(57)【要約】  本発明群は、式Ｉを有する新規の化合物、およびその塩、溶媒和物または立体異性体、ならびに医薬組成物、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の生物活性を阻害する方法、ＥＧＦＲ活性によって媒介される疾患または障害を治療する方法、およびＥＧＦＲ活性によって媒介される疾患または障害を治療するための特許請求される化合物または上記組成物の使用に関する。    【化１】2020536113.tif 000121
2020536113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020536113.tif 000111
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体
（式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＯＨ−であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
【化２】
2020536113.tif 000112
であり、
各Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６は、独立して、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである）。
【請求項２】
フラグメント
【化３】
2020536113.tif 000113
が、
【化４】
2020536113.tif 000114
を含む、群から選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
フラグメント
【化５】
2020536113.tif 000115
が、
【化６】
2020536113.tif 000116
を含む、群から選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
フラグメント
【化７】
2020536113.tif 000117
が、
【化８】
2020536113.tif 000118
を含む、群から選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモまたはクロロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
フラグメント
【化９】
2020536113.tif 000119
が、
【化１０】
2020536113.tif 000120
を含む、群から選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモまたはクロロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５）
Ｎ−（５−（（４−ベンゾイルピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３）
Ｎ−（５−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＥＧＦＲ＿３３６５＿４）
Ｎ−（５−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿４ａ）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−モルホリノベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−モルホリノベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５ａ）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−フルオロベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（３−フルオロベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１）
Ｎ−（５−（（４−（２−ブロモベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２）
Ｎ−（５−（（４−（４−ブロモベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１３）
Ｎ−（５−（（４−（４−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１４）
Ｎ−（５−（（４−（４−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１４ａ）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−ニコチノイルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１５）
Ｎ−（５−（（４−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−フェノキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１７）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（５−メチルニコチノイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿２６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿２８）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−エトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿２９）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−プロポキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３０）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（ヒドロキシ（４−プロポキシフェニル）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３０ａ）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−イソプロポキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３１）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（ヒドロキシ（４−イソプロポキシフェニル）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３１а）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（３−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３２）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３３）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（３−ニトロベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３４）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−ニトロベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿３６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−プロポキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５０）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５１）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−エトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５２）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５３）
Ｎ−（５−（（４−（４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５４）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５５）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−メチルベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５７）
Ｎ−（５−（（４−（４−（アゼチジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿５８）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６１）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドホルメート（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６２）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６２ａ）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６３）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−メチルベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６４）
Ｎ−（５−（（４−（４−ブトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６６）
Ｎ−（５−（（４−（４−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６７）
Ｎ−（５−（（４−（２，４−ジエトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６８）
Ｎ−（５−（（４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿６９）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（２，４−ジプロポキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿７０）
Ｎ−（５−（（４−（２，４−ジイソプロポキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿７１）
Ｎ−（５−（（４−（４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿７２）
Ｎ−（５−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿７３）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−イソブトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿７７）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−イソブトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿７８）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿８５）
Ｎ−（５−（（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿８６）
Ｎ−（５−（（４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿８７）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿８８）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿９０）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿９１）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿９２）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿９３）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿９４）
Ｎ−（５−（（４−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿９７）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿９８）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシ−４−プロポキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０１）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−メトキシ−２−プロポキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０２）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−イソプロポキシ−２−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０３）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（２−イソプロポキシ−４−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０４）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０５）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドホルメート（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０６ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０８）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０９）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１０）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１１）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドホルメート（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１２）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１２ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１３）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１４）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１５）
Ｎ−（５−（（４−（４−シクロプロポキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２０）
Ｎ−（５−（（４−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２１）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２１а）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２２）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２３）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２４）
Ｎ−（５−（（４−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２７）
である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
対象の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の生物活性を阻害するための方法であって、ＥＧＦＲを請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害を予防または治療することを意図する、医薬組成物。
【請求項９】
疾患または障害が、Ｌ８５８Ｒ突然変異および／またはＴ７９０Ｍ突然変異および／またはエキソン１９欠失および／またはＣ７９７Ｓ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１１】
疾患または障害が、Ｌ８５８Ｒ突然変異および／またはＴ７９０Ｍ突然変異および／またはエキソン１９欠失および／またはＣ７９７Ｓ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害が、腫瘍疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
疾患または障害が、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵がん、頭頚部がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肺がん、肝細胞がん、食道がん、胃がん、消化管間質性腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、肝がん、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、血液学的悪性腫瘍である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
