(57)【要約】  本主題は、製造方法において塩素成分を必要とせずに、除草剤グルホシネートを調製するのに有用な重要な中間体を製造するための安全な代替物を提供する。特に、アルキルホスフィン酸エステルを最初に製造するために使用されるのと同じ装置内で、アルキル化ステップが実施される前にアルキルホスフィン酸エステルを単離せずに、アルキルホスフィン酸エステルを非極性溶媒中でアルキル化するステップを含むアルキルホスフィン酸助剤アルキルエステルの調製方法が提供される。より詳細には、最初にブチルホスフィン酸エステルを製造するために以前に用いられたのと同じ装置で、アルキル化の前にブチルホスフィン酸エステルを単離することなく、非極性溶媒中でブチルホスフィン酸エステルをアルキル化することにより、メチルホスフィン酸ブチルエステルを調製する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、
【化１】
2020508348.tif 000062
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
非極性溶媒中で式（Ｉ）の化合物を
【化２】
2020508348.tif 000063
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである］
塩基の存在下で、アルキル化剤と塩基の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、塩基の存在下でアルキル化剤と反応する前に非極性溶媒から単離されることなく、同じ非極性溶媒中で調製されたか、又はアルキル化反応が、式（Ｉ）の化合物を調製した反応と同じポット中及び同じ非極性溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがメチル又はｎ−ブチルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、
【化３】
2020508348.tif 000064
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を酸の存在下、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと脱水条件下で反応させて式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【化４】
2020508348.tif 000065
［ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである］
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させるステップを含み、
各ステップは非極性溶媒中で同じポット中で実施され、ステップ（ａ）の生成物はステップ（ｂ）の前に精製も単離もされない方法。
【請求項６】
Ｒがメチル又はｎ−ブチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
非極性溶媒がトルエンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
酸が硫酸である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化剤がメチル化剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
メチル化剤が硫酸ジメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びジイソブチルアミド塩を含む群から選択される１種以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ａ）において、脱水条件が、加熱、水捕捉剤の存在、又はその両方を含むか、又はステップ（ａ）が、ディーン−スターク条件下、還流下で実施される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
水捕捉剤が、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アルキル化が、相間移動剤及び／又はキレート剤の存在下で実施される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
相間移動剤が、Ｂｕ４ＮＸ、ＭｅＮＢｕ３Ｘ、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）  ３３６、Ｏｃｔ４ＮＸ、Ｏｃｔ３ＮＭｅＸ、Ｍｅ４ＮＸ、又はＰｈ４ＰＸであり、式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＨＳＯ４であり、キレート剤が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４、又はＰＥＧ−４００である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
製造される化合物が以下の構造を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【化５】
2020508348.tif 000066
【請求項１８】
式（ＩＩａ）の化合物を調製するための請求項５から１７のいずれか一項に記載の方法であって、
【化６】
2020508348.tif 000067
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸の水溶液を硫酸の存在下、ｎ−ブチルアルコールと脱水条件下で反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得るステップ、及び
【化７】
2020508348.tif 000068
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物をナトリウムメトキシドの存在下、硫酸ジメチルと反応させるステップ
を含み、各ステップはトルエン中で実施され、ステップ（ａ）の生成物はステップ（ｂ）の前に精製も単離もされない方法；又は
式（ＩＩｂ）の化合物を調製するための請求項５から１７のいずれか一項に記載の方法であって、
【化８】
2020508348.tif 000069
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸の水溶液を硫酸の存在下、メチルアルコールと脱水条件下で反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得るステップ、及び
【化９】
2020508348.tif 000070
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物をナトリウムメトキシドの存在下、硫酸ジメチルと反応させるステップ
を含み、各ステップはトルエン中で実施され、ステップ（ａ）の生成物はステップ（ｂ）の前に精製も単離もされない方法。
【請求項１９】
グルホシネートの調製方法であって、式（Ｉ）の化合物を
【化１０】
2020508348.tif 000071
式（ＩＩ）の化合物
【化１１】
2020508348.tif 000072
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである］
に変換することを含み、その改良は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に請求項１〜４、８、１０〜１２及び１５〜１７のいずれか一項に記載の方法によって変換することを含む方法。
【請求項２０】
グルホシネートの調製方法であって、式（Ｉ）の化合物を
【化１２】
2020508348.tif 000073
式（ＩＩ）の化合物
【化１３】
2020508348.tif 000074
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである］
に請求項１〜４、８、１０〜１２及び１５〜１７のいずれか一項に記載の方法によって変換することを含む方法。
【請求項２１】
さらに（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をグルホシネートに変換することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
さらに、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を以下の構造を有する化合物と反応させて
【化１４】
2020508348.tif 000075
［式中、Ｒ３はアミン保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基である］
以下の構造を有する化合物を得ること、及び
【化１５】
2020508348.tif 000076
（ｃ）Ｒ３アミン保護基を脱保護し、Ｒ４カルボン酸保護基を脱保護し、ステップ（ｂ）で得られた化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであるＲ基を加水分解してグルホシネートを生成すること
を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
グルホシネートの調製方法であって、次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2020508348.tif 000077
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである］
に変換することを含み、
その改良は、請求項５〜１７のいずれか一項に記載の方法により次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法。
【請求項２４】
グルホシネートの調製方法であって、次亜リン酸を請求項５〜１７のいずれか一項に記載の方法により式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法。
【化１７】
2020508348.tif 000078
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである］
【請求項２５】
さらに（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をグルホシネートに変換することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
さらに
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を以下の構造を有する化合物
【化１８】
2020508348.tif 000079
［式中、Ｒ３はアミン保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基である］
と反応させて、以下の構造を有する化合物を得、及び
【化１９】
2020508348.tif 000080
（ｃ）Ｒ３アミン保護基を脱保護し、Ｒ４カルボン酸保護基を脱保護し、ステップ（ｂ）で得られた化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであるＲ基を加水分解してグルホシネートを生成すること
