(57)【要約】  睡眠障害を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善するための組成物が本明細書に開示されている。いくつかの例では、組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子と、１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の睡眠回復活性因子と、任意選択的な１種以上の翌日活性因子とを含み得る。組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子の即時バースト放出、１種以上の睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出、１種以上の睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出及び１種以上の翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与えることができる。組成物は、一日経口単一投薬形態として与えることができる。組成物を作製及び使用する方法も提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の睡眠促進活性因子と、１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の睡眠回復活性因子とを含む組成物であって、対象に投与すると、
前記１種以上の睡眠促進活性因子の即時バースト放出と、前記１種以上の睡眠品質活性因子の遅延放出と、
前記１種以上の睡眠回復活性因子の遅延放出と、があり、並びに
各活性因子が、独立に、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル及びこれらの組み合わせである、組成物。
【請求項２】
前記睡眠品質活性因子及び前記睡眠回復活性因子の遅延放出が、遅延バースト放出、遅延持続放出及びこれらの組み合わせから独立に選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記睡眠品質活性因子の遅延放出が遅延持続放出を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
前記１種以上の睡眠促進活性因子及び前記睡眠品質活性因子が、γ−アミノ酪酸、グリシン、ヒドロキシトリプトファン、ピカミロン、Ｌ−タウリン、ニコチンアミド、Ｌ−テアニン、４−アミノ−３−フェニル酪酸、Ｌ−トリプトファン、タウリン、カルシウム、Ｄ−グルカ酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、亜鉛、鉄、マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノ酸キレートマグネシウム、イソフラボン、アスタキサンチン、ホスファチジルセリン、グルタミン、フェニブト４−アミノ−３−フェニル酪酸、ミルクペプチド、ミルクタンパク質加水分解物、ラクティウム、カバ、タツナミソウ、レモンバーム抽出物、トケイソウ抽出物、ホップ抽出物、カモミール抽出物、アシュワガンダ抽出物、ナツメ抽出物、イヌハッカ抽出物、アシュワガンダ抽出物、ピカミロン抽出物、マグノリア・オフィシナリス（Ｍａｇｎｏｌｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（樹皮）からの抽出物、ホーリーバジルからの抽出物、トゥルシー、フムルス・ルプルス（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）からの抽出物、フェロデンドロン・アムレンス（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｓｅ）（樹皮）からの抽出物、バレリアナ・オフィシナリス（Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（根）からの抽出物、ヘメロカリス・フルバ・ヴァル・センペルヴィレンス（Ｈｅｍｅｒｏｃａｌｌｉｓ  ｆｕｌｖａ  ｖａｒ．ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ）からの抽出物、アルビジア・ジュリブリッシン・デュラズ（Ａｌｂｉｚｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ  Ｄｕｒａｚｚ）からの抽出物、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、セントジョーンズワートからの抽出物、バコパ・モニエリ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ）からの抽出物、漢方薬、アポシナム・ベネタム（Ａｐｏｃｙｎｕｍ  ｖｅｎｅｔｕｍ）（羅布麻）からの抽出物、ガノデルマ・ルシダム（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ）（霊芝）からの抽出物、マトリカリア・カモミラ（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ）からの抽出物、アルビジア・ジュリブリッシン（Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ）からの抽出物、メリッサ・オフィシナリス（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（葉）からの抽出物、ヘメロカリス・フルバ・ヴァル・センペルヴィレンス（Ｈｅｍｅｒｏｃａｌｌｉｓ  Ｊｕｌｖａ  ｖａｒ．ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ）からの抽出物、ホスファチジルセリン、これらの混合物又はこれらの組み合わせからなる群から独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、メラトニン、ラクティウム、Ｌ−トリプトファン、γ−アミノ酪酸及びマグネシウムからなる群から選択される少なくとも２種の睡眠促進活性因子を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、バレリアナ・オフィシナリス（Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（根）からの抽出物、メリッサ・オフィシナリス（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）からの抽出物、フェロデンドロン・アムレンス（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｓｅ）からの抽出物及びフムルス・ルプルス（  Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）からの抽出物からなる群から選択される少なくとも２種の睡眠品質活性因子を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記１種以上の睡眠回復活性因子が、Ｌ−テアニン、Ｌ−タウリン、γ−アミノ酪酸、グリシン、葉酸、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩、イノシトール、リボフラビン５’−ホスフェート又はその塩、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、メチルコバラミン、シアノコバラミン、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ピリドキサル５’−ホスフェート、ピリドキシン、ビタミンＢ９、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、キサンチン、カルノシン、α−グリセリルホスホリルコリン、レシチン、シチジン二リン酸コリン、ホスファチジルセリン、ＡＴＰ、リボース、マグネシウム、コエンザイムＱ１０、コレウス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ  ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）からの抽出物、バコパ・モニエリ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ）からの抽出物、カフェイン、麻黄、ビンカミン、チョカミン、ココアからの抽出物、ギンコ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）（葉）からの抽出物、パナックス・ジンセン（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ）、エレウテロコッカス・センチコサス（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ）からの抽出物、センテラ・アジアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）からの抽出物、ペパーミント抽出物、ローズマリー抽出物、カラスムギ抽出物、これらの混合物及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、ココアからの抽出物、Ｌ−テアニン、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群、好ましくはビタミンＢ５、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２の少なくとも１種とココアからの抽出物、Ｌ−テアニン又は葉酸の少なくとも１種とから選択される少なくとも２種の睡眠回復活性因子を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
正常な概日リズムの維持を促進するための、内因性睡眠促進活性因子の産生のための栄養素を与えるための１種以上の翌日活性因子及びこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記１種以上の翌日活性因子が、葉酸、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩、イノシトール、リボフラビン５’−ホスフェート又はその塩、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、シアノコバラミン、メチルコバラミン、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ビタミンＢ９、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、α−グリセリルホスホリルコリン、レシチン、シチジン二リン酸コリン、ホスファチジルセリン、ＡＴＰ、コレウス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ  Ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）抽出物、グリシン、リボース、マグネシウム、コエンザイムＱ１０及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記睡眠促進活性因子の少なくとも約９０％が投与の約３０分以内に、好ましくは１５分以内に放出される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記睡眠品質活性因子の少なくとも約９０％が投与の約６時間以内に放出される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記睡眠品質活性因子が、１〜６時間、好ましくは２〜５時間、より好ましくは２．５〜４．５時間の持続放出を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記１種以上の睡眠回復活性因子が投与の約３時間後に放出される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記１種以上の睡眠回復活性因子が、投与の約５〜７時間後、好ましくは約６〜８．５時間後、より好ましくは約６．５〜８．５時間後に放出される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
