(57)【要約】  生物活性化合物として有用である化合物が開示される。化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは塩は、以下の構造（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｍ、ｍ、およびｐは本明細書に定義されている通りである）を有する。そのような化合物の調製および使用に関連する方法も提供される。2020536845.tif 000111(I)
2020536845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【化１】
2020536845.tif 000091
(I)
（式中、
Ｍは、それぞれの出現において、独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤、または放射性同位体結合部位であり、ただし、Ｍの少なくとも１回の出現は、蛍光色素でなく、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4およびＬ5は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ6は、生理学的に開裂可能なリンカーであり、
Ｒ1は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ2は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｑ、もしくはその保護された形態、またはＬ’であり、
Ｒ3は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒｃ、Ｑ、もしくはその保護された形態、Ｌ’であるか、または以下の構造を有し、
【化２】
2020536845.tif 000092
Ｒaは、ＯまたはＳであり、
Ｒbは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、
Ｒcは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲd、ＯＬ’、ＳＲd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒdは、対イオンであり、
Ｑは、それぞれの出現において、独立して、標的化部分の相補的反応性基Ｑ’と共有結合を形成することができる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり、
Ｌ’は、それぞれの出現において、独立して、標的化部分であるＱとの共有結合を含むリンカー、標的化部分との共有結合を含むリンカー、固体支持体との共有結合を含むリンカー、固体支持体残基との共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドとの共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物との共有結合を含むリンカーであり、
Ｌ2’は、それぞれの出現において、独立して、直接結合、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
ｎは、それぞれの出現において、独立して、１以上の整数であり、
ｍは、それぞれの出現において、独立して、０以上の整数であり、
ｐは、それぞれの出現において、独立して、１以上の整数である）
【請求項２】
ｍが、０であり、Ｒ3の少なくとも１回の出現が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020536845.tif 000093
（式中、
Ｌ2’は、直接結合である）
【請求項３】
Ｌ3が、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造（ＩＡ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2020536845.tif 000094
(IA)
（式中、
Ｌ7およびＬ8は、それぞれの出現において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、
Ｒ4は、それぞれの出現において、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、
Ｒ5は、それぞれの出現において、独立して、オキソ、もしくはチオキソであるか、または存在せず、
ｑは、それぞれの出現において、独立して、０以上の整数である）
【請求項５】
Ｌ7が、それぞれの出現において、独立して、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ8が、それぞれの出現において、独立して、アルキレンオキシドリンカーである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ7が、エチレンオキシドまたはポリエチレンオキシドであり、化合物が、以下の構造（ＩＢ）を有する、請求項４に記載の化合物。
【化５】
2020536845.tif 000095
(IB)
（式中、ｚは、１〜１００の整数である）
【請求項８】
ｚが、３〜６の整数である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ4およびＬ5が、それぞれの出現において、独立して、存在せしないか、またはＣ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ2−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ2−Ｃ6アルキニレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造（ＩＣ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
2020536845.tif 000096
(IC)
（式中、
Ｌ8’は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
ｘ1、ｘ2、ｘ3およびｘ4は、それぞれの出現において、独立して、０〜６の整数であり、
ｚは、１〜１００の整数である）
【請求項１１】
以下の構造（ＩＤ）を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2020536845.tif 000097
(ID)
（式中、
ｘ1、ｘ2、ｘ3およびｘ4は、それぞれの出現において、独立して０〜６の整数であり、
ｙは、１〜６の整数である）
【請求項１２】
ｙが、２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘ1、ｘ2、ｘ3またはｘ4の少なくとも１回の出現が、１である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｘ1、ｘ2、ｘ3およびｘ4が、それぞれの出現において、それぞれ１である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｘ3およびｘ4が、それぞれの出現において、０である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが、それぞれの出現において、独立して、０〜５０の整数である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍの少なくとも１回の出現が、０である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが、それぞれの出現において、独立して、１〜１０の整数である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐが、それぞれの出現において、独立して、１〜１０の整数である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐの少なくとも１回の出現が、１、２、３または４である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｑが、それぞれの出現において、独立して、１〜１０の整数である、請求項４〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ2’が、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ2’が、直接結合である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ5が、以下の構造の１つを有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2020536845.tif 000098
【請求項２５】
以下の構造（ＩＥ）を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化９】
2020536845.tif 000099
(IE)
（式中、
Ｌ9およびＬ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）
【請求項２６】
以下の構造（ＩＦ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【化１０】
2020536845.tif 000100
(IF)
（式中、
Ｌ9およびＬ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）
【請求項２７】
以下の構造（ＩＧ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【化１１】
2020536845.tif 000101
(IG)
（式中、
Ｌ9およびＬ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）
【請求項２８】
以下の構造（ＩＨ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【化１２】
2020536845.tif 000102
(IH)
（式中、
Ｒ6は、以下の構造を有し、
【化１３】
2020536845.tif 000103
式中、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）
【請求項２９】
−Ｌ9−Ｌ10−の少なくとも１回の出現が、以下の構造の１つを有する、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【化１４】
2020536845.tif 000104
【請求項３０】
Ｒ4が、それぞれの出現において、独立して、ＯＨ、Ｏ-またはＯＲdである、請求項３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ5が、それぞれの出現において、オキソである、請求項３〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1が、それぞれの出現において、Ｈである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して、ＯＨまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ2およびＲ3の一方が、ＯＨまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcであり、Ｒ2およびＲ3の他方が、ＱまたはＱとの共有結合を含むリンカーである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ2およびＲ3の一方が、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）ＲcまたはＬ’である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒcが、ＯＬ’である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ’が、標的化部分または標的化部分とのリンカーである、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ’が、標的化部分とのリンカーであり、リンカーが、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはその組合せを含む、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ’が、以下の構造を有する、請求項３８に記載の化合物。
【化１５】
2020536845.tif 000105
（式中、
ｍ”およびｎ”は、独立して、１〜１０の整数であり、
Ｒeは、Ｈ、電子対または対イオンであり、
Ｌ”は、標的化部分または標的化部分との連結である）
【請求項４０】
前記標的化部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、ホレート、またはＭＥＴ阻害剤である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ2またはＲ3が、以下の構造の１つを有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化１６】
2020536845.tif 000106
2020536845.tif 000107
【請求項４３】
Ｒ2またはＲ3が、以下の構造を有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化１７】
2020536845.tif 000108
【請求項４４】
Ｌ6が、それぞれの出現において、独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せを含むリンカーである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌ6の少なくとも１回の出現が、以下の構造を有する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【化１８】
2020536845.tif 000109
【請求項４６】
Ｍが、それぞれの出現において、独立してＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｍの少なくとも１回の出現が、以下の構造の１つを有する、請求項４６に記載の化合物。
【化１９】
2020536845.tif 000110
【請求項４８】
Ｍが、それぞれの出現において、独立して、抗がん薬であり、標的化部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ホレート受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
表２または表３から選択される化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項５２】
複数のコンジュゲートを含む組成物であって、前記コンジュゲートが、単一の連結を介して２つ以上の生物活性部分に共有結合している抗体を含み、前記複数のコンジュゲートが、少なくとも９０％の構造的均一性を有する、組成物。
【請求項５３】
前記単一の連結が、ポリマー骨格との連結であり、ポリマー骨格が、それに共有結合している２つ以上の生物活性部分を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造的均一性を有する、請求項５２または５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記複数のコンジュゲートが、９９％より高い構造的均一性を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５６】
各コンジュゲートが、独立して、請求項１に記載の化合物であり、Ｒ2およびＲ3の一方が、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）ＯＬ’またはＬ’であり、Ｌ’が、抗体または抗体との共有結合を含むリンカーである、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物または請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含み、各Ｍが、独立して、疾患の処置に有効な生物活性部分である、方法。
【請求項５８】
前記疾患が、がんであり、各Ｍが、独立して、抗がん薬である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、樹枝状の生物活性化合物、ならびにそれらの調製のための方法および様々な治療方法における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
標的薬物コンジュゲートは、例えば化学療法とは異なり、疾患細胞のみを標的にし、健常細胞を温存することが意図されている。典型的に、コンジュゲートは、生物活性ペイロードまたは薬物に連結している標的化分子から構成される。特有の標的化能力に生物活性薬物の治療有効性を組み合わせることによって、コンジュゲートは、薬物のみを所期の標的に送達し、潜在的な副作用を最小化することができる。
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、がん処置に特に重要である標的薬物コンジュゲートの１クラスである。ＡＤＣは、モノクローナル抗体の標的化特色に細胞傷害性剤のがん死滅能力を組み合わせて、他の化学療法剤に優るいくつかの利点を有する治療剤を提供する。しかし、ＡＤＣ構築物、具体的には抗体と薬物との間の化学的リンカーの複雑さに関連した難題は、新規で有効な治療剤の開発にとって著しい困難をもたらした。最初のＡＤＣは２００１年に承認されたが、次のＡＤＣが承認されるまでにほぼ１０年かかった。今日現在、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）およびＫａｄｃｙｌａ（登録商標）のみ、世界的規模で市販されている（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）は中国でのみ承認されている）。パイオニアのＰｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈ社は、比較臨床試験中に安全性の問題が認められた後２０１０年にＭｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）を取り下げた。
したがって、当技術分野において、高い治療指数を有する強力な標的化薬物コンジュゲートが必要とされている。理想的には、そのような薬物コンジュゲートは、健常組織と疾患組織（例えば、腫瘍細胞）を感度よく識別するべきである。本発明はこの必要をみたし、さらに関連した利点を提供する。
【発明の概要】
【０００３】
要するに、本発明の実施形態は、一般に標的薬物コンジュゲートとして有用である化合物であって、腫瘍細胞などの標的への選択的送達を可能にする蛍光性および／または着色色素、ならびにそれらの調製のための試薬を含んでもよい化合物に関する。そのような分子の調製方法、および治療処置をそれを必要とする患者に提供するためのそれら分子の使用も記載される。
本明細書に開示された化合物の実施形態は、リンカー（「Ｌ」）によって共有結合されている１つまたは複数の生物活性部分（biologically active moiety）を含む。有利なことには、本発明の実施形態は、合成中に合体させるまたは合成後に結合させることができる化合物を提供する。さらに、本明細書において記載されている実施形態は、同じ化合物内への複数の生物活性部分の組み込みおよび標的化部分（例えば、抗体）の任意選択の包含を可能にする。
一実施形態において、以下の構造（Ｉ）を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは塩が提供される。
【化１】
2020536845.tif 000003
(I)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｍ、ｍ、ｎ、およびｐは、本明細書に定義されている通りである）
構造（Ｉ）の化合物は、様々な処置方法の治療剤としての使用を含めていくつかの用途において有用である。
【０００４】
別の実施形態において、疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の構造（Ｉ）の化合物または構造（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含み、式中、Ｍは、それぞれ独立して、疾患の処置に有効な生物活性部分である方法が提供される。
本発明のこれらおよび他の態様は、下記の詳細な記述を参照して明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
下記の記述において、本発明の種々の実施形態の徹底的な理解を提供するために、ある特定の具体的詳細が記載されている。しかしながら、当業者であれば、本発明はこれらの詳細なしに実践され得ることを理解するであろう。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および請求項全体を通して、語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等のその変化形は、オープンで包括的な意味で、すなわち、「を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関係して記述されている特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体を通して種々の場所における語句「一実施形態において」または「ある実施形態において」の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、特定の特色、構造または特徴を、１つまたは複数の実施形態において任意の好適な様式で組み合わせてよい。
【０００６】
「アミノ」は、−ＮＨ2基を指す。
「カルボキシ」は、−ＣＯ2Ｈ基を指す。
