(57)【要約】  本発明は、下記一般式に示される化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、その調製方法、それらを含む医薬組成物、および腫瘍の予防および治療に用いられる医薬品の調製における使用に関する。式中における置換基の定義は明細書を参考する。  一般式：2020525409.tif 000236【選択図】なし
2020525409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式：
2020525409.tif 000176
｛式中、
Ｒ１は下記から選択され：
１）水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
２）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）、または２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−モルホリンエチルアミノ、２−チオモルホリニルエチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−モルホリンプロピルアミノ、３−チオモルホリニルプロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；
３）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルによって置換される）；
４）Ｎ、ＯとＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロサイクリル（前記５−または６−員ヘテロサイクリルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、置換されていてもよいヘテロサイクリルにより置換されていてもよい）；
前記５−または６−員ヘテロサイクリルは、
モルホリン、３，５−ジメチルモルホリン、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル；
ピペリジニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピペリジニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノピペリジニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−エチルピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−イソプロピルピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−アセチルピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−tert-ブトキシホルミルピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−メチルスルホニルピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル基、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル基、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル基、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロピロリル）ピペリジニル基；
Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−イソプロピルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−tert-ブトキシホルミルピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジニル−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、
を含むがそれらに限定されず、
好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）；
２）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
３）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換される）；
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル［その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）］から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基は置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される）から選択され、
Ａは−ＮＲ４−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＲ５−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ６−、＝Ｎ−ＮＲ７−ＣＨ＝、−ＮＲ８−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（点線は、Ａが−ＮＲ４−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＲ５−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ６−、−ＮＲ８−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合は、その位置は二重結合であることを示す）から選択され、
ＸはＮまたはＣＨであり、好ましくはＮであり、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−から選択され、
薬学的に許容される塩は好ましくは無機酸塩または有機酸塩であり、その中で、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である｝
に示される置換アリールエーテル系化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
下記の一般式：
2020525409.tif 000177
［式中、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000178
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ２はＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、  
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換的または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000179
であり、
その中のＺ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000180
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
最も好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000181
であり、
その中のＺ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000182
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
好ましくはＲ４は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は最も好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリメチルシリルエトキシメチル（−ＳＥＭ）から選択され、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される］
で示される構成を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
下記の一般式：
2020525409.tif 000183
［式中、
Ｒ１は下記から選択され：
１）水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルによって置換される）；
好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換される）；
より好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換される）；
最も好ましくはＲ１は−Ｈ、
2020525409.tif 000184
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ２はＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ３は任意で置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル（その置換基は置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシから選択される）、一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、およびＣ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ６アミドＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル中の１つによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
最も好ましくはＲ３は下記から選択され：
１）
2020525409.tif 000185
２）
2020525409.tif 000186
その中のＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５はいずれも水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つはＣＦ３−、
2020525409.tif 000187
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
または、Ｌが−ＣＯ−である場合、Ｒ３は
2020525409.tif 000188
であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ５は水素、メチル、エチル、イソプロピルであり、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−から選択される］
で示される構成を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
下記の一般式：
2020525409.tif 000189
［式中、
Ｒ１は下記から選択され：
１）水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルによって置換される）；
好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換される）；
より好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは、１つまたは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される）；
最も好ましくはＲ１は−Ｈ、−ＯＨ、
2020525409.tif 000190
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアオキサゾール、ピロリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリルから選択され、
最も好ましくはＲ２はＨ、４位の
2020525409.tif 000191
、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、およびＣ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ６アミドＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル中の１つによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000192
であり、
その中Ｚ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000193
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
最も好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000194
であり、
その中Ｚ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000195
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ６は最も好ましくは水素、メチルであり、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される］
で示される構成を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
下記の一般式：
2020525409.tif 000196
