(57)【要約】抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することによる、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）の臨床処置のための方法が提供される。患者に抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む、ヒト患者におけるＭＰＧＮを処置するための組成物および方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、特定の臨床投薬計画に従って（すなわち、特定の投与量で、特異的な投与スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）を有する成人ヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含み、
前記患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または成人における３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
前記方法が、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）前記誘導相が、４週間の期間を含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回９００ｍｇの用量で投与され、
（ｂ）前記維持相の間、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、前記投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇの用量で１回、続いてその後１４±２日毎に１２００ｍｇ投与される、方法。
【請求項２】
前記患者が、少なくとも２回の連続した評価における持続的に低いＣ３レベル、および少なくとも２回の以前の連続した評価における持続的に高いｓＣ５ｂ９レベル（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）を有することが決定されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）を有する小児ヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含み、
前記患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または４０ｍｇ／時間／ｍ２を超える（またはスポット尿試料において２ｍｇタンパク質／ｍｇクレアチニンを超える）２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
前記方法が、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、前記誘導相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、１週間に１回９００ｍｇを４週間；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを１週間；
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回３００ｍｇを１週間
で投与され、
（ｂ）前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、前記維持相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、前記投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後２週間毎に１２００ｍｇ；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、前記投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後２週間毎に９００ｍｇ；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、前記投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後２週間毎に６００ｍｇ；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、前記投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後２週間毎に３００ｍｇ；または
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、前記投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後３週間毎に３００ｍｇ
で投与される、方法。
【請求項４】
前記患者が、少なくとも２回の連続した評価における持続的に低いＣ３レベル、および少なくとも２回の以前の連続した評価における持続的に高いｓＣ５ｂ９レベル（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）を有することが決定されている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号７に示される重鎖可変領域、および配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９に示される重鎖定常領域をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、静脈内注入によって投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、２５分間〜４５分間の期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、２時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、２時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、１２歳から１８歳未満の年齢の小児ヒト患者に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、４時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、１２歳未満の小児ヒト患者に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、次の用量：
ａ）４０ｋｇ以上の患者に対し、前記誘導相の間１週間に１回９００ｍｇを４週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に１２００ｍｇ；
ｂ）３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、前記誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを２週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に９００ｍｇ；
ｃ）２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、前記誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを２週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に６００ｍｇ；
ｄ）１０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、前記誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを１週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に３００ｍｇ；
ｅ）５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、前記誘導相の間１週間に１回３００ｍｇを１週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後、３週間毎に３００ｍｇ
で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、前記維持相後に毎月投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記処置が、ベースラインと比較して、２４週目に２４時間タンパク尿を低下させる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記処置が、ベースラインと比較して、４８週目に２４時間タンパク尿を低下させる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記処置が、ＭＰＧＮの完全または部分寛解をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記処置が、尿中アルブミン／クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、ＬＤＬ、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリット、および／またはヘモグロビン濃度の正常レベルへのシフトをもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記処置が、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）（イオヘキソール血漿クリアランス測定によって査定される）、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、および腎抵抗指数（超音波評価によって査定される）からなる群から選択される１種または複数種の腎機能パラメータを改善する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ＭＰＧＮが、免疫複合体媒介性ＭＰＧＮ（ＩＣ媒介性ＭＰＧＮ）である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ＭＰＧＮが、Ｃ３糸球体症である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｃ３糸球体症が、デンスデポジット病（ＤＤＤ）またはＣ３糸球体腎炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ヒト患者におけるＭＰＧＮを処置するためのキットであって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに先行する請求項のいずれか一項に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含むキット。
【請求項２４】
膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）を有する成人ヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含み、
前記患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
前記方法が、投与サイクルを含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）前記投与サイクルの１日目に１回、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し２４００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し２７００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３０００ｍｇの用量で、
（ｂ）前記投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し３０００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し３３００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３６００ｍｇの用量で、
投与される、方法。
【請求項２５】
前記患者が、少なくとも２回の連続した評価における持続的に低いＣ３レベル、および少なくとも２回の以前の連続した評価における持続的に高いｓＣ５ｂ９レベル（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）を有することが決定されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に
（ａ）前記投与サイクルの１日目に１回、２４００ｍｇの用量で、
（ｂ）前記投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で、
投与される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に
（ａ）前記投与サイクルの１日目に１回、２７００ｍｇの用量で、
（ｂ）前記投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で、
投与される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、体重１００ｋｇ以上の患者に
（ａ）前記投与サイクルの１日目に１回、３０００ｍｇの用量で、
（ｂ）前記投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で、
投与される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、前記バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域が、それぞれＥＵナンバリングで、メチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１２に示される重鎖可変領域、および配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、静脈内注入によって投与される、請求項２４〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、２５分間〜４５分間の期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、請求項２４〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、２時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、請求項２４〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、前記維持相後に毎月投与される、請求項２４〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記処置が、ベースラインと比較して、２４週目に２４時間タンパク尿を低下させる、請求項２４〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記処置が、ベースラインと比較して、４８週目に２４時間タンパク尿を低下させる、請求項２４〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記処置が、ＭＰＧＮの完全または部分寛解をもたらす、請求項２４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記処置が、尿中アルブミン／クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、ＬＤＬ、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリット、および／またはヘモグロビン濃度の正常レベルへのシフトをもたらす、請求項２４〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記処置が、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）（イオヘキソール血漿クリアランス測定によって査定される）、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、および腎抵抗指数（超音波評価によって査定される）からなる群から選択される１種または複数種の腎機能パラメータを改善する、請求項２４〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記ＭＰＧＮが、免疫複合体媒介性ＭＰＧＮ”（ＩＣ媒介性ＭＰＧＮ）である、請求項２４〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ＭＰＧＮが、Ｃ３糸球体症である、請求項２４〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｃ３糸球体症が、デンスデポジット病（ＤＤＤ）またはＣ３糸球体腎炎である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ヒト患者におけるＭＰＧＮを処置するためのキットであって、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに請求項２５〜４６のいずれか一項に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１８年４月４日に出願された米国特許仮出願第６２／６５２，６１５号および２０１７年１０月４日に出願された米国特許仮出願第６２／５６８，０６０号に対する優先権を主張する。上述の出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子提出された配列表を含有し、その全体は、これにより参照により組み込まれる。２０１８年９月２７日に作成された前記ＡＳＣＩＩの複製は、ＡＸＪ−２０１ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、そのサイズは３３，１０４バイトである。
【背景技術】
【０００３】
背景
膜性増殖性糸球体腎炎（「ＭＰＧＮ」としても公知）は、どの年齢でも発生し得るが、主に、子供および若年成人において発生し得る慢性腎炎の稀な原因である（例えば、Alchi  B.,  et  al.,  Pediatr.  Nephrol.  (2010)  25:1409-1418を参照）。ＭＰＧＮは、不均一疾患群に続発し得、慢性感染症（Ｃ型肝炎およびＢ型肝炎、細菌性、真菌性ならびに寄生生物性感染症）、自己免疫性疾患（ＬＥＳ、時に、シェーグレン症候群、関節リウマチおよび混合性結合組織障害）、悪性病変（モノクローナルガンマグロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病）に続発し得る、または原発性であり得る、糸球体傷害パターンに基づいて診断される（例えば、Sethi  S.,  et  al.,  Semin.  Nephrol.  2011;  31:341-8を参照）。
【０００４】
ＭＰＧＮは、生検により確認される糸球体腎炎の全症例のおよそ７〜１０％を占め、原発性糸球体腎炎の中で末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の３番目または４番目に多い原因としてランク付けされる。光学顕微鏡法におけるＭＰＧＮの典型的な特色は、メサンギウム細胞過形成、管内増殖および管壁リモデリング（二重輪郭の形成による）を含む；これらは全て、糸球体係蹄の小葉強調をもたらす。これらの変化は、糸球体メサンギウム中のおよび糸球体管壁に沿った、免疫グロブリン、補体因子または両者の沈着に起因する（例えば、Sethi  S.,  et  al.,  N.  Engl.  J.  Med.,  2012;  366(12):1119-31を参照）。
【０００５】
補体系の過剰活性化は、免疫複合体によって活性化される古典的経路を介して、また、代替経路を介して、ＭＰＧＮの病態形成における主要な役割を果たす（例えば、Fakhouri  F.,  et  al.,  Nat.  Rev.  Nephrol.,  2010;  6:494-499を参照）。代替経路の調節不全は、Ｃ３ｂおよび終末補体因子を含む活性化された補体産物をもたらし、これは、糸球体毛細血管表面を含むあらゆる細胞表面へと無差別に送達され、そこで、これの沈着がＭＰＧＮの続発による炎症を誘発する（例えば、Fervenza  FC,  et  al.,  Nephrol.  Dial  Transplant  2012;  27:  4288-4294を参照）。
【０００６】
補体Ｃ３、Ｃ４またはその両方の持続的に減少した血清レベルは、一般的に、ＭＰＧＮ患者で見られる。低いＣ３および低いＣ４補体レベルは、免疫複合体媒介性ＭＰＧＮにおいてより一般的である一方、低いＣ３および正常なＣ４レベルは、特に急性期の、代替経路機能不全においてより一般的である。正常なＣ３レベルは、代替経路機能不全を除外しない（例えば、Sethi  S,  Fervenza  FC.,  N.  Engl.  J.  Med.,  2012;  366(12):1119-31を参照）。
【０００７】
全ての型のＭＰＧＮについて家族性形態が報告されており、遺伝的異常が、この疾患の素因的な役割を果たしている可能性があることを示唆する。原発性ＭＰＧＮにおける補体系の過剰活性化に関連する後天的および遺伝的異常は、補体調節タンパク質［Ｃ３コンバターゼ（Ｃ３ネフローゼ因子）、Ｈ因子、Ｉ因子、Ｂ因子］に対する抗体、補体および補体調節タンパク質（Ｃ３、Ｈ因子、Ｉ因子、ＭＣＰ、ＣＦＨＲ５、ＣＦＨＲ３−１）における変異（例えば、Bomback  et  al.,  Nat.  Rev.  Nephrol.,  2012;  8,634-642；およびServais  A,  et  al.,  Kidney  Int.,  2012  82,  454-464を参照）、ならびに対立遺伝子バリアント（Ｈ因子、Ｃ３、ＭＣＰ）（例えば、Sethi  S.,  et  al.,  Kidney  Int.,  2012  82,  465-473を参照）を含む。
【０００８】
臨床像および経過は、極めて多様であり（腎機能における良性およびゆっくり進行する低下から、急速に進行する低下）、大部分のネフローゼ／ネフローゼ表現型患者は、ＥＳＲＤへと進行する（例えば、Sethi  S,  Fervenza  FC.,  N.  Engl.  J.  Med.,  2012;  366(12):1119-31を参照）。再発性疾患も、腎移植を受けるＭＰＧＮ患者における一般的な特色（３０〜６５％）である（Lorenz  EC,  et  al.,  Kidney  Int.,  2010;  77:721-8）。
【０００９】
続発性ＭＰＧＮ患者において、処置は、原発性疾患（感染症、自己免疫性疾患、血液学的悪液質）の寛解の達成を目標とするべきである。正常な腎臓機能を有し、活性尿沈渣がなく、非ネフローゼ範囲タンパク尿の患者は、アンジオテンシンＩＩ遮断により保存的に処置して、血圧を制御し、タンパク尿を低下させることができる（例えば、Ruggenenti  P,  et  al.,  Lancet  1999;  354:359-364を参照）。
