(57)【要約】  本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ−４（ＭＡＰ４Ｋ４）の阻害剤として有用であり得るピロロピリミジン含有化合物に関する。本発明は、例えば治療方法における、これらのピロロピリミジン含有化合物の使用にも関する。本発明の化合物を製造するための方法及びそれらの使用方法も提供される。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。【化１】2020536937.tif 000278
2020536937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020536937.tif 000248
（式中、
Ｗが、ＣＨ又はＮであり；
ＸがＮであり且つＹがＣであるか、又はＹがＮであり且つＸがＣであるかのいずれかであり；
Ｚが、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２のいずれかであり；
Ｌ１及びＬ３が、独立して、結合、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−又は−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍ−から選択され、ここで、ｍが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｚ１が、結合、−ＮＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり；
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ２及びＬ４が、独立して、結合又は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−のいずれかであり、ここで、ｎが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、前記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、−ＮＲｅＲｆで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＯＲｇ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及び−ＯＲｈから選択されるか、又はＲａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄが、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環又は１個若しくは２個のＯ、Ｎ若しくはＳ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環が、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのハロ基で置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ、独立して、出現するごとに、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択される）
の化合物であって、ただし、
【化２】
2020536937.tif 000249
【化３】
2020536937.tif 000250
【化４】
2020536937.tif 000251
【化５】
2020536937.tif 000252
から選択される化合物でない、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌ１が、結合又は−ＣＨ２−によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１が、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は
【化６】
2020536937.tif 000253
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系（任意選択的に、４、５又は６員）から選択され、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、−ＯＲ６ａ及びオキソから選択される１つ若しくは２つの基で置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ３が、結合又は−ＣＨ２−によって表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ４が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｍｅ）２−、又は
【化７】
2020536937.tif 000254
によって表される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化８】
2020536937.tif 000255
（式中、
Ｒ１１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＲＹ、−（ＣＨ２）ｏＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＯＲＺ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｐＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＯＲＺから選択され、
ＲＹが、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＺが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶから選択され；
ＲＶが、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、Ｃ１〜６アルキル又はハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換され、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＲＹ２、−（ＣＨ２）ｏＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＯＲＺ２、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｐＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＯＲＺ２から選択され、
ＲＹ２が、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、前記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＺ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶ２から選択され；
ＲＶ２が、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、又はＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ｏが、０、１、２又は３から選択され；
ｐが、０、１、２又は３から選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ６ａ、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｏ−５又は６員ヘテロアリール環、−（ＣＲａＲｂ）ｏ−５又は６員ヘテロアリール環、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、及び−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＲ６ａ、若しくはハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換され、任意選択的に、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２はまたＨであり得る、請求項１又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−メチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−イミダゾリル−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルピロリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル又は
【化９】
2020536937.tif 000256
から選択される、請求項１又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＮ、−ＯＲ６ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−フェニル、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−５又は６員ヘテロアリール環、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ５ａＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ａ（ＣＲｃＲｄ）ｎＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎＯＲ６ａ、及び−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、前記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され、任意選択的に、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１はＨであり得る、請求項１又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＭｅ、ＣＮ、メチル、ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−アゼチジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルアゼチジニル、−Ｏ−Ｎ−エチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジノニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−チオモルホリン−ジオニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ−オキセタニル、アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、メチルピペラジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、Ｎ−メチルイミダゾリジノニル、ピペリジノニル、
【化１０】
2020536937.tif 000257
から選択される、請求項１又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｒ１である、請求項１又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｒ２である、請求項１又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化１１】
2020536937.tif 000258
【化１２】
2020536937.tif 000259
【化１３】
2020536937.tif 000260
【化１４】
2020536937.tif 000261
【化１５】
2020536937.tif 000262
【化１６】
2020536937.tif 000263
【化１７】
2020536937.tif 000264
【化１８】
2020536937.tif 000265
【化１９】
2020536937.tif 000266
【化２０】
2020536937.tif 000267
【化２１】
2020536937.tif 000268
【化２２】
2020536937.tif 000269
【化２３】
2020536937.tif 000270
【化２４】
2020536937.tif 000271
から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
薬剤として使用するための式（Ｉ）：
【化２５】
2020536937.tif 000272
（式中、
Ｗが、ＣＨ又はＮであり；
ＸがＮであり且つＹがＣであるか、又はＹがＮであり且つＸがＣであるかのいずれかであり；
Ｚが、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２のいずれかであり；
Ｌ１及びＬ３が、独立して、結合、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−又は−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍ−から選択され、ここで、ｍが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｚ１が、結合、−ＮＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり；
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ２及びＬ４が、独立して、結合又は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−のいずれかであり、ここで、ｎが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、前記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅで置換される、Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＲｅＲｆで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＯＲｇ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及び−ＯＲｈから選択されるか、又はＲａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄが、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環又は１個若しくは２個のＯ、Ｎ若しくはＳ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環が、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのハロ基で置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ、独立して、出現するごとに、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｌ１が、結合又は−ＣＨ２−によって表される、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
Ｚ１が、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−である、請求項１８又は１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は
【化２６】
2020536937.tif 000273
である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系（任意選択的に、４、５又は６員）から選択され、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、−ＯＲ６ａ及びオキソから選択される１つ若しくは２つの基で置換される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
Ｌ３が、結合又は−ＣＨ２−によって表される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
Ｌ４が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｍｅ）２−、又は
【化２７】
2020536937.tif 000274
によって表される、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換される、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化２８】
2020536937.tif 000275
（式中、
Ｒ１１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＲＹ、−（ＣＨ２）ｏＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＯＲＺ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｐＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＯＲＺから選択され、
ＲＹが、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＺが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶから選択され；
ＲＶが、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、Ｃ１〜６アルキル又はハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換され、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＲＹ２、−（ＣＨ２）ｏＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＯＲＺ２、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｐＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＯＲＺ２から選択され、
ＲＹ２が、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、前記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＺ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶ２から選択され；
ＲＶ２が、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、又はＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ｏが、０、１、２又は３から選択され；
ｐが、０、１、２又は３から選択される）
の化合物である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ６ａ、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｏ−５又は６員ヘテロアリール環、−（ＣＲａＲｂ）ｏ−５又は６員ヘテロアリール環、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、及び−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＲ６ａ、若しくはハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換され、任意選択的に、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２はまたＨであり得る、請求項１８又は請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−メチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−イミダゾリル−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルピロリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル又は
【化２９】
2020536937.tif 000276
から選択される、請求項１８又は請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＮ、−ＯＲ６ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−フェニル、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−５又は６員ヘテロアリール環、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ５ａＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ａ（ＣＲｃＲｄ）ｎＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎＯＲ６ａ、及び−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、前記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され、任意選択的に、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１はＨであり得る、請求項１８又は請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＭｅ、ＣＮ、メチル、ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−アゼチジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルアゼチジニル、−Ｏ−Ｎ−エチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジノニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−チオモルホリン−ジオニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ−オキセタニル、アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、メチルピペラジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、Ｎ−メチルイミダゾリジノニル、ピペリジノニル、
【化３０】
2020536937.tif 000277
から選択される、請求項１８又は請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｒ１である、請求項１８又は請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｒ２である、請求項１８又は請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
式（Ｉ）の前記化合物が、請求項１７に記載の化合物から選択される化合物である、請求項１８又は請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
心筋梗塞の治療における、請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
梗塞の治療における、請求項１８〜３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
心筋細胞傷害、心肺バイパス法に起因する心筋細胞傷害、慢性形態の心筋細胞傷害、肥大型心筋症、拡張型心筋症、ミトコンドリア心筋症、遺伝性疾患に起因する心筋症；高血圧に起因する心筋症；以前の心臓発作による心臓組織損傷に起因する心筋症；慢性頻拍に起因する心筋症；心臓弁疾患に起因する心筋症；代謝障害に起因する心筋症；必須ビタミン若しくはミネラルの栄養不足に起因する心筋症；アルコール摂取に起因する心筋症；コカイン、アンフェタミン若しくはアナボリックステロイドの使用に起因する心筋症；癌を治療するための放射線療法に起因する心筋症；心臓を損傷し、心筋症を引き起こし得る特定の感染症に起因する心筋症；ヘモクロマトーシスに起因する心筋症；サルコイドーシスに起因する心筋症；アミロイド症に起因する心筋症；結合組織疾患に起因する心筋症；薬剤若しくは放射線誘発性心筋症；特発性若しくは原因不明心筋症；虚血−再かん流傷害、虚血性卒中、腎動脈閉塞、及び全脳虚血−再かん流傷害（心不全）を含むがこれらに限定されない他の形態の虚血傷害；心筋細胞壊死；又は心筋細胞アポトーシスから選択される病態の治療における、請求項１８〜３６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
心筋梗塞の治療に使用するためのＭＡＰ４Ｋ４阻害剤。
【請求項３９】
梗塞の治療に使用するためのＭＡＰ４Ｋ４阻害剤。
【請求項４０】
前記ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤が、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物である、請求項３８又は３９に記載の使用のためのＭＡＰ４Ｋ４阻害剤。
【請求項４１】
心筋梗塞の治療法の同定のために幹細胞由来心筋細胞を使用する方法であって、心筋細胞死の細胞培養モデルにおいて幹細胞由来心筋細胞を化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４２】
前記幹細胞由来心筋細胞が、ヒト幹細胞由来心筋細胞である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
心筋細胞死の前記モデルが、Ｈ２Ｏ２、メナジオン、及び酸化的ストレスを与える他の化合物；低酸素症；低酸素症／再酸素化；グルコース除去又は代謝を妨げる化合物；心毒性薬剤；細胞死を促進するタンパク質若しくは遺伝子；細胞死に拮抗するタンパク質若しくは遺伝子の発現若しくは機能の阻害から選択されるストレッサーを用いる、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ−４（ＭＡＰ４Ｋ４）の阻害剤として有用であり得る化合物に関する。本発明は、例えば治療方法における、これらの化合物の使用にも関する。本発明の化合物を製造するための方法及びそれらの使用方法も提供される。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓病は、依然として、世界中で死亡及び身体障害の最大原因の１つであり、人口の高齢化に伴い増加することが予測され、その結果として、その社会経済的負担は、今後も増加するであろう。心筋細胞死は、急性虚血傷害及びさらに慢性心不全の両方の寄与構成要素である。前臨床モデルにおいて、心臓細胞死の分子的及び遺伝的精査は、潜在的な結節制御ポイント（ｎｏｄａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｐｏｉｎｔ）、特に、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、特に、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８  ＭＡＰＫによって制御されるシグナル伝達経路を示唆している（Ｄｏｒｎ，２００９；Ｆｉｅｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｗｈｅｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。心筋細胞死を直接抑制することが合理的であるが；関連する細胞内経路を標的とする臨床的手段はない。さらに、これまで、心筋細胞生存を直接向上させようとする心臓病の臨床試験はほとんどなく、いくつかの見込みのある手法は失敗してきた（Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ  ａｎｄ  Ｙｅｌｌｏｎ，２０１５；Ｈｅｕｓｃｈ，２０１３；Ｎｅｗｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４ａ；Ｐｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０００３】
ヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞（ｈｉＰＳＣ−ＣＭ）は、心毒性及び患者特異的経路の場合の予測手段として既に広く受け入れられており、ターゲットバリデーションを促進し、心臓病の創薬を向上させるための潜在的に変革的な手段を提供する（Ｂｅｌｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｂｌｉｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７；Ｍａｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｍａｔｓａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０００４】
「末端」ＭＡＰＫ  ｐ３８及びＪＮＫは、複数のシグナル（保護的なシグナル及び有害なシグナルの両方）からの入力を受けるため、これらのＭＡＰＫを細胞死により選択的に結び付け得る標的化特異的近位キナーゼを考えることが合理的である。ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ４Ｋ）は、ＭＡＰＫスーパーファミリーにおける最も近位のプロテインキナーゼである。ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＰＫ／ＧＣＫ様キナーゼ［ＨＧＫ］；ＮＣＫ相互作用キナーゼ［ＮＩＫ］）は、Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）中のＳｔｅ２０に関連するセリン−トレオニンキナーゼである。それらの酵母オルソログと同様に、哺乳動物Ｓｔｅ２０キナーゼは、細胞の運動性、運命、増殖及びストレス反応を制御する（Ｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ヒトのクローニングでは、ＭＡＰ４Ｋ４が、最初のこのようなエビデンス、すなわち、炎症性サイトカインをＪＮＫに結び付ける重要な役割を果たした（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。ＭＡＰ４Ｋ４は、炎症、細胞骨格機能、及び、特に、細胞死のメディエータとして現在認識されており、癌及び糖尿病への寄与が十分に確立されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ；Ｍｉｌｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｖｉｔｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｙｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０００５】
ＭＡＰ４Ｋ４の病理学的役割は、形質転換成長因子−β活性化キナーゼ−１（ＴＡＫ１／ＭＡＰ３Ｋ７）、ＪＮＫ（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）及びｐ３８  ＭＡＰＫ（Ｚｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）のその関与によって示唆されており、これらの下流ＭＡＰＫは全て、心筋細胞における細胞死促進機能（ｐｒｏ−ｄｅａｔｈ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が報告されている（Ｆｉｅｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。対照的に、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、心臓保護的である（Ｆｉｅｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【０００６】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ−４（ＭＡＰ４Ｋ４）は、ヒト心不全及び関連するげっ歯類モデルにおいて活性化される。ヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞（ｈｉＰＳＣ−ＣＭ）を用いて、本発明者らは、酸化的ストレスによって誘発される死がＭＡＰ４Ｋ４を必要とすることを実証する。特に、ＭＡＰ４Ｋ４短鎖ヘアピンＲＮＡによる遺伝子サイレンシングが、ｈｉＰＳＣ−ＣＭに保護を与える。したがって、本発明者らは、ＭＡＰ４Ｋ４が心損傷における関連する標的であることを実証する。
【０００７】
本発明の特定の実施形態は、薬理学的ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤を提供することを目的とする。本発明の目的は、心筋細胞における細胞生存、ミトコンドリア機能、及びカルシウム循環を助けることである。本発明は、特に、ヒト心筋細胞死を抑制することを目的とする。本発明はさらに、例えば成人の心臓における「心臓発作」（虚血傷害又は虚血−再かん流傷害）の際の傷害を軽減する目的を有する。本発明の特定の実施形態は、他のキナーゼ及び生物学的標的よりＭＡＰ４Ｋ４の選択的調節を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、実験の項に示される、表３４に列挙されるキナーゼよりＭＡＰ４Ｋ４に対する選択性を提供する。特定の実施形態は、本明細書に記載される目的の１つ以上を達成しようとするものである。
【０００８】
本発明は、ＭＡＰ４Ｋ４の薬理学的阻害剤を提供し、ＭＡＰ４Ｋ４を阻害することが、無傷の成人心筋、特に、心筋細胞を傷害から効果的に保護することを実証する。疾患におけるＭＡＰ４Ｋ４の機能がさらに示唆され、したがって、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤のための治療適応症としては、神経変性及び骨格筋障害が挙げられる（Ｌｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2020536937.tif 000003
（式中、
Ｗが、ＣＨ又はＮであり；
ＸがＮであり且つＹがＣであるか、又はＹがＮであり且つＸがＣであるかのいずれかであり；
Ｚが、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２のいずれかであり；
Ｌ１及びＬ３が、独立して、結合、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−又は−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍ−から選択され、ここで、ｍが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｚ１が、結合、−ＮＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり；
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ２及びＬ４が、独立して、結合又は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−のいずれかであり、ここで、ｎが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、−ＮＲｅＲｆで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＯＲｇ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及び−ＯＲｈから選択されるか、又はＲａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄが、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環又は１個若しくは２個のＯ、Ｎ若しくはＳ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環が、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのハロ基で置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ、独立して、出現するごとに、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択される）
の化合物であって、ただし、
【化２】
2020536937.tif 000004
【化３】
2020536937.tif 000005
【化４】
2020536937.tif 000006
から選択される化合物でない、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
【化５】
2020536937.tif 000007
（式中、
ＸがＮであり且つＹがＣであるか、又はＹがＮであり且つＸがＣであるかのいずれかであり；
Ｌ１及びＬ３が、独立して、結合、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−又は−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍ−から選択され、ここで、ｍが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｚ１が、結合、−ＮＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり；
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ２及びＬ４が、独立して、結合又は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−のいずれかであり、ここで、ｎが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、オキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、−ＮＲｅＲｆで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＯＲｇ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及び−ＯＲｈから選択されるか、又はＲａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄが、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環又は１個若しくは２個のＯ、Ｎ若しくはＳ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環が、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのハロ基で置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ、独立して、出現するごとに、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択される）
で表される化合物であって、ただし、上に定義される化合物でない、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
実施形態において、本発明の化合物は、ＹがＮであり且つＸがＣである場合、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１がＨである場合、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２はＯＭｅであることができない、及び
ＸがＮであり且つＹがＣである場合、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２が、Ｈ、ハロ、メチル、又はＯＭｅである場合、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、又はＳＯ２ＮＭｅ２であることができないという条件を有する。
【００１２】
実施形態において、本発明の化合物は、ＹがＮであり、ＸがＣであり、ＷがＮであり、Ｒ３がＨであり且つＲ４がＨである場合、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１がＨである場合、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２は、ＯＭｅであることができない、及び
ＸがＮであり、ＹがＣであり、ＷがＮであり、Ｒ３がＨであり且つＲ４がＨである場合、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２が、Ｈ、ハロ、メチル、又はＯＭｅである場合、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、又はＳＯ２ＮＭｅ２であることができないという条件を有する。
【００１３】
実施形態において、本発明の化合物は、（任意選択的に、Ｒ３がＨであり且つＲ４がＨである場合）−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１及び−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２は、同時に以下の定義から選択されることができないという条件を有する：
−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択されることができない；及び
−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択されることができない。
【００１４】
式（Ｉ）中の点線の結合は、二重結合が存在する可能性を表す。当業者が理解するように、両方の点線の結合が、同時に二重結合を表すことはできず；１つの点線の結合が二重結合である一方、他方は単結合である。Ｘ又はＹがＣである場合、二重結合は、Ｘ又はＹから生じる。誤解を避けるために、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）中の点線の結合についての２つの可能な形態を示す式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化６】
2020536937.tif 000008
の化合物であり得る。
【００１５】
実施形態において、Ｌ１が、結合又は−ＣＨ２−によって表される。
【００１６】
実施形態において、Ｚ１が、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−である。
【００１７】
実施形態において、Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は
【化７】
2020536937.tif 000009
である。
【００１８】
