(57)【要約】  充填済みシリンジ（１）を用意する方法であって、（ｉ）開口端部（１１１）および基本的に開口端部（１１１）に対向するオリフィス（１１３）付きの先端部（１１２）を有するシリンジバレル（１１）、ならびにシリンジバレルの先端部（１１２）に組み付けられる針アダプタキャップ（１２）を調達することであって、針アダプタキャップ（１２）が、シリンジバレル（１１）の先端部（１１２）のオリフィス（１１３）をしっかりと密閉するゴム要素（１２１）を有し、シリンジバレル（１１）が、シリンジバレル（１１）の先端部（１１２）に組み付けられた針アダプタキャップ（１２）と一緒に、第１の滅菌処理によって滅菌され、第１の滅菌処理が、シリンジバレル（１１）をシリンジバレル（１１）の先端部（１１２）に組み付けられた針アダプタキャップ（１２）と一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約５時間から約６０時間にわたってエチレンオキシドに曝す主ステップを含む、シリンジバレル（１１）および針アダプタキャップ（１２）を調達することと、（ｉｉ）シリンジバレル（１１）の開口端部（１１１）を通じてシリンジバレルの内部に薬用物質（１４）を充填することと、（ｉｉｉ）シリンジバレル（１１）の開口端部（１１１）を通してゴムストッパ（１３）を進めることによりシリンジバレル（１１）の内部を密閉することと、（ｉｖ）シリンジバレル（１１）をシリンジバレル（１１）の内部を密閉するゴムストッパ（１３）およびシリンジバレル（１１）の先端部（１１２）に組み付けられた針アダプタキャップ（１２）と一緒にパッケージ化することと、（ｖ）シリンジバレル（１１）の内部を密閉するゴムストッパ（１３）およびシリンジバレル（１１）の先端部（１１２）に組み付けられた針アダプタキャップ（１２）を含むパッケージ化されたシリンジバレル（１１）に第２の外側表面滅菌処理をすることと、を含む方法。針アダプタキャップ（１２）のゴム要素（１２１）、およびゴムストッパ（１３）は、１気圧において１日１平方メートル当たり６４立方センチメートルまでのような比較的低い酸素透過率を有するゴム材料で作られる。第２の外側表面滅菌処理は、シリンジバレル（１１）の内部を密閉するゴムストッパ（１３）およびシリンジバレル（１１）の先端部（１１２）に組み付けられた針アダプタキャップ（１２）を含むパッケージ化されたシリンジバレル（１１）を約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約３時間から約３０時間にわたってエチレンオキシドに曝す主ステップを含む。第２の外側表面滅菌処理の継続時間、相対湿度、および温度のうちの少なくとも１つは、基本的に第１の滅菌処理のそれぞれの継続時間、相対湿度、または温度よりも短いまたは低い。【選択図】図２
2020534945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
充填済みシリンジ（１）を用意する方法であって、
開口端部（１１１）および基本的に前記開口端部（１１１）に対向するオリフィス（１１３）付きの先端部（１１２）を有するシリンジバレル（１１）、ならびに前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられる針アダプタキャップ（１２）を調達することであって、前記針アダプタキャップ（１２）が、前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）の前記オリフィス（１１３）をしっかりと密閉するゴム要素（１２１）を有し、前記シリンジバレル（１１）が、前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒に、第１の滅菌処理によって滅菌され、前記第１の滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約５時間から約６０時間にわたってエチレンオキシドに曝す主ステップを含む、シリンジバレル（１１）および針アダプタキャップ（１２）を調達することと、
前記シリンジバレル（１１）の前記開口端部（１１１）を通じてまたは前記シリンジバレル（１１）の前記オリフィス（１１３）を通じて前記シリンジバレル（１１１）の内部に薬用物質（１４）を充填することと、
前記シリンジバレル（１１）の前記開口端部（１１１）を通してゴムストッパ（１３）を進めることにより前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉することと、
前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒にパッケージ化することと、
前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）を含む前記パッケージ化されたシリンジバレル（１１）に第２の外側表面滅菌処理をすることと
を含み、
前記針アダプタキャップ（１２）の前記ゴム要素（１２１）、および前記ゴムストッパ（１３）が、１気圧において１日１平方メートル当たり１２０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり１１５立方センチメートルから１日１平方メートル当たり１１６立方センチメートルの間、１日１平方メートル当たり１１０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり１００立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり９０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり８０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり７０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり６５立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり６３立方センチメートルから１日１平方メートル当たり６４立方センチメートルの間、または１日１平方メートル当たり約６３．６立方センチメートルの酸素透過率を有するゴム材料で作られ、
前記第２の外側表面滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）を含む前記パッケージ化されたシリンジバレル（１１）を約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約３時間から約３０時間にわたってエチレンオキシドに曝す主ステップを含み、
前記第２の外側表面滅菌処理の前記継続時間、前記相対湿度、および前記温度のうちの少なくとも１つが、基本的に前記第１の滅菌処理のそれぞれの前記継続時間、相対湿度、または温度よりも短いまたは低い、
方法。
【請求項２】
前記第１の滅菌処理の前記主ステップが、滅菌チャンバ内で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の滅菌処理の前記主ステップが、前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒に約４５０ミリバールから約１０００ミリバールの圧力に曝すことを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の滅菌処理の前記主ステップにおいて、前記エチレンオキシドが、１リットル当たり約４００ミリグラムから１リットル当たり約８００ミリグラムの濃度で提供される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の滅菌処理の前記主ステップが、前記シリンジバレル（１１）を前記針アダプタキャップ（１２）と一緒にエチレンオキシドに曝した後で、前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒に約１００ミリバールまたは約２００ミリバールから約８００ミリバールまたは約９００ミリバールの圧力において空気、窒素、またはそれらの組合せでフラッシングすることを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約１２時間から約９６時間にわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、前記第１の滅菌処理の前記事前調整ステップが、前記第１の滅菌処理の前記主ステップに先立って実行され、前記第１の滅菌処理の前記事前調整ステップが、好ましくは前記滅菌チャンバの外側で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約１０分間から約２時間にわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、前記第１の滅菌処理の前記事前調整ステップが、前記第１の滅菌処理の主ステップに先立って実行され、前記第１の滅菌処理の前記事前調整ステップが、好ましくは前記滅菌チャンバの内側で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒に約３０℃から約６０℃の温度において約１２時間から約９６時間にわたって空気流に曝す曝気ステップを含み、前記第１の滅菌処理の前記曝気ステップが、前記第１の滅菌処理の前記主ステップの後で実行される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の外側表面滅菌処理の前記主ステップが、滅菌チャンバ内で行われる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の外側表面滅菌処理の前記主ステップが、前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）を含む前記パッケージ化されたシリンジバレル（１１）を約４５０ミリバールから約１０００ミリバールの圧力に曝すことを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の外側表面滅菌処理の前記主ステップにおいて、前記エチレンオキシドが、１リットル当たり約４００ミリグラムから１リットル当たり約８００ミリグラムの濃度で提供される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の外側表面滅菌処理の前記主ステップが、前記シリンジバレル（１１）を前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）と一緒にエチレンオキシドに曝した後で、前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉するゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）を含む前記パッケージ化されたシリンジバレル（１１）を約１００ミリバールまたは約２００ミリバールから約８００ミリバールまたは約９００ミリバールの圧力において空気、窒素、またはそれらの組合せでフラッシングすることを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の外側表面滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）を含む前記パッケージ化されたシリンジバレル（１１）を約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約１２時間から約９６時間にわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、前記第２の外側表面滅菌処理の前記事前調整ステップが、前記第２の外側表面滅菌処理の前記主ステップに先立って実行され、前記第２の外側表面滅菌処理の前記事前調整ステップが、好ましくは前記滅菌チャンバの外側で行われる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の外側表面滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）を含む前記パッケージ化されたシリンジバレル（１１）を約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約１０分間から約２時間にわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、前記第２の外側表面滅菌処理の前記事前調整ステップが、前記第２の外側表面滅菌処理の前記主ステップに先立って実行され、前記第２の外側表面滅菌処理の前記事前調整ステップが、好ましくは前記滅菌チャンバの内側で行われる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の外側表面滅菌処理が、前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉する前記ゴムストッパ（１３）および前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられた前記針アダプタキャップ（１２）を含む前記パッケージ化されたシリンジバレル（１１）を約２５℃から約４５℃の温度において約１２時間から約９６時間にわたって空気流に曝す曝気ステップを含み、前記第２の外側表面滅菌処理の前記曝気ステップが、前記第２の外側表面滅菌処理の前記主ステップの後で実行される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記シリンジバレル（１１）の前記内部に前記薬用物質（１４）を充填すること、および、前記シリンジバレル（１１）の前記開口端部（１１１）を密閉することが、クリーンルーム内で行われる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の外側表面滅菌処理が、前記クリーンルームの外側で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記シリンジバレル（１１）の前記開口端部を密閉した後、補助構成要素（１５、１６）が前記シリンジバレル（１１）に取り付けられる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
開口端部（１１１）および基本的に前記開口端部に対向するオリフィス（１１３）付きの先端部（１１２）を有するシリンジバレル（１１）と、
前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）に組み付けられる針アダプタキャップ（１２）であって、前記シリンジバレル（１１）の前記先端部（１１２）の前記オリフィス（１１３）をしっかりと密閉するゴム要素（１２１）を有する、針アダプタキャップ（１２）と、
前記シリンジバレル（１１）の内部に配置される薬用物質（１４）と、
前記シリンジバレル（１１）の前記内部を密閉するゴムストッパ（１３）と
を備える、充填済みシリンジ（１）であって、
前記針アダプタキャップ（１２）の前記ゴム要素（１２１）、および前記ゴムストッパ（１３）が、１気圧において１日１平方メートル当たり１２０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり１１５立方センチメートルから１日１平方メートル当たり１１６立方センチメートルの間、１日１平方メートル当たり１１０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり１００立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり９０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり８０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり７０立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり６５立方センチメートルまで、１日１平方メートル当たり６３立方センチメートルから１日１平方メートル当たり６４立方センチメートルの間、または１日１平方メートル当たり約６３．６立方センチメートルの酸素透過率を有するゴム材料で作られ、
前記充填済みシリンジ（１）が、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法によって用意される、充填済みシリンジ（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、充填済みシリンジを用意する方法に関し、より詳細には、そのような方法によって得られる充填済みシリンジに関する。
【０００２】
充填済みシリンジを用意するそのような方法は、医薬物質または薬用物質を投与するために使用されるのに適するように充填済み滅菌シリンジを調達するために使用され得る。そのような方法は、以下のステップを含み得る：
【０００３】
（ｉ）開口端部および基本的に開口端部に対向するオリフィス付きの先端部を有するシリンジバレルの先端部に、針アダプタキャップを組み付けるステップ；
【０００４】
（ｉｉ）シリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを含むシリンジバレルに第１の滅菌処理をするステップであって、第１の滅菌処理が、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に所定の条件でエチレンオキシドに曝す主ステップを含む、第１の滅菌処理をするステップ；