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
「ホルミル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
「イミノ」は、＝ＮＨ基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ2基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「スルフヒドリル」は、−ＳＨ基を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す。
「アルキル」は、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、１〜８個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ8アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝状炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルキル基は、置換されていてもよい。
【０００７】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子を有する炭素および水素だけからなる、分子の残りをラジカル基と連結する直鎖または分枝状二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の、分子の残りとの、およびラジカル基との結合点は、鎖内の１個の炭素またはいずれか２個の炭素を介するものであってよい。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルキレンは、置換されていてもよい。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素だけからなる、分子の残りをラジカル基と連結する直鎖または分枝状二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および二重結合または単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の、分子の残りとの、およびラジカル基との結合点は、鎖内の１個の炭素またはいずれか２個の炭素を介するものであってよい。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルケニレンは、置換されていてもよい。
【０００８】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素だけからなる、分子の残りをラジカル基と連結する直鎖または分枝状二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および二重結合または単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の、分子の残りとの、およびラジカル基との結合点は、鎖内の１個の炭素またはいずれか２個の炭素を介するものであってよい。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルキニレンは、置換されていてもよい。
「アルキルエーテル」は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が炭素−酸素結合で置きかえられている、上記で定義されている通りの任意のアルキル基を指す。炭素−酸素結合は、（アルコキシ基と同様に）末端上にあってもよいし、または、炭素酸素結合は、内部にあってもよい（すなわち、Ｃ−Ｏ−Ｃ）。アルキルエーテルは、少なくとも１つの炭素酸素結合を含むが、１つ超を含んでよい。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、アルキルエーテルの意味内に含まれる。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルキルエーテル基は、置換されていてもよい。例えば、一部の実施形態において、アルキルエーテルは、アルコールまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcのそれぞれは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）で置換されている。
【０００９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲaの基（式中、Ｒaは、１〜１２個の炭素原子を含有する、上記で定義されている通りのアルキル基である）を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルコキシ基は、置換されていてもよい。
「アルコキシアルキルエーテル」は、式−ＯＲaＲbの基（式中、Ｒaは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義されている通りのアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書において定義されている通りのアルキルエーテル基である）を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルコキシアルキルエーテル基は、置換されていてもよく、例えば、アルコールまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcのそれぞれは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）で置換されている。
「ヘテロアルキル」は、アルキル基内にまたはアルキル基の末端に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＳ）を含む、上記で定義されている通りのアルキル基を指す。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキル基内にある（すなわち、ヘテロアルキルは、少なくとも１つの炭素−［ヘテロ原子］x−炭素結合（式中、ｘは、１、２または３である）を含む）。他の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキル基の末端にあり、故に、アルキル基を分子の残り（例えば、Ｍ１−Ｈ−Ａ（式中、Ｍ１は、分子の一部であり、Ｈは、ヘテロ原子であり、Ａは、アルキル基である））と接合する働きをする。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルキル基は、置換されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基は、エチレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）を含み、ホスホジエステル結合等のリン−酸素結合を含んでいてもよい。
【００１０】
「ヘテロアルコキシ」は、式−ＯＲaの基（式中、Ｒaは、１〜１２個の炭素原子を含有する、上記で定義されている通りのヘテロアルキル基である）を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルコキシ基は、置換されていてもよい。
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖内にまたはアルキレン鎖の末端に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＳ）を含む、上記で定義されている通りのアルキレン基を指す。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキレン鎖内にある（すなわち、ヘテロアルキレンは、少なくとも１つの炭素−［ヘテロ原子］−炭素結合（式中、ｘは、１、２または３である）を含む）。他の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキレンの末端にあり、故に、アルキレンを分子の残り（例えば、Ｍ１−Ｈ−Ａ−Ｍ２（式中、Ｍ１およびＭ２は、分子の一部であり、Ｈは、ヘテロ原子であり、Ａは、アルキレンである））と接合する働きをする。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルキレン基は、置換されていてもよい。例示的なヘテロアルキレン基は、エチレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）ならびに以下で例証する「Ｃ」、「ＨＥＧ」、および「ＰＥＧ  １Ｋ」連結基を含む。
【００１１】
【化２】
2020536845.tif 000004
上記のＣ−リンカー、ＨＥＧリンカーおよび／またはＰＥＧ  １Ｋリンカーのマルチマーは、ヘテロアルキレンリンカーの様々な実施形態に含まれる。ＰＥＧ  １Ｋリンカーの一部の実施形態において、ｎは２５である。マルチマーは、例えば以下の構造
【００１２】
【化３】
2020536845.tif 000005
（式中、ｘは、０または０より大きい整数であり、例えば、ｘは、０〜１００に及ぶ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０））を含むことができる。
【００１３】
「ヘテロアルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、上記で定義されている通りのヘテロアルキレンである。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルケニレン基は、置換されていてもよい。
「ヘテロアルキニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むヘテロアルキレンである。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルキニレン基は、置換されていてもよい。
「ヘテロ原子リンカー」に関する「ヘテロ原子」は、１個または複数のヘテロ原子からなるリンカー基を指す。例示的なヘテロ原子リンカーは、Ｓｉ、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳからなる群から選択される単原子、ならびに複数のヘテロ原子、例えば、式−Ｐ（Ｏ-）（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＰ（Ｏ-）（＝Ｏ）Ｏ−を有するリンカーならびにそれらのポリマーおよび組合せを含む。
「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒa）Ｒb基（式中、Ｒaは、ＯＨ、Ｏ-またはＯＲcであり、Ｒbは、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲc、チオホスフェート基またはさらなるホスフェート基であり、ここで、Ｒcは、対イオン（例えば、Ｎａ＋等）である）を指す。
【００１４】
「ホスホアルキル」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒa）Ｒb基（式中、Ｒaは、ＯＨ、Ｏ-またはＯＲcであり、Ｒbは、−Ｏアルキルであり、ここで、Ｒcは、対イオン（例えば、Ｎａ＋等）である）を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、ホスホアルキル基は、置換されていてもよい。例えば、ある特定の実施形態において、ホスホアルキル基中の−Ｏアルキル部分は、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルエーテルまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcのそれぞれは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）の１つまたは複数で置換されていてもよい。
「ホスホアルキルエーテル」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒa）Ｒb基（式中、Ｒaは、ＯＨ、Ｏ-またはＲcであり、Ｒbは、−Ｏアルキルエーテルであり、ここで、Ｒcは、対イオン（例えば、Ｎａ+等）である）を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、ホスホアルキルエーテル基は、置換されていてもよい。例えば、ある特定の実施形態において、ホスホアルキルエーテル基中の−Ｏアルキルエーテル部分は、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルエーテルまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcのそれぞれは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００１５】
「チオホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc基（式中、Ｒaは、ＯまたはＳであり、Ｒbは、ＯＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、Ｒcは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲd、ＳＲd、ホスフェート基またはさらなるチオホスフェート基であり、ここで、Ｒdは、対イオン（例えば、Ｎａ+等）であり、ただし、ｉ）Ｒaは、Ｓであり、ｉｉ）Ｒbは、Ｓ-またはＳＲdであり、ｉｉｉ）Ｒcは、ＳＨ、Ｓ-またはＳＲdであるか、あるいはｉｖ）ｉ）、ｉｉ）および／またはｉｉｉ）の組合せである）を指す。
「チオホスホアルキル」は、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc基（式中、Ｒaは、ＯまたはＳであり、Ｒbは、ＯＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、Ｒcは、−Ｏアルキルであり、ここで、Ｒdは、対イオン（例えば、Ｎａ+等）であり、ただし、ｉ）Ｒaは、Ｓであり、ｉｉ）Ｒbは、Ｓ-またはＳＲdであるか、あるいはｉｉｉ）Ｒaは、Ｓであり、Ｒbは、Ｓ-またはＳＲdである）を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、チオホスホアルキル基は、置換されていてもよい。例えば、ある特定の実施形態において、チオホスホアルキル基中の−Ｏアルキル部分は、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルエーテルまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcのそれぞれは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００１６】
「チオホスホアルキルエーテル」は、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc基（式中、Ｒaは、ＯまたはＳであり、Ｒbは、ＯＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、Ｒcは、−Ｏアルキルエーテルであり、ここで、Ｒdは、対イオン（例えば、Ｎａ+等）であり、ただし、ｉ）Ｒaは、Ｓであり、ｉｉ）Ｒbは、Ｓ-またはＳＲdであるか、あるいはｉｉｉ）Ｒaは、Ｓであり、Ｒbは、Ｓ-またはＳＲdである）を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、チオホスホアルキルエーテル基は、置換されていてもよい。例えば、ある特定の実施形態において、チオホスホアルキル基中の−Ｏアルキルエーテル部分は、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルエーテルまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcのそれぞれは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００１７】
「炭素環式」は、３〜１８個の炭素原子を含む、安定な３〜１８員芳香族または非芳香族環を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、炭素環式環は、縮合または架橋環系を含んでよく、部分または完全飽和であってよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよい。非芳香族カルボシクリルラジカルは、シクロアルキルを含むのに対し、芳香族カルボシクリルラジカルは、アリールを含む。本明細書において特に別段の定めがない限り、炭素環式基は、置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を有する、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する縮合または架橋環系を含んでよく、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している、安定な非芳香族単環式または多環式炭素環式環を指す。単環式シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｃａｌｋｙｌ）は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙ）、およびシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル等を含む。本明細書において特に別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、置換されていてもよい。
【００１８】
「アリール」は、少なくとも１つの炭素環式芳香族環を含む環系を指す。一部の実施形態において、アリールは、６〜１８個の炭素原子を含む。アリール環は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これは、縮合または架橋環系を含み得る。アリールは、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリールを含むがこれらに限定されない。本明細書において特に別段の定めがない限り、アリール基は、置換されていてもよい。
「ヘテロ環式」は、１〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員芳香族または非芳香族環を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロ環式環は、縮合または架橋環系を含んでよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、ヘテロ環式環中の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は、四級化されていてもよく、ヘテロ環式環は、部分または完全飽和であってよい。芳香族ヘテロ環式環の例は、ヘテロアリールの定義において以下に列挙する（すなわち、ヘテロアリールは、ヘテロ環式のサブセットである）。非芳香族ヘテロ環式環の例は、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾロピリミジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含むがこれらに限定されない。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロ環式基は、置換されていてもよい。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む、５〜１４員環系を指す。本発明のある特定の実施形態の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋環系を含んでよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は、四級化されていてもよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンズイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含むがこれらに限定されない。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。
【００２０】
「縮合」は、少なくとも２つの環を含み、２つの環が、少なくとも１つの共通の環原子、例えば２つの共通の環原子を共有する、環系を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、共通の環原子は、炭素または窒素であってよい。縮合環は、二環式、三環式、四環式（ｔｅｒｔｒａｃｙｃｌｉｃ）等を含む。
【００２１】
