(57)【要約】  本明細書には、新規の環状ジヌクレオチド化合物及び組成物並びに疾患の処置のための医薬剤としてのそれらの適用が開示される。また、疾患に対する免疫応答の調節方法、並びにヒト又は動物被検体におけるインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）依存性Ｉ型インターフェロン産生及び同時調節遺伝子の誘導方法が、癌、特に、転移性固形腫瘍及びリンパ腫、炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症などの疾患の処置、並びに抗ウイルス剤及びワクチンアジュバントとしての使用のために提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉａ：
【化１】
2020508310.tif 000076
（式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ５、及びＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ５は、メチル、エチル、及びプロピルから独立して選択され；
但し、ここで、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ４ａはＮＨＲ５又はＯＲ５ではなく；
Ａ２がＣＨであるとき、Ｒ４ｂはＮＨＲ５又はＯＲ５ではなく；
Ａ１及びＡ２が共にＮであるとき、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＯＨではない）
の化合物、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＮであり、且つ
Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方が、ＯＨではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｆ及びＣｌから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、ＮＨ２及びＮＨＲ５から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｆ及びＣｌから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、構造式ＩＩ：
【化２】
2020508310.tif 000077
（式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、ＮＨ２及びＯＨから独立して選択され；
Ａ１及びＡ２が共にＮであるとき、Ｒ２はＯＨではない）
を有するか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２はＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＮであり、Ｒ２はＯＨではない、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｆ及びＣｌから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、ＮＨ２及びＮＨＲ５から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｆ及びＣｌから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記構造が、以下：
【化３】
2020508310.tif 000078
から選択されるか、又は上記構造のいずれかの塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記構造が、以下：
【化４】
2020508310.tif 000079
から選択されるか、又は上記構造のいずれかの塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記構造が、以下：
【化５】
2020508310.tif 000080
【化６】
2020508310.tif 000081
【化７】
2020508310.tif 000082
から選択されるか、又は上記構造のいずれかの塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記構造が、以下：
【化８】
2020508310.tif 000083
から選択されるか、又は上記構造のいずれかの塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記構造が、以下：
【化９】
2020508310.tif 000084
から選択されるか、又は上記構造のいずれかの塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記構造が、以下：
【化１０】
2020508310.tif 000085
【化１１】
2020508310.tif 000086
から選択されるか、又は上記構造のいずれかの塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記構造が、以下：
【化１２】
2020508310.tif 000087
【化１３】
2020508310.tif 000088
から選択されるか、又は上記構造のいずれかの塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
薬剤として使用する請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
癌の処置に使用する請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＳＴＩＮＧの受容体活性化によって改善される疾患又は病状の予防又は処置のための薬剤の製造に使用する請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ターゲティング部分に共役した請求項１に記載の化合物を含む薬物送達ビヒクル。
【請求項２８】
前記ターゲティング部分が、ペプチドである、請求項２７に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項２９】
前記ターゲティング部分が、ビオチン又はビオチン類似体である、請求項２７に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３０】
前記ターゲティング部分が、タンパク質である、請求項２７に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３１】
前記ターゲティング部分が、トランスフェリンである、請求項２７に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３２】
前記ターゲティング部分が、抗体である、請求項２７に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３３】
前記ターゲティング部分が、モノクローナル抗体である、請求項３２に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３４】
前記ターゲティング部分が、ナノ粒子である、請求項２７に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３５】
前記ナノ粒子が、１つ又は複数のα−ヒドロキシカルボン酸から構成される、請求項３４に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３６】
コンテナ部分内に収容された請求項１に記載の化合物を含む薬物送達ビヒクル。
【請求項３７】
前記コンテナ部分が、ナノ粒子である、請求項３６に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３８】
前記コンテナ部分が、リポソームである、請求項３６に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項３９】
前記コンテナ部分が、ミセルである、請求項３６に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項４０】
前記コンテナ部分が、小胞である、請求項３６に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項４１】
前記コンテナ部分が、リン脂質を含む、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項４２】
選択性部分をさらに含む、請求項２７〜４１のいずれか１項に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項４３】
前記選択性部分が、被検体の身体の特定の領域への前記薬物送達ビヒクルの選択的送達を可能にする、請求項４２に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項４４】
前記選択性部分が、被検体の身体の特定の器官への前記薬物送達ビヒクルの選択的送達を可能にする、請求項４２に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項４５】
前記選択性部分が、腫瘍への前記薬物送達ビヒクルの選択的送達を可能にする、請求項４２に記載の薬物送達ビヒクル。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４７】
請求項２５に記載の薬物送達ビヒクルを、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項４８】
請求項３４に記載の薬物送達ビヒクルを、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項４９】
ＳＴＩＮＧを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、ＳＴＩＮＧの受容体活性化方法。
【請求項５０】
ＳＴＩＮＧを請求項２７に記載の薬物送達ビヒクルと接触させるステップを含む、ＳＴＩＮＧの受容体活性化方法。
【請求項５１】
ＳＴＩＮＧを請求項３６に記載の薬物送達ビヒクルと接触させるステップを含む、ＳＴＩＮＧの受容体活性化方法。
【請求項５２】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置方法。
【請求項５３】
治療有効量の請求項２７に記載の薬物送達ビヒクルをそれが必要な患者に投与することを含む、ＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置方法。
【請求項５４】
治療有効量の請求項３６に記載の薬物送達ビヒクルをそれが必要な患者に投与することを含む、ＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置方法。
【請求項５５】
前記疾患が、癌である、請求項５２、５３、及び５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌が、化学療法耐性癌である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記癌が、放射線療法耐性癌である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記癌が、黒色腫、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、大腸腺癌、１つ又は複数の消化管間質腫瘍、胃食道癌、大腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性黒色腫、移行上皮癌、神経芽腫、及び１つ又は複数の形質細胞腫瘍から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌が、黒色腫である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌が、転移性である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が、リンパ腫である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患が、自己免疫疾患又は障害である、請求項５２、５３、及び５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患が、免疫不全又は免疫欠損である、請求項５２、５３、及び５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患が、アレルギー性疾患である、請求項５２、５３、及び５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎及び喘息から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患が、感染症である、請求項５２、５３、及び５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記感染症が、細菌感染に起因する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記感染症が、ウイルス感染に起因する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
以下：
ａ．請求項５２、５３、及び５４のいずれか１項に記載の方法；並びに
ｂ．別の治療薬の投与
を含む、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患の処置方法。
【請求項７０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物の患者への投与を含む、患者において効果を達成するための方法であって、前記効果が、宿主防御遺伝子の転写の誘導、サイトカインの産生、ケモカインの放出、抗原特異的Ｔ細胞のプライミングから選択される方法。
【請求項７１】
前記効果が、Ｉ型インターフェロンの産生である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記Ｉ型インターフェロンが、インターフェロンαである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記Ｉ型インターフェロンが、インターフェロンβである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
個体においてＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、十分な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項７５】
以下：
ａ．有効量の前記ワクチンの投与；及び
ｂ．治療有効量の請求項１に記載の化合物の投与
を含む、被検体へのワクチンの投与方法。
【請求項７６】
前記被検体が、請求項１に記載の化合物を投与しない場合よりも、前記ワクチンから被る副作用が少ない、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ワクチンの有効性が、請求項１に記載の化合物を投与しない場合よりも高い、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法が、前記被検体において予防効果を有する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法が、前記患者において治癒効果を有する、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年２月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４６１，６４２号の利益を主張し、その内容は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
新規の環状ジヌクレオチド化合物及び組成物、及び疾患の処置のための医薬品としてのその適用、並びに疾患に対する免疫応答を調節して、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）依存性Ｉ型インターフェロン産生及び同時に調節される遺伝子を誘導する方法が本明細書に開示される。ヒト又は動物被検体におけるＳＴＩＮＧ活性の調節方法はまた、癌、特に、転移性固形腫瘍及びリンパ腫、炎症、アレルギー性及び自己免疫疾患、感染症などの疾患の処置、並びにワクチンアジュバントとしての使用のためにも提供される。
【０００３】
無脊椎動物は、微生物の侵入に常に脅かされており、感染性病原体を排除するための免疫防御のメカニズムを進化させてきた。哺乳動物の場合、この免疫系は、２つの分枝：先天性免疫及び適応免疫を含む。先天性免疫系は、病原体からのリガンド、さらにはダメージ関連分子パターンを検出するパターン認識受容体（ＰＲＲ）によって開始される防御の最前線である（Ｔｏｋｅｕｃｈｉ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０１０，１４０，８０５−８２０）。これらの受容体は、益々多く同定されており、そうしたものとして、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−１）様受容体及びＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）さらにまた二本鎖ＤＮＡセンサーが挙げられる。ＰＲＲの活性化によって、免疫応答に関与する遺伝子の上方制御が起こる。この応答は、１型インターフェロン、炎症性サイトカイン及びケモカインなどの因子を利用し、これらの因子は、病原体の複製を抑制すると共に、適応免疫を促進する。
【０００４】
ＴＭＥＭ  １７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡ及びＥＲＩＳとしても知られるアダプタータンパク質のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、サイトゾル核酸に対する先天性免疫応答において中心的なシグナル伝達分子として同定されている（Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．；Ｂａｒｂｅｒ，Ｇ．Ｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００８，４５５，６７４−６７８；国際公開第２０１３／１６６６０００号パンフレット）。ＳＴＩＮＧの活性化によって、ＩＲＦ３及びＮＦＫＢ経路の上方制御が起こり、これが、インターフェロン−β及びその他のサイトカインの誘導を招く。ＳＴＩＮＧは、病原体又は宿主由来の、さらには環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる特異な核酸のサイトゾルＤＮＡに対する応答にとって重要である。初め、遍在性細菌二次メッセンジャーとして特性決定され、ＣＤＮ［環状ジ−ＧＭＰ（グアノシン５’−一リン酸）（ＣＤＧ）、環状ジ−ＡＭＰ（アデノシン５’−一リン酸）（ＣＤＡ）、及び環状ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）］は、１クラスの病原体関連分子パターン分子（ＰＡＭＰ）を構成し、これは、細胞質パターン認識受容体のインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）を介して、ＴＢＫ１／インターフェロン調節因子３（ＩＲＦ３）／１型インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達軸を活性化する。ＣＤＧなどの細菌性ＣＤＮは、２つの３’，５’リン酸ジエステル結合を特徴とする対称分子である。
【０００５】
Ｘ線結晶学によって、細胞性ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接活性化が近年確認された（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ，Ｄ．Ｌ．；Ｖａｎｃｅ，Ｒ．Ｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１３，１４，１９−２６；Ｃａｉ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１４，５４，２８９−２９６）。さらに最近では、サイトゾルＤＮＡに対する応答が解明され、これは、環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ、旧名Ｃ６ｏｒｆ１５０若しくはＭＢ２１Ｄ１）と呼ばれる酵素によって、ｃＧＡＭＰとして同定された新規の哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子の産生に関与することが証明され、これが、ひいてはＳＴＩＮＧを活性化する。細菌性ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その混合型２’，５’及び３’，５’リン酸ジエステル結合を特徴とする非対称分子である。（Ｇａｏ，Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１３，１５３，１−１４）。
【０００６】
インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護することができる物質として初めて記載された（Ｉｓａａｃｓ，Ａ．；Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃ．Ｌｏｎ．Ｓｅｒ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１９５７，１４７，２５８−２６７）。インターフェロンは、サイトカインとして知られる小タンパク質のクラスに属し、これは、細胞間シグナル伝達に関与している。ヒトの場合、Ｉ型インターフェロンは、染色体９上の遺伝子で、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）の少なくとも１３のイソ型とインターフェロンベータ（ＩＦＮβ）の１つのイソ型をコードする遺伝子によりコードされる関連タンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは、初めて承認された生物治療薬であり、ウイルス感染症及び癌において重要な治療法となっている。細胞に対する直接抗ウイルス活性と同様に、インターフェロンは、免疫系の細胞に作用する免疫応答の強力なアゴニストであることがわかっている。
【０００７】
Ｉ型インターフェロン及びその他のサイトカインの活性化を含め、先天性免疫応答を刺激することができる小分子化合物の投与は、ウイルス感染をはじめとするヒト疾患の処置又は予防のための重要な戦略となり得る。免疫応答を刺激することができる化合物は、感染症だけではなく、癌（Ｋｒｉｅｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００４，６（２），８８−９５）、アレルギー疾患（Ｍｏｉｓａｎ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，２９０，１９８７−１９９５）、過敏性腸疾患などの他の炎症性疾患（Ｒａｋｏｆｆ−Ｎａｈｏｕｍ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２００４，２３，１１８（２），２２９−２４１）において、並びにワクチンアジュバントとして（Ｐｅｒｓｉｎｇ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００２，１０（１０  Ｓｕｐｐｌ），Ｓ３２−Ｓ３７）も有用である。
【０００８】
ＳＴＩＮＧの活性化による１型インターフェロンの誘導は、喘息及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の処置に利益をもたらし得る（Ｈｕｂｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，１８５，８１３−８１７）。近年のエビデンスが蓄積されて、アレルゲン反応性２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）が、全てアレルギー性炎症に関与するＩｇＥ抗体産生Ｂ細胞、肥満細胞及び好酸球の活性化及び／又は動員をトリガーする役割を果たすことが示唆される。Ｔｈ２応答は、増大したレベルのＩｇＥと関連し、これは、肥満細胞に対するその作用を介して、アレルゲンに対する過敏性を促進し、その結果、例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息に見られる症状を引き起こす。健康な個体では、アレルゲンに対する免疫応答は、混合型Ｔｈ２／Ｔｈ１及び調節Ｔ細胞応答と、より均衡がとれている。１型インターフェロンの誘導は、局所環境においてＴｈ型サイトカインの低減を引き起こし、Ｔｈ１／Ｔｒｅｇ応答を促進することがわかっている。
