(57)【要約】  小分子カルパインモジュレーター組成物、医薬組成物、それらの使用及び調製が、本明細書に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2020500207.tif 000429
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A1は、オキソで置換されないことを条件として任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;
A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A4は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され;
A2及びA4が単結合であるとき、A3はA8に直接結合しており;
A3は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;又はA2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
A5は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A6は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、任意に置換されるC2〜8アルケニル、任意に置換される-O-C1〜6アルキル、任意に置換される-OC2〜6アルケニル、-OSO2CF3、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A7は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A5及びA7が単結合であるとき、A6は、R8が結合した炭素に直接結合しており;
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され;
R8は、-COR1、-CN、-CH=CHSO2R、及び-CH2NO2からなる群から選択され;
R1は、-H、-OH、C1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH2NO2、-C(=O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)=CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)=CHCH2CH3、
【化２】
2020500207.tif 000430
からなる群から選択され;
R14は、ハロであり;
各R、R2、及びR3は、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC1〜8アルコキシアルキル、任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコール、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R6は、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから独立して選択され;
各nは、0〜3の整数になるように独立して選択される)。
【請求項２】
【化３】
2020500207.tif 000431
からなる群から選択されないことを条件とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
A1が、オキソで置換されないことを条件として任意に置換される6〜10員のヘテロシクリル、任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;
A2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A4が、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜4アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A3が、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;
A6が、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、任意に置換される-O-C1〜6アルキル、任意に置換される-OC2〜6アルケニル、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
各R、R2、及びR3が、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式I-a:
【化４】
2020500207.tif 000432
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A、B、及びDはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)。
【請求項５】
A、B、及びDが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
AがNであり、BがCHであり、DがCHである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
AがCHであり、BがNであり、DがCHである、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
AがNであり、BがNであり、DがNである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
式I-b:
【化５】
2020500207.tif 000433
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A、B、及びDはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)。
【請求項１０】
A、B、及びDが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
式I-c:
【化６】
2020500207.tif 000434
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;
X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項１２】
X及びZが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
式I-d:
【化７】
2020500207.tif 000435
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;
X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項１４】
X及びZが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式I-e:
【化８】
2020500207.tif 000436
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;
X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項１６】
X及びZが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
式I-f:
【化９】
2020500207.tif 000437
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;
X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項１８】
ZがNであり、YがNR5であり、XがCHである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R5が、-H、C1〜4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
ZがNであり、YがOであり、XがC(R4)である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２１】
ZがNであり、YがSであり、XがC(R4)である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２２】
ZがC(R4)であり、YがSであり、XがC(R4)である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２３】
ZがC(R4)であり、YがOであり、XがC(R4)である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２４】
ZがNであり、YがSであり、XがNである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２５】
ZがNであり、YがOであり、XがNである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２６】
式I-g:
【化１０】
2020500207.tif 000438
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;
X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項２７】
X及びZが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
YがNR5であり、ZがNであり、XがCHである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２９】
式I-h:
【化１１】
2020500207.tif 000439
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;
X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項３０】
X及びZが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
XがCHであり、ZがNであり、YがNR5である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３２】
XがNであり、ZがC(R4)であり、YがOである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３３】
R4が、-H及びC1〜4アルキルから選択される、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
XがNであり、ZがC(R4)であり、YがSである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３５】
XがNであり、ZがNであり、YがSである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３６】
式I-j:
【化１２】
2020500207.tif 000440
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式I-k:
【化１３】
2020500207.tif 000441
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Xは、C(OR5)、C(R4)、及びNからなる群から選択され;
R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項３８】
Xが、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
式I-m:
【化１４】
2020500207.tif 000442
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、X及びZは、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
Eは、任意に置換されるC5〜6カルボシクリル及び任意に置換される5〜6員のヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)。
【請求項４０】
式I-n:
【化１５】
2020500207.tif 000443
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、Aは、C(R4)及びNからなる群から選択され;
Eは、任意に置換されるC5〜6カルボシクリル、任意に置換される5〜6員のヘテロシクリル、任意に置換される5〜6員のヘテロアリール、及び任意に置換されるフェニルからなる群から選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)。
【請求項４１】
式III:
【化１６】
2020500207.tif 000444
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A1は、オキソで置換されないことを条件として任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;
A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A4は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され;
A2及びA4が単結合であるとき、A3はA8に直接結合しており;
A3は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;又はA2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
Gは、任意に置換されるC3〜C7カルボシクリル又は任意に置換される4〜7員のヘテロシクリルであり;
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され;
R8は、-COR1、-CN、-CH=CHSO2R、-CH2NO2からなる群から選択され;
R1は、H、-OH、C1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH2NO2、-C(=O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)=CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)=CHCH2CH3、
【化１７】
2020500207.tif 000445
からなる群から選択され;
R14は、ハロであり;
各R、R2、及びR3は、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC1〜8アルコキシアルキル、任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコール、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R6は、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから独立して選択され;各nは、0〜3の整数になるように独立して選択される)。
【請求項４２】
式(III-a):
【化１８】
2020500207.tif 000446
の構造を有する、請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
A2、A4、及びA3の任意に置換される部分のうち少なくとも1つが、18Fで置換されている、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
A2、A4、及びA3の任意に置換される部分のうち少なくとも1つが、1つ又は複数の11Cを含有するC1〜C6アルキルで置換されている、請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
A3が、
【化１９】
2020500207.tif 000447
からなる群から選択され;
A9は、H、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜10員のヘテロシクリル、及びC3〜10カルボシクリル、C1〜4アルキルからなる群から選択され;
X2、X1、及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
Y1は、NR5、O、及びSからなる群から選択され;
J、L、M1及びM2はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
A3が、任意に置換されるC6〜10アリールである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
A3が、フェニルである、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
A3が、
【化２０】
2020500207.tif 000448
からなる群から選択される、請求項46に記載の化合物。
【請求項４９】
A3が、任意に置換される5〜10員のヘテロアリールである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
A3が、
【化２１】
2020500207.tif 000449
からなる群から選択される、請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
A2が、単結合である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
A2が、-CH2-である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
A2が、-CH=CH-である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
A2が、-O-である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
A2が、-S-である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
A2が、フェニルである、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
A2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5又は7〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、及び-NHC(S)-からなる群から選択される、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
A2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、及び-C≡C-からなる群から選択される、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
A2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択される、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
A4が、単結合である、請求項1から59のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
A2が単結合であり、A4が単結合であり、A3が、任意に置換されるC6〜10アリール又は任意に置換される5〜10員のヘテロシクリルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
A3が、下記の構造:
【化２２】
2020500207.tif 000450
を有する、請求項61に記載の化合物(式中、
J、L、M1、M2、及びM3はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)。
【請求項６３】
J、L、M1、M2、及びM3のそれぞれが、C(R4)である、請求項62に記載の化合物。
【請求項６４】
各R4が、-H及びハロから独立して選択される、請求項63に記載の化合物。
【請求項６５】
M1がハロであり、J、L、M2、及びM3のそれぞれがCHである、請求項62に記載の化合物。
【請求項６６】
Lがハロであり、J、M1、M2、及びM3のそれぞれがCHである、請求項62に記載の化合物。
【請求項６７】
A3が、
【化２３】
2020500207.tif 000451
からなる群から選択される構造を有する、請求項61に記載の化合物(式中、
J、L、M1、M2、M3、M4、及びM5はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)。
【請求項６８】
A3が、下記の構造:
【化２４】
2020500207.tif 000452
を有する、請求項61に記載の化合物(式中、
Xは、C(R4)及びNからなる群から選択され;
Yは、O及びSから選択され;
R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択される)。
【請求項６９】
式I-o:
【化２５】
2020500207.tif 000453
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;
X1は、C(R4)及びNからなる群から選択され;
J、L、M1、M2、及びM3はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;
R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)。
【請求項７０】
J、L、M1、M2、及びM3が、CH及びNからなる群から独立して選択される、請求項69に記載の化合物。
【請求項７１】
A5、A7、及びA6の任意に置換される部分のうち少なくとも1つが、18Fで置換されている、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
A5、A7、及びA6の任意に置換される部分のうち少なくとも1つが、1つ又は複数の11Cを含有するC1〜C6アルキルで置換されている、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
A6が、フェニルである、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
A6が、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、任意に置換される-O-C1〜6アルキル、及び任意に置換される-O C2〜6アルケニルからなる群から選択される、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
A7が、-CH2-である、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
A7が、Oである、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
A7が、-CH=CH-である、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
A7が、Sである、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
A7が、単結合である、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
A7が、任意に置換されるC6〜10アリールである、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
A7が、フェニルである、請求項80に記載の化合物。
【請求項８２】
A5が、-CH2-である、請求項1から81のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
A5が-CH2-又は-CH2CH2-であり;A7が単結合であり;A6がC1〜C4アルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
A6が、任意に置換されるフェニルである、請求項83に記載の化合物。
【請求項８５】
A6が、非置換のフェニルである、請求項83に記載の化合物。
【請求項８６】
A6が、1つ又は複数のC1〜4アルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシで任意に置換されるフェニルである、請求項83に記載の化合物。
【請求項８７】
A6が、下記の構造:
【化２６】
2020500207.tif 000454
を有する、請求項83に記載の化合物。
【請求項８８】
A5が単結合であり、A7が単結合であり、A6がC1〜C5アルキルである、請求項1から40及び請求項43から70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
A6が、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピルからなる群から選択される、請求項88に記載の化合物。
【請求項９０】
R1が、CONR2R3である、請求項1から89のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
R2が-Hであり、R3が任意に置換されるC1〜4アルキルである、請求項90に記載の化合物。
【請求項９２】
R2が-Hであり、R3が、-H、C-アミドで任意に置換されるC1〜C4アルキル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項90に記載の化合物。
【請求項９３】
R3が、エチル又はシクロプロピルから選択される、請求項92に記載の化合物。
【請求項９４】
R3が、C-アミドで置換されたメチルである、請求項92に記載の化合物。
【請求項９５】
R3が、-Hである、請求項92に記載の化合物。
【請求項９６】
R3が、任意に置換されるC1〜4アルキルである、請求項90に記載の化合物。
【請求項９７】
R3が、ベンジルである、請求項90に記載の化合物。
【請求項９８】
R6が、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルである、請求項1から40及び請求項43から97のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
R6が、任意に置換されるC1〜4アルキルである、請求項98に記載の化合物。
【請求項１００】
R6が、メチルである、請求項99に記載の化合物。
【請求項１０１】
A1が、任意に置換される6〜10員のヘテロシクリル;1つ若しくは複数のC1〜4アルキル、C3〜10カルボシクリル、C3〜7、ハロ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換される5員のヘテロシクリル;任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール;及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
A1が、1つ又は複数のC1〜4アルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換される5員のヘテロシクリル、及び任意に置換される5員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
A1が、任意に置換される5員のヘテロアリールである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
式I-p:
【化２７】
2020500207.tif 000455
の構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０５】
化合物1〜90、化合物92〜94、化合物195、化合物197〜235、化合物238〜273、化合物276〜281、化合物283〜299、化合物303〜309、化合物313〜363、化合物365、化合物367〜410、化合物413〜424、化合物428〜445、化合物447〜448、化合物454〜532、化合物540、化合物546〜588、化合物591〜605、化合物607〜611、化合物613〜630、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０６】
化合物91、196、274、282、310〜312、364、366、411、541、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される構造を有する化合物。
【請求項１０７】
式II:
【化２８】
2020500207.tif 000456
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
P2は、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly190、Phe233、Gly253、His254、及びAla255からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
L1は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
P3は、L1によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Gly189、Gly190、Ser191、Thr236、及びGly253からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
R10は、オキソであり、カルパイン9への化合物の結合時に、R10がカルパイン9 Gly190アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるようにP2によって配置され;
R11は窒素であり、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
L2は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
P1は、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly95、Lys188、Gly189、及びSer242からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する部分であり;
R9は、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln91、Cys97、及びHis254からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置された部分であり;
R6は、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから選択される)。
【請求項１０８】
R9が、-(C=R12)(C=R13)NR2R3であり;
R12がオキソであり、カルパイン9への化合物の結合時に、R12がカルパイン9 His254イミダゾールと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
R13がオキソであり、カルパイン9への化合物の結合時に、R13が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドからなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
R2及びR3が、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される、
請求項107に記載の化合物。
【請求項１０９】
R12が、カルパイン9への化合物の結合時に、R12がカルパイン9 His254イミダゾールの2.6〜3.2Å以内にあるように配置される、請求項108に記載の化合物。
【請求項１１０】
R12が、カルパイン9への化合物の結合時に、R12がカルパイン9 His254イミダゾールの2.6〜3.0Å以内にあるように配置される、請求項109に記載の化合物。
【請求項１１１】
R13が、カルパイン9への化合物の結合時に、R13が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.6〜3.5Å以内にあるように配置される、請求項108から110のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
R13が、カルパイン9への化合物の結合時に、R13が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.6〜3.2Å以内にあるように配置される、請求項111に記載の化合物。
【請求項１１３】
R9が、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln91、Cys97、及びHis254からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9部分と極性相互作用を形成して、その3.6Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、請求項107に記載の化合物。
【請求項１１４】
R9が、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.6〜3.6Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、請求項113に記載の化合物。
【請求項１１５】
R9が、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.9〜3.2Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、請求項114に記載の化合物。
【請求項１１６】
R9中の炭素原子が、その結合点で、Cys97との共有結合を形成する、請求項107に記載の化合物。
【請求項１１７】
共有結合の長さが、1.7〜1.9Åである、請求項79に記載の化合物。
【請求項１１８】
P2が、任意に置換される5員のヘテロアリールである、請求項107から117のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
R11が、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルと極性相互作用を形成して、その3.6Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、請求項107から118のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
P2が、カルパイン1への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly208、Ser251、Gly271、His272、及びAla273からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
P3が、L1によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly207、Gly208、Ser209、Ile254、及びGly271からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
R10が、カルパイン1への化合物の結合時に、R10がカルパイン1 Gly208アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、P2によって配置され;
R11が、カルパイン1への化合物の結合時に、R11がカルパイン1 Gly271カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
P1が、L2によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly113、Ser206、Gly207、及びMet260からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
R9が、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln109、Cys115、及びHis272からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、
請求項107から119のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
P2が、カルパイン2への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly198、Ser241、Gly261、His262、及びAla263からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
P3が、L1によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly197、Gly198、Ala199、Ile244、及びGly261からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
R10が、カルパイン2への化合物の結合時に、R10がカルパイン2 Gly198アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、P2によって配置され;
R11が、カルパイン2への化合物の結合時に、R11がカルパイン2 Gly261カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
P1が、L2によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly103、Ser196、Gly197、及びSer250からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
R9が、カルパイン2への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln99、Cys105、及びHis262からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、請求項107から120のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の2.6〜3.6Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から121のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の2.9〜3.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項122に記載の化合物。
【請求項１２４】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がPhe233中の炭素原子の2.8〜4.8Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から123のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がPhe233中の炭素原子の2.9〜3.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項124に記載の化合物。
【請求項１２６】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly253カルボニル酸素の2.6〜3.7Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から125のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly253カルボニル酸素の2.9〜3.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項126に記載の化合物。
【請求項１２８】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子が、Ala255窒素の2.9〜4.8Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から127のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がAla255窒素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項128に記載の化合物。
【請求項１３０】
P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Gly189 C-αの3.1〜4.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から129のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Gly189 C-αの3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項130に記載の化合物。
【請求項１３２】
P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の3.0〜4.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から131のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項132に記載の化合物。
【請求項１３４】
P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Ser191窒素の3.2〜4.8Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から133のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Ser191窒素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項134のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
R10が、カルパイン9への化合物の結合時に、R10がカルパイン9 Gly190アミドの2.6〜3.5Å以内にあるように、P2によって配置される、請求項1から135のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
R10が、カルパイン9への化合物の結合時に、R10が、カルパイン9 Gly190アミドの2.9〜3.3Å以内にあるように、P2によって配置される、請求項136に記載の化合物。
【請求項１３８】
R11が、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルの2.6〜3.6Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、請求項68から137のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３９】
R11が、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルの2.9〜3.3Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、請求項138に記載の化合物。
【請求項１４０】
P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly95カルボニル酸素の3.2〜4.4Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から139のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４１】
P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly95カルボニル酸素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項140に記載の化合物。
【請求項１４２】
P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がLys188カルボニル炭素の3.2〜4.7Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から141のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４３】
P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がLys188カルボニル炭素の2.6〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項142に記載の化合物。
【請求項１４４】
P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly189 C-αの3.0〜4.1Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項68から143のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４５】
P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子が、Gly189 C-αの3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、請求項144に記載の化合物。
【請求項１４６】
式II:
【化２９】
2020500207.tif 000457
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
P2は、カルパイン1への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子が、Gly208、Ser251、Gly271、His272、及びAla273からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
L1は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
P3は、L1によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Gly207、Gly208、Ser209、Ile254、及びGly271からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
R10は、オキソであり、カルパイン1への化合物の結合時に、R10がカルパイン1 Gly208アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、P2によって配置され;
R11は、窒素であり、カルパイン1への化合物の結合時に、R11がカルパイン1 Gly271カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
L2は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
P1は、L2によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly113、Ser206、Gly207、及びMet260からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する部分であり;
R9は、カルパイン1への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln109、Cys115、及びHis272からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される部分であり;
R6が、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから選択される)。
【請求項１４７】
R9が、-(C=R12)(C=R13)NR2R3であり;
R12が、オキソであり、カルパイン1への化合物の結合時に、R12がカルパイン1 His272イミダゾールと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
R13が、オキソであり、カルパイン1への化合物の結合時に、R13がGln109側鎖カルボキサミド及びCys115骨格アミドからなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
R2及びR3が、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される、
請求項146に記載の化合物。
【請求項１４８】
R9が、カルパイン1への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln109、Cys115、及びHis272からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、請求項146に記載の化合物。
【請求項１４９】
R9中の炭素原子が、その結合点で、Cys115との共有結合を形成する、請求項146に記載の化合物。
【請求項１５０】
共有結合の長さが、1.7〜1.9Åである、請求項149に記載の化合物。
【請求項１５１】
P2が、任意に置換される5員のヘテロアリールである、請求項146又は150に記載の化合物。
【請求項１５２】
R11が、カルパイン1への化合物の結合時に、R11がカルパイン1 Gly271カルボニルと極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、請求項146から151のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５３】
式II:
【化３０】
2020500207.tif 000458
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
P2は、カルパイン2への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子が、Gly198、Ser241、Gly261、His262、及びAla263からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
L1は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
P3は、L1によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Gly197、Gly198、Ala199、Ile244、及びGly261からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
R10は、オキソであり、カルパイン2への化合物の結合時に、R10がカルパイン2 Gly198アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、P2によって配置され;
R11は、窒素であり、カルパイン2への化合物の結合時に、R11がカルパイン2 Gly261カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
L2は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
P1は、L2によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly103、Ser196、Gly197、及びSer250からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する部分であり;
R9は、カルパイン2への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln99、Cys105、及びHis262からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される部分であり;
R6が、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから選択される)。
【請求項１５４】
R9が、-(C=R12)(C=R13)NR2R3であり;
R12が、オキソであり、カルパイン2への化合物の結合時に、R12がカルパイン2 His262イミダゾールと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
R13が、オキソであり、カルパイン2への化合物の結合時に、R13がGln99側鎖カルボキサミド及びCys105骨格アミドからなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
R2及びR3が、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される、
請求項153に記載の化合物。
【請求項１５５】
R9が、カルパイン2への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln99、Cys105、及びHis262からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、請求項153に記載の化合物。
【請求項１５６】
R9中の炭素原子が、その結合点で、Cys195との共有結合を形成する、請求項153に記載の化合物。
【請求項１５７】
共有結合の長さが、1.7〜1.9Åである、請求項119に記載の化合物。
【請求項１５８】
P2が、任意に置換される5員のヘテロアリールである、請求項153から157のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５９】
R11が、カルパイン2への化合物の結合時に、R11がカルパイン2 Gly261カルボニルと極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、請求項153から158のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６０】
請求項1〜159のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６１】
線維性疾患又はその二次疾患状態若しくは状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜159のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６２】
疾患が、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の繊維性合併症、移植臓器の慢性同種移植血管障害及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害に関連する線維症、注射線維症、肝硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに関節リウマチからなる群から選択される、請求項161に記載の方法。
【請求項１６３】
処置が、カルパインの発現レベル及び/又は活性を低下させる、請求項161に記載の方法。
【請求項１６４】
カルパインが、CAPN1、CAPN2、又はCAPN9である、請求項163に記載の方法。
【請求項１６５】
処置が、筋線維芽細胞分化を阻害するか、又は筋線維芽細胞分化に関連する疾患を処置する、請求項161に記載の方法。
【請求項１６６】
処置が、線維芽細胞-筋線維芽細胞移行(FMT)を阻害する、請求項161に記載の方法。
【請求項１６７】
処置が、上皮間葉移行又は内皮間葉移行を阻害する、請求項161に記載の方法。
【請求項１６８】
筋線維芽細胞分化が、TGFβ媒介筋線維芽細胞分化である、請求項167に記載の方法。
【請求項１６９】
線維性疾患が、がんである、請求項161に記載の方法。
【請求項１７０】
がんが、上皮起源のがんである、請求項169に記載の方法。
【請求項１７１】
上皮起源の癌が、乳がん、基底細胞癌、腺癌、消化器がん、唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝臓がん、脳がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、皮膚がん、前立腺がん、及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項170に記載の方法。
【請求項１７２】
線維性疾患が、皮膚硬化症候群(SKS)である、請求項161に記載の方法。
【請求項１７３】
化合物が、式Iのものである、請求項161に記載の方法。
【請求項１７４】
対象が、哺乳動物である、請求項161に記載の方法。
【請求項１７５】
対象が、ヒトである、請求項161に記載の方法。
【請求項１７６】
投与経路が、腸内、静脈内、経口、関節内、筋肉内、皮下、腹腔内、硬膜外、経皮、及び経粘膜からなる群から選択される、請求項161に記載の方法。
【請求項１７７】
投与が、静脈内投与である、請求項161に記載の方法。
【請求項１７８】
請求項1〜159のいずれか一項に記載の化合物と細胞を接触させる工程を含む、筋線維芽細胞分化を阻害する方法。
【請求項１７９】
細胞が、線維性組織中にある、請求項178に記載の方法。
【請求項１８０】
細胞が、癌性組織中にある、請求項178に記載の方法。
【請求項１８１】
細胞が、高TGFβシグナル伝達を伴う組織中にある、請求項178に記載の方法。
【請求項１８２】
請求項1〜159のいずれか一項に記載の化合物を、対象内部に存在するCAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9酵素と接触させる工程を含む、カルパインを阻害するための方法。
【請求項１８３】
請求項1から159のいずれか一項に記載の化合物を、対象内部に存在するCAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9酵素と接触させる工程を含む、カルパスタチン(CAST)との競合結合方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学及び医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、小分子カルパインモジュレーターとしての非大環状α-ケトアミド化合物、組成物、それらの配合物、及び治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維性疾患は、先進国における死亡の推定45%を占めているが、そのような疾患に対する治療法の開発はまだ初期段階にある。特発性肺線維症、腎線維症、全身性硬化症、及び肝硬変等の線維性疾患に対する現在の治療法は数が少なく、線維症の症状の一部を緩和するだけで、根本的な原因を処置するものではない。
【０００３】
これらの状態に関わる多様な病因に対する現在の理解は限られたものであるが、線維性疾患全般において罹患臓器の表現型が類似していることは、共通の発病経路が存在することを強く裏付けている。現在、線維性疾患の主な要因は、正常に機能している細胞から線維化促進細胞への形質転換を促進し得る、高トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)シグナル伝達経路であることが認識されている。これらの形質転換細胞は、「筋線維芽細胞」と呼ばれ、大量の細胞外マトリックスタンパク質及びマトリックス分解酵素を分泌し、瘢痕組織の形成及び最終的な臓器不全をもたらし得る。この細胞プロセスは形質転換性であり、「筋線維芽細胞分化」(上皮間葉転換(EpMT)及び内皮間葉転換(EnMT)並びに線維芽細胞-筋線維芽細胞転換(Fibroblast-to-Myofibroblast Transition)(FMT)のようなそのバリエーションを含む)と呼ばれる。このプロセスは線維性疾患の処置の主な標的である。筋線維芽細胞の分化は、高TGFβに慢性的に曝露されているがん細胞内でも起こり、静止上皮細胞を運動性、浸潤性、及び転移性にすることが示されている。したがって、がんとの関連では、シグナル伝達は、薬剤耐性の獲得、免疫系の回避、及び幹細胞特性の発現と関連することが実証されている。
【０００４】
筋線維芽細胞分化阻害薬は大きな可能性があり、実際に役立つ処置を開発しようとする試みが多くなされているにもかかわらず、これまでに収集されたデータは、まだ実際の治療にトランスレーションされていない。その原因の一つは、理想的な標的タンパク質がないことである。筋線維芽細胞分化プロセスを標的とする初期の戦略は、リガンドアクチベーター(例えば、α-vインテグリン)、リガンド-受容体相互作用(例えば、中和抗体を使用する)又はTGFβ受容体キナーゼ活性(例えば、シグナル伝達を遮断する小分子化合物薬)を標的とすることを含む、各種の方法によるTGFβシグナル伝達経路の近位的阻害(proximal inhibition)に焦点を当てていた。残念なことに、TGFβは多くの生理学的機能を有する多面発現性サイトカインであるため、TGFβシグナル伝達の包括的抑制は重大な副作用を伴っていた。更に、現在のデータから、そのような近位的阻害は、病理学的な回避戦略に対して脆弱である場合があり(すなわち、冗長性又は代償作用のため)、それによりそのような薬物の有用性が制限される可能性があることが示唆されている。更に複雑な問題は、がんにおいてTGFβシグナル伝達は、初めは抗腫瘍増殖阻害因子として機能するが、後に腫瘍促進性となることであり、それがシグナル伝達の病原性要素の選択的阻害が強く望まれる別の理由である。これらの固有の制限を考慮して、現在の処置戦略は、理論上、TGFβシグナル伝達の生理学的機能ではなく病理学的機能を優先的に標的にし得る、TGFβシグナル伝達における重要な遠位事象の同定及び阻害に再び焦点を当てている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO87/05297
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Design of Prodrugs、(H. Bundgaard編、Elsevier、1985)
【非特許文献２】T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、A.C.S. Symposium Series、American Chemical Society (1975)
【非特許文献３】「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press: New York、14〜21頁(1987)
【非特許文献４】Travis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010、285巻: 11039〜11044頁
【非特許文献５】Gilmanら(編)(1990)、Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press
【非特許文献６】Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973)
【非特許文献７】P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版) Wiley、New York (1999)
【非特許文献８】R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、1989
【非特許文献９】L. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1995
【非特許文献１０】P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York (1999)
【非特許文献１１】Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1〜15巻(John Wiley and Sons、1991)
【非特許文献１２】Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1〜5巻、及びSupplementals(Elsevier Science Publishers、1989)
【非特許文献１３】Organic Reactions、1〜40巻(John Wiley, and Sons、1991)
【非特許文献１４】March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001)
【非特許文献１５】Rotsteinら、Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics、Nature Communications、2014、5巻、4365〜4371頁
【非特許文献１６】Rotsteinら、Mechanistic Studies and Radiofluorination of Structurally Diverse Pharmaceuticals with Spirocyclic Iodonium(III) Ylides、Chemical Science、2016、7巻、4407〜4417頁
【発明の概要】
【０００７】
下記の式I:
【０００８】
【化１】
2020500207.tif 000002
【０００９】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A1は、オキソで置換されないことを条件として任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、
A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A4は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され;
A2及びA4が単結合であるとき、A3はA8に直接結合しており;
A3は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、或いはA2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
A5は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A6は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、任意に置換されるC2〜8アルケニル、任意に置換される-O-C1〜6アルキル、任意に置換される-OC2〜6アルケニル、-OSO2CF3、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A7は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A5及びA7が単結合であるとき、A6は、R8が結合した炭素に直接結合しており;
A8は、A1の環員であり、C、CH、及びNからなる群から選択され;
R8は、-COR1、-CN、-CH=CHSO2R、及び-CH2NO2からなる群から選択され;