本明細書において使用される用語「置換されている」は、少なくとも１個の水素原子（例えば、１、２、３個またはすべての水素原子）が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基等の基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基等の基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミン等の基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基等の基中のシリコン原子；ならびに種々の他の基中の他のヘテロ原子等であるがこれらに限定されない非水素原子との結合によって置きかえられている、上記の基のいずれか（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、炭素環式、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式および／またはヘテロアリール）を意味する。「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素等のヘテロ原子；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリル等の基中の窒素との高次結合（例えば、二重または三重結合）によって置きかえられている、上記の基のいずれかも意味する。例えば、「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、−ＮＲgＲh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）Ｒh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＯＲh、−ＮＲgＳＯ2Ｒh、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＳＯＲg、−ＳＯ2Ｒg、−ＯＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＯＲg、＝ＮＳＯ2Ｒgおよび−ＳＯ2ＮＲgＲhで置きかえられている、上記の基のいずれかを含む。「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒg、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒg、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＲgＲhで置きかえられている、上記の基のいずれかも意味する。前述において、ＲgおよびＲhは、同じであるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、さらに、１個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基との結合によって置きかえられている、上記の基のいずれかを意味する。���部の実施形態において、任意選択の置換基は、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcのそれぞれは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）である。加えて、前述の置換基のそれぞれは、上記の置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００２２】
「コンジュゲーション」または「バイオコンジュゲーション」は、２つの分子間に安定な共有結合を形成するための化学的戦略を指す。用語「バイオコンジュゲーション」は、一般に分子の一方が生体分子（例えば、抗体）であるとき使用される。そのような戦略によって生ずる生成物または化合物は、コンジュゲートであり、コンジュゲートされ、または文法的に等価なものである。
【００２３】
「蛍光性」は、特定の周波数の光を吸収し、異なる周波数の光を放出することができる分子を指す。蛍光は、当業者に周知である。
「着色」は、着色スペクトル（すなわち、赤色、黄色、青色など）内の光を吸収する分子を指す。
【００２４】
「リンカー」は、分子の一部を、同じ分子の別の一部と、または異なる分子、部分もしくは固体支持体（例えば、微粒子）と接続する、炭素、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンおよびそれらの組合せなどの少なくとも１個の原子の連続する鎖を指す。リンカーは、共有結合、またはイオンもしくは水素結合相互作用等の他の手段を介して、分子を接続し得る。
用語「生体分子」は、核酸、炭水化物、アミノ酸、ポリペプチド、糖タンパク質、ホルモン、アプタマーおよびそれらの混合物を含む様々な生物学的材料のいずれかを指す。より具体的には、該用語は、限定されないが、ＲＮＡ、ＤＮＡ、オリゴヌクレオチド、修飾または誘導体化ヌクレオチド、酵素、受容体、プリオン、受容体リガンド（ホルモンを含む）、抗体、抗原および毒素、ならびに細菌、ウイルス、血液細胞および組織細胞を含むことが意図されている。本発明の視覚的に検出可能な生体分子（例えば、それに連結している生体分子を有する構造（Ｉ）の化合物）は、本明細書においてさらに記述されている通り、生体分子を、任意の利用可能な原子を介して生体分子と化合物との結合を可能にする反応性基または生体分子上のアミノ、ヒドロキシ、カルボキシルもしくはスルフヒドリル基等の官能基を有する化合物と接触させることによって調製される。
【００２５】
「反応性基」は、例えば、置換、酸化、還元、付加または環化付加反応によって、第２の反応性基（例えば、「相補的反応性基」）と反応して１つまたは複数の共有結合を形成することができる部分である。例示的な反応性基が表１において提供され、例えば、求核試薬、求電子試薬、ジエン、ジエノフィル、アルデヒド、オキシム、ヒドラゾン、アルキン、アミン、アジ化物、アシルアジド、ハロゲン化アシル、ニトリル、ニトロン、スルフヒドリル、ジスルフィド、ハロゲン化スルホニル、イソチオシアネート、イミドエステル、活性化エステル、ケトン、α，β−不飽和カルボニル、アルケン、マレイミド、α−ハロイミド、エポキシド、アジリジン、テトラジン、テトラゾール、ホスフィン、ビオチン、チイラン等を含む。
「固体支持体」は、当該技術分野において分子の固相支持体として公知である任意の固体基質を指し、例えば、「微粒子」は、ガラスビーズ、磁気ビーズ、ポリマービーズ、非ポリマービーズ等を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物との結合に有用な若干数の小粒子のいずれかを指す。ある特定の実施形態において、微粒子は、ポリスチレンビーズを含む。
「固体支持体残基（ｒｅｓｉｄｅ）」は、分子が固体支持体から開裂された場合に、分子に結合したままの官能基を指す。固体支持体残基は、当該技術分野において公知であり、固体支持体および分子をそれと連結している基の構造に基づいて簡単に誘導され得る。
【００２６】
「標的化部分」は、腫瘍細胞抗原などの特定の標的と選択的に結合または会合する部分である。「選択的に」結合することまたは会合することは、標的化部分が、他の標的と比べて所望の標的と優先的に会合するまたは結合することを意味する。一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、化合物を腫瘍細胞抗原（すなわち、標的化部分の標的）と選択的に結合させまたは会合させ、それにより、腫瘍細胞への生物活性部分の送達を可能にする目的のための、標的化部分との連結を含む。例示的な標的化部分は、抗体、抗原、核酸配列、酵素、タンパク質、細胞表面受容体アンタゴニストなどを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態において、標的化部分は、細胞上または中の標的特色、例えば細胞膜または他の細胞構造上の標的特色と選択的に結合しまたは会合し、それにより、目的の細胞へのまたは細胞中への生物活性部分の送達を可能にする、抗体などの部分である。所望の生物学的標的と選択的に結合するまたは会合する小分子は、ある特定の実施形態において、標的化部分としても企図されている。当業者ならば、様々な実施形態において有用となる他の生物学的標的および対応する標的化部分を理解するであろう。
【００２７】
「生理学的に開裂可能なリンカー」は、有機体または細胞系のインビボまたはインビトロ環境の存在下である間に所定の方式で分割しまたは分離し、２つ以上の別個の分子を生じることができる、分子連結を指す。一般に、そのような開裂または切断事象を誘導する生理学的条件は、約２０〜４０℃に及ぶ温度、約１気圧（すなわち、約１０１ｋＰａまたは約１４．７ｐｓｉ）の大気圧、約６〜８のｐＨ、約１〜２０ｍＭのグルコース濃度、大気中酸素濃度、および地球の重力を含むことができる。一部の実施形態において、生理学的条件は、酵素的条件（すなわち、酵素的開裂）を含む。結合開裂または切断は、等方性または異方性であり得る。
【００２８】
本明細書において開示されている発明の実施形態は、１個または複数の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえることによって同位体標識された構造（Ｉ）のすべての化合物を包含することにもなっている。開示化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。
構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または以下および下記の例において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化を切り抜けるために十分強固な化合物を示すことになっている。
「任意選択の」または「〜てもよい」は、その後に記述されている事象または状況が、発生してもしなくてもよいこと、ならびに、該記述が、前記事象または状況が発生する事例および発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、アルキル基が、置換されていてもいなくてもよいこと、および、該記述が、置換されているアルキル基および置換を有さないアルキル基の両方を含むことを意味する。
「塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
【００２９】
「酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等であるがこれらに限定されない無機酸、および酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等であるがこれらに限定されない有機酸と形成される塩を指す。
【００３０】
「塩基付加塩」は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂の塩を含むがこれらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００３１】
結晶化は、本明細書において記述されている化合物の溶媒和物を生成し得る。本発明の実施形態は、記述されている化合物のすべての溶媒和物を含む。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子を溶媒の１つまたは複数の分子とともに含む、凝集体を指す。溶媒は、水であってよく、この場合には、溶媒和物は水和物であってよい。あるいは、溶媒は、有機溶媒であってよい。故に、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等および対応する溶媒和形態を含む水和物として存在してよい。本発明の化合物は、真の溶媒和物であり得るのに対し、他の場合では、本発明の化合物は、偶発的な水もしくは別の溶媒を単に保持していてもよいし、または水プラス何らかの偶発的な溶媒の混合物であってもよい。
【００３２】
本発明の化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）、またはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物の実施形態は、１つまたは複数の立体中心を含有することができ、したがって、アミノ酸に対して絶対立体化学の観点から（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じさせてよい。本発明の実施形態は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことになっている。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてよく、または、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分割されてよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書において記載されている化合物が、幾何学的非対称性を生じるオレフィン性二重結合または他の特色を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も包まれることが意図されている。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合されているが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する、同じ原子で構成されている化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図しており、「エナンチオマー」を含み、これは、その分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００３３】
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、あらゆる前記化合物の互変異性体を含む。化合物の種々の互変異性形態は、当業者によって簡単に誘導可能である。
本明細書において使用される化学命名プロトコールおよび構造図は、ＡＣＤ／ネームバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはケムドローウルトラバージョン１１．０ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用する、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの修正形態である。当業者によく知られている一般名も使用される。
以上で指摘したように、本発明の一実施形態において、生物活性部分と標的化部分との間の共有結合リンカーとして有用である化合物が提供される。他の実施形態において、１つまたは複数の生物活性部分を含む化合物の調製のための合成中間体として有用な化合物が提供される。一般的観点から、本発明の実施形態は、ペンダントの生物活性部分を有するポリマーまたはデンドリマーに関する。生物活性部分は、連結部分によって連結される。特定の理論に拘泥することを望むものではないが、リンカーは、所望の標的において薬物が放出されるまで生物活性を防護するまたは中止するのを助けると考えられる。別の態様において、リンカーは、生物活性部分と標的化部分との連結をもたらし、所望の標的における生物活性部分の蓄積を増加させるように働く。すなわち、生物活性は、所期の標的における蓄積の結果有効でありまたは増加するにすぎず、したがって、治療剤の潜在的副作用（例えば、細胞傷害性）が最小限に抑えられる。
【００３４】
他の実施形態において、以下の構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体
【化４】
2020536845.tif 000006
(I)
（式中、
Ｍは、それぞれの出現において、独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤、または放射性同位体結合部位であり、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4およびＬ5は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ6は、生理学的に開裂可能なリンカーであり、
Ｒ1は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ2は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｑ、もしくはその保護された形態、またはＬ’であり、
Ｒ3は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｑ、もしくはその保護された形態、Ｌ’であり、または以下の構造を有し、
【００３５】
【化５】
2020536845.tif 000007
Ｒaは、ＯまたはＳであり、
Ｒbは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、
Ｒcは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲd、ＯＬ’、ＳＲd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒdは、対イオンであり、
Ｑは、それぞれの出現において、独立して、標的化部分の相補的反応性基Ｑ’と共有結合を形成することができる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり、
Ｌ’は、それぞれの出現において、独立して、標的化部分であるＱとの共有結合を含むリンカー、標的化部分との共有結合を含むリンカー、固体支持体との共有結合を含むリンカー、固体支持体残基との共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドとの共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物との共有結合を含むリンカーであり、
Ｌ2’は、それぞれの出現において、独立して、直接結合、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
ｎは、それぞれの出現において、独立して、１以上の整数であり、
ｍは、それぞれの出現において、独立して、０以上の整数であり、
ｐは、それぞれの出現において、独立して、１以上の整数である）が提供される。
【００３６】
一部の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＭは、蛍光色素ではない。
構造（Ｉ）の化合物の様々なリンカーおよび置換基（例えば、Ｍ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒc、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｌ’およびＬ2’）は、もう１つの置換基で置換されていてもよい。例えば、一部の実施形態において、任意選択の置換基は、構造（Ｉ）の化合物の水溶性、透過性、保持性、または他の特性を最適化するように選択される。ある特定の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物における各アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルおよびチオホスホアルキルエーテルからなる群から選択されるもう１つの置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、任意選択の置換基は、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）である。ある特定の実施形態において、置換基は、細胞または組織透過性を増加させるように選択される。関連した実施形態において、置換基は、細胞または組織保持性を増加させるように選択される。
【００３７】
ある特定の実施形態において、化合物は構造（Ｉ）を有する。ただし、少なくとも１回の出現のｍは、１以上の整数であることを条件とする。
一部のさらに具体的な実施形態において、ｍは０であり、Ｒ3の少なくとも１回の出現は、以下の構造
【００３８】
【化６】
2020536845.tif 000008
（式中、
Ｌ2’は、直接結合である）を有する。
【００３９】
一部の実施形態において、Ｌ1は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである。他の実施形態において、Ｌ1は、ヘテロアルキレンリンカーである。例えば、一部の実施形態において、化合物は、以下の構造（ＩＡ）
【００４０】
【化７】
2020536845.tif 000009
(IA)
（式中、
Ｌ7およびＬ8は、それぞれの出現において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、
Ｒ4は、それぞれの出現において、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、
Ｒ5は、それぞれの出現において、独立して、オキソ、もしくはチオキソであり、または存在せず、
ｑは、それぞれの出現において、独立して、０以上の整数である）を有する。
【００４１】
一部の実施形態において、Ｌ7は、それぞれの出現において、独立して、ヘテロアルキレンリンカーである。他のさらに具体的な実施形態において、Ｌ7は、それぞれの出現において、独立して、アルキレンオキシドリンカーである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ7は、ポリエチレンオキシドであり、化合物は、以下の構造（ＩＢ）
【００４２】
【化８】
2020536845.tif 000010
(IB)
（式中、ｚは、１〜１００の整数である）を有する。（ＩＢ）の一部の実施形態において、ｚは、３〜６の整数、例えば約６である。一部の実施形態において、ｚは３である。一部の実施形態において、ｚは４である。一部の実施形態において、ｚは５である。一部の実施形態において、ｚは６である。
【００４３】
リンカーＬ6を、Ｍ部分の化合物の残部との結合点として使用することができる。例えば、一部の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物の合成前駆体を調製し、当技術分野において公知であるいくつかの手軽な方法、例えば「クリックケミストリー」と呼ばれる方法を使用して、Ｍ部分を合成前駆体に結合させる。この目的のために、高速で実質的に不可逆ないずれかの反応を使用して、Ｍを合成前駆体に結合させて、構造（Ｉ）の化合物を形成することができる。例示的な反応は、アジドとアルキンの銅触媒反応を行って、トリアゾールを形成する反応（ヒュスゲン１，３−双極子環化付加）、ジエンと親ジエンの反応（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）、歪み促進型アルキン−ニトロン環化付加、歪みアルケンとアジド、テトラジンまたはテトラゾールとの反応、アルケンとアジドの［３＋２］環化付加、アルケンとテトラジンの逆要請型Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ、アルケンとテトラゾールの光反応、および求電子性原子に対する求核攻撃による脱離基の置換などの様々な置換反応を含む。例示的な置換反応は、アミンと活性化エステル；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル；イソシアネート；イソチオシアネート（ｉｓｏｔｈｉｏｓｃｙａｎａｔｅ）などとの反応を含む。一部の実施形態において、Ｌを形成する反応は、水性環境で行うことができる。
