(57)【要約】  本開示は、単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としての式（Ｉ）の化合物2020500899.tif 000032  （式中、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は本明細書に記載されている）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、多形体、アンモニウムイオン、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグに関し、これらは、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤であり、したがって炎症性障害の治療に有用である。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物、及び本明細書に記載の化合物を調製する方法も提供される。
2020500899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、アンモニウムイオン、もしくはＮ−オキシド：
【化１】
2020500899.tif 000028
式中、
ｒは０〜４であり、ｑが０〜２であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ２及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）、又はＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０（式中、ｐは０、１又は２である）であるか、
Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルを形成し、
Ｒ３は、直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−、−Ｏ−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２−Ｃ（ＯＨ）−Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｃ（ＯＨ）−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１２−、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
Ｒ４ａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−ＯＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、又はＲ１３−ＯＲ１０であり、
各Ｒ９は独立して、−Ｏ−Ｒ１０、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ１２は、直接結合、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
各Ｒ１３は独立して、直接結合、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖である。
【請求項２】
ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、又はＲ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ８がともに水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素であり、Ｒ８がハロ、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、又はＲ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素であり、Ｒ８がハロ、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、又はＲ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリールが少なくとも１つの窒素を含み、前記ヘテロアリールが−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０で置換されており、同式中、Ｒ１３がアルキレン鎖であり、各Ｒ１０が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールがＮ−ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−ヘテロアリールが少なくとも３個の窒素原子を含む二環式９員環である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ヘテロシクリルがＮ−ヘテロシクリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−ヘテロシクリルが単環式３〜７員環である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−、又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４ａが直接結合又はＯであり、Ｒ５ａ及びＲ６ａが、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂが、それぞれ独立して、水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、又はＲ１３−ＯＲ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下のうちの１つを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【表１−１】
2020500899.tif 000029
【表１−２】
2020500899.tif 000030
【表１−３】
2020500899.tif 000031
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１６年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／４３２，２１８号明細書の利益及びこの仮特許出願に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤として適しており炎症性障害の治療に有用なモノアミン及びモノアミン誘導体を含む化合物を記載する。
【０００３】
背景技術
ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）は、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞及びＢ細胞を含む炎症細胞の強力な炎症促進性活性化因子である。ＬＴＢ４による免疫細胞プライミング及び活性化は、走化性、接着、フリーラジカル放出、脱顆粒及びサイトカイン放出を促進し得る。ＬＴＢ４は、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、乾癬及びアテローム性動脈硬化症を含む多くの炎症性疾患状態の拡大に重要な役割を果たす。
【０００４】
強皮症性肺疾患患者から得られた気管支肺胞洗浄液では、ＬＴＢ４濃度が上昇している。このため、ＬＴＢ４の生合成又はＬＴＢ４に対する細胞の応答を阻害する治療剤は、これらの炎症症状の治療に有用であり得る。
【０００５】
アラキドン酸（ＡＡ）からのＬＴＢ４の生合成は、以下の３つの酵素の作用を含む：膜脂質からＡＡを放出するホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）、不安定なエポキシドロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）を形成する５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）、及びＬＴＢ４を形成するロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４−ｈ）。
【０００６】
ＬＴＡ４−ｈは、Ｍ１クラスのメタロヒドロラーゼの単量体、可溶性、６９ｋＤの二官能性亜鉛依存性金属酵素である。ＬＴＡ４−ｈは、２つの反応、すなわち、ＬＴＡ４をＬＴＢ４に変換する立体特異的エポキシドヒドロラーゼ反応、及び発色基質のペプチダーゼ切断を触媒する。ＬＴＡ４−ｈ活性の阻害剤によるＬＴＢ４産生の減少は、広範囲の疾患に対する治療的可能性を有する。前臨床試験では、ＬＴＡ４−ｈ阻害剤が有効な抗炎症剤であり、ひいては、炎症などのロイコトリエンを介する症状を予防及び／又は治療する能力を提供することが示されている。ＬＴＡ４−ｈ阻害剤は、例えば、米国特許第７，７３７，１４５号明細書及び米国特許出願公開第２０１０／０２１０６３０Ａ１号明細書に開示されており、それらの各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
追加のＬＴＡ４−ｈ阻害剤を開発することは有利であろう。
【０００８】
発明の概要
本開示は、ＬＴＡ４−ｈの活性を阻害し、したがって、ＬＴＡ４−ｈ活性の阻害によって改善される疾患及び障害を治療するための薬剤として有用な、単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを記載する。
【０００９】
したがって、一側面において本開示により与えられるのは式（Ｉ）の化合物であり：
【化１】
2020500899.tif 000003
【００１０】
（式中、
【００１１】
ｒは０〜４であり、ｑは０〜２であり、
【００１２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアミジニル、又は任意に置換されたグアニジニルであり、
【００１３】
Ｒ２及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）、又はＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０（式中、ｐは０、１又は２である）であるか、
【００１４】
Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルを形成し、
【００１５】
Ｒ３は、直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−、−Ｏ−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２−Ｃ（ＯＨ）−Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｃ（ＯＨ）−Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１２、−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１２−、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
【００１６】
Ｒ４ａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
【００１７】
各Ｒ５ａ及びＲ６ａは独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
【００１８】
各Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１３−ＯＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、又はＲ１３−ＯＲ１０であり、
【００１９】
各Ｒ９は独立して、−Ｏ−Ｒ１０、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
【００２０】
各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
【００２１】
各Ｒ１２は、直接結合、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
【００２２】
各Ｒ１３は独立して、直接結合、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖である。）、
【００２３】
単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としてであり、
【００２４】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである。
【００２５】
別の側面では、本開示は医薬組成物を提供し、この組成物は、治療有効量の上記の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００２６】
別の側面では、本開示は、哺乳動物のＬＴＡ４−ｈ活性を阻害することによって改善される疾患又は障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする哺乳動物に上記の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
例示的な態様の詳細な説明を以下の開示に記載する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、そのような化合物のうちの１つ以上を指し、「酵素（ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ）」は、当業者に知られているように、特定の酵素ならびに他のファミリーメンバー及びそれらの等価物を含む。
【００２９】
さらに、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対の指定がない限り、以下の用語は以下に示された意味を有する。
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルを指す。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキソ」とは、＝Ｏラジカルを指す。
【００３０】
「アルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、単結合によって分子の残部に結合している直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。いくつかの態様では、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどが挙げられる。任意に置換されたアルキル基は、以下に詳細に記載される１つ以上の置換基で置換されたアルキル基であり得る。好適な置換基の非限定的な例には、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＳ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）が挙げられ、式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ又はアルキル基で任意に置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の各置換基は特に別途定義されていない限り無置換である。
【００３１】
「アルケニル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、態様では２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカル基、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを指す。本明細書中で別途具体的に述べない限り、アルケニル基は、以下の置換基のうちの１つによって任意に置換されていてもよい：シアノ、ニトロ、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＳ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意に置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の各置換基は特に別途定義されていない限り無置換である）。
【００３２】
