(57)【要約】  外傷性脳損傷を罹患したことがある又は罹患している対象の、そのようなＴＢＩの短期影響の低下並びに／又はそのようなＴＢＩの長期後遺症の発症のリスク及び／若しくはその重症度の低減を含む処置において特定のＨｓｐ９０阻害剤を使用する方法が、本明細書に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を罹患したことがある対象を処置する方法であって、
対象へ、有効量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を、ＴＢＩの２週間以内に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＴＢＩが、軽度ＴＢＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＴＢＩが、中等度ＴＢＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＴＢＩが、重度ＴＢＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、ＴＢＩの５日以内に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、ＴＢＩの２又は４時間以内に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、反復投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、１日以上にわたり１日２回、１日３回、又は１日４回投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、経口投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、カプセル、錠剤、ロゼンジ、舌下製剤、液剤又は懸濁液として製剤化される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、非経口投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、筋肉内投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
オートインジェクターを使用してＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、鼻腔内又は吸入により投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
吸入器又はネブライザーを使用してＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、式Ｉ、又は式ＩＩ、又は式ＩＩＩ、又は式ＩＶ、又は式Ｖ、又は式ＶＩａ、又は式ＶＩｂの構造を有する化合物である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、化合物１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
第２の治療剤を対象へ投与することをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤及び第２の治療剤が、同時投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤及び第２の治療剤が、交互に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
第２の治療剤が、抗炎症剤である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
第２の治療剤が、鎮痛剤である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の後遺症を軽減させる方法であって、
ＴＢＩを罹患したことがある対象へ有効量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
後遺症の軽減が、後遺症の数の低減、１つ以上の後遺症の重症度の低減、１つ以上の後遺症の持続期間の低減、及び／又はより多くの後遺症の１つの出現の遅延を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＴＢＩが、軽度ＴＢＩである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＴＢＩが、中等度ＴＢＩである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２７】
ＴＢＩが、重度ＴＢＩである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２８】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、ＴＢＩの２週間以内又は８日で投与される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、ＴＢＩの２又は４時間以内に投与される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、反復投与される、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、１日以上にわたり１日２回、１日３回、又は１日４回投与される、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、経口投与される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、カプセル、錠剤、ロゼンジ、舌下製剤、液剤又は懸濁液として製剤化される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、非経口投与される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、筋肉内投与される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
オートインジェクターを使用してＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤をが、鼻腔内又は吸入により投与される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
吸入器又はネブライザーを使用してＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、式Ｉ、又は式ＩＩ、又は式ＩＩＩ、又は式ＩＶ、又は式Ｖ、又は式ＶＩａ、又は式ＶＩｂの構造を有する化合物である、請求項２３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤が、化合物１である、請求項２３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
第２の治療剤を対象へ投与することをさらに含む、請求項２３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤及び前記第２の治療剤が、同時投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤及び前記第２の治療剤が、交互に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
第２の治療剤が、抗炎症剤である、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
第２の治療剤が、鎮痛剤である、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
１つ以上の後遺症が、頭痛又は頭部中の圧迫感、一時的な意識消失、錯乱、ＴＢＩを生じさせる外傷性イベントを包囲する健忘症、眩暈、耳鳴り、嘔気、嘔吐、不明瞭発語、遅延応答、放心状態の外見、疲労、瞳孔拡張、視覚機能低下、及び呼吸困難から選択される、請求項２４〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
１つ以上の後遺症が、集中力及び記憶力低下、興奮及び／又は他の人格変化、光及び／又は音過敏症、睡眠パターンの変化、味覚及び／又は嗅覚能力の変化、並びに心理的適応問題及び鬱病から選択される、請求項２４〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
有効量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を含む経口製剤、及び
外傷性脳損傷を処置するための使用についての説明書
を含むキット。
【請求項４９】
経口製剤が、固体形態である、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
経口製剤がカプセル、錠剤、ロゼンジ、又は舌下製剤である、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
経口製剤が、液体形態である、請求項４８に記載のキット。
【請求項５２】
液体形態が、経口液剤又は経口懸濁液である、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
有効量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を含む鼻腔内又は吸入製剤、及び
外傷性脳損傷を処置するための使用についての説明書
を含むキット。
【請求項５４】
鼻腔内又は吸入製剤が、鼻腔内製剤である、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
鼻腔内製剤が、スプレーである、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
鼻腔内又は吸入製剤が、吸入製剤である、請求項５３に記載のキット。
【請求項５７】
吸入器をさらに含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
ネブライザーをさらに含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５９】
有効量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を含む非経口製剤、及び
外傷性脳損傷を処置するための使用についての説明書
を含むキット。
【請求項６０】
非経口製剤が、注射製剤である、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
非経口製剤が、筋肉内注射製剤である、請求項６０の記載のキット。
【請求項６２】
非経口製剤が、シリンジ中で提供される、請求項６０又は６１に記載のキット。
【請求項６３】
非経口製剤が、オートインジェクターデバイス又はシステム中で提供される、請求項６１に記載のキット。
【請求項６４】
第２の治療剤をさらに含む、請求項４８〜６３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６５】
第２の治療剤が、抗炎症剤である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
前記第２の治療剤が鎮痛剤である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６７】
前記第２の治療剤が抗炎症剤及び鎮痛剤である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６８】
２つ以上のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を含む、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６９】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤及びＢＢＢ非透過性エピシャペローム阻害剤を含む、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７０】
複数回用量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を含む、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７１】
カウンターを含む、請求項７０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１７年６月２３日に提出された米国仮特許出願第６２／５２４，４５２号明細書及び２０１７年７月１４日に提出された米国仮特許出願第６２／５３２，９８９号明細書の利益を主張するものであり、その各全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
熱ショックタンパク質のＨｓｐ９０は、Ｈｓｐ９０、コシャペロン及び細胞タンパク質を含むシャペロームと呼ばれる正常細胞中の非複合体化又は弱複合体化状態で存在する。特定の疾患において、Ｈｓｐ９０は、異常タンパク質と複合体化されてエピシャペロームと称される多成分複合体及びネットワークが形成される。Ｈｓｐ９０は、そのような複合体のための核形成部位として作用すると考えられている。エピシャペローム構成成分は物理的及び機能的に統合され、エピシャペロームそれ自体は、特に疾患における特定の細胞の細胞生存率を高めることが提案されている。エピシャペロームは、これらの様々な機能に基づき、癌及び神経変性疾患療法を含む特定の治療法についての標的として同定された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、一部には、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し得るＨｓｐ９０、Ｈｓｐ９０アイソフォーム及びＨｓｐ９０ホモログの特定の阻害剤が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の処置において及び限定されないが慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）などのＴＢＩの長期後遺症の予防において有用であるという予想外の発見に基づいている。これらの阻害剤は、本明細書ではＨｓｐ９０阻害剤又はエピシャペローム阻害剤と称される。これらは、Ｈｓｐ９０アイソフォーム及びホモログを含むＨｓｐ９０に、それらのタンパク質がエピシャペローム中で複合体化される場合に選択的に結合し得る。血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し得るＨｓｐ９０阻害剤（又はエピシャペローム阻害剤）は、血液脳関門（ＢＢＢ）透過性又はＢＢＢ透過性Ｈｓｐ９０阻害剤又はエピシャペローム阻害剤と称される。本開示の阻害剤は、１回又は繰り返しのＴＢＩを罹患したことがある対象へ、予防的利益を含む治療的利益を提供する。いくつかの例において、このような阻害剤の早期及び任意に反復される使用は、急性ＴＢＩの重症度を減少させ、限定されないが慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）などのＴＢＩ後遺症の発症のリスクを低減させ、その出現を遅延させ、及び／又はその重症度を低減させ得る。
【０００４】