【００４４】
したがって、一部の実施形態において、Ｌは、それぞれの出現において、２つの相補的反応性基の反応による形成が可能である官能基、例えば前述の「クリック」反応の１つの生成物である官能基を含むリンカーである。様々な実施形態において、Ｌの少なくとも１回の出現では、官能基を、アルデヒド、オキシム、ヒドラゾン、アルキン、アミン、アジド、アシルアジド、ハロゲン化アシル、ニトリル、ニトロン、スルフヒドリル、ジスルフィド、ハロゲン化スルホニル、イソチオシアネート、イミドエステル、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ケトン、α，β−不飽和カルボニル、アルケン、マレイミド、α−ハロイミド、エポキシド、アジリジン、テトラジン、テトラゾール、ホスフィン、ビオチンまたはチイラン官能基と相補的反応性基との反応、例えばアミンとＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはイソチオシアネートとの反応によって形成することができる。
【００４５】
他の実施形態において、Ｌ6の少なくとも１回の出現では、官能基を、アルキンとアジドとの反応によって形成することができる。他の実施形態において、Ｌ6の少なくとも１回の出現では、官能基を、アミン（例えば、第一級アミン）とＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはイソチオシアネートとの反応によって形成することができる。
さらなる実施形態において、Ｌ6の少なくとも１回の出現では、官能基は、アルケン、エステル、アミド、チオエステル、ジスルフィド、炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を含む。さらなる実施形態において、Ｌ6の少なくとも１回の出現では、官能基は、アルケン、エステル、アミド、チオエステル、チオ尿素、ジスルフィド、炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を含む。他の実施形態において、官能基は、アミドまたはチオ尿素を含む。Ｌ6の少なくとも１回の出現が、トリアゾリル官能基を含むさらに具体的な実施形態もあれば、Ｌ6の少なくとも１回の出現が、アミドまたはチオ尿素官能基を含む実施形態もある。
【００４６】
一部の実施形態は、適切な条件（例えば、生理学的条件）下で開裂させることができるＬ6を提供する。したがって、一部の実施形態において、Ｌ6は、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、ヒドラゾン、ホスホトリエステル、ジエステル、β−グルクロニド、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せを含む。
一部の実施形態において、Ｌ6は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、パラメトキシベンジル、ジアルキルまたはジアリールジアルコキシシラン、オルトエステル、アセタール、β−チオプロピオネート、ケタール、ホスホロアミデート、ヒドラゾン、ビニルエーテル、イミン、アコニチル、トリチル、ポリケタール、ビスアリールヒドラゾン、ジアゾベンゼン、ビシナル（ｖｉｖｉｎａｌ）ジオール、ピロリン酸ジエステル、またはバリンシトルリンを含む。
【００４７】
ある特定の実施形態において、Ｌ6は、それぞれの出現において、独立して、６〜８に及ぶｐＨにおいて開裂可能なリンカーである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ6は、ｐＨ  ６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．０において開裂可能なリンカーである。
ある特定の実施形態において、Ｌ6は、以下の構造の１つ
【化９】
2020536845.tif 000011
（式中、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはフェニルであり、
Ｘは、ＯまたはＣＨ2であり、
ｎは、０より大きい整数である）を含む。
【００４８】
さらに他の実施形態において、Ｌ6の少なくとも１回の出現では、Ｌ6−Ｍは、以下の構造
【化１０】
2020536845.tif 000012
（式中、Ｌ6aおよびＬ6bは、それぞれ独立して、任意選択のリンカーである）を有する。
【００４９】
異なる実施形態において、Ｌ6の少なくとも１回の出現では、Ｌ6−Ｍは、以下の構造
【化１１】
2020536845.tif 000013
（式中、Ｌ6aおよびＬ6bは、それぞれ独立して、任意選択のリンカーである）を有する。
前述の様々な実施形態において、Ｌ6aもしくはＬ6b、または両方は存在しない。他の実施形態において、Ｌ6aもしくはＬ6b、または両方は存在する。
一部の実施形態において、Ｌ6aおよびＬ6bは存在するとき、それぞれ独立して、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、Ｌ6aおよびＬ6bは存在するとき、独立して以下の構造の１つを有する。
【００５０】
【化１２】
2020536845.tif 000014
【００５１】
構造（Ｉ）のさらに他の異なる実施形態において、Ｌ6は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである。ある特定の実施形態において、Ｌ6は、以下の構造の１つを有する。
【化１３】
2020536845.tif 000015
【００５２】
さらなる実施形態において、Ｌ4およびＬ5は、それぞれの出現において、独立して、存在せず、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ2−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ2−Ｃ6アルキニレンである。例えば、一部の実施形態において、化合物は、以下の構造（ＩＣ）
【化１４】
2020536845.tif 000016
(IC)
（式中、
Ｌ8’は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
ｘ1、ｘ2、ｘ3およびｘ4は、それぞれの出現において、独立して０〜６の整数であり、
ｚは、１〜１００の整数である）を有する。
【００５３】
構造（ＩＣ）の化合物のある特定の実施形態において、ｘ1、ｘ2、ｘ3またはｘ4の少なくとも１回の出現は、１である。他の実施形態において、ｘ1、ｘ2、ｘ3およびｘ4は、それぞれの出現において、それぞれ１である。他の実施形態において、ｘ1およびｘ3は、それぞれの出現において、それぞれ０である。一部の実施形態において、ｘ2およびｘ4は、それぞれの出現において、それぞれ１である。さらに他の実施形態において、ｘ1およびｘ3は、それぞれの出現において、それぞれ０であり、ｘ2およびｘ4は、それぞれの出現において、それぞれ１である。
構造（ＩＣ）の化合物の一部のさらに具体的な実施形態において、Ｌ6は、トリアゾリル官能基を含む。構造（ＩＣ）の化合物の一部の他の具体的な実施形態において、Ｌ6は、アミドまたはチオ尿素官能基を含む。構造（ＩＢ）の化合物の他の実施形態において、Ｌ6は、任意選択のアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーを含む。
【００５４】
一部の実施形態において、Ｌ7は、それぞれの出現において、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルキニレンである。例えば、一部の実施形態において、化合物は、構造（ＩＤ）
【化１５】
2020536845.tif 000017
(ID)
（式中、
ｘ1、ｘ2、ｘ3およびｘ4は、それぞれの出現において、独立して、０〜６の整数であり、
ｙは、１〜６の整数である）を有する。
【００５５】
一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、ｙは２である。一部の実施形態において、ｙは、３、４、５、または６である。ある特定の実施形態において、ｘ1、ｘ2、ｘ3またはｘ4の少なくとも１回の出現は、１である。さらに具体的な実施形態において、ｘ1、ｘ2、ｘ3およびｘ4は、それぞれの出現において、それぞれ１である。
一部のさらに具体的な実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＥ）
【化１６】
2020536845.tif 000018
(IE)
（式中、
Ｌ9およびＬ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）を有する。
【００５６】
一部の他の具体的な実施形態において、化合物は、以下の構造（ＩＦ）
【化１７】
2020536845.tif 000019
(IF)
（式中、
Ｌ9およびＬ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）を有する。
【００５７】
一部の実施形態において、化合物は、以下の構造（ＩＧ）
【化１８】
2020536845.tif 000020
(IG)
（式中、
Ｌ9およびＬ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）を有する。
【００５８】
ある特定の具体的な実施形態において、化合物は、以下の構造（ＩＨ）
【化１９】
2020536845.tif 000021
(IH)
（式中、
Ｒ6は、以下の構造を有し、
【００５９】
【化２０】
2020536845.tif 000022
式中、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーである）を有する。
【００６０】
前述の実施形態の一部において、−Ｌ9−Ｌ10−の少なくとも１回の出現は、以下の構造の１つを有する。
【化２１】
2020536845.tif 000023
【００６１】
ある特定のさらに具体的な実施形態において、−Ｌ9−Ｌ10−のそれぞれの出現は、以下の構造の１つを有する。
【化２２】
2020536845.tif 000024
【００６２】
一部の実施形態において、Ｌ6の少なくとも１回の出現は、以下の構造を有する。
【化２３】
2020536845.tif 000025
一部の実施形態において、Ｌのそれぞれの出現は、以下の構造を有する。
【化２４】
2020536845.tif 000026
構造（Ｉ）の化合物のいずれかのさらに他の実施形態において、Ｒ4は、それぞれの出現において、独立して、ＯＨ、Ｏ-またはＯＲdである。「ＯＲd」および「ＳＲd」は、カチオンと結合しているＯ-およびＳ-を指すことが意図されていると理解される。例えば、ホスフェート基のジナトリウム塩は、
【化２５】
2020536845.tif 000027
（式中、Ｒdは、ナトリウム（Ｎａ+）である）として表すことができる。
構造（Ｉ）の化合物のいずれかの他の実施形態において、Ｒ5は、それぞれの出現において、オキソである。
前述の化合物のいずれかの一部の異なる実施形態において、Ｒ1は、それぞれの出現において、Ｈである。
【００６３】
他の様々な実施形態において、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、ＯＨまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcである。一部の異なる実施形態において、Ｒ2またはＲ3は、ＯＨまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcであり、Ｒ2またはＲ3の他方は、ＱまたはＱとの共有結合を含むリンカーである。
前述の構造（Ｉ）の化合物のいずれかのさらに異なる実施形態において、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcである。これらの実施形態の一部において、Ｒcは、ＯＬ’である。一部のさらに具体的な実施形態において、Ｌ’は、標的化部分または標的化部分とのリンカーである。関連した実施形態において、Ｌ’は、標的化部分とのリンカーであり、そのリンカーは、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはその組合せを含む。
他の実施形態において、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）ＯＬ’であり、Ｌ’は、Ｑ、標的化部分、分析物（例えば、分析物分子）、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシド、または構造（Ｉ）のさらなる化合物とのアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである。
【００６４】
リンカーＬ’は、Ｑ、標的化部分、分析物（例えば、分析物分子）、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシド、または構造（Ｉ）のさらなる化合物を構造（Ｉ）の化合物に結合させるのに適しているいずれかのリンカーとすることができる。有利なことに、ある特定の実施形態は、化合物の水溶性を増加させるまたは最適化するように選択されたＬ’部分の使用を含む。ある特定の実施形態において、Ｌ’は、ヘテロアルキレン部分である。一部の他のある特定の実施形態において、Ｌ’は、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはそれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態において、Ｌ’は、以下の構造
【化２６】
2020536845.tif 000028
（式中、
ｍ”およびｎ”は、独立して、１〜１０の整数であり、
Ｒeは、Ｈ、電子対または対イオンであり、
Ｌ”は、標的化部分または標的化部分との連結である）を有する。
【００６５】
一部の実施形態において、ｍ”は、４〜１０の整数、例えば４、６または１０である。他の実施形態において、ｎ”は、３〜６の整数、例えば３、４、５または６である。
ある特定の実施形態において、標的化部分は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである。関連した実施形態において、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、ホレート、またはＭＥＴ阻害剤である。ある特定の実施形態において、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストは、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ）、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、チバンチニブ（Ｔｏｖａｎｔｉｎｉｂ）（ＡＲＱ１９７）、クリゾチニブ、カボザンチニブ、チルホスチン（例えば、ＡＧ５３８、ＡＧ１０２４）、ピロロ（２，３−ｄ）−ピリミジン誘導体（例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１）、モノクローナル抗体（例えば、フィギツムマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ガニツマブ、シズツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、オナルツズマブ、Ｋ１、ラベツズマブ、ミラツズマブ、ロルボツズマブ、イノツズマブ）、ＢＭＳ−７７７６０７、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０４２１７９０３、ＡＭＧ−４５８、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＧＳＫ  １３６３０８９（ホレチニブ）、ＸＬ８８０、ＸＬ  １８４、ＡＲＱ１９７、Ｅ７０５０、またはＩＮＣＢ２８０６０である。
【００６６】
ある特定の実施形態において、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストは、ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＨＥＲ２、ホレート受容体、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ５６、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＡ６、ＣＤ１３８、ＣＡ６、メソテリン、ネクチン４、ＳＴＥＡＰ１、ＭＵＣ１６、ＭａＰｉ２ｂ、ＧＣＣ、Ｔｒｏｐ−２、ＡＧＳ−５、ＥＮＰＰ３、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＧＰＮＭＢ、ＰＤＭＡを標的にする。
一部の他の実施形態において、Ｌ”は、アルキレンまたはヘテロアルキレン部分である。一部の他のある特定の実施形態において、Ｌ”は、アルキレンオキシド、ホスホジエステル部分、スルフヒドリル、ジスルフィドもしくはマレイミド部分、またはそれらの組合せを含む。
【００６７】
前述の構造（Ｉ）の化合物のいずれかの他のさらに具体的な実施形態において、Ｒ2またはＲ3は、以下の構造の１つを有する。
【化２７】
2020536845.tif 000029
構造（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態は、当技術分野においてオリゴヌクレオチドの調製で公知の方法と類似している固相合成法に従って調製することができる。したがって、一部の実施形態において、Ｌ’は、固体支持体、固体支持体残基またはヌクレオシドとの連結である。活性化デオキシチミジン（ｄＴ）基を含む固体支持体は、容易に入手可能であり、一部の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物の調製の出発物質として使用することができる。したがって、一部の実施形態において、Ｒ2またはＲ3は、以下の構造を有する。
【００６８】
【化２８】
2020536845.tif 000030
以上に示したｄＴ基が、合成のし易さおよび経済効率のために含まれているにすぎず、必要とされていないことを当業者は理解する。他の固体支持体を使用することができ、他の固体支持体を使用すれば、Ｌ’上に存在する異なるヌクレオシドもしくは固体支持体残基をもたらすことになり、または合成後に、ヌクレオシドもしくは固体支持体残基を除去するもしくは改変することができる。
【００６９】
構造（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、それぞれの出現において、独立して、０〜１００の整数、例えば０〜５０の整数である。ある特定の実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５である。いくつかの実施形態において、ｍは、０である。
構造（Ｉ）の一部の実施形態において、ｎは、それぞれの出現において、独立して、１〜１００の整数、例えば１〜１０の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５である。
一部の実施形態において、ｐは、それぞれの出現において、独立して、１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。さらに具体的な実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は、１、２、３、または４である。一部の具体的な実施形態において、ｐのそれぞれの出現は、１である。
【００７０】
一部の実施形態において、ｑは、それぞれの出現において、独立して、１〜１０の整数である。
ある特定の実施形態において、Ｌ8は、以下の構造の１つを有する。
【化２９】
2020536845.tif 000031
さらに他の実施形態において、Ｑは、それぞれの出現において、独立して、分析物分子または固体支持体と共有結合を形成することができる反応性基を含む部分である。他の実施形態において、Ｑは、それぞれの出現において、独立して、相補的反応性基Ｑ’と共有結合を形成することができる反応性基を含む部分である。例えば、一部の実施形態において、Ｑ’は、構造（Ｉ）のさらなる化合物（例えば、Ｒ2またはＲ3の位置）に存在し、ＱおよびＱ’は、構造（Ｉ）の化合物と構造（Ｉ）の別の化合物の反応によって、構造（Ｉ）の化合物の共有結合された二量体が生じるような相補的反応性基を含む。構造（Ｉ）のマルチマー化合物も類似した様式で調製することができ、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。
【００７１】
Ｑ基のタイプおよびＱ基の構造（Ｉ）の化合物の残部との結合性は限定されない。ただし、Ｑが、所望の結合を形成するのに適切な反応性を有する部分を含むことを条件とする。
ある特定の実施形態において、Ｑは、水性条件下において加水分解を受けやすくないが、分析物分子または固体支持体の対応する基（例えば、アミン、アジドまたはアルキン）と形成するのに十分な反応性を有する部分である。
構造（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態は、バイオコンジュゲーションの分野において通常使用されるＱ基を含む。例えば、一部の実施形態において、Ｑは、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む。一部のより具体的な実施形態において、Ｑは、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、親ジエン、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α−ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む。一部の実施形態において、活性化エステルは、Ｎ−スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフルオロフェニル（ｐｏｌｙｆｌｏｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）エステルである。他の実施形態において、アルキンは、アルキルアジドまたはアシルアジドである。
【００７２】