【０００９】
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）経路の活性化は、インビボでの自発的Ｔ細胞応答の生成における重要な決定因子の１つとして同定されている。ＳＴＩＮＧ経路は、樹状細胞（ＤＣ）のサイトゾルの腫瘍由来のＤＮＡにより活性化され、これがひいてはｃＧＡＭＰのレベル増大を引き起こす。ＤＣなどの抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、抗腫瘍Ｔ細胞応答経路に関与する。免疫危険シグナルへの曝露時に、ＤＣは、ｃＧＡＳの誘導を介して、強力なＴ細胞刺激因子として作用し、続いて、ｃＧＡＭＰの産生が起こり、次にこれがＳＴＩＮＧに結合する。この経路は、ＤＣの表現型成熟を誘導し、続いて、Ｉ型インターフェロン及び他のサイトカインの産生が起こる。ＳＴＩＮＧの活性化は、多数の宿主防御遺伝子の転写を誘導し、その結果、インターフェロンベータの産生、ケモカイン放出、そして最後に抗原特異的Ｔ細胞のプライミングが起こり、このようにして自発的な抗腫瘍Ｔ細胞応答を誘発する。腫瘍微小環境におけるＳＴＩＮＧアゴニストによる先天性免疫活性化は、血管破裂及び急速な腫瘍崩壊を招き、これに続いて、残存疾患に対するＴ細胞介在性適応免疫が起こる。化学的に修飾された環状ジヌクレオチドによるＳＴＩＮＧ経路の薬理学的刺激は、関連インビボモデルの腫瘍に対して発症前に治療有効性であることが証明され、臨床現場に大きな見込みをもたらしており、現在、転移性固形腫瘍又はリンパ腫を有する患者のＩ相試験で、最初のＳＴＩＮＧアゴニストが用いられている。最適化ＳＴＩＮＧアゴニストの腫瘍内注射が、進行癌患者のＩ相試験において現在臨床試験中である（ＮＣＴ０２６７５４３９）。
【００１０】
リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染細胞におけるＩＦＮの誘導は、ＳＴＩＮＧ依存性であり、突然変異型ＳＴＩＮＧ対立遺伝子を保有するゴールデンチケット（ｇｏｌｄｅｎｔｉｃｋｅｔ）マウスでは消失する。ＣＤＧ−ＳＴＩＮＧ共結晶構造を含め、他の観察結果は、サイトゾル微生物ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧに結合して、ＩＦＮ及び炎症性シグナル伝達カスケードを誘発することを明らかにした。ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路は、細菌由来の外性ＣＤＮの直接結合、又はサイトゾル二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）に応答して宿主ｃＧＡＳにより産生された構造の異なるＣＤＮの結合のいずれかを介して、サイトゾル核酸により刺激された宿主の先天性防御の中心的ＴＬＲ−非依存性メディエータとして出現した。ＳＴＩＮＧ経路は、転写応答に対する中心リンパ節結合サイトゾル核酸を示し、その結果、Ｉ型ＩＦＮのＭｙＤ８８非依存性産生が起こる。
【００１１】
ＳＴＩＮＧの調節は、抗ウイルス活性を有する化合物の開発について有望である。病原体の認識は、主として、ＴＬＲ、ＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）及びＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）をはじめとするＰＲＲにより媒介され（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１０，１４０，８０５−８２０）、これらが、シグナルカスケードをトリガーして、様々なサイトカインの発現を上方制御する。ウイルス感染の場合には、エンドソームＴＬＲ及び細胞質ＲＬＲが、ウイルスＤＮＡ又はＲＮＡを検出して、ウイルス複製の強力な阻害因子であるＩ型ＩＦＮの産生を誘導する（Ｇｉｔｌｉｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ２００６，１０３，８４５９−８４６４；Ｋａｔｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，２３，１９−２８；Ｋａｔｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４４１，１０１−１０５）。ＳＴＩＮＧは、ＴＢＫ１を通して下流の転写因子ＳＴＡＴ６及びＩＲＦ３を活性化することがわかっているが、これらは、抗ウイルス応答及び細胞内病原体に対する先天性免疫応答を担う。近年、ウイルス感染に応答して、ＳＴＩＮＧは、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達因子及び転写活性化因子６）を活性化して、ケモカインＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、及びＣＣＬ２６をはじめとする様々なサイトカインの産生を誘導（Ｔｈ２型）、増加（ＩＬ−２）又は低減（ＩＬ−１０）することが報告されている（Ｃｈｅｎ，Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１１，１４７，４３６−４４６）。
【００１２】
化合物及び医薬組成物（そのいくつかは、ＳＴＩＮＧ活性を調節することが判明した）が、化合物を合成し、使用する方法と一緒に見出され、そうした方法には、化合物の投与による患者のＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置方法が含まれる。
【００１３】
本発明はまた、新規のアジュバント、並びにワクチンなどの医薬組成物におけるそれらの使用にも関する。特に、本発明は、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍、アレルギーの処置における、並びにヒト又は動物集団の妊孕性の管理を目的とする、予防及び／若しくは治療ワクチン用のアジュバント及び／又は免疫調節剤として有用な新規の化合物を提供する。
【００１４】
ワクチン接種は、感染を予防するための最も費用効果の高い手段となっている。しかし、ワクチンがまだ利用できないか、又は利用可能なワクチンが、低い効果、高い反応原性、不安定性及び／若しくは高い費用のために、完全には満足のいくものではない、まだ多くの疾患が存在する。従って、新規且つ改善されたワクチンが依然として早急に求められている。
【００１５】
近年の知見は、伝染性疾患の免疫療法にもワクチンを使用できることを示唆している。さらに、ワクチンは、自己免疫疾患、炎症性疾患、腫瘍、アレルギーの予防又は免疫療法、並びにヒト及び／若しくは動物集団の妊孕性の管理のためにも使用することができる。
【００１６】
最適なアジュバントの使用は、ワクチン接種に重要な役割を果たす。アジュバントなしで投与された抗原は、稀にしか適切な免疫応答を媒介しない。加えて、誘発された免疫応答の強度だけではなく、質も重要である。不適切な免疫パターンの刺激は、免疫病理学的反応及び感染症の症状の悪化を引き起こし得る。これに関連して、アジュバントは、所望の免疫応答を促進する助けとなり得る。言い換えれば、アジュバントは、免疫応答を調節する、又は所望の方向に免疫応答を均衡させるように免疫応答を向け直すことができる。
【００１７】
「アジュバント」と呼ばれる物質は、体液性及び／又は細胞性免疫応答を増強するために、実際の抗原（すなわち、所望の免疫応答を誘発する物質）に対する免疫付与に添加及び／又は共配合されるものである（”Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  ｕｎｄ  Ｍｏｌｅｋｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｉｅ”，１．Ｂａｎｄ，Ｓｐｅｋｔｒｕｍ，Ａｋａｄｅｍｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９５）。すなわち、アジュバントは、特に抗原と一緒に共投与されると、免疫強化特性を有する化合物である。多くのアジュバントの使用は、経験のみに基づいており、効果を正確に説明することも、予測することもできない。とりわけ、以下に挙げるアジュバントの群が伝統的に使用されている：水酸化アルミニウム、鉱油のエマルジョン、サポニン、デタージェント、ケイ素化合物、チオ尿素、グラム陰性菌の内毒素、グラム陽性菌の内毒素、死滅細菌若しくは弱毒化生菌又はそれらの部分。
【００１８】
粘膜ワクチン接種に有用と考えられるアジュバントとして、下記のものが記載されている：ＭＡＬＰ−２分子及びそのビスアシルオキシプロピルシステイン−コンジュゲート、例えば、ビスパルミトイルオキシプロピルシステイン−ＰＥＧ分子が、マクロファージの強力な刺激因子を示すことがわかっている。アジュバントとしてのＭＡＬＰ−２の有用性は、以前証明されており、例えば、国際公開第２００４／００９１２５号パンフレット及び国際公開第２００３／０８４５６８号パンフレットを参照されたい。特に、ＭＡＬＰ−２は、粘膜免疫応答を増強する、例えば、抗原特異的ＩｇＡ抗体の発現増大を促進する有効な粘膜アジュバントとして作用し得ることが実証された。
【００１９】
さらには、ＭＡＬＰ−２は、樹状細胞及びＢ細胞を活性化することができ、これらはいずれも、特定の体液性免疫応答の誘導に重要な役割を果たすことが示された。加えて、予備研究は、生物学的に活性のＨＩＶ−１  ｔａｔタンパク質と合成ＭＡＬＰ−２の組合せが、有効な粘膜アジュバントとしてＭＡＬＰ−２成分を含む有望なワクチンとなり得ることを実証している。
【００２０】
粘膜投与経路用のものを含め、新規のアジュバントについての集中的な研究が近年なされている。粘膜応答を増強する能力があることを見出されているのは少数の物質だけである。これらのうち、いくつかは、担体として作用し、そこに抗原を結合又は融合させなければならない。上に概説したように、抗原と混合させて、普遍的に使用できるはるかに少ない「真の」アジュバントが見出された。
【００２１】
真核細胞同様、原核細胞も、細胞シグナル伝達並びに細胞内及び細胞間連絡のために様々な小分子を使用する。例えば、ｃＧＭＰ、ｃＡＭＰなどの環状ヌクレオチドは、原核及び真核細胞において調節及び開始活性を有することがわかっている。真核細胞の場合、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、シグナル伝達分子として使用されるが、原核細胞は、ｃＡＭＰ以外に、環状ジヌクレオシド一リン酸分子、とりわけＣＤＧを使用する。
【００２２】
２つのＧＴＰ分子の縮合は、酵素ジグアニル酸シクラーゼ（ＤＧＣ）により触媒されて、ＣＤＧを賦与するが、これは、抗微生物活性を実証しており、病原体を予防又はそれに対抗するために使用することができる。さらに、ＣＤＧは、重要な細菌調節因子として作用し：細菌細胞において、ＣＤＧは、遺伝子の発現及び菌体外多糖の生合成を調節する。さらに、ＣＤＧは、真核生物の生化学経路には関与していない。ＣＤＧの相互作用リガンドは、多様な細菌属全体を通して発現されることから、ほとんどの細菌は、調節分子としてＣＤＧを使用することが想定される。
【００２３】
そのため、細菌性ＣＤＮ及びそれらの類似体は、有望なワクチンアジュバントとして関心を集めている（Ｌｉｂａｎｏｖａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２０１２，５，１６８−１７６；国際公開第２００７／０５４２７９号パンフレット、国際公開第２００５／０８７２３８号パンフレット）。国際公開第２００５／０８７２３８号パンフレットには、ＣＤＧ又はその類似体が、患者の免疫若しくは炎症性応答を刺激又は増強し得る、あるいは、アジュバントとして作用することにより、ワクチンに対する免疫応答を増強し得ると推測されている。さらに、ＣＤＧ又はその類似体は、神経変性を引き起こす傷害、疾患、障害及び病状を処置するための組成物の活性成分として使用され得ることも推測されている。そこには、環状ジＧＭＰは、ＤＣ細胞内活性を調節しないが、共刺激分子の発現の誘導により、樹状細胞を活性化し得ることを示すデータが提供されている。さらに、ＣＤＧが、時として、樹状細胞の免疫刺激能力を上方制御し得ることを示すデータも提供されている。さらにまた、高用量のＣＤＧは、樹状細胞と混合されると、Ｔ細胞をインビトロで活性化し得ることを示すデータも提供されている。しかし、患者の免疫若しくは炎症性応答の増強、又はアジュバントとして作用することによる、ワクチンに対する免疫応答の増強は全く示されず、それどころか、ＨＬＡ−ＤＲの刺激による抗原の提示増加を示し得る一部のデータが存在することがそこに推測される。さらには、前記の文献に環状ジＧＭＰの免疫調節作用は一切示されていない。従って、この文献は、単に、アジュバントとして作用することによる何らかの免疫調節応答、特に、何らかの増強された免疫応答について推測するに過ぎない。既述したように、アジュバントは、活性抗原に対する体液性及び／又は細胞性免疫応答を誘発又は増強することができる化合物である。国際公開第２００５／０８７２３８号パンフレットには、前記免疫応答を増強又は誘発又は調節するためのアジュバントとしてＣＤＧを用いて、活性抗原に対する免疫応答を示すデータは提供されていない。加えて、前記文献は、ＣＤＧに関する情報しか提供しておらず、環状ジＧＭＰの他の類似体に関するものは一切ないことに注目されたい。
【００２４】
ＳＴＩＮＧ経路、並びにそれを活性化するＣＤＮの発見は、ワクチンアジュバントの開発のためにいくつかの新たな可能性を切り開いた。ＳＴＩＮＧアゴニストは、アジュバントとして、及び抗癌免疫活性の刺激因子として臨床試験の候補となり得る。先天性免疫応答を活性化することによってマウスモデル系の癌を著しく縮小させるＤＭＸＡＡは、マウスＳＴＩＮＧ（ｍＳＴＩＮＧ）を活性化するが、ｈＳＴＩＮＧは活性化しないＳＴＩＮＧアゴニストである。ＳＴＩＮＧアゴニストが、癌の処置に、又はワクチンアジュバントとして有効であるという治療学的仮定を検証するためには、ヒトにおいて活性の分子が必要になる。その活性に対して抵抗性のｃＧＡＭＰの類似体が、ワクチンアジュバントとしての使用について検証されている（Ｌｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，１０，１０４３−１０４８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
ワクチンと一緒に使用するためのアジュバントとして有用な新規の化合物を提供する必要がある。とりわけ、体液性及び細胞成分の両方を含め、均衡された、又は調節された免疫応答を呈示する強力な免疫応答を誘発することができ、これによって、多種多様な疾患及び病状、特に感染症若しくは癌の有効な予防又は処置を可能にするアジュバントが求められる、
【００２６】
従って、本発明の目的は、個体又は被検体の（既存の）免疫応答を誘導、増強、又は調節することができるアジュバントの提供である。とりわけ、本開示は、様々な新規の、高度に活性のアジュバント、特に、限定はされないが、ヒトに対して非毒性であり、しかも、従来若しくは新規のワクチン、例えば、特に、癌及びＤＮＡワクチンを含め、予防又は治療ワクチンなどの従来若しくは新規のワクチンにおいて促進しようとする多種多様な活性成分と一緒に使用することができる粘膜アジュバントの開発に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式Ｉａ：
【化１】
2020508310.tif 000002
（式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ５、及びＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ５は、メチル、エチル、及びプロピルから独立して選択され；
但し、ここで、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ４ａはＮＨＲ５又はＯＲ５ではなく；
Ａ２がＣＨであるとき、Ｒ４ｂはＮＨＲ５又はＯＲ５ではなく；
Ａ１及びＡ２が共にＮであるとき、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＯＨではない）
を有するか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００２８】
さらに、式Ｉａの化合物のあらゆる立体異性体（鏡像体及びジアステレオマーなど）も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式Ｉ：
【化２】
2020508310.tif 000003
（式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ５、及びＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ５は、メチル、エチル、及びプロピルから独立して選択され；
但し、ここで、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ４ａはＮＨＲ５又はＯＲ５ではなく；
Ａ２がＣＨであるとき、Ｒ４ｂはＮＨＲ５又はＯＲ５ではなく；
Ａ１及びＡ２が共にＮであるとき、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＯＨではない）
を有するか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００３０】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＳＴＩＮＧ調節活性を備えると考えられ得るため、ＳＴＩＮＧが能動的役割を果たす疾患若しくは病状の処置又は予防に使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と共に本明細書に開示される１つ若しくは複数の化合物を含む医薬組成物、さらには、それらの化合物及び組成物を作製する方法並びに使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＳＴＩＮＧを調節する方法を提供する。他の実施形態は、こうした処置が必要な患者のＳＴＩＮＧ介在性障害を処置する方法を提供し、これらの方法は、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を前記患者に投与するステップを含む。また、ＳＴＩＮＧの受容体活性化により改善される疾患又は病状を処置するための薬剤の製造での使用を目的とする、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００３１】
化学分野の当業者には、式（Ｉａ）の化合物が、数個の不斉四面体形原子を有することは理解されよう。式（Ｉａ）は、様々な不斉四面体形原子に、考えられるあらゆる絶対立体化学の組合せを有する化合物を包含する。２つの四面体形リン原子における非同一置換のために、各々の原子がキラル中心となる。式（Ｉａ）は、２つの不斉四面体形リン原子に、考えられるあらゆる絶対立体化学の組合せを有する化合物を包含する。
【００３２】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式ＩＩａ：
【化３】
2020508310.tif 000004
（式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、ＮＨ２及びＯＨから独立して選択され；
Ａ１及びＡ２が共にＮであるとき、Ｒ２はＯＨではない）
を有するか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００３３】
また、式ＩＩａに示されるリンが、Ｒ絶対立体化学を有する鏡像体及びジアステレオマーをはじめとする、式ＩＩａの立体異性体も提供される。
【００３４】
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ：
【化４】
2020508310.tif 000005
（式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、ＮＨ２及びＯＨから独立して選択され；
Ａ１及びＡ２が共にＮであるとき、Ｒ２はＯＨではない）
を有するか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００３５】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮである。
【００３６】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＨである。
【００３７】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ａ１及びＡ２は共にＣＨである。
【００３８】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ａ１及びＡ２は共にＮである。
【００３９】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ａ１及びＡ２は共にＮであり、且つ、Ｒ２はＦ及びＣｌから選択される。
【００４０】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共にＨである。
【００４１】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、ＮＨ２及びＮＨＲ５から独立して選択される。
【００４２】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＮＨ２及びＮＨＲ５から独立して選択され、且つ、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共にＨである。
【００４３】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは共にＮＨ２である。
【００４４】
式Ｉ、Ｉａ、２、及び２ａのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは共にＮＨ２であり、且つ、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共にＨである。
【００４５】
さらに、本明細書に記載される種、例えば、以下：
【化５】
2020508310.tif 000006
【化６】
2020508310.tif 000007
から選択される化合物、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグも提供される。
【００４６】
特定の実施形態では、化合物は、以下：
【化７】
2020508310.tif 000008
から選択されるか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００４７】
特定の実施形態では、化合物は、以下：
【化８】
2020508310.tif 000009
から選択されるか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００４８】
特定の実施形態では、化合物は、以下：
【化９】
2020508310.tif 000010
から選択されるか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００４９】
特定の実施形態では、化合物は、以下：
【化１０】
2020508310.tif 000011
から選択されるか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００５０】
特定の実施形態では、化合物は、以下：
【化１１】
2020508310.tif 000012
から選択されるか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００５１】
特定の実施形態では、化合物は、以下：
【化１２】
2020508310.tif 000013
から選択されるか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００５２】
特定の実施形態では、化合物は、以下：
【化１３】
2020508310.tif 000014
から選択されるか、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグである。
【００５３】
また、本明細書に開示する実施例から選択される化合物、又はその塩、エステル、互変異性体、若しくはプロドラッグも提供される。
【００５４】
さらには、式Ｉａの化合物が、標的送達のためのターゲティング部分に共役されている実施形態も提供される。
【００５５】
特定の実施形態では、ターゲティング部分は、ビオチン又はビオチン類似体である。
【００５６】
特定の実施形態では、ターゲティング部分は、ペプチドである。
