(57)【要約】  高炭酸ガス血性呼吸不全または他の症状を治療するために、たとえば血液などの標的流体から二酸化炭素を除去するためのシステム、デバイス、および方法が提供される。溶存ガス状二酸化炭素および重炭酸塩を体液から除去するための第１および第２の膜成分を含むデバイスが提供され、これらは同時に行われ得る。デバイスは、透析システムにおいて使用するために構成されたカートリッジの形状であってよい。また、患者から血液を採取することと、患者の血液を、通過するスイープガスを有する第１の膜成分および通過する透析液を有する第２の膜成分と接触させることとを含む治療方法が提供される。透析液の組成は、電荷的中性が維持されるように選択され得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液から二酸化炭素を除去するための体外システムであって、
キャビティと、本体の第１および第２の端部の間に伸長する長手方向軸と、前記第１の端部に隣接した流体入口と、前記第２の端部に隣接した流体出口とを有するカートリッジ本体と、
前記キャビティ内に配置され、前記流体入口から前記流体出口へ向かって第１の方向へ通過する体液からガス状二酸化炭素を除去するように構成された第１の膜成分と、
前記キャビティ内に配置され、前記流体入口と前記流体出口との間を通過する前記体液から重炭酸塩を除去するように構成された第２の膜成分と、
前記第１の膜成分と流体連通し、スイープガスが前記第１の膜成分を第２の方向へ通過するように前記スイープガスを前記第１の膜成分へ送給するように構成された第１の入口と、
前記第１の膜成分と流体連通し、前記第１の膜成分を通過した前記スイープガスを受け取るように構成された第１の出口と、
前記第２の膜成分と流体連通し、透析液が前記第２の膜成分を第３の方向へ通過するように前記透析液を前記第２の膜成分へ送給するように構成された第２の入口と、
前記第２の膜成分と流体連通し、前記第２の膜成分を通過した前記透析液を受け取るように構成された第２の出口と
を備えるシステム。
【請求項２】
前記体液は血液を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記流体入口は、約０ｍＬ／ｍｉｎ〜約３５０ｍＬ／ｍｉｎの範囲内の流速で前記体液を受け取る、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記第２および第３の方向の少なくとも１つは、前記第１の方向とほぼ平行である、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記体液と修復流体との界面を提供する第３の膜成分をさらに備え、前記修復流体は、前記体液のイオン組成および酸性度を調整するように構成された組成を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記第３の膜成分は、前記ガス状二酸化炭素および前記重炭酸塩が前記体液から除去された後、前記体液が前記第３の膜成分と接触するように位置する、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記第３の膜成分は、前記カートリッジ本体内に位置する、請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記修復流体は、少なくとも１つの生体適合性有機塩基を含有する、請求項５に記載のシステム。
【請求項９】
前記生体適合性有機塩基は、モノエタノールアミン（ＭＥＡ）を含有する、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第１の膜成分は、前記第１および第２の端部の間に伸長し、通過する前記スイープガスを受け取るように構成された第１の複数の繊維を備え、前記第２の膜成分は、前記第１および第２の端部の間に伸長し、通過する前記透析液を受け取るように構成された第２の複数の繊維を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記第１の複数の繊維は、前記第２の複数の繊維と交絡する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記第１の複数の繊維は、前記第２の複数の繊維とほぼ平行である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記第１の複数の繊維は、前記カートリッジ本体の前記キャビティの第１の領域内に配置され、前記第２の複数の繊維は、前記カートリッジ本体の前記キャビティの第２の領域内に配置され、前記第２の領域は前記第１の領域と異なる、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第１の複数の繊維および前記第２の複数の繊維は、前記カートリッジ本体の前記長手方向軸と角度をなすように配置され、前記第１の複数の繊維は、前記第２の複数の繊維に対し角度をなすように配置される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記体液が前記カートリッジ本体を通過すると、前記体液、前記透析液、および前記スイープガスの少なくとも１つの状態を特徴付ける少なくとも１つのパラメータの測定値を取得し、前記取得した測定値に応じて、前記体液の流量、前記透析液の流量、および前記透析液の含有率の少なくとも１つを制御するように構成された回路を有するコントローラを更に備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのパラメータは、前記体液の電解質含有量を備え、前記システムは、前記体液が前記カートリッジ本体を通過すると前記電解質含有量を測定するように構成された少なくとも１つの電解質センサを備える、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのパラメータは、前記体液のｐＨ値を備え、前記システムは、前記体液が前記カートリッジ本体を通過すると前記体液の前記ｐＨ値を取得するように構成された少なくとも１つのｐＨ計を備える、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのパラメータは、前記スイープガスの流量および前記スイープガスの含有率を備える、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
腎臓透析システムとの使用に適合された、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記透析液は、電気的中性を維持するために対向輸送に適した液体組成を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記透析液は、電気的中性を維持するために一方向性共輸送に適した液体組成を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記透析液は、重炭酸塩を全く備えず、ナトリウム、塩化物、カリウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、およびマグネシウムの少なくとも１つを含有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記透析液は、少なくとも１つの生体適合性有機塩基を含有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記生体適合性有機塩基は、モノエタノールアミン（ＭＥＡ）を含有する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
体液からガス状二酸化炭素および重炭酸塩を除去するための方法であって、
前記患者の身体と流体連通するカニューレを介して患者から体液を取り出すことと、
前記体液が第１の膜成分および第２の膜成分の少なくとも１つの外側表面と接触する位置にくるように、前記第１および第２の膜成分を備える体外ハウジングに前記体液を入れることと、
スイープガスに前記第１の膜成分を通過させ、ガス状二酸化炭素を前記体液から前記スイープガスへ移動させることと、
透析液に第２の膜成分を通過させ、重炭酸塩を前記体液から前記透析液へ移動させることと、
前記ガス状二酸化炭素および重炭酸塩が前記体液から除去されるように、前記体液が前記ハウジングを通過した後、前記体液を前記ハウジングから出すことと
を備える方法。
【請求項２６】
前記スイープガスに前記第１の膜成分を通過させることおよび前記透析液に前記第２の膜成分を通過させることは、ほぼ同時に行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記透析液が前記第２の膜成分を通過する前に、前記スイープガスが前記第１の膜成分を通過し、または、前記スイープガスが前記第１の膜成分を通過する前に、前記透析液が前記第２の膜成分を通過する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記体液は、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満のゼロではない流量で前記患者から除去される血液である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）を治療するための方法であって、
ＨＲＦ治療を必要とする患者を選択することと、
４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度で前記患者から血液を採取することと、
前記血液における二酸化炭素レベルを基準レベルにするために、前記血液からガス状ＣＯ２および重炭酸塩を除去するように構成された少なくとも１つの膜に前記血液を触れさせることと
を備える方法。
【請求項３０】
前記ガス状ＣＯ２および重炭酸塩は、前記血液からほぼ同時に除去される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの膜は、第１および第２の膜成分を備え、前記方法は、スイープガスに前記第１の膜成分を通過させることと、透析液に前記第２の膜成分を通過させることとを備える、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記透析液は、重炭酸塩を全く有さず、透析液の組成は、少なくとも前記第２の膜成分にわたり電荷的中性が維持されるようなものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記透析液の前記組成は、前記血液の初期ナトリウム濃度および初期塩化物濃度に基づいて選択され、前記初期ナトリウム濃度および前記初期塩化物濃度は、前記血液が前記少なくとも１つの膜に触れる前に測定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記初期ナトリウム濃度が閾値ナトリウム濃度よりも高い場合、前記透析液のナトリウム濃度は、前記初期ナトリウム濃度よりも低く選択され、前記透析液の塩化物濃度は、前記初期塩化物濃度とほぼ同じに選択され、
前記初期ナトリウム濃度が前記閾値ナトリウム濃度よりも低い場合、前記透析液のナトリウム濃度は、前記初期ナトリウム濃度とほぼ同じに選択され、前記透析液の塩化物濃度は、前記初期塩化物濃度よりも高く選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記電荷的中性を維持するように、前記血液が前記少なくとも１つの膜に触れている時の前記血液の電解質含有量の測定値に基づいて前記透析液の前記組成を調整することを更に備える、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記重炭酸塩が前記血液から除去される前に、前記ガス状ＣＯ２が前記血液から除去される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記ガス状ＣＯ２が前記血液から除去される前に、前記重炭酸塩が前記血液から除去される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）を治療するための方法であって、
ＨＲＦの治療を必要とする患者を選択することと、
４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度で前記患者から血液を採取することと、
前記血液からガス状ＣＯ２を除去するように構成された第１の膜成分に前記血液を触れさせることであって、前記第１の膜成分は、通過するスイープガスを有することと、
前記血液から重炭酸塩を除去するように構成された第２の膜成分に前記血液を触れさせることであって、前記第２の膜成分は、通過する重炭酸塩除去液を有し、前記重炭酸塩除去液は、重炭酸塩を全く有さず、前記第２の膜成分における電荷的中性を維持することを可能にする濃度のナトリウムおよび塩化物を有することと
を備える方法。
【請求項３９】
前記スイープガスは、ガス状ＣＯ２を全く有さない、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参照によって本願に組み込まれる、２０１７年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／５５９，５８３号の利益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、たとえば高炭酸ガス血性呼吸不全を治療するための二酸化炭素の低流量体外除去のためのシステム、デバイス、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）は、被験者の肺が通常の呼吸によって被験者の身体から二酸化炭素（ＣＯ２）を除去することができない場合に発生する深刻な症状である。その結果、不十分な肺胞換気量により、過剰なレベルの二酸化炭素が血液中に蓄積される。ＨＲＦは、肺気腫および／または慢性気管支炎と通称される慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性繊維症、肥満低換気症、肺線維症、慢性移植肺機能障害、閉塞性細気管支炎症候群、たとえば筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーなどの神経筋疾患、重症筋無力症、たとえば多発性筋炎などの炎症性神経筋疾患、脳卒中、甲状腺機能低下症、換気制御の神経疾患、たとえば先天性漏斗胸などの胸壁欠陥、およびたとえば低リン血症および低マグネシウム血症などの電解質異常を含むがこれに限定されない多数の換気疾患の発現である。血液中のＣＯ２濃度の増加として臨床的に測定される、人間の体内に存在するＣＯ２量の増加は、呼吸ドライブ障害（たとえば脳卒中または肥満低換気症）、神経筋機能の低下（たとえば筋ジストロフィーまたは筋萎縮性側索硬化症）、およびたとえばＣＯＰＤまたは間質性肺疾患などの主な肺疾患に関連する病因を有する。
【０００４】
ＨＲＦの治療は、酸素補充および非侵襲性換気補助の使用を含む。現在の基準は、重篤な患者および非侵襲性治療に反応しない患者が挿管および完全機械的人工換気によって治療されることを必要とする。ＨＲＦを治療するための機械的人工呼吸器補助は、集中治療室（ＩＣＵ）への入院を必要とする高費用の処置であり、それどころか、患者の症状を悪化させることがある。
