(57)【要約】  本発明は、急性尿閉を治療するための組成物を投与することによって、男性患者の急性尿閉を治療し、再発率を低下させるための組成物であって、少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα遮断薬及び／又は少なくとも１つの５αレダクターゼ阻害剤とを含む組成物を提供する。前記組成物は、患者のテストステロンレベルの急速な低下をもたらし、８週間未満で患者のテストステロンレベルをほぼベースラインに戻す。また、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、少なくとも４ヶ月、６ヶ月又はそれ以上の投薬期間、患者の急性尿閉症状の大幅な減少を提供する。
2020525528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα遮断薬及び／又は少なくとも１つの５−αレダクターゼ阻害剤とを含む、急性尿閉を治療するための組成物。
【請求項２】
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、アンチド、テベレリクス、又はこれらのいずれかの塩を含む群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＧｎＲＨアンタゴニストがＮ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１、ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２、ｄ−Ｐａｌ３、ｄ−（Ｈｃｉ）６、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８、ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロアセタート（テベレリクスＴＦＡ）である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物中の前記ＧｎＲＨアンタゴニストが微結晶水性懸濁液の形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、好ましくは４５〜８０ｍｇ、さらにより好ましくは約６０ｍｇの前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記α遮断薬が、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムテラゾシン（ｔａｍｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、シロドシン、カルベジロール及びラベタロールを含む群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは１〜４、さらにより好ましくは約２ｍｇの前記α遮断薬を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記５α−レダクターゼ阻害剤が、デュタステリド、フィナステリド、エピステリド及びアルファトラジオールを含む群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは４〜１０ｍｇ、さらにより好ましくは約４ｍｇの前記５α−レダクターゼ阻害剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の投与が、単回又は２回の投与量の組成物を投与し、それによって少なくとも６ヶ月の投薬期間を開始し、２回目の投与のすぐ後に前記患者のベースラインテストステロンレベルの約５０％減少が得られ、前記患者のテストステロンレベルが８週間未満でほぼベースラインに戻る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記２回の投与量が約４８時間の間隔で分けられる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記投与が、前の投与の約６ヶ月後に追加の投与量の組成物を投与することを含む、請求項１０又は１１に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つのホスホジエステラーゼ５型阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びアバナフィルをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬製剤。
【請求項１５】
急性尿閉及び／又は夜間多尿の治療に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１４に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
急性尿閉（ＡＵＲ）は、必ずしもそうとは限らないが、常に有痛性の、突然の排尿不能を特徴とする状態である；無痛性ＡＵＲはまれであり、通常はＣＮＳ病理に関連している。７０代男性の１０％以上が５年間でＡＵＲを経験し（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＳＪ、Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＤＪ、Ｇｉｒｍａｎ  ＣＪら、Ｎａｔｕｒａｌ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｉｓｍ：ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ．Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９７；１５８：４８１−７）、リスクは１０年間で３分の１に増加する。
【０００２】
急性尿閉（ＡＵＲ）は、前立腺肥大症（ＢＰＨ）の最も重大な合併症又は長期成績の１つである。
【０００３】
ＢＰＨは、前立腺組織を除去する手術によって治療され得る。これにより、前立腺の物理的容積が減少し、それによって閉塞及び尿路症状が減少する。経尿道的前立腺切除術（ＴＵＲＰ）は、ＢＰＨによる尿路症状のゴールドスタンダード外科治療である。この手技は、尿失禁及び逆行性射精などの術後の罹患率に関連しているものの、有効であり、合理的に十分許容される。結果として、ＴＵＲＰは有効であるが、これは最後の手段と見なされ、薬物療法が症候性ＢＰＨの第一選択治療になっている。