腫瘍疾患が、非小細胞肺がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
それを必要とする対象におけるＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害の治療のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
疾患または障害が、Ｌ８５８Ｒ突然変異および／またはＴ７９０Ｍ突然変異および／またはエキソン１９欠失および／またはＣ７９７Ｓ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害が、腫瘍疾患である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患または障害が、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵がん、頭頚部がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肺がん、肝細胞がん、食道がん、胃がん、消化管間質性腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、肝がん、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、血液学的悪性腫瘍である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍疾患が、非小細胞肺がんである、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体、本化合物を含む医薬組成物、治療するための方法、ならびに、疾患または障害の治療のための医薬品としての本化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ｅｒｂＢ受容体ファミリーのチロシンキナーゼメンバーである膜貫通タンパク質である。ＥＧＦＲは、短い２３アミノ酸膜貫通リンカーにより接続された、グリコシル化外部リガンド結合ドメイン（６２１残基）および細胞質ドメイン（５４２残基）からなる。ＥＧＦＲの細胞外部分は、２５個のジスルフィド結合および１２個のＮ−結合型グリコシル化部位を含有し、一般に、４つのサブドメインからなると考えられる。ＥＧＦＲのＸ線結晶構造は、受容体が、上皮成長因子（ＥＧＦ）に結合することができない自己阻害型繋留型コンフォメーション（Ｆｅｒｇｕｓｏｎら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ、２００３年、第１１巻：５０７〜５１７頁）、ならびにＥＧＦリガンド結合および受容体二量体形成を媒介することができる活性なコンフォメーション（Ｇａｒｒｅｔｔら、Ｃｅｌｌ、２００２年、第１１０巻：７６３〜７７３頁；Ｏｇｉｓｏら、Ｃｅｌｌ、２００２年、第１１０巻：７７５〜７８７頁）の両方を採用することを示唆する。上皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子リガンドに結合すると、受容体は、別のＥＧＦＲ分子とホモ二量体化するか、または、ｅｒｂＢ２（ＦＩＥＲ２）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）もしくはｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）のような別のファミリーメンバーとヘテロ二量化することができる。ｅｒｂＢ受容体のホモおよび／またはヘテロ二量化の結果、細胞内ドメインで重要なチロシン残基はリン酸化し、細胞の増殖および生存に関与する多くの細胞内シグナル伝達経路の刺激をもたらす。ｅｒｂＢ受容体シグナル伝達および腫瘍形成への関与の詳細な説明は、Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ  Ｆ．Ｎ．Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ２００８年；３５８：１１６０〜１１７４頁、およびＲｏｂｅｒｔ  Ｒｏｓｋｏｓｋｉ  Ｊｒ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ３１９（２００４）１〜１１頁に示される。
【０００３】
腫瘍疾患に対するＥＧＦＲの関連は、最初、ニワトリ赤芽球症ウイルスの形質転換ｖ−ＥｒｂＢ癌遺伝子がヒトＥＧＦＲの変異体ホモログであることが分かったことで確認された（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ．１９８４年；３０７：５２１〜５２７頁）。ｖ−ｅｒｂＢ癌遺伝子は、ＥＧＦＲの膜貫通および細胞質ドメインの組換えを含有し、ＥＧＦＲ癌遺伝子の異常に関与することが分かった（Ｏｌｏｆｓｓｏｎ  Ｂ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８６年；１６０：２６１〜２６６頁）。次いで、突然変異に加えて、ＥＧＦＲの過剰発現は、肉腫（Ｇｕｓｔｅｒｓｏｎ  Ｂ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９８５年；３６：６８９〜６９３頁）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（Ｖｅａｌｅ  Ｄ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９８７年；５５：５１３〜５１６頁）、および悪性神経膠腫（Ｗｏｎｇ  Ａ．Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９８７年；８４：６８９９〜６９０３頁）を含む、いくつかの悪性腫瘍（Ｇｕｓｔｅｒｓｏｎ  Ｂ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．Ｒｅｐ．１９８４年；８：６４９〜６５８頁）の進行を促進することが観察された。
【０００４】
ＥＧＦＲは、限定されないが、細胞増殖、分化、細胞生存、アポトーシス、血管新生、有糸分裂および転移を制御するシグナル伝達経路の活性化を含む、チロシン−キナーゼ媒介性シグナル伝達経路を介する多くの細胞プロセスを調節することが、現在知られている（Ａｔａｌａｙら、Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：１３４６〜１３６３頁［２００３］；Ｈｅｒｂｓｔ  Ｒ．Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ．２００２年；９４：１５９３〜１６１１頁；Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９９６年；７３：２２８〜２３５頁）。ＥＧＦＲの過剰発現は、膀胱、脳、頭頚部、膵臓、肺、乳、卵巣、結腸、前立腺、および腎臓のがんを含む、多くのヒトの悪性腫瘍で報告されている（Ａｔａｌａｙら、Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：１３４６〜１３６３頁［２００３］；Ｈｅｒｂｓｔ  Ｒ．Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ．２００２年；９４：１５９３〜１６１１頁；Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９９６年；７３：２２８〜２３５頁）。ＥＧＦＲはまた、一般には悪性細胞より低いレベルであるが、正常な組織、特に皮膚、肝臓および胃腸管の上皮組織の細胞で発現する（Ｈｅｒｂｓｔ  Ｒ．Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ．２００２年；９４：１５９３〜１６１１頁）。
【０００５】
低分子量ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、腫瘍疾患、例えば非小細胞肺がん、膵がんの治療で使用されることが知られており、抗ＥＧＦＲ抗体は、結腸直腸がんおよび頭頚部がんの治療で使用される（Ｐｉｎｇ  Ｗｅｅ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１７年５月；９（５）：５２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
頻繁な突然変異およびＥＧＦＲ発現過多が多くの腫瘍疾患で観察されるので、ＥＧＦＲ活性を阻害することを目的とする新しい効果的で安全な薬物に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の明細書で使用される用語は、以下に示す。
１個、２個、３個または複数の位置で任意に置換されるとは、特定の基が、１個、２個、３個または１〜６個の位置で１個のラジカルまたは複数のラジカルの任意の組合せにより置換することができることを意味する。
【０００８】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。分岐鎖とは、１個または複数の「低級アルキル」置換基を有するアルキル鎖を意味する。アルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。アルキルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有することができる。
【０００９】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素環原子を含有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環式基、ビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのようなニ環式基が挙げられる。シクロアルキルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有することができる。
【００１０】
「アルケニル」とは、１個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有することができる。
【００１１】
「アルキニル」とは、１個または複数の炭素−炭素三重結合を含有する１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有することができる。
【００１２】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環または多環系を意味する。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルおよびアントリレンが挙げられる。アリールは、同じまたは異なる構造であり得る環系置換基を有することができる。アリールは、非芳香族環系または複素環で縮合することができる。
【００１３】
「アルキルオキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ基」とは、アルキル−О−基を意味し、アルキルはこの章で定義されている。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシが挙げられる。
【００１４】
「アリールオキシ」または「アリールオキシ基」とは、アリール−О−基を意味し、アリールはこの章で定義されている。アリールオキシ基の例は、限定されないが、フェノキシ基である。
【００１５】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルキルオキシ基」とは、シクロアルキル−О−基を意味し、シクロアルキルはこの章で定義されている。シクロアルキルオキシ基の例として、限定されないが、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロブチルオキシまたはシクロプロピルオキシが挙げられる。
【００１６】
「アミノ基」とは、Ｒ’Ｒ”Ｎ−基を意味する。
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基を意味する。
Ｒ’およびＲ”の例として、限定されないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを含む群から選択される置換基が挙げられ、Ｒ’およびＲ”は、Ｒ’およびＲ”が結合する炭素原子と共に、４〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができる。
【００１７】
「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」（Ｈａｌ）とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式環」とは、３〜１１個の炭素原子を有する単環または多環系を意味し、それらの１個または複数の炭素原子は、窒素、酸素、硫黄のような１個または複数のヘテロ原子により置換される。複素環は、アリールまたはヘテロアリールで縮合することができる。複素環は、同じまたは異なる構造であり得る１個または複数の置換基を有することができる。複素環の窒素および硫黄原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドに酸化される。複素環は、完全に飽和される、部分的に飽和される、または不飽和であり得る。複素環の例として、限定されないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、ピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、５〜１１個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環または多環系を意味し、それらの１個または複数の炭素原子は、窒素、硫黄または酸素のような１個または複数のヘテロ原子により置換される。ヘテロアリールの窒素原子は、Ｎ−オキシドに酸化される。ヘテロアリールは、同じまたは異なる構造であり得る１個または複数の置換基を有することができる。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、キノキサニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゼニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｎｙｌ）、キノリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリルなどである。
【００２０】
「部分的に置換される」とは、少なくとも１個の二重または三重結合を含む環系を意味する。用語「部分的に飽和される」とは、飽和に対する多くの部位を有する環に関し、上で定義されたようなアリールおよびヘテロアリール系を含まない。
【００２１】
本明細書で使用される用語「オキソ」とは、ラジカル＝Ｏに関する。
「置換基」とは、骨格（フラグメント）に結合する化学ラジカルを意味する。
「溶媒和物」は、１個または複数の溶媒分子を伴う、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる分子集合体である。溶媒分子は、レシピエントに安全であると知られている一般的な医薬溶媒の分子であり、例えば水、エタノール、エチレングリコールなどである。メタノール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｒ）−プロピレングリコールまたは（Ｓ）−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオールなどのような他の溶媒は、好ましい溶媒和物を得るための中間体溶媒和物を形成するために使用される。
【００２２】
「水和物」とは、溶媒として水との溶媒和物を意味する。
溶媒和物および／または水和物は、好ましくは結晶性形態で存在する。
用語「結合」、「化学結合」または「単結合」とは、結合により一緒になった原子がより大きな基礎構造の一部となると考えられる場合の２個の原子または２つの部分（すなわち、基、フラグメント）の化学的な結合を指す。
【００２３】
用語「立体異性体」とは、同一の化学組成物または同じ構造を有するが、原子またはそれらの群の空間的配置が異なる化合物を指す。立体異性体として、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーが挙げられる。
【００２４】
用語「保護基」とは、アミノ基、カルボキシル基または水酸基のような官能基の反応性をブロックするために使用される基を指す。保護基の例として、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルアセタール（ＳＥＭ）、トリアルキルシリル、アルキル（ジアリール）シリルまたはアルキルが挙げられる。
【００２５】
用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書で使用される。
