(57)【要約】  本発明は、アジュバント免疫療法剤としてのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、ＧｎＲＨ  ＩＩ、又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体を含む）の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジュバント免疫療法剤として使用するためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項２】
ウイルス性疾患の進行を予防するための、請求項１に記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項３】
ウイルス性疾患の進行を３年以上の間予防するための、請求項１又は２に記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項４】
ウイルス性疾患を治癒するための、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項５】
ウイルス性疾患がＨＩＶである、請求項２〜４に記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項６】
ＧｎＲＨ類似体が、ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩ類似体、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項７】
ＧｎＲＨ類似体が、デスロレリン、アボレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ブセレリン、フェルチレリン、ルトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、及びナファレリンから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項８】
ＧｎＲＨ類似体がＧｎＲＨ  ＩＩ又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体である、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項９】
１つ以上の天然、半合成、もしくは合成性ホルモン、又はそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせた、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項１０】
性ホルモンがアンドロゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤である、請求項９に記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項１１】
性ホルモンが、テストステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、メチルテストステロン、及びスタノゾロールから選択される、請求項９又は１０に記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項１２】
性ホルモンがエストロゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤である、請求項９に記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項１３】
性ホルモンが、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、ジエチルスチルベストロール、及び共役エストロゲンから選択される、請求項９又は１２に記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項１４】
さらにゲスターゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤と組み合わせた、請求項９、１２又は１３のいずれかに記載の使用のためのＧｎＲＨ又はその類似体。
【請求項１５】
アジュバント免疫療法剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載のＧｎＲＨもしくはその類似体、又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１６】
キットであって、
ｉ）ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨ類似体又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるアジュバント免疫療法剤を含む第１の成分、
ｉｉ）任意選択で、１つ以上の天然由来、半合成、又は合成性ホルモンを含む第２の成分、
ｉｉｉ）任意選択で、ゲスターゲンを含む第３の組成物、及び
ｉｖ）使用説明書
を含む、キット。
【請求項１７】
対象において免疫応答を得るための方法であって、ＧｎＲＨ及びＧｎＲＨ類似体から選択されるアジュバント免疫療法剤、又はその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
対象がウイルス性疾患に罹患している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ウイルス性疾患がＨＩＶである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ウイルス性疾患に罹患している対象を治癒するための方法であって、ＧｎＲＨ及びＧｎＲＨ類似体から選択されるアジュバント免疫療法剤、又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジュバント免疫療法剤としてのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、ＧｎＲＨ  ＩＩ、又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体を含む）の使用に関する。ＧｎＲＨ及びその類似体の使用により、ウイルス性疾患、特にＨＩＶの進行のリスクが最小限に抑えられる。本発明はまた、アジュバント免疫療法剤として使用するためのゴナドトロピン放出ホルモンを含む医薬組成物又は医薬キット、及びウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑えるためのゴナドトロピン放出ホルモンの投与を含むヒト又は動物対象の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤ４＋細胞は、免疫応答の重要なメディエーターであり、ＨＩＶ感染及び関連するウイルス性疾患の主要な標的である。ＨＩＶ患者の現在の標準治療は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）であり、これはＨＩＶウイルスを抑制し、疾患の進行を軽減するために協調して作用する様々な抗レトロウイルス（ＡＲＶ）薬の組み合わせである。しかしながら、ＡＲＴの長期的な有効性は、患者の服薬不履行、薬物毒性、及び薬物耐性によって損なわれる。したがって、当技術分野では、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ又は免疫学的に関連するウイルス性疾患に罹患している患者のＣＤ４＋細胞及びＣＤ８＋細胞などの他の免疫細胞の免疫能力を増加させる新しい方法及び手段が大いに必要とされている。特に、疾患の進行のリスクを最小限に抑える治療オプション、及び免疫系に長期的、持続的に正の効果を提供することにより、患者の服薬不履行の問題に対処する治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ＧｎＲＨ及びその類似体をアジュバント免疫療法剤として使用し得るという驚くべき発見に基づいている。したがって、ＧｎＲＨ類似体による短期的（約４週間）治療は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者に長期的（３６〜４８ヶ月）かつ持続的な免疫調節効果を提供する。これにより、長期的な疾患進行のリスクが最小限に抑えられるか、ウイルス性疾患の進行の長期的な予防が提供される。
【０００４】
ＨＩＶ患者のみがそのような治療から恩恵を受けるだけでなく、一般にウイルス性感染症に罹患している対象も想到される。アジュバント免疫療法剤としてＧｎＲＨ又はその類似体を使用する利点には、患者コンプライアンスの改善、治療期間が短いため副作用の低減、及びＡＲＴ耐性の発症リスクの最小化が含まれる。同時に、免疫応答維持期間は、非常に長い（例からわかるように３年以上）。
【０００５】