［式中、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は−Ｈ、
2020525409.tif 000197
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は最も好ましくはＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシである）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000198
であり、
その中のＺ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−またはＣＦ３Ｏ−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000199
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000200
であり、
その中のＺ４はＣＦ３−またはＣＦ３Ｏ−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000201
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ７はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ７はメチルから選択され、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される］
で示される構成を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
下記の一般式：
2020525409.tif 000202
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000203
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は最も好ましくはＨ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000204
であり、
その中のＺ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000205
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000206
であり、その中のＺ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000207
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ８は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ８は水素、メチルから選択され、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される］
で示される構成を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
下記の一般式：
2020525409.tif 000208
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000209
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は最も好ましくはＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000210
であり、
その中のＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000211
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000212
であり、
その中のＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000213
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される］
で示される構成を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
下記の一般式：
2020525409.tif 000214
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000215
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ２はＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000216
であり、
その中のＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000217
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000218
であり、
その中Ｚ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000219
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される］
で示される構成を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項９】
下記：
2020525409.tif 000220
2020525409.tif 000221
2020525409.tif 000222
2020525409.tif 000223
2020525409.tif 000224
2020525409.tif 000225
2020525409.tif 000226
2020525409.tif 000227
2020525409.tif 000228
2020525409.tif 000229
2020525409.tif 000230
2020525409.tif 000231
2020525409.tif 000232
2020525409.tif 000233
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）塩基性条件のもとで一般式１の化合物と一般式２の化合物を反応させ、一般式３の化合物を得るステップと；
2020525409.tif 000234
ｂ）Ｓｕｚｕｋｉ共役反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ共役反応または塩基性条件のもとで一般式３の化合物を反応させ、一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物を得るステップであって、
2020525409.tif 000235
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｌは前記と同義であり、Ｒは、反応基を指し、かつ水素、ホウ酸またはホウ酸エステル等から選択される、ステップとを含むことを特徴とする、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１２】
ａ）化合物３の調製で使用される塩基は有機塩基（例えばｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）または無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）から選択され、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであること、
ｂ）化合物Ｉ−ＶＩＩの調製では、反応がＳｕｚｕｋｉ共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎｉ（ｃｏｄ２）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等）であり、好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２であり、使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水または混合溶剤であるがそれらに限定されず、好ましくはテトラヒドロフラン−水の混合溶剤であり、使用される塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであるがそれらに限定されず、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであること、
ｃ）化合物Ｉ−ＶＩＩの調製では、反応がＢｕｃｈｗａｌｄ共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２等）であり、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）3であり、使用されるリン配位子はであるがそれらに限定されず、使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、第三級ブタノールであるがそれらに限定されず、好ましくは第三級ブタノールであり、使用される塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）であるがそれらに限定されず、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであること、
ｄ）化合物Ｉ−ＶＩＩの調製では、反応が塩基性条件である場合、使用される塩基は有機塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジル、４−ジメチルアミノピリジル、ジイソプロピルエチルアミン等）または無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）から選択され、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、第三級ブタノールであるがそれらに限定されず、好ましくはテトラヒドロフランであること、
を特徴とする、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
生体内ＲＥＴキナーゼに関連する細胞の異常な増殖、形態変化及び運動機能亢進等を伴う疾患の予防又は治療に用いられる医薬品の調製、及び血管新生又はがん転移に関連する疾患の予防又は治療に用いられる医薬品の調製、特に、腫瘍増殖と転移の予防または治療に用いられる医薬品の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記腫瘍は肺腺癌、結腸癌、多発性内分泌腫瘍症２型、甲状腺髄様癌、乳頭状甲状腺癌、膀胱褐色細胞腫、傍神経節腫の中の何れか1つであり、好ましくは肺腺癌である、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野のものであり、具体的に、RETキナーゼ選択的な阻害活性を有する化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物の生体内RETキナーゼ関連疾患の予防および／または治療に用いられる薬剤の調製における使用、および血管新生またはがん転移関連疾患の予防および／または治療に用いられる薬剤の調製における使用、特に腫瘍増殖と転移の予防および／または治療に用いられる薬剤の調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、肺癌は人の健康を脅かし、命を奪う最大の死因といえる。今までは、標的薬による肺癌の治療が大きな進歩を遂げた。例えばＩｍａｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂなど、キナーゼを目標とする一連の低分子医薬品が、臨床上の応用に成功した。なお、もっと多種類のキナーゼ阻害剤が開発中または臨床試験中である。
【０００３】
分子マーカー（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）に基づく個性化治療は、既に実験室から臨床に導入され、進行性非小細胞肺癌患者に対する治療上において大きな臨床上の進展が得られた。これは、ＮＳＣＬＣに対しては、従来の病理組織学の分類に加えて、特定の患者の異なる分子マーカーの異なる発現レベルによって分子表現型の分類も可能となることを意味する。ＮＳＣＬＣ患者は、治療を受ける前に関連の分子マーカーの測定を行う。臨床上で医師は、その腫瘍分子表現型の特徴に基づいて標的治療を行うことで、治療効果を向上できる。このような背景下で、腫瘍発生、発展と密接に関連しているドライバー遺伝子又はそれがコードするタンパク質をターゲットとして新薬を開発することは、抗腫瘍薬研究の焦点となっている。
【０００４】
ＲＥＴキナーゼとはＲＥＴがん原遺伝子により発現される受容体型チロシンキナーゼ。タンパク質構造は、Ｎ末端からＣ末端まで順次に細胞外受容体ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインを有する。該タンパク質は、１１１４個のアミノ酸からなり、その中で７２４から１０１６番目までがキナーゼドメインである。
【０００５】
従来では、肺腺がん（ＬＡＤＣ）の治療において、他のタンパク質と融合したＲＥＴキナーゼタンパクを潜在的な標的とすることができるとの研究があった。現在既知のＲＥＴキナーゼと融合可能なタンパク質は、ｋｉｎｅｓｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  ５Ｂ（ＫＩＦ５Ｂ）、ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｌｉ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ６（ＣＣＤＣ６）、ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  ｍｏｔｉｆ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ３３（ＴＲＩＭ３３）およびｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ４（ＮＯＣＡ４）がある。その中で、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質が全てのＲＥＴ融合タンパク質の９０％を占める。なお、ＲＥＴ融合タンパク質と他のがんドライバー遺伝子、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＢＲＡＦまたはＥＬＭ４−ＡＬＫとが相互に独立する。また、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において外来のＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴタンパク質を発現させると細胞の態様変化と非依存的増殖を引き起こすことができるとの証拠がある。これらの研究成果はいずれも、ＲＥＴ融合タンパク質が潜在的な肺腺がんの治療標的であると証明する。したがって、ＲＥＴ融合タンパク質のキナーゼ活性を阻害可能な低分子のキナーゼ阻害剤に対する開発は、研究者らに注目される重要な分野となっている。
【０００６】
今現在、ＲＥＴキナーゼに対する選択的な阻害剤に関する報道は未だなかったが、例えばＤａｎｕｓｅｒｔｉｂ（汎Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤。CarpinelliP,etal.Mol.CancerTher.,2007,3158-3168.）、Ｂａｙｅｒ会社製のＲｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ（ＶＥＧＦＲ阻害剤）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ会社製のＧｅｆｉｔｉｎｉｂ（ＥＧＦＲ阻害。PedersenMW,etal.Br.J.Cancer.2005,915-923.）、およびＰｆｉｚｅｒ会社製のＳｕｎｉｔｉｎｉｂ（VEGFRおよびPDGFR阻害剤。SunL,etal.J.Med.Chem.,2003,1116-1119.）はともにＲＥＴに強い阻害作用を持っている。しかし、様々な原因で、これら上記の低分子阻害剤は、ＲＥＴ融合タンパク質を含む肺腺癌の患者の治療に適用されていなかった。このため、このような患者の治療臨床実践で適用可能なＲＥＴに対する選択的な低分子阻害剤が極めて期待されている。
【０００７】
2020525409.tif 000003
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、新たなＲＥＴ阻害剤をはかるために、鋭意の研究を重ね、新規構造で、安全性が高く、ＲＥＴに対し高い活性を有する一連の置換アリールエーテル誘導体を設計、合成したうえに、この種の新型の誘導体の抗腫瘍活性も検討した。
【０００９】
本発明は下記一般式の化合物を提供する。
2020525409.tif 000004
式中における置換基及び記号の定義は詳しく後述される。
【００１０】
本発明の目的は、ＲＥＴ選択的な阻害活性を有する化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、上記化合物の調製方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、上記化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、上記化合物の生体内ＲＥＴキナーゼに関する細胞の異常な増殖、形態変化及び運動機能亢進等を伴う疾患の予防又は治療に用いられる医薬品の調製における使用、及び血管新生又はがん転移に関する疾患の予防又は治療に用いられる医薬品調製における使用、特に、腫瘍増殖と転移の予防又は治療に用いられる医薬品の調製における使用を提供することにある。
【００１４】
この文書は、本発明を理解するための例示的な実施形態および定義を含む、様々な具体的な実施形態および実施例を記載する。下記詳細な説明は具体的な好ましい実施形態を提供するが、当業者であれば、これらの実施形態は単なる例示にすぎず、本発明は他の方法で実施され得ることを理解できる。特許侵害を判定する目的で、本発明の範囲は、添付の請求の範囲の任意の１つ以上に係り、その等価物、および前記のそれらに同等した要素または制限を包含する。
【００１５】
本発明は、以下の技術構成により実現されるものである。
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
2020525409.tif 000005
その中で、Ｒ１は下記から選択され：
１）水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
２）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）、または２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−モルホリンエチルアミノ、２−チオモルホリニルエチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−モルホリンプロピルアミノ、３−チオモルホリニルプロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；
３）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルによって置換されていてもよい）；
４）Ｎ、ＯおよびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロサイクリル（前記５−または６−員ヘテロサイクリルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、置換されていてもよいヘテロサイクリルにより置換されていてもよい）；
前記５−または６−員ヘテロサイクリルは、
モルホリン、３，５−ジメチルモルホリン、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル；
ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−tert-ブトキシホルミルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−イソプロピルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−tert-ブトキシホルミルピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジニル−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニルを含むがそれらに限定されず、
好ましくはＲ１は、下記から選択され：
１）水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）；
２）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
３）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい）；
Ｒ２は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル［その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択される］から選択され、
好ましくはＲ２は、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基は置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される）から選択され、
Ａが、−ＮＲ４−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＲ５−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ６−、＝Ｎ−ＮＲ７−ＣＨ＝、−ＮＲ８−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−（点線は、Ａが−ＮＲ４−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＲ５−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ６−、−ＮＲ８−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合はその位置が二重結合であることを示す）から選択され、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、好ましくはＮであり、
Ｌは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−から選択され、
前記薬学的に許容される塩は、好ましくは無機酸塩または有機酸塩であり、その中で、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１７】
本発明の目的は以下の技術態様によりさらに実現される。上記一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物であって、その特徴は前記化合物が下記の構成一般式を有することにある。
2020525409.tif 000006
【００１８】
第１の態様では、本発明の具体的技術構成によれば、前記の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶剤合物は下記の構成を有する。
2020525409.tif 000007
式中、Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000008
から選択され、  
Ｒ２は、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ２はＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は、一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000009
であり、
式中、Ｚ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000010
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
最も好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000011
であり、そのＺ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000012
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；  
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
好ましくはＲ４は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
最も好ましくはＲ４は水素、メチル、イソプロピル、トリメチルシリルエトキシメチル（−ＳＥＭ）から選択され、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、好ましくはＬは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される。
【００１９】
第２の態様では、本発明の具体的技術構成によれば、前記の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶剤合物は下記の構成を有する。
2020525409.tif 000013
式中、Ｒ１は下記から選択され：
１）水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基は下記からハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルによって置換されていてもよい）；
好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい）；
より好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい）；
最も好ましくはＲ１は−Ｈ、
2020525409.tif 000014
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ２はＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ３は、任意で置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル（その置換基は置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシから選択される）、一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ６アミドＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル中の１つによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロアリールから選択され、
最も好ましくはＲ３は下記から選択され：
１）
2020525409.tif 000015
２）
2020525409.tif 000016
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５はいずれも水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つはＣＦ３−、
2020525409.tif 000017
