(57)【要約】  本発明は、新生物におけるＣＴＬＡ４アンタゴニストに対する耐性を同定および治療するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、イピリムマブ耐性型白血病の同定および治療に使用するための組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）アンタゴニストを用いた白血病を有する対象の治療が前記対象に臨床的有用性をもたらすかどうかを判定する方法であって、
前記白血病を有する対象から試験サンプルを得ることと、
前記試験サンプル中の少なくとも１種の白血病関連遺伝子の発現レベルを決定することと、
前記試験サンプル中の白血病関連遺伝子の発現レベルと、参照サンプル中の白血病関連遺伝子の発現レベルとを比較することと、ならびに
前記試験サンプル中の白血病関連遺伝子の発現レベルが前記参照サンプル中の白血病関連遺伝子のレベルに対して差次的に発現される場合、前記ＣＴＬＡ４アンタゴニストが前記対象において白血病を抑制するかどうかを判定することと、を含む方法。
【請求項２】
前記試験サンプルが、白血病組織、腫瘍微小環境または腫瘍浸潤免疫細胞から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象における臨床的有用性が、固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）によって定義される完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）もしくは部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、ＲＥＣＩＳＴによって定義される安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、またはｉｒＲＣ基準により定義される疾患の進行（ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）であるが長期生存、もしくは奏効（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記試験サンプルが前記白血病から得られ、前記白血病関連遺伝子がＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子を含み、ならびに、
前記試験サンプル中のＣＤ４７遺伝子の発現レベルが前記参照サンプル中のＣＤ４７遺伝子のレベルよりも高い場合、前記ＣＴＬＡ４アンタゴニストを用いた前記白血病を有する対象の治療が前記対象に臨床的有用性をもたらさないことを判定する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記試験サンプルが前記白血病から得られ、前記白血病関連遺伝子がＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子を含み、ならびに、
前記試験サンプル中のＣＤ４７遺伝子の発現レベルが前記参照サンプル中のＣＤ４７遺伝子のレベルと同等またはそれ以下である場合、前記ＣＴＬＡ４アンタゴニストを用いた前記白血病を有する対象の治療が前記対象に臨床的有用性をもたらすことを判定する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記サンプルがデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記サンプルが、血漿サンプル、血液サンプル、骨髄サンプル、リンパ節、または白血病感染の任意の部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記サンプルが循環腫瘍細胞を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記参照サンプルが、健康な正常組織、ＣＴＬＡ４アンタゴニストから臨床的有用性を得た白血病、またはＣＴＬＡ４アンタゴニストから臨床的有用性を得なかった白血病から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記白血病関連遺伝子の発現レベルが、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇｅｎｅ  Ａｒｒａｙハイブリダイゼーション、次世代シーケンシング、リボ核酸シーケンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、またはメチル化特異的ＰＣＲにより検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記白血病関連遺伝子の発現レベルがＲＮＡ−ｓｅｑにより検出され、前記参照サンプルが、前記試験サンプルと同じ個体由来の健康な正常組織または異なる個体由来の１または複数の健康な正常組織から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記白血病関連遺伝子の発現レベルが、ＲＴ−ＰＣＲにより検出され、前記参照サンプルが、前記試験サンプルと同じ組織から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
化学療法剤、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法または免疫療法で前記対象を治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチンを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＤ４７遺伝子の阻害剤を投与し、それにより前記白血病を治療することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記阻害剤が、小分子阻害剤、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、抗体、抗体断片、抗体薬物コンジュゲート、アプタマー、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体または抗体断片が、部分的にヒト化、完全にヒト化されているか、またはキメラである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体または抗体断片が、ナノボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与し、それによって前記白血病を治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＴＬＡ４アンタゴニストがイピリムマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子合成相補的デオキシリボ核酸（ｃＤＮＡ）を含むＣＴＬＡ４療法に対する応答において臨床的有用性がないことを予測するための組成物。
【請求項２３】
前記ＣＤ４７遺伝子が固体支持体上に固定化されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＣＤ４７遺伝子が検出可能な標識に連結されている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記検出可能な標識が、蛍光標識、発光標識、化学発光標識、放射性標識、ＳＹＢＲグリーン標識またはＣｙ３標識を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、
治療有効量の１または複数のＣＴＬＡ４阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記対象が、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常発現を有さないことが同定される方法。
【請求項２７】
前記ＣＴＬＡ４アンタゴニストがイピリムマブである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子がＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、
対象が少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常発現を有すると同定するステップ、ならびに
治療有効量の１または複数のＣＴＬＡ４阻害剤と、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の１または複数の阻害剤とを前記対象に同時投与し、それによって前記がんを治療するステップ、
を含む方法。
【請求項３０】
前記ＣＴＬＡ４アンタゴニストがイピリムマブである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子がＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが白血病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記１または複数の阻害剤が、小分子阻害剤、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、抗体、抗体断片、抗体薬物コンジュゲート、アプタマー、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体または抗体断片が、部分的にヒト化、完全にヒト化されているか、またはキメラである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体または抗体断片が、ナノボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与し、それによって前記白血病を治療することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
がんを有する対象由来の生体サンプルを、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常発現についてアッセイするための試薬を含むキット。
【請求項３８】
少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常な発現が、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の過剰発現を含む、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子がＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子である、請求項３７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月２７日出願の米国仮出願第６２／５２５，４０１号に対する３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、当該出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新生物におけるＣＴＬＡ４アンタゴニストに対する耐性を同定および治療するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、イピリムマブ耐性型白血病の同定および治療に使用するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）アンタゴニスト（例えば、イピリムマブ）は、一部のタイプの新生物（例えば白血病）に対して永続的な腫瘍寛解を誘発する可能性がある。残念ながら、多くの白血病患者はイピリムマブによる治療に応答しない。したがって、本明細書に記載される発明以前には、ＣＴＬＡ４遮断に対する応答または耐性を予測するためのより効果的な方法を同定する緊急の必要があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新生物（例えば、白血病）におけるＣＴＬＡ４アンタゴニストの臨床転帰を識別する遺伝子発現パターンの同定のための技術を提供する。特に、本明細書の技術は、例えばイピリムマブなどのＣＴＬＡ４アンタゴニストを用いた治療に耐性があり得る白血病型を同定する遺伝子発現パターン／シグネチャーを提供する。本明細書に記載される発明以前には、当業者は、ＣＴＬＡ４アンタゴニストに対する応答および耐性を正確に予測することができる分子シグネチャーを何も知らなかった。
一態様では、本開示は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）アンタゴニストを用いた白血病を有する対象の治療が対象に臨床的有用性をもたらすかどうかを判定する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本方法は、以下のステップを含むことができる。白血病を有する対象から試験サンプルを得るステップ、前記試験サンプル中の少なくとも１種の白血病関連遺伝子の発現レベルを決定するステップ、前記試験サンプル中の白血病関連遺伝子の発現レベルと、参照サンプル中の白血病関連遺伝子の発現レベルとを比較するステップ、ならびに試験サンプル中の白血病関連遺伝子の発現レベルが参照サンプル中の白血病関連遺伝子のレベルに対して差次的に発現される場合、ＣＴＬＡ４アンタゴニストが対象において白血病を抑制するかどうかを判定するステップ。
【０００６】
例示的実施形態では、試験サンプルは、白血病組織、腫瘍微小環境または腫瘍浸潤免疫細胞から得ることができる。
【０００７】
例示的な実施形態では、対象における臨床的有用性は、固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）によって定義される完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）もしくは部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、ＲＥＣＩＳＴによって定義される安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、またはｉｒＲＣ基準により定義される進行（ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）であるが長期生存、もしくは奏効（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）であり得る。
【０００８】
例示的な実施形態では、試験サンプルは白血病から得られてもよく、白血病関連遺伝子はＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子であり得る。この場合、試験サンプル中のＣＤ４７遺伝子の発現レベルが参照サンプル中のＣＤ４７遺伝子のレベルよりも高い場合、ＣＴＬＡ４アンタゴニストを用いた白血病を有する対象の治療は、対象に臨床的有用性をもたらさない。しかし、試験サンプル中のＣＤ４７遺伝子の発現レベルが参照サンプル中のＣＤ４７遺伝子のレベルと同等またはそれ以下である場合、ＣＴＬＡ４アンタゴニストを用いた白血病を有する対象の治療は、臨床的有用性をもたらす。
【０００９】
例示的実施形態では、サンプルは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）を含み得る。サンプルは、血漿サンプル、血液サンプル、骨髄サンプル、リンパ節、または白血病感染の任意の部位由来であってよい。サンプルには、循環腫瘍細胞も含まれ得る。
【００１０】
例示的実施形態では、参照サンプルは、健康な正常組織、ＣＴＬＡ４アンタゴニストから臨床的有用性を得た白血病、またはＣＴＬＡ４アンタゴニストから臨床的有用性を得なかった白血病から得ることができる。
【００１１】
例示的実施形態では、白血病関連遺伝子の発現レベルは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇｅｎｅ  Ａｒｒａｙハイブリダイゼーション、次世代シーケンシング、リボ核酸シーケンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、またはメチル化特異的ＰＣＲにより検出することができる。
【００１２】
例示的実施形態では、白血病関連遺伝子の発現レベルはＲＮＡ−ｓｅｑにより検出することができ、参照サンプルは、試験サンプルと同じ個体由来の健康な正常組織または異なる個体由来の１または複数の健康な正常組織から得ることができる。
【００１３】
例示的実施形態では、白血病関連遺伝子の発現レベルは、ＲＴ−ＰＣＲにより検出することができ、参照サンプルは、試験サンプルと同じ組織から得ることができる。
【００１４】
例示的実施形態では、対象または患者はヒトであり得る。
【００１５】
例示的実施形態では、この方法は、化学療法剤、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法または免疫療法で対象を治療するステップをさらに含み得る。化学療法剤は、ダカルバジン、テモゾロミド、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００１６】
例示的実施形態では、この方法は、ＣＤ４７遺伝子の阻害剤を投与し、それにより白血病を治療するステップをさらに含み得る。特に、阻害剤には、小分子阻害剤、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、抗体、抗体断片、抗体薬物コンジュゲート、アプタマー、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。抗体または抗体断片の場合、抗体または断片は、部分的にヒト化、完全にヒト化されているか、またはキメラであってよい。例えば、抗体または抗体断片としては、ナノボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３断片、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。
【００１７】
例示的実施形態では、この方法は、抗ＣＴＬＡ４抗体を対象に投与し、それによって白血病を治療するステップも含み得る。
【００１８】
例示的実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストはイピリムマブであり得る。
【００１９】
一態様では、本開示は、ＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子合成相補的デオキシリボ核酸（ｃＤＮＡ）を含むＣＴＬＡ４療法に対する応答において臨床的有用性がないことを予測するための組成物を提供する。
【００２０】
例示的実施形態では、ＣＤ４７遺伝子は固体支持体上に固定化することができる。
【００２１】
例示的実施形態では、ＣＤ４７遺伝子は、検出可能な標識、例えば、蛍光標識、発光標識、化学発光標識、放射性標識、ＳＹＢＲグリーン標識またはＣｙ３標識などに連結され得る。
【００２２】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の１または複数のＣＴＬＡ４阻害剤を前記対象に投与するステップを含み、対象が、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常発現を有さないことを同定することができる方法を提供する。
【００２３】
例示的実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストはイピリムマブであり得る。
【００２４】
例示的実施形態では、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子は、ＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子であり得る。
【００２５】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、以下のステップを含み得る方法を提供する。対象が少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常発現を有すると同定するステップ、ならびに治療有効量の１または複数のＣＴＬＡ４阻害剤と、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の１または複数の阻害剤とを対象に同時投与し、それによってがんを治療するステップ。
【００２６】
例示的実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストはイピリムマブであり得る。
【００２７】
例示的実施形態では、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子は、ＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子であり得る。
【００２８】
例示的実施形態では、がんは白血病であり得る。
【００２９】
例示的実施形態では、１または複数の阻害剤には、小分子阻害剤、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、抗体、抗体断片、抗体薬物コンジュゲート、アプタマー、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体、またはそれらの任意の組み合わせが含まれ得る。抗体または抗体断片の場合、抗体または断片は、部分的にヒト化、完全にヒト化されているか、またはキメラであってよい。抗体または抗体断片としては、ナノボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３断片、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。
【００３０】
例示的実施形態では、この方法は、抗ＣＴＬＡ４抗体を対象に投与し、それによって白血病を治療するステップをさらに含み得る。
【００３１】
一態様では、本開示は、がんを有する対象由来の生体サンプルを、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常発現についてアッセイするための試薬を含むキットを提供する。
【００３２】
例示的実施形態では、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の異常な発現は、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子の過剰発現であり得る。
【００３３】
例示的実施形態では、少なくとも１種の耐性がん関連遺伝子は、ＣＤ４７分子（ＣＤ４７）遺伝子であり得る。
【００３４】
定義
具体的に記載されているかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される用語「約」は、当技術分野の通常の許容範囲内、例えば平均の２標準偏差内として理解される。「約」は、指定された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％または０．０１％以内と理解することができる。文脈からそうでないことが明確でない限り、本明細書で提供されるすべての数値は、用語「約」によって修飾される。
【００３５】
語句「異常発現」は、遺伝子の正常な参照発現レベルから逸脱する発現レベル（すなわち、発現レベルの増加または減少）を指すために使用される。
【００３６】
「抗腫瘍薬」という用語は、本明細書において、ヒトにおける新生物、例えば白血病の発生または進行を抑制する機能特性を有する薬剤を指すために使用される。転移の抑制は、しばしば抗腫瘍薬の特性である。
【００３７】
「薬剤」とは、任意の小さな化合物、抗体、核酸分子もしくはポリペプチド、またはそれらの断片を意味する。
【００３８】
「改変」とは、本明細書に記載されるような標準的な当技術分野で公知の方法により検出される遺伝子またはポリペプチドの発現レベルまたは活性の変化（増加または減少）を意味する。本明細書で使用される場合、改変は、発現レベルの少なくとも１％の変化、例えば、発現レベルの少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の変化を含む。例えば、改変は、発現レベルの少なくとも５％〜１０％の変化、好ましくは発現レベルの２５％の変化、より好ましくは４０％の変化、最も好ましくは５０％以上の変化を含む。
【００３９】
「改善する」とは、疾患の発症または進行を減少、抑制、減弱、縮小、停止、または安定化することを意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「抗体」（Ａｂ）という用語は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す限り抗体断片を含む。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。
【００４１】
「単離抗体」は、その自然環境の成分から分離および／または回収されたものである。その自然環境の混入成分は、抗体の診断的または治療的使用を妨げる材料であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が含まれ得る。好ましい実施形態では、抗体は、（１）ローリー法により決定される抗体の９５重量％超、最も好ましくは９９重量％超、（２）回転カップ・シーケネーターを使用して、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度、または（３）クーマシーブルー、または好ましくは銀染色を使用した還元または非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均一、にまで精製される。抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、単離抗体には、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体が含まれる。しかし通常は、単離抗体は少なくとも１つの精製ステップで調製される。
【００４２】
基本的な４鎖抗体ユニットは、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドとともに５つの基本的なヘテロ四量体ユニットで構成され、したがって１０個の抗原結合部位を含み、一方分泌型ＩｇＡ抗体は重合して、２〜５の基本的な４鎖単位とともにＪ鎖を含む多価集合体を形成する。ＩｇＧの場合、４鎖ユニットは通常約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、２つのＨ鎖はＨ鎖アイソタイプに応じて１または複数のジスルフィド結合によって互いに連結される。各ＨおよびＬ鎖は、一定の間隔で鎖内ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、αおよびγ鎖のそれぞれに３つの定常ドメイン（ＣＨ）と、μおよびεアイソタイプに４つのＣＨドメインとが続く。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他方の末端に定常ドメイン（ＣＬ）が続く。ＶＬはＶＨと整列し、ＣＬは重鎖の最初の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖および重鎖の可変ドメインの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬの対形成は、一緒に単一の抗原結合部位を形成する。さまざまなクラスの抗体の構造と特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．，１９９４，ｐａｇｅ  ７１，ａｎｄ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６を参照されたい。
【００４３】