【００５７】
特定の実施形態では、ターゲティング部分は、タンパク質である。
【００５８】
特定の実施形態では、タンパク質は、トランスフェリンである。
【００５９】
特定の実施形態では、ターゲティング部分は、抗体である。
【００６０】
さらに、式Ｉａの化合物が、標的送達のための抗体に共役されている実施形態も提供される。
【００６１】
特定の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
【００６２】
さらには、式Ｉａの化合物が、標的送達のための抗体と結合させるためのハプテンに共役されている実施形態も提供される。
【００６３】
さらにまた、式Ｉａの化合物が、標的送達のためのナノ粒子に共役されている実施形態も提供される。
【００６４】
特定の実施形態では、ナノ粒子は、１つ又は複数のα−ヒドロキシカルボン酸のポリマーから構成される。
【００６５】
また、式Ｉａの化合物が、ポリマー送達ビヒクル内に含まれる実施形態も提供される。
【００６６】
さらに、式Ｉａの化合物が、リポソーム内に含まれる実施形態も提供される。
【００６７】
さらにまた、式Ｉａの化合物が、ミセル内に含まれる実施形態も提供される。
【００６８】
さらには、式Ｉａの化合物が、小胞内に含まれる実施形態も提供される。
【００６９】
特定の実施形態では、小胞は、リン脂質から構成される。
【００７０】
また、上記の任意の実施形態がこれらの実施形態のうちの任意の１つ又は複数と結合され得る実施形態も提供されるが、組合せは相互に排他的でないものとする。
【００７１】
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合に「相互に排他的である」。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは相互に排他的である。同様に、一方の基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態とは相互に排他的である。
【００７２】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物とＳＴＩＮＧを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＳＴＩＮＧ機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＳＴＩＮＧの活性、活性ＳＴＩＮＧにより産生される生化学的出力の変化、ＳＴＩＮＧの発現、又はＳＴＩＮＧと天然結合パートナーとの結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の処置様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであってよい。
【００７３】
また、本明細書では、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物又はその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置方法も提供される。
【００７４】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、自己免疫疾患又は障害である。
【００７５】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、免疫不全又は欠損である。
【００７６】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、免疫疾患又は障害である。
【００７７】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、癌である。
【００７８】
特定の実施形態では、癌は、転移性固形腫瘍及びリンパ腫から選択される。また、本明細書には、薬剤として使用するための本明細書に開示される化合物も提供される。
【００７９】
また、本明細書では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置のための薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【００８０】
また、薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００８１】
また、ＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置のための薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００８２】
また、ＳＴＩＮＧ介在性疾患を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【００８３】
また、ＳＴＩＮＧ介在性疾患の処置のための、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００８４】
また、本明細書には、本明細書に開示される化合物又はその塩とＳＴＩＮＧを接触させるステップを含む、ＳＴＩＮＧの受容体活性化方法も提供される。
【００８５】
さらに、本明細書では、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその塩を患者に投与するステップを含む、患者においてある効果を達成するための方法も提供され、効果は、宿主防御遺伝子の転写の誘導、インターフェロンβの産生、ケモカインの放出、抗原特異的Ｔ細胞のプラミイングから選択される。
【００８６】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、自己免疫疾患又は障害である。
【００８７】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、免疫不全又は欠損である。
【００８８】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、炎症性疾患である。
【００８９】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ介在性疾患は、癌である。
【００９０】
特定の実施形態では、癌は、転移性固形腫瘍及びリンパ腫から選択される。
【００９１】
また、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、対象におけるＳＴＩＮＧ介在性機能の調節方法も提供される。
【００９２】
また、本明細書に開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【００９３】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために処方される。
【００９４】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。特定の実施形態では、非経口投与は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外から選択される。
【００９６】
特定の実施形態では、医薬組成物は、腫瘍内投与のために製剤化される。
【００９７】
用語
本明細書で使用される場合、以下の用語は指示される意味を有する。
【００９８】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」又は「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、２つ、３つ、４つ、５つ、及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【００９９】
本明細書で使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、そして有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【０１００】
本明細書で使用される「アシル」という用語は単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０１０２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１〜８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０１０４】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【０１０５】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０１０８】
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１０９】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意選択的に置換され得る。
【０１１０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０１１１】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１１３】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【０１１４】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換され得る。
【０１１７】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１１８】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１１９】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１２０】
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【０１２１】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
【０１２２】
本明細書で使用される「シクロアルキル」、又は代替的に「炭素環」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、双方が融合された環系、並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される「エステル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される「ハロ」、又は「ハロゲン」という用語は単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【０１２６】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【０１２７】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は任意選択的に酸化されていてもよいし、Ｎヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【０１２９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は単独又は組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環、又は縮合単環式、二環式、若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含み得る。またこの用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、あるいはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、又は完全不飽和（しかし非芳香族）の単環式、二環式、又は三環式複素環基を指し、ここで、前記ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含み得る。またさらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意選択的に置換され得る。
【０１３１】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
【０１３２】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【０１３３】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０１３４】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１３５】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０１３６】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１３７】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１３８】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０１３９】
本明細書で使用される「低級」という用語は単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
【０１４０】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意選択的に置換され得る。
【０１４１】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の前記環員がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、あるいは２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０１４２】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４３】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【０１４４】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルから独立して選択され、これらのいずれかは、任意選択的に置換され得る。
【０１４５】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０１４６】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、単独又は組み合わせで、ＳＨ−基を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される「リン酸エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、官能基Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）（ＯＲＺ）を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺは、水素及び有機基から独立して選択される。この用語はまた、この官能基を含む化合物を指す場合もある。
【０１４８】
本明細書で使用される「リン酸ジエステル」という用語は、単独又は組み合わせで、官能基Ｐ（＝Ｘ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）（ＯＨ）を指し、式中、ＲＸ、及びＲＹは、有機基であり、Ｘは、酸素及び硫黄から選択される。
【０１４９】
本明細書で使用される「チオリン酸エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の酸素原子が、硫黄で置換されたリン酸官能基を指す。また、この用語は、この官能基を含む化合物を指す場合もある。
【０１５０】
本明細書で使用される「チオロリン酸エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、Ｐ−Ｏ−Ｒ部分の代わりにＰ−Ｓ−Ｒ部分を含むリン酸官能基を指す。また、この用語は、この官能基を含む化合物を指す場合もある。
【０１５１】
本明細書で使用される「チオノリン酸エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、Ｐ＝Ｏ部分が、Ｐ＝Ｓ部分で置換されたリン酸官能基を指す。また、この用語は、この官能基を含む化合物を指す場合もある。
【０１５２】
特定のチオロリン酸エステル及びチオノリン酸エステルについて、下記の互変異性平衡が起こり得る：
Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）（ＯＨ）←→Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）（ＳＨ）
【０１５３】
本明細書で使用される「チオノ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｓを指す。
【０１５４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０１５５】
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０１５６】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０１５７】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０１５９】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、及び「スルホニック」という用語は単独又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０１６１】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１６２】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１６３】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、単独又は組み合わせで、急速に相互変換する２つ以上の異性体の１つを指す。一般に、この相互変換は、十分に高速であるため、１つの個別の互変異性体は、もう１つの互変異性体の非存在下で単離されない。互変異性体の量の割合は、溶媒組成、イオン強度、及びｐＨ、並びに他の溶液パラメータに応じて変動し得る。互変異性体の量の割合は、特定の溶液中及び前記溶液中の生物分子結合部位の微生物環境で異なり得る。当技術分野で公知の互変異性体の例としては、ケト／エノール、エナミン／イミン、及びラクタム／ラクチム互変異性体が挙げられる。また、当技術分野で公知の互変異性体の例として、２−ヒドロキシピリジン／２（１Ｈ）−ピリドン及び２−アミノピリジン／２（１Ｈ）−イミノピリドン互変異性体も挙げられる。
【０１６４】
本明細書で使用される「主として１つの異性体」という用語は、ある化合物が、１異性体（例えば、鏡像体又はジアステレオマー）の少なくとも約８５％を含むことを意味する。例えば、特定の実施形態では、化合物は、１異性体の少なくとも約９０％を含み得る。特定の実施形態では、化合物は、１異性体の少なくとも約９５％を含み得る。特定の実施形態では、化合物は、１異性体の少なくとも約９８％を含み得る。特定の実施形態では、化合物は、１異性体の少なくとも約９９％を含み得る。同様に、「他の異性体を実質的に含まない」という語句は、化合物が、多くとも約１５％の別の異性体を含むことを意味する。例えば、特定の実施形態では、化合物は、多くとも約１０％の別の異性体を含む。特定の実施形態では、化合物は、多くとも約５％の別の異性体を含む。特定の実施形態では、化合物は、多くとも約２％の別の異性体を含む。特定の実施形態では、化合物は、多くとも約１％の別の異性体を含む。
【０１６５】
本明細書に具体的に記載されるものを含む環状ジヌクレオチド、並びに本明細書に具体的に記載されるもののイソ型（例えば、互変異性体）は、本発明の実施に使用することができる。環状ジヌクレオチドは、任意の好適な方法を用いて取得することができる。例えば、環状ジヌクレオチドは、出発材料としてヌクレオシド誘導体を用いる化学合成により作製され得る。環状ジヌクレオチドはまた、組換え精製ｃＧＡＭＰシンターゼを用いて、インビトロ合成により生成することもできる。さらに、こうした環状ジヌクレオチドの構造は、分析化学技術を用いて確認することができる。これらの技術として、限定はされないが、核磁気共鳴（プロトン及び他の核、並びに１Ｄ及び２Ｄの両方）、Ｘ線結晶学、電磁スペクトル分析（限定はされないが、電磁スペクトルの可視、赤外、光領域を含み、また、限定はされないが、吸光、発光、及び旋光法を含む）及び質量分析法が挙げられる。
【０１６６】
本明細書に提供される環状ジヌクレオチドは、次の命名法：環状［Ｘ１（Ａ−５’）ｐＸ２（Ｂ−５’）ｐ］により表すことができ、式中、Ｘ１及びＸ２は、第１及び第２ヌクレオシドであり、Ａは、リン酸ジエステル結合を介して第２ヌクレオシドの５’炭素に連結された第１ヌクレオシド（例えば、２’若しくは３’）の結合点であり、Ｂは、第１ヌクレオシドの５’炭素に連結された第２ヌクレオシド（例えば、２’若しくは３’）の結合点である。例えば、この命名法によれば、環状（Ａ（２’−５’）ｐＧ（３’−５’）ｐ］は、以下の式：
【化１４】
2020508310.tif 000015
を有する。
【０１６７】
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ−基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０１６８】
本明細書で使用される「チオール」という用語は単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０１６９】
本明細書で使用される「スルフヒドリル」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０１７０】
本明細書で使用される「チオノ」という用語は、単独又は組み合わせで、親原子に二重結合した硫黄を指す。
【０１７１】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１７２】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１７３】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１７４】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０１７５】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０１７６】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１７７】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１７８】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【０１７９】
基が「ｎｕｌｌ（無）である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【０１８０】
「任意選択的に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換された基は、非置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、あるいは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意選択的な置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は、多くの場合、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ（〜によって任意選択的に置換された）」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０１８１】