ＧｎＲＨ  Ｉ（ゴナドトロピン放出ホルモンＩ又はＬＨＲＨとしても知られる）は、ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２構造を有するデカペプチドである。それは、アミノ末端にピログルタミン酸及びカルボキシル末端にカルボキサミドを有する最終ペプチドを形成するために翻訳後に修飾される９２アミノ酸のプロペプチドとして産生される。ＧｎＲＨ  Ｉが下垂体前葉からのＦＳＨ及びＬＨの放出に関与していることは周知であるが、通常は、視床下部から脈動的に放出される。ＧｎＲＨ  Ｉの高い超生理学的レベルは、下垂体前葉のＧｎＲＨ  Ｉ受容体を介したＦＳＨ及びＬＨ分泌の即時増加を誘発する。しかしながら、高レベルのＧｎＲＨ  ＩにはＧｎＲＨ  Ｉ受容体への固有の拮抗効果があるため、このアゴニスト効果に続いて、すぐにＦＳＨ及びＬＨ分泌が阻害される。したがって、超生理的レベルでのＧｎＲＨ  Ｉの連続投与は、ＦＳＨ／ＬＨ分泌を阻害し、薬理学的去勢を誘発する（Ｇ．Ｆｉｎｋ．Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，１９９８）。
【０００６】
アゴニスト特性を有する多数のＧｎＲＨ  Ｉ類似体が、様々な治療分野で使用するために合成されている。最初に、ＧｎＲＨ  Ｉの塩が治療的に使用された（例えば、ゴナドレリン塩酸塩及びゴナドレリンジアセタート四水和物）。さらなる薬物の発見及び開発により、ブセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ヒストレリン、及びロイプロレリンを含む多種多様な薬剤の臨床使用がもたらされ、これらはそれぞれ、ゴナドレリンよりも改善されており、例えばＧｎＲＨ  Ｉ受容体の半減期の延長及びスーパーアゴニズムがある。
【０００７】
ＧｎＲＨ  Ｉは、ホルモン効果を示すだけでなく、免疫系を刺激し得ることが報告されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００４，１４５（１），ｐｐ．３３０−３３６）。ＭｃＣｌｅａｎ  ａｎｄ  ＭｃＣｌｕｇｇａｇｅ（ＭｃＣｌｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．ＳｕｒＧ．Ｐａｔｈｏｌ．２００３，１１（４），ｐｐ．３３９−３４４）は、ＧｎＲＨ  Ｉ受容体アゴニストによる術前治療後の子宮平滑筋腫における小さな成熟リンパ球が大量に浸潤しているのを観察した。Ｂａｒｄｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂａｒｄｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １９９８，３３（１），ｐｐ．８０−８２）は、同じ観察を行い、免疫細胞の遊走に対するＧｎＲＨ  Ｉの刺激効果を示している。レトロスペクティブ分析で、ＨＩＶに感染した女性からの子宮摘出標本における慢性形質細胞子宮内膜炎に関する報告が行われた（Ｋｅｒｒ−Ｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９９８，６（４），ｐｐ．１８６−９０）、ならびにＨＩＶ感染男性のＦＳＨ及びＬＨレベルの上昇（高ゴナドトロピン）（Ａｒｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．１９９９，２０（５），ｐｐ．６１１−６１８；Ｂｒｏｃｋｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２０００，５４（５−６），ｐｐ．２９４−２９５）。ＡＩＤＳ様リンパ球プロファイルを示す糖尿病傾向のあるＢＢラットにＧｎＲＨ  Ｉを投与することにより、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数が増加した（Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，１０４，６５３−６５８）。
【０００８】
近年、ＧｎＲＨ  ＩＩ（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、わかりやすくするために下線を引いたＧｎＲＨ  Ｉとの違い）という名前のＧｎＲＨの第２の形態がヒトに存在することが示された。ＧｎＲＨ  ＩＩは、主に脳外で産生される非視床下部の形態であり、ＧｎＲＨ系の非内分泌面に関与することが示唆されている（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １９９８，９５（１），ｐｐ．３０５−３０９）。ＧｎＲＨ  ＩＩは、Ｔ細胞上のＭＨＣクラスＩ発現を刺激し、ＧｎＲＨ  ＩＩがこれらの細胞を直接活性化することを示唆している（未発表データ）。さらに、証拠は、ＧｎＲＨ  ＩＩ受容体をコードする遺伝子がヒト染色体１ｑ１２に存在し、ＧｎＲＨ  ＩＩ受容体がＴ細胞に発現していることを示唆しており、これはこれらの細胞がＭＨＣクラスＩ発現を増加させることによりＧｎＲＨ刺激に応答するためである（未発表データ）。さらに、ｑＰＣＲ分析は、ＧｎＲＨ  ＩＩ受容体ｍＲＮＡがＴ細胞で発現され、ＧｎＲＨ  ＩＩ受容体ｍＲＮＡの相対発現レベルがナイーブＴ細胞及びメモリーＴ細胞の両方でＧｎＲＨ  Ｉ受容体ｍＲＮＡと比較して増加することを示している（未発表データ。
【０００９】
国際公開特許第２００９／１４５６９０Ａ１号は、超生理学的去勢量のＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体の投与が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患している患者などのＴ細胞欠損患者における免疫能力の維持又は増加をもたらし得ることを記載している。
この文脈において、ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体は、その内分泌作用に加えて、クロスシグナルを伝達し、超生理学的去勢レベルのＧｎＲＨ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体が使用される場合、Ｔ細胞上のＧｎＲＨ  ＩＩ受容体に結合することにより免疫系を刺激する可能性が非常に高い。任意の内分泌の副作用を軽減又は排除するために、ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体を１つ以上の天然、半合成、又は合成性ホルモンとともに投与し得る。
【００１０】
しかしながら、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ又は他の関連ウイルス性疾患の治療にＧｎＲＨ  ＩＩ又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体を使用することにより、ＧｎＲＨ  Ｉ及びＧｎＲＨ  Ｉ類似体で観察される負の内分泌作用は、最小限に抑えられ得、正の免疫調節作用が強化され得ることが想到される。
【００１１】
本明細書における例からわかるように、２８日間（１．２ｍｇ／日）の酢酸ブセレリン投与の効果を調査するＨＩＶ感染抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）ナイーブ男性患者（ｎ＝２６）における非盲検フェーズＩＩ臨床試験は、免疫系に対するＧｎＲＨ  Ｉを介したいくつかの正の効果をもたらした。治療により、ＨＩＶウイルス量の減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＨＬＡクラスＩ分子の増加、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＨＩＶ特異的結合部位の数の増加、及びＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化の増加が提供された。さらに、試験期間中に重大な有害事象は記録されておらず、治療は安全で忍容性が高いとみなされた。
【００１２】
重要であり、最も驚くべきことには、治療期間の終了後３６〜４８ヶ月に行われたフォローアップ調査により、正の免疫学的効果が持続することが明らかになり、これはＧｎＲＨ類似体によるたった４週間の治療が、治療後少なくとも３年間、場合によっては最大４年間、おそらくはさらに長い間、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ疾患の進行を予防できることを示している。フォローアップ調査に含まれるすべての対象の約３３〜５０％については、ウイルス数の増加又はＣＤ４＋細胞数の減少は観察されなかった。これらの結果は、対象がまだウイルスを有している可能性があることを示しているが、ウイルス性疾患の寛解及びＡＩＤＳへの進行はない。本文脈において、「治癒」という用語は、そのような状況を含むことを意味する（すなわち、対象は依然としてウイルスを有しているが、疾患症状は観察されない）。
【００１３】
