(57)【要約】  ＣＤ７３活性を調節する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、及び、ＣＤ７３活性に関連付けられる疾患を処置するための前記化合物の使用方法が、本明細書に記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化１】
2020515559.tif 000178
式中、
Ｗ１はＮ、ＮＲ８、ＣＲ６、及びＳから選択され；
Ｗ２及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ４及びＷ５は各々独立して、Ｎ及びＣから選択され；
Ｗ６はＮ、ＣＲ６、及びＳから選択され；
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６の少なくとも１つはＮであり、但し：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、及びＷ６がＮであると、Ｗ４はＮではなく；及び
Ｗ１又はＷ６の何れかがＳであると、他方はＣＲ６であり；
Ｒ１５は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、及び−ＣＮ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２員炭素環及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）２、及び−ＯＲ８；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；並びに
各々が、１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び３−１２員複素環から選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１３は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；及び
Ｒ１４は水素及びＲ７から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｗ５がＮである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ５がＣである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳである、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ４がＮである、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１３が水素である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１４が水素及びフェニルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５が−ＮＲ１Ｒ２である、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｏ−である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化２】
2020515559.tif 000179
式中、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する
ことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化３】
2020515559.tif 000180
式中、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する
ことを特徴とする化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される、３−１２員複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、随意に置換された３−７員単環式ヘテロシクロアルキル又は随意に置換された５−１２員縮合二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、ことを特徴とする請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるベンジルである、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されるベンジルである、ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩により表され：
【化４】
2020515559.tif 000181
式中：
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩により表され：
【化５】
2020515559.tif 000182
式中：
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である
ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩により表され：
【化６】
2020515559.tif 000183
式中：
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である
ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１がＣ１−４アルキルである、ことを特徴とする請求項１９乃至２１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、及びｔｅｒｔブチルから選択される、ことを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−１２シクロアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１９乃至２１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される、ことを特徴とする請求項１９乃至２４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される、ことを特徴とする請求項１９乃至２５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１２は、各発生時に、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から独立して選択される、ことを特徴とする請求項１９乃至２６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
ｎは１〜３の整数である、ことを特徴とする請求項１９乃至２７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ−Ｃ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【化７】
2020515559.tif 000184
式中：
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ−Ｃ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【化８】
2020515559.tif 000185
式中：
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ−Ｃ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【化９】
2020515559.tif 000186
式中：
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又はＣ５−１２縮合二環式シクロアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項２９乃至３１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚは、１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ５−１２縮合二環式シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、ことを特徴とする請求項２９乃至３３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が水素及び−ＣＨ３から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至１２、又は１６乃至３４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗ３がＮである、ことを特徴とする請求項１乃至３５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ２がＮ又はＣＨである、ことを特徴とする請求項１乃至３６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗ２がＮである、ことを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗ１がＮ又はＣＨである、ことを特徴とする請求項１乃至３８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗ１がＮある、ことを特徴とする請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗ１がＮ又はＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＮである、ことを特徴とする請求項１乃至３５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至１１、１９、２０、２９、又は３０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至１１、１９、２０、２９、又は３０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至４３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３は−Ｃｌ及び−ＣＮから選択される、ことを特徴とする請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至４５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至４５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、ことを特徴とする請求項１乃至４５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至４５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される、ことを特徴とする請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４は−ＯＲ８で随意に置換されるフェニルであり；
Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ８はＣ１−６アルキルである
ことを特徴とする請求項１乃至４５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘ及びＹが各々−Ｏ−である、ことを特徴とする請求項１乃至５１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、及びＸ及びＹのうちもう１つは−ＮＲ８−である、ことを特徴とする請求項１乃至５１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；
Ｗ３はＮであり；
Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及び
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１乃至５３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；
Ｗ３はＮであり；
Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及び
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１乃至５４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５６】
−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は各々−ＯＨである、ことを特徴とする請求項１乃至５５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３は、随意に置換されたＣ２−アルキニル及び−ＯＲ８から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３は、
【化１０】
2020515559.tif 000187
から選択される、ことを特徴とする請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；
Ｗ３はＮであり；
Ｗ４はＣであり、
Ｗ５はＮであり；
Ｗ６はＣＨであり；
Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及び
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｗ１はＣＨであり；
Ｗ２はＮであり；
Ｗ３はＮであり；
Ｗ４はＣであり、
Ｗ５はＮであり；
Ｗ６はＣＨであり；
Ｒ１は水素から選択され；
Ｒ２はＣ３−１２炭素環であり；及び
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−アルキニル及び−ＯＲ８から選択される
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１乃至６０の何れか１つに記載の化合物の実質的に純粋な立体異性体。
【請求項６２】
立体異性体は少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率で提供される、ことを特徴とする請求項６１に記載の立体異性体。
【請求項６３】
表１から選択される化合物。
【請求項６４】
請求項１乃至６３の何れか１つに記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６５】
ＣＤ７３を有効な量の請求項１乃至６３の何れか１つに記載の化合物と接触させる工程を含む、アデノシン一リン酸のＣＤ７３で触媒された加水分解を阻害する方法。
【請求項６６】
接触させる工程は、ＣＤ７３を発現する細胞を接触させる工程を含む、ことを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
接触させる工程はインビボで行われる、ことを特徴とする請求項６５又は６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年３月３１日出願の米国仮特許出願６２／４８０，０９３号；２０１７年６月２８日出願の米国仮特許出願６２／５２６，２６５号；及び２０１８年３月２７日出願の米国仮特許出願６２／６４８，６２５号の利益を主張し、その各々は、全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、新生細胞の同定及び排除において重大な役割を果たす。腫瘍細胞は、腫瘍細胞の免疫媒介性の破壊の回避のために様々な機構を使用する。そのような経路の中で、アデノシンはエフェクターＴ細胞機能の高度に有効な阻害剤として同定されており、酵素ＣＤ７３（エクト−５’−ヌクレオチダーゼ、ＮＴ５Ｅ）はアデノシンの生成に起因する酵素として同定されている。
【０００３】
腫瘍細胞は、代謝又は低酸素症のストレスの結果として細胞死を受けると、ＡＴＰの細胞内貯蔵を細胞外液腔へ放出する。ＣＤ３９及びＣＤ７３は、炎症促進性ＡＴＰを免疫抑制アデノシンに変換するための２工程の反応において共に作用する、２つのエクト−酵素である。ＣＤ３９はＡＴＰをＡＭＰへ加水分解し、これはＣＤ７３によりアデノシンへと更に加水分解される。アデノシンは、Ｔ細胞中のＡ２Ａ受容体を結合し、Ｔ細胞活性化及び機能の抑制を引き起こす細胞内シグナル伝達カスケードを活性化する。Ａ２Ａ受容体の活性化は、ＩＦＮｇ産生の他、ＣＤ８＋細胞による細胞毒性死滅を阻害し、更に、ＣＤ４＋細胞の制御性Ｔ細胞への分化を促進する（Ｊｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７０：２２４５−５５）。アデノシンはまた、樹状細胞の分化及び機能の他、ＮＫ細胞の増殖及び細胞崩壊機能を阻害することができる（Ｈｏｓｋｉｎ，  ｅｔ．  ａｌ．  （２００８）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ３２：５２７−３５）。腫瘍細胞上のＡ２Ａ受容体の活性化も、腫瘍細胞転移を促進すると示唆されている（Ｂｅａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１０：１４７１１−１４７１６）。
【０００４】
ＣＤ７３は、主に内皮細胞及び造血細胞の部分集合において発現される。ＣＤ７３発現は、白血病、膀胱癌、神経膠腫、膠芽腫、肺癌、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌、食道癌、及び乳癌における腫瘍細胞に観察されている。非小細胞肺癌及び三種陰性乳癌におけるＣＤ７３発現は、より低い生存率に対する予後のマーカーである（Ｉｎｏｕｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１７）  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５：８７３８−８７５１；  ａｎｄ  Ｌｏｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１０：１１０９１−１１０９６）。マウスにおいて、ｓｉＲＮＡを使用するノックダウン、又はマウス腫瘍細胞上のＣＤ７３の過剰発現は、腫瘍増殖及び転移を調節することができる（Ｂｅａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１０：１４７１１−１４７１６；  Ｓｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７１：２８９２−２９００；  ａｎｄ  Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７０：  ２２４５−５５）。ＣＤ７３は、ＣＤ７３−／−マウスが移植腫瘍及び自発性腫瘍から保護されと、腫瘍微小環境における腫瘍増殖を促進する重要な役割を果たす（Ｓｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７１：２８９２−２９００）。ＣＤ７３の阻害は、癌の処置に対する治療手法として提言されており、ＣＤ７３に対する抗体は、腫瘍への免疫応答を回復することにより腫瘍増殖を阻害すると報告されている（Ｈａｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；  ５（８）：ｅ１２０８８７５）。
【発明の概要】
【０００５】
免疫系と腫瘍との複雑な相互作用の十分な理解により、腫瘍免疫回避を抑制する重要な分子の同定が可能とされている。これらの所見は、これらチェックポイント機構を克服する用に設計される癌免疫療法剤に対する関心を活気づけた。新規性なＣＤ７３小分子阻害剤の必要性が当技術分野に存在する。本開示は、本明細書に記載されるようなＣＤ７３阻害剤を提供することにより、この必要性に対処する。
【０００６】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０００７】
【化１】
2020515559.tif 000002
式中、
Ｗ１はＮ、ＮＲ８、ＣＲ６、及びＳから選択され；
Ｗ２及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ４及びＷ５は各々独立して、Ｎ及びＣから選択され；
Ｗ６はＮ、ＣＲ６、及びＳから選択され；
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６の少なくとも１つはＮであり、但し：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、及びＷ６がＮであると、Ｗ４はＮではなく；及び
Ｗ１又はＷ６の何れかがＳであると、他方はＣＲ６であり；
Ｒ１５は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、及び−ＣＮ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２員炭素環及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）２、及び−ＯＲ８；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；並びに
各々が、１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び３−２員複素環から選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１３は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；及び
Ｒ１４は水素及びＲ７から選択される。
【０００８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｗ５はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ５はＣである。幾つかの実施形態において、Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳである。幾つかの実施形態において、Ｗ４はＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ１４は水素又はフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１５は−ＮＲ１Ｒ２である。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０００９】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００１０】
【化２】
2020515559.tif 000003
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する。
【００１１】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００１２】
【化３】
2020515559.tif 000004
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する。
【００１３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される、３−１２員複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、随意に置換された３−７−員単環式ヘテロシクロアルキル又は随意に置換された５−１２員縮合二環式ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００１４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されるベンジルである。
【００１５】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００１６】
【化４】
2020515559.tif 000005
式中：
Ｗ１はＮ、ＮＲ８、ＣＲ６、及びＳから選択され；
Ｗ２及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ４及びＷ５は各々独立して、Ｎ及びＣから選択され；
Ｗ６はＮ、ＣＲ６、及びＳから選択され；
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６の少なくとも１つはＮであり、但し：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、及びＷ６がＮであると、Ｗ４はＮではなく；及び
Ｗ１又はＷ６の何れかがＳであると、他方はＣＲ６であり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）２、及び−ＯＲ８；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；並びに
各々が、１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び３−２員複素環から選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１３は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１４は水素及びＲ７から選択され；
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【００１７】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００１８】
【化５】
2020515559.tif 000006
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ３は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【００１９】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００２０】
【化６】
2020515559.tif 000007
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、及びｔｅｒｔブチルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−１２シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、ｎは１〜３の整数である。
【００２２】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００２３】
【化７】
2020515559.tif 000008
式中：
Ｗ１はＮ、ＮＲ８、ＣＲ６、及びＳから選択され；
Ｗ２及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ４及びＷ５は各々独立して、Ｎ及びＣから選択され；
Ｗ６はＮ、ＣＲ６、及びＳから選択され；
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６の少なくとも１つはＮであり、但し：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、及びＷ６がＮであると、Ｗ４はＮではなく；及び
Ｗ１又はＷ６の何れかがＳであると、他方はＣＲ６であり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）２、及び−ＯＲ８；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；並びに
各々が、１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び３−２員複素環から選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１３は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１４は水素及びＲ７から選択され；及び
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２４】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００２５】
【化８】
2020515559.tif 000009
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ３は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；及び
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２６】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００２７】
【化９】
2020515559.tif 000010
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；及び
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又はＣ５−１２縮合二環式シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｚは、１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ５−１２縮合二環式シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で置換される。
【００２９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ１は水素及び−ＣＨ３から選択される。
【００３０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ２はＮ又はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮ又はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮ又はＣＨであり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮである。
【００３１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌ及び−ＣＮから選択される。
【００３２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素及びＣ−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ。及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ８で随意に置換されるフェニルであり；Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルであり；及びＲ８はＣ１−６アルキルである
【００３３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｘ及びＹは各々−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−ＮＲ８−である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は各々−ＯＨである。
【００３４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及びＲ６は水素、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及びＲ６は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される。
【００３５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−アルキニル及び−ＯＲ８から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、
【００３６】
【化１０】
2020515559.tif 000011
から選択される。
【００３７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；Ｗ３はＮであり；Ｗ４はＣであり、Ｗ５はＮであり；Ｗ６はＣＨであり；Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及びＲ６は水素、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＣＨであり；Ｗ２はＮであり；Ｗ３はＮであり；Ｗ４はＣであり、Ｗ５はＮであり；Ｗ６はＣＨであり；Ｒ１は水素から選択され；Ｒ２はＣ３−１２炭素環であり；及びＲ３は随意に置換されたＣ２−アルキニル及び−ＯＲ８から選択される。
【００３８】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物の実質的に純粋な立体異性体を提供する。幾つかの実施形態において、立体異性体は少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率で提供される。
【００３９】
特定の態様において、本開示は表１から選択された化合物を提供する。
【００４０】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物などの、本明細書に記載される化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００４１】
特定の態様において、本開示は、ＣＤ７３を、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物などの有効な量の本明細書に記載される化合物と接触させる工程を含む、アデノシン一リン酸のＣＤ７３で触媒された加水分解を阻害する方法を提供する。接触する工程はＣＤ７３を発現する細胞を接触させる工程を含み得る。接触する工程はインビボで行われ得る。
【００４２】
引用による組み込み
本明細書に記載される刊行物、特許、及び特許出願は全て、それぞれの個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれるように具体的且つ個々に示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。添付の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【００４４】
