(57)【要約】【課題】２−置換ピラゾールアミノ−４−置換アミノ−５−ピリミジンホルムアミド系化合物、組成物およびその使用。【解決手段】本発明は、ＪＡＫ阻害剤としての新規な化合物、組成物およびその使用に関する。具体的には、本発明は、高いＪＡＫ阻害活性を有する化合物（式（Ｉ）で表される）、またはその異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および前記化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、自己免疫疾患または癌の治療に使用される医薬品の調製における本発明化合物または医薬組成物の使用も開示している。［化１］2020534312.tif 000205【選択図】なし
2020534312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2020534312.tif 000175
但し、
Ｒ１は、
【化２】
2020534312.tif 000176
であり、ｎ１は０〜２で、ｎ２は０〜１で、ｎ３は０〜５であり、
Ｌ１は
【化３】
2020534312.tif 000177
であり、Ｒ４及び／又はＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は
【化４】
2020534312.tif 000178
であり、ｎ４は０〜３で、ｎ５は０〜１で、ｎ６は０〜５であり、
Ｌ２は
【化５】
2020534312.tif 000179
であり、Ｒ７及び／又はＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｉ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基であり、
ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｄ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、
ｆ）５〜７員の複素環であり、
ｇ）置換または非置換の五員アリール基またはヘテロアリール基であり、
ｈ）置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基であり、
ｉ）０〜３個のヘテロ原子を含む六員アリール環またはヘテロアリール環と五員または六員の環と縮合したもの、或いは１〜３個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール環と五員または六員の環と縮合したものであり、例えば、
【化６】
2020534312.tif 000180
であり；
Ｒ６は、以下のａ）〜ｇ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｆ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、
ｇ）複素環基である、
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記の５〜７員の複素環が、Ｏ及び／又はＮ及び／又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子がＮである場合、Ｎは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アシル基に結合し、好ましくは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、Ｎ，Ｎ−ジホルミル基に結合し、ヘテロ原子がＳである場合、Ｓは０〜２個の酸素原子に結合する、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記の置換の五員アリール基またはヘテロアリール基の構造式は
【化７】
2020534312.tif 000181
であり、
ここで、
Ｊ１及び／又はＪ２及び／又はＪ３及び／又はＪ４は、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐のアルキル基である、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記の置換または非置換の５員アリール基またはヘテロアリール基の構造式は、
【化８】
2020534312.tif 000182
であり、
ここで、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであり、
Ｒ２０、Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐のアルキル基である、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記の置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基的構造式が、
【化９】
2020534312.tif 000183
であり、
ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５はＮまたはＣであり、
Ｒ１０及び／又はＲ１１及び／又はＲ１２は以下のａ）〜ｆ）であり、
ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基であり、
ｄ）ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
ｅ）
【化１０】
2020534312.tif 000184
であり、ここで、ｑが０〜２で、ＭがＯ、Ｓであり、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｆ）
【化１１】
2020534312.tif 000185
であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６が直鎖アルキル基である、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記の置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基の構造式が
【化１２】
2020534312.tif 000186
であり、
ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５がＮまたはＣであり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）であり、
ａ）−Ｈであり、
ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ基であり、
ｃ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、Ｃ２−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基であり、
ｅ）ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｆ）
【化１３】
2020534312.tif 000187
であり、ここで、ｑが０〜２で、ＭがＯ、Ｓであり、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｇ）
【化１４】
2020534312.tif 000188
であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６がＣ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり、
ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１９、ここで、ｔが１〜２で、Ｒ１９がＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記の複素環基が、酸素及び／又は窒素を含む五員または六員の複素環基であり、例えば、
【化１５】
2020534312.tif 000189
である、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩であって、
【化１６】
2020534312.tif 000190
但し、
Ｒ１は、
【化１７】
2020534312.tif 000191
であり、ｎ１は０〜２で、ｎ２は０〜１で、ｎ３は０〜５であり、
Ｌ１は
【化１８】
2020534312.tif 000192
であり、Ｒ４及び／又はＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は
【化１９】
2020534312.tif 000193
であり、ｎ４は０〜３で、ｎ５は０〜１で、ｎ６は０〜５であり、
Ｌ２は
【化２０】
2020534312.tif 000194
であり、Ｒ７及び／又はＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｒ２２で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基またはＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基であり、Ｒ２２が、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ基、−ＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は、以下のａ）〜ｇ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｆ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、或いは、
ｇ）
【化２１】
2020534312.tif 000195
である、
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
４−ベンジルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（４−アミノ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ｎ−ブチルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ｎ−ペンチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−イソブチルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−ネオペンチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（イソペンチルアミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３，３−ジメチルブチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シクロペンチルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（４−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シクロプロピルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シアノベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−イソプロポキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（メトキシメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−３−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−３−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−４−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−４−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシ−４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−５−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（フェニルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルフェニルエチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メトキシフェニルエチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチルフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキサン−５−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ベンジルアミノ−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メチルチオエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メチルチオエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（１−メチルピペラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ピロール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（６−メトキシヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド  から選択される、
化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（イソペンチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（イソペンチルアミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−（２−ヒドロキシルエトキシ）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（２−ヒドロキシルエトキシ）エチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチルベンジル）アミノ）−２−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチルベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−プロピルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（シクロプロピルメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチル−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチル−６−フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチル−６−フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチニルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−ビニルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−（プロピル−１−エン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−アリルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
から選択される、
化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグであって、
【化２２】
2020534312.tif 000196
但し、
ＸはＮであり；
Ｒ１は
【化２３】
2020534312.tif 000197
であり、ここで、ｎ１は０〜８の整数で、ｎ２は０〜１の整数で、ｎ３は０〜８の整数で、且つｎ１、ｎ２、ｎ３の和は１０以下であり；
Ｌ１は
【化２４】
2020534312.tif 000198
であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４、Ｒ５は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、非置換のＣ２−Ｃ８アルケニル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル基、或いは非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基であり；
Ｒ２は、
【化２５】
2020534312.tif 000199
であり、ここで、ｎ４は０〜８の整数で、ｎ５は０〜１の整数で、ｎ６は０〜８の整数で、且つｎ４、ｎ５、ｎ６の和は１０以下であり；
Ｌ２は、
【化２６】
2020534312.tif 000200
であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ７、Ｒ８は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオアルキル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ３は、
【化２７】
2020534312.tif 000201
であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、ｍは０〜２の整数であり、
ｍ１は０〜５の整数で、ｍ２は０〜５の整数で、且つｍ１、ｍ２の和は５以下である、
請求項１１に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ３は、
【化２８】
2020534312.tif 000202
であり、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３のいずれか１つはＣ４−Ｃ６アルキル基であり、残りは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、ｍは０〜２の整数である、
請求項１１に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１４】
ｎ１は０〜２の整数で、ｎ２は０〜１の整数で、ｎ３は０〜３の整数で、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基であり、Ｒ４、Ｒ５は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基またはエチル基であり、ｍは０または１である、
請求項１２に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記のＲ３は、
【化２９】
2020534312.tif 000203
であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基またはエチル基である、
請求項１４に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１６】
ｎ４は０〜３の整数で、ｎ５は０〜１の整数で、ｎ６は０〜５の整数で、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基であり、Ｒ７、Ｒ８は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシプロピル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり，ここで、Ｒ’Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
請求項１１に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基、メチルチオエチル基、エチルチオエチル基、プロピルチオエチル基、イソプロピルチオエチル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基であり；
前記の５〜６員の複素環基は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アシル基から選択される１〜２個の置換基で置換された、または非置換の、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基である、
請求項１６に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１８】
前記のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基は、以下の基のいずれか１つから選択され、
【化３０】
2020534312.tif 000204
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である、
請求項１７に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、
４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−メチルアリル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブチル−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ペント−４−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチルアリル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−メチルブチル−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ペント−４−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
から選択される、
請求項１１に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（アリルアミノ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ペント−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ペント−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブチル−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−４−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（５−メチルヘキサ−４−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（５−メチルヘキサ−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２Ｅ，４Ｅ）−ヘプト−２，４−ジエン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
から選択される、
請求項１１に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項２１】
前記化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項２２】
眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝臓癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆道癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２に関連する自己免疫疾患および癌の治療のための医薬品の調製における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグと、