フォローアップ調査では、疾患の進行は、免疫学的基準に基づいており、患者が臨床試験の治療の最終日からフォローアップ当日までの期間中に結核感染などの任意のＡＩＤＳを定義する疾患を経験した、又は全血で測定されたＣＤ４＋Ｔ細胞数が５０細胞／μｌ超減少して５００細胞／μｌ未満の値になった病状として定義した。２６人の患者のうち１３人の中間分析では、９人の患者に完全な臨床評価を供した。これらの９人の患者のうち、６人の患者（６６．７％に相当）が、免疫学的疾患の進行を示さなかった。これらの患者では、治療の長期的な効果には、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋細胞の持続的な免疫活性化（正常な生理学的レベルに類似）が含まれ、ウイルス量の増加、及びＨＩＶの臨床的進行は含まれない。この発見は、ＧｎＲＨ類似体によるＨＩＶ患者の短期的な治療が、疾患進行のリスクを最小限に抑える免疫系に長期的で持続的なワクチン様な効果を提供することを示している。本調査では、任意の内分泌の副作用を補うために、治療の一環として単一のテストステロンシピオナートデポ注射（１５０ｍｇ）が投与された。しかしながら、ＧｎＲＨ類似体は、免疫系に有益な効果を提供すると想到される。したがって、一態様では、本発明は、ウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑える際に使用するためのＧｎＲＨ類似体の使用に関する。
【００１４】
本発明のＧｎＲＨ類似体は、ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩ類似体、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の薬剤であり得る。本発明において有用なＧｎＲＨ類似体としては、デスロレリン、アボレリン、リュープロレリン（リュープロリドとしても知られる）、トリプトレリン、ブセレリン、フェルチレリン、ルトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、及びナファレリンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに興味深いのは、トリプトレリン、ブセレリン、リュープロレリン、ナファレリン、ヒストリン、及びゴセレリンから選択されるＧｎＲＨ類似体である。なおさらに興味深いのは、ブセレリン、トリプトレリン、及びゴセレリンから選択されるＧｎＲＨ類似体である。特に興味深いのは、ブセレリン又は酢酸ブセレリンなどの任意のその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明者らが見たヒトＧｎＲＨ  ＩＩ受容体の適応を考慮して（未発表データ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ又は他の関連ウイルス性疾患の治療においてＧｎＲＨ  ＩＩ又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体を使用することにより、ＧｎＲＨ  Ｉ及びＧｎＲＨ  Ｉ類似体で観察される負の内分泌作用は、最小限に抑えられ得、正の免疫調節作用は、同じか、又はさらには強化され得る。したがって、同様に本発明の文脈において特に興味深いのは、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩ類似体、又はそれらの薬学的塩である。これらの類似体は、ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体の投与で観察される副作用と比較して、負の内分泌作用をまったく示さないか、著しく減少させ得る。
【００１６】
本発明のＧｎＲＨ類似体は、アデノウイルス感染症、アルファウイルス感染症、アルボウイルス脳炎、ボルナ病、ブンヤウイルス感染症、カリシウイルス感染症、水痘、尖圭コンジローマ、コロナウイルス感染症、コクサッキーウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、慢性膿瘍、エプスタインバーウイルス感染症、紅斑感染症、ハンタウイルス感染症、ウイルス性出血熱、ウイルス性肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、伝染性単核球症、インフルエンザ、ラッサ熱、麻疹、伝染性軟属腫、ムンプス、パラミクソウイルス感染症、パパタシ熱、ポリオーマウイルス感染症、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス感染症、リフトバレー熱、風疹、スローウイルス病、天然痘、亜急性硬化性全脳炎、腫瘍ウイルス感染症、西ナイル熱、黄熱病、及びＨＩＶ／ＡＩＤＳなどの任意のウイルス性疾患のリスクを最小限に抑えるのに有用であるが、これらに限定されない。例で実証されているように、ＧｎＲＨ類似体は、アジュバント免疫療法剤として特に有用であり、それによりＨＩＶ／ＡＩＤＳの進行のリスクを最小限に抑える。
【００１７】
免疫系に対してその正の治療効果を発揮するために、本発明のＧｎＲＨ類似体は、（正常レベルと比較して）高い血漿レベルを維持するために十分な量で投与されるべきである。この高いレベルは、通常、去勢を誘発する。ＧｎＲＨ類似体の投与計画は、その薬学的特性に応じて変化し得る。ＧｎＲＨ類似体は、経口、局所、粘膜、肺、非経口、舌下、鼻、眼、及び腸内投与などの任意の投与経路により投与され得る。本明細書の例からわかるように、好適な用量は、（前立腺癌に推奨される）ＧｎＲＨ又はＧｎＲＨ類似体に通常推奨される投与計画と同等である。
【００１８】
本発明にとって特に興味深いのは、ＧｎＲＨ類似体を含有する好適な医薬組成物、特に徐放性又はデポ組成物である。そのような製剤の例としては、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリン注射）及びＤｅｃｅｐｅｐｔｙｌ−Ｄｅｐｏｔ（登録商標）２０（パモ酸トリプトレリン注射）が挙げられる。Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）の好適な投与計画は、３．６ｍｇのゴセレリンを腹部前壁に皮下注射して、エストラジオール又はテストステロンを２８日間効果的な抑制を提供することである。Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）の別の好適な投与計画には、１２週ごとに１０．８ｍｇの皮下注射が含まれる。Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ−Ｄｅｐｏｔ（登録商標）２０の好適な投与計画には、それぞれ４週間又は１２週間のＦＳＨ及びＬＨ放出の抑制を効果的に提供するために、３．７５ｍｇ又は１１．２５ｍｇの筋肉内注射が含まれる。徐放性又は持続放出製剤のさらなる関連例は、文献に見出すことができ、本発明の範囲内である。関心のある他の医薬組成物には、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（登録商標）（ブセレリン酢酸塩鼻スプレー）が含まれる。Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（登録商標）の好適な投与計画には、２８日間の１．２ｍｇ／日の鼻腔内投与が含まれる。
【００１９】
上記の好適な医薬組成物ならびに本発明の他の好適な医薬組成物を表１に列挙する。しかしながら、ＧｎＲＨ類似体を含む他の医薬組成物ならびに本明細書で言及されたもの以外の他の投与計画も本発明の範囲内である。
【表１−１】
2020508306.tif 000002
【表１−２】
2020508306.tif 000003
【００２０】
ＧｎＲＨ又はＧｎＲＨ類似体の超生理学的、特に去勢レベルの投与に関連する任意の望ましくない内分泌副作用を補うために、ＧｎＲＨ類似体は、ホルモン置換を提供するために１つ以上の性ホルモンと共投与されてもよい。本発明の性ホルモン（性ホルモン、性ステロイド、又は生殖腺ステロイドとしても知られる）は、１つ以上の天然、半合成、もしくは合成性ホルモン、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
男性の場合、性ホルモンは、テストステロンなどのアンドロゲン、又はジヒドロテストステロン、アンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ−Ｓ）、アンドロステンジオン、メチルテストステロン、及びスタノゾロールから選択される薬剤を含む、対応する生理学的効果を示す薬剤を含む。特に興味深いアンドロゲンは、テストステロン、メチルテストステロン、及びスタノゾロールを含む。
【００２２】