別途定義されていない限り、本明細書に使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるような、同様な意味を有する。
【００４５】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が他に明確に示していない限り、複数の参照を含む。
【００４６】
用語「Ｃｘ−ｙ」又は「Ｃｘ−Ｃｙ」は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルなどの化学部分と組み合わせて使用すると、鎖の中にｘ〜ｙの炭素を含有する群を含むことを意味する。
例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、鎖の中にｘ〜ｙの炭素に含有する直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む、置換又は非置換の飽和炭化水素基を指す。
【００４７】
「アルキル」は、直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む、置換又は非置換の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１〜８の炭素原子（Ｃ１−８アルキル）又は１〜６の炭素原子（Ｃ１−６アルキル）などの１〜１２の炭素原子（例えばＣ１−１２アルキル）を含有し得る。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、及びデシルを含む。アルキル基は、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００４８】
「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲンにより置換されるアルキル基を指す。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、及び１，２−ジブロモエチルを含む。
【００４９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を含む、置換又は非置換の炭化水素基を指す。アルケニル基は、２〜１２の炭素原子（例えばＣ２−１２アルケニル）を含有し得る。典型的なアルケニル基は、エテニル（即ちビニル）、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を含む、置換又は非置換の炭化水素基を指す。アルキニル基は、２〜１２の炭素原子（例えばＣ２−１２アルキニル）を含有し得る。典型的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００５１】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、１〜１２の炭素原子を含有する直鎖アルキレン及び分枝鎖アルキレン基を含む、置換又は非置換の二価飽和炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基はメチレン、エチレン、プロピレン、及びｎ−ブチレンを含む。同様に、上記で定義されるように、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、１つ以上の炭素炭素二重結合又は三重結合を含む、アルキレン基を指す。アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンの、分子の残りへの結合の点は、鎖内の１つの炭素又は何れか２つの炭素を介し得る。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００５２】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、Ｐ、ｓｉ、Ｓ、又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子をそれぞれ有する、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニルを指し、窒素、リン、及び硫黄の原子は随意に酸化され、窒素ヘテロ原子は随意に四級化され得る。与えられる場合、数的範囲は合計の鎖長を指す。例えば、３−８員ヘテロアルキルには３〜８の原子の鎖長がある。分子の残りへの接続は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニル鎖におけるヘテロ原子又は炭素の何れかを介し得る。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニル基は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００５３】
「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、及び「ヘテロアルキニレン」は、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、Ｐ、ｓｉ、Ｓ、又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子をそれぞれ有する、置換又は非置換のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンを指し、窒素、リン、及び硫黄の原子は随意に酸化され、窒素ヘテロ原子は随意に四級化され得る。ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、又はヘテロアルキニレン鎖の、分子の残りへの結合の点は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニル鎖において、１つのヘテロ原子又は１つの炭素、何れか２つのヘテロ原子、何れか２つの炭素、又は何れか１つのヘテロ原子及び何れか１つの炭素を介し得る。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、又はヘテロアルキニレン基は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００５４】
「炭素環」は、環の各原子が炭素原子である、飽和、不飽和、又は芳香族の環を指す。炭素環は、３−１０員の単環式の環、６−１２員の二環式の環、及び６−１２員の架橋環を含み得る。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択され得る。幾つかの実施形態において、炭素環はアリールである。幾つかの実施形態において、炭素環はシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、炭素環はシクロアルケニルである。典型的な実施形態において、芳香環、例えばフェニルは、飽和又は不飽和の環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンへと縮合され得る。飽和、不飽和、及び芳香族の環の任意の組み合わせは、原子価が許容すると、炭素環の定義に含まれる。典型的な炭素環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、及びナフチルを含む。本明細書において別段の定めのない限り、炭素環は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換によって随意に置換される。
【００５５】
「複素環」は、１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、又は芳香族の環を指す。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、及びＳの原子を含む。複素環は、３−１０員の単環式の環、６−１２員の二環式の環、及び６−１２員の架橋環を含み得る。二環式複素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択され得る。複素環は、複素環の炭素又は窒素の原子など、原子価が許容する複素環の任意の原子を介して、分子の残りに結合され得る。幾つかの実施形態において、複素環はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、複素環はヘテロシクロアルキルである。典型的な実施形態において、複素環、例えばピリジルは、飽和又は不飽和の環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンへと縮合され得る。典型的な複素環は、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、インダゾリル、インドリル、及びキノリニルを含む。本明細書において別段の定めのない限り、複素環は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換によって随意に置換される。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、各ヘテロ原子がＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択され得る少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３〜１２員芳香環を指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリール環は、単環式又は二環式、及び縮合又は架橋した環系から選択され、環系中の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素又は窒素の原子など、原子価が許容するヘテロアリールの任意の原子を介して、分子の残りに結合され得る。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリ���ル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換によって随意に置換される。
【００５７】
用語「置換された」は、構造の１つ以上の炭素又はヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を持つ部分を指す。「置換」又は「〜で置換された」は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容された原子価に従うという条件で、置換が結果として安定した化合物、例えば、再配列、環化、排除などにより形質転換を自発的に受けないものをもたらすことが、理解される。本明細書で使用されるように、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図されている。広い態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び未分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上、及び同じ又は異なるものであり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／又は本明細書に記載される有機化合物の許容可能な置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香部分及び複素芳香部分を含み得る。幾つかの実施形態において、置換基は、例えば次の本明細書に記載される任意の置換基を含み得る：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）；及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル、それらの何れかは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）により随意に置換され；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルから選択され、各Ｒａは、原子価が許容すると、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）により随意に置換され；及び各Ｒｂは独立して、直接結合、或いは直鎖又は分岐鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖から選択され、各Ｒｃは、直鎖又は分岐鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖である。幾つかの実施形態において、置換基は本明細書で後述されるようにＲ７から選択される。
【００５８】
適切な場合、置換基がそれ自体で置換されうることが、当業者によって理解される。「非置換」として具体的に述べられない限り、本明細書中の化学部分への言及は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「ヘテロアリール」基又は部分への言及は、置換及び非置換の変異体両方を暗示的に含む。
【００５９】
置換基は、左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって明記される場合、構造を右から左に書くことによって生じる、化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等しい。
【００６０】
「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じることもあれば生じないこともあること、並びに、本記載がその事象又は状況が生じた際の例及び生じない際の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリール基が置換されることもあれば置換されないこともあること、及びその記載が置換したアリール基並びに置換なしのアリールの両方を含むことを意味する。
【００６１】
本開示の化合物はまた、それら化合物、その薬学的に許容可能な塩、及び活性代謝物の結晶形態及び非晶質形態、例えば、化合物の多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、不溶媒和多形体（無水物を含む）、高次構造多形体、及び非晶質の形態の他、それらの混合物を含む。
【００６２】
本明細書に記載された化合物はその天然の同位体存在度を示すことがあるか、或いは、原子の１つ以上は、同じ原子数を持つが自然界で優勢的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位元素で人為的に豊富化されることもある。本開示の化合物の同位体変形は全て、放射性であってもなくても、本開示の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、及び３Ｈ（トリチウム）と表示される３つの自然発生の同位元素を有する。プロチウムは自然界において最も豊富な水素の同位元素である。重水素化のための富化により、インビボの半減期及び／又は曝露の増加などといった治療上の利点が得られることもあれば、或いは、薬物の排泄と代謝のインビボのルートを調査するのに役立つ化合物が得られることもある。同位体的に富化した化合物は、当業者に周知の従来技術によって調製され得る。
【００６３】
「異性体」は、同じ分子式を持つ異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法でのみ異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせ不能な鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を持つが、互いの鏡像でない、立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであると、各不斉炭素の立体化学はＲ又はＳの何れかによって特定され得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、ナトリウムＤラインの波長にて平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（−）と指定され得る。本明細書に記載される特定の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでもよく、故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じさせることができ、それらの不斉中心は絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得る。本件の化学物質、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能な立体異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来技術を使用して分解され得る。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィー及び旋光分析を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法を介して分析され、別の異性体に対する１つの立体異性体の優位の程度が判定され得る。
【００６４】
炭素炭素二重結合又は炭素窒素二重結合を持つ化学物質は、Ｚ−又はＥ−形態（或いは、シス−又はトランス−形態）で存在し得る。更に、幾つかの化学物質は様々な互変異性型で存在し得る。別段の定めがない限り、本明細書に記載される化学物質は、全てのＺ−形態、Ｅ−形態、及び互変異性型を同様に含むことが意図される。
【００６５】
本明細書に記載される化学物質及び中間体の単離及び精製は、望ましい場合、任意の適切な分離又は精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、又はこれら手順の組み合わせなどにより達成可能である。適切な分離及び単離手順の具体例は、以下の実施例を参照して提供され得る。しかし、他の同等な分離又は単離手順も使用することができる。
【００６６】
立体化学が特定されないと、本明細書に記載される特定の小分子は、以下の実験により当業者により行われ得る程度にまで、可能なときに、それらの異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、ラセミ化合物を含むエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、及び他の混合物を含むが、これらに限定されない。そのような状況において、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、即ち光学活性な形態は、不斉合成により、又はジアステレオマーのラセミ化合物又は混合物の分解によって得ることができる。ジアステレオマーのラセミ化合物又は混合物の分解は、可能な場合、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用する、分割剤の存在下での結晶化、即ちクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。更に、２つのうち１つにおいて富化された２つのエナンチオマーの混合物は、再結晶及び／又は粉砕によって主要なエナンチオマーの更なる光学的に豊富な形態を提供するために精製され得る。加えて、そのような特定の小分子は、炭素炭素二重結合又は炭素窒素二重結合を伴う特定の小分子のＺ−及びＥ−形態（或いは、シス−及びトランス−形態）を含む。本明細書に記載される特定の小分子が様々な互変異性型で存在する場合、用語「特定の小分子」は特定の小分子の全ての互変異性型を含むように意図される。
【００６７】
用語「塩」又は「薬学的に許容可能な塩」とは、当該技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸と有機酸で形成可能である。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含んでいる。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含んでいる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は無機塩基と有機塩基で形成可能である。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含んでいる。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンを含んでいる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択される。
【００６８】
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤」は、限定されないが、ヒト又は家庭動物に使用するのに許容可能なものとしてアメリカ食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料、着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤を含む。
【００６９】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、以下に定義されるように、疾患の処置を含むがこれに限定されない意図した用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物の量を指す。治療上有効な量は、意図した処置用途（インビボ）、又は処置されている被験体及び疾患の状態、例えば、被験体の体重と年齢、疾患状態の重症度、投与の方法などによって変動するがあり、これらは当業者により容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば血小板附着及び／又は細胞移動の減少を引き起こす投与量に適用される。特定の投与量は、選択される特別の化合物、その後に続く投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的な送達系に依存して変動する。
【００７０】
本明細書で使用されるように、「処置」又は「処置すること」は、治療効果及び／又は予防効果を含むがこれらに限定されない、疾患、障害、又は健康状態に対する有益又は望ましい結果を得るための手法を指す。治療効果は、処置されている根本的な障害の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、被験体が未だに根本的な障害による影響を受けるかもしれないことにもかかわらず、被験体に改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶又は寛解によって達成され得る。特定の実施形態において、予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険のある被験体に、又は、疾患の１つ以上の生理学的な症状を報告する被験体に投与され得る。
【００７１】
本明細書で使用されるような用語「治療効果」は、上記のような治療効果及び／又は予防効果を包含する。予防効果は、疾患又は疾病の出現を遅らせるか排除すること、疾患又は疾病の症状の発症を遅らせるか排除すること、疾患又は疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、或いは逆転させること、又はこれらの任意の組み合わせを含んでいる。
【００７２】
用語「併用投与」、「〜と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝産物が同時に被験体に存在するような、動物への２つ以上の薬剤の投与を包含する。併用投与は、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、又は両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。
【００７３】
用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、交換可能に使用され、標的タンパク質又は酵素（例えばＣＤ７３）の生物学的機能（例えば活性、発現、結合、タンパク質間相互作用）を阻害する能力を持つ化合物を指す。従って、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的な役割のコンテキストにおいて定義される。本明細書中の好ましいアンタゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、結合する）が、標的タンパク質がその一員であるシグナル伝達経路の他の員の相互作用により標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物も、この定義内で特異的に含まれている。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発達、増殖、又は拡散に関連付けられる。
【００７４】
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用されるように、標的タンパク質の活性又は発現の阻害によるかどうかにかかわらず、標的タンパク質の生物学的機能を開始又は増強する能力を持つ化合物を指す。従って、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的な役割のコンテキストにおいて定義される。本明細書中の好ましいアゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドがその一員であるシグナル伝達経路の他の員の相互作用により標的ポリペプチドの生物活性を開始又は増強する化合物も、この定義内で特異的に含まれている。
【００７５】
「シグナル伝達」は、細胞内の反応を誘発するために細胞へと、及び細胞内で刺激シグナル又は阻害シグナルが伝達されるプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特定のシグナル伝達経路にマッピングされた１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を拡張する（アゴニスト）、又は抑える（アンタゴニスト）場合がある。
【００７６】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は「化学療法剤」は、新生物疾病の処置に有用な任意の薬剤を指す。１つのクラスの抗癌剤は化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、又は吸入、或いは座薬の形態を含む様々な方法による、癌患者への１つ以上の化学療法薬及び／又は他の薬剤の投与を意味する。
【００７７】
用語「細胞増殖」は、細胞数が分裂の結果変化した現象を指す。この用語は、細胞形態が増殖シグナルと一貫して変化した（例えば、サイズが増大した）細胞増殖も含む。
【００７８】
用語「選択的阻害」又は「選択的に阻害する」は、標的との直接又は間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に減少する生理活性物質の能力を指す。
【００７９】
「被験体」は哺乳動物（例えばヒト）などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療学と前臨床的な獣医学の適用で有用であり得る。幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物であり、幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。「哺乳動物」は、ヒト、並びに、実験動物及び家庭用ペット（例えば猫、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家庭動物、及び野生生物などの非家庭動物の両方を含む。
【００８０】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、或いは、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物）への加溶媒分解により変換され得る、化合物を示すことを意味する。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。幾つかの態様において、プロドラッグは、被験体に投与されるときは不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。幾つかの態様において、プロドラッグは親化合物と比較して活性が減少している。プロドラッグ化合物は多くの場合、哺乳動物生物体における経口の生物学的利用能、溶解度、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供する（例えば、各々が参照により本明細書に完全に組み込まれる、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  （１９８７）  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４；  ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓを参照）。用語「プロドラッグ」は、任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは典型的に、慣例的な操作又はインビボで修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプトの基を形成する、任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩の誘導体、又はアセトアミド）、活性化合物におけるアミン官能基のホルムアミド及びベンズアミド誘導体などを含む。
【００８１】
用語「インビボ」は被験体の身体で起こる事象を指す。
【００８２】
用語「インビトロ」は被験体の身体の外部で生じる事象を指す。例えば、インビトロのアッセイは、被験体の外側で実行される任意のアッセイを含む。インビトロのアッセイは、生きている又は死んでいる細胞が利用される、細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロのアッセイはまた、無傷の細胞が利用されない無細胞アッセイを包含する。
【００８３】
本開示はまた、開示された化合物のインビボの代謝産物を包含することを意味する。そのような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから結果として生じ得る。従って、本開示は、代謝産物をもたらすのに十分な時間にわたり哺乳動物に本開示の化合物を投与する工程を含むプロセスによって生成された化合物を含む。そのような産物は典型的に、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、或いはヒトへと検出可能な投与量で本開示の放射性同位体で識別された化合物を投与し、代謝が生じるのに十分な時間を可能にし、且つ、尿、血液、又は他の生体サンプルからの変換産物を単離することによって、同定される。
【００８４】
本明細書に使用される、化学的命名プロトコル及び構造ダイアグラムは、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １５．１又はＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ’ｓ  ｍｏｌ２ｎａｍアプリケーションを使用する、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法システムの修飾形態である。本明細書で利用される複合化学物質の名称に関して、置換基は典型的に、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を持つエチルバックボーンを含む。下記を除いて、全ての結合は、幾つかの炭素原子上での全ての結合を除き、本明細書中の化学構造ダイアグラムにおいて同定され、これは原子価を完了するのに十分な水素原子に結合されると仮定されている。
【００８５】
本開示は、ＣＤ７３に選択的に結合する及び／又はそれを調節することができる化合物を提供する。幾つかの実施形態において、化合物は、１つ以上のアミノ酸に結合する又はそれと相互作用することにより、ＣＤ７３を調節する。これら化合物の結合は、ＣＤ７３がアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）を加水分解する能力を崩壊させる場合がある。
【００８６】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【００８７】
【化１１】
2020515559.tif 000012
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する。
【００８８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素及び−ＣＨ３から選択される。
【００８９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されるベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルであり、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、随意に置換されたフェニル、及び随意に置換されたピリジルから独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔブチルなどのＣ１−４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、又はベンジルであり、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基など、１つ以上のＲ７で随意に置換される、３−１２員複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、随意に置換された３−７員単環式ヘテロシクロアルキル又は随意に置換された５−１２員縮合二環式ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ１、Ｒ２、及びそれらが結合される窒素原子によって形成された３−１２員複素環は、
【００９１】
【化１２】
2020515559.tif 000013
から選択され得る。
【００９２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【００９３】
【化１３】
2020515559.tif 000014
式中：
