(57)【要約】  ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、または医薬組成物（固形製剤または液体製剤を含む）および、ＲＥＴ関連疾患および障害などのＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患または障害、例えば、血液癌および固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害、ならびにＩＢＳなどの胃腸障害の治療のためのその使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形製剤であって、
式（Ｉ）
【化１】
2020536895.tif 000182
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤もしくは充填剤、結合剤、造粒剤、接着剤、ポリマーおよびコポリマー、崩壊剤、安定剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤もしくは湿潤剤、溶解遅延剤もしくは増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味剤、および甘味料、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、を含む固形製剤。
【請求項２】
前記賦形剤が、希釈剤または充填剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
前記希釈剤または充填剤が、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、デキストロース、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、グルコースもしくは他の単糖類、デキストリンもしくは他の多糖類、微結晶セルロース、粉末セルロース、セルロース誘導体、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、イノシトール、およびデンプン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
前記希釈剤または充填剤が、約６０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５】
前記希釈剤または充填剤が、約６５重量％〜約７５重量％の量で存在する、請求項４に記載の固形製剤。
【請求項６】
前記希釈剤または充填剤が、約７０重量％〜約８０重量％の量で存在する、請求項４に記載の固形製剤。
【請求項７】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶性セルロースを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８】
前記微結晶セルロースが、約６５重量％〜約８５重量％の量で存在する、請求項７に記載の固形製剤。
【請求項９】
前記微結晶セルロースが、約３０重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項７に記載の固形製剤。
【請求項１０】
前記希釈剤または充填剤が、マンニトールを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１１】
前記賦形剤が、流動促進剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１２】
前記流動促進剤が、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、およびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される、請求項１１に記載の固形製剤。
【請求項１３】
前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、請求項１２に記載の固形製剤。
【請求項１４】
前記流動促進剤が、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１５】
前記賦形剤が、分散剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１６】
前記分散剤が、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、チロキサポール、ポロキサミン、ポロキサマー（ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、キサンタン、糖、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドン、カルボマー、キトサン、セルロース、およびトリエチルセルロース、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の固形製剤。
【請求項１７】
前記分散剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を含む、請求項１６に記載の固形製剤。
【請求項１８】
前記分散剤が、ポロキサマーを含む、請求項１６に記載の固形製剤。
【請求項１９】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１８８である、請求項１６に記載の固形製剤。
【請求項２０】
前記賦形剤が、崩壊剤を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項２１】
前記崩壊剤が、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、セルロースおよびセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、セルロースポラクリリンカリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、甘味料、粘土、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸塩、ゴム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、柑橘類パルプ、およびクロスポビドン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の固形製剤。
【請求項２２】
前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、およびセルロースポラクリリンカリウムからなる群から選択されるセルロース誘導体である、請求項２１に記載の固形製剤。
【請求項２３】
前記セルロース誘導体が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項２２に記載の固形製剤。
【請求項２４】
前記賦形剤が、潤滑剤を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項２５】
前記潤滑剤が、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、鉱油、シリカ、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の固形製剤。
【請求項２６】
前記潤滑剤が、ステアリン酸塩である、請求項２５に記載の固形製剤。
【請求項２７】
前記ステアリン酸塩が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項２６に記載の固形製剤。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の化合物が、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する、請求項２８に記載の固形製剤。
【請求項３０】
錠剤、カプセル、サシェ、粉末剤、顆粒、被覆粒子、被覆錠剤、腸溶性（ｅｎｔｅｒｏｃｏａｔｅｄ）錠剤、腸溶性カプセル、溶融ストリップ、または溶融フィルムとして製剤化される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項３１】
前記固形製剤が、粉末剤である、請求項３０に記載の固形製剤。
【請求項３２】
前記粉末剤が、噴霧乾燥されている、請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３３】
前記粉末剤が、カプセル化されている、請求項３１または請求項３２に記載の固形製剤。
【請求項３４】
前記粉末剤が、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化されている、請求項３３に記載の固形製剤。
【請求項３５】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇのｍｇ剤形として製剤化されている、請求項３４に記載の固形製剤。
【請求項３６】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化されている、請求項３５に記載の固形製剤。
【請求項３７】
固形製剤であって、
式（Ｉ）：
【化２】
2020536895.tif 000183
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤または充填剤と、
流動促進剤と、を含む、固形製剤。
【請求項３８】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースである、請求項３７に記載の固形製剤。
【請求項３９】
前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、請求項３７または３８に記載の固形製剤。
【請求項４０】
粉末剤である、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項４１】
前記粉末剤が、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化されている、請求項４０に記載の固形製剤。
【請求項４２】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている、請求項４１に記載の固形製剤。
【請求項４３】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化されている、請求項４２に記載の固形製剤。
【請求項４４】
固形製剤であって、
約１５重量％〜約３５重量％の量の、式（Ｉ）：
【化３】
2020536895.tif 000184
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
約６５重量％〜約８５重量％の量の希釈剤または充填剤と、
約０．１重量％〜約５重量％の量の流動促進剤と、を含む、固形製剤。
【請求項４５】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースである、請求項４４に記載の固形製剤。
【請求項４６】
前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、請求項４４または４５に記載の固形製剤。
【請求項４７】
粉末剤である、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項４８】
前記粉末剤が、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化されている、請求項４７に記載の固形製剤。
【請求項４９】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている、請求項４８に記載の固形製剤。
【請求項５０】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化されている、請求項４９に記載の固形製剤。
【請求項５１】
固形製剤であって、
式（Ｉ）：
【化４】
2020536895.tif 000185
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤または充填剤と、
分散剤と、
崩壊剤と、
潤滑剤と、を含む、固形製剤。
【請求項５２】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースとマンニトールとを含む、請求項５１に記載の固形製剤。
【請求項５３】
前記分散剤が、ＨＰＭＣ−ＡＳとポロキサマー１８８とを含む、請求項５１または５２に記載の固形製剤。
【請求項５４】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５５】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５６】
噴霧乾燥された分散液である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５７】
固形製剤であって、
式（Ｉ）：
【化５】
2020536895.tif 000186
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
微結晶セルロースと、
マンニトールと、
ＨＰＭＣ−ＡＳと、
ポロキサマー１８８と、
クロスカルメロースナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムと、を含む、固形製剤。
【請求項５８】
前記固形製剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５９】
前記固形製剤が、以下の式
【化６】
2020536895.tif 000187
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態から調製される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６０】
前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項５９に記載の固形製剤。
【請求項６１】
前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項６０に記載の固形製剤。
【請求項６２】
前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項６１に記載の固形製剤。
【請求項６３】
固形製剤であって、
以下の式
【化７】
2020536895.tif 000188
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態（前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする）
またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤もしくは充填剤、結合剤、造粒剤、接着剤、ポリマーおよびコポリマー、崩壊剤、安定剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤もしくは湿潤剤、溶解遅延剤もしくは増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味剤、および甘味料、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、を含む固形製剤。
【請求項６４】
前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項６３に記載の固形製剤。
【請求項６５】
前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項６３に記載の固形製剤。
【請求項６６】
前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項６３に記載の固形製剤。
【請求項６７】
固形製剤であって、
以下の式
【化８】
2020536895.tif 000189
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態（前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする）
またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤または充填剤と、
流動促進剤と、を含む、固形製剤。
【請求項６８】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースである、請求項６７に記載の固形製剤。
【請求項６９】
前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、請求項６７または６８に記載の固形製剤。
【請求項７０】
固形製剤であって、
約１５重量％〜約３５重量％の量の、以下の式
【化９】
2020536895.tif 000190
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態（前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする）
またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
約６５重量％〜約８５重量％の量の希釈剤または充填剤と、
約０．１重量％〜約５重量％の量の流動促進剤と、を含む、固形製剤。
【請求項７１】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースである、請求項７０に記載の固形製剤。
【請求項７２】
前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、請求項７０または７１に記載の固形製剤。
【請求項７３】
固形製剤であって、
以下の式
【化１０】
2020536895.tif 000191
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態（前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする）
またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤または充填剤と、
分散剤と、
崩壊剤と、
潤滑剤と、を含む、固形製剤。
【請求項７４】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースとマンニトールとを含む、請求項７３に記載の固形製剤。
【請求項７５】
前記分散剤が、ＨＰＭＣ−ＡＳとポロキサマー１８８とを含む、請求項７３または７４に記載の固形製剤。
【請求項７６】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７７】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項７３〜７６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７８】
固形製剤であって、
以下の式
【化１１】
2020536895.tif 000192
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態（前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする）
またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
微結晶セルロースと、
マンニトールと、
ＨＰＭＣ−ＡＳと、
ポロキサマー１８８と、
クロスカルメロースナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムと、を含む、固形製剤。
【請求項７９】
前記式（Ｉ）の化合物が、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する、請求項５８〜６９または７３〜７８のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８０】
錠剤、カプセル、サシェ、粉末剤、顆粒、被覆粒子、被覆錠剤、腸内被覆錠剤、腸内被覆カプセル、溶融ストリップ、または溶融フィルムとして製剤化される、請求項５８〜７９のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８１】
前記固形製剤が、粉末剤である、請求項８０に記載の固形製剤。
【請求項８２】
前記粉末剤が、噴霧乾燥されている、請求項８１に記載の固形製剤。
【請求項８３】
前記粉末剤が、カプセル化されている、請求項８１または請求項８２に記載の固形製剤。
【請求項８４】
前記粉末剤が、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化されている、請求項８３に記載の固形製剤。
【請求項８５】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている、請求項８４に記載の固形製剤。
【請求項８６】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化されている、請求項８５に記載の固形製剤。
【請求項８７】
液体製剤であって、
式（Ｉ）
【化１２】
2020536895.tif 000193
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはそれらの薬学的に許容される塩と、
水性配合剤とを、を含む、液体製剤。
【請求項８８】
前記水性配合剤が、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８７に記載の液体製剤。
【請求項８９】
前記配合剤が、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８７に記載の液体製剤。
【請求項９０】
クエン酸、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酢酸塩をさらに含む、請求項８７〜８９のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項９１】
前記式（Ｉ）の化合物が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項９７〜９０のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項９２】
前記式（Ｉ）の化合物が、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項９１に記載の液体製剤。
【請求項９３】
甘味料をさらに含む、請求項８７〜９２のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項９４】
前記甘味料が水性甘味料である、請求項９３に記載の液体製剤。
【請求項９５】
前記水性甘味料と前記水性配合剤とが約１：１（ｖ／ｖ）の比で存在する、請求項９４に記載の液体製剤。
【請求項９６】
前記甘味料が、スクロース、グリセリン、ソルビトール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項９７】
前記甘味料が、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項９８】
前記甘味料が、スクロースを含まない、請求項９７に記載の液体製剤。
【請求項９９】
前記甘味料が、スクロース、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アセスルファム、アスパルテーム、フルクトース、マルチトール、スクラロース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１００】
前記液体製剤が、約４．０〜約４．５のｐＨを有する、請求項８７〜９９のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１０１】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項８７〜１００のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１０２】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１０１に記載の液体製剤。
【請求項１０３】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１０２に記載の液体製剤。
【請求項１０４】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１０３に記載の液体製剤。
【請求項１０５】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１０４に記載の液体製剤。
【請求項１０６】
液体製剤であって、
式（Ｉ）
【化１３】
2020536895.tif 000194
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩と、
水と、
微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせと、を含む、液体製剤。
【請求項１０７】
クエン酸、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酢酸塩をさらに含む、請求項１０６に記載の液体製剤。
【請求項１０８】
前記式（Ｉ）の化合物が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１０６または１０７に記載の液体製剤。
【請求項１０９】
前記式（Ｉ）の化合物が、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１０８に記載の液体製剤。
【請求項１１０】
甘味料をさらに含む、請求項１０６〜１０９のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１１１】
前記甘味料が、水性甘味料である、請求項１１０に記載の液体製剤。
【請求項１１２】
前記水性甘味料と前記水性配合剤とが約１：１（ｖ／ｖ）の比で存在する、請求項１１１に記載の液体製剤。
【請求項１１３】
前記甘味料が、スクロース、グリセリン、ソルビトール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１１４】
前記甘味料が、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１１５】
前記甘味料が、スクロースを含まない、請求項１１４に記載の液体製剤。
【請求項１１６】
前記甘味料が、スクロース、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アセスルファム、アスパルテーム、フルクトース、マルチトール、スクラロース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１１７】
前記液体製剤が、約４．０〜約４．５のｐＨを有する、請求項１０６〜１１６のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１１８】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１０６〜１１７のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１１９】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１１８に記載の液体製剤。
【請求項１２０】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１１９に記載の液体製剤。
【請求項１２１】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１２０に記載の液体製剤。
【請求項１２２】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１２１に記載の液体製剤。
【請求項１２３】
液体製剤であって、
式（Ｉ）
【化１４】
2020536895.tif 000195
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはそれらの薬学的に許容される塩と、
水性甘味料と、を含む、液体製剤。
【請求項１２４】
前記水性甘味料が、スクロース、グリセリン、ソルビトール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２３に記載の液体製剤。
【請求項１２５】
前記水性甘味料が、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２３に記載の液体製剤。
【請求項１２６】
前記水性甘味料がスクロースを含まない、請求項１２５に記載の液体製剤。
【請求項１２７】
前記水性甘味料が、スクロース、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アセスルファム、アスパルテーム、フルクトース、マルチトール、スクラロース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２３に記載の液体製剤。
【請求項１２８】
配合剤をさらに含む、請求項１２３〜１２７のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１２９】
前記液体製剤が、約４．０〜約４．５のｐＨを有する、請求項１２３〜１２８のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１３０】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１２３〜１２９のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１３１】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１３０に記載の液体製剤。
【請求項１３２】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１３１に記載の液体製剤。
【請求項１３３】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１３２に記載の液体製剤。
【請求項１３４】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１３３に記載の液体製剤。
【請求項１３５】
液体製剤であって、
式（Ｉ）
【化１５】
2020536895.tif 000196
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩と、
水と、
スクロース、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アセスルファム、アスパルテーム、フルクトース、マルチトール、スクラロース、またはそれらの組み合わせと、を含む、液体製剤。
【請求項１３６】
配合剤をさらに含む、請求項１３５に記載の液体製剤。
【請求項１３７】
前記液体製剤が、約４．０〜約４．５のｐＨを有する、請求項１３５または１３６に記載の液体製剤。
【請求項１３８】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１３５〜１３７のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項１３９】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１３８に記載の液体製剤。
【請求項１４０】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１３９に記載の液体製剤。
【請求項１４１】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４０に記載の液体製剤。
【請求項１４２】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４１に記載の液体製剤。
【請求項１４３】
液体製剤の調製方法であって、
式（Ｉ）
【化１６】
2020536895.tif 000197
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、水性配合剤と、を混合することを含む、方法。
【請求項１４４】
前記水性配合剤が、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
液体製剤の調製方法であって、
式（Ｉ）
【化１７】
2020536895.tif 000198
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、水性甘味料と、を混合することを含む、方法。
【請求項１５１】
前記水性甘味料が、スクロース、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アセスルファム、アスパルテーム、フルクトース、マルチトール、スクラロース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１５０または１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
液体製剤であって、
式（Ｉ）
【化１８】
2020536895.tif 000199
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、水性配合剤と、を混合することを含む、方法によって調製される、液体製剤。
【請求項１５８】
前記水性配合剤が、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１５７に記載の液体製剤。
【請求項１５９】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１５７または１５８に記載の液体製剤。
【請求項１６０】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１５９に記載の液体製剤。
【請求項１６１】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１６０に記載の液体製剤。
【請求項１６２】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１６１に記載の液体製剤。
【請求項１６３】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１６２に記載の液体製剤。
【請求項１６４】
液体製剤であって、
式（Ｉ）
【化１９】
2020536895.tif 000200
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、水性甘味料と、を混合することを含む、方法によって調製される、液体製剤。
【請求項１６５】
前記水性甘味料が、スクロース、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アセスルファム、アスパルテーム、フルクトース、マルチトール、スクラロース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１６４に記載の液体製剤。
【請求項１６６】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１６４または１６５に記載の液体製剤。
【請求項１６７】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、形態１、形態２、形態７、形態８、またはそれらの組み合わせである、請求項１６６に記載の液体製剤。
【請求項１６８】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１６７に記載の液体製剤。
【請求項１６９】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１６８に記載の液体製剤。
【請求項１７０】
前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１６９に記載の液体製剤。
【請求項１７１】
治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、
（ａ）嚥下障害のある治療を必要とする患者を特定することと、
（ｂ）請求項８７〜１４２のいずれか１項に記載の液体製剤の治療有効量を前記患者に投与することと、を含む、方法。
【請求項１７２】
前記患者が、小児患者である、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、
（ａ）嚥下障害のある治療を必要とする患者を特定することと、
（ｂ）前記がんがＲＥＴ関連のがんかどうかを判定することと、
（ｃ）前記がんがＲＥＴ関連のがんであると判定された場合、請求項８７〜１４２のいずれか１項に記載の液体製剤の治療有効量を前記患者に投与することと、を含む、方法。
【請求項１７４】
前記患者が、小児患者である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
治療を必要とする小児患者のがんを治療する方法であって、請求項８７〜１４２のいずれか１項に記載の液体製剤の治療有効量を前記小児患者に投与することを含む方法。
【請求項１７６】
前記小児患者が、乳児、幼児、または青年である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
治療を必要とする小児患者においてがんを治療する方法であって、
（ａ）前記がんがＲＥＴ関連のがんかどうかを判定することと、
（ｂ）前記がんがＲＥＴ関連のがんであると判定された場合、請求項８７〜１４２のいずれか１項に記載の液体製剤の治療有効量を前記小児患者に投与することと、を含む、方法。
【請求項１７８】
前記小児患者が、乳児、幼児、または青年である、請求項１７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／５７０，６０１号の優先権を主張し、その内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020536895.tif 000002
その薬学的に許容される塩、非晶形、および多形形態を含む固形製剤が提供される。さらに、それを使用する方法が提供される。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020536895.tif 000003
、
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、その多形体および薬学的に許容される塩は、トランスフェクション中に再編成（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す。式（Ｉ）の化合物は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療できる疾患の治療および予防に使用できる。式（Ｉ）の化合物を含む製剤、例えば固形製剤に対する必要性が存在する。そのような製剤は本明細書で提供される。
【０００４】
本明細書では、式（Ｉ）
【化３】
2020536895.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態を含む固形製剤が提供される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、式（Ｉ）
【化４】
2020536895.tif 000005
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、希釈剤もしくは充填剤、結合剤、造粒剤、接着剤、ポリマーおよびコポリマー、崩壊剤、安定剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤もしくは湿潤剤、溶解遅延剤もしくは増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味剤、および甘味料、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、を含む。
【０００６】
固形製剤のいくつかの実施形態では、賦形剤は希釈剤または充填剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、デキストロース、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、グルコースもしくは他の単糖類、デキストリンもしくは他の多糖類、微結晶セルロース、粉末セルロース、セルロース誘導体、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、イノシトール、およびデンプン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、約６０重量％〜約９０重量％の量で存在する。
【０００７】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、約６５重量％〜約８５重量％の量で存在する。
【０００８】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤はマンニトールを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、およびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【０００９】
固形製剤のいくつかの実施形態では、賦形剤は分散剤を含む。いくつかの実施形態では、分散剤が、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、チロキサポール、ポロキサミン、ポロキサマー（ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、キサンタン、糖、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドン、カルボマー、キトサン、セルロース、およびトリエチルセルロース、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、分散剤はポロキサマーを含む。いくつかの実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー１８８である。
【００１０】
固形製剤のいくつかの実施形態では、賦形剤は崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、セルロースおよびセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、セルロースポラクリリンカリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、甘味料、粘土、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸塩、ゴム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、柑橘類パルプ、クロスポビドン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、およびセルロースポラクリリンカリウムからなる群から選択されるセルロース誘導体である。いくつかの実施形態では、セルロース誘導体はクロスカルメロースナトリウムである。
【００１１】
固形製剤のいくつかの実施形態では、賦形剤は潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、鉱油、シリカ、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸塩である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸塩はステアリン酸マグネシウムである。
【００１２】
固形製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約０．５重量％〜約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、錠剤、カプセル、サシェ、粉末剤、顆粒、被覆粒子、被覆錠剤、腸溶性（ｅｎｔｅｒｏｃｏａｔｅｄ）錠剤、腸溶性カプセル、溶融ストリップ、または溶融フィルムとして製剤化される。いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、粉末剤はカプセル化されている。いくつかの実施形態では、粉末剤は硬ゼラチンカプセル中にカプセル化されている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている。いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化される。
【００１５】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化５】
2020536895.tif 000006
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、希釈剤または充填剤と、流動促進剤と、を含む、固形製剤が提供される。
【００１６】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースである。
【００１７】
固形製剤のいくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤は硬ゼラチンカプセル中にカプセル化されている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている。いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化される。
【００２０】
本明細書では、約１５重量％〜約２５重量％の式（Ｉ）：
【化６】
2020536895.tif 000007
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、約７５重量％〜約８５重量％の希釈剤または充填剤と、約０．１重量％〜約５重量％の流動促進剤と、を含む、固形製剤が提供される。
【００２１】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースである。
【００２２】
固形製剤のいくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤は硬ゼラチンカプセル中にカプセル化されている。
【００２４】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている。いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化される。
【００２５】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化７】
2020536895.tif 000008
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、希釈剤または充填剤と、分散剤と、崩壊剤と、潤滑剤と、を含む、固形製剤が提供される。
【００２６】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、微結晶性セルロースおよびマンニトールを含む。
【００２７】
固形製剤のいくつかの実施形態では、分散剤はＨＰＭＣ−ＡＳおよびポロキサマー１８８を含む。
【００２８】
固形製剤のいくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００２９】
固形製剤のいくつかの実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、固形製剤は噴霧乾燥分散液である。
【００３１】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化８】
2020536895.tif 000009
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、微結晶性セルロースと、マンニトールと、ＨＰＭＣ−ＡＳと、ポロキサマー１８８と、クロスカルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む固形製剤が提供される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態から調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、式
【化９】
2020536895.tif 000010
を有する。
【００３３】
固形製剤のいくつかの実施形態では、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００３４】
固形製剤のいくつかの実施形態では、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００３５】
固形製剤のいくつかの実施形態では、結晶形態は形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００３６】
本明細書では、以下の式
【化１０】
2020536895.tif 000011
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、結晶形態と、
希釈剤もしくは充填剤、結合剤、造粒剤、接着剤、ポリマーおよびコポリマー、崩壊剤、安定剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤もしくは湿潤剤、溶解遅延剤もしくは増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味剤、および甘味料、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、を含む固形製剤が提供される。
【００３７】
固形製剤のいくつかの実施形態では、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００３８】
固形製剤のいくつかの実施形態では、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００３９】
固形製剤のいくつかの実施形態では、結晶形態は形態１であり、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００４０】
本明細書では、以下の式
【化１１】
2020536895.tif 000012
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする結晶形態と、希釈剤または充填剤と、流動促進剤と、を含む、固形製剤が提供される。
【００４１】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースである。
【００４２】
固形製剤のいくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である。
【００４３】
本明細書では、約１５重量％〜約２５重量％の量の以下の式
【化１２】
2020536895.tif 000013
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、結晶形態と、
約７５重量％〜約８５重量％の量の希釈剤または充填剤と、約０．１重量％〜約５重量％の量の流動促進剤とを含む固形製剤が提供される。
【００４４】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースである。
【００４５】
固形製剤のいくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である。
【００４６】
本明細書では、以下の式
【化１３】
2020536895.tif 000014
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、結晶形態と、
希釈剤または充填剤と、分散剤と、崩壊剤と、潤滑剤と、を含む固形製剤が提供される。
【００４７】
固形製剤のいくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、微結晶性セルロースおよびマンニトールを含む。
【００４８】
固形製剤のいくつかの実施形態では、分散剤はＨＰＭＣ−ＡＳおよびポロキサマー１８８を含む。
【００４９】
固形製剤のいくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００５０】
固形製剤のいくつかの実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５１】
本明細書では、以下の式
【化１４】
2020536895.tif 000015
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、結晶形態と、微結晶性セルロースと、マンニトールと、ＨＰＭＣ−ＡＳと、ポロキサマー１８８と、クロスカルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む固形製剤が提供される。
【００５２】
本明細書で提供される固形製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約５重量％〜約３５重量％の量で存在する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、錠剤、カプセル、サシェ、粉末剤、顆粒、被覆粒子、被覆錠剤、腸溶性錠剤、腸溶性カプセル、溶融ストリップ、または溶融フィルムとして製剤化される。いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、粉末剤はカプセル化されている。いくつかの実施形態では、粉末剤は硬ゼラチンカプセル中にカプセル化されている。
【００５４】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている。いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化される。
【００５５】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されている。当該技術分野で知られている他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【００５６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１Ａ−１Ｆ】式（Ｉ）の化合物の多形形態１のスキャンである。図１Ａは、完全に乾燥した形態１のＸ線粉末回折スキャンである。図１Ｂは、形態１の示差走査熱量測定スキャンである。図１Ｃは、形態１の熱重量／示差熱分析スキャンである。図１Ｄは、形態１の重量蒸気吸着等温線である。図１Ｅは、形態１の動的重量蒸気吸着スキャンである。図１Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２Ａ−２Ｅ】式（Ｉ）の化合物の多形形態２のスキャンである。図２Ａは、形態２（小規模スラリー、大規模スラリー、完全乾燥）のＸ線粉末回折スキャンを示す。図２Ｂは、形態２の示差走査熱量測定スキャンである。図２Ｃは、形態２の熱重量／示差熱分析スキャンである。図２Ｄは、形態２の重量蒸気吸着等温線である。図２Ｅは、形態２の動的重量蒸気吸着スキャンである。
【図３Ａ−３Ｆ】、式（Ｉ）の化合物の多形形態７のスキャンである。図３Ａは、形態７（小規模スラリー、大規模スラリー、完全乾燥）のＸ線粉末回折スキャンを示す。図３Ｂは、形態７の示差走査熱量測定スキャンである。図３Ｃは、形態７の熱重量／示差熱分析スキャンである。図３Ｄは、形態７の重量蒸気吸着等温線である。図３Ｅは、形態７の動的重量蒸気吸着スキャンである。図３Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４Ａ−４Ｆ】式（Ｉ）の化合物の多形形態８のスキャンである。図４Ａは、形態８（小規模スラリー、大規模スラリー、完全乾燥）のＸ線粉末回折スキャンを示す。図４Ｂは、形態８の示差走査熱量測定スキャンである。図４Ｃは、形態８の熱重量／示差熱分析スキャンである。図４Ｄは、形態８の重量蒸気吸着等温線である。図４Ｅは、形態８の動的重量蒸気吸着スキャンである。図４Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５Ａ−５Ｆ】式（Ｉ）の化合物のリン酸塩のスキャンである。図５Ａは、完全に乾燥したリン酸塩のＸ線粉末回折スキャンである。図５Ｂは、リン酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。図５Ｃは、リン酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。図５Ｄは、リン酸塩の重量蒸気吸着等温線である。図５Ｅは、リン酸塩の動的重量蒸気吸着スキャンである。図５Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６Ａ−６Ｂ】塩酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図６Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図６Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図７Ａ−７Ｂ】硫酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図７Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図７Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図８Ａ−８Ｂ】ｐ−トルエンスルホン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図８Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図８Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図９Ａ−９Ｂ】メタンスルホン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図９Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図９Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１０Ａ−１０Ｂ】ナフタレン−２−スルホン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１０Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１０Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１１Ａ−１１Ｂ】ベンゼンスルホン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１１Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１１Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１２Ａ−１２Ｂ】シュウ酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１２Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１２Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１３Ａ−１３Ｂ】２−ヒドロキシエタンスルホン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１３Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１３Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１４Ａ−１４Ｂ】Ｌ−アスパラギン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１４Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１４Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１５Ａ−１５Ｂ】マレイン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１５Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１５Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１６Ａ−１６Ｂ】リン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１６Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１６Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１７Ａ−１７Ｂ】エタンスルホン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１７Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１７Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１８Ａ−１８Ｂ】Ｌ−グルタミン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１８Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１８Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図１９Ａ−１９Ｂ】Ｌ−酒石酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図１９Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図１９Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２０Ａ−２０Ｂ】フマル酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２０Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２０Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２１Ａ−２１Ｂ】クエン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２１Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２１Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２２Ａ−２２Ｂ】Ｄ−グルクロン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２２Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２２Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２３Ａ−２３Ｂ】Ｌ−リンゴ酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２３Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２３Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２４Ａ−２４Ｂ】馬尿酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２４Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２４Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２５Ａ−２５Ｂ】Ｄ−グルコン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２５Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２５Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２６Ａ−２６Ｂ】Ｌ−乳酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２６Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２６Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２７Ａ−２７Ｂ】Ｌ−アスコルビン酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２７Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２７Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２８Ａ−２８Ｂ】安息香酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２８Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２８Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図２９Ａ−２９Ｂ】コハク酸による式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングからの粉末Ｘ線回折スキャンである。図２９Ａは、試料を室温と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間にわたってサイクルした後（サイクル後）に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す。図２９Ｂは、４０℃、相対湿度７５％のオーブンで試料を一晩保存した後に試験した各溶媒中の式（Ｉ）の化合物のスキャンを示す（安定性後）。
【図３０】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物の硫酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３１】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物のトシレート塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３２】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物のナフタレン−２−スルホン酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３３】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩（１，４−ジオキサン／１０％水）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３４】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩（蒸発）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３５】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩（アセトン／１０％水）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３６】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物のリン酸塩（ＩＰＡ／１０％水）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３７】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３８】一次塩スクリーニングで同定された式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図３９】形態Ｉの溶媒溶解度スクリーニングで試験された溶媒から観察された固体の粉末Ｘ線回折スキャンを示す。
【図４０Ａ−４０Ｄ】様々な溶媒での温度サイクル実験ならびに４０℃および７５％ＲＨで一晩の保存後の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折スキャンを示す。
【図４１】様々な溶媒を用いた蒸発実験後の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折スキャンを示す。
【図４２】様々な溶媒を使用した急冷実験後の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折スキャンを示す。
【図４３】様々な溶媒を使用した貧溶媒実験後の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折スキャンを示す。
【図４４Ａ−４４Ｆ】式（Ｉ）の化合物のスキャンである。図４４Ａは、式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折スキャンである。図４４Ｂは、式（Ｉ）の化合物の示差走査熱量測定スキャンである。図４４Ｃは、式（Ｉ）の化合物の熱重量／示差熱分析スキャンである。図４４Ｄは、式（Ｉ）の化合物の動的蒸気吸着等温線である。図４４Ｅは、式（Ｉ）の化合物の動的蒸気吸着スキャンである。図４４Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
定義
本明細書で使用されるとき、「多形体」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果として異なる物理的特性を有する同じ化合物の結晶を指す。単一の化合物の異なる多形体は、互いに１つ以上の異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および／または生物学的特性を有している。多形体によって示される物理的特性の違いは、貯蔵安定性、圧縮性、密度（組成物および生成品の製造において重要）、溶解速度（バイオアベイラビリティを決定する重要な因子）、溶解性、融点、化学的安定性、物理的安定性、粉末流動性、水分吸着、圧縮、および粒子形態などの医薬品のパラメーターに影響し得る。安定性の違いは、化学反応性（例えば、ある多形体で構成される場合よりも別の多形体で構成されるとき、剤形がより急速に変色するような異なった酸化）または機械的変化（例えば、速度論的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するときの保管時の結晶の変化）、あるいはその両方（例えば、１つの多形体は他よりも吸湿性が高い）の変化に起因する可能性がある。溶解度／分解度の違いの結果として、いくつかの転移が効力や毒性に影響する。さらに、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得、例えば、１つの多形体が溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物を濾過および洗浄して含まないようにするのが難しい場合がある（すなわち、粒子の形状とサイズ分布は、他方の多形体と比較して、一方の多形体の間で異なるかもしれない）。本明細書で使用されるとき、「多形体」は、化合物の非晶形を含まない。本明細書で使用されるとき、「非晶質」とは、化合物の固体状態形態または化合物の可溶化形態であり得る化合物の非結晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、分子または外部平面の規則的な繰り返し配列がない化合物（例えば、化合物の固体形態）を指す。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「無水」という用語は、１重量％以下の水を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。例えば、で０．５重量％以下、０．２５重量％以下、または０．１重量％以下の水である。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、結晶格子が１つ以上の結晶化溶媒を含む、化合物の多形形態などの式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。
【００６１】
「水和物」または「水和多形形態」という用語は、結晶格子が水を含む化合物の多形形態などの式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。特に明記しない限り、本明細書で使用するとき、「水和物」という用語は「化学量論的水和物」を指す。化学量論的水和物は、結晶格子の不可欠な部分として水分子を含み、水分子の除去は結晶ネットワークの不安定性を引き起こす。対照的に、非化学量論的水和物は水を含むが、水分含有量の変化は結晶構造に大きな変化を引き起こさない。非化学量論的水和物の乾燥中、結晶ネットワークを著しく乱すことなくかなりの割合の水を除去でき、その後、結晶は再水和して最初の非化学量論的水和結晶形をもたらすことができる。化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水と再水和は相転移を伴わないため、非化学量論的水和物の全ての水和状態は同じ結晶形を表す。
【００６２】
「純度」は、式（Ｉ）の化合物の多形体を含む組成物に関して使用されるとき、言及される組成物中の、式（Ｉ）の化合物の別の多形形態または非晶形に対する１つの特定の多形形態のパーセンテージを指す。例えば、９０％の純度を有する多形形態１を含む組成物は、形態１の９０重量部と、式（Ｉ）の化合物の他の多形体および／または非晶形の１０重量部と、を含む。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、化合物または組成物が顕著な量の他の成分を含まない場合、化合物または組成物は１つ以上のそのような他の成分を「実質的に含まない」。例えば、組成物は、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満の他の成分を含むことができる。そのような成分には、出発物質、残留溶媒、または本明細書で提供される化合物および組成物の調製および／または単離から生じる可能性がある他の不純物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される多形形態は、他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の特定の多形体は、特定の多形体が存在する式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５重量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の特定の多形体は、特定の多形体が存在する式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、または約９９．５重量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない」。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の特定の多形体は、水の量が多形体の約２重量％、約１重量％、または約０．５重量％以下を構成する場合、水を「実質的に含まない」。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、式（Ｉ）の化合物の多形形態に関して使用されるとき、化合物の重量に基づいて、化合物の９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、および９９％ならびに約１００％に等しいものをも含む、９０％超を含む、９０％を超える純度を有する化合物の多形形態の試料を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態（複数可）、および／または反応不純物および／またはその調製から生じる処理不純物を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物の多形形態は、当該技術分野で現時点で既知であり、かつ一般に受け入れられている手段によって測定されるとき、式（Ｉ）の化合物の多形形態の純度が９０％を超え、残りの１０％未満の材料が式（Ｉ）の化合物の他の形態（複数可）および／または反応不純物および／または処理不純物を含む、という点で、実質的に純粋であるとみなされ得る。反応不純物および／または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、または赤外分光法などの当該技術分野で既知の分析技術によって判定され得る。