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｖ）の化合物の調製方法であって、
【化２０】
2020508348.tif 000081
［ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を酸の存在下、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと脱水条件下で非極性溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【化２１】
2020508348.tif 000082
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである］
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物をオルトギ酸トリアルキルと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得るステップ、
【化２２】
2020508348.tif 000083
［式中、Ｒ２はＯ−アルキルである］
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
【化２３】
2020508348.tif 000084
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＯ−アルキルである］
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を酸と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ、
【化２４】
2020508348.tif 000085
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた化合物を酸の存在下、アルキルアルコールと脱水条件下で非極性溶媒中で反応させて、式（Ｖ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項２８】
式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって、
【化２５】
2020508348.tif 000086
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸をオルトギ酸トリアルキルと反応させて式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【化２６】
2020508348.tif 000087
［式中、各Ｒ２はＯ−アルキルである］
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得るステップ、
【化２７】
2020508348.tif 000088
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、各Ｒ２はＯ−アルキルである］
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物を酸と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
【化２８】
2020508348.tif 000089
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである］
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を酸の存在下、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと脱水条件下で非極性溶媒中で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、
【化２９】
2020508348.tif 000090
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を酸の存在下、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと脱水条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ、及び
【化３０】
2020508348.tif 000091
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである］
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項３０】
Ｒがメチル又はｎ−ブチルである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１がメチルである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
製造される化合物が以下の構造を有する、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【化３１】
2020508348.tif 000092
【請求項３３】
次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含むグルホシネートの調製方法であって、
【化３２】
2020508348.tif 000093
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである］
改良は、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の方法により、次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法。
【請求項３４】
次亜リン酸を請求項４２７〜３２のいずれか一項に記載の方法により式（ＩＩ）の化合物に変換することを含むグルホシネートの製造方法。
【化３３】
2020508348.tif 000094
［式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである］
【請求項３５】
さらに、（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をグルホシネートに変換することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
さらに
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を以下の構造を有する化合物と反応させて
【化３４】
2020508348.tif 000095
［式中、Ｒ３はアミン保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基である］
以下の構造を有する化合物を得ること；及び
【化３５】
2020508348.tif 000096
（ｃ）Ｒ３アミン保護基を脱保護し、Ｒ４カルボン酸保護基を脱保護し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであるＲ基を加水分解してグルホシネートを生成すること
を含む、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年２月２２日に出願された米国仮出願第６２／４６２，１１３号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの文献の開示は、本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、その全体が参照により本願に組み込まれる。
【０００３】
本主題は、除草剤グルホシネートの調製に有用な中間体であるアルキルホスフィン酸アルキルエステルの調製方法及び使用方法に関する。そのような方法の1つは、アルキル化ステップの前にアルキルホスフィン酸エステルを単離することなく、非極性溶媒中でアルキルホスフィン酸エステルを調製し、次いでアルキル化することを含む。特に、本主題は、ブチルホスフィン酸エステルを単離することなく、非極性溶媒中でブチルホスフィン酸エステルを調製し、次いでアルキル化することによる、メチルホスフィン酸ブチルエステルの調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
グルホシネートは、アンモニウムイオンの蓄積及び光合成の阻害をもたらすグルタミン合成酵素阻害剤として機能する、製造された広域スペクトルの全身性除草剤である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物メチルホスフィン酸アルキルエステルは、ＵＳ５４２０３２９号及びＵＳ４１６８９６３号に記載されているように、除草活性成分であるグルホシネート、ＲＳ）−２−アミノ−４−（ヒドロキシ（メチル）ホスホノイル）ブタン酸を調製するための重要な中間体である。
【０００６】
【化１】
2020508348.tif 000002
【０００７】
様々な製造方法が文献で知られている。
【０００８】
ＵＳ５７３４０７２号は、ジクロロホスフィンからモノアルキルホスフィネートを調製することを記載している。
【０００９】
ＵＳ９０３５０８３号は、塩素の使用を回避しながらＨ−ホスホネートを製造する方法を記載している。この方法は、次亜リン酸をアルコールと反応させてホスフィネート及び過剰のアルコールを生成させるステップ、次いで過剰のアルコールの存在下でホスフィネートを金属触媒と反応させてＨ−ホスホネートを生成させるステップを含む。
【００１０】
ＣＮ１０２３５１９００号には、モノアルキルホスホネートの合成方法が記載されている。この方法は、アルキルホスフィンジハライドを原料とし、これを加水分解反応させてアルキルホスフィン酸を得ることを特徴とする。アルキルホスフィン酸は、Ｒ２−ＯＨの構造を有する化合物との脱水エステル化反応を受け、Ｒ２がアルキル、不飽和アルキレン、又はアリールであるアルキルホスホン酸塩を得る。水素化ハロゲン副産物又はその水溶液を調製するための方法の経路は、通常の工業化製造方法として使用することができる。エステル化処理の反応は、穏和な条件下で、複雑な装置を必要とせずに起こり、製造コストを低く保つ。
【００１１】
ＣＮ１０３４３５６４３号には、モノヒドロキシジアルキルホスフィン酸金属塩難燃剤の調製方法が記載されている。この調製方法は、アルキルホスホニウムジクロリドとアルコールとを反応させてモノアルキルホスホネートを得るステップを含む。
【００１２】
ＵＳ６８１５５５８号は、炭酸塩、重炭酸塩、アミド、アルコラート、アミノ塩基及び／又は固体水酸化物から選択される塩基の存在下での元素黄リンとハロゲン化アルキルとの反応を含む、アルキル亜ホスホン酸の（金属）塩の調製を記載する。
【００１３】
ＵＳ６８０６３８３号は、アルキル亜ホスホン酸の（金属）塩の調製方法について記載しており、この方法は、少なくとも１種の塩基の存在下で元素黄リンを、ハロゲンを含まないアルキル化剤と反応させることを含む。また、この方法で調整されたアルキル亜ホスホン酸の（金属）塩の使用についても考察する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５４２０３２９号明細書
【特許文献２】米国特許第４１６８９６３号明細書
【特許文献３】米国特許第５７３４０７２号明細書
【特許文献４】米国特許第９０３５０８３号明細書
【特許文献５】中国特許出願公開第１０２３５１９００号明細書
