(57)【要約】ＣＣＲ３調節薬を用いて皮膚障害の症候を治療する方法が提供される。本方法は、治療上有効量のＣＣＲ３調節薬を対象に投与することを含み、そう痒症、乾皮症、または他の皮膚障害により影響を受けた機能の改善を伴う。本発明の方法が障害の症候及び原因を改善し得る皮膚障害として、湿疹、水疱性類天疱瘡、アトピー性皮膚炎、及び乾癬が挙げられる。
2020536929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患であると診断された対象における前記皮膚疾患の治療方法であって、
前記対象の前記皮膚疾患を治療するために、以下の式１の化合物
【化１】
2020536929.tif 000099
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、メトキシ−フェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、ハロゲンまたはＣＮで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、及び＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＮまたはＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
あるいは、
Ｒ１．１は、フェニルであり、式中、２つの隣接する残基は一緒になって五員または六員の炭素環式の芳香もしくは非芳香環を形成し、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、式中、前記環は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルまたは＝Ｏで置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、五員または六員の炭素環式非芳香環で置換され、この環は、互いに独立した２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、
・芳香族または非芳香族のＣ９または１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳにより置き換えられており、それぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・複素環式非芳香環、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−フェニル、Ｃ１−４−アルキレン−フラニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、または五員もしくは六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換され、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、五員または六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、
Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、それぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
を治療上有効量で投与することを含む、
方法。
【請求項２】
前記皮膚疾患は、そう痒症、乾皮症、または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）の症候を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換される、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−ピペリジニル、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化２】
2020536929.tif 000100
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択され、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、０、０．５、１、１．５、または２であり、
オロト酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ムチン（ガラクタル）酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシンからなる群より選択される共結晶形成剤を有する、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化３】
2020536929.tif 000101
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ａ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンであり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられている、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化４】
2020536929.tif 000102
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたはジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化５】
2020536929.tif 000103
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１−４−アルキルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化６】
2020536929.tif 000104
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化７】
2020536929.tif 000105
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、請求項２５に記載の式の共結晶であり、式中、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられている、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化８】
2020536929.tif 000106
式中、ｊは０であり、
共結晶形成剤は、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、ニコチン酸、スクシンアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、Ｌ−リシン、及びＬ−プロリンからなる群より選択される、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物は、活性成分として、以下の式の化合物、
【化９】
2020536929.tif 000107
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である、
を１つまたは複数と、
第一希釈剤、第二希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤と
を含む医薬組成物である、
請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚障害、例えば、そう痒症及び乾皮症ならびに関連疾患の予防及び治療に関する。詳細には、本発明は、皮膚に関連した障害を治療及び／または予防するための、ＣＣＲ３調節剤、例えばＣＣＲ３阻害剤などの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下は、背景知識としてのみ提供され、本発明の先行技術として認められない。
【０００３】
好酸球関連の希少疾患とは、好酸球白血球が重要な病態生理学的役割を担っているまれな症状の一群である。皮膚は、好酸球が病的に上方制御された状態になる可能性がある部位の１つであり、そのような上方制御は、広範囲の感染、アレルギー、自己免疫、及び腫瘍性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び類天疱瘡障害などの一因となる（Ｒｏｔｈ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｌｅｒｇｙ，  ６６（１１）：１４７７−８６  （２０１１））。疾患でそれらの細胞が大量になることは分かっているにも関わらず、皮膚における好酸球性病理の根底にある病態生理学的機構についてはほとんど分かっていない。これらの希少好酸球性皮膚疾患の大部分について、原因及び発症機序は、大部分が不明のままであり、臨床診断の進化及び有効な治療の考案のために、さらなる研究が必要とされている（Ｌｏｎｇ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ５０（２）：１８９−２１３  （２０１６））。
【０００４】
水疱性類天疱瘡（ＢＰ）は、最も一般的な、皮膚の自己免疫性表皮下水疱形成疾患である。好酸球浸潤は、ＢＰの顕著な特徴であり、それらは、真皮上層に存在を認めることができ、真皮表皮境界部で膜を形成する場合が多い。好酸球は、ＢＰに関連した水疱中でも見つかり、それらの存在は、ある程度、ＢＰを他の水疱形成皮膚疾患と区別するものとなっている（Ｌｅｖｅｒ  ＷＦ，  ＡＭＡ  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍ  Ｓｙｐｈｉｏｌ，  ６４（６）：７２７−５３  （１９５１）及びＥｎｇ  ＡＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １１０（１）：５１−７  （１９７４））。皮膚病変では、主に低比重好酸球が観察され、活性化状態であることを示唆する（Ｔｓｕｄａ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９（５）：２７０−７９  （１９９２））。そのような活性化好酸球は、通常、基底膜部に存在し、ケラチン生成細胞の脱顆粒を示す（Ｅｎｇｍａｎｎ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ９７（４）：４６４−７１  （２０１７））。エオタキシン、特にＣＣケモカインリガンド（ＣＣＬ）１１（エオタキシン−１としても知られる）、ならびにその主要受容体であるＣ−Ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）は、ＢＰ病変で見つかっている（Ｆｒｅｚｚｏｌｉｎｉ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １２（１）：２７−３１  （２００２））。そのうえ、エオタキシンは、水疱周囲のケラチン生成細胞により強力に発現し、水疱液中で組織好酸球の数と相関した高いレベルで検出されている（Ｗａｋｕｇａｗａ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １４３（１）：１１２−１６  （２０００））。
【０００５】
重度のそう痒症及び水疱は、実質的に全ての患者で観察される（ＪＡＭＡ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，  ４９（３）：３８２  （２０１３））。ＢＰの標準治療は、外用クロベタゾール、外用ベタメタゾン、外用モメタゾンフロ酸エステル、及び経口プレドニゾンをはじめとする外用または経口コルチコステロイドからなる（Ｚｈａｏ  ＣＹ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５，  ４（Ｆ１０００  Ｆａｃｕｌｔｙ  Ｒｅｖ）：１３１３）。しかしながら、高用量での経口コルチコステロイドは、特に高齢者での忍容性が低い（Ｊｏｌｙ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  ２２（７）：５７１−７６  （２００５））。さらに、経口コルチコステロイドは、高い死亡率の一因である可能性がある（同上）。また、外用コルチコステロイドは、全身にわたって投与しなければならず、患者及び介護者の負担を増大させるとともに服薬遵守を低下させる。そのうえ、ＢＰは、コルチコステロイドに対して耐性がある可能性もあり、他の異なる作用を有する新規作用剤が必要になる。
【０００６】
好酸球は、特異的な免疫及び炎症機構を持つ慢性炎症性皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の重要な要素でもある。ＡＤにおける好酸球の役割は、ＡＤ患者に好酸球増多症が存在すること及びＡＤ病変に好酸球が浸潤することにより、示唆されてきた（Ｌｉｕ  ＦＴ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４１（３）：２９８−３１０  （２０１１））。そのうえ、患者の好酸球血中レベル（Ｋａｇｉ  ＭＫ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．  １８５（２）：８８−９２  （１９９２））ならびに血中の好酸球特異的顆粒タンパク質レベル（Ｌｅｉｆｅｒｍａｎ  ＫＭ，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  （６  Ｐｔ  ２）：１１０１−１２  （１９９１））は、ＡＤ疾患の活性と相関する。末梢血好酸球増多症は、アトピー性ＡＤを非アトピー性ＡＤから区別する診断ツールとして提案されており（Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｅｒｕｇｉ．  ４７（６）：５９１−６  （１９９８））、好酸球を標的とする治療が、少なくとも一部のＡＤ患者サブセットにおいて、特に有効である可能性が示唆されている。
【０００７】
局所性神経原性炎症は、ＡＤの重要な要素であり（Ｍｉｓｅｒｙ  Ｌ，  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４１（３）：２５９−６６  （２０１１））、そう痒症（痒み）は、概して、ＢＰの顕著な未処置症候であり、ＢＰ患者とＡＤ患者との間で類似性が観察されることがある（Ｋｕｌｃｚｙｃｋ−Ｓｉｅｎｎｉｃｋａ  Ｌ，  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｉｎｔ．  ５９６５４９２  （２０１７））。好酸球は、炎症性腸疾患において神経に局在することが示されていることから（Ｓｍｙｔｈ  ＣＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ８（５）：ｅ６４２１６  （２０１３））、好酸球は、慢性局所炎症が関与する疾患の進行及び維持において重要な役割を担っている可能性がある。そのうえ、好酸球増多症関連ニューロパチーは、皮膚脱神経と関連することが示されている（Ｃｈａｏ  ＣＣ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ６４（７）：９５９−６５  （２００７））。複数の分子経路が、好酸球と神経との間で重複することが示されている。例えば、ニューロペプチドサブスタンスＰ（ＳＰ）は、神経及び好酸球の両方により分泌され（Ａｋｉｙａｍａ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １５５（１）：８０−９２  （２０１４））、一方、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで刺激されたＡＤ患者の好酸球は、ニューロンの成熟及び増殖を促進することが知られている神経栄養因子であるＢＤＮＦを大量に産生する（Ｒａａｐ  Ｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１５（６）：１２６８−７５  （２００５））。そのうえさらに、ヒト好酸球は、神経刺激下で、ニューロトロフィンを産生するとともに感覚ニューロンの神経栄養因子であるＮＧＦを分泌し、このことが、ＡＤ患者における神経応答の増感の一因となっている可能性がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ．  ＼９９（６）：２２１４−２０  （２００２））。
【０００８】
様々なマウスモデルで、ＢＰのある特定の特質、特に表皮下水疱形成、補体活性化、肥満細胞脱顆粒、好中球浸潤、及びプロテイナーゼ分泌が再現されているが、ＢＰの好酸球要素は再現されていない（Ｈｅｉｍｂａｃｈ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇ  Ｉｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  １４４（４）：４２３−３１  （２００９）及びＵｊｉｉｅ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８４（４）：２１６６−７４  （２０１０））。この好酸球の寄与が欠けていることは、こうしたマウスモデルの相対的簡潔さ（全体で数日間）と合わせて、ＢＰそれ自体を研究する適切な前臨床ツールを提供することにならない。それにも関わらず、他のアプローチ、例えば、皮膚感作物質オキサゾロンへの外用曝露は、好酸球動員、痒み、及び皮膚ニューロパチーの引き金となり得る（Ｈａｏｌｉ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １２９（１）：３１−４０  （２００９）及びＬｉｕ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２７（９）：３５４９−６３  （２０１３））ので、ＢＰ、ＡＤ、及び他の好酸球関連皮膚疾患の重要な特質に対する好酸球に基づく治療効果の可能性を研究するための前臨床モデルを提供する。そのため、前臨床モデルにおいてこれらの疾患の特異的特質を再現する選択的アプローチの使用は、好酸球動員、そう痒症、乾皮症、及び皮膚ニューロパチーなどの症候に対する好酸球に基づく治療の有効性を特定する助けとなり得る。
【０００９】
先行する研究では、ＣＣＲ３が、皮膚への好酸球動員（（Ｓｅｎｅｃｈａｌ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ８２（７）：９２９−３９  （２００２））及び慢性炎（Ｆｕｌｋｅｒｓｏｎ，  ＰＣ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １０３（４４）：  １６４１８−２３  （２００６））において中心的役割を果たすことが示されている。そのため、ＣＣＲ３の小分子アンタゴニストである本発明の化合物、例えば、化合物１及びその類似体は、水疱性類天疱瘡及び好酸球が関与する他の皮膚疾患のための、エオタキシン／ＣＣＲ３経路を通じて好酸球を標的とする有効な新規治療介入である。
【００１０】
参照による援用
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物または特許出願それぞれが、具体的かつ個別に、参照として援用されると示されているのと同程度に、本明細書中で参照として援用される。
【発明の概要】
【００１１】
病的なそう痒症、乾皮症、及び関連疾患の現行治療は、症候の治療に基づいたものであり、疾患の根本原因（複数可）に基づいてはこなかった。さらに、こうした現行治療は、望ましくない副作用、薬物耐性、及び限定された有効性などの限界を示してきた。本発明は、こうした欠点をある程度克服するものである。なぜなら、本発明の化合物は、現行治療が標的としてきたものとは無関係の経路を標的とするからである。また、例えば、本発明の化合物である化合物１は、全身投与することができ（例えばＰＯ）、皮膚で発生している症候を直接標的とするだけでなく、そうした症候の原因である機構（例えば、エオタキシン−１／ＣＣＲ３経路の活性化を通じた好酸球動員）の阻害を通じて全身を標的とすることができる。そのうえ、化合物１は、皮膚の症候が発症している場所でそれらを即時軽減するための外用作用剤に配合することも可能である。
【００１２】
本発明の化合物は、エオタキシン−１の受容体であるｃ−ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）のアンタゴニストとして作用する。エオタキシン−１（ＣＣＬ１１）は、加齢とともに血漿中レベルが上昇するタンパク質であり、そう痒症及び乾皮症の上昇に関係する因子の１つである（Ｖｉｌｌｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｉｌｉｅｕ  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４７７（７３６２）：９０−９４  （２０１１）、これは本明細書中で参照として援用される）。エオタキシン／ＣＣ１１は、主に、Ｇタンパク質結合受容体ＣＣＲ３に対して作用するが、ＣＣＲ３は、末梢部では好酸球で発現し、中枢神経系ではニューロン及びグリア細胞で発現する（Ｘｉａ，  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  β−Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＣＣＲ３  ａｎｄ  ＣＣＲ５  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｂｒａｉｎｓ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １５３（１）；３１−３７  （１９９８））。
【００１３】
患者の皮膚科疾患に関連したそう痒症及び乾皮症などの症候を治療する方法が提供され、皮膚科疾患の限定ではなく例として、乾皮症、皮膚炎、異汗性皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎／神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、Ｇｒｏｖｅｒ病、多形日光疹、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、単純ヘルペス、帯状疱疹、白癬症、カンジダ性間擦疹、マラセチア毛包炎、太藤病、疥癬、シラミ、皮膚幼虫移行症、刺虫症／節足動物反応、酒さ、肥満細胞症、皮膚リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群などが挙げられる。本方法の他の態様は、そう痒性及び乾皮症症候を示している全身性疾患の症候の治療を含み、そのような全身性疾患の限定ではなく例として、肝臓疾患（原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝外胆汁うっ滞、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、腎疾患（慢性腎不全）、血液疾患（真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、鉄欠乏症、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、骨髄異形成症候群）、内分泌障害（甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、糖尿病）、神経疾患（ニューロパチー性そう痒症）、脳損傷／腫瘍（一側性そう痒症）、多発性硬化症、小径線維ニューロパチー、固形腫瘍（傍腫瘍性そう痒症）、カルチノイド症候群、及び感染症（ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、外寄生）などが挙げられる。本方法の態様には、本発明のＣＣＲ３アンタゴニストを治療上有効量で投与することを通じた、ＣＣＬ１１／エオタキシン−１の主要受容体であるＣＣＲ３の調節が含まれる。本方法には、治療上有効用量のＣＣＲ３アンタゴニストを対象または患者に投与すること、ならびに特定の臨床評価項目、例えば、皮膚乾燥の改善及び痒みによる引っ掻き行動の中止などについてモニタリングすることが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物１が、ヒトＣＣＲ３ノックインＢａｌｂ／ｃマウスモデルにおいて、卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘導型肺好酸球流入の減少に有効であることを示す。ＯＶＡを投与されたマウスに、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲の化合物１を投与した。化合物１は、好酸球流入の阻害に関して用量依存的関係性を示した。
【図２】ヒトＣＣＲ３ノックインマウスモデルにおける、化合物１によるＯＶＡ誘導型肺好酸球流入の阻害を、測定されたＩＣ５０濃度と合わせて示す（すなわち、図２ではＩＤ５０として記される）。化合物１は、ＯＶＡ誘導型肺好酸球性炎症を、用量依存的様式で阻害し、ＩＣ５０は４．９ｍｇ／ｋｇであった。
【図３】ヒト全血における好酸球形態変化（ＥＳＣ）の阻害パーセンテージを示す。化合物１は、化合物１で処置した患者由来の全血においてエオタキシン−１インキュベーションにより誘導されるＥＳＣを用量依存的に阻害することを示した。好酸球の寸法及び粒度の測定にはフローサイトメトリーを使用した。