【０００４】
経尿道的前立腺切除術（ＴＵＲＰ）を受けた男性の２５％〜３０％が主な適応症としてＡＵＲを有していた（Ｈｏｌｔｇｒｅｗｅ  ＨＬ、Ｍｅｂｕｓｔ  ＷＫ、Ｄｏｗｄ  ＪＢら  Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｉｅｓ：ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｕｒｏｌｏｇｙ．Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９８９；１４１：２４８〜２５３）。今日、カテーテル除去の試み後に排尿に失敗するほとんどの患者は、まだ手術を受けている。
【０００５】
経済的な観点から、ＡＵＲは重大なイベントであり、患者の観点からは、しばしば恐れられるイベントである。患者にとっては、これは疼痛増加、救急室への訪問、カテーテル処置、医師へのフォローアップ訪問、カテーテル除去の試み、及び最終的に回復又は手術という総じて有痛性の時間のかかるプロセスと共に排尿不能として現れる。文献では、再発性ＡＵＲのリスクは、最初のエピソードの週内に５６％〜６４％であり、ＢＰＨと診断された男性では７６％〜８３％であると言及されている。（Ｋｌａｒｓｋｏｖ  Ｐ、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ＪＴ、Ａｓｍｕｓｓｅｎ  ＣＦら  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｉｄｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｎ．Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９８７；２１：２３〜２８）。
【０００６】
ＡＵＲの男性の主な治療目標は、膀胱を除圧し、下部尿路症状を緩和し、疾患の進行、特に手術の必要性を防ぐことである。進行のリスクは、前立腺容積に直接関連している。したがって、前立腺容積を減少させる薬物が、疾患の進行を防ぐのに最大の効果を示すことが示されている。ＢＰＨの症状を治療するために、α−遮断薬と５−αレダクターゼ阻害剤の２つのクラスの薬物が現在当局によって承認されている。α１受容体は、平滑筋に対する直接的効果を通して下部尿路機能に影響を及ぼすだけでなく、脊髄、神経節及び神経終末のレベルでも、膀胱、膀胱頸部、前立腺及び外尿道括約筋への交感神経、副交感神経及び体性流出に影響を及ぼすと考えられている。５−α−レダクターゼ阻害剤は、前立腺容積を減少させ、急性尿閉のリスク及びＢＰＨ手術の必要性を減らすことが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在利用可能な薬物は下部尿路症状を有意に改善することができるが、この治療の恩恵を受けない患者が相当数いる。現在の薬物療法による改善の大きさ（国際前立腺症状スコア（Ｉ−ＰＳＳ）によって測定される）は、外科治療で達成される結果に匹敵しない。したがって、耐容性が高く、有効性の点で手術と同等又はより同等であり、外科的介入の必要性を遅らせることさえできる改善された薬物療法が必要である。
【０００８】
したがって、改善された安全性プロファイル及び／又は改善された患者コンプライアンスを有する急性尿閉（ＡＵＲ）を治療するための組成物の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この必要性は、少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα−遮断薬及び／又は少なくとも１つの５αレダクターゼ阻害剤とを含む、急性尿閉を治療するための組成物を提供する本発明により満たされる。
【００１０】
少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα−遮断薬及び／又は少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤の組み合わせは、患者の急性尿閉症状及び前立腺の大きさを迅速に有意に減少させることによって、予期しない相乗効果をもたらす。
【００１１】
テストステロンはいくつかの男性の特徴を担うため、低下した及び／又は低いテストステロンレベルは、性への関心の低下、インポテンス、除脂肪体重の減少、骨密度の低下、気分の低下及びエネルギーレベルなどの、いくつかの生理学的変化をもたらす。本発明による組成物を使用することによって、少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストが患者のテストステロンレベルの低下をもたらすが、テストステロンレベルは低いままではなく、８週間未満でベースラインレベルに戻るので、患者のＡＵＲに対するプラスの効果は少なくとも４〜６ヶ月の完全な投薬期間にわたって維持されるが、これらの副作用は、実質的に防がれる。よって、本発明による組成物を使用することによって、男性患者における長期の低いテストステロンレベルの問題が有効に防止される。
【００１２】
患者が毎日又は毎週投与されることになる当技術分野で知られている治療とは対照的に、本組成物は、単回又は２回の投与量の投与のみを要する。後者の場合、２回の投与量は約４８時間の間隔で分けられる。したがって、ごくわずかな投与が、患者の許容性及び治療のコンプライアンスを増加させる。
【００１３】
本発明による組成物の１回又は２回の投与量が約６ヶ月の投薬期間で患者をＡＵＲ症状から解放し、同時に男性患者の長期の低いテストステロンレベルの問題を防ぐのに十分であるので、本発明による組成物は特有である。
【００１４】
本発明による好ましい実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストがＮ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１、ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２、ｄ−Ｐａｌ３、ｄ−（Ｈｃｉ）６、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８、ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロアセタート（テベレリクスＴＦＡ）であるが、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス（ｏｚａｒｅｌｉｘ）、アンチド（ａｎｔｉｄｅ）、又はこれらのいずれかの塩などの他のＧｎＲＨアンタゴニストも本発明の範囲内で企図される。本出願において、「ＧｎＲＨアンタゴニスト」という用語は、明示的に列挙されていなくても、その塩を含むと解釈されるべきである。