単独で、且つ番号の指定なしに現れるＲ又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらはいずれも、任意選択的に置換される。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、あるいは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０１８２】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。当業者には、非同一の置換基を有する任意の四面体形原子が、キラル中心を有し得ることは理解されよう。こうした原子の群として、限定はされないが、炭素及びリンが挙げられる。本発明が、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ−異性体及びｌ−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することもできるし、あるいは、エナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離、又は当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体、並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本発明によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１８３】
「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、化学分野の当業者には、カーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）順位則を用いた、所与の不斉四面体形原子における絶対立体化学を指すことは理解されよう。不斉四面体形原子を有する本明細書に提供される化学構造は、絶対立体化学を示す目的で、化学分野の当業者には理解される通りの、（ａ）前記原子における構造に明瞭な「Ｒ」若しくは「Ｓ」名称、又は（ｂ）前記原子に対する結合の明瞭なウェッジ及びダッシュ表記のいずれかが存在しない場合に、前記原子における「Ｒ」又は「Ｓ」絶対立体化学のいずれかを有する化合物を包含する。
【０１８４】
「ＲＰ」及び「ＳＰ」という用語は、リン原子における絶対立体化学を指す。２個以上のリン原子を含み、従って、２個以上のこうした用語を必要とする化合物の場合、これらの用語は、付与される名称でリン原子について与えられるのと同じ順序で列挙される。
【０１８５】
「結合」という用語は、２つの原子の間、又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、「超分子集合体」という用語は、非共有結合相互作用によって互いに保持される分子の集合体を指す。一部の実施形態では、非共有結合相互作用は、疎水性相互作用である。一部の実施形態では、非共有結合相互作用は、水素結合相互作用である。一部の実施形態では、非共有結合相互作用は、イオン同士の静電相互作用である。一部の実施形態では、分子は、本質的に両親媒性である。一部の実施形態では、超分子集合体は、疎水性及び親水性領域の両方を含む。一部の実施形態では、超分子集合体は、脂質二重層を含む。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、「ナノ粒子」という用語は、通常の合成有機分子より大きい粒子を指す。一部の実施形態では、ナノ粒子は、粒径約１００ピコメートル超である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、粒径約１ナノメートル超である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、粒径約１０ナノメートル超である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、粒径約１００ナノメートル超である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、粒径約１マイクロメートル超である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、粒径約１０マイクロメートル超である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、主として金属から構成され、そうしたものとして、限定はされないが、金、鉛、及び亜鉛が挙げられる。一部の実施形態では、ナノ粒子は、無機塩から構成され、そうしたものとして、限定はされないが、セレン化カドミウム、テルル化亜鉛、及び窒化ケイ素が挙げられる。一部の実施形態では、ナノ粒子は、組成が均一である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、異なる組成のコア及びシェル領域の両方を含む。
【０１８８】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
【０１８９】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０１９０】
化合物がＳＴＩＮＧアゴニストであるか否かを決定する典型的な検証は、野生型ヒト又は動物細胞株、及びＳＴＩＮＧコード遺伝子が遺伝子的に不活性化された対応する細胞株（例えば、同型接合ＳＴＩＮＧノックアウト細胞株）に、化合物を付与することである。ＳＴＩＮＧアゴニストは、野生型細胞においてＩ型インターフェロンを誘導するが、ＳＴＩＮＧコード遺伝子が不活性化された細胞ではＩ型インターフェロンを誘導しないであろう。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、「ＳＴＩＮＧアゴニスト」という用語は、ＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化を、ビス−３’，５’ｃ−ジＧＭＰと少なくとも同じくらい有効に誘導する化合物を指すために用いられる。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化を、ビス−３’，５’ｃ−ジＧＭＰの少なくとも２倍有効に誘導する。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化を、ビス−３’，５’ｃ−ジＧＭＰの少なくとも５倍有効に誘導する。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化を、ビス−３’，５’ｃ−ジＧＭＰの少なくとも１０倍有効に誘導する。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化を、ビス−３’，５’ｃ−ジＧＭＰの少なくとも２０倍有効に誘導する。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化を、ビス−３’，５’ｃ−ジＧＭＰの少なくとも５０倍有効に誘導する。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化を、ビス−３’，５’ｃ−ジＧＭＰの少なくとも１００倍有効に誘導する。
【０１９２】
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において、又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０１９３】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「処置する（こと）」、「処置」などの用語は、疾患を改善して、疾患の原因、その進行、その重症度、又は１つ若しくは複数のその症状を軽減、改善、若しくは排除するか、あるいは被検体の疾患を有益に改変することを意味する。患者を「処置する（こと）」又は患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は本質的に先行的であってもよく、すなわち疾患に曝露された、又はそのリスクがある被検体における疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、又は疾患の進行、例えば、境界型糖尿病から糖尿病への進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、その代わりに、臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０１９５】
「患者」という用語は、一般に、「被検体」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギなどの家畜、並びにイヌ、ネコ、ウサギ、及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１９６】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「薬物及びプロドラッグ代謝における加水分解：化学、生化学、及び酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物、又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。またプロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１９７】
本明細書に開示される化合物は、薬物送達ビヒクルを使用して投与することができる。
【０１９８】
本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、「薬物送達ビヒクル」という用語は、薬学的に活性の化合物と、薬物動態利益を付与する第２成分とを含む分子集合体を指す。
【０１９９】
一部の実施形態では、薬物送達ビヒクルは、薬学的に活性の化合物及びターゲティング部分を含む。
【０２００】
本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、「ターゲティング部分」という用語は、生化学的標的への薬学的に活性の化合物の送達を補助する部分を表すために使用される。一部の実施形態では、薬学的に活性の化合物は、ターゲティング部分と共有結合される。一部の実施形態では、薬学的に活性の化合物は、化学的に不安定な結合によりターゲティング部分と共有結合される。この目的で用いられる化学的に不安定な結合の非限定的な例としては、アセタール、ケタール、エステル、及びアミドが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に活性の化合物は、ターゲティング部分に非共有結合される。
【０２０１】
一部の実施形態では、ターゲティング部分は、生体分子である。ターゲティング部分として用いることができる生体分子として、限定はされないが、ペプチド、タンパク質、抗体、核酸、及び天然に存在するホルモン、補因子、シグナル伝達分子、及び酵素基質が挙げられる。一部の実施形態では、ターゲティング部分は、生体分子の合成類似体である。一部の実施形態では、ターゲティング部分は、合成分子である。一部の実施形態では、ターゲティング部分は、ナノ粒子である。
【０２０２】
一部の実施形態では、薬物送達ビヒクルは、薬学的に活性の化合物とコンテナ部分（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｍｏｉｅｔｙ）とを含む。
【０２０３】
本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、「コンテナ部分」という用語は、薬学的に活性の化合物を部分的若しくは完全に収容する分子又は超分子構造を指す。
【０２０４】
一部の実施形態では、コンテナ部分は、単一分子である。一部の実施形態では、コンテナ部分は、ナノ粒子である。
【０２０５】
一部の実施形態では、コンテナ部分は、非共有結合した分子の超分子集合体である。一部の実施形態では、コンテナ部分は、リポソームである。一部の実施形態では、コンテナ部分は、ミセルである。一部の実施形態では、コンテナ部分は、小胞である。一部の実施形態では、コンテナ部分は、リン脂質を含む。
【０２０６】
一部の実施形態では、薬学的に活性の化合物は、コンテナ部分内に完全に含まれる。一部の実施形態では、薬学的に活性の化合物は、コンテナ部分内に部分的に含まれる。一部の実施形態では、薬学的に活性の化合物は、コンテナ部分と非共有結合している。
【０２０７】
一部の実施形態では、薬物送達ビヒクルは、選択性部分を含む。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、「選択性部分」という用語は、被検体の身体の特定の領域への選択的送達を可能にする分子を指す。一部の実施形態では、選択性部分は、目的の器官に薬物送達ビヒクルを選択的に送達する。一部の実施形態では、選択性部分は、腫瘍に薬物送達ビヒクルを選択的に送達する。一部の実施形態では、選択性部分は、生体膜を介した輸送を改善する。一部の実施形態では、選択性部分は、胃腸管から血流への輸送を改善する。一部の実施形態では、選択性部分は、血液脳関門を介した輸送を改善する。選択性部分は、ターゲティング部分であってもよいし、その逆も可能である。
【０２０９】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のより完全な議論については、「薬学的な塩：特性、選択、及び使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０２１０】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に、あるいは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル（ｓｔｅｒｙｌ）；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩などを企図する。
【０２１１】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア又は有機第１級、第２級、若しくは第３級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離及び精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
【０２１２】
主題の発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数、又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意選択的に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当該技術分野において理解されるような周知の技術、担体、及び賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
【０２１３】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、互変異性体、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０２１４】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれが含有するカプセル、カシェ剤若しくは錠剤などの個別の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油液体エマルション若しくは油水中液体エマルションとして提供され得る。また活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。
【０２１５】
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意選択的に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意選択的に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意選択的に、コーティングしたり、又は割線を付けたりすることができ、そしてその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意選択的に、安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため、又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０２１６】
化合物は、注射により、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えば、アンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば、生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加だけを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０２１７】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【０２１８】
特定の実施形態では、非経口投与は、リポソームを用いて促進される。リポソームは、１又は複数層のリン脂質から形成される小胞である。リポソームは、親水性及び疎水性領域の両方を含み、製剤の薬物動態特性を改善するために使用することができる。一部の実施形態では、リポソームは、ペプチドグリカン、リポペプチド、リポ多糖、リン酸化脂質Ａ、アシル化ホスファチジルコリン、アシル化グリセロール、オリゴヌクレオチド、セラミド、レチノイン酸、第４級アンモニウム塩、アニオン、カチオン、及びノニオン性界面活性剤、リポタイコ酸、レシキモド、イミキモド、及びフラゲリンなどの１又は複数種の追加成分を含み得る。
【０２１９】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。
【０２２０】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ、又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０２２１】
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物において処方されてもよい。
【０２２２】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用、並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０２２３】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物、並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０２２４】
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。あるいは、吸入又は注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０２２５】
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０２２６】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤が、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは風味剤を含み得る。
【０２２７】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０２２８】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。
【０２２９】
化合物は、種々のモードで、例えば、経口的に、局所的に、又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。
【０２３０】
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、互変異性体、又はプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益しか有さないかもしれないが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。あるいは、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることもあり、又は患者は相乗利益を経験することもある。
【０２３１】
いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、又はさらには同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態又は複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の１つが複数回投与で与えられることもあり、又は両方が複数回投与で与えられることもある。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から４週までの範囲の任意の期間であり得る。
【０２３２】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、このような処置を必要としているヒト又は動物対象においてＳＴＩＮＧ介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、当該技術分野で知られている前記障害の処置のための少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記対象における障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を前記対象に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、ＳＴＩＮＧ介在性障害の処置のための１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に開示される化合物を含む治療組成物を提供する。
【０２３３】
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０２３４】
自己免疫障害
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、自己免疫疾患及び障害の処置に有用となり得る。一部の実施形態では、自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病、皮膚筋炎、及びシェーグレン症候群から選択される。一部の実施形態では、自己免疫障害は、多発性硬化症である。
【０２３５】
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、免疫系不全又は欠損の処置に有用となり得る。
【０２３６】
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、微生物又はウイルス感染の処置に有用となり得る。一部の実施形態では、ウイルス感染は、肝炎である。
【０２３７】
炎症及び炎症性疾患
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、炎症又は炎症性疾患若しくは障害の処置に有用となり得る。一部の実施形態では、炎症性疾患又は障害は、骨格筋炎症、血管炎症、神経炎症、消化系炎症、生殖系炎症、及び眼炎症から選択される。
【０２３８】
一部の実施形態では、炎症性疾患又は障害は、以下：関節炎、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎（線維筋痛症）、外上顆炎、筋炎、骨炎、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生、ぶどう膜炎、脳炎、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、統合失調症、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、リンパ管炎、胆道炎、胆嚢炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎など）、回腸炎、直腸炎、子宮頚炎、絨毛羊膜炎、内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、及び外陰部痛から選択される。
【０２３９】