任意の脊椎動物種のＬ鎖を、その定常ドメイン（ＣＬ）のアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つの明確に異なるタイプのいずれかに割り当てることができる。重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、それぞれアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）と呼ばれる重鎖を有する５つのクラスの免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがある。γおよびαクラスは、ＣＨ配列と機能の比較的わずかな違いに基づいてサブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２。
【００４４】
「可変」という用語は、Ｖドメインの特定のセグメントが抗体間で配列が大幅に異なるという事実を指す。Ｖドメインは抗原結合を仲介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかし、可変性は、可変ドメインの１１０アミノ酸範囲に均等に分布してはいない。代わりに、Ｖ領域は、それぞれ長さが９〜１２アミノ酸の「超可変領域」と呼ばれる極端に可変性の短い領域で区切られた、１５〜３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的不変のストレッチからなる。天然の重鎖と軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、βシート構造を連結するループを形成する、場合によってはその一部を形成する３つの超可変領域によって連結された、主にβシート構成をとる４つのＦＲを含む。各鎖の超可変領域はＦＲにより近接して一緒に保持され、他の鎖の超可変領域とともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）への抗体の関与など、さまざまなエフェクター機能を示す。
【００４５】
本明細書で使用される「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（例えば、Ｋａｂａｔのナンバリングシステムに従って番号付された場合、大体ＶＬの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに大体ＶＨの３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））、および／または「超可変ループ」由来の残基（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａのナンバリングシステムに従って番号付された場合、ＶＬの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびにＶＨの２６〜３２（Ｈ１）、５２〜５６（Ｈ２）および９５〜１０１（Ｈ３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））、および／または「超可変ループ」／ＣＤＲ由来の残基（例えば、ＩＭＧＴナンバリングシステムに従って番号付された場合、ＶＬの残基２７〜３８（Ｌ１）、５６〜６５（Ｌ２）および１０５〜１２０（Ｌ３）、ならびにＶＨの２７〜３８（Ｈ１）、５６〜６５（Ｈ２）および１０５〜１２０（Ｈ３）、Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２７：２０９−２１２（１９９９），Ｒｕｉｚ，Ｍ．ｅ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８：２１９−２２１（２０００））を含む。必要に応じて、抗体は、ＡＨｏに従って番号を付された場合のＶＬの下記のポイント２８、３６（Ｌ１）、６３、７４〜７５（Ｌ２）および１２３（Ｌ３）、ならびにＶＨの２８、３６（Ｈ１）、６３、７４〜７５（Ｈ２）および１２３（Ｈ３）の１または複数において対称的な挿入を有する。Ｈｏｎｎｅｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｐｌｕｎｋｔｈｕｎ，Ａ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７−６７０（２００１））。
【００４６】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る自然発生突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられている。さらに、さまざまな決定基（エピトープ）に対するさまざまな抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体に汚染されずに合成できるという利点がある。修飾語「モノクローナル」は、特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明において有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により最初に記載されたハイブリドーマ方法論により調製することができ、または細菌、真核生物または植物細胞における組換えＤＮＡ法を使用して作製することもできる（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載の技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離することもできる。
【００４７】
モノクローナル抗体には、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である一方、鎖の残りが、別の種に由来する、または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列、ならびに所望の生物活性を示す限りそのような抗体の断片と同一または相同である「キメラ」抗体が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照されたい）。また、ヒト抗体に由来する可変ドメイン抗原結合配列も提供される。したがって、本明細書の主な目的のキメラ抗体には、１または複数のヒト抗原結合配列（例えばＣＤＲ）を有し、非ヒト抗体に由来する１または複数の配列、例えばＦＲまたはＣ領域配列を含む抗体が含まれる。さらに、本明細書の主な目的のキメラ抗体には、１つの抗体クラスまたはサブクラスのヒト可変ドメイン抗原結合配列と、別の抗体クラスまたはサブクラスに由来する別の配列、例えばＦＲまたはＣ領域配列を含むものが含まれる。本明細書の目的のキメラ抗体には、本明細書に記載の配列に関連する、または非ヒト霊長類（例えば、旧世界猿、類人猿など）などの異なる種に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含むものも含まれる。キメラ抗体には、霊長類化抗体およびヒト化抗体も含まれる。
【００４８】
さらに、キメラ抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見い出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体の性能をさらに向上させるために行われる。詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。
【００４９】
「ヒト化抗体」は一般に、非ヒト源から１または複数のアミノ酸残基が導入されたヒト抗体と見なされる。これらの非ヒトアミノ酸残基は「インポート」残基と呼ばれることが多く、通常「インポート」可変ドメインから取得される。ヒト化は、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者の方法（（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４−１５３６（１９８８））に従って、ヒト抗体の対応する配列をインポート超可変領域配列に置換することによって行われる。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、無傷のヒト可変ドメインより実質的に少ないものが非ヒト種由来の対応する配列によって置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）である。
【００５０】
「ヒト抗体」は、ヒトによって自然に産生された抗体に存在する配列のみを含む抗体である。しかし、本明細書で使用される場合、ヒト抗体は天然に存在するヒト抗体には見られない残基または修飾を含んでもよく、本明細書に記載されるそれらの修飾および変異体配列を含む。これらは通常、抗体の性能をさらに向上または強化するために作製される。
【００５１】
「無傷の」抗体は、抗原結合部位、ならびにＣＬおよび少なくとも重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であり得る。好ましくは、無傷の抗体は１または複数のエフェクター機能を有する。
「抗体断片」は、無傷の抗体の一部、好ましくは無傷の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片、ダイアボディ、線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照されたい）、単鎖抗体分子、ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００５２】
抗体の「機能的断片または類似体」という句は、完全長抗体と共通の定性的生物学的活性を有する化合物である。例えば、抗ＩｇＥ抗体の機能的断片または類似体は、高親和性受容体、ＦｃεＲＩに結合する能力を有する分子の能力を防止または実質的に減少させるような様式でＩｇＥ免疫グロブリンに結合できるものである。
【００５３】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映した名称である残留「Ｆｃ」断片を生成する。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）および１つの重鎖の最初の定常ドメイン（ＣＨ１）とからなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、二価の抗原結合活性を有し、さらに抗原を架橋できる、ジスルフィド結合された２つのＦａｂ断片にほぼ対応する単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片を生成する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの、１または複数のシステインを含む追加の少数の残基をＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に有するためＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインの（１または複数の）システイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’に対する本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片はもともと、ヒンジシステインをその間に持つＦａｂ’断片のペアとして生成された。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
【００５４】
「Ｆｃ」断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、この領域は、特定のタイプの細胞に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される部分でもある。
【００５５】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインとの非共有結合による緊密な二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの超可変ループ（ＨおよびＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。ただし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）が抗原を認識および結合する能力を有したとしても、結合部位全体よりも親和性は低い。
【００５６】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に接続されたＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成可能にするポリペプチドリンカーを、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にさらに含む。ｓＦｖの総説については、下記のＰｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）；Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ  １９９５を参照されたい。
【００５７】
「ダイアボディ」という用語は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間のペアリングが達成されるように、ＶＨドメインとＶＬドメインの間に短いリンカー（約５〜１０残基）を含むｓＦｖ断片（前段落を参照）を構築することにより調製された小さな抗体断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨおよびＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）により完全に記載されている。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「内在化」する抗体は、哺乳動物細胞上の抗原（例えば、細胞表面ポリペプチドまたは受容体）に結合すると細胞に取り込まれる（すなわち進入する）抗体である。内在化抗体には、当然のことながら抗体断片、ヒトまたはキメラ抗体、および抗体コンジュゲートが含まれる。特定の治療用途では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの内在化が企図される。内在化される抗体分子の数は、細胞、特に感染細胞を死滅させるか、その成長を抑制するのに十分または適切となる。抗体または抗体コンジュゲートの効力に応じて、いくつかの例では、単一の抗体分子の細胞への取り込みが、抗体が結合する標的細胞の死滅に十分である。例えば、特定の毒素は死滅に非常に強力であり、例えば抗体に結合した１分子の毒素の内在化が感染細胞の死滅に十分である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、抗体が、検出可能なレベル、好ましくは約１０４  Ｍ−１以上、または約１０５  Ｍ−１以上、約１０６  Ｍ−１以上、約１０７  Ｍ−１以上、または１０８  Ｍ−１以上の親和定数Ｋａで抗原と反応する場合、抗原に「免疫特異的」、「特異的」である、または「特異的に結合する」と言われる。その同族抗原に対する抗体の親和性は、一般に解離定数ＫＤとしても表され、特定の実施形態では、ＨｕＭ２ｅ抗体は、１０−４  Ｍ以下、約１０−５  Ｍ以下、約１０−６  Ｍ以下、１０−７  Ｍ以下、または１０−８  Ｍ以下のＫＤで結合する場合、Ｍ２ｅに特異的に結合する。抗体の親和性は、従来の技術、例えばＳｃａｔｃｈａｒｄら（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ５１：６６０（１９４９））に記載の技術を使用して容易に決定することができる。
【００６０】
抗原、その細胞または組織に対する抗体の結合特性は一般に、例えば免疫組織化学（ＩＨＣ）および／または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などの免疫蛍光ベースのアッセイを含む免疫検出法を使用して決定および評価することができる。
【００６１】
指定された抗体の「生物学的特性」を有する抗体は、それを他の抗体と識別する、その抗体の生物学的特性の１または複数を保有するものである。例えば、特定の実施形態において、指定された抗体の生物学的特性を有する抗体は、指定された抗体によって結合されるエピトープと同じエピトープに結合する、および／または指定された抗体と共通のエフェクター機能を有する。
【００６２】
用語「アンタゴニスト」抗体は、最も広い意味で使用され、特異的に結合するエピトープ、ポリペプチドまたは細胞の生物学的活性を部分的または完全に遮断、阻害または中和する抗体を含む。アンタゴニスト抗体を同定する方法は、候補アンタゴニスト抗体によって特異的に結合されるポリペプチドまたは細胞を前記候補アンタゴニスト抗体と接触させるステップ、および前記ポリペプチドまたは細胞に通常関連する１または複数の生物学的活性の検出可能な変化を測定するステップを含み得る。
【００６３】
抗体の「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体のアイソタイプによって異なる。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞障害、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、およびＢ細胞の活性化が挙げられる。
【００６４】
分子に「結合する」とは、その分子に対して物理化学的親和性を有することを意味する。
【００６５】
「対照」または「参照」とは、比較の基準を意味する。一態様において、本明細書で使用される「対照と比較して変化した」サンプルまたは対象は、正常、未処理、または対照サンプル由来のサンプルと統計的に異なるレベルを有すると理解される。対照サンプルには、例えば、培養液中の細胞、１もしくは複数の実験動物、または１もしくは複数のヒト対象が含まれる。対照サンプルを選択および試験する方法は、当業者の能力の範囲内である。分析物は、細胞または生物によって特徴的に発現または産生される自然発生物質（例えば、抗体、タンパク質）、またはレポーター構築物によって生成される物質（例えば、βガラクトシダーゼまたはルシフェラーゼ）であり得る。検出に使用される方法に応じて、変化の量と測定値は変化する。統計的有意性の決定は当業者の能力の範囲内であり、例えば、正の結果を構成する平均からの標準偏差の数などである。
【００６６】
「検出する」とは、検出される薬剤（例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）などの核酸分子）の存在、非存在、または量を同定することを指す。
【００６７】
「検出可能な標識」とは、目的の分子に連結された（例えば、直接または間接的に結合された）ときに、例えば分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的手段により後者を検出可能にする組成物を意味する。直接標識は、標識を分子に連結する結合または相互作用を通じて行われ、間接標識は、直接または間接的に標識されたリンカーまたは架橋部分の使用を通じて行われる。架橋部分は、検出可能な信号を増幅することができる。例えば、有用な標識には、放射性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光標識化合物、高電子密度試薬、酵素（例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）で一般的に使用されるもの）、ビオチン、ジゴキシゲニンまたはハプテンを挙げることができる。蛍光標識分子が適切な波長の光にさらされると、蛍光によりその存在を検出することができる。最も一般的に使用される蛍光標識化合物には、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｐ−フタルアルデヒドおよびフルオレスカミンがある。分子は、１５２  Ｅｕ、または他のランタニド系列などの蛍光発光金属を使用して検出可能に標識することもできる。これらの金属は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの金属キレート基を使用して分子に結合させることができる。分子は、化学発光化合物にカップリングさせることにより検出可能に標識することもできる。化学発光タグ付分子の存在は、化学反応の過程で発生する発光の存在を検出することにより決定することができる。特に有用な化学発光標識化合物の例は、ルミノール、イソルミノール、熱アクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩およびシュウ酸エステルである。
【００６８】
「検出ステップ」は、核酸（例えば、メチル化ＤＮＡ）またはポリペプチドの存在を検出するために、さまざまな公知の方法のいずれかを使用することができる。プローブを使用できる検出方法のタイプには、ウエスタンブロット、サザンブロット、ドットブロットまたはスロットブロットおよびノーザンブロットが含まれる。
【００６９】
本明細書で使用する「診断」という用語は、病状または症状の分類、病状の重症度（例えば、グレードまたは病期）の決定、病状進行のモニタリング、病状の転帰の予測および／または回復の見通しの決定を指す。
【００７０】
製剤または製剤成分の「有効量」および「治療有効量」という用語は、製剤または成分の単独または組み合わせの、所望の効果を提供するための十分量を意味する。例えば、「有効量」とは、未治療の患者と比較して、疾患、例えば白血病の症状を改善するのに必要な、単独または組み合わせた化合物の量を意味する。疾患の治療的処置のための本発明の実施に使用される（１または複数の）活性化合物の有効量は、投与様式、対象の年齢、体重および一般的な健康状態によって変化する。最終的には、主治医または獣医師が適切な量と投与計画を決定する。そのような量が「有効」量と呼ばれる。
【００７１】
「発現プロファイル」という用語は広く使用され、ゲノム発現プロファイルを含む。プロファイルは、核酸配列のレベルを決定するための任意の便利な手段、例えば、マイクロＲＮＡ、標識マイクロＲＮＡ、増幅マイクロＲＮＡ、相補的／合成ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）などの定量的ハイブリダイゼーション、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、および定量のためのＥＬＩＳＡにより作成することができ、２つのサンプル間の差次的遺伝子発現の分析を可能にする。対象または患者の腫瘍サンプルがアッセイされる。サンプルは、当技術分野で公知の任意の便利な方法によって収集される。いくつかの実施形態によれば、「発現プロファイル」という用語は、測定されたサンプル中の核酸配列の相対存在量を測定することを意味する。
【００７２】
「断片」とは、ポリペプチドまたは核酸分子の一部を意味する。この部分は、好ましくは、参照核酸分子またはポリペプチドの全長の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を含む。例えば、断片は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００のヌクレオチドまたはアミノ酸を含み得る。しかし、本発明はまた、それぞれ完全長のポリペプチドおよび核酸の所望の生物学的活性を示す限り、ポリペプチドおよび核酸の断片を含む。ほぼすべての長さの核酸断片が使用される。例えば、全長が約１０，０００、約５０００、約３０００、約２，０００、約１，０００、約５００、約２００、約１００、約５０塩基対長（すべての中間の長さを含む）の例示的ポリヌクレオチドセグメントが、本発明の多くの実行に含まれる。同様に、ほぼすべての長さのポリペプチド断片が使用される。例えば、全長が約１０，０００、約５，０００、約３，０００、約２，０００、約１，０００、約５，０００、約１，０００、約５００、約２００、約１００または約５０アミノ酸長（すべての中間の長さを含む）の例示的なポリペプチドセグメントが、本発明の多くの実行に含まれる。
【００７３】
「ハイブリダイゼーション」とは、相補的な核酸塩基間の水素結合を意味し、ワトソン−クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーンの水素結合であり得る。例えば、アデニンとチミンは、水素結合の形成を介して対になる相補的な核酸塩基である。
【００７４】
「ハイブリダイズする」とは、さまざまなストリンジェンシー条件下で、相補的ポリヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載の遺伝子）またはその一部の間に二本鎖分子を形成するペア形成を意味する（例えば、Ｗａｈｌ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｂｅｒｇｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５２：３９９、Ｋｉｍｍｅｌ，Ａ．Ｒ．（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５２：５０７を参照されたい）。
【００７５】
「単離された」、「精製された」、または「生物学的に純粋」という用語は、天然の状態で見出された場合に通常それに付随する成分をさまざまな程度までなくした材料を指す。「単離」とは、元の供給源または環境からの分離程度を表す。「精製」は、単離よりも高い分離程度を表す。
【００７６】
「精製された」または「生物学的に純粋な」タンパク質は、不純物がこのタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を与えたり、他の悪影響を引き起こしたりしないために十分な程度しか他の物質を含まない。すなわち、本発明の核酸またはペプチドは、組換えＤＮＡ技術により製造される場合、細胞材料、ウイルス材料、または培地、または化学合成される場合、化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない場合、精製されている。純度と均一性は、通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。「精製された」という用語は、核酸またはタンパク質が電気泳動ゲルにおいて本質的に１つのバンドを生じることを意味する。リン酸化やグリコシル化などの修飾を受ける可能性のあるタンパク質については、異なる修飾によって異なる単離タンパク質が生じる可能性があり、それらは別々に精製することができる。
【００７７】
同様に、「実質的に純粋」とは、天然に付随する成分から分離されたヌクレオチドまたはポリペプチドを意味する。典型的には、ヌクレオチドおよびポリペプチドは、それらが、天然にはそれらに付随するタンパク質および天然に存在する有機分子を少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％含まない場合に実質的に純粋である。
【００７８】
「単離された核酸」とは、核酸が由来する生物の天然に存在するゲノムにおいて隣接する遺伝子を含まない核酸を意味する。この用語は、例えば、（ａ）天然に存在するゲノムＤＮＡ分子の一部であるが、それが存在する生物のゲノムにおいて前記分子のその部分に隣接している核酸配列のどちらにも隣接されていないＤＮＡ、（ｂ）原核生物または真核生物のベクターまたはゲノムＤＮＡに、結果として生じる分子が任意の天然に存在するベクターまたはゲノムＤＮＡと同一ではないような様式で組み込まれた核酸、（ｃ）合成ｃＤＮＡ、ゲノム断片、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって生成された断片、または制限断片などの別個の分子、（ｄ）ハイブリッド遺伝子、すなわち融合タンパク質をコードする遺伝子の一部である組換えヌクレオチド配列、を含む。本発明による単離核酸分子は、合成により生成された分子、ならびに化学的に改変されたおよび／または骨格が修飾された任意の核酸をさらに含む。例えば、単離核酸は、精製されたｃＤＮＡまたはＲＮＡポリヌクレオチドである。単離核酸分子には、メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）分子も含まれる。
【００７９】