【００１５】
本発明者らは、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、好ましくは４５〜８０ｍｇ、さらにより好ましくは約６０ｍｇのＧｎＲＨアンタゴニストが患者の所望の反応をもたらす、すなわち、組成物の投与直後に患者のベースラインテストステロンレベルの５０％への低下が得られ、患者のテストステロンレベルが８週間未満でほぼベースラインに戻るのに十分であることを見出したので、本発明による組成物は、好ましくは前記量のＧｎＲＨアンタゴニストを含む。
【００１６】
ＧｎＲＨアンタゴニストが徐放性製剤で投与され、投与間隔にわたってより均一で最適な血漿薬物プロファイル、及びより滑らかな治療応答を可能にすることがさらに好ましい。臨床的には、これは薬物療法を最適化し、濃度に関連する有害効果の発生を減らし、薬物への暴露を減らし、薬物療法のコストを削減する可能性を提供する。さらに、徐放性製剤は、患者の許容性及び治療のコンプライアンスを増加させ得る。
【００１７】
好ましい実施形態では、徐放性組成物が、微結晶水性懸濁液、好ましくは国際公開第２００３／０２２２４３号パンフレットに開示されているものの形態であり得る。前記文献は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（疎水性ペプチドである）を、ゲルを形成することなく、ＧｎＲＨアンタゴニストの流動性乳白色微結晶水性懸濁液を提供するのに十分な量及びモル比で対イオンと接触させる方法を開示している。
【００１８】
よって、本発明による組成物は、即時作用開始とアンタゴニストの徐放の両方を有し、それによって対象が血漿中の治療有効濃度を維持することを保証する。これにより、ＡＵＲの治療にとってより信頼性の高い組成物が提供されるだけでなく、必要とされる投与（例えば、注射）が少なくなるため、患者のコンプライアンスも改善する。
【００１９】
したがって、組成物は、有利には、ＡＵＲに関連する症状を減少させるだけでなく、少なくとも４〜６ヶ月の長期間にわたって患者の再発率を低下させ、同時に低下したテストステロンレベルの副作用を防ぐことにもある。本発明による組成物は、外科的介入の必要性を遅らせる又は防ぐことさえできる。
【００２０】
組成物は少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα−遮断薬及び／又は少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤とを含むので、本発明者らは、患者のＡＵＲ症状を単独で投与される個々の成分よりもさらに速く緩和できることを見出した。
【００２１】
通常、前立腺の発達は、アンドロゲン受容体に対する親和性が高いテストステロンの誘導体であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の影響下で発生する。テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換は、酵素５α−レダクターゼによって起こるので、ＤＨＴの産生は、５α−レダクターゼ阻害剤によって阻害され、前立腺上皮の退縮を引き起こし、ＡＵＲの進行を遅らせる。
【００２２】
５α−レダクターゼ阻害剤は前立腺容積を減少させ、それによってＡＵＲに関連する閉塞性成分を減少させることが知られているが、確実にテストステロンがジヒドロテストステロンに変換されないようにするためには５α−レダクターゼ阻害剤を毎日投与しなければならない。しかしながら、５α−レダクターゼ阻害剤の望ましくない副作用、例えば眩暈及びインポテンスのために、毎日の治療は明らかに望ましくない。しかしながら、５α−レダクターゼ阻害剤を、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばテベレリクスＴＦＡと同じ組成物で（又は一緒に）投与することにより、テストステロン濃度が低下しないだけでなく、患者に既に存在するテストステロンがジヒドロテストステロンに変換されるのが有効に防止される。よって、患者は、本発明による組成物を使用することによって、単独で与えられる個々の成分と比較して、有意に速い作用開始を経験するだろう。したがって、組成物がＧｎＲＨアンタゴニストと５α−レダクターゼ阻害剤の両方を含む場合、患者の症状はほぼ瞬時に緩和される。さらに、患者は、５α−レダクターゼ阻害剤が毎日投与される従来の投与体制と比較して、極めて少ない投与量の少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤に、限られた期間しかさらされないので、患者は５α−レダクターゼ阻害剤に通常関連する重度の副作用を経験しない。
【００２３】
５α−レダクターゼ阻害剤は、任意の適切な５α−レダクターゼ阻害剤であってよいが、前記５α−レダクターゼ阻害剤が、デュタステリド、フィナステリド、エピステリド（ｅｐｉｓｔｅｒｉｄｅ）及びアルファトラジオールを含む群から選択されることが好ましい。
【００２４】
使用される５α−レダクターゼ阻害剤に応じて、本発明による組成物は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの５α−レダクターゼ阻害剤を含み得る。一例として、５α−レダクターゼ阻害剤がデュタステリドである場合、本発明による組成物が好ましくは約０．５ｍｇを含み、５α−レダクターゼ阻害剤がフィナステリドである場合、本発明による組成物が好ましくは約５ｍｇを含み得ることを挙げることができるが、前記投与量は、使用される５α−レダクターゼ阻害剤に応じて変動し得る。
【００２５】
ＡＵＲはまた、前立腺平滑筋のレベルでの交感神経活動の増加によって少なくとも部分的に引き起こされ得るので、α−遮断薬（α−１アドレナリン受容体アンタゴニスト）が、前立腺及び膀胱頸部の平滑筋を弛緩させることによってこの点でＡＵＲに関連する症状を減少させ、それによって尿の流れを改善することが知られている。しかしながら、α−遮断薬は起立性低血圧、眩暈及び性機能障害（ＥＤ、異常な射精）などの有害効果にも関連するので、α−遮断薬単独では望ましい効果は得られない。