「医薬組成物」とは、本発明の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物を意味する。賦形剤の例として、限定されないが、薬学的に許容されるおよび薬理学的に適合する、充填剤、溶媒、希釈剤、担体、補助剤、分布化剤および検知剤、送達剤、例えば保存剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、甘味料、着香剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、ならびに長期送達制御剤が挙げられ、これらの選択および適切な割合は、投与の種類および方法ならびに投与量に依存する。適切な懸濁化剤の例は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトールおよびソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガントであり、その混合物でもある。微生物の作用に対する保護は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、類似の化合物などによりもたらされ得る。組成物はまた、例えば、糖、塩化ナトリウム、および類似の化合物のような等張剤も含有することができる。組成物の長期的な作用は、有効成分の吸収を遅くする薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンにより達成され得る。適切な担体、溶媒、希釈剤および送達剤の例として、注射用の、水、エタノール、ポリアルコールおよびこれらの混合物、天然油脂（例えばオリーブ油）ならびに有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどである。崩壊剤および分布剤の例は、デンプン、アルギン酸およびその塩、シリケートなどである。適切な滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量のポリエチレングリコールである。単独でのまたは別の活性化合物と組み合わせる、有効成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所または直腸投与のための医薬組成物は、従来の医薬担体と混合して、標準的な投与形態でヒトおよび動物に投与されてもよい。適切な標準投与形態として、錠剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、チューインガム、および経口溶液剤または懸濁剤のような経口形態；舌下および経頬投与形態；エアゾール剤；移植；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内形態、ならびに直腸投与形態が挙げられる。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明に開示される酸および塩基の比較的無毒性の有機塩および無機塩の両方を意味する。塩は、化合物の合成、単離もしくは精製のプロセスでのｉｎ  ｓｉｔｕで調製されるか、または特別に調製される。特に、塩基の塩は、本発明に開示される精製された塩基および適切な有機酸または無機酸から出発して特別に調製される。このようにして調製される塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩などが挙げられる（このような塩の特性の詳述は、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年、６６：１〜１９頁で得られる）。開示される酸の塩は、精製された酸と適切な塩基との反応により調製され、さらに、金属塩およびアミン塩は、合成されてもよい。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、およびアルミニウムの塩であり、ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。金属塩を調製することができる適切な無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム；水酸化カリウムおよび炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示される酸の塩の調製に適した有機塩基は、アミンおよびアミノ酸であり、その塩基度は、安定な塩を生成するのに十分であり、医薬用途での使用に適している（特に、有機塩基は、毒性が低い必要がある）。このようなアミンとして、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。さらに、塩は、ホリン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムなどのような、いくつかの水酸化テトラアルキルアンモニウムを使用して調製することができる。アミノ酸は、リジン、オルニチンおよびアルギニンのアミノ酸から選択され得る。
【００２７】
「医薬」は、錠剤、カプセル剤、注射剤、軟膏剤の形態、ならびに、ヒトおよび動物の生理機能の回復、改善、または改良を意図する、ならびに疾患の治療および予防を意図する、診断、麻酔、避妊、美容などを意図する他の即時使用可能な形態の化合物（または、医薬組成物としての化合物の混合物）である。
【００２８】
「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、生物学的障害および／またはその付随症状の少なくとも１つを緩和または抑止する方法を指す。本明細書で使用される場合、疾患、傷害または状態を「緩和する」とは、疾患、傷害または状態の症状の重症度および／または発生頻度を軽減することを意味する。さらに、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、緩和的な治療への言及を含む。
【００２９】
「予防」、「予防的療法」とは、発生を防ぐこと、リスク因子を排除すること、または、疾患もしくは障害、それらの増悪、再発、合併症もしくは他の結果の早期検出を目的とする一群の処置を指す。
【００３０】
一側面において、治療の対象または患者は、哺乳動物であり、好ましくはヒト対象である。前記対象は、いかなる年齢の男性または女性のいずれであってもよい。
「障害」とは、本発明の化合物での治療が有効であるいかなる状態も意味する。これは、哺乳動物が問題の障害にかかりやすくなる病理的な状態を含む、慢性および急性の障害または疾患を意味する。本明細書で治療される障害の非限定例として、血液細胞およびリンパ系細胞由来の腫瘍を含む、良性および悪性新生物、または性質不明の新生物が挙げられる。例は、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵がん、頭頚部がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、食道がん、胃がん、消化管間質性腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、肝がん、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、血液学的悪性腫瘍であり得る。
【００３１】
「治療有効量」とは、治療される疾患／障害の症状の１つまたは複数をある程度和らげる、投与される治療剤の量を指す。
本明細書で使用される場合、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、または、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような変形、およびこれらの全ての文法的な変形は、記載される整数または整数群を含むことを意図するが、いかなる他の整数または整数群も除外しないことは理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００３３】
【化１】
2020536113.tif 000003
【００３４】
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体
（式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＯＨ−であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
【００３５】
【化２】
2020536113.tif 000004
【００３６】
であり、
各Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６は、独立して、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである）
に関する。
【００３７】
別の一態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、フラグメント
【００３８】
【化３】
2020536113.tif 000005
【００３９】
が、
【００４０】
【化４】
2020536113.tif 000006
【００４１】
（式中、各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである）
を含む、群から選択される、化合物に関する。
【００４２】
別の一態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、フラグメント
【００４３】
【化５】
2020536113.tif 000007
【００４４】
が、
【００４５】
【化６】
2020536113.tif 000008
【００４６】
（式中、各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである）
を含む、群から選択される、化合物に関する。
【００４７】
別の一態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、フラグメント
【００４８】
【化７】
2020536113.tif 000009
【００４９】
が、
【００５０】
【化８】
2020536113.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモまたはクロロである）
を含む、群から選択される、化合物に関する。
【００５２】
別の一態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、フラグメント
【００５３】
【化９】
2020536113.tif 000011
【００５４】
が、
【００５５】
【化１０】
2020536113.tif 000012
【００５６】
（式中、各Ｒ１は、独立して、水素；Ｈａｌ；シアノ；ニトロ；水酸基；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；未置換、または、Ｈａｌ、−ＮＲ２Ｒ３、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、未置換、もしくは、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；未置換、または、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリールオキシ；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ２Ｒ３；未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、アリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う５〜６員ヘテロアリール；未置換、または、Ｈａｌ、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換された、Ｎおよび／またはＯから選択される、１〜２個のヘテロ原子を伴う４〜７員ヘテロシクリルであり；
各Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素、未置換、または、Ｈａｌ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１個もしくは複数のラジカルにより置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｈａｌは、フルオロ、ブロモまたはクロロである）
を含む、群から選択される、化合物に関する。
【００５７】
本発明に記載された化合物は、薬学的に許容される塩として形成され得る、および／または使用され得る。薬学的に許容される塩の種類として、限定されないが、化合物の遊離塩基形を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などのような薬学的に許容される無機酸と、または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と反応させることにより形成される酸付加塩が挙げられる。
【００５８】
薬学的に許容される塩の対応する対イオンは、限定されないが、イオン交換クロマトグラフィ、イオンクロマトグラフィ、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分光法、質量分析法、またはそれらの任意の組合せを含む、様々な方法を使用して分析し、同定され得る。
【００５９】
塩は、以下の技術の少なくとも１つを使用することにより回収される：ろ過、非溶媒（non-solvent）での沈殿とそれに続くろ過、溶媒の蒸発、または、水溶性の場合は凍結乾燥。薬学的に許容される塩への言及には、溶媒付加形態またはそれらの結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことは理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含有し、結晶化のプロセスの間に水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒で形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成されるか、またはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、従来、本明細書に記載されるプロセスの間に調製または形成されてもよい。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【００６０】
本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶質形態、微粉形態、およびナノ粒子形態を含む様々な形態であってよい。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られている、結晶性形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保管温度のような様々な要因により、１つの結晶形態が支配的になり得る。
【００６１】
薬学的に許容される塩、多形体および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、限定されないが、熱解析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡法を含む、各種技術を使用して行うことができる。熱解析法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解または熱物理プロセスの分析を扱い、このような方法は、多形性形態間の関係を分析し、重量減少を決定し、ガラス転移温度を見出すために使用されるか、または、賦形剤に対しては適合性研究である。このような方法として、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、熱重量赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられる。Ｘ線回折法として、限定されないが、単結晶粉末回折計およびシンクロトロン放射源が挙げられる。使用される様々な分光技術として、限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体）が挙げられる。様々な顕微鏡技術として、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散性Ｘ線分析（ＥＤＸ）を備えた走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気雰囲気での）ＥＤＸを備えた環境走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡法、およびラマン顕微鏡法が挙げられる。
【００６２】
別の態様において、本発明は、以下を含む群から選択される化合物に関する：
【００６３】
【表１−１】
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【００６４】
【表１−２】
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【００６５】
【表１−３】
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【００６６】
【表１−４】
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【００６７】
【表１−５】
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【００６８】
【表１−６】
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【００６９】
【表１−７】
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【００７０】
【表１−８】
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【００７１】
【表１−９】
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【００７２】
【表１−１０】
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【００７３】
【表１−１１】
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【００７４】
【表１−１２】
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【００７５】
【表１−１３】
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【００７６】
【表１−１４】
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【００７７】
【表１−１５】
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【００７８】
【表１−１６】
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【００７９】
【表１−１７】
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【００８０】
【表１−１８】
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【００８１】
【表１−１９】
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【００８２】
【表１−２０】
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【００８３】
【表１−２１】
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【００８４】
本発明はまた、対象のＥＧＦＲの生物活性を阻害するための方法であって、ＥＧＦＲを本明細書に記載される化合物と接触させるステップを含む、方法に関する。