ポリマー性結合剤をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリマー性結合剤が、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、第二リン酸カルシウム、セルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースアルカリ金属、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、ビスカリン、ゼラチン、デンプン、グルコース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、トラガカントガム、カラヤガム及びアルギン酸ナトリウム、Ｌａｐｏｎｉｔｅ  ＣＰ又はＳＰ、ケイ酸マグネシウムアルミニウムゲル並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記１種以上の睡眠促進活性因子が矯味剤によって被包されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記１種以上の睡眠品質活性因子が前記ポリマー性結合剤によって被包されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記１種以上の睡眠回復活性因子が前記ポリマー性結合剤によって被包されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記１種以上の睡眠品質活性因子が、前記睡眠品質活性因子と前記ポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記１種以上の睡眠回復活性因子が、前記睡眠回復活性因子と前記ポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が可食マトリックス中に分散されている、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記可食マトリックスが、固体、半固体、溶液、懸濁液及びエマルジョンからなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記可食マトリックスが、チョコレート、チューインガム、トローチ、ソフトキャンディー、ソフトチュー、スナックバー、カプセル、錠剤、粉末及び飲用可能な調製物からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
１種以上の睡眠促進活性因子と、１種以上の睡眠品質活性因子と、並びに正常な概日リズムの維持を促進するための、内因性の睡眠促進活性因子の産生のための栄養素を提供するための任意選択的な１種以上の翌日活性因子及びこれらの組み合わせとを含む組成物であって、対象に投与すると、
前記１種以上の睡眠促進活性因子の即時バースト放出と、
前記１種以上の睡眠品質活性因子の遅延放出と、
前記任意選択的な１種以上の翌日活性因子の遅延放出と、があり、並びに
各活性因子が、独立に、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル及びこれらの組み合わせである、組成物。
【請求項２６】
１種以上の睡眠促進活性因子と、任意選択的な１種以上の睡眠回復活性因子と、並びに正常な概日リズムの維持を促進するための、内因性の睡眠促進活性因子の産生のための栄養素を提供するための１種以上の翌日活性因子及びこれらの組み合わせとを含む組成物であって、対象に投与すると、
前記１種以上の睡眠促進活性因子の即時バースト放出と、
前記任意選択的な１種以上の睡眠回復活性因子の遅延放出と、前記１種以上の翌日活性因子の遅延放出と、があり、並びに、
各活性因子が、独立に、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル及びこれらの混合物である、組成物。
【請求項２７】
１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の睡眠回復活性因子と、並びに正常な概日リズムの維持を促進するための、内因性の睡眠促進活性因子の産生のための栄養素を提供するための任意選択的な１種以上の翌日活性因子及びこれらの組み合わせとを含む組成物であって、対象に投与すると、
前記１種以上の睡眠品質活性因子の持続放出と、
前記１種以上の睡眠回復活性因子の遅延放出と、
前記任意選択的な１種以上の翌日活性因子の遅延放出と、があり、並びに
各活性因子が、独立に、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル及びこれらの混合物である、組成物。
【請求項２８】
１種以上の睡眠品質活性因子と、並びに正常な概日リズムの維持を促進するための、内因性の睡眠促進活性因子の産生のための栄養素を提供するための１種以上の翌日活性因子及びこれらの組み合わせとを含む組成物であって、対象に投与すると、
前記１種以上の睡眠品質活性因子の持続放出と、
前記１種以上の翌日活性因子の遅延放出と、があり、並びに
各活性因子が、独立に、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル及びこれらの混合物である、組成物。
【請求項２９】
１種以上の睡眠回復活性因子と、並びに正常な概日リズムの維持を促進するための、内因性の睡眠促進活性因子の産生のための栄養素を提供するための１種以上の翌日活性因子及びこれらの組み合わせとを含む組成物であって、対象に投与すると、
前記１種以上の睡眠回復活性因子の遅延放出と、
前記１種以上の翌日活性因子の遅延放出と、があり、並びに
各活性因子が、独立に、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル及びこれらの混合物である、組成物。
【請求項３０】
前記組成物が多層粒子の形態である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記多層粒子が２つ又は３つの層を備える、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記多層粒子が、前記睡眠品質活性因子、前記睡眠回復活性因子、前記睡眠促進活性因子又はこれらの組み合わせを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記多層粒子が前記翌日活性因子をさらに含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
睡眠障害を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法であって、
ａ．投与すると、投与の約３０分以内に、睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与える１種以上の睡眠促進活性因子と、
ｂ．投与すると、投与の約６時間以内に、睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠品質活性因子と、
ｃ．投与すると、投与の約３時間後に、睡眠回復活性因子と任意選択的な翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える、１種以上の睡眠回復活性因子と任意選択的な翌日活性因子と、を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記睡眠障害が、不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過眠症及びこれらの組み合わせを含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
睡眠障害を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法であって、
ａ．投与すると、投与の約３０分以内に、睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与える１種以上の睡眠促進活性因子と、
ｂ．投与すると、投与の約６時間以内に、睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠品質活性因子と、
ｃ．投与すると、投与の約３時間後に、任意選択的な翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える任意選択的な翌日活性因子と、
を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
睡眠障害を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法であって、
ａ．投与すると、投与の約３０分以内に、睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与える１種以上の睡眠促進活性因子と、
ｂ．投与すると、投与の約３時間後に、睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える任意選択的な１種以上の睡眠回復活性因子と、
ｃ．投与すると、投与の約３時間後に、翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の翌日活性因子と、
を投与することを含む、方法。
【請求項３９】
睡眠障害を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法であって、
ａ．投与すると、投与の約６時間以内に、睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠品質活性因子と、
ｂ．投与すると、投与の約３時間後に、睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠回復活性因子と、
ｃ．投与すると、投与の約３時間後に、翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える任意選択的な１種以上の翌日活性因子と、
を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
睡眠障害を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法であって、
ａ．投与すると、投与の約６時間以内に、睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠品質活性因子と、
ｂ．投与すると、投与の約３時間後に、睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える任意選択的な１種以上の睡眠回復活性因子と、
ｃ．投与すると、投与の約３時間後に、翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の翌日活性因子と、
を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
睡眠障害を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法であって、
ａ．投与すると、投与の約３時間後に、睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠回復活性因子と、
ｂ．投与すると、投与の約３時間後に、翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の翌日活性因子と、