【０００５】
（ｉｉｉ）シリンジバレルの開口端部を通じてシリンジバレルの内部に薬用物質を充填するステップ；
【０００６】
（ｉｖ）シリンジバレルの開口端部を通してゴムストッパを進めることによりシリンジバレルの内部を密閉するステップ；
【０００７】
（ｖ）シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒にパッケージ化するステップ；ならびに、
【０００８】
（ｖｉ）シリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを含むシリンジバレルの外側表面に第２の外側表面滅菌処理をするステップ。
【背景技術】
【０００９】
多くの医薬製品（以下、薬物または薬用物質または薬液と呼ばれる）は、液体形態で処理および／または投与され、多くの場合、薬物を注射することが最も効果的でありかつ好ましい。特に皮下、筋肉内、皮内、または硝子体内の注射では、医薬物質は、充填済みシリンジ（ＰＦＳ）内に用意されることが多く、その場合、そのようなシリンジは、打ち込まれた針を有するか、または、針を接続するためのアダプタを備え得る。そのようなシリンジでは、薬物は、溶解した形態または投与される準備が整った他の液体の形態で、シリンジのバレルの内部に提供される。このように、使用者は、例えば薬物を小瓶から使い捨てのシリンジ内に移すことにより薬物を用意してシリンジに充填する必要なしに、（ある程度）注射準備済みのシリンジを受け取る。したがって、適用中の粒子および微生物学的汚染物質の存在、負傷、ならびに／または不適切もしくは不便な取扱いが、最小限に抑えられ得る。
【００１０】
通常、充填済みシリンジは、開口端部および基本的に開口端部に対向するオリフィス付きの先端部を有するシリンジバレルと、ゴムストッパと、プランジャロッドと、拡張指フランジと、ゴム要素付きの針アダプタキャップとを備える。ＰＦＳを用意する１つの一般的な可能性は、以下のステップを含む：
【００１１】
シリンジバレルの先端部に針アダプタキャップを組み付けるステップであって、針アダプタキャップのゴム要素がシリンジバレルの先端部のオリフィスをしっかりと密閉するステップ。
【００１２】
シリンジバレルおよび針アダプタキャップの組立体を滅菌処理するステップ。したがって、組立体は、組立体の完全な滅菌を針アダプタキャップのゴム要素とシリンジバレルの先端部との間ですら可能にする、滅菌剤濃度、温度、継続時間、相対湿度、および／または圧力などの条件が明確に定義された状態で、滅菌用剤に曝されることが多い。滅菌用剤として、エチレンオキシド（ＥＯ）がよく使用される。
【００１３】
この第１の滅菌処理の後、滅菌薬または薬液が、シリンジバレルの開口端部を通じてシリンジバレルの内部に無菌的に充填される。そのような無菌的な充填は、典型的には、滅菌状態を維持するために、クリーンルーム内で完遂される。そのようなクリーンルームは、例えば医薬品規制調和国際会議規則によって発行された医薬品有効成分（ＡＰＩ）の優良製造規範（ＧＭＰ）により「無菌操作法で製造される無菌医薬品」または「無菌薬用製品の製造」として定められた基準により、しばしば等級付けされる。硝子体内注射のための眼科用薬物などの多くの非経口薬用物質の場合、クリーンルームは、ＧＭＰ基準のＡ級に関する規定に従う必要がある。
【００１４】
薬物を無菌的に充填した後、シリンジバレルの内部は、シリンジバレルの開口端部を通して滅菌ゴムストッパを進めることによって密閉される。このステップは、典型的には、先と同様にクリーンルーム内で無菌的に完遂される。
【００１５】
次いで、密閉された組立体は、典型的には、クリーンルームの外へ移動されて、プランジャロッドが、また最終的には例えば拡張指フランジなどのようなさらなる要素が設けられる。
【００１６】
眼科用デバイス組合せ製品の場合、ＰＦＳが構成されて最終的にパッケージ化された後、シリンジ組立体の外側表面が滅菌されなければならない。したがって、シリンジバレルの内側の薬物が影響を受けるのを避けるために、滅菌用剤がシリンジバレルの内部に侵入するのを防ぐことが重要であり得る。具体的には、滅菌用剤の侵入は、保健機関または国際標準化機構（ＩＳＯ）によって設けられる限度未満であるべきであり、または、貯蔵寿命の終わりまで、薬物品質を落としてはならない。例えば、欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）は、ＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／２７１／０１ガイダンスにおいて、１μｇ／ｍＬ  ＥＯおよび５０μｇ／ｍＬ塩化エチレン（ＥＧ）の限度を規定している。または、ＩＳＯ１０９９３−７は、０．５μｇ  ＥＯ／ＩＯＬ／２４ｈｒおよび１．２５μｇ  ＥＯ／ＩＯＬの限度を規定しており、これは、０．５μｇ  ＥＯ／眼／２４ｈｒおよび１．２５μｇ  ＥＯ／眼を示す。
【００１７】
したがって、典型的には、眼科での使用のためにＰＦＳを用意する間、薬物を充填する前の第１の滅菌処理と、ＰＦＳが完全に組み立てられてからの第２の最後の外側表面滅菌処理の、連続した２回の滅菌処理が行われる。したがって、これら２回の滅菌処理において、滅菌処理の目標または範囲は異なる。第１の完全滅菌処理では、滅菌用剤は、ゴム要素を通過することおよび／またはゴム要素とシリンジバレルの先端部との接合部分を通過することを目標とされる。したがって、第１の滅菌処理の場合、ゴム要素は、滅菌用剤のためのある程度のガス透過性を有することを目標とされる。しかし、第２の外側表面滅菌処理では、高い薬物品質が維持され得るように、ゴム要素が任意のガスまたは他の物質に対して比較的低いガス透過性を有することが、重要である。したがって、第２の外側表面滅菌処理の場合、ゴム要素は、最低限のガス透過性を有することを目標とされる。
【００１８】
この課題、すなわち第１の滅菌処理および第２の外側表面滅菌処理に関与するこれらの相反する要求を考慮すると、完全かつ効率的な第１の滅菌処理および第２の外側表面滅菌処理を可能にする充填済みシリンジを用意する方法、および、そのシリンジバレルの内部がしっかりと密閉された滅菌充填済みシリンジが、必要とされている。
【発明の概要】
【００１９】
本発明によれば、この要求は、独立請求項１に記載の特徴によって定義されるような方法により、また、独立請求項１９に記載の特徴によって定義されるような充填済みシリンジにより、解決される。好ましい実施形態が、従属請求項の主題である。
【００２０】
具体的には、１つの実施形態では、本発明は、充填済みシリンジ（ＰＦＳ）を用意する方法であって、（ｉ）開口端部および基本的に開口端部に対向するオリフィス付きの先端部を有するシリンジバレル、ならびにシリンジバレルの先端部に組み付けられる針アダプタキャップを調達することであって、針アダプタキャップが、シリンジバレルの先端部のオリフィスをしっかりと密閉するゴム要素を有し、シリンジバレルが、シリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に第１の滅菌処理によって滅菌され、第１の滅菌処理が、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約５時間から約６０時間にわたってエチレンオキシド（Ｃ２Ｈ４Ｏ、またはＥＯ）に曝す主ステップを含む、シリンジバレルおよび針アダプタキャップを調達することと、（ｉｉ）シリンジバレルの開口端部またはシリンジバレルのオリフィスを通じてシリンジバレルの内部に薬用物質を充填することと、（ｉｉｉ）シリンジバレルの開口端部を通してゴムストッパを進めることによりシリンジバレルの内部を密閉することと、（ｉｖ）シリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒にシリンジバレルをパッケージ化することと、（ｖ）シリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを含むパッケージ化されたシリンジバレルに第２の外側表面滅菌処理をすることと、を含む方法である。
【００２１】
効率的な第２の外側表面滅菌処理を可能にするために、パッケージングは、有利にはＥＯガス透過性である。そのようなパッケージングは、滅菌状態の維持、シリンジの保護、およびシリンジの容易な取扱いを可能にする。
【００２２】
本明細書において、「薬物」という用語は、一般に医薬品有効成分（ＡＰＩ）とも呼ばれる治療効果のある薬剤に関する他に、複数のそのような治療効果のある物質の組合せに関する。薬物という用語はまた、液体形態で患者に投与されることを必要とする、例えば造影剤（例えば、ＭＲＩ造影剤）、トレーサ（例えば、ＰＥＴトレーサ）、およびホルモンのような、診断または造影に用いる薬剤を含む。
【００２３】