【００６５】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書の定量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙されている。範囲が列挙されるとき、範囲は、その列挙された上限および加減に限定されず、むしろ、約量Ｘ〜約量Ｙまでの全範囲、またはその中の任意の範囲を含む。
【００６６】
「室温」または「ＲＴ」とは、一般的な実験室の周囲温度を指し、通常は約２５℃である。
【００６７】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、組成物を所望の形態に製剤化するのに必要な任意の材料を指す。例えば、好適な賦形剤には、希釈剤または充填剤、結合剤または造粒剤または接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、分散剤または湿潤剤、溶解遅延剤または促進剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味料、および甘味料が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、生物学的でもその他の望ましくないものでもないありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な材料のためのそのような媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療用の製剤におけるその使用が意図されている。補助的な活性剤もまた、製剤中に組み入れることができる。さらに、当該技術分野で一般的に使用されているような様々な賦形剤を含めることができる。これらおよび他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪに記載されている。医薬組成物中に様々な成分を含めることについての考察が、例えばＧｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．）（２０１０）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈ものを明確に指示しない限り、複数の指示対象を包む。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、範囲および量は、「約」特定の値または範囲として表現され得る。約には正確な量も含まれる。したがって、「約５グラム」は「約５グラム」と「５グラム」をも意味する。また、本明細書で表現される範囲は、その範囲内の整数およびその分数を含むことが理解される。例えば、５〜２０グラムの範囲には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０グラムなどの整数値、ならびに５．２５、６．５、８．７５、および１１．９５グラムを含むがこれらに限定されない範囲内の分数が含まれる。ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧ、またはＤＴＡに対する値に先行する「約」という用語は、摂氏温度として報告され、±５℃の許容変動がある。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、「必要に応じた」または「必要に応じて」は、引き続いて記載された事象または状況が起きるかまたは起きないこと、ならびに記載が、当該事象または状況が起こる場合の例およびそれが起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて触媒を含む」反応混合物は、反応混合物が触媒を含むか、または触媒を含まないことを意味する。
【００７２】
明確さのために別個の実施形態と関連して記載される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得る。逆に、簡潔さのために単一の実施形態と関連して記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的な組み合わせとして提供され得る。
【００７３】
本明細書に記載の態様に関する実施形態の全ての組み合わせは、あたかもあらゆる組み合わせが可能な態様を包含する限り、あたかもそれぞれの組み合わせが個別に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、本明細書に記載の態様に含まれる実施形態の全ての部分的組合せ、および本明細書に記載の他の全ての態様に含まれる実施形態の全ての部分的組合せも、あたかも全ての実施形態のありとあらゆる部分的組合せが、本明細書に明示的に列挙されているかのように、本発明によって具体的に包含される。
【００７４】
固形製剤
本開示は、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態の固形製剤、およびがんを含む増殖性疾患などの疾患の治療のための製剤の使用に関する。
【００７５】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化１５】
2020536895.tif 000016
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態と、１つ以上の賦形剤と、を含む、固形製剤が提供される。いくつかの実施形態では、製剤は粉末ブレンドである。いくつかの実施形態では、粉末ブレンドはカプセル化される。いくつかの実施形態では、粉末ブレンドはゼラチンカプセルにカプセル化されている。いくつかの実施形態では、製剤は噴霧乾燥分散液である。
【００７６】
本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られ、理解されている方法を使用して調製することができる。例えば、本明細書で提供および記載されるような合成方法である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態は、約０．５重量％〜約５０重量％の量、例えば、１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、約２５重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約３５重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約４５重量％、または約４５重量％〜約５０重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態は、約０．５重量％、１重量％、５重量％、６．７重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、または約５０重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態は、約６．７重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態は、約２０重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態は、約３０重量％の量で固形製剤中に存在する。
【００７８】
本明細書で提供される固形製剤は、１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤は、希釈剤もしくは充填剤、結合剤、造粒剤、接着剤、ポリマーおよびコポリマー、崩壊剤、安定剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤もしくは湿潤剤、溶解遅延剤もしくは増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味剤、および甘味料からなる群から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される固形製剤は、１つ以上の希釈剤または充填剤を含む。本明細書で使用されるとき、「希釈剤」および「充填剤」という用語は互換可能に使用され、固体剤形の調製において所望のバルク、流動特性、および圧縮特性を作り出す充填剤として使用される不活性物質を意味することを意図する。そのような化合物には、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、デキストロース、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、グルコースまたは他の単糖類、デキストリンまたは他の多糖類、微結晶セルロース、粉末セルロース、セルロース誘導体、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、イノシトール、およびデンプン、ならびに当業者に知られている他の材料が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤はマンニトールである。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、希釈剤もしくは充填剤またはそれらの組み合わせは、約１重量％〜約９９重量％の量、例えば、約１重量％〜約９０重量％、約１重量％〜約８０重量％、約１重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約９９重量％、約５重量％〜約９０重量％、約５重量％〜約８０重量％、約５重量％〜約７０重量％、約５重量％〜約６０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約９９重量％、約１０重量％〜約９０重量％、約１０重量％〜約８０重量％、約１０重量％〜約７０重量％、約１０重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約９９重量％、約２０重量％〜約９０重量％、約２０重量％〜約８０重量％、約２０重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約９９重量％、約３０重量％〜約９０重量％、約３０重量％〜約８０重量％、約３０重量％〜約７０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約９９重量％、約４０重量％〜約９０重量％、約４０重量％〜約８０重量％、約４０重量％〜約７０重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約９９重量％、約５０重量％〜約９０重量％、約５０重量％〜約８０重量％、約５０重量％〜約７０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約９９重量％、約６０重量％〜約９０重量％、約６０重量％〜約８０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約６５重量％〜約９９重量％、約６５重量％〜約９０重量％、約６５重量％〜約８５重量％、約６５重量％〜約８０重量％、約６５重量％〜約７５重量％、約６５重量％〜約７０重量％、約７０重量％〜約９９重量％、約７０重量％〜約９０重量％、約７０重量％〜約８０重量％、約８０重量％〜約９９重量％、約８０重量％〜約９０重量％、または約９０重量％〜約９９重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤またはそれらの組み合わせは、約１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、６９重量％、７０重量％、７９重量％、８０重量％、９０重量％、または約９９重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤またはそれらの組み合わせは、約６９重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤またはそれらの組み合わせは、約７２重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤またはそれらの組み合わせは、約７９重量％の量で固形製剤中に存在する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、固形製剤は１つ以上の崩壊剤を含む。本明細書で使用されるとき、「崩壊剤」という用語は、より容易に分散または溶解するより小さな粒子への固体塊の破壊を促進するために、固体剤形で使用される化合物を意味することを意図する。例示的な崩壊剤には、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、タピオカスターチ、それらのアルファ化および修飾デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸ナトリウムデンプン）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプンなどのデンプン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、セルロースおよびセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、セルロースポラクリリンカリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、甘味料、粘土、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸塩、ゴム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、柑橘類パルプ、クロスポビドン、および当業者に既知の他の材料が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、崩壊剤はセルロース誘導体である。いくつかの実施形態では、セルロース誘導体はクロスカルメロースナトリウムである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１つ以上の潤滑剤または潤滑剤を含む。本明細書で使用されるとき、「潤滑剤」または「潤滑剤」は、圧縮中の摩擦を低減するために固体投与製剤で使用される材料を意味する。例示的な潤滑剤には、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのステアリン酸塩、タルク、鉱油、シリカ、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸塩である。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約１重量％、または約０．１重量％〜約０．５重量％の量で潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、固形製剤は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、または約１重量％の量で潤滑剤を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１つ以上の流動促進剤を含む。本明細書で使用されるとき、「流動促進剤」という用語は、固体塊の流動性を促進するために固体投与製剤で使用される薬剤を意味することを意図する。そのような化合物には、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、シリコンヒドロゲル、および当業者に既知の他の材料が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約１重量％、または約０．１重量％〜約０．５重量％の量で流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、固形製剤は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、または約１重量％の量で流動促進剤を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１つ以上の分散剤を含む。分散剤の例には、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られる）、および炭水化物ベースの分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール重合体（チロキサポールとしても知られる）、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７を含むポロキサミンおよびポロキサマー（ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーとも呼ばれる）、または酸化エチレンと酸化プロピレンの他のブロック共重合体、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば分子量約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００のポリエチレングリコール、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどのゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖、セルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、アルギン酸塩、キトサン、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。セルロースやトリエチルセルロースなどの可塑剤も分散剤として使用できる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、分散剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）である。いくつかの実施形態では、分散剤はポロキサマーである。いくつかの実施形態では、分散剤は約８４００の平均分子量および約５０〜５４℃の融点を有するポロキサマー１８８である。いくつかの実施形態では、分散剤は、ＨＰＭＣ−ＡＳとポロキサマー１８８の組み合わせである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約１重量％、または約０．１重量％〜約０．５重量％の量で１つ以上の分散剤を含む。いくつかの実施形態では、固形製剤は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、または約１重量％の量で１つ以上の分散剤を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、界面活性剤が固形製剤に含まれる。界面活性剤には、医薬剤形での使用に好適な非イオン性とイオン性（陽イオン性、陰イオン性、および双性イオン性）界面活性剤の両方が含まれる。これらには、例えば、ポリエトキシル化脂肪酸およびそれらの誘導体、例えば、ポリエチレングリコール４００ジステアレート、ポリエチレングリコール−２０ジオレエート、ポリエチレングリコール４−１５０モノジラウレート、およびポリエチレングリコール−２０グリセリルステアレート；アルコール−油エステル交換生成物、例えば、ポリエチレングリコール−６コーン油；ポリグリセリン化脂肪酸、例えばポリグリセリル−６ペンタオレエート；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート；モノおよびジグリセリド、例えば、リシノール酸グリセリル；ステロールおよびステロール誘導体；ソルビタン脂肪酸エステルおよびその誘導体、例えば、ポリエチレングリコール−２０ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノラウレート；ポリエチレングリコールアルキルエーテルまたはフェノール、例えば、ポリエチレングリコール−２０セチルエーテルおよびポリエチレングリコール−１０−１００ノニルフェノール；糖エステル、例えば、スクロースモノパルミテート；ポロキサマーとして知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；イオン性界面活性剤、例えば、カプロン酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、大豆レシチン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スルホコハク酸オクチル二ナトリウム、およびパルミトイルカルニチンが含まれる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、固形製剤は結合剤を含む。結合剤の好適な例には、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼラチン、糖類（グルコース、スクロース、デキストロースおよびラクトースを含む）、糖蜜、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサポール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ビーガム、カラマツアラボラクタン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、水、アルコール、ワックス、ＰＶＰ  Ｋ９０などのポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化１６】
2020536895.tif 000017
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、希釈剤または充填剤と、流動促進剤と、を含む、固形製剤が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５重量％〜約３５重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約２０重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約３０重量％の量で固形製剤中に存在する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースを含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカを含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤はカプセル化されている。いくつかの実施形態では、粉末剤はゼラチンカプセル中にカプセル化されている。いくつかの実施形態では、ゼラチンカプセルは硬ゼラチンカプセルである。
【００９５】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化１７】
2020536895.tif 000018
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、希釈剤または充填剤と、流動促進剤と、を含む、固形製剤が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５重量％〜約３５重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約２０重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、固形製剤中に約７０重量％〜約９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、固形製剤中に約７９％の量で存在する。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０．５重量％〜約１．５重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、固形製剤中に約１％の量で存在する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースを含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤はカプセル化されている。いくつかの実施形態では、粉末剤はゼラチンカプセル中にカプセル化されている。いくつかの実施形態では、ゼラチンカプセルは硬ゼラチンカプセルである。
【００９９】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化１８】
2020536895.tif 000019
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、希釈剤または充填剤と、流動促進剤と、を含む、固形製剤が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５重量％〜約３５重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約３０重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、固形製剤中に約６０重量％〜約９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は、固形製剤中に約６９％の量で存在する。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０．５重量％〜約１．５重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、固形製剤中に約１％の量で存在する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースを含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、流動促進剤はヒュームドシリカを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤はカプセル化されている。いくつかの実施形態では、粉末剤はゼラチンカプセル中にカプセル化されている。いくつかの実施形態では、ゼラチンカプセルは硬ゼラチンカプセルである。
【０１０３】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化１９】
2020536895.tif 000020
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、希釈剤または充填剤と、分散剤と、崩壊剤と、結合剤と、を含む、固形製剤が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５重量％〜約３５重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５重量％〜約１５重量％の量で固形製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約６．７重量％の量で固形製剤中に存在する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、希釈剤または充填剤は微結晶セルロースおよびマンニトールを含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、分散剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）およびポロキサマーを含む。いくつかの実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー１８８である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、崩壊剤にはセルロース誘導体が含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤にはクロスカルメロースナトリウムが含まれる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、結合剤にはステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、固形製剤は噴霧乾燥分散液である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態と、１つ以上の賦形剤と、を含む固形製剤は、錠剤、カプセル、サシェ、粉末剤、顆粒、被覆粒子、被覆錠剤、腸溶性錠剤、腸溶性カプセル、溶融ストリップ、および溶融フィルムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤である。いくつかの実施形態では、粉末剤は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、粉末剤はカプセル化されている。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠、およびカプセルは、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の医薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。均質であるとしてこれらのバルクブレンド組成物を指すとき、式（Ｉ）の化合物の粒子が組成物全体にわたって均等に分散し、組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセル等の同等に効果的な単位剤形へと容易に分割することができるようになる。個々の単位投与量には、経口摂取または希釈剤との接触により崩壊するフィルムコーティングも含まれてもよい。これらの製剤は、従来の薬理学的技術によって製造することができる。従来の薬理学的技術には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合の方法のうちの１つまたは組み合わせが含まれる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、打錠、押出などが含まれる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態と、１つ以上の賦形剤と、を含む固形製剤は粉末剤である。粉末剤を製造する方法は、当業者に周知である。粉末剤を生成するための例示的なプロセスには、噴霧乾燥、凍結乾燥、蒸発、凍結乾燥、または吸収めっきが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、粉末剤を形成する方法には噴霧乾燥が含まれる。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、一般にＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐｐ．２０−５７（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に記載されている。噴霧乾燥プロセスと装置の詳細については、Ｍａｒｓｈａｌｌ（１９５４）“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，”Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．５０：Ｓｅｒｉｅｓ  ２  ａｎｄ  Ｍａｓｔｅｒｓ，“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５）で総説されている。噴霧乾燥の方法は周知である（例えば、米国特許第５，４３０，０２１号および同第６，５３４，０８５号ならびに米国公開第２００７／０１８４１１７号を参照されたい）。一般的に、噴霧乾燥は、加熱された液体を高温のガスに通して乾燥させるために使用される。１つ以上のスプレーノズルを使用して、冷却塔またはチャンバー内の液体を霧化する。材料が霧化（噴霧）されるとき、表面張力により均一な球形粒子が形成され、冷却チャンバーを通過して硬い無傷の球体に硬化する。噴霧乾燥粒子は、約０．５ミクロン〜約１００ミクロンの間であり得、典型的には約１０ミクロン未満、典型的には約５ミクロン未満、典型的には約１ミクロン未満である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固形製剤は、錠剤（懸濁錠剤、速溶性錠剤、咬合崩壊錠剤、急速崩壊錠剤、発泡錠、またはカプレットを含む）、錠剤、粉末剤（滅菌包装粉末剤、分注可能粉末剤、または発泡性粉末剤を含む）、カプセル（軟カプセルまたは硬カプセルの両方、例えば動物由来ゼラチンまたは植物由来ＨＰＭＣから作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」を含む）、固体分散体、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形態である。いくつかの実施形態では、固形製剤は粉末剤の形態である。さらに他の実施形態では、固形製剤は、硬質カプセルを含むがこれらに限定されないカプセルの形態である。さらに、本明細書に記載の固形製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセルの剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、固形製剤は、２つ、または３つ、または４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０１１４】
本明細書に記載の医薬固形剤形は、式（Ｉ）の化合物と、適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているものなどの標準的なコーティング手順を使用して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態と、１つ以上の賦形と、を含む固形製剤、例えば粉末剤の周りにフィルムコーティングが提供される。いくつかの実施形態では、粉末剤はカプセル化されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、カプセルは、カプセルの内部に固形製剤のバルクブレンドを配置することにより調製される。いくつかの実施形態では、固形製剤は軟ゼラチンカプセルに入れられる。いくつかの実施形態では、製剤は硬ゼラチンカプセルに入れられる。いくつかの実施形態では、固形製剤は、標準ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセルに入れられる。いくつかの実施形態では、固形製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、カプセル全体を飲み込むか、またはカプセルを開けて、食べる前に内容物を食物に振りかけることができる。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数（例えば、２、３、または４）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量はカプセル形態で送達される。
【０１１６】
カプセルは、任意の形状またはサイズにすることができる。カプセルの形状とサイズは、カプセルの調製方法と計画された使用に従って変動し得る。ハードシェルカプセルのサイズは、慣例により（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）として指定され、より大きい数がより小さいサイズに対応する。例えば、小さじ１杯で約７のサイズ「０」カプセルと約５のサイズ「００」カプセルを充填できる。サイズ「００」カプセルは一般に、ヒトが消費するために利用される最大サイズである。ソフトゲルカプセルのサイズは１〜１２０の範囲であり、特定のサイズは製品の望ましい形状やその他の特性に応じて異なる。通常、形状には、円形、楕円形、長方形、チューブ、および動物、星、ハート、または正方形などの特殊な形状が含まれるが、これらに限定されない。例えば、カプセルは楕円形で、サイズが２、３、４、５、６、７、７．５、８．５、１０、１２、１６、２０、３０、４０、６０、６５、８０、またはそれ以上であり得る。カプセルは、例えば、楕円形であり、サイズ３、４、５、６、８、９．５、１１、１２、１４、１６、２０、２２、２４、またはそれ以上であり得る。他の例示的なカプセルには、例えばサイズ１、２、３、４、５、６、７、９、１５、２０、２８、４０、９０またはそれ以上の丸カプセル、および例えばサイズ５、６、８、１７．５、３０、４５、５５、または１２０のチューブカプセルが含まれる。カプセルは、任意の色であり、任意の量の透明性を有することができ、例えば、カプセルは、不透明、半透明、または真珠光沢のカプセルであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、固形製剤は硬ゼラチンカプセルに充填される。いくつかの実施形態では、カプセルはツーピース硬ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは密封されている。いくつかの実施形態では、カプセルは密封されていない。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態と、１つ以上の賦形剤と、を含む固形製剤は、乾式混合され、錠剤などの塊に圧縮され、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満で実質的に崩壊し、それによって製剤が胃腸液に放出される医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、または多形形態を含む固形製剤は、所望の治療および治療される領域に応じて、様々な経路で投与することができる。いくつかの実施形態では、投与は経口である。経口投与には、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与用に製剤化された剤形が含まれ得る。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物ままたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態を含む組成物は、各投与量が約１〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約５ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投与量として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質（すなわち、式（Ｉ）の化合物ままたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態）を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている。いくつかの実施形態では、固形製剤は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約１０ｍｇの活性成分を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態の１日投与量は、１日あたり成人１人あたり１．０〜１０，０００ｍｇ、またはそれ以上、またはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変化し得る。いくつかの実施形態では、経口投与のために、組成物は、治療を受ける患者への投与量の症候性調整のため、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供できる。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲の投与量レベルで供給される。いくつかの実施形態では、範囲は、１日あたり約０．５〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、１日あたり約１．０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、範囲は、１日あたり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範囲である。いくつかの実施形態では、範囲は、１日あたり約０．１〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、範囲は、１日あたり約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範囲である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態を含む医薬組成物は、１日あたり１〜４回のレジメンで、または１日１回投与で投与することができる。
【０１２５】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって効果的であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって決定され、投与方法、実際に投与される化合物、製剤の強度、治療される状態、および疾患状態の進行を含む、関連する状況に従って変動し得る。さらに、患者の応答、年齢、体重、食事、投与時間、患者の症状の重症度を含む、治療中の特定の患者に関連する要因により、投与量を調整する必要が生じる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の多形体
いくつかの実施形態では、固形製剤は、式（Ｉ）の化合物の多形形態を含む。形態には、例えば多形形態１、２、７、および８を含む式（Ｉ）の化合物の、例えば遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はリン酸塩である。
【０１２７】
形態１
そのような多形体の１つは、形態１として知られる多形体である。形態１は、式（Ｉ）の化合物の無水多形体である。いくつかの実施形態では、形態１は、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線で得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤまたはＸＲＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態１は、１６．５±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態１は、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態１は、９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値に少なくともピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、多形形態１を含む組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は約１５重量％未満の他の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％未満の式（Ｉ）の化合物の１つ以上の他の形態を含むことができる。例えば、組成物は、形態２、形態７、形態８、またはそれらの２つ以上の組み合わせを約１５％未満含むことができる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、吸着水に関連する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるとき、約１８５〜２００℃、例えば約１９５℃で観察される吸熱を示す多形形態１である。いくつかの実施形態では、多形形態１は、約２００〜２１０℃、例えば約２０７℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）により測定されるとき、約１９０℃の開始で観察される吸熱事象を示す多形形態１が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、多形形態１は、約２００℃の前、例えば約１９０℃〜約２００℃で約０．４％の質量損失を受ける。いくつかの実施形態では、多形形態１は、約２０４℃の開始からの吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、吸熱事象は、約０．２％の対応する重量減少を伴う。
【０１３１】
本明細書では、多形形態１の調製方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、１−プロパノール、アセトン、アニソール、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ジクロロメタン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸メチル、２−エトキシエタノール、２−メチルＴＨＦ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ニトロメタン、およびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中に式（Ｉ）の化合物を含む組成物をスラリー化して、多形形態１を残留固体として生成することを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とアセトンまたは水とアセトニトリルの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、水は約２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、水は約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜ＲＴの間で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクリングは、例えば約７２時間など、約６０時間から８４時間の間で起こる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を回収することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、方法は、例えば真空下で残留固体を乾燥させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、例えば約４０℃など、約３０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、形態１の多形体を調製する方法が提供される。この方法は、溶媒中に式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、多形形態１は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物から溶媒を蒸発させて残留固体として多形形態１を生成することにより調製することができ、溶媒はジクロロメタン、ＤＭＳＯ、酢酸メチル、２−エトキシエタノール、ニトロメタン、およびアセトニトリルと水（２０％）の混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物から溶媒を蒸発させて、多形形態１と別の多形体の混合物を残留固体として生成することを含み、溶媒はアセトン、クロロホルム、およびＴＨＦからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、残留固体は、形態１と形態８の混合物である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、多形形態１は、アセトン中の式（Ｉ）の化合物を含む溶液を約５℃の温度に冷却して、多形形態１を残留固体として沈殿させることにより調製できる。いくつかの実施形態では、残留固体は、形態１と形態８の混合物である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、多形形態１は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を再結晶化して多形形態１を生成することにより調製することができ、再結晶溶媒はＤＭＳＯと水の混合物およびジクロロメタンとヘプタンの混合物からなる群から選択される。
【０１３５】
形態２
本明細書ではまた、形態２として知られる多形体も提供される。形態２は、式（Ｉ）の化合物の水和多形形態である。いくつかの実施形態では、形態２は、１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態２は、１５．１±０．２、１７．８±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態２は、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、および２４．６±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態２は、６．２±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、および３１．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、多形形態２を含む組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は約１５重量％未満の他の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の式（Ｉ）の化合物の１つ以上の他の形態を含むことができる。例えば、組成物は、形態１、形態７、形態８、またはそれらの２つ以上の組み合わせを約１５％未満含むことができる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、吸着水に関連するＤＳＣによって測定されるとき、約１９０〜２００℃、例えば約１９７．５℃で観察される吸熱を示す多形形態２である。いくつかの実施形態では、多形形態２は、約２００〜２１０℃、例えば約２０７．５℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＴＧ／ＤＴＡによって測定されるとき、加熱の開始から約１６５℃までに約０．７％の重量減少を示す多形形態２である。いくつかの実施形態では、多形形態２は、約１９４℃の開始で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、多形形態２は、約２００℃前、例えば約１９４℃〜約２００℃までに約０．２％の質量損失を受ける。いくつかの実施形態では、多形形態２は、約２０５℃の開始からの吸熱事象を示す。
【０１３９】
本明細書では、多形形態２の調製方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、エタノールと水の混合物中に式（Ｉ）の化合物を含む組成物をスラリー化して、多形形態２を残留固体として生成することを含む。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜ＲＴの間で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクリングは、例えば約７２時間など、約６０時間から８４時間の間で起こる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を回収することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、残留固体は乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は濾床上で乾燥される。
【０１４０】
形態７
ここでは、形態７として知られる多形体が提供される。形態７は、式（Ｉ）の化合物の水和多形形態である。いくつかの実施形態では、形態７は、１６．６±０．２、１８．０±０．２、および１９．９±０．２の°２θ値のピークを含む、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態７は、１６．６±０．２、１８．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９±０．２、および２３．３±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態７は、１６．６±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９±０．２、２３．３±０．２、および２５．１±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態７は、１５．８±０．２、１６．６±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９１±０．２、２１．４±０．２、２３．３±０．２、および２５．１±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、多形形態７を含む組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は約１５重量％未満の他の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の式（Ｉ）の化合物の１つ以上の他の形態を含むことができる。例えば、組成物は、形態１、形態２、形態８、またはそれらの２つ以上の組み合わせを約１５％未満含むことができる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、吸着水に関連するＤＳＣによって測定されるとき、約１４５〜１５５℃、例えば約１５０℃で観察される吸熱を示す多形形態７である。いくつかの実施形態では、多形形態７は、約１９０〜２０５℃、例えば約２０１℃で観察される吸熱を示す。いくつかの実施形態では、多形形態７は、約２０５〜２１０℃、例えば約２０７℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＴＧ／ＤＴＡにより測定されるとき、約１４７℃の開始で観察される吸熱事象を示す多形形態７が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、多形形態７は、約１５０℃前、例えば約１４５℃〜約１５５℃までに約７％の重量減少を受ける。いくつかの実施形態では、重量減少は溶媒の損失である。いくつかの実施形態では、重量減少は、試料中に存在する化合物の量と比較して、溶媒の約２当量に等しい。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、多形形態７は、約１９６℃の開始から観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、多形形態７は、加熱すると脱水して多形形態１になる。いくつかの実施形態では、吸熱事象は、形態１で観察される転移に関連する。いくつかの実施形態では、転移は、約２０６℃の開始から観察される形態１の吸熱事象に関する。
【０１４４】
本明細書では、多形形態７の調製方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、１，４−ジオキサンと水の混合物中に式（Ｉ）の化合物を含む組成物をスラリー化して、多形形態７を残留固体として生成することを含む。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜ＲＴの間で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクリングは、例えば約７２時間など、約６０時間から８４時間の間で起こる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を回収することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、残留固体は乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は濾床上で乾燥される。
【０１４５】
形態８
ここでは、形態８として知られる多形体が提供される。形態８は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和多形形態である。多形形態８は、式（Ｉ）の化合物のイソプロピルアルコール溶媒和物多形形態である。いくつかの実施形態では、形態８は、１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態８は、１５．１±０．２、１７．８±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態８は、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、および２４．６±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態８は、６．２±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、および３１．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、多形形態８を含む組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は約１５重量％未満の他の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の式（Ｉ）の化合物の１つ以上の他の形態を含むことができる。例えば、組成物は、形態１、形態２、形態７、またはそれらの２つ以上の組み合わせを約１５％未満含むことができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、吸着水に関連するＤＳＣによって測定されるとき、約１６５〜１７５℃、例えば約１７２℃で観察される吸熱を示す多形形態８である。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約１８５〜２００℃、例えば約１９６℃で観察される吸熱を示す。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約２００〜２１０℃、例えば約２０６℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＴＧ／ＤＴＡにより測定されるとき、約１６５℃で観察される吸熱事象を示す多形形態８が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約１６５℃の前に約４％の重量減少を受ける。いくつかの実施形態では、重量減少は溶媒の損失である。いくつかの実施形態では、重量減少は約０．５当量の溶媒に等しい。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡである。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約１９１℃の開始から観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、吸熱事象は、形態１で観察される転移に関連する。いくつかの実施形態では、転移は、約２０５℃の開始から観察される形態１の吸熱事象に関する。
【０１４９】
本明細書では、多形形態８の調製方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、ＩＰＡおよび１−プロパノールからなる群から選択される溶媒中に式（Ｉ）の化合物を含む組成物をスラリー化して、多形形態８を残留固体として生成することを含む。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜ＲＴの間で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクリングは、例えば約７２時間など、約６０時間から８４時間の間で起こる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を回収することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、方法は、例えば真空下で残留固体を乾燥させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、例えば約４０℃など、約３０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、形態８の多形体を調製する方法が提供される。この方法は、溶媒中に式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、その非晶質および多形形態を含む式（Ｉ）の化合物を含む組成物から溶媒を蒸発させて、多形形態８と別の多形形態の混合物を残留固体として生成することを含む。いくつかの実施形態では、残留固体は、多形形態８と多形形態１の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はクロロホルムである。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦである。
【０１５１】
式（Ｉ）の塩
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩である。例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、トシレート、ナフタレン−２−スルホン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、およびフマル酸塩が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は硫酸塩である。いくつかの実施形態では、硫酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡと水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はトシレート塩である。いくつかの実施形態では、トシレート塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンと水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はナフタレン−２−スルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、ナフタレン−２−スルホン酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦと水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はシュウ酸塩である。いくつかの実施形態では、シュウ酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４−ジオキサンと水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、シュウ酸塩は、溶媒の混合物からの蒸発から調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦと水の混合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、酒石酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡと水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、フマル酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦと水の混合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はリン酸塩である。いくつかの実施形態では、リン酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンと水の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡと水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は１０重量％の量で存在する。
【０１５２】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、リン酸塩は１．４：１のＰＯ４：遊離塩基の比を有する。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、３．６±０．２、１６．７±０．２、および１８．２±０．２の°２θ値のピークを含む、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、３．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．８±０．２、および１８．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、３．６±０．２、６．２±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．８±０．２、１８．２±０．２、２０．３±０．２、および２５．５±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、リン酸塩は、３．６±０．２、６．２±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．８±０．２、１８．２±０．２、１９．１±０．２、２０．３±０．２、２０．９±０．２、および２５．５±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は約１５重量％未満の他の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の式（Ｉ）の化合物の１つ以上の他の形態を含むことができる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、吸着水に関連するＤＳＣにより測定されるとき、約１６５〜１７５℃、例えば約１７０℃で観察される吸熱を示す式（Ｉ）の化合物のリン酸塩である。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＴＧ／ＤＴＡによって測定されるとき、約１６７℃の融点を示す式（Ｉ）の化合物のリン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、加熱の開始から約１５０℃までに約１．３％の重量減少を受ける。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、約１６７℃の開始から約１．２％の第２の重量減少を示す。
【０１５６】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、水とＩＰＡの混合物中に式（Ｉ）の化合物を含む組成物をスラリー化し、混合物にリン酸溶液を添加して残留固体としてリン酸塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、酸はリン酸の１Ｍ溶液である。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜ＲＴの間で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクリングは、例えば約２４時間など、約１２時間〜４８時間の間で起こる。いくつかの実施形態では、方法は、組成物を遠心分離し、残留固体を回収することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は溶媒で洗浄される。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡである。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を乾燥させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、乾燥は、例えば約４０℃など、約３０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態、例えば形態１、２、７、および８、ならびにその薬学的に許容される塩、例えばリン酸塩についてのＸＲＰＤパターンの２−シータ値は機器ごとにわずかに変動する場合があり、また、試料調製のばらつきやバッチごとのばらつきによっても変動し、そのため、引用されている値は絶対的であると解釈されるべきではないことは理解されるであろう。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は、許容される変動が±０．２°２θの角度位置（２シータ）で報告されることが理解されるであろう。±０．２°２θのばらつきは、２つの粉末ＸＲＰＤパターンを比較するときに使用することを意図する。実際には、１つのパターンからの回折パターンピークに、測定ピーク位置±０．２°である角度位置の範囲（２シータ）が割り当てられ、それらのピーク位置の範囲が重複している場合、２つのピークは同じ角度位置を有するとみなされる。例えば、あるパターンのピークの位置が１１．０°２θであると判断された場合、比較のために許容可能なばらつきにより、ピークに１０．８°〜１１．２°２θの範囲の位置を割り当てることができる。また、ピークの相対強度は配向効果に応じて変動する可能性があり、したがって、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースに示される強度は例示であり、絶対的な比較に使用されることを意図していない。さらに、比較のために、ＸＲＰＤトレースに示されているピーク強度からのピーク強度のある程度のばらつきが許容されることを理解されたい。したがって、「図１に示すのと実質的に同一のＸＲＰＤパターン」という語句は、比較の目的で、図１に示すピークの少なくとも９０％が存在することを意味することを理解されたい。
【０１５８】
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及されるとき、原子は、天然の存在量で天然に存在するような同位体などの、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及されるとき、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素が言及されるとき、それは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、窒素が言及されるとき、それは、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、酸素が言及されるとき、それは、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解される本明細書で提供される化合物の全ての同位体バリエーションは、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される固形製剤は、式（Ｉ）の化合物の多形形態を含む。いくつかの実施形態では、多形形態は、例えば多形形態１、２、７、および８を含む、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はリン酸塩である。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物の液体製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つと、および本明細書で開示される配合剤と、を含む医薬組成物である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物と、配合剤と、を含む医薬組成物であり、式（Ｉ）の化合物の少なくともいくつかは、本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つとして存在する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、配合剤を式（Ｉ）の化合物と混合して医薬組成物を形成することを含むプロセスにより調製される医薬組成物である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、配合剤を式（Ｉ）の化合物の結晶形態（例えば、形態１、形態２、形態７、または形態８）のいずれかと混合して医薬組成物を形成することを含むプロセスにより調製される医薬組成物である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、配合剤を本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つと混合して医薬組成物を形成することを含むプロセスにより調製される医薬組成物である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、本明細書で開示される配合剤を式（Ｉ）の化合物と混合して医薬組成物を形成することを含む、方法である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、本明細書で開示される配合剤を本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つと混合して医薬組成物を形成することを含む、プロセスである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は液体経口医薬組成物である。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つを含む医薬組成物は、それぞれ式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩を、従来の医薬配合技術に従って本明細書に開示されている配合剤と共に完全に混合することにより調製することができる。懸濁液、エリキシル剤、および液剤などの液体経口組成物の場合、好適な配合剤および添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、安定剤、着色剤などのうちの１つ以上を含む。液体経口組成物のいくつかの実施形態では、配合剤は、本明細書で以下に開示される配合剤である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、医薬製剤において従来の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤をさらに含むことができる。そのような組成物は、本開示のさらなる態様を形成する。
【０１７０】