【図４】ヒト全血におけるＣＣＲ３内部移行の阻害パーセンテージを示す。化合物１は、化合物１で処置した患者由来の全血においてエオタキシン−１インキュベーションにより誘導されるＣＣＲ３内部移行を用量依存的に阻害することを示した。内部移行の測定にはフローサイトメトリーを使用した。
【図５】「慢性皮膚炎のオキサゾロンモデル」の結果を示す。オキサゾロンの外用塗布で処置したマウスにおける皮膚好酸球レベルの時間依存的上昇を観察した。オキサゾロンを、８週齢のオスＳＫＨ−１  Ｅｌｉｔｅヘアレスマウスに、感作のため５％濃度で外用投与した。続いて、オキサゾロン感作から７日後、試験終了まで１日おきに、マウスの両側腹部をオキサゾロンで外用処置し（用量範囲は０．１〜０．５％）、慢性炎を引き起こした。マウスの皮膚における好酸球レベルを測定し、経時的にプロットした。
【図６】「慢性皮膚炎のオキサゾロンモデル」の結果を示す。オキサゾロンの外用塗布で処置したマウスにおける血中好酸球レベルの時間依存的上昇を観察した。オキサゾロンを、８週齢のオスＳＫＨ−１  Ｅｌｉｔｅヘアレスマウスに、感作のため５％濃度で外用投与した。続いて、オキサゾロン感作から７日後、試験終了まで１日おきに、マウスの両側腹部をオキサゾロンで外用処置し（用量範囲は０．１〜０．５％）、慢性炎を引き起こした。マウスの血中の好酸球レベルを測定し、経時的にプロットした。
【図７】皮膚鱗屑形成／乾燥の目視スコアリングアッセイでのデキサメタゾン及び化合物１の効果を報告する。慢性皮膚炎のオキサゾロンモデルを用いて、初期５％オキサゾロン外用濃度でＳＫＨ−１  Ｅｌｉｔｅマウスを感作した。慢性炎を引き起こすため、試験終了まで１日おきに、マウスの両側腹部から０．１％オキサゾロンを外用投与した。１７日目、化合物１及びデキサメタゾンは両方とも皮膚乾燥の低下に効果を示し、化合物１は、デキサメタゾンよりも速い回復傾向を示した。
【図８】オキサゾロン処置したマウスの血中好酸球レベルに対する化合物１及びデキサメタゾンの効果を報告する。慢性皮膚炎の外用オキサゾロンモデルで感作させたマウスに、経口で化合物１（オキサゾロン投与後直ちにまたは遅れて処置した）、デキサメタゾン、または化合物１及びデキサメタゾンを投与した。化合物１単独では、好酸球レベルは対照マウスと同様なレベルに戻ったが、一方、デキサメタゾンは、好酸球レベルのより重度の低下をもたらした。
【図９Ａ】図８と同様に処置したマウスにおける血液リンパ球レベルについての効果を報告する。リンパ球レベルの低下は、デキサメタゾン処置したマウスでは重度であったが、化合物１で処置したマウスではそれほどではなかった。このことは、図８と合わせると、化合物１が血球細胞型ごとのレベルの低下においてデキサメタゾンよりも選択的であり、化合物１がそれほど重篤ではない有害反応を伴うことを支持する。
【図９Ｂ】図８と同様に処置したマウスにおける白血球細胞（ＷＢＣ）レベルについての効果を報告する。リンパ球レベルの低下は、デキサメタゾン処置したマウスでは重度であったが、化合物１で処置したマウスではそれほどではなかった。このことは、図８と合わせると、化合物１が血球細胞型ごとのレベルの低下においてデキサメタゾンよりも選択的であり、化合物１がそれほど重篤ではない有害反応を伴うことを支持する。
【図１０Ａ】ある特定の血漿サイトカインレベルに対する化合物１（Ｃｍｐｄ１）の効果を報告する。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）のレベルは、化合物１の処置で低下した。
【図１０Ｂ】ある特定の血漿サイトカインレベルに対する化合物１（Ｃｍｐｄ１）の効果を報告する。インターロイキン６のレベルは、化合物１の処置で低下した。
【図１０Ｃ】ある特定の血漿サイトカインレベルに対する化合物１（Ｃｍｐｄ１）の効果を報告する。インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１β）のレベルは、化合物１の処置で低下した。
【図１１Ａ】水疱性類天疱瘡の標的である、インターロイキン−５（ＩＬ５）に対する化合物１（Ｃｍｐｄ１）の効果を報告する。このサイトカインは、化合物１で処置したマウスの血漿において減少した。
【図１１Ｂ】水疱性類天疱瘡の標的である、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）に対する化合物１（Ｃｍｐｄ１）の効果を報告する。このサイトカインは、化合物１で処置したマウスの血漿において減少した。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の態様には、皮膚障害及び対応する症候、例えば、そう痒症及び乾皮症の治療法が含まれる。皮膚障害及び対応する症候は、皮膚科疾患に関連したそう痒症及び乾皮症として顕在化する場合があり、そのような皮膚科疾患の限定ではなく例として、乾皮症、皮膚炎、異汗性皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎／神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、Ｇｒｏｖｅｒ病、多形日光疹、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、単純ヘルペス、帯状疱疹、白癬症、カンジダ性間擦疹、マラセチア毛包炎、太藤病、疥癬、シラミ、皮膚幼虫移行症、刺虫症／節足動物反応、酒さ、肥満細胞症、皮膚リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群などが挙げられる。本方法の他の態様には、そう痒性及び乾皮症症候を示す全身性疾患の症候の治療が含まれ、そのような全身性疾患の限定ではなく例として、肝臓疾患（原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝外胆汁うっ滞、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、腎疾患（慢性腎不全）、血液疾患（真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、鉄欠乏症、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、骨髄異形成症候群）、内分泌障害（甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、糖尿病）、神経疾患（ニューロパチー性そう痒症）、脳損傷／腫瘍（一側性そう痒症）、多発性硬化症、小径線維ニューロパチー、固形腫瘍（傍腫瘍性そう痒症）、カルチノイド症候群、及び感染症（ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、外寄生）が挙げられる。
【００１６】
本発明の他の態様には、全身性疾患の症候であるそう痒症及び乾皮症の治療法が含まれる。これの限定ではなく例として、肝臓疾患（原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝外胆汁うっ滞、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、腎疾患（慢性腎不全）、血液疾患（真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、鉄欠乏症、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、骨髄異形成症候群）、内分泌障害（甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、糖尿病）、神経疾患（ニューロパチー性そう痒症）、脳損傷／腫瘍（一側性そう痒症）、多発性硬化症、小径線維ニューロパチー、固形腫瘍（傍腫瘍性そう痒症）、カルチノイド症候群、及び感染症（ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、外寄生）が挙げられる。
【００１７】
本発明の他の態様には、本発明のＣＣＲ３アンタゴニストを治療上有効量で投与することを通じたＣＣＬ１１／エオタキシン−１の主要受容体であるＣＣＲ３の調節が含まれる。本方法は、治療上有効用量のＣＣＲ３アンタゴニストを対象または患者に投与すること、ならびに特定の臨床評価項目、例えば、皮膚乾燥の改善及び痒みによる引っ掻き行動の中止などについてモニタリングすることを含む。特定の臨床評価項目のモニタリング方法として、例えば、段階的尺度（例えば０から４まで）に基づく皮膚乾燥の観察が挙げられ、この場合０が無乾燥であり、４が極度乾燥である。特定の臨床評価項目のモニタリング方法として、同じく、例えば、そう痒症または痒みに反応した引っ掻き行動の中止または減少の観察、引っ掻き行動による皮膚損傷の減少の観察、または引っ掻き行動の変化をモニタリングする他のそのような方法が挙げられる。
【００１８】
「治療」は、対象を苦しめている皮膚障害に関連した１つまたは複数の症候の少なくとも寛解が達成されることを意味し、寛解は、広義で用いられて、パラメーター、例えば、治療される適応症に関連した症候の程度の少なくとも低減を示す。そのため、治療には、対象がもはや障害に苦しめられることがない、または少なくとも障害を特徴付ける症候に苦しめられることがないように、病的状態、または少なくともそれに関連した症候が、完全に阻害される、例えば、発生を阻止される、または中止される、例えば停止される状況も含まれる。場合によっては、「治療」、「治療する」などは、所望の病理学的及び／または生理学的効果を得ることを示す。効果は、疾患またはその症候の完全または部分的予防という点で予防的な場合があり、及び／または疾患及び／または疾患起因性の有害効果の部分的または完全治癒という点で治療的な場合がある。「治療」は、対象における疾患の任意の治療が可能であり、（ａ）疾患の素因を有するが、疾患であるとまだ診断されたことがない対象において疾患が発症するのを予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発達を停止させること、（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすこと、または（ｄ）疾患の再発を予防することを含む。治療は、例えば、遺伝子またはタンパク質発現の調節、痒み感覚の減少、皮膚乾燥の低減など多様な身体的顕在化をもたらす可能性がある。治療が患者の望ましくない臨床症候を安定化または低減させる場合、実施形態によっては進行中の疾患の治療が行われる。そのような治療は、患部組織において完全に機能喪失する前に行うことができる。対象治療は、疾患の症候性段階中、及び場合によっては疾患の症候性段階後に施すことができる。
【００１９】
本発明の他の態様には、経口形態の本発明の化合物の投与が含まれ、そのような形態として、錠剤形、スプレー、または経管栄養が挙げられる。本発明の他の態様には、静脈内形態での本発明の化合物の投与、または外用形態の本発明の化合物の投与を通じた投与が含まれる。
【００２０】
本発明のさらなる態様には、そう痒症または乾皮症関連疾患の重篤度または進行を診断またはモニタリングすることが含まれる。限定ではなく例として、そのような診断またはモニタリングは、好酸球カチオンタンパク質（ＥＣＰ）の発現、濃度、または存在を測定することにより行うことができる。ＥＣＰは、水疱性類天疱瘡の重篤度及び治療成績の予測マーカーである（Ｇｉｕｓｔｉ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｒｅｐｏｒｔｓ，  ７：４８３３  （２０１７））。同じく限定ではなく例として、そのような診断またはモニタリングは、インターロイキン−３１（ＩＬ−３１）の発現、濃度、または存在を測定することにより行うことができる。ＩＬ−３１は、健康な対照と比べてＢＰの患者に高濃度で存在する（Ｒｕｄｒｉｃｈ  Ｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，  ９８（８）：７６６−７１  （２０１８））。
【００２１】
本発明の方法及び組成物を説明する前に、当然のことながら、本発明は、記載される特定の方法または組成物に限定されず、したがって、もちろん変更可能である。同じく当然のことながら、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、制限をかけることを意図しない。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることになるからである。
【００２２】
本明細書中で説明される刊行物は、本出願の出願日以前にそれらの開示があったことを提示するにすぎない。本明細書中、本発明が、先行発明を理由にそのような刊行物に先行する資格がないとする承認として解釈されるべきものはない。さらに、提示される公開日は、実際の公開日と異なる可能性があり、実際の公開日は、個別に確認する必要がある場合がある。
【００２３】
ある値の範囲が提示される場合、当然のことながら、文脈から別途明白に指定されないかぎり、その範囲の上限値と下限値との間の途中にある個々の値は、下限値の単位の１０分の１までとして、同じく具体的に開示されている。指定された範囲の任意の指定された値または途中にある値と、その指定された範囲の任意の他の指定されたまたは途中にある値との間の、さらに小さい範囲のそれぞれが、本発明に包含される。こうしたさらに小さい範囲の上限値及び下限値は、独立して、その範囲に含まれる場合も含まれない場合もあり、さらに小さい範囲の限界値の一方または両方が含まれる、あるいはどちらも含まれない場合の各範囲も、指定された範囲の任意の具体的に排除された限界値に従い同じく本発明に包含される。指定された範囲が、限界値の一方または両方を含める場合、これらの含められた限界値の一方または両方を含めない範囲も、本発明に含まれる。「の間」は、数値範囲の文脈で使用される場合、文脈から別途明白に指定されないかぎり、上限値及び下限値を含むその範囲内の全ての数値を含む。
【００２４】
なお、請求項は、どのような任意選択要素も排除するように作成することができる。そのため、この供述は、請求項の要素の列挙に関連した「だけ（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的用語の使用、または「否定的」限定の使用の先行詞として機能することを意図する。
【００２５】
この開示を読むことで当業者に明らかになるとおり、本明細書中に記載及び例示される個別の実施形態はそれぞれ、別々の要素及び特質を有し、それらは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他の任意の実施形態の特質から切り離す、またはそれと組み合わせることが容易に可能である。記述される方法はどれでも、記載される事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。
【００２６】
ａ．化合物
本発明の方法は、さらに、対象に、以下の化合物を投与することを含む。この「化合物」セクションで定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の個数は、基に先行して指定される場合が多く、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、この「化合物」セクションで開示されるサブ基を２つ以上有する基の場合、名前の最後にくる基が、ラジカル結合点であり、例えば、「チオアルキル」は、式ＨＳ−Ａｌｋ−の一価ラジカルを意味する。以下で特に記載がない限り、通常の用語の定義が優先され、全ての式及び基において通常の安定原子価が仮定されて達成される。
【００２７】
本発明の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
【００２８】
【化１】
2020536929.tif 000003
【００２９】
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、メトキシ−フェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、ハロゲンまたはＣＮで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、及び＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＮまたはＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
あるいは、
Ｒ１．１は、フェニルであり、式中、２つの隣接する残基は一緒になって五員または六員の炭素環式の芳香もしくは非芳香環を形成し、この環は、任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、式中、環は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルまたは＝Ｏで置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、五員または六員の炭素環式非芳香環で置換され、この環は、互いに独立した２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
・芳香族または非芳香族のＣ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳにより置き換えられており、それぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・複素環式非芳香環、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−フェニル、Ｃ１−４−アルキレン−フラニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、または五員もしくは六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換され、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、五員または六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、それぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物（上記）を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＮまたはＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
あるいは、
Ｒ１．１は、フェニルであり、式中、２つの隣接する残基は一緒になって五員または六員の炭素環式の芳香もしくは非芳香環を形成し、この環は、任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、式中、環は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルまたは＝Ｏで置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、五員または六員の炭素環式非芳香環で置換され、この環は、互いに独立した２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−フェニル、Ｃ１−４−アルキレン−フラニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、または五員もしくは六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換され、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、五員または六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、場合によっては、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、それぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−チオフェニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物（上記）を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＮまたはＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
あるいは、
Ｒ１．１は、フェニルであり、式中、２つの隣接する残基は一緒になって五員または六員の炭素環式の芳香もしくは非芳香環を形成し、この環は、任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、式中、環は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルまたは＝Ｏで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−チオフェニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、五員または六員の炭素環式非芳香環で置換され、この環は、互いに独立した２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−フェニル、Ｃ１−４−アルキレン−フラニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、または五員もしくは六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換され、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、五員または六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−チオフェニルからなる群より選択され、それぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物（上記）を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、五員または六員の炭素環式非芳香環で置換され、この環は、互いに独立した２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−フェニル、Ｃ１−４−アルキレン−フラニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、または五員もしくは六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換され、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、五員または六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−チオフェニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３から選択され、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−チオフェニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニルまたはＣ１−６−アルキレン−ナフチルから選択され、両方とも任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニルまたはＣ１−６−アルキレン−ナフチルから選択され、両方とも任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−ピペリジニル、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