【特許文献６】中国特許出願公開第１０３４３５６４３号明細書
【特許文献７】米国特許第６８１５５５８号明細書
【特許文献８】米国特許第６８０６３８３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかし、高効率、低コスト、及び環境に優しい方法において、市販の簡単に取り扱える材料から反応が始まる合成経路を、開発する必要があった。これらの利点は、従来技術の方法では示されていない。本主題は、そのような方法を提供する。
【００１６】
したがって、本主題の目的は、既知の技術の欠点を克服する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法であって、
【００１８】
【化２】
2020508348.tif 000003
【００１９】
非極性溶媒中で式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を
【００２０】
【化３】
2020508348.tif 000004
【００２１】
塩基の存在下でアルキル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法を提供し、
【００２３】
【化４】
2020508348.tif 000005
【００２４】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を酸の存在下、脱水条件下でＣ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて式（Ｉ）の化合物（ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を得るステップ、及び
【００２５】
【化５】
2020508348.tif 000006
【００２６】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下でアルキル化剤と反応させるステップを含み、
各ステップは非極性溶媒中で同じポット中で実施され、ステップ（ａ）の生成物はステップ（ｂ）の前に精製も単離もされない。
【００２７】
本発明はさらに、式（Ｖ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法を提供し、
【００２８】
【化６】
2020508348.tif 000007
【００２９】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を、酸の存在下、脱水条件下で非極性溶媒中で、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を得るステップ、
【００３０】
【化７】
2020508348.tif 000008
【００３１】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物をオルトギ酸トリアルキルと反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【００３２】
【化８】
2020508348.tif 000009
【００３３】
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物を塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【００３４】
【化９】
2020508348.tif 000010
【００３５】
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を酸と反応させて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）を得るステップ、
【００３６】
【化１０】
2020508348.tif 000011
【００３７】
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた化合物を、酸の存在下、脱水条件下で非極性溶媒中で、アルキルアルコールと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得るステップ
を含む。
【００３８】
本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法を提供し、
【００３９】
【化１１】
2020508348.tif 000012
【００４０】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸をオルトギ酸トリアルキルと反応させて式（Ｉ）の化合物（式中、各Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【００４１】
【化１２】
2020508348.tif 000013
【００４２】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、各Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【００４３】
【化１３】
2020508348.tif 000014
【００４４】
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物を酸と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を得るステップ、
【００４５】
【化１４】
2020508348.tif 000015
【００４６】
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を、酸の存在下、脱水条件下で非極性溶媒中で、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む。
【００４７】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法を提供し、
【００４８】
【化１５】
2020508348.tif 000016
【００４９】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を、酸の存在下、脱水条件下で反応させて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルアルコールと式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を得るステップ、及び
【００５０】
【化１６】
2020508348.tif 000017
【００５１】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
［定義］
本主題を詳細に記載する前に、本明細書において使用される特定の用語の定義を提供することが有用であり得る。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本主題が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「混合物」又は「組み合わせ」という用語は、任意の物理的形態の組み合わせ、例えば、ブレンド、溶液、合金などを指すが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用する「一つの（ａ）」又は「一つの（ａｎ）」という用語は、特に指定のない限り、単数及び複数を含む。したがって、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、又は「少なくとも1つの」という用語は、本願において互換的に使用することができる。本願を通じて、様々な実施形態の説明は、「含む」という用語を使用するが、一部の特定の例において、その代わりに「から本質的になる」又は「からなる」という言葉を使用して実施形態を説明することができることは、当業者には理解されるであろう。そのような各事例において、「含む」、「から本質的になる」及び「からなる」という用語は、特許の請求項の移行語として使用される場合に、そのような各用語が有するであろうものと同じ意味を有することが意図される。
【００５５】
本教示をより良く理解し、教示の範囲を決して限定しないことを目的として、特に指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される量、パーセント、又は比率、及び他の数値を表す全ての数値は、全ての例において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、反対に示さない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。最低限、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効桁の数を考慮し、通常の四捨五入法を適用することによって解釈されるべきである。この点に関して、本明細書で使用する「約」という用語の使用は、特に、その範囲内の示された値から±１０％を包含する。さらに、本明細書中の同じ成分又は特性に向けられた全ての範囲の端点は、端点を含み、独立して組み合わせ可能であり、全ての中間点及び範囲を含む。
【００５６】
次亜リン酸塩（ＲＯＰ（Ｏ）Ｈ２）は、湿気、空気又は熱に対して非常に敏感であり、不均衡及び分解の傾向を有する。
【００５７】
本発明の方法は、非常に効率的であり、反応時間が短く、製造コストが低く、後処理が簡略化され、関連する廃液処理問題を最小限に抑えるという点で有利である。
【００５８】
本方法は、方法が水希釈溶液中で実施される点で有利である。
【００５９】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法であって、
【００６０】
【化１７】
2020508348.tif 000018
【００６１】
非極性溶媒中で式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を
【００６２】
【化１８】
2020508348.tif 000019
【００６３】
塩基の存在下でアルキル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させる前に、非極性溶媒から単離されることなく、同じ非極性溶媒中で調製される方法。
【００６５】
いくつかの実施形態において、アルキル化反応が、式（Ｉ）の化合物を調製する反応と同じポット及び同じ非極性溶媒中で実施される方法。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒがメチル又はｎ−ブチルである方法。いくつかの実施形態において、Ｒ１がメチルである方法。
【００６７】
いくつかの実施形態において、非極性溶媒がトルエンである方法。
【００６８】
いくつかの実施形態において、アルキル化剤がメチル化剤である方法。いくつかの実施形態において、メチル化剤が硫酸ジメチルである方法。
【００６９】
いくつかの実施形態において、塩基が、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びジイソブチルアミド塩を含む群から選択される１種以上である方法。
【００７０】
いくつかの実施形態において、塩基がナトリウムメトキシドである方法。
【００７１】
いくつかの実施形態において、移動剤の存在下でアルキル化が実施される方法。
【００７２】