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【００９４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１はＣ１−４アルキルなどのＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、及びｔｅｒｔブチルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−１２シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はＲ７から選択される。
【００９５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及びハロアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から各発生時に独立して選択される。
【００９６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物について、ｎは１〜３の整数であり、例えばｎは１である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択され；ｎは１〜３の整数である。
【００９８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及びハロアルキルから各発生時に独立して選択され；及びｎは、０〜３の整数である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【０１００】
【化１４】
2020515559.tif 000015
式中：
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又は５−１２縮合二環式シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｚは、１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ５−１２縮合二環式シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又はＣ５−１２二環式シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で置換される。幾つかの実施形態において、Ｚは、
【０１０２】
【化１５】
2020515559.tif 000016
から選択される。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素及び−ＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３などのＣ１−６アルキルである。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ２はＮ又はＣＨであり、例えばＷ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ３はＮ及びＷ２であり、Ｗ１は独立してＮ又はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＣＨであり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＨであり、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれＮである。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びベンジルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌ及び−ＣＮから選択される。
【０１０６】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０７】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ。及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４は、−ＯＲ８で随意に置換されるフェニルであり；Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルであり；及びＲ８はＣ１−６アルキルである。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｘ及びＹは各々−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−ＮＲ８−である。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及びＲ６は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｘ−Ｒ５は各々−ＯＨである。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換され；並びにＣ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され、各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから独立して選択され、各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換され；並びにＣ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され、各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、各Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１アルキルから独立して選択され、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８及び−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、フェニルなどのＣ３−１２炭素環から独立して選択され、Ｃ３−１２炭素環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５はフェニルから独立して選択され、フェニルは、−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルなど、−ＯＲ８で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５の１つは、フェニル及びベンジルなどのＣ３−１２炭素環から選択され、Ｒ４及びＲ５の他方は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、水素及びＣ１−６アルキレン−ＯＲ２０から独立して選択され、Ｒ２０は、各発生時にＣ７−２０アルキル及びＣ７−２０アルケニルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４又はＲ５のうち１つは、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ７−２０アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ７−２０アルケニルから選択され、例えば、Ｒ４又はＲ５のうち１つは、ヘキサデシルオキシプロピル（−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３）、オクタデシルオキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３）、オレイルオキシエチル（ｏｌｅｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３）、及びオレイルオキシプロピル（ｏｌｅｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）（−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３）から選択され、Ｒ４及びＲ５の他方は水素である。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する。幾つかの実施形態において、複素環は５員又は６員の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、
【０１１９】
【化１６】
2020515559.tif 000017
から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｘ及びＹは各々−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−Ｎ（Ｒ８）−である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち少なくとも１つは、Ｌ−アラニンエステル、例えば−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３などの、アミノ酸又はアミノ酸エステルを含む。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち少なくとも１つは、アラニン、セリン、フェニルアラニン、バリン、又はそれらの２つ以上を含む。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｘ−Ｒ５は独立して、
【０１２２】
【化１７】
2020515559.tif 000018
から選択される。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は異なっており、例えば−Ｘ−Ｒ４は−ＯＨであり、−Ｙ−Ｒ５は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち１つは−ＯＨであり、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうちもう１つは、
【０１２３】
【化１８】
2020515559.tif 000019
から選択される。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は同じ部分から選択され、例えば−Ｘ−Ｒ４は
【０１２４】
【化１９】
2020515559.tif 000020
であり、−Ｙ−Ｒ５は
【０１２５】
【化２０】
2020515559.tif 000021
であり、或いは、−Ｘ−Ｒ４は
【０１２６】
【化２１】
2020515559.tif 000022
であり、−Ｙ−Ｒ５は
【０１２７】
【化２２】
2020515559.tif 000023
である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は各々、
【０１２８】
【化２３】
2020515559.tif 000024
である。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４は、
【０１３０】
【化２４】
2020515559.tif 000025
から選択され；
−Ｙ−Ｒ５は、
【０１３１】
【化２５】
2020515559.tif 000026
から選択される。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは各々−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は各々、水素である。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２はＣＨであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは各々−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は各々、水素である。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から独立して選択され、ここで、Ｘ及びＹの少なくとも１つは−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２はＣＨであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から独立して選択され、ここで、Ｘ及びＹの少なくとも１つは−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、又は（Ｉ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；並びに−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は、
【０１３７】
【化２６】
2020515559.tif 000027
から選択され、ここで、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５の少なくとも１つは−ＯＨではない。
【０１３８】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０１３９】
【化２７】
2020515559.tif 000028
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；
−Ｘ−Ｒ４は、
【０１４０】
【化２８】
2020515559.tif 000029
から選択され；
−Ｙ−Ｒ５は、
【０１４１】
【化２９】
2020515559.tif 000030
から選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【０１４２】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０１４３】
【化３０】
2020515559.tif 000031
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；
Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；
−Ｘ−Ｒ４は、
【０１４４】
【化３１】
2020515559.tif 000032
から選択され；
−Ｙ−Ｒ５は、
【０１４５】
【化３２】
2020515559.tif 000033
から選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【０１４６】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０１４７】
【化３３】
2020515559.tif 000034
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；及び
各々が１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員の複素環から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素及び−ＣＨ３から選択される。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されるベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルであり、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、随意に置換されたフェニル、及び随意に置換されたピリジルから独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔブチルなどのＣ１−４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、又はベンジルであり、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基など、１つ以上のＲ７で随意に置換される、３−１２員複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、随意に置換された３−７員単環式ヘテロシクロアルキル又は随意に置換された５−１２員縮合二環式ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ１、Ｒ２、及びそれらが結合される窒素原子によって形成された３−１２員複素環は、
【０１５１】
【化３４】
2020515559.tif 000035
から選択され得る。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【０１５３】
【化３５】
2020515559.tif 000036
式中：
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及びｎは、０〜３の整数である。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１はＣ１−４アルキルなどのＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、及びｔｅｒｔブチルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−１２シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はＲ７から選択される。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及びハロアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から各発生時に独立して選択される。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物について、ｎは１〜３の整数であり、例えばｎは１である。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択され；ｎは１〜３の整数である。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及びハロアルキルから各発生時に独立して選択され；及びｎは、０〜３の整数である。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【０１６１】
【化３６】
2020515559.tif 000037
式中：
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又はＣ５−１２縮合二環式シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｚは、１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ５−１２縮合二環式シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又はＣ５−１２二環式シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で置換される。幾つかの実施形態において、Ｚは、
【０１６３】
【化３７】
2020515559.tif 000038
から選択される。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素及び−ＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３などのＣ１−６アルキルである。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ２はＮ又はＣＨであり、例えばＷ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮ又はＣＨであり、例えばＷ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ３はＮ及びＷ２であり、Ｗ１は独立してＮ又はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＣＨであり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＨであり、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれＮである。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びベンジルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌ及び−ＣＮから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びシアノから選択される。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びベンジルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌ及び−ＣＮから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択される。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ−及び−Ｓ（＝Ｏ）２から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ−及び−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）２である。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４は、−ＯＲ８で随意に置換されるフェニルであり；Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルであり；及びＲ８はＣ１−６アルキルである。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｘ及びＹは各々−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−ＮＲ８−である。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及びＲ６は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｘ−Ｒ５は各々−ＯＨである。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換され；並びにＣ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され、各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから独立して選択され、各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換され；並びにＣ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され、各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される。
【０１７７】
幾つかの態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、各Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１アルキルから独立して選択され、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８及び−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、フェニルなどのＣ３−１２炭素環から独立して選択され、Ｃ３−１２炭素環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５はフェニルから独立して選択され、フェニルは、−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルなど、−ＯＲ８で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５の１つは、フェニル及びベンジルなどのＣ３−１２炭素環から選択され、Ｒ４及びＲ５の他方は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、水素及びＣ１−６アルキレン−ＯＲ２０から独立して選択され、Ｒ２０は、各発生時にＣ７−２０アルキル及びＣ７−２０アルケニルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４又はＲ５のうち１つは、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ７−２０アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ７−２０アルケニルから選択され、例えば、Ｒ４又はＲ５のうち１つは、ヘキサデシルオキシプロピル（−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３）、オクタデシルオキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３）、オレイルオキシエチル（ｏｌｅｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３）、及びオレイルオキシプロピル（ｏｌｅｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）（−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３）から選択され、Ｒ４及びＲ５の他方は水素である。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する。幾つかの実施形態において、複素環は５員又は６員の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、
【０１８２】
【化３８】
2020515559.tif 000039
から選択される複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｘ及びＹは各々−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−Ｎ（Ｒ８）−である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち少なくとも１つは、Ｌ−アラニンエステル、例えば−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３などの、アミノ酸又はアミノ酸エステルを含む。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち少なくとも１つは、アラニン、セリン、フェニルアラニン、バリン、又はそれらの２つ以上を含む。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｘ−Ｒ５は、
【０１８５】
【化３９】
2020515559.tif 000040
から選択される。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は異なっており、例えば−Ｘ−Ｒ４は−ＯＨであり、−Ｙ−Ｒ５は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。
幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち１つは−ＯＨであり、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうちもう１つは、
【０１８６】
【化４０】
2020515559.tif 000041
から選択される。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は同じ部分から選択され、例えば−Ｘ−Ｒ４は
【０１８７】
【化４１】
2020515559.tif 000042
であり、−Ｙ−Ｒ５は
【０１８８】
【化４２】
2020515559.tif 000043
であり、或いは、−Ｘ−Ｒ４は
【０１８９】
【化４３】
2020515559.tif 000044
であり、−Ｙ−Ｒ５は
【０１９０】
【化４４】
2020515559.tif 000045
である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は各々、
【０１９１】
【化４５】
2020515559.tif 000046
である。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４は、
【０１９３】
【化４６】
2020515559.tif 000047
から選択され；−Ｙ−Ｒ５は、
【０１９４】
【化４７】
2020515559.tif 000048
から選択される。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは各々−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は各々、水素である。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは各々−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は各々、水素である。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から独立して選択され、ここで、Ｘ及びＹの少なくとも１つは−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；Ｘ及びＹは、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から独立して選択され、ここで、Ｘ及びＹの少なくとも１つは−Ｏ−であり；並びにＲ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１及びＷ２は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１及びＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；及び−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は、
【０２００】
【化４８】
2020515559.tif 000049
から選択され、ここで、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５の少なくとも１つは−ＯＨではない。
【０２０１】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０２０２】
【化４９】
2020515559.tif 000050
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は水素、ハロゲン、及びシアノから選択され；
Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
−Ｘ−Ｒ４は、
【０２０３】
【化５０】
2020515559.tif 000051
から選択され；
−Ｙ−Ｒ５は、
【０２０４】
【化５１】
2020515559.tif 000052
から選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【０２０５】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０２０６】
【化５２】
2020515559.tif 000053
式中：
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここでＷ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；ここでＣ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換され；
Ｒ３は水素、ハロゲン、及びシアノから選択され；
Ａは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
−Ｘ−Ｒ４は、
【０２０７】
【化５３】
2020515559.tif 000054
から選択され；
−Ｙ−Ｒ５は、
【０２０８】
【化５４】
2020515559.tif 000055
から選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【０２０９】
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０２１０】
【化５５】
2020515559.tif 000056
式中、
Ｗ１はＮ、ＮＲ８、ＣＲ６、及びＳから選択され；
Ｗ２及びＷ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され；
Ｗ４及びＷ５は各々独立して、Ｎ及びＣから選択され；
Ｗ６はＮ、ＣＲ６、及びＳから選択され；
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６の少なくとも１つはＮであり、但し：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、及びＷ６がＮであると、Ｗ４はＮではなく；及び
Ｗ１又はＷ６の何れかがＳであると、他方はＣＲ６であり；
Ｒ１５は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、及び−ＣＮ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２員炭素環及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ１は水素；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ２は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）２、及び−ＯＲ８；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｘ及びＹは独立して、−Ｏ−及び−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は独立して、
水素；並びに
