(57)【要約】【課題】生体液のソートのための自動マシン、ならびに自動マシンを構成および動作させるための方法を提供する。【解決手段】技法はソートのためのマシンに関する。取り外し可能カートリッジがナノ流体モジュールを含む。取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含む。ナノ流体モジュールは、サンプル流体をソートするように構成される。ホルダが、取り外し可能カートリッジを受けるように構成される。加圧システムが、取り外し可能カートリッジの入力ポートに結合するように構成される。加圧システムは、少なくとも２つの出力ポートに分離するために、サンプル流体をナノ流体モジュールに駆動するように構成される。【選択図】図４
2020511120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
装置であって、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジであって、前記取り外し可能カートリッジは入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールはサンプル流体をソートするように構成された、前記取り外し可能カートリッジと、
前記取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダと、
前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合するように構成された加圧システムであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される、前記加圧システムと、
を備える、装置。
【請求項２】
前記加圧システムは、前記ナノ流体モジュールを介して前記サンプル流体を駆動させるために、ポンプおよび加圧タンクを含み、前記ポンプは、事前に定義された動作パラメータに従って制御されるように構成され、前記ポンプは手動で駆動されない、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記加圧システムは接続ポートを含み、前記接続ポートは、空気を受けるように構成された第１の接続ポートと、加圧後の前記空気を前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートへと放出するように構成された第２の接続ポートとを有する、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記加圧システムは圧力センサに結合され、前記圧力センサは前記取り外し可能カートリッジによって受けられる圧力を監視するように構成される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
コントローラが、前記取り外し可能カートリッジ内へ駆動される前記空気の前記圧力を制御するように構成される、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
ユーザ・インターフェースが、ユーザから動作パラメータを受信するように構成される、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記コントローラは前記ユーザ・インターフェースに接続され、前記コントローラは、前記動作パラメータに従って、および前記圧力センサからのフィードバックに従って、前記加圧システムのポンプの動作を制御するように構成される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記ナノ流体モジュールは前記取り外し可能カートリッジに密封可能に結合し、前記ナノ流体モジュールは１つまたは複数のナノ決定論的横置換（ＤＬＤ）アレイを含む、請求項１ないし７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
前記ホルダは、前記取り外し可能カートリッジが支持体間に収まるようにボイドを作成する支持体を含み、
前記ホルダは、フィード・ラインに接続された吸気ポートを有する上蓋を含み、前記上蓋は、前記加圧システムからの空気が前記上蓋の前記吸気ポートへ、前記フィード・ラインを介して前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートへと駆動されるように、前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに密封可能に接続する、
請求項１ないし８のいずれかに記載の装置。
【請求項１０】
前記ホルダは、前記取り外し可能カートリッジとは異なる構成を有する他の取り外し可能カートリッジと動作するように構成され、前記他の取り外し可能カートリッジは、
複数のナノ流体モジュールを有する第１の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを並列に有し、それによって複数のナノ流体モジュールを並列に有さない前記取り外し可能カートリッジに比べて前記サンプル流体の流体流れを増加させる、第２の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを直列に有し、それによって複数のナノ流体モジュールを直列に有さない前記取り外し可能カートリッジに比べて前記サンプル流体をさらに分離する、第３の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを有し、前記サンプル流体が前記取り外し可能カートリッジよりも多くの部片に分離されるように、前記少なくとも２つの出力ポートよりも多くの出力ポートを有する、第４の取り外し可能カートリッジと、
前記第１、第２、第３、および第４の取り外し可能カートリッジの組み合わせと、
からなるグループから選択される、
請求項１ないし９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
装置を構成する方法であって、前記方法は、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを提供することであって、前記取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールは、サンプル流体をソートするように構成される、前記提供することと、
前記取り外し可能カートリッジをホルダ内に位置決めすることと、
加圧システムを前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合することであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される、前記結合することと、
を含む、方法。
【請求項１２】
前記加圧システムは、前記ナノ流体モジュールを介して前記サンプル流体を駆動させるために、ポンプおよび加圧タンクを含み、前記ポンプは、事前に定義された動作パラメータに従って制御されるように構成され、前記ポンプは手動で駆動されない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記加圧システムは接続ポートを含み、前記接続ポートは、空気を受けるように構成された第１の接続ポートと、加圧後の前記空気を前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートへと放出するように構成された第２の接続ポートとを有する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記加圧システムは圧力センサに結合され、前記圧力センサは前記取り外し可能カートリッジによって受けられる圧力を監視するように構成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
コントローラが、前記取り外し可能カートリッジ内へ駆動される前記空気の前記圧力を制御するように構成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ユーザ・インターフェースが、ユーザから動作パラメータを受信するように構成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記コントローラは前記ユーザ・インターフェースに接続され、前記コントローラは、前記動作パラメータに従って、および前記圧力センサからのフィードバックに従って、前記加圧システムのポンプの動作を制御するように構成される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ナノ流体モジュールは前記取り外し可能カートリッジに密封可能に結合し、前記ナノ流体モジュールは１つまたは複数のナノ決定論的横置換（ＤＬＤ）アレイを含む、請求項１１ないし１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ホルダは、前記取り外し可能カートリッジが支持体間に収まるようにボイドを作成する支持体を含み、
前記ホルダは、フィード・ラインに接続された吸気ポートを有する上蓋を含み、前記上蓋は、前記加圧システムからの空気が前記上蓋の前記吸気ポートへ、前記フィード・ラインを介して前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートへと駆動されるように、前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに密封可能に接続する、
請求項１１ないし１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ホルダは、前記取り外し可能カートリッジとは異なる構成を有する他の取り外し可能カートリッジと動作するように構成され、前記他の取り外し可能カートリッジは、