R1は、H、-OH、C1-4ハロアルキル、-COOH、-CH2NO2、-C(=O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)=CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)=CHCH2CH3、
【００１０】
【化２】
2020500207.tif 000003
【００１１】
からなる群から選択され;
R14は、ハロであり;
各R、R2、及びR3は、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC1〜8アルコキシアルキル、任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコール、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R6は、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから独立して選択される)。
【００１２】
本明細書に開示された他の実施形態は、本明細書に開示された、治療有効量の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００１３】
本明細書に開示された他の実施形態は、CAPN1、CAPN2、若しくはCAP9の生理学的効果、又はそれらの組み合わせによって少なくとも部分的に媒介される疾患及び状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に開示された化合物を投与する工程を含む方法を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、CAPN1、CAPN2又はCAPN9のうちの1つの特異的阻害剤である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、CAPN1、CAPN2又はCAPN9のうちの1つの選択的阻害剤である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、CAPN1とCAPN2、又はCAPN1とCAPN9、又はCAPN2とCAPN9の選択的阻害剤である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9の有効な阻害剤である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された非大環状α-ケトアミド化合物は、線維症又は炎症から生じる、特に筋線維芽細胞分化に関連するものを含む、多くの状態の宿主を処置するのに広く有効である。したがって、本明細書に開示された化合物は、限定されないが、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の繊維性合併症、移植臓器の慢性同種移植血管障害及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害に関連する線維症、注射線維症、肝硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患又は障害を含む、又はこれらを含む症状を生じる、疾患又は障害の多様なセットに対する活性治療薬である。他の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、代謝及び反応速度論的研究、検出及び画像化技術、並びに放射線処置において使用することができる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、限定されないが、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の繊維性合併症、移植臓器の慢性同種移植血管障害及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害に関連する線維症、注射線維症、肝硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患を含む症状を対象において生じる、疾患又は状態を処置するために使用することができる。
【００２０】
特定の実施形態において、カルパイン1(CAPN1)、カルパイン2(CAPN2)、及び/若しくはカルパイン9(CAPN9)の酵素活性によって少なくとも部分的に影響を受ける、又はCAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9の酵素活性によって少なくとも部分的に媒介される、状態又は障害を軽減又は緩和するための方法であって、状態が、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の繊維性合併症、移植臓器の慢性同種移植血管障害及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害に関連する線維症、注射線維症、肝硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに/又は関節リウマチを含む、又はこれらを含む症状を生じる、方法が提供される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法、化合物、及び/又は組成物は、予防的治療に使用される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9阻害化合物は、ヒト疾患の動物モデルにおいて有効性を示す。具体的には、本明細書に開示された化合物による、マウス、ウサギ、及び他の哺乳動物対象のin vivo処置は、ヒトにおけるCAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9活性を調節し、それによって対応する病状を緩和する治療薬として、これらの化合物の有用性を確立している。
【００２３】
いくつかの実施形態は、筋線維芽細胞分化を阻害するための、化合物、医薬組成物、及び使用方法を提供する。いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9、又はCAPN1とCAPN2、若しくはCAPN1とCAPN9、若しくはCAPN2とCAPN9等の、これらの酵素活性の組み合わせを阻害するための、化合物、医薬組成物、及び使用方法を提供する。いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9、又はこれらの酵素活性の組み合わせを阻害することによって、疾患及び障害を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
いくつかの実施形態では、カルパインモジュレーターとして作用する、非大環状α-ケトアミドである化合物が提供される。これらの化合物の各種実施形態は、上記の式Iの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。式Iの構造は、以下の構造:
【００２５】
【化３】
2020500207.tif 000004
【００２６】
及びこれらの混合物を含む、すべての立体異性体及びラセミ混合物を包含する。
【００２７】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【００２８】
【化４】
2020500207.tif 000005
【００２９】
からなる群から選択されない。
【００３０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、
A1は、オキソで置換されないことを条件として任意に置換される6〜10員のヘテロシクリル、任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3-10カルボシクリルからなる群から選択され;
A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A4は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜4アルキル、-S-、S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A3は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;
A6は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、任意に置換される-O-C1〜6アルキル、任意に置換される-OC2〜6アルケニル、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
各R、R2、及びR3は、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される。
【００３１】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-a):
【００３２】
【化５】
2020500207.tif 000006
【００３３】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A、B、及びDは、C(R4)及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)
を含む。
【００３４】
式(I-a)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、A、B、及びDは、CH及びNからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態において、AはNであり、BはCHであり、DはCHである。いくつかの実施形態において、AはCHであり、BはNであり、DはCHである。
【００３５】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-b):
【００３６】
【化６】
2020500207.tif 000007
【００３７】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A、B、及びDはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)
を含む。
【００３８】
式(I-b)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、A、B、及びDは、CH及びNからなる群から独立して選択される。
【００３９】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-c):
【００４０】
【化７】
2020500207.tif 000008
【００４１】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;R5が、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及びC3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
塩を含む。
【００４２】
式(I-c)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、X及びZは、CH及びNからなる群から独立して選択される。
【００４３】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-d):
【００４４】
【化８】
2020500207.tif 000009
【００４５】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;R5が、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及びC3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
を含む。
【００４６】
式(I-d)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、X及びZは、CH及びNからなる群から独立して選択される。
【００４７】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-e):
【００４８】
【化９】
2020500207.tif 000010
【００４９】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;R5が、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及びC3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
を含む。
【００５０】
式(I-e)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、X及びZは、CH及びNからなる群から独立して選択される。
【００５１】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-f):
【００５２】
【化１０】
2020500207.tif 000011
【００５３】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及びC3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
を含む。
【００５４】
式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、ZはNであり、YはNR5であり、XはCHである。
【００５５】
式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【００５６】
式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、ZはNであり、YはOであり、XはC(R4)である。式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、ZはNであり、YはSであり、XはC(R4)である。式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、ZがC(R4)であり、YがSであり、XがC(R4)である。
【００５７】
式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、ZはC(R4)であり、YはOであり、XはC(R4)である。
【００５８】
式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、ZはNであり、YはSであり、XはNである。式(I-f)の化合物のいくつかの実施形態において、ZはNであり、YはOであり、XはNである。
【００５９】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-g):
【００６０】
【化１１】
2020500207.tif 000012
【００６１】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(C3〜7カルボシクリルは、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(C3〜7カルボシクリルは、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
を含む。
【００６２】
式(I-g)の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、X及びZは、CH及びNからなる群から独立して選択される。式(I-g)の化合物のいくつかの実施形態において、YはNR5であり、ZはNであり、XはCHである。
【００６３】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-h):
【００６４】
【化１２】
2020500207.tif 000013
【００６５】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;X及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択され;R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
を含む。
【００６６】
式(I-h)の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、X及びZは、CH及びNからなる群から独立して選択される。式(I-h)の化合物のいくつかの実施形態において、XはCHであり、ZはNであり、YはNR5である。
【００６７】
式(I-h)の化合物のいくつかの実施形態において、XはCHであり、ZはNであり、YはNR5である。式(I-h)の化合物のいくつかの実施形態において、XはNであり、ZはC(R4)であり、YはOである。
【００６８】
式(I-h)の化合物のいくつかの実施形態において、R4は、-H及びC 1-4アルキルから選択される。
【００６９】
式(I-h)の化合物のいくつかの実施形態において、XはNであり、ZはC(R4)であり、YはSである。式(I-h)の化合物のいくつかの実施形態において、XはNであり、ZはNであり、YはSである。
【００７０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-j):
【００７１】
【化１３】
2020500207.tif 000014
【００７２】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００７３】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-k):
【００７４】
【化１４】
2020500207.tif 000015
【００７５】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Xは、C(OR5)、-C(R4)及びNからなる群から選択され;R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
を含む。
【００７６】
式(I-k)の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、X及びZは、CH及びNからなる群から独立して選択される。
【００７７】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-m):
【００７８】
【化１５】
2020500207.tif 000016
【００７９】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
X及びZは、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;Eは、任意に置換されるC5〜6カルボシクリル及び任意に置換される5〜6員のヘテロシクリルからなる群から選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)
を含む。
【００８０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-n):
【００８１】
【化１６】
2020500207.tif 000017
【００８２】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Aは、C(R4)及びNからなる群から選択され;Eは、任意に置換されるC5〜6カルボシクリル、任意に置換される5〜6員のヘテロシクリル、任意に置換される5〜6員のヘテロアリール、及び任意に置換されるフェニルからなる群から選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)
を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態は、式(III)
【００８４】
【化１７】
2020500207.tif 000018
【００８５】
の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
A1は、オキソで置換されないことを条件として任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3-10カルボシクリルからなる群から選択され;
A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-CR2-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A4は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜4アルキル、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-、及び単結合からなる群から選択され;
A2及びA4が単結合であるとき、A3はA8に直接結合しており;
A3は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、或いはA2が、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルから選択される場合、A3は、水素、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び任意に任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
Gは、任意に置換されるC3〜C7カルボシクリル又は任意に置換される4〜7員のヘテロシクリルであり;
A8は、A1の環員であり、C及びNからなる群から選択され;
R8は、-COR1、-CN、-CH=CHSO2R、-CH2NO2からなる群から選択され;
R1は、H、-OH、C1-4ハロアルキル、-COOH、-CH2NO2、-C(=O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)=CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)=CHCH2CH3、
【００８６】
【化１８】
2020500207.tif 000019
【００８７】
からなる群から選択され;
R14は、ハロであり;
各R、R2、及びR3は、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC1〜8アルコキシアルキル、任意に置換される2〜5員のポリエチレングリコール、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;R6は、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから独立して選択され;各nは、0〜3の整数になるように独立して選択される)
を含む。
【００８８】
式(III)の化合物のいくつかの実施形態は、式(III-a):
【００８９】
【化１９】
2020500207.tif 000020
【００９０】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００９１】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2、A4、及びA3の任意に置換される部分のうち少なくとも1つは、18Fで置換される。
【００９２】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2、A4、及びA3の任意に置換される部分のうち少なくとも1つは、1つ又は複数の11Cを含有するC1〜C6アルキルで置換される。
【００９３】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、若しくは(I-p)又はそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、A3は、
【００９４】
【化２０】
2020500207.tif 000021
【００９５】
からなる群から選択され;A9は、-H、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜10員のヘテロシクリル、及びC3〜10カルボシクリル、C1〜4アルキルからなる群から選択され;X2、X1、及びZはそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;Y1は、NR5、O、及びSからなる群から選択され;J、L、M1及びM2はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及びC3〜7カルボシクリルからなる群から選択される。
【００９６】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、-CH2-である。
【００９７】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、-CH=CH-である。
【００９８】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、-O-である。
【００９９】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、Sである。
【０１００】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、単結合である。
【０１０１】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、フェニルである。
【０１０２】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A 3は、任意に置換されるC6〜10アリールである。
【０１０３】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5又は7〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、及び-NHC(S)-からなる群から選択される。
【０１０４】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、及び-C≡C-からなる群から選択され;
【０１０５】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択される。
【０１０６】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A4は、単結合である。
【０１０７】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A3は、フェニル、
【０１０８】
【化２１】
2020500207.tif 000022
【０１０９】
からなる群から選択される。
【０１１０】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A3が、任意に置換される5〜10員のヘテロアリールである。
【０１１１】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A3は、
【０１１２】
【化２２】
2020500207.tif 000023
【０１１３】
からなる群から選択される。
【０１１４】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A2は単結合であり、A4は単結合であり、A3は任意に置換されるC6〜10アリール又は任意に置換される5〜10員のヘテロアリールである。
【０１１５】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A3は、下記の構造:
【０１１６】
【化２３】
2020500207.tif 000024
【０１１７】
(式中、
J、L、M1、M2、及びM3はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)
を有する。
【０１１８】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、J、L、M1、M2、及びM3のそれぞれは、C(R4)である。
【０１１９】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、各R4は、-H及びハロから独立して選択される。
【０１２０】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、M1はハロであり、J、L、M2、及びM3のそれぞれはCHである。
【０１２１】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、Lはハロであり、J、M1、M2、及びM3のそれぞれはCHである。
【０１２２】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A3は、
【０１２３】
【化２４】
2020500207.tif 000025
【０１２４】
(式中、
J、L、M1、M2、M3、M4、及びM5はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;各R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される)
からなる群から選択される構造を有する。
【０１２５】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A3は、下記の構造:
【０１２６】
【化２５】
2020500207.tif 000026
【０１２７】
(式中、
Xは、C(R4)及びNからなる群から選択され;Yは、O及びSから選択され;R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択される)
を有する。
【０１２８】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-o):
【０１２９】
【化２６】
2020500207.tif 000027
【０１３０】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
Yは、NR5、O、S、及びSO2からなる群から選択され;X1は、C(R4)及びNからなる群から選択され;J、L、M1、M2、及びM3はそれぞれ、C(R4)及びNからなる群から独立して選択され;R4は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;R5は、-H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及び(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜7カルボシクリルからなる群から選択される)
を含む。
【０１３１】
式(I-o)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、J、L、M1、M2、及びM3は、CH及びNからなる群から独立して選択される。
【０１３２】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A5、A7、及びA6の任意に置換される部分のうち少なくとも1つは、18Fで置換される。
【０１３３】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A5、A7、及びA6の任意に置換される部分のうち少なくとも1つは、1つ又は複数の11Cを含有するC1〜C6アルキルで置換されている。
【０１３４】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A6は、フェニルである。
【０１３５】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A6は、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換される5〜10員のヘテロアリール、任意に置換される3〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意に置換されるC1〜8アルキル、任意に置換される-O-C1〜6アルキル、及び任意に置換される-OC2〜6アルケニルからなる群から選択される。
【０１３６】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A7は、-CH2-である。
【０１３７】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A7は、-CH=CH-である。
【０１３８】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A7は、-O-である。
【０１３９】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A7は、Sである。
【０１４０】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A7は、単結合である。
【０１４１】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A7は、任意に置換されるC6〜10アリールである。
【０１４２】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A7は、フェニルである。
【０１４３】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A5は、-CH2-である。
【０１４４】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A5は、-CH2-又は-CH2CH2-であり;A7は単結合であり;A6は、C1〜C4アルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４５】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A6は、任意に置換されるフェニルである。
【０１４６】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A6は、非置換のフェニルである。
【０１４７】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A6は、1つ又は複数のC1〜4アルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜C6アルコキシで任意に置換されるフェニルである。
【０１４８】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A6は、下記の構造:
【０１４９】
【化２７】
2020500207.tif 000028
【０１５０】
を有する。
【０１５１】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A5は単結合であり、A7は単結合であり、A6はC1〜C5アルキルである。
【０１５２】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、A6は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、2,2-ジメチルプロピル、及び1,2-ジメチルプロピルからなる群から選択される。
【０１５３】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R1は、CONR2R3である。
【０１５４】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R2は-Hであり、R3は任意に置換されるC1〜4アルキルである。
【０１５５】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R2は、-Hであり、R3は、-H、C-アミドで任意に置換されるC1〜C4アルキル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５６】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R3は、エチル又はシクロプロピルから選択される。
【０１５７】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R3は、C-アミドで置換されたメチルである。
【０１５８】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R3はHである。
【０１５９】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R3は、任意に置換されるC1〜4アルキルである。
【０１６０】
式(I)、(III)、(III-a)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R3は、ベンジルである。
【０１６１】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R6は、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルである。
【０１６２】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R6は、任意に置換されるC 1〜4アルキルである。
【０１６３】
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-j)、(I-k)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、又は(I-p)のいくつかの実施形態において、R6はメチルである。
【０１６４】
式(I)のいくつかの実施形態において、A1は、任意に置換される6〜10員のヘテロシクリル;1つ若しくは複数のC 1〜4アルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換される5員のヘテロシクリル;任意に置換される5、8、又は9員のヘテロアリール;及び任意に置換されるC3〜10カルボシクリルからなる群から選択される。
【０１６５】
式(I)のいくつかの実施形態において、A1は、1つ若しくは複数のC1〜4アルキル、C3〜7カルボシクリル、ハロ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換される5員のヘテロシクリル、及び任意に置換される5員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６６】
式(I)のいくつかの実施形態において、A1は、任意に置換される5員のヘテロアリールである。
【０１６７】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態は、式(I-p):
【０１６８】
【化２８】
2020500207.tif 000029
【０１６９】
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態は、式(II):
【０１７１】
【化２９】
2020500207.tif 000030
【０１７２】
の化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、
【０１７３】
P2は、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly190、Phe233、Gly253、His254、及びAla255からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
【０１７４】
L1は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
【０１７５】
P3は、L1によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly189、Gly190、Ser191、Thr236、及びGly253からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
【０１７６】
R10は、オキソであり、カルパイン9への化合物の結合時に、R10がカルパイン9 Gly190アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるようにP2によって配置され;
【０１７７】
R11が、窒素であり、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
【０１７８】
L2は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
【０１７９】
P 1は、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly95、Lys188、Gly189、及びSer242からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する部分であり;
【０１８０】
R9は、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln91、Cys97、及びHis254からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置された部分であり;
【０１８１】
R6は、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから選択される)
を提供する。
【０１８２】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、-(C=R12)(C=R13)NR2R3であり;
【０１８３】
R12がオキソであり、カルパイン9への化合物の結合時に、R12がカルパイン9 His254イミダゾールと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
【０１８４】
R13がオキソであり、カルパイン9への化合物の結合時に、R13がGln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドからなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
【０１８５】
R2及びR3が、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される、
化合物を含む。
【０１８６】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R12が、カルパイン9への化合物の結合時に、R12がカルパイン9 His254イミダゾールの2.6〜3.2Å以内にあるように配置される、化合物を含む。
【０１８７】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R12が、カルパイン9への化合物の結合時に、R12がカルパイン9 His254イミダゾールの2.6〜3.0Å以内にあるように配置される、化合物を含む。
【０１８８】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R13が、カルパイン9への化合物の結合時に、R13が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.6〜3.5Å以内にあるように配置される、化合物を含む。
【０１８９】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R13が、カルパイン9への化合物の結合時に、R13が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.6〜3.2Å以内にあるように配置される、化合物を含む。
【０１９０】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln91、Cys97、及びHis254からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン9部分と極性相互作用を形成して、その3.6Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０１９１】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.6〜3.6Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０１９２】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、カルパイン9への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln91側鎖カルボキサミド及びCys97骨格アミドの両方を含むカルパイン9部分に対して2.9〜3.2Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０１９３】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9中の炭素原子が、その結合点で、Cys97との共有結合を形成する、化合物を含む。
【０１９４】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、共有結合の長さが、1.7〜1.9Åである、化合物を含む。
【０１９５】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、任意に置換される5員のヘテロアリールである、化合物を含む。
【０１９６】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R11が、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルと極性相互作用を形成して、その3.6Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０１９７】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン1への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly208、Ser251、Gly271、His272、及びAla273からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
【０１９８】
P3が、L1によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly207、Gly208、Ser209、Ile254、及びGly271からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
【０１９９】
R10が、カルパイン1への化合物の結合時に、R10がカルパイン1 Gly208アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、P2によって配置され;
【０２００】
R11が、カルパイン1への化合物の結合時に、R11がカルパイン1 Gly271カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
【０２０１】
P1が、L2によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly113、Ser206、Gly207、及びMet260からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
【０２０２】
R9が、カルパイン1への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln109、Cys115、及びHis272からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、
化合物を含む。
【０２０３】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、
【０２０４】
P2が、カルパイン2への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly198、Ser241、Gly261、His262、及びAla263からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
【０２０５】
P3が、L1によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly197、Gly198、Ala199、Ile244、及びGly261からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
【０２０６】
R10が、カルパイン2への化合物の結合時に、R10がカルパイン2 Gly198アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、P2によって配置され;
【０２０７】
R11が、カルパイン2への化合物の結合時に、R11がカルパイン2 Gly261カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
【０２０８】
P1が、L2によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly103、Ser196、Gly197、及びSer250からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有し;
【０２０９】
R9が、カルパイン2への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子が、Gln99、Cys105、及びHis262からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、
化合物を含む。
【０２１０】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の2.6〜3.6Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１１】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の2.9〜3.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１２】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がPhe233中の炭素原子の2.8〜4.8Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１３】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がPhe233中の炭素原子の2.9〜3.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１４】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly253カルボニル酸素の2.6〜3.7Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１５】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がGly253カルボニル酸素の2.9〜3.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１６】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がAla255窒素の2.9〜4.8Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１７】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、カルパイン9への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子がAla255窒素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１８】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly189 C-αの3.1〜4.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２１９】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly189 C-αの3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２２０】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の3.0〜4.3Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２２１】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がGly190カルボニル酸素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２２２】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がSer191窒素の3.2〜4.8Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２２３】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P3が、カルパイン9への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子がSer191窒素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２２４】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R10が、カルパイン9への化合物の結合時に、R10がカルパイン9 Gly190アミドの2.6〜3.5Å以内にあるように、P2によって配置される、化合物を含む。
【０２２５】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R10が、カルパイン9への化合物の結合時に、R10がカルパイン9 Gly190アミドの2.9〜3.3Å以内にあるように、P2によって配置される、化合物を含む。
【０２２６】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R11が、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルの2.6〜3.6Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０２２７】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R11が、カルパイン9への化合物の結合時に、R11がカルパイン9 Gly253カルボニルの2.9〜3.3Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０２２８】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly95カルボニル酸素の3.2〜4.4Å以にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２２９】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly95カルボニル酸素の3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２３０】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がLys188カルボニル炭素の3.2〜4.7Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２３１】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がLys188カルボニル炭素の2.6〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２３２】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly189 C-αの3.0〜4.1Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２３３】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P1が、L2によって配置され、カルパイン9への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly189 C-αの3.2〜4.0Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、化合物を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態は、式(II):
【０２３５】
【化３０】
2020500207.tif 000031
【０２３６】
(式中、
【０２３７】
P2は、カルパイン1への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子が、Gly208、Ser251、Gly271、His272、及びAla273からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
【０２３８】
L1は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
【０２３９】
P3が、L1によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Gly207、Gly208、Ser209、Ile254、及びGly271からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
【０２４０】
R10は、オキソであり、カルパイン1への化合物の結合時に、R10がカルパイン1 Gly208アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるようにP2によって配置され;
【０２４１】
R11が、窒素であり、カルパイン1への化合物の結合時に、R11がカルパイン1 Gly271カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
【０２４２】
L2は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
【０２４３】
P1が、L2によって配置され、カルパイン1への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly113、Ser206、Gly207、及びMet260からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する部分であり;
【０２４４】
R9が、カルパイン1への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln109、Cys115、及びHis272からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置された部分であり;R6が、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２４５】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、-(C=R12)(C=R13)NR2R3であり;
【０２４６】
R12がオキソであり、カルパイン1への化合物の結合時に、R12がカルパイン1 His272イミダゾールと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
【０２４７】
R13がオキソであり、カルパイン1への化合物の結合時に、R13がGln109側鎖カルボキサミド及びCys115骨格アミドからなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
【０２４８】
R2及びR3が、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される、
化合物を含む。
【０２４９】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、カルパイン1への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln109、Cys115、及びHis272からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン1部分と極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０２５０】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9中の炭素原子が、その結合点で、Cys115との共有結合を形成する、化合物を含む。
【０２５１】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、共有結合の長さが、1.7〜1.9Åである、化合物を含む。
【０２５２】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、任意に置換される5員のヘテロアリールである、化合物を含む。
【０２５３】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R11が、カルパイン1への化合物の結合時に、R11がカルパイン1 Gly271カルボニルと極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０２５４】
いくつかの実施形態は、式(II):
【０２５５】
【化３１】
2020500207.tif 000032
【０２５６】
(式中、
【０２５７】
P2は、カルパイン2への化合物の結合時に、P2の少なくとも1個の原子が、Gly198、Ser241、Gly261、His262、及びAla263からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P2ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
【０２５８】
L1は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
【０２５９】
P3は、L1によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P3の少なくとも1個の原子が、Gly197、Gly198、Ala199、Ile244、及びGly261からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P3ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する、任意に置換される環状部分であり;
【０２６０】
R10は、オキソであり、カルパイン2への化合物の結合時に、R10がカルパイン2 Gly198アミドと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるようにP2によって配置され;
【０２６１】
R11が、窒素であり、カルパイン2への化合物の結合時に、R11がカルパイン2 Gly261カルボニルと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置され;
【０２６２】
L2は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1〜25個の原子からなる結合又は部分であり;
【０２６３】
P1は、L2によって配置され、カルパイン2への化合物の結合時に、P1の少なくとも1個の原子がGly103、Ser196、Gly197、及びSer250からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2 P1ポケット部分と非極性相互作用を形成して、その5Å以内にあるようなサイズ及び構成を有する部分であり;
【０２６４】
R9は、カルパイン2への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln99、Cys105、及びHis262からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置された部分であり;R6が、-H及び任意に置換されるC1〜4アルキルから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２６５】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、-(C=R12)(C=R13)NR2R3であり;
【０２６６】
R12がオキソであり、カルパイン2への化合物の結合時に、R12がカルパイン2 His262イミダゾールと極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
【０２６７】
R13がオキソであり、カルパイン2への化合物の結合時に、R13がGln99側鎖カルボキサミド及びCys105骨格アミドからなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その4Å以内にあるように配置され;
【０２６８】
R2及びR3が、-H、任意に置換されるC1〜4アルキル、任意に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意に置換される5〜10員のヘテロシクリル、任意に置換されるC6〜10アリール、任意に置換されるC6〜10アリール(C1〜C6)アルキル、及び任意に置換される5〜10員のヘテロアリールから独立して選択される、
化合物を含む。
【０２６９】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9が、カルパイン2への化合物の結合時に、R9の少なくとも1個の原子がGln99、Cys105、及びHis262からなる群から選択される少なくとも1つのカルパイン2部分と極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R9が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０２７０】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R9中の炭素原子が、その結合点で、Cys195との共有結合を形成する、化合物を含む。
【０２７１】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、共有結合の長さが、1.7〜1.9Åである、化合物を含む。
【０２７２】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、P2が、任意に置換される5員のヘテロアリールである、化合物を含む。
【０２７３】