Ｑ基は、貯蔵安定性または他の所望の特性を高めるために保護された形態で都合よく提供することができ、次いで保護基を、例えば標的化部分または分析物とカップリングするのに適切な時に除去することができる。したがって、Ｑ基は、上記および以下の表１に記載の反応性基のいずれかを含めて、反応性基の「保護された形態」を含む。Ｑの「保護された形態」は、所定の反応条件下における反応性がＱに比べて低いが、好ましくは構造（Ｉ）の化合物の他の部分を分解もまたはそれと反応もしない条件下でＱに変換することができる部分を指す。当業者は、特定のＱならびに所望の最終用途および保存条件に基づいてＱの適切な保護された形態を誘導することができる。例えば、ＱがＳＨであるとき、Ｑの保護された形態はジスルフィドを含み、一般に知られている技法および試薬を使用し、還元して、ＳＨ部分を現すことができる。
【００７３】
例示的なＱ部分を、以下の表１に記載する。
【表１】
2020536845.tif 000032
2020536845.tif 000033
2020536845.tif 000034
ＱがＳＨである一部の実施形態において、ＳＨ部分は、例えば構造（Ｉ）の別の化合物の別のスルフヒドリル基とジスルフィド結合を形成する傾向があることに留意されたい。したがって、一部の実施形態は、ジスルフィド結合がＳＨのＱ基に由来しているジスルフィド二量体の形態をとる構造（Ｉ）の化合物を含む。
【００７４】
ある特定の実施形態の範囲内には、Ｒ2およびＲ3の一方または両方が構造（Ｉ）のさらなる化合物との連結を含む構造（Ｉ）の化合物も含まれる。例えば、Ｒ2およびＲ3の一方または両方が−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcであり、Ｒcが、ＯＬ’であり、Ｌ’が、構造（Ｉ）のさらなる化合物との共有結合を含むリンカーである化合物も含まれる。そのような化合物は、例えば約１０の「Ｍ」部分（すなわち、ｎ＝９）を有し、構造（Ｉ）の第２の化合物の相補的Ｑ’基との反応に適している「Ｑ」を有する構造（Ｉ）の第１の化合物を調製することによって調製することができる。このように、多数、例えば１００以上の「Ｍ」部分を有する構造（Ｉ）の化合物は、各単量体を順次カップリングする必要なしに調製することができる。構造（Ｉ）のそのような化合物の例示的な実施形態は、以下の構造（Ｉａ’）または（Ｉｂ’）の１つ
【００７５】
【化３０】
2020536845.tif 000035
(Ia')
2020536845.tif 000036
(Ib')
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｍ、ｍ、ｎおよびｐのそれぞれの出現は、独立して、構造（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、
αは、それぞれの出現において、独立して、１より大きい整数、例えば１〜１００または１〜１０の整数であり、
Ｌ”は、Ｑ部分と対応するＱ’部分の反応によって生ずる官能基を含むリンカーである）を有する。
【００７６】
構造（Ｉａ’）または（Ｉｂ’）の他の化合物は、当業者が例えば本明細書において記載されている構造（Ｉ）の化合物を二量化するまたは重合することによって誘導可能な化合物である。
他の実施形態において、Ｑ部分は、ジスルフィド部分として都合よくマスクされる（例えば、保護される）。それを後で還元して、所望の標的化部分に結合するための活性化Ｑ部分を提供することができる。例えば、Ｑ部分を、以下の構造
【化３１】
2020536845.tif 000037
（式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル基である）を有するジスルフィドとしてマスクすることができる。例えば、一部の実施形態において、Ｑは、以下の構造を有するジスルフィド部分として提供される。
【００７７】
【化３２】
2020536845.tif 000038
（式中、ｎは、１〜１０の整数、例えば６である）
一部の他の実施形態において、Ｒ2またはＲ3の一方は、ＯＨまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcであり、Ｒ2またはＲ3の他方は、標的化部分との共有結合を含むリンカーまたは固体支持体との共有結合を含むリンカーである。例えば、一部の実施形態において、標的化部分は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである。なお異なる実施形態において、固体支持体は、ポリマービーズまたは非ポリマービーズである。
【００７８】
ｑの値は、所望の溶解度、透過効果または治療的用途に基づいて選択することができる別の変数である。一部の実施形態において、ｑは、それぞれの出現において、独立して、１〜１０の整数である。他の実施形態において、ｑは、それぞれの出現において、独立して、１〜５の整数、例えば１、２、３、４または５である。
他の実施形態において、ｑは、それぞれの出現において、独立して、２より大きい整数であり、ｚは、３〜１０の整数であり、例えば、一部の実施形態において、ｑは、それぞれの出現において、独立して、３、４、５または６など２より大きい整数であり、ｚは、３〜６の整数である。
【００７９】
溶解度、透過性または保持性は、ｎおよびｍの異なる値の選択によっても調整することができる。ある特定の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、１〜１００の整数である。他の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、１である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、２である。一部の実施形態において、ｎは、３である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、４である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、５である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、６である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、７である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、８である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、９である。一部の実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれの出現において、独立して、１０である。
【００８０】
腫瘍細胞抗原は、腫瘍特異抗原および腫瘍関連抗原、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ  ２、ホレート受容体、ＣＤ２０、ＣＤ３３、癌胎児抗原（例えば、アルファフェトプロテイン、胎児性癌抗原、未熟ラミニン受容体、ＴＡＧ−７２）、ＣＡ−１２５、ＭＵＣ−１、上皮性腫瘍抗原、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、およびＲＡＳの異常産物またはｐ５３を含む。腫瘍細胞抗原は、癌胎児、オンコウイルス（例えば、ＨＰＶ  Ｅ６、Ｅ７）、過剰発現／蓄積（例えば、ＢＩＮＧ−４、カルシウム活性化塩素チャンネル２、９Ｄ７、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、ＨＥＲ２、テロメラーゼ、メソテリン、ＳＡＰ−１、サバイビン）、がん精巣（ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｔｉｓ）（例えば、ＢＡＧＥファミリー、ＣＡＧＥファミリー、ＧＡＧＥファミリー、ＭＡＧＥファミリー、ＳＡＧＥファミリー、ＸＡＧＥファミリー）、系列限定、変異、翻訳後改変、イディオタイプ、ＣＴ９またはＣＴ１０（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−１、ＰＲＡＭＥ）とみなされている抗原も含むことができる。
ある特定の実施形態において、Ｍは、それぞれの出現において、独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である。
【００８１】
一部の実施形態において、生物活性部分は、抗がん薬である。ある特定の具体的な実施形態において、Ｍは、それぞれの出現において、独立して、抗がん薬であり、標的化部分は、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である。本明細書で用いられる抗がん薬は、誘導体を含む。つまり、抗がん薬を別の分子にコンジュゲートするまたは結合させることができるように（例えば、Ｑ部分を含むように）改変されたまたは誘導体化された抗がん薬である。例えば、メイタンシンは制がん薬であり、メイタンシノイドは制がん薬誘導体である。
ある特定の実施形態において、抗がん薬は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＳＲＣファミリーキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンなど、またはエトポシドなど、またはドキソルビシンなど）、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含めて抗微小管剤など）、代謝拮抗剤（５−ＦＵなどまたはゲムシタビンなど）、アルキル化剤（シスプラチンなどまたはシクロホスファミドなど）、またはタキサンである。
【００８２】
本開示の化合物の実施形態に改変するおよび組み込むことができる抗がん薬は、例えばアウリスタチンＦ；アウリスタチンＥ；メイタンシン；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドキソルビシン；クリプトフィシン；エルロチニブ；ＣＣ−１０６５；カルゼレシン；ＳＪＧ−１３６；ＤＳＢ−１２０；アファチニブ；Ｉｒｅｓｓａまたはメトトレキセートを含む。
【００８３】
抗がん薬の他の非限定的な例は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシン、チオテパやシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロロメラミンを含めてエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カルビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートや５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；ホリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；デホファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｍ���ｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ社、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシンまたはカペシタビンを含む。好適な制がん薬として、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含めて抗エストロゲン剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲンなどの腫瘍に対するホルモン作用を制御するまたは阻害するように働く抗ホルモン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンやカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。
【００８４】
所望の場合、本開示の化合物または組成物の実施形態を、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物剤、抗腫瘍性薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ  ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルなどのよく処方される抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
【００８５】
Ｍは、所望の治療および／または光学特性に基づいて、例えば具体的な疾患または状態（例えば、がん）の処置または特定の色および／もしくは蛍光発光波長の生成に基づいて選択される。一部の実施形態において、Ｍは、それぞれの出現において同じである。しかし、Ｍのそれぞれの出現が同一のＭである必要はなく、ある特定の実施形態は、Ｍがそれぞれの出現において同じでない化合物を含むことに留意することは重要である。例えば、一部の実施形態において、Ｍはそれぞれ同じでなく、異なるＭ部分は、異なる治療特性（例えば、細胞傷害性および抗炎症性）を有するように選択される。一部の実施形態において、Ｍはそれぞれ同じでなく、異なるＭ部分は、同じまたは同様の治療特性（例えば、細胞傷害性）を有するように選択される。ある特定の実施形態において、Ｍはそれぞれ独立して、以下から選択される。
【００８６】
【化３３】
2020536845.tif 000039
2020536845.tif 000040
2020536845.tif 000041
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2020536845.tif 000043
2020536845.tif 000044
【００８７】
ある特定の実施形態において、Ｌ6−Ｍは、以下の構造の１つを含む。
【化３４】
2020536845.tif 000045
2020536845.tif 000046
2020536845.tif 000047
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2020536845.tif 000050
2020536845.tif 000051
【００８８】
前述のいずれかのさらに多くの実施形態において、Ｍは同じである。他の実施形態において、Ｍはそれぞれ異なる。さらに多くの実施形態において、１つまたは複数のＭは同じであり、１つまたは複数のＭは異なる。
一部の実施形態において、Ｍの選択された出現は同じでなく、異なるＭ部分は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）法における使用のための吸光度および／または発光を有するように選択される。例えば、そのような実施形態において、異なるＭ部分は、１波長における放射線吸光がＦＲＥＴ機構によって異なる波長における放射線発光を引き起こすように選択される。例示的なＭ部分は、当業者が所望の最終用途に基づいて適切に選択することができる。ＦＲＥＴ方法のための例示的なＭ部分としては、フルオレセインおよび５−ＴＡＭＲＡ（５−カルボキシテトラメチルローダミン、スクシンイミジルエステル）色素が挙げられる。
Ｍは、Ｍの任意の位置（すなわち、原子）から分子の残部に結合することができる。当業者は、Ｍを分子の残部に結合させる手段を認識する。例示的な方法としては、本明細書に記載される「クリック」反応が挙げられる。
【００８９】
一部の実施形態において、Ｍは、蛍光または着色部分である。いずれかの蛍光および／または着色部分を使用することができ、例えば当技術分野において公知であり、典型的には比色、ＵＶ、および／または蛍光アッセイにおいて使用される部分を使用することができる。本発明の様々な実施形態において有用であるＭ部分の例としては、キサンテン誘導体（例えば、フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシンまたはテキサスレッド）；シアニン誘導体（例えば、シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニンまたはメロシアニン）；Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、およびＳｑｕａｒｅ色素を含めて、スクアライン誘導体および環置換スクアライン；ナフタレン誘導体（例えば、ダンシルおよびプロダン誘導体）；クマリン誘導体；オキサジアゾール誘導体（例えば、ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾオキサジアゾールまたはベンゾオキサジアゾール）；アントラセン誘導体（例えば、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７およびＣｙＴＲＡＫ  Ｏｒａｎｇｅを含めて、アントラキノン）；カスケードブルーなどのピレン誘導体；オキサジン誘導体（例えば、ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン１７０）；アクリジン誘導体（例えば、プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー）；アリールメチン誘導体：オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン；およびテトラピロール誘導体（例えば、ポルフィン、フタロシアニンまたはビリルビン）が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的なＭ部分としては、シアニン色素、キサンテート色素（例えば、Ｈｅｘ、Ｖｉｃ、Ｎｅｄｄ、ＪｏｅまたはＴｅｔ）；Ｙａｋｉｍａイエロー；Ｒｅｄｍｏｎｄレッド；ｔａｍｒａ；テキサスレッドおよびアレクサフルオル（登録商標）色素が挙げられる。
前述のいずれかのさらに他の実施形態において、Ｍは、３つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環またはそれらの組合せ、例えば４つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環またはそれらの組合せ、あるいは５つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環またはそれらの組合せをも含む。一部の実施形態において、Ｍは、６つのアリールもしくはヘテロアリール環またはそれらの組合せを含む。別の実施形態において、環が縮合している。例えば、一部の実施形態において、Ｍは、３つ以上の縮合環、４つ以上の縮合環、５つ以上の縮合環、または６つ以上の縮合環をも含む。
【００９０】
一部の実施形態において、Ｍは環式である。例えば、一部の実施形態において、Ｍは炭素環式である。他の実施形態において、Ｍはヘテロ環式である。前述のさらに他の実施形態において、Ｍは、それぞれの出現において、アリール部分を独立して含む。これらの実施形態の一部において、アリール部分は多環式である。他のより具体的な例において、アリール部分は、縮合多環式アリール部分であり、例えば少なくとも３つ、少なくとも４つ、または４つを超えるアリール環をも含むことができる。
構造（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（Ｉａ’）または（Ｉｂ’）の前述の化合物のいずれかの他の実施形態において、Ｍは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。例えば、一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。
前述のいずれかのさらに多くの実施形態において、Ｍは、少なくとも１つの置換基を含む。例えば、一部の実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、フェニル、アリール、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、カルボキシ、スルホネート、アミド、またはホルミル基である。
【００９１】
前述の一部のさらに具体的な実施形態において、Ｍは、ジメチルアミノスチルベン、キナクリドン、フルオロフェニル−ジメチル−ＢＯＤＩＰＹ、ビス−フルオロフェニル−ＢＯＤＩＰＹ（ｈｉｓ−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ−ＢＯＤＩＰＹ）、アクリジン、テリレン、セキシフェニル、ポルフィリン、ベンゾピレン、（フルオロフェニル−ジメチル−ジフルオロボラ−ジアザ−インダセン）フェニル、（ビス−フルオロフェニル−ジフルオロボラ−ジアザ−インダセン）フェニル、クアテルフェニル、ビ−ベンゾチアゾール、テル−ベンゾチアゾール、ビ−ナフチル、ビ−アントラシル、スクアライン、スクアリリウム、９，１０−エチニルアントラセンまたはテル−ナフチル部分である。他の実施形態において、Ｍは、ｐ−テルフェニル、ペリレン、アゾベンゼン、フェナジン、フェナントロリン、アクリジン、チオキサンテン（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｒｅｎｅ）、クリセン、ルブレン、コロネン、シアニン、ペリレンイミド、またはペリレンアミドまたはそれらの誘導体である。さらに多くの実施形態において、Ｍは、それぞれの出現において、独立して、クマリン色素、レゾルフィン色素、ジピロメテンボロンジフルオリド色素、ルテニウムビピリジル色素、エネルギー移動色素、チアゾールオレンジ色素、ポリメチンまたはＮ−アリール−１，８−ナフタルイミド色素である。
【００９２】
一部の実施形態において、Ｍは、ピレン、ペリレン、ペリレンモノイミドもしくは６−ＦＡＭまたはそれらの誘導体である。一部の他の実施形態において、Ｍは以下の構造の１つを有する。
【化３５】
2020536845.tif 000052
【００９３】
カルボン酸基を含むＭ部分は上記のアニオン形態（ＣＯ2-）で示されているが、当業者は、これがｐＨにより変化し、プロトン化形態（ＣＯ2Ｈ）が様々な実施形態において含まれていることを理解する。
一部の具体的な実施形態において、化合物は、表２から選択される化合物である。表２中の化合物は、実施例に記載される手順に従って調製され、それらの同一性は、質量分析により確認される。
【００９４】
【表２】
2020536845.tif 000053
2020536845.tif 000054
2020536845.tif 000055
【表３−１】