【０００５】
したがって、挿管および外部人工呼吸器補助を必要としない体外二酸化炭素除去（ＥＣＣＯ２Ｒ）技術が開発された。人工肺と称されるガス交換デバイスを用いるＥＣＣＯ２Ｒシステムは、静脈血への酸素の送給および静脈血からの二酸化炭素の除去の両方のために、深刻な低酸素性呼吸不全の治療のための専門病院で臨時的に用いられてきた。血液中にガス状で溶存するＣＯ２の低い割合（約５％）により、臨床的に有意なＣＯ２除去を実現するためには、ＥＣＣＯ２Ｒアプローチは一般に、気体ＣＯ２がＥＣＣＯ２Ｒデバイスに触れる量を増加させるために大流量で患者から採血することを必要とする。高い流量を用いることは、大きな孔径を有する採血用カニューレの使用を必要とする。また、患者への安全かつ的確な大孔径カニューレの設置は、専門的臨床技術を必要とする。しかしながら、ＥＣＣＯ２Ｒシステムの利益を得る病院で、そのようなデバイスを取り扱うための高度に訓練された医療従事者およびサポートスタッフが不足し対応できないことがある。この理由および他の理由により、ＥＣＣＯ２Ｒシステムの臨床的利用は未だ制限されている。
【０００６】
したがって、既存のアプローチよりも侵襲性が低く、かつ専門的臨床技術に依存しない、改善されたＥＣＣＯ２Ｒシステムおよび方法への要望が未だ存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、いくつかの態様において、本発明は、患者の治療に関する専門性の高い臨床技術に依存せず、より侵襲性が低く効果的なアプローチを用いる、体外ＣＯ２除去のためのデバイス、システム、および方法を提供する。従来のＥＣＣＯ２Ｒ技術は、ガス状ＣＯ２を除去するのみである。しかし、身体の総ＣＯ２蓄積は、内在性酵素炭酸脱水酵素を介して急速にＣＯ２に相互変換される重炭酸塩イオンの形態で多く残存する。このＣＯ２の滞留は、ガス状ＣＯ２および重炭酸塩の両方のレベルが生理学的レベルに低減されるまで、より侵襲的なデバイスの長期的使用を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
いくつかの実施形態において、ＨＲＦまたは自身の血液中に蓄積されるＣＯ２を除去できないという点に現れる他の症状を有すると診断された患者の血液中から過剰な溶存ＣＯ２および過剰な重炭酸塩の両方を除去することができるデバイス、システム、および方法が提供される。溶存ＣＯ２および重炭酸塩は、患者の身体から除去され、他のサポートモダリティに依存せずに作用する十分なＣＯ２排除を提供し、生理学的基準の下限を有する血液の溶存ＣＯ２濃度の最大限において、約２０ｍｍｏｌ／Ｌ〜１２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上の上限まで、患者を生理学的基準に戻すことができる。重炭酸塩および溶存ガス状ＣＯ２の両方を少なくとも部分的に同時に除去することによって、ガス状ＣＯ２濃度に依存しない、より多量の有効ＣＯ２の除去が実現される。より大きな範囲の全身ｐＨバランスおよびＣＯ２除去に焦点を移すことにより、重炭酸塩イオンおよび溶存ＣＯ２の両方の捕捉は、低流量および治療期間の低減の両方を可能にする。
【０００９】
血液は、たとえば４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度などの低流量で患者から採取され得る。したがって、大きな血管アクセスツールを必要とする既存のアプローチと比べて、より小さなサイズのカテーテルまたは他のアクセスツールが採血のために用いられ得る。この方法において、専門性の高い医師の関与が必要ではないため、デバイスおよびシステムは、看護職員または従来の医療職員を有する医療施設において取り扱われ得る。いくつかの実施形態において、腎臓透析のために用いられる同種の血管アクセスツールが利用されてよいので、説明される技術は、透析設備を有する市民病院および医院における投薬治療に用いることができる。説明される技術の他の利点は、血液ｐＨを所望のレベルに維持し、全身恒常性を維持しながら、より効率的な二酸化炭素除去を可能にする点である。少なくとも部分的に同時に、または任意の適切な順序で行われ得る、患者の血液からの溶存ＣＯ２および重炭酸塩の両方の除去のために、様々な膜成分が用いられ得る。
【００１０】
説明される実施形態において、第１および第２の膜成分を含むデバイスまたはカートリッジを有するシステムが提供される。第１の膜成分は、通過するスイープガスを有してよく、第２の膜成分は、通過する透析液組成物または透析液を有してよい。たとえば血液または他の体液などの標的流体は、第１および第２の膜成分の一方の側でデバイスを通過してよく、スイープガスおよび透析液はそれぞれ、第１および第２の膜成分の他方の側でデバイスを通過してよい。
【００１１】
説明される実施形態において、透析液は、標的流体からの重炭酸塩の除去をもたらす。透析液は、重炭酸塩を全く有さず、または少量の重炭酸塩を有する液体組成であってよい。重炭酸塩に対し半透性であり得る第２の膜成分は、第２の膜成分によって透析液から分離された標的流体から重炭酸塩を除去するために、通過する透析液を有してよい。標的流体の電解質含有量は、説明されるシステムを用いて治療中に測定されてよく、それに応じて、透析液の流量および／または含有率は、電荷的中性を維持するために調整され得る。
【００１２】
いくつかの態様において、体液から二酸化炭素を除去するための体外システムが提供される。システムは、カートリッジ本体と、第１の膜成分と、第２の膜成分と、第１の膜成分と流体連通する第１の入口と、第１の膜成分と流体連通する第１の出口と、第２の膜成分と流体連通する第２の入口と、第２の膜成分と流体連通する第２の出口とを含んでよい。カートリッジ本体は、キャビティと、本体の第１および第２の端部の間に伸長する長手方向軸と、第１の端部に隣接した流体入口と、第２の端部に隣接した流体出口とを有する。第１の膜成分は、キャビティ内に配置され、流体入口から流体出口へ向かって第１の方向へ通過する体液からガス状二酸化炭素を除去するように構成される。第２の膜成分は、キャビティ内に配置され、流体入口と流体出口との間を通過する体液から重炭酸塩を除去するように構成される。第１の膜成分と流体連通する第１の入口は、スイープガスが第１の膜成分を第２の方向へ通過するようにスイープガスを第１の膜成分へ送給するように構成され、第１の膜成分と流体連通する第１の出口は、第１の膜成分を通過したスイープガスを受け取るように構成される。第２の膜成分と流体連通する第２の入口は、透析液が第２の膜成分を第３の方向へ通過するように透析液を第２の膜成分へ送給するように構成され、第２の膜成分と流体連通する第２の出口は、第２の膜成分を通過した透析液を受け取るように構成される。
【００１３】
いくつかの態様において、体液からガス状二酸化炭素および重炭酸塩を除去するための方法が提供される。方法は、患者の身体と流体連通するカニューレを介して患者から体液を取り出すことと、体液が第１および第２の膜成分の少なくとも１つの外側表面と接触する位置にくるように、第１の膜成分および第２の膜成分を備える体外ハウジングに体液を入れることとを含んでよい。方法は更に、スイープガスに第１の膜成分を通過させ、ガス状二酸化炭素を体液からスイープガスへ移動させることと、透析液に第２の膜成分を通過させ、重炭酸塩を体液から透析液へ移動させることと、ガス状二酸化炭素および重炭酸塩が体液から除去されるように、体液がハウジングを通過した後、体液をハウジングから出すこととを含んでよい。
【００１４】
いくつかの態様において、高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、ＨＲＦ治療を必要とする患者を選択することと、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度で患者から血液を採取することと、血液における二酸化炭素レベルを基準レベルにするために、血液からガス状ＣＯ２および重炭酸塩を除去するように構成された少なくとも１つの膜に血液を触れさせることとを含む。
【００１５】
いくつかの態様において、高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、ＨＲＦの治療を必要とする患者を選択することと、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度で患者から血液を採取することと、血液からガス状ＣＯ２を除去するように構成された、通過するスイープガスを有する第１の膜成分に血液を触れさせることと、血液から重炭酸塩を除去するように構成された、通過する重炭酸塩除去液を有する第２の膜成分に前記血液を触れさせることとを含む。重炭酸塩除去液は、重炭酸塩を全く有さず、第２の膜成分における電荷的中性を維持することを可能にする濃度のナトリウムおよび塩化物を有してよい。いくつかの実施形態において、スイープガスは、ガス状ＣＯ２を全く有さない。
【００１６】
本発明の細部は、以下の説明において記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法および材料が本発明の実施または試験において用いられ得るが、ここでは、例示的な方法および材料が説明される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らかになる。本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が例外を明示しない限り、単数形は複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】いくつかの実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムを示す図である。
【図２】修復流体成分を含む、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムを示す図である。
【図３】実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムのカートリッジ内に配置された第１および第２の膜成分の例の断面図である。
【図４】実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムのカートリッジ内に配置された第１および第２の膜成分の他の例の断面図である。
【図５】患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムのカートリッジ内の第１および第２の膜成分を模式的に示し、カートリッジを通るスイープガス流の方向およびカートリッジを通る透析液流の方向を示す、側断面部分透視図である。
【図６】いくつかの実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムを示すブロック図である。
【図７Ａ】いくつかの実施形態に係る、カートリッジハウジングの斜視分解図である。
【図７Ｂ】図７Ａのカートリッジハウジングの側断面図である。
【図８Ａ】エンドキャップの内側表面を示すカートリッジハウジングのエンドキャップの断面図である。
【図８Ｂ】図８Ａのエンドキャップの側断面図である。
【図８Ｃ】図８Ａのエンドキャップの他の側断面図である。
【図８Ｄ】図８Ａのエンドキャップの斜視図である。
【図９】いくつかの実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムの例を示すブロック図である。
【図１０】いくつかの実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムの他の例を示すブロック図である。
【図１１】いくつかの実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムの他の例を示すブロック図である。
【図１２】いくつかの実施形態に係る、患者の血液から二酸化炭素を除去するためのシステムの他の例を示すブロック図である。
【図１３】試験管内実験において決定されたような様々な透析液モル濃度での重炭酸塩捕捉およびオフターゲットイオン捕捉を示す。
【図１４】単一動物実験の時間推移におけるＣＯ２負荷に関する血液ガス分析を用いて得られた値を示す。捕捉効率（％）は、おおよそ１０時４５分からおおよそ１３時２０分までの期間にわたり取得されたＣＯ２負荷の測定値（ｍＥｑ／Ｌ）から決定され、動脈血、処置前の静脈血、および処置後の静脈血において連続的な測定が所定の間隔で行われた。捕捉効果は、ベンチトップ試験中に決定された捕捉効果と同様であると決定され、ＣＯ２負荷との弱い関係性が観測された。参照として、１３時の時点において、下から上への順に、円形の指標を有する曲線は、デバイス前、動脈、およびデバイス後である。
【図１５】動物モデル実験によって決定された、様々なＣＯ２負荷（ｍＥｑ／Ｌ）での膜二酸化炭素捕捉効率（％）を示す。
【図１６】迅速な介入およびデバイス機能によるｐＨ値の変化を示す。ｐＨ値は、おおよそ１０時４５分からおおよそ１３時２０分までの期間にわたり測定され、動脈血、処置前の静脈血、および処置後の静脈血において連続的に測定された。デバイス動作はｐＨにおける正味の増加をもたらし、迅速な介入によって誘発された急速な効果を打ち消すために役立ったことが分かった。参照として、１３時の時点において、下から上への順に、円形の指標を有する曲線は、デバイス前、動脈、およびデバイス後である。
【図１７】肺機能の〜５０％の損失によって引き起こされた悪化を患う仮定上の患者の計算モデルのパフォーマンスを示す。動物モデル実験結果を用いると、説明される技術に係るデバイスを用いる治療は、患者の血液の二酸化炭素含有量を２０分以内に生理学的基準に戻すことができた。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書で説明されるデバイス、システム、および方法は、複雑性が低減された体外方式で患者の血液または他の体液から二酸化炭素を安全かつ効率的に除去するための技術を提供する。
【００１９】
いくつかの体外二酸化炭素除去（ＥＣＣＯ２Ｒ）アプローチが存在するが、それらは通常、ガス状ＣＯ２の除去に基づくために高速の血流に依拠する。その結果、それらは展開が複雑であり、患者の症状を悪化させることがある。
【００２０】
血液中で、ＣＯ２は、（１）溶存ガス（約５％）の形態、（２）ヘモグロビンに結び付いた形態（〜５％）、および（３）人間の赤血球における炭酸脱水酵素に触媒された反応によるＣＯ２の水和によって生成された重炭酸塩（ＨＣＯ３−）イオンの成分としての形態（約９０％）で存在する。血液中に溶存ガスとして存在する全ＣＯ２の小さい割合により、従来のＥＣＣＯ２Ｒアプローチは、蓄積よりも速い速度かつ治療に適うタイムスケールで全ＣＯ２含有量を低下させ得る臨床的に有意なＣＯ２除去を実現するために十分な血流が生成されるように、大きなボアサイズを有する採血カニューレの使用を必要とする。そのようなカニューレの安全かつ的確な設置は、専門的臨床技術を必要とする。しかし、高度に訓練された医療専門家が、ＥＣＣＯ２Ｒシステムを有する病院で常にいるわけではない。この理由および他の理由のため、ＥＣＣＯ２Ｒシステムの臨床的利用は未だ制限される。
【００２１】