を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的には、睡眠補助薬に関し、より具体的には、徐放性睡眠補助薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
不眠症又は睡眠覚醒サイクルの変化などの睡眠障害は、ヒトでは一般的である。成人集団の９５％が不眠を経験したことがあることが、ギャラップ世論調査において示されている  （Ｒｏｓｅｋｉｎｄ，Ｍ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９２，５３：４−６）。現在の文献は、どの年度においても、全人口の約１／３が睡眠障害を抱えていることを一貫して主張している。
【０００３】
睡眠障害は、単独で重大な結果を招くことがあり、数多くのその他の健康問題を引き起こし得る。その結果、睡眠障害に対処するために、数多くの治療薬と方法が創出されてきた。Ｔｒｅｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｉｎｓｏｍｎｉａ，”Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  ＰＯＣ−ＩＴ  Ｃｅｎｔｅｒ，２０１０  ｐｐ．１−３を参照。睡眠薬のいくつかの例には、ＴＹＬＥＮＯＬ  ＰＭ（商標）などの市販薬、メラトニンを含有する組成物、植物性生薬及びゾルピデム、クエチアピンなどの医薬その他多くのものが含まれる。これらの睡眠薬のいくつかは有効であり得るが、多くの薬で一般に耐性が生じ、次第により高用量が必要となる。その他の睡眠薬は十分に効果を発揮しないか、深刻な副作用を有するか、又はこれらの両方を抱えている。例えば、いくつかの医薬は、長期間にわたって作用し続けず、患者は夜間に目覚める。
【０００４】
安全で、有効な睡眠組成物及び方法に対する多大な需要が存在する。長期間にわたって有効であり、著しい副作用を有さない睡眠組成物に対する需要も存在する。本明細書に開示されている組成物及び方法は、これらの及びその他の需要に対応する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｏｓｅｋｉｎｄ，Ｍ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９２，５３：４−６
【非特許文献２】Ｔｒｅｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｓｏｍｎｉａ，”Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  ＰＯＣ−ＩＴ  Ｃｅｎｔｅｒ，２０１０  ｐｐ．１−３
【発明の概要】
【０００６】
活性因子の改変された放出プロファイルを与える組成物が本明細書に開示されている。活性因子は、「成分」、「活性成分」、「化合物」、「活性化合物」又は「物質」という用語と互換的に使用される。活性因子には、１種以上の睡眠促進活性因子、１種以上の睡眠品質活性因子、及び／又は１種以上の睡眠回復活性因子、及び任意選択的な１種以上の翌日活性因子が含まれ得る。例えば、いくつかの態様では、組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子と、１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の睡眠回復活性因子と、任意選択的な１種以上の翌日活性因子とを含み得る。いくつかの態様では、組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子と、１種以上の睡眠品質活性因子と、任意選択的な１種以上の翌日活性因子とを含み得る。いくつかの態様では、組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子と、任意選択的な１種以上の睡眠回復活性因子と、１種以上の翌日活性因子とを含み得る。いくつかの態様では、組成物は、１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の睡眠回復活性因子と、任意選択的な１種以上の翌日活性因子とを含み得る。いくつかの態様では、組成物は、１種以上の睡眠品質活性因子と１種以上の翌日活性因子とを含み得る。いくつかの態様では、組成物は、１種以上の睡眠回復活性因子と１種以上の翌日活性因子とを含み得る。
【０００７】
投与される場合、開示されている組成物は、睡眠促進活性因子の即時バースト放出若しくは即時持続放出、睡眠品質活性因子の遅延バースト放出若しくは遅延持続放出、睡眠回復活性因子の遅延バースト放出若しくは遅延持続放出及び／又は翌日活性因子遅延バースト放出若しくは遅延持続放出を与えることができる。いくつかの態様では、組成物は、投与の約３０分以内に、好ましくは約１５分以内に睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与えることができる。組成物は、投与の約４．５時間、約１〜約６時間、好ましくは約２〜約５時間、より好ましくは約２．５〜約４．５時間以内など、約６時間以内に、睡眠品質活性因子の遅延持続及び／又は遅延バースト放出も与えることができる。組成物は、さらに、投与の約４時間後、約５時間後又は約６時間後、好ましくは約６〜約８．５時間後、より好ましくは約６．５〜約８．５時間後など、約３時間後に、睡眠回復活性因子及び／又は翌日活性因子の遅延バースト及び／又は遅延持続放出を与えることができる。組成物を作製及び使用する方法も、本明細書に提供されている。
【０００８】
開示されている組成物の活性因子には、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸又はミネラルが含まれ得る。例えば、睡眠促進活性因子及び／又は睡眠品質活性因子は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グリシン、ヒドロキシトリプトファン、リボフラビン、メラトニン、ニコチンアミド、ピカミロン、Ｌ−タウリン、Ｌ−テアニン、４−アミノ−３−フェニル酪酸、Ｌ−トリプトファン、カルシウム、Ｄ−グルカ酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、亜鉛、鉄、マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノ酸キレートマグネシウム、イソフラボン、アスタキサンチン、ホスファチジルセリン、グルタミン、フェニブト４−アミノ−３−フェニル酪酸、ミルクペプチド、ミルクタンパク質加水分解物、ラクティウム、植物抽出物、これらの混合物及びこれらの組み合わせからなる群から独立に選択され得る。具体的な例では、組成物は、メラトニン、ラクティウム、Ｌ−トリプトファン、γ−アミノ酪酸及びマグネシウムからなる群から選択される少なくとも２種の睡眠促進活性因子を含み得る。他の具体的な例では、組成物は、バレリアナ・オフィシナリス（Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（根）からの抽出物、メリッサ・オフィシナリス（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）からの抽出物、フェロデンドロン・アムレンス（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｓｅ）からの抽出物及び  フムルス・ルプルス（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）からの抽出物からなる群から選択される少なくとも２種の睡眠品質活性因子を含み得る。
【０００９】
睡眠回復活性因子及び／又は翌日活性因子は、Ｌ−テアニン、Ｌ−タウリン、γ−アミノ酪酸、グリシン、葉酸、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩、イノシトール、リボフラビン５’−ホスフェート又はその塩、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、メチルコバラミン、シアノコバラミン、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ピリドキサル５’−ホスフェート、ピリドキシン、ビタミンＢ９、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、キサンチン、カルノシン、α−グリセリルホスホリルコリン、レシチン、シチジン二リン酸コリン、ホスファチジルセリン、ＡＴＰ、リボース、マグネシウム、コエンザイムＱ１０、植物抽出物又はこれらの組み合わせから独立に選択され得る。具体的な例では、組成物は、ココアからの抽出物、Ｌ−テアニン、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群、好ましくはビタミンＢ５、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２の少なくとも１種及びココアからの抽出物、Ｌ−テアニン又は葉酸の少なくとも１種から選択される少なくとも２種の睡眠回復活性因子を含み得る。
【００１０】
開示されている組成物は、例えば、活性因子を含む単一ビーズ（単層又は多層粒子など）として調製することができる。例えば、組成物は、睡眠促進活性因子、睡眠品質活性因子、睡眠回復活性因子及び／又は翌日活性因子のいずれかの２種以上を含む多層粒子であり得る。多層粒子の各層は、本明細書に記載されているような結合剤を含んでもよい。他の例では、組成物は、睡眠促進活性因子と任意選択的な結合剤とを含む単層粒子であり得る。任意選択的な結合剤は、矯味剤を含み得る。さらなる例では、組成物は、睡眠品質活性因子とポリマー性結合剤とを含む単層粒子であり得る。さらなる例では、組成物は、睡眠回復活性因子とポリマー性結合剤とを含む単層粒子であり得る。さらなる例では、組成物は、翌日活性因子とポリマー性結合剤とを含む単層粒子であり得る。適切なポリマー性結合剤には、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、第二リン酸カルシウム、セルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースアルカリ金属、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びこれらの組み合わせが含まれ得る。ビーズ上の追加のコーティング層、より厚いコーティング層及び／又は架橋されたコーティング層は、活性因子の遅延された及び／又はより遅い放出をもたらし得る。
【００１１】
開示された組成物は、別個のビーズ及び／又は粉末の組み合わせとして調製され得る。いくつかの例では、睡眠品質活性因子は、ポリマー性結合剤によって被包された１種以上の睡眠品質活性因子を含む単一ビーズとして調製され得る。いくつかの例では、睡眠回復活性因子及び／又は翌日活性因子は、ポリマー性結合剤によって被包された１種以上の睡眠回復活性因子及び／又は翌日活性因子を含む単一ビーズとして調製され得る。いくつかの例では、睡眠促進活性因子は、ビーズの１つ以上の表面上に被覆され得る。あるいは、睡眠促進活性因子は、睡眠品質活性因子を含むビーズ並びに睡眠回復活性因子及び翌日活性因子を含むビーズと組み合わせて使用される遊離の粉末であり得る。
【００１２】
睡眠品質活性因子は、睡眠品質活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量であり得る。睡眠回復活性因子は、睡眠回復活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量であり得る。翌日活性因子は、翌日活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量であり得る。
【００１３】