【００２６】
しかしながら、本発明の発明者らは、ＧｎＲＨアンタゴニストを少なくとも１つのα−遮断薬と組み合わせることによって、患者が迅速な作用開始だけでなく、追加の投与量を投与しなければならなくなる前の作用の延長された持続時間も経験することを見出した。５α−レダクターゼ阻害剤と同様に、患者は極めて少ない投与量の少なくとも１つのα−遮断薬に、限られた期間しかさらされないので、患者はα−遮断薬に通常関連する重度の副作用を経験しない。
【００２７】
α−遮断薬は、任意の適切なα−遮断薬であってもよいが、前記α−遮断薬が、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、カルベジロール及びラベタロールを含む群から選択されることが好ましい。
【００２８】
使用されるα−遮断薬に応じて、本発明による組成物は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのα−遮断薬を含み得る。一例として、α−遮断薬がドキサゾシン又はシロドシンである場合、本発明による組成物が好ましくは約８ｍｇを含み、α−遮断薬がプラゾシンである場合、本発明による組成物が好ましくは約４ｍｇを含み得ることを挙げることができるが、前記投与量は変動し得る。
【００２９】
本発明による組成物のさらなる実施形態では、組成物が、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びアバナフィルをさらに含む。ＰＤＥ５は陰茎の血管拡張を引き起こすことが知られており、シルデナフィルとタダラフィルの両方を毎日投与する試験では、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）の改善が示されている。例えば、ＭｃＶａｒｙ  ＫＴ、Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ  ＣＧ、Ｋａｍｉｎｅｔｓｋｙ  ＪＣら、Ｔａｄａｌａｆｉｌ  ｒｅｌｉｅｖｅｓ  ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ．Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００７；１７７：１４０１〜１４０７を参照されたい。よって、本発明による組成物を少なくとも１つのＰＤＥ５と組み合わせると、ＡＵＲに関連する症状を軽減するのに役立ち得る。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明による組成物が、少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと、少なくとも１つのα−遮断薬と、少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤とを含む。併用治療は、投与のほぼ直後に患者のＡＵＲ症状を緩和することができることを保証する改善された応答を提供するので、このような組成物は、例えば、好ましくは重度のＡＵＲを有する患者でなされ得る。少なくとも１つのα−遮断薬と少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤の両方を追加することのさらなる利点は、組成物中の個々の有効成分の量を減らすことができ、それによって患者がより少量のα−遮断薬と５α−レダクターゼ阻害剤にさらされ、前記成分の副作用が有意に低減されることである。
【００３１】
本発明による組成物を使用することによって得られるＡＵＲの症状の減少の例として、再発率の低下、尿流量及び排出量の増加、残尿量の減少、前立腺容積の減少、夜間多尿症状の減少及び手術の必要性の遅延又は排除を挙げることができる。
【００３２】
本発明による組成物は、好ましくは、単回投与量（例えば、６０ｍｇのテベレリクスＴＦＡを含む）又は２回の投与量（例えば、４５ｍｇのテベレリクスＴＦＡを含む）として投与され、その後、少なくとも４〜６ヶ月の投薬期間が開始され、前記組成物の投与により、投与直後に患者のベースラインテストステロンレベルの約５０％減少が得られ、患者のテストステロンレベルが８週間未満でほぼベースラインに戻る。２回の投与量が投与される場合、前記２回の投与量は好ましくは約４８時間の間隔で分けられる。
【００３３】
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与量は、好ましくは、約３０、４５、６０ｍｇ又はそれ以上のＧｎＲＨアンタゴニスト、好ましくはテベレリクスＴＦＡと、約０．５、１若しくは５ｍｇの５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は約４、８若しくは１０ｍｇのα−遮断薬とを含む。好ましい実施形態では、組成物のシグナル投与量が、約６０ｍｇのテベレリクスＴＦＡと、約５ｍｇのフィナステリド及び／又は約５ｍｇのドキサゾシンとを含む。
【００３４】
しかしながら、本発明の組成物で提供されるＧｎＲＨアンタゴニスト、α−遮断薬及び／又は５α−レダクターゼ阻害剤の量は変動し得るが、本発明者らは、ＧｎＲＨアンタゴニストの単回又は２回の投与量が、少なくとも４〜６ヶ月、好ましくはさらに長い投薬期間、患者のＡＵＲの症状の減少を得るのに十分であることを見出した。
【００３５】
よって、患者のＡＵＲに対する本発明による組成物のプラスの効果は、少なくとも４〜６ヶ月の完全な投薬期間にわたって維持される。ＡＵＲ症状及び再発率の継続的な追体験を確実にするために、本発明による組成物の追加の維持投与量が、前の投与の約６ヶ月後に投与され得ることが好ましい。よって、治療を必要とする患者は、本発明による組成物の１回又は、例えば、４８時間の間隔、６ヶ月毎、すなわち１年に２回のみの２回の投与量を投与することが必要なだけである。代替実施形態では、最初又は前の投与の約６ヶ月後に投与される追加の維持投与量が、１つ又は複数のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばテベレリクスＴＦＡのみを含む組成物である。
【００３６】