したがって、上記欠点を克服するために、本明細書で説明される技術は、血液中に溶存するガス状ＣＯ２ならびに静脈血中の有効ＣＯ２の最大（約９０％）生理学的貯蔵である重炭酸塩の両方を除去することによって、十分な二酸化炭素除去を提供する。このハイブリッドアプローチは、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の流量で患者の血液が採取されることを可能にするので、より小さな径を有する（より侵襲性が低く設置が容易な）カテーテルが用いられ得る。ガス状ＣＯ２および重炭酸塩は、恒常性を維持し血液ｐＨレベルの不所望の局所的変動を防ぎながら、患者の血液から除去される。いくつかの実施形態において、ＥＣＣＯ２Ｒデバイスにおける局所的ｐＨ制御および全身のＣＯ２負荷の生理学的レベルへの低減は、恒常性ｐＨレベルの回復をもたらす。
【００２２】
説明される技術は、様々な程度の呼吸不全を有する患者を治療するために用いられてよく、機械的換気補助に依存する患者への適用に限定されるものではない。いくつかの実施形態において、説明される技術は、約２０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約１２０ｍｍｏｌ／Ｌの二酸化炭素（たとえば約２０ｍｍｏｌ／Ｌ、約３０ｍｍｏｌ／Ｌ、約４０ｍｍｏｌ／Ｌ、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ、約６０ｍｍｏｌ／Ｌ、約７０ｍｍｏｌ／Ｌ、約８０ｍｍｏｌ／Ｌ、約９０ｍｍｏｌ／Ｌ、約１００ｍｍｏｌ／Ｌ、約１１０ｍｍｏｌ／Ｌ、または約１２０ｍｍｏｌ／Ｌの二酸化炭素）を含有するたとえば血液などの体液から二酸化炭素を除去し、患者の血液中のＣＯ２含有量を約２３ｍｍｏｌ／Ｌ〜約２９ｍｍｏｌ／Ｌ（たとえば約２３ｍｍｏｌ／Ｌ、約２４ｍｍｏｌ／Ｌ、約２５ｍｍｏｌ／Ｌ、約２６ｍｍｏｌ／Ｌ、約２７ｍｍｏｌ／Ｌ、約２８ｍｍｏｌ／Ｌ、または約２９ｍｍｏｌ／Ｌ）の基準レベルに戻すために用いられ得る。いくつかの実施形態に係る技術は、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満（たとえば約４００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約３５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約３００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約２５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約２００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約１５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約１００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約９０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約８０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約７０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約６０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約４０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約３０ｍｌ／ｍｉｎ未満、または約２５ｍｌ／ｍｉｎ未満）の流量で採血しながら患者の血液中の二酸化炭素含有量を効果的に基準レベルに戻すことを可能にするが、いくつかの既存のアプローチは、５００ｍｌ／ｍｉｎを上回る、一般に１Ｌ／ｍｉｎを上回る血管アクセス流量に依存する。その結果、いくつかの実施形態に係るデバイス、システム、および方法は、約８Ｆｒ〜約１３Ｆｒ（たとえば約８Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約８Ｆｒ〜約１１Ｆｒ、約８Ｆｒ〜約１０Ｆｒ、約８Ｆｒ〜約９Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１３Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１１Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１０Ｆｒ、約１０Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約１１Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約１２Ｆｒ〜約１３Ｆｒ、約８Ｆｒ、約９Ｆｒ、約１０Ｆｒ、約１１Ｆｒ、約１２Ｆｒ、または約１３Ｆｒ）のサイズを有する、患者の身体から採血するために用いられるカテーテルまたはアクセスカニューレを用いる。低流量で採血するために用いられる低減されたサイズのカテーテルは、より外傷性の低い方法で患者の身体に設置することができるので、医療過誤の可能性が低減され、または排除される。
【００２３】
説明される実施形態において、ガス状二酸化炭素とともに重炭酸塩が標的捕捉種である。いくつかの態様において、血液から重炭酸塩を除去するための透析液は、血液からの重炭酸塩の除去をもたらす組成を有し、これは、血液からのガス状二酸化炭素の除去と少なくとも部分的に同時またはほぼ同時に行われ得る。いくつかの実施形態において、血液から重炭酸塩を除去するための透析液は、重炭酸塩を全く含まない。他の態様において、重炭酸塩は、約３８ｍｍｏｌ／Ｌ未満（たとえば約３５ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約３０ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約２５ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約１５ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約１０ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約５ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約４ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約３ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約２ｍｍｏｌ／Ｌ未満、または約１ｍｍｏｌ／Ｌ未満）の濃度で透析液中に存在する。
【００２４】
説明される技術において、血液から重炭酸塩を除去するための透析液は、以下でより詳しく説明するように、電荷的中性を維持する方法で重炭酸塩の除去をもたらす濃度のナトリウムおよび／または塩化物を含んでよい。陰電荷を持つ重炭酸塩イオンの血液から透析液への移動は、陽電荷を持つイオンの血液から透析液への移動または陰電荷を持つイオンの透析液から血液への移動によって、電気的中性を保つことができる。したがって、以下でより詳しく説明するように、説明される技術に係る実施形態において、異なる輸送動態および膜輸送関係を有する、イオンの共輸送または対向輸送のいずれかが用いられ得る。
【００２５】
説明される実施形態において血液または他の体液（たとえば血漿）から重炭酸塩および溶存ＣＯ２の両方が少なくとも部分的に同時に、または適切な順序で除去されるため、ｐＨを通常の生理学的レベル外まで変える、化学平衡における不所望のバルクシフトは発生しない。いくつかの実施形態において、血液の局所的アルカリ性は、アシドーシスから患者の全身状態を動かすために、治療上、望ましいことがある。この局所的アルカリ性は、通常の生理学的レベル外であり得るが、制御され得る。
【００２６】
説明される技術に係る体外システムまたは回路は、様々な構成を有し得る。図１は、ガス状ＣＯ２および重炭酸塩の両方の形態で二酸化炭素を体液から除去するための、体外回路とも称され得る体外システム１００の例を示し、ここに、本明細書で説明されるいくつかの実施形態が実装され得る。図示するように、システム１００は、内部にチャンバまたはキャビティ１０４を有する細長部材であってよいカートリッジまたはカートリッジハウジング１０２を含む。いくつかの実施形態において、カートリッジ１０２は、略管状部材であってよいが、他の形状を有してもよい。カートリッジハウジング１０２は、ハウジング１０２の第１の端部１０６ａと第２の端部１０６ｂとの間に伸長する長手方向軸Ａ１と、第１の端部１０６ａに隣接した流体入口１０８と、第２の端部１０６ｂに隣接した流体出口１１０とを有する。たとえば血液などの体液は、カテーテル１０１を介して患者から採取され、流体入口１０８を通ってキャビティ１０４内へ送給され、キャビティ１０６を通って流体入口１０８から流体出口１１０へ移動してよい。血液は、透析または他の処置のための血液の事前調整と同様または同一の技術であり得る適切な抗凝血技術を用いて処理され得る。カテーテル１０１は、患者の血管系にアクセスするように構成された任意の適切なアクセスツールであってよい。
【００２７】
例示された実施形態において、カテーテル１０１は、約８Ｆｒ〜約１３Ｆｒ（たとえば約８Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約８Ｆｒ〜約１１Ｆｒ、約８Ｆｒ〜約１０Ｆｒ、約８Ｆｒ〜約９Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１３Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１１Ｆｒ、約９Ｆｒ〜約１０Ｆｒ、約１０Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約１１Ｆｒ〜約１２Ｆｒ、約１２Ｆｒ〜約１３Ｆｒ、約８Ｆｒ、約９Ｆｒ、約１０Ｆｒ、約１１Ｆｒ、約１２Ｆｒ、または約１３Ｆｒ）のサイズを有する外径を有する。他の体外デバイス用のカテーテルまたはカニューレと比べて低減されたサイズを有するカテーテルは、高度に専門的な訓練を受けていない臨床医によって設置することができる。また、そのような低減されたサイズのカテーテルは、患者への外傷性が低いので、合併症の可能性を低減する。
【００２８】
図１は、長手方向軸Ａ１に沿って第１の方向１０９へ流体入口１０８から流体出口１１０へ向かって血液が移動する様子を模式的に示す。血液は、約４００ｍＬ／ｍｉｎ未満の流量で入力ライン１０５を介して患者の身体から採取され得る。たとえば血液は、回路を前進する血液のバルク移動が存在するように、約１００ｍＬ／ｍｉｎ、約１２５ｍＬ／ｍｉｎ、約１５０ｍＬ／ｍｉｎ、約１７５ｍＬ／ｍｉｎ、約２００ｍＬ／ｍｉｎ、約２２５ｍＬ／ｍｉｎ、約２５０ｍＬ／ｍｉｎ、約２７５ｍＬ／ｍｉｎ、約３００ｍＬ／ｍｉｎ、約３２５ｍＬ／ｍｉｎ、約３５０ｍＬ／ｍｉｎ、約３７５ｍＬ／ｍｉｎ、約４００ｍＬ／ｍｉｎ、または上記値の間の任意の流量である平均流量で患者の身体から採取され得る。血液がカートリッジ１０２を通過した後、戻りライン１０７は、処理後の血液を患者の血管系へ送り戻す。入力ライン１０５および戻りライン１０７は、管類、アクセスポート、および図１に詳しく示されない他の適切な部品（複数も可）を有してよい。
【００２９】
図１に示すように、システム１００は、患者Ｐから血液を吸い上げ、血液にカートリッジハウジング１０２を通過させるために動作するように構成されたポンプ１０３を含んでよい。しかし、理解すべき点として、いくつかの実施形態において、システム１００はポンプを含まなくてよく、血液は、他の方法によってカートリッジを通過させられる。
【００３０】
説明される実施形態において、溶存ガス状ＣＯ２および重炭酸塩の形態である余分な二酸化炭素（ＣＯ２）は、血液がカートリッジハウジング１０２を通過する時に患者の血液から除去される。たとえばいくつかの実施形態において、カートリッジは、それぞれ液体（たとえば透析液）およびガスを有する液体−液体および液体−ガス交換界面を提供する部品を含む。患者の血液は、そのような交換界面と接触させられ、透析液およびガスは、それぞれの交換界面のためのスイープ部品として作用する。
【００３１】
したがって、図１が示すように、内側キャビティ１０４は、流体入口１０８から流体出口１１０へ向かって移動する体液からガス状ＣＯ２を除去するように構成された第１の膜成分１１２と、流体入口１０８から流体出口１１０へ向かって移動する体液から重炭酸塩を除去するように構成された第２の膜成分１１４とを含む。いくつかの実施形態において、第１の膜成分１１２および第２の膜成分１１４は、各々が、第１および第２の膜成分１１２、１１４の間で１または複数の異なる特性を有し得る複数の中空繊維の形状であってよい。いくつかの実施形態において、第２の膜成分１１４は、限外濾過膜であってよい。留意すべき点として、第１および第２の膜成分１１２、１１４は、様々な特性を有する１または複数の他の要素の形状であってもよい。
【００３２】
図１に更に示すように、カートリッジ１０２は、第１の膜成分１１２と流体連通し、ガス源１１８から第１の膜成分１１２へスイープガスを送給するように構成された第１の入口１１６を含む。スイープガス源１１８は、加圧空気または室内気に相当し得る他のガスなどのガスまたはガス混合物を送給してよい。例示された実施形態において、スイープガスは、ゼロから低濃度のＣＯ２を有してよい。たとえばスイープガスは、低い含有量、たとえば約０百万分率（ｐｐｍ）〜約６６，０００ｐｐｍのＣＯ２を有してよい。いくつかの実施形態において、ゼロ〜低ＣＯ２を含むスイープガスは、１００％の酸素、１００％の窒素、１００％のアルゴン、または窒素、酸素、および／またはアルゴンの任意の組み合わせを有するガスであってよい。いくつかの実施形態において、スイープガスは、７８％の窒素、２１％の酸素、および１％の微量ガスを含む室内気であってよい。ただし、スイープガスは、他の任意の適切な含有率を有してよい。説明される実施形態において、スイープガスは、生体適合性かつ不活性であり、たとえば一酸化炭素などのガスは、スイープガスに用いられない。システム１００は、スイープガスが第１の膜成分１１２を（図１の矢印１１１によって模式的に示された）第２の方向へ通過し、第１の膜成分１１２と流体連通している第１の出口１２０を介してカートリッジから出る（矢印１２１）ように動作する。理解すべき点として、カートリッジ１０２内の第１の膜成分１１２の構成および位置に依存して、カートリッジ１０２を通過する時のスイープガスの方向は変化してよい。
【００３３】
カートリッジ１０２は、第２の膜成分１１４と流体連通し、透析液源１２４から第２の膜成分１１４へ透析液を送給するように構成された第２の入口１２２も含む。例示された実施形態において、透析液は、処理前の血液中の重炭酸塩の濃度よりも低い濃度の重炭酸塩を有する。したがって、いくつかの実施形態において、透析液は重炭酸塩を全く有さない。追加または代替として、透析液は、電気的中性を維持するために第２の膜成分１１４を横断するイオン種の共輸送を促進するレベル（たとえば約０ｍｍｏｌ〜約２００ｍｍｏｌ）のナトリウムを有してよい。
【００３４】