したがって、一側面において、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を罹患したことがある対象を処置する方法であって、対象へ、有効量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を、ＴＢＩの発生の１時間から６ヵ月後までの範囲のどこかで投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０００５】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＴＢＩの５、４、３、２ヵ月又は１ヵ月以内に投与することができる。ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＴＢＩの４、３、２週間又は１週間以内に投与することができる。ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＴＢＩの２週間以内に投与することができる。ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＴＢＩの１０、９、８、７、６、５、４、３、２日又は１日以内に投与することができる。ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＴＢＩの２４、２０、１６、１２、８、４、３又は２時間、又は１時間以内に投与することができる。ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＴＢＩの１時間〜５日後の間（境界を含む）に投与することができる。
【０００６】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、１回又は２回以上（反復）投与することができる。ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、数日間にわたり１日１回以上、又は数週間にわたり週１回以上投与することができる。例えば、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、１日以上にわたり１日２回、１日３回、又は１日４回投与することができる。処置レジメンの頻度及び持続期間は、損傷の重症度若しくは症状の出現時期及び／又は対象により罹患される炎症の程度に依存し得る。
【０００７】
対象は、脳震盪ＴＢＩを罹患したことがあり得る（すなわち、対象は脳震盪を罹患したことがある）。
【０００８】
ＴＢＩを罹患したことがある対象は、典型的には、以下の症状の１つ以上を顕在化させ、これは頭痛又は頭部中の圧迫感、一時的な意識消失、錯乱、ＴＢＩを生じさせる外傷性イベントを包囲する健忘症、眩暈、耳鳴り、嘔気、嘔吐、不明瞭発語、遅延応答（例えば、質問に対する遅延応答）、放心状態の外見、疲労、瞳孔拡張、視覚機能低下、及び呼吸困難を含むがこれらに限定されない。１つ以上の症状は外傷性イベントの直後に生じ得、又はそれらは外傷性イベントの数時間若しくはさらには数日以内に生じ得る。遅延症状には、集中力及び記憶力低下、興奮及び／又は他の人格変化、光及び／又は音過敏症、睡眠パターンの変化、味覚及び／又は嗅覚能力の変化、並びに心理的適応問題及び鬱病が含まれ得るが、これらに限定されない。典型的には、処置時、対象は慢性外傷性脳症に関連する症状などのＴＢＩのいかなる長期効果も顕在していない。対象は、典型的にはタウオパチーを有さず、それはタウのもつれについてのＰＥＴイメージングなどの医療イメージング、及び／又はタウオパチーに関連する症状の集合により決定することができる。対象はまた、典型的には、限定されないがアルツハイマー病などの神経変性疾患を有さない。医学分野における当業者は、脳腫瘤異常、ベータ−アミロイドプラークの存在及び／又は蓄積などを含むアルツハイマー病などの神経変性疾患の症状及び生理学的顕在化に精通する。いくつかの例において、脳震盪自体は、上記症状の１つ以上の存在により診断される。脳震盪は、軽度、中等度又は重度であり得る。
【０００９】
ＴＢＩを罹患したことがある対象は、典型的には、ＴＢＩを生じさせた外傷性イベントを罹患したことがある。このようなイベントには、落下、フットボール、ホッケー、サッカー、ラグビー、ボクシングなどの高リスク競技又は他の接触競技への参加、搭乗者又は歩行者（傍観者）のいずれかとしての自動車衝突事故への関与、運転者又は歩行者（傍観者）のいずれかとしての自転車衝突事故への関与、闘争への関与（例えば、兵士又は傍観者として）、近距離での曝露を含む、爆風への曝露、及び暴行による頭部加振又は頭部への打撃などの身体的虐待が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
いくつかの例において、対象は、１つ以上の事前のＴＢＩを罹患したことがある。
【００１１】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、経口投与することができる。それはカプセル、錠剤、ロゼンジ、若しくは舌下製剤などの固体形態として、又は飲用液剤、懸濁液、シロップなどの液体形態として製剤化することができる。それは、固体であるが液体中で溶解可能な形態、又は摂取後に口中若しくは胃腸管中で溶解し、若しくは崩壊する形態として製剤化することができる。
【００１２】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーにおいて）又は吸入により（例えば、吸入器又はネブライザーにより）投与することができる。
【００１３】
さらに他の態様において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＥｐｉＰｅｎと同様の自己注射デバイス又はシステムを使用して静脈内又は筋肉内投与することができる。
【００１４】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、式Ｉ、又は式ＩＩ、又は式ＩＩＩ、又は式ＩＶ、又は式Ｖ、又は式ＶＩａ、又は式ＶＩｂの構造を有する化合物であり得る。
【００１５】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、化合物１の構造：
【化１】
2020525451.tif 000002
を有し得、式中、Ｉは、１２７Ｉ（すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素）である。
【００１６】
いくつかの態様において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、治療的に使用される場合、例えば、放射性同位体又は蛍光部分などにより検出可能に標識されていない。
【００１７】
ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、脳又はＣＮＳにおける炎症を含む、対象における炎症を軽減させるための量で投与することができる。このような炎症は、ＭＲＩなどのイメージング技術を介して、又は免疫マーカー（例えば、炎症性サイトカイン又は炎症促進性サイトカイン）などの分子技術若しくは免疫細胞検出及び測定を介して測定することができる。これは、上記概説されるＴＢＩに関連する症状を軽減させるために投与することもできる。
【００１８】
いくつかの例において、対象へ、限定されないが抗炎症剤などの、第２の治療剤を投与することができる。ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤及び第２の治療剤の投与は、同時、実質的に同時であり得、又は例えば、交互を含め、時間を空けることができる。交互は、エピシャペローム阻害剤投与に続く又はそれに先行する第２の治療剤の投与を意図し、そのような投与は１回以上反復することができる。
【００１９】
上記態様は本明細書に記載の本開示の様々な側面に同等に当てはまり、簡略のために繰り返されない。
【００２０】
別の側面において、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の後遺症を軽減させる方法であって、ＴＢＩを罹患したことがある対象へ有効量のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。阻害剤は、いくつかの例においてＴＢＩの２週間以内に投与することができる。ＴＢＩの後遺症には、ＴＢＩの症状が含まれ、これは頭痛、嘔気、眩暈などの上記に提供されるものを含むがこれらに限定されない。したがって、方法は、症状の軽減、症状の持続期間の軽減、例えば、血液中を含む対象中の免疫エフェクター及び／若しくは免疫細胞の存在及び量により測定される炎症の軽減、ＴＢＩ又は限定されないが脳震盪標準評価法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ）などの脳震盪スコアリング系に関する改善をもたらし得、その詳細は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
別の側面において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を、本明細書に記載のとおりＴＢＩを処置するための使用についての説明書とそれぞれ含む多数のキットが、本明細書に提供される。特定のキットは、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤の経口製剤を含む。このような経口製剤はカプセル、錠剤、ロゼンジ、舌下製剤などの固体形態であり得、又はそれらは飲用液剤、シロップなどの液体製剤であり得る。特定のキットは、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤の鼻腔内又は吸入製剤を含む。このような鼻腔内又は吸入製剤は、鼻腔スプレー、吸入器又はネブライザーによる投与が意図される製剤などであり得る。特定のキットは、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤の非経口製剤を含む。このような非経口製剤は、シリンジ又はＥｐｉＰｅｎと同様の自己注射デバイスに収納することができる。キットは、（例えば、吸入器などのカウンターを含めることにより）任意に、対象へ投与される用量を測定するように設計することができる分注デバイス又はシステムを含み得る。このようなキットは、さらなるエピシャペローム阻害剤を含み得、それはＢＢＢ透過性であってもなくてもよい。このようなキットは、限定されないが抗炎症剤及び鎮痛剤などの１つ以上の第２の治療剤をさらに含み得る。
【００２２】
いくつかの態様において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、治療的に使用される場合、検出可能に標識されておらず、方法は、阻害剤の投与後の対象のイメージングを含まない。
【００２３】
本発明の他の利点及び新規な特徴は、本発明の様々な非限定的な態様の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書及び参照により組み込まれた文書が矛盾する及び／又は一貫しない開示を含む場合、本明細書が支配するものとする。参照により組み込まれた２つ以上の文書に、互いに矛盾する開示及び／又は一貫しない開示が含まれている場合、発効日が遅い文書が支配するものとする。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の早期介入が、単一又は繰り返しのＴＢＩの短期及び／又は長期後遺症の発症のリスクを軽減させ、その出現を遅延させ、及び／又はその重症度を軽減させるという驚くべき発見に基づいている。より具体的には、この早期介入は、Ｈｓｐ９０（すなわち、Ｈｓｐ９０並びに／又はＨｓｐ９０アイソフォーム並びに／又は限定されないがＧＲＰ９４及びＴＲＡＰ１などのＨｓｐ９０ホモログ）に、それがエピシャペローム中で複合体化される場合に選択的に結合し、したがってエピシャペロームの構造及び最終的には機能を妨害し得る薬剤の使用を含む。このようなエピシャペローム阻害剤はまた、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するそれらの能力に基づき選択され、したがってそれらは本明細書ではＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤とも称される。
【００２５】
これらのエピシャペローム阻害剤は、少なくとも一部には、Ｈｓｐ９０活性を阻害し、次いでそれがＨｓｐ７０活性を高め、ＴＢＩ直後に生じる炎症のレベルを軽減させることにより機能する。ＴＢＩ直後に生じる炎症の軽減が、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）などのより重度の状態が後に発症する確率に影響することは、これまで認識されてこなかった。対象が繰り返しのＴＢＩを罹患した数年後にＣＴＥが生じるという証拠が増えている。現在承認されているＣＴＥのための治療法は存在しないが、ＣＴＥを処置するために特定の薬剤が提案されている。本明細書に提供される方法の１つの利点は、ＴＢＩ後の極めて早期に投与された場合であっても処置の効力があることである。対象が繰り返しの脳震盪などの１回又は繰り返しのＴＢＩの罹患後にＣＴＥを発症する確率を軽減させるための現在のアプローチは存在しない。しかしながら、本開示はそのような方法を提供する。
【００２６】
この早期介入は、ＴＢＩの数時間以内、又は数日、数週間若しくは数ヵ月以内に行うことができ、ＴＢＩの発生又はＴＢＩに関連する比較的短期（又は早期）症状の発生に対して時間設定することができる。対象は、対象が罹患したあらゆるＴＢＩ後にそのように処置することができる。対象をモニタリングしてＴＢＩ後早期に観察された短期炎症に対する処置の効果を決定することができる。
【００２７】
本開示は、処置する方法であって、Ｈｓｐ９０がエピシャペローム中で複合体化される場合にＨｓｐ９０に結合する薬剤を使用して外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の短期及び長期効果を低下させ、それによりエピシャペローム構造及び最終的にその機能を不安定化させることを含む方法を提供する。これらの阻害剤は、ＴＢＩに関連する炎症を軽減させ得、それは炎症促進性メディエーターのレベルの低減により、及び／又は抗炎症性メディエーターのレベルの増加により示すことができる。好適な阻害剤は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し得、したがってＢＢＢ透過性と称される。本開示は、ＴＢＩ後の特定のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤の投与を含む方法を提供する。エピシャペローム阻害剤は、限定されないがＴＢＩの数時間以内を含め、早期に投与することができる。さらに又は或いは、これらは、ＴＢＩ後に、限定されないが１〜２週間以上にわたり１日１回以上を含め、反復的に投与することができる。このように、エピシャペローム阻害剤はエピシャペロームの形成を標的とし、したがって妨害し得る。エピシャペロームは、ストレス負荷細胞条件の結果としてＴＢＩ後早期に形成し始め得る。エピシャペローム阻害剤投与は、炎症又はＴＢＩの他のより明らかな症状が対象に存在する限り、継続され得る。
【００２８】
本明細書に提供される特定の方法及び物は、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤の送達のための特定の製剤に関する。このような製剤は、対象に意識があるか意識がないかにかかわらず、小児（例えば、幼児）か成人かにかかわらず、応答性か非応答性かにかかわらず、対象へ容易に投与されるものである。
【００２９】
これらの方法は、種々の方式の１つでＴＢＩを罹患したことがある対象へ、そのようなＴＢＩから直接又は間接的に生じる症状の数、重症度及び／又は持続期間の軽減、対象における炎症の軽減並びにそれらの任意の下流効果を含むが、これらに限定されない治療的利益を提供する。