本発明による組成物を使用すると、患者のテストステロンレベルは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与のすぐ後に患者のベースラインテストステロンレベルの少なくとも５０％に低下することが示された。本発明の文脈において、「すぐ」という用語は、単回投与体制が投与された後１〜２日以内を意味するが、状況によっては最大で投与７日後であってもよい。投与体制が４８時間の間隔内に投与される２回の投与量を含む場合、「すぐ」という用語は、２回目の投与後１〜２日（最大７日）でテストステロンレベルが５０％に低下することを意味する。
【００３７】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、本発明による組成物を投与することによって、男性患者のテストステロンレベルの急速であるが一過的な低下を得て、それによってＡＵＲの症状を有意に減少させるだけでなく、男性患者の長期の低いテストステロンレベルの問題を防ぐことも可能であることを見出した。
【００３８】
体重はＧｎＲＨ活性に影響を及ぼさないため、ＧｎＲＨアンタゴニストの単回投与量は全ての男性に普遍的と考えられる。しかしながら、製剤中のＧｎＲＨアンタゴニストの正確な投与量は、とりわけ、使用されるＧｎＲＨアンタゴニスト、及び／又は組成物中に２つ以上のＧｎＲＨアンタゴニストが存在するかどうかに依存する。
【００３９】
本発明による組成物は、患者のＡＵＲ症状が少なくとも４〜６ヶ月の投薬期間、減少することを保証し、同時に患者のテストステロン枯渇の重度の副作用を防ぐので、前記組成物は、既知のＡＵＲ治療と比較して優れた治療組成物を提供する。
【００４０】
極めて単純な投与体制が提供されるだけでなく、治療を６ヶ月期間毎に繰り返して、確実にＡＵＲ症状が有効に減少し、再発率が低下する又はＡＵＲが治療さえされるようにすることができる。したがって、本発明は、ＡＵＲを有効に治療するための組成物を提供し、同時に再発のリスクを防ぐ。
【００４１】
本発明による組成物は、好ましくは注射による投与経路のために調製された適切な医薬製剤で投与され得る。
【００４２】
本発明による組成物は、単一の組み合わせ組成物として投与することができるが、代替実施形態では、前記組成物の個々の有効成分が個々の組成物で別々に投与される、すなわち、ＧｎＲＨアンタゴニストが１つの組成物で、例えば注射によって投与され、少なくとも１つのα−遮断薬及び／又は少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は少なくとも１つのホスホジエステラーゼ５型阻害剤がそれぞれ別の組成物で、例えば経口でそれぞれ投与される。しかしながら、有効成分が別個の組成物で投与される実施形態では、それぞれの有効成分が、実質的に同時に、すなわち前記成分を投与する人にとって実際的に可能な限り同時に投与されることが好ましい。いずれの場合でも、それぞれの有効成分が１時間以内及び２時間以下で投与されることが好ましい。
【００４３】
本発明による組成物を単回又は２回の投与量として投与することが好ましいが、所望であれば、治療期間、例えば治療期間全体中に少なくとも１つのα−遮断薬及び／又は少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤の投与を別々に継続することが可能である。
【００４４】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、徐放性製剤で、好ましくは微結晶水性懸濁液で投与することができる。ＧｎＲＨアンタゴニストの投与量は、好ましくは、約３０〜９０ｍｇ、例えば３０、４５、６０ｍｇのＧｎＲＨアンタゴニスト、好ましくはテベレリクスＴＦＡを含む。
【００４５】
本発明はまた、患者のテストステロンレベルを迅速に低下させ、８週間未満で患者のテストステロンレベルをほぼベースラインに戻すための治療上有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを含む医薬製剤の使用に関し、医薬製剤は単回投与量レジメンの量のＧｎＲＨアンタゴニストとして投与され、この量のＧｎＲＨアンタゴニストは、少なくとも４ヶ月、６ヶ月又はそれ以上の投薬期間、患者の急性尿閉症状の大幅な減少をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】テベレリクスＴＦＡで治療された患者の平均Ｉ−ＰＳＳスコアを示すグラフである。
【図２】テベレリクスＴＦＡで治療された患者の平均前立腺容積を示すグラフである。
【図３】テベレリクスＴＦＡで治療された患者の平均尿流量を示すグラフである。
【図４】本発明による組成物を使用して、テベレリクスＴＦＡで治療された対象の血清中の平均テストステロンレベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
驚くべきことに、本発明による組成物を単回又は２回の投与量として投与することによって、男性患者のテストステロンレベルの急速であるが一過的な低下を得て、それによって、再発率の低下を含むＬＵＴＳ及びＡＵＲの症状を有意に減少させるだけでなく、男性患者の低いテストステロンレベルの長期の効果の問題を防ぐことも可能であることが分かった。
【００４８】
例
患者がＡＵＲ症状の大幅な減少を得ることができることを実証するために、いくつかの例を実施した。
【００４９】
例１
本発明による組成物におけるテベレリクスＴＦＡ製剤の使用を調査するために、第ＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設多国籍試験を実施した。この試験では、ＢＰＨに罹患している男性の国際前立腺症状スコア（Ｉ−ＰＳＳ）、前立腺容積、尿流量及びテストステロンレベルを評価した。
【００５０】
テベレリクスＴＦＡ製剤を以下のように再構成した。０．８ｍｌの５％マンニトールを６０ｍｇのＬＨＲＨアンタゴニスト、テベレリクストリフルオロアセタートに添加した。混合物をボルテックスを使用して１分間撹拌し、テベレリクスＴＦＡの投与製剤を流動性乳白色微結晶水性懸濁液として得た。懸濁液は、長さ約１０μｍの微結晶でできている。テベレリクスＴＦＡを含まない対応するプラセボ製剤も調製した。
【００５１】
製剤Ａ：０．８ｍｌ  ５％マンニトール中６０ｍｇテベレリクスＴＦＡ
製剤Ａ−プラセボ：０．８ｍｌ  ５％マンニトール
【００５２】