実施形態において、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系（任意選択的に、４、５又は６員）から選択され、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、−ＯＲ６ａ及びオキソから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。
【００１９】
実施形態において、Ｌ１が、結合又は−ＣＨ２−によって表され；Ｚ１が、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−であり；Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は
【化８】
2020536937.tif 000010
であり；Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系（任意選択的に、４、５又は６員）から選択され、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、−ＯＲ６ａ及びオキソから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。
【００２０】
実施形態において、Ｌ１が、結合によって表される。
【００２１】
実施形態において、Ｚ１が、結合又は−Ｏ−によって表される。
【００２２】
実施形態において、Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である。
【００２３】
実施形態において、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ６ａから選択される。任意選択的に、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択され得る。
【００２４】
実施形態において、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＮＭｅ２である。
【００２５】
実施形態において、Ｌ１が、結合によって表され；Ｚ１が、結合又は−Ｏ−によって表され；Ｌ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；Ｒ１が、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ６ａから選択される。任意選択的に、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択され得、任意選択的に、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＮＭｅ２である。
【００２６】
実施形態において、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、又はＣＮである。
【００２７】
実施形態において、Ｌ３が、結合又は−ＣＨ２−によって表される。
【００２８】
実施形態において、Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−である。
【００２９】
実施形態において、Ｌ４が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−  −ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｍｅ）２−、又は
【化９】
2020536937.tif 000011
によって表される。
【００３０】
実施形態において、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換される。
【００３１】
実施形態において、Ｌ３が、結合又は−ＣＨ２−によって表され；Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−であり；Ｌ４が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−によって表され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換される。
【００３２】
実施形態において、Ｌ３が、結合によって表される。
【００３３】
実施形態において、Ｚ２が、結合又は−Ｏ−である。
【００３４】
実施形態において、Ｌ４が、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、又は−（ＣＨ２）３−によって表される。
【００３５】
実施形態において、Ｒ２が、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、及び３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。任意選択的に、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択され得る。
【００３６】
実施形態において、Ｌ３が、結合によって表され；Ｚ２が、結合又は−Ｏ−であり；Ｌ４が、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、又は−（ＣＨ２）３−によって表され；Ｒ２が、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、及び３〜８員（任意選択的に、５又は６員）ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。任意選択的に、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択され得る。
【００３７】
実施形態において、Ｒ２のヘテロシクロアルキル環における１つ又は２つの置換基が、独立して、オキソ、メチル、エチル、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、ＯＨで置換される−エチル、及びＮＭｅ２で置換されるエチルから選択される。
【００３８】
実施形態において、Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、イミダゾリル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピロリジノン、ピペリジノン、イミダゾリジノン、Ｎ−メチルイミダゾリジノン、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、モルホリノン、又は
【化１０】
2020536937.tif 000012
から選択される。
【００３９】
実施形態において、Ｌ３が、結合によって表され；Ｚ２が、結合又は−Ｏ−であり；Ｌ４が、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、又は−（ＣＨ２）３−によって表され；Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、イミダゾリル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピロリジノン、ピペリジノン、イミダゾリジノン、Ｎ−メチルイミダゾリジノン、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、モルホリノン、又は
【化１１】
2020536937.tif 000013
から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、メチル、エチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＨで置換される−エチル、及びＮＭｅ２で置換されるエチルから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。
【００４０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化１２】
2020536937.tif 000014
（式中、
Ｒ１１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＲＹ、−（ＣＨ２）ｏＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＯＲＺ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｐＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＯＲＺから選択され、
ＲＹが、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＺが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶから選択され；
ＲＶが、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、Ｃ１〜６アルキル又はハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換され、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＲＹ２、−（ＣＨ２）ｏＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＯＲＺ２、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｐＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｏ）ＯＲＺ２から選択され、
ＲＹ２が、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＺ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｐＲＶ２から選択され；
ＲＶ２が、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、又はＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ｏが、０、１、２又は３から選択され；
ｐが、０、１、２又は３から選択される）
の化合物であり得る。
【００４１】
実施形態において、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１がＲ１１である。同様に、Ｒ１１が、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１を表し得る。
【００４２】
実施形態において、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２がＲ１２である。同様に、Ｒ１２が、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２を表し得る。
【００４３】
当業者は、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、フェニル環において置換されることを認識するであろう。フェニル環はまた、Ｙ及びＸを含有する二環式環で置換される。フェニル環における−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１基の置換は、Ｙ及びＸを含有する二環式環に関して定義される。したがって、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、フェニル環の２、３又は４位（それぞれ、オルト、メタ又はパラ位とも呼ばれる）において置換され得る。
【００４４】
好ましくは、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、フェニル環の３又は４位において置換される。したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ１１（若しくはＲ１１の代わりに−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１）が、４位において置換される）、又は（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ１１（若しくはＲ１１の代わりに−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１）が、３位において置換される）：
【化１３】
2020536937.tif 000015
の化合物であり得る。
【００４５】
同様に、当業者は、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、フェニル環において置換されることを認識するであろう。フェニル環はまた、Ｙ及びＸを含有する二環式環で置換される。フェニル環における−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２基の置換は、Ｙ及びＸを含有する二環式環に関して定義される。したがって、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、フェニル環の２、３又は４位（それぞれ、オルト、メタ又はパラ位とも呼ばれる）において置換され得る。
【００４６】
好ましくは、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、フェニル環の３又は４位において置換される。したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）（式中、Ｒ１２（若しくはＲ１２の代わりに−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２）が、４位において置換される）、又は（ＩＶｂ）（式中、Ｒ１２（若しくはＲ１２の代わりに−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２）が、３位において置換される）：
【化１４】
2020536937.tif 000016
の化合物であり得る。
【００４７】
実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−５又は６員ヘテロアリール環、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、及び−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、オキソ若しくはハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。任意選択的に、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２はまたＨであり得る。
【００４８】
実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ６ａ、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｏ−５又は６員ヘテロアリール環、−（ＣＲａＲｂ）ｏ−５又は６員ヘテロアリール環、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、及び−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＲ６ａ、若しくはハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。任意選択的に、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２はまたＨであり得る。
【００４９】
好ましくは、実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、ハロ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ６ａ、−ＯＲ６ａ、及び−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＮＲ６ａＲ６ｂから選択される。
【００５０】
任意選択的に、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、ハロ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ６ａ、−ＯＲ６ａ、及び−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２はＨである。
【００５１】
実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＮ、−ＯＲ６ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−フェニル、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−５又は６員ヘテロアリール環、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ５ａＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ａ（ＣＲｃＲｄ）ｎＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎＯＲ６ａ、及び−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）（ＣＲｃＲｄ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
ここで、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換される。任意選択的に、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１はＨであり得る。
【００５２】
好ましくは、実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−；−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ；−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＲ６ａＲ６ｂ；オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、若しくはＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換される３〜８員ヘテロシクロアルキル環；オキソ、若しくはＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換される−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎ−３〜８員ヘテロシクロアルキル環から選択される。任意選択的に、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１はまたＨであり得る。
【００５３】
実施形態において、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、Ｆ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２−イミダゾリル−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルピロリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニルから選択される。
【００５４】
実施形態において、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−メチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−イミダゾリル−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルピロリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル又は
【化１５】
2020536937.tif 000017
から選択される。
【００５５】
実施形態において、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルピロリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニルから選択される。任意選択的に、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、ＸがＣであり且つＹがＮである場合の前の文中の定義を有する。
【００５６】
実施形態において、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルピロリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル又は
【化１６】
2020536937.tif 000018
から選択される。
【００５７】
任意選択的に、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、ＸがＣであり且つＹがＮである場合の前の段落中の定義を有する。例えば、化合物が式（Ｉｂ）の化合物である実施形態において、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、この段落中に列挙される群から選択される。
【００５８】
実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、Ｆ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、又は−ＣＨ２−イミダゾリルから選択される。任意選択的に、ＸがＮであり且つＹがＣである場合、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、Ｆ、ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、又は−ＣＨ２−イミダゾリルから選択される。
【００５９】
実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、Ｆ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−メチルピペラジニル、又は−ＣＨ２−イミダゾリルから選択される。任意選択的に、ＸがＮであり且つＹがＣである場合、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、Ｆ、ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、又は−ＣＨ２−イミダゾリルから選択される。例えば、化合物が式（Ｉａ）の化合物である実施形態において、Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１は、この段落中に列挙される群から選択される。
【００６０】
実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＭｅ、ＣＮ、メチル、ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、−ＯＣＨ２−アゼチジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルアゼチジニル、−Ｏ−Ｎ−エチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジノニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−チオモルホリン−ジオニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ−オキセタニル、アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、メチルピペラジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、Ｎ−メチルイミダゾリジノニル、ピペリジノニル、
【化１７】
2020536937.tif 000019
から選択される。
【００６１】
実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＯＣＨ２−アゼチジニル、−ＯＣＨ２−Ｎ−メチルアゼチジニル、−Ｏ−Ｎ−エチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、Ｎ−メチルイミダゾリジノニル、ピペリジノニル、
【化１８】
2020536937.tif 000020
から選択される。任意選択的に、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、ＸがＮであり且つＹがＣである場合の前の文中の定義を有する。例えば、化合物が式（Ｉａ）の化合物である実施形態において、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、この段落中に列挙される群から選択される。
【００６２】
実施形態において、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、Ｈ又はＯＭｅである。任意選択的に、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、ＸがＣであり且つＹがＮである場合の前の文中の定義を有する。例えば、化合物が式（Ｉｂ）の化合物である実施形態において、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、この段落中に列挙される群から選択される。
【００６３】
実施形態において、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−Ｍｅ、−Ｆ、−、−ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２−モルホリニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、オキセタニル、アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、
【化１９】
2020536937.tif 000021
から選択される。任意選択的に、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、ＸがＮであり且つＹがＣである場合の前の文中の定義を有する。例えば、化合物が式（Ｉａ）の化合物である実施形態において、Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２は、この段落中に列挙される群から選択される。
【００６４】
実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−チオモルホリン−ジオニル又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリニルである。
【００６５】
好ましい実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００６６】
好ましい実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、フェニル環の３位において置換され（例えば式（ＩＩＩｂ）に示されるように）、Ｆ又は−ＣＨ２ＯＨである。
【００６７】
好ましい実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、フェニル環の４位において置換され（例えば式（ＩＩＩａ）に示されるように）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００６８】
好ましい実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、Ｎ−メチルイミダゾリジノニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジノニル、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、
【化２０】
2020536937.tif 000022
から選択される。
【００６９】
好ましい実施形態において、Ｒ４が、フェニル環の３位において置換され（例えば、この置換パターンは、式（ＩＶｂ）中のＲ１２によって例示される）、−ＣＮである。
【００７０】
実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、フェニル環の４位において置換され（例えば（ＩＶａ）に示されるように）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、Ｎ−メチルイミダゾリジノニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジニル、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ−メチルピペラジノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−モルホリノニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｎ−メチルピペラジノニル、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＭｅ２、
【化２１】
2020536937.tif 000023
から選択される。
【００７１】
実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、上に定義されるＨ以外の基であり、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１がＨである。代替的な実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、上に定義されるＨ以外の基であり、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２がＨである。
【００７２】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【化２２】
2020536937.tif 000024
で表される化合物であり得る。
【００７３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
【化２３】
2020536937.tif 000025
で表される化合物であり得る。
【００７４】
好ましい実施形態において、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１が、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｒ１である。
【００７５】
好ましい実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｒ２である。
【００７６】
実施形態において、ＷがＮである。実施形態において、ＷがＣＨである。実施形態において、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり且つＹがＣである。
【００７７】
実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−（ＣＨ２）ｏＯ（ＣＲａＲｂ）ｐＯＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｏＯ（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲ６ａＲ６ｂ、５又は６員ヘテロシクロアルキル環であり、５又は６員ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換される。実施形態において、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、又はピロリジノンである。
【００７８】
実施形態において、ＷがＣＨであり、Ｘが、Ｎであり、ＹがＣであり、−Ｌ３−Ｚ２−Ｌ４−Ｒ２又はＲ１２が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、又はピロリジノンである。
【００７９】
特定の実施形態において、ＷがＣＨである場合、−Ｌ１−Ｚ１−Ｌ２−Ｒ１又はＲ１１はＨである。
【００８０】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＸ）：
【化２４】
2020536937.tif 000026
（式中、
ＸがＮであり且つＹがＣであるか、又はＹがＮであり且つＸがＣであるかのいずれかであり；
ＲＸ及びＲＸ２が、（Ａ）又は（Ｂ）のいずれかであり：
（Ａ）ＲＸが、Ｈ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＲＹ、−（ＣＨ２）ｍＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＨ２）１〜３ＯＲＺ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲＺから選択され、
ＲＹが、５又は６員ヘテロアリール環から選択され；
ＲＺが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＲＶから選択され；
ＲＶが、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、Ｃ１〜６アルキル又はハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＸ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＲＹ２、−（ＣＨ２）ｍＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＯＲＺ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲＺ２から選択され、
ＲＹ２が、５又は６員ヘテロアリール環から選択され；
ＲＺ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＲＶ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＲＶ２から選択され；
ＲＶ２が、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、又はＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
又は
（Ｂ）ＲＸが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＲＹ、−（ＣＨ２）ｍＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＯＲＺ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲＺＲ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲＺから選択され、
ＲＹが、５又は６員ヘテロアリール環から選択され；
ＲＺが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＲＶから選択され；
ＲＶが、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、Ｃ１〜６アルキル又はハロから選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ＲＸ２が、Ｈ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＲＹ２、−（ＣＨ２）ｍＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）１〜３ＯＲＺ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲＺ２Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲＺ２から選択され、
ＲＹ２が、５又は６員ヘテロアリール環から選択され；
ＲＺ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ６ａ、（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６ａＲ６ｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎＲＶ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）ｎＲＶ２から選択され；
ＲＶ２が、３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、又はＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
ただし、ＲＸ及びＲＸ２が両方ともＨであることはなく、両方ともハロであることはなく；
ｍが、１、２、又は３から選択され；
ｎが、１、２、又は３から選択され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、出現するごとに、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及び−ＯＲｅから選択され；
Ｒｅが、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択される）
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２５】
2020536937.tif 000027
【化２６】
2020536937.tif 000028
【化２７】
2020536937.tif 000029
【化２８】
2020536937.tif 000030
【化２９】
2020536937.tif 000031
【化３０】
2020536937.tif 000032
【化３１】
2020536937.tif 000033
【化３２】
2020536937.tif 000034
【化３３】
2020536937.tif 000035
【化３４】
2020536937.tif 000036
【化３５】
2020536937.tif 000037
【化３６】
2020536937.tif 000038
【化３７】
2020536937.tif 000039
【化３８】
2020536937.tif 000040
から選択される化合物である。
【００８２】
前の段落及び以下の段落中の特定の化合物のいずれも、プロドラッグであってもよく、ここで、プロドラッグは、化合物の二環式コアのＮＨ（Ｈを置換する）において置換される−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を有する化合物である。或いは、化合物が遊離ＯＨ又はＯＭｅを含む場合、Ｈ又はＭｅは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換され得る。本発明の潜在的なプロドラッグの例が、以下に示される。プロドラッグは、本発明の一部を成し得る。プロドラッグとして本明細書に開示される化合物も、ＭＡＰ４Ｋ４に対して活性を有し得る。したがって、プロドラッグとして本明細書に開示されるそれらの化合物も、本発明の化合物であり得る。
【化３９】
2020536937.tif 000041
【００８３】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物が、
【化４０】
2020536937.tif 000042
【化４１】
2020536937.tif 000043
から選択されることを想定している。
【００８４】
本発明によれば、薬剤として使用するための式（Ｉ）：
【化４２】
2020536937.tif 000044
（式中、
Ｗが、ＣＨ又はＮであり；
ＸがＮであり且つＹがＣであるか、又はＹがＮであり且つＸがＣであるかのいずれかであり；
Ｚが、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２のいずれかであり；
Ｌ１及びＬ３が、独立して、結合、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−又は−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍ−から選択され、ここで、ｍが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｚ１が、結合、−ＮＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり；
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ２及びＬ４が、独立して、結合又は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−のいずれかであり、ここで、ｎが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅで置換される、Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＲｅＲｆで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＯＲｇ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及び−ＯＲｈから選択されるか、又はＲａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄが、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環又は１個若しくは２個のＯ、Ｎ若しくはＳ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環が、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのハロ基で置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ、独立して、出現するごとに、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８５】
本発明の一実施形態において、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
【化４３】
2020536937.tif 000045
（式中、
ＸがＮであり且つＹがＣであるか、又はＹがＮであり且つＸがＣであるかのいずれかであり；
Ｌ１及びＬ３が、独立して、結合、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ−又は−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍ−から選択され、ここで、ｍが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｚ１が、結合、−ＮＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａ−であり；