ネフローゼ−ネフローゼ表現型を有する原発性ＭＰＧＮ患者に関して、コルチコステロイドおよび免疫抑制薬（シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、リツキシマブ）、抗凝固薬、血栓溶解薬、プラスマフェレーシスおよび血漿交換の使用を含む、多数の治療レジメンが試された（例えば、Alchi  B,  Jayne  D.,  Pediatr.  Nephrol.  (2010)  25:1409-1418を参照）。コルチコステロイド療法は、子供に有効であるようであるが、ステロイドが、特発性ＭＰＧＮを有する成人における疾患進行の改変において有効であることの証拠はない（例えば、Tarshish  P,  et  al.,  Pediatr.  Nephrol.  1992;6:123-30を参照）。ヒト化モノクローナル抗ＣＤ２０抗体リツキシマブは、Ｃ３ＮｅＦ産生の原因となるＢ細胞を枯渇させる試みにおいて使用されてきたが、その結果は、今までのところ限定的であった（例えば、Smith  R,  et  al.,  J.  Am.  Soc.  Nephrol,  2007;  18:2247-2456を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Alchi  B.,  et  al.,  Pediatr.  Nephrol.  (2010)  25:1409-1418
【非特許文献２】Sethi  S.,  et  al.,  Semin.  Nephrol.  2011;  31:341-8
【非特許文献３】Sethi  S.,  et  al.,  N.  Engl.  J.  Med.,  2012;  366(12):1119-31
【非特許文献４】Fakhouri  F.,  et  al.,  Nat.  Rev.  Nephrol.,  2010;  6:494-499
【非特許文献５】Fervenza  FC,  et  al.,  Nephrol.  Dial  Transplant  2012;  27:  4288-4294
【非特許文献６】Bomback  et  al.,  Nat.  Rev.  Nephrol.,  2012;  8,634-642
【非特許文献７】Servais  A,  et  al.,  Kidney  Int.,  2012  82,  454-464
【非特許文献８】Sethi  S.,  et  al.,  Kidney  Int.,  2012  82,  465-473
【非特許文献９】Lorenz  EC,  et  al.,  Kidney  Int.,  2010;  77:721-8
【非特許文献１０】Ruggenenti  P,  et  al.,  Lancet  1999;  354:359-364
【非特許文献１１】Tarshish  P,  et  al.,  Pediatr.  Nephrol.  1992;6:123-30
【非特許文献１２】Smith  R,  et  al.,  J.  Am.  Soc.  Nephrol,  2007;  18:2247-2456
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
無作為化対照治験の欠如、および複数の病原性過程がＭＰＧＮをもたらすことに関する現在の理解のため、この患者集団において、特に、原発性形態およびより重症な疾患を有する患者に対して強い処置を推奨することが不可能となる。したがって、本発明の目的は、ＭＰＧＮ患者を処置するための改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概要
患者に抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む、ヒト患者におけるＭＰＧＮを処置するための組成物および方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、特定の臨床投薬計画に従って（すなわち、特定の投与量で、特異的な投与スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）。
【００１３】
一実施形態では、ＭＰＧＮは、「免疫複合体媒介性ＭＰＧＮ」（ＩＣ媒介性ＭＰＧＮ）である。別の実施形態では、ＭＰＧＮは、「補体媒介性ＭＰＧＮ」（例えば、「Ｃ３糸球体症」（「Ｃ３Ｇ」としても公知））である。一実施形態では、Ｃ３糸球体症は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）またはＣ３糸球体腎炎である。
【００１４】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含むエクリズマブ、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、エクリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号７に表記される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００１５】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、抗体ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む。
【００１６】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００１７】
別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に表記する重鎖定常領域を含む。
【００１８】
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、ここで、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングでメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【００１９】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列、ならびにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、ここで、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングでメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【００２０】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても公知）、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。別の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００２１】
別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と同じ、Ｃ５におけるエピトープと結合に関して競合する、および／またはこのエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１２および配列番号８と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性）を有する。
【００２２】
したがって、一態様では、ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、患者は、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定された成人患者である。別の実施形態では、患者は、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または４０ｍｇ／時間／ｍ２を超える（またはスポット尿試料において２ｍｇタンパク質／ｍｇクレアチニンを超える）２４時間タンパク尿を有することが決定された小児患者である。さらなる実施形態では、患者（例えば、小児または成人患者）は、少なくとも２回の連続した評価における持続的に低いＣ３レベル、および／または少なくとも２回の以前の連続した評価における持続的に高いｓＣ５ｂ９レベル（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）を有することも決定されている。
【００２３】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量は、一律に固定された用量である。例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの固定用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、投薬計画は、最適で所望の応答（例えば、有効な応答）をもたらすように調整される。
【００２４】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）は、（ａ）毎週９００ｍｇの用量で４週間、および（ｂ）１，２００ｍｇの用量でその後１４±２日間（例えば、約２週間）毎に１回、成人患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）は、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルに従って成人患者に投与され、（ａ）誘導相は、４週間の期間を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、１週間に１回９００ｍｇの用量で投与され、（ｂ）維持相の間、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇの用量で１回、続いてその後１４±２日毎に１２００ｍｇ投与される。
【００２５】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）は、投与サイクルに従って小児患者に投与され、投与サイクルは、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、誘導相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、１週間に１回９００ｍｇを４週間；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを１週間；
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回３００ｍｇを１週間
で投与され、
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、維持相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後２週間毎に１２００ｍｇ；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後２週間毎に９００ｍｇ；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後２週間毎に６００ｍｇ；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後２週間毎に３００ｍｇ；または
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後３週間毎に３００ｍｇ
で投与される。
【００２６】
別の実施形態では、小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、次の用量：
ａ）４０ｋｇ以上の患者に対し、誘導相の間１週間に１回９００ｍｇを４週間、維持相の間、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に１２００ｍｇ；
ｂ）３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを２週間、維持相の間、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に９００ｍｇ；
ｃ）２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを２週間、維持相の間、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に６００ｍｇ；
ｄ）１０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを１週間、維持相の間、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に３００ｍｇ；
ｅ）５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回３００ｍｇを１週間、維持相の間、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後、３週間毎に３００ｍｇ
で投与される、方法が提供される。
【００２７】
別の実施形態では、４０ｋｇ以上の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回９００ｍｇの用量で４週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後２週間毎に１２００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【００２８】
別の実施形態では、３０ｋｇから４０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回６００ｍｇの用量で２週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後２週間毎に９００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【００２９】
別の実施形態では、２０ｋｇから３０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回６００ｍｇの用量で２週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後２週間毎に６００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【００３０】
別の実施形態では、１０ｋｇから２０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回６００ｍｇの用量を１週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後２週間毎に３００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【００３１】
別の実施形態では、５ｋｇから１０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回３００ｍｇの用量を１週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後３週間毎に３００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【００３２】
別の実施形態では、成人ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、方法が、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、
患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または成人における３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）誘導相が、４週間の期間を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回９００ｍｇの用量で投与され；
（ｂ）維持相の間、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇの用量で１回、続いてその後１４±２日毎に１２００ｍｇ投与される、方法が提供される。
【００３３】
別の実施形態では、小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、方法が、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、
患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または子供における４０ｍｇ／時間／ｍ２を超える（または子供スポット尿試料における２ｍｇタンパク質／ｍｇクレアチニンを超える）２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、誘導相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、１週間に１回９００ｍｇを４週間；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを１週間；
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回３００ｍｇを１週間
で投与され、
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、維持相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後２週間毎に１２００ｍｇ；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後２週間毎に９００ｍｇ；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後２週間毎に６００ｍｇ；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後２週間毎に３００ｍｇ；または
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後３週間毎に３００ｍｇ
で投与される、方法が提供される。
【００３４】
別の実施形態では、２４００ｍｇまたは３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）が、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇまたは３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）が、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇまたは３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）が、体重１００ｋｇ以上の患者に投与される。
【００３５】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）は、１回または複数回の投与サイクルにわたって投与される。一実施形態では、投与サイクルは、２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）は、投与サイクルの１日目に１回、投与サイクルの１５日目に１回、その後８週間毎に投与される。
【００３６】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し２４００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し２７００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３０００ｍｇの用量で、
（ｂ）投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し３０００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し３３００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３６００ｍｇの用量で
投与される。
【００３７】
別の実施形態では、成人ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、方法が、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、
患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、投与サイクルを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し２４００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し２７００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３０００ｍｇの用量で、
（ｂ）投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し３０００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し３３００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３６００ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。
【００３８】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０週間投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも１、２、３、４、５または６年間投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、慢性的にかつ継続的に投与される。
【００３９】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、いずれか適した手段によって患者に投与することができる。一実施形態では、抗体は、静脈内投与のために製剤化される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、２５分間〜４５分間の期間にわたる静脈内注入によって成人ヒト患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、２時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって成人ヒト患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、２時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、１２歳から１８歳未満の年齢の小児ヒト患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、４時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、１２歳未満の小児ヒト患者に投与される。
【００４０】