製剤Ａ及び製剤Ａ−プラセボの２回の単回注射を、ＢＰＨに罹患している男性患者８１人（Ａで４１人、Ａ−プラセボで４０人）に４８時間の間隔で皮下投与した。
【００５３】
国際前立腺症状スコア
国際前立腺症状スコア（Ｉ−ＰＳＳ）は、尿路症状に関する７つの質問及び生活の質に関する１つの質問に対する回答に基づく。尿路症状に関する各質問により、患者は特定の症状の重症度の増加を示す６つの回答から１つを選択できる。回答には０〜５のポイントが割り当てられる。したがって、合計スコアは０〜３５（無症候性〜極めて症候性）に及び得る。
【００５４】
男性患者のＩ−ＰＳＳ回答の結果は図１に要約されており、テベレリクスＴＦＡ群の患者が、プラセボ群の７．４％と比較してＩ−ＰＳＳで３９．９％の改善を示したことが明らかである。テベレリクス群の症状は２週間以内に改善し、１６週間の試験期間全体にわたって改善し続けた。
【００５５】
前立腺容積
前立腺容積に関する結果は図２に示されており、テベレリクスＴＦＡ群で、前立腺容積が１１．５％減少したことが明らかである。この減少は、治療を開始してから４週間以内に発生した。前立腺の物理的容積を減少させることによって、閉塞及び尿路症状が減少した。
【００５６】
尿流量
尿流量に関する結果は図４に示されており、テベレリクスＴＦＡ群で最大尿流量（Ｑｍａｘ）が４３％増加したことを示している。流量の大幅な増加は、最初の２週間以内に見られる。大概、この効果はほとんどすぐに発生し始める。
【００５７】
テストステロンレベル
図４に示されるように、テベレリクスＴＦＡ群のテストステロンレベルの即時低下は、症状の迅速な緩和を担っている。テストステロンレベルは８週間以内にベースラインレベルに戻るので、この組成物はＡＵＲの症状を有意に減少させるだけでなく、男性患者の低いテストステロンレベルに通常関連するインポテンス及び除脂肪体重減少などの問題も防ぐ。
【００５８】
要約すると、テベレリクスＴＦＡは、視床下部受容体で内因性ＧｎＲＨと競合的に結合し、テストステロン分泌の用量依存的減少をもたらし、その後、前立腺の大きさを減少させる。
【００５９】
特に：
Ｑｍａｘ：１６週間で４３％増加
ＩＰＳＳ：２週間で１２．６％の減少；１６週間で３３．９％の減少を示す
ＱｏＬ：１６週間で生活の質スコアの３２．８％の改善を示す
【００６０】
さらに、テベレリクスＴＦＡの使用による深刻な副作用は報告されなかった。
【００６１】
本発明によると、ＡＵＲを低減するのに有効であるが、８週間超にわたってテストステロン産生を実質的に減少させるのに無効なＧｎＲＨアンタゴニストのレジメン又は用量が提供される。
【００６２】
本発明で使用される製剤は、製造が安価であり、使用が容易であるため、極めて単純な投与体制を提供する。
【００６３】
上記の原理及び組み合わせの修正及び組み合わせは、本発明の範囲内で予見される。
【図１】
2020525528.tif 000003
【図２】
2020525528.tif 000004
【図３】
2020525528.tif 000005
【図４】
2020525528.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月3日(2020.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα遮断薬及び／又は少なくとも１つの５−αレダクターゼ阻害剤とを含む、急性尿閉を治療するための組成物、を含むシリンジ。
【請求項２】
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、アンチド、テベレリクス、又はこれらのいずれかの塩を含む群から選択される、請求項１に記載のシリンジ。
【請求項３】
前記ＧｎＲＨアンタゴニストがＮ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１、ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２、ｄ−Ｐａｌ３、ｄ−（Ｈｃｉ）６、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８、ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロアセタート（テベレリクスＴＦＡ）である、請求項１又は２に記載のシリンジ。
【請求項４】
組成物中の前記ＧｎＲＨアンタゴニストが微結晶水性懸濁液の形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項５】
約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、好ましくは４５〜８０ｍｇ、さらにより好ましくは約６０ｍｇの前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項６】
前記α遮断薬が、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムテラゾシン（ｔａｍｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、シロドシン、カルベジロール及びラベタロールを含む群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項７】
約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは１〜４、さらにより好ましくは約２ｍｇの前記α遮断薬を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記５α−レダクターゼ阻害剤が、デュタステリド、フィナステリド、エピステリド及びアルファトラジオールを含む群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項９】
約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは４〜１０ｍｇ、さらにより好ましくは約４ｍｇの前記５α−レダクターゼ阻害剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項１０】
組成物の投与が、単回又は２回の投与量の組成物を投与し、それによって少なくとも６ヶ月の投薬期間を開始し、２回目の投与のすぐ後に前記患者のベースラインテストステロンレベルの約５０％減少が得られ、前記患者のテストステロンレベルが８週間未満でほぼベースラインに戻る、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項１１】