「アルキニル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、場合により少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、態様では２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを指す。本明細書中で別途具体的に述べない限り、アルキニル基は、以下の置換基のうちの１つによって任意に置換されていてもよい：シアノ、ニトロ、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＳ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意に置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の各置換基は特に別途定義されていない限り無置換である）。
【００３３】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」とは、分子の残部をラジカル基に連結し、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、単結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖内の１個の炭素を介するか、鎖内の任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書中で別途具体的に述べない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基のうちの１つによって任意に置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＳ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意に置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の各置換基は別途指示されない限り無置換である）。
【００３４】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」とは、分子の残部をラジカル基に連結し、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残部に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書中で別途具体的に述べない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基のうちの１つによって任意に置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＳ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意に置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の各置換基は別途指示されない限り無置換である）。
【００３５】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」とは、分子の残部をラジカル基に連結し、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の二価炭化水素鎖、例えば、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書中で別途具体的に述べない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基のうちの１つによって任意に置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＳ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意に置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の各置換基は別途指示されない限り無置換である）。
【００３６】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、上記定義の１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルラジカルである。アルコキシラジカルのアルキル部分は、アルキルラジカルについて上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００３７】
「アルコキシアルキル」とは、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａのラジカルを指し、式中、各Ｒａは独立して上記定義のアルキルラジカルである。酸素原子は、いずれかのアルキルラジカル中の任意の炭素に結合していてもよい。アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、アルキル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００３８】
「アミジニル」とは、式Ｒｘ−Ｃ（＝ＮＲｘ）−Ｎ（Ｒｘ）２のラジカルを指し、式中、各Ｒｘは独立して、本明細書で定義の直接結合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
【００３９】
「グアニジニル」とは、式（Ｒｚ）２Ｎ−Ｃ（＝ＮＲｚ）−Ｎ（Ｒｚ）２のラジカルを指し、式中、各Ｒｚは独立して、本明細書で定義の直接結合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
【００４０】
「アリール」とは、水素及び炭素のみからなり、６〜１９個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を指し、ここで環系は部分的又は完全に飽和していてもよい。アリール基には、限定するものではないが、フルオレニル、フェニル及びナフチルなどの基が挙げられる。本明細書中で別途具体的に述べない限り、用語「アリール」又は接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１６−ＯＲ１５、−Ｒ１６−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＲ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は独立して、直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖である。）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたアリールラジカルを含むことを意図する。
【００４１】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは上記定義の１つ以上のアリールラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどである。アリールラジカルは、上記のように任意に置換されていてもよい。
【００４２】
「アラルケニル」とは、式−ＲｃＲｂのラジカルを指し、式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｂは上記定義の１つ以上のアリールラジカルである。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述したように任意に置換されていてもよい。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００４３】
「アラルキニル」とは、式−ＲｄＲｂのラジカルを指し、式中、Ｒｄは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｂは上記定義の１つ以上のアリールラジカルである。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述したように任意に置換されていてもよい。アラルキニルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００４４】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲｂのラジカルを指し、式中、Ｒｂは上記定義のアリール基である。アリールオキシラジカルのアリール部分は、上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００４５】
「アラルキルオキシ」とは、式−ＯＲｂのラジカルを指し、式中、Ｒｂは上記定義のアラルキル基である。アラルキルオキシラジカルのアラルキル部分は、上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００４６】
「アンモニウムイオン」とは、上で定義したように任意に置換されたアルキル基による窒素の追加の置換により正電荷を含有する本開示の化合物内の窒素を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「クラスレート」とは、錯体が固体形態で取り扱われ得、含まれる構成成分（又は「ゲスト」分子）がその後溶媒の作用によって又は溶融によって放出されるように、包接錯体として気体、液体又は化合物を固定する物質を指す。用語「クラスレート」は、本明細書では「包接分子」という句又は「包接錯体」という句と区別なく使用される。本開示で使用されるクラスレートはシクロデキストリンから調製される。シクロデキストリンは、様々な分子とクラスレート（すなわち包接化合物）を形成する能力を有することが広く知られている。例えば、Ｊ．Ｌ．Ａｔｗｏｏｄ、Ｊ．Ｅ．Ｄ．Ｄａｖｉｅｓ及びＤ．Ｄ．ＭａｃＮｉｃｏｌ編、Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｉ．、「Ｔｈｅ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｙｐｅ，Ｓｈａｐｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  ｉｎ  Ｃｌａｔｈｒａｔｅ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ」、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８）、第１４９巻第２〜４４頁；Ｗｅｂｅｒ，Ｅ．ら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｌａｔｈｒａｔｅ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ｓｃｉｓｓｏｒ−Ｌｉｋｅ  ａｎｄ  Ｒｏｏｆ−Ｓｈａｐｅｄ  Ｈｏｓｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８）、第１４９巻第４５〜１３５頁；及びＭａｃＮｉｃｏｌ，Ｄ．Ｄ．ら、「Ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９７８）、第７巻第１号第６５〜８７頁を参照されたい。シクロデキストリンクラスレートへの変換は、ある種の化合物の安定性及び溶解性を増大させ、それにより薬剤としてそれらを使用するのを容易にすることが知られている。例えば、Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ．、「Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９８０）、第１９巻第３４４〜３６２頁；米国特許第４，８８６，７８８号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ａ  Ｇ）；米国特許第６，３５５，６２７号明細書（Ｔａｋａｓａｇｏ）；米国特許第６，２８８，１１９号明細書（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，１１０，９６９号明細書（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，２３５，７８０号明細書（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，２６２，２９３号明細書（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，２２５，３４７号明細書（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；及び米国特許第４，９３５，４４６号明細書（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を参照されたい。
【００４８】
「シクロデキストリン」とは、α（１−４）結合によって互いに結合している少なくとも６つのグルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖を指す。オリゴ糖環は、トーラスの狭い末端にあるグルコース残基の第一級ヒドロキシル基とともにトーラスを形成する。第二級グルコピラノースヒドロキシル基は、広い方の末端に位置する。シクロデキストリンは、疎水性分子をそれらの空洞内に結合させることによって水溶液中で疎水性分子と包接錯体を形成することが示されている。そのような錯体の形成は、蒸発の喪失から、酸素、可視光及び紫外線による攻撃から、ならびに分子内及び分子間反応から「ゲスト」分子を保護する。そのような錯体はまた、錯体が温かい湿った環境に遭遇するまで揮発性物質を「固定」するのに役立ち、その時点で、錯体が溶解し、ゲスト分子とシクロデキストリンとに解離する。本開示の目的のために、６−グルコース単位を含有するシクロデキストリンがα−シクロデキストリンとして明記されるのに対して、７及び８個のグルコース残基を有するシクロデキストリンはそれぞれβ−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンとして指定される。シクロデキストリンの命名法に対する最も一般的な代替法は、これらの化合物をシクロアミロースとして命名することである。
【００４９】
「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含み得、３〜１５個の炭素原子を有し、態様では３〜１０個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、単結合により分子の残部に結合している安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチン、ノルボルナン、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中に特に明記しない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１６−ＯＲ１５、−Ｒ１６−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＲ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は独立して、直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖である。）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたシクロアルキルラジカルを含むことを意図する。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｅは上記定義のシクロアルキルラジカルである。アルキルラジカル及びシクロアルキルラジカルは、上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００５１】
「シクロアルキルアルケニル」とは、式−ＲｃＲｅのラジカルを指し、式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｅは上記定義のシクロアルキルラジカルである。アルケニルラジカル及びシクロアルキルラジカルは、上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００５２】
「シクロアルキルアルキニル」とは、式−ＲｄＲｅのラジカルを指し、式中、Ｒｄは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｅは上記定義のシクロアルキルラジカルである。アルキニルラジカル及びシクロアルキルラジカルは、上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００５３】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」とは、上で定義したように１つ以上のハロラジカルによって置換された上記定義のアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを指す。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００５５】