加えて、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の投与の前に、１種または複数種の適した治療剤を投与されてよい。例えば、一実施形態では、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、抗髄膜炎菌（ａｎｔｉｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ）ワクチンを投与される。別の実施形態では、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、１種または複数種の抗生物質を投与される。
【００４１】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置に先立ち、患者は、「タンパク尿」（血液から尿へのタンパク質の漏出）、「血尿」（尿中の血液）、精神状態の変化（例えば、注意力減少または集中力減少）、濁った、暗色のもしくは泡立った尿、尿体積の減少、補体Ｃ３もしくはＣ４の血清レベル減少、ｓＣ５ｂ９のレベル増加（例えば、１０００ｍｇ／ｍｌ超）、および／または身体のいずれかの部分の腫脹が挙げられるがこれらに限定されない、１種または複数種の特定の特徴を示す場合がある。
【００４２】
本明細書に提供される処置方法の有効性は、いずれか適した手段を使用して査定することができる。本明細書に開示されている方法に従って処置された患者は、好ましくは、ＭＰＧＮの少なくとも１つの徴候における改善を経験する。例えば、処置は、タンパク尿および／または血尿の低下または休止、ＭＰＧＮの完全または部分寛解、腫脹減少、腎臓機能および腎血行力学パラメータ改善、および／またはＣ３、Ｃ４および／またはｓＣ５ｂ９のベースラインレベルからなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらすことができる。
【００４３】
別の実施形態では、処置は、ベースラインと比較して、４週目（１ヶ月）、８週目（２ヶ月）、１２週目（３ヶ月）、１６週目（４ヶ月）、２０週目（５ヶ目）、２４週目（６ヶ月）、２８週目（７ヶ月）、３２週目（８ヶ月）、３６週目（９ヶ月）、４０週目（１０ヶ月）、４４週目（１１ヶ月）または４８週目（１２ヶ月）に２４時間タンパク尿を低下させる。特定の実施形態では、処置は、ベースラインと比較して、２４週目（６ヶ月）に２４時間タンパク尿を低下させる。別の特定の実施形態では、処置は、ベースラインと比較して、４８週目（１２ヶ月）に２４時間タンパク尿を低下させる。一実施形態では、処置は、処置なしと比較して、タンパク尿を約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれよりも多く低下させる。
【００４４】
別の実施形態では、処置は、ＭＰＧＮの完全または部分寛解をもたらす。別の実施形態では、処置は、尿中アルブミン／クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、ＬＤＬ、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリット、および／またはヘモグロビン濃度の正常レベルへのシフトをもたらす。別の実施形態では、処置は、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）（例えば、イオヘキソール血漿クリアランス測定によって査定される）、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、および腎抵抗指数（例えば、超音波評価によって査定される）からなる群から選択される１種または複数種の腎機能パラメータを改善する。
【００４５】
本明細書に記載されている方法における使用に適合した治療有効量で、エクリズマブ、ＢＮＪ４４１またはＢＮＪ４２１等の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットが、さらに提供される。
【００４６】
一実施形態では、キットは、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含む。
【００４７】
別の実施形態では、キットは、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含む。
【００４８】
特定の臨床投薬計画に従った（すなわち、特定の投与量での、特異的な投与スケジュールに従った）投与のための、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、試験訪問スケジュールを示すフローチャートである。
【００５０】
【図２】図２は、患者登録を示すフローチャートである。
【００５１】
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａおよび図３Ｂは、処置（１年間）、回復（３ヶ月間）および延長相（１年間）の経過にわたる、ｓＣ５ｂ９レベル（図３Ａ）および２４時間尿タンパク質排泄量（図３Ｂ）を示す。
【００５２】
【図４Ａ−４Ｂ】図４Ａおよび図４Ｂは、処置（１年間）、回復（３ヶ月間）および延長相（１年間）の経過にわたる、血清２４時間尿アルブミン排泄レベル（図４Ａ）および糸球体濾過速度（図４Ｂ）を示す。
【００５３】
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａおよび図５Ｂは、明らかな「非応答者」に関する、処置（１年間）、回復（３ヶ月間）および延長相（１年間）の経過にわたる、ｓＣ５ｂ９レベル（図５Ａ）および２４時間尿タンパク質排泄量（図５Ｂ）を示す。
【００５４】
【図６Ａ−６Ｂ】図６Ａおよび図６Ｂは、明らかな「非応答者」に関する、処置（１年間）、回復（３ヶ月間）および延長相（１年間）の経過にわたる、血清２４時間尿アルブミン排泄レベル（図６Ａ）および糸球体濾過速度（図６Ｂ）を示す。
【００５５】
【図７】図７は、ベースラインと比較した、エクリズマブによる２回の処置期間（０週目ａ〜４８週目ａおよび０週目ｂ〜４８週目ｂ）およびウォッシュアウト期間（４８週目ａ〜０週目ｂ）の間の臨床パラメータおよび検査室パラメータの変化を表記する。
【００５６】
【図８Ａ−８Ｄ】図８Ａ〜図８Ｄは、ベースライン（図８Ａおよび図８Ｂ）および２年間（図８Ｃおよび図８Ｄ）における、明らかな「非応答者」の組織学を示す。
【００５７】
【図９】図９は、エクリズマブ処置患者に関する、処置（１年間）、回復（３ヶ月間）および延長相（１年間）の経過にわたる、推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）および測定糸球体濾過速度（ｍＧＦＲ）を示す。
【００５８】
【図１０Ａ−１０Ｄ】図１０Ａ〜図１０Ｄは、ＩＣ−ＭＰＧＮと診断された２名の患者由来の、代表的な処置前および後の腎生検所見である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、ヒト患者（例えば、膜性増殖性糸球体腎炎を有する小児または成人患者）である。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「糸球体腎炎」は、糸球体（血液からの老廃物および流体の濾過を助けて尿を生成する、腎臓の構造）の炎症を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「膜性増殖性糸球体腎炎」（「ＭＰＧＮ」、「メサンギウム毛細管性糸球体腎炎（mesangiocapillary  glomerulonephritis）」または「ＭＣＧＮ」としても公知）は、異常免疫応答に起因する糸球体腎炎の一形態である。抗体の沈着物は、糸球体基底膜（これは、血液からの老廃物および余分な流体の濾過を助ける）と呼ばれる腎臓の一部に集積する。この膜に対する損傷は、正常に尿を作る腎臓の能力に影響を与える。このような損傷は、血液およびタンパク質を、尿中に漏出させる場合がある。十分なタンパク質が、尿中に漏出する場合、流体は、血管から体組織へと漏出し、浮腫（例えば、腫脹）を生じ得る。窒素老廃産物が、血液中に集積する場合もある（「高窒素血症」としても公知）。症状として、「タンパク尿」（血液から尿へのタンパク質の漏出）、「血尿」（尿中の血液）、精神状態の変化（例えば、注意力減少または集中力減少）、濁った、暗色のもしくは泡立った尿、尿体積の減少、補体Ｃ３もしくはＣ４の血清レベル減少、ｓＣ５ｂ９のレベル増加（例えば、＞１０００ｍｇ／ｍｌ）、および／または身体のいずれかの部分の腫脹が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６２】
ＭＰＧＮは、原発性、またはＣ型肝炎ウイルスおよび他の感染症、自己免疫性疾患、ならびに悪性病変に続発し得る、慢性タンパク尿腎症の稀な原因である（発生率は、年間百万人にほぼ５人である）（Marina  Noris,  et  al.,  American  Journal  of  Kidney  Diseases,  Volume  66,  Issue  2,  August  2015,  Pages  359-375を参照）。ＭＰＧＮの開始は、幼児期から成人後期に発生し得る。臨床像は、多様であり、無症候性血尿およびタンパク尿から、急性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、慢性腎臓疾患またはさらには、末期腎疾患をもたらす急速に進行する糸球体腎炎に及ぶ。
【００６３】
ＭＰＧＮは、糸球体毛細血管肥厚による（二重輪郭の形成による）メサンギウム細胞過形成およびマトリックス拡大、白血球およびメサンギウム細胞の介入、ならびに糸球体係蹄の小葉強調をもたらす新たなＧＢＭの合成によって特徴付けされる（Marina  Noris,  et  al.,  American  Journal  of  Kidney  Diseases,  Volume  66,  Issue  2,  August  2015,  Pages  359-375を参照）。このパターンの傷害は、糸球体メサンギウム中のおよび糸球体管壁に沿った免疫複合体および／または補体因子の沈着に起因し、光学および免疫蛍光顕微鏡法によって容易に認識される。
【００６４】
従来より、電子顕微鏡法による所見に基づいて、ＭＰＧＮは、内皮下高電子密度沈着物を有するＩ型；膜内高度高電子密度沈着物を有するＩＩ型（「デンスデポジット病」または「ＤＤＤ」とも呼ばれる）；ならびに内皮下および上皮下沈着物の両方を有するＩＩＩ型として分類されてきた。しかし、このようなカテゴリーは、その複雑さと、同じ生検試料中で２以上の型を示唆する特色の出現のため、限定的な予後値を有していた。
【００６５】
免疫蛍光顕微鏡法によって解析される病態形成および糸球体沈着物組成に基づく新たな分類が提案された。実質的な免疫グロブリン沈着物に関連したＭＰＧＮは、「免疫複合体媒介性ＭＰＧＮ」（「ＩＣ媒介性ＭＰＧＮ」）と命名され、一般的に、慢性感染症または自己免疫性疾患に関連する（Marina  Noris,  et  al.,  American  Journal  of  Kidney  Diseases,  Volume  66,  Issue  2,  August  2015,  Pages  359-375を参照）。これらの続発性形態において、沈着物の慎重な特徴付けは、多くの場合、根底にある原因の同定を助けることができる。ＩｇＭ、ＩｇＧ、Ｃ３ならびにκおよびλ軽鎖の沈着物は典型的に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症に関連するＭＰＧＮに見出される。複数の免疫グロブリンおよび補体タンパク質（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、Ｃ１ｑ、Ｃ３ならびにκおよびλ軽鎖）は、自己免疫性疾患に関連するＭＰＧＮにも観察される。しかし、κおよびλ軽鎖制限による単型免疫グロブリンが、モノクローナルガンマグロブリン血症に関連するＭＰＧＮに観察される。免疫複合体媒介性ＭＰＧＮは、古い方の分類に従ったＭＰＧＮ  ＩおよびＩＩＩ型の大部分の症例を含むものと考察されており、電子顕微鏡法は典型的に、メサンギウム沈着物および内皮下沈着物、ならびに一部の症例では、膜内沈着物および上皮下沈着物を明らかにする。
【００６６】
免疫グロブリンが存在しないまたは乏しい、明らかな糸球体Ｃ３染色を呈するＭＰＧＮ症例は、「補体媒介性ＭＰＧＮ」と考察され、「Ｃ３糸球体症」（「Ｃ３Ｇ」としても公知）と称される。Ｃ３Ｇは、免疫複合体媒介性ＭＰＧＮほど一般的でなく、住民百万名当たり約１〜２症例の有病率を有し、電子顕微鏡法で糸球体に見られる沈着物の質に基づいてさらに分割される。ＤＤＤは、糸球体基底膜（ＧＢＭ）内に典型的に見出される特徴的な高度高電子密度オスミウム酸親和性沈着物を有する症例において診断される。このような沈着物は、ＧＢＭの中心部分に沿って延在するが、内皮下および上皮下領域が関与する場合もある。球状沈着物は、メサンギウムに、また、ＤＤＤ患者の約半数に現れ、ボーマン嚢および尿細管基底膜にも見られる。
【００６７】
ＤＤＤの高電子密度沈着物を欠如するＣ３Ｇの症例は、「Ｃ３糸球体腎炎」と呼ばれる。Ｃ３糸球体腎炎において、沈着物は、内皮下ならびに場合により上皮下および膜内に局在化し、ＭＰＧＮ  ＩおよびＩＩＩ型に似ている可能性がある形態的特徴を有する。よって、ＤＤＤを除いて、電子顕微鏡法は、免疫複合体媒介性ＭＰＧＮおよびＣ３Ｇの間を区別することができない。
【００６８】
しかし、免疫グロブリンは、Ｃ３Ｇ患者の糸球体に存在する場合があるため、免疫蛍光顕微鏡法は、診断を必ずしも確認できるとは限らない。少量の免疫グロブリンは、タンパク尿糸球体疾患患者の硬化症の区域または有足細胞にトラップされるようになる可能性があり、ＤＤＤ患者の約３分の１は、糸球体ＩｇＧ染色を有する。よって、近年のコンセンサス報告によって提案されるＣ３Ｇのその後のより広い分類は、他のいずれかの免疫反応物よりも２またはそれよりも多い桁大きい免疫蛍光顕微鏡法でのＣ３の優勢な染色を有する全症例を含むことを示唆した（０〜３のスケールを使用）。このより広い分類でも、ＤＤＤ患者の相当な割合（２０％）が、Ｃ３Ｇを有すると分類されないことになる。逆に、免疫蛍光顕微鏡法におけるＣ３の隔離された染色（isolated  staining）が、感染後糸球体腎炎の症例において観察され得る。したがって、ＭＰＧＮ分類の問題は、未だ十分に解決されていない（Marina  Noris,  et  al.,  American  Journal  of  Kidney  Diseases,  Volume  66,  Issue  2,  August  2015,  Pages  359-375を参照）。
【００６９】
臨床像および経過の高い変動性は、臨床経過と比べた、疾患の病態形成、腎臓における組織学的病変、および診断のタイミング（これは腎臓生検に基づく）の差に起因する可能性がある。
【００７０】
ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５から断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害する。本発明における使用に適した抗Ｃ５抗体（またはそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当該技術分野で周知の方法を使用して作製することができる。あるいは、当該技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合に関してこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
【００７１】
用語「抗体」は、少なくとも１個の抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖまたはＣＤＲ）を含むポリペプチドについて記載する。抗体は、公知の形態の抗体を含む。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体またはキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたはドメイン抗体でもあり得る。抗体は、次のアイソタイプのいずれかの抗体でもあり得る：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤおよびＩｇＥ。抗体は、天然起源の抗体であっても、（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによって）変更された抗体であってもよい。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能特性）を変化させる１個または複数個のバリアントアミノ酸（天然起源の抗体と比較して）を含むことができる。例えば、多数のかかる変更は、当該技術分野で公知であり、これらは、例えば、患者における半減期、エフェクター機能および／または抗体に対する免疫応答に影響を与える。用語、抗体は、少なくとも１個の抗体由来抗原結合部位を含む人工ポリペプチド構築物も含む。
【００７２】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含むエクリズマブ、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても公知）は、米国特許第６，３５５，２４５号に記載されており、その教示するところは、参照により本明細書に組み込まれている。エクリズマブは、終末補体阻害剤である、ヒト化モノクローナル抗体である。
【００７３】
他の実施形態では、抗体は、エクリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号７に表記される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００７４】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４４１、またはそれらの抗原結合性断片およびバリアントである。ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示（ｔｈｅ  ｔｅａｃｈｉｎｇｓ  ｏｒ  ｗｈｉｃｈ）は参照により本明細書に組み込まれている。ＢＮＪ４４１は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））に構造的に関係するヒト化モノクローナル抗体である。ＢＮＪ４４１は、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間のＣ５ａおよびＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化および免疫複合体のクリアランスに必須の補体活性化の近位または初期成分（例えば、Ｃ３およびＣ３ｂ）を保存しつつ、炎症促進性メディエータＣ５ａの放出および細胞溶解ポア形成膜攻撃複合体Ｃ５ｂ−９の形成を防止する。
【００７５】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００７６】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示は参照により本明細書に組み込まれている。
【００７７】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００７８】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って異なって定義された。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔら［（１９９１年）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」ＮＩＨ出版番号９１−３２４２、米国保健社会福祉省（Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ］によって定義されたものであってよい。このような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）と称することができる。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２巻：８７７〜８８３頁によって定義されたものであってよい。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）と称することができる。一部の実施形態では、軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａの組み合わせた定義によって定義されたものであってよい。かかる実施形態では、これらの領域は、「組み合わせたＫａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」と称することができる。Ｔｈｏｍａｓら［（１９９６年）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３巻（１７／１８号）：１３８９〜１４０１頁］は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従ったＣＤＲ境界の同定を例証する。
【００７９】
抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか、および／またはタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定するための方法は、当該技術分野で公知である。例えば、タンパク質抗原への抗体の結合は、ウエスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）等が挙げられるがこれらに限定されない、種々の技法を使用して検出および／または定量化することができる。例えば、Ｂｅｎｎｙ  Ｋ．  Ｃ．  Ｌｏ（２００４年）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅら（１９９３年）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  １６０巻：１９１〜１９８頁；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９３年）Ａｎｎ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ  ５１巻：１９〜２６頁；およびＪｏｎｓｓｏｎら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１巻：６２０〜６２７頁を参照されたい。
【００８０】
一実施形態では、抗体は、本明細書に記載されている抗体と同じ、Ｃ５におけるエピトープと結合に関して競合する、および／またはこのエピトープに結合する。２種またはそれよりも多い抗体に関する用語「同じエピトープに結合する」は、抗体が、所定の方法によって決定される通り、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載されている抗体と「同じ、Ｃ５におけるエピトープ」に結合するかどうかを決定するための技法は、例えば、エピトープの原子分解能をもたらす抗原：抗体複合体の結晶のｘ線解析等、エピトープマッピング方法および水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ−ＭＳ）を含む。他の方法は、ペプチド抗原断片または抗原の変異した変種への抗体の結合をモニタリングし、この方法において、抗原配列内のアミノ酸残基の改変による結合の喪失は、多くの場合、エピトープ成分の指標と考慮される。加えて、エピトープマッピングのための計算的コンビナトリアル方法を使用することもできる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特異的な短いペプチドを親和性単離する、目的の抗体の能力に頼る。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、２および３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予想される。