かつＲ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、この基は任意選択で、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌからなる群より選択される１つの残基で、及び追加で、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群より選択される１つの残基で、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらの基はそれぞれ、任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ１．２は、ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルから選択され、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３から選択され、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨ−ピペリジニル、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピロリル、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピラゾリル、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ−ピロリジニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・イソオキサゾリル、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・チアゾリル、この基は任意選択で、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・チアジアゾリル、この基は任意選択で、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピロリル、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピラゾリル、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ−ピロリジニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・イソオキサゾリル、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・チアゾリル、この基は任意選択で、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・チアジアゾリル、この基は任意選択で、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、ピリジニルであり、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、ピロリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、ピラゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ−ピロリジニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、イソオキサゾリルであり、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＣＯＯＥからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、チアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、チアジアゾリルであり、この基は任意選択で、ＣＯＯＥｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、
Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１．２は、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニルであり、これらの基はそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ１．３を除く全ての基は、上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１．３は、
・フェニル、この基は任意選択で、ＯＣＨＦ２で置換され、
・ピラゾリル、この基は任意選択で、ＭｅまたはＥｔで置換され、
・イソオキサゾリル、この基は任意選択で、Ｐｒで置換され、
・ピリミジニル、この基は任意選択で、２つのＯＭｅで置換され、
・インドリル、
・オキサジアゾリル、この基は任意選択で、シクロペンチルで置換され、
から選択される。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式中、ＡがＣＨ２であることを除いて、全ての基は、上記で定義されるとおりである。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式中、ＡがＯであることを除いて、全ての基は、上記で定義されるとおりである。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式中、ＡがＮＭｅであることを除いて、全ての基は、上記で定義されるとおりである。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、式１の化合物であり、式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、以下から選択され、
【００５８】
【化２−１】
2020536929.tif 000004
【００５９】
【化２−２】
2020536929.tif 000005
【００６０】
【化２−３】
2020536929.tif 000006
【００６１】
【化２−４】
2020536929.tif 000007
【００６２】
【化２−５】
2020536929.tif 000008
【００６３】
【化２−６】
2020536929.tif 000009
【００６４】
【化２−７】
2020536929.tif 000010
【００６５】
【化２−８】
2020536929.tif 000011
【００６６】
Ｒ２は、以下から選択され、
【００６７】
【化３】
2020536929.tif 000012
【００６８】
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、式１の化合物であり、式中、Ａは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、Ｒ１は、以下から選択される。
【００７０】
【化４−１】
2020536929.tif 000013
【００７１】
【化４−２】
2020536929.tif 000014
【００７２】
【化４−３】
2020536929.tif 000015
【００７３】
【化４−４】
2020536929.tif 000016
【００７４】
【化４−５】
2020536929.tif 000017
【００７５】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式中、Ａは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、Ｒ１は、以下から選択される。
【００７６】
【化５−１】
2020536929.tif 000018
【００７７】
【化５−２】
2020536929.tif 000019
【００７８】
【化５−３】
2020536929.tif 000020
【００７９】
【化５−４】
2020536929.tif 000021
【００８０】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式中、Ａは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、Ｒ１は、以下から選択される。
【００８１】
【化６−１】
2020536929.tif 000022
【００８２】
【化６−２】
2020536929.tif 000023
【００８３】
【化６−３】
2020536929.tif 000024
【００８４】
【化６−４】
2020536929.tif 000025
【００８５】
【化６−５】
2020536929.tif 000026
【００８６】
【化６−６】
2020536929.tif 000027
【００８７】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式中、Ａは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、Ｒ１は、以下から選択される。
【００８８】
【化７−１】
2020536929.tif 000028
【００８９】
【化７−２】
2020536929.tif 000029
【００９０】
【化７−３】
2020536929.tif 000030
【００９１】
【化７−４】
2020536929.tif 000031
【００９２】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式中、Ａは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示す表１に定義されるとおりであり、Ｒ１は、以下から選択される。
【００９３】
【化８−１】
2020536929.tif 000032
【００９４】
【化８−２】
2020536929.tif 000033
【００９５】
Ｒ２は、以下の定義１〜４に示される基のうちの１つとして定義される。
【００９６】
【表１】
2020536929.tif 000034
【００９７】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式１の化合物は、個別の光学異性体、個別の鏡像異性体の混合物またはラセミ体の形状、例えば、鏡像異性体として純粋な化合物の形状で存在する。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、さらに、式１の化合物を対象に投与することを含み、式１の化合物は、薬理学的に許容される酸が付加したその酸付加塩の形状、ならびに任意選択で、溶媒和物及び／または水和物の形状で存在する。
【００９９】
ｂ．共結晶及び塩
本発明の追加の実施形態は、さらに、式２の化合物（下記）の共結晶を対象に投与することを含む。一般に、この「共結晶及び塩」のセクションでは、２つ以上のサブ基を有する基について、最初に名前がくるサブ基が、ラジカル結合点であり、例えば、置換基「Ｃ１−３−アルキル−アリール」は、Ｃ１−３−アルキル基と結合したアリール基を意味し、後者が、中核部に、またはその置換基が結合している基に結合している。
【０１００】
【化９】
2020536929.tif 000035
【０１０１】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１、２、または３であり、場合によっては、１または２であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択され、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、場合によっては、塩素イオンまたはジベンゾイル酒石酸イオンであり
ｊは、０、０．５、１、１．５、または２であり、場合によっては、１または２であり、
オロト酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ムチン（ガラクタル）酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシン、場合によっては、アスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ｌ−リシン、ｌ−プロリンからなる群より選択される共結晶形成剤を有する。
【０１０２】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ａ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンであり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１０３】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１は、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ２ａ．２は、Ｈであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１０４】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１は、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ａ．２は、Ｈであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１０５】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１０６】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたはジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である。
【０１０７】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１０８】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１０９】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１１０】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、式中、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１１１】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ、及びｊは、上記で定義されるとおりであり、共結晶形成剤は、アスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ｌ−リシン、ｌ−プロリン、あるいは、それらの水和物または塩酸塩からなる群より選択される。
【０１１２】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の共結晶を対象に投与することを含み、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ、及びｊは、上記で定義されるとおりである。
【０１１３】
【化１０】
2020536929.tif 000036
【０１１４】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１１５】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１１６】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の共結晶を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１１７】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の共結晶を対象に投与することを含み、式中、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１１８】
式２の化合物の遊離塩基（ｊ＝０）は、非晶質である場合が多く、共結晶を製造するプロセスに使用されるが、場合によっては、式２の化合物の塩が、共結晶を製造するプロセスに使用される。すなわち、本発明の別の態様は、式２の化合物の塩であり、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、共結晶について上記で定義されるとおりであり、ならびにＸは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、場合によっては、塩素イオンまたはジベンゾイル酒石酸イオンであり、ｊは、０、０．５、１、１．５、または２であり、場合によっては、１または２である。
【０１１９】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の共結晶を対象に投与することを含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、共結晶について上記で定義されるとおりであり、Ｘは、塩素イオンまたはジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、ｊは、１または２である。
【０１２０】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の塩を対象に投与することを含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、塩について上記で定義されるとおりであり、Ｘは、塩素イオンであり、ｊは、２である。
【０１２１】
本発明の別の態様は、さらに、式２の化合物の塩を対象に投与することを含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、塩について上記で定義されるとおりであり、Ｘは、ジベンゾイル酒石酸イオンであり、ｊは、１である。
【０１２２】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の塩を対象に投与することを含み、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ、及びｊは、上記で定義されるとおりである
【０１２３】
【化１１】
2020536929.tif 000037
【０１２４】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の塩を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１２５】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の塩を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１２６】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の塩を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、場合によっては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１２７】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の塩を対象に投与することを含み、式中、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、その他の残基は、上記で定義されるとおりである。
【０１２８】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の塩を対象に投与することを含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、塩について上記で定義されるとおりであり、Ｘは、塩素イオンであり、ｊは、２である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、さらに、式２ａの化合物の塩を対象に投与することを含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、塩について上記で定義されるとおりであり、Ｘは、ジベンゾイル酒石酸イオンであり、ｊは、１である。本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩であり、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、塩について上記で定義されるとおりであり、Ｘは、（Ｓ）−（Ｓ）−（＋）−２，３−ジベンゾイル−酒石酸イオンであり、ｊは、１である。
【０１３０】
ｃ．配合物
本発明の追加の実施形態は、さらに、式３の化合物を含有する医薬組成物を対象に投与することを含み、
【０１３１】
【化１２】
2020536929.tif 000038
【０１３２】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である。
【０１３３】
本発明の実施形態は、さらに、式３の化合物を含有する医薬組成物を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である。
【０１３４】
本発明の実施形態は、さらに、式３の化合物を含有する医薬組成物を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオン、例えば塩素イオンであり、
ｊは、１または２であり、場合によっては、２である。
【０１３５】
本発明の実施形態は、さらに、式３の化合物を含有する医薬組成物を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオン、例えば塩素イオンであり、
ｊは、１または２であり、場合によっては、２である。
【０１３６】
本発明の実施形態は、さらに、式３の化合物を含有する医薬組成物を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオン、例えば塩素イオンであり、
ｊは、１または２であり、場合によっては、２である。
【０１３７】
本発明の実施形態は、さらに、表２に記載される化合物を塩酸塩として含有する医薬組成物を投与することを含む。本発明の追加の実施形態は、さらに、表２に記載される化合物を二塩酸塩として含有する医薬組成物を投与することを含む。
【０１３８】
【表２−１】
2020536929.tif 000039
【０１３９】
【表２−２】
2020536929.tif 000040
【０１４０】
【表２−３】
2020536929.tif 000041
【０１４１】
本発明の別の目的は、上記の化合物の医薬剤形を対象に投与することであり、投薬は、経口で送達可能な剤形である。本発明のさらに別の目的は、上記の化合物の医薬剤形を投与することであり、これは、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、散剤、または顆粒剤の形状をなしている。本発明の別の目的は、医薬用途の上記の化合物の医薬剤形を対象に投与することである。
【０１４２】
本発明のさらに別の目的は、皮膚疾患症状の治療用医薬を製造するための上記医薬剤形の使用であり、皮膚疾患症状は、乾皮症、皮膚炎、異汗性皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎／神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、Ｇｒｏｖｅｒ病、多形日光疹、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、単純ヘルペス、帯状疱疹、白癬症、カンジダ性間擦疹、マラセチア毛包炎、太藤病、疥癬、シラミ、皮膚幼虫移行症、刺虫症／節足動物反応、酒さ、肥満細胞症、皮膚リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群から選択される。
【０１４３】
本発明の別の目的は、乾皮症、皮膚炎、異汗性皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎／神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、Ｇｒｏｖｅｒ病、多形日光疹、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、単純ヘルペス、帯状疱疹、白癬症、カンジダ性間擦疹、マラセチア毛包炎、太藤病、疥癬、シラミ、皮膚幼虫移行症、刺虫症／節足動物反応、酒さ、肥満細胞症、皮膚リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群から選択される疾患または症候の治療及び／または予防プロセスであり、本プロセスは、対象または患者に、上記に定義される医薬剤形を有効量で、１日１回、２回、または数回、経口、静脈内、または外用で投与することを特徴とする。
【０１４４】
ｄ．剤形／成分
式３の化合物で作られたすぐに使用／摂取できる固形医薬組成物には、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠剤、分散錠剤、トローチ剤、及びロゼンジ剤が含まれる。詳細は、以下のとおりである。
・本発明によるカプセル剤配合物は、式３の化合物の粉末状中間体、粉末状中間体を含む中間体ブレンド、適切な中間体ブレンドを従来の湿式、乾式、もしくはホットメルト造粒またはホットメルト押出または噴霧乾燥することにより得られたペレットまたは顆粒を含み、それらが、従来のカプセル、例えば硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填されている。
・上記によるカプセル剤配合物は、圧縮された形状で式３の化合物の粉末状中間体を含むこともできる。
・本発明によるカプセル剤配合物は、液体または液体混合物中に懸濁したまたは希釈された式３の化合物を含む。
・本発明による錠剤配合物は、適切な最終ブレンドを直接圧縮することにより得られる錠剤、または適切な中間体ブレンドを従来の湿式、乾式、もしくはホットメルト造粒またはホットメルト押出または噴霧乾燥することにより得られるペレットまたは顆粒を造粒することにより得られる錠剤を含む。
【０１４５】
本発明の別の目的は、活性成分の安定性改善のためｐＨ調節剤または緩衝剤が添加された剤形である。ｐＨ調節／緩衝剤は、塩基性アミノ酸の場合があり、塩基性アミノ酸とは、アミノ基を有すると同時にアルカリ性特性を有するものであり（等電点、ｐＨ：７．５９−１０．７６）、例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、またはＬ−ヒスチジンなどである。本発明の意図に含まれる緩衝剤は、Ｌ−アルギニンである。Ｌ−アルギニンは、本発明の組成物に対して特に適切な安定化効果を有し、その効果は、例えば、式３の化合物の化学分解を抑制することによる。
【０１４６】
すなわち、ある実施形態において、本発明は、式３の化合物、及び、特に化学分解に対して組成物を安定化するためのＬ−アルギニン、ならびに１種または複数の薬学的賦形剤を含む医薬組成物（例えば、経口固形剤形、特に錠剤）に関する。
【０１４７】
適切には、本発明内で使用される薬学的賦形剤とは、従来の物質であり、例えば、充填剤として、セルロース及びその誘導体、Ｄ−マンニトール、コーンデンプン、アルファ化デンプン、結合剤としてコポビドン、崩壊剤としてクロスポビドン、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム、流動化剤として無水コロイド状シリカ、膜形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてポリエチレングリコール、色素として二酸化チタン、酸化鉄赤色／黄色などがある。
