、及びそのヘテロ二量体パートナーＡＲＮＴとの会合をもたらす。このヘテロ二量体複合体は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＮＱＯ１、ＵＧＴ１Ａ１等の遺伝子のプロモーター領域に位置するＡｈＲ応答エレメントに結合することができ、ＴＣＤＤ等の非常に強力で有効なＡｈＲアゴニストの場合にその遺伝子の転写を誘導する。
【０００３】
生体異物形質転換に関与する遺伝子（例えば、ＣＹＰ１Ａ１）の発現を調節することによって、ＡｈＲは、ＡｈＲ発現の顕著な位置である肝臓及び腸において生体異物物質の解毒に重要な役割を果たす。この活性は、ＡｈＲによって発揮される記載された化学予防及び腫瘍抑制効果のいくつかの基礎となり得る。一方、ＣＹＰ１Ａ１は、ベンゾ（ａ）ピレン等のいくつかの前発癌物質をＤＮＡ反応性中間体に代謝し、突然変異誘発及び腫瘍形成をもたらすことが知られている（Murray et al. Nat Rev Cancer. 2014 Dec;14(12):801-14; Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep;135(1):1-16）。
【０００４】
マウス癌モデルにおいて、ＡｈＲのノックダウンは、典型的に、癌細胞株の増殖及び／又は浸潤及び遊走の低減をもたらし、そして恒常的活性ＡｈＲの過剰発現は、インビボにおいて胃癌及び肝臓癌の増強をもたらす（Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep;135(1):1-16）。
【０００５】
ＡｈＲは、腸上皮組織、肺上皮及び皮膚において比較的強く発現されている。これらの組織において、ＡｈＲ発現は、Ｔ細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、マスト細胞等のリンパ球起源の細胞において特に高い。これらのコンパートメントにおける1つの考えられる機能は、腸、肺及び皮膚における共生マイクロバイオームからのシグナルを統合することであり、これらは、マイクロバイオームに対する免疫系の応答のバランスをとると考えられているインドールＡｈＲモジュレーターの多様な混合物を生成することが知られている（Bessede et al., Nature. 2014 Jul 10; 511(7508):184-90, Zelante et al. Immunity. 2013 Aug 22;39(2):372-85, Romani et al., Eur J Immunol. 2014 Nov;44(11):3192-200）。
【０００６】
ＡｈＲの発現は、進行性前立腺癌において恒常的に活性化されること（Richmond et al., 2014, PLoS ONE 9(4): e95058）、乳癌（Li et al., Int J Clin Exp Pathol. 2014 Oct 15;7(11):7931）及び膵臓癌（Koliopanos et al., Oncogene. 2002 Sep 5;21(39):6059-70）において過剰発現されることが見出されている。小分子モジュレーターによるＡｈＲ経路活性の調節は、治療選択肢が非常に限られているこれらの壊滅的な疾患のいくつかにとって有益であり得る。
【０００７】
ボストン大学の理事により最近公開された特許出願ＵＳ２０１６／０１７５２２７８において、ＡｈＲモジュレーターとして特徴づけられる新規小分子剤は、癌細胞増殖並びに腫瘍細胞浸潤及び転移を阻害すると主張されている。
【０００８】
ＡｈＲモジュレーター、特に主として拮抗活性を有するモジュレーターは、固形腫瘍（例えば、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌）の治療用の医薬として有用であり得る。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の根底にある課題は、ＡｈＲ拮抗活性を有し、ＡｈＲ媒介疾患の治療及び／又は予防に使用することができる化合物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
前記課題は、以下の式（Ｉ）
【化１】
2020508311.tif 000002
（式中、
Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣＮから選択され；
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルであり、及び
Ｒｂが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルである）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は医薬的に許容される塩によって解決された。
【００１１】
当該発明はさらに、以下の式（Ｉ）
【化２】
2020508311.tif 000003
（式中、
Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣＮから選択され；
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルであり、及び
Ｒｂが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルである）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。ただし、化合物は、メチル４−（６−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸ではない。
【００１２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＲｂは、水素である。
【００１３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、
ただし、Ａは、非置換又は置換ピラゾール環ではない。
【００１４】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及び
Ｒａが、水素又はＣ１−６−アルキルである。
【００１５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−３−アルキルで置換される。
【００１６】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、
【化３】
2020508311.tif 000004
（式中、
Ｒ５が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒａが、独立して水素又はＣ１−６−アルキルであり； 及び
ｎが、０〜５である）
である。
【００１７】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、上記式中のｎは、１〜５であり及びＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、及びＣ３−６−シクロアルキル（非置換であるか又はＣ１−３−アルキルで置換される）から独立して選択される。
【００１８】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、
【化４】
2020508311.tif 000005
（式中、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ６が、ハロゲンであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である。
【００１９】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、
【化５】
2020508311.tif 000006
（式中、
Ｘが、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
Ｒ６が、ハロゲンであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である。
【００２０】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリールであり、これは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され； 及び
Ｒａは、水素又はＣ１−６−アルキルである。
【００２１】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００２２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、
【化６】
2020508311.tif 000007
によって示される。
【００２３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、
【化７】
2020508311.tif 000008
によって示される。
【００２４】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、
【化８】
2020508311.tif 000009
によって示される。
【００２５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた同様にさらにより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、
【化９】
2020508311.tif 000010
によって示される。
【００２６】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、
【化１０】
2020508311.tif 000011
によって示される。
【００２７】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素である。
【００２８】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１−１】
2020508311.tif 000012
【化１１−２】
2020508311.tif 000013
である。
【００２９】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００３１】
さらに他の実施形態において、本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれと生理学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を対象とする。
【００３２】