１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２４】
１種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野に属し、具体的に、ＪＡＫキナーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶或いはプロドラッグ、およびそれらの化合物を含む医薬組成物、並びに医薬品の製造におけるそれらの化合物または組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ）とその下流のエフェクター、シグナル伝達および転写活性化タンパク質は、重要なサイトカインシグナル伝達経路であるＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を形成する。研究により、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、複数のサイトカイン、成長因子および受容体によって活性化され、細胞増殖、分化、アポトーシス、血管新生、および免疫調節などのプロセスに関与していることが分かった。ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の主要なキナーゼである。この酵素が発見されてから二十数年後、最初のＪＡＫキナーゼ阻害剤（トファシチニブ、ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）は、２０１２年に関節リウマチの治療に承認された［非特許文献１］。
【０００３】
哺乳動物において、ＪＡＫキナーゼファミリーの３つのメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２は、１１００超のアミノ酸から構成され、１２００００〜１４００００の相対分子量、および４０％〜７０％の相同性を有する。これらのＪＡＫキナーゼファミリーメンバーは、Ｃ末端からＮ末端に向かって順に７つの相同ドメイン（ＪＨ）に分かれる。ＪＨ１は、キナーゼ領域であり、ＪＡＫファミリーにおいて高度に保存されている。ＪＨ２は、キナーゼ様領域または「偽」キナーゼ領域であり、この偽キナーゼドメインは、ＪＡＫタンパク質が他のチロシンタンパク質と区別するユニークな特性である。このキナーゼ領域は、触媒活性を持っていないが、ＪＨ１の活性を調節する作用を有する。このドメインの変異は、一般的にＪＡＫキナーゼ活性の増加または減少につながり、さらにそれによって特定の疾患の発生につながる。ＪＨ３−ＪＨ４は、約１００アミノ酸残基を含むＳＨ２ドメイン（Ｓｒｃ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ２  ｄｏｍａｉｎ）であり、リガンドにおけるリン酸化チロシン残基を特異的に認識して結合することができる。ＪＨ５−ＪＨ７は、ＦＥＲＭドメインであり、このドメインが保存され、主にＪＡＫと受容体との結合を調節する。ＪＡＫキナーゼファミリーのメンバーの１つとして、ＪＡＫ３は、構造的に上記のキナーゼ領域を同様に含み、異なるドメインにおける特定のアミノ酸の変異もそのキナーゼ活性の変化を引き起こす。
【０００４】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、さまざまな細胞の成長、活性化、分化、アポトーシス、およびその機能の発揮における重要な細胞内シグナル伝達経路である。ＳＴＡＴは、標的遺伝子の調節領域のＤＮＡに結合できる細胞質タンパク質の１種であり、ＪＡＫの下流基質である。ＳＴＡＴファミリーには、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、およびＳＴＡＴ６の７つのメンバーが含まれる。ＪＡＫｓとＳＴＡＴｓとの間の相互作用は、サイトカイン受容体シグナル伝達経路において重要な役割を果たしている［非特許文献２］。細胞表面のサイトカイン受容体がそれぞれのサイトカインリガンドに結合すると、受容体分子の二量体化を引き起こし、受容体に結合したＪＡＫキナーゼが互いに近づけ、相互に作用するチロシンリン酸化によって活性化される。ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、複数のサイトカイン受容体によって刺激されるシグナル伝達経路である。ＪＡＫキナーゼは、細胞内のほとんどのサイトカイン（例えば、インターロイキン（ＩＬ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、および上皮成長因子（ＥＧＦ）など）のシグナル伝達を仲介する。また、異なる受容体は、ＪＡＫキナーゼの異なるサブタイプを活性化し、差別化された生物学的機能を示すことができる［非特許文献３］。
【０００５】
ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は人体のすべての組織細胞で発現され、ＪＡＫ３は主にさまざまな造血組織細胞に発現され、主に骨髄細胞、胸腺細胞、ＮＫ細胞、および活性化されたＢリンパ球やＴリンパ球に存在する。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２などの欠失は、人体に致命的な損傷を引き起こす可能性があり、ＪＡＫ３の欠失は、他の組織細胞を損傷する毒性の有害反応を回避することができる［非特許文献４］。ＪＡＫキナーゼファミリーの各サブタイプの機能的特徴と特殊な組織分布に基づいて、ＪＡＫ３は、自己免疫疾患を治療する人気の標的になり、ＪＡＫ３シグナル伝達経路を遮断することによる関節リウマチの治療に焦点を当てた臨床研究も増えている。２０１２年、選択的ＪＡＫ３阻害剤であるＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂは、臨床試験に合格し、関節リウマチの治療薬として承認された。
【０００６】
Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ（ＣＰ６９０５５０）は、Ｐｆｉｚｅｒ社が開発したピロロピリミジン系の選択的ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤であり、ＪＡＫ３（ＩＣ５０＝１ｎｍｏｌ／Ｌ）に対するその阻害活性は、ＪＡＫ２（ＩＣ５０＝２０ｎｍｏｌ／Ｌ）の２０倍で、ＪＡＫ１（ＩＣ５０＝１１２ｎｍｏｌ／Ｌ）の１００倍である。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂの立体化学構造の研究により、そのキラル構造はＪＡＫ３分子に特異的に結合できることを決定し、それによってＪＡＫ３のリン酸化を阻害し、さらにＳＴＡＴのリン酸化の阻害につながり、下流の炎症性サイトカイン合成の阻害を引き起こすことが見出した。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂは、臨床試験で優れた臨床効果を示した。関節リウマチの臨床試験において、５ｍｇまたは１０ｍｇのＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂを投与されたグループは、同量のプラセボを投与されたグループと比較して、有意な統計的差異を示した。しかし、臨床試験では、Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂの使用は、重篤な感染のリスクの増加と密接に関連したことを見出したため、その長期的な安全性をさらに調査する必要がある。
【０００７】
ＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、細胞の分化および増殖の過程で重要な役割を果たし、ＪＡＫ活性の変化は、この経路のシグナル伝達の変化につながり、細胞機能に影響を与える。ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達におけるＪＡＫキナーゼの重要な役割、およびＪＡＫ３キナーゼの特定の組織や細胞の分布に基づいて、ＪＡＫ３は、関節リウマチなどの疾患を治療するための優れた標的になる。
【０００８】
現在、ＪＡＫ３阻害剤は、主に中度から重度の関節リウマチの患者の治療に使用される。このタイプの薬物は、治療において非常に優れた治療効果とより良好な安全性を示すが、長期的な安全性をさらに改善する必要がある。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂの臨床研究において、この薬物の使用が感染、結核、腫瘍および肝障害などの特定の副作用を引き起こすことが判明した。したがって、ＪＡＫ３阻害剤の有効性を改善し、その毒性と副作用を減らすことが、この研究分野で解決されるべき重要な問題である。
【０００９】
一部のサブタイプのＪＡＫキナーゼのＡＴＰ結合部位は、相同性が高く、構造的差異が少ないため、ＪＡＫ阻害剤の選択性が高くない重要な理由である。これまでに開示された一連のＪＡＫキナーゼ阻害剤は、有効性、選択性および安全性の面でさらに改善の余地があるため、より優れた有効性と安全性を備えたＪＡＫ阻害剤を開発する必要がある。現在、高い選択性を有するＪＡＫ阻害剤が本分野の研究の焦点であるが、ＪＡＫキナーゼファミリーの各メンバーは、いずれもＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達と密接に関連していることに鑑みると、パンＪＡＫ阻害剤（ｐａｎ−ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、有効性を著しく向上させ、投与量を大幅に低下させることにより、毒性および副作用を抑える目的を達成する。さらに、薬効の大幅な改善は、経皮投与用の抗炎症薬の開発に役立つ。このような薬物の開発は、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病などの自己免疫疾患、および白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などの癌の治療に新しい方法を提供する。本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として極めて優れた生物活性を示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎｏｒｍａｎ  Ｐ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２０１４，２３：１０６７−１０７７
【非特許文献２】Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ＪＡＫ−Ｓｔａｔ−Ｓｏｃｓ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，４４：２４９７−２５０６
【非特許文献３】Ｐｅｓｕ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅｓ，  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ，２００８，２２３：１３２−１４２
【非特許文献４】Ｙａｍａｏｋａ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＫ３  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ−ｃｅｌｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ，  Ｂｌｏｏｄ，２００５，  １０６：  ３２２７−３２３３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、２−（１−置換ピラゾール−４−アミノ）−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボキサミド系化合物、およびチロシンキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）またはそのバリアントによる疾患を治療または予防するための薬物の使用を提供する。
【００１２】
本発明は、構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩、或いは有效の結晶多形を含む医薬組成物を提供する。
【化１】
2020534312.tif 000003
但し、
Ｒ１は、
【化２】
2020534312.tif 000004
であり、ｎ１は０〜１で、ｎ２は０〜１で、ｎ３は０〜５であり、
Ｌ１は、
【化３】
2020534312.tif 000005
であり、Ｒ４及び／又はＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は、
【化４】
2020534312.tif 000006
であり、ｎ４は０〜３で、ｎ５は０〜１で、ｎ６は０〜５であり、
Ｌ２は、
【化５】
2020534312.tif 000007
であり、Ｒ７及び／又はＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
式（Ｉ）で表される化合物における置換基Ｒ３は、以下のａ）〜ｈ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基であり、
ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｃ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、好ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｄ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、
ｆ）５〜７員の複素環であり、
好ましくは、前記の５〜７員の複素環が、Ｏ及び／又はＮ及び／又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子がＮである場合、Ｎは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アシル基に結合し、好ましくは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、Ｎ，Ｎ−ジホルミル基に結合し、ヘテロ原子がＳである場合、Ｓは０〜２個の酸素原子に結合し、
ｇ）置換または非置換の五員アリール基またはヘテロアリール基であり、好ましくは、前記の置換または非置換の五員アリール基またはヘテロアリール基の構造式が
【化６】
2020534312.tif 000008
であり、ここで、Ｊ１及び／又はＪ２及び／又はＪ３及び／又はＪ４が、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであり；Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐のアルキル基であり、
或いは、前記の置換または非置換の５員アリール基またはヘテロアリール基の構造式は、
【化７】
2020534312.tif 000009
であり、ここで、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであり、
Ｒ２０、Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｈ）置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基であり、
好ましくは、前記の置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基的構造式が、
【化８】
2020534312.tif 000010
であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５はＮまたはＣであり；
Ｒ１０及び／又はＲ１１及び／又はＲ１２は以下の１）〜６）であり、
１）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ基であり；
２）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
３）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基であり；
４）ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
５）
【化９】
2020534312.tif 000011
であり、ここで、ｑが０〜２で、ＭがＯ、Ｓであり、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基；
６）
【化１０】
2020534312.tif 000012
であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６が直鎖アルキル基であり、
或いは、前記の置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基の構造式が
【化１１】
2020534312.tif 000013
であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５がＮまたはＣであり；
Ｒ１７、Ｒ１８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）であり、
ａ）−Ｈであり、
ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ基であり、
ｃ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、Ｃ２−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基であり、
ｅ）ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｆ）
【化１２】
2020534312.tif 000014
であり、ここで、ｑが０〜２で、ＭがＯ、Ｓであり、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｇ）
【化１３】
2020534312.tif 000015
であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６がＣ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり、
ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１９であり、ここで、ｔが１〜２で、Ｒ１９がＣ３−Ｃ５シクロアルキル基であり；
ｉ）０〜３個のヘテロ原子を含む六員アリール環と五員または六員の環と縮合したもの、或いは１〜３個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール環と五員または六員の環と縮合したものであり、好ましくは、
【化１４】
2020534312.tif 000016
から選択され；
式（Ｉ）における置換基Ｒ６は、以下のａ）〜ｇ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｆ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、
ｇ）複素環基であり、好ましくは、前記の複素環基が、酸素及び／又は窒素を含む五員または六員の複素環基であり、例えば、
【化１５】
2020534312.tif 000017
である。
【００１３】
さらに、本発明は、構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１６】
2020534312.tif 000018
但し、
Ｒ１は、
【化１７】
2020534312.tif 000019
であり、ｎ１は０〜２で、ｎ２は０〜１で、ｎ３は０〜５であり、
Ｌ１は
【化１８】
2020534312.tif 000020
であり、Ｒ４及び／又はＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は
【化１９】
2020534312.tif 000021
であり、ｎ４は０〜３で、ｎ５は０〜１で、ｎ６は０〜５であり、
Ｌ２は
【化２０】
2020534312.tif 000022
であり、Ｒ７及び／又はＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｒ２２で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基またはＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基であり、Ｒ２２が、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ基、−ＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は、以下のａ）〜ｇ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｆ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、或いは、
ｇ）
【化２１】
2020534312.tif 000023
である。
【００１４】
本発明は、構造式（Ｉ）で表されるアルケニル基を含むピリミジンカルボキサミド系化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【化２２】
2020534312.tif 000024
但し、
ＸはＮであり；
Ｒ１は
【化２３】
2020534312.tif 000025
であり、ここで、ｎ１は０〜８の整数で、ｎ２は０〜１の整数で、ｎ３は０〜８の整数で、且つｎ１、ｎ２、ｎ３の和は１０以下であり；
Ｌ１は
【化２４】
2020534312.tif 000026
であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４、Ｒ５は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ３は、非置換のＣ２−Ｃ８アルケニル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル基、或いは非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基であり；
Ｒ２は、
【化２５】
2020534312.tif 000027
であり、ここで、ｎ４は０〜８の整数で、ｎ５は０〜１の整数で、ｎ６は０〜８の整数で、且つｎ４、ｎ５、ｎ６の和は１０以下であり；
Ｌ２は、
【化２６】
2020534312.tif 000028
であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ７、Ｒ８は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオアルキル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００１５】
好ましくは、この式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、
【化２７】
2020534312.tif 000029
であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、ｍは０〜２の整数であり、
ｍ１は０〜５の整数で、ｍ２は０〜５の整数で、且つｍ１、ｍ２の和は５以下である。
好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物において、ｎ１は０〜２の整数で、ｎ２は０〜１の整数で、ｎ３は０〜３の整数で、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基であり、Ｒ４、Ｒ５は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基またはエチル基であり、ｍは０または１である。より好ましくは、ｎ１、ｎ２、ｎ３の和は５以下である。
【００１６】
より好ましくは、この式（Ｉ）で表される化合物において、前記のＲ３は、