複数のナノ流体モジュールを有する第１の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを並列に有し、それによって複数のナノ流体モジュールを並列に有さない前記取り外し可能カートリッジに比べて前記サンプル流体の流体流れを増加させる、第２の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを直列に有し、それによって複数のナノ流体モジュールを直列に有さない前記取り外し可能カートリッジに比べて前記サンプル流体をさらに分離する、第３の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを有し、前記サンプル流体が前記取り外し可能カートリッジよりも多くの部片に分離されるように、前記少なくとも２つの出力ポートよりも多くの出力ポートを有する、第４の取り外し可能カートリッジと、
前記第１、第２、第３、および第４の取り外し可能カートリッジの組み合わせと、
からなるグループから選択される、
請求項１１ないし１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
サンプル流体を分離するための自動マシンであって、前記マシンは、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジであって、前記取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールは、前記サンプル流体をソートするように構成される、前記取り外し可能カートリッジと、
前記取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダと、
前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合するように構成された加圧システムであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成された、前記加圧システムと、
動作パラメータに従って前記加圧システムを制御することによって、前記取り外し可能カートリッジ内の圧力を自動的に制御するように構成されたコントローラであって、前記コントローラは、ユーザ・インターフェースから前記動作パラメータを受信するように構成される、前記コントローラと、
を備える、自動マシン。
【請求項２２】
圧力センサが、前記取り外し可能カートリッジ内の前記圧力の値を監視するように構成され、前記圧力の前記値は前記コントローラにフィードバックされる、請求項２１に記載の自動マシン。
【請求項２３】
前記コントローラは、前記コントローラにフィードバックされた前記圧力の前記値に基づいて、前記加圧システムの動作を調節するように構成される、請求項２２に記載の自動マシン。
【請求項２４】
サンプル流体を分離するための自動マシンを構成する方法であって、前記方法は、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを提供することであって、前記取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールは、前記サンプル流体をソートするように構成される、前記提供することと、
前記取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダを提供することと、
前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合するように構成された加圧システムを提供することであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される、前記提供することと、
動作パラメータに従って前記加圧システムを制御することによって、前記取り外し可能カートリッジ内の圧力を自動的に制御するように構成されたコントローラを提供することであって、前記コントローラは、ユーザ・インターフェースから前記動作パラメータを受信するように構成される、前記提供することと、
を含む、方法。
【請求項２５】
サンプル流体を分離するための自動マシンを動作させる方法であって、前記方法は、
保護パッケージングが取り外し可能カートリッジから取り外されると、前記取り外し可能カートリッジのホルダ内への挿入を受けることと、
前記取り外し可能カートリッジの入力ポートにおいて前記サンプル流体を受けること、
ユーザ・インターフェースによって動作パラメータの入力を受信することであって、前記動作パラメータは、流量、ランタイム、および圧力設定点からなるグループから選択される、前記受信することと、
前記サンプル流体を処理することであって、前記処理することは、
コントローラによって、前記取り外し可能カートリッジを加圧するためにポンプを始動させること、
前記圧力の値が前記コントローラに送られるように、圧力センサによって、前記取り外し可能カートリッジの圧力を監視すること、
前記圧力の前記値が事前に定義された閾値を下回ることに応答して、前記コントローラによって、前記圧力を回復するために前記ポンプを再始動すること、および、
事前に定義された時間に応答して、前記取り外し可能カートリッジが取り外しに利用できるように前記サンプル流体の処理が完了した旨をユーザに警告すること、
を含む、前記処理することと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にソートに関し、より詳細には、生体液を自動ソートするための方法およびマシンに関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞、タンパク質、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）などの生物学的実体の分離およびソートは、診断法、治療学、細胞生物学、およびプロテオミクスを含む、膨大な数の生物医学的応用にとって重要である。医学的、工業的研究のために生体コロイドを精製するための効率的および精密な方法は、非常に複雑である。サンプル溶液の連続的な処理が有利である。超遠心分離法または高圧クロマトグラフィなどの従来技術の溶液は、こうした利点を与えない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】“Hydrodynamic Metamaterials: Microfabricated Arrays To Steer, Refract, And Focus Streams Of Biomaterials” by Keith J. Morton, et al.,in PNAS 2008 105 (21) 7434-7438
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって当技術分野では、前述の問題に対処する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態によれば、装置が提供される。装置は、ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを含む。取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含む。ナノ流体モジュールは、サンプル流体をソートするように構成される。ホルダが、取り外し可能カートリッジを受けるように構成され、加圧システムが、取り外し可能カートリッジの入力ポートに結合するように構成され、加圧システムは、少なくとも２つの出力ポートに分離するためにサンプル流体をナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される。
【０００６】
本発明の実施形態によれば、装置を構成する方法が提供される。方法は、ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを提供することを含む。取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、ナノ流体モジュールは、サンプル流体をソートするように構成される。方法は、取り外し可能カートリッジをホルダ内に位置決めすることと、加圧システムを取り外し可能カートリッジの入力ポートに結合することとを含む。加圧システムは、少なくとも２つの出力ポートに分離するためにサンプル流体をナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される。
【０００７】
本発明の実施形態によれば、サンプル流体を分離するための自動マシンが提供される。マシンは、ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを含む。取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、ナノ流体モジュールは、サンプル流体をソートするように構成される。マシンは、取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダと、取り外し可能カートリッジの入力ポートに結合するように構成された加圧システムとを含む。加圧システムは、少なくとも２つの出力ポートに分離するためにサンプル流体をナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される。さらにマシンは、動作パラメータに従って加圧システムを制御することによって、取り外し可能カートリッジ内の圧力を自動的に制御するように構成されたコントローラを含む。コントローラは、ユーザ・インターフェースから動作パラメータを受信するように構成される。
【０００８】
本発明の実施形態によれば、サンプル流体を分離するための自動マシンを構成する方法が提供される。方法は、ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを提供することを含む。取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、ナノ流体モジュールは、サンプル流体をソートするように構成される。方法は、取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダを提供することと、取り外し可能カートリッジの入力ポートに結合するように構成された加圧システムを提供することとを含む。加圧システムは、少なくとも２つの出力ポートに分離するためにサンプル流体をナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される。さらに方法は、動作パラメータに従って加圧システムを制御することによって、取り外し可能カートリッジ内の圧力を自動的に制御するように構成されたコントローラを提供することを含む。コントローラは、ユーザ・インターフェースから動作パラメータを受信するように構成される。