組成物は、一日経口投薬形態として、可食マトリックス中に分散され得る。可食マトリックスは、固体、半固体、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり得る。いくつかの例では、可食マトリックスは、チョコレート、チューインガム、トローチ、ソフトキャンディー、スナックバー、カプセル、ソフトチュー、グミ、粉末、錠剤又は飲用可能な調製物からなる群から選択され得る。
【００１４】
組成物を使用する方法も、本明細書に提供されている。いくつかの例では、該方法は、本明細書に記載されている組成物のいずれか一つを、一日経口単一投薬形態として投与することを含み得る。
【００１５】
睡眠障害を治療する、例えば、対象中の睡眠覚醒サイクルを改変又は改善する方法であって、投与されると、投与の約３０分以内（投与の約１０分以内又は約２０分以内など）に睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与える睡眠促進活性因子を投与すること、投与の約６時間以内（投与の約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内又は約２．５〜約４．５時間など）に睡眠品質活性因子を供給するために遅延バースト放出若しくは遅延持続放出の形態で睡眠品質活性因子を投与すること、約３時間後（睡眠促進活性因子の投与の約４時間後、約５時間後、約６時間後又は約６．５〜約８．５時間など）に睡眠回復活性因子を投与すること、及び／又は約３時間後（睡眠促進活性因子の投与の約４時間後、約５時間後又は約６時間後など）に翌日活性因子を投与することを含む、方法も記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
添付の図面は、本明細書に組み込まれてその一部を構成し、以下に記述されるいくつかの態様を例示する。
【００１７】
【図１】図１は、持続放出ビーズ中の活性成分の放出曲線を示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａ−２Ｂは、対象の睡眠パターンを示すグラフである。図２Ａは対照であり、処置されていない対象の睡眠パターンを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、活性因子を含むバースト放出ビーズの投与後における対象の睡眠パターンを示している。
【図３】図３は、睡眠促進活性因子と睡眠品質活性因子を含む野菜カプセルの投与後における対象の睡眠パターンを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
活性因子の改変された放出プロファイルを与える組成物が本明細書に開示されている。活性因子には、１種以上の睡眠促進活性因子、１種以上の睡眠品質活性因子、及び／又は１種以上の睡眠回復活性因子、及び任意選択的な１種以上の翌日活性因子が含まれ得る。１種以上の睡眠品質活性因子、１種以上の睡眠回復活性因子及び／又は１種以上の翌日活性因子は、結合剤と組み合わせることが可能であり、結合剤には、ポリマー性結合剤が含まれ得る。
【００１９】
本明細書において使用される「改変された放出」は、通常の改変されていない形態にある活性因子の利用性又は放出プロファイルと比較した、活性因子又はその一部の、その投薬形態からの利用性又は放出プロファイルの変化を表す。「改変された放出」は、活性因子単独と比較した、その投薬形態での活性因子の改変された溶解特性によって証明され得る。改変された放出には、持続放出、制御放出、徐放、バースト放出、長期放出、遅延放出、即時放出、遅い放出、延長された放出又はこれらの組み合わせが包含され得る。同じく本分野において公知であるように、活性因子の改変された放出を達成するための適切な機構には、形状並びに／又は非透過性障壁、半透過性障壁及びその他の公知の知られた機構を介した拡散、侵食、表面積制御が含まれる。いくつかの例では、開示されている組成物は、組成物中の活性因子の即時バースト放出、遅延バースト放出及び又は遅延持続放出を与え得る。本明細書中に開示されている組成物を作製及び使用する方法も、本明細書に提供されている。
【００２０】
本組成物及び／又は方法が記述される前に、本開示は、特定の睡眠促進活性因子又は特定の睡眠回復活性因子など、特定の活性因子に限定されるものではなく、それ故、当然、変形し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００２１】
明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「一つのポリマー性結合剤」という表記は、ポリマー性結合剤の混合物を含み、「一つの活性因子」という表記は、活性因子の混合物を含み、「睡眠促進活性因子」という表記は、２種以上のこのような睡眠促進活性因子の混合物を含む、などである。
【００２２】
本明細書において、範囲は、「約」を用いたある特定の値から及び／又は「約」を用いた別の特定の値までとして表現することができる。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、ある特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」を使用することにより値が近似値として表される場合、その特定の値は別の態様を成すことが理解されよう。さらに、各範囲の終了点は、他の終了点に関連して、及び他の終了点とは無関係に重要であることがさらに理解されよう。本明細書に開示されたいくつかの値があり、それぞれの値はまた、その値自体に加えて、「約」を用いたその特定の値としても、本明細書に開示されていることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。
【００２３】
「治療する」又は「治療された」、「治療している」又は「治療」など、この単語の他の形態は、特定の特性又は現象（例えば、睡眠障害）を低減又は予防するために、組成物を投与すること、又は方法を実施することを意味する。「管理する」という用語は、「治療する」という用語と同義的に用いられる。本明細書に記載されている方法に従って睡眠障害を治療するために、治療は、睡眠障害感覚を引き起こしている基礎的な病変に対する治療を必ずしも与えるわけではない。睡眠障害の治療は、純粋に対症療法であり得る。例えば、睡眠障害の治療は、対象の睡眠覚醒サイクルを改変又は改善することを含み得る。
【００２４】
「活性因子」という用語は、「成分」、「活性成分」、「物質」又は「化合物」という用語と互換的に用いられ、体内で局所的に又は全身的に作用し得る薬理学的因子を表す。「活性因子」という用語は、疾患の治療又は予防のために、対象に投与され得る因子を含む。
【００２５】
本明細書を通して、識別子「第１」及び「第２」は、開示された主題の様々な活性因子、特徴、及びステップを区別する際に読者を助けるためにもっぱら使用されることが理解される。識別子「第１」及び「第２」は、これらの用語によって修正された活性因子又はステップに対して、いかなる特定の順序、量、好み、又は重要性を暗示することを意図するものではない。
【００２６】
ここで、開示されている材料、活性因子、組成物、物品及び方法の具体的な態様を詳しく言及し、これらの例は、添付の実施例に示されている。
【００２７】
活性因子
本明細書に記載されている組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子を含み得る。本明細書において使用される「睡眠促進活性因子」は、精神的興奮の鎮静化を誘導し、又は生理的機能を低減する活性因子を表す。睡眠促進活性因子には、睡眠促進活性因子作用を有する全ての活性因子が含まれ得る。例えば、睡眠促進活性因子には、骨格筋弛緩薬、抗不安活性因子、ストレス、高い血圧又は高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）を軽減する活性因子、弛緩を促進する活性因子、入眠潜時を短縮する活性因子又はこれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの態様において、睡眠促進活性因子は、天然に存在し得る。例えば、睡眠促進活性因子は、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル又はこれらの混合物からなる群から選択され得る。好ましくは、睡眠促進活性因子は、非中毒性である。
【００２８】
本明細書に記載されている組成物は、１種以上の睡眠品質活性因子も含み得る。本明細書において使用される「睡眠品質活性因子」は、睡眠状態を保つのに役立つ活性因子を表し、例えば、睡眠品質活性因子は、ＲＥＭ睡眠を維持し、及び／又は就寝中の覚醒状態を減らすのに役立つ。睡眠品質活性因子には、睡眠品質活性因子作用を有する全ての活性因子が含まれ得る。例えば、睡眠品質活性因子には、睡眠の再開を増加させ、睡眠の維持を増加させ、睡眠の持続時間を増加させ、睡眠妨害を減少させる活性因子又はこれらの組み合わせが含まれ得る。睡眠品質活性因子は、天然に存在し得る。例えば、睡眠品質活性因子は、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル又はこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。好ましくは、睡眠品質活性因子は、非中毒性である。いくつかの態様において、睡眠促進活性因子と睡眠品質活性因子は異なる。いくつかの態様において、睡眠促進活性因子と睡眠品質活性因子は同一である。
【００２９】
本明細書に記載されている組成物は、１種以上（２種以上、３種以上、４種以上又は５種以上など）の睡眠促進活性因子及び／又は１種以上（２種以上、３種以上、４種以上又は５種以上など）の睡眠品質活性因子を含むことができる。適切な睡眠促進活性因子及び／又は睡眠品質活性因子には、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グリシン、ヒドロキシトリプトファン若しくはその誘導体、ピカミロン（ｐｉｃａｍｉｌｏｎ）若しくはその誘導体、Ｌ−タウリン若しくはその誘導体、ニコチンアミド若しくはその誘導体、Ｌ−テアニン若しくはその誘導体、４−アミノ−３−フェニル酪酸若しくはその誘導体、Ｌ−トリプトファン若しくはその誘導体、カルシウム、Ｄ−グルカ酸カルシウム若しくはその誘導体、グルコン酸カルシウム若しくはその誘導体、乳酸カルシウム若しくはその誘導体、亜鉛、鉄、マグネシウム、グリシン酸マグネシウム若しくはその誘導体、タウリン酸マグネシウム若しくはその誘導体、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノ酸キレートマグネシウム、イソフラボン若しくはその誘導体、アスタキサンチン若しくはその誘導体、ホスファチジルセリン若しくはその誘導体、グルタミン若しくはその誘導体、フェニブト４−アミノ−３−フェニル酪酸若しくはその誘導体、ミルクペプチド若しくはその誘導体、ミルクタンパク質加水分解物若しくはその誘導体、ラクティウム、カバ（Ｋａｖａ）、タツナミソウ（Ｓｋｕｌｌｃａｐ）、レモンバーム（ｌｅｍｏｎ  ｂａｌｍ）抽出物、トケイソウ（ｐａｓｓｉｏｎ  ｆｌｏｗｅｒ）抽出物、ホップ（ｈｏｐｓ）抽出物、カモミール抽出物、アシュワガンダ（ａｓｈｗａｇａｎｄｈａ）抽出物、ナツメ（ｊｕｊｕｂｅ）抽出物、イヌハッカ（ｃａｔｎｉｐ）抽出物、アシュワガンダ（Ａｓｈｗａｇａｎｄｈａ）抽出物、ピカミロン抽出物、マグノリア・オフィシナリス（Ｍａｇｎｏｌｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（樹皮）からの抽出物、ホーリーバジル、トゥルシーからの抽出物、フムルス・ルプルス（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）からの抽出物、フェロデンドロン・アムレンス（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｓｅ）（樹皮）からの抽出物、バレリアナ・オフィシナリス（Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（根）からの抽出物、ヘメロカリス・フルバ・ヴァル・センペルヴィレンス（Ｈｅｍｅｒｏｃａｌｌｉｓ  Ｊｕｌｖａ  ｖａｒ．ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ）からの抽出物、アルビジア・ジュリブリッシン・デュラズ（Ａｌｂｉｚｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ  Ｄｕｒａｚｚ）からの抽出物、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、セントジョーンズワート（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ）からの抽出物、バコパ・モニエリ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ）からの抽出物、漢方薬、アポシナム・ベネタム（Ａｐｏｃｙｎｕｍ  ｖｅｎｅｔｕｍ）（羅布麻）からの抽出物、ガノデルマ・ルシダム（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ（霊芝）からの抽出物、マトリカリア・カモミラＭａｔｒｉｃａｒｉａ  ｃｈａｍｏｍｉｌｌａからの抽出物、アルビジア・ジュリブリッシン（Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ）からの抽出物、メリッサ・オフィシナリス（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（葉）からの抽出物、ヘメロカリス・フルバ・ヴァル・センペルヴィレンス（Ｈｅｍｅｒｏｃａｌｌｉｓ  Ｊｕｌｖａ  ｖａｒ．ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ）からの抽出物、ホスファチジルセリン、これらの混合物又はこれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。マグノリア・オフィシナリス（Ｍａｇｎｏｌｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）とフェロデンドロン・アムレンス（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｓｅ）からの抽出物は、例えば、ＲＥＬＯＲＡ（商標）の商品名で市販されている。
【００３０】
本明細書に記載されている組成物は、１種以上の睡眠回復活性因子も含み得る。本明細書において使用される「睡眠回復」は、目覚めた時の休息感の増大、注意力の増加、活力の増加、気分の高揚、集中力の増加及び／又は増強された精神的鋭敏性若しくは認知能力を表す。睡眠回復は、覚醒直後に作業を実行するために採られる行動の様式又は質によって測定することが可能であり、例えば、増強された精神的鋭敏性は、その作業又は複数の連続的作業を実行する能力が向上されることを表す。睡眠回復には、改善された理解力及び改善された記憶保持が含まれ得る。睡眠回復活性因子は、天然に存在し得る。例えば、睡眠回復活性因子は、植物性化学物質、ハーブ抽出物、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、ミネラル又はこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。好ましくは、睡眠回復活性因子は、非中毒性である。
【００３１】
適切な睡眠回復活性因子の例には、Ｌ−テアニン若しくはその誘導体、Ｌ−タウリン若しくはその誘導体、γ−アミノ酪酸若しくはその誘導体、グリシン若しくはその誘導体、葉酸若しくはその誘導体、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸若しくはその塩若しくはそれらの誘導体、イノシトール若しくはその誘導体、リボフラビン５’−ホスフェート若しくはその塩若しくはそれらの誘導体、ビタミンＡ若しくはその誘導体、ビタミンＢ１２若しくはその誘導体、メチルコバラミン若しくはその誘導体、シアノコバラミン若しくはその誘導体、ビタミンＢ３若しくはその誘導体、ビタミンＢ５若しくはその誘導体、ビタミンＢ６若しくはその誘導体、ピリドキサル５’−ホスフェート若しくはその誘導体、ピリドキシン若しくはその誘導体、ビタミンＢ９若しくはその誘導体、ビタミンＣ若しくはその誘導体、ビタミンＤ３若しくはその誘導体、キサンチン若しくはその誘導体、カルノシン若しくはその誘導体、α−グリセリルホスホリルコリン若しくはその誘導体、レシチン若しくはその誘導体、シチジン二リン酸コリン若しくはその誘導体、アセチルコリン、ホスファチジルセリン若しくはその誘導体、ＡＴＰ、リボース、マグネシウム、コエンザイムＱ１０、コレウス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ  ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）からの抽出物、バコパ・モニエリ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ）からの抽出物、カフェイン、麻黄、ビンカミン、チョカミン、ココアからの抽出物、ギンコ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）（葉）からの抽出物、パナックス・ジンセン（Ｐａｎｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ）、エレウテロコッカス・センチコサス（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ）からの抽出物、センテラ・アジアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）からの抽出物、ペパーミント抽出物、ローズマリー抽出物、カラスムギ抽出物、これらの混合物又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。米国特許出願公開第２００８／０００９５０５号は、テアニン誘導体を記載しており、その開示は、参照により、本明細書に組み込まれる。テアニンは、ＳＵＮＴＨＥＡＮＩＮＥ（商標）の商品名で商業的に取得することができる。
【００３２】
本明細書に記載されている組成物は、１種以上の翌日活性因子も含み得る。本明細書において使用される「翌日」活性因子は、正常な概日リズムの維持を促進し、及び／又は内因性睡眠促進活性因子の産生のための栄養素を与える活性因子を表す。翌日成分の適切な例には、葉酸若しくはその誘導体、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸若しくはその塩若しくはそれらの誘導体、イノシトール若しくはその誘導体、リボフラビン５’−ホスフェート若しくはその塩若しくはそれらの誘導体、ビタミンＡ若しくはその誘導体、ビタミンＢ１２若しくはその誘導体、シアノコバラミン若しくはその誘導体、メチルコバラミン若しくはその誘導体、ビタミンＢ３若しくはその誘導体、ビタミンＢ５若しくはその誘導体、ビタミンＢ６若しくはその誘導体、ピリドキシン若しくはその誘導体、ビタミンＢ９若しくはその誘導体、ビタミンＣ若しくはその誘導体、ビタミンＤ３若しくはその誘導体、α−グリセリルホスホリルコリン若しくはその誘導体、レシチン若しくはその誘導体、シチジン二リン酸コリン若しくはその誘導体、アセチルコリン、ホスファチジルセリン若しくはその誘導体、ＡＴＰ、コレウス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ  ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）抽出物、グリシン、リボース、マグネシウム、コエンザイムＱ１０及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
いくつかの例では、開示された組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子と、１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の睡眠回復活性因子と、任意選択的な１種以上の翌日活性因子とを含み得る。別の例では、組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子と、１種以上の睡眠品質活性因子と、任意選択的な１種以上の翌日活性因子とを含み得る。さらに別の例では、組成物は、１種以上の睡眠促進活性因子と、任意選択的な１種以上の睡眠回復活性因子と、１種以上の翌日活性因子とを含み得る。さらなる例では、組成物は、１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の睡眠回復活性因子と、任意選択的な１種以上の翌日活性因子とを含み得る。さらなる例では、組成物は、１種以上の睡眠品質活性因子と、１種以上の翌日活性因子とを含み得る。いくつかの例では、組成物は、１種以上の睡眠回復活性因子と、１種以上の翌日活性因子とを含み得る。
【００３４】
組成物中の活性因子の量は限定されない。いくつかの例では、活性因子は、組成物の約０．１重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。例えば、活性因子の量は、組成物の約０．１重量％〜約６０重量％、約０．５重量％〜約５０重量％又は約１重量％〜約５０重量％であり得る。
【００３５】
本明細書に開示されている組成物中の活性成分に対する代表的な範囲が、表１に記載されている。いくつかの実施形態において、組成物は、表１に列記されている各「睡眠促進」、「睡眠品質」及び「睡眠回復」活性因子の２種以上を含むことができる。
【００３６】
【表１】
2020525549.tif 000002
【００３７】
結合剤
本明細書に記載されている組成物は、結合剤を含み得る。結合剤は、生体適合的であり得る。本明細書において使用される「生体適合的」又は「生物学的に適合的」は、細胞及び組織に対して一般に非毒性であり、細胞及び組織がその結合剤の存在下で温置（例えば、培養）されたときに、細胞及び組織に著しい有害な効果を全く引き起こさない結合因子、そのあらゆる代謝物又は分解生成物を一般に表す。いくつかの例では、生体適合的結合因子は、「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ；ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ）に適合し得る。ＧＲＡＳステータスは、食品に添加される化学物質又は活性因子が専門家によって安全と考えられ、それ故、通常の連邦食品医薬品化粧品法（ＦＦＤＣＡ）の食品添加物許容要件の適用が免除されるという米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の表記である。
【００３８】
本開示のいくつかの態様において、結合剤はポリマー性結合物質であり得る。適切なポリマー性結合物質の例には、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、第二リン酸カルシウム、セルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースアルカリ金属、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。他の典型的な結合剤には、キサンタンガム、ビスカリン、ゼラチン、デンプン、グルコース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、トラガカントガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、Ｌａｐｏｎｉｔｅ  ＣＰ若しくはＳＰ又はケイ酸マグネシウムアルミニウムゲルが含まれ得る。結合剤は、着色剤、矯味剤又はこれらの組み合わせでもあり得る。いくつかの例では、セルロースをベースとする結合剤が使用される。
【００３９】