Ｚ２が、結合、−ＮＲ５ｂ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａ−、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ２及びＬ４が、独立して、結合又は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−のいずれかであり、ここで、ｎが、出現するごとに、独立して、１、２、３、又は４から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、オキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は３〜８員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
ここで、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はオキソ、ハロ、ＯＲ６ａ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、ＯＲ６ａで置換されるＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ若しくは２つの基で置換され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、−ＮＲｅＲｆで置換されるＣ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＯＲｇ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及び−ＯＲｈから選択されるか、又はＲａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄが、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環又は１個若しくは２個のＯ、Ｎ若しくはＳ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環が、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのハロ基で置換され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ、独立して、出現するごとに、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択される）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
上記の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、治療方法に使用するためのものであり得る。同様に、治療方法は、治療有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含み得る。本方法に使用するための式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、化合物自体について上に示される条件に供されない。しかしながら、実施形態において、治療方法に使用するための式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、上述される条件に供され得る。
【００８７】
この条件を有する又は有さない、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、後述される病態のいずれかを治療する方法に使用され得る。
【００８８】
治療的使用及び用途
別の態様によれば、本発明は、薬剤として使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
本発明は、ＭＡＰ４Ｋ４によって媒介される疾患の治療に使用するための本発明の化合物も提供する。したがって、本発明は、ＭＡＰ４Ｋ４によって媒介される疾患を治療する方法を想定し、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００９０】
本発明は、心筋梗塞（口語的に、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、冠動脈奇形、又は心臓への血流若しくは酸素及び栄養素送達の他の障害に起因する「心臓発作」）の治療に使用するためのＭＡＰ４Ｋ４阻害剤も提供する。本発明のこの態様は、梗塞を治療する方法であり得、本方法は、治療有効量のＭＡＰ４Ｋ４阻害剤の投与を含む。この態様は、冠血流を回復させるが、逆説的に、再かん流傷害によって相殺され得る標準的な治療法（血管形成、ステント留置術、血栓溶解）の補助として梗塞を治療する方法に使用するためのＭＡＰ４Ｋ４阻害剤も提供し得る。梗塞の治療は、梗塞の完全な回復又は梗塞のサイズの減少に相当し得る。梗塞サイズの減少は、後に心不全に進行するのを抑えることが知られている（Ｓｅｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１７．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １８８：１８−２５）。
【００９１】
一実施形態において、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤は、他の形態の心筋細胞傷害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物である。これらとしては、限定はされないが、薬剤誘発性心筋症（Ｖａｒｇａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５  Ｎｏｖ；３０９（９）：Ｈ１４５３−６７）、例えば、広く使用されている抗癌剤［アントラサイクリン（ドキソルビシン／アドリアマイシン）、シスプラチン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、及びソラフェニブ（Ｎｅｖａｘａｒ）］、抗ウイルス性化合物アジドチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、いくつかの経口糖尿病薬［例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）］、並びにアルコール、コカイン、メタアンフェタミン、エクスタシー、及び合成カンナビノイド（ｓｐｉｃｅ、Ｋ２）などの違法薬物が挙げられる。
【００９２】
一実施形態において、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤は、任意選択的に心肺バイパス法に起因する、他の形態の心筋細胞傷害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物である。
【００９３】
一実施形態において、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤は、肥大型、拡張型、又はミトコンドリア心筋症などの、慢性形態の心筋細胞傷害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物である。これらとしては、遺伝性疾患；高血圧；以前の心臓発作による心臓組織損傷；慢性頻拍；心臓弁疾患；肥満、甲状腺疾患若しくは糖尿病などの代謝障害；チアミン（ビタミンＢ１）などの、必須ビタミン若しくはミネラルの栄養不足；妊娠合併症；アルコール摂取；コカイン、アンフェタミン若しくはアナボリックステロイドの使用；癌を治療するための放射線療法；心臓を損傷し、心筋症を引き起こし得る特定の感染症；ヘモクロマトーシス；サルコイドーシス；アミロイド症；及び結合組織疾患に起因する心筋症が挙げられる。
【００９４】
一実施形態において、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤は、虚血性卒中、腎動脈閉塞、及び全脳虚血−再かん流傷害（心不全）を含む、他の形態の虚血傷害又は虚血−再かん流傷害の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物である。
【００９５】
一実施形態において、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤は、心筋細胞壊死又は心筋細胞アポトーシスの予防又は治療に使用するための、本発明の化合物である。
【００９６】
実施形態において、心筋細胞傷害、心肺バイパス法に起因する心筋細胞傷害、慢性形態の心筋細胞傷害、肥大型心筋症、拡張型心筋症、ミトコンドリア心筋症、遺伝性疾患に起因する心筋症；高血圧に起因する心筋症；以前の心臓発作による心臓組織損傷に起因する心筋症；慢性頻拍に起因する心筋症；心臓弁疾患に起因する心筋症；代謝障害に起因する心筋症；必須ビタミン若しくはミネラルの栄養不足に起因する心筋症；アルコール摂取に起因する心筋症；コカイン、アンフェタミン若しくはアナボリックステロイドの使用に起因する心筋症；癌を治療するための放射線療法に起因する心筋症；心臓を損傷し、心筋症を引き起こし得る特定の感染症に起因する心筋症；ヘモクロマトーシスに起因する心筋症；サルコイドーシスに起因する心筋症；アミロイド症に起因する心筋症；結合組織疾患に起因する心筋症；薬剤若しくは放射線誘発性心筋症；特発性若しくは原因不明心筋症；虚血−再かん流傷害、虚血性卒中、腎動脈閉塞、及び全脳虚血−再かん流傷害（心不全）を含むがこれらに限定されない他の形態の虚血傷害；心筋細胞壊死；又は心筋細胞アポトーシスの治療方法に使用するための、本発明の化合物が提供される。
【００９７】
一態様において、心筋梗塞の治療法の同定のために幹細胞由来心筋細胞を使用する方法であって、心筋細胞死の細胞培養モデルにおいて幹細胞由来心筋細胞を化合物と接触させることを含む方法が提供される。例えば、本出願の実施例に示されるように。
【００９８】
実施形態において、本方法は、生体外で行われる。したがって、実施形態において、本方法は、治療又は診断の方法ではない。
【００９９】
一実施形態において、心筋梗塞のための治療法の同定のために幹細胞由来心筋細胞を使用する方法は、ヒト幹細胞由来心筋細胞を使用する。
【０１００】
実施形態において、心筋梗塞の治療法の同定のためにヒト幹細胞由来心筋細胞を使用する方法であって、心筋細胞死の細胞培養モデルにおいてヒト幹細胞由来心筋細胞に候補試験化合物を供することを含む方法が提供される。化合物が試験され得る関連するストレッサーの例としては、Ｈ２Ｏ２、メナジオン、及び酸化的ストレスを与える他の化合物；低酸素症；低酸素症／再酸素化；グルコース除去又は代謝を妨げる化合物；心毒性薬剤；細胞死を促進するタンパク質若しくは遺伝子；細胞死に拮抗するタンパク質若しくは遺伝子の発現若しくは機能の阻害が挙げられる。細胞死は、アポトーシス、壊死、ネクロプトーシス、又はオートファジーを、単独で又は組み合わせて包含するものと解釈される。
【０１０１】
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、以下にさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１（１）】ＭＡＰ４Ｋ４と心筋細胞死との間の関係を実証するデータを示す。
【図１（２）】ＭＡＰ４Ｋ４と心筋細胞死との間の関係を実証するデータを示す。
【図２（１）】ＭＡＰ４Ｋ４活性のシミュレートされる増加をシミュレートし、ＭＡＰ４Ｋ４のアポトーシス促進効果を実証した場合のデータを示す。
【図２（２）】ＭＡＰ４Ｋ４活性のシミュレートされる増加をシミュレートし、ＭＡＰ４Ｋ４のアポトーシス促進効果を実証した場合のデータを示す。
【図３（１）】心筋細胞限定的ＭＡＰ４Ｋ４が、本来なら亜致死のデスシグナル（ｄｅａｔｈ  ｓｉｇｎａｌ）に対して心筋を感作して、心筋細胞喪失、線維症、及び機能障害を促進したことの実証を示す。
【図３（２）】心筋細胞限定的ＭＡＰ４Ｋ４が、本来なら亜致死のデスシグナル（ｄｅａｔｈ  ｓｉｇｎａｌ）に対して心筋を感作して、心筋細胞喪失、線維症、及び機能障害を促進したことの実証を示す。
【図３（３）】心筋細胞限定的ＭＡＰ４Ｋ４が、本来なら亜致死のデスシグナル（ｄｅａｔｈ  ｓｉｇｎａｌ）に対して心筋を感作して、心筋細胞喪失、線維症、及び機能障害を促進したことの実証を示す。
【図４（１）】心筋細胞死におけるＭＡＰ４Ｋ４の重要な役割を示唆するデータを示す。
【図４（２）】心筋細胞死におけるＭＡＰ４Ｋ４の重要な役割を示唆するデータを示す。
【図４（３）】心筋細胞死におけるＭＡＰ４Ｋ４の重要な役割を示唆するデータを示す。
【図５（１）】ヒト人工多能性幹細胞に由来する心筋細胞におけるＭＡＰ４Ｋ４の役割についてのデータを示す。
【図５（２）】ヒト人工多能性幹細胞に由来する心筋細胞におけるＭＡＰ４Ｋ４の役割についてのデータを示す。
【図６】本発明の化合物及び公知の化合物の時間の経過に伴う血漿濃度を示す。
【図７（１）】ＭＡＰ４Ｋ４の阻害が、ヒト心筋細胞死を抑制することを実証するデータを示す。
【図７（２）】ＭＡＰ４Ｋ４の阻害が、ヒト心筋細胞死を抑制することを実証するデータを示す。
【図８（１）】ＭＡＰ４Ｋ４阻害が、ヒト心筋細胞機能を改善することを実証するデータを示す。
【図８（２）】ＭＡＰ４Ｋ４阻害が、ヒト心筋細胞機能を改善することを実証するデータを示す。
【図８（３）】ＭＡＰ４Ｋ４阻害が、ヒト心筋細胞機能を改善することを実証するデータを示す。
【図９】ＭＡＰ４Ｋ４阻害が、マウスにおける梗塞サイズを減少させることを実証するデータを示す。
【図１０】ヒトＳ９肝分画における対応する化合物へのプロドラッグの加水分解の速度を示す。
【図１１】ヒトＳ９肝分画における対応する化合物へのプロドラッグの加水分解の速度を示す。
【図１２】ラットにおける対応する化合物へのプロドラッグの加水分解の速度を示す。
【図１３】ラットにおける対応する化合物へのプロドラッグの加水分解の速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
特に記載されない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
【０１０４】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」への言及が、病態の確立された症状又は物理的発現の予防並びに軽減を含むことが理解されるべきである。したがって、状態、障害若しくは病態を「治療すること」又は「治療」は、（１）状態、障害若しくは病態に罹患する可能性があるか又は罹患しやすいが、状態、障害若しくは病態の臨床症状又は亜臨床症状をまだ生じていないか又は示していないヒトにおいて発生する状態、障害又は病態の臨床症状又は物理的発現の出現を予防又は遅延すること、（２）状態、障害若しくは病態を阻害すること、すなわち、疾患若しくはその再発（維持療法の場合）又はその少なくとも１つの臨床若しくは亜臨床症状の発生を停止、軽減又は遅延すること、或いは（３）疾患を軽減又は緩和すること、すなわち、状態、障害若しくは病態又は臨床若しくは亜臨床症状の少なくとも１つの軽減を引き起こすことを含む。
【０１０５】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合、疾患のこのような治療を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、投与の方法、疾患及びその重症度及び治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【０１０６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、周期表の第１７族のハロゲンの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素又は塩素を指す。
【０１０７】
Ｃｍ〜ｎという用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する基を指す。
【０１０８】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを指す。「Ｃ１〜４アルキル」は、同様に、１〜４個の炭素原子を含有するこのような基を指す。アルキレン基は、二価アルキル基であり、同様に、直鎖状又は分枝鎖状であり得、分子の残りの部分への２つの結合点を有し得る。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に列挙されるアルキル基の１つに相当し得る。アルキル及びアルキレン基は、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換され得る。可能な置換基が、以下により詳細に記載される。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり得る。アルキル基の他の置換基が、代わりに使用され得る。
【０１０９】
「ハロアルキル」、例えば「Ｃ１〜６ハロアルキル」という用語は、出現するごとに、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子で置換される炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖における任意の位置で存在し得る。例えば、Ｃ１〜６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば１−クロロメチル及び２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば１−フルオロメチル及び２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば１，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
【０１１０】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有し、且つ２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する分枝鎖状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル及びヘキサジエニルであり得る。
【０１１１】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、且つ２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する分枝鎖状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルであり得る。
【０１１２】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３、４、５又は６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を含む。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン又はビシクロ［１．１．１］ペンタンであり得る。
【０１１３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和単環式又は縮合、架橋、若しくはスピロ二環式複素環系を含む。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜５個（好適には１、２又は３個）のヘテロ原子を有する環系を含む。ヘテロシクロアルキル環内の原子の数の記載によって特に示されない限り、単環式ヘテロシクロアルキル環は、環中の窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜５個（好適には１、２又は３個）のヘテロ原子とともに、約３〜１２個（好適には３〜７個）環原子を含有し得る。二環式複素環は、環中に７〜１７個の員原子（ｍｅｍｂｅｒ  ａｔｏｍ）、好適には７〜１２個の員原子を含有し得る。二環式複素環は、縮合、スピロ、又は架橋環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、及び置換環状エーテルなどの環状エーテルが挙げられる。環位置に少なくとも１つの窒素を含むヘテロシクロアルキル環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。典型的な硫黄含有ヘテロシクロアルキル環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他のヘテロシクロアルキル環としては、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環の場合、ＳＯ又はＳＯ２基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例としては、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシド及びチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどの、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド及びスルホン形態が挙げられる。１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）を有するヘテロシクリル基の好適な値、例えば、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニル。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者が理解するように、任意の複素環が、���素又は窒素原子などの任意の好適な原子を介して別の基に連結され得る。例えば、「ピペリジノ」又は「モルホリノ」という用語は、環窒素を介して連結されるピペリジン−１−イル又はモルホリン−４−イル環を指す。
【０１１４】
「架橋環系」という用語は、２つの環が２個を超える原子を共有する環系を含み、例えば、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照されたい。
【０１１５】
「スピロ二環式環系」という用語は、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有する環系を含み、すなわち、複素環は、単一の共通のスピロ炭素原子を介してさらなる炭素環又は複素環に連結される。
【０１１６】
「芳香族」という用語は、概して置換基に適用される場合、共役π系に寄与する全ての原子が同じ面内にある環又は環系内の共役π系において４ｎ＋２個の電子を有する単環又は多環式環系を含む。
【０１１７】
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を含む。この環系は、共役π系に寄与する全ての原子が同じ面内にある環内の共役π系において４ｎ＋２個の電子を有する。例えば、「アリール」は、フェニル及びナフチルであり得る。アリール系自体が、他の基で置換され得る。
【０１１８】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ以上（例えば１〜４個、特に１、２又は３個）のヘテロ原子を組み込む芳香族単環式又は二環式環を含む。この環又は環系は、共役π系に寄与する全ての原子が同じ面内にある共役π系において４ｎ＋２個の電子を有する。
【０１１９】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的に５〜１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員若しくは６員単環式環又は９員若しくは１０員二環式環、例えば、縮合５員及び６員環又は２つの縮合６員環から形成される二環式構造であり得る。各環は、窒素、硫黄及び酸素から典型的に選択される約４個以下のヘテロ原子を含有し得る。典型的に、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子、より一般的に２個以下、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように、塩基性であり得、又はインドール又はピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５つ未満である。
【０１２０】
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。環位置に少なくとも１つの窒素を含むヘテロアリール基の例としては、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル及びプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香環であり、他の環の１つ以上が非芳香族、飽和又は部分飽和環である、部分的に芳香族の二環式又は多環式環系も包含し、ただし、少なくとも１つの環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【０１２１】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
【０１２２】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【０１２３】
５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定はされないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
【０１２４】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が挙げられる。
【０１２５】
「任意選択的に置換される」という用語は、置換される基、構造、又は分子のいずれか及び置換されていないものを含む。
【０１２６】
任意選択の置換基が「１つ以上の」基から選択される場合、この定義は、規定の基の２つ以上から選択される規定の基又は置換基の１つから選択される全ての置換基を含むことが理解されるべきである。
【０１２７】
「本発明の化合物」という語句は、一般的に及び具体的に本明細書に開示される化合物を意味する。
【０１２８】
【化４４】
2020536937.tif 000046
で終端する結合は、結合が、構造中に示されない別の原子に結合されていることを表す。環状構造の内部で終端し、環構造の原子において終端しない結合は、原子価によって許容される場合、結合が、環構造中の原子のいずれかに結合され得ることを表す。
【０１２９】
ある部分が置換される場合、それは、化学的に可能であり且つ原子価要件と一致する部分の任意の点で置換され得る。この部分は、１つ以上の置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されてもよく；任意選択的に、１つの基に１つ又は２つの置換基が存在する。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基は、同じか又は異なり得る。
【０１３０】
置換基は、それらが化学的に可能である位置のみに存在し、当業者は、置換が化学的に可能であるか否かを過度の労力なしに（実験的又は理論的に）決定することができる。
【０１３１】
オルト、メタ及びパラ置換は、当該技術分野においてよく理解されている用語である。誤解を避けるために、「オルト」置換は、単純な基、例えば、以下の例におけるフルオロ基であるか、又は
【化４５】
2020536937.tif 000047
で終端する結合によって示される分子の他の部分であるかにかかわらず、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンである。
【化４６】
2020536937.tif 000048
【０１３２】
「メタ」置換は、２つの置換基が、互いに１つの炭素を隔てた炭素上にある、すなわち、置換された炭素間に単一の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から２番目の原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基は、メタ置換されている。
【化４７】
2020536937.tif 000049
【０１３３】
「パラ」置換は、２つの置換基が、互いに２つの炭素を隔てた炭素上にある、すなわち、置換された炭素間に２個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から３番目の原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基は、パラ置換されている。
【化４８】
2020536937.tif 000050
【０１３４】
「アシル」という用語は、例えば、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される有機基、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−で表される基を含み、式中、Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はフェネチル基から選択され得、例えば、Ｒが、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。一実施形態において、アシルが、アルキル−カルボニルである。アシル基の例としては、限定はされないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチリルが挙げられる。特定のアシル基は、アセチル（Ａｃとも表される）である。
【０１３５】
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という用語及びそれらの活用形は、「を含むがこれらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味し、それらは、他の部分、添加剤、成分、整数又は工程を除外することが意図されない（除外しない）。本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形は、複数形を含む。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書は、複数形並びに単数形を想定するものと理解されるべきである。
【０１３６】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例とともに記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、それらと不適合でない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴の全て、及び／又はそのように開示される任意の方法又はプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的な組合せを除いて、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれの上記の実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴のいずれかの新規な１つ、若しくはいずれかの新規な組合せ、又はそのように開示される任意の方法又はプロセスの工程のいずれかの新規な１つ、若しくはいずれかの新規な組合せに及ぶ。
【０１３７】
読者の注意は、本出願に関連する本明細書と同時に又はそれ以前に提出され、本明細書とともに公開された全ての論文及び文献に向けられ、全てのこのような論文及び文献の内容が、参照により本明細書に援用される。
【０１３８】
本発明の任意の化合物の好適又は好ましい特徴はまた、任意の他の態様の好適な特徴であり得る。
【０１３９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を想定している。これらは、化合物の酸付加塩及び塩基塩を含み得る。これらは、化合物の酸付加塩及び塩基塩であり得る。
【０１４０】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１４１】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成され得る。好適な塩の概説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０１４２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、以下の方法：
（ｉ）本発明の化合物を、所望の酸又は塩基と反応させること；
（ｉｉ）本発明の化合物の好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去すること、又は所望の酸若しくは塩基を用いて、好適な環状前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環すること；又は
（ｉｉｉ）適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は好適なイオン交換カラムによって、本発明の化合物の１つの塩を別の塩に転化すること
の１つ以上によって調製され得る。
【０１４３】
これらの方法は、典型的に、溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿し、ろ過によって回収されてもよく、又は溶媒の蒸発によって回収され得る。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほぼイオン化されていないものまで様々であり得る。
【０１４４】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列又は空間における原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基に結合される場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｕｌｅ）によって、又は分子が偏光面を回転させる様式によって表され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。同じ比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の任意の組合せが考えられる。（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物又は単一のジアステレオ異性体をもたらし得る。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよく、又は立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物及び他の鏡像異性体混合物、及びジアステレオマー混合物であり得る。混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像体過剰率は、上に開示させるもののいずれかであり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、依然として、不純物として他のジアステレオ異性体又は鏡像異性体を含有し得る。したがって、単一の立体異性体は、必ずしも、１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するとは限らないが、少なくとも約８５％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．を有し得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよく；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として又はそれらの混合物として生成され得る。特に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々の鏡像異性体及びそれらのラセミ混合物又は他の混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野において周知であり（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４  ｏｆ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１における説明を参照されたい）、例えば、光学活性出発材料からの合成によるか又はラセミ形態の分解による。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性体中心を有し得る（Ｅ−及びＺ−異性体）。本発明が、全ての光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体及びそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。
【０１４６】
本明細書に記載される化合物及び塩は、同位体標識（又は「放射標識」）され得る。したがって、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられる。組み込まれ得る放射性核種の例としては、２Ｈ（重水素について「Ｄ」とも記載される）、３Ｈ（三重水素について「Ｔ」とも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆなどが挙げられる。使用される放射性核種は、放射標識誘導体の具体的な用途に応じて決まる。例えば、インビトロ競合アッセイでは、３Ｈ又は１４Ｃが有用であることが多い。放射性イメージング用途では、１１Ｃ又は１８Ｆが有用であることが多い。ある実施形態において、放射性核種は３Ｈである。ある実施形態において、放射性核種は１４Ｃである。ある実施形態において、放射性核種は１１Ｃである。そして、ある実施形態において、放射性核種は１８Ｆである。
【０１４７】
本発明の特定の化合物が、例えば、水和形態などの、溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明が、ＭＡＰ４Ｋ４阻害活性を有する全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解されるべきである。
【０１４８】
本発明の特定の化合物が、多形を示し得ること、及び本発明が、ＭＡＰ４Ｋ４阻害活性を有する全てのこのような形態を包含することも理解されるべきである。
【０１４９】
本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性体で存在してもよく、本発明の化合物への言及は、全てのこのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物が、いくつかの互変異性体の１つで存在することができ、１つのみが特に記載され又は示されている場合、他の全てがそれにもかかわらず本発明の化合物によって包含される。互変異性体の例としては、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシ−ニトロのような、ケト型、エノール型、及びエノレート型が挙げられる。
【化４９】
2020536937.tif 000051
【０１５０】
本発明の化合物のインビボ効果は、本発明の化合物の投与後にヒト又は動物の身体内で形成される１つ以上の代謝産物によって部分的に発揮され得る。
【０１５１】
同様に、本発明の化合物は、インビボ効果に関与し得るが、化合物は、プロドラッグ形態で投与されていた場合がある。したがって、本発明は、条件を有するか又は有さないかにかかわらず、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを想定している。
【０１５２】
本発明の化合物の調製についてのさらなる情報が、実施例の項に示される。実施例に記載される一般的な反応スキーム及び特定の方法は、本発明のさらなる態様を成す。
【０１５３】
上に定義される方法から得られる本発明の化合物は、当該技術分野において周知の技術を用いて単離及び精製され得る。
【０１５４】
本発明の化合物は、単結晶形態若しくは結晶形態の混合物で存在してもよく、又はそれらは非晶質であってもよい。したがって、薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶又は非晶質製品として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又は噴霧乾燥、又は蒸発乾燥などの方法によって固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得られる。マイクロ波又は無線周波数乾燥が、この目的のために使用され得る。
【０１５５】
本明細書に定義される方法は、特に、本発明の化合物が異なる塩形態の混合物として形成される場合、本発明の化合物を、塩交換に供する工程をさらに含み得る。塩交換は、好適には、本発明の化合物を、好適な固体担体又は樹脂上で固定化すること、及び化合物を適切な酸で溶離して、本発明の化合物の単一の塩を得ることを含む。
【０１５６】
本発明のさらなる態様において、本明細書に定義される方法のいずれか１つによって得られる本発明の化合物が提供される。
【０１５７】
上記の反応スキーム及び本明細書の実施例に記載される中間体のいくつかは新規なものであり得る。このような新規な中間体、又はその塩、特に、その薬学的に許容される塩は、本発明のさらなる態様を成す。
【０１５８】
医薬組成物
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。
【０１５９】
好適な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順が、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【０１６０】
本発明の組成物は、経口使用のため（例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセル若しくは軟カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散可能な粉末若しくは顆粒、シロップ又はエリキシル剤として）、局所使用のため（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与のため（例えば、微粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与のため（例えば、微粉末として）又は非経口投与のため（例えば、静脈内、冠動脈内、皮下、心筋内、腹腔内若しくは筋肉内投与のための滅菌した水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与のための坐薬として）に好適な形態であり得る。
【０１６１】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の従来の医薬品賦形剤を用いて、従来の手順によって得られる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味料、香料及び／又は防腐剤を含有し得る。
【０１６２】
病態の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、病態の症状を有する温血動物、特にヒトにおいて症状軽減を達成し、病態の物理的発現を緩和し、又は病態の進行を遅らせるのに十分な量である。
【０１６３】
単一の剤形を生成するために１つ以上の賦形剤と組み合わされる有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に応じて、必然的に変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般に、全組成物の約５〜約９８重量パーセントで変動し得る適切及び好都合な量の賦形剤と配合された、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０１６４】
本発明の化合物の治療又は予防目的のための用量のサイズは、医薬の周知の原理にしたがって、病態の性質及び重症度、単離された細胞における有効性に必要な化合物の濃度、実験動物における有効性に必要な化合物の濃度、動物又は患者の年齢及び性別及び投与経路に応じて必然的に変化するであろう。
【０１６５】