好ましい実施形態において、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状は、癌である。
【００３３】
さらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１剤、ＰＤ−Ｌ１剤、ＣＴＬＡ−４剤、ＩＤＯ１阻害剤、化学療法剤、抗癌ワクチン、及びサイトカイン療法薬からなる群から選択される１つ以上の癌治療薬と共に投与されるか、あるいは、当該化合物は、照射療法下で投与される。
【００３４】
本発明の化合物は、請求項１の式（Ｉ）に記載の共通の化学構造を共有する。
【００３５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、フェニル又はナフチルであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及び
ここで、前記フェニル又はナフチル基上の２個の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒａは、水素又はＣ１−６−アルキル、より好ましくは水素である。
【００３６】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、式（I）の化合物中のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールであり、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、及び
Ｒａは、水素又はＣ１−６−アルキル、より好ましくは水素である。
【００３７】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式ヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、非置換であるか、又は上記のように置換される。より好ましくは、ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから独立して選択される。
【００３８】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた同様にさらにより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、非置換であるか、又は上記のように置換される。より好ましくは、ヘテロ原子は、独立してＮ及びＯから選択される。
【００３９】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、
【化１２】
2020508311.tif 000014
である。
【００４０】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、
【化１３】
2020508311.tif 000015
である。
【００４１】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、
【化１４】
2020508311.tif 000016
である。
【００４２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、フェニル又はナフチルであり、
ここで、フェニル及びナフチルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環式又は複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、及び
Ｒａは、水素又はＣ１−６−アルキル、より好ましくは水素である。
【００４３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、フェニルであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及び
Ｒａは、水素又はＣ１−６−アルキル、より好ましくは水素である。
【００４４】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた同様に好ましい実施形態において、Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する９又は１０員の二環式ヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及び
Ｒａは、水素又はＣ１−６−アルキル、より好ましくは水素である。
【００４５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから、より好ましくはＮ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の単環式ヘテロアリールであり、これは非置換であるか、又は上記のように置換される。
【００４６】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子、より好ましくは２又は３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで前記５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００４７】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ及びＣＮから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ及びＣＮであり、他の３つは、水素である。さらにより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、Ｃ１−４−アルキルであり、他の３つは、水素である。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【００４８】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１５−１】
2020508311.tif 000017
【化１５−２】
2020508311.tif 000018
【化１５−３】
2020508311.tif 000019
から選択される。
【００４９】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６−１】
2020508311.tif 000020
【化１６−２】
2020508311.tif 000021
から選択される。
【００５０】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
2020508311.tif 000022
から選択される。
【００５１】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた同様に最も好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８】
2020508311.tif 000023
から選択される。
【００５２】
本発明の内容において、「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であり得る、１〜６個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。例えば、それは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。
【００５３】
用語「Ｏ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル鎖が、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合していることを意味する。
【００５４】
用語「ハロ−Ｃ１−１０−アルキル」は、アルキル鎖中の１つ以上の水素原子が、ハロゲンによって置換されることを意味する。好ましいその例は、ＣＦ３である。
【００５５】
Ｃ３−６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００５６】
４個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は二環式複素環式芳香族環系（本出願ではヘテロアリールとも称される）は、単環式複素環式芳香族環、例えば、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル等を意味する。それはさらに、ヘテロ原子が、橋頭原子を含む一方又は両方の環に存在し得る二環式環系を意味する。その例は、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル及びジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルを含む。ヘテロアリール系の窒素又は硫黄原子はまた、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドに任意に酸化され得る。特記しない限り、ヘテロアリール環系は、炭素又は窒素原子を介して結合され得る。
【００５７】
Ｎ−結合複素環の例は、
【化１９】
2020508311.tif 000024
である。
【００５８】
さらに、明確に定義されていない場合、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
【００５９】
６〜１０員の単環式又は二環式芳香環系（本出願内ではアリールとも称される）は、フェニル又はナフチル等の芳香族炭素環を意味する。
【００６０】
用語「ハロゲン」は、特定のハロゲン原子、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を含む。
【００６１】
本明細書に記載の式又は構造の何れも、非標識形態並びに同位体標識形態の化合物を表すことも意図される。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含む。本開示の種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＥＣＴ）等の代謝試験、反応速度試験、検出又はイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、以下のスキーム又は実施例及び調製物に開示されている手順を実施することによって調製され得る。
【００６２】
