(57)【要約】  本発明は、特定の薬学的に活性な薬剤のプロドラッグのナノ粒子を含む組成物を提供し、プロドラッグのナノ粒子は担体材料内に分散している。本発明はさらに、その製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の担体材料内に分散したプロドラッグ化合物のナノ粒子を含む組成物であって、前記プロドラッグ化合物のｌｏｇＰ値が少なくとも約１であり、かつその薬学的に活性な薬剤のｌｏｇＰ値より大きい、組成物。
【請求項２】
前記１種以上の担体材料が親水性ポリマーおよび／または界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記親水性ポリマーが、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー（商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８またはＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７で入手可能）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（商品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）で入手可能）、ポリエチレングリコールｋ１（平均分子量が１，０００）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドンｋ３０（「ＰＶＰ  ｋ３０」）、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩（Ｖｉｔ−Ｅ−ＰＥＧ−コハク酸塩、ＴＰＧＳまたはＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、デオキシコール酸ナトリウム（ＮＤＣ）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０の商品名で入手可能）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０の商品名で入手可能）、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（ＡＯＴ）、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（商品名Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳで入手可能）、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記１種以上の担体材料が、以下の組み合わせのいずれか１つで提供される：
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびジオクチルスルホスクシナートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルアルコールおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコールおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルアルコールおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびビタミンＥ−ポリエチレングリコールスクシネート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；または
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記１種以上の担体材料が、
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびＮアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；および
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩
の組み合わせのいずれか１つで提供される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記プロドラッグ化合物が請求項３５から４９のいずれか一項に定義されているようなものである、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
医薬活性剤の前記プロドラッグが約１０重量％〜約９０重量％または約１０重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記プロドラッグ化合物が約２５重量％〜約５０重量％または約４０重量％〜約６０重量％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が固体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子が、１０００ｎｍ未満のＺ平均粒径を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子が、約１００〜約８００ｎｍのＺ平均粒径を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子が、約１００〜約４００ｎｍのＺ平均粒径を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子の前記多分散性が０．５未満である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子の前記多分散性が約０．０１〜約０．４５である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子の前記多分散性が約０．１〜約０．２である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記プロドラッグ化合物の前記ｌｏｇ  Ｐが約１〜約１０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記プロドラッグ化合物の前記ｌｏｇ  Ｐが約３〜約８または約５〜約８である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ｉｉｉ）−請求項３５〜４９のいずれか一項で定義されるプロドラッグ化合物を含む油相、および
−１種または複数種の選択された担体材料を含む水相であって、前記１種または複数種の選択された担体材料が、請求項２〜６のいずれか一項で定義される水相
を含む水中油型エマルジョンを調製すること、および
（ｉｖ）前記水中油型エマルジョンから前記油と水を除去して前記組成物を形成すること
を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２０】
（ｉｉｉ）１種以上の溶媒中に、請求項３５〜４９のいずれか一項で定義されるプロドラッグ化合物、および請求項２〜６のいずれか一項で定義される１種以上の選択された担体材料を含む単相溶液を調製すること、および
（ｉｖ）前記１種または複数種の溶媒を除去して前記固体組成物を形成すること
を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２１】
工程（ｉｉ）が凍結乾燥工程を含む、請求項１９および２０に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、および任意に１種以上の追加の（薬学的に許容される）賦形剤を含む、注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物。
【請求項２３】
筋肉内注射可能および／または皮下注射可能な形態である、請求項２２に記載の医薬組成物または獣医用組成物。
【請求項２４】
請求項３５〜４９のいずれか一項で定義されるプロドラッグ化合物のナノ粒子の筋肉内注射可能な製剤。
【請求項２５】
請求項３５〜４９のいずれか一項に定義されるプロドラッグ化合物のナノ粒子の皮下注射可能な製剤。
【請求項２６】
前記プロドラッグ化合物の各ナノ粒子がコアであり、その周囲に１種または複数種の担体材料から構成される外層が設けられる、請求項２３または２４に記載の筋肉内注射可能な製剤、または請求項２３または２５に記載の皮下注射可能な製剤。
【請求項２７】
デポー形態の、請求項２３に記載の医薬組成物または獣医用組成物、請求項２４または２６に記載の筋肉内注射可能な製剤、または請求項２５または２６に記載の皮下注射可能な製剤。
【請求項２８】
患者に投与されると、請求項３５〜４９のいずれか一項に定義される前記プロドラッグ化合物を、投与日から少なくとも約２週間の期間にわたり前記患者の血流に放出する、請求項２７に記載の医薬組成物または獣医用組成物、筋肉内注射可能な製剤、または皮下注射可能な製剤。
【請求項２９】
水性媒体中に分散された、請求項３５〜４９のいずれか一項に定義されているプロドラッグ化合物の複数のナノ粒子を含む水性分散液であって、前記プロドラッグの各ナノ粒子はコアであり、少なくともその一部の周りには１種以上の担体材料から構成される外層が設けられ、前記プロドラッグが少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、水性分散液。
【請求項３０】
請求項３５〜４９のいずれか一項に定義されているのプロドラッグ化合物の複数のナノ粒子と、油性媒体に分散した１種以上の担体材料とを含み、前記プロドラッグが少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、油性分散液。
【請求項３１】
薬剤として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、請求項２２〜２３または２７〜２８のいずれか一項に記載の注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、請求項２４または２６〜２８に記載の筋肉内注射可能な製剤、請求項２５〜２８に記載の皮下注射可能な製剤、請求項２９に記載の水性分散液、または請求項３０に記載の油性分散液。
【請求項３２】
ＨＩＶ感染または癌の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、請求項２２〜２３または２７〜２８のいずれか一項に記載の注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、請求項２４または２６〜２８に記載の筋肉内注射可能な製剤、請求項２５〜２８に記載の皮下注射可能な製剤、請求項２９に記載の水性分散液、または請求項３０に記載の油性分散液。
【請求項３３】
少なくとも１種の他の抗ＨＩＶ化合物および感染の治療および／またはＨＩＶの感染の治療および／予防に使用することをさらに含むか、少なくとも１種の他の抗癌化合物、および癌の治療および／または予防に使用することをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、請求項２２〜２３または２７〜２８のいずれか一項に記載の注射可能な形態の医薬または獣医用組成物、請求項２４または２６〜２８に記載の筋肉内注射可能な製剤、請求項２５〜２８に記載の皮下注射可能な製剤、請求項２９に記載の水性分散液、または請求項３０に記載の油性分散液。
【請求項３４】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、請求項２２〜２３または２７〜２８のいずれか一項に記載の注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、請求項２４または２６〜２８に記載の筋肉内注射可能な製剤、請求項２５〜２８に記載の皮下注射可能な製剤、請求項２９に記載の水性分散液、または請求項３０に記載の油性分散液を治療有効量投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療および／または予防方法、または癌の治療および／または予防方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物：
【化１】
2020515607.tif 000051
式中、
Ａは、１〜１０原子の整数の鎖長のリンカーであり；
Ｂは、任意に置換された複素環であり；
Ｒ１は−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２；任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ４ＯＲ５、任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｒ７、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９、任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１、任意に置換された−ＳｉＲＳｉ１ＲＳｉ２ＲＳｉ３、任意に置換された
【化２】
2020515607.tif 000052
、任意に置換された
【化３】
2020515607.tif 000053
、または任意に置換された
【化４】
2020515607.tif 000054
であり；
式中、Ｒ４〜Ｒ１１およびＲＳｉ１〜ＲＳｉ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；
ＲＰ１は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択され；
ｎは、１、２、３、４、または５から選択される整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６−１４アリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ６−１４アリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６−１４アリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された＝ＣＲ１２ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、任意に置換されたトリメチルロック類似体、任意に置換された
【化５】
2020515607.tif 000055
、任意に置換された
【化６】
2020515607.tif 000056
または任意に置換された
【化７】
2020515607.tif 000057
からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は−Ｈではなく；
Ｒ１２、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；
ＲＰ２は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択される。
【請求項３６】
Ａが式（ＩＩ）によるリンカーであり、
【化８】
2020515607.tif 000058
（＊）はＲ１Ｏへの結合点を示し、（＊＊）はＢへの結合点を示す；または（＊＊）はＲ１Ｏへの結合点を示し、（＊）はＢへの結合点を示す；
Ｌは−Ｏ、−ＮＲＬ１、−Ｓまたは−ＣＲＬ２ＲＬ３であり、式中、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１５ａは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；
任意に、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
ｍおよびｐは、０、１、２、３、４、または５の整数としてそれぞれ独立して選択される、請求項３５に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３７】
（＊）はＲ１Ｏへの結合点を示し、（＊＊）はＢへの結合点を示し、また（＊＊）はＲ１Ｏへの結合点を示し、（＊）はＢへの結合点を示し；
Ｌは−ＣＨ２、または−Ｏであり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニルを形成し；
Ｒ１５は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニルまたは任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニルから独立して各々選択−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニルまたは任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニルであり；
Ｒ１５ａは−Ｈであり、また
ｐは１である、請求項３６に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３８】
Ａが、任意に置換された
【化９】
2020515607.tif 000059
、任意に置換された
【化１０】
2020515607.tif 000060
、または任意に置換された
【化１１】
2020515607.tif 000061
であり、（＊）はＲ１０への結合点を示し、（＊＊）はＢへの結合点を示す、請求項３７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３９】
Ｂが任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４０】
Ｂがプリン類似体またはピリミジン類似体である、請求項３９に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４１】
Ｂが式（ＩＩＩ）によるプリン類似体または式（ＩＶ）によるピリミジン類似体であり、
【化１２】
2020515607.tif 000062
（＊）はＡへの結合点を示し、（＊＊）はＮＲ２Ｒ３への結合点を示し；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪは、−ＣＨ、−Ｎ、−ＣＦ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＲ１６、−ＣＮＲ１６ａＲ１６ｂ、−ＣＯＲ１６ｃまたは−ＣＳＲ１６ｄからそれぞれ独立して選択され；
Ｋは−Ｈ、ハロゲン、任意に置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールであり；
式中、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、また
ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、０、１、２、３、４または５の整数としてそれぞれ独立して選択される、請求項４０に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４２】
Ｂが式（ＩＩＩ）によるプリン類似体であり、
Ｄは−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｅは−ＣＨであり、また
ｑは０で、ｒは０または１である；
または
Ｂは式（ＩＶ）によるピリミジン類似体であり：
Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪは、それぞれ独立して、−ＣＨまたは−Ｎから選択され；
Ｋは−ＣＨ３、−ＮＨ２またはハロゲンであり；
ｓは０であり、
ｔは０または１である、請求項４１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４３】
Ｒ１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−８アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１であり；
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；また
ｎは１である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキル；任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１であり、また
Ｒ８〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキルまたは任意に置換された−Ｃ６−１４アリールから選択される、請求項４３に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキルである、請求項４４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１であり；
Ｒ８および／またはＲ９は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８で、Ｒ１８は任意に置換された−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は任意に置換された−Ｃ１−６アルキルまたは任意に置換された−Ｃ６−１４アリールであり、Ｒ１１は−ＣＨＲ１９ＣＯ２Ｒ２０であり、Ｒ１９およびＲ２０は任意に置換された−Ｃ１−６アルキルである、請求項４４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４７】
Ｒ２は、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された＝ＣＲ１２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または任意に置換されたトリメチルロック類似体であり；
Ｒ３はＨである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４８】
Ｒ２は任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、好ましくは任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキルであり、
Ｒ２は＝ＣＲ１２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
【化１３】
2020515607.tif 000063
である、請求項４７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４９】
次式のいずれか１つから選択されたプロドラッグ化合物：
【化１４−１】
2020515607.tif 000064
【化１４−２】
2020515607.tif 000065
【化１４−３】
2020515607.tif 000066
【化１４−４】
2020515607.tif 000067
【請求項５０】
薬剤として使用するための、請求項３５〜４９のいずれか一項に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項５１】
ＨＩＶ感染または癌の治療および／または予防に使用するための、請求項３５〜４９のいずれか一項に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項５２】
少なくとも１種の他の抗ＨＩＶ化合物およびＨＩＶ感染の治療および／または予防に使用することをさらに含む、または少なくとも１種の他の抗癌化合物、および癌の治療および／または予防に使用することをさらに含む、請求項３５〜４９のいずれか一項に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項５３】
請求項３５〜４９のいずれか一項に記載のプロドラッグ化合物を治療有効量投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療および／または予防する方法、または癌を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な薬剤のプロドラッグのナノ粒子を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
望ましい生物学的または機能的特性を有する多くの固体材料（本明細書では「活性剤」と呼ばれる）は、様々なナノ粒子の形で投与することができる。これは、当技術分野で知られている様々なナノミリング技術を介して達成することができる。国際公開第２００６／０７９４０９号明細書および国際公開第２００８／００６７１２号明細書として公開された国際特許出願は、有用なナノ処方組成物を形成するためのナノ分散アプローチを開示している。これらのアプローチには、凍結乾燥や噴霧乾燥などの乾燥工程を実行する前に、水／溶媒エマルジョンシステムを形成することが含まれる。
【０００３】
これらのナノ分散アプローチは、従来の粉砕／ミリング技術に対する大幅な改善を示しており、有用な長時間作用型の医薬製剤の提供にも成功しているが、そのようなナノ分散アプローチは、とりわけＨＩＶおよび／または癌の治療および／または予防の基礎として使用される一部のヌクレオシド類似体や一部のヌクレオチド類似体を含む一連の有用な薬学的に活性な化合物クラスとは適合しないことが発見されている。１つの例は、例えばＨＩＶの治療および予防のための抗レトロウイルス（ＡＲＶ）薬として、様々な疾患領域で使用されるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）のクラスである。そのような薬物療法は、患者のアドヒランスの低下につながることがある生涯にわたる投薬を必要とし、したがって治療が失敗する可能性を減らす。長時間作用型ＡＲＶは投与回数を減らすことができるため、患者が不遵守になるリスクを軽減する。投与量の削減、投与の容易さ、およびアドヒランス／コンプライアンスの向上という観点の１つまたは複数から、長時間作用型ＡＲＶを提供する改善版アプローチが望ましい。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、上記のナノ分散アプローチとの非適合性を実証する薬学的に活性な化合物クラスの問題を除去または軽減することである。
【発明の概要】
【０００５】