【化２８】
2020534312.tif 000030
であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基またはエチル基である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３は、
【化２９】
2020534312.tif 000031
であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３のいずれか１つはＣ４−Ｃ６アルキル基であり、残りは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、ｍは０〜２の整数である。
【００１８】
好ましくは、この式（Ｉ）で表される化合物において、ｎ４は０〜３の整数で、ｎ５は０〜１の整数で、ｎ６は０〜５の整数で、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基であり、Ｒ７、Ｒ８は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシプロピル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり，ここで、Ｒ’Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、ｎ４、ｎ５、ｎ６の和は５以下である。
【００１９】
より好ましくは、この式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基、メチルチオエチル基、エチルチオエチル基、プロピルチオエチル基、イソプロピルチオエチル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基であり；
前記の５〜６員の複素環基は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アシル基から選択される１〜２個の置換基で置換された、または非置換の、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基である。
【００２０】
より好ましくは、前記のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基は、以下の基のいずれか１つから選択される。
【化３０】
2020534312.tif 000032
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
【００２１】
本発明の一部の実施形態において、前記ピリミジンカルボキサミド系化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である。
【００２２】
本発明の他の実施形態において、チロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２に関連する自己免疫疾患および癌の治療のための医薬品の調製における、前記ピリミジンカルボキサミド系化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグの使用に関する。ここで、前記のチロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２に関連する自己免疫疾患および癌としては、眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝臓癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆道癌肉腫（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、および胆管癌が挙げられる。
【００２３】
本発明の他の実施形態において、本発明のピリミジンカルボキサミド系化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグと、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の一部の実施形態において、この医薬組成物は、１種以上の他の治療剤をさらに含んでも良い。
【００２５】
特に明記しない限り、本発明において、次の用語（明細書および請求の範囲を含む）は、以下に示す定義を有する。本発明において、特に明記しない限り、「または」或いは「および」の使用は、「及び／又は」を意味する。さらに、例えば、「含む」、「含有する」および「有する」のような用語および他の形態は、限定的なものではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、整理を目的にしたものであり、前記のトピックを制限するものではない。
【００２６】
「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の部分は飽和または不飽和である。アルキル基の部分は、飽和であるか不飽和であるかにもかかわらず、分岐または直鎖であっても良い。「アルキル基」は、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有しても良い。一態様では、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、ブト−２−エニル基、ブト−３−エニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「シクロアルキル基」という用語は、環を構成する各原子（すなわち、骨格原子）が炭素原子である単環式または多環式の脂肪族非芳香族基を指す。シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であっても良い。シクロアルキル基は芳香環と縮合し、且つ結合点は芳香環の炭素原子ではない炭素に位置してもよい。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基から選択される。シクロアルキル基は、置換または非置換であっても良い。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価の基または二価の基（すなわち、シクロアルキレン基、例えば、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない）であっても良い。一態様では、シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。
【００２８】
「アルケニル基」または「シクロアルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または環状の炭化水素基を指す。
【００２９】
「アルコキシアルキル基」は（アルキル）Ｏ（アルキル）−基を指し、「アルキルチオ基」は（アルキル）Ｓ（アルキル）−基を指し、ここで、アルキル基は、本明細書で定義されるとおりである。前記のアルコキシアルキル基は、Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキル基であることが好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基またはＣ１−Ｃ５アルコキシプロピル基であることがさらに好ましい。前記アルキルチオアルキル基は、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオアルキル基であることが好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオＣ１−Ｃ３アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基であることがさらに好ましい。
【００３０】
「５〜６員の複素環基」という用語における「複素環基」とは、環に１つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとも呼ばれる）およびヘテロシクロアルキル環（脂肪族複素環基とも呼ばれる）を指す。ここで、環の各ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、各複素環基は、その環系に５〜６個の原子を含む。また、この５〜６員の複素環基は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基およびＣ１−Ｃ３アシル基から選択される１〜２個の置換基で置換された、または非置換の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基であっても良い。
【００３１】
より好ましくは、前記のＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基は、以下の基のいずれか１つから選択される。
【化３１】
2020534312.tif 000033
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
【００３２】
本明細書において、「異性体」という用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を指し、立体異性体および互変異性体などの様々な異性体形態を含む。「立体異性体」は、空間における原子の配置のみが異なる異性体である。本明細書に記載される一部の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学配置に基づいて（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義される他の立体異性体がある。本発明の化学物質、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含むこれらの可能な異性体のすべてを含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術を使用して分割することができる。化合物の光学活性は、任意の適切な方法によって分析し、他の異性体に対するある立体異性体の優位性を決定することができる。上記の方法は、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
具体的には、例えば、本発明の式（Ｉ）で表される化合物について、ｎ２またはｎ５が０ではなく、且つＲ４、Ｒ５が異なるか、またはＲ７、Ｒ８が異なる場合、
【化３２】
2020534312.tif 000034
の構造はキラル炭素を含み、この際、
【化３３】
2020534312.tif 000035
の構造には、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態の光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体などすべての可能な異性体が含まれる。つまり、Ｒ４、Ｒ５が異なる場合、Ｌ１は、
【化３４】
2020534312.tif 000036
であり；Ｒ７、Ｒ８が異なる場合、Ｌ２は、
【化３５】
2020534312.tif 000037
である。
【００３４】
本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に明記しない限り、それは、この化合物が様々なシス異性体またはトランス異性体を含むことを意味する。
【００３５】
「互変異性体」は、互変異性化によって互いに変換することができる構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、プロトン互変異性化を含み、酸塩基化学のサブセットと見なすことができる。「プロトン互変異性化」は、結合レベルの変換を伴うプロトンの移動に関し、一般的に、単結合と、隣接する二重結合との交換である。互変異性化が可能である場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達できる。互変異性化の例としては、ケト−エノール互変異性化が挙げられる。
【００３６】
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物、異性体、結晶またはプロドラッグ、およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在しても良い。例えば、溶媒和形態は、水溶性形態であっても良い。本発明は、これらの溶媒和形態および非溶媒和形態のすべてを含む。
【００３７】
本発明の一態様は、構造式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物である。このような組成物は、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病などの自身免疫疾病、および白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などの癌（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ、Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ、Ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂまたは他のキナーゼ阻害剤による治療に耐性がある自己免疫様疾患、癌などを含む）に適用できる。
【００３８】
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む組成物を治療有効量で被験者に投与することを含む、自己免疫疾患および癌を治療する方法を提供することである。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ、Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ、Ｒｏｘｏｌｉｔｉｎｉｂ、Ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂまたは他のキナーゼ阻害剤による治療に耐性がある自己免疫様疾患、癌などを含む、このような方法で治療できる自己免疫疾患、癌は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【００３９】
癌の治療において、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位元素など）、内分泌療法、生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、凍結療法、副作用の軽減（例えば、制吐薬）、およびその他の治療薬などの１つ以上の他の療法を組み合わせて使用することもできる。
【００４０】
また、本発明は、眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、関節リウマチ、皮疹、湿疹、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、腸炎などの自己免疫疾患および腫瘍などの疾患（本明細書の他の箇所に記載されている、１つ以上の他の治療薬に耐性がある疾患を含む）の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用を含む。さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）を阻害することにより疾患を低減または予防するための医薬品に使用される。
【００４１】
本発明は、対応する化合物の調製方法も提供する。具体的な例は、以下の例示的な方法によって調製することができる。シリーズ（Ｉ）化合物の合成経路を以下に示す。
【化３６】
2020534312.tif 000038
試薬および反応条件：（ａ）ＤＩＥＡ、ＴＨＦ；（ｂ）ｓ−ＢｕＯＨ、ＴＦＡ。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の目的、技術構成、および利点をより明確にするために、以下に、具体的な実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。なお、本明細書に記載の具体的な実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。実施例に具体的な技術または条件が指定されない場合は、本分野の文献または製品の説明書に記載されている技術または条件に従う。使用される試薬や機器のメーカーが指定されない場合、すべて市販されている通常の製品である。本明細書で使用される「及び／又は」という用語は、１つまたは複数の列挙された項目のあらゆる組み合わせを含む。
【００４３】
本発明で使用される一部の中間体の合成については、中国特許出願第２０１７１０８５６２１８０号を参照する。
【００４４】
中間体は以下のように合成される。
【００４５】
中間体１    １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
【００４６】
工程１）：１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製：
【化３７】
2020534312.tif 000039
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ，４４．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（９．１ｇ，６５．８５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（７．４ｇ，５３．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間反応した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、収率６６％で褐色油状物５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４７】
工程２）：１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
【化３８】
2020534312.tif 000040
１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ，２９．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で５時間反応した。セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、収率８７％で褐色固体３．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４８】
中間体２    １−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
工程１）：１−（２−（メチルチオ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製：
【化３９】
2020534312.tif 000041
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２−（メチルチオ）−１−エタノール（４２４ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃、アルゴンガス保護の条件下、ＤＩＡＤ（１．１３ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で４時間反応した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、収率５４％で黄色油状物１８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４９】
工程２）：１−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
【化４０】
2020534312.tif 000042
１−（２−（メチルチオ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）との混合溶液に溶解し、ラネーニッケル（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で５時間反応した。セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、収率８３％で褐色油状物２１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【表１−１】
2020534312.tif 000043
【表１−２】
2020534312.tif 000044
【００５０】
中間体２３    １−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
工程１）：１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製：
【化４１】
2020534312.tif 000045
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルボロン酸（３２０ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３２６ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４３２ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃、アルゴンガス保護の条件下、４時間反応した。反応液を濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、収率４１％で黄色油状物１１０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５１】
工程２）：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
【化４２】
2020534312.tif 000046
１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）との混合溶液に溶解し、ラネーニッケル（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３時間反応した。セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、収率９０％で褐色油状物９０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５２】
中間体２４    １−（６−メトキシヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
工程１）：１−（６−ブロモヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製：
【化４３】
2020534312.tif 000047
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７３２ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）、１，６−ジブロモヘキサン（８６４ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間反応した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、収率６１％で無色油状物３００ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ＝２７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５３】
工程２）：１−（６−メトキシヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製：
【化４４】
2020534312.tif 000048
１−（６−ブロモヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３３％，７ｍＬ）に溶解し、２５℃で１６時間反応した。反応液を飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させ、逆相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、収率９３％で無色油２３０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５４】