本明細書中の組成物中では、結合剤のあらゆる適切な量を使用することができる。例えば、結合剤の量は、組成物の約０．５重量％〜約９９．９重量％であり得る。例えば、結合剤の量は、組成物の約１重量％〜約９９重量％、約１重量％〜約９８重量％、約１重量％〜約９５重量％、約５重量％〜約９５重量％、約１０重量％〜約９５重量％、約２０重量％〜約９５重量％、約３０重量％〜約９５重量％、約４０重量％〜約９５重量％又は約３０重量％〜約９０重量％であり得る。組成物中に含まれる結合剤の量及び／又は種類は、活性因子の放出プロファイルを変化させるために、調整され得る。例えば、活性因子の持続放出又は遅延放出プロファイルを呈するようにするために、活性因子を被包するポリマー性結合因子の量及び／又は種類が、調整され得る。本明細書において使用される「被包」は、結合剤系の表面上に単に存在し、又は結合剤系の表面に単に付着しているのではなく、主として結合剤系内に存在している因子、例えば活性因子を表す。いくつかの実施形態において、活性因子の被包は、結合剤内に分散され又は包み込まれた活性因子を表す。
【００４０】
可食マトリックス
活性因子と結合剤を含む組成物は、可食マトリックス中に分散され得る。可食マトリックスは、固体、半固体又は液体であり得る。例えば、可食マトリックスは、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり得る。可食マトリックスは、錠剤、カプセル、粉末、顆粒又は飲用可能な調製物などの経口投与に適した形態であり得る。例えば、可食マトリックスには、チョコレート、マシュマロ、ハードキャンディー、ソフトキャンディー、ソフトチュー、タフィー、無糖キャンディー、ゼリー及びプリンなどのデザート、ケーキ、クッキー、チューインガム、風船ガム、グラノーラ・バー、ジェルビーズ（ｇｅｌ  ｂｅａｄｓ）、ゼラチンキャンディー、ペクチンキャンディー、グミなどの菓子類、粉末化された菓子類、例えば、スティックパック粉末（ｓｔｉｃｋ  ｐａｃｋ  ｐｏｗｄｅｒ）、デンプンキャンディー、トローチ、アイスクリーム、シャーベット及びアイスキャンディーなどの冷凍された菓子類、飲料、クラッカー、ビスケット、クッキー、ケーキ、パン、カプセル、丸薬又は錠剤が含まれ得る。いくつかの例では、可食マトリックスはチョコレートマトリックスである。いくつかの例では、可食マトリックスはチュー（ｃｈｅｗ）でもあり得る。他の例では、可食マトリックスは、着香された水、飲み切り飲料（ｓｈｏｔ  ｂｅｖｅｒａｇｅ）、複数回飲用飲料、茶、濃縮果実ジュース、ストレートジュース、炭酸飲料、ソフトドリンク又はミルク飲料などの飲料に添加され得る粉末である。さらなる例では、組成物は、水、ジュース又は飲み物などの飲料とともに投与され得る錠剤又はカプセルの形態であり得る。錠剤又はカプセルは、噛み砕き可能な調合物として調合され得る。
【００４１】
改変された放出組成物
対象に投与されると、開示された組成物は、一斉にではなく、ある期間に、ある種の活性因子を放出することができる。例えば、開示された組成物は、（ｉ）直ちに若しくは投与の約３０分以内に（即時バースト放出）、若しくは直ちに若しくは投与の３０分以内に始まって約３時間の期間にわたって（即時持続放出）、睡眠促進活性因子を放出することができ、（ｉｉ）投与の約６時間の期間にわたって睡眠品質活性因子を放出する（持続又はバースト放出）ことができ、並びに／又は（ｉｉｉ）投与の約３時間以上後に、睡眠回復活性因子及び／又は任意選択的な翌日活性因子を放出する（遅延バースト又は遅延持続）ことができる。
【００４２】
即時バースト放出用の睡眠促進活性因子は、睡眠促進活性因子と任意選択的な結合剤とを含む組成物を含み得る。いくつかの例では、任意選択的な結合剤は、睡眠促進活性因子の外観、味、匂い又は保存可能期間を変化させるための物質を含む睡眠促進活性因子は、任意選択的な結合剤中に被包され得る。
【００４３】
睡眠品質活性因子は、睡眠品質活性因子とポリマー性結合剤とを含む組成物の形態であり得る。睡眠品質活性因子及びポリマー性結合剤は、持続放出、遅延持続放出又は遅延バースト放出のために調製され得る。睡眠品質活性因子は、ポリマー性結合剤と均一に混合され、又はポリマー性結合剤内に被包（被覆）され得る。例えば、持続放出用の睡眠品質活性因子は、均一に混合された睡眠品質活性因子と持続放出ポリマー性結合剤とを含む組成物を含み得る。いくつかの例では、遅延持続放出用の睡眠品質活性因子は、遅延放出ポリマー性結合剤で被覆された持続放出活性因子（すなわち、睡眠品質活性因子と持続放出ポリマー性結合剤）を含み得る。具体的な例では、持続放出ポリマー性結合剤及び／又は遅延放出ポリマー性結合剤は、ポリアクリレート、メチルセルロース、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）又はこれらの組み合わせから選択されるポリマーを含み得る。いくつかの態様では、活性因子の放出は、より厚いコーティング層、ｐＨ、浸透制御又はこれらの組み合わせを通じて調節され得る。
【００４４】
睡眠品質活性因子は、睡眠品質活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量であり得る。ポリマー性結合剤は、睡眠品質活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約５０重量％〜約９９．８重量％など、約０．５重量％〜約９９．９重量％の量であり得る。
【００４５】
睡眠回復活性因子は、睡眠回復活性因子とポリマー性結合剤とを含む組成物の形態であり得る。睡眠回復活性因子及びポリマー性結合剤は、持続放出、遅延持続放出又は遅延バースト放出のために調製され得る。睡眠回復活性因子は、ポリマー性結合剤と均一に混合され、又はポリマー性結合剤内に被包（被覆）され得る。例えば、持続放出用の睡眠回復活性因子は、均一に混合された睡眠回復活性因子と持続放出ポリマー性結合剤とを含む組成物を含み得る。いくつかの例では、遅延持続放出用の睡眠回復活性因子は、遅延放出ポリマー性結合剤で被覆された持続放出活性因子（すなわち、睡眠回復活性因子と持続放出ポリマー性結合剤）を含み得る。いくつかの例では、遅延バースト放出用の睡眠回復活性因子は、遅延放出ポリマー性結合剤で被覆された睡眠回復活性因子を含み得る。具体的な例では、遅延放出ポリマー性結合剤は、ポリアクリレート、メチルセルロース、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）又はこれらの組み合わせから選択されるポリマーを含み得る。睡眠回復活性因子は、睡眠回復活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量であり得る。ポリマー性結合剤は、睡眠回復活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約５０重量％〜約９９．８重量％など、約０．５重量％〜約９９．９重量％の量であり得る。
【００４６】
翌日活性因子は、翌日活性因子と任意選択的なポリマー性結合剤とを含む組成物を含み得る。翌日活性因子及びポリマー性結合剤は、持続放出、遅延持続放出又は遅延バースト放出のために調製され得る。いくつかの例では、持続放出用の翌日活性因子は、均一に混合された翌日活性因子と持続放出ポリマー性結合剤とを含む組成物を含み得る。いくつかの例では、遅延持続放出用の翌日活性因子は、遅延放出ポリマー性結合剤で被覆された持続放出活性因子（すなわち、翌日活性因子と持続放出ポリマー性結合剤）を含み得る。いくつかの例では、遅延バースト放出用の翌日活性因子は、遅延放出ポリマー性結合剤で被覆された翌日活性因子を含み得る。翌日活性因子は、翌日活性因子とポリマー性結合剤の合計した重量を基礎として、約０．５重量％〜約５５重量％の量であり得る。翌日活性因子は、睡眠回復活性因子と組み合わせることが可能であり、睡眠回復活性因子と同一の放出プロファイルを有する。
【００４７】
いくつかの例では、睡眠促進活性因子、睡眠品質活性因子、睡眠回復活性因子及び任意選択的な翌日活性因子を含有する組成物は、単一単位組成物として調合され得る。単一単位組成物は、球形の、実質的に球形の、薄片の、棹形状の、矩形の、楕円の、及びあらゆる種類の不規則な形状など、あらゆる適切な形状であり得る。例えば、単一単位組成物は、棹形状のビーズであり得、睡眠促進活性因子は、ビーズの末端に位置することができ、睡眠回復活性因子及び任意選択的な翌日活性因子は、ビーズの中間に位置することができ、睡眠品質活性因子は、ビーズの末端と中央部分の間に位置することができる。別の例では、単一単位組成物は、表面上に睡眠促進活性因子を、中央に睡眠回復活性因子と任意選択的な翌日活性因子を、及び睡眠促進活性因子と睡眠回復活性因子の間に又はビーズの全体に睡眠品質活性因子を含む球形ビーズ（例えば、多層粒子）であり得る。このため、ビーズが摂取及び消化されると、様々な活性因子の放出のタイミングは、腸又は腸の下部におけるビーズの分解のタイミングと合致する。活性因子は、例えばナノ粒子、マイクロ粒子若しくは顆粒として、各層中に存在し得（活性因子と結合剤を含む。）又はその原型形態で存在し得る（すなわち、活性因子単独、結合剤と混合されない。）。いくつかの実施形態において、（ナノ粒子、マイクロ粒子、顆粒又は原型形態の）活性因子は、単一単位又は複数単位組成物の層を形成するために、追加の材料（結合剤又は増量剤など）と組み合わせることができる。
【００４８】
いくつかの例では、睡眠品質活性因子、睡眠回復活性因子及び任意選択的な翌日活性因子は、単一単位組成物（例えば、多層粒子）として調合され得る。例えば、単一単位組成物は、球形ビーズであり得、睡眠回復活性因子及び任意選択的な翌日活性因子は、ビーズの中核に位置することができ、睡眠品質活性因子は、中核の表面上の第一の層として位置することができる。同じく、ビーズが摂取及び消化されると、様々な活性因子の放出のタイミングは、腸又は腸の下部におけるビーズの分解のタイミングと合致する。次いで、睡眠促進活性因子は、睡眠品質活性因子、睡眠回復活性因子及び任意選択的な翌日活性因子を含有する単一単位組成物と一緒に、別個の組成物として投与され得る。いくつかの例では、睡眠促進活性因子は、単一単位組成物と併せて、可食マトリックス中に分散させることが可能であり、可食マトリックスの咀嚼及び／又は嚥下又は溶解によるなど、摂取によって放出され得る。
【００４９】
いくつかの例では、睡眠促進活性因子、睡眠品質活性因子及び任意選択的な翌日活性因子は、単一単位組成物として調合され得る。いくつかの例では、睡眠促進活性因子、任意選択的な睡眠回復活性因子及び翌日活性因子は、単一単位組成物として調合され得る。本開示は、睡眠促進活性因子、睡眠品質活性因子、睡眠回復活性因子及び／又は翌日活性因子の特定の組み合わせによって限定されない。
【００５０】
別の例では、睡眠品質活性因子、睡眠回復活性因子及び翌日活性因子は、それぞれ、別個のビーズ（例えば、単層粒子）として調合され得る。例えば、睡眠品質活性因子を含む球形ビーズ、睡眠回復活性因子を含む球形ビーズ、及び翌日活性因子を含む球形ビーズを一緒に投与することができる。睡眠品質活性因子、睡眠回復活性因子及び翌日活性因子は、独立に、中核に又は全体に位置することができる。これらのビーズの１つ、２つ又は３つ全部を、睡眠促進活性因子で被覆し得る。あるいは、別個の睡眠促進ビーズを使用することができ、又は睡眠促進活性因子は可食マトリックスの一部であり得る。このような組成物の例は、米国特許第８，５４５，８９２号明細書に開示されており、因子の送達において使用するためのビーズの教示に関するその全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【００５１】
いくつかの例では、睡眠促進活性因子、睡眠品質活性因子、及び睡眠回復活性因子及び任意選択的な翌日活性因子は、単一の多層カプセルとして調合され得る。例えば、カプセルは、睡眠促進活性因子を含む第一の層と、睡眠品質活性因子を含む（第一の層上に配置されてもよい）第二の層と、睡眠回復活性因子を含む（第一の層又は第二の層上に配置されてもよい）第三の層と、翌日活性因子を含む（第二の層又は第三の層上に配置されてもよい）任意選択的な第四の層とを含むことができる。ビーズが摂取及び消化されると、様々な活性因子の放出のタイミングは、腸又は腸の下部におけるビーズの分解のタイミングと合致する。同じく、活性因子は、例えばナノ粒子、マイクロ粒子若しくは顆粒として、各層中に存在し得（活性因子と結合剤を含む。）、又はその原型形態で存在し得る（すなわち、活性因子単独、結合剤と混合されない。）。いくつかの実施形態において、（ナノ粒子、マイクロ粒子、顆粒又は原型形態の）活性因子は、単一単位又は複数単位組成物の層を形成するために、追加の材料（結合剤又は増量剤など）と組み合わせることができる。