各々が、１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び３−２員複素環から選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、及びシアノ；並びに、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、各発生時に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝Ｎ（Ｒ８）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、ここで、Ｒ７における各Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環は、１つ以上の置換基で独立して随意に置換され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ８は独立して、各発生時に、水素；及び、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３−６員複素環によって随意に置換される、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、１−６員ヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ１３は水素及びＣ１−６アルキルから選択され；及び
Ｒ１４は水素及びＲ７から選択される。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳである。幾つかの実施形態において、Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳであり、Ｗ５はＣである。幾つかの実施形態において、Ｗ６及びＷ５はＮであり、Ｗ１はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ６はＣＨであり、Ｗ５はＣである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮ、ＮＨ、ＣＲ６、及びＳから選択される。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされる。
【０２１３】
【化５６】
2020515559.tif 000057
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされる。
【０２１４】
【化５７】
2020515559.tif 000058
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされる。
【０２１５】
【化５８】
2020515559.tif 000059
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされ
【０２１６】
【化５９】
2020515559.tif 000060
ここで随意に、Ｒ６はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされる。
【０２１７】
【化６０】
2020515559.tif 000061
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされる。
【０２１８】
【化６１】
2020515559.tif 000062
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされ
【０２１９】
【化６２】
2020515559.tif 000063
ここで随意に、Ｒ６はメチルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造によって表わされ
【０２２０】
【化６３】
2020515559.tif 000064
ここで随意に、Ｒ６はメチルである。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ１５は、−ＯＲ１及びＳＲ１から選択され、随意にＲ１はＣ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１５は、フェニル又はシクロペンチルなどのＣ３−１２炭素環から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１５は、
【０２２２】
【化６４】
2020515559.tif 000065
から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１５は−ＮＲ１Ｒ２である。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素及び−ＣＨ３から選択される。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環、３−１２員複素環、及びベンジルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されるベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルであり、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、随意に置換されたフェニル、及び随意に置換されたピリジルから独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔブチルなどのＣ１−４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、又はベンジルであり、各々が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ１５は−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と一体となって、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立して選択された１つ以上の置換基など、１つ以上のＲ７で随意に置換される、３−１２員複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と一体となって、随意に置換された３−７員単環式ヘテロシクロアルキル又は随意に置換された５−１２員縮合二環式ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ１、Ｒ２、及びそれらが結合される窒素原子によって形成された３−１２員複素環は、
【０２２６】
【化６５】
2020515559.tif 000066
から選択され得る。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【０２２８】
【化６６】
2020515559.tif 000067
式中：
Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；
Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及び
ｎは、０〜３の整数である。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；Ｒ１２は独立して、各発生時に、Ｒ７から選択され；及びｎは、０〜３の整数である。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１はＣ１−４アルキルなどのＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、及びｔｅｒｔブチルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−１２シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はＲ７から選択される。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及びハロアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、各発生時に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から各発生時に独立して選択される。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、ｎは１〜３の整数であり、例えばｎは１である。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから各発生時に独立して選択され；ｎは１〜３の整数である。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｒ１１は、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１２炭素環から選択され；Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及びハロアルキルから各発生時に独立して選択され；及びｎは、０〜３の整数である。
【０２３５】
幾つかの態様において、式（ＩＩＩ−Ａ）又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物について、Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳである。幾つかの実施形態において、Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳであり、Ｗ５はＣである。幾つかの実施形態において、Ｗ６及びＷ５はＮであり、Ｗ１はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ６はＣＨであり、Ｗ５はＣである。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｃ）、或いはその薬学的に許容可能な塩により表され：
【０２３７】
【化６７】
2020515559.tif 000068
式中：
Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３−１２員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又はＣ５−１２縮合二環式シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｚは、１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ５−１２縮合二環式シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｚは、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ３−１２単環式シクロアルキル又はＣ５−１２二環式シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で置換される。幾つかの実施形態において、Ｚは、
【０２３９】
【化６８】
2020515559.tif 000069
から選択される。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は、１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ２−アルキニルである。幾つかの実施形態において、Ｃ２−アルキニルは、
【０２４１】
【化６９】
2020515559.tif 000070
から選択される。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は−ＯＲ８である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、
【０２４３】
【化７０】
2020515559.tif 000071
から選択される。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳである。幾つかの実施形態において、Ｗ１又はＷ６のうち１つはＳであり、Ｗ５はＣである。幾つかの実施形態において、Ｗ６及びＷ５はＮであり、Ｗ１はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ６はＣＨであり、Ｗ５はＣである。
【０２４５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ１は水素及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは１つ以上のＲ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素及び−ＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３などのＣ１−６アルキルである。
【０２４６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ２はＮ又はＣＨであり、例えばＷ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮ又はＣＨであり、例えばＷ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ３はＮ及びＷ２であり、Ｗ１は独立してＮ又はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＣＨであり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＨであり、Ｗ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ５はそれぞれＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ２及びＷ３はそれぞれＮであり、Ｗ１はＳである。幾つかの実施形態において、Ｗ２及びＷ３はそれぞれＮであり、Ｗ６はＳである。幾つかの実施形態において、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ１、Ｗ６、及びＷ５はそれぞれＮである。幾つかの実施形態において、Ｗ５はＣである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣであり、Ｗ５はＣであり、Ｗ６はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＳであり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣであり、Ｗ５はＣであり、Ｗ６はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮ、ＮＨ、ＣＲ６、及びＳから選択される。
【０２４７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３は、ハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びベンジルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌ及び−ＣＮから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びシアノから選択される。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ３はハロゲン及びシアノ；並びに、各々が１つ以上のＲ７で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びベンジルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌ及び−ＣＮから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択される。
【０２４９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ（＝Ｏ）２から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ−及び−Ｓ（＝Ｏ）２から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ−及び−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）２である。幾つかの実施形態において、Ａは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−及び−Ｏ−から選択される。幾つかの実施形態において、Ａは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−である。幾つかの実施形態において、Ａは−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルである。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【０２５２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４は、−ＯＲ８で随意に置換されるフェニルであり；Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルであり；及びＲ８はＣ１−６アルキルである。
【０２５３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４は３−１２員複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ４はピリジルなどの６員複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ４はピリミジルである。幾つかの態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される３−１２員複素環を形成する。
【０２５４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｘ及びＹは各々−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−ＮＲ８−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−ＮＲ８であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される６員複素環などの３−１２員複素環を形成する。
【０２５５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ１４は、水素；及び、各々が１つ以上の置換基で時に随意に置換される、Ｃ３−１２炭素環及び３−１２員複素環から選択され、１つ以上の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１４はフェニルである。
【０２５６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；Ｗ３はＮであり；Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及びＲ６は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される。
【０２５７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｘ−Ｒ５は各々−ＯＨである。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換され；並びにＣ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され、各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される。
【０２５９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから独立して選択され、各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ８）から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換され；並びにＣ３−１２炭素環、及び３−１２員複素環から選択され、各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される。
【０２６０】
幾つかの態様において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基でに置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、各Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択された１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されるＣ１アルキルから独立して選択され、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、−Ｓ−Ｓ−Ｒ８及び−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択された１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２６２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、フェニルなどのＣ３−１２炭素環から独立して選択され、Ｃ３−１２炭素環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５はフェニルから独立して選択され、フェニルは、−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルなど、−ＯＲ８で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５の１つは、フェニル及びベンジルなどのＣ３−１２炭素環から選択され、Ｒ４及びＲ５の他方は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択された１つ以上の置換基で置換されりＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、水素及びＣ１−６アルキレン−ＯＲ２０から独立して選択され、Ｒ２０は、各発生時にＣ７−２０アルキル及びＣ７−２０アルケニルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４又はＲ５のうち１つは、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ７−２０アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ７−２０アルケニルから選択され、例えば、Ｒ４又はＲ５のうち１つは、ヘキサデシルオキシプロピル（−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３）、オクタデシルオキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３）、オレイルオキシエチル（ｏｌｅｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３）、及びオレイルオキシプロピル（ｏｌｅｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）（−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３）から選択され、Ｒ４及びＲ５の他方は水素である。
【０２６４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、１つ以上のＲ７で随意に置換される複素環を形成する。幾つかの実施形態において、複素環は５員又は６員の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、
【０２６５】
【化７１】
2020515559.tif 000072
から選択される複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
【０２６６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｘ及びＹは各々−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹのうち１つは−Ｏ−であり、Ｘ及びＹのうちもう１つは−Ｎ（Ｒ８）−である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち少なくとも１つは、Ｌ−アラニンエステル、例えば−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３などの、アミノ酸又はアミノ酸エステルを含む。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち少なくとも１つは、アラニン、セリン、フェニルアラニン、バリン、又はそれらの２つ以上を含む。
【０２６７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｘ−Ｒ５は独立して、
【０２６８】
【化７２】
2020515559.tif 000073
から選択される。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は異なっており、例えば−Ｘ−Ｒ４は−ＯＨであり、−Ｙ−Ｒ５は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうち１つは−ＯＨであり、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５のうちもう１つは、
【０２６９】
【化７３】
2020515559.tif 000074
から選択される。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は同じ部分から選択され、例えば−Ｘ−Ｒ４は
【０２７０】
【化７４】
2020515559.tif 000075
であり、−Ｙ−Ｒ５は
【０２７１】
【化７５】
2020515559.tif 000076
であり、或いは、−Ｘ−Ｒ４は
【０２７２】
【化７６】
2020515559.tif 000077
であり、−Ｙ−Ｒ５は
【０２７３】
【化７７】
2020515559.tif 000078
である。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は各々、
【０２７４】
【化７８】
2020515559.tif 000079
である。
【０２７５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４は、
【０２７６】
【化７９】
2020515559.tif 000080
から選択され；−Ｙ−Ｒ５は、
【０２７７】
【化８０】
2020515559.tif 000081
から選択される。
【０２７８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１はＮ及びＣＲ６から選択され；Ｗ２はＮ及びＣＨから選択され；Ｗ３はＮであり；Ｗ４はＣであり、Ｗ５はＮであり；Ｗ６はＣＨであり；Ｒ１は水素及びＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３はハロゲン及びシアノから選択され；及びＲ６は水素、ハロゲン、シアノ、及びＣ１−４アルキルから選択される。
【０２７９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、Ｗ１はＣＨであり；Ｗ２はＮであり；Ｗ３はＮであり；Ｗ４はＣであり、Ｗ５はＮであり；Ｗ６はＣＨであり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２はＣ３−１２炭素環であり；及びＲ３は、ａ）１つ以上のＲ７で随意に置換されるＣ２−アルキニル；及びｂ）−ＯＲ８から選択される。
【０２８０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物について、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｘ−Ｒ５は各々−ＯＨである。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ４及び−Ｙ−Ｒ５は各々−ＯＨであり、Ａは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−である。
【０２８１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物又はその塩はプロドラッグでもよく、例えば、親化合物中のホスホン酸はエステルとして提供され、或いは、親化合物中のカルボン酸はエステルとして提供される。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で医薬品へと変換される、本開示の化合物、即ち親化合物を含むように意図される。プロドラッグを製造する１つの方法は、所望の分子を明らかにするために生理的状態の下で加水分解される１つ以上の選択部分を含むことになる。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物中の特定の標的細胞などの宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステル又は炭酸塩（例えば、アルコール類又はカルボン酸のエステル又は炭酸塩、及びホスホン酸のエステル）は、本開示の好ましいプロドラッグである。
【０２８２】
ホスホン酸は典型的に、生理的ｐＨ（６．５−７．４）でイオン化される。この基を含有する分子は高度に荷電され、故に、乏しい細胞透過性による乏しい経口の生物学的利用能を持つ場合がある。プロドラッグは、経口の生物学的利用能を達成するためにホスホン酸の乏しい細胞透過性を解消し得る（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｅｃｋｅｒ  ａｎｄ  Ｅｒｉｏｎ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ５１，  ２３２８を参照）。１つ以上の切断可能な遮蔽基は、生理的ｐＨでの酸の荷電を遮蔽するためにホスホン酸部分に結合され、分子の細胞透過性及び経口の生物学的利用能を改善する。体循環に進入する際、遮蔽基は切断され、ホスホン酸を放出する。切断可能な基／遮蔽基は、限定されないが：アシルオキシアルキルジエステル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキルジエステル、アシルオキシアルキルモノエステル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキルモノエステル、環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル、ホスホン酸ジアミド、ホスホン酸モノアミド、ベンジルエステル、アリールホスホノアミダート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅｓ）、ジオキソレノン（ｄｉｏｘｏｌｅｎｏｎｅｓ）、Ｓ−アシルチオエチルエステル、アリールエステル類、脂質エステル、ニトロフラニルメチルアミダート、及びシクロサリジエニル（ｃｙｃｌｏｓａｌｉｇｅｎｙｌ）プロドラッグを含む。
【０２８３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物は、実質的に純粋な立体異性体として提供される。立体異性体は少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率で提供され得る。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又はそれ以上のジアステレオマー過剰率を有し得る。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、又は（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物は、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％のジアステレオマー過剰率を有し得る。
【０２８４】
本明細書に記載される化学物質は、本明細書の１つ以上の例示的なスキーム及び／又は当該技術分野に既知の技術に従って合成することができる。本明細書で使用される物質は、市販で入手可能であるか、又は一般に当該技術分野で知られる合成法によって調製される。これらのスキームは、実施例に列挙される化合物又はいかなる特定の置換基によっても限定されず、これらは例示目的で利用される。様々な工程が、スキーム１−７に記載され且つ描写されているが、幾つかの場合における工程は、スキーム１−７に示される順序とは異なる順序で実行され得る。これらの合成反応スキームに対する様々な修正がなされ得、本出願に含まれ得る開示を参照する当業者に示唆される。各スキームにおける参照符号又はＲ基は、必ずしも請求項又は本明細書中の他のスキーム或いは表におけるものとは対応していない。
【０２８５】
反対に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、一般に−１０℃から２００℃の温度範囲内において、大気圧で生じる。更に、他に指定されない限り、反応時間及び条件は、およそのものになるように意図され、例えば、反応は、約１時間から約２４時間にわたって約−１０℃から約１１０℃の温度範囲内において、およその大気圧で生じ；残された反応は、一晩平均で約１６時間実行される。
【０２８６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は以下の反応スキームによって調製され得る：
【０２８７】
【化８１】
2020515559.tif 000082
【０２８８】
幾つかの実施形態において、式１−５の化合物は、スキーム１に概説される工程に従って調製され得る。例えば、化合物１−１のアミン１−２との反応（例えば、Ｒ１及びＲ２はアルキル又は置換されたアルキルである）は、中間体１−３を提供することができる。反応は、塩基の存在下で適切な有機溶媒中で実行され得る。反応に適している塩基は、限定されないが、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び無機塩基、例えば重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムを含む。化合物１−３は、化合物１−４を得るために適切なアルキル化試薬によりアルキル化され得る。アルキル化が生じるために高温が必要な場合もある。温度は５０℃〜１００℃の範囲であり得る。化合物１−４の更なる置換及び加水分解は、ホスホン酸１−５を得るために実行され得る。