工程３）：１−（６−メトキシヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
【化４５】
2020534312.tif 000049
１−（６−メトキシヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２３０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）との混合溶液に溶解し、ラネーニッケル（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３時間反応した。セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、収率９５％で褐色油状物１９０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５５】
中間体２５    ４−メチル−１−ペンチルアミンの調製：
【化４６】
2020534312.tif 000050
３−メチルバレロニトリル（４００ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガス保護の条件下、水素化アルミニウムリチウム（２３５ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、自然に２５℃に昇温し、１６時間攪拌した。０℃に冷却した後、０．４ｍＬの水、０．４ｍＬの１５％水酸化ナトリウム溶液、１．２ｍＬの水を順番に加えた。１５分間攪拌した後、濾過して低温で濾液を蒸発乾固させ、粗収率７２％で黄色油状物３００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５６】
【表２】
2020534312.tif 000051
【００５７】
中間体２９    （２−（メトキシメチル）フェニル）メチルアミンの調製：
工程１）：２−（メトキシメチル）ベンゾニトリルの調製：
【化４７】
2020534312.tif 000052
２−（クロロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３３％，５ｍＬ）に溶解し、２５℃で４時間反応し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させ、粗収率９３％で淡黄色油状物４５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５８】
工程２）：（２−（メトキシメチル）フェニル）メチルアミンの調製：
【化４８】
2020534312.tif 000053
２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガス保護の条件下、水素化アルミニウムリチウム（３５４ｍｇ，９．３２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間後２５℃に昇温させ、１６時間反応した。０℃で、０．４ｍＬの水、０．４ｍＬの１５％水酸化ナトリウム溶液および１．２ｍＬの水を順次に加え、１０分間攪拌した後、濾過して濾液を蒸発乾固させ、粗収率７８％で褐色油状物３６０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５９】
中間体３０    （２−メチルピリジン−３−イル）メチルアミンの調製：
【化４９】
2020534312.tif 000054
２−メチルニコチンアミド（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガスの条件下、ボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，７．４ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間反応した後、６０℃に昇温して８時間反応した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させ、無色油状物２００ｍｇを得た。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６０】
中間体３１    （３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）アミン塩酸塩の調製：
【化５０】
2020534312.tif 000055
３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸（４００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３３７ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した後、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ，３．２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃、封管で１６時間反応した。反応液を濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。得られた白色固体に塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ，４ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した後、反応液を蒸発乾固させ、収率７７％で白色固体２６３ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６１】
実施例
実施例１    ４−ベンジルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５１】
2020534312.tif 000056
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（２ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１．１２ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４ｇ，３１．０１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（２００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率７７％で白色固体２．１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６２】
工程２）：４−ベンジルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５２】
2020534312.tif 000057
２−クロロ−４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、収率４１％で白色固体５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６３】
実施例２    ４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５３】
2020534312.tif 000058
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２−メトキシベンジルアミン（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（３０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率９５％で白色固体１１６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  １６６．７７，１５７．６３，１５６．８４，１４８．５２，１４７．７１，１３０．５５，１２９．６８，１２２．９７，１２１．０８，１１１．６４，９６．６１，５６．１２，４２．３９．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６４】
工程２）：４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５４】
2020534312.tif 000059
２−クロロ−４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、収率１１％で白色固体１５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  １６６．８６，１６１．０２，１５７．３６，１４９．６９，１４４．７０，１３１．２５，１２９．４５，１２８．４２，１２４．８２，１２３．１２，１２０．８５，１１９．５２，１１１．３８，１００．７６，５６．０１，４０．９８，３９．３１．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６５】
実施例３    ４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５５】
2020534312.tif 000060
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（２１０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メチルアミン（１７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２３ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（６０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率６６％で白色固体７５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６６】
工程２）：４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５６】
2020534312.tif 000061
２−クロロ−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、収率７３％で白色固体６５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６７】
実施例４    ４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５７】
2020534312.tif 000062
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、（２，６−ジメチルフェニル）メチルアミン（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（３０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率６９％で白色固体７３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  １６６．９８，１５７．３４，１４８．４６，１４７．７７，１３７．９３，１３１．３３，１２９．３６，１２９．１０，９６．６１，４１．６８，１９．７７．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６８】
工程２）：４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化５８】
2020534312.tif 000063
２−クロロ−４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、収率５７％で白色固体５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６９】
実施例５    ４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：
【化５９】
2020534312.tif 000064
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、（２，６−ジクロロフェニル）メチルアミン（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（４０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率９１％で白色固体１１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  １６７．０５，１５７．８６，１４９．１６，１４７．９４，１３５．９８，１３２．６８，１３０．３４，１２９．７４，９６．４６，４２．７７．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７０】
工程２）：４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６０】
2020534312.tif 000065
２−クロロ−４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮した後、濾過して濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、収率８３％で白色固体１１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７１】
実施例６    ４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６１】
2020534312.tif 000066
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（２１０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、（２，６−ジフルオロフェニル）メチルアミン（１５６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２３ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（８０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率８７％で白色固体２８５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７２】
工程２）：４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６２】
2020534312.tif 000067
２−クロロ−４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（９４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮した後、濾過して濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、収率６３％で白色固体８０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７３】
実施例７    ４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６３】
2020534312.tif 000068
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（２１０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メチルアミン（１７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２３ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（６０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率６６％で白色固体７５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７４】
工程２）：４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６４】
2020534312.tif 000069
２−クロロ−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、収率６３％で白色固体１００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７５】
実施例８    ４−（（５−ヒドロキシペンチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（５−ヒドロキシペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化６５】
2020534312.tif 000070
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−１−ペンタノール（５４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（４０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、固体を濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率５９％で白色固体８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７６】
工程２）：４−（（５−ヒドロキシペンチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６６】
2020534312.tif 000071
２−クロロ−４−（（５−ヒドロキシペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、収率７１％で白色固体７０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７７】
実施例９    ４−（（５−メトキシペンチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）、工程２）は、実施例８と同様にして行った。
工程３）：４−（（５−ブロモペンチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６７】
2020534312.tif 000072
４−（（５−ヒドロキシペンチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガス保護の条件下、四臭化炭素（１８７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃に昇温し、２時間反応した。メタノールでクエンチし、濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、収率９５％で淡黄色固体７０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７８】
工程４）：４−（（５−メトキシペンチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化６８】
2020534312.tif 000073
４−（（５−ブロモペンチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３３％，７ｍＬ）に溶解し、２５℃で１６時間反応した。反応液を飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、逆相カラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝７：３）で精製し、粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、収率５７％で白色固体３５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７９】
実施例１０    ４−（（３−ヒドロキシル−３−メチルブチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：３−（（５−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピオン酸メチルの調製
【化６９】
2020534312.tif 000074
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（７３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（４０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率６７％で白色固体９０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８０】
工程２）：３−（（５−カルバモイル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピオン酸メチルの調製：
【化７０】
2020534312.tif 000075
３−（（５−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピオン酸メチル（９０ｍｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して，固体濾過し、アセトニトリルで洗浄し、収率７２％で白色固体８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８１】
工程３）：４−（（３−ヒドロキシル−３−メチルブチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化７１】
2020534312.tif 000076
３−（（５−カルバモイル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピオン酸メチル（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガス保護の条件下、メチルグリニャール試薬（１Ｍ，０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１６時間反応した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させ、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、収率１９％で白色固体１５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８２】
実施例１１    ４−（（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：４−（（（５−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化７２】
2020534312.tif 000077
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（４０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率７９％で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８３】
工程２）：４−（（（５−カルバモイル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化７３】
2020534312.tif 000078