一部の実施形態では、炎症性疾患又は障害は、以下：虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺臓炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植による拒絶反応（腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸などの臓器、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片、及び心臓弁異種移植片、血清病（ｓｅｗｒｕｍ  ｓｉｃｋｎｅｓｓ）、及び移植片対宿主病に関する）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セクザリー症候群（Ｓｅｘａｒｙ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、先天性副腎過形成症、非化濃性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性又は通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性（ａｓｔｏｐｉｃ）皮膚炎、薬物過敏（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｓｔｉｖｉｔｙ）反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎（ｏｉｒｉｄｏｃｙｃｌｉｔｉｓ）、網脈絡膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症又は播種性肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人における白血病及びリンパ腫、小児の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶反応、敗血症から選択される。好ましい処置は、移植による拒絶反応、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、及び感染性の病状（例えば敗血症）に伴う炎症の処置を含む。
【０２４０】
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、炎症性の構成要素を有する自己免疫疾患又は障害の処置に有用となり得る。一部の実施形態では、自己免疫疾患又は障害は、以下：急性汎発性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ  ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、視神経炎、オード甲状腺炎（ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発筋痛症、リウマチ様関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、斑状強皮症、乾癬、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎、及び白斑から選択される。
【０２４１】
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、神経変性疾患又は障害の処置に有用となり得る。一部の実施形態では、神経変性疾患又は障害は以下：パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。
【０２４２】
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、ワクチン投与の前、最中、又は後に投与することができる。共投与によりもたらされる利益としては、ワクチンの効果増大、ワクチンの毒性低減、又はワクチンの副作用の低減が挙げられる。一部の実施形態では、ワクチンは、不活性化又は弱毒化細菌若しくはウイルスを含むことができる。一部の実施形態では、ワクチンは、精製済抗原を含んでもよい。一部の実施形態では、ワクチンは、抗原を発現又は分泌するように組換え操作された生ウイルス若しくは細菌送達ベクターを含んでもよい。一部の実施形態では、ワクチンは、抗原と一緒にロードされた抗原提示細胞を含んでもよい。一部の実施形態では、ワクチンは、不活性化腫瘍細胞を含んでもよい。
【０２４３】
癌
一部の実施形態では、本開示の化合物は、癌を予防又は処置するために使用され得る。
【０２４４】
一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、癌の処置又は予防に有用となり得、ここで、癌は、以下：急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫及びリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星細胞腫、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系肺芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍及び松果体腫瘍など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胎児性腫瘍及びリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症及びセザリー症候群）、胆管（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性癌（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼の癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性及び骨肉腫を含む）、膀胱癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭部及び頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝）癌、ヒスチオサイトーシス、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病を含む）、口唇癌及び口腔癌、腎臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞及び小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症及びセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子正中線癌、口腔癌（Ｍｏｕｔｈ  Ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腺腫瘍症候群、多発性黒色腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫及び多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、口唇及び、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫���卵巣癌（例えば、上皮、胚細胞腫瘍、及び低悪性度腫瘍など）、膵臓癌（膵島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性黒色腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管、移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟組織、子宮肉腫など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、転移性、胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症及びセザリー症候群）、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛腫瘍（妊娠性）、原発不明、特殊型小児癌、尿管及び腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、若しくはウィルムス腫瘍のうちの１つ又は変異型である。
【０２４５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、病状を処置するために使用され、これは、それが必要な被検体に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ここで、上記の病状は、化学療法薬及び／又は電離放射線に対して耐性を形成している癌である。
【０２４６】
ワクチンのアジュバント
本発明の一部の実施形態では、ワクチンアジュバントとして使用するための式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２４７】
一部の実施形態では、さらに、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むワクチンアジュバントが提供される。
【０２４８】
一部の実施形態では、さらに、抗原若しくは抗原組成物と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含む免疫原性組成物が提供される。
【０２４９】
一部の実施形態では、さらに、疾患の処置又は予防に使用するための、抗原若しくは抗原組成物と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含む免疫原性組成物が提供される。
【０２５０】
一部の実施形態では、さらに、疾患の処置又は予防を目的とする、抗原若しくは抗原組成物を含む免疫原性組成物を製造するための、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一部の実施形態では、さらに、疾患を処置又は予防する方法が提供され、これは、疾患に罹患しているか、又はその疑いがあるヒト被検体に対する、抗原若しくは抗原組成物と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含む免疫原性組成物の投与を含む。
【０２５１】
一部の実施形態では、さらに、疾患の処置又は予防に使用するための、抗原若しくは抗原組成物と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含むワクチン組成物が提供される。一部の実施形態では、さらに、疾患の処置又は予防に使用するための、抗原若しくは抗原組成物と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含むワクチン組成物が提供される。
【０２５２】
一部の実施形態では、さらに、疾患の処置又は予防を目的とする、抗原若しくは抗原組成物を含むワクチン組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０２５３】
一部の実施形態では、さらに、疾患を処置又は予防する方法が提供され、これは、疾患に罹患しているか、又はその疑いがあるヒト被検体に対する、抗原若しくは抗原組成物と、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含むワクチン組成物の投与を含む。
【０２５４】
また、式（Ｉａ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、ワクチンと一緒に、その活性を調節するためのアジュバントとして製剤化することもできる。このような組成物は、１つ若しくは複数の抗体、又は１つ若しくは複数の抗体フラグメント又は抗原成分を含有してもよく、そうしたものとして、限定はされないが、タンパク質、ＤＮＡ、生存若しくは死滅細菌及び／又はウイルス若しくはウイルス様粒子が挙げられる。このような組成物はまた、アジュバント活性を備えた１つ又は複数の成分を含有してもよく、そうしたものとして、限定はされないが、アルミニウム塩、油及び水エマルジョン、熱ショックタンパク質、脂質Ａ調製物及び誘導体、糖脂質、ＣｐＧ  ＤＮＡ若しくは類似薬剤などの他のＴＬＲアゴニスト、ＧＭ−ＣＳＦ若しくはＩＬ−１２若しくは類似薬剤などのサイトカインが挙げられる。
【０２５５】
組合せ及び併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に活性の化合物と組み合わせて、前述したものなどの病状を処置するために使用することができる。本発明の化合物及び他の薬学的に活性の化合物は、同時に（同じ投与形態若しくは個別の投与形態のいずれかで）又は順次投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療有効量の１つ又は複数の本発明の化合物及び１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物を被検体に投与することによって、病状を処置する方法を含む。
【０２５６】
別の実施形態では、本発明の１つ又は複数の化合物と、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。
【０２５７】
別の実施形態では、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物は、抗癌薬、増殖抑制薬、及び抗炎症薬から選択される。
【０２５８】
本明細書に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト組成物は、また、処置しようとする病状に関するそれらの治療薬価について選択される他の治療薬と組み合わせて任意に使用される。一般に、本明細書に記載の化合物と、併用療法が使用される実施形態では、他の薬剤は、同じ医薬組成物で投与する必要はなく、物理的及び化学的特性が異なるために、任意に、別の経路により投与される。初期投与を、一般に、確立されたプロトコルに従って実施した後に、観察される効果に基づいて、用量、投与の様式及び投与時間を変更する。特定の例では、本明細書に記載のように、別の治療薬と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物を投与するのが適切である。あくまでも例として、ＳＴＩＮＧアゴニストの治療有効性は、やはり治療利益を有する別の治療薬の投与（これも治療レジメンを含む）によって増大される。処置対象の疾患、障害若しくは病状とは関係なく、患者が被る総合的利益は、単純に２つの治療薬の相加であるか、又は患者は、増大した（すなわち、相乗的）利益を被る。あるいは、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、その副作用を軽減する薬剤を投与するのが適切である場合もある；又は、アジュバントの投与によって、本明細書に記載される化合物の治療有効性を増大することも可能である。
【０２５９】
治療有効量は、薬剤をいつ併用療法に使用するかに応じて変動する。併用療法レジメンに使用するための薬物及び他の薬剤の治療有効用量を実験により決定する方法は、立証された方法である。併用療法は、さらに、患者の臨床管理を補助するために、様々な時間で開始及び停止する定期的処置も含む。いずれの場合にも、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載のＳＴＩＮＧアゴニストである）を任意の順序で、又は同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、任意に、単一の、統一された形態、又は複数の形態（あくまでも例として、単一丸薬若しくは２つの個別の丸薬のいずれかとして）で提供される。
【０２６０】
一部の実施形態では、治療薬の一方を複数用量で投与するか、又は両方を複数用量として投与する。同時でない場合、複数用量の間のタイミングは、任意に、０週超から１２週未満まで変動する。
【０２６１】
加えて、併用方法、組成物及び製剤は、２種の薬剤の使用に限定するべきではなく、複数の治療薬組合せの使用も考慮される。軽減が求められる病状を処置、予防又は改善するための投薬レジメンは、多様な要因に応じて任意に変更される。これらの要因としては、被検体が罹患している障害、並びに被検体の年齢、体重、性別、食餌、及び健康状態が挙げられる。従って、実際に使用される投薬レジメンは、一部の実施形態において、大幅に変化し、そのため、本明細書に記載される投薬レジメンから逸脱する。
【０２６２】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬剤は、任意に、組み合わせた投与形態、又はほぼ同時投与のために意図される個別の投与形態である。併用療法を構成する医薬剤は、任意に、順次投与され、どちらかの薬剤は、２ステップ投与を必要とするレジメンにより投与される。２ステップ投与レジメンは、任意に、活性剤の連続的投与又は個別の活性剤の間隔をあけた投与を必要とする。複数の投与ステップの間に置く時間は、医薬剤の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿中半減期及び速度論的プロフィールなど、各医薬剤の特性に応じて、数分から数時間まで変動する。
【０２６３】
別の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、患者に追加利益をもたらす措置と任意に組み合わせて使用される。ＳＴＩＮＧアゴニスト及び任意の追加治療薬は、疾患若しくは病状の発生の前、最中若しくは後に任意に投与され、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む組成物の投与のタイミングは、一部の実施形態において変動する。従って、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、予防薬として使用され、疾患又は病状の発生を予防するために、病状又は疾患を発現する傾向がある被検体に連続的に投与される。ＳＴＩＮＧアゴニスト及び組成物は、任意に、症状の発症中、又は発症後可能な限り早期に被検体に投与される。本発明の実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、当業者には、そうした実施形態は、例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び代替を想起されるであろう。本発明の一部の実施形態では、本発明を実施する際、本明細書に記載の実施形態に対して様々な代替物が使用されることは理解すべきである。
【０２６４】
ＳＴＩＮＧアゴニストは、抗癌剤と組み合わせて使用することができ、こうした抗癌剤として、限定はされないが、下記のクラス：アルキル化剤、抗代謝剤、植物アルカロイド及びテルペノイド類、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、血管新生阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２６５】
癌及び腫瘍性疾患に使用するために、ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下に挙げる非限定的な抗癌剤の例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：
１）限定はされないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、ダカルバジン、イソスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ、及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むアルキル化剤；
２）限定はされないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
３）限定はされないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）及びパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（往々にして、植物アルカロイド及びテルペノイドである）、又はそれらの誘導体；
４）限定はされないが、カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むトポイソメラーゼ阻害剤；
５）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、イダルビシン、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、プリカマイシンを含む細胞傷害性抗生物質；
６）限定はされないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
７）限定はされないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
８）アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）などの抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
９）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
１０）エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）、及びシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；
１１）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）などのモノクローナル抗体；
１２）アマサクリン；バチルス・カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩、及びその他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に、光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンなどの他の薬剤。
【０２６６】
多発性硬化症の処置に使用する場合、ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下に挙げる非限定的な薬剤の例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：グラチラマー、コルチコステロイド、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）又はバクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ）などの筋肉弛緩剤、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）などの疲労を軽減する薬剤、並びにうつ病、疼痛、及び膀胱又は腸調節障害を緩和する薬剤。
【０２６７】
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下に挙げる非限定的な免疫チェックポイント阻害剤の例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、Ｔｉｍ−３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト；ＰＤ−１経路遮断剤；限定はされないが、抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ、ペムブロリズマブ若しくはピジリズマブを含む、ＰＤ−１阻害剤；ＰＤ−１阻害剤のＡＭＰ−２２４；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ；並びに抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びアベルマブ。
【０２６８】
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下に挙げる非限定的な抗体治療薬例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ）、Ｌｙｍ−１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、及びアブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）。
【０２６９】
被検体が、炎症性疾患に罹患しているか、又は罹患のリスクがある場合には、本明細書に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト化合物を、任意に、炎症性状態を処置するための１つ又は複数の薬剤又は方法と一緒に任意の組合せで使用する。自己免疫及び／又は炎症性症状を処置するための治療薬／処置は、限定はされないが、下記の例のいずれかを含む：
１）限定はされないが、コルチゾン、デキサメタゾン、及びメチルプレドニゾロンを含むコルチコステロイド；
２）限定はされないが、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメイト（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）及びピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
３）限定はされないが、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムス及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）を含む免疫抑制剤；