「ハロアルケニル」とは、上で定義したように１つ以上のハロラジカルによって置換された上記定義のアルケニルラジカルを指す。ハロアルキルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００５６】
「ハロアルキニル」とは、上で定義したように、１つ以上のハロラジカルによって置換された上記定義のアルキニルラジカルを指す。ハロアルキルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００５７】
「ヘテロシクリル」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書中で別途具体的に述べない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得る。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクリルラジカルは部分的に又は完全に飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例には、限定するものではないが、アゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキシラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書中で別途具体的に述べない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１６−ＯＲ１５、−Ｒ１６−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＲ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は独立して、直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖である。）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された上記定義のヘテロシクリルラジカルを含むことを意図する。
【００５８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含有し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介するものである上記定義のヘテロシクリルラジカルを指す。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上述したように任意に置換されていてもよい。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｆのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｆは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、式−ＲｃＲｆのラジカルを指し、式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｆは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルケニルラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリルアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルケニルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、式−ＲｄＲｆのラジカルを指し、式中、Ｒｄは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｆは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキニルラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリルアルキニルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキニルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００６２】
「ヘテロアリール」とは、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる３〜１８員の完全又は部分的芳香族環ラジカルを指す。本開示の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得る。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。窒素原子は任意に四級化されていてもよい。その例には、限定するものではないが、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。本明細書中で別途具体的に述べない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１６−ＯＲ１５、−Ｒ１６−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ１５（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１５（式中、ｐは０、１又は２である）及びＲ１６−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１５）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒ１５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は独立して、直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖である。）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された上記定義のヘテロアリールラジカルを含むことを意図する。
【００６３】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含有し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介するものである上記定義のヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述したように任意に置換されていてもよい。
【００６４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲａＲｇのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｇは上記定義のヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００６５】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式−ＲｃＲｇのラジカルを指し、式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｇは上記定義のヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。ヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、式−ＲｄＲｇのラジカルを指し、式中、Ｒｄは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｇは上記定義のヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルキニルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキニルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基について上で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上のヒドロキシ（−ＯＨ）基によって置換された上記定義のアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルラジカルがヘテロ原子（例えば、酸素又は窒素）に結合している場合、ヒドロキシ基は、ヘテロ原子に直接結合しているアルキル基中の炭素に結合することはできない。
【００６８】
「ヒドロキシイミノアルキル」とは、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）基によって置換された上記定義のアルキルラジカルを指す。
【００６９】
「多形体」とは、本開示の化合物の多形形態を指す。固体は、非晶形又は結晶形で存在する。結晶形の場合、分子は三次元格子部位に配置されている。化合物が溶液又はスラリーから再結晶化する場合、様々な空間的格子配置で結晶化し得、この特性を「多形性」と呼び、その様々な結晶形をそれぞれ「多形体」と呼ぶ。所与の物質の様々な多形形態は、溶解性及び解離、真密度、結晶形状、圧密挙動、流動特性及び／又は固体状態安定性などの１つ以上の物理的特性に関して互いに異なり得る。２つ（又はそれ以上）の多形形態で存在する化学物質の場合、不安定な形態は一般に、十分な期間の後に所与の温度で熱力学的に比較的安定な形態に転換する。この転換が急速でない場合、熱力学的に不安定な形態は「準安定な」形態と呼ばれる。一般に、安定な形態は、最も高い融点、最も低い溶解度、及び最大の化学的安定性を示す。ただし、準安定な形態でも、通常の保存条件下で、市販形態での使用を可能にするのに十分な化学的及び物理的安定性を示し得る。この場合、準安定な形態は、安定性は低いが、溶解度の向上又は優れた経口バイオアベイラビリティーなど、安定な形態のものよりも望ましい特性を示し得る。
【００７０】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下又は加溶媒分解によって、本開示の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語「プロドラッグ」とは、薬学的に許容される本開示の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与した場合に不活性であり得るが、インビボで本開示の活性化合物に変換される。プロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって、典型的にはインビボで急速に変換されて本開示の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物に対して、溶解性、組織適合性又は遅延放出という利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、第７〜９頁、第２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。
【００７１】
プロドラッグに関する考察は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されている。
【００７２】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、インビボで本開示の活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。本開示の化合物のプロドラッグは、ルーチンの操作又はインビボのいずれかで修飾が切断されて本開示の親化合物を生じるように、本開示の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与した際に切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基が結合している本開示の化合物を含む。プロドラッグの例には、限定するものではないが、本開示の化合物中のアルコール又はアミン官能基のアセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体などが挙げられる。
【００７３】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、有効な治療剤に製剤化するのに耐えるのに十分堅固な化合物を示すことを意図する。
【００７４】
「哺乳動物」は、ヒト及び家畜、例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどを含む。態様では、本開示の目的のために、哺乳動物はヒトである。
【００７５】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に説明される状況の事象が発生してもしなくてもよいこと、及びその説明が上記事象又は状況が発生した場合と発生しない場合とを含むことを意図する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、ならびにその説明が置換されたアリールラジカル及び置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意図する。
【００７６】
「薬学的に許容される賦形剤」には、限定するものではないが、ヒト又は家畜に対する使用が許容されるものとして米国食品医薬品局による承認を受けている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が挙げられる。
【００７７】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００７８】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の点で望ましくないものではなく、無機酸、例えば、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、限定するものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などを用いて形成される塩を指す。
【００７９】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製される。無機塩基から誘導される塩には、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。態様では、無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に有用な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００８０】
「医薬組成物」とは、本開示の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するために当技術分野で一般に認められている媒体との製剤を指す。そのような媒体には、あらゆる薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤が挙げられる。
【００８１】
「溶媒和物」とは、本開示の化合物の１つ以上の分子を溶媒の１つ以上の分子とともに含む集合体を指す。溶媒は水であり得、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本開示の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合には、本開示の化合物は、単に偶発的な水を保持し得るか、水と何らかの偶発的な溶媒との混合物であり得る。
【００８２】
「治療有効量」とは、ヒトなどの哺乳動物に投与した際に、以下に定義されるように、ヒトなどの哺乳動物の目的の疾患又は症状の治療を達成するのに十分である本開示の化合物の量を指す。「治療有効量」に相当する本開示の化合物の量は、例えば、使用される特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用時間の長さ；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事；投与の様式及び時間；排泄速度；薬物の組合せ；特定の障害又は症状の重症度；ならびに治療を受けている対象に応じて異なるが、当業者が自身の知識及び本開示を考慮することによって日常的に決定され得る。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、目的の疾患又は症状を有するヒトなどの哺乳動物の目的の疾患又は症状の治療を包含し、以下を含む。