女性の場合、性ホルモンは、エストロゲンなどのエストロゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤を、任意でプロゲステロンなどのゲスターゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤と組み合わせて含む。好適なエストロゲンは、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、及びジエチルスチルベストロール、ならびに硫酸エストロン、硫酸エキリン、硫酸エキレニン、硫酸１７α−ジヒドロエキリン、硫酸１７α−エストラジオール、及び８，９−デヒドロエストロンなどの共役エストロゲンから選択され得るが、これらに限定されない。好適なゲスターゲンは、プロゲステロン又はその類似体、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロアート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｒｐｒｏａｔｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メゲストロール、メドロゲストン、及びノルゲストレルから選択され得る。特に関心のあるエストロゲンは、エストロゲン、エストラジオール、共役エストロゲン、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、及びジエチルスチルベストロールを含むが、特に関心のあるゲスターゲンは、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカルプロアート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｒｐｒｏａｔｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メゲストロール、メストロゲロン、及びノルゲストレルを含む。
【００２３】
非生理学的量のＧｎＲＨ類似体の投与に関連する任意の生殖副作用を補うために、本発明の１つ以上の天然、半合成、又は合成性ホルモンは、ＧｎＲＨ類似体の去勢効果を補うのに十分な量で投与され得る。１つ以上の性ホルモンの投与計画は、それらの薬学的特性に応じて変化し得る。１つ以上の性ホルモンは、経口、局所、粘膜、肺、非経口、舌下、鼻、眼、及び経腸投与などの任意の投与経路によって投与され得る。
【００２４】
ホルモン置換を提供するためのＧｎＲＨ類似体及び１つ以上の性ホルモンの同時投与の場合、ＧｎＲＨ類似体の投与がホルモン置換の期間と、例えば５０％以上、好ましくは７５％以上、より好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上実質的に重複する重複期間が存在することが好ましい。本発明によれば、重複期間とは、ＧｎＲＨ類似体及び性ホルモンの両方の血漿レベルが所望の薬理効果を引き出すのに十分な期間を指す。ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体が使用される場合、性ホルモン置換の追加は、コンプライアンスを高めるのに有利であり、副作用、すなわちＧｎＲＨ治療の導入後のステロイドホルモンの枯渇の救助として役立つ。したがって、２つの治療計画（ＧｎＲＨ及び性ホルモン）は、治療過程中に重複しなければならない。
【００２５】
いかなる内分泌副作用のない、又は軽度の内分泌副作用のみのＧｎＲＨ類似体、例えば限定されないが、ＧｎＲＨ  ＩＩ又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体は、ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体と１つ以上の性ホルモンとの組み合わせの代替として開発及び使用され得ることが想到される。負の内分泌作用がないか、わずかであるそのようなＧｎＲＨ類似体は、本発明の範囲内である。投与計画は、ＧｎＲＨ類似体及びそれらの医薬特性に応じて変化し得、それらは経口、局所、粘膜、肺、非経口、舌下、鼻、眼、及び経腸投与などの任意の投与経路により投与され得る。
【００２６】
別の態様では、本発明は、ウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑える際に使用するためのＧｎＲＨ類似体、ならびに任意で１つ以上の性ホルモン及び１つ以上の薬学的又は獣医学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体（内分泌副作用を伴う）を用いる場合、投与計画には通常１つ以上の性ホルモンの使用が含まれる。
【００２７】
そのような組成物について、ＧｎＲＨ類似体は、ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、例えばデスロレリン、アボレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ブセレリン、フェルチレリン、ルトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、及びナファレリン、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩ類似体、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択され得るが、これらに限定されない。
【００２８】
男性対象で使用するためのそのような組成物については、性ホルモンは、テストステロンなどのアンドロゲン、又はジヒドロテストステロン、アンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ−Ｓ）、アンドロステンジオン、メチルテストステロン、スタノゾロール、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択される薬剤などの対応する生理学的効果を示す薬剤から選択され得るが、これらに限定されない。
【００２９】
女性対象で使用するためのこのような組成物については、性ホルモンは、エストロゲン、又は、限定されないが、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、及びジエチルスチルベストロールなどの、対応する生理学的効果を示す薬剤、共役エストロゲン、限定されないが、例えば硫酸エストロン、硫酸イクリン、硫酸イケレニン、１７α−ジヒドロエキリン硫酸、１７α−エストラジオール硫酸、及び８，９−デヒドロエストロン、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択され得る。
【００３０】
女性対象患者に使用するための組成物はまた、任意選択でプロゲステロン又はヒドロキシプロゲステロンカルプロアート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｒｐｒｏａｔｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メゲストロール、メドロゲストン、ノルゲストレル、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩などの対応する生理学的効果を示す薬剤から選択されるゲスターゲンを含有してもよい。
【００３１】
医薬製剤における当業者は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０以降の版からのガイダンスによる特定の組成物を製剤化する方法を知っている。
【００３２】
別の態様では、本発明は、単一のパッケージ内に、超生理学的、特に去勢量のＧｎＲＨ類似体を含む第１の組成物、任意選択で１つ以上の天然、半合成、又は合成性ホルモンの量を減衰又は排除する去勢を含む第２の組成物、及び使用説明書を含む、ウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑える際に使用するための医薬キットに関する。第１及び第２の組成物は、異なる又は同じ投与計画用に設計されてもよく、説明書は、投与計画の説明を含有する。
【００３３】
そのような医薬キットについて、ＧｎＲＨ類似体は、ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、例えばデスロレリン、アボレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ブセレリン、フェルチレリン、ルトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、及びナファレリン、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩ類似体、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択され得るが、これらに限定されない。
【００３４】
男性対象で使用するためのそのような医薬キットについては、性ホルモンは、テストステロンなどのアンドロゲン、又はジヒドロテストステロン、アンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ−Ｓ）、アンドロステンジオン、メチルテストステロン、スタノゾロール、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択される薬剤などの対応する生理学的効果を示す薬剤から選択され得るが、これらに限定されない。
【００３５】