式(II)の化合物のいくつかの実施形態は、R11が、カルパイン2への化合物の結合時に、R11がカルパイン2 Gly261カルボニルと極性相互作用を形成して、その3.5Å以内にあるように、R11が結合した炭素によって配置される、化合物を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている、化合物1〜90、化合物92〜94、化合物195、化合物197〜235、化合物238〜273、化合物276〜281、化合物283〜299、化合物303〜309、化合物313〜363、化合物365、化合物367〜410、化合物413〜424、化合物428〜445、化合物447〜448、化合物454〜532、化合物540、化合物546〜588、化合物591〜605、化合物607〜611、化合物613〜630、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている、化合物91、196、274、282、310〜312、364、366、411、536、541、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態は、
【０２７７】
【化３２】
2020500207.tif 000033
2020500207.tif 000034
2020500207.tif 000035
2020500207.tif 000036
2020500207.tif 000037
2020500207.tif 000038
2020500207.tif 000039
2020500207.tif 000040
2020500207.tif 000041
2020500207.tif 000042
2020500207.tif 000043
2020500207.tif 000044
2020500207.tif 000045
2020500207.tif 000046
2020500207.tif 000047
2020500207.tif 000048
2020500207.tif 000049
2020500207.tif 000050
2020500207.tif 000051
2020500207.tif 000052
2020500207.tif 000053
2020500207.tif 000054
2020500207.tif 000055
2020500207.tif 000056
2020500207.tif 000057
2020500207.tif 000058
2020500207.tif 000059
2020500207.tif 000060
2020500207.tif 000061
2020500207.tif 000062
2020500207.tif 000063
2020500207.tif 000064
2020500207.tif 000065
2020500207.tif 000066
2020500207.tif 000067
2020500207.tif 000068
2020500207.tif 000069
2020500207.tif 000070
2020500207.tif 000071
2020500207.tif 000072
2020500207.tif 000073
【０２７８】
からなる群から選択される化合物
【０２７９】
又はその薬学的に許容される塩を含む。各種実施形態が、上記化合物のS-エナンチオマー、R-エナンチオマー、又はラセミ体を含む。
【０２８０】
本明細書に記載されている使用に適する追加の化合物及び本明細書に記載されている方法を使用して製造することができる追加の化合物をTable 1(表1)に示す。
【０２８１】
【表１Ａ】
2020500207.tif 000074
【０２８２】
【表１Ｂ】
2020500207.tif 000075
【０２８３】
【表１Ｃ】
2020500207.tif 000076
【０２８４】
【表１Ｄ】
2020500207.tif 000077
【０２８５】
【表１Ｅ】
2020500207.tif 000078
【０２８６】
【表１Ｆ】
2020500207.tif 000079
【０２８７】
【表１Ｇ】
2020500207.tif 000080
【０２８８】
【表１Ｈ】
2020500207.tif 000081
【０２８９】
【表１Ｉ】
2020500207.tif 000082
【０２９０】
【表１Ｊ】
2020500207.tif 000083
【０２９１】
【表１Ｋ】
2020500207.tif 000084
【０２９２】
【表１Ｌ】
2020500207.tif 000085
【０２９３】
【表１Ｍ】
2020500207.tif 000086
【０２９４】
【表１Ｎ】
2020500207.tif 000087
【０２９５】
【表１Ｏ】
2020500207.tif 000088
【０２９６】
【表１Ｐ】
2020500207.tif 000089
【０２９７】
【表１Ｑ】
2020500207.tif 000090
【０２９８】
【表１Ｒ】
2020500207.tif 000091
【０２９９】
【表１Ｓ】
2020500207.tif 000092
【０３００】
【表１Ｔ】
2020500207.tif 000093
【０３０１】
【表１Ｕ】
2020500207.tif 000094
【０３０２】
【表１Ｖ】
2020500207.tif 000095
【０３０３】
【表１Ｗ】
2020500207.tif 000096
【０３０４】
【表１Ｘ】
2020500207.tif 000097
【０３０５】
【表１Ｙ】
2020500207.tif 000098
【０３０６】
【表１Ｚ】
2020500207.tif 000099
【０３０７】
【表１ＡＡ】
2020500207.tif 000100
【０３０８】
【表１ＢＢ】
2020500207.tif 000101
【０３０９】
【表１ＣＣ】
2020500207.tif 000102
【０３１０】
【表１ＤＤ】
2020500207.tif 000103
【０３１１】
【表１ＥＥ】
2020500207.tif 000104
【０３１２】
【表１ＦＦ】
2020500207.tif 000105
【０３１３】
【表１ＧＧ】
2020500207.tif 000106
【０３１４】
【表１ＨＨ】
2020500207.tif 000107
【０３１５】
【表１ＩＩ】
2020500207.tif 000108
【０３１６】
【表１ＪＪ】
2020500207.tif 000109
【０３１７】
【表１ＫＫ】
2020500207.tif 000110
【０３１８】
【表１ＬＬ】
2020500207.tif 000111
【０３１９】
【表１ＭＭ】
2020500207.tif 000112
【０３２０】
【表１ＮＮ】
2020500207.tif 000113
【０３２１】
【表１ＯＯ】
2020500207.tif 000114
【０３２２】
【表１ＰＰ】
2020500207.tif 000115
【０３２３】
【表１ＱＱ】
2020500207.tif 000116
【０３２４】
【表１ＲＲ】
2020500207.tif 000117
【０３２５】
【表１ＳＳ】
2020500207.tif 000118
【０３２６】
【表１ＴＴ】
2020500207.tif 000119
【０３２７】
【表１ＵＵ】
2020500207.tif 000120
【０３２８】
【表１ＶＶ】
2020500207.tif 000121
【０３２９】
【表１ＷＷ】
2020500207.tif 000122
【０３３０】
【表１ＸＸ】
2020500207.tif 000123
【０３３１】
【表１ＹＹ】
2020500207.tif 000124
【０３３２】
【表１ＺＺ】
2020500207.tif 000125
【０３３３】
【表１ＡＡＡ】
2020500207.tif 000126
【０３３４】
【表１ＢＢＢ】
2020500207.tif 000127
【０３３５】
【表１ＣＣＣ】
2020500207.tif 000128
【０３３６】
【表１ＤＤＤ】
2020500207.tif 000129
【０３３７】
【表１ＥＥＥ】
2020500207.tif 000130
【０３３８】
【表１ＦＦＦ】
2020500207.tif 000131
【０３３９】
【表１ＧＧＧ】
2020500207.tif 000132
【０３４０】
【表１ＨＨＨ】
2020500207.tif 000133
【０３４１】
【表１ＩＩＩ】
2020500207.tif 000134
【０３４２】
【表１ＪＪＪ】
2020500207.tif 000135
【０３４３】
【表１ＫＫＫ】
2020500207.tif 000136
【０３４４】
【表１ＬＬＬ】
2020500207.tif 000137
【０３４５】
【表１ＭＭＭ】
2020500207.tif 000138
【０３４６】
【表１ＮＮＮ】
2020500207.tif 000139
【０３４７】
【表１ＯＯＯ】
2020500207.tif 000140
【０３４８】
【表１ＰＰＰ】
2020500207.tif 000141
【０３４９】
【表１ＱＱＱ】
2020500207.tif 000142
【０３５０】
【表１ＲＲＲ】
2020500207.tif 000143
【０３５１】
本明細書に開示された化合物は、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、個々のエナンチオマー及びジアステレオマーとして、又はラセミ体を含むそのような異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離、又は個々の異性体の選択的合成は、当該技術分野の実施者に周知である各種方法の応用によって達成される。特に指示がない限り、すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は、本明細書に開示された化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に開示された化合物は、1種又は複数の結晶又は非晶質形態で存在し得る。特に指示がない限り、すべてのそのような形態は、任意の多形形態を含めて、本明細書中に開示された化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に開示された化合物のいくつかは、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。特に指示がない限り、そのような溶媒和物は本明細書に開示された化合物の範囲に含まれる。
【０３５２】
当業者は、本明細書に記載されたいくつかの構造が、動態学的にも他の化学構造で適切に表すことができる化合物の共鳴形態又は互変異性体であり得ることを理解するであろう。当業者は、そのような構造がそのような化合物の試料のごく一部を表しているにすぎない場合があることを理解している。そのような共鳴形態又は互変異性体は本明細書に表示されていないが、そのような化合物は、図示された構造の範囲内にあると考えられる。
【０３５３】
同位体標識化合物
記載された化合物中には、同位体が存在し得る。化合物構造中に示された各化学元素は、その元素の任意の同位体を含み得る。同位体は、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含む、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体であり得る。例えば、ある化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在することが明示的に開示されるか、そのように理解され得る。水素原子が存在し得る、化合物の任意の位置において、水素原子は、水素の任意の同位体(限定されないが、水素-1(プロチウム)及び水素-2(ジュウテリウム)が挙げられる)であり得る。
したがって、本明細書における化合物への参照は、文脈上明らかに他の意味が示されている場合を除き、すべての潜在的な同位体形態を包含する。
本実施形態の同位体標識化合物は、薬物及び基質組織分布及び標的占有アッセイにおいて有用である。例えば、同位体標識化合物は、本明細書で更に考察するように、SPECT(単一光子放射断層撮影)及びPET(陽電子放出断層撮影)において特に有用である。
【０３５４】
定義
別段の規定がない限り、本明細書において用いる技術用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は、参照によりその全体が組み込まれている。本明細書中に1つの用語について複数の定義がある場合には、特に指示がない限り、本節の定義が優先する。
【０３５５】
「プロドラッグ」とは、in vivoで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用である場合がある。プロドラッグは、例えば、親薬物ではないものの、経口投与によって生物学的に利用可能である場合がある。プロドラッグはまた、医薬組成物中で、親薬物よりも改善された溶解度も有し得る。プロドラッグの例には、限定されないが、水溶性が移動性にとって有害である細胞膜透過を促進するためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで、水溶性が有益である細胞内側に入ると、活性成分であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物がある。プロドラッグの更なる例は、活性部分を明らかにするためにペプチドが代謝される酸性基に結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)であり得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Design of Prodrugs、(H. Bundgaard編、Elsevier、1985)に記載されている。
【０３５６】
用語「プロドラッグエステル」は、生理学的条件下で加水分解される複数のエステル形成基のうちのいかなるものの付加によっても形成される、本明細書に開示された化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに(5-R-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を含む、当該技術分野において公知の他のそのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、14巻、A.C.S. Symposium Series、American Chemical Society (1975);並びに「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press: New York、14〜21頁(1987)(カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を記載している)に見出すことができる。上記の各参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０３５７】
本明細書に開示された化合物の「代謝産物」としては、化合物を生物学的環境に導入すると生成される活性種が挙げられる。
【０３５８】
「溶媒和物」とは、溶媒と本明細書に記載の化合物、その代謝産物、又はその塩との相互作用によって形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、水和物を含む、薬学的に許容される溶媒和物である。
【０３５９】
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、医薬における使用にとって生物学的に又はその他の意味で望ましくないものではない、塩を指す。
多くの場合、本明細書の化合物は、アミノ及び/若しくはカルボキシル基又はそれらと類似の基の存在によって、酸性塩及び/又は塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が挙げられる。(参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)1987年9月11日に公開されたJohnstonらのWO87/05297に記載されているように、多くのそのような塩が当該技術分野において公知である。
【０３６０】
本明細書で使用する場合、「Ca〜Cb」又は「Ca〜b」(「a」及び「b」は整数である)は、特定の基中の炭素原子の数を指す。すなわち、この基は、「a」から「b」(両端を含む)の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「C1〜C4アルキル」又は「C1〜4アルキル」基は、1〜4個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及び(CH3)3C-を指す。
【０３６１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、元素周期表の第7列の放射性安定原子のうちのいずれか1つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
【０３６２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全に飽和している(すなわち、二重結合も三重結合も含まない)直鎖又は分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1〜20個の炭素原子を有し得る(本明細書に現れる場合は常に、「1〜20」等の数値範囲は所与の範囲の各整数を指し、例えば、「1〜20個の炭素原子」は、そのアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等の、最大20個の(20個を含む)炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含している)。アルキル基はまた、1〜9個の炭素原子を有する、中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。化合物のアルキル基は、「C1〜4アルキル」又は類似の表記で表されることがある。例示にすぎないが、「C1〜4アルキル」とは、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、及びヘキシル等が挙げられる。
【０３６３】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、鎖中に1〜12個の炭素原子を有し、1個又は複数の水素をハロゲンで置換する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3、並びに当該技術分野及び本明細書中で与えられている教示に照らして、前述の例のいずれか1つと同等であると考えられる他の基が挙げられる。
【０３６４】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、式-OR(式中、Rは、上記で定義されているアルキルであり、例えば、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、及びtert-ブトキシ等の「C1〜9アルコキシ」である)を指す。
【０３６５】
本明細書で使用する場合、「ポリエチレングリコール」は、式
【０３６６】
【化３３】
2020500207.tif 000144
【０３６７】
(式中、nは1より大きい整数であり、Rは水素又はアルキルである)を指す。繰り返し単位の数「n」は、多数の要素を参照することによって示され得る。したがって、例えば、「2〜5員のポリエチレングリコール」は、nが2〜5から選択される整数であることを指す。いくつかの実施形態において、Rは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、及びtert-ブトキシから選択される。
【０３６８】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」は、1個又は複数のヘテロ原子(すなわち、炭素以外の元素であり、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる)を鎖の骨格中に含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、1〜20個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「ヘテロアルキル」の存在も包含している。ヘテロアルキル基はまた、1個〜9個の炭素原子を有する、中程度のサイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基はまた、1個〜4個の炭素原子を有する、低級ヘテロアルキルであり得る。各種実施形態において、ヘテロアルキルは、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、1若しくは2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を有し得る。化合物のヘテロアルキル基は、「C1〜4ヘテロアルキル」又は類似の表記で表されことがある。ヘテロアルキル基は、1個又は複数のヘテロ原子を含有し得る。例示にすぎないが、「C1〜4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に1〜4個の炭素原子があり、更に鎖の骨格に1個又は複数のヘテロ原子があることを示す。
【０３６９】
用語「芳香族」は、共役π電子系を有する環又は環系を指し、炭素環式芳香族基(例えばフェニル)及び複素環式芳香族基(例えばピリジン)の両方を含む。この用語は、環系全体が芳香族であることを条件として、単環式基又は縮合環多環式基(すなわち、隣接する原子対を共有する環)を包含する。
【０３７０】
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、炭素のみを環骨格中に含有する、芳香環又は環系(すなわち、隣接する2個の炭素原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。アリールが環系である場合、系中のすべての環が芳香族である。アリール基は、6〜18個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アリール」の存在も包含している。いくつかの実施形態において、アリール基は、6〜10個の炭素原子を有する。アリール基は、「C6-10アリール」、「C6又はC10アリール」、又は類似の表記で表されることがある。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニルが挙げられる。
【０３７１】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、RO-及びRS-(式中、Rは、上記で定義されたアリールであり、例えば、「C6〜10アリールオキシ」又は「C6〜10アリールチオ」等であり、限定されないが、フェニルオキシを含む)を指す。
【０３７２】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基であり、例えば、「C7〜14アラルキル」等であり、限定されないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、及びナフチルアルキルが挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基(すなわち、C1〜4アルキレン基)である。
【０３７３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、1個又は複数のヘテロ原子(すなわち、炭素以外の元素であり、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる)を環骨格中に含有する、芳香環又は環系(すなわち、隣接する2個の原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中のすべての環が芳香族である。ヘテロアリール基は、5〜18個の環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成している原子の数)を有し得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「ヘテロアリール」の存在も包含している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5〜10個の環員、又は5〜7個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「5員〜7員のヘテロアリール」、「5員〜10員のヘテロアリール」、又は類似の表記で表現され得る。各種実施形態において、ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、1〜2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含む。例えば、各種実施形態において、ヘテロアリールは、1〜4個の窒素原子、1〜3個の窒素原子、1〜2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、又は1個の硫黄若しくは酸素原子を含む。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル(isoquinlinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、及びベンゾチエニルが挙げられる。
【０３７４】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基である。例としては、限定されないが、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキルが挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基(すなわち、C1〜4アルキレン基)である。
【０３７５】
本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」は、環系骨格に炭素原子のみを含有する非芳香族環又は環系を意味する。カルボシクリルが環系であるとき、2つ以上の環が、縮合、架橋又はスピロ結合様式で一緒に結合されてもよい。カルボシクリルは、環系内の少なくとも1つの環が芳香族ではないことを条件として、任意の程度の飽和を有してよい。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は、3〜20個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「カルボシクリル」の存在も包含する。カルボシクリル基はまた、3〜10個の炭素原子を有する中程度のサイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基はまた、3〜6個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基は、「C3-6カルボシクリル」又は類似の表記で表現され得る。
カルボシクリル環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロ-インデン、二環式[2.2.2]オクタニル、アダマンチル、及びスピロ[4.4]ノナニルが挙げられる。
【０３７６】
「(カルボシクリル)アルキル」は、「C4-10(カルボシクリル)アルキル」等のアルキレン基を介して置換基として結合したカルボシクリル基であり、「(カルボシクリル)アルキル」としては、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【０３７７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、完全飽和カルボシクリル環又は環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０３７８】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」は、環系内の環が芳香族ではない、少なくとも1つの二重結合を有するカルボシクリル環又は環系を意味する。一例はシクロヘキセニルである。
【０３７９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ結合様式で一緒になり得る。ヘテロシクリルは、環系内の少なくとも1つの環が芳香族ではないことを条件として、任意の程度の飽和を有してよい。ヘテロ原子は、環系内の非芳香環又は芳香環のいずれに存在してもよい。ヘテロシクリル基は、3〜20個の環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数)を有していてもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「ヘテロシクリル」の存在も包含している。ヘテロシクリル基は、3〜10個の環員を有する中程度のサイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基はまた、3〜6個の環員を有するヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、「3〜6員のヘテロシクリル」又は類似の表記で表現され得る。
【０３８０】
各種実施形態において、ヘテロシクリルは、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、1〜2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含む。例えば、各種実施形態において、ヘテロシクリルは、1〜4個の窒素原子、1〜3個の窒素原子、1〜2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、又は1個の硫黄若しくは酸素原子を含む。好ましい6員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、1個から3個までのO、N又はSから選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、O、N、又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル(pyrrolidionyl)、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル(benzimidazolidinyl)、及びテトラヒドロキノリン。が挙げられる。
【０３８１】
「(ヘテロシクリル)アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロシクリル基である。例としては、限定されないが、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられる。
【０３８２】
本明細書で使用する場合、「アシル」は、-C(=O)R(式中、Rは、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから選択される)を指す。非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。
【０３８３】
「O-カルボキシ」基は、「-OC(=O)R」基(式中、Rは、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０３８４】
「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)OR」基(式中、Rは、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから選択される)を指す。非限定的例としては、カルボキシル(すなわち、-C(=O)OH)が挙げられる。
【０３８５】
「シアノ」基は、「-CN」基を指す。
【０３８６】
「シアナト」基は、「-OCN」基を指す。
【０３８７】
「イソシアナト」基は、「-NCO」基を指す。
【０３８８】
「チオシアナト」基は、「-SCN」基を指す。
【０３８９】
「イソチオシアネート」基は、「-NCS」基を指す。
【０３９０】
「スルフィニル」基とは、「-S(=O)R」基(式中、Rは、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０３９１】
「スルホニル」基は、「-SO2R」基(式中、Rは、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０３９２】
「S-スルホンアミド」基は、「-SO2NRARB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０３９３】
「N-スルホンアミド」基は、「-N(RA)SO2RB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０３９４】
「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)NRARB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０３９５】
「N-カルバミル」基とは、「-N(RA)OC(=O)RB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０３９６】
「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)NRARB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０３９７】
「N-チオカルバミル」基は、「-N(RA)OC(=S)RB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０３９８】
「C-アミド」基は、「-C(=O)NRARB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０３９９】
「N-アミド」基は、「-N(RA)C(=O)RB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０４００】
「アミノ」基は、「-NRARB」基(式中、RA及びRBはそれぞれ、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜10員のヘテロシクリルから独立して選択される)を指す。
【０４０１】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアミノ基を指す。
【０４０２】
「アルコキシアルキル」基とは、「C2-8アルコキシアルキル」等の、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基を指す。
【０４０３】
本明細書で使用する場合、「天然アミノ酸側鎖」は、天然に存在する(naturally occuring)アミノ酸の側鎖置換基を指す。天然に存在するアミノ酸は、α炭素に結合した置換基を有する。天然に存在するアミノ酸としては、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、プロリン、及びグリシンが挙げられる。
【０４０４】
本明細書で使用する場合、「非天然アミノ酸側鎖」とは、天然に存在しないアミノ酸の側鎖置換基を指す。非天然アミノ酸としては、β-アミノ酸(β3及びβ2)、ホモアミノ酸、プロリン及びピルビン酸誘導体、3-置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニン及びチロシン誘導体、直鎖コアアミノ酸及びN-メチルアミノ酸が挙げられる。例示的な非天然アミノ酸は、Sigma-Aldridge社から入手可能であり、「非天然アミノ酸及び誘導体」の下に列挙されている。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Travis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010、285巻: 11039〜11044頁も参照されたい。
【０４０５】
本明細書で使用する場合、置換基は、1個又は複数の水素原子が別の原子又は基と交換されている、非置換親基から誘導される。特に指示がない限り、基が「置換されている」と考えられる場合、その基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜C7カルボシクリル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)C3〜C7-カルボシクリル-C1〜C6-アルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)5〜10員のヘテロシクリル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)5〜10員のヘテロシクリル-C1〜C6-アルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)アリール、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)アリール(C1〜C6)アルキル、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)5〜10員のヘテロアリール、(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで任意に置換される)5〜10員のヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル(すなわち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、-CF3)、ハロ(C1〜C6)アルコキシ(例えば、-OCF3)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ(=O)から独立して選択される、1つ又は複数の置換基(subsitutents)で置換されていることを意味する。基が「任意に置換される」と記載されている場合は常に、その基は上記の置換基で置換され得る。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、置換基は、C1〜C4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、及びハロゲンから個々に且つ独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換される。
【０４０７】
特定の基命名規則は、文脈に応じて、一価基又は二価基のいずれかを含み得ると理解すべきである。例えば、置換基が残りの分子への2つの結合点を必要とする場合、その置換基は二価基であると理解される。例えば、2つの結合点を必要とするアルキルとして同定される置換基は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等の二価基を含む。他の基命名規則は、その基が「アルキレン」又は「アルケニレン」のような二価基であることを明示する。
【０４０８】
2つのR基が「それらが結合している原子と一緒に」環(例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環)を形成すると述べる場合、原子及び2つのR基の集合単位が、記載された環であることを意味する。環は、個々に解釈されるとき、各R基の定義によって、その他の限定を受けることはない。例えば、以下の下位構造:
【０４０９】
【化３４】
2020500207.tif 000145
【０４１０】
が存在し、
R1及びR2が、水素及びアルキルからなる群から選択されると定義されるか、又はR1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する場合、
R1及びR2が、水素又はアルキルから選択され得るか、或いは、下位構造が以下の構造:
【０４１１】
【化３５】
2020500207.tif 000146
【０４１２】
(式中、環Aは、図示された窒素を含有するヘテロシクリル環である)
を有することを意味する。
【０４１３】
同様に、2つの「隣接する」R基が「それらが結合している原子と一緒に」環を形成すると述べる場合、原子、介在結合、及び2つのR基の集合単位が、記載された環であることを意味する。例えば、以下の下位構造:
【０４１４】
【化３６】
2020500207.tif 000147
【０４１５】
が存在し、
R1及びR2が、水素及びアルキルからなる群から選択されると定義されるか、又はR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒にアリール又はカルボシクリルを形成する場合、
R1及びR2が、水素又はアルキルから選択され得るか、或いは、下位構造が以下の構造:
【０４１６】
【化３７】
2020500207.tif 000148
【０４１７】
(式中、Aは、アリール環又は図示された二重結合を含有するカルボシクリルである)
を有することを意味する。
【０４１８】
置換基が二価基(すなわち、残りの分子のへの2つの結合点を有する基)として図示されている場合は常に、特に指示がない限り、置換基は任意の方向構成で結合し得ると理解すべきである。したがって、例えば、-AE-又は
【０４１９】
【化３８】
2020500207.tif 000149
【０４２０】
として表される置換基は、Aが分子の左端の結合点に結合するように配向している置換基を含み、Aが分子の右端の結合点に結合している場合も含む。
【０４２１】
本明細書で使用する場合、下位構造:
【０４２２】
【化３９】
2020500207.tif 000150
【０４２３】
は、A8原子が、環又は環系A1内の任意の環原子位置にあり得ることを意味する。下位構造:
【０４２４】
【化４０】
2020500207.tif 000151
【０４２５】
は、A8原子が、*で示されている結合点に直接隣接する環原子位置(すなわち、α)にあることを意味する。
【０４２６】
本明細書で使用する場合、化学基の「等配電子体」は、同一又は類似の特性を示す他の化学基である。例えば、テトラゾールはカルボン酸と特性がよく似ているので、それら両方が極めて異なる分子式を有していても、テトラゾールはカルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸に代わる多くの可能な等配電子置換体のうちの1種である。考えられる他のカルボン酸等配電子体としては、-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R、及び-CONRCN(式中、Rは、水素、本明細書で定義されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜10員のヘテロシクリルから選択される)が挙げられる。加えて、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S、又はNの任意の組み合わせを含有する5〜7員の炭素環又は複素環を含むことができ、ここで、前記環構造の任意の原子は1つ又は複数の位置で任意に置換される。以下の構造は、考えられる炭素環式及び複素環式等配電子体の非限定的例である。前記環構造の原子は、1つ又は複数の位置において、上記で定義したRで任意に置換されてよい。
【０４２７】
【化４１】
2020500207.tif 000152
【０４２８】
化学置換基がカルボキシル等配電子体に付加された場合、化合物はカルボキシル等配電子体の特性を保持することも考えられる。カルボン酸等配電子体が、上記で定義したRから選択される1つ又は複数の部分で任意に置換される場合、置換及び置換位置は、化合物のカルボン酸等配電子特性が排除されないように選択されることが考えられる。同様に、炭素環式又は複素環式カルボン酸等配電子体への1つ又は複数のR置換基の配置は、そのような置換基が化合物のカルボン酸等配電子特性を損なう場合、化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持するか又はそれに不可欠である1個又は複数の原子による置換ではないということも考えられる。
【０４２９】
本明細書において具体的に例示されていない他のカルボン酸等配電子体も考えられている。
【０４３０】
用語「薬剤」又は「試験剤」は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、又はこれらの組み合わせを含む。「薬剤」又は「試験剤」としては、例えば、限定されないが、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣体、有機小分子、多糖、ポリヌクレオチド等が挙げられる。「薬剤」又は「試験剤」は、天然物、合成化合物、若しくは化学化合物、又は2つ以上の物質の組み合わせであり得る。特に明記しない限り、用語「薬剤」、「物質」、及び「化合物」は、本明細書では互換的に使用される。
【０４３１】
用語「類似体」は、構造的に参照分子に似ているが、参照分子の特定の置換基を代替的な置換基で置き換えることによって、標的化及び制御された様式で修飾された分子を指すために本明細書において使用される。参照分子と比較して、類似体は、同一の、類似の、又は改善された有用性を示すことが当業者から見て期待されるであろう。改善された特性(例えば標的分子に対するより高い結合親和性)を有する既知の化合物の変異体を同定するために類似体の合成及びスクリーニングを行うことは、製薬化学において周知の手法である。
【０４３２】
用語「哺乳動物」は、通常の生物学的意味で使用される。したがって、「哺乳動物」としては、特に、サル類(チンパンジー、類人猿、サル)及びヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスが挙げられこれらに限定されないが、他の多くの種も含まれる。
【０４３３】
用語「微生物感染」は、宿主生物が脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、鳥、又は哺乳動物のいずれであるかに関わらず、病原性微生物による宿主生物への侵入を指す。「微生物感染」は、哺乳動物又は他の生物の身体内又は身体上に通常存在する微生物の過剰増殖を含む。より一般的には、微生物感染は、微生物集団の存在が宿主哺乳動物に損害を与えている、いかなる状況でもあり得る。したがって、過剰な数の微生物集団が哺乳動物の身体内又は身体上に存在する場合、又は微生物集団の存在の影響が哺乳動物の細胞若しくは他の組織を損傷している場合、その哺乳動物は微生物感染に「罹患している」。具体的には、この説明は細菌感染症に適用される。好ましい実施形態の化合物はまた、細胞培養物若しくは他の培地又は無生物表面若しくは物体の微生物増殖又は汚染の処置にも有用であり、特許請求の範囲に明示的に記載されている場合を除き、本明細書中の記載のいずれも、好ましい実施形態を高等生物の処置のみに限定すべきではないことに留意されたい。
【０４３４】
用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、任意及びすべての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。そのような媒体及び薬剤を薬学的活性物質のために使用することは、当該技術分野において周知である。任意の従来的媒体又は薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、治療用組成物中での媒体及び薬剤の使用が考えられている。加えて、当該技術分野で一般的に使用されるような各種アジュバントが含まれていてもよい。医薬組成物中に各種成分を含めることについての考察は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Gilmanら(編)(1990)、Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。
【０４３５】
本明細書で使用される「対象」は、ヒト若しくはヒト以外の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ヒト以外の霊長類、又は鳥、例えば、ニワトリ、並びに他の任意の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
【０４３６】
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」は、疾患又は状態の症状の1つ又は複数をある程度まで軽減するか又はそれらの発症の可能性を低減するのに有効であり、疾患又は状態を治癒することを含む、有効な治療薬の量を指す。「治癒」とは、疾患又は状態の症状が除去されることを意味する。ただし、治癒が得られた後でも、特定の長期的又は恒久的な影響が存在することがある(広範囲の組織損傷等)。
【０４３７】
本明細書で使用される「処置する」、「処置」又は「処置すること」は、予防及び/又は治療目的のために医薬組成物を投与することを指す。用語「予防的処置」は、疾患又は状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患又は状態に影響されやすくなっている、或いはそのリスクがある対象を処置し、それによって患者が疾患又は状態を発現する可能性を低減することを指す。用語「治療的処置」は、患者に処置を施すことを指す。
【０４３８】
調製方法
本明細書に開示された化合物は、以下に記載された方法によって、又はこれらの方法の改変によって、合成され得る。方法論を改変する方法は、特に、当業者に知られている、温度、溶媒、試薬等を含む。一般に、本明細書に開示された化合物の調製のためのプロセスのいずれにおいても、任意の関係する分子において高感度又は反応性の基を保護することが必要であり且つ/又は望ましい場合がある。これは、共に参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973);及びP.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版) Wiley、New York (1999)に記載されているような、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野で公知の方法を用いて、その後の好都合な段階で除去することができる。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学的変換は、当該技術分野で知られており、例えば、共に参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、1989、又はL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1995に記載されたものを含む。本明細書に示され記載された経路は、単なる例示であり、いかなる意味においても、特許請求の範囲を限定することを意図したものではなく、そのように解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の改変を理解し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することができるであろう。そのような改変及び代替経路はすべて特許請求の範囲内にある。
【０４３９】
以下のスキームにおいて、酸素原子のための保護基は、必要な合成工程との適合性並びに導入及び脱保護工程と合成スキーム全体との適合性のために選択される(P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York (1999))。
【０４４０】
本技術の化合物が1つ又は複数のキラル中心を含む場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはD(L)立体異性体として、又は立体異性体富化された混合物として、調製又は単離することができる。特に指示がない限り、そのような立体異性体(及び富化された混合物)はすべて本技術の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(又は富化された混合物)は、例えば、当該技術分野において周知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を使用して調製することができる。或いは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離することができる。
【０４４１】
以下の反応のための出発物質は、一般に、既知の化合物であるか、又は既知の手順若しくはそれらの明らかな改変により調製することができる。例えば、出発物質の多くは、Aldrich Chemical社(Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem社(Torrance、California、USA)、Emka-Chemce社又はSigma社(St. Louis、Missouri、USA)等の商業的供給業者から入手可能である。他の出発物質は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1〜15巻(John Wiley and Sons、1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1〜5巻、及びSupplementals(Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、1〜40巻(John Wiley, and Sons、1991)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989)等の標準的な参照テキストに記載されている手順又はその明らかな改変によって調製することができる。
【０４４２】
式Iの化合物の合成
一実施形態において、方法は、塩基触媒化条件下で、酸性水素(IV)により適切に置換された中間体をエステル(V)と反応させ、エステル誘導体(VI)を得ることを含む。次いで、得られた生成物を塩基性条件下で加水分解に供してカルボン酸誘導体(VII)を得、次いで、カルボン酸誘導体(VII)をアミノ酸誘導体(VIII)とのアミドカップリング条件に供し、ここで、カルボン酸基をR1基により官能化した(スキーム1)。或いは、次いで、カルボン酸生成物(VII)をアミノアルコール誘導体(VIII-a)とのアミドカップリング条件に供して、対応する付加物(IX)を得る。得られた付加物(IX)を、(超原子価ヨウ素を用いた)DMP酸化又はPCC(塩化クロム酸ピリジニウム)等の酸化剤による酸化条件に供して、α-ケトアミド生成物(X)を得る。或いは、付加物(IX)を、酸化剤としてEDC及びジクロロ酢酸を用いるか又はIBXを用いる酸化条件に供して、α-ケトアミド生成物(X)を得た。当業者は、ここでも、ヒドロキシル基を酸化するための、本開示の範囲内にある他の多くの酸化条件及び薬剤があることを理解するであろう。この合成経路は一般にスキーム2に示される。
【０４４３】
【化４２】
2020500207.tif 000153
【０４４４】
【化４３】
2020500207.tif 000154
【０４４５】
以下の例示的スキームは、読者への案内のために提供され、本明細書に包含される化合物を製造するための例示的方法をまとめて表したものである。更に、本明細書に記載の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らして、当業者にとって容易に明らかになるであろう。特に指示がない限り、すべての変数は、上記で定義した通りである。
【０４４６】
同位体標識化合物の使用
いくつかの実施形態は、(i)(好ましくは14Cを用いる)代謝研究、(例えば2H又は3Hを用いる)反応速度論的研究;(ii)薬物又は基質組織分布アッセイを含む検出又は画像化技術[例えば、陽電子放出断層撮影(PET)若しくは単一光子放射断層撮影(SPECT)];又は(III)患者の放射線処置において、本開示の同位体標識化合物及びプロドラッグを使用する方法を提供する。
【０４４７】
この実施形態における同位体標識化合物及びプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示された手順を実施することにより調製することができる。18F又は11C標識化合物はPETにとって特に好ましくなり得、123I標識化合物はSPECT研究にとって特に好ましくなり得る。ジュウテリウム(すなわち、2H)等の、より重い同位体で更に置換することは、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の減少をもたらし得る。
【０４４８】
同位体標識化合物の合成
18F標識化合物は、以下のスキームに示した通りに合成される。一実施形態において、方法は、Rotsteinら、Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics、Nature Communications、2014、5巻、4365〜4371頁、及びRotsteinら、Mechanistic Studies and Radiofluorination of Structurally Diverse Pharmaceuticals with Spirocyclic Iodonium(III) Ylides、Chemical Science、2016、7巻、4407〜4417頁(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されている条件を用いて、中間体450を18F標識剤と反応させ、18F標識中間体メチル2-((エトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-(フルオロ-18F)フェニル)プロパノエート(631)を得て、次いで、これを一般構造式XIで表される最終α-ケトアミド生成物に変換すること(スキーム3)を含む。
【０４４９】
【化４４】
2020500207.tif 000155
【０４５０】
或いは、18F標識化合物XVを、スキーム4に示した通りに合成する。一実施形態において、Rotsteinら、Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics、Nature Communications、2014、5巻、4365〜4371頁、及びRotsteinら、Mechanistic Studies and Radiofluorination of Structurally Diverse Pharmaceuticals with Spirocyclic Iodonium(III) Ylides、Chemical Science、2016、7巻、4407〜4417頁に記載された条件を用いて、ヨードアニリデン(iodanylidene)中間体XIIを使用して18F標識生成を導入し、標識α-ケトアミド生成物(XV)を得る。別の実施形態では、ヨードアニリデン中間体(XIV)を、(超原子価ヨウ素を用いた)DMP酸化による酸化条件又はPCC(塩化クロム酸ピリジニウム)等の酸化剤による酸化条件に供して、α-ケトアミド生成物(XV)を得る(スキーム4)。更に別の実施形態では、ヨードアニリデン中間体(XIII)(スキーム4)を、上記に記載したように18F標識反応条件に供し、続いて、塩基性条件下でエステルを加水分解してカルボン酸誘導体を得、次いで、カルボン酸誘導体をアミノ酸誘導体とのアミドカップリング条件に供し、ここで、カルボン酸基をR1基により官能化して、標識α-ケトアミド生成物(XV)を得る。
【０４５１】
【化４５】
2020500207.tif 000156
【０４５２】
投与及び医薬組成物
化合物は治療上有効な投与量で投与される。ヒト投与量レベルは本明細書に記載の化合物に対して未だ最適化されていないが、一般に、1日量は、約0.25mg/kg〜約120mg/kg体重以上、約0.5mg/kg以下〜約70mg/kg体重、約1.0mg/kg〜約50mg/kg体重、又は約1.5mg/kg〜約10mg/kg体重であってよい。したがって、70kgの人への投与の場合、投与量範囲は、1日当たり約17mg〜1日当たり約8000mg、1日当たり約35mg以下〜1日当たり約7000mg以上、1日当たり約70mg〜1日当たり約6000mg、1日当たり約100mg〜1日当たり約5000mg、又は1日当たり約200mg〜1日当たり約3000mgとなる場合がある。投与される活性化合物の量は、当然ながら、処置される対象及び疾患の状態、苦痛の大きさ、投与様式及びスケジュール、並びに処方医の判断に依存する。
【０４５３】
本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、又は眼内を含む、類似の用途に使用できる、薬剤の許容される投与様式のいずれによるものであってよい。好ましい実施形態の対象である適応症を処置する際には、経口投与及び腸管外投与が通例である。
【０４５４】
上記のように有用な化合物は、これらの状態の処置に使用するための医薬組成物に製剤化することができる。参照によりその全体が組み込まれている、Remington's、The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載されている医薬製剤技術等の、標準的な薬学的製剤技術が使用される。したがって、いくつかの実施形態は、(a)本明細書に記載された、安全且つ治療上有効な量の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体、及び溶媒和物を含む)、又はその薬学的に許容される塩;並びに(b)薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせを含む医薬組成物を含む。
【０４５５】
上記のように有用な選択された化合物に加えて、いくつかの実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、任意及びすべての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。そのような媒体及び薬剤を薬学的活性物質のために使用することは、当該技術分野において周知である。任意の従来的媒体又は薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、治療用組成物中での媒体及び薬剤の使用が考えられている。加えて、当該技術分野で一般的に使用される各種アジュバントが含まれていてもよい。医薬組成物中に各種成分を含めることについての考察は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Gilmanら(編)(1990)、Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。
【０４５６】
薬学的に許容される担体又はその成分として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース等の、セルロース及びその誘導体;粉末状トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の固体滑沢剤;硫酸カルシウム;ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマ油等の植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール類;アルギン酸;TWEENS等の乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤;着色剤;着香剤;錠剤化剤;安定剤;酸化防止剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張食塩水;及びリン酸緩衝液である。
【０４５７】
本化合物と組み合わせて使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、化合物が投与される方法によって決定される。
【０４５８】
本明細書に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、優良医療規範(good medical practice)に従う、動物、好ましくは哺乳動物対象への単回投与での投与に適した量の化合物を含有する組成物である。しかしながら、単一剤形又は単位剤形の調製は、剤形が1日に1回又は治療過程で1回投与されることを意味しない。そのような剤形は、1日当たり1回、2回、3回又はそれ以上の回数で投与されると考えられ、ある期間(例えば、約30分から約2〜6時間)にわたる点滴として投与され得るか、又は連続注入として投与され得、治療過程の間に一回より多く与えられ得るが、単回投与が特に排除されるわけではない。当業者は、製剤が治療過程全体を具体的に考慮するものではなく、そのような決定は、製剤ではなく処置の当業者に委ねられることを
理解するであろう。
【０４５９】
上記の有用な組成物は、例えば、経口、経鼻、直腸、局所(経皮を含む)、眼内、脳内、頭蓋内、鞘内、動脈内、静脈内、筋肉内、又は他の非経口投与経路等の各種投与経路に適した、適切な各種形態のいずれでもよい。当業者は、経口及び鼻用組成物が吸入により投与され入手可能な方法論を用いて製造される組成物を含むことを理解するであろう。所望される特定の投与経路に応じて、当該技術分野において周知の薬学的に許容される各種担体を使用することができる。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、及び封入物質が含まれる。化合物の阻害活性を実質的に妨げない、任意の薬学的に活性な物質が含まれてもよい。化合物と共に使用される担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与が実際的な物質量を得るのに十分な量である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、参照によりそのすべてが本明細書に組み入まれている、以下の参考文献:Modern Pharmaceutics、第4版、9及び10章(Banker & Rhodes編、2002);Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);並びにAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第8版(2004)に記載されている。
【０４６０】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及バルク末粉剤等の固体形態を含む、各種経口剤形を使用することができる。錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動化剤、及び融解剤を含有する、圧縮錠剤、錠剤粉薬、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠剤、又は多重圧縮錠剤であり得る。液体経口剤形としては、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤及び香味剤を含有する、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡顆粒から復元された溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡顆粒から復元された発泡調剤が挙げられる。
【０４６１】
経口投与用の単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知である。錠剤は典型的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース等の、不活性希釈剤としての従来の薬学的に適合したアジュバント;デンプン、ゼラチン、及び白糖等の結合剤;デンプン、アルギン酸、クロスカルメロース等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルク等の滑沢剤を含む。二酸化ケイ素等の流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。FD&C染料等の着色剤を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバー等の甘味料及び香味料は、チュアブル錠のための有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的に、上記に開示された1種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、費用、及び貯蔵安定性のような二次的な考慮事項に依存するが、これらは重要ではなく、当業者によって容易に選択され得る。