2020536845.tif 000056
【表３−２】
2020536845.tif 000057
【表３−３】
2020536845.tif 000058
【表３−４】
2020536845.tif 000059
【表３−５】
2020536845.tif 000060
【表３−６】
2020536845.tif 000061
【表３−７】
2020536845.tif 000062
【表３−８】
2020536845.tif 000063
【表３−９】
2020536845.tif 000064
【表３−１０】
2020536845.tif 000065
【表３−１１】
2020536845.tif 000066
【表３−１２】
2020536845.tif 000067
【表３−１３】
2020536845.tif 000068
【００９５】
表２および３において、また本明細書全体にわたって使用されているように、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｍ、ｍ、ｎ、およびｐは、別段の指示がない限り、構造（Ｉ）の化合物について示されている定義を有する。一部の実施形態において、Ｍは、Ｆ、Ｆ’、Ｆ”、Ｉ’、Ｎ’、Ｄ’またはＤ”である。
Ｆ、Ｆ’およびＦ”は、それぞれ以下の構造を有するフルオレセイン部分を指す。
【００９６】
【化３６】
2020536845.tif 000069
2020536845.tif 000070
【００９７】
「Ｎ’」は、以下の構造を指す。
【化３７】
2020536845.tif 000071
【００９８】
「Ｉ’」は、以下の構造を指す。
【化３８】
2020536845.tif 000072
【００９９】
「Ｄ’」は、以下の構造を指す。
【化３９】
2020536845.tif 000073
【０１００】
「Ｄ”」は、以下の構造を指す。
【化４０】
2020536845.tif 000074
【０１０１】
ある特定の実施形態において、Ｒ2またはＲ3は、ｄＴを含む。「ｄＴ」は、以下の構造
【化４１】
2020536845.tif 000075
（式中、
Ｒは、Ｈまたは直接結合である）を指す。
構造（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｍの少なくとも１回の出現は、以下の構造の１つを有する。
【化４２】
2020536845.tif 000076
【０１０２】
一部の実施形態は、抗体などの標的化部分にコンジュゲートしている、表２および３に提供されている具体的な化合物を含めて前述の化合物のいずれかを含む。一部の実施形態において、構造（Ｉ）の１つの化合物が抗体にコンジュゲートされている。一部の実施形態において、構造（Ｉ）の１〜２つの化合物が抗体にコンジュゲートされている。一部の実施形態において、構造（Ｉ）の２つの化合物が抗体にコンジュゲートされている。一部の実施形態において、構造（Ｉ）の３つの化合物が抗体にコンジュゲートされている。一部の実施形態において、構造（Ｉ）の４つの化合物が抗体にコンジュゲートされている。一部の実施形態において、構造（Ｉ）の５つの化合物が抗体にコンジュゲートされている。一部の実施形態において、構造（Ｉ）の５つ以下の化合物が抗体にコンジュゲートされている。
【０１０３】
様々な実施形態において、反応性デンドリマーを使用して、構造（Ｉ）の化合物を調製することができる。ある特定の実施形態において、これらの反応性デンドリマーは、いくつかの合成法（例えば、上記の「クリック」反応）によって相補的部分と反応して、Ｍと反応性デンドリマーの間に共有結合を形成し、それによって構造（Ｉ）の化合物を形成するのに有用な部分を含む合成中間体である。したがって、様々な実施形態において、構造（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体は、以下の構造（ＩＩ）を有する反応性デンドリマー
【０１０４】
【化４３】
2020536845.tif 000077
(II)
（式中、
Ｇは、それぞれの出現において、独立して、相補的反応性基と共有結合を形成することができる、反応性基を含む部分、またはその保護された類似体であり、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5およびＬ6aは、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｒ1は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ2は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc、ＱまたはＬ’であり、
Ｒ3は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒｃ、Ｑ、もしくはその保護された形態、Ｌ’であり、または以下の構造を有し、
【０１０５】
【化４４】
2020536845.tif 000078
Ｒaは、ＯまたはＳであり、
Ｒbは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、
Ｒcは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲd、ＯＬ’、ＳＲd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒdは、対イオンであり、
Ｑは、それぞれの出現において、独立して、標的化部分の相補的反応性基Ｑ’と共有結合を形成することができる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり、
Ｌ’は、それぞれの出現において、独立して、標的化部分であるＱとの共有結合を含むリンカー、標的化部分との共有結合を含むリンカー、固体支持体との共有結合を含むリンカー、固体支持体残基との共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドとの共有結合を含むリンカー、または構造（ＩＩ）のさらなる化合物との共有結合を含むリンカーであり、
Ｌ2’は、それぞれの出現において、独立して、直接結合、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
ｎは、それぞれの出現において、独立して、１以上の整数であり、
ｍは、それぞれの出現において、独立して、０以上の整数であり、
ｐは、それぞれの出現において、独立して、１以上の整数である）を使用して形成される。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、構造（ＩＩ）の化合物は、以下の表４の化合物である。
【表４】
2020536845.tif 000079
2020536845.tif 000080
2020536845.tif 000081
【０１０７】
様々な実施形態において、表４の化合物中のＧは、エチニルなどのアルキニルである。他の実施形態において、表４の化合物中のＧは、アジドである。他の実施形態において、表４の化合物中のＧは、アミノ（ＮＨ2）である。他の実施形態において、表４の化合物中のＧは、イソチオシアネートである。他の実施形態において、表４の化合物中のＧは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエステルなどの活性化エステルである。
ある特定の実施形態は、治療上有効な蛍光化合物に関する。ただし、Ｍの少なくとも１回の出現は、蛍光色素でなく、Ｍの少なくとも１回の出現は、蛍光色素である。治療上有効な蛍光化合物は、少なくとも１つの生物活性部分もしくはその断片または生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片を含む化合物であって、紫外線などの光によって励起すると蛍光シグナルを発する化合物を含む。
【０１０８】
さらに多くの実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのエチレンオキシド部分を含む。
特許請求項の範囲のいずれか１つの化合物および標的化部分を含む組成物も提供される。
本明細書に開示されている化合物の実施形態は「調節可能」であり、前述の化合物のいずれかにおける変数の適切な選択により、当業者は、所望および／または所定のモル蛍光（モル明度）を有する化合物に到達することができることを意味する。化合物のある特定の実施形態の「調節可能性」によって、使用者が、特定のアッセイにおける使用のための所望の蛍光および／または色を有する化合物に容易に到達することが可能になる。すべての変数は、本明細書において開示されている化合物のある特定の実施形態のモル蛍光に影響を及ぼす可能性があるが、Ｍ、Ｌ7、ｍおよびｎの適切な選択は、開示された化合物の実施形態のモル蛍光において重要な役割を果たすと考えられる。したがって、一実施形態において、所望のモル蛍光を有する化合物を得る方法であって、既知の蛍光を有するＭ部分を選択し、Ｍ部分を含む構造（Ｉ）の化合物を調製し、Ｌ7、ｍおよびｎに適切な変数を選択して、所望のモル蛍光に到達するステップを含む方法が提供される。
【０１０９】
説明を容易にするために、リン部分を含む様々な化合物（例えば、ホスフェートなど）をアニオン状態（例えば、−ＯＰＯ（ＯＨ）Ｏ-、−ＯＰＯ32-）で示す。当業者は、電荷がｐＨに依存し、荷電していない（例えば、プロトン化された、またはナトリウムもしくは他のカチオンなどの塩の）形態も本発明の実施形態の範囲に含まれることを容易に理解する。
前述の化合物のいずれかおよび１つまたは複数の標的化部分（例えば、抗体または細胞表面受容体アンタゴニスト）を含む組成物が、様々な他の実施形態において提供される。一部の実施形態において、疾患を処置する方法におけるそのような組成物の使用であって、方法が疾患の処置を必要とする対象に治療有効量の構造（Ｉ）の化合物または構造（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含み、式中、Ｍは、それぞれ独立して、疾患の処置に有効な生物活性部分である使用も提供される。
【０１１０】
医薬組成物
ある実施形態は、本明細書に開示の実施形態のいずれか１つによる構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
別の実施形態は、複数のコンジュゲートを含む組成物であって、コンジュゲートが、単一の連結を介して２つ以上の生物活性部分に共有結合している抗体を含み、複数のコンジュゲートが、少なくとも９０％の構造的均一性を有する、組成物を提供する。さらに具体的な実施形態において、複数のコンジュゲートは、少なくとも９５％の構造的均一性を有する。関連した実施形態において、複数のコンジュゲートは、９９％より高い構造的均一性を有する。一部の実施形態において、単一の連結は、ポリマー骨格との連結であり、ポリマー骨格は、それに共有結合している２つ以上の生物活性部分を含む。
ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、それぞれ独立して、本明細書において開示されている実施形態による化合物（式中、Ｒ2およびＲ3の一方は、−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）ＯＬ’またはＬ’であり、Ｌ’は、抗体または抗体との共有結合を含むリンカーである）である。
【０１１１】
他の実施形態は、医薬組成物に関する。医薬組成物は、前述の化合物のいずれか１つ（または複数）および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。他の実施形態において、医薬組成物は、注射のために製剤化される。さらに多くの実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物および追加の治療剤（例えば、抗がん剤）を含む。そのような治療剤の非限定的な例を本明細書に後述する。
好適な投与経路は、経口、静脈内、直腸、エアゾール、非経口、経眼、経肺、経粘膜、経皮、腟内、経耳、経鼻、および局所投与を含むがこれらに限定されない。さらに、単に例示として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、例えば、しばしばデポー調製剤または徐放性製剤で化合物を器官に直接注射することにより、全身投与ではなく局所投与される。具体的な実施形態において、長時間作用型の製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、薬物は、標的薬物送達システム、例えば器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態において、リポソームは器官を標的にし、その器官に選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、速放性製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間型放出性製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、局所投与される。
【０１１２】
本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および５〜４０ｍｇの投与量は、一部の実施形態において使用される投与量の例である。例示的な投与量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置する対象、処置する対象の体重、ならびに担当医の優先度および経験に依存する。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、単回投与で投与される。典型的には、薬剤を急速に導入するために、そのような投与は、注射、例えば静脈内注射による投与である。しかし、他の経路が適宜使用される。本発明の化合物の単回投与は、急性状態の処置にも行うことができる。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、多回投与で投与される。一部の実施形態において、投与は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多い回数である。他の実施形態において、投与は、１か月に約１回、隔週に１回、週１回、または隔日に１回である。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤が一緒に、１日当たり約１回〜１日当たり約６回投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続される。さらに別の実施形態において、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月、または１年を超える間継続される。場合によっては、連続投与が実現され、必要な限り維持される。
【０１１３】
本発明の化合物の投与を、必要な限り継続することができる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日より長い間投与される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日より短い間投与される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、例えば慢性的作用の処置のために長期にわたって慢性的に投与される。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、複数の投与量で投与される。化合物薬物動態の対象者間変動のために、投薬レジメンの個別化が最適治療にとって必要であることは当技術分野において公知である。本発明の化合物の投与は、本開示を考慮に入れるとルーチンの実験により見いだすことができる。
【０１１４】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用することができる調製剤への加工を促進する賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来の方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。薬学的に許容される技法、担体、および賦形剤はいずれも、本明細書において記載されている医薬組成物を製剤化するのに適したものとして使用される。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
【０１１５】
構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物が本明細書において記載されている。ある特定の実施形態において、記載されている化合物は、併用療法と同様に、構造（Ｉ）の化合物が他の活性成分と混合されている医薬組成物として投与される。下記の併用療法の部および本開示全体にわたって記載されている活性物のすべての組合せが、本明細書に包含される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、構造（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を含む。
本明細書で用いられる医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、粘稠化剤および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。一部の実施形態において、本明細書において記載されている処置または使用の方法を実施して、治療有効量の本明細書において記載されている構造（Ｉ）の化合物を医薬組成物として、処置対象の疾患、障害または医学的状態を有する哺乳動物に投与する。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。ある特定の実施形態において、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力および他の要因に応じて異なる。本明細書において記載されている化合物は、単独でまたは混合物の成分として１つもしくは複数の治療剤と組み合わせて使用される。
【０１１６】
一実施形態において、構造（Ｉ）の１つまたは複数の化合物は、水性溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、水性溶液は、単に例示として、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理適合性緩衝液から選択される。他の実施形態において、構造（Ｉ）の１つまたは複数の化合物は、経粘膜投与のために製剤化される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、透過される障壁に適切な透過性物質を含む。本明細書において記載されている化合物が他の非経口注射のために製剤化されるさらに他の実施形態において、適切な製剤は、水性または非水性溶液を含む。具体的な実施形態において、そのような溶液は、生理適合性緩衝液および／または賦形剤を含む。
別の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、経口投与のために製剤化される。本明細書において記載されている化合物は、活性化合物を例えば薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、経口剤形として製剤化され、その経口剤形は、単に例示として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、経口使用のための医薬調製剤は、１つまたは複数の固体賦形剤を本明細書において記載されている化合物の１つまたは複数と混合し、得られた混合物を粉砕してもよく、所望の場合、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含めて糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどその他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤が添加されてもよい。崩壊剤は、単に例示として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０１１８】
一実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形には、１つまたは複数の好適なコーティングが施されている。具体的な実施形態において、糖濃縮液が、剤形をコーティングするのに使用される。糖液は、単に例示として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物などの追加の成分を含んでもよい。同定目的のために、色素および／または顔料もコーティングに添加してもよい。さらに、色素および／または顔料を利用して、活性化合物投与の異なる組合せを特色付けしてもよい。
ある特定の実施形態において、治療有効量の本明細書において記載されている化合物の少なくとも１つが他の経口剤形に製剤化される。経口剤形は、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製された密閉軟カプセル剤を含む。具体的な実施形態において、プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を１つまたは複数の充填剤と混合して含む。充填剤は、単に例示として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含み、安定剤を含んでもよい。他の実施形態において、軟カプセル剤は、好適な液体に溶解するまたは懸濁する１つまたは複数の活性化合物を含む。好適な液体は、単に例示として、１つまたは複数の脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールを含む。さらに、安定剤が添加されてもよい。