本開示はまた、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている式（Ｉ）の化合物の「重水素化類似体」を含み、ここでｎは、分子中の水素の数である。そのような化合物は、代謝に対する高い抵抗性を示すことがあり、従って、哺乳動物、例えば、ヒトに投与された場合、式（Ｉ）の何れかの化合物の半減期を増加させることに有用である。例えば、Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524を参照。そのような化合物は、当該技術分野において周知の手段によって、例えば１つ以上の水素が、重水素に置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
【００６３】
本開示の重水素標識又は置換治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期、減少した投与必要量及び／又は治療指数の改善から生じる特定の治療上の利点を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。
【００６４】
そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない何れかの原子は、その原子の何れかの安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が、「Ｈ」又は「水素」として指定されるとき、その位置は、その天然に存在する同位体組成で水素を有すると解される。従って、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に示される何れかの原子は、重水素を表すことを意味する。
【００６５】
本発明の化合物は、プロドラッグ形態であり得る。「プロドラッグ化合物」は、生体内の生理学的条件下（例えば、それぞれ酵素的に行われる酸化、還元、加水分解等）で、酵素、胃酸等との反応によって本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、化合物であり、ここで、本発明の化合物中のアミノ基は、アシル化又はリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する、又はヒドロキシル基は、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ等のアシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸に変換され、又はカルボキシル基が、エステル化又はアミド化される。これらの化合物は、公知の方法に従って本発明の化合物から製造され得る。プロドラッグの他の例は、化合物であり、ここで、本発明の化合物中のカルボキシレートは、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換される。
【００６６】
本発明の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内である。
【００６７】
本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノールが、起こり得る場合、ケト及びエノール形態等の個々の形態は、それぞれ本発明並びにそれら何れかの比率の混合物の範囲内である。同じことが、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体等にも当てはまる。
【００６８】
所望であれば、異性体は、当該技術分野において周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離され得る。同じことが、キラル固定相等を用いることによるエナンチオマーにも当てはまる。加えて、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換すること、すなわち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物とカップリングすること、続いて得られるジアステレオマーを分離すること及び補助残基を開裂することによって単離され得る。あるいは、本発明の化合物の何れかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を用いて立体構造的に構成され得る。ラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを得るための他の方法は、キラル対イオンによるエナンチオ選択的結晶化を用いるであろう。
【００６９】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩又は溶媒和化合物であり得る。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基若しくは酸及び有機塩基若しくは酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１つ以上の産生又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの相当する医薬的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬的に利用可能な塩も含む。従って、酸性基を含有する本発明の化合物は、これらの基上に存在され得、本発明の、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として用いられ得る。そのような塩の正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリメタノールアミン又はアミノ酸との塩を含む。１つ以上の塩基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、存在することができ、そして、本発明に従って無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形で使用され得る。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸誘導体、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に周知の他の酸を含む。本発明の化合物が、分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、記載の塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、当業者に周知の慣用の方法により、例えば、これらの溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは塩基と接触させることにより、又は他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって得られ得る。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬品への使用に直接は適していないが、例えば、化学反応のため又は医薬的に許容される塩の調製のための中間体として用いられ得る本発明の化合物の全ての塩を含む。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和化合物として水を含むもの等の溶媒和化合物、又はアルコール、特にエタノール等の医薬的に許容される溶媒和化合物の形態で存在され得る。
【００７１】
さらに、本発明は、活性成分として本発明の少なくとも１つの化合物、そのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和化合物を医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに何れか２つ以上の組み合わせ、複合体化又は凝集から、又は１つ以上の成分の分離から、又は他の種類の反応又は１つ以上の成分の相互作用から直接的又は間接的に生じる何れか製品を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物と医薬的に許容される塩とを混合することによって製造される何れかの組成物を含有する。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の核内受容体調節剤等の活性成分として１つ以上の他の化合物をさらに含み得る。
【００７４】
実際の使用において、本発明において使用される化合物は、慣用の医薬配合技術によって医薬担体と顕密に混合して活性成分として組み合わせられ得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液の等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色料等の何れかの通常の医薬媒体が用いられ得； デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体、例えば、粉末、硬質カプセル及び軟質カプセル並びに錠剤等の経口固形製剤の場合、固形製剤が液体製剤よりも好ましい。
【００７５】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合には明らかに固体の医薬的に許容される担体が用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術により被覆され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変化してもよく、都合よくは、単位の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上の有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られ得るような量である。活性化合物は、例えば、液滴剤又はスプレー剤として鼻腔内投与され得る。
【００７６】
錠剤、ピル、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤； リン酸二カルシウム等の賦形剤； コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤； ステアリン酸マグネシウム等の滑剤； 及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘未剤を含み得る。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含み得る。
【００７７】
他の種々の材料が、コーティングとして又は投与単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖又はその両方でコーティングされ得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにチェリー又はオレンジフレーバー等の香料を含有してもよい。
【００７８】