いくつかの実施形態において、相間移動剤が、Ｂｕ４ＮＸ、ＭｅＮＢｕ３Ｘ、Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）  ３３６、Ｏｃｔ４ＮＸ、Ｏｃｔ３ＮＭｅＸ、Ｍｅ４ＮＸ、又はＰｈ４ＰＸであり、式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＨＳＯ４である方法。
【００７３】
いくつかの実施形態において、キレート剤の存在下でアルキル化が実施される方法。
【００７４】
いくつかの実施形態において、キレート剤が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４又はＰＥＧ−４００である方法。
【００７５】
いくつかの実施形態において、生成される化合物が以下の構造を有する方法。
【００７６】
【化１９】
2020508348.tif 000020
【００７７】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法を提供し、
【００７８】
【化２０】
2020508348.tif 000021
【００７９】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を、酸の存在下、脱水条件下で、Ｃ１〜Ｃ６アルキルルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて、式（Ｉ）の化合物（ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を得るステップ、及び
【００８０】
【化２１】
2020508348.tif 000022
【００８１】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物を、塩基の存在下でアルキル化剤と反応させるステップを含み、
各ステップは非極性溶媒中で同じポット中で実施され、ステップ（ａ）の生成物はステップ（ｂ）の前に精製も単離もされない。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒがメチル又はｎ−ブチルである方法。いくつかの実施形態において、Ｒ１がメチルである方法。
【００８３】
いくつかの実施形態において、非極性溶媒がトルエンである方法。
【００８４】
いくつかの実施形態において、酸が硫酸である方法。
【００８５】
いくつかの実施形態において、アルキル化剤がメチル化剤である方法。いくつかの実施形態において、メチル化剤が硫酸ジメチルである方法。
【００８６】
いくつかの実施形態において、塩基が、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びジイソブチルアミド塩を含む群から選択される１種以上である方法。
【００８７】
いくつかの実施形態において、塩基がナトリウムメトキシドである方法。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）において、脱水条件が、加熱、水捕捉剤の存在、又はその両方を含む方法。
【００８９】
いくつかの実施形態において、水捕捉剤が塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブである方法。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）がディーン−スターク条件下、還流下で実施される方法。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）が相間移動剤の存在下で実施される方法。
【００９２】
いくつかの実施形態において、相間移動剤が、Ｂｕ４ＮＸ、ＭｅＮＢｕ３Ｘ、Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）  ３３６、Ｏｃｔ４ＮＸ、Ｏｃｔ３ＮＭｅＸ、Ｍｅ４ＮＸ、又はＰｈ４ＰＸであり、式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＨＳＯ４である方法。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）がキレート剤の存在下で実施される方法。
【００９４】
いくつかの実施形態において、キレート剤が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４又はＰＥＧ−４００である方法。
【００９５】
いくつかの実施形態において、生成される化合物が以下の構造を有する方法。
【００９６】
【化２２】
2020508348.tif 000023
【００９７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物の調製方法であって、
【００９８】
【化２３】
2020508348.tif 000024
【００９９】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸の水溶液を、硫酸の存在下、脱水条件下で、ｎ−ブチルアルコールと反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得るステップ、及び
【０１００】
【化２４】
2020508348.tif 000025
【０１０１】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を、ナトリウムメトキシドの存在下で、硫酸ジメチルと反応させるステップ
を含み、各ステップはトルエン中で実施され、ステップ（ａ）の生成物はステップ（ｂ）の前に精製も単離もされない方法。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物の調製方法であって、
【０１０３】
【化２５】
2020508348.tif 000026
【０１０４】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸の水溶液を、硫酸の存在下、脱水条件下で、メチルアルコールと反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得るステップ、及び
【０１０５】
【化２６】
2020508348.tif 000027
【０１０６】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を、ナトリウムメトキシドの存在下で、硫酸ジメチルと反応させるステップ
を含み、各ステップはトルエン中で実施され、ステップ（ａ）の生成物はステップ（ｂ）の前に精製も単離もされない方法。
【０１０７】
グルホシネートの調製方法であって、式（Ｉ）の化合物を
【０１０８】
【化２７】
2020508348.tif 000028
【０１０９】
式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである）
【０１１０】
【化２８】
2020508348.tif 000029
【０１１１】
に変換することを含み、その改良は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によって変換することを含む方法。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、グルホシネートの調製方法であって、式（Ｉ）の化合物を
【０１１３】
【化２９】
2020508348.tif 000030
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである）
【０１１５】
【化３０】
2020508348.tif 000031
【０１１６】
に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によって変換することを含む方法。
【０１１７】
上記の方法のいくつかの実施形態において、さらに（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をグルホシネートに変換することを含む。
【０１１８】
上記の方法のいくつかの実施形態において、さらに
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を以下の構造を有する化合物（式中、Ｒ３はアミン保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基である）と反応させて
【０１１９】
【化３１】
2020508348.tif 000032
【０１２０】
以下の構造を有する化合物を得ること、及び
【０１２１】
【化３２】
2020508348.tif 000033
【０１２２】
（ｃ）Ｒ３アミン保護基を脱保護し、Ｒ４カルボン酸保護基を脱保護し、ステップ（ｂ）で得られた化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであるＲ基を加水分解してグルホシネートを生成すること
を含む方法。
【０１２３】
グルホシネートの調製方法であって、次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである）に変換することを含み、
【０１２４】
【化３３】
2020508348.tif 000034
【０１２５】
その改良は、本発明の方法により次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法。
【０１２６】
グルホシネートの調製方法であって、本発明の方法により次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである）に変換することを含む方法。
【０１２７】
【化３４】
2020508348.tif 000035
【０１２８】
上記の方法のいくつかの実施形態において、さらに（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をグルホシネートに変換することを含む。
【０１２９】
上記の方法のいくつかの実施形態において、さらに
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を以下の構造を有する化合物（式中、Ｒ３はアミン保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基である）と反応させて、
【０１３０】
【化３５】
2020508348.tif 000036
【０１３１】
以下の構造を有する化合物を得、及び
【０１３２】
【化３６】
2020508348.tif 000037
【０１３３】
（ｃ）Ｒ３アミン保護基を脱保護し、Ｒ４カルボン酸保護基を脱保護し、ステップ（ｂ）で得られた化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであるＲ基を加水分解してグルホシネートを生成すること
を含む方法。
【０１３４】
本発明はさらに、式（Ｖ）の化合物（ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法であって、
【０１３５】
【化３７】
2020508348.tif 000038
【０１３６】
以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を、酸の存在下、脱水条件下で非極性溶媒中で、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を得るステップ、
【０１３７】
【化３８】