【０００９】
本発明の実施形態によれば、サンプル流体を分離するための自動マシンを動作させる方法が提供される。方法は、保護パッケージングが取り外し可能カートリッジから取り外されると、取り外し可能カートリッジのホルダ内への挿入を受けること、および、取り外し可能カートリッジの入力ポートにおいてサンプル流体を受けることを含む。また方法は、ユーザ・インターフェースによって動作パラメータの入力を受信することを含み、動作パラメータは、流量、ランタイム、および圧力設定点からなるグループから選択される。方法は、サンプル流体を処理することを含み、処理することは、コントローラによって、取り外し可能カートリッジを加圧するためにポンプを始動させること、および、圧力の値がコントローラに送られるように、圧力センサによって、取り外し可能カートリッジの圧力を監視することを含む。処理することは、圧力の値が事前に定義された閾値を下回ることに応答して、コントローラによって、圧力を回復するためにポンプを再始動することと、事前に定義された時間に応答して、取り外し可能カートリッジが取り外しに利用できるようにサンプル流体の処理が完了した旨をユーザに警告することとを含む。
【００１０】
次に、本発明の実施形態を、添付の図面を参照しながら単なる例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の実施形態による、自動マシンにおいて利用されるカートリッジを示す概略図である。
【図２】本発明の実施形態による、カートリッジの別のビューを示す概略図である。
【図３】本発明の実施形態による、２つの半分に分解されたカートリッジを示す概略図である。
【図４】本発明の実施形態による、カートリッジの内部に収まるナノ流体モジュールを示す概略図である。
【図５】本発明の実施形態による、カートリッジが挿入されたホルダを示す自動マシンの断面図である。
【図６】本発明の実施形態による、カートリッジが挿入されたホルダ４００を示す自動マシンの概略図である。
【図７】本発明の実施形態による、カートリッジが挿入されたホルダを示す自動マシンの別のビューを示す概略図である。
【図８】本発明の実施形態による、ナノ流体モジュールを示す破断図である。
【図９】本発明の実施形態による、ナノＤＬＤアレイのうちの１つを示すナノ流体モジュールの一部を示す概略図である。
【図１０】本発明の実施形態による、動作のための制御およびフィードバック・ループを示す概略図である。
【図１１】本発明の実施形態による、装置を構成する方法を示すフローチャートである。
【図１２】本発明の実施形態による、サンプル流体を分離するための自動マシンの方法を示すフローチャートである。
【図１３】本発明の実施形態による、サンプル流体を分離するための自動マシンを動作させる方法を示すフローチャートである。
【図１４】本発明の実施形態による、図１３の続きを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書では、本発明の様々な実施形態を関連する図面を参照しながら説明する。本発明の代替実施形態は、本書の範囲を逸脱することなく考案することができる。下記の説明および図面において、要素間の様々な接続および位置関係（たとえば、上、下、近接など）が示されていることに留意されたい。これらの接続または位置関係あるいはその両方は、特に指定のない限り、直接的または間接的とすることが可能であり、この点において限定的であるものとは意図されない。したがって、実体の結合は、直接結合または間接結合のいずれかを示し得、実体間の位置関係は、直接的または間接的な位置関係であり得る。間接的位置関係の例として、層「Ｂ」の上に層「Ａ」を形成するということへの言及は、層「Ａ」および層「Ｂ」の関連する特徴および機能が中間層によって実質的に変更されない限り、層「Ａ」と層「Ｂ」との間に１つまたは複数の中間層（たとえば、層「Ｃ」）が存在する状況を含む。
【００１３】
本発明の様々な実施形態の説明を例示の目的で提示してきたが、これらは網羅的なもの、または考察した実施形態に限定されるものとは意図されない。当業者であれば、説明した実施形態の範囲を逸脱することなく、多くの変更および変形が明らかとなろう。本明細書で使用する用語は、実施形態の原理、実際の応用例、または市場に見られる技術を上回る技術的改良を最も良く説明するため、あるいは、本明細書で考察する実施形態を当業者が理解できるようにするために、選択されたものである。
【００１４】
「約」という用語およびその変形は、本願の出願時に利用可能な機器に基づく特定の量の測定に関連付けられた誤差の程度を含むことが意図されている。たとえば、「約」は、所与の値の±８％または５％、あるいは２％の範囲を含むことができる。
【００１５】
ミクロン（１０−６）範囲内でのソートは、ＳｉベースのＬａｂ−ｏｎ−ａ−Ｃｈｉｐ手法を使用して論証されてきた。この点での追加の情報は、“Hydrodynamic Metamaterials: Microfabricated Arrays To Steer, Refract, And Focus Streams Of Biomaterials” by Keith J. Morton, et al., in PNAS 2008 105 (21)7434-7438（２００８年５月２１日の印刷の前に出版）という名称の論文において、さらに考察されている。論文“Hydrodynamic Metamaterials: Microfabricated Arrays To Steer, Refract, And Focus Streams Of Biomaterials”は、彼らの光学系の理解が、直線内を移動し、光の速度が材料に依存する媒体内へと屈折した粒子として、光を見ることから生まれたものであることを考察している。論文は、高ペクレ数の層流において構造化された異方性流体力学媒体を介して移動するオブジェクトは、光学系における光線に似た軌道に沿って移動することを示した。一例は、高分解能マイクロ流体粒子ソータである、決定論的横置換（ＤＬＤ）アレイとして知られる周期微細加工ポスト・アレイである。このポスト・アレイは非対称である。各連続するダウンストリーム列は、アレイ軸がチャネル壁および流体流れの方向に対してαの角度を形成すべく、前の列に対してシフトされる。動作の間、ある臨界サイズよりも大きな粒子は、ポストによって各列において横方向に置換され、いわゆる「バンピング」モードでアレイを介して決定論的経路をたどる。バンピング粒子の軌道は、アレイ軸角αに従う。臨界サイズよりも小さな粒子は、周期的「ジグザグ」モードでポスト・アレイを介してくねくねと進む層流をたどる。
【００１６】
生物学および医学におけるコロイド材料の精製は、すべての形の合成、診断、処置、および研究に対してユビキタスである。高分子（タンパク質、核酸、多糖、およびタンパク質複合体）、小胞（エクソソーム、細胞外小胞、シナプス小胞、およびオンコソーム）、ウィルス、細胞器官、および胞子などの、生体コロイドはすべて、処理のために何らかの形の精製によって複合流体から分離される。医学、研究、および産業において幅広く用いられる精製の主な形は、クロマトグラフィ（たとえば、ＨＰＬＣ、ＦＰＣＬ、ＳＥＣ）、電磁ビーズベース分離、ゲル電気泳動、ろ過、および超遠心分離法（ＵＣ）を含む。これらの方法は、（１）高額な機器および技術的専門知識（ＨＰＬＣ、ＵＣ）、（２）二次汚染（ろ過、ゲル）、（３）一括処理（ゲル、ＨＰＬＣ、ＵＣ、およびろ過）、（４）長時間処理（ＵＣ、ＨＰＬＣ、およびゲル）、または（５）低分解能（ゲル、ろ過）の、５つの主要な欠点の範囲に入る。ＵＣを除くすべてのこれらの方法は、技法のサイズ分離機能における分散につながる、多分散性特性を備える多孔質媒体に依拠している。ＵＣは、ナノスケール粒子の沈殿作用をもたらすのに十分な強さの疑似力の発生に依存しており、これには実質的なエネルギーおよび時間が必要である。ろ過は、一般に経済的かつ高速であるが、微粒子をフィルタ媒体を介して駆動させるために高エネルギーを必要とし、材料固有の目詰まりに起因する有限容量（したがって、高いサンプル損失）につながる可能性がある。
【００１７】
明確に定義された設計および動作パラメータを伴うナノＤＬＤアレイなどのナノ構造媒体は、より高精度な分離プロファイルにつながる。加えて、ナノＤＬＤアレイは、単一粒子分解能を伴う連続フロー・プロセスを介して粒子を分離し、サービス寿命がより長く処理が節約される媒体を生み出す。ナノＤＬＤの機能を活用するために、ユーザ・インターフェースを可能にする作業デバイスにおける分離技法が必要である。本発明の実施形態は、生物学、化学、および材料科学の応用例に分離システムを提供することによって、この問題に対処するように構成されている。
【００１８】
本発明の実施形態は、いくつかのタイプのデバイスにおいて実装可能な構造および方法を提供する。デバイスは、コロイド溶液をナノ流体またはマイクロ流体ネットワーク内へ注入し、選択基準（たとえば、サイズまたは界面化学）に基づいてコロイドを分離し、さらなる処理または化学分析のために精製された材料を収集するためのものである。本発明の実施形態は、サンプル溶液の連続処理を可能にすること、およびシステムの複雑さの大幅な低減を要求することによって、最先端（たとえば、超遠心分離法、高圧クロマトグラフィなど）を上回って改良されており、実装の経済性および平易性を提供している。
【００１９】
実施形態は、２０ナノメートル（ｎｍ）またはそれ以下へのサイズダウンに基づいてコロイドを分離することが可能なナノ決定論的横置換（ＤＬＤ）ネットワークの平行アレイから形成される、コア・モジュールを使用するデバイスを提供する。ナノＤＬＤモジュール内部のナノＤＬＤネットワークの設計は、分離される粒子のサイズを選択可能にする。ナノＤＬＤモジュールは、１ミリメートル／時（ｍＬ／ｈｒ）またはそれ以上の臨床および研究関連スケール／時での処理を提供するために、十分な流体流動を提供する。
【００２０】