【０１４８】
詳細には、薬学的賦形剤は、第一及び第二希釈剤、結合剤、崩壊剤、ならびに潤滑剤が可能であり、追加の崩壊剤及び追加の流動化剤は、さらなる選択肢である。
・本発明による医薬組成物に適した希釈剤は、セルロース粉末、結晶セルロース、各種結晶変態のラクトース、二塩基性リン酸カルシウム無水物、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、デンプンもしくは改質デンプン（例えば、アルファ化または部分加水分解）、またはキシリトールである。これらの希釈剤のうち、場合によっては、マンニトール及び結晶セルロースが使用される。
・第二の希釈剤として使用される希釈剤は、上記の希釈剤、マンニトール及び結晶セルロースである。
・本発明による医薬組成物に適した潤滑剤は、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化ヒマシ油、またはステアリン酸マグネシウムである。場合によっては、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
・本発明による医薬組成物に適した結合剤は、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体の共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化デンプン、ステアリン酸−パルミチン酸、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、コポビドンであり、アルファ化デンプンが、場合によっては、使用される。上記の結合剤、アルファ化デンプン及びＬ−ＨＰＣは、追加の希釈剤及び崩壊剤としての性質も示すので、第二希釈剤または崩壊剤としても使用可能である。
・本発明による医薬組成物に適した崩壊剤は、コーンデンプン、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、またはアルファ化デンプン、例えば、クロスカルメロースナトリウムなどである。
・任意選択の流動化剤として、コロイド状二酸化ケイ素が使用可能である。
【０１４９】
本発明による組成物の例は、希釈剤マンニトール、追加の崩壊剤性質を持つ希釈剤としての結晶セルロース、結合剤コポビドン、崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５０】
典型的な医薬組成物は、
１０〜５０％の活性成分、
２０〜８８％の希釈剤１、
５〜５０％の希釈剤２、
１〜５％の結合剤、
１〜１５％の崩壊剤、及び
０．１〜５％の潤滑剤
を含む（重量％）。
【０１５１】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
１０〜５０％の活性成分、
２０〜７５％の希釈剤１、
５〜３０％の希釈剤２、
２〜３０％の結合剤、
１〜１２％の崩壊剤、及び
０．１〜３％の潤滑剤
を含む（重量％）。
【０１５２】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
１０〜９０％の活性成分、
５〜７０％の希釈剤１、
５〜３０％の希釈剤２、
０〜３０％の結合剤、
１〜１２％の崩壊剤、及び
０．１〜３％の潤滑剤
を含む（重量％）。
【０１５３】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
１０〜５０％の活性成分、
２０〜７５％の希釈剤１、
５〜３０％の希釈剤２、
２〜３０％の結合剤、
０．５〜２０％の緩衝剤、
１〜１２％の崩壊剤、及び
０．１〜３％の潤滑剤
を含む（重量％）。
【０１５４】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
３０〜７０％の活性成分、
２０〜７５％の希釈剤１、
５〜３０％の希釈剤２、
２〜３０％の結合剤、
０．５〜２０％の緩衝剤、
１〜１２％の崩壊剤、及び
０．１〜３％の潤滑剤
を含む（重量％）。
【０１５５】
場合によっては、１０〜９０％の活性成分、例えば３０〜７０％の活性成分（重量％）を含有する医薬組成物が使用される。
【０１５６】
本発明による錠剤配合物は、コーティングされていてもいなくてもよく、例えば、最終配合物の溶解特性に悪影響を及ぼさないことが既知である適切なコーティング剤を用いて、フィルムコーティングされていてもよい。例えば、患者の環境及び臨床スタッフの保護のため、ならびに水分保護のため、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの高分子量重合体を、可塑剤、潤滑剤、及び任意選択で、色素及び界面活性剤と一緒に、水またはアセトンなどの有機溶媒に溶解させ、パンコーターまたはウルスターインサート（ｗｕｒｓｔｅｒ  ｉｎｓｅｒｔ）を備えた流動床コーターなどのコーティング装置の内側でこの混合物を錠剤核に噴霧することにより、錠剤にシールコーティングを施すことができる。
【０１５７】
また、ミツロウ、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ゼインなどの作用剤、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びメタクリル酸重合体などのフィルム形成重合体を、錠剤に施すことが可能であるが、ただし、コーティング剤が剤形の崩壊／溶解に実質的な影響を及ぼさない、及びコーティングされた剤形がその安定性に影響を受けない場合に限る。
【０１５８】
剤形をフィルムコーティングした後、シールコーティングされた医薬剤形に糖衣を施すことができる。糖衣は、スクロース、ブドウ糖、ソルビトールなど、またはそれらの混合物を含むことができる。所望であれば、着色剤または乳白剤を糖溶液に加えることができる。
【０１５９】
本発明の固形配合物は、吸湿性である傾向がある。本発明の固形配合物は、ＰＶＣブリスター、ＰＶＤＣブリスター、または防湿性包装材、例えば、アルミニウム箔ブリスターパック、ａｌｕ／ａｌｕブリスター、パウチが付いた透明または不透明重合体ブリスター、ポリプロピレン管、ガラス瓶、及びＨＤＰＥボトルなどを用いて包装することができ、包装材は、任意選択で、小児用安全対策特質を有するか、あるいは手を加えるとわかるようにすることができる。一次包装材は、ＡＰＩの化学安定性を改善するために、乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブまたはシリカゲルを含むことができる。不透明包装材、例えば、着色ブリスター材、管、吹きガラス瓶などを用いて、光分解を低減させることにより、ＡＰＩの保存可能期間を延長させることができる。
【０１６０】
ｅ．投薬量
式３の化合物の投薬量範囲は、通常１００〜１０００ｍｇ、詳細には２００〜９００ｍｇ、３００〜９００ｍｇ、または３５０〜８５０ｍｇ、または３９０〜８１０ｍｇである。１つまたは２つの錠剤を投与することが可能であり、場合によっては、１００、２００、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００ｍｇ、及び場合によっては、３５０、４００、４５０、７５０、８００、８５０ｍｇの１日の経口投薬量のために２つの錠剤が使用される。
【０１６１】
投薬量範囲は、１つの錠剤により、または２つの錠剤により達成することができる。場合によっては、２つの錠剤が投与され、錠剤はそれぞれ、投薬量の半分を含有する。
【０１６２】
活性成分の施用は、１日最高３回まで、例えば１日１回または２回行うことが可能である。詳細な投薬量は、４００ｍｇまたは８００ｍｇである。
【０１６３】
ｆ．使用される用語及び定義
本明細書中で具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らし合わせて当業者がそれらに与えると思われる意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書中で使用される場合、特に否定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の観念が付随する。
【０１６４】
「約」という用語は、指定された値より５％前後することを意味する。すなわち、約１００分間は、９５〜１０５分間であると理解することも可能である。
【０１６５】
本発明の化合物が化学名及び化学式の形式で表示される場合、不一致があればいかなる場合でも、化学式が優先される。アスタリスクは、定義されるとおりの核分子に接続する結合を示すために、サブ式で使用される場合がある。
【０１６６】
具体的に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられる化学式または化学名は、互変異性体、ならびに全ての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、及びそれらのラセミ体、ならびにそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合には別々の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマー混合物、または上記異性体形の任意の混合物、ならびにそれらの薬学上許容される塩を含む塩及びそれらの溶媒和物、例えば水和物が包含されるべきであり、溶媒和物には、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物が含まれる。
【０１６７】
「置換された」という用語は、本明細書中で使用される場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、指定された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の正常な原子価を超えることはなく、置換は安定化合物をもたらすものに限る。
【０１６８】
「任意選択で置換された」という用語は、本発明の範囲内において、上記の基が、低級分子基により、任意選択で置換されていることを意味する。化学的に意味がある低級分子基の例としては、１〜２００個の原子からなる基がある。関心対象であるものは、化合物の薬理学的有効性に悪影響を及ぼさない基である。例えば、そのような基には、以下を含めることができる。
・直鎖または分岐の炭素鎖、鎖は任意選択で、ヘテロ原子が途中に入っており、任意選択で、環、ヘテロ原子、または他の一般的な官能基により置換されている。
・炭素原子、及び任意選択で、ヘテロ原子からなる芳香または非芳香環系、環系は、同様に、官能基により置換されていてもよい。
・炭素原子、及び任意選択で、ヘテロ原子からなる複数の芳香または非芳香環系、環系は、１つまたは複数の炭素鎖により連結されていてもよく、鎖は任意選択で、ヘテロ原子が途中に入っており、任意選択で、ヘテロ原子または他の一般的な官能基により置換されている。
【０１６９】
本明細書中で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本発明は、上記に列挙される化合物を、酸付加塩を含む塩の形で含む。適切な塩として、有機酸及び無機酸両方で形成されたものが挙げられる。そのような酸付加塩は、通常、薬学上許容される。しかしながら、薬学上許容される塩ではない塩も、問題の化合物の調製及び精製において、有用である場合がある。塩基付加塩も、形成可能であり、薬学上許容される場合がある。塩の調製及び選択についてのより完全な説明は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  （Ｓｔａｈｌ，  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．  Ｗｉｌｅｙ−  ＶＣＨＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，  ２００２）を参照。
【０１７０】
「治療上許容される塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、水または油に溶解性または分散性であり、本明細書中で定義されるとおり治療上許容される、本明細書中に開示される化合物の塩または双性イオン形を表す。この塩は、化合物の最終分離及び精製中に調製することも可能であるし、遊離塩基の形の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより調製することも可能である。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸、重炭酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書中に開示される化合物の塩基性基を、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物、ならびにベンジル及びフェネチルの臭化物で四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために使用可能な酸の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸など、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などが挙げられる。塩は、化合物がアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンに配位することによっても形成可能である。したがって、本発明は、本明細書中に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩なども企図する。
【０１７１】
塩基付加塩は、化合物の最終単離及び精製中に、カルボキシ基を、適切な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などと、またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることにより、調製することができる。治療上許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、ならびに無毒の第四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、及びＮ，Ｐ−ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが挙げられる。
【０１７２】
本発明の化合物は、そのままの化合物として投与することが可能である場合があるものの、それらを医薬配合物として提供することも可能である。したがって、本明細書中で提供されるものは、本明細書中に開示されるある特定の化合物を１種または複数、あるいはその１種または複数の薬学上許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、１種または複数の薬学上許容されるキャリア及び任意選択で１種または複数の他の治療成分と一緒に含む、医薬配合物である。キャリア（複数可）は、配合物のその他の成分と適合性があり、配合物のレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。適切な配合物は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、キャリア、及び賦形剤のどれでも、適切なように、及び当該分野で理解されるように、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにあるように使用可能である。本明細書中に開示される医薬組成物は、当該分野で既知である任意の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ作成、湿式研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスにより、製造可能である。
【０１７３】
「複素環」（「ｈｅｔ」）には、五員、六員、または七員の、飽和または不飽和の複素環、あるいは五〜十員の二環式複素環が含まれ、これらの環は、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有することができ、環は、炭素原子により、または存在する場合には、窒素原子により、分子と結合することができる。以下は、五員、六員、または七員の、飽和または不飽和の複素環の例である。
【０１７４】
【化１３】
2020536929.tif 000042
【０１７５】
特に記載がない限り、複素環は、ケト基を有している場合がある。例として、以下が挙げられる。
【０１７６】
【化１４】
2020536929.tif 000043
【０１７７】
五〜十員の二環式複素環の例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンに加えて、以下が挙げられる。
【０１７８】
【化１５】
2020536929.tif 000044
【０１７９】
複素環という用語は、複素芳香環基を含むものの、複素芳香環基（「ヘタリール」）という用語は、五員または六員の複素芳香環基あるいは五〜十員の二環式ヘタリール環を示し、これらの環は、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有することができ、環は、芳香族系を形成する十分に共役した二重結合を有する。環は、炭素原子を通じて、または存在する場合には、窒素原子を通じて、分子と結合することができる。以下は、五員または六員の複素芳香環基の例である。
【０１８０】
【化１６】
2020536929.tif 000045
【０１８１】
五〜十員の二環式ヘタリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
【０１８２】
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
【０１８３】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１〜６個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキル基を意味し、「Ｃ１−４−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を持つアルキル基が、場合によっては存在する。それらの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、またはヘキシルが挙げられる。略号であるＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなども、任意選択で、上記の基について使用される場合がある。特に記載がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルの定義には、問題の基の全ての可能な異性体形が含まれる。すなわち、例えば、プロピルには、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルには、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【０１８４】
「Ｃ１−６−アルキレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、１〜６個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキレン基を意味し、「Ｃ１−４−アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を持つアルキレン基が、場合によっては存在する。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、またはヘキシレンが挙げられる。特に記載がない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンの定義には、同じ個数の炭素を持つ関連基の全ての可能な異性体形も含まれる。すなわち、例えば、プロピルには、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【０１８５】
「Ｃ２−６−アルケニル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルケニル基を示し、「Ｃ２−４−アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルケニル基を示すが、ただし、それらは少なくとも１つの二重結合を有する。場合によっては、使用されるものは２〜４個の炭素原子を持つアルケニル基である。例として、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。特に記載がない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルの定義には、問題の基のすべての可能な異性体形が含まれる。すなわち、例えば、プロペニルには、１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−、２−、及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルが含まれる。
【０１８６】
「Ｃ２−６−アルケニレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルケニレン基を示し、「Ｃ２−４−アルケニレン」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルケニレン基を示す。２〜４個の炭素原子を持つアルケニレン基が、場合によっては存在する。例として、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、またはヘキセニレンが挙げられる。特に記載がない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、及びヘキセニレンの定義には、同じ個数の炭素を持つそれぞれの基の全ての可能な異性体形が含まれる。すなわち、例えば、プロペニルには、１−メチルエテニレンも含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
【０１８７】
「Ｃ２−６−アルキニル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキニル基を示し、「Ｃ２−４−アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキニル基を示すが、ただし、それらは少なくとも１つの三重結合を有する。２〜４個の炭素原子を持つアルキニル基が、場合によっては存在する。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。特に記載がない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルの定義には、それぞれの基の全ての可能な異性体形が含まれる。すなわち、例えば、プロピニルには、１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−、２−、及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルが含まれる。
【０１８８】
「Ｃ２−６−アルキニレン」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキニレン基を示し、「Ｃ２−４−アルキニレン」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキニレン基を示す。２〜４個の炭素原子を持つアルキニレン基が、場合によっては存在する。例として、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、またはヘキシニレンが挙げられる。特に記載がない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、及びヘキシニレンの定義には、同じ個数の炭素を持つそれぞれの基の全ての可能な異性体形が含まれる。すなわち、例えば、プロピニルには、１−メチルエチニレンも含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【０１８９】
「Ｃ３−６−シクロアルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、本明細書中で使用される場合、３〜８個の炭素原子を持つ環状アルキル基を意味し、場合によっては、そのような基は、５〜６個の炭素原子を持つ環状アルキル基である。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。
【０１９０】
「Ｃ１−６−ハロアルキル」という用語（他の基の一部であるものも含めて）は、アルキル基中の１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素、または臭素の中から選択されるハロゲン原子、例えば、フッ素及び塩素、例えば、フッ素などで置き換えられている、１〜６個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキル基を意味する。「Ｃ１−４−ハロアルキル」という用語は、アルキル基中の１個または複数の水素原子が、上記と同様にして置き換えられている、１〜４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−４−ハロアルキルが、場合によっては存在する。例として、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３が挙げられる。