女性対象で使用するためのこのような医薬キットについては、性ホルモンは、エストロゲン、又は、限定されないが、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、及びジエチルスチルベストロールなどの、対応する生理学的効果を示す薬剤、共役エストロゲン、限定されないが、例えば硫酸エストロン、硫酸イクリン、硫酸イケレニン、１７α−ジヒドロエキリン硫酸、１７α−エストラジオール硫酸、及び８，９−デヒドロエストロン、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択され得る。
【００３６】
女性対象対象に使用するための医薬キットはまた、任意選択で、プロゲステロン又はヒドロキシプロゲステロンカルプロアート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｒｐｒｏａｔｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メゲストロール、メドロゲストン、ノルゲストレル、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩などの対応する生理学的効果を示す薬剤から選択されるゲスターゲンを含む第３の組成物を含んでもよいが、これらに限定されない。
【００３７】
別の態様では、本発明は、ウイルス性疾患、特にＨＩＶ／ＡＩＤＳの進行のリスクを最小限に抑えるための方法であって、
ｉ）ヒト又は動物対象に治療有効量のＧｎＲＨ類似体又は任意のその薬学的に許容される塩を投与すること、及び
ｉｉ）任意選択で、ＧｎＲＨ類似体によって引き起こされる任意の負の内分泌作用を補うのに十分な量で、１つ以上の天然、半合成、又は合成性ホルモンを投与すること
を含む、方法に関する。
【００３８】
ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体の場合、その量は、通常、対象において、高い超生理学的血漿レベル、特に去勢血漿レベルを維持するように十分でなければならない。
【００３９】
長期的な保護効果を得て、疾患の進行のリスクを最小限に抑えるための条件は、対象が問題のウイルスに感染している、又は感染していたことである。したがって、本発明の方法は、
ｉ）特定のウイルスの存在について対象からの生体試料を試験すること、
ｉｉ）ウイルスが存在する、又は存在した場合、本明細書に記載されているもののうちの１つなどの好適な投与計画に従ってＧｎＲＨ類似体で対象を治療すること、
ｉｉｉ）任意選択で、内分泌副作用のリスクを最小限に抑えるために、対象を１つ以上の性ホルモンで共治療すること、
ｉｖ）任意選択で、ＣＤ４及び／もしくはＣＤ８細胞のレベル、ウイルス量、ならびに／又は任意の疾患の進行の兆候を決定するために対象をフォローアップ検査に供すること
を含み得る。
【００４０】
ステップｉｖ）は、通常、疾患が寛解状態にある場合に対象の正しい治療を確保するために含まれる。
【００４１】
定義
冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「類似体」は、１つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００４２】
特に明記しない限り、「ＧｎＲＨ類似体」という用語は、ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉの類似体、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩの類似体、又は任意のそれらの薬学的塩のうちの１つ以上を指す。ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体は、主にＧｎＲＨ  Ｉ受容体に対するｉ）刺激効果又はｉｉ）親和性を有するが、ＧｎＲＨ  ＩＩ又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体は、ＧｎＲＨ  ＩＩ受容体であってもよい別の受容体に対するｉ）刺激効果又はｉｉ）親和性を有し得る。したがって、ＧｎＲＨ  Ｉ又はＧｎＲＨ  Ｉ類似体は、ＧｎＲＨ  ＩＩ受容体を刺激しても、又はそれに対する親和性を有してもよいが、程度ははるかに低い。同様に、ＧｎＲＨ  ＩＩ又はＧｎＲＨ  ＩＩ類似体は、ＧｎＲＨ  Ｉ受容体を刺激しても、又はそれに対する親和性を有してもよいが、程度ははるかに低い。ＧｎＲＨ類似体によるＧｎＲＨ  Ｉ及び／又はＧｎＲＨ  ＩＩ受容体の刺激／結合は、実験セクションで説明したように調査することができる。
【００４３】
他の哺乳動物とは異なり、１つの従来のヒトＧｎＲＨ受容体、Ｉ型ＧｎＲＨ受容体のみが記載されている。ＩＩ型ＧｎＲＨ受容体相同体は、ヒトの染色体１ｑ１２遺伝子に存在するが、フレームシフト及び終止コドンを含有し、機能的に発現しないと考えられている。驚くべきことに、本発明者らの発見は、それらがＭＨＣクラスＩ発現の増加によりＧｎＲＨ刺激に応答するので、ＩＩ型ＧｎＲＨ受容体が実際にＴ細胞上に発現されることを示唆する（図１）。これらの機能的発見は、本発明者らがＩＩ型ＧｎＲＨ受容体ｍＲＮＡの発現を実証することができたｑＰＣＲ分析によって裏付けられた。さらに、ＩＩ型ＧｎＲＨ受容体の相対発現レベルは、ナイーブ及びメモリーＴ細胞上のＩ型ＧｎＲＨ受容体の発現レベルと比較して高かった（図２）。したがって、本発明者らは、ＩＩ型ＧｎＲＨ受容体の発現が、機能的にＧｎＲＨ刺激に応答してＴ細胞上に発現される優性受容体であることを同定した。
【００４４】
本発明者らはまた、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体がＴ細胞を活性化してＭＨＣクラスＩ発現をもたらし得ることを発見した。ＧｎＲＨ  Ｉ類似体ブセレリンをＨＩＶの治療薬として使用した最近の臨床試験では、ＧｎＲＨ  Ｉの内分泌作用を最小限に抑えるために、ＨＩＶ感染男性に性ホルモン置換が提供された。これらの作用は、ＧｎＲＨ  Ｉが下垂体Ｉ型ＧｎＲＨ受容体に結合することによって媒介され、テストステロンの産生及びその後のインポテンツを減少させる。内分泌作用に加えて、ＧｎＲＨ  Ｉが交差シグナルを出し、高去勢レベルのＧｎＲＨ類似体が使用される場合、Ｔ細胞上のＩＩ型ＧｎＲＨ受容体に結合することによって免疫系を刺激する可能性が非常に高い。興味深いことに、乳癌細胞で発現される受容体へのＧｎＲＨ  Ｉ結合は、低い結合親和性（Ｋｄ、１．６−３．０ｘ１０（−６）Ｍ）を示すのに対して、ＧｎＲＨ  Ｉの中枢性下垂体結合は、１０００倍高い親和性（Ｋｄ、４．８Ｘ１０（−９）Ｍ）（１１）を示す。
【００４５】
ＧｎＲＨ  Ｉペプチド及びＧｎＲＨ  ＩＩペプチドの結合親和性の違いは、下垂体細胞へのＧｎＲＨ  Ｉ結合に特化したＩ型ＧｎＲＨ受容体の発現を反映しているのに対し、末梢細胞は、ＩＩ型ＧｎＲＨ受容体の発現を支配し得るため、親和性が低く、ＧｎＲＨ  Ｉ結合の「オフターゲット」効果がある可能性が高い。したがって、ＩＩ型ＧｎＲＨ受容体がＴ細胞上の優勢な受容体であるという本発明者らの予想外の発見は、新規であり、ＧｎＲＨ  Ｉ及びＧｎＲＨ  ＩＩの受容体生理学を説明し得る。したがって、ＨＩＶの治療にＧｎＲＨ  ＩＩ様ペプチドを使用することにより、内分泌作用を最小限に抑え、免疫刺激効果を分離して強化しなければならない。
【００４６】
本明細書で使用される「アジュバント免疫療法剤」という用語は、ウイルス性感染に対する免疫学的応答を誘発することができる物質を示すことを意図している。したがって、アジュバント免疫療法剤は、それ自体では免疫学的反応の影響を供さず、誘発物質として作用する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、アジュバント免疫療法剤の効果について示される期間は、アジュバント免疫療法剤による治療の始まりと同時に開始され得る。
【００４８】
「治療期間」という用語は、治療が行われる期間を示すことを意図している。例として、例１の治療期間は４週間である。
【００４９】
「免疫応答維持期間」という用語は、免疫応答の効果が観察される期間を示すことを意図している。免疫応答の効果は、ＨＩＶ−１ｂＤＮＡ（ＨＩＶ−１の感染に関連）、ウイルス量ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋、ＣＤ４＋ＨＬＡ  ＡＢＣ  ＭＦＩ、ＣＤ８＋テトラマーＭＦＩなどのうちの１つ以上を測定することで観察することができる。
【００５０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機又は有機の酸又は塩基から形成される従来の塩、ならびに四級アンモニウム酸付加塩を含む。好適な酸塩のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、シピオン酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、カプロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイック酸、タンニン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。好適な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインの塩が挙げられる。
【００５１】