【０２８９】
【化８２】
2020515559.tif 000083
【０２９０】
代替的に、式２−４の化合物は、スキーム２に概説される工程に従って調製され得る。適切なアルキル化試薬による化合物２−１のアルキル化は、ホスホン酸塩２−２をもたらすことができる。この段階で、アミン１−２が化合物２−３を得るために導入されてもよい。アルキル化が生じるために高温が必要な場合もある。温度は８０℃〜１２０℃の範囲であり得る。化合物２−３の更なる置換及び加水分解は、化合物２−４を得るために実行され得る。
【０２９１】
【化８３】
2020515559.tif 000084
【０２９２】
幾つかの実施形態において、式３−８の化合物は、スキーム３に概説される工程に従って調製され得る。例えば、化合物３−１のアミン３−２との反応（例えば、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキル又は置換されたアルキルである）は、中間体３−３を提供することができる。反応は、塩基の存在下で適切な有機溶媒中で実行され得る。反応に適している塩基は、限定されないが、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び無機塩基、例えば重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムを含む。アルコール３−３が、化合物３−４を得るために適切な塩化スルホニルと反応され得る。リンカーの硫黄原子は、チオエテール３−６を得るために、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で化合物３−４を試薬３−５と反応させることにより導入され得る。オキソン（ｏｘｏｎｅ）などの酸化試薬でのチオエテール３−６の酸化は、スルホン３−７をもたらす。化合物３−７の更なる置換及び加水分解は、化合物３−８を得るために実行され得る。
【０２９３】
【化８４】
2020515559.tif 000085
【０２９４】
代替的に、式４−６の化合物は、スキーム４に概説される工程に従って調製され得る。チオアセテート４−１は、標準のＭｉｔｓｕｏｂｕ条件下で、又はチオ酢酸カリウムでのスルホン酸塩中間体（例えば化合物４−４）の置換により、化合物４−３から調製され得る。ナトリウムイソプロポキシドなどの塩基の存在下で臭化物４−２による化合物４−１のアルキル化は、ホスホン酸塩４−６をもたらすことができる。
【０２９５】
【化８５】
2020515559.tif 000086
【０２９６】
幾つかの実施形態において、式５−５の化合物は、スキーム５に概説される工程により調製され得る。例えば、適切な塩基の存在下での５−１のＰ，Ｐ’−メチレンビス−ホスホン二塩化物との反応は、中間体５−２をもたらすことができる。塩基の存在下での中間体５−２のアミン５−３との反応は、中間体５−４を生成する。ギ酸などの強い酸を使用する５−４の脱保護は、化合物５−５をもたらす。
【０２９７】
【化８６】
2020515559.tif 000087
【０２９８】
幾つかの実施形態において、式６−８の化合物は、スキーム６に概説される工程により調製され得る。例えば、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテートの存在下での、硫酸アンモニウム、その後無水酢酸及びＴＭＳＯＴｆによる６−１の処置は、中間体６−２をもたらす。その後、アミン６−３による塩基の存在下での６−２の処置は、中間体６−４をもたらすことができる。続く、酸性条件下での２，２−ジメトキシプロパンによる６−４の保護は、中間体６−５をもたらすことができる。その後、マグネシウムターシャリブトキシドなどの強塩基の存在下での１−（ジエトキシホスホルイルメチルスルホニル）−４−メチル−ベンゼンによる６−５の処置は、中間体６−６を生成することができる。ブロモトリメチルシランを使用する６−６のホスホン酸ヒドロキシルの脱保護は、中間体６−７を生成することができる。最後に、ギ酸などの強い酸におけるリボースヒドロキシルの脱保護は、化合物６−８をもたらすことができる。
【０２９９】
【化８７】
2020515559.tif 000088
【０３００】
幾つかの実施形態において、式７−１０の化合物は、スキーム７に概説される工程により調製され得る。７−１のヨウ素化は中間体７−２をもたらすことができる。塩基の存在下での中間体７−３のアミン７−２との反応は、中間体７−４をもたらすことができる。ＴＢＡＦでの７−４の脱保護は、中間体７−５をもたらすことができる。マグネシウムターシャリブトキシドなどの強塩基の存在下での１−（ジエトキシホスホルイルメチルスルホニル）−４−メチル−ベンゼンによる７−５の処置は、化合物７−６をもたらすことができる。その後、アルキン７−７でのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件下の７−６の処置は、中間体７−８をもたらすことができる。ブロモトリメチルシランでの７−８のホスホン酸ヒドロキシルの脱保護は、中間体７−９を生成することができる。最後に、ギ酸などの強い酸での脱保護は化合物７−１０をもたらす。
【０３０１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物、例えば、表１に与えられた式の化合物は、スキーム１−７、実施例１−２２に概説される一般経路のうち１つに従って、又は一般に当該技術分野で既知の方法によって、合成される。
【０３０２】
【表１−１】
2020515559.tif 000089
【０３０３】
【表１−２】
2020515559.tif 000090
【０３０４】
【表１−３】
2020515559.tif 000091
【０３０５】
【表１−４】
2020515559.tif 000092
【０３０６】
【表１−５】
2020515559.tif 000093
【０３０７】
【表１−６】
2020515559.tif 000094
【０３０８】
【表１−７】
2020515559.tif 000095
【０３０９】
【表１−８】
2020515559.tif 000096
【０３１０】
【表１−９】
2020515559.tif 000097
【０３１１】
【表１−１０】
2020515559.tif 000098
【０３１２】
【表１−１１】
2020515559.tif 000099
【０３１３】
【表１−１２】
2020515559.tif 000100
【０３１４】
【表１−１３】
2020515559.tif 000101
【０３１５】
【表１−１４】
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【０３１６】
【表１−１５】
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【０３１７】
【表１−１６】
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【０３１８】
【表１−１７】
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【０３１９】
【表１−１８】
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【０３２０】
【表１−１９】
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【０３２１】
【表１−２０】
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【０３２２】
【表１−２１】
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【０３２３】
【表１−２２】
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【０３２４】
【表１−２３】
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【０３２５】
【表１−２４】
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【０３２６】
【表１−２５】
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【０３２７】
【表１−２６】
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【０３２８】
【表１−２７】
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【０３２９】
【表１−２８】
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【０３３０】
【表１−２９】
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【０３３１】
【表１−３０】
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【０３３２】
【表１−３１】
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【０３３３】
【表１−３２】
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【０３３４】
【表１−３３】
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【０３３５】
【表１−３４】
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【０３３６】
【表１−３５】
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【０３３７】
【表１−３６】
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【０３３８】
【表１−３７】
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【０３３９】
【表１−３８】
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【０３４０】
【表１−３９】
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【０３４１】
【表１−４０】
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【０３４２】
【表１−４１】
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【０３４３】
【表１−４２】
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【０３４４】
【表１−４３】
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【０３４５】
【表１−４４】
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【０３４６】
【表１−４５】
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【０３４７】
【表１−４６】
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【０３４８】
【表１−４７】
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【０３４９】
【表１−４８】
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【０３５０】
【表１−４９】
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【０３５１】
【表１−５０】
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【０３５２】
【表１−５１】
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【０３５３】
【表１−５２】
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【０３５４】
【表１−５３】
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【０３５５】
【表１−５４】
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【０３５６】
【表１−５５】
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【０３５７】
【表１−５６】
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【０３５８】
【表１−５７】
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【０３５９】
【表１−５８】
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【０３６０】
【表１−５９】
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【０３６１】
【表１−６０】
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【０３６２】
【表１−６１】
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【０３６３】
【表１−６２】
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【０３６４】
【表１−６３】
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【０３６５】
【表１−６４】
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【０３６６】
使用方法：一態様において、本発明は、必要とする被験体の増殖性障害を処置するための方法を提供し、該方法は、前記被験体にＣＤ７３阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、増殖性障害は癌疾病である。幾つかの更なる実施形態において、前記癌疾病は、白血病、膀胱癌、神経膠腫、膠芽腫、肺癌、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌、食道癌、非小細胞肺癌、及び乳癌から成る群から選択された癌である。
【０３６７】
更なる実施形態において、本発明は、癌疾病を処置する方法を提供し、ここで、ＣＤ７３阻害剤は、癌細胞の増殖の阻害、癌細胞の転移の阻害、癌細胞の存在に関連付けられる症状の重症度又は発生の低下、腫瘍細胞への免疫応答の促進、及びさせる癌細胞の転移又は腫瘍細胞に免疫応答を促進する癌細胞の存在に関連付けられる症状の発生、及びアデノシン一リン酸のアデノシンへの加水分解の抑制の１つ以上に有効である。幾つかの実施形態において、前記方法は癌細胞に治療上有効な量のＣＤ７３阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、投与はインビトロで行われる。幾つかの実施形態において、投与はインビボで行われる。
【０３６８】
本明細書で使用されるように、ＣＤ７３阻害剤の治療上有効な量は、本明細書に定義されるように、疾患処置を含むがこれらに限定されない、意図した用途を達成するに十分な量を指す。また、意図した疾患状態を処置するための副次的な治療量のＣＤ７３阻害剤の使用が、本方法に企図される。
【０３６９】
投与されるＣＤ７３の量量は、意図した適用（インビトロ又はインビボ）、或いは処置されている被験体と疾患状態、例えば、被験体の体重と年齢、疾患状態の重症度、投与の方法などによって変動することがあり、これらは当業者により容易に決定され得る。
【０３７０】
ＣＤ７３の生物学的効果の阻害の測定は、被験体のサンプルなどの生体サンプル上でアッセイを実行する工程を含み得る。様々なサンプルの何れかが、アッセイに応じて選択され得る。サンプルの例は含む、限定されないが、血液サンプル（例えば血漿又は血清）、吐き出された息の凝縮物サンプル、気管支肺胞洗浄液、痰サンプル、尿サンプル、及び組織試料を含む。
【０３７１】
ＣＤ７３阻害剤で処置される被験体は、処置の有効性を判定するためにモニタリングされ、処置レジメンは被験体の処置に対する生理反応に基づいて調整され得る。例えば、ＣＤ７３阻害の生物学的効果の阻害が閾値より上又は下である場合、投与の量又は頻度はそれぞれ減少又は増大され得る。前記方法は、治療が効果的と判定される場合に治療を継続させる工程を更に含み得る。前記方法は、治療が効果的と判定される場合に治療において化合物の投与量を維持する、徐々に減らす、減少させる、又は止める工程を含み得る。前記方法は、治療が効果的でないと判定される場合に治療において化合物の投与量を増大させる工程を含み得る。代替的に、前記方法は、治療が効果的でないと判定される場合に治療を止める工程を含み得る。幾つかの実施形態において、ＣＤ７３阻害剤での処置は、生物学的効果の阻害が、反応又は副作用の欠如などにおいて、閾値より上又は下である場合、中止される。生物学的効果は様々な生理学的指標の何れかにおける変化であり得る。
【０３７２】
一般的に、ＣＤ７３阻害剤は、ＣＤ７３の１つ以上の生物学的効果を阻害する化合物である。ＣＤ７３の生物学的効果の例は、限定されないが、アデノシンの産生及びＴ細胞活性化の抑制を含む。そのような生物学的効果は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又はそれ以上阻害され得る。
【０３７３】
他の幾つかの実施形態において、本方法は、ＣＤ７３に関連付けられる疾患状態を処置するのに有用である。ＣＤ７３の異常な活動又は発現レベルに直接又は間接的に起因するいかなる疾患状態も、意図した疾患状態であり得る。幾つかの実施形態において、疾患状態は、癌を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載されるような増殖性障害である。腫瘍形成及び腫瘍進行におけるＣＤ７３の役割は、多くのヒト癌に関与している。ＣＤ７３の構成的活性化は、多様なヒト癌における一般的なテーマ、結果的に標的ＣＤ７３が治療上の値を持つ薬剤として現われている。
【０３７４】
以下の本明細書中の実施例に示されたデータは、ＣＤ７３阻害剤の抗癌作用を実証する。そのため、本方法は、腫瘍形成の疾病などの増殖性障害を処置するのにとりわけ有用である。そのような疾病の非限定的な例は、限定されないが、棘細胞腫、腺房細胞腫、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーム、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質細胞腫、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様細胞腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベッリニー腺管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、類癌腫、細胞腫、癌肉腫、カストルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頚癌、肝内胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腎細胞癌、明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連性Ｔ細胞性リンパ腫、脳室上衣芽腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血症、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫、性腺外胚細胞腫、肝臓外胆管癌、乳腺外ページェット病、ファロピウス管癌、繊維腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、胃腸癌、胃腸類癌腫、消化管間質腫瘍、胚細胞腫、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、懐胎性栄養膜腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾型Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼球内黒色腫、島細胞癌、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、唇及び口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、辺縁帯（ｍａｌｔ）リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫、縦隔腫瘍、骨髄性甲状腺癌、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞腫、中皮腫、原発不明腫瘍を伴う転移性尿路上皮細胞腫、転移性扁平上皮頚部癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、ムチン腫瘍、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫性皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵嚢癌、卵巣癌、卵巣胚細胞腫、卵巣低悪性度腫瘍、パンコースト腫瘍、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、クロム親和細胞腫、中間体分化の松果体柔組織的腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、多胚腫、前駆体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫、原始神経上皮腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾骨奇形腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫症、脂腺癌、続発性新生物、精上皮腫、漿液状腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、性器索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞腫、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上方原始神経上皮腫瘍、表面上皮組織間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂の移行細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー‐モリソン症候群、疣状癌、視神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３７５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＣＤ７３阻害剤を投与する方法は、副腎、血液、骨髄、脳、乳房、頚部、大腸、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、形質細胞、直腸、網膜、皮膚、脊椎、咽喉、又はそれらの任意の組み合わせの癌の処置に適用される。
【０３７６】
特定の実施形態は、増殖障害障害状態を発達させる又は先天的であることに関するリスクがある或いはその危険にあると診断された被験体などの、ヒト被験体を企図する。特定の他の実施形態は、非ヒト被験体、例えば、前臨床モデルとして当業者に既知である非ヒト被験体を含む、マカク、チンパンジー、ゴリラ、ベルベットモンキー、オランウータン、ヒヒ、又は他の非ヒト霊長類などの非ヒト霊長類を企図する。特定の他の実施形態は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、アレチネズミ、ハムスター、モルモット又は他の哺乳動物である非ヒト被験体を企図する。被験体又は生物学的ソースが哺乳類以外の脊椎動物、例えば他のより下等の脊椎動物、或いは鳥類、両生類、又は爬虫類の種、或いは別の被験体又は生物学的ソースであり得る、他の実施形態も企図される。本発明の特定の実施形態において、トランスジェニック動物が利用される。トランスジェニック動物は非ヒト動物であり、その動物の細胞の１つ以上は、非内因的（即ち、非相同）であり且つその細胞の一部に染色体外因子として存在する或いは安定してその生殖細胞系列ＤＮＡ（即ち、細胞の大半又は全てのゲノム配列）に統合される、核酸を含む。
【０３７７】
治療効果：幾つかの実施形態において、治療効果は、癌などの増殖性障害を処置する効果に基づいて測定される。一般的に、本発明の方法及び組成物の治療効果は、増殖性障害（例えば、良性又は悪性にかかわらず、癌）の処置に関して、前記方法及び組成物が腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍血管新生の阻害、腫瘍細胞の根絶、腫瘍の成長率の減少、及び／又は、少なくとも１つの腫瘍のサイズの減少を促進する程度、測定され得る。治療効果の判定に考慮される様々なパラメータが本明細書で議論される。臨床医は、特定の状況に関するパラメータの適切な組み合わせを確立することができる。癌を処置する（例えば、腫瘍サイズの減少又は癌細胞の根絶）際の進歩性のある方法の進行は、腫瘍サイズ及び癌進行を追跡するために診療所で現在使用される方法など、あらゆる適切な方法を使用して確認することができる。進歩性のある方法及び組成物によって癌の処置を評価するために使用される主な効果パラメータは好ましくは、腫瘍のサイズの減少である。腫瘍サイズは、腫瘍体積の正確な評価を可能とする、Ｗａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで開発されたＦｒｅｅＦｌｉｇｈｔソフトウェアなどの利用可能なコンピュータソフトウェアを使用した、寸法の測定や腫瘍体積の評価などのあらゆる適切な技術を使用して図示され得る。腫瘍サイズは、例えば、ＣＴ、超音波、ＳＰＥＣＴ、スパイラルＣＴ、ＭＲＩ、写真などを使用した腫瘍視覚化によって判定することができる。腫瘍が治療期間の完了の後に外科切除される実施形態において、腫瘍組織及び腫瘍サイズの存在は、切除される組織のグロス分析、及び／又は切除された組織の病理学分析によって判定することができる。
【０３７８】
幾つかの望ましい実施形態において、腫瘍の増殖は、進歩性のある方法及び組成物の結果として安定化される（即ち、１つ以上の腫瘍のサイズは１％、５％、１０％、１５％、又は２０％以上増大せず、及び／又は転移しない）。幾つかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間以上、安定化される。幾つかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月以上、安定化される。幾つかの実施形態において、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年以上、安定化される。好ましくは、進歩性のある方法は、少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、又は２５％）、腫瘍のサイズを減少する。より好ましくは、腫瘍サイズは、少なくとも約３０％（例えば、少なくとも約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、又は６５％）減少される。さらにより好ましくは、腫瘍サイズは、少なくとも約７０％（例えば、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）減少される。最も好ましくは、腫瘍は完全に除去され、又は検出レベルより下に減少される。幾つかの実施形態において、被験体は、処置後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間以上、腫瘍のない状態が続く（例えば緩解）。幾つかの実施形態において、被験体は、処置後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月以上、腫瘍のない状態が続く。幾つかの実施形態において、被験体は、処置後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年以上、腫瘍のない状態が続く。
【０３７９】
幾つかの実施形態において、腫瘍サイズの減少における進歩性のある方法の効果は、治療期間の完了後に外科切除された腫瘍の壊死（即ち、死滅）組織のパーセンテージの測定により判定することができる。幾つかの更なる実施形態において、切除組織の壊死のパーセンテージが約２０％より大きい（例えば少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％）、より好ましくは約９０％以上（例えば、約９０％、９５％又は１００％）である場合、処置は治療上有効である。最も好ましくは、切除組織の壊死のパーセンテージは１００％であり、即ち、腫瘍組織は存在しない、又は検出可能ではない。
【０３８０】
進歩性のある方法の効果は、多数の副次的パラメータによって判定することができる。副次的パラメータの例は、限定されないが、新たな腫瘍の検出、腫瘍抗原又はマーカー（例えばＣＥＡ、ＰＳＡ、又はＣＡ−１２５）の検出、生検、外科的ダウンステージング（ｄｏｗｎｓｔａｇｉｎｇ）（即ち、切除不能から切除可能への腫瘍の外科的段階の転換）、ＰＥＴスキャン、生存率、疾患無進行生存、疾患進行までの時間、臨床的な利益反応評価（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｅｎｅｆｉｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）などの生活の質の評価などを含み、その全てが、ヒトの癌の全体的な進行（又は回帰）を指すことができる。生検は、組織内の癌細胞の根絶を検出するのに特に有用である。放射免疫検出法（ＲＡＩＤ）は、腫瘍により産生される及び／又はそれに関連付けられるマーカー（抗原）（「腫瘍マーカー」又は「腫瘍関連抗原」）の血中濃度を使用して腫瘍を位置付け且つ段階づけするために使用され、且つ、処置前の診断上の述語、処置後の診断上の再発の指標、及び治療効果の処置後の指標として有用であり得る。治療効果の指標として評価され得る腫瘍マーカー又は腫瘍関連抗原の例は、限定されないが、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、ガングリオシド分子（例えばＧＭ２、ＧＤ２及びＧＤ３）、ＭＡＲＴ−１、熱ショックタンパク質（例えばｇｐ９６）、シアリルＴｎ（ＳＴｎ）、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ｃ−ｅＲｂ−Ｂ２、ＫＳＡ、ＰＳＭＡ、ｐ５３、ＲＡＳ、ＥＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ、ＭＡＧＥ、及びｇｐ１００を含む。他の腫瘍関連抗原は当技術分野で既知である。内視鏡検出システムと組み合わせたＲＡＩＤ技術も、効率的に小さな腫瘍を周囲の組織と区別することができる（例えば、米国特許第４，９３２，４１２号を参照）。
【０３８１】
追加の望ましい実施形態において、進歩性のある方法に従うヒト患者の癌の処置は、以下の結果の１つ以上によって明示される：（ａ）腫瘍の完全な消失（即ち、完全寛解）、（ｂ）処置前の腫瘍のサイズと比較して処置期間の完了後少なくとも４週間で約２５％〜約５０％の腫瘍サイズの減少、（ｃ）処置前の腫瘍のサイズと比較して処置期間の完了後少なくとも４週間で少なくとも約５０％の腫瘍サイズの減少、及び（ｄ）治療期間前の腫瘍関連抗原レベルと比較して処置期間の完了後約４〜１２週間で少なくとも約２％の特異的な腫瘍関連抗原の減少（例えば、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の減少）。少なくとも２％の腫瘍関連抗原レベルの減少が好ましいが、あらゆる腫瘍関連抗原レベルの減少は、進歩性のある方法による患者の癌の処置の証拠である。例えば、切除不能な局所的に進行した膵臓癌に関して、処置は、処置期間前のＣＡ１９−９レベルと比較して、処置期間の完了後約４〜１２週間で少なくとも１０％のＣＡ１９−９腫瘍関連抗原レベルの減少によって明示することができる。同様に、切除不能な局所的に進行した直腸癌に関して、処置は、処置期間前のＣＥＡレベルと比較して、処置期間の完了後約４〜１２週間で少なくとも１０％のＣＥＡ腫瘍関連抗原レベルの減少によって明示することができる。
【０３８２】
臨床的な利益反応基準などの生活の質の評価に関して、本発明に係る処置の治療効果は、疼痛強度、鎮痛剤の消費、及び／又は、カルノフスキー・パフォーマンス・スケール・スコアに関して明示することができる。ヒト患者の癌の処置は、代替的に又は付加的に、（ａ）処置前に患者により報告された疼痛強度と比較して処置の完了後１２週間において４週間連続にわたり患者により報告された疼痛強度の少なくとも５０％の減少（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％の減少）、（ｂ）処置前に患者により報告された鎮痛剤消費と比較して処置の完了後１２週間において４週間連続にわたり患者により報告された鎮痛剤消費の少なくとも５０％の減少（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％の減少）、及び／又は（ｃ）治療期間前に患者により報告されたカルノフスキー・パフォーマンス・スケール・スコアと比較して処置の完了後１２週間において４週間連続にわたり患者により報告されたカルノフスキー・パフォーマンス・スケール・スコアの少なくとも２０ポイントの増加（例えば、少なくとも３０ポイント、５０ポイント、７０ポイント、又は９０ポイントの増加）により明示される。
【０３８３】
ヒト患者の増殖性障害（例えば、良性又は悪性にかかわらず、癌）の処置は望ましくは、前述の結果の１つ以上（任意の組み合わせ）により明示されるが、言及した試験及び／又は他の試験の代替的又は付加的な結果が処置効果を明示することができる。
【０３８４】