「単離ポリペプチド」とは、天然にそれに付随する成分から分離された本発明のポリペプチドを意味する。典型的には、ポリペプチドは、それが天然付随するタンパク質および天然に存在する有機分子を少なくとも６０重量％含まない場合、単離されている。好ましくは、調製物は、少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％が本発明のポリペプチドである。本発明の単離ポリペプチドは、例えば、天然源からの抽出によって、そのようなポリペプチドをコードする組換え核酸の発現によって、またはタンパク質を化学的に合成することによって、得ることができる。純度は、任意の適切な方法、例えばカラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動またはＨＰＬＣ分析によって測定することができる。
【００８０】
「固定化された」または「付着した」という用語は、プローブと固体支持体との間の結合が、結合、洗浄、分析および除去の条件下で安定であるために十分であるプローブ（例えば核酸またはタンパク質）と固体支持体とを指す。結合は共有結合であっても、または非共有結合であってもよい。共有結合は、プローブと固体支持体の間に直接形成されてもよく、または架橋剤によって、または固体支持体もしくはプローブのいずれか、または両方の分子における特定の反応基の包含によって形成されてもよい。非共有結合は、静電相互作用、親水性相互作用、および疎水性相互作用のうちの１または複数であり得る。非共有結合には、支持体への分子の共有結合、および分子へのビオチン化プローブの非共有結合が含まれる。固定化には、共有結合相互作用と非共有結合相互作用との組み合わせも含まれる。
【００８１】
「マーカー」とは、疾患または障害、例えば白血病に関連して発現レベルまたは活性の変化を有するタンパク質またはポリヌクレオチドを意味する。
【００８２】
「調節する」とは、改変（増加または減少）を意味する。そのような改変は、本明細書に記載されているような標準的な技術的に公知の方法によって検出される。
【００８３】
「正常量」という用語は、白血病と診断されていないことが知られている個人の複合体の正常量を指す。分子の量を試験サンプルにおいて測定し、「正常な対照レベル」と比較し、参照限界、識別限界またはリスクを定義する閾値などの技術を利用して、（例えば白血病に関する）カットオフポイントおよび異常値を定義することができる。「正常対照レベル」とは、白血病に罹患していないことが知られている対象に通常見られる１または複数のタンパク質（または核酸）のレベルまたは複合タンパク質指数（または複合核酸指数）を意味する。そのような正常な対照レベルおよびカットオフポイントは、分子を単独で使用するか、または他のタンパク質を指数に組み合わせた式で使用するかどうかによって変動し得る。代替的には、正常な対照レベルは、臨床的に関連する計画期間にわたって白血病に転換しなかった対象の、以前に試験されたタンパク質パターンのデータベースであり得る。別の態様では、正常な対照レベルは、ハウスキーピング遺伝子に関連するレベルであり得る。
【００８４】
判定されるレベルは、制御レベルまたはカットオフレベルまたは閾値レベルと同じであってもよく、または制御レベルまたはカットオフレベルまたは閾値レベルと比較して増加または減少してもよい。一部の態様では、対照対象は、同じ種、性別、民族、年齢層、喫煙状態、肥満度指数（ＢＭＩ）、現在の治療計画の状態、病歴、またはそれらの組み合わせが一致する対照であるが、対照が問題の疾患を患っていないか、または疾患のリスクがないと診断されている対象とは異なる。
【００８５】
対照レベルと比較して、判定されるレベルは増加したレベルであり得る。本明細書で使用する場合、レベル（例えば、発現レベル、生物活性レベルなど）に関して「増加した」という用語は、対照レベルを超える任意の増加％を指す。増加レベルは、対照レベルと比較して、少なくともまたは約１％の増加、少なくともまたは約５％の増加、少なくともまたは約１０％の増加、少なくともまたは約１５％の増加、少なくともまたは約２０％の増加、少なくともまたは約２５％の増加、少なくともまたは約３０％の増加、少なくともまたは約３５％の増加、少なくともまたは約４０％の増加、少なくともまたは約４５％の増加、少なくともまたは約５０％の増加、少なくともまたは約５５％の増加、少なくともまたは約６０％の増加、少なくともまたは約６５％の増加、少なくともまたは約７０％の増加、少なくともまたは約７５％の増加、少なくともまたは約８０％の増加、少なくともまたは約８５％の増加、少なくともまたは約９０％の増加、または少なくともまたは約９５％の増加であり得る。
【００８６】
対照レベルと比較して、判定されるレベルは減少したレベルであり得る。本明細書で使用する場合、レベル（例えば、発現レベル、生物活性レベルなど）に関して「減少した」という用語は、対照レベルを下回る任意の減少％を指す。低下したレベルは、対照レベルと比較して、少なくともまたは約１％の低下、少なくともまたは約５％の低下、少なくともまたは約１０％の低下、少なくともまたは約１５％の低下、少なくともまたは約２０％の低下、少なくともまたは約２５％の減少、少なくともまたは約３０％の減少、少なくともまたは約３５％の減少、少なくともまたは約４０％の減少、少なくともまたは約４５％の減少、少なくともまたは約５０％の減少、少なくともまたは約５５％の減少、少なくともまたは約６０％の減少、少なくともまたは約６５％の減少、少なくともまたは約７０％の減少、少なくともまたは約７５％の減少、少なくともまたは約８０％の減少、少なくともまたは約８５％の減少、少なくともまたは約９０％の減少、または少なくともまたは約９５％の減少であり得る。
【００８７】
本発明の方法において有用な核酸分子には、本発明のポリペプチドまたはその断片をコードする任意の核酸分子が含まれる。そのような核酸分子は、内在性核酸配列と１００％同一である必要はないが、典型的には実質的な同一性、例えば少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を示す。内在性配列に対して「実質的な同一性」を有するポリヌクレオチドは、典型的には、二本鎖核酸分子の少なくとも一方の鎖とハイブリダイズすることができる。
【００８８】
ストリンジェントな塩濃度は、例えば、通常、約７５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび７５ｍＭクエン酸三ナトリウム未満、好ましくは約５００ｍＭ  ＮａＣｌおよび５０ｍＭクエン酸三ナトリウム未満、より好ましくは約２５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび２５ｍＭクエン酸三ナトリウム未満である。低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは有機溶媒、例えばホルムアミドの非存在下で得られ、少なくとも約３５％のホルムアミド、より好ましくは少なくとも約５０％ホルムアミドの存在下で高ストリンジェンシーハイブリダイゼーションが得られる。ストリンジェントな温度条件としては、通常、少なくとも約３０℃、より好ましくは少なくとも約３７℃、最も好ましくは少なくとも約４２℃の温度が挙げられる。さらなるパラメーター、例えば、ハイブリダイゼーション時間、界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の濃度、およびキャリアＤＮＡの包含または排除は、当業者に周知である。必要に応じてこれらのさまざまな条件を組み合わせることにより、さまざまなレベルのストリンジェンシーが達成される。好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションは、３０℃において７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、７５ｍＭクエン酸三ナトリウム、および１％ＳＤＳ中で行われる。より好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションは、３７℃において５００ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭクエン酸三ナトリウム、１％ＳＤＳ、３５％ホルムアミド、および１００μｇ／ｍｌの変性サケ精子ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）中で行われる。最も好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションは、４２℃において２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭクエン酸三ナトリウム、１％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、および２００μｇ／ｍｌ  ｓｓＤＮＡにおいて行われる。これらの条件の有用な変形は、当業者には容易に明らかであろう。
【００８９】
ほとんどの適用では、ハイブリダイゼーションに続く洗浄ステップのストリンジェンシーも変動する。洗浄のストリンジェンシー条件は、塩濃度および温度によって規定することができる。上記のように、塩濃度を下げることによって、または温度を上げることによって、洗浄ストリンジェンシーを高めることができる。例えば、洗浄ステップのストリンジェントな塩濃度は、好ましくは約３０ｍＭ  ＮａＣｌおよび３ｍＭクエン酸三ナトリウム未満であり、最も好ましくは約１５ｍＭ  ＮａＣｌおよび１．５ｍＭクエン酸三ナトリウム未満である。洗浄ステップのストリンジェントな温度条件としては、通常、少なくとも約２５℃、より好ましくは少なくとも約４２℃、さらにより好ましくは少なくとも約６８℃の温度が挙げられる。好ましい実施形態では、洗浄ステップは、２５℃において３０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭクエン酸三ナトリウムおよび０．１％ＳＤＳ中で行われる。より好ましい実施形態では、洗浄ステップは、４２Ｃにおいて１５ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭクエン酸三ナトリウムおよび０．１％ＳＤＳ中で行われる。より好ましい実施形態では、洗浄ステップは、６８℃において１５ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭクエン酸三ナトリウムおよび０．１％ＳＤＳ中で行われる。これらの条件の追加の変形は、当業者には容易に明らかであると思われる。ハイブリダイゼーション技術は当業者には周知であり、例えばＢｅｎｔｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９６：１８０，１９７７）、Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｈｏｇｎｅｓｓ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ  ７２：３９６１，１９７５）、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１）、Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｍｍｅｌ（Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９８７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、およびＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【００９０】
「新生物」とは、過剰な増殖またはアポトーシスの減少を特徴とする疾患または障害を意味する。本発明を使用できる例示的な新生物としては、限定するものではないが、膵臓がん、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ワルデンストロームのマクログロブリン血症、重鎖病および肉腫やがん腫などの固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞がん、ナイル管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｒｏｇｌｉｏｍａ）、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽腫）が挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、一態様では、ハイスループットシーケンシングとしても知られる「次世代シーケンシング」（ＮＧＳ）は、限定するものではないが、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（商標登録）シーケンシング、Ｒｏｃｈｅ  ４５４シーケンシング（商標）、Ｉｏｎ  ｔｏｒｒｅｎｔ（商標）、プロトン／パーソナルゲノムマシン（ＰＧＭ）シーケンシングおよびＳＯＬｉＤシーケンシングを含む多くのさまざまなシーケンシング方法論を記載するために使用される包括的な用語である。これらの最近の技術により、以前に使用されていたサンガーシーケンシングよりもはるかに迅速かつ安価にＤＮＡおよびＲＮＡのシーケンシングが可能となる。ＬｅＢｌａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５  Ｃａｎｃｅｒｓ，７：１９２５−１９５８，ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ  ｂｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；ａｎｄ  Ｇｏｏｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１７：３３３−３５１を参照されたく、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９２】
本明細書で使用される「薬剤を得ること」におけるような「得ること」には、薬剤を合成すること、購入すること、または獲得することが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用されるように、具体的に述べられたり、文脈から明らかであったりしない限り、用語「または」は包括的であると理解される。本明細書で使用されるように、具体的に述べられたり、文脈から明らかであったりしない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は単数または複数であると理解される。
【００９４】
「薬学的に許容される担体」という語句は、当技術分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体には、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部への対象薬剤の運搬または輸送に関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料が含まれる。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、以下が含まれる。ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、および医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質。
【００９５】
「タンパク質」または「ポリペプチド」または「ペプチド」とは、翻訳後修飾（例えば、グリコシル化またはリン酸化）に関係なく、本明細書に記載の天然に存在する、または天然には存在しないポリペプチドまたはペプチドのすべてまたは一部を構成する、２つを超える天然または非天然アミノ酸の任意の鎖を意味する。
【００９６】
「プライマーセット」とは、例えばＰＣＲに使用できるオリゴヌクレオチドのセットを意味する。プライマーセットは、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００またはそれ以上のプライマーからなる。
【００９７】
「予防する」および「予防」という用語は、特定の有害な状態、障害、または疾患を発症する、罹患する、または罹患する素因がある臨床的に無症状の個人への薬剤または組成物の投与を指し、したがって症状の発生および／またはその根本原因の予防に関する。
【００９８】
「予後」、「病期分類」、および「侵攻性の判定」という用語は、本明細書では、白血病などの新生物の重症度の予測、およびその進化の予測、ならびに疾患の通常の過程から予想される回復の見通しとして定義される。侵攻性（グリーソンスコアなど）が決定されると、適切な治療方法が選択される。
【００９９】
本明細書では、範囲は、「約」の付くある特定の値から、および／または「約」の付く別の特定の値までとして表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の態様は、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を使用して値が近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成することを理解されたい。さらに、各範囲のエンドポイントは、他のエンドポイントとの関連においても、および他のエンドポイントとは独立しても重要であることがさらに理解されよう。また、本明細書に開示の多数の値があり、各値は、値自体に加えてその特定の値に「約」が付くものとして本明細書に開示されていることも理解されたい。また、本出願全体を通してデータは多くのさまざまな形式で提供され、このデータはエンドポイントおよびスタートポイント、ならびにデータポイントの任意の組み合わせの範囲を表すことも理解されよう。例えば、特定のデータポイント「１０」および特定のデータポイント「１５」が開示されている場合、１０〜１５の間と同様に、１０および１５超、それ以上、それ未満、それ以下、それに等しい値が開示されていると見なされる。また、２つの特定のユニット間の各ユニットも開示されていることが理解されよう。例えば、１０と１５が開示されている場合、１１、１２、１３、１４も開示されている。
【０１００】
本明細書で提供される範囲は、その範囲内のすべての値の略記であることは理解されよう。例えば、１〜５０の範囲には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０、および前述の整数の間にあるすべての１０進値、例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８および１．９などからなる群の任意の数、数の組み合わせ、または下位範囲が含まれることは理解されよう。下位範囲に関しては、範囲のいずれかのエンドポイントから拡張された「入れ子下位範囲」が特に企図される。例えば、１〜５０の例示的範囲の入れ子下位範囲は、１方向に１〜１０、１〜２０、１〜３０および１〜４０、または他の方向に５０〜４０、５０〜３０、５０〜２０および５０〜１０を含み得る。
【０１０１】
「減少」とは、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％または１００％のマイナスの改変を意味する。
【０１０２】
「参照配列」とは、配列比較または遺伝子発現比較の基礎として使用される規定された配列である。参照配列は、指定された配列のサブセットまたは全体、例えば、完全長のｃＤＮＡもしくは遺伝子配列のセグメント、または完全なｃＤＮＡもしくは遺伝子配列であり得る。ポリペプチドの場合、参照ポリペプチド配列の長さは一般に、少なくとも約１６アミノ酸、好ましくは少なくとも約２０アミノ酸、より好ましくは少なくとも約２５アミノ酸、さらにより好ましくは約３５アミノ酸、約５０アミノ酸または約１００アミノ酸である。核酸の場合、参照核酸配列の長さは一般に、少なくとも約４０ヌクレオチド、好ましくは少なくとも約６０ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも約７５ヌクレオチド、さらにより好ましくは約１００ヌクレオチドまたは約３００もしくは約５００ヌクレオチドまたはその前後もしくはその間の任意の整数である。
【０１０３】
本明細書で使用される「サンプル」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの評価の目的で得られた生体サンプルを指す。本明細書に記載の方法のための例示的な組織サンプルには、白血病腫瘍またはその周辺微小環境（すなわち間質）由来の組織サンプルが含まれる。本明細書に開示される方法に関して、サンプルまたは患者サンプルは、好ましくは、任意の体液または組織を含み得る。いくつかの実施形態では、体液には、限定するものではないが、対象から得られた血液、血漿、血清、リンパ、母乳、唾液、粘液、精液、膣分泌物、細胞抽出物、炎症性液、脳脊髄液、糞便、硝子体液または尿が含まれる。いくつかの態様では、サンプルは、血液サンプル、血漿サンプル、血清サンプルおよび尿サンプルのうちの少なくとも２つの複合パネルである。例示的な態様において、サンプルは、血液またはその画分（例えば、血漿、血清、白血球除去により得られた画分）を含む。好ましいサンプルは、全血、血清、血漿または尿である。サンプルは、組織または体液の部分精製画分であってもよい。
【０１０４】
参照試料は、疾患または状態の液体を有していないドナーからの、または疾患または状態を有する対象の正常組織からの「正常な」サンプルであり得る。参照サンプルは、活性薬剤で処置されていない未処置のドナーまたは細胞培養物（例えば、未処置またはビヒクルのみの投与）からのものであってもよい。参照サンプルは、細胞または対象を、試験する薬剤または治療的介入と接触させる前の「ゼロ時点」に、または前向き研究の開始時に採取してもよい。
【０１０５】
「固体支持体」とは、ストリップ、ポリマー、ビーズ、またはナノ粒子を指す。ストリップは、核酸プローブを担体に連結してコンジュゲートを調製し、コンジュゲートを多孔性固体支持体に固定化することを含む、核酸プローブ（またはタンパク質）によりコーティングされた多孔性または非多孔性固体支持体ストリップであり得る。周知の支持体または担体としては、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および修飾セルロース、ポリアクリルアミド、斑れい岩および磁鉄鉱が挙げられる。担体の性質は、本発明の目的のために、ある程度可溶性または不溶性のいずれかであり得る。支持体材料は、結合分子が結合剤（例えば、抗体または核酸分子）に結合することができる限り、実質的にあらゆる可能な構造的構成を有してもよい。したがって、支持体の構成は、ビーズのように球形であっても、試験管の内面またはロッドの外面のように円筒形であってもよい。または、表面は、シートまたはテストストリップなどのように平坦であってもよい。例えば、支持体にはポリスチレンビーズが含まれる。当業者は、抗体または抗原を結合するための他の多くの適切な担体を知っているか、または日常的な実験の使用によりそれを確認することができると思われる。他の態様では、固体支持体は、薬剤が化学的に結合、固定化、分散、または会合されたポリマーを含む。ポリマー支持体は、ポリマーのネットワークであってもよく、ビーズ形態で（例えば、懸濁重合により）調製されてもよい。ポリマー支持体に導入される活性部位の位置は、ポリマー支持体のタイプに依存する。例えば、膨潤ゲルビーズポリマー支持体では、活性部位はビーズ全体に均一に分布しているのに対し、マクロポーラスビーズポリマー支持体では、それらは主にマクロ細孔の内部表面にある。固体支持体、例えばデバイスは、結合剤を、単独または少なくとも１、２、３またはそれ以上の他の分子のための結合剤と一緒に含む。
【０１０６】
「特異的に結合する」とは、本発明のポリペプチドを認識して結合するが、サンプル、例えば本発明のポリペプチドを天然に含む生体サンプル中の他の分子を実質的に認識および結合しない化合物または抗体を意味する。
【０１０７】
「特異的結合剤」は、別の分子と比較して、標的分子に対して１０倍超、好ましくは１００倍超、最も好ましくは１０００倍超の親和性を有する薬剤を表す。当業者には理解されるように、特異的という用語は、サンプル中に存在する他の生体分子が、標的分子に特異的な結合剤に有意に結合しないことを示すために使用される。好ましくは、標的分子以外の生体分子への結合レベルは、それぞれ標的分子に対するより多くてもわずか１０％以下、わずか５％以下、わずか２％以下、またはわずか１％以下の結合親和性を生じる。好ましい特異的結合剤は、親和性および特異性に関する上記の最小基準の両方を満たすものである。例えば、抗体は低マイクロモル（１０−６）、ナノモル（１０−７〜１０−９）の結合親和性を有し、高親和性抗体はその特異的標的分子に対して低ナノモル（１０−９）またはピコモル（１０−１２）の範囲を有する。
【０１０８】
「実質的に同一」とは、参照アミノ酸配列（例えば、本明細書に記載のアミノ酸配列のいずれか１つ）または核酸配列（例えば、本明細書に記載の核酸配列のいずれか１つ）に対して少なくとも５０％の同一性を示すポリペプチドまたは核酸分子を意味する。好ましくは、そのような配列は、比較に使用される配列に対してアミノ酸レベルまたは核酸で少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一である。
【０１０９】
通常、配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｅｒ，１７１０  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．５３７０５の配列分析ソフトウェアパッケージ、ＢＬＡＳＴ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＧＡＰまたはＰＩＬＥＵＰ／ＰＲＥＴＴＹＢＯＸプログラム）を使用して測定される。このようなソフトウェアは、相同性の度合いをさまざまな置換、欠失および／または他の修飾に割り当てることにより、同一または類似の配列を照合する。保存的置換には通常、下記のグループ内の置換が含まれる。グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン；セリン、スレオニン；リジン、アルギニン；およびフェニルアラニン、チロシン。同一性の程度を決定するための例示的なアプローチにおいて、ＢＬＡＳＴプログラムを使用することができ、ｅ−３〜ｅ−１００の間の確率スコアが密接に関連する配列を示す。
【０１１０】
本明細書で使用される「対象」という用語は、示された障害に罹患しやすい動物界のすべてのメンバーを含む。一部の態様では、対象は哺乳動物であり、一部の態様では、対象はヒトである。この方法は、イヌやネコなどの愛玩動物や、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、およびその他の家畜や野生動物にも適用可能である。
【０１１１】
特定の疾患、状態、または症候群に「罹患している、または罹患の疑いがある」対象は、適格な個人が、対象が疾患、状態、または症候群に罹患していると診断するか、または疑いを持つような十分な数の危険因子を有するか、疾患、状態もしくは症候群の十分な数の徴候もしくは症状、またはそれらの組み合わせを示す。がん（例えば、白血病）に関連する状態に罹患している、または罹患している疑いのある対象を同定する方法は、当業者の能力の範囲内である。特定の疾患、状態、または症候群に罹患している、または罹患している疑いがある対象は、必ずしも２つの異なる群ではない。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態に「感染しやすい」または「発生しやすい」または「発症しやすい」または「発症するリスクがある」とは、遺伝的、環境的、健康および／または他の危険因子に基づいて一般集団よりも疾患または状態を発症する可能性が高い個人を指す。疾患を発症する可能性の増加は、約１０％、２０％、５０％、１００％、１５０％、２００％またはそれ以上の増加であり得る。
【０１１３】
本明細書で使用される「治療する」および「治療」という用語は、重症度および／もしくは頻度の低下をもたらすため、症状および／もしくはその根本原因を除去するため、ならびに／または損傷の改善もしくは修復を促進するための、有害な状態、障害または疾患に苦しむ臨床的に症候性の個体への薬剤または製剤の投与を指す。除外するものではないが、障害または状態を治療することは、障害、状態またはそれに関連する症状が完全に除去されることを要求するものではないことは理解されよう。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、一態様では、「腫瘍微小環境」（ＴＭＥ）は、周囲の血管、免疫細胞、線維芽細胞、骨髄由来炎症細胞、リンパ球、シグナル伝達分子および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を含む、腫瘍が存在する細胞環境である。腫瘍および周囲の微小環境は密接に関連しており、常に相互作用している。腫瘍は細胞外シグナルを放出し、腫瘍血管新生を促進し、末梢免疫寛容を誘導することにより微小環境に影響を与えるが、微小環境内の免疫細胞は免疫編集などでがん細胞の成長と進化に影響を与えることができる。