【０１９１】
「Ｃ１−ｎ−アルキル」、式中、ｎは２〜ｎの整数である、という用語は、単独または他のラジカルとの組み合わせいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和の、分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ１−５−アルキルという用語は、以下のラジカル、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
【０１９２】
「Ｃ１−ｎ−ハロアルキル」、式中、ｎは２〜ｎの整数である、という用語は、単独または他のラジカルとの組み合わせいずれかで、基中の１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素、または臭素の中から選択されるハロゲン原子、例えば、フッ素及び塩素、例えば、フッ素などで置き換えられている、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和の、分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素ラジカルを示す。例として、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３が挙げられる。
【０１９３】
「Ｃ１−ｎ−アルキレン」、式中、ｎは２〜ｎの整数である、という用語は、単独または他のラジカルとの組み合わせいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を有する非環式の、直鎖または分岐鎖の二価アルキルラジカルを示す。例えば、Ｃ１−４−アルキレンという用語は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【０１９４】
「Ｃ２−ｎ−アルケニル」という用語は、「Ｃ１−ｎ−アルキル」の定義において定義されるとおりであるが、少なくとも２個の炭素原子を持ち、これらの炭素原子のうち少なくとも２個が互いに二重結合により結合している場合の基について使用される。
【０１９５】
「Ｃ２−ｎ−アルキニル」という用語は、「Ｃ１−ｎ−アルキル」の定義において定義されるとおりであるが、少なくとも２個の炭素原子を持ち、これらの炭素原子のうち少なくとも２個が互いに三重結合により結合している場合の基について使用される。
【０１９６】
「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」、式中、ｎは、４〜ｎの整数である、という用語は、単独または別のラジカルとの組み合わせのいずれかで、３〜ｎ個の炭素原子を有する環式、飽和の、分岐していない炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【０１９７】
なお、本明細書及び添付の特許請求の範囲中で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈から明白に否定されない限り、複数についての言及を含む。すなわち、例えば、「１つの細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という記述は、そのような細胞が複数である場合も含み、「そのペプチド（ｔｈｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ）」という記述は、１つまたは複数のペプチド及び当業者に既知であるその等価物、例えばポリペプチドについての記述も含む、などである。
【０１９８】
「加齢に関連した認知機能障害を罹患しているまたは罹患するリスクがある個体」は、その個体の平均寿命の約５０％を超えている、例えば６０％超、例えば、７０％超、例えば、その個体の平均寿命の７５％、８０％、８５％、９０％、９５％超、または９９％超でさえある個体を意味する。個体の年齢は、問題の種に依存することになる。すなわち、このパーセンテージは、問題の種で予想される余命期待値に基づく。例えば、ヒトでは、そのような個体は、５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上、及び通常は、１００歳以下、例えば、９０歳、すなわち、年齢約５０歳〜１００歳、例えば、５０．．．５５．．．６０．．．６５．．．７０．．．７５．．．８０．．．８５．．．９０．．．９５．．．１００歳以上、または５０〜１０００の間の任意の年齢であり、以下でさらに説明されるとおりの加齢に関連した症状、例えば、自然な加齢過程に関連した認知機能障害を罹患している個体、約５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上、及び通常は、１００歳以下、すなわち、年齢約５０歳〜１００歳、例えば、５０．．．５５．．．６０．．．６５．．．７０．．．７５．．．８０．．．８５．．．９０．．．９５．．．１００歳であり、加齢に関連した症状、例えば、認知機能障害の症候をまだ示し始めていない個体、以下でさらに説明されるとおり、加齢関連疾患による認知機能障害を罹患している任意の年齢の個体、ならびに認知機能障害を伴うことが典型的である加齢関連疾患と診断された任意の年齢の個体で、認知機能障害の症候をまだ示し始めていない個体である。非ヒト対象について相当する年齢は、既知であり、本明細書中で適用されるものとする。
【０１９９】
他の箇所で要約されるとおり、場合によっては、対象は哺乳類である。本発明の方法で治療可能な哺乳類種として、イヌ科及びネコ科、ウマ科、ウシ科、ヒツジ科など、ならびにヒトを含む霊長類が挙げられる。発明対象の方法、組成物、及び試薬は、例えば、実験的研究において、小型哺乳類、例えば、マウス、ウサギなどをはじめとする動物モデルにも適用可能である。
【０２００】
本明細書中で使用される場合、及び上記で説明されるとおり、「治療」は、（ｉ）疾患または障害の予防、あるいは（ｉｉ）疾患または障害の症候の低減または除去のいずれかを示す。治療は、予防的（疾患の発症前）または治療的（疾患の発症後）にもたらすことができる。効果は、疾患またはその症候を完全または部分的に予防するという点で予防的である場合があり、及び／または疾患及び／または疾患に起因する有害効果を部分的または完全に治癒するという点で治療的である場合がある。すなわち、「治療」という用語は、本明細書中で使用される場合、哺乳類における加齢関連疾患または障害の任意の治療を包含し、（ａ）疾患になりやすい可能性があるが、まだ疾患であると診断されたことはない対象において疾患が発症するのを防止すること、（ｂ）疾患を阻止すること、すなわち、疾患の発達を抑止すること、または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすことを含む。治療は、各種の異なる物理的発現、例えば、遺伝子発現の調節、組織もしくは臓器の再生などをもたらす可能性がある。治療薬は、疾患の発症前、最中、または後に投与することができる。進行中の疾患の治療は、その治療が患者の望ましくない臨床症候を安定化または低減する場合に、特に関心対象となる。そのような治療は、幹部組織の機能が完全に喪失する前に行うことができる。対象となる治療は、疾患の症候性段階中に、及び場合によっては、疾患の症候性段階後に行うことができる。
【０２０１】
ｇ．併用
一般式１の化合物は、そのままで、または本発明による式１の他の活性物質と組み合わせて使用することができる。一般式１の化合物は、任意選択で、他の薬理学的に活性な物質とも組み合わせることができる。そのようなものとして、β２−アドレノセプター−アゴニスト（短時間及び長時間作用型）、抗コリン薬（短時間及び長時間作用型）、抗炎症ステロイド（経口または外用コルチコステロイド）、クロモグリク酸塩、メチルキサンチン、分離型糖質コルチコイド模倣物、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１修飾薬、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫ、またはＩＴＫの阻害剤、ＭＡＰキナーゼ、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、またはＳＡＰの阻害剤、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、またはＦＬＡＰ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１受容体修飾薬、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、さらなるＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ３アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体修飾薬、例えば、Ａ２ａ−アゴニスト、プリン受容体の修飾薬、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）賦活薬、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマ修飾薬、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）修飾薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）修飾薬、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘液調節薬、免疫治療薬、気道腫大に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤が挙げられるが、２種または３種の活性物質の組み合わせも挙げられる。
【０２０２】
実施形態によっては、その他の活性物質として、ベータ模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、及びＳＹＫ阻害剤があるが、２種または３種の活性物質の組み合わせもあり、すなわち、以下のものがある。
・ベータ模倣薬と、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
・抗コリン薬と、ベータ模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
・コルチコステロイドと、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
・ＰＤＥ４阻害剤と、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
・ＣＲＴＨ２阻害剤と、ＬＴＤ４アンタゴニスト。
【０２０３】
これらの実施形態において、組み合わせを形作る化合物は、対象に同時投与される。「同時投与」及び「と組み合わせて」という用語は、２種以上の治療薬を、一緒に、同時発生的に、または具体的な時間制限を定めずに順次のいずれかで、投与することを含む。１つの実施形態において、作用剤は、同時点で、細胞中に、または対象の体内に存在し、あるいは同時点で、それらの生物学的または治療的効果を発揮する。１つの実施形態において、治療薬は、同一の組成物または単位剤形中にある。他の実施形態において、治療薬は、別個の組成物または単位剤形中にある。ある特定の実施形態において、第一の作用剤は、第二の治療薬の投与の前（例えば、１分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時に、あるいはその後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。既知の治療薬と本開示の医薬組成物との「併用投与」は、化合物及び第二作用剤を、既知薬物と本発明組成物との両方が治療効果を有するような時点で投与することを意味する。そのような併用投与は、対象化合物の投与に関して薬物の同時（すなわち、同時点で）、先行、または後続投与を含む場合がある。２種の作用剤の投与経路は、異なる場合があり、代表的な投与経路を、以下でより詳細に説明する。当業者なら、本開示の特定の薬物及び化合物に適切な投与のタイミング、順序、及び投薬量を苦もなく決定できる。実施形態によっては、化合物（例えば、本発明化合物及び少なくとも１種のさらなる化合物）は、互いに２４時間以内に、例えば、互いに１２時間以内、互いに６時間以内、互いに３時間以内、または互いに１時間以内に、対象に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、互いに１時間以内に投与される。ある特定の実施形態において、化合物は、実質的に同時に投与される。実質的に同時に投与されることは、化合物が、対象に、互いに約１０分以内、例えば、５分以内、または互いに１分以内で投与されることを意味する。
【０２０４】
ｈ．剤形
式１の化合物ならびに式２及び式２ａの共結晶または塩を投与するために適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、及び散剤などが挙げられる。医薬活性化合物（複数可）の含有量は、組成物全体で０．０５〜９０重量％、例えば、０．１〜５０重量％の範囲になければならない。適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトースなど、崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸など、結合剤、例えば、デンプンまたはゼラチンなど、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなど、及び／または放出を遅らせる作用剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニルなどと混合することにより得ることができる。錠剤は、複数の層を有することもできる。
【０２０５】
したがって、コーティングされた錠剤は、錠剤と同様に製造された核を、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えば、コリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、または糖でコーティングすることにより、調製できる。遅延型放出を達成するまたは不和合性を防止するため、核は、複数の層からなることも可能である。同様に、錠剤コーティングは、遅延型放出を達成するために複数の層からなることが可能であり、錠剤について上記した賦形剤を場合によっては使用する。
【０２０６】
本発明による活性物質またはその組み合わせを含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、さらに、サッカリン、シクラミン酸塩、グリセロール、または糖などの甘味剤、及び風味向上剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物などの香味剤を含有することができる。これらは、懸濁剤アジュバントまたは増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物など、または保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩なども含有できる。
【０２０７】
液剤は、通常のやり方で、例えば、等張剤、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩など、または安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸アルカリ金属塩などを加え、任意選択で、乳化剤及び／または分散剤を用いて調製され、一方、希釈剤として水を用いる場合は、例えば、有機溶媒を、任意選択で、可溶化剤または溶解助剤として使用することができ、液剤は、注射バイアルもしくはアンプル、または点滴ボトルに移すことができる。
【０２０８】
１種または複数の活性物質または活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、不活性キャリア、例えば、ラクトースまたはソルビトールなどと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより、調製することができる。
【０２０９】
適切な坐剤は、例えば、この目的で提供されるキャリア、例えば、中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体などと混合することにより、作製することができる。
【０２１０】
使用可能な賦形剤として、例えば、水、薬学上許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生またはゴマ油）、一または多官能基アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）など、キャリア、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩）、糖類（例えば、甘蔗糖、ラクトース、及びグルコース）など、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドン）、ならびに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０２１１】
経口使用の場合、錠剤は、明らかに、指定されたキャリアの他に、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムなどを、各種添加物質、例えば、デンプン、例えば、ジャガイモデンプンなど、ゼラチンなどと一緒に含有することができる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなども、錠剤の製造に使用することができる。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上記の賦形剤の他に、各種香味向上剤または着色剤と組み合わせることができる。
【０２１２】
式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩を投与するため、吸入に適した製剤または医薬配合物を用いることもできる。吸入用製剤として、吸入粉末剤、噴霧剤含有定量噴霧エーロゾル、または噴霧剤を含有しない吸入液剤が挙げられる。本発明の範囲内において、噴霧剤を含有しない吸入液剤という用語は、濃縮液またはすぐに使える滅菌吸入液剤も含む。本発明の範囲内で使用可能な配合物は、本明細書の以下の部分でより詳細に説明される。
【０２１３】
本発明により使用可能な吸入粉末剤は、式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩を、そのままあるいは適切な生理学的に許容される賦形剤との混合物としてのいずれかで、含有することができる。
【０２１４】
活性物質である式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩が、生理学的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、単糖類（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはそれら賦形剤の混合物などの生理学的に許容される賦形剤を用いて、本発明による吸入粉末剤を調製することができる。場合によっては、単糖類または二糖類、例えば、ラクトースまたはグルコースなどが、例えば、それらの水和物の形で、例えば、ラクトースが、ラクトース一水和物などの形で、使用される。
【０２１５】
本発明による吸入粉末剤の範囲内において、賦形剤は、最大２５０μｍまで、例えば、１０〜１５０μｍの最大平均粒子径を有し、この範囲には１５〜８０μｍが含まれる。場合によっては、平均粒子径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を、上記の賦形剤に加えることが適切であるように思われる可能性がある。こうしたより微細な賦形剤も、本明細書中の上記で列挙した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入粉末剤を調製する目的で、活性物質である式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩を微粒子化したもの、例えば平均粒子径が１〜５μｍを含む０．５〜１０μｍであるものが、賦形剤混合物に加えられる。成分を粉砕及び微粒子化し、最後に一緒に混合することにより本発明による吸入粉末剤を製造するプロセスは、先行技術から既知である。
【０２１６】
本発明による吸入粉末剤は、先行技術から既知であるインヘラーを用いて投与することができる。
【０２１７】
本発明による噴霧ガスを含有する吸入エーロゾルは、式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩を、噴霧ガスに溶解させて、または分散形状で、含有することができる。式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩は、別々の配合物中に含有されている場合も、共通の配合物中に含有されている場合もあり、それらは、両方とも溶解しているか、両方とも分散しているか、各成分について一方の成分のみが溶解し、他方は分散している場合であるかのいずれかである。吸入エーロゾルの調製に使用可能な噴霧ガスは、先行技術から既知である。適切な噴霧ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、またはイソブタンなど、及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、またはシクロブタンのフッ素化誘導体などの中から選択される。上記の噴霧ガスは、単独で、または混合してまとめて使用することができる。場合によっては、噴霧ガスは、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７ならびにそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
【０２１８】
噴霧剤駆動型吸入エーロゾルは、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤、及びｐＨ調整剤なども含有することができる。こうした成分は全て、当該分野で既知である。
【０２１９】
上記の本発明による噴霧剤駆動型吸入エーロゾルは、当該分野で既知であるインヘラー（ＭＤＩ＝定量噴霧式インヘラー）を用いて投与することができる。
【０２２０】
そのうえ、活性物質である本発明による式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩は、噴霧剤を含有しない吸入液剤及び懸濁剤の形状で投与することもできる。使用される溶媒は、水またはアルコール、例えば、エタノール溶液が可能である。溶媒は、水単独である場合も、水とエタノールとの混合物である場合もある。水に対するエタノールの相対割合は、特に限定されないが、最大値は、場合によっては、最高７０体積パーセントまで、例えば、最高６０体積パーセントまでであり、最高３０体積パーセントまでの場合を含む。体積の残部は、水で構成される。式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩を含有する液剤または懸濁剤は、適切な酸を用いて、ｐＨ２〜７、例えばｐＨ２〜５に調整される。ｐＨは、無機酸または有機酸から選択される酸を用いて調整することができる。特に適した無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及び／またはリン酸が挙げられる。特に適した有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、及び／またはプロピオン酸などが挙げられる。場合によっては、無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質のうち１種との酸付加塩を形成するためにすでに使用されている酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、及びクエン酸が、場合によっては使用される。所望であれば、上記酸の混合物が使用可能であり、特に、酸が、その酸性化能に加えて他の性質、例えば、香味剤、抗酸化剤、または錯形成剤などの性質を有する場合、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸などの場合に、そうである。本発明に従って、場合によっては、ｐＨを調整するために塩酸が使用される。
【０２２１】
所望であれば、エデト酸（ＥＤＴＡ）またはその既知の塩の１種、エデト酸ナトリウムを、安定剤または錯形成剤として添加することを、これらの配合物で省略することができる。他の実施形態は、この化合物またはこれらの化合物を含有することができる。ある実施形態において、エデト酸ナトリウムに基づく含有量は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、例えば、５０ｍｇ／１００ｍｌ未満であり、これには、２０ｍｇ／１００ｍｌ未満が含まれる。エデト酸ナトリウム含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌである吸入液剤が、場合によっては使用される。共溶媒及び／または他の賦形剤、例えば、ヒドロキシル基または他の極性基を有するもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどを、噴霧剤を含有しない吸入液剤に加えることができる。賦形剤及び添加剤という用語は、この文脈において、活性物質ではないが、活性物質配合物の定性的性質を改善する目的で生理学的に適切な溶媒に１種または複数の活性物質とともに配合することが可能な任意の薬理学的に許容される物質を示す。実施形態によっては、これらの物質は、薬理効果をまったく持たない、または、所望の治療に関連して、感知できるほどの薬理効果をまったく持たない、または少なくとも望ましくない薬理効果をまったく持たない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、完成した医薬配合物の貯蔵寿命を保証するまたは延長する他の安定剤、錯形成剤、抗酸化剤、及び／または保存剤、香味剤、ビタミン、及び／または当該分野で既知である他の添加剤などが挙げられる。添加剤として、薬理学的に許容される塩、例えば等張剤としての塩化ナトリウムなども挙げられる。