４−（（（５−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率６６％で白色固体１１５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８４】
工程３）：４−（（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化７４】
2020534312.tif 000079
４−（（（５−カルバモイル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応液を蒸発乾固させ、粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガス保護の条件下、先ず、トリエチルアミン（１６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、２分間攪拌した。その後、塩化アセチル（６３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間反応した。反応液を濃縮して薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、２段階収率３０％で白色固体３０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８５】
実施例１２    ４−（（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：４−（２−（（５−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化７５】
2020534312.tif 000080
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０４ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（５０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過して濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率６８％で白色固体２７０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８６】
工程２）：４−（２−（（５−カルバモイル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化７６】
2020534312.tif 000081
４−（２−（（５−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、収率５４％で白色固体１７０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８７】
工程３）：４−（（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化７７】
2020534312.tif 000082
４−（２−（（５−カルバモイル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応液を蒸発乾固させ、粗生成物をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガス保護の条件下、先ず、トリエチルアミン（１７６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、２分間攪拌しした。その後、塩化アセチル（６９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間反応した。反応液を濃縮して、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、２段階収率７％で淡黄色固体１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．１１−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８８】
実施例１３    ４−（（４−アミノ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化７８】
2020534312.tif 000083
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間反応した。飽和食塩水（４０ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、固体を濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、収率７１％で黄色固体１２０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８９】
工程２）：４−（（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化７９】
2020534312.tif 000084
２−クロロ−４−（（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、収率５６％で褐色固体８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９０】
工程３）：４−（（４−アミノ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８０】
2020534312.tif 000085
４−（（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に溶解した後、固体の塩化アンモニウム（１１２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）および鉄粉（１１７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して数時間反応した。反応液を冷却し、セライトで濾過し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、収率７０％で黄色固体５２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９１】
実施例１４〜２２７の合成
以下の具体的な実施例的合成は、以下に示す合成経路に従い、実施例１と同様の方法で、下記表３および表４に示すように、それぞれの置換基を有する原料を用いて、対応する中間体Ａおよび標的化合物Ｂを合成した。
【化８１】
2020534312.tif 000086
【００９２】
【表３−１】
2020534312.tif 000087
【表３−２】
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【表３−３】
2020534312.tif 000089
【表３−４】
2020534312.tif 000090
【表３−５】
2020534312.tif 000091
【表３−６】
2020534312.tif 000092
【表３−７】
2020534312.tif 000093
【表３−８】
2020534312.tif 000094
【表３−９】
2020534312.tif 000095
【表３−１０】
2020534312.tif 000096
【表３−１１】
2020534312.tif 000097
【表３−１２】
2020534312.tif 000098
【表３−１３】
2020534312.tif 000099
【表３−１４】
2020534312.tif 000100
【表３−１５】
2020534312.tif 000101
【表３−１６】
2020534312.tif 000102
【表３−１７】
2020534312.tif 000103
【表３−１８】
2020534312.tif 000104
【表３−１９】
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【表３−２０】
2020534312.tif 000106
【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
2020534312.tif 000110
【表３−２５】
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【表３−２６】
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【表３−２７】
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【表３−２８】
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【表３−２９】
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【表３−３０】
2020534312.tif 000116
【表３−３１】
2020534312.tif 000117
【表３−３２】
2020534312.tif 000118
【表３−３３】
2020534312.tif 000119
【００９３】
【表３−３４】
2020534312.tif 000120
【００９４】
【表３−３５】
2020534312.tif 000121
【表３−３６】
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【表３−３７】
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【表３−３８】
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【表３−３９】
2020534312.tif 000125
【００９５】
【表４−１】
2020534312.tif 000126
【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
2020534312.tif 000129
【表４−５】
2020534312.tif 000130
【表４−６】
2020534312.tif 000131
【表４−７】
2020534312.tif 000132
【表４−８】
2020534312.tif 000133
【表４−９】
2020534312.tif 000134
【表４−１０】
2020534312.tif 000135
【表４−１１】
2020534312.tif 000136
【表４−１２】
2020534312.tif 000137
【００９６】
実施例２２８    ４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８２】
2020534312.tif 000138
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３３ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩（２２５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間反応した。飽和食塩水（２００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、白色固体３８０ｍｇを得た。ＭＳ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
工程２）：４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８３】
2020534312.tif 000139
２−クロロ−４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、白色固体５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．化学式：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７Ｏ，ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９８】
実施例２２９    ２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−メチルアリル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８４】
2020534312.tif 000140
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、２−メチルプロピル−２−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．化学式：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７Ｏ，ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９９】
実施例２３０    ２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブチル−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８５】
2020534312.tif 000141
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、３−メチルブチル−２−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．化学式：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ７Ｏ，ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１００】
実施例２３１    ２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ペント−４−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８６】
2020534312.tif 000142
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、ペント−４−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．９１−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．化学式：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ７Ｏ，ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０１】
実施例２３２    ４−（（２−メチルアリル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８７】
2020534312.tif 000143
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、２−メチルプロピル−２−エン−１−アミンを用い、工程２）における１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．化学式：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２，ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０２】
実施例２３３    ４−（（３−メチルブチル−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８８】
2020534312.tif 000144
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、３−メチルブチル−２−エン−１−アミンを用い、工程２）における１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．化学式：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２，ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０３】
実施例２３４    ４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８９】
2020534312.tif 000145
工程２）における１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．９５−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，４Ｈ）．化学式：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２，ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０４】
実施例２３５    ２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ペント−４−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９０】
2020534312.tif 000146
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、ペント−４−エン−１−アミンを用い、工程２）における１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．９１−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ）．化学式：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２，ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０５】
実施例２３６    ２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９１】
2020534312.tif 000147
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３３ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩（２８１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間反応した。飽和食塩水（２００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、白色固体３８０ｍｇを得た。ＭＳ：  ２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
工程２）：２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９２】
2020534312.tif 000148
２−クロロ−４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して，カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例２３７：  ４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：実施例２３６の工程１と同様である。
工程２）    ４−（（シクロペンチル−３−エン−１−イルメチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９３】
2020534312.tif 000149
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いた以外は、実施例２３６の工程２）と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５３（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例２３８：  ４−（アリルアミノ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９４】
2020534312.tif 000150
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、アリルアミン塩酸塩を用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．０７−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例２３９：    （Ｚ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ペント−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化９５】
2020534312.tif 000151
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｚ）−ペント−２−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．５２（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例２４０：（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化９６】
2020534312.tif 000152
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−４−メチルペント−２−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例２４１：  （Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ペント−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化９７】
2020534312.tif 000153
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−ペント−３−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２１−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．３６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例２４２：２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブチル−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化９８】
2020534312.tif 000154
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、３−メチルブチル−３−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例２４３：    ２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化９９】
2020534312.tif 000155
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、４−メチルペント−３−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例２４４：２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−４−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化１００】
2020534312.tif 000156