他の実施形態において、治療有効量の本明細書において記載されている化合物の少なくとも１つが、バッカルまたは舌下投与のために製剤化される。バッカルまたは舌下投与に適している製剤は、単に例示として、錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤を含む。さらに他の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、ボーラス注射または持続注入に適した製剤を含めて、非経口（parental）注射のために製剤化される。具体的な実施形態において、注射のための製剤は、単位剤形（例えば、アンプル）または多回投与容器で提供される。保存剤を注射製剤に添加してもよい。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の無菌懸濁液、溶液または乳濁液として非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注射製剤は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化剤を含んでもよい。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。追加の実施形態において、活性化合物の懸濁液（例えば、構造（Ｉ）の化合物）が、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書において記載されている医薬組成物における使用に適した親油性溶媒またはビヒクルは、単に例示として、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。ある特定の具体的な実施形態において、水性懸濁注射液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。懸濁液は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態である。
【０１１９】
さらに他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、局所投与される。本明細書において記載されている化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏など様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１２０】
さらに他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、経皮投与のために製剤化される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達貼付剤を使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散させた親油性乳濁液または緩衝水性溶液とすることができる。様々な実施形態において、そのような貼付剤は、薬剤の連続型、パルス型、またはオンデマンド型送達のために構築される。追加の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物の経皮送達は、イオン泳動式貼付剤などによって成し遂げられる。ある特定の実施形態において、経皮貼付剤は、構造（Ｉ）の化合物の制御された送達をもたらす。具体的な実施形態において、速度制御膜を使用することまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することによって、吸収速度を遅くする。代替実施形態において、吸収促進剤を使用して、吸収を高める。吸収促進剤または担体は、皮膚の通過を支援する薬学的に許容される吸収性溶媒を含む。例えば、一実施形態において、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意に担体と含むリザーバーと、任意に化合物をホストの皮膚に制御された所定の速度で長時間にわたって送達する速度制御障壁と、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む包帯の形態をとる。
【０１２１】
他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、吸入投与のために製剤化される。吸入投与に適している様々な形態は、エアゾール剤、ミスト剤または散剤を含むがこれらに限定されない。構造（Ｉ）の化合物のいずれかの医薬組成物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレープレゼンテーションの形態で好都合に送達される。具体的な実施形態において、加圧エアゾールの投与単位は、定量を送達する弁を設けることによって決定される。ある特定の実施形態において、吸入器またはインサフレーターにおける使用のための、単に例示としてゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末ミックスを含んで製剤化される。
さらに他の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド、およびポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーなどの通常の坐剤基剤を含む、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム剤、直腸エアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物として製剤化される。組成物の坐剤形態において、ココアバターと組み合わせてもよい脂肪酸グリセリドの混合物（これらに限定されない）などの低融点蝋が、最初に溶融する。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用することができる調製剤への加工を促進する賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して、いずれか従来の方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。いかなる薬学的に許容される技法、担体、および賦形剤も、好適なものとして使用されてよい。構造（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が、単に例示として、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、分級、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスなどによって従来の方式で製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および活性成分として本明細書において記載されている構造（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む。活性成分は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態である。さらに、本明細書において記載されている方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形（多形体としても知られている）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書において記載されている化合物のすべての互変異性体は、本明細書において提示されている化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書において記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を含む非溶媒和および溶媒和の形態を包含する。本明細書において提示されている化合物の溶媒和の形態も、本明細書において開示されているものと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療もしくは医薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、および／または他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１２３】
本明細書において記載されている化合物を含む組成物の調製方法は、化合物を１つまたは複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と製剤化して、固体、半固体または液体を形成するステップを含む。固体組成物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ、および坐剤を含むがこれらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶解されている溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書において開示されている化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液およびクリームを含むがこれらに限定されない。本明細書において記載されている医薬組成物の形態は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体中の溶液もしくは懸濁液に適している固体形態、または乳濁液として含む。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ  緩衝剤など少量の無毒性補助物質も含んでもよい。
一部の実施形態において、構造（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、例示として、薬剤が溶液、懸濁液または両方として存在する液体の形態をとる。典型的には、組成物が溶液または懸濁液として投与されるとき、薬剤の第１の部分が溶液として存在し、薬剤の第２の部分が、微粒子の形態、液体マトリックス中で懸濁液として存在する。一部の実施形態において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、有用な水性懸濁液は、１つまたは複数のポリマーを懸濁化剤として含む。有用なポリマーは、セルロース系ポリマーなどの水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーを含む。本明細書において記載されているある特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物の溶解の助けとなる可溶化剤も含んでもよい。用語「可溶化剤」は、一般に薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を包含する。ある特定の許容される非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、眼科用として許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００およびグリコールエーテルが可溶化剤として有用であり得るように、可溶化剤として有用である。
【０１２５】
さらに、有用な医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ砂、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトレート／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含めて、１つまたは複数のｐＨ調整剤または緩衝剤を含んでもよい。そのような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要とされる量が含まれる。
さらに、有用な組成物は、１つまたは複数の塩を組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要とされる量でも含んでもよい。そのような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンとクロリド、シトレート、アスコルベート、ボーレート、ホスフェート、ビカーボネート、スルフェート、チオスルフェートまたはビスルフィットアニオンとを有するものを含む。好適な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
【０１２６】
他の有用な医薬組成物は、微生物活性を阻害するために１つまたは複数の保存剤を含んでもよい。好適な保存剤は、メルフェンやチオメルサールなどの水銀含有物質；  安定化二酸化塩素；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性の向上または他の目的のために１つまたは複数の界面活性剤を含む。好適な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物性油、例えばポリオキシエチレン（６０）水添ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学安定性の向上のために１つまたは複数の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は、単に例示として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、水性懸濁液組成物は、再密封できない単回投与用容器に包装される。あるいは、再密封できる多回投与用容器が使用され、その場合には、組成物中に保存剤を含むことが典型的である。
代替実施形態において、疎水性医薬化合物のための他の送達システムが使用される。リポソームおよび乳濁液は、本明細書で有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用される。追加の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して送達される。様々な徐放性材料が、本明細書で有用である。一部の実施形態において、徐放性カプセルは、化合物を数週間、１００日までにわたって放出する。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が使用される。
ある特定の実施形態において、本明細書において記載されている製剤は、１つまたは複数の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および／または他の一般的な安定剤を含む。そのような安定剤の例は、（ａ）質量／体積によって約０．５％〜約２％のグリセロール、（ｂ）質量／体積によって約０．１％〜約１％のメチオニン、（ｃ）質量／体積によって約０．１％〜約２％のモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）質量／体積によって約０．０１％〜約２％のアスコルビン酸、（ｆ）質量／体積によって０．００３％〜約０．０２％のポリソルベート８０、（ｇ）質量／体積によって０．００１％〜約０．０５％のポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムや亜鉛などの２価のカチオン；または（ｎ）それらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【０１２８】
一部の実施形態において、医薬組成物に用いられている１つまたは複数の化合物の濃度は、質量／質量、質量／体積または体積／体積によって、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％より低い。
【０１２９】
一部の実施形態において、１つまたは複数の化合物の濃度は、質量／質量、質量／体積、または体積／体積によって、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％  、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％より高い。
【０１３０】
一部の実施形態において、１つまたは複数の化合物の濃度は、質量／質量、質量／体積または体積／体積によって、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％の範囲である。
一部の実施形態において、１つまたは複数の化合物の濃度は、質量／質量、質量／体積または体積／体積によって、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％の範囲である。
【０１３１】
一部の実施形態において、１つまたは複数の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
【０１３２】
一部の実施形態において、１つまたは複数の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇより多い。
一部の実施形態において、１つまたは複数の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇに及ぶ。
【０１３３】
処置方法
さらに他の実施形態において、化合物は、疾患または状態を処置する様々な方法において有用である。したがって、一実施形態は、疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書において開示されている実施形態のいずれか１つによる構造（Ｉ）の化合物または本明細書において開示されている実施形態のいずれか１つによる組成物を投与するステップを含み、式中、Ｍは、それぞれ独立して、疾患の処置に有効な生物活性部分である方法を提供する。一部の実施形態において、疾患はがんであり、Ｍは、それぞれ独立して、抗がん薬である。
例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、固形腫瘍、多発性骨髄腫、神経膠腫、腎明細胞癌、前立腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、ＧＩ悪性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、上皮がん、膵および胃がん、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性腎細胞癌、悪性中皮腫、膵臓、卵巣および／もしくは肺腺癌、Ｂ細胞悪性腫瘍、乳がん、黒色腫、再発性多発性骨髄腫、小細胞肺がん、ＣＤ２２陽性Ｂ細胞悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫／未分化大細胞リンパ腫、またはＨＥＲ２陽性乳がんを処置する方法を提供する。
【０１３４】
ある特定の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）における過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む方法にも関する。一部の実施形態において、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年におけるがん、小児期における副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性（ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ種、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨線維性組織球腫、胆嚢がん、胃の（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎がん、喉頭がん、口唇および口腔がん、肝がん，上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平頸部がん、正中線癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口内がん、口唇および口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃の（胃）がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ種、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期の珍しいがん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、またはウイルス誘発がんなどのがんの処置に関する。一部の実施形態において、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄の良性過形成、または前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非がん性過剰増殖性障害の処置に関する。
【０１３５】
ある特定の実施形態は、肺がんの処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の上記の化合物（またはそれらを含む医薬組成物）のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平細胞肺癌または大細胞肺癌である。他の実施形態において、肺がんは小細胞肺癌である。開された化合物で処置可能な他の肺がんは、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍および未分化癌を含むがこれらに限定されない。
【０１３６】
したがって、前述の方法の一部の実施形態において、Ｒ2は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストなどの標的化部分との共有結合を含むリンカーである。例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、ホレート、またはＭＥＴ阻害剤。
さらに多くの実施形態において、方法は、アポトーシスを誘導するステップをさらに含む。
一部の実施形態において、疾患を処置する方法は、
（ａ）構造（Ｉ）の化合物（例えば、式中、Ｒ2またはＲ3の一方は、分析物分子との共有結合を含むリンカーであり、Ｒ2またはＲ3の他方は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテルまたは−ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒcである）を用意するステップと、
（ｂ）化合物をその視覚的特性により検出するステップと
をさらに含む。