【０２２２】
実施形態によっては、賦形剤として、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸（ただし、それがｐＨを調整するためにすでに使用されてはいない場合に限る）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、及び同様なビタミン、及びヒトの体内で生じるプロビタミンなどが挙げられる。
【０２２３】
保存剤は、病原による汚染から配合物を保護するために使用することができる。適切な保存剤として、当該分野で既知であるものがあり、詳細には、先行技術で既知の濃度での、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムなどがある。上記の保存剤は、最高５０ｍｇ／１００ｍｌ、例えば、５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの濃度で存在する場合がある。
【０２２４】
実施形態によっては、配合物は、溶媒としての水ならびに式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩の他には、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムしか含有しない。ある実施形態において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【０２２５】
本発明による化合物の投薬量は、必然的に、投与法及び治療されている病状に大きく依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩は、μｇ範囲の用量でさえも、高い作用強度を特徴とする。式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩は、μｇ範囲を超えても効率的に使用することができる。投薬量は、そうすると、例えば、グラム範囲になる場合がある。
【０２２６】
別の態様において、本発明は、式１の化合物または式２及び式２ａの共結晶もしくは塩を含有することを特徴する上記の医薬配合物に関連し、詳細には、吸入により投与可能な上記の医薬配合物に関する。
【０２２７】
以下の配合物例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を例示する。
【０２２８】
ｉ．医薬配合物の例
【０２２９】
【表３】
2020536929.tif 000046
【０２３０】
微細に粉砕された活性物質、ラクトース、及びトウモロコシデンプンの一部を、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次いで、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿潤させ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、トウモロコシデンプンの残部、及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合してまとめる。混合物をプレスして適切な寸法及び形状の錠剤にする。
【０２３１】
【表４】
2020536929.tif 000047
【０２３２】
微細に粉砕された活性物質、コーンデンプンの一部、ラクトース、結晶セルロース、及びポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、コーンデンプンの残部及び水と一緒に処理して、顆粒を形成させ、これを乾燥させてふるいにかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物をプレスして適切な寸法の錠剤にする。
【０２３３】
【表５】
2020536929.tif 000048
【０２３４】
活性物質を、そのままのｐＨで、または任意選択で、ｐＨ５．５〜６．５で水に溶解させ、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張性にする。得られる溶液を濾過してパイロジェンを除去し、無菌条件下で濾液をアンプルに移し、次いでアンプルを滅菌及び加熱密閉する。アンプルは、活性物質を、５ｍｇ、２５ｍｇ、及び５０ｍｇ含有する。
【０２３５】
【表６】
2020536929.tif 000049
【０２３６】
懸濁剤を、定量バルブを備えた従来式のエーロゾル容器に移す。好ましくは懸濁剤５０μｌが、１回の作動で放出される。所望であれば、活性物質は、それより多量で放出することもできる（例えば、０．０２重量％）。
【０２３７】
【表７】
2020536929.tif 000050
【０２３８】
この液剤は、通常のやり方で調製可能である。
【０２３９】
【表８】
2020536929.tif 000051
【０２４０】
吸入粉末剤は、通常のやり方で、個々の成分を混合することにより調製する。
【０２４１】
ｊ．外用配合物
式１の化合物ならびに式２及び式２ａの共結晶もしくは塩を投与するために適した製剤として、外用配合物も挙げることができる。式１の化合物ならびに式２及び式２ａの共結晶もしくは塩が表すとおりの極性親水性分子の投与は、当該分野で周知である。例えば、粉末形状にしたものを、単純に、治療用量でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と混合し、患部に外用で塗布することができる。他の実施形態において、式１の化合物ならびに式２及び式２ａの共結晶もしくは塩は、限定ではなく例として米国特許出願第２０１７／０２６６２８９号、米国特許出願第２０１６／００５８７２５号の方法に従って外用配合物として調製することができ、これらの出願は両方とも、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される。
【０２４２】
ｋ．適応症
本発明の方法は、さらに、皮膚の症候及び障害を治療することを含み、そのような症候及び障害の限定ではなく例として、そう痒症（痒み）または乾皮症（乾燥または鱗状皮膚）が挙げられる。本方法は、さらに、本明細書中に記載される化合物１及びその類似体を含む本発明の組成物を投与することにより、エオタキシン／ＣＣＲ３経路の阻害を通じて皮膚障害の根本原因を治療することを含む。
【０２４３】
そう痒症
そう痒症は、主観的な痒みの感覚であり、皮膚科で最も一般的な症候である（Ｒｅａｍｙ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ８４（２）  １９５−２０２  （２０１１）、これは本明細書中で参照として援用される）。そう痒症の重篤度は、軽度の刺激から仕事または睡眠を妨げるものまで広範囲にわたる可能性がある。そう痒症は、加齢に関連する可能性がある（Ｒｅｉｃｈ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２９：１５−２３  （２０１１）、これは本明細書中で参照として援用される）が、全ての年代の患者で見られる疾患の症候として生じる可能性もある。そう痒症は、「集中的な引っ掻きを招く可能性がある不快な感覚」として定義されている（同上）。そう痒症は、急性（継続が６週間未満）の場合も、慢性（６週間を超えて継続するものと定義される）（同上）の場合もあり、明白な皮膚科症状の症候または根底にある潜在的全身性疾患の症候の可能性がある（Ｒｅａｍｙ、既出）。
【０２４４】
そう痒症を呈示する明白な皮膚科症状（皮膚疾患）として、例えば、乾皮症、皮膚炎、異汗性皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎／神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、Ｇｒｏｖｅｒ病、多形日光疹、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、単純ヘルペス、帯状疱疹、白癬症、カンジダ性間擦疹、マラセチア毛包炎、太藤病、疥癬、シラミ、皮膚幼虫移行症、刺虫症／節足動物反応、酒さ、肥満細胞症、皮膚リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群が挙げられる（Ｒｅｉｃｈ、既出）。
【０２４５】
付随する全般性そう痒症を呈示する全身性疾患として、例えば、肝臓疾患（原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝外胆汁うっ滞、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、腎疾患（慢性腎不全）、血液疾患（真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、鉄欠乏症、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、骨髄異形成症候群）、内分泌障害（甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、糖尿病）、神経疾患（ニューロパチー性そう痒症）、脳損傷／腫瘍（一側性そう痒症）、多発性硬化症、小径線維ニューロパチー、固形腫瘍（傍腫瘍性そう痒症）、カルチノイド症候群、及び感染症（ＨＩＶ感染／ＡＩＤ、外寄生）が挙げられる（同上）。
【０２４６】
そう痒症を治療する現行の外用治療薬として、冷感剤（メントール、ｉｌｉｃｉｎ）、麻酔剤（ベンゾカイン、リドカイン、ポリドカノール）、抗ヒスタミン剤（ドキセピン）、カプサイシン、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤（ピメクロリムス、タクロリムス）、及びエンドカンナビノイド（アナンダミド、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン）の作用剤が挙げられる。
【０２４７】
そう痒症を治療する現行の全身治療薬として、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、セチリジン）、オピオイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト（ナルトレキソン、ナロキソン、ナルフラフィン）、オンダンセトロン、コレスチラミン、ガバペンチン、プレガバリン、抗鬱薬（パロキセチン、フルボキサミン）、ならびにアプレピタントの作用剤が挙げられる。
【０２４８】
乾皮症
乾皮症は、乾燥肌としても知られるが、これは、一般的な皮膚障害であり、一般集団が罹患する（Ｂａｒｃｏ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａｓ  Ｄｅｒｍｏｓｉｆｉｌｉｏｇｒ．  ９９：６７１−８２  （２００８）、これはそのまま全体が本明細書中で参照として援用される）。臨床診療では、その特徴として、荒れた鱗状の皮膚を含み、障害として、これは、正常な機能特性を失ってしまった荒れた薄片状皮膚を呈示する。乾皮症は、そう痒症と関連することが多い（同上）。乾皮症は、健康な患者でも認められる可能性があるものの、病態生理学的症状である可能性もあり、脱水、破壊された角質層、及び損傷したケラチン生成細胞分化を特徴とする（同上）。重度の乾皮症は、顕著な痒み、溝状でひび割れた皮膚として顕在化する可能性がある。皮膚の脱水及び変化した脂質組成は、角質層が、もはや水を保持することができず水分の純損失を有する場合に生じる（同上）。乾皮症は、加齢に関連する可能性もあり、年齢７５歳超の個体の４分の３が罹患している（Ｐａｕｌ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２２３：２６０−６５  （２０１１））。乾皮症発症に関与する他の要因として、遺伝的形質、合併症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、甲状腺機能低下症、腸管吸収不良）、温度、湿度、日光曝露、季節的条件、空調及び暖房、石鹸／バスゲル、ローション／香水、洗剤、薬物療法、摩擦、摩耗、及び放射線が挙げられる（同上）。
【０２４９】
乾皮症と関連する病的症状として、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、湿疹、乾癬、甲状腺機能低下症、腎疾患、栄養不良、糖尿病、炎症性疾患が挙げられる（同上）。
【０２５０】
ｌ．試薬、装置、及びキット
同じく提供されるものは、上記方法のうち１つまたは複数を実施するための試薬、装置、及びそれらのキットである。対象となる試薬、装置、及びそれらのキットは大きく変わる可能性がある。関心対象の試薬及び装置として、対象に式１の化合物を投与する方法に関して上記で記載されたものが挙げられる。
【０２５１】
対象となるキットは、上記要素の他に、さらに、対象となる方法を実施するための説明書を含むことになる。こうした説明書は、各種形式で対象となるキット中に存在することができ、それらのうちの１つまたは複数がキット中に存在することができる。こうした説明書として存在することができる１つの形式は、適切な媒体または物質に印刷された説明書であり、例えば、キットの包装、包装の挿入物などに入れられた、情報が印刷された１枚または複数の紙である。さらに別の手段として、情報が記録されたコンピュータで読み取り可能な媒体、例えば、ディスケット、ＣＤ、ポータブルフラッシュドライブなどが可能である。存在することができるさらに別の手段は、ウェブサイトのアドレスであり、これを用いて、インターネットを経由して、遠隔地で情報にアクセスすることができる。任意の好都合な手段をキットに存在させることができる。
【実施例】
【０２５２】
以下の実施例は、例示として提供され、限定として提供されるものではない。
【０２５３】
ａ．医薬製剤
上記の化合物、共結晶、及び塩を含む、皮膚障害の症候を持つ対象に投与される医薬組成物は、米国特許出願第２０１３／０２６６６４６号、同第２０１６／００８１９９８号、米国特許第８，２７８，３０２号、同第８，６５３，０７５号、ＲＥ４５３２３号、同第８，７４２，１１５号、同第９，２３３，９５０号、及び同第８，６８０，２８０号に開示される実施例を用いて、合成、作製、及び配合することができ、これらの開示は、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される。さらに、医薬組成物を、以下の実施例に記載されるとおりに調製することができる。
【０２５４】
１．錠剤配合物−湿式造粒
常温で、コポビドンをエタノールに溶解させ、造粒用液を生成させる。適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、ラクトース、及びクロスポビドンの一部をブレンドして、プレミックスを生成させる。プレミックスに造粒用液を加えて湿潤させ、続いて造粒する。湿潤した顆粒を、任意選択で、目あき１．６〜３．０ｍｍのふるいでふるいにかける。適切な乾燥機中４５℃で、乾燥減量１〜３％に相当する残存水分量になるまで、顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、目あき１．０ｍｍのふるいでふるいにかける。適切なミキサー中、顆粒を、クロスポビドンの一部及び結晶セルロースとブレンドする。脱塊化のため１．０ｍｍのふるいにかけてから、このブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加える。続いて、適切なミキサー中、最終ブレンド処理を行うことで最終ブレンドを生成させ、圧縮して錠剤にする。以下の錠剤組成物を得ることができる。
【０２５５】
【表９】
2020536929.tif 000052
【０２５６】
２．錠剤配合物−溶融造粒
適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、ラクトース、ｍｃｃの一部、ポリエチレングリコール、ラクトース、及びクロスポビドンの一部をブレンドして、プレミックスを生成させる。高剪断ミキサー中、プレミックスを加熱し、続いて造粒する。熱顆粒を室温まで冷却し、目あき１．０ｍｍのふるいでふるいにかける。適切なミキサー中、顆粒を、クロスポビドンの一部及び結晶セルロースとブレンドする。脱塊化のため１．０ｍｍのふるいにかけてから、このブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加える。続いて、適切なミキサー中、最終ブレンド処理を行うことで最終ブレンドを生成させ、圧縮して錠剤にする。以下の錠剤組成物を得ることができる。
【０２５７】
【表１０】
2020536929.tif 000053
【０２５８】
３．錠剤配合物−ホットメルト造粒
適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、マンニット、ポリエチレングリコール、及びクロスポビドンの一部をブレンドして、プレミックスを生成させる。高剪断ミキサー中、プレミックスを加熱し、続いて造粒する。熱顆粒を室温まで冷却し、目あき１．０ｍｍのふるいでふるいにかける。適切なミキサー中、顆粒をクロスポビドンの一部及びマンニットとブレンドする。脱塊化のため１．０ｍｍのふるいにかけてから、このブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加える。続いて、適切なミキサー中、最終ブレンド処理を行うことで最終ブレンドを生成させ、圧縮して錠剤にする。以下の錠剤組成物を得ることができる。
【０２５９】
【表１１】
2020536929.tif 000054
【０２６０】
４．錠剤配合物−ホットメルト押出成形
適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分及びステアリン酸−パルミチン酸をブレンドして、プレミックスを生成させる。二軸押出機中、プレミックスを押出成形し、続いて造粒する。顆粒を、目あき１．０ｍｍのふるいでふるいにかける。適切なミキサー中、顆粒をマンニット及びクロスポビドンとブレンドする。脱塊化のため１．０ｍｍのふるいにかけてから、このブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加える。続いて、適切なミキサー中、最終ブレンド処理を行うことで最終ブレンドを生成させ、圧縮して錠剤にする。以下の錠剤組成物を得ることができる。
【０２６１】
【表１２】
2020536929.tif 000055
【０２６２】
５．錠剤配合物−ホットメルト押出成形
適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分及びステアリン酸−パルミチン酸をブレンドして、プレミックスを生成させる。二軸押出機中、プレミックスを押出成形し、続いて造粒する。顆粒を、目あき１．０ｍｍのふるいでふるいにかける。顆粒を、直接、硬カプセルに充填する。以下のカプセル剤組成物を得ることができる。
【０２６３】
【表１３】
2020536929.tif 000056
【０２６４】
６．錠剤配合物−ローラー圧縮
適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、マンニット及びクロスポビドンの一部、ならびにステアリン酸マグネシウムをブレンドして、プレミックスを生成させる。ローラー圧縮機でプレミックスを圧縮し、続いて造粒する。任意選択で、顆粒を、目あき０．８ｍｍのふるいでふるいにかける。適切なミキサー中、顆粒を、マンニット及びクロスポビドンの一部とブレンドする。脱塊化のため１．０ｍｍのふるいにかけてから、このブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加える。続いて、適切なミキサー中、最終ブレンド処理を行うことで最終ブレンドを生成させ、圧縮して錠剤にする。以下の錠剤組成物を得ることができる。
【０２６５】
【表１４】
2020536929.tif 000057
【０２６６】
７．錠剤配合物−ローラー圧縮
適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分とステアリン酸マグネシウムとをブレンドして、プレミックスを生成させる。ローラー圧縮機でプレミックスを圧縮し、続いて造粒する。任意選択で、顆粒を、目あき０．８ｍｍのふるいでふるいにかける。適切なミキサー中、顆粒を、マンニット及びクロスカルメロースナトリウムとブレンドする。脱塊化のため１．０ｍｍのふるいにかけてから、このブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加える。続いて、適切なミキサー中、最終ブレンド処理を行うことで最終ブレンドを生成させ、圧縮して錠剤にする。以下の錠剤組成物を得ることができる。
【０２６７】
【表１５】
2020536929.tif 000058
【０２６８】
８．錠剤配合物−ローラー圧縮
適切なミキサー中、活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分とステアリン酸マグネシウムとをブレンドして、プレミックスを生成させる。ローラー圧縮機でプレミックスを圧縮し、続いて造粒する。任意選択で、顆粒を、目あき０．８ｍｍのふるいでふるいにかける。適切なミキサー中、顆粒を、結晶セルロース及びクロスポビドンとブレンドする。脱塊化のため１．０ｍｍのふるいにかけてから、このブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加える。続いて、適切なミキサー中、最終ブレンド処理を行うことで最終ブレンドを生成させ、圧縮して錠剤にする。以下の錠剤組成物を得ることができる。
【０２６９】
【表１６】
2020536929.tif 000059
【０２７０】
９．コーティングされた錠剤配合物
上記の配合による錠剤核を用いて、フィルムコーティングされた錠剤を生成させることができる。適切なミキサー中、周辺温度で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄を精製水に懸濁させて、コーティング懸濁液を生成させる。錠剤核を、約３％の重量増加となるように、コーティング懸濁液でコーティングして、フィルムコーティングされた錠剤を生成させる。以下のフィルムコーティングされた錠剤を得ることができる。
【０２７１】
【表１７】
2020536929.tif 000060
【０２７２】
ｂ．薬物配合物及び投与
本発明の治験薬（化合物１）は、以下の化学構造に一致する。
【０２７３】
【化１７】
2020536929.tif 000061
【０２７４】
関連分野の当業者なら、上記のセクションですでに記載された化合物、共結晶、塩、及び配合物もこれらの実施例で使用可能であることがわかると思われる。
【０２７５】
化合物１を、両凸形の、円形または楕円形で暗赤色の１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇフィルムコーティング錠剤として利用可能なようにした。錠剤は、乾式造粒プロセスにより製造した。錠剤には、結晶セルロース、リン酸水素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、酸化鉄赤色、及び酸化鉄黄色が、不活性成分として含まれていた。治験薬と一致する偽薬錠剤を、直接圧縮プロセスにより製造した。これには、同じ不活性成分が含有された。
【０２７６】
ｃ．機能活性の実施例
１．肺好酸球流入の阻害
ヒトＣＣＲ３ノックインＢＡＬＢ／ｃマウスを、０、４、及び８日目に、卵白アルブミン／水酸化アルミニウム懸濁液で感作させた。１２日目、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり化合物１を経口投与した。化合物１投与から３０分後、３μｇのヒトエオタキシン−１を、気管内投与した。エオタキシン−１負荷の４時間後、肺を洗浄し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の好酸球を計数した（図１）。化合物１は、用量依存的にヒトエオタキシン−１誘導型肺好酸球性炎症を阻害し、ＩＣ５０は４．９ｍｇ／ｋｇであった（図２）。これらのデータは、化合物１が、マウスモデルにおいて、肺好酸球流入を低下させるために有効であることを示す。
【０２７７】
２．化合物１のアンタゴニスト活性
化合物１は、ヒトＣＣＲ３の強力かつ選択的な競合的アンタゴニストである（Ｋｉ＝３ｎＭ、他のＣＣＲよりもＣＣＲ３に対して７，０００倍選択的、ｔ１／２＝１８時間）。化合物１を、薬理学的効果を示すために２種のヒトバイオマーカーアッセイ、（１）好酸球形態変化（ＥＳＣ）及び（２）ＣＣＲ３内部移行で検証した。
【０２７８】
好酸球形態変化アッセイ（ＥＳＣ）
好酸球は、免疫学的及び走化性要因に反応して、劇的な形態変化を起こし（３８）、この変化は、好酸球形態変化（ＥＳＣ）アッセイで測定することができる。化合物１によるＥＳＣの阻害を、化合物１で処置した患者由来の全血試料で測定した。全血試料を、３０ｎｍｏｌ／Ｌのエオタキシン−１とともに、３７℃で７分間インキュベートした。次いで、試料を氷上で２０分間固定し、室温で１５分間、赤血球を溶解させた。細胞寸法の尺度として前方散乱（ＦＳＣ）及び粒度の尺度として側方散乱（ＳＳＣ）を用いて、ＥＳＣをフローサイトメトリーにより測定した。ＥＳＣの阻害パーセンテージを計算し、プロットした（図３）。化合物１は、このアッセイにおいて、用量依存的様式でＥＳＣを阻害した。