本発明の実施形態は、各々が一連のサイズを有する２つ以上の出力ストリームにコロイドをサイズに基づいて分離するため（ビニング）のデバイスからなる、自動構造／マシンを提供する。デバイスは、たとえば使い捨てカートリッジに組み込まれたナノＤＬＤアレイを使用して、コロイドを分離することが可能なナノ流体モジュールからなる。自動マシンは、分離されたコロイドを必要とする設定において、ごくわずかな訓練を受けたオペレータによって直接的に利用することが可能である。したがって実施形態は、高度な訓練を受けた生物学者、化学者、生化学者などに自動マシンを操作させる必要がない。さらに自動マシンは、オペレータが自動マシンの内部の動きを理解する必要がないように、操作の平易さを提供する。
【００２１】
図１は、実施形態による、自動マシンにおいて利用されるカートリッジ１００を示す概略図である。図２は、実施形態による、カートリッジ１００の別のビューを示す概略図である。図３は、実施形態による、２つの半分に分解されたカートリッジ１００を示す概略図である。図４は、実施形態による、カートリッジ１００の内部に収まるナノ流体モジュール３００を示す概略図である。
【００２２】
カートリッジ１００は、ホルダ４００への挿入およびホルダ４００からの取り外しが可能である（図５、図６、および図７に図示）。いくつかの実施形態では、カートリッジ１００は、使い捨てである。自動マシン５００を実行した後、オペレータは、分離されたコロイドを抽出し、たとえば他の生物学的または生物医学的廃棄物の廃棄と一致する様式で、カートリッジ１００を処分することが可能である。カートリッジ１００は、プラスチック、セラミック、合成物、金属（スチールまたはアルミニウムなど）などで作成可能である。いくつかの場合、カートリッジ１００が再利用できるように、カートリッジ１００に対して殺菌プロセスを実行することができる。
【００２３】
カートリッジ１００は、入力流体（たとえば、分離すべきサンプル）を受け入れるため、および出力流体（分離された部片）を収集するための、ポートを有する。本例において、カートリッジ１００は、１つの入力流体ポート１０２と、（１つの）分離出力ポート１１２および（２つの）廃棄物出力ポート１１４として示される３つの出力流体ポートと、を有する。入力流体ポート１０２は、サンプル流体４０４を保持するための貯蔵器４０６に接続される（図５）。３つの出力ポート１１２および１１４が示されているが、カートリッジ１００は、廃棄流体用に１つおよび分離された／良好流体用に１つ（分離出力ポート１１２）の、２つの出力ポートのみが必要である。
【００２４】
入力流体ポート１０２は、ナノ流体モジュール３００の入力内へとチャネルを介して配管（plumb）される一方で、出力流体ポート１１２および１１４は、ナノ流体モジュール３００の出力内へとチャネルを介して配管される。入力流体ポート１０２ならびに出力流体ポート１１２および１１４は、流体が処理される際の漏出を防ぐために、垂直にまたは角度を付けて、あるいはその両方で位置決めされる。入力流体ポート１０２は、分離の前にナノ流体モジュール３００に入力を提供する一方で、出力流体ポート１１２および１１４は、分離の後にナノ流体モジュールから出力を受ける。
【００２５】
たとえば薄膜、ガスケット、Ｏリングなどの密封材料が、気密シールを提供するためにナノ流体モジュール３００との各ポート接続上に存在する。すなわち、気密シールはカートリッジ１００とナノ流体モジュール３００との間に作られる。この例において、５つのＯリング座１０８が示され、Ｏリング座１０８は、ナノ流体モジュール３００のポートに密封／接続するＯリングを保持するように構成される。わかりやすくするために、Ｏリング座内にＯリングは示されていない。図３は、２つの上部Ｏリング座１０８がナノ流体モジュール３００上の２つのナノ流体入力ポート２０２と一致し、３つの下部Ｏリング座１０８がナノ流体モジュール３００上の３つのナノ流体出力ポート２０４と一致するように示されている。カートリッジ１００は、後ろ半分１２０および前半分１２２で作ることができる。ナノ流体モジュール３００は、図３に示されるように、前半分１２２におけるナノ流体モジュール・スロット１２４内に配置可能である。ナノ流体モジュール３００の入力および出力（たとえば、ナノ流体入力ポート２０２およびナノ流体出力ポート２０４）が、入力流体ポート１０２ならびに出力流体ポート１１２および１１４に接続された内部配管（すなわち、カートリッジ１００内部のチャネル）と整列するように、後ろ半分１２０および前半分１２２は共に閉じることができる。たとえば、図１は、インターフェース間に緊密なシールを提供するためにＯリング（または他の密閉材料）が着座できる例示のＯリング座１０４、１０８、１２６を示す。Ｏリング座１０８は、一方の側のナノ流体モジュール３００に接続される一方で、他方の側は入力流体ポート１０２に配管（すなわち接続）される、フィード・ライン１１０に接続可能である。他のフィード・ラインは、出力流体ポート１１２および１１４に配管される。
【００２６】
後ろ半分１２０を前半分１２２に接続する一例として、留め具穴１０６は後および前の半分１２０および１２２の両方に提供される。留め具は、Ｏリング座１０８内のＯリングがナノ流体モジュール３００の入力および出力と整列するように、カートリッジ１００の後ろ半分１２０を前半分１２２に緊密に密封するために、留め具穴１０６を介して挿入可能である。同様に、Ｏリング座１２６および１３６内のＯリングは、ナノ流体モジュール３００の前側および後側に緊密に密封する。他の例において、後ろ半分１２０を前半分１２２に密封するために接着剤が使用可能である。図２では、一方の半分から他方の半分を示すために、密封線１５０が示されている。カートリッジ１００の半分の正確な構成は、所望に応じて、さらには逆に、修正可能であることを理解されたい。カートリッジ１００は、複合カートリッジを形成するために、または、カートリッジ１００の一方の半分内にナノ流体モジュール３００の直接製造を用いて、たとえばナノ流体モジュール３００が材料のいくつかの層の間で積層される、他の様式で構築可能である。留め具は可逆（たとえば、ねじ、ピン）または不可逆（たとえば、化学的接着、溶接、積層）であり得る。カートリッジ１００は、いくつかのナノ流体モジュール３００を単一のユニット内に取り付けるためのいくつかの区画を形成する、いくつかの層／構成要素からなることが可能である。
【００２７】
カートリッジ１００は、機能に望ましい任意の追加のエレクトロニクス、センサ、インジケータ、無菌バリア、および改ざん防止手段、あるいはその組み合わせも含むことができる。カートリッジ１００は、ホルダ４００内での適切な整列を保証するために、整列ノッチ１１６を有することができる。
【００２８】
図５は、実施形態による、カートリッジ１００が挿入されたホルダ４００を示す自動マシン５００の断面図である。図６は、実施形態による、カートリッジ１００が挿入されたホルダ４００を示す自動マシン５００の概略図である。図７は、実施形態による、カートリッジ１００が挿入されたホルダ４００を示す自動マシン５００の別のビューを示す概略図である。
【００２９】
カートリッジ１００は、カートリッジ１００を定位置に堅固に固定するホルダ４００内に装填され、カートリッジ１００とエア・コンプレッサ・ポンプ８０４（図１０）との間に（上蓋５０６の吸気ポート５１２を介して）インターフェースを提供する。一般に、ホルダ・インターフェースは、吸気ポート５１２とカートリッジ１００との間に気密シールを提供するために、適切なフィッティングを伴うチャネル（たとえば、フィード・ライン５１４、密封材料などを含む）からなる。ホルダ・インターフェース（上蓋５０６の吸気ポート５１２）上の密封材料は、カートリッジ１００の入力ポート１０２の上に気密シールを生成する。コンプレッサ・ポンプ８０４は、駆動圧がサンプル流体４０４をナノ流体モジュール３００内へと（ナノ流体入力ポート２０２を介して）押し込むように、（入力ポート１０２を介して）カートリッジ１００の入力ポート側上に駆動圧を生成する。サンプル流体４０４を、ナノ流体モジュール３００内へ、およびナノ流体モジュール３００を介して押し込む駆動圧によって、サンプル流体４０４は処理され、その後、ナノ流体モジュール３００から（ナノ流体出力ポート２０４を介して）カートリッジ１００のそれぞれの出力流体ポート１１２および１１４内へと放出される。コンプレッサ・ポンプ８０４からの駆動圧の大きさが、ナノ流体モジュール３００を介するサンプルの流量を決定する。一実装において、（インライン）圧力センサ８０２が、カートリッジ１００内の設定圧力を監視する。この圧力センサ８０２からの信号は、圧力を設定点へと戻すためにポンプ８０４のポンプ・レートを調節することが可能なコントローラ８０８へとフィードバックされる。コントローラ８０８は、マイクロコントローラ、プロセッサおよびメモリを備えるコンピュータなどであり得る。ユーザ・インターフェース８１０は、オペレータが圧力を設定し、自動マシン５００内の流体処理の時間進行を監視することができるように、構成される。ユーザ・インターフェース８１０は、グラフィカル・タッチ・スクリーン、タッチ機能を備える液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）スクリーン、制御ノブ、または、オペレータがシステム５００と対話するためにコマンドを入力することが可能なキーボード、あるいはその組み合わせであり得る。
【００３０】
自動マシン５００の設計は、カートリッジ１００のみがサンプル流体４０４に曝されるように構成される。ホルダ４００およびポンプ８０４をカートリッジ１００から隔離することで、カートリッジ１００のみがサンプル流体４０４と接触することになるため、二次汚染の問題は取り除かれる。ホルダ４００は、流体４０４に接触するいずれの部分にも決して接触しない。サンプル４０４が分離される（すなわち、カートリッジ１００のナノ流体デバイス３００を介して流れる）と、個々の分離された部片を、カートリッジ１００から（分離出力ポート１１２および廃棄物出力ポート１１４を介して）除去すること、およびカートリッジ１００をホルダ４００から取り外して処分することが可能である。このホルダ４０４およびポンプ８０４からのカートリッジ１００の隔離により、（自動マシン５００の）ホルダ４００およびポンプ８０４が、以前に取り外されたカートリッジ１００の以前の処理（すなわち、サンプル流体４０４の分離）から汚染されることなく、他のカートリッジ１００を利用して他のサンプル流体４０４を分離できるようになる。