重炭酸塩は荷電イオンであり、膜（たとえば半透性膜）にわたる濃度勾配に対する重炭酸塩の任意の拡散は、重炭酸塩の更なる正味拡散を中和する電解を生成するように作用する。したがって、説明される実施形態において、半透性膜によって分離された２つのコンパートメントまたはエリア間の電荷的中性は、処理後の体液（たとえば血液）の十分な重炭酸塩除去のために半透性膜にわたる重炭酸塩の拡散を可能にするように維持される。いくつかの実施形態において、重炭酸塩輸送を、同じ方向に移動する陽イオンまたは反対方向に移動する陰イオンのいずれにしろ他のイオンの輸送と結合することにより、荷電平衡または電荷的中性の維持がもたらされ得る。
【００３５】
いくつかの実施形態において、透析液は、電荷的中性を維持するために血液から透析液へのナトリウムの輸送を重炭酸塩輸送と結合するように促進するレベルのナトリウムを有してよい。体内に存在する他の陽イオンは、カルシウム、マグネシウム、およびカリウムを含むが、体内に存在する陽イオンの中で、ナトリウムは、説明される技術に従って電荷的中性を維持する目的で使用するために十分な濃度で存在する唯一の陽イオンである。加えて、治療中のナトリウムの損失は、治療後のＮａＯＨ（または他のナトリウム塩）の注入によって補償され得る。
【００３６】
いくつかの実施形態において、透析液は、電荷的中性を維持するために透析液から血液中への塩化物の輸送を重炭酸塩輸送と結合するように促進するレベルの塩化物を有してよい。
【００３７】
説明される実施形態において、透析液組成は、透析液が、血液から透析液への重炭酸塩の輸送とともに血液から透析液へのナトリウムの輸送を促進し、または血液から透析液への重炭酸塩の輸送とともに透析液から血液への塩化物の輸送を促進するように選択され得る。共輸送（たとえばＮａ−ＨＣＯ３共輸送）または対向輸送（たとえばＣｌ−ＨＣＯ３対向輸送）アプローチのどちらが用いられるかにかかわらず、透析液組成は、電荷的中性を維持するように選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、膜成分にわたる重炭酸塩拡散をもたらす透析液組成は、患者の血液（または説明される技術を用いて処理され得る他の標的流体）の特性に基づいて選択される。たとえば、透析液組成は、患者の血液中のナトリウムおよび／または塩化物の含有量に基づいて選択され得る。したがって、いくつかの実施形態において、患者が高い（たとえば約１４０ｍＥｑ／Ｌより上、約１５０ｍＥｑ／Ｌより上、または約１５５ｍＥｑ／Ｌより上の）初期Ｎａレベルを有することが決定された場合、患者の血液から重炭酸塩を除去するためにＮａ−ＨＣＯ３共輸送アプローチが用いられ得る。あるいは、患者が低い（たとえば約１４０ｍＥｑ／Ｌ未満、約１３５ｍＥｑ／Ｌ未満、約１３０ｍＥｑ／Ｌ未満、約１２５ｍＥｑ／Ｌ未満、または約１２０ｍＥｑ／Ｌ未満の）初期Ｎａレベルを有することが決定された場合、患者の血液から重炭酸塩を除去するためにＣｌ−ＨＣＯ３対向輸送が用いられ得る。共輸送アプローチか対向輸送アプローチか（およびそれぞれの透析液組成）の選択は、追加または代替として、たとえば１または複数の患者の特質、患者の健康状態、患者の過去の病歴および治療などの他の要因に基づいて行われてよい。
【００３９】
いくつかの実施形態において、透析液のナトリウムおよび塩化物濃度は、患者の血液成分に基づいて選択されてよく、透析液（たとえば重炭酸塩に対し半透性の透析液）と接触する膜を横断するイオンの共輸送または対向輸送のいずれかが、患者の血液成分に依存して用いられ得る。たとえば、患者の血液が増加したナトリウム濃度を有する場合、共輸送メカニズムが用いられてよく、この場合、透析液ナトリウム濃度は患者の血液中のナトリウム濃度よりも低いように選択されるが、透析液内の塩化物濃度は、患者の血液中の塩化物濃度とほぼ同じであってよい。たとえば、患者の静脈血が約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム濃度（ナトリウムの通常の生理的濃度は約１４０ｍＥｑ／Ｌ）および約１１０ｍＥｑ／Ｌの塩化物濃度を有する場合、血液から透析液へのナトリウムおよび重炭酸塩の共輸送を促進するために、透析液は、約１１０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム濃度、約１１０ｍＥｑ／Ｌの塩化物濃度を有し、重炭酸塩を全く有さないように調製され得る。このようにして、ナトリウムおよび重炭酸塩が血液から透析液へ移動する。
【００４０】
患者の血液から透析液へのナトリウムおよび重炭酸塩の共輸送を促進するように透析液の組成が選択される実施形態において、透析液は、約９０ｍＥｑ／Ｌ〜約１８０ｍＥｑ／Ｌ（たとえば約９０ｍＥｑ／Ｌ、約１００ｍＥｑ／Ｌ、約１１０ｍＥｑ／Ｌ、約１２０ｍＥｑ／Ｌ、約１３０ｍＥｑ／Ｌ、約１４０ｍＥｑ／Ｌ、約１５０ｍＥｑ／Ｌ、約１６０ｍＥｑ／Ｌ、約１７０ｍＥｑ／Ｌ、または約１８０ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム濃度を有してよい。透析液内のナトリウム濃度の上限は、上述したように、患者の血液中のナトリウムの濃度に基づいて決定され得る。
【００４１】
いくつかの実施形態において、透析液は重炭酸塩を全く有さず、その組成は、透析液から血液への塩化物および血液から透析液への重炭酸塩の対向輸送を促進するように選択される。いくつかの実施形態において、対向輸送を用いるために、透析液内の塩化物濃度は、患者の血液中の塩化物濃度よりも高く選択されるが、透析液内のナトリウム濃度は、患者の血液中のナトリウム濃度とほぼ同じに選択される。対向輸送メカニズムは、患者の血液が、低下したナトリウム濃度を有する場合に用いられ得る。たとえば、患者の静脈血が、約１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム濃度（ナトリウムの通常の生理的濃度は約１４０ｍＥｑ／Ｌ）および約１１０ｍＥｑ／Ｌの塩化物濃度を有する場合、血液から透析液への塩化物および重炭酸塩の対向輸送を促進するために、透析液は、約１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム濃度、約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物濃度を有し、重炭酸塩を全く有さないように調製され得る。塩化物濃度の下限は、患者の血液のナトリウム濃度によって決定され得る。透析液は、患者のナトリウム濃度によって決定された下限を有する、約８０ｍＥｑ／Ｌ〜約１７０ｍＥｑ／Ｌ（たとえば約８０ｍＥｑ／Ｌ、約９０ｍＥｑ／Ｌ、約１００ｍＥｑ／Ｌ、約１１０ｍＥｑ／Ｌ、約１２０ｍＥｑ／Ｌ、約１３０ｍＥｑ／Ｌ、約１４０ｍＥｑ／Ｌ、約１５０ｍＥｑ／Ｌ、約１６０ｍＥｑ／Ｌ、または約１７０ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物濃度を有してよい。
【００４２】
ナトリウムおよび塩化物は人間の体内の主なイオンであり、説明される実施形態において、それらは、透析液が患者にとって安全であるために血液成分内の過剰な変化を誘発しないように、透析液の含有物として選択され得る。留意すべき点として、血液は、戻された血液の不所望に低いナトリウムおよび／または塩化物レベルをもたらさないように選択された特定の持続期間、説明される技術を用いて処理され得る。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ナトリウムおよび／または塩化物への追加または代替として、他のイオンが選択されてよく、透析液／血液界面における電気的中性が維持される。そのような実施形態において、血液は、塩化物およびナトリウムを補充される必要がある。
【００４４】
いくつかの実施形態において、共輸送アプローチが用いられるか対向輸送アプローチが用いられるかにかかわらず、透析液の組成は、電解質勾配における任意の不所望の変動を抑えるために処置中に調整され得る。このようにして、電荷的中性が維持され得る。たとえば、膜（複数も可）を含むデバイス（たとえば図１のカートリッジ１０２）を通過する患者の血液の電解質含有量が分析され、分析の結果に基づいて、透析液の組成を調整するかが決定され得る。患者の血液の電解質含有量は、適切な室内実験（たとえば基礎的生化学検査）によって、または他の１または複数のアプローチを用いて決定され得る。
【００４５】
更に、いくつかの実施形態において、デバイスは、血液がカートリッジを通過する際に血液の電解質含有量を測定するように構成された１または複数の電解質センサを含んでよい。図１は、システム１００が、カートリッジ内の血液の電解質含有量を測定するように構成された電解質センサ１１５を含み得ることを示し、取得された測定値は、血液中のナトリウムおよび／または塩化物レベルが閾値を超えて変化したか、およびそのレベルを調整する必要があるかを決定するために用いられ得る。理解すべき点として、電解質センサ１１５が一例として図１に示されるが、システム１００は、カートリッジ１０２内にある流体の電解質含有量を測定するために適切な位置に配置された複数の電解質センサを含んでよい。
【００４６】
理解すべき点として、血液または他の体液からの重炭酸塩の除去のために処方された透析液は、他の適切な組成を有してよい。たとえば、いくつかの態様において、透析液の非限定的例は、イオン輸送を介して血液または他の体液の処理をもたらすためにデバイスを通過し得るプラズマ溶液、水溶液、または他の任意の液体または非液体流体を含む。更に、膜がアニオン特異的ではなくサイズ特異的でしかないいくつかの実施形態において、アニオンが用いられ得る。
【００４７】
再び図１を参照すると、システム１００は、透析液が第２の膜成分１１４を（図１の矢印１１３によって模式的に示された）第３の方向へ通過し、第２の膜成分１１４と流体連通している第２の出口１２６を介してカートリッジ１０２から出る（矢印１２７）ように動作してよい。使用済み透析液は（たとえば廃物漕に）集められ、廃棄され得る。理解すべき点として、カートリッジ１０２内の第２の膜成分１１４の構成および位置に依存して、カートリッジ１０２を通過する時の透析液の方向は変化してよい。
【００４８】
例示された図１の例において、図１に模式的に示すように、第３の方向１１３は第２の方向１１１と略平行であり、第２および第３の方向１１１、１１３は、第１の方向１０９と概ね反対である。ただし、いくつかの実施形態において、第２および第３の方向１１１、１１３は、互いに異なって（たとえば互いに角度を有して）よく、第１の方向１０９に対する異なる関係性を有してよい。スイープガスおよび透析液がカートリッジ１０２を通過する方向は、膜成分の構成および位置に依存してよい。たとえば、第１および第２の膜成分または少なくともそれらの一部が互いに角度をなす実施形態において、第２および第３の方向１１１、１１３は、それに応じて、互いに角度をなす軸に沿ってよい。
【００４９】
システム１００は、たとえば電解質センサ１１５、およびカートリッジ１０２内に収容された流体（たとえば血液および／または透析液）のｐＨを測定するように構成されたｐＨ計１２８などの他の部品を含んでよい。理解すべき点として、ｐＨ計１２８の位置は一例として図１に示されるだけであり、ｐＨ計１２８は、システム１００内に任意の適切な方法で配置され得る。また、いくつかの実装において、システム１００は、カートリッジ１０２内の流体のｐＨを測定するために配置された複数のｐＨ計を有してよい。たとえば、ｐＨ計は、カートリッジに入る時の血液のｐＨ、カートリッジ内の（血液が少なくとも部分的に処理された後の）血液のｐＨ、およびカートリッジを出る時の血液のｐＨを測定してよい。加えて、理解すべき点として、血液のｐＨはカートリッジ外で測定されてよい。システム１００は、図１に示されない他の適切な部品（たとえば熱交換器）を含んでよい。
【００５０】
図１に更に示すように、例示された実施形態において、システム１００は、システムの部品の動作を制御するように構成されたコントローラ１３０を含む。したがってコントローラ１３０は、システムの状態を監視し、監視されたシステムの状態に応じてシステムの部品の１または複数の動作を調整するように構成される。たとえばいくつかの実施形態において、コントローラ１３０は、血液流量、透析液源１２４から送給される透析液の流量、ガス源１１８から送給されるガスの流量、透析液の組成、および／またはガスの組成の１または複数の調整を制御してよい。これはたとえば、（たとえば電解質センサ（複数も可）１１５を用いて測定された）カートリッジ１０２内の流体（複数も可）の電解質含有量に応じて、および／または（たとえばｐＨ計（複数も可）１２８を用いて測定された）カートリッジ１０２内の流体（複数も可）のｐＨ値に応じて行われ得る。コントローラ１３０は、システム１００の様々なパラメータを自動的に制御するように構成されてよく、これは、システムの動作前または動作中に行われ得る。たとえばいくつかの実施形態において、カートリッジ１０２を通過する血液の電解質含有量および他のパラメータ（たとえばｐＨ）の測定に応じて、透析液の流量および含有量の１または両方がコントローラ１３０によって自動的に制御され得る。
【００５１】
いくつかの実装において、システム１００の様々なパラメータは、コントローラ１３０または他のデバイス（複数も可）を用いて行われ得るユーザ入力に基づいて制御され得る。たとえばコントローラ１３０は、システム１００の動作パラメータ（複数も可）を調整するためにシステム１００のコントローラまたは他の部品（複数も可）に指示するユーザ入力を受け取るように構成された１または複数の入力デバイス（たとえば制御パネル（複数も可）、ボタン、ノブ、ユーザインタフェースなど）を有し、またはそれに関連付けられ得る。制御は、いくつかのパラメータがコントローラ１３０によって自動的に制御され、いくつかのパラメータがユーザ入力によって制御されるように行われてもよい。
【００５２】
コントローラ１３０は、追加または代替として、システム１００の動作中に取得され得る様々な他のパラメータに基づいてシステム１００の動作を制御してよい。たとえば、以下でより詳しく説明するように、いくつかの実施形態において、修復流体の流量および／または組成が制御され得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、コントローラは、ヘンダーソンハッセルバルクの式によってｐＨを変える、重炭酸塩と溶存ＣＯ２との相対捕捉率を変更するように構成され得る。コントローラは、追加または代替として、システムへの追加のバッファの送給および／または組成の変更を制御してよい。相対的捕捉率は、捕捉種ごとの効果的な膜表面積、液体およびガスの両方に関するスイープ流量、または各膜表面に触れる血液量を変えることによって変更され得る。効果的な表面積は、デバイスを通る血液またはスイープ流体の利用可能な経路を動的に変えることによって変更され得る。
【００５４】
コントローラ１３０は、任意の適切な構成を有してよい。たとえばコントローラ１３０は、少なくとも１つのプロセッサおよび少なくとも１つのプロセッサによる実行のためのコンピュータ実行可能命令を格納するメモリを有するコンピューティングデバイスであってよく、またはそれに関連付けられ得る。コントローラ１３０は、患者の治療中または他の任意の適切な時間にシステム１００のユーザ（たとえばシステム１００を操作する臨床医）に情報を提示し得るユーザインタフェース１３４を提供するように構成されたディスプレイ１３２を含んでよく、またはそれに関連付けられ得る。たとえばユーザインタフェース１３４は、治療の進捗を示す任意の適切な視覚、聴覚などのフォーマット、情報を表示してよい。いくつかの実装において、ディスプレイ１３２は、システム１００の動作を制御するためのユーザ入力、ディスプレイ１３２上にデータが提示される方法を制御するためのユーザ入力、および／または他の任意の種類のユーザ入力を受け取るように構成されたタッチパネルディスプレイであってよい。