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
または、Ｌは−ＣＯ−とすると、Ｒ３は
2020525409.tif 000018
であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ５は水素、メチル、エチル、イソプロピルであり；
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−から選択される。
【００２０】
第３の態様では、本発明の具体的技術構成によれば、前記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶剤合物は下記の構成を有する。
2020525409.tif 000019
式中、Ｒ１は下記から選択され：
１）水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルによって置換されていてもよい）；
好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、  置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される）；
４）アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ（その中のアリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい）；
より好ましくはＲ１は下記から選択され：
１）水素、ヒドロキシ；
２）置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、ヒドロキシから選択される）；
３）アミノまたは１つ或いは２つの窒素で置換されていてもよいアミノ（その置換基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される）；
最も好ましくはＲ１は−Ｈ、−ＯＨ、
2020525409.tif 000020
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアオキサゾール、ピロリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリルから選択され、
最も好ましくはＲ２はH、４位の
2020525409.tif 000021
、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ６アミドＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル中の１つによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロアリールから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000022
であり、
そのＺ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000023
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；
最も好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000024
であり、
そのＺ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000025
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり；  
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ６は最も好ましくは水素、メチルであり、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される。
【００２１】
第４の態様では、本発明の具体的技術構成によれば、前記の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶剤合物は下記の構成を有する。
2020525409.tif 000026
式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は−Ｈ、
2020525409.tif 000027
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は最も好ましくはＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシである）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロアリールから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000028
であり、
そのＺ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−またはＣＦ３Ｏ−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000029
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000030
であり、
そのＺ４はＣＦ３−またはＣＦ３Ｏ−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000031
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ７はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ７はメチルから選択され、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される。
【００２２】
第５の態様では、本発明の具体的技術構成によれば、前記の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶剤合物は下記の構成を有する。
2020525409.tif 000032
式中、Ｒ１は下記から選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基は下記から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000033
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は最も好ましくはＨ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルに置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000034
であり、
そのＺ１〜Ｚ５中の１つはＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000035
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000036
であり、
そのＺ４はＣＦ３−であり、その他は水素であり；
またはＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000037
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはＲ８は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ８は水素、メチルから選択され、
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される。
【００２３】
第６の態様では、本発明の具体的技術構成によれば、前記の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶剤合物は下記の構成を有する。
2020525409.tif 000038
式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000039
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は最も好ましくはＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000040
であり、
そのＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000041
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000042
であり、
そのＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000043
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、  
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される。
【００２４】
第７の態様では、本発明の具体的技術構成によれば、前記の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶剤合物は下記の構成を有する。
2020525409.tif 000044
式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アミド、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択される）から選択され、
より好ましくはＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル（その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される）から選択され、
最も好ましくはＲ１は
2020525409.tif 000045
から選択され、
Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子から選択される）から選択され、
好ましくはＲ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはＲ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはＲ２はＨ、４−Ｃｌ、４−ＣＨ３、６−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル（その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される）から選択され、
好ましくはＲ３は一置換または二置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（その置換基は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける置換基はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである）、Ｃ１−Ｃ６フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはＲ３は
2020525409.tif 000046
であり、
そのＺ２、Ｚ３、Ｚ４中の２つは個別にＣＦ３−、
2020525409.tif 000047
から選択され、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、
Ｒ３は最も好ましくは
2020525409.tif 000048
であり、
そのＺ４はＣＦ３−であり、Ｚ２、Ｚ３中の１つは
2020525409.tif 000049
であり、その他の１つおよびＺ１、Ｚ５は水素であり、  
Ｌは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、Ｌは好ましくは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−から選択される。
【００２５】
本発明の目的は下記の技術態様によりさらに実現される。上記一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物と一定の量の酸（例えば等量）より薬学的に許容される塩を形成する。ここで、薬学的に許容される塩は無機酸塩または有機酸塩である。その中、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２６】
本発明の目的は下記の技術態様によりさらに実現される。上記一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物より医薬組成物を形成する。その医薬組成物は、薬学的に許容される溶剤合物と薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００２７】
本発明の目的は下記の技術態様によりさらに実現される。本発明は一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物および塩の調整方法を提供することである。その特徴は以下のステップを含むことである。
ａ）塩基性条件のもとで一般式１の化合物と一般式２の化合物を反応させて、一般式３の化合物を得ること。
2020525409.tif 000050
ｂ）Ｓｕｚｕｋｉ共役反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ共役反応または塩基性条件のもとで一般式３の化合物を反応させて、一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物を得ること。
2020525409.tif 000051
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｌは前記と同義である。Ｒは反応基であり、水素、ホウ酸基またはホウ酸エステル基等から選択される。