治療又は予防目的のために本発明の化合物を使用する際、それは、一般に、必要に応じて分割用量で与えられて、該当範囲内の１日用量、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される１日用量が与えられるように投与される。一般に、非経口経路が用いられる場合、より低い用量が投与される。したがって、例えば、静脈内又は腹腔内投与のために、該当範囲内の用量、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇ体重が一般に使用される。同様に、吸入による投与のために、該当範囲内の用量、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重が使用される。好適には、本発明の化合物は、例えば、錠剤の形態、又はカプセル投与形態で、経口投与される。経口投与される１日用量は、例えば、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、５ｍｇ〜２０００ｍｇ、５ｍｇ〜１５００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ又は２５ｍｇ〜５００ｍｇから選択される総１日用量であり得る。典型的に、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【実施例】
【０１６６】
実験
一般的な化学合成
特に記載されない限り、全ての試薬は、商業的供給源から購入したか、又は公知の文献の手順にしたがって合成した。特に記載されない限り、市販の試薬を、さらに精製せずに使用した。マイクロ波反応を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（２００Ｗ）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、予め充填されたシリカＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ（ＫＰ−Ｓｉｌ／ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ）カートリッジを用いて行った。イオン交換クロマトグラフィーを、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２及びＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２カートリッジを用いて行った。パラジウム除去を、実験方法においてＳｉ−チオールと呼ばれるＳｉｌｉａＰｒｅｐ（商標）ＳＰＥチオールカートリッジを用いて行った。何度にもわたって、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）相分離器を用いて、水性後処理中に水性層から有機層を分離した。これらは、相分離器と呼ばれる。
【０１６７】
使用される略語
＊＊    見掛けの
ＡｃＯＨ    酢酸
Ａｃ２Ｏ    無水酢酸
ａｑ．    水溶液
ｂｒ    幅広線
（Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ    ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）
Ｃｐｄ  ＃    化合物番号
Ｃｕ（ＯＡｃ）２    酢酸銅（ＩＩ）一水和物
ＣＶ    カラム体積
ｄ    二重線
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｄｄ    二重線の二重線
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＭＥ    ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥＤＣ．ＨＣｌ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ    高速液体クロマトグラフィー−質量分析
ＫＯＡｃ    酢酸カリウム
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液
ｍ    多重線
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分
ｍ／ｚ    質量電荷比
ＮａＯＡｃ    酢酸ナトリウム
ＮＥｔ３    トリエチルアミン
ＮＭＲ    核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
Ｐｄ（ｄｔＢｕＰＦ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
ＰＳ    ポリマー支持
ｑ    四重線
ｑｕｉｎｔ    五重線
ｑｕａｎｔ    定量的
ＲＴ    室温
Ｒｔ    保持時間
ｓ    一重線
ｓａｔｄ．    飽和
ｔ    三重線
ｔｔ    三重線の三重線
ＴＢＡＦ    フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＷＡＸ    弱アニオン交換
【０１６８】
分析方法
いくつかの化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳ：分取Ｃ−１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１００×２１．２ｍｍ、５μｍ）を用いた分取ＬＣ−ＭＳによる質量分離精製（Ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）によって精製した。
【０１６９】
生成物及び中間体の分析を、以下に記載されるパラメータを用いて、逆相分析ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて行った。
【０１７０】
ＨＰＬＣ分析方法：
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％のギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；％Ｂ：０分で５％、１分で３７．５％、３分で９５％、３．５１分で５％、４．０分で５％；２．２５ｍＬ／分。
【０１７１】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％のギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％のギ酸；４５℃；％Ｂ：０分で５％、１分で３７．５％、３分で９５％、３．５１分で５％、４．０分で５％；２．２５ｍＬ／分。
【０１７２】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％のギ酸；Ｂ＝アセトニトリル；４５℃；％Ｂ：０分で５％、１分で３７．５％、３分で９５％、３．５１分で５％、４．０分で５％；２．２５ｍＬ／分。
【０１７３】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿４ｍｉｎ（１）：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２）１．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％のギ酸；Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％のギ酸；３５℃；％Ｂ：０分で３％、０．４分で３％、２．５分で９８％、３．４分で９８％、３．５分で３％、４．０分で３％；０．６ｍＬ／分。
【０１７４】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；％Ｂ：０分で５％、１分で３７．５％、３分で９５％、３．５１分で５％、４．０分で５％；２．２５ｍＬ／分。
【０１７５】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＣＮ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝アセトニトリル；４５℃；％Ｂ：０分で５％、１分で３７．５％、３分で９５％、３．５１分で５％、４．０分で５％；２．２５ｍＬ／分。
【０１７６】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＣＮ＿６ｍｉｎ：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．５μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝アセトニトリル；３５℃；％Ｂ：０分で５％、０．５分で５％、１分で１５％、３．３分で９８％、５．２分で９８％、５．５分で５％、６．０分で５％；１．３ｍＬ／分。
【０１７７】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％のギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４０℃；％Ｂ：０分で５％、７．５分で９５％、１０分で９５％、１０．１０分で５％、１３．０分で５％；１．５ｍＬ／分。
【０１７８】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８（２）５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％のギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％のギ酸；４０℃；％Ｂ：０分で５％、７．５分で９５％、１０分で９５％、１０．１０分で５％、１３．０分で５％；１．５ｍＬ／分。
【０１７９】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％のギ酸；Ｂ＝アセトニトリル；４０℃；％Ｂ：０分で５％、７．５分で９５％、１０分で９５％、１０．１０分で５％、１３．０分で５％；１．５ｍＬ／分。
【０１８０】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；％Ｂ：０分で５％、７．５分で９５％、１０分で９５％、１０．１０分で５％、１３．０分で５％；１．５ｍＬ／分。
【０１８１】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４０℃；％Ｂ：０分で５％、７．５分で９５％、１０分で９５％、１０．１０分で５％、１３．０分で５％；１．５ｍＬ／分。
【０１８２】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＣＮ＿ＱＣ＿Ｖ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝アセトニトリル；４５℃；％Ｂ：０分で５％、７．５分で９５％、１０分で９５％、１０．１０分で５％、１３．０分で５％；１．５ｍＬ／分。
【０１８３】
化学合成実施例
式（Ｉ）のいくつかの実施例の合成は、商業的供給源から容易に購入することができなかったボロン酸又はエステルの合成を必要とした。いくつかのこれらのボロン酸／エステルを、対応するブロモ化合物から調製した。
【０１８４】
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（Ａ１）
【化５０】
2020536937.tif 000052
Ｎ２下で、０℃で鉱油中６０％のＮａＨの分散体（１２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨードメタン（０．１９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩、Ｎ２下で、室温で撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、相分離器に通過させ、蒸発乾固させた。水性層（生成物も含有することが分かっている）をＤＣＭで抽出し、有機相をＥｔＯＡｃ層と組み合わせて、蒸発乾固させた。粗化合物を、２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（Ａ１）を白色の固体（４１３ｍｇ、６５％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．７７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５５．２、２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
以下のブロモ中間体を、化合物Ａ１の合成に使用されるものと類似の手順を用いて調製した。
【０１８６】
【表１】
2020536937.tif 000053
【０１８７】
いくつかのブロモ中間体を、エポキシドの開環によって調製した。
【０１８８】
４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−モルホリン−３−オン（Ａ５）
【化５１】
2020536937.tif 000054
０℃で、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、鉱油中６０％のＮａＨの分散体（１４８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のモルホリン−３−オン（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に温め、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキシラン（８５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び反応物を、一晩、Ｎ２下で、室温で撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に滴下して加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗化合物を、０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによってさらに精製して、４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−モルホリン−３−オンを白色の固体（２５０ｍｇ、３１％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  １．７２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０．１、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
１−（４−ブロモ−フェノキシ）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール（Ａ６）
【化５２】
2020536937.tif 000055
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキシラン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２６７μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器（２００Ｗ）中で３０分間にわたって１００℃で加熱した。反応をもう１回繰り返した。２つの反応混合物を組み合わせて、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカに予め吸収させ、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−フェノキシ）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール（Ａ６）を無色油（１．２１ｇ、８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  １．５０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１６．２、３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
１−（４−ブロモフェノキシ）−３−メトキシプロパン−２−オール（Ａ２１）
【化５３】
2020536937.tif 000056
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）オキシラン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％の分散体）（１６７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を再度密閉し、窒素でフラッシュし、室温で６６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を減圧下で濃縮した。粗固体を、０〜４５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ａ２１を無色油（５５０ｍｇ、８９％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．８７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８３．２、２８５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９１】
以下のメトキシ化合物を、対応するアルコールのメチル化によって調製した。
４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−メトキシ−プロピル］−モルホリン（Ａ７）
【化５４】
2020536937.tif 000057
ブロモ化合物（Ａ６）（１．１８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（油中６０％の分散体、４４８ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（２７９μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、水でクエンチし、ロータリーエバポレータによって残渣になるまで減少させた。残渣を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分けた。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカに予め吸収させ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−メトキシ−プロピル］−モルホリン（Ａ７）を無色油（９９３ｍｇ、８１％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  １．７２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０．２、３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
以下のブロモ中間体を、対応するフェノールのアルキル化によって調製した。
４−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（Ａ８）
【化５５】
2020536937.tif 000058
４−ブロモフェノール（６９０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２６ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール（８００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１８時間撹拌してから、室温に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機画分を、相分離器によって乾燥させ、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて残渣になるまで蒸発させた。粗固体をシリカに予め吸収させ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（Ａ８）を黄色の油（４８３ｍｇ、４７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．１６分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４３．２、２４５．２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
以下のブロモ化合物を、８０〜１４０℃で６〜６６時間加熱しながら、化合物Ａ８と類似の手順を用いて調製した。
【０１９４】
【表２−１】
2020536937.tif 000059
【０１９５】
【表２−２】
2020536937.tif 000060
【０１９６】
工程１：エチル２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）アセテート（Ａ２８）
【化５６】
2020536937.tif 000061
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＥｔＯＡｃ（３６．６８ｇ、４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間にわたって−７０℃でＬｉＨＭＤＳ（２２９ｍＬ、４５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（３０ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、次に、−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、室温で３０分間撹拌させた。粗混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２×１００ｍＬ）、塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）アセテート（Ａ２８）を黄色の液体（２５ｇ、３７％）として得た。
【０１９７】
工程２：３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−オール（Ａ２９）
【化５７】
2020536937.tif 000062
ＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）アセテート（Ａ２８）（１５ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。添加の後、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃でｐＨ６になるまでＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−１００（Ｈ＋形態）で酸性化した。反応混合物を１５分間撹拌し、次に、樹脂をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−オール（Ａ２９）を白色の固体（８ｇ、７２％）として得た。
【０１９８】
工程３：２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチルメタンスルホネート（Ａ３０）の合成
【化５８】
2020536937.tif 000063
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−オール（Ａ２９）（８ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２０．５ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化メシル（１１．５９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の後、反応物を１０℃で３時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２×１００ｍＬ）及び塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチルメタンスルホネート（Ａ３０）（５．５ｇ、４２％）を黄色の液体として得た。
【０１９９】
［３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−イル］−メタノール（Ａ１０）
【化５９】
2020536937.tif 000064
４−ブロモフェノール（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、溶液を１５分間撹拌した。３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イルメタノール（１０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。溶液を０℃で撹拌し、４時間にわたって室温に温めた。過剰なＮａＨをＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質をロータリーエバポレータによって除去した。得られた残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中で懸濁させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機画分を、相分離器によって乾燥させ、残留ＤＭＦを、一晩、高真空によって除去した。生成物Ａ１０を粗製の透明の油（１５５ｍｇ、定量的）として引き継いだ；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．９２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７３．２、２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
以下のブロモ化合物Ａ３１を、化合物Ａ１０と類似の手順を用いて調製した。
【０２０１】
【表３】
2020536937.tif 000065
【０２０２】
（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ａ３２）
【化６０】
2020536937.tif 000066
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。（ｓ）−（＋）−１，３−ブタンジオール（３００μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＥｔ３（４５０μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で分液し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機画分を、相分離器によって乾燥させ、混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにシリカに充填した。所望の化合物Ａ３２を、透明の油（１４４ｍｇ、２９％）として単離した；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ）．２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２０３】
以下のブロモ化合物Ａ３３を、エチル２−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロアセテート（このエステルを、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１６，１８，１８，４５７０−４５７３に報告される文献の手順にしたがって調製した）の還元によって調製した。
２−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロエタノール（Ａ３３）
【化６１】
2020536937.tif 000067
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロアセテート（７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、この温度で２時間撹拌した。完了した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロエタノール（Ａ３３）を白色の固体（５ｇ、５９％）として得た。
【０２０４】
以下のブロモ−イソグリコシドを、文献の方法ａにしたがって調製された対応するトリフレート中間体から調製した。
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（Ａ３４）
【化６２】
2020536937.tif 000068
水素化ナトリウム（７３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、油中６０％の分散体）を、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモフェノールの溶液に加え、泡立ちが停止した後、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液としての粗生成物（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルアセテート（５０９ｍｇ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を０℃で２時間、次に、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによる分析は、トリフレートの消費を示し；反応物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に再溶解させた。次に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８９０ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。その後、さらなる量のＬｉＯＨ（８００ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、次に、乾燥させた（相分離器）。粗材料を、５〜６５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ａ３４を白色の結晶性固体（３５２ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１、６．９、１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２０５】
（ａｎｔｉ異性体を、化合物Ａ３４を類似の手順によって調製した。
【０２０６】
【表４】
2020536937.tif 000069
【０２０７】
以下のシクロブチル中間体を、５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサンの開環によって調製し、それを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，５９，８８４８−８８５８に報告される文献の手順にしたがって調製した。
【０２０８】
１−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オール（Ａ３６）
【化６３】
2020536937.tif 000070
炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの密閉管中、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン（５００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェノール（７８８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ａ３６を淡黄色のガム（４００ｍｇ、３３％）として得た、ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．５９分、ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＣＮ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５８６．０［２Ｍ−Ｈ］−。
【０２０９】
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−ブロモフェノキシ）−１，１−ジメチル−プロピル］カルバメート（Ａ３７）
【化６４】
2020536937.tif 000071
室温で乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（４７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート（１．３８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．７３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、混合物をろ過して、白色の沈殿物を除去した。ろ液をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で洗浄して、未反応のフェノール出発材料を除去した。有機画分を蒸発乾固させ、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ａ３７を白色の固体（４６４ｍｇ、４８％）として得た。
【０２１０】
１−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−シクロプロパノール（Ａ３８）
【化６５】
2020536937.tif 000072
Ｎ２下で、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（４−ブロモフェニル）アセテート（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた後、エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温に温め、２．５時間撹拌した。反応物を氷上に滴下して加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、その直後に固体が沈殿し、それをろ過によって収集した。有機層を分離し、相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、９〜１７％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−シクロプロパノール（Ａ３８）を白色の固体（７８８ｍｇ、４２％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．９０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２４２．４（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）．
【０２１１】
以下のブロモ中間体を、化合物Ａｘの合成に使用されるものと類似の手順を用いて調製した。
【０２１２】
【表５】
2020536937.tif 000073
【０２１３】
メチル３−（４−ブロモフェノキシ）プロパノエート（Ａ４０）
【化６６】
2020536937.tif 000074
メタノール（１６ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェノキシ）プロパン酸（４．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、発煙硫酸（９８％、２０〜３０％のＳＯ３、４滴）を注意深く加えた。反応混合物を、マイクロ波中で５分間にわたって１４０℃で加熱し、同じ規模でもう１回繰り返した。組み合わされた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分けた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。次に、組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ａ４０を淡黄色の固体（９．８６ｇ、９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．１０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８１．１、２８３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１４】
５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル（Ａ１１）
【化６７】
2020536937.tif 000075
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。２−（クロロメチル）オキシラン（７８９μＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を、１８時間にわたって還流状態で撹拌した。溶液を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン溶液（１：１、１５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗固体をシリカに予め吸収させ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル（Ａ１１）を白色の固体（７１４ｍｇ、２８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．７７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５４．３、２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロパン−２−オール（Ａ１２）
【化６８】
2020536937.tif 000076
Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．２２ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４−ブロモフェノール（７５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を含有する反応容器に加えた。反応容器を密閉し、懸濁液を、一晩、１６時間にわたって８５℃に加熱した。完了した後、反応物を、２ＭのＮａＯＨ（水性）溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、１時間にわたって撹拌させた。次に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機物を組み合わせて、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上でのろ過によって乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロパン−２−オール（Ａ１２）を無色油（７４４ｍｇ、７５％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．８８分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）、質量イオン未検出。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）．２．３２−２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２１６】
Ｓ−鏡像異性体Ａ１３を、化合物Ａ１２と類似の手順によって調製した。
【０２１７】
【表６】
2020536937.tif 000077
【０２１８】
以下のブロモ中間体を、文献の方法にしたがって合成した。
【０２１９】
【表７】
2020536937.tif 000078
【０２２０】
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−アミン（Ａ４３）
【化６９】
2020536937.tif 000079
ブロモアセトニトリル（１．２ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムの撹拌懸濁液に加えた。添加が完了した後、得られた混合物を、一晩、５０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水（２×７０ｍＬ）、塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次に、相分離器に通過させることによって乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮し、粗化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ブロモフェノキシ）アセトニトリル（２．４０ｇ）を得た。この材料の一部（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間にわたって６０℃に加熱し、次に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと塩水とに分けた。混合物をセライトに通してろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。有機画分を分離し、塩水で再度洗浄した後、１０％のＮａＯＨ水溶液で（２回）洗浄して、フェノール出発材料を除去し、相分離器に通過させることによって乾燥させ、蒸発乾固させて、所望の生成物Ａ４３を褐色の油（７１２ｍｇ、６２％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  １．４８分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４４．０、２４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
上記のブロモ中間体のＢｏｃ保護により、Ａ４４が得られた：
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ブロモフェノキシ）−１，１−ジメチル−エチル］カルバメート（Ａ４４）
【化７０】
2020536937.tif 000080
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−アミン（Ａ４３）（７１２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解された二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６６８ｍｇ、３．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加えて、未反応の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをクエンチし、混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ａ４４を淡黄色の固体（５１６ｍｇ、５１％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．４８分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＣＮ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５．９、３６７．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２２】
以下のジオール中間体Ａ４５を、４−ブロモフェノールから２工程で調製した。
１−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルブタン−２，３−ジオール（Ａ４５）