【００５５】
例示された実施形態において、上述したように、血液または他の標的流体のｐＨを所望のレベルに維持することを伴う恒常性維持が維持される。システム１００は、患者の血液を修復するように構成された１または複数の部品を含んでよい。したがって、図２は、たとえばカートリッジ１０２’、流体入口１０８’、流体出口１１０’、第１および第２の入口１１８’、１２４’、第１および第２の出口１２０’、１２６’、および図１の部品と同様の他の部品など、図１の部品と同様の部品を含むシステム１００’を示す。図１の対応する部品と同様の図２の部品は、上付き記号を伴い対応する同様の参照番号を付記される。また、図２には示されないが、図１のシステム１００と同様、システム１００’は、１または複数の電解質センサを含んでよい。
【００５６】
図２に示すように、システム１００’は、第３の膜成分と称され得る膜成分１３９を含む修復部品１４０（たとえばチャンバ）を含む。膜成分１３９は、標的流体（たとえば血液）と、修復流体源１４２から修復部品１４０へ供給された（矢印１４１）修復またはリバランス流体との界面を提供する。理解すべき点として、修復流体が修復部品１４０内へ送給される方向および位置は、単に一例として図２の矢印１４１によって示される。修復流体は、血液が患者の体内へ戻される前に血液成分が調整されるように修復部品１４０を通過する。調整は、特定の成分を血液に追加することおよび／または特定の成分を血液から除去することを伴ってよい。修復部品１４０は、修復部品１４０内で処理される血液の１または複数のパラメータを測定または監視するように構成された他の部品（たとえばｐＨ計、電解質センサなど）に関連付けられ得る。たとえば図２の例においてコントローラ１３０’などのコントローラは、１または複数の測定または監視されたパラメータに基づいて、修復部品１４０内へ送給される修復流体の流量および／または含有率を制御してよい。コントローラ１３０’は、修復部品１４０による血液または他の体液の処理に影響を及ぼす他の任意のパラメータを制御するように構成され得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、図２に示すように、修復部品１４０は、膜１３９が、血液がカートリッジ１０２’を通過し、ガス状二酸化炭素および重炭酸塩が血液から除去された後に血液成分を調整するための交換後膜として動作するように、カートリッジ１０２’の外側に位置する。ただし、理解すべき点として、任意の適切な構成を有し得る修復部品１４０は、他の任意の方式でシステム１００’内に配置され得る。たとえば、いくつかの実装において、修復部品１４０は、カートリッジ１０２’内に配置され得る。そのような実施形態において、血液は、血液からの過剰な二酸化炭素の除去と少なくとも部分的に同時に修復され得る。コントローラ（たとえばコントローラ１３０’）は、所望の血液特性に従って血液成分を調整するために、たとえば修復流体の流量および／または含有率を制御することによって、血液修復のプロセスを制御してよい。
【００５８】
いくつかの実装において、カートリッジ１０２’は、追加の入口および出口ポートを有してよく、それを通って（再）修復流体はカートリッジキャビティに入り、カートリッジキャビティから出ることができる。たとえばコントローラ１３０’などのシステムコントローラは、血液への修復流体の送給を制御するように構成され得る。これは、システム１００’の動作が監視されると同時に取得され得るシステム１００’のパラメータに応じて行われ得る。たとえば、カートリッジ１０２’に含まれた血液および／または透析液のｐＨ値が取得されてよく、ｐＨ値測定に応じて修復流体の流量が調整され得る。いくつかの実施形態において、追加または代替として、修復流体の組成および／または含有率は、患者が治療されているシステム１００’の動作中にリアルタイムで調整され得る。たとえば、修復流体は、血液ｐＨを制御するための追加のバッファを注入または除去するために用いられ得る。生体適合性バッファの非現敵的な例は、モノエタノールアミン、（低濃度の）塩酸、または水酸化ナトリウムを含む。また修復流体は、ナトリウム、カリウム、塩化物、ブドウ糖、または身体の他の血液成分も含んでよい。これらのイオン成分は、血液中に存在するこれらのイオンの通常の生理学的レベルの±１００％以内であるように修復流体に含まれ得る。たとえば、通常、血液中に約１４０ｍｍｏｌ／Ｌ存在するナトリウムは、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約２８０ｍｍｏｌ／Ｌのレベルで修復流体内に存在してよい。
【００５９】
血液の処理を伴う調整後手順は、血液状態に基づいて選択され得る。たとえば、血液が低ナトリウム血症を特徴とする場合、これは、ナトリウムレベルを通常レベルに調整するために生理食塩水を有する交換後膜に血液を接触させることによって是正され得る。血液成分は、たとえばブドウ糖、マグネシウム、カリウム、およびカルシウムなどの１または複数の成分を追加することによって調整され得る。オフターゲット捕捉効果に加えて、追加のｐＨバランシングが行われ得る。患者の全血液プールは、ＨＲＦを背景として一般に正味アシドーシス性であるため、増加したｐＨを患者の血液に戻し、中和させるとともに、正味ＣＯ２負荷を下げることが望ましい。このために、修復ステップは、たとえばモノエタノールアミン（ＭＥＡ）などの修復バッファを様々な濃度で追加することを伴ってよい。水酸化ナトリウムもまた様々な濃度で修復バッファにおいて用いられてよく、その結果、低ナトリウム血症が同時に是正され得る。バッファ組成は、ｐＨ調整の必要性があるかに基づいて選択され得る。たとえば、（より強い塩基である）水酸化ナトリウムは、酸血症の度合いがＭＥＡの塩基性度を超える場合に用いられ得る。
【００６０】
いくつかの態様において、ハイブリッドカートリッジに含まれた第１および第２の膜成分（たとえば第１および第２の膜成分１１２、１１４または１１２’１１４’）は、任意の適切な構成を有してよい。いくつかの実施形態において、第１および第２の膜成分は、複数の中空膜繊維の形状である。いくつかの実施形態において、スイープガスおよびスイープ流体（透析液）は、それぞれ、中空膜繊維の形状である第１および第２の膜成分の内部に送給される。カートリッジの内側を通って移動する血液は、第１および第２の中空膜繊維と接触させられ、それによって血液は、これらの部品の外側表面上を押し流される。第１の中空繊維の形状である第１の膜成分の内部を通過するスイープガスによって、溶存ＣＯ２が血液から除去され、第２の中空繊維の形状である第２の膜成分の内部を通過する透析液によって、重炭酸塩が血液から除去される。
【００６１】
溶存ＣＯ２および重炭酸塩は、説明されるデバイス、システム、および方法を用いてほぼ同時に、または任意の適切な順序で血液から除去され得る。図１および図２に示す実施形態において、ハイブリッドカートリッジは、第１および第２の膜成分の両方を含むので、溶存ＣＯ２および重炭酸塩は、ほぼ同時に血液から除去されてよく、ここで「ほぼ」とは、溶存ＣＯ２の実質的な除去と重炭酸塩の実質的な除去とが時間的に一致することを意味する。ただし、いくつかの実装において、以下でより詳しく説明するように、説明される技術に係るシステムは、重炭酸塩が血液から除去される前に溶存ＣＯ２が血液から除去されるように、あるいは溶存ＣＯ２が血液から除去される前に重炭酸塩が血液から除去されるように構成され得る。これらは、同時および／または連続的に操作される同じまたは別の体外回路において起こり得る。
【００６２】
互いに異なり得る第１および第２の膜成分は、様々な方法および互いに対する様々な関係性でハイブリッドカートリッジ内に配置され得る。たとえば、いくつかの実施形態において、第１および第２の膜成分は、カートリッジ内に配置された細長い繊維の形状であってよく、よって繊維（それらの長手側）は、カートリッジに対する長手方向軸とほぼ平行である。そのような実装は、図１および図２に模式的に示される。第１および第２の膜成分を形成する繊維は、ランダム配列または（１または複数の規則的パターンを含む）特定のパターンを形成する配列であり得る複雑な配列で配置され得る。いくつかの実施形態において、繊維はカートリッジ内で交絡し、あるいは他の方法でカートリッジ内に配置され得る。
【００６３】
図３は、通過するスイープガスを受け取るように構成された中空繊維の形状である第１の膜成分３１２が円形に配列され、通過する透析液を受け取るように構成された中空繊維の形状である第２の膜成分３１４が第１の膜成分繊維３１２の周囲に円形に配列された例を示す。留意すべき点として、第１の膜成分繊維３１２の複数の列および／または第２の膜成分繊維３１４の複数の列が形成されてよい。他の変形例として、第１および第２の膜繊維は、他の方法で互いに同心円状に配列され得る。第１の膜成分繊維３１２および第２の膜成分繊維３１４は、カートリッジの長さに沿った異なる長さを有してよい。たとえば、第１の膜成分繊維３１２は、第２の膜成分繊維３１４よりも短くまたは長くあってよい。
【００６４】
図４は、第１および第２の膜成分繊維４１２、４１４がランダムに交絡する、第１および第２の膜成分の配列の他の例を示す。第１および第２の膜成分繊維４１２、４１４は、異なる長さを有してよい。追加または代替として、第１の膜成分４１２を形成する繊維は（少なくとも一部の繊維が他の繊維よりも長いように）様々な長さを有してよく、第２の膜成分４１４を形成する繊維は様々な長さを有してよい。いくつかの実施形態において、第１の膜成分繊維４１２の各々は、第２の膜成分繊維４１４の各々と異なる（より短いまたは長い）長さを有する。
【００６５】
図５は、第１および第２の膜成分５１２、５１４が、カートリッジ５０２の長さＬに沿ってカートリッジ５０２内に互いに対角線的に配列された、第１および第２の膜成分の配列の他の実施形態を示す。また図５は、スイープガスが第１の膜成分５１２を通過する、第１の軸に沿った方向５１１、および透析液が第２の膜成分５１４を通過する、第１の軸に対し角度をなした第２の軸に沿った方向５１３を模式的に示す。いくつかの実施形態において、第１および第２の膜成分５１２、５１４をそれぞれ形成する繊維は、第１の膜成分５１２が束を形成し、第２の膜成分５１４が束を形成するように、束ね合わせられ得る。いくつかの実施形態において、第１および第２の膜成分５１２、５１４は、第１の膜成分５１２の１または複数の細長い繊維が第２の膜成分５１４の１または複数の細長い繊維と交互になるように、カートリッジ５０２内で交互に配置される。他の実装において、繊維成分５１２および５１４は、任意の種類（複数も可）の同心円状、隣接、交差、または分離した形状を形成するように配列され得る。この例において、血液は、第１および第２の膜成分を形成する繊維の外側表面上を押し流されるようにカートリッジを通って吸い上げられ得る。
【００６６】
様々な種類の繊維から形成され得る第１および第２の膜成分は、任意の適切な比率で、説明される技術に従ってハイブリッドカートリッジに含まれ得る。比率は、所望の二酸化炭素捕捉率およびｐＨバランスに基づいて選択され得る。たとえば、いくつかの実施形態において、第１の膜／第２の膜の比率は、１：１の比率であってよい。他の比率の非限定的例は、１０：１、１００：１、１０００：１、１：１０、１：１００、１：１０００、または他の任意の比率を含む。
【００６７】
第１および第２の膜成分は、様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態において、第１の膜成分は第１の繊維で形成され、第２の膜成分は、１または複数の特性において第１の繊維とは異なる第２の繊維で形成される。たとえば、少なくともいくつかの実施形態において、第１の膜成分は、高効率のガス−液体交換を提供するためにポリメチルペンテンで形成されてよく、ポリメチルペンテン材料は、液体が膜のスイープガス側へ貫通することを防ぐ。たとえばシリコンなどの他の材料を含む他の高分子膜が用いられ得る。
【００６８】
第１および第２の膜成分は、半透性材料で形成されてよく、それらは適切なサイズの孔を有してよい。たとえば、第２の膜成分は、たとえばシリコン、ポリエーテルスルフォン（ＰＥＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）繊維を有するＰＥＳ（たとえばドイツの３Ｍ社によって製造されるＰＵＲＥＭＡ繊維）など、重炭酸塩に対し半透性である１または複数の材料で形成され得る。
【００６９】
説明される実施形態においてガス−液体障壁を横断する標的流体の移動のために用いられるガスは、様々な組成を有してよく、上述したように、空気、または他のガスまたはガスの混合物であってよい。
【００７０】
説明される実施形態において、上述したように、透析液または透析流体は、透析液が流体の電気的中性を維持するために共輸送をもたらす組成を有するように、液体−液体障壁を横断する標的流体の移動のために設計される。他の実施形態において、透析液は、標的流体の電気的中性を維持するために対向輸送に適した液体組成を備えてよい。透析液成分のモル濃度は、血液検査から査定され得る患者の健康状態に依存してよい。たとえば、一実施形態において、血液中に比較的通常のナトリウムを有する患者は、約１４０ｍｍｏｌ／Ｌよりも大きいナトリウムの透析液含有量を有する。いくつかの実施形態において、透析液は、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩、カリウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、マグネシウム、および任意の組み合わせの他のイオンの少なくとも１つを含有する。説明される技術の透析液において、ナトリウムおよび重炭酸塩を除くすべてのイオンは、生理学的に通常のレベル、または通常の基準レベルの±１５％の範囲内である。
【００７１】
説明される実施形態において用いられる修復またはリバランス流体は、様々な組成を有してよい。いくつかの実施形態において、修復流体は、いくつかの例においてモノエタノールアミン（ＭＥＡ）であり得る少なくとも１つの生体適合性有機塩基を含んでもよい。追加または代替として、修復流体は、塩化ナトリウム、重炭酸塩、カリウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、およびマグネシウムの少なくとも１つを含有する。
【００７２】
上述したように、システム１００（図１）および１００’（図２）は、様々な部品を有してよい。いくつかの実装において、システム１００、１００’、または説明される技術を実装するように構成された他の任意のシステムは、胃透析システムと同様に構成され得る。この方法では、たとえばカートリッジ１０２（図１）または１０２’（図２）などのカートリッジは、透析システムが、本明細書で説明される技術に従って患者における二酸化炭素のレベルを制御することが可能となるように、胃透析システムに結合されるように構成され得る。
【００７３】