【００２８】
本発明の目的は下記の技術態様によりさらに実現される。本発明は一般式Ｉ−ＶＩＩの化合物および塩の調製方法を提供することである。その特徴は以下の通りである。
ａ）化合物３の調製で使用される塩基は有機塩基（例えばｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）または無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）から選択され、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
ｂ）化合物Ｉ−ＶＩＩの調製では、反応がＳｕｚｕｋｉ共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎｉ（ｃｏｄ２）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）であり、好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水または混合溶剤であるがそれらに限定されず、好ましくはテトラヒドロフラン−水の混合溶剤である。使用される塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであるがそれらに限定されず、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
ｃ）化合物Ｉ−ＶＩＩの調製では、反応がＢｕｃｈｗａｌｄ共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２等）であり、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）3である。使用されるリン配位子はであるがそれらに限定されない。使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、第三級ブタノールであるがそれらに限定されず、好ましくは第三級ブタノールである。使用される塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）であるがそれらに限定されず、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
ｄ）化合物Ｉ−ＶＩＩの調製では、反応が塩基性条件である場合、使用される塩基は有機塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジル、４−ジメチルアミノピリジル、ジイソプロピルエチルアミン等）または無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）から選択され、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または第三級ブタノールであるがそれらに限定されず、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００２９】
別記されない限り、上記基および置換基は医薬品化学の分野における一般的な意味を有する。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１−６の炭素原子を含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
【００３０】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２−６の炭素原子を含み、且つ少なくとも１つのアルケニルを含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル等を意味する。
【００３１】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２−６の炭素原子を含み、且つ少なくとも１つのアルキニルを含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチン等を意味する。
【００３２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アミド」は、アミド（ＣＯＮＨ２）を含み且つ１−６の炭素原子を含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキシル、ヘキサノイル等を意味する。
【００３３】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３−から７−員全炭素単環を示し、これは、一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役π−電子系を有さない。シクロアルキルの例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタンであるがそれらに限定されない。
【００３４】
用語「シリル」は、シリサイル（ｓｉｌｉｃｙｌ）、ｒｌｒ２ｒ３ｒ４−Ｓｉとも言われ、ＳｉＨ４におけるＨが１から４つの本発明に言及された有機基、例えば「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、  「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、  「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、  「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」、  「Ｃ１−Ｃ６アミド」、「Ｃ１−Ｃ６アミドＣ１−Ｃ６アルキル」  、「ハロゲン原子」、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ等によって置換されるものを意味する。用語「フッ素含有アルキル」または「ポリフッ化アルキル」は、アルキル骨格が一つまたは複数のフッ素に置換される基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等を意味する。
【００３５】
用語「Ｃ１−Ｃ６アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ５アルキル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等を意味する。
【００３６】
なお、Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキルはＣ１−Ｃ６アルキル骨格が１つまたは複数のＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換される基、例えば、メトキシエチル、メトキシエトキシメチル等を意味する。
【００３７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
【００３８】
用語「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００３９】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００４０】
用語「アリール」または「Ｃ６−Ｃ１０アリール」は、Ｃ６−１０のモノ−、バイ−、またはポリ炭素環炭化水素を意味する。任意でさらに一重結合により互いに縮合または連結される１〜２個の環構造を有する。ここで、前記炭素環の内の少なくとも１つは、「芳香族」であり、ここで「芳香族」という用語は、完全に共役したπ−電子結合系を指す。アリール環は任意でさらに芳香族や非芳香族的な炭素環とヘテロサイクリルの環に縮合または連結されていてもよい。前記アリールの非限定的な例は、フェニル、α−またはβ−ナフチルがあげられる。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロサイクリルを指し、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロサイクリルである。ヘテロアリール環は、任意で芳香族および非芳香族の炭素環ならびにヘテロサイクリルにさらに縮合または連結されていてもよい。前記ヘテロアリールの非限定的な例は、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアオキサゾール、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリン、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等があげられる。
【００４２】
用語「ヘテロサイクリル」（「ヘテロシクロアルキル」とも称される）は、３から７員の、飽和または部分的に不飽和の炭素環式環を指し、１つ以上の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されている。ヘテロサイクリルの非限定的な例は、例えばピラニル、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、モルフォリン、テトラヒドロピロリル、チオモルホリン基等があげられる。
【００４３】
用語「置換されていてもよいヘテロサイクリル」は、上記「ヘテロサイクリル」が１つまたは複数の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」、  「Ｃ１−Ｃ６アミド」、「Ｃ１−Ｃ６アミドＣ１−Ｃ６アルキル」  、「ハロゲン原子」、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ等によって置換され、或いは置換されていない。
【００４４】
用語「置換されていてもよいＸＸ基」は、上記「ＸＸ基」が１つまたは複数の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」、  「Ｃ１−Ｃ６アミド」、「Ｃ１−Ｃ６アミドＣ１−Ｃ６アルキル」  、「ヘテロサイクリル」、「ハロゲン原子」、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ等によって置換され、或いは置換されていない。
【００４５】
本発明によれば、そして別途規定する場合を除き、、任意の上記基が「置換されていてもよい」は、さらに任意でその任意自由位置に１つまたは複数の基によって置換されることを意味する。例えば１−６個の基によって置換される。該基は個別にハロゲン原子、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシヘテロサイクリル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロサイクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリール−アルキル、アルキル−ヘテロアリール−アルキル、アルキル−ヘテロサイクリル−アルキル、アルキル−シクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロサイクリル−ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−アルキル−ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−アルキルアミノ、アルキル−ヘテロサイクリル−アルキル−アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルキシ、アルキル−ヘテロサイクリルキシ、メチレンジオキシフェニル、アルキルカルボニルキシ、アリールカルボニルキシ、シクロアルケニルキシ、ヘテロサイクリルカルボニルキシ、アルキレンアミノキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルキシカルボニル、ヘテロサイクリルキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノ−アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノ−ヘテロサイクリル、ジアルキルアミノ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二アリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、アルキル−ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アルキル−ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリル−アルキルアミノ、アルコキシ−アリール−アルキル、ヒドロキシアミノ−カルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロサイクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート基、およびアルキルホスホネート基からなる群より選ばれる。
【００４６】
さらに、場合によっては、上記置換基はそれぞれさらに１つまたは複数の上記挙げられた基によって置換されていてもよい。
【００４７】
「アルコキシ」、「シクリルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」、「トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語及びその誘導体は上記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル基のいずれかが酸素原子（−Ｏ−）を介して分子のほかの部分に連結したものを意味する。以上から当業者にとって明らかなのは、例えば「アリールアミノ」のような名前が複合名称である任意の基はその誘導された部分、例えば、アリールで置換されたアミノ基から通常に構築されるものだと理解すべきであり、、ここでアリールは前文で定義された通りである。
【００４８】