【００８１】
「標的への結合に関して別の抗体と競合する」抗体は、該標的への他の抗体の結合を阻害する（部分的にまたは完全に）抗体を指す。２種の抗体が、標的への結合に関して互いに競合するかどうか、すなわち、一方の抗体が、標的への他方の抗体の結合を阻害するかどうかおよびどの程度まで阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定することができる。ある特定の実施形態では、抗体は、別の抗体と競合し、標的への別の抗体の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％阻害する。阻害または競合のレベルは、どちらの抗体が「遮断抗体」（すなわち、標的と最初にインキュベートされるコールドな（ｃｏｌｄ）抗体）であるかに応じて異なる場合がある。競合抗体は、同じエピトープ、重複するエピトープまたは隣接するエピトープに結合する（例えば、立体障害によって証明される通り）。
【００８２】
本明細書に記載されている方法において使用される、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、種々の当該技術分野で認識されている技法を使用して作製することができる。モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技法によって得ることができる。簡潔に説明すると、一般的に、所望の抗原で免疫した動物由来の脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合することにより不死化する（Ｋｏｈｌｅｒ  ＆  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．６巻：５１１〜５１９頁（１９７６年）を参照）。不死化の代替方法は、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子もしくはレトロウイルスによる形質転換、または当該技術分野で周知の他の方法を含む。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生に関してスクリーニングし、かかる細胞によって産生されるモノクローナル抗体の収量を、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含む様々な技法によって増強することができる。あるいは、Ｈｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６巻：１２７５〜１２８１頁（１９８９年）に概要が述べられている一般プロトコールに従ってヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離することができる。
【００８３】
ＩＩＩ．組成物
また、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含む組成物が本明細書に提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号７に表記される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００８４】
別の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００８５】
別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００８６】
組成物は、例えば、補体関連の障害の処置または防止のための対象への投与のための、医薬品溶液として製剤化することができる。医薬組成物は一般に、薬学的に許容される担体を含むであろう。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤その他を指し、これらを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩もしくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオールおよび／または浸透圧修飾因子を含むことができる。
【００８７】
組成物は、標準方法に従って製剤化することができる。医薬品製剤は、十分に確立された技術であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌら（１９９９年）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（２０００年）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」、第３版（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。一部の実施形態では、組成物は、例えば、適した濃度で、２〜８℃（例えば、４℃）における貯蔵に適した緩衝溶液として製剤化することができる。一部の実施形態では、組成物は、０℃を下回る温度（例えば、−２０℃または−８０℃）における貯蔵のために製剤化することができる。一部の実施形態では、組成物は、２〜８℃（例えば、４℃）における最大２年間（例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、１年半または２年間）の貯蔵のために製剤化することができる。よって、一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、少なくとも１年間、２〜８℃（例えば、４℃）における貯蔵で安定している。
【００８８】
医薬組成物は、種々の形態をとることができる。これらの形態は、例えば、液体の溶液（例えば、注射可能および注入可能（ｉｎｆｕｓｉｂｌｅ）な溶液）、分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび坐剤等、液体、半固体および固体剤形を含む。好ましい形態は、一部には、意図される投与機序および治療適用に依存する。例えば、全身性または局所的送達を意図される組成物を含有する組成物は、注射可能または注入可能な溶液の形態をとることができる。したがって、組成物は、非経口的機序（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射）による投与のために製剤化することができる。「非経口的投与」、「非経口的に投与される」およびその他の文法上同等な語句は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および外用投与以外の投与機序を指し、静脈内、鼻腔内、眼球内、肺、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、真皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射および注入を限定することなく含む。
【００８９】
ＩＶ．処置方法
ヒト患者（例えば、成人および小児ヒト患者）におけるＭＰＧＮを処置するための方法であって、特定の臨床投薬計画に従って（すなわち、特定の投与量で、特異的な投与スケジュールに従って）、患者に抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＭＰＧＮは、「免疫複合体媒介性ＭＰＧＮ」（ＩＣ媒介性ＭＰＧＮ）である。別の実施形態では、ＭＰＧＮは、「補体媒介性ＭＰＧＮ」（例えば、「Ｃ３糸球体症」（「Ｃ３Ｇ」としても公知））である。一実施形態では、Ｃ３糸球体症は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）またはＣ３糸球体腎炎である。
【００９０】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されている治療方策を指す。処置方法は、ＭＰＧＮの１つもしくは複数の症状を治癒し、それを遅延させ、その重症度を低下させる、もしくはそれを軽減するために、または斯かる処置の非存在下で予想される生存を越えて対象の生存を延長させるために、ヒトへの、本明細書に開示されている組合せの投与を用いる。
【００９１】
本明細書において使用する場合、「有効な処置」は、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１種の改善を生じる処置を指す。有益な効果は、ベースラインを上回る改善、すなわち、本方法に従った治療の開始前に為された測定または観察を上回る改善の形態をとることができる。有効な処置は、ＭＰＧＮの少なくとも１種の症状（例えば、タンパク尿、血尿、精神状態の変化（例えば、注意力減少または集中力減少）、濁った、暗色のもしくは泡立った尿、尿体積の減少、補体Ｃ３もしくはＣ４の血清レベル減少、ｓＣ５ｂ９のレベル増加、および／または身体のいずれかの部分の腫脹）の軽減を指すことができる。例えば、処置は、タンパク尿および／または血尿の低下または休止、ＭＰＧＮの完全または部分寛解、腫脹減少、腎臓機能および腎血行力学パラメータ改善、および／またはＣ３、Ｃ４および／またはｓＣ５ｂ９のベースラインレベルからなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらすことができる。
【００９２】
用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果をもたらす薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状または原因のうち１種または複数の低下、改善、緩和、低減、遅延および／または軽減、あるいは生物システムの任意の他の所望の変更であり得る。一例では、「有効量」は、ＭＰＧＮの少なくとも１種の症状を軽減することが臨床的に判明した、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の量である。有効量は、１回または複数回で投与することができる。
【００９３】
一実施形態では、患者は、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定された成人患者である。別の実施形態では、患者は、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または４０ｍｇ／時間／ｍ２を超える（またはスポット尿試料において２ｍｇタンパク質／ｍｇクレアチニンを超える）２４時間タンパク尿を有することが決定された小児患者である。さらなる実施形態では、患者（例えば、小児または成人患者）は、少なくとも２回の連続した評価における持続的に低いＣ３レベル、および／または少なくとも２回の以前の連続した評価における持続的に高いｓＣ５ｂ９レベル（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）を有することも決定されている。
【００９４】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置に先立ち、患者は、「タンパク尿」（血液から尿へのタンパク質の漏出）、「血尿」（尿中の血液）、精神状態の変化（例えば、注意力減少または集中力減少）、濁った、暗色のもしくは泡立った尿、尿体積の減少、補体Ｃ３もしくはＣ４の血清レベル減少、ｓＣ５ｂ９のレベル増加（例えば、＞１０００ｍｇ／ｍｌ）、および／または身体のいずれかの部分の腫脹が挙げられるがこれらに限定されない、１種または複数種の特定の特徴を示すことができる。
【００９５】
一態様では、ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量は、一律に固定された用量である。例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの固定用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、投薬計画は、最適で所望の応答（例えば、有効な応答）をもたらすように調整される。
【００９６】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）は、（ａ）毎週９００ｍｇの用量で４週間、および（ｂ）１，２００ｍｇの用量でその後１４±２日間（例えば、約２週間）毎に１回、成人患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）は、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルに従って成人患者に投与され、（ａ）誘導相は、４週間の期間を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、１週間に１回９００ｍｇの用量で投与され、（ｂ）維持相の間、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇの用量で１回、続いてその後１４±２日毎に１２００ｍｇ投与される。
【００９７】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）は、投与サイクルに従って小児患者に投与され、投与サイクルは、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、誘導相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、１週間に１回９００ｍｇを４週間；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを１週間；
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回３００ｍｇを１週間
で投与され、
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、維持相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後２週間毎に１２００ｍｇ；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後２週間毎に９００ｍｇ；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後２週間毎に６００ｍｇ；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後２週間毎に３００ｍｇ；または
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後３週間毎に３００ｍｇ
で投与される。
【００９８】
別の実施形態では、小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、次の用量：
ａ）４０ｋｇ以上の患者に対し、誘導相の間１週間に１回９００ｍｇを４週間、維持相の間、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に１２００ｍｇ；
ｂ）３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを２週間、維持相の間、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に９００ｍｇ；
ｃ）２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを２週間、維持相の間、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に６００ｍｇ；
ｄ）１０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回６００ｍｇを１週間、維持相の間、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後、２週間毎に３００ｍｇ；
ｅ）５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、誘導相の間１週間に１回３００ｍｇを１週間、維持相の間、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後、３週間毎に３００ｍｇ
で投与される、方法が提供される。
【００９９】
別の実施形態では、４０ｋｇ以上の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回９００ｍｇの用量で４週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後２週間毎に１２００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【０１００】
別の実施形態では、３０ｋｇから４０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回６００ｍｇの用量で２週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後２週間毎に９００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【０１０１】
別の実施形態では、２０ｋｇから３０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回６００ｍｇの用量で２週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後２週間毎に６００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【０１０２】
別の実施形態では、１０ｋｇから２０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回６００ｍｇの用量を１週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後２週間毎に３００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【０１０３】
別の実施形態では、５ｋｇから１０ｋｇ未満の小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回３００ｍｇの用量を１週間、誘導相の間、投与され；
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後３週間毎に３００ｍｇの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
【０１０４】
別の実施形態では、成人ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、方法が、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、
患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または成人における３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）誘導相が、４週間の期間を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、１週間に１回９００ｍｇの用量で投与され；
（ｂ）維持相の間、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇの用量で１回、続いてその後１４±２日毎に１２００ｍｇ投与される、方法が提供される。
【０１０５】
別の実施形態では、小児ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、方法が、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、
患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または子供における４０ｍｇ／時間／ｍ２を超える（または子供スポット尿試料における２ｍｇタンパク質／ｍｇクレアチニンを超える）２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、（ａ）誘導相と、それに続く（ｂ）維持相を含む投与サイクルを含み、
（ａ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、誘導相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、１週間に１回９００ｍｇを４週間；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを２週間；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回６００ｍｇを１週間；
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、１週間に１回３００ｍｇを１週間
で投与され、
（ｂ）抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、維持相の間、次の用量：
１．  ４０ｋｇ以上の患者に対し、投与サイクルの第５の週に１２００ｍｇ、続いてその後２週間毎に１２００ｍｇ；
２．  ３０ｋｇから４０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に９００ｍｇ、続いてその後２週間毎に９００ｍｇ；
３．  ２０ｋｇから３０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第３の週に６００ｍｇ、続いてその後２週間毎に６００ｍｇ；
４．  １０ｋｇから２０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後２週間毎に３００ｍｇ；または
５．  ５ｋｇから１０ｋｇ未満の患者に対し、投与サイクルの第２の週に３００ｍｇ、続いてその後３週間毎に３００ｍｇ
で投与される、方法が提供される。
【０１０６】
別の実施形態では、２４００ｍｇまたは３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）が、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇまたは３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）が、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇまたは３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）が、体重１００ｋｇ以上の患者に投与される。
【０１０７】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）は、１回または複数回の投与サイクルにわたって投与される。一実施形態では、投与サイクルは、２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）は、投与サイクルの１日目に１回、投与サイクルの１５日目に１回、その後８週間毎に投与される。
【０１０８】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＢＮＪ４４１）は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し２４００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し２７００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３０００ｍｇの用量で、