【００５２】
単一単位組成物のサイズは、本質的ではない。単一単位組成物のサイズは、拡大の必要なく、可食マトリックス中に組成物を見ることができるようなサイズであり得るが、経口摂取されたときに、組成物が口又は喉の中で実質的に感じられないようなサイズにすることもできる。単一単位組成物の直径に対する１つの適切な範囲は、１００ミクロン〜５．０ｍｍ、３００ミクロン〜５．０ｍｍ、０．５ｍｍ〜５．０ｍｍ又は０．５ｍｍ〜２．５ｍｍなど、５．０ｍｍ未満である。単一単位組成物は、マイクロメートル又はナノメートル規模など、ずっと小さくすることも可能である。
【００５３】
組成物（例えば、各単一単位組成物）は、活性因子の放出の速度をさらに変えるために、コーティング層をさらに含むことができる。追加のコーティング層は、一般に、活性因子の遅延した及び／又はより遅い放出をもたらすであろう。いくつかの態様では、より厚いコーティング層及び／又はコーティング層中の架橋されたポリマー性結合剤は、活性因子の遅延された及び／又はより遅い放出をもたらし得る。いくつか態様では、ｐＨ及び浸透などの外的因子が活性因子の遅延及び／又は持続放出をもたらし得るように、コーティング層が調合され得る。いくつかの例では、コーティング層は、エチルセルロースをベースとするコーティング層など、セルロースをベースとするコーティング層を含み得る。コーティング層は、ペンシルバニア州ウェストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎによって製造されているようなＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標）コーティング層であり得る。コーティングは、組成物にあらゆる量で添加してよく、例えば、組成物の約１５重量％未満でコーティングを添加することができる。
【００５４】
組成物は、ビーズ又はビーズ中の個別の成分の稠度、外観、味、匂い又は保存可能期間を変えるために、追加の成分も含み得る。これらの成分は、ビーズ中の追加の成分として、成分上のコーティング層として、又はビーズ上のコーティング層として添加され得る。いくつかの例では、ビーズの色を変えるために着色剤が使用される。いくつかの実施形態では、ビーズの味を変えるために矯味剤が使用される。
【００５５】
いくつかの態様では、組成物は、投与の約３０分以内に、睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与えることができる。例えば、組成物は、投与の約１分〜約３０分、約１分〜約２５分又は約１分〜約２０分後に、睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与えることができる。いくつかの例では、組成物は、投与の約３０分、約２５分、約２０分、約１５分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分又は約１分以内に、睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与えることができる。睡眠促進活性因子の全部又は大部分（例えば、９０％以上）が、この時間以内に放出され得る。いくつかの態様では、睡眠促進活性因子の全部又は大部分が、約１時間〜約３時間以内に放出され得る。例えば、睡眠促進活性因子の全部又は大部分が、投与後約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間又は約３時間以内に放出され得る。
【００５６】
いくつかの態様では、組成物は、投与の約８時間以内に、睡眠品質活性因子のバースト放出又は持続放出も与えることができる。例えば、組成物は、投与の約１０分〜約８時間、約１０分〜約７時間、約１０分〜約６時間、約２時間〜約６時間又は約２．５時間〜約４．５時間後に、睡眠品質活性因子のバースト放出又は持続放出を与えることができる。いくつかの実施形態において、組成物は、投与の約８時間、約７．５時間、約７時間、約６．５時間、約６時間、約５．５時間、約５時間又は約４．５時間以内に、睡眠品質活性因子のバースト放出又は持続放出を与えることができる。いくつかの実施形態において、組成物は、投与の約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間又は約４．５時間後に、睡眠品質活性因子のバースト放出又は持続放出を与えることができる。睡眠品質活性因子の実質的に全部（例えば、９０％以上、９５％以上又は１００％）が、この時間内に放出され得る。
【００５７】
いくつかの態様では、組成物は、投与後約３時間後に、睡眠回復活性因子の遅延バースト及び／又は遅延持続放出をさらに与えることができる。例えば、組成物は、投与の約３時間〜約１０時間、約３時間〜約９時間、約３時間〜約８時間、約４時間〜約１０時間、約４時間〜約９時間、約４時間〜約８時間、約５時間〜約１０時間、約６時間〜約８．５時間又は約６．５時間〜約８．５時間後に、睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与えることができる。いくつかの例において、組成物は、投与後約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間又は約６．５時間後に、睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与えることができる。睡眠回復活性因子の実質的に全部（例えば、９０％以上、９５％以上又は１００％）が、この時間内に放出され得る。
【００５８】
いくつかの態様では、組成物は、投与後約３時間後に、翌日活性因子の持続、遅延バースト又は遅延持続放出をさらに与えることができる。例えば、組成物は、投与の約３時間〜約１０時間、約３時間〜約９時間、約３時間〜約８時間、約４時間〜約１０時間、約４時間〜約９時間、約４時間〜約８時間又は約５時間〜約１０時間後に、翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与えることができる。いくつかの例では、組成物は、投与後約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間又は約６．５時間後に、翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与えることができる。翌日活性因子の実質的に全部（例えば、９０％以上、９５％以上又は１００％）が、この時間内に放出され得る。
【００５９】
作製方法
本明細書に開示されている組成物を作製する方法は、活性因子の所望される放出速度に依存する。例えば生理的条件下又は胃若しくは腸の下部中で活性因子が放出される速度は、組成物中で使用される結合剤の種類と量によって調節され得る。相対的に微量の結合因子を有する組成物は、消化管内で素早く分解されるのに対して、より高用量の結合因子を有する組成物は相対的にゆっくり分解する。
【００６０】
結合剤中に被包された活性因子を含む単一単位組成物を作製する方法は、米国特許第８，５４５，８９２号明細書中に記載されており、その開示は、参照により、本明細書に組み込まれる。簡潔に述べると、この方法は、混合物を形成するために、活性因子、結合剤及び適切な溶媒を混合することを含み得る。次いで、単一単位組成物を形成するために、この混合物を押し出すことができ、構成単位に分割してもよい。
【００６１】
多層の単一単位組成物は、まず中核層を作製することによって調製され得る。中核層は、上記のように調製することができる。中核粒子を第一の層中の成分の溶液又は懸濁液と混合することによって、第一の層は中核層の外側表面上に堆積させることができる。中核粒子上に第一の層を堆積させた後、遠心後の洗浄によって、単一単位投薬組成物を収集することができる。第一の層の堆積と同様に、第二の層を第一の層の外側表面上に堆積することができる。
【００６２】
単一単位組成物は、単一単位投薬組成物をあらゆる適切な可食相（ｃｏｍｅｓｔｉｂｌｅ  ｐｈａｓｅ）と混合することによって可食マトリックス中に分散され得る。例えば、単一単位組成物は、チョコレート基剤（ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  ｂａｓｅ）と混合され得る。
【００６３】
単一単位組成物と可食マトリックスとを含む組成物は、一日経口単一投薬形態として調合され得る。
【００６４】
使用方法
睡眠障害又は対象中に異常な睡眠覚醒サイクルを有する対象を治療する方法も開示されている。本明細書において使用される睡眠障害には、不眠症、入眠困難、安眠困難、ナルコレプシー及び睡眠発作、情動脱力発作、睡眠麻痺、入眠時幻覚などのナルコレプシーの臨床症状、睡眠時無呼吸、過眠症目覚め時の爽快感及び休息感の欠如、又は目覚め直後の疲労並びに関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの例では、睡眠障害は、断片的な睡眠構造を含む。
【００６５】
いくつかの態様では、睡眠障害を治療すること又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善することは、心理学的鑑定手法を用いた主観的判断によって決定される睡眠感覚を改善すること、又は活動量の継続的な記録に基づいて、睡眠及び覚醒状態を推定する技術を用いて客観的に決定される睡眠状態を改善することを含む。例えば、起床時に前夜から今朝までの睡眠感覚を調べるために、閉塞性睡眠時無呼吸の質問票を使用することができる。質問票は、目覚めた際の眠さ、睡眠開始と睡眠維持、夢の質、疲労からの回復及び睡眠の長さの延長という５つの要素に基づいており、各要素の信頼性と妥当性に関して検証されている。
【００６６】
対象における精神的鋭敏性又は認知活動を増強することなどの睡眠回復の方法も開示されている。具体的には、不快な感覚又は朦朧とした感覚がない睡眠後の睡眠回復の方法が開示されている。睡眠回復は、脳波計を用いてα周波数帯内の脳の活動の変化を測定することによって客観的に、又はトロント病院注意力検査（ＴＨＡＴ（Ｔｒｏｎｔｏ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔ））を用いて主観的に測定することができる。
【００６７】