【００３１】
自動マシン５００は、追加の実装を含むことができる。粒子カウンタ・センサまたは光学系を、ナノ流体モジュール３００内に組み込むことができる。粒子カウンタ・センサまたは光学系は、ナノ流体モジュール３００上の入力／出力粒子ストリームを監視し、ナノ流体モジュール３００上（オンチップ）の分離の進行についてフィードバックを与えるように構成される。流体レベル・センサは、廃棄物出力ポート１１４、分離出力ポート１１２、および入力ポート１０２などのカートリッジ・ポート内に存在し得る。カートリッジ・ポート内の流体レベル・センサは、ナノ流体モジュール３００の内部および外部への流体移動量に関して報告可能である。
【００３２】
流体注入器を、カートリッジ１００の廃棄物出力ポート１１４および分離出力ポート１１２のうちのいずれかに含めることができる。流体注入器は、出力サンプルのリアルタイム分析を可能にするために、流体の一定分量（aliquots of）を廃棄物出力ポート１１４および分離出力ポート１１２から外部補助デバイスへ、たとえば質量分析計、吸収度分析計、粒子追跡器などへと移動させるように構成される。これらの追加分析は、ポンプ８０４の動作を微調整するために、コントローラ８０８内へフィードバックすることができる。例として、特定のコロイドの濃度を監視するために、サンプルの一定分量を質量分析計内に送ることができる。ナノ流体ネットワーク内の動作速度が（たとえば、ナノ流体モジュール３００内のサンプル粘度または表面との相互作用に起因して）変化した場合、分離状態を変化させ、サンプル出力内に汚染物質を侵入させる可能性がある。質量分析計内に残余コロイド（汚染物質）が観察された場合、この情報をコントローラ８０８にフィードバックし、汚染物質を訂正するために圧力およびしたがって流速の調節に使用することが可能である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ポンプ８０４は、圧縮空気を提供するための圧縮空気キャニスタであり得る。実施形態において、ポンプ８０４は、圧縮空気／ガスを作成するための化学反応であり得る。駆動圧は、空気とは対照的に液体によって発生可能であることに留意されたい。これは、エア・コンプレッサ／ポンプ８０４の代わりにサンプル貯蔵器４０６上で注射器ポンプまたはピストンを使用することによって実行可能である。
【００３４】
汚染のリスクを軽減させるために、カートリッジ１００に接触するホルダ４００の部分にフィットするように、使い捨て密封材料（たとえば、ガスケット、Ｏリング）を含めることが可能である。たとえば、空気がカートリッジ１００の入力ポート１０２に入るためにフィード・ライン５１４を介して注入ポート５１２内へと流れることができるように、上蓋５０６がカートリッジ１００の入力ポート１０２の上部に着座してシールを形成する。使い捨て密封材料の例は、シールを生成するための圧縮を提供し、カートリッジ１００に取付けおよび密封すること（または、サンプル装填後およびマシン実行前にカートリッジ／ホルダ上に装填される、分離部分として提供すること）が可能な、構造穴を伴う薄い拡張ポリテトラフルオロエチレンのＯリングまたはｎブナ・ゴム（n-buna rubber）の薄層を含むことができる。使用後、これらの材料はホルダ上に、および蓋上の吸気ポート周囲に、いかなる可能なサンプルをも残すことなく、カートリッジ１００と共に処分することが可能である。
【００３５】
図５、図６、および図７を参照すると、自動マシン５００のホルダ４００は様々な設計を有することができる。一実装において、ホルダ４００は、カートリッジ１００が着座するプラットフォーム５０２を含む。支持体５０４は、オペレータがカートリッジ１００を容易に設置できるように、カートリッジ１００を定位置に保持し、カートリッジ１００上の整列ノッチ１１６と整列させる。上蓋５０６は、固定ねじ５０８によって定位置に保持することができる。固定ねじ５０８は、固定ねじ５０８を緩めて反対側に倒せるように、支持体内のヒンジ５１０に接続可能である。ねじ５０８を緩めることによって、上蓋５０６を取り外すことができる。１つのケースでは、カートリッジ１００の挿入または取り外しあるいはその両方の間、および、サンプル流体４０４の入力の間、蓋５０６を保持だぼ６１０上に配置することができる。蓋５０６は、カートリッジ交換の間、支持体５０４の保持だぼ６１０上に着座するように位置決めされる蓋だぼ６１２を有することができる。ホルダ４００内にカートリッジ１００が存在しないとき、支持体５０４とプラットフォーム５０２との間にボイドまたはポケットが残される。
【００３６】
マニホルド６５０を自動マシン５００に含めることができる。マニホルド６５０は、圧力センサおよび圧縮空気吸気口に利用可能である。マニホルド６５０は、留め具穴４０８を介して留め具によってホルダ４００に接続可能である。マニホルド６５０は、ポンプ８０４から圧縮空気を受ける入力接続ポート６０４を有し得る。マニホルド６５０は、入力接続ポート６０４から（内部）フィード・ラインを介して圧縮空気を受ける、出力接続ポート６０６を有し得る。出力接続ポート６０６は、たとえば、管／ホース４５０を介して上蓋５０６の圧縮空気吸気ポート５１２を通過するように構成される。管４５０は、一方の端部で出力接続ポート６０６に、および他方の端部で吸気ポート５１２に接続される。マニホルド６５０は、空気圧が空気圧閾値に到達したときまたは閾値を超過したとき、あるいはその両方で、開いて圧力を解放するように構成された、マニホルド解放ポート６２０を含むことができる。場合によっては、自動マシン５００は、独自の空気圧フックアップ（air pressure hookup）を有する研究室または病院内にあり得る。この場合、入力接続ポート６０４は、自動マシン５００を駆動させるための空気圧を受けるために、ホース（図示せず）を介して病院の空気圧フックアップに接続可能である。この場合、マニホルド解放ポート６２０を介して空気を解放することによって空気圧を低減させるために、弁（図示せず）を自動的に開閉させることができる。弁を開閉するために圧力センサ８０２（たとえば、マニホルド６５０内）をリレー（図示せず）に接続することが可能であり、これによってマニホルド解放ポート６２０を介して空気圧を解放することができる。また、コントローラ８０８は、空気圧が空気圧閾値に到達したときまたは閾値を超過したとき、あるいはその両方で、マニホルド解放ポート６２０を介して空気を解放するために、弁の開閉を制御するように構成可能である。
【００３７】
カートリッジ１００は、並列または直列接続において複数のナノ流体モジュール３００を含むことができる。直列接続において、複数のナノ流体モジュール３００は複数の処理ステップが可能である。並列接続において、複数のナノ流体モジュール３００は、所与のサンプルの処理時間を減少させることによって、出力容量を増加させるように構成される。各ナノ流体モジュール３００は、単一のサンプルをいくつかのサイズ部片に分別できるように、同一分離または異なるサイズ分離に作用することができる。
【００３８】
図８および図９は、実施形態による、ナノ流体モジュール３００の例を示す。ナノ流体モジュール３００の設計は所望に応じて変動可能であり、図８および図９は、制限ではなく説明のために提供されることを理解されたい。図８は、実施形態によるナノ流体モジュール３００の破断図である。図９は、実施形態による、ナノＤＬＤアレイ７０２のうちの１つを示すナノ流体モジュール３００の一部を示す概略図である。
【００３９】
図８において、ナノ流体デバイス３００は、２つのナノ流体入力ポート２０２の部分図を示す一方で、３つのナノ流体出力ポート２０４デバイス層７０４を示す。個々のデバイス層７０４は、各々が２つのナノＤＬＤアレイ７０２を並列に有する、積層チップである。拡大図７５０内に見られるように、各デバイス層７０４は、サンプル流体４０４の漏出を防ぐために、上部に密封層７０６を有する。中央ビアは、サンプル流体４０４が、それぞれナノ流体入力ポート２０２およびナノ流体出力ポート２０４を介してデバイス層７０４の各々へと流れるようにすることができる。図９は、デバイス層７０４上の１つのナノＤＬＤアレイ７０２のサンプルフローを示し、他方のナノＤＬＤアレイ７０２（同じ動作を有する）は同じデバイス層７０４上にある。図９において、サンプル流体はナノ流体入力ポート２０２を介して流れ、ナノＤＬＤアレイ７０２を介して流れ方向に流れる。この特定ナノＤＬＤアレイ７０２は、臨界サイズよりも小さいコロイド／粒子が、流れ方向に流れることによってナノ流体（廃棄物）出力２０４を介して出力されるように、設計される。しかしながら、臨界サイズに等しいかまたは臨界サイズよりも大きいコロイド／粒子は、マイクロチャネルを介してナノ流体（分離）出力２０４へと、変位矢印の方向に流れる。したがって、サンプル流体４０４は分離されている。前述のように、この同じデバイス層７０４の他方の半分は、同じ動作を実行するように設計されたナノＤＬＤアレイ７０２を有する。両方のナノＤＬＤアレイ７０２は、臨界サイズに等しいかまたは臨界サイズよりも大きいコロイド／粒子のフローを、同じナノ流体（分離）出力２０４への変位矢印の方向に出力するが、それらの廃棄物出力を（この設計では）２つの分離ナノ流体（廃棄物）出力２０４へと出力する。これは、カートリッジ１００が、それに応じて２つの廃棄物出力ポート１１４および１つの分離出力ポート１１２を有するためである。前述のように、この同じ動作は、デバイス層７０４の各々で並列して同時に実行される。
【００４０】
図１０は、実施形態による、動作のための制御およびフィードバック・ループを示す概略図である。制御およびフィードバック・ループは、ユーザ・インターフェース８１０、コントローラ８０８、加圧システム８２０、圧力センサ８０２、および自動マシン／システム５００を含む。一実装において、加圧システム８２０は、ポンプ８０４およびエア・コンプレッサ・タンク８０６（または、圧力センサ８０２あるいはその両方）を含み得る。
【００４１】