（ｂ）投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し３０００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し３３００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３６００ｍｇの用量で
投与される。
【０１０９】
別の実施形態では、成人ヒトＭＰＧＮ患者を処置する方法であって、方法が、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含み、
患者が、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、投与サイクルを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し２４００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し２７００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３０００ｍｇの用量で、
（ｂ）投与サイクルの１５日目に、およびその後８週間毎に、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対し３０００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対し３３００ｍｇ、または体重１００ｋｇ以上の患者に対し３６００ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。
【０１１０】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０週間投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも１、２、３、４、５または６年間投与される。
【０１１１】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、いずれか適した手段によって患者に投与することができる。一実施形態では、抗体は、静脈内投与のために製剤化される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、２５分間〜４５分間の期間にわたる静脈内注入によって成人ヒト患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、２時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって成人ヒト患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、２時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、１２歳から１８歳未満の年齢の小児ヒト患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、４時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、１２歳未満の小児ヒト患者に投与される。
【０１１２】
加えて、患者には、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の投与に先立ち、１種または複数種の適した治療剤を投与することができる。例えば、一実施形態では、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置に先立ち、抗髄膜炎菌（antimeningococcal）ワクチンを投与される。別の実施形態では、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置に先立ち、１種または複数種の抗生物質を投与される。
【０１１３】
Ｖ．アウトカム
ヒト患者におけるＭＰＧＮを処置するための方法であって、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書に提供される。ＭＰＧＮの症状として、タンパク尿、血尿、精神状態の変化（例えば、注意力減少または集中力減少）、濁った、暗色のもしくは泡立った尿、尿体積の減少、補体Ｃ３もしくはＣ４の血清レベル減少、ｓＣ５ｂ９のレベル増加（例えば、＞１０００ｍｇ／ｍｌ）、および／または身体のいずれかの部分の腫脹が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１４】
開示されている方法に従って処置される患者（例えば、成人患者）は、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または３．５ｇを超える２４時間タンパク尿を有することが決定されている。本明細書に開示されている方法に従って処置される小児患者は、生検により証明されたＭＰＧＮ、１．７３ｍ２当たり２０ｍｌ／分を超えるクレアチニンクリアランス、および／または４０ｍｇ／時間／ｍ２を超える（またはスポット尿試料において２ｍｇタンパク質／ｍｇクレアチニンを超える）２４時間タンパク尿を有することが決定されている。一実施形態では、患者（例えば、小児または成人患者）は、少なくとも２回の連続した評価における持続的に低いＣ３レベル、および／または少なくとも２回の以前の連続した評価における持続的に高いｓＣ５ｂ９レベル（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）を有することも決定されている。
【０１１５】
本明細書に開示されている方法に従って処置される患者は、好ましくは、ＭＰＧＮの少なくとも１つの徴候における改善を経験する。例えば、処置は、タンパク尿および／または血尿の低下または休止、ＭＰＧＮの完全または部分寛解、腫脹減少、腎臓機能および腎血行力学パラメータ改善、および／またはＣ３、Ｃ４および／またはｓＣ５ｂ９のベースラインレベルからなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらすことができる。
【０１１６】
一実施形態では、処置は、ベースラインと比較して、４週目（１ヶ月）、８週目（２ヶ月）、１２週目（３ヶ月）、１６週目（４ヶ月）、２０週目（５ヶ月）、２４週目（６ヶ月）、２８週目（７ヶ月）、３２週目（８ヶ月）、３６週目（９ヶ月）、４０週目（１０ヶ月）、４４週目（１１ヶ月）または４８週目（１２ヶ月）に２４時間タンパク尿を低下させる。特定の実施形態では、処置は、ベースラインと比較して、２４週目（６ヶ月）に２４時間タンパク尿を低下させる。別の特定の実施形態では、処置は、ベースラインと比較して、４８週目（１２ヶ月）に２４時間タンパク尿を低下させる。別の実施形態では、処置は、処置なしと比較して、タンパク尿を約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれよりも多く低下させる。
【０１１７】
別の実施形態では、処置は、ＭＰＧＮの完全または部分寛解をもたらす。別の実施形態では、処置は、尿中アルブミン／クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、ＬＤＬ、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリット、および／またはヘモグロビン濃度の正常レベルへのシフトをもたらす。別の実施形態では、処置は、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）（例えば、イオヘキソール血漿クリアランス測定によって査定される）、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、および腎抵抗指数（例えば、超音波評価によって査定される）からなる群から選択される１種または複数種の腎機能パラメータを改善する。
【０１１８】
ＶＩ．キットおよび単位剤形
先述の方法における使用に適応された治療有効量で、エクリズマブ等の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を含むキットも、本明細書に提供される。キットは、必要に応じて、例えば、投与スケジュールを含む指示を含むこともでき、この指示は、施術者（例えば、医師、看護師または患者）が、キットに含有される組成物を投与して、ＭＰＧＮを有する患者に組成物を投与することを可能にする。キットは、シリンジを含むこともできる。
【０１１９】
必要に応じてで、キットは、上に提供する方法に従った単一投与のための、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片をそれぞれ含有する、単一用量医薬組成物の複数パッケージを含む。医薬組成物（複数可）の投与に必要な機器またはデバイスも、キットに含まれてよい。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含有する１個または複数の予め充填された（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ）シリンジを提供することができる。
【０１２０】
一実施形態では、キットは、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含む。
【０１２１】
別の実施形態では、キットは、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含む。
【０１２２】
本開示を読めば、当業者には多くの変種および均等物が明らかとなり、そのため、次の実施例は、単に説明を目的としており、決して本開示の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【０１２３】
本願を通して引用されているあらゆる参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリ、特許および公開された特許出願の内容は、明示的に参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【０１２４】
（実施例１）
「Ｅａｇｌｅ試験」
第ＩＩ相治験（「Ｅａｇｌｅ試験」）を行って、ＰＮＨ、生検により証明されたＭＰＧＮおよびネフローゼ症候群を有する患者におけるエクリズマブの有効性を探索する。
【０１２５】
１．目標
試験の一次目標は、エクリズマブ療法が、ベースラインに対して、６ヶ月（２４週目）および１２ヶ月（４８週目）において、連続型パラメータとして考察される２４時間タンパク尿を低下させることができるか評価することである。
【０１２６】
二次目標は、（１）エクリズマブ療法が、ネフローゼ症候群の持続的な、完全または部分のいずれかの寛解を達成することができるかどうか（それぞれ成人に関して０．３グラム未満もしくは３．５グラム未満への２４時間尿タンパク質排泄量の低下と、ベースラインからの少なくとも５０％低下、または子供に関して４０ｍｇ／時間／ｍ２未満と、ベースラインからの少なくとも５０％低下として定義される）、（２）完全または部分寛解の期間後の、成人に関して３．５グラムへの２４時間尿タンパク質排泄量の増加、または子供に関して４０ｍｇ／時間／ｍ２超として定義される、ネフローゼ症候群の再発におけるエクリズマブ療法の効果、（３）臨床（体重、収縮期および拡張期血圧）および検査室パラメータ（尿中アルブミン／クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、ＬＤＬ、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリット、ならびにヘモグロビン濃度）におけるエクリズマブ療法の効果、（４）腎機能パラメータ（イオヘキソール血漿クリアランス測定による糸球体濾過速度（ＧＦＲ）、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、超音波評価による腎抵抗指数）におけるエクリズマブ療法の効果、（５）補体活性のマーカー（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９）におけるエクリズマブ療法の効果、（６）ネフローゼ症候群の完全または部分寛解の証拠を有する患者におけるタンパク尿の寛解に関連する免疫組織化学的（immunohystochemical）（Ｃ３、ＩｇＧ、Ｃ４ｄ、Ｃ５ｂ−９）、構造的および超微細構造的変化、（７）エクリズマブ処置の安全性プロファイル、（８）試験処置の費用対効果、ならびに（９）一次有効性変数における有意な処置効果の症例において検査されるべきバイオマーカーの評価（the  evaluate  biomarkers）の査定を含む。
【０１２７】
２．患者
組み入れ基準は次の通りである：
Ａ．生検により証明された原発性ＭＰＧＮ；
Ｂ．１．７３ｍ２当たりのクレアチニンクリアランス＞２０ｍｌ／分；
Ｃ．成人において３．５ｇを持続的に超える、または子供において４０ｍｇ／時間／ｍ２を超える（または子供スポット尿試料における２ｍｇタンパク質／ｍｇクレアチニンを超える）、２４時間タンパク尿；
Ｄ．少なくとも２回の連続した評価における持続的に低いＣ３レベル；
Ｅ．少なくとも２回の以前の連続した評価における持続的に高いｓＣ５ｂ９レベル（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）；および
Ｇ．書面によるインフォームドコンセント（未成年の場合は親または後見人による）。
【０１２８】
除外基準は次の通りである：
Ａ．年齢７５歳以上
Ｂ．続発性ＭＰＧＮ（感染症、血管炎を含む免疫学的疾患、全身性疾患および増殖性障害の証拠）；
Ｃ．エクリズマブ療法の有益性がとてもありそうにないと考えられる重症慢性組織学的変化の、腎臓生検評価における証拠；
Ｄ．併用ステロイドまたは免疫抑制療法；
Ｅ．妊娠または授乳中；
Ｆ．妊娠可能性があり、有効な避妊をしていないこと；
Ｇ．試験参加の完了に影響を与え得る、および／または試験結果を混乱させ得る、いずれかの臨床的に関連する状態；
Ｈ．試験の潜在的なリスクおよび利益を理解できないこと；ならびに
Ｉ．法的無能力。
【０１２９】
３．試験設計
本試験は、パイロット病態生理学、前向き、逐次、非盲検試験である。原発性ＭＰＧＮおよび持続的ネフローゼ範囲タンパク尿を有する１０名の患者が本試験に登録される。これらの患者全員において、生化学的および遺伝的スクリーニング（補体調節タンパク質に対する抗体、補体および補体調節タンパク質における変異、ならびに対立遺伝子バリアントを含む）のための生体試料を採取した。
【０１３０】
腎生検、２４時間尿採取、朝尿解析、ルーチン検査室検査（laboratory  test）（補体活性のマーカー検査  −  Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９、腎機能プロファイル、タンパク質電気泳動、電解質、肝プロファイル、脂質プロファイル、炎症指数、ヘモクロム（hemocrome）および全血液細胞計数、血小板、フェリチン（ferritine）、ＣＰＫ、ＬＤＨ、グルコース）、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）ならびにＩｇＧ、アルブミンおよびナトリウム分画クリアランス、コントラスト増強剤による超音波評価のベースライン評価後に、患者は、エクリズマブの最初の静脈内注入を受ける。
【０１３１】
ベースライン評価は、２４週目（腎生検を除外）および４８週目に反復する。４８週目に、ネフローゼ症候群の完全または部分寛解の証拠を有する患者のみにおいて腎生検を実行して、タンパク尿の寛解に関連する免疫組織化学的（Ｃ３、Ｃ４、ＩｇＧ、Ｃ５ｂ−９）、構造的および超微細構造的変化を評価する。誘導相（４週間）において、安全性パラメータおよび補体活性のマーカーを毎週測定する。維持相（４４週間）において、安全性パラメータを毎月測定する。追加的な評価は、特に、安全性の理由のため、臨床上適切とみなされたときにいつでも認められる。追加的な血漿、血清および尿試料は、評価のため、基礎時点で、２、４、１２、２４、３６および４８週目に採取される。
【０１３２】
試験訪問スケジュールは、次の通りであり、図１に示される：
【０１３３】
訪問１（０週目）
−３日目：
ベースラインデータは、書面によるインフォームドコンセント、患者の人口統計データ、身長、生活習慣、配偶者区分、教育、職業上の地位、妊娠可能性、家族歴（familiar  history）、以前の疾患および以前の処置、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）ワクチン接種証明書（最初のエクリズマブ注入の１５日前に実行）およびインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ワクチン接種証明書（子供のみ）を含む。
血液の臨床検査（laboratory  examination）は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、ＧＯＴ／ＡＳＴ、ＧＰＴ／ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ガンマＧＴ、尿酸、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＣＰＫ、グルコース、トリグリセリド、高感受性Ｃ反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、ＬＤＨ、ＰＴおよびＰＴＴの査定を含む。
補体活性は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９レベルにより査定する。
ベータＨｃｇに関する妊娠検査を行う。
完全尿解析ならびにクレアチニン、アルブミン、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃを含む検尿を実行する。具体的には、３回の２４時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、Ａ／Ｃ、Ｐ／Ｃ、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランスを査定する。
１２誘導ＥＣＧを安静時に実行する。
イオヘキソールクリアランスは、イオヘキソール血漿クリアランス（ｍｌ／分）によって査定する。
出血時間を生検評価のために査定する。
組み入れ／除外基準を査定する。
−２日目：
腎生検を実行して、免疫組織化学的（Ｃ３、ＩｇＧ、Ｃ４ｄ、Ｃ５ｂ−９）、構造的および超微細構造的変化を査定する。
−１日目：
超音波評価を実行して、灌流および抵抗指数を評価する。
選択血液の臨床検査は、ヘモクロムおよび全血液細胞計数、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、ＧＯＴ／ＡＳＴおよびＧＰＴ／ＡＬＴの査定を含む。
０日目：
身体検査を実行し、体重／バイタルサインを評価する。
組み入れ／除外基準を査定する。
エクリズマブを投与する。
１日目：
血液の臨床検査は、ヘモクロムおよび全血液細胞計数、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、ＧＯＴ／ＡＳＴおよびＧＰＴ／ＡＬＴの査定を含む。
【０１３４】
訪問２（１週目）および訪問１５（２４週目）
身体検査を実行し、体重／バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、ＧＯＴ／ＡＳＴ、ＧＰＴ／ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ガンマＧＴ、尿酸、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＣＰＫ、グルコース、トリグリセリド、高感受性Ｃ反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、ＬＤＨ、シスタチンＣの査定を含む。
補体活性は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９レベルによって査定する。
血漿および尿バイオマーカーを、訪問１５において査定する。
超音波評価を実行して、灌流および抵抗指数を評価する。
完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃの査定を含む検尿を実行する。具体的には、３回の２４時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、Ａ／Ｃ、Ｐ／Ｃ、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランスを評価する。
イオヘキソールクリアランスは、イオヘキソール血漿クリアランス（ｍｌ／分）によって査定する。
エクリズマブを投与する。
【０１３５】
訪問３（２週目）、訪問４（３週目）
身体検査を実行し、体重／バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、ヘモクロムおよび全血液細胞計数、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、ＧＯＴ／ＡＳＴおよびＧＰＴ／ＡＬＴの査定を含む。
補体活性は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９レベルによって査定する。
バイオマーカーを、訪問３において査定する。
完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃの査定を含む検尿を実行する。
エクリズマブを投与する。
【０１３６】
訪問５（４週目）、訪問７（８週目）、訪問１１（１６週目）、訪問１３（２０週目）、訪問１７（２８週目）、訪問１９（３２週目）、訪問２３（４０週目）、訪問２５（４４週目）
身体検査を実行し、体重／バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、ＧＯＴ／ＡＳＴ、ＧＰＴ／ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ガンマＧＴ、尿酸、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＣＰＫ、グルコース、トリグリセリド、高感受性Ｃ反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチンおよびＬＤＨの査定を含む。
バイオマーカーを、訪問５において査定する。
検尿を実行し、これは、完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃの査定を含む。
エクリズマブを投与する。
補体活性は、訪問５（４週目）についてのみ、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９レベルによって査定する。
【０１３７】
訪問６（６週目）、訪問８（１０週目）、訪問１０（１４週目）、訪問１２（１８週目）、訪問１４（２２週目）、訪問１６（２６週目）、訪問１８（３０週目）、訪問２０（３４週目）、訪問２２（３８週目）、訪問２４（４２週目）、訪問２６（４６週目）
身体検査を実行し、体重／バイタルサインを評価する。
エクリズマブを投与する。
【０１３８】
訪問９（１２週目）、訪問２１（３６週目）