本明細書において、「薬用物質」という用語は、患者への投与に適した形態で処方または再構成された、上記で定義されたような薬物に関する。例えば、薬物の他に、薬用物質は、添加剤および／または他の補助成分をさらに含み得る。本発明との関連で特に好ましい薬用物質は薬液であり、具体的には経口的な投与、注射、または注入のための溶液である。
【００２４】
本明細書において、「薬物製品」という用語は、薬用物質または複数の薬用物質を含む、完成した最終製品に関する。具体的には、薬物製品は、適切な用量でかつ／または投与のための適切な形態で薬用物質を有する、すぐに使用できる製品であり得る。例えば、薬物製品は、充填済みシリンジなどのような投与デバイスを含み得る。
【００２５】
ゴム要素によって密閉されている間にオリフィスを通じて薬用物質が充填されることを可能にするために、針アダプタキャップ、また特にそのゴム要素は、適切に具現化され得る。例えば、ゴム要素は、隔壁様に形成されてもよく、キャップは、供給針がアクセス通路およびゴム要素を介してオリフィスを通じて薬用物質を充填することを可能にするために、アクセス通路を備えてもよい。
【００２６】
本明細書において、「滅菌した（ｓｔｅｒｉｌｅ）」という用語は、意図された用途においてシリンジまたは他の要素が使用されることを可能にする、最大汚染率に関する。例えば、最大汚染率は、米国規格協会（ＡＮＳＩ）および医療器具開発協会（ＡＡＭＩ）の基準ＳＴ６７すなわちＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＳＴ６７による要求およびガイダンスに適合するＰＦＳの状態に関し得る。より具体的には、滅菌したとは、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＳＴ６７において規定されたレベル６に適合することを意味し得る。同様に、「滅菌する（ｓｔｅｒｉｌｉｚｅ）」という用語は、ＰＦＳなどの構造または要素を滅菌状態にすることに関する。
【００２７】
より具体的には、「滅菌した」という用語は、いかなる生菌も存在しない状況を達成することを対象とし得る。具体的には、滅菌することは、製品を基本的に生菌が存在しない状態にするために使用される、有効なプロセスに関し得る。そのような滅菌プロセスでは、減少に関する微生物学的な死の性質は、指数関数によって説明され得る。したがって、滅菌プロセスを生き延びた微生物の数は、確率に換算して表現され得る。確率は、非常に低い数字まで減少され得るが、ゼロまでは減少され得ない。
【００２８】
薬用物質の充填およびシリンジバレルの内部の密閉は、典型的には、無菌的にまたは無菌環境において行われる。オリフィスを通じて薬物が充填されるとき、ゴムストッパは、すでにシリンジバレル内に設置されていてもよい。具体的には、ゴムストッパは、シリンジバレル内へ可能な限り進められてもよく、また、オリフィスを通じて薬物を充填している間、ゴムストッパは、必要とされる所まで戻され得る。このように、薬物内の気泡の恐れが低減または排除され得る。
【００２９】
針アダプタキャップのゴム要素、およびゴムストッパは、１０１３２５パスカル（Ｐａ）に相当する１気圧（ａｔｍ）において１日１平方メートル当たり１２０立方センチメートル（ｃｍ３／ｍ２＊ｄ）まで、１１５ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）から１１６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の間、１１０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、１００ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、９０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、８０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、７０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、６５ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、６３ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）から６４ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の間、または約６３．６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の酸素透過率を有するゴム材料で作られる。
【００３０】
第２の外側表面滅菌処理は、シリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられる針アダプタキャップと一緒にパッケージ化されたシリンジバレルを約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約３時間から約３０時間にわたってＥＯに曝す主ステップを含む。
【００３１】
第２の外側表面滅菌処理の継続時間、相対湿度、および温度のうちの少なくとも１つは、基本的に第１の滅菌処理のそれぞれの継続時間、相対湿度、もしくは温度よりも短いまたは低い。これに関連して、「基本的に短いまたは低い」という用語は、第１の滅菌処理においてＥＯがゴム要素による先端部の密閉を通過することを可能にすることと、第２の外側表面滅菌処理においてＥＯがゴム要素による先端部の密閉およびゴムストッパによるシリンジバレルの内部の密閉を通過するのを防ぐこととのための、十分な差に関する。相対数においては、そのような基本的に短いまたは低いということは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％の差に関連し得る。絶対数においては、そのような基本的に短いまたは低いということは、継続時間の場合の少なくとも約２ｈ、少なくとも約５ｈ、少なくとも約１０ｈ、または少なくとも約１５ｈの差、相対湿度の場合の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％の差、および／または、温度の場合の少なくとも約５℃、少なくとも約１０℃、少なくとも約１５℃、または少なくとも約２０℃の差に関連し得る。有利には、上記のパラメータのうちの１つだけではなく複数が、または好ましくは全てが、第１の滅菌処理においてよりも第２の外側表面滅菌処理において短いまたは低い。第２の外側表面滅菌処理の複数のパラメータが同時に第１の滅菌処理のそれぞれのパラメータよりも短いまたは低い場合、それらの差もまた、本発明の意味において本質的な差を得るために小さいものであり得る。
【００３２】
充填済みシリンジは、特に、薬用物質の硝子体内注射のための眼科用充填済みシリンジとされ得る。そのような投与では、滅菌性および汚染についての要求は、特に高くなり得る。したがって、そのような処置では、シリンジバレルのしっかりとした密閉が非常に重要であることが多く、滅菌性の点でのシリンジへの要求もまた、比較的高い。
【００３３】
本発明によれば、画定された範囲または値におけるガス透過性を有する針アダプタキャップのゴム要素およびゴムストッパのためのゴム材料を使用することは、シリンジバレルの内側の薬用物質が汚染物または他の影響を及ぼす衝撃から保護され得るように、シリンジバレルの有利な気密度を提供することを可能にする。さらに、上記で定められた条件下で第１の滅菌処理に対してＥＯを提供することは、たとえゴム要素がオリフィスを比較的しっかりと密閉していても、アダプタキャップを含むシリンジバレルを、ゴム要素とシリンジバレルのオリフィスとの間の箇所ですら、完全に滅菌処理することを可能にする。それと同時に、上記で定められた条件下で第２の外側表面滅菌処理に対してＥＯを提供することは、薬用物質が第２の外側表面滅菌処理によって影響を受けないように、ＥＯがシリンジバレルの内部に侵入するのを防ぐことを可能にする。第１の滅菌処理および第２の外側表面滅菌処理のための適用可能なパラメータ範囲の差は、キャップ内およびバレル内のゴム調合物およびゴム設計によって決定される。
【００３４】
したがって、本発明による方法は、そのシリンジバレルの内部がしっかりと密閉されかつ滅菌された充填済みシリンジをもたらす、完全かつ効率的な第１の滅菌処理および第２の外側表面滅菌処理を含む充填済みシリンジの用意を可能にする。
【００３５】
シリンジバレルおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられる針アダプタキャップを調達することは、（ａ）針アダプタキャップをシリンジバレルの先端部に組み付けること、および（ｂ）シリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを含むシリンジバレルに第１の滅菌処理をすることを含むことが好ましく、この場合、第１の滅菌処理は、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約５時間から約６０時間にわたってＥＯに曝す主ステップを含む。