その最も広い意味で、本発明者らは、ＨＩＶおよび／または癌の治療および／または予防のための特定の薬学的に活性な薬剤のプロドラッグの使用を提案する。本発明者らは特に、ＨＩＶおよび／または癌の治療または予防のために、特許請求の範囲で定義され、以下の本発明の態様および実施形態でさらに説明される、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提案する。
【０００６】
本明細書に記載の実施例および図に示されるように、本発明者らは、ナノ分散アプローチ（上記）に適合する新規プロドラッグ化合物を使用して、従来技術のナノ分散アプローチと適合しない、長期間にわたる薬学的に活性な薬剤の送達に適したナノ製剤プロドラッグ組成物を提供することも提案する。これにより、この開発作業の前には患者が利用できなかった長時間作用型の医薬品製剤が提供される。
【０００７】
本発明の態様には、プロドラッグ化合物のｌｏｇ  Ｐ値が少なくとも約１であり、薬学的に活性な薬剤のｌｏｇ  Ｐ値より大きい、１種以上の担体材料内に分散したプロドラッグ化合物のナノ粒子を含む組成物がある。
【０００８】
実施形態において、１種以上の担体材料が親水性ポリマーおよび／または界面活性剤を含む。
【０００９】
さらなる実施形態では、親水性ポリマーが、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー（商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８またはＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７で入手可能）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（商品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）で入手可能）、ポリエチレングリコールｋ１（平均分子量が１，０００）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドンｋ３０（「ＰＶＰ  ｋ３０」）、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、界面活性剤が、ビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩（Ｖｉｔ−Ｅ−ＰＥＧ−コハク酸塩、ＴＰＧＳまたはＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、デオキシコール酸ナトリウム（ＮＤＣ）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０の商品名で入手可能）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０の商品名で入手可能）、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（ＡＯＴ）、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（商品名Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳで入手可能）、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００１１】
特定の実施形態によれば、１種以上の固体担体材料は以下の組み合わせのいずれか１つ以上で提供され得る：
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルアルコールおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコールおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルアルコールおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびビタミンＥ−ポリエチレングリコールスクシネート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；または
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート。
【００１２】
さらなる実施形態では、１種以上の担体材料は、
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびＮアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；および
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩
の組み合わせのいずれか１つで提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、プロドラッグ化合物は、式（Ｉ）に従って定義されるとおりである。
【００１４】
他の実施形態において、薬学的に活性な薬剤のプロドラッグが約１０重量％〜約９０重量％または約１０重量％〜約７０重量％の量で存在する。なおさらなる実施形態において、プロドラッグ化合物は、約２５重量％〜約５０重量％または約４０重量％〜約６０重量％の量で存在する。組成物は固体であってもよい。
【００１５】
さらなる実施形態では、プロドラッグ化合物のナノ粒子は、１０００ｎｍ未満のＺ平均粒径を有し得る。プロドラッグ化合物のナノ粒子は、約１００〜約８００ｎｍのＺ平均粒径を有し得るか、約１００〜約４００ｎｍのＺ平均粒径を有し得る。
【００１６】
実施形態において、プロドラッグ化合物のナノ粒子の多分散性は０．５未満であってもよく、またはプロドラッグ化合物のナノ粒子の多分散性は約０．０１から約０．４５であってもよい。いくつかの実施形態において、プロドラッグ化合物のナノ粒子の多分散性は、約０．１〜約０．２であってもよい。
【００１７】
さらにいくつかの実施形態において、プロドラッグ化合物のｌｏｇ  Ｐは約１〜約１０であってもよく、またはプロドラッグ化合物のｌｏｇ  Ｐは約３〜約８または約５〜約８であってもよい。
【００１８】
本発明の第２の態様では、第１の態様による組成物を調製する方法であって、
（ｉ）−本明細書で定義され、式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物を含む油相、および
−１種または複数種の選択された担体材料を含む水相であって、１種または複数種の選択された担体材料が、本明細書で定義された水相
を含む水中油型エマルジョンを調製すること、および
（ｉｉ）水中油型エマルジョンから油と水を除去して、組成物を形成することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の第３の態様では、第１の態様による組成物を調製するための方法であって、
（ｉ）本明細書で定義され、式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物、および本明細書で定義される１種または複数種の選択された担体材料を含む、１種または複数の溶媒中の単相溶液を調製すること、および
（ｉｉ）１種以上の溶媒を除去して固体組成物を形成すること
を含む方法を提供する。
【００２０】
上記の態様の実施形態では、工程（ｉｉ）は凍結乾燥工程を含む。
【００２１】
第４の態様には、上記態様のいずれか１つに記載の組成物、および任意に１種以上の追加の（薬学的に許容される）賦形剤を含む、注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物がある。
【００２２】
第５の態様には、筋肉内注射可能および／または皮下注射可能な形態である、上記の態様で説明したような医薬組成物または獣医用組成物がある。
【００２３】
第６の態様には、本明細書で定義され、式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物のナノ粒子の筋肉内注射可能な製剤がある。
【００２４】
第７の態様には、本明細書で定義され、式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物のナノ粒子の皮下注射可能な製剤がある。
【００２５】
第８の態様には、プロドラッグ化合物の各ナノ粒子がコアであり、その周囲に１種または複数種の担体材料から構成される外層が設けられる、上記の態様による筋肉内注射可能な製剤、または上記の態様による皮下注射可能な製剤がある。
【００２６】
第９の態様には、デポー形態の、上記の態様による医薬組成物または獣医用組成物、上記の態様による筋肉内注射可能な製剤、または上記の態様による皮下注射可能な製剤がある。
【００２７】
第１０の態様には、患者に投与されると、本明細書で定義される式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物を、投与日から少なくとも約２週間の期間にわたり患者の血流に放出する、上記の態様による医薬組成物または獣医用組成物、筋肉内注射可能な製剤、または皮下注射可能な製剤がある。
【００２８】
第１１の態様には、水性媒体中に分散された、本明細書で定義される式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物の複数のナノ粒子を含む水性分散液があり、プロドラッグ化合物の各ナノ粒子はコアであり、少なくともその一部の周りには１種以上の担体材料から構成される外層が設けられ、プロドラッグが少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００２９】
第１２の態様には、本明細書で定義され、式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物の複数のナノ粒子と、油性媒体に分散された１種以上の担体材料とを含み、プロドラッグは、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する油性分散液がある。
【００３０】
第１３の態様には、薬剤として使用するための、上記の態様による組成物、上記の態様による注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、上記の態様による筋肉内注射可能な製剤、上記の態様による皮下注射可能な製剤、上記の態様による水性分散液、または上記の態様による油性分散液がある。
【００３１】
第１４の態様には、ＨＩＶ感染または癌の治療および／または予防に使用するための、上記の態様による組成物、上記の態様による注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、上記の態様による筋肉内注射可能な製剤、上記の態様による皮下注射可能な製剤、上記の態様による水性分散液、または上記の態様による油性分散液がある。
【００３２】
第１５の態様には、少なくとも１種の他の抗ＨＩＶ化合物および感染の治療および／またはＨＩＶの感染の治療および／予防に使用することをさらに含むか、少なくとも１種の他の抗癌化合物、および癌の治療および／または予防に使用することをさらに含む、上記の態様による組成物、上記の態様による注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、上記の態様による筋肉内注射可能な製剤、上記の態様による皮下注射可能な製剤、上記の態様による水性分散液、または上記の態様による油性分散液がある。
【００３３】
第１６の態様には、上記の態様による組成物、上記の態様による注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、上記の態様による筋肉内注射可能な製剤、上記の態様による皮下注射可能な製剤、上記の態様による水性分散液、または上記の態様による油性分散液を治療有効量投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療および／または予防方法、または癌の治療および／または予防方法がある。
【００３４】
第１７の態様には、式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物がある：
【化１】
2020515607.tif 000002
式中、
Ａは、１〜１０原子の整数の鎖長のリンカーであってよく；
Ｂは、任意に置換された複素環であってよく；
Ｒ１は−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２；任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ４ＯＲ５、任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｒ７、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９、任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１、任意に置換された−ＳｉＲＳｉ１ＲＳｉ２ＲＳｉ３、任意に置換された
【化２】
2020515607.tif 000003
、任意に置換された
【化３】
2020515607.tif 000004
、または任意に置換された
【化４】
2020515607.tif 000005
であってよく；
式中、Ｒ４〜Ｒ１１およびＲＳｉ１〜ＲＳｉ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されてよく；
ＲＰ１は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択されてよく；
ｎは、１、２、３、４、または５から選択される整数であってよく；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６−１４アリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ６−１４アリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６−１４アリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された＝ＣＲ１２ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、任意に置換されたトリメチルロック類似体、または任意に置換されたトリメチルロック類似体、任意に置換された
【化５】
2020515607.tif 000006
、任意に置換された
【化６】
2020515607.tif 000007
、または任意に置換された
【化７】
2020515607.tif 000008
からそれぞれ独立して選択されてよく、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は−Ｈではなく；
Ｒ１２、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されてよく；
ＲＰ２は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択されてもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、第１７の態様によるプロドラッグ化合物があり、Ａが式（ＩＩ）によるリンカーであってよく、
【化８】
2020515607.tif 000009
（＊）はＲ１Ｏへの結合点を示し、（＊＊）はＢへの結合点を示す；または（＊＊）はＲ１Ｏへの結合点を示し、（＊）はＢへの結合点を示す；
Ｌは−Ｏ、−ＮＲＬ１、−Ｓまたは−ＣＲＬ２ＲＬ３であり、式中、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されてよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１５ａは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択されてよく；
任意に、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成してよく；
ｍおよびｐは、０、１、２、３、４、または５の整数としてそれぞれ独立して選択されてよい。
【００３６】
さらなる実施形態では、プロドラッグ化合物がある：
（＊）はＲ１Ｏへの結合点を示し、（＊＊）はＢへの結合点を示し、；
Ｌは−ＣＨ２、または−Ｏであってよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルケニルを形成してよく；
Ｒ１５は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニルまたは任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニルであってよく；
Ｒ１５ａは−Ｈであってよく、また
ｐは１であってよい。
【００３７】
別の実施形態では、Ａが、任意に置換された
【化９】
2020515607.tif 000010
、任意に置換された
【化１０】
2020515607.tif 000011
、または任意に置換された
【化１１】
2020515607.tif 000012
であってよく、（＊）はＲ１０への結合点を示し、（＊＊）はＢへの結合点を示す、プロドラッグ化合物がある。
【００３８】
さらなる実施形態において、Ｂは、任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールであり得る。
【００３９】
なおさらなる実施形態において、Ｂはプリン類似体またはピリミジン類似体であり得る。
【００４０】
他の実施形態では、Ｂが式（ＩＩＩ）によるプリン類似体または式（ＩＶ）によるピリミジン類似体であってよく、
【化１２】
2020515607.tif 000013
（＊）はＡへの結合点を示し、（＊＊）はＮＲ２Ｒ３への結合点を示し；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪは、−ＣＨ、−Ｎ、−ＣＦ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＲ１６、−ＣＮＲ１６ａＲ１６ｂ、−ＣＯＲ１６ｃまたは−ＣＳＲ１６ｄからそれぞれ独立して選択されてよく；
Ｋは−Ｈ、ハロゲン、任意に置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールであってよく；
式中、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されてよく、また
ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、０、１、２、３、４または５の整数としてそれぞれ独立して選択されてよい、プロドラッグ化合物がある。
【００４１】
したがって、さらなる実施形態では、Ｂが式（ＩＩＩ）によるプリン類似体であってよく、
Ｄは−ＣＨまたは−ＣＦであってよく；
Ｅは−ＣＨであってよく、また
ｑは０で、ｒは０または１であってよく；
または
Ｂは式（ＩＶ）によるピリミジン類似体であってよく：
Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪは、それぞれ独立して、−ＣＨまたは−Ｎから選択されてよく；
Ｋは−ＣＨ３、−ＮＨ２またはハロゲンであってよく；
ｓは０であってよく、
ｔは０または１であってよい、プロドラッグ化合物がある。
【００４２】
なおさらなる実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−８アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１であってよく；
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されてよく；また
ｎは１であってよい、プロドラッグ化合物がある。
【００４３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキル；任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１であってよく、また
Ｒ８〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキルまたは任意に置換された−Ｃ６−１４アリールから選択されてよい。
【００４４】
他の実施形態では、Ｒ１は任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキルであり得る。
【００４５】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１であってよく；
Ｒ８および／またはＲ９は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８で、Ｒ１８は任意に置換された−Ｃ１−６アルキルであってよく；
Ｒ１０は任意に置換された−Ｃ１−６アルキルまたは任意に置換された−Ｃ６−１４アリールであってよく、Ｒ１１は−ＣＨＲ１９ＣＯ２Ｒ２０であり、Ｒ１９およびＲ２０は任意に置換された−Ｃ１−６アルキルであってよい。
【００４６】
実施形態において、Ｒ２は、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された＝ＣＲ１２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または任意に置換されたトリメチルロック類似体であってよく；
Ｒ３はＨであってよい、プロドラッグ化合物がある。
【００４７】
他の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、好ましくは任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキルであり得；
＝ＣＲ１２Ｎ（ＣＨ３）２；
【化１３】
2020515607.tif 000014
である。
【００４８】
第１８の態様では、次式のいずれか１つから選択されたプロドラッグ化合物：
【化１４−１】
2020515607.tif 000015
【化１４−２】
2020515607.tif 000016
【化１４−３】
2020515607.tif 000017
【化１４−４】
2020515607.tif 000018
がある。
【００４９】
第１９の態様には、薬剤として使用するための第１７および／または第１８の態様のいずれか１つによるプロドラッグがある。
【００５０】
第２０の態様には、ＨＩＶ感染または癌の治療および／または予防に使用するための薬剤として使用するための、第１７および／または第１８の態様のいずれか１つによるプロドラッグがある。
【００５１】
第２１の態様には、少なくとも１種の他の抗ＨＩＶ化合物およびＨＩＶ感染の治療および／または予防に使用することをさらに含む、または少なくとも１種の他の抗癌化合物、薬剤として使用するための第１７および／または第１８の態様のいずれか１つによるプロドラッグがある。
【００５２】
第２２の態様には、第１７および／または第１８の態様のいずれか１つに記載のプロドラッグ化合物を治療有効量投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療および／または予防する方法、または癌を治療および／または予防する方法がある。
プロドラッグナノ粒子組成物
【００５３】
本発明の一態様には、プロドラッグ化合物のｌｏｇＰ値が少なくとも約１であり、薬学的に活性な薬剤のｌｏｇＰ値より大きい、１種以上の担体材料内に分散したプロドラッグ化合物のナノ粒子を含む組成物がある。
【００５４】
「ナノ粒子」または「ナノ粒子」という用語は、本明細書では、１ミクロン（μｍ）未満または同じ、しかし、１ナノメートル（ｎｍ）より大きいまたは同じ流体力学的直径、すなわち１〜１０００ｎｍの範囲を有する粒子を意味するために使用している。これらの用語は、特にＰｅｔｒｏｓ  ａｎｄ  ＤｅＳｉｍｏｎｅ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１０、９、６１５−６２７で証明されているように、いかなる混同もなく明確であり、当業者によく理解されている。
【００５５】
本明細書では、用語「プロドラッグ」化合物は、インビボで投与されたときに「薬学的に活性な薬剤」に変換できる薬理活性をほとんどまたはまったく有し得ない化合物を意味するために使用される。プロドラッグ化合物は、例えば、薬学的に活性な薬剤に存在する機能性を、インビボで代謝されて活性な薬剤または薬学的に活性な薬剤を形成する適切な部分と置き換えることにより生成できる。本発明のプロドラッグ化合物の例は、薬学的に活性な薬剤のカルバメート、カーボネート、エステル、アミド、およびイミジンである。例えば、医薬活性剤が−ＮＨ２を含む場合、ＮＨ２基の少なくとも１つの水素原子は、カルバメート、トリメチルロック誘導体またはイミンを形成するために置換され得る。医薬活性剤がアルコール基（−ＯＨ）を含む場合、アルコール基の水素原子は、エステルを形成するために置き換えられてもよい（例えば、水素原子は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはカルバメートで置き換えられてもよい（例えば、水素原子は-ＣＯ２Ｃ１−６アルキルで置き換えられてもよい）。
【００５６】
本明細書に記載されるプロドラッグナノ粒子組成物は、プロドラッグがナノ粒子の形態で存在する固体形態（または実質的に固体形態、例えばペースト）または液体形態または半固体形態であり得る。プロドラッグのナノ粒子は、１種または複数種の固体担体材料内に分散させることができる。好ましくは、本発明のプロドラッグナノ粒子組成物は固体形態である。
【００５７】
「エムトリシタビン」という用語は、本明細書において以下に示す分子を指すために使用され、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体、そのプロドラッグ、ならびにその任意の多形または非晶質形態も含む。
【化１５】
2020515607.tif 000019
【００５８】
特に明記しない限り、本明細書で議論される重量パーセント（「ｗｔ％」）は、組成物（プロドラッグナノ粒子組成物）の総重量の割合としての特定の成分（例えばプロドラッグ化合物）の重量％に関する。
【００５９】