ＥＧＦＲを阻害する化合物は、本明細書に記載される病理的な状態のいずれかを治療することを意図する薬物を製造するために使用することができ、例えば、式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体は、ＥＧＦＲ活性によって単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態、例えば腫瘍疾患の治療に有用であろう。本化合物を使用して治療され得る腫瘍疾患の例として、限定されないが、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵がん、頭頚部がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、肝細胞がん、食道がん、胃がん、消化管間質性腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、肝がん、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、血液学的悪性腫瘍が挙げられる。
【００８５】
一態様において、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される化合物の少なくとも１つ、または薬学的に許容される塩、その溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。別の一態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害を予防または治療することを意図する。
【００８６】
別の一態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、Ｌ８５８Ｒ突然変異および／またはＴ７９０Ｍ突然変異および／またはエキソン１９欠失および／またはＣ７９７Ｓ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害を予防または治療することを意図する。
【００８７】
別の一態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵がん、頭頚部がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、肝細胞がん、食道がん、胃がん、消化管間質性腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、肝がん、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、血液学的悪性腫瘍を含む、腫瘍疾患を予防または治療することを意図する。
【００８８】
別の一態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、腫瘍疾患を予防または治療することを意図し、腫瘍疾患は、非小細胞肺がんである。
本発明の医薬組成物は、一例として、約５％〜約１００％の有効成分、好ましくは約１０％〜約６０％の有効成分を含む。十分な効果量を複数の投薬により達成することができるので、各投与量単位が効果量の１つまたは複数の有効成分を含まなくてもよいことは理解されたい。
【００８９】
典型的な組成物は、本明細書に記載される化合物を担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油脂、溶媒、水などのような物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤および賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、当業者により哺乳動物に投与されるのに安全（ＧＲＡＳ）として認められた溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の無毒性の溶媒である。適切な水性溶媒として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物が挙げられる。組成物はまた、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤化剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、着香剤、および、薬物（すなわち、本発明の化合物もしくはその医薬組成物）の優れた様相を提供するか、または、医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加物質を含む。医薬組成物は、好ましくは、ＧＭＰ（適正製造基準）の要件に準じて製造するべきである。
【００９０】
医薬組成物はまた、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物、または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の既知の複合体化剤を有する複合体）を含有する。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、経口経路投与用に製剤化され得る。経口投与は投与の経路であるが、薬は嚥下により口を通して摂取される。本発明の化合物はまた、化合物が口から直接血流に入る、頬側、舌側、または舌下経路により投与され得る。
【００９２】
経口、頬側、舌側、または舌下投与に適した製剤として、錠剤；顆粒剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体充填を含む）；咀嚼剤；ゲル剤；急速分散剤形；フィルム剤；腔坐剤（ｏｖｕｌｅｓ）；スプレー剤；および頬／粘膜接着パッチ剤のような固体、半固体および液体系が挙げられる。経口投与により好ましい製剤は、錠剤、顆粒剤、およびカプセル剤である。
【００９３】
液体製剤として、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟または硬カプセル剤における充填剤として利用され得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切な油脂、ならびに、１種もしくは複数の乳剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えば小袋剤から固体を再構成することにより調製され得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、非経口投与するために使用される。本明細書で使用される場合、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的断裂を特徴とする投与、および組織中の断裂を通る医薬組成物の投与のいかなる経路も含むので、一般に、血流、筋肉、または臓器内に直接投与することになる。ゆえに、非経口投与として、限定されないが、組成物の注射、外科切開による組成物の適用、組織穿通非外科的創傷による組成物の適用などによる医薬組成物の投与が挙げられる。特に、非経口投与は、限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、脳室内注射または注入、および腎臓透析注入が含まれることが意図される。腫瘍内送達はまた、例えば腫瘍内注射であるが、有利である。局所灌流もまた意図される。
【００９５】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、典型的には、滅菌水または滅菌等張性食塩水のような薬学的に許容される担体を合わせた有効成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与または連続投与に適した形態で、調製、包装または販売され得る。注射可能な製剤は、保存剤を含有するアンプルまたは多用量容器のような単位剤形で、調製、包装または販売され得る。非経口投与用の製剤として、限定されないが、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、乳剤、ペースト剤などが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、適切な噴射剤または点鼻液を使用するかまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細霧を生成する電気流体力学を使用する噴霧器）、またはネブライザーからエアゾールスプレーとして、乾燥粉末吸入器から、典型的には（単独で、混合物として、または、例えば適切な薬学的に許容される賦形剤で混合された混合成分粒子としてのいずれかでの）乾燥粉末の形態で、鼻腔内または吸入により投与されてもよい。
【００９７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、一般に、例えば、有効成分を分散、可溶化、またはその放出を延長するのに適切な薬剤、溶媒としての噴霧剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００９８】
乾燥粉末または懸濁製剤で使用する前に、製剤は、一般に、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、またはスプレー乾燥のような、任意の適切な粉砕方法により達成され得る。
【００９９】
吸入器または注入器用のカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末ベースおよび性能改変剤の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
微細霧を生成する電気流体力学を使用する噴霧器用の適切な溶液製剤は、作動ごとに適切な用量の本発明の化合物を含有し得、作動体積は、例えば１μＬから１００μＬへと異なり得る。
【０１００】
メントールおよびレボメントールのような適切な風味料、または、サッカリンもしくはサッカリンナトリウムのような甘味料は、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明のこれらの製剤に添加されてよい。
【０１０１】
製剤は、即時および／または調節放出されるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出を含む。
一態様において、本発明は、ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物または本医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１０２】
別の一態様において、本発明は、本明細書に記載される治療するための方法であって、疾患または障害が、Ｌ８５８Ｒ突然変異および／またはＴ７９０Ｍ突然変異および／またはエキソン１９欠失および／またはＣ７９７Ｓ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害である、方法に関する。
【０１０３】
別の一態様において、本発明は、本明細書に記載される治療するための方法であって、ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害が、腫瘍疾患である、方法に関する。別の一態様において、本発明は、本明細書に記載される治療するための方法であって、腫瘍疾患が、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵がん、頭頚部がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、肝細胞がん、食道がん、胃がん、消化管間質性腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、肝がん、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、血液学的悪性腫瘍を含む群から選択される、方法に関する。
【０１０４】
別の一態様において、本発明は、本明細書に記載される治療するための方法であって、腫瘍疾患が、非小細胞肺がんである、方法に関する。
一態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害の治療のための本化合物または本明細書に記載される医薬組成物の使用に関する。
【０１０５】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される使用であって、疾患または障害が、Ｌ８５８Ｒ突然変異および／またはＴ７９０Ｍ突然変異および／またはエキソン１９欠失および／またはＣ７９７Ｓ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害である、使用に関する。
【０１０６】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される使用であって、ＥＧＦＲの活性によって媒介される疾患または障害が、腫瘍疾患である、使用に関する。一態様において、本発明は、本明細書に記載される使用に関し、腫瘍疾患は、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵がん、頭頚部がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、肝細胞がん、食道がん、胃がん、消化管間質性腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎細胞がん、肝がん、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、血液学的悪性腫瘍を含む群から選択される。
【０１０７】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される使用に関し、腫瘍疾患は、非小細胞肺がんである。
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の調製物もしくは抗体（もしくはそれらの任意の組合せ）と組み合わせて投与されてもよい。ゆえに、本発明の医薬組成物、方法および使用はまた、他の活性剤との組合せ（同時投与）の態様も包含する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、１種または複数の他の治療剤を伴う化合物について、用語「同時投与」、「同時投与される」および「〜と組み合わせて」とは、以下を意味することを意図し、以下を指し、含む：
−このような成分をともに、前記成分を患者に対して同時に実質的に放出する単一剤形に製剤化する場合、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せの、治療を必要とする前記患者への同時投与、
−このような成分を、患者が同時に実質的に摂取するが、前記成分が前記患者に対して同時に実質的に放出される別々の剤形に互いに別々に製剤化する場合、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せの、治療を必要とする前記患者への実質的な同時投与、
−このような成分を、患者が各投与間に著しい時間間隔を空けて複数回摂取するが、前記成分が前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される別々の剤形に互いに別々に製剤化する場合、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せの、治療を必要とする前記患者への逐次投与、ならびに
−このような成分をともに、前記成分を制御された方法で放出するが、同時におよび／または異なる時間に前記患者に同時的に、連続的に、および／または重複して放出し、各部分を同じまたは異なる経路のいずれかで投与する単一剤形に製剤化する場合、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せの、治療を必要とする前記患者への逐次投与。
【０１０９】
当業者に周知の通り、治療有効投与量は、薬物を組合せ治療で使用される場合に異なり得る。組合せ治療レジメン用の治療有効投与量の薬物および他の薬剤を実験的に決定するための方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム的投与、すなわち、毒性副作用を最小限にするためにより著しく低用量を提供する使用は、文献に記載されている。組合せ治療は、患者の臨床管理を補助する様々な時間で開始および中止をする周期的治療をさらに含む。本明細書に記載される組合せ療法に対して、同時投与される化合物の投与量は、利用するコドラッグの種類、利用する特定の薬物、治療される状態または障害などによって異なるのは言うまでもない。
【０１１０】