幾つかの実施形態において、腫瘍サイズは、好ましくは被験体における相当な有害事象がない、進歩性のある方法の結果として減少される。有害事象は国立癌研究所（ＮＣＩ）の癌治療評価プログラム（ＣＴＥＰ）によって分類又は「等級付け」され、グレード０は最小の有害な副作用を表わし、グレード４は最も重度の有害事象を表わす。望ましくは、進歩性のある方法は最小の有害事象、例えば、ＣＴＥＰ／ＮＣＩにより等級付けられるように、グレード０、グレード１、又はグレード２の有害事象に関連付けられる。しかし、本明細書で議論されるように、腫瘍サイズの減少は、好まれるが、腫瘍の実サイズが腫瘍細胞の根絶にもかかわらず縮まない場合があるという点で必要とされない。癌細胞の根絶は治療効果を実現するのに十分である。同様に、腫瘍サイズのあらゆる減少が治療効果を実現するのに十分である。
【０３８５】
ヒトの様々な癌の検出、モニタリング、及び格付けは、Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００１，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．、及び国際特許出願ＷＯ０１／２４６８４において更に説明されている。従って、臨床医は、癌の処置における進歩性のある方法の様々な実施形態の効果を判定するために、標準試験を使用することができる。しかし、腫瘍サイズ及び拡散に加えて、臨床医はまた、処置の効果の評価において患者の生活の質及び生存率を考慮する場合もある。
【０３８６】
幾つかの実施形態において、ＣＤ７３阻害剤の投与は治療効果の改善を提供する。改善された効果は、本明細書に記載されたものを含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知のある方法を使用して測定され得る。幾つかの実施形態において、治療効果の改善は、適切な測定（例えば、腫瘍サイズ減少、腫瘍サイズ安定性の持続期間、転移性事象のない時間の持続時間、無病生存の持続期間）を使用して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、１０００％以上の改善である。効果の改善はまた、適切な測定（例えば、腫瘍サイズ減少、腫瘍サイズ安定性の持続期間、転移性事象のない時間の持続時間、無病生存の持続期間）を使用して、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍以上の改善として表され得る。
【０３８７】
医薬組成物：本開示の組成物は任意の適切な医薬製剤において製剤され得る。本開示の医薬組成物は典型的に、有効成分（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩及び／又は配位化合物）、及び、不活性な固形希釈剤及び充填剤、希釈剤、無菌液剤及び様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、及びアジュバントを含むがこれらに限定されない１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、担体を含有している。本開示の組成物は任意の適切な医薬製剤において製剤され得る。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、キトサン、アルギン酸塩、コンドロイチン、ビタミンＥ、鉱油、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される。
【０３８８】
医薬製剤は、投与経路に依存し得る任意の適切な形態で提供され得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、被験体の投与のための剤形で製剤することができる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経口、静脈内、動脈内、エアロゾル、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、鼻腔内、肺内、口腔粘膜、吸入、及び／又は腹腔内投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、剤形は経口介入投与のために製剤される。例えば、医薬組成物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、吸入器、液体懸濁液、乳濁液、ゲル、又は粉末の形態で製剤することができる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、液体、ゲル、半液体、半固形、又は固体の形態で単位投与量として製剤することができる。
【０３８９】
投与された各化合物の量は、処置される哺乳動物、障害又は疾病の重症度、投与の割合、化合物の配置、及び処方する医師の判断に依存する。しかし、有効量は、単一量又は分割量で１日当たりの１ｋｇの体重につき約０．００１〜約１００ｍｇの範囲にあり得る。幾つかの例において、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、適当より上であり得るが、他の場合において、さらに多量の投与量が任意の有害な副作用を引き起こすことなく利用され、これは、例えばこのような多量の投与量を一日中の投与のために幾つかの少ない投与量へと分割することによって利用され得る。
【０３９０】
幾つかの実施形態において、本開示は、必要とする被験体への投与のために製剤された一定量のＣＤ７３阻害剤を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０００１−５００ｇ、０．００１−２５０ｇ、０．０１−１００ｇ、０．１−５０ｇ、又は１−１０ｇのＣＤ７３阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０００１ｇ、０．００１ｇ、０．０１ｇ、０．１ｇ、０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、２５０ｇ、３００ｇ、３５０ｇ、４００ｇ、４５０ｇ、又は５００ｇ以上のＣＤ７３阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、一回量で０．００１−２ｇのＣＤ７３阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約５０−１５０ｇの量のＣＤ７３阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、治療量は約０．００１−０．１ｇの量のＣＤ７３阻害剤であり得る。幾つかの実施形態において、治療量は約０．０１−３０ｇの量のＣＤ７３阻害剤であり得る。
【０３９１】
幾つかの実施形態において、処置期間中に投与された一日量である、ＣＤ７３阻害剤の治療上有効な量は、本明細書に記載される治療効果の１つ以上を十分に提供することができる。一例として、治療上有効な量は、体重１ｋｇあたり約０．００１−１０００ｍｇ、０．０１−５００ｍｇ、０．０１−１００ｍｇ、０．０１−３０ｍｇ、０．１−２００ｍｇ、３−２００ｍｇ、５−５００ｍｇ、１０−１００ｍｇ、１０−１０００ｍｇ、５０−２００ｍｇ、１００−１０００ｍｇ、２００−５００ｍｇ、２５０−３５０ｍｇ、又は３００−６００ｍｇのＣＤ７３阻害剤の範囲であり得る。幾つかの実施形態において、治療量は、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ以上のＣＤ７３阻害剤の範囲であり得る。幾つかの実施形態において、有効な量は、体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０１ｍｇのＣＤ７３阻害剤である。幾つかの実施形態において、有効な量は、体重１ｋｇあたり約０．０１−３０ｍｇの量のＣＤ７３阻害剤である。幾つかの実施形態において、治療量は、体重１ｋｇあたり約５０−１５０ｍｇの量のＣＤ７３阻害剤であり得る。
【０３９２】
幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の単位投与量で提供される。例えば、組成物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、３０、６０、又はそれ以上の投与量で投与され得る。そのような量は、例えば１日１回、２回、又は３回以上で投与される個々の投与量で、毎日投与される。しかし、１日あたりのベースでの本明細書に記載される投与量は、毎日及び隔日の一日量の投与を必要とすると解釈されるべきでない。例えば、薬剤のうち１つが適切な徐放性製剤で提供される場合、２つ以上の一日量が、より少ない頻度、例えば、一日置き〜月に１回、又はそれ以上でのデポー剤として投与され得る。被験体に最も典型的且つ便利なことに、ＣＤ７３阻害剤は、１日１回、例えばその日の午前、午後、又はその日中に投与され得る。
【０３９３】
単位投与量は、同時に又は連続して投与することができる。組成物は長い処置期間にわたり投与することができる。例示的に、処置期間は、少なくとも約１ヶ月、例えば、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年であり得る。場合によっては、投与は、被検体の生命の残りにわたって継続して継続可能である。
【０３９４】
幾つかの実施形態において、ＣＤ７３阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤と共に同時に又は連続して、１つ以上の第２の薬剤（例えば、１、２、３、４、又は５つ以上第２の薬剤）を投与する工程を含む治療レジメンの一部として投与することができる。連続して投与されると、ＣＤ７３阻害剤は、１つ以上の第２の薬剤の前又はその後に投与され得る。同時に投与されると、ＣＤ７３阻害剤及び１つ以上の第２の薬剤は、同じ経路（例えば、同じ位置への注入；同時に経口摂取される錠剤）によって、異なる経路（例えば、静脈注射を受ける間に経口摂取される錠剤）によって、又は同じ組み合わせの一部（例えば、ＣＤ７３阻害剤及び１つ以上の第２の薬剤を含む溶液）として、投与され得る。
【０３９５】
本発明に係る組み合わせ処置は、幅広い用量範囲にわたり有効であり得る。例えば、成人のヒトの処置において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、及び５〜４０ｍｇの用量が、使用され得る用量の例である。正確な用量は、選択される薬剤、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、及び主治医の嗜好性と経験に依存する。
【０３９６】
経口投与のための医薬組成物：幾つかの実施形態において、本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物、及び経口投与に適切な医薬賦形剤を含有している、経口投与のための医薬組成物を提供する。組成物は、個体、液体、ゲル、半液体、又は半個体の形態であり得る。幾つかの実施形態において、組成物は第２の薬剤を更に含む。
【０３９７】
幾つかの実施形態において、本発明は、以下を含有している経口投与のための固形医薬組成物を提供する：（ｉ）ＣＤ７３阻害剤；及び（ｉｉ）経口投与に適している医薬賦形剤。幾つかの実施形態において、前記組成物は更に、（ｉｉｉ）第３の薬剤又は第４の薬剤を含む。幾つかの実施形態において、各化合物又は薬剤は治療上有効な量で存在する。他の実施形態において、１つ以上の化合物又は薬剤はサブ治療量で存在し、化合物又は薬剤は治療上有効な医薬組成物を提供するために相乗的に作用する。
【０３９８】
経口投与に適している本開示の医薬組成物は、ハード又はソフトカプセル剤、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、錠剤、液体、粉末として又は顆粒剤中に所定の量の有効成分を各々含有しているエアロゾルスプレー、溶液、水溶液又は非水溶液中の懸濁液、水中油型乳剤、油中水型乳剤、分散可能な粉末又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤などの、別個の剤形として提供され得る。そのような剤形は、薬学の方法の何れかにより調製することができ、これは典型的には有効成分を担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体担体又は微粉固体担体或いはその両方を一律に且つ密接に混合させ、その後、必要であれば、生成物を所望の提示へと形成ることによって調製される。例えば、錠剤は、随意に１つ以上の副成分と共に圧縮又は成型によって調製され得る。圧縮錠剤は、限定されないが結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は表面活性剤或いは分散剤などの賦形剤と随意に混合される、粉末又は顆粒剤などの自由流動形態で有効成分を適切な機械中で圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機会において成型することによって作成され得る。
【０３９９】
本開示は更に、水が幾つかの化合物の分解を促進することができることから、有効成分を含む無水医薬組成物及び剤形を含む。例えば、水は、貯蔵期間又は製剤の経時的な安定性などの特徴を判定するために、長期保管をシミュレートする手段として医薬技術において添加され得る（例えば５％）。本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度の条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本開示の医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保管中に水分及び／又は湿度との実質的な接触が予測される場合、無水で製造され得る。その無水の性質が維持されるように、無水医薬組成物は調製且つ保管され得る。従って、無水組成物は、それらが適切な処方キットに含まれ得るように水への曝露を妨げるために、既知の物質を使用して包装してもよい。適切なパッケージの例は、限定されないが、密封したホイル、プラスチックなど、単位投与量容器、ブリスターパック、及びストリップパックを含む。
【０４００】
有効成分は、従来の医薬品合成技術に従う医薬担体との密接な混合物において組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製の形態によって種々様々な形態をとることができる。経口投薬形態のための組成物の調製において、通常の医薬媒体の何れかは、経口液状製剤（懸濁液、溶液、及びエリキシル剤など）又はエアロゾル剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色料などの担体として利用することができ；又は、ラクトースを利用しない幾つかの実施形態において、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒状薬剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体が、経口固形製剤の場合に使用することができる。例えば、適切な担体は固形経口製剤を含む粉末、カプセル剤、及び錠剤を含む。所望の場合、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術によってコーティングされ得る。
【０４０１】
医薬組成物及び剤形での使用に適している結合剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント粉末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化されたデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物を含む。
【０４０２】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形での使用に適切な充填剤の例は、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒剤又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、及びそれらの混合物を含む。
【０４０３】
水性環境にさらされると崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤が本開示の組成物に使用され得る。崩壊剤のあまりに多くが、ボトルにおいて崩壊しかねない錠剤を生成し得る。ごく少数が、崩壊が生じるのに不十分でなくなり、剤形からの有効成分の放出の割合及び程度を変更し得る。少なすぎて又は多すぎて有効成分の放出を不利益に変更することができない十分な量の崩壊剤が、本明細書に開示される化合物の剤形を形成するために使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与形態に基づいて変動し、当業者に容易に識別可能であり得る。崩壊剤の約０．５〜約１５重量パーセント、又は崩壊剤の約１〜約５重量パーセントが、医薬組成物に使用されてもよい。本開示の医薬組成物及び剤形を形成するために使用可能な崩壊剤は、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、予めゼラチン化されたデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、又はそれらの混合物を含む。
【０４０４】
本開示の医薬組成物及び剤形を形成するために使用可能な潤滑剤は、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はそれらの混合物を含む。追加の潤滑剤は、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝結エアロゾル、又はそれらの混合物を含む。潤滑剤は随意に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で加えることができる。
【０４０５】
水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、その中の有効成分は、様々な甘味剤又は香味剤、色素又は染料、及び所望される場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤及び／又は懸濁化剤と混合され得る。
【０４０６】
錠剤は、コーティングされず、或いは、消化管における分解及び吸収を遅らせ、それにより長い期間にわたる持続作用を提供するための既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が利用可能である。経口使用のための製剤はまた、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される、ハードゼラチンカプセル剤として、或いは、有効成分が、水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブオイルと混合される、ソフトゼラチンカプセル剤として与えられ得る。
【０４０７】
医薬組成物を形成するために使用可能な界面活性剤、及び本開示の剤形は、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物を含む。即ち、親水性界面活性剤の混合物が利用され、親油性界面活性剤の混合物が利用され、又は少なくとも１つの親水性界面活性剤及び少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が利用され得る。
【０４０８】
適切な親水性界面活性剤には通常少なくとも１０のＨＬＢ値があり、一方で適切な親油性界面活性剤には通常約１０以下のＨＬＢ値があり得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性と疎水性を特徴づけるために使用される経験的なパラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を持つ界面活性剤はより親油性又は疎水性であり、且つ油中の溶解度が大きく、一方で高ＨＬＢ値を持つ界面活性剤はより親水性であり、水溶液中の溶解度が大きい。親水性界面活性剤は通常、約１０より大きいＨＬＢ値を持つ化合物の他、ＨＬＢスケールが一般的に適用可能でないアニオン性化合物、カチオン性化合物、又は両性イオンの化合物であると考慮される。同様に、親油性（即ち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢを持つ化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は単に、工業用、医薬品、及び化粧用のエマルジョンの製剤を可能とするために通常使用されるラフガイド（ｒｏｕｇｈ  ｇｕｉｄｅ）である。
【０４０９】
親水性界面活性剤はイオン性又は非イオン性であり得る。適切なイオン性界面活性剤は、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水素化レシチン；リソレシチン及び水素化リソレシチン；リン脂質及びその誘導体；リソリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩の塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルアクチレート；モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化された酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド；モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物を含む。
【０４１０】
前記の群内で、イオン性界面活性剤は、例として：レシチン、リソレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、及びそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩の塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルアクチレート；モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化された酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド；モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物を含む。
【０４１１】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルグリセロール、リソフォスファチジン酸、リソホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレナート、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル硫酸塩、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びそれらの塩並びに混合物のイオン化形態であり得る。
【０４１２】
親水性非イオン界面活性剤は、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキルエンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールの群の少なくとも１つの員を有するポリオール親水性エステル交換反応産物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及びアナログ；ポリオキシエチレン化ビタミン及びそれらの誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及びトリグリセリド、植物油、及び水素化植物油の群の少なくとも１つの員とのポリオールの親水性エステル交換反応産物を含む。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又はサッカライドであり得る。
【０４１３】
他の親水性非イオン界面活性剤は、限定されないが、ＰＥＧ−１０ラウリン酸塩、ＰＥＧ−１２ラウリン酸塩、ＰＥＧ−２０ラウリン酸塩、ＰＥＧ−３２ラウリン酸塩、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸塩、ＰＥＧ−１２オレイン酸塩、ＰＥＧ−１５オレイン酸塩、ＰＥＧ−２０オレイン酸塩、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸塩、ＰＥＧ−３２オレイン酸塩、ＰＥＧ−２００オレイン酸塩、ＰＥＧ−４００オレイン酸塩、ＰＥＧ−１５ステアリン酸塩、ＰＥＧ−３２ジステアリン酸塩、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、ＰＥＧ−１００ステアリン酸塩、ＰＥＧ−２０ジラウリン酸塩、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸塩、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグルセリル−１０ラウリン酸塩、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５ファイトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸塩、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレイン酸エステル、ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００コハク酸塩、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグルセリル−１０オレイン酸塩、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸塩スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーを含む。
【０４１４】
適切な親油性界面活性剤は、ほんの一例として：脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノグリセリド及びジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールの群の少なくとも１つの員とのポリオールの親水性エステル交換反応産物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；及びそれらの混合物を含む。この群内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含み、或いは、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドの群の少なくとも１つの員とのポリオールの疎水性エステル交換反応産物である。
【０４１５】
一実施形態において、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確かなものにし、且つ本開示の化合物の沈澱反応を最小化するために可溶化剤を含み得る。これは特に、非経口用の組成物、例えば注入のための組成物に重要であり得る。可溶化剤はまた、界面活性剤などの親水性薬物及び／又は他の構成成分の溶解度を増加させるために、或いは、安定した又は均質な溶液又は分散体として組成物を維持するために、加えることができる。
【０４１６】
適切な安定剤の例は、以下のを含むがこれらに限定されない：アルコール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を持つポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧ；アミド及び他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、トリブチルシトラート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、モノ酢酸プロピレングリコール、ジ酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体；並びに、当該技術分野で既知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン（ｍｏｎｏｏｃｔａｎｏｉｎ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水。
【０４１７】
可溶化剤の混合物も使用され得る。例は、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドを含む。特に好ましい可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールを含む。
【０４１８】
含まれ得る可溶化剤の量は特に限定されない。与えられた可溶化剤の量は、生物に許容可能な量に限定される場合があり、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況において、例えば、蒸留又は蒸発などの従来技術を使用して患者に組成物を提供する前に除去される過剰な可溶化剤により、薬物の濃度を最大限にするために、生物に許容可能な量を過度に超える量の可溶化剤を含むことが、都合の良い場合もある。存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の組み合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最大約２００重量％の重量比であり得る。望ましい場合、５％、２％、１％以下などの非常に小量の可溶化剤も使用され得る。典型的に、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より典型的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
【０４１９】
組成物は更に、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤及び賦形剤を含む。そのような添加剤及び賦形剤は、限定されないが、粘着防止剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、抗起泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤（ｖｉｓｃｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒｓ）、風味剤、着色料、油、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びこれらの混合物を含む。
【０４２０】
加えて、酸又は塩基は、安定性を増強するために、或いは他の理由のために処理を促進するべく組成物へと組み込まれ得る。薬学的に許容可能な塩基の例は、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などを含む。適切なものは更に、薬学的に許容可能な酸の塩、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である、塩基である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用可能である。塩基が塩であると、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の都合の良い薬学的に許容可能なカチオンであり得る。例は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを含み得る。
【０４２１】
適切な酸は、薬学的に許容可能な有機酸又は無機酸である。適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などを含む。適切な有機酸の例は、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などを含む。
【０４２２】
注射のための医薬組成物：幾つかの実施形態において、本開示は、本開示の化合物、及び注射に適切な医薬賦形剤を含有している、注射のための医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の構成要素及び量は本明細書に記載される通りである。
【０４２３】
本開示の新規性のある組成物が投与のために注射により組み込まれ得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、又は落花生油の他、エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は無菌水溶液、及び同様のビヒクルを含む、水性又は油性懸濁液、又はエマルジョンを含む。
【０４２４】
生理食塩水中の水溶液も、注射のために従来から使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、並びに植物油も、利用され得る。適切な流動性は、例えば、分散の場合に要求される粒径を維持するためにレシチンなどのコーティングを使用すること、及び界面活性剤を使用することによって維持可能である。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤と抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって引き起こされる場合がある。
【０４２５】
無菌の注射可能な溶液は、上に列挙されるような様々な他の成分を含む適切な溶媒中に要求された量で本位開示の化合物を組み入れることによって、その後必要に応じて滅菌によって、調製される。一般に、分散剤は、上に列挙されたものからの塩基性分散媒と必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに、様々な殺菌された有効成分を組み入れることにより調製される。無菌の注入可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は真空乾燥及び冷凍乾燥の技術であり、これにより、以前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分に加えて、有効成分の粉末をもたらす。
【０４２６】