好ましくは、プロドラッグ化合物は、少なくとも１５ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、さらに好ましくは７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％の量で存在する。
【００６０】
好ましくは、１種以上の担体材料は、親水性ポリマーおよび界面活性剤活性を提供し得、さらに好ましくは以下からなる群より選択され得る：Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ｋ１（分子量  １，０００）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドンｋ３０（’ＰＶＰ  ｋ３０’）、ビタミンＥ−コハク酸ポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、デオキシコレートナトリウム（ＮＤＣ）、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０）、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（ＡＯＴ）およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳ）。
【００６１】
本明細書における別の担体材料と「（実質的に）不混和性」である担体材料への言及は、２つの担体材料を含む混合物が単相を形成できないことを意味する。
【００６２】
本明細書全体にわたって、「１種または複数種の担体材料が親水性ポリマー活性および界面活性剤活性を提供し得る」と記載されている。親水性ポリマー活性と界面活性剤活性の両方を提供する単一の担体材料が存在する場合がある、または、複数の担体材料が存在する場合があり、その場合複数種のうちの１種（またはそれ以上）の担体材料は、親水性ポリマー活性を提供し得るが、一方、複数の別の担体材料（または担体材料）は、界面活性剤活性を提供し得ることを意味する。後者の場合、簡単にするために、親水性ポリマー活性および界面活性剤活性をそれぞれ提供する担体材料について、１種または複数種の担体材料を単に「（親水性）ポリマー」または「界面活性剤」と呼ぶ場合がある。
親水性ポリマー
【００６３】
好ましくは、以下の親水性ポリマーが本発明での使用に適している：
−エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー（商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８またはＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７で入手可能）；
−ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（商品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）で入手可能）；
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ｋ１（分子量  １，０００）；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；および
−ポリビニルピロリドンｋ３０（「ＰＶＰ  ｋ３０」）。
界面活性剤
【００６４】
好ましくは、以下の界面活性剤が本発明での使用に適している：
−ビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩（Ｖｉｔ−Ｅ−ＰＥＧ−コハク酸塩、ＴＰＧＳまたはＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、
−デオキシコール酸ナトリウム（ＮＤＣ）、
−ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０の商品名で入手可能）、
−ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０の商品名で入手可能）、
−ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（ＡＯＴ）、および
−ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（商品名Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳで入手可能）。
【００６５】
本発明において、界面活性剤活性を有する担体材料は、本明細書で定義される親水性ポリマー活性を有する担体材料と共に本発明のプロドラッグのナノ粒子を安定化することができ、医薬用途にも賦形剤として承認されている界面活性剤から、適切に選択される。（例えば、米国食品医薬品局の医薬品評価および研究（ＣＤＥＲ）での使用が承認されている）。
親水性ポリマーと界面活性剤の特定の組み合わせ
【００６６】
もちろん、前述の親水性ポリマーのいずれか１種または複数種を、本発明で使用するための前述の界面活性剤のいずれか１種または複数種と組み合わせてもよい。
【００６７】
したがって、１種以上の固体担体材料は以下の組み合わせのいずれか１つ以上で提供され得る：
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルアルコールおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコールおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルアルコールおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびビタミンＥ−ポリエチレングリコールスクシネート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；または
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート。
【００６８】
しかし、親水性ポリマーと界面活性剤の以下の組み合わせが、本発明での使用に特に好ましい：
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびＮアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；または
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩。
【００６９】
１種以上の固体担体材料は、水溶性であることが好ましい。本発明の文脈において、担体材料に適用される「水溶性」とは、周囲温度および周囲圧力での水への溶解度が少なくとも１０ｇ／Ｌであることを意味する。
【００７０】
好ましくは、本明細書に記載のプロドラッグ化合物の個々のナノ粒子は、本質的にプロドラッグ化合物からなる。
【００７１】
本発明の組成物は、患者にそのまま投与してもよく、または例えば筋肉内デポー注射または皮下デポー注射などの注射可能な製剤の形態の医薬組成物を提供するようにさらに製剤化してもよい。
【００７２】
本発明によるプロドラッグ化合物のナノ粒子は、１０００ｎｍ未満または同じＺ平均粒径を有する。いくつかの実施形態では、本発明によるプロドラッグ化合物のナノ粒子は、約１００〜約１０００ｎｍのＺ平均粒径を有し得る。さらなる実施形態では、Ｚ平均粒径は約２００〜約８００ｎｍであってもよい。さらになお、Ｚ平均粒径は約２００〜約４００ｎｍであってもよい。他の実施形態では、Ｚ平均粒径は、約３００〜約５００ｎｍ、約３５０ｎｍ〜約４５０ｎｍ、約２５０ｎｍ〜約３５０ｎｍ、約１００〜約２００ｎｍ、約１５０〜２５０ｎｍまたは約１００〜約３００ｎｍであってもよい。好ましくは、Ｚ平均粒径は約１００〜約４００ｎｍであり得る。
【００７３】
Ｚ平均粒径は、当技術分野で知られている任意の適切な技術によって評価され得る。本明細書のＺ平均粒径は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ）による動的光散乱により粒子サイズを決定している。
【００７４】
別段に明記しない限り、用語「粒子サイズ」、「流体力学的サイズ」、「粒径」および「流体力学的直径」は、本明細書で互換的に使用され、Ｚ平均粒径（Ｄｚとしても知られる）を指す。
【００７５】
本発明によるプロドラッグ化合物のナノ粒子の多分散性は、０．８未満または同じ、好ましくは０．６未満または同じ、より好ましくは０．５未満または同じであってよい。多分散性は、プロドラッグ化合物のナノ粒子のサイズに関連し、当技術分野で知られている適切な技術（例えば、レーザー回折、レーザー散乱、電子顕微鏡検査）によって判定され得る。本明細書のプロドラッグ化合物のナノ粒子の粒子サイズおよびＺ平均粒径の多分散性は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ）で評価された。
【００７６】
組成物は、より大きなサイズ、例えば、サイズが５〜３０ミクロン（μｍ）の粒子または顆粒を含むことができ、各粒子または顆粒は、１種または複数種の固体担体材料内に分散したプロドラッグ化合物の複数のナノ粒子を含む。組成物が水性媒体と混合されると、これらのより大きな粒子または顆粒は分散し、プロドラッグ化合物のナノ粒子の個別のナノ粒子を形成する。
プロドラッグ化合物のナノ粒子を含む組成物の製剤
【００７７】
特定の実施形態では、本明細書で定義される組成物は、本発明のプロドラッグ化合物の１０〜９９重量％含み得る。好ましくは、または別の実施形態では、組成物は、本発明のプロドラッグ化合物の１５〜９５重量％含んでもよい。別の実施形態では、組成物は、本発明のプロドラッグ化合物の少なくとも２０重量％、より好ましくはまたは少なくとも４０重量％、さらに好ましくはまたは少なくとも６０重量％、あるいは少なくとも８０重量％含むことができる。好ましくは、組成物は、プロドラッグ化合物の約４０〜約６０重量％、プロドラッグ化合物の約５０〜約７０重量％、またはプロドラッグ化合物の約３０〜約５０重量％含むことができる。さらにより好ましくは、組成物はプロドラッグ化合物の少なくとも７０％からであり得る。
【００７８】
本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも１０重量％の任意の量で、例えば１０〜９９重量％、または１０〜９５重量％、または１０〜９０重量％の範囲で存在する。
【００７９】
あるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも１５重量％、例えば１５〜９９重量％、または１５〜９５重量％、または１５〜９０重量％の範囲の量で存在し得る。
【００８０】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも２０重量％の量で、例えば２０〜９９重量％、または２０〜９５重量％、または２０〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８１】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも２５重量％の量で、例えば２５〜９９重量％、または２５〜９５重量％、または２５〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８２】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも３０重量％の量で、例えば３０〜９９重量％、または３０〜９５重量％、または３０〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８３】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも４０重量％の量で、例えば４０〜９９重量％、または４０〜９５重量％、または４０〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８４】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも５０重量％の量で、例えば５０〜９９重量％、または５０〜９５重量％、または５０〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８５】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも６０重量％の量で、例えば６０〜９９重量％、または６０〜９５重量％、または６０〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８６】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも７０重量％の量で、例えば７０〜９９重量％、または７０〜９５重量％、または７０〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８７】
さらにあるいは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも８０重量％の量で、例えば８０〜９９重量％、または８０〜９５重量％、または８０〜９０重量％の範囲で存在し得る。
【００８８】
したがって、本発明の組成物は、潜在的に有毒な賦形剤（例えば、界面活性剤）を最小限に保つ高い薬物装填を可能にする。
【００８９】
組成物は、１〜９０重量％の１種以上の選択された担体材料を含んでもよい。好ましくは、または一実施形態では、組成物は５〜８５重量％の１種以上の担体材料を含んでもよい。さらに好ましくは、または別の実施形態では、組成物は、１０〜８０重量％の１種または複数種の担体材料を含むことができる。特定の実施形態では、組成物は、２０〜６０重量％の１種または複数種の選択された担体材料を含むことができる。疑念を避けるために、選択された担体材料の割合の量は、その組成物中の前述の選択されたすべての担体材料の総重量を指す。
【００９０】
特定の実施形態では、組成物は、親水性ポリマーを１〜９０重量％含んでもよい。さらに好ましくは、または別の実施形態では、組成物は、親水性ポリマーを８〜７０重量％含むことができる。さらに好ましくは、または別の実施形態では、組成物は、親水性ポリマーを１０〜６０重量％含むことができる。さらに好ましくは、または特定の実施形態では、組成物は、親水性ポリマーを１０〜５０重量％含むことができる。
【００９１】
特定の実施形態では、組成物は、界面活性剤を１〜７０重量％含んでもよい。好ましくは、または別の実施形態では、組成物は、界面活性剤を２〜５０重量％含んでもよい。さらに好ましくは、または別の実施形態では、組成物は、界面活性剤を３〜３０重量％含むことができる。
【００９２】
実施形態では、組成物は、親水性ポリマー活性を提供する担体材料と、界面活性剤活性を提供する担体材料とを、それぞれ３０：１から１：１０の間の比率で含むことができる。好ましくは、または特定の実施形態では、組成物は、親水性ポリマー活性を提供する担体材料と、界面活性剤活性を提供する担体材料とを、それぞれ１５：１〜１：２の比率で含んでもよい。さらに好ましくは、または別の実施形態では、組成物は、親水性ポリマー活性を提供する担体材料と、界面活性剤活性を提供する担体材料とをそれぞれ１０：１〜２：１の比率で含んでもよい。さらに好ましくは、または特定の実施形態では、組成物は、親水性ポリマー活性を提供する担体材料と、界面活性剤活性を提供する担体材料とをそれぞれ６：１〜３：１の比率で含むことができる。
【００９３】
特に好ましい実施形態では、組成物は、
−本発明のプロドラッグ化合物を４０〜９０重量％、
−親水性ポリマー活性を提供する担体材料を８〜４０ｗｔ％、および
−界面活性剤活性を提供する担体材料を２〜２０ｗｔ％
を含む。
【００９４】
組成物は、例えば、薬学的に許容される希釈剤またはインビボのいずれかでナノ粒子の分散または分散の安定化をさらに促進するために、１種または複数種の追加の賦形剤を含んでもよい。
プロドラッグナノ粒子組成物の調製プロセス
【００９５】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の多くの方法により調製され得る。そのような組成物を形成するための適切な技術は、Ｈｏｒｎ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｒ，  ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ．  Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００１，４０，４３３０−４３６１に一般用語で記載されている。
【００９６】
例えば、組成物は、本発明のプロドラッグ化合物をミリングすることにより調製され得る。ミリングは、１種以上の担体材料、例えば、親水性ポリマーおよび界面活性剤の存在下で起こり得、あるいはミリング工程後にミリングされたプロドラッグ化合物と混合してもよい。
【００９７】
しかし、本発明の組成物を水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョン技術によって、調製することが一般に好ましく、それによって、本発明のプロドラッグが油相および担体材料に溶解され、例えば親水性ポリマーおよび界面活性剤の活性を提供し、水相に存在する。次に、凍結乾燥、噴霧乾燥または噴霧顆粒化によって油および水溶媒を除去して、本発明による組成物を提供する。
【００９８】
したがって、本発明の一態様によれば、本明細書で定義される組成物を調製する方法であって、
（ａ）−本発明のプロドラッグを含む油相、および
−本明細書で定義された、１種または複数種の選択された担体材料を含む水相
を含む水中油型エマルジョンを調製すること、および
（ｂ）水中油型エマルジョンから油と水を除去して、固体組成物を形成すること
を含む方法を提供する。
【００９９】
本発明の水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンプロセスの利点は、初期段階で形成されるエマルジョンが十分に均質で安定であり、油および水の除去時に効果的かつ均一な乾燥を可能にすることである。さらに、形成されたナノ粒子は、物理的形状（サイズ、形状など）が実質的に均一である。本発明の方法のさらなる利点は、低融点およびしばしば半固体（本明細書に記載）を有するプロドラッグ化合物をうまく処理して、望ましい特性を有する固体ナノ粒子を提供できることである。これは、従来のミリング技術では不可能である。
【０１００】
水中油型エマルジョン形成工程は、当技術分野で周知の方法により実施することができる。したがって、水中油型エマルジョンを形成するための任意の適切な方法が使用され得る。特に、水中油型エマルジョンを形成するための油相と水相の混合は、当技術分野で周知の方法により実施することができる。例えば、混合は、攪拌、超音波処理、均質化、またはそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態において、混合は、超音波処理および／または均質化により促進される。
【０１０１】
水中油型エマルジョン形成工程は、例えば、参照により本明細書に正当に組み込まれる国際公開第２００４／０１１５３７号明細書（ＣＯＯＰＥＲ  ｅｔ  ａｌ）に記載された方法を使用することにより実施することができる。
【０１０２】
特定の実施形態では、水中油型エマルジョンの形成は、
（ｉ）本発明のプロドラッグを含む油相を準備すること、
（ｉｉ）１種または複数種の選択された担体材料を含む水相を準備すること、および
（ｉｉｉ）油相と水相を混合して水中油型エマルジョンを生成すること
を含む。
【０１０３】
適切には、油相は、本発明のプロドラッグを適切な有機溶媒に溶解することにより準備される。適切には、水相は、１種以上の選択された担体材料を水性媒体、好ましくは水に溶解することにより準備される。複数の前述の選択された担体材料が使用される実施形態において、水相は、各選択された担体材料の対応する数の別々に調製された水溶液を混合することにより提供され得る。
【０１０４】
特定の実施形態では、混合工程（ｉｉｉ）の前または間に、さらなる水性媒体（例えば水）または有機溶媒が添加される。
【０１０５】
水中油型エマルジョン中のプロドラッグの濃度は、プロセスの効果的なスケールアップを促進するために可能な限り濃縮されることが適切である。例えば、油相中のプロドラッグの濃度は、適切には１０ｍｇ／ｍＬ以上、より適切には１５ｍｇ／ｍＬ以上、さらにより適切には２０ｍｇ／ｍＬ以上である。
【０１０６】
水性／水相で親水性ポリマー活性を提供する担体材料の濃度は、適切には約０．５〜約５０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、水／水相において親水性ポリマー活性を提供する担体材料の濃度は、適切には約１５〜約３０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０７】
水性／水相エマルジョンで界面活性剤活性を提供する担体材料の濃度は、適切には約０．５〜約５０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、水／水相エマルジョンで界面活性剤活性を提供する担体材料の濃度は、約１５〜約３０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０８】
油相を形成する有機溶媒は、（実質的に）水と混和しない。適切には、有機溶媒は非プロトン性である。適切には、有機溶媒は、１２０℃未満、適切には１００℃未満、より適切には９０℃未満の沸点を有する。
【０１０９】
特定の実施形態では、有機溶媒は、残留溶媒に関す医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに列挙されているクラス２または３の溶媒から選択される。
【０１１０】
特定の実施形態では、有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、シクロヘキサン、ヘキサン、イソオクタン、ドデカン、デカン、メチルブチルケトン（ＭＢＫ）、メチルシクロヘキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸ブチル、鉱物油、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、酢酸エチル、エチルエーテル、ペンタン、および酢酸プロピル、またはそれらの任意の適切な組み合わせから選択される。
【０１１１】
特定の実施形態では、有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、および酢酸エチルから選択される。
【０１１２】
混合工程（ｉｉｉ）における水相と油相の体積比は、適切には２０：１〜１：１、より適切には１０：１〜１：１、最も適切には６：１〜２：１である。
【０１１３】
混合工程（ｉｉｉ）により、実質的に均一な水中油型エマルジョンが適切に生成される。前に示したように、混合は、当技術分野で周知の方法を使用して実行することができる。適切には、混合工程（ｉｉｉ）は、攪拌、超音波処理、均質化、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、混合工程（ｉｉｉ）は、超音波処理および／または均質化を伴う。
【０１１４】
油および水の除去は、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる。油と水を適切に除去するには、凍結乾燥、噴霧乾燥または噴霧造粒が含まれる。
【０１１５】
油および水の除去は、国際公開第２００４／０１１５３７号明細書（ＣＯＯＰＥＲ  ｅｔ  ａｌ）に記載されている方法を使用して実施することができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
特定の実施形態では、油と水の除去は、水中油型エマルジョンの凍結乾燥を伴う。油および水を除去することは、水中油型エマルジョンを凍結し、次いで真空下で溶媒を除去することを適切に含むことができる。
【０１１７】
好ましくは、水中油型エマルジョンの凍結は、水中油型エマルジョンを外部から冷却することにより実施され得る。例えば、水中油型エマルジョンを含む容器は、容器を液体窒素などの冷却媒体に浸すことにより外部から冷却することができる。凍結目的で使用するための代替媒体は、当業者に周知である。
【０１１８】
あるいは、水中油型エマルジョンを含む容器に外部「ジャケット」を設けて、そこを介して冷却剤を循環させ、水中油型エマルジョンを凍結してもよい。あるいは、容器は、水中油型エマルジョンを凍結するために冷却剤が循環する内部要素を備えてもよい。
【０１１９】
さらなる代替において、水中油型エマルジョンは、エマルジョンを凍結するのに有効な温度で冷却媒体と直接接触させることにより凍結される。「エマルジョンを凍結するのに有効な温度」は、凍結するためのエマルジョンの凍結温度に基づいて、当業者によって十分に理解される。当業者は、エマルジョンおよびその担体材料の凝固点に基づいて、どの温度が非常に効果的であるかを容易に判定できることが理解されよう。エマルジョンが冷却媒体との接触によって凍結される場合、冷却媒体（例えば液体窒素）を水中油型エマルジョンに加えても、水中油型エマルジョンを冷却媒体に加えてもよい。
【０１２０】
特定の実施形態では、水中油型エマルジョンは、適切には滴状で流体媒体（例えば液体窒素）に添加され、それにより水中油型エマルジョンの凍結液滴が適切に形成され得る。この追加順序により、最終生成物の純度が高くなる。凍結液滴は適切に分離されてもよい（例えば、真空下で流体媒体／液体窒素を除去する）。次いで、溶媒は、真空下で凍結小滴から適切に除去される。次いで、得られた組成物が単離される。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義される組成物を調製するための方法であって、
−本発明のプロドラッグ化合物、および１種または複数種の選択された担体材料を含む、１種または複数種の溶媒中の単相溶液を調製すること、および
−１種以上の溶媒を除去して固体組成物を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明のこの態様では、プロドラッグおよび１種以上の選択された担体材料を含む単相溶液はすべて、１種の溶媒または２種以上の混和性溶媒に溶解される。そのようなプロセスは、国際公開第２００８／００６７１２号明細書に十分に記載されており、その全内容は参照により本明細書に正式に組み込まれている。国際公開第２００８／００６７１２号明細書はまた、単相溶液を形成するための適切な溶媒およびその組み合わせを列挙している。実施形態では、単相溶液は、プロドラッグと１種以上の選択された担体材料を一緒に可溶化する２つ以上の溶媒（例えばエタノールと水）を含む。別の実施形態では、単一相は単一の溶媒、例えばエタノールまたは水を含む。