（ｉ）特に、哺乳動物に症状の素因があるが、未だ罹患していると診断されていない場合に、そのような哺乳動物に疾患又は症状が発現するのを予防すること；
（ｉｉ）疾患又は症状を抑制すること、すなわち、その発現を阻止すること；
（ｉｉｉ）疾患又は症状を軽減すること、すなわち、疾患又は症状を退行させること；又は
（ｉｖ）疾患又は症状を安定させること。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「疾患」及び「症状」は区別なく使用され得るか、特定の疾患又は症状が既知の原因物質を有しない（したがって病因は未だ解明されていない）ため、疾患としてではなく、望ましくない症状又は症候群としてのみ認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ特定の一連の症状が確認されているという点で異なり得る。
【００８５】
本開示の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、又はアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び他の立体異性体を生じ得る。本開示は、あらゆるそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）と（−）、（Ｒ）−と（Ｓ）−又は（Ｄ）−と（Ｌ）−の異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、例えば、限定するものではないが、キラルカラムを用いるＨＰＬＣなどの従来の技術を使用して分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物がＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、あらゆる互変異性形態も含まれることが意図される。
【００８６】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されているが、異なる三次元構造を有し、互換性のない化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びその混合物を企図し、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【００８７】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、任意の上記化合物の互変異性体を含む。
【００８８】
医薬組成物及び投与
純粋な形態又は適切な医薬組成物での本開示の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の投与は、同様の有用性を提供するために認められている薬剤の投与様式のいずれかを介して実施することができる。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と適切な薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体又は気体形態の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア及びエアロゾルに製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定するものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、経直腸、経膣及び鼻腔内が挙げられる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。本開示の医薬組成物は、組成物を患者に投与した時点で、その中に含有される有効成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。対象又は患者に投与される組成物は、１つ以上の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は単一投与単位であり得、エアロゾル形態の本開示の化合物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、明らかであろう。例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本開示の教示に従って目的の疾患又は症状を治療するために、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するであろう。
【００８９】
本開示の医薬組成物は、固体又は液体の形態であり得る。一側面では、担体は微粒子状であり、そのため組成物は、例えば錠剤又は粉末形態である。担体は液体であり得、組成物は、例えば経口シロップ剤、注射用液体又はエアロゾルであり、これは、例えば吸入投与に有用である。
【００９０】
経口投与を目的とする場合、医薬組成物は固体又は液体形態であり、本明細書では、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態は固体又は液体のいずれかと見なされる形態に含まれる。
【００９１】
医薬組成物は、経口投与用の固体組成物として、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、カシェなどの形態に製剤化されてもよい。そのような固体組成物は、典型的には１つ以上の不活性希釈剤又は食用担体を含有する。さらに、以下のうちの１つ以上が存在してもよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース又はデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤；ハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料などの香味剤；及び着色剤。
【００９２】
医薬組成物は、カプセル、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油などの液体担体を含有してもよい。
【００９３】
医薬組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態であり得る。液体は、２つの例として、経口投与用又は注射による送達用であり得る。経口投与を目的とする場合、特定の組成物が、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色剤及び風味増強剤のうちの１つ以上を含有する。注射による投与を意図した組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤のうちの１つ以上が含まれ得る。
【００９４】
本開示の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液又は他の類似の形態であるかどうかにかかわらず、以下のアジュバントのうちの１つ以上を含み得る：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、例えば、生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒としての役割を果たし得る合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アセタート、シトラート又はホスファートなどの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの張度調整剤。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアルに封入することができる。生理食塩水は特に有用なアジュバントである。注射用医薬組成物は無菌である場合に有用である。
【００９５】
非経口又は経口投与のいずれかを目的とした本開示の液体医薬組成物は、好適な投与量が得られるような量の本開示の化合物を含有すべきである。典型的には、この量は、組成物中少なくとも０．０１％の本開示の化合物である。経口投与を目的とする場合、組成物の重量の０．１〜約７０％になるように、この量を変化させてもよい。一部の経口医薬組成物は、約４％〜約５０％の本開示の化合物を含有する。本開示による一部の医薬組成物及び製剤は、非経口投与単位が希釈前に０．０１〜１０重量％の化合物を含有するように調製される。
【００９６】
本開示の医薬組成物は局所投与を目的としてもよく、その場合、担体は溶液、乳濁液、軟膏又はゲル基剤を好適に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの１つ以上を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、希釈剤、例えば、水及びアルコール、ならびに乳化剤及び安定剤。局所投与用の医薬組成物中には、増粘剤が存在してもよい。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチ又はイオン導入装置を含み得る。局所製剤は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の濃度の本開示の化合物を含有し得る。
【００９７】
本開示の医薬組成物は、例えば、直腸内で融解し薬物を放出する坐剤の形態での直腸投与を目的としてもよい。直腸投与用組成物は、好適な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有してもよい。そのような基剤には、限定するものではないが、ラノリン、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９８】
本開示の医薬組成物は、固体又は液体投与単位の物理的形態を改変する様々な材料を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック及び他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいは、有効成分をゼラチンカプセルに入れてもよい。
【００９９】
固体又は液体形態の本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に結合し、それによって化合物の送達を補助する薬剤を含み得る。この性能で作用し得る好適な薬剤には、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが挙げられる。
【０１００】
本開示の医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位からなり得る。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなるシステムまで及ぶ様々なシステムを表すために使用されている。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによるものであるか、有効成分を分配する好適なポンプシステムによるものであってもよい。本開示の化合物のエアロゾルは、有効成分を送達するために、単相性、二相性又は三相性のシステムで送達され得る。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、弁、サブ容器などを含み、これらは一緒になってキットを形成し得る。当業者であれば、過度の実験を実施することなく、好適なエアロゾルを決定し得る。
【０１０１】
本開示の医薬組成物は、製薬分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、本開示の化合物と滅菌蒸留水とを組み合わせて溶液を形成することによって、注射による投与を目的とした医薬組成物を調製することができる。界面活性剤を加えて、均質な溶液又は懸濁液の形成を促進してもよい。界面活性剤は、本開示の化合物と非共有結合的に相互作用して水性送達系中での化合物の溶解又は均質な懸濁を容易にする化合物である。
【０１０２】
本開示の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は治療有効量で投与され、治療有効量は様々な要因に応じて変化し、当業者によって日常的に決定され得る。一般に、治療上有効な１日用量は、（７０ｋｇの哺乳動物では）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．７ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち７．０ｇ）である。態様では、治療上有効な用量は、（７０ｋｇの哺乳動物では）約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７ｍｇ）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち３．５ｇ）である。いくつかの態様では、治療上有効な用量は、（７０ｋｇの哺乳動物では）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７０ｍｇ）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち１．７５ｇ）である。
【０１０３】
また、本開示の化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、１つ以上の他の治療剤の投与と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。そのような併用療法は、本開示の化合物及び１つ以上の追加の活性剤を含有する単一の医薬投与用製剤を投与することと、それ自体の別個の医薬投与用製剤として本開示の化合物と各活性剤とを投与することとを含む。例えば、錠剤又はカプセルなどの単一の経口投与用組成物として本開示の化合物及び他の活性剤を患者に一緒に投与することができるか、別個の経口投与用製剤として各剤を投与することができる。別個の投与用製剤を使用する場合、本開示の化合物及び１つ以上の追加の活性剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、又は時間をずらして別個に、すなわち順次に投与することできる。併用療法はこれらのレジメンをいずれも含むと理解される。
【０１０４】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて利用され得る薬剤のクラスの例には、限定するものではないが、抗菌剤、鎮痛剤、解熱剤、麻酔薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗喘息薬、抗コレステロール剤、ＣＦＴＲモジュレーター、ＣＮＳ薬、抗うつ剤、抗炎症薬、心血管薬、診断用薬、交感神経作動薬、コリン作用薬、抗ムスカリン薬、鎮痙薬、ホルモン、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、抗悪性腫瘍薬、免疫原性剤、免疫抑制薬、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、酵素及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物の有用性
本開示の化合物は、ＬＴＡ４−ｈ活性の阻害剤であり、したがって、ＬＴＡ４−ｈ活性の阻害によって改善される疾患及び障害の治療に有用である。
【０１０６】
したがって、該化合物は、哺乳動物、特にヒトの免疫系調節不全を特徴とする炎症症状及び障害の治療に広く有用である。
【０１０７】
該化合物は、炎症過程又は免疫調節不全が好中球、マクロファージ、好酸球又はＴ細胞の作用を含むような症状の治療に特に有用である。
【０１０８】
そのような疾患及びその続発症には、肺及び呼吸器疾患、心血管疾患、消化管疾患、神経系疾患、代謝障害、結合組織障害、癌、皮膚及び粘膜の症状、眼の疾患、ならびに他の疾患及び症状が挙げられる。
【０１０９】
該化合物は、限定するものではないが、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、間質性肺疾患、肺線維症、サルコイドーシス、肺高血圧症、慢性気管支炎、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、結合組織病の肺症状、急性又は慢性肺損傷、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気道のアレルギー性炎症（鼻炎及び副鼻腔炎を含む）、好酸球性肉芽腫、及び好酸球浸潤を特徴とする肺の非感染性炎症性障害を含む肺及び呼吸器疾患に特に有用である。