限定ではなく例示の目的で、マシン／システム５００を動作させる例示のシナリオを下記に提供する。新しいカートリッジ１００がその保護パッケージングから取り外される。保護パッケージングは、カートリッジ１００の使用準備が整うまで、カートリッジ１００を無菌状態または無菌環境内、あるいはその両方で維持する。各カートリッジ１００の内部には、ナノ流体モジュール３００が搭載されている。カートリッジ１００は、ホルダ４００内に装填され、固定される。カートリッジ１００は、入力流体ポート１０２上に無菌バリアを有し得、入力流体ポート１０２上の任意の無菌バリアが除去されると、たとえば、Ｏリング座１０４内に着座したＯリングなどの、任意の必要な密封材料が露わになる。無菌バリアは、入力ポート１０２をカバーするために、（接着剤を介して）カートリッジ１００に取り付けられる、Ｍｙｌａｒ（Ｒ）ペーパー（たとえば、ポリエステル・フィルムまたはプラスチック・シート）などのプラスチックであり得る。
【００４２】
サンプル流体４０４は、カートリッジ１００の入力流体ポート１０２に追加される。入力ポート１０２は、サンプル流体４０４を保持するための貯蔵器４０６を有する。サンプル流体４０４は、注射器、ピペット、または自動注入器、あるいはその組み合わせを介して、入力ポート１０２に追加することができる。
【００４３】
ホルダ４００の上蓋５０６は閉じられ、カートリッジ入力ポート１０２の上に気密シールを提供する。コントローラ８０８によって処理および制御するために、オペレータは、ユーザ・インターフェース８１０上の、たとえば流量、ランタイム、分離すべきコロイドサイズのターゲット範囲、ターゲット出力ボリューム、注入されるターゲット入力ボリューム、入力流体の粘度、コロイドの濃度、圧力設定点などの、所望の動作パラメータを選択する。コントローラ８０８は、選択された動作パラメータに従ってマシン５００を動作させるように構成される。オペレータが実行を選択することによって自動マシン５００の実行を開始するか、または、マシン５００が所望の動作パラメータが設定された後に自動的に実行を開始する、あるいはその両方である。
【００４４】
ユーザ・インターフェース８１０を介して動作パラメータを受信することに応答して、コントローラ８０８は、空気ポンプ８０４をオンにして、ポンプ・レートを所望の設定点へと調節（増加または減少あるいはその両方）するために、圧力センサ８０２を使用して圧力を監視する。ポンプ８０４は、カートリッジ１００内の空気を設定圧力まで圧縮した後、オフにする。ポンプ８０４は、空気が自動マシン５００へと流れる前に、圧縮空気を圧縮空気タンク８０６内にポンプで注入することができる。圧縮空気圧は、サンプル流体４０４をカートリッジ１００内のナノ流体モジュール３００内へと駆動する。ナノ流体モジュール３００のナノ流体ネットワークにおいて結果として生じるサンプル流体４０４の流れは、コロイドの分離を実行するための作業エネルギーを提供する。ナノ流体モジュール３００内のナノＤＬＤアレイ７０２（または、同様のナノ構造）は、流れるサンプル流体４０４内のコロイドをサイズに基づいて２つまたはそれ以上のストリームに分離する。これは、ナノＤＬＤ設計の詳細によって管理される。
【００４５】
分離されたコロイド・ストリームは、ナノ流体モジュール３００内の別々のチャネルに分割され、ナノ流体モジュール３００のナノ流体出力ポート２０４へとルーティングされる。分離されたコロイド部片は、ナノ流体モジュール３００のナノ流体出力ポート２０４から放出し、カートリッジ１００の出力ポート１１２および１１４内に集まる。この設計では、ナノ流体モジュール３００の２つの外側ナノ流体出力ポート２０４は廃棄物出力ポート１１４へと出力する一方で、中央のナノ流体出力ポート２０４は分離された出力ポート１１２を出力する。
【００４６】
圧力センサ８０２は、処理の間、カートリッジ１００内の圧力を監視し、圧力が事前に定義された閾値を下回った（たとえば、設定点を下回った）場合、コントローラ８０８は圧力を回復するためにポンプ８０４をオンにする。処理は、システム５００が所望の時間の間実行するまで続行される。コントローラ８０８は、閃光または音声アラームあるいはその両方を介して、実行が終了した旨をユーザに警告する。
【００４７】
オペレータは、カートリッジ１００の出力流体ポート１１２および１１４上の任意の無菌バリアを除去することができる。その後オペレータは、各分離された流体部片を、たとえば、注射器、ピペット、または自動注入器、あるいはその組み合わせを介して、出力ポート１１２および１１４から別個に除去することができる。オペレータは、ホルダ４００からカートリッジ１００を取り外し、これに加えて任意の汚染された密封材料も処分する。その後、集められた分離部片を、任意の追加の準備または分析ステップに使用することができる。
【００４８】
図１１は、実施形態による、装置５００を構成する方法を示すフローチャート９００である。ブロック９０２において、ナノ流体モジュール３００を含む取り外し可能カートリッジ１００が提供され、取り外し可能カートリッジ１００は入力ポート１０２および少なくとも２つの出力ポート（たとえば、少なくとも１つの分離出力ポート１１２および１つの廃棄物出力ポート１１４）を含み、ナノ流体モジュール３００はサンプル流体４０４をソートするように構成される。ブロック９０４において、取り外し可能カートリッジ１００は、ホルダ４００のボイド内に位置決めされるように構成される。ブロック９０６において、加圧システム８２０は、取り外し可能カートリッジ１００の入力ポート１０２に結合され、加圧システム８２０は、少なくとも２つの出力ポート１１２および１１４に分離するためにサンプル流体をナノ流体モジュール３００内へと駆動するように構成される。
【００４９】
加圧システム８２０は、ナノ流体モジュール３００を介してサンプル流体を駆動させるために、ポンプ８０４および加圧タンク８０６を含み、ポンプ８０４は、事前に定義された動作パラメータに従って制御されるように構成され、ポンプ８０４は手動で駆動されない（すなわち、注射器がユーザによって加圧されない）。
【００５０】
加圧システム８２０は接続ポートを含み、接続ポートは、空気を受けるように構成された第１の接続ポート６０４と、加圧後の空気を取り外し可能カートリッジ１００の入力ポート１０２へと放出するように構成された第２の接続ポート６０６とを有する。一実装において、マニホルド６５０は、加圧システム８２０の一部であり得る。加圧システム８２０は、圧力センサ８０２に結合され、圧力センサ８０２は取り外し可能カートリッジ１００によって受けられる圧力を監視するように構成される。圧力センサ８０２は、マニホルド６５０を吸気ポート５１２に接続するライン４５０において、または、圧縮空気タンク８０６からマニホルド６５０へのラインにおいて、あるいはその両方においてマニホルド６５０内にあり得る。コントローラ８０８は、取り外し可能カートリッジ１００内へ駆動される空気の圧力を制御するように構成される。
【００５１】
ユーザ・インターフェース８１０が、ユーザから動作パラメータを受信するように構成される。コントローラ８０８はユーザ・インターフェース８１０に接続され、コントローラ８０８は、動作パラメータに従って、および圧力センサ８０２からのフィードバックに従って、加圧システム８２０のポンプ８０４の動作を制御するように構成される。ナノ流体モジュール３００はカートリッジ１００に密封可能に結合し、ナノ流体モジュール３００は１つまたは複数のナノ決定論的横置換（ＤＬＤ）アレイを含む。
【００５２】
ホルダ４００は、取り外し可能カートリッジ１００が支持体５０４間に収まるようにボイドを作成する支持体５０４を含む。ホルダ４００は、フィード・ライン５１４に接続された吸気ポート５１２を有する上蓋５０６を含み、上蓋５０６は、加圧システム８２０からの空気が上蓋５０６の吸気ポート５１２内へ、フィード・ライン５１４を介して取り外し可能カートリッジの入力ポート１０２へと駆動されるように、取り外し可能カートリッジ１００の入力ポート１０２に密封可能に接続する。
【００５３】
ホルダ４００は、取り外し可能カートリッジ１００とは異なる構成を有する他の取り外し可能カートリッジ１００と動作するように構成される。他の取り外し可能カートリッジは、複数のナノ流体モジュール３００を有する第１の取り外し可能カートリッジと、複数のナノ流体モジュール３００を並列に有し、それによって複数のナノ流体モジュール３００を並列に有さない取り外し可能カートリッジに比べてサンプル流体の流体流れを増加させる、第２の取り外し可能カートリッジと、複数のナノ流体モジュールを直列に有し、それによって複数のナノ流体モジュールを直列に有さない取り外し可能カートリッジに比べてサンプル流体をさらに分離する、第３の取り外し可能カートリッジと、複数のナノ流体モジュール３００を有し、サンプル流体が取り外し可能カートリッジよりも多くの部片に分離されるように、少なくとも２つの出力ポートよりも多くの出力ポートを有する、第４の取り外し可能カートリッジと、第１、第２、第３、および第４の取り外し可能カートリッジの組み合わせと、からなるグループから選択される。
【００５４】
図１２は、実施形態による、サンプル流体を分離するための自動マシン５００の方法を示すフローチャート１０００である。ブロック１００２において、ナノ流体モジュール３００を含む取り外し可能カートリッジが提供され、取り外し可能カートリッジ１００は、入力ポート１０２ならびに少なくとも２つの出力ポート１１２および１１４を含み、ナノ流体モジュール３００はサンプル流体をソートするように構成される。ブロック１００４において、取り外し可能カートリッジ１００を受けるためのボイドを備えるホルダ４００が提供される。ブロック１００６において、加圧システム８２０が、取り外し可能カートリッジ１００の入力ポート１０２に結合するように構成され、加圧システム８２０は、少なくとも２つの出力ポート１１２、１１４に分離するためにサンプル流体をナノ流体モジュール３００内へと駆動するように構成される。ブロック１００８において、コントローラ８０８は、動作パラメータに従って加圧システム８２０を制御することにより、取り外し可能カートリッジ１００内の圧力を自動的に制御するように構成され、コントローラ８０８は、ユーザ・インターフェース８１０から動作パラメータを受信するように構成される。
【００５５】
図１３は、実施形態による、サンプル流体を分離するための自動マシン５００を動作させる方法を示すフローチャート１１００である。図１４は、図１３におけるフローチャート１１００の続きである。ブロック１１０２において、自動マシン５００は、保護パッケージングが取り外し可能カートリッジ１００から取り外され、無菌バリアが取り外し可能カートリッジ１００の入力ポート１０２から取り外されると、取り外し可能カートリッジ１００のホルダ４００内への挿入を受けるように構成される。ブロック１１０４において、自動マシン５００は、取り外し可能カートリッジ１００の入力ポート１０２へのサンプル流体を受けるように構成される。ブロック１１０６において、自動マシン５００は、ユーザ・インターフェース８１０によって動作パラメータの入力を受けるように構成され、動作パラメータは、流量、ランタイム、および圧力設定点からなるグループから選択される。