【００３０】
エピシャペローム阻害剤
簡潔にするために、本明細書では、Ｈｓｐ９０という用語は、Ｈｓｐ９０、そのアイソフォーム、並びにＧＲＰ９４及びＴＲＡＰ１などであるがこれらに限定されない類似体、を総称するために使用される。したがって、本開示のＨｓｐ９０阻害剤は、ＧＲＰ９４及びＴＲＡＰ１を含むがこれらに限定されないＨｓｐ９０及び／又はＨｓｐ９０アイソフォーム及び／又はＨｓｐ９０ホモログを阻害する。また、簡潔にするために、Ｈｓｐ９０（細胞質内のＨｓｐ９０−α及びＨｓｐ９０−β）、Ｈｓｐ９０アイソフォーム及びＨｓｐ９０ホモログ（ＧＲＰ９４（小胞体に見られるＨｓｐ９０の形態）及びＴＲＡＰ１（ミトコンドリアに見られるＨｓｐ９０の形態）などであるがこれらに限定されない）は、本明細書では集合的にＨｓｐ９０阻害剤又はエピシャペローム阻害剤と称される。より特定すると、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し得るＨｓｐ９０阻害剤は、血液脳関門（ＢＢＢ）透過性又はＢＢＢ透過性Ｈｓｐ９０阻害剤と称される。
【００３１】
本開示は、エピシャペロームの形成又は安定性、及びしたがって最終的には機能又は活性を妨害するＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を提供する。ＴＢＩ及びその下流後遺症の早期処置に関してエピシャペロームを標的とする能力は、炎症の軽減、炎症促進性及び炎症性サイトカインのレベルの減少、抗炎症性サイトカインのレベルの増加、Ｈｓｐ７０などの保護熱ショックタンパク質のレベルの増加、ニューロンの保護、タウのもつれ及び神経原線維変化の形成の減少、ベータアミロイドプラーク形成の減少をもたらし得る。
【００３２】
したがって、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、Ｈｓｐ９０がエピシャペローム中で複合体化される場合にＨｓｐ９０に選択的に結合し（しかし、非複合体化形態には又はシャペローム中では弱く結合するにすぎない）、それによりエピシャペローム安定性及びしたがって最終的に機能を妨害し得る化合物と定義される。非複合体化形態のＨｓｐ９０に対してエピシャペローム中のＨｓｐ９０に選択的に結合する化合物の能力は、Ｈｓｐ９０の両方の形態に対する化合物の結合親和性を測定する標準的な結合アッセイを介して決定することができる。好適な選択的Ｈｓｐ９０阻害剤は、非複合体化Ｈｓｐ９０よりも少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、又は１０００倍高い、エピシャペローム複合体化Ｈｓｐ９０についての結合親和性を有し得る。例えば、これらの阻害剤は、エピシャペローム複合体化Ｈｓｐ９０についてのナノモル濃度範囲のＥＣ５０及び非複合体化又はシャペローム複合体化Ｈｓｐ９０（例えば、正常な非ストレス負荷細胞中で存在し得る）についてのマイクロモル濃度範囲のＥＣ５０を有し得る。
【００３３】
本明細書に提供される方法において使用される阻害剤の特定のものは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し得る必要もある。化合物のＢＢＢ透過性を決定するアッセイは当分野において公知であり、本明細書で考察される。
【００３４】
本明細書に提供されるエピシャペローム阻害剤の特定のものは、一般に、プリンスキャフォールド阻害剤と称される。本開示のエピシャペローム阻害剤の１つのクラスは、式Ｉ：
【化２】
2020525451.tif 000003
の一般構造を有するプリン−スキャフォールド化合物であって、式中、各Ｙは独立してＣ、Ｎ又はＯとして選択され、ただしＹがＯの場合、二重結合が欠落又は転位して環のアリール性質を保持し、任意にいくつかの例において両方のＹがＣ又はＮ又はＯであり、
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意にＮ又はＯなどのヘテロ原子、又はリンカーを介してＮ９に接続された標的部分を含み、
Ｘ４は、水素又はハロゲン、例えばＦ又はＣｌ、又はＢｒであり；
Ｘ３は、ＣＨ２、ＣＦ２Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ２であり、Ｒ２は、アルキルであり；
Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意に置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、ＳＯ２．アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｘ５、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ＝ＳＲ２、ＮＳＯ２Ｘ５、Ｃ＝ＯＲ２であり、ここで、Ｘ５はＦ、ＮＨ２、アルキル又はＨであり、Ｒ２はアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル又はＯ−アルキルであり；
Ｘ１は、アリール基の４’及び５’位に配置された同じ又は異なり得る２つの置換基を表し、Ｘ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意に置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、ＳＯ２．アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｘ５、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ＝ＳＲ２、ＮＳＯ２Ｘ５、Ｃ＝ＯＲ２から選択され、ここで、Ｘ５はＦ、ＮＨ２、アルキル又はＨであり、Ｒ２は、アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル又はＯ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はアルコキシであり；又はＸ１は式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を有し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、酸素の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。
【００３５】
右側のアリール基は示されたとおりのフェニルであってもよく、又は１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。例えば、右側のアリール基は、ピリミジンなどの窒素含有芳香族複素環であってもよい。
【００３６】
本発明の組成物の特定の好ましい態様において、右側のアリール基Ｘ１は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を有し、ここで、ｎは１０〜２の整数、好ましくは１又は２であり、酸素の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。本発明の他の特定の態様において、置換基Ｘ１は、アリール環の４’及び５’位に、アルコキシ置換基、例えばメトキシ又はエトキシを含む。
【００３７】
本発明の特定の態様において、置換基Ｘ２はハロゲンである。
【００３８】
本発明の特定の態様において、リンカーＸ３はＳである。本発明の他の特定の態様において、リンカーＸ３はＣＨ２である。
【００３９】
本発明の特定の態様において、Ｒはペント−４−イニル置換基である。本発明の他の特定の態様において、Ｒはヘテロ原子、例えば窒素を含有する。ＲがＨ又はペント−４−イニルである他の点では同一の化合物と比較して化合物の溶解度を増加させる好ましいＲ基は、−（ＣＨ２Ｘｎ−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２であり、ここで、ｍは２又は３であり、Ｒ１０．１２は、独立して、水素、メチル、エチル、エテン、エチン、プロピル、イソプロピル、イソブチル、エトキシ、シクロペンチル、Ｎを含む３若しくは６員環を形成するアルキル基、又は窒素を含む６員環を形成する２級若しくは３級アミンから選択される。特定の例において、Ｒ１０及びＲ１１は、両方メチルであるか、Ｒ１０及びＲｎの一方がメチルで、もう一方がエチンである。
【００４０】
本開示のエピシャペローム阻害剤の別のクラスは、式ＩＩ：
【化３】
2020525451.tif 000004
の一般構造を有するプリンスキャフォールド化合物であって、式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意にＮ又はＯなどのヘテロ原子を含み、任意に、２’位に結合して８〜１０員環を形成し、
ここで、Ｙは、独立してＣ、Ｎ、Ｓ又はＯとして選択され、ただしＹ１及び／又はＹ２がＯの場合、二重結合が欠落又は転位して環のアリールの性質を保持する、Ｙ１及びＹ２、とみなされ、
Ｘ４は水素、ハロゲン、例えばＦ又はＣｌ、又はＢｒであり；
Ｘ３は、ＣＨ２、ＣＦ２Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ２であり、Ｒ２は、アルキルであり；
Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意に置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミドジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、ＳＯ２  アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮ又はＲにより形成される環の一部であり；
Ｘ１はアリール基上のもう１つの置換基を表し、ただしＸ１は５’位の少なくとも１つの置換基を表し、５’位の前記置換基はＸ２と同じ選択肢、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はアルコキシから選択され；又はＸ１は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を有し、ここで、ｎは１又は２であり、酸素の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。
【００４１】
右（ｒｉｄｅ）側アリール基はフェニルであってもよく、又は１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。例えば、右側のアリール基は、ピリミジンなどの窒素含有芳香族複素環であってもよい。
【００４２】
本発明の組成物の特定の態様において、右側のアリール基は、２’及び５’位のみで置換されている。他の態様において、右側のアリール基は、２’、４’、及び５’位で置換されている。さらに他の態様において、右側のアリール基は、４’及び５’位でのみ置換されている。当業者に理解されるように、番号付けは描かれた構造に基づいており、ヘテロ原子の挿入などの構造の変化により、正式な命名法の目的で、番号付けが変更され得る。
【００４３】
本発明の組成物の他の特定の態様において、右側のアリール基は２’位に置換基を有し、Ｘ１は式−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を有し、Ｘ及びＺは右側のアリールに４’及び５’位で結合しており、ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立してＣ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、単結合又は二重結合によって、適切な水素、アルキル、又は原子価を満たすための他の置換基と結合している。いくつかの態様において、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは炭素原子である。特定の一態様において、Ｘ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは１又は２であり、酸素原子の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。
【００４４】
いくつかの態様において、化合物は式ＩＩＩの構造：
【化４】
2020525451.tif 000005
を有し、式中：
Ｙは、−ＣＨ２−又はＳであり、
Ｘ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒは、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基からなる群から独立して選択される１つ又は２つの炭素含有置換基で、アミノ窒素上で任意に置換されたアミノアルキル部分であり、アミノアルキル部分の炭素の総数は１〜９であり、化合物は任意に酸付加塩の形態である。
【００４５】
いくつかの態様において、Ｒは−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１ｍであり、ｍは２又は３であり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル及びイソブチルから選択される。いくつかの態様において、ＹはＳである。
【００４６】
いくつかの態様において、Ｒは、２−（メチル、ｔ−ブチルアミノ）エチル、２−（メチル、イソプロピルアミノ）エチル、２−（エチル、イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、３−（ｔ−ブチルアミノ）プロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、及び３−（エチル、メチルアミノ）プロピルからなる群から選択される。
【００４７】
いくつかの態様において、化合物中のＩは、１２４Ｉ、１３１Ｉ、又は１２３Ｉである。
【００４８】
いくつかの態様において、化合物中のＩは、１２７Ｉ（すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素）である。
【００４９】
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式ＩＶ：
【化５】
2020525451.tif 000006
の一般構造を有するか、又はその酸付加塩であって、
式中、Ｘ４は水素又はハロゲンであり；
Ｘ６はアミノであり；
Ｘ３は、原子価を満たすために必要な水素を有するＣ、Ｏ、Ｎ、若しくはＳ、又はＣＦ２、ＳＯ、ＳＯ２、若しくはＲ３がアルキルであるＮＲ３であり；
Ｒ１は、３−（（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ）プロピル、３−（メチル（プロプ−２−イニル）アミノ）プロピル、３−（アリル（メチル）アミノ）プロピル、３−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、２−（イソブチルアミノ）エチル、又は２−（ネオペンチルアミノ）エチル、２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル、２−（エチル（メチル）アミノ）エチル、２−（イソブチル（メチル）アミノ）エチル、及び２−（メチル（プロプ−２−イニル）アミノ）エチル、又はその酸付加塩からなる群から選択され；
Ｒ２は、
【化６】
2020525451.tif 000007
であって、式中、Ｘ２はハロゲンである。
【００５０】
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式Ｖ：
【化７】
2020525451.tif 000008
の一般構造を有するか、又はその酸付加塩であって、