例えば、懸濁液、エリキシル剤、および液剤などの液体経口組成物の調製において、好適な配合剤は、水、グリコール、グリセロール、油、シクロデキストリン、アルコール、例えばエタノール、香味剤、保存剤、着色剤などのうちの１ついい王を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、配合剤は水性配合剤である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、配合剤は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせを含む水性配合剤である。いくつかの実施形態では、水性配合剤は微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、コロイド微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤はキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤はカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、微結晶性セルロースおよびカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、微結晶性セルロースおよびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、キサンタンガムおよびカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、微結晶性セルロース、キサンタンガム、およびカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、およびカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、およびカラギーナンを含む。いくつかの実施形態では、水性配合剤は、コロイド微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、およびカラギーナンを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、配合剤は、微結晶性セルロース、キサンタンガム、カラギーナン、硫酸カルシウム、またはそれらの組み合わせを含む水性配合剤である。いくつかの実施形態では、水性配合剤は硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤は、微結晶性セルロースおよび硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤はキサンタンガムおよび硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤はカラギーナンおよび硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤は、微結晶性セルロース、キサンタンガム、および硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤は、微結晶性セルロース、カラギーナン、および硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤は、キサンタンガム、カラギーナン、および硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤は、微結晶性セルロース、キサンタンガム、カラギーナン、および硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、配合剤は、コロイド微結晶セルロース、キサンタンガム、カラギーナン、および硫酸カルシウムを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、水性配合剤は、医薬組成物の約１重量％〜約９８重量％（例えば、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約９０重量％、約１０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９８重量％約７０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約６０重量％、または約４５重量％〜約５５重量％）の量で存在し得る。
【０１７５】
配合剤を含む医薬組成物は、クエン酸、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酢酸塩のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、または酢酸カルシウムのうちの少なくとも１つを含む。組成物はクエン酸塩を含むことができる。クエン酸塩は、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１つであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クエン酸塩は、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はクエン酸ナトリウム二水和物を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はクエン酸を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は硫酸塩を含む。いくつかの実施形態では、硫酸塩は、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、または硫酸カルシウムであり得る。いくつかの実施形態では、硫酸塩は硫酸カルシウムであり得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸三ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、硫酸カルシウム、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はリン酸三ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はリン酸三ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸三ナトリウムおよびクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はリン酸ナトリウムおよびクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は硫酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は硫酸カルシウムおよびリン酸三ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は硫酸カルシウムおよびクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸三ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硫酸カルシウム、リン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、およびクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、およびリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は消泡剤を含む。いくつかの実施形態では、消泡剤は、ジメチコン、シメチコン、有機消泡剤（例えば、１つ以上のポリオール、油、またはそれらの組み合わせ）、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、消泡剤は、ジメチコンまたはシメチコンのエマルションであり得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は保存剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、保存剤は、メチルパラベン、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、水性配合剤はＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の水性配合剤は、Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）であり得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）をさらに含むことができる。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物と、配合剤と、を含む医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、配合剤を含む医薬組成物は、甘味料をさらに含むことができる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、配合剤と甘味料とを含む医薬組成物は水性組成物である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と甘味料とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つと、甘味料と、を含む医薬組成物である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物と、甘味料と、を含む医薬組成物であり、式（Ｉ）の化合物の少なくともいくつかは、本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つとして存在する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、甘味料を式（Ｉ）の化合物の結晶形態（例えば、形態１、形態２、形態７、または形態８）のいずれかと混合して医薬組成物を形成することを含むプロセスにより調製される医薬組成物である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、甘味料を含む医薬組成物は水性医薬組成物である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物中の甘味料は、糖または糖代替物を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、スクロース、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アセスルファム、アスパルテーム、フルクトース、マルチトール、スクラロース、またはそれらの組み合わせを含み、甘味料または甘味料の組み合わせのうちの少なくとも１つの甘味料は、必要に応じて塩形態である。いくつかの実施形態では、甘味料はスクロースを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はサッカリンを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はサッカリンナトリウム（ナトリウムサッカリンとも呼ばれる）を含む。いくつかの実施形態では、甘味料はサッカリンナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、甘味料はサッカリンカルシウムを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はマンニトールを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はソルビトールを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はデキストロースを含む。いくつかの実施形態では、甘味料は無水デキストロースを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はデキストロース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、甘味料はアセスルファムを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はアセスルファムカリウムを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はアスパルテームを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はフルクトースを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はマルチトールを含む。いくつかの実施形態では、甘味料はスクラロースを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、甘味料は、医薬組成物中に約０．０１重量％〜約１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、医薬組成物中に約０．０５重量％〜約０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、医薬組成物中に約０．１重量％〜約０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、医薬組成物中に約０．２重量％〜約０．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、甘味料は、医薬組成物中に約０．３重量％の量で存在する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、甘味料は水性甘味料である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、甘味料は、スクロース、グリセリン（グリセリンまたはグリセロールとも呼ばれる）、ソルビトール、またはそれらの組み合わせを含む水性甘味料である。いくつかの実施形態では、水性甘味料はスクロースを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はグリセリンを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はソルビトールを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はスクロースおよびグリセリンを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料は、スクロースおよびソルビトールを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はグリセリンおよびソルビトールを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料は、スクロース、グリセリン、およびソルビトールを含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、甘味料は、スクロースを含まない水性甘味料である。いくつかの実施形態では、甘味料は、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む水性甘味料である。いくつかの実施形態では、水性甘味料はグリセリンを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はソルビトールを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はサッカリンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はグリセリンおよびソルビトールを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はグリセリンおよびサッカリンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はグリセリンおよびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はソルビトールおよびサッカリンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はソルビトールとキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料は、サッカリンナトリウムおよびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料は、グリセリン、ソルビトール、およびサッカリンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はグリセリン、ソルビトール、およびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料は、グリセリン、サッカリンナトリウム、およびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、水性甘味料はソルビトール、サッカリンナトリウム、およびキサンタンガムを含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、水性甘味料は香味剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、香味剤はフルーツ香味剤であり得る。いくつかの実施形態では、香味剤は、柑橘類の香味剤であり得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、水性甘味料は緩衝液をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、水性甘味料はさらに保存剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、保存剤は、メチルパラベン、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、およびそれらの組み合わせから選択することができる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、水性甘味料は、医薬組成物の約１重量％〜約９８重量％（例えば、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約９０重量％、約１０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９８重量％約７０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約６０重量％、または約４５重量％〜約５５重量％）の量で存在し得る。
【０２００】
いくつかの実施形態では、水性甘味料はＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）であり得る。いくつかの実施形態では、水性甘味料はＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦであり得る。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、含む医薬組成物中の甘味料は、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）を含むことができる。いくつかの実施形態では、含む医薬組成物中の甘味料は、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦを含むことができる。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物と、甘味料と、を含む医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【０２０３】
したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と、配合剤と、甘味料と、を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つと、配合剤と、甘味料と、を含む医薬組成物である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物と、配合剤と、甘味料と、を含む医薬組成物であり、式（Ｉ）の化合物の少なくともいくつかは、本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つとして存在する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、配合剤および甘味料を式（Ｉ）の化合物の結晶形態（例えば、形態１、形態２、形態７、または形態８）のいずれかと混合して医薬組成物を形成することを含むプロセスにより調製される医薬組成物である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約３〜約８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４〜約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約３〜約５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４〜約５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．０から約４．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５〜６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．１のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．５のｐＨを有する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、配合剤（例えば、水性配合剤）は、甘味料（例えば、水性甘味料）と一定の比率で使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、配合剤（例えば、水性配合剤）と甘味料（例えば、水性甘味料）とは、約１：１（ｖ／ｖ）の比率で使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）とＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）とは、約１：１（ｖ／ｖ）の比率で使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）とＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦとは、約１：１（ｖ／ｖ）の比率で使用され得る。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物と、配合剤と、甘味料と、を含む医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の配合剤（例えば、本明細書に記載の水性配合剤）および本明細書に記載の甘味料（例えば、本明細書に記載の水性甘味料）は、賦形剤ブレンドの形態で提供することができる。いくつかの実施形態では、賦形剤ブレンドは水性賦形剤ブレンドであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、水性賦形剤ブレンドはＯｒａ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、水性賦形剤ブレンドはＯｒａ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）ＳＦであり得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、賦形剤ブレンドは、医薬組成物の約１重量％〜約９８重量％（例えば、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約９０重量％、約１０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９８重量％約７０重量％〜約９８重量％、約８０重量％〜約９８重量％、または約９０重量％〜約９８重量％）の量で存在し得る。
【０２１２】
したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と賦形剤ブレンドとを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つと、賦形剤ブレンドと、を含む医薬組成物である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物と、賦形剤ブレンドと、を含む医薬組成物であり、式（Ｉ）の化合物の少なくともいくつかは、本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つとして存在する。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、賦形剤ブレンドを式（Ｉ）の化合物の結晶形態（例えば、形態１、形態２、形態７、または形態８）のいずれかと混合して医薬組成物を形成することを含むプロセスにより調製される医薬組成物である。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物と、賦形剤ブレンドと、を含む医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）配合剤と、
および
ｃ）甘味料。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）本明細書に記載の式（Ｉ）の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれかと、
ｂ）配合剤と、
および
ｃ）甘味料。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）水性配合剤と、
および
ｃ）甘味料。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）本明細書に記載の式（Ｉ）の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれかと、
ｂ）水性配合剤と、
および
ｃ）甘味料。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）配合剤と、
および
ｃ）水性甘味料。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）本明細書に記載の式（Ｉ）の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれかと、
ｂ）配合剤と、
および
ｃ）水性甘味料。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ｄ）式（Ｉ）の化合物と、
ｅ）水性配合剤と、
および
ｆ）水性甘味料。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）本明細書に記載の式（Ｉ）の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれかと、
ｂ）水性配合剤と、
および
ｃ）水性甘味料。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）式（Ｉ）の化合物と、
および
ｂ）賦形剤ブレンド。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）本明細書に記載の式（Ｉ）の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれかと、
および
ｂ）賦形剤ブレンド。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
１．式（Ｉ）の化合物および配合剤を含む医薬組成物と、
および
２．式（Ｉ）の化合物および甘味料を含む医薬組成物。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含むキットである：
ａ）本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つおよび甘味料を含む医薬組成物と、
および
ｂ）本明細書に記載の結晶形態、固体形態、溶媒和物、水和物、または塩のうちのいずれか１つおよび甘味料を含む医薬組成物。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下を含む医薬組成物である：
式（Ｉ）の化合物と、
微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせを含む、配合剤と、
クエン酸、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酢酸塩のうちの少なくとも１つと、
必要に応じて甘味料、
ここで、組成物は約３〜約８のｐＨを有する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は以下を含む：
式（Ｉ）の化合物と、
約０．１重量％〜約２．０重量％の微結晶性セルロースと、
約０．１重量％〜約１．０重量％のキサンタンガムと、
約０．０１重量％〜約１．０重量％のカラギーナンと、
および
約０．０１重量％〜約１．０重量％のＣａＳＯ４。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下を含む医薬組成物である：
式（Ｉ）の化合物の形態１と、
微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせを含む、配合剤と、
クエン酸、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酢酸塩のうちの少なくとも１つと、
必要に応じて甘味料、
ここで、組成物は約３〜約８のｐＨを有する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は以下を含む：
式（Ｉ）の化合物の形態１と、
約０．１重量％〜約２．０重量％の微結晶性セルロースと、
約０．１重量％〜約１．０重量％のキサンタンガムと、
約０．０１重量％〜約１．０重量％のカラギーナンと、
および
約０．０１重量％〜約１．０重量％のＣａＳＯ４。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
例示目的のために、スキーム１および２は、本明細書で提供される化合物および主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、例えば、いずれも参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／４０６，２５２号および同第６２／４４７，８５０号を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して化合物を合成できることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、以下で説明するが、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。
【０２３４】
【化２０】
2020536895.tif 000021
【０２３５】
スキーム１は、Ｂが−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＣＨであり、ＤおよびＥが
【化２１】
2020536895.tif 000022
表され、波線はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示す、式（Ｉ）の化合物（スキーム１の化合物１２として示される）の合成のための一般的なスキームを示す。
【０２３６】
化合物２は、市販の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（化合物１）をＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理することにより得られる。Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミンは、Ｍｅｎｄｉｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００９）１３（２）：２６３−２６７に記載されるように調製することができる。化合物２をプロピオル酸エチルと反応させて、化合物３Ａと３Ｂの混合物を提供することができ、これらは典型的にはそれぞれ約２：１〜９：１の比率で得られる。化合物３Ａと３Ｂの混合物を高温で４８％ＨＢｒで処理した後、再結晶またはクロマトグラフィー精製を行い、化合物４Ａをマイナー異性体として、化合物４Ｂをメジャー異性体として単離することができる。単離後、化合物４ＡをＰＯＣｌ３で処理して化合物５を得ることができる。ホルミル基は、ＮＨ２ＯＨを使用してオキシム基に変換し、化合物６を得ることができる。オキシム基は、無水酢酸を使用してニトリル基に変換して、化合物７を得ることができる。化合物７のメトキシ基は、化合物７を三塩化アルミニウムで処理することにより、ヒドロキシ基に変換して、化合物８を得ることができる。
【０２３７】
化合物９を調製するためのいくつかの実施形態では、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなどの金属アルカリ炭酸塩）の存在下で、化合物８は、
【化２２】
2020536895.tif 000023
、
式中Ｘは脱離原子または脱離基（ハライドまたはトリフレートなど）などの試薬と反応することができる。いくつかの実施形態では、化合物９は、好適な塩基の存在下で、化合物８をアルキル化エポキシドなどのエポキシド試薬と反応させることにより調製することができる。次いで、化合物１１を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件（例えば、無機塩基、例えば高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのパラジウム触媒、および必要に応じてリガンド）を使用して、化合物９を対応するボロン酸エステル化合物１０とカップリングさせることにより調製することができる（ここで、環Ｄは
【化２３】
2020536895.tif 000024
であり、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクはＰ１への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は上記で定義した通りであり、Ｐ１はアミノ保護基であり、Ｚは−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）およびＲｚであり、ＲｙはＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘとＲｙは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で選択される５〜６員環を形成する）。次いで、化合物１２は、標準条件下で保護基Ｐ１を除去することにより化合物１１から調製することができ（例えば、Ｂｏｃ基は、酸性条件下、例えばＨＣｌ下で化合物１１を処理することにより除去することができる）、その後標準条件下で、Ｅ基
【化２４】
2020536895.tif 000025
を導入するための官能化（すなわち、化合物１１を適切な試薬により反応または処理する）を行う。
【０２３８】
代替的に、化合物８を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件（例えば、無機塩基、例えば高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのパラジウム触媒、および必要に応じてリガンド）を使用して、対応するボロン酸エステル化合物１０とカップリングして、化合物１１ａを得ることができる。次いで、化合物１１ａを、光延反応条件下（例えば、ＰＰｈ３およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）で、
【化２５】
2020536895.tif 000026
などの試薬（Ｘは脱離原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）と反応させて、化合物１１を得ることができる。次いで、化合物１２は、上述のように化合物１１から調製され得る。
【０２３９】
【化２６】
2020536895.tif 000027
【０２４０】
スキーム２は、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、およびＥがスキーム１について上で定義された通りである化合物１２の合成のための別の一般的なスキームを示す。
【０２４１】
Ｂが上記定義の通りである化合物９（例えば、スキーム１に記載のように調製）は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件（例えば、無機塩基、例えば高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのパラジウム触媒、および必要に応じてリガンド）を使用して、対応するボロン酸エステル１３（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は上記定義の通りであり、Ｌ２は、トリフレートまたはハライドなどの脱離基である）；Ｚは−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙはＨもしくは（１−６Ｃ）アルキル、またはＲｘとＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で選択される５〜６員環を形成する）とカップリングして、化合物１４を得ることができる。化合物１６は、環Ｄが上記で定義される通りである化合物１５と化合物１４をカップリングすることによって調製することができ、Ｐ１は、適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、必要に応じて、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で高温で）アミノ保護基である。
【０２４２】
化合物１６の環Ｄ上の保護基Ｐ１は標準条件下で除去することができ（例えば、酸性条件下、例えばＨＣｌ下で化合物１６を処理することによりＢｏｃ基を除去することができ）、ＥがＨである（すなわち、リングＤは保護されている）化合物１２を得ることができる。次いで、脱保護された環Ｄを官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）して、以下に記載するような標準条件下で、Ｅ基（Ｅは上述されるようなものである）を導入し、化合物１２を提供することができる。
【０２４３】
本明細書で使用されるとき、「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基で反応が行われている間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。本明細書に記載のプロセスのいずれかで使用するのに好適な保護基の例には、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに除去して所望のアミン基を再生できる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。アミノ保護基の非限定的な例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に見出される。
【０２４４】
ヒドロキシ基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に記載されているように、任意の都合の良いヒドロキシ保護基で保護することができる。例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
【０２４５】
上述の方法のいずれかに記載の化合物中の窒素原子は、例えばＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されているような任意の都合の良い窒素保護基で保護することができる。窒素保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が含まれる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合成は、化合物Ａの使用を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、以下のスキーム３に示されるように調製される。
【０２４７】
【化２７】
2020536895.tif 000028
【０２４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に示されるように化合物Ａから調製され、式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｒ１はアミン保護基である。
【０２４９】
【化２８】
2020536895.tif 000029
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＸはＦである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合成は、化合物Ｂの使用を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、以下のスキーム５に示されるように調製される。
【０２５３】
【化２９】
2020536895.tif 000030
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム６に示されるように、化合物Ｂから調製され、式中、Ｒ１はアミン保護基であり、Ｒ２は、化合物のピリジン環への結合点としてのホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す。
【０２５５】
【化３０】
2020536895.tif 000031
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルであるエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは式
【化３１】
2020536895.tif 000032
で表され、波線は化合物のピリジン環への結合点を示す。
【０２５８】
治療方法
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、または医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の、ＲＥＴとして作用する能力は、例えば、それぞれその全体が参照により組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０７１４４７号および米国特許出願公開第ＵＳ２０１８／０１３４７０２号に記載されているアッセイによって実証することができる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を示す。例えば、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合、Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ  ＡＴＰクレフトフロント変異、Ｍ９１８Ｔ活性化変異、ならびに関連キナーゼに対する活性が最小であるＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｅゲートキーパー変異を含む、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異を含む野生型ＲＥＴおよびＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼに対してナノモル濃度での効力を示す。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、別のキナーゼまたは非キナーゼと比べて、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とすることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくはは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴまたはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを含むがこれらに限定されない本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）をコードするＲＥＴ遺伝子によってコードされた改変ＲＥＴ融合タンパク質に対してナノモル濃度で効力を示し、ここでＲＥＴ遺伝子は、改変されたＲＥＴタンパク質がＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示すＲＥＴ融合タンパク質であるようなＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ変異のいずれか）を含む。非限定的な例には、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−Ｖ８０４ＭおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−Ｖ８０４Ｍが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異（例えば、Ｃ６３４ＷまたはＭ９１８Ｔを含むがこれらに限定されない本明細書に記載のＲＥＴ変異のいずれか）を含み、およびＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない本明細書に記載のＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異のいずれか）を含み、改変されたＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴ変異（例えば、ＲＥＴ一次変異）によって引き起こされたＲＥＴ置換を含み、および改変されたＲＥＴタンパク質は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示す、ＲＥＴ遺伝子によってコードされた改変されたＲＥＴタンパク質に対してナノモル濃度で効力を示す。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、別のキナーゼと比べて、ＲＥＴキナーゼに対して少なくとも３０倍の選択性を示す。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、または医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、別のキナーゼよりも、ＲＥＴキナーゼと比べて、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと比べて、ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書で提供される細胞アッセイ）で測定される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）と比べてＲＥＴキナーゼに対して選択性を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼと比べたＲＥＴキナーゼに対する選択性は、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、ゲートキーパー変異体）を含むＲＥＴ遺伝子によりコードされるＲＥＴキナーゼの効力を失うことなく観察される。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼと比べた選択性は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの阻害と比較して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（例えば、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴに対してより強力である）。いくつかの態様において、ＫＤＲキナーゼと比べたＲＥＴキナーゼに対する選択性は約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼと比べたＲＥＴキナーゼに対する選択性は少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼと比べたＲＥＴキナーゼに対する選択性は少なくとも１５０倍である。いくつかの態様において、ＫＤＲキナーゼと比べたＲＥＴキナーゼに対する選択性は少なくとも４００倍である。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とするマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の共通の特徴であり、そのような化合物で観察される用量制限毒性の原因になると考えられている。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと比べて、野生型またはＶ８０４Ｍ  ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞傷害性を示す。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は野生型ＲＥＴならびにＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと比べて、野生型またはＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒ  ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞傷害性を示す。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳのがんなどのＲＥＴ関連がん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、ＲＥＴ関連の原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、１つ以上の高いＧＩ吸収し、低いクリアランス、および薬物間相互作用の低い可能性を示す。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、ＲＥＴ関連疾患および障害、例えば、血液がんおよび固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）を含むがんなどの増殖性障害、およびＩＢＳなどの胃腸障害などのＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療できる疾患および障害の治療に有用である。
【０２６８】
本明細書で使用されるとき、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的手段を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つもしくは複数の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的もしくは全体的）を含むが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して延長された生存期間を意味することもできる。
【０２６９】
本明細書で使用される「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換可能に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌（ＲＥＴ関連癌）を有するとして同定または診断されている（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを用いて判定される）。対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて陽性であると同定される）。対象は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するものであり得る（例えば、腫瘍が、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いてそうであると同定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および必要に応じて、その臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は小児患者である。
【０２７０】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、以下：新生児（出生〜生後１ヶ月まで）、乳幼児（１ヶ月〜２歳まで）、児童（２歳〜１２歳まで）、および青少年（１２歳〜２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む様々な下位集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ、Ａｒｖｉｎ  ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜２歳未満、２歳〜１２歳未満、または１２歳〜２１歳（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜１歳未満、生後１ヶ月〜生後４ヶ月未満、生後３ヶ月〜生後７ヶ月未満、生後６ヶ月〜１歳未満、１歳〜２歳未満、２歳〜３歳未満、２歳〜７歳未満、３歳〜５歳未満、５歳〜１０歳未満、６歳〜１３歳未満、１０歳〜１５歳未満、または１５歳〜２２歳未満である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、本明細書で定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがん）を予防するのに有用である。本明細書で使用されるとき、「予防する」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の全体または一部の発症、再発、または拡大の予防を意味する。
【０２７２】
本明細書で使用されるとき、「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそのいずれかの（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれかの種類）に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が含まれる。
【０２７３】
本明細書で使用されるとき、「ＲＥＴ関連がん」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＲＥＴ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【０２７４】
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、または細胞内のＲＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および２ａに記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の活性化変異によって引き起こされ得る（例えば、表１に列挙されている融合タンパク質のいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす改変されたＲＥＴタンパク質（例えば、ＲＥＴ融合タンパク質または変異を有するＲＥＴタンパク質（例えば、一次変異））をコードする核酸における変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照）。表２および２ａに示す例示的なＲＥＴキナーゼ点変異、挿入、および欠失は、活性化変異によって引き起こされ得、および／またはＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。
【０２７６】
「活性化変異」という用語は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異を表す。例えば、活性化変異は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加した、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０）のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０）のアミノ酸欠失を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのような野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０）の挿入されたアミノ酸を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０２７７】
「野生型」または「野生型」という用語は、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連がん（ならびに、必要に応じてＲＥＴ関連疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）を有さない対象に見られるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連がんを有さない（ならびに、必要に応じてＲＥＴ関連疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織で見られる、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を表す。
【０２７８】
「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【０２７９】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）の治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。例えば、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、ａ）患者からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載されたＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）で生じる。
【０２８０】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えばＲＥＴ関連がん）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌（例えば、散発性甲状腺髄様癌または遺伝性甲状腺髄様癌）、分化型甲状腺癌、再発甲状腺癌、または難治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、多発性内分泌腫瘍２Ａまたは２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、乳癌、乳癌、乳腺腫瘍、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、または子宮頸癌である。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期の癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管癌、腺管上皮内癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、表皮神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、胸部腫瘍、頭頸部腫腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、組織球腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮癌、中線管癌、口内癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、肺癌、肺腫瘍、気道腫瘍、気管癌、気管支腫瘍、口腔癌、口腔癌、唇癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸腫瘍、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、スピッツ腫瘍、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、原発不明癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連がんである血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌のさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。一実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴ関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌腫、小細胞肺癌腫）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群より選択される。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、ＲＥＴ関連がんの治療にも有用である。本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される固形製剤または液体製剤のいずれかの形態で投与され得る。
【０２８６】
したがって、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がん、例えば、本明細書で開示される例示的なＲＥＴ関連がんのいずれかを有するとして診断または同定された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。
【０２８７】
がんの治療を必要とする患者においてがんを治療する方法もまた本明細書で提供される。この方法は、本明細書で提供される治療有効量の液体製剤を患者に投与することを含む。
【０２８８】
本明細書に記載の治療方法において、本明細書で提供される液体製剤は、嚥下障害（例えば、嚥下困難）を伴う対象の治療に特に有用であり得る。例えば、本明細書で提供される液体製剤は、口腔咽頭嚥下障害のある対象のがんを治療する方法に有用であり得る。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、がんは嚥下障害または嚥下困難をもたらす。例えば、がんは頭頸部癌、口腔癌、咽頭癌、または食道癌である。いくつかの実施形態では、がんを有する患者は、喉、食道、または口の線維症；口または食道の感染（例えば、放射線療法または化学療法による）、咽頭または食道の腫脹または狭窄（例えば、放射線療法または手術による）；手術による口、顎、喉、または食道の物理的変化；喉、食道、または口の痛み、疼痛または炎症である粘膜炎；一般的に口内乾燥と呼ばれる口腔乾燥症（例えば、放射線療法または化学療法による）の１つ以上に起因する嚥下困難を発症する。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、患者は小児患者（例えば、乳児、子供、青年）、または高齢患者である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、患者は嚥下障害を有する。嚥下障害は、中咽頭嚥下障害であり得る。口腔咽頭嚥下障害は、がん（例えば、特定のがんおよび放射線などのいくつかのがん治療が嚥下困難を引き起こす可能性がある）、神経障害（例えば、多発性硬化症、筋ジストロフィー、およびパーキンソン病などの特定の障害が嚥下障害を引き起こす可能性がある）、神経学的損傷（例えば、脳卒中、または脳損傷、または脊髄損傷などの嚥下能力に影響する突然の神経学的損傷）、ならびに咽頭憩室に起因して起こり得る。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、患者は、神経障害（例えば、多発性硬化症、筋ジストロフィー、およびパーキンソン病などの特定の障害が嚥下障害を引き起こす可能性がある）、神経学的損傷（例えば、脳卒中、または脳損傷、または脊髄損傷などの嚥下能力に影響する突然の神経学的損傷）、ならびに咽頭憩室を有する。
【０２９３】
本明細書では、嚥下障害（例えば、嚥下困難）を有する治療を必要とする患者のがんを治療する方法も提供される。この方法は、嚥下障害を有するそれを必要とする患者を同定することを含む。この方法は、本明細書に記載の液体製剤の治療的有効量を患者に投与することをさらに含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、嚥下障害は口腔咽頭嚥下障害である。
【０２９５】
本明細書では、嚥下障害を有する治療を必要とする患者のがんを治療する方法も提供される。この方法は、嚥下障害を有するそれを必要とする患者を同定することを含む。この方法は、がんがＲＥＴ関連がんであるかどうかを判定することをさらに含む。がんがＲＥＴ関連がんであると判定された場合、この方法は、本明細書に記載の液体製剤の治療的有効量を患者に投与することをさらに含む。本明細書では、嚥下障害を有する治療を必要とする患者のがんを治療する方法も提供される。この方法は、嚥下障害を有するそれを必要とする患者を同定することを含む。この方法はさらに、がんをＲＥＴ関連がんとして同定することと、本明細書に記載の液体製剤の治療的有効量を患者に投与することと、を含む。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、嚥下障害は口腔咽頭嚥下障害である。口腔咽頭嚥下障害は、がん（例えば、特定のがんおよび放射線などのいくつかのがん治療が嚥下困難を引き起こす可能性がある）、神経障害（例えば、多発性硬化症、筋ジストロフィー、およびパーキンソン病などの特定の障害が嚥下障害を引き起こす可能性がある）、神経学的損傷（例えば、脳卒中、または脳損傷、または脊髄損傷などの嚥下能力に影響する突然の神経学的損傷）、ならびに咽頭憩室に起因して起こり得る。
【０２９７】
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそのいずれかの（１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座は、ＲＥＴキナーゼドメインと融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異は、ＲＥＴリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、キナーゼドメインの１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７２３位〜１０１２位）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８０４位）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０位−７３７位）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９２位−８９４位）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７５８位、８１１位、および８９２位）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９１位−９１６位）、Ｃ−ヘリックスおよびＣ−ヘリックスに先行するループ（例えば、アミノ野生型ＲＥＴタンパク質の酸７６８位−７８８位）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０位−７３３位、７３８位、７５６位、７５８位、８０４位、８０５位、８０７位、８１１位、８８１位、および８９２位）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＲＥＴ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）を欠くＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全オートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）を挿入したＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき）例えば異常な細胞シグナル伝達および／またはオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。他の調節不全には、ＲＥＴ  ｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、オートクリン活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＲＥＴ遺伝子またはその一部分を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＲＥＴパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク質であり、最小限の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
【０３００】
ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。
【０３０１】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
2020536895.tif 000039
【０３０２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、アミノ酸４位の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＥＴキナーゼに由来の１つ以上の残基の欠失を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列挙されている点変異を参照されたい）。
【０３０４】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【０３０５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２ａに列挙されている点変異を参照されたい）。
【０３０６】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０３０７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、（野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、）ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、少なくとも１つの残基が欠失した、ＲＥＴの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、ＲＥＴ  ｍＲＮＡにおけるスプライスバリエーションを含む。
【０３０８】
本明細書で定義されるとき、「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」には、ＲＥＴ阻害活性を示す任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０３０９】
本明細書で使用されるとき、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書で説明される固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない。本明細書で使用されるとき、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書で説明される固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない。本明細書で提供される方法に第１および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が存在するとき、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は異なる。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上のアミノ酸が挿入または除去されたＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における１つ以上のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、得られたＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、必要に応じて、（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較するとき、）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書で説明される固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する、ＲＥＴキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤が存在するとき、同一の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０３１１】
他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらし、野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して式式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書で説明される固形製剤または液体製剤のいずれか）に対する耐性を増大させる、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書で説明される固形製剤または液体製剤のいずれか）の存在下で、その式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書で説明される固形製剤または液体製剤のいずれか）の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を持たないＲＥＴキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０３１２】
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８０４位）、Ｐループ残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０位−７３７位）、ＤＦＧモチーフ内またはその近傍の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８８８位−８９８位）、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７５８位、８１１位、および８９２位）を含むがこれに限定されない、ＲＥＴキナーゼの三次構造におけるＡＴＰ結合部位内およびその近傍の点変異、挿入、または欠失（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０位−７３３位、７３８位、７５６位、７５８位、８０４位、８０５位、８０７位、８１０位、８１１位、８８１位、および８９２位）を含み得る。これらのタイプの変異のさらなる例には、活性化ループの残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８９１位−９１６位）、活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立体配座に寄与する残基、Ｃヘリックス（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７６８位−７８８位）に先行するループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼである。変更され得る特定の残基または残基領域（例えば、ＲＥＴ阻害剤耐性変異）は、ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて付番して、表３に列挙されたものを含むが、これらに限定されない。当業者には理解されるように、配列番号１の特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列内のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号１にアライメントすることによって決定できる（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウェアプログラムを使用する）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置のさらなる例を表４に示す。これらの残基への変更には、単一または複数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接する欠失が含まれ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６を参照されたい。