４）限定はされないが、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むＣＤ２０遮断薬；
５）限定はされないが、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）及びアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含む腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬；
６）限定はされないが、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むインターロイキン−１受容体アンタゴニスト；
７）限定はされないが、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むインターロイキン−６阻害剤；
８）限定はされないが、ＡＩＮ４５７を含むインターロイキン−１７阻害剤；
９）限定はされないが、タソシチニブを含むヤーヌスキナーゼ阻害剤；並びに
１０）限定はされないが、フォスタマチニブを含むｓｙｋ阻害剤。
【０２７０】
また、組成物は、放射線療法、手術療法、免疫療法、凍結治療、遺伝子療法、又は当業者による使用のために公知の他のいずれかの療法と組み合わせて投与してもよい。
【０２７１】
併用療法は、同じ期間中、又は連続的に、又は重複する間隔で適用してもよい。非連続的併用療法は、２つ以上の療法の間に交互に行ってもよい。一部の実施形態では、特定の療法の投与の期間を延長することが望ましい場合もある。一部の状況では、療法同士の期間を短縮又は延長することが望ましい場合もある。
【０２７２】
略語のリスト
ＤＣＩ＝４，５−ジシアノイミダゾール；ＤＤＴＴ＝３−（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＯＣＰ＝２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン；ＤＭＴｒ＝ジメトキシトリチル＝（４−メトキシフェニル）２（フェニル）メチル；Ｐｉｖ＝ピバロイル＝（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｍ＝モル；ｍＬ＝ミリリットル；ｈ＝時間；ｍｉｎ＝分；ＨＣｌ＝塩化水素；Ｈ２Ｏ＝水、ＭＳ＝質量分析法；ＥＳ＋＝エレクトロスプレー正イオン化法；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；３１Ｐ−ＮＭＲ＝リン核磁気共鳴；ＭＨｚ＝メガヘルツ；Ｈ＝水素；ＲＴ＝室温；℃＝摂氏；Ｂｒ２＝臭素；ＮａＨＳＯ３＝亜硫酸水素ナトリウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＭＷ＝マイクロ波；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＥ＝石油エーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥＡ＝酢酸エチル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化−６ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＣＮ＝重水素化アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｄ２Ｏ＝重水；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、また、分取高速液体クロマトグラフィ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）としても知られる）；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｋ３ＰＯ４＝第三リン酸カリウム；Ｎ２＝窒素；Ｐｙ＝ピリジン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡＢ＝重炭酸テトラエチルアンモニウム；ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン；
【０２７３】
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ｕｌ＝マイクロリットル。
【０２７４】
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。
【０２７５】
【化１５】
2020508310.tif 000016
本明細書に開示される化合物は、当業者には明らかである変形を使用して、スキームＩに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。非保護５’ヒドロキシルを有するヌクレオチド又はヌクレオチド類似体１０１と、その２’ヒドロキシルにホスホロアミダイト部分を有するヌクレオチド又はヌクレオチド類似体１０２を、フッ化ピリジニウムを用いてカップリングする。ＤＤＴＴを用いた中間亜リン酸塩の酸化的硫化により、ホスホロチオエート中心にＲＰ及びＳＰジアステレオ異性体の混合物を付与する。
【０２７６】
第３ステップで、ジクロロ酢酸を用いて、１０２から得られた断片上のＤＭＴｒ基を除去する。次に、中間体１０３をＤＭＯＣＰで環状化した後、ビューケージ（Ｂｅａｕｃａｇｅ）試薬（３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド）を用いて、酸化的硫化に付した。新たに形成されたホスホロチオエート中心での立体化学によって、ＲＰ及びＳＰ立体異性体の混合物を得ることができる。以前の文献（Ｇａｆｆｎｅｙ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２（１４），３２６９−３２７１；Ｚｈａｏ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌ  Ａｃｉｄｓ  ２００９，２８，３５２−３７８；Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１１１５−１１３２．）に基づいて、この中心における立体化学は、多くの場合、しかし常にではないが、ＲＰとして割り当てられ、スキーム１では、（Ｒ）と示される。アンモニアによる１０４のシアノエチル基の除去、続いて、フッ化物を用いた１０５のシリル保護基の除去によって、合成が完了する。環状ジヌクレオチド１０６は、ジアステレオ異性体の混合物として得られ、典型的には、前述の文献に基づいて、ホスホロチオエート中心におけるＲＰＲＰ及びＳＰＲＰとして割り当てられる。また、いくつかのケースでは、３つ以上のジアステレオ異性体を取得することも可能である。逆相ＨＰＬＣ精製により、ジアステレオ異性体を分離して、実質的に純粋な形態で取得することができる。所望であれば、イオン交換樹脂を用いた処理により、アニオン形態を取得することができる。限定はされないが、このようにして、二ナトリウム塩を得ることができる。
【実施例】
【０２７７】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【０２７８】
中間体Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト
【化１６】
2020508310.tif 000017
ステップ１
【化１７】
2020508310.tif 000018
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
圧力安全スチール製容器内で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（７．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及び７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物をＲＴに冷却させ、揮発物を減圧下で除去した。この反応の１０のバッチを並行して実施した。残渣を合わせて、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）で滴定することにより、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０２７９】
ステップ２
【化１８】
2020508310.tif 000019
Ｎ−（７（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
前のステップからの生成物（６５．２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．１４Ｌ）中の０℃の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１１９．８ｇ、１．１０ｍｏｌ、４．５ｅｑ）を３０分かけて滴下しながら添加した。混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した後、ＢｚＣｌ（６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下しながら添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌し、０℃まで冷却してからＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、続いて２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）でクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（３×２．０Ｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物を得た（２ステップで、６０．７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ５  理論値：３７１，実測値：３７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０２８０】
ステップ３
【化１９】
2020508310.tif 000020
Ｎ−（７（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
前のステップからの生成物（６０．０ｇ、１６２．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（６５．８７ｇ、１９４．４ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴ℃で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）で希釈してから、ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（５／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８９．３ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ、８２％）を白色フォームとして得た。
【０２８１】
ステップ４
【化２０】
2020508310.tif 000021
Ｎ−（７（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（Ａ−４ａ）及びＮ−（７（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（Ａ−４ｂ）
前のステップからの生成物（５５ｇ、８１．７６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（２２．９２ｇ、１３４．９ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ、１．６５ｅｑ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＳＣｌ（７８．７５ｇ、５２２．４８ｍｍｏｌ、１．７６ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴで５時間攪拌し、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）により精製して、Ａ−４ａ（７０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ、５４．４％）及びＡ−４ｂ（７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、５．４％）を得た。
Ａ−４ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）．
Ａ−４ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０２８２】
ステップ５
【化２１】
2020508310.tif 000022
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト
Ａ−４ｂ（１０．０ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）−オキシ）プロパンニトリル（４．２１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＣＩ（２．２５ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ、１，５ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴで５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から３／１；０．５ＴＥＡ）により精製して、表題化合物（１０．０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、７６％）を白色フォームとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ  ９．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，５Ｈ），６．３４−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，９Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，１２Ｈ），０．１３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ  １４９．９２，１４９．５３．
【０２８３】
中間体Ｂ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
【化２２】
2020508310.tif 000023
ステップ１
【化２３】
2020508310.tif 000024
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
亜リン酸（１５．６３ｇ、１９０．６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を無水ピリジン（５ｍＬ）と一緒に３回同時蒸発させた後、約４５℃まで加熱しながら無水ピリジン（７５ｍＬ）に溶解させた。混合物をＲＴまで冷却させた。Ａ−４ａ（１０．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。塩化ピバロイル（１５．３２ｇ、１２７．０７ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加して、得られた混合物をＲＴまで昇温させてから、１６時間攪拌した。次に、反応混合物を１Ｍａｑ．ＴＥＡＢ（１００ｍＬ）によりクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍａｑ．ＴＥＡＢ（１００ｍＬ）、及び塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、表題化合物を白色フォームとして得た（８．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、６６％）。
【０２８４】
ステップ２
【化２４】
2020508310.tif 000025
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
前のステップからの生成物（４０．０ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、５．３ｅｑ）をＣｌ２ＣＨＣＯＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（６％ｖ／ｖ、４００ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物をＲＴで０．５時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（４×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ＳｉＯ２ゲル（８０ｇ、事前にＴＥＡで処理した）を濾過物と合わせて、混合物を減圧下で濃縮することにより、さらさらのＳｉＯ２ゲル粉末を得た。残渣をＳｉＯ２ゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１から３０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５．０ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ７ＰＳｉ  理論値：５４９，実測値：５４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ），−０．０９（ｓ，３Ｈ），−０．２７（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ    ０．７２．
【０２８５】
中間体Ｃ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
【化２５】
2020508310.tif 000026
ステップ１
【化２６】
2020508310.tif 000027
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（３５ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１８０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３８．１２ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４００ｍＬ）及び塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から１／４）により精製して、表題化合物（５３．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．１９−３．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０２８６】
ステップ２
【化２７】
2020508310.tif 000028
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
亜リン酸（１８．２ｇ、２２２ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）と一緒に３回同時蒸発させた後、加熱しながら無水ピリジン（１５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＲＴまで冷却させた。前のステップからの生成物（１０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。塩化ピバロイル（１７．８５ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加して、得られた混合物をＲＴまで昇温させてから、１６時間攪拌した。次に、反応混合物を１Ｍ水性ＴＥＡＢ（１５０ｍＬ）でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３×９００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ水性ＴＥＡＢ（９００ｍＬ）、塩水（９００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１から２０／１；１％ＴＥＡ）により精製して、表題化合物を白色フォームとして得た（３８ｇ）。
【０２８７】
ステップ３
【化２８】
2020508310.tif 000029
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
前のステップからの生成物（３８ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、５ｅｑ）をＣｌ２ＣＨＣＯＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（６％ｖ／ｖ、３８０ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過して、赤色固体を取得し、これをＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄することにより、表題化合物を白色固体として得た（１５ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ、６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８７−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８４（ｍ，２Ｈ）．
【０２８８】
中間体Ｄ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト
【化２９】
2020508310.tif 000030
ステップ１
【化３０】
2020508310.tif 000031
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１００ｇ、２６９．３ｍｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＤＭＴｒＣｌ（１００．４ｇ、２９６．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。揮発物を減圧下で除去してから、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色フォームとして得た（１５０ｇ、２２３ｍｍｏｌ、８３％）。
【０２８９】
ステップ２
【化３１】
2020508310.tif 000032
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（Ｄ−２ａ）及びＮ−（９（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（Ｄ−２ｂ）
前のステップからの生成物（２００ｇ、２９６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）及びピリジン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＮＯ３（８３．２ｇ、４８９．８ｍｍｏｌ、８２ｍＬ、１．６５ｅｑ）及びＴＢＳＣｌ（７８．７ｇ、５２２．５ｍｍｏｌ、１．７６ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１から１／１）により精製して、Ｄ−２ａ（１１４ｇ、１４５ｍｍｏｌ、４９％）及びＤ−２ｂ（５３ｇ、６８ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
【０２９０】
ステップ３
【化３２】
2020508310.tif 000033
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト
Ｄ−２ｂ（１９．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の０℃の溶液に、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）−オキシ）プロパンニトリル（７．９９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＣＩ（３．４２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下、ＲＴで３時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した後、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１から１．５／１；１％ＴＥＡ）により精製して、表題化合物を白色フォームとして得た（２０．５ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５３Ｈ６７Ｎ７Ｏ８ＰＳｉ  理論値：９８８，実測値：９８７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．１０−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，９Ｈ），０．７６−０．８６（ｍ，１２Ｈ），０．００−０．９３（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ  １５０．３２，１４９．５８．
【０２９１】
中間体Ｅ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素トリエチルアンモニウム塩
【化３３】
2020508310.tif 000034
ステップ１
【化３４】
2020508310.tif 000035
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ホスホン酸水素
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（２５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（９１２ｍｇ、５０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸ピリジニウム（５．８６ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴで５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．８５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴでさらに２５分間攪拌した後、減圧下で濃縮することにより、表題化合物（２３．４ｇ）を白色のフォームとして取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２９２】
ステップ２
【化３５】
2020508310.tif 000036
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
前のステップからの粗生成物（２３．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＣｌ２ＣＨＣＯＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（６％ｖ／ｖ、２００ｍＬ）中の溶液に添加した。Ｈ２Ｏ（２．２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間攪拌した。ＲＴでピリジン（３０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチした後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１から５／１）により精製して、表題化合物を得た（１５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）。
【０２９３】
ステップ３
【化３６】
2020508310.tif 000037
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素テトラエチルアンモニウム塩
前のステップからの生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ樹脂（５０ｇ；ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−Ｈ＋から、ｐＨ＝７までの脱イオン水；次に１Ｎａｑ．ＴＥＡ；続いて、再度ｐＨ＝７までの脱イオン水；次にＭｅＯＨで洗浄することにより調製した）を添加し、混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、表題化合物をＴＥＡ塩として得た（黄色の固体；１５ｇ、２３ｍｍｏｌ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．１０−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，９Ｈ），０．７６−０．８６（ｍ，１２Ｈ），０．００−０．９３（ｍ，６Ｈ）．
【０２９４】
中間体Ｆ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素
【化３７】
2020508310.tif 000038
ステップ１
【化３８】
2020508310.tif 000039
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（６９．０ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＬｉＣｌ（５１．２ｇ、１．２１ｍｏｌ、１１．０ｅｑ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中の混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題の化合物（４６．０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ、８１．４％収率）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．９５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１８Ｈ），０．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
【０２９５】
ステップ２
【化３９】
2020508310.tif 000040
前のステップからの生成物（４６．０ｇ、８９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＰｙ（４６０ｍＬ）中の０℃の溶液に、Ｎ２下、ＢｚＣｌ（２５．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ、２０．５ｍＬ、２．０ｅｑ）を滴下しながら添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（６０．０ｇ）を黄色の油として取得し、これをそれ以上精製せず次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓｉ２  理論値：７２１，実測値：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０２９６】
ステップ３
【化４０】
2020508310.tif 000041
前のステップからの生成物（６０．０ｇ、９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９０ｍＬ、３．０ｅｑ）を添加した。次に、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去することにより、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（４８．０ｇ）を黄色の油として取得し、これをそれ以上精製せず次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５  理論値：４９３，実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０２９７】
ステップ４
【化４１】
2020508310.tif 000042
前のステップからの生成物（４８．０ｇ、９７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２８％水溶液、８．０ｍＬ、７．２８ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌し、その間に固体生成物が形成された。懸濁液を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮して、Ｎ（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（３６ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、９５％収率）を白色の固体生成物として取得した；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ４  理論値：３８９，実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０２９８】
ステップ５〜７
【化４２】
2020508310.tif 000043
上のスキームに描かれる形質転換は、中間体Ｃの合成について既述した手順、ステップ１〜３に従って実施した。
【０２９９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロ−２（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸水素（中間体Ｆ）：白色固体（１３．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、３ステップで３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．６３  ｐｐｍ．
【０３００】
実施例１ａ及び実施例１ｂ
環状ジヌクレオチドＲＲ−ＣＤ−Ａ−７ｄＡ及びＳＲ−ＣＤ−Ａ−７ｄＡ
ジチオ−［Ｒｐ，Ｒｐ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−７ｄＡ（３’，５’）ｐ］
ジチオ−［Ｓｐ，Ｒｐ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−７ｄＡ（３’，５’）ｐ］
【化４３】
2020508310.tif 000044
ステップ１
【化４４】
2020508310.tif 000045
化合物１−１
中間体Ｂ（４．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン−ＴＦＡ（２．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、続いて、中間体Ｄ（６．７０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と３Å分子篩（１．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した。ＤＤＴＴ（１．５２ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴでさらに３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去して、粗生成物１−１（９．０４ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３０１】
ステップ２
【化４５】
2020508310.tif 000046
化合物１−２
Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（６％ｖ／ｖ、２００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、１８．０ｅｑ）及び前のステップからの化合物１−１（９．０４ｇ、６．１６ｍｍｏｌと推定）を添加した。反応混合物をＲＴで０．５時間攪拌した後、ピリジン（１２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗化合物１−２（７．１８ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５０Ｈ６７Ｎ１０Ｏ１３Ｐ２ＳＳｉ２  理論値：１１６５，実測値：１１６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ３
【化４６】
2020508310.tif 000047
化合物１−３
前のステップからの化合物１−２（７．１８ｇ、６．１６ｍｍｏｌと推定）のピリジン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＯＣＰ（３．９８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。次に、この混合物に、ビューケージ試薬（３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド、１．８５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴでさらに３０分間攪拌した。３．４％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）の添加により反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１から１５／１）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物として化合物１−３（３．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を取得し、これをそのまま次のステップで使用した。
【０３０３】
ステップ４
【化４７】
2020508310.tif 000048
化合物１−４
前のステップからの化合物１−３（３．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（３２．８ｇ、９３５ｍｍｏｌ、４５８ｅｑ）を添加した。圧力安全スチール容器内で混合物を５０℃にて１２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝２０％〜５０％、２０分）により精製して、２つの生成物：化合物１−４ａ（ＲｐＲｐ又はＳｐＲｐジアステレオ異性体；３８０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及び化合物１−４ｂ（ＳｐＲｐ又はＲｐＲｐジアステレオ異性体；３５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３０４】
ステップ５
【化４８】
2020508310.tif 000049
化合物１−５
化合物１−４ａ（２００ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｆ（８０．７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した後、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝１％〜２０％、１０．５分］により精製して、化合物１−５ａ（３０ｍｇ、４０ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３０５】
類似の方法で化合物１−４ｂの反応によって、化合物１−５ｂ（３０ｍｇ、４０ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３０６】
ステップ６
【化４９】
2020508310.tif 000050
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−８−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−９，１８−ジヒドロキシ−３，１２−ジメルカプト−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン（１−５）、二ナトリウム塩（実施例１ａ及び実施例１ｂ）
化合物１−５ａ（３０．０ｍｇ、４１．５ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＯＷＥＸ（登録商標）−５０ＷＸ８（Ｎａ＋形態；３００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。次に、反応物を濾過し、濾過物を凍結乾燥して、実施例１ａ（Ｒｐ，Ｒｐ又はＳｐ，Ｒｐ  ２８．０ｍｇ、３８．１ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ９Ｏ１０Ｐ２Ｓ２  理論値：６９０，実測値：６９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ  １Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．３０（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．２７（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６０．１９，５６．７７；
Ｒｔ＝１．７９７分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］
【０３０７】
同様にして化合物１−５ｂの反応により、実施例１ｂ（Ｓｐ，Ｒｐ又はＲｐ，Ｒｐ  ３０．０ｍｇ、３９．６ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ９Ｏ１０Ｐ２Ｓ２  理論値：６９０，実測値：６９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ  １Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ５９．２９，５１．９６；Ｒｔ＝２．１０１分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３０８】
実施例２ａ及び実施例２ｂ
環状ジヌクレオチドＲＲ−ＣＤ−Ａ−２’Ｆ−Ａ及びＳＲ−ＣＤ−Ａ−２’Ｆ−Ａ；
ジチオ−［Ｒｐ，Ｒｐ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］
ジチオ−［Ｓｐ，Ｒｐ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］
【化５０】
2020508310.tif 000051
ステップ１
【化５１】
2020508310.tif 000052
化合物２−１
中間体Ｃ（４．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４６３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴで５分間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（４０．００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン−ＴＦＡ（３．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、続いて、中間体Ｄ（９．０４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と３Å分子篩（１．４８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の混合物を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した。ＤＤＴＴ（２．２５ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴでさらに３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去して、粗生成物２−１（１２．４ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３０９】
ステップ２
【化５２】
2020508310.tif 000053
化合物２−２
Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（６％ｖ／ｖ、２００ｍＬ）中の溶液に、前のステップからの化合物２−１（１２．４ｇ、９．１５ｍｍｏｌと推定）及びＨ２Ｏ（２．００ｇ、１１１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、１２．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴで０．５時間攪拌し、ピリジン（１００ｍＬ）でクエンチした後、減圧下で濃縮することにより、化合物２−２（９．６４ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３１０】
ステップ３
【化５３】
2020508310.tif 000054
化合物２−３
前のステップからの化合物２−２（９．６３ｇ、９．１５ｍｍｏｌと推定）のピリジン（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＯＣＰ（５．９０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。次に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（２．７５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴでさらに３０分間攪拌した。３．４％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）の添加により反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１から１０／１）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物として化合物２−３（３．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を取得し、これをそのまま次のステップで使用した。
【０３１１】
ステップ４
【化５４】
2020508310.tif 000055
化合物２−４
前のステップからの化合物２−３（２．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１８．２ｇ、５１９ｍｍｏｌ、２７７ｅｑ）を添加した。圧力安全スチール容器内で混合物を５０℃にて１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝１０％−４０％、２０分］により精製して、２つの生成物：化合物２−４ａ（ＲｐＲｐ又はＳｐＲｐジアステレオ異性体；１８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び化合物２−４ｂ（ＳｐＲｐ又はＲｐＲｐジアステレオ異性体；２００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３１２】
ステップ５
【化５５】
2020508310.tif 000056
化合物２−５
化合物２−４ａ（１００ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｆ（４４．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＲＴまで冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１０℃に冷却し、３０分間攪拌を維持した後、濾過し、濾過ケークを収集して、化合物２−５ａ（３０．０ｍｇ、４１．３ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：６９３，実測値：６９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４６（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ）．
【０３１３】
同様にして化合物２−４ｂの反応によって、化合物２−５ｂ（３０．０ｍｇ、４１．３ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：６９３，実測値：６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．２３９（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５９（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０３１４】