身体検査を実行し、体重／バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、ＧＯＴ／ＡＳＴ、ＧＰＴ／ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ガンマＧＴ、尿酸、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＣＰＫ、グルコース、トリグリセリド、高感受性Ｃ反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチンおよびＬＤＨの査定を含む。
補体活性は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９レベルによって査定する。
バイオマーカーを査定する。
検尿を実行し、これは、完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃの査定を含む。具体的には、３回の２４時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃを査定する。
エクリズマブを投与する。
【０１３９】
訪問２７（４８週目）
１日目：
身体検査を実行し、体重／バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、ＧＯＴ／ＡＳＴ、ＧＰＴ／ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ガンマＧＴ、尿酸、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＣＰＫ、グルコース、トリグリセリド、高感受性Ｃ反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、ＬＤＨ、ＰＴ、ＰＴＴおよびシスタチンＣの査定を含む。
補体活性は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９レベルによって査定する。
検尿を実行し、これは、クレアチニン、アルブミン、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃの査定を含む。具体的には、３回の２４時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、Ａ／Ｃ、Ｐ／Ｃ、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランスを査定する。
イオヘキソールクリアランスは、イオヘキソール血漿クリアランス（ｍｌ／分）によって評価する。
出血時間を生検評価のために評価する。
２日目：
腎生検を実行して、免疫組織化学的（Ｃ３、ＩｇＧ、Ｃ４ｄ、Ｃ５ｂ−９）、構造的および超微細構造的変化（ネフローゼ症候群の完全または部分寛解の証拠を有する患者においてのみ）を査定する。
超音波評価を実行して、灌流および抵抗指数を評価する。
最初の年の終わりに、患者を６ヶ月毎に経過観察する。検査は、次のものを含む：
−  身体検査／体重／バイタルサイン；
−  血液の臨床検査：クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、ＧＯＴ／ＡＳＴ、ＧＰＴ／ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ガンマＧＴ、尿酸、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＣＰＫ、グルコース、トリグリセリド、高感受性Ｃ反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、ＬＤＨ、ＰＴおよびＰＴＴ；
−  補体活性の査定：Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９レベル；
−  検尿：完全尿解析ならびにクレアチニン、アルブミン、Ａ／ＣおよびＰ／Ｃ；
−  ３回の２４時間尿採取：ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、Ａ／Ｃ、Ｐ／Ｃ、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランス；
−  イオヘキソールクリアランス：イオヘキソール血漿クリアランス（ｍｌ／分）；
−  超音波評価：灌流および抵抗指数の評価。
【０１４０】
４．アウトカム変数
一次有効性変数は、２４時間タンパク尿の低下である。二次有効性変数は、（１）ネフローゼ症候群の完全または部分寛解および再発、（２）ｓＣ５ｂ−９血漿レベルの（if）正常化（３０３ｎｇ／ｍｌ未満に低下）、（３）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａおよびＢｂを含む補体系の他の成分の血漿レベルの正常化、（４）測定および推定糸球体濾過速度（ＧＦＲ）；アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランス；腎抵抗指数を含む腎臓機能／灌流パラメータの軽減、（５）ネフローゼ症候群の完全または部分寛解を達成する患者における腎免疫組織化学的（Ｃ３、Ｃ５ｂ−９、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、Ｃ４ｄ、Ｃ１ｑ、カッパー軽鎖、ラムダ軽鎖、ＣＤ２１、Ｃ５ａＲ）、構造的および超微細構造的変化の軽減、ならびに（６）血清アルブミン、脂質ならびに他の臨床パラメータおよび検査室パラメータの変化を含む。
【０１４１】
安全性アウトカムは、エクリズマブ注入の間の急性反応、感染性エピソード（髄膜脳炎を含む）を含む、重篤および非重篤有害事象を含む。
アウトカムデータおよび処置費用を費用対効果解析に使用する。
【０１４２】
５．方法
血漿におけるｓＣ５ｂ−９の決定
血液をＥＤＴＡに採取し、２０００×ｇで２０分間、４℃にて遠心分離する。血漿は、−２０℃（サンプリング後６ヶ月まで）または−８０℃で貯蔵する。ｓＣ５ｂ−９レベルは、Ｑｕｉｄｅｌから市販されている酵素結合イムノアッセイ（ＭｉｃｒｏＶｕｅ  ＳＣ５ｂ−９  Ｐｌｕｓ）によって査定する。
【０１４３】
ＩｇＧ、Ｃ３およびＣ５ｂ９の免疫蛍光染色
凍結切片は、アセトン中で１０分間、４℃にて固定する。非特異的結合の部位は、ＰＢＳ１×／ＢＳＡ３％でブロッキングする。次に、切片を次の特異的抗体と共にインキュベートする：フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）コンジュゲートウサギ抗ヒトＣ３（１：２５、Ｄａｋｏ）、ＦＩＴＣコンジュゲートウサギ抗ヒトＩｇＧ（１：２５、Ｄａｋｏ）およびウサギ抗ヒトＣ５ｂ９（１：２００、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）。Ｃ５ｂ９染色に関して、切片は、Ｃｙ３コンジュゲート二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：１００、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と共にインキュベートする。陰性対照は、一次抗体を省略することにより得られる。
【０１４４】
２名の盲検の研究者によって評価を行う。切片毎に少なくとも１０個の糸球体を解析し、シグナル強度を０〜３のスケールでグレード分けする（０＝染色なし；１＝弱い染色；２＝中等度の強度の染色；３＝強い染色）。
【０１４５】
Ｃ４ｄの免疫ペルオキシダーゼ染色
デュボスク・ブラジル（Dubosq-Brazil）固定され、パラフィン包埋された切片は、クエン酸緩衝液（１０ｍＭクエン酸、ｐＨ６）およびプロテイナーゼＫ（１０分間、３７℃で２０μｇ／ｍｌ）で抗原回復のために処置する。非特異的結合の部位は、ＰＢＳ１×／ＢＳＡ１％／５％ヤギ血清でブロッキングする。次に、切片を、一次抗体（Ｃ４ｄ、１：５０、Ｐａｎｔｅｃ−Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）と、ビオチン化二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：１５０、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と共にインキュベートする。３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）によりシグナルを発生させ、切片をヘマトキシリン・エオシンで対比染色する。陰性対照は、一次抗体を省略することにより得られる。
【０１４６】
切片毎に少なくとも１０〜２０個の重複しない視野を、２名の盲検の研究者によって検査し、シグナル強度を０〜３のスケールでグレード分けする（０＝染色なし；１＝弱い染色；２＝中等度の強度の染色；３＝強い染色）。
【０１４７】
糸球体濾過速度
ＧＦＲは、イオヘキソール血漿クリアランス技法を使用して、中心的に決定する。腎機能評価の朝に、５ｍｌのイオヘキソール溶液（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ  ３００、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）を２分間にわたって静脈内注射する。異なる時点で複数の血液試料を採取し、血液イオヘキソール血漿レベルを高速液体クロマトグラフィーによって測定する。イオヘキソールのクリアランスを、１コンパートメントモデル（ＣＬ１）に従い、次式によって計算する：ＣＬ１＝用量／ＡＵＣ（式中、ＡＵＣは、血漿濃度−時間曲線下面積である）１６。次に、式ＣＬ＝（０．９９０７７８６ＣＬ１１）−（０．００１２１８６ＣＬ１２）を使用することにより、血漿クリアランスを補正し、ＧＦＲ値を体表面積（ＢＳＡ）１．７３ｍ２に対して正規化する。ほぼ末期の腎臓不全、正常ＧＦＲまたはさらには過剰濾過を有する対象における反復測定において観察される低い平均個体内（intra-individual）変動係数（５．５９％）および優れた再現性指数（６．２８％）によって考証される通り、この手順は、広範囲の腎臓機能にわたって注目すべき精度を有する。
【０１４８】
６．治験薬（ＩＭＰ）
ＩＭＰの名称は、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）３００ｍｇ輸注用濃縮物である。Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）（エクリズマブ）は、組換えＤＮＡ技術によってＮＳ０細胞系において産生されたヒト化モノクローナル（ＩｇＧ２／４）抗体である。１本の３０ｍｌバイアルは、３００ｍｇのエクリズマブを含有する（１０ｍｇ／ｍｌ）。希釈後に、注入される溶液の最終濃度は、５ｍｇ／ｍｌである。
【０１４９】
既知の効果を有する賦形剤：ナトリウム（バイアル当たり５ｍｍｏｌ）。賦形剤は、リン酸ナトリウム（一塩基性）、リン酸ナトリウム（二塩基性）、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０および注射用水を含む。
【０１５０】
エクリズマブは、冷蔵庫（２℃〜８℃）で貯蔵し、凍結しない。エクリズマブは、光から保護するために、原包装内で貯蔵する。原包装内のエクリズマブバイアルは、最長３日間の単一の期間のみ、冷蔵貯蔵から取り出すことができる。この期間の終わりに、製品は、冷蔵庫に戻される。希釈後に、治験薬を直ちに使用する。しかし、化学的および物理的安定性は、２℃〜８℃で２４時間実証されている。
【０１５１】
感染症のリスクを低下させるために、全患者に、エクリズマブを受ける少なくとも２週間前にワクチン接種する。髄膜炎菌ワクチンを受けてから２週間未満の後にエクリズマブで処置される患者は、ワクチン接種２週間後まで、適切な予防的抗生物質による処置を受ける。ワクチン接種使用のための現在の医学ガイドラインに従って、患者にワクチン再接種する。血清型Ａ、Ｃ、ＹおよびＷ１３５に対する四価ワクチン、好ましくは、コンジュゲートワクチンが、強く推奨される。ワクチン接種が禁忌となる患者は、全処置期間における適切な予防的抗生物質による処置を受ける。
【０１５２】
１８歳未満の患者に、インフルエンザ菌および肺炎球菌感染症に対してワクチン接種し、年齢群毎に国のワクチン接種推奨を厳密に遵守する。
【０１５３】
エクリズマブは、医療従事者によって、および血液学的障害および／または腎障害を有する患者の管理の経験がある医師の監督下で投与される。最初の投与のため、集中治療医は、処置開始に付き添い、注入の持続時間全体にわたってオンコール待機する。他の全ての投与のため、集中治療医はオンコール待機する。
成人患者（１８歳以上）のための投与レジメンは、表１に示す通り、４週間の初期相と、それに続く維持相からなる：
【０１５４】
【表１】
2020536097.tif 000002
【０１５５】
小児患者（１８歳未満）において、エクリズマブ投与レジメンは、表２に示す通りである：
【０１５６】
【表２】
2020536097.tif 000003
【０１５７】
エクリズマブは、静脈内プッシュまたはボーラス注射として投与されない。エクリズマブは、後述する静脈内注入のみによって投与される。投与に先立ち、エクリズマブ溶液は、粒子状物質および変色に関して目視点検される。再構成および希釈は、特に、無菌状態の観点から、適正規範規則に従って実行される。エクリズマブの総量は、滅菌したシリンジを使用してバイアル（複数可）から引き出される。推奨される用量を輸液バッグに移す。希釈剤として塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍｌ（０．９％）注射用溶液、塩化ナトリウム４．５ｍｇ／ｍｌ（０．４５％）注射用溶液または５％デキストロース水を使用して、輸液バッグへの添加によって５ｍｇ／ｍｌの最終濃度にエクリズマブを希釈する。５ｍｇ／ｍｌ希釈溶液の最終体積は、３００ｍｇ用量では６０ｍｌ、６００ｍｇ用量では１２０ｍｌ、９００ｍｇ用量では１８０ｍｌ、１２００ｍｇ用量では２４０ｍｌである。溶液は、清澄かつ無色である。希釈溶液を含有する輸液バッグを穏やかに撹拌して、製品と希釈剤の完璧な混合を確実にする。外界空気への曝露により、投与に先立ち希釈溶液を室温に温める。製品は、保存料を含有しないため、バイアルに残ったいかなる未使用部分も廃棄する。いかなる未使用の医薬品も廃棄材料も、地方自治体の要件に従って処分する。
【０１５８】
エクリズマブの希釈溶液は、重力送り、シリンジ型ポンプまたは注入ポンプによる２５〜４５分間にわたる静脈内注入によって投与される。患者への投与の間に、光からエクリズマブの希釈溶液を保護する必要はない。患者は、注入後１時間モニターされる。有害事象が、エクリズマブの投与中に発生する場合、医師の裁量で注入を遅くするまたは停止する。注入を遅くする場合、総注入時間は、成人および青年期（１２歳から１８歳未満の年齢）では２時間を、１２歳未満の年齢の子供では４時間を超えない。全患者は、最後のエクリズマブ投与から６ヶ月後まで、積極的経過観察において維持する。１年間の処置の後にネフローゼ症候群の完全または部分寛解の証拠を有する患者に関して、エクリズマブ療法を救済使用（compassionate  use）として続ける。休薬の症例において（重篤感染症および白血球減少症等の副作用、患者の非遵守）、患者は、試験の初めから最大１年間、そのリファレンスセンターにおいて保存的治療および臨床モニタリングを続ける。
【０１５９】
ステロイドおよび免疫抑制（immunosoppressive）薬は、エクリズマブ投与の６ヶ月前に中止する。
【０１６０】
試験薬物は、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造された。ＩＭＰのラベルの張り替え（re-label）は、認定企業（certified  company）に委託される。ボトルは、「引きはがし（tear-off）」ラベルに張り替えられている。試験薬を投与する場合、治験責任医師は、各ボックスからラベルのそれぞれの部分を剥がし、与えられたスペースに適切な形で固定する。
【０１６１】
７．統計方法
後述する解析を詳述する統計解析計画（ＳＡＰ）は、データベースロックに先立ち開発される。ＳＡＳ（バージョン９．１）ソフトウェアもしくはより新しいものおよびＳｔａｔａ（バージョン１２）ソフトウェアもしくはより新しいもの、または他の検証されたソフトウェアを使用して、解析を遂行する。一次および二次エンドポイントに使用される方法を詳細に記載するＳＡＰは、全統計解析の最終アービタ（arbiter）として機能する。
【０１６２】
試料サイズ推定
本試験は、探索目的による臨床パイロット試験であり、参加者の数は、考察されるアウトカム変数の予想される変化に基づき計算される試料サイズの代わりに、利用できる患者に基づく。
【０１６３】
統計解析
全ての連続的なアウトカム変数は、予め定義されたベースライン共変数を含む線形混合効果モデルによって評価される。上記のモデルは、変量効果（非構造化共分散マトリックスによる）を取り込んで、同じ患者における相関される観察を説明する。カプラン・マイヤー方法が生存データに使用される。生存時間は、第１の処置の初めから目的の事象まで決定される。多変数の文脈において、コックス回帰モデルが遂行される。タンパク尿、トリグリセリド、および持続的タンパク尿の持続時間が、歪曲分布を示すことが予想され、そこで、統計解析前に対数変換する。ＧＦＲ低下の速度は、ベースラインを含む少なくとも３つのＧＦＲ値を使用することにより、単一の線形モデルによって評価される。経過観察におけるタンパク尿低下およびエクリズマブ投与後のＧＦＲ低下の間の相関は、スピアマンの順位相関検定を使用することにより評価される。ベースライン特徴のデータは、数およびパーセンテージ、平均およびＳＤ、または中央値および四分位数間範囲（ＩＱＲ）として適宜必要に応じて提示される。群の間の比較は、一元配置ＡＮＯＶＡ、クラスカル・ワリス検定、カイ二乗検定または傾向のためのコクラン・アーミテッジ検定を適宜使用して為される。ボンフェローニ調整によって多重比較問題に取り組む。経過観察データは、中央値および範囲またはＩＱＲとして表現される。連続変数の正規性は、Ｑ−Ｑプロットによって査定される。全Ｐ値は両側性である。
【０１６４】
８．患者の脱退
（１）理由の説明なしに、患者自身の要求で、（２）治験責任医師の裁量で、または（３）試験薬の継続を除外する有害事象（介在性疾病を含む）が発生する場合、患者を脱退させる。
【０１６５】
脱退のための理由は、症例報告形式で、および患者の診療記録に記述される。実現可能なときにいつでも、早期に試験処置を停止する患者は、計画された観察期間の完了まで積極的経過観察が維持される。
【０１６６】
９．試験の早期中断
治験責任医師は、合理的な医学的なおよび／または管理上の理由から、いつでも試験を中断する権利を有する。中断の理由は、適切に記述され、情報は、地方自治体の要件（例えば、倫理委員会／当局）に従って発行される。
【０１６７】
１０．有害事象
「有害事象」は、医薬製品を投与された患者または臨床研究患者における、いずれかの有害な医学的な出来事であり、これは、必ずしもこの処置と因果関係を有する必要はない。したがって、有害事象（ＡＥ）は、医薬品に関係すると考察されるか否かにかかわらず、医薬品の使用と時間的に関連する、いずれかの好ましくない意図しない徴候（例えば、異常な検査室所見を含む）、症状または疾患であってよい。
【０１６８】
「有害反応」は、投与されたいずれかの用量に関係するＩＭＰに対するいずれかの有害な意図しない応答である。有害事象およびＩＭＰの１種の間の因果関係が、少なくとも合理的な可能性である場合、医薬品に対する応答がもたらされる。
【０１６９】
「重篤有害事象」は、いずれかの用量で：
死をもたらす、直ちに生命を脅かす、入院患者の入院または既に入院している場合はその延長を要求する、持続的なまたは顕著な障害／機能不全をもたらす、先天性形成異常／出生時欠損、または他のいずれかの医学的に重要な状態である、
いずれかの有害な医学的な出来事である
【０１７０】
上述の定義を満たさない事象は、「重篤でない」と考察される。
【０１７１】
「疑われる予想外の重篤有害反応」（ＳＡＥ）は、その性質または重症度が適用可能な製品情報と一致しない、反応である。
【０１７２】
（実施例２）
「Ｅａｇｌｅ試験」中間結果
第ＩＩ相試験を行って、上の実施例１に記載のプロトコールに実質的に従って、ＰＮＨ、生検により証明されたＭＰＧＮおよびネフローゼ症候群を有する患者におけるエクリズマブの有効性を探索した。
【０１７３】
１．データ
２０１５年６月２４日までに、１０名の組み入れ患者が、経過観察１２週間の解析に利用できるフルセットのデータを有した（コホート１）。これらの１０名の患者のうち８名は、２４週間の解析に利用できるフルセットのデータも有した（コホート２）。ベースラインの患者特徴を表３に表記する。
【０１７４】
【表３】
2020536097.tif 000004
【０１７５】
血清Ｃ５ｂ９レベルの解析結果は、一次有効性変数（２４時間尿タンパク質排泄量）、ならびに他の鍵となる有効性変数、例えば、血清２４時間尿アルブミン排泄量、測定糸球体（glornerular）濾過速度（ＧＥＲ）、アルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランス、血清クレアチニン、アルブミン、総タンパク質、総、ＬＤＬおよびＩＩＤＬコレステロールならびにトリグリセリドレベルならびに収縮期（sytolic）および拡張期血圧に関するデータと共に、最後の利用できる経過観察（それぞれ１２および２４週間）までの両方のコホートに関して報告されている。イオヘキソール血漿クリアランスは、報告されたアレルギー病歴のため、１名の患者では測定しなかった。別の患者において、データは、本報告の時点では未だ解析に利用できなかった。よって、アルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランス等のＧＥＲおよびＧＥＲ関連パラメータに関するデータは、コホート１の８名の患者およびコホート２の６名の患者に関して利用できた。
【０１７６】
考察される変数毎に、平均、標準偏差（ＳＤ）、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）、中央値、四分位数間範囲（ＩＱＲ）、最小（Ｍｉｎ）および最大（Ｍａｘ）として、組み入れ時（at  inclusion）（ベースライン）および経過観察において利用できる各時点（ベースライン後の週数として表現）においてデータを報告した。患者内比較は、ベースラインに対して、各時点間であった。各比較の有意性のレベルは、各表の下部に報告する。統計の名目上の有意性（ｐ≦０．０５）を達成できなかったレベルは示していない。
【０１７７】
血清Ｃ５ｂ９レベル
全患者において、血清Ｃ５ｂ９レベルは、組み入れ時に正常範囲の上限を大きく超えており、全観察期間を通して正常化した。血清レベル減少は、全患者において１桁を超え、ベースラインと比較して、各時点において高度に有意であった（表４）。
【０１７８】
【表４−１】
2020536097.tif 000005
【０１７９】
【表４−２】
2020536097.tif 000006
【０１８０】
２４時間尿タンパク質およびアルブミン排泄量
試験の一次有効性変数である２４時間尿タンパク質排泄量、および尿アルブミン排泄量は、ベースラインと比較して、各考察される時点で両方のパラメータにおいて認識できる変化を示さなかった単一の患者を除いて、経過観察期間中に全患者において減少した。尿タンパク質排泄量は、両方のコホートにおいて各時点で有意に減少し、減少は、最後の利用できる経過観察まで経時的に進行性であった（表５）。尿アルブミン排泄量の減少も経時的に進行性であり、両方のコホートにおける１週目およびコホート２における２４週目に名目上の有意性を達成した（表６）。両方のコホートにおいて１２週目に名目上の有意性を達成できないことは、ベースラインに対する、観察される変化の大きい変動性によって主に説明された。
【０１８１】
【表５】
2020536097.tif 000007
【０１８２】
【表６】
2020536097.tif 000008
【０１８３】
糸球体濾過速度