式中、Ｘ４は水素又はハロゲンであり；
Ｘ６はアミノであり；
Ｘ３は、原子価を満たすために必要な水素を有するＣ、Ｏ、Ｎ、若しくはＳ、又はＣＦ２、ＳＯ、ＳＯ２、若しくはＲ３がアルキルであるＮＲ３であり；
Ｒ１は、２−（イソブチルアミノ）エチル又は２−（ネオペンチルアミノ）エチル、又はその酸付加塩であり；
Ｒ２は、
【化８】
2020525451.tif 000009
であって、式中、Ｘ２はハロゲンである。
【００５１】
いくつかの態様において、Ｒ１は、２−（ネオペンチルアミノ）エチルである。
【００５２】
いくつかの態様において、Ｒ１は２−（イソブチルアミノ）エチルである。
【００５３】
いくつかの態様において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、構造：
【化９】
2020525451.tif 000010
を有し、式中、Ｉは、１２７Ｉ（すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素）であり、本明細書で化合物１と称される。
【００５４】
いくつかの態様において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、構造：
【化１０】
2020525451.tif 000011
を有し、式中、Ｆは、安定的な非崩壊フッ素であり、Ｉは、１２７Ｉ（すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素）であり、化合物２と称される。
【００５５】
いくつかの態様において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、構造：
【化１１】
2020525451.tif 000012
を有し、式中、Ｆは、安定的な非崩壊フッ素であり、化合物３と称される。
【００５６】
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式ＶＩ：
【化１２】
2020525451.tif 000013
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ、独立して、原子価を満たすために必要なＨ置換基を有するＣ又はＮであり；
（ｂ）Ｘａ、Ｘｂ、及びＸｃは全て炭素（Ｃ）であり、２つの単結合又は１つの単結合と１つの二重結合とで接続され；
（ｃ）Ｙは、−ＣＨ２−又はＳ−であり；
（ｄ）Ｘ４は、水素又はハロゲンであり；
（ｅ）Ｘ２とＲの組み合わせは、以下からなる群から選択される。
（ｉ）Ｘ２はハロゲンであり、Ｒは一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、アミンの窒素及び複素環のヘテロ原子は、原子価を満たすために置換され、ただし、Ｒはピペリジン部分ではない；及び
（ｉｉ）Ｘ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和又は不飽和複素環、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロカーボン、−チオアルキル、ＳＯ２−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ又はアルキル−ＣＮ、又はＲにより形成される環の一部、からなる群から選択され、
Ｒは、以下の表Ａに列挙される基である。
【００５７】
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式ＶＩａ：
【化１３】
2020525451.tif 000014
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ、独立して、原子価を満たすために必要なＨ置換基を有するＣ又はＮであり；
（ｂ）Ｘａ、Ｘｂ、及びＸｃは全て炭素であり、２つの単結合又は１つの単結合と１つの二重結合とで接続されており、
（ｃ）Ｙは、−ＣＨ２−又はＳ−であり；
（ｄ）Ｘ４は、水素又はハロゲンであり；
（ｅ）Ｘ２とＲの組み合わせは、以下からなる群から選択される。
（ｉ）Ｘ２はハロゲンであり、Ｒは一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、アミンの窒素及び複素環のヘテロ原子は、原子価を満たすために置換され、ただし、Ｒはピペリジノ部分ではない；及び
（ｉｉ）Ｘ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和又は不飽和複素環、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロカーボン、−チオアルキル、ＳＯ２−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ又はアルキル−ＣＮ、又はＲにより形成される環の一部、からなる群から選択され、
Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【００５８】
式ＶＩａのいくつかの態様において、Ｘ２はハロゲンでない。
【００５９】
式ＶＩａのいくつかの態様において、Ｘ２はアルキニルである。
【００６０】
式ＶＩａのいくつかの態様において、化合物は、８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（３−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−イル）エタノン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（４−（３−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−アセチル−３−（３−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチブ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；４−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２）３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−１−スルホンアミド；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（２−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；及び８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【００６１】
式ＶＩａのいくつかの態様において、Ｘ２はヘテロアリールである。
【００６２】
式ＶＩａのいくつかの態様において、化合物は、８−（（６−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；３−（２−（８−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；Ｎ−（２−（（２−（６−アミノ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エチル）スルファミド；３−（２−（６−アミノ−８−（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（６−アミノ−８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；１−（２−（４−（６−アミノ−８−（６−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；６−（６−アミノ−８−（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；２−フルオロ−９−（３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）プロピル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；及び２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【００６３】
式ＶＩａのいくつかの態様において、Ｘ２はヨウ素である。
【００６４】
いくつかの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、１−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン−２−オール；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；１−（３−（３−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−イル）エタノン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド；５−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オール；６−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（２−（６−アミノ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；１−（３−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；及び９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【００６５】
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式ＶＩＩ：
【化１４】
2020525451.tif 000015
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ、独立して、原子価を満たすために必要なＨ置換基を有するＣ又はＮであり；
（ｂ）Ｘａ及びＸｂはＯ、Ｘｃ及びＸｄはＣＨ２であり；
（ｃ）Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又はＳ−であり：
（ｄ）Ｘ４は、水素又はハロゲンであり；
（ｅ）Ｘ２及びＲは、以下から選択される組み合わせである。
（ｉ）Ｘ２はハロゲン又はシアノであり、Ｒは、適切には、一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、ただし、Ｒはピペリジノ部分を含まない；及び
（ｉｉ）Ｘ２は、アリール、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【００６６】
式ＶＩＩのいくつかの態様において、Ｘ２はハロゲンである。
【００６７】
式ＶＩＩのいくつかの態様において、Ｘ２はヨウ素である。
【００６８】
いくつかの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（６−アミノ−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；５−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；６−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（４−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；及び８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【００６９】
式ＶＩＩのいくつかの態様において、Ｘ２はヘテロアリールである。式ＶＩＩのいくつかの態様において、Ｘ２はピラゾールである。
【００７０】
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（４−（２−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；Ｎ−（２−（（２−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エチル）スルファミド；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−アミノプロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；５−（８−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２）３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；６−（８−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（８−（７−（１Η−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ３［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（４−（２−（８−（（７−（１���−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン−２−オール；５−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；６−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；及び８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（２−アミノエチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【００７１】
式ＶＩＩのいくつかの態様において、Ｘ２はフランである。
【００７２】
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（７−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；５−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；１−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；９−（３−アミノプロピル）−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；Ｎ−（２−（（２−（６−アミノ−８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エチル）スルファミド；３−（（２−（６−アミノ−８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；２−フルオロ−８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン８−（（７−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；２−クロロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；及び６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミドからなる群から選択される。
【００７３】
式ＶＩＩのいくつかの態様において、Ｘ２はオキサゾールである。
【００７４】