【０１２３】
１種以上の溶媒を除去することは、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる。１種以上の溶媒を適切に除去することには、凍結乾燥、噴霧乾燥または噴霧造粒が含まれる。
【０１２４】
特定の実施形態では、１種以上の溶媒の除去は、単相溶液の凍結乾燥を伴う。１種以上の溶媒を除去することは、適切には、単相溶液を凍結し、その後、真空下で溶媒を除去することを含み得る。
【０１２５】
本発明はまた、本明細書に記載のプロセスのいずれかにより得られる、得られた、または直接得る組成物を提供する。
プロドラッグのナノ粒子の水性または油性分散液
【０１２６】
本発明は、水性媒体中に分散された本発明のプロドラッグの複数のナノ粒子を含む水性分散液を提供し、本発明のプロドラッグの各ナノ粒子はコアであり、少なくともその一部の周りには１種以上の担体材料から構成される外層が設けられ、本発明のプロドラッグが少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１２７】
本発明はまた、本発明のプロドラッグの複数のナノ粒子および油性媒体中に分散した１種または複数種の担体材料を含む油性分散液を提供し、本発明のプロドラッグは少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１２８】
好ましくは、または一実施形態では、本発明のプロドラッグは、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬの濃度で分散液中に存在する。さらに好ましくは、または代替の実施形態では、本発明のプロドラッグは、少なくとも１８ｍｇ／ｍＬの濃度で分散液中に存在する。さらに好ましくは、または代替の実施形態では、本発明のプロドラッグは、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまたはさらに少なくとも２５ｍｇ／ｍＬの濃度で分散液中に存在する。
【０１２９】
好ましくは、１種以上の担体材料は、親水性ポリマーおよび界面活性剤活性を提供し得、さらに好ましくは以下からなる群より選択され得る：
Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、ポリエチレングリコールｋ１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドンｋ３０（「ＰＶＰ  ｋ３０」）、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、デオキシコール酸ナトリウム（ＮＤＣ）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０）、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（ＡＯＴ）およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳ）。
【０１３０】
したがって、１種以上の固体担体材料は、以下の組み合わせのいずれか１つ以上で提供され得る：
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルアルコールおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコールおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルアルコールおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびビタミンＥ−ポリエチレングリコールスクシネート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；または
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート。
【０１３１】
しかし、親水性ポリマーと界面活性剤の以下の組み合わせが、本発明での使用に特に好ましい：
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびＮアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；または
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩。
【０１３２】
１種または複数種の担体材料は、水溶性であることが好ましく、そのため、水性媒体に溶解および／または分散し、本発明のプロドラッグの個々のコアの周り、すなわち本発明による水性分散液中の本発明のプロドラッグの各ナノ粒子の周りに、外層を形成できる。水性媒体は、例えば、滅菌水であり得る。
【０１３３】
本発明はまた、本明細書で定義される固体組成物を水性媒体中に分散させることにより得られる、得られた、または直接得られる水性分散液を提供する。適切には、使用の直前に水性分散液が調製される。
【０１３４】
本発明はまた、本明細書で定義される固体組成物を油性媒体中に分散させることにより得られる、得られた、または直接得られる油性分散液を提供する。適切には、使用直前に油性分散液を調製する。
【０１３５】
組成物が水性媒体に分散される場合、１種または複数種の担体材料、例えば、親水性ポリマーおよび界面活性剤の活性を提供することは、水性媒体内に溶解されて、分散形態で本発明のプロドラッグのナノ粒子を放出することである。以前に１種または複数種の選択された担体材料の混合物内に分散されていた本発明のプロドラッグのナノ粒子は、その後、提供される外層を有する形態で水性媒体内に分散し、それにより本発明のプロドラッグのコアの少なくとも一部はそれぞれ、１種または複数種の選択された担体材料で個々に「コーティング」されている。そのような外層は、ナノ粒子に安定性を付与し、それにより早期の凝固および凝集を防ぐと考えられている。
【０１３６】
組成物が油性媒体に分散される場合、１種または複数種の担体材料、例えば親水性ポリマーおよび界面活性剤活性を提供することは、油性媒体内に溶解されて、本発明のプロドラッグのナノ粒子を分散形態で放出し得る。１種以上の選択された担体材料の固体混合物内に以前に分散されていた本発明のプロドラッグのナノ粒子は、その後、油性媒体内に分散されるようになる。そのような物理的形態は、油性分散液の物理的形態が含まれる連続体の一端を形成し得る。連続体のもう一方の端では、組成物が例えば砕くことで粉砕され、本発明のプロドラッグのナノ粒子がマトリックスに捕捉されたままである、つまりマトリックス自体は溶解しないようにするために、油性媒体中に分散させる、（本発明のプロドラッグのナノ粒子が分散している１種以上の担体材料の）組成物の小さな粒子を形成する。
【０１３７】
適切には、本発明のプロドラッグ、親水性ポリマー活性を提供する担体材料、および界面活性剤活性を提供する担体材料の相対量（比を含む）は、組成物に関して定義されたものと同じである。しかし、水性／油性媒体を考慮して、分散液全体のそれぞれのｗｔ％値を調整する必要がある。特定の実施形態では、水性／油性媒体は、全分散液の２０から９９．５重量％を構成する。好ましくは、または特定の実施形態では、水性／油性媒体は、全分散液の５０〜９８重量％を構成してもよい。さらに好ましくは、または特定の実施形態では、水性／油性媒体は、全分散液の７０〜９５重量％を構成してもよい。適切には、分散液の残りの割合は、本質的に本発明のプロドラッグおよび１種または複数種の選択された担体材料からなり、全体としての分散液内の割合は、固体組成物に関して記載される割合を参照して計算（およびスケーリング）される。
【０１３８】
特定の実施形態では、水性媒体は水、好ましくは滅菌水である。別の実施形態において、水性媒体は、水および１種以上の追加の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤を含む。
【０１３９】
特定の実施形態では、油性媒体は、非水媒体であり、以下を含む群から選択される：スクワラン；トリグリセリドなどの天然油；鉱油；合成油；植物油、好ましくはアボカド油；米ぬか油；ホホバ油；ババス油；ベニバナ種子油；大豆油；ビタミンＥ；ビタミンＥ酢酸塩；シリコンオイルやパラフィン油などの非植物性油；さらにはカルナウバワックス、カンデリラワックス、レシチンなどのワックス。油の混合物を使用できる。別の実施形態では、油性媒体は、１種以上の追加の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とともに提供される。特に好ましい一実施形態では、油性媒体は大豆油である。
【０１４０】
本発明の分散液は、化学的安定性および粒子自体の安定性（すなわち、凝集、凝固などに関して）の両方の点で長期間有利に安定している。
【０１４１】
本発明の分散液は、本発明の医薬組成物とみなされ得る。したがって、本発明の分散液をそのまま投与するか、または１種以上の追加の賦形剤とともにさらに製剤化して、非経口投与に適した分散液（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内投与用の滅菌分散液）を提供することができる。
【０１４２】
本発明の分散液は、個別化された医療レジームでの正確な投与のためにそこから測定されるアリコートを採取することを可能にする。
【０１４３】
分散液中の本発明のプロドラッグのナノ粒子の粒径、多分散性およびゼータ電位は、組成物に関して先に定義された通りである。当然のことながら、組成物中に存在する本明細書に記載のプロドラッグの粒径、多分散性およびゼータ電位ナノ粒子は、組成物を水性媒体に分散させ、それにより本発明の水性分散液を形成することにより測定されることを認識する。
水性分散液または油性分散液の調製プロセス
【０１４４】
分散液は、当技術分野で周知の方法により形成され得る。例えば、本発明のプロドラッグは、１種以上の選択された担体材料の水性／油性混合物の存在下でミリングされてもよい。
【０１４５】
しかし、本発明の特定の態様では、本明細書で定義される組成物を水性媒体に分散させることを含む、水性分散液の調製方法が提供される。
【０１４６】
特定の実施形態では、水性媒体は水である。別の実施形態において、水性媒体は、水および１種以上の追加の賦形剤を含む。
【０１４７】
しかし、本発明の特定の態様では、本明細書で定義される組成物を油性媒体に分散させることを含む、油性分散液の調製方法が提供される。
【０１４８】
固体組成物を水性／油性媒体に分散させることは、固体組成物を水性／油性媒体に添加し、得られた混合物を適切に撹拌することを含むことができる（例えば、振盪、均質化、超音波処理、撹拌などにより）。
プロドラッグナノ粒子の注射可能な製剤
【０１４９】
本発明はまた、本発明のプロドラッグのナノ粒子の筋肉内注射可能な製剤を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、本発明のプロドラッグのナノ粒子の皮下注射可能な製剤を提供する。
【０１５１】
前記製剤は、プロドラッグがナノ粒子の形態で存在する固体形態（または実質的に固体形態、例えばペースト）または液体形態または半固体形態であり得る。プロドラッグのナノ粒子は、１種または複数種の担体材料内に分散させることができる。液体形態の場合、本発明のプロドラッグの各ナノ粒子は、コアとして提供され、その周りに１種または複数種の担体材料から構成される外層が提供されてもよい。
【０１５２】
好ましくは、１種以上の担体材料は、親水性ポリマーおよび界面活性剤活性を提供し得、さらに好ましくは以下からなる群より選択され得る：
Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ｋ１（分子量  １，０００）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドンｋ３０（「ＰＶＰ  ｋ３０」）、ビタミンＥ−コハク酸ポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、デオキシコレートナトリウム（ＮＤＣ）、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０）、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（ＡＯＴ）およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳ）。
【０１５３】
したがって、１種以上の固体担体材料は、以下の組み合わせのいずれか１つ以上で提供され得る：
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルアルコールおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコールおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルアルコールおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびビタミンＥ−ポリエチレングリコールスクシネート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；または
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート。
【０１５４】
しかし、親水性ポリマーと界面活性剤の以下の組み合わせが、本発明での使用に特に好ましい：
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびＮアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；または
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩。
【０１５５】
本発明のプロドラッグのナノ粒子の注射可能な製剤は、特にＨＩＶまたは癌に関して予防および／または治療への不十分な遵守に関連する前述の問題、および生じる結果を克服するために、デポー注射として投与するために有利に設計される。さらに、デポー注射は、従来の製剤よりも投与が容易であり得、フォローアップ／継続的なケアがより簡単になるという利点がある。
【０１５６】
好ましくは、本発明のプロドラッグのナノ粒子の注射可能な製剤は、プロドラッグの制御放出ボーラス製剤を提供し、患者に投与されると（筋肉内または皮下注射を介して）、プロドラッグを、投与日から少なくとも約２週間の期間、患者の血流に放出する。さらに好ましくは、放出期間は、注射の投与日から少なくとも約３週間、さらに好ましくは少なくとも約１ヶ月、より好ましくは少なくとも約３ヶ月、最も好ましくは少なくとも約６ヶ月である。
【０１５７】
本発明のプロドラッグ化合物は、固体形態（または実質的に固体形態、例えばペースト）または液体形態または半固体形態であり得る。好ましくは、本発明のプロドラッグ化合物は半固体であり得る。いずれもの疑念を避けるために、本明細書全体を通して「半固体」および同様の用語により、問題の物質（すなわちプロドラッグ化合物）が凝固温度を超える温度でゲルまたはワックス様特性を示す物質の状態を意味するが温度は４０℃以下である。
【０１５８】
本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも約１のｌｏｇ  Ｐ値を有し得る。本発明の他の実施形態では、プロドラッグ化合物は、少なくとも約２または少なくとも約３のｌｏｇ  Ｐ値を有し得る。さらなる実施形態では、本発明のプロドラッグ化合物は、約１〜約１０、約３〜約８、約５〜約８、約６〜約８、約４〜約７、約４〜約６、約３〜約６、または約３〜約５のｌｏｇ  Ｐ値を有し得る。好ましくは、本発明のプロドラッグ化合物は、少なくとも約１〜約３、より好ましくは少なくとも約１〜約２、または少なくとも約２〜約３のｌｏｇ  Ｐ値を有し得る。
【０１５９】
本発明のプロドラッグ化合物は、薬学的に活性な薬剤のｌｏｇ  Ｐ値より少なくとも１大きいｌｏｇ  Ｐ値を有し得る。別の実施形態では、本発明のプロドラッグ化合物は、薬学的に活性な薬剤よりも少なくとも約２〜１０大きいｌｏｇ  Ｐ値を有し得る。さらなる実施形態において、本発明のプロドラッグ化合物は、薬学的に活性な薬剤のｌｏｇＰよりも少なくとも約４から８大きいｌｏｇＰ値を有し得る。
プロドラッグ化合物
【０１６０】
本発明において、プロドラッグ化合物は、式（Ｉ）およびその薬学的に許容される誘導体に従って定義され得る。
【化１６】
2020515607.tif 000020
【０１６１】
式中、それぞれの置換基（Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３）は、本明細書に記載の態様および実施形態のいずれかで定義されたとおりであり得る。
【０１６２】
式（Ｉ）のプロドラッグ化合物の様々な実施形態は、本出願に記載されている。また、この式のいずれかの化合物の実施形態がさらに定義される（すなわち、それぞれの置換基を参照することにより）場合、その定義はそれぞれの化合物の薬学的に許容される誘導体にも適用されることも以下で理解されたい。これらの実施形態のそれぞれで指定された特徴を他の実施形態で指定された他の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供できることが意図されている。当業者はまた、以下の実施形態の１種以上を組み合わせることから生じる任意の化学的に不可能な化合物は、本発明の文脈内に包含されることを意図しないことを理解するであろう。
Ａ基
【０１６３】
本発明において、Ａは、１〜１０原子の整数を有する鎖長を有するリンカーであり得る。実施形態において、リンカーは、任意に置換された−Ｃ１−１０アルキルリンカー、任意に置換された−Ｃ２−１０ヘテロアルキルリンカー、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキルリンカー、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルリンカー、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニルリンカー、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニルリンカー、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニルリンカー、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニルリンカー、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニルリンカー、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニルリンカー、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールリンカーまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールリンカーであり得る。
【０１６４】
他の実施形態では、Ａは式（ＩＩ）によるリンカーであり得る：
【化１７】
2020515607.tif 000021
【０１６５】
記号（＊）はＲ１Ｏへの結合点を示せ、（＊＊）はＢへの結合点を示せる。代替実施形態では、記号（＊＊）はＲ１Ｏへの結合点を示せ、（＊）はＢへの結合点を示せる。
【０１６６】
本発明において、Ｌは−Ｏ、−ＮＲＬ１、−Ｓまたは−ＣＲＬ２ＲＬ３であり得る。好ましくは、Ｌは−Ｏ、−Ｓまたは−ＣＨ２であり得る。さらにより好ましくは、Ｌは−Ｏまたは−ＣＨ２であり得る。
【０１６７】
さらなる実施形態において、Ａは、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキルリンカー、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルリンカー、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニルリンカーまたは任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニルリンカーであり得る。典型的には、Ａは、任意に置換された
【化１８】
2020515607.tif 000022
、任意に置換された
【化１９】
2020515607.tif 000023
、または任意に置換された
【化２０】
2020515607.tif 000024
でもよく、（＊）はＲ１０への結合点を示し、（＊＊）はＢへの結合点を示す。
基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１５ａ
【０１６８】
本発明の化合物において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１５ａは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択されてもよい。
【０１６９】
実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し得る。通常、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルケニルを形成し得る。
【０１７０】
実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５ａは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニルまたは任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニルから独立して各々選択できる。典型的には、Ｒ１５およびＲ１５ａは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキルまたは任意に置換された−Ｃ２−６アルキニルであり得る。Ｒ１５ａは−Ｈであることが望ましい。
基ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３
【０１７１】
本発明の化合物において、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され得る。典型的な実施形態では、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３は、−Ｈまたは任意に置換された−Ｃ１−６アルキルであり得る。他の実施形態では、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３は−ＣＨ３であってもよい。
ｍおよびｐ基
【０１７２】
本発明において、基ｍおよびｐは、０、１、２、３、４または５からの整数としてそれぞれ独立して選択され得る。通常、ｍは０、ｐは１であり得る。他の実施形態では、ｍは１であり得、ｐは０であり得る。さらなる実施形態では、ｍは０であり得、ｐは１、２または３であり得る。
Ｂ基
【０１７３】
本発明の化合物において、Ｂは、任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールであり得る。実施形態では、Ｂは、式（ＩＩＩ）によるプリン類似体または式（ＩＶ）によるピリミジン類似体であり得る：
【化２１】
2020515607.tif 000025
【０１７４】
実施形態では、記号（＊）はＡへの結合点を示し、（＊＊）はＮＲ２Ｒ３への結合点を示し得る。代替実施形態では、記号（＊）はＮＲ２Ｒ３への結合点を示し、（＊＊）はＡへの結合点を示してもよい。
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪ基
【０１７５】
本発明の化合物において、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪは、−ＣＨ、−Ｎ、−ＣＦ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＲ１６、−ＣＮＲ１６ａＲ１６ｂ、−ＣＯＲ１６ｃまたは−ＣＳＲ１６ｄからそれぞれ独立して選択され得る。実施形態において、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪは、それぞれ独立して、−ＣＨ、−Ｎまたは−ＣＦから選択され得る。好ましくは、Ｄが−ＣＦの場合、Ｅは−ＣＨであり得る。Ｆ、Ｇ、およびＨが−Ｎである他の実施形態では、Ｊは−ＣＨであってもよい。
Ｋ基
【０１７６】
本発明の化合物において、Ｋは−Ｈ、ハロゲン、任意に置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールであり得る。通常、Ｋは−ＨまたはＮＨ２である。
基Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂ
【０１７７】
本発明の化合物において、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され得る。実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され得る。好ましくは、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ独立して、−Ｈまたは任意に置換された−Ｃ１−６アルキルから選択され得る。
ｑ、ｒ、ｓ、およびｔ基
【０１７８】
本発明の化合物において、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、０、１、２、３、４または５の整数としてそれぞれ独立して選択され得る。通常、ｑ、ｒ、ｓ、およびｔは０または１である。好ましくは、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは０であり得る。
基Ｒ１
【０１７９】