ＧＦＲは、両方のコホートの全患者において進行性に増加した。増加は、両方のコホートにおいて処置後１週目に既に明らかであり、コホート２において２４週目に名目上の有意性を達成した。コホート２において、ＧＦＲ増加は、経時的に進行性であった（表７）。
【表７】
2020536097.tif 000009
【０１８４】
アルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランス
アルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランスは、両方のコホートの全患者において改善された。両方のパラメータの減少は、両方のコホートにおいて１週目に、また、コホート２においては同様に２４週目に有意であった。コホート２において、アルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランスの低下は、経時的に進行性であった（表８および９）。
【０１８５】
【表８】
2020536097.tif 000010
【０１８６】
【表９】
2020536097.tif 000011
【０１８７】
血清クレアチニン
血清クレアチニンレベルは、両方のコホートにおいて全試験期間を通して感知できるほどには変化しなかった（表１０）。
【０１８８】
【表１０】
2020536097.tif 000012
【０１８９】
血清アルブミンおよび総タンパク質
アルブミンおよび総タンパク質レベルは、１名の患者を除いて両方のコホートの全患者において増加した。増加は、両方のコホートにおいて両方の変数に関して経時的に進行性であった。両方のコホートにおいて、血清アルブミンおよび総タンパク質レベルの増加は、ベースラインと比較して、８週目に名目上の有意性を達成し、増加は、最後の利用できる経過観察まで、その後の訪問全てにおいて持続して有意であった（表１１および１２）。
【０１９０】
【表１１】
2020536097.tif 000013
【０１９１】
【表１２】
2020536097.tif 000014
【０１９２】
血清脂質
総およびＬＤＬコレステロールは、全試験期間を通して両方のコホートにおいて進行性に減少した。総およびＬＤＬコレステロールレベルの減少は、ベースラインと比較して、コホート１における８週目およびコホート２における１２週目に、名目上の有意性を達成した。減少は、最後の利用できる経過観察まで、その後の訪問全てにおいて持続して有意であった（表１３および１４）。
【０１９３】
【表１３】
2020536097.tif 000015
【０１９４】
【表１４】
2020536097.tif 000016
【０１９５】
ＨＤＬ血清レベルは、全観察期間を通して両方のコホートにおいて増加する傾向があった。しかし、増加は、ベースラインと比較して、各考察される時点において名目上のレベルを達成することができなかった（表１５）。
【０１９６】
【表１５】
2020536097.tif 000017
【０１９７】
血清トリグリセリドレベルは、全観察期間を通して認識できるほど変化しなかった（表１６）。
【０１９８】
【表１６】
2020536097.tif 000018
【０１９９】
収縮期および拡張期血圧
収縮期および拡張期血圧は、全試験期間を通して両方のコホートにおいて認識できるほどには変化しなかった（表１７および１８）。
【０２００】
【表１７】
2020536097.tif 000019
【０２０１】
【表１８】
2020536097.tif 000020
【０２０２】
２．エンドポイントへの進行
本報告の時点で、２名の患者が、部分寛解を達成した（ベースラインと比較して少なくとも５０％低下による、２４時間尿タンパク質排泄量３．５グラム超）。エンドポイントは、１２週目に達成された。３名の追加的な患者は、その２４時間タンパク尿が３．５グラム未満に減少したが、低下は依然としてベースラインと比較して５０％未満であったため、６ヶ月目のエンドポイントに近似した。
【０２０３】
３．安全性
【０２０４】
処置は全般的に耐容性が良かった。処置を中断させる必要がある症例はなく、全患者が、試験プロトコールガイドラインに従って、計画された注入を全て完了した。２時間にわたる十分に回復した一過性側頭半盲（temporal  emyanopsia）の１つのエピソードが、１名の患者における単一の注入中に観察され、片頭痛（emicranic）エピソードの臨床徴候として解釈された。エピソードは、処置関連とみなされ、患者の入院を要求した。一過性頭痛の１つのエピソードが、最初の２回の注入の日付に、１名の他の患者において報告された。両方のエピソードは、非重篤としてみなされ、自発的に十分に回復した。その次の処置投与の間、薬物注入の速度は、最も遅く、事象はもはや再発しなかった。
【０２０５】
４．考察
処置は、全患者において補体活性化を正常化し、安全であった。補体阻害は、試験に算組み入れた１０名の患者のうち９名において、タンパク尿、アルブミン尿、糸球体濾過およびふるい機能（sieving  function）、血清アルブミンならびに脂質異常症（血液中の異常量の脂質（例えば、トリグリセリド、コレステロールおよび／または脂肪リン脂質））の有意で臨床的に関連する改善に関連した。考察されるパラメータ全てに関して処置効果が経時的に持続した、また、観察された変化が、名目上の有意性を達成した（相対的に少数の患者にもかかわらず）という事実は、試験所見の頑強性の確かな証拠を提供する。このことは、２名の患者が、処置１２週目にネフローゼ症候群の部分寛解を既に達成した、また、２名の追加的な患者が、２４週目にこのエンドポイントに近似していたという所見によってさらに確認される。血清アルブミン（および総タンパク質）レベルの変化が、血清総およびＬＤＬコレステロールレベルにおいて観察された変化を反映したという所見は、脂質異常症の軽減が、低アルブミン血症の軽減によって媒介され、続いてこれが、腎臓のふるい機能およびタンパク尿の改善によって持続されたことを強く示唆する。
【０２０６】
組み入れ後１週目にＧＦＲの増加が既に明らかであったことは、補助的だが興味深い所見であった。変化は、統計的有意性を達成できなかったが、全組み入れ患者にわたって一貫して観察された。他方では、有意なＧＦＲ増加にもかかわらず、全試験期間を通して血清クレアチニンレベルの有意な変化は観察されなかった。これらの所見は、血清クレアチニンが、腎臓機能の極めて貧弱なマーカーであり、特に、相対的に少数の患者における病態生理学試験において、血清クレアチニンレベル（またはクレアチニンに基づくＧＦＲ推定式）によって腎臓機能をモニターする場合、臨床的に関連する効果を見逃す可能性があることを確認する。
【０２０７】
注目すべきことに、９名の応答性患者において、ベースライン血清Ｃ５ｂ９レベルは、組み入れのための限界（１０００ｎｇ／ｍｌ）を大きく超えた（２〜５倍）一方、処置から認識できるほど利益を得るとは思われない単一の患者において、血清Ｃ５ｂ９レベル（９９８ｎｇ／ｍｌ）は、この限界に単に近似した。上述の所見のもっともらしい解釈を述べると、エクリズマブ療法に応答性の患者において、タンパク尿および他の疾患徴候は、強い補体活性化によって大きく持続した一方、（明らかに）非応答性患者において、これらは、慢性（残存腎臓様）機構によって主として説明された。しかし、特に、疾患が、持続的ネフローゼ症候群に関連する場合、原発性膜性増殖性糸球体腎炎は、経時的な速い腎機能増悪に関連するため、上述のデータは、注意して解釈される必要がある。「非応答性」患者において、ＧＦＲおよび疾患の他の臨床徴候が、１２ヶ月間の観察期間を通して認識できるほどには変化しなかったという所見は、何らかの処置利益の証拠となり得る。
【０２０８】
まとめると、試験所見は、原発性膜性増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群および補体活性化を有する患者におけるエクリズマブ療法の強く、かつ臨床的に関連する利益の確かな証拠を提供する。長期的に、これらの効果は、末期腎臓疾患への進行を遅くし、可能であれば停止し、ネフローゼ症候群の合併症のリスクを低下または予防することが予想される。
【０２０９】
（実施例３）
「Ｅａｇｌｅ試験」延長
実施例１に記載されている試験の中間解析（実施例２において考察されたデータおよび結果を含む）は、エクリズマブ処置が、全患者において補体活性化を正常化し、安全であったことを一貫して見出した。補体阻害は、試験に組み入れた１０名の患者のうち９名において、タンパク尿、アルブミン尿、糸球体濾過およびふるい機能、血清アルブミンならびに脂質異常症の有意で臨床的に関連する改善に関連した。
したがって、実施例１に記載されている試験のこの延長された経過観察において、最初の１年の処置期間および３ヶ月の回復期間を完了する患者は、第２の１年の処置期間（延長されたエクリズマブ処置）と、それに続く第２の３ヶ月の回復期間に進む。
【０２１０】
１．目標
この延長試験の一次目標は、回復値と比較してＥａｇｌｅ延長の６ヶ月（２４週目）および１２ヶ月（４８週目）に、エクリズマブ療法の再導入が、連続変数として考察される２４時間タンパク尿を低下させることができるかを評価することである。
【０２１１】
共通の一次目標（co-primary  objective）は、１２ヶ月のエクリズマブ療法からの３ヶ月のウォッシュアウト（ＥＡＧＬＥ試験からの回復：回復期間１）および延長された１年のエクリズマブ処置期間からの３ヶ月のウォッシュアウト（回復期間１）にわたって、２４時間尿タンパク質排泄量が、ベースライン、処置前レベルに向かって増加するかどうかを査定することである。
【０２１２】
二次目標は、次のものを含む：
ｉ．エクリズマブ療法の再導入が、ネフローゼ症候群の持続的な、完全（成人では０．３グラム未満、子供では４ｍｇ／時間／ｍ２未満への２４時間尿タンパク質排泄量の低下として定義される）または部分（成人ではベースラインからの少なくとも５０％低下による３．５グラム未満、または子供ではベースラインからの少なくとも５０％低下による４０ｍｇ／時間／ｍ２未満への２４時間尿タンパク質排泄量の低下として定義される）のいずれかの寛解を再度達成することができるかどうかを査定すること；
ｉｉ．完全または部分寛解の期間の後に、成人では３．５グラム超または子供では４０ｍｇ／時間／ｍ２超への２４時間尿タンパク質排泄量の増加として定義されるネフローゼ症候群の再発におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること；
ｉｉｉ．臨床（体重、収縮期および拡張期血圧）および検査室パラメータ（尿中アルブミン／クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、ＬＤＬ、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリットならびにヘモグロビン濃度）におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること；
ｉｖ．腎機能パラメータ（イオヘキソール血漿クリアランス技法によって直接的に測定され、クレアチニンおよびシスタチン（cistatin）Ｃに基づく推定式によって推定される糸球体濾過速度（ＧＦＲ）、アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、超音波評価による腎抵抗指数）におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること；
ｖ．補体活性のマーカー（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＢｂおよびｓＣ５ｂ９）におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること；
ｖｉ．エクリズマブ処置の安全性プロファイルを査定すること；
ｖｉｉ．試験処置の費用対効果を評価すること；
ｖｉｉｉ．一次有効性変数における有意な処置効果の場合に検査されるべきバイオマーカーを評価すること。
【０２１３】
２．患者
除外基準は、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）のものを反映している。組み入れ基準は次の通りである：
Ａ．Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）の完了；
Ｂ．延長されたエクリズマブ処置に対する書面によるインフォームドコンセント（未成年の場合は親または後見人による）。
【０２１４】
３．試験設計
このＥａｇｌｅ延長試験は、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）の完了後の３ヶ月の回復相（回復１）と、それに続く第２の１年の延長されたエクリズマブ処置期間および第２の３ヶ月の回復相（回復２）で構成される。Ｅａｇｌｅ試験を完了する１０名の患者が、本延長試験に参加する。
【０２１５】
回復相１
Ｅａｇｌｅ試験の完了後に、Ｅａｇｌｅ試験の最終訪問時に評価されたパラメータを、エクリズマブ休薬後１、２および３ヶ月間（回復期間）に再評価する。ＧＦＲ、アルブミン、Ｉｇおよびナトリウム分画クリアランスは、回復期間の終わり（３ヶ月目）のみで評価する。回復期間の完了後に、患者は、エクリズマブの最初の静脈内注入を受け、第２の１年間のエクリズマブ処置期間に進む。しかし、治験責任医師は、試験患者を害する場合があるエクリズマブ休薬におそらく関連する事象の症例の場合、３ヶ月の回復期間を完了する前にエクリズマブ投与を予測する可能性がある。そのような事象は、完全寛解を以前に達成した患者におけるネフローゼ範囲への２４時間尿タンパク質排泄量の増加、および／または１年の処置期間の終わりに達成されたレベルと比較して５０％を超える増加を含むことができる。予測されるエクリズマブ投与を示し得る他の変化は、処置期間の終わりに観察された血清クレアチニンレベルの２０％超を超える血清クレアチニン増加（少なくとも２回の連続した測定において確認）、または治験責任医師の判断において、患者にとって有害となり得るネフローゼ症候群の成分の他の変化を含むことができる。
【０２１６】
延長された１年間のエクリズマブ処置期間
延長された１年の処置期間において、患者は、Ｅａｇｌｅ試験について記載された通りに正確に処置される。回復期間の終わりに実行された評価は、２４週目および４８週目に反復される。誘導相（４週間）において、安全性パラメータおよび補体活性のマーカーは、毎週測定される。維持相（４４週間）において、安全性パラメータは、毎月測定される。追加的な評価は、特に、安全性の理由のため、臨床上適切とみなされたときにいつでも認められる。
【０２１７】
追加的な血漿、血清および尿試料は、表１９に詳述されている評価のため、最初のエクリズマブ投与の前に、２、４、１２、２４、３６および４８週目に採取される。試料を貯蔵し、試験所見に基づいて、一次または二次有効性変数におけるエクリズマブの予想される効果の機構を探索する。
【０２１８】
【表１９】
2020536097.tif 000021
【０２１９】
回復相２
１年の延長されたエクリズマブ処置期間の完了後に、延長された処置期間の最終訪問時に評価されたパラメータを、エクリズマブ休薬後１、２および３ヶ月間（回復期間２）に再評価する。ＧＦＲ、アルブミン、Ｉｇおよびナトリウム分画クリアランスは、回復期間の終わり（３ヶ月目）のみで評価する。
【０２２０】
４．アウトカム変数
一次有効性変数は、回復値と比較してＥＡＧＬＥ延長の６ヶ月間（２４週目）および１２ヶ月間（４８週目）における、連続変数として考察される２４時間タンパク尿の変化を含む。
【０２２１】
共通の一次有効性変数は、第１および第２の回復期間の間の、連続変数として考察される２４時間タンパク尿の変化を含む。
【０２２２】
二次有効性変数は、（１）ネフローゼ症候群の完全または部分寛解、（２）ｓＣ５ｂ−９血漿レベルの正常化（３０３ｎｇ／ｍｌ未満に低下）、（３）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３ａ、Ｃ５ａおよびＢｂを含む補体系の他の成分の血漿レベルにおける正常化、（４）測定および推定糸球体濾過速度（ＧＦＲ）；アルブミン、ＩｇＧ、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランスならびに腎抵抗指数を含む腎臓機能／灌流パラメータの軽減、（５）血清アルブミン、脂質ならびに他の臨床パラメータおよび検査室パラメータの変化を含む。
【０２２３】
安全性アウトカムは、エクリズマブ注入中の急性反応、感染性エピソード（髄膜脳炎を含む）を含む重篤および非重篤有害事象を含む。アウトカムデータおよび処置費用は、費用対効果解析に使用される。
【０２２４】
５．方法
Ｅａｇｌｅ延長試験のための方法は、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）において使用されているものを反映している。
【０２２５】
６．治験薬（ＩＭＰ）
Ｅａｇｌｅ延長試験のためのＩＭＰおよび投与プロトコールは、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）において使用されているものを反映している。
【０２２６】
成人患者（１８歳以上）のための投与レジメンは、４週の初期相（１週間毎に２５〜４５分間の静脈内注入による９００ｍｇのエクリズマブを、最初の４週間）と、それに続く維持相（第５の週に２５〜４５分間の静脈内注入により投与される１２００ｍｇのエクリズマブと、それに続く１４±２日間毎に２５〜４５分間の静脈内注入により投与される１２００ｍｇのエクリズマブ）からなる。
【０２２７】
小児患者（１８歳未満）において、エクリズマブ投与レジメンは、次のものからなる：
【０２２８】
【表２０】
2020536097.tif 000022
【０２２９】
７．統計方法
Ｅａｇｌｅ延長試験のための統計方法は、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）において使用されているものを反映している。
【０２３０】
８．患者の脱退
【０２３１】
Ｅａｇｌｅ延長試験のための脱退プロトコールは、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）に記載されているプロトコールを反映している。
【０２３２】
９．試験の早期中断
Ｅａｇｌｅ延長試験のための早期の中断プロトコールは、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）に記載されているプロトコールを反映している。
【０２３３】
１０．有害事象
Ｅａｇｌｅ延長試験のための有害事象基準は、Ｅａｇｌｅ試験（実施例１を参照）に記載されている基準を反映している。
【０２３４】
（実施例４）
「Ｅａｇｌｅ試験」延長の結果
上の実施例３に記載のプロトコールに実質的に従って、延長試験を行った。
【０２３５】
１．試験参加者
試験参加者は、イタリア、ベルガモにおける、ＩＲＣＣＳ  −  Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  Ｆａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｈｅ  Ｍａｒｉｏ  Ｎｅｇｒｉの希少疾患のための臨床研究センター（ＣＲＣ）「Ａｌｄｏ  ｅ  Ｃｅｌｅ  Ｄａｃｃｏ」のイタリアＭＰＧＮレジストリに照会された患者の中から特定した。生検により証明されたＭＰＧＮとクレアチニンクリアランス２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２超、成人における３．５ｇ／２４時間または子供における４０ｍｇ／時間／ｍ２（またはスポット尿試料における２ｍｇ／ｍｇタンパク質／クレアチニン比）を持続的に超えるタンパク尿、正常範囲の下限を下回る血清Ｃ３レベル、および１０００ｎｇ／ｍｌ（本発明者らの健康な対照における値の平均＋１０ＳＤを超えるレベル）を超える血清ｓＣ５ｂ９レベルを有した対象を、少なくとも２回の連続した測定に含めた。７５歳以上の患者、続発性ＭＰＧＮの証拠を有する患者、試験処置によって影響されるとは予想されなかった、あまりにも重症の慢性腎臓組織学的変化を有する患者、過去６ヶ月間にわたってステロイドもしくは免疫抑制療法を用いた患者、または試験の完了に影響するもしくは試験所見を混乱させると予想されるいずれかの臨床状態を有する患者を除外した。除外基準は、試験の潜在的リスクおよび利益を理解できないこと、ならびに患者またはその親もしくは後見人の法的無能力を含んだ。妊娠中もしくは授乳中の女性または有効な避妊をしていない妊孕性がある女性は組み入れなかった。組み入れ患者は、最初のエクリズマブ注入の少なくとも２週間前に、血清型Ａ、Ｃ、ＹおよびＷ１３５に対するコンジュゲート四価髄膜炎菌ワクチンならびに血清型Ｂに対する一価ワクチンを受けた。
【０２３６】
２０１４年３月４日から２０１５年１月７日に、図２に示す通り、６つのセンターから１０名の患者（６名の男性および４名の女性）を組み入れた。６名の患者は、ＩＣ−ＭＰＧＮを有し、４名の患者は、Ｃ３ＧＮを有した。Ｃ３遺伝子における１個のｐ．Ｄ１６２５Ｈヘテロ接合性変異、およびＣＦＨにおける１個のｐ．Ｒ７８Ｇホモ接合性変異を、それぞれ２名のＣ３ＧＮ患者において同定した。Ｃ３腎炎因子が、６名の患者において観察された：うち、３名はＩＣ−ＭＰＧＮを有し、３名はＣ３ＧＮを有した。組み入れ時の年齢は、１３〜３３歳に及び、５名の患者が未成年であった。表２１に示す通り、ＩＣ−ＭＰＧＮおよびＣ３ＧＮ患者のベースライン特徴は同様であった。免疫抑制処置中の患者はいなかった。
【０２３７】
【表２１−１】
2020536097.tif 000023
【表２１−２】
2020536097.tif 000024
【０２３８】
２．試験設計
本パイロット、第２相、単アーム（arm）、前向き、オープン、縦断的試験は、オフ−オン−オフ−オン設計の文脈での、１２週のウォッシュアウト期間によって分割されたエクリズマブによる２回の４８週の処置期間に構成されている（例えば、van  der  Lee  JH,  et  al.,  J.  Clin.  Epidemiol.  2008;61:324-30およびGupta  S,  et  al.,  J.  Clin.  Epidemiol.  2011;64:1085-94を参照）。必要に応じた自発的腎臓生検が、組み入れ時および試験終了時に、治験責任医師の判断において手順に対し禁忌がない患者に提案された。全ベースライン臨床測定および検査室測定は、ＣＲＣにおいて一元化した。３回の連続した２４時間尿採取を提出して、タンパク質、アルブミン、ナトリウム、尿素およびリン酸塩排泄を測定した。３回の測定の中央値を記録した。ｓＣ５ｂ−９血漿、Ｃ３およびＣ４血清レベルならびにルーチンの検査室パラメータは、一晩絶食の翌朝に測定した。糸球体濾過速度（ＧＦＲ）は、イオヘキソール血漿クリアランス技法によって直接的に測定し（例えば、Gaspari  F,  et  al.,  J.  Am.  Soc.  Nephrol.  1995;6:257-63を参照）、血清クレアチニンに基づく慢性腎臓疾患−疫学（ＣＫＤ−Ｅｐｉ）方程式により推定した。ＩｇＧおよびアルブミン分画クリアランスは、標準式によって計算した。次に、患者は、ベルガモのＡｚｉｅｎｄａ  Ｓｏｃｉｏ  Ｓａｎｉｔａｒｉａ  Ｔｅｒｒｉｔｏｒｉａｌｅ（ＡＳＳＴ）Ｏｓｐｅｄａｌｅ  Ｐａｐａ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ  ＸＸＩＩＩの腎臓学ユニットに移され、そこで、エクリズマブの最初の静脈内注入を受けた。４０ｋｇまたはそれよりも重い体重の（weighted）成人および未成年患者は、１週間毎に９００ｍｇのエクリズマブを４週間（誘導期間）、５週目に１２００ｍｇ、次いで１４±２日間毎に１２００ｍｇ（維持期間）を４８週間の処置の完了まで受けた。５〜４０ｋｇ未満の体重である子供における薬物の投与レジメンを表２に示す。２番目の同一の４８週の処置経過は、１２週のエクリズマブ休薬（「ウォッシュアウト期間」）後に開始した。ベースライン時に評価した臨床パラメータおよび検査室パラメータを、最初の処置期間の１、２４および４８週目に、処置中止の１２週間後に、ならびに２番目の処置期間の２４および４８週目に中心的に再査定した。ＧＦＲならびにアルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランスを除く同じパラメータを、各リファレンスセンターにおいて、両方の処置期間の１２および３６週目に評価した。ｓＣ５ｂ−９血漿ならびにＣ３およびＣ４血清レベルは、各試験訪問において中心的に評価した。腎臓生検を実行し、評価した。試験中の食事または付随する薬物療法に対する系統的な変化は許可されなかった。