【００３６】
上記の初期用意ステップ（ｉ）は、シリンジの製造業者によって行われてもよく、シリンジの製造業者は、最終的にＰＦＳを販売する薬用物質の製造業者とは異なることが多い。そのような状況では、滅菌された組立体は、パッケージ化されて薬物製造業者に提供され得る。あるいは、このステップ（ｉ）は、薬物製造業者自身によって行われてもよい。
【００３７】
したがって、別の実施形態では、本発明は、充填済みシリンジを用意する方法であって、（ｉ）開口端部および基本的に開口端部に対向するオリフィス付きの先端部を有するシリンジバレルの先端部に針アダプタキャップを組み付けることと、（ｉｉ）シリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを含むシリンジバレルに第１の滅菌処理をすることであって、第１の滅菌処理が、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約５時間から約６０時間にわたってＥＯに曝す主ステップを含む、第１の滅菌処理をすることと、（ｉｉｉ）シリンジバレルの開口端部またはシリンジバレルのオリフィスを通じてシリンジバレルの内部に薬用物質を充填することと、（ｉｖ）シリンジバレルの開口端部を通してゴムストッパを進めることによりシリンジバレルの内部を密閉することと、（ｖ）シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒にパッケージ化することと、（ｖｉ）シリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを含むパッケージ化されたシリンジバレルに第２の外側表面滅菌処理をすることとを含む、方法である。
【００３８】
別の実施形態では、針アダプタキャップのゴム要素、およびゴムストッパはまた、１ａｔｍにおいて１２０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、１１５ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）から１１６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の間、１１０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、１００ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、９０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、８０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、７０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、６５ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、６３ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）から６４ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の間、または約６３．６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の酸素透過率を有するゴム材料で作られる。
【００３９】
さらに、他の実施形態では、第２の外側表面滅菌処理はまた、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約３ｈから約３０ｈにわたってＥＯに曝す主ステップを含む。
【００４０】
なおもさらに、他の実施形態では、第２の外側表面滅菌処理の継続時間、相対湿度、および温度のうちの少なくとも１つは、基本的に第１の滅菌処理のそれぞれの継続時間、相対湿度、または温度よりも短いまたは低い。
【００４１】
以下では、上記で例示された充填済みシリンジを用意するための方法の両方の実施形態の好ましい特徴が説明されて、本発明の好ましい実施形態を画定する。
【００４２】
第１の滅菌処理の主ステップは、滅菌チャンバ内で行われることが好ましい。これに関連して、「滅菌チャンバ」という用語は、滅菌処理に適した状態を提供することを可能にするチャンバに関連し得る。具体的には、そのようなチャンバは、周囲空気との圧力差、周囲温度との温度差、および、選択された任意の薬剤の特定の相対湿度を得ることが可能であり得る。有利には、そのようなチャンバは、チャンバ内部の状態を調節および変更することを可能にする。第１の滅菌処理を行うために滅菌チャンバを使用することにより、状態は、適切であるように効率的かつ正確に調整および適応され得る。
【００４３】
第１の滅菌処理の主ステップは、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４５０ミリバール（ｍｂａｒ）から約１０００ｍｂａｒの圧力に曝すことをさらに含むことが好ましい。さらに、またはその代わりに、第１の滅菌処理の主ステップにおいて、エチレンオキシドは、１リットル当たり約４００ミリグラム（ｍｇ／ｌ）から約８００ｍｇ／ｌの濃度で提供されることが好ましい。そのような圧力および／またはＥＯ濃度は、例えば針アダプタキャップのゴム要素などのシリンジ組立体の任意の構成要素を害することなしに第１の滅菌処理の効率が向上され得るように、第１の滅菌処理をさらに改善することを可能にする。
【００４４】
第１の滅菌処理の主ステップは、シリンジバレルを針アダプタキャップと一緒にエチレンオキシドに曝すことの後に、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約１００ｍｂａｒまたは約２００ｍｂａｒから約８００ｍｂａｒまたは約９００ｍｂａｒの圧力において空気、窒素、またはそれらの組合せでフラッシングすることを含むことが好ましい。そのようなＥＯに曝した後でのフラッシングは、シリンジバレルおよび針アダプタキャップ組立体を滅菌チャンバまたは類似のチャンバから取り出すための状態にすることを可能にする。具体的には、フラッシングは、チャンバを開く人物をいかなる危険にも曝すことなしに滅菌チャンバが開かれ得るように、滅菌チャンバおよび／または組立体を洗浄することを可能にする。
【００４５】
第１の滅菌処理の主ステップは、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約５０ｍｂａｒから約２００ｍｂａｒの圧力に曝すことをさらに含むことが好ましい。有利には、そのような圧力に曝すことは、組立体をＥＯに曝すことに先立って行われる。この事前加圧は、実際の滅菌処理の前にシリンジを準備するのに役立ち得る。
【００４６】
１つの好ましい実施形態では、第１の滅菌処理は、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約１２時間（ｈ）から約９６ｈにわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、この場合、第１の滅菌処理の事前調整ステップは、第１の滅菌処理の主ステップに先立って実行される。この第１の滅菌処理の事前調整ステップは、滅菌チャンバの外側で行われることが好ましい。そのような事前調整は、シリンジバレルおよび針アダプタキャップ組立体を第１の滅菌処理の主ステップにおいて効率的に滅菌される状態に効率的にすることを可能にする。具体的には、事前調整ステップは、針アダプタキャップのゴム要素の比較的良好な湿潤性を得ることを可能にする。この比較的時間のかかるステップを滅菌チャンバの外側で行うことにより、全体的なプロセス効率が高められ得るように、チャンバの利用が最適化され得る。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、第１の滅菌処理は、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約３０℃から約６０℃の温度において約１０分間（ｍｉｎ）から約２ｈにわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、この場合、第１の滅菌処理の事前調整ステップは、第１の滅菌処理の主ステップに先立って実行される。この第１の滅菌処理の事前調整ステップは、滅菌チャンバの内側で行われることが好ましい。そのような代替的な事前調整もまた、シリンジバレルおよび針アダプタキャップ組立体を第１の滅菌処理の主ステップにおいて効率的に滅菌される状態に効率的にすることを可能にする。具体的には、この事前調整ステップは、針アダプタキャップのゴム要素の比較的良好な湿潤性を得ることを可能にする。しかし、このステップを滅菌チャンバの内側で行うことにより、事前調整に必要とされる時間は基本的に短縮され得る。このことはまた、全体的なプロセス効率を高めることを可能にする。