本発明の化合物において、Ｒ１は−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２；任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ４ＯＲ５、任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｒ７、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９、任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１、任意に置換された−ＳｉＲＳｉ１ＲＳｉ２ＲＳｉ３、任意に置換された
【化２２】
2020515607.tif 000026
、任意に置換された
【化２３】
2020515607.tif 000027
、または任意に置換された
【化２４】
2020515607.tif 000028
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２、任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ４ＯＲ５、任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｒ７、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１または任意に置換された−ＳｉＲＳｉ１ＲＳｉ２ＲＳｉ３であり得る。他の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキルまたは任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２であり得る。好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキルであり得る。任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９または任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１であり得る。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキルまたは任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキルであり得る。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化２５】
2020515607.tif 000029
基Ｒ４からＲ１１および基ＲＳｉ１からＲＳｉ３
【０１８１】
本発明の化合物において、Ｒ４〜Ｒ１１およびＲＳｉ１からＲＳｉ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され得る。
基ＲＰ１
【０１８２】
本発明の化合物において、ＲＰ１は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択され得る。
ｎ基
【０１８３】
本発明の化合物において、ｎは、１、２、３、４または５から選択される整数であり得る。通常、ｎは０、１、または２であり得る。好ましくは、ｎは１であってもよい。
基Ｒ２およびＲ３
【０１８４】
本発明の化合物において、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６−１４アリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ６−１４アリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６−１４アリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された＝ＣＲ１２ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、任意に置換されたトリメチルロック類似体
【化２６】
2020515607.tif 000030
、任意に置換された
【化２７】
2020515607.tif 000031
、または任意に置換された
【化２８】
2020515607.tif 000032
からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は−Ｈではない。
【０１８５】
実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキルまたは任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−８アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキルまたは任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ４−８アルキルであり得る。
【０１８６】
他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキルまたは任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−８アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキルまたは任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ４−８アルキルであり得る。
【０１８７】
さらなる実施形態において、Ｒ２が任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された＝ＣＲ１２ＮＲ１２ａＲ１２ｂまたは任意に置換されたトリメチルロック類似体であるとき、Ｒ３は−Ｈの場合がある。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、任意に置換されたトリメチルロック類似体は、式（Ｖ）によるものであり得る：
【化２９】
2020515607.tif 000033
【０１８９】
さらなる実施形態において、Ｒ２が任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−８アルキルまたは任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−８アルキルである場合、Ｒ３はＨであってもよい。さらなる実施形態において、Ｒ２は任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ４−８アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ４−８アルキル、または任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ４−８アルキルであり、Ｒ３はＨであってもよい。
【０１９０】
実施形態において、Ｒ２がトリメチルロック類似体である場合、Ｒ３はＨであってよい。他の実施形態において、Ｒ２が
【化３０】
2020515607.tif 000034
である場合、Ｒ３はＨであってよい。
Ｒ１２、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂ基
【０１９１】
本発明の化合物において、Ｒ１２、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され得る。実施形態において、Ｒ１２が−Ｈ、または任意に置換された−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールであってよい。好ましくは、Ｒ１２が−Ｈである場合、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは任意に置換された−Ｃ１−６アルキルであり得る。
基ＲＰ２
【０１９２】
本発明の化合物において、ＲＰ２は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択され得る。
Ｒｔ１、Ｒｔ２およびＲｔ３基
【０１９３】
本発明の化合物において、Ｒｔ１、Ｒｔ２およびＲｔ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され得る。
立体化学
【０１９４】
一部の実施形態において、Ａが式（ＩＩ）によるリンカーであり、Ｒ１３およびＲ１４がそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−１０シクロアルケニルを形成でき、任意に置換された−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１３およびＲ１４が結合する中心の立体化学はＳまたはＲであってよい。実施形態において、Ｒ１３が結合される中心の立体化学はＲであってよい。他の実施形態において、Ｒ１４が結合する中心の立体化学はＳであり得る。さらなる実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４が結合する中心の立体化学は両方ともＳであり得る。さらなる実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４が結合する中心の立体化学は両方ともＲであってもよい。好ましくは、Ｒ１３が結合する中心の立体化学はＲであり得、Ｒ１４はＳであってもよい中心の立体化学であり得る。すべての鏡像異性体およびジアステレオマーの実施形態は本発明に含まれることが意図されている。個々の鏡像異性体／ジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれる。異性体の混合物、例えばラセミ混合物および／またはジアステレオマー混合物も提供され得る。
置換基
【０１９５】
本発明の化合物の任意に置換された基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールヘテロアルキル基など）は、置換または非置換、例えば非置換であってもよい。通常、置換には、水素原子の置換基、または＝Ｏによる置換の場合は２つの水素原子による概念上の置換が含まれる。
【０１９６】
置換基が存在する場合、例えば、基の利用可能な置換基の位置に応じて、１〜６個の置換基があってもよい。典型的には、１〜３個の置換基があり、実施形態では、１個のみの置換基など、１または２個の置換基がある。
【０１９７】
そのような実施形態では、任意の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリハロメチル、トリハロエチル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋（Ｃ１−６アルキル）２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−ＮＨＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６ヘテロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、−Ｚｕ−Ｃ１−６アルキル、−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚｕ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルケニルまたは−Ｚｕ−Ｃ２−６アルキニル、ここで、Ｚｕは独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１９８】
別の実施形態では、任意の置換基は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−ＮＨＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋（Ｃ１−６アルキル）２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−ＺｕＣ１−６アルキルまたは−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、式中Ｚｕは上で定義されている。
【０１９９】
好ましくは、任意の置換基は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−ＺｕＣ１−６アルキルまたは−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、Ｚｕは上記で定義されている。
特定の化合物
【０２００】
本発明は、以下の特定の化合物を提供する：
メチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（メトキシカルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
エチル（１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
プロピル（５−フルオロ−２−オキソ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（プロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ブチル（１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ペンチル（５−フルオロ−２−オキソ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（（（ペンチルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ヘキシル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ヘプチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
オクチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
メチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
エチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
プロピル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ブチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ペンチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ヘキシル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
ヘプチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
オクチル（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバメート；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−４−（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルアセテート；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−フルオロ−４−（（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル）酢酸メチル；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−フルオロ−４−（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル）酢酸メチル；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−フルオロ−４−（（（オクチルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル）酢酸メチル；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−フルオロ−４−（（（（オクチルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルイソブチレート；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−４−（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチル酪酸塩；
（Ｚ）−Ｎ’−（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド；
２−（４−（（１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニルアセテート；
２−（４−（（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニルアセテート；
（２Ｓ）−イソプロピル（（（（（Ｒ）−１−（６−（３−（２−アセトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３−メチルブタナミド）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート；
４−（（（（（（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−（（（（（４−アセトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニルアセテートおよびその薬学的に許容される誘導体。
化学上の基
ハロ
【０２０１】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【０２０２】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなど
【０２０３】
用語「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」または「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖の両方の非環式形態を指すために本明細書で使用される。その環状類似体は、シクロアルキルなどと呼ばれる。
【０２０４】
「アルキル」という用語には、一価の直鎖または分岐鎖の飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれる。実施形態において、アルキルは、Ｃ１−１０アルキル、別の実施形態においてＣ１−６アルキル、別の実施形態においてＣ１−４アルキルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル基である。
【０２０５】
「シクロアルキル」という用語には、一価の飽和環状ヒドロカルビル基が含まれる。一実施形態では、シクロアルキルはＣ３−１０シクロアルキルであり、別の実施形態では、Ｃ３−６シクロアルキル、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【０２０６】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味する。
【０２０７】
「アルキルアミノ」という用語は、アルキル−ＮＨ−を意味する。
【０２０８】
「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−を意味し、ｔは以下で定義される。
【０２０９】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのＨがハロ基で置換されているアルキル基を指す。ある実施形態において、ハロアルキルは、１〜３個のハロ基、例えば、１個置換されているものを指す。例には、トリハロメチル、トリハロエチル、例えばトリフルオロメチルを含む。
【０２１０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、一実施形態では炭素−炭素三重結合を有さない、一価の直鎖または分岐不飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。一実施形態では、アルケニルはＣ２−１０アルケニル、別の実施形態ではＣ２−６アルケニル、別の実施形態ではＣ２−４アルケニルである。
【０２１１】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、一実施形態では炭素−炭素三重結合を有さない、一価の部分不飽和環状ヒドロカルビル基を含む。実施形態において、シクロアルケニルはＣ３−１０シクロアルケニルであり、別の実施形態において、Ｃ５−１０シクロアルケニル、例えばシクロヘキセニルまたはベンゾシクロヘキシルである。
【０２１２】
「アルキニル」という用語には、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、一実施形態では炭素−炭素二重結合を有さない、一価の直鎖または分岐不飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれる。一実施形態では、アルキニルはＣ２−１０アルキニル、別の実施形態ではＣ２−６アルキニル、別の実施形態ではＣ２−４アルキニルである。
【０２１３】
「アルキレン」という用語には、二価の直鎖または分岐鎖の飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれる。一実施形態において、アルキレンは、Ｃ１−１０アルキレン、別の実施形態においてＣ１−６アルキレン、別の実施形態においてＣ１−４アルキレン、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレンまたはｔ−ブチレン基である。
【０２１４】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、一実施形態では炭素−炭素三重結合を持たない、二価の直鎖または分岐不飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。一実施形態では、アルケニレンは一実施形態では、アルケニレンはＣ２−１０アルケニレン、別の実施形態ではＣ２−６アルケニレン、別の実施形態ではＣ２−４アルケニレンである。
【０２１５】
ヘテロアルキルなど
【０２１６】
「ヘテロアルキル」という用語には、アルキル炭素原子の少なくとも１つが残る場合に、最大３個の炭素原子、１つの実施形態では最大２個の炭素原子、別の実施形態では１個の炭素原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮで置き換えられるアルキル基が含まれる。ヘテロアルキル基は、Ｃ結合またはヘテロ結合であってもよく、すなわち、炭素原子またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮを介して分子の残りの部分に結合していてもよく、その場合においてｔは以下で定義されている。
【０２１７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語には、シクロアルキル炭素原子の少なくとも１つが残る場合に、最大３個の炭素原子、１つの実施形態では最大２個の炭素原子、別の実施形態では１個の炭素原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮで置き換えられるシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニニル、モルホリニル、１，４−ジチニル、ピペラジニル、  １，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ結合またはＮ結合であってもよく、すなわち、炭素原子または窒素原子を介して分子の残りに結合し得る。
【０２１８】
「ヘテロアルケニル」という用語には、アルケニル炭素原子の少なくとも１つが残る場合に、最大３個の炭素原子、１つの実施形態では最大２個の炭素原子、別の実施形態では１個の炭素原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮで置き換えられるアルケニル基が含まれる。ヘテロアルケニル基は、Ｃ結合またはヘテロ結合であってもよく、すなわち、炭素原子またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮを介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【０２１９】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語には、シクロアルケニル炭素原子の少なくとも１つが残る場合に、最大３個の炭素原子、１つの実施形態では最大２個の炭素原子、別の実施形態では１個の炭素原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮで置き換えられるシクロアルケニル基が含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５−６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルおよび１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基は、Ｃ結合またはＮ結合であってもよく、すなわち、炭素原子または窒素原子を介して分子の残りに結合し得る。
【０２２０】
「ヘテロアルキニル」という用語には、アルキニル炭素原子の少なくとも１つが残る場合に、最大３個の炭素原子、１つの実施形態では最大２個の炭素原子、別の実施形態では１個の炭素原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮで置き換えられるアルキニル基が含まれる。ヘテロアルキニル基は、Ｃ結合またはヘテロ結合であってもよく、すなわち、炭素原子またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮを介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【０２２１】