【０１１０】
該化合物はまた、限定するものではないが、心筋梗塞又は心筋梗塞に対する易罹患性、一過性脳虚血発作、脳卒中又は脳卒中の易罹患性、跛行、動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患又は末梢動脈閉塞性疾患に対する易罹患性、急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞又はＳＴ上昇型心筋梗塞など）、アテローム性動脈硬化症（不安定なアテローム性動脈硬化巣の形成を含む）、肺動脈高血圧症、血管炎、動脈瘤、重症下肢虚血、末梢動脈閉塞性疾患及びレイノー症候群を含む心血管疾患の治療に特に有用である。
【０１１１】
該化合物はまた、限定するものではないが、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、瘻孔、消化性潰瘍、バレット食道及び好酸球性食道炎を含む消化管障害の治療に特に有用である。
【０１１２】
該化合物はまた、限定するものではないが、インスリン抵抗性の発現及び転帰、インスリン依存型及びインスリン非依存型の糖尿病、糖尿病性潰瘍、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、サルコペニア、痛風フレアの治療及び／又は予防、痛風性関節炎の治療を含む代謝性疾患及びそれらの続発症の治療に有用である。
【０１１３】
該化合物はまた、限定するものではないが、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、慢性進行性多発性硬化症及び二次性進行性多発性硬化症、神経因性疼痛、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳炎、片頭痛及びＨＩＶ認知症の遅発性神経変性を含む神経系疾患の治療に特に有用である。
【０１１４】
該化合物はまた、限定するものではないが、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン−ラルソン症候群、強皮症、及び結合組織病に起因する肺高血圧症を含む結合組織病及びその続発症の治療に特に有用である。
【０１１５】
該化合物はまた、限定するものではないが、白血病、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、前立腺癌、乳癌、肺癌、悪性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腎細胞癌、頭頚部腫瘍、大腸癌、食道癌及び肝細胞癌を含む癌の予防及び治療に特に有用である。
【０１１６】
該化合物はまた、限定するものではないが、様々な形態の好中球性皮膚病、水疱性皮膚病、皮膚炎及びざ瘡様疾患を含む皮膚及び粘膜の症状及び疾患の治療に特に有用である。好中球性皮膚病には、限定するものではないが、化膿性汗腺炎、好中球性エクリン汗腺炎、壊疽性膿皮症、スイート症候群、ベーチェット病及び掌蹠膿疱症が挙げられる。水疱性皮膚病には、限定するものではないが、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性天疱瘡、粘膜類天疱瘡及び疱疹状皮膚炎が挙げられる。皮膚炎の症状には、限定するものではないが、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎及び蕁麻疹が挙げられる。ざ瘡様症状には、限定するものではないが、尋常性ざ瘡、酒さ及び毛包炎が挙げられる。
【０１１７】
該化合物はまた、限定するものではないが、ブドウ膜炎、黄斑変性症及び緑内障を含む眼の疾患の治療に有用である。
【０１１８】
該化合物はまた、限定するものではないが、リンパ浮腫、歯周病、歯肉炎、良性前立腺肥大症、膵炎ならびに急性及び慢性移植拒絶反応を含む他の疾患の治療に特に有用である。
【０１１９】
該化合物の局所製剤は、皮膚及び粘膜の疾患、眼の疾患ならびに肺及び呼吸器の疾患の治療に特に有用である。
【０１２０】
該化合物は、インビトロアッセイ及びインビボアッセイの両方でロイコトリエンＢ４の合成を阻害するのにも有用である。
【０１２１】
本明細書に記載の化合物の試験
以下の３つのアッセイを含む、本明細書に記載の化合物の試験：ＬＴＡ４ヒドロラーゼ均一時間分解蛍光アッセイ、ペプチダーゼアッセイ及び全血アッセイ。
【０１２２】
ＬＴＡ４ヒドロラーゼ均一時間分解蛍光アッセイ
ＬＴＡ４ヒドロラーゼ均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイで本発明の化合物を試験して、ＬＴＡ４からＬＴＢ４への加水分解を阻害するそれらの能力を特定した。アッセイでは、産生されたＬＴＢ４の量を分析する。
【０１２３】
ＬＴＡ４  ＨＴＲＦアッセイは、ＬＴＡ４からＬＴＢ４への酵素的変換と、それに続くＨＴＲＦアッセイによるＬＴＢ４生成物の定量とを含む二段階アッセイである。
【０１２４】
ＬＴＡ４からＬＴＢ４への酵素的変換は、本発明の化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．５％ＢＳＡ（脂肪酸を含まない）、１８ｎＭ組換えヒトＬＴＡ４ヒドロラーゼ、１５０ｎＭ  ＬＴＡ４、１％ＤＭＳＯを含有する反応混合物中、周囲温度で３８４ウェルプレート中で行った。１０分のインキュベーション後、インキュベーション混合物を５０ｍＭホスファート、０．１％カゼイン緩衝液（ｐＨ７．０）で１０倍希釈することにより反応を停止させた。
【０１２５】
遊離ＬＴＢ４が、ユウロピウムクリプテート（ドナー）により標識された抗ＬＴＢ４モノクローナル抗体についてＬＴＢ４−ＸＬ６６５コンジュゲート（アクセプター）と競合し、それによって蛍光エネルギー移動を阻害するＨＴＲＦアッセイにより、形成されたＬＴＢ４を定量した。
【０１２６】
ＬＴＢ４  ＨＴＲＦ  ３８４ウェルアッセイは、ＬＴＢ４サンプル又は標準をＬＴＢ４−ＸＬ６６５コンジュゲート（７．５ｎｇ／ウェル）及び抗ＬＴＢ４モノクローナル抗体−ユウロピウムクリプテートコンジュゲート（０．５ｎｇ／ウェル）とともに、５０ｍＭホスファート、０．４Ｍ  ＫＦ及び０．１％カゼイン、緩衝液（ｐＨ７．０）中、周囲温度で２時間インキュベートすることによって行った。ＲｕｂｙＳｔａｒプレートリーダー（ＢｍＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ＮＣ）を用いて同時に６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでプレートを読み取り、６６５ｎｍ／６２０ｎｍのシグナル比を得た。エネルギー移動の結果は、［（サンプルのシグナル比−陰性対照のシグナル比）／（陰性対照のシグナル比）］×１００％に等しいデルタＦ（％）として表した。陰性対照は、ＬＴＢ４又はＬＴＢ４−ＸＬ６６５を含まない対照サンプルであった。
【０１２７】
サンプルのＬＴＢ４濃度は、４パラメータ適合式を用いてＬＴＢ４標準曲線から計算した。本発明の特定の化合物に関するＩＣ５０値を決定するために、このアッセイに、８つの連続希釈化合物濃度（１：３．１６希釈）を使用した。本発明の化合物を含まないか、参照化合物を含む対照を同じアッセイプレート中で並行して操作した。
【０１２８】
本発明の化合物は、このアッセイで試験した際に、１００μＭ未満、いくつかの態様では１μＭ未満、いくつかの態様では３００ｎＭ未満、いくつかの態様では１００ｎＭ未満、いくつかの態様では７５ｎＭ未満、いくつかの態様では５０ｎＭ未満、いくつかの態様では２５ｎＭ未満、いくつかの態様では１０ｎＭ未満、いくつかの態様では５ｎＭ未満のＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性を阻害する能力を示した。
【０１２９】
態様では、本発明の化合物は、このアッセイで試験した際に、０．０１ｎＭ〜１０μＭ、態様では０．０５ｎＭ〜３００ｎＭ、態様では０．１ｎＭ〜２５０ｎＭ、態様では０．５ｎＭ〜２００ｎＭ、いくつかの態様では０．５ｎＭ〜７５ｎＭ、態様では１ｎＭ〜２５０ｎＭ、態様では５ｎＭ〜２００ｎＭ、いくつかの態様では５ｎＭ〜１５０ｎＭ、いくつかの態様では５ｎＭ〜１２５ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性を阻害する能力を示した。
【０１３０】
ペプチダーゼアッセイ
本発明の化合物について、Ｋｕｌｌ，Ｆ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９、２７４（４９）：３４６８３−３４６９０に記載されているものと同様の方法を使用することによってペプチダーゼ活性の阻害を測定した。特に、該化合物のペプチダーゼ活性は、以下の反応において下記に示されるように、Ｌ−アラニン−ｐ−ニトロアニリドからＬ−アラニン及び高着色ニトロアニリンへの加水分解の阻害によって測定した。
【化２】
2020500899.tif 000004
【０１３１】
要約すると、本発明の化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣＬ、１％ＤＭＳＯ中のＬ−アラニン−ｐ−ニトロアニリド（１ｍＭ）とともに酵素（２９ｎＭ）を周囲温度で１時間インキュベートした。酢酸（１％）を加えて反応を停止させた。Ｖｉｃｔｏｒ  ２プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いて、４０５ｎｍでの吸光度の増加によって着色ニトロアニリンの形成を測定した。酵素を用いていない対照インキュベーションの吸光度を差し引くことによって、基質の自発的加水分解を補正した。
【０１３２】
態様では、本発明の化合物は、このアッセイで試験した際に、１００μＭ未満、いくつかの態様では１μＭ未満、いくつかの態様では１００ｎＭ未満、いくつかの態様では７５ｎＭ未満、いくつかの態様では５０ｎＭ未満、いくつかの態様では２５ｎＭ未満、いくつかの態様では１０ｎＭ未満、いくつかの態様では５ｎＭ未満のＩＣ５０値でペプチダーゼ活性を阻害する能力を示した。
【０１３３】
態様では、本発明の化合物は、このアッセイで試験した際に、０．０１ｎＭ〜１０μＭ、いくつかの態様では０．１ｎＭ〜２００ｎＭ、いくつかの態様では０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、いくつかの態様では０．５ｎＭ〜１８０ｎＭ、いくつかの態様では０．５ｎＭ〜７５ｎＭ、いくつかの態様では１ｎＭ〜５０ｎＭ、いくつかの態様では１ｎＭ〜２００ｎＭ、いくつかの態様では２０ｎＭ〜１８０ｎＭ、いくつかの態様では５ｎＭ〜２５ｎＭ、いくつかの態様では５ｎＭ〜３５ｎＭ、いくつかの態様では２０ｎＭ〜３５ｎＭのＩＣ５０値でペプチダーゼ活性を阻害する能力を示した。
【０１３４】
本発明の化合物は、本明細書に記載のＬＴＡ４ヒドロラーゼ及び／又はペプチダーゼアッセイの両方で試験した際に、１００μＭ未満、いくつかの態様では１μＭ未満、いくつかの態様では２００ｎＭ未満、いくつかの態様では１００ｎＭ未満、いくつかの態様では７５ｎＭ未満、いくつかの態様では５０ｎＭ未満、いくつかの態様では２５ｎＭ未満、いくつかの態様では１０ｎＭ未満のＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性及び／又はペプチダーゼ活性を阻害する能力を示した。
【０１３５】
本発明の化合物は、本明細書に記載のＬＴＡ４ヒドロラーゼ及び／又はペプチダーゼアッセイの両方で試験した際に、０．０１ｎＭ〜１０μＭ、態様では０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、いくつかの態様では０．５ｎＭ〜７５ｎＭ、いくつかの態様では１ｎＭ〜５０ｎＭ、いくつかの態様では１ｎＭ〜２５ｎＭ、いくつかの態様では１ｎＭ〜１０ｎＭ、いくつかの態様では５ｎＭ〜３００ｎＭ、いくつかの態様では６ｎＭ〜１８０ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性及び／又はペプチダーゼ活性を阻害する能力を示した。
【０１３６】
全血アッセイ
Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２０００）、４３（４）：７２１−７３５に記載されているものと同様の方法で、ヒト、マウス、ラット又はイヌの全血を用いる全血アッセイでのＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤としての能力について本発明の化合物を試験した。このアッセイでは、カルシウムイオノフォアにより刺激した際にＬＴＢ４放出を阻害する能力について化合物を試験した。ＥＬＩＳＡによって上清中のＬＴＢ４濃度を測定した。
【０１３７】
本発明の化合物は、カルシウムイオノフォアの添加時に、試験した全種の全血からＬＴＢ４の放出又は産生を用量依存的に阻害した。
【０１３８】
態様では、本発明の化合物は、このアッセイで試験した際に、１００μＭ未満、いくつかの態様では１０μＭ未満、いくつかの態様では１μＭ未満、いくつかの態様では５００ｎＭ未満、いくつかの態様では２５０ｎＭ未満、いくつかの態様では１２５ｎＭ未満、いくつかの態様では１００ｎＭ未満、いくつかの態様では７５ｎＭ未満のＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生を阻害する能力を示した。
【０１３９】
態様では、本発明の化合物は、このアッセイで試験した際に、０．０１ｎＭ〜１０μＭ、いくつかの態様では０．１ｎＭ〜１μＭ、いくつかの態様では０．５ｎＭ〜５００ｎＭ、いくつかの態様では１ｎＭ〜２５０ｎＭ、いくつかの態様では５ｎＭ〜１２５ｎＭ、いくつかの態様では５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生を阻害する能力を示した。
【０１４０】
本発明の化合物は、本明細書に記載の３つすべてのアッセイ、すなわちＬＴＡ４ヒドロラーゼアッセイ、ペプチダーゼアッセイ及び／又は全血アッセイで試験した際に、１００μＭ未満、いくつかの態様では１μＭ未満、いくつかの態様では１００ｎＭ未満、いくつかの態様では７５ｎＭ未満のＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、ペプチダーゼ活性及び／又は全血中のＬＴＢ４の産生を阻害する能力を示した。
【０１４１】
本発明の化合物は、本明細書に記載の３つすべてのアッセイ、すなわちＬＴＡ４ヒドロラーゼアッセイ、ペプチダーゼアッセイ及び／又は全血アッセイで試験した際に、１ｎＭ〜１０００ｎＭ、いくつかの態様では５ｎＭ〜５００ｎＭ、いくつかの態様では１０ｎＭ〜２５０ｎＭ、０．０１ｎＭ〜１０μＭ、態様では０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、いくつかの態様では０．５ｎＭ〜７５ｎＭ、いくつかの態様では１ｎＭ〜１００ｎＭ、いくつかの態様では２ｎＭ〜７５ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、ペプチダーゼ活性及び／又は全血中のＬＴＢ４の産生を阻害する能力を示した。
【０１４２】
例示的な態様
本開示は、上記の概要に記載されるように、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、Ｎ−オキシド又はプロドラッグを記載する。
【化３】
2020500899.tif 000005
【０１４３】
式中、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は上記の概要に記載の通りである。
【０１４４】
態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、ｒ、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
【０１４５】
態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
【０１４６】
態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素又はハロであり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
【０１４７】
態様では、式（Ｉ）の化合物は、ｑが１〜２であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
【０１４８】
態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０であり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
【０１４９】