上述した抗腫瘍治療は、独立型療法、または手術と組み合わせて、または放射線療法、または薬物療法のいずれかとして使用することができる。このような療法は、本発明の化合物を伴う治療と同時的に、同時に、逐次的に、または別々に投与されてもよく、抗腫瘍物質の以下のカテゴリーの１つまたは複数を含むことができる：臨床腫瘍学で使用される抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤（例として、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、クロルメチン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、トレオスルファン、テモゾロミド、ベンダムスチン、プロスピジン、スピロブロミン（ｓｐｉｒｏｂｒｏｍｉｎｅ）、プレドニムスチン、エストラムスチン、パフェンシル（ｐａｐｈｅｎｃｙｌ）、ロフェナール、イホスファミド、マホスファミド、トロホスファミド、グルホスファミドおよびニトロソウレアであり、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ホテムスチン、アラノース、ストレプトゾシンを含む）；代謝拮抗剤（例として、ゲムシタビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、テガフール、ラルチトレキセド、メソトレキセート、トリメトレキセート、ペメトレキセド、プララトレキセート、ホリニン酸カルシウム、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、アザチオプリン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン、フォプリン、アザシチジン、カペシタビン、フルダラビン、クラドリビン、ネララビン、アザチオプリン、クロファラビン、シタラビン、エノシタビン、カルモフール、ゲムシタビン、サパシタビン、エラシタラビン、ドキシフルリジン）；抗がん抗生物質（例として、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ダウノルビシン、カルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、ネモルビシン、アムルビシン、ジノスタチン、ストレプトゾシン、ミトキサントロン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド類、例としてビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビン、タキソイド類、例としてパクリタキセルおよびドセタキセル、カバジタキセル、テセタキセル、ｐｏｌｏキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン類、例としてエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ベロテカン、ボレロキシン、アモナファイドおよびカンプトテシン）；細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例として、タモキシフェン、クロスチルベジット（ｃｌｏｓｔｉｌｂｅｇｙｔ）、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイオドキシフェン（ｉｏｄｏｘｉｆｅｎ））、抗アンドロゲン剤（例として、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、トピルタミド、エンザルタミドおよび酢酸シプロテロン、クロルマジノン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例として、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例として、クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例として、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびに５α−レダクターゼの阻害剤（例として、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド）；抗浸潤剤（例として、ｃ−Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤（例として、サラカチニブ、ダサチニブおよびボスチニブ）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（例として、マリマスタット）、ウロキナーゼ活性化因子受容体機能の阻害剤（例として、プラスミノーゲンまたは抗ヘパラナーゼ抗体）；成長因子阻害剤：例えば、このような阻害剤は、抗成長因子抗体および抗成長因子受容体抗体を含む（例として、トラスツズマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、および、Ｓｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、第５４巻、１１〜２９頁）に記載される抗成長因子／抗成長因子受容体抗体；このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤を含み、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、例としてゲフィチニブ、エルロチニブ、カネルチニブ（ＣＩ  １０３３）、アファチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、ダコミチニブ；ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例としてラパチニブ）を含む；肝実質細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン様増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例としてイマチニブ、ニロチニブ；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆ経路阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例としてソラフェニブ、チピファルニブ、およびロナファルニブ）、ＭＥＫ−および／またはＡＫＴ−キナーゼ経路阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例として、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、トザセルチブ（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例としてＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例として、ベバシズマブ、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、クリゾチニブおよびセディラニブ（ＡＺＤ２１７１）、リノミド、インテグリンａｖｐ３機能阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、エベロリムス、シロリムス、イトラコナゾール、スラミン、セマクサニブ、トロンボスポンジン、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、国際出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物）；血管損傷剤（例として、コンブレタスタチンＡ４、オンブラブリン、および国際出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、Ｗ��００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；エンドセリン受容体アンタゴニスト（例として、ボセンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、ＢＱ−１２３、ＢＱ−７８８、マシテンタン、テゾセンタン、ジボテンタン、アトラセンタン）；アンチセンス療法（例えば、上に列挙された標的を目的とするもの、例としてＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス、抗ＥＧＦＲアンチセンス、クラステリン、アパトルセン、ＩＳＩＳ−ＳＴＡＴ３Ｒｘ（ＩＳＩＳ４８１４６４／ＡＺＤ９１５０）、ＩＳＩＳ−ＡＲＲｘ（ＡＺＤ５３１２）、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）、ＥＺＮ−２９６８、ＬＥｒａｆＡＯＮ−ＥＴＵ）；遺伝子療法アプローチ、例えば、異常な遺伝子を置き換えるアプローチを含む（例えば、異形型ｐ５３または異形型ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例としてシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの）、ならびに、多剤耐性遺伝子療法のような化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増すアプローチ；ならびに、免疫療法アプローチ、例えば、チェックポイント阻害剤、例としてＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ピディリズマブなど）を含む、ならびに、ＣＴＬＡ−４を標的とする薬物（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）、ＯＸ−４０、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＣＣＲ４など；インターロイキン２、インターロイキン４、インターロイキン１５または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような患者の腫瘍細胞の免疫原性が増すための他のｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、制御性Ｔ細胞、骨髄系サプレッサー細胞またはＩＤＯ（インドールアミン２，３−デオキシゲナーゼ）発現樹状細胞のような免疫抑制性細胞の機能を低下させるアプローチ、ならびに、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−３、ＷＴ１またはＨｅｒ２／ｎｅｕのような腫瘍関連抗原由来のタンパク質またはペプチドからなるがんワクチンを使用するアプローチ。
【０１１１】
ゆえに、本発明の別の態様において、がんの併用治療を意図する、先に定義された抗腫瘍物質と組み合わせて、先に定義された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む、医薬製品が提供される。
【０１１２】
投与量レジメンを調節して、最適の所望される応答を提供することができる。例えば、単一用量で投与することができるか、数回の分割用量で経時的に投与することができるか、または、用量は、治療状況の要件で示されるように、比例的に低減もしくは増加することができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のため投与単位形態で経口組成物を製剤化することが特に有利である。投与単位形態とは、本明細書で使用される通り、治療される患者／対象に対して単位投与量として適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連する所望の治療効果を生むために計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、典型的には、（ａ）治療剤に固有の特性および達成すべき特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）対象の感受性の治療のためにこのような活性化合物を調合する技術に固有な限界によって示され、それらに直接依存する。
【０１１３】
ゆえに、当業者は、本明細書で提供される開示に基づいて、用量および投与量レジメンが治療技術分野で周知の方法にしたがって調節されることが理解されよう。すなわち、最大許容用量は、容易に確立することができ、患者に検出可能な治療効果を与える有効量も決定することができ、同様に患者に検出可能な治療効果を与える各薬剤を投与する上での時間的要件も決定することができる。ゆえに、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの実施例は、本発明の態様を実施する患者に提供することができる用量および投与レジメンに決して限定されない。
【０１１４】
投与量値が、緩和されるべき状態の種類および重症度で異なり得、単回用量または多回用量を含み得ることは留意されるべきである。任意の特定の対象に対して、特定の投与量レジメンが、個体の必要性、および投与するか、または組成物の投与を監督する担当者の専門的判断にしたがって経時的に調節しなければならず、本発明で示される投与量範囲が、単なる例示であり、具体化された組成物の範囲または実施を制限しないことを意図することはさらに理解されるべきである。さらに、本発明の組成物を伴う投与量レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与の経路、および利用される特定の化合物を含む、様々な因子に基づいている。ゆえに、投与量レジメンは大きく異なることができるが、標準方法を使用して慣例的に決定することができる。例えば、用量は、薬物動態パラメータまたは薬力学的パラメータに基づいて調節することができるが、これは毒性効果および／または臨床検査値のような臨床効果を含む。ゆえに、本発明は、当業者により決定されるような患者内用量漸増を包含する。適切な投与量およびレジメンを決定するための方法は、当該技術分野において周知されており、本明細書に開示されるアイデアが提供されたならば当業者は理解されよう。
【０１１５】
一般に、ヒト成人に対して標準的な１日投与量は、０．０２ｍｇ〜５０００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲である。
患者の状態の改善が起こったら、維持用量は、必要により投与される。その後、投与量または投与の頻度またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患または障害が保持されるレベルに低下させることができる。患者は、症状が再発した場合、長期間にわたる周期的な治療を必要とすることがある。
【０１１６】
個々の治療レジメンに関する変数の数は多く、これらの推奨値からの著しい可動域は稀ではないため、前記の範囲は、単に示唆的なものである。このような投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与の方法、個々の対象の要件、治療される疾患または状態の重症度、および医師の判断に限定されない、いくつかの変数によって変更してもよい。
【０１１７】
本発明をよりよく理解するために、以下の実施例に示す。これらの実施例は、単に説明する目的であり、いかなるやり方でも本発明の範囲を限定すると解釈されない。
本明細書において引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。前記の発明を、明確な理解を目的として図面および実施例により詳細に説明したが、当業者には、本発明の教示に照らし、添付の態様の精神または範囲から逸脱せずにある特定の変更や改変をなし得ることが容易に明らかとなるだろう。
【実施例】
【０１１８】
実施例１．化合物４ｂを調製するための方法。
【０１１９】
【化１１】
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【０１２０】
ステップ１．化合物４＿２の調製。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．２ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ中の溶液を、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン４＿１（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で３０分間滴下した。反応混合物を室温にして、２４時間撹拌した。得られる混合物を真空下で濃縮し、生成物を、溶出液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１〜１：０の勾配）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物４＿２の収率は、６．４０ｇ（４２％）であった。
【０１２１】
ステップ２．化合物４＿３の調製。
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３．５９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．２４ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を、アニリン４＿２（６．１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。得られる混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。化合物４＿３の収率は、７．６２ｇ（９９％）であった。
【０１２２】
ステップ３．化合物４＿４の調製。
Ｐｄ／Ｃ（１．３０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、化合物４＿３（７．５０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中の溶液に添加し、水素の圧力（２ａｔｍ）下で１時間、水素化した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。化合物４＿４の収率は、６．６９ｇ（９８％）であった。
【０１２３】
ステップ４．化合物４＿５の調製。
塩化アクリロイル（３．５９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液を、化合物４＿４（６．６９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の混合物に、０℃で３０分間滴下した。得られる混合物を、室温で撹拌した。３．５時間後、さらなる量の塩化アクリロイル（０．３８ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４の飽和溶液を、得られる混合物に添加し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン（８：２：０〜８：２：０．０５の勾配）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物４＿５の収率は、５．０４ｇ（６５％）であった。
【０１２４】
ステップ５．化合物４ｂの調製。
化合物４＿５（５．０４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸３０ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に滴下し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン（８：２：０〜８：２：０．０７の勾配）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物４ｂの収率は、３．２３ｇ（８５％）であった。
【０１２５】
実施例２．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９３を調製する方法。
【０１２６】
【化１２】
2020536113.tif 000035
【０１２７】
ステップ１．化合物３ａの調製。
ヘキサン（１５．９ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を、ヨードベンゼン１ａ（８．３５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル３５０ｍＬの溶液に、窒素雰囲気下の−７８℃で１５分間滴下した。反応混合物を０℃の温度にして、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、これに、ニトリル２ａ（５．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５０ｍＬ中の溶液を徐々に添加した。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、混合物を−３０℃にし、２ＭのＨＣｌ  １００ｍＬを添加した。反応混合物を、１時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物３ａの収率は、７．０４ｇ（９０％）であった。
【０１２８】
化合物３ｂを、対応する初期試薬１ｂを使用して同様に調製した。
ステップ２．化合物５ａの調製。