一部の態様において、エピシャペローム阻害剤は、１−（３−（６−アミノ−８−（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；６−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）メタンスルホンアミド；１−（２−（４−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；１−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（２−（４−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；及び９−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【００７５】
式ＶＩＩのいくつかの態様において、Ｘ２はアルキニルである。
【００７６】
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（３−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルバルデヒド；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；Ｎ−（２−（（２−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エチル）スルファミド；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；５−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［ｌ、４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；３−（２−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド；１−（３−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；６−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン−２−オール；５−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；及び８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【００７７】
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2020525451.tif 000016
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｒ１はアルキルであり；
（ｂ）Ｙは、Ｓ又はＣＨ２であり、
（ｃ）Ｘ４は、Ｈ又はハロゲンであり、
（ｄ）Ｘ２は、飽和又は不飽和の非芳香族炭素環又は複素環、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキニルであるか、Ｒによって形成される環の一部であり；
（ｅ）Ｒは水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、直鎖、分岐又は環状であり、任意にＮ、Ｓ又はＯなどのヘテロ原子を含み、任意に２’位に結合して８〜１０員環を形成する。
【００７８】
本開示の他のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式ＩＸ、Ｘ又はＸＩ：
【化１６】
2020525451.tif 000017
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｓ、又はＮであり；
（ｂ）ＸｄはＨ又はハロゲンであり；
（ｃ）Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、カルボニル、及びチオニルから独立して選択され、原子価を満たすために必要に応じてＨを有して単結合又は二重結合で接続され、
（ｄ）Ｘ２は、アルキニル基であり、
（ｅ）Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【００７９】
本開示の他のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ又はＸＩＶ：
【化１７】
2020525451.tif 000018
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＳ、又はＮであり；
（ｂ）Ｘ４は、Ｈ又はハロゲンであり；
（ｃ）Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、カルボニル、及びチオニルから独立して選択され、原子価を満たすために必要に応じてＨを有して単結合又は二重結合で接続され、
（ｄ）Ｘ２は、フラン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール又はチアゾールであり、
（ｅ）Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【００８０】
表Ａ：式ＶＩ〜ＸＩＶについてのＲ基
１．Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意にＮ又はＯなどのヘテロ原子、又はリンカーを介してＮ９に接続された標的部分を含み、
【００８１】
２．Ｒは、水素、直鎖又は分岐の、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２１８）、Ｃ（Ｏ）によって１つ以上のメチレンを中断又は終止できる）置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル；又は
【化１８】
2020525451.tif 000019
であって、Ｂは、リンカーであり；Ｒ２１０は、水素、Ｎ（Ｒ２）ＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ２ＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ４、Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯＲ４、Ｍ（Ｒ２Ｓ（Ｏｎ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ３）Ｒ４からなる群から選択され；ここで、Ｒ２及びＲ３は、水素、脂肪族又は置換脂肪族から独立して選択され；Ｒ４は、それぞれＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、及び置換又は非置換の−Ｃｉ〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又は−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、からなる群から選択され；ｎは１又は２であり；
Ｍ１は、不存在であるか、又は置換若しくは非置換の−Ｃｉ〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、置換アリールヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｍ２は、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）又はＣＯであり；
Ｍ３は、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、Ｃｉ〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｍ４は、水素、ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、ＯＲ４、ハロゲン、置換又は非置換の−Ｃ１Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又は−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ただし、−Ｒと−Ｍｉ−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４の両方が水素であってはならない。
【００８２】
３．Ｒは、
【化１９】
2020525451.tif 000020
であり、式中、Ｒ３２は、
（ａ）ヒドロ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ３１（Ｒ３１はアミノである）の群からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｑ）Ｒ３３（式中、Ｒ３３は、
（１）ヒドロ、
（２）（Ａ）ハロ、（Ｂ）ヒドロキシル、（Ｃ）チオール、（Ｄ）シアノ、（Ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（Ｆ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、（Ｇ）Ｃ−アミド、（Ｈ）Ｎ−アミド、（Ｉ）スルホニル、（Ｊ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）（Ｒ２２及びＲ２３は独立してヒドロ、Ｃ１Ｃ６アルキル、スルホニル、Ｃ−カルボキシ）、の群からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された、Ｃ１Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（３）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）の群からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル；並びに
（４）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
（ｆ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリハロメチル、及びハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択される、１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、１、２、３、又は４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換されたテトラゾール−５−イル）、から独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された、複素環又はヘテロシクリルアルキル；
（ｇ）スルホニル；及び
（ｈ）任意に置換されたヘテロアリール
である。
【００８３】
４．Ｒは、−Ｒ５４−Ｒ５であり、式中、
Ｒ５４は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎ＝０〜３、−Ｃ（０）、−Ｃ（Ｓ）、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ５５はアルキル、芳香族、複素芳香族、脂環、又は複素環であり、それぞれが任意に二環又は三環であり、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ５８、−ＯＲ５８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５９、−ＮＯ２、又は−ＮＲ５８Ｒ５１０で任意に置換され、
Ｒ５８は、水素、低級アルキル、低級アリール、又はＣ（Ｏ）Ｒ５’５であり；
Ｒ５９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ５１０Ｒ５１０又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ５１０は、独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５１１は、      である。
【００８４】
５．Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換された脂環、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリールオキシアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、任意に置換された複素環、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、及びペルハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、及びＣ（Ｏ）ＯＲ６２からなる群から選択され；ここで、Ｒ６２は、      である。
【００８５】
６．Ｒは、Ｈ、ＳＲ７１、ＳＯＲ７１、ＳＯ２Ｒ７１、ＯＲ７１、ＣＯＯＲ７１、ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｒ７ＡＯＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＮＲ７１Ｒ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＯＲ７Ｂ又は−Ｒ７ＡＳ０２Ｒ７Ｂ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ７１Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ｃ２、−Ｎ（Ｒ７Ｃ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７Ｃ）ＳＯ２Ｒ７Ｃ、−Ｒ７ＡＯＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ｃ）２、又はＲ７ＡＮ（Ｒ７Ｃ）ＯＳＯ２Ｒ７Ｃであり；
Ｒ７１及びＲ７２は、Ｈ、ＣＯＯＲ７Ｂ、ＣＯＮ（Ｒ７Ｃ）２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｒ７ＡＯＲ７Ｂ〜、−Ｒ７ＡＮＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＮＲ７１Ｒ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＱＲ７Ｂ又は−Ｒ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｂシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ７Ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ７Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２ＯＨ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ａ）２、−ＳＯ２ＮＨＲ７Ａ又は−ＳＯ２ＮＨ２であり；
各Ｒ．ｓｕｂ．Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００８６】
７Ａ．Ｒは、水素、直鎖又は分岐の、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８８）、Ｃ（Ｏ）によって１つ以上のメチレンを中断又は終止できる）置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキルであり；Ｒ８８は、水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族である。