2020508348.tif 000039
【０１３８】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物をオルトギ酸トリアルキルと反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【０１３９】
【化３９】
2020508348.tif 000040
【０１４０】
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物を、塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【０１４１】
【化４０】
2020508348.tif 000041
【０１４２】
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を酸と反応させて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）を得るステップ、
【０１４３】
【化４１】
2020508348.tif 000042
【０１４４】
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた化合物を、酸の存在下、脱水条件下で非極性溶媒中で、アルキルアルコールと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得るステップ
を含む方法を提供する。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒはメチル又はｎ−ブチルである方法。ある実施形態において、Ｒ１はメチルである方法。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）及び／又はステップ（ｅ）における非極性溶媒がトルエンである方法。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）及び／又はステップ（ｅ）における酸が硫酸である方法。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）におけるアルキル化剤がジメチル硫酸又は塩化メチルである方法。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）における塩基が、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びジイソブチルアミド塩を含む群から選択される１種以上である方法。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）における塩基が、ナトリウムメトキシドである方法。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）及び／又はステップ（ｅ）において、脱水条件が、加熱、水捕捉剤の存在、又はその両方を含む方法。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、水捕捉剤が、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブである方法。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）及び／又はステップ（ｅ）が、ディーン−スターク条件下、還流下で実施される方法。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）において、オルトギ酸トリアルキルがオルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルである方法。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）が極性溶媒中で実施される方法。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、極性溶媒がテトラヒドロフランである方法。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）が相間移動剤の存在下で実施される方法。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、相間移動剤が、Ｂｕ４ＮＸ、ＭｅＮＢｕ３Ｘ、Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）  ３３６、Ｏｃｔ４ＮＸ、Ｏｃｔ３ＮＭｅＸ、Ｍｅ４ＮＸ、又はＰｈ４ＰＸであり、式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＨＳＯ４である方法。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）がキレート剤の存在下で実施される方法。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、キレート剤が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４又はＰＥＧ−４００である方法。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、生成される化合物が以下の構造を有する方法。
【０１６２】
【化４２】
2020508348.tif 000043
【０１６３】
本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法を提供し、
【０１６４】
【化４３】
2020508348.tif 000044
【０１６５】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸をオルトギ酸トリアルキルと反応させて式（Ｉ）の化合物（式中、各Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【０１６６】
【化４４】
2020508348.tif 000045
【０１６７】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を、塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、各Ｒ２はＯ−アルキルである）を得るステップ、
【０１６８】
【化４５】
2020508348.tif 000046
【０１６９】
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物を酸と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を得るステップ、
【０１７０】
【化４６】
2020508348.tif 000047
【０１７１】
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を、酸の存在下、脱水条件下で非極性溶媒中で、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒがメチル又はｎ−ブチルである方法。ある実施形態において、Ｒ１がメチルである方法。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）において、オルトギ酸トリアルキルがオルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルである方法。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）における塩基が、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びジイソブチルアミド塩を含む群から選択される1種以上である方法。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）におけるアルキル化剤が硫酸ジメチルである方法。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）が非極性溶媒中で実施される方法。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、非極性溶媒がトルエンである方法。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）におけるアルキル化剤が塩化メチルである方法。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）が極性溶媒中で実施される方法。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、極性溶媒がテトラヒドロフランである方法。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）が相間移動剤の存在下で実施される方法。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、相間移動剤が、Ｂｕ４ＮＸ、ＭｅＮＢｕ３Ｘ、Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）  ３３６、Ｏｃｔ４ＮＸ、Ｏｃｔ３ＮＭｅＸ、Ｍｅ４ＮＸ、又はＰｈ４ＰＸであり、式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＨＳＯ４である方法。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）がキレート剤の存在下で実施される方法。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、キレート剤が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４又はＰＥＧ−４００である方法。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）における酸が硫酸である方法。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）における非極性溶媒がトルエンである方法。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）において、脱水条件が、加熱、水捕捉剤の存在、又はその両方を含む方法。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、水捕捉剤が、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブである方法。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）が、ディーン−スターク条件下、還流下で実施される方法。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、生成される化合物が以下の構造を有する方法。
【０１９１】
【化４７】
2020508348.tif 000048
【０１９２】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の調製方法を提供し、
【０１９３】
【化４８】
2020508348.tif 000049
【０１９４】
該方法は、以下のステップ、すなわち