Ｃｓ２ＣＯ３（０．３００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびアニリン４ａ（０．０９４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、化合物３ａ（０．１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２ｍＬ中の溶液に、室温で添加した。得られる溶液を、窒素で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に撹拌しながら添加した。得られる混合物を、窒素雰囲気下で３時間沸騰させた。次いで、混合物を、ジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、生成物を、溶出液としてジクロロメタンを使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物５ａの収率は、０．１１２ｇ（６６％）であった。
【０１２９】
化合物５ｂを、対応する中間体化合物３ｂを使用して同様に調製した。
ステップ３．化合物６ａの調製。
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、化合物５ａ（０．１１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド３ｍＬ中の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られる混合物を濃縮し、生成物を、トリエチルアミン（０％〜１０％）の勾配で、溶出液としてジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物６ａの収率は、０．１２７ｇ（９５％）であった。
【０１３０】
化合物６ｂを、対応する中間体化合物５ｂを使用して同様に調製した。
ステップ４．化合物７ａの調製。
ＮａＨＣＯ３（０．２１４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、化合物６ａ（０．１２７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：５）混合物９ｍＬ中の溶液に添加した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．４４２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、得られる混合物に、０℃で３０分間、分けて添加した。得られる混合物を、室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、トリエチルアミン（０．５％〜５％）の勾配で、溶出液としてジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物７ａの収率は、０．１０７ｇ（９０％）であった。
【０１３１】
化合物７ｂを、対応する中間体化合物６ｂを使用して同様に調製した。
ステップ５．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿３の調製。
ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７ａ（０．１０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ中の溶液に添加した。塩化アクリロイル（０．０２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ中の溶液を、得られる混合物に、−７０℃で１時間滴下した。反応混合物を−３０℃の温度にして、この温度で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を得られる混合物に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、トリエチルアミン（０．５％〜３％）の勾配で、溶出液としてジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３：１：１）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿３の収率は、０．０５５ｇ（４５％）であった。
【０１３２】
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿４を、対応する中間体化合物７ｂを使用して同様に調製した（生成物は分取クロマトグラフィによりさらに精製した）。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿４ａを、化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿４の繰返し凍結乾燥を使用して調製した。
【０１３３】
候補であるＥＧＦＲ＿３３６５＿５０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９３を、アニリン４ａの代わりのアニリン４ｂ、および、表１に示される中間体化合物を介する対応する初期試薬を使用して、化合物５ａと同様に調製した。
【０１３４】
【表２−１】
2020536113.tif 000036
【０１３５】
【表２−２】
2020536113.tif 000037
【０１３６】
実施例３．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿２６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２４を調製する方法。
【０１３７】
【化１３】
2020536113.tif 000038
【０１３８】
ステップ１．化合物３ｃの調製。
臭化アリール１ｃ（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および触媒量のジブロモエタンを、マグネシウム（０．０６１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の懸濁液に添加した。得られる懸濁液を２．５時間沸騰し、室温まで冷却し、これに、ニトリル２ａ（０．２７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２日間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、有機層を懸濁し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル１０ｍＬに溶解し、１ＭのＨＣｌ  ４０ｍＬを溶液に添加し、得られる混合物を、室温で３０分間撹拌した。水層を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物３ｃの収率は、０．４０７ｇ（６５％）であった。
【０１３９】
ステップ２．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５の調製。
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５を、化合物３ａの代わりの化合物３ｃ、および、アニリン４ａの代わりのアニリン４ｂを使用して、化合物５ａ（ステップ２）と同様に調製した。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５ａを、化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５の繰返し凍結乾燥を使用して調製した。
【０１４０】
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿２６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２４を、表２に示される対応する中間体化合物を介する対応する初期試薬を使用して同様に調製した。
【０１４１】
【表３−１】
2020536113.tif 000039
【０１４２】
【表３−２】
2020536113.tif 000040
【０１４３】
実施例４．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１４ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿２８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿２９、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３６、ＥＧＦＲ＿３３６５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６９、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９４を調製する方法。
【０１４４】
【化１４】
2020536113.tif 000041
【０１４５】
ステップ１．化合物３ｄの調製。
２，４−ジクロロピリミジン２ｂ（０．５００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリウムヨージド（０．３７５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、アルデヒド１ｄ（０．４７８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １０ｍＬ中の溶液に、室温で添加した。得られる溶液を、窒素で１０分間脱気し、次いで、ＮａＨ（６０％、０．２０１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、得られる混合物を冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物３ｄの収率は、０．１６６ｇ（２１％）であった。
【０１４６】
化合物３ｅ〜３ｕを、同様に調製した（表２）。１，４−ジオキサンおよびＤＭＳＯの混合物（１０：１）を、化合物３ｆおよび３ｇを調製するための溶媒として使用した。
ステップ２．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０の調製。
【０１４７】
アニリン４ｂ（０．１１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１８５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、化合物３ｄ（０．１１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール２ｍＬ中の溶液に、室温で添加した。反応混合物を、２４時間沸騰させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびジクロロメタンを、反応混合物に添加した。有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、トリエチルアミン（０．５％〜３％）の勾配で、溶出液としてジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３：１：１）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０の収率は、５４ｍｇ（２３％）であった。生成物を、分取クロマトグラフィによりさらに精製した。
【０１４８】
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１４ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿２８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿２９、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３６、ＥＧＦＲ＿３３６５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６９、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿８６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９４を、表３に示される対応する中間体化合物を介する対応する初期試薬を使用して同様に調製した。
【０１４９】
【表４−１】
2020536113.tif 000042
【０１５０】
【表４−２】
2020536113.tif 000043
【０１５１】
【表４−３】
2020536113.tif 000044
【０１５２】
【表４−４】
2020536113.tif 000045
【０１５３】
【表４−５】
2020536113.tif 000046
【０１５４】
【表４−６】
2020536113.tif 000047
【０１５５】
実施例５．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿３１ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿３０ａを調製するための方法。
【０１５６】
【化１５】
2020536113.tif 000048
【０１５７】
ステップ１．化合物５ｃの調製。
化合物５ｃを、化合物３ｄの代わりの化合物３ｐ、および、アニリン４ｂの代わりのアニリン４ａを使用して、化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０と同様に調製した。
【０１５８】
化合物５ｄを、対応する初期化合物３ｏを使用して同様に調製した。
ステップ２．化合物６ｃの調製。
化合物６ｃを、化合物５ａの代わりの化合物５ｃを使用して、化合物６ａと同様に調製した。
【０１５９】
化合物６ｄを、対応する中間体化合物５ｄを使用して同様に調製した。
ステップ３．化合物７ａａの調製。
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１３．７５ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を、化合物６ｃ（４．１ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１：２）混合物１２０ｍＬ中の溶液に添加した。反応混合物を、４０℃で１時間撹拌した。得られる混合物を濃縮し、生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９：１〜１：１の勾配）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物７ａａの収率は、３．６ｇ（９６％）で、褐色の油状物質として得られた。
【０１６０】
化合物７ａｂを、対応する中間体化合物６ｄを使用して同様に調製した。
ステップ４．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿３１аの調製。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ中の溶液を、７ａａ（２．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下の−７０℃で滴下し、次いで、塩化アクリロイル（０．３３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ中の溶液を添加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、次いで、水を同じ温度で添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９９：１〜９０：１の勾配）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿３１ａの収率は、０．８１ｇ（３７％）で、白色の粉末として得られた。
【０１６１】
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿３０аを、対応する中間体化合物７ａｂを使用して同様に調製した。
実施例６．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿６３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿５８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６２ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０６ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０９、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１２ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２１ａを調製する方法。
【０１６２】
【化１６】
2020536113.tif 000049
【０１６３】
Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７μｌ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られる懸濁液を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／トリエチルアミン（１／０．０７５）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿６３の収率は、７２ｍｇであった。生成物を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、結果として、４８ｍｇ（４３％）を得た。
【０１６４】
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿６２ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿７２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９７、ＥＧＦＲ＿３３６５＿９８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０６、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０６ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０８、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１０９、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１２ａ、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１４、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１１５、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２１ａを、表４に示される対応する初期試薬を使用して同様に調製した。