【０３１３】
成熟ヒトＲＥＴタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
ＭＡＫＡＴＳＧＡＡＧ  ＬＲＬＬＬＬＬＬＬＰ  ＬＬＧＫＶＡＬＧＬＹ  ＦＳＲＤＡＹＷＥＫＬ  ＹＶＤＱＡＡＧＴＰＬ  ＬＹＶＨＡＬＲＤＡＰ  ＥＥＶＰＳＦＲＬＧＱ  ＨＬＹＧＴＹＲＴＲＬ  ＨＥＮＮＷＩＣＩＱＥ  ＤＴＧＬＬＹＬＮＲＳ  ＬＤＨＳＳＷＥＫＬＳ  ＶＲＮＲＧＦＰＬＬＴ  ＶＹＬＫＶＦＬＳＰＴ  ＳＬＲＥＧＥＣＱＷＰ  ＧＣＡＲＶＹＦＳＦＦ  ＮＴＳＦＰＡＣＳＳＬ  ＫＰＲＥＬＣＦＰＥＴ  ＲＰＳＦＲＩＲＥＮＲ  ＰＰＧＴＦＨＱＦＲＬ  ＬＰＶＱＦＬＣＰＮＩ  ＳＶＡＹＲＬＬＥＧＥ  ＧＬＰＦＲＣＡＰＤＳ  ＬＥＶＳＴＲＷＡＬＤ  ＲＥＱＲＥＫＹＥＬＶ  ＡＶＣＴＶＨＡＧＡＲ  ＥＥＶＶＭＶＰＦＰＶ  ＴＶＹＤＥＤＤＳＡＰ  ＴＦＰＡＧＶＤＴＡＳ  ＡＶＶＥＦＫＲＫＥＤ  ＴＶＶＡＴＬＲＶＦＤ  ＡＤＶＶＰＡＳＧＥＬ  ＶＲＲＹＴＳＴＬＬＰ  ＧＤＴＷＡＱＱＴＦＲ  ＶＥＨＷＰＮＥＴＳＶ  ＱＡＮＧＳＦＶＲＡＴ
ＶＨＤＹＲＬＶＬＮＲ  ＮＬＳＩＳＥＮＲＴＭ  ＱＬＡＶＬＶＮＤＳＤ  ＦＱＧＰＧＡＧＶＬＬ  ＬＨＦＮＶＳＶＬＰＶ  ＳＬＨＬＰＳＴＹＳＬ  ＳＶＳＲＲＡＲＲＦＡ  ＱＩＧＫＶＣＶＥＮＣ  ＱＡＦＳＧＩＮＶＱＹ  ＫＬＨＳＳＧＡＮＣＳ  ＴＬＧＶＶＴＳＡＥＤ  ＴＳＧＩＬＦＶＮＤＴ  ＫＡＬＲＲＰＫＣＡＥ  ＬＨＹＭＶＶＡＴＤＱ  ＱＴＳＲＱＡＱＡＱＬ  ＬＶＴＶＥＧＳＹＶＡ  ＥＥＡＧＣＰＬＳＣＡ  ＶＳＫＲＲＬＥＣＥＥ  ＣＧＧＬＧＳＰＴＧＲ  ＣＥＷＲＱＧＤＧＫＧ  ＩＴＲＮＦＳＴＣＳＰ  ＳＴＫＴＣＰＤＧＨＣ  ＤＶＶＥＴＱＤＩＮＩ  ＣＰＱＤＣＬＲＧＳＩ  ＶＧＧＨＥＰＧＥＰＲ  ＧＩＫＡＧＹＧＴＣＮ  ＣＦＰＥＥＥＫＣＦＣ  ＥＰＥＤＩＱＤＰＬＣ  ＤＥＬＣＲＴＶＩＡＡ  ＡＶＬＦＳＦＩＶＳＶ  ＬＬＳＡＦＣＩＨＣＹ  ＨＫＦＡＨＫＰＰＩＳ  ＳＡＥＭＴＦＲＲＰＡ  ＱＡＦＰＶＳＹＳＳＳ  ＧＡＲＲＰＳＬＤＳＭ
ＥＮＱＶＳＶＤＡＦＫ  ＩＬＥＤＰＫＷＥＦＰ  ＲＫＮＬＶＬＧＫＴＬ  ＧＥＧＥＦＧＫＶＶＫ  ＡＴＡＦＨＬＫＧＲＡ  ＧＹＴＴＶＡＶＫＭＬ  ＫＥＮＡＳＰＳＥＬＲ  ＤＬＬＳＥＦＮＶＬＫ  ＱＶＮＨＰＨＶＩＫＬ  ＹＧＡＣＳＱＤＧＰＬ  ＬＬＩＶＥＹＡＫＹＧ  ＳＬＲＧＦＬＲＥＳＲ  ＫＶＧＰＧＹＬＧＳＧ  ＧＳＲＮＳＳＳＬＤＨ  ＰＤＥＲＡＬＴＭＧＤ  ＬＩＳＦＡＷＱＩＳＱ  ＧＭＱＹＬＡＥＭＫＬ  ＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩ  ＬＶＡＥＧＲＫＭＫＩ  ＳＤＦＧＬＳＲＤＶＹ  ＥＥＤＳＹＶＫＲＳＱ  ＧＲＩＰＶＫＷＭＡＩ  ＥＳＬＦＤＨＩＹＴＴ  ＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬ  ＬＷＥＩＶＴＬＧＧＮ  ＰＹＰＧＩＰＰＥＲＬ  ＦＮＬＬＫＴＧＨＲＭ  ＥＲＰＤＮＣＳＥＥＭ  ＹＲＬＭＬＱＣＷＫＱ  ＥＰＤＫＲＰＶＦＡＤ  ＩＳＫＤＬＥＫＭＭＶ  ＫＲＲＤＹＬＤＬＡＡ  ＳＴＰＳＤＳＬＩＹＤ  ＤＧＬＳＥＥＥＴＰＬ  ＶＤＣＮＮＡＰＬＰＲ
ＡＬＰＳＴＷＩＥＮＫ  ＬＹＧＭＳＤＰＮＷＰ  ＧＥＳＰＶＰＬＴＲＡ  ＤＧＴＮＴＧＦＰＲＹ  ＰＮＤＳＶＹＡＮＷＭ  ＬＳＰＳＡＡＫＬＭＤ  ＴＦＤＳ
【０３１４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含むことができる。
【０３１５】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における欠失、または１つ以上の点変異を伴うＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、または野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸が欠失したＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＭＥＴタンパク質のキナーゼドメインの活性において病的な増大（例えば、ＭＥＴタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、細胞中のＭＥＴ遺伝子の過剰発現に起因する、ＭＥＴタンパク質の過剰発現もしくはオートクリン活性をもたらす、ＭＥＴ遺伝子増幅、を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴの第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０３１６】
「野生型」または「野生型」という用語は、ＭＥＴ関連がん（ならびに、必要に応じてＭＥＴ関連がんを発症するリスクの増加がない、および／またはＭＥＴ関連がんを有する疑いがない）を有さない対象に見られるか、またはＭＥＴ関連がんを有さない（ならびに、必要に応じてＭＥＴ関連がんを発症するリスクの増加がない、および／またはＭＥＴ関連がんを有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織で見られる、核酸（例えば、ＭＥＴ遺伝子またはＭＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＭＥＴタンパク質）を表す。本明細書で使用されるとき、「ＭＥＴ関連がん」という用語は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、存在する薬剤治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対する、組み合わせ、または後続治療もしくは付加治療（例えば、フォローアップ）のいずれかによる、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位における置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、アミノ酸８１０位における置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ、および／または、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を含むがんを発症する患者の治療に有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択することができる。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えばアミノ酸８０４位での置換、例えばＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、または例えばアミノ酸８１０位での置換、例えばＧ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）を有すると同定されたがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載のＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性を示すＲＥＴ融合タンパク質をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、変異ＲＥＴタンパク質（例えば、表２に記載の変異のいずれかを有する変異型ＲＥＴタンパク質）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ耐性を示す変異ＲＥＴタンパク質をもたらす。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例を表３および４に列挙する。
【０３１９】
【表４−１】
2020536895.tif 000058
【表４−２】
2020536895.tif 000059
【表４−３】
2020536895.tif 000060
【表５−１】
2020536895.tif 000061
【表５−２】
2020536895.tif 000062
【０３２０】
ＲＥＴの発癌性の役割は、甲状腺濾胞細胞から生じ、最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）で最初に記載された（Ｇｒｉｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）。ＰＴＣの約２０〜３０％が、プロモーターとＲＥＴチロシンキナーゼドメインに構成的に発現する無関係な遺伝子の５’部分を連結し、したがって、甲状腺細胞における異所性発現を促進する、体細胞染色体再編成（転座または逆位）を保持している（Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４）。このような再編成によって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭癌で一般的に見られるＣＣＤＤ６とＲＥＴの融合である。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３とＲＥＴ／ＰＴＣ４は両方とも、甲状腺乳頭癌でよく見られるＥＬＥ１とＲＥＴの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３とＲＥＴ／ＰＴＣ４を生じる融合事象は、異なる分子量の異なるタンパク質をもたらす（例えば、Ｆｕｇａｚｚｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３−７，１９９６を参照されたい）。ＰＴＣに関連するいくつかのＲＥＴ融合は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」と呼ばれないが、代わりにその融合タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴとＥＬＫＳおよびＰＣＭ１の両方と融合がＰＴＣで見られるが、融合タンパク質はＥＬＫＳ−ＲＥＴおよびＰＣＭ１−ＲＥＴと呼ばれる（例えば、Ｒｏｍｅｉ  ａｎｄ  Ｅｌｉｓｅｉ，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照されたい）。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再配列の役割は、トランスジェニックマウスで確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。これまでに、ＰＴＣや他のがんタイプから様々な融合パートナーが同定されており、全てがリガンド非依存性ＲＥＴ二量化および構成的キナーゼ活性を誘導するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供する（例えば、表１を参照されたい）。最近、肺腺癌患者の約２％でＲＥＴ遺伝子が位置する１０番染色体内に、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの異なるバリアントが生成する１０．６Ｍｂの挾動原体逆位が同定された（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５；Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３７５−７；Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１；Ｌｉｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写物は高発現し、生じる全てのキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分と、ＲＥＴキナーゼドメイン全体とを含む。ＲＥＴ陽性患者には、他の既知の発癌性変化（ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座など）はなく、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー変異である可能性を支持している。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発がん性は、融合遺伝子を培養細胞株にトランス���ェクトすることで確認されている：ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で観察されたものと同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３の形質転換とＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘導する。しかしながら、他のＲＥＴ融合タンパク質は、ヒト肺腺癌細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖に重要な役割を果たすことがわかっているＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質など、肺腺癌患者で同定されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。ＲＥＴ阻害剤は、ＲＥＴ再配列を伴う肺癌の治療に有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質は、大腸がんの患者でも同定されている（Ｓｏｎｇ  Ｅｕｎ−Ｋｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７−１９７５）。
【０３２１】
ＲＥＴ配列の再配列に加えて、ＲＥＴがん原遺伝子の機能獲得点変異は、傍濾胞性カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）で示されるように、発がん性事象を駆動している（ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０；Ｗｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２）。ＭＴＣの約２５％は、ＲＥＴの生殖細胞系列活性化点変異によって引き起こされる神経内分泌器官に影響を及ぼす遺伝性がん症候群のグループである複数の内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）に関連している。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）では、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣの攻撃性と疾患の臨床症状を定義する強い表現型と遺伝子型の相関を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群では、変異はシステインリッチ細胞外領域に位置する６つのシステイン残基のうちの１つ（主にＣ６３４）に関与し、リガンド非依存性ホモ二量体化と構成的ＲＥＴ活性化をもたらす。患者は若年でＭＴＣを発症し（５〜２５歳で発症）、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症する場合がある。ＭＥＮ２Ｂは、主にキナーゼドメインにあるＭ９１８Ｔ変異によって引き起こされる。この変異は、単量体状態でＲＥＴを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（＜１年）およびＭＴＣの非常に攻撃的な形態、褐色細胞腫（患者の５０％）、および神経節腫を特徴とする。ＦＭＴＣでは、唯一の疾患の発現はＭＴＣであり、通常は成人の年齢で発生する。ＲＥＴ遺伝子全体に及ぶ多くの異なる変異が検出されている。ＭＴＣ症例の残りの７５％は散発性であり、その約５０％がＲＥＴ体細胞変異を担持する：最も頻度の高い変異はＭ９１８Ｔであり、ＭＥＮ２Ｂと同様に、最も攻撃的な表現型と関連している。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）などの他の腫瘍でも記載されている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣはＲＥＴ融合陽性ＭＴＣである。
【０３２２】
ＲＥＴシグナル伝達成分は、原発性乳房腫瘍で発現し、乳房腫瘍細胞株のエストロゲン受容体−ｃｃ経路と機能的に相互作用することが判明している（Ｂｏｕｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１；Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）が、一方、ＲＥＴ発現およびＧＤＮＦファミリーリガンドによる活性化は、異なるタイプのがん細胞による神経周囲浸潤において重要な役割を果たす可能性がある（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４；Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８；Ｉｗａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。
【０３２３】
ＲＥＴは浸潤性乳がんの３０〜７０％でも発現しており、エストロゲン受容体陽性腫瘍での発現は比較的頻繁である（Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−４６５７；Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，６７，１１７３２−１１７４１；Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１３，７３，３７８３−３７９５；Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５−１３５０）。
【０３２４】
ＲＥＴ再配列の同定は、結腸直腸癌から確立されたＰＤＸ（患者由来の異種移植片）のサブセットで報告されている。結腸直腸癌患者におけるこのような事象の頻度はまだ定義されていないが、これらのデータはこの適応症における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１４）。研究は、結腸直腸癌ではＲＥＴプロモーターがしばしばメチル化されており、ＲＥＴ発現を低下させると予測されるヘテロ接合性ミスセンス変異が５−１０％の症例で確認されており、ＲＥＴが散発性結腸癌においていくらかの腫瘍抑制因子の特徴を有しているかもしれないということを示している（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７−２０４７；Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８−２７４；Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０−３３７）。
【０３２５】
ますます多くのタイプの腫瘍が、腫瘍の進行と広がりに関与する可能性のある実質的なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示されている。ＲＥＴは膵管癌の５０−６５％で発現しており、転移性および高悪性度の腫瘍ではより頻繁に発現する（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−７９４；Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６−６６４）。
【０３２６】
造血系の腫瘍では、ＲＥＴは単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＣＭＭＬで発現する（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５−２９３７；Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７−２１０；Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６，６９４７−６９５４）。最近の研究により、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）患者のＲＥＴを伴うまれな染色体再編成が同定されている。ＣＭＭＬは、しばしばいくつかのチロシンキナーゼの再編成に関連しており、ＲＡＳ経路の活性化を導くキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらす（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８−２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲ（ＢＣＲ−ＲＥＴ）または線維芽細胞増殖因子受容体１がん遺伝子パートナー（ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ）と連結する遺伝子融合は、初期造血前駆細胞で形質転換し、これらの細胞の成熟を単球経路にシフトさせる可能性があり、おそらくＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始によるものである（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４−２３８９）。
【０３２７】
ＲＥＴ発現は、前立腺癌、小細胞肺が癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部腫瘍を含む、他のいくつかの腫瘍タイプでも発生することが示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８−３０６８；Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６−３３２；Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００−９０５；Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，１９９８，９０，５１９−５２３）。
【０３２８】
神経芽細胞腫では、ＲＥＴの発現およびＧＦＬによる活性化は腫瘍細胞の分化に役割を果たし、他の神経栄養因子受容体と協力してＮ−Ｍｙｃを下方制御する可能性があり、その発現は予後不良のマーカーである（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２−３６４；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３−２２５；Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）。
【０３２９】
ＲＥＴと交差反応するマルチターゲット阻害剤は知られている（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３−４１９；国際特許出願第ＷＯ２０１４／１４１１８７号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号）。そのようなマルチターゲット阻害剤（またはマルチキナーゼ阻害剤またはＭＫＩ）は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の発生と関連する可能性もある。例えば、両方ともそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｑ．Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．，”Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，ｎｏ．１８，ｐｐ．２５２１−２５２９，２０１６；Ｙａｓｕｙｕｋｉ  Ｋａｎｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｂ１７３：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＤＳ−５０１０，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｊａｎｕａｒｙ  １  ２０１８（１７）（１  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ１７３；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＴＡＲＧ−１７−Ｂ１７３を参照されたい。
【０３３０】
したがって、本明細書で提供されるのは、がんと診断された（または有すると同定された）患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することを含む方法である。同様に、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんを有するとして診断または同定された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０３３１】
同様に提供されるのは、治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、（ａ）患者においてＲＥＴ関連がんを検出することと、（ｂ）患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することと、を含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴ関連がんを有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０３３２】
同様に、提供されるのは、患者を治療する方法であって、患者から得られた腫瘍に対してアッセイを実行して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有しているかどうかを判定することと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして判定された患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与（特異的または選択的に投与）することと、を含む、方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いのある患者、ＲＥＴ関連がんの１つ以上の症状を示す患者、またはＲＥＴ関連がんを発症する危険性が高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。これらの方法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３３３】
同様に提供されるのは、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料について、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連がんを有していることを同定するアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施するステップを介して、ＲＥＴ関連がんを有すると同定または診断された患者において、ＲＥＴ関連がんの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物である。同様に提供されるのは、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料について、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連がんを有していることを同定するアッセイを実施するステップを介して、ＲＥＴ関連がんを有すると同定または診断された患者において、ＲＥＴ関連がんの治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の使用である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、患者が、アッセイの実施を通じて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定されていることと、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与されるべきであることと、を患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３３４】
同様に提供されるのは、治療を必要とする患者において、またはＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された患者において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）である。同様に提供されるのは、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された患者においてがんを治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴ関連癌を有するとして同定または診断される。本明細書で提供されるように、ＲＥＴ関連がんには、本明細書に記載されているもの、および当該技術分野で知られているものが含まれる。
【０３３５】
同様に、本明細書で提供されるのは、がんと診断された（または有すると同定された）小児患者を治療する方法であって、小児患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することを含む方法である。同様に、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんを有するとして診断または同定された小児患者を治療する方法であって、小児患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴ関連癌を有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０３３６】
同様に提供されるのは、治療を必要とする小児患者においてがんを治療する方法であって、（ａ）小児患者においてがんがＲＥＴ関連がんであるか判定することと、（ｂ）がんがＲＥＴ関連がんであると判定された場合、小児患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することと、を含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴ関連がんを有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０３３７】
同様に、提供されるのは、小児患者を治療する方法であって、小児患者から得られた腫瘍に対してアッセイを実行して、小児患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有しているかどうかを判定することと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして判定された小児患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与（特異的または選択的に投与）することと、を含む、方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、小児患者は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いのある小児患者、ＲＥＴ関連がんの１つ以上の症状を示す小児患者、またはＲＥＴ関連がんを発症する危険性が高い小児患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。これらの方法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３３８】
同様に提供されるのは、小児患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、小児患者から得られた試料について、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連がんを有していることを同定するアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施するステップを介して、ＲＥＴ関連がんを有すると同定または診断された小児患者において、ＲＥＴ関連がんの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物である。同様に提供されるのは、小児、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、小児患者から得られた試料について、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、小児患者がＲＥＴ関連がんを有していることを同定するアッセイを実施するステップを介して、ＲＥＴ関連がんを有すると同定または診断された小児患者において、ＲＥＴ関連がんの治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の使用である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、小児患者が、アッセイの実施を通じて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定されていることと、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与されるべきであることと、を小児患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３３９】
同様に提供されるのは、治療を必要とする小児患者において、またはＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された小児患者において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）である。同様に提供されるのは、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された小児患者においてがんを治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴ関連癌を有するとして同定または診断される。本明細書で提供されるように、ＲＥＴ関連がんには、本明細書に記載されているもの、および当該技術分野で知られているものが含まれる。
【０３４０】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌を有するとして同定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍である患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）患者からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。いくつかの態様において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異はＶ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異はＧ８１０Ｓである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異はＧ８１０Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。
【０３４１】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を患者が有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１つ以上で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。
【０３４２】
同様に提供されるのは、患者を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を患者が有することを示す臨床記録を有する患者に投与することを含む方法である。同様に提供されるのは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を患者が有することを示す臨床記録を有する患者において、ＲＥＴ関連がんを治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の使用である。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして患者が同定されたという情報を患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３４３】
本明細書では、対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、方法はまた、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体の転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合およびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ点変異の１つ以上のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれかの組み合わせ）である。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳのがんなどのＲＥＴ関連がん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（多形性膠芽腫としても知られる）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経膠腫、神経鞘腫（神経鞘腫）、および頭蓋咽頭腫などの神経膠腫のうちの１つ以上の治療に使用することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  １３１（６），８０３−８２０（Ｊｕｎｅ  ２０１６）に列挙されている腫瘍を参照されたい）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）ではない化合物、あるいはマルチキナーゼ阻害剤）で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）ではない化合物、あるいはマルチキナーゼ阻害剤）で以前に治療されている。
【０３４５】
同様に提供されるのは、ＲＥＴ関連がんを有すると同定または診断された患者に対する治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）である。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含むことができる。例えば、選択された治療は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の投与を含むことができる。いくつかの実施形態は、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの態様では、がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴ関連癌を有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、本明細書に記載のがんまたは当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０３４６】
同様に、本明細書で提供されるのは、患者に対する治療を選択する方法であって、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定および診断するステップと、を含む、方法である。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された患者への投与を含むことができる。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０３４７】
同様に提供されるのは、治療のために患者を選択する方法であって、ＲＥＴ関連がんを有する患者を選択、同定、または診断することと、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む治療について患者を選択することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連がんを有するとして患者を同定または診断することは、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有するとして同定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療を選択する方法は、ＲＥＴ関連がんの様々な治療の投与を含む臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの態様では、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３４８】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を用いて、患者がＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知のように、アッセイは、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて、典型的に実施される。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための、当該技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いのある患者、ＲＥＴ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴ関連がんを発症する危険性が高い患者である。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検など様々に呼ばれる）を使用して同定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕら、「Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ  ｂｅｃｏｍｅ  ａ  ｒｅａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的簡単に（例えば、単純な採血を介して）得られた生体試料で実施することができ、一般的に、腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来法よりも低侵襲である。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来法よりも初期の段階で、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定することができる。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出することができる。液体生検を使用して、非限定的に、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失、またはそのいずれかの組み合わせを含む、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、生殖細胞系変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、体細胞変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異（例えば、癌などの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて同定された、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の型のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して同定された遺伝子変異を使用して、特定の治療のための候補として対象を同定することができる。例えば、対象における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の投与を含む治療に応答性であることを示し得る。
【０３５１】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、複数の時点で、液体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つ以上の臨床的に関連のあるパラメーターを決定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に実施され、第２の時点は、治療が実施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が豊富に減少するか、もしくは検出できないかを）を評価することができ、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の効力は、異なる時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡと第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定することができ、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点の間で患者に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、少なくとも１回の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、第１の時点と第２の時点の間で患者に投与することをさらに含み得る。例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡのＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡのＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の減少（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）が対象において有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、レベルが機器の検出限界を下回るようにＡＦが減少する。代替的に、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡのＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡのＲＥＴ遺伝子の調節異常の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）が対象において効果的でなかった（例えば、対照が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対する耐性変異を発生させている）ことを示す。これらの方法のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）が効果的であると判定された患者に対して投与することをさらに含むことができる。これらの方法のいくつかの実施形態は、異なる治療（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単剤投与としての投与を含まない治療）を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）が効果的ではないと判定された患者に対して投与することをさらに含むことができる。
【０３５３】
これらの方法のいくつかの例では、第１の時点および第２の時点の間の時間差は、約１日〜約１年、約１日〜約１１ヶ月、約１日〜約１０ヶ月、約１日〜約９ヶ月、約１日〜約８ヶ月、約１日〜約７ヶ月、約１日〜約６ヶ月、約１日〜約５ヶ月、約１日〜約４ヶ月、約１日〜約３ヶ月、約１日〜約１０週間、約１日〜約２ヶ月、約１日〜約６週間、約１日〜約１ヶ月、約１日〜約２５日、約１日〜約２０日、約１日〜約１５日、約１日〜約１０日、約１日〜約５日、約２日〜約１年、約５日〜約１年、約１０日〜約１年、約１５日〜約１年、約２０日〜約１年、約２５日〜約１年、約１ヶ月〜約１年、約６週間〜約１年、約２ヶ月〜約１年、約３ヶ月〜約１年、約４ヶ月〜約１年、約５ヶ月〜約１年、約６ヶ月〜約１年、約７ヶ月〜約１年、約８ヶ月〜約１年、約９ヶ月〜約１年、約１０ヶ月約１年〜約１１ヶ月〜約１年、約１日〜約７日、約１日〜約１４日、約５日〜約１０日、約５日〜約２０日、約１０日〜約２０日間、約１５日間〜約１ヶ月、約１５日間〜約２ヶ月、約１週間〜約１ヶ月、約２週間〜約１ヶ月、約１ヶ月〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約５ヶ月〜約８ヶ月、または約７ヶ月〜約９ヶ月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、調節不全のＲＥＴ遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全のＲＥＴ遺伝子の例のいずれか）を有するがんを有すると以前に同定され得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載のがんのタイプのいずれかを有すると以前に診断されていてもよい。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は１つまたは複数の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有していてもよい。
【０３５４】
上述の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡはＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくとも一部がＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡであると判定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量は、ＲＥＴ融合および／またはＲＥＴ耐性変異を有すると判定される。
【０３５５】
内科的腫瘍学の分野では、癌を有する各患者を治療するために、異なる治療形態の組み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線療法、および化学療法薬、例えば、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は開腹手術または低侵襲手術である。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法または治療薬、例えば、同一または異なる作用機序により作用する化学療法薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、追加の治療薬または追加の療法の投与前に使用することができる。例えば、治療を必要とする患者に、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、一定期間投与することができ、その後、患者は腫瘍の少なくとも部分的な切除を受ける。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量による治療により、腫瘍の少なくとも部分的な切除前の腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を低減する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量を、一定期間、および１回以上の放射線療法下で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量による治療により、１回以上の放射線療法の前の腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を低減する。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、患者は、標準治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法薬の投与、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、以前の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法薬の投与、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、標準治療を有さないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）に罹患している。いくつかの実施形態では、患者はＲＥＴキナーゼ阻害剤にナイーブである。例えば、患者は選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤に対してナイーブである。いくつかの実施形態では、患者はＲＥＴキナーゼ阻害剤にナイーブではない。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、患者は以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＮＳＣＬＳ）を有する患者は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療の前に、白金ベースの化学療法、ＰＤ−１／ＰＤＬ１免疫療法、またはその両方による治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性甲状腺癌）を有する患者は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）での治療の前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、および放射性ヨウ素のうちの１つ以上で治療を受けている。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性結腸直腸癌）を有する患者は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療前に、抗ＶＥＧＦ誘導療法または抗ＥＧＦＲ誘導療法を伴ってまたは伴わず、フルオロピリミジンベースの化学療法による治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性膵臓癌）を有する患者は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療前にフルオロピリミジンベースの化学療法、ゲムシタビンベースの化学療法、およびＳ−１化学療法のうちの１つ以上で治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性乳癌）を有する患者は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２誘導療法、ホルモン療法のうちの１つ以上の治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣ癌）を有する患者は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療前に、カボキサンチニブおよびバンデタニブのうちの１つ以上で治療を受けている。
【０３５８】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、または医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、治療的有効量の、１つ以上のさらなる療法または治療薬（例えば、化学療法薬）から選択される、少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせて投与される。
【０３５９】
さらなる治療剤の非限定的な例には、他のＲＥＴ標的治療剤（すなわち、第１もしくは第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬（例えば、Ｔｒｋ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）、細胞傷害性化学療法、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が含まれる。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療薬は、ＲＥＴ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的化治療用阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０３６１】
ＲＥＴ標的治療薬の非限定的な例（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）には、アレクチンイブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）；アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル−２−（４−ピコリル）アミノ−３−ニコチンアミドメタンスルホネート）；カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ  ＸＬ−１８４）（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８；ＧＦＫＩ−２５８；ＣＨＩＲ−２５８）（（３Ｚ）−４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イリデン］キノリン−２−オン）；ファミチニブ（５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）；フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）−３−｛［５−メチル−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）；フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ−２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−［［５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−４−［（ホスホノオキシ）メチル］−、ナトリウム塩（１：２））；イロラサチブ（ＡＢＴ−３４８）（１−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素）；レンバチニブ（Ｅ７０８０、レンビマ）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド）；モテサニブ（ＡＭＧ  ７０６）（Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド）；ニンテダニブ（３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−��−メチルオキシカルボニル−２−インドリノン）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）；ＰＰ２４２（トルキニブ）（２−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール）；キザルチニブ（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）フェニル）尿素）；レゴルフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６、ｓｔｉｖａｒｇａ）（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；ＲＸＤＸ−１０５（ＣＥＰ−３２４９６、アゲラフェニブ）（１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン）−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素）；セマクサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド）；ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド）；バンデタニブ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）；バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミン）；ＡＤ−５７（Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）；ＡＤ−８０（１−［４−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）；ＡＤ−８１（１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）；ＡＬＷ−ＩＩ−４１−２７（Ｎ−（５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド）；ＢＰＲ１Ｋ８���１（１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）チアゾール−２−イル）尿素）；ＣＬＭ３（１−フェネチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＥＢＩ−９０７（Ｎ−（２−クロロ−３−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド）；ＮＶＰ−ＡＳＴ−４８７（Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［［６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］オキシ］フェニル］−尿素）；ＮＶＰ−ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−１−カルボキサミド）；ＰＤ１７３９５５（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）；ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）；ＰＺ−１（Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド）；ＲＰＩ−１（１，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−Ｈ−インドール−２−オン；（３Ｅ）−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン）；ＳＧＩ−７０７９（３−［２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゼンアセトニトリル）；ＳＰＰ８６（１−イソプロピル−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＳＵ４９８４（４−［４−［（Ｅ）−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルバルデヒド）；スニチンブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；ＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）；ウィザフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）−４，２７−ジヒドロキシ−５，６：２２，２６−ジエポキシエルゴスタ−２，２４−ジエン−１，２６−ジオン）；ＸＬ−９９９（（Ｚ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（（３−フルオロフェニル）（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）インドリン−２−１）；ＢＰＲ１Ｊ３７３（５−フェニルチア���ール−２−イルアミン−ピリミニド誘導体）；ＣＧ−８０６（ＣＧ’８０６）；ＤＣＣ−２１５７；ＧＴＸ−１８６；ＨＧ−６−６３−０１（（Ｅ）−３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド）；ＳＷ−０１（シクロベンザプリン塩酸塩）；ＸＭＤ１５−４４（Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成）；Ｙ０７８−ＤＭ１（細胞毒性薬メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）；Ｙ０７８−ＤＭ４（細胞毒性薬メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）；ＩＴＲＩ−３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）；ＢＬＵ−６６７（（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）；ＢＬＵ６８６４；ＤＳ−５０１０；ＧＳＫ３１７９１０６；ＧＳＫ３３５２５８９；ＮＭＳ−Ｅ６６８；およびＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５が含まれる。
【０３６２】
ＲＥＴ標的治療のさらなる例（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）には、５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−｛４’−［（２”−ベンズアミド）ピリジン−４”−イルアミノ］フェニル｝尿素；２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−４−（３−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；および３−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−２−オンが含まれる。
【０３６３】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号に記載されているものが含まれ、これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式Ｉ：
【化３２】
2020536895.tif 000063
の化合物またはその薬学的に許容される塩形態であり、式中、Ｒ１はＣ６−Ｃ２４アルキルまたはポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４−｛５−［ビス−（クロロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝酪酸ドデシルエステルである。
【０３６４】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１６／１２７０７４号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３３】
2020536895.tif 000064
式中、環ＡおよびＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
各Ｌ１およびＬ２は、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、式中、各々のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各ＲＡおよびＲＢは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）から独立して選択され、式中、各々のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、０〜５個のＲａで独立して置換され、
各々のＲＣおよびＲＤは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲａで独立して置換されているか、または２つのＲＣもしくは２つのＲＤが、それらが結合する炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個のＲａで独立して置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲｂで独立して置換されているか、または２つのＲ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に０〜５個のＲｂで独立して置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各々のＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、各々のアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各々のＲ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはシアノであるか、または２つのＲ’が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、以下から成るグループから選択できる。
【０３６５】
【化３４−１】
2020536895.tif 000065
【化３４−２】
2020536895.tif 000066
【化３４−３】
2020536895.tif 000067
【化３４−４】
2020536895.tif 000068
【化３４−５】
2020536895.tif 000069
【化３４−６】
2020536895.tif 000070
またはその薬学的に許容可能な塩。
【０３６６】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３５】
2020536895.tif 000071
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＯＲ’から選択される必要に応じて置換された基であり、式中、Ｒ’は、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される必要に応じて置換された基であり、
Ｒ３は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であり、
Ｒ４は、水素または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であり、
Ａは５員または６員のヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂは、ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される５員または６員環であり、式中、環Ａおよび環Ｂは一緒に縮合して、６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族と縮合した６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族環、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を含む二環系を形成し、
Ｙは炭素または窒素であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルから選択される必要に応じて置換された基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された基である。
【０３６７】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１５／０７９２５１号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
【化３６】
2020536895.tif 000072
ＸはＮＨ、ＮＲｘ、ＯまたはＳであり、Ｒｘは（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、１つ以上のフルオロで必要に応じて置換され、
Ｒ２は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで必要に応じて置換され、
Ｒ３は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで必要に応じて置換され、
Ｒ４は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素または式：
−Ｏ−Ｌ５−Ｘ５−Ｑ５によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ５は存在しないか、直鎖または分岐鎖の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ５は存在しないか、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＱＲ５Ｌ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、または−Ｎ（Ｒ５Ｌ）ＳＯ２−であり、Ｒ５Ｌは水素またはメチルから選択され、
Ｑ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ６は、水素、または式：
−Ｏ−Ｌ６−Ｘ６−Ｑ６によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ６は存在しないか、直鎖または分岐鎖の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ６は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、または−Ｎ（Ｒ６Ｌ）ＳＯ２−から選択され、Ｒ６Ｌは水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ６は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
または、Ｑ６およびＲＬ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ６は、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ＯＲ６Ｘ、ＳＲ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｘ、、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ６ＸＲ’６Ｘで必要に応じて置換され（例えば、Ｌ６および／またはＱ６で置換され）、Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘは独立して水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ６Ｘ、およびＲ’６Ｘは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成するようになっており、
Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、または式：