【００５６】
ブロック１１０８において、自動マシン５００は、サンプル流体の処理を実行するように構成される。自動マシン５００による自動処理は、コントローラ８０８によって、取り外し可能カートリッジ１００を加圧するためにポンプ８０４を始動すること（ブロック１１１０）、圧力の値がコントローラ８０８に送られるように、圧力センサ８０２によって、取り外し可能カートリッジ１００の圧力を監視すること（ブロック１１１２）、圧力の値が事前に定義された閾値を下回ることに応答して、コントローラ８０８によって、圧力を回復するためにポンプ８０４を再始動すること（ブロック１１１４）、および、事前に定義された時間に応答して、取り外し可能カートリッジ１００が取り外しに利用できるようにサンプル流体の処理が完了した旨をユーザに警告すること（ブロック１１１６）、を含む。
【００５７】
技術的効果および利益は、粒子サイズに基づいてコロイドを２つまたはそれ以上の出力ストリームに分離するために、生体コロイド（たとえば、直径１０ｎｍまたはそれ以上の粒子）の複合溶液を連続的に処理するための構造および方法を含む。技術的利益は、サンプル処理のために明確に定義された分離媒体、たとえば微細加工ナノＤＬＤアレイ、連続的なサンプル処理のための機能、ならびに、超遠心分離法および大多数のクロマトグラフィ法に比べて低いエネルギー入力およびシステムの複雑さを、さらに含む。技術的利益は、操作の必要がある化学添加物（たとえば、沈殿剤、洗浄剤）を含まず、それによって、コロイドの汚染または凝集の可能性を低減させる。加えて、構造および方法は、関連する生体コロイド（エクソソームおよび他の脂質小胞）、核酸、大きな高分子、タンパク質複合体、細胞小器官、タンパク質カプシドおよびコンパートメント、胞子、花粉、細胞、ナノ結晶、および晶子に対して、動作可能である。構造の設置面積を縮小することで、モバイルおよびリモートの動作応用例にとって可搬性が可能になる。
【００５８】
本発明は、任意の可能な技術的詳細集積レベルでの、システム、方法、またはコンピュータ・プログラム製品あるいはその組み合わせであり得る。コンピュータ・プログラム製品は、本発明の態様をプロセッサに実施させるためのコンピュータ可読プログラム命令を有する、コンピュータ可読記憶媒体を含み得る。
【００５９】
コンピュータ可読記憶媒体は、命令実行デバイスによって使用するための命令を保持および記憶することが可能な、有形デバイスとすることができる。コンピュータ可読記憶媒体は、たとえば、電子記憶デバイス、磁気記憶デバイス、光記憶デバイス、電磁記憶デバイス、半導体記憶デバイス、またはそれらの任意の好適な組み合わせであり得るが、限定されない。コンピュータ可読記憶媒体のより具体的な例の非網羅的リストは、ポータブル・コンピュータ・ディスケット、ハード・ディスク、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュ・メモリ）、静的ランダム・アクセス・メモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブル・コンパクト・ディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、メモリ・スティック、フロッピィ・ディスク、パンチカードまたは命令が記録された溝内の隆起構造などの機械的符号化デバイス、および、それらの任意の好適な組み合わせを含む。本明細書で用いられるコンピュータ可読記憶媒体は、それ自体、電波または他の自由に伝搬する電磁波、導波路または他の伝送媒体（たとえば、光ファイバ・ケーブルを通過する光パルス）を介して伝搬する電磁波、あるいは、ワイヤを介して伝送される電気信号などの、一過性信号であるものとは解釈されない。
【００６０】
本明細書で説明するコンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータ可読記憶媒体からそれぞれのコンピューティング／処理デバイスへ、あるいは、たとえばインターネット、ローカル・エリア・ネットワーク、ワイド・エリア・ネットワーク、またはワイヤレス・ネットワーク、あるいはその組み合わせなどの、ネットワークを介して、外部コンピュータまたは外部記憶デバイスへと、ダウンロード可能である。ネットワークは、銅伝送ケーブル、光伝送ファイバ、ワイヤレス伝送、ルータ、ファイヤーウォール、スイッチ、ゲートウェイ・コンピュータ、またはエッジ・サーバ、あるいはその組み合わせを含み得る。各コンピューティング／処理デバイス内のネットワーク・アダプタ・カードまたはネットワーク・インターフェースは、ネットワークからコンピュータ可読プログラム命令を受信し、コンピュータ可読プログラム命令を、それぞれのコンピューティング／処理デバイス内のコンピュータ可読記憶媒体に記憶するために転送する。
【００６１】
本発明の動作を実施するためのコンピュータ可読プログラム命令は、アセンブラ命令、命令セット・アーキテクチャ（ＩＳＡ）命令、機械命令、機械依存命令、マイクロコード、ファームウェア命令、状態設定データ、集積回路用構成データ、あるいは、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ（Ｒ）、Ｃ＋＋などのオブジェクト指向プログラミング言語、および、「Ｃ」プログラミング言語または同様のプログラミング言語などの手続き型プログラミング言語を含む、１つまたは複数のプログラミング言語の任意の組み合わせで作成された、ソース・コードまたはオブジェクト・コードのいずれかであってよい。コンピュータ可読プログラム命令は、完全にユーザのコンピュータ上で、部分的にユーザのコンピュータ上で、スタンドアロン型ソフトウェア・パッケージとして、部分的にユーザのコンピュータ上かつ部分的にリモート・コンピュータ上で、または、完全にリモート・コンピュータまたはサーバ上で、実行可能である。後者のシナリオにおいて、リモート・コンピュータは、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）またはワイド・エリア・ネットワーク（ＷＡＮ）を含む、任意のタイプのネットワークを介して、ユーザのコンピュータに接続され得、接続は、（たとえば、インターネット・サービス・プロバイダを使用してインターネットを介して）外部コンピュータに対して行うことができる。いくつかの実施形態において、たとえば、プログラム可能論理回路要素、フィールドプログラム可能ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）、またはプログラム可能論理アレイ（ＰＬＡ）を含む、電子回路要素は、本発明の態様を実行するために、電子回路要素を個人化するためのコンピュータ可読プログラム命令の状態情報を利用することによって、コンピュータ可読プログラム命令を実行し得る。
【００６２】
本明細書において、本発明の実施形態による方法、装置（システム）、およびコンピュータ・プログラム製品のフローチャートまたはブロック図あるいはその両方を参照しながら、本発明の態様を説明する。フローチャートまたはブロック図あるいはその両方の各ブロック、および、フローチャートまたはブロック図あるいはその両方におけるブロックの組み合わせは、コンピュータ可読プログラム命令によって実装可能であることを理解されよう。
【００６３】
このようなコンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置を介して実行する命令が、フローチャートまたはブロック図あるいはその両方の１つまたは複数のブロックに指定された機能／動作を実装するための手段を作り出すべく、汎用コンピュータ、特定用途向けコンピュータ、または他のプログラム可能データ処理装置に提供されてマシンを作り出すものであってよい。このようなコンピュータ可読プログラム命令は、命令を記憶しているコンピュータ可読記憶媒体が、フローチャートまたはブロック図あるいはその両方の１つまたは複数のブロックに指定された機能／動作の態様を実装する命令を含む製品を備えるべく、コンピュータ可読記憶媒体内にも記憶され、コンピュータ、プログラム可能データ処理装置、または他のデバイス、あるいはその組み合わせに、特定の方式で機能するように指示することが可能なものであってもよい。
【００６４】
コンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータ、他のプログラム可能装置、または他のデバイスで実行する命令が、フローチャートまたはブロック図あるいはその両方の１つまたは複数のブロックに指定された機能／動作を実装するように、コンピュータ実装プロセスを生成すべく、コンピュータ、他のプログラム可能データ処理装置、または他のデバイスにロードされ、コンピュータ、他のプログラム可能装置、または他のデバイス上で一連の動作ステップを実行させるものであってもよい。
【００６５】
図面内のフローチャートおよびブロック図は、本発明の様々な実施形態による、システム、方法、およびコンピュータ・プログラム製品の可能な実装のアーキテクチャ、機能、および動作を示す。この点で、フローチャートまたはブロック図の各ブロックは、指定された論理機能を実装するための１つまたは複数の実行可能命令を含む、モジュール、セグメント、または命令の一部を表し得る。いくつかの代替実装において、ブロックに示された機能は、図内に示された順序以外で実行され得る。たとえば、連続して示される２つのブロックは、実際にはほぼ同時に実行され得るか、またはブロックは、関連する機能に応じて時には逆順で実行され得る。ブロック図またはフローチャートあるいはその両方の各ブロック、および、ブロック図またはフローチャートあるいはその両方のブロックの組み合わせは、指定された機能または動作を実行するか、あるいは特定用途向けハードウェアおよびコンピュータ命令の組み合わせを実施する、特定用途向けハードウェアベース・システムによって実装可能であることにも留意されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月17日(2019.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