【０１１５】
場合によっては、本発明の組成物は経口または全身投与される。他の投与様式としては、直腸、局所、眼内、頬側、膣内、槽内、脳室内、気管内、鼻、経皮、インプラント内／上、または非経口経路が挙げられる。「非経口」という用語には、皮下、くも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、または注入が含まれる。静脈内または筋肉内経路は、長期の治療および予防にはさほど適していない。しかし、緊急事態では優先することができる。本発明の組成物を含む組成物は、血液などの生理液に加えることができる。経口投与は、患者および投薬スケジュールに対する利便性のため、予防的処置に好ましいと思われる。非経口療法（皮下または静脈内）は、より急性の病気、または消化管不耐症、イレウス、またはその他の重篤な病気のために腸内投与に耐えられない患者の治療に好ましいと思われる。吸入療法は、肺血管疾患（例えば、肺高血圧症）に最も適していると思われる。
【０１１６】
医薬組成物は、急速に分裂している細胞、例えばがん細胞において細胞周期を停止させるのに使用するためのキットまたは医薬システムに組み立てることもできる。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、バイアル、チューブ、アンプル、ボトル、注射器またはバッグなどの１または複数の容器手段をその中に密に封入した箱、カートン、チューブなどのキャリア手段を含む。本発明のキットまたは医薬システムは、キットを使用するための付属の説明書を含んでもよい。
【０１１７】
本明細書で提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供される他の組成物および方法のいずれか１つまたは複数と組み合わせることができる。
【０１１８】
適用可能または具体的に放棄されない場合、本明細書に記載の実施形態の任意の１つは、実施形態が本発明の異なる態様の下に記載されているとしても、任意の他の１または複数の実施形態と組み合わせ可能であることが企図される。
【０１１９】
これらおよび他の実施形態は、下記の発明を実施するための形態により開示および／または包含される。
【０１２０】
下記の発明を実施するための形態は例として示されるが、記載の特定の実施形態のみに本発明を限定することを意図するものではなく、添付の図面と併せることで最もよく理解されるものと思われる。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、イピリムマブの単回投与による治療前（図１Ａ）および治療後（図１Ｂ）の皮膚病変に関連した皮膚白血病の写真画像を示す。図１Ｃおよび図１Ｄは、治療前（図１Ｃ）および治療後（図１Ｄ）の皮膚病変の組織学的に染色された組織切片の顕微鏡写真を示す。
【図２】図２は、効果的な抗がん免疫応答の生成中に生じる反復ステップを記載する、理論的構成のがん−免疫サイクルの概略図を示す。
【図３】図３は、治療前後の発現レベルの差によって示される、応答性腫瘍および非応答性腫瘍の両方におけるイピリムマブ治療後の、免疫細胞輸送に関与する遺伝子の発現の増加を表す棒グラフを示す。左右の軸は両方とも遺伝子発現の単位、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ＴＰＭ）−ＲＮＡシーケンシングデータから遺伝子発現単位を測定するために使用される基準（Ｌｉ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２６：４  ２０１０）を示している。右軸は、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０遺伝子発現に合わせて目盛り付されており、一方、左軸はＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＲ５およびＣＸ３Ｌ１を示している。左側の２つのｐｒｅ／ｐｏｓｔの符号は１人の患者（生物学的複製サンプル／生検による、黒）に対応し、緑色の符号は完全奏効の第２の患者に対応する。以下の遺伝子、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド９（ＣＸＣＬ９、黒で表示）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、オレンジ色で表示）、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド３（ＣＣＬ３、栗色で表示）、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド４（ＣＣＬ４、紫色で表示、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５、青色で表示）、およびＣ−Ｘ３−Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１、緑色で表示）に関する発現レベルを試験した。棒グラフに見られるように、再発患者のイピリムマブ前の腫瘍は、ケモカインの非常に高い「炎症性」ベースラインを有し、ケモカインはイピリムマブ後の再発腫瘍において下方制御されている。
【図４】図４は、応答性腫瘍および非応答性腫瘍の両方におけるイピリムマブ治療後の、血管内皮を介した免疫細胞輸送に関与する遺伝子の増加を表す棒グラフを示す。左右の軸は両方とも遺伝子発現の単位、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ＴＰＭ）−ＲＮＡシーケンシングデータから遺伝子発現単位を測定するために使用される基準（Ｌｉ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２６：４  ２０１０）を示している。右軸は、ＩＣＡＭ１およびＶＣＡＭ１遺伝子発現に対して目盛り付されている。左側の２つのｐｒｅ／ｐｏｓｔの符号は１人の患者（生物学的複製サンプル／生検による、黒）に対応し、緑色の符号は完全奏効の第２の患者に対応する。以下の遺伝子、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１、黒で表示）および血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ１、灰色で表示）に関する発現レベルを試験した。棒グラフに見られるように、再発患者のイピリムマブ前の腫瘍は、ケモカインの非常に高い「炎症性」ベースラインを有し、ケモカインはイピリムマブ後の再発腫瘍において下方制御されている。
【図５】図５は、それぞれＴ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージに対応する特異的免疫亜集団における遺伝子発現パターンを表す６つの棒グラフを示す。イピリムマブによる治療後、ＣＤ８Ａ発現はＴ細胞で増加し、ＣＤ２０およびＣＤ１３８発現はそれぞれＢ細胞およびプラズマ細胞で増加し、ＭＲＣ１およびＣＤ１６３およびケマリンの発現はマクロファージで増加している。しかし、非応答患者では、ＣＤ８＋発現の増加（青色の棒）は、イピリムマブでの治療後にＴ細胞でのみ見られる。再発の場合、すべての細胞型（すなわち、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージ）が下方制御されている（赤色の棒）。
【図６】図６は、それぞれ応答、再発、および非応答の患者におけるマクロファージ回避を表すグラフを示す。マクロファージの防御能力を評価するために、ＣＤ４７の発現を分析した。図に示すように、３つの耐性腫瘍（「Ｒｅｌ」、非応答者の「Ｐｒｅ」および「Ｐｏｓｔ）は、ＣＤ４７の発現レベルが最も高い腫瘍であり、マクロファージ遺伝子発現が最も低い腫瘍でもある。
【図７】図７は、Ｔ細胞による白血病認識を評価するデータを表す２つのグラフを示す。左のグラフに示すように、応答者はＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３ＧおよびＣＤ２４７などのＴ細胞受容体遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない。同様に、応答者はＬＣＫ、ＩＴＫおよびＺＡＰ７０などのシグナル伝達遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない（右のグラフ）。再発カテゴリーは、Ｔ細胞受容体遺伝子とシグナル伝達遺伝子との両方の下方制御に関連している。
【図８】図８は、Ｔ細胞活性化を評価するデータを表す２つのグラフを示している。左のグラフに示すように、応答者はＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＨＡＶＣＲ２およびＰＤ１などの共抑制性受容体遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない。同様に、応答者は、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８およびＣＤ２７などの共刺激性受容体遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない（右のグラフ）。
【図９】図９は、Ｔ細胞が活性化され、細胞溶解性であるかどうかを評価するデータを表すグラフを示す。応答者は、ＣＤ８Ａおよびパーフォリン（ＰＲＦ１）を発現するＴ細胞を伴っており、細胞溶解性で死滅能力を有するＣＤ８  Ｔ細胞が腫瘍に浸潤していることを示している。ＣＤ８  Ｔ細胞は、イピリムマブ治療後に非応答患者の腫瘍に到達するが、ＰＲＦ１遺伝子発現の欠如から明らかなように、これらのＴ細胞は細胞溶解性ではない。
【図１０】図１０は、応答患者におけるイピリムマブによる治療の７日前（左）および１２日後（右）の免疫組織化学染色を示す。染色データは、ＣＤ８  Ｔ細胞がイピリムマブ治療後に腫瘍に入り（ＰＲＦ１染色など）、複数の腫瘍細胞に接触して死滅させることを示している。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
本発明は、少なくとも部分的に、新生物（例えば、白血病）におけるＣＴＬＡ４アンタゴニストの臨床転帰を識別する遺伝子発現パターンの同定に基づいている。特に、本明細書の技術は、例えばイピリムマブなどのＣＴＬＡ４アンタゴニストを用いた治療に耐性があり得る白血病型を同定する遺伝子発現パターン／シグネチャーを提供する。本明細書に記載される発明以前には、当業者は、ＣＴＬＡ４アンタゴニストに対する応答および耐性を正確に予測することができる分子シグネチャーを何も知らなかった。
【０１２３】
イピリムマブは、ＣＴＬＡ４経路を標的とするＦＤＡ承認の抗体である。イピリムマブは、白血病において全体的に延命効果を示し、一部の患者では持続的な腫瘍寛解を誘発することができる。しかし、多くの白血病患者はＣＴＬＡ４アンタゴニストに耐性があるため、イピリムマブ治療に応答しない。本明細書に記載の発明以前には、臨床転帰を予測する方法はなかった。イピリムマブには重大な自己免疫毒性があるため、誰が利益を得るか、または利益を得ないかを予測することは、臨床的に重要である。イピリムマブは、より新しく、毒性の低い免疫療法の承認により臨床使用から脱落しているが、長期生存データはこの薬剤でのみ利用可能である。したがって、本明細書で提示される結果により、ＣＴＬＡ４遮断療法を適切な患者と正確に組み合わせ、特定の患者が併用療法（例えば、イピリムマブとＣＤ４７抗体）の恩恵を受け得るかどうかを判断することができる。
【０１２４】
白血病
がんは、体内の細胞が制御不能に成長し始めると発症する。身体のほぼすべての部分の細胞はがん化する可能性があり、その後、身体の他の領域に広がる可能性がある（例えば、転移）。白血病とは、通常骨髄から発生するがんの群を指す。白血病は通常、完全に発達していない異常な白血球を多数もたらす（例えば、芽球または白血病細胞）。白血病の症状としては、出血および打撲傷、疲労、発熱ならびに感染症のリスクの増加を挙げることができ、通常は正常な血球の不足が原因である。診断は通常、血液検査または骨髄生検によって行われる。白血病のタイプが違えば原因が違う場合があり、遺伝的および環境的危険因子の両方が関与し得る。
【０１２５】
白血病には主に４つのタイプがある。１）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、２）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、３）慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および４）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。白血病とリンパ腫はどちらも、血液、骨髄およびリンパ系に影響を与える広範な腫瘍の群に属し、造血組織およびリンパ組織の腫瘍として公知である。特定のタイプの白血病には、限定するものではないが、下記が含まれる。
【０１２６】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）は、小児の最も一般的なタイプの白血病であるが、特に６５歳以上の成人も罹患する可能性がある。標準治療には化学療法と放射線療法が含まれ、生存率は年齢によって異なり、小児で８５％、成人で５０％である。サブタイプには、急性前駆Ｂリンパ芽球性白血病、急性前駆Ｔリンパ芽球性白血病、バーキット白血病、および急性二表現型白血病が含まれる。
【０１２７】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、５５歳以上の成人が最も頻繁に罹患する。小児が罹患することはまれである。罹患者の３分の２は男性である。５年生存率は７５％である。それは不治であるが、効果的な治療法が多くある。Ｂ細胞前リンパ球性白血病は、より侵攻性な疾患であるＣＬＬのサブタイプである。
【０１２８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、小児よりも成人に多く発症し、女性よりも男性に多く発症する。一般的には、化学療法で治療される。５年生存率は、９０％超の生存率を有する急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を除き４０％である。ＡＭＬのサブタイプには、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、および急性巨核芽球性白血病が含まれる。
【０１２９】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は主に成人に発症するが、非常に少数ではあるが小児もＣＭＬを発症する可能性がある。ＣＭＬは通常、イマチニブ（米国ではグリベック、欧州ではグリベック）または他の薬物で治療され、５年生存率は９０％である。慢性骨髄単球性白血病は、ＣＭＬのサブタイプである。
【０１３０】
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）は、慢性リンパ球性白血病のサブセットと見なされることもある。罹患者の約８０％は成人男性であり、現在までに小児の症例は報告されていない。ＨＣＬは不治であるが、容易に治療可能である。生存率は１０年で９６％〜１００％である。
【０１３１】
Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）は、成人白血病の非常にまれで侵攻性の形態である。その全体的希少性にもかかわらず、他のほとんどすべての白血病はＢ細胞が関与しているので、Ｔ−ＰＬＬは成熟Ｔ細胞白血病としては最も一般的なタイプである。治療は困難であり、生存期間中央値は短い（例えば、数か月）。
【０１３２】
大顆粒リンパ球性白血病には、Ｔ細胞またはＮＫ細胞のいずれかが関与している場合がある。この型の白血病はまれであり、特に侵攻性ではない。
【０１３３】
成人Ｔ細胞白血病は、ＨＩＶに似たウイルスであるヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）によって引き起こされる。ＨＴＬＶはＣＤ４＋Ｔ細胞に感染し、その中で複製されるが、Ｔ細胞は破壊されない。代わりに、ＨＴＬＶは感染したＴ細胞を「不死化し」、異常に増殖する能力を付与する。ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルスタイプＩおよびＩＩ（ＨＴＬＶ−Ｉ／ＩＩ）は、世界の特定の地域で流行している。
【０１３４】
白血病のほとんどの形態は、通常多剤併用化学療法レジメンに組み合わされた医薬品で治療される。一部は放射線療法で治療される。場合によっては、骨髄移植が効果的である。
【０１３５】
ＣＴＬＡ−４−遮断
ＣＴＬＡ４またはＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）は、ＣＤ１５２（表面抗原分類１５２）としても知られ、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答を下方制御するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ４は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）で構成的に発現されるが、活性化後は従来のＴ細胞でのみ上方制御される。ＣＴＬＡ４は、抗原提示細胞の表面のＣＤ８０またはＣＤ８６に結合すると、「オフ」スイッチとして作用する。最近の報告では、ＣＴＬＡ４を（イピリムマブなどのＣＴＬＡに対するアンタゴニスト抗体を使用して）遮断すると、治療効果が得られることが示されている。ＣＴＬＡ４遮断は、免疫系の腫瘍に対する寛容を阻害し、がん患者に有用な免疫療法戦略を提供する。例えば、Ｇｒｏｓｓｏ  Ｊ．ａｎｄ  Ｊｕｒｅ−Ｋｕｎｋｅｌ  Ｍ．２０１３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎ．，１３：５を参照されたく、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
ＣＴＬＡ−４に特異的な完全ヒトモノクローナル抗体であるイピリムマブは、転移性黒色腫患者の全生存を改善する（（Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，６１：１０１９−１０３１、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる）。実際、イピリムマブなどのＣＴＬＡ４に対するモノクローナル抗体は、チェックポイント活性を阻害することにより、転移性黒色腫患者にかなりの臨床的有用性をもたらすが、本明細書に記載の本発明の前に、これらの治療に対する応答の臨床的予測因子は特徴付が不完全であった（（Ｖａｎ  Ａｌｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５０（６２５７）：２０７−２１１、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる）。Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３７３（２０）：１９８４も参照されたく、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
世界保健機関（ＷＨＯ）の基準
国際対がん連合および世界保健機関によって１９７０年代に開発された腫瘍縮小に対する抗がん剤の有効性を評価するためのＷＨＯ基準は、腫瘍応答評価の体系化のための最初に一般的に合意された特定の基準を表している。これらの基準は、１９８１年に最初に公開された（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４７（１）：２０７−１４、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる）。ＷＨＯ基準では、５０％超の腫瘍縮小を部分奏効（Ｐａｒｔｉａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）とし、２５％超の腫瘍増加を進行（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）とすることが提案された。
【０１３８】
固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）
ＲＥＣＩＳＴは、がん患者の腫瘍が治療中に改善（「奏効」）、同じ状態を維持する（「安定」）、または悪化（「進行」）する時期を定義する一連の公開ルールである（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる）。ベースラインで測定可能な疾患を有する患者のみが、客観的な腫瘍応答が主なエンドポイントであるプロトコルに含まれるべきである。
標的病変の効果判定基準は下記のとおりである。
【０１３９】
・完全奏効（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。
【０１４０】
・部分奏効（ＰＲ）：ベースラインの合計ＬＤを基準として、標的病変の最長径（ＬＤ）の合計が少なくとも３０％の減少。
【０１４１】
・安定（ＳＤ）：治療開始以来の最小合計ＬＤを参照として、ＰＲに適格となるために十分な縮小も、ＰＤに適格となるために十分な増加もない。
【０１４２】
・進行（ＰＤ）：治療開始後または１もしくは複数の新しい病変の出現以降に記録された最小合計ＬＤを参照として、標的病変のＬＤの合計が少なくとも２０％の増加。
非標的病変の効果判定基準は下記とおりである。
【０１４３】
・完全奏効（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。
【０１４４】
・不完全奏効／安定（ＳＤ）：１または複数の非標的病変の持続、または／および腫瘍マーカーレベルの正常範囲を超えた維持。
【０１４５】
・進行（ＰＤ）：１または複数の新しい病変の出現および／または既存の非標的病変の明確な進行。
【０１４６】
全体的な最良の応答を評価するための効果判定基準は下記のとおりである。全体的な最良の応答は、治療の開始から疾患の進行／再発までに記録された最良の応答である（治療開始以降に記録された最小の測定値をＰＤの参照とする）。一般に、患者の最良の応答の割り当ては、測定基準と確認基準の両方の達成度に依存する。
【０１４７】
進行（ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）の客観的証拠がなく、治療の中止を必要とする全体的な健康状態の悪化を有する患者は、「病状悪化（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）」に分類されるべきである。治療の中止後も客観的な進行を記録するためにあらゆる努力を払う必要がある。
【０１４８】
・状況によっては、残存疾患と正常組織を区別するのが難しい場合がある。完全奏効の評価がこの判定に依存している場合、残存病変を調査して（細針吸引／生検）、完全奏効状態を確認することが推奨される。
【０１４９】
免疫関連効果判定基準
免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ）は、がん患者の腫瘍が治療中に改善（「奏効」）するか、同じ状態を維持（「安定化」）するか、悪化（「進行」）するかを定義する一連の公開ルールであり、評価対象の化合物は免疫腫瘍薬である。２００９年に最初に公開された免疫関連効果判定基準（Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１５（２３）：７４１２、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる）は、ＷＨＯまたはＲＥＣＩＳＴの基準が初期治療と腫瘍負荷を軽減するための免疫系の見かけ上の作用との間の時間差を多くの患者において考慮できなかったため、免疫腫瘍薬が、これらの基準を使用して応答を測定する臨床試験において失敗したという観察結果から生まれた。ｉｒＲＣの開発における主要な推進力は、サイトカインやモノクローナル抗体などの免疫系由来のがん治療の研究において、従来のＲＥＣＩＳＴ基準では「進行」とされたであろう腫瘍負荷の増加の後で完全奏効および部分奏効ならびに安定のみが起こったという観察であった。ＲＥＣＩＳＴは投薬と観察された抗腫瘍Ｔ細胞応答との間の遅延を考慮に入れられなかったため、そうでなければ「成功した」薬物、つまり最終的に寿命を延ばした薬物が臨床試験では失敗となった。
【０１５０】
ｉｒＲＣはＷＨＯ基準に基づいているが、腫瘍負荷の測定および免疫関連応答の評価は、以下に示すように変更されている。
【０１５１】
腫瘍負荷の測定
ｉｒＲＣでは、「インデックス」病変と新しい病変とを組み合わせることにより、腫瘍負荷を測定する。通常、腫瘍負荷は、ベースラインにおいて限定数の「インデックス」病変（すなわち、最大の同定可能な病変）を用いて測定され、その後の時点で同定された新しい病変は「進行」としてカウントされる。対照的に、ｉｒＲＣでは、新しい病変は腫瘍負荷の変化である。ｉｒＲＣは、もともとＷＨＯ基準に定められていた病変の双方向の測定を保持していた。
【０１５２】
免疫関連効果の評価
ｉｒＲＣでは、免疫関連の完全奏効（ｉｒＣＲ）は、測定済みまたは未測定のすべての病変の消失および新しい病変のないことであり、免疫関連の部分奏効（ｉｒＰＲ）は、ｉｒＲＣで定義されているベースラインからの腫瘍負荷の５０％の低下であり、免疫関連の進行（ｉｒＰＤ）は、記録された最低レベルから腫瘍負荷の２５％の増加である。他のすべては免疫関連の安定（ｉｒＳＤ）と見なされる。腫瘍負荷が増加している場合でも、最初の投与から数か月後に免疫系が「キックイン」し、最終的に多くの患者の腫瘍負荷が減少することがある。２５％の閾値は、この見かけ上の遅延を考慮している。
【０１５３】
遺伝子発現プロファイリング
一般に、遺伝子発現プロファイリングの方法は２つの大きな群、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づく方法、およびポリヌクレオチドのシーケンシングに基づく方法に分けることができる。サンプル中のｍＲＮＡ発現の定量のための当技術分野で公知の方法には、ノーザンブロット法およびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＲＮＡｓｅ保護アッセイ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）が含まれる。または、ＤＮＡ二重鎖、ＲＮＡ二重鎖、およびＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二重鎖またはＤＮＡ−タンパク質二重鎖を含む特異的二重鎖を認識する抗体が使用される。シーケンシングベースの遺伝子発現分析の代表的な方法には、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）、および大規模並列シグネチャシーケンシング（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現分析が含まれる。例えば、ＲＴ−ＰＣＲを使用して、異なるサンプル集団、正常および腫瘍組織のｍＲＮＡレベルを薬物治療の有無にかかわらず比較し、遺伝子発現のパターンを特徴付け、密接に関連するｍＲＮＡを区別し、および／またはＲＮＡ構造を分析する。
【０１５４】
場合によっては、ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの最初のステップは、ＲＮＡ鋳型のｃＤＮＡへの逆転写と、それに続くＰＣＲ反応での増幅である。例えば、抽出されたＲＮＡは、ＧｅｎｅＡｍｐ  ＲＮＡ  ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡ）を使用して、製造元の指示に従って逆転写される。次いで、ｃＤＮＡは、例えば、ＴａｑＭａｎ  ＲＴＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ．）アッセイを使用する後続のＰＣＲ増幅および定量分析における鋳型として使用される。