−Ｏ−Ｌ７−Ｘ７−Ｑ７−によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ７は存在しないか、直鎖または分岐鎖の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ７は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ｌ）ＳＯ２−から選択され、Ｒ７Ｌは水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
または、Ｑ７およびＲ７Ｌは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
式中、Ｒ７は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルカノイル、ＯＲ７Ｘ、ＳＲ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＲ’７Ｘで必要に応じて置換され（例えば、Ｌ７および／またはＱ７で置換され）、Ｒ７ＸおよびＲ’７Ｘは独立して水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ７ＸおよびＲ’７Ｘは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成するようになっているか、または
Ｒ７は、オキソ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｙまたはＮＲ７ｙＲ’７ｙから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、Ｒ７ｙおよびＲ’７ｙは独立して水素または（１−８Ｃ）アルキルである。
【０３６８】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１７／１７８８４５号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３７】
2020536895.tif 000073
【０３６９】
ＨＥＴは、次のうちの１つから選択される。
【０３７０】
【化３８】
2020536895.tif 000074
【０３７１】
ここで、
【化３９】
2020536895.tif 000075
は接続点を示し、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑの基から選択され、
式中、
Ｌは、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ｐは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｅ）（Ｒｄ）Ｒｃ、または（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ（ｑは１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって必要に応じてさらに置換され、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、ＲｃおよびＲｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている４−７員の複素環を形成するようになっており、
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｗ１の基によって必要に応じて置換され、
式中、
Ｌ１は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ１は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｗ１は水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｗ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ（ｒは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｓＮＲｉＲｈ（ｓは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１から選択され、ＲＷ１はＨまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨ、ＣＲ２またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊＲｋ、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ（Ｏ）ｒ１Ｒｋ（ｒ１は、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ、Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｒｋまたは（ＣＨ２）ｖＮＲｊＲｋ（ｖは、１、２または３である）から選択され、ＲｊおよびＲｋは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊ１Ｒｋ１、ＯＲｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ１）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｋ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｒ２Ｒｈ（ｒ２は、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｊ１）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｖ１ＮＲｊ１Ｒｋ１（ｖ１は、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、Ｒｊ１およびＲｋ１はそれぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ１Ｒｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｌ、Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、または（ＣＨ２）ｙＮＲｌＲｍ（ｙは、１、２または３である）から選択され、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、Ｒ１およびＲｍは、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される。
【０３７２】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１７／１７８８４４号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化４０】
2020536895.tif 000076
【０３７３】
ＨＥＴは、次のうちの１つから選択される。
【０３７４】
【化４１】
2020536895.tif 000077
【０３７５】
ここで、
【化４２】
2020536895.tif 000078
は接続点を示し、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑの基から選択され、
式中、
Ｌは、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｃＲｄ（ｚは１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって必要に応じてさらに置換され、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、ＲｃおよびＲｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている４−７員の複素環を形成し得るようになっており、
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１の基によって必要に応じて置換され、
式中、
Ｌ１は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ１は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ１は水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙａＲｈ（ｙａは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｚａＮＲｉＲｈ（ｚａは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
ＷはＯ、Ｓｏ  ｒ  ＮＲｊから選択され、ＲｊはＨまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ、ＮまたはＣＲｋから独立して選択され；
式中、
Ｒｋは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｓ（Ｏ）ｙｂＲｋ１（ｙｂは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｚｂＮＲｋ１Ｒｋ２（ｚｂは１、２、または３）、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒｋ１およびＲｋ２は、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｘ３はＮまたはＣＲｍから選択され、
式中、
Ｒｍは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）ｙｃＲｍ１（ｙｃは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）ＳＯ２Ｒｍ１、または（ＣＨ２）ｚｃＮＲｍ１Ｒｍ２（ｚｃは１、２、または３）から選択され、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒｍ１およびＲｍ２はそれぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒｏは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｓ（Ｏ）ｙｄＲｏ１（ｙｄは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）ＳＯ２Ｒｏ１または（ＣＨ２）ｚｄＮＲｏ１Ｒｏ２（ｚｄは１、２、または３）から選択され、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒｏ１およびＲｏ２は、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または式：
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２の基から選択され、
式中、
Ｌ２は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ２は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）であり、Ｒｐは水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ２は水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じてさらに置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３の基から選択され、
式中、
Ｙ３はＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、ＲｙおよびＲｙ１は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａａ、ＯＲｚから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じてさらに置換され、ＲｚおよびＲａａはそれぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Ｑ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４の基で必要に応じて置換され、
式中、
Ｌ４は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり；
ＬＱ４は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａｂ）、またはＮ（Ｒａｂ）ＳＯ２から選択され、ＲａｂおよびＲａｃはそれぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ４は水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲａｄＲａｅ、ＯＲａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｓ（Ｏ）ｙｅＲａｄ（ｙｅは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）ＳＯ２Ｒ  ａｄ、または（ＣＨ２）ｚｅＮＲａｄＲａｅ（ｚｅは１、２、または３）から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、ＲａｄおよびＲａｅは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｑ３およびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒に結合し、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている４−７員の複素環を形成し、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの１つまたは２つのみがＮになることができる。
【０３７６】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１７／１４５０５０号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは式（ＶＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７７】
【化４３】
2020536895.tif 000079
【０３７８】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第ＷＯ２０１６／０３８５５２号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７９】
【化４４】
2020536895.tif 000080
【０３８０】
さらに他の治療薬には、例えば、米国特許第１０，０３０，００５号；同第９，７３８，６６０号；同第９，８０１，８８０号；同第９，６８２，０８３号；同第９，７８９，１００号；同第９，５５０，７７２号；同第９，４９３，４５５号；同第９，７５８，５０８号；同第９，６０４，９８０号；同第９，３２１，７７２号；同第９，５２２，９１０号；同第９，６６９，０２８号；同第９，１８６，３１８号；同第８，９３３，２３０号；同第９，５０５，７８４号；同第８，７５４，２０９号；同第８，８９５，７４４号；同第８，６２９，１３５号；同第８，８１５，９０６号；同第８，３５４，５２６号；同第８，７４１，８４９号；同第８，４６１，１６１号；同第８，５２４，７０９号；同第８，１２９，３７４号；同第８，６８６，００５号；同第９，００６，２５６号；同第８，３９９，４４２号；同第７，７９５，２７３号；同第７，８６３，２８８号；同第７，４６５，７２６号；同第８，５５２，００２号；同第８，０６７，４３４号；同第８，１９８，２９８号；同第８，１０６，０６９号；同第６，８６１，５０９号；同第８，２９９，０５７号；同第９，１５０，５１７号；同第９，１４９，４６４号；同第８，２９９，０５７号；および同第７，８６３，２８８号；米国公開第２０１８／０００９８１８号；同第２０１８／０００９８１７号；同第２０１７／０２８３４０４号；同第２０１７／０２６７６６１号；同第２０１７／０２９８０７４号；同第２０１７／０１１４０３２号；同第２０１６／０００９７０９号；同第２０１５／０２７２９５８号；同第２０１５／０２３８４７７号；同第２０１５／００９９７２１号；同第２０１４／０３７１２１９号；同第２０１４／０１３７２７４号；同第２０１３／００７９３４３号；同第２０１２／０２８３２６１号；同第２０１２／０２２５０５７号；同第２０１２／００６５２３３号；同第２０１３／００５３３７０号；同第２０１２／０３０２５６７号；同第２０１１／０１８９１６７号；同第２０１６／００４６６３６号；同第２０１３／００１２７０３号；同第２０１１／０２８１８４１号；同第２０１１／０２６９７３９号；同第２０１２／０２７１０４８号；同第２０１２／０２７７４２４号；同第２０１１／００５３９３４号；同第２０１１／００４６３７０号；同第２０１０／０２８００１２号；同第２０１２／００７０４１０号；同第２０１０／００８１６７５号；同第２０１０／００７５９１６号；同第２０１１／０２１２０５３号；同第２００９／０２２７５５６号；同第２００９／０２０９４９６号；同第２００９／００９９１６７号；同第２０１０／０２０９４８８号；同第２００９／００１２０４５号；同第２０１３／０３０３５１８号；同第２００８／０２３４２６７号；同第２００８／０１９９４２６号；同第２０１０／００６９３９５号；同第２００９／０３１２３２１号；同第２０１０／０１７３９５４号；同第２０１１／０１９５０７２号；同第２０１０／０００４２３９号；同第２００７／０１４９５２３号；同第２０１７／０２８１６３２号；同第２０１７／０２２６１００号；同第２０１７／０１２１３１２号；同第２０１７／００９６４２５号；同第２０１７／００４４１０６号；同第２０１５／００６５４６８号；同第２００９／００６９３６０号；同第２００８／０２７５０５４号；同第２００７／０１１７８００号；同第２００８／０２３４２８４号；同第２００８／０２３４２７６号；同第２００９／００４８２４９号；同第２０１０／００４８５４０号；同第２００８／０３１９００５号；同第２００９／０２１５７６１号；同第２００８／０２８７４２７号；同第２００６／０１８３９００号；同第２００５／０２２２１７１号；同第２００５／０２０９１９５号；同第２００８／０２６２０２１号；同第２００８／０３１２１９２号；同第２００９／０１４３３９９号；同第２００９／０１３０２２９号；同第２００７／０２６５２７４号；同第２００４／０１８５５４７号；および同第２０１６／０１７６８６５号；ならびに国際公開第ＷＯ２０１８／１４９３８２号；同第ＷＯ２０１８／１３６７９６号；同第ＷＯ２０１７／０７９１４０号；同第ＷＯ２０１７／１４５０５０号；同第ＷＯ２０１７／０９７６９７号；同第ＷＯ２０１７／０４９４６２号；同第ＷＯ２０１７／０４３５５０号；同第ＷＯ２０１７／０２７８８３号；同第ＷＯ２０１７／０１３１６０号；同第ＷＯ２０１７／００９６４４号；同第ＷＯ２０１６／１６８９９２号；同第ＷＯ２０１６／１３７０６０号；同第ＷＯ２０１６／１２７０７４号；同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号；同第ＷＯ２０１６／０３８５５２号；同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号；同第ＷＯ２０１４／０８６２８４号；同第ＷＯ２０１３／０４２１３７号；同第ＷＯ２０１３／０３６２３２号；同第ＷＯ２０１３／０１６７２０号；同第ＷＯ２０１２／０５３６０６号；同第ＷＯ２０１２／０４７０１７号；同第ＷＯ２００７／１０９０４５号；同第ＷＯ２００９／０４２６４６号；同第ＷＯ２００９／０２３９７８号；同第ＷＯ２００９／０１７８３８号；同第ＷＯ２０１７／１７８８４５号；同第ＷＯ２０１７／１７８８４４号；同第ＷＯ２０１７／１４６１１６号；同第ＷＯ２０１７／０２６７１８号；同第ＷＯ２０１６／０９６７０９号；同第ＷＯ２００７／０５７３９７号；同第ＷＯ２００７／０５７３９９号；同第ＷＯ２００７／０５４３５７号；同第ＷＯ２００６／１３０６１３号；同第ＷＯ２００６／０８９２９８号；同第ＷＯ２００５／０７０４３１号；同第ＷＯ２００３／０２０６９８号；同第ＷＯ２００１／０６２２７３号；同第ＷＯ２００１／０１６１６９号；同第ＷＯ１９９７／０４４３５６号；同第ＷＯ２００７／０８７２４５号；同第ＷＯ２００５／０４４８３５号；同第ＷＯ２０１４／０７５０３５号および同第ＷＯ２０１６／０３８５１９号ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６に記載されるもののようなＲＥＴ阻害剤が含まれ、これらは全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩ：
【化４５】
2020536895.tif 000081
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
Ｘ１はＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１または２はＮであり、
ＡはＨ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
ＢはｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃａ、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４−６員複素環であり、上記複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）で必要に応じて置換され、
ＤはｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員の複素環であり、上記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるか、または上記複素環はＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または上記複素環はオキソ基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する７〜８員の架橋複素環であり、上記複素環はＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換され、
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１１員のヘテロスピロ環式環であり、上記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで必要に応じて置換され、
ｈｅｔＣｙｃ９は、１〜３個の環窒素原子を有し、必要に応じてオキソで置換された９〜１０員の縮合複素環であり、
Ｅは以下である
（ａ）水素、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＲａＲｂＮ−、式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである、
（ｄ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｅ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｆ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｇ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｊ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
（ｎ）Ｃｙｃ１、
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−上記アルキル部分は、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される、ＲｃおよびＲｄは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｔ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｕ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｖ）Ａｒ２、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１−３フルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を必要に応じて有する５−６員アザ環式環を形成する、
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を必要に応じて有する５−６員アザ環式環を形成する、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分は、フェニルで必要に応じて置換され、
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｑｑ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−１−３フルオロで必要に応じて置換されている、
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、上記シクロアルキルは、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｔｔ）（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＲｇおよびＲｈは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−、上記シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている、
（ｚｚ）Ａｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
Ｃｙｃ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）上記シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているか、または（ｂ）上記シクロアルキルがフェニルで置換され、上記フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているか、または（ｃ）上記シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換され、上記ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１−３フルオロで必要に応じて置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ’およびＲ”は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ４は、（ａ）Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、上記ＳはＳＯ２に酸化されていてもよく、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７−８員の架橋複素環、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基で独立して必要に応じて置換される６〜１２員の縮合二環式複素環、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員のスピロ環式複素環、上記複素環のそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、上記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ６は、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５員複素環であり、上記環はオキソで置換され、上記環は、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｃｙｃ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で必要に応じて置換された３〜６員の炭素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であり、上記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで必要に応じて置換され、
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
ｈｅｔＣｙｃ８は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であり、上記複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで必要に応じて置換され、
Ａｒ４は、１つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニルである。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩＩ：
【化４６】
2020536895.tif 000082
ＩＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＣＨまたはＮであり、
Ｘ３はＣＨまたはＮであり、
Ｘ４はＣＨまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１または２はＮであり、
ＡはＣＮであり、
ＢはｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員の複素環であり、上記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるか、または上記複素環はＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または上記複素環はオキソ基で置換され、
Ｅは以下である
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１−３フルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を必要に応じて有する５−６員アザ環式環を形成する、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を必要に応じて有する５−６員アザ環式環を形成する、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１−３フルオロで必要に応じて置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ’およびＲ”は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３フルオロで必要に応じて置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏである。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＶ：
【化４７】
2020536895.tif 000083
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２はＮであり、
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂは以下である
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で必要に応じて置換されている、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で必要に応じて置換されている、
（ｅ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−上記アルキル部分はＯＨで必要に応じて置換され、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）である、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、上記シクロアルキルはＯＨで必要に応じて置換されている、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ−、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−、上記シクロアルキルはＯＨで必要に応じて置換されている、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル部分のそれぞれは、１〜３個のフルオロで必要に応じて独立して置換されている、
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）である、
ｈｅｔＣｙｃａ−は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃａがオキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４−７員複素環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、必要に応じて酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７−８員架橋複素環、（ｉｉｉ）２つの環窒素原子を有する飽和７−１１員ヘテロスピロ環、または（ｉｖ）２つの環窒素原子を有する飽和９−１０員二環式縮合複素環であり、上記環のそれぞれは（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基でで必要に応じて置換され、
Ｅは以下である
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＲｇＲｈＮ−置換基で必要に応じて置換され、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている、
（ｅ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているか、または上記シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５−６員ヘテロアリール環で置換されている、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分はＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ−、またはＲｍＲｎＮ−ＣＨ２−で必要に応じて置換され、各々のＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、上記アルキル部分は１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されている、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、アルキル部分は１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２−、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｗ）Ａｒ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ  ６アルキル）ＳＯ２−、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１−ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、ＲｐおよびＲｑは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＡｒａは１〜２個の環窒素原子を有する５−６員のヘテロアリール環であるか、またはＡｒ１はＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５−６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜３個の環窒素原子を有する９−１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の飽和複素環であり、上記複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式Ｖ：
【化４８】
2020536895.tif 000084
の化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立してＣＨ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２はＮであり、
ＡはＣＮであり、
Ｂは以下である
（ｂ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で必要に応じて置換されている、
（ｅ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−上記アルキル部分はＯＨで必要に応じて置換され、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）である、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
ｈｅｔＣｙｃａ−は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃａがオキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４−７員複素環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、必要に応じて酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７−９員架橋複素環であり、上記環のそれぞれは（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基でで必要に応じて置換され、
Ｅは以下である
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、アルキル部分は１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、ＲｐおよびＲｑは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＡｒａは１〜２個の環窒素原子を有する５−６員のヘテロアリール環であるか、またはＡｒ１はＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５−６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜３個の環窒素原子を有する９−１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
【０３８６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩ：
【化４９】
2020536895.tif 000085
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立してＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２はＮであり、
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂは以下である
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で必要に応じて置換されている、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で必要に応じて置換されている、
（ｅ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、上記シクロアルキルはＯＨで必要に応じて置換されている、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
環Ｄは、（ｉ）窒素である１つの環ヘテロ原子を有する飽和単環式４−７員複素環、（ｉｉ）窒素である１つの環ヘテロ原子を有する飽和７−８員架橋複素環、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７−１１員ヘテロスピロ環系であり、
各Ｒａは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒｂは（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、ＲｉおよびＲｊは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、上記アルキル部分は、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で必要に応じて置換されているか、または上記アルキル部分は、Ｒ’Ｒ”Ｎ−およびＯＨから独立して選択される２つの置換基で必要に応じて置換され、各々のＲ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ｉ）（Ｒ’Ｒ”Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−、ｎは０または１であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２−、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、
ｈｅｔＣｙｃｂは４−６員の複素環、７−８員の架橋複素環、または７−１０員のヘテロスピロ環であり、各々の環はＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５−６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ＲｋおよびＲｌは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）、ＰｈＣＨ２−（フェニルはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（各々のＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはｈｅｔＣｙｃｃ（ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている）であり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは以下である
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、上記アルキル部分は１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、ｐは０または１であり、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｑ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、上記アルキル部分はＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＮＨ２で必要に応じて置換され、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ−、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、ｐは０または１であり、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｍｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｏｏ）Ｑ−ＮＲｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇおよびＲｈは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である、
（ｐｐ）
【化５０】
2020536895.tif 000086
、
式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルでであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒは、１、２、３、または４である、
（ｑｑ）
【化５１】
2020536895.tif 000087
、
式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である、
（ｒｒ）
【化５２】
2020536895.tif 000088
、
式中、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である、
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ−、ＲｇおよびＲｈは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｔｔ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、シクロアルキルは、１つ以上のハロゲンで必要に応じて独立して置換されている、
（ｕｕ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２−ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｖｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、各々のＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜２個の環窒素原子を有する９−１０員の二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の飽和複素環であり、上記複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で必要に応じて置換され、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ６−ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、または１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ＲｇおよびＲｈは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＡｒ２は、環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている置換された６員複素環に縮合したフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている、５−６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５−７員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５−７員の複素環である。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩＩ：
【化５３】
2020536895.tif 000089
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立してＣＨ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２はＮであり、
ＡはＣＮであり、
Ｂは以下である
（ｂ）１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で必要に応じて置換されている、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４−７員複素環であり、
各々のＲａは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）であり、
Ｒｂは（ａ）ヒドロキシであり、
ｎが、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは以下である
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、ｐは０または１であり、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、各々のＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜２個の環窒素原子を有する９−１０員の二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で必要に応じて置換され、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【０３８９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０３９０】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療薬の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−ｌ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ｌ−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ  ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ  ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ  ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ−９０２Ａ、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９１，１２３号；同第８，９４６，２２６号；同第８，４５０，３２２号；同第８，２９９，０５７号；および同第８，９１２，１９４号；米国公開第２０１６／０１３７６５４号；同第２０１５／０１６６５６４号；同第２０１５／００５１２２２号；同第２０１５／０２８３１３２号；および同第２０１５／０３０６０８６号；国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号；同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号；同第ＷＯ２０１６／０７７８４１号；同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号；同第ＷＯ２０１１／００６０７４号；同第ＷＯ２０１０／０３３９４１号；同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号；同第ＷＯ２０１４／０７８４５４号；同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号；同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号；同第ＷＯ２０１４／０７８３３１号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２５号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号；同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号；同第ＷＯ２００９／０１３１２６号；同第ＷＯ２０１３／１７４８７６号；同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号；同第ＷＯ２０１０／０５８００６号；同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号；同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号；同第ＷＯ２０１３／１８３５７８号；および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載のものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９１】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第．２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出されることができ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載されているＧＮＦ−４２５６；およびＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載されているＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９２】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に記載されているものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ  １１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３；Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載のＡＺ６４；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載のＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）；およびＡＺＤ７４５１；が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９３】
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号；同第７，３８４，６３２号；同第６，１５３，１８９号；同第６，０２７，９２７号；同第６，０２５，１６６号；同第５，９１０，５７４号；同第５，８７７，０１６号；および同第５，８４４，０９２号に記載されているものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９４】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７２：６７２−６７９，１９９７に記載のＣＥＰ−７５１；Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７；国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載の化合物；米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載の化合物；米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物；国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物；米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物；米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載の化合物；米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載の化合物；（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えばＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載のＧＮＦ−８６２５、（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピぺリジン−４−オール；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ−１８６および他のもの；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）；４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載のＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジ−２，４−ジアミン））；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載のＧｏ  ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）；ＩＪＡＥ  １１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）；Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３記載のミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）；ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）；アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）；ドバチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンモノ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）；シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ＯＮＯ−５３９０５５６；レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；およびＶＳＲ−９０２Ａ；が含まれ、上記の参考文献の全ては、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０３９５】
Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ、およびバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブである。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ  ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
【０３９８】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
【０４００】
血管新生標的治療剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
【０４０１】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、免疫療法は細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ  ７１（１）：１０１−１０８）。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標），Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標），Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツブマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、免疫療法には毒素が含まれる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、免疫療法はサイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  １０（１１）：３１４６−５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：２６を参照されたい）。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ（登録商標）またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ  ＣＴＮ  １４０１、ＰｒＣａ  ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔら．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２１７−２２１；Ｓａｈｉｎら．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２２２−２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン−Ａ  ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍら．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。
【０４１５】
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線照射、およびラジウム２２３療法が含まれる。
【０４１６】
さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号；同第７，８６３，２８９号；同第８，０２６，２４７号；同第８，５０１，７５６号；同第８，５５２，００２号；同第８，８１５，９０１号；同第８，９１２，２０４号；同第９，２６０，４３７号；同第９，２７３，０５１号；米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号；国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号；同第ＷＯ２００７／００２４３３号；同第ＷＯ２００８／０８０００１号；同第ＷＯ２００８／０７９９０６号；同第ＷＯ２００８／０７９９０３号；同第ＷＯ２００８／０７９９０９号；第ＷＯ２００８／０８００１５号；同第ＷＯ２００９／００７７４８号；同第ＷＯ２００９／０１２２８３号；同第ＷＯ２００９／１４３０１８号；同第ＷＯ２００９／１４３０２４号；同第ＷＯ２００９／０１４６３７号；２００９／１５２０８３号；同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号；同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号；同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号；同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号；同第ＷＯ２００７／１１０３４４号；同第ＷＯ２００９／０７１４８０号；同第ＷＯ２００９／１１８４１１号；同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号；同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号；同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号；同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号；同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号；同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号；同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号；同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号；同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号；同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号；同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号；同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号；同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号；同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載のものが含まれ、これらは全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４１７】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０；ＷＯ２０１６／０２２５６９；ＷＯ２０１６／０１１１４１；ＷＯ２０１６／０１１１４４；ＷＯ２０１６／０１１１４７；ＷＯ２０１５／１９１６６７；ＷＯ２０１２／１０１０２９；ＷＯ２０１２／１１３７７４；ＷＯ２０１５／１９１６６６；ＷＯ２０１５／１６１２７７；ＷＯ２０１５／１６１２７４；ＷＯ２０１５／１０８９９２；ＷＯ２０１５／０６１５７２；ＷＯ２０１５／０５８１２９；ＷＯ２０１５／０５７８７３；ＷＯ２０１５／０１７５２８；ＷＯ／２０１５／０１７５３３；ＷＯ２０１４／１６０５２１；およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載のものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４１８】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）、およびドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）（１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）が含まれる。
【０４１９】
したがって、同様に、本明細書で提供されるのは、がんを治療する方法であって、がんの治療を必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）必要に応じて、がんの治療のために同時に、別個に、または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法である。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、がんがＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんの標準治療である上に列挙された療法または治療薬のいずれか１つを含む。
【０４２１】
これらの追加の治療薬は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、および／または当業者に既知の標準的な薬務に従って同一または異なる投与スケジュールで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量と共に投与されてもよい。
【０４２２】
同様に本明細書で提供されるのは、（ｉ）がんの治療を必要とする患者においてがんを治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術分野において既知知である例示的な追加の治療薬剤のいずれか）と、（ｃ）必要に応じてがんの治療のために同時に、別個に、または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）および追加の治療薬の量が、一緒にがんを治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）がんを治療するための医薬の調製のためのそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時に、別個に、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品；ならびにがんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法である。一実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。
【０４２３】
本明細書で使用されるとき、「薬学的組み合わせ」という用語は、１を超える活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定と非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、化学療法薬）が両方とも単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法薬）が、それらが、それらを必要とする患者に、同時に、同時的に、または様々な時間間隔限度を伴って連続して、投与可能であり、そのような投与が、患者の体内で２つ以上の化合物の有効なレベルをもたらすような、別々の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０４２４】
したがって、同様に、本明細書で提供されるのは、がんを治療する方法であって、がんの治療を必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）必要に応じて、がんの治療のために同時に、別個に、または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と追加の治療薬は、別個の投与量として、同時に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と追加の治療薬は、別個の投与量として任意の順序で連続して、共同的に治療的有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と追加の治療薬は、組み合わせた投与量として、同時に投与される。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の投与を受けている。いくつかの実施形態では、がんは肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４２５】
同様に、本明細書で提供されるのは、治療とする患者においてＲＥＴが介在する疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴが介在する疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴが介在する疾患または障害は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性に直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害、または状態を含むことができる。一実施形態では、疾患は、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）である。一実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＲＥＴ関連がんのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の投与を受けている。いくつかの実施形態では、がんは肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４２６】
腫瘍形成の遺伝的根拠は、異なる癌の型によって異なり得るが、転移に必要な細胞および分子機序は全ての固形腫瘍型で類似しているようだ。転移カスケードの間、癌細胞は、成長抑制応答を失い、接着性の改変を受け、細胞外マトリックス成分を分解することのできる酵素を生成する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を介した循環への浸潤、コロニーを形成し得る有利に遠い部位での腫瘍細胞の遊走および血管外遊出につながる。多くの遺伝子が転移のプロモーターまたはサプレッサとして同定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）とそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、がんの増殖および転移と相関している。例えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６−６４を参照されたい。
【０４２７】
したがって、同様に、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者においてがんの転移を阻害、予防、予防の補助、またはその症状の軽減の方法であって、患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。そのような方法は、本明細書に記載の１つ以上の癌の治療に使用することができる。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。また、例えば、Ｈｅｚａｍ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１８  Ｊａｎ  ２６；２９：９３−９８；Ｇａｏ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ  ２０１５  Ｊａｎ；４４：１３４−１４３；Ｄｉｎｇ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１４  Ｊｕｎ  ６；２８９：１６０５７−７１；およびＡｍｉｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１７  Ｊｕｎ  ８；３６：３２３２−３２３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、追加の治療薬、またはキナーゼ阻害剤などの化学療法薬を含む別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の投与を受けている。いくつかの実施形態では、がんは肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４２８】
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または患者の原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。
【０４２９】
同様に提供されるのは、ＲＥＴ関連がんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低減する方法であって、ＲＥＴ関連がんを有する患者を選択、同定、または診断することと、ＲＥＴ関連がんを有するとして選択、同定、または診断された患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、ＲＥＴ関連がんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低減する方法であって、ＲＥＴ関連がんを有する患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。ＲＥＴ関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性の減少は、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、あるいは治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＲＥＴ関連がんを有する患者または患者集団と比較することができる。いくつかの態様では、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の投与を受けている。いくつかの実施形態では、がんは肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４３０】