【００４８】
第１の滅菌処理は、シリンジバレルをシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約３０℃から約６０℃の温度において約１２ｈから約９６ｈにわたって空気流に曝す曝気ステップをさらに含むことが好ましく、この場合、第１の滅菌処理の曝気ステップは、第１の滅菌処理の主ステップの後で実行される。このステップは、シリンジバレルおよび針アダプタキャップ組立体上の残留物を除去することを可能にする。このステップは、滅菌チャンバの内側または外側で行われ得る。
【００４９】
第２の外側表面滅菌処理の主ステップは、滅菌チャンバ内で行われることが好ましい。第２の外側表面滅菌処理の主ステップにおいて使用される滅菌チャンバは、第１の滅菌処理の主ステップにおいて使用される滅菌チャンバと異なるもの、同じもの、または同じタイプのものであってよい。第２の外側表面滅菌処理に対して滅菌チャンバを使用することは、第１の滅菌処理の状態とは異なるものである第２の外側表面滅菌処理に必要とされる状態を効率的かつ正確に調節および提供することを可能にする。
【００５０】
第２の外側表面滅菌処理の主ステップは、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４５０ｍｂａｒから約１０００ｍｂａｒの圧力に曝すことを含むことが好ましい。そのような高められた圧力は、針アダプタキャップのゴム要素によるシリンジバレルの先端部の密閉をＥＯが完全に通過することが防止され得る適切な滅菌利益を得ることを可能にする。さらに、第２の外側表面滅菌処理の主ステップでは、ＥＯは、約４００ｍｇ／ｌから約８００ｍｇ／ｌの濃度で提供されることが好ましい。そのようなＥＯの濃度は、ＰＦＳの外側表面を効率的に滅菌することを可能にする。
【００５１】
第２の外側表面滅菌処理の圧力および濃度のうちの少なくとも一方は、第１の滅菌処理のそれぞれの圧力または濃度よりも基本的に低くされ得る。上記と同様に、「基本的に低い」という用語は、第１の滅菌処理においてＥＯがゴム要素による先端部の密閉を通過することを可能にすることと、第２の外側表面滅菌処理においてＥＯがゴム要素による先端部の密閉およびゴムストッパによるシリンジバレルの内部の密閉を通過するのを防ぐこととのための、十分な差に関する。相対数においては、そのような基本的に低いということは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％の差に関連し得る。絶対数においては、そのような基本的に低いということは、圧力の場合の少なくとも約５０ｍｂａｒ、少なくとも約１００ｍａｂａｒ、少なくとも約１５０ｍｂａｒ、または少なくとも約２００ｍｂａｒの差、および／または濃度の場合の少なくとも約５０ｍｇ／ｌ、少なくとも約１００ｍｇ／ｌ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｌ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｌの差に関連し得る。
【００５２】
第２の外側表面滅菌処理の主ステップは、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒にエチレンオキシドに曝すことの後に、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約１００ｍｂａｒまたは約２００ｍｂａｒから約８００ｍｂａｒまたは約９００ｍｂａｒの圧力において空気、窒素、またはそれらの組合せでフラッシングすることをさらに含むことが、好ましい。上記で第１の滅菌処理に対して説明されたように、そのようなＥＯに曝した後でのフラッシングは、ＰＦＳを滅菌チャンバまたは類似のチャンバから取り出すための状態にすることを可能にする。このように、ＰＦＳは、効率的にさらに処理されるかまたは保管もしくは送達などに使用され得る。
【００５３】
また、第２の外側表面滅菌処理の主ステップは、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約５０ｍｂａｒから約２００ｍｂａｒの圧力に曝すことを含むことが好ましい。有利には、そのような圧力に曝すことは、ＰＦＳをＥＯに曝すことに先立って行われる。この事前加圧は、実際の滅菌処理の前にシリンジを準備するのに役立ち得る。
【００５４】
１つの好ましい実施形態では、第２の外側表面滅菌処理は、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約１２ｈから約９６ｈにわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、この場合、第２の外側表面滅菌処理の事前調整ステップは、第２の外側表面滅菌処理の主ステップに先立って実行される。この第２の外側表面滅菌処理の事前調整ステップは、滅菌チャンバの外側で行われることが好ましい。そのような事前調整は、ＰＦＳを第２の外側表面滅菌処理の主ステップにおいて効率的に滅菌される状態に効率的にすることを可能にする。具体的には、事前調整ステップは、針アダプタキャップのゴム要素の比較的良好な湿潤性だけでなくゴムストッパの比較的良好な湿潤性を得ることを可能にする。この比較的時間のかかるステップを滅菌チャンバの外側で行うことにより、全体的なプロセス効率が高められ得るように、チャンバの利用が最適化され得る。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、第２の外側表面滅菌処理は、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約４０％から約１００％の相対湿度および約２５℃から約４５℃の温度において約１０ｍｉｎから約２ｈにわたってエチレンオキシドに曝す事前調整ステップを含み、この場合、第２の外側表面滅菌処理の事前調整ステップは、第２の外側表面滅菌処理の主ステップに先立って実行される。この第２の外側表面滅菌処理の事前調整ステップは、滅菌チャンバの内側で行われることが好ましい。そのような代替的な事前調整もまた、ＰＦＳを第２の外側表面滅菌処理の主ステップにおいて効率的に滅菌される状態に効率的にすることを可能にする。具体的には、この事前調整ステップは、針アダプタキャップのゴム要素の比較的良好な湿潤性だけでなくゴムストッパの比較的良好な湿潤性を得ることを可能にする。しかし、このステップを滅菌チャンバの内側で行うことにより、事前調整に必要とされる時間は基本的に短縮され得る。このことはまた、全体的なプロセス効率を高めることを可能にする。
【００５６】
第２の外側表面滅菌処理は、シリンジバレルをシリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパおよびシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップと一緒に約２５℃から約４５℃の温度において約１２ｈから約９６ｈにわたって空気流に曝す曝気ステップを含むことが好ましく、この場合、第２の外側表面滅菌処理の曝気ステップは、第２の外側表面滅菌処理の主ステップの後で実行される。そのような曝気は、ＰＦＳ上の残留物を除去することを可能にする。曝気ステップは、滅菌チャンバの内側または外側で行われ得る。
【００５７】
シリンジバレルの内部への薬用物質の充填、および、シリンジバレルの開口端部の密閉は、クリーンルーム内で行われることが好ましい。これに関連して、「クリーンルーム」という用語は、典型的には製造時に使用される、塵、浮遊微生物、エアロゾル粒子、および化学蒸気などの環境汚染物質の水準が比較的低い環境に関連する。したがって、クリーンルームは、規定された粒子サイズにおける１立方メートル当たりの粒子の数によって規定される、制御された水準の汚染物質を有し得る。典型的には、そのようなクリーンルームは、例えば、医薬品規制調和国際会議規則によって発行された医薬品有効成分（ＡＰＩ）の優良製造規範（ＧＭＰ）により「無菌操作法で製造される無菌医薬品」または「無菌薬用製品の製造」として定められた基準によって等級付けされる。眼内に直接注射される眼科用薬物などの多くの薬用物質の場合、クリーンルームは、ＧＭＰ基準のＡ級に関する規定に従う必要がある。薬物の滅菌状態は、Ａ級のまたはクリーンエリア分類１００のクリーンルーム内で滅菌薬用物質を無菌的にシリンジに充填することによって維持される。
【００５８】