【０１５５】
マイクロアレイ
差次的遺伝子発現は、マイクロアレイ技術を使用して同定または確認することもできる。これらの方法では、目的のポリヌクレオチド配列（ｃＤＮＡおよびオリゴヌクレオチドを含む）がマイクロチップ基板上にプレーティングまたはアレイ化される。次に、配列された配列は、目的の細胞または組織由来の特異的ＤＮＡプローブとハイブリダイズされる。ＲＴ−ＰＣＲ法と同様に、ｍＲＮＡの供給源は通常、ヒト腫瘍または腫瘍細胞株および対応する正常組織または細胞株から単離された全ＲＮＡである。したがって、ＲＮＡはさまざまな原発腫瘍または腫瘍細胞株から単離される。ｍＲＮＡの供給源が原発腫瘍である場合、ｍＲＮＡは凍結または保管された組織サンプルから抽出される。
【０１５６】
マイクロアレイ技術では、ｃＤＮＡクローンのＰＣＲ増幅インサートが高密度アレイにおいて基板に適用される。マイクロチップに固定されたマイクロアレイ遺伝子は、ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションに適している。
【０１５７】
場合によっては、蛍光標識ｃＤＮＡプローブは、目的の組織（例えば白血病組織）から抽出されたＲＮＡの逆転写による蛍光ヌクレオチドの取り込みによって生成される。チップに適用された標識ｃＤＮＡプローブは、アレイ上のＤＮＡの遺伝子座に特異的にハイブリダイズする。非特異的に結合したプローブを除去するために洗浄した後、チップは共焦点レーザー顕微鏡によって、または電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラなどの別の検出方法によってスキャンされる。各アレイ要素のハイブリダイゼーションの定量化により、対応するｍＲＮＡ量の評価が可能となる。
【０１５８】
構成によっては、デュアルカラー蛍光が使用される。デュアルカラー蛍光では、２つのＲＮＡ源から生成された別々に標識されたｃＤＮＡプローブが、アレイに対でハイブリダイズされる。したがって、指定された各遺伝子に対応する２つの供給源からの転写産物の相対的な量が同時に決定される。さまざまな構成において、小型化された規模のハイブリダイゼーションは、多数の遺伝子の発現パターンの便利で迅速な評価を可能にする。さまざまな構成において、このような方法は、細胞あたり１０００未満、１００未満、または１０未満のコピーで発現する希少な転写物を検出するために必要な感度を有し得る。さまざまな構成において、そのような方法は、発現レベルで少なくともおよそ２倍の違いで検出することができる（Ｓｃｈｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３（２）：１０６−１４９（１９９６））。さまざまな構成において、マイクロアレイ分析は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎＣｈｉｐ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＩｎｃｙｔｅのマイクロアレイ技術などを使用することによって、製造元のプロトコルに従って、市販の機器で実行される。
【０１５９】
ＲＮＡ−ｓｅｑ
ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）は、全トランスクリプトームショットガンシーケンシング（ＷＴＳＳ）とも呼ばれ、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用して、特定の瞬間における生体サンプル内のＲＮＡの存在および量を明らかにする。
【０１６０】
ＲＮＡ−Ｓｅｑは、絶えず変化する細胞トランスクリプトームの分析に使用される。例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、２００９  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ、１０（１）：５７−６３を参照されたく、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。具体的には、ＲＮＡ−Ｓｅｑは、代替の遺伝子スプライシングされた転写産物、転写後修飾、遺伝子融合、突然変異／ＳＮＰおよび遺伝子発現の変化を調べる能力を促進する。ｍＲＮＡ転写産物に加えて、ＲＮＡ−Ｓｅｑは、全ＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｔＲＮＡなどの低分子ＲＮＡ、リボソームプロファイリングを含むようにさまざまなＲＮＡ集団を調べることができる。ＲＮＡ−Ｓｅｑを使用して、エクソン／イントロン境界を決定し、以前に注釈を付た５’および３’遺伝子境界を検証または修正することもできる。
【０１６１】
ＲＮＡ−Ｓｅｑの前は、ハイブリダイゼーションベースのマイクロアレイにより遺伝子発現研究が行われた。マイクロアレイの問題としては、クロスハイブリダイゼーションアーティファクト、低発現および高発現遺伝子の不十分な定量化、および目的の配列を知る必要があることが挙げられる。これらの技術的な問題のため、トランスクリプトミクスはシーケンシングベースの方法に移行した。これらは、Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｔａｇライブラリのサンガーシーケンシングから、化学タグベースの方法（例えば、遺伝子発現の連続分析）および最終的に現在の技術であるｃＤＮＡのＮＧＳ（特にＲＮＡ−Ｓｅｑ）へと進化した。
【０１６２】
「Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド９（ＣＸＣＬ９）核酸分子」とは、ＣＸＣＬ９ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＸＣＬ９核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００２４１６．２で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号１）：
１  ａａａａｔｇｔｇｔｔ  ｃｔｃｔａａａｇａａ  ｔｔｔｃｔｃａｇｇｃ  ｔｃａａａａｔｃｃａ  ａｔａｃａｇｇａｇｔ  ｇａｃｔｔｇｇａａｃ
６１  ｔｃｃａｔｔｃｔａｔ  ｃａｃｔａｔｇａａｇ  ａａａａｇｔｇｇｔｇ  ｔｔｃｔｔｔｔｃｃｔ  ｃｔｔｇｇｇｃａｔｃ  ａｔｃｔｔｇｃｔｇｇ
１２１  ｔｔｃｔｇａｔｔｇｇ  ａｇｔｇｃａａｇｇａ  ａｃｃｃｃａｇｔａｇ  ｔｇａｇａａａｇｇｇ  ｔｃｇｃｔｇｔｔｃｃ  ｔｇｃａｔｃａｇｃａ
１８１  ｃｃａａｃｃａａｇｇ  ｇａｃｔａｔｃｃａｃ  ｃｔａｃａａｔｃｃｔ  ｔｇａａａｇａｃｃｔ  ｔａａａｃａａｔｔｔ  ｇｃｃｃｃａａｇｃｃ
２４１  ｃｔｔｃｃｔｇｃｇａ  ｇａａａａｔｔｇａａ  ａｔｃａｔｔｇｃｔａ  ｃａｃｔｇａａｇａａ  ｔｇｇａｇｔｔｃａａ  ａｃａｔｇｔｃｔａａ
３０１  ａｃｃｃａｇａｔｔｃ  ａｇｃａｇａｔｇｔｇ  ａａｇｇａａｃｔｇａ  ｔｔａａａａａｇｔｇ  ｇｇａｇａａａｃａｇ  ｇｔｃａｇｃｃａａａ
３６１  ａｇａａａａａｇｃａ  ａａａｇａａｔｇｇｇ  ａａａａａａｃａｔｃ  ａａａａａａａｇａａ  ａｇｔｔｃｔｇａａａ  ｇｔｔｃｇａａａａｔ
４２１  ｃｔｃａａｃｇｔｔｃ  ｔｃｇｔｃａａａａｇ  ａａｇａｃｔａｃａｔ  ａａｇａｇａｃｃａｃ  ｔｔｃａｃｃａａｔａ  ａｇｔａｔｔｃｔｇｔ
４８１  ｇｔｔａａａａａｔｇ  ｔｔｃｔａｔｔｔｔａ  ａｔｔａｔａｃｃｇｃ  ｔａｔｃａｔｔｃｃａ  ａａｇｇａｇｇａｔｇ  ｇｃａｔａｔａａｔａ
５４１  ｃａａａｇｇｃｔｔａ  ｔｔａａｔｔｔｇａｃ  ｔａｇａａａａｔｔｔ  ａａａａｃａｔｔａｃ  ｔｃｔｇａａａｔｔｇ  ｔａａｃｔａａａｇｔ
６０１  ｔａｇａａａｇｔｔｇ  ａｔｔｔｔａａｇａａ  ｔｃｃａａａｃｇｔｔ  ａａｇａａｔｔｇｔｔ  ａａａｇｇｃｔａｔｇ  ａｔｔｇｔｃｔｔｔｇ
６６１  ｔｔｃｔｔｃｔａｃｃ  ａｃｃｃａｃｃａｇｔ  ｔｇａａｔｔｔｃａｔ  ｃａｔｇｃｔｔａａｇ  ｇｃｃａｔｇａｔｔｔ  ｔａｇｃａａｔａｃｃ
７２１  ｃａｔｇｔｃｔａｃａ  ｃａｇａｔｇｔｔｃａ  ｃｃｃａａｃｃａｃａ  ｔｃｃｃａｃｔｃａｃ  ａａｃａｇｃｔｇｃｃ  ｔｇｇａａｇａｇｃａ
７８１  ｇｃｃｃｔａｇｇｃｔ  ｔｃｃａｃｇｔａｃｔ  ｇｃａｇｃｃｔｃｃａ  ｇａｇａｇｔａｔｃｔ  ｇａｇｇｃａｃａｔｇ  ｔｃａｇｃａａｇｔｃ
８４１  ｃｔａａｇｃｃｔｇｔ  ｔａｇｃａｔｇｃｔｇ  ｇｔｇａｇｃｃａａｇ  ｃａｇｔｔｔｇａａａ  ｔｔｇａｇｃｔｇｇａ  ｃｃｔｃａｃｃａａｇ
９０１  ｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃ  ｃａｔｃａａｃｃｔｃ  ｔｇｔａｔｔｔｇａａ  ｔｃａｇｃｃｔａｃａ  ｇｇｃｃｔｃａｃａｃ  ａｃａａｔｇｔｇｔｃ
９６１  ｔｇａｇａｇａｔｔｃ  ａｔｇｃｔｇａｔｔｇ  ｔｔａｔｔｇｇｇｔａ  ｔｃａｃｃａｃｔｇｇ  ａｇａｔｃａｃｃａｇ  ｔｇｔｇｔｇｇｃｔｔ
１０２１  ｔｃａｇａｇｃｃｔｃ  ｃｔｔｔｃｔｇｇｃｔ  ｔｔｇｇａａｇｃｃａ  ｔｇｔｇａｔｔｃｃａ  ｔｃｔｔｇｃｃｃｇｃ  ｔｃａｇｇｃｔｇａｃ
１０８１  ｃａｃｔｔｔａｔｔｔ  ｃｔｔｔｔｔｇｔｔｃ  ｃｃｃｔｔｔｇｃｔｔ  ｃａｔｔｃａａｇｔｃ  ａｇｃｔｃｔｔｃｔｃ  ｃａｔｃｃｔａｃｃａ
１１４１  ｃａａｔｇｃａｇｔｇ  ｃｃｔｔｔｃｔｔｃｔ  ｃｔｃｃａｇｔｇｃａ  ｃｃｔｇｔｃａｔａｔ  ｇｃｔｃｔｇａｔｔｔ  ａｔｃｔｇａｇｔｃａ
１２０１  ａｃｔｃｃｔｔｔｃｔ  ｃａｔｃｔｔｇｔｃｃ  ｃｃａａｃａｃｃｃｃ  ａｃａｇａａｇｔｇｃ  ｔｔｔｃｔｔｃｔｃｃ  ｃａａｔｔｃａｔｃｃ
１２６１  ｔｃａｃｔｃａｇｔｃ  ｃａｇｃｔｔａｇｔｔ  ｃａａｇｔｃｃｔｇｃ  ｃｔｃｔｔａａａｔａ  ａａｃｃｔｔｔｔｔｇ  ｇａｃａｃａｃａａａ
１３２１  ｔｔａｔｃｔｔａａａ  ａｃｔｃｃｔｇｔｔｔ  ｃａｃｔｔｇｇｔｔｃ  ａｇｔａｃｃａｃａｔ  ｇｇｇｔｇａａｃａｃ  ｔｃａａｔｇｇｔｔａ
１３８１  ａｃｔａａｔｔｃｔｔ  ｇｇｇｔｇｔｔｔａｔ  ｃｃｔａｔｃｔｃｔｃ  ｃａａｃｃａｇａｔｔ  ｇｔｃａｇｃｔｃｃｔ  ｔｇａｇｇｇｃａａｇ
１４４１  ａｇｃｃａｃａｇｔａ  ｔａｔｔｔｃｃｃｔｇ  ｔｔｔｃｔｔｃｃａｃ  ａｇｔｇｃｃｔａａｔ  ａａｔａｃｔｇｔｇｇ  ａａｃｔａｇｇｔｔｔ
１５０１  ｔａａｔａａｔｔｔｔ  ｔｔａａｔｔｇａｔｇ  ｔｔｇｔｔａｔｇｇｇ  ｃａｇｇａｔｇｇｃａ  ａｃｃａｇａｃｃａｔ  ｔｇｔｃｔｃａｇａｇ
１５６１  ｃａｇｇｔｇｃｔｇｇ  ｃｔｃｔｔｔｃｃｔｇ  ｇｃｔａｃｔｃｃａｔ  ｇｔｔｇｇｃｔａｇｃ  ｃｔｃｔｇｇｔａａｃ  ｃｔｃｔｔａｃｔｔａ
１６２１  ｔｔａｔｃｔｔｃａｇ  ｇａｃａｃｔｃａｃｔ  ａｃａｇｇｇａｃｃａ  ｇｇｇａｔｇａｔｇｃ  ａａｃａｔｃｃｔｔｇ  ｔｃｔｔｔｔｔａｔｇ
１６８１  ａｃａｇｇａｔｇｔｔ  ｔｇｃｔｃａｇｃｔｔ  ｃｔｃｃａａｃａａｔ  ａａｇａａｇｃａｃｇ  ｔｇｇｔａａａａｃａ  ｃｔｔｇｃｇｇａｔａ
１７４１  ｔｔｃｔｇｇａｃｔｇ  ｔｔｔｔｔａａａａａ  ａｔａｔａｃａｇｔｔ  ｔａｃｃｇａａａａｔ  ｃａｔａｔａａｔｃｔ  ｔａｃａａｔｇａａａ
１８０１  ａｇｇａｃｔｔｔａｔ  ａｇａｔｃａｇｃｃａ  ｇｔｇａｃｃａａｃｃ  ｔｔｔｔｃｃｃａａｃ  ｃａｔａｃａａａａａ  ｔｔｃｃｔｔｔｔｃｃ
１８６１  ｃｇａａｇｇａａａａ  ｇｇｇｃｔｔｔｃｔｃ  ａａｔａａｇｃｃｔｃ  ａｇｃｔｔｔｃｔａａ  ｇａｔｃｔａａｃａａ  ｇａｔａｇｃｃａｃｃ
１９２１  ｇａｇａｔｃｃｔｔａ  ｔｃｇａａａｃｔｃａ  ｔｔｔｔａｇｇｃａａ  ａｔａｔｇａｇｔｔｔ  ｔａｔｔｇｔｃｃｇｔ  ｔｔａｃｔｔｇｔｔｔ
１９８１  ｃａｇａｇｔｔｔｇｔ  ａｔｔｇｔｇａｔｔａ  ｔｃａａｔｔａｃｃａ  ｃａｃｃａｔｃｔｃｃ  ｃａｔｇａａｇａａａ  ｇｇｇａａｃｇｇｔｇ
２０４１  ａａｇｔａｃｔａａｇ  ｃｇｃｔａｇａｇｇａ  ａｇｃａｇｃｃａａｇ  ｔｃｇｇｔｔａｇｔｇ  ｇａａｇｃａｔｇａｔ  ｔｇｇｔｇｃｃｃａｇ
２１０１  ｔｔａｇｃｃｔｃｔｇ  ｃａｇｇａｔｇｔｇｇ  ａａａｃｃｔｃｃｔｔ  ｃｃａｇｇｇｇａｇｇ  ｔｔｃａｇｔｇａａｔ  ｔｇｔｇｔａｇｇａｇ
２１６１  ａｇｇｔｔｇｔｃｔｇ  ｔｇｇｃｃａｇａａｔ  ｔｔａａａｃｃｔａｔ  ａｃｔｃａｃｔｔｔｃ  ｃｃａａａｔｔｇａａ  ｔｃａｃｔｇｃｔｃａ
２２２１  ｃａｃｔｇｃｔｇａｔ  ｇａｔｔｔａｇａｇｔ  ｇｃｔｇｔｃｃｇｇｔ  ｇｇａｇａｔｃｃｃａ  ｃｃｃｇａａｃｇｔｃ  ｔｔａｔｃｔａａｔｃ
２２８１  ａｔｇａａａｃｔｃｃ  ｃｔａｇｔｔｃｃｔｔ  ｃａｔｇｔａａｃｔｔ  ｃｃｃｔｇａａａａａ  ｔｃｔａａｇｔｇｔｔ  ｔｃａｔａａａｔｔｔ
２３４１  ｇａｇａｇｔｃｔｇｔ  ｇａｃｃｃａｃｔｔａ  ｃｃｔｔｇｃａｔｃｔ  ｃａｃａｇｇｔａｇａ  ｃａｇｔａｔａｔａａ  ｃｔａａｃａａｃｃａ
２４０１  ａａｇａｃｔａｃａｔ  ａｔｔｇｔｃａｃｔｇ  ａｃａｃａｃａｃｇｔ  ｔａｔａａｔｃａｔｔ  ｔａｔｃａｔａｔａｔ  ａｔａｃａｔａｃａｔ
２４６１  ｇｃａｔａｃａｃｔｃ  ｔｃａａａｇｃａａａ  ｔａａｔｔｔｔｔｃａ  ｃｔｔｃａａａａｃａ  ｇｔａｔｔｇａｃｔｔ  ｇｔａｔａｃｃｔｔｇ
２５２１  ｔａａｔｔｔｇａａａ  ｔａｔｔｔｔｃｔｔｔ  ｇｔｔａａａａｔａｇ  ａａｔｇｇｔａｔｃａ  ａｔａａａｔａｇａｃ  ｃａｔｔａａｔｃａｇ
２５８１  ａａａａｃａｇａｔｃ  ｔｔｇａｔｔｔｔｔｔ  ｔｔｃｔｃｔｔｇａａ  ｔｇｔａｃｃｃｔｔｃ  ａａｃｔｇｔｔｇａａ  ｔｇｔｔｔａａｔａｇ
２６４１  ｔａａａｔｃｔｔａｔ  ａｔｇｔｃｃｔｔａｔ  ｔｔａｃｔｔｔｔｔａ  ｇｃｔｔｔｃｔｃｔｃ  ａａａｔａａａｇｔｇ  ｔａａｃａｃｔａｇｔ
２７０１  ｔｇａｇａｔａａａａ  ａａａａａａａａａａ  ａａａ
【０１６３】
「ＣＸＣＬ９ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２４０７．１のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ケモカイン活性を有し、以下に再現される（配列番号２）：
１  ｍｋｋｓｇｖｌｆｌｌ  ｇｉｉｌｌｖｌｉｇｖ  ｑｇｔｐｖｖｒｋｇｒ  ｃｓｃｉｓｔｎｑｇｔ  ｉｈｌｑｓｌｋｄｌｋ  ｑｆａｐｓｐｓｃｅｋ
６１  ｉｅｉｉａｔｌｋｎｇ  ｖｑｔｃｌｎｐｄｓａ  ｄｖｋｅｌｉｋｋｗｅ  ｋｑｖｓｑｋｋｋｑｋ  ｎｇｋｋｈｑｋｋｋｖ  ｌｋｖｒｋｓｑｒｓｒ
１２１  ｑｋｋｔｔ
【０１６４】
「Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０）核酸分子」とは、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＸＣＬ１０核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００１５６５．３で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号３）：
１  ｃｔｔｔｇｃａｇａｔ  ａａａｔａｔｇｇｃａ  ｃａｃｔａｇｃｃｃｃ  ａｃｇｔｔｔｔｃｔｇ  ａｇａｃａｔｔｃｃｔ  ｃａａｔｔｇｃｔｔａ
６１  ｇａｃａｔａｔｔｃｔ  ｇａｇｃｃｔａｃａｇ  ｃａｇａｇｇａａｃｃ  ｔｃｃａｇｔｃｔｃａ  ｇｃａｃｃａｔｇａａ  ｔｃａａａｃｔｇｃｃ
１２１  ａｔｔｃｔｇａｔｔｔ  ｇｃｔｇｃｃｔｔａｔ  ｃｔｔｔｃｔｇａｃｔ  ｃｔａａｇｔｇｇｃａ  ｔｔｃａａｇｇａｇｔ  ａｃｃｔｃｔｃｔｃｔ
１８１  ａｇａａｃｔｇｔａｃ  ｇｃｔｇｔａｃｃｔｇ  ｃａｔｃａｇｃａｔｔ  ａｇｔａａｔｃａａｃ  ｃｔｇｔｔａａｔｃｃ  ａａｇｇｔｃｔｔｔａ
２４１  ｇａａａａａｃｔｔｇ  ａａａｔｔａｔｔｃｃ  ｔｇｃａａｇｃｃａａ  ｔｔｔｔｇｔｃｃａｃ  ｇｔｇｔｔｇａｇａｔ  ｃａｔｔｇｃｔａｃａ
３０１  ａｔｇａａａａａｇａ  ａｇｇｇｔｇａｇａａ  ｇａｇａｔｇｔｃｔｇ  ａａｔｃｃａｇａａｔ  ｃｇａａｇｇｃｃａｔ  ｃａａｇａａｔｔｔａ
３６１  ｃｔｇａａａｇｃａｇ  ｔｔａｇｃａａｇｇａ  ａａｇｇｔｃｔａａａ  ａｇａｔｃｔｃｃｔｔ  ａａａａｃｃａｇａｇ  ｇｇｇａｇｃａａａａ
４２１  ｔｃｇａｔｇｃａｇｔ  ｇｃｔｔｃｃａａｇｇ  ａｔｇｇａｃｃａｃａ  ｃａｇａｇｇｃｔｇｃ  ｃｔｃｔｃｃｃａｔｃ  ａｃｔｔｃｃｃｔａｃ
４８１  ａｔｇｇａｇｔａｔａ  ｔｇｔｃａａｇｃｃａ  ｔａａｔｔｇｔｔｃｔ  ｔａｇｔｔｔｇｃａｇ  ｔｔａｃａｃｔａａａ  ａｇｇｔｇａｃｃａａ
５４１  ｔｇａｔｇｇｔｃａｃ  ｃａａａｔｃａｇｃｔ  ｇｃｔａｃｔａｃｔｃ  ｃｔｇｔａｇｇａａｇ  ｇｔｔａａｔｇｔｔｃ  ａｔｃａｔｃｃｔａａ
６０１  ｇｃｔａｔｔｃａｇｔ  ａａｔａａｃｔｃｔａ  ｃｃｃｔｇｇｃａｃｔ  ａｔａａｔｇｔａａｇ  ｃｔｃｔａｃｔｇａｇ  ｇｔｇｃｔａｔｇｔｔ
６６１  ｃｔｔａｇｔｇｇａｔ  ｇｔｔｃｔｇａｃｃｃ  ｔｇｃｔｔｃａａａｔ  ａｔｔｔｃｃｃｔｃａ  ｃｃｔｔｔｃｃｃａｔ  ｃｔｔｃｃａａｇｇｇ
７２１  ｔａｃｔａａｇｇａａ  ｔｃｔｔｔｃｔｇｃｔ  ｔｔｇｇｇｇｔｔｔａ  ｔｃａｇａａｔｔｃｔ  ｃａｇａａｔｃｔｃａ  ａａｔａａｃｔａａａ
７８１  ａｇｇｔａｔｇｃａａ  ｔｃａａａｔｃｔｇｃ  ｔｔｔｔｔａａａｇａ  ａｔｇｃｔｃｔｔｔａ  ｃｔｔｃａｔｇｇａｃ  ｔｔｃｃａｃｔｇｃｃ
８４１  ａｔｃｃｔｃｃｃａａ  ｇｇｇｇｃｃｃａａａ  ｔｔｃｔｔｔｃａｇｔ  ｇｇｃｔａｃｃｔａｃ  ａｔａｃａａｔｔｃｃ  ａａａｃａｃａｔａｃ
９０１  ａｇｇａａｇｇｔａｇ  ａａａｔａｔｃｔｇａ  ａａａｔｇｔａｔｇｔ  ｇｔａａｇｔａｔｔｃ  ｔｔａｔｔｔａａｔｇ  ａａａｇａｃｔｇｔａ
９６１  ｃａａａｇｔａｇａａ  ｇｔｃｔｔａｇａｔｇ  ｔａｔａｔａｔｔｔｃ  ｃｔａｔａｔｔｇｔｔ  ｔｔｃａｇｔｇｔａｃ  ａｔｇｇａａｔａａｃ
１０２１  ａｔｇｔａａｔｔａａ  ｇｔａｃｔａｔｇｔａ  ｔｃａａｔｇａｇｔａ  ａｃａｇｇａａａａｔ  ｔｔｔａａａａａｔａ  ｃａｇａｔａｇａｔａ
１０８１  ｔａｔｇｃｔｃｔｇｃ  ａｔｇｔｔａｃａｔａ  ａｇａｔａａａｔｇｔ  ｇｃｔｇａａｔｇｇｔ  ｔｔｔｃａａａａｔａ  ａａａａｔｇａｇｇｔ
１１４１  ａｃｔｃｔｃｃｔｇｇ  ａａａｔａｔｔａａｇ  ａａａｇａｃｔａｔｃ  ｔａａａｔｇｔｔｇａ  ａａｇａｔｃａａａａ  ｇｇｔｔａａｔａａａ
１２０１  ｇｔａａｔｔａｔａａ  ｃｔａａｇａａａａａ  ａａａａａａａ
【０１６５】
「ＣＸＣＬ１０ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１５５６．２のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ケモカイン活性を有し、以下に再現される（配列番号４）：
１  ｍｎｑｔａｉｌｉｃｃ  ｌｉｆｌｔｌｓｇｉｑ  ｇｖｐｌｓｒｔｖｒｃ  ｔｃｉｓｉｓｎｑｐｖ  ｎｐｒｓｌｅｋｌｅｉ  ｉｐａｓｑｆｃｐｒｖ
６１  ｅｉｉａｔｍｋｋｋｇ  ｅｋｒｃｌｎｐｅｓｋ  ａｉｋｎｌｌｋａｖｓ  ｋｅｒｓｋｒｓｐ
【０１６６】
「Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド３（ＣＣＬ３）核酸分子」とは、ＣＣＬ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＣＬ３核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００２９８３．２で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号５）：
１  ａｇｃｔｇｇｔｔｔｃ  ａｇａｃｔｔｃａｇａ  ａｇｇａｃａｃｇｇｇ  ｃａｇｃａｇａｃａｇ  ｔｇｇｔｃａｇｔｃｃ  ｔｔｔｃｔｔｇｇｃｔ
６１  ｃｔｇｃｔｇａｃａｃ  ｔｃｇａｇｃｃｃａｃ  ａｔｔｃｃｇｔｃａｃ  ｃｔｇｃｔｃａｇａａ  ｔｃａｔｇｃａｇｇｔ  ｃｔｃｃａｃｔｇｃｔ
１２１  ｇｃｃｃｔｔｇｃｔｇ  ｔｃｃｔｃｃｔｃｔｇ  ｃａｃｃａｔｇｇｃｔ  ｃｔｃｔｇｃａａｃｃ  ａｇｔｔｃｔｃｔｇｃ  ａｔｃａｃｔｔｇｃｔ
１８１  ｇｃｔｇａｃａｃｇｃ  ｃｇａｃｃｇｃｃｔｇ  ｃｔｇｃｔｔｃａｇｃ  ｔａｃａｃｃｔｃｃｃ  ｇｇｃａｇａｔｔｃｃ  ａｃａｇａａｔｔｔｃ
２４１  ａｔａｇｃｔｇａｃｔ  ａｃｔｔｔｇａｇａｃ  ｇａｇｃａｇｃｃａｇ  ｔｇｃｔｃｃａａｇｃ  ｃｃｇｇｔｇｔｃａｔ  ｃｔｔｃｃｔａａｃｃ
３０１  ａａｇｃｇａａｇｃｃ  ｇｇｃａｇｇｔｃｔｇ  ｔｇｃｔｇａｃｃｃｃ  ａｇｔｇａｇｇａｇｔ  ｇｇｇｔｃｃａｇａａ  ａｔａｔｇｔｃａｇｃ
３６１  ｇａｃｃｔｇｇａｇｃ  ｔｇａｇｔｇｃｃｔｇ  ａｇｇｇｇｔｃｃａｇ  ａａｇｃｔｔｃｇａｇ  ｇｃｃｃａｇｃｇａｃ  ｃｔｃｇｇｔｇｇｇｃ
４２１  ｃｃａｇｔｇｇｇｇａ  ｇｇａｇｃａｇｇａｇ  ｃｃｔｇａｇｃｃｔｔ  ｇｇｇａａｃａｔｇｃ  ｇｔｇｔｇａｃｃｔｃ  ｃａｃａｇｃｔａｃｃ
４８１  ｔｃｔｔｃｔａｔｇｇ  ａｃｔｇｇｔｔｇｔｔ  ｇｃｃａａａｃａｇｃ  ｃａｃａｃｔｇｔｇｇ  ｇａｃｔｃｔｔｃｔｔ  ａａｃｔｔａａａｔｔ
５４１  ｔｔａａｔｔｔａｔｔ  ｔａｔａｃｔａｔｔｔ  ａｇｔｔｔｔｔｇｔａ  ａｔｔｔａｔｔｔｔｃ  ｇａｔｔｔｃａｃａｇ  ｔｇｔｇｔｔｔｇｔｇ
６０１  ａｔｔｇｔｔｔｇｃｔ  ｃｔｇａｇａｇｔｔｃ  ｃｃｃｔｇｔｃｃｃｃ  ｔｃｃｃｃｃｔｔｃｃ  ｃｔｃａｃａｃｃｇｃ  ｇｔｃｔｇｇｔｇａｃ
６６１  ａａｃｃｇａｇｔｇｇ  ｃｔｇｔｃａｔｃａｇ  ｃｃｔｇｔｇｔａｇｇ  ｃａｇｔｃａｔｇｇｃ  ａｃｃａａａｇｃｃａ  ｃｃａｇａｃｔｇａｃ
７２１  ａａａｔｇｔｇｔａｔ  ｃｇｇａｔｇｃｔｔｔ  ｔｇｔｔｃａｇｇｇｃ  ｔｇｔｇａｔｃｇｇｃ  ｃｔｇｇｇｇａａａｔ  ａａｔａａａｇａｔｇ
７８１  ｃｔｃｔｔｔｔａａａ  ａｇｇｔａａａａａａ  ａａａａａａａａａａ  ａａａ
【０１６７】
「ＣＣＬ３ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２９７４．１のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ケモカイン活性を有し、以下に再現される（配列番号６）：
１  ｍｑｖｓｔａａｌａｖ  ｌｌｃｔｍａｌｃｎｑ  ｆｓａｓｌａａｄｔｐ  ｔａｃｃｆｓｙｔｓｒ  ｑｉｐｑｎｆｉａｄｙ  ｆｅｔｓｓｑｃｓｋｐ
６１  ｇｖｉｆｌｔｋｒｓｒ  ｑｖｃａｄｐｓｅｅｗ  ｖｑｋｙｖｓｄｌｅｌ  ｓａ
【０１６８】
「Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド４（ＣＣＬ４）核酸分子」とは、ＣＣＬ４ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＣＬ４核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００２９８４．３で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号７）：
１  ａｇｃａｃａｇｇａｃ  ａｃａｇｃｔｇｇｇｔ  ｔｃｔｇａａｇｃｔｔ  ｃｔｇａｇｔｔｃｔｇ  ｃａｇｃｃｔｃａｃｃ  ｔｃｔｇａｇａａａａ
６１  ｃｃｔｃｔｔｔｔｃｃ  ａｃｃａａｔａｃｃａ  ｔｇａａｇｃｔｃｔｇ  ｃｇｔｇａｃｔｇｔｃ  ｃｔｇｔｃｔｃｔｃｃ  ｔｃａｔｇｃｔａｇｔ
１２１  ａｇｃｔｇｃｃｔｔｃ  ｔｇｃｔｃｔｃｃａｇ  ｃｇｃｔｃｔｃａｇｃ  ａｃｃａａｔｇｇｇｃ  ｔｃａｇａｃｃｃｔｃ  ｃｃａｃｃｇｃｃｔｇ
１８１  ｃｔｇｃｔｔｔｔｃｔ  ｔａｃａｃｃｇｃｇａ  ｇｇａａｇｃｔｔｃｃ  ｔｃｇｃａａｃｔｔｔ  ｇｔｇｇｔａｇａｔｔ  ａｃｔａｔｇａｇａｃ
２４１  ｃａｇｃａｇｃｃｔｃ  ｔｇｃｔｃｃｃａｇｃ  ｃａｇｃｔｇｔｇｇｔ  ａｔｔｃｃａａａｃｃ  ａａａａｇａａｇｃａ  ａｇｃａａｇｔｃｔｇ
３０１  ｔｇｃｔｇａｔｃｃｃ  ａｇｔｇａａｔｃｃｔ  ｇｇｇｔｃｃａｇｇａ  ｇｔａｃｇｔｇｔａｔ  ｇａｃｃｔｇｇａａｃ  ｔｇａａｃｔｇａｇｃ
３６１  ｔｇｃｔｃａｇａｇａ  ｃａｇｇａａｇｔｃｔ  ｔｃａｇｇｇａａｇｇ  ｔｃａｃｃｔｇａｇｃ  ｃｃｇｇａｔｇｃｔｔ  ｃｔｃｃａｔｇａｇａ
４２１  ｃａｃａｔｃｔｃｃｔ  ｃｃａｔａｃｔｃａｇ  ｇａｃｔｃｃｔｃｔｃ  ｃｇｃａｇｔｔｃｃｔ  ｇｔｃｃｃｔｔｃｔｃ  ｔｔａａｔｔｔａａｔ
４８１  ｃｔｔｔｔｔｔａｔｇ  ｔｇｃｃｇｔｇｔｔａ  ｔｔｇｔａｔｔａｇｇ  ｔｇｔｃａｔｔｔｃｃ  ａｔｔａｔｔｔａｔａ  ｔｔａｇｔｔｔａｇｃ
５４１  ｃａａａｇｇａｔａａ  ｇｔｇｔｃｃｃｃｔａ  ｔｇｇｇｇａｔｇｇｔ  ｃｃａｃｔｇｔｃａｃ  ｔｇｔｔｔｃｔｃｔｇ  ｃｔｇｔｔｇｃａａａ
６０１  ｔａｃａｔｇｇａｔａ  ａｃａｃａｔｔｔｇａ  ｔｔｃｔｇｔｇｔｇｔ  ｔｔｔｃａｔａａｔａ  ａａａｃｔｔｔａａａ  ａｔａａａａｔｇｃａ
６６１  ｇａｃａｇｔｔ
【０１６９】
「ＣＣＬ４ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２９７５．１のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ケモカイン活性を有し、以下に再現される（配列番号８）：
１  ｍｋｌｃｖｔｖｌｓｌ  ｌｍｌｖａａｆｃｓｐ  ａｌｓａｐｍｇｓｄｐ  ｐｔａｃｃｆｓｙｔａ  ｒｋｌｐｒｎｆｖｖｄ  ｙｙｅｔｓｓｌｃｓｑ
６１  ｐａｖｖｆｑｔｋｒｓ  ｋｑｖｃａｄｐｓｅｓ  ｗｖｑｅｙｖｙｄｌｅ  ｌｎ
【０１７０】
「Ｃ−Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）核酸分子」とは、ＣＣＲ５ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＣＲ５核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿０００５７９．３で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号９）：
１  ｃｔｔｃａｇａｔａｇ  ａｔｔａｔａｔｃｔｇ  ｇａｇｔｇａａｇａａ  ｔｃｃｔｇｃｃａｃｃ  ｔａｔｇｔａｔｃｔｇ  ｇｃａｔａｇｔａｔｔ
６１  ｃｔｇｔｇｔａｇｔｇ  ｇｇａｔｇａｇｃａｇ  ａｇａａｃａａａａａ  ｃａａａａｔａａｔｃ  ｃａｇｔｇａｇａａａ  ａｇｃｃｃｇｔａａａ
１２１  ｔａａａｃｃｔｔｃａ  ｇａｃｃａｇａｇａｔ  ｃｔａｔｔｃｔｃｔａ  ｇｃｔｔａｔｔｔｔａ  ａｇｃｔｃａａｃｔｔ  ａａａａａｇａａｇａ
１８１  ａｃｔｇｔｔｃｔｃｔ  ｇａｔｔｃｔｔｔｔｃ  ｇｃｃｔｔｃａａｔａ  ｃａｃｔｔａａｔｇａ  ｔｔｔａａｃｔｃｃａ  ｃｃｃｔｃｃｔｔｃａ
２４１  ａａａｇａａａｃａｇ  ｃａｔｔｔｃｃｔａｃ  ｔｔｔｔａｔａｃｔｇ  ｔｃｔａｔａｔｇａｔ  ｔｇａｔｔｔｇｃａｃ  ａｇｃｔｃａｔｃｔｇ
３０１  ｇｃｃａｇａａｇａｇ  ｃｔｇａｇａｃａｔｃ  ｃｇｔｔｃｃｃｃｔａ  ｃａａｇａａａｃｔｃ  ｔｃｃｃｃｇｇｇｔｇ  ｇａａｃａａｇａｔｇ
３６１  ｇａｔｔａｔｃａａｇ  ｔｇｔｃａａｇｔｃｃ  ａａｔｃｔａｔｇａｃ  ａｔｃａａｔｔａｔｔ  ａｔａｃａｔｃｇｇａ  ｇｃｃｃｔｇｃｃａａ
４２１  ａａａａｔｃａａｔｇ  ｔｇａａｇｃａａａｔ  ｃｇｃａｇｃｃｃｇｃ  ｃｔｃｃｔｇｃｃｔｃ  ｃｇｃｔｃｔａｃｔｃ  ａｃｔｇｇｔｇｔｔｃ
４８１  ａｔｃｔｔｔｇｇｔｔ  ｔｔｇｔｇｇｇｃａａ  ｃａｔｇｃｔｇｇｔｃ  ａｔｃｃｔｃａｔｃｃ  ｔｇａｔａａａｃｔｇ  ｃａａａａｇｇｃｔｇ
５４１  ａａｇａｇｃａｔｇａ  ｃｔｇａｃａｔｃｔａ  ｃｃｔｇｃｔｃａａｃ  ｃｔｇｇｃｃａｔｃｔ  ｃｔｇａｃｃｔｇｔｔ  ｔｔｔｃｃｔｔｃｔｔ
６０１  ａｃｔｇｔｃｃｃｃｔ  ｔｃｔｇｇｇｃｔｃａ  ｃｔａｔｇｃｔｇｃｃ  ｇｃｃｃａｇｔｇｇｇ  ａｃｔｔｔｇｇａａａ  ｔａｃａａｔｇｔｇｔ
６６１  ｃａａｃｔｃｔｔｇａ  ｃａｇｇｇｃｔｃｔａ  ｔｔｔｔａｔａｇｇｃ  ｔｔｃｔｔｃｔｃｔｇ  ｇａａｔｃｔｔｃｔｔ  ｃａｔｃａｔｃｃｔｃ
７２１  ｃｔｇａｃａａｔｃｇ  ａｔａｇｇｔａｃｃｔ  ｇｇｃｔｇｔｃｇｔｃ  ｃａｔｇｃｔｇｔｇｔ  ｔｔｇｃｔｔｔａａａ  ａｇｃｃａｇｇａｃｇ