本発明で使用される化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製され得る。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存料を含有する。
【００７９】
注射用途に適した医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、及び容易な注射可能性がある程度に流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、並びに細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であり得る。
【００８０】
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を提供するために、何れかの適切な投与経路が用いられ得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内、筋肉内及び皮下を含む）、眼（目薬（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、肺（鼻又は口腔吸収）、鼻等を介される。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等を含む。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【００８１】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療されている病状及び治療されている病状の重症度に応じて変化し得る。そのような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物が示されるＡｈＲ媒介病状を治療又は予防する際、一般に満足のいく結果は、化合物を哺乳動物の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で、好ましくは、１日１回の投与として若しくは１日２回〜６回の分散投与で、又は徐放形態で投与される場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総投与量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この投与レジメンは、最適な治療反応が得られるように調製され得る。
【００８３】
略語
本明細書及び本願全体を通して、以下の略語が用いられ得る。
Ａｃ      アセチル（ａｃｅｔｙｌ）
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ｂｒ      広い（ｂｒｏａｄ）
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール（１，１’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
ｄ      二重（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ＤＡＳＴ      ジエチルアミノサルファートトリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）
ＤＣＭ      ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）
ｄｂａ      ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      ヒドリドアルミン酸ジイソブチル（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）
Ｅｔ      エチル（ｅｔｈｙｌ）
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ｍ      多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｍｅ      メチル（ｍｅｔｈｙｌ）
ＭＣＰＢＡ      ３−クロロペルオキシ安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）
Ｍｓ      メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）
ＮＣＳ      Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）
ＰＥ      石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）
ｐｒｅｐ      準備の（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）
ｒｔ      室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）
Ｓ      単一（ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｔ      三重（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ＴＥＡ      トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｅ）
【実施例】
【００８４】
一般スキーム
本発明の化合物は、以下のスキーム１及び２に記載されている手順を含む当該技術分野において公知の方法の組み合わせによって調製され得る。以下の反応スキームは、単に本発明の例を表すことを意味しており、決して本発明を限定することを意味していない。
【００８５】
スキーム１は、ボロン酸から出発する本発明の化合物の製造経路を記載する。置換又は非置換の（６−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸Ａ−１が、アリールハライドとのＳｕｚｕｋｉカップリングにより変換され、中間体Ａ−２を得る。Ｂｕｃｈｗａｌｄアミド化は、対応するアミドＡ−３を与え、これは、例えばＴＦＡを用いて構造Ａ−５の化合物に変換される。あるいは、中間体Ａ−２は、ＢＯＣ保護アリールアミンＡ−４に変換され、これは、一連のＢＯＣ脱保護とそれに続くアミドカップリングを介して構造Ａ−５に変換される。
【００８６】
【化２０】
2020508311.tif 000025
【００８７】
スキーム２は、本発明の化合物のための代替の調製経路を記載する。２−ブロモ−５−ニトロアニリンＢ−１が、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドＢ−２に変換される。Ｂ−２が、ＮａＯＨで処理されると、対応するモノメタンスルホンアミドＢ−３が得られ、これは、適切に置換されたアルキンとのＰｄ／Ｃｕ（Ｉ）触媒カップリング／環化反応を介してインドールＢ−４に変換される。中間体Ｂ−５へのＢｏｃ保護、続いてＦｅ／ＮＨ４Ｃｌでの還元により、アミノ中間体Ｂ６を得る。一連の適切なカルボン酸とのアミドカップリング及びそれに続く脱保護により、構造Ａ−５の化合物が得られる。
【００８８】
【化２１】
2020508311.tif 000026
【００８９】
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（０−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１）
【化２２】
2020508311.tif 000027
【００９０】
（６−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルベンゼン（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物（１，４−ジオキサン／水（４０ｍＬ、３／１）中）が、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌された。層は分離され、有機層が、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９７：３）で精製され、表題の化合物を白色固体として得た。
【００９１】
中間体１／１： ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／１）
【化２３】
2020508311.tif 000028
【００９２】
１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードベンゼンを用いて中間体１についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【００９３】
中間体１／２： ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／２）
【化２４】
2020508311.tif 000029
【００９４】
１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いて中間体１についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【００９５】
中間体１／３：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／３）
【化２５】
2020508311.tif 000030
【００９６】
１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて中間体１についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【００９７】
中間体１／４：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／４）
【化２６】
2020508311.tif 000031
【００９８】
１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いて中間体１についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【００９９】
中間体１／５：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／５）
【化２７】
2020508311.tif 000032
【０１００】
１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに２，４−ジクロロ−１−ヨードベンゼンを用いて中間体１についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【０１０１】