【０１６５】
【表５−１】
2020536113.tif 000050
【０１６６】
【表５−２】
2020536113.tif 000051
【０１６７】
【表５−３】
2020536113.tif 000052
【０１６８】
【表５−４】
2020536113.tif 000053
【０１６９】
実施例７．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２０、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２７を調製するための方法。
【０１７０】
【化１７】
2020536113.tif 000054
【０１７１】
ステップ１．化合物５の調製。
４−フルオロ−２−メトキシアニリン（２．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ  １４ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、次いで、ＮａＮＯ２（１．４５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の水１３ｍＬ中の溶液を撹拌しながら添加した。これを４０分間撹拌し、得られる溶液を、ＫＩ（８．７３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の水３０ｍＬ中の溶液に、室温で滴下した。得られる混合物を、３５〜４０℃で１時間撹拌し、次いで、生成物を、酢酸エチルで抽出し（３×７０ｍＬ）、抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。２−ヨード−５−フルオロアニソール５の収率は、３．４６ｇ（７８％）で、無色の固体塊として得られた。
【０１７２】
ステップ２．化合物６の調製。
２−ヨード−５−フルオロアニソール５（３．４６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ７０ｍＬに溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下の−１０℃まで冷却し、ＴＨＦ（８．５０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム溶液を添加し、３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２．８９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、反応混合物を室温にし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬを添加した。得られる混合物を、酢酸エチルで抽出し（３×７０ｍＬ）、抽出物を水で洗浄し（５×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：９）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。２−メトキシ−４−フルオロベンズアルデヒド６の収率は、１．９ｇ（９４％）であった。
【０１７３】
ステップ３．化合物７の調製。
２−メトキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．４０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．５９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（０．３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ９ｍＬに溶解し、窒素を反応混合物に２分間通し、ＮａＨ（０．１３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、パラフィン中の６０％懸濁液）を添加し、得られる混合物を窒素雰囲気下の７５℃で４時間撹拌した。２，４−ジクロロピリミジン（０．３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（０．０６５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌しながら１時間加熱し、ＮａＨ（０．０６５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらに２時間加熱した。水２０ｍＬを得られる混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、抽出物を水で洗浄し（４×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：９）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物７の収率は、０．２１ｇ（３０％）であった。
【０１７４】
ステップ４．化合物９の調製。
化合物７（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、アニリン８（０．２８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｍｏｌ％）を、ジオキサン３．６ｍＬに溶解し、スクリューキャップ付容器に入れた。反応混合物に窒素を通して５分間脱気し、反応混合物を窒素雰囲気下の９０℃で４時間撹拌した。生成物を、溶出液としてエチルトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン（２：４０：１０）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物９の収率は、０．１８ｇ（６９％）であった。
【０１７５】
ステップ５．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２０の調製。
化合物９（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ  １ｍＬおよびＮ−メチルピペラジン（０．０１９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、順次でスクリューキャップ付容器に入れた。反応混合物を、８０℃で５時間撹拌した。水５ｍＬを得られる混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、抽出物を水で洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、その後、溶出液としてメタノールおよびメタノール−トリエチルアミン（１００：１）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２０の収率は、０．０５４ｇ（５２％）であった。
【０１７６】
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２２、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２３、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２７を、表５に示される対応する初期試薬を使用して同様に調製した。
【０１７７】
【表６】
2020536113.tif 000055
【０１７８】
実施例８．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２１、ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２６を調製するための方法。
【０１７９】
【化１８】
2020536113.tif 000056
【０１８０】
ステップ１．化合物１０の調製。
化合物１０を、ピロリジンの代わりの化合物ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートを使用して、化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿６３と同様に調製した。
【０１８１】
ステップ２．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２１の調製。
トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を、化合物９（０．０５１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。得られる混合物を、（脱気した）飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注意深く注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層を、水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し（１×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られる生成物（０．０３２ｇ、８０％）を、分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた生成物を、（脱気した）飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で弱アルカリ性媒体に処理し、生成物を（脱気した）酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した（１×１０ｍＬ）。得られた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。凍結乾燥後、黄色の結晶性物質０．０３ｇ（７５％）を得た。
【０１８２】
化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿１２６を、対応する中間体化合物９およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートを使用して同様に調製した。
実施例９．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５３を調製するための方法。
【０１８３】
【化１９】
2020536113.tif 000057
【０１８４】
ステップ１．化合物１１の調製。
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ケトン４ｄ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．９当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３当量）の乾燥１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の混合物に、アルゴン気流下で添加した。反応混合物を、９０℃で３時間撹拌した。水４５ｍＬを得られる混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物７の収率は、１１０ｍｇ（４５％）で、黄色の粉末として得られた。
【０１８５】
ステップ２．化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５３の調製。
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、化合物１１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、化合物５（７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．９当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３当量）の乾燥１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の混合物に、アルゴン気流下で添加した。反応混合物を、９０℃で４時間撹拌した。水３０ｍＬを得られる混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／トリエチルアミン（９８／２）を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより単離した。化合物ＥＧＦＲ＿３３６５＿５３の収率は、１１０ｍｇ（４５％）で、黄色の粉末として得られた。
【０１８６】
実施例１０．調製した化合物の分析。
調製した化合物の純度および構造を、液体クロマトグラフィ−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）および１Ｈ  ＮＭＲ分光法により確認した（表６）。
【０１８７】
設備データ：
【０１８８】
【表７】
2020536113.tif 000058
【０１８９】
【表８】
2020536113.tif 000059
【０１９０】
【表９−１】
2020536113.tif 000060
【０１９１】
【表９−２】
2020536113.tif 000061
【０１９２】
【表９−３】
2020536113.tif 000062
【０１９３】
【表９−４】
2020536113.tif 000063
【０１９４】
【表９−５】
2020536113.tif 000064
【０１９５】
【表９−６】
2020536113.tif 000065
【０１９６】
【表９−７】
2020536113.tif 000066
【０１９７】
【表９−８】
2020536113.tif 000067
【０１９８】
【表９−９】
2020536113.tif 000068
【０１９９】
【表９−１０】
2020536113.tif 000069
【０２００】
【表９−１１】
2020536113.tif 000070
【０２０１】
【表９−１２】
2020536113.tif 000071
【０２０２】
【表９−１３】
2020536113.tif 000072
【０２０３】
【表９−１４】
2020536113.tif 000073
【０２０４】
【表９−１５】
2020536113.tif 000074
【０２０５】
【表９−１６】
2020536113.tif 000075
【０２０６】
【表９−１７】
2020536113.tif 000076
【０２０７】
【表９−１８】
2020536113.tif 000077
【０２０８】
【表９−１９】
2020536113.tif 000078
【０２０９】
【表９−２０】
2020536113.tif 000079
【０２１０】
【表９−２１】
2020536113.tif 000080
【０２１１】
【表９−２２】
2020536113.tif 000081
【０２１２】
【表９−２３】
2020536113.tif 000082
【０２１３】
【表９−２４】
2020536113.tif 000083
【０２１４】
【表９−２５】
2020536113.tif 000084
【０２１５】
【表９−２６】
2020536113.tif 000085
【０２１６】
【表９−２７】
2020536113.tif 000086
【０２１７】
実施例１１．模擬生体液での化学的安定性の決定。
１）模擬腸液、模擬胃液およびヒト血漿での化学的安定性の決定。
酵素を伴わないｐＨ＝１．４のＳＧＦ濃縮物（Ｓｉｇｍａ  Ｉｒｅｌａｎｄ、カタログ番号０１６５１）を、模擬胃液として使用した。初期の候補溶液（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を、ＳＧＦ処理溶液で１０μＭの濃度まで希釈した（被検溶液）。被検溶液を、ドライブロックサーモスタット中、３７℃で２時間インキュベートした。酵素を伴わないｐＨ＝６．５のＳＩＦ濃縮物（Ｓｉｇｍａ  Ｉｒｅｌａｎｄ、カタログ番号５５３３１）を、模擬腸液として使用した。初期の候補溶液（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を、ＳＩＦ処理溶液で１０μＭの濃度まで希釈した（被検溶液）。被検溶液を、ドライブロックサーモスタット中、３７℃で２時間インキュベートした。アジレント１２００液体クロマトグラフィシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を備えたＨＰＬＣを利用して、被検サンプルにおける化合物のピーク面積を決定し、前記ピーク面積は、初期試験時間（インキュベートの前）および最終試験時間（ドライブロックサーモスタット中、３７℃で２時間のインキュベートの後）に対応した。勾配溶出（流量１ｍＬ／分）を使用した。サーモスタット後のサンプルの％での物質量を決定した。
【０２１８】
化合物の安定性を推定した。本明細書に記載される化合物は、模擬生体液において８０％超の化学的安定性の値（表９参照）、すなわち、模擬胃液の酸性環境および模擬腸液の弱酸性環境において化学的に安定であることを示した。
【０２１９】
【表１０−１】
2020536113.tif 000087
【０２２０】
【表１０−２】
2020536113.tif 000088
【０２２１】
２）ヒト血漿での化学的安定性の決定。
ヒト血漿での安定性の決定は、１０名の健康なドナーから採取したプールされたヒト血漿を使用して行った。初期の候補溶液（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を、プールされた血漿で１０μＭの濃度まで希釈した（被検溶液）。被検溶液を、ドライブロックサーモスタット中、３７℃で４時間インキュベートした。アジレント１２００液体クロマトグラフィシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を備えたＨＰＬＣを利用して、被検サンプルにおける化合物のピーク面積を決定し、前記ピーク面積は、初期試験時間（インキュベートの前）および最終試験時間（ドライブロックサーモスタット中、３７℃で４時間のインキュベートの後）に対応し、タンパク質はアセトニトリルで予め沈殿させた。勾配溶出（流量１ｍＬ／分）を使用した。サーモスタット後のサンプルの％での物質量を決定した。
【０２２２】
化合物の安定性を推定した。本明細書に記載される化合物は、ヒト血漿において６０％超の化学的安定性の値を示した（表１０参照）。
【０２２３】
【表１１−１】
2020536113.tif 000089
【０２２４】
【表１１−２】
2020536113.tif 000090
【０２２５】
【表１１−３】
2020536113.tif 000091
【０２２６】
ゆえに、実施例１１の通り、開示される式Ｉの化合物は、模擬胃液の酸性環境、模擬腸液の弱酸性環境、およびヒト血漿において十分な安定性を示す。