【０４６２】
経口組成物としては、溶液、エマルジョン、懸濁液等も挙げられる。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン及び懸濁剤用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤として、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ、典型的な防腐剤として、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記に開示された甘味料、着香料及び着色料等の、1種又は複数の成分を含有してよい。
【０４６３】
このような組成物はまた、本化合物が所望の局所適用の近傍で胃腸管内に放出されるように、又は所望の作用を延長するために様々な時点において、従来の方法によって、典型的にはpH又は時間依存性コーティングでコーティングされてよい。そのような剤形としては、典型的に、限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス及びセラックのうちの1つ又は複数が挙げられる。
【０４６４】
本明細書に記載の組成物は、他の薬物活性物質を任意に含み得る。
【０４６５】
本化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下剤形、口腔内剤形及び経鼻剤形が含まれる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール及びマンニトール等の可溶性充填剤物質;アラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のバインダーのうちの1種又は複数を含む。上記に開示された流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤及び香味剤が含まれてもよい。
【０４６６】
局所的な眼科使用のために製剤化される液体組成物は、眼に局所投与できるように製剤化される。快適さは可能な限り高められるべきであるが、場合によっては製剤に関する考慮事項(例えば、薬物安定性)により、最適な快適さが得られないことがある。快適さを最大にすることができない場合には、液体は、局所的な眼科使用のために患者に許容されるように製剤化されるべきである。更に、眼科的に許容される液体は、単回使用のためにパッケージ化されるか、又は複数回の使用での汚染を防ぐために防腐剤を含有すべきである。
【０４６７】
眼科用途の場合、溶液又は医薬は、主なビヒクルとして生理食塩水を使用して調製されることが多い。眼科用溶液は、好ましくは適切な緩衝系を用いて快適なpHに維持されるべきである。製剤はまた、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含んでよい。
【０４６８】
本明細書に開示される医薬組成物に使用され得る防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸塩及びフェニル水銀硝酸塩が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、有用な各種ビヒクルを本明細書に開示された眼科用調剤に使用することができる。これらのビヒクルとしては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。
【０４６９】
必要に応じて又は都合に合わせて張度調整剤を添加してもよい。張度調整剤としては、限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は他の任意の好適な眼科的に許容される張度調整剤が挙げられる。
【０４７０】
得られる調剤が眼科的に許容される限り、pHを調整するための各種緩衝剤及び手段を使用してよい。多くの組成物について、pHは4〜9になる。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が挙げられる。必要に応じて、酸又は塩基を使用して、これらの製剤のpHを調整することができる。
【０４７１】
同様に、眼科的に許容される抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
【０４７２】
眼科用調剤に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに又はそれと共に他のキレート剤を使用してもよい。
【０４７３】
局所使用の場合、本明細書に開示された化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液等が用いられる。局所製剤は、一般に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、及び皮膚軟化剤からなっていてよい。
【０４７４】
静脈内投与の場合、本明細書に記載の化合物及び組成物は、生理食塩水又はデキストロース溶液等の、薬学的に許容される希釈剤に溶解又は分散させることができる。所望のpHを得るために、限定されないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、及びクエン酸を含む、好適な賦形剤を含めることができる。各種実施形態において、最終組成物のpHは、2〜8、又は好ましくは4〜7の範囲である。抗酸化賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシル酸塩、チオ尿素、及びEDTAが挙げられる。最終静脈内組成物中に見出される好適な賦形剤の他の非限定的例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに炭水化物、例えばデキストロース、マンニトール、及びデキストランが挙げられる。更なる許容される賦形剤は、Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52巻、238〜311頁、及びNemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65巻、287〜332頁に記載されており、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。細菌発育阻止又は静菌溶液を得るために、限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含む、抗菌剤が含まれてもよい。
【０４７５】
静脈内投与用の組成物は、投与直前に滅菌水、食塩水又は水中のデキストロース等の好適な希釈液で復元されるもう1つの固体の形態で、処置者に提供されてもよい。他の実施形態において、組成物は、非経口投与する準備ができている溶液で提供される。更に他の実施形態において、組成物は、投与前に更に希釈される溶液中に提供される。本明細書に記載の化合物と別の薬剤との組み合わせを投与することを含む実施形態において、その組み合わせが混合物として処置者に提供されてもよく、投与前に処置者が2種の薬剤を混合してもよく、2種の薬剤が別個に投与されてもよい。
【０４７６】
本明細書に記載された活性化合物の実際の用量は、特定の化合物及び処置されるべき状態に依存し、適切な用量の選択は、当業者の知見の範囲内に十分に含まれる。
【０４７７】
本明細書に記載の化合物及び組成物は、所望であれば、活性成分を含有する1種又は複数の単位剤形を収容したパック又はディスペンサー装置として提供することができる。そのようなパック又は装置は、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチックホイル、又はガラス、及びバイアル内等で用いられるゴム栓を含んでよい。パック又はディスペンサー装置には投与のための説明書を添付することができる。本明細書に記載の化合物及び組成物は、適合性のある薬学的担体中に製剤化され、また調製されてもよく、適切な容器に入れられ、表示された状態を処置するためにラベル付けされてもよい。
【０４７８】
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変わり得る。典型的には、製剤は、質量パーセント(質量%)基準で、本技術の化合物を製剤全体に対して約0.01〜99.99質量%含有し、残部は1種又は複数の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約1〜80重量%のレベルで存在する。代表的な薬学的製剤を以下に記載する。
【０４７９】
製剤例
以下は、式Iの化合物を含有する代表的な薬学的製剤である。
【０４８０】
製剤例1--錠剤製剤
以下の成分を完全に混合し、圧縮して単一割線入り錠剤にする。
【０４８１】
【表２】
2020500207.tif 000157
【０４８２】
製剤例2--カプセル製剤
以下の成分を完全に混合して硬質シェルゼラチンカプセルに充填する。
【０４８３】
【表３】
2020500207.tif 000158
【０４８４】
製剤例3--懸濁液製剤
以下の成分を混合して経口投与用の懸濁液を形成する。
【０４８５】
【表４】
2020500207.tif 000159
【０４８６】
製剤例4--注射可能製剤
【０４８７】
以下の成分を混合して注射用製剤を形成する。
【０４８８】
【表５】
2020500207.tif 000160
【０４８９】
製剤例5--座薬製剤
総質量2.5gの座薬は、本技術の化合物を、Witepsol(登録商標)H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson, Inc.、New York)と混合することにより調製され、以下の組成を有する。
【０４９０】
【表６】
2020500207.tif 000161
【０４９１】
処置方法
本明細書に開示される化合物若しくはそれらの互変異性体及び/又は薬学的に許容される塩は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9阻害剤として有効に作用し、CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける状態を処置し得る。いくつかの実施形態は、本明細書に開示された1種又は複数の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態は、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物で線維性疾患を処置するための方法を提供する。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【０４９３】
更なる実施形態は、それを必要とする対象に化合物の組み合わせを投与することを含む。組み合わせは、本明細書に記載の化合物、組成物、医薬組成物と追加の医薬との組み合わせを含み得る。
【０４９４】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物、及び/又は医薬組成物と追加の薬剤とを同時投与することを含む。「同時投与」とは、薬剤が実際にいつ又はどのように投与されるかにかかわらず、2種以上の薬剤が患者の血流中に同時に見出され得ることを意味する。一実施形態において、薬剤は同時に投与される。そのような一実施形態において、組み合わせによる投与は、単回剤形で薬剤を組み合わせることによって達成される。別の実施形態において、薬剤は逐次的に投与される。一実施形態において、薬剤は経口等の同一経路で投与される。別の実施形態において、薬剤は、一方が経口投与され、他方が静脈内投与されるというように、異なる経路を介して投与される。
【０４９５】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物又は医薬組成物と、線維性又は筋線維芽細胞分化関連疾患又は障害の処置に関して承認された他の任意の医薬化合物との組み合わせを含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9を阻害するための方法、並びに/又はCAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を、本明細書に開示された有効量の1種又は複数の化合物で処置する方法を提供する。
【０４９７】
本明細書に開示された化合物は、CAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9酵素を阻害すること、並びに/又は線維症若しくは筋線維芽細胞分化に関連する障害を処置することにおいて有用である。
【０４９８】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9を阻害する方法であって、細胞(神経細胞/小グリア細胞/浸潤マクロファージを含む)を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０４９９】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置する方法であって、薬学的に許容される賦形剤を含む、本明細書に開示された有効量の1種又は複数の化合物又は医薬組成物を、対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５００】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置する方法であって、薬学的に許容される賦形剤を含む、本明細書に開示された有効量の1種又は複数の化合物又は医薬組成物を、対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５０１】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に開示された有効量の1種又は複数の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9を阻害するための方法は、in vitro又はin vivoで行われる。
【０５０２】
カルパインはまた、神経細胞、小グリア細胞及び浸潤マクロファージ以外の細胞においても発現される。特に、それらは骨格筋において重要であり、本明細書において、カルパインの阻害は、これらの細胞における阻害も指す。
【０５０３】
選択的阻害
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物を、対象内部に存在するCAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9酵素と接触させる工程を含む、カルパスタチン(CAST)との競合結合方法を提供する。そのような方法において、化合物は、特に、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9からなる群から選択される酵素の1種若しくは複数を、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも150倍、少なくとも200倍、少なくとも400倍、又は少なくとも500倍阻害する。
【０５０４】
いくつかの実施形態は、CAPN2及びCAPN9の存在下でCAPN1を選択的に阻害する方法であって、細胞(神経細胞/小グリア細胞/浸潤マクロファージを含む)を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０５０５】
いくつかの実施形態は、CAPN1及びCAPN9の存在下でCAPN2を選択的に阻害する方法であって、細胞(神経細胞/小グリア細胞/浸潤マクロファージを含む)を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０５０６】
いくつかの実施形態は、CAPN2及びCAPN1の存在下でCAPN9を選択的に阻害するための方法であって、細胞(神経細胞/小グリア細胞/浸潤マクロファージを含む)を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０５０７】
いくつかの実施形態は、CAPN9の存在下でCAPN1及びCAPN2を選択的に阻害するための方法であって、細胞(神経細胞/小グリア細胞/浸潤マクロファージを含む)を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０５０８】
いくつかの実施形態は、CAPN2の存在下でCAPN1及びCAPN9を選択的に阻害するための方法であって、細胞(神経細胞/小グリア細胞/浸潤マクロファージを含む)を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０５０９】
いくつかの実施形態は、CAPN1の存在下でCAPN2及びCAPN9を選択的に阻害するための方法であって、細胞(神経細胞/小グリア細胞/浸潤マクロファージを含む)を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０５１０】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9を特異的に阻害する1種若しくは複数の有効量の化合物を投与する工程を含み、前記化合物又は医薬組成物は、本明細書に開示された1種又は複数の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、方法を提供する。
【０５１１】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9を特異的に阻害する1種若しくは複数の有効量の化合物を投与する工程を含み、前記化合物は、本明細書に開示された化合物、又は本明細書に開示された1種若しくは複数の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物から選択される、方法を提供する。
【０５１２】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9を選択的に阻害する1種若しくは複数の有効量の化合物を投与する工程を含み、前記化合物は、本明細書に開示された化合物、又は本明細書に開示された1種若しくは複数の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物から選択される、線維性疾患を処置するための方法を提供する。
【０５１３】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9を選択的に阻害する1種若しくは複数の有効量の化合物を投与する工程を含み、前記化合物は、本明細書に開示された化合物、又は本明細書に開示された1種若しくは複数の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物から選択される、方法を提供する。
【０５１４】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:5の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５１５】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:10の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５１６】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:20の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５１７】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:50の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５１８】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:100の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５１９】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:200の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２０】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:250の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２１】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:500の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２２】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:5の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２３】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:10の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２４】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:20の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２５】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:50の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２６】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:100の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２７】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:200の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２８】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:250の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２９】
いくつかの実施形態は、線維性疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:500の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３０】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:5の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３１】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:10の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３２】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:20の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３３】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:50の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３４】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:100の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３５】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:200の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３６】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:250の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３７】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:500の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を特異的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３８】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:5の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３９】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:10の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４０】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:20の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４１】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:50の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４２】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:100の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４３】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:200の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４４】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:250の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４５】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患を処置するための方法であって、対象に、少なくとも1:1:500の比のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9からなる群から選択される2種以上の酵素を選択的に阻害する1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４６】
いくつかの実施形態は、線維性障害を有する対象の予防的治療又は処置方法であって、それを必要とする対象に本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４７】
いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって影響を受ける障害を有する対象の予防的治療又は処置方法であって、それを必要とする対象に本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４８】
いくつかの実施形態は、筋線維芽細胞分化(例えば、上皮間葉転換/内皮間葉転換(EpMT/EnMT))を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。一態様において、筋線維芽細胞分化(例えば、上皮間葉転換/内皮間葉転換(EpMT/EnMT))を阻害する方法は、in vitro又はin vivoで実施される。
【０５４９】
いくつかの実施形態は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の繊維性合併症、移植臓器の慢性同種移植血管障害及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害に関連する線維症、注射線維症、肝硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患からなる群から選択される疾患若しくは状態、又はこれらからなる群から選択される症状を生じる疾患若しくは状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に本明細書に開示された1種又は複数の有効量の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０５５０】
いくつかの実施形態は、肝線維症を処置するための方法を提供する。
【０５５１】
いくつかの実施形態は、心線維症を処置するための方法を提供する。
【０５５２】
いくつかの実施形態は、関節リウマチ疾患における線維症を処置するための方法を提供する。
【０５５３】
いくつかの実施形態は、対象に対する治療的状況及び予防的状況の両方において、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9によって影響を受ける状態を処置するための方法を提供する。両方の方法は、それを必要とする対象に本明細書に開示された1種又は複数の化合物を投与する工程を含む。
【０５５４】
いくつかの実施形態は、皮膚硬化症候群を処置するための方法を提供する。
【０５５５】
好ましい実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物又は医薬組成物と、他のCAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9阻害剤、例えば、抗CAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9抗体若しくは抗体断片、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9アンチセンス、iRNA、又は他の小分子CAPN1、CAPN2、及び/若しくはCAPN9阻害剤との組み合わせを含む。
【０５５６】
いくつかの実施形態は、筋線維芽細胞分化(例えば、上皮間葉転換/内皮間葉転換(EpMT/EnMT))を阻害するための、本明細書に記載の化合物、組成物又は医薬組成物の組み合わせを含む。いくつかの実施形態は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9の1つ又は複数(又は3つすべて)の阻害剤であり、単独で又は他のTGFβシグナル伝達阻害剤と組み合わせて、肝線維症、腎線維症、肺線維症、過敏性肺炎、間質性線維症、全身性強皮症、黄斑変性症、膵線維症、脾臓線維症、心線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の繊維性合併症、移植臓器の慢性同種移植血管障害及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害に関連する線維症、注射線維症、肝硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに関節リウマチを含む、線維性、硬化性又は炎症後の疾患若しくは状態を処置し、それらから保護し、又はそれらの症状を低減させるために使用することができる、これらの化合物の1種又は複数の組み合わせを含む。
【０５５７】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の薬剤、例えば、抗炎症剤、例えば、糖質コルチコイド、鎮痛剤(例えば、イブプロフェン)、アスピリン、及びTh2型免疫応答を調節する薬剤、免疫抑制剤、例えば、メトトレキサート、マイコフェノレート、シクロホスファミド、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドマイド、レフルノミド、ハイドロキシクロロキン、アザチオプリン、及び可溶性ウシ軟骨、血管拡張剤、例えば、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、ニフェジピン、及びシルデナフィル、IL-6受容体アンタゴニスト、選択的及び非選択的チロシンキナーゼ阻害剤、Wnt経路モジュレーター、PPAR活性剤、カスパーゼ-3阻害剤、LPA受容体アンタゴニスト、B細胞枯渇剤、CCR2アンタゴニスト、ピルフェニドン、カンナビノイド受容体アゴニスト、ROCK阻害剤、miRNA標的化剤、toll様受容体アンタゴニスト、CTGF標的化剤、NADPHオキシダーゼ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、TGFD阻害剤、リラキシン受容体アゴニスト、並びに自己由来脂肪誘導再生細胞との組み合わせを含む。
【０５５８】
適応症
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及びその化合物を含む組成物は、線維症又は炎症から生じる、特に筋線維芽細胞の分化に付随するものを含む、これらの状態の宿主を処置するために使用することができる。状態の例としては、肝線維症(アルコール性、ウイルス性、自己免疫性、代謝性及び遺伝性慢性疾患)、腎線維症(例えば慢性炎症、感染症又はII型糖尿病から生じるもの)、肺線維症(特発性又は環境傷害、例えば、有毒粒子、サルコイドーシス、アスベスト症、過敏性肺炎、細菌感染症、例えば結核、内服薬等から生じるもの)、間質性線維症、全身性強皮症(多くの臓器が線維化する自己免疫疾患)、黄斑変性症(眼の線維性疾患)、膵線維症(例えば、アルコール乱用及び膵臓の慢性炎症性疾患によるもの)、脾臓線維症(鎌状赤血球貧血、他の血液障害に起因するもの)、心線維症(感染、炎症及び肥大に起因するもの)、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、手術の繊維性合併症、移植臓器の慢性同種移植血管障害及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流傷害に関連する線維症、注射線維症、肝硬変症、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患又は障害が挙げられる。
【０５５９】
本発明を更に例示するために、以下の実施例を記載する。実施例は、当然ながら、本発明を特に限定するものと解釈されるべきではない。特許請求の範囲の範囲内におけるこれらの例の変形形態は当業者の知見の範囲内にあり、本明細書において記載及び特許請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示を読み、当該技術分野の技能を備えた当業者であれば、網羅的な実施例なしで、本発明を調製し、用いることができることを理解するであろう。以下の実施例は、本発明を更に説明するものであり、例示目的のみのために用いられており、本発明を限定するものと考えるべきではない。
【実施例】
【０５６０】
一般的手順
本明細書において特許請求されている化合物に関連する前駆体及び官能基を調製するための方法が一般に文献に記載されていることは当業者に明らかであろう。これらの反応において、それら自体は当業者に知られているがより詳細には述べられていない変種を利用することも可能である。文献及び本開示を読んだ当業者は、化合物のいずれをも調製するための十分な技能を備えている。
【０５６１】
有機化学の技術分野の当業者は更なる指示なしに容易に操作を行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは十分に当業者の範囲及び実施の範囲内であると理解される。これらの操作としては、カルボニル化合物のその対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子及び求核両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化並びにけん化等が挙げられる。これらの操作は、March Advanced Organic Chemistry (Wiley)、Carey及びSundberg、Advanced Organic Chemistry (参照により全体が本明細書に組み込まれている)等の標準的教科書に記載されている。特に明記しない限り、本発明のすべての中間体化合物を更に精製することなく使用した。
【０５６２】
当業者は、分子内で他の官能基がマスキング又は保護されている場合に、特定の反応が最も適切に行われ、したがって望ましくない副反応が回避され、及び/又は反応の収率が高められることを容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は、保護基を利用して、そのような高い収率を達成するか、又は望ましくない反応を回避する。これらの反応は文献に見出され、また十分に当業者の知見の範囲内にある。これらの操作の多くの例は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、T.Greene及びP.Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley&Sons(2007)に見出すことができる。
【０５６３】
以下の例示的スキームは、読者への案内のために提供され、本明細書中に例示された化合物を製造するための好ましい方法を表したものである。これらの方法は限定を示すものではなく、これらの化合物を調製するために他の経路が使用され得ることは明らかであろう。そのような方法は、コンビナトリアルケミストリーを含む固相ベースの化学作用を具体的に含む。当業者は、文献及び本開示に示されている方法によって、これらの化合物を調製するための十分な技能を備えている。以下に示されている合成スキームにおいて使用されている化合物の番号付けは、それらの特定のスキームのみを意味し、本出願の他の節における同一の番号付けとして解釈したり、それらと混同したりすべきではない。
【０５６４】
本明細書で使用されている商標は例にすぎず、本発明の時点で使用されている例示的な材料を反映している。当業者は、ロット、製造工程等における改変が予想されることを理解するであろう。したがって、実施例、及び実施例で使用されている商標は非限定的であり、それらは限定的であることを意図するものではなく、当業者が本発明の1つ又は複数の実施形態を実施するために選択し得る例示にすぎない。
【０５６５】
以下の略語は示された意味を有する。
DCM=ジクロロメタン
DIEA= N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF= N,N-ジメチルホルムアミド
DMP=デス・マーチン・ペルヨージナン
DNs=ジニトロスルホニル
ESBL=拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ
EtOAc=エチルアセテート
EA=エチルアセテート
FCC=フラッシュカラムクロマトグラフィー
HATU=2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
MeCN=アセトニトリル
NMR=核磁気共鳴
PE=石油エーテル
Prep=予備的な
Py=ピリジン
Sat.=飽和水性
TBDMSCl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TBS= tert-ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
【０５６６】
以下の例示的スキームは、読者への案内のために提供され、本明細書で提供される化合物を製造するための例示的方法をまとめて表したものである。更に、本明細書に記載の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らして、当業者にとって容易に明らかになるであろう。特に指示がない限り、すべての変数は、上記で定義した通りである。
【０５６７】
(実施例1)
化合物1〜2、5〜6、8、91〜92
【０５６８】
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(1)
【０５６９】
【化４６】
2020500207.tif 000162
【０５７０】
DMF(8mL)中の化合物1A(102mg、1.0当量)、化合物1B(160mg、1.2当量)及びHBTU(250mg、1.25当量)の混合物を、室温で5分間撹拌し、次いでDIEA(0.3mL、3.0当量)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を50mLの酢酸エチル及び20mLのヘキサンで希釈し、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、中間体化合物1C(190mg、収率92%)を得た。
【０５７１】
乾燥THF(15mL)中の化合物1C(190mg、1.0当量)の溶液をN2下で-50℃に冷却し、次いでTHF中の1N LAHの溶液(0.55mL、1.1当量)を-50℃で滴下添加した。反応混合物を-30℃〜-10℃で2時間撹拌し、-20℃にて飽和NaHCO3でクエンチし、次いで3×30mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて、粗混合物を得、これをシリカゲルカラム上で精製した。化合物1(105mg、65%): MS (ESI) m/z (M+H)+: 320.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 4.81(m, 1H), 3.19 (d, 2H) ppm
【０５７２】
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(2)
((S)-5-メチル-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(5)
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-4-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(6)
(S)-3-メチル-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(8)
【０５７３】
化合物2、5、6及び8は、対応するカルボン酸をそれぞれ使用して、実施例1の通りに調製した。化合物2: MS (ESI) m/z (M+H)+: 320.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.6 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 10H), 6.8 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.8 (dd, 1H) ppm.
【０５７４】
化合物5: MS (ESI) m/z (M+H)+: 334.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.67 (s, 1H), 7.54 - 7.4 (m, 6H), 7.3 - 7.2 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.21 (d, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.
【０５７５】
化合物6: MS (ESI) m/z (M+H)+: 337.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.5 - 7.34 (m, 5H), 7.27 - 7.2 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H) ppm.
【０５７６】
化合物8: MS (ESI) m/z (M+H)+: 334.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.59 (s, 0.6H), 9.01 (d, 0.6 H), 8.35 (d, 0.4 H), 7.38 -7.06 (m, 10H),  6.58 (s, 0.6H), 6.48 (s, 0.4 H), 4.82 (m, 0.2 H), 4.54 (m, 0.6 H), 3.98 (m, 0.4 H), 3.25 (dd, 0.6 H), 2.98 (dd, 0.4 H), 2.78 (dd, 0.6 H), 2.7 (dd, 0.4 H), 2.48 (s, 1.8 H0, 2.21 (s, 1.2 H) ppm.
【０５７７】
【化４７】
2020500207.tif 000163
【０５７８】
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(91)
化合物91は、対応する出発物質、化合物91A及び1Bから、実施例1の通りに調製した。化合物91: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.32 -7.18 (m, 8H), 4.88 (m, 1H), 3.26 (m, 2H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.3.
【０５７９】
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド(92)
化合物92は、対応するカルボン酸を使用して、実施例1の通りに調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.07 (s, 1H), 11.92 (d, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.1 -8.0 (m, 3H), 7.5 - 7.46 (m, 10H), 7.32 -7.18 (m, 8H), 5.04 (m, 1H), 3.34 (d, 2H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.4.
【０５８０】
(実施例2)
化合物3〜4
【０５８１】
(S)-1-(ベンゾ[D]チアゾール-2-イル)-N-((S)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(3)
【０５８２】
【化４８】
2020500207.tif 000164
【０５８３】
DMA(15mL)中の化合物3A(500mg、1.0当量)、化合物3B(738mg、1.0当量)、CuI(124mg、0.15当量)及びK2CO3(1.8g、3.0当量)の混合物を、100℃で18時間加熱し、次いで無機物を濾過により除去した。混合物を水(50mL)で希釈し、pH約6に調整し、次いで3×50mLのアセテートで抽出して、中間体化合物3Cを得た。化合物3は、対応するカルボン酸、中間体化合物3Cを使用して、実施例1の通りに調製した。化合物3: MS (ESI) m/z (M+H)+: 380.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92-7.01 (m, 5H), 4.69 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 3H) ppm.
【０５８４】
(S)-1-(ベンゾ[D]オキサゾール-2-イル)-N-((S)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(4)
化合物4は、対応する出発物質を使用して、実施例2の通りに調製した。MS (ESI) m/z (M+H)+: 364.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 1H), 7.69 (br d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.98-7.10 (m, 6H), 4.71 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.19 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 3H) ppm.
【０５８５】
(実施例3)
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-3-フェニルイソチアゾール-4-カルボキサミド(9)
【０５８６】
【化４９】
2020500207.tif 000165
【０５８７】
トルエン(15ml)中の化合物9A(1.2g)の懸濁液に、クロロカルボニルスルフェニルクロリド(1.3ml)を添加した。混合物を100℃で2時間加熱して、透明溶液を得た(ガス発生が観察された)。TLCが完全な変換を示したら、反応混合物を濃縮し、固体残留物をヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、化合物9Bを得た。
【０５８８】
α,α,α-トリフルオロトルエン(10mL)中の化合物9B(1.4g)の溶液に、アセチレンジカルボン酸ジエチル(2.0ml)を添加した。マイクロ波中170℃で1時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、油状残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残留物をヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、化合物9Cを得た。
【０５８９】
水(20mL)中の化合物9C(2.1g)及びNaOH(1.4g)の溶液を、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、水(150mL)で希釈し、濃HCl(水溶液)で酸性化した。沈殿物が形成された。水層をEtOAcで抽出した(2×200mL;沈殿物はゆっくりと溶解した)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、化合物9Dを得た。
【０５９０】
1,2-ジクロロベンゼン(20mL)中の化合物9D(1.8g)の懸濁液を、20分間還流させた(ガス形成が観察される)。反応混合物を冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、濾過して、生成物を沈殿させた。水(40mL)中の粗生成物の懸濁液に、1N NaOH(10ml)を添加した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、濃HClでpH約3に酸性化した。生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、中間体化合物9Eを得た。
【０５９１】
化合物9は、対応するカルボン酸、中間体化合物9Eを使用して、実施例1の通りに調製した。MS (ESI) m/z (M+H)+: 359.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.56 - 7.5 (m, 2H), 7.48 - 7.4 (m, 3H),  7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.1 (d, 2H) ppm.
【０５９２】
(実施例4)
化合物7、10〜11、14、18、20
【０５９３】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(7)
【０５９４】
【化５０】
2020500207.tif 000166
【０５９５】
DMF(3mL)中の化合物7A(50mg、1.0当量)、化合物7B(74mg、1.2当量)及びHBTU(126mg、1.25当量)の混合物を、室温で5分間撹拌し、次いでDIEA(0.15mL、3.0当量)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)及びヘキサン(10mL)で希釈し、1N HCl、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、中間体化合物7C(65mg、収率67%)を白色固体として得た。
【０５９６】
乾燥DCM(10ml)及びDMSO(2mL)中の化合物7C(65mg、1.0当量)の溶液に、DMP(305mg、4.0当量)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、10%Na2S2O3水溶液/飽和NaHCO3水溶液(v/v=1/1、約10mL)を添加することによりクエンチした。有機層を、水性層をDCM(30mL×5)で抽出することにより分離した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得、次いでこれをCH2Cl2/ヘキサン中で摩砕して、純粋な生成物化合物7(29mg、収率45%)を得た。MS (ESI) m/z (M+H)+: 363.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.58 (m, 2H), 4.81(m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H) ppm.
【０５９７】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(10)
対応するカルボン酸を使用して、実施例4の通りに調製した。MS (ESI) m/z (M+H)+: 363.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.15 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 10H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H) ppm.
【０５９８】
【化５１】
2020500207.tif 000167
【０５９９】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-フェニルイソチアゾール-4-カルボキサミド(11)
対応するカルボン酸、中間体化合物9Eを使用して、実施例4の通りに調製した。MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.15 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.5 -7.4 (m, 2H),  7.3 -7.2 (m, 8H), 5.34 (m, 1H), 3.2 (d, 2H) ppm.
【０６００】
(S)-1-(ベンゾ[D]オキサゾール-2-イル)-N-((S)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(14)
中間体化合物14Eは、実施例3の通りに調製した。次いで、化合物14は、対応する中間体カルボン酸、化合物14Eを使用して、実施例4の通りに調製した。化合物14: MS (ESI) m/z (M+H)+: 431.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.14 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.62 -7.56 (m, 2H),  7.3 -7.2 (m, 8H), 5.36 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H) ppm.
【０６０１】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(18)
対応するカルボン酸を使用して、実施例4の通りに調製した。MS (ESI) m/z (M+H)+: 380.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11(d, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.12 - 7 (m, 5H), 5.51 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H) 2.89 (dd, 1H) ppm.
【０６０２】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ベンゾ[D][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(20)
対応するカルボン酸を使用して、実施例4の通りに調製した。MS (ESI) m/z (M+H)+: 422.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.45 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H) ppm.
【０６０３】
(実施例5)
化合物12〜13、15〜17、19、27、44、47、54、60、94、117〜118、128、148、207、235、303〜305、309〜312、23、39、456、461、492
【０６０４】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(12)
【０６０５】
【化５２】
2020500207.tif 000168
【０６０６】
乾燥DMF(20mL)中の化合物12A(5.0g、1.0当量)及び化合物12B(2.64g、1.0当量)の溶液に、4A°モレキュラーシーブ(5.0g、粉末)を添加した。得られた混合物をN2下、室温で20時間撹拌し、濾過してモレキュラーシーブを除去し、ヘキサン(80mL)及び酢酸エチル(80mL)で希釈し、次いで3×50mLの水、50mLの飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルカラム上で精製して、化合物12C(3.2g、収率48%)を透明油状物として得た。
【０６０７】
酢酸(8mL)中の化合物12C(350mg、1.0当量)及び化合物12D(190mg、1.0当量)の混合物を、100℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去したら、残留物を酢酸エチル(80mL)中に懸濁させ、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルカラム上で精製して、化合物12E(100mg、収率25%)を得た。化合物12E(100mg)をMeOH/水中のLiOHで処理して、化合物12F(87mg、収率100%)を得た。
【０６０８】
DMF(5mL)中の化合物12F(85mg、1.0当量)、化合物12G(116mg、1.2当量)及びHBTU(190mg、1.2当量)の混合物を、室温で5分間撹拌し、次いでDIEA(0.3mL、4.0当量)を添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物を50mLの酢酸エチル及び20mLのヘキサンで希釈し、1N HCl、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、中間体化合物12H(150mg、収率94%)を白色固体として得た。
【０６０９】
乾燥DCM(20ml)及びDMSO(2.5mL)中の化合物12H(150mg、1.0当量)の溶液に、DMP(673mg、4.0当量)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物をDCM(80mL)で希釈し、10%Na2S2O3/飽和NaHCO3(v/v=1/1、約20mL)を添加することによりクエンチした。有機層を分離した。水性層をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。固体をCH2Cl2/ヘキサン中で摩砕して、純粋な化合物12(95mg、収率64%)を得た。MS (ESI) m/z (M+H)+: 378.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.17-7.32 (m, 6H), 6.49 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.23 (s, 3H) ppm.
【０６１０】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ベンゾ[D]チアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(13)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(キノリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(15)
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(16)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(17)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(19)
【０６１１】
化合物13、15〜17及び19はそれぞれ、対応するヒドラジン誘導体を利用することにより実施例5の通りに調製した。
【０６１２】
化合物13: MS (ESI) m/z (M+H)+: 434.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.04-7.24 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm.
【０６１３】
化合物:15: MS (ESI) m/z (M+H)+: 428.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.28 (d, 0.5 H), 8.77 (d, 0.5 H), 8.45 (d, 1H), 8 (d, 1H), 7.9 - 7.5 (6 H), 7.2 - 7.1 (6 H), 5.4 (m, 0.5 H4.44 (m, 0.5 H), 3.2 - 2.7 (m, 2H) ppm.
【０６１４】
化合物16: MS (ESI) m/z (M+H)+: 453.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.62 (m, 8H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm.
【０６１５】
化合物17: MS (ESI) m/z (M+H)+: 455.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.35-7.62 (m, 8H), 7.19-7.45 (m, 7H), 6.62 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.82 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm.
【０６１６】
化合物19: MS (ESI) m/z (M+H)+: 461.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.21-7.35 (m, 9H), 6.61 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm.
【０６１７】
【化５３】
2020500207.tif 000169
【０６１８】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(27)
化合物27(30.0mg、収率43.0%、白色固体)は、対応するカルボン酸、化合物27Aから、実施例12の通りに調製した。化合物27: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
【０６１９】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フェニル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド(44)
化合物44(42.4mg、収率:47.7%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物44Aから、実施例12の通りに調製した。化合物44: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.79 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 - 7.39 (m, 3 H), 7.34 - 7.21 (m, 5 H), 5.52 - 5.39 (m, 1 H), 3.23 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 13.6, 10.5 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.0.
【０６２０】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-5-フェニルチアゾール-4-カルボキサミド(54)
化合物54(75mg、収率:75.4%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物54Aから、実施例12の通りに調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 7.81 (br s, 1 H) 7.43 - 7.29 (m, 1 H) 7.41 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.29 (m, 1 H) 7.41 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.08 (m, 5 H) 5.37 (td, J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H) 3.22 - 3.09 (m, 1 H) 3.17 (br dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1 H) 3.06 - 2.92 (m, 1 H) 2.72 - 2.60 (m, 3 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.0.
【０６２１】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(60)
化合物60(40mg、収率36.20%、白色固体)は、対応するカルボン酸、化合物60Aから、実施例5の通りに調製した。化合物60: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H),7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 5.43 - 5.34 (m, 1H),3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 364.1.
【０６２２】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(94)
化合物94は、対応する中間体カルボン酸、化合物94Aから、実施例5の通りに調製した。化合物94: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.8 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.5 - 7.46 (m, 2H), 7.32 -7.18 (m, 8H), 5.41 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 410.9.