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、４−メチルペント−４−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例２４５：２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（５−メチルヘキサ−４−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化１０１】
2020534312.tif 000157
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、５−メチルヘキサ−４−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例２４６：（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（５−メチルヘキサ−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化１０２】
2020534312.tif 000158
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−５−メチルヘキサ−２−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例２４７：２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化１０３】
2020534312.tif 000159
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．２２−５．９９（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例２４８：２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２Ｅ，４Ｅ）−ヘプト−２，４−ジエン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化１０４】
2020534312.tif 000160
シクロペンチル−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、（２Ｅ，４Ｅ）−ヘプト−２，４−ジエン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６−５．６０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実験例１．本発明の化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２キナーゼの活性に対する阻害試験
【０１２０】
インビトロでの組み立ての酵素反応において、濃度の異なる化合物を添加し、特異的酵素反応に対する化合物の阻害効果を測定した。具体的な試験法は以下の通りである。
【０１２１】
一．試験に使用される機器、材料および試薬
【表５】
2020534312.tif 000161
【０１２２】
二．測定方法
以下、ＪＡＫ３を例としてＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の具体的な実験条件を説明する。
【０１２３】
１．試薬の調製：
ＥＤＴＡ溶液（０．５Ｍ、ｐＨ８．０）の調製：１４．６１２ｇのＥＤＴＡ粉末を正確に秤量し、超純水を加えて１００ｍＬにした（不溶性固体が存在する場合、３７℃に加熱した。ｐＨは１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で８．０に調整された。）。
１×キナーゼ試験緩衝液：試薬ボトルに２５ｍＬのＨＥＰＥＳ溶液（１Ｍ）、１９０．１７５ｍｇのＥＧＴＡ、５ｍＬのＭｇＣｌ２溶液（１Ｍ）、１ｍＬのＤＴＴ、５０μＬのＴｗｅｅｎ−２０を加え、さらに超純水を添加し、５００ｍＬにした（ｐＨは７．５に調整した）。
１×検出緩衝液：１ｍＬの１０×検出緩衝液に９ｍＬの水を加え、均一に混合した。
４×停止液：０．８ｍＬの上記のＥＤＴＡ溶液（０．５Ｍ、ｐＨ８．０）、１ｍＬの１０×検出緩衝液、および８．２ｍＬの超純水を均一に混合した。
４×ＪＡＫ３キナーゼ溶液：１×キナーゼ試験緩衝液でキナーゼのストック溶液を０．３６ｎＭの濃度に希釈し、均一に混合し、氷上で保存した。
４×基質溶液：１×キナーゼ試験緩衝液で、基質であるＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｌａｂｅｌｅｄ  ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）  Ｐｅｐｔｉｄｅのストック溶液を２００ｎＭに希釈し、均一に混合した。
４×ＡＴＰ溶液：１×キナーゼ試験緩衝液でＡＴＰのストック溶液を４０μＭの濃度に希釈し、均一に混合した。
４×検出液：１×検出緩衝液で、検出抗体であるＥｕｒｏｐｉｕｍ−ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＰＴ６６）を８ｎＭの濃度に希釈し、均一に混合した。
２×基質／ＡＴＰ混合液：４×基質溶液および６００μｌの４×ＡＴＰ溶液を等量で均一に混合した（使用前に調製した）。
【０１２４】
２．実験手順
１）化合物の希釈
９６ウェルプレートにＤＭＳＯで化合物を３倍比率で希釈し、１１個の濃度勾配を得た。別の純粋なＤＭＳＯ溶液を陽性対照として使用した。新しい９６ウェルプレートに、上記の溶液を超純水で２５倍希釈した（ＤＭＳＯ濃度は４％）。
【０１２５】
２）３８４ウェルプレートへの化合物の移動
上記の９６ウェルプレートにおける超純水で希釈した化合物溶液を、デュプレックスで３８４ウェルプレートの対応するウェルに移した。
【０１２６】
３）４×キナーゼ溶液の添加：ピペッターで２．５μｌの上記４×キナーゼ溶液を、３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加え、均一に混合し、室温で５分間予備反応させた。
【０１２７】
４）２×基質／ＡＴＰ混合液の添加：ピペッターで５μｌの上記２×基質／ＡＴＰ混合液を、３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加えた。
【０１２８】
５）陰性対照：３８４ウェルプレートに陰性対照ウェルを設置した。この陰性対照ウェルに、２．５μｌ／ウェルの４×基質、２．５μｌの４×酵素溶液、２．５μｌの１×キナーゼ試験緩衝液、および２．５μｌの４％ＤＭＳＯを含む超純水を加えた。
【０１２９】
６）遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
【０１３０】
７）酵素反応の停止：
ピペットで上記の４×停止液５μｌを、３８４ウェルプレートの対応するウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
【０１３１】
８）発色反応：
上記の４×検出液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間反応させた。
【０１３２】
９）３８４ウェルプレートをプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
【０１３３】
１０）阻害率およびＩＣ５０の計算：
ウェルの読み取り値＝１００００×ＥＵ６６５値／ＥＵ６１５値
阻害率＝［１−（実験ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）］×１００％
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５に入力して、対応するＩＣ５０値を算出した。
【０１３４】
三．アッセイ条件：
ＪＡＫ１キナーゼの活性アッセイ：
ＪＡＫ１（最終濃度１０ｎＭ）；ＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）；ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｌａｂｅｌｅｄ  ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）  Ｐｅｐｔｉｄｅ（最終濃度１００ｎＭ）；酵素反応時間は２時間であった。化合物の最大最終濃度は２．５μＭで、３倍の濃度勾配で希釈した後、１１個の濃度が得られ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０１３５】
ＪＡＫ２キナーゼの活性アッセイ：
ＪＡＫ２（最終濃度０．２５ｎＭ）；ＡＴＰ（最終濃度５μＭ）；ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｌａｂｅｌｅｄ  ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）  Ｐｅｐｔｉｄｅ（最終濃度５０ｎＭ）；酵素反応時間は１時間であった。化合物の最大最終濃度は２．５μＭで、３倍の濃度勾配で希釈した後、１１個の濃度が得られ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０１３６】
ＪＡＫ３キナーゼの活性アッセイ：
ＪＡＫ３（最終濃度０．３６ｎＭ）；ＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）；ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｌａｂｅｌｅｄ  ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）  Ｐｅｐｔｉｄｅ（最終濃度５０ｎＭ）；酵素反応時間は１時間であった。化合物の最大最終濃度は２．５μＭで、３倍の濃度勾配で希釈した後、１１個の濃度が得られ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０１３７】
ＴＹＫ２キナーゼの活性アッセイ：
ＴＹＫ２（最終濃度８ｎＭ）；ＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）；ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｌａｂｅｌｅｄ  ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）  Ｐｅｐｔｉｄｅ（最終濃度１００ｎＭ）；酵素反応時間は２時間であった。化合物の最大最終濃度は２．５μＭで、３倍の濃度勾配で希釈した後、１１個の濃度が得られ、最低最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０１３８】
表６および表７は、チロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２に対する、本発明の一部の化合物の阻害活性のアッセイ結果を示す。以下の表におけるＩＣ５０値は、酵素の最大阻害率の５０％に達する際の化合物濃度を示し、ＮＴは、対応する酵素に対してアッセイを行わなかったことを示す。
【０１３９】
【表６−１】
2020534312.tif 000162
【表６−２】
2020534312.tif 000163
【表６−３】
2020534312.tif 000164
【表６−４】
2020534312.tif 000165
【表６−５】
2020534312.tif 000166
【表６−６】
2020534312.tif 000167
【０１４０】
【表７】
2020534312.tif 000168
【０１４１】
実験例２．本発明の化合物によるＨＥＬ細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化の定量ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
濃度の異なるＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂおよびＳ１部分の化合物でＨＥＬ細胞を処理し、さらに１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４で刺激した後、ＡｌｐｈａＬＩＳＡでｐＳＴＡＴ５シグナルを定量的に検出した。具体的な方法は、以下の通りである。
【０１４２】
【表８】
2020534312.tif 000169
【０１４３】
一．関連溶液の希釈および調製
１．アクセプターミックス：使用直前に調製した。反応バッファー１、反応バッファー２、活性化バッファー、アクセプタービーズを４７：４７：４：２の比率で混合し、アイスボックスに置いた（３０分以内に使用する）。
【０１４４】
ドナーミックス：使用直前に調製した。希釈バッファーおよびドナービーズを４９：１の比率で混合し、アイスボックスに置いた（弱光下で操作し、３０分以内に使用する）。
【０１４５】
陽性対照溶解物（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｌｙｓａｔｅ）：凍結乾燥粉末＋２５０μＬの水を等分（チューブあたり１０．５μＬ）し、−２０℃で保存した（１か月以内に使い切る）。
【０１４６】
二．実験手順
１．ＨＥＬ細胞を回収し、ＰＢＳを用いて遠心分離（１０００ｒｐｍ、４分）で３回洗浄した。細胞を９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェル／４５μＬＤＭＥＭ（フェノールレッドなし）で播種した。各濃度で２回繰り返し、１時間培養した。
【０１４７】
２．濃度の異なるＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂを各ウェルに１５μＬ加え、ピペッターで均一に混合した後、１時間培養した。
【０１４８】
３．４００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４を各ウェルに２０μＬ加え、均一に混合し、１５分間培養した。
【０１４９】
４．続いて、５×溶解物バッファー（Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ）を各ウェルに２０μＬ加え、スマートミキサーで均一に混合（３５０ｒｐｍ、１０分）した。溶解させた後、混合物を低速で遠心分離（８００ｒｐｍ、１分間）した。
【０１５０】
５．１０μＬの上記溶解物を３８４ウェルプレートに加えた。
【０１５１】
６．５μＬのアクセプターミックスを各ウェルに加え、密封して、光から保護するためにスズ箔で包み、１〜２分間混合し、室温で２時間インキュベート（インキュベートした際に、スマートミキサーで低速で振とうした）した。
【０１５２】
７．５μＬのドナーミックスを各ウェルに加え、密封して、スズ箔で包み、１〜２分間混合し、室温で２時間インキュベート（弱光下で操作し、インキュベートした際に、スマートミキサーで低速で振とうした）した。
【０１５３】
８．多機能プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎにおける対応するプログラムを利用して、プレートの読み取り値を読み取った。
【０１５４】
９．阻害率およびＩＣ５０の計算：
阻害率＝［１−（実験ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）］×１００％
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５に入力して、対応するＩＣ５０値を算出した。
【０１５５】
表９は、本発明の一部の化合物によるＨＥＬ細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化の定量ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイの結果を示す。
【表９】
2020534312.tif 000170
【０１５６】
実験例３．マウス脾臓細胞の増殖に対する本発明化合物の阻害活性の試験
具体的な実験手順は、以下の通りである。
【０１５７】
１）化合物の希釈：最高濃度５０００ｎＭから３倍の濃度勾配で希釈した後、合計９個の濃度が得られた（本実験で使用される薬物の最大最終濃度は５０００ｎＭで、最低最終濃度は０．７６ｎＭであった）。
【０１５８】
２）直径６ｃｍのシャーレに、穴径７０μｍの細胞濾過フィルターを設置し、シャーレの底に浸潤させるように、２ｍＬのＨＢＳＳ溶液をフィルターに加えた。
【０１５９】
３）成体のＢａｌｂ／ｃマウスを二酸化炭素で安楽死させ、７５％アルコールに１分間浸し、安全キャビネットに入れ、マウスの左腹側の中央に小さな開口部を作り、腹壁を露出させ、脾臓を見つけた。
【０１６０】
４）脾臓を取り、その周囲の脂肪組織を除去した後、脾臓をシャーレの細胞フィルターに置き、適切に切断した。
【０１６１】
５）シリンジピストンの先端の平らな部分で脾臓を穏やかに研磨して、細胞懸濁液を得た。
【０１６２】
６）シャーレから細胞懸濁液を回収し、回収した細胞懸濁液を、５ｍｌのＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  ＰＬＵＳを含む１５ｍｌ遠心管にゆっくりと加えた。
【０１６３】
７）室温、４００ｇで３０分間遠心分離した。
【０１６４】
８）遠心分離した後、ピペッターで上層をゆっくり除去し、さらに中層、すなわち脾臓細胞をゆっくり取り出した。
【０１６５】
９）回収された脾臓細胞懸濁液を別の１５ｍｌ遠心管に入れ、また、１０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０完全培地を加え、３００ｇ、４℃で４分間遠心分離した。
【０１６６】
１０）上澄みを廃棄し、完全培地を加えて細胞を再懸濁した後、細胞をカウントした。ステップ９）に従って細胞懸濁液を再び洗浄した。
【０１６７】
１１）シャーレ（２．５μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡを含む）に、２００万／ｍＬ〜５００万／ｍＬの細胞密度で細胞を移し、一晩培養した。
【０１６８】
１２）翌日、細胞を１５ｍＬ遠心管に移し、３００ｇで５分間遠心分離した。
【０１６９】
１３）上澄みを廃棄し、５ｍＬのＲＰＭＩ１６４０完全培地を加え、均一にピペッティングした。１０μＬの細胞懸濁液を取り出し、１０μＬのトリパンブルーと混合し、セルカウンターでカウントし、細胞数および生存率を記録した。
【０１７０】
１４）細胞懸濁液を９６ウェルプレートに播種し、各ウェルに１００，０００細胞／ウェルの密度で細胞懸濁液８０μｌを播種した。
【０１７１】
１５）上記のように培地で希釈した対応する５×化合物溶液２０μｌを各ウェルに加え、均一に混合した。
【０１７２】
１６）７２時間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８試薬を加え、２時間（反応時間は、色の深さに応じて調整される）インキュベートした。
【０１７３】
１７）多機能プレートリーダーを用いて４５０ｎｍでＯＤ値を読み取った。
【０１７４】
１８）データの処理：
細胞生存率（％）＝［（Ａｓ−Ａｂ）／（Ａｃ−Ａｂ）］×１００％
Ａｓ：実験ウェル（細胞を含む培地、ＣＣＫ−８、化合物）のＯＤ値
Ａｃ：対照ウェル（細胞を含む培地、ＣＣＫ−８）のＯＤ値
Ａｂ：ブランクウェル（細胞および化合物を含まない培地、ＣＣＫ−８）のＯＤ値
次に、データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアに入力し、カーブフィッティングを行い、ＩＣ５０を算出した。
【０１７５】
表１０および表１１は、マウス脾臓細胞の増殖に対する本発明化合物の阻害活性のアッセイ結果を示した。ここで、Ａは、ＩＣ５０が１００ｎＭ以下であることを意味し；Ｂは、ＩＣ５０が１００ｎＭ超、且つ５００ｎＭ以下であることを意味し；Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、且つ１０００ｎＭ以下であることを意味し；Ｄは、ＩＣ５０が１０００ｎＭ超であることを意味する。
【０１７６】
【表１０−１】
2020534312.tif 000171
【表１０−２】
2020534312.tif 000172
【表１０−３】
2020534312.tif 000173
【０１７７】
【表１１】
2020534312.tif 000174
【０１７８】
使用、製剤、および投与
医療用途および適応症
本発明により提供される生物学的データは、本発明化合物が、チロシンキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）の異常による疾患の治療または予防に有用であることを示した。本発明化合物の５分の１以上がＪＡＫチロシンキナーゼの活性を強力に阻害できることが実証されており、ＪＡＫキナーゼファミリーは自己免疫疾患および癌の発生および転移と密接に関連している。したがって、本発明化合物は、自己免疫疾患の治療に有用であり、これらの自己免疫疾患は、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病を含むが、これらに限定されない。本発明化合物は、固形腫瘍を含む原発性および転移性の癌を含む癌の治療にも有用である。これらの癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝臓癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆道癌肉腫、胆管癌を含むが、これらに限定されない。また、本発明化合物は、１つまたは複数の他の治療法に耐性がある癌を治療することができる。さらに、本発明化合物は、ＪＡＫ１キナーゼおよび／またはＪＡＫ２キナーゼおよび／またはＪＡＫ３キナーゼに関連する、自己免疫疾患および癌以外の他の疾患にも用いられ、このような疾患として、眼底疾患、肺線維症、肝線維症などを含むが、これらに限定されない。本発明化合物は、単剤療法または併用療法として使用でき、複数の本発明化合物と組み合わせて、または本発明化合物以外の他の薬物と組み合わせて使用できる。
【０１７９】
投与方法
本発明の投与方法は、本発明化合物を必要とする被験者に対して治療有効量を決定することを含む。「治療有効量」は、疾患の段階、進行または重症度によって異なる。本発明化合物および組成物の毎日の投与量は、治療される病症、病症の重症度、使用される特定の化合物の効力、特定の組成物、年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、投与の経路およびスケジュール、化合物の代謝および／または排泄率、治療期間などを含む、患者の様々な要因に依存する。さらに、必要な用量の本発明化合物と薬学的に許容される担体から調製された薬剤は、ヒトおよび他の動物に投与することができる。投与方法として、経口、直腸、非経口、頭蓋内、膣内、腹腔内、局所（例えば、経皮パッチ、粉末、軟膏、または点滴など）、舌下、経頬、または鼻腔スプレーなどが挙げられる。本発明化合物の有効用量は、通常、患者の体重１ｋｇあたりの投与量として計算され、好ましくは０．１〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重、一般的には０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与は、毎日、毎週、一日おきまたは複数日おき、または断続的なスケジュールで、１回または複数回で行なわれる。例えば、化合物は、毎日、毎週（例えば、毎週月曜日）で、無期限に、または数週間（例えば、４〜１０週間）投与される。本発明化合物の有効用量は、使用される化合物、投与方法、疾患の重症度、治療条件、および患者の様々な身体的要因に応じて変化する。多くの場合、本発明の好ましい化合物の１日用量が約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇであると、満足な治療効果が得られる。好ましい用量は０．１〜１２５ｍｇ／ｋｇであり、より好ましい用量は１〜２５ｍｇ／ｋｇである。非経口用量は、通常、経口用量レベルの約１０％〜２０％である。本発明化合物が併用療法レジメンの一部として使用される場合、組成物の各成分は、所望の治療期間に投与される。別々の投与単位として、または２つの成分を含む単一の剤形として、組成物中の成分は、治療期間において同時に投与しても良く、異なる時点で投与しても良く、または一方の成分をもう一方の成分の前処理として投与する。
【０１８０】
化合物について