７８１  ｇｔｃａｃｃｔｔｔｇ  ｇｇｇｔｇｇｔｇａｃ  ａａｇｔｇｔｇａｔｃ  ａｃｔｔｇｇｇｔｇｇ  ｔｇｇｃｔｇｔｇｔｔ  ｔｇｃｇｔｃｔｃｔｃ
８４１  ｃｃａｇｇａａｔｃａ  ｔｃｔｔｔａｃｃａｇ  ａｔｃｔｃａａａａａ  ｇａａｇｇｔｃｔｔｃ  ａｔｔａｃａｃｃｔｇ  ｃａｇｃｔｃｔｃａｔ
９０１  ｔｔｔｃｃａｔａｃａ  ｇｔｃａｇｔａｔｃａ  ａｔｔｃｔｇｇａａｇ  ａａｔｔｔｃｃａｇａ  ｃａｔｔａａａｇａｔ  ａｇｔｃａｔｃｔｔｇ
９６１  ｇｇｇｃｔｇｇｔｃｃ  ｔｇｃｃｇｃｔｇｃｔ  ｔｇｔｃａｔｇｇｔｃ  ａｔｃｔｇｃｔａｃｔ  ｃｇｇｇａａｔｃｃｔ  ａａａａａｃｔｃｔｇ
１０２１  ｃｔｔｃｇｇｔｇｔｃ  ｇａａａｔｇａｇａａ  ｇａａｇａｇｇｃａｃ  ａｇｇｇｃｔｇｔｇａ  ｇｇｃｔｔａｔｃｔｔ  ｃａｃｃａｔｃａｔｇ
１０８１  ａｔｔｇｔｔｔａｔｔ  ｔｔｃｔｃｔｔｃｔｇ  ｇｇｃｔｃｃｃｔａｃ  ａａｃａｔｔｇｔｃｃ  ｔｔｃｔｃｃｔｇａａ  ｃａｃｃｔｔｃｃａｇ
１１４１  ｇａａｔｔｃｔｔｔｇ  ｇｃｃｔｇａａｔａａ  ｔｔｇｃａｇｔａｇｃ  ｔｃｔａａｃａｇｇｔ  ｔｇｇａｃｃａａｇｃ  ｔａｔｇｃａｇｇｔｇ
１２０１  ａｃａｇａｇａｃｔｃ  ｔｔｇｇｇａｔｇａｃ  ｇｃａｃｔｇｃｔｇｃ  ａｔｃａａｃｃｃｃａ  ｔｃａｔｃｔａｔｇｃ  ｃｔｔｔｇｔｃｇｇｇ
１２６１  ｇａｇａａｇｔｔｃａ  ｇａａａｃｔａｃｃｔ  ｃｔｔａｇｔｃｔｔｃ  ｔｔｃｃａａａａｇｃ  ａｃａｔｔｇｃｃａａ  ａｃｇｃｔｔｃｔｇｃ
１３２１  ａａａｔｇｃｔｇｔｔ  ｃｔａｔｔｔｔｃｃａ  ｇｃａａｇａｇｇｃｔ  ｃｃｃｇａｇｃｇａｇ  ｃａａｇｃｔｃａｇｔ  ｔｔａｃａｃｃｃｇａ
１３８１  ｔｃｃａｃｔｇｇｇｇ  ａｇｃａｇｇａａａｔ  ａｔｃｔｇｔｇｇｇｃ  ｔｔｇｔｇａｃａｃｇ  ｇａｃｔｃａａｇｔｇ  ｇｇｃｔｇｇｔｇａｃ
１４４１  ｃｃａｇｔｃａｇａｇ  ｔｔｇｔｇｃａｃａｔ  ｇｇｃｔｔａｇｔｔｔ  ｔｃａｔａｃａｃａｇ  ｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇ  ｇｇｇｔｇｇｇｇｔｇ
１５０１  ｇｇａｇａｇｇｔｃｔ  ｔｔｔｔｔａａａａｇ  ｇａａｇｔｔａｃｔｇ  ｔｔａｔａｇａｇｇｇ  ｔｃｔａａｇａｔｔｃ  ａｔｃｃａｔｔｔａｔ
１５６１  ｔｔｇｇｃａｔｃｔｇ  ｔｔｔａａａｇｔａｇ  ａｔｔａｇａｔｃｔｔ  ｔｔａａｇｃｃｃａｔ  ｃａａｔｔａｔａｇａ  ａａｇｃｃａａａｔｃ
１６２１  ａａａａｔａｔｇｔｔ  ｇａｔｇａａａａａｔ  ａｇｃａａｃｃｔｔｔ  ｔｔａｔｃｔｃｃｃｃ  ｔｔｃａｃａｔｇｃａ  ｔｃａａｇｔｔａｔｔ
１６８１  ｇａｃａａａｃｔｃｔ  ｃｃｃｔｔｃａｃｔｃ  ｃｇａａａｇｔｔｃｃ  ｔｔａｔｇｔａｔａｔ  ｔｔａａａａｇａａａ  ｇｃｃｔｃａｇａｇａ
１７４１  ａｔｔｇｃｔｇａｔｔ  ｃｔｔｇａｇｔｔｔａ  ｇｔｇａｔｃｔｇａａ  ｃａｇａａａｔａｃｃ  ａａａａｔｔａｔｔｔ  ｃａｇａａａｔｇｔａ
１８０１  ｃａａｃｔｔｔｔｔａ  ｃｃｔａｇｔａｃａａ  ｇｇｃａａｃａｔａｔ  ａｇｇｔｔｇｔａａａ  ｔｇｔｇｔｔｔａａａ  ａｃａｇｇｔｃｔｔｔ
１８６１  ｇｔｃｔｔｇｃｔａｔ  ｇｇｇｇａｇａａａａ  ｇａｃａｔｇａａｔａ  ｔｇａｔｔａｇｔａａ  ａｇａａａｔｇａｃａ  ｃｔｔｔｔｃａｔｇｔ
１９２１  ｇｔｇａｔｔｔｃｃｃ  ｃｔｃｃａａｇｇｔａ  ｔｇｇｔｔａａｔａａ  ｇｔｔｔｃａｃｔｇａ  ｃｔｔａｇａａｃｃａ  ｇｇｃｇａｇａｇａｃ
１９８１  ｔｔｇｔｇｇｃｃｔｇ  ｇｇａｇａｇｃｔｇｇ  ｇｇａａｇｃｔｔｃｔ  ｔａａａｔｇａｇａａ  ｇｇａａｔｔｔｇａｇ  ｔｔｇｇａｔｃａｔｃ
２０４１  ｔａｔｔｇｃｔｇｇｃ  ａａａｇａｃａｇａａ  ｇｃｃｔｃａｃｔｇｃ  ａａｇｃａｃｔｇｃａ  ｔｇｇｇｃａａｇｃｔ  ｔｇｇｃｔｇｔａｇａ
２１０１  ａｇｇａｇａｃａｇａ  ｇｃｔｇｇｔｔｇｇｇ  ａａｇａｃａｔｇｇｇ  ｇａｇｇａａｇｇａｃ  ａａｇｇｃｔａｇａｔ  ｃａｔｇａａｇａａｃ
２１６１  ｃｔｔｇａｃｇｇｃａ  ｔｔｇｃｔｃｃｇｔｃ  ｔａａｇｔｃａｔｇａ  ｇｃｔｇａｇｃａｇｇ  ｇａｇａｔｃｃｔｇｇ  ｔｔｇｇｔｇｔｔｇｃ
２２２１  ａｇａａｇｇｔｔｔａ  ｃｔｃｔｇｔｇｇｃｃ  ａａａｇｇａｇｇｇｔ  ｃａｇｇａａｇｇａｔ  ｇａｇｃａｔｔｔａｇ  ｇｇｃａａｇｇａｇａ
２２８１  ｃｃａｃｃａａｃａｇ  ｃｃｃｔｃａｇｇｔｃ  ａｇｇｇｔｇａｇｇａ  ｔｇｇｃｃｔｃｔｇｃ  ｔａａｇｃｔｃａａｇ  ｇｃｇｔｇａｇｇａｔ
２３４１  ｇｇｇａａｇｇａｇｇ  ｇａｇｇｔａｔｔｃｇ  ｔａａｇｇａｔｇｇｇ  ａａｇｇａｇｇｇａｇ  ｇｔａｔｔｃｇｔｇｃ  ａｇｃａｔａｔｇａｇ
２４０１  ｇａｔｇｃａｇａｇｔ  ｃａｇｃａｇａａｃｔ  ｇｇｇｇｔｇｇａｔｔ  ｔｇｇｇｔｔｇｇａａ  ｇｔｇａｇｇｇｔｃａ  ｇａｇａｇｇａｇｔｃ
２４６１  ａｇａｇａｇａａｔｃ  ｃｃｔａｇｔｃｔｔｃ  ａａｇｃａｇａｔｔｇ  ｇａｇａａａｃｃｃｔ  ｔｇａａａａｇａｃａ  ｔｃａａｇｃａｃａｇ
２５２１  ａａｇｇａｇｇａｇｇ  ａｇｇａｇｇｔｔｔａ  ｇｇｔｃａａｇａａｇ  ａａｇａｔｇｇａｔｔ  ｇｇｔｇｔａａａａｇ  ｇａｔｇｇｇｔｃｔｇ
２５８１  ｇｔｔｔｇｃａｇａｇ  ｃｔｔｇａａｃａｃａ  ｇｔｃｔｃａｃｃｃａ  ｇａｃｔｃｃａｇｇｃ  ｔｇｔｃｔｔｔｃａｃ  ｔｇａａｔｇｃｔｔｃ
２６４１  ｔｇａｃｔｔｃａｔａ  ｇａｔｔｔｃｃｔｔｃ  ｃｃａｔｃｃｃａｇｃ  ｔｇａａａｔａｃｔｇ  ａｇｇｇｇｔｃｔｃｃ  ａｇｇａｇｇａｇａｃ
２７０１  ｔａｇａｔｔｔａｔｇ  ａａｔａｃａｃｇａｇ  ｇｔａｔｇａｇｇｔｃ  ｔａｇｇａａｃａｔａ  ｃｔｔｃａｇｃｔｃａ  ｃａｃａｔｇａｇａｔ
２７６１  ｃｔａｇｇｔｇａｇｇ  ａｔｔｇａｔｔａｃｃ  ｔａｇｔａｇｔｃａｔ  ｔｔｃａｔｇｇｇｔｔ  ｇｔｔｇｇｇａｇｇａ  ｔｔｃｔａｔｇａｇｇ
２８２１  ｃａａｃｃａｃａｇｇ  ｃａｇｃａｔｔｔａｇ  ｃａｃａｔａｃｔａｃ  ａｃａｔｔｃａａｔａ  ａｇｃａｔｃａａａｃ  ｔｃｔｔａｇｔｔａｃ
２８８１  ｔｃａｔｔｃａｇｇｇ  ａｔａｇｃａｃｔｇａ  ｇｃａａａｇｃａｔｔ  ｇａｇｃａａａｇｇｇ  ｇｔｃｃｃａｔａｇａ  ｇｇｔｇａｇｇｇａａ
２９４１  ｇｃｃｔｇａａａａａ  ｃｔａａｇａｔｇｃｔ  ｇｃｃｔｇｃｃｃａｇ  ｔｇｃａｃａｃａａｇ  ｔｇｔａｇｇｔａｔｃ  ａｔｔｔｔｃｔｇｃａ
３００１  ｔｔｔａａｃｃｇｔｃ  ａａｔａｇｇｃａａａ  ｇｇｇｇｇｇａａｇｇ  ｇａｃａｔａｔｔｃａ  ｔｔｔｇｇａａａｔａ  ａｇｃｔｇｃｃｔｔｇ
３０６１  ａｇｃｃｔｔａａａａ  ｃｃｃａｃａａａａｇ  ｔａｃａａｔｔｔａｃ  ｃａｇｃｃｔｃｃｇｔ  ａｔｔｔｃａｇａｃｔ  ｇａａｔｇｇｇｇｇｔ
３１２１  ｇｇｇｇｇｇｇｇｃｇ  ｃｃｔｔａｇｇｔａｃ  ｔｔａｔｔｃｃａｇａ  ｔｇｃｃｔｔｃｔｃｃ  ａｇａｃａａａｃｃａ  ｇａａｇｃａａｃａｇ
３１８１  ａａａａａａｔｃｇｔ  ｃｔｃｔｃｃｃｔｃｃ  ｃｔｔｔｇａａａｔｇ  ａａｔａｔａｃｃｃｃ  ｔｔａｇｔｇｔｔｔｇ  ｇｇｔａｔａｔｔｃａ
３２４１  ｔｔｔｃａａａｇｇｇ  ａｇａｇａｇａｇａｇ  ｇｔｔｔｔｔｔｔｃｔ  ｇｔｔｃｔｇｔｃｔｃ  ａｔａｔｇａｔｔｇｔ  ｇｃａｃａｔａｃｔｔ
３３０１  ｇａｇａｃｔｇｔｔｔ  ｔｇａａｔｔｔｇｇｇ  ｇｇａｔｇｇｃｔａａ  ａａｃｃａｔｃａｔａ  ｇｔａｃａｇｇｔａａ  ｇｇｔｇａｇｇｇａａ
３３６１  ｔａｇｔａａｇｔｇｇ  ｔｇａｇａａｃｔａｃ  ｔｃａｇｇｇａａｔｇ  ａａｇｇｔｇｔｃａｇ  ａａｔａａｔａａｇａ  ｇｇｔｇｃｔａｃｔｇ
３４２１  ａｃｔｔｔｃｔｃａｇ  ｃｃｔｃｔｇａａｔａ  ｔｇａａｃｇｇｔｇａ  ｇｃａｔｔｇｔｇｇｃ  ｔｇｔｃａｇｃａｇｇ  ａａｇｃａａｃｇａａ
３４８１  ｇｇｇａａａｔｇｔｃ  ｔｔｔｃｃｔｔｔｔｇ  ｃｔｃｔｔａａｇｔｔ  ｇｔｇｇａｇａｇｔｇ  ｃａａｃａｇｔａｇｃ  ａｔａｇｇａｃｃｃｔ
３５４１  ａｃｃｃｔｃｔｇｇｇ  ｃｃａａｇｔｃａａａ  ｇａｃａｔｔｃｔｇａ  ｃａｔｃｔｔａｇｔａ  ｔｔｔｇｃａｔａｔｔ  ｃｔｔａｔｇｔａｔｇ
３６０１  ｔｇａａａｇｔｔａｃ  ａａａｔｔｇｃｔｔｇ  ａａａｇａａａａｔａ  ｔｇｃａｔｃｔａａｔ  ａａａａａａｃａｃｃ  ｔｔｃｔａａａａｔａ
３６６１  ａａａａａａａａａａ  ａａａａａａａａａａ  ａａａａａａ
【０１７１】
「ＣＣＲ５ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００５７０．１のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ケモカイン活性を有し、以下に再現される（配列番号１０）：
１  ｍｄｙｑｖｓｓｐｉｙ  ｄｉｎｙｙｔｓｅｐｃ  ｑｋｉｎｖｋｑｉａａ  ｒｌｌｐｐｌｙｓｌｖ  ｆｉｆｇｆｖｇｎｍｌ  ｖｉｌｉｌｉｎｃｋｒ
６１  ｌｋｓｍｔｄｉｙｌｌ  ｎｌａｉｓｄｌｆｆｌ  ｌｔｖｐｆｗａｈｙａ  ａａｑｗｄｆｇｎｔｍ  ｃｑｌｌｔｇｌｙｆｉ  ｇｆｆｓｇｉｆｆｉｉ
１２１  ｌｌｔｉｄｒｙｌａｖ  ｖｈａｖｆａｌｋａｒ  ｔｖｔｆｇｖｖｔｓｖ  ｉｔｗｖｖａｖｆａｓ  ｌｐｇｉｉｆｔｒｓｑ  ｋｅｇｌｈｙｔｃｓｓ
１８１  ｈｆｐｙｓｑｙｑｆｗ  ｋｎｆｑｔｌｋｉｖｉ  ｌｇｌｖｌｐｌｌｖｍ  ｖｉｃｙｓｇｉｌｋｔ  ｌｌｒｃｒｎｅｋｋｒ  ｈｒａｖｒｌｉｆｔｉ
２４１  ｍｉｖｙｆｌｆｗａｐ  ｙｎｉｖｌｌｌｎｔｆ  ｑｅｆｆｇｌｎｎｃｓ  ｓｓｎｒｌｄｑａｍｑ  ｖｔｅｔｌｇｍｔｈｃ  ｃｉｎｐｉｉｙａｆｖ
３０１  ｇｅｋｆｒｎｙｌｌｖ  ｆｆｑｋｈｉａｋｒｆ  ｃｋｃｃｓｉｆｑｑｅ  ａｐｅｒａｓｓｖｙｔ  ｒｓｔｇｅｑｅｉｓｖ  ｇｌ
【０１７２】
「Ｃ−Ｘ３−Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）核酸分子」とは、ＣＸ３ＣＬ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＸ３ＣＬ１核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００２９９６．４で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号１１）：
１  ａｔａａａａａｇｃｃ  ａｃａｇａｔｃｔｃｔ  ｇｇｃｇｇｃｇｇｃａ  ａｇｇｇｇａｃａｇｃ  ａｃｔｇａｇｃｔｃｔ  ｇｃｃｇｃｃｔｇｇｃ
６１  ｔｃｔａｇｃｃｇｃｃ  ｔｇｃｃｔｇｇｃｃｃ  ｃｃｇｃｃｇｇｇａｃ  ｔｃｔｔｇｃｃｃａｃ  ｃｃｔｃａｇｃｃａｔ  ｇｇｃｔｃｃｇａｔａ
１２１  ｔｃｔｃｔｇｔｃｇｔ  ｇｇｃｔｇｃｔｃｃｇ  ｃｔｔｇｇｃｃａｃｃ  ｔｔｃｔｇｃｃａｔｃ  ｔｇａｃｔｇｔｃｃｔ  ｇｃｔｇｇｃｔｇｇａ
１８１  ｃａｇｃａｃｃａｃｇ  ｇｔｇｔｇａｃｇａａ  ａｔｇｃａａｃａｔｃ  ａｃｇｔｇｃａｇｃａ  ａｇａｔｇａｃａｔｃ  ａａａｇａｔａｃｃｔ
２４１  ｇｔａｇｃｔｔｔｇｃ  ｔｃａｔｃｃａｃｔａ  ｔｃａａｃａｇａａｃ  ｃａｇｇｃａｔｃａｔ  ｇｃｇｇｃａａａｃｇ  ｃｇｃａａｔｃａｔｃ
３０１  ｔｔｇｇａｇａｃｇａ  ｇａｃａｇｃａｃａｇ  ｇｃｔｇｔｔｃｔｇｔ  ｇｃｃｇａｃｃｃｇａ  ａｇｇａｇｃａａｔｇ  ｇｇｔｃａａｇｇａｃ
３６１  ｇｃｇａｔｇｃａｇｃ  ａｔｃｔｇｇａｃｃｇ  ｃｃａｇｇｃｔｇｃｔ  ｇｃｃｃｔａａｃｔｃ  ｇａａａｔｇｇｃｇｇ  ｃａｃｃｔｔｃｇａｇ
４２１  ａａｇｃａｇａｔｃｇ  ｇｃｇａｇｇｔｇａａ  ｇｃｃｃａｇｇａｃｃ  ａｃｃｃｃｔｇｃｃｇ  ｃｃｇｇｇｇｇａａｔ  ｇｇａｃｇａｇｔｃｔ
４８１  ｇｔｇｇｔｃｃｔｇｇ  ａｇｃｃｃｇａａｇｃ  ｃａｃａｇｇｃｇａａ  ａｇｃａｇｔａｇｃｃ  ｔｇｇａｇｃｃｇａｃ  ｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃ
５４１  ｃａｇｇａａｇｃａｃ  ａｇａｇｇｇｃｃｃｔ  ｇｇｇｇａｃｃｔｃｃ  ｃｃａｇａｇｃｔｇｃ  ｃｇａｃｇｇｇｃｇｔ  ｇａｃｔｇｇｔｔｃｃ
６０１  ｔｃａｇｇｇａｃｃａ  ｇｇｃｔｃｃｃｃｃｃ  ｇａｃｇｃｃａａａｇ  ｇｃｔｃａｇｇａｔｇ  ｇａｇｇｇｃｃｔｇｔ  ｇｇｇｃａｃｇｇａｇ
６６１  ｃｔｔｔｔｃｃｇａｇ  ｔｇｃｃｔｃｃｃｇｔ  ｃｔｃｃａｃｔｇｃｃ  ｇｃｃａｃｇｔｇｇｃ  ａｇａｇｔｔｃｔｇｃ  ｔｃｃｃｃａｃｃａａ
７２１  ｃｃｔｇｇｇｃｃｃａ  ｇｃｃｔｃｔｇｇｇｃ  ｔｇａｇｇｃａａａｇ  ａｃｃｔｃｔｇａｇｇ  ｃｃｃｃｇｔｃｃａｃ  ｃｃａｇｇａｃｃｃｃ
７８１  ｔｃｃａｃｃｃａｇｇ  ｃｃｔｃｃａｃｔｇｃ  ｇｔｃｃｔｃｃｃｃａ  ｇｃｃｃｃａｇａｇｇ  ａｇａａｔｇｃｔｃｃ  ｇｔｃｔｇａａｇｇｃ
８４１  ｃａｇｃｇｔｇｔｇｔ  ｇｇｇｇｔｃａｇｇｇ  ａｃａｇａｇｃｃｃｃ  ａｇｇｃｃａｇａｇａ  ａｃｔｃｔｃｔｇｇａ  ｇｃｇｇｇａｇｇａｇ
９０１  ａｔｇｇｇｔｃｃｃｇ  ｔｇｃｃａｇｃｇｃａ  ｃａｃｇｇａｔｇｃｃ  ｔｔｃｃａｇｇａｃｔ  ｇｇｇｇｇｃｃｔｇｇ  ｃａｇｃａｔｇｇｃｃ
９６１  ｃａｃｇｔｃｔｃｔｇ  ｔｇｇｔｃｃｃｔｇｔ  ｃｔｃｃｔｃａｇａａ  ｇｇｇａｃｃｃｃｃａ  ｇｃａｇｇｇａｇｃｃ  ａｇｔｇｇｃｔｔｃａ
１０２１  ｇｇｃａｇｃｔｇｇａ  ｃｃｃｃｔａａｇｇｃ  ｔｇａｇｇａａｃｃｃ  ａｔｃｃａｔｇｃｃａ  ｃｃａｔｇｇａｃｃｃ  ｃｃａｇａｇｇｃｔｇ
１０８１  ｇｇｃｇｔｃｃｔｔａ  ｔｃａｃｔｃｃｔｇｔ  ｃｃｃｔｇａｃｇｃｃ  ｃａｇｇｃｔｇｃｃａ  ｃｃｃｇｇａｇｇｃａ  ｇｇｃｇｇｔｇｇｇｇ
１１４１  ｃｔｇｃｔｇｇｃｃｔ  ｔｃｃｔｔｇｇｃｃｔ  ｃｃｔｃｔｔｃｔｇｃ  ｃｔｇｇｇｇｇｔｇｇ  ｃｃａｔｇｔｔｃａｃ  ｃｔａｃｃａｇａｇｃ
１２０１  ｃｔｃｃａｇｇｇｃｔ  ｇｃｃｃｔｃｇａａａ  ｇａｔｇｇｃａｇｇａ  ｇａｇａｔｇｇｃｇｇ  ａｇｇｇｃｃｔｔｃｇ  ｃｔａｃａｔｃｃｃｃ
１２６１  ｃｇｇａｇｃｔｇｔｇ  ｇｔａｇｔａａｔｔｃ  ａｔａｔｇｔｃｃｔｇ  ｇｔｇｃｃｃｇｔｇｔ  ｇａａｃｔｃｃｔｃｔ  ｇｇｃｃｔｇｔｇｔｃ
１３２１  ｔａｇｔｔｇｔｔｔｇ  ａｔｔｃａｇａｃａｇ  ｃｔｇｃｃｔｇｇｇａ  ｔｃｃｃｔｃａｔｃｃ  ｔｃａｔａｃｃｃａｃ  ｃｃｃｃａｃｃｃａａ
１３８１  ｇｇｇｃｃｔｇｇｃｃ  ｔｇａｇｃｔｇｇｇａ  ｔｇａｔｔｇｇａｇｇ  ｇｇｇｇａｇｇｔｇｇ  ｇａｔｃｃｔｃｃａｇ  ｇｔｇｃａｃａａｇｃ
１４４１  ｔｃｃａａｇｃｔｃｃ  ｃａｇｇｃａｔｔｃｃ  ｃｃａｇｇａｇｇｃｃ  ａｇｃｃｔｔｇａｃｃ  ａｔｔｃｔｃｃａｃｃ  ｔｇｃｃａｇｇｇａｃ
１５０１  ａｇａｇｇｇｇｇｔｇ  ｇｃｃｔｃｃｃａａｃ  ｔｃａｃｃｃｃａｇｃ  ｃｃｃａａａａｃｔｃ  ｔｃｃｔｃｔｇｃｔｇ  ｃｔｇｇｃｔｇｇｔｔ
１５６１  ａｇａｇｇｔｔｃｃｃ  ｔｔｔｇａｃｇｃｃａ  ｔｃｃｃａｇｃｃｃｃ  ａａｔｇａａｃａａｔ  ｔａｔｔｔａｔｔａａ  ａｔｇｃｃｃａｇｃｃ
１６２１  ｃｃｔｔｃｔｇａｃｃ  ｃａｔｇｃｔｇｃｃｃ  ｔｇｔｇａｇｔａｃｔ  ａｃａｇｔｃｃｔｃｃ  ｃａｔｃｔｃａｃａｃ  ａｔｇａｇｃａｔｃａ
１６８１  ｇｇｃｃａｇｇｃｃｃ  ｔｃｔｇｃｃｃａｃｔ  ｃｃｃｔｇｃａａｃｃ  ｔｇａｔｔｇｔｇｔｃ  ｔｃｔｔｇｇｔｃｃｔ  ｇｃｔｇｃａｇｔｔｇ
１７４１  ｃｃａｇｔｃａｃｃｃ  ｃｇｇｃｃａｃｃｔｇ  ｃｇｇｔｇｃｔａｔｃ  ｔｃｃｃｃｃａｇｃｃ  ｃｃａｔｃｃｔｃｔｇ  ｔａｃａｇａｇｃｃｃ
１８０１  ａｃｇｃｃｃｃｃａｃ  ｔｇｇｔｇａｃａｔｇ  ｔｃｔｔｔｔｃｔｔｇ  ｃａｔｇａｇｇｃｔａ  ｇｔｇｔｇｇｔｇｔｔ  ｔｃｃｔｇｇｃａｃｔ
１８６１  ｇｃｔｔｃｃａｇｔｇ  ａｇｇｃｔｃｔｇｃｃ  ｃｔｔｇｇｔｔａｇｇ  ｃａｔｔｇｔｇｇｇａ  ａｇｇｇｇａｇａｔａ  ａｇｇｇｔａｔｃｔｇ
１９２１  ｇｔｇａｃｔｔｔｃｃ  ｔｃｔｔｔｇｇｔｃｔ  ａｃａｃｔｇｔｇｃｔ  ｇａｇｔｃｔｇａａｇ  ｇｃｔｇｇｇｔｔｃｔ  ｇａｔｃｃｔａｇｔｔ
１９８１  ｃｃａｃｃａｔｃａａ  ｇｃｃａｃｃａａｃａ  ｔａｃｔｃｃｃａｔｃ  ｔｇｔｇａａａｇｇａ  ａａｇａｇｇｇａｇｇ  ｔａａｇｇａａｔａｃ
２０４１  ｃｔｇｔｃｃｃｃｃｔ  ｇａｃａａｃａｃｔｃ  ａｔｔｇａｃｃｔｇａ  ｇｇｃｃｃｔｔｃｔｃ  ｔｃｃａｇｃｃｃｃｔ  ｇｇａｔｇｃａｇｃｃ
２１０１  ｔｃａｃａｇｔｃｃｔ  ｔａｃｃａｇｃａｇａ  ｇｃａｃｃｔｔａｇａ  ｃａｇｔｃｃｃｔｇｃ  ｃａａｔｇｇａｃｔａ  ａｃｔｔｇｔｃｔｔｔ
２１６１  ｇｇａｃｃｃｔｇａｇ  ｇｃｃｃａｇａｇｇｇ  ｃｃｔｇｃａａｇｇｇ  ａｇｔｇａｇｔｔｇａ  ｔａｇｃａｃａｇａｃ  ｃｃｔｇｃｃｃｔｇｔ
２２２１  ｇｇｇｃｃｃｃｃａａ  ａｔｇｇａａａｔｇｇ  ｇｃａｇａｇｃａｇａ  ｇａｃｃａｔｃｃｃｔ  ｇａａｇｇｃｃｃｃｇ  ｃｃｃａｇｇｃｔｔａ
２２８１  ｇｔｃａｃｔｇａｇａ  ｃａｇｃｃｃｇｇｇｃ  ｔｃｔｇｃｃｔｃｃｃ  ａｔｃａｃｃｃｇｃｔ  ａａｇａｇｇｇａｇｇ  ｇａｇｇｇｃｔｃｃａ
２３４１  ｇａｃａｃａｔｇｔｃ  ｃａａｇａａｇｃｃｃ  ａｇｇａａａｇｇｃｔ  ｃｃａｇｇａｇｃａｇ  ｃｃａｃａｔｔｃｃｔ  ｇａｔｇｃｔｔｃｔｔ
２４０１  ｃａｇａｇａｃｔｃｃ  ｔｇｃａｇｇｃａｇｃ  ｃａｇｇｃｃａｃａａ  ｇａｃｃｃｔｔｇｔｇ  ｇｔｃｃｃａｃｃｃｃ  ａｃａｃａｃｇｃｃａ
２４６１  ｇａｔｔｃｔｔｔｃｃ  ｔｇａｇｇｃｔｇｇｇ  ｃｔｃｃｃｔｔｃｃｃ  ａｃｃｔｃｔｃｔｃａ  ｃｔｃｃｔｔｇａａａ  ａｃａｃｔｇｔｔｃｔ
２５２１  ｃｔｇｃｃｃｔｃｃａ  ａｇａｃｃｔｔｃｔｃ  ｃｔｔｃａｃｃｔｔｔ  ｇｔｃｃｃｃａｃｃｇ  ｃａｇａｃａｇｇａｃ  ｃａｇｇｇａｔｔｔｃ
２５８１  ｃａｔｇａｔｇｔｔｔ  ｔｃｃａｔｇａｇｔｃ  ｃｃｃｔｇｔｔｔｇｔ  ｔｔｃｔｇａａａｇｇ  ｇａｃｇｃｔａｃｃｃ  ｇｇｇａａｇｇｇｇｇ
２６４１  ｃｔｇｇｇａｃａｔｇ  ｇｇａａａｇｇｇｇａ  ａｇｔｔｇｔａｇｇｃ  ａｔａａａｇｔｃａｇ  ｇｇｇｔｔｃｃｃｔｔ  ｔｔｔｔｇｇｃｔｇｃ
２７０１  ｔｇａａｇｇｃｔｃｇ  ａｇｃａｔｇｃｃｔｇ  ｇａｔｇｇｇｇｃｔｇ  ｃａｃｃｇｇｃｔｇｇ  ｃｃｔｇｇｃｃｃｃｔ  ｃａｇｇｇｔｃｃｃｔ
２７６１  ｇｇｔｇｇｃａｇｃｔ  ｃａｃｃｔｃｔｃｃｃ  ｔｔｇｇａｔｔｇｔｃ  ｃｃｃｇａｃｃｃｔｔ  ｇｃｃｇｔｃｔａｃｃ  ｔｇａｇｇｇｇｃｃｔ
２８２１  ｃｔｔａｔｇｇｇｃｔ  ｇｇｇｔｔｃｔａｃｃ  ｃａｇｇｔｇｃｔａｇ  ｇａａｃａｃｔｃｃｔ  ｔｃａｃａｇａｔｇｇ  ｇｔｇｃｔｔｇｇａｇ
２８８１  ｇａａｇｇａａａｃｃ  ｃａｇｃｔｃｔｇｇｔ  ｃｃａｔａｇａｇａｇ  ｃａａｇａｃｇｃｔｇ  ｔｇｃｔｇｃｃｃｔｇ  ｃｃｃａｃｃｔｇｇｃ
２９４１  ｃｔｃｔｇｃａｃｔｃ  ｃｃｃｔｇｃｔｇｇｇ  ｔｇｔｇｇｃｇｃａｇ  ｃａｔａｔｔｃａｇｇ  ａａｇｃｔｃａｇｇｇ  ｃｃｔｇｇｃｔｃａｇ
３００１  ｇｔｇｇｇｇｔｃａｃ  ｔｃｔｇｇｃａｇｃｔ  ｃａｇａｇａｇｇｇｔ  ｇｇｇａｇｔｇｇｇｃ  ｃｃａａｔｇｃａｃｔ  ｔｔｇｔｔｃｔｇｇｃ
３０６１  ｔｃｔｔｃｃａｇｇｃ  ｔｇｇｇａｇａｇｃｃ  ｔｔｃｃａｇｇｇｇｔ  ｇｇｇａｃａｃｃｃｔ  ｇｔｇａｔｇｇｇｇｃ  ｃｃｔｇｃｃｔｃｃｔ
３１２１  ｔｔｇｔｇａｇｇａａ  ｇｃｃｇｃｔｇｇｇｇ  ｃｃａｇｔｔｇｇｔｃ  ｃｃｃｃｔｔｃｃａｔ  ｇｇａｃｔｔｔｇｔｔ  ａｇｔｔｔｃｔｃｃａ
３１８１  ａｇｃａｇｇａｃａｔ  ｇｇａｃａａｇｇａｔ  ｇａｔｃｔａｇｇａａ  ｇａｃｔｔｔｇｇａａ  ａｇａｇｔａｇｇａａ  ｇａｃｔｔｔｇｇａａ
３２４１  ａｇａｃｔｔｔｔｃｃ  ａａｃｃｃｔｃａｔｃ  ａｃｃａａｃｇｔｃｔ  ｇｔｇｃｃａｔｔｔｔ  ｇｔａｔｔｔｔａｃｔ  ａａｔａａａａｔｔｔ
３３０１  ａａａａｇｔｃｔｔｇ  ｔｇａａｔｃａａａａ  ａａａａａａａａａａ  ａａａａａａａａ
【０１７３】
「ＣＸ３ＣＬ１ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２９８７．１のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ケモカイン活性を有し、以下に再現される（配列番号１２）：
１  ｍａｐｉｓｌｓｗｌｌ  ｒｌａｔｆｃｈｌｔｖ  ｌｌａｇｑｈｈｇｖｔ  ｋｃｎｉｔｃｓｋｍｔ  ｓｋｉｐｖａｌｌｉｈ  ｙｑｑｎｑａｓｃｇｋ
６１  ｒａｉｉｌｅｔｒｑｈ  ｒｌｆｃａｄｐｋｅｑ  ｗｖｋｄａｍｑｈｌｄ  ｒｑａａａｌｔｒｎｇ  ｇｔｆｅｋｑｉｇｅｖ  ｋｐｒｔｔｐａａｇｇ
１２１  ｍｄｅｓｖｖｌｅｐｅ  ａｔｇｅｓｓｓｌｅｐ  ｔｐｓｓｑｅａｑｒａ  ｌｇｔｓｐｅｌｐｔｇ  ｖｔｇｓｓｇｔｒｌｐ  ｐｔｐｋａｑｄｇｇｐ
１８１  ｖｇｔｅｌｆｒｖｐｐ  ｖｓｔａａｔｗｑｓｓ  ａｐｈｑｐｇｐｓｌｗ  ａｅａｋｔｓｅａｐｓ  ｔｑｄｐｓｔｑａｓｔ  ａｓｓｐａｐｅｅｎａ
２４１  ｐｓｅｇｑｒｖｗｇｑ  ｇｑｓｐｒｐｅｎｓｌ  ｅｒｅｅｍｇｐｖｐａ  ｈｔｄａｆｑｄｗｇｐ  ｇｓｍａｈｖｓｖｖｐ  ｖｓｓｅｇｔｐｓｒｅ
３０１  ｐｖａｓｇｓｗｔｐｋ  ａｅｅｐｉｈａｔｍｄ  ｐｑｒｌｇｖｌｉｔｐ  ｖｐｄａｑａａｔｒｒ  ｑａｖｇｌｌａｆｌｇ  ｌｌｆｃｌｇｖａｍｆ
３６１  ｔｙｑｓｌｑｇｃｐｒ  ｋｍａｇｅｍａｅｇｌ  ｒｙｉｐｒｓｃｇｓｎ  ｓｙｖｌｖｐｖ
【０１７４】
「細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）核酸分子」とは、ＩＣＡＭ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＩＣＡＭ１核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿０００２０１．２で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号１３）：
１  ｃａａｇｃｔｔａｇｃ  ｃｔｇｇｃｃｇｇｇａ  ａａｃｇｇｇａｇｇｃ  ｇｔｇｇａｇｇｃｃｇ  ｇｇａｇｃａｇｃｃｃ  ｃｃｇｇｇｇｔｃａｔ
６１  ｃｇｃｃｃｔｇｃｃａ  ｃｃｇｃｃｇｃｃｃｇ  ａｔｔｇｃｔｔｔａｇ  ｃｔｔｇｇａａａｔｔ  ｃｃｇｇａｇｃｔｇａ  ａｇｃｇｇｃｃａｇｃ
１２１  ｇａｇｇｇａｇｇａｔ  ｇａｃｃｃｔｃｔｃｇ  ｇｃｃｃｇｇｇｃａｃ  ｃｃｔｇｔｃａｇｔｃ  ｃｇｇａａａｔａａｃ  ｔｇｃａｇｃａｔｔｔ
１８１  ｇｔｔｃｃｇｇａｇｇ  ｇｇａａｇｇｃｇｃｇ  ａｇｇｔｔｔｃｃｇｇ  ｇａａａｇｃａｇｃａ  ｃｃｇｃｃｃｃｔｔｇ  ｇｃｃｃｃｃａｇｇｔ
２４１  ｇｇｃｔａｇｃｇｃｔ  ａｔａａａｇｇａｔｃ  ａｃｇｃｇｃｃｃｃａ  ｇｔｃｇａｃｇｃｔｇ  ａｇｃｔｃｃｔｃｔｇ  ｃｔａｃｔｃａｇａｇ
３０１  ｔｔｇｃａａｃｃｔｃ  ａｇｃｃｔｃｇｃｔａ  ｔｇｇｃｔｃｃｃａｇ  ｃａｇｃｃｃｃｃｇｇ  ｃｃｃｇｃｇｃｔｇｃ  ｃｃｇｃａｃｔｃｃｔ
３６１  ｇｇｔｃｃｔｇｃｔｃ  ｇｇｇｇｃｔｃｔｇｔ  ｔｃｃｃａｇｇａｃｃ  ｔｇｇｃａａｔｇｃｃ  ｃａｇａｃａｔｃｔｇ  ｔｇｔｃｃｃｃｃｔｃ
４２１  ａａａａｇｔｃａｔｃ  ｃｔｇｃｃｃｃｇｇｇ  ｇａｇｇｃｔｃｃｇｔ  ｇｃｔｇｇｔｇａｃａ  ｔｇｃａｇｃａｃｃｔ  ｃｃｔｇｔｇａｃｃａ
４８１  ｇｃｃｃａａｇｔｔｇ  ｔｔｇｇｇｃａｔａｇ  ａｇａｃｃｃｃｇｔｔ  ｇｃｃｔａａａａａｇ  ｇａｇｔｔｇｃｔｃｃ  ｔｇｃｃｔｇｇｇａａ
５４１  ｃａａｃｃｇｇａａｇ  ｇｔｇｔａｔｇａａｃ  ｔｇａｇｃａａｔｇｔ  ｇｃａａｇａａｇａｔ  ａｇｃｃａａｃｃａａ  ｔｇｔｇｃｔａｔｔｃ
６０１  ａａａｃｔｇｃｃｃｔ  ｇａｔｇｇｇｃａｇｔ  ｃａａｃａｇｃｔａａ  ａａｃｃｔｔｃｃｔｃ  ａｃｃｇｔｇｔａｃｔ  ｇｇａｃｔｃｃａｇａ
６６１  ａｃｇｇｇｔｇｇａａ  ｃｔｇｇｃａｃｃｃｃ  ｔｃｃｃｃｔｃｔｔｇ  ｇｃａｇｃｃａｇｔｇ  ｇｇｃａａｇａａｃｃ  ｔｔａｃｃｃｔａｃｇ
７２１  ｃｔｇｃｃａｇｇｔｇ  ｇａｇｇｇｔｇｇｇｇ  ｃａｃｃｃｃｇｇｇｃ  ｃａａｃｃｔｃａｃｃ  ｇｔｇｇｔｇｃｔｇｃ  ｔｃｃｇｔｇｇｇｇａ
７８１  ｇａａｇｇａｇｃｔｇ  ａａａｃｇｇｇａｇｃ  ｃａｇｃｔｇｔｇｇｇ  ｇｇａｇｃｃｃｇｃｔ  ｇａｇｇｔｃａｃｇａ  ｃｃａｃｇｇｔｇｃｔ
８４１  ｇｇｔｇａｇｇａｇａ  ｇａｔｃａｃｃａｔｇ  ｇａｇｃｃａａｔｔｔ  ｃｔｃｇｔｇｃｃｇｃ  ａｃｔｇａａｃｔｇｇ  ａｃｃｔｇｃｇｇｃｃ
９０１  ｃｃａａｇｇｇｃｔｇ  ｇａｇｃｔｇｔｔｔｇ  ａｇａａｃａｃｃｔｃ  ｇｇｃｃｃｃｃｔａｃ  ｃａｇｃｔｃｃａｇａ  ｃｃｔｔｔｇｔｃｃｔ
９６１  ｇｃｃａｇｃｇａｃｔ  ｃｃｃｃｃａｃａａｃ  ｔｔｇｔｃａｇｃｃｃ  ｃｃｇｇｇｔｃｃｔａ  ｇａｇｇｔｇｇａｃａ  ｃｇｃａｇｇｇｇａｃ
１０２１  ｃｇｔｇｇｔｃｔｇｔ  ｔｃｃｃｔｇｇａｃｇ  ｇｇｃｔｇｔｔｃｃｃ  ａｇｔｃｔｃｇｇａｇ  ｇｃｃｃａｇｇｔｃｃ  ａｃｃｔｇｇｃａｃｔ
１０８１  ｇｇｇｇｇａｃｃａｇ  ａｇｇｔｔｇａａｃｃ  ｃｃａｃａｇｔｃａｃ  ｃｔａｔｇｇｃａａｃ  ｇａｃｔｃｃｔｔｃｔ  ｃｇｇｃｃａａｇｇｃ
１１４１  ｃｔｃａｇｔｃａｇｔ  ｇｔｇａｃｃｇｃａｇ  ａｇｇａｃｇａｇｇｇ  ｃａｃｃｃａｇｃｇｇ  ｃｔｇａｃｇｔｇｔｇ  ｃａｇｔａａｔａｃｔ
１２０１  ｇｇｇｇａａｃｃａｇ  ａｇｃｃａｇｇａｇａ  ｃａｃｔｇｃａｇａｃ  ａｇｔｇａｃｃａｔｃ  ｔａｃａｇｃｔｔｔｃ  ｃｇｇｃｇｃｃｃａａ
１２６１  ｃｇｔｇａｔｔｃｔｇ  ａｃｇａａｇｃｃａｇ  ａｇｇｔｃｔｃａｇａ  ａｇｇｇａｃｃｇａｇ  ｇｔｇａｃａｇｔｇａ  ａｇｔｇｔｇａｇｇｃ
１３２１  ｃｃａｃｃｃｔａｇａ  ｇｃｃａａｇｇｔｇａ  ｃｇｃｔｇａａｔｇｇ  ｇｇｔｔｃｃａｇｃｃ  ｃａｇｃｃａｃｔｇｇ  ｇｃｃｃｇａｇｇｇｃ
１３８１  ｃｃａｇｃｔｃｃｔｇ  ｃｔｇａａｇｇｃｃａ  ｃｃｃｃａｇａｇｇａ  ｃａａｃｇｇｇｃｇｃ  ａｇｃｔｔｃｔｃｃｔ  ｇｃｔｃｔｇｃａａｃ
１４４１  ｃｃｔｇｇａｇｇｔｇ  ｇｃｃｇｇｃｃａｇｃ  ｔｔａｔａｃａｃａａ  ｇａａｃｃａｇａｃｃ  ｃｇｇｇａｇｃｔｔｃ  ｇｔｇｔｃｃｔｇｔａ
１５０１  ｔｇｇｃｃｃｃｃｇａ  ｃｔｇｇａｃｇａｇａ  ｇｇｇａｔｔｇｔｃｃ  ｇｇｇａａａｃｔｇｇ  ａｃｇｔｇｇｃｃａｇ  ａａａａｔｔｃｃｃａ
１５６１  ｇｃａｇａｃｔｃｃａ  ａｔｇｔｇｃｃａｇｇ  ｃｔｔｇｇｇｇｇａａ  ｃｃｃａｔｔｇｃｃｃ  ｇａｇｃｔｃａａｇｔ  ｇｔｃｔａａａｇｇａ
１６２１  ｔｇｇｃａｃｔｔｔｃ  ｃｃａｃｔｇｃｃｃａ  ｔｃｇｇｇｇａａｔｃ  ａｇｔｇａｃｔｇｔｃ  ａｃｔｃｇａｇａｔｃ  ｔｔｇａｇｇｇｃａｃ
１６８１  ｃｔａｃｃｔｃｔｇｔ  ｃｇｇｇｃｃａｇｇａ  ｇｃａｃｔｃａａｇｇ  ｇｇａｇｇｔｃａｃｃ  ｃｇｃａａｇｇｔｇａ  ｃｃｇｔｇａａｔｇｔ
１７４１  ｇｃｔｃｔｃｃｃｃｃ  ｃｇｇｔａｔｇａｇａ  ｔｔｇｔｃａｔｃａｔ  ｃａｃｔｇｔｇｇｔａ  ｇｃａｇｃｃｇｃａｇ  ｔｃａｔａａｔｇｇｇ
１８０１  ｃａｃｔｇｃａｇｇｃ  ｃｔｃａｇｃａｃｇｔ  ａｃｃｔｃｔａｔａａ  ｃｃｇｃｃａｇｃｇｇ  ａａｇａｔｃａａｇａ  ａａｔａｃａｇａｃｔ
１８６１  ａｃａａｃａｇｇｃｃ  ｃａａａａａｇｇｇａ  ｃｃｃｃｃａｔｇａａ  ａｃｃｇａａｃａｃａ  ｃａａｇｃｃａｃｇｃ  ｃｔｃｃｃｔｇａａｃ
１９２１  ｃｔａｔｃｃｃｇｇｇ  ａｃａｇｇｇｃｃｔｃ  ｔｔｃｃｔｃｇｇｃｃ  ｔｔｃｃｃａｔａｔｔ  ｇｇｔｇｇｃａｇｔｇ  ｇｔｇｃｃａｃａｃｔ
１９８１  ｇａａｃａｇａｇｔｇ  ｇａａｇａｃａｔａｔ  ｇｃｃａｔｇｃａｇｃ  ｔａｃａｃｃｔａｃｃ  ｇｇｃｃｃｔｇｇｇａ  ｃｇｃｃｇｇａｇｇａ
２０４１  ｃａｇｇｇｃａｔｔｇ  ｔｃｃｔｃａｇｔｃａ  ｇａｔａｃａａｃａｇ  ｃａｔｔｔｇｇｇｇｃ  ｃａｔｇｇｔａｃｃｔ  ｇｃａｃａｃｃｔａａ
２１０１  ａａｃａｃｔａｇｇｃ  ｃａｃｇｃａｔｃｔｇ  ａｔｃｔｇｔａｇｔｃ  ａｃａｔｇａｃｔａａ  ｇｃｃａａｇａｇｇａ  ａｇｇａｇｃａａｇａ
２１６１  ｃｔｃａａｇａｃａｔ  ｇａｔｔｇａｔｇｇａ  ｔｇｔｔａａａｇｔｃ  ｔａｇｃｃｔｇａｔｇ  ａｇａｇｇｇｇａａｇ  ｔｇｇｔｇｇｇｇｇａ
２２２１  ｇａｃａｔａｇｃｃｃ  ｃａｃｃａｔｇａｇｇ  ａｃａｔａｃａａｃｔ  ｇｇｇａａａｔａｃｔ  ｇａａａｃｔｔｇｃｔ  ｇｃｃｔａｔｔｇｇｇ