ＧｎＲＨ又はその類似体の血漿レベル、量、及び投与量に関して言及される「超生理学的」という用語は、Ｔａｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．２０１０，９３（５），ｐｐ．１６６８−１６７５）に従って定義され、対象においてＧｎＲＨ類似体の安定した高い血漿濃度を導き、内因性ＧｎＲＨの拍動性分泌パターンを減衰又は排除するＧｎＲＨ類似体のレベル、量、又は投与量として理解される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】漸増濃度のＧｎＲＨ  ＩＩを用いたＴ細胞の刺激後のＭＨＣクラスＩの発現を示す図である。健康なドナーからのＰＢＭＣをＧｎＲＨ  ＩＩ及びＩＬ−２で７２時間刺激した。データ点は、フローサイトメトリーで測定されたＣＤ４＋Ｔ細胞（青色の三角）又はＣＤ８＋Ｔ細胞（黒色の四角）上のＭＣＨクラスＩ発現の平均蛍光強度を表す。
【図２】定量的リアルタイムＰＣＲで分析したヒトＴ細胞におけるＧｎＲＨ受容体発現を示す図である。棒は、選別されたナイーブＴ細胞（白色の棒）又はメモリーＴ細胞（灰色の棒）におけるＲＮＡポリメラーゼＩＩ発現に対して正規化されたＧｎＲＨＲ  Ｉ又はＧｎＲＨＲ  ＩＩ  ｍＲＮＡの比を表す。ＭＣＦ−７乳癌細胞株（黒色の棒）を陽性対照として使用した。
【図３】フェーズＩＩａ臨床試験の調査概要及び訪問スケジュールを示す図である。
【図４】フェーズＩＩａ臨床試験の訪問中に測定された２６人の患者のＦＳＨレベルを示す図である。
【図５】フェーズＩＩａ臨床試験の訪問中に測定された２６人の患者のＬＨレベルを示す図である。
【図６】フェーズＩＩａ臨床試験の訪問中に測定された２６人の患者のテストステロンレベルを示す図である。
【図７】フェーズＩＩａ試験の訪問７から訪問後４８ヶ月までの期間中にＣＤ４＋Ｔ細胞数を介して評価された免疫学的進行を示す図である。
【図８】フェーズＩＩａ試験の訪問７から訪問後４８ヶ月までの期間中のウイルス量の増加として評価されたウイルス学的進行を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
実験
ＧｎＲＨ  Ｉ対ＧｎＲＨ  ＩＩアッセイ
トランスフェクションによりＧｎＲＨ  Ｉ受容体又はＧｎＲＨ  ＩＩ受容体のいずれかを発現するように作製された細胞で化合物を試験する。細胞を標識ＧｎＲＨ化合物に曝露し、洗浄した後、細胞上の標識を測定することによって評価する。標識は、直接測定するか（放射性同位体標識又は蛍光標識）、間接的に測定する（ビオチン標識ペプチド）。
【００５４】
ＧｎＲＨ化合物によって誘発されるシグナル伝達は、ＧｎＲＨ  Ｉ受容体又はＧｎＲＨ  ＩＩ受容体のいずれかを発現する細胞株で測定する。ＧｎＲＨ化合物は、競合アッセイを使用して、ＧｎＲＨ  Ｉ受容体及びＧｎＲＨ  ＩＩ受容体に対するそれぞれの親和性について調べる。ＥＤ５０値を確立するそれらの効力を評価するために、フローサイトメーターを使用するか又は生細胞画像化顕微鏡法のいずれかを使用してＦｌｕｏ−４−Ｄｉｒｅｃｔで標識した細胞を使用してカルシウム流動を測定する。シグナル伝達はまた、ｐ−ＥＲＫ又はｐ−ＪＮＫに対する抗体を使用したウエスタンブロット法によっても調査する。
【００５５】
ＬＨ及びＦＳＨの産生に対する細胞活性化の効果を評価し、免疫関連機能の刺激と比較するために、ＧｎＲＨ  Ｉ受容体又はＧｎＲＨ  ＩＩ受容体のいずれかを発現する下垂体細胞及び免疫細胞に対する化合物の効果を調査する。
【００５６】
例
例１：非盲検フェーズＩＩ臨床試験
南アフリカのプレトリア大学の臨床研究ユニットで、非盲検、非管理、単一施設のフェーズＩＩａ臨床試験を行った。調査概要を図３に示す。対象は、ＨＩＶ  １感染抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）ナイーブ男性患者（ｎ＝２６）であった。包含基準は、ＨＩＶ抗体検査、男性の性別、年齢１８〜５０歳、ＣＤ４＋Ｔ細胞数＞３５０細胞／μｌ全血、及びＨＬＡ−Ａ＊０２０５、ＨＬＡ−Ａ＊３００２、又はＨＬＡ−Ｂ＊１５０３ハプロタイプ陽性によって記録された無症候性の検証済みＨＩＶ−１感染であった。患者は、１．２ｍｇ／日（４ｘ３００μｇ、各鼻孔に毎回１５０μｇずつ投与）の酢酸ブセレリン点鼻液（Ｓｕｐｒｅｆｒａｃｔ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）を２８日間受けた。任意の内分泌副作用を補うために、患者は、治療期間の７日目に１５０ｍｇのテストステロンシピオナート（Ｄｅｐｏ（登録商標）−テストステロン、Ｐｆｉｚｅｒ）の単一の筋肉内注射をさらに受けた。主な調査目的は、２８日間の酢酸ブセレリンの鼻腔内投与の安全性及び忍容性を評価することであり、副次的な調査目的は、Ｔ細胞集団、ＨＩＶウイルス量、ならびにＦＳＨ、ＬＨ、及びテストステロンの血清濃度に対する効果を評価することであった。
【００５７】
安全性の観点から、調査中に重篤な有害事象（ＳＡＥ）は発生せず、治療中止を引き起こす耐え難い有害事象を経験した患者はいなかった。１つを除くすべての有害事象は、軽度と評価し、大多数の事象は、治療とは無関係とみなした。有害事象の要約を表２に示す。
【表２】
2020508306.tif 000004
【００５８】
有効性の観点から、ＨＩＶウイルス量は、ベースラインと訪問６（治療終了）及び訪問７（フォローアップ）との間でそれぞれで減少し、訪問７で観察されたウイルス量の減少は、訪問６で観察された減少よりも顕著であった。また、ベースラインと訪問６との間にＣＤ４＋Ｔ細胞のＨＬＡクラスＩ分子が増加し、訪問７のＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ８テトラマーＭＦＩ）のＨＩＶ特異的結合部位の数は、ベースラインと比較して有意に多かった。さらに、１６の免疫学的変数の詳細な分析により、治療によってＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞が活性化されることが示された。
【００５９】
予想どおり、ＦＳＨ、ＬＨ、及び内因性テストステロンの血清レベルは、治療期間中に減少したが、フォローアップの訪問時に回復していた（図４−６）。
【００６０】
例２：フォローアップ調査及び中間分析
ＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患している患者におけるＧｎＲＨ治療の長期的な効果を調べるために、特に疾患の進行のリスクを最小限に抑える手段を開発する意図で、フォローアップ調査及び中間解析を非盲検フェーズＩＩ臨床試験３６〜４８ヶ月後に行った。この調査の目的は、過去及び現在の臨床的、免疫学的、及びウイルス学的状態の評価に基づいて、フェーズＩＩａ臨床試験（例１）の完了から期間中のＨＩＶ感染の進行を評価することであった。
【００６１】
フォローアップには元の２６人の患者のうち１３人が含まれ、そのうち９人の患者は完全な臨床検査を受けた。中間解析では、疾患の進行は、免疫学的基準に基づいており、患者が臨床試験の治療の最終日からフォローアップ当日までの期間に結核感染などの任意のＡＩＤＳを定義する疾患を経験した、又は全血で測定されたＣＤ４＋Ｔ細胞数が５０細胞／μｌ以上減少して５００細胞／μｌ未満の値になった病状として定義した。中間分析により、完全な評価を受けた９人の患者のうち６人が免疫疾患の進行を示さなかったことが明らかになった。これらの患者では、治療の長期的な効果には、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋細胞の持続的な免疫活性化（正常な生理学的レベルに類似）が含まれ、ウイルス量の増加、及びＨＩＶの臨床的進行は含まれない。
フォローアップ調査に含まれる１３人の患者の調査結果の要約を以下に示す：
・初期ＧｎＲＨ治療後のＡＲＴ治療開始の病歴：１３人の患者のうち７人（５４％）が再評価時までにＡＲＴ治療を開始した（フェーズＩＩａ試験の３６〜４８ヶ月後−例１）。
【００６２】
・ＨＩＶ関連疾患の病歴（ＡＩＤＳはＴＢを含む疾患を定義する）：１３人の患者のうち２人（１５％）がフェーズＩＩａ試験の完了以来、播種のない肺ＴＢの病歴があった。ＴＢ症例を首尾よく治療した。他の事象又は重篤な疾患は、レビューされた患者から報告されておらず、３６〜４８ヶ月後のフォローアップ検査で見られなかった。
・初期ＧｎＲＨ治療の３６〜４８ヶ月後の免疫学的状態：免疫学的状態を評価するために、訪問６（＝例１の治療終了）及び訪問７（＝例１のフォローアップ終了）での初期臨床試験の最後のＣＤ４＋Ｔ細胞数の結果をそれぞれ、初期試験（例１）の完了以降に行われた任意の追跡可能な（通常の）ＣＤ４結果、及びフォローアップ調査（例２）の一部として行われたＣＤ４試験を評価した。初期試験（例１）の完了後の免疫学的変化を評価するために、初期試験の最後の結果及び最後のＡＲＴナイーブＣＤ４の結果を評価した。１１人の患者（８５％）がこのような分析に適格であり、この分析から免除されなければならなかった２人の患者は、ＡＲＴを開始したが、フェーズＩＩａ試験（例１）の完了後、及びＡＲＴ開始前にＣＤ４分析が行われなかったか、追跡できなかった。