【０６２３】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(117)
化合物117(10mg、収率18.29%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物117Aから、実施例5の通りに調製した。化合物117: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 5H), 7.32 - 7.14 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 6H).  MS (ESI) m/z (M + H)+ 405.2.
【０６２４】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-2-フェニルフラン-3-カルボキサミド(118)
化合物118(58mg、収率:55.4%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物118Aから、実施例5の通りに調製した。化合物118: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 7H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
【０６２５】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(TERT-ブチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(128)
化合物128(101.7mg、収率68.04%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物128Aから、実施例5の通りに調製した。化合物128: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 6.74 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 1.16 (s, 9H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 419.3.
【０６２６】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-フェニルオキサゾール-4-カルボキサミド(148)
化合物148(10mg、収率:30.8%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物148Aから、実施例5の通りに調製した。化合物148: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 364.1.
【０６２７】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-シクロプロピル-4-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(207)
化合物207(54.0mg、収率44.09%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物135Aから、実施例5の通りに調製した。化合物207: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.19 - 6.17 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.90- 2.85 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.10 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 420.1.
【０６２８】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(235)
化合物235(61.6mg、収率51.11%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物235Aから、実施例5の通りに調製した。化合物235: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 6H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 407.1.
【０６２９】
((S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(47)
化合物47(90.00mg、収率60.4%、白色固体)は、対応する出発物質、23A及び47Aから、実施例5の通りに調製した。化合物47: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H),7.57 - 7.50 (m, 3H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m,1H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 316.1.
【０６３０】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(303)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(304)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(305)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(309)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(TERT-ブチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(310)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(311)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-クロロ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(312)
【０６３１】
化合物303〜305及び309〜312はそれぞれ、化合物12Gと共に対応するカルボン酸から、実施例5の通りに調製した。
【０６３２】
化合物303: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.51 (s, 1H), 7.9 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.4 - 7.0 (m, 10H), 4.53 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.3.
【０６３３】
化合物304: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.2 - 8.9 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.7 - 7.1 (m, 12H), 5.3 (m, 0.5 H), 4.4 (m, 0.5H), 2.85 - 2.55 (m, 2H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.3.
【０６３４】
化合物305: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.3 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 10H), 5.24 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.3.
【０６３５】
化合物309: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.1 - 7.1 (m, 17H), 5.31 (m, 0.5 H), 4.6 - 4.4 (m, 0.5H), 3.1 - 2.7 (m, 2H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 439.3.
【０６３６】
化合物310: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.1 (d, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H) 2.08 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.3.
【０６３７】
化合物311: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 5H), 6.8 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H) 1.11 (t, 3H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.2.
【０６３８】
化合物312: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.18 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.15 (t, 3H) ppm.  MS (ESI) m/z (M+H)+ 329.1.
【０６３９】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(23)
【０６４０】
【化５４】
2020500207.tif 000170
【０６４１】
THF(10mL)中の化合物23A(500mg、2.46mmol)の溶液に、23B(311mg、2.71mmol)及びEDCI(566mg、2.95mmol)をDCM(10mL)と共に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA(20mL)で希釈した。次いで、混合物をHCl(1M、20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物23C(800mg、粗製、黄色油状物): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 3H).
【０６４２】
化合物23(30.0mg、収率35.0%、白色固体)は、対応する中間体化合物23C及び12Gから、実施例5の通りに調製した。化合物23: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.0.
【０６４３】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(39)
化合物39(5.20mg、収率26.12%、白色固体)は、対応する出発物質、化合物21F及び12Gから、実施例5の通りに調製した。化合物39: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.73 - 8.71 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.1.
【０６４４】
N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(456)
化合物456(240mg、収率86.0%、白色固体)は、対応する出発物質、化合物12F及び3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物456: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.2.
【０６４５】
N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(461)
化合物461(270mg、収率68.77%、白色固体)は、対応する出発物質、化合物60A及び3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物461: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 5.37 (br.s., 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 0.72 - 0.51 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
【０６４６】
(S)-N-(4-アミノ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(492)
化合物492(35mg、収率60.9%、白色固体)は、対応する出発物質、化合物23A及び(3S)-3-アミノ-4-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシブタンアミドから、化合物12の通りに調製し、続いてtert-ブチル基を除去して、最終化合物492を得た。化合物492: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.46 - 5.29 (m, 1H), 3.13 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.63 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.1.
【０６４７】
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(495)
化合物495(4.0g、収率44.68%、白色固体)は、対応する出発物質、化合物12F及び3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド塩酸塩から、化合物12の通りに調製して、最終化合物495を得た。化合物495: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.74 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 5H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.78 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 - 0.62 (m, 1H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H).  MS (ESI) m/z (M+Na)+ 493.1.
【０６４８】
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(531)
化合物531(4.0g、収率44.68%、白色固体)は、対応する出発物質、化合物60A及び3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド塩酸塩から、化合物12の通りに調製して、最終化合物531を得た。化合物531: 1H NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 4.9, 14.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 8.9, 14.0 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.1.
【０６４９】
(実施例6)
化合物21〜22、322、29、31、75、90、279
【０６５０】
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-4-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(21)
【０６５１】
【化５５】
2020500207.tif 000171
【０６５２】
化合物21A(500mg、2.12mmol)、化合物21B(306mg、2.12mmol)及びCs2CO3(2.07g、6.36mmol)から構成される混合物を、110.6℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:2、次いで酢酸:酢酸エチル=1:100)により精製して、化合物21C(80mg、収率12.61%)を薄黄色固体として、化合物21D(125mg、収率21.73%)を黄色固体として得た。
【０６５３】
化合物21C: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６５４】
化合物21D:  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ14.70 (br. s., 1H), 9.33 (s, 1H), 8.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.8.
【０６５５】
MeOH(5mL)及びH2O(2.5mL)中の化合物21C(80mg、267.25μmol)の溶液に、LiOH(19.20mg、801.75μmol)をN2下、25℃で一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水(10mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物21D(71.1mg、収率98.07%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.8.
【０６５６】
DME(3.50mL)中の化合物21D(80mg、294.89μmol)及び1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(21E)(35.6mg、309.63μmol)の溶液に、EDCI(84.8mg、442.34μmol)をN2下、25℃で一度に添加した。得られた混合物を25℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL×3)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体化合物21F(100mg、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+368.9。
【０６５７】
DME(3mL)中の化合物21F(100mg、271.47μmol)及び化合物21G(41.1mg、271.47μmol)から構成される混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N HCl(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL×3)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:2)により精製して、化合物21H(65mg、収率59.20%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.0.
【０６５８】
DMP(63mg、148.34μmol)を、ジクロロメタン(6mL)中の化合物21H(30mg、74.17μmol)の溶液に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。追加のDMP(63mg、148.34μmol)を添加し、混合物を25℃で更に6時間撹拌した。追加のDMP(157mg、0.37mmol)を添加した。更に39時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(35mL)で希釈し、10%Na2S2O3/飽和NaHCO3水溶液(v/v=1/1、約35mL)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水性層をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をi-Pr2O(3mL)で摩砕した。不溶物を収集し、真空中で乾燥させた。化合物21(20mg、収率67%、淡黄色固体): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.71 (br. d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 3H), 4.86 - 4.81(m, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
【０６５９】
(S)-4-(1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(22)
【０６６０】
【化５６】
2020500207.tif 000172
【０６６１】
化合物22(4.70mg、収率16.87%、黄色固体)は、中間体化合物22E、次いで化合物22Gまでの対応する出発物質から、実施例6の通りに調製した。化合物22: 1H NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 10.41 (br. s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H) 7.12 - 7.10 (m, 5H) 4.77 - 4.72 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.0.
【０６６２】
(S)-2-メチル-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(322)
化合物322(102.9mg、収率36.1%、オフホワイトの固体)は、対応する中間体化合物107B及び21G((S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール)から、実施例6の通りに調製した。化合物322: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.55 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 335.1.
【０６６３】
(S)-1-(ベンゾ[D]チアゾール-2-イル)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(29)
【０６６４】
【化５７】
2020500207.tif 000173
【０６６５】
トルエン(200mL)中の化合物29A(20g、133mmol)、2-オキソ酢酸エチル(136g、665mmol)、TsOH.H2O(2.5g、13.3mmol)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.5)は、反応物質29Aがほとんど消費され、1つの新たなスポットが形成されたことを示した。LCMSは、所望のMSを有する1つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製して、化合物29B(30.0g、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.9.
【０６６６】
MeOH(200mL)中のメチル29B(10g、45.4mmol)、Tosmic(17.7g、90.8mmol)、K2CO3(9.4g、68.1mmol)の混合物を、70℃で0.5時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.4)は、29Bが完全に消費され、いくつかの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜3:1)により精製して、化合物29C(1.2g、収率:10.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.58 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.51 (s, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.9.
【０６６７】
THF(30mL)、H2O(5mL)中の29C(1.1g、4.24mmol)の溶液に、NaOH(339mg、8.48mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。LCMSは、29Cが完全に消費され、所望のMSを有する1つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を水(10mL)に溶解し、HCl水溶液(2M)によりpH約5に調整し、濾過し、濾過ケーキを濃縮して、生成物29D(600mg、収率:57.7%)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.9.
【０６６８】
化合物29(55.00mg、収率:76.12%、オフホワイトの固体)は、対応する中間体化合物29D及び21Gから、実施例21の通りに調製した。化合物29: 1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ 9.75 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.90 - 7.75 (m, 3 H), 7.57 - 7.42 (m, 2 H), 7.19 - 7.00 (m, 5 H), 5.04 - 4.94 (m, 1 H), 3.37 - 3.21 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.2.
【０６６９】
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(31)
化合物31(25mg、収率:57.86%、薄黄色固体)は、対応する中間体化合物24E及び21Gから、実施例6の通りに調製した。化合物31: 1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ 9.70 (s, 1 H), 8.45 - 8.39 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 1 H), 7.67 - 7.59 (m, 2 H), 7.39 - 7.32 (m, 2 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 7.26 - 7.21 (m, 2 H), 7.17 - 7.11 (m, 2 H), 4.87 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J = 2.5, 6.5 Hz, 2 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 321.1.
【０６７０】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(5-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(75)
化合物75(43.1mg、収率:66.6%、白色固体)は、対応する中間体化合物74E及び21Gから、実施例6の通りに調製した。化合物75: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.79 (s, 1H), 9.61 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 398.1.
【０６７１】
(S)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(90)
化合物90(20mg、収率:44.4%、白色固体)は、対応する中間体化合物70D及び21G((S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール)から、実施例6の通りに調製した。化合物90: 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 12.77 (br s, 1H), 12.87 - 12.63 (m, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.19 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.1.
【０６７２】
(S)-3-メチル-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(279)
化合物279(102.0mg、304.15μmol、収率55.26%、白色固体)は、対応する中間体化合物245D及び21G((S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール)から、実施例6の通りに調製した。化合物279: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88(d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.34 (s, 1H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 336.1.
【０６７３】
(実施例7)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(24)
【０６７４】
【化５８】
2020500207.tif 000174
【０６７５】
MeOH(25mL)中の化合物24B(16.2g、79.7mmol)の溶液に、化合物24A(5g、53.1mmol)を添加した。混合物を80℃で6時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.24)は、化合物24Aが残っており、より低極性の1つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=30:1〜15:1)により精製して、化合物24C(6g、収率:53.7%)を黄色油状物として得た。
【０６７６】
EtOH(15mL)中の化合物24C(6g、28.5mmol)の混合物に、TosMIC(8.3g、42.8mmol)、K2CO3(11.8g、85.6mmol)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.70)は、化合物24Cが残っており、より高極性の1つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=30:1〜3:1)により精製して、化合物24D(1.60g、収率:25.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
【０６７７】
THF(15mL)及びH2O(5mL)中の化合物24D(1.6g、7.37mmol)の溶液に、LiOH.H2O(618mg、14.7mmol)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSは、化合物24Dが完全に消費され、所望のMSを有する1つの主ピークが検出されたことを示した。次いで、混合物を、HCl(1M)を添加することによりpH約5に調整し、次いで白色固体が析出した。白色固体を濾過し、乾燥させて、化合物24E(1g、収率:71.7%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+189.1。
【０６７８】
化合物24(20mg、収率:33.5%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物24E、及び化合物12Gから、実施例5の通りに調製した。化合物24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (br.s., 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (br.s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 4.0, 14.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.0, 13.6 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.1.
【０６７９】
(実施例8)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(25)
【０６８０】
【化５９】
2020500207.tif 000175
【０６８１】
CCl4(200ml)中の化合物25A(20g、104mmol)の溶液に、SO2Cl2(14g、104mmol)を0.3時間かけて45〜50℃で添加した。次いで、混合物を45〜50℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(200mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(200mL×2)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物25B(25g、粗製)を淡黄色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。1H NMR (CDCl3,400MHz,): δ 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６８２】
EtOH(75mL)中の化合物25B(6.8g、30mmol)及びチオアセトアミド(2.25g、30.0mmol)の混合物を、80℃に加熱し、6時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1)により精製して、化合物25C(3.0g、収率40.4%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６８３】
NaOHの溶液(2N、12mL、24mmol)を、MeOH/H2O混合物(39mL/13mL)中の化合物25C(1.24g、5.01mmol)の溶液に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)で希釈した。揮発性溶媒を蒸発により除去した。残留物をpH約3になるまでHCl(1N)で処理した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、化合物25D(650mg、収率59.2%)を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 2.68 (s, 3H).
【０６８４】
化合物25(25mg、収率42%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物25Dから、実施例5の通りに調製した。化合物25: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 8H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.9, 13.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.1.
【０６８５】
(実施例9)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(26)
【０６８６】
【化６０】
2020500207.tif 000176
【０６８７】
化合物26A(7.2g、37.46mmol、6.5mL)及び酢酸アンモニウム(5.8g、74.92mmol)の混合物をEtOH(70mL)中で混合し、80℃で16時間還流させた。溶媒を除去した後、残留物を水(50mL)に溶解し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。この合わせた有機相を飽和NaHCO3(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜10:1)により精製して、化合物26B(3.5g、収率:48.9%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 3H).
【０６８８】
DCE(4mL)中の化合物26B(2g、10.46mmol)の混合物に、PhI(OAc)2(4.4g、13.60mmol)をN2下、25℃で一度に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製して、化合物26C(400mg、収率:15.3%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.58 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 4H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
【０６８９】
DCE(5mL)及びAcOH(10mL)中の化合物26C(400mg、1.60mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜5:1)により精製して、化合物26D(220mg、収率:53.0%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11 - 7.89 (m, 2H), 7.56 - 7.32 (m, 3H), 4.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.8.
【０６９０】
CHCl3(25mL)中のヨードベンゼン(2.5g、12.25mmol、1.4mL)及び化合物26E(3.59g、13.48mmol)の混合物に、m-CPBA(2.33g、13.48mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。反応後、MTBE(20mL)を反応混合物に添加し、得られた混合物を濾過し、固体をMTBE(30mL)で洗浄し、化合物26Fを白色固体として得た。
【０６９１】
CH3CN(30mL)中のエチル3-オキソ-3-フェニル-プロパノエート26A(500mg、2.60mmol)及び化合物26F(1.58g、3.38mmol)を、80℃で1時間加熱還流し、アセトアミド(461mg、7.80mmol)を混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で0.1時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液を飽和NaHCO3溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により、及び分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製した。化合物26G(50mg、収率:8.32%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.8.
【０６９２】
THF(2mL)及びH2O(2mL)中の化合物26G(60mg、259.46μmol)の混合物に、NaOH(1M、778uL)を0℃で一度に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をMTBE(2×30mL)で抽出し、水(3×30mL)で洗浄した。水層を1N HClでpH約4に酸性化し、次いで溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物5(50mg、収率:86.6%)を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 2.62 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 203.8.
【０６９３】
化合物26(15mg、収率:23.0%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物26Hから、実施例5の通りに調製した。化合物26: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.13 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.77 (br s, 2H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.45 (br dd, J = 5.3, 14.3 Hz, 1H), 3.24 (br dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
【０６９４】
(実施例10)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-フェニル-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド(28)
【０６９５】
【化６１】
2020500207.tif 000177
【０６９６】
化合物28A(200mg、843.63μmol)、フェニルボロン酸(23mg、110.98μmol)及びNa2CO3(22.4mg、2.11mmol)から構成される混合物を、マイクロ波下、110℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(塩基条件)により精製して、化合物28B(23mg、収率11.64%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.44 - 7.58 (m, 5 H), 4.44 (q, J = 7.20 Hz, 2 H), 1.32 (t, J = 7.17 Hz, 3 H).
【０６９７】
MeOH(3mL)及びH2O(1.50mL)中の化合物28B(50mg、213.43μmol)の混合物に、LiOH・H2O(26.9mg、640.29μmol)を一度に添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物をH2O(8mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物28C(38mg、粗製)を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 206.7.
【０６９８】
化合物28(18.9mg、収率38.00%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物28Cから、実施例5の通りに調製した。化合物28: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 381.1.
【０６９９】
(実施例11)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(30)
【０７００】
【化６２】
2020500207.tif 000178
【０７０１】
CH3CN(60mL)中のt-BuONO(3.8mL、30.94mmol)の溶液に、CuBr2(6.91g、30.94mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。次いで、化合物30A(4g、25.78mmol)を少量ずつ添加した。次いで、混合物を70℃に加熱し、12時間撹拌した。反応物をH2O(100mL)で洗浄し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機物を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物30B(6g、粗製)を黒褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+218.9、220.9。
【０７０２】
0℃でTHF(80mL)中のNaH(1.64g、41.09mmol、純度60%)の溶液に、THF(20mL)中の化合物30B(6g、27.39mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、2時間撹拌した。次いで、溶液を0℃に冷却し、THF(100mL)中のSEM-Cl(5.34mL、30.13mmol)の溶液を0℃で添加した。次いで、混合物を25℃まで加温し、12時間撹拌した。反応物を、H2O(100mL)を滴下してクエンチした。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。有機物を収集し、濃縮した。残留物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物30C(3g、収率:31.14%)を黄色油状物として得た。
【０７０３】
ジオキサン(36mL)及びH2O(12mL)中の化合物30C(2.60g、7.44mmol)及びPhB(OH)2(1.09g、8.93mmol)の溶液に、Pd(dtbpf)Cl2(485mg、0.74mmol)及びK3PO4(4.74g、22.32mmol)を添加した。混合物をN2下、70℃で2時間撹拌した。反応物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。有機物を収集し、濃縮した。残留物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物30D(2.40g、収率:93.1%)を無色油状物として得た。MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.1.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.34 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.03 - 0.02 (m, 9H).
【０７０４】
MeOH(4mL)中の化合物30D(200mg、577.20μmol)の溶液を、次いでH2O(4mL)中のNaOH(230mg、5.77mmol)を滴下添加した。混合物を25℃で19時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)の添加により希釈し、次いでMTBE(10mL×2)で抽出した。水層を1N HClによりpH約3に中和し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物30E(140mg、収率:76.17%)を黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.01 - 0.04 (m, 9H).
【０７０５】
化合物30G(140mg、収率:93.72%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物30Eから、実施例5の通りに調製した。化合物30G: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 9H), 5.46 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.03 - 0.00 (m, 9H).
【０７０６】
酢酸エチル(1.00mL)中の化合物30G(18.00mg、36.54μmol)の溶液に、4M HCl/EtOAc(5.00mL)を添加した。次いで、反応物を30℃で4時間撹拌した。反応混合物に石油エーテル(50mL)を添加し、混合物を3分間撹拌し、濾過し、所望の固体を真空中で乾燥させて、化合物30(6.00mg、収率:45.31%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.30 - 5.21(m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.83 (dd, J=9.8, 13.8 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.1.
【０７０７】
(実施例12)
化合物32、458、476〜479、521
【０７０８】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(32)
【０７０９】
【化６３】
2020500207.tif 000179
【０７１０】
CH3CN(60mL)中のt-BuONO(3.19g、30.94mmol、3.67mL)の溶液に、CuBr2(6.91g、30.94mmol)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。次いで、化合物32A(4.00g、25.78mmol)を少量ずつ添加した。70℃に加熱し、12時間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。次いで、混合物をHCl(1M、100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体化合物32B(5.6g、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+220.9。
【０７１１】
DMF(200mL)中の化合物32B(5.6g、25.57mmol)の溶液に、MeI(14.52g、102.28mmol、6.37mL)及びCs2CO3(33.32g、102.28mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(1000mL)で希釈し、酢酸エチル(500mL)で抽出し、次いで有機層をブライン(500mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物(4g)を分取HPLC(塩基性条件)により精製した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5:1)により精製した。化合物32C(1g、収率:16.8%)を白色固体として得た。化合物32D(2g、収率:33.6%)を白色固体として得た。
【０７１２】
化合物32C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 3H).
【０７１３】
化合物32D: 化合物32D : 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 3H).
【０７１４】
ジオキサン(30mL)及びH2O(10mL)中のエチル化合物32D(500.0mg、2.15mmol)、フェニルボロン酸(314.6mg、2.58mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(140.1mg、215.00μmol)、K3PO4(1.37g、6.45mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。N2雰囲気下、70℃で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。次いで、混合物をHCl(1M、50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体化合物32E(480mg、粗製)を褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+230.9。
【０７１５】
MeOH(5mL)及びTHF(5mL)中の化合物32E(380.0mg、1.65mmol)の溶液に、NaOH(2M、16.5mL)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、H2O(10mL)で希釈し、混合物を酢酸エチル(10mL)で抽出し、水相にpH約3になるまでHCl(1M)を添加し、次いで混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物32F(320mg、収率:95.9%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.03 - 11.85 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 3.87 (s, 3H).
【０７１６】
化合物32(40.0mg、収率:64.7%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物32Fから、実施例5の通りに調製した。化合物32: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 8H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
【０７１７】
N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(458)
化合物458(270mg、収率:67.4%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物32F及び3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物458: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.36 - 7.17 (m, 8H), 5.28 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 0.71 - 0.52 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
【０７１８】
(S)-N-(4-フルオロ-3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(476)
化合物476(36.8mg、収率:34.22%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物32F及び(2S,3S)-3-アミノ-1-フルオロ-4-フェニルブタン-2-オール塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物476: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.71 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.1.
【０７１９】
(S)-N-(4-フルオロ-3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(477)
化合物477(110mg、収率:90.33%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物85B及び(2S,3S)-3-アミノ-1-フルオロ-4-フェニルブタン-2-オール塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物477: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 9.08 - 9.00 (m, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 368.1.
【０７２０】
(S)-N-(4-フルオロ-3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(478)
化合物478(82mg、収率:54.97%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物12F及び(2S,3S)-3-アミノ-1-フルオロ-4-フェニルブタン-2-オール塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物478: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.70 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 5.05 - 4.74 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 367.2.
【０７２１】
(S)-N-(4-フルオロ-3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(479)
化合物479(100mg、収率:82.06%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸及び(2S,3S)-3-アミノ-1-フルオロ-4-フェニルブタン-2-オール塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物479: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 8H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.03 - 4.73 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.1.
【０７２２】
(S)-N-(4-フルオロ-3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(2-フルオロ-4-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(521)
化合物521(250mg、収率:78.40%、白色固体)は、対応する中間体エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート及び(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸から、化合物476の通りのカップリング条件を使用して調製し、続いて3-ブロモプロパ-1-インでアルキル化し、次いで、得られた中間体を化合物12の通り加水分解及び(2S,3S)-3-アミノ-1-フルオロ-4-フェニルブタン-2-オール塩酸塩とのカップリングに供して、化合物521を得た。化合物521: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.49 (t, J=2.3 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 452.2.
【０７２３】
(実施例13)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(33)
【０７２４】
【化６４】
2020500207.tif 000180
【０７２５】
化合物33A(46.73mL、342.14mmol)及びブタン-2-オン(30.46mL、342.14mmol)の混合物を、NaOEtの溶液(EtOH(200mL)中のNa(9.5g)により調製した)に0℃で滴下添加した。次いで、反応物を20〜25℃で16時間撹拌した。反応物をHCl(2M)でpH約6〜7に調整し、次いで溶媒を除去して、残留物を得、これを酢酸エチル(500mL)で希釈し、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜10:1)により精製して、化合物33B(23.0g、収率:39.0%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 14.34 (br s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 3H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０７２６】
DMF(100mL)中の化合物33B(10g、58.08mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン(4.85g、58.08mmol、HCl)及び4A°モレキュラーシーブ(10g)の混合物を、20〜25℃で20時間撹拌した。濾過して4A°モレキュラーシーブを除去し、濾液をH2O(800mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(300mL×3)で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜5:1)により精製して、化合物33C(3.5g、収率:29.95%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０７２７】
AcOH(20mL)中の化合物33C(3.5g、17.39mmol)及びフェニルヒドラジン(1.88g、17.39mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH約7〜8に調整し、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜5:1)により精製して、化合物33D(0.3g、1.23mmol、収率7.05%)を黄色固体として、化合物33E(3.0g、12.21mmol、収率70.19%)を黄色油状物として得た。
【０７２８】
化合物33D: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 - 7.37 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.0.
化合物33E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 - 7.31 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.0.
【０７２９】
MeOH(10mL)及びH2O(3mL)中の化合物33D(3.0g、12.28mmol)及びLiOH.H2O(3.09g、73.68mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物をHCl(2M)でpH約3〜4に調整し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して、化合物33F(2.7g、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (br s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 216.9.
【０７３０】
THF(20mL)中の化合物33F(2.7g、12.49mmol)及び1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(1.44g、12.49mmol)の混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでTHF(10mL)中のDCC(2.6g、12.61mmol、2.55mL)の溶液を0℃で滴下添加し、25〜30℃で16時間撹拌した。濾過した後、濾液を濃縮して、化合物33G(4.0g、粗製)を黄色固体として得た。生成物を次の工程で直接使用した。
【０７３１】
DMF(10mL)中の化合物33G(0.2g、638.35μmol)、化合物12G(147.3mg、638.35μmol、HCl)及びDIEA(0.25mL、1.28mmol)の混合物を、20〜25℃で16時間撹拌した。反応物をH2O(60mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈し、20〜25℃で0.5時間撹拌した。白色固体が析出し、これを濾過し、濾過ケーキをH2O(10mL×2)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物33H(100.0mg、収率:39.24%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.53 - 8.11 (m, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 10H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.96 - 5.69 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.0.
【０７３２】
DMSO(5.0mL)中の化合物33H(100mg、254.81μmol)及びDMP(540.4mg、1.27mmol、394.44uL)の混合物を、25〜30℃で16時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びNa2S2O3水溶液(10%)の混合物(80mL、1:1)でクエンチし、20〜25℃で0.5時間撹拌した。白色固体が析出し、これを濾過し、濾過ケーキをH2O(3mL×2)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物33(20.0mg、収率:20%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 8H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.60 (q, J =7.7 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
【０７３３】
(実施例14)
(S)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(34)
【０７３４】
【化６５】
2020500207.tif 000181
【０７３５】
THF(200mL)中の34A(15g、180.53mmol)の溶液に、2-オキソ酢酸エチル(47.9g、234.69mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物34B(55.3g、粗製)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+167.8。
【０７３６】
EtOH(400mL)中の34B(40g、239mmol)の溶液に、K2CO3(50g、362mol)及び1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチル-ベンゼン(40g、204.88mmol)を添加した。混合物を90℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜5:2)により精製して、化合物34C(12g、収率:24.3%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.80 - 11.35 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.17 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 207.0.
【０７３７】
DCM(200mL)中の34C(5g、24.3mmol)、フェニルボロン酸(4.4g、36.4mmol)、Cu(OAc)2(4.4g、24.3mmol)、トリエチルアミン(7.4g、72.8mmol)の混合物を脱気し、O2で3回パージし、次いで混合物をO2雰囲気下、25℃で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜2:1)により精製した。化合物34D(2.3g、収率:33.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (br t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.9.
【０７３８】
THF(30mL)及びH2O(6mL)中の34D(2.5g、8.86mmol)の溶液に、NaOH(708mg、17.7mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、次いでEtOAc(20mL)で洗浄した。水性層を1M HClで(pH約5に)酸性化し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物34E(1.90g、収率:84.31%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 254.9.
【０７３９】
化合物34(50mg、収率:62.8%、白色固体)は、対応する中間体化合物34E及び21Gから、実施例6の通りに調製した。化合物34: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H).  MS (ESI) m/z (M + H2O + H)+ 404.1.
【０７４０】
(実施例15)
化合物35、205
【０７４１】
(S)-N-(1-アミノ-5-メチル-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(35)
【０７４２】
【化６６】
2020500207.tif 000182
【０７４３】
DCM(400mL)中の化合物35A(20g、86.47mmol)、N-メトキシメタンアミン(12.65g、129.71mmol、HCl)、HOBt(11.68g、86.47mmol)の溶液に、DIEA(33.53g、259.41mmol、45.31mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を0℃で0.1時間撹拌し、次いでEDCI(19.89g、103.76mmol)を添加し、添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、残留物をEtOAc(400mL)に溶解し、1N HCl(400mL×2)、飽和NaHCO3(400mL×2)及びブライン(400mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル〜石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製した。化合物35B(40.32g、収率:84.98%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.04 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 10H), 0.93 (dd, J = 6.5, 14.2 Hz, 6H).
【０７４４】
THF(200mL)中のLAH(1.53g、40.41mmol)の混合物に、THF(100mL)中の化合物35B(10.08g、36.74mmol)の溶液をN2雰囲気下、0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。EtOAc(150mL)を反応混合物中に0℃で滴下添加し、1N HClでpH約1〜2に酸性化し、次いで飽和NaHCO3水溶液(150mL×3)及びブライン(150mL)を添加した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物35C(27.89g、収率:88.15%)を黄色油状物として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 - 9.32 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.20 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 10H), 0.93 (dd, J = 1.4, 6.5 Hz, 6H).
【０７４５】
乾燥DCM(40mL)中の化合物35C(4g、18.58mmol)、化合物35D(3.16g、37.16mmol、3.40mL)及びEt3N(2.26g、22.30mmol、3.09mL)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を50mLのDCMで希釈し、0.5N HCl(100mL)、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製した。化合物35E(3.9g、収率:86.63%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.80 (br s, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 0.5H), 3.77 (br s, 0.5H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 10H), 1.03 - 0.89 (m, 6H)
【０７４６】
DMSO(300mL)中の化合物35E(15g、61.90mmol)及びK2CO3(17.11g、123.80mmol)の溶液に、H2O2(70.17g、2.15mol、60mL)をN2下、0℃で添加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(150mL)で希釈し、氷水にて飽和Na2S2O3水溶液(300mL)でゆっくりとクエンチした。混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を飽和Na2S2O3水溶液(300mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)及びMTBE(200mL)で希釈し、固体を収集し、真空中で乾燥させた。化合物35F(15.15g、収率:47.01%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 6.96 (m, 2H), 6.33 (br d, J = 9.0 Hz, 0.6H), 5.95 (d, J = 9.5 Hz, 0.4H), 5.44 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 10H), 0.95 - 0.70 (m, 7H).
【０７４７】
ジオキサン(10mL)中の化合物35F(5.42g、20.82mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、55mL)を25℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、40mLのMTBEを反応混合物中に撹拌し、混合物を5分間添加した。次いで、混合物を濾過して、所望の化合物を得た。化合物35G(3.8g、収率:92.80%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (br s, 1.5H), 7.87 (br s, 0.5H), 7.57 - 7.35 (m, 2H), 4.22 (d, J = 2.5 Hz, 0.7H), 4.02 (d, J = 3.8 Hz, 0.3H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.33 (m, 1.3H), 1.21 (ddd, J = 4.3, 9.5, 14.1 Hz, 0.7H), 0.93 - 0.67 (m, 6H).
【０７４８】
化合物35(48mg、収率:44.55%、白色固体)は、対応する中間体化合物23A及び35Gから、実施例5の通りに調製した。化合物35: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 5.20 (ddd, J = 3.3, 7.0, 10.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 3H).
【０７４９】
(S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-5-フェニルペンタン-3-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(205)
【０７５０】
【化６７】
2020500207.tif 000183
【０７５１】
DCM(100.00mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタン酸(5g、17.90mmol)及びN-メトキシメタンアミン(2.76g、28.26mmol、HCl)、HOBt(2.55g、18.84mmol)の混合物に、DIEA(9.88mL、56.53mmol)及びEDCI(4.33g、22.61mmol)をN2下、0℃で少量ずつ滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈した。2つの層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5N HCl(2×150mL)及びNaHCO3(2×150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜3:1)により精製して、化合物205A(4.15g、収率68.32%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.04 (m, 4H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m , 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (s, 9H).
【０７５２】
THF(15mL)中のLiAlH4(88.3mg、2.32mmol)の溶液に、THF(15mL)中の化合物205A(500mg、1.55mmol)の溶液をN2雰囲気下、0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N HCl(20mL)、飽和NaHCO3(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物205B(400mg、1.52mmol)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.4 (s, 1H), 7.33 - 7.05 (m, 5H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.71 - 2.51 (m, 2H), 1.97 - 1.9 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.25 (m, 10H).