２２８１  ｔａｔｇｃｔｇａｇｇ  ｃｃｃｃａｃａｇａｃ  ｔｔａｃａｇａａｇａ  ａｇｔｇｇｃｃｃｔｃ  ｃａｔａｇａｃａｔｇ  ｔｇｔａｇｃａｔｃａ
２３４１  ａａａｃａｃａａａｇ  ｇｃｃｃａｃａｃｔｔ  ｃｃｔｇａｃｇｇａｔ  ｇｃｃａｇｃｔｔｇｇ  ｇｃａｃｔｇｃｔｇｔ  ｃｔａｃｔｇａｃｃｃ
２４０１  ｃａａｃｃｃｔｔｇａ  ｔｇａｔａｔｇｔａｔ  ｔｔａｔｔｃａｔｔｔ  ｇｔｔａｔｔｔｔａｃ  ｃａｇｃｔａｔｔｔａ  ｔｔｇａｇｔｇｔｃｔ
２４６１  ｔｔｔａｔｇｔａｇｇ  ｃｔａａａｔｇａａｃ  ａｔａｇｇｔｃｔｃｔ  ｇｇｃｃｔｃａｃｇｇ  ａｇｃｔｃｃｃａｇｔ  ｃｃｔａａｔｃａｃａ
２５２１  ｔｔｃａａｇｇｔｃａ  ｃｃａｇｇｔａｃａｇ  ｔｔｇｔａｃａｇｇｔ  ｔｇｔａｃａｃｔｇｃ  ａｇｇａｇａｇｔｇｃ  ｃｔｇｇｃａａａａａ
２５８１  ｇａｔｃａａａｔｇｇ  ｇｇｃｔｇｇｇａｃｔ  ｔｃｔｃａｔｔｇｇｃ  ｃａａｃｃｔｇｃｃｔ  ｔｔｃｃｃｃａｇａａ  ｇｇａｇｔｇａｔｔｔ
２６４１  ｔｔｃｔａｔｃｇｇｃ  ａｃａａａａｇｃａｃ  ｔａｔａｔｇｇａｃｔ  ｇｇｔａａｔｇｇｔｔ  ａｃａｇｇｔｔｃａｇ  ａｇａｔｔａｃｃｃａ
２７０１  ｇｔｇａｇｇｃｃｔｔ  ａｔｔｃｃｔｃｃｃｔ  ｔｃｃｃｃｃｃａａａ  ａｃｔｇａｃａｃｃｔ  ｔｔｇｔｔａｇｃｃａ  ｃｃｔｃｃｃｃａｃｃ
２７６１  ｃａｃａｔａｃａｔｔ  ｔｃｔｇｃｃａｇｔｇ  ｔｔｃａｃａａｔｇａ  ｃａｃｔｃａｇｃｇｇ  ｔｃａｔｇｔｃｔｇｇ  ａｃａｔｇａｇｔｇｃ
２８２１  ｃｃａｇｇｇａａｔａ  ｔｇｃｃｃａａｇｃｔ  ａｔｇｃｃｔｔｇｔｃ  ｃｔｃｔｔｇｔｃｃｔ  ｇｔｔｔｇｃａｔｔｔ  ｃａｃｔｇｇｇａｇｃ
２８８１  ｔｔｇｃａｃｔａｔｇ  ｃａｇｃｔｃｃａｇｔ  ｔｔｃｃｔｇｃａｇｔ  ｇａｔｃａｇｇｇｔｃ  ｃｔｇｃａａｇｃａｇ  ｔｇｇｇｇａａｇｇｇ
２９４１  ｇｇｃｃａａｇｇｔａ  ｔｔｇｇａｇｇａｃｔ  ｃｃｃｔｃｃｃａｇｃ  ｔｔｔｇｇａａｇｃｃ  ｔｃａｔｃｃｇｃｇｔ  ｇｔｇｔｇｔｇｔｇｔ
３００１  ｇｔｇｔａｔｇｔｇｔ  ａｇａｃａａｇｃｔｃ  ｔｃｇｃｔｃｔｇｔｃ  ａｃｃｃａｇｇｃｔｇ  ｇａｇｔｇｃａｇｔｇ  ｇｔｇｃａａｔｃａｔ
３０６１  ｇｇｔｔｃａｃｔｇｃ  ａｇｔｃｔｔｇａｃｃ  ｔｔｔｔｇｇｇｃｔｃ  ａａｇｔｇａｔｃｃｔ  ｃｃｃａｃｃｔｃａｇ  ｃｃｔｃｃｔｇａｇｔ
３１２１  ａｇｃｔｇｇｇａｃｃ  ａｔａｇｇｃｔｃａｃ  ａａｃａｃｃａｃａｃ  ｃｔｇｇｃａａａｔｔ  ｔｇａｔｔｔｔｔｔｔ  ｔｔｔｔｔｔｔｃｃａ
３１８１  ｇａｇａｃｇｇｇｇｔ  ｃｔｃｇｃａａｃａｔ  ｔｇｃｃｃａｇａｃｔ  ｔｃｃｔｔｔｇｔｇｔ  ｔａｇｔｔａａｔａａ  ａｇｃｔｔｔｃｔｃａ
３２４１  ａｃｔｇｃｃａａａ
【０１７５】
「ＩＣＡＭ１ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００１９２．２のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ＩＣＡＭ１活性を有し、以下に再現される（配列番号１４）：
１  ｍａｐｓｓｐｒｐａｌ  ｐａｌｌｖｌｌｇａｌ  ｆｐｇｐｇｎａｑｔｓ  ｖｓｐｓｋｖｉｌｐｒ  ｇｇｓｖｌｖｔｃｓｔ  ｓｃｄｑｐｋｌｌｇｉ
６１  ｅｔｐｌｐｋｋｅｌｌ  ｌｐｇｎｎｒｋｖｙｅ  ｌｓｎｖｑｅｄｓｑｐ  ｍｃｙｓｎｃｐｄｇｑ  ｓｔａｋｔｆｌｔｖｙ  ｗｔｐｅｒｖｅｌａｐ
１２１  ｌｐｓｗｑｐｖｇｋｎ  ｌｔｌｒｃｑｖｅｇｇ  ａｐｒａｎｌｔｖｖｌ  ｌｒｇｅｋｅｌｋｒｅ  ｐａｖｇｅｐａｅｖｔ  ｔｔｖｌｖｒｒｄｈｈ
１８１  ｇａｎｆｓｃｒｔｅｌ  ｄｌｒｐｑｇｌｅｌｆ  ｅｎｔｓａｐｙｑｌｑ  ｔｆｖｌｐａｔｐｐｑ  ｌｖｓｐｒｖｌｅｖｄ  ｔｑｇｔｖｖｃｓｌｄ
２４１  ｇｌｆｐｖｓｅａｑｖ  ｈｌａｌｇｄｑｒｌｎ  ｐｔｖｔｙｇｎｄｓｆ  ｓａｋａｓｖｓｖｔａ  ｅｄｅｇｔｑｒｌｔｃ  ａｖｉｌｇｎｑｓｑｅ
３０１  ｔｌｑｔｖｔｉｙｓｆ  ｐａｐｎｖｉｌｔｋｐ  ｅｖｓｅｇｔｅｖｔｖ  ｋｃｅａｈｐｒａｋｖ  ｔｌｎｇｖｐａｑｐｌ  ｇｐｒａｑｌｌｌｋａ
３６１  ｔｐｅｄｎｇｒｓｆｓ  ｃｓａｔｌｅｖａｇｑ  ｌｉｈｋｎｑｔｒｅｌ  ｒｖｌｙｇｐｒｌｄｅ  ｒｄｃｐｇｎｗｔｗｐ  ｅｎｓｑｑｔｐｍｃｑ
４２１  ａｗｇｎｐｌｐｅｌｋ  ｃｌｋｄｇｔｆｐｌｐ  ｉｇｅｓｖｔｖｔｒｄ  ｌｅｇｔｙｌｃｒａｒ  ｓｔｑｇｅｖｔｒｋｖ  ｔｖｎｖｌｓｐｒｙｅ
４８１  ｉｖｉｉｔｖｖａａａ  ｖｉｍｇｔａｇｌｓｔ  ｙｌｙｎｒｑｒｋｉｋ  ｋｙｒｌｑｑａｑｋｇ  ｔｐｍｋｐｎｔｑａｔ  ｐｐ
【０１７６】
「血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ１）核酸分子」とは、ＶＣＡＭ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＶＣＡＭ１核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００１０７８．３で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号１５）：
１  ａａａｃｔｔｔｔｔｔ  ｃｃｃｔｇｇｃｔｃｔ  ｇｃｃｃｔｇｇｇｔｔ  ｔｃｃｃｃｔｔｇａａ  ｇｇｇａｔｔｔｃｃｃ  ｔｃｃｇｃｃｔｃｔｇ
６１  ｃａａｃａａｇａｃｃ  ｃｔｔｔａｔａａａｇ  ｃａｃａｇａｃｔｔｔ  ｃｔａｔｔｔｃａｃｔ  ｃｃｇｃｇｇｔａｔｃ  ｔｇｃａｔｃｇｇｇｃ
１２１  ｃｔｃａｃｔｇｇｃｔ  ｔｃａｇｇａｇｃｔｇ  ａａｔａｃｃｃｔｃｃ  ｃａｇｇｃａｃａｃａ  ｃａｇｇｔｇｇｇａｃ  ａｃａａａｔａａｇｇ
１８１  ｇｔｔｔｔｇｇａａｃ  ｃａｃｔａｔｔｔｔｃ  ｔｃａｔｃａｃｇａｃ  ａｇｃａａｃｔｔａａ  ａａｔｇｃｃｔｇｇｇ  ａａｇａｔｇｇｔｃｇ
２４１  ｔｇａｔｃｃｔｔｇｇ  ａｇｃｃｔｃａａａｔ  ａｔａｃｔｔｔｇｇａ  ｔａａｔｇｔｔｔｇｃ  ａｇｃｔｔｃｔｃａａ  ｇｃｔｔｔｔａａａａ
３０１  ｔｃｇａｇａｃｃａｃ  ｃｃｃａｇａａｔｃｔ  ａｇａｔａｔｃｔｔｇ  ｃｔｃａｇａｔｔｇｇ  ｔｇａｃｔｃｃｇｔｃ  ｔｃａｔｔｇａｃｔｔ
３６１  ｇｃａｇｃａｃｃａｃ  ａｇｇｃｔｇｔｇａｇ  ｔｃｃｃｃａｔｔｔｔ  ｔｃｔｃｔｔｇｇａｇ  ａａｃｃｃａｇａｔａ  ｇａｔａｇｔｃｃａｃ
４２１  ｔｇａａｔｇｇｇａａ  ｇｇｔｇａｃｇａａｔ  ｇａｇｇｇｇａｃｃａ  ｃａｔｃｔａｃｇｃｔ  ｇａｃａａｔｇａａｔ  ｃｃｔｇｔｔａｇｔｔ
４８１  ｔｔｇｇｇａａｃｇａ  ａｃａｃｔｃｔｔａｃ  ｃｔｇｔｇｃａｃａｇ  ｃａａｃｔｔｇｔｇａ  ａｔｃｔａｇｇａａａ  ｔｔｇｇａａａａａｇ
５４１  ｇａａｔｃｃａｇｇｔ  ｇｇａｇａｔｃｔａｃ  ｔｃｔｔｔｔｃｃｔａ  ａｇｇａｔｃｃａｇａ  ｇａｔｔｃａｔｔｔｇ  ａｇｔｇｇｃｃｃｔｃ
６０１  ｔｇｇａｇｇｃｔｇｇ  ｇａａｇｃｃｇａｔｃ  ａｃａｇｔｃａａｇｔ  ｇｔｔｃａｇｔｔｇｃ  ｔｇａｔｇｔａｔａｃ  ｃｃａｔｔｔｇａｃａ
６６１  ｇｇｃｔｇｇａｇａｔ  ａｇａｃｔｔａｃｔｇ  ａａａｇｇａｇａｔｃ  ａｔｃｔｃａｔｇａａ  ｇａｇｔｃａｇｇａａ  ｔｔｔｃｔｇｇａｇｇ
７２１  ａｔｇｃａｇａｃａｇ  ｇａａｇｔｃｃｃｔｇ  ｇａａａｃｃａａｇａ  ｇｔｔｔｇｇａａｇｔ  ａａｃｃｔｔｔａｃｔ  ｃｃｔｇｔｃａｔｔｇ
７８１  ａｇｇａｔａｔｔｇｇ  ａａａａｇｔｔｃｔｔ  ｇｔｔｔｇｃｃｇａｇ  ｃｔａａａｔｔａｃａ  ｃａｔｔｇａｔｇａａ  ａｔｇｇａｔｔｃｔｇ
８４１  ｔｇｃｃｃａｃａｇｔ  ａａｇｇｃａｇｇｃｔ  ｇｔａａａａｇａａｔ  ｔｇｃａａｇｔｃｔａ  ｃａｔａｔｃａｃｃｃ  ａａｇａａｔａｃａｇ
９０１  ｔｔａｔｔｔｃｔｇｔ  ｇａａｔｃｃａｔｃｃ  ａｃａａａｇｃｔｇｃ  ａａｇａａｇｇｔｇｇ  ｃｔｃｔｇｔｇａｃｃ  ａｔｇａｃｃｔｇｔｔ
９６１  ｃｃａｇｃｇａｇｇｇ  ｔｃｔａｃｃａｇｃｔ  ｃｃａｇａｇａｔｔｔ  ｔｃｔｇｇａｇｔａａ  ｇａａａｔｔａｇａｔ  ａａｔｇｇｇａａｔｃ
１０２１  ｔａｃａｇｃａｃｃｔ  ｔｔｃｔｇｇａａａｔ  ｇｃａａｃｔｃｔｃａ  ｃｃｔｔａａｔｔｇｃ  ｔａｔｇａｇｇａｔｇ  ｇａａｇａｔｔｃｔｇ
１０８１  ｇａａｔｔｔａｔｇｔ  ｇｔｇｔｇａａｇｇａ  ｇｔｔａａｔｔｔｇａ  ｔｔｇｇｇａａａａａ  ｃａｇａａａａｇａｇ  ｇｔｇｇａａｔｔａａ
１１４１  ｔｔｇｔｔｃａａｇａ  ｇａａａｃｃａｔｔｔ  ａｃｔｇｔｔｇａｇａ  ｔｃｔｃｃｃｃｔｇｇ  ａｃｃｃｃｇｇａｔｔ  ｇｃｔｇｃｔｃａｇａ
１２０１  ｔｔｇｇａｇａｃｔｃ  ａｇｔｃａｔｇｔｔｇ  ａｃａｔｇｔａｇｔｇ  ｔｃａｔｇｇｇｃｔｇ  ｔｇａａｔｃｃｃｃａ  ｔｃｔｔｔｃｔｃｃｔ
１２６１  ｇｇａｇａａｃｃｃａ  ｇａｔａｇａｃａｇｃ  ｃｃｔｃｔｇａｇｃｇ  ｇｇａａｇｇｔｇａｇ  ｇａｇｔｇａｇｇｇｇ  ａｃｃａａｔｔｃｃａ
１３２１  ｃｇｃｔｇａｃｃｃｔ  ｇａｇｃｃｃｔｇｔｇ  ａｇｔｔｔｔｇａｇａ  ａｃｇａａｃａｃｔｃ  ｔｔａｔｃｔｇｔｇｃ  ａｃａｇｔｇａｃｔｔ
１３８１  ｇｔｇｇａｃａｔａａ  ｇａａａｃｔｇｇａａ  ａａｇｇｇａａｔｃｃ  ａｇｇｔｇｇａｇｃｔ  ｃｔａｃｔｃａｔｔｃ  ｃｃｔａｇａｇａｔｃ
１４４１  ｃａｇａａａｔｃｇａ  ｇａｔｇａｇｔｇｇｔ  ｇｇｃｃｔｃｇｔｇａ  ａｔｇｇｇａｇｃｔｃ  ｔｇｔｃａｃｔｇｔａ  ａｇｃｔｇｃａａｇｇ
１５０１  ｔｔｃｃｔａｇｃｇｔ  ｇｔａｃｃｃｃｃｔｔ  ｇａｃｃｇｇｃｔｇｇ  ａｇａｔｔｇａａｔｔ  ａｃｔｔａａｇｇｇｇ  ｇａｇａｃｔａｔｔｃ
１５６１  ｔｇｇａｇａａｔａｔ  ａｇａｇｔｔｔｔｔｇ  ｇａｇｇａｔａｃｇｇ  ａｔａｔｇａａａｔｃ  ｔｃｔａｇａｇａａｃ  ａａａａｇｔｔｔｇｇ
１６２１  ａａａｔｇａｃｃｔｔ  ｃａｔｃｃｃｔａｃｃ  ａｔｔｇａａｇａｔａ  ｃｔｇｇａａａａｇｃ  ｔｃｔｔｇｔｔｔｇｔ  ｃａｇｇｃｔａａｇｔ
１６８１  ｔａｃａｔａｔｔｇａ  ｔｇａｃａｔｇｇａａ  ｔｔｃｇａａｃｃｃａ  ａａｃａａａｇｇｃａ  ｇａｇｔａｃｇｃａａ  ａｃａｃｔｔｔａｔｇ
１７４１  ｔｃａａｔｇｔｔｇｃ  ｃｃｃｃａｇａｇａｔ  ａｃａａｃｃｇｔｃｔ  ｔｇｇｔｃａｇｃｃｃ  ｔｔｃｃｔｃｃａｔｃ  ｃｔｇｇａｇｇａａｇ
１８０１  ｇｃａｇｔｔｃｔｇｔ  ｇａａｔａｔｇａｃａ  ｔｇｃｔｔｇａｇｃｃ  ａｇｇｇｃｔｔｔｃｃ  ｔｇｃｔｃｃｇａａａ  ａｔｃｃｔｇｔｇｇａ
１８６１  ｇｃａｇｇｃａｇｃｔ  ｃｃｃｔａａｃｇｇｇ  ｇａｇｃｔａｃａｇｃ  ｃｔｃｔｔｔｃｔｇａ  ｇａａｔｇｃａａｃｔ  ｃｔｃａｃｃｔｔａａ
１９２１  ｔｔｔｃｔａｃａａａ  ａａｔｇｇａａｇａｔ  ｔｃｔｇｇｇｇｔｔｔ  ａｔｔｔａｔｇｔｇａ  ａｇｇａａｔｔａａｃ  ｃａｇｇｃｔｇｇａａ
１９８１  ｇａａｇｃａｇａａａ  ｇｇａａｇｔｇｇａａ  ｔｔａａｔｔａｔｃｃ  ａａｇｔｔａｃｔｃｃ  ａａａａｇａｃａｔａ  ａａａｃｔｔａｃａｇ
２０４１  ｃｔｔｔｔｃｃｔｔｃ  ｔｇａｇａｇｔｇｔｃ  ａａａｇａａｇｇａｇ  ａｃａｃｔｇｔｃａｔ  ｃａｔｃｔｃｔｔｇｔ  ａｃａｔｇｔｇｇａａ
２１０１  ａｔｇｔｔｃｃａｇａ  ａａｃａｔｇｇａｔａ  ａｔｃｃｔｇａａｇａ  ａａａａａｇｃｇｇａ  ｇａｃａｇｇａｇａｃ  ａｃａｇｔａｃｔａａ
２１６１  ａａｔｃｔａｔａｇａ  ｔｇｇｃｇｃｃｔａｔ  ａｃｃａｔｃｃｇａａ  ａｇｇｃｃｃａｇｔｔ  ｇａａｇｇａｔｇｃｇ  ｇｇａｇｔａｔａｔｇ
２２２１  ａａｔｇｔｇａａｔｃ  ｔａａａａａｃａａａ  ｇｔｔｇｇｃｔｃａｃ  ａａｔｔａａｇａａｇ  ｔｔｔａａｃａｃｔｔ  ｇａｔｇｔｔｃａａｇ
２２８１  ｇａａｇａｇａａａａ  ｃａａｃａａａｇａｃ  ｔａｔｔｔｔｔｃｔｃ  ｃｔｇａｇｃｔｔｃｔ  ｃｇｔｇｃｔｃｔａｔ  ｔｔｔｇｃａｔｃｃｔ
２３４１  ｃｃｔｔａａｔａａｔ  ａｃｃｔｇｃｃａｔｔ  ｇｇａａｔｇａｔａａ  ｔｔｔａｃｔｔｔｇｃ  ａａｇａａａａｇｃｃ  ａａｃａｔｇａａｇｇ
２４０１  ｇｇｔｃａｔａｔａｇ  ｔｃｔｔｇｔａｇａａ  ｇｃａｃａｇａａｇｔ  ｃａａａａｇｔｇｔａ  ｇｃｔａａｔｇｃｔｔ  ｇａｔａｔｇｔｔｃａ
２４６１  ａｃｔｇｇａｇａｃａ  ｃｔａｔｔｔａｔｃｔ  ｇｔｇｃａａａｔｃｃ  ｔｔｇａｔａｃｔｇｃ  ｔｃａｔｃａｔｔｃｃ  ｔｔｇａｇａａａａａ
２５２１  ｃａａｔｇａｇｃｔｇ  ａｇａｇｇｃａｇａｃ  ｔｔｃｃｃｔｇａａｔ  ｇｔａｔｔｇａａｃｔ  ｔｇｇａａａｇａａａ  ｔｇｃｃｃａｔｃｔａ
２５８１  ｔｇｔｃｃｃｔｔｇｃ  ｔｇｔｇａｇｃａａｇ  ａａｇｔｃａａａｇｔ  ａａａａｃｔｔｇｃｔ  ｇｃｃｔｇａａｇａａ  ｃａｇｔａａｃｔｇｃ
２６４１  ｃａｔｃａａｇａｔｇ  ａｇａｇａａｃｔｇｇ  ａｇｇａｇｔｔｃｃｔ  ｔｇａｔｃｔｇｔａｔ  ａｔａｃａａｔａａｃ  ａｔａａｔｔｔｇｔａ
２７０１  ｃａｔａｔｇｔａａａ  ａｔａａａａｔｔａｔ  ｇｃｃａｔａｇｃａａ  ｇａｔｔｇｃｔｔａａ  ａａｔａｇｃａａｃａ  ｃｔｃｔａｔａｔｔｔ
２７６１  ａｇａｔｔｇｔｔａａ  ａａｔａａｃｔａｇｔ  ｇｔｔｇｃｔｔｇｇａ  ｃｔａｔｔａｔａａｔ  ｔｔａａｔｇｃａｔｇ  ｔｔａｇｇａａａａｔ
２８２１  ｔｔｃａｃａｔｔａａ  ｔａｔｔｔｇｃｔｇａ  ｃａｇｃｔｇａｃｃｔ  ｔｔｇｔｃａｔｃｔｔ  ｔｃｔｔｃｔａｔｔｔ  ｔａｔｔｃｃｃｔｔｔ
２８８１  ｃａｃａａａａｔｔｔ  ｔａｔｔｃｃｔａｔａ  ｔａｇｔｔｔａｔｔｇ  ａｃａａｔａａｔｔｔ  ｃａｇｇｔｔｔｔｇｔ  ａａａｇａｔｇｃｃｇ
２９４１  ｇｇｔｔｔｔａｔａｔ  ｔｔｔｔａｔａｇａｃ  ａａａｔａａｔａａｇ  ｃａａａｇｇｇａｇｃ  ａｃｔｇｇｇｔｔｇａ  ｃｔｔｔｃａｇｇｔａ
３００１  ｃｔａａａｔａｃｃｔ  ｃａａｃｃｔａｔｇｇ  ｔａｔａａｔｇｇｔｔ  ｇａｃｔｇｇｇｔｔｔ  ｃｔｃｔｇｔａｔａｇ  ｔａｃｔｇｇｃａｔｇ
３０６１  ｇｔａｃｇｇａｇａｔ  ｇｔｔｔｃａｃｇａａ  ｇｔｔｔｇｔｔｃａｔ  ｃａｇａｃｔｃｃｔｇ  ｔｇｃａａｃｔｔｔｃ  ｃｃａａｔｇｔｇｇｃ
３１２１  ｃｔａａａａａｔｇｃ  ａａｃｔｔｃｔｔｔｔ  ｔａｔｔｔｔｃｔｔｔ  ｔｇｔａａａｔｇｔｔ  ｔａｇｇｔｔｔｔｔｔ  ｔｇｔａｔａｇｔａａ
３１８１  ａｇｔｇａｔａａｔｔ  ｔｃｔｇｇａａｔｔａ  ｇａａａａａａａａａ  ａａａａａａａａａａ
【０１７７】
「血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ１）」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１０６９．１のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、ケモカイン活性を有し、以下に再現される（配列番号１６）：
１  ｍｐｇｋｍｖｖｉｌｇ  ａｓｎｉｌｗｉｍｆａ  ａｓｑａｆｋｉｅｔｔ  ｐｅｓｒｙｌａｑｉｇ  ｄｓｖｓｌｔｃｓｔｔ  ｇｃｅｓｐｆｆｓｗｒ
６１  ｔｑｉｄｓｐｌｎｇｋ  ｖｔｎｅｇｔｔｓｔｌ  ｔｍｎｐｖｓｆｇｎｅ  ｈｓｙｌｃｔａｔｃｅ  ｓｒｋｌｅｋｇｉｑｖ  ｅｉｙｓｆｐｋｄｐｅ
１２１  ｉｈｌｓｇｐｌｅａｇ  ｋｐｉｔｖｋｃｓｖａ  ｄｖｙｐｆｄｒｌｅｉ  ｄｌｌｋｇｄｈｌｍｋ  ｓｑｅｆｌｅｄａｄｒ  ｋｓｌｅｔｋｓｌｅｖ
１８１  ｔｆｔｐｖｉｅｄｉｇ  ｋｖｌｖｃｒａｋｌｈ  ｉｄｅｍｄｓｖｐｔｖ  ｒｑａｖｋｅｌｑｖｙ  ｉｓｐｋｎｔｖｉｓｖ  ｎｐｓｔｋｌｑｅｇｇ
２４１  ｓｖｔｍｔｃｓｓｅｇ  ｌｐａｐｅｉｆｗｓｋ  ｋｌｄｎｇｎｌｑｈｌ  ｓｇｎａｔｌｔｌｉａ  ｍｒｍｅｄｓｇｉｙｖ  ｃｅｇｖｎｌｉｇｋｎ
３０１  ｒｋｅｖｅｌｉｖｑｅ  ｋｐｆｔｖｅｉｓｐｇ  ｐｒｉａａｑｉｇｄｓ  ｖｍｌｔｃｓｖｍｇｃ  ｅｓｐｓｆｓｗｒｔｑ  ｉｄｓｐｌｓｇｋｖｒ
３６１  ｓｅｇｔｎｓｔｌｔｌ  ｓｐｖｓｆｅｎｅｈｓ  ｙｌｃｔｖｔｃｇｈｋ  ｋｌｅｋｇｉｑｖｅｌ  ｙｓｆｐｒｄｐｅｉｅ  ｍｓｇｇｌｖｎｇｓｓ
４２１  ｖｔｖｓｃｋｖｐｓｖ  ｙｐｌｄｒｌｅｉｅｌ  ｌｋｇｅｔｉｌｅｎｉ  ｅｆｌｅｄｔｄｍｋｓ  ｌｅｎｋｓｌｅｍｔｆ  ｉｐｔｉｅｄｔｇｋａ
４８１  ｌｖｃｑａｋｌｈｉｄ  ｄｍｅｆｅｐｋｑｒｑ  ｓｔｑｔｌｙｖｎｖａ  ｐｒｄｔｔｖｌｖｓｐ  ｓｓｉｌｅｅｇｓｓｖ  ｎｍｔｃｌｓｑｇｆｐ
５４１  ａｐｋｉｌｗｓｒｑｌ  ｐｎｇｅｌｑｐｌｓｅ  ｎａｔｌｔｌｉｓｔｋ  ｍｅｄｓｇｖｙｌｃｅ  ｇｉｎｑａｇｒｓｒｋ  ｅｖｅｌｉｉｑｖｔｐ
６０１  ｋｄｉｋｌｔａｆｐｓ  ｅｓｖｋｅｇｄｔｖｉ  ｉｓｃｔｃｇｎｖｐｅ  ｔｗｉｉｌｋｋｋａｅ  ｔｇｄｔｖｌｋｓｉｄ  ｇａｙｔｉｒｋａｑｌ
６６１  ｋｄａｇｖｙｅｃｅｓ  ｋｎｋｖｇｓｑｌｒｓ  ｌｔｌｄｖｑｇｒｅｎ  ｎｋｄｙｆｓｐｅｌｌ  ｖｌｙｆａｓｓｌｉｉ  ｐａｉｇｍｉｉｙｆａ
７２１  ｒｋａｎｍｋｇｓｙｓ  ｌｖｅａｑｋｓｋｖ
【０１７８】
「ＣＤ４７分子（ＣＤ４７）核酸分子」とは、ＣＤ４７ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＤ４７核酸分子は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００１７７７．３で提供され、参照により本明細書に組み込まれ、以下に再現される（配列番号１７）：
１  ｇｇｇｇａｇｃａｇｇ  ｃｇｇｇｇｇａｇｃｇ  ｇｇｃｇｇｇａａｇｃ  ａｇｔｇｇｇａｇｃｇ  ｃｇｃｇｔｇｃｇｃｇ  ｃｇｇｃｃｇｔｇｃａ
６１  ｇｃｃｔｇｇｇｃａｇ  ｔｇｇｇｔｃｃｔｇｃ  ｃｔｇｔｇａｃｇｃｇ  ｃｇｇｃｇｇｃｇｇｔ  ｃｇｇｔｃｃｔｇｃｃ  ｔｇｔａａｃｇｇｃｇ
１２１  ｇｃｇｇｃｇｇｃｔｇ  ｃｔｇｃｔｃｃａｇａ  ｃａｃｃｔｇｃｇｇｃ  ｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇ  ａｃｃｃｃｇｃｇｇｃ  ｇｇｇｃｇｃｇｇａｇ
１８１  ａｔｇｔｇｇｃｃｃｃ  ｔｇｇｔａｇｃｇｇｃ  ｇｃｔｇｔｔｇｃｔｇ  ｇｇｃｔｃｇｇｃｇｔ  ｇｃｔｇｃｇｇａｔｃ  ａｇｃｔｃａｇｃｔａ
２４１  ｃｔａｔｔｔａａｔａ  ａａａｃａａａａｔｃ  ｔｇｔａｇａａｔｔｃ  ａｃｇｔｔｔｔｇｔａ  ａｔｇａｃａｃｔｇｔ  ｃｇｔｃａｔｔｃｃａ
３０１  ｔｇｃｔｔｔｇｔｔａ  ｃｔａａｔａｔｇｇａ  ｇｇｃａｃａａａａｃ  ａｃｔａｃｔｇａａｇ  ｔａｔａｃｇｔａａａ  ｇｔｇｇａａａｔｔｔ
３６１  ａａａｇｇａａｇａｇ  ａｔａｔｔｔａｃａｃ  ｃｔｔｔｇａｔｇｇａ  ｇｃｔｃｔａａａｃａ  ａｇｔｃｃａｃｔｇｔ  ｃｃｃｃａｃｔｇａｃ
４２１  ｔｔｔａｇｔａｇｔｇ  ｃａａａａａｔｔｇａ  ａｇｔｃｔｃａｃａａ  ｔｔａｃｔａａａａｇ  ｇａｇａｔｇｃｃｔｃ  ｔｔｔｇａａｇａｔｇ
４８１  ｇａｔａａｇａｇｔｇ  ａｔｇｃｔｇｔｃｔｃ  ａｃａｃａｃａｇｇａ  ａａｃｔａｃａｃｔｔ  ｇｔｇａａｇｔａａｃ  ａｇａａｔｔａａｃｃ
５４１  ａｇａｇａａｇｇｔｇ  ａａａｃｇａｔｃａｔ  ｃｇａｇｃｔａａａａ  ｔａｔｃｇｔｇｔｔｇ  ｔｔｔｃａｔｇｇｔｔ  ｔｔｃｔｃｃａａａｔ
６０１  ｇａａａａｔａｔｔｃ  ｔｔａｔｔｇｔｔａｔ  ｔｔｔｃｃｃａａｔｔ  ｔｔｔｇｃｔａｔａｃ  ｔｃｃｔｇｔｔｃｔｇ  ｇｇｇａｃａｇｔｔｔ
６６１  ｇｇｔａｔｔａａａａ  ｃａｃｔｔａａａｔａ  ｔａｇａｔｃｃｇｇｔ  ｇｇｔａｔｇｇａｔｇ  ａｇａａａａｃａａｔ  ｔｇｃｔｔｔａｃｔｔ
７２１  ｇｔｔｇｃｔｇｇａｃ  ｔａｇｔｇａｔｃａｃ  ｔｇｔｃａｔｔｇｔｃ  ａｔｔｇｔｔｇｇａｇ  ｃｃａｔｔｃｔｔｔｔ  ｃｇｔｃｃｃａｇｇｔ
７８１  ｇａａｔａｔｔｃａｔ  ｔａａａｇａａｔｇｃ  ｔａｃｔｇｇｃｃｔｔ  ｇｇｔｔｔａａｔｔｇ  ｔｇａｃｔｔｃｔａｃ  ａｇｇｇａｔａｔｔａ
８４１  ａｔａｔｔａｃｔｔｃ  ａｃｔａｃｔａｔｇｔ  ｇｔｔｔａｇｔａｃａ  ｇｃｇａｔｔｇｇａｔ  ｔａａｃｃｔｃｃｔｔ  ｃｇｔｃａｔｔｇｃｃ
９０１  ａｔａｔｔｇｇｔｔａ  ｔｔｃａｇｇｔｇａｔ  ａｇｃｃｔａｔａｔｃ  ｃｔｃｇｃｔｇｔｇｇ  ｔｔｇｇａｃｔｇａｇ  ｔｃｔｃｔｇｔａｔｔ
９６１  ｇｃｇｇｃｇｔｇｔａ  ｔａｃｃａａｔｇｃａ  ｔｇｇｃｃｃｔｃｔｔ  ｃｔｇａｔｔｔｃａｇ  ｇｔｔｔｇａｇｔａｔ  ｃｔｔａｇｃｔｃｔａ
１０２１  ｇｃａｃａａｔｔａｃ  ｔｔｇｇａｃｔａｇｔ  ｔｔａｔａｔｇａａａ  ｔｔｔｇｔｇｇｃｔｔ  ｃｃａａｔｃａｇａａ  ｇａｃｔａｔａｃａａ
１０８１  ｃｃｔｃｃｔａｇｇａ  ａａｇｃｔｇｔａｇａ  ｇｇａａｃｃｃｃｔｔ  ａａｔｇｃａｔｔｃａ  ａａｇａａｔｃａａａ  ａｇｇａａｔｇａｔｇ
１１４１  ａａｔｇａｔｇａａｔ  ａａｃｔｇａａｇｔｇ  ａａｇｔｇａｔｇｇａ  ｃｔｃｃｇａｔｔｔｇ  ｇａｇａｇｔａｇｔａ  ａｇａｃｇｔｇａａａ
１２０１  ｇｇａａｔａｃａｃｔ  ｔｇｔｇｔｔｔａａｇ  ｃａｃｃａｔｇｇｃｃ  ｔｔｇａｔｇａｔｔｃ  ａｃｔｇｔｔｇｇｇｇ  ａｇａａｇａａａｃａ
１２６１  ａｇａａａａｇｔａａ  ｃｔｇｇｔｔｇｔｃａ  ｃｃｔａｔｇａｇａｃ  ｃｃｔｔａｃｇｔｇａ  ｔｔｇｔｔａｇｔｔａ  ａｇｔｔｔｔｔａｔｔ
１３２１  ｃａａａｇｃａｇｃｔ  ｇｔａａｔｔｔａｇｔ  ｔａａｔａａａａｔａ  ａｔｔａｔｇａｔｃｔ  ａｔｇｔｔｇｔｔｔｇ  ｃｃｃａａｔｔｇａｇ
１３８１  ａｔｃｃａｇｔｔｔｔ  ｔｔｇｔｔｇｔｔａｔ  ｔｔｔｔａａｔｃａａ  ｔｔａｇｇｇｇｃａａ  ｔａｇｔａｇａａｔｇ  ｇａｃａａｔｔｔｃｃ
１４４１  ａａｇａａｔｇａｔｇ  ｃｃｔｔｔｃａｇｇｔ  ｃｃｔａｇｇｇｃｃｔ  ｃｔｇｇｃｃｔｃｔａ  ｇｇｔａａｃｃａｇｔ  ｔｔａａａｔｔｇｇｔ
１５０１  ｔｃａｇｇｇｔｇａｔ  ａａｃｔａｃｔｔａｇ  ｃａｃｔｇｃｃｃｔｇ  ｇｔｇａｔｔａｃｃｃ  ａｇａｇａｔａｔｃｔ  ａｔｇａａａａｃｃａ
１５６１  ｇｔｇｇｃｔｔｃｃａ  ｔｃａａａｃｃｔｔｔ  ｇｃｃａａｃｔｃａｇ  ｇｔｔｃａｃａｇｃａ  ｇｃｔｔｔｇｇｇｃａ  ｇｔｔａｔｇｇｃａｇ
１６２１  ｔａｔｇｇｃａｔｔａ  ｇｃｔｇａｇａｇｇｔ  ｇｔｃｔｇｃｃａｃｔ  ｔｃｔｇｇｇｔｃａａ  ｔｇｇａａｔａａｔａ  ａａｔｔａａｇｔａｃ
１６８１  ａｇｇｃａｇｇａａｔ  ｔｔｇｇｔｔｇｇｇａ  ｇｃａｔｃｔｔｇｔａ  ｔｇａｔｃｔｃｃｇｔ  ａｔｇａｔｇｔｇａｔ  ａｔｔｇａｔｇｇａｇ
１７４１  ａｔａｇｔｇｇｔｃｃ  ｔｃａｔｔｃｔｔｇｇ  ｇｇｇｔｔｇｃｃａｔ  ｔｃｃｃａｃａｔｔｃ  ｃｃｃｃｔｔｃａａｃ  ａａａｃａｇｔｇｔａ
１８０１  ａｃａｇｇｔｃｃｔｔ  ｃｃｃａｇａｔｔｔａ  ｇｇｇｔａｃｔｔｔｔ  ａｔｔｇａｔｇｇａｔ  ａｔｇｔｔｔｔｃｃｔ  ｔｔｔａｔｔｃａｃａ
１８６１  ｔａａｃｃｃｃｔｔｇ  ａａａｃｃｃｔｇｔｃ  ｔｔｇｔｃｃｔｃｃｔ  ｇｔｔａｃｔｔｇｃｔ  ｔｃｔｇｃｔｇｔａｃ  ａａｇａｔｇｔａｇｃ
１９２１  ａｃｃｔｔｔｔｃｔｃ  ｃｔｃｔｔｔｇａａｃ  ａｔｇｇｔｃｔａｇｔ  ｇａｃａｃｇｇｔａｇ  ｃａｃｃａｇｔｔｇｃ  ａｇｇａａｇｇａｇｃ
１９８１  ｃａｇａｃｔｔｇｔｔ  ｃｔｃａｇａｇｃａｃ  ｔｇｔｇｔｔｃａｃａ  ｃｔｔｔｔｃａｇｃａ  ａａａａｔａｇｃｔａ  ｔｇｇｔｔｇｔａａｃ
２０４１  ａｔａｔｇｔａｔｔｃ  ｃｃｔｔｃｃｔｃｔｇ  ａｔｔｔｇａａｇｇｃ  ａａａａａｔｃｔａｃ  ａｇｔｇｔｔｔｃｔｔ  ｃａｃｔｔｃｔｔｔｔ
２１０１  ｃｔｇａｔｃｔｇｇｇ  ｇｃａｔｇａａａａａ  ａｇｃａａｇａｔｔｇ  ａａａｔｔｔｇａａｃ  ｔａｔｇａｇｔｃｔｃ  ｃｔｇｃａｔｇｇｃａ
２１６１  ａｃａａａａｔｇｔｇ  ｔｇｔｃａｃｃａｔｃ  ａｇｇｃｃａａｃａｇ  ｇｃｃａｇｃｃｃｔｔ  ｇａａｔｇｇｇｇａｔ  ｔｔａｔｔａｃｔｇｔ
２２２１  ｔｇｔａｔｃｔａｔｇ  ｔｔｇｃａｔｇａｔａ  ａａｃａｔｔｃａｔｃ  ａｃｃｔｔｃｃｔｃｃ  ｔｇｔａｇｔｃｃｔｇ  ｃｃｔｃｇｔａｃｔｃ
２２８１  ｃｃｃｔｔｃｃｃｃｔ  ａｔｇａｔｔｇａａａ  ａｇｔａａａｃａａａ  ａｃｃｃａｃａｔｔｔ  ｃｃｔａｔｃｃｔｇｇ  ｔｔａｇａａｇａａａ
２３４１  ａｔｔａａｔｇｔｔｃ  ｔｇａｃａｇｔｔｇｔ  ｇａｔｃｇｃｃｔｇｇ  ａｇｔａｃｔｔｔｔａ  ｇａｃｔｔｔｔａｇｃ  ａｔｔｃｇｔｔｔｔｔ
２４０１  ｔａｃｃｔｇｔｔｔｇ  ｔｇｇａｔｇｔｇｔｇ  ｔｔｔｇｔａｔｇｔｇ  ｃａｔａｃｇｔａｔｇ  ａｇａｔａｇｇｃａｃ  ａｔｇｃａｔｃｔｔｃ
２４６１  ｔｇｔａｔｇｇａｃａ  ａａｇｇｔｇｇｇｇｔ  ａｃｃｔａｃａｇｇａ  ｇａｇｃａａａｇｇｔ  ｔａａｔｔｔｔｇｔｇ  ｃｔｔｔｔａｇｔａａ
２５２１  ａａａｃａｔｔｔａａ  ａｔａｃａａａｇｔｔ  ｃｔｔｔａｔｔｇｇｇ  ｔｇｇａａｔｔａｔａ  ｔｔｔｇａｔｇｃａａ  ａｔａｔｔｔｇａｔｃ
２５８１  ａｃｔｔａａａａｃｔ  ｔｔｔａａａａｃｔｔ  ｃｔａｇｇｔａａｔｔ  ｔｇｃｃａｃｇｃｔｔ  ｔｔｔｇａｃｔｇｃｔ  ｃａｃｃａａｔａｃｃ
２６４１  ｃｔｇｔａａａａａｔ  ａｃｇｔａａｔｔｃｔ  ｔｃｃｔｇｔｔｔｇｔ  ｇｔａａｔａａｇａｔ  ａｔｔｃａｔａｔｔｔ  ｇｔａｇｔｔｇｃａｔ
２７０１  ｔａａｔａａｔａｇｔ  ｔａｔｔｔｃｔｔａｇ  ｔｃｃａｔｃａｇａｔ  ｇｔｔｃｃｃｇｔｇｔ  ｇｃｃｔｃｔｔｔｔａ  ｔｇｃｃａａａｔｔｇ
２７６１  ａｔｔｇｔｃａｔａｔ  ｔｔｃａｔｇｔｔｇｇ  ｇａｃｃａａｇｔａｇ  ｔｔｔｇｃｃｃａｔｇ  ｇｃａａａｃｃｔａａ  ａｔｔｔａｔｇａｃｃ
２８２１  ｔｇｃｔｇａｇｇｃｃ  ｔｃｔｃａｇａａａａ  ｃｔｇａｇｃａｔａｃ  ｔａｇｃａａｇａｃａ  ｇｃｔｃｔｔｃｔｔｇ  ａａａａａａａａａａ
２８８１  ｔａｔｇｔａｔａｃａ  ｃａａａｔａｔａｔａ  ｃｇｔａｔａｔｃｔａ  ｔａｔａｔａｃｇｔａ  ｔｇｔａｔａｔａｃａ  ｃａｃａｔｇｔａｔａ
２９４１  ｔｔｃｔｔｃｃｔｔｇ  ａｔｔｇｔｇｔａｇｃ  ｔｇｔｃｃａａａａｔ  ａａｔａａｃａｔａｔ  ａｔａｇａｇｇｇａｇ  ｃｔｇｔａｔｔｃｃｔ
３００１  ｔｔａｔａｃａａａｔ  ｃｔｇａｔｇｇｃｔｃ  ｃｔｇｃａｇｃａｃｔ  ｔｔｔｔｃｃｔｔｃｔ  ｇａａａａｔａｔｔｔ  ａｃａｔｔｔｔｇｃｔ
３０６１  ａａｃｃｔａｇｔｔｔ  ｇｔｔａｃｔｔｔａａ  ａａａｔｃａｇｔｔｔ  ｔｇａｔｇａａａｇｇ  ａｇｇｇａａａａｇｃ  ａｇａｔｇｇａｃｔｔ
３１２１  ｇａａａａａｇａｔｃ  ｃａａｇｃｔｃｃｔａ  ｔｔａｇａａａａｇｇ  ｔａｔｇａａａａｔｃ  ｔｔｔａｔａｇｔａａ  ａａｔｔｔｔｔｔａｔ
３１８１  ａａａｃｔａａａｇｔ  ｔｇｔａｃｃｔｔｔｔ  ａａｔａｔｇｔａｇｔ  ａａａｃｔｃｔｃａｔ  ｔｔａｔｔｔｇｇｇｇ  ｔｔｃｇｃｔｃｔｔｇ
３２４１  ｇａｔｃｔｃａｔｃｃ  ａｔｃｃａｔｔｇｔｇ  ｔｔｃｔｃｔｔｔａａ  ｔｇｃｔｇｃｃｔｇｃ  ｃｔｔｔｔｇａｇｇｃ  ａｔｔｃａｃｔｇｃｃ
３３０１  ｃｔａｇａｃａａｔｇ  ｃｃａｃｃａｇａｇａ  ｔａｇｔｇｇｇｇｇａ  ａａｔｇｃｃａｇａｔ  ｇａａａｃｃａａｃｔ  ｃｔｔｇｃｔｃｔｃａ
３３６１  ｃｔａｇｔｔｇｔｃａ  ｇｃｔｔｃｔｃｔｇｇ  ａｔａａｇｔｇａｃｃ  ａｃａｇａａｇｃａｇ  ｇａｇｔｃｃｔｃｃｔ  ｇｃｔｔｇｇｇｃａｔ
３４２１  ｃａｔｔｇｇｇｃｃａ  ｇｔｔｃｃｔｔｃｔｃ  ｔｔｔａａａｔｃａｇ  ａｔｔｔｇｔａａｔｇ  ｇｃｔｃｃｃａａａｔ  ｔｃｃａｔｃａｃａｔ
３４８１  ｃａｃａｔｔｔａａａ  ｔｔｇｃａｇａｃａｇ  ｔｇｔｔｔｔｇｃａｃ  ａｔｃａｔｇｔａｔｃ  ｔｇｔｔｔｔｇｔｃｃ  ｃａｔａａｔａｔｇｃ
３５４１  ｔｔｔｔｔａｃｔｃｃ  ｃｔｇａｔｃｃｃａｇ  ｔｔｔｃｔｇｃｔｇｔ  ｔｇａｃｔｃｔｔｃｃ  ａｔｔｃａｇｔｔｔｔ  ａｔｔｔａｔｔｇｔｇ
３６０１  ｔｇｔｔｃｔｃａｃａ  ｇｔｇａｃａｃｃａｔ  ｔｔｇｔｃｃｔｔｔｔ  ｃｔｇｃａａｃａａｃ  ｃｔｔｔｃｃａｇｃｔ  ａｃｔｔｔｔｇｃｃａ
３６６１  ａａｔｔｃｔａｔｔｔ  ｇｔｃｔｔｃｔｃｃｔ  ｔｃａａａａｃａｔｔ  ｃｔｃｃｔｔｔｇｃａ  ｇｔｔｃｃｔｃｔｔｃ  ａｔｃｔｇｔｇｔａｇ
３７２１  ｃｔｇｃｔｃｔｔｔｔ  ｇｔｃｔｃｔｔａａｃ  ｔｔａｃｃａｔｔｃｃ  ｔａｔａｇｔａｃｔｔ  ｔａｔｇｃａｔｃｔｃ  ｔｇｃｔｔａｇｔｔｃ
３７８１  ｔａｔｔａｇｔｔｔｔ  ｔｔｇｇｃｃｔｔｇｃ  ｔｃｔｔｃｔｃｃｔｔ  ｇａｔｔｔｔａａａａ  ｔｔｃｃｔｔｃｔａｔ  ａｇｃｔａｇａｇｃｔ
３８４１  ｔｔｔｃｔｔｔｃｔｔ  ｔｃａｔｔｃｔｃｔｃ  ｔｔｃｃｔｇｃａｇｔ  ｇｔｔｔｔｇｃａｔａ  ｃａｔｃａｇａａｇｃ  ｔａｇｇｔａｃａｔａ