「ヘテロアルキレン」という用語には、アルキレン炭素原子の少なくとも１つが残る場合に、最大３個の炭素原子、１つの実施形態では最大２個の炭素原子、別の実施形態では１個の炭素原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮで置き換えられるアルキレン基が含まれる。
【０２２２】
「ヘテロアルケニレン」という用語には、アルケニレン炭素原子の少なくとも１つが残る場合に、最大３個の炭素原子、１つの実施形態では最大２個の炭素原子、別の実施形態では１個の炭素原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｗまたはＮで置き換えられるアルケニレン基が含まれる。
アリール
【０２２３】
「アリール」という用語には、フェニルまたはナフチル（例えば、１−ナフチルまたは２−ナフチル）などの一価の芳香族環状ヒドロカルビル基が含まれる。一般に、アリール基は単環式または多環式縮合環芳香族基であり得る。好ましいアリール基はＣ６−Ｃ１４アリールである。
【０２２４】
アリール基の他の例は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセンの一価誘導体である。
【０２２５】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキルを意味する。例えばベンジルがある。
ヘテロアリール
【０２２６】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の炭素原子がそれぞれＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲＮから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられたアリール基を含み、ＲＮは以下で定義される（また、一実施形態ではＨまたはアルキル（例えばＣ１−６アルキル）である）。
【０２２７】
一般に、ヘテロアリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式）縮合環ヘテロ芳香族基であり得る。典型的には、ヘテロアリール基は５〜１４個の環員（好ましくは５〜１０員）を含み、１、２、３または４個の環員はＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲＮから独立して選択される。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５、６、９または１０員、例えば、５員単環、６員単環、９員縮合環二環、または１０員縮合環二環であり得る。
【０２２８】
単環式ヘテロ芳香族基には、１、２、３または４個の環員がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲＮから独立して選択される５〜６個の環員を含むヘテロ芳香族基が含まれる。
【０２２９】
一実施形態では、５員単環式ヘテロアリール基は、−ＮＲＮ−基、−Ｏ−原子または−Ｓ−原子である１個の環員、および任意で、＝Ｎ−原子である１〜３個の環員（例えば１または２個の環員）を含む（５つの環員の残りは炭素原子である）。
【０２３０】
５員単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３トリアゾリル、１，２，４トリアゾリル、１，２，３オキサジアゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５トリアジニル、１，２，４トリアジニル、１，２，３トリアジニルおよびテトラゾリルである。
【０２３１】
６員単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【０２３２】
一実施形態において、６員単環式ヘテロアリール基は、＝Ｎ−原子である１または２個の環員を含む（６個の環員の残りは炭素原子である）。
【０２３３】
二環式ヘテロ芳香族基には、１、２、３、４またはそれより多い環員がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲＮから独立して選択される９〜１４環員を含む縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。
【０２３４】
一実施形態では、９員の二環式ヘテロアリール基は、−ＮＲＮ−基、−Ｏ−原子または−Ｓ−原子である１個の環員、および任意で、＝Ｎ−原子である１〜３個の環員（例えば１または２個の環員）を含む（９つの環員の残りは炭素原子である）。
【０２３５】
９員縮合環二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニルおよびイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニルである。
【０２３６】
一実施形態では、１０員二環式ヘテロアリール基は、＝Ｎ−原子である１〜３個の環員を含む（１０個の環員の残りは炭素原子である）。
【０２３７】
１０員縮合環二環式ヘテロアリール基の例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニルおよびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルである。
【０２３８】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキルを意味する。
一般
【０２３９】
特に他に明記しない限り、基の組み合わせは、本明細書では１つの部分と呼ばれる。例えば最後に言及した基であるアリールアルキルは、その部分が分子の残りの部分に結合する原子を含んでいる。
【０２４０】
アルキル基または他の基の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮで置き換えられている場合、その意味は次のとおりである。
【化３１】
2020515607.tif 000035
は
【化３２】
2020515607.tif 000036
に置き換えられる。
-ＣＨ＝は-Ｎ＝に置き換えられる。
≡Ｃ−Ｈは≡Ｎに置き換えられる。または
-ＣＨ２−は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、または−ＮＲＮ−に置き換えられる。
【０２４１】
明確化のために、炭素原子の数が与えられている上記のヘテロ原子含有基（ヘテロアルキルなど）に関して、例えばＣ３−６ヘテロアルキルの場合、意図されるのはＣ３−６アルキルに基づく基である。３〜６鎖の炭素原子の１つ以上がＯ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮに置き換えられる。したがって、例えば、Ｃ３−６ヘテロアルキル基は、３〜６鎖未満の炭素原子を含む。
【０２４２】
上記の場合、ＲＮはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｗ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−アリールまたは−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリールである。ＲＮは、特に、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）またはシクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）であり得る。
【０２４３】
上記の場合、ｗは独立して０、１または２、例えば２である。通常、ｗは０である。
【０２４４】
基が置換され得る少なくとも２つの位置を有する場合、その基は、アルキレンまたはヘテロアルキレン鎖の両端により置換されて、環状部分を形成し得る。
本発明のプロドラッグ化合物およびその誘導体
【０２４５】
本明細書で使用する場合、他に詳述しない限り、用語「本発明の化合物」および「式（Ｉ）の化合物など」には、その薬学的に許容される誘導体、多形、異性体および同位体標識変異体が含まれる。したがって、これは、本明細書に記載の本発明による化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体および本明細書に開示のその実施形態を説明する他のすべての式に当てはまることが意図される。
薬学的に許容される誘導体
【０２４６】
本明細書における「薬学的に許容される誘導体」という用語には、プロドラッグ化合物の任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）が含まれる。一実施形態において、薬学的に許容される誘導体は、化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、典型的にはその薬学的に許容される塩である。言い換えれば、用語「薬学的に許容される塩」は、したがって、本明細書のどこかに記載されている用語「薬学的に許容される誘導体」を任意に置き換えてもよい。
薬学的に許容される塩
【０２４７】
「薬学的に許容される塩」という用語には、無機または有機の酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩が含まれる。
【０２４８】
塩基性、例えばアミノ基を含む本発明の化合物は、酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。一実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、有機酸、例えば脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸のものが含まれるが、これらに限定されず、その例にはギ酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸などの脂肪族モノカルボン酸；乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸；マレイン酸またはコハク酸などのジカルボン酸；安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、フェニル酢酸、ジフェニル酢酸、またはトリフェニル酢酸などの芳香族カルボン酸；ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸；１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸などの芳香族ヒドロキシル酸；およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。本発明の化合物の他の薬学的に許容される酸付加塩には、グリコール酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、サリチル酸、マンデル酸、エンボン酸（パモイ酸）、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸およびガラクツロン酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物が複数の塩基性基を含む場合、複数の中心をプロトン化して、複数の塩、例えば、本発明の化合物の二または三塩を提供できる。例えば、本明細書に記載の本発明の化合物のハロゲン化水素酸塩は、モノハロゲン化水素、ジハロゲン化水素またはトリハロゲン化水素などであってもよい。一実施形態では、塩には、上記に開示された酸のいずれかの添加から生じるものが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の一実施形態では、２つの塩基性基が酸付加塩を形成する。さらなる実施形態では、２つの付加塩対イオンは同じ種であり、例えば、二塩酸塩、二硫化水素などである。典型的には、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩などの塩酸塩であり得る。
【０２４９】
酸性を含む本発明の化合物、例えば、カルボキシルおよび／または−ＳＯ３Ｈ基は、塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基性塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩）および亜鉛またはアルミニウム塩などの金属塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたは複素環式塩基、例えばエタノールアミン（例えば、ジエタノールアミン）、ベンジルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、アミノ酸（リジンなど）またはピリジンで形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５０】
酸と塩基の半塩、例えばヘミ硫酸塩も形成される場合がある。
【０２５１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の方法により調製され得る。したがって、本発明の態様および実施形態の典型的な実施形態では、その薬学的に許容される誘導体は、金属塩（例えばナトリウム塩）などの塩基付加塩、またはアンモニア、薬学的に許容される有機アミンまたは複素環式塩基を用いて形成される塩である。
【０２５２】
薬学的に許容される塩のレビューについては、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）を参照されたい。
非晶質および結晶形
【０２５３】
本発明の化合物は、非晶質から結晶形まで固体状態で存在し得る。以下に記載するように、溶媒和（例えば、水和）および非溶媒和形態を含む、そのようなすべての固体形態が本発明に含まれる。
溶媒和物と水和物
【０２５４】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和固体形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語には、本発明の化合物と、水またはＣ１−６アルコール、例えばエタノールなどの１種または複数種の薬学的に許容される溶媒分子とを含む分子複合体が含まれる。「水和物」という用語は、溶媒が水である「溶媒和物」を意味する。
異性体
【０２５５】
本発明の化合物は、シス型およびトランス型、Ｅ型およびＺ型、Ｒ型、Ｓ型およびメソ型、ケトおよびエノールの形態を含むがこれらに限定されない１種または複数種の幾何学的、光学的、鏡像異性、ジアステレオマーおよび互変異性形態で存在し得る。そのような異性体はすべて本発明に含まれる。異性体は、異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物）だけでなく、異性体的に純粋な形態または濃縮された形態であってもよい。
【０２５６】
したがって、本発明は、
・本発明の化合物の立体異性体混合物；
・本発明の化合物のジアステレオマーが豊富なまたはジアステレオマー的に純粋な異性体；または
・本発明の化合物の鏡像異性的に濃縮されたまたは鏡像異性的に純粋な異性体
である、本明細書に記載の方法および治療における使用を提供する。
【０２５７】
必要に応じて、既知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手法、分離手法、再結晶手法など）を適用または適応させることにより、異性体を混合物から分離できる。適切な場合、異性体は、既知の方法（例えば、不斉合成）の適用または適応によって調製できる。
同位体標識
【０２５８】
本発明は、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数の原子で置き換えられた、本発明の薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
【０２５９】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ、１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体３Ｈおよび１４Ｃは、組み込みが容易であり、検出手段が用意されているため、この目的に特に有用である。
【０２６０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究で有用である。
【０２６１】
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載のプロセスに類似したプロセスにより調製できる。
【０２６２】
典型的には、本開示が化合物の薬学的に許容される誘導体を指す場合、例えば、本発明の化合物の場合、誘導体は適切には薬学的に許容される塩であり得る。
疾患や病状の治療
【０２６３】
本発明は、薬剤として使用するための、本明細書で定義される固体プロドラッグ組成物、分散液、注射用製剤、または医薬組成物または獣医用組成物を提供する。前記薬剤は、単剤療法として使用してもよく、または本発明のプロドラッグ化合物および／または組成物と前記１種または複数種の他の薬物との併用療法が提供されるように、任意の１種または複数種の任意の他の薬物と組み合わせてもよい。そのような「他の薬物」には、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ジドブジン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、フォサムビナビル、インフィナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エンフビルチド、マラビロック、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、コビシスタットまたはそれらの任意の組み合わせを含むがそれらに限定されない。さらに、「その他の薬物」には、これらに限定されないが、ｅｐｚｉｃｏｍ（アバカビルおよびラミブジン）、ｔｒｉｕｍｅｑ（アバカビル、ドルテグラビル、およびラミブジン）、トリジビル（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジン）、エボタズ（アタザナビルおよびコビシスタット）、プレツコビックス（ダルナビルおよびコビシスタット）、アトリプラ（エファビレンツ、エムトリシタビン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル）、ゲンボヤ（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビルアラフェナミドフマレート）、ストリビルド（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル）、オデフセイ（エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビルアラフェナミド）、コンプレラ（エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、デスコビー（エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド）、トルバダ（エムトリシタビンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル）、コンビビル（ラミブジンおよびジドブジン）およびカレトラ（ロピナビルおよびリトナビル）を含み得る。
【０２６４】
原則として、本明細書で定義される固体プロドラッグ組成物、分散液、注射製剤、または医薬組成物または獣医用組成物は、ＨＩＶ感染の治療および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に使用することができる。ＨＩＶ感染などの感染の治療および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）が考えられる。さらに、本発明のプロドラッグまたは固体プロドラッグ組成物は、曝露前予防（ＰｒＥＰ）および／または曝露後予防（ＰＥＰ）の応用のいずれかによるＨＩＶの治療および／または予防に使用することができる。
【０２６５】
本明細書で定義される固体プロドラッグ組成物、分散液、注射製剤、または医薬組成物または獣医用組成物は、癌および／またはＢ型肝炎の治療および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）にも使用することができると考えられる。
【０２６６】
本発明はさらに、ＨＩＶ、癌および／またはＢ型肝炎の治療および／または予防に使用するための、本明細書で定義される固体プロドラッグ組成物、分散液、注射用製剤、または医薬組成物または獣医用組成物を提供する。
【０２６７】
本発明はさらに、ＨＩＶ、癌および／またはＢ型肝炎の治療および／または予防に使用するための薬剤の製造における、本明細書で定義される固体プロドラッグ組成物、分散液、注射製剤、または医薬組成物または獣医用組成物の使用を提供する。
【０２６８】
本発明は、ＨＩＶおよび癌を治療および／または予防する方法をさらに提供し、この方法は、本明細書で定義される、治療有効量の固体プロドラッグ組成物、分散液、注射製剤、または医薬組成物または獣医用組成物を、ＨＩＶ、癌、および／またはＢ型肝炎に罹患している、または罹患するリスクがある患者投与することを含む。
【０２６９】
上記の使用のいずれかまたはすべてにおいて、プロドラッグのナノ粒子の投与形態は、好ましくは、プロドラッグ化合物の制御放出ボーラス製剤を提供し、これは、患者に投与されると、プロドラッグを、投与日から少なくとも約２週間の期間、患者の血流に放出する。さらに好ましくは、放出期間は、注射の投与日から少なくとも約３週間、さらに好ましくは少なくとも約１ヶ月、より好ましくは少なくとも約３ヶ月、最も好ましくは少なくとも約６ヶ月である。
治療の定義
【０２７０】
本明細書で使用される「治療」には、治癒的および予防的治療が含まれる。本明細書で使用される「患者」とは、治療を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
【０２７１】
投与される本発明の化合物の量は、化合物または誘導体が疾患または病状の治療に使用される治療有効量、および化合物または誘導体が疾患または状態の予防に使用される予防有効量、であるべきである。
【０２７２】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、標的疾患または状態を治療または改善するのに必要な化合物の量を指す。本明細書で使用される「予防有効量」という用語は、標的疾患または状態を予防するのに必要な化合物の量を指す。通常、正確な投与量は、投与時の患者の状態に依存する。投与量を決定する際に考慮される可能性のある要因には、患者の病状の重症度、患者の一般的な健康状態、年齢、体重、性別、食事、時間、投与の頻度と経路、薬物の組み合わせ、反応感度、および患者の治療に対する耐性または反応が含まれる。正確な量は、日常的な実験により決定できるが、最終的には臨床医の判断であってよい。有効用量は、例では０．０１ｍｇ／ｋｇ／日（患者の質量と比較した薬物の質量）から１０００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。組成物は、個々に患者に投与されてもよいし、他の薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて投与されてもよい。
投与経路
【０２７３】
本発明の固体プロドラッグ組成物、分散液、および医薬組成物または獣医用組成物は、単剤療法であれ併用療法であれ（後述）、任意の便利な投与経路で患者に投与することができる。特定の治療および／または予防レジメン内で、特に組み合わせ療法の場合、組み合わせの１つの成分を１つの経路で投与し、組み合わせの別の成分を別の経路で投与できる、複数の投与経路を組み合わせて使用してもよい。そのようなすべての組み合わせがここで考慮される。
【０２７４】
投与経路には、経口（摂取など）；頬；舌下；経皮的（例えば、パッチ、プラスターなどを含む）；経粘膜（パッチ、石膏などを含む）；鼻腔内（例、鼻スプレーによる）；眼球（例、点眼薬）；肺（例えば、エアロゾルを介した、例えば口または鼻を介した吸入または吹入療法による）；直腸（座薬または浣腸など）；膣（ペッサリーなど）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内を含む注射による；または、例えば皮下または筋肉内での、デポーまたはリザーバーのインプラントによるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７５】
最も好ましくは、投与経路は、デポーまたはリザーバー製剤の非経口インプラントによるものである。
【０２７６】
好ましくは、本発明の注射製剤は、少なくとも数週間、好ましくは数ヶ月にわたって患者に制御放出を提供するように投与されるデポー製剤である。
併用療法
【０２７７】
本発明のプロドラッグまたはプロドラッグ組成物は、単独で投与してもよく、または本発明の別の化合物または別の治療薬（すなわち、本発明の化合物とは異なる薬剤）と組み合わせて投与してもよい。好ましくは、本発明の化合物および他の治療薬は、治療有効量で投与される。
【０２７８】
本発明のプロドラッグまたはプロドラッグ組成物は、他の治療薬と同時に、または前または後に投与することができる。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路で別々に、または同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。
【０２７９】
一実施形態において、本発明は、本発明のプロドラッグまたはプロドラッグ組成物と、治療、すなわちＨＩＶおよび／または癌の治療における同時、別個または逐次使用のための組み合わせ製剤としての別の治療薬を含む製品を提供する。一実施形態では、療法はＨＩＶおよび／または癌の治療である。組み合わせ製剤として提供される製品には、本発明のプロドラッグおよび／またはプロドラッグ組成物と他の治療薬を同じ医薬組成物で一緒に含む組成物、またはプロドラッグおよび／またはプロドラッグ組成物と他の治療薬を別々の形態で、例えばキットの形で含む組成物を含む。
【０２８０】