「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、対象または患者において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を形成し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。癌を有する対象または患者において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明細書に記載されている。
【０４３１】
「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍（ここで、１つ以上のさらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む）とを有する対象または患者が、原発腫瘍から離れた１つ以上のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する方法は、本明細書に記載されている。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な方法を、以下に記載する。例えば、本明細書で提供されるのは、がんを有する対象の治療方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治療する方法であって、対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる
【０４３３】
例えば、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３７】
別の例として、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または表４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３８】
別の例として、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と組み合わせて、対象に、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される、第２の治療薬を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または表４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と組み合わせて、対象に、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される、第２の治療薬を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。上述のいくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは肺癌である。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な方法を、以下に記載する。例えば、本明細書で提供されるのは、がんを有する対象の治療方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治療する方法であって、対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる
【０４４０】
例えば、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象において対象のＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象から得られた試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象において対象のＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象から得られた試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象において対象のＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象において対象のＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象から得られた試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）をを投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４４】
別の例として、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象
が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）からなる群から背円卓される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４４９】
別の例として、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル
）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２および２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）をを投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５４】
別の例として、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または表４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５５】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））に対する患者の応答性をモニターすることができる。例えば、本明細書に記載の治療法による治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））を開始する前に、生体試料を対象から得て、循環腫瘍ＤＮＡのレベルを生体試料で決定することができる。この試料は、ベースライン試料とみなすことができる。次いで、対象に、本明細書に記載の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））の１回以上の用量を投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡのレベルをモニターすることができる（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。治療に対する応答性の場合、対象に１回以上の治療用量を投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡをモニターし続けることができる。
【０４５６】
循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。治療に対する耐性が疑われるとき、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、治療に対する耐性が疑われる場合、対象に、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））を（単独療法として、または以前の両方と組み合わせて）投与することができる。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８−７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４−４０３（２０１７）を参照されたい。
【０４５７】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーを使用して、特定の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））に対する患者の応答性をモニターすることができる。例えば、本明細書に記載の治療法による治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））を開始する前に、生体試料を対象から得て、タンパク質バイオマーカーのレベルを生体試料で決定することができる。この試料は、ベースライン試料と見なすことができる。次いで、対象に、本明細書に記載の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））の１回以上の用量を投与することができ、タンパク質バイオマーカーのレベルをモニターすることができる（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。タンパク質バイオマーカーのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中のタンパク質バイオマーカーのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。治療に対する応答性の場合、対象に１回以上の治療用量を投与することができ、タンパク質バイオマーカーをモニターし続けることができる。
【０４５８】
タンパク質バイオマーカーのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。治療に対する耐性が疑われるとき、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、治療に対する耐性が疑われる場合、対象に、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））を（単独療法として、または以前の両方と組み合わせて）投与することができる。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、１つ以上のタンパク質バイオマーカーがモニターされる。モニターされる特定のタンパク質バイオマーカーは、がんの種類に依存し得、当業者によって容易に同定することができる。タンパク質バイオマーカーの非限定的な例には、ＣＡ  １２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、カルシトニン、サイログロブリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチゾール、ＣＡ  １９−９、プロラクチン、肝細胞増殖因子、オステオポンチン、ミエロペルオキシダーゼ、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、アンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）、サイトケラチン１９（ＣＫ−１９）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−１（ＴＩＭＰ−１）、キチナーゼ３様タンパク質１（ＹＫＬ−４０）、ガレクチン−３（ＧＡＬ−３）、ＣＹＦＲＡ  ２１−１（サイトケラチン）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＰｒｏＧＲＰ（プロガストリン放出ペプチド）、およびＣＥＡＣＡＭ（癌胎児性抗原）が含まれる。例えば、Ｃｏｈｅｎ  ＪＤ，Ｌｉ  Ｌ，Ｗａｎｇ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｔｅｓｔＳｃｉｅｎｃｅ；Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １８  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１８．ｐｉｉ：ｅａａｒ３２４７．ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｒ３２４７；Ｆａｗａｚ  Ｍ  Ｍａｋｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｒｕｍ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．２０１３；４２（１）：１６；およびＴａｔｉａｎａ  Ｎ．Ｚａｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）。２０１７  Ｎｏｖ；９（１１）：１５５を参照されたい。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＥＡ、カルシトニン、サイログロブリン、ＡＣＴＨ、およびコルチゾールの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、がんは甲状腺髄様癌であり、タンパク質バイオマーカーにはＣＥＡおよびカルシトニンが含まれる。いくつかの実施形態では、がんは甲状腺髄様癌ではなく、タンパク質バイオマーカーにはサイログロブリンが含まれる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＡＣＴＨおよびコルチゾールである（例えば、クッシング病としての患者が癌に関連しているとき）。
【０４６０】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを用いてＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に対して、１以上（例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、または１０以上）の用量の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤を投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後に、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡのレベルがほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に対して、第２のＲＥＴ阻害剤または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、投与することと、を含む方法である。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの例では、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０４６１】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを用いてＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に対して、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１つ以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の以前の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比べて同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して、投与することを含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。
【０４６２】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを用いてＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）対象に対して、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、単独療法として投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後に、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの例示的な参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡのレベルがほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に対して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、ならびに追加の治療薬または治療（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ関連がんの追加の治療薬または治療のいずれか）を投与することと、を含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、ＲＥＴキナーゼ阻害剤。これらの方法のいずれかのいくつかの例では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。
【０４６３】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを用いてＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に対して、（ｉｉ）１つ以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を単独療法として以前に投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、または１０以上）の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載の例示的な循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比べて同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して、投与することを含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０４６４】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのいずれか）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを用いてＲＥＴ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に対して、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の以前の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比べて同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して、選択することを含む方法である。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０４６５】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ関連がんのいずれか）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを用いてＲＥＴ関連がんを有するとして診断もしくは同定された対象）に対して、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を単独療法として以前に投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比べて同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して、選択することを含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態は、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の化学療法薬の例のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知知の他のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０４６６】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象における治療の有効性を判定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを決定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを決定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下していると決定された対象において治療が有効であることを同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有すると決定された対象において効果的ではないことを同定することと、を含む、方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点と第２の時点は約１週間〜約１年（例えば、約１週間〜約１０ヶ月、約１週間〜約８ヶ月、約１週間〜約６ヶ月、約１週間〜約４ヶ月、約１週間〜約３ヶ月、約１週間〜約２ヶ月、約１週間〜約１ヶ月、または約１週間〜約２週間）離れている。
【０４６７】
同様に、本明細書で提供されるのは、対象が治療に対する耐性を発達させたかどうかを判定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを決定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、または１０以上）の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを決定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下している対象において治療が耐性を発達させていないと同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有する対象において耐性を発達させたと同定することと、を含む、方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点と第２の時点は約１週間〜約１年（例えば、約１週間〜約１０ヶ月、約１週間〜約８ヶ月、約１週間〜約６ヶ月、約１週間〜約４ヶ月、約１週間〜約３ヶ月、約１週間〜約２ヶ月、約１週間〜約１ヶ月、または約１週間〜約２週間）離れている。
【０４６８】
循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、Ｍｏａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８；Ｏｕｓｓａｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ  Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１８；Ｍｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８；Ｓｏｌａｓｓａｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．Ａｐｒｉｌ  ７，２０１８；Ａｒｒｉｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ５，２０１８；Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｍａｒｃｈ  ２５，２０１８；Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８；Ｉｓｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｍａｒｃｈ  １３，２０１８；Ｂｏｅｃｋｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２２，２０１８；Ａｎｕｎｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１８；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９７（１３）：ｅ０１９７，２０１８；Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０−１１１０，２０１７；Ｖｏｌｃｋｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５７（３）：１２３−１３９，２０１８；およびＬｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２（４）：２２３−２３０，２０１６に記載されている。循環腫瘍ＤＮＡを検出するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第１のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第１のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）をを投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４７３】
別の例として、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブもしくはカボザンチニブ）を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブもしくはカボザンチニブ）を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブもしくはカボザンチニブ）を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブもしくはカボザンチニブ）を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４７４】
同様に、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。
【０４７５】
同様に、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞にＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤しくは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。
【０４７６】
本明細書でさらに提供されるのは、治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、クリゾチニブ、オシメルチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法である。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴ関連がんである。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と組み合わせて、対象に、クリゾチニブである第２の治療薬を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）後、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると判定された場合、単独療法として、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と組み合わせて、対象に、クリゾチニブである第２の治療薬を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有している場合、対象に、ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、肺癌はＥＧＦＲ関連がんである。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）を対象に投与することと、を含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が１つのＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が１つのＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、またはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）の追加の用量を投与することと、をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のオシメルチニブを対象に投与することと、を含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、またはオシメルチニブと組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｅ）対象が、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のオシメルチニブの追加の用量を投与することと、をさらに含む。
【０４７９】
本明細書で使用されるとき、「ＥＧＦＲ関連がん」という用語は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。
【０４８０】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における欠失、または１つ以上の点変異を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、または野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸が欠失したＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＥＧＦＲタンパク質のキナーゼドメインの活性において病的な増大（例えば、ＥＧＦＲタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、細胞中のＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現に起因する、ＥＧＦＲタンパク質の過剰発現もしくはオートクリン活性をもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲの第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＴ７９０Ｍ変異である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｓ変異である。
【０４８１】
「野生型」または「野生型」という用語は、ＥＧＦＲ関連がん（ならびに、必要に応じてＥＧＦＲ関連がんを発症するリスクの増加がない、および／またはＥＧＦＲ関連がんを有する疑いがない）を有さない対象に見られるか、またはＥＧＦＲ関連がんを有さない（ならびに、必要に応じてＥＧＦＲ関連がんを発症するリスクの増加がない、および／またはＥＧＦＲ関連がんを有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織で見られる、核酸（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子またはＥＧＦＲ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＥＧＦＲタンパク質）を表す。
【０４８２】
同様に提供されるのは、がんを有する対象の治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の投与を含む治療を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する等同定された対象に対し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の投与を含む治療を選択することを含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の投与を含む治療のために、同定された対象を選択することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、同定することと、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の投与を含む治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを有するとして同定された対象を選択することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる
【０４８３】
同様に提供されるのは、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有さない対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が高いことを判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる
【０４８４】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象にステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量が投与される場合、対象に別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）あるいは免疫療法）を投与することができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる
【０４８５】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に追加の用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与する場合、対象に、別の抗がん剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。
【０４８６】
同様に提供されるのは、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量が投与される場合、対象に別の抗がん剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）あるいは免疫療法）を投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４８７】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、対象に追加の用量の以前に対象に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与する場合、対象に、別の抗がん剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんは、別の遺伝子、別のタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と共に対象に発生する可能性がある。
【０４８９】
例えば、ＲＥＴ融合を示すＲＥＴ関連がんは、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子またはＦＧＦＲ２タンパク質の融合）、ＣＤＫ４遺伝子、ＣＤＫ４タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＣＤＫ４遺伝子の増幅）、ｍＴＯＲ遺伝子、ｍＴＯＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ａタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ａタンパク質中の欠失）、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ｂタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ｂタンパク質中の欠失）、ＮＦ１遺伝子、ＮＦ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）、ＭＤＭ２遺伝子、ＭＤＭ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＤＭ２遺伝子の増幅）、ＧＮＡＳ遺伝子、ＧＮＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＢＲＣＡ２遺伝子、ＢＲＣＡ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上を伴って対象に起こり得る。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質の変異を示すＲＥＴ関連がんは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＦＧＦＲ１遺伝子、ＦＧＦＲ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ３遺伝子、ＦＧＦＲ３タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ３遺伝子またはＦＧＦＲ３タンパク質の融合）、ＥＲＢＢ２遺伝子、ＥＲＢＢ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＥＲＢＢ２遺伝子の増幅）、ＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上を伴って対象に起こり得る。
【０４９１】
いくつかの態様において、ＲＥＴ遺伝子の増幅を示すＲＥＴ関連がんは、１つ以上の追加のキナーゼ増幅と共に患者に発生する可能性がある。例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ３遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ６遺伝子の増幅である。
【０４９２】
本明細書に記載のＲＥＴ関連癌が別のキナーゼの調節不全と共に対象に起こり得るいくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療薬の投与をさらに含むことができる例えば、本明細書で提供されるのは、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）対象からの試料中の別のキナーゼの調節不全を検出することと、（ｄ）他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する治療薬を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の投与は、同時に、逐次的に、または連続的に実施される。いくつかの実施形態では、検出ステップ（ａ）と（ｃ）は、同時にまたは任意の順序で逐次的に実施することができる。
【０４９３】
他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療薬には、他のキナーゼの任意の既知の阻害剤が含まれ得る。そのような薬剤の例は以下の通りである：
例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、５−アミノイソキノリン、ＡＢＴ４７２、ＡＢＴ７６７、ＡＧ１４０３６１、ＡＧ１４０３２、ＡＮＧ２８６４、ＡＮＧ３１８６、ＡＺＤ２２８１、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＰ−１５、ＢＳＩ１０１、ＢＳＩ４０１、ＣＥＰ６８００、ＣＥＰ８９８３、ＣＫ１０２、ＣＥＰ９７２２（ＣＥＰ８９８３のプロドラッグ）、ＣＰＨ１０２を含むＣＰＨ１０１、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６（ＧＰＩ−２１０１６）、Ｅ７４４９、ＧＰ１６１５０、ＩＭＰ４２９７、ＩＭＰ０４１４９、ＩＮＯ１００２、ＩＮＯ１００３、ＪＰＩ２８３、ＪＰＩ２８９、ＫＵ０６８７、ＫＵ５８９４８、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、ＮＴ１２５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ−１９２４Ｈ、ＯＮＯ２２３１、パミパリブ（ＢＧＢ−２９０）、ＰＪ−３４、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９）、ＳＣ１０９１４、ＳＯＭＣＬ９１１２、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）が含まれる。
【０４９４】
例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、ボルシクリブ、およびＧ１Ｔ３８が含まれる。
【０４９５】
例示的なＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、アファチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＤＳ８２０１−ａ、エルロンチニブ、ゲフィチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ラプチニブジトシレート、ＭＭ−１１１、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ネラチニブ、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０、ＡＲＲＹ−３８０）、７Ｃ３、セツキシマブ、ＨＥＲ２−ＢｓＡｂ、ヘルシンツズマブ、マルゲツキシマブ、ＭＩ１３０００４、ＮｅｕＶａｘ、パイツムマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。
【０４９６】
増幅したＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）の例示的な阻害剤には、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。
【０４９７】
例示的なＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、エルロチニニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ペリチニブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、７Ｃ３、セツキシマブ、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）、マツズマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。
【０４９８】
例示的な野生型ＥＧＦＲ阻害剤には、アファチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、カネルチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、セツキシマブ、マツズマブ、ニツムツマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。
【０４９９】
変異ＥＧＦＲの例示的な阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、およびセツキシマブが含まれる。
【０５００】
増幅したＥＧＦＲの例示的な阻害剤は、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）である。
【０５０１】
例示的なＦＧＦＲの阻害剤には、ＡＳＰ５８７８、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＢＬＵ９９３１、ブリバチニブ、セジラニブ、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ドビチニブ（ＣＨＩＲ２５８）、Ｅ７０９０、ＥＮＭＤ−２０７６、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＦＧＦ  ４０１、ＦＩＩＮ−１、ＦＲＩＮ−１、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｌ１６Ｈ５０、レンバチニブ、ルシタニブ、ＬＹ２８７４４５５、ニンテダニブ、ＮＰ６０３、オランチニブ（ＳＵ６６６８）、パゾパニブ、ＰＢＩ０５２０４、ＰＤ１７３０７４、ポナチニブ、ＰＲＮ１３７１、レゴラフェニブ、ロガラチニブ（ＢＡＹ−１１６３８７７）、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、ＳＵ５４０２、スニチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＦＰ−１０３９、ＧＡＬ−Ｆ２、ＧＡＬ−ＦＲ２１、ＧＡＬ−ＦＲ２２、ＧＡＬ−ＦＲ２３、ＧＰ３６９、ｈＬＤ１．ｖｂ、ＬＤ１、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、ＭＭ−１６１、ＰＲＯ−００１、およびＲ３Ｍａｂが含まれる。
【０５０２】
ＦＧＦＲ融合の例示的な阻害剤には、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、Ｅ７０９０、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ルシタニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０５０３】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、Ｅ７０９０、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０５０４】
例示的なＦＧＦ４の阻害剤には、ＢＬＵ−５５４、ＢＬＵ９９３１、ＮＶＰ−ＦＧＦ４０１、およびｈＬＤ１．ｖｂが含まれる。
【０５０５】
増幅したＦＧＦＲ１の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＩＮＣＢ０５４８２８、およびルシタニブが含まれる。
【０５０６】
増幅したＦＧＦＲ２の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ルシタニブ、レゴラフェニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０５０７】
増幅されたＦＧＦＲ３の例示的な阻害剤はＡＺＤ４５４７である。
【０５０８】
例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４）、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８６６）、ＢＩ−８４７３２５、ビニメチニブ、ＢＩＸ０２１８８、ＢＩＸ０２１８９、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ−１０４０、コベメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＥＢＩ−１０５１、Ｇ−５７３、Ｇ８９３５、ＧＤＣ−０６２３、ミリセチン、ノビレチン、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、リファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、ＢＡＹ８６９７６６）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、およびＵ０１２６が含まれる。
【０５０９】
例示的なＫＲＡＳ阻害剤には、０３７５−０６０４、共有キナゾリンベースのスイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）化合物、ＡＲＳ−１６２０、ＡＺＤ４７８５、およびＬＰ１が含まれる。
【０５１０】
例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、３−メチルアデニン、Ａ６６、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＡＭＧ３１９、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＡＳ−６０５２４０、ＡＺＤ６８４２、ＡＺＤ８１８６、ＡＺＤ８８３５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＣＡＹ１０５０５、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＣＵＤＣ−９０７、ＣＺＣ２４８３２、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３２６、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＮＥ−３１７、ＧＳ−９８２０、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＳＫ２２９２７６７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＨＳ−１７３、ＩＣ−８７１１４、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１、ＧＳ−１１０１）、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−３０６３、ＩＰＩ−５４９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−４９８９２１６、ＰＩ−１０３、ＰＩ−３０６５、ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ（ＧＤＣ−０９４１）、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ピララリシブ（ＸＬ１４７）、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ−１１０、ＰＱＲ３０９、ＰＱＲ３０９、ＰＷ−１２、ＰＸ−８６６、ケルセチン、Ｓ１４１６１、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＡＲ２６０３０１、ＳＡＲ４０５、セラベリシブ（ＩＮＫ−１１１７、ＭＬＮ−１１１７、ＴＡＫ−１１１７）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ−２５２３、ＳＮ３２９７６、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２）、ＴＢ１０１１１０、ＴＧ１００−１１５、ＴＧ１００−７１３、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ−２２１、ウムブラリシブ（ＴＧＲ−１２０２）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＰＳ３４−ＩＮ１、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＪＤ００８、ワートマニン、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０５１１】
例示的なＫＩＴ阻害剤には、ＡＭＧ７０６、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ＡＰｃＫ１１０、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ２９３２、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＥＸＥＬ−０８６２、イマチニブ、ＫＩ−３２８、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ミドスタウリン、ＭＬＮ５１８、モテサニブ、Ｎ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−シクロペンチルエチル）−４−メチルイソフタルアミド、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ＰＫＣ４１２、ＰＬＸ６４７、ＰＰ１、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、セマキシニブ（ＳＵ  ５４１６）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、ＳＴＩ５７１、ＳＵ１１２４８、ＳＵ９５２９、スニチニブ、テラチニブ、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、チロホスチンＡＧ  １２９６、ＶＸ−３２２、およびＷＢＺ＿４が含まれる。
【０５１２】
例示的なＭＤＭ２阻害剤には、（−）−パルテノリド、ＡＬＲＮ６９２４、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＣＧＭ−０９７、ＤＳ−３０３２ｂ、ＧＥＭ２４０、ＨＤＭ２０１、ＨＬＩ９８、イダサヌトリン（ＲＧ−７３３８）、ＪａｐＡ、ＭＩ−２１９、ＭＩ−２１９、ＭＩ−３１９、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＭＫ４８２８、ＭＫ−８２４２、ＭＸ６９、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＰＸｎ７２７／８２２、ＲＧ７１１２、ＲＯ２４６８、ＲＯ５３５３、ＲＯ５５０３７８１、セルデメタン（ＪＮＪ−２６８５４１６５）、ＳＰ−１４１、およびＹＨ２３９−ＥＥが含まれる。
【０５１３】
増幅されたＭＤＭ２の例示的な阻害剤には、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２ｂ、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３ａ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、およびＲＧ７１１２が含まれる。
【０５１４】
ＭＥＴの例示的な阻害剤には、（−）−オレオカンタル、ＡＢＢＶ−３９９、ＡＭＧ−２０８、ＡＭＧ−３３７、ＡＭＧ−４５８、ＢＡＹ−８５３４７４、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−７９４８３３、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、カプマチニブ（ＩＮＣＢ２８０６０）、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＤＥ６０５、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ＩＮＣＢ０２８０６０、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＫＲＣ−４０８、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＭＫ−２４６１、ＭＫ８０３３、ＮＰＳ−１０３４、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＨＡ−６６５７５２、Ｓ４９０７６、サボリチニブ（ＡＺＤ６０９４、ＨＭＰＬ−５０４）、ＳＧＸ−５２３、ＳＵ１１２７４、ＴＡＳ−１１５、テポチニブ（ＥＭＤ  １２１４０６３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ）、ボリチニブ、ＣＥ−３５５６２１、およびオナルツズマブが含まれる。
【０５１５】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、アントラシマイシン、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＣＣ−２２３、ＣＺ４１５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３４９、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＩＮＫ１２８、ＫＵ−００６３７９４、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ０１２８、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＵ−５３、パロミド５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ２４２、ＰＱＲ３０９、リダファロリムス（ＡＰ−２３５７３）、サパニゼルチブ（ＩＮＫ  １２８、ＭＬＮ０１２８）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ２５２３、シロリムス（ラパマイシン）、ＳＮ３２９７６、ＴＡＫ２２８、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ  ６８３８６４）、トリン１、トリン２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ウミロリムス、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ−５５８４、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２（ＷＹＥ−１３２）、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＸＬ３８８、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）が含まれる。
【０５１６】
例示的なＭＹＣの阻害剤には、１００５８−Ｆ４、１００７４−Ｇ５、およびＫＳＩ−３７１６が含まれる。
【０５１７】
「遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、または細胞内のタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型タンパク質と比較してタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型タンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まない遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するタンパク質をコードする遺伝子の変異であり得る。例えば、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５１８】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）によるがんを有する患者の治療は、がんにおける、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、および／またはＲＥＴ阻害剤に対する耐性をもたらす可能性がある。例えば、Ｂｈｉｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ８：２７１５５−２７１６５，２０１７；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ．Ｊ．５８：９−１８，２０１７；およびＬｏｐｅｚ−Ｄｅｌｉｓｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８−０１７−００３９−５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１８を参照されたい。
【０５１９】
マルチキナーゼ阻害剤または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＲＥＴ阻害剤によるがんを有する患者の治療は、単剤療法としてのＲＥＴ阻害剤、または単剤療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくはは標的特異的キナーゼ阻害剤による同じ患者または類似の患者の治療と比較して、治療効果を高めることができる。例えば、Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７；Ａｎｄｒｅｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：８０５４３−８０５５３，２０１７；Ｎｅｌｓｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１６：１６２３−１６３３，２０１７；およびＫａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２３：１９８８−１９９７，２０１７を参照されたい。
【０５２０】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤）を以前に投与された（例えば、単独療法として）患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を単独療法として、あるいは、（ｉｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法である。
【０５２１】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、ＭＫＩまたは標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤）を以前に投与された（例えば、単独療法として）患者を治療する方法であって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を単独療法として、あるいは、（ｉｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法である。
【０５２２】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、第１の期間にわたって、患者に、治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤）を（例えば、単独療法として）投与することと、第１の期間後に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を単独療法として、あるいは、（ｉｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法である。
【０５２３】
本明細書で提供されるのは、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５２４】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５２５】
本明細書で提供されるのは、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｉｉ）治療有効量量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）と、を投与することを含む、方法である。
【０５２６】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５２７】
本明細書で提供されるのは、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５２８】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５２９】
本明細書で提供されるのは、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｉｉ）治療有効量量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）と、を投与することを含む、方法である。
【０５３０】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３１】
本明細書で提供されるのは、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３２】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３３】
本明細書で提供されるのは、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３４】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３５】
本明細書で提供されるのは、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｉｉ）治療有効量量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）と、を投与することを含む、方法である。
【０５３６】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３７】
本明細書で提供されるのは、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３８】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５３９】
本明細書で提供されるのは、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５４０】
本明細書で提供されるのは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を同定することと、同定された患者に、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、および（ｉｉ）治療有効量量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５４１】
「ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＢＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、または細胞内のＢＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較してＢＲＡＦタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＢＲＡＦタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＢＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＢＲＡＦ遺伝子の別の非ＢＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５４２】
ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、トシル酸ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＤＣ−０８７９、ＢＭＳ−９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５４３】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、または細胞内のＥＧＦＲタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＥＧＦＲタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５４４】
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３、ＡＰ２６１１３、ＣＩ−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＰＤＩ−１６８３９３、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６Ａが含まれる。ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５４５】
「ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、または細胞内のＭＥＫタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＭＥＫタンパク質と比較してＭＥＫタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＫタンパク質をもたらすＭＥＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＭＥＫタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＭＥＫタンパク質をコードするＭＥＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＫ遺伝子の別の非ＭＥＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５４６】
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例には、メキニスト、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３、ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９、およびＧＳＫ１１２０２１２が含まれる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５４７】
「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＡＬＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、または細胞内のＡＬＫタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＡＬＫタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＡＬＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＡＬＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＡＬＫ遺伝子の別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５４８】
ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト、ＡＣＥ−０４１（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）（ＡＰ２６１１３）、エントレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０１１（テサロ）、ＣＥＰ−３７４４０（テバ）、ＣＥＰ−３７４４０（テバ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ）が含まれる。ＡＬＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５４９】
「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＯＳ１キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、または細胞内のＲＯＳ１タンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＲＯＳ１タンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＯＳ１の第１の部分と、ＲＯＳ１ではないパートナータンパク質の第２の部分とを含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＯＳ１遺伝子の別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５５０】
ＲＯＳ１阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ロララチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、セリチニブ、ＴＰＸ−０００５、ＤＳ−６０５、およびカボザンチニブが含まれる。ＲＯＳ１阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５５１】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、または細胞内のＭＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＭＥＴタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５５２】
ＭＥＴ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ  １３６３０８９、ＡＭＧ  ４５８（Ａｍｇｅｎ）、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ）、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＧＳＫ／１３６３０８９／ＸＬ８８０（ＧＳＫ／Ｅｘｅｉｌｉｘｉｓ）、およびＸＬ１７４（ＢＭＳ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が含まれる。ＭＥＴ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５５３】
「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、または細胞内のアロマターゼアロマターゼタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型アロマターゼタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子の変異であり得る。
【０５５４】
アロマターゼ阻害剤の非限定的な例には、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、フェマーラ（レトロゾール）、テスラック（試験ラクトン）、およびフォルメスタンが含まれる。アロマターゼ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５５５】
「ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、または細胞内のＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＡＦタンパク質と比較してＲＡＦタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＦタンパク質をもたらすＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＲＡＦタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＡＦタンパク質をコードするＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＦ遺伝子の別の非ＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５５６】
ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＢＭＳ−９０８６６２／ＸＬ２８１、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、およびＲＯ４９８７６５５が含まれる。ＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５５７】
「ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＳキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、または細胞内のＲＡＳタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＡＳタンパク質と比較してＲＡＳタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＳタンパク質をもたらすＲＡＳ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＲＡＳタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＡＳタンパク質をコードするＲＡＳ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＳタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＳではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＳ遺伝子の別の非ＲＡＳ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５５８】
ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例には、Ｋｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２が含まれる。ＲＡＳ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０５５９】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の非限定的な例には、ダサチニブおよびスニチニブが含まれる。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定期間にわたって、対象に、１つ以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することであって、遺伝子またはタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される、判定することと、（ｃ）１）単剤療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて第２のＲＥＴ阻害剤を投与することとと、２）追加の用量の第１のＲＥＴ阻害剤または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、遺伝子またはタンパク質（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）を標的とする阻害剤と組み合わせて投与することと、または３）対象が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する場合、ステップａ）のＲＥＴ阻害剤の投与を停止し、遺伝子またはタンパク質（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）を標的とする阻害剤を対象に投与することと、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に第１のＲＥＴ阻害剤ステップ（ａ）の追加の用量を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上は、がん細胞または腫瘍に対し、第１のＲＥＴ阻害剤あるいは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、腫瘍はＮＳＣＬＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＥＧＦＲもしくはＭＥＴにおける標的化変異、ＡＬＫもしくはＲＯＳ１を含む標的化再配列、またはＫＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は甲状腺（非ＭＴＣ）腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦにおける標的化変異、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍はＭＴＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＡＬＫにおける標的化変異、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は膵臓腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＫＲＡＳの活性化変異である。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸直腸腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦにおける標的化変異、またはＰＩＫ３ＣＡ、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は乳房腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＰＩＫ３ＣＡにおける標的化変異、またはＨＥＲ２における改変から選択される。
【０５６１】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を選択することと、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に対して、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加の用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５６２】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を選択することと、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に対して、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗がん剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５６３】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、第２のＲＥＴ阻害剤を選択することと、または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、以前に対象に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗がん剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）または免疫療法）の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５６４】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、第２のＲＥＴ阻害剤を選択することと、または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、以前に対象に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量が対象に対して選択されるとき、方法は、別の抗がん剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか））の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５６５】
同様に提供されるのは、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして同定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして同定することを含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、対象において第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして判定することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる
【０５６６】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に対して第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加を付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されたＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えばＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えばＧ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）であり得る。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、腫瘍におけるＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対してより耐性な腫瘍をもたらす。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対してより耐性な腫瘍をもたらすときに有用な方法は、以下に記載される。例えば、本明細書で提供されるのは、がんを有する対象の治療方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない治療を単独療法として（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、投与することとと、を含む方法である。同様に提供されるのは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治療する方法であって、対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない治療を単独療法として（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、投与することとと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【０５６８】
同様に提供されるのは、がんを有する対象の治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、同定された対象に対する単独療法（例えば、第２のキナーゼ阻害剤）として含まない治療を選択することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する等同定された対象に対し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、単独療法として（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）含まない治療を選択することを含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対して癌を有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するがん細胞を有する対象を同定することと、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対して同定された対象を選択することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対して癌を有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を含まない治療に対して選択することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【０５６９】
同様に提供されるのは、がんを有する対象が、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られたがん細胞が１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に陽性の応答を有する可能性が低いと判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象が、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に陽性の応答を有する可能性が低いと判定することを含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において効果的である可能性が低いということを判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において効果的である可能性が低いということを判定することを含む、方法である。
【０５７０】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定期間にわたって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量を投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するどうか判定することと、（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｄ）ステップ（ａ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することが対象に対して選択されることと、を含み、方法は、別の抗がん剤を選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）であり得る。
【０５７１】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するどうか判定することと、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する対象に以前に投与された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与することと、を含む方法である。対象が、ステップ（ａ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を投与されているいくつかの実施形態では、対象はまた、別の抗がん剤を投与されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）であり得る。
【０５７２】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ）一定期間にわたって、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量を投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するどうか判定することと、（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に対して単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を選択することと、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に対して、ステップ（ａ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を選択することと、を含む方法である。ステップ（ａ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量が対象に対して選択されているいくつかの実施形態では、方法はまた、別の抗がん剤を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）であり得る。
【０５７３】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するどうか判定することと、（ｂ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を選択することと、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量を選択することと、を含む方法である。ステップ（ａ）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の追加の用量が対象に対して選択されているいくつかの実施形態では、方法はまた、別の抗がん剤を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）であり得る。
【０５７４】
同様に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた細胞が１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するかどうかを判定することと、対象が１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有する細胞を有する場合、対象が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと同定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有する細胞を有する対象が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと同定することを含む、方法である。同様に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、対象から得られたがん細胞が１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんを有することを判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、対象において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）に対するいくらかの耐性を有するがんを有することを判定することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【０５７５】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されたＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれかであり得る。
【０５７６】
ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法は、当該技術分野で既知の方法を用いて決定できる。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、がん細胞の生存率に対するＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を決定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を決定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）による処理の間の経時的な対象中の１つ以上の主要の重量またはサイズを決定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象のがん細胞または腫瘍において発現する、同一のＲＥＴキナーゼ）の活性を測定することにより間接的に評価できる。ＲＥＴ阻害剤に対する、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有さないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の決定された耐性レベルは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同一のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有さないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルの、約１％を超える、約２％を超える、約３％を超える、約４％を超える、約５％を超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える、約１５％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、約５０％を超える、約６０％を超える、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、約１００％を超える、約１１０％を超える、約１２０％を超える、約１３０％を超える、約１４０％を超える、約１５０％を超える、約１６０％を超える、約１７０％を超える、約１８０％を超える、約１９０％を超える、約２００％を超える、約２１０％を超える、約２２０％を超える、約２３０％を超える、約２４０％を超える、約２５０％を超える、約２６０％を超える、約２７０％を超える、約２８０％を超える、約２９０％を超える、または約３００％を超えるものであり得る。
【０５７７】
ＲＥＴは、皮膚と腸の求心性侵害受容器の発生と生存に重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠き、他の神経系の異常を有し、発生中に機能的なＲＥＴキナーゼタンパク質産物が必要であることを示唆する（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５−２７９７）。さらに、正常な結腸の神経支配の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究では、家族性および散発的な機能喪失ＲＥＴ変異の割合が高い（Ｂｕｔｌｅｒ  Ｔｊａｄｅｎ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１−１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国の個人の１０−２０％に影響を与える一般的な病気であり、異常な排便習慣、膨満感、および内臓過敏症を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６−１６３５）。ＩＢＳの病因は不明であるが、脳と胃腸管の間の障害、腸内マイクロバイオームの乱れ、または炎症の増加のいずれかに起因すると考えられている。結果として生じる胃腸の変化は、通常の腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘を引き起こす。さらに、多くのＩＢＳ患者では、末梢神経系の感作により、内臓過敏症または異痛が生じる（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４−１４５４）。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。
【０５７８】
したがって、本明細書で提供されるのは、下痢優位型、便秘優位型または交互の便パターン、機能性膨満、機能性便秘、機能性下痢、詳細不明の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と診断（または有すると同定された）患者を治療する方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することを含む、方法である。
【０５７９】
同様に提供されるのは、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診断された患者（例えば、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を通じて、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診断された）を治療する方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、を含む方法である。
【０５８０】
同様に、本明細書で提供されるのは、ＩＢＳと関連した疼痛を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、１つ以上のＩＢＳの症状を治療するのに有用な別の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５８１】
同様に提供されるのは、治療を必要とする患者の過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、（ａ）患者の過敏性腸症候群（ＩＢＳ）がＲＥＴ関連ＩＢＳであるかどうかを判定する（例えば、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットを使用して、あるいは、本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することにより）ことと、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴ関連ＩＢＳであると判定された場合、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を投与することと、を含む方法である。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により作用する過敏性腸症候群の治療に有効な１つ以上の追加の治療薬または療法と組み合わせて過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するのに有用である。少なくとも１つの追加の治療薬は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、および当業者に既知の標準的な薬務に従って同一または異なる投与スケジュールで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と共に投与されてもよい。
【０５８３】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための追加の治療薬の非限定的な例には、プロバイオティクス、繊維サプリメント（例えば、オオバコ、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン薬および鎮痙薬（例えば、ヒオスシアミン、ジシクロミン）、抗うつ薬（例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、およびルビプロストンが含まれる。
【０５８４】
したがって、同様に本明細書で提供されるのは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）必要に応じて、ＩＢＳの治療のために同時に、別個に、または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の量は、一緒にＩＢＳを治療するのに有効である、ＩＢＳを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と追加の治療薬は、別個の投与量として、同時に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と追加の治療薬は、別個の投与量として任意の順序で連続して、共同的に治療的有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と追加の治療薬は、組み合わせた投与量として、同時に投与される。
【０５８５】
同様に本明細書で提供されるのは、（ｉ）過敏性腸症候群の治療を必要とする患者において過敏性腸症候群を治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術分野において既知である例示的な過敏性腸症候群を治療するための追加の治療薬剤のいずれか）と、（ｃ）必要に応じて過敏性腸症候群の治療のために同時に、別個に、または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）および追加の治療薬の量が、一緒に過敏性腸症候群を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）過敏性腸症候群を治療するための医薬の調製のためのそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時に、別個に、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品；ならびに過敏性腸症候群の治療を必要とする患者におけるがんの治療方法である。一実施形態では、患者はヒトである。
【０５８６】
本明細書で使用されるとき、「薬学的組み合わせ」という用語は、１を超える活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定と非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）が両方とも単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）が、それらが、それらを必要とする患者に、同時に、同時的に、または様々な時間間隔限度を伴って連続して、投与可能であり、そのような投与が、患者の体内で２つ以上の化合物の有効なレベルをもたらすような、別々の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と追加の治療薬は、別個の単位剤形として製剤化され、個別の剤形は、逐次的または同時のいずれかの投与に好適である。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、がん治療を受けている患者の支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）は、下痢または便秘の合併症および／または腹痛などの、１つ以上のがん療法による治療に関連する１つ以上の症状を軽減するのに有用であり得る。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４−８５４を参照されたい。したがって、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、または組成物を患者に投与して、がん治療に関連する１つまたは複数の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症）に対処することができる。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）をがん治療を受けている患者（例えば、免疫関連の有害事象、または下痢、便秘、および腹痛などの胃腸合併症などのがん治療に関連する有害事象を経験している患者）に投与することができる。例えば、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用することができる。例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４−１９８２を参照されたい。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、低いバイオアベイラビリティを示すように製剤化することができ、および／または胃腸管での送達を標的とすることができる。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。
【０５８９】
同様に、提供されるのは、細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触させることはインビトロである。一実施形態では、接触させることは、インビボである。一実施形態では、接触させることはインビボであり、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。一実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、がん細胞はＲＥＴ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【０５９０】
同様に、提供されるのは、細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法であって、哺乳動物細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触させることはインビトロである。一実施形態では、接触させることは、インビボである。一実施形態では、接触させることはインビボであり、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）を、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物癌細胞である。一実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＲＥＴ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、がん細胞である。
【０５９１】
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴキナーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させること」は、ＲＥＴキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含有する細胞または精製調製物を含む試料中に導入することと、を含む。
【０５９２】
同様に、本明細書で提供されるのは、インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞に、治療的有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）またはその医薬組成物を接触させることを含む方法である。
【０５９３】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする患者に投与されるとき、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させる、のに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶形、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする患者の個性（例えば、体重）などの因子に応じて変化し得るが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定することができる。
【実施例】
【０５９４】
実施例１：中間体１〜４を介した式（Ｉ）の化合物の合成
中間体１
【化５４】
2020536895.tif 000090
４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
パートＡ：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメート：ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中の塩化２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニル（１０．０ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（６．０８８ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に対し、撹拌しながら、ＴＥＡ（１４．４６ｍＬ、４８．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで温めた。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に調整した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を最初は黄色がかった油状物として得たが、高真空下で一晩乾燥すると白色の固体になった（１２．８９ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）
【０５９５】
ステップ２：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン：０℃のＴＦＡ（１１７ｍＬ、１５２１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメート（３９．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を２５分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、砕いた氷と水を連続して添加してクエンチした。得られた濃厚懸濁液を周囲温度で５分間激しく撹拌した。濾過ケークを乾燥させずに、慎重な真空濾過で固体を回収し、その後、濾液がｐＨ  ６に達するまで水（４Ｌ）で洗浄した（注意：周囲温度で乾燥化合物に爆発の危険性がある）。湿った濾過ケークをジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に取り、得られた二相性溶液を分離した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で３０分間乾燥させ、次いで濾過し、ジクロロメタン（４２０ｍＬ）で洗浄して、ジクロロメタン中の０．２２Ｍ溶液として表題化合物を得た。
【０５９６】
パートＢ：４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製
ステップ１：１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート：０℃に冷却したジクロロメタン（５７０ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（パートＡ、２６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）に３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、追加の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間撹拌した後、真空濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）ですすいだ。体積が約１／３減少すると、濾液は追加の沈殿物を生じ、これを濾過により収集した。両方の濾過ケークを真空で乾燥させて、表題化合物（３９．３ｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０５９７】
ステップ２：エチル−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル−４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：周囲温度のＤＭＦ（８２ｍＬ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（３３．２４ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌した白色懸濁液にＴＥＡ（２２．９８ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてプロピオル酸エチル（１６．７１ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。２日間激しく撹拌した後、急速に撹拌た氷水（８２０ｍＬ）へと少しずつ添加することにより、反応をゆっくりとクエンチした。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで真空濾過した。収集した固体を水でリンスし、風乾して、主要な異性体として６−Ｂｒ異性体を含む約４：１（１Ｈ  ＮＭＲによる）の異性体比のオレンジ色の固体として表題化合物を得た（２１ｇ）。湿った固体異性体混合物（約７５％ｗ／ｗ）をさらに精製することなくステップ３で直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９，３００．９（Ｍ＋Ｈ）。位置異性体比は、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のδ３．９８（６−Ｂｒ異性体）対３．８３（４−Ｂｒ異性体）のＭｅＯ化学シフトによって決定された。
【０５９８】
ステップ３：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１）および４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：エチル−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびステップ２からのエチル−４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの異性体混合物（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ（１１４ｍＬ）に撹拌しながら添加し、次いで８０℃で９０分間加熱し、続いて周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、水ですすいだ。水性濾液と濾過ケークは独立して処理された。濾過ケークをＭＴＢＥ中に取り、真空濾過して不溶性不純物を除去した。ＭＴＢＥ濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをベージュ色の固体として得た（約９８：２  ６−／４−Ｂｒ；５．０８ｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９，２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。独立して、元の水性反応混合物の濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取り、濾過して不溶性固体を除去した。ＤＣＭ濾液を真空下で濃縮した後、シリカクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの第２バッチ（中間体１）を白色の固体（上段）として得（高Ｒｆスポット、２．０６ｇ）、マイナーな異性体の表題化合物４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンも白色の固体として得た（低Ｒｆスポット、１．３２ｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９，２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０５９９】
ステップ４：４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド：ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、ＰＯＣｌ３（６．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２２０ｍＬ）でクエンチし、６ＭのＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ９−１０に塩基性化した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空濾過した。固体を水（３×５０ｍＬ）とＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で連続的にすすいだ。収集した固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁し、超音波浴で３０分間撹拌し、その後真空濾過した。濾過ケークを水（３００ｍＬ）中に取り、ＤＣＭで抽出しながら、濾液を保持した。有機抽出物を、保持されたＤＣＭ濾液と合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４．８４ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
ステップ５：４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム：室温のＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４．８４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（１２７ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。周囲温度で１時間撹拌した後、懸濁液を真空濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、２：１のＥ／Ｚ混合物（５．１３ｇ、定量的収率）として表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
ステップ６：４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル：無水酢酸（１７２．９ｍＬ、１８３３ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム（４．９５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物を１４０℃で２５時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁液を氷浴でさらに１５分間冷却し、次いで真空濾過し、水（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で連続的にすすいで、標題化合物を得た（３．７４ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０６０２】
ステップ７：４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル：ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（５０．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）のスラリーをＡｌＣｌ３（７９．３４ｇ、５９５．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、室温まで冷却する前に、得られた混合物を７６℃で１９時間撹拌した。ＴＨＦ（１７５０ｍＬ）をすすぎ溶媒として使用して、反応混合物を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の硫酸ナトリウム十水和物（１０当量、６３９ｇ）の機械的に撹拌した懸濁液に注いだ。周囲温度で一晩撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体を追加のＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空で濃縮し、得られた固体を高真空下で３日間乾燥させて、その後の使用に十分な純度の表題化合物（４６．１８ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（３，１Ｈ）。
【０６０３】
中間体２
【化５５】
2020536895.tif 000091
４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル：圧力容器内で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体１；１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（ｓ）（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を２，２−ジメチルオキシラン（３６．９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密閉した後、反応混合物を６０℃で１２時間、次いで８５℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却させた。室温の混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケークを水ですすいだ。固体を回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を清浄に得た（１１ｇ、収率８４％）。
【０６０４】
中間体３
【化５６】
2020536895.tif 000092
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル：ジオキサン（２００ｍＬ）中の、４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体２；１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＡｒ（ｇ）を散布し、次いで、Ｎ２（ｇ）雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を冷水（１．５Ｌ）に注いだ。混合物のｐＨは、１０％クエン酸の添加により約ｐＨ６に調整された。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を清浄に得た（１０ｇ、収率９５％）。
【０６０５】
中間体４
【化５７】
2020536895.tif 000093
４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート：ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体３；１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。得られた濃厚スラリーを追加のＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液系として３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を清浄に得た（２．８７ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
ステップ２：４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（ステップ１を参照；３．０５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１５．１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭおよびトルエンで希釈し、次いで超音波処理した後、真空濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た（２．４４ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
式（Ｉ）
【化５８】
2020536895.tif 000094
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
方法Ａ：ＤＣＥ（５１３μＬ）中の４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（中間体４；１２．２ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６−メトキシニコチンアルデヒド（７．５９ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７．６ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して、１３．５９ｍｇ（収率９３％）の表題化合物を得た。次いで、精製された材料をＤＣＭ／ヘプタンまたはＤＭＳＯ／水のいずれかで再結晶化した。
【０６０８】
方法Ｂ：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（中間体４、６．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６−メトキシニコチンアルデヒド（２．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、撹拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．３３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。追加のＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。相分離後、有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、相分離フリットを通過させ、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、６ｇ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を真空濾過し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を３−（トリメトキシシリル）プロパン−１−チオール（１１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩磁気撹拌した。混合物を真空濾過し、回転蒸発器で約２００ｍＬに濃縮した。濁るまで撹拌しながら、ｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を上述のＤＣＭ溶液に少しずつ添加した。９０分間撹拌した後、白色スラリーを真空濾過し、ヘプタン（２００ｍＬ）ですすぎ、微細結晶性白色粉末として表題生成物を得た（３．９ｇ、５９％）。
【０６０９】
方法Ａまたは方法Ｂにより調製された式（Ｉ）の化合物の再結晶化：ＤＭＳＯ／水中での式（Ｉ）の化合物の再結晶化は以下のように実施された。反応フラスコに式（Ｉ）の化合物（１０．１ｇ）とＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）を入れた。固体が全て溶解するまで、混合物を５０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ポリッシュ濾過した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を洗浄液としてフィルターに入れて通した。得られた溶液を４５℃に加熱し、水（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、種床が形成された。水（２５ｍＬ）を１時間かけて添加し、スラリーを４５℃でさらに１時間熟成した。次いで、２５℃に冷却し、２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを水（２０ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ケークを室温で真空オーブンで乾燥させて、９．３５ｇ（７４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０６１０】
実施例２：化合物Ａを介した式（Ｉ）の化合物の合成
１．化合物Ａの調製
【化５９】
2020536895.tif 000095
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ａ）：ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７５ｇ、３．３０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液にＰＯＣｌ３（０．９２ｍＬ、９．９０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を周囲温度まで温め、４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ  ９−１０に塩基性化し、次いで１時間撹拌し、真空濾過し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で連続的にすすぎ、表題化合物を得た（０．７６ｇ、９０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
【化６０】
2020536895.tif 000096
【０６１２】
（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ａ）：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ａ）（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を水に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理し、真空濾過した。固体をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で連続的にすすぎ、表題化合物を得た（０．６８ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
【化６１】
2020536895.tif 000097
【０６１４】
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：無水酢酸（７０７ｍＬ、７．４９ｍｏｌ）中の（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム（７Ａ）（１７．１５ｇ、６３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。続いて蒸留して無水酢酸を除去した後、残った残渣を真空乾燥して、表題化合物を得た（１５．９２ｇ、収率９９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０６１５】
化合物Ａは、以下に記載の方法に従って調製することもできる。
【０６１６】
【化６２】
2020536895.tif 000098
【０６１７】
１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）：ＤＣＭ（２００ｋｇ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１４６モル）の溶液に３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２４．６ｋｇ、１３１ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応物を０〜５℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物にｎ−ヘプタン（１３０ｋｇ）を添加し、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、化合物２（４０ｋｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），３．９７５（ｓ，３Ｈ），２．１７６（ｓ，３Ｈ）。
【０６１８】
【化６３】
2020536895.tif 000099
【０６１９】
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：アセトニトリル（３００ｋｇ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）（４０ｋｇ、１００ｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアクリロニトリル（１３ｋｇ、１５０ｍｏｌ）を−５℃で一度に添加した。ＤＢＵ（５６ｋｇ、３７０ｍｏｌ）を−１０〜０℃で溶液に滴下した。反応混合物を２５〜３０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（９００Ｌ）でクエンチし、懸濁液を濾過し、固体をＨ２Ｏ（１００Ｌ）で洗浄した。得られた固体を別の化合物Ａのロットと合わせた。合わせた固体にＤＣＭ（４００Ｌ）を添加し、残った固体をＤＣＭ（４×４００Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）に懸濁し、濾過し、乾燥させて、化合物Ａ（２０．８ｋｇ、３９．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）．４．０３６（ｓ，３Ｈ）。
【０６２０】
２．化合物Ａからの式（Ｉ）の化合物の調製
【化６４】
2020536895.tif 000100
６−ブロモ−４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１８）：ＤＭＦ（２００ｋｇ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（２０．８ｋｇ、８２．５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（１３．５Ｈ２Ｏ中の６．６ｋｇ）を４０℃で一度に添加した。１−ドデカンチオール（３３．５ｋｇ、１６５ｍｏｌ）を４０〜４５℃で溶液に添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を０〜５℃の水（９００ｋｇ）に注ぎ、続いて１０％クエン酸一水和物水溶液を注ぎ、これを使用してｐＨを５〜６に調整した。混合物を酢酸エチル（４００Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）に懸濁し、濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて１８（１７．８ｋｇ、９０．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０６２１】
【化６５】
2020536895.tif 000101
【０６２２】
６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９）：ＤＭＦ（１７０ｋｇ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１８）（１７．８ｋｇ、７４．８ｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９．０ｋｇ、１４７ｍｏｌ）を−５〜５℃で少しずつ添加した。Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２６．２ｋｇ、７３．５ｍｏｌ）を、−５〜０℃で上述の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ｐｅｔ．エーテル：酢酸エチル、２：１、ＲＦ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（５００ｋｇ）の添加により反応をクエンチし、懸濁液が形成された。濾過により固体を得た後、酢酸エチル（３００Ｌ）およびブライン（７０Ｌ）に溶解した。有機層を３０Ｌに濃縮し、ｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）を添加した。懸濁液を３０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。固体をｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、１９（２２．５ｋｇ、８１．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７６８（ｓ，１Ｈ），８．３２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０６２３】
【化６６】
2020536895.tif 000102
【０６２４】
６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）：Ｎ２雰囲気下の、ＴＨＦ（４００ｋｇ）中の６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９）（２１．５ｋｇ、５８ｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２）（１２．９ｋｇ、５８ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．４ｋｇ、１．７ｍｏｌ）の溶液に、１０℃で酢酸カリウムの水溶液（１００ｋｇの水に１１．５ｋｇ）を添加した。反応混合物を２５〜３０℃で４８時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。水（１５０ｋｇ）の添加により反応をクエンチし、懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨ（２００Ｌ）に懸濁し、懸濁液を２５〜３０℃で０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（５０Ｌ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物（１７ｋｇ）を得、これを再結晶により精製して２０ａ（１５．０３ｋｇ、８１．６％）を白色の固体として得た。
【０６２５】
再結晶化プロセスは次の通りであった：６０℃のＴＨＦ（６００Ｌ）中の粗生成物２０ａ（１７ｋｇ）の溶液にＤＭＦ（３６ｋｇ）を添加した。混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（３００Ｌ）を添加した後、濾過した。濾過ケークを水（１００Ｌ）で洗浄し、乾燥させて化合物２０ａ（１５．０ｋｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４０  ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：９９．３３％．ＭＳ：［Ｍ］＝３１６．８，［Ｍ＋２］＝３１８．８．
【０６２６】
【化６７】
2020536895.tif 000103
【０６２７】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）
直接合成：
反応容器に６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）（７．８ｋｇ、５．６８ｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（２８Ｌ）、水（９．５Ｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．５５ｋｇ、１７．０３ｍｏｌ）を入れた。混合物を撹拌し、３０分以上Ｎ２でパージした。フラスコにジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（４３６ｇ、９０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（０．８Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、Ｎ２で３０分以上パージし、次いで２，２−ジメチルオキシラン（５．０４Ｌ、５６．８ｍｏｌ）を入れ、反応物を一晩および翌日、７２℃に加熱した。反応をサンプリングして、反応が完了したことを示した。加熱を終了し、反応物を冷却させた。内部温度が約４０℃になったら、Ｄａｒｃｏ  Ｇ６０（１８０  ｇ）を添加した。反応物を（冷却し続けながら）１時間以上撹拌した。反応混合物が約３０℃になったら、セライト（２．７ｋｇ）で濾過した。セライトケークを酢酸エチル（７．２Ｌ×５）ですすいだ。混合物を水（１８Ｌ）で希釈し、相を分離した。有機層を１：１の水／ブライン（３６Ｌ）で洗浄した。層が分離した。水層を合わせ、酢酸エチル（１８Ｌ）で抽出した。層を分離し、有機層を１８Ｌに濃縮した（浴温３５℃）。有機層にシリサイクル（２．３ｋｇ）および木炭（１．８ｋｇ）を入れた。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、次いでセライト（２．２ｋｇ）で濾過した。セライトケークを酢酸エチルですすいだ（１０．８Ｌ、次いで１４．４Ｌ）。合計で約３．６Ｌになるまで溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢＥ（３．６Ｌ）を入れ、溶媒を３．６Ｌに濃縮した。このステップをさらに２回繰り返し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（３．６Ｌ×２）ですすいだ。固体を真空オーブンに移し、乾燥させて１３ａを得た（１０８５ｇ、８９ｗｔ％、修正収率５６％）。
【０６２８】
段階的な合成：
【化６８】
2020536895.tif 000104
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２ａ）：６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）（５０．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４５．２ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコを、ＤＭＳＯ（３９５ｍＬ、０．４Ｍ）中でスラリー化し、次いでアルゴンで１０分間スパージした。次いで、反応混合物をＣｌ２．ＤＣＭ（１．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンでさらに１０分間スパージした。反応混合物をＮ２の逆流下で１６時間７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を酢酸エチル（２Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈した。二相性混合物を１時間撹拌し、次いで固形物を濾過により除去し、ケークを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ×２）、次いでブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を１５ｇのＳｉ−チオール樹脂で処理し、１６時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、２２ａ（５４．１ｇ、８５．８ｗｔ％）を得た。化合物２２ａを次のステップで直接使用した。
【０６２９】
【化６９】
2020536895.tif 000105
【０６３０】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２３ａ）：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２ａ）（５４．１ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解し、Ｎ２の逆流下で約３℃に冷却した。次に、反応混合物を水酸化ナトリウム（３１９ｍＬ、６３７ｍｍｏｌ）で処理し、約３℃まで冷却した。混合物を、２秒ごとに約１滴の速度で、冷却（約２℃）３５％過酸化水素（８９ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）によって滴下処理した。過酸化物を完全に添加した後、混合物を４時間撹拌した。反応の完了を促進するためにさらに１．０当量のＨ２Ｏ２を添加し、混合物を約３℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を３℃で、毎秒約２滴の速度で、チオ硫酸ナトリウム（３８２ｍＬ、１．１ｍｏｌ）によって滴下処理し、次いで室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を０．１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。次いで、固体クエン酸を使用して水層をｐＨ約５まで酸性化し、次いで水（１Ｌ）で希釈し、１時間撹拌した。固体を濾過し、追加の水（約２００ｍＬ）ですすぎ、真空下で約６０時間乾燥させて、２３ａ（２５．６ｇ、８１％）を得た。
【０６３１】
【化７０】
2020536895.tif 000106
【０６３２】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２３ａ）（２．４６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４８ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、混合物を水酸化ナトリウム（４．９８ｍｌ、９．９７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、次いで酸化イソブチレン（８．５０ｍｌ、９６．８ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、８０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、固体クエン酸を使用してｐＨ約５に酸性化し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５０％ＤＣＭ／アセトン）で精製して、１３ａ（１．９４ｇ、６１％）を得た。
【０６３３】
【化７１】
2020536895.tif 000107
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：反応器に４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１４ａ）（４２．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）、およびＫＯＡｃ（３０．１ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を撹拌しながら７５℃に２４時間加熱した。バッチを約１５℃に冷却し、内部温度を３５℃未満に保つ速度で水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケークを３０％ＤＭＳＯ／水（２００ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄した。アセトン（２００ｍＬ）をケークに投入し、２時間後、固体を真空オーブンに移し、４５℃で乾燥して１５ａ（６６．２ｇ、８７％）を得た。
【０６３５】
【化７２】
2020536895.tif 000108
【０６３６】
４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１６）：反応器にｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）（８０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および５％ＩＰＡ／水（３２０ｍＬ）を入れた。反応物を４５℃に加熱した。反応物に、内部温度を６０℃未満に保つ速度でＨ２ＳＯ４（３５ｍＬ、６３４ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を４５℃で２時間熟成させ、その後３０℃未満に冷却した。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、７２０ｍＬ）を５分間かけてゆっくりと添加し、反応物を１時間以上撹拌した。懸濁液を濾過し、ケークをＩＰＡ（１６０ｍＬ）、１：１のＩＰＡ／ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（１６０ｍＬ×２）で洗浄した。ケークを４５℃の真空オーブンで乾燥させて、１６をオフホワイトの固体として得た（７０．４ｇ、９２重量％、７４％調整収率）。
【０６３７】
【化７３】
2020536895.tif 000109
【０６３８】