「免疫学的進行」は、フォローアップ検査（例２）で、ベースライン（それぞれ訪問６又は訪問７、例１）から５００細胞／ｍｍ３未満及び５０細胞／ｍｍ３以上の低下の任意のＣＤ４結果として定義した。
参照として訪問６を使用すると、１１人の患者のうち５人（４５％）が少なくとも３６ヶ月の観察期間中に「免疫学的に進行」しなかった。訪問７を参照すると、１１人の患者のうち６人（５５％）が同じ観察期間中に「免疫学的に進行」しなかった（図７）。
・ウイルス学的状態：ウイルス学的状態を評価するために、初期臨床試験の最後のウイルス量の結果（訪問６＝治療終了、訪問７＝フォローアップ終了、例１）、初期フェーズＩＩａ試験（例１）の完了以降に行った任意の追跡可能な（通常の）ウイルス量の結果及びフォローアップ臨床試験（例２）の一部として行ったウイルス量試験を評価した。ウイルス学的変化を評価するために、フェーズＩＩａ試験（例１）が完了してから、初期試験（例１）の最後のウイルス量の結果及び最後のＡＲＴナイーブウイルス量の結果を評価した。６人の患者（４６％）がそのような分析に適格であり、分析に含めることができなかった７人の患者は、すべてＡＲＴを開始し、初期臨床試験（例１）の完了後、又はＡＲＴ治療の開始前にウイルス量試験もしくは結果を行わなかったか、追跡できなかった。
「ウイルス学的進行」は、ベースライン（それぞれ訪問６又は訪問７、例１）及び最後のＡＲＴナイーブウイルス量からの０．３３ログ以上のウイルス量の増加として定義した。この分析に適格であった６人の患者のうち、２人の患者（３３％）は、少なくとも３７ヶ月の期間にわたってベースラインとして選択された訪問に関係なく、ウイルス学的に進行しなかった（図８）。
・組み合わせた免疫学的及びウイルス学的進行：ウイルス学的変化が決定した６人の患者のウイルス学的結果とその免疫学的結果とを組み合わせると、３人（５０％）が免疫学的及びウイルス学的に進行し、１人（１７％）が免疫学的に進行したがウイルス学的に進行せず、１人（１７％）がウイルス学的に進行したが免疫学的には進行せず、１人（１７％）がウイルス学的にも免疫学的にも進行しなかったことが明らかとなった。これらの調査結果を表３にまとめる。
【表３】
2020508306.tif 000005
【００６３】
結論：
結論として、ＧｎＲＨ類似体による４週間の治療後３６〜４８ヶ月の期間にわたって、初期臨床試験（例１）でＧｎＲＨ類似体による治療後に再評価された患者の約半数は、免疫学的に進行せず、約３分の１は、ウイルス学的に進行しなかった。合わせて、免疫学的にもウイルス学的にも進行しなかった患者が１人（１７％）いた。
【００６４】
本発明の特定の実施形態は、項目のリストに記載されている：
【００６５】
項目１
ウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑える際に使用するためのＧｎＲＨ類似体。
【００６６】
項目２．項目１に記載のウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑える際に使用するためのＧｎＲＨ類似体であって、ウイルス性疾患が、アデノウイルス感染症、アルファウイルス感染症、アルボウイルス脳炎、ボルナ病、ブンヤウイルス感染症、カリシウイルス感染症、水痘、尖圭コンジローマ、コロナウイルス感染症、コクサッキーウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、慢性膿瘍、エプスタインバーウイルス感染症、紅斑感染症、ハンタウイルス感染症、ウイルス性出血熱、ウイルス性肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、伝染性単核球症、インフルエンザ、ラッサ熱、麻疹、伝染性軟属腫、ムンプス、パラミクソウイルス感染症、パパタシ熱、ポリオーマウイルス感染症、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス感染症、リフトバレー熱、風疹、スローウイルス病、天然痘、亜急性硬化性全脳炎、腫瘍ウイルス感染症、西ナイル熱、黄熱病、及びＨＩＶ／ＡＩＤＳから選択される、ＧｎＲＨ類似体。
【００６７】
項目３．ウイルス性疾患がＨＩＶ／ＡＩＤＳである、項目１又は２に記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００６８】
項目４．ＧｎＲＨ類似体が、ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩ類似体、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目１〜３のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００６９】
項目５．ＧｎＲＨ類似体がＧｎＲＨ  Ｉ類似体である、項目４に記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７０】
項目６．ＧｎＲＨ類似体が、デスロレリン、アボレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ブセレリン、フェルチレリン、ルトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、及びナファレリンから選択されるＧｎＲＨ  Ｉ類似体である、項目１〜５のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７１】
項目７．ＧｎＲＨ類似体がトリプトレリン、ゴセレリン、及びブセレリンから選択されるＧｎＲＨ  Ｉ類似体である、項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７２】
項目８．ＧｎＲＨ類似体がブセレリンである、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７３】
項目９．ＧｎＲＨ類似体がＧｎＲＨ  ＩＩである、項目１〜４のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７４】
項目１０．ＧｎＲＨ類似体がＧｎＲＨ  ＩＩ類似体である、項目１〜４のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７５】
項目１１．１つ以上の天然、半合成、もしくは合成性ホルモン、又は任意のそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせた、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７６】
項目１２．性ホルモンが、アンドロゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤である、項目１１に記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７７】
項目１３．性ホルモンが、テストステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、メチルテストステロン、及びスタノゾロールから選択される、項目１１又は１２に記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７８】
項目１４．性ホルモンが、テストステロン、メチルテストステロン、及びスタノゾロールから選択される、項目１１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００７９】
項目１５．性ホルモンがテストステロンである、項目１１〜１４のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００８０】
項目１６．性ホルモンがエストロゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤である、項目１１に記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００８１】
項目１７．性ホルモンが、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、ジエチルスチルベストロール、及び共役エストロゲンから選択される、項目１１又は１６に記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００８２】
項目１８．性ホルモンが、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、及びジエチルスチルベストロールから選択される、項目１１、１６又は１７のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００８３】
項目１９．さらにゲスターゲン又は対応する生理学的効果を示す薬剤と組み合わせた、項目１１、１６〜１８のいずれか１つに記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００８４】