【０２３９】
３．試料サイズ推定および統計解析
本試験は、非常に希少な疾患におけるパイロット探索試験であり、試料サイズは、およそ１年間の予め定義されたリクルートメント期間において利用できる可能性がある患者の数に基づいて計算した。連続的なアウトカム変数は、適宜予め定義されたベースライン共変数を含む、対応ｔ検定、ウィルコクソン符号順位検定、反復測定ＡＮＯＶＡまたは線形混合効果モデルにより評価した。マクネマーの検定またはカイ二乗検定またはフィッシャー直接検定は、カテゴリー変数に使用した。ベースライン特徴は、数およびパーセンテージ、平均およびＳＤ、または中央値および四分位数間範囲（ＩＱＲ）として提示した。ボンフェローニ調整によって多重比較問題に取り組んだ。連続変数の正規性は、Ｑ−Ｑプロットおよびシャピロ・ウイルク検定によって査定した。全ｐ値は両側性であった。
【０２４０】
４．安全性
全患者が、計画された注入を完了した。ＥＳＲＤに進行する患者は、第１の透析セッションにおいてエクリズマブを停止した。全体的に見て、６９回のエクリズマブ注入のうち８回（１１．６％）において急性反応が見られた。全症例において、症状は、自発的に、かつ後遺症を伴わずに回復した。急性胸痛および悪心が、第１の注入中に１名の患者において結果として生じた。患者は、入院を要求せず、事象は、非重篤として考察された。頭痛と霧視および一過性側頭半盲は、最初の処置期間の２０週目に同じ患者において結果として生じた。患者を１日間入院させ、事象を重篤としてカテゴリー化した。５つの他の頭痛エピソード、霧視による１つ、および低血圧の１症例が、エクリズマブ注入中に観察された。全事象が非重篤であった。ウォッシュアウト期間中に、一過性の腎臓機能悪化に伴う肺炎球菌肺炎のため、１名の患者が入院した。この事象は、重篤および処置関連であると考察された。この男性患者は、抗菌療法により十分に回復した。
【０２４１】
ウォッシュアウト中に、全患者でタンパク尿が増加した。予め定義されたプロトコールガイドラインに従って、腎臓機能の悪化のため、３名の患者においてエクリズマブによる処置が予期された。
【０２４２】
５．アウトカム／結果
一次有効性アウトカムは、最初の処置期間の２４および４８週間の２４時間尿タンパク質排泄量であった。ｓＣ５ｂ−９血漿レベルを測定して、終末補体経路活性をモニターした。ＧＦＲ、ならびにアルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランス、ならびにネフローゼ症候群の完全（２４時間タンパク尿０．３グラム未満）または部分（２４時間タンパク尿３．５グラム未満と、ベースラインからの５０％を超える低下）寛解への進行は、二次アウトカム内にあった。
【０２４３】
図７は、ベースラインと比較して、エクリズマブによる２回の処置期間（０週目ａ〜４８週目ａおよび０週目ｂ〜４８週目ｂ）およびウォッシュアウト期間（４８週目ａ〜０週目ｂ）の間の、臨床パラメータおよび検査室パラメータの変化を表記する。一次有効性変数である２４時間尿タンパク質排泄量（表２３〜２５および図３Ｂを参照）、ならびに血清２４時間尿アルブミン排泄量（表２６〜２７および図４Ａ）、測定糸球体濾過速度（ＧＦＲ）（表２８〜２９および図４Ｂ）、アルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランス（表３０〜３１）、血清クレアチニン（表３２）、アルブミン（表３３）、総タンパク質（表３４）、総、ＬＤＬおよびＩＩＤＬコレステロール（表３５〜３７）、トリグリセリドレベル（表３８）ならびに収縮期（sytolic）および拡張期血圧（表３９〜４０）を含む他の鍵となる有効性変数に関するデータと共に、血清Ｃ５ｂ９レベルの解析結果も、表２２および図３Ａに報告する。
【０２４４】
１名の明らかな「非応答者」に関する、血清Ｃ５ｂ９レベル、２４時間尿タンパク質排泄量、血清２４時間尿アルブミン排泄量および測定糸球体濾過速度を、それぞれ図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａおよび図６Ｂに示す。「非応答者」に関する組織学検査を図８Ａ〜図８Ｄに示す。
【０２４５】
図９は、エクリズマブ処置患者に関する、処置（１年間）、回復（３ヶ月間）および延長相（１年間）の経過にわたる、推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）および測定糸球体濾過速度（ｍＧＦＲ）を示す。
【０２４６】
【表２２】
2020536097.tif 000025
【０２４７】
【表２３】
2020536097.tif 000026
【０２４８】
【表２４】
2020536097.tif 000027
【０２４９】
【表２５】
2020536097.tif 000028
【０２５０】
【表２６】
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【０２５１】
【表２７】
2020536097.tif 000030
【０２５２】
【表２８】
2020536097.tif 000031
【０２５３】
【表２９】
2020536097.tif 000032
【０２５４】
【表３０】
2020536097.tif 000033
【０２５５】
【表３１】
2020536097.tif 000034
【０２５６】
【表３２】
2020536097.tif 000035
【０２５７】
【表３３】
2020536097.tif 000036
【０２５８】
【表３４】
2020536097.tif 000037
【０２５９】
【表３５】
2020536097.tif 000038
【０２６０】
【表３６】
2020536097.tif 000039
【０２６１】
【表３７】
2020536097.tif 000040
【０２６２】
【表３８】
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【０２６３】
【表３９】
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【０２６４】
【表４０】
2020536097.tif 000043
【０２６５】
体重、ＢＭＩおよび血圧は、試験を通して相対的に安定していた。
組み入れ時に極めて上昇していたｓＣ５ｂ−９血漿レベルは、第１の４８週の処置期間の間、迅速にかつ持続的に正常化し、ウォッシュアウト期間の終わりにベースライン値に向かって回復し、２番目の４８週の処置期間の間、試験終了まで再び正常化した（図３Ａおよび図７）。ウォッシュアウト期間の終わりにおける一過性増加にもかかわらず、Ｃ３血清レベルは、全試験期間を通して持続的に低下した。Ｃ４血清レベルは、安定であり、常に正常範囲内にあった。
【０２６６】
タンパク尿は、最初の処置期間の間に有意に減少し、ウォッシュアウト期間の終わりにベースライン値に向かって急激に増加した。この増加傾向は、２番目の処置期間の間に停止し元に戻ったが、タンパク尿低下は、試験終了まで名目上の有意性を達成しなかった（図３Ａ、図７および表２３）。２名の患者は、両方の処置期間の完了時にネフローゼ症候群の部分寛解を達成し、１名の追加的な患者は、２番目の処置期間の完了時にエンドポイントを達成した（表２３を参照）。アルブミン尿ならびにアルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランスの変化は、タンパク尿の変化と同等であった（図７を参照）。一貫して、血清アルブミンおよび総タンパク質は、最初の処置期間において増加し、ウォッシュアウト期間において僅かに減少し、２番目の処置期間においてベースラインとは有意に異ならなかった（図４および図７）。総、ＬＤＬおよびＬＤＬ／ＨＤＬコレステロールは、最初の処置期間において有意に減少し、ウォッシュアウト期間においてベースラインに向かって回復し、２番目の処置期間においてベースラインとは異ならなかった。血清トリグリセリドレベルならびに２４時間尿ナトリウム、尿素およびリン酸塩排泄は、試験を通して安定していた。
【０２６７】
測定ＧＦＲは、最初の処置期間の２４週目に一過性に増加し、ウォッシュアウト期間後にベースライン値に向かって減少し、２番目の処置期間を通してベースラインとは認識できるほどには異ならなかった。推定ＧＦＲは、同様の傾向を示したが、真のＧＦＲを大幅に過大推定した。
【０２６８】
自発的腎臓生検を、２名のＩＣ−ＭＰＧＮ患者から組み入れ時および試験終了時に利用できた。両方の症例において、ベースライン腎臓生検は、局所的に重症の管内増殖と好中球浸潤を含む、初期糸球体分葉化と中等度メサンギウム増殖および滲出性特色を示した（図１０Ａ、図１０Ｂ、図１０Ｃおよび図１０Ｄ）。
【０２６９】
「症例Ａ」に関して、ベースライン腎臓生検は、局所的に重症の管内増殖と好中球浸潤を含む、初期糸球体分葉化、ＧＢＭの分節二重化、中等度メサンギウム増殖および滲出性特色を示した（図１０Ａ−前）。加えて、１個の糸球体は、係蹄から嚢への（tuft-to-capsule）接着と、関連する分節硬化を示した。間質に低密度の炎症性浸潤物が観察された。免疫蛍光評価は、同様のパターンおよび分布による著しいＣ３およびＣ５ｂ−９糸球体壁側沈着物（３＋）（図１０Ｂ−前）を、糸球体壁側ＩｇＭ、ＩｇＧおよびＣ１ｑ（２＋）ならびにより強度の低いカッパーおよびラムダ軽鎖（１＋）と一緒に示した。電子顕微鏡法は、高頻度の膜内および限局性内皮下高電子密度沈着物を検出した。散乱した高電子密度沈着物の蓄積、増加した細胞充実性およびマトリックスにより、メサンギウムは拡大した（図１０Ａ−前）。反復生検において、低下したメサンギウムおよび管内増殖、ただし増加したメサンギウムマトリックス、より強調された糸球体分葉化、ボーマン嚢への複数の接着、ならびにベースライン時の６％から３０％への分節性糸球体硬化の増加により、炎症性特色が改善した。最初の生検において観察された低密度の間質性炎症性浸潤物は、限局性間質線維化および尿細管萎縮によって置き換えられた（図１０Ａ−後）。Ｃ３の免疫蛍光染色の強度は、反復生検において認識できるほどには変化しなかった。逆に、Ｃ５ｂ−９の中央値（ＩＱＲ）染色は、処置後生検においてベースライン時の１５．８％（１５．２〜１６．５％）から１０．７％（８．５〜１５．０％］へと有意に（ｐ＝０．０１９）減少した（図１０Ｂ−後）。Ｃ１ｑ沈着物はほとんど消失した。反復生検において、膜内および内皮下沈着物は、ベースライン評価よりも高電子密度であり、ＧＢＭは、散在性に二重化し、隔離された粉状内皮下沈着物が新たに現れた（図１０Ｂ−後）。メサンギウム沈着物の数に僅かな増加が見られた。
【０２７０】
「症例Ｂ」に関して、処置前生検は、軽度メサンギウム増殖および散在性管内増殖と著しい好中球浸潤を示し、糸球体に曖昧に分葉した外観を与えた。加えて、限局性中等度尿細管間質性炎症が見られた（図１０Ｃ−前）。免疫蛍光は、同様のパターンおよび分布による散在性Ｃ３およびＣ５ｂ−９糸球体沈着物（３＋）を、軽度強度（１＋）の糸球体壁側ＩｇＭ染色と一緒に示した（図８Ｄ−前）。電子顕微鏡法は、ＧＢＭの限局性二重化を伴う高頻度内皮下高電子密度沈着物および所々の膜内帯状高電子密度沈着物を検出した。散乱した高電子密度沈着物の蓄積、増加した細胞充実性およびマトリックスにより、メサンギウムは拡大した（図１０Ｃ−前）。上述のＩＣ−ＭＰＧＮ症例において観察される通り、低下したメサンギウムおよび管内増殖、ただし増加したメサンギウムマトリックス、より強調された糸球体分葉化、ボーマン嚢への接着と、ベースライン時の１５％から４０％への分節性糸球体硬化の増加により、処置後反復生検は、炎症性特色の軽減を示した）（図８Ｃ−後）。尿細管間質性損傷は、ベースラインと比較して、認識できるほどには変化しなかった。また、Ｃ３およびＩｇＭの免疫蛍光染色のパターンおよび強度は、２種の生検の間で同様であった。逆に、Ｃ５ｂ−９の染色は、処置後生検において、ベースライン時の２３．６％（２２．７〜２４．９％）から１８．２２％（１４．８〜２０．６％）へと有意に（ｐ＝０．０２１）減少した（図１０Ｄ−後）。処置後生検は、糸球体毛細血管における分節性ＩｇＧおよびカッパー軽鎖（１＋）の沈着、ならびにより高電子密度の内皮下および膜内沈着に関しても、メサンギウム沈着物の軽度減少と共に重要であった。一部の内皮下沈着物は、上述のＩＣ−ＭＰＧＮ症例に記載されているものと同様の点状の（punctuate）粉状の質感を有した。加えて、所々の散乱した高電子密度沈着物が、糸球体上皮下の場所において、尿細管基底膜およびボーマン嚢において同定された（図１０Ｃ−後）。
【０２７１】
６．考察
上述のデータによって証明される通り、エクリズマブは、２年の経過観察にわたって、流体相の補体活性を十分に阻害し、タンパク尿を低下させ、血清アルブミンレベルを改善し、ＧＦＲを安定化した。しかし、処置効果は、３ヶ月の処置中止（回復期間）中に十分に消耗した。加えて、回復期間後のエクリズマブへの再曝露は、初期処置ほど有効であるようではなかった。
【０２７２】
流体相の補体活性の変化が、全ての考察される臨床パラメータの変化と同等であったという事実は、エクリズマブ誘導性補体阻害および処置効果の間の因果関係の確かな証拠を提供した。おそらく、流体相の補体活性化の程度は、疾患活動性を反映し、エクリズマブ療法に対する応答の予測を助けることができる。
【０２７３】
具体的には、終末補体経路の強い活性化およびネフローゼ範囲のタンパク尿を有する１０名の患者において、ｓＣ５ｂ−９血漿レベルは、最初のエクリズマブ処置期間において迅速にかつ十分に正常化され、エクリズマブ休薬後にベースラインに向かって回復し、再び、２番目の処置期間において迅速にかつ持続的に正常化された。Ｃ３血清レベルは持続的に低下した一方、Ｃ４レベルは、全試験期間において正常範囲内であった。２４時間尿タンパク質排泄量（試験の一次有効性変数）は、最初の処置期間を通して有意にかつ持続的に減少し、エクリズマブ休薬後にベースラインに向かって急激に増加した。２番目の処置期間において、エクリズマブの第１の投与は、ウォッシュアウト期間において観察されたタンパク尿の増加する傾向を停止し、実際に逆転した。しかし、その後の訪問において、タンパク尿は、数値的に、ただし有意にではなく、ベースライン時よりも低かった。注目すべきことに、２名の患者は、最初の処置期間の終わりにネフローゼ症候群の部分寛解を達成し、エクリズマブ休薬後の疾患再発にもかかわらず、２番目の期間において部分寛解を再び達成した。１名の追加的な患者が、２番目の処置期間の終わりにエンドポイントを達成した。アルブミンおよびＩｇＧ分画クリアランスの両方が、最初の処置期間において有意に減少し、エクリズマブ休薬後にベースラインに向かって回復したという所見は、エクリズマブの抗タンパク尿効果が、少なくとも一部には、血漿巨大分子に対する糸球体関門の選択性改善によって媒介されたことの確かな証拠を提供した（例えば、Ruggenenti  P,  Cravedi  P,  Remuzzi  G.  Mechanisms  and  treatment  of  CKD.  J  Am  Soc  Nephrol  2012;23:1917-28を参照）。
【０２７４】
最初の処置期間において観察されたタンパク尿の低下は、血清アルブミンおよび総タンパク質レベルの増加、ならびに血清総および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの有意なかつ臨床的に関連する低下に関連した。重ねて、これらの効果は、処置中止後に弱まった（weaned）。体重および肥満度指数、血圧ならびに２４時間尿ナトリウム、リン酸塩および尿素排泄、ならびにＲＡＳ阻害剤またはスタチンによる併用処置は、試験を通して変化しなかった。よって、最初の処置期間におけるタンパク尿およびネフローゼ症候群の徴候の軽減は、食事または併用処置の変化によって混乱させる可能性が低い、エクリズマブ療法の本当の効果を反映するようであった。
【０２７５】
よって、ｓＣ５ｂ−９血漿レベルに基づいた層別化は、エクリズマブ等、Ｃ５コンバターゼの遮断薬による処置から利益を得ることができる終末補体経路の活性化を有する患者の同定を可能にした。顕性のネフローゼ症候群を有する患者における効果の証拠は、この患者がＥＳＲＤへの加速された進行の最も高いリスクがある患者であることから、臨床的意味を有することができる（例えば、Riedl  et  al.,  Pediatr.  Nephrol.  2017;32:43-57およびAppel  GB,  et  al.,  J.  Am.  Soc.  Nephrol.  2005;16:1392-403を参照）。タンパク異常血症（dysprotidemia）および脂質異常症の軽減は、ネフローゼ症候群に必ず関連する心血管事象の過剰リスクの低下に繋がる場合もある（Vaziri  ND,  et  al.,  Kidney  Int.  2016;90:41-52を参照）。他方では、処置ウォッシュアウトにおけるタンパク尿およびｓＣ５ｂ−９血漿レベルの急な増加ならびにネフローゼ症候群のマーカーの付随する悪化は、２名の患者における２番目の処置期間の予想される開始を必要とした疾患のリバウンドと一致する。このリバウンド後にエクリズマブの抗タンパク尿効果が減弱されたという所見は、少なくとも、初期臨床利益の証拠を有する患者において、処置を停止するべきではないことを示唆する。
【０２７６】
なぜ抗タンパク尿効果が最初の処置期間に制限されるのか、という疑問が残る。ｓＣ５ｂ−９血漿レベルが、両方の処置期間において正常化されたという所見は、終末補体経路におけるエクリズマブの阻害効果が、試験中に進行性に消耗した可能性を合理的に除外する。この仮説は、自発的処置前および後の腎臓生検に同意した両方の患者において、Ｃ５ｂ−９の糸球体染色が、ベースラインと比較して、反復生検において有意に減少したという所見と一致した。注目すべきことに、低下したＣ５ｂ−９沈着は、慢性変化によって置き換えられる傾向がある糸球体炎症性病変の軽減に関連した。残念ながら、ｓＣ５ｂ−９血漿レベルおよびタンパク尿の増加が、ｓＣ５Ｂ９沈着および糸球体炎症のリバウンドに関連するかについて査定するための、ウォッシュアウト期間の終わりの組織学データはない。よって、エクリズマブ休薬後の疾患の再活性化が、エクリズマブ療法の第２の経過において回復できなかったさらなる組織学損傷に繋がったという仮説を考え得るが、立証されていない。
【０２７７】
エクリズマブウォッシュアウトにおける一過性疾患再活性化にもかかわらず、腎臓機能は少なくとも２年間安定していた。この所見は、本試験において観察される通り、特にネフローゼ症候群患者においてＧＦＲの信頼のおける推定を提供することができない血清クレアチニンに基づくＧＦＲ予測方程式ではなく、直接的ＧＦＲ測定に基づいたため、頑強である（Hofstra  JM,  et  al.,  Nephrol.  Dial  Transplant  2011;26:550-6を参照）。よって、エクリズマブ療法および観察されたアウトカムの間の直接的因果関係を明確に結論付けることを不可能にする対照群の欠如にもかかわらず、データは、患者が、ＭＰＧＮおよびネフローゼ症候群を有する患者を特徴付ける加速された腎機能喪失から保護されたことを示唆する（Riedl  M,  et  al.,  Pediatr.  Nephrol.  2017;32:43-57を参照）。
【０２７８】
別の興味深い試験所見は、ｓＣ５ｂ−９血漿レベルおよび糸球体沈着は、エクリズマブによって低下したが、一方でＣ３血清レベルおよび糸球体染色は低下しなかったことであった。これらのデータは、ＭＰＧＮが、代替補体経路のＣ３コンバターゼの調節不全によって駆動され、加速されたＣ３消費およびＣ３活性化断片の糸球体沈着をもたらし、これは、標的化されたＣ５阻害によって直接的に影響され得ないという仮説と一致する（Herlitz  LC,  et  al.,  J.  Am.  Soc.  Nephrol.  2012;23:1229-37を参照）。このことは、本試験に記載されている症例を含む報告された症例において、エクリズマブが、疾患の完全寛解を達成できなかった理由を説明することができる（例えば、Daina  E,  et  al.,    N.  Engl.  J.  Med.  2012;366:1161-3、Vivarelli  M,  Pasini  A  et  al,  N.  Engl.  J.  Med.  2012;366:1163-5、Radhakrishnan  et  al.,  N.  Engl.  J.  Med  2012;366:1165-6、Bomback  AS,  et  al.,  Clin.  J.  Am.  Soc.  Nephrol.  2012;7:748-56およびLe  Quintrec  M,  et  al.,  Am.  J.  Kidney  Dis.  2018を参照）。おそらく、代替補体経路のＣ３コンバターゼを標的化するＤ因子またはＢ因子阻害剤等、臨床開発中の新たな分子が、Ｃ５アンタゴニストよりも腎保護的（nephroprotective）であると証明し、可能であれば、大部分のＭＰＧＮ患者のための処置パラダイムを変化させ得る（Ricklin  D,  et  al.,  Semin.  Immunol.  2016;28:208-22を参照）。
【０２７９】
結論として、エクリズマブによる処置は、おそらく糸球体炎症を軽減することにより、疾患進行を遅くするまたはさらには予防するのを助けることができるようであるため、エクリズマブは、ＩＣ−ＭＰＧＮまたはＣ３ＧＮおよび終末補体活性化を有する患者の処置における役割を有することができる。しかし処置中止は、持続的Ｃ５遮断の可能な長期利益を相殺し得る疾患のリバウンドを伴う。ｓＣ５ｂ−９血漿レベルおよびおそらく腎組織におけるＣ５ｂ−９沈着に基づく層別化は、エクリズマブ療法の大部分から利益を得ることができる患者を同定するための合理的なアプローチとなることができる。さらに、一過性処置中止であっても、処置再曝露後に十分に回復するようではない、疾患活動性のリバウンドを伴うため、継続的な慢性治療法が必要とされる。
【０２８０】
【表４１−１】
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【表４１−２】
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【表４１−３】
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【表４１−４】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ−３Ｂ】
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【図４Ａ−４Ｂ】
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【図５Ａ−５Ｂ】
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【図６Ａ−６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ−８Ｄ】
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【図９】
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【図１０Ａ−１０Ｄ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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