態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して、ハロ、−Ｒ１３−ＯＲ１０、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）及びＲ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアリールであり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
【０１５０】
態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成する。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは単環式である。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは二環式である。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは３〜７員環である。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは５員環である。
いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。態様では、ヘテロアリールは単環式である。態様では、ヘテロアリールは二環式である。態様では、ヘテロアリールは、３〜１０員環である。態様では、ヘテロアリールは９員環である。態様では、ヘテロアリールは、３個の窒素を含む９員の縮合環である。態様では、ヘテロアリールは複数の窒素を含有する。態様では、ヘテロアリールはピリジニルである。
態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたピリジニルを形成する。
態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）で置換されたピリジニルを形成する。
態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、アルキル−ＮＨ２で置換されたピリジニルを形成する。態様では、ピリジニルはオルト位で置換されている。
態様では、式（Ｉ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０であり、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式（Ｉ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して、ハロ、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアリールであり、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式（Ｉ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式（Ｉ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
本開示は、上記の概要に記載されるように、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式（Ｉａ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、Ｎ−オキシド又はプロドラッグを記載する。
【化４】
2020500899.tif 000006
式中、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は上記の概要に記載の通りである。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、ｒ、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素又はハロであり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、ｑが１〜２であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１３−ＯＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０であり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して、ハロ、−Ｒ１３−ＯＲ１０、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ１０）Ｒ１０（式中、ｔは１又は２である）及びＲ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアリールであり、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ９が上記の概要に記載の通りである化合物である。
いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成する。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは単環式である。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは二環式である。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは３〜７員環である。態様では、Ｎ−ヘテロシクリルは５員環である。
いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ８は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。態様では、ヘテロアリールは単環式である。態様では、ヘテロアリールは二環式である。態様では、ヘテロアリールは、３〜１０員環である。態様では、ヘテロアリールは９員環である。態様では、ヘテロアリールは複数の窒素を含有する。態様では、ヘテロアリールはピリジニルである。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０であり、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８がそれぞれ独立して、ハロ、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアリールであり、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが０〜２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３が直接結合、−Ｏ−、−Ｒ１２−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ１２−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが直接結合又はＯ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ独立して水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して水素、−Ｒ１３−ＯＲ１０１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又はＲ１３−ＯＲ１０であり、Ｒ２及びＲ８が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１０が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各Ｒ１３が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式（Ｉａ）の化合物は、ｒが０であり、ｑが２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅがそれぞれ水素であり、Ｒ３が直鎖又は分岐のアルキレン鎖であり、Ｒ４ａが−Ｏ−であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれ水素であり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂがそれぞれ水素であり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ８が任意に置換されたアラルキルである化合物である。態様では、Ｒ８のアラルキルは、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１０で置換されている。態様では、Ｒ８のアラルキルは−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１０で置換されており、式中、Ｒ１０はアリール−ＣＯＯＨなどの任意に置換されたアリールである。
態様では、式（Ｉ）のいくつかの特定の非限定的な化合物が以下の表Ｉに提供される。
【表１−１】
2020500899.tif 000007
【表１−２】
2020500899.tif 000008
【表１−３】
2020500899.tif 000009
【０１５１】
本開示の化合物は特定の態様を参照して記載されているが、本開示の真の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更が加えられ得、等価物が置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。
【０１５２】
本明細書に記載の化合物の調製
以下の反応スキームは、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式（Ｉ）の化合物
【化５】
2020500899.tif 000010
【０１５３】
（式中、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は上記の概要に記載の通りである）、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、多形体、アンモニウムイオン、Ｎ−オキシド又はプロドラッグを製造する方法を例示する。以下の説明では、示された式の置換基及び／又は変数の組合せは、そのような寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
【０１５４】
以下に記載される方法では、中間体化合物の官能基が好適な保護基によって保護される必要があり得ることもまた当業者によって理解されるであろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのための好適な保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノのための好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのための好適な保護基には、−Ｃ（−Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール又はアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸のための好適な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル又はアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１５５】
保護基（ＰＧ）は、当業者に公知であり得る標準的な技術及び本明細書に記載される標準的な技術に従って付加又は除去されてもよい。
【０１５６】
当業者にはこのほか、本開示の化合物のこのような保護誘導体自体は薬理学的活性を有し得ないが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることが理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」として記載され得る。本明細書に記載の化合物のあらゆるプロドラッグは本開示の範囲内に含まれる。
【０１５７】
当業者には、本明細書に記載の方法と同様の方法によって、又は当業者に公知の方法によって、本明細書に記載の化合物を製造することができることが理解される。また当業者には、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成のパラメータを修正することにより、下記と同様の方法で、以下に具体的に例示されていない式（Ｉ）の他の化合物を製造できることも理解される。一般に、本明細書に記載の化合物の合成で最初の出発物質として使用される化合物は、周知であり、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどから市販されている。最初の出発物質として使用される化合物が市販されていない場合に限り、その化合物は、提供された特定の参考文献を使用して、又は当業者によって一般的に使用されている及び／又は一般的な参考文献に見出される標準的な手順によって容易に合成され得る（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１巻〜第１０巻、１９７４〜２００２、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｂ部、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２０００など、及びその中で引用されている参考文献を参照されたい）。
【０１５８】
以下の反応スキーム及び例では、以下の一般的な略語が使用される。
【０１５９】
酢酸にはＡｃＯＨ
【０１６０】
ｔ−ブトキシカルボニルにはＢｏｃ
【０１６１】
ジボランにはＢ２Ｈ６
【０１６２】
ホルムアルデヒドにはＣＨ２Ｏ
【０１６３】
１，２−ジクロロエタンにはＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ
【０１６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにはＤＭＦ
【０１６５】
ジエチルエーテルにはＥｔ２Ｏ
【０１６６】
エタノールにはＥｔＯＨ
【０１６７】
水素ガスにはＨ２
【０１６８】
ヒューニッヒ塩基には（ｉＰｒ）２ＮＥｔ
【０１６９】
炭酸カリウムにはＫ２ＣＯ３
【０１７０】
アセトニトリルにはＭｅＣＮ（又はＨ３Ｃ−ＣＮ）
【０１７１】
メタノールにはＭｅＯＨ
【０１７２】
ＭｓＣｌメシルクロリド
【０１７３】
水酸化ナトリウムにはＮａＯＨ
【０１７４】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドにはＮａＢｈ（ＯＡｃ）３
【０１７５】
シアノ水素化ホウ素ナトリウムにはＮａＢＣＮＨ３
【０１７６】
ジエチルアニリンにはＰＨ−ＮＥｔ２
【０１７７】
ラネーニッケルにはＲａ−Ｎｉ
【０１７８】
テトラヒドロフランにはＴＨＦ
【０１７９】
チタンテトライソプロポキシドにはＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４
【０１８０】
トリフルオロ酢酸にはＴＦＡ
反応スキーム１
【化６】
2020500899.tif 000011
【０１８１】
化合物（１Ａ）及び／又は（１Ｂ）は、市販されている、及び／又は当業者に公知の方法によって調製することができる。（１Ａ）〜（１Ｅ）の化合物では、Ｒ１ａのみが例示されているが、Ｒ１ａは、単独で又は任意の組合せでＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちのいずれかを単に代表することが意図されている。例えば、化合物（１Ａ）〜（１Ｅ）はＲ１ａのみを含んでもよく、及び／又は化合物（１Ａ）〜（１Ｅ）は任意の組合せならびにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅを含んでもよい。置換基ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、本明細書の概要に記載の通りである。
【０１８２】
（１Ｃ１）の化合物では、ハロは多くの場合フッ素（Ｆ）であるが、本明細書に記載の他のものでもよい。化合物（１Ａ）をメシルクロリド及びピリジンと混合して、ペンダント−メシル基（Ｍｓ）を含む化合物（１Ｂ）を製造することができる。態様では、Ｒ１ａは任意に置換されたアリール又はアラルキル基であり、Ｒ１２は直接結合又はアルキレン鎖である。
【０１８３】
化合物（１Ｂ）及び（１Ｃ２）を０℃でジボランと混合して、ペンダント−メシル基を除去し、ペンダント−ＣＮ（シアノ）基を与える化合物（１Ｄ）を製造することができる。態様では、Ｒ４ａは直接結合であり、ｑは０〜２であり、各Ｒ５ａ及びＲ６ａは水素である。