他の医薬組成物：医薬組成物は更に、本明細書に記載される組成物、及び、経皮、吸入、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、又は脊髄内の投与に適切な１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤から調製され得る。そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、全て全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；  Ｋｎｏｂｅｎ，  Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；  Ｔｒｏｕｔｍａｎ，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，  ｅｄｓ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ２００２；  Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，  ｅｄｓ．，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９０；  Ｋａｔｚｕｎｇ，  ｅｄ．，  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００３；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００１；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．，  ２０００；  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９９）を参照。
【０４２７】
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野で知られるように、リポソームは通常、リン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中で分散する、単一又は多重膜の水和液体結晶により形成される。リポソームを形成することができる非毒性の、生理学的に許容可能な、代謝可能な脂質も使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当該技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  “Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  ＩＳＢＮ：  ９７８−０−１２−５６４１１４−２，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｗ．，  ｐ．  ３３  （１９７６）  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｎａ，  Ｚｈｕ，  ａｎｄ  Ｋａｉｒｅｍｏ，  “Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ”，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  １０：  ２９８１−２９８９，  ２００４を参照。薬物の製剤及び投与に関する付加的情報に関しては、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＩＳＢＮ−１０：  ０７８１７４６７３６，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００５）を参照。
【０４２８】
本発明は更にキットを提供する。キットは、使用説明、臨床研究の議論、副作用の列挙などを含み得る資料を伴う適切なパッケージ中に、ＣＤ７３阻害剤及び１つ以上の追加の薬剤を含み得る。このようなキットはまた、科学文献参照、添付文書資料、臨床試験結果、及び／又はこれらの概要などの情報を含み得、これらは、組成物の活性及び／又は利点を示す又は設定し、及び／又は薬注、投与、副作用、薬理相互作用、又は医療従事者にとって有用な他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究とヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づく場合がある。キットは別の薬剤を更に含み得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び薬剤は、キット内の別個の容器における別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び薬剤は、キットにおける容器内の単一の組成物として提供される。使用に適切なパッケージ及び追加の物品（例えば、液状製剤用の計量カップ、空気への曝露を最小化するためのホイルラップなど）は、当技術分野で知られており、キットに含まれ得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護士、薬剤師、薬局員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｏｆｆｉｃｉａｌｓ）などを含む、医療提供者に提供され得る、販売され得る、及び／又は促進され得る。キットはまた、幾つかの実施形態において、消費者に直接販売される。
【０４２９】
併用療法：本発明は更に、更なる併用療法、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、或いは誘導体のための方法を提供し、ここでは、ＣＤ７３阻害剤に加えて、他の経路を調節すると知られる１つ以上の第２の薬剤、又は同じ経路の他の構成成分、或いは標的タンパク質の重複するセットが使用される。一態様において、そのような治療は、望ましい場合に相乗効果又は相加効果をもたらすために、限定されないが、本明細書に記載されるようなＣＤ７３阻害剤を含む組成物と、本明細書に記載されるような他のＣＤ７３阻害剤の１つ以上、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組み合わせを含む。
【０４３０】
本発明の方法に有用な第２の薬剤は、直接又は間接的に、標的分子を調節することが可能な薬剤を含む。第２の薬剤によって調節される標的分子の非限定的な例は、酵素、酵素基質、遷移の生成物、抗体、抗原、膜タンパク質、核タンパク質、サイトゾルタンパク質、ミトコンドリアタンパク質、リソソームタンパク質、スキャフォールドタンパク質、脂質ラフト、リンタンパク質、糖タンパク質、膜受容体、Ｇタンパク質を結合受容体、核受容体、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファターゼ、プロテアーゼ、ヒドロラーゼ、リパーゼ、ホスホリパーゼ、リガーゼ、還元酵素、オキシダーゼ、シンターゼ、転写因子、イオンチャネル、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡｓｅ、ＤＮＡｓｅ、リン脂質、スフィンゴリピド、核受容体、イオンチャネルタンパク質、ヌクレオチド結合タンパク質、カルシウム結合タンパク質、シャペロン、ＤＮＡ結合タンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質、スキャフォールドタンパク質、腫瘍抑制因子、細胞周期タンパク質、及びヒストンを含む。
【０４３１】
第２の薬剤は、以下を含むがこれらに限定されない１つ以上のシグナル分子を標的とし得る：４ＥＰＢ−１、５−リポキシゲナーゼ、Ａ１、Ａｂ１、アセチル−ＣｏＡａカルボキシラーゼ、アクチン、アダプター／スキャフォールドタンパク質、アデニリルシクラーゼ受容体、接着分子、ＡＦＴ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ、ＡＰＣ／Ｃ、ＡＲａｆ、Ａｒｆ−ＧＡＰ、Ａｒｆ、ＡＳＫ、ＡＳＫ１、アスパラギンヒドロキシラーゼＦＩＨトランスフェラーゼ、ＡＴＦ２、ＡＴＦ−２、ＡＴＭ、ＡＴＰシトレートリアーゼ、ＡＴＲ、Ａｕｒｏｒａ、ＰＩ３キナーゼに対するＢ細胞アダプター（ＢＣＡＰ）、Ｂａｄ、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−Ｂ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｉｄ、Ｂｉｋ、Ｂｉｍ、ＢＬＮＫ、Ｂｍｆ、ＢＭＰ受容体、Ｂｏｋ、ＢＲＡＦ、Ｂｔｋ、Ｂｕｂ、カドヘリン、ＣａＭＫ、カゼインキナーゼ、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、カスパーゼ、カテニン、カテプシン、カベオリン、Ｃｂ１、ＣＢＰ／Ｐ３００ファミリー、ＣＤ４５、ＣＤＣ２５ホスファターゼ、Ｃｄｃ４２、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、Ｃｄｋ７、Ｃｄｋ、ＣＥＮＰ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＣＬＫ、Ｃｏｔ、ｃＲａｆ、ＣＲＥＢ、Ｃｒｋ、ＣｒｋＬ、Ｃｓｋ、サイクリンＡ、サイクリンＢ、サイクリンＤ、サイクリンＥ、Ｄｂ１、デアセチラーゼ、ＤＬＫ、ＤＮＡメチル基転移酵素、ＤＮＡ−ＰＫ、Ｄｏｋ、二重特異性ホスファターゼ（ＤＵＳＰ）、Ｅ２Ｆｓ、ｅｇ５／ＫＳＰ、Ｅｇｒ−１、ｅＩＦ４Ｅ−結合タンパク質、Ｅｌｋ、伸長因子、輸送タンパク質に必要なエンドソーム選別複合体（ＥＳＣＲＴ）、Ｅｐｈ受容体、Ｅｒｋ、エステラーゼ、Ｅｔｓ、Ｅｙｅｓ  ａｂｓｅｎｔ（ＥＹＡ）チロシンホスファターゼ、ＦＡＫ、Ｆａｓ関連死亡ドメイン（ＦＡＤＤ）、ＦＧＦ受容体、Ｆｇｒ、焦点接着キナーゼ、フォドリン、Ｆｏｓ、ＦＯＸＯ、Ｆｙｎ、ＧＡＤ、Ｇｒｂ２、Ｇｒｂ２関連結合剤（ＧＡＢ）、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈ−Ｒａｓ、Ｈ３Ｋ２７、Ｈｄｍ、ＨＥＲ受容体、ＨＩＦ、ヒストンアセチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンＨ３Ｋ４デメチラーゼ、ＨＭＧＡ、Ｈｒｋ、Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０ｓ、ヒドロラーゼ、ヒドロキシラーゼ、ＩＡＰ、ＩＧＦ受容体、ＩＫＫ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬＫ、免疫グロブリン様接着分子、開始因子、イノシトールホスファターゼ、インスリン受容体、インテグリン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ＩＲＡＫ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、ＪＨＤＭ２Ａ、Ｊｎｋｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋｉｔ受容体、ＫＳＲ、ＬＡＲホスファターゼ、ＬＡＴ、Ｌｃｋ、Ｌｉｍキナーゼ、ＬＫＢ−１、低分子量チロシンホスファターゼ、Ｌｙｎ、ＭＡＰキナーゼホスファターゼ（ＭＫＰ）、ＭＡＰＫＡＰＫ、ＭＡＲＫ、Ｍｃｌ−１、Ｍｅｋ１、Ｍｅｋ２、ＭＥＫＫ、ＭＥＬＫ、Ｍｅｔ受容体、代謝酵素、メタロプロテイナーゼ、ＭＫＫ３／６、ＭＫＫ４／７、ＭＬＫ、ＭＮＫ、分子シャペロン、Ｍｏｓ、ｍＴＯＲ、多重薬物抵抗タンパク質、ムスカリン受容体、Ｍｙｃ、ＭｙＤ８８、ミオシン、ミオシン結合タンパク質、ミオチュブラリン、��ＹＳＴファミリー、Ｍｙｔ１、Ｎ−Ｒａｓ、Ｎｃｋ、ＮＦＡＴ、ＮＩＫ、一酸化窒素合成酵素、非受容体チロシンホスファターゼ（ＮＰＲＴＰ）、Ｎｏｘａ、ヌクレオシド輸送体、ｐ１３０ＣＡＳ、ｐ１４Ａｒｆ、ｐ１６、ｐ２１ＣＩＰ、ｐ２７ＫＩＰ、ｐ３８ｓ、ｐ５３、ｐ７０Ｓ６キナーゼ、ｐ９０Ｒｓｋｓ、ＰＡＫ、パキシリン、ＰＤＧＦ受容体、ＰＤＫ１、Ｐ−糖タンパク質、ホスホリパーゼ、ホスホイノシチドキナーゼ、ＰＩ３キナーゼクラス１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｉｎ１プロリルイソメラーゼ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＰＫＲ、カリウムチャネル、ＰＰ１、ＰＰ２Ａ、ＰＰ２Ｂ、ＰＰ２Ｃ、ＰＰ５、ＰＲＫ、Ｐｒｋ、プロリル−ヒドロキシラーゼＰＨＤ−１、プロスタグランジンシンターゼ、ｐＳ６、ＰＴＥＮ、Ｐｕｍａ、ＲＡＢ、Ｒａｃ、Ｒａｎ、Ｒａｓ−ＧＡＰ、Ｒｂ、受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（ＲＰＴＰ）、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５−ＮＦＫＢ）、Ｒｅｔ、ＲＨＥＢ、Ｒｈｏ、Ｒｈｏ−ＧＡＰ、ＲＩＰ、ＲＮＡポリメラーゼ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＳＡＰＫ／ＪＮＫ１、２、３、ＳＣＦユビキチン化リガーゼ複合体、セレクチン、セパラーゼ、セリンホスファターゼ、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、Ｓｈｃ、ＳＨＩＰ、ＳＨＰ、サーチュイン、ＳＬＡＰ、スリングショットホスファターゼ（ＳＳＨ）、Ｓｍａｃ、ＳＭＡＤ、小分子量ＧＴＰａｓｅ、ナトリウムチャネル、Ｓｏｓ、Ｓｐ１、スフィンゴミエリナーゼ、スフィンゴシンキナーゼ、Ｓｒｃ、ＳＲＦ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ６、サイトカインシグナル伝達の抑制因子（ＳＯＣ）、Ｓｙｋ、Ｔ−ｂｅｔ、Ｔ細胞白血病ファミリー、ＴＣＦ、ＴＧＦβ受容体、Ｔｉａｍ、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、トポイソメラーゼ、Ｔｐ１、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、Ｔｒｋ受容体、ＴＳＣ１、２、チューブリン、Ｔｙｋ２、ユビキチンプロテアーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）及びｕＰＡ受容体（ｕＰＡＲ）システム、ＵＴＸ、Ｖａｖ、ＶＥＧＦ受容体、小胞性タンパク質選別（Ｖｓｐｓ）、ＶＨＬ、Ｗｅｅ１、ＷＴ−１、ＷＴ−１、ＸＩＡＰ、Ｙｅｓ、ＺＡＰ７０、β−アドレナリン受容体、及びβ−カテニン。
【０４３２】
一態様において、本発明はまた、一定量の抗癌剤（例えば化学療法剤）と組み合わせて一定量のＣＤ７３阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を含む、哺乳動物における異常細胞増殖の阻害のための方法及び医薬組成物に関する。多くの化学療法薬が、当該技術分野で現在知られており、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０４３３】
幾つかの実施形態において、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進性薬剤、及び抗アンドロゲンからから選択される。非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性薬、及びＴｙｋｅｒｂ／Ｔｙｖｅｒｂ（ラパチニブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子の他、多数の化学療法薬である。化学療法剤の非限定的な例は、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；２−エチルヒドラジド；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどの、スルホン酸アルキル；チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ）などのアルキル化剤；アミノレブリン酸；アムサクリン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの、抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む、アントラサイクリン、アクチノマイシン、及びブレオマイシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；アラビノシッド（「Ａｒａ−Ｃ」）；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；ベストラブシル；ビサントレン；カペシタビン；シクロホスファミド；ダカルバジン；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エスペラミシン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む、エ���レンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；エトグルシド；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充薬（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；硝酸ガリウム；ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの、ナイトロジェンマスタード；ニトロソ尿素；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；オキサアザホスホリン；ペントスタチン；フェナメット；ピポブロマン；ピラルビシン；ポドフィリン酸；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロンなどのアンドロゲン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどの、ピリミジンアナログ；ラゾキサン；レチノイン酸；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  Ｎ．Ｊ．）、及びドセタセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，  Ａｎｔｏｎｙ，  Ｆｒａｎｃｅ）；テヌアゾン酸；チオテパ；トリアゼン（ｔｒｉａｚｅｎｅｓ）；トリアジクオン；ウレタン；ビンデシン；及び上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体。また、適切な化学療法的な細胞コンディショナー（ｃｅｌｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒｓ）として、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害の４（５）−イミダゾール（ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ４（５）−ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む、抗エストロゲンなどの、腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する、抗ホルモン薬；並びに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなどの、抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなど���白金又は白金のアナログ及び複合体；パクリタキセル及びドセタセルを含むジテルペノイド、又はビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、及びビノレルビンを含むビンカアルカロイドなどの抗微小管；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン（例えばカンプトテシン−１１）、トポテカン、イリノテカン、及びエピポドフィロトキシンを含む、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；エポチロンＡ又はＢ；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物；タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、又は抑制する化合物；抗アンドロゲン；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；へパラナーぜ阻害剤；Ｒａｓ腫瘍形成性異性体の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させる、又は抑制する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２又はＳＢ７４３９２１、又はＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンモータータンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ１８１４６１又はＰＤ０３２５９０１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ‐アデノシルメチオニン脱炭酸酵素抑制剤、抗増殖性抗体、又は他の化学療法化合物などのＭＥＫ阻害剤。望ましい場合、本発明の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、及びＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）などの一般的に処方される抗癌剤と組み合わせて使用することができる。
【０４３４】
本発明は更に、例えば、コルチコステロイド、ホルモンを用いる、又は放射線感受性増強物質として使用される、手術、イオン化放射能、光線力学療法、又は移植を含む、他の腫瘍処置手法と組み合わせて、化合物又は医薬組成物を使用するための方法に関する。
【０４３５】
そのような１つの手法は、例えば哺乳動物における異常細胞増殖の阻害又は増殖性障害の治療における放射線治療であり得る。放射線療法を施すための技術は、当該技術分野において知られ、これらの技術は、本明細書に記載された併用療法で使用することができる。この併用療法での本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定され得る。
【０４３６】
放射線治療は、外照射療法、内照射療法、組織内照射、定位放射線照射、全身照射治療、及び永久的又は一時的な組織内近接照射療法を含むがこれらに限定されない、様々な方法の１つ、又は方法の併用を通じて施すことができる。用語「小線源治療」は、本明細書で使用されるように、身体内の腫瘍又はその付近へと、或いは他の増殖性組織疾患の部位へと挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達された放射線療法を指す。該用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）への暴露を含むように意図されている。本発明の細胞コンディショナーとしての使用に適切な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体ソースとしてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体ソースとしてのＩ−１２５などの放射性核種、或いは、光子、ベータ粒子、ガンマ線、又は他の治療用放射線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種のあらゆる溶液、例えば、Ｉ−１２５又はＩ−１３１の溶液から作られた流体であり、或いは、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して放射性流体が生成され得る。更に、放射性核種は、ゲル又は放射性ミクロスフェアに埋め込まれ得る。
【０４３７】
任意の理論に縛られることなく、本発明の化合物は、異常な細胞を死滅させる及び／又はその増殖を阻害するために、異常な細胞を、放射線による処置に対してかなり敏感にすることができる。従って、本発明は更に、哺乳動物中の異常な細胞を放射線による処置に敏感にする方法に関し、該方法は、異常な細胞を放射線による処置に敏感にするのに有効な一定量のＣＤ７３阻害剤、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体を、哺乳動物に投与する工程を含む。本方法における化合物の量は、本明細書に記載される有効な量のそのような化合物を確認するための手段に従って決定することができる。
【０４３８】
更に、本化合物と併用可能な治療薬が、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、又はｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見いだされ、それらは共に参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【０４３９】
幾つかの実施形態において、前記組成物及び方法は、１つ以上の追加の薬剤（例えば１、２、３、４、又は５つ以上）を別々に又は同時に投与する工程を含む。追加の薬剤は創傷治癒に有用なものを含み得る。追加の薬剤の非限定的な例は、抗生物質（例えばアミノグリコシド、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、マクロライド、アゾリド（Ａｚｏｌｉｄｅｓ）、メトロニダゾール、ペニシリン、テトラサイクリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、バンコマイシン）、ステロイド（例えば、アンドラネス（Ａｎｄｒａｎｅｓ）（例えばテストステロン）、コレスタン（例えばコレステロール）、コール酸（例えばコール酸）、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）、エストレン（Ｅｓｔｒａｅｎｅｓ）（例えばエストラジオール）、プレグナン（例えばプロゲステロン）、麻酔性及び非麻薬性鎮痛剤（例えばモルヒネ、コデイン、ヘロイン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシドン（Ｏｘｙｄｏｎｅ）、プロポキシフェン、フェンタニル、メタドン、ナロキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン）、化学療法薬（例えば抗癌剤、例えば限定されないが、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、サイトシンアラビノサイド、ダカルバジン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、レウプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、マイトテイン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペンタスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、抗炎症薬（例えばアルクロフェナック；プロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アムシナファル；アムシナフィド（Ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）；アンフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース；アナキンラ；アニロラク；アニトラザフェン；アバゾン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペラモール；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；プロピオン酸クロベタゾール；酪酸クロベタゾン；クロピラク；プロピオン酸クロチカゾン；酢酸コルメタゾン；コルトドキソン；デカノアート；デフラザコート；デラテストリル；デポ−テストステロン；デソニド；デスオキシメタゾン；ジプロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；酢酸ジフロラゾン；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドナート；ジフタロン．；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリゾン；エンリモマブ（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）；エノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナメート；フェルビナク；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラク；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン；フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルクァゾン；フルルビプロフェン；フルレトフェン；プロピオン酸フルチカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナック；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダプ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；酢酸イソフルプレドン；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェプラミン；ロモキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）；ロテプレドノールエタボネート；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；メクロリソンジブチラート；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン；メステロロン；メタアンドロステノロン；メテノロン；酢酸メテノロン；スレプタン酸メチルプレドニゾロン；モルニフルマート；ナブメトン；ナンドロロン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサンドロロン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；オキシメトロン；塩酸パラニリン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；フェンブタゾンナトリウムグリセラート；ピルフェニドン；ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート；プリフェロン；プロドール酸；プロクアゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリット；サルコレクス；サルナセジン；サルサレート；塩化サングイナリウム；セクラゾン；セルメタシン；スタノゾロール；スドキシカム；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルマート；タロサラート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テストステロン；テストステロンブレンド；テトリダミン（ｔｅｔｒｙｄａｍｉｎｅ）；チオピナク；ピバル酸チキソコルトール；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミダート；ジドメタシン；ゾマビラックナトリウム）、又は抗ヒスタミン剤（例えば、エタノールアミン（ジフェンヒドラミンカルビノキサミン様）、エチレンジアミン（トリペレナミンピリラミン様）、アルキルアミン（クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン様）、他のアステミゾール様の抗ヒスタミン剤、ロラタジン、フェキソフェナジン、ブロフェニラミン、クレマスチン、アセトアミノフェン、プソイドエフェドリン、トリプロリジン）。
【実施例】
【０４４０】
本明細書に記載される分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）分離は典型的に、２０×２０ｃｍプレート（５００ミクロンの厚いシリカゲル）上で実行された。
【０４４１】
クロマトグラフィーの精製は典型的に、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  １  ２．０．６ソフトウェア（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ，  Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，  ＮＣ）を実行するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ自動システムを使用して実行された。流量は、使用時に特定のカラムに対し特定されるデフォルト値であった。逆相クロマトグラフィーは、様々なサイズのＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ  Ｆｌａｓｈ＋カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ）上で、水及びアセトニトリルの溶出勾配を使用して実行された。典型的な負荷は、重量が１：５０〜１：１０００の粗製物サンプル：ＲＰ  ＳｉＯ２であった。順相クロマトグラフィーは、様々な溶媒（例えばヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、メタノール、アセトン、クロロホルム、ＭＴＢＥなど）の溶出勾配を使用して実行された。カラムは、様々なサイズ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ）のＫＰ−ＳＩＬ又はＳＮＡＰ  ＵｌｔＲａ（２５μｍの球状粒子）を含有するＳＮＡＰカートリッジであった。典型的な負荷は、重量により１：１０〜１：１５０の粗製物サンプル：ＲＰ  ＳｉＯ２であった。代替的に、シリカゲルクロマドグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーシステム上で実行された。
【０４４２】
中間体及び例証された化合物の１Ｈ  ＮＭＲ解析は典型的に、製造者によって示唆された標準処理手順に従い、２９８°ＫでＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ４００／５４又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ  ＴＭ  ４００  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ上で実行された。基準周波数は、内標準としてＴＭＳを使用してセットされた。個々の実施例で示されるように、典型的な重水素化溶媒が利用された。
【０４４３】
ＬＣＭＳ解析は典型的に、以下に列挙された２つの条件の１つを使用して実行された：
【０４４４】