図６は、流体／イオン交換／ガス交換デバイス６０２として示される、説明される技術に係るハイブリッドデバイスを含むシステム６００を模式的に示す。患者から採血された血液（「採血流」）は、流体／イオン交換／ガス交換デバイス６０２を通過し、スイープガス（「ＣＯ２除去ガス」）、透析液源から供給された透析液（「重炭酸塩除去透析液漕」）、および修復流体（「修復透析液漕」）を用いて処理される。溶存ＣＯ２および重炭酸塩が血液から除去された後、処理後の血液は、患者の血管系へ送り戻される（「戻り血液流」）。
【００７４】
（たとえばガス交換部品（複数も可）を通る）溶存ＣＯ２および（たとえば流体／イオン交換部品（複数も可）を通る）重炭酸塩の両方を通過する血液から除去するように動作し得る、説明される技術に係るハイブリッドカートリッジは、様々な方法で構成され得る。図７Ａおよび図７Ｂは、カートリッジ本体７０２ａの第１および第２の端部７０６ａ、７０６ｂの間に伸長する内側キャビティ７０４を有する、全体にカニューレを挿入された略円筒形本体７０２ａを有するハイブリッドカートリッジ７０２の例の一実施形態を示す。内側キャビティ７０４は、第１および第２の膜成分を受容するように構成される。図７Ａは、カートリッジ本体７０２ａが、第１の端部７０６ａに隣接して形成された流体入口７０８およびカートリッジ本体７０２ａの第１の端部７０６ａに隣接して形成された流体出口７１０を含むことを示す。図示するように、流体入口７０８および流体出口７１０は、カートリッジ本体７０２ａの第１および第２の端部７０６ａ、７０６ｂの間に伸長するカートリッジ本体７０２ａの長手方向軸Ａ２と垂直に形成される。ただし、他の実施形態において、流体入口７０８および流体出口７１０は、互いに異なることを含む、カートリッジ本体７０２ａの長手方向軸Ａ２に対し他の方法で形成され得る。使用中、患者から採取された血液は、流体入口７０８を通って送給され、長手方向軸Ａ２に沿って、流体出口７１０へ向かってカートリッジ本体７０２ａを通過する。スイープガスおよび透析液は、反対方向に、または軸Ａ２と角度をなす軸に沿って、カートリッジ本体７０２ａを通過してよく、これは、カートリッジ本体７０２ａ内に収容された膜成分の構成に依存し得る。
【００７５】
図７Ａおよび図７Ｂに示す例において、ハイブリッドカートリッジ７０２は、カートリッジ本体７０２ａの第１の端部７０６ａに着脱可能に結合するように構成された第１のエンドキャップ７５０と、カートリッジ本体７０２ａの対向する第２の端部７０６ｂに着脱可能に結合するように構成された第２のエンドキャップ７５２とを含む。第２のエンドキャップ７５２は、第１および第２の入口７１６、７２２を含み、第１のエンドキャップ７５０は、第１および第２の出口７２０、７２６を含む。この実施形態において、入口および出口は、カートリッジ本体７０２ａの内側キャビティ７０４と連通する通路を有する中空繊維部材の形状である。ただし、入口および出口は他の構成を有してよく、説明される実施形態はこの点に関して限定されない。第１の入口７１６および第１の出口７２０は、それぞれ、たとえばスイープガスなどの第１のスイープ成分を送給および除去するように構成される。第２の入口７２２および第２の出口７２６は、それぞれ、たとえば透析液などの第２のスイープ成分を送給および除去するように構成される。理解すべき点として、カートリッジの構成に依存して、第１および第２のスイープ成分は、それぞれ透析液およびガスであってもよい。また理解すべき点として、入口および出口は、互いに対し他の方法で位置してもよく、図７Ａおよび図７Ｂに示すような「上」および「下」の入口および出口は、たとえば「上」の部品が「下」の部品になるように逆であってよく、その逆も然りである。
【００７６】
第１および第２のエンドキャップ７５０、７５２は、たとえばねじまたは他の方法でそれぞれの端部に気密的に係合されることにより、カートリッジ本体７０２ａの端部に結合するように構成される。追加または代替として、図７Ａおよび図７Ｂに示すように、第１および第２の端部７０６ａ、７０６ｂに隣接したカートリッジ本体７０２ａの内側表面は、第１および第２の端部７０６ａ、７０６ｂにおいてカートリッジ本体の外側表面に形成された対応するねじ部７０７ａ、７０７ｂと解放可能に係合するように構成された内ねじ部を有してよい。理解すべき点として、エンドキャップは、他の適切な方法でカートリッジ本体と係合するように構成されてよい。
【００７７】
図８Ａ〜８Ｄは、たとえば図７Ａおよび図７Ｂに示すエンドキャップ７５０、７５２のいずれかなど、カートリッジのエンドキャップ８５０の例を示す。図７Ｂは、エンドキャップ８５０がその外側表面８５４に結合された第１および第２の入口８１６、８２２を有することを示す。第１および第２の出口は、同様にエンドキャップに形成され得る。第１および第２の入口８１６、８２２は、図８Ｃに示すように、同じ平面に沿って形成され得る。ただし、他の構成が実装されてよい。図８Ｄは、エンドキャップ８５０の内側表面８５６に、カートリッジ本体に形成された対応するねじ部（たとえば図７Ａおよび図７Ｂのねじ部７０７ａまたは７０７ｂ）と解放可能に係合するように構成され得るねじ部８５８が形成されていることを示す。
【００７８】
説明される技術に係るシステムの第１および第２の膜成分の構成は、多くの方法で変化し得る。第１および第２の膜成分は、様々な方法で説明される技術に係るシステム内に結合されるように構成されたモジュール部品として構成され得る。たとえば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの第１の膜成分（「ガス交換」部品（複数も可））は、少なくとも１つの第２の膜成分（「流体／イオン交換」部品（複数も可））と直列に結合され得る。図９は、互いに直列に結合された流体／イオン交換膜成分およびガス交換膜成分を有するシステム９００の例を示す。この例において、患者から採取された血液は、最初に、流体交換膜成分（「流体／イオン交換デバイス」）を介して処理され、次に、ガス交換膜成分（「ガス交換デバイス」）を介して処理される。ガス交換および流体／イオン交換膜成分は、同じ構成または異なる構成を有してよい。たとえば、膜成分の各々が、本明細書で説明されるような第１および第２の繊維成分の両方を含んでよい。
【００７９】
図１０は、互いに並列に結合されたガス交換膜成分および流体／イオン交換膜成分を有するシステム１０００の例を示す。いくつかの実施形態において、複数の第１の膜成分および／または複数の第２の膜成分が用いられ得る。たとえば、図１１は、他の部品の中でもとりわけ、修復流体が内部を通過する交換後膜を介して血液を処理するように構成された第２の流体／イオン交換部品（「流体／イオン交換デバイス２」）を含むシステム１１００の例を示す。図１２は、図１１００の構成の代替構成を有する第２の流体／イオン交換部品（「流体／イオン交換デバイス２」）を含むシステム１２００の例を示す。図１２に示すように、ガス交換膜成分および流体／イオン交換膜成分は、互いに並列に結合される。血液または他の体液から溶存二酸化炭素／重炭酸塩を除去するための他の任意の構成のシステムが実装され得る。理解すべき点として、図９〜１２において「ガス交換」部品として示す部品は、それらが、そこを通過するたとえば血液などの体液からガス状ＣＯ２を除去するのみであり酸素化は行わないように構成され得る。
【００８０】
例示された実施形態において、血液から重炭酸塩を除去するために用いられる透析液は、様々な組成を有してよい。いくつかの実施形態において、第１および第２の限外濾過膜成分の１または両方は、半透性限外濾過膜であってよい限外濾過膜を含む。限外濾過膜は、孔を含み、その孔径よりも小さい種に対し透過性であってよい。膜を通る種の選択的輸送は、透析液とも称され得るスイープ流体の組成によってもたらされる。
【００８１】
膜を横切る種の輸送は、膜を横切る種の輸送速度が、膜の面積、膜透過性（拡散率の関数）、および種の濃度勾配によって決定されることを前提とする、フィックスの拡散法則を用いて定義され得る。いくつかの実装において、限外濾過膜の面積は変更不可能であり、膜透過性は、小さなサイズの種に関して同様である。他の実装において、追加または代替として、限外濾過膜は、たとえば電荷などの様々な種の特性に依存する、より選択的な透過性を有してよい。これらのシナリオおよび他のシナリオにおいて、膜選択性は、膜の孔または種を通過させ得る膜の他の構造を通過することが可能なサイズを有する種に関する透析液の組成に依存する。いくつかの実施形態において、限外濾過膜は、血液の多くの細胞成分および蛋白質成分に対し透過性ではないが、血液中に含まれる主なイオン種（たとえばナトリウム、カリウム、塩化物、および重炭酸塩）およびブドウ糖に対し透過性である。グルコースは荷電ではなく、流体におけるその含有量は、基礎的生化学検査血液検査を含む様々な技術を用いて決定され得る。ナトリウム、カリウム、塩化物、および重炭酸塩は荷電種であり、流体におけるそれらの存在および関係性は、フィックスの拡散法則に従って化学勾配をもたらし得る。任意の荷電種の移動もまた、クーロンの法則によって決定されるように電位を生成する電荷不均衡によって誘発される電気勾配をもたらし得る。不所望の（電位を増加させ得る）電荷不均衡を回避するために、電位の不所望の増大を防ぎながら、血液および透析液の両方における電荷均衡を維持するために選択的質量濾過が行われる。電荷均衡は、全ての電荷が他の電荷の移動と結合できることを確実にすることによって維持され得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、上述したように、透析液は重炭酸塩を全く含まない。二酸化炭素の捕捉とともに、血液の電気的中性を維持することが望ましい。重炭酸塩の適切な膜輸送は、血液中の他のイオンの輸送も増加させ、電気的中性を維持し得る。これが起こると、非重炭酸塩イオンの透析液内への正味移動、いわゆるオフターゲット捕捉が発生する。このため、適切な重炭酸塩およびオフターゲット捕捉の間の均衡が実現される必要がある。オフターゲット捕捉は、血液の電気的中性を考慮するために不所望かつ必要である。血液のモル濃度と同様の、たとえば１３５ｍＭを上回る電解質モル濃度を有する透析液は、イオンの対向輸送（塩化物イオンの血液中への移動）を促進し、低いオフターゲット捕捉をもたらし得る。低い透析液濃度は、高い度合いのオフターゲット捕捉を伴う血液からのナトリウムイオンの共輸送を促進し得る。いずれも、重炭酸塩輸送によって誘発される電束によって電気的中性を維持するために存在する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、より幅広い展開が可能であることを目的とした、ＨＲＦを治療するための既存の体外ストラテジよりも侵襲性が低く専門的臨床技術の必要性が低いハイブリッド「低流量」体外デバイスを可能にする。特に、血液からの高い二酸化炭素負荷の除去効率の増加により、低い血液流量、および体外処置に用いられるカニューレのボアサイズの低減が可能になり得る。溶存ＣＯ２の不十分な呼吸除去を招く換気の低下は、ＨＣＯ３−濾過を促進するためにカスタム透析液を用いることによって、より効率良く治療することができ、これは、身体の全ＨＣＯ３−のうち小さな割合を除去することによって身体のＣＯ２生成の＞５０％を除去することを可能にする。ただし、ＨＣＯ３−の孤立した除去は、身体の酸塩基平衡に影響を及ぼす。その結果、均衡したＨＣＯ３−およびＣＯ２除去を伴う市販の透析回路に匹敵し得る、一体型流体／イオン交換／ガス交換システムを用いるハイブリッドデバイスアプローチが、血液酸塩基における実質的な変化をオフセットするために用いられ得る。血液酸塩基におけるより小さな実質的変化の補正は、たとえばモノエタノールアミン（ＭＥＡ）などの特定の有機塩基を含む追加の溶質を用いて是正され得る。理解すべき点として、本明細書で説明されるいくつかの実施形態は、ＨＲＦを背景とした重炭酸塩およびＣＯ２の除去に向けられるが、説明される技術は、恒常性を維持しながら特定の成分の除去または追加を必要とする他の血液または体液にも適用され得る。
【００８４】
いくつかの実施形態において、システムは、（１）標的溶質濾過膜、（２）ガス交換繊維、および（３）恒常性溶質濾過膜の部品を含んでよい。標的溶質濾過膜は、血液からの重炭酸塩および他の関連イオンの除去を目的として特別に設計された対向流溶液を有する選択的濾過膜とともに作用する。重炭酸塩および他の関連イオンの濾過は、電気的中性を維持するために対向輸送交換または共輸送交換とともに起こり得る。血液恒常性は、ガス交換繊維によるガス状ＣＯ２の同時のまたは連続した除去によって維持される。このガス状ＣＯ２の除去は、ガス交換繊維が重炭酸塩除去のために構成された濾過膜の繊維と隣接して走るように、重炭酸塩濾過ステップと並行して、連続して、または統合されて起こり得る。濾過された血液への追加の調整は、恒常溶質濾過膜によって起こり得る。この濾過膜は、体内への再循環の前に濾過後の血液に成分を追加するために用いられ得る。これは、たとえばナトリウム、カリウム、および塩化物などの主な電解質の回復、またはたとえばモノエタノールアミン（ＭＥＡ）などの生体適合性有機塩基の追加による追加のｐＨ調整を含んでよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、低い流量レベルで被験者の身体から血液を取り出し、標的である血流からの重炭酸塩イオンの除去を実行し、標的である血流からのＣＯ２ガスの除去を実行するように構成された体外回路が提供される。体外回路は、イオンおよびｐＨをリバランスするために透析液を用いて血流を修復するようにも構成され得る。修復された血液は、その後、被験者の体内へ戻される。低いフローレベルは、約０〜約４００ｍＬ／ｍｉｎの範囲内であってよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、体外回路は、対向交換限外濾過膜、重炭酸塩イオンの除去に適した透析流体を備える透析液ベースの濾過部品と、血流からのＣＯ２ガスの除去に適した対向ガス流を備えるガス交換部品と、対向交換濾過膜および生体適合性溶質または塩の追加に適した透析液を備える透析液ベースの濾過部品とを備える部品を有する。
【００８７】
体外回路は、様々に変化し得る。たとえば、各部品は他の部品（複数も可）の各々と別に動作し、製造されてよく、所与の体外回路における各部品の反復を１または複数が複製し、またはどれも複製しない。各部品は、各部品の出力が、様々に構成された可能な順序における次の部品の入力であるように、直列に構成され得る。いくつかの態様において、各部品は、入力血流が、様々な部品へ移動する様々なフローラインに分離され、身体への再循環の前に再構成され得るように、他の部品と並列に構成され得る。いくつかの態様において、各部品は、直列または並列構成に結合された様々なサブシステムを有する様々な直列または並列構成の組み合わせである、様々なサブシステムに構成され得る。いくつかの態様において、各部品は互いに統合され、直接並列に走り、所与の時間に、ガス交換のために用いられる酸素化ベースの繊維と同じ血流に触れる、透析液ベースのフィルタを有する単一部品を形成してよい。
【００８８】
いくつかの実施形態において、システムまたはその一部は、市販の腎臓透析システムとの使用に適合され得る単一のカートリッジにパッケージされ得る。システムは、たとえば、生体適合性溶媒の追加のために用いられる透析液濾過部品の動作を調整するために任意の部品の入力または出力（すなわち、前後）に配置され得るｐＨ計などの様々な部品を含んでよい。いくつかの実施形態において、追加または代替として、透析液濾過のフィードバック制御エフェクタは、透析液成分の流量を変更することによって調節される。いくつかの実施形態において、追加または代替として、ＣＯ２ガス濾過のためのフィードバック制御エフェクタは、自動的にまたはユーザ入力を介して、スイープガスの流量を変更することによって調節される。