【化７１】
2020536937.tif 000081
４−ブロモフェノール（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３８８ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、油中６０％の分散体）の混合物を、０℃で無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中で懸濁させ、３０分間撹拌し、その後、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１．２９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた有機物を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−４−（（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ）ベンゼン（１．３５ｇ）を無色油として得て、それをさらなる誘導体化に使用した。Ａｄｍｉｘα（２．００ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／水中の１−ブロモ−４−（（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ）ベンゼン（１．３５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌された二相溶液に加えた。黄色の二相溶液が形成され、それを１６時間撹拌させた。さらなる分量のＡｄｍｉｘ−α（５００ｍｇ）を加え、反応物を１８時間撹拌させた。さらなる分量のＡｄｍｉｘ−α（１．５０ｇ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム（５ｇ）でクエンチし、１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させた。粗固体を、０〜７５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ａ４５を黄色の油（１．１３ｇ）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．８１分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９７．１、２９９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。鏡像体過剰率は決定しなかった。
【０２２３】
ブロモ中間体を用いて、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、対応するボロン酸エステル又は酸を合成した。これらの反応は、従来の加熱方法を用いて又はマイクロ波反応器中で行われ得る。
【０２２４】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｂ１）
【化７２】
2020536937.tif 000082
ＫＯＡｃ（６０９ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６３１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、Ｎ２下に置いた。ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２ガスを、１０分間にわたって反応混合物に通してバブリングし、その後、反応物を８５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、相分離器に通過させ、蒸発乾固させた。粗化合物を、０％〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｂ１）を白色の固体（３７７ｍｇ、６３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．８７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
以下のボロン酸エステルを、化合物Ｂ１と類似の手順を用いて、８５℃で３時間加熱することによって調製した。
【０２２６】
【表８】
2020536937.tif 000083
【０２２７】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｂ２）
【化７３】
2020536937.tif 000084
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イミダゾリジン−２−オン（１．１６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８５４ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、１０分間にわたって窒素で脱酸素化し、次に、１時間にわたって１３０℃で、マイクロ波中で加熱した。混合物を、さらなるメタノールで洗浄しながらセライトに通してろ過し、次に、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分け、相分離器に通過させ、減圧下で濃縮し、次に、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｂ２）をクリーム色の固体（８１７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．８０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
３０分間〜１６時間で変動する加熱の持続時間で、１００℃〜１３０℃での加熱を伴い、化合物Ｂ２と類似の手順を用いて、以下のボロン酸エステルを調製した。
【０２２９】
【表９−１】
2020536937.tif 000085
【０２３０】
【表９−２】
2020536937.tif 000086
【０２３１】
【表９−３】
2020536937.tif 000087
【０２３２】
【表９−４】
2020536937.tif 000088
【０２３３】
【表９−５】
2020536937.tif 000089
【０２３４】
【表９−６】
2020536937.tif 000090
【０２３５】
【表９−７】
2020536937.tif 000091
【０２３６】
【表９−８】
2020536937.tif 000092
【０２３７】
【表９−９】
2020536937.tif 000093
【０２３８】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（Ｂ１６）
【化７４】
2020536937.tif 000094
１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１．５１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ、４：１）の混合物中のビス（ピナコラト）ジボロン（１．９２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１５分間にわたってＮ２でフラッシュした。反応混合物を、１８時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、その直後に沈殿物が形成され、それをろ過によって除去した。有機相を分離し、相分離器に通過させ、蒸発乾固させた。粗化合物を、７〜３２％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（Ｂ１６）を淡黄色の固体（７５６ｍｇ、４２％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．００分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
以下のボロン酸エステルを、Ｂ１６と類似の手順を用いて調製した。
【０２４０】
【表１０】
2020536937.tif 000095
【０２４１】
ジメチル−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミン（Ｂ１８）
【化７５】
2020536937.tif 000096
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮ−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１０分間にわたってＮ２で脱酸素化し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を、セライトカートリッジ（２．５ｇ）に通してろ過し、カラムをＭｅＯＨ（８×ＣＶ）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００％のＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミン（Ｂ１８）を黄色の油（７００ｍｇ、定量的）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  １．９３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
以下のイソグリコシドボロン酸エステルを、対応するアルコールのメチル化によって調製した。
２−（４−（（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｂ６９）
【化７６】
2020536937.tif 000097
０℃で無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、油中６０％の分散体）の撹拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（Ｂ６６）（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に、ヨウ化メチル（２６７μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、室温に温め、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解させ、シリカ上に吸収させ、５〜７５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（１１０ｍｇ、２１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
【０２４３】
いくつかのボロン酸エステルを、アミドカップリング反応を用いて、対応するアニリノ置換ボロン酸エステルから合成した。
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（Ｂ１９）
【化７７】
2020536937.tif 000098
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の４−（４，４，５，５）テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルアニリン（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）．２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（４３３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し（相分離器）、有機相を蒸発乾固させた。粗化合物を、１００％のＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アセトアミド（Ｂ１９）を白色の固体（５６５ｍｇ、６９％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．０３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
以下のボロン酸／エステルを、化合物Ｂ１９と類似の手順を用いて調製した。
【０２４５】
【表１１−１】
2020536937.tif 000099
【０２４６】
【表１１−２】
2020536937.tif 000100
【０２４７】
以下のアミドを、アミドカップリング条件を用いて、対応する安息香酸から調製した。
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（Ｂ２６）
【化７８】
2020536937.tif 000101
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４１１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（５７９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４４０μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中で抽出した。組み合わされた有機物を、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、次に塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（Ｂ２６）を淡黄色の油（１８６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２９％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．０３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
いくつかの置換ボロン酸エステルを、対応するエポキシドの開環によって合成した。
１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール−（Ｂ２７）
【化７９】
2020536937.tif 000102
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４４３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器（２００Ｗ）中で３０分間にわたって１００℃で加熱した。反応をもう１回繰り返した。２つの反応混合物を組み合わせて、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカに予め吸収させ、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール（Ｂ２７）を白色の固体（２．５６ｇ、９７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  １．９０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
以下のボロン酸エステルを、化合物Ｂ２７と類似の手順を用いて調製した。
【０２５０】
【表１２−１】
2020536937.tif 000103
【０２５１】
【表１２−２】
2020536937.tif 000104
【０２５２】
以下の尿素置換ボロン酸エステルの２つの鏡像異性体を、市販のイソシアネートから調製した。
【０２５３】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（Ｂ３５）
【化８０】
2020536937.tif 000105
４−（イソシアナトフェニル）ボロン酸、ピナコールエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−ピリジノール（５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（２×ＣＶ）及びＤＣＭ（２×ＣＶ）で溶離する５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通過させた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（Ｂ３５）を紫色の油（１０７ｍｇ、７９％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．７２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
（Ｒ）鏡像異性体Ｂ３６を、化合物Ｂ３５と類似の手順を用いて調製した。
【０２５５】
【表１３】
2020536937.tif 000106
【０２５６】
いくつかのボロン酸エステルを、対応するフェノールの光延反応によって調製した。
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ３７）
【化８１】
2020536937.tif 000107
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（３×１５ｍＬ）とに分け、有機層を相分離器によって乾燥させた。最終的な化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって得られた。表題化合物を透明のガム（１２０ｍｇ、６８％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．５３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
以下のボロン酸エステルを、化合物Ｂ３７と類似の手順を用いて調製した。
【０２５８】
【表１４】
2020536937.tif 000108
【０２５９】
以下のオキセタン中間体を、対応するトシル誘導体の置換によって調製した。
トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチルエステル（Ａ４６）
【化８２】
2020536937.tif 000109
０℃で、Ｎ２下で、無水ＤＣＭ（７ｍＬ）及び無水ピリジン（７ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−オール（２５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５９５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５．５時間にわたってこの温度に維持した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し（相分離器）、蒸発乾固させた。粗化合物を、３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチルエステルＡ４６を白色の固体（４１１ｍｇ、６６％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．２３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−オキセタン−３−オール（Ｂ４１）
【化８３】
2020536937.tif 000110
トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸エステル（１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）をマイクロ波バイアルに加え、４時間にわたって８０℃で熱的に加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し（相分離器）、蒸発乾固させた。粗化合物を、５〜３５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−オキセタン−３−オールを白色の固体（７１ｍｇ、６０％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．９３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５８（＊＊ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９４（＊＊ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，１２Ｈ）．
【０２６１】
以下のボロン酸／エステルを、文献の方法にしたがって合成した。
【０２６２】
【表１５−１】
2020536937.tif 000111
【０２６３】
【表１５−２】
2020536937.tif 000112
【０２６４】
式（Ｉａ）のいくつかの実施例を、以下の経路にしたがって合成した。
【化８４】
2020536937.tif 000113
実施例Ｅｘ−１：４−（４−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸
２−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ１６）
【化８５】
2020536937.tif 000114
無水ＤＭＦ（６４ｍＬ）中のカリウムフタルイミド（６．００ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトフェノン（６．４４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、発熱反応が停止するまで室温で穏やかに撹拌した。反応混合物を１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた固体をろ過した。ろ液をＨ２Ｏ中に注ぎ、得られた固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、２−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンを淡黄色の固体（７．３０ｇ、８５％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．８５分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（Ａ１７）
【化８６】
2020536937.tif 000115
０℃でＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中の２−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ１６）（７．３０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（２．３６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）に、ナトリウムエトキシド（３．７５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で３０分間、次に、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１％のＡｃＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチして、褐色の沈殿物を得て、それをろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（２×ＣＶ）で洗浄しながらＳＣＸ−２（５０ｇ）によって精製し、化合物を、０．５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶離させて、２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（Ａ１７）を濃い赤色の固体（３．３０ｇ、６５％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．４７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１８）
【化８７】
2020536937.tif 000116
２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（Ａ１７）（６７０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、２ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いてｐＨ７〜８になるまでクエンチした。化合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１８）を濃い赤色の固体（１２６ｍｇ、１７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．１９分、ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
５−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ａ１９）
【化８８】
2020536937.tif 000117
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１８）（１．４６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２４ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、１時間にわたってＮ２下で、室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、５−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ａ１９）を濃い赤色の固体（１．８ｇ、定量的）として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．３１分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
４−クロロ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ａ２０）
【化８９】
2020536937.tif 000118
５−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ａ１９）（１．５３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、粘性の油を得た。氷を残渣に加え、残渣を氷浴に入れた。ＮＨ４ＯＨ（水溶液、３０％のＮＨ３）を、連続して撹拌しながら加え、残渣をｐＨ１０になるまで塩基性化し、次に、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器に通過させ、蒸発乾固させた。沈殿物が、水性層及び相分離カートリッジの両方において観察され、それをろ過したところ、所望の生成物を含有することが分かった。この沈殿物を、蒸発されたろ液と組み合わせた。粗化合物を、１５％〜３５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ａ２０）をオフホワイトの固体（７８９ｍｇ、４７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．０１分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３０．３、２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８３−１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）．
【０２６９】
４−（４−クロロ−５−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸（ＣＰ１）
【化９０】
2020536937.tif 000119
４−クロロ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ａ２０）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（１８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３０３μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）及び分子篩（４Å、１×小さいスパチュラ）を、ＤＭＦ（２．２ｍＬ）に加えた。反応容器に蓋をし、針を挿入して、Ｏ２（空気）が反応混合物に入るようにした。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。さらなる量のＣｕ（ＯＡｃ）２（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１２１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた水性／有機層をろ過し、相分離器に通過させた。有機相を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＤＣＭ（２ＣＶ）、ＭｅＯＨ（２ＣＶ）で溶離するＳｉ−チオールカートリッジ（２ｇ）に通過させ、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、４−（４−クロロ−５−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸（ＣＰ１）を白色の固体（２１．６ｍｇ、１４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．４２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０．２、３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
以下の置換４−クロロ−５−フェニルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を、市販のボロン酸エステル／酸を用いて、中間体ＣＰ１の合成に使用されるのと類似の手順（１〜３時間の反応の持続時間）を用いて、（Ａ２０）から調製した。
【０２７１】
【表１６】
2020536937.tif 000120
【０２７２】
４−（４−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸（Ｅｘ−１）
【化９１】
2020536937.tif 000121
４−（４−クロロ−５−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸（ＣＰ１）（２１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＡｃ（１０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び氷ＡｃＯＨ（０．１２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌを加え、反応混合物を、一晩、１００℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、微細な沈殿物が形成され、それをろ過によって収集した。得られたろ液を相分離器に通過させた。有機相を、ろ過された沈殿物と組み合わせて、蒸発乾固させた。生成物を、１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、４−（４−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸（Ｅｘ−１）を白色の固体（２０ｍｇ、１００％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．５２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔｔ，Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２７３】
以下の実施例を、実施例Ｅｘ−１と類似の手順を用いて合成した。
【０２７４】
【表１７】
2020536937.tif 000122
【０２７５】
いくつかのアミド実施例を、Ｅｘ−１から合成した。
Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアミド（Ｅｘ−５）
【化９２】
2020536937.tif 000123
乾燥ＤＭＦ（０．５５ｍＬ）中の４−（４−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、１ＭのＤＩＰＥＡ／ＤＣＭを加え、反応混合物を室温で５０分間（Ｎ２バルーン下で）撹拌した。１ＭのＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ中のメチルアミン塩酸塩（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１ｇのＳｉ−ＮＨ２カートリッジ（ＤＭＦ＋ＭｅＯＨで予め調整された）に通過させ、カラムをＤＭＦ（２×ＣＶ）及びＭｅＯＨ（２×ＣＶ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、生成物を、１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンズ−アミド（Ｅｘ−５）をオフホワイトの固体（９ｍｇ、５５％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．１０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２７−１２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９９（ｍ，５Ｈ）、７．９３（＊＊ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（＊＊ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔｔ，Ｊ＝７．３３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２７６】
以下の実施例を、Ｅｘ−５と類似の手順を用いて合成した。
【０２７７】
【表１８】
2020536937.tif 000124
【０２７８】
式（Ｉａ）のいくつかの実施例を、経路２ａ又は経路２ｂにしたがって合成した。
【化９３】
2020536937.tif 000125
経路２を用いた化合物の合成は、チャン・ラム化学を用いたいくつかの４−クロロ−５−ヨード−７−アリール−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン中間体の合成を必要とした。
【０２７９】
４−クロロ−５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＨ１）
【化９４】
2020536937.tif 000126
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フェニル−１，３，２−ジオキソボリノン（１７．３ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（２１．３５ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）及び活性化分子篩（４Å、０．４ｇ）を加えた後、ＮＥｔ３（２２．３ｍＬ、１６０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＥＤＴＡ（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチした。分離された水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４−クロロ−５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイトの固体（６．２ｇ、３３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．３７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５６．１、３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔｔ，Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２８０】
以下の中間体を、中間体ＣＨ１と類似の手順（反応持続時間は、５〜２４時間で変動した）を用いて作製した。
【０２８１】
【表１９】
2020536937.tif 000127
【０２８２】
経路２ａ、工程２、鈴木−宮浦カップリング
５−（４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル（ＣＰ５）
【化９５】
2020536937.tif 000128
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、９：１）中の４−クロロ−５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＨ１）（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（Ｂ１３）（１３３．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７７．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたってＮ２で脱酸素化し、次に、１時間にわたって９０℃で、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を、Ｓｉ−チオールカートリッジ（１ｇ）に通してろ過し、メタノール（３×ＣＶ）、続いてＤＣＭ（３×ＣＶ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。粗固体を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−７−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＰ５）をオレンジ色の油（６１．３ｍｇ、５２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．２３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
以下の化合物を、ＣＰ５と類似の手順（加熱の持続時間は、１５〜９０分間で変動し；温度は、９０〜９５℃で変動した）を用いて作製した。
【０２８４】
【表２０−１】
2020536937.tif 000129
【０２８５】
【表２０−２】
2020536937.tif 000130
【０２８６】
【表２０−３】
2020536937.tif 000131
【０２８７】
【表２０−４】
2020536937.tif 000132
【０２８８】
【表２０−５】
2020536937.tif 000133
【０２８９】
【表２０−６】
2020536937.tif 000134
【０２９０】
【表２０−７】
2020536937.tif 000135
【０２９１】
【表２０−８】
2020536937.tif 000136
【０２９２】
【表２０−９】
2020536937.tif 000137
【０２９３】
【表２０−１０】
2020536937.tif 000138
【０２９４】
【表２０−１１】
2020536937.tif 000139
【０２９５】
【表２０−１２】
2020536937.tif 000140
【０２９６】
【表２０−１３】
2020536937.tif 000141
【０２９７】
経路２ａ、工程２、ＮＥｔ３の添加を用いた鈴木−宮浦カップリング
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［４−（４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（ＣＰ５９）
【化９６】
2020536937.tif 000142
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、４：１）中の４−クロロ−５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＨ１）（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｂ２）（１５１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（９．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４７μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間にわたって窒素で脱酸素化し、次に、３０分間にわたって９０℃で、マイクロ波中で加熱した。混合物を、さらなるメタノールで洗浄しながらセライトに通してろ過し、次に、減圧下で濃縮した。粗材料をＤＣＭと水とに分け、相分離器に通過させ、減圧下で濃縮し、次に、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた材料を、０〜１００％のＥｔ２Ｏ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［４−（４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（ＣＰ５）（５３ｍｇ、４３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．８６分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
以下の化合物を、ＣＰ５９と類似の手順を用いて合成した。
【０２９９】
【表２１】
2020536937.tif 000143
【０３００】
以下のクロロ−ピリミジン化合物を、対応するフェノールのアルキル化によって調製した。
５−（４−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル）−４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＰ７５）
【化９７】
2020536937.tif 000144
炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、アセトン（６ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＰ７４）（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトランス−１−ブロモ−２−ブテン（１３８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、１８時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物をろ過し、有機物を減圧下で濃縮した。次に、粗残渣を、１〜３５％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（４−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル）−４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＰ７５）を白色の固体（１３８ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．６５分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
経路２ａ、工程３：酸性加水分解による最終的な化合物
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｅｘ−７）
【化９８】
2020536937.tif 000145