【０１８４】
態様では、化合物（１Ａ）及び（１Ｃ１）をＤＭＦ及び炭酸カリウムと混合して化合物（１Ｄ）を製造する。
【０１８５】
化合物（１Ｄ）をラネーニッケル、水素ガス及びエタノールと混合して、ペンダント−ＣＮ基を式（Ｉ）の化合物である化合物（１Ｅ）のペンダントアミンに変換し得る。
反応スキーム２
【化７】
2020500899.tif 000012
【０１８６】
化合物（２Ａ）及び／又は（２Ｂ）は、市販されている、及び／又は当業者に公知の方法によって調製することができる。（２Ａ）〜（２Ｈ）の化合物では、各Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ２及びＲ８は、本明細書の概要に記載の通りである。（２Ｂ）の化合物では、ハロは多くの場合塩素（Ｃｌ）であるが、本明細書に記載の他のものでもよい。化合物（２Ａ）及び（２Ｂ）をＤＭＦ及び炭酸カリウムと混合して化合物（２Ｃ）を製造することができる。
【０１８７】
化合物（２Ｃ）をＴＨＦ及びジボランと混合して化合物（２Ｄ）を製造し得る。化合物（２Ｄ）と化合物（２Ｅ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとを組み合わせて化合物（２Ｆ）を製造し得る。化合物（２Ｆ）をホルムアルデヒド、酢酸、ジクロロエタン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムと混合して化合物（２Ｇ）を製造し得る。
【０１８８】
化合物（２Ｅ）、（２Ｆ）及び（２Ｇ）では、Ｒ８ＰＧは、特定の保護基（ＰＧ）と組み合わされるように、本明細書に記載のＲ８を誘導体形態で表す。保護基（ＰＧ）を除去すると、Ｒ８ＰＧは本明細書に記載のＲ８になる。例えば、Ｒ８は、−ＣＯＯＨで置換されたアラルキルとして本明細書に記載され得、そのような例では、Ｒ８ＰＧは−ＣＯＯ−メチルで置換されたアラルキルを表し得、ここで−メチルはＰＧである。したがって、ＰＧ、この例では−メチルを除去すると、Ｒ８ＰＧは−ＣＯＯＨ（Ｒ８）で置換されたアラルキルに戻る。化合物（２Ｇ）及び（２Ｈ）はこの過程を示し、適切な条件下で、化合物（２Ｇ）を水酸化ナトリウム及びメタノールと組み合わせてＰＧを除去し、式（Ｉ）の化合物である化合物（２Ｈ）を製造し得る。
【０１８９】
態様では、Ｒ３はアルキレンであり、ｑは０〜１であり、Ｒ５ａ及びＲ６ａは水素であり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ８は任意に置換されたアリール又はアラルキルである。
反応スキーム３
【化８】
2020500899.tif 000013
【０１９０】
化合物（３Ａ）及び／又は（３Ｂ）は、市販されている、及び／又は当業者に公知の方法によって調製することができる。（３Ａ）〜（３Ｅ）の化合物では、Ｒ１ａのみが例示されているが、Ｒ１ａは、単独で又は任意の組合せでＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちのいずれかを単に代表することが意図されている。例えば、化合物（３Ａ）〜（３Ｅ）はＲ１ａのみを含んでもよく、及び／又は化合物（３Ａ）〜（３Ｅ）は任意の組合せならびにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅを含んでもよい。
【０１９１】
置換基ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、本明細書の概要に記載の通りである。化合物（３Ｂ）では、ハロは多くの場合フッ素（Ｆ）であるが、本明細書に記載の他のものでもよい。化合物（３Ｂ）では、ペンダントＲ５ｂはメチル基などの保護基（ＰＧ）と組み合わされ、ペンダントＮＨ−基は−Ｂｏｃ基と組み合わされる。
【０１９２】
化合物（３Ａ）及び（３Ｂ）をＤＭＦ及び炭酸カリウムと混合して化合物（３Ｃ）を製造することができる。化合物（３Ｃ）をＴＦＡ及びジクロロメタンと混合して化合物（３Ｄ）を製造することができ、次にこれを水酸化ナトリウム及びメタノールと混合して、式（Ｉ）に従い、ＰＧ基及びＢｏｃ基の両方を除去した化合物（３Ｅ）を製造することができる。
【０１９３】
化合物（３Ｂ）、（３Ｃ）及び（３Ｄ）では、Ｒ５ｂＰＧは、特定の保護基（ＰＧ）と組み合わされるように、本明細書に記載のＲ５ｂを誘導体形態で表す。保護基（ＰＧ）を除去すると、Ｒ５ｂＰＧは本明細書に記載のＲ５ｂになる。化合物（３Ｄ）及び（３Ｅ）はこの過程を示す。
【０１９４】
態様では、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたアラルキルであり、Ｒ１２は直接結合であり、Ｒ５ａ及びＲ６Ａはそれぞれ水素であり、ｑは１であり、Ｒ５ｂはＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０又はＲ１３−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１０であり、Ｒ５ｂは水素である。
反応スキーム４
【化９】
2020500899.tif 000014
【０１９５】
化合物（４Ａ）及び／又は（４Ｂ）は、市販されている、及び／又は当業者に公知の方法によって調製することができる。（４Ａ）〜（４Ｇ）の化合物では、各Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６ａは、本明細書の概要に記載の通りである。（４Ｂ）及び（４Ｅ）の化合物では、ハロは多くの場合塩素（Ｃｌ）であるが、本明細書に記載の他のものでもよい。化合物（４Ａ）を炭酸カリウム、ＤＭＦ及び化合物（４Ｂ）と混合して化合物（４Ｃ）を製造することができる。化合物（４Ｃ）をＴＨＦ及びジボランと混合して化合物（４Ｄ）を製造し得る。化合物（４Ｄ）を炭酸カリウム、ＤＭＦ及び化合物（４Ｅ）と混合して化合物（４Ｆ）を製造することができる。化合物（４Ｆ）をラネーニッケル、水素ガス及びエタノールと混合して、ペンダントシアノ基を式（Ｉ）に従う化合物（４Ｇ）のペンダントアミンに変換し得る。
【０１９６】
態様では、Ｒ３はアルキレン鎖又はＯ−である。態様では、Ｒ５ａ及びＲ６ａは水素である。
【０１９７】
本明細書に記載され、上記の反応スキームに具体的に開示されていない他の化合物も、適切な出発物質を用いて同様に調製され得ることが理解される。
【０１９８】
遊離塩基又は酸形態で存在する上記で調製した本開示の化合物はいずれも、適切な無機又は有機塩基又は酸を用いて処理することによって、それらの薬学的に許容される塩に変換され得る。上記で調製した化合物の塩は、標準的な技術によってそれらの遊離塩基又は酸形態に変換され得る。本開示の化合物の多形体、非晶形、無水物、水和物、溶媒和物及び塩はいずれも、本開示の範囲内にあると意図されることが理解される。さらに、エステル基を含有する本開示の化合物はいずれも、当業者に公知の方法又は本明細書に記載の方法によって、対応する酸に変換することができる。
【０１９９】
本明細書に記載のシクロデキストリンクラスレートを調製するために、上記の概要で定義した式（Ｉ）の化合物を、薬理学的に許容される溶媒、例えばアルコール、好ましくはエタノール中、ケトン中、例えばアセトン又はエーテル、例えばジエチルエーテル中に溶解し、２０℃〜８０℃でα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンの水溶液と混合することができる。又は、それらの塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）の水溶液の形での上記の概要で定義した式（Ｉ）の化合物の酸をシクロデキストリンと混合し、溶解後に等量の酸（例えば、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４）と混合して、対応するシクロデキストリンクラスレートを得ることができる。
【０２００】
この時点で、又は冷却後に、対応するシクロデキストリンクラスレートは結晶形態で分離する。しかし、シクロデキストリンの水溶液を用いて処理することにより、周囲温度でかなり長時間撹拌（例えば、１時間から１４日間）することによって、上記の概要で定義した式（Ｉ）の油状及び結晶性化合物を対応するシクロデキストリンクラスレート形態に変換することも可能である。次いで、溶媒を吸引除去し、乾燥することにより、固体の易流動性結晶としてクラスレートを単離することができる。
【０２０１】
シクロデキストリン及び水の好適な量を選択することにより、再現可能な含有量の有効物質を有する化学量論的組成で新しいクラスレートを得ることが可能である。クラスレートは、乾燥吸湿性形又は水含有であるが、吸湿性の低い形で使用することができる。シクロデキストリンと式（Ｉ）の化合物との典型的なモル比は、２：１（シクロデキストリン：化合物）である。
【０２０２】
以下の例は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を例示する。
【０２０３】
例
以下の例は、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2020500899.tif 000015
【０２０４】
（式中、ｒ、ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は上記の概要に記載の通りである）、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、多形体、アンモニウムイオン、Ｎ−オキシド又はプロドラッグを製造する方法を例示する。以下の説明では、示された式の置換基及び／又は変数の組合せは、そのような寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
例１
化合物１の調製
【化１１】
2020500899.tif 000016
【０２０５】
（４−フェニルフェニル）メチルメタンスルホナートの調製
ピリジン中の４−フェニルフェニルメタノール（１当量）の撹拌溶液に、メシルクロリド（１当量）を加えた。出発アルコールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、（４−フェニルフェニル）メチルメタンスルホナートを得た。
【０２０６】
４−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）ベンゾニトリルの調製
ＴＨＦ中の（４−フェニルフェニル）メチルメタンスルホナート（１当量）及び炭酸カリウム（１当量）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンゾニトリル（１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。出発メシラートがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、４−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）ベンゾニトリルを得た。
【０２０７】
１−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）−４−アミノメチルベンゼンの調製
エタノール中の４−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）ベンゾニトリル（１当量）の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をＰａｒｒシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、１−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）−４−アミノメチルベンゼンを得た。
【０２０８】
例１の化合物は、３００ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性を阻害する能力を示した。
例２
化合物２の調製
【化１２】
2020500899.tif 000017
【０２０９】
（４−フェニルフェニル）メチルメタンスルホナートの調製
ピリジン中の４−フェニルフェニルメタノール（１当量）の撹拌溶液に、メシルクロリド（１当量）を加えた。出発アルコールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、（４−フェニルフェニル）メチルメタンスルホナートを得た。
【０２１０】
４−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）−ベンジルシアニドの調製
ＴＨＦ中の（４−フェニルフェニル）メチルメタンスルホナート（１当量）及び炭酸カリウム（１当量）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンジルシアニド（１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。出発メシラートがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、４−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）−ベンジルシアニドを得た。
【０２１１】
（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）−４−フェニルエチルアミンの調製
エタノール中の４−（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）ベンジルシアニド（１当量）の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をＰａｒｒシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（４−フェニルフェニル−１−メトキシ）−４−フェニルエチルアミンを得た。
【０２１２】
例２の化合物は、以下を阻害する能力を示した：４１ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び４７ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例３
化合物３の調製
【化１３】
2020500899.tif 000018
【０２１３】
（４−ベンジルフェノキシ）ベンジルシアニドの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、４−フルオロベンジルシアニド（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、（４−ベンジルフェノキシ）ベンジルシアニドを得た。
【０２１４】
４−ベンジルフェノキシ−４−フェニルエチルアミンの調製
エタノール中の（４−ベンジルフェノキシ）ベンジルシアニド（１当量）の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をＰａｒｒシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、４−ベンジルフェノキシ−４−フェニルエチルアミンを得た。
【０２１５】
例３の化合物は、以下を阻害する能力を示した：４４ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び８９ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例４
化合物４の調製
【化１４】
2020500899.tif 000019
【０２１６】
（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリルの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、クロロアセトニトリル（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリルを得た。
【０２１７】
２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミンの調製
ＴＨＦ中の（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ジボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．１当量）を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミンを得た。
【０２１８】
メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］（２−アミノメチルフェノキシ）−４−ベンゾアートの調製