【００８７】
７Ｂ．Ｒは、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４であり、式中、
Ｍ１は、不存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｍ２は、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８８）、又はＣ＝Ｏであり；
Ｍ３は、不存在、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮ（Ｒ８８）であり；
Ｍ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
【００８８】
「アルキル」（又はアルキル基）は、直鎖、環状又は分岐飽和炭化水素、例えば、中心構造に直接結合する原子が炭素原子である１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素を指す。そのようなアルキル基は、水素以外の置換基、例えば、ヒドロキシル及びアルコキシを含むがこれらに限定されない酸素含有基；ハロゲン基；アミノ、アミド及びアルキルアミノを含むがこれらに限定されない窒素含有基；アリール基；チオアルキルを含むがこれに限定されない硫黄含有基；及び／又は複素環及び炭素環を含む非芳香族環基を含み得る。これらの置換基の炭素原子は、本開示の精神から逸脱することなく、アルキル基の炭素原子の総数を、１０を超えて増加させ得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルキル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルキル基の両方を包含する。
【００８９】
「アルケニル」（又はアルケニル基）は、直鎖、環状又は分岐炭化水素、例えば、１〜１０個の炭素原子、及び中心構造に直接結合する原子が炭素原子である少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素を指す。アルケニル基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルケニル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルケニル基の両方を包含する。
【００９０】
「アルキニル」（又はアルキニル基）は、直鎖、環状又は分岐炭化水素、例えば、１〜１０個の炭素原子、及び中心構造に直接結合する原子が炭素原子である少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素を指す。アルキニル基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルキニル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルキニル基の両方を包含する。
【００９１】
「アリール」（又はアリール基）は、単純芳香環に由来する任意の基を指す。アリール基はヘテロアリールを含む。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。Ｘ２、Ｘ４、及びＲがアリール基として特定される場合（特に式ＶＩ〜ＸＩＶの場合）、アリール環の原子は中心構造の原子に直接結合する。アリールオキシ置換基は、酸素原子を介して中心構造に結合したアリール基である。アリール基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得、さらに、アリール基は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアリール基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アリール基の両方を包含する。
【００９２】
「アミノ」（又はアミノ基）は、炭素又は水素原子に単結合で結合した窒素からなる任意の基を指す。特定の例において、アミノ基の窒素は中心構造に直接結合している。他の例において、アミノ基は、基上又は基内の置換基であってもよく、アミノ基の窒素は、１つ以上の介在原子を介して中心構造に結合している。アミノ基の例には、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルケニルアミノ基及びＮ含有非芳香族複素環部分（すなわち、環状アミン）が含まれる。アミノ基は置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書及び特許請求の範囲におけるアミノ基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アミノ基を包含する。
【００９３】
「ハロゲン」（又はハロゲン基）とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００９４】
「複素環」（又は複素環基）は、少なくとも１つの炭素原子、及び環構造内に硫黄、酸素又は窒素などの炭素以外の元素の少なくとも１つの原子を含む部分を指す。これらの複素環基は、芳香環又は飽和及び不飽和の非芳香環のいずれかであり得る。複素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書及び特許請求の範囲における複素環基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換複素環基を包含する。
【００９５】
本明細書で提供される化合物において、原子の全ては、原子価を満たすのに十分な水素又は非水素置換基を有するか、又は化合物は、例えば四級アミンの場合、薬学的に許容される対イオンを含む。
【００９６】
このタイプの化合物のさらなる例は、米国出願公開第２００９／０２９８８５７  Ａ１号明細書及び米国特許第７８３４１８１号明細書に提供され、それらの全開示は、そのようなＨｓｐ９０阻害剤及びそのクラスに関連するものとして参照により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
Ｈｓｐ９０阻害剤として使用でき、本開示の一部として企図されるさらなる化合物については、国際公開第２０１１／０４４３９４号（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１８７２）パンフレットを参照することもできる。そのような参考文献の教示は、特に（本明細書で名付けられたとおりの）式ＶＩ〜ＸＩＶのいずれか１つの化合物の開示に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
本明細書に提供される方法及び物は、単一のＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を使用し、又は含み得る。或いは、本明細書に提供される方法及び物は、１つ以上のエピシャペローム阻害剤を含み得、ただし少なくとも１つはＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤である。いくつかの態様において、ＢＢＢ透過性Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１である。
【００９９】
エピシャペローム阻害剤は、薬学的に許容される塩として提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される「遊離」化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。薬学的に許容される塩は、本明細書で提供される活性化合物の遊離塩基と、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）−酒石酸又は（−）−酒石酸又はそれらの混合物）などとの反応から得ることができる。
【０１００】
本明細書で提供される特定の活性化合物は酸性置換基を有し、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、銅、亜鉛、銀、又はアルミニウム塩などの金属対イオン塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、２−プロピルアミン、又はジメチルイソプロピルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」という用語には、単塩、及び複数の塩が存在する化合物、例えば、二塩及び／又は三塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１０２】
いくつかの例において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、ＭＲＩ、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴなどのイメージングモダリティを使用して検出することができる部分により標識されている。その好ましい態様において、そのような部分によるＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤の標識は、ＢＢＢを越えるその能力にも脳内のその残留時間にも有意に影響しない。
【０１０３】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）用のイメージング剤には、Ｇｄ（ＤＯＴＡ）、酸化鉄又は金ナノ粒子が含まれ；核医学用のイメージング剤には、２０１Ｔ１、ガンマ放射性核種９９ｍＴｃが含まれ；陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用のイメージング剤には、１３１Ｉ又は１２４Ｉなどの陽電子放出同位体、（１８）Ｆ−フルオロデオキシグルコース（（１８）ＦＤＧ）、（１８）Ｆ−フッ化物、銅−６４、ガドアミド、及び２０３ＰｂなどのＰｂ（ＩＩ）の放射性同位体、並びに１１Ｉｎが含まれる。
【０１０４】
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、検出可能に標識されていない。例えば、それは放射性同位体により標識されていなくてよい。
【０１０５】
ＢＢＢ透過性
上記で列挙されるエピシャペローム阻害剤は、当分野において公知の技術を使用してＢＢＢ透過性について試験することができる。例えば、このような薬剤は、限定されないが放射性同位体などの検出可能なマーカーにより標識することができ、ＢＢＢを通過するそれらの能力（薬剤の脳への取り込みにより示される）は、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴなどを含むがこれらに限定されない標準的なイメージング技術により決定することができる。薬剤は放射性標識することができ、オートラジオグラフィーを使用して薬剤の局在及び取り込みを決定することができる。典型的には、薬剤は、例えば、静脈内、筋肉内などを含め、脳から遠隔的に投与される。イメージングモダリティは、典型的には、検出可能なマーカー（又は検出可能な標識、それらの用語は本明細書で互換的に使用される）の性質を示すことが当業者により理解される。実験動物において行う場合、そのような動物の脳を生検してそれに存在する薬剤の量を決定することができる。薬剤のＢＢＢ透過性は、脳微小血管、上皮細胞などの培養などのインビトロ技術を使用して決定することもでき、それは新たに単離された一次細胞でも細胞系でもよい。Ｂｉｃｋｅｌ，ＮｅｕｒｏＲｘ，２００５，２（１）：１５−２６を参照することができる。国際公開第２００８／００５９３７号パンフレットも参照することもできる。
【０１０６】
推定エピシャペローム阻害剤は、脳から薬剤を押し出すように機能する輸送タンパク質についての基質として作用するそれらの能力についてスクリーニングすることもできる。１つのそのような輸送タンパク質は、Ｐ糖タンパク質である。したがって、全てではないがいくつかの例において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、Ｐ糖タンパク質又は他の輸送タンパク質についての基質でないと特徴付けすることもできる。
【０１０７】
脳への取り込みは、Ｈｓｐ９０、好ましくは、脳Ｈｓｐ９０へのエピシャペローム阻害剤の結合を示し得る。このような結合アッセイは、国際公開第２００８／００５９３７号パンフレットに記載のとおり実施することができる。
【０１０８】
本明細書に提供される方法において使用することができるＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、脳Ｈｓｐ９０などのＨｓｐ９０への結合についてのそれらのＥＣ５０によりさらに特徴付けすることもできる。（ＥＣ５０は、この文脈において、脳Ｈｓｐ９０などのＨｓｐ９０への阻害剤の最大結合の半分を生じさせる阻害剤の濃度を指し、或いは、測定を競合アッセイにおいて実施する場合、それはＨｓｐ９０への結合が半分だけ低減される阻害剤の濃度である）。特定の阻害剤は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有し得、これは約９０ｎＭ、約８０ｎＭ、約８５ｎＭ、約７０ｎＭ、約６０ｎＭ、約５０ｎＭ、約４０ｎＭ、約３０ｎＭ、約２０ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、又は約１ｎＭを含む。ＥＣ５０は、０．１〜１０ｎＭ、０．１〜９ｎＭ、０．１〜８ｎＭ、０．１〜７ｎＭ、０．１〜６ｎＭ、又は０．１〜５ｎＭの範囲であり得る。ＥＣ５０は、０．１〜２０ｎＭ、０．１〜１８ｎＭ、０．１〜１５ｎＭ、０．１〜１２ｎＭ、又は０．１〜１０ｎＭの範囲であり得る。いくつかの例において、特定の阻害剤は、約５〜７ｎＭのＥＣ５０を有する。化合物１は、例えば、６．９ｎＭのＥＣ５０を有する。他の例において、特定の阻害剤は、約８０〜９０ｎＭのＥＣ５０を有する。化合物２は、米国特許出願公開第２０１４／０３７８４５２号明細書に報告されているとおり８５．３及び４０．１ｎＭのＥＣ５０を有する。
【０１０９】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）
本明細書で使用される外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、脳機能障害を引き起こす脳に加えられる外部からの機械的な力から生じる損傷を指す。外部からの機械的な力は、本明細書で外傷性イベントと称することができる。外傷性イベントは、典型的には、なおも脳機能障害をもたらす頭部又は身体への暴行による打撃又は衝撃であり得る。このような脳機能障害は外傷性イベントの直後に明らかであり得、又はそれは外傷性イベントの数時間若しくは数日以内に明らかであり得る。
【０１１０】
外傷性イベントは、落下、フットボール、ホッケー、サッカー、ラグビー、ボクシングなどの高リスク競技又は他の接触競技への参加、搭乗者又は歩行者（傍観者）のいずれかとしての自動車衝突事故への関与、運転者又は歩行者（傍観者）のいずれかとしての自転車衝突事故への関与、闘争への関与（例えば、兵士又は傍観者として）、近距離での曝露を含む、爆風への曝露、及び暴行による頭部加振又は頭部への打撃などの身体的虐待、弾丸若しくは銃弾破片などの物体の頭蓋骨貫通又は頭蓋骨亀裂などの結果として生じ得る。
【０１１１】
ＴＢＩは、典型的には、外傷性イベントの発生後の１つ以上のＴＢＩ関連症状の存在により、及び／又は脳のイメージングにより診断することができる。このような症状は、最初に外傷性イベントの１週間〜数週間又は数ヵ月以内に生じ得る。同様に、これらの症状は、外傷性イベント後に数日間、数週間、又は数ヵ月間持続し得る。
【０１１２】