【００８９】
透析液濾過部品は、電気的中性を維持するために対向輸送に適した透析流体を用いてよい。いくつかの実施形態において、透析液濾過部品は、電気的中性を維持するために一方向性共輸送に適した透析流体を用いてよい。いくつかの実施形態において、透析液濾過部品は、血液中の通常イオン濃度を回復させるために血液にイオンを追加するための一次プラズマイオンを含有する透析流体を用いる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、透析液濾過部品は、ｐＨを補正するために血液に追加される生体適合性有機塩基（複数も可）を含む透析流体を用いる。生体適合性有機塩基は、たとえばモノエタノールアミン（ＭＥＡ）を含んでもよい。
【００９１】
説明される実施形態において、限外濾過膜は、サイズ、電荷、または分子構造によって特定の種に対し選択的であってよい。
【００９２】
いくつかの実施形態において、説されるシステム、デバイス、および方法は、呼吸不全の治療または予防を提供する。いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、低酸素血症の治療または予防を提供する。いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、高二酸化炭素血症の治療または予防を提供する。
【００９３】
本発明の呼吸不全は、いくつかの実施形態において、２型または２型であってよい。
【００９４】
１型呼吸不全は、血液中の二酸化炭素レベルの増加（高二酸化炭素血症）を伴わない血液中の低い酸素レベル（低酸素血症）として定義され、ＰａＣＯ２は通常かそれ以下であり得る。これは一般に、換気／灌流（Ｖ／Ｑ）不一致を原因とし、肺を出入りする空気の量が肺への血液流と一致しない。１型呼吸不全における基本障害は、低下した（＜６０ｍｍＨｇ（８．０ｋＰａ））ＰａＯ２、通常または低下した（＜５０ｍｍＨｇ（６．７ｋＰａ））ＰａＣＯ２、および増加したＰＡ−ａＯ２を特徴とする酸素化障害である。様々な実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、これらのパラメータのいずれかを逆転させる。
【００９５】
様々な実施形態において、１型呼吸不全は、たとえば、（たとえば高い標高での）少ない周囲酸素、換気灌流不一致（たとえば肺塞栓症）、（たとえば急性神経筋疾患による）肺胞低換気、（たとえば肺炎またはＡＲＤＳによる）拡散問題、およびシャント（たとえば右から左へのシャント）といった酸素化に影響を及ぼす症状を原因とする。
【００９６】
１型呼吸不全は、高二酸化炭素血症（ＰａＣＯ２＞６．０ｋＰａ）を伴う低酸素血症（ＰａＯ２＜８ｋＰａ）として定義される。
【００９７】
２型呼吸不全における基本障害は、低下した（＜６０ｍｍＨｇ（８．０ｋＰａ））ＰａＯ２、増加した（＞５０ｍｍＨｇ（６．７ｋＰａ））ＰａＣＯ２、通常のＰＡ−ａＯ２、および低下したｐＨを特徴とする。様々な実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、これらのパラメータを逆転させる。
【００９８】
２型呼吸不全は、たとえば不十分な肺胞換気を原因とし、酸素および二酸化炭素の両方が影響を受ける。２型は、体内で生成されるが排出されることができない二酸化炭素レベル（ＰａＣＯ２）の上昇として定義される。根本的原因は、気道抵抗の増加（たとえばＣＯＰＤ、喘息、窒息）、呼吸努力の低下（たとえば薬物の影響、脳幹病変、極度の肥満）、（たとえば慢性気管支炎による）ガス交換に利用可能な肺領域の減少、神経筋問題（たとえばギランバレー症候群、運動ニューロン疾患）、および奇形（脊椎後側弯症）、硬直（剛直性脊椎炎）、または動揺胸郭を含むが、これに限定されない。
【００９９】
実施形態において、本発明で治療される被験者は、たとえば呼吸速度の上昇、異常血液ガス（たとえば低酸素血症、高二酸化炭素血症、またはその両方）、および呼吸仕事量増加の徴候によって示されるような呼吸不全を患っている。
【０１００】
実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、被験者における通常またはほぼ通常の分圧基準値の酸素および／または二酸化炭素の回復を提供する。たとえば、説明されるシステム、デバイス、および方法は、酸素ＰａＯ２を約８０ｍｍＨｇ（１１ｋＰａ）より上に回復させ、および／または二酸化炭素ＰａＣＯ２を約４５ｍｍＨｇ（６．０ｋＰａ）未満まで回復させる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、たとえば不十分な換気を背景とする二酸化炭素の血漿濃度の増加を特徴とするＨＲＦの治療または予防を提供する。いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、呼吸ドライブ障害（たとえば脳卒中または肥満低換気症候群）、神経筋機能の低下（たとえば筋ジストロフィーまたは筋萎縮性側索硬化症）、および肺疾患（たとえばＣＯＰＤまたは間質性肺疾患）の治療または予防を提供する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、ＣＯＰＤの治療または予防を提供する。いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、たとえば息切れおよび痰の生成を伴う咳といったＣＯＰＤの１または複数の症状を緩和する。いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、悪化を伴う重症ＣＯＰＤ患者の治療または予防を提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、１または複数のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）選択的阻害剤、たとえばロフルミラスト（ＤＡＸＡＳ、ＤＡＬＩＲＥＳＰ）、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、またはテトミラストと併せて用いられる。いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、ロフルミラスト、シロミラスト、またはテトミラストへの耐性形成を改善する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、ＡＲＤＳの治療または予防を提供する。いくつかの実施形態において、説明されるシステム、デバイス、および方法は、限定ではないがたとえば息切れ、呼吸促迫、および青味を帯びた肌色といった、ＡＲＤＳの１または複数の症状を緩和する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明の被験者は、非侵襲的機械的人工呼吸器補助（たとえば二相性気道陽圧（ＢｉＰａｐ））による治療に適したような症状を示す。いくつかの実施形態において、本発明の被験者は、挿管および完全機械式換気による治療に適したような症状を示す。いくつかの実施形態において、本発明のシステム、デバイス、および方法は、被験者に治療を免れさせ、あるいは、非侵襲性機械的人工呼吸器補助（ＢｉＰａｐ）による治療の期間を低減する。いくつかの実施形態において、本発明のシステム、デバイス、および方法は、被験者に治療を免れさせ、あるいは、挿管および完全機械式換気による治療の期間を低減する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、体液から二酸化炭素を除去するための体外システムが提供される。システムは、カートリッジ本体と、第１の膜成分と、第２の膜成分と、第１の膜と流体連通している第１の入口と、第１の膜成分と流体連通している第１の出口と、第２の膜成分と流体連通している第２の入口と、第２の膜成分と流体連通している第２の出口とを含んでよい。カートリッジ本体は、キャビティと、本体の第１および第２の端部の間に伸長する長手方向軸と、第１の端部に隣接した流体入口と、第２の端部に隣接した流体出口とを有してよい。
【０１０７】
キャビティ内に配置された第１の膜成分は、流体入口から流体出口へ向かって第１の方向へ通過する体液からガス状二酸化炭素を除去するように構成され得る。キャビティ内に配置された第２の膜成分は、流体入口と流体出口との間を通過する体液から重炭酸塩を除去するように構成され得る。第１の膜成分と流体連通している第１の入口は、スイープガスが第１の膜を第２の方向へ通過するように第１の膜へスイープガスを送給するように構成され、第１の膜成分と流体連通している第１の出口は、第１の膜を通過したスイープガスを受け取るように構成される。第２の膜成分と流体連通している第２の入口は、透析液が第２の膜を第３の方向へ通過するように第２の膜へ透析液を送給するように構成されてよく、第２の膜成分と流体連通している第２の出口は、第２の膜を通過した透析液を受け取るように構成され得る。
【０１０８】
説明される技術に係るシステムにおいて、処理される流体は、血液、血漿、または他の任意の体液であってよい。いくつかの実施形態において、流体入口は、約０ｍＬ／ｍｉｎ〜約３５０ｍＬ／ｍｉｎ（たとえば約３５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約３００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約２５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約２００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約１５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約１００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約９０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約８０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約７００ｍｌ／ｍｉｎ未満、約６０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約５０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約４０ｍｌ／ｍｉｎ未満、約３０ｍｌ／ｍｉｎ未満、または約２５ｍｌ／ｍｉｎ未満）の範囲内の流量で流体を受け取る。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、第２および第３の方向の少なくとも１つは、第１の方向とほぼ平行であってよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、体外システムは、体液と修復流体との間の界面を提供する第３の膜成分を含んでよい。修復流体は、体液のイオン組成および酸性度を調整するように構成された組成を有してよい。第３の膜成分は、様々な方法でシステムに配置され得る。たとえば、いくつかの実施形態において、第３の膜成分は、ガス状二酸化炭素および重炭酸塩が体液から除去された後に体液が第３の膜成分と接触するように位置してよい。いくつかの実施形態において、第３の膜成分は、カートリッジ本体内に位置する。他の実施形態において、第３の膜成分は、カートリッジ本体の外側に位置する。修復流体は、様々な組成を有してよい。たとえば、いくつかの実施形態において、修復流体は、たとえばモノエタノールアミン（ＭＥＡ）であり得る生体適合性有機塩基を含んでよい。追加または代替として、いくつかの実施形態において、修復流体は、塩化ナトリウム、重炭酸塩、カリウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、およびマグネシウムの少なくとも１つを含んでよい。
【０１１１】
第１および第２の膜成分は、様々な構成を有してよい。いくつかの実施形態において、第１の膜成分は、第１および第２の端部の間に伸長し、通過するスイープガスを受け取るように構成された第１の複数の繊維の形状であってよい。スイープガスが第１の複数の繊維を通過すると、ガス状二酸化炭素は体液からスイープガスへ移動する。第２の膜成分は、第１および第２の端部の間に伸長し、通過する透析液を受け取るように構成された第２の複数の繊維の形状であってよい。透析液が第２の複数の繊維を通過すると、重炭酸塩は体液から透析液へ移動する。体液は、第１および第２の膜成分の外側表面と接触するようにカートリッジ本体を通過してよく、スイープガスおよび透析液は、それぞれ第１および第２の膜成分によって血液から分離される。
【０１１２】
第１および第２の複数の繊維は、（異なる構成を含む）様々な構成を有してよく、様々な方法でカートリッジ内に配置され得る。たとえば、いくつかの実施形態において、第１の複数の繊維は、第２の複数の繊維と交絡する。いくつかの実施形態において、第１の複数の繊維は、第２の複数の繊維とほぼ平行である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、第１の複数の繊維は、カートリッジ本体のキャビティの第１の領域内に配置され、第２の複数の繊維は、カートリッジ本体のキャビティの第２の領域内に配置され、第２の領域は第１の領域と異なる。いくつかの実施形態において、第１の複数の繊維および第２の複数の繊維は、カートリッジ本体の長手方向軸と角度をなすように配置され、第１の複数の繊維は、第２の複数の繊維に対し角度をなすように配置される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、システムは、体液がカートリッジ本体を通過すると体液、透析液、およびスイープガスの少なくとも１つの状態を特徴付ける少なくとも１つのパラメータの測定値を取得し、取得した測定値に応じて、体液の流量、透析液の流量、および透析液の含有率の少なくとも１つを制御するように構成された回路を有するコントローラを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのパラメータは、体液の電解質含有量を備え、システムは、体液がカートリッジ本体を通過すると電解質含有量を測定するように構成された少なくとも１つの電解質センサを備える。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのパラメータは、体液のｐＨ値を備え、システムは、体液および／または他の物質のｐＨ値を取得するように構成された少なくとも１つのｐＨ計を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのパラメータは、スイープガスの流量およびスイープガスの含有率を備える。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、システムまたはその部品の一部（たとえばカートリッジ）は、腎臓透析システムとの使用に適合される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、透析液は、電気的中性を維持するために対向輸送に適した液体組成である。いくつかの実施形態において、透析液は、電気的中性を維持するために一方向性共輸送に適した液体組成である。いくつかの実施形態において、透析液は、重炭酸塩を全く含まず、ナトリウム、塩化物、カリウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、およびマグネシウムの少なくとも１つを含有する。いくつかの実施形態において、追加または代替として、透析液は、たとえばモノエタノールアミン（ＭＥＡ）または他の化合物（複数も可）であり得る少なくとも１つの生体適合性有機塩基を含有する。