【０７５３】
乾燥DCM(60mL)中の化合物205B(1.86g、7.06mmol)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(1.29mL、14.12mmol)及びEt3N(1.17mL、8.47mmol)の溶液を、30℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、0.5N HCl(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜3:1)により精製して、化合物205C(900mg、収率43.90%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.21 (m, 5H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 4.70 - 4.29 (m, 1H), 3.80 - 3.51 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.04 - 1.64 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 9H).
【０７５４】
DMSO(18mL)中の化合物205C(900mg、3.1mmol)及びK2CO3(856.9mg、6.2mmol)の溶液に、H2O2(3.06mL、106.14mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、氷水にて飽和Na2S2O3水溶液(500mL)でゆっくりとクエンチした。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、合わせた抽出物を飽和Na2S2O3水溶液(2×300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。混合物をMTBEで処理し、次いでこれを濾過して、化合物205D(500mg、収率52.30%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.34 - 7.11 (m, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 1H), 5.54 - 5.35 (m, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (s, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 9H).
【０７５５】
ジオキサン(2mL)中の化合物205D(250mg、810.71μmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、1.06mL)を25℃で添加した。添加後、反応物を32℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜1:2)により精製して、化合物205E(180mg、収率90.64%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.15 - 8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.05 (m, 5H), 6.52 - 6.24 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 1.95 - 1.61 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H).
【０７５６】
化合物205(23.5mg、収率31.69%、黄色固体)は、対応する中間体化合物23A及び205Eから、実施例5の通りに調製した。化合物205: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 4H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.1.
【０７５７】
(実施例16)
化合物36、49、409、455
【０７５８】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(36)
【０７５９】
【化６８】
2020500207.tif 000184
【０７６０】
AcOH(50mL)中の化合物36B(1.31g、9.08mmol)の溶液に、化合物36A(1g、9.08mmol)を添加した。混合物を120℃で1時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)に入れた。有機層を水(10mL)、NaHCO3で洗浄してpH約8〜9にし、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜5:1)により精製して、化合物36C及び36Dを得た。化合物36C(500mg、2.29mmol、収率25.24%、白色固体): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.79 (m, 2H), 7.67 - 7.45 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物36D(1g、収率50.47%、白色固体): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.89 (m, J=4.9 Hz, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
【０７６１】
中間体化合物36F(39.6mg、収率90%、白色固体)は、化合物36Cから、実施例85の通りに調製した。MS(ESI)m/z(M+1)+205。化合物36(15.5mg、収率43.77%、褐色固体)は、対応する中間体化合物36Fから、実施例5の通りに調製した。化合物36: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.95 (m, 2H), 8.50 - 8.39 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
【０７６２】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(49)
化合物36に使用した通りの手順に従って、化合物49(21mg、収率38.4%、白色固体)を、対応する中間体化合物36Dから調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 8.98 (m, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+Na)+ 379.
【０７６３】
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(409)
化合物36に使用した通りの手順に従って、化合物409(4225.7mg、収率80.2%、白色固体)を、対応する出発物質、すなわち4-ヒドラジニルピリミジン及び中間体化合物274Dから調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 379.0.
【０７６４】
N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(455)
【０７６５】
化合物36に使用した通りの手順に従って、化合物455(180mg、収率71.6%、白色固体)を、対応する出発物質、すなわち36F及び3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミドから調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 9.00 (m, 1H), 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 0.67 - 0.54 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2.
【０７６６】
(実施例17)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2H-インダゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(37)
【０７６７】
【化６９】
2020500207.tif 000185
【０７６８】
トルエン(40mL)中の化合物37A(250mg、2.12mmol)、Cs2CO3(2.07g、6.36mmol)の混合物を、110℃で13時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5:1)により精製して、化合物37B(43.75mg、収率7.55%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z (M+1)+ 274.  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 1.28 (m, 3H).
【０７６９】
水(1mL)及びMeOH(5mL)中の化合物37B(35mg、128.06μmol)、LiOH(9.2mg、384.18μmol)の混合物を、27℃で2時間撹拌した。MeOHを蒸発させた。残留物に、水(10mL)を添加した。混合物をMTBE(5mL)で抽出し、分離した。水性層を1N HClでpH約3に酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物37D(25.3mg、収率80.55%)を褐色固体として得た。
【０７７０】
化合物37(4mg、8.47μmol、収率5.95%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物37Dから、実施例5の通りに調製した。化合物37: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.72 - 12.49 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 6.98 (m, 6H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 2H).
【０７７１】
(実施例18)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(38)
【０７７２】
【化７０】
2020500207.tif 000186
【０７７３】
AcOH(30mL)中の化合物ナフタレン-1-イルヒドラジン塩酸塩(4.05g、20.81mmol)及び化合物38A(3.0g、20.81mmol)から構成される混合物を、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2(100mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、化合物38B(154.3mg、収率2.79%)を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 267.1.
【０７７４】
MeOH(10mL)及びH2O(5mL)中の化合物38B(160mg、570.78μmol)の混合物に、LiOH.H2O(71.9mg、1.71mmol)を一度に添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物をH2O(10mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物38C(140mg、収率97.23%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 252.9.
【０７７５】
化合物38(10.6mg、収率13.31%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物38Cから、実施例5の通りに調製した。化合物38: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.33 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 427.2.
【０７７６】
(実施例19)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(1H-インダゾール-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(40)
【０７７７】
【化７１】
2020500207.tif 000187
【０７７８】
トルエン(40mL)中の化合物40A(500mg、2.12mmol)、インダゾール(250.5mg、2.12mmol)、Cs2CO3(2.07g、6.36mmol)から構成される混合物を、110.6℃で16時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(HCl条件)により精製して、化合物40B(56mg、収率9.67%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０７７９】
MeOH(2mL)中の化合物40B(50mg、182.94μmol)の混合物に、LiOH(13.1mg、548.83μmol)を一度に添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物をH2O(8mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物40C(42mg、収率93.61%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
【０７８０】
DME(5mL)中の化合物40C(42mg、171.25μmol)及び1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(20.7mg、179.81μmol)から構成される溶液に、EDCI(49.24mg、256.87μmol)をN2下、25℃で一度に添加した。混合物を25℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してDMEを除去した。残留物をEtOAc(60mL)で希釈し、1N HCl(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL×3)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物40D(60mg、粗製)を薄黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+1)+342.8。
【０７８１】
化合物40(15.10mg、収率50.57%、白色固体)は、対応する出発物質、化合物40D及び12Gから、実施例6の通りに調製した。化合物40: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 5H), 6.77 (br s, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 420.1.
【０７８２】
(実施例20)
化合物41〜43、64〜65、67、71、76、87、100、116、132、134〜135、137、203〜204
【０７８３】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(41)
【０７８４】
【化７２】
2020500207.tif 000188
【０７８５】
DMF(1.5mL)中の化合物24E(100mg、528μmol)及び化合物41B(148mg、634μmol)の混合物に、HBTU(240mg、634μmol)を25℃で一度に添加し、5分間撹拌し、次いでDIEA(273mg、2.1mmol)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。LCMSは、化合物24Eが残っており、所望のMSが検出されたことを示した。次いで、残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物41A(130mg、収率:60.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.12 (br s, 1H), 8.49 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 5H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.38 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.2.
【０７８６】
DCM(10mL)中の化合物41A(130mg、320μmol)の溶液に、DMP(543mg、1.3mmol、397uL)を0℃で一度に添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。LCMSは、化合物41Aが完全に消費され、所望のMSを有する1つの主ピークが検出されたことを示した。次いで、混合物をDCM(80mL)で希釈し、10%Na2S2O3/飽和NaHCO3水溶液(v/v=1/1、20mL)を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水性層をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。次いで、残留物をイソプロピルエーテル(20mL)からの再結晶により精製して、化合物41(20.6mg、収率:30.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.79 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.24 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.2.
【０７８７】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(42)
化合物42(19.3mg、収率:55.2%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物34Eから、実施例20の通りに調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.34 - 5.26 (m, 1 H), 3.21 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 13.8, 10.3 Hz, 1 H), 2.81 - 2.72 (m, 1 H), 0.71 - 0.63 (m, 2 H), 0.62 - 0.53 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.1.
【０７８８】
(S)-1-(ベンゾ[D]チアゾール-2-イル)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(43)
化合物43(24.4mg、収率:43%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物29Dから、実施例20の通りに調製した。化合物43: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.77 (br d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 - 7.43 (m, 2 H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 4 H), 7.22 - 7.12 (m, 1 H), 5.34 - 5.16 (m, 1 H), 3.18 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 1 H), 2.72 (br d, J = 4.2 Hz, 1 H), 0.69 - 0.58 (m, 2 H), 0.54 (br d, J = 2.9 Hz, 2 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1
【０７８９】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(65)
【０７９０】
【化７３】
2020500207.tif 000189
【０７９１】
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中の化合物65A(80mg、366.62μmol)の混合物に、LiOH.H2O(27.1mg、645.87μmol)を添加した。混合物を31℃で1時間撹拌した。混合物を蒸発させてMeOHを除去し、次いでこれを水(3×50mL)で洗浄し、MTBE(2×50mL)で抽出した。水層を1N HClでpH約4に酸性化し、次いで溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物65B(50mg、収率66.79%)を白色固体として得た。
【０７９２】
化合物65(11.8mg、収率87.93%、白色固体)は、対応する中間体化合物65B及び41Bから、実施例20の通りに調製した。化合物65: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 2H), 8.87 - 8.79(m, 1 H), 8.51 - 8.44 (m,1H), 7.62 - 7.55 (m,1H), 7.34 - 7.09 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 1H),2.81 - 2.71 (m,1H), 2.56 (s, 3H), 0.71 - 0.54 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2.
【０７９３】
【化７４】
2020500207.tif 000190
【０７９４】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2H-インダゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(64)
化合物64(48.2mg、収率87.93%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物64Aから、実施例20の通りに調製した。化合物64: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.99 - 11.83 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 - 8.84 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 5H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 0.73 - 0.54 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
【０７９５】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(67)
化合物67(30.8mg、収率38.6%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物67Aから、実施例20の通りに調製した。化合物67: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 432.1.
【０７９６】
(S)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(71)
化合物71(75mg、収率:78.1%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物70Dから、実施例20の通りに調製した。化合物71: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 6H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 0.70 - 0.42 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.0.
【０７９７】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(5-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(76)
化合物76(24.7mg、収率:44.7%、白色固体)は、対応する中間体化合物74Eから、実施例20の通りに調製した。化合物76: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.46 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.93 (br s, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.86 -2.82 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.64 -0.62 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 481.0.
【０７９８】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(87)
化合物87(60.0mg、収率75.3%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物21Dから、実施例20の通りに調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.72 (br. d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 5H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.68 - 0.58 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 486.1.
【０７９９】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(100)
化合物100(85mg、収率:83.27%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物23Aから、実施例20の通りに調製した。化合物100: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.94 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 5.48 (ddd, J = 3.3, 7.6, 10.7 Hz, 1H), 3.25 (br dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 0.73 - 0.56 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.1.
【０８００】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソチアゾール-4-カルボキサミド(116)
化合物116(88.00mg、収率87.41%、オフホワイトの固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物96Dから、実施例20の通りに調製した。化合物116: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 5H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.86 (br s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 5.93 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 2H), 0.69 - 0.53 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.1.
【０８０１】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(132)
化合物132(72.8mg、収率60.40%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物136Cから、実施例20の通りに調製した。化合物132: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 418.1.
【０８０２】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(134)
化合物134(57.4mg、収率62.9%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物133Dから、実施例20の通りに調製した。化合物134: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (br s, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.1.
【０８０３】
(S)-2-シクロプロピル-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(135)
化合物135(52.8mg、収率53.03%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物135Aから、実施例20の通りに調製した。化合物135: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.85 (br s, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H),2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
【０８０４】
(S)-3-(tert-ブチル)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(137)
化合物137(96.70mg、収率64.74%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物128Aから、実施例20の通りに調製した。化合物137: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.27(m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 5H), 6.87 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 459.2.
【０８０５】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(203)
化合物203(30mg、収率60.18%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物82Dから、実施例20の通りに調製した。化合物203: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.84 (br s, 1H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 500.1.
【０８０６】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド(204)
化合物204(4mg、収率8.9%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物204Aから、実施例20の通りに調製した。化合物204: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) T = 80 : δ 8.55 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
【０８０７】
(実施例21)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(45)
【０８０８】
【化７５】
2020500207.tif 000191
【０８０９】
ジオキサン(30mL)及びH2O(10mL)中のエチル化合物32C(500.0mg、2.15mmol)、フェニルボロン酸(262.1mg、2.15mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(140.1mg、215.00μmol)、K3PO4(1.37g、6.45mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、HCl(1M、50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体化合物45A(490mg、粗製)を褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+230.9。
【０８１０】
MeOH(5mL)及びTHF(5mL)中の化合物45A(490.0mg、2.13mmol)の溶液に、NaOH(2M、21.28mL)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、H2O(10mL)で希釈し、混合物を酢酸エチル(10mL)で抽出し、水相にpH約3になるまでHCl(1M)を添加し、次いで混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物45B(400mg、収率:93.0%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 5H), 3.63 (s, 3H).
【０８１１】
化合物45(50.0mg、収率:71.4%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物45Bから、実施例5の通りに調製した。化合物45: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.85 - 6.65 (m, 3H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.55 - 5.40 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
【０８１２】
(実施例22)
(S)-N-(4-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(46)
【０８１３】
【化７６】
2020500207.tif 000192
【０８１４】
DMF(150mL)中の化合物46A(13g、44.02mmol、1当量)の溶液に、K2CO3(12.17g、88.04mmol、2当量)を0℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で0.2時間撹拌し、次いでCH3I(8.97g、63.20mmol、3.93mL)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を25℃で18.8時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物46B(13.4g、収率:98.4%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.96 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０８１５】
THF(10mL)中のLAH(490mg、12.92mmol、2当量)の溶液を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、THF(30mL)中の化合物46B(2g、6.46mmol、1当量)の混合物を滴下添加し、次いで混合物をN2雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(0.5mL)の添加によりクエンチし、次いでNaOH(H2O中15%、0.5mL)、H2O(1.5mL)を添加し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、30分間撹拌し、次いで濾過して、有機層を得た。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物46C(1.48g、収率:81.4%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.69 (br s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 2.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０８１６】
DCM(10mL)中のDMP(1.51g、3.56mmol)の溶液を脱気し、N2で3回パージし、次いでDCM(10mL)中の化合物46C(500mg、1.78mmol)を滴下添加し、次いで混合物をN2雰囲気下、25℃で20時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(15mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)の添加によりクエンチし、次いでDCM(10mL)で希釈し、H2O(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物46D(430mg、収率:86.48%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.84 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０８１７】
DCM(20mL)中の化合物46D(1.53g、5.48mmol)の溶液に、化合物2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(3.30g、38.78mmol、3.55mL)及びEt3N(832mg、8.22mmol、1.14mL)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(20mL)の添加によりクエンチし、次いでH2O(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜4:1)により精製して、化合物46E(980mg、収率:58.37%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.72 (m, 3H), 3.07 - 2.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０８１８】
DMSO(15mL)中の化合物46E(980mg、3.20mmol)及びK2CO3(885mg、6.40mmol)の溶液に、H2O2(9.3mL、純度:30%)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物46F(560mg、収率:53.95%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.72 (m, 3H), 3.07 - 2.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０８１９】
EtOAc(5mL)中の化合物46F(500mg、1.54mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、5mL)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をMTBE(20mL)で希釈し、濾過して、化合物46G(300mg、収率:73.97%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.81 (m, 3H), 7.51 (br s, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 2H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.65 - 6.35 (m, 1H), 4.21 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.53 (br s, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 2H).
【０８２０】
化合物46(65mg、収率:65.3%、白色固体)は、対応する中間体化合物、23A及び46Gから、実施例15の通りに調製した。化合物46: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.64 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 5.48 - 5.36 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.23 - 2.95 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 408.1.
【０８２１】
(実施例23)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(48)
【０８２２】
【化７７】
2020500207.tif 000193
【０８２３】
0℃に冷却したCHCl3(200mL)中の化合物48A(40g)の溶液に、二塩化スルフリル(34g)を滴下添加した。混合物を30℃に0.5時間加温し、70℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をクロロホルム(40mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(40mL×2)、水(20mL)、次いでブライン(30mL)で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、化合物48B(47g、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.87 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.29 - 5.26 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.40 - 1.14 (m, 3H).
【０８２４】
NH2CHO(40g、882.40mmol、35mL)及び水(3.2g、176.48mmol)中の化合物48B(20g)の溶液を、180℃で3.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水(50ml)を添加し、混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40mL/分で0〜100%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、化合物48C(1.3g)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=7.3 Hz, 7H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 1.24 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.10 (m, 1H).
【０８２５】
EtOH(20mL)中のエチル化合物48C(800mg、3.70mmol)の溶液に、H2O(20mL)中のKOH(2.1g、37.00mmol)の溶液を0℃で添加した。添加後、反応混合物を70℃で16時間撹拌し、20mLの水を反応混合物中に添加し、混合物をMTBE(20mL)で抽出した。水性層を1N HClでpH約4に酸性化し、濾過して、所望の化合物を得た。濾液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物48D(500mg、収率71.81%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.42 - 12.33 (m, 1H), 7.97 - 7.67 (m, 3H), 7.48 - 7.21 (m, 3H).
【０８２６】
化合物48(10mg、収率25.1%、薄黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物48Dから、実施例5の通りに調製した。化合物48: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.17(m, 1H), 8.00-7.53 (m, 5H), 7.46 - 7.13 (m, 8H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 3.32 - 3.21(m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 363.2.
【０８２７】
(実施例24)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(50)
【０８２８】
【化７８】
2020500207.tif 000194
【０８２９】
トルエン(200mL)中の化合物50A(20g、133mmol)、化合物50B(136g、665mmol)、TsOH.H2O(2.5g、13.3mmol)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf約0.5)は、50Aがほとんど消費され、1つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製して、化合物50C(30g、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.9.
【０８３０】
MeOH(200mL)中のメチル50C(10g、45.4mmol)、TosMIC(17.7g、90.8mmol)、K2CO3(9.4g、68.1mmol)の混合物を、70℃で0.5時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.4)は、50Cが完全に消費され、いくつかの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜3:1)により精製して、化合物50D(1.2g、収率:10.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.58 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.51 (s, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.9.
【０８３１】
THF(30mL)、H2O(5mL)中の50D(1.1g、4.24mmol)の溶液に、NaOH(339mg、8.48mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。LCMSは、50Dが完全に消費され、所望のMSを有する1つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を水(10mL)に溶解し、HCl水溶液によりpH約5に調整し、濾過し、濾過ケーキを濃縮して、生成物50E(0.6g、収率:57.7%)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.9.
【０８３２】
化合物50(12.9mg、収率:18.8%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物50Eから、実施例5の通りに調製した。化合物50: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.12 - 8.03 (m, 2 H) 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.57 - 7.45 (m, 2 H) 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 4 H) 7.20 - 7.16 (m, 1 H) 5.33 - 5.20 (m, 1 H) 3.18 (br dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1 H) 2.90 - 2.76 (m, 1 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 420.0.
【０８３３】
(実施例25)
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(1H-インダゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(51)
【０８３４】
【化７９】
2020500207.tif 000195
【０８３５】
MeOH(90mL)中の51A(8.7g、65.3mmol)の溶液に、2-オキソ酢酸エチル(20g、98.01mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物51B(15g、粗製)を褐色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０８３６】
EtOH(400mL)中の51B(15g、69.1mmol)の溶液に、K2CO3(14.5g、104mmol)及びTosMIC(11.6g、59.4mmol)を添加した。90℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜1:1)により精製して、化合物51C(2.9g、収率:16.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０８３７】
THF(40mL)及びH2O(8mL)中の51C(2.9g、11.3mmol)の溶液に、NaOH(905mg、22.6mmol)を添加した。混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、EtOAc(20mL)で抽出した。水性層を1M HClでpH約5に酸性化し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、51D(1.5g、収率:58.1%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
【０８３８】
THF(10mL)、DCM(5mL)及びDMF(10mL)中の51D(500mg、2.19mmol)及び1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(252mg、2.19mmol)の溶液に、EDCI(420mg、2.19mmol)を0℃で添加した。添加後、混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、1N HCl(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の51E(476mg、収率:66.8%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 2.77 (s, 5H).
【０８３９】
化合物51(28.5mg、収率:29.1%、黄色固体)は、対応する中間体化合物51E及び41Bから、実施例20の通りに調製した。化合物51: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.49 - 7.34 (m, 3 H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.23 - 7.10 (m, 4 H), 7.09 - 6.90 (m, 3 H), 5.65 - 5.53 (m, 1 H), 3.33 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1 H), 2.75 (td, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 0.76 - 0.86 (m, 2 H), 0.55 (br d, J = 2.6 Hz, 2 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.1.
【０８４０】
(実施例26)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(52)
【０８４１】
【化８０】
2020500207.tif 000196
【０８４２】
MeOH(40mL)中の化合物52A(4.2g、23.8mmol)及び2-オキソ酢酸エチル(14.6g、71.4mmol)の混合物を、70℃で6時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf約0.7)は、化合物52Aが完全に消費され、より低極性の1つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1)により精製して、化合物52B(7g、粗製)を黄色油状物として得た。
【０８４３】
EtOH(15mL)中の化合物52B(7g、23.9mmol)及びK2CO3(6.6g、47.8mmol)の混合物に、TosMIC(6.9g、35.9mmol)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf約0.55)は、化合物52Bが完全に消費され、より大きな極性の1つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル:酢酸エチル=15:1〜5:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物52C(6g、粗製)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+299.9。
【０８４４】
THF(20mL)及びH2O(6mL)中の化合物52C(3.5g、11.69mmol)の溶液に、LiOH.H2O(981mg、23.3mmol)を一度に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf約0.25)は、化合物52Cが完全に消費され、1つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を、HCl(2M)を添加することによりpH約5に調整し、次いで白色固体が析出し、濾過し、減圧下で乾燥させて、化合物52D(1.5g、収率:47.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H).
【０８４５】
化合物52(50.9mg、収率:43%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物52Dから、実施例5の通りに調製した。化合物52: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.7, 13.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.0.
【０８４６】
(実施例27)
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(53)
【０８４７】
【化８１】
2020500207.tif 000197
【０８４８】
0℃でTHF(10mL)中の化合物53A(600mg、2.21mmol)及び化合物1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(254mg、2.21mmol)の混合物に、DCM(5mL)中のEDCI(423mg、2.21mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf約0.4)は、化合物53Aが完全に消費され、より低極性の1つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄した。有機物を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の中間体化合物53B(700mg、収率:85.9%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 2.88 (s, 4H).
【０８４９】
化合物53(41mg、収率:34.3%、白色固体)は、対応する中間体化合物53Bから、実施例20の通りに調製した。化合物53: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.1.
【０８５０】
(実施例28)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド(55)
【０８５１】
【化８２】
2020500207.tif 000198
【０８５２】
MeCN(50mL)中の化合物55A(2.5g、26.8mmol)の溶液に、t-BuONO(4.15g、40.3mmol)を0℃で添加し、続いてTMSN3(4.64g、40.3mmol)を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、中間体化合物55B(4g、粗製)を黄色油状物として得た。
【０８５３】
トルエン(20mL)中の化合物55B(4g、粗製)及び化合物エチルブタ-2-イノエート(1g、8.92mmol)の混合物を、110℃で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製して、化合物55C(150mg、収率:7.27%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０８５４】
THF(2mL)及びH2O(2mL)中の化合物55C(150mg、649μmol)の溶液に、NaOH(51.9mg)を添加した。反応混合物を20℃で30分間撹拌した。TLCは、より高極性の新たなピークが生成されたことを示した。溶媒を蒸発させ、pH約6になるまで1M HClを添加した。混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、化合物55D(120mg、収率:91.0%)を黄色固体として得た。
【０８５５】
化合物55(46mg、121μmol、収率:42.0%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物55Dから、実施例5の通りに調製した。化合物55: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 7H), 5.38 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
【０８５６】
(実施例29)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド(56)
【０８５７】
【化８３】
2020500207.tif 000199
【０８５８】
CHCl3(20mL)中の化合物56A(1.0g、4.08mmol)、化合物N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(478mg、4.90mmol、HCl)、HOBt(552mg、4.08mmol)及びNMM(1.24g、12.24mmol、1.35mL)の混合物を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、次いでEDCI(1.17g、6.12mmol)を少量ずつ添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で20時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)の添加によりクエンチし、次いでDCM(10mL)で希釈した。合わせた有機層を1N HCl(15mL×2)、飽和NaHCO3水溶液(15mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物56B(1.15g、収率:97.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.51 - 1.27 (m, 11H), 0.87 (s, 9H).
【０８５９】
THF(10mL)中のLAH(303mg、7.98mmol)の溶液を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、THF(20mL)中の化合物56B(1.15g、3.99mmol)の混合物を滴下添加し、次いで混合物をN2雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)の添加によりクエンチし、次いで1N HCl(50mL)を添加し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、30分間撹拌し、次いで濾過して、有機層を得た。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物56C(900mg、収率:98.4%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 1.86 - 1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.03 - 0.91 (m, 9H).
【０８６０】
DCM(20mL)中の化合物56C(900mg、3.92mmol)の溶液に、化合物2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(2.33g、27.32mmol、2.50mL)及びEt3N(595mg、5.88mmol、815uL)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(20mL)の添加によりクエンチし、次いでH2O(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物56D(930mg、収率:92.55%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.06 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 3.73 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (br d, J = 6.8 Hz, 9H), 1.10 - 0.80 (m, 9H).
【０８６１】
DMSO(15mL)中の化合物56D(930mg、3.63mmol)及びK2CO3(1.00g、7.26mmol)の溶液に、H2O2(4.12g、36.30mmol、3.49mL、純度:30%)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をDCM(0.1mL)及びPE(5mL)中で30分間撹拌し、濾過して、化合物56E(480mg、収率:48.20%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 6.83 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 1.77 (br s, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 0.94 (d, J = 10.1 Hz, 9H).
【０８６２】
EtOAc(5mL)中の化合物56E(480mg、1.75mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、5mL)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をPE(20mL)で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物56F(360mg、収率:97.63%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br s, 1H), 7.92 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 4.21 - 3.93 (m, 1H), 3.33 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.24 (m, 2H), 0.86 (s, 9H).
【０８６３】
化合物56(94.20mg、収率:85.26%、白色固体)は、対応する中間体化合物、23A及び56Fから、実施例35の通りに調製した。化合物56: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.61 (m, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 5.25 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 1.63 - 1.28 (m, 2H), 0.98 - 0.76 (m, 9H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 358.2.
【０８６４】
(実施例30)
(S)-N-(4-アミノ-1-(1H-インドール-3-イル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(57)
【０８６５】
【化８４】
2020500207.tif 000200
【０８６６】
CHCl3(150mL)中の化合物57A(5.00g、16.43mmol)、化合物N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1.76g、18.07mmol、HCl)、HOBt(2.22g、16.43mmol)及びNMM(4.99g、49.29mmol、5.42mL)の混合物を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、次いでEDCI(4.72g、24.65mmol)を少量ずつ添加し、次いで混合物をN2雰囲気下、25℃で23時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によりクエンチし、次いで1N HCl(200mL)で希釈し、NaHCO3(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=6/1〜1/1)により精製して、化合物57B(5.94g)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 4.59 (br s, 1H), 3.70 (br s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
【０８６７】
THF(10mL)中のLAH(330mg、8.64mmol)の溶液に、次いでTHF(20mL)中の化合物57B(2.00g、5.76mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃でのEtOAc(10mL)の添加によりクエンチし、次いで1N HCl(40mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(40mL)及びNaHCO3(30mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物57C(1.55g、収率:93.33%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 - 10.75 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.50 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 9H).
【０８６８】
DCM(30.00mL)中の化合物57C(1.50g、5.20mmol)の溶液に、化合物N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(885mg、10.40mmol、960uL)及びEt3N(790mg、7.80mmol、1.08mL)を添加した。25℃で20時間撹拌した後、反応混合物を0.5N HCl30mLの添加によりクエンチし、次いでDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物57D(1.74g、黄色固体): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.51 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.16 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０８６９】
DMSO(25.00mL)中の化合物57D(1.74g、5.52mmol)及びK2CO3(1.53g、11.04mmol)の溶液に、H2O2(6.43g、189.00mmol、5.45mL)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、次いでNa2S2O3(50mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(50mL×3)及びNa2S2O3(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/2〜0:1)により精製して、化合物57E(689.60mg、収率:37.47%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.06 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 4H), 5.42 (br s, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 3H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０８７０】
EtOAc(5.00mL)中の化合物57E(680.00mg、2.04mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(5.00mL)を添加した。混合物を25℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、化合物57F(400.00mg、収率:72.69%、HCl)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.70 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.08 - 2.80 (m, 2H).
【０８７１】
化合物57(11.20mg、収率:29.41%、白色固体)は、対応する中間体化合物、23A及び57Fから、実施例15の通りに調製した。化合物57: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br s, 1H), 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 5.56 (br s, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
【０８７２】
(実施例31)
(S)-N-(4-アミノ-1-(1H-インドール-3-イル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(58)
【０８７３】
【化８５】
2020500207.tif 000201
【０８７４】
CHCl3(100mL)中のN-メトキシメタンアミン(1.89g、19.42mmol)、化合物58A(5.0g、17.65mmol)、HOBt(2.38g、17.65mmol)及びNMM(52.95mmol、5.8mL)の溶液を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、次いでEDCI(5.1g、26.48mmol)を少量ずつ添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で洗浄した。有機層を1mol/L HCl(100mL×2)、飽和NaHCO3(100mL×2)及び飽和ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);80g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、40mL/分で0〜30%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、化合物58B(4.00g、収率69.4%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.11 (dd, J=5.6, 8.3 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.18 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.37 (s, 10H), 1.28 - 1.20 (m, 3H).
【０８７５】
100mLの乾燥フラスコ内のLiAlH4(128mg、3.37mmol)に、THF(15mL)を0℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で撹拌し、次いでTHF(15mL)中の化合物58B(1.0g、3.06mmol)の溶液を上記混合物に0℃で滴下添加した。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、ゆっくりと添加したEtOAc(20mL)により0℃でクエンチし、次いで1N HCl(20mL)を添加し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(30mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物58C(810mg、収率99.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 9.65 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.11 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 9H).
【０８７６】
DCM(30mL)中の化合物58C(3.2g、11.86mmol)及び2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンニトリル(2.2mL、23.72mmol)の溶液に、TEA(2mL、14.23mmol)を添加した。添加後、反応混合物を28℃で14時間撹拌した。反応混合物を30mLのDCMで希釈し、混合物を0.5N HCl30mLの添加によりクエンチした。有機層をH2O(30mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物58D(3.4g、収率89.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 4.94 - 4.70 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 4.16 - 3.67 (m, 1H), 3.11 - 2.78 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H).
【０８７７】
DMSO(30mL)中の化合物58D(3.42g、11.62mmol)及びK2CO3(3.21g、23.24mmol)の溶液に、H2O2(395.08mmol、12mL)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、ゆっくりと氷水中に入れて飽和Na2S2O3水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を飽和Na2S2O3水溶液(100mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過して、化合物58E(2.25g、収率61.99%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (br s, 6H), 6.62 - 6.03 (m, 1H), 5.75 - 5.55 (m, 1H), 4.02 - 3.67 (m, 2H), 2.80 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 1.26 (d, J=3.7 Hz, 9H).  MS (ESI) m/z (M +Na+) 334.9.
【０８７８】
EtOAc(10mL)中の化合物58E(1g、3.20mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4mmol、20mL)を添加した。混合物を28℃で2時間撹拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、濾過して、化合物58F(750mg、収率94.25%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 7.94 (m, 3H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.90 - 6.37 (m, 1H), 6.80 - 6.25 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 213.1.
【０８７９】
化合物58(130mg、収率78.40%、薄黄色固体)は、対応する中間体化合物、23A及び58Fから、実施例15の通りに調製した。化合物58: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 396.1.
【０８８０】
(実施例32)
(S)-N-(4-アミノ-1-(1H-インドール-3-イル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(59)
【０８８１】
【化８６】
2020500207.tif 000202
【０８８２】
EtOH(30mL)中の化合物59A(10g、55.08mmol)の溶液に、NH2NH2.H2O(32mL、550.80mmol)を添加した。添加後、反応混合物を80℃で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を150mLのEtOAc中に溶解し、混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物59B(9.7g、収率99.4%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 1H), 7.03 - 6.79 (m, 2H), 4.23 (s, 2H).
【０８８３】
AcOH(10mL)中の化合物59B(1g、5.65mmol)の溶液に、エチル2-メトキシイミノ-4-オキソ-ペンタノエート(1.1g、5.65mmol)を添加した。添加後、反応混合物を120℃で14時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を80mLのEtOAc中に溶解し、混合物を30mLの飽和NaHCO3水溶液及びブライン(30mL)で洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜10:1)により精製して、所望の化合物59C(1.2g、収率:71%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 299.9.