ＴＢＩ関連症状には、頭痛又は頭部中の圧迫感、一時的な意識消失、錯乱、ＴＢＩを生じさせる外傷性イベントを包囲する健忘症、眩暈、耳鳴り、嘔気、嘔吐、不明瞭発語、遅延応答（例えば、質問に対する遅延応答）、放心状態の外見、疲労、瞳孔拡張、視覚機能低下、及び呼吸困難が含まれる。１つ以上の症状は外傷性イベントの直後に生じ得、又はそれらは外傷性イベントの数時間若しくはさらには数日以内に生じ得る。遅延症状には、集中力及び記憶力低下、興奮及び／又は他の人格変化、光及び／又は音過敏症、睡眠パターンの変化、味覚及び／又は嗅覚能力の変化、並びに心理的適応問題及び鬱病が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１１３】
ＴＢＩは、症状の数、重症度及び持続期間に応じて軽度、中等度又は重度であり得る。軽度ＴＢＩは、典型的には、一時的な脳機能障害に関連する。重度ＴＢＩは、挫傷、組織裂傷、出血及び脳の他の物理的損傷に関連し得る。特定のＴＢＩは、脳震盪に関連し得る。脳震盪は、典型的には、脳の非構造的、典型的には、非出血性損傷を指す。ほとんどの脳震盪は、ＣＴ又はＭＲＩなどの神経画像検査を使用して診断されない。
【０１１４】
本明細書に提供される方法は、ＴＢＩを罹患したことがある患者に治療的利益を提供することが意図される。このような治療的利益はＴＢＩの短期後遺症に影響し得、及び／又はそれらはＴＢＩの長期後遺症に影響し得る。ＴＢＩの長期後遺症の一例は、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）と考えられている。ＣＴＥは、進行性の脳の悪化により特徴付けされ、１回及び典型的には繰り返しのＴＢＩにより引き起こされる状態を指す。ＣＴＥの一例は、ボクシング歴を有する者において診断される傾向がある拳闘家認知症（ＤＰ）と称される別の状態である。それはタウオパチーとみなされる場合もある。ＣＴＥに関連する特徴的な症状は、通常、ＴＢＩの発生の数年後にそれ自体顕在化する。これらの症状には、注意力低下並びに見当識障害、眩暈及び頭痛が含まれる。状態が進行するにつれ、記憶喪失、社会不安、奇行、及び判断力低下も現れる。状態の後期は、進行性認知症、筋肉運動の鈍化、発話障害、震戦、空間識失調、難聴、及び自殺傾向を含む。ＴＢＩ後の早期介入を対象とする本明細書に提供される方法は、例えば、ＣＴＥの発症のリスクを低減させ、ＣＴＥの顕在化を遅延させ、及び／又はＣＴＥが発症する場合にＣＴＥの重症度を低減させることにより、短期及び長期の両方でＴＢＩ対象に利益を与えることが予測される。ＴＢＩに関連する短期症状などの短期出力は、ある意味において、そのような対象におけるＣＴＥの進行に影響する能力についての代理として作用し得る。
【０１１５】
さらなる治療法
本明細書に提供される方法は、ＢＢＢ透過性Ｈｓｐ９０阻害剤により、任意に１つ以上の他の治療法とともにＴＢＩを罹患したことがある対象を処置することを企図する。このような第２の治療法は第２の治療剤（例えば、抗炎症薬及び／又は鎮痛剤）の投与などの化学療法であり得、又はそれらは非化学療法であり得る。この後者のタイプの治療法の一例には対象の全身固定が含まれ、それは例えばベッドでの安静を介して達成することができる。Ｈｓｐ９０阻害剤及び第２の治療剤は、対象に対して相加的治療効果又は相乗的（すなわち、相加的よりも大きい）治療効果を有し得る。
【０１１６】
抗炎症剤は、対象における炎症を軽減させる薬剤である。特定の抗炎症剤は、鎮痛剤として（すなわち、除痛剤として）も作用する。このような薬剤は、本明細書で二重作用薬剤と称することができる。いくつかが二重作用薬剤である抗炎症剤の例には、限定されないが非ステロイド抗炎症薬（アスピリン、イブプロフェン、又はナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ）；グルココルチコイドを含む、コルチコステロイド（例えば、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、及びベクロメタゾン）；メトトレキサート；スルファサラジン；レフルノミド；抗ＴＮＦ医薬；シクロホスファミド；炎症消退薬；ミコフェノレート；又はオピエート（例えば、エンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィン）、ステロイド、鎮痛剤、バルビツール酸塩、オキシコドン、モルヒネ、リドカイン、インドメタシン、ＣＯＸ１／ＣＯＸ２阻害剤、抗ＴＮＦ−アルファ化合物、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなどが含まれる。
【０１１７】
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ステロイド（例えば、コルチコステロイド又はグルココルチコイド）；カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、又はＦＫ５０６）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、ラパマイシン、デフォロリムス、ＴＯＰ２１６、ＯＳＩ−０２７、ＴＡＦＡ９３、ｎａｂ−ラパマイシン、タクロリムス、バイオリムス、ＣＩ−７７９、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ−２３６７５、ＢＥＺ−２３５、ＱＬＴ−０４４７、ＡＢＩ−００９、ＢＣ−２１０、サリラシブ、ＡＰ−２３８４１、ＡＰ−２３５７３、ＫＵ−００５９４７５、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ又はＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ又はＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン；１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン；いわゆるラパログ；ＡＰ２３４６４；ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎｌ；及びそれらの誘導体又は薬学的に許容可能な塩並びに例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０７０号明細書；同第２０１１／００２１５１５号明細書；同第２００７／０１１２００５号明細書；同第２０１１／００５４０１３号明細書；国際公開第９８／０２４４１号パンフレット；国際公開第０１／１４３８７号パンフレット；国際公開第９９／１５５３０号パンフレット；国際公開第０７／１３５４１１号パンフレット；国際公開第０３／６４３８３号パンフレット；国際公開第９６／４１８０７号パンフレット；国際公開第９５／１６６９１号パンフレット；国際公開第９４／０９０１０号パンフレット；欧州特許第１８８０７２３号明細書；及び米国特許第８，１６３，７７５号明細書；同第６，３２９，３８６号明細書；同第６，２００，９８５号明細書；同第６，１１７，８６３号明細書；同第６，０１５，８１５号明細書；同第６，０１５，８０９号明細書；同第６，００４，９７３号明細書；同第５，９８５，８９０号明細書；同第５，９５５，４５７号明細書；同第５，９２２，７３０号明細書；５，９１２，２５３号明細書；同第５，７８０，４６２号明細書；同第５，６６５，７７２号明細書；同第５，６３７，５９０号明細書；同第５，５６７，７０９号明細書；同第５，５６３，１４５号明細書；同第５，５５９，１２２号明細書；同第５，５５９，１２０号明細書；同第５，５５９，１１９号明細書；同第５，５５９，１１２号明細書；同第５，５５０，１３３号明細書；同第５，５４１，１９２号明細書；同第５，５４１，１９１号明細書；同第５，５３２，３５５号明細書；同第５，５３０，１２１号明細書；同第５，５３０，００７号明細書；同第５，５２５，６１０号明細書；同第５，５２１，１９４号明細書；同第５，５１９，０３１号明細書；同第５，５１６，７８０号明細書；同第５，５０８，３９９号明細書；同第５，５０８，２９０号明細書；同第５，５０８，２８６号明細書；同第５，５０８，２８５号明細書；同第５，５０４，２９１号明細書；同第５，５０４，２０４号明細書；同第５，４９１，２３１号明細書；同第５，４８９，６８０号明細書；同第５，４８９，５９５号明細書；同第５，４８８，０５４号明細書；同第５，４８６，５２４号明細書；同第５，４８６，５２３号明細書；同第５，４８６，５２２号明細書；同第５，４８４，７９１号明細書；同第５，４８４，７９０号明細書；同第５，４８０，９８９号明細書；同第５，４８０，９８８号明細書；同第５，４６３，０４８号明細書；同第５，４４６，０４８号明細書；同第５，４３４，２６０号明細書；同第５，４１１，９６７号明細書；同第５，３９１，７３０号明細書；同第５，３８９，６３９号明細書；同第５，３８５，９１０号明細書；同第５，３８５，９０９号明細書；同第５，３８５，９０８号明細書；同第５，３７８，８３６号明細書；同第５，３７８，６９６号明細書；同第５，３７３，０１４号明細書；同第５，３６２，７１８号明細書；同第５，３５８，９４４号明細書；同第５，３４６，８９３号明細書；同第５，３４４，８３３号明細書；同第５，３０２，５８４号明細書；同第５，２６２，４２４号明細書；同第５，２６２，４２３号明細書；同第５，２６０，３００号明細書；同第５，２６０，２９９号明細書；同第５，２３３，０３６号明細書；同第５，２２１，７４０号明細書；同第５，２２１，６７０号明細書；同第５，２０２，３３２号明細書；同第５，１９４，４４７号明細書；同第５，１７７，２０３号明細書；同第５，１６９，８５１号明細書；同第５，１６４，３９９号明細書；同第５，１６２，３３３号明細書；同第５，１５１，４１３号明細書；同第５，１３８，０５１号明細書；同第５，１３０，３０７号明細書；同第５，１２０，８４２号明細書；同第５，１２０，７２７号明細書；同第５，１２０，７２６号明細書；同第５，１２０，７２５号明細書；同第５，１１８，６７８号明細書；同第５，１１８，６７７号明細書；同第５，１００，８８３号明細書；同第５，０２３，２６４号明細書；同第５，０２３，２６３号明細書；及び同第５，０２３，２６２号明細書；それらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる）に記載の化合物；ラパマイシン（シロリムス）又はそのアナログ（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、デフォロリムス）；又は抗増殖剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン）であり得る。いくつかの態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン又はそのアナログ、例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、又はデフォロリムスであり得る。抗増殖剤には、非限定的な例として、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、白金化合物、及びニトロソウレア）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシルなど）、及び細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、及びミトラマイシン）が含まれ得る。
【０１１８】
第２の治療剤の例には、血管新生阻害剤、アポトーシス促進剤、細胞周期停止剤、キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＣＤ４０阻害剤、ＣＤ２８経路阻害剤、ＭＨＣクラスＩＩ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＥＲＫ−ＭＡＰＫ経路阻害剤などが含まれる。
【０１１９】
ＡＫＴ阻害剤の例には、ＰＦ−０４６９１５０２、リン酸トリシリビン（ＮＳＣ−２８０５９４）、Ａ−６７４５６３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＴ７８６７、ＰＨＴ−４２７、ＧＳＫ６９０６９３、ＭＫ−２２０６二塩酸塩が含まれる。
【０１２０】
ＢＴＫ阻害剤の例には、ＰＣＩ−３２７６５が含まれる。
【０１２１】
Ｂｃｌ２阻害剤の例には、ＡＢＴ−７３７、Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（ＧＸ１５−０７０）、ＡＢＴ−２６３、ＴＷ−３７が含まれる。ＳＹＫ阻害剤の例には、Ｒ−４０６、Ｒ４０６、Ｒ９３５７８８（フォスタマチニブ二ナトリウム）が含まれる。
【０１２２】
ＣＤ４０阻害剤の例には、ＳＧＮ−４０（抗ｈｕＣＤ４０  ｍＡｂ）が含まれる。
【０１２３】
ＣＤ２８経路の阻害剤の例には、アバタセプト、ベラタセプト、ブリナツモマブ、ムロモナブＣＤ３、ビシリズマブが含まれる。
【０１２４】
主要組織適合性複合体、クラスＩＩの阻害剤の例には、アポリズマブが含まれる。
【０１２５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イルチエノ（３，２−ｄ）ピリミジン、ＢＫＭ１２０、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＸ−８６６、ＳＦ１１２６、ＸＬ１４７が含まれる。
【０１２６】
ｍＴＯＲ阻害剤の例には、デフォロリムス、エベロリムス、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＯＳＩ−０２７、タクロリムス、テムシロリムス、Ｋｕ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、ＰＰ２４２、ＯＳＩ−０２７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２が含まれる。
【０１２７】
ＪＡＫ阻害剤の例には、クエン酸トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０）、ＡＴ９２８３、ＡＧ−４９０、ＩＮＣＢＯ  １８４２４（ルキソリチニブ）、ＡＺＤ１４８０、ＬＹ２７８４５４４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＴＧＩ  ０１２０９、ＴＧ−１０１３４８が含まれる。
【０１２８】
ＩｋＫ阻害剤の例には、ＳＣ−５１４、ＰＦ１８４が含まれる。
【０１２９】
Ｒａｆの阻害剤の例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＰＬＸ４０３２（Ｖｅｍｕｒａ／ｅｎｉｂ）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＡＺ６２８、ＺＭ３３６３７２が含まれる。
【０１３０】
ＳＲＣの阻害剤の例には、ＡＺＭ−４７５２７１、ダサチニブ、サラカチニブが含まれる。
【０１３１】
ホスホジエステラーゼの阻害剤の例には、アミノフィリン、アナグレリド、アロフィリン、カフェイン、シロミラスト、ジピリダモール、ジフィリン、Ｌ８６９２９８、Ｌ−８２６，１４１、ミルリノン、ニトログリセリン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、ロリプラム、テトミラスト、テオフィリン、トルブタミド、アナグレリド、アロフィリン、カフェイン、シロミラスト、Ｌ８６９２９８、Ｌ−８２６，１４１、ミルリノン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、ロリプラム、テトミラストが含まれる。
【０１３２】
本開示のＨｓｐ９０阻害剤と組み合わせて使用できる他の第２の治療剤には、ＡＱ４Ｎ、ベカテカリン、ＢＮ８０９２７、ＣＰＩ−０００４Ｎａ、ダウノルビシン、デキスラゾキサン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ミトキサントロン、ナリジキシン酸、ネモルビシン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、ピクサントロン、タフルポシド、ＴＡＳ−１０３、チラパザミン、バルルビシン、ＸＫ４６９、ＢＩ２５３６が含まれる。