ジクロロエタン中のメチル４−（２−ホルミルフェノキシ）ベンゾアート（１当量）及び２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミン（１当量）の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリド（２当量）を加えた。出発アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］（２−アミノメチルフェノキシ）−４−ベンゾアートを得た。
【０２１９】
メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−（２−アミノメチルフェノキシ）−４−ベンゾアートの調製
アセトニトリル及び酢酸中のメチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］（２−アミノメチルフェノキシ）−４−ベンゾアート（１当量）及びホルムアルデヒド水溶液（１．１当量）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）のアセトニトリル溶液を加えた。出発第二級アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−（２−アミノメチルフェノキシ）−４−ベンゾアートを得た。
【０２２０】
［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−（２−アミノメチルフェノキシ）−４−安息香酸の調製
メタノール中の水酸化ナトリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−（２−アミノメチルフェノキシ）−４−ベンゾアート（１当量）を加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０２２１】
例４の化合物は、以下を阻害する能力を示した：１００ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、３２ｎＭのＩＣ５０値でペプチダーゼ活性、及び３７０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例５
化合物５の調製
【化１５】
2020500899.tif 000020
【０２２２】
４−（４−ベンジルフェノキシ）ベンゾニトリルの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、４−フルオロベンゾニトリル（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、４−（４−ベンジルフェノキシ）ベンゾニトリルを得た。
【０２２３】
４−（４−ベンジルフェノキシ）ベンジルアミンの調製
エタノール中の４−（４−ベンジルフェノキシ）ベンゾニトリル（１当量）の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をＰａｒｒシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、４−（４−ベンジルフェノキシ）ベンジルアミンを得た。
【０２２４】
例５の化合物は、以下を阻害する能力を示した：２７０ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び１５０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例６
化合物６の調製
【化１６】
2020500899.tif 000021
【０２２５】
（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリルの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、クロロアセトニトリル（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリルを得た。
【０２２６】
２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミンの調製
ＴＨＦ中の（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ジボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．１当量）を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミンを得た。
【０２２７】
メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−４−アミノメチルベンゾアートの調製
ジクロロエタン中のメチル４−ホルミルベンゾアート（１当量）及び２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミン（１当量）の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリド（２当量）を加えた。出発アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２２８】
メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル−４−ベンゾアートの調製
アセトニトリル及び酢酸中の［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］アミノメチル−４−ベンゾアート（１当量）及びホルムアルデヒド水溶液（１．１当量）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）のアセトニトリル溶液を加えた。出発第二級アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル−４−ベンゾアートを得た。
【０２２９】
［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル−４−安息香酸の調製
メタノール中の水酸化ナトリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、メチル［Ｎ−２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル−４−ベンゾアート（１当量）を加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０２３０】
例６の化合物は、以下を阻害する能力を示した：２１ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び３１０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例７
化合物７の調製
【化１７】
2020500899.tif 000022
【０２３１】
メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、メチル３−フルオロフェニル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートを得た。
【０２３２】
メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノアートの調製
ジクロロメタン中のメチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノアートを得た。
【０２３３】
３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパン酸の調製
メタノール中の水酸化ナトリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノアート（１当量）を加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０２３４】
例７の化合物は、以下を阻害する能力を示した：８４ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び８８０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例８
化合物８の調製
【化１８】
2020500899.tif 000023
【０２３５】
メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、メチル３−フルオロフェニル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートを得た。
【０２３６】
メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノアートの調製
ジクロロメタン中のメチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノアートを得た。
【０２３７】
例８の化合物は、以下を阻害する能力を示した：１２０ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び７９０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例９
化合物９の調製
【化１９】
2020500899.tif 000024
【０２３８】
メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、メチル３−フルオロフェニル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートを得た。
【０２３９】
エチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートの調製
エタノール中のメチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）の撹拌溶液に、チタンテトライソプロポキシド（０．１当量）を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートを得た。
【０２４０】
エチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノアートの調製
ジクロロメタン中のメチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノアートを得た。
【０２４１】
例９の化合物は、以下を阻害する能力を示した：１３０ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び３５０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例１０
化合物１０の調製
【化２０】
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【０２４２】
メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、メチル３−フルオロフェニル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアートを得た。
【０２４３】
３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノールの調製
５０℃に加熱したメタノール／ＴＨＦ（３／１）中のメチル３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノアート（１当量）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を氷冷ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）に注いだ。得られた固体を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥して、３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノールを得た。
【０２４４】
３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノールの調製
ジクロロメタン中の３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）アミノ］プロパノール（１当量）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−［４−（４−ベンジルフェノキシ）フェニル］−２−アミノプロパノールを得た。
【０２４５】
例１０の化合物は、以下を阻害する能力を示した：２６０ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び９１０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
例１１
化合物１１の調製
【化２１】
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【０２４６】
（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリルの調製
ＤＭＦ中の４−ベンジルフェノール（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、クロロアセトニトリル（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリルを得た。
【０２４７】
２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミンの調製
ＴＨＦ中の（４−ベンジルフェノキシ）アセトニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ジボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．１当量）を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミンを得た。
【０２４８】
２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミン−３−ピリジンカルボニトリルの調製
ＤＭＦ中の２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミン（１当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）の撹拌溶液に、２−クロロ−ピリジンカルボニトリル（１当量）を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミン−３−ピリジンカルボニトリルを得た。
【０２４９】
２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミノ−３−アミノメチルピリジンの調製
エタノール中の２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミン−３−ピリジンカルボニトリル（１当量）の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をＰａｒｒシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルアミノ−３−アミノメチルピリジンを得た。
【０２５０】
例１１の化合物は、以下を阻害する能力を示した：３００ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び１８０ｎＭのＩＣ５０値でペプチダーゼ活性。
例１２
化合物１２の調製
【化２２】
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【０２５１】
例４の化合物４の調製と同様の方法で化合物１２の調製を実施したが、出発物質であるメチル４（２−ホルミルフェノキシ）ベンゾアートをメチル３（２−ホルミルフェノキシ）ベンゾアートに置き換えた。化合物１２に示すように、例４のパラ位からメタ位への末端安息香酸の変化を反映する中間名を用いて、例４と同様の適切な条件下で反応を進行させた。
【０２５２】
例１２の化合物は、以下を阻害する能力を示した：１５ｎＭのＩＣ５０値でＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性、及び２３ｎＭのＩＣ５０値でペプチダーゼ活性、及び１５０ｎＭのＩＣ５０値で全血中のＬＴＢ４の産生。
【国際調査報告】
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