（ａ）次亜リン酸を、酸の存在下、脱水条件下で、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて式（Ｉ）の化合物（ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルである）を得るステップ、及び
【０１９５】
【化４９】
2020508348.tif 000050
【０１９６】
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を、塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
を含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒはメチル又はｎ−ブチルである方法。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである方法。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）における溶媒が非極性溶媒である方法。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、非極性溶媒がトルエンである方法。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）における酸が硫酸である方法。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）において、アルキル化剤がメチル化剤である方法。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）におけるアルキル化剤が硫酸ジメチルである方法。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）が非極性溶媒中で実施される方法。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、非極性溶媒がテトラヒドロフランである方法。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、アルキル化剤が塩化メチルである方法。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）が極性溶媒中で実施される方法。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、極性溶媒がテトラヒドロフランである方法。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）において、塩基が、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びジイソブチルアミド塩を含む群から選択される１種以上である方法。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、塩基がナトリウムメトキシドである方法。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）において、脱水条件が、加熱、水捕捉剤の存在、又はその両方を含む方法。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、水捕捉剤が、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブである方法。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）がディーン−スターク条件下、還流下で実施される方法。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）が相間移動剤の存在下で実施される方法。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、相間移動剤が、Ｂｕ４ＮＸ、ＭｅＮＢｕ３Ｘ、Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）  ３３６、Ｏｃｔ４ＮＸ、Ｏｃｔ３ＮＭｅＸ、Ｍｅ４ＮＸ、又はＰｈ４ＰＸであり、式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＨＳＯ４である方法。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）がキレート剤の存在下で実施される方法。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、キレート剤が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４又はＰＥＧ−４００である方法。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、生成される化合物が以下の構造を有する方法。
【０２１８】
【化５０】
2020508348.tif 000051
【０２１９】
グルホシネートの調製方法であって、次亜リン酸を式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである）
【０２２０】
【化５１】
2020508348.tif 000052
【０２２１】
に変換することを含み、その改良は、次亜リン酸を本発明の方法により式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む方法。
【０２２２】
次亜リン酸を本発明の方法により式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はメチルである）に変換することを含むグルホシネートの調製方法。
【０２２３】
【化５２】
2020508348.tif 000053
【０２２４】
上記の方法のいくつかの実施形態において、さらに（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をグルホシネートに変換することを含む。
【０２２５】
上記の方法のいくつかの実施形態において、さらに
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を以下の構造を有する化合物（式中、Ｒ３はアミン保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基である）
【０２２６】
【化５３】
2020508348.tif 000054
【０２２７】
と反応させて、以下の構造を有する化合物を得ること、及び
【０２２８】
【化５４】
2020508348.tif 000055
【０２２９】
（ｃ）Ｒ３アミン保護基を脱保護し、Ｒ４カルボン酸保護基を脱保護し、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はベンジルであるＲ基を加水分解してグルホシネートを生成すること
を含む方法。
【０２３０】
一実施形態において、エステル化ステップは、約２５℃〜約５０℃、より好ましくは約２５℃〜約３５℃の温度で実施される。
【０２３１】
一実施形態において、エステル化反応は、約２５℃〜約５０℃、より好ましくは約２５℃〜約３５℃の温度で実施される。
【０２３２】
一実施形態において、次亜リン酸とアルコールとの反応は、約２５℃〜約５０℃、より好ましくは約２５℃〜約３５℃の温度で実施される。
【０２３３】
一実施形態において、本発明の方法は、次亜リン酸を保護するステップを含む。
【０２３４】
一実施形態において、本発明の方法は、次亜リン酸アルキルエステルを保護するステップを含む。
【０２３５】
エステル化ステップがアルキル化ステップの直前にある、方法の一実施形態において、アルキル化反応は、エステル化ステップで使用されるのと同じ溶媒中で実施される。
【０２３６】
エステル化ステップがアルキル化ステップの直前にある、方法の一実施形態において、アルキル化ステップは、エステル化ステップで使用されるのと同じ溶媒中で実施される。
【０２３７】
エステル化ステップがアルキル化ステップの直前にある、方法の一実施形態において、アルキル化剤との反応は、エステル化ステップで使用されるのと同じ溶媒中で実施される。
【０２３８】
一実施形態において、次亜リン酸とアルコールとの反応から得られる生成物は、アルキル化剤と反応する前に単離されない。
【０２３９】
一実施形態において、エステル化反応によって得られる生成物は、アルキル化反応の前に単離されない。
【０２４０】
ある実施形態において、アルキル化剤との反応は、キレート剤の存在下で実施される。
【０２４１】
一実施形態において、アルキル化反応は、キレート剤の存在下で実施される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、アルキル化反応は、１種以上の相間移動剤の存在下で実施される。
【０２４３】
上記で開示された方法のいずれかにおいて使用されるアルキル化剤としては、硫酸ジメチル、ハロカーボン、ヨードメタン、クロロメタン、ブロモメタン及びハロゲン化アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
一実施形態において、アルキル化剤との反応は、塩基の存在下で実施される。一実施形態において、アルキル化反応は、塩基の存在下で実施される。
【０２４５】
一実施形態において、塩基は、少なくとも１種の有機塩基、又は少なくとも１種の無機塩基を含む。
【０２４６】
無機塩基としては、水素化ナトリウム、Ｎａ［ナトリウム金属]、ＮａＯＨ、及びＫ２ＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
有機塩基としては、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（３０％溶液）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ）、ピリジン、２−ピコリン、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、アルキル−Ｏ金属、ＫＨ、アルキルリチウム、アルキルＭｇＸ、ＮａＮＨ２、及びリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
一実施形態において、次亜リン酸とアルコールとの反応は、酸の存在下で実施される。
【０２４９】
一実施形態において、エステル化処理／ステップは、酸の存在下で実施される。
【０２５０】
一実施形態において、酸は、少なくとも１種の有機酸、又は少なくとも１種の無機酸を含む。
【０２５１】
無機酸としては、硫酸、塩酸及び臭化水素酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
有機酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
本明細書において有用な例示的キレート剤としては、限定するものではないが、クラウンエーテルが挙げられる。
【０２５４】
アルキルアルコールとしては、限定するものではないが、１種以上のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールヘキサノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