前記２回の投与量が約４８時間の間隔で分けられる、請求項１０に記載のシリンジ。
【請求項１２】
前記投与が、前の投与の約６ヶ月後に追加の投与量の組成物を投与することを含む、請求項１０又は１１に記載のシリンジ。
【請求項１３】
少なくとも１つのホスホジエステラーゼ５型阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びアバナフィルをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のシリンジ。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
この必要性は、少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα−遮断薬及び／又は少なくとも１つの５αレダクターゼ阻害剤とを含む、急性尿閉を治療するための組成物を含むシリンジを提供する本発明により満たされる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
前記組成物の１回又は２回の投与量が約６ヶ月の投薬期間で患者をＡＵＲ症状から解放し、同時に男性患者の長期の低いテストステロンレベルの問題を防ぐのに十分であるので、前記組成物を備えたシリンジは特有である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明者らは、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、好ましくは４５〜８０ｍｇ、さらにより好ましくは約６０ｍｇのＧｎＲＨアンタゴニストが患者の所望の反応をもたらす、すなわち、組成物の投与直後に患者のベースラインテストステロンレベルの５０％への低下が得られ、患者のテストステロンレベルが８週間未満でほぼベースラインに戻るのに十分であることを見出したので、前記シリンジは、好ましくは前記量のＧｎＲＨアンタゴニストを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
よって、本発明によるシリンジ中の組成物は、即時作用開始とアンタゴニストの徐放の両方を有し、それによって対象が血漿中の治療有効濃度を維持することを保証する。これにより、ＡＵＲの治療にとってより信頼性の高い組成物が提供されるだけでなく、必要とされる投与（例えば、注射）が少なくなるため、患者のコンプライアンスも改善する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明による組成物のさらなる実施形態では、組成物が、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びアバナフィルをさらに含む。ＰＤＥ５は陰茎の血管拡張を引き起こすことが知られており、シルデナフィルとタダラフィルの両方を毎日投与する試験では、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）の改善が示されている。例えば、ＭｃＶａｒｙ  ＫＴ、Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ  ＣＧ、Ｋａｍｉｎｅｔｓｋｙ  ＪＣら、Ｔａｄａｌａｆｉｌ  ｒｅｌｉｅｖｅｓ  ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ．Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００７；１７７：１４０１〜１４０７を参照されたい。よって、本発明によるシリンジ中の組成物を少なくとも１つのＰＤＥ５と組み合わせると、ＡＵＲに関連する症状を軽減するのに役立ち得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明によるシリンジ中の組成物が、少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと、少なくとも１つのα−遮断薬と、少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤とを含む。併用治療は、投与のほぼ直後に患者のＡＵＲ症状を緩和することができることを保証する改善された応答を提供するので、このような組成物は、例えば、好ましくは重度のＡＵＲを有する患者でなされ得る。少なくとも１つのα−遮断薬と少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤の両方を追加することのさらなる利点は、組成物中の個々の有効成分の量を減らすことができ、それによって患者がより少量のα−遮断薬と５α−レダクターゼ阻害剤にさらされ、前記成分の副作用が有意に低減されることである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明によるシリンジ中の組成物を使用することによって得られるＡＵＲの症状の減少の例として、再発率の低下、尿流量及び排出量の増加、残尿量の減少、前立腺容積の減少、夜間多尿症状の減少及び手術の必要性の遅延又は排除を挙げることができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明によるシリンジ中の組成物は、好ましくは、単回投与量（例えば、６０ｍｇのテベレリクスＴＦＡを含む）又は２回の投与量（例えば、４５ｍｇのテベレリクスＴＦＡを含む）として投与され、その後、少なくとも４〜６ヶ月の投薬期間が開始され、前記組成物の投与により、投与直後に患者のベースラインテストステロンレベルの約５０％減少が得られ、患者のテストステロンレベルが８週間未満でほぼベースラインに戻る。２回の投与量が投与される場合、前記２回の投与量は好ましくは約４８時間の間隔で分けられる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明によるシリンジ中の組成物は、注射により投与される。