【０１１７】
いくつかの態様において、ガス状二酸化炭素および重炭酸塩を体液から除去するための方法が提供される。方法は、患者の身体と流体連通するカニューレを介して患者から体液を取り出すことと、体液が第１および第２の膜成分の少なくとも１つの外側表面と接触するように、第１の膜成分および第２の膜成分を備える体外ハウジングに体液を入れることとを含んでよい。方法は更に、ガス状二酸化炭素を体液からスイープガスへ移動させるためにスイープガスに第１の膜成分を通過させることと、重炭酸塩を体液から透析液へ移動させるために透析液に第２の膜成分を通過させることと、ガス状二酸化炭素および重炭酸塩が体液から除去されるように、体液がハウジングを通過した後、体液をハウジングから出すこととを含む。
【０１１８】
方法は、様々に変化してよい。たとえば、スイープガスに第１の膜成分を通過させることおよび透析液に第１の膜成分を通過させることは、実質的に同時に行われ得る。他の例として、透析液が第２の膜成分を通過する前に、スイープガスが第１の膜成分を通過してよい。また他の例として、スイープガスが第１の膜成分を通過する前に、透析液が第２の膜成分を通過してよい。いくつかの実施形態において、体液は、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満のゼロではない流量で患者から除去される血液である。
【０１１９】
いくつかの態様において、高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、ＨＲＦの治療を必要とする患者を選択することと、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度で患者から血液を採取することと、血液中の二酸化炭素レベルを基準レベルにするために、血液からガス状ＣＯ２および重炭酸塩を除去するように構成された少なくとも１つの膜に血液を触れさせることとを含む。
【０１２０】
方法は、様々に変化してよい。たとえば、ガス状ＣＯ２および重炭酸塩は、ほぼ同時に血液から除去され得る。他の例として、少なくとも１つの膜は、第１および第２の膜成分を含んでよく、方法は、第１の膜成分にスイープガスを通過させることと、第２の膜成分に透析液を通過させることとを含んでよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、透析液は重炭酸塩を全く有さず、透析液の組成は、少なくとも第２の膜成分にわたる電荷的中性が維持されるようなものである。いくつかの実施形態において、透析液の組成は、血液の初期ナトリウム濃度および初期塩化物濃度に基づいて選択され、初期ナトリウム濃度および初期塩化物濃度は、血液が少なくとも１つの膜に触れる前に測定される。いくつかの実施形態において、初期ナトリウム濃度が閾値ナトリウム濃度より高い場合、透析液の塩化物濃度は、初期ナトリウム濃度よりも低く選択されてよく、透析液の塩化物濃度は、初期塩化物濃度とほぼ同じに選択され得る。初期ナトリウム濃度が閾値ナトリウム濃度よりも低い場合、透析液のナトリウム濃度は、初期ナトリウム濃度とほぼ同じに選択されてよく、透析液の塩化物濃度は、初期塩化物濃度よりも高く選択され得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、方法は更に、電荷的中性を維持するために、血液が少なくとも１つの膜に触れている時の血液および透析液の少なくとも１つの電解質含有量の測定に基づいて透析液の組成を調整することを含んでよい。
【０１２３】
いくつかの態様において、高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、ＨＲＦの治療を必要とする患者を選択することと、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度で患者から血液を採取することと、血液からガス状ＣＯ２を除去するように構成された第１の膜成分に血液を触れさせることであって、第１の膜成分は、通過するスイープガスを有することと、血液から重炭酸塩を除去するように構成された第２の膜成分に血液を触れさせることであって、第２の膜成分は、通過する重炭酸塩除去液を有することとを含む。重炭酸塩除去液は、重炭酸塩を全く有さず、第２の膜成分における電荷的中性を維持することができる濃度のナトリウムおよび塩化物を有してよい。いくつかの実施形態において、スイープガスは、ガス状ＣＯ２を全く有さない。
【０１２４】
説明される技術に係るデバイスおよびシステムの特定の構成にかかわらず、患者から血液を採取するために用いられるカニューレは、低減された径を有してよく、たとえば、約８Ｆｒ〜約１３Ｆｒの範囲内の外径を有してよい。体液は、約４００ｍｌ／ｍｉｎ未満のゼロではない速度で患者から取り出され得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ＨＲＦの治療を必要とする患者を選択することと、４００ｍｌ／ｍｉｎ未満の速度で患者から血液を採取することと、血液中の二酸化炭素レベルを基準レベルにするために、血液からガス状ＣＯ２および重炭酸塩を除去するように構成された少なくとも１つの膜に血液を触れさせることとを含む、高炭酸ガス血性呼吸不全（ＨＲＦ）を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ガス状ＣＯ２および重炭酸塩は、血液からほぼ同時に除去され得る。他の実施形態において、重炭酸塩が血液から除去される前に、ガス状ＣＯ２が血液から除去され、あるいはガス状ＣＯ２が血液から除去される前に、重炭酸塩が血液から除去される。
【０１２６】
いくつかの実施形態に係る方法において、少なくとも１つの膜は、第１および第２の膜成分を備え、方法は、ガスに第１の膜成分を通過させることと、透析液（または重炭酸塩除去流体）に第２の膜成分を通過させることとを備えてよい。
【０１２７】
本明細書で説明される方法は、本明細書で説明されるシステムまたはデバイスのいずれかを用いてよい。たとえば方法は、システム１００（図１）、システム１００’（図２）、または説明される技術に係る他の任意のシステムにおいて実装され得る。方法は、様々な症状を治療または予防するために用いられてよく、その非限定的例は、呼吸不全（１型、２型）、低酸素血症、または高二酸化炭素血症を含む。方法は、ＨＲＦ、呼吸ドライブ障害（たとえば脳卒中、または肥満低換気症）、神経筋機能の低下（たとえば筋ジストロフィーまたは筋萎縮性側索硬化症）、および肺疾患（ＣＯＰＤまたは間質性肺疾患）の治療または予防を提供する。また方法は、本明細書で説明されるシステムまたはデバイスのいずれかによってＣＯＰＤの治療または予防も提供し得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、説明される方法は、たとえばロフルミラスト（ＤＡＸＡＳ、ＤＡＬＩＲＥＳＰ）、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、またはテトミラストといった１または複数のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）選択的阻害剤と併せて用いられる。
【０１２９】
「被験者」は、たとえば人間（たとえば女性または男性）、マウス、ラット、モルモット、犬、猫、馬、牛、豚、またはたとえばサル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルといった人間以外の霊長目などの哺乳動物であり、「被験者」および「患者」という用語は、本明細書において同じ意味で使用される。
【０１３０】
本発明は、以下の非限定的例によって更に例示される。
例
【０１３１】
本発明者は、ＨＲＦを患う被験者を補助するために十分に高いレベルのＣＯ２除去を維持しながら、体内で最も豊富なイオンであるナトリウムの損失を低減するために、ベンチトップモデルを用いて実験を行った。後述する動物モデル実験は、説明されるデバイス、システム、および方法において使用する透析液組成を決定するために、電気的中性に関する適切な輸送モデルを生成するために用いられた。後述する実験において、同時の液体−液体および液体−ガス濾過のための透析液および人工肺技術に基づく部品を含むデバイス原型が使用された。これらの予備原型において、透析液およびガス交換部品は、直列に結合され、動作した。
ベンチトップ実験
【０１３２】
５３６ｍｍｏＬ／ｈｒの最大ＣＯ２生成率（活動的な成人男性）を仮定して、治療効果のために３７％の有効膜捕捉率が必要であると推定される。図１３に示すように、この値は、＜４００ｍＬ／ｍｉｎの低流量条件におけるベンチトップ試験を用いて算出された。
動物実験
【０１３３】
原型デバイスは、一連の４匹の急性高炭酸ガス症豚モデルにおいて試験された。高炭酸ガス症状を含むために、人工呼吸器設定は毎分４〜５回の呼吸に変更され、十分な酸素化を維持するために呼気終末陽圧が用いられた。安定したレベルの高炭酸ガス症をもたらし示すように漸増するために、ＯＰＴＩＣＣＡデバイスを用いて一連の血液ガス分析が１０分間隔で行われた。ピーク病状がもたらされると、原型デバイスは、ベンチトップ試験の特性評価に基づいて適切であると決定されたナトリウム、カリウム、および塩化物イオンを含有するスイープ液として１２５ｍＭ濃度のイオン溶液を使用するように切り替えられた。デバイスは、血液の採取および還元のための静脈アクセスに１３ＦＲ透析カテーテルを用いて連結された。流れは２４８ｍＬ／ｍｉｎに維持され、標準的な心肺バイパスローラポンプを用いて吸い上げられた。動脈、デバイス前静脈、およびデバイス後静脈の一連の測定は、設定間隔で行われた。１時間を上回るデバイス動作の後、デバイス動作は中断され、動物は、標準プロトコルに則って安楽死させられた。いずれの動物にも急性事象は見られなかった。
【０１３４】
一匹の動物による時間推移が図１４に示され、この図は、それぞれデバイス前、デバイス後、および動脈血流におけるＣＯ２捕捉効率を示す。行われた実験において、この動物における二酸化炭素負荷は、一貫して増加した。二酸化炭素負荷は、デバイスが作動すると同時に減少を開始し、これは図１４においておおよそ午前１１時３０分に生じた。この後、動脈側でＣＯ２負荷の急速な減少があり、これは、デバイスによる複合効果を表す。デバイス前測定値は、デバイス調整の前の流れから採取された静脈測定値であり、デバイス後測定値は、デバイス調整後の流れから採取された静脈測定値である。膜捕捉効率は、ベンチトップ試験で行われたものと同じ方法で、これらの差から捕捉される。膜効率は、二酸化炭素負荷と弱く関連する。この関係性は、図１５に示すすべての動物からの複合データを用いて示される。この値は、ベンチトップ試験に基づいて予測されたものと同様であった。また、図１６に示すように、ｐＨバランスもデバイス前後に評価された。病態を誘発するという本発明の性質により、デバイス動作とは無関係の一貫したｐＨ降下（酸血症）があった。デバイス前およびデバイス後の血液の測定は、構成部品のハイブリッド除去によってもたらされたデバイスによるｐＨ増加（より高いアルカリ性）のみがあることを示した。これにより、単独の重炭酸塩除去によって発生するであろうｐＨ降下の増加が防がれた。全体として、デバイスは、非常に迅速な介入によって誘発されたｐＨ降下を緩和した。これは、ｐＨの改善および全体ＣＯ２負荷の急速な低減の両方が可能であることを示す。
【０１３５】
これらの動物試験によるデータを用いて、デバイス性能モデルは、モデルにおいて発見された最大値（〜３８％）を冠した膜効率に関する線形適合とともに、仮定上の被験者の運動モデルに差し込まれた。この仮定は、デバイス性能の過小評価をもたらすため、控えめである。図１７に示すように、デバイスを通る２５０ｍＬの流量の使用は、〜５０％の肺機能の損失による悪化を患う被験者を２０分以内に基準レベルのＣＯ２負荷に戻すことを可能にしたということが分かった。
均等物
【０１３６】
当業者は、単なる慣例的実験を用いて、本明細書で具体的に説明された特定の実施形態に対する数々の均等物を認識し、または確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
参照による組込み
【０１３７】
本明細書で参照された全ての特許および公表文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものである。
【０１３８】
本明細書において言及される場合、全ての組成パーセンテージは、特に記載されない限り、全組成の重量によるパーセンテージである。本明細書で用いられる場合、「含む」という言葉およびその変化形は、非限定的であることが意図され、リスト内の事項の記載が、本技術の組成および方法において有用であり得る他の類似の事項を除外するものではない。同様に、「〜できる」および「〜してよい」という用語およびその変化形は、非限定的であることが意図され、実施形態が特定の要素または特徴を備えることができ、または備えてよいという記載は、それらの要素または特徴を含まない本技術の他の実施形態を除外するものではない。また、「ほぼ」という用語は、記載された特徴、パラメータ、および値が正確に実現される必要があるのではなく、たとえば公差、測定誤差、測定精度制限、製造公差、および当業者に既知である他の要因を含む逸脱または変動が、特徴、パラメータ、または値が提供することが意図された効果を不可能にするものではない量で発生し得ることを意味する。本明細書に提示された説明において、「約」または「おおよそ」という用語は、指定された数値のプラスマイナス１０％に収まる値の範囲を指す。
【０１３９】
たとえば含む、包含する、または有するなどの用語の同義語としての「備える」という制限のない用語が、本明細書において、本発明を説明および特許請求の範囲に記載するために用いられるが、本発明またはその実施形態は、たとえば「〜から成る」または「主に〜から成る」などの代替用語によって説明されてもよい。
【０１４０】
本明細書で用いられる場合、「好適な」および「好適には」という言葉は、特定の状況下で特定の利益を供する技術の実施形態を指す。ただし、同じ状況または他の状況下で、他の実施形態が好適であってもよい。また、１または複数の好適な実施形態の記載は、他の実施形態が有用ではないことを暗示するものではなく、他の実施形態を本技術範囲から除外することが意図されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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