一実施形態において、次亜リン酸とアルコールとの反応は、非極性溶媒中で反応させる。
【０２５６】
一実施形態において、エステル化処理／ステップは、非極性溶媒中で実施される。
【０２５７】
一実施形態において、次亜リン酸とアルコールとの反応は、水脱水成分の存在下で反応させる。
【０２５８】
一実施形態において、エステル化処理／ステップは、水脱水成分の存在下で実施される。
【０２５９】
一実施形態において、脱水成分は、非極性溶媒と水との共沸混合物である。
【０２６０】
一実施形態において、非極性溶媒は、限定するものではないが、シクロヘキサン、キシレン、ベンゼン、トルエン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）のうちの１種以上を含み得る。
【０２６１】
一実施形態において、反応から抽出された水は、過剰のトルエンで満たされたディーン−スタークトラップに集められる。
【０２６２】
一実施形態において、水捕捉剤は乾燥剤である。
【０２６３】
本明細書において有用な乾燥剤の例としては、限定するものではないが、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４、ドライエライトとしても知られる）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）又はモレキュラーシーブが挙げられる。
【０２６４】
一実施形態において、次亜リン酸とアルコールとの反応は、水中の次亜リン酸の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％溶液中で実施される。
【０２６５】
一実施形態において、エステル化処理／ステップは、水中の次亜リン酸の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％溶液中で実施される。
【０２６６】
一実施形態において、エステル化処理／ステップは、無水次亜リン酸を用いて実施される。
【０２６７】
一実施形態において、次亜リン酸は無水形態である。
【０２６８】
開示された方法のいずれかの一実施形態において、次亜リン酸の反応は、水中の次亜リン酸の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％溶液である。
【０２６９】
開示された方法のいずれかの一実施形態において、次亜リン酸は無水形態である。
【０２７０】
一実施形態において、非極性溶媒は、水酸基保護のための試薬の存在下でトルエンを含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、オルトギ酸アルキルとの反応は、次亜リン酸及び／又は次亜リン酸アルキルエステルの保護のためである。
【０２７２】
保護基としては、オルトギ酸アルキル、オルト酢酸アルキル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、ｉ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
保護基としては、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ＢｕＯ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、又はＣＨ（ＯＭｅ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７４】
一実施形態において、次亜リン酸とアルキルアルコール又はベンジルアルコールとの反応は、約−６０℃〜約１００℃、より好ましくは約７０℃〜約９０℃の温度で実施される。
【０２７５】
一実施形態において、エステル化ステップ／反応は、約−６０℃〜約１００℃、より好ましくは約７０℃〜約９０℃の温度で実施される。
【０２７６】
一実施形態において、アルキル化ステップは、約−７５℃〜約１５℃、より好ましくは約−１５℃〜約０℃の温度で実施される。
【０２７７】
一実施形態において、エステル化ステップは、約２７５ｍｂａｒ〜約６３０ｍｂａｒの圧力で実施される。
【０２７８】
一実施形態において、次亜リン酸とアルコールとのモル比は、約１：４〜１：１０である。
【０２７９】
ある実施形態において、アルキル化剤との反応は、共溶媒の使用を含む。
【０２８０】
一実施形態において、アルキル化ステップ／反応は、共溶媒の使用を含む。
【０２８１】
共溶媒としては、ｎ−ＢｕＯＨ、Ｍｅ−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
ある実施形態において、アルキル化反応は極性溶媒中で実施される。
【０２８３】
極性溶媒としては、ｎ−ＢｕＯＨ、Ｍｅ−テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン及びジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、アルキル化剤との反応は、キレート剤及び１種以上の相間移動剤を含む。
【０２８５】
一実施形態において、アルキル化ステップ／反応は、キレート剤及び１種以上の相間移動剤を含む。
【０２８６】
本明細書において有用なキレート剤及び相間移動剤の例としては、限定するものではないが、Ｂｕ４ＮＸ、ＭｅＮＢｕ３Ｘ、Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）  ３３６、Ｏｃｔ４ＮＸ、Ｏｃｔ３ＮＭｅＸ、Ｍｅ４ＮＸ、Ｐｈ４ＰＸ、ＰＥＧ−４００、及び１８−クラウン−６（式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＨＳＯ４である）のうちの１種以上が挙げられる。
【０２８７】
一実施形態において、グルホシネートは、グルホシネートを得るための化合物（ＩＩ）の加水分解、エステル化、又はアルキル化によって得られる。
【０２８８】
さらに別の実施形態では、開示された方法のいずれかの生成物は、当技術分野で周知の任意の従来技術によって反応混合物から単離することができる。このような単離技術には、限定するものではないが、濃縮、抽出、沈殿、冷却、濾過、結晶化、及び遠心分離、その後の乾燥のうちの１つ以上が含まれ得る。
【０２８９】
さらに別の実施形態では、開示された方法のいずれかの生成物は、当技術分野で周知の任意の従来技術によって任意に精製することができる。そのような精製技術は、限定するものではないが、沈殿、結晶化、スラリー化、適切な溶媒中での洗浄、充填層カラムを通した濾過、適切な溶媒中での溶解、及び化合物が不溶性である第２の溶媒の添加による再沈殿、又はそれらの任意の組合せの１つ以上を含み得る。
【０２９０】
以下の実施例は、その実施形態のいくつかにおける本主題の実施を例示するが、本主題の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。他の実施形態は、明細書及び実施例の考察から当業者に明らかであろう。実施例を含む明細書は、例示に過ぎず、本主題の範囲及び精神を限定するものではないと考えられることが意図される。
【実施例】
【０２９１】
［実施例１：ワンポットエステル化−アルキル化合成］
【０２９２】
【化５５】
2020508348.tif 000056
【０２９３】
［エステル化反応］
次亜リン酸［ＨＰＡ］(水中５１．３％（重量比）)４８．０ｇ（０．３７４モル、１．０当量）、ｎ−ブタノール１２３．０ｇ（１７３モル、４．６３当量）、２４６ｍｌトルエン及び０．１９２ｇ硫酸を混合し、真空下で還流し、ディーン−スターク装置により１２時間連続して水を除去した。反応の終了は、水分離の停止及び１を超える以下の比で示された。
【０２９４】
【数１】
2020508348.tif 000057
【０２９５】
試料の面積をＧＣクロマトグラムから採取する。試料の重量は約６００〜８００ｍｇである。
【０２９６】
次のステップ（アルキル化）を同じ反応容器中で直接実施する。
【０２９７】
［アルキル化反応］
乾燥Ｎ２ガスの雰囲気下で、３４．１ｇ（０．２７１モル、１．５当量）の硫酸ジメチルを反応容器に加えた。反応混合物を−１０℃に冷却し、２６７ｍｌのトルエン中に調製したナトリウムメトキシド２６．７ｇ（０．４６９モル、１．３当量）の懸濁液を−５〜−１０℃の間で少しずつ加えた。添加後、反応混合物をさらに３０分間−５℃に維持した。水（８０ｍｌ）を、温度を−５〜０℃に保ちながら、撹拌した反応混合物に滴下した。得られた２層を分離した。水層を３×８０ｍｌ＝２４０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせた有機相中の残留水を減圧下、ディーン−スターク共沸蒸留により除去し、水分含量が０．４％未満になるまで反応混合物の温度を３０℃未満に維持した。
【０２９８】
反応混合物を、ローター−エバポレーター中で真空（１０ｍｂａｒ）下３０℃で濃縮した。濃縮物をビグリューカラムを用いて減圧（８ｍｂａｒ）下で分別蒸留した：４８℃（蒸留混合物中）の１−留分（前操作）；７１〜８１℃（蒸気中）の２−留分（生成物）。残留生成物をＧＣを用いて無色の液体として得た；純度＞９０％。
【０２９９】
ＭＰＥの単離された収率＝４０％（ＨＰＡ由来）。
【０３００】
［実施例２：保護−アルキル化−エステル化合成］
【０３０１】
【化５６】
2020508348.tif 000058
【０３０２】
［純粋なＨＰＡ［次亜リン酸］からのＭＰＥ［ブチルメタンホスフィナイト］の調製］
【０３０３】
［第一のステップの手順［エステル化／保護］］
メタノール５ｍＬを入れたフラスコに発煙硫酸１滴（約０．０５ｇ）を加えた後、無水ＨＰＡ４．０ｇを加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した後、オルトギ酸トリメチル［ＴＭＯＦ］（１２．７ｇ）をシリンジで加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。粗反応混合物の３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは、出発物質の完全な変換及び主生成物１（メチル（ジメトキシメチル）−Ｈ−ホスフィネート）の９２％の存在を示した。
【０３０４】
［第二のステップの手順［アルキル化］］
メチル（ジメトキシメチル）−Ｈ−ホスフィネート１を調製した後、高真空中、室温（２２℃）で３時間すべての揮発性物質を除去した。次いで、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加え、反応容器を液体窒素で冷却した。ＭｅＣｌ（３当量）を凝縮してフラスコに入れ、固体ＭｅＯＮａ（１．０５当量）を１度に加えた。反応容器をテフロンタップで密封し、室温まで温めた。冷却を中止した直後に白色の沈殿が出現し、発熱反応により反応混合物を３０〜４０℃まで温めた。室温で１６時間撹拌を続け、反応混合物を３１Ｐ  ＮＭＲで分析したところ、Ｈ−ホスフィネート１が事実上定量的に目的のメチル化生成物２に変換され、純度９２〜９４％であることが示された。
【０３０５】
［第３のステップの手順［加水分解］］
メチル（ジメトキシメチル）メチルホスフィネート（２、０．３ｇ）を濃６Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中で１時間加熱還流した。３１Ｐ  ＮＭＲは、出発物質の完全な加水分解及び収率９６％での３の形成を示した。
【０３０６】
［第４のステップの手順［エステル化］］