したがって、一実施形態では、本発明は、プロドラッグおよび／またはプロドラッグ組成物ならびに別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、「投与および製剤化」で上述したように、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０２８１】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つが本発明のプロドラッグおよび／またはプロドラッグ組成物を含む、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に通常使用されるブリスターパックである。
【０２８２】
本発明のキットは、例えば経口および非経口などの異なる剤形の投与、異なる投与間隔での別個の組成物の投与、または互いに対する別個の組成物の滴定に使用することができる。服薬順守を支援するために、本発明のキットは典型的には投与の指示を含んでもよい。
【０２８３】
本発明の併用療法において、本発明のプロドラッグおよび／またはプロドラッグ組成物ならびに他の治療薬は、同じまたは異なる製造業者により製造および／または処方され得る。さらに、本発明のプロドラッグおよび／またはプロドラッグ組成物および他の治療薬は、（ｉ）医師への組み合わせ製品の放出の前に（例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身が（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身、例えば本発明の化合物および他の治療薬の連続投与中、組み合わせ療法に一緒にされてもよい。
【０２８４】
上記のプロドラッグ化合物、組成物および組み合わせは、ＨＩＶ、癌および／またはＢ型肝炎の治療に関して本明細書に記載の治療および使用に使用できることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０２８５】
【図１】本発明の化合物のＩＵＰＡＣ名、構造、収率、ＮＭＲデータおよび／または融点のデータを示す表１を含む。
【図２】本発明の化合物に関する、プールされた混合性別ヒト肝臓Ｓ９で測定された加水分解測定を示す。
【図３】本発明の化合物に関する、プールされた混合性別ヒト肝臓Ｓ９における加水分解を測定する速度論的分析データを示す。
【図４】本発明の化合物について、プールされた混合性別ヒト血漿および女性骨格筋Ｓ９における半減期測定値を示す。
【図５】プロドラッグ化合物１７から１３への変換の速度論的分析データを示している。
【図６】プロドラッグ化合物５から１３への変換の速度論的分析データを示している。
【図７】プロドラッグ化合物２０および２１のヒト肝臓Ｓ９での半減期測定を示している。
【図８】本発明の化合物のｌｏｇ  Ｐ測定値を示す。
【図９】本発明のプロドラッグ化合物に対するシトクロムＰ４５０活性の分析のためのＨＰＬＣデータを示している。
【図１０】本発明のプロドラッグのＵＧＴ酵素代謝に関するＨＰＬＣデータを示している。
【図１１】本発明のプロドラッグのＵＧＴ酵素代謝に関するＨＰＬＣデータを示している。
【図１２】本発明の化合物のマウスまたはヒトの血漿／肝臓で測定された加水分解データを示す。
【図１３】プロドラッグ化合物２３の半減期測定を示している。
【図１４】プロドラッグ化合物２５の半減期測定を示している。
【図１５】プロドラッグ化合物２５の動態解析データを示している。
【図１６】ヒトの血漿のプロドラッグ化合物２６の加水分解分析を示している。
【図１７】ｌｏｇ  Ｐ値と、本明細書に記載の初期スクリーニング研究中に特定されたヒット数との関係を示している。
【図１８】本発明のプロドラッグナノ粒子ヒットの流体力学的直径の分布のトレースを示す。
【図１９】本発明のプロドラッグ組成物の全範囲にわたって特定されたヒットのメタ分析を示している。
【図２０】異なるｗｔ％装填での本発明のプロドラッグナノ粒子の流体力学的直径の分布のトレースを示す。
【図２１】異なるｗｔ％装填での本発明のプロドラッグナノ粒子の流体力学的直径の分布のトレースを示す。  方法および実施例
【０２８６】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。特に明記しない限り、すべての蒸発は、５０ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇの減圧下で行われる。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、標準分析法、例えば微量分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光特性、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲで確認されている。使用される略語は、当技術分野で慣習的なものである。
プロドラッグ化合物の調製
【０２８７】
一般に、化合物１〜２６（図１に示す）は、以下に説明する一般的な方法に従って調製できる。当業者は、本発明のさらなる化合物が、これらの一般的な方法に含まれる出発物質および／または置換基の修飾により、これらの一般的な方法を介してアクセス可能であることを認識するであろう。
５’−アルコキシカルボニルエムトリシタビンカルバメート（プロドラッグ化合物１〜８）の一般的な合成方法
【０２８８】
アルゴン下で冷却した火炎乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコで、エムトリシタビン（１．０ｅｑ．、０．５Ｍ）をＤＣＭに懸濁した。次に、ピリジン（３．０ｅｑ．、１．５Ｍ）をフラスコに加え、得られた混合物を氷水浴で０℃に冷却した。適切なクロロギ酸アルキル（２．１ｅｑ．、１．０５Ｍ）を滴下して反応を開始した。反応混合物を０℃で攪拌した後、室温まで温めた。ＴＬＣで反応をモニターし、３時間後に完了したとみなされた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエント）により精製して、化合物１〜８を透明な油として得た。
エムトリシタビンカルバメート（プロドラッグ化合物９〜１６）の一般的な合成手順
【０２８９】
２０ｍＬバイアルで、化合物１〜８（１．０ｅｑ．、０．５Ｍ）をＴＨＦに懸濁した。次に、水酸化リチウム（１０ｅｑ．、５Ｍ）を加えた後、水（約２０滴）を滴下して、反応混合物の溶解度を高めた。次に、反応混合物を室温で攪拌した。ＴＬＣで反応をモニターし、１８時間後に完了したとみなされた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエント）により精製して、化合物９〜１６を白色固体として得た。
５’−アシルオキシエムトリシタビンカルバメート（プロドラッグ化合物１７〜２２）の一般的な合成手順
【０２９０】
アルゴン下で冷却した火炎乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコで、ピリジン（２．０ｅｑ．、０．４Ｍ）をＤＣＭに溶解した。次に、フラスコを氷水浴で０℃に冷却した。次に、適切な塩化アシル（１．２ｅｑ．、０．２４Ｍ）をフラスコに滴下した。反応物をアルゴン下、０℃で１５分間攪拌した。化合物１３〜１６（１．０ｅｑ．、０．２Ｍ）を塩化アシル−ピリジン混合物に加えた。その後、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視し、完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、化合物１７〜２２を透明な油として得た。
（Ｚ）−Ｎ’−（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（プロドラッグ化合物２３）の合成
【０２９１】
エムトリシタビン（２５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を室温で４．１ｍＬのメタノールに懸濁した。この懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を室温で一度に加えて、約５分後に無色の溶液を得た。さらに約１〜２時間後、沈殿物が形成された。反応混合物を合計で室温で２１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で揮発物を除去した。次いで、得られた残留物を高真空下で３時間乾燥させて、化合物２３を得た（３１１ｍｇ；白色固体；定量的収率）。化合物２３をさらに精製することなく使用した。
【０２９２】
２−（４−（（１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニルアセテート（プロドラッグ化合物２４）の合成
【０２９３】
３−（２−アセトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン酸（２０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５５ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（２９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を一度に室温にて加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、４−アミノ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ（２７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を水および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。次に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、化合物２４（３０５ｍｇ；収率６５％）を無色透明ガラスとして得た。
２−（４−（（５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニルアセテート（プロドラッグ化合物２５）の合成
【０２９４】
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の２−（４−（（１−（（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニルアセテート（化合物２４）（２１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン三フッ化水素酸塩（２９２μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。室温で約５時間後、ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。次に、反応混合物に水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。次に、得られた残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０〜１００％ＭｅＣＮのグラジエント）により精製して、化合物２５（１５３ｍｇ；収率８６％）を無色透明ガラスとして得た。
（２Ｓ）−イソプロピル（（（（（（Ｒ）−１−（６−（３−（２−アセトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３−メチルブタナミド）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（プロドラッグ化合物２６）の合成
【０２９５】
０．４ＭのＮＭＭ／ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（２−アセトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン酸（２８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。室温で５分間撹拌した後、混合物に（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（４６６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を室温で３日間撹拌した。次に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配）により精製して、化合物２６（８７ｍｇ；収率１２％）を無色透明ガラスとして得た。
動態解析
エムトリシタビンカルバメートプロドラッグ化合物１０〜１６およびカペシタビンの予備加水分解測定の一般手順
【０２９６】
化合物１０〜１６の加水分解速度を評価するために、ＵＶ検出と組み合わせたＨＰＬＣを使用した。これは、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間実行し、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持した。プールされた混合性ヒト肝臓Ｓ９（２０．０ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を３７℃で５分間プレインキュベートした。次いで、化合物１０〜１６（１ｍＭ）を添加し、混合物を３７℃でインキュベートした。各時点でアリコートを採取し、同量の氷冷メタノールで急冷した。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）で１０倍に希釈し、分析のためにＨＰＬＣに注入した。
【０２９７】
２０．０ｍｇ／ｍＬのプールされた混合性ヒト肝臓Ｓ９における１ｍＭの化合物１０〜１６の加水分解測定を図２に示し、より長いアルキル鎖を持つエムトリシタビンカルバメートがより迅速に切断されることを示している。
ＵＶを介したエムトリシタビンカルバメートプロドラッグ化合物９〜１６およびカペシタビンの速度論分析の一般手順
【０２９８】
トリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）とプールされた混合性の性別肝臓Ｓ９（１０．０ｍｇ／ｍＬ）を含む反応混合物を、３７℃で５分間プレインキュベートした。反応は、エムトリシタビンプロドラッグ化合物９〜１６およびカペシタビンの添加によって開始される（カペシタビンおよび化合物１３〜１６の濃度は２００ｕＭから１０ｍＭ、化合物１２の濃度は最大２０ｍＭ、化合物９〜１１の濃度は最大６０ｍＭである）。３７℃でのインキュベーション後、各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）に希釈して、分析に適した濃度にし、３０５ｎｍでの基質の減少を分光測光法で読み取った。
【０２９９】
エムトリシタビンカルバメート化合物９〜１６の速度論的分析の結果を図３に示す。図３は、プールされた混合性ヒト肝臓Ｓ９で測定された、カルバメートからエムトリシタビンへの加水分解により、より高い固有クリアランスを持つより長いアルキル鎖のエムトリシタビンカルバメートが生じることを示している。これは、加水分解の速度がより速いことを示している。
血漿および筋肉Ｓ９のプロドラッグ化合物９〜１６の半減期測定の一般的な手順
【０３００】
エムトリシタビン化合物９〜１６の加水分解速度を評価するために、ＵＶ検出と組み合わせたＨＰＬＣを、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ分−１の流量で１０分間実行し、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持した。男性のヒト血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）または女性のヒト骨格筋Ｓ９（７．９６ｍｇ／ｍＬ、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）を３７℃で５分間プレインキュベートした。化合物９〜１６（１ｍＭ）を添加し、反応液を３７℃でインキュベートした。各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）で１０倍に希釈し、分析のためにＨＰＬＣに注入した。
【０３０１】
プールされた性混合ヒト血漿および女性の骨格筋Ｓ９の半減期分析の結果を図４に示す。図４は、アルキル鎖の長さに関係ない、化合物９〜１６の長い加水分解半減期を示している。
５’−アセトキシエムトリシタビンカルバメートプロドラッグ化合物の加水分解の速度論分析の一般的な手順
【０３０２】
トリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）とプール性別混合肝臓Ｓ９（１ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、または４．０ｍｇ／ｍＬ）を含む反応混合物を３７℃で５分間プレインキュベートする。反応混合物に、加水分解反応を開始する化合物１７を加える（化合物１７の濃度は２００μＭから１０ｍＭの範囲）。３７℃でのインキュベーション後、各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、氷冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈して、分析に適した濃度のサンプルを得た。サンプルは、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持して、ＵＶ検出によりＨＰＬＣで分析した。
【０３０３】
５’−アセトキシ加水分解による化合物１７から化合物１３への変換の速度論的分析データを図５に示す。加水分解は、化合物１７のペンチルカルバメート基が１．０ｍｇ／ｍＬのプールされた性別混合ヒト肝臓Ｓ９で安定している条件下で実施された。５’−アセトキシ加水分解の固有クリアランスは、カルバメート基加水分解の固有クリアランスよりも大きいことが観察された。
【０３０４】
５’−ペントキシカルボニル加水分解による化合物５の化合物１３への変換の速度論的分析データを図６に示す（化合物５の濃度は２００μＭ〜１０ｍＭの範囲）。加水分解は、ペンチルカルバメート基が３．０ｍｇ／ｍＬのプールされた性別混合ヒト肝臓Ｓ９で安定している条件下で実施された。５’−ペントキシカルボニル加水分解の固有クリアランスは、カルバメート基加水分解の固有クリアランスよりも大きいが、５’−アセトキシ加水分解の固有クリアランスと比較すると減少することが観察された。５’−アセトキシ加水分解による化合物１７から化合物１３への変換および５’−ペントキシカルボニル加水分解による化合物５から化合物１３への変換の速度論的分析データを以下の表１に示す。
【０３０５】
【表１】
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【０３０６】
ヒト肝臓Ｓ９における化合物２０および２１の動態分析データは、上記の一般的な手順に従って生成された。図７に示すデータは、化合物２０および２１の半減期が同等であることを示している。
エムトリシタビンカルバメートプロドラッグ化合物のｌｏｇ  Ｐ測定手順
【０３０７】
カルバメート化合物を１−オクタノールに溶解し、等量の脱イオン水と激しく混合した。その後、混合物を分離し、各層を収集し、希釈し、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間、ＵＶ検出システム（５％〜１００％アセトニトリル／Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）グラジエント）と組み合わせたＨＰＬＣで測定した。エムトリシタビンカルバメートプロドラッグ化合物のｌｏｇ  Ｐ値は、３回の測定の平均として図８に示されている。カルバメート基のアルキル鎖の長さが増加すると、ｌｏｇ  Ｐが増加することが観察された。
エムトリシタビンおよびプロドラッグ化合物１３に対するシトクロムＰ４５０活性の分析手順
【０３０８】
リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、プールされた性別混合ヒト肝ミクロソーム（２．０ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＰ＋（１ｍＭ）、グルコース−６−リン酸（５ｍＭ）、およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（１．５Ｕｎｉｔ／ｍＬ）を３７℃で５分間プレインキュベートした。次に、エムトリシタビンまたは化合物１３（１ｍＭ）の添加により反応を開始した。３７℃でのインキュベーション後、各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、氷冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。次に、上清をリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈して、分析に適した濃度のサンプルを得た。サンプルは、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持して、ＵＶ検出によりＨＰＬＣで分析した。
【０３０９】
エムトリシタビンは、２．０ｍｇ／ｍＬのプールされた混合性のヒト肝臓ミクロソームでＣＹＰ酵素によって代謝されないことが観察された。しかし、化合物１３はＮＡＤＰＨの存在下でのみ代謝された。さらにＬＣ−ＭＳ分析により、図９に示すように、化合物１３代謝物がヒドロキシル化されたことが示唆される。
エムトリシタビンおよびプロドラッグ化合物１３に対するＵＧＴ活性の分析手順
【０３１０】
リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、プールされた性別混合ヒト肝臓Ｓ９（２．０ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＵＤＰＧＡ（８ｍＭ）、およびＤ−サッカリン酸−１，４−ラクトン（２ｍＭ）を３７℃で５分間プレインキュベートした。次いで、エムトリシタビンまたは化合物１３（１ｍＭ）の添加により、反応を開始した。３７℃でのインキュベーション後、各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、氷冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。次に、上清をリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈して、分析に適した濃度のサンプルを得た。サンプルは、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持して、ＵＶ検出によりＨＰＬＣで分析した。
【０３１１】
図１０に示すように、ＨＰＬＣ分析は、エムトリシタビンがＵＧＴ酵素によって代謝されないことを示している。図１１に示すＨＰＬＣ分析は、化合物１３もＵＧＴ酵素によって代謝されないことを示している。観察された唯一の反応は、カルバメート加水分解による化合物１３のエムトリシタビンへの変換であった。
マウス、ラット、およびヒトの肝臓Ｓ９または血漿におけるプロドラッグ加水分解の分析の一般的な手順
【０３１２】
マウス肝臓Ｓ９（２０．８ｍｇ／ｍＬ）、マウス血漿、ラット肝臓Ｓ９（１ｍｇ／ｍＬ）およびリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ラット血漿、ヒト肝臓Ｓ９（１．０ｍｇ／ｍＬ）およびリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ  ７．４）、またはヒト血漿のいずれかを含む反応混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。次いで、化合物４、８または１６（マウスでは１ｍＭ、ラットおよびヒトでは０．５ｍＭ）の添加により反応を開始した。３７℃でインキュベーションした後、各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで氷冷する。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。次に、上清をリン酸緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈して、分析に適した濃度のサンプルを得た。サンプルはＵＶ検出を備えたＨＰＬＣで分析され、結果の加水分解データは図１２で見て取れる。
【０３１３】
エムトリシタビンカルバメート化合物１６（１ｍＭ）の加水分解速度は、マウスとヒトの肝臓Ｓ９で同等であることが観察された。ただし、マウス血漿中の化合物１６の加水分解速度は、ヒトの血漿と比較して劇的に向上している（図３に示す）。
【０３１４】
表２は、ラットの血漿／肝臓およびヒトの血漿／肝臓の両方の化合物４および８（０．５ｍＭ）の半減期データを示している。すべての場合において、化合物４の半減期は化合物８の半減期よりも短くなっている。データは、化合物８のオクチルカーボネート加水分解が、化合物４のブチルカーボネート加水分解よりも起こりにくいことを示している。すべての場合において、半減期は出発原料化合物の減少を示している。ラットの区画では、プロドラッグ化合物のカルバメート基がカーボネート基の前に切断されるという証拠が示唆されている。人間の区画では、炭酸塩の開裂のみが観察される。
【０３１５】
【表２】
2020515607.tif 000038
エムトリシタビンアミジンプロドラッグ化合物２３の半減期測定の一般手順
【０３１６】
エムトリシタビンアミジンプロドラッグの加水分解速度を評価するために、ＵＶ検出と組み合わせたＨＰＬＣを、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間実行し、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持した。正常のヒトの血清（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）またはリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）を３７℃で５分間プレインキュベートした。次に、エムトリシタビンアミジン化合物２３（１ｍＭ）を添加し、反応混合物を３７℃でインキュベートした。各時点でアリコートを採取し、３容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、氷冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで７分間遠心分離した。上清を分析のためにＨＰＬＣシステムに注入した。結果のデータを図１３に示す。エムトリシタビンアミジン化合物２３の半減期データは、以下の表３に示すように確認できる。