前記方法は、投与の約３０分以内に睡眠促進活性因子のバースト放出を与える睡眠促進活性因子を投与すること、投与の約６時間以内に睡眠品質活性因子のバースト及び／又は持続供給のための形態で睡眠品質活性因子を投与すること、睡眠促進活性因子の投与の約３時間後に睡眠回復活性因子を投与すること、並びに投与すると翌日活性因子を持続、遅延バースト及び／又は遅延持続供給するための形態で翌日活性因子を任意選択で投与することを含み得る。前記方法は、投与すると投与の約３０分以内に睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与える１種以上の睡眠促進活性因子を投与すること、投与すると投与の約６時間以内に睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠品質活性因子を投与すること、並びに投与すると任意選択的な翌日活性因子の持続、遅延バースト及び／又は遅延持続放出を与える翌日活性因子を任意選択で投与することを含み得る。前記方法は、投与すると投与の約３０分以内に睡眠促進活性因子の即時バースト放出を与える１種以上の睡眠促進活性因子を投与すること、投与すると投与の約３時間後に睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠回復活性因子を任意選択で投与すること、並びに投与すると翌日活性因子の持続、遅延バースト及び／又は遅延持続放出を与える１種以上の翌日活性因子を投与することを含み得る。前記方法は、投与すると投与の約６時間以内に睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠品質活性因子を投与すること、投与すると投与の約３時間後に睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠回復活性因子を投与すること、及び投与すると投与の約３時間後に翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の翌日活性因子を任意選択で投与することを含み得る。前記方法は、投与すると投与の約６時間以内に睡眠品質活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠品質活性因子を投与すること、投与すると投与の約３時間後に睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠回復活性因子を任意選択で投与すること、及び投与すると投与の約３時間後に翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の翌日活性因子を投与することを含み得る。前記方法は、投与すると投与の約３時間後に睡眠回復活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の睡眠回復活性因子を投与すること、及び投与すると投与の約３時間後に翌日活性因子の遅延バースト又は遅延持続放出を与える１種以上の翌日活性因子を投与することを含み得る。
【００６８】
いくつかの態様では、睡眠障害を有する対象を治療し、又は対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法は、本明細書に記載されている組成物の何れか１種を投与することを含み得る。いくつかの態様では、対象を治療し、又は睡眠障害を有する対象中の睡眠覚醒サイクルを改変若しくは改善する方法は、本明細書に記載されている組成物の２種以上を投与することを含み得る。活性因子は、例えば単一単位組成物の形態で、同時に、又は別個に投与することができる。
【００６９】
この組成物は、投与法、投与の回数、投与期間などに関して特に限定されず、投与の適切な形態によって、一回又は複数回投与することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、経口で、一日一回投与される。
【００７０】
いくつかの例では、睡眠障害は、睡眠異常である。睡眠異常には、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、突発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、不適切睡眠衛生、環境因性睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、睡眠開始時随伴障害、夜間摂食又は飲水症候群、  睡眠薬依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害、時間帯域変化（時差ぼけ）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群及び非２４時間型睡眠覚醒障害が含まれ得る。
【００７１】
いくつかの例では、睡眠障害は、睡眠時異常行動である。睡眠時異常行動には、錯乱性覚醒、睡眠時遊行症及び夜驚症、律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言及び夜間下肢こむらがえりが含まれ得る。
【００７２】
いくつかの例では、睡眠障害は、内科的又は精神科的障害と関連する。内科的又は精神科的障害には、精神病、気分障害、不安障害、恐慌性障害、アルコール依存症、大脳変性障害、認知症、パーキンソン症、致死性家族性不眠症、睡眠関連てんかん、睡眠時てんかん性発作波重積、睡眠関連頭痛、嗜眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍疾患、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛症及び術後睡眠障害が含まれ得る。
【実施例】
【００７３】
開示された主題に従って組成物、方法及び結果を説明するために、以下の実施例が以下に記されている。これらの実施例は、本明細書に開示された主題の全ての態様を含むことを意図するものではなく、代表的な方法、組成物及び結果を説明することを意図している。これらの実施例は、当業者にとって明らかな本発明の均等物及び変形を除外することを意図するものではない。
【００７４】
数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされてきたが、いくつかの誤差及び偏差が考慮されるべきである。別段の記載がなければ、部は重量部である。例えば、成分濃度、温度、圧力及び他の反応範囲などの反応条件と、記載されたプロセスから得られる製品の純度及び収率を最適化するために使用されることができる条件の多くの変形及び組み合わせがある。そのようなプロセス条件を最適化するために合理的で日常的な実験のみが必要である。
【００７５】
例１：ソフトチュー組成物の調製
表１に詳述されているように及び以下に記載されているように、カプセルを調製した。低剪断遊星型ミキサーの中で、３分間、ポリマー性結合剤と混合することによって、以下の活性成分の各々から得られる粉末を調製した。
セイヨウカノコソウの根の抽出物
ＰＨＡＲＭＡＧＡＢＡ（商標）
５−ＨＴＰ（５−ヒドロキシトリプトファン）
メラトニン及び
ＳＵＮＴＨＥＡＮＩＮＥ（商標）
次いで、湿塊を生成するために、粉末混合物に水を添加した。この湿塊を５０ｒｐｍで押し出し機に通過させた。球形ビーズを生成するために、１０００ｒｐｍで１分間、球形化装置中で、押出成形物を球形化した。含水率が５重量％未満に低下するまで、球形ビーズを乾燥した。
【００７６】
ポリマー性結合剤の代わりに矯味剤を使用したことを除いて、ＲＥＬＯＲＡ（商標）及びセイヨウカノコソウの根の抽出物を含む組成物は上述のように調製した。
【００７７】
セイヨウカノコソウの根の抽出物、ＰＨＡＲＭＡＧＡＢＡ（商標）、５−ヒドロキシトリプトファン、メラトニン、ＳＵＮＴＨＥＡＮＩＮＥ（商標）及びＲＥＬＯＲＡ（商標）並びに５−ヒドロキシトリプトファン、グリシン酸マグネシウム、ＰＨＡＲＭＡＧＡＢＡ（商標）、リボフラビン５’−リン酸ナトリウム、ピリドキサル−５−ホスフェート一水和物、メラトニン、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸、グルコサミン塩、メチルコバラミンから調製されたビーズを可食マトリックスと混合することによって、持続放出カプセルを調製した。
【００７８】
セイヨウカノコソウの根の抽出物及びＲＥＬＯＲＡ（商標）、並びに５−ヒドロキシトリプトファン、グリシン酸マグネシウム、ＰＨＡＲＭＡＧＡＢＡ（商標）、リボフラビン５’−リン酸ナトリウム、ピリドキサル−５−ホスフェート一水和物、メラトニン、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸、グルコサミン塩、メチルコバラミンから調製された矯味ビーズを可食マトリックスと混合することによって、バースト放出カプセルを調製した。
【００７９】
放出時間は、水中での各成分の溶解時間に基づいて決定した。
【００８０】
【表２】
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【００８１】
睡眠プロファイル：
スマートフォン上で、ＳｌｅｅｐＳｏｆｔ  ＬＬＣによるアプリケーション「Ｓｌｅｅｐ  Ｍａｃｈｉｎｅ」を使用して、対象の睡眠プロファイルをモニターした（図２Ａ〜２Ｂ）。図２Ａは、対象が睡眠補助薬を投与されなかった対照睡眠プロファイルである。図２Ｂは、バースト放出カプセルを投与した後の対象における睡眠プロファイルを示している。
【００８２】
例２：ソフトチュー組成物の調製
表２に詳述されているように及び以下に記載されているように、カプセルを調製した。低剪断遊星型ミキサーの中で、３分間、ポリマー性結合剤と混合することによって、以下の活性成分の各々から得られる粉末を調製した。
５−ＨＴＰ（５−ヒドロキシトリプトファン）
メラトニン及び
ＳＵＮＴＨＥＡＮＩＮＥ（商標）
【００８３】
次いで、湿塊を生成するために、粉末混合物に水を添加した。この湿塊を、５０ｒｐｍで押し出し機に通過させた。ナノビーズを生成するために、１０００ｒｐｍで１分間、球形化装置中で、押出成形物を球形化した。湿塊を作製するために、低剪断遊星型ミキサー中で、３分間、ナノビーズを様々な賦形剤及び水と混合した。この湿塊を、５０ｒｐｍで押し出し機に通過させた。マイクロビーズを生成するために、１０００ｒｐｍで１分間、球形化装置中で、押出成形物を球形化した。含水率が５重量％未満に低下するまで、マイクロビーズを乾燥した。
【００８４】
混合物を生成するために、マイクロビーズを、ＲＥＬＯＲＡ（商標）、グリシン酸マグネシウム、ＰＨＡＲＭＡＧＡＢＡ（商標）、５−ヒドロキシトリプトファン、リボフラビン５’−リン酸ナトリウム、ピリドキサル−５−ホスフェート一水和物、メラトニン、ＱＵＡＴＲＥＦＯＬＩＣ（商標）及びメチルコバラミンと混合することによってカプセルを調製した。この混合物を野菜カプセルの中に入れた。
【００８５】
野菜カプセルを対象に投与した。ｉｐｈｏｎｅ上で、ＳｌｅｅｐＳｏｆｔ  ＬＬＣによるアプリケーション「Ｓｌｅｅｐ  Ｍａｃｈｉｎｅ」を使用して、対象をモニターした（図３）。
【００８６】
【表３】
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【００８７】
例３：典型的な組成物
表４〜６は、典型的な睡眠促進、睡眠品質、睡眠回復及び翌日活性成分、各成分の量及び機能を示している。
【００８８】
【表４】
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2020525549.tif 000006
2020525549.tif 000007
【００８９】
【表５】
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2020525549.tif 000009
【００９０】
【表６】
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【００９１】
例４：典型的な組成物
表７は、睡眠促進、睡眠品質及び睡眠回復活性成分を含む典型的な調合物を示している。
【００９２】
【表７】
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【００９３】
表７に提供されている典型的な調合物は、多層カプセル中に調合することが可能である。このカプセルは、２種以上の睡眠促進活性因子と任意選択的な結合剤とを含む層と、２種以上の睡眠品質活性因子とポリマー性結合剤とを含む層と、２種以上の睡眠回復活性因子とポリマー性結合剤とを含む層とを含むことができる。カプセルは、水、ジュース又はドリンクなどの飲料を用いて投与することができる。
【００９４】
本明細書を通して、様々な刊行物が参照されている。本発明が属する技術分野の水準をより完全に記述するために、これらの刊行物の開示内容の全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【００９５】
本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、様々な改変及び変形を本発明に施し得ることが当業者に自明である。本明細書の検討及び本明細書中に開示されている発明の実施から、本発明の他の実施形態が当業者に明らかとなるであろう。本明細書及び実施例は例示に過ぎないものと考えられるべきであって、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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