中間体３：２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（Ｉｎｔ ３）
【化２８】
2020508311.tif 000033
【０１０２】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ３ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）  （３．８５ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）（ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．４１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、クサントフォス（３８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、Ｎ２下、１１０℃で２時間攪拌された。水（８０ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１０３】
工程２：２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（Ｉｎｔ ３）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ３ａ）（２．４５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（８ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物が、室温で２時間攪拌された。水（３０ｍＬ）が加えられ、ＮａＨＣＯ３を加えることによりｐＨ＝７に調製された。混合物は、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮乾固され、表題化合物を固体として得た。
【０１０４】
中間体４： １−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ４）
【化２９】
2020508311.tif 000034
【０１０５】
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（７．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）（ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中）の混合物が、７０℃で２時間加熱された。混合物は、濃縮乾固された。残渣は、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４０ｍＬ）に溶解され、室温で一晩攪拌された。沈殿した個体は、濾過され、Ｅｔ２Ｏで抽出され、そして減圧下で乾燥され、表題の化合物を得た。
【０１０６】
中間体４／１： １−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ４／１)
【化３０】
2020508311.tif 000035
【０１０７】
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸を用いて中間体４についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【０１０８】
中間体５： ４−クロロ−２−エチニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ 5)
【化３１】
2020508311.tif 000036
【０１０９】
工程１： （（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ５ｂ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ ５ａ）（１０．００ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（１３．３０ｇ、１３５．６６ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ中）の混合物が、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮され、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）が加えられ、セライトを通して濾過された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製され、表題の化合物を黄色油状物として得た。
【０１１０】
工程２： ４−クロロ−２−エチニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ ５）
（（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ５ｂ）（１０．００ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．００ｇ、７２．４０ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物は、室温で０．５時間攪拌された。混合物は、氷水に注ぎ入れられ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を得た。
【０１１１】
中間体６： １−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４−フルオロベンゼン（Ｉｎｔ ６）
【化３２】
2020508311.tif 000037
【０１１２】
工程１：４−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ ６ｂ）
２−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ ５ａ）の代わりに、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｉｎｔ ６ａ）を用いて中間体５ｂ、工程１についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【０１１３】
工程２： （（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ６ｃ）
４−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ ６ｂ）（６．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（８０ｍＬ）中）の溶液に、ＤＡＳＴ（９．６６ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。混合物は、室温で４時間攪拌された。混合物は、氷水に注ぎ入れられ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過されそして乾固するまで濃縮された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１１４】
工程３： １−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４−フルオロベンゼン（Ｉｎｔ ６）
表題の化合物は、（（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ５ｂ）の代わりに（（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ６ｃ）を用いて、中間体５、工程３についての記載と同様に調製された。
【０１１５】
中間体６／１： １−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ ６／１）
【化３３】
2020508311.tif 000038
【０１１６】
表題の化合物は、工程１において、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｉｎｔ ６ａ）の代わりに２−ブロモベンズアルデヒドを用いて中間体６についての記載と同様に調製された。
【０１１７】
中間体７： ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）
【化３４】
2020508311.tif 000039
【０１１８】
工程１： Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ７ｂ）
塩化メタンスルホニル（５．２５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）が、２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロアニリン（Ｉｎｔ ７ａ）（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．６１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５０ｍＬ）中）の溶液に、０℃で滴下された。混合物は、室温に温められ、一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配（ＤＣＭ中））で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１１９】
工程２： Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ７ｃ）
Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ７ｂ）（４．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）が、ＮａＯＨ水性溶液（１０ｗ／ｗ％、３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に溶解された。混合物は、室温で１６時間攪拌された。混合物は、濃縮され、水が加えられ、そしてクエン酸水性溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化された。沈殿した固体は濾過され、乾燥され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１２０】
工程３： ５−メチル−６−ニトロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（Ｉｎｔ ７ｄ）
Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ７ｃ）（３．０２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６７ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３７ｇ、４３．２５ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（３０ｍＬ）中）の混合物が、１００℃で３時間攪拌された。ＤＢＵ（３ｍＬ）が加えられ、混合物は、１００℃で一晩攪拌された。混合物は、室温に冷却された。ＮＨ４Ｃｌ水性溶液が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１２１】
工程４： ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−６−ニトロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ７ｅ）
５−メチル−６−ニトロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（Ｉｎｔ ７ｄ）（２．５４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（４０ｍＬ）中）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１５ｍＬ）中）が加えられ、続いてＤＭＡＰ（２００ｍｇ）が加えられた。混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、シリカに吸着され、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２２】
工程５： ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ７）
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−６−ニトロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ７ｅ）（２．９４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（３．７８ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びＦｅ粉末（３．９２ｇ、７０ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、シリカに吸収され、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２３】
中間体８： ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８）
【化３５】
2020508311.tif 000040
【０１２４】
工程１〜４： ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８ｂ）
工程１での２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロアニリン（Ｉｎｔ ７ａ）の代わりに２−ブロモ−５−ニトロアニリン（Ｉｎｔ ８ａ）を用い、及び工程３での１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ ６／１）を用い、中間体７、工程１〜４についての記載と同様に表題化合物が調製された。
【０１２５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８ｂ）（７７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１・０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／５／１０ｍＬ中））の混合物が、５０℃で２時間攪拌された。混合物は、室温に冷却され、セライトを通して濾過された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１２６】
中間体８／１〜８／２
以下の中間体は、適切なビルディングブロックを用いて、中間体８についての記載と同様に調製された。
【表１】
2020508311.tif 000041
【０１２７】
中間体９： ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ９）
【化３６】
2020508311.tif 000042
【０１２８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ９ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８ｂ）（３８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＮＣＳ（１６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（４ｍＬ）中）の混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、氷水に注ぎ入れられ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ９ａ）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（４６２ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３７６ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／５／１０ｍＬ）中）の混合物が、５０℃で２時間攪拌された。反応物は、室温に冷却された。混合物は、セライトで濾過された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１３０】
実施例１： １−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）
【化３７】
2020508311.tif 000043
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（０−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１）（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、キサントス（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（２４１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中）の混合物が、Ｎ２雰囲気下、５時間、１１０℃で攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製され、粗生成物を得、これは、分取ＨＰＬＣで精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.56-7.52 (m ,3H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). MS (ESI): 331.0 m/z [M+H]+。
【０１３２】
実施例１／１： Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／１）
【化３８】
2020508311.tif 000044
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（０−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／１）を用いて、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.51 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.37-7.27 (m ,4H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). MS (ESI): 335.1 m/z [M+H]+。
【０１３３】
実施例１／２： Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／２）
【化３９】
2020508311.tif 000045
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（０−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／４）を用いて、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.42 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64-6-32 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m ,2H), 7.38 (dd, J1 = J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.96 (dd, J1 = 8.0, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.25 (s, 3H). MS (ESI): m/z 351.1 [M+H]+。
【０１３４】
実施例２： Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２）
【化４０】
2020508311.tif 000046
【０１３５】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／２）（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、キサントス（１６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７０６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中）の混合物が、１１０℃で２時間攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１３６】