したがって、第２の外側表面滅菌処理は、クリーンルームの外側で行われることが好ましい。このように、クリーンルームが必要とされる時間が短縮され得る。通常、クリーンルームを運用することは、比較的大きい労力を伴い、また、比較的費用がかかるので、クリーンルームが必要とされるプロセスの時間を短縮することは、効率を高めることを可能にする。
【００５９】
シリンジバレルの開口部の密閉の後で、補助構成要素がシリンジバレルに取り付けられることが好ましい。これに関連して、「補助構成要素」という用語は、ＰＦＳを完成させるために設けられる任意の部品に関連する。具体的には、そのような補助構成要素は、シリンジバレルの開口端部内に挿入されるプランジャロッド、シリンジバレルに付着される拡張指フランジ、または注射されるべき用量を調節するための投与デバイスの、任意の組合せであり得る。プロセスにおけるこのステップは、組み立てられたまたは完成してパッケージ化されたＰＦＳが第２の外側表面滅菌処理を受けることを可能にする。このように、ＰＦＳは、全体的な滅菌性が極めて重要である眼科用途などの用途においてもすぐに使用できるように提供され得る。
【００６０】
本発明の別の態様は、（ｉ）開口端部および基本的に開口端部に対向するオリフィス付きの先端部を有するシリンジバレルと、（ｉｉ）シリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップであって、針アダプタキャップが、シリンジバレルの先端部のオリフィスをしっかりと密閉するゴム要素およびシリンジバレルと一緒にシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを有する、針アダプタキャップと、（ｉｉｉ）シリンジバレルの内部を密閉するゴムストッパと、（ｉｖ）シリンジバレルの内部に配置された薬用物質と、を備える充填済みシリンジ（ＰＦＳ）に関する。針アダプタキャップのゴム要素、およびゴムストッパは、１ａｔｍにおいて１２０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、１１５ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）から１１６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の間、１１０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、１００ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、９０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、８０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、７０ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、６５ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）まで、６３ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）から６４ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の間、または約６３．６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の酸素透過率を有するゴム材料で作られる。ＰＦＳは、上記で説明されたような方法によって用意される。このように、シリンジバレルの内部の気密度に関して有利なＰＦＳが提供され得る。さらに、そのようなシリンジは、滅菌された内表面および外表面を備え得る。このことは、敏感な部位における薬物の敏感な投与にＰＦＳが使用されることを可能にする。具体的には、このことは、眼科用薬物が眼内に直接注射されることを可能にする。したがって、ＰＦＳは、眼科用ＰＦＳであってもよく、かつ、約１ｍｌ以下、または約０．５ｍｌ以下のシリンジバレル容積を有し得る。
【００６１】
以下、例示的な実施形態により、また、添付の図面を参照しながら、本発明による方法および充填済みシリンジについてより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本発明による方法の実施形態の流れ図である。
【図２】本発明による充填済みシリンジの実施形態の概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
以下の説明では、特定の用語が利便性の理由で使用されており、また、それらの用語は本発明を限定することを意図するものではない。「右」、「左」、「上」、「下」、「〜の下に」、および「〜の上側に」という用語は、図における方向を意味する。専門用語は、明確に述べられた用語の他に、それらの派生語および同様の意味を持つ用語を含む。また、「〜の真下に」、「〜の下側に」、「〜の下方の」、「〜の上に」、「〜の上方の」、「近位の」、「遠位の」などのような空間に関連する用語は、図に示されたような１つの要素または特徴の、別の要素または特徴との関係を説明するために使用され得る。これらの空間に関連する用語は、図に示された位置および配向に加えて、使用時または動作時のデバイスの様々な位置および配向を含むように意図されている。例えば、図におけるデバイスが反転された場合、他の要素または特徴の「下方に」または「真下に」あると説明された要素は、他の要素または特徴の「上側に」または「上に」あることになる。したがって、例示的な用語「〜の下側に」は、上側および下側の両方の位置および配向を含み得る。デバイスは、別の方法で配向される（９０度または他の向きで回転される）場合があり、本明細書において使用される空間に関連する記述子は、それに応じて解釈され得る。同様に、様々な軸に沿った運動および様々な軸の周りでの運動に関する説明は、様々な空間的なデバイスの位置および配向を含む。
【００６４】
様々な態様ならびに説明に役立つ実施形態の図および説明での反復を避けるために、多くの特徴が多くの態様および実施形態に共通することが、理解されるべきである。説明または図からの態様の省略は、その態様を組み込む実施形態からその態様がなくなっていることを意味するものではない。代わりに、態様は、明瞭さのために、また、冗長な説明を避けるために、省略されている場合がある。これに関連して、以下のことが、この説明の残りの部分に適用される：図面を明瞭にするために、説明のうちの直接関連する部分において述べられていない参照符号を図が含む場合、前のまたは後の説明セクションが参照される。さらに、明快さの理由で、図面においてある部分の特徴の全てに参照符号が与えられているのではない場合、同じ部分を示す他の図面が参照される。２つ以上の図における同様の番号は、同じまたは類似した要素を表わす。
【００６５】
図１は、本発明によるＰＦＳ２を準備するための方法の一実施形態を示す。第１のステップ２１では、シリンジ構成要素が調達され、洗浄されるだけでなくシリコン処理される。構成要素には、開口端部と基本的に開口端部に対向するオリフィス付きの先端部とを有する、シリンジバレルが含まれる。構成要素には、ゴム要素付きの針アダプタキャップがさらに含まれる。ゴム要素は、１ａｔｍにおいて６３．６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の酸素透過率を有するゴム材料で作られる。第１のステップ２１では、針アダプタキャップは、先端部のオリフィスがゴム要素によってしっかりと密閉されるように、シリンジバレルの先端部に組み付けられる。
【００６６】
第２のステップ２２では、以下で組立体と呼ばれるシリンジバレルの先端部に組み付けられた針アダプタキャップを含むシリンジバレルは、第１の滅菌処理をされる。したがって、第１の滅菌処理２２は、事前調整ステップ２２１、主ステップ２２２、および曝気ステップ２２３を含む。
【００６７】
第１の滅菌処理２２の事前調整ステップ２２１では、組立体は、約６０％の相対湿度および約５０℃の温度において約５２時間にわたってＥＯに曝される。第１の滅菌処理２２の事前調整ステップ２２１は、分離された環境で行われる。
【００６８】
次いで、組立体は、第１の滅菌処理２２の主ステップ２２２のための滅菌チャンバ内へ移される。滅菌チャンバでは、組立体は最初に、組立体を、また特に針アダプタキャップのゴム要素を用意するために、約１５０ｍｂａｒの圧力に曝される。次いで、組立体は、約９０％の相対湿度、約５５℃の温度、および約９００ｍｂａｒの圧力において、約２５時間にわたって約７００ｍｇ／ｌの濃度の気化ＥＯに曝される。組立体は、滅菌チャンバから取り出される前に、窒素と空気の組合せでフラッシングされ、ここで、圧力は、約１５０ｍｂａｒから約８５０ｍｂａｒの間で連続的に上昇および下降される。このように、ＥＯは、組立体から十分に除去され得る。