同様に例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、フッ素含有アルコキシ、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルキシカルボニル等の用語はいずれも、基を含み、ここで、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が前文で定義された通りである。
【００４９】
本明細書では、別記されない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解され、酸化され、またはほかの反応により、本発明の化合物を提供することができる誘導体を指す。生物学的条件下での反応後にのみ、プロドラッグは活性化合物となり、またはそれらはそれらの非反応の形態で活性を有する。プロドラッグを調製するために、よく知られた方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  （１９９５）  １７２−１７８，９４９−９８２  （Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ編，第５版）に記載される方法が一般に使用され得る。
【００５０】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で知られている標準手順、例えば、十分な量の塩基性化合物と薬学的に許容されるアニオンを提供可能な好適な酸を反応させることにより得られる。
【００５１】
本明細書では、用語「治療」は一般に、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることをいう。当該効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防することによって予防的であってもよく、および／または疾患および／または疾患により生成される副作用の部分的または完全安定化または治癒によって治療的であってもよい。本明細書では、「治療」は、下記を含む、患者における疾患の全ての治療を包含する：（ａ）疾患または症状を罹患しやすいが、その疾患または症状がまだ診断されていない患者に罹患した疾患または症状を予防すること；（ｂ）疾患症状を阻止する、すなわち、その発症を抑止すること；あるいは（ｃ）疾患の症状を軽減する、即ち、疾患または症状の減退を引き起こすこと。
【００５２】
本発明の１つの特定の態様によれば、前記化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物であり、前記化合物は下記実施例に記載された化合物の１つである。
【００５３】
別の態様では、本発明は、任意の前記態様による化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供している。
【００５４】
ある一定量の様々な活性成分を有する医薬組成物を調製する方法が知られており、または、本発明の開示の内容により当業者に明白である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｍａｒｔｉｎ，ＥＷ．  編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１９版  （１９９５）に記載されたように、前記医薬組成物の調製方法に、好適な医薬賦形剤、担体、希釈剤などの添加を含む。
【００５５】
本発明の医薬製剤を調製する公知の方法は、混合、溶解または凍結乾燥の通常の方法を含む。本発明の化合物は医薬組成物に製剤化されてもよく、選択された投与方法に好適な様々な投与経路、例えば、経口または非経口（静脈内、筋肉内、局所または皮下経路）により患者に投与されることができる。
【００５６】
そのため、本発明の化合物は、許容される担体（例えば、不活性希釈剤または、同化可能な可食担体）と組み合わせて全身に、例えば、経口的に投与され得る。それらはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、加圧されて錠剤にされてもよい。経口治療の投与では、活性化合物は１つ以上の賦形剤と組み合わされ、飲み込み可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハースなどの形で使用され得る。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含まなければならない。そのような組成物および製剤の割合は、当然、変更可能であり、所定の単位剤形の約１重量％〜約９９％を含んでもよい。そのような治療的に有用な組成物では、活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
【００５７】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル剤などはまたバインダ、例えばトラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム；あるいは香味料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ香味料を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、それは液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、または他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変更してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖でコートされてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料および香味料（サクランボまたはオレンジ香味などの香味料）を含んでもよい。もちろん、任意単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容され、適用量で実質的に無毒性でなければならない。加えて、活性化合物は徐放製剤および徐放装置に組み込まれてもよい。
【００５８】
活性化合物はまた、静脈内または腹腔内に輸液または注射により投与することができる。これは、活性化合物またはその塩の水溶液が調製されてもよく、必要に応じて無毒性界面活性剤と混合されてもよい。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物ならびに油中の分散剤を調製することができる。通常の貯蔵および使用の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。
【００５９】
注射または輸液に好適な剤形は、無菌注射または輸液可能な溶液または分散剤の即時製剤に好適な活性材料成分（任意でリポソームに被包される）を含む無菌水溶液もしくは分散物または無菌粉末を含んでも良い。全ての場合において、調製および貯蔵の条件下での最終剤形は無菌で、液体で、安定でなければならない。液体担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、など）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびその好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒体とすることができる。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散物の場合、要求される粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。それは、様々な抗菌剤および抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、など）により、微生物防止の役割を果たしてもよい。多くの場合、等張剤、例えば糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる作用物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物を使用することにより、注射用組成物の長期吸収が得られ得る。
【００６０】
上記様々な活性化合物を、要求される好適な溶媒中で、要求される量で、上記で挙げられた他の材料成分と組み合わせて、その後、濾過により滅菌し、無菌注射用溶液を調製する。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらにより、活性成分とその前の無菌ろ過溶液中に存在する成分の中の必要な成分との粉末が生成する。
【００６１】
有用な固体担体としては、破砕された固体（例えばタルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ、など）を含む。有用な液体担体としては、水、エタノールまたはエチレングリコールまたは水・エタノール・グリコール混合物を含む。本発明の化合物は、必要に応じて無毒性の界面活性剤の存在下で、有効な含有量にて、その中で溶解または分散させることができる。所定の用途に応じた特性を最適化するために、アジュバント（例えば、香味料）およびほかの抗菌剤を添加してもよい。
【００６２】
粘着付与剤（例えば、合成されたポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機材料）は、液体担体とともに、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏剤およびセッケンを形成させるために供して、使用者の皮膚上に直接使用されてもよい。
【００６３】
化合物またはその活性塩または誘導体の治療に要求される量は、選択された特定の塩だけでなく、投与方法、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態に依存し、最終的には現場にいる医師または臨床医の決断に依存する。
【００６４】
上記製剤は、単位剤形で提供され得、この単位剤形は、ヒトおよび他の哺乳類の体への投与に好適な、単位用量を含む物理分散ユニットである。単位剤形は一カプセルまたは錠剤、または一ロットのカプセルまたは錠剤とすることができる。関連する具体的治療によれば、単位用量中の活性成分の量は、約０．１〜約１０００ミリグラムの間またはそれ以上で変動し、または調整され得る。
【００６５】
さらに、乳リポソーム、ミクロスフェアおよびナノスフェアなどの各種類の新規薬剤剤形における適用もまた含まれ、例えば、ポリマーミセル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、サブミクロンエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓ）、マイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ）、ミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）および脂質小胞（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）（非イオン性界面活性剤小胞ともいう）などを含む微粒子分散システムの使用により製造された薬剤を含む。
【００６６】
実験部分
下記にかかる実施例は、本明細書で記載される方法または当技術分野で知られている他の方法を用いて本発明の化合物を合成した。
【００６７】
一般的精製および分析方法
プレコートシリカゲルプレートＧＦ２５４（青島海洋化工場）上での薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲル（３００−４００メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場）で、中圧にて、カラムクロマトグラフィーを実施し、またはＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００迅速精製システムにおけるプレパックシリカゲルプレカートリッジ（ＩＳＣＯまたはＷｅｌｃｈ）を用いることによりカラムクロマトグラフィーを行った。成分はＵＶ光（λ：２５４ｎｍ）およびヨウ素蒸気により現像した。必要とあれば、化合物を分取ＨＰＬＣにより調製しＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより精製し、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器付きＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ  ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極型質量分析計（エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード）を用いる。方法１：相Ａ：０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＯＨ  （９５／５）；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５／５）。勾配：８分間で１０ー９０％Ｂ、２分間で９０％Ｂを保持する。流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ。方法２：相Ａ：０．０５％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（９５／５）；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５／５）。勾配：８分間で１０〜１００％Ｂ、２分間で１００％Ｂを保持する。流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ。
ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３において、６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計により（１Ｈ用）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。残留溶媒シグナルを参照として使用（δ＝２．５０または７．２７ｐｐｍ）した。化学シフト（δ）をパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で、カップリング定数（Ｊ）をＨｚで報告した。下記略語をピークの分割について使用する：ｓ＝シングレット；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝トリ；ｍ＝マルチプル；ｄｄ＝ダブルダブレット。
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトルをＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップにより取得した。
別記されない限り、最終化合物は全て、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定されるように、均一であった（純度９５％以上）。化合物の純度を評価するために使用するためのＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ装置とＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の組み合わせにより実施し、前記ＨＰＬＣシステムはオートサンプラーＬＣ  Ｐａｌ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびダイオードアレイＵＶ６０００ＬＰ検出器（２１５−４００ｎｍでＵＶ検出）を備える。Ｘｃａｌｉｂｕｒ１．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて装置の制御、データ取得および処理を行う。ＨＰＬＣクロマトグラフィーを室温で１ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８  カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー溶液（酢酸を用いてｐＨ５．５に調整した）：アセトニトリル９０：１０とし、移動相Ｂは５ｍＭ酢酸アンモニウムバッファー溶液（酢酸を用いてｐＨ５．５に調整した）：アセトニトリル１０：９０とし；０〜１００％Ｂの勾配を７分間、その後、リバランスまで、１００％Ｂを２分間保持した。
試薬の精製は、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｅｒｒｉｎ，ＤＤ，Ａｒｍａｒｅｇｏ，ＷＬＦ  および  Ｐｅｒｒｉｎｓ  Ｅｄｓ，ＤＲ；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，１９８０）を参照にして行う。石油エーテルは６０−９０℃の留分であり、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレンはすべて分析グレードである。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
以下、具体的な実施例をもって本発明の実施態様を詳細に説明する。しかし、それらは本発明を制限するものと解釈してはならない。
【００６９】
2020525409.tif 000052
上記一般式の化合物は、複数種類の合成経路に分けて調製した。
2020525409.tif 000053
化合物Ｉの一般式：
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その中で、
化合物Ｉ−ａの合成スキーム：
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化合物３ａの調製
化合物２（２８１．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶解し、室温でＫ２ＣＯ３（  ）を添加して半時間攪拌し、さらに化合物１ａ（２２３．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応させ、一夜静置した。水／酢酸エチルにより（３ｘ１５ｍＬ）抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）を実施し、化合物３ａ（白色固体、４４１．５ｍｇ、９３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋となった。
化合物Ｉ−ａの調製
方法Ａ：
化合物３（０．１ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０％ｍ％）、Ｎａ２ＣＯ3（０．４ｍｍｏｌ）を１  ｍＬの１，４−ジオキサンと０．３３ｍＬのＨ２Ｏの中に添加し、システムを窒素ガスで置換し、そして１００℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。固体を濾過除去し、濃縮させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して化合物Ｉ−ａを得た。
方法Ｂ：
化合物３（０．１ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０％ｍ％）、Ｎａ２ＣＯ3（０．４ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１，４−ジオキサンと０．３３ｍＬのＨ２Ｏに添加し、システムを窒素ガスで置換し、１００℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。濾過し、濃縮させた。分取薄層クロマトグラフィーを実施して化合物Ｉ−ａを得た。
方法Ｃ：
化合物３（０．１ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０％ｍ％）、Ｎａ２ＣＯ3（０．４ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１，４−ジオキサンと０．３３ｍＬのＨ２Ｏに添加して、システムを窒素ガスで置換し、１００℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。濾過し、濃縮させた。分取逆相高速液体クロマトグラフィー（０．３５％の三フッ素酢酸を含む水溶液とメタノールを流動相とする）を実施して純化して、真空濃縮を実施して化合物Ｉ−ａを得た。
方法Ｄ：
化合物３（０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中に溶解し、化合物５ａ−５ｃ（０．２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で反応させ、化合物３の反応が終了したまでＴＬＣ板（薄層クロマトグラフィー）により追跡した。濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−アミノメタノール）を実施して化合物Ｉ−ａを得た。
方法Ｅ：
化合物３（０．１ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０％ｍ％）、Ｎａ２ＣＯ3（０．４ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１，４−ジオキサンと０．３３ｍＬのＨ２Ｏの中に添加し、システムを窒素ガスで置換し、１００℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。固体を濾過除去し、濃縮させ。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して生成物を得た。得られた化合物を１  ｍＬのジクロロメタン中に溶解して、三フッ素酢酸（１０ｅｑ）を添加した。室温で反応させ、一夜静置した。反応システムを濃縮させ乾燥させた後、１ｍＬのメタノール、０．５ｍＬの７．０  Ｎ  ＮＨ３のメタノール溶液に添加して、反応させ、一夜静置した。濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−アミノメタノール）を実施して化合物Ｉ−ａを得た。
化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩはすべて、類似した方法により合成され得る。
具体な合成にかかる一部の原料及び中間体は以下の通りである。
１．
2020525409.tif 000057
ＣＡＳ：５４５１−４０−１、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海。
２．
2020525409.tif 000058
前記１と沃素メタン（ＣＡＳ：７４−８８−４、Ｘｉａｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、中国山東）の反応で得られた。
３．
2020525409.tif 000059
２，４，６−トリクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド（ＣＡＳ：５０２７０−２７−４、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）とヒドラジン水和物（ＣＡＳ：７８０３−５７−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）の反応で得られた。
４．
2020525409.tif 000060
２，４，６−トリクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドとメチルヒドラジン（ＣＡＳ：６０−３４−４、Ｘｉａｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）の反応で得られた。
５．
2020525409.tif 000061
ＣＡＳ：６３２００−５４−４、南京薬石、中国江蘇。
６．
2020525409.tif 000062
前記５と硫酸ジメチル（ＣＡＳ：７７−７８−１、Ｘｉａｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）の反応で得られた。
７．
2020525409.tif 000063
ＣＡＳ：９５９４３２−７７−０、Ｓｕｎｄｉａ、上海。
８．
2020525409.tif 000064
ＣＡＳ：５９１２−１８−５、一飛、上海。
９．   
2020525409.tif 000065
前記８と沃素メタン（ＣＡＳ：７４−８８−４、Ｘｉａｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）の反応で得られた。
１０．
2020525409.tif 000066
ＣＡＳ：１６２３４−１４−３、南京石薬、江蘇南京薬石、中国江蘇。
１１．
2020525409.tif 000067
ＣＡＳ：１８７４０−３９−１、康満林、江蘇。
１２．
2020525409.tif 000068
３−トリフルオロメチル安息香酸（ＣＡＳ：４５４−９２−２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）と３−アミノフェノール（ＣＡＳ：５９１−２７−５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）の縮合で得られた。
１３  
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メタ−ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ：９９−０６−９、一飛、上海）のフェノール性水酸基をアセチルにより保護し、そしてジクロロスルホキシド（ＣＡＳ：７７１９−０９−７、ａｌａｄｄｉｎａｌａｄｄｉｎ、上海）と反応させて
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を得、そしてｍ−アミノトリフルオロトルエン（ＣＡＳ：９８−１６−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）と反応させ、アセチルを脱去させて中間体１３を得た。
１４．
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（ＣＡＳ：８５９２１３−３９−１、百霊威、北京）と
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（ＣＡＳ：２８３５−９５−２、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）が縮合して
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を生成し、そしてＮ−メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９−０１−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）と反応させて中間体１４を得た。
１５．
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３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（ＣＡＳ：５８６−３０−１、Ａｃｃｅｌａ、上海）のフェノール性水酸基をアセチルにより保護し、そしてジクロロスルホキシドと反応させて
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を得、そして
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（ＣＡＳ：６９４４９９−２６−８、書亜、上海）と反応させ、アセチルを脱去させて、中間体１５を得た。
１６．
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２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ：５６９６１−３０−９、書亜、上海）を出発原料として、前記１５と同じような合成方法により中間体１６を得た。