工程２： Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２ａ）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（４ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が滴下された。混合物は、室温で２時間攪拌された。ＮａＨＣＯ３水性溶液（１０ｍＬ）が加えられ、混合物がＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより生成され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.45 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), ), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  7.57-7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J1 = J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). MS (ESI): 351.0 m/z [M+H]+。
【０１３７】
実施例２／１： １−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２／１）
【化４１】
2020508311.tif 000047
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／３）を用いて、実施例２についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dd J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.11 (s, 3H). MS (ESI): 385.1 m/z [M+H]+。
【０１３８】
実施例２／２： Ｎ−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２／２）
【化４２】
2020508311.tif 000048
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／５）を用いて、実施例２についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.49 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.11 (s, 3H). MS (ESI): m/z 385.1 [M+H]+。
【０１３９】
実施例２／３： １−イソプロピル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２／３）
【化４３】
2020508311.tif 000049
表題の化合物は、工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（０−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ４／１）を用いて、実施例２についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.25 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.2 Hz, 6H). (ESI): m/z 359.0 [M+H]+。
【０１４０】
実施例２／４： １−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２／４）
【化４４】
2020508311.tif 000050
表題の化合物は、工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／３）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Int ４）を用いて、実施例２についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.47 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.21 (m, 3H). (ESI): m/z 385.9 [M+H]+。
【０１４１】
実施例２／５： Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピコリンアミド（２／５）
【化４５】
2020508311.tif 000051
表題の化合物は、工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１／３）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりにピコリンアミドを用いて、実施例２についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.46 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.80-7.64 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.55 (s, 1H). (ESI): m/z 381.9 [M+H]+。
【０１４２】
実施例３： Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３）
【化４６】
2020508311.tif 000052
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（Ｉｎｔ ３）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物が、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、その残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.38 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.48 (s, 3H). MS (ESI): m/z 317.2 [M+H]+。
【０１４３】
実施例３／１： １−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（３／１）
【化４７】
2020508311.tif 000053
表題の化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例３についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.31 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). MS (ESI): m/z 332.1 [M+H]+。
【０１４４】
実施例３／２： １−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３／２）
【化４８】
2020508311.tif 000054
表題の化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を用いて、実施例３についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.17 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). MS (ESI): m/z 330.0 [M+H]+。
【０１４５】
実施例３／３： Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド（３／３）
【化４９】
2020508311.tif 000055
表題の化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりにフラン−２−カルボン酸を用いて、実施例３についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.27 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 6.71 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). MS (ESI): m/z 317.1 [M+H]+。
【０１４６】
実施例３／４： ４−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）イソフタルアミド（３／４）
【化５０】
2020508311.tif 000056
表題の化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに３−カルバモイル−４−ヒドロキシ安息香酸を用いて、実施例３についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.40 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). MS (ESI): m/z 386.1 [M+H]+。
【０１４７】
実施例３／５： Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピコリンアミド（３／５）
【化５１】
2020508311.tif 000057
表題の化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりにピコリン酸を用いて、実施例３についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.31 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20-8.08 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 4H), 6.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). MS (ESI): m/z 328.2 [M+H]+。
【０１４８】
実施例４： １−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（４)
【化５２】