【０２７９】
ＣＣＲ３内部移行
ＣＣＲ３リガンド誘導型内部移行は、刺激シグナルに対する好酸球の機能的反応における重要な段階である（３９）。化合物１によるＣＣＲ３内部移行の阻害を、化合物１で処置した患者由来の全血試料で測定した。全血試料を、３０ｎｍｏｌ／Ｌのエオタキシン−１とともに、３７℃で７分間インキュベートした。試料をアロフィコシアニン（ＡＰＣ）結合抗ＣＣＲ３抗体とともに、暗中室温で３０分間インキュベートし、続いて赤血球を溶解させ、細胞を固定した。試料を洗い、フローサイトメトリーによりＦＳＣ、ＳＳＣ、及びＡＰＣ蛍光について分析した。ＣＣＲ３内部移行の阻害パーセンテージを計算し、プロットした（図４）。化合物１は、用量依存的様式でＣＣＲ３内部移行を阻害した。
【０２８０】
３．慢性皮膚炎のオキサゾロンモデルを用いた皮膚及び血液における時間依存性好酸球浸潤
０日目、８週齢のオスヘアレスマウスにオキサゾロン１０μＬ（１００％ＥｔＯＨ中５％重量／体積）を外用塗布して感作させた。オキサゾロンは、マウスの背中に塗布した。７日目から開始して、試験の残り期間１日おきに、感作したマウスの両側腹部をオキサゾロン５０μＬ（１００％ＥｔＯＨ中０．１重量／体積）で外用処置した。
【０２８１】
皮膚好酸球は、厚さ５μｍの皮膚切片をパラフィンに包埋し、再水和させ、皮膚の形態学的評価のためにＨ＆Ｅで、及び好酸球定量のためにＳｉｒｉｕｓレッド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ３６５５４８）で染色し、次いで１視野あたりの数を手作業で計数し、経時的にプロットすることにより定量した（図５）。
【０２８２】
血液好酸球は、マウスから得た全血試料で、血液分析装置（Ａｄｖｉａ  １２０）を用いて定量し、経時的にプロットした（図６）。これらの実験は、慢性皮膚炎のこのモデルにおいて、好酸球レベルが時間依存的様式で上昇することを示す。
【０２８３】
慢性皮膚炎のこのモデルで使用可能な追加の感作化合物または誘導剤として、２，４，６−トリニトロクロロベンゼン（ＴＮＣＢ）、卵白アルブミン、イエダニアレルゲン、ブドウ球菌エンテロトキシンＢ、イミキモド、ＴＮＣＢ、及びジフェニルシクロプロペノンが挙げられる（参照文献２１〜２７）。
【０２８４】
４．慢性皮膚炎のオキサゾロンモデルを用いた乾皮症に対する化合物１の有効性
化合物１及び既知の抗炎症剤、デキサメタゾンを用いて、慢性皮膚炎のオキサゾロンモデルを試験した。マウスの背部に高用量の外用オキサゾロン１０μＬ（１００％ＥｔＯＨ中５％重量／体積）を用いて感作させ、続いて１日おきに両側腹部に低用量の外用オキサゾロン（１００％ＥｔＯＨ中０．１％重量／体積）を用いて慢性炎を起こさせた。０日目の開始で、化合物１、デキサメタゾン、またはビヒクル処置を経口経管栄養（ＰＯ）により投与した（化合物１＝３０ｍｇ／ｋｇをｂ．ｉ．ｄ．、デキサメタゾン＝１．５ｍｇ／ｋｇをｑ．ｄ．、ビヒクル＝４０％ＨＰ−β−シクロデキストリンを１ＭのＮａＯＨによりｐＨ６．５に調整）。マウスを、皮膚乾燥／落屑性について０−４段階スコア（０は、皮膚乾燥／落屑性なしであり、４は観察された皮膚乾燥／落屑性レベルが最も高い）を用いて毎日スコアリングした。１７日目、化合物１及びデキサメタゾンは両方とも、皮膚乾燥の低減に有効性を示し、１９日目には、化合物１は、デキサメタゾンよりも有効性が高くなる傾向を示した（図７）。
【０２８５】
５．慢性皮膚炎のオキサゾロンモデルを用いた血液好酸球レベルに対する化合物１の有効性
化合物１及び既知の抗炎症剤、デキサメタゾンを用いて、慢性皮膚炎のオキサゾロンモデルを試験した。ＳＫＨ−１  Ｅｌｉｔｅマウスの背部に高用量の外用オキサゾロン１０μＬ（１００％ＥｔＯＨ中５％重量／体積）を用いて感作させ、続いて１日おきに両側腹部に低用量の外用オキサゾロン（１００％ＥｔＯＨ中０．１％重量／体積）を用いて慢性炎を起こさせた。０日目の開始で、化合物１、デキサメタゾン、またはビヒクル処置をＰＯにより投与した（化合物１＝３０ｍｇ／ｋｇをｂ．ｉ．ｄ．、デキサメタゾン＝１．５ｍｇ／ｋｇをｑ．ｄ．、ビヒクル＝４０％ＨＰ−β−シクロデキストリンを１ＭのＮａＯＨによりｐＨ６．５に調整）。
【０２８６】
２９日目、採取したばかりの全血７０〜１００μＬを１０ｍＭのＥＤＴＡに加え、赤血球を、１×溶解／固定緩衝液（５５８０４９、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中、室温で１０分間、溶解させた。溶解しなかった細胞をＰＢＳで２回洗い落とし、洗浄と洗浄との間に３００ｇで１０分間、遠心を行なった。細胞ペレットを、染色緩衝液（５５４６５６、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１００μＬに再懸濁させ、抗ＳｉｇｌｅｃＦ−ＰＥ（１２−１７０２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、抗Ｌｙ−６Ｇ−ＡＰＣ（１７−９６６８、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、抗ＣＤ４５−ＦＩＴＣ（１１−０４５１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及び抗ＣＤ１１ｂ−Ｓｕｐｅｒ  Ｂｒｉｇｈｔ  ４３６（６２−０１１２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の抗体それぞれ２μＬとともに３０分間インキュベートした。次いで、細胞を染色緩衝液で洗い、Ｃｙｔｏｆｉｘ（５５４６５５、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で固定し、染色緩衝液で再度洗い、最終ペレットを、染色緩衝液３００ｕｌに再懸濁させた。ＭＡＣＳＱｕａｎｔ分析装置１０（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）で以下のゲート工程を用いて、データを得た。
１．デブリを、ＦＳＣ対ＳＳＣドットプロットで、ゲートから出した。
２．ＣＤ４５＋細胞を、ＦＳＣ対ＣＤ４５−ＦＩＴＣドットプロットで選択した。
３．高ＣＤ１１ｂ細胞を、ＦＳＣ対ＣＤ１１ｂ−Ｓｕｐｅｒ  Ｂｒｉｇｈｔ  ４３６ドットプロットで選択した。
４．好酸球を、ＳｉｇｌｅｃＦ−ＰＥ対Ｌｙ−６Ｇ−ＡＰＣドットプロットでＡＰＣ−として選択した。
【０２８７】
血液好酸球レベルを、２９日目に各処置群について（それぞれ、ｎ＝３、６、８、８、８、６）、白血球細胞（ＷＢＣ）全測定数に対するパーセンテージとして定量した（図８）。全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．であり、統計上の有意性は、一元配置分散分析及び、続いてテューキーの多重比較検定を用いて評価し、＜０．０５（＊）、＜０．０１（＊＊）、＜０．００１（＊＊＊）、及び＜０．０００１（＊＊＊＊）である調整されたＰ値を閾値とした。化合物１単独は、好酸球レベルを対照マウスと同様なレベルに戻したが、一方デキサメタゾンは、好酸球レベルのより重篤な減少をもたらし、これはコルチコステロイド療法の顕著な特徴であるより厳しい有害事象と抱き合わせになった過保証効果を示す。化合物１のより繊細な効果は、より選択的なアプローチを支持し、より少ない有害効果及びより良好な服薬遵守を招く。
【０２８８】
６．血液免疫細胞レベルの定量
化合物１及び既知の抗炎症剤、デキサメタゾンを用いて、慢性皮膚炎のオキサゾロンモデルを試験した。ＳＫＨ−１  Ｅｌｉｔｅマウスの背部に高用量の外用オキサゾロン１０μＬ（１００％ＥｔＯＨ中５％重量／体積）を用いて感作させ、続いて１日おきに両側腹部に低用量の外用オキサゾロン（１００％ＥｔＯＨ中０．１％重量／体積）を用いて慢性炎を起こさせた。０日目の開始で、化合物１、デキサメタゾン、またはビヒクル処置をＰＯにより投与した（化合物１＝３０ｍｇ／ｋｇをｂ．ｉ．ｄ．、デキサメタゾン＝１．５ｍｇ／ｋｇをｑ．ｄ．、ビヒクル＝４０％ＨＰ−β−シクロデキストリンを１ＭのＮａＯＨによりｐＨ６．５に調整）。
【０２８９】
試験２９日目、採取したばかりの全血３００μＬを１０ｍＭのＥＤＴＡに加え、Ａｄｖｉａ−１２０血液分析装置を用いて、リンパ球（図９Ａ）及び白血球細胞（ＷＢＣ）（図９Ｂ）を計数するために赤血球を分析した。リンパ球及び白血球細胞（ＷＢＣ）集団を、各処置群について（それぞれ、ｎ＝３、６、８、８、８、６）、定量した。全てのデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．であり、統計上の有意性は、一元配置分散分析及び、続いてテューキーの多重比較検定を用いて評価し、＜０．０５（＊）、＜０．０１（＊＊）、＜０．００１（＊＊＊）、及び＜０．０００１（＊＊＊＊）の調整されたＰ値を閾値とした。これは、図８と合わせて、化合物１が血球細胞型別レベルの低下においてデキサメタゾンよりも選択的であることを示す。
【０２９０】
７．血漿サイトカインの定量
２４ヶ月齢のマウスを、ビヒクル対照または化合物１を用いて、ＰＯ、ＢＩＤ処置した。処置から２時間後、採取したばかりの全血を１０ｍＭのＥＤＴＡに加え、血漿収集のため、４℃で１５分間、１，０００ｇで遠心した。これを続いて等分し、−８０℃で貯蔵した。ＴＮＦα（図１０Ａ）、ＩＬ−６（図１０Ｂ）、ＩＬ−１β（図１０Ｃ）、ＩＬ−５（図１１Ａ）、及びＩＬ−１７（図１１Ｂ）の血漿レベルを、マルチプレックスアッセイ（Ｅｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｌｇａｒｙ、Ｃａｎａｄａ）を用いて定量した。
【０２９１】
化合物１を用いた処置は、５種のサイトカイン全ての血漿レベルを低下させた。化合物１を用いた処置は、５種のサイトカイン全ての血漿レベルを低下させた。これには、ＩＬ−５及びＩＬ−１７のレベルも含まれており、これらは、水疱性類天疱瘡を治療する療法の既存の抗体標的である（Ａｎｔｉ−ＩＬ−５  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｂｕｌｌｏｕｓ  Ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ．  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  Ｓｔｕｄｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−ＩＬ−５  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｕｌｌｏｕｓ  Ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ、情報はｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  識別番号：ＮＣＴ０３０９９５３８で入手可能、及びＩｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｕｌｌｏｕｓ  Ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ、情報はｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  識別番号：ＮＣＴ０３０９９５３８で入手可能、を参照）。
【０２９２】
８．バイオマーカーの特定
上記の慢性皮膚炎モデルを用いて観察された表現型を代表するバイオマーカーを、血漿及び皮膚中の複数のサイトカイン／ケモカイン及び他のバイオマーカーの定量を通じて経時的に評価することにより特定する。関心対象のバイオマーカーのいくつかとして、例えば、ＥＤＮ（好酸球由来ニューロトキシン）、ＲＮＡ分解酵素３、エオタキシン−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロンガンマ、ＩＬ−５、及びＩＬ−１７が挙げられる。バイオマーカーの評価及び同定には、ＥＬＩＳＡ、Ｓｉｍｏａ、及び関連技法、ならびに質量分析法及び親和性を利用したプロテオミクスなどより広範囲のプロテオミクスアプローチを利用する。
【０２９３】
同定されたバイオマーカーは、慢性皮膚炎モデルで観察された症候に対する好酸球の寄与（強調、軽減など）の指標である。そのため、それらは、臨床開発のための翻訳ツールを提供する。
【０２９４】
９．化合物１を用いた水疱性類天疱瘡の治療レジメン
当業者なら、本発明の実施形態が、化合物１単独の、または現在承認されている治療、例えば、経口または外用ステロイド（例えば、プレドニゾン、モメタゾンフロ酸エステル軟膏、クロベタゾールプロピオン酸塩軟膏、ベタメタゾンジプロピオン酸塩軟膏）などと併用した治療レジメンを含む可能性があることがわかると思われる。例えば、１つの実施形態は、６週間の期間、４００ｍｇの化合物１をＰＯ、ＢＩＤで併用して、全身に、モメタゾンフロ酸エステル軟膏を投与すること（疾患の重篤度に応じて、１日あたり５〜１０ｇまたは２０〜２５ｇ）を含むことができる。患者は、水疱液タンパク質レベル（ＭＢＰ、ＥＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−６）について、ベースラインで及びその後の数週間モニタリングされる。ベースライン及びその後の数週間での血液好酸球レベルもモニタリングされる。また、ベースライン及びその後の数週間での抗ＢＰ１８０  ＩｇＧ及びＩｇＥ血清レベル、ならびにＣＢＣ、血中化学物質、及びＭＢＰ、ＥＣＰ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ１−６、ＩＬ−１７Ａ、及びＩＦＮ−ｇ）血漿タンパク質レベルもモニタリングされる。そう痒症も、ベースラインでならびに治療中、モニタリングされる。本発明の別の実施形態は、現在承認されている治療、例えばステロイド介入などを用いずに、化合物１を４００ｍｇ、ＰＯ、ＢＩＤで投与する治療である。本発明の実施形態は、化合物１の用量の修飾、例えば、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇなども含むことができる。
【０２９５】
本発明の別の実施形態は、併用されるステロイド治療を時間とともに減少させていくことを含むことができる。例えば、対象は、６週間にわたり、化合物１を、４００ｍｇ、ＰＯ、ＢＩＤで投与され、同時に、例えば、モメタゾンフロ酸エステル軟膏（水疱性類天疱瘡疾患の重篤度に応じて、１日あたり５〜１０ｇまたは２０〜２５ｇ）、ベタメタゾンジプロピオン酸塩軟膏（水疱性類天疱瘡疾患の重篤度に応じて、１日あたり５〜１０ｇまたは２０〜２５ｇ）、クロベタゾールプロピオン酸塩軟膏（水疱性類天疱瘡疾患の重篤度に応じて、１日あたり５ｇまたは１０ｇ）、またはプレドニゾン（０．５ｍｇ／ｋｇ）のステロイドを用いた治療が行われる。６週間の化合物１＋ステロイド治療後、患者は、追加の１ヶ月間、同じ投薬レジメンを受け続ける。この追加月間後、ステロイドレジメンの用量を、減少させていく。例えば、この追加月間後１週目、患者は、０．４ｍｇ／ｋｇのプレドニゾン＋４００ｍｇの化合物１をＰＯ、ＢＩＤで、投与される。この追加月間後２週目、患者は、０．３ｍｇ／ｋｇのプレドニゾン＋４００ｍｇの化合物１をＰＯ、ＢＩＤで、投与される。この追加月間後３週目、患者は、０．２ｍｇ／ｋｇのプレドニゾン＋４００ｍｇの化合物１をＰＯ、ＢＩＤで、投与される。この追加月間後４週目、患者は、０．２ｍｇ／ｋｇのプレドニゾン＋４００ｍｇの化合物１をＰＯ、ＢＩＤで、投与される。そしてこの追加月間後５週目、患者は、プレドニゾン治療を中止するが、その後最長１２ヶ月間、４００ｍｇの化合物１をＰＯ、ＢＩＤで摂取し続ける。
【０２９６】
添付の請求項にもかかわらず、本明細書に記載される開示は、以下の付記によっても定義される。
【０２９７】
１．皮膚疾患であると診断された対象における前記皮膚疾患の治療方法であって、
前記対象の前記皮膚疾患を治療するために、式１の化合物、
【０２９８】
【化１８】
2020536929.tif 000062
【０２９９】
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、メトキシ−フェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、ハロゲンまたはＣＮで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、及び＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＮまたはＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
あるいは、
Ｒ１．１は、フェニルであり、式中、２つの隣接する残基は一緒になって五員または六員の炭素環式の芳香もしくは非芳香環を形成し、この環は、任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、式中、環は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルまたは＝Ｏで置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、五員または六員の炭素環式非芳香環で置換され、この環は、互いに独立した２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
・芳香族または非芳香族のＣ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳにより置き換えられており、それぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・複素環式非芳香環、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−フェニル、Ｃ１−４−アルキレン−フラニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、または五員もしくは六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換され、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、五員または六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが環の炭素原子と置き換わっており、
Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、それぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
を治療上有効量で投与することを含む、方法。
【０３００】
２．前記皮膚疾患は、そう痒症、乾皮症、または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）の症候を示す、付記１に記載の方法。
【０３０１】
３．前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし前記環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
付記１または２に記載の方法。
【０３０２】
４．前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
付記１または２に記載の方法。
【０３０３】
５．式１中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−ピペリジニル、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
付記１または２に記載の方法。
【０３０４】
６．式１中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである、
付記１または２に記載の方法。
【０３０５】
７．式１中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
【０３０６】
【化１９−１】
2020536929.tif 000063
【０３０７】
【化１９−２】
2020536929.tif 000064
【０３０８】
【化１９−３】
2020536929.tif 000065
【０３０９】
【化１９−４】
2020536929.tif 000066
【０３１０】
【化１９−５】
2020536929.tif 000067
【０３１１】
【化１９−６】
2020536929.tif 000068
【０３１２】
【化１９−７】
2020536929.tif 000069
【０３１３】
【化１９−８】
2020536929.tif 000070
【０３１４】
から選択され、
Ｒ２は、
【０３１５】
【化２０】
2020536929.tif 000071
【０３１６】
から選択され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
付記１または２に記載の方法。
【０３１７】
８．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３１８】
【化２１】
2020536929.tif 000072
【０３１９】
９．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３２０】
【化２２】
2020536929.tif 000073
【０３２１】
１０．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３２２】
【化２３】
2020536929.tif 000074
【０３２３】
１１．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３２４】
【化２４】
2020536929.tif 000075
【０３２５】
１２．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３２６】
【化２５】
2020536929.tif 000076
【０３２７】
１３．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３２８】
【化２６】
2020536929.tif 000077
【０３２９】
１４．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３３０】
【化２７】
2020536929.tif 000078
【０３３１】
１５．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３３２】
【化２８】
2020536929.tif 000079
【０３３３】
１６．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３３４】
【化２９】
2020536929.tif 000080
【０３３５】
１７．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３３６】
【化３０】
2020536929.tif 000081
【０３３７】
１８．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３３８】
【化３１】
2020536929.tif 000082
【０３３９】
１９．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３４０】
【化３２】
2020536929.tif 000083
【０３４１】
２０．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３４２】
【化３３】
2020536929.tif 000084
【０３４３】
２１．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３４４】
【化３４】
2020536929.tif 000085
【０３４５】
２２．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３４６】
【化３５】
2020536929.tif 000086
【０３４７】
２３．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３４８】
【化３６】
2020536929.tif 000087
【０３４９】
２４．投与される前記式１の化合物は、以下のものである、付記１または２に記載の方法。
【０３５０】
【化３７】
2020536929.tif 000088
【０３５１】
２５．前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【０３５２】
【化３８】
2020536929.tif 000089
【０３５３】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択され、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、０、０．５、１、１．５、または２であり、
オロト酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ムチン（ガラクタル）酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシンからなる群より選択される共結晶形成剤を有する、
付記１または２に記載の方法。
【０３５４】
２６．前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【０３５５】
【化３９】
2020536929.tif 000090