３９０１  ａｇｔｔａａａｔｇａ  ｔｔｇａｇａｇｔｔｇ  ｇｃｔｇｔａｔｔｔａ  ｇａｔｔｔａｔｃａｃ  ｔｔｔｔｔａａｔａｇ  ｇｇｔｇａｇｃｔｔｇ
３９６１  ａｇａｇｔｔｔｔｃｔ  ｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔ  ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ  ｔｇｔｔｔｔｔｔｔｔ  ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ  ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ
４０２１  ｔｔｔｔｇａｃｔａａ  ｔｔｔｃａｃａｔｇｃ  ｔｃｔａａａａａｃｃ  ｔｔｃａａａｇｇｔｇ  ａｔｔａｔｔｔｔｔｃ  ｔｃｃｔｇｇａａａｃ
４０８１  ｔｃｃａｇｇｔｃｃａ  ｔｔｃｔｇｔｔｔａａ  ａｔｃｃｃｔａａｇａ  ａｔｇｔｃａｇａａｔ  ｔａａａａｔａａｃａ  ｇｇｇｃｔａｔｃｃｃ
４１４１  ｇｔａａｔｔｇｇａａ  ａｔａｔｔｔｃｔｔｔ  ｔｔｔｃａｇｇａｔｇ  ｃｔａｔａｇｔｃａａ  ｔｔｔａｇｔａａｇｔ  ｇａｃｃａｃｃａａａ
４２０１  ｔｔｇｔｔａｔｔｔｇ  ｃａｃｔａａｃａａａ  ｇｃｔｃａａａａｃａ  ｃｇａｔａａｇｔｔｔ  ａｃｔｃｃｔｃｃａｔ  ｃｔｃａｇｔａａｔａ
４２６１  ａａａａｔｔａａｇｃ  ｔｇｔａａｔｃａａｃ  ｃｔｔｃｔａｇｇｔｔ  ｔｃｔｃｔｔｇｔｃｔ  ｔａａａａｔｇｇｇｔ  ａｔｔｃａａａａａｔ
４３２１  ｇｇｇｇａｔｃｔｇｔ  ｇｇｔｇｔａｔｇｔａ  ｔｇｇａａａｃａｃａ  ｔａｃｔｃｃｔｔａａ  ｔｔｔａｃｃｔｇｔｔ  ｇｔｔｇｇａａａｃｔ
４３８１  ｇｇａｇａａａｔｇａ  ｔｔｇｔｃｇｇｇｃａ  ａｃｃｇｔｔｔａｔｔ  ｔｔｔｔａｔｔｇｔａ  ｔｔｔｔａｔｔｔｇｇ  ｔｔｇａｇｇｇａｔｔ
４４４１  ｔｔｔｔｔａｔａａａ  ｃａｇｔｔｔｔａｃｔ  ｔｇｔｇｔｃａｔａｔ  ｔｔｔａａａａｔｔａ  ｃｔａａｃｔｇｃｃａ  ｔｃａｃｃｔｇｃｔｇ
４５０１  ｇｇｇｔｃｃｔｔｔｇ  ｔｔａｇｇｔｃａｔｔ  ｔｔｃａｇｔｇａｃｔ  ａａｔａｇｇｇａｔａ  ａｔｃｃａｇｇｔａａ  ｃｔｔｔｇａａｇａｇ
４５６１  ａｔｇａｇｃａｇｔｇ  ａｇｔｇａｃｃａｇｇ  ｃａｇｔｔｔｔｔｃｔ  ｇｃｃｔｔｔａｇｃｔ  ｔｔｇａｃａｇｔｔｃ  ｔｔａａｔｔａａｇａ
４６２１  ｔｃａｔｔｇａａｇａ  ｃｃａｇｃｔｔｔｃｔ  ｃａｔａａａｔｔｔｃ  ｔｃｔｔｔｔｔｇａａ  ａａａａａｇａａａｇ  ｃａｔｔｔｇｔａｃｔ
４６８１  ａａｇｃｔｃｃｔｃｔ  ｇｔａａｇａｃａａｃ  ａｔｃｔｔａａａｔｃ  ｔｔａａａａｇｔｇｔ  ｔｇｔｔａｔｃａｔｇ  ａｃｔｇｇｔｇａｇａ
４７４１  ｇａａｇａａａａｃａ  ｔｔｔｔｇｔｔｔｔｔ  ａｔｔａａａｔｇｇａ  ｇｃａｔｔａｔｔｔａ  ｃａａａａａｇｃｃａ  ｔｔｇｔｔｇａｇａａ
４８０１  ｔｔａｇａｔｃｃｃａ  ｃａｔｃｇｔａｔａａ  ａｔａｔｃｔａｔｔａ  ａｃｃａｔｔｃｔａａ  ａｔａａａｇａｇａａ  ｃｔｃｃａｇｔｇｔｔ
４８６１  ｇｃｔａｔｇｔｇｃａ  ａｇａｔｃｃｔｃｔｃ  ｔｔｇｇａｇｃｔｔｔ  ｔｔｔｇｃａｔａｇｃ  ａａｔｔａａａｇｇｔ  ｇｔｇｃｔａｔｔｔｇ
４９２１  ｔｃａｇｔａｇｃｃａ  ｔｔｔｔｔｔｔｇｃａ  ｇｔｇａｔｔｔｇａａ  ｇａｃｃａａａｇｔｔ  ｇｔｔｔｔａｃａｇｃ  ｔｇｔｇｔｔａｃｃｇ
４９８１  ｔｔａａａｇｇｔｔｔ  ｔｔｔｔｔｔｔｔａｔ  ａｔｇｔａｔｔａａａ  ｔｃａａｔｔｔａｔｃ  ａｃｔｇｔｔｔａａａ  ｇｃｔｔｔｇａａｔａ
５０４１  ｔｃｔｇｃａａｔｃｔ  ｔｔｇｃｃａａｇｇｔ  ａｃｔｔｔｔｔｔａｔ  ｔｔａａａａａａａａ  ａｃａｔａａｃｔｔｔ  ｇｔａａａｔａｔｔａ
５１０１  ｃｃｃｔｇｔａａｔａ  ｔｔａｔａｔａｔａｃ  ｔｔａａｔａａａａｃ  ａｔｔｔｔａａｇｃｔ  ａｔｔｔｔｇｔｔｇｇ  ｇｃｔａｔｔｔｃｔａ
５１６１  ｔｔｇｃｔｇｃｔａｃ  ａｇｃａｇａｃｃａｃ  ａａｇｃａｃａｔｔｔ  ｃｔｇａａａａａｔｔ  ｔａａｔｔｔａｔｔａ  ａｔｇｔａｔｔｔｔｔ
５２２１  ａａｇｔｔｇｃｔｔａ  ｔａｔｔｃｔａｇｇｔ  ａａｃａａｔｇｔａａ  ａｇａａｔｇａｔｔｔ  ａａａａｔａｔｔａａ  ｔｔａｔｇａａｔｔｔ
５２８１  ｔｔｔｇａｇｔａｔａ  ａｔａｃｃｃａａｔａ  ａｇｃｔｔｔｔａａｔ  ｔａｇａｇｃａｇａｇ  ｔｔｔｔａａｔｔａａ  ａａｇｔｔｔｔａａａ
５３４１  ｔｃａｇｔｃ
【０１７９】
「ＣＤ４７ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１７６８．１のポリペプチドまたはこれと少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有するその断片を意味し、参照により本明細書に組み込まれ、結合活性を有し、以下に再現される（配列番号１８）：
１  ｍｗｐｌｖａａｌｌｌ  ｇｓａｃｃｇｓａｑｌ  ｌｆｎｋｔｋｓｖｅｆ  ｔｆｃｎｄｔｖｖｉｐ  ｃｆｖｔｎｍｅａｑｎ  ｔｔｅｖｙｖｋｗｋｆ
６１  ｋｇｒｄｉｙｔｆｄｇ  ａｌｎｋｓｔｖｐｔｄ  ｆｓｓａｋｉｅｖｓｑ  ｌｌｋｇｄａｓｌｋｍ  ｄｋｓｄａｖｓｈｔｇ  ｎｙｔｃｅｖｔｅｌｔ
１２１  ｒｅｇｅｔｉｉｅｌｋ  ｙｒｖｖｓｗｆｓｐｎ  ｅｎｉｌｉｖｉｆｐｉ  ｆａｉｌｌｆｗｇｑｆ  ｇｉｋｔｌｋｙｒｓｇ  ｇｍｄｅｋｔｉａｌｌ
１８１  ｖａｇｌｖｉｔｖｉｖ  ｉｖｇａｉｌｆｖｐｇ  ｅｙｓｌｋｎａｔｇｌ  ｇｌｉｖｔｓｔｇｉｌ  ｉｌｌｈｙｙｖｆｓｔ  ａｉｇｌｔｓｆｖｉａ
２４１  ｉｌｖｉｑｖｉａｙｉ  ｌａｖｖｇｌｓｌｃｉ  ａａｃｉｐｍｈｇｐｌ  ｌｉｓｇｌｓｉｌａｌ  ａｑｌｌｇｌｖｙｍｋ  ｆｖａｓｎｑｋｔｉｑ
３０１  ｐｐｒｋａｖｅｅｐｌ  ｎａｆｋｅｓｋｇｍｍ  ｎｄｅ
【０１８０】
医薬品治療
治療使用の場合、本明細書に記載の組成物または薬剤は、全身投与することができ、例えば、生理食塩水などの薬学的に許容される緩衝液中に製剤化することができる。好ましい投与経路には、例えば、患者において薬物の連続かつ持続的なレベルを提供する皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または皮内注射が含まれる。ヒト患者または他の動物の治療は、生理学的に許容される担体中の本明細書で同定される治療有効量の治療薬を使用して実施される。適切な担体およびそれらの製剤は、例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。投与される治療薬の量は、投与様式、患者の年齢および体重、ならびに新生物、例えば白血病の臨床症状に応じて変化する。一般的に、量は、新生物に関連する他の疾患の治療に使用される他の薬剤の使用量の範囲内にあるが、場合により化合物の特異性の増加のため量を低下させる必要がある。例えば、治療用化合物は、新生細胞に対して細胞障害性となる投与量で投与される。
【０１８１】
医薬組成物の製剤化
新生物、例えば白血病の治療のための化合物または化合物の組み合わせの投与は、他の成分と組み合わせて、新生物の改善、減少または安定化に有効な濃度をもたらす任意の適切な手段によるものであってよい。化合物は、任意の適切な担体物質に任意の適切な量で含まれていてもよく、一般に、組成物の総重量の１〜９５重量％の量で存在する。組成物は、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内）投与経路に適した剤形で提供することができる。医薬組成物は、従来の製薬慣行に従って製剤化することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０１８２】
当業者は動物モデルと比較してヒトの投与量を変更することが当技術分野で日常的であると認識しているので、ヒトの投与量は初めはマウスで使用される化合物の量から推定することにより決定することができる。特定の実施形態では、投与量は、約１μｇ化合物／Ｋｇ体重〜約５０００ｍｇ化合物／Ｋｇ体重または約５ｍｇ／Ｋｇ体重〜約４０００ｍｇ／Ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／Ｋｇ体重〜約３０００ｍｇ／Ｋｇ体重、または約５０ｍｇ／Ｋｇ体重〜約２０００ｍｇ／Ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／Ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／Ｋｇ体重、または約１５０ｍｇ／Ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／Ｋｇ体重の間で変動し得ることが想定される。他の場合、この用量は約１、５、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００または５０００ｍｇ／Ｋｇ体重であり得る。他の態様では、用量は約５ｍｇ化合物／Ｋｇ体重〜約２０ｍｇ化合物／Ｋｇ体重の範囲であり得ることが想定される。他の実施形態では、用量は約８、１０、１２、１４、１６または１８ｍｇ／Ｋｇ体重であり得る。当然のことながら、この投与量は、最初の臨床試験の結果および特定の患者の必要性に応じて、そのような治療プロトコルで日常的に行われるように、上方または下方に調整することができる。
【０１８３】
本発明による医薬組成物は、投与直後に、または投与後の任意の所定の時間または期間に活性化合物を実質的に放出するように製剤化することができる。後者のタイプの組成物は、一般に、制御放出製剤として公知であり、（ｉ）実質的に一定の薬物濃度を長期間にわたって体内に生み出す製剤、（ｉｉ）所定の遅延時間の後、実質的に一定の薬物濃度を長期間にわたって体内に生み出す製剤、（ｉｉｉ）体内で比較的一定した有効なレベルを維持すると同時に、活性物質の血漿レベルの変動（鋸歯状の動態パターン）に付随する望ましくない副作用を最小化することによって、所定の期間中に作用を持続する製剤、（ｉｖ）例えば、胸腺に隣接する、または胸腺と接触する制御放出組成物の空間的配置により、作用を局在化する製剤、（ｖ）用量が、例えば１週間または２週間ごとに１回投与されるように、便利な投与を可能にする製剤、（ｖｉ）担体または化学誘導体を使用して治療薬を特定の細胞型（例えば、新生細胞）に送達することにより、新生物を標的とする製剤。一部の用途では、制御放出製剤により、血漿レベルを治療レベルに維持するために日中に頻繁に投与する必要がなくなる。
【０１８４】
放出速度が問題の化合物の代謝速度を上回る制御放出を得るために、いくつかの戦略のいずれかを追求することができる。一例では、制御放出は、さまざまな製剤パラメーターおよび例えば、さまざまなタイプの制御放出組成物およびコーティングを含む成分の適切な選択により得られる。したがって、治療薬は、適切な賦形剤を用いて、投与時に治療薬を制御された様式で放出する医薬組成物に製剤化される。例としては、単一または複数の単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、ミクロスフェア、分子複合体、ナノ粒子、パッチおよびリポソームが挙げられる。
【０１８５】
非経口組成物
医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体およびアジュバントを含む剤形、製剤で、または適切な送達デバイスもしくはインプラントを介して注射、注入または移植（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など）により非経口投与することができる。そのような組成物の製剤および調製は、医薬製剤の分野の当業者に周知である。製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記に見出すことができる。
【０１８６】
非経口使用のための組成物は、単位剤形（例えば、単回用量アンプル）で、または数回用量を含み、適切な防腐剤を添加することもできるバイアルで提供されてもよい（以下を参照されたい）。組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、注入装置または移植用の送達デバイスの形態であってもよく、または使用前に水もしくは別の適切なビヒクルで再構成される乾燥粉末として提示されてもよい。新生物を減少または改善する活性剤とは別に、組成物は、適切な非経口的に許容される担体および／または賦形剤を含んでもよい。活性治療薬は、制御放出のために、ミクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれてもよい。さらに、組成物は、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、ｐＨ調整剤、張性調整剤および／または分散剤を含んでもよい。
【０１８７】
上記のように、本発明による医薬組成物は、無菌注射に適した形態であってもよい。そのような組成物を調製するために、適切な（１または複数の）活性抗新生物治療薬は、非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁される。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝液の添加により適切なｐＨに調整された水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液およびデキストロース溶液である。水性製剤はまた、１または複数の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチルまたはｎ−プロピル）を含んでもよい。化合物の１つが水に溶けにくいか、またはわずかにしか溶けない場合、溶解促進剤または可溶化剤を加えるか、または溶媒に１０−６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含めることができる。
【０１８８】
制御放出非経口組成物
制御放出非経口組成物は、水性懸濁液、ミクロスフェア、マイクロカプセル、磁気ミクロスフェア、油性溶液、油性懸濁液、またはエマルジョンの形態であり得る。または、活性薬物は、生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、または注入デバイスに組み込まれてもよい。
【０１８９】
ミクロスフェアおよび／またはマイクロカプセルの調製に使用する材料は、例えば、ポリガラクチン、ポリ（シアノアクリル酸イソブチル）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）およびポリ（乳酸）などの生分解性／生体侵食性ポリマーである。制御放出非経口製剤を製剤化する際に使用できる生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質または抗体である。インプラントで使用する材料は、非生分解性（例、ポリジメチルシロキサン）または生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（オルトエステル）またはそれらの組み合わせ）であってよい。
【０１９０】
キットまたは医薬システム
本組成物は、新生物（例えば、白血病）の改善に使用するためのキットまたは医薬システムに組み立てることもできる。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、バイアル、チューブ、アンプルまたはボトルなどの１または複数の容器手段をその中に密に封入した箱、カートン、チューブなどのキャリア手段を含む。本発明のキットまたは医薬システムは、本発明の薬剤を使用するための付属の説明書を含んでもよい。
【０１９１】
本発明の実施は、特に明記しない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を使用し、これらは十分に当業者の範囲内である。このような技術は、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）などの文献に十分説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの生成に適用可能であり、したがって、本発明の作製および実施において考慮に入れることができる。特定の実施形態に特に有用な技術については、以下の項で述べる。
【０１９２】
ここで、本発明の例示的な実施形態を詳細に参照する。本発明を例示的な実施形態と併せて説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内に含まれ得る代替物、修正物、および等価物を含むことを意図している。
［実施例］
【０１９３】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これは限定と解釈されるべきではない。すべての参考文献の内容、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号および遺伝子番号、ならびに本出願を通じて引用された公開特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は、本発明が、記載された構造、材料、組成物および方法の変形で実施されてもよく、そのような変形が本発明の範囲内であると見なされることを認識すると思われる。
【０１９４】
［実施例１］
同種移植後のＣＴＬＡ４遮断
ＣＴＬＡ４の阻害は、移植片対白血病（ＧＶＬ）の休眠効果を再覚醒させることができ、ドナーのリンパ球注入（ＤＬＩ）よりも毒性が低い。同種移植後にＣＴＬＡ４遮断が安全および／または有効であるかどうかを評価するために、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）または１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後に、再発血液がん患者２８人をイピリムマブで治療した（ｎ＝２２）。低用量では応答は観察されなかったが、図１に示すように、高用量患者の５９％が腫瘍の縮小（永続的な完全寛解を含む）を有し、図１は、単回用量のイピリムマブによる治療の前（左上のパネル）および後（右上のパネル）の皮膚白血病に関連する皮膚病変、ならびに治療の前（左下パネル）および後（右下パネル）の皮膚病変の組織学的に染色された組織切片の写真画像を示している。
【０１９５】
図２は、効果的な抗がん免疫応答の生成中に生じる反復ステップを記載する、理論的構成のがん−免疫サイクルの概略図を示す。
【０１９６】
イピリムマブに対する予測応答に関連する免疫関連遺伝子を特定するために、４人の患者由来の１１の腫瘍生検をＲＮＡシーケンシングに供した。２人の患者はイピリムマブに対して完全奏効を有し、これらの２人の患者のうちの１人は２つの腫瘍部位を有していたため、全サンプルには応答患者のイピリムマブの前／後の３つの部位由来の６つの腫瘍が含まれていた。患者の１人は、一時的な応答に続いて再発したため、この患者由来のサンプルは３つあった。４人の患者のうちの１人はイピリムマブにまったく応答せず、この患者由来の２つのサンプル（ｐｒｅ／ｐｏｓｔ）があった。以下でさらに説明するように、これらの研究により、白血病微小環境（ＬＭＥ）における免疫亜集団および活性化状態の推測が可能になった。
【０１９７】
［実施例２］
免疫細胞輸送におけるイピリムマブの役割
図３に示すように、治療前後の発現レベルの差によって示される、応答性腫瘍および非応答性腫瘍の両方におけるイピリムマブ治療後の、免疫細胞輸送に関与する遺伝子の発現の増加があった。以下の遺伝子、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド９（ＣＸＣＬ９、黒で表示）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、オレンジ色で表示）、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド３（ＣＣＬ３、栗色で表示）、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド４（ＣＣＬ４、紫色で表示）、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５、青色で表示）、およびＣ−Ｘ３−Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１、緑色で表示）に関する発現レベルを試験した。棒グラフに見られるように、再発患者のイピリムマブ前の腫瘍は、ケモカインの非常に高い「炎症性」ベースラインを有し、ケモカインはイピリムマブ後の再発腫瘍において下方制御されている。
【０１９８】
［実施例３］
白血病層浸潤の分析
図４に示すように、応答性腫瘍および非応答性腫瘍の両方におけるイピリムマブ治療後の、血管内皮を介した免疫細胞輸送に関与する遺伝子の増加があった。以下の遺伝子、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１、黒で表示）および血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ１、灰色で表示）に関する発現レベルを試験した。図４に見られるように、再発患者のイピリムマブ前の腫瘍は、ケモカインの非常に高い「炎症性」ベースラインを有し、ケモカインはイピリムマブ後の再発腫瘍において下方制御されている。
【０１９９】
図５は、それぞれ、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージに対応する特異的免疫細胞亜集団を評価する。イピリムマブによる治療後、ＣＤ８Ａ発現はＴ細胞で増加し、ＣＤ２０およびＣＤ１３８発現はそれぞれＢ細胞およびプラズマ細胞で増加し、ＭＲＣ１およびＣＤ１６３およびケマリンの発現はマクロファージで増加している。しかし、非応答患者では、ＣＤ８＋発現の増加（青色の棒）は、イピリムマブでの治療後にＴ細胞でのみ見られる。再発の場合、すべての細胞型（すなわち、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージ）が下方制御されている（赤色の棒）。
【０２００】
［実施例４］
マクロファージ回避の分析
それぞれ、応答、再発および非応答患者におけるマクロファージ回避を、マクロファージ防御能力を評価するためのＣＤ４７発現を分析することにより評価した（図６）。図に示すように、３つの耐性腫瘍（「Ｒｅｌ」、非応答者の「Ｐｒｅ」および「Ｐｏｓｔ）は、ＣＤ４７の発現レベルが最も高い腫瘍であり、マクロファージ遺伝子発現が最も低い腫瘍でもある。特に、ＣＤ４７の発現は非応答者において最も高く、ＣＤ４７がＣＴＬＡ４アンタゴニスト、例えばイピリムマブによる治療に耐性のある患者にとって有用なバイオマーカーであり得ることを示している。
【０２０１】
［実施例５］
Ｔ細胞による白血病認識
図７に示すように、Ｔ細胞による白血病認識を、Ｔ細胞受容体遺伝子とＴ細胞シグナル伝達遺伝子との両方の発現分析により評価した。左のグラフに示すように、応答者はＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３ＧおよびＣＤ２４７などのＴ細胞受容体遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない。同様に、応答者はＬＣＫ、ＩＴＫおよびＺＡＰ７０などのシグナル伝達遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない（右のグラフ）。再発カテゴリーは、Ｔ細胞受容体遺伝子とシグナル伝達遺伝子との両方の下方制御に関連している。
【０２０２】
［実施例６］
Ｔ細胞のｉｎ  ｓｉｔｕ活性化
図８は、Ｔ細胞活性化を評価するデータを示す。左のグラフに示すように、応答者はＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＨＡＶＣＲ２およびＰＤ１などの共抑制性受容体遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない。同様に、応答者は、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８およびＣＤ２７などの共刺激性受容体遺伝子を発現するＴ細胞を伴っているが、これらの遺伝子は再発または非応答者では発現していない（右のグラフ）。
【０２０３】
さらに、図９は、Ｔ細胞が活性化され細胞溶解性であるかどうかを評価するデータを示す。応答者は、ＣＤ８Ａおよびパーフォリン（ＰＲＦ１）を発現するＴ細胞を伴っており、細胞溶解性で死滅能力を有するＣＤ８  Ｔ細胞が腫瘍に浸潤していることを示している。ＣＤ８  Ｔ細胞は、イピリムマブ治療後に非応答患者の腫瘍に到達するが、ＰＲＦ１遺伝子発現の欠如から明らかなように、これらのＴ細胞は細胞溶解性ではない。
【０２０４】
ｉｎ  ｓｉｔｕ細胞障害性応答は、免疫組織化学により評価した。図１０は、応答患者におけるイピリムマブによる治療の７日前（左）および１２日後（右）の免疫組織化学染色を示す。染色データは、ＣＤ８  Ｔ細胞がイピリムマブ治療後に腫瘍に入り（ＣＤ８Ａ染色など）、複数の腫瘍細胞に接触して死滅させる（例えばＰＲＦ１染色）ことを示している。
【０２０５】
要約すると、免疫応答の３つのパターンが観察された。第１に、完全奏効を示した集団は、活性化されたＣＴＬ、Ｂ細胞およびマクロファージの多様な浸潤を伴い、免疫抑制分子（ＣＤ４７など）の下方制御も示した。第２に、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えば、イピリムマブ）に対する耐性を示した集団は、マクロファージ／プラズマ細胞浸潤の欠如とＣＤ４７の増加に加えて、ＴＣＲシグナル伝達、活性化、または細胞溶解活性のないＣＤ８の顕著な上方制御を伴っていた。第３に、一過性の応答／再発を示した集団は、下方制御された免疫学的「プライミングされた」状態のベースラインを伴っており］］、このことはサイトカイン（例えば、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＬ５、ＣＸ３ＣＬ１）輸送の減少、活性化内皮の減少（例えば、ＶＣＡＭ１、ＩＣＡＭ１）、免疫サブセットの減少（例えば、ＣＤ８Ａ、ＣＤ１３８、ＭＲＣ１、ＣＤ１６３、ケマリン）、ＴＣＲシグナル伝達の減少（例えば、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ２４７；例えば、ＬＣＫ、ＩＴＫ、ＺＡＰ７０）、共抑制／共刺激分子（例えば、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ１；例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７）の減少、および細胞溶解の低下（例えば、ＰＲＦ１、ＧＺＭＡ）により裏付けられている。本明細書の技術によれば、治療前の免疫学的状態は、同種異系設定後の免疫療法介入の臨床転帰を決定する可能性がある。
【０２０６】
参照による組み込み
本明細書に引用または参照されたすべての文献、および本明細書に引用された文献に引用または参照されたすべての文献は、製造元の指示書、説明書、製品仕様書および本明細書に記載された、または参照により本明細書に組み込まれた任意の文献に記載された任意の製品のための製品シートとともに、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実践に用いることができる。
【０２０７】
等価物
本明細書に記載の詳細な実施例および実施形態は、例示目的のみのために例として示されおり、決して本発明を限定するものと見なされるものではないことは理解されたい。さまざまな修正または変更がそれらを考慮して当業者に提案され、本出願の精神および範囲内に含まれ、添付の特許請求の範囲内にあると見なされる。本発明のシステム、方法、およびプロセスに関連する追加の有利な特徴および機能は、添付の特許請求の範囲から明らかになると思われる。さらに、当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し、または日常的な実験のみを使用して確認することができると思われる。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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