2020508311.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ７）（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１０ｍＬ）中）の混合物に、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニルクロライド（１８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で５時間攪拌された。混合物は、ＤＣＭで希釈され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配（ＰＴ中））で精製され、黄色固体を得た。その個体はＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解され、ＴＦＡ（５ｍＬ）が加えられ、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、逆相クロマトグラフィー（ｃ１８、勾配２５〜５５％アセトニトリル／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水性溶液）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.37 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.21 (m, 3H), 2.34 (m, 3H). MS (ESI): m/z 400.1 [M+H]+。
【０１４９】
実施例４／１：: Ｎ−（５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピコリンアミド（４／１）
【化５３】
2020508311.tif 000059
表題化合物は、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニルクロライドの代わりにピコリノイルクロライドを用いて、実施例５についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.36 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). MS (ESI): m/z 396.1 [M+H]+。
【０１５０】
実施例５： Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５）
１−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）の代替合成からの副産物
【化５４】
2020508311.tif 000060
【０１５１】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル６ブロモ−２−（０−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１）（６０．０ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ）（ジオキサン（８００ｍＬ）中）及び水（８０ｍＬ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７．２ｇ、２１６．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５２．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、キサントス（１８．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４．４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、Ｎ２下、１１０℃で２時間攪拌された。水（８００ｍＬ）が加えられ、その混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１５２】
工程２： １−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）及びＮ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５ａ）（３４．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（３０ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（８６．４ｇ、７６０．０ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、４０℃で一晩攪拌された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液が、ｐＨ＝８になるまで加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製され、表題化合物を固体として得た。Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５）の1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.73 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34-7-23 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). MS (ESI): m/z 387.1 [M+H]+。
【０１５３】
実施例６： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（６）
【化５５】
2020508311.tif 000061
【０１５４】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８）（３５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（４５４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（４ｍＬ）中）の混合物が、室温で一晩攪拌された。水（１０ｍＬ）が加えられ、その混合物は、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配（ＰＥ中））によって精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１５５】
工程２：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（６）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６ａ）（３３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）が加えられ、その混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.58 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.82-7.67 (m, 3H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.21 (s, 3H). MS (ESI): m/z 368.1 [M+H]+。
【０１５６】
実施例６／１〜６／６
以下の実施例は、適切なカルボキサミドビルディングブロック及び中間体を用いて、実施例６についての記載と同様に調製された。
【表２−１】
2020508311.tif 000062
【表２−２】
2020508311.tif 000063
【０１５７】
生物学的アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞におけるＡｈＲ直接ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ヒトＣＹＰ１Ａ１遺伝子のプロモーター領域の一部が、Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のヒトＨｅｐＧ２肝細胞のゲノム（ＤＳＺＭ♯ＡＣＣ １８０）に安定に組み込まれている安定な細胞株（ＨｅｐＧ２ ＣＹＰ１Ａ１−ＬＵＣ）が用いられた。ヒトＣＹＰ１Ａ１プロモーターの一部を含む１２１０ｂｐフラグメントが、ライトスイッチクローンＳ７１４５５５（ＳｗｉｔｃｈＧｅａｒＧｅｎｏｍｉｃｓ）からＳａｃＩ及びＢｇｌＩＩ制限酵素によって単離され、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のｐＧＬ４．３０（プロメガ♯Ｅ８４８１）のＳａｃＩ及びＢｇｌＩＩ部位の間に挿入された。得られたベクターは、ＮｏｔＩで線状化され、ＨｅｐＧ２細胞（ＤＳＭＺ♯ＡＣＣ１８０）にトランスフェクトし、安定にトランスフェクトされたクローンを２５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢで選択した。サブクローニング及びＡｈＲアゴニスト刺激の強く制御されたルシフェラーゼ活性についての試験を繰り返した後、安定なクローンＨｅｐＧ２ ＣＹＰ１Ａ１−Ｌｕｃ細胞株が選択された。
【０１５８】
ＨｅｐＧ２ ＣＹＰ１Ａ１−Ｌｕｃ細胞は、細胞増殖培地に加えられた強力なＡｈＲアゴニストを介して増加させられ得、又は強力なＡｈＲアゴニストを介して減少させられ得る基礎ルシフェラーゼ活性を発現する。
【０１５９】
この細胞株を用いて行われる典型的なレポーターアッセイにおいて、細胞は、９６ウェルプレート中で増殖され、ＡｈＲモジュレーターは、８．６％ウシ胎児血清（シグマ♯Ｆ７５２４）が補充され、外因性ＡｈＲアゴニスト又は10nMの強力なＡｈＲアゴニストＶＡＦ３４７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃１８２６９０）の何れかを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ＃Ｒ７５０９）中に段階希釈して増殖培地に滴定される。細胞は、さらに１８時間培養され、ＢＭＧ ＬａｂｔｅｃｈからのＬＵＭＩｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａマイクロプレートルミノメーターを用いて、Ｄ−ルシフェリン及びＡＴＰを含有する緩衝液中の細胞の抽出物からルシフェラーゼ活性が測定される。
【０１６０】
実施例化合物のＡｈＲ拮抗効力が、以下の表１に示される（Ａ ＝ ＩＣ５０ ＜ １００ ｎＭ、Ｂ ＝ ＩＣ５０ １００ ｎＭ〜１ μＭ、Ｃ ＝ ＩＣ５０ ＞ １ μＭ）。
【表３】
2020508311.tif 000064
【国際調査報告】
2020508311.tif 000075
2020508311.tif 000076
2020508311.tif 000077