本発明化合物は、遊離体として治療に使用しても良く、または適切な場合、薬学的に許容される塩または他の誘導体そして治療に使用しても良い。本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明化合物の有機塩および無機塩を意味し、ヒトおよび動物に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益/リスク比を有する。アミン塩、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、および他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。このような塩は、本発明における単離・精製された化合物と適切な遊離塩基または酸と反応させることによって形成することができる。
【０１８１】
薬学的に非毒性の酸から形成される塩として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸から形成されるアミノ塩、或いはイオン交換法などの当技術分野で周知の方法を使用して得られる塩が含まれるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルペルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエート、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、適切な無毒のアンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲンイオン、水酸基、カルボン酸基、硫酸基、リン酸基、硝酸基、低級アルキルスルホン酸基、アリールスルホン酸基などを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【０１８２】
さらに、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる化合物を意味する。この変換は、血中での加水分解または血液や組織での酵素作用によるプロドラッグの親化合物への変換である。
【０１８３】
組成物
前記の本発明組成物は、前記のいずれかの本発明化合物（またはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、または他の薬学的に許容される誘導体）、および１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤からなる。これらの組成物は、必要に応じて、１種以上他の治療剤をさらに含んでも良い。本発明化合物は、１つまたは複数の他の治療計画（例えば、Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂまたは他のキナーゼ阻害剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイドの併用、癌ワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など）とともに患者に投与することができる。化合物の医薬組成物は、別の１種以上の抗炎症剤または抗癌剤であっても良い。
【０１８４】
本明細書に記載されるように、本発明組成物は、本発明化合物および薬学的に許容される担体を含む。この薬学的に許容される担体は、必要な特定の剤形に適合するように、任意およびすべての溶媒、希釈剤または他の担体、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体バインダー、潤滑剤などを含む。一部の薬学的に許容される担体材料の例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルクパウダー；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのエチレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エタノール；リン酸緩衝液、およびラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相溶性を有する潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されなく、さらに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在しても良い。
【０１８５】
処方
また、本発明は、本発明の活性化合物が、１種以上の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書ではまとめて「担体」材料と呼ばれる）と組み合わせて使用される組成物も関し、さらに、必要に応じて、他の活性成分を含む。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路で投与しても良く、好ましくはそのような投与経路に適した医薬組成物の形態で、意図する治療に必要な有効量で投与する。本発明の化合物および組成物は、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーなどによる経肺の形態で、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技術を含む非経口的形態で投与してもよい。その投与は、投与用量単位の製剤の形態であり、薬学的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を含む。経口投与の場合、医薬組成物は、以下の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体であっても良い。この投与用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、それらは、１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇ、より一般的には５〜２００ｍｇの量の活性成分を含んでも良い。人または他の哺乳動物の適切な毎日用量は、患者および他の要因に応じて異なる可能性があるが、従来の方法で再び決定することができる。前述のように、本発明における化合物および／または組成物の投与およびレジメンにおける化合物の量は、被験者の年齢、体重、性別および医療条件、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与の経路と頻度、および使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。したがって、レジメンは大きく異なる可能性があるが、標準的な方法で決定することができる。典型的な日用量は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１８６】
本発明の活性化合物は、通常、１種以上のアジュバント、賦形剤または担体と共に投与経路を形成する。経口投与される場合、前記化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、セルロースアルカノエート、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように、錠剤に打錠したり、カプセル剤にしたりする。そのようなカプセル剤または錠剤は、徐放性製剤を含み、これは、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させることによって得られる。局所投与に適する製剤には、皮膚の浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、チンキ剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、またはペースト剤）、および目、耳、または鼻への投与に適する点滴剤が含まれる。本発明化合物の適切な局所用量は、０．１〜１５０ｍｇ、１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回である。局所投与において、軟膏を使用する場合、活性成分は、任意のパラフィンまたは水混和性軟膏を基剤として使用できる。或いは、活性成分は、油中水型乳剤ベースのクリーム剤として調製しても良い。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物などのポリオールを少なくとも３０重量％含んでも良い。局所製剤は、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでも良い。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。化合物は、経皮装置を介して投与しても良い。好ましくは、経皮投与は、リザーバーおよび多孔性膜または固体マトリックスを含むパッチ剤を使用して達成される。本発明の乳剤の油相は、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油の混合物、または脂肪および油の両方との混合物との混合物を含み、既知の方法で既知の成分から構成される。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤としての親油性乳化剤と組み合わせて同時に使用することができ、また、油や脂肪と組み合わせて使用することも好ましい。本発明の製剤での使用に適する乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セチルステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、単一のグリセリルジステアレートまたは乳化ワックスとの混合物、または当技術分野で既知した他の材料が含まれる。クリーム剤は、油っぽくなく、染みがなく、洗える製品であることが好ましく、チューブや他の容器からの漏れを防ぐために適切な粘稠度を持っている必要がある。例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソヘキサデシル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは混合した分岐エステルなどの線状または分岐のモノまたはジアルキルエ��テルも使用しても良い。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質も使用しても良い。目への局所投与に適する製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分に対する水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬も含まれる。これらの製剤における活性成分の重量比は、好ましくは０．５％〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％、最も好ましくは約１．５％である。非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であっても良い。これらの溶液および懸濁液は、本明細書に記載の経口投与用の製剤、または他の適切な分散剤あるいは湿潤剤および懸濁剤を使用する担体または希釈剤を使用することにより、１つ以上の無菌粉末または顆粒から調製できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカント、および／またはさまざまな緩衝液に溶解されてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬分野で周知である。
【０１８７】
また、前記活性成分は、注射により投与することもでき、生理食塩水、グルコースまたは水を含む適切な担体を含む組成物、またはシクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒（すなわち、プロピレングリコール）、またはミセル（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と可溶化する。製剤は、無菌の注射可能な溶液、または１，３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤あるいは溶媒中の懸濁液であってもよい。使用できる溶剤は、水、リンガー液、および等張食塩水である。さらに、無菌の非揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドを含むマイルドな固定油を使用できる。
【０１８８】
経肺投与において、前記の医薬組成物は、エアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与しても良い。直腸投与用の坐剤は、薬物と適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールは、室温で固体であるが、直腸温度で液体となり、したがって直腸で溶融し、薬物を放出する。この医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に実施されてもよく、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含んでもよい。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングで調製しでもよい。また、このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１８９】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過形成化合物の追加の活性剤；および任意の薬学的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤を含む。あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載される構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤を含む。このような組成物は、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質または抗血管過形成化合物を含む１つまたは複数の追加の治療剤を含んでも良い。
【０１９０】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明化合物と共に患者に投与され、薬物の活性を破壊せず、且つ送達するのに十分な用量で投与する場合に無毒である担体またはアジュバントを指す。本発明の医薬組成物に使用される薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、コハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００などの自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、トゥイーンまたは他の類似のポリマー送達マトリックスなどの薬物剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物に使用される界面活性剤、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２および３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルの化学修飾誘導体、または他の溶解の誘導体も、本明細書に記載の前記の構造式で表される化合物の送達を増強するために好ましく使用される。前記の医薬組成物は、任意の許容可能な剤形で経口投与され、これらの剤形は、カプセル、錠剤、乳剤、ならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含むが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。さらに、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与において、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液および／または乳濁液で経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および／または懸濁剤と共に油相に懸濁または溶解される。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加しても良い。この医薬組成物は、リポソームまたはマイクロカプセル化技術を使用しても良く、それらの異なる例は文献に参照する。前記医薬組成物は、鼻用エアロゾル剤または吸入により投与される。このような組成物は、薬物製剤の分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水で溶液を調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の可溶化剤または分散剤を利用しても良く、それらの例も、よく知られている先行技術である。
【０１９１】
薬物の併用
本発明の化合物は、単独で使用しても良く、１つ以上の本発明の他の化合物と併用しても良く、または１つ以上の他の薬剤と併用しても良い。併用の場合、治療薬は、同時投与または異なる時間での逐次投与するように調製され、または前記の治療薬は、単一の組成物として投与される。いわゆる「併用療法」とは、本発明の化合物と別の薬剤と共に使用することを指す。投与方法は、各薬剤の同時投与または各薬剤の逐次投与であり、いずれの場合でも、目的は薬物の最高の効果を達成することである。同時投与には、同時送達の剤形および各化合物の単一剤形の個別送達が含まれる。したがって、本発明の化合物の投与は、当技術分野の他の既知の治療法と同時に使用されても良く、例えば、癌治療において、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤などの追加療法を用いて、癌の症状を改善する。本発明は、投与の順序に限定されない。本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の前、同時、または後に投与しても良い。
【０１９２】
上記は、本発明の好ましい実施形態である。当業者にとって、本開示に記載される思想から逸脱することなく、本発明の実施形態に対して改善および変更が行われる。これらの改善および変更は、本発明の保護範囲に含まれるものとみなされる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月19日(2020.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2020534312.tif 000206
但し、
Ｒ１は、
【化２】
2020534312.tif 000207
であり、ｎ１は０〜２で、ｎ２は０〜１で、ｎ３は０〜５であり、
Ｌ１は
【化３】
2020534312.tif 000208
であり、Ｒ４及び／又はＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は
【化４】
2020534312.tif 000209
であり、ｎ４は０〜３で、ｎ５は０〜１で、ｎ６は０〜５であり、
Ｌ２は
【化５】
2020534312.tif 000210
であり、Ｒ７及び／又はＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｉ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基であり、
ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｄ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、
ｆ）５〜７員の複素環であり、
ｇ）置換または非置換の五員アリール基またはヘテロアリール基であり、
ｈ）置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基であり、
ｉ）０〜３個のヘテロ原子を含む六員アリール環またはヘテロアリール環と五員または六員の環と縮合したもの、或いは１〜３個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール環と五員または六員の環と縮合したものであり、例えば、
【化６】
2020534312.tif 000211
であり；
Ｒ６は、以下のａ）〜ｇ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｆ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、
ｇ）複素環基である、
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記の５〜７員の複素環が、Ｏ及び／又はＮ及び／又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子がＮである場合、Ｎは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アシル基に結合し、好ましくは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、Ｎ，Ｎ−ジホルミル基に結合し、ヘテロ原子がＳである場合、Ｓは０〜２個の酸素原子に結合する、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記の置換の五員アリール基またはヘテロアリール基の構造式は
【化７】
2020534312.tif 000212
であり、
ここで、
Ｊ１及び／又はＪ２及び／又はＪ３及び／又はＪ４は、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐のアルキル基であり；
あるいは、
前記の置換または非置換の５員アリール基またはヘテロアリール基の構造式は、
【化８】
2020534312.tif 000213
であり、
ここで、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏであり、
Ｒ２０、Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐のアルキル基である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記の置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基的構造式が、
【化９】
2020534312.tif 000214
であり、
ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５はＮまたはＣであり、
Ｒ１０及び／又はＲ１１及び／又はＲ１２は以下のａ）〜ｆ）であり、
ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基であり、
ｄ）ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
ｅ）
【化１０】
2020534312.tif 000215
であり、ここで、ｑが０〜２で、ＭがＯ、Ｓであり、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｆ）
【化１１】
2020534312.tif 000216
であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６が直鎖アルキル基であり；
あるいは、
前記の置換または非置換の六員アリール基またはヘテロアリール基の構造式が
【化１２】
2020534312.tif 000217
であり、
ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５がＮまたはＣであり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）であり、
ａ）−Ｈであり、
ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ基であり、
ｃ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、Ｃ２−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基であり、
ｅ）ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｆ）
【化１３】
2020534312.tif 000218