ＡｃＯＨ（３５８μＬ）中の５−（４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル（ＣＰ５）（７４．８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２９．４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｅｘ−７）を白色の固体（４８．６ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．８８分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）．
【０３０２】
以下の化合物を、Ｅｘ−７と類似の手順（加熱持続時間は、１．５〜２４時間で変動した）を用いて合成した。
【０３０３】
【表２２−１】
2020536937.tif 000146
【０３０４】
【表２２−２】
2020536937.tif 000147
【０３０５】
【表２２−３】
2020536937.tif 000148
【０３０６】
【表２２−４】
2020536937.tif 000149
【０３０７】
【表２２−５】
2020536937.tif 000150
【０３０８】
【表２２−６】
2020536937.tif 000151
【０３０９】
【表２２−７】
2020536937.tif 000152
【０３１０】
【表２２−８】
2020536937.tif 000153
【０３１１】
【表２２−９】
2020536937.tif 000154
【０３１２】
経路２ａ：工程３、酸性加水分解、続いて塩基性加水分解による最終的な化合物
５−［４−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−７−（３−メトキシ−フェニル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−４１）
【化９９】
2020536937.tif 000155
ＡｃＯＨ（５０μＬ）中の１−｛４−［４−クロロ−７−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェノキシ｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オールギ酸塩（ＣＰ３５）（２１．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（６．４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、５−［４−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−７−（３−メトキシ−フェニル）−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−４１）を白色の固体（１５ｍｇ、８３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ５．４７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１２−１２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，６Ｈ）．
【０３１３】
各加水分解について０．５〜２４時間で変動する加熱持続時間で、Ｅｘ−４１と類似の手順を用いて、以下の実施例を作製した。
【０３１４】
【表２３−１】
2020536937.tif 000156
【０３１５】
【表２３−２】
2020536937.tif 000157
【０３１６】
【表２３−３】
2020536937.tif 000158
【０３１７】
【表２３−４】
2020536937.tif 000159
【０３１８】
【表２３−５】
2020536937.tif 000160
【０３１９】
以下の最終的な化合物を、シリル保護クロロ−ピリミジンから直接調製した。
５−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−５５）
【化１００】
2020536937.tif 000161
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［４−（４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（ＣＰ２９）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の溶液を、１００℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）に再溶解させた。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１８０μＬ、１Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる分量のＴＢＡＦ（１８０μＬ、１Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で９０分間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に再溶解させた。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなる分量のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温でさらに１時間続けた。混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。得られた材料を、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた材料を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１：１）に再溶解させ、次に、凍結乾燥させて、５−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの固体（２４ｍｇ、４８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．３０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９８−７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３２０】
経路２ａ、工程３：塩基性加水分解による最終的な化合物
５−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−５６）
【化１０１】
2020536937.tif 000162
２ＭのＮａＯＨ（４１５μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５００μＬ）中の２−［４−（４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−エタノール（ＣＰ２８）（３２．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、９０分間にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ５になるまでギ酸で酸性化した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、粗固体を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、５−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−５６）を白色の固体（１０ｍｇ、３４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．３６分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１８−１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３２１】
以下の実施例を、Ｅｘ−５６と類似の手順を用いて作製した。
【０３２２】
【表２４】
2020536937.tif 000163
【０３２３】
経路２ｂ、工程４：酸性加水分解
５−ヨード−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＨ４）
【化１０２】
2020536937.tif 000164
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＨ１）（４．００ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗固体をＨ２Ｏで希釈し、得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、５−ヨード−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＨ４）を黄色の固体（３．６８ｇ、９７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．７９分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔｔ，Ｊ＝７．３    １．４Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３２４】
以下の中間体を、ＣＨ４と類似の手順を用いて作製した。
【０３２５】
【表２５】
2020536937.tif 000165
【０３２６】
経路２ｂ、工程５：鈴木−宮浦カップリングによる最終的な化合物
５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−５８）
【化１０３】
2020536937.tif 000166
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、９：１）中の５−ヨード−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＨ４）（１８０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８６ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）（商業的供給源）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって脱酸素化し、次に、合計で９０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波反応器中で加熱した。２時間にわたってマイクロ波反応器中で加熱しながら、反応を同じ規模で繰り返した。反応混合物をセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。組み合わされた有機物を減圧下で濃縮した。粗固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、層を相分離器によって分離した。組み合わされた有機物を減圧下で濃縮した。粗固体を、０〜７．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いた最後の精製を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させることによって行って、５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−５８）を白色の固体（７０ｍｇ、１８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．６６分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔｔ，Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０３２７】
以下の実施例を、Ｅｘ−５９と類似の手順（０．５〜３時間の加熱の持続時間）を用いて合成した。
【０３２８】
【表２６−１】
2020536937.tif 000167
【０３２９】
【表２６−２】
2020536937.tif 000168
【０３３０】
【表２６−３】
2020536937.tif 000169
【０３３１】
【表２６−４】
2020536937.tif 000170
【０３３２】
【表２６−５】
2020536937.tif 000171
【０３３３】
経路２ｂ、工程５：塩基としてのＫ３ＰＯ４とともにＰｄＸＰｈｏｓＧ３を用いた鈴木カップリングによる最終的な化合物
５−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−１０７）
【化１０４】
2020536937.tif 000172
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、４：１）中の５−ヨード−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、４−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール（Ｂ５６）（１１５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＸＰｈｏｓＧ３（１２．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたってＮ２で脱酸素化し、次に、１時間にわたって９０℃で、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をＳｉ−チオールカートリッジ（２ｇ）に通してろ過し、ＭｅＯＨ（３×ＣＶ）、続いてＤＣＭ（３×ＣＶ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、粗残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体（４７ｍｇ、３９％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ８．２７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）．
【０３３４】
式（１ａ）の以下の化合物を、１時間〜１．５時間の加熱持続時間で、化合物Ｅｘ−ｘと類似の手順を用いて作製した。
【０３３５】
【表２７−１】
2020536937.tif 000173
【０３３６】
【表２７−２】
2020536937.tif 000174
【０３３７】
【表２７−３】
2020536937.tif 000175
【０３３８】
【表２７−４】
2020536937.tif 000176
【０３３９】
【表２７−５】
2020536937.tif 000177
【０３４０】
【表２７−６】
2020536937.tif 000178
【０３４１】
【表２７−７】
2020536937.tif 000179
【０３４２】
【表２７−８】
2020536937.tif 000180
【０３４３】
【表２７−９】
2020536937.tif 000181
【０３４４】
実施例Ｅｘ−７１を、酸性Ｂｏｃ−脱保護、続いて、得られるアミンのアセチル化によって調製した。
【０３４５】
Ｎ−［３−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド（Ｅｘ−７１）
【化１０５】
2020536937.tif 000182
［３−（４−クロロ−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＰ４６）（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた。Ａｃ２Ｏ（８．５μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．３μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）で希釈し、酢酸エチル中で（２回）抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、次に、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１：１）の混合物から凍結乾燥させて、Ｎ−［３−（４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−アセトアミド（Ｅｘ−７１）を白色の固体（９．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４６％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．０２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例Ｅｘ−７２を、Ｅｘ−１１から合成した。
【０３４７】
［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅｘ−７２）
【化１０６】
2020536937.tif 000183
４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾニトリルＥｘ−１１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中で懸濁させ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、さらなる１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなるＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のジエチレントリアミン（１１μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し（相分離器）、蒸発乾固させて、［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄紫色の固体（２２ｍｇ、５２％）として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．２８分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ］＋、８３３．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
以下の実施例を、Ｅｘ−７２と類似の手順を用いて合成した。
【０３４９】
【表２８】
2020536937.tif 000184
【０３５０】
実施例Ｅｘ−７４を、Ｅｘ−７２から合成した。
【０３５１】
５−（４−アミノメチル−フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−７４）
【化１０７】
2020536937.tif 000185
ＴＦＡ／ＤＣＭ１：２（０．４５ｍＬ）を、［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅｘ−７２）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、０．７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（２×ＣＶ）及びＤＣＭ（２×ＣＶ）で洗浄しながら、ＳＣＸ−２カートリッジ（１ｇ）に通過させた。化合物を、０．７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶離させた。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、５−（４−アミノメチル−フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体（５．４ｍｇ、３４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ５．０４分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１７．３。
【０３５２】
以下の実施例を、Ｅｘ−７４と類似の手順（反応持続時間は、０．５〜１．５時間で変動した）を用いて合成した。
【０３５３】
【表２９−１】
2020536937.tif 000186
【０３５４】
【表２９−２】
2020536937.tif 000187
【０３５５】
以下の最終的な化合物を、Ｂｏｃ保護されたクロロ−ピリミジンから直接調製した。
実施例Ｅｘ−８０を、ＣＰ３７から合成した。
【０３５６】
５−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン−ギ酸塩（Ｅｘ−８０）
【化１０８】
2020536937.tif 000188
３−［４−（４−クロロ−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−フェノキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＣＰ３７（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、１８時間にわたって還流状態で撹拌した。溶液をＮａＯＨ溶液（水中５０％）で中和し、混合物を、ＤＣＭとＨ２Ｏとに分けた。有機層を相分離器によって乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。Ｅｘ−８０が、凍結乾燥後に、白色の固体（５ｍｇ、８％）として１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮで得られた；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．７１分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
以下の実施例を、Ｅｘ−８０と類似の手順を用いて合成した。
【０３５８】
【表３０】
2020536937.tif 000189
【０３５９】
実施例Ｅｘ−８２を、Ｅｘ−１０から合成した。
【０３６０】
［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−酢酸（Ｅｘ−８２）
【化１０９】
2020536937.tif 000190
［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｅｘ−１０）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ３：１（２．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、蒸発乾固させた。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−酢酸（Ｅｘ−８２）を白色の固体（１８．４ｍｇ、４８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．４０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４６．３。
【０３６１】
実施例Ｅｘ−８３を、Ｅｘ−８２から合成した。
【０３６２】
２−［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｅｘ−８３）
【化１１０】
2020536937.tif 000191
無水ＤＭＦ（０．５５ｍＬ）中の［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−酢酸（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（Ｅｘ−８２）、ＴＢＴＵ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（５０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の１Ｍの溶液を加え、反応混合物を５０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の１Ｍの溶液中の塩化アンモニウム（５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた後、無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１ｇのＳｉ−ＮＨ２カートリッジ（ＤＭＦ＋ＭｅＯＨで予め調整された）に通過させ、カラムをＤＭＦ（２×ＣＶ）及びＭｅＯＨ（２×ＣＶ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、生成物を、１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、２−［４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミドを白色の固体（１３ｍｇ、７７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ６．９５分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４５．３。
【０３６３】
以下のジオールＥｘ−１３９を、２工程でＣＰ７５から調製した。
【０３６４】
５−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−１３９）
【化１１１】
2020536937.tif 000192
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（４−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル）−４−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＰ７５）（１３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５−（４−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．３９分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。この材料の一部を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＡＤ−ｍｉｘ  α（１２０ｍｇ）を、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、１：１）の撹拌溶液に加えた。混合物を、固体が溶解されるまで撹拌し、次に、０℃に冷却し、Ｅ及びＺ５−（４−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、次に、室温に温め、さらに１８時間撹拌した。メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＡＤ−ｍｉｘ  α（１００ｍｇ）及びｔＢｕＯＨ（７５０μＬ）を加え、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。反応物を、亜硫酸ナトリウム（６７５ｍｇ）の添加によってクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。粗残渣を減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（８００μＬ）に取り込み、ｔＢｕＯＨ／水（５０：５０、１ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ  αの溶液に加え、次に、一晩撹拌した。ＡＤ−ｍｉｘ  α（５００ｍｇ）を加え、反応物を一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、反応物が無色になるまで撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させた（無水ＭｇＳＯ４）。粗残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−１３９）（１０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ７．５３分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）、（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）．鏡像体過剰率は決定���なかった。
【０３６５】
ホスフェートの合成
式（１ａ）のいくつかの実施例を、ホスフェート類似体に転化した。
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチルエステル（Ｅｘ−１４０）
【化１１２】
2020536937.tif 000193
５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（Ｅｘ−５８）（３８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１８時間にわたってＮ２下で、室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮し、粗化合物を、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチルエステル（Ｅｘ−１４０）を無色油（３０ｍｇ、３７％）として得た。；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．５２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
以下の実施例を、Ｅｘ１４０と類似の手順を用いて合成した。
【０３６７】
【表３１】
2020536937.tif 000194
【０３６８】
リン酸モノ−｛５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝エステル（Ｅｘ−１４２）
【化１１３】
2020536937.tif 000195
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチルエステル（Ｅｘ−１４０）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、２ｍＬ）の混合物を、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、リン酸モノ−｛５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝エステル（Ｅｘ−１４２）をビスアンモニウム塩、白色の固体（１６ｍｇ、６８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．０３分、ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）：；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０３６９】
以下の実施例を、Ｅｘ−１４２と類似の手順を用いて合成した。
【０３７０】
【表３２】
2020536937.tif 000196
【０３７１】
ジベンジル−（２−メチル−４−（４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）ブタン−２−イル）ホスフェート（Ｅｘ−１４４）
【化１１４】
2020536937.tif 000197
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル）−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−４０）（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−イソプロピルホスホロアミダイト（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｉｄｉｔｅ）（２５８μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）及び１，２，４−トリアゾール（５３．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間にわたって還流状態で加熱した。室温に冷却した後、５０％の過酸化水素（５７μＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ＤＣＭで希釈し、水及び５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ及び次に０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、ジベンジル−（２−メチル−４−（４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）ブタン−２−イル）ホスフェート（Ｅｘ−１４４）を粘着性の無色油（３４ｍｇ、３４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．５６分、ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，１１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）．
【０３７２】
以下の実施例を、Ｅｘ−１４４と類似の手順を用いて合成した。
【０３７３】
【表３３】
2020536937.tif 000198
【０３７４】
２−メチル−４−（４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）ブタン−２−イル二水素ホスフェート（Ｅｘ−１４８）
【化１１５】
2020536937.tif 000199
１０％のパラジウム炭素（３．２ｍｇ）を、窒素下でＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のジベンジル［１，１−ジメチル−２−［４−（４−オキソ−７−フェニル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］エチル］ホスフェート（Ｅｘ−１４４）（３２．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、２０時間にわたって水素雰囲気下で撹拌し、次に、セライトのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、生成物を、１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、ジベンジル−（２−メチル−４−（４−（４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）ブタン−２−イル）ホスフェート（Ｅｘ−１４８）をビスアンモニウム塩、白色の固体（１５ｍｇ、６１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．１０分、ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７０．３；  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）．
【０３７５】
以下の実施例を、実施例Ｅｘ−１４８と類似の手順を用いて合成した。
【０３７６】
【表３４】
2020536937.tif 000200
【０３７７】
式（１ｂ）のいくつかの実施例を、経路３ａ又は経路３ｂにしたがって合成した。
【化１１６】
2020536937.tif 000201
【０３７８】
経路３、工程１：ヨウ素化
４−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ６）
【化１１７】
2020536937.tif 000202
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５．０ｇ、１６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（４０．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中で研和し、得られた固体をろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。粗化合物を、２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ６）を黄色の固体（３２．０ｇ、７０％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．２９分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８０．０、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
経路３、工程２：チャン−ラム
４−クロロ−７−ヨード−５−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ７）
【化１１８】
2020536937.tif 000203
４−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、４−メトキシフェニルボロン酸（１６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（８７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１９５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、分子篩（４Å、約３２０ｍｇ）を加え、ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中で懸濁させた。反応混合物を、シリカゲル脱水保護（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｎｇ  ｇｕａｒｄ）を用いて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中で再度懸濁させ、飽和ＥＤＴＡ水溶液で洗浄した。沈殿した固体をろ過によって除去し、ろ液を相分離カートリッジに通過させ、有機相を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、４−クロロ−７−ヨード−５−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ７）をオフホワイトの固体（１４．２ｍｇ、７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．１０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８６．０、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（＊＊ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（＊＊ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０３８０】
４−クロロ−７−ヨード−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ８）
【化１１９】
2020536937.tif 000204
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ６）（４０．４ｇ、２４９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（４９．８ｇ、２４９．５５ｍｍｏｌ）及び活性化分子篩（１．００ｇ）を加えた後、ＮＥｔ３（５２．０７ｍＬ、３７４．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗固体をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＴＡの飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。分離された水性層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗固体を得た。粗化合物を、０〜５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−７−ヨード−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ８）をオフホワイトの固体（５．２ｇ、１２％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．０８分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５６．１、３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
【０３８１】
以下の中間体を、ＣＨ６からＣＨ８と類似の手順を用いて合成した（反応持続時間は、７５分間〜１０時間で変動した。
【０３８２】
【表３５】
2020536937.tif 000205
【０３８３】
経路３ａ、工程３：鈴木−宮浦カップリング
４−クロロ−７−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンギ酸塩（ＣＰ６１）
【化１２０】
2020536937.tif 000206
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、９：１）中の４−クロロ−７−ヨード−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＨ８）（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（１１７．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（商業的供給源）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７７．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたってＮ２で脱酸素化し、次に、２時間にわたって１２０℃で、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトカートリッジ（２．５ｇ）に通してろ過し、ＭｅＯＨ（３×ＣＶ）、続いてＤＣＭ（３×ＣＶ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。粗固体を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、４−クロロ−７−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンギ酸塩（ＣＰ６１）をオレンジ色の油（６３ｍｇ、４５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．３０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
特に記載されない限り、以下の中間体を、クロロピリミジンＣＨ８からＣＰ６１と類似の手順（加熱の総持続時間は、０．５〜５時間で変動した）を用いて合成した。
【０３８５】
【表３６−１】
2020536937.tif 000207
【０３８６】
【表３６−２】
2020536937.tif 000208
【０３８７】
【表３６−３】
2020536937.tif 000209
【０３８８】
【表３６−４】
2020536937.tif 000210
【０３８９】
【表３６−５】
2020536937.tif 000211
【０３９０】