【０３１７】
【表３】
2020515607.tif 000039
ＵＶを介したエムトリシタビントリメチルロックプロドラッグの速度論分析の一般手順
【０３１８】
トリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）とプール性別混合肝臓Ｓ９（１０．０ｍｇ／ｍＬ）を含む反応混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。次に、エムトリシタビントリメチルロック化合物２５の添加により反応を開始した（化合物２５の濃度は１００μＭ〜８ｍＭの範囲）。３７℃でのインキュベーション後、各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）に希釈して、分析に適した濃度のサンプルを得て、３１２ｎｍでの基質の減少を分光測光法で読み取った。速度論的分析データを以下の表４にまとめた。
【０３１９】
【表４】
2020515607.tif 000040
エムトリシタビントリメチルロックプロドラッグの半減期測定の一般的な手順
【０３２０】
エムトリシタビントリメチルロックプロドラッグの加水分解速度を評価するために、ＵＶ検出と組み合わせたＨＰＬＣを、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間実行し、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持した。ヒト血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）またはヒト骨格筋Ｓ９（７．９６ｍｇ／ｍＬ、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）を３７℃で５分間プレインキュベートした。エムトリシタビントリメチルロック化合物２５（１ｍＭ）を添加し、反応液を３７℃でインキュベートした。各時点でアリコートを採取し、３容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈し、分析のためにＨＰＬＣに注入した。エムトリシタビントリメチルロック化合物２５の半減期データを以下の表５に示す。
【０３２１】
【表５】
2020515607.tif 000041
ＵＶを介したマウス肝臓Ｓ９のエムトリシタビントリメチルロックプロドラッグの速度論分析の一般手順
【０３２２】
トリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）とマウスプール性別混合肝臓Ｓ９（１．０ｍｇ／ｍＬ）を含む反応混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。次に、エムトリシタビントリメチルロック化合物２５の添加により反応を開始した（化合物２５の濃度は６００μＭ〜６ｍＭの範囲）。３７℃でのインキュベーション後、各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）に希釈して、分析に適した濃度にし、３１２ｎｍでの基質の減少を分光測光法で読み取った。図１５に示すように、マウス肝臓Ｓ９の動態解析データを、以下の表６にまとめた。
【０３２３】
【表６】
2020515607.tif 000042
ヒトの血漿中のテノホビルアラフェナミドトリメチルロックプロドラッグの半減期測定の一般手順
【０３２４】
テノホビルアラフェンアミド化合物２６の加水分解速度を評価するために、ＵＶ検出と組み合わせたＨＰＬＣを、次の方法（Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ（５０ｍＭ、ｐＨ８）中の０％〜１００％アセトニトリルのグラジエント）を使用して、３ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間実行し、１００％アセトニトリルで３分間保持し、０．２分間で５％アセトニトリルに減少させ、次いで２．８分間保持した。ヒト血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）を３７℃で５分間プレインキュベートした。化合物２６（１ｍＭ）を添加し、反応液を３７℃でインキュベートした。各時点でアリコートを採取し、２容量の氷冷メタノールで急冷した。次に、急冷したアリコートを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）で希釈し、分析のためにＨＰＬＣに注入した。
【０３２５】
図１６に示す、ヒト血漿中のテノホビルアラフェナミド化合物２６のＨＰＬＣ分析データは、加水分解（２つの潜在的な経路を介して）が１．１時間の半減期で発生することを示している。
単回感染アッセイ
単回感染アッセイの手順
【０３２６】
上記の速度論的分析データに基づいて、化合物１６および２５が最も効率的に加水分解されることが実証されたため、単一ラウンドの感染性アッセイに選択された。
【０３２７】
末梢血単核細胞は、Ｈｙｐａｑｕｅ−Ｆｉｃｏｌｌグラジエント遠心分離を使用して健常な血液ドナーから分離された。磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）によりＣＤ４＋Ｔ細胞を選択し、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体を使用して活性化した。活性化細胞を、１０％ＦＢＳ、サイトカインに富む上清、および５０％熱不活性化ヒト血清を補充したＲＰＭＩ１６４０に、１ｘ１０５細胞／ウェルの濃度で、９６ウェルプレートに播種した。この工程で試験化合物を添加し、培養中維持した。細胞を３７℃で２１時間インキュベートした。次に、スピノキュレーションを介して偽型（ＧＦＰタグ付き）ＨＩＶを培養液に加え、３日間インキュベートした。次に、細胞を洗浄し、Ｚｏｍｂｉｅ  Ｒｅｄ生存率染色で染色した。感染性は、フローサイトメトリーを使用して定量化された。
【０３２８】
得られたエムトリシタビンのＩＣ５０は、文献で報告されている値とほぼ一致している。さらに、生存率染色は、ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＦＴＣの毒性がほとんどないことを示している。化合物２５および１６について得られたＩＣ５０は、親エムトリシタビンと同等の効力を示している。生存率染色は、ＣＤ４＋Ｔ細胞に対する１６および２５の毒性がほとんどないことも示している。これらの化合物のＩＣ５０データを以下の表７に示す。
【０３２９】
【表７】
2020515607.tif 000043
単回感染アッセイのウェル培地の安定性評価
【０３３０】
上記の単回感染アッセイで使用されたウェル培地は、１０％ＦＢＳ、サイトカインリッチ上清、５０％熱不活性化ヒト血清およびＨＥＰＥＳバッファー（１２ｍＭ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地で構成されている。エムトリシタビン試験化合物を、３７℃のウェル培地でインキュベートした。様々な時点で、２容量の氷冷メタノールでアリコートを氷冷した。次いで、急冷した混合物を１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をＴｒｉｓ緩衝液（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）で１０倍に希釈し、次いでＵＶ検出と組み合わせたＨＰＬＣで分析した。
【０３３１】
安定性の研究は、化合物１６と２５の両方が、単回感染アッセイでのプレインキュベーションの時間と一致する時間枠で、親エムトリシタビンに加水分解されたことを示している。これは、おそらく活性エステラーゼをまだ含んでいる熱不活化血清の存在によるものである。したがって、１６および２５の抗ウイルス力価は、カルバメート加水分解後に明らかになった親エムトリシタビンによるものである。ウェル培地の半減期データを以下の表８に示す。
【０３３２】
【表８】
2020515607.tif 000044
プロドラッグナノ粒子の調製
【０３３３】
一般に、本発明のプロドラッグナノ粒子は、以下に記載される一般的な方法に従って調製され得る。当業者は、本発明のさらなるナノ粒子が、これらの一般的な方法に含まれるプロドラッグ化合物、担体材料、試薬または反応条件の変更により、これらの一般的な方法を介してアクセス可能であることを認識する。
プロドラッグナノ粒子の初期スクリーニングアプローチ
【０３３４】
上記のように調製および調査されたプロドラッグ化合物１〜２６に基づくプロドラッグナノ粒子が合成された。プロドラッグナノ粒子は、水性環境でナノ粒子を安定化する能力と、ＦＤＡのＧＲＡＳリストによる安全性プロファイルに基づいて選択された担体材料（ポリマーと界面活性剤）を使用して形成された。これらの選択された担体材料は、以下の表９に列挙されている。
【０３３５】
【表９】
2020515607.tif 000045
１０ｗｔ％の装填でのプロドラッグ化合物を含むプロドラッグ粒子のスクリーニング
【０３３６】
プロドラッグ化合物１〜２３および２５のそれぞれについて、ポリマーと界面活性剤（表９に列挙）の４２のバイナリーの組み合わせ（すなわち、各ポリマーを各界面活性剤と体系的に組み合わせた）を使用して、１０重量％プロドラッグ化合物を装填したプロドラッグナノ粒子を、初期スクリーニングのために調製した。プロドラッグナノ粒子のそれぞれのプロドラッグ化合物のローディングは、担体材料と比較して１０ｗｔ％であった。以下の手順に従って、１０ｗｔ％の装填プロドラッグナノ粒子を調製した。
１０ｗｔ％の装填プロドラッグナノ粒子の調製手順
【０３３７】
担体材料の原液を２２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、確実に完全に溶解させるために回転して一晩放置した。プロドラッグは、室温でマグネチックスターラーバーとマグネティックスターラープレートを使用して、１０ｍｇ／ｍＬの濃度でクロロホルムに溶解し、確実に完全に溶解するようにした。得られたプロドラッグ溶液は、修飾カルバメートおよび／またはカーボネート基の加水分解の可能性が高いため、一晩中回転はしなかった。
【０３３８】
４ｍＬのガラスバイアルに２６６．６μＬのポリマー溶液と１３３．４  μＬの界面活性剤溶液を加えた。この合計４００μＬの水相に、クロロホルム中のプロドラッグ溶液１００μＬを加えて、有機相と水相の比率を１：４にした。次に、この２相混合物を超音波処理した（デューティサイクル２０％、強度２５０、周波数掃引モードでのバーストあたり５００サイクルのＣｏｖａｒｉｓ  Ｓ２ｘ超音波発生器）。これにより、均質なエマルジョンが得られた。超音波処理後、エマルジョンを液体窒素で直ちに凍結した後、Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ｋ凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ）を−１００℃の設定と＜２０  μＢａｒの圧力で４８時間凍結乾燥した。
【０３３９】
４８時間の凍結乾燥プロセスの終わりに、サンプルを密封し、分析前に湿度制御デシケーターに入れた。乾燥プロドラッグナノ粒子モノリスは、１ｍｇのプロドラッグ、３ｍｇの界面活性剤、および６ｍｇのポリマーの組成を有していた。
【０３４０】
動的光散乱（ＤＬＳ）（Ｐｈｏｔｏｎ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＰＣＳ）とも呼ばれる）を使用して、流体力学的直径や多分散性指数（ＰＤＩ）などのプロドラッグナノ粒子の物理的特性（水中分散後）を分析した。動的光散乱測定は、以下のパラメーターを使用して、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．のＺｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  Ｓ分光計で、２５℃で実行された。
【０３４１】
粒子タイプ：ナノ粒子（屈折率１．３３０、吸収０．０１０）
分散剤：水（粘度０．８８７２ｃＰ、屈折率１．３３０）
温度：２５℃
セルタイプ：ポリスチレン製使い捨てキュベット
測定角度：１７２°後方散乱
測定数：３
測定あたりの実行数：自動
プロドラッグナノ粒子の「ヒット」は、水に分散する能力（１ｍｇ／ｍＬの濃度）に基づいて特定され、Ｚ平均流体力学的直径は１０００ｎｍ未満、ＰＤＩ値は０．５未満であった。
【０３４２】
プロドラッグ化合物のｌｏｇ  Ｐと、ポリマー／界面活性剤の４２の２成分の組み合わせから形成されたプロドラッグナノ粒子の「ヒット」の数との間に明確な相関関係があることが観察された。理論に拘束されているため、データは、プロドラッグ化合物１〜８のカーボネート／カルバメート基の炭素鎖長が増加するにつれて、ポリマー／界面活性剤の４２のバイナリの組み合わせから形成されるプロドラッグナノ粒子「ヒット」の数が増加することを示唆している。図１７は、カーボネート／カルバメートプロドラッグ化合物１〜８のｌｏｇ  Ｐと、ポリマー／界面活性剤の４２の二成分の組み合わせから形成されたプロドラッグナノ粒子「ヒット」の数との関係を示している。
【０３４３】
（＜０．２）未満のＰＤＩ値を有する狭いサイズ分布を有するカーボネート／カルバメートプロドラッグ化合物１〜８に基づくプロドラッグナノ粒子が選択された。カーボネート／カルバメート基の４つの最小炭素鎖長で、生産されるプロドラッグナノ粒子の品質が向上することも観察された。これは、本発明のプロドラッグナノ粒子が狭い流体力学的サイズ分布を示す図１８に示されている。
【０３４４】
図１９は、ポリマー／界面活性剤の各バイナリの組み合わせに対して生成される「ヒット」の頻度を示すヒートマップを示している。データは、デオキシコール酸ナトリウム（ＮＤＣ）界面活性剤を含むプロドラッグナノ粒子が、他の界面活性剤と比較して「ヒット」として識別される可能性が高いことを示している。
【０３４５】
【表１０】
2020515607.tif 000046
【０３４６】
表１０は、狭いサイズ分布を示す１０重量％のプロドラッグ化合物装填での初期スクリーニングアプローチから同定されたプロドラッグナノ粒子（ｉ）〜（ｘ）の選択を示している。
５０ｗｔ％および７０ｗｔ％の装填でプロドラッグ化合物を含むプロドラッグ粒子のスクリーニング
【０３４７】
５０ｗｔ％および７０ｗｔ％のプロドラッグ化合物装填を有するプロドラッグナノ粒子について、同様のスクリーニングアプローチが実施された。プロドラッグナノ粒子は、以下で説明する手順に従って調製された。
５０ｗｔ％装填プロドラッグナノ粒子の調製手順
【０３４８】
ポリマーのストック溶液を１３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解し、界面活性剤を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解し、確実に完全に溶解させるために一晩放置した。プロドラッグ化合物は、室温でマグネチックスターラーバーとマグネティックスターラープレートを使用して、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でクロロホルムに溶解し、確実に完全に溶解するようにした。得られたプロドラッグ溶液は、修飾カルバメートおよび／またはカーボネート基の加水分解の可能性が高いため、一晩中回転はしなかった。
【０３４９】
４ｍＬのガラスバイアルに、３００μＬのポリマー溶液と１００μＬの界面活性剤溶液を加えた。この合計４００μＬの水相に、クロロホルムの溶液に１００μＬのプロドラッグ化合物を加え、有機相と水相の比を１：４にする。次に、上記の１０ｗｔ％サンプルと同様に、超音波処理と凍結乾燥を使用してサンプルを処理した。乾燥したナノ粒子モノリスは、５ｍｇの薬物、１ｍｇの界面活性剤、および４ｍｇのポリマーの組成を有していた。
【０３５０】
５０重量％のプロドラッグ化合物を含むプロドラッグナノ粒子の「ヒット」の数（上記のとおり）は、１０重量％の装填スクリーニング中に特定された「ヒット」の数と比較して少なかった。プロドラッグ化合物１をＮＤＣ／ＰＶＰ  ｋ３０およびＮＤＣ／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）の組み合わせとともに５０ｗｔ％の装填で含むプロドラッグナノ粒子は、「ヒット」を生成した。以下の界面活性剤／ポリマーの組み合わせ（ＴＰＧＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７、ＴＰＧＳ／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、ＴＰＧＳ／ＰＶＡ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０／ＰＶＡおよびＴｗｅｅｎ（商標）  ８０／ＰＶＡ）と共に５０重量％の装填でプロドラッグ化合物４を含むプロドラッグナノ粒子が「ヒット」を生成した  。以下の界面活性剤／ポリマーの組み合わせ（ＴＰＧＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８、ＴＰＧＳ／ＨＭＰＣ、ＴＰＧＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７、ＴＰＧＳ／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、ＴＰＧＳ／ＰＶＡ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０／ＨＭＰＣ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０／ＰＶＡ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０／ＨＭＰＣ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、ＮＤＣ／ＨＭＰＣ、ＮＤＣ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７、ＮＤＣ／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、ＮＤＣ／ＰＶＡ、ＡＯＴ／ＨＭＰＣ、ＡＯＴ／ＰＶＡ、Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびＳｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳ／ＨＭＰＣ）と共に、５０重量％のプロドラッグ化合物８を含むプロドラッグナノ粒子が「ヒット」を生成した。
７０重量％装填プロドラッグナノ粒子の調製手順
【０３５１】
ポリマーのストック溶液を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解し、界面活性剤を５ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解し、確実に完全に溶解させるために一晩放置した。プロドラッグ化合物は、室温でマグネチックスターラーバーとマグネティックスターラープレートを使用して、７０ｍｇ／ｍＬの濃度でクロロホルムに溶解し、確実に完全に溶解するようにした。得られたプロドラッグ溶液は、修飾カルバメートおよび／またはカーボネート基の加水分解の可能性が高いため、一晩中回転はしなかった。
【０３５２】
４ｍＬのガラスバイアルに、２００μＬのポリマー溶液と２００μＬの界面活性剤溶液を加えた。この合計４００μＬの水相に、クロロホルム溶液中の１００μＬのプロドラッグを加え、有機相と水相の比率を１：４にした。次に、上記の１０ｗｔ％サンプルと同様に、超音波処理と凍結乾燥を使用して、サンプルを処理した。乾燥したナノ粒子モノリスは、７ｍｇの薬物、１ｍｇの界面活性剤、および２ｍｇのポリマーの組成を有していた。
【０３５３】
７０重量％のプロドラッグ化合物を含むプロドラッグナノ粒子の「ヒット」の数（上記のとおり）は、５０重量％の装填スクリーニング中に特定された「ヒット」の数と比較して少なかった。Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０／ＰＶＡおよびＡＯＴ／ＨＭＰＣ界面活性剤／ポリマーの組み合わせと共に７０重量％の装填でプロドラッグ化合物４を含むプロドラッグナノ粒子が「ヒット」を生成した。また、ＴＰＧＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびＮＤＣ／ポリエチレングリコールｋ１界面活性剤／ポリマーの組み合わせと共に７０重量％の装填でプロドラッグ化合物８を含むプロドラッグナノ粒子が「ヒット」を生じた。
初期スクリーニングの結果の要約
【０３５４】
１０重量％、５０重量％、７０重量％のプロドラッグ化合物負荷を含むプロドラッグナノ粒子で行われた初期スクリーニング研究で決定された物理化学的特性に基づいて、最も有望な界面活性剤／ポリマーの組み合わせが特定された。これらは、プロドラッグ化合物４（５０ｗｔ％と７０ｗｔ％の両方の装填）とＴｗｅｅｎ（商標）  ２０／ＰＶＡを含むプロドラッグナノ粒子、ならびにプロドラッグ化合物８（５０ｗｔ％と７０ｗｔ％の両方の装填）とＴＰＧＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７を含むプロドラッグナノ粒子であった。
【０３５５】
表１１は、これらのプロドラッグナノ粒子（ｘｉ）−（ｘｉｖ）のサイズ分布が狭いことを示している。図２０は、プロドラッグ化合物４（１０ｗｔ％、５０ｗｔ％および７０ｗｔ％）およびＴｗｅｅｎ（商標）  ２０／ＰＶＡを含むプロドラッグナノ粒子の流体力学的サイズ分布を示している。図２１は、プロドラッグ化合物８（１０ｗｔ％、５０ｗｔ％および７０ｗｔ％）およびＴＰＧＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７を含むプロドラッグナノ粒子の流体力学的サイズ分布を示している。
【０３５６】
【表１１】
2020515607.tif 000047
インビボ薬物動態試験
【０３５７】
筋肉内投与後の長時間作用型エムトリシタビンプロドラッグナノ粒子の血漿濃度を判定するために、インビボの薬物動態研究が行われた。プロドラッグナノ粒子は、固体プロドラッグナノ粒子に装填された新規のエムトリシタビンプロドラッグからなる。７日間にわたって筋肉内投与された１２種の固体プロドラッグナノ粒子組成物の効果を調査した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７／ＴＰＧＳおよびＰＶＡ／Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０のポリマー／界面活性剤の組み合わせを含む組成物は、上記の初期スクリーニング研究中の優れた能力に基づいて選択された。ＨＭＰＣ／ＮＤＣおよびＨＭＰＣ／ＡＯＴのポリマー／界面活性剤の組み合わせを含む組成物は、組成物の薬物動態プロファイルに対するポリマー／界面活性剤の組み合わせの効果をさらに調査するために選択された。表１２に、研究用に選択された固体プロドラッグナノ粒子組成物の詳細を示す。
【０３５８】
【表１２】
2020515607.tif 000048
インビボ研究の一般的な手順
【０３５９】
成体のオスのＷｉｓｔａｒラット（約３００ｇ）を１２群に分けた（群ごとに１匹のラット）。群に大腿筋二頭筋への筋肉内注射により、プロドラッグナノ粒子（上記表１２に示すように）（１０ｍｇ／Ｋｇのエムトリシタビン、各プロドラッグのｍｚのエムトリシタビンを調整）を投与した。食餌と水は、手順全体を通して自由に得られた。
【０３６０】
馴化後（７日間）、上に概略を示したように、ラットに筋肉内注射（蒸留水中の懸濁液として０．１ｍＬ）でプロドラッグナノ粒子を単回投与した。注射中にラットに麻酔をかけ（イソフルラン）、ＥＭＬＡを局所投与し、ブプレノルフィンを皮下投与した（０．３ｍｇ／ｍＬ）。次に、尾静脈から投与後に血液サンプルを収集した（５００μｌ）（以下の表１３に詳細を示す）。各ラットの体重は、サンプリングの前に判定され、健康状態の推定値として使用された。終了の時点で、ＣＯ２の上昇勾配に続いて頸部脱臼を使用してラットを屠殺した。
インビボのデータの分析
【０３６１】
血漿中のエムトリシタビンの検証済みアッセイを使用して、ＴＳＱ  Ｅｎｄｕｒａ（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で生体分析を実施した。エムトリシタビンの検量線は、１．９から５００ｎｇ／ｍｌの範囲の連続希釈により、ラットの血漿で作成された。タンパク質沈殿を使用して抽出を実施した。次に、標準曲線の３つの独立した調製によって直線性を評価した。標準の最大許容偏差は、偏差が２０％以下に設定されているＬＬＯＱを除き、規定値の１５％に設定された。
【０３６２】
アッセイ間およびアッセイ内の精度および正確さは、３つの濃度（標準曲線５２００および４００ｎｇ／ｍＬの範囲）の調製により評価され、各調製は３回繰り返された。各濃度の平均値は、記載された濃度の１５％以内であった（偏差が２０％未満の低濃度を除く）。
【０３６３】
ナノ粒子プロドラッグの投与後のエムトリシタビンの血漿濃度は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ７．０ａ）を使用してプロットされ、薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ）は、ＰＫｓｏｌｖｅｒプラグインを使用して計算された。データは表１３で見て取れる。
【０３６４】
【表１３】
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【０３６５】
以下の表１４は、本発明の固体プロドラッグナノ粒子組成物が１４４時間にわたって持続放出を示したことを示している。ＨＭＰＣ／ＮＤＣおよびＨＭＰＣ／ＡＯＴのポリマー／界面活性剤の組み合わせを有する固体プロドラッグナノ粒子組成物は、インビボ研究で特に良好に機能した。
【０３６６】
【表１４】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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