１７．
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ＣＡＳ：１６９２−２５−７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
１８．
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ＣＡＳ：１６９２−１５−５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
１９．
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ＣＡＳ：９８−８０−６、Ａｄａｍａｓ、スイス。
２０．
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ＣＡＳ：８７１９９−１８−６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
２１．
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ＣＡＳ：７１５９７−８５−８、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海。
２２．
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ＣＡＳ：１６７９−１８−１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
２３．
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ＣＡＳ：６３５０３−６０−６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
２４．
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ＣＡＳ：５７２０−０５−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
２５．
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ＣＡＳ：５５５５２−７０−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
２６．
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ＣＡＳ：６１６５−６９−１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
２７．
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ＣＡＳ：６２−５３−３、Ａｄａｍａｓ、スイス。
２８．
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ＣＡＳ：１０６−４９−０、Ａｄａｍａｓ、スイス。
２９．
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ＣＡＳ：４６２−０８−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
３０．
2020525409.tif 000092
ＣＡＳ：７６５−３０−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
３１．
2020525409.tif 000093
ＣＡＳ：１４１−９１−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海。
３２．
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ＣＡＳ：１１０−９１−８、ａｌａｄｄｉｎ、上海。
３３．
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ＣＡＳ：１２４−４０−３、ＭＥＲＹＥＲ、上海。
【００７０】
具体的に、下記表に化合物及びその構造鑑定データが記載される。
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【００７１】
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【００７２】
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【００７３】
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【００７４】
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【００７５】
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【００７６】
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【００７７】
試験例
生物活性テスト
化合物のキナーゼの安定にトランスフェクトした細胞系に対する増殖阻害活性
化合物のキナーゼＲＥＴに対する活性は、当該化合物がキナーゼの安定にトランスフェクトした細胞系であるＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−ＢａＦ３、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−ＢａＦ３、および野生型のＢａＦ３の増殖を阻害することによって評価(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2006,103,3153-8.)される。キナーゼの安定にトランスフェクトした細胞系であるＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−ＢａＦ３、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−ＢａＦ３の増殖は、そのキナーゼ活性に依存するため、化合物はキナーゼＲＥＴ自体の活性又はＲＥＴシグナル経路の活性を阻害できれば、その安定にトランスフェクトしたBaF3細胞の増殖を阻害できる。野生型BaF3の細胞増殖は、ＲＥＴ及びＲＥＴシグナル経路の活性に依存しないため、化合物の野生型BaF3細胞増殖に対する影響により、その広域スペクトルの毒性を評価できる。よって、化合物の野生型BaF3とキナーゼの安定にトランスフェクトしたＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−ＢａＦ３、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−ＢａＦ３間のＩＣ５０に対する化合物の比率は、大きければ大きいほど、より一層のターゲット性があることを示す。
具体的な試験方法は以下の通りである：
１）培地：ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅａｇｌｅ  ｍｅｄｉｕｍ）またはＲＰＭＩ１６４０（１０％のウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬのアンピシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有）。
２）試薬：ＭＴＳ反応液
（２ｍｇ／ｍＬのＭＴＳ［３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシルメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾール、内塩］（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−５−（３−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−  ｓｕｌｆｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ，ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）、および１００μｇ／ｍＬのＰＥＳ（フェナジンメチルスルファート）（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅ）を含有）。  
３）化合物の試験：
キナーゼの安定にトランスフェクトした細胞（ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−ＢａＦ３、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−ＢａＦ３）または野生型のＢａＦ３細胞（２×１０４個／ウェル）を９６ウェルプレートに播種し、細胞液の体積は９０μＬであり、次に各濃度勾配の化合物１０μＬ（最高濃度が１０μＭで、順次に１／３ずつ希釈し、計８個の濃度点を設け、系統内に０．１％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド））を含む。化合物を均一に混合した細胞プレートをインキュベーター内（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて４８時間培養してからＭＴＳ反応液２０μＬを加え、均一に混合した後インキュベーター中（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて１〜４時間培養した；マイクロプレートリーダー（ＶＡＲＩＯＳＫＡＮ  ＦＬＡＳＨ，Ｔｈｅｒｍｏ）で４９０ｎｍ波長下のＯＤ値を測定する。各群の実験は、３つの並行比較を設け、終濃度が０．１％のＤＭＳＯを陰性対照とし、細胞及び化合物を含まない培地をブランク対照とする。細胞増殖阻害率は、下式で計算する。  
細胞阻害率％＝１−（ＯＤ実験群−ＯＤブランク群）／（ＯＤ陰性群−ＯＤブランク群）＊１００％
４）ＩＣ５０値の計算：測定した細胞阻害率に基づき、ＧｒａｄＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアで化合物の細胞に作用する半数阻害濃度を計算する。
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【００７８】
化合物のキナーゼＲＥＴ陽性の非小細胞肺癌細胞ＬＣ−２／ＡＤに対する増殖阻害活性
具体的な試験方法は以下の通りである。
１）培地：ＤＭＥＭ  （Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅａｇｌｅ  ｍｅｄｉｕｍ）またはＲＰＭＩ１６４０（１０％のウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬのアンピシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有）。
２）試薬：ＭＴＳ反応液
（２ｍｇ／ｍＬのＭＴＳ［３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシルメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾール、内塩］（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−５−（３−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−  ｓｕｌｆｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ，ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）、および１００μｇ／ｍＬのＰＥＳ（フェナジンメチルスルファート）（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅ）を含有）。  
３）化合物の試験：
ＬＣ−２／ＡＤ細胞（２×１０４個／ウェル）を９６ウェルプレートに撒き、細胞液の体積は９０μＬであり、次に各濃度勾配の化合物１０μＬ（最高濃度が１０μＭで、順次に１／３ずつ希釈し、計８個の濃度点を設け、系統内に０．１％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド））を含む。化合物を均一に混合した細胞プレートをインキュベーター内（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて４８時間培養してからＭＴＳ反応液２０μＬを加え、均一に混合した後インキュベーター中（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて１〜４時間培養した；マイクロプレートリーダー（ＶＡＲＩＯＳＫＡＮ  ＦＬＡＳＨ，Ｔｈｅｒｍｏ）で４９０ｎｍ波長下のＯＤ値を測定する。各群の実験は、３つの並行比較を設け、終濃度が０．１％のＤＭＳＯを陰性対照とし、細胞及び化合物を含まない培地をブランク対照とする。細胞増殖阻害率は、下式で計算する。
細胞阻害率％＝１−（ＯＤ実験群−ＯＤブランク群）／（ＯＤ陰性群−ＯＤブランク群）＊１００％
４）ＩＣ５０値の計算：測定した細胞阻害率に基づき、ＧｒａｄＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアで化合物の細胞に作用する半数阻害濃度を計算する。
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【００７９】
以上は単に本発明のいくつの実施形態である。当業者にとっては、本発明の思想を超えない範囲内で、若干の変形や改良が可能である。そのすべてが本発明の保護範囲内に属する。
【国際調査報告】
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