【表３６−６】
2020536937.tif 000212
【０３９１】
【表３６−７】
2020536937.tif 000213
【０３９２】
経路３ａ、工程４：酸性加水分解による最終的な化合物
７−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−８４）
ＡｃＯＨ（２５６μＬ）中の４−クロロ−７−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンギ酸塩ＣＰ６１（６２．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２０．７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、７−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−８４）をオフホワイトの固体（４５．１ｍｇ、８３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ５．２７分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（＊＊ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｔｔ，Ｊ＝６．４、７．３Ｈｚ、２Ｈ）．
【化１２１】
2020536937.tif 000214
【０３９３】
以下の実施例を、２４時間以下の反応持続時間で、Ｅｘ−８５と類似の手順を用いて合成した。
【０３９４】
【表３７−１】
2020536937.tif 000215
【０３９５】
【表３７−２】
2020536937.tif 000216
【０３９６】
【表３７−３】
2020536937.tif 000217
【０３９７】
【表３７−４】
2020536937.tif 000218
【０３９８】
経路３ａ、工程４：酸性加水分解、続いて塩基性加水分解による最終的な化合物
７−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−８８）
【化１２２】
2020536937.tif 000219
ＡｃＯＨ（１００μＬ）中の３−［４−（４−クロロ−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール（ＣＰ６７）（４８．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２０．２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、７−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−８８）を白色の固体（２９．２ｍｇ、６３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ６．９２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１４（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（＊＊ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０３９９】
いくつかの実施例を、Ｅｘ−８８と類似の手順を用いて作製した。
【０４００】
【表３８−１】
2020536937.tif 000220
【０４０１】
【表３８−２】
2020536937.tif 000221
【０４０２】
【表３８−３】
2020536937.tif 000222
【０４０３】
実施例Ｅｘ−９４を、ＣＰ６５から作製した。
【０４０４】
５−フェニル−７−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−９４）
【化１２３】
2020536937.tif 000223
３−［４−（４−クロロ−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＰ６５）（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させたところ、２つの層が形成された。上層を取り、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）の混合物に再溶解させ、次に、４０℃で２．５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、次に、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１：１）の混合物から凍結乾燥させて、５−フェニル−７−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体（４ｍｇ、１４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ５．４８分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
実施例Ｅｘ−９５を、Ｅｘ−９４から作製した。
【０４０６】
７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−９５）
【化１２４】
2020536937.tif 000224
室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−フェニル−７−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンＥｘ−９４（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（２０μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）中３７重量％のホルムアルデヒド溶液、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。さらなる分量のホルムアルデヒド（２０μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で分液し、相分離器に通過させ、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、次に、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１：１）の混合物から凍結乾燥させて、７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−９５）を白色の固体（１ｍｇ、４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ５．４２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施例を、経路３ｂ、工程５−酸性加水分解にしたがって作製した。
７−ブロモ−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＨ１０）
【化１２５】
2020536937.tif 000225
ＡｃＯＨ（１３．６ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）（商業的供給源）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４４７ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、層を分離し（相分離器）、有機相を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＨ１０）をオフホワイトの固体（３４１ｍｇ、４３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．７２分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９０．２、２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
以下の中間体を、ＣＨ１０と類似の手順を用いて調製し、反応持続時間は、３〜８時間で変動した。
【０４０９】
【表３９】
2020536937.tif 000226
【０４１０】
経路３ｂ、工程６−鈴木・宮浦カップリング
３−（４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸エチルエステル（Ｅｘ−９６）
【化１２６】
2020536937.tif 000227
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、１．２ｍＬ）中の７−ヨード−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＨ１１）（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、Ｎ２で脱酸素化した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１時間にわたって１２０℃で加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ（２×ＣＶ）及びＭｅＯＨ（２×ＣＶ）で溶離する２ｇのＳｉ−チオールカートリッジに通過させ、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し（相分離器）、蒸発乾固させた。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、３−（４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸エチルエステルをオフホワイトの固体（２５ｍｇ、３０％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ８．２１分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
以下の実施例を、Ｅｘ−９６と類似の手順を用いて合成した。
【０４１２】
【表４０】
2020536937.tif 000228
【０４１３】
経路３ｂ、工程６：塩基としてのＫ３ＰＯ４とともにＰｄＸＰｈｏｓＧ３を用いた鈴木カップリングによる最終的な化合物
５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル）−７−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−１６３）
【化１２７】
2020536937.tif 000229
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、４：１）中の５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル）−７−ヨード−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＨ１８）（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６２．４ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＸＰｈｏｓＧ３（１４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、５分間にわたってＮ２で脱酸素化し、次に、１時間にわたって９０℃で、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をＳｉ−チオールカートリッジ（１ｇ）に通してろ過し、ＭｅＯＨ（３×ＣＶ）、続いてＤＣＭ（３×ＣＶ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、粗残渣を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル）−７−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｅｘ−１６３）を白色の固体（４６ｍｇ、３５％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ８．２０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１３（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）．
【０４１４】
式（）の以下の化合物を、化合物Ｅｘ−１６３と類似の手順を用いて作製し、反応持続時間は、１〜２．５時間で変動した。
【０４１５】
【表４１−１】
2020536937.tif 000230
【０４１６】
【表４１−２】
2020536937.tif 000231
【０４１７】
【表４１−３】
2020536937.tif 000232
【０４１８】
３−（４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸（Ｅｘ−１０１）
【化１２８】
2020536937.tif 000233
３−（４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸エチルエステル（Ｅｘ−９６）（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ３：１（１．４ｍＬ）の混合物に加え入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、蒸発乾固させた。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を粗化合物に加え、その直後に、固体が溶液から析出した。固体をろ過によって収集し、ろ液を減圧下で濃縮し、次に、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。清浄な所望の生成物であることが分かった沈殿した固体を伴う生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物から凍結乾燥させて、３−（４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−安息香酸を白色の固体（１０ｍｇ、４２％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．４０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
以下の実施例を、Ｅｘ−１０１と類似の手順で合成した。
【０４２０】
【表４２】
2020536937.tif 000234
【０４２１】
式（Ｉａ）のいくつかの実施例を、経路４にしたがって合成した。
経路４：スキーム４
【化１２９】
2020536937.tif 000235
３−ヨード−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（ＣＨ２０）
【化１３０】
2020536937.tif 000236
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．０１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７１９ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（１．１５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）及び分子篩（４Å、１ｇ）に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．３４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、空気で（２回）フラッシュした。フラスコを密閉し、Ｐ２Ｏ５が充填されたシリンジを、シュバシール（ｓｕｂａ  ｓｅａｌ）に入れ、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトカートリッジ（１０ｇ）に通過させ、カートリッジをＭｅＯＨ（２×ＣＶ）及びＤＣＭ（２×ＣＶ）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ（２×ＣＶ）及びＤＣＭ（２×ＣＶ）で洗浄しながらＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に通過させた。化合物を、０．７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶離させ、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、６〜１０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨード−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（ＣＨ２０）を黄色の油として得て、それを静置すると結晶化した（６８８ｍｇ、５３％）；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ３．４０分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）
【０４２２】
３−ヨード−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（ＣＨ２１）
【化１３１】
2020536937.tif 000237
ＭｅＣＮ（１０．５ｍＬ）中の３−ヨード−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（ＣＨ２０）（４５１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５０２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（１．６３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、ＤＣＭ０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨード−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（ＣＨ２１）を淡黄色の固体（３３７ｍｇ、７８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ２．８４分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．０８−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）．
【０４２３】
３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｅｘ−１７２）
【化１３２】
2020536937.tif 000238
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ、４：１）中の３−ヨード−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＸＰｈｏｓＧ３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、５分間にわたってＮ２で脱酸素化し、次に、１時間にわたって９０℃で、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をＳｉ−チオールカートリッジ（１ｇ）に通してろ過し、ＤＣＭ（２×ＣＶ）、続いてＭｅＯＨ（２×ＣＶ）で洗浄した。粗固体を、５％〜９５％のＤＣＭ／イソ−ヘキサン、次に、ＤＣＭ−６５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０．２％のＡｃＯＨを含む）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させ、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）から凍結乾燥させて、３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｅｘ−１７２）を淡黄色の固体（４４ｍｇ、７２％）として得た；ＬＣ−ＭＳ。Ｒｔ  ７．９５分、ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ＿Ｖ１（１）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０４２４】
以下の実施例を、Ｅｘ−１７２と類似の手順で合成した。
【０４２５】
【表４３】
2020536937.tif 000239
【０４２６】
ＭＡＰ４Ｋ４は、心臓のデスシグナルによって活性化され、心筋細胞死を促進する
心臓細胞死におけるＭＡＰ４Ｋ４の阻害についての科学的な論証を確かめるために、３つの生物学的環境をまず調べた：病変したヒト心臓組織、マウスモデル、及びラット心筋細胞（図１〜４）。ヒト心臓ＭＡＰ４Ｋ４の活性化は、健常なドナーの心臓（Ｎ＝１０；図１）と比べて、多様な病因による慢性心不全においてよく見られた（Ｎ＝２６）。ＭＡＰ４Ｋ４活性化は、アポトーシスのメディエータである活性（切断）カスパーゼ−３（図１Ａ）、及びそれ自体で心臓細胞死を駆動し得るそのＭＡＰ３Ｋ仲介、ＴＡＫ１（図１Ｂ）の活性化と均一に関連していた（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。成体マウス心筋において、ＭＡＰ４Ｋ４は、虚血／再かん流傷害、生体力学的負荷（大動脈縮窄術、ＴＡＣ）、及び腫瘍壊死因子−α又はＧタンパク質Ｇαｑの心筋細胞限定的発現（これらは全て心筋細胞死を促進する）によって活性化された（図１Ｃ）。同様に、培養されたラット心筋細胞において、ＭＡＰ４Ｋ４は、定義されるデスシグナル：心毒性薬剤、ドキソルビシン；セラミド、虚血／再かん流及びＴＮＦαを含むアポトーシスシグナルのメディエータ（Ｓｕｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）；及び、酸化的ストレスの代わりのＨ２Ｏ２（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｇｒｉｅｎｄｌｉｎｇ，２０１５）によって活性化された（図１Ｄ）。したがって、ＭＡＰ４Ｋ４活性化に心筋細胞死がインビトロ及びインビボの両方で伴うことが示された。
【０４２７】
次に、ＭＡＰ４Ｋ４活性の増加が、ラット心筋細胞におけるウイルス遺伝子導入（図２Ａ）によって刺激され、キナーゼ活性（発現ではなく）が、上記の環境において増加することが留意される。外因性ＭＡＰ４Ｋ４のアポトーシス促進効果が確認され（図２Ｂ）、これは、ＴＡＫ１（図２Ｃ）、ＪＮＫ（図２Ｄ、Ｅ）、及びミトコンドリア死経路（図２Ｅ、Ｆ）に関与する可能性がある。成体マウスにおいて、心筋細胞限定的ＭＡＰ４Ｋ４は、本来なら亜致死のデスシグナル（ＴＡＣ及び低コピー数Ｍｙｈ６−Ｇｎａｑ）に対して心筋を感作して、心筋細胞喪失、線維症、及び機能障害を促進した（図３）。野生型ＭＡＰ４Ｋ４のアポトーシス促進効果と明確に対照を成して、培養されたラット心筋細胞は、ドミナント干渉変異（図４Ａ）だけでなく、ＭＡＰ４Ｋ４  ｓｈＲＮＡ（図４Ｂ−Ｄ）にもよって、少なくとも５０％保護された。一緒に、これらの機能獲得、ドミナントネガティブ、及び機能欠損試験は、非ヒトモデルに固有の制約があるが、心筋細胞死におけるＭＡＰ４Ｋ４の重要な役割を示唆する。
【０４２８】
ヒト幹細胞由来心筋細胞におけるＭＡＰ４Ｋ４ターゲットバリデーション
ＭＡＰ４Ｋ４の同等の要件がヒト心筋細胞においても存在するかどうかを確認するために、ヒト人工多能性幹細胞に由来する心筋細胞におけるＭＡＰ４Ｋ４の役割を調べた。ヒト幹細胞由来心筋細胞（ｈｉＰＳＣ−ＣＭ）が、心臓病の創薬のための非常に有望な手段として想定される。ＭＡＰ４Ｋ４機能を、ヒトプラットフォームとして産業界及び規制機関によって既に認められた、十分に特徴付けられた精製された市販のｈｉＰＳＣ−ＣＭにおいて試験し（Ｂｌｉｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７；Ｒａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｓｉｒｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、ｉＣｅｌｌ心筋細胞を用いて本発明者らの試験を開始した（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【０４２９】
まず、心筋細胞特異的マーカー及びＭＡＰ４Ｋ４タンパク質の発現を確認した（図５Ａ、Ｂ）。ヒトＭＡＰ４Ｋ４に向けられた３つのｓｈＲＮＡのうちの２つが、発現を６０％超低下させ、最も密接に関連した遺伝子であるＭＩＮＫ／ＭＡＰ４Ｋ６及びＴＮＩＫ／ＭＡＰ４Ｋ７に対する外部の影響はなかった（図５Ｃ）。首尾よく形質導入された（ＧＦＰ＋）ｈｉＰＳＣ−ＣＭ（Ｍｙｈ６−ＲＦＰ＋）において膜統合性（ＤＲＡＱ７取り込み）の低下として、ハイコンテント解析法（図５Ｄ）によって、細胞死を定量化した。２つの強力なｓｈＲＮＡのそれぞれが、Ｈ２Ｏ２からの保護を与えた：心筋細胞喪失が、５０％まで減少された（図５Ｅ）。対照的に、ＭＡＰ４Ｋ４に対する影響をほとんど与えないｓｈＲＮＡは、保護を与えなかった。したがって、遺伝子サイレンシングの結果は、ヒト心筋細胞死における内因性ＭＡＰ４Ｋ４の要件を強く示唆する。
【０４３０】
ＭＡＰ４Ｋ４の新規な阻害剤
十分な効力及び選択性を有するＭＡＰ４Ｋ４の小分子阻害剤を同定した。１つのこのような化合物は、公知の化合物Ｆ１３８６−０３０３（５，７−ジフェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール）であった。
【０４３１】
本発明の化合物を、ＭＡＰ４Ｋ４に対するそれらの阻害活性について、この化学系統の初期のメンバーで見られる選択されたオフターゲットヒットと比べてスクリーニングした。ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ活性を、再現性のある０．６を超えるＺ’を有する競合免疫測定法であるＣｉｓＢｉｏ  ＨＴＲＦ  Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＡＤＰアッセイを用いて監視した。検出工程において、内因性ＡＤＰ及びｄ２標識ＡＤＰは、Ｅｕ３＋クリプテートで標識された抗ＡＤＰモノクローナル抗体の結合を巡って競合する。レシオメトリック蛍光読み取り値が、６６５及び６２０ｎｍにおいて使用される。Ｋｍにおいて加えられたＡＴＰ（１０μＭ）、０．５ｎＭのヒトＭＡＰ４Ｋ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、基質として１μＭのビオチン−ミエリン塩基性タンパク質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む１％のＤＭＳＯの存在下で、及び反応時間を２時間に延長して、反応を行った。１０μｌの最終的な反応体積を有するＧｒｅｉｎｅｒ低容量プレートにおいて、アッセイを行った。ＭＡＰ４Ｋ４阻害データは、本発明の選択された化合物について以下の表３３に示される。データは、「Ａ」、「Ｂ」又は「Ｃ」としての化合物のＩＣ５０値に基づいて分類された。ＩＣ５０：Ａ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｂ≦１μＭ；１μＭ＜Ｃ；ｎｄ＝未測定。
【０４３２】
【表４４−１】
2020536937.tif 000240
【０４３３】
【表４４−２】
2020536937.tif 000241
【０４３４】
１３の他のプロテインキナーゼについてのＭＡＰ４Ｋ４阻害データ及び比較データが、表３４に示される。表３４中のデータはまた、試験されるキナーゼよりＭＡＰ４Ｋ４に対して有利に２つの化合物の選択性倍数（ｆｏｌｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）を示す。選択性倍数は、括弧内に示される。Ｅｘ−５８は、公知の化合物Ｆ１３８６−３０３と比較して、ＭＡＰ４Ｋ４の高度に選択的な阻害剤を表す。
【０４３５】
【表４５−１】
2020536937.tif 000242
【０４３６】
【表４５−２】
2020536937.tif 000243
【０４３７】
ＭＡＰ４Ｋ４の薬理学的阻害が、ヒト心筋細胞死を抑制する
ＭＡＰ４Ｋ４の薬理学的阻害がヒト心筋細胞における細胞死に対する抵抗性を与え得るという仮説を実証するために、細胞保護作用を、ｈｉＰＳＣ−ＣＭを用いて次に評価した。Ｆ１３８６−０３０３による薬理学的阻害は、保護作用があり、試験される最も低い濃度である１．２５μＭでさえｉＣｅｌｌ心筋細胞においてヒト心筋細胞死を５０％減少させ（ＤＲＡＱ７取り込み：図７Ｂ）、これは、遺伝子サイレンシングによって得られる利益に等しい。ヒト心筋細胞保護は、心室筋細胞についてより高度に富化された、第２の独立した系統、ＣｏｒＶ．４Ｕ心筋細胞において実証された。１０μＭにおいて、Ｈ２Ｏ２又はメナジオンからの保護は、実質的に完全であった（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存アッセイ、図７Ｃ；ヒト心臓トロポニンアッセイ、図７Ｄ）。したがって、Ｆ１３８６−０３０３は、強力な選択的ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤であり、これは、この試験においてまず同定され、致死的な酸化的ストレスからヒト幹細胞由来心筋細胞を首尾よく保護する。
【０４３８】
しかしながら、Ｆ１３８６−０３０３は、インビボでの概念試験の証拠に使用されるマウスにおいて十分なバイオアベイラビリティを有さない：マウスにおいて経口投与される場合、それは急速に除去され、低いレベルに蓄積するに過ぎない（図６；表３５）。本発明の化合物を、公知の化合物の特性を改善するように調製した。本発明の化合物、Ｅｘ−５８は、高い選択性を保ちながら、１０倍高い効力を示した（ＩＣ５０  ３  ｖｓ  ３４ｎＭ）（表３４、３５）。その減少したクリアランスの結果として、Ｅｘ−５８の遊離血漿濃度はそれぞれ、３３４及び８ｎＭであり、５０ｍｇ  ｋｇ−１の経口投与の１及び１０時間後、初期の化合物の８０倍超の改善（図６；表３５）。したがって、Ｅｘ−５８を、ヒト心筋細胞及びマウスにおいて詳細な試験に進めた。両方の生存アッセイにおいて、標的としてＣｏｒＶ．４Ｕ細胞を、デストリガー（ｄｅａｔｈ  ｔｒｉｇｇｅｒ）としてＨ２Ｏ２及びメナジオンを用いて、ヒト心筋細胞の保護を実証した（図７Ｃ、Ｄ）。ヒト心筋細胞の同等の保護程度はまた、１ｕＭ未満のＥＣ５０においてＤＭＸ−５１、４０、５４、１０７、１２３、１２８を含む、化学系統の多様な他のメンバーによって与えられた。Ｈ９ｃ２心筋細胞において、これらの７つの新規なＭＡＰ４Ｋ４阻害剤は全て、以前に報告された心臓保護薬シクロスポリンＡ、エキセナチド、ネクロスタチン、及びＳＢ２０３５８０より優れていた。
【０４３９】
【表４６】
2020536937.tif 000244
【０４４０】
ＭＡＰ４Ｋ４阻害が、ヒト心筋細胞機能を改善する
Ｅｘ−５８を用いて又は用いずに、急性酸化的ストレス（２時間にわたって１５μＭのメナジオン）の後にＣｏｒＶ．４Ｕ  ｈｉＰＳＣ−ＣＭにおいて、ミトコンドリア機能の主な側面を監視した（図８Ａ）。ミトコンドリア呼吸の尺度である最大酸化能が、メナジオンによって１５％の制御レベルに低下され、残留活性が、１０μＭのＥｘ−５８によって５倍改善された（図８Ａ、左）。同様に、１０μＭのＥｘ−５８は、主に、解糖機能の尺度である細胞外酸性化速度を助けた（図８Ａ、右）。阻害剤のより少ない濃度では顕著な利益は見られなかった。
【０４４１】
心臓表現型の特徴であるカルシウム循環は、同様に、レドックス依存的及びリン酸化依存的異常の影響を受けやすい。ＭＡＰ４Ｋ４阻害がカルシウムの恒常性を保ち得るかどうかを決定するために、ｈｉＰＳＣ−ＣＭを、細胞内カルシウム指示薬、Ｆｕｒａ−２を用いて評価した（図８Ｂ）。試験される条件下で、カルシウム循環を示すウェルのパーセンテージは、酸化的ストレスに非常に感受性であった一方、拍動数及び循環培養物におけるカルシウムトランジェントの動態はそうではなかった。１０μＭのＥｘ−５８を投与された２４のうち２１の培養物（８７．５％；Ｐ＜０．００１）に対して、５０μＭのメナジオンで、自然発生カルシウム振動は、２４のうち８つのみの培養物（３３．３％）で持続していた。
【０４４２】
したがって、ＭＡＰ４Ｋ４阻害は、急性の酸化的ストレスの環境において、ｈｉＰＳＣ−ＣＭにおけるミトコンドリア機能及びカルシウム循環を保つ。さらに、潜在的な将来の安全性考慮事項に関連して、機能パラメータのいずれに対してもＥｘ−５８の有害な影響は見られなかった。
【０４４３】
ＭＡＰ４Ｋ４阻害が、マウスにおける梗塞サイズを減少させる
ｈｉＰＳＣ−ＣＭにおけるターゲットバリデーション及び化合物の開発が、全動物の文脈で成功を予測し得るかどうかを試験するために、実験的心筋梗塞を起こしているマウスを、Ｅｘ−５８又はビヒクル対照で処置した（図９）。薬物動態結果に基づいて、マウスに、強制飼養によって５０ｍｇ  ｋｇ−１を１０時間置きに２回投与して、ほぼ１日にわたって化合物のＥＣ５０を超えるカバレッジ（ｃｏｖｅｒａｇｅ）を達成した（図９Ａ）。アッセイされるエンドポイントが、図９Ｂ、Ｃに示される。処置は、虚血の２０分前（図９Ｄ）、又は再かん流傷害の１時間後（図９Ｅ、Ｆ）に開始され、後者は、潜在的な臨床的有益性へのより大きな関連性を有する。心筋細胞死の抑制は、両方の試験において実証され、虚血リスクがある領域の割合としての梗塞サイズのそれぞれ５０％及び６０％超の減少を達成した。さらに、ＴＵＮＥＬ染色を、傷害後試験において行い、梗塞自体及び危機にさらされた隣接する心筋中の心筋細胞アポトーシスの、それぞれ３９及び５２％の抑制を実証した。マウスにおける梗塞サイズの減少は、化学系統の他の新規な化合物、実施例５４についても実証された。Ｅｘ−５８と比べて、後者の化合物は、優れた血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）又は肝細胞ミクロソーム（Ｈｅｐｓ）における分解に対する抵抗性を示す。
【０４４４】
【表４７】
2020536937.tif 000245
【０４４５】
プロドラッグ
本発明の化合物は、プロドラッグとして送達され得るものと考えられ、ここで、作用物質は、前記プロドラッグの加水分解によってインビボで生成される。プロドラッグは、化合物の二環式コアのＮＨ（Ｈを置換する）において置換される−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を有する化合物であり得るものと考えられる。或いは、プロドラッグは、遊離ＯＨが−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換される化合物であり得る。
【０４４６】
プロドラッグ及び前記プロドラッグから生成される化合物として働き得る化合物の例が、以下の表３７に示される。
【０４４７】
ミクロソーム、肝細胞及び肝臓Ｓ９分画などの様々なインビトロシステムが、ヒトにおける化合物の代謝を試験するために使用されてきた。Ｓ９分画は、ミクロソーム及び細胞質ゾルの両方からなり、ヒト肝臓中に存在する代謝酵素のほとんどを含有する。表３７に記載される１μＭのプロドラッグを、１２０分間にわたってヒトＳ９肝分画とともにインキュベートし、対応するＭＡＰ４Ｋ４阻害剤の放出を、前記化合物の１μＭの標準に対して質量分析法によって定量化した。この実験は、本明細書に記載されるタイプのプロドラッグが、ヒトにおいて加水分解されて、対応するＭＡＰ４Ｋ４阻害剤を得ることができることを実証する。図１０及び１１は、対応する化合物へのプロドラッグの加水分解の速度を示す。
【０４４８】
プロドラッグのいくつかはまた、ラットにおいてインビボで試験され、対応するＭＡＰ４Ｋ４阻害剤へと急速に加水分解されることが示された。このような実験において、プロドラッグを、雌ＳＤラットに投与し、プロドラッグ及び製剤原料のレベルを、質量分析法によって監視した。データは、図１２及び１３に示される。
【０４４９】
【表４８−１】
2020536937.tif 000246
【０４５０】
【表４８−２】
2020536937.tif 000247
【０４５１】
参考文献
Ｂｅｌｌｉｎ，Ｍ．，Ｍａｒｃｈｅｔｔｏ，Ｍ．Ｃ．，Ｇａｇｅ，Ｆ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｍｕｍｍｅｒｙ，Ｃ．Ｌ．（２０１２）．Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ：ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｐａｔｉｅｎｔ？  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３，７１３−７２６．
Ｂｉｒｋｅｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ｍ．Ｃ．，Ｋｏｓｍｉｄｉｓ，Ｇ．，Ｗａｒｄ，Ｄ．，Ｌｅｉｔｏｇｕｉｎｈｏ，Ａ．Ｒ．，ｖａｎ  ｄｅ  Ｐｏｌ，Ｖ．，Ｄａｍｂｒｏｔ，Ｃ．，Ｄｅｖａｌｌａ，Ｈ．Ｄ．，Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｍａｓｔｒｏｂｅｒａｒｄｉｎｏ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  ｄｅｆｅｃｔ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＭＹＢＰＣ３  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  ｆｏｒＨｕｍａｎ  ＰＳＣ−ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  １３，７３３−７４５．
Ｂｒｅｃｋｗｏｌｄｔ，Ｋ．，Ｌｅｔｕｆｆｅ−Ｂｒｅｎｉｅｒｅ，Ｄ．，Ｍａｎｎｈａｒｄｔ，Ｉ．，Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｔ．，Ｕｌｍｅｒ，Ｂ．，Ｗｅｒｎｅｒ，Ｔ．，Ｂｅｎｚｉｎ，Ａ．，Ｋｌａｍｐｅ，Ｂ．，Ｒｅｉｎｓｃｈ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｕｆｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１７）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆＨｕｍａｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄＨｅａｒｔ  ｔｉｓｓｕｅ．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  １２，１１７７−１１９７．
Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｉ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｅｎｄｌｉｎｇ，Ｋ．Ｋ．（２０１５）．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  １１６，５３１−５４９．
Ｂｕｒｒｉｄｇｅ，Ｐ．Ｗ．，Ｌｉ，Ｙ．Ｆ．，Ｍａｔｓａ，Ｅ．，Ｗｕ，Ｈ．，Ｏｎｇ，Ｓ．Ｇ．，Ｓｈａｒｍａ，Ａ．，Ｈｏｌｍｓｔｒｏｍ，Ａ．，Ｃｈａｎｇ，Ａ．Ｃ．，Ｃｏｒｏｎａｄｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｅｂｅｒｔ，Ａ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｈｕｍａｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ  ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｏ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２２，５４７−５５６．
Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｇｅｒｒｙ，Ａ．Ｂ．，Ｄｕｋｅｓ，Ｊ．，Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｖ．，Ｋａｎｎａｎ，Ｖ．，Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｆ．Ｃ．，Ｇｒａｎｄ，Ｆ．，Ｂｒｅｗｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｕｐｔａ，Ｍ．，Ｐｌｅｓａ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｔｉｔｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄＨＬＡ−Ａ１−ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｓ  ａ  ｃｒｏｓｓ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＭＡＧＥ  Ａ３−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ５，１９７ｒａ１０３．
Ｃｈａｐｍａｎ，Ｊ．Ｏ．，Ｌｉ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ，Ｅ．Ａ．（２００８）．Ｔｈｅ  ＭＩＧ−１５  ＮＩＫ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｓ  ｃｅｌｌ−ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｌｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ．Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ３２４，２４５−２５７．
Ｃｈｅｅｓｅｒｉｇｈｔ，Ｔ．Ｊ．，Ｍａｃｋｅｙ，Ｍ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｓｃｏｆｆｉｎ，Ｒ．Ａ．（２０１１）．Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｉｅｌｄｓ：ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｃｕｒｒ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｉｄｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ  ７，１９０−２０５．
Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｌｕ，Ｄ．，Ｘｕ，Ｙ．，Ｍｏｕ，Ｗ．，Ｗａｎｇ，Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｌｉ，Ｌ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．ＳＯＸ２  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＭＡＰ４Ｋ４−ｓｕｒｖｉｖｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎＨｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ３５，６１３−６２３．
Ｄａｎ，Ｉ．，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｎ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｋｕｓｕｍｉ，Ａ．（２００１）．Ｔｈｅ  Ｓｔｅ２０  ｇｒｏｕｐ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｓｃａｄｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１，２２０−２３０．