加水分解ステップ後の反応混合物をアルコール［メタノール又はｎ−ブタノール］（最大１：１０）で希釈し、トルエン（アルコールの２倍量）を加えた。得られた混合物をディーン−スターク装置で最大８時間還流した。対応するメチルエステルは２０％の収率で得られ、一方ｎ−ブチルエステルＭＰＥは７０％の収率で得られた。
【０３０７】
［実施例３：２−ポットエステル化−アルキル化合成］
【０３０８】
【化５７】
2020508348.tif 000059
【０３０９】
［水中の５０％のＨＰＡ［次亜リン酸］からのＭＰＥ［ブチルメタンホスフィナイト］の調製］
【０３１０】
［第一のステップの手順［エステル化］］
二首丸底フラスコに、ゴム隔壁、マグネチックスターラー、並びに凝縮器及びアルゴン注入口を上部に有するディーン−スタークヘッドを装備した。フラスコに次亜リン酸（１９．８ｇ、０．１５モル、１当量）の５０％水溶液、ｎ−ブタノール（５５ｍＬ、０．６モル、４当量）及びトルエン（１００ｍＬ）を仕込み、ゴム隔壁をガラス栓に置き換えた。反応混合物を４時間加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、ディーン−スターク装置をストッパーに置き換え、得られた溶液を冷蔵庫に入れた。３１Ｐ  ＮＭＲは、９０％の収率でブチルＨ，Ｈ−ホスフィネート１を示し、約１０％の出発物質（ＨＰＡ）が混合物中に残存していた。
【０３１１】
［第二のステップの手順［アルキル化］］
ブチルＨ，Ｈ−ホスフィネート１（３７．０ｍｌ、約３６ミリモル、１当量）の（ＰｈＭｅ／ｎ−ＢｕＯＨ）原液を、真空中（０．０５ｍｍＨｇ）周囲温度で２時間かけて濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（０．６０ｇ、０．１当量）を反応容器に加え、続いて１８−クラウン−６（０．１９ｇ、０．０２当量）を加えた。次いで、得られた混合物を−８０℃に冷却し、ＭｅＣｌ（５．５ｇ、３当量）を凝縮してフラスコに入れた。反応混合物を−５０℃に温め、ＴＨＦ２０ｍＬ中のＭｅＯＮａ（０．３２ｇ、１．２当量）の懸濁液を１度で添加した。得られた混合物を密封し、一夜撹拌したままにした（混合物が０℃まで温まるのに約３〜４時間を要した）。翌日（約１８時間後）、反応フラスコをＭｅＣｌの過剰圧力を減少させるために−２０℃に冷却し、ＮＭＲ測定のためにアリコートを採取した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水層を分離し、エーテル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。２時間後、固体を濾過し、エーテルで十分に洗浄した。エーテル溶液を真空（２０ｍｍＨｇ）中で濃縮し、微量の溶媒を除去するためにｎ−ペンタンと数回共蒸発させた。得られた粗生成物を淡黄色液体（４．１５ｇ）として得た。３１Ｐ  ＮＭＲはＭＰＥの収率４８％を示した。
【０３１２】
［第２のステップの代替手順［アルキル化］］
メチル（ジメトキシメチル）−Ｈ−ホスフィネート１を調製した後、高真空中、室温（２２℃）で３時間、すべての揮発性物質を除去した。次いで、ＴＨＦ（０．２ｍＬ／１ミリモル）を加え、反応容器を液体窒素で冷却した。ＭｅＣｌ（３当量）を凝縮してフラスコに入れ、固体ＭｅＯＮａ（１．０５当量）を１度に加えた。反応容器をテフロンタップで密封し、室温まで温めた。冷却を中止した直後、白色沈殿が出現し、反応混合物を発熱反応により３０〜４０℃に温めた。室温で１６時間撹拌を続け、反応混合物を３１Ｐ  ＮＭＲで分析したところ、Ｈ−ホスフィネート1が事実上定量的に目的のメチル化生成物２に変換され、純度９２〜９４％であることが示された。
【０３１３】
［実施例４：エステル化−アルキル化−再エステル化］
【０３１４】
【化５８】
2020508348.tif 000060
【０３１５】
［水中の５０％のＨＰＡ［次亜リン酸］からのＭＰＥ［ブチルメタンホスフィナイト］の調製］
【０３１６】
［第一のステップの手順［エステル化］］
二首丸底フラスコに、ゴム隔壁、マグネチックスターラー、並びに凝縮器及びアルゴン注入口を上部に有するディーン−スタークヘッドを装備した。フラスコに次亜リン酸（１９．８ｇ、０．１５モル、１当量）の５０％水溶液、ｎ−ブタノール（５５ｍＬ、０．６モル、４当量）及びトルエン（１００ｍＬ）を仕込み、ゴム隔壁をガラス栓に置き換えた。反応混合物を４時間かけて加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、ディーン−スターク装置をストッパーに置き換え、得られた溶液を冷蔵庫に入れた。３１Ｐ  ＮＭＲは、９０％の収率のブチルＨ，Ｈ−ホスフィネート１を示し、約１０％の出発物質（ＨＰＡ）が混合物中に残存していた。
【０３１７】
［第２のステップの手順［保護］］
ブチルＨ，Ｈ−ホスフィネート１（７０．０ｍｌ、０．０７モル、１当量）の（ＰｈＭｅ／ｎ−ＢｕＯＨ）溶液を入れたフラスコに、乾燥Ｎ２ガス雰囲気下、オルトギ酸トリメチル［ＴＭＯＦ］（１２ｇ、１．６当量）をシリンジで加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。粗混合物の３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは、ブチルＨ，Ｈ−ホスフィネート１が目的の物質ブチルジメトキシメチル−Ｈ−ホスフィネート２に完全に変換され、純度が９４％であることを示した。
【０３１８】
［第３のステップの手順［アルキル化］］
ブチル（ジメトキシメチル）−Ｈ−ホスフィネート２を調製した後、高真空中、室温（２４℃）で４時間、すべての揮発性物質を除去した。残渣を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、反応容器を液体窒素で冷却した。ＭｅＣｌ（３当量）を凝縮してフラスコに入れ、固体ＭｅＯＮａ（１．０５当量）を１度で加えた。反応容器をテフロンタップで密封し、室温まで温めた。冷却を中止した直後、白色沈殿が出現し、反応混合物を発熱反応により３０〜４０℃に温めた。室温で１６時間撹拌を続け、反応混合物を３１Ｐ  ＮＭＲで分析したところ、Ｈ−ホスフィネート２が事実上定量的に目的のメチル化生成物３に変換され、純度９３％であることが示された。
【０３１９】
［第４のステップの手順［加水分解］］
ジメトキシメチル−メチル−ホスフィン酸ブチルエステル（３、１３ｇ）を濃６Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中で１時間加熱還流した。３１Ｐ  ＮＭＲは、出発物質の完全な加水分解及び９６％の収率でのメチルホスフィン酸４の形成を示した。
【０３２０】
［第５のステップの手順［エステル化］］
加水分解ステップ後の反応混合物をｎ−ブタノール（７０ｍｌ）で希釈し、トルエン（アルコールの２倍量）を加えた。得られた混合物をディーン−スターク装置で最大８時間還流した。対応するブチルエステルＭＰＥが６５％の収率で得られた。
【０３２１】
［実施例５：ＭＰＥからのグルホシネートの合成］
グルホシネートアンモニウムをメチルホスフィン酸ブチルエステル（ＭＰＥ）から以下の一般スキームにより調製する。
【０３２２】
【化５９】
2020508348.tif 000061
【０３２３】
まず、ＭＰＥはアクロレインシアンヒドリンアセテートと反応し（例えば、ＥＰ００１１２４５号、ＵＳ４５２１３４８号、ＵＳ４５９９２０７号参照）、次いで、得られた生成物ＡＣＭをアンモニアとさらに反応させ、続いて酸加水分解及びアンモニウム塩生成物の生成を行う。
【０３２４】
本主題は、その好ましい実施形態を参照して示され、説明されてきたが、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの代替、修正、及び変更がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び広範な範囲内に入る、そのような代替、修正、及び変形をすべて包含することが意図される。
【０３２５】
この明細書で言及されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許又は特許出願が、参照によってここに組み込まれるように具体的かつ個々に示されるのと同じ程度まで、参照によってその全体が明細書に組み込まれる。
【０３２６】
［考察］
除草剤グルホシネートの合成に有用なメチル−ホスフィン酸アルキルエステル中間体を製造するための、改良された合成方法を開発する必要がある。
【０３２７】
上記の経路はすべて同じ共通の出発物質−ＨＰＡを有し、これは安価で非常に一般的で、扱いやすい（水溶液中５０％）。
【０３２８】
本明細書に記載した方法は、安価で市販の簡単な出発物質に基づき、複雑な装置を必要とせずに簡便で簡単な合成経路を利用する。提案した合成は工業規模でのグルホシネートの製造に容易に応用できた。本明細書で記載した方法は、廃棄物の製造とその処理を最小限に抑えるために環境的に有利である。記載した方法で利用される試薬は、取り扱いが非常に容易であり、したがって製造施設での危険を減らし、工場で危険な化学物質を取り扱うために必要とされる経済的投資を減らす。本発明の方法によるメチル−ホスフィン酸アルキルエステルの合成は、所望の生成物の変換及び単離収率を有意に改善し得ることが見出された。
【０３２９】
ワンポットエステル化−アルキル化合成における非極性溶媒の使用は、合成が安価で扱いやすいＨＰＡ水溶液から始まるので、非常に効果的である。このようにして、不安定で危険な純粋なＨＰＡを準備する必要はない。水は反応の過程で共沸的に除去され、反応は円滑に進行する。最初のエステル化ステップの生成物を単離する必要はなく、アルキル化ステップは同じ容器内で同じ溶媒系を用いて実施される。上記溶媒の回収は非常に簡単に行うことができ、したがって製造コストを低減することができる。
【０３３０】
記載された経路に関与する反応は、実施が容易であり、いかなる複雑な設備をも必要としない。記載された方法は、製造規模まで容易にスケールアップすることができる。合成中間体及びそれらの混合物は比較的無害であり、取扱いに便利である。
【０３３１】
［参考文献］
２０１５年５月１９日に発行された米国特許第９，０３５，０８３Ｂ２号（Ｍｏｎｔｃｈａｍｐら）；
２００４年１１月９日に発行された米国特許第６，８１５，５５８Ｂ１号（Ｗｅｆｅｒｌｉｎｇら)；
２００４年１０月１９日に発行された米国特許第６，８０６，３８３Ｂ１号（Ｗｅｆｅｒｌｉｎｇら)；
１９９８年３月３１日に発行された米国特許第５，７３４，０７２Ａ号（Ｋｌｅｉｎｅｒ）；
１９８６年７月８日に発行された米国特許第４，５９９，２０７号（Ｌａｃｈｈｅｉｎら)；
１９８５年６月４日に発行された米国特許第４，５２１，３４８号（Ｆｉｎｋｅら)；
１９８３年９月１４日に許可された欧州特許第００１１２４５Ｂ１号（Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ)；
２０１２年２月１５日に公開された中国特許出願公開番号ＣＮ１０２３５１９００Ａ号（ＪＩＡＮＧＳＵ  ＹＯＵＴＨ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯ  ＬＴＤら）；
２０１３年１２月１１日に公開された中国特許出願公開第ＣＮ１０３４３５６４３Ａ号（ＰＲＥＳＡＦＥＲ  ＱＩＮＧＹＵＡＮ  ＰＨＯＳＰＨＯＲ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＡＮＹ  ＬＴＤ．）。
【国際調査報告】
2020508348.tif 000097
2020508348.tif 000098
2020508348.tif 000099
2020508348.tif 000100