【００６９】
組立体をフラッシングした後、組立体は、滅菌チャンバの外に出されて、第１の滅菌処理２２の曝気ステップ２２３にかけられる。したがって、組立体は、約４５℃の温度において約５５ｈにわたって空気に曝される。曝気ステップ２２３では、基本的に第１の滅菌処理の全ての残留物が除去される。曝気ステップ２２３により、第１の滅菌処理が終了する。
【００７０】
次いで、組立体は、滅菌環境または無菌環境において充填ステップ２３が実行される、Ａ級クリーンルームに移される。充填ステップ２３では、正確な量の眼科用薬液が、シリンジバレルの開口端部を介してシリンジバレルの内部に充填される。正しい量の薬物がシリンジバレルの内部に入ると、シリンジバレルは、シリンジバレルの開口端部を通じてシリンジバレルの内部にゴムストッパを設けることにより、しっかりと閉鎖される。ゴムストッパは、１ａｔｍにおいて６３．６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の酸素透過率を有する、針アダプタキャップのゴム要素と同じゴム材料で作られる。
【００７１】
次いで、薬液を含む密閉された組立体は、クリーンルームから取り出される。そして取付けステップ２４においてプランジャロッドがシリンジバレルの開口端部に押し通されて、シリンジバレルの内部内でゴムストッパに結合される。また、シリンジのより良好な取扱いのための拡張指フランジがシリンジバレルに設けられて、充填済みシリンジ（ＰＦＳ）が完成する。次いで、ＰＦＳは、パッケージ化のためにブリスタ包装される（ｂｌｉｓｔｅｒｅｄ）。ブリスタパッケージ化材料は、ＥＯに対する比較的高い透過性を有する。
【００７２】
その後、ＰＦＳを含むブリスタパッケージは、第２の外側滅菌処理２５を受ける。したがって、第２の外側表面滅菌処理２５は、事前調整ステップ２５１、主ステップ２５２、および曝気ステップ２５３を含む。
【００７３】
事前調整ステップ２５１では、ＰＦＳは、約６０％の相対湿度および約３０℃の温度において、約５５ｈにわたってＥＯに曝される。第２の外側表面滅菌処理２５の事前調整ステップ２５１は、分離された環境で行われる。
【００７４】
事前調整された後、ＰＦＳは、第２の外側表面滅菌処理２５の主ステップ２５２が実行される滅菌チャンバへ移される。滅菌チャンバでは、パッケージ化されたＰＦＳは最初に、特に針アダプタキャップのゴム要素およびゴムストッパを用意するために、約１５０ｍｂａｒの圧力に曝される。次いで、パッケージ化されたＰＦＳは、約５０％の相対湿度、約３０℃の温度、および約５５０ｍｂａｒの圧力において、約１０時間にわたって約５００ｍｇ／ｌの濃度の気化ＥＯに曝される。ＥＯがＰＦＳに到達するのを可能にするために、ブリスタパッケージングは、ＥＯに対してガス透過性がある。ＰＦＳは、滅菌チャンバから取り出される前に、窒素と空気の組合せでフラッシングされ、ここで、圧力は、約１５０ｍｂａｒから約５５０ｍｂａｒの間で連続的に上昇および下降される。このように、ＥＯは、ＰＦＳから十分に除去され得る。
【００７５】
フラッシングの後、ＰＦＳは、滅菌チャンバの外に出されて、第２の外側表面滅菌処理２５の曝気ステップ２５３にかけられる。したがって、ＰＦＳは、約４５℃の温度において約５５ｈにわたって空気に曝される。曝気ステップ２５３では、基本的に第２の外側表面滅菌処理の全ての残留物が、ＰＦＳから除去される。曝気ステップ２５３により、第２の外側表面滅菌処理が終了する。
【００７６】
曝気の後、最後のステップ２６において、ＰＦＳは次いで、保管、販売、送達され、最後には薬液を投与するために使用される。
【００７７】
図２は、図１に関連して上記で説明された方法によって得られる本発明による充填済みシリンジ（ＰＦＳ）１の一実施形態を示す。ＰＦＳ１は、シリンジバレル１１、針アダプタキャップ１２、ゴムストッパ１３、液体眼科用薬液１４、プランジャロッド１５、および拡張指フランジ１６を備える。シリンジバレル１１は、開口端部１１１、および、開口端部１１１に対向するオリフィス１１３付きの先端部１１２を有する。針アダプタキャップ１２は、硬質のアダプタシェル１２２、および、アダプタシェル１２２の内側の弾性のゴム要素１２１を有する。ゴム要素１２１は、先端部１１２のオリフィス１１３をしっかりと密閉するように、シリンジバレル１１の先端部１１２に組み付けられる。具体的には、ゴム要素１２１は、オリフィス１１３が閉鎖されかつ密閉されるようにアダプタシェル１２２を先端部１１２に取り付けることにより、オリフィス１１３の外側端部または下端部に押し付けられる。アダプタシェル１２２は、ゴム要素１２１を保護し、かつ、投与の前に針をＰＦＳ１に取り付けるためのルアーロック構造などのアダプタ構造を提供する（図２では見られない）。図２では、アダプタシェル１２２は単一部品として概略的に表わされているが、アダプタシェル１２２は典型的には２つまたは複数の部品のユニットであることが、理解される。
【００７８】
薬液１４は、シリンジバレル１１の内部に配置され、この内部は、シリンジバレル１１の開口端部１１１を通してシリンジバレル１１の内部の上部まで進められたゴムストッパ１３によって密閉される。プランジャロッド１５は、シリンジバレル１１の開口端部１１１を貫通して、プランジャロッド１５の近位端部がゴムストッパ１３に隣接するように、シリンジバレル１１の内部に延在する。拡張指フランジ１６は、開口端部１１１において、ＰＦＳ１の簡便な取扱いのためにシリンジバレル１１に取り付けられる。
【００７９】
本発明による方法は、ゴムストッパ１３および針アダプタキャップ１２のゴム要素１２１が有利な特性を有するゴム材料で作られることを可能にする。具体的には、ゴムストッパ１３およびゴム要素１２１のゴム材料は、１ａｔｍにおいて６３．６ｃｍ３／（ｍ２＊ｄ）の酸素透過率を有する。例えば、そのようなゴム材料は、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．によって販売されている、ブロモブチルおよびケイ酸塩を含むゴム配合物４０２３／５０であり得る。
【００８０】
この説明、ならびに本発明の態様および実施形態を図示する添付の図面は、保護される発明を定義する特許請求の範囲を限定するものと見なされるべきではない。言い換えれば、本発明は、図面および上述の説明において詳細に例示されかつ説明されてきたが、そのような図示および説明は、説明に役立つものまたは例示的なものと考慮されるべきであり、制限的なものと考慮されるべきではない。機械的、組成的、構造的、電気的、および動作的な様々な変更が、この説明および特許請求の範囲に記載の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。場合により、よく知られた回路、構造、および技法は、本発明を不明瞭にしないために、詳細には示されていない。したがって、以下の特許請求の範囲に記載の範囲および精神の中で当業者により変更および修正がなされ得ることが、理解されるであろう。
【００８１】
本開示はまた、上述のまたは以下の説明において説明されていない場合があっても、図に示された全てのさらなる特徴を個々にカバーする。また、図および説明において説明された実施形態のそれぞれの代替形態、ならびにその特徴のそれぞれの代替形態が、本発明の主題から、または開示された主題から、放棄され得る。本開示は、特許請求の範囲または例示的な実施形態において定義された特徴からなる主題、および、前述の特徴を含む主題を含む。
【００８２】
さらに、特許請求の範囲において、「含んでいる、備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、他の要素またはステップを除外するものではなく、また、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数性を除外するものではない。単一のユニットまたはステップが、特許請求の範囲に記載されたいくつかの特徴の機能を果たす場合がある。互いに異なる従属請求項にいくつかの手段が記載されているという単なる事実は、それらの手段の組合せが利点をもたらすように使用され得ないことを示すものではない。特に属性または値に関連する「本質的に」、「約」、「おおよそ」などの用語はまた、その属性またはその値をそれぞれ正確に定義する。所与の数的な値または範囲の文脈における用語「約」は、例えば、所与の値または範囲の２０％内、１０％内、５％内、もしくは２％内である値または範囲を意味する。結合または接続されたものとして説明された構成要素は、機械的に直接結合され得るか、または、１つもしくは複数の中間構成要素を介して間接的に結合され得る。特許請求の範囲におけるいずれの参照符号も、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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