【０８８４】
THF(10mL)中の化合物59C(700mg、2.34mmol)の溶液に、H2O(10mL)中のLiOH.H2O(393mg、9.36mmol)の溶液を0℃で添加した。添加後、反応混合物を28℃で16時間撹拌し、20mLのMTBEを反応混合物中に添加し、次いで混合物を分離し、水性層を1N HClによりpH約4に酸性化し、混合物を濾過して、白色固体を得、これを乾燥させて、化合物59D(330mg、収率51.95%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (br s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.02- 7.89 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 271.8.
【０８８５】
化合物59(50mg、収率:37.9%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物59Dから、実施例5の通りに調製した。化合物59: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H),8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.40 - 5.28 (m,1H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.5, 13.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 446.1.
【０８８６】
(実施例33)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(61)
【０８８７】
【化８７】
2020500207.tif 000203
【０８８８】
化合物61B(500mg、2.12mmol)、化合物61A(859mg、2.33mmol)、Pd(PPh3)4(122mg、106μmol)の混合物を、105℃で14時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1〜1/1)により精製して、化合物61C(376mg、収率74.95%)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+234.9。
【０８８９】
MeOH(20mL)中の化合物61C(320mg、1.37mmol)の溶液に、LiOH.H2O(144mg、3.43mmol)を添加した。混合物を32℃で0.5時間撹拌した。MeOHを蒸発させた。残留物に、水(20mL)を添加した。混合物をMTBE(5mL)で抽出し、分離した。水性層を1N HClでpH約3に酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物61D(220mg、収率77.9%)を白色固体として得た。
【０８９０】
化合物61(21.8mg、収率21.78%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物61Dから、実施例20の通りに調製した。化合物61: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.06 - 12.79 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.95 - 8.84 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
【０８９１】
(実施例34)
(S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(62)
【０８９２】
【化８８】
2020500207.tif 000204
【０８９３】
CHCl3(40mL)中の化合物62A(2g、8.65mmol)及び化合物N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(970.3mg、9.95mmol)、HOBt(1.34g、9.95mmol)の混合物に、4-メチルモルホリン(2.62g、25.95mmol)及びEDCI(2.32g、12.11mmol)をN2雰囲気下、0℃で少量ずつ滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(5mL)で希釈した。2つの層を分離し、水性相をEA(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を0.5N HCl(5mL×2)及びNaHCO3(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物62B(1.7g、収率71.7%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 10H), 1.37 - 1.28 (m, 4H), 0.93 - 0.83 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M - Boc + H)+ 175.0.
【０８９４】
THF(36mL)中のLiAlH4(258.7mg、6.82mmol)の溶液に、THF(18mL)中の化合物62B(1.7g、6.2mmol)の溶液をN2雰囲気下、0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N HCl(20mL)、飽和NaHCO3(20mL×2)、ブライン(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物62C(1.5g、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 1.58 - 1.19 (m, 15H), 1.01 - 0.80 (m, 3H).
【０８９５】
乾燥DCM(30mL)中の化合物62C(1.5g、6.97mmol)、化合物2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(1.3mL、13.94mmol)及びEt3N(1.16mL、8.36mmol)の溶液を、30℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、0.5N HCl(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜3:1)により精製して、化合物62D(1.12g、収率66.32%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.44 - 4.34 (m, 3H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.98 - 3.55 (m, 1H), 1.66 - 1.28 (m, 14H), 0.99 - 0.90 (m, 3H).
【０８９６】
DMSO(18mL)中の化合物62D(1.12g、4.62mmol)及びK2CO3(1.28g、9.24mmol)の混合物に、H2O2(4.6mL、158.19mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応後、MTBE(20mL)を反応混合物に添加し、得られた混合物を濾過し、固体をMTBE(30mL)で洗浄して、化合物62E(1.1g、収率91.46%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.08 (m, 2H), 6.42 - 5.86 (m, 1H), 5.54 - 5.30 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 15H), 0.92 - 0.78 (m, 3H).
【０８９７】
ジオキサン(10mL)中の化合物62E(600mg、20.82mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(3mL、4M)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過して、化合物62F(320mg、収率70.7%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (br s, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 2H), 6.26 - 6.17 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 1.66 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 5H), 0.93 - 0.72 (m, 3H)
【０８９８】
化合物62(9.1mg、収率:38.6%、白色固体)は、対応する中間体化合物、23A及び62Fから、実施例15の通りに調製した。化合物62: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.84-7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.17-6.03 (m, 1H), 5.52 - 5.29 (m, 2H), 2.46 ( s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.41-1.04 (m, 5H), 0.90-0.78 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
【０８９９】
(実施例35)
化合物63、454
【０９００】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(63)
【０９０１】
【化８９】
2020500207.tif 000205
【０９０２】
AcOH(20mL)中の化合物2,4-ジオキソペンタン酸メチル(100mg、693.82μmol)の溶液に、化合物63A(76.4mg、693.82μmol)を添加した。混合物を120℃で1時間撹拌した。混合物をDCM(5mL)に入れた。有機層を水(10mL)、NaHCO3で洗浄してpH約8〜9にし、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物63B(500mg、収率25.24%)を白色固体として得た。
【０９０３】
MeOH(6mL)及びH2O(1mL)中の化合物63B(61mg、279.55μmol)の溶液に、LiOH.H2O(46.9mg、1.12mmol)を添加した。混合物を31℃で1時間撹拌した。MeOHを蒸発させた。残留物に水(10mL)を添加し、混合物をMTBE(5mL)で抽出し、分離した。水性層を1N HClでpH約3に酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物(50mg、収率87.59%)を白色固体として得た。
【０９０４】
化合物63(25.1mg、収率63.1%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物63Cから、実施例5の通りに調製した。化合物63: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 2 H), 9.08- 8.97 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.20 (s, 3 H), 7.08 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.1.
【０９０５】
N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(454)
化合物454(210mg、収率91.7%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物63C及び3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド塩酸塩から、化合物12の通りに調製した。化合物454: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2.
【０９０６】
(実施例36)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(66)
【０９０７】
【化９０】
2020500207.tif 000206
【０９０８】
AcOH(30mL)中の化合物2-ヒドラジニル-3-メチルピリジン塩酸塩(2g、12.53mmol)及び化合物66A(1.81g、12.53mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、120℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してAcOHを除去し、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜0:1)により精製して、白色固体としての化合物66B(800.0mg、収率27.6%)、白色固体としての化合物66B-1(110.0mg、収率4.04%)、及び粗製の66B-1(約800.0mg)を得た。
【０９０９】
化合物66B:メチル3-メチル-1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 - 8.37 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０９１０】
化合物66B-1:メチル5-メチル-1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０９１１】
MeOH(10mL)及びH2O(5mL)中の化合物66B(200.0mg、864.86μmol)の混合物に、LiOH・H2O(145.2mg、3.46mmol)を一度に添加した。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物をH2O(10mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物66C(150mg、収率79.84%、白色固体)を得た。化合物66C: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.11 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 -7.40 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 218.1.
【０９１２】
化合物66(24.5mg、収率54.7%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物66Cから、実施例5の通りに調製した。化合物66: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.65 - 5.6 (m, 1H), 5.57 ( br s, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.2 - 3.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.2.
【０９１３】
(実施例37)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(68)
【０９１４】
【化９１】
2020500207.tif 000207
【０９１５】
THF(200mL)中の68A(15g、181mmol)の溶液に、2-オキソ酢酸エチル(47.9g、235mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物68B(55.3g、粗製)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+167.8。
【０９１６】
EtOH(400mL)中の68B(40g、239mmol)の溶液に、K2CO3(50g、362mmol)及びTosMIC(40g、204.88mmol)を添加した。混合物を90℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜5:2)により精製して、化合物68C(12g、収率:24.3%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.80 - 11.35 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.17 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 207.0.
【０９１７】
DCM(200mL)中の68C(5g、24.3mmol)、フェニルボロン酸(4.4g、36.4mmol)、Cu(OAc)2(4.4g、24.3mmol)、TEA(7.4g、72.8mmol)の混合物を脱気し、O2で3回パージし、次いで混合物をO2雰囲気下、25℃で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜2:1)により精製した。化合物68D(2.3g、収率:33.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (br t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.9.
【０９１８】
THF(30mL)及びH2O(6mL)中の68D(2.5g、8.86mmol)の溶液に、NaOH(708mg、17.7mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、次いでEtOAc(20mL)で洗浄した。水性層を1M HClでpH約5に酸性化し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体化合物68E(1.90g、収率:84.3%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 254.9.
【０９１９】
化合物68(33.5mg、収率:42.1%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物68Eから、実施例5の通りに調製した。化合物68: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 3 H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 4 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 6.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.23 - 5.32 (m, 1 H), 3.17 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 13.9, 10.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 429.1.
【０９２０】
(実施例38)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(1H-インダゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(69)
【０９２１】
【化９２】
2020500207.tif 000208
【０９２２】
MeOH(90mL)中の69A(8.7g、65.3mmol)の溶液に、2-オキソ酢酸エチル(20g、98.01mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、中間体化合物69B(15g、粗製)を褐色固体として得た。
【０９２３】
EtOH(400mL)中の69B(15g、69.1mmol)の溶液に、K2CO3(14.5g、104mmol)及びTosMIC(11.6g、59.4mmol)を添加した。混合物を90℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜1:1)により精製して、化合物69C(2.9g、収率:16.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０９２４】
THF(40mL)及びH2O(8mL)中の69C(2.9g、11.3mmol)の溶液に、NaOH(905mg、22.6mmol)を添加した。混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、EtOAc(20mL)で抽出した。水性層を1M HClでpH約5に酸性化し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、69D(1.5g、収率:58.1%)を黄色固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
【０９２５】
化合物69(16.7mg、収率:20.9%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物69Dから、実施例5の通りに調製した。化合物69: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br s, 1H), 8.84 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
【０９２６】
(実施例39)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(70)
【０９２７】
【化９３】
2020500207.tif 000209
【０９２８】
MeOH(300mL)中の70A(10g、75.1mmol)、2-オキソ酢酸エチル(30.6g、150mmol)の混合物を、N2雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。LCMSは、70Aが完全に消費され、所望のMSを有する1つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物70B(15g、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+235.9。
【０９２９】
MeOH(300mL)中の70B(15g、63.7mmol)、K2CO3(13.2g、95.6mmol)、TosMIC(24.9g、127mmol)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。LCMSは、70Bが完全に消費され、所望のMSを有する1つの小さなピークが検出されたことを示した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf約0.3)は、70Bが完全に消費され、1つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1:1)により精製して、70C(350mg、収率:2.3%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.52 (br s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.69 (br d, J = 4.4 Hz, 1 H) 7.48 (br s, 1 H) 7.28 (br dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.1.
【０９３０】
THF(5mL)、H2O(2mL)中の70C(350mg、1.44mmol)、LiOH.H2O(120mg、2.88mmol)の混合物を、25℃で4時間撹拌した。LCMSは、70Cが完全に消費され、所望のMSを有する1つのピークが検出されたことを示した。反応混合物にHCl水溶液(1M)を添加してpH約5に調整し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮した。濾過ケーキを水で洗浄した。化合物70D(230mg、収率:70.1%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 3 H) 7.03 - 7.22 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 1 H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 229.0.
【０９３１】
化合物70(40mg、収率:46.7%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物70Dから、実施例5の通りに調製した。化合物70: 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 6H), 5.33 (br t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.17 (br dd, J = 3.1, 13.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.84 (br dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
【０９３２】
(実施例40)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(72)
【０９３３】
【化９４】
2020500207.tif 000210
【０９３４】
トルエン(10mL)及びH2O(500uL)中の化合物72A(800mg、3.59mmol)及びフェニルボロン酸(1.31g、10.8mmol)の混合物に、KF(417mg、7.18mmol)及びPd(PPh3)4(414mg、359μmol)をN2下で添加した。次いで、反応混合物をN2下、100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製して、化合物72B(400mg、粗製)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 3H), 3.94 (s, 3H).
【０９３５】
THF(5mL)、H2O(5mL)及びMeOH(5mL)中の化合物72B(500mg、2.27mmol)の溶液に、NaOH(182mg、4.54mmol)を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。pH約4になるまで1M HClを反応混合物に添加した。溶媒を蒸発させて、粗生成物72C(500mg、粗製)を白色固体として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０９３６】
化合物72(50.5mg、収率:43.9%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物72Cから、実施例5の通りに調製した。化合物72: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 5.51 (ddd, J = 3.6, 7.7, 10.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.1, 14.1 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.0.
【０９３７】
(実施例41)
N-((3S,4R)-1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(73)
【０９３８】
【化９５】
2020500207.tif 000211
【０９３９】
CHCl3(100mL)中のN-メトキシメタンアミン(2.32g、23.78mmol)、化合物73A(5.00g、21.62mmol)、HOBt(2.92g、21.62mmol)及びNMM(6.56g、64.86mmol)の混合物を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、次いでEDCI(6.22g、32.43mmol)を少量ずつ添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によりクエンチした。有機層をHCl(1N、100mL×2)、及び飽和NaHCO3(100mL×2)、及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、化合物73B(5.0g、収率:84.3%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.70 (qt, J = 6.8, 9.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 6H).  MS (ESI) m/z (M + Na+) 296.9.
【０９４０】
THF(30mL)中のLiAlH4(350mg、9.22mmol)の溶液に、THF(30mL)中の化合物73B(2.30g、8.38mmol)の溶液を0℃で添加した。添加後、反応混合物を5℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)及びHCl(1N、10mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をHCl(1N、30mL×2)、飽和NaHCO3(30mL×3)、及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物73C(1.50g、収率:83.2%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 10H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 216.0.
【０９４１】
DCM(10mL)中の化合物73C(1.5g、6.97mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(1.28mL、13.93mmol)及びTEA(1.16mL、8.36mmol)を添加し、次いで25℃で14時間撹拌した。反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、HCl(1N、20mL×2)、H2O(30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物73D(1.5g、収率:88.8%)を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.24 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.56 (m, 1H), 3.90 - 3.25 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.33 - 1.09 (m, 2H), 1.02 - 0.75 (m, 6H).
【０９４２】
DMSO(15mL)中の化合物73D(1.50g、6.19mmol)及びK2CO3(1.71g、12.38mmol)の溶液に、H2O2(7.21g、211.95mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、氷水にて飽和Na2S2O3水溶液でゆっくりとクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を飽和Na2S2O3水溶液(30mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、化合物73E(870mg、収率:54.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 6.97 (m, 2H), 6.29 - 5.87 (m, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 9H), 1.11 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 6H).  MS (ESI) m/z (M + Na)+ 282.9.
【０９４３】
EtOAc(10mL)中の化合物73E(870mg、3.34mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、16.70mL)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をMTBE(30mL)で洗浄し、濾過して、化合物73F(620mg、収率:94.4%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 7.71 (m, 3H), 7.64 - 7.37 (m, 2H), 6.57 - 6.28 (m, 1H), 4.32 - 3.99 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 1.82 - 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.03 (m, 1H), 0.99 - 0.71 (m, 6H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 161.1.
【０９４４】
化合物73(100mg、収率:63.6%、白色固体)は、対応する中間体化合物、23A及び73Fから、実施例15の通りに調製した。化合物73: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 5.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.36 - 1.13 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 344.1.
【０９４５】
(実施例42)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(5-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(74)
【０９４６】
【化９６】
2020500207.tif 000212
【０９４７】
エチレングリコール(200mL)中の化合物74A(10.0g、57.47mmol)、フェニルボロン酸(10.5g、86.21mmol)、K3PO4(24.4g、114.94mmol)、Pd(OAc)2(1.3g、5.75mmol)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)に添加し、不溶物を濾過により除去し、濾液を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(150mL×3)、飽和NaCl水溶液(150mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル(10mL)で処理した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物74B(4.97g、収率:50.5%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.55 (s, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.76 (br.s., 2H).
【０９４８】
MeOH(50mL)中の化合物74B(3.0g、17.35mmol)及び化合物2-オキソ酢酸エチル(2.3g、22.55mmol)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体を濾過した。得られた固体をMeOH(10mL)で処理し、濾過し、真空中で乾燥させて、化合物74C(3.23g、収率:64.8%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.71 (s, 2H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 5.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０９４９】
無水EtOH(50mL)中の化合物74C(500mg、1.74mmol)、Tosmic(680mg、3.48mmol)、K2CO3(720mg、5.22mmol)の混合物を、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水(30mL)中に添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=15:1〜8:1)により精製して、化合物4(293mg、収率:52.2%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.30 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.1.
【０９５０】
THF(10mL)及びMeOH(10mL)中の化合物74D(1.15g、3.91mmol)の混合物に、KOH(2M、1.96mL、3.92mmol)を25℃で滴下添加した。混合物を25℃で23時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、中間体化合物74E(2g、粗製)を得た。
【０９５１】
化合物74(14.9mg、収率28.2%、白色固体)は、対応する中間体化合物74E及び12Gから、実施例5の通りに調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.60 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.64 (br s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 6H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 5.83 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.0.
【０９５２】
(実施例43)
化合物77、88
【０９５３】
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(4-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(77)
【０９５４】
【化９７】
2020500207.tif 000213
【０９５５】
MeOH(300mL)中の77A(20g、115.60mmol)及び2-オキソ酢酸エチル(30.7g、150.28mmol)の混合物を、80℃に3時間加熱した。LCMSは、所望のMSを示した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf約0.8)は新たなポイントを示し、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製した。化合物77B(28.9g、収率86.5%、黄色固体): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 5.2, 1.75 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.37 - 1.31 (m, 3 H).
【０９５６】
EtOH(300mL)中の77B(15g、51.9mmol)及びK2CO3(21.5g、156mmol)の混合物を、80℃で0.5時間撹拌し、次いでTosMIC(15.2g、77.82mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で更に2時間撹拌した。LCMSは所望のMSを示し、エタノールの大部分を除去すると、沈殿物が形成され、固体を濾過し、水(100mL×2)で洗浄し、固体を乾燥させ、濃縮して、77C(6.4g、収率:41.7%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 5.26 1.3 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.02Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 7.02Hz, 3 H).
【０９５７】
ジオキサン(100mL)中の化合物77C(3g、10.13mmol)、Pin2B2(2.57g、10.13mmol)、KOAc(2.98g、30.4mmol)及びPd(dppf)Cl2(741mg、1.01mmol)を脱気し、次いでN2下、70℃で4時間加熱した。LCMSは所望のMSを示し、TLC(酢酸エチル:メタノール=10:1、Rf約0)、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:メタノール=5:1)により精製して、77D(1.70g、粗製)を黒色固体として得た。
【０９５８】
トルエン(2mL)、EtOH(2mL)、H2O(1mL)中の化合物77D(300mg、1.15mmol)、2-ヨードオキサゾール(157mg、805.00μmol)、Pd(dppf)Cl2(84.1mg、115.00μmol)及びNa2CO3(244mg、2.30mmol)を脱気し、次いでマイクロ波条件下で120℃に1時間加熱した。LCMSは所望のMSを示し、混合物を水(5mL)に添加し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、77E(80mg、収率:24.5%)を黄色固体として得た。
【０９５９】
THF(5mL)、H2O(1mL)中の77E(80mg、281.42μmol)及びLiOH.H2O(17.7mg、422.13μmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。LCMSは所望のMSを示し、THFを真空下で除去し、水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、水層を1N HClでpH約6に調整し、凍結乾燥し、残留物を分取HPLC(TFA)により精製して、77F(35mg、収率:48.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).
【０９６０】
化合物77(38.4mg、収率:64.3%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物77Fから、実施例41の通りに調製した。化合物77: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.20 (qd, J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 2H), 0.58 - 0.50 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
【０９６１】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(4-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(88)
化合物88(18.5mg、収率:46.5%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物77Fから、実施例5の通りに調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.18 (br dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.5, 13.8 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
【０９６２】
(実施例44)
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(78)
【０９６３】
【化９８】
2020500207.tif 000214
【０９６４】
0℃で濃HCl(4.00mL)中の化合物78A(1.0g、6.94mmol)から構成される混合物に、NaNO2(526.8mg、7.63mmol)を滴下添加し、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を0.5時間かけて25℃に加温し、次いで0℃に冷却した。SnCl2・2H2O(3.13g、13.88mmol、濃HCl1.2mL中)を反応混合物に滴下添加し、0℃で0.5時間撹拌した。得られた混合物を激しく撹拌しながら4時間かけて室温に加温し、次いで減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を濾過し、ケーキをエタノール(30mL×3)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、化合物78B(700.0mg、収率51.55%)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (br s, 1H), 9.25 - 9.13 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H).
【０９６５】
AcOH(1mL)中の化合物78B(500mg、3.14mmol)及び化合物エチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(588mg、3.14mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してAcOHを除去した。残留物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH約7〜8に調整し、次いでCH2Cl2(40mL×2)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜1:0)により精製して、化合物78C(200mg、収率22.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 282.0.
【０９６６】
中間体化合物78D(135mg、収率74.98%、白色固体)は、化合物78Cから、実施例85の通りに調製した。化合物78D: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 253.9.
【０９６７】
化合物78(8.8mg、収率16.77%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物78Dから、実施例20の通りに調製した。化合物78: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.1.
【０９６８】
(実施例45)
化合物79、146、160、264
【０９６９】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(79)
【０９７０】
【化９９】
2020500207.tif 000215
【０９７１】
HCl/MeOH(4M、50mL)中の化合物79A(500mg、3.96mmol)の溶液を、80℃で12時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH約8に調整した。溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機物を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物79B(360mg、収率:64.87%、薄黄色固体): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 8H).
【０９７２】
0℃でDMF(5mL)中の化合物79B(360mg、2.57mmol)の溶液に、NBS(550mg、3.08mmol)を添加した。次いで、混合物を25℃まで加温し、12時間撹拌した。反応物をH2O(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で抽出した。有機物を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物79C(550mg、粗製)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+2)+220.7。
【０９７３】
0℃でTHF(8mL)中のNaH(151mg、3.76mmol、純度60%)の溶液に、THF(2mL)中の化合物79C(550mg、2.51mmol)の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。次いで、SEM-Cl(0.5mL、2.76mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×2)で抽出した。有機物を収集し、濃縮した。残留物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物79D(180mg、収率:20.51%)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+2)+350.9。
【０９７４】
ジオキサン(12mL)及びH2O(4mL)中の化合物79D(180mg、0.52mmol)及びフェニルボロン酸(76mg、0.62mmol)の溶液に、Pd(dtbpf)Cl2(34mg、0.052mmol)及びK3PO4(330mg、1.55mmol)を添加した。混合物をN2下、80℃で2時間撹拌した。反応物をH2O(10mL)で洗浄し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機物を収集し、濃縮した。残留物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物79E(150mg、収率:84.0%)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+347.0。
【０９７５】
THF(5mL)、MeOH(5mL)及びH2O(5mL)中の化合物79E(180mg、0.52mmol)の溶液に、LiOH.H2O(110mg、2.60mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応物を1N HClでpH約3に酸性化した。混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。有機物を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物79F(130mg、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+333.0。中間体化合物79H(65mg、粗製、黄色油状物)は、対応するカルボン酸、化合物79Fから、実施例5の通りに調製した。化合物79H:MS(ESI)m/z(M+H)+507.2。
【０９７６】
EtOAc(5mL)中の化合物79H(65mg、0.13mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、10mL)を滴下添加した。添加後、混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を分取HPLC(HCl)により精製して、化合物79(10.00mg、収率:18.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 6.97 (m, 7H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
【０９７７】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(3-((ベンジルアミノ)メチル)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(146)
【０９７８】
【化１００】
2020500207.tif 000216
【０９７９】
DMF(10mL)中の化合物140C(250mg、0.72mmol)及び臭化ベンジル(310mg、1.8mmol)の混合物に、NaH(87mg、2.2mmol、純度60%)をN2下、0℃にてバッチで添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物をNH4Cl(10mL)でクエンチし、H2O(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜5/1)により精製して、化合物146A(182mg、収率:57.7%)を無色透明液体として得た。
【０９８０】
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中の化合物146A(180mg、0.41mmol)の混合物に、LiOH.H2O(52mg、1.24mmol)を25℃で一度に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを移した。次いで、残留物を水(15mL)で希釈し、MTBE(20mL)で抽出し、水性相をpH約5〜6になるまでHCl水溶液(1M)で酸性化し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物146B(158mg、収率:90.8%)を無色液体として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (q, J = 6.9 Hz, 5H), 6.81 (s, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
【０９８１】
化合物146は、中間体化合物146Bから、実施例45の通りに調製した。化合物146(40.0mg、収率74.6%、白色固体): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.51 - 7.42 (m, 6H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 4H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M-HCl+H)+ 496.2.
【０９８２】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(4-((ベンジルアミノ)メチル)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(160)
【０９８３】
【化１０１】
2020500207.tif 000217
【０９８４】
DMF(10mL)中の化合物153E(350mg、1.01mmol)及び臭化ベンジル(432mg、2.53mmol、0.3mL)の溶液に、NaH(121mg、3.03mmol、純度60%)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をNH4Cl(5mL)でクエンチし、H2O(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、NaCl(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜5/1)により精製して、化合物160A(400mg、収率:41.47%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 9H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 8H).  MS (ESI) m/z (M-56)+380.0.
【０９８５】
THF(10mL)及びH2O(10mL)中の化合物160A(400mg、918.46μmol)の混合物に、LiOH.H2O(116mg、2.76mmol)を25℃で少量ずつ添加し、2.5時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、濃縮してTHFを除去し、次いで水をMTBE(30mL×2)で抽出した。水層を1N HClでpH約2に酸性化し、次いで、溶液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体化合物160B(350mg、収率:86.82%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 9H), 6.85 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 13.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 8H).  MS (ESI) m/z (M-56)+366.1.
【０９８６】
化合物160は、対応するカルボン酸、化合物160B、次いで中間体化合物160Dまでから、実施例79の通りに調製した。化合物160(30mg、収率:53.02%、薄黄色固体): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.62 - 9.57 (m, 1H), 9.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 6.8 Hz, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 13.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+496.2.
【０９８７】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(264)
【０９８８】
【化１０２】
2020500207.tif 000218
【０９８９】
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(5g、32.8mmol)を、DMF(50mL)中のNaH(1.31g、32.8mmol、60%)の溶液に10℃未満で添加した。添加後、反応混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、SEM-Cl(5.46g、32.8mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。水(150mL)及びEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、ブライン(100mL)により洗浄し、濃縮して、残留物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜4:1)により精製して、化合物264A(3.50g、収率:37.8%)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０９９０】
化合物264は、対応する中間体化合物264B、次いで中間体化合物264Dまでから、実施例79の通りに調製した。化合物264(31.8mg、収率:28.0%、オフホワイトの固体): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.04 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 7H), 6.79 (s, 1H), 5.51 (dt, J = 4.0, 8.2 Hz, 1H), 3.27 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.2.
【０９９１】
(実施例46)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(80)
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(125)
【０９９２】
【化１０３】
2020500207.tif 000219
【０９９３】
中間体化合物80B(182.00mg、収率99.95%、白色固体): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.78 (s, 3H).
【０９９４】
化合物80(44mg、収率64.6%、白色固体)は、対応する中間体化合物80B及び12Gから、実施例5の通りに調製した。化合物80: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.53 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.86 (br s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.24 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
【０９９５】
化合物125(118mg、収率77.6%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸化合物80B及び41Bから、実施例20の通りに調製した。化合物125: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.84 (br s, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (br s, 4H), 7.21 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (br s, 4H), 0.72 - 0.57 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 500.1.
【０９９６】
(実施例47)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(81)
【０９９７】
【化１０４】
2020500207.tif 000220
【０９９８】
AcOH(150mL)中の化合物81A(25g、111.86mmol)及び化合物エチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(22g、117.45mmol)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して大量のAcOHを除去した。残留物をpH約7〜8になるまで飽和NaHCO3水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、ケーキを石油エーテル(20mL)で摩砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、化合物81B(26.41g、収率:74.0%)を灰色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.65 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 310.8.
【０９９９】
MeOH(20.00mL)中の化合物81B(5g、16.17mmol)の混合物に、NaOH(2M、40mL)を25℃で一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物にH2O(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加し、次いで混合物を水性相pH約5〜6になるまで1M HClで酸性化した。分離した水性層を酢酸エチル(30×3mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をイソプロピルエーテル(15mL)で処理し、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物81C(4.21g、収率:80.67%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.8.
【１０００】
DMF(50mL)中の化合物81C(1g、3.56mmol)の溶液に、HOBt(144mg、1.07mmol)、化合物12G(903mg、3.92mmol、HCl)及びDIEA(1.38g、10.68mmol)を添加した。5分間撹拌した後、EDCI(682mg、3.56mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を25℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してDMFを移し、残留物に酢酸エチル(100mL)を添加し、H2O(80mL)、飽和NaHCO3水溶液(80mL×2)、ブライン(80mL×3)でそれぞれ洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をi-プロピルエーテルで処理した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、化合物81D(1.3g、収率:79.85%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.55 - 8.18 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (br d, J=18.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 7H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.98 - 5.73 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 0.5 H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.71 (br s, 0.6 H), 2.22 (s, 3H).
【１００１】
THF(50mL)及びH2O(10mL)中の化合物81D(150mg、328.00μmol)及び化合物o-トリルボロン酸(89.2mg、656.00μmol)の混合物に、Na2CO3(70mg、656.00μmol)及びPd(PPh3)4(38mg、32.80μmol)をN2下、25℃で一度に添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで、反応混合物にH2O(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(150mL×3)、ブライン(150mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物81E(110mg、収率:71.58%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.50 - 8.11 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 6H), 7.18 (br s, 5H), 7.10 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (br.dd, J = 8.0, 16.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.96 - 5.69 (m, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 6H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.2.
【１００２】
DCM(10mL)及びDMSO(0.5mL)中の化合物81E(70mg、149.4μmol)の混合物に、DMP(190mg、448.2μmol)を0℃で一度に添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで25℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応物を20mLの10%Na2S2O3水溶液及び20mLの飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をi-プロピルエーテル/CH3CN(v/v=10/1、10mL)で処理した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、化合物81(48.3mg、収率:66.3%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.11 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 8H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.32 (br.s., 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.25 (br.s., 3H), 2.18 (br.s., 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.1.
【１００３】
(実施例48)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(82)
【１００４】
【化１０５】
2020500207.tif 000221
【１００５】
CH3COOH(30.0mL)中の化合物82A(2.0g、10.46mmol)の溶液に、化合物2,4-ジオキソペンタン酸エチル(1.65g、10.46mmol、1.48mL)を滴下添加し、次いで混合物を120℃に加熱し、2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、pH約8になるまでNaHCO3で処理し、次いで有機層を収集し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:0〜10/1)により精製した。
【１００６】
化合物82B(660.0mg、2.11mmol、収率20.14%)を白色固体として得た。化合物82B(低極性): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１００７】
MeOH(10.00mL)中の化合物82B(650.0mg、2.07mmol)の溶液に、NaOH(2M、6.00mL)を滴下添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物をH2O(10mL)で希釈し、MBTE(10mL×2)で抽出した。水相をpH約4になるまでHCl(1M)で処理し、次いで沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。化合物82D(540.0mg、収率91.3%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J =7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.27 (s, 3H)
【１００８】
化合物82(20.0mg、収率42.74%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物82Dから、実施例5の通りに調製した。化合物82: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
【１００９】
(実施例49)
化合物83、126、130
【１０１０】
(S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(83)
【１０１１】
【化１０６】
2020500207.tif 000222
【１０１２】
CH3COOH(150.0mL)中の化合物83A(20.0g、89.49mmol、HCl)の溶液に、化合物エチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(14.0g、89.49mmol)を添加し、次いで混合物を120℃に加熱し、2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、pH約7になるまでNaHCO3で処理し、濾過した。固体を石油エーテルで処理した。化合物83B(22.0g、71.16mmol、収率79.52%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１０１３】
MeOH(40.0mL)中の化合物83B(5.0g、16.17mmol)の溶液に、NaOH(2M、45.0mL)を滴下添加し、混合物を25℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、次いで混合物をH2O(30mL)で希釈し、MTBE(60mL×2)で抽出した。水相をpH約4になるまでHCl(1M)で処理し、次いで沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機層(酢酸エチルで抽出した)を減圧下で蒸発させた。収集した固体が化合物83C(3.75g、収率82.5%)であり、白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
【１０１４】
化合物83(25.0mg、収率61.24%、白色固体)は、対応する中間体化合物83C、12G及びフェニルボロン酸から、実施例47の通りに調製した。化合物83: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 6.96 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.16 (br dd, J = 4.2, 14.1 Hz, 1H), 2.80 (br dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 453.1.