項目２０．ゲスターゲンが、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、メゲストロール、メドロゲストン、及びノルゲストレルから選択される、項目１９に記載の使用のためのＧｎＲＨ類似体。
【００８５】
項目２１．ウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑える際に使用するための、ＧｎＲＨ類似体又は任意のその薬学的に許容される塩及び項目１〜２０のいずれか１つに定義される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【００８６】
項目２２．医薬キットであって、ウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑える際に使用するための、
ｉ）超生理学的量のＧｎＲＨ又はＧｎＲＨ類似体を含む第１の組成物、
ｉｉ）任意選択で、１つ以上の天然由来、半合成、又は合成性ホルモンを含む第２の組成物、及び
ｉｉｉ）使用説明書
を単一のパッケージに含む、医薬キット。
【００８７】
項目２３．ゲスターゲンを含む第３の組成物をさらに含む、項目２２に記載の医薬キット。
【００８８】
項目２４．ウイルス性疾患がＨＩＶ／ＡＩＤＳである、項目２２又は２３に記載の医薬キット。
【００８９】
項目２５．ウイルス性疾患の進行のリスクを最小限に抑えるために、有効量のＧｎＲＨ類似体又は任意のその薬学的に許容される塩をウイルス性疾患に罹患しているヒト又は動物対象に投与することを含む方法。
【００９０】
項目２６．ＧｎＲＨ類似体の有効量が超生理学的量である、項目２５に記載の方法。
【００９１】
項目２７．ウイルス性疾患が、アデノウイルス感染症、アルファウイルス感染症、アルボウイルス脳炎、ボルナ病、ブンヤウイルス感染症、カリシウイルス感染症、水痘、尖圭コンジローマ、コロナウイルス感染症、コクサッキーウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、慢性膿瘍、エプスタインバーウイルス感染症、紅斑感染症、ハンタウイルス感染症、ウイルス性出血熱、ウイルス性肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、伝染性単核球症、インフルエンザ、ラッサ熱、麻疹、伝染性軟属腫、ムンプス、パラミクソウイルス感染症、パパタシ熱、ポリオーマウイルス感染症、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス感染症、リフトバレー熱、風疹、スローウイルス病、天然痘、亜急性硬化性全脳炎、腫瘍ウイルス感染症、西ナイル熱、黄熱病、及びＨＩＶ／ＡＩＤＳから選択される、項目２５又は２６に記載の方法。
【００９２】
項目２８．ウイルス性疾患がＨＩＶ／ＡＩＤＳである、項目２５〜２７に記載の方法。
【００９３】
項目２９．ＧｎＲＨ類似体によって引き起こされる任意の負の内分泌作用を補うために、有効量の１つ以上の天然、半合成、もしくは合成性ホルモン又はその薬学的に許容される塩をヒト又は動物対象に投与することをさらに含む、項目２５〜２８に記載の方法。
【図１】
2020508306.tif 000006
【図２】
2020508306.tif 000007
【図３】
2020508306.tif 000008
【図４】
2020508306.tif 000009
【図５】
2020508306.tif 000010
【図６】
2020508306.tif 000011
【図７】
2020508306.tif 000012
【図８】
2020508306.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月19日(2018.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス性疾患の進行を３年以上の間予防するためにアジュバント免疫療法剤として使用するためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項２】
ウイルス性疾患を治癒するための請求項１に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項３】
ウイルス性疾患がＨＩＶである、請求項１または２に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項４】
ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストが、ＧｎＲＨ  Ｉ、ＧｎＲＨ  Ｉ類似体、ＧｎＲＨ  ＩＩ、ＧｎＲＨ  ＩＩ類似体、または任意のそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項５】
ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストが、デスロレリン、アボレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ブセレリン、フェルチレリン、ルトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、およびナファレリンから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項６】
ＧｎＲＨ類似体がＧｎＲＨ  ＩＩまたはＧｎＲＨ  ＩＩ類似体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項７】
１つ以上の天然、半合成、もしくは合成性ホルモン、またはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせた、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項８】
性ホルモンがアンドロゲンである、請求項７に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項９】
性ホルモンが、テストステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、メチルテストステロン、およびスタノゾロールから選択される、請求項７または８に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項１０】
性ホルモンがエストロゲンである、請求項１１に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項１１】
性ホルモンが、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジアル、メストラノール、ジネストロール、ジエチルスチルベストロール、および共役エストロゲンから選択される、請求項７または１０に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項１２】
さらにゲスターゲンと組み合わせた、請求項７、１０または１１のいずれか一項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニスト。
【請求項１３】
アジュバント免疫療法剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＧｎＲＨアンタゴニストもしくはＧｎＲＨアゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１４】
キットであって、
ｉ）ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアンタゴニストもしくはＧｎＲＨアゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択されるアジュバント免疫療法剤を含む第１の成分、
ｉｉ）任意選択で、１つ以上の天然由来、半合成、または合成性ホルモンを含む第２の成分、
ｉｉｉ）任意選択で、ゲスターゲンを含む第３の組成物、および
ｉｖ）使用説明書
を含む、キット。
【請求項１５】
対象において免疫応答を得るための方法であって、ＧｎＲＨおよびＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストから選択されるアジュバント免疫療法剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
対象がウイルス性疾患に罹患している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ウイルス性疾患がＨＩＶである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ウイルス性疾患に罹患している対象を治癒するための方法であって、ＧｎＲＨおよびＧｎＲＨアンタゴニストもしくはＧｎＲＨアゴニストから選択されるアジュバント免疫療法剤、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
2020508306.tif 000014
2020508306.tif 000015
2020508306.tif 000016