Ｄｅｖａｌｌａ，Ｈ．Ｄ．，Ｓｃｈｗａｃｈ，Ｖ．，Ｆｏｒｄ，Ｊ．Ｗ．，Ｍｉｌｎｅｓ，Ｊ．Ｔ．，Ｅｌ−Ｈａｏｕ，Ｓ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｃ．，Ｇｋａｔｚｉｓ，Ｋ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ａ．，Ｃｈｕｖａ  ｄｅ  Ｓｏｕｓａ  Ｌｏｐｅｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｍｕｍｍｅｒｙ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ａｔｒｉａｌ−ｌｉｋｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍＨｕｍａｎ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ａ  ｒｏｂｕｓｔ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ａｔｒｉａｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ７，３９４−４１０．
Ｄｏｒｎ，Ｇ．Ｗ．，２ｎｄ（２００９）．Ｎｏｖｅｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｔｏ  ａｂｒｏｇａｔｅ  ｐｏｓｔｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ６，２８３−２９１．
Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌ．Ｒ．，Ｍａｉｆｏｓｈｉｅ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｍ．Ｄ．（２０１４）．Ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆＨｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  １０９，１７１−２４７．
Ｇａｏ，Ｘ．Ｍ．，Ｘｕ，Ｑ．，Ｋｉｒｉａｚｉｓ，Ｈ．，Ｄａｒｔ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｄｕ，Ｘ．Ｊ．（２００５）．Ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔ−ｉｎｆａｒｃｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｕｐｔｕｒｅ：ｔｉｍｅ  ｃｏｕｒｓｅ，ｓｔｒａｉｎ−  ａｎｄ  ｇｅｎｄｅｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ，ｔｅｎｓｉｌｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ，ａｎｄＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ６５，４６９−４７７．
Ｇｉｎｔａｎｔ，Ｇ．，Ｆｅｒｍｉｎｉ，Ｂ．，Ｓｔｏｃｋｂｒｉｄｇｅ，Ｎ．，ａｎｄ  Ｓｔｒａｕｓｓ，Ｄ．（２０１７）．Ｔｈｅ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆＨｕｍａｎ  ｉＰＳＣ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  ２１，１４−１７．
Ｇｉｎｔａｎｔ，Ｇ．，Ｓａｇｅｒ，Ｐ．Ｔ．，ａｎｄ  Ｓｔｏｃｋｂｒｉｄｇｅ，Ｎ．（２０１６）．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓａｆｅｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １５，４５７−４７１．
Ｇｕｉｍａｒａｅｓ，Ｃ．Ｒ．，Ｒａｉ，Ｂ．Ｋ．，Ｍｕｎｃｈｈｏｆ，Ｍ．Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｓ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｂｕｃｋｂｉｎｄｅｒ，Ｌ．（２０１１）．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐ−ｌｏｏｐ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｆ  Ｍｏｄｅｌ  ５１，１１９９−１２０４．
Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ，Ｄ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｙｅｌｌｏｎ，Ｄ．Ｍ．（２０１５）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｊｕｒｙ−−ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｃｏｎｔｉｎｕｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７３，１０７３−１０７５．
Ｈｅｕｓｃｈ，Ｇ．（２０１３）．Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：ｃｈａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．Ｌａｎｃｅｔ  ３８１，１６６−１７５．
Ｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｃｈｏｐｒａ，Ａ．，Ｎａｆｉｓｓｉ，Ｎ．，Ｐｏｌａｃｈｅｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ｂｅｎｓｏｎ，Ｃ．Ｃ．，Ｓｗｉｓｔ，Ｓ．，Ｇｏｒｈａｍ，Ｊ．，Ｙａｎｇ，Ｌ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｓ．，Ｓｈｅｎｇ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ｔｉｔｉｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉＰＳ  ｃｅｌｌｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｓａｒｃｏｍｅｒｅ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｓ  ａ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４９，９８２−９８６．
Ｊａｃｑｕｅｔ，Ｓ．，Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｙ．，Ｋｕｍｐｈｕｎｅ，Ｓ．，Ｓｉｃａｒｄ，Ｐ．，Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．Ｓ．，Ｆｌａｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．，Ｅｉｃｋｈｏｆｆ，Ｊ．，Ｃｏｔｔｅｎ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｍａｒｂｅｒ，Ｍ．Ｓ．（２００８）．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＲＩＰ２  ｉｎ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｓｓｅｄＨｅａｒｔ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３，１１９６４−１１９７１．
Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈ．，Ｃｕｎｈａ，Ｄ．，Ｐｉｅｒｍａｒｏｃｃｈｉ，Ｃ．，Ｐａｔｅｒｎｏｓｔｒｏ，Ｇ．，Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ，Ａ．，Ｌａｄｒｉｅｒｅ，Ｌ．，Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ，Ｐ．，Ｅｉｚｉｒｉｋ，Ｄ．Ｌ．，Ｃｎｏｐ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，Ｆ．（２０１７ａ）．Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｔｏ  ａｓｃｅｒｔａｉｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｈａｔ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３８，１４０−１４９．
Ｌｅｅ，Ｙ．Ｋ．，Ｌａｕ，Ｙ．Ｍ．，Ｃａｉ，Ｚ．Ｊ．，Ｌａｉ，Ｗ．Ｈ．，Ｗｏｎｇ，Ｌ．Ｙ．，Ｔｓｅ，Ｈ．Ｆ．，Ｎｇ，Ｋ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｓｉｕ，Ｃ．Ｗ．（２０１７ｂ）．Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆｏｒ  Ｌａｍｉｎ  Ａ／Ｃ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ｉｎＨｕｍａｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  ＡｍＨｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃ  ６．
Ｌｉａｎｇ，Ｐ．，Ｌａｎ，Ｆ．，Ｌｅｅ，Ａ．Ｓ．，Ｇｏｎｇ，Ｔ．，Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｆｒｅｉｒｅ，Ｖ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｄｉｅｃｋｅ，Ｓ．，Ｓａｌｌａｍ，Ｋ．，Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｊ．Ｗ．，Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆＨｕｍａｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２７，１６７７−１６９１．
Ｌｉｎｃｏｆｆ，Ａ．Ｍ．，Ｒｏｅ，Ｍ．，Ａｙｌｗａｒｄ，Ｐ．，Ｇａｌｌａ，Ｊ．，Ｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ａ．，Ｇｕｅｔｔａ，Ｖ．，Ｚｅｌｉｚｋｏ，Ｍ．，Ｋｌｅｉｍａｎ，Ｎ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．，ＭｃＥｒｌｅａｎ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｌｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｂｙ  ｄｅｌｃａｓｅｒｔｉｂ  ａｓ  ａｎ  ａｄｊｕｎｃｔ  ｔｏ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ＳＴ−ｓｅｇｍｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＲＯＴＥＣＴＩＯＮ  ＡＭＩ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ．ＥｕｒＨｅａｒｔ  Ｊ．３５，２５１６−２３．
Ｌｏｈ  ＳＨ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｕｔ  Ｌ，Ｌｉｎｇｏｒ  Ｐ，Ｂａｈｒ  Ｍ，Ｎｉｃｏｔｅｒａ  Ｐ（２００８）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｋｉｎａｓｅ  ｃｌｕｓｔｅｒｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｒｅｅｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １５，２８３−２９８．
Ｍａ，Ｊ．，Ｇｕｏ，Ｌ．，Ｆｉｅｎｅ，Ｓ．Ｊ．，Ａｎｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｋａｍｐ，Ｔ．Ｊ．，Ｋｏｌａｊａ，Ｋ．Ｌ．，Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｂ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｊａｎｕａｒｙ，Ｃ．Ｔ．（２０１１）．Ｈｉｇｈ  ｐｕｒｉｔｙＨｕｍａｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ：ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ａｎｄ  ｉｏｎｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ．Ａｍ  Ｊ  ＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０１，Ｈ２００６−２０１７．
Ｍａｔｓａ，Ｅ．，Ｂｕｒｒｉｄｇｅ，Ｐ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｗｕ，Ｊ．Ｃ．（２０１４）．Ｈｕｍａｎ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇＨｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６，２３９ｐｓ２３６．
Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｌ．Ｈ．，Ｅｎｔｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．，Ｙｏｕｋｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｚｈｕ，Ｊ．，Ｈａｌｌ，Ｓ．Ｒ．，Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｈ．Ｋ．，Ｂｅｒｎｅｓ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ，Ｃ．Ｍ．（１９９５）．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６９，Ｈ２１４７−Ｈ２１５４．
Ｍｉｌｅｄ，Ｃ．，Ｐｏｎｔｏｇｌｉｏ，Ｍ．，Ｇａｒｂａｙ，Ｓ．，Ｙａｎｉｖ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｗｅｉｔｚｍａｎ，Ｊ．Ｂ．（２００５）．Ａ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｍａｐ  ｏｆ  ｐ５３  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｎｏｖｅｌ  ｐ５３  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ａｎ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５，５０９６−５１０４．
Ｍｏｒａｎ，Ａ．Ｅ．，Ｆｏｒｏｕｚａｎｆａｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ａ．，Ｍｅｎｓａｈ，Ｇ．Ａ．，Ｅｚｚａｔｉ，Ｍ．，Ｆｌａｘｍａｎ，Ａ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｎａｇｈａｖｉ，Ｍ．（２０１４）．Ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃＨｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  １９９０  ａｎｄ  ２０１０：ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１０  ｓｔｕｄｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２９，１４９３−１５０１．
Ｍｏｒｅｔｔｉ，Ａ．，Ｂｅｌｌｉｎ，Ｍ．，Ｗｅｌｌｉｎｇ，Ａ．，Ｊｕｎｇ，Ｃ．Ｂ．，Ｌａｍ，Ｊ．Ｔ．，Ｂｏｔｔ−Ｆｌｕｇｅｌ，Ｌ．，Ｄｏｒｎ，Ｔ．，Ｇｏｅｄｅｌ，Ａ．，Ｈｏｈｎｋｅ，Ｃ．，Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．Ｐａｔｉｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｌｏｎｇ−ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６３，１３９７−１４０９．
Ｎｄｕｂａｋｕ，Ｃ．Ｏ．，Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｔ．Ｄ．，Ｃｈｅｎ，Ｈ．，Ｂｏｇｇｓ，Ｊ．Ｗ．，Ｄｒｏｂｎｉｃｋ，Ｊ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｆ．，Ｊｅｓｕｄａｓｏｎ，Ｒ．，ＭｃＮａｍａｒａ，Ｅ．，Ｎｏｎｏｍｉｙａ，Ｊ．，Ｓａｍｂｒｏｎｅ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＧＮＥ−４９５，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＭＡＰ４Ｋ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ６，９１３−９１８．
Ｎｅｗｂｙ，Ｌ．Ｋ．，Ｍａｒｂｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｃ．，Ｓａｒｏｖ−Ｂｌａｔ，Ｌ．，Ａｂｅｒｌｅ，Ｌ．Ｈ．，Ａｙｌｗａｒｄ，Ｐ．Ｅ．，Ｃａｉ，Ｇ．，ｄｅ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｒ．Ｊ．，Ｈａｍｍ，Ｃ．Ｗ．，Ｈｅｉｔｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．Ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｎｏｎ−ＳＴ−ｓｅｇｍｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｐｈａｓｅ  ２  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３８４，１１８７−１１９５．
Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｓａｆａｒｉ，Ａ．，Ｌｉｕ，Ｄ．，Ｑｉｎ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｏｎｇｙａｎｇ，Ｚ．（２００４）．ＴｈｅＨｕｍａｎ  Ｒａｐ１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｌｏｍｅｒｅ  ｌｅｎｇｔｈ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，２８５８５−２８５９１．
Ｏｈ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｃ．，Ｐｒａｈａｓｈ，Ａ．，Ｓａｎｏ，Ｍ．，Ｍｏｒａｖｅｃ，Ｃ．Ｓ．，Ｔａｆｆｅｔ，Ｇ．Ｅ．，Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｌ．Ｈ．，Ｙｏｕｋｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｅｎｔｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｍ．Ｄ．（２００３）．Ｔｅｌｏｍｅｒｅ  ａｔｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈｋ２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎＨｕｍａｎＨｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００，５３７８−５３８３．
Ｐａｓｓｉｅｒ，Ｒ．，Ｏｒｌｏｖａ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｍｕｍｍｅｒｙ，Ｃ．（２０１６）．Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｕｓｉｎｇＨｉＰＳＣｓ．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  １８，３０９−３２１．
Ｐｉｏｔ，Ｃ．，Ｃｒｏｉｓｉｌｌｅ，Ｐ．，Ｓｔａａｔ，Ｐ．，Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｈ．，Ｒｉｏｕｆｏｌ，Ｇ．，Ｍｅｗｔｏｎ，Ｎ．，Ｅｌｂｅｌｇｈｉｔｉ，Ｒ．，Ｃｕｎｇ，Ｔ．Ｔ．，Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ｅ．，Ａｎｇｏｕｌｖａｎｔ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ｏｎ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５９，４７３−４８１．
Ｒｏｓｅ，Ｂ．Ａ．，Ｆｏｒｃｅ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｙ．（２０１０）．Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅＨｅａｒｔ：ａｎｇｅｌｓ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｅｍｏｎｓ  ｉｎ  ａＨｅａｒｔ−ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｔａｌｅ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ９０，１５０７−１５４６．
Ｓａｋａｔａ，Ｙ．，Ｈｏｉｔ，Ｂ．Ｄ．，Ｌｉｇｇｅｔｔ，Ｓ．Ｂ．，Ｗａｌｓｈ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｄｏｒｎ，Ｇ．（１９９８）．Ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  Ｇ  ａｌｐｈａ  ｑ−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｉｃｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９７，１４８８−１４９５．
Ｓａｌａ，Ｌ．，Ｙｕ，Ｚ．，Ｗａｒｄ−ｖａｎ  Ｏｏｓｔｗａａｒｄ，Ｄ．，ｖａｎ  Ｖｅｌｄｈｏｖｅｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｍｏｒｅｔｔｉ，Ａ．，Ｌａｕｇｗｉｔｚ，Ｋ．Ｌ．，Ｍｕｍｍｅｒｙ，Ｃ．Ｌ．，ＡＰ，Ｉ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｂｅｌｌｉｎ，Ｍ．（２０１６）．Ａ  ｎｅｗＨＥＲＧ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｎｇ−ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｉｓｏｇｅｎｉｃ  ｐａｉｒｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８，１０６５−１０８１．
Ｓａｎｏ，Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｃ．，Ｓｈｉｒａｉ，Ｍ．，Ｓｃａｇｌｉａ，Ｆ．，Ｘｉｅ，Ｍ．，Ｓａｋａｉ，Ｓ．，Ｔａｎａｋａ，Ｔ．，Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｐ．Ａ．，Ｂａｒｇｅｒ，Ｐ．Ｍ．，Ｙｏｕｋｅｒ，Ｋ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  Ｃｄｋ９  ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ  ＰＧＣ−１  ａｎｄ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ａ  ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｏＨｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．ＥＭＢＯ  Ｊ  ２３，３５５９−３５６９．
Ｓｃｈａａｆ，Ｓ．，Ｓｈｉｂａｍｉｙａ，Ａ．，Ｍｅｗｅ，Ｍ．，Ｅｄｅｒ，Ａ．，Ｓｔｏｈｒ，Ａ．，Ｈｉｒｔ，Ｍ．Ｎ．，Ｒａｕ，Ｔ．，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｗ．Ｈ．，Ｃｏｎｒａｄｉ，Ｌ．，Ｅｓｃｈｅｎｈａｇｅｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．Ｈｕｍａｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄＨｅａｒｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｓ  ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｔｏｏｌ  ｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６，ｅ２６３９７．
Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  Ｐ，Ｆｏｒｓｔｅｒ  Ｔ，Ｋｌｅｉｎｅ  Ｓ，Ｂｅｃｋｅｒ  Ｃ，Ｒｉｃｈｔｅｒｓ  Ａ，Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｓ，Ｒａｕｈ  Ｄ，Ｋｕｍａｒ  Ｋ，ＷａｌｄｍａｎｎＨ（２０１５）．Ｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｍｉｌｉｔａｒｉｎｏｎｅ−ｉｎｓｐｉｒｅｄ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｏｎｅｓ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｐａｔｈｗａｙ  ｋｉｎａｓｅ  ｍａｐ４ｋ４．Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ  ５４，１２３９８−１２４０３．
Ｓｉｌｖａ，Ｊ．Ｍ．，Ｌｉ，Ｍ．Ｚ．，Ｃｈａｎｇ，Ｋ．，Ｇｅ，Ｗ．，Ｇｏｌｄｉｎｇ，Ｍ．Ｃ．，Ｒｉｃｋｌｅｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｉｏｌａｓ，Ｄ．，Ｈｕ，Ｇ．，Ｐａｄｄｉｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｓｃｈｌａｂａｃｈ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｈＲＮＡ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  ｃｏｖｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄＨｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｅｓ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ３７，１２８１−１２８８．
Ｓｉｖａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｎ．，Ｃｏｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．，Ｋｕｒｒｅｌｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｍ．，ＭａｃＬｅｌｌａｎ，Ｗ．Ｒ．，ＤｅＭａｙｏ，Ｆ．Ｊ．，Ｓｐｉｎａｌｅ，Ｆ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｍａｎｎ，Ｄ．Ｌ．（２００１）．Ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４，８２６−８３１．
Ｓｏｎｇ，Ｗ．，Ｄｙｅｒ，Ｅ．，Ｓｔｕｃｋｅｙ，Ｄ．Ｊ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｏ．，Ｌｅｕｎｇ，Ｍ．Ｃ．，Ｂａｙｌｉｓｓ，Ｃ．，Ｍｅｓｓｅｒ，Ａ．，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｒ．，Ｔｒｅｍｏｌｅｄａ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅ９９Ｋ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｃｔｉｎ（ＡＣＴＣ  ｇｅｎｅ）ｔｈａｔ  ｃａｕｓｅｓ  ａｐｉｃａｌＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６，２７５８２−２７５９３．
Ｓｔｕｃｋｅｙ，Ｄ．Ｊ．，ＭｃＳｗｅｅｎｅｙ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｈｉｎ，Ｍ．Ｚ．，Ｈａｂｉｂ，Ｊ．，Ｐｒｉｃｅ，Ａ．Ｎ．，Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌ．Ｒ．，Ｇｓｅｌｌ，Ｗ．，Ｐｒａｓａｄ，Ｓ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｍ．Ｄ．（２０１４）．Ｔ１  ｍａｐｐｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．Ｃｉｒｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ７，２４０−２４９．
Ｓｕ，Ｙ．Ｃ．，Ｔｒｅｉｓｍａｎ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｓｋｏｌｎｉｋ，Ｅ．Ｙ．（１９９８）．Ｔｈｅ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｓｔｅ２０−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｉｓｓｈａｐｅｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｄｏｒｓａｌ  ｃｌｏｓｕｒｅ  ａｎｄ  ａｃｔｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ＪＮＫ  ＭＡＰＫ  ｍｏｄｕｌｅ  ｏｎ  ａｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １２，２３７１−２３８０．
Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ，Ａ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｗ．Ｋ．，Ｇｕｌｉｃｋ，Ｊ．，Ｗｅｒｔ，Ｓ．，Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｊ．（１９９１）．Ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ−ｍｙｏｓｉｎＨｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６６，２４６１３−２４６２０．
Ｓｕｅｍａｔｓｕ，Ｎ．，Ｔｓｕｔｓｕｉ，Ｈ．，Ｗｅｎ，Ｊ．，Ｋａｎｇ，Ｄ．，Ｉｋｅｕｃｈｉ，Ｍ．，Ｉｄｅ，Ｔ．，Ｈａｙａｓｈｉｄａｎｉ，Ｓ．，Ｓｈｉｏｍｉ，Ｔ．，Ｋｕｂｏｔａ，Ｔ．，Ｈａｍａｓａｋｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７，１４１８−１４２３．
Ｔａｉｒａ，Ｋ．，Ｕｍｉｋａｗａ，Ｍ．，Ｔａｋｅｉ，Ｋ．，Ｍｙａｇｍａｒ，Ｂ．Ｅ．，Ｓｈｉｎｚａｔｏ，Ｍ．，Ｍａｃｈｉｄａ，Ｎ．，Ｕｅｚａｔｏ，Ｈ．，Ｎｏｎａｋａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｙａ，Ｋ．（２００４）．Ｔｈｅ  Ｔｒａｆ２−  ａｎｄ  Ｎｃｋ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｏｆ  Ｒａｐ２  ｔｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｎ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，４９４８８−４９４９６．
Ｖｉｔｏｒｉｎｏ，Ｐ．，Ｙｅｕｎｇ，Ｓ．，Ｃｒｏｗ，Ａ．，Ｂａｋｋｅ，Ｊ．，Ｓｍｙｃｚｅｋ，Ｔ．，Ｗｅｓｔ，Ｋ．，ＭｃＮａｍａｒａ，Ｅ．，Ｅａｓｔｈａｍ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．，Ｇｏｕｌｄ，Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．ＭＡＰ４Ｋ４  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ−ＦＥＲＭ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ  ５１９，４２５−４３０．
Ｗａｎｇ  Ｍ，Ａｍａｎｏ  ＳＵ，Ｆｌａｃｈ  ＲＪ，Ｃｈａｗｌａ  Ａ，Ａｏｕａｄｉ  Ｍ，Ｃｚｅｃｈ  ＭＰ（２０１３）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＰ４Ｋ４  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３３，６７８−６８７．
Ｗｅｉ，Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｃｈｏｐｒａ，Ｉ．，Ｌｉ，Ｈ．Ｆ．，Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｃ．Ｊ．，Ａｄｉ，Ｊ．，Ａｄｉ，Ｎ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｋ．Ａ．（２０１１）．ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ（ＪＮＫ−１）ｃｏｎｆｅｒｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｂｒｉｅｆ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６，１３９９５−１４００６．
Ｗｈｅｌａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｋａｐｌｉｎｓｋｉｙ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｋｉｔｓｉｓ，Ｒ．Ｎ．（２０１０）．Ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆＨｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ７２，１９−４４．
Ｗｈｉｔｅ，Ｂ．Ｊ．，Ｔａｒａｂｉｓｈｙ，Ｓ．，Ｖｅｎｎａ，Ｖ．Ｒ．，Ｍａｎｗａｎｉ，Ｂ．，Ｂｅｎａｓｈｓｋｉ，Ｓ．，ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｌｉ，Ｊ．（２０１２）．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＧＦｂｅｔａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ．Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２３７，２３８−２４５．
Ｘｕｅ，Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｎ．，Ｃｈａｐｍａｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｓｋｏｌｎｉｋ，Ｅ．Ｙ．（２００１）．Ｍｅｓｏｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｔｅ２０  ＮＣＫ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ（ＮＩＫ）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２８，１５５９−１５７２．
Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｍ．，Ｇｕｐｔａ，Ｓ．Ｋ．，Ｋｉｍ，Ｋ．Ｊ．，Ｐｏｗｅｒｓ，Ｂ．Ｅ．，Ｃｅｒｑｕｅｉｒａ，Ａ．，Ｗａｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｇｏ，Ｈ．Ｄ．，Ｒｏｓｏｗｓｋｉ，Ｋ．Ａ．，Ｓｃｈｅｉｎ，Ｐ．Ａ．，Ａｃｋｅｉｆｉ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｎ  ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｆｏｒ  ＡＬＳ．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  １２，７１３−７２６．
Ｙａｏ，Ｚ．，Ｚｈｏｕ，Ｇ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．，Ｂｒｏｗｎ，Ａ．，Ｄｉｅｎｅｒ，Ｋ．，Ｇａｎ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｔａｎ，Ｔ．Ｈ．（１９９９）．Ａ  ｎｏｖｅｌＨｕｍａｎ  ＳＴＥ２０−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ＨＧＫ，ｔｈａｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，２１１８−２１２５．
Ｙａｚａｗａ，Ｍ．，Ｈｓｕｅｈ，Ｂ．，Ｊｉａ，Ｘ．，Ｐａｓｃａ，Ａ．Ｍ．，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｌｌｍａｙｅｒ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｄｏｌｍｅｔｓｃｈ，Ｒ．Ｅ．（２０１１）．Ｕｓｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｉｎ  Ｔｉｍｏｔｈｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ４７１，２３０−２３４．
Ｙｕｅ，Ｊ．，Ｘｉｅ，Ｍ．，Ｇｏｕ，Ｘ．，Ｌｅｅ，Ｐ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｍ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｗｕ，Ｘ．（２０１４）．Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＭＡＰ４Ｋ４．Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  ３１，５７２−５８５．
Ｚｈａｎｇ，Ｄ．，Ｇａｕｓｓｉｎ，Ｖ．，Ｔａｆｆｅｔ，Ｇ．Ｅ．，Ｂｅｌａｇｕｌｉ，Ｎ．Ｓ．，Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．，Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｌ．Ｈ．，Ｏｖｅｒｂｅｅｋ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｍ．Ｄ．（２０００）．ＴＡＫ１  ｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ａｎｄ  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｏ  ｐｒｏｖｏｋｅＨｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ６，５５６−５６３．
Ｚｏｈｎ，Ｉ．Ｅ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｓｋｏｌｎｉｋ，Ｅ．Ｙ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｖ．，Ｈａｎ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｎｉｓｗａｎｄｅｒ，Ｌ．（２００６）．ｐ３８  ａｎｄ  ａ  ｐ３８−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｏｕｓｅ  ｇａｓｔｒｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  １２５，９５７−９６９．
【図１（１）】
2020536937.tif 000279
【図１（２）】
2020536937.tif 000280
【図２（１）】
2020536937.tif 000281
【図２（２）】
2020536937.tif 000282
【図３（１）】
2020536937.tif 000283
【図３（２）】
2020536937.tif 000284
【図３（３）】
2020536937.tif 000285
【図４（１）】
2020536937.tif 000286
【図４（２）】
2020536937.tif 000287
【図４（３）】
2020536937.tif 000288
【図５（１）】
2020536937.tif 000289
【図５（２）】
2020536937.tif 000290
【図６】
2020536937.tif 000291
【図７（１）】
2020536937.tif 000292
【図７（２）】
2020536937.tif 000293
【図８（１）】
2020536937.tif 000294
【図８（２）】
2020536937.tif 000295
【図８（３）】
2020536937.tif 000296
【図９】
2020536937.tif 000297
【図１０】
2020536937.tif 000298
【図１１】
2020536937.tif 000299
【図１２】
2020536937.tif 000300
【図１３】
2020536937.tif 000301
【国際調査報告】
2020536937.tif 000302
2020536937.tif 000303
2020536937.tif 000304
2020536937.tif 000305
2020536937.tif 000306
2020536937.tif 000307
2020536937.tif 000308