【０３５６】
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ａ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンであり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられている、
付記１または２に記載の方法。
【０３５７】
２７．前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【０３５８】
【化４０】
2020536929.tif 000091
【０３５９】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたはジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である、
付記１または２に記載の方法。
【０３６０】
２８．前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【０３６１】
【化４１】
2020536929.tif 000092
【０３６２】
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１−４−アルキルである、
付記１または２に記載の方法。
【０３６３】
２９．前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【０３６４】
【化４２】
2020536929.tif 000093
【０３６５】
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルである、
付記１または２に記載の方法。
【０３６６】
３０．前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【０３６７】
【化４３】
2020536929.tif 000094
【０３６８】
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルである、
付記１または２に記載の方法。
【０３６９】
３１．前記化合物は、付記２５に記載の式の共結晶であり、式中、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられている、付記１または２に記載の方法。
【０３７０】
３２．前記化合物は、以下に示す式を有する共結晶であり、
【０３７１】
【化４４】
2020536929.tif 000095
【０３７２】
式中、ｊは０であり、前記共結晶形成剤は、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、ニコチン酸、スクシンアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、Ｌ−リシン、及びＬ−プロリンからなる群より選択される、付記１または２に記載の方法。
【０３７３】
３３．前記化合物は、以下に示す式の結晶塩である、付記１または２に記載の方法。
【０３７４】
【化４５】
2020536929.tif 000096
【０３７５】
３４．前記化合物は、以下に示す式の結晶塩である、付記１または２に記載の方法。
【０３７６】
【化４６】
2020536929.tif 000097
【０３７７】
３５．前記結晶塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に３．７２、１３．６０、１６．８９、及び１９．３４°２θ（±０．０５°２θ）に生じる強度上位４位までの粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、付記３３に記載の方法。
【０３７８】
３６．前記結晶塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に１６．０２、１６．８６、１９、４５、及び１９．７１°２θ（±０．０５°２θ）に生じる強度上位４位までの粉末Ｘ線回折ピークにより特性決定される、付記３４に記載の方法。
【０３７９】
３７．前記化合物は、付記２５に記載の式の化合物の少なくとも１種の共結晶と、及び薬学上許容されるキャリアとを含む、付記１または２に記載の方法。
【０３８０】
３８．前記式１の化合物は、個々の光学異性体、前記個々の光学異性体の混合物、ラセミ体の形状で、または鏡像異性体として純粋な化合物の形状で投与される、付記１または２に記載の方法。
【０３８１】
３９．前記化合物は、
活性成分として、以下の式の化合物、
【０３８２】
【化４７】
2020536929.tif 000098
【０３８３】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である、
を１つまたは複数と、
第一希釈剤、第二希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤と
を含む医薬組成物である、付記１または２に記載の方法。
【０３８４】
４０．式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である、
付記３９に記載の方法。
【０３８５】
４１．Ｘは塩素イオンであり、ｊは２である、付記３９に記載の方法。
【０３８６】
４２．前記医薬組成物は、さらに、追加の崩壊剤を含む、付記３９、４０、または４１に記載の方法。
【０３８７】
４３．前記医薬組成物は、さらに、追加の流動化剤を含む、付記３９、４０、または４１に記載の方法。
【０３８８】
４４．前記医薬組成物の前記希釈剤は、さらに、セルロース粉末、二塩基性リン酸カルシウム無水物、二塩基性リン酸カルシウム脱水和物、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン、またはキシリトールを含む、付記３９、４０、または４１に記載の方法。
【０３８９】
４５．前記医薬組成物の前記潤滑剤は、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、またはステアリン酸マグネシウムである、付記３９、４０、または４１に記載の方法。
【０３９０】
４６．前記医薬組成物の前記結合剤は、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体の共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはポリビニルピロリドン（ポビドン）である、付記３９、４０、または４１に記載の方法。
【０３９１】
４７．前記医薬組成物の前記崩壊剤は、コーンデンプンである、付記３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６に記載の方法。
【０３９２】
４８．前記医薬組成物の前記任意選択の流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である、付記３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載の方法。
【０３９３】
４９．前記医薬組成物は、さらに、
１０〜９０％の活性成分、
５〜７０％の希釈剤１、
５〜３０％の希釈剤２、
０〜３０％の結合剤、
１〜１２％の崩壊剤、及び
０．１〜３％の潤滑剤
を含む、付記３９に記載の方法。
【０３９４】
５０．前記医薬組成物は、さらに、
３０〜７０％の活性成分、
２０〜７５％の希釈剤１、
５〜３０％の希釈剤２、
２〜３０％の結合剤、
０．５〜２０％の緩衝剤、
１〜１２％の崩壊剤、及び
０．１〜３％の潤滑剤
を含む、付記３９に記載の方法。
【０３９５】
５１．前記医薬組成物の前記追加の崩壊剤は、クロスポビドンである、付記４２に記載の方法。
【０３９６】
５２．前記医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、またはフィルムコーティングされた錠剤の剤形をしている、付記３９に記載の方法。
【０３９７】
５３．前記医薬組成物は、さらに、２〜４％のフィルム皮膜を含む、付記５２に記載の方法。
【０３９８】
５４．前記フィルム皮膜は、膜形成剤、可塑剤、流動化剤、及び任意選択で、１種または複数の色素を含む、付記５３に記載の方法。
【０３９９】
５５．前記フィルム皮膜は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄を含む、付記５４に記載の方法。
【０４００】
上記は、本発明の原則を例示するにすぎない。当然のことながら、本発明の原則を具現化し、その趣旨及び範囲に含まれる、様々な改変形態は、本明細書中で明白に記載も明示もされていないものの、当業者は、それらを考案することができる。そのうえさらに、本明細書中に列挙される全ての例及び条件の文言は、原則として、読者が本発明の原則及び当該分野を拡大するために本発明者らにより付与される概念を理解する助けとなることを意図しており、そのような具体的に記載される例及び条件に限定されないものと解釈されるべきである。そのうえ、本発明の原則、態様、及び実施形態、ならびにそれらの具体例を記述する本明細書中の全ての供述は、それらの構造的等価物及び機能的等価物の両方を包含するものとする。さらに、そのような等価物には、現在既知である等価物及び将来開発される等価物、すなわち、構造に関わらず同じ機能を実行する開発された任意の要素、の両方が含まれるものとする。したがって、本発明の範囲は、本明細書中で示され記載される例示の実施形態に制限されることを意図しない。そうではなくて、本発明の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲により具現化される。
【０４０１】
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に従って、本出願は、２０１７年１０月１３日出願の米国仮特許出願番号第６２／５７２，２５１号の出願日の優先権を主張する。その出願の開示は、本明細書中に参照として援用される。
【図１】
2020536929.tif 000108
【図２】
2020536929.tif 000109
【図３】
2020536929.tif 000110
【図４】
2020536929.tif 000111
【図５】
2020536929.tif 000112
【図６】
2020536929.tif 000113
【図７】
2020536929.tif 000114
【図８】
2020536929.tif 000115
【図９Ａ】
2020536929.tif 000116
【図９Ｂ】
2020536929.tif 000117
【図１０Ａ】
2020536929.tif 000118
【図１０Ｂ】
2020536929.tif 000119
【図１０Ｃ】
2020536929.tif 000120
【図１１Ａ】
2020536929.tif 000121
【図１１Ｂ】
2020536929.tif 000122
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月11日(2020.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患であると診断された対象における前記皮膚疾患を治療するために使用される、以下の式１の化合物を含有する医薬組成物。
【化１】
2020536929.tif 000123
式中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、メトキシ−フェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、ハロゲンまたはＣＮで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６−アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、及び＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＮまたはＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
あるいは、
Ｒ１．１は、フェニルであり、式中、２つの隣接する残基は一緒になって五員または六員の炭素環式の芳香もしくは非芳香環を形成し、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、式中、前記環は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルまたは＝Ｏで置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、五員または六員の炭素環式非芳香環で置換され、この環は、互いに独立した２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、
・芳香族または非芳香族のＣ９または１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳにより置き換えられており、それぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・複素環式非芳香環、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−フェニル、Ｃ１−４−アルキレン−フラニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、または五員もしくは六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換され、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、五員または六員の炭素環式非芳香環であり、この環は任意選択で、互いに独立した１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、
Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、それぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−ナフチル、及びＣ１−６−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する。
【請求項２】
前記皮膚疾患は、そう痒症、乾皮症、または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）の症候を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式１の化合物中、 
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ただし任意選択で、１個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、ただし環は任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択され、
・Ｃ９，１０−二環式環、ただし１個または２個の炭素原子は窒素原子により置き換えられ、環系は、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、ただし環系は、任意選択で、１つまたは２つの残基で置換され、残基は、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、または複素環、この複素環は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ヘテロアリール、この基は任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはヘテロアリール、このヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルで置換される、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキルで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、またはピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４−アルキル、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は、任意選択で、ピリジニルで置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４−アルキルで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４−ハロアルキル、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、ハロゲンからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−ピペリジニル、この基は任意選択で、ピリジニルで置換され、
・ＮＨ−シクロヘキシル、この基は任意選択で、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨ−ピロリジニル、この基は任意選択で、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ピペリジニル、この基は任意選択で、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択される基、この基は任意選択で、Ｃｌで置換され、あるいは
・１−アミノシクロペンチル、この基は任意選択で、メチル−オキサジアゾールで置換され、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも、任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換されるか、またはＣＨ２−チオフェニルであり、この基は任意選択で、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２基を形成する、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式１の化合物中、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、
から選択され、
Ｒ１．１は、フェニルであり、このフェニルは任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニルからなる群、またはイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルであり、この基は任意選択で、Ｍｅで置換され、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
あるいは、Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２は一緒になって、四員、五員、または六員の炭素環を形成し、この環は任意選択で、１個のＯを有して、これが前記環の炭素原子と置き換わっており、任意選択で、ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ１．２は、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、これらの基は任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニルからなる群、または、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、これらはそれぞれ任意選択で、Ｍｅで置換される、より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、これらはそれぞれ任意選択で、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
・４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール、この基は任意選択で、ＮＨＣＯＭｅで置換され、
から選択され、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択され、両方とも任意選択で、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群より選択される１つまたは２つの残基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈである、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化２】
2020536929.tif 000124
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択され、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、及びｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、０、０．５、１、１．５、または２であり、
オロト酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ムチン（ガラクタル）酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシンからなる群より選択される共結晶形成剤を有する、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化３】
2020536929.tif 000125
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ａ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンであり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられている、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化４】
2020536929.tif 000126
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
あるいは、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたはジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化５】
2020536929.tif 000127
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１−４−アルキルである、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化６】
2020536929.tif 000128
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルである、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化７】
2020536929.tif 000129
式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１−４−ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルである、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物は、請求項１２に記載の式の共結晶であり、式中、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は、ひとまとまりでＣ３−６−アルキレン基であり、窒素原子と一緒に複素環を形成し、任意選択で、前記複素環の１個の炭素原子は酸素原子により置き換えられている、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物は、以下の式の共結晶であり、
【化８】
2020536929.tif 000130
式中、ｊは０であり、
共結晶形成剤は、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、ニコチン酸、スクシンアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、Ｌ−リシン、及びＬ−プロリンからなる群より選択される、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分として、以下の式の化合物、
【化９】
2020536929.tif 000131
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｘは、塩素イオンまたは１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群より選択されるアニオンであり、
ｊは、１または２である、
を１つまたは複数と、
第一希釈剤、第二希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤と
を含む、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2020536929.tif 000132
2020536929.tif 000133
2020536929.tif 000134
2020536929.tif 000135