（１）ＬＣＭＳスペクトルは、６１２０四重極分光計につながれたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ上で得られた。ＬＣに対する移動相は、０．０１％のギ酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び水（Ｂ）であり、溶離勾配は、ＳＢＣ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍのキャピラリーカラムを使用して、６．０分で５−９５％Ａ、５．０分で６０−９５％Ａ、５．０分で８０−１００％Ａ、及び１０分で８５−１００％Ａであった。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分光法（ＥＳＩ）によって測定された。全ての温度は、特に明記されない限り、℃である。
【０４４５】
（２）中間体及び例証された化合物のＬＣＭＳ解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１５０  Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ検出器につながれたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステム上で実行された。分析物は、２２０及び２５４ｎｍでＵＶ吸収度により検出された。分析物イオンは、負及び正のモード（１１０−８００ａｍｕスキャン範囲、ＡＰＩ−ＥＳイオン化）の両方における質量分析法によって検出された。長いＨＰＬＣ方法は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＲ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μＣ１８  １００Å、３０×３．００ｍｍカラム上で実行された。カラム温度は４０℃にセットされた。ＵＶ吸収は２２０及び２５４ｎｍで検出された。サンプルは、約１：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：水の混合物中の溶液として調製された。流量は約０．８０ｍＬ／分であった。溶出液溶媒は、各々０．１％のギ酸を含有しているアセトニトリル及び水であった。典型的な実行において、１２分にわたる、５％のアセトニトリル及び９５％の水で始まり、且つ９５％のアセトニトリル及び５％の水で終わる直線濃度勾配が、実行された。各実行の終了時、カラムは、２分間９５％のアセトニトリル及び５％の水で洗浄された。
【０４４６】
典型的に、分析ＨＰＬＣ質量分析法条件は以下のとおりであった：
【０４４７】
ＬＣ１：カラム：ＳＢ−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ；温度：５０℃；溶離：６分で５：９５ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０１％のギ酸；流速：１．５ｍＬ／分；注射５μＬ；検出：ＰＤＡ、２００−６００ｎｍ；ＭＳ：質量範囲１５０−７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化。
【０４４８】
ＬＣ２：カラム：ＳＢ−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ；温度：５０℃；溶離：３．００分にわたり５：９５〜９５：５ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡ；流速：１．５ｍＬ／分；注射５μＬ；検出：ＰＤＡ、２００−６００ｎｍ；ＭＳ：質量範囲１５０−７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化。
【０４４９】
ＬＣ３：カラム：ＳＢ−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ；温度：５０℃；溶離：３．７５分にわたり１０：９０〜９８：２ｖのアセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡ。流速：１．０ｍＬ／分；注射１０μＬ；検出：ＰＤＡ、２００−６００ｎｍ；ＭＳ：質量範囲１５０−７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化。
【０４５０】
分取ＨＰＬＣは、以下に列挙される２つの条件の１つにより実行された：
【０４５１】
条件１：ＧＩＬＳＯＮ分取ＨＰＬＣシステム；カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ、ＭＧ；Ｃ１８、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸；ＡＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸；方法：１５分の勾配溶離；初期有機：１０％；最終有機：８０％；ＵＶ１：２４０；ＵＶ２：２３０；流速：１５ｍＬ／分。
【０４５２】
条件２：ＧＩＬＳＯＮ分取ＨＰＬＣシステム；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５  ｕＭ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸；ＡＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸；方法：２０分の勾配溶離；初期有機：１０％；最終有機：８０％；ＵＶ１：２２０；ＵＶ２：２５４；流速：１５ｍＬ／分。
【０４５３】
化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １５．１又はＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ’ｓ  ｍｏｌ２ｎａｍで生成された。
【０４５４】
実施例１：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（１−フェニルエチルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシメチルホスホン酸（化合物１８）の合成。
【０４５５】
【化８８】
2020515559.tif 000153
【０４５６】
工程Ａ：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、（ジエトキシホスホルイル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びマグネシウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．７４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却後、水（１０ｍＬ）及び１：１のＭＴＢＥ／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトのショートパッドに通した。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルの１０：１の酢酸エチル／メタノール上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としてジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（１．２７ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）
【０４５７】
工程Ｂ：１−フェニルエチルアミン（８０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２ｍＬ）中のジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、ジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（４０ｍｇ、８５％）を得た。
【０４５８】
工程Ｃ：ジクロロメタン（４ｍＬ）中のジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ルチジン（１６０．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びブロモトリメチルシラン（２４０．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮで２回、共蒸発させ、その後、逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたり０．１％のＨＣＯＯＨ、２５％〜６５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、固形物として生成物（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸（２８．０ｍｇ、７８％）を得た。
【０４５９】
工程Ｄ：８０％のＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［６−（１−フェニルエチルアミノ）プリン−９−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メトキシメチルホスホン酸（２８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたり０．１％のＨＣＯＯＨ、２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、固形物として［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（１−フェニルエチルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシメチルホスホン酸（２０．０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ４６４（Ｍ−Ｈ）
【０４６０】
実施例２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−イソプロポキシプリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシメチルホスホン酸（化合物４４）の合成。
【０４６１】
【化８９】
2020515559.tif 000154
【０４６２】
工程Ａ：２−プロパノール（５ｍＬ）の溶液に、０℃で６０％のＮａＨ（１２．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、ジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）メチル）ホスホン酸塩（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機質層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（３３ｍｇ、６３％）を得た。
【０４６３】
工程Ｂ：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジエチルジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（１６１．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮで２回、共蒸発させて、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（６−イソプロポキシプリン−９−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メトキシメチルホスホン酸（４０ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４６４】
工程Ｃ：８０％のＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（６−イソプロポキシプリン−９−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メトキシメチルホスホン酸（４０ｍｇ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたり０．１％のＨＣＯＯＨ、２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏによって精製して、固形物として［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−イソプロポキシプリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシメチルホスホン酸（９ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ４０３（Ｍ−Ｈ）
【０４６５】
実施例３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−フェニルプリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシメチルホスホン酸（化合物４６）の合成。
【０４６６】
【化９０】
2020515559.tif 000155
【０４６７】
工程Ａ：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）の中のジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１；１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン添加物（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で８時間撹拌した。周囲温度に冷却後、水（１０ｍＬ）及び１：１のＭＴＢＥ／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトのショートパッドに通した。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相精製（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ＠ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ３０ｇのカラム、２０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水、１０ＣＶ）によって精製して、油としてジエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（０．０３４ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）
【０４６８】
工程Ｂ：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で２、６−ルチジン（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリメチルブロモシラン（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノールにより３回、共蒸発させて、淡黄色固形物を得た。ギ酸（８０％のｖ／ｖ）（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆位相ＨＰＬＣ（５−６０％のＣＨ３ＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ））によって精製して、ＴＦＡ塩として［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−フェニルプリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシメチルホスホン酸（０．０２４ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ−Ｈ）
【０４６９】
実施例４：（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸（化合物２１）の合成。
【０４７０】
【化９１】
2020515559.tif 000156
【０４７１】
工程Ａ：２−プロパノール（２ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（２，６−ジクロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（０．２１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．０９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルの酢酸エチル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固形物として［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［２−クロロ−６−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（０．２５ｇ、９８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）
【０４７２】
工程Ｂ：ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［２−クロロ−６−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びマグネシウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．２１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却後、水（１０ｍＬ）及び１：１のＭＴＢＥ／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトのショートパッドに通した。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルの１０：１の酢酸エチル／メタノール上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としてジエチル（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（０．２２ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５９６（Ｍ＋Ｈ）
【０４７３】
工程Ｃ：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で２，６−ルチジン（０．０７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びブロモトリメチルシラン（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノールにより３回、共蒸発させて、淡黄色固形物を得た。これを８０％のギ酸（１ｍＬ）に溶解し、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．７９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間撹拌した。これを分取逆相ＨＰＬＣ（１０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ））によって直接精製して、ＴＦＡ塩として（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸（０．０２２ｇ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ−Ｈ）
【０４７４】
実施例５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−シアノ−６−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシメチルホスホン酸の合成；２，２，２−トリフルオロホスホン酸（化合物３６）の合成。
【０４７５】
【化９２】
2020515559.tif 000157
【０４７６】
工程Ａ：ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸塩（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．０７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１時間、そして１７０℃で更に１時間、マイクロウェーブにて加熱した。これを逆相カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ＠ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ６０ｇのカラム、０−１００％のＣＨ３ＣＮ／水、１０ＣＶ）によって直接精製して、固形物として［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［２−シアノ−６−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メトキシメチル−エトキシ−ホスフィン酸（０．０６４ｇ、４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）
【０４７７】
工程Ｂ：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［２−シアノ−６−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メトキシメチル−エトキシ−ホスフィン酸（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、周鯥ꦸ뫥ꞁ볯貼볯銈菣膃苣뎃볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣隃菣ꊃ菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣꺁룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀菣뾂菣벃菣ꮁ苣誂볯麛胣놅鋨몙臣鮁臣膀럦蒻觨몛뷥ꦉ苣鞾臣芀苣뢅볯颼볯薼臣隽볯隽볯袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦馕觧銂裥随胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯銈볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯뒰볯邼볯醼볯꺁볯ꚼ볯覼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣뮼볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢랂苣躃裢隼裢뮼볯袼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣붼苣龃菣붼菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂菣膃菣鮃苣鮃菣뢅볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯钼볯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯₳ꖼ볯ꦼ볯銈볯趽볯骽†볯颼볯袼볯銈볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯骼볯袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鞃菣뎃裢馼裢ꒂ菣붼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂苣銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ菣릂菣뎃藩袼賥袐觧颼볯꺁郥邈胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱㔵⸹楴≦㈾㈰㔰㔱㔵⸹楴쉦゠〰㔱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꆼ볯醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯誏臣뒰볯邼볯閼볯趽볯覼臣궸臣뢂苣膃菣袼볯袼볯鎼뷯늼볯钼볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢꾂菣궃裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣궃볯鎼볯钼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯鮃苣鮃菣뢅ꇥ袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣뢂苣궃菣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣궃菣뾂菣뮷諥ꦉ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼볯莄臣颼駦鎖鋦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀냦袼볯邼뷯겼볯誏臣醼볯醼臣궼볯ꊼ볯込藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂胣뮂菣ꒂ菣꺁苣ꞃ菣袃菣莃菣ꮁ胩鞁臣芀鳦龩돨꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣袼ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣醼볯骼볯꺁藩뢅苣膃菣込菣뾂菣벃菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣몛뷥ꦉ臣鞁臣뢂苣膃菣袼볯袼볯鎼뷯늼볯钼볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣膃菣覼菣릂菣뎃藩ꦡ볯邼볯邼볯颼뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼†볯뎼볯袼볯覼뷯込뷯ₚ隼볯钼볯궼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁苣ꢂ菣ꮃ볯袼볯袼볯膽볯貼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣궃볯鎼볯钼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ菣릂菣뎃藩ꦡ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯銈菣膃菣覃볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ菣궃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣袂苣鎼鯥膀藥뢒駧閁臣ꚁ胣ꆷ믩늉鯥ꊽ觧銂뻥龁胣颼볯薼臣꺂藩袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀釥늛룦ꚺ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣꺂藩銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ臣膀볯趽볯꺁ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣誏臣궼볯ꊼ볯袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣蚀鯧ꮂ菣ꂃ볯ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽†볯鎽뷯貽뷯銽뷯₁꾼뷯薽†뷯躽뷯钽胣ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽볯뎼볯ꆼ볯₰떼뷯钽뷯膽†볯醼볯ₘ隼볯螽臣ꮂ菣ꂃ胣邼裢颼볯薼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込냦膀볯邼볯뚼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀菣袃菣Ꚃ菣ꦡ臣鞁臣뮼볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢閃苣讃菣銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂菣膃菣鮃苣鮃菣뢅볯邼볯邼볯隼뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼†볯뎼볯袼裢覼뷯込뷯ₚ閼볯隼볯궼裢ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鞼볯뮼볯銼볯貼볯뎼볯钼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢钼裢뮼볯袼볯늼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣붼苣龃菣붼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂菣膃菣鮃苣鮃菣뢅볯隌郥ꦉ볯醼볯꺁郥邈胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔱㔵⸹楴≦㈾㈰㔰㔱㔵⸹楴쉦゠〰㔱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꆼ볯躽裢隃苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯궸臣뮼볯鎼뷯늼볯钼볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯膽볯钼볯隼볯隼뷯銈菣袃菣銃菣궃菣궃볯鎼볯钼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯늼볯銈볯讼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣뒼볯ꆼ볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ迥誂駩蒁臣芀껦馕觧銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꢁ臣蚈觥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧鞁볯ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣醼볯醼臣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯袼볯膽볯貼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢钼裢뮼볯袼볯늼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣붼苣龃菣붼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼뷯貼볯貼볯貼볯膽裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯₳ꖼ볯ꦼ볯讼볯趽볯骽†볯钼볯袼볯讼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꊼ볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣ꪃ菣뎃볯閼뷯겼볯궸臣뮼볯鎼뷯늼볯钼볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢钼胢뮼볯袼볯늼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣붼苣龃菣붼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼뷯貼볯貼볯貼볯膽裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯莄臣隼볯薼臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣閼裥貾胣袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꒂ菣覼菣膃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃볯邼볯醼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣銈볯莄臣랆跥鞁胣鶁臣貾胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦銂諥袁臣芀鳦龩돨꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧鞁볯ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣膀裥随볯겼볯袼볯骼볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣몛뷥ꦉ臣鞁臣뢂苣膃菣袼볯袼볯鎼뷯늼볯钼볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢袼볯袼볯覼裢醼裢閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣膃菣覼菣릂菣뎃藩ꦡ볯邼볯邼볯閼뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꎼ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼뷯겼볯궸臣袼볯袼볯鎼뷯늼볯钼볯貼볯늼볯隼뷯늼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢袼볯袼볯覼裢醼裢閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣膃菣覼菣릂菣뎃藩ꦡ볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誏臣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀釥늛룦ꚺ臣隃菣ꊃ菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯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