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明によるシリンジ中の組成物は、単一の組み合わせ組成物として投与することができるが、代替実施形態では、前記組成物の個々の有効成分が個々のシリンジで別々に投与される、すなわち、ＧｎＲＨアンタゴニストが１つのシリンジで注射によって投与され、少なくとも１つのα−遮断薬及び／又は少なくとも１つの５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は少なくとも１つのホスホジエステラーゼ５型阻害剤がそれぞれ別の組成物で、例えば経口でそれぞれ投与される。しかしながら、有効成分が別個の組成物で投与される実施形態では、それぞれの有効成分が、実質的に同時に、すなわち前記成分を投与する人にとって実際的に可能な限り同時に投与されることが好ましい。いずれの場合でも、それぞれの有効成分が１時間以内及び２時間以下で投与されることが好ましい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本発明はまた、患者のテストステロンレベルを迅速に低下させ、８週間未満で患者のテストステロンレベルをほぼベースラインに戻すための治療上有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを含む医薬製剤の使用に関し、医薬製剤は単回投与量レジメンの量のＧｎＲＨアンタゴニストとして投与され、この量のＧｎＲＨアンタゴニストは、少なくとも４ヶ月、６ヶ月又はそれ以上の投薬期間、患者の急性尿閉症状の大幅な減少をもたらす。
他の記載と重複するが、本発明を以下に示す。
［発明１］
少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストと少なくとも１つのα遮断薬及び／又は少なくとも１つの５−αレダクターゼ阻害剤とを含む、急性尿閉を治療するための組成物。
［発明２］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、アンチド、テベレリクス、又はこれらのいずれかの塩を含む群から選択される、発明１に記載の組成物。
［発明３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストがＮ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１、ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２、ｄ−Ｐａｌ３、ｄ−（Ｈｃｉ）６、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８、ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロアセタート（テベレリクスＴＦＡ）である、発明１又は２に記載の組成物。
［発明４］
組成物中の前記ＧｎＲＨアンタゴニストが微結晶水性懸濁液の形態である、発明１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
［発明５］
約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、好ましくは４５〜８０ｍｇ、さらにより好ましくは約６０ｍｇの前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む、発明１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
［発明６］
前記α遮断薬が、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムテラゾシン（ｔａｍｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、シロドシン、カルベジロール及びラベタロールを含む群から選択される、発明１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
［発明７］
約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは１〜４、さらにより好ましくは約２ｍｇの前記α遮断薬を含む、発明１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
［発明８］
前記５α−レダクターゼ阻害剤が、デュタステリド、フィナステリド、エピステリド及びアルファトラジオールを含む群から選択される、発明１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
［発明９］
約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは４〜１０ｍｇ、さらにより好ましくは約４ｍｇの前記５α−レダクターゼ阻害剤を含む、発明１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
［発明１０］
組成物の投与が、単回又は２回の投与量の組成物を投与し、それによって少なくとも６ヶ月の投薬期間を開始し、２回目の投与のすぐ後に前記患者のベースラインテストステロンレベルの約５０％減少が得られ、前記患者のテストステロンレベルが８週間未満でほぼベースラインに戻る、発明１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
［発明１１］
前記２回の投与量が約４８時間の間隔で分けられる、発明１０に記載の組成物。
［発明１２］
前記投与が、前の投与の約６ヶ月後に追加の投与量の組成物を投与することを含む、発明１０又は１１に記載の組成物。
［発明１３］
少なくとも１つのホスホジエステラーゼ５型阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びアバナフィルをさらに含む、発明１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
［発明１４］
発明１〜１３のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬製剤。
［発明１５］
急性尿閉及び／又は夜間多尿の治療に使用するための、発明１から１３のいずれか一項に記載の組成物又は発明１４に記載の医薬製剤。
【国際調査報告】
2020525528.tif 000007
2020525528.tif 000008
2020525528.tif 000009
2020525528.tif 000010