ステップ６
【化５６】
2020508310.tif 000057
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ジ（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジメルカプト−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ−［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン（２−５）、二ナトリウム塩（実施例２ａ及び実施例２ｂ）
化合物２−５ａ（３０．０ｍｇ、４１．３ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）−５０ＷＸ８（Ｎａ＋形態；３００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで４時間攪拌した。次に、反応物を濾過し、濾過物を凍結乾燥して、実施例２ａ（ＲｐＲｐ又はＳｐＲｐ；３０．０ｍｇ、４０．６ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：６９３，実測値：６９３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．３７（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ５５．９７，５３．６６；Ｒｔ＝１．３８４分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３１５】
同様にして化合物２−５ｂの反応により、実施例２ｂ（ＳｐＲｐ又はＲｐＲｐ、２８．０ｍｇ、４０．６ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：６９３，実測値：６９３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３５−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．６０（ｍ，５Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ５７．３９，５２．２８；Ｒｔ＝１．６４４分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３１６】
実施例３ａ及び実施例３ｂ
環状ジヌクレオチドＲＲ−ＣＤ−７ｄＡ−Ａ及びＳＲ−ＣＤ−７ｄＡ−Ａ
ジチオ−［Ｒｐ，Ｒｐ］−環状−［７ｄＡ（２’，５’）ｐ−Ａ（３’，５’）ｐ］
ジチオ−［Ｓｐ，Ｒｐ］−環状−［７ｄＡ（２’，５’）ｐ−Ａ（３’，５’）ｐ］
【化５７】
2020508310.tif 000058
ステップ１
【化５８】
2020508310.tif 000059
化合物３−１
中間体Ｅ（３．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン−ＴＦＡ（１．７８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、続いて、中間体Ａ（５．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）と分子篩（０．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した。ＤＤＴＴ（１．１４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴでさらに３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去して、粗化合物３−１（６．７７ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３１７】
ステップ２
【化５９】
2020508310.tif 000060
化合物３−２
Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ酸のＣＨ２Ｃｌ２（６％ｖ／ｖ、１００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（８３．１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、８３．１２ｕＬ、１．００ｅｑ）及び前のステップからの化合物３−１（６．７７ｇ、４．６１ｍｍｏｌと推定）を添加した。反応混合物をＲＴで０．５時間攪拌した後、ピリジン（８０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、化合物３−２（５．４８ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３１８】
ステップ３
【化６０】
2020508310.tif 000061
化合物３−３
前のステップからの化合物３−２（５．４８ｇ、４．６１ｍｍｏｌと推定）のピリジン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＯＣＰ（４．７７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。次に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１．４１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴでさらに３０分間攪拌した。３．４％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１から１５／１）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物として化合物３−３（３．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を取得し、これをそのまま次のステップで使用した。
【０３１９】
ステップ４
【化６１】
2020508310.tif 000062
化合物３−４
前のステップからの化合物３−３（３．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１６．４ｇ、４６８ｍｍｏｌ、３０７ｅｑ）を添加した。圧力安全スチール容器内で混合物を５０℃にて１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝２０％−４５％、２０分］により精製して、化合物３−４ａ（ＲｐＲｐ又はＳｐＲｐジアステレオ異性体、２２０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）及び化合物３−４ｂ（ＳｐＲｐ又はＲｐＲｐジアステレオ異性体、２２０ｍｇ、２０８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０３２０】
ステップ５
【化６２】
2020508310.tif 000063
化合物３−５
化合物３−４ａ（１００ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｆ（３８．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間攪拌した。次に、反応混合物をＲＴまで到達させてから、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に４０℃で溶解させ、５℃に冷却してから、３０分間攪拌を維持した後、濾過し、フィルターケークを収集して、化合物３−５ａ（２０．０ｍｇ、２６．３ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３２１】
同様にして化合物３−４ｂの反応により、化合物３−５ｂ（３３．０ｍｇ、４５．６ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３２２】
ステップ６
【化６３】
2020508310.tif 000064
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９，１８−ジヒドロキシ−３，１２−ジメルカプト−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、二ナトリウム塩（実施例３ａ及び実施例３ｂ）
化合物３−５ａ（２０．０ｍｇ、２７．６ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８（Ｎａ＋形態；３００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで３時間攪拌した。次に、反応物を濾過し、濾過物を凍結乾燥して、実施例３ａを白色固体として得た（ＲｐＲｐ又はＳｐＲｐ、１８．０ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ９Ｏ１０Ｐ２Ｓ２  理論値：６９０，実測値：６９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ  １Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６０．３６，６０．２８；Ｒｔ＝１．４９７分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３２３】
同様にして化合物３−５ｂの反応により、実施例３ｂ（ＳｐＲｐ又はＲｐＲｐ、３３．０ｍｇ、４４．９ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ９Ｏ１０Ｐ２Ｓ２  理論値：６９０，実測値：６９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ  １Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．３１（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ５７．３０，５３．９０；Ｒｔ＝１．６４７分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３２４】
実施例４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｂ
環状ジヌクレオチドＲＲ−ＣＤ−Ａ−２’Ｃｌ−Ａ、ＲＳ−ＣＤ−Ａ−２’Ｃｌ−Ａ、ＳＳ−ＣＤ−Ａ−２’Ｃｌ−Ａ、及びＳＲ−ＣＤ−Ａ−２’Ｃｌ−Ａ
ジチオ−［Ｒｐ，Ｒｐ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｃｌ−Ａ（３’，５’）ｐ］、ジチオ−［Ｒｐ，Ｓｐ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｃｌ−Ａ（３’，５’）ｐ］、ジチオ−［Ｓｐ，Ｓｐ］−環状［Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｃｌ−Ａ（３’，５’）ｐ］
ジチオ−［Ｓｐ，Ｒｐ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｃｌ−Ａ（３’，５’）ｐ］
【化６４】
2020508310.tif 000065
ステップ１
【化６５】
2020508310.tif 000066
化合物４−１
Ｉｎｔ  Ｆ（３．００ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．３３４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、０．４６ｕＬ、０．５ｅｑ）を添加した。揮発物を減圧下で除去し、ピリジン−ＴＦＡ（２．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を残渣に添加した後、混合物を無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）と一緒に３回同時蒸発させた。残渣を無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中に溶解させ、３Å分子篩（３．００ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と一緒に５分間攪拌した。個別の容器内で、Ｉｎｔ  Ｄ（６．５３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）と一緒に３回同時蒸発させた後、無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させた。得られたＩｎｔ  Ｄの溶液にＩｎｔ  Ｆ、ピリジン−ＴＦＡ及び３Å分子篩の混合物、続いて、ＤＤＴＴ（１．６３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、化合物４−１（９．０ｇ）を黄色の固体として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３２５】
ステップ２
【化６６】
2020508310.tif 000067
化合物４−２
化合物４−１（９．０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ酸（２．７ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した後、トリエチルシラン（４．５７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、６．２８ｍＬ、６．０ｅｑ）、続いてピリジン（４５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１から３：１）により精製して、化合物４−２（２．１２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３０％収率）を淡い黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ４３Ｈ５０ＣｌＮ１１Ｏ１２Ｐ２ＳＳｉ  理論値：１０６９，実測値：１０７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２６】
ステップ３
【化６７】
2020508310.tif 000068
化合物４−３ａ及び化合物４−３ｂ
化合物４−２（２．１２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ピリジン（４０．０ｍＬ）と一緒に３回同時蒸発させ、無水ピリジン（４０．０ｍＬ）に溶解させた後、この溶液を０℃まで冷却した。ＤＭＯＣＰ（１．２８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。次に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（０．５９５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴでさらに３０分間攪拌した。３．４％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１から１０／１）により精製して、各々ホスホロチオエート中心における立体化学が不明確なジアステレオ異性体の混合物として、化合物４−３ａ（０．４７０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１７％収率）及び化合物４−３ｂ（０．３８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。
【０３２７】
ステップ４
【化６８】
2020508310.tif 000069
化合物４−４ａ、４−４ｂ、４−４ｃ、４−４ｄ
化合物４−３ａ（０．４７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（４．２ｇ、５１９ｍｍｏｌ、２７７ｅｑ）を添加した。圧力安全スチール容器内で混合物を５０℃にて１６時間攪拌した後、ＲＴまで冷却してから、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ（登録商標）Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝１０％−４０％、１０．５分］により精製して、各々ホスホロチオエート中心における立体化学が不明確な２つの立体異性体生成物；化合物４−４ａ（９３．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２５％収率）及び化合物４−４ｃ（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２９％収率）をいずれも白色固体として得た。
【０３２８】
化合物４−３ｂ（０．３８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を同様に反応させることにより、ホロチオエート中心における立体化学が不明確な２つの立体異性体生成物の化合物４−４ｂ（８２．０ｍｇ、９９．６ｕｍｏｌ、２８％収率）及び化合物４−４ｄ（８２．０ｍｇ、９９．６ｕｍｏｌ、２８％収率）をいずれも白色固体として得た。
【０３２９】
ステップ５
【化６９】
2020508310.tif 000070
化合物４−５ａ、４−５ｂ、４−５ｃ、４−５ｄ
化合物４−４ａ（９３．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｆ（８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を６５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＲＴまで冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ（登録商標）Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝１０％−４０％、１０．５分］により精製して、化合物４−５ａ（５０．０ｍｇ、６５．１ｕｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た；化合物４−４ｂ、４−４ｃ及び４−４ｄを同様に反応させて、次の化合物：４−５ｂ（４０．０ｍｇ、５６．４ｕｍｏｌ、５６％収率）；４−５ｃ（５８．０ｍｇ、７８．１ｕｍｏｌ、６４％収率）；及び４−５ｄ（２０．０ｍｇ、２２．６ｕｍｏｌ、２３％収率）を得た。
【０３３０】
ステップ６
【化７０】
2020508310.tif 000071
実施例４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄ
化合物４−５ａ（５０．０ｍｇ、６７．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）−５０ＷＸ８（Ｎａ＋形態；５００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで４時間攪拌した。次に、反応物を濾過し、濾過物を凍結乾燥して、実施例４ａ（３６．５ｍｇ、４６．６ｕｍｏｌ、６９％収率）を白色固体として得た；単一立体異性体、ホスホロチオエート中心における不明確な立体化学；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：７０８，実測値：７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５５．６９，５４．８３；Ｒｔ＝１．６４分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３３１】
化合物４−５ｂ、４−５ｃ及び４−５ｄを同様に反応させて、以下の化合物を取得したが、全て単一立体異性体であり、ホロチオエート中心における立体化学は不明確であった。
【０３３２】
実施例４ｂ（４０．０ｍｇ、４８．２ｕｍｏｌ、８９．６％収率）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：７０８，実測値：７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．４３（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５６．５８，５４．７５；Ｒｔ＝１．７４分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３３３】
実施例４ｃ（３５．２ｍｇ、４６．６ｕｍｏｌ、５９．７％収率）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：７０８，実測値：７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５３．９９，５１．９２；Ｒｔ＝２．０９分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３３４】
実施例４ｄ（１７．０ｍｇ、２４．０ｕｍｏｌ、８９．１％収率）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２  理論値：７０８，実測値：７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５４．６４，５２．０１；Ｒｔ＝２．０３分［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ％−Ｂ％＝０％−３０％，５．２分］．
【０３３５】
以下の化合物、又はそれらの塩、エステル、プロドラッグ、若しくは互変異性体は、概して、前述した方法を用いて作製することができる。これらの化合物は、作製されると、調製されているものと同様の活性を有するであろうことが予測される。
【化７１】
2020508310.tif 000072
【０３３６】
生物活性アッセイ
ＴＨＰ−１デュアルアッセイ
ＩＮＶＩＶＯＧＥＮ（登録商標）ＴＨＰ−１  Ｄｕａｌ（商標）アッセイ（カタログコード：ｔｈｐｄ−ｎｆｉｓ）を用いて、ＳＴＩＮＧ受容体のアゴニストとして列挙した化合物を評価した。ＴＨＰ−１  Ｄｕａｌ（商標）細胞は、２つの誘導性リポータ構築物の安定な組込みによって、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１から得られる。このアッセイは、ＳＴＩＮＧについての２つの主要なシグナル伝達経路の同時研究を：（ａ）ＮＦ−κＢ経路は、分泌胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の活性のモニタリングにより；及び（ｂ）インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）経路は、分泌型ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ（商標））の活性の評価により、可能にする。
【０３３７】
製造者により記載される手順に従ったが、これは、下記の修正事項を含む：（１）細胞懸濁液の添加から１８時間後にプレートをインキュベートし、（２）任意の分化ステップは使用しない。
【０３３８】
表１及び２．生物活性
【表１】
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【０３３９】
【表２】
2020508310.tif 000074
【０３４０】
マウス膵管癌アッセイ
マウスオルガノイドを使用する、Ｂｏｊ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｅｌｌ  ２０１５，１６０，３２４−３３８）の手順に従った。２．５×１０５個のＭＴ４−２Ｄ細胞を雄６週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの右脇腹に皮下注射した。１５日目に、５ｕｇの表示したＳＴＩＮＧアゴニストを５０ｕｌの容積で腫瘍内に注射した。
【０３４１】
【表３】
2020508310.tif 000075
【０３４２】
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何か矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
【０３４３】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本発明の種々の変化及び修飾をもたらすことができる。
【国際調査報告】
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