であり、ここで、ｑが０〜２で、ＭがＯ、Ｓであり、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｇ）
【化１４】
2020534312.tif 000219
であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６がＣ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり、
ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１９、ここで、ｔが１〜２で、Ｒ１９がＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記の複素環基が、酸素及び／又は窒素を含む五員または六員の複素環基であり、例えば、
【化１５】
2020534312.tif 000220
である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩であって、
【化１６】
2020534312.tif 000221
但し、
Ｒ１は、
【化１７】
2020534312.tif 000222
であり、ｎ１は０〜２で、ｎ２は０〜１で、ｎ３は０〜５であり、
Ｌ１は
【化１８】
2020534312.tif 000223
であり、Ｒ４及び／又はＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は
【化１９】
2020534312.tif 000224
であり、ｎ４は０〜３で、ｎ５は０〜１で、ｎ６は０〜５であり、
Ｌ２は
【化２０】
2020534312.tif 000225
であり、Ｒ７及び／又はＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｒ２２で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基またはＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基であり、Ｒ２２が、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ基、−ＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基、アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルチオ基であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は、以下のａ）〜ｇ）であり、
ａ）Ｈ、ヒドロキシル基であり、
ｂ）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
ｃ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキル基であり、
ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、
ｅ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルコキシ基であり、
ｆ）Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐のアルキルチオ基であり、或いは、
ｇ）
【化２１】
2020534312.tif 000226
である、
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
４−ベンジルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（４−アミノ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ｎ−ブチルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ｎ−ペンチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−イソブチルアミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−ネオペンチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（イソペンチルアミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３，３−ジメチルブチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シクロペンチルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（４−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シクロプロピルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−シアノベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−イソプロポキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（メトキシメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−３−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−３−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−４−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−４−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシ−４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−５−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチル−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（フェニルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルフェニルエチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メトキシフェニルエチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチルフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロフェニルエチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキサン−５−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ベンジルアミノ−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メチルチオエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メチルチオエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（６−メトキシヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（イソペンチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（イソペンチルアミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−（２−ヒドロキシルエトキシ）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（２−ヒドロキシルエトキシ）エチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチルベンジル）アミノ）−２−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチルベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−プロピルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−（シクロプロピルメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−フルオロ−６−メチルベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチル−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチル−６−フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−エチル−６−フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−エチニルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−ビニルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−（プロピル−１−エン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−アリルベンジル）アミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２−メチルアリル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ペント−４−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（２−メチルアリル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（ブタ−３−エン−１−イルアミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（ペント−４−エン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（アリルアミノ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ペント−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（ペント−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（４−メチルペント−４−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（５−メチルヘキサ−４−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（５−メチルヘキサ−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；及び
２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（２Ｅ，４Ｅ）−ヘプト−２，４−ジエン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグであって、
【化２２】
2020534312.tif 000227
但し、
ＸはＮであり；
Ｒ１は
【化２３】
2020534312.tif 000228
であり、ここで、ｎ１は０〜８の整数で、ｎ２は０〜１の整数で、ｎ３は０〜８の整数で、且つｎ１、ｎ２、ｎ３の和は１０以下であり；
Ｌ１は
【化２４】
2020534312.tif 000229
であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４、Ｒ５は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、非置換のＣ２−Ｃ８アルケニル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル基、或いは非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基であり；
Ｒ２は、
【化２５】
2020534312.tif 000230
であり、ここで、ｎ４は０〜８の整数で、ｎ５は０〜１の整数で、ｎ６は０〜８の整数で、且つｎ４、ｎ５、ｎ６の和は１０以下であり；
Ｌ２は、
【化２６】
2020534312.tif 000231
であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ７、Ｒ８は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオアルキル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
構造式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ３は、
【化２７】
2020534312.tif 000232
であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、ｍは０〜２の整数であり、
ｍ１は０〜５の整数で、ｍ２は０〜５の整数で、且つｍ１、ｍ２の和は５以下であり；
あるいは、
Ｒ３は、
【化２８】
2020534312.tif 000233
であり、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３のいずれか１つはＣ４−Ｃ６アルキル基であり、残りは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、ｍは０〜２の整数である、
請求項８に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１０】
ｎ１は０〜２の整数で、ｎ２は０〜１の整数で、ｎ３は０〜３の整数で、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基であり、Ｒ４、Ｒ５は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基またはエチル基であり、ｍは０または１であり；
好ましくは、
前記のＲ３は、
【化２９】
2020534312.tif 000234
であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基またはエチル基である、
請求項８または９に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１１】
ｎ４は０〜３の整数で、ｎ５は０〜１の整数で、ｎ６は０〜５の整数で、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基であり、Ｒ７、Ｒ８は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシプロピル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり，ここで、Ｒ’Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
好ましくは、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基、メチルチオエチル基、エチルチオエチル基、プロピルチオエチル基、イソプロピルチオエチル基、５〜６員の複素環基、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基であり；
前記の５〜６員の複素環基は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アシル基から選択される１〜２個の置換基で置換された、または非置換の、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基である、
請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１２】
前記のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環基は、以下の基のいずれか１つから選択され、
【化３０】
2020534312.tif 000235
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である、
請求項１１に記載の化合物、またはその異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１３】
前記化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグ。
【請求項１４】
眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝臓癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆道癌肉腫、胆管癌を含む、自己免疫疾患および癌の治療のための医薬品の調製における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグの使用。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグと、
１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物であって、
任意に、１種以上の他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
「アルコキシアルキル基」は（アルキル）Ｏ（アルキル）−基を指し、「アルキルチオアルキル基」は（アルキル）Ｓ（アルキル）−基を指し、ここで、アルキル基は、本明細書で定義されるとおりである。前記のアルコキシアルキル基は、Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキル基であることが好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基またはＣ１−Ｃ５アルコキシプロピル基であることがさらに好ましい。前記アルキルチオアルキル基は、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオアルキル基であることが好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオＣ１−Ｃ３アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１−Ｃ５アルコキシエチル基であることがさらに好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
【表３−３４】
2020534312.tif 000236
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
実施例２３０    ２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８５】
2020534312.tif 000237
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、３−メチルブタ−２−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．化学式：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ７Ｏ，ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例２３３    ４−（（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化８８】
2020534312.tif 000238
工程１）におけるブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩の代わりに、３−メチルブタ−２−エン−１−アミンを用い、工程２）における１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いた以外は、実施例２２８と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．化学式：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２，ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例２３６    ２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：２−クロロ−４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９１】
2020534312.tif 000239
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３３ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、シクロペント−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩（２８１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間反応した。飽和食塩水（２００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した後、濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、白色固体３８０ｍｇを得た。ＭＳ：  ２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
工程２）：２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９２】
2020534312.tif 000240
２−クロロ−４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、１００℃、封管で２時間反応した。反応液を濃縮して，カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
実施例２３７：  ４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
工程１）：実施例２３６の工程１と同様である。
工程２）    ４−（（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化９３】
2020534312.tif 000241
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いた以外は、実施例２３６の工程２）と同様に実施し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５３（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例２４２：２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化９８】
2020534312.tif 000242
シクロペント−３−エン−１−イルメチルアミン塩酸塩の代わりに、３−メチルブタ−３−エン−１−アミンを用いた以外は、実施例２３６と同様に実施し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月14日(2020.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】手続補正書
【補正対象項目名】手続補正１０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
2020534312.tif 000243
2020534312.tif 000244
2020534312.tif 000245
2020534312.tif 000246