実施例１２．酵素安定性の決定。
【０２２７】
候補酵素安定性を測定することにより、肝酵素の作用に対して化合物の安定性の推定が可能になる。
酵素分解速度をドライブロックサーモスタット中、３７℃で、反応混合物をインキュベートすることにより測定し、前記反応混合物はプールされた０．５ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓Ｓ９分画（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、米国、カタログ番号Ｈ０６１０）、１０μＭの化合物、２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、英国、カタログ番号ＮＮ１０８７１）および４ｍＭの塩化マグネシウムを０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中にｐＨ＝７．４で含む。反応物をアセトニトリルでクエンチした（アセトニトリル１００μＬ／反応混合物１００μＬ）。クエンチ後、サンプルを１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み液を、アジレント１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を使用してクロマトグラフィ技術により試験した。勾配溶出（流量１ｍＬ／分）を使用した。時間の関数として物質のピーク面積の対数のグラフを作成した。直線の依存因子は、薬物の半減期Ｔ１／２および固有クリアランスＣＬｉｎｔを計算したことに基づく、消失速度定数Ｋに相当した。
【０２２８】
消失速度定数（ｋ）＝（−勾配）
【０２２９】
【数１】
2020536113.tif 000092
【０２３０】
得られたデータに基づいて、ヒト肝臓Ｓ９分画中の候補酵素安定性を決定した（表１１参照）。
【０２３１】
【表１２−１】
2020536113.tif 000093
【０２３２】
【表１２−２】
2020536113.tif 000094
【０２３３】
ゆえに、実施例１１の通り、開示される式Ｉの化合物は、２４μｌ／分／ｍｇ未満の酵素の固有クリアランスＣｌｉｎｔで、肝酵素に対する十分な安定性を示す。
実施例１３．化合物の透過性の測定
１）合成膜を通した受動的透過性の測定
受動的透過性を、Ｌ−α−ホスファチジルコリン膜が脂質二重膜の役割を担う、合成膜を使用して測定した。
【０２３４】
ＤＭＳＯ中、２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ダイズ由来のＬ−α−ホスファチジルコリン溶液５μｌ（Ｓｉｇｍａ、アイルランド、カタログ番号８００２−４３−５）を、アクセプターフィルタープレートの膜に適用し、０．０１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液１５０μｌを、ｐＨ＝７．４で、アクセプターフィルタープレートのウェルに添加した。被検化合物溶液３００μｌ（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を、ドナープレートのウェルに添加した。組み立てられたシステムを、室温で２０時間インキュベートした。ドナープレートおよびアクセプタープレートからのサンプルを、アジレント１２００クロマトグラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を使用してクロマトグラフィ技術により試験した。勾配溶出（流量１ｍＬ／分）を使用した。ドナーおよびアクセプターの被分析物のピーク面積を、クロマトグラムで測定し、化合物の濃度を計算した。人工膜Ｐｅの受動的透過性を、以下の式により計算した：
【０２３５】
【数２】
2020536113.tif 000095
【０２３６】
式中、
【０２３７】
【数３】
2020536113.tif 000096
【０２３８】
Ｐｅ  −  透過性の有効な定数、ｍ／ｓ
ＶＤ  −  ドナー溶液の体積（０．３ｍｌ）、ｍｌ
ＶＡ  −  アクセプター溶液の体積（０．１５ｍｌ）、ｍｌ
面積  −  膜の表面積（０．２４ｃｍ２）、ｃｍ２
ｔ１  −  インキュベートの時間（７２０００秒）、秒
ｔ０  −  膜を充填するために必要な時間（１１４０秒）、秒
Ｃｄ（０）  −  初期時間でのアクセプター溶液の濃度、μＭ
Ｃｄ（０）  −  初期時間でのドナー溶液の濃度、μＭ
Ｃｄ（ｔ）  −  ２０時間後のアクセプター溶液の濃度、μＭ
Ｃｄ（ｔ）  −  ２０時間後のドナー溶液の濃度、μＭ
化合物は、高速の受動的輸送を示した（表１２参照）。すなわち、化合物は、膜を通して細胞内に侵入することが可能である。
【０２３９】
【表１３−１】
2020536113.tif 000097
【０２４０】
【表１３−２】
2020536113.tif 000098
【０２４１】
２）Ｃａｃｏ−２細胞の単層への浸透性の評価。
Ｃａｃｏ−２細胞の単層への浸透性の評価により、能動的および受動的輸送によって生物膜を通して侵入する候補化合物の能力を評価することができる。
【０２４２】
Ｃａｃｏ−２は、腸上皮の細胞であるが、フィルター（高密度の０．４μｍのポア、ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）を備えたトランスウェルプレートインサート中で２１日間培養させた後、単層の完全性を、標準的なプロトコルによりルシファーイエロー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）で推定した。Ａ→Ｂ移行（「腸管腔」−「血流」移行）に設定した場合、被検物質の溶液を上部チャンバ内の１０μＭの濃度でのｐＨ６．５の緩衝液（ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５ｍＭのグルコース溶液）に添加した。下部チャンバは、ｐＨ７．４の緩衝液（ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５ｍＭのグルコース、１％のＢＳＡ）で充填した。Ｂ→Ａ移行（「血流」−「腸管腔」移行）に設定した場合、上部チャンバは、ｐＨ６．５の緩衝液で充填し、被検物質の溶液を下部チャンバ内の１０μＭの濃度でのｐＨ７．４の緩衝液に添加した。プロパノールを、（高い浸透性を有するので）対照物質として使用した。
【０２４３】
５％のＣＯ２下、３７℃で２時間インキュベートした後、被検物質の量を、アセトニトリルで予めタンパク質を沈殿させ、アジレント１２００クロマトグラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を使用してＨＰＬＣにより上部および下部チャンバにおいて決定した。勾配溶出（流量１ｍＬ／分）を使用した。化合物に対応するピークの面積を決定した。較正標準でのピーク面積に基づいて、初期溶液、ならびに上部および下部チャンバのウェルからのサンプルにおける化合物の濃度を決定した。
【０２４４】
Ｐａｐｐは、細胞層の透過性であるが、以下の式を使用して計算した：
Ｐａｐｐ＝（Ｃ（ｔ）＊Ｖ）／（Ｃ（０）＊ｔ＊面積）
式中、
Ｐａｐｐ  −  透過性の有効な定数、ｍ／ｓ
Ｖ  −  溶液の体積（Ａ→Ｂ試験中０．８ｍｌ、Ｂ→Ａ試験中０．２ｍｌ）、ｍｌ
面積  −  膜の表面積（０．３３ｃｍ２）、ｃｍ２
ｔ  −  インキュベートの時間（７２００秒）、秒
Ｃ（０）  −  初期溶液の濃度、μＭ
Ｃ（ｔ）  −  ２時間後の溶液の濃度（Ａ→Ｂ試験中の下部チャンバのウェルからのサンプルの濃度；Ｂ→Ａ試験中の最上部チャンバのウェルからのサンプルの濃度）、μＭ
流出係数は、血流からの物質を除去する細胞の能力を示す。値を以下の式で計算した：
流出＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ
式中、
ＰａｐｐＡ−Ｂ  −  Ａ→Ｂ試験における透過性の体積；
ＰａｐｐＢ−Ａ  −  Ｂ→Ａ試験における透過性の体積。
【０２４５】
化合物は、流出係数が２を超えない（表１３参照）が、高速の直接的な「腸管腔」−「血流」輸送を示すが、これは、Ｐｇｐトランスポータが被検化合物の生物学的利用能のいかなる制約も受けないことを示す。
【０２４６】
【表１４】
2020536113.tif 000099
【０２４７】
ゆえに、実施例１３の通り、開示される式Ｉの化合物は、高速の受動的および能動的輸送を示すが、これは、本明細書に開示される化合物が潜在的に良好な生物学的利用能を有することを意味する。
【０２４８】
実施例１４．ＥＧＦＲに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性
本明細書に開示される化合物のＩＣ５０値を評価するために、非細胞系および機能細胞抗増殖アッセイにおいてキナーゼ活性の阻害の生化学的アッセイを使用した。
【０２４９】
ＷＴ  ＥＧＦＲ（野生型ＥＧＦＲ）、ＤＭ  ＥＧＦＲ（二重変異ＥＧＦＲ、Ｌ８２８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）キナーゼ活性の阻害を評価するために、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍキナーゼシステムおよびＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｖ９１０２、Ｐｒｏｍｅｇａ）検出キットを使用した。
【０２５０】
９６ウェルプレートを使用して反応体積２５μＬにおいて測定を行った。キナーゼ酵素および阻害剤を、２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１２．５ｍＭのβ−グリセロフォスフェート、２７ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．３ｍＭのＤＴＴおよび１．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有する反応緩衝液において１０分間プレインキュベートした。スタウロスポリン（Ｓ４４００、Ｓｉｇｍａ）を、参照阻害剤として、反応緩衝液中の０．１％のＤＭＳＯを陰性対照として使用した。０．５ｍｇ／ｍＬのペプチド基質および５０μＭのＡＴＰの同じ緩衝液中の溶液を添加し、溶液を３７℃で１８０分間インキュベートした。キナーゼ反応の間に得られたＡＴＰの量を検出するために、ＡＤＰ  Ｇｌｏ検出キット（Ｖ９１０２、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。発光を、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００Ｐｒｏプレート分光光度計（Ｔｅｃａｎ、スイス）で測定した。レーベンバーグ・マルカート法で最適化した４パラメータロジスティックモデルで実験点を近似するＭａｇｅｌｌａｎ７．２ソフトウェア（Ｔｅｃａｎ、スイス）を使用して、ＩＣ５０値を計算した（表１４）。
【０２５１】
ＥＧＦＲ阻害剤の抗増殖活性（表１５および１６）を、連続上皮細胞培養での細胞ベースの生体アッセイにおいて測定した：細胞生存度試薬Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃ＤＡＬ１１００）を使用して、Ａ５４９（肺腺癌、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＭ−ＣＣＬ−１８５（商標）−ＷＴ）、ＨＣＣ８２７（肺腺癌、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２８６８（商標）−ＳＭ（ＳｉｎｇｌｅＭｕｔａｎｔＥＧＦＲ、エキソン１９欠失Ｅ７４６−Ａ７５０））およびＨ１９７５（肺腺癌、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５９０８（商標）−ＤＭ（二重変異ＥＧＦＲ、Ｌ８２８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ））。１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１６１４００７１）で補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＰａｎＥｃｏ、Ｓ３３０ｐ）で解凍後少なくとも１継代、細胞を培養し、ＰＢＳで洗浄し、１００μＬ中にＡ５４９に対して５＊１０３細胞／ウェル、ＨＣＣ８２７に対して１０＊１０３細胞／ウェル、およびＨ１９７５に対して１５＊１０３細胞／ウェルの量の２％のＦＢＳで補充したＲＰＭＩ−１６４０成長培地を用いた９６ウェル培養プレート（３５９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ）で継代し、細胞の付着のために、５％のＣＯ２下で１６〜１８時間、インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｏｒｍａ、米国）で、３７℃でインキュベートした。
【０２５２】
被検化合物を選択された範囲の濃度でＤＭＳＯに溶解し、２％のＦＢＳで補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＰａｎＥｃｏ、Ｓ３３０ｐ）に移した。５０μｌの調製された希釈液を細胞に添加した後、インキュベーション混合物は、最終濃度の被検物質および１％以下のＤＭＳＯを含有した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベートした後、１５μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ生体染色（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃ＤＡＬ１１００）を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカ（Ｂｉｏｓａｎ、Ｌａｔｖｉａ）で振とうし、ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｏｒｍａ、米国）で３〜５時間さらにインキュベートした。生細胞の数を、励起波長（λＥｘ）５４０ｎｍおよび発光波長（λＥｍ）５９０ｎｍでの蛍光シグナルを測定するプレート分光光度計Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００Ｐｒｏ（Ｔｅｃａｎ、スイス）を使用して推定した。
【０２５３】
レーベンバーグ・マルカート法で最適化した４パラメータロジスティックモデルで実験点を近似するＭａｇｅｌｌａｎ７．２ソフトウェア（Ｔｅｃａｎ、スイス）を使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０２５４】
ＨｅｐＧ２細胞（肝細胞癌、ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５（商標））での一般的な細胞毒性の試験で、ＣＣ５０値を決定した（表１６）。１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１６１４００７１）で補充したＤＭＥＭ培地（ＰａｎＥｃｏ、Ｓ４２０ｐ）で解凍後少なくとも１継代、細胞を継代培養し、ＰＢＳで洗浄し、１ウェルごとに２＊１０４細胞／１００μＬの濃度で９６ウェル培養プレート（３５９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ）で継代し、１６〜１８時間インキュベートした。被検物質をＤＭＳＯで滴定し、２％のＦＢＳで補充したＤＭＥＭ（ＰａｎＥｃｏ、Ｓ４２０ｐ）培地に移し、細胞に添加し、３７℃で７２時間インキュベートした後、細胞の生存度を、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ染色（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃ＤＡＬ１１００）を使用して評価した。ＣＣ５０を、ＩＣ５０と同様に決定した。
【０２５５】
ＨｅｐＧ２細胞株のＣＣ５０とＨ１９７５細胞株のＩＣ５０との間の比は、治療指数（ＴＩ）である：
【０２５６】
【数４】
2020536113.tif 000100
【０２５７】
野生型ＥＧＦＲ（Ａ５４９）を含有する細胞株のＩＣ５０と標的突然変異Ｌ８２８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ（Ｈ１９７５）を含有する細胞株のＩＣ５０との間の比は、選択性指数（ＳＩ）である：
【０２５８】
【数５】
2020536113.tif 000101
【０２５９】
本発明の化合物は、標的ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８２８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）を伴うキナーゼ活性の有効な阻害を示し、野生型ＥＧＦＲに対して低活性も示した。本発明の化合物は、変異体ＥＧＦＲに対する高い選択性を示した。
【０２６０】
本発明の化合物は、細胞ベースのアッセイにおいて、標的細胞株（突然変異Ｌ８２８Ｒ／Ｔ７９０Ｍおよびエキソン１９欠失を伴うＥＧＦＲ）に対する高い抗増殖活性を示した。
【０２６１】
本発明の化合物は、一般的な細胞毒性の試験で、低い毒性を示した。
【０２６２】
【表１５−１】
2020536113.tif 000102
【０２６３】
【表１５−２】
2020536113.tif 000103
【０２６４】
【表１５−３】
2020536113.tif 000104
【０２６５】
＊  「＞」および「＜」の後のＩＣ５０値は、考えられる濃度の範囲外にある。
＊＊  「＜」および「＞」の後に示される数値は、考えられる濃度の範囲外にあるＩＣ５０値に基づいて計算された近似値である。
【０２６６】
【表１６−１】
2020536113.tif 000105
【０２６７】
【表１６−２】
2020536113.tif 000106
【０２６８】
【表１６−３】
2020536113.tif 000107
【０２６９】
＊  「＞」および「＜」の後のＩＣ５０値は、考えられる濃度の範囲外にある。
＊＊  「＜」および「＞」の後に示される数値は、考えられる濃度の範囲外にあるＩＣ５０値に基づいて計算された近似値である。
【０２７０】
【表１７−１】
2020536113.tif 000108
【０２７１】
【表１７−２】
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【０２７２】
【表１７−３】
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【０２７３】
＊  「＞」および「＜」の後のＩＣ５０値は、考えられる濃度の範囲外にある。
＊＊  「＜」および「＞」の後に示される数値は、考えられる濃度の範囲外にあるＩＣ５０値に基づいて計算された近似値である。
【国際調査報告】
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