【１０１５】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(126)
化合物126(32mg、収率25.5%、薄黄色固体)は、対応する出発物質、化合物83D及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸から、実施例63の通りに調製した。化合物126: 1H NMR (CD3CN, 400MHz ) δ 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 10H), 7.02 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.42 (ddd, J = 4.5, 7.8, 9.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=4.5, 13.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
【１０１６】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(130)
化合物130(30mg、収率34.7%、薄黄色固体)は、対応する出発物質、化合物83D及びp-トリルボロン酸から、実施例105の通りに調製した。化合物130: 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.14 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 10H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 5.24 (br s, 1H), 3.20 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H) + 467.1.
【１０１７】
(実施例50)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(84)
【１０１８】
【化１０７】
2020500207.tif 000223
【１０１９】
化合物84A(5g、39.19mmol)及びNH2NH2.H2O(20g、391.94mmol)の混合物を、還流(119℃)下で36時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して未反応ヒドラジン水和物を除去した。残留物をH2O(30mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を-10℃での石油エーテル(15mL)からの再結晶により精製して、化合物84B(2.40g、収率:49.35%)を黒褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 127.8.
【１０２０】
AcOH(20mL)中の化合物84B(970mg、7.88mmol)の溶液に、化合物エチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(1.36g、7.88mmol)を添加した。混合物を120℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(15mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで分取HPLC(HCl条件)により精製して、化合物84C(160mg、収率:8.22%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 246.0.
【１０２１】
THF(5mL)中の化合物84C(100mg、432.43μmol)の溶液に、H2O(5mL)中のLiOH.H2O(91mg、2.16mmol)の溶液を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で14時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、MTBE(30mL)で抽出した。水性相を1N HClによりpH約4に中和し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物84D(50mg、収率:53.2%)を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 217.9.
【１０２２】
化合物84(70mg、収率:54.12%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物84Dから、実施例5の通りに調製した。化合物84: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 392.1.
【１０２３】
(実施例51)
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(85)
【１０２４】
【化１０８】
2020500207.tif 000224
【１０２５】
MeOH(10mL)及びH2O(5mL)中の化合物63B(200mg、916.55μmol)の混合物に、LiOH・H2O(153.8mg、3.67mmol)を一度に添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物をH2O(10mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物85B(160mg、収率85.49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 2.41 (br s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 205.0.
【１０２６】
化合物85(30.7mg、収率59.7%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物85Bから、実施例20の通りに調製した。化合物85: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.87 (d, J =7.6 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1.
【１０２７】
(実施例52)
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(1H-インダゾール-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(86)
【１０２８】
【化１０９】
2020500207.tif 000225
【１０２９】
トルエン(15mL)中の化合物86A(250mg、1.06mmol)、1H-インダゾール(125.2mg、1.06mmol)及びCs2CO3(1.04g、3.18mmol)から構成される混合物を、110℃で32時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件)により精製して、化合物86B(20mg、収率6.90%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１０３０】
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中の86B(40mg、146.35μmol)の混合物に、LiOH・H2O(24.6mg、585.40μmol)を一度に添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、残留物をH2O(10mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物86C(30mg、収率83.58%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+1)+245.8。
【１０３１】
化合物86(5.4mg、収率10.0%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物86Cから、実施例20の通りに調製した。化合物86: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 5H), 6.85 (br s, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.55 (br s, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
【１０３２】
(実施例53)
(S)-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(5-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(89)
【１０３３】
【化１１０】
2020500207.tif 000226
【１０３４】
MeOH(500mL)中の化合物89A(40g、231mmol)の溶液に、2-オキソ酢酸エチル(188g、924mmol)を25℃で添加した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜30:1)により精製した。化合物89B(70g、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+258.8。
【１０３５】
EtOH(300mL)中の化合物89B(35g、136mmol)の溶液に、TosMIC(66.4g、340mmol)及びK2CO3(28.2g、204mmol)を25℃で添加した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜3:1)により精製した。化合物89C(17g)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 297.0.
【１０３６】
ジオキサン(100mL)中の化合物89C(5g、16.8mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.58g、33.7mmol)、KOAc(16.5g、168mmol)を25℃で添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、続いてPd(dppf)Cl2(617mg、844μmol)を添加した。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、75℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜ジクロロメタン:メタノール=5:1)により精製した。化合物89D(2.7g、収率:61.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (br s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.9.
【１０３７】
ジオキサン(4mL)中の化合物89D(500mg、1.92mmol)の溶液に、2-ヨードオキサゾール(561.48mg、2.88mmol)、K2CO3(796.09mg、5.76mmol)、H2O(1mL)を25℃で添加した。反応混合物を脱気し、N2でパージした。次いで、Pd(dppf)Cl2(140mg、192μmol)を添加した。混合物を脱気し、N2でパージし、マイクロ波条件下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1.5:1)により精製した。化合物89E(300mg、粗製)を灰色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+285.0。
【１０３８】
THF(2mL)、H2O(500uL)中の化合物89E(200mg、703μmol)の溶液に、LiOH.H2O(59mg、1.41mmol)を添加し、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)によりpH約5に酸性化し、沈殿物を濾過して、粗生成物を得た。化合物89F(60mg、粗製)を灰色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+257.0。
【１０３９】
化合物89(35mg、収率:65.4%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物89Fから、実施例20の通りに調製した。化合物89: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.93 (m, 2H), 8.77 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 5.32 - 5.14 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.1, 13.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 0.73 - 0.42 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
【１０４０】
(実施例54)
(S)-N-(1-(4-(アリルオキシ)フェニル)-3-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(93)
【１０４１】
【化１１１】
2020500207.tif 000227
【１０４２】
化合物93A(1g、1.0当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(607mg、2当量)及びHBTU(1.36g、1.15当量)を、10mLのDMF中で合わせ、混合物を室温で5分間撹拌し、次いでTEA(1.3mL、3.0当量)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を100mLの酢酸エチル及び20mLのヘキサンで希釈し、0.25N HCl、水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、中間体化合物93B(1g、収率88%)を白色固体として得た。
【１０４３】
6mLの乾燥DCM中の化合物93B(1g、1.0当量)の溶液に、3mLのジオキサン中4M HClを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。DCM及びジオキサンを真空下で除去し、残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、中間体化合物93C(650mg、収率90%)を白色固体として得た。
【１０４４】
化合物93C(125mg、1.0当量)、化合物12F(115mg、1.2当量)及びHBTU(226mg、1.25当量)を、5mLのDMF中で合わせ、混合物を室温で5分間撹拌し、次いでDIEA(0.23mL、3.0当量)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を50mLの酢酸エチル及び20mLのヘキサンで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、中間体化合物93D(180mg、収率85%)を得た。
【１０４５】
化合物6(90mg、1.0当量)を8mLの乾燥THFに溶解し、N2下で-50℃に冷却した。THF中1N LAHの溶液(0.22mL、1.1当量)を-50℃で滴下添加した。得られた混合物を-30〜-10℃で2時間撹拌した。反応物を-20℃にて飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次いで3×15mLのアセテートで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。粗混合物をシリカゲルカラム上で精製して、化合物93(40mg、51%)を得た。
【１０４６】
(実施例55)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソチアゾール-4-カルボキサミド(96)
【１０４７】
【化１１２】
2020500207.tif 000228
【１０４８】
EtOH(75.00mL)中のベンズアルデヒド(10.00g、94.23mmol)及びマロノニトリル(6.54g、98.94mmol)の溶液に、触媒ピペリジン(80.24mg、942.30μmol)を添加した。次いで、反応物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却すると、黄色固体が析出し、混合物を濾過し、所望の黄色固体をEtOH(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体化合物96A(23.00g、収率79.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H).
【１０４９】
化合物96A(17.50g、113.51mmol)及びチオ次亜塩素酸クロロスルファニル(70.00g、518.36mmol、41.42mL)の混合物に、ピリジン(900.00mg、11.38mmol)を添加した。次いで、反応物を140℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷/H2O(200mL)及びEtOAc(500mL)でクエンチし、黄色固体が析出し、濾過し、濾液をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);120g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、50mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、化合物96B(21.00g、収率70.4%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H).
【１０５０】
ジオキサン(150.00mL)中の化合物96B(2.00g、9.06mmol)の混合物に、AlMe3(2M、20.00mL)及びPd(PPh3)4(1.05g、906.00μmol)をN2下で添加し、次いで反応物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷/H2O(100mL)及びEtOAc(150mL)でクエンチし、黄色固体が析出し、濾過し、濾液をEtOAc(60mL×2)で抽出し、合わせた有機物をブライン(70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、40mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、化合物96C(700.00mg、収率16.59%、純度43%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 2.67 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 200.9.
【１０５１】
化合物96C(490.00mg、2.45mmol)に、H2SO4(9.20g、93.81mmol、5.00mL)を添加し、反応物を135℃で1.5時間撹拌した。次いで、反応物を0℃に冷却し、H2O(2.00mL)中のNaNO2(339.79mg、4.92mmol)の溶液を上記混合物に添加し、反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷/H2O(40mL)及びEtOAc(40mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機物を0.1N NaOH(40mL×2)で抽出し、次いで所望の塩基性水相にpH<4まで1N HClを添加し、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、化合物96D(410.00mg、収率76.25%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 5H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.9.
【１０５２】
化合物96(35mg、収率:65.86%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物96Dから、実施例5の通りに調製した。化合物96: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.56 (ddd, J=4.4, 7.5, 9.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=4.3, 14.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=9.5, 14.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.1.
【１０５３】
(実施例56)
(S)-N-(4-アミノ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(97)
【１０５４】
【化１１３】
2020500207.tif 000229
【１０５５】
CHCl3(20mL)中の化合物97A(1.0g、3.41mmol)、化合物N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(400mg、4.09mmol、HCl)、HOBt(460mg、3.41mmol)及びNMM(1.03g、10.23mmol、1.12mL)の混合物を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、次いでEDCI(980mg、5.12mmol)を少量ずつ添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で20時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)の添加によりクエンチし、次いでDCM(10mL)で希釈した。合わせた有機層を1N HCl(15mL×2)、飽和NaHCO3水溶液(15mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物97B(1.13g、収率:98.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 3H), 4.55 (br s, 1H), 3.71 (br s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).
【１０５６】
THF(10mL)中のLAH(255mg、6.72mmol)の溶液を脱気し、0℃にてN2で3回パージし、THF(20mL)中の化合物97B(1.13g、3.36mmol)の混合物を滴下添加し、次いで混合物をN2雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)の添加によりクエンチし、次いで1N HCl(50mL)を添加し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、30分間撹拌し、次いで濾過して、有機層を得た。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物97C(860mg、収率:92.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.24 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.39 - 1.19 (m, 9H).
【１０５７】
DCM(10mL)中の化合物97C(860mg、3.10mmol)の溶液に、化合物2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(530mg、6.20mmol、570μL)及びEt3N(470mg、4.65mmol、650μL)を添加した。混合物を25℃で22時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(20mL)の添加によりクエンチし、次いでH2O(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物97D(930.00mg、収率:98.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.77 - 6.51 (m, 1H), 4.66 - 4.34 (m, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.27 (br s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 9H).
【１０５８】
DMSO(10mL)中の化合物97D(930mg、3.63mmol)及びK2CO3(850mg、6.11mmol)の溶液に、H2O2(3.46g、30.55mmol、2.94mL、純度:30%)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をDCM(3mL)及びPE(25mL)中で30分間撹拌し、濾過して、化合物5(970mg、収率:98.32%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.08 (m, 1H), 6.86 - 6.45 (m, 3H), 6.21 - 5.49 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 6H), 1.40 - 1.18 (m, 9H).
【１０５９】
EtOAc(5mL)中の化合物97E(970mg、3.01mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、5mL)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物をPE(20mL)で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物97F(370mg、収率:43.7%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.89 (m, 3H), 7.58 (br s, 2H), 6.96 (br s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.30 (br s, 6H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 223.1.
【１０６０】
DCM(15mL)中の化合物97F(310mg、1.18mmol、HCl)、化合物6A(200mg、984.30μmol)、HOBT(133mg、984.30μmol)及びDIEA(520uL、2.95mmol)の混合物に、EDCI(285mg、1.48mmol)を添加し、次いで混合物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL×2)で洗浄した。合わせた有機層をHCl(1N、30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル(5mL)及びDCM(1mL)中で30分間撹拌し、濾過して、化合物97G(270mg、収率:61.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.24 (m, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 6.89 - 6.77 (m, 3H), 5.98 - 5.63 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.11 - 3.86 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 9H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.1.
【１０６１】
DCM(10mL)中の化合物97G(100mg、245.42μmol)の溶液に、DMP(320mg、736.26μmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で7時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(15mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)の添加によりクエンチし、混合物を0.2時間撹拌し、次いでDCM(10mL)で希釈し、H2O(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル(15mL)及びEtOAc(1mL)中で30分間撹拌し、濾過して、化合物97(60mg、収率:60.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 5.40 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.11 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 406.1.
【１０６２】
(実施例57)
(S)-N-(4-アミノ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(98)
【１０６３】
【化１１４】
2020500207.tif 000230
【１０６４】
CHCl3(30mL)中の化合物98A(1.0g、2.99mmol)及びN-メトキシメタンアミン(321mg、3.29mmol、HCl)の溶液に、HOBt(404mg、2.99mmol)及びEDCI(803mg、4.19mmol)を添加した。次いで、NMM(1.3mL、11.96mmol)を反応混合物中に添加した。添加後、反応混合物を28℃で14時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を80mLのEtOAc中に溶解した。混合物を1N HCl(30mL×2)及び飽和NaHCO3水溶液(30mL×2)、次いでブライン(30mL)で洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物98B(1.1g、収率82.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 4.55 (br s, 1H), 3.71 (br s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.29 (s, 8H).  MS (ESI) m/z (M-56)+ 320.9.
【１０６５】
THF(10mL)中のLiAlH4(122mg、3.21mmol)の溶液に、THF(20mL)中の化合物98B(1.1g、2.92mmol)の溶液をN2雰囲気下、0℃で添加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。2mLのEtOAcを反応混合物中に0℃で添加し、混合物を10分間撹拌した。次いで、2mLの1N HClを反応混合物中にゆっくりと添加した。添加後、混合物を80mLのEtOAcで希釈し、混合物を1N HCl(30mL×2)、ブライン(30mL)で洗浄した。次いで、混合物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物98C(800mg、収率80.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.53 - 7.17 (m, 4H), 4.20 - 4.08(m, 1H), 3.19 -3.08 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 9H).
【１０６６】
MeOH(10mL)中の化合物98C(800mg、2.51mmol)の溶液に、H2O(15mL)中のNaHSO3(261mg、2.51mmol)の溶液を0〜5℃で滴下添加した。その後、反応混合物を25℃で5時間撹拌した。H2O(20mL)中のNaCN(129mg、2.64mmol)を反応混合物中に添加し、続いてEtOAc(40mL)を添加した。その後、反応混合物を25℃で14時間撹拌した。有機層を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。混合物を濃縮して、化合物98D(800mg、収率92.33%)を薄黄色ガム状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 4.65 - 4.30 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.76 -2.55 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 8H).
【１０６７】
DMSO(8mL)中の化合物98D(800mg、2.32mmol)及びK2CO3(641mg、4.64mmol)の溶液に、H2O2(2mL、22.25mmol、純度30%)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)及び50mLの飽和Na2SO3水溶液で希釈した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を飽和Na2SO3水溶液(50mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をMTBE(5mL)で希釈し、濾過して、化合物98E(800mg、収率94.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.12 (m, 5H), 6.73 - 6.20 (m, 1H), 5.86 - 5.63 (m, 1H), 4.04 - 3.71 (m, 2H), 2.86 - 2.54 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 9H).  MS (ESI) m/z (M +23)+ 384.9.
【１０６８】
EtOAc(10mL)中の化合物98E(800mg、2.20mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、55mL)を添加した。添加後、反応混合物を26℃で1時間撹拌した。20mLの石油エーテルを反応混合物中に添加し、混合物を濾過して、化合物98F(400mg、収率58.87%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 3H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.50 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 2H).
【１０６９】
DMF(10mL)中の化合物7(100mg、492.15μmol)及び化合物98F(162mg、541.37μmol、HCl)の溶液に、HOBT(67mg、492.15μmol)及びDIEA(340uL、1.97mmol)を添加し、次いでEDCI(133mg、689.01μmol)を添加した。添加後、反応混合物を26℃で14時間撹拌した。混合物を30mLのEtOAcで希釈した。混合物を1N HCl(15mL×2)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL×3)、次いでブライン(20mL)で洗浄した。残留物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を4mLのEtOAcで希釈し、濾過して、化合物98G(110mg、収率45.87%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.26 (m, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 9H), 7.28 -7.17 (m, 1H), 6.04 - 5.65 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 0.5H), 4.01 - 3.95 (m, 0.5H), 3.01 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 448.1.
【１０７０】
DCM(30mL)及びDMSO(4mL)中の化合物98G(110mg、245.37μmol)の溶液に、DMP(416mg、981.48μmol)を添加した。添加後、反応混合物を26℃で2時間撹拌した。10mLの飽和Na2S2O3水溶液及び10mLの飽和NaHCO3水溶液を反応混合物中に添加し、混合物を20分間撹拌した。次いで、混合物を分離し、有機層を10mLの飽和Na2S2O3水溶液及び10mLの飽和NaHCO3水溶液、次いで水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物98(30mg、収率24.66%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 2H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M +H)+ 446.0.
【１０７１】
(実施例58)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(99)
【１０７２】
【化１１５】
2020500207.tif 000231
【１０７３】
NH2NH2.H2O(17.44g、348.30mmol、16.93mL)中の化合物2-クロロ-6-メトキシピリジン(5.0g、34.83mmol)の混合物を、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次いでH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製して、化合物99B(1.06g、収率21.87%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.24 - 6.08 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 2.75 (m, 2H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 140.1.
【１０７４】
HOAc(20.00mL)中の化合物99B(1.00g、7.19mmol)及びエチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(1.35g、7.19mmol)の混合物を、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してHOAcを除去した。残留物をH2O(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜5:1)により精製し、分取HPLC(TFA条件)により更に精製して、化合物99C(487.00mg、収率25.87%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.9.
【１０７５】
THF(15.00mL)中の化合物99C(487.00mg、1.99mmol)の溶液に、H2O(5.00mL)中のLiOH.H2O(417.50mg、9.95mmol)を添加した。混合物を28℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、MTBE(15mL×2)で抽出し、水相にpH=3〜4まで1N HClを添加し、EA(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物99D(396mg、収率91.61%)を白色固体として得た。化合物99D: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.1.
【１０７６】
化合物99(10.00mg、収率13.78%、白色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物99Dから、実施例5の通りに調製した。化合物99: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 6.73 (br s, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.65 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.33 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.1.
【１０７７】
(実施例59)
化合物101、493
【１０７８】
(S)-N-(4-((3,4-ジクロロベンジル)アミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(101)
【１０７９】
【化１１６】
2020500207.tif 000232
【１０８０】
THF(300mL)中の化合物23A(20.00g、98.43mmol)の溶液に、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(12.46g、108.27mmol)及びEDCI(22.64g、118.12mmol)をDCM(200mL)と共に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。次いで、混合物をHCl(1M、200mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物101A(28.00g、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 2.87 (br s, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 3H).
【１０８１】
DMF(200mL)中の化合物101A(28.00g、93.25mmol)の溶液に、(2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロパン-1-オール(15.51g、102.57mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(1000mL)で希釈し、酢酸エチル(1000mL)で抽出し、有機層をHCl(1000mL水溶液)、NaHCO3(1000mL水溶液)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物3(20.00g、収率63.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
【１０８２】
DCM(100mL)中の化合物101B(3.00g、8.92mmol)の溶液に、DMP(5.67g、13.38mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を10%Na2S2O3(水溶液):飽和NaHCO3(水溶液)(1:1、200mL)でクエンチし、DCM(200mL)で抽出し、ブライン(200mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物101C(2.70g、収率90.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 5H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
【１０８３】
DCM(20mL)中の化合物101C(500.0mg、1.50mmol)の溶液に、TMSCN(223.2mg、2.25mmol、280uL)及びTEA(15.2mg、150.00μmol、20uL)を添加した。混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物101D(600.0mg、粗製)を無色油状物として得た。
【１０８４】
THF(10mL)中の化合物101D(600.0mg、1.41mmol)の溶液に、HCl(10mL)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層をNaHCO3(100mL水溶液)で洗浄し、水相にpH約1になるまでHCl(1M)を添加し、次いで酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物101E(240.0mg、粗製)を無色油状物として得、次の工程で直接使用した。
【１０８５】
THF(10.00mL)中の化合物101E(200.0mg、526μmol)の溶液に、(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミン(92.6mg、525.78μmol、70uL)、DIEA(203.85mg、1.58mmol、275.48uL)、HOBt(71.04mg、525.78μmol)及びEDCI(120.95mg、630.93μmol)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、HCl(1M、50mL)、飽和NaHCO3(50mL水溶液)、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。混合物をCH3CN(5mL)で摩砕し、濾過した。化合物101F(70.0mg、収率24.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.10 (m, 13H), 6.20 - 5.94 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 2.97 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).
【１０８６】
DCM(10mL)及びDMSO(1.00mL)中の化合物101F(60.0mg、111.44μmol)の溶液に、DMP(141.8mg、334.32μmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を10%Na2S2O3(水溶液):飽和NaHCO3(水溶液)(1:1、20mL)でクエンチし、DCM(10mL)で抽出し、ブライン(20mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物101(33.2mg、収率55.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.52 - 9.43 (m, 1H), 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.38 (m, 7H), 7.35 - 7.20 (m, 6H), 5.53 - 5.42 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 536.1.
【１０８７】
(S)-N-(4-(((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(493)
化合物493(20mg、収率23.4%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物101E及び(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メタンアミンから、化合物101の通りに調製し、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル基を除去して、化合物493を得た。化合物493: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (br s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 4H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.89 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.12 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.62 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (br dd, J = 4.7, 14.0 Hz, 1H), 2.99 (br dd, J = 7.9, 14.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
【１０８８】
(実施例60)
(S)-1-(1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(102)
【１０８９】
【化１１７】
2020500207.tif 000233
【１０９０】
MeOH(90mL)中の1H-インダゾール-3-アミン(8.7g、65.3mmol)の溶液に、2-オキソ酢酸エチル(20g、98.01mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物102A(15g、粗製)を褐色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。
【１０９１】
EtOH(400mL)中の102A(15g、69.1mmol)の溶液に、K2CO3(14.5g、104mmol)及びTosMIC(11.6g、59.4mmol)を添加した。混合物を90℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜1:1)により精製して、化合物102B(2.9g、収率:16.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１０９２】
THF(40mL)及びH2O(8mL)中の102B(2.9g、11.3mmol)の溶液に、NaOH(905mg、22.6mmol)を添加した。混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、EtOAc(20mL)で抽出した。水性層を1M HClでpH約5に酸性化し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、102C(1.5g、収率:58.1%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
【１０９３】
化合物102(20mg、収率52.9%、淡黄色固体)は、対応する中間体化合物102C及び21G((S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール)から、実施例6の通りに調製した。化合物102: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.22 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.06 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.19- 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.74(m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.1.
【１０９４】
(実施例61)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(105)
【１０９５】
【化１１８】
2020500207.tif 000234
【１０９６】
THF(50mL)中の化合物103A(150mg、0.33mmol)及びm-トリルボロン酸(89mg、0.66mmol)の混合物に、H2O(10mL)、Na2CO3(70mg、0.66mmol)及びPd(PPh3)4(38mg、0.033mmol)をN2下、25℃で一度に添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物にH2O(100mL)を添加し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(150mL×3)、ブライン(150mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をi-プロピルエーテル/CH3CN(10/1、10mL)で処理した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、化合物2A(72.7mg、収率42.70%)を灰色固体として得た。化合物105A: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 - 8.10 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 7H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.93 - 5.73 (m, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.2.
【１０９７】
DCM(10mL)及びDMSO(1mL)中の化合物105A(65mg、0.14mmol)の混合物に、DMP(177mg、0.42mmol)を0℃で一度に添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで温度を25℃にし、2時間撹拌した。反応物を20mLの10%Na2S2O3水溶液及び20mLの飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(塩基性条件)により精製して、化合物105(35.0mg、収率53.6%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.2.
【１０９８】
(実施例62)
化合物103、106、216〜218、214
【１０９９】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(103)
【１１００】
【化１１９】
2020500207.tif 000235
【１１０１】
化合物103B(110mg、収率70.98%、オフホワイトの固体)は、対応する中間体化合物103A及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸から、実施例49の通りに調製した。化合物103B: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 7.68 - 7.52 (m, 4H), 7.40 - 7.13 (m, 10H), 7.02 (br d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.94 (br d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.74 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 3H).
【１１０２】
化合物103(78mg、収率68.93%、淡黄色固体)は、対応する中間体化合物103Bから、実施例61の通りに調製した。化合物103: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.58 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.4, 13.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
【１１０３】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(106)
化合物106(18.7mg、収率46.2%、薄黄色固体)は、対応する出発物質、化合物103A及び(3-フルオロフェニル)ボロン酸から、実施例61の通りに調製した。化合物106: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.08 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.13- 7.05 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
【１１０４】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(216)
【１１０５】
【化１２０】
2020500207.tif 000236
【１１０６】
化合物216(26mg、収率16.7%、黄色固体)は、対応する出発物質、化合物83D及び(3-フルオロフェニル)ボロン酸から、実施例62の通りに調製した。化合物216: 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7.59 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.05 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 6.75 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 - 6.33 (m, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 2H), 3.39 (br dd, J = 5.0, 13.8 Hz, 1H), 3.16 (br dd, J = 7.4, 14.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
【１１０７】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(217)
化合物217は、対応する出発物質、化合物83D及び(2-フルオロフェニル)ボロン酸から、実施例62の通りに調製した。化合物217(13mg、収率14.49%、黄色固体): 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 5.62 - 5.49 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 7.4, 14.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.2.
【１１０８】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(218)
化合物218は、対応する出発物質、化合物83D及びm-トリルボロン酸から、実施例62の通りに調製した。化合物218(収率36.1%、黄色固体): 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 9.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.18 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 3.20 (br dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
【１１０９】
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(214)
【１１１０】
【化１２１】
2020500207.tif 000237
【１１１１】
化合物214は、対応する出発物質、化合物103A及び(2-フルオロフェニル)ボロン酸から、実施例62の通りに調製した。化合物214(20mg、収率29.5%、白色固体): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
【１１１２】
(実施例63)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-フェニルフラン-2-カルボキサミド(104)
【１１１３】
【化１２２】
2020500207.tif 000238
【１１１４】
無水THF(13mL)中のi-Pr2NH(3mL、18.71mmol)の溶液に、n-BuLi(7mL、18.71mmol)を-78℃で滴下添加し、0℃で30分間撹拌した。次いで、THF(13mL)中の3-ブロモフラン(2.5g、17.01mmol)の溶液を混合物に-78℃で滴下添加し、混合物を-78℃で30分間撹拌した。無水CO2を溶液に-78℃で30分間注ぎ入れた。反応物をH2O(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出し、次いで水相をpH約3になるまでHClで処理した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。化合物104A(1.8g、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
【１１１５】
Cs2CO3(2.13g、6.55mmol)を、DMF(10mL)中の化合物104A(500mg、2.62mmol)の溶液に添加した。次いで、MeI(652.43uL、10.48mmol)を混合物に添加した。混合物を25℃で13時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(35mL)及びH2O(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層を洗浄し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15/1)により精製した。化合物104B(250mg、収率46.54%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 3H)
【１１１６】
THF(4mL)及びH2O(2mL)中の化合物104B(221mg、1.08mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(263mg、2.16mmol)及びCs2CO3(553mg、1.70mmol)、続いてPd(PPh3)4(125mg、108.00μmol)を添加し、次いで混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(6mL)を添加して反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をFCC(PE/EA:0〜10/1)により精製した。化合物104C(180mg、収率82.42%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
【１１１７】
MeOH(5mL)中の化合物104C(170mg、840.71μmol)の溶液に、NaOH(2M、2mL)を滴下添加し、次いで混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物をH2O(5mL)で希釈し、溶媒を減圧下で除去し、次いで混合物をMTBE(5mL)で抽出した。水相をpH約3になるまでHCl(1M)で処理し、次いで水相を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物104D(120mg、収率75.85%)を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
【１１１８】
化合物104(35mg、収率44.0%、黄色固体)は、対応する中間体カルボン酸、化合物104Dから、実施例5の通りに調製した。化合物104: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.1
【１１１９】
(実施例64)
化合物107、243、253、265、168、459、460、475
【１１２０】
(S)-N-(4-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(107)
(S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(243)
(S)-N-(1-アミノ-5-メチル-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(253)
(S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(265)
【１１２１】
【化１２３】
2020500207.tif 000239
【１１２２】
化合物107、243、253及び265は、対応する出発物質、それぞれ-化合物107B及び化合物58F、47A、253A又は62Eから、実施例5の通りに調製した。
【１１２３】
化合物107(77.3mg、収率51.80%、白色固体): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.12 - 7.05(m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 5.72 - 5.64 (m, 1H), 5.53 (br s,1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m,, 1H), 2.56 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
【１１２４】
化合物243(52.8mg、収率42.87%、黄色固体): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 6.91 -6.81 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H),1.88 - 1.76 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 316.1.
【１１２５】
化合物253(6.5mg、収率6.42%、白色固体): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 6.84 - 6.68 (m, 2H), 5.55 - 5.38 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
【１１２６】
化合物265(79.7mg、純度94.04%、白色固体): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.26 (m, 4H), 0.93 - 0.83 (m, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
【１１２７】
(S)-N-(4-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(168)
対応する出発物質、化合物32F及び58Fから、実施例64の通りに調製した。化合物168(21.3mg、収率:45.1%、薄黄色固体): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (br d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 7.12 (br t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
【１１２８】
N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(459)
対応する出発物質、化合物107B及び3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタンアミド塩酸塩から、化合物107の通りに調製した。化合物459(210mg、収率:65.2%、白色固体): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.79 (m, 2H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.70 - 0.52 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.2.
【１１２９】
N-(1-(シクロプロピルアミノ)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(460)
対応する出発物質、化合物107B及び3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩から、化合物107の通りに調製した。化合物460(180mg、収率:53.3%、白色固体): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br s, 2H), 8.10 (br s, 2H), 7.40 (br s, 3H), 5.12 (br s, 1H), 2.77 (br s, 1H), 2.56 (br s, 3H), 1.81 (br s, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.32 (br s, 4H), 0.88 (br s, 3H), 0.70 - 0.52 (m, 4H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.2.
【１１３０】
(S)-N-(4-フルオロ-3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-カルボキサミド(475)
対応する出発物質、化合物107B及び(2S,3S)-3-アミノ-1-フルオロ-4-フェニルブタン-2-オール塩酸塩から、化合物107の通りに調製した。化合物475(75mg、収率:50.28%、白色固体): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 367.1.
【１１３１】
(実施例65)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(108)
【１１３２】
【化１２４】
2020500207.tif 000240
【１１３３】
0℃で濃HCl(20mL)中のキノリン-5-アミン(5g、34.68mmol)から構成される混合物に、NaNO2(2.63g、38.15mmol)を滴下添加し、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を0.5時間かけて25℃に加温し、次いで0℃に冷却した。SnCl2・2H2O(15.65g、68.36mmol、濃HCl20mL中)を反応混合物に滴下添加し、0℃で0.5時間撹拌した。得られた混合物を激しく撹拌しながら4時間かけて25℃に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をエタノール90mL(30mL×3)で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物108A(5.2g、収率76.64%、HCl)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.98 (br s, 1H), 9.26 - 9.15 (m, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【１１３４】
AcOH(20mL)中の化合物108A(2g、12.56mmol、HCl)及びエチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノエート(1.91g、10.22mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してAcOHを除去した。残留物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH約7〜8に調整し、次いでCH2Cl2(40mL×2)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜0:1)により精製して、化合物108B(1.2g、収率41.78%)を黄色固体として、化合物108C(150mg、収率5.22%)を黄色固体として得た。化合物108B: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１１３５】
化合物108C: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 8.77(m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１１３６】
MeOH(10mL)及びH2O(5mL)中の108B(250mg、888.7μmol)の混合物に、LiOH・H2O(149.2mg、3.55mmol)を一度に添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物をH2O(10mL)で希釈し、1N HClでpH約3に調整し、次いでDCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物108D(200mg、収率88.03%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+1)+ 253.9.
【１１３７】
化合物108(21.2mg、収率23.11%、白色固体)は、対応する中間体化合物108D及び12Gから、実施例107の通りに調製した。化合物108: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.28 (d, J =  7.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 3.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).  MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
【１１３８】
(実施例66)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(109)
【１１３９】
【化１２５】
2020500207.tif 000241
【１１４０】
ジオキサン(15mL)中のエチル4-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(500mg、2.12mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(858.5mg、2.33mmol)、Pd(PPh