一部の実施形態において、分析物分子は、核酸、アミノ酸またはそれらのポリマー（例えば、ポリヌクレオチドまたはポリペプチド）である。さらに多くの実施形態において、分析物分子は、酵素、受容体、受容体リガンド、抗体、糖タンパク質、アプタマーまたはプリオンである。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物を分析物分子と混和するステップをさらに含む、方法を提供する。
したがって、本化合物の実施形態は、薬物送達；アポトーシスの定量化；治療薬送達の認定；アポトーシスの定量化；ならびに血液がんなどの疾患の診断および処置を含めて、いくつかの方法において有用であるが、これらに限定されない。
上記の方法以外に、構造（Ｉ）の化合物の実施形態は、様々な分野および方法において有用であり、それらの分野および方法としては、例えば、がん細胞を優先的に結合させる抗体もしくは糖または他の部分などの標的化部分を構造（Ｉ）の化合物に含めることによるがん処置および画像処理；ならびに／あるいは薬物送達が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、処置方法は、腫瘍細胞受容体を含む腫瘍細胞を有する腫瘍を処置するステップを含む。一部の実施形態において、腫瘍細胞には、細胞１個当たり１，０００〜１００，０００、１，０００〜５０，０００、１，０００〜２５，０００、１，０００〜１０，０００に及ぶ受容体がある。例えば、一部の実施形態において、腫瘍細胞には、細胞１個当たり約１，０００、約１０，０００、または１００，０００未満の受容体がある。
【０１３８】
調製方法
上記の構造（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態、ならびに上記の構造（Ｉ）の化合物中の変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｍ、ｍ、ｎおよび／またはｐについて本明細書において記載されるいずれか具体的な選択を、独立して、構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態および／または変数と組み合わせて、以上に具体的に記載されていない本発明の実施形態を形成することができると理解される。さらに、特定の実施形態および／またはクレームにおけるいずれか特定の変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｍ、ｍ、ｎおよび／またはｐについて選択のリストが列挙されている場合、それぞれ個別の選択を特定の実施形態および／または請求項から削除できること、選択のリストの残りは本発明の範囲内であると考えられることが理解される。
本明細書において、示された式の置換基および／または変数の組合せは、そのような寄与によって、安定な化合物が生じる場合のみ許容されることが理解される。
【０１３９】
本明細書に記載される方法において、中間化合物の官能基を適当な保護基で保護する必要があり得ることも当業者に認識されている。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適した保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適した保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適した保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適した保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載される標準技法に従って付加または除去することができる。保護基の使用が、Ｇｒｅｅｎ，  Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば認識するように、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂とすることもできる。
【０１４０】
さらに、遊離塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者に公知である方法により適切な無機または有機塩基または酸で処理することによってそれらの塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準技法によりそれらの遊離塩基または酸の形態に変換することができる。
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作製する例示的な方法を示す。これらの化合物を、当業者が同様の方法または当業者に公知である他の方法の組合せによって作製することができると理解される。当業者であれば、適切な出発成分を使用し、合成のパラメータを必要に応じて調節することによって、以下に具体的には図示されていない構造（Ｉ）の他の化合物も下記の同様の方式で作製することができると理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給業者から得ることができ、または当業者に公知の供給業者に従って合成することができ（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照されたい）、もしくは本発明に記載されているように調製することができる。
【０１４１】
反応スキームＩ
【化４５】
2020536845.tif 000082
反応スキームＩは、構造（Ｉ）の化合物の調製にとって有用な中間体を調製する例示的な方法を示し、スキーム中、Ｒ1、Ｌ2、Ｌ3およびＭは以上に定義した通りであり、Ｒ2およびＲ3は以上に定義した通りであり、またはそれらの保護された変形であり、Ｌは任意選択のリンカーである。反応スキーム１を参照して、構造ａの化合物は購入または当業者に周知の方法によって調製することができる。当技術分野において公知である鈴木カップリング条件下におけるａとＭ−Ｘの反応（ここで、ｘは、ブロモなどのハロゲンである）によって、構造ｂの化合物が生じる。構造ｂの化合物は、下記の構造（Ｉ）の化合物の調製に使用することができる。
【０１４２】
反応スキームＩＩ
【化４６】
2020536845.tif 000083
反応スキームＩＩは、構造（Ｉ）の化合物の調製にとって有用な中間体を調製する代替方法を示す。Ｒ1、Ｌ、Ｌ2、Ｌ3、およびＭが以上に定義した通りであり、Ｒ2およびＲ3が以上に定義した通りであり、またはそれらの保護された変形である反応スキームＩＩを参照して、購入または周知の技法によって調製することができる構造ｃの化合物をＭ−Ｇ’と反応させて、構造ｄの化合物を得る。ここで、ＧおよびＧ’は、相補的反応性を有する官能基（すなわち、反応して、共有結合を形成する官能基）を表す。Ｇ’はＭにペンダントし、またはＭの構造骨格の一部分とすることができる。Ｌ1aは、以上に示した反応によってＬ1aがＬに変換されるように選択される中間体である。ＧおよびＧ’は、それぞれアルキンおよびアジド、それぞれアミンおよび活性化エステル、またはそれぞれアミンおよびイソチオシアネートなど本明細書において記載されているいくつかの官能基とすることができる。
【０１４３】
構造（Ｉ）の化合物は、構造ｂまたはｄの１つから、周知のＤＮＡ自動合成条件下において以下の構造（ｅ）
【化４７】
2020536845.tif 000084
,
(e)
（式中、Ａは本明細書に定義する通りであり、Ｌ7はそれぞれ独立して、任意のリンカーである）を有するホスホロアミダイト化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１４４】
ＤＮＡ合成方法は、当技術分野において周知である。簡潔に言えば、上記の中間体ｂまたはｄの２つのアルコール基、例えばＲ2およびＲ3は、それぞれジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基および２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノホスホロアミダイト基で官能化されている。ホスホロアミダイト基を、典型的にはテトラゾールなどの活性化剤の存在下でアルコール基にカップリングした後、続いてリン原子をヨウ素で酸化する。ジメトキシトリチル基を、酸（例えば、クロロ酢酸）で除去して、遊離アルコールを曝露することができ、ホスホロアミダイト基と反応させることができる。２−シアノエチル基は、オリゴマー化した後アンモニア水で処理することによって除去することができる。
【０１４５】
オリゴマー化方法において使用されるホスホロアミダイトの調製も当技術分野において周知である。例えば、第一級アルコール（例えば、Ｒ3）は、ＤＭＴ−Ｃｌとの反応によってＤＭＴ基として保護することができる。次いで、第二級アルコール（例えば、Ｒ2）を、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（Ｎ，Ｎ−ｄｉｓｓｏｐｒｏｐｙｌｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ）などの適切な試薬との反応によってホスホロアミダイトとして官能化する。ホスホロアミダイトの調製およびそれらのオリゴマー化の方法は、当技術分野において周知である。
構造（Ｉ）の化合物は、上記の周知のホスホロアミダイト（ｐｈｏｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ）化学に従って中間体ｂまたはｄおよびｅのオリゴマー化により調製される。ホスホロアミダイトカップリングを所望の回数繰り返すことによって、繰り返し単位ｎ、ｍまたはｐの所望の数が分子に組み込まれる。
【０１４６】
例示的な実施形態において、Ｇ部分は、表１に記載されている具体例を含めて、本明細書において記載されているＱ部分のいずれかから選択することができる。一部の実施形態において、Ｇは、それぞれの出現において、独立して、アジドとアルキンの銅触媒反応を行って、トリアゾールを形成する反応（ヒュスゲン１，３−双極子環化付加）、ジエンと親ジエンの反応（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）、歪み促進型アルキン−ニトロン環化付加、歪みアルケンとアジド、テトラジンまたはテトラゾールとの反応、アルケンとアジドの［３＋２］環化付加、アルケンとテトラジンの逆要請型Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ、アルケンとテトラゾールの光反応、および求電子性原子に対する求核攻撃による脱離基の置換などの様々な置換反応を含めて、反応に適している部分を含む。
一部の実施形態において、Ｇは、それぞれの出現において、独立して、アルデヒド、オキシム、ヒドラゾン、アルキン、アミン、アジド、アシルアジド、ハロゲン化アシル、ニトリル、ニトロン、スルフヒドリル、ジスルフィド、ハロゲン化スルホニル、イソチオシアネート、イミドエステル、活性化エステル、ケトン、α，β−不飽和カルボニル、アルケン、マレイミド、α−ハロイミド、エポキシド、アジリジン、テトラジン、テトラゾール、ホスフィン、ビオチンまたはチイラン官能基を含む部分である。
【０１４７】
他の実施形態において、Ｇは、それぞれの出現において、独立して、アルキンまたはアジド基を含む。他の実施形態において、Ｇは、それぞれの出現において、独立して、アミノ、イソチオシアネートまたは活性化エステル基を含む。異なる実施形態において、Ｇは、それぞれの出現において、独立して、相補的反応性基と反応するとアルケン、エステル、アミド、チオエステル、ジスルフィド、炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を含む官能基を形成することができる反応性基を含む。例えば、一部の実施形態において、ヘテロアリールはトリアゾリルである。
本明細書において開示されている化合物の実施形態と同様のポリマー化合物を調製するのに有用な方法および化合物調製のためにＤＮＡ自動合成技法を使用する方法については、米国特許出願第１５／４８１，３７８号、国際公開第２０１５／０２７１７６号、同第２０１６／１３８４６１号、および同第２０１６／１８３１８５号に記載されており、それらのすべてが、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
以下の例を、限定ではなく説明のために記載する。
【実施例】
【０１４８】
一般方法
Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏ  ＭＳ／ＭＳシステム（ＭＳのみのモード）でＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１取得ソフトウェアを使用して、質量スペクトル分析を行った。色素についてＬＣ／ＭＳに使用される移動相は、１００ｍＭの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）、８．６ｍＭのトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ｐＨ  ８であった。４５℃で保持した２．１ｍｍ×５０ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ−Ｃ１８カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＨＰＬＣシステムを使用し、アセトニトリル／水の移動相をグラジエントで使用して、ホスホロアミダイトおよび前駆体分子も分析した。単量体の中間体の分子量は、Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏ  ＭＳ／ＭＳシステム（ＭＳのみのモード）でトロピリウムカチオン注入増強イオン化を利用して得た。励起および発光プロファイル実験を、Ｃａｒｙ  Ｅｃｌｉｐｓｅスペクトル光度計で記録した。
すべての反応は、別段の記載がない限り窒素雰囲気下にオーブンで乾燥したガラス器具中で実施した。市販のＤＮＡ合成試薬をＧｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ、ＶＡ）から購入した。無水ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、酢酸、ピリジン、およびＴＨＦをＡｌｄｒｉｃｈ社から購入した。他の化学薬品はすべて、Ａｌｄｒｉｃｈ社またはＴＣＩ社から購入し、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０１４９】
（実施例１）
イブプロフェン−ＮＨＳおよびナプロキセン−ＮＨＳの合成
【化４８】
2020536845.tif 000085
標準カップリング条件を使用して、イブプロフェン−ＮＨＳおよびナプロキセン−ＮＨＳを合成した。すなわち、イブプロフェンおよびナプロキセンを別々にジクロロメタンに溶解し、混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を添加した。次いで、生成物を必要に応じて精製し、次の合成ステップで使用した。イブプロフェン−ＮＨＳは、マルチグラムスケーにおいて１ステップで容易に合成される。
【０１５０】
（実施例２）
イブプロフェン−ホスホロアミダイトの合成
【化４９】
2020536845.tif 000086
イブプロフェンの拡張可能な誘導体を、本明細書において記載されている化合物の実施形態に組み込まれる代表的な誘導体として、以上に示された反応に従って合成した。イブプロフェン−ＮＨＳを２−１（２−アミノ−１，３−プロパンジオール）と反応させ、次にトリチル保護基を付加して、中間体２−３を得た。次いで、保護された生成物２−３を２−４と反応させて、最終生成物２−５のイブプロフェン−ホスホロアミダイトを得た（７９％）。次いで、イブプロフェン−ホスホロアミダイトをＤＮＡ自動合成に使用して、代表的な生物活性部分としてイブプロフェンを本明細書において記載されている化合物の実施形態に組み込んだ。
あるいは、イブプロフェン−ＮＨＳを４−（アミノメトキシ）ブタン−１，２−ジオールと反応させ、続いて以上に示された反応順序に従って誘導体化した。その反応順序から得られた最終生成物によって、以上に示されたイブプロフェン−ホスホロアミダイトに比べて拡張されたリンカーを有する代替のイブプロフェンホスホロアミダイトが得られた。
【０１５１】
（実施例３）
ナプロキセン−ホスホロアミダイトの合成
【化５０】
2020536845.tif 000087
【０１５２】
実施例２に示されたイブプロフェン−ホスホロアミダイトの合成で記載されている類似した反応条件および試薬を使用して、ナプロキセン−ホスホロアミダイト（３−５）を合成した。所望の生成物が好収量（７９％）で得られ、代表的な生物活性部分として本開示の化合物の実施形態に組み込んだ。
あるいは、ナプロキセン−ＮＨＳを４−（アミノメトキシ）ブタン−１，２−ジオールと反応させ、続いて以上に示された反応順序に従って誘導体化した。その反応順序から得られた最終生成物によって、以上に示されたナプロキセンホスホロアミダイトに比べて拡張されたリンカーを有する代替のナプロキセンホスホロアミダイトが得られた。
【０１５３】
（実施例４）
ＤＮＡ自動合成法を使用して調製された例示的な化合物
それぞれ実施例２および３に記載されているイブプロフェン−ホスホロアミダイトおよび／またはナプロキセン−ホスホロアミダイトを用いて、配列を調製した。当技術分野において公知であるＤＮＡ自動合成技法および出発物質（例えば、ジオールおよび／またはトリオール試薬）を使用して、配列を調製した。この方法に従って合成された実施形態には、他の有利な構造的特色が含まれている。例えば、フルオレセインが構築物の一部に容易にかつ都合に含まれている。化合物は、保護されたチオール部分（Ｃ６ＳＳ）を含んでもよいように合成され、次いで、実施例５に記載されているように標的化部分（例えば、抗体）への結合のために使用される。
【０１５４】
（実施例５）
化合物７の活性化および抗体コンジュゲーション
【化５１】
2020536845.tif 000088
標準還元条件（すなわち、ＴＣＥＰ）を使用して、化合物１のチオール保護基を除去し、脱保護されたチオールをビス−マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）で官能化して、５−２を得る。同時に、ＵＣＨＴ−１抗体をＢＭＯＥで処理して、ジスルフィド結合を還元する。還元された抗体と１−２を、ポリマーと抗体のモル比５：１で反応させる。反応によって、最終生成物５−３が得られる。
【０１５５】
（実施例６）
ドキソルビシン−ＮＨＳの合成
【化５２】
2020536845.tif 000089
ドキソルビシンをジヒドロフラン−２，５−ジオンと反応させて、カルボン酸を含む中間体を得た。ＴＦＡ−ＮＨＳおよびピリジンを使用して、中間体を活性化して、ドキソルビシン−ＮＨＳを得た。
【０１５６】
（実施例７）
ドキソルビシン−ＰＥＧ−アジドの合成
【化５３】
2020536845.tif 000090
【０１５７】
ドキソルビシン−ＰＥＧ−アジドを、以上に示された反応順序に従って５０ｍｇのスケールで合成した。アジド７−１をジヒドロフラン−２，５−ジオンと反応させて、中間体７−２を得た。その中間体をペルフルオロフェノールと反応させて、中間体７−３を得た。中間体７−３をドキソルビシンにカップリングさせて、所望の生成物であるドキソルビシン−ＰＥＧ−アジドを高収率（７４％）で得た。所望の生成物の存在をＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０１５８】
本明細書に開示されている実施形態によって、ポリマーおよびいずれか次の標的化部分にカップリングさせる生物活性部分または蛍光色素部分の数を制御する能力を含めて多数の利点が得られる。本明細書において開示されているデンドリマーは、高密度および外縁に多数の生物活性部分を有する化合物をもたらす。デンドリマーを相互接続されたモノマー副単位から構築することを可能にする新規ホスホロアミダイトシントンを使用して、純粋および混合デンドリマーを合成することができる。
【０１５９】
デンドリマー骨格の組成は、例えば帯電した部分の取り込み（例えば、数、頻度、間隔など）を制御することによって望ましい溶解度特性が得られるように選択することもできる。骨格の組成によってもたらされる特性に加えて、本明細書において開示されている化合物の溶解度を調整するための源を提供するように側鎖を選択することができる。例えば、核酸オリゴマーと相互作用して、細胞膜を横断する輸送に役立つ、正に帯電した部分を提供すること。
【０１６０】
本明細書において開示されている実施形態は、例えば相補的（complimentary）または相乗的治療方針のために有利なことには複数の治療剤を含むことができる化合物も提供する。さらに、本開示の実施形態は、同時ターゲティング処置および検出のために使用することができる、治療剤、標的化部分および色素部分（例えば、フルオロフォア）の組合せを提供する。デンドリマー−薬物構築物を抗体、抗体フラグメント、タンパク質または他の臨床的に興味深い薬剤などの標的化剤にカップリングさせることが容易であることは、多種多様な興味深い応用（例えば、表面化学、アッセイ開発、薬物送達など）に有用である。
ある特定の実施形態の化合物は、高められた透過性および保持性効果を含めて他の望ましい特性も提供する。必要な溶解度特性を提供する以外に、本化合物の実施形態の化学的特色を調整して、化合物が患部細胞／組織を透過し、その中に保持される能力をモジュレートすることができる。これらの特色は、透過を増加させることによって生物学的活性物質の有効な送達を可能にし、保持性を高めることによって効能の増加を可能にする。
【０１６１】
本明細書に引用されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、２０１７年１０月５日に出願の米国特許仮出願第６２／５６８，６８１号を含めてすべて、本明細書と矛盾しない範囲でそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれる。
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を説明のために本明細書に記載したが、様々な修正を本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができると認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される以外、限定されない。
【国際調査報告】
2020536845.tif 000112
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