装置であって、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジであって、前記取り外し可能カートリッジは入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールはサンプル流体をソートするように構成された、前記取り外し可能カートリッジと、
前記取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダと、
前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合するように構成された加圧システムであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される、前記加圧システムと、
を備える、装置。
【請求項２】
前記加圧システムは、前記ナノ流体モジュールを介して前記サンプル流体を駆動させるために、ポンプおよび加圧タンクを含み、前記ポンプは、事前に定義された動作パラメータに従って制御されるように構成され、前記ポンプは手動で駆動されない、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記加圧システムは接続ポートを含み、前記接続ポートは、空気を受けるように構成された第１の接続ポートと、加圧後の前記空気を前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートへと放出するように構成された第２の接続ポートとを有する、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記加圧システムは圧力センサに結合され、前記圧力センサは前記取り外し可能カートリッジによって受けられる圧力を監視するように構成される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
コントローラが、前記取り外し可能カートリッジ内へ駆動される前記空気の前記圧力を制御するように構成される、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
ユーザ・インターフェースが、ユーザから動作パラメータを受信するように構成される、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記コントローラは前記ユーザ・インターフェースに接続され、前記コントローラは、前記動作パラメータに従って、および前記圧力センサからのフィードバックに従って、前記加圧システムのポンプの動作を制御するように構成される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記ナノ流体モジュールは前記取り外し可能カートリッジに密封可能に結合し、前記ナノ流体モジュールは１つまたは複数のナノ決定論的横置換（ＤＬＤ）アレイを含む、請求項１ないし７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
前記ホルダは、前記取り外し可能カートリッジが支持体間に収まるようにボイドを作成する支持体を含み、
前記ホルダは、フィード・ラインに接続された吸気ポートを有する上蓋を含み、前記上蓋は、前記加圧システムからの空気が前記上蓋の前記吸気ポートへ、前記フィード・ラインを介して前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートへと駆動されるように、前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに密封可能に接続する、
請求項１ないし８のいずれかに記載の装置。
【請求項１０】
前記ホルダは、前記取り外し可能カートリッジとは異なる構成を有する他の取り外し可能カートリッジと動作するように構成され、前記他の取り外し可能カートリッジは、
複数のナノ流体モジュールを有する第１の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを並列に有し、それによって複数のナノ流体モジュールを並列に有さない前記取り外し可能カートリッジに比べて前記サンプル流体の流体流れを増加させる、第２の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを直列に有し、それによって複数のナノ流体モジュールを直列に有さない前記取り外し可能カートリッジに比べて前記サンプル流体をさらに分離する、第３の取り外し可能カートリッジと、
複数のナノ流体モジュールを有し、前記サンプル流体が前記取り外し可能カートリッジよりも多くの部片に分離されるように、前記少なくとも２つの出力ポートよりも多くの出力ポートを有する、第４の取り外し可能カートリッジと、
前記第１、第２、第３、および第４の取り外し可能カートリッジの組み合わせと、
からなるグループから選択される、
請求項１ないし９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
装置を構成するための方法であって、前記方法は、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを提供することであって、前記取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールは、サンプル流体をソートするように構成される、前記提供することと、
前記取り外し可能カートリッジをホルダ内に位置決めすることと、
加圧システムを前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合することであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される、前記結合することと、
を含む、方法。
【請求項１２】
サンプル流体を分離するための自動マシンであって、前記マシンは、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジであって、前記取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールは、前記サンプル流体をソートするように構成される、前記取り外し可能カートリッジと、
前記取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダと、
前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合するように構成された加圧システムであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成された、前記加圧システムと、
動作パラメータに従って前記加圧システムを制御することによって、前記取り外し可能カートリッジ内の圧力を自動的に制御するように構成されたコントローラであって、前記コントローラは、ユーザ・インターフェースから前記動作パラメータを受信するように構成される、前記コントローラと、
を備える、自動マシン。
【請求項１３】
圧力センサが、前記取り外し可能カートリッジ内の前記圧力の値を監視するように構成され、前記圧力の前記値は前記コントローラにフィードバックされる、請求項１２に記載の自動マシン。
【請求項１４】
前記コントローラは、前記コントローラにフィードバックされた前記圧力の前記値に基づいて、前記加圧システムの動作を調節するように構成される、請求項１３に記載の自動マシン。
【請求項１５】
サンプル流体を分離するための自動マシンを構成するための方法であって、前記方法は、
ナノ流体モジュールを含む取り外し可能カートリッジを提供することであって、前記取り外し可能カートリッジは、入力ポートおよび少なくとも２つの出力ポートを含み、前記ナノ流体モジュールは、前記サンプル流体をソートするように構成される、前記提供することと、
前記取り外し可能カートリッジを受けるように構成されたホルダを提供することと、
前記取り外し可能カートリッジの前記入力ポートに結合するように構成された加圧システムを提供することであって、前記加圧システムは、前記少なくとも２つの出力ポートに分離するために前記サンプル流体を前記ナノ流体モジュール内へと駆動するように構成される、前記提供することと、
動作パラメータに従って前記加圧システムを制御することによって、前記取り外し可能カートリッジ内の圧力を自動的に制御するように構成されたコントローラを提供することであって、前記コントローラは、ユーザ・インターフェースから前記動作パラメータを受信するように構成される、前記提供することと、
を含む、方法。
【請求項１６】
サンプル流体を分離するための自動マシンを動作させる方法であって、前記方法は、
保護パッケージングが取り外し可能カートリッジから取り外されると、前記取り外し可能カートリッジのホルダ内への挿入を受けることと、
前記取り外し可能カートリッジの入力ポートにおいて前記サンプル流体を受けることと、
ユーザ・インターフェースによって動作パラメータの入力を受信することであって、前記動作パラメータは、流量、ランタイム、および圧力設定点からなるグループから選択される、前記受信することと、
前記サンプル流体を処理することであって、前記処理することは、
コントローラによって、前記取り外し可能カートリッジを加圧するためにポンプを始動させること、
前記圧力の値が前記コントローラに送られるように、圧力センサによって、前記取り外し可能カートリッジの圧力を監視すること、
前記圧力の前記値が事前に定義された閾値を下回ることに応答して、前記コントローラによって、前記圧力を回復するために前記ポンプを再始動すること、および、
事前に定義された時間に応答して、前記取り外し可能カートリッジが取り外しに利用できるように前記サンプル流体の処理が完了した旨をユーザに警告すること、
を含む、前記処理することと、
を含む、方法。
【国際調査報告】
2020511120.tif 000017
2020511120.tif 000018