【０１３３】
さらに他の第２の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。例としては、（１）ジダノシン（ｄｄＩ）及びビダラビンなどのデオキシアデノシン類似体；（２）ＢＣＸ４４３０などのアデノシン類似体；（３）シタラビン、ゲムシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、及びザルシタビン（ｄｄＣ）などのデオキシシチジン類似体；（４）アバカビル、アシクロビル、エンテカビルなどのグアノシン及びデオキシグアノシン類似体；（５）スタブジン（ｄ４Ｔ）、テルビブジン、ジドブジン（アジドチミジン、又はＡＺＴ）などのチミジン及びデオキシチミジン類似体；（６）イドクスウリジン及びトリフルリジンなどのデオキシウリジン類似体が挙げられる。
【０１３４】
他の第２の治療剤には、パクリタキセル、ジセタキセル、カバジタキセルなどのタキサンが含まれる。他の第２の治療剤には、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ２６などの他の熱ショックタンパク質の阻害剤が含まれる。
【０１３５】
本開示のエピシャペローム阻害剤と組み合わせて使用できるさらに他の第２の治療剤は、国際公開第２０１２／１４９４９３号パンフレットに開示されており、その全開示は、そのような第２の治療剤及びそのクラスに関するものとして参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
エピシャペローム阻害剤及び第２の治療剤は同時投与され得る。同時投与には、実質的に同時に、付随的に、連続的に、又は補助的に投与することが含まれる。エピシャペローム阻害剤及び第２の治療剤は、異なる時間に及び異なる経路で投与され得る。例えば、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤は、第２の治療剤の１時間以上前、１日以上前、又は１週間以上前を含む、第２の治療剤の前後に投与され得る。１つ以上の第２の治療剤が使用され得る。各治療剤は、それらの所定の最適な頻度及び用量で投与され得る。いくつかの例において、ＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤及び第２の治療剤は、治療有効量で組み合わせて投与される。
【０１３７】
製剤全般
Ｈｓｐ９０阻害剤及び重要なことにはＢＢＢ透過性エピシャペローム阻害剤を含む、本明細書に記載の薬剤は、経口送達、鼻腔内送達、吸入による送達、非経口送達などを含むがこれらに限定されない種々の投与経路のために製剤化することができる。好ましくは、投与経路は、処置されている対象の状態の影響に従う。したがって、対象に意識がない場合、又は嚥下困難である場合、口内で（例えば、頬領域の舌下で）溶解する製剤が好ましいことがあり、それは例えば、鼻腔内製剤（例えば、鼻内で投与すべきスプレー）又は吸入器若しくはネブライザーにより投与することができる吸入製剤、又は筋肉内注射することができる非経口製剤であり得る。
【０１３８】
経口製剤全般
経口製剤は、種々の固体、半固体又は液体形態のいずれか１つを取り得る。固体形態の例には、コーティング又は非コーティングカプセル又は錠剤、延長放出及び遅延放出カプセル又は錠剤を含む、即時放出又は改変放出カプセル又は錠剤、並びに制御放出カプセル又は錠剤が含まれるが、これらに限定されない。このような経口製剤は、限定されないが付着防止剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、分散剤、可溶化剤、甘味又は香味剤、界面活性剤などの１つ以上の賦形剤をさらに含み得る。液体形態は、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップなどであり得る。経口液に使用され得る賦形剤には、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（すなわち、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒ））、着色剤、香味剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤、及び懸濁剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
好適な経口製剤の１つの例は、崩壊錠剤製剤である。崩壊錠剤は、従来の錠剤又はカプセルの代替品である。崩壊錠剤の１つの利点は、特に錠剤及びカプセル全般が嚥下困難な患者の患者コンプライアンスが改善されることである。崩壊錠剤は、口腔（口）内で崩壊する錠剤である。そのような錠剤は、充填剤／希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味又は香味剤、及び／又は分散剤からなる群から選択される、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上を含む、１つ以上の賦形剤のカテゴリーを含み得る。
【０１４０】
いくつかの例示的な製剤において、口腔内崩壊錠剤は、錠剤あたり１０ｍｇ及び５０ｍｇのＡＰＩで製剤化される。各錠剤中には６つの賦形剤が存在する。各用量強度の口腔内崩壊錠剤の組成の例を以下に提供する。
【０１４１】
【表１】
2020525451.tif 000021
【０１４２】
対象
本明細書に提供される方法及び物が意図される処置対象には、ヒトなどの哺乳動物及び非ヒト霊長類などの動物、農業用動物、（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど）、ペット動物（例えば、犬、猫など）、及びげっ歯類（例えば、ラット、マウスなど）が含まれる。好ましい対象はヒト対象である。対象は、本明細書において、いくつかの例において患者と呼ばれ得る。
【０１４３】
いくつかの態様において、対象は限定されないがアルツハイマー病及びタウオパチーなどの神経変性疾患を有さず、ＣＴＥも有さない。したがって、いくつかの例において、対象は脳震盪に関連する症状を呈し得、そのような症状はＴＢＩ後にのみ呈され得る。
【０１４４】
対象は、典型的には、７５歳未満、より典型的には、６０歳未満、いっそうより典型的には、５０歳未満である。対象は、４５歳未満、４０歳未満、３５歳未満、３０歳未満、２５歳未満、２０歳未満、１５歳未満、又は１０歳未満であり得る。ヒトは、典型的には、神経変性疾患を高齢において呈し、したがって本開示により処置すべき対象の年齢は、典型的には、神経変性疾患の出現の典型的な年齢よりも若い。
【０１４５】
キット
本開示は、ＢＢＢ透過性Ｈｓｐ９０阻害剤を、ＴＢＩを罹患したことがある又は罹患している対象の処置における使用のための説明書と一緒に含むキットをさらに提供する。
【０１４６】
キットは、経口製剤、吸入製剤、鼻腔内製剤、及び注射製剤などの非経口製剤を含む、本明細書に説明される製剤のいずれかを含み得る。錠剤又はカプセルなどの経口製剤は、摂取用の水などの流体、ストロー、カップ、ボトルなどとパッケージ（又は収納）することができる。これらの製剤のいずれも、濃縮形態で、投与前の製剤の希釈についての説明書と提供することができる。鼻腔内製剤は、スプレーボトルなどのボトルと又はその中で提供することができる。吸入製剤は、ネブライザーの有無にかかわらずアンプル中で提供することができる。注射製剤は、シリンジと若しくはその中で（例えば、プレフィルドシリンジ）、又は自己注射デバイス（典型的には、筋肉内注射用）と若しくはその中で提供することができる。
【０１４７】
他の態様及び均等物
いくつかの発明の態様が本明細書で説明及び図示されてきたが、当業者は、機能の実行及び／又は結果の取得及び／又は本明細書に記載されている１つ以上の利点のための、種々の他の手段及び／又は構造を容易に想起するであろうし、そのような変形及び／又は改変はそれぞれ、本明細書に記載される発明の態様の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されている全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成は、例示を意図していること、並びに実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成は、本発明の教示が使用される特定の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、ルーチン的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載の特定の発明の態様に対する多くの均等物を認識するか、確認することができるであろう。したがって、前述の態様は例としてのみ提示されるものであり、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内において、具体的に説明及び請求された以外の方法で発明の態様が実施され得ることを理解されたい。本開示の発明の態様は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法のそれぞれを対象とする。さらに、そのような機能、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、そのような機能、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の２つ以上の任意の組み合わせは本開示の発明的範囲に含まれる。
【０１４８】
本明細書で定義及び使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれた文書の定義、及び／又は定義された用語の通常の意味を支配すると理解されるべきである。
【０１４９】
本明細書に開示される全ての参考文献、特許及び特許出願は、それぞれが引用される目的物に関して参照により組み込まれ、場合によっては文書全体を包含し得る。
【０１５０】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、反対に明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
【０１５１】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される語句「及び／又は」は、そのように結合された要素、すなわちいくつかの場合に連言的に存在し、他の場合に選言的に存在する要素の、「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」で列挙された複数の要素は、同じように、すなわち、「１つ以上」の要素がそのように結合されて、解釈されるべきである。「及び／又は」節によって具体的に特定される要素以外に、それらの具体的に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、他の要素が任意に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「含む」などのオープンエンドの文言と組み合わせて使用される場合、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、一態様では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）；別の態様では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）；さらに別の態様では、ＡとＢの両方（任意に他の要素を含む）；等を指し得る。
【０１５２】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される「又は」は、上記で定義された「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「又は」又は「及び／又は」は包括的、すなわち、要素の数又はリストの少なくとも１つを含むが複数も含み、任意に、列挙されていないさらなる項目も含む、と解釈されるものとする。「１つのみ」又は「正確に１つ」などの明確に反対を示す用語、又は請求項で使用される場合、「からなる」のみが、要素の数又はリストの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「又は」という用語は、「いずれか」、「一方」、「一方のみ」、「正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な選択肢（すなわち、「両方ではなく一方又は他方」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。「本質的に〜からなる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
【０１５３】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト中の１つ以上の要素から選択された少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるべきであり、要素のリスト中に具体的に列挙された全ての要素それぞれの少なくとも１つを必ずしも含むものではなく、要素のリスト中の要素のいかなる組み合わせも除外するものではない。また、この定義により、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト中で具体的に特定された要素以外に、それらの具体的に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、要素が任意に存在し得ることが許容される。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、均等には、「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は均等には、「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一態様においては、少なくとも１つの、任意に複数の、Ｂが存在しない（及び任意にＢ以外の要素を含む）Ａを含む；別の態様においては、少なくとも１つの、任意に複数の、Ａが存在しない（及び任意にＡ以外の要素を含む）Ｂを含む；さらに別の態様においては、少なくとも１つの、任意に複数のＡを含む、及び少なくとも１つの、任意に複数の、Ｂを含む（及び任意に他の要素を含む）；等を指し得る。
【０１５４】
また、反対に明確に示されない限り、複数のステップ又は行為を含む本明細書で主張される任意の方法において、方法のステップ又は行為の順序は、その方法のステップ又は行為が記載される順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
【０１５５】
特許請求の範囲において、及び上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「から構成される」などの全ての移行句は、オープンエンド、すなわち、含むがそれに限定されないことを意味するものと理解されるべきである。米国特許庁の特許審査手続マニュアル、セクション２１１１．０３に記載されているように、移行句「〜からなる」及び「〜から本質的になる」のみを、それぞれクローズド、又はセミクローズドな移行句とする。
【国際調査報告】
2020525451.tif 000022
2020525451.tif 000023
2020525451.tif 000024