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ）：反応器に４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１６）（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、６−メトキシニコチンアルデヒド（５．１４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、およびＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＳＴＡＢ）（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を（２回に分けて）入れた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物に追加量のＳＴＡＢ（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により完了したと判断された。反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を１：１の水／飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）と１：１の水／ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で約３００ｍＬに濃縮し、次いで約３２℃に加熱して均一な溶液を生成した。ｎ−ヘプタン（１０５ｍＬ）をゆっくりと添加し、懸濁液を２５℃に冷却した。追加のｎ−ヘプタン（１９５ｍＬ）を入れ、懸濁液を室温で３時間撹拌した。固形物を濾過により回収し、ケークをｎ−ヘプタン（３０ｍＬ×２）およびＭＴＢＥ（３０ｍＬ×２）ですすいだ。ケークを真空オーブンで４５℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物をオフホワイトの固体として得た（１０．５ｇ）。
【０６３９】
式（Ｉ）の化合物は、以下のように再結晶化された。反応フラスコに（Ｉ）（１０．１ｇ）およびＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）を入れた。固体が全て溶解するまで、混合物を５０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ポリッシュ濾過した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を洗浄液としてフィルターに入れて通した。得られた溶液を４５℃に加熱し、水（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、種床が形成された。水（２５ｍＬ）を１時間かけて添加し、スラリーを４５℃でさらに１時間熟成した。次いで、スラリーを２５℃に冷却し、２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを水（２０ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ケークを室温で真空オーブンで乾燥させて、９．３５ｇ（７４％）の式（Ｉ）の化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０６４０】
３．化合物Ａからの式（Ｉ）の化合物の調製
【化７４】
2020536895.tif 000110
４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３２ａ）：反応容器に６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（２００ｇ、７９３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３３．６ｇ、２．３８ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６１．９ｇ、１．０３ｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（３０００ｍＬ）を入れた。反応物を周囲温度で２０分間脱気した。反応物にＰｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１２．９６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を周囲温度で２０分間脱気し、次いで７５℃まで一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、木炭（２０ｇ）を入れ、懸濁液を周囲温度で２時間以上撹拌した。混合物をセライト（２００ｇ）で濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（７×４００ｍＬ）ですすいだ。混合物を反応器に加え、水（２０００ｍＬ）で洗浄した。水層を除去し、有機層を３：１の水／ブライン（２０００ｍＬ）、次いで１：１の水／ブライン（２０００ｍＬ）で洗浄した。最初の水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をフラスコに添加し、シリチル−チオール（２４０ｇ）および木炭（１００ｇ）を添加した。懸濁液を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を３０℃未満に冷却し、セライト（２５０ｇ）で濾過した。ケークをＥｔＯＡｃ（６×４００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で蒸留し、設定容量まで加熱すると、濃厚なスラリーが形成された。スラリーにｎ−ヘプタンを約１０分（４００ｍＬ）かけてゆっくりと添加し、混合物を蒸留して設定量に戻した。ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）を追加投入し、設定量に達するまで蒸留を続けた。真空を解除し、加熱を中止した。ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を一晩撹拌した。一晩撹拌した後、溶媒が失われたようになり、ｎ−ヘプタン（１２５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。懸濁液を周囲温度で約１０分間熟成させ、次いで濾過した。ケークをｎ−ヘプタン（２×２００ｍＬ）ですすぎ、周囲温度で空気を吸引することにより乾燥させて、３２ａを得た（１６８．２ｇ、８７ｗｔ％、６２％の修正収率）。
【０６４１】
【化７５】
2020536895.tif 000111
【０６４２】
６−ヒドロキシ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３３）：フラスコに４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３２ａ）（１００．０ｇ、３３４．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（７８．３ｇ、６６８．６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＨＦ（１０００ｍＬ、１０容量）を入れた。反応物を１時間５０℃に加熱し、次いで追加のＮＭＯ（１９．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。１時間後、ＮＭＯ（１９．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ、０．５当量）を追加で入れ、反応物を４５℃に一晩加熱した。一晩撹拌した後、反応物を加熱して５０℃に戻し、ＮＭＯ（４０ｇ、３３４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。５時間加熱した後、反応物を総体積６００ｍＬまで蒸留した（蒸留中は内部温度を４２℃と５０℃の間に保持した）。混合物を４０℃に冷却し、水（合計１８００ｍＬ、１８容量）を添加した。懸濁液が生成され、追加の水（５００ｍＬ）を添加した。濃厚なスラリーを周囲温度で一晩熟成させ、次いで懸濁液を濾過した。ケークを水（２５０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、固体を５０℃で一晩真空乾燥して、３３を得た（４９．６ｇ、９５．３重量％、３２ａの８７重量％に基づく修正収率８５．９％）。
【０６４３】
【化７６】
2020536895.tif 000112
【０６４４】
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３４）：フラスコに６−ヒドロキシ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３３）（１０．００ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０．０ｍＬ、５容量）を入れた。ＮａＯＨ（２８ｍＬ、２Ｍ）を一度に添加し、約５分間撹拌した後、２，２−ジメチルオキシラン（２３．５ｍＬ、２６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に加熱し、次いで一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を添加し、次いで水（２００ｍＬ）をゆっくりと添加した。懸濁液が生成され、追加の水（２５ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、ケークを水（３×２０ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して３４を得た（１０．２７３ｇ、９６．２ｗｔ％、３３の９５重量％に基づく修正収率７５．１％）。
【０６４５】
【化７７】
2020536895.tif 000113
【０６４６】
４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５）：フラスコに６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３４）（８．００ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４０ｍＬ、５容量）を入れた。ＮａＯＨ（２．４０ｍＬ、５０重量％）を添加し、混合物を３０℃に加熱した。ドデカン−１−チオール（１１．１ｍＬ、４５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。反応は完了と呼ばれ、加熱は中止された。水（２４ｍＬ、３容量）を反応物（約６０℃）に添加し、混合物を室温まで冷却した。反応混合物をゆっくりと１０℃に予冷した１５重量％クエン酸（１６０ｍＬ）に添加した（添加中の温度は２０℃未満）。固体を濾過し、ケークを水（２×１６ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（３×１６ｍＬ）で洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥して３５を得た（６．３３３ｇ、９３ｗｔ％、３４の９６重量％に基づく修正収率８１％）。
【０６４７】
【化７８】
2020536895.tif 000114
【０６４８】
３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６）：フラスコに４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５）（３．３１ｇ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．７９ｇ）、およびＤＭＡ（３３ｍＬ、１０容量）を入れた。ＤＩＥＡ（４．６７ｍＬ）を添加し、１０分後に反応が完了したと判断した。反応混合物を、１５℃（氷／水浴）に予冷した水（３３ｍＬ）中のＨＯＡｃ（０．９２ｍＬ、１．２当量）にゆっくり（温度を２０℃未満に維持）添加した。スラリーを１５分間撹拌し、固形物を濾過し、ケークを水（３×７ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（２×７ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥して３６を得た（３．５１７ｇ、９９．４重量％、収率６８．９％（未補正））。
【０６４９】
【化７９】
2020536895.tif 000115
【０６５０】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３）：フラスコに３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６）（３．００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．８５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ、２０容量）を入れた。溶液を窒素で１５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（４５２ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を窒素でさらに５分間パージした。別のフラスコに、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を窒素で２分間パージし、次いで反応混合物に添加し、さらに５分間窒素でパージした。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した後、３：１の水／ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。第１と第２の水層を合わせ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、濃縮して固体にした。固体をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に取り、周囲温度で２時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ケークをｎ−ヘプタン（３×６ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて１３を得た（１．６９ｇ、６５％の収率）。化合物１３を上述のように式Ｉの化合物に変換した。
【０６５１】
実施例３：化合物Ｂを介した式（Ｉ）の化合物の合成
１．化合物Ｂの調製
【化８０】
2020536895.tif 000116
１−アミノ−３，５−ジブロモ−ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（９）：ＤＣＭ（２Ｌ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの溶液に０〜５℃のＤＣＭ（２．５Ｌ）中の３，５−ジブロモピリジン（３２０ｇ、１．３５ｍｏｌ）を添加した。反応物をこの温度で１６時間撹拌した後、０〜５℃でエーテル（５Ｌ）を添加した。次いで、懸濁液を濾過し、ケークをＥｔ２Ｏ（４Ｌ）で洗浄して、化合物９（５００ｇ粗）を得た。
【０６５２】
【化８１】
2020536895.tif 000117
【０６５３】
４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ）：ｐ−ジオキサン（４００ｍＬ）中の化合物９（４０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の混合物にアクリロニトリル（１０．７２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＤＱ（４１．８ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１：２）で反応をモニターし、化合物９が消費されたことを示した。反応混合物を水（１．６Ｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過した。固体を回収し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラム）で精製して、化合物Ｂを得た（１３．８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、５２．１％）。
【０６５４】
２．化合物Ｂからの式（Ｉ）の化合物の調製
【化８２】
2020536895.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２５ａ）：ＤＭＦ（９．８ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）中の４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ）（０．２９５ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２４ａ）（０．４１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱して、全ての固体を可溶化した。次いで、混合物を室温まで冷却した。Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．９８０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を５分間Ａｒガスでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２  Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。酢酸エチルと水を混合物に添加した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０〜９０％）を使用して精製して、２５ａを得た（０．３３２ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、６８．４％収率）。
【０６５５】
【化８３】
2020536895.tif 000119
【０６５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２６ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２５ａ）（４７５ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（３９ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２８２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物にアルゴンをスパージし、密閉し、７０℃に１６時間加熱した。反応が完了したと判断し、混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（４．８ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１５分ごとに過酸化水素（０．４９ｍＬ×１５、７．３５ｍＬ）で少しずつ処理した。過酸化水素を完全に添加した後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出した。次いで、ＡｃＯＨを使用して水層をｐＨ約５に酸性化し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜７５％ＤＣＭ／アセトン）で精製し、２６ａを得た（３１４ｍｇ、７５．７％）。
【０６５７】
【化８４】
2020536895.tif 000120
【０６５８】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２６ａ）（３１２ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．８ｍＬ、０．１５Ｍ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（７９４μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで酸化イソブチレン（６３４μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水ですすいで１５ａ（３０４ｍｇ、８４％）を淡褐色の固体として得た。化合物１５ａを、実施例３で上述したように（化合物Ａから）式（Ｉ）の化合物に変換した。
【０６５９】
実施例４：化合物Ｃを介した式（Ｉ）の化合物の合成
１．化合物Ｃの調製
化合物Ｃは、米国仮特許出願番号６２／４０６，２５２に記載される方法に従って調製することができる。簡潔に述べると：
【化８５】
2020536895.tif 000121
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ｃ）：ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ｃ）（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、ＰＯＣｌ３（６．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２２０ｍＬ）でクエンチし、６ＭのＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ９−１０に塩基性化した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空濾過した。固体を水（３×５０ｍＬ）とＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で連続的にすすいだ。収集した固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁し、超音波浴で３０分間撹拌し、その後真空濾過した。濾過ケークを水（３００ｍＬ）中に取り、ＤＣＭで抽出しながら、濾液を保持した。有機抽出物を、保持されたＤＣＭ濾液と合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４．８４ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
【化８６】
2020536895.tif 000122
【０６６１】
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ｃ）：室温のＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ｃ）（４．８４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（１２７ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。周囲温度で１時間撹拌した後、懸濁液を真空濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、２：１のＥ／Ｚ混合物（５．１３ｇ、定量的収率）として表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
【化８７】
2020536895.tif 000123
【０６６３】
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ）：無水酢酸（１７２．９ｍＬ、１８３３ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム（４．９５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物（７Ｃ）を１４０℃で２５時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁液を氷浴でさらに１５分間冷却し、次いで真空濾過し、水（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で連続的にすすいで、標題化合物を得た（３．７４ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０６６４】
２．化合物Ｃからの式（Ｉ）の化合物の調製
【化８８】
2020536895.tif 000124
４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０）：ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ）（５０．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）のスラリーをＡｌＣｌ３（７９．３４ｇ、５９５．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ  ２（ｇ）雰囲気下で、室温まで冷却する前に、得られた混合物を７６℃で１９時間撹拌した。ＴＨＦ（１７５０ｍＬ）をすすぎ溶媒として使用して、反応混合物を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の硫酸ナトリウム十水和物（１０当量、６３９ｇ）の機械的に撹拌した懸濁液に注いだ。周囲温度で一晩撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体を追加のＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空で濃縮し、得られた固体を高真空下で３日間乾燥させて、その後の使用に十分な純度の表題化合物（４６．１８ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（３，１Ｈ）。
【０６６５】
【化８９】
2020536895.tif 000125
【０６６６】
４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１）：圧力容器内で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０）（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（ｓ）（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を２，２−ジメチルオキシラン（３６．９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密閉した後、反応混合物を６０℃で１２時間、次いで８５℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却させた。室温の混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケークを水ですすいだ。固体を回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を清浄に得た（１１ｇ、収率８４％）。
【０６６７】
【化９０】
2020536895.tif 000126
【０６６８】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）：ジオキサン（２００ｍＬ）中の、４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１）（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０．８  ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＡｒ（ｇ）を散布し、次いで、Ｎ２（ｇ）雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を冷水（１．５Ｌ）に注いだ。混合物のｐＨは、１０％クエン酸の添加により約ｐＨ６に調整された。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を清浄に得た（１０ｇ、収率９５％）。
【０６６９】
【化９１】
2020536895.tif 000127
【０６７０】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。得られた濃厚スラリーを追加のＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液系として３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を清浄に得た（２．８７ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
【化９２】
2020536895.tif 000128
【０６７２】
４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（１６）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）（３．０５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１５．１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭおよびトルエンで希釈し、次いで超音波処理した後、真空濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た（２．４４ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
【化９３】
2020536895.tif 000129
【０６７４】
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ）：ＤＣＥ（５１３μＬ）中の４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（１６）（１２．２ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６−メトキシニコチンアルデヒド（７．５９ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７．６ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を清浄に得た。（１３．５９ｍｇ、収率９３％）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０６７５】
例５：多形体塩スクリーニング
Ａ．計装および分析方法
以下の実施例で記載する多形体スクリーニングで使用される計装および分析方法は以下の通りである。
【０６７６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析はＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで実行され、試料を３〜３５°２θでスキャンした。材料を穏やかに粉砕し、カプトンまたはマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートにロードして、試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを透過モードで動作する分析回折計にロードし、次の実験条件を使用して分析した。
【０６７７】
●生データ起源：ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
●スキャン軸：Ｇｏｎｉｏ
●開始位置［°２θ］：３．００６６
●終了位置［°２θ］：３４．９８６６
●ステップサイズ［°２θ］：０．０１３０
●スキャンステップ時間［ｓ］：１８．８７００
●スキャンタイプ：連続
●ＰＳＤモード：スキャン
●ＰＳＤ長さ［°２θ］：３．３５
●オフセット［°２θ］：０．００００
●発散スリットタイプ：固定
●発散スリットサイズ［°］：１．００００
●測定温度［℃］：２５．００
●陽極材：Ｃｕ
●Ｋ−Ａｌｐｈａ１［Å］：１．５４０６０
●Ｋ−Ａｌｐｈａ２［Å］：１．５４４４３
●Ｋ−Ｂｅｔａ［Å］：１．３９２２５
●Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０．５００００
●ジェネレーター設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
●ゴニオメーター半径［ｍｍ］：２４０．００
●距離フォーカス発散スリット［ｍｍ］：９１．００
●入射ビームモノクロメーター：なし
●スピニング：なし
【０６７８】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
結晶化度（複屈折）の存在は、Ｍｏｔｉｃカメラと画像キャプチャソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を搭載したＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して判定した。特に明記しない限り、全ての画像は２０×対物レンズを使用して記録された。
【０６７９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
約５ｍｇの材料を開いたアルミニウム皿に量り取り、同時熱重量／示差熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で２０℃〜３００℃に加熱し、その間、試料重量の変化を示差熱事象（ＤＴＡ）と共に記録した。窒素をパージガスとして流量３００ｃｍ３／分で使用した。
【０６８０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、穴の開いたアルミニウム蓋で非密閉的に密閉した。次いで、試料皿をＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（クーラーを装備）に装填し、冷却し、２０℃で保持した。安定した熱流応答が得られたら、試料とリファレンスを１０℃／分のスキャン速度で加熱し、生じた熱流応答をモニターした。
【０６８１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＮＭＲ実験は、プロトン用に５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨ凍結プローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で実施した。実験は重水素化溶媒中で行われ、各試料は約１０ｍＭの濃度に調製された。
【０６８２】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
約１０ｍｇの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓによってＤＶＳ−１動的蒸気収着天秤に入れた。試料は、安定した重量が得られるまで（９９．５％のステップ完了）、各ステップで試料を維持しながら、４０％〜９０％の相対湿度（ＲＨ）から１０％刻みで傾斜プロファイルにかけられた。吸着サイクルの完了後、試料を同じ手順を使用して０％ＲＨに乾燥し、次いで２回目の吸着サイクルで４０％ＲＨに戻した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を測定できるようにした。次いで、保持された固体についてＸＲＰＤ分析を実施した。
【０６８３】
重量蒸気吸着（ＧＶＳ）
約１０〜２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気吸着天秤皿に入れ、Ｈｉｄｅｎ  ＡｎａｌｙｔｉｃａｌのＩＧＡＳｏｒｐ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ天びんに装填した。試料は、安定した重量が得られるまで（９８％のステップ完了）、各ステップで試料を維持しながら、４０％〜９０％のＲＨから１０％刻みで傾斜プロファイルにかけられた。収着サイクルの完了後、試料を同じ手順を使用して０％ＲＨに乾燥し、最終的に４０％ＲＨの開始点に戻した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を測定できるようにした。
【０６８４】
高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）
●機器：ＵＶ検出器付きＨＰＬＣ。
●カラム：ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ３  Ｓｕｐｅｒ  Ｃ１８  ７５  ｍｍ×４．６  ｍｍカラム
●カラム温度：４０℃
●オートサンプラー温度：２５℃
●ＵＶ波長：２３５ｎｍ
●注入量：５．０  ＱＬ
●流量：１．０ｍＬ／分
●移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
●移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
●グラデーションプログラム：
【０６８５】
【表６】
2020536895.tif 000130
【０６８６】
帯電エアロゾル検出（ＣＡＤ）
●機器：帯電エアロゾル検出付きＨＰＬＣ
●カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｃｃｌａｉｍ  Ｐ２  ５０×２．１  ｍｍ  ３．０  ＱＬ
●温度：３０℃
●オートサンプラー温度：周囲温度
●注入量：１０  ＱＬ
●流量：０．５ｍＬ／分
●移動相Ａ：脱イオン水
●移動相Ｂ：１００ｍＭ、ｐＨ３．６５ギ酸アンモニウム緩衝液
●グラデーションプログラム：
【０６８７】
【表７】
2020536895.tif 000131
【０６８８】
Ｂ．初期特性評価
上述の実施例１に記載のように調製した式（Ｉ）の化合物を、ＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＰＬＭ、１Ｈ  ＮＭＲ、およびＨＰＬＣにより分析し、形態１として同定した。材料は、ＸＲＰＤによって高度に結晶性に見えた（図４４Ａ）。ＰＬＭ分析により、小さな針状結晶の凝集体が示された。約１８９℃の開始を伴う小さな吸熱がＴＧ／ＤＴＡによって観察され（図４４Ｃ）、続いて約１９９℃の開始からの融解転移に関連した鋭い吸熱が続いた。この事象に続いて、熱劣化が発生した。最初の吸熱は、潜在的に固体−固体転移であり、その後、より安定した固体形態が融解した。約１８４℃の開始からＤＳＣデータに小さな吸熱が観察され、その後約１９９℃の開始から観察された鋭い吸熱が続いた（図４４Ｂ）。材料はＤＶＳにより適度に吸湿性を示し（図４４Ｄおよび４４Ｅ）、９０％ＲＨで約３．６％の重量増加があった。ＤＶＳ後に形態の変化は観察されなかった。材料は、ＨＰＬＣにより純度９９．２％であった。ｄ６−ＤＭＳＯ中の１Ｈ  ＮＭＲは、微量ＤＣＭ（０．０４当量）およびＭｅＯＨ（０．０６当量）が材料に存在することを示した（図４４Ｆ）。
【０６８９】
Ｃ．一次塩スクリーニング
以下の表５および６に示す酸対イオンおよび溶媒系を使用して、式（Ｉ）の化合物に対して一次塩スクリーニングを実施した。
【０６９０】
【表８】
2020536895.tif 000132
【０６９１】
【表９】
2020536895.tif 000133
【０６９２】
塩スクリーニングは以下のように実行された。酸のストック水溶液を、上述の表６に列挙された各溶媒系中の約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に添加した。ストック溶液が得られない場合、酸を式（Ｉ）の化合物の溶液にニートで加えた。ストック溶液の調製に使用される酸の重量と体積を以下の表７に示す。
【０６９３】
【表１０−１】
2020536895.tif 000134
【０６９４】
【表１０−２】
2020536895.tif 000135
【０６９５】
次いで、試料を周囲温度（ＲＴ）と４０℃の間で４時間サイクルで２４時間かけて温度サイクルした。各混合物を濾過し、単離された固体をＸＲＰＤで分析（湿潤）して、結晶化度と形態を決定した。固体が観察されなかった試料は、溶媒を蒸発させるために蓋をせずに保管した。残りの試料は、４０℃、７５％ＲＨのオーブンに一晩置いた。次いで、試料をＸＲＰＤで再分析して、形態または結晶化度の変化を確認した。スクリーニング中に観察された様々な回折図パターンを含む観察と結果は、以下の表８〜３２と図６Ａ〜６Ｂから２９Ａ〜２９Ｂに示す。
【０６９６】
【表１１】
2020536895.tif 000136
【０６９７】
塩酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図６Ａおよび６Ｂに示す。
【０６９８】
【表１２】
2020536895.tif 000137
【０６９９】
硫酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図７Ａおよび７Ｂに示す。
【０７００】
【表１３】
2020536895.tif 000138
【０７０１】
【表１４】
2020536895.tif 000139
【０７０２】
ｐ−トルエンスルホン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図８Ａおよび８Ｂに示す。
【０７０３】
【表１５】
2020536895.tif 000140
【０７０４】
メタンスルホン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図９Ａおよび９Ｂに示す。
【０７０５】
【表１６】
2020536895.tif 000141
【０７０６】
ナフタレン−２−スルホン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図１０Ａおよび１０Ｂに示す。
【０７０７】
【表１７】
2020536895.tif 000142
【０７０８】
ベンゼンスルホン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを図１１Ａおよび１１Ｂにそれぞれ示す。
【０７０９】
【表１８】
2020536895.tif 000143
【０７１０】
シュウ酸のサイクル後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図１２Ａおよび１２Ｂに示す。
【０７１１】
【表１９】
2020536895.tif 000144
【０７１２】
２−ヒドロキシエタンスルホン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図１３Ａおよび１３Ｂに示す。
【０７１３】
【表２０】
2020536895.tif 000145
【０７１４】
Ｌ−アスパラギン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図１４Ａおよび１４Ｂに示す。
【０７１５】
【表２１】
2020536895.tif 000146
【０７１６】
マレイン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図１５Ａおよび１５Ｂに示す。
【０７１７】
【表２２】
2020536895.tif 000147
【０７１８】
リン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図１６Ａおよび１６Ｂに示す。
【０７１９】
【表２３】
2020536895.tif 000148
【０７２０】
エタンスルホン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを図１７Ａおよび１７Ｂにそれぞれ示す。
【０７２１】
【表２４】
2020536895.tif 000149
【０７２２】
Ｌ−グルタミン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図１８Ａおよび１８Ｂに示す。
【０７２３】
【表２５】
2020536895.tif 000150
【０７２４】
Ｌ−酒石酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図１９Ａおよび１９Ｂに示す。
【０７２５】
【表２６】
2020536895.tif 000151
【０７２６】
フマル酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図２０Ａおよび２０Ｂに示す。
【０７２７】
【表２７】
2020536895.tif 000152
【０７２８】
クエン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図２１Ａおよび２１Ｂに示す。
【０７２９】
【表２８】
2020536895.tif 000153
【０７３０】
Ｄ−グルクロン酸のサイクリング後および安定化後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図２２Ａおよび２２Ｂに示す。
【０７３１】
【表２９】
2020536895.tif 000154
【０７３２】
Ｌ−リンゴ酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図２３Ａおよび２３Ｂに示す。
【０７３３】
【表３０】
2020536895.tif 000155
【０７３４】
馬尿酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図２４Ａおよび２４Ｂに示す。
【０７３５】
【表３１】
2020536895.tif 000156
【０７３６】
Ｄ−グルコン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図２５Ａおよび２５Ｂに示す。
【０７３７】
【表３２】
2020536895.tif 000157
【０７３８】
Ｌ−乳酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図２６Ａおよび２６Ｂに示す。
【０７３９】
【表３３】
2020536895.tif 000158
【０７４０】
Ｌ−アスコルビン酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図２７Ａおよび２７Ｂに示す。
【０７４１】
【表３４】
2020536895.tif 000159
【０７４２】
サイクリング後および安定性後の安息香酸のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図２８Ａおよび２８Ｂに示す。
【０７４３】
【表３５】
2020536895.tif 000160
【０７４４】
コハク酸のサイクリング後および安定性後のＸＲＰＤスキャンをそれぞれ図２９Ａおよび２９Ｂに示す。
【０７４５】
一次ソルトスクリーニングのＸＲＰＤ結果から、初期塩ヒットが同定され、以下の表３３に示されている。
【０７４６】
【表３６】
2020536895.tif 000161
【０７４７】
ＴＧ／ＤＴＡを使用して各塩を熱分析し、可能な塩の形態を同定した。最初の９回のヒットのうち８回は、溶媒和物または水和物であると判断された。以下の結果が得られた。
【０７４８】
●硫酸塩（ＩＰＡ／水（１０％））：加熱開始から重量減少が観察された。明確な熱転移は観察されなかった。約２５７℃で熱劣化が観察された。硫酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３０に示す。
●トシレート（アセトン／水（１０％））：加熱の開始から約６％の重量減少が観察され、続いて溶媒損失による３％の第２の重量減少が観察された。約２８℃の開始から広い吸熱が観察され、続いて約１５８℃の開始から広い発熱が続いた。約１９２℃から熱劣化が観察された。トシレート塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３１に示す。
●ナフタレン−２−スルホン酸塩（ＴＨＦ／水（１０％））：加熱開始から重量減少が観察された。明確な熱転移は観察されなかった。ナフタレン−２−スルホン酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３２に示す。
●シュウ酸塩（１，４−ジオキサン／水（１０％））：加熱の開始から約０．６％の重量減少が観察された。１９４℃の開始から広い吸熱が観察され、その後熱劣化が続いたシュウ酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３３に示す。
●シュウ酸塩（ＴＨＦ／水からの蒸発）：約３１℃の開始から広い吸熱が観察され、対応する重量減少は約６．２％であった。約１００℃の開始から広い吸熱が観察され、対応する重量減少は約１．６％であった。約１５０℃から熱劣化が観察された。ＤＳＣ分析は、約２７℃の開始から広い吸熱を示した。シュウ酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３４に示す。
●リン酸塩（アセトン／水（１０％））：加熱開始から約３％の重量減少が観察された。リン酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３５に示す。
●リン酸塩（ＩＰＡ／水（１０％））：加熱開始から約２．５％の重量減少が観察された。約１６２℃の開始時に小さな吸熱が観察された。２００℃後に熱劣化が観察された。リン酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３６に示す。
●酒石酸塩（ＩＰＡ／水（１０％））：加熱開始から約３．７％の重量減少が観察された。約１７３℃の開始から小さな吸熱が観察され、その後熱劣化が続いた。酒石酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３７に示す。
●フマル酸塩（ＴＨＦ／水）：１２８℃の開始から５．２％の重量減少が観察され、これは同じ温度での小さな吸熱に対応する。約１９０℃の開始時に第２の小さな吸熱が観察され、対応する重量減少は２．２％であった。形態２（遊離塩基）の融解に関連して、２０２℃の開始時に急激な融解吸熱が観察された。フマル酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを図３８に示す。
【０７４９】
Ｄ．二次塩分スクリーニング
一次塩スクリーニング中にＩＰＡ／水（１０％）で調製したリン酸塩をスケールアップし、さらに特性評価した。スケールアップ手順は次の通りである。式（Ｉ）の化合物３００ｍｇを３ｍＬのＩＰＡ／水（１０％）（１０ｍＬ／ｇ）に懸濁し、次いで１．０当量のリン酸の１Ｍ原液を添加した。混合物を振盪し、４０℃で一晩、４時間ずつ加熱サイクルした。得られた固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。
【０７５０】
スケールアップしたリン酸塩材料は、ＸＲＰＤおよびＰＬＭにより結晶性のように見えた。リン酸塩のＸＲＰＤピークを、以下の表３４および図５Ａに示す。回折パターンは、一次スクリーニング中に得られたデータと一致していた。熱分析により、約１６７℃の融点が同定された（図５Ｃ）。加熱の開始から約１．３％の重量減少が観察された。約１６７℃の開始から、約１．２％の第２の重量減少が観察された。材料は、ＧＶＳにより高度に吸湿性を示し（図５Ｄおよび５Ｅ）、重量が約１４％増加したが、ＧＶＳ分析後に形態または結晶性の変化は観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、塩の形成を示す広い水ピークが観察された（図５Ｆ）。塩は、ＨＰＬＣにより９７．７％純度であると決定された。ＣＡＤ分析により、塩が１．４：１のＰＯ４：遊離塩基の比率を有することが判明した。
【０７５１】
【表３７】
2020536895.tif 000162
【０７５２】
塩安定性の研究のために、リン酸塩形態の一部を３つのガラスバイアルに量り分けた。各バイアルを次のいずれかで７日間保管した。１）周囲温度と光；４０℃および７５％ＲＧ；または３）８０℃。７日後、各試料をＸＲＰＤで分析して、結晶化度と形態を決定した。材料は、ストレス条件の下で安定しているように見え、試験した条件のいずれかで７日間の安定性試験を行った後、形態または結晶性の変化は観察されなかった。ＲＴで保存された材料は、９８．０３％の純度であることが見出された。４０℃／７５％ＲＨで保存された材料の純度は９７．４４％であった。８０℃で保存された材料は、純度が６４．９６％であることが見出された。１つの主要な不純物、分解物である可能性がもっとも高いものが同定された。
【０７５３】
リン酸塩の熱力学的溶解度は、ｐＨ１、ｐＨ４．５、およびｐＨ６．８で調査された。熱力学的溶解度を調べる手順は以下の通りであった。約１０ｍｇのリン酸塩を２ｍＬのガラスバイアルに量り入れた。２ｍＬの目的の緩衝液をバイアルに添加し、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。各溶液を遠心分離し、観察された固体を回収した。ｐＨ１およびｐＨ４．５の緩衝液からのリン酸塩を分析するには、収集された固形物の量が不十分であった。ｐＨ６．８緩衝液からのリン酸塩をＸＲＰＤで分析し、形態１であることが示された。各実験の母液をＨＰＬＣで分析し、各ｐＨ値での各塩の溶解度を決定した。結果を以下の表３５に示す。
【０７５４】
【表３８】
2020536895.tif 000163
【０７５５】
例６：多形スクリーニング
Ａ．計装および分析方法
実施例３で記載する多形スクリーニングで使用される計装および機器と方法は、上述の実施例２で記載されている。
【０７５６】
Ｂ．溶媒溶解度スクリーニング
溶媒溶解度スクリーニングは、以下ののように３２溶媒システムで実施した。約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を３２個のバイアルのそれぞれに入れ、適切な溶媒系の５容量アリコートを適切なバイアルに添加した。各添加の間に、混合物の溶解を確認した。溶解が見られない場合、混合物を約４０℃に加熱し、再度確認した。溶解が観察されるまで、または１００容量の溶媒が添加されるまで、この手順を続けた。溶解度スクリーニングからの未溶解材料を分離し、ＸＲＰＤで分析した。溶媒系および試験した各溶媒系における式（Ｉ）の化合物のおおよその溶解度を以下の表３６に示す。ここで、（Ｐ）は１００容量での部分溶解度を示す。
【０７５７】
【表３９】
2020536895.tif 000164
【０７５８】
この材料は、調査した溶媒系の大部分で溶解度が低く、３つの溶媒系（ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ／水（１％））のみで中程度の溶解度が観察された。
【０７５９】
観察された固体を濾過し、ＸＲＰＤで分析して、形態と結晶化度を決定した。結果を以下の表３７に示す。図３９は、観察された固体のＸＲＰＤスキャンを示す。
【０７６０】
【表４０】
2020536895.tif 000165
【０７６１】
Ｃ．一次多形スクリーニング
上述の溶媒溶解度スクリーニングからのデータを使用して選択された、以下の表３８に示す溶媒系を使用して、一次多形スクリーニングを実施した。
【０７６２】
【表４１】
2020536895.tif 000166
【０７６３】
１．温度サイクリング（成熟）実験
温度サイクリング（成熟）実験用のスラリーは、上述の表３８の溶媒系を使用して次のように調製した。式（Ｉ）の結晶化合物約４０ｍｇを適切な溶媒系に懸濁した。溶解が発生した場合には、スラリーが得られるまで追加の材料を添加した。得られたスラリーを、４０℃〜室温で７２時間、連続する４時間の加熱冷却サイクルにかけた。
【０７６４】
温度サイクル後、各混合物を濾過し、単離された固体をＸＲＰＤで分析（湿潤）して、結晶化度と形態を決定した。次に、試料を４０℃、７５％ＲＨで一晩保存し、ＸＲＰＤで再分析して、形態または結晶化度の変化を確認した。結果を以下の表３９、および図４０Ａ〜４０Ｄに示す。
【０７６５】
【表４２】
2020536895.tif 000167
【０７６６】
各実験の上清を、蒸発、クラッシュ冷却、および反溶媒添加実験（以下に記載）のために３つのバイアルに均等に分割した。
【０７６７】
２．蒸発実験
蒸発実験のために、式（Ｉ）の化合物を含むスラリーからの上清のサブ試料をバイアルに移した。次に、バイアルのキャップを外し、周囲温度で蒸発させた。回収された材料は、事前の乾燥なしでＸＲＰＤで分析された。結果を以下の表４０および図４１に示す。
【０７６８】
【表４３】
2020536895.tif 000168
【０７６９】
３．クラッシュ冷却実験
クラッシュ冷却実験は、５℃および−２０℃で実施された。式（Ｉ）の化合物を含むスラリーからの上清のサブ試料をバイアルに移し、冷蔵庫に放置して５℃に冷却させた。（沈殿により）十分な材料が得られたら、ＸＲＰＤにより材料を事前乾燥なしで分析した。沈殿が発生しなかった試料については、試料を冷凍庫に移し、−２０℃で冷却した。十分な材料が得られたら、ＸＲＰＤにより材料を事前乾燥なしで分析した。５℃で実施したクラッシュ冷却実験の結果を、以下の表４１と図４２に示す。１０日後に−２０℃で保存した試料には、固体は観察されなかった。
【０７７０】
【表４４】
2020536895.tif 000169
【０７７１】
４．貧溶媒添加実験
式（Ｉ）の化合物を含むスラリーから上清のサブ試料をバイアルに移し、飽和溶媒に段階的に貧溶媒を添加することにより、貧溶媒添加実験を行った。十分な材料が得られたら、ＸＲＰＤにより材料を事前乾燥なしで分析した。貧溶媒添加実験で使用される溶媒は、以下の表４２に示されている。貧溶媒添加実験の結果を、以下の表４３および図４３に示す。
【０７７２】
【表４５】
2020536895.tif 000170
【０７７３】
【表４６】
2020536895.tif 000171
【０７７４】
Ｄ．二次多型スクリーニング
一次多形溶媒スクリーニング中に、形態１、形態２、形態７、および形態８の４つの形態が同定された。各形態は３００ｍｇスケールで調製され、ＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ポストＧＶＳ  ＸＲＰＤによるＧＶＳ、１Ｈ  ＮＭＲ分光法、ＨＰＬＣ−ＵＶ、およびＰＬＭによって完全に特性評価された。
【０７７５】
７日間の安定性試験も次のように実施された。各多形体の一部を３つのガラスバイアルに量り分けた。各バイアルを次のいずれかで７日間保管した。１）周囲温度と光；４０℃および７５％ＲＨ；または３）８０℃。７日後、各試料をＸＲＰＤで分析して、結晶化度と形態を決定した。これらの追加の研究により、多形スクリーニング中に同定された式（Ｉ）の化合物の最も安定した形態が形態１であることが示された。形態２および７は、加熱すると形態１に脱水する式（Ｉ）の化合物の水和形態であると決定された。形態８は、加熱すると形態１に脱溶媒するＩＰＡ溶媒和物として同定された。いずれの試料についても７日後に外観の変化は観察されず、いずれの試料についても７日後にＸＲＰＤによって形態の変化は観察されなかったが、４０℃／７５％ＲＨで保存された形態８の試料は、より高いアモルファス含有量を有するように見えた。
【０７７６】
１．形態１
形態１が、多形スクリーニング中に同定された式（Ｉ）の化合物の最も安定した形態あった。形態１は、以下のように３００ｍｇスケールで調製された。約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基２０ｍＬシンチレーションバイアルに量り入れた。酢酸エチル（４ｍＬ）をバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃と室温の間で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、回収した材料を真空下で４０℃で一晩乾燥させた。
【０７７７】
材料の乾燥後のＸＲＰＤ（真空下で４０℃）は、形態１であるように見えた。形態１のＸＲＰＤピークを、以下の表４４および図１Ａに示す。材料は結晶質であった。粒子の高複屈折凝集体がＰＬＭによって観察された。約１９０℃の開始時に、ＤＳＣによって小さな吸熱事象が観察された（図１Ｂ）。約２０３℃の開始から融解転移が観察された。約１９０℃の開始時にＴＧ／ＤＴＡによって小さな吸熱事象が観察され（図１Ｃ）、対応する重量減少は０．４％であった。約２０４℃の開始から融解転移が観察され、対応する重量減少は０．２％であった。融解転移後に劣化が観察された。この材料は、ＧＶＳによって適度に吸湿性があり（図１Ｄおよび１Ｅ）、相対湿度９０％で重量増加は２．６％であった。ＸＲＰＤのポストＧＶＳ分析では、形状の変化は観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲにより微量の溶媒が観察された（図１Ｆ）。得られたスペクトルは、受け取った材料（式（Ｉ）の化合物）のものと一致していた。
【０７７８】
【表４７】
2020536895.tif 000172
【０７７９】
２．形態２
形態２は形態７から単離され、加熱すると形態１に脱水される式（Ｉ）の化合物の水和形態であるとみなされた。形態２は、以下のように３００ｍｇスケールで調製された。約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基２０ｍＬシンチレーションバイアルに量り入れた。エタノール／水（４ｍＬ、１０％）をバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃と室温の間で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、回収した材料を濾床で一晩乾燥させた。
【０７８０】
スラリー材料（スケールアップ）のＸＲＰＤ分析は、一次塩スクリーニングで観察された小規模材料と一致せず、回折図は、形態７パターンと一致していた。材料の乾燥後（濾床上）に行われたＸＲＰＤ分析は、形態１であるように見えた。形態２のＸＲＰＤピークを、以下の表４５および図２Ａに示す。材料は結晶質であった。粒子の高複屈折凝集体がＰＬＭによって観察された。約１９２℃の開始時に、ＤＳＣによって小さな吸熱事象が観察された（図２Ｂ）。形態１の融解転移は、約２０４℃の開始から観察された。ＴＧ／ＤＴＡにより、加熱開始から０．７％の重量減少が観察された（図２Ｃ）。約１９４℃の開始時に、わずかな吸熱事象が観察され、対応する重量減少は０．２％であった。形態１の固体−固体転移および融解転移は、約２０５℃の開始から観察された。融解転移後に劣化が観察された。この材料は、ＧＶＳによって適度に吸湿性があり（図２Ｄおよび２Ｅ）、９０％ＲＨで重量増加は２％であった。ＸＲＰＤのポストＧＶＳ分析では、形状の変化は観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲにより微量の溶媒が観察された（示されていない）。得られたスペクトルは、受け取った材料（式（Ｉ）の化合物）のものと一致していた。
【０７８１】
【表４８−１】
2020536895.tif 000173
【０７８２】
【表４８−２】
2020536895.tif 000174
【０７８３】
３．形態７
形態７は、加熱すると形態１に脱水される式（Ｉ）の化合物の水和形態であるとみなされた。形態７は、以下のように３００ｍｇスケールで調製された。約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基２０ｍＬシンチレーションバイアルに量り入れた。４ｍＬの１，４−ジオキサン／水（１０％）をバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃と室温の間で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、回収した材料を濾床で一晩乾燥させた。
【０７８４】
スラリー材料のＸＲＰＤ分析は、一次塩スクリーニングで同定された小規模材料と一致していた。材料のＸＲＰＤ乾燥後（濾床上）は、形態１であるように見えた。形態７のＸＲＰＤピークを以下の表４６および図３Ａに示す。材料は結晶質であった。粒子の高複屈折凝集体がＰＬＭによって観察された。約１４７℃の開始からＤＳＣによって吸熱が観察された（図３Ｂ）。形態１で観察された転移に関連して、約１９６℃の開始から小さな吸熱が観察された。形態１の融解転移は、約２０５℃の開始から観察された。約１４７℃の開始からＴＧ／ＤＴＡ（図３Ｃ）により吸熱が観察され、対応する重量減少は溶媒の損失に関連して約７％であった。重量減少は、存在する水の約２等量に相当した。形態１で観察された転移に関連して、約１９６℃の開始から小さな吸熱が観察された。形態１の融解転移は、約２０６℃の開始から観察された。材料は、９０％ＲＨで０．８％の重量増加を伴うＧＶＳ（図３Ｄおよび３Ｅ）によるわずかな吸湿性を示し、ＸＲＰＤポストＧＶＳ分析では形状の変化は観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲにより微量の溶媒が観察された（図３Ｆ）。
【０７８５】
【表４９】
2020536895.tif 000175
【０７８６】
４．形態８
形態８は、加熱すると形態１に脱溶媒するイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物として同定された。形態８は、以下のように３００ｍｇスケールで調製された。約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基２０ｍＬシンチレーションバイアルに量り入れた。４ｍＬのＩＰＡをバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃と室温の間で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、回収した材料を真空下で４０℃で一晩乾燥させた。
【０７８７】
スラリー材料のＸＲＰＤ分析は、一次多形および塩スクリーニングで観察された小規模材料と一致していた。材料のＸＲＰＤ乾燥後（真空下４０℃）分析では、形態８であるように見えた。形態８のＸＲＰＤピークを、以下の表４７および図４Ａに示す。材料は結晶質であった。粒子の高複屈折凝集体がＰＬＭによって観察された。約１６８℃の開始からＤＳＣによって吸熱が観察された（図４Ｂ）。形態１で観察された転移に関連して、約１９０℃の開始から小さな吸熱が観察された。形態１の融解転移は、約２０３℃の開始から観察された。約１６５℃の開始からＴＧ／ＤＴＡ（図４Ｃ）により吸熱が観察され、対応する重量減少は溶媒の損失に関連して約４％であった。重量減少は、試料に存在するＩＰＡの約０．５等量に相当した。形態１で観察された転移に関連して、約１９１℃の開始から小さな吸熱が観察された。形態１の融解転移は、約２０５℃の開始から観察された。この材料は、ＧＶＳによって適度に吸湿性があり（図４Ｄおよび４Ｅ）、相対湿度９０％で重量増加は２．６％であった。ＸＲＰＤのポストＧＶＳ分析では、より高いアモルファス含有量が観察された。１Ｈ  ＮＭＲにより０．５等量のＩＰＡが観察された（図４Ｆ）。
【０７８８】
【表５０−１】
2020536895.tif 000176
【０７８９】
【表５０−２】
2020536895.tif 000177
【０７９０】
実施例７：ＲＥＴ酵素アッセイ
式（Ｉ）の化合物を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（登録商標）−ＴＫアッセイ技術を使用して、野生型およびＶ８０４Ｍ変異型ＲＥＴキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。簡潔に述べると、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ（０．２５ｎＭ  ＲＥＴ；カタログ番号１４−５７０Ｍ）からのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ６５８末端）、またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（０．２５ｎＭ酵素；カタログ番号１４−７６０）からのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＶ８０４Ｍ変異体ＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ６５８末端）を、８μＬの体積の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および２％ＤＭＳＯからなる緩衝液中の試験化合物を含む、２５０ｎＭ  ＴＫ−基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）およびＡＴＰ類似体と共にインキュベートした。化合物は通常、ＤＭＳＯ中で、３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液（ＣｉｓＢｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）中３１．２５ｎＭのＳａ−ＸＬ６６５および１×ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有する８μＬのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して、ＨＴＲＦ二重波長検出により、反応の程度を測定し、レシオメトリック排出係数を使用して制御パーセント（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００  ＰＯＣを決定し、事前にクエンチした対照反応を使用して０  ＰＯＣを決定した。ＰＯＣ値は４パラメーターロジスティック曲線に適合し、ＩＣ５０は、適合曲線についてＰＯＣが５０に等しい阻害剤の濃度として定義される。式（Ｉ）の化合物は、野生型ＲＥＴ酵素およびＶ８０４Ｍ変異体ＲＥＴキナーゼをそれぞれ阻害するためのＩＣ５０値が１４．０ｎＭおよび２４．１ｎＭであることが見出された。
【０７９１】
実施例８：ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力は、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で測定された。簡潔に述べると、アッセイの前日に、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中の試験化合物と共に１時間インキュベートした。式（Ｉ）の化合物は通常、ＤＭＳＯ中で、３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。次に、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と共に２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＰｒｏｂｅｓカタログＮｏ．Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログＮｏ．９２６−３２２１０）二次抗体と共に１時間インキュベートした。全ての抗体は、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋで希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、ＬＩ−ＣＯＲ  Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴシグナルはＧＡＰＤＨシグナルに対して標準化された。１００  ＰＯＣ（対照のパーセント）は、試験化合物を使用せずに決定し、０  ＰＯＣは、１μＭの対照阻害剤を使用して決定した。ＰＯＣ値は、４パラメーターロジスティック曲線に適合した。ＩＣ５０値は、曲線が５０  ＰＯＣを横切る点である。式（Ｉ）の化合物は、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞において、ＲＥＴキナーゼの阻害について、４．２ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。
【０７９２】
実施例９：硬ゼラチンカプセル中の粉末ブレンド
粉末ブレンド製剤を調製し、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形で硬ゼラチンカプセルにカプセル化した（表４８および４９を参照）。製剤の成分には、式（Ｉ）の化合物と、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）と、二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームドシリカ、；Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）と、が含まれる。。
【０７９３】
１０ｍｇカプセル（式（Ｉ）の２０％化合物）については、成分を一定時間混合し、次いで重量で硬ゼラチンカプセルに充填した。２０ｍｇおよび８０ｍｇカプセル（式（Ｉ）の３０％化合物）については、式（Ｉ）の化合物を微粉化し、二酸化ケイ素および微結晶性セルロースと一定時間ブレンドした。次いで、ブレンドを粉砕し、２回目のブレンドを行った。ブレンドの均一性のために工程内管理（ＩＰＣ）を通過した後、ブレンドを重量で硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルは充填重量の均一性のためにＩＰＣを通過し、完成したカプセルを高密度ポリエチレンの瓶に入れ、誘導シール、およびラベル付けを行った。
【０７９４】
【表５１】
2020536895.tif 000178
【０７９５】
【表５２】
2020536895.tif 000179
【０７９６】
実施例１０：噴霧乾燥分散ブレンド
噴霧乾燥された分散液を組み込んだブレンドが調製された。製剤の成分を以下の表４９に示し、式（Ｉ）の化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ；Ｓｈｉｎ−ＥｔｓｕＡＱＯＡＴ（登録商標）、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｐｌａｑｕｅｍｉｎｅ，ＬＡ）、マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ１００、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、ポロキサマー１８８（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ  １８８、ＢＡＳＦ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ  −Ｓｏｌ  ＳＤ−７１１、ＦＭＣ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、およびステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）ＮＦ−ＧｅｎＡＲ（登録商標）、Ａｖａｎｔｏｒ，Ｃｅｎｔｅｒ  Ｖａｌｌｅｙ，ＰＡ）をインキュベートした。
【０７９７】
ブレンドの製造は、ジクロロメタン、メタノール、および式（Ｉ）の化合物を計量することからなった。全ての固体が溶解するまで成分を混合し、ＨＰＭＣ−ＡＳを計量し、混合を続けながら少しずつ添加した。均一な溶液が得られたら、設定されたパラメーターを使用して噴霧乾燥し、得られた固体を噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）が残留溶媒のＩＰＣを通過するまで真空乾燥した。ＳＤＩがリリース仕様に合格した後、マンニトール、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、およびクロスカルメロースナトリウムと共に秤量し、一定時間ブレンドした。混合物を粉砕し、一定時間ブレンドした。ブレンドされた混合物の含有量の均一性を試験した後、ステアリン酸マグネシウムを添加して混合物をブレンドした。ブレンドされた混合物は、設定されたパラメーターを使用してローラー圧縮され、得られた顆粒は設定された時間ブレンドされ、得られた混合物は重量で硬ゼラチンカプセルに充填された。完成したカプセルを高密度ポリエチレンの瓶に入れ、誘導シール、およびラベル付けを行う前に、充填されたカプセルは、充填重量の均一性のためにＩＰＣに合格する必要がある。
【０７９８】
【表５３】
2020536895.tif 000180
【０７９９】
例１１：経口懸濁液
経口懸濁液および調剤のための粉末剤の配合
製剤、結晶形態１の式（Ｉ）の化合物、経口懸濁液のための粉末剤には、２８ｍｍのＷｈｉｔｅ  Ｔａｍｐｅｒ  ＥｖｉｄｅｎｔおよびＣｈｉｌｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｃｒｅｗ  Ｃａｐ  ＴｒｉＳｅａｌ（登録商標）Ｗａｄでキャップされた、ＰＰ２８ネックの３００ｍＬのＫｙｌｉｘ  Ｂｏｔｔｌｅ、Ａｍｂｅｒ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  Ｇｌａｓｓに充填された原薬（結晶形態１の式（Ｉ）の化合物）が含まれていた。経口懸濁液のための結晶形１の粉末剤の式（Ｉ）の化合物を、１５℃〜３０℃の制御された室温で保存した。経口懸濁液のための結晶形１の粉末剤の式（Ｉ）の化合物は、投与前に液体懸濁液に調製された。
【０８００】
経口懸濁液のための結晶形１の粉末剤の式（Ｉ）の化合物を薬局に提供し、１：１のＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦとＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）を添加して２０ｍｇ／ｍＬ懸濁液に調合した。懸濁液の成分は、以下の表に示されている。
【０８０１】
【表５４】
2020536895.tif 000181
【０８０２】
懸濁液の配合
式（Ｉ）の化合物の懸濁液は、次のように配合される：
結晶形態１の原薬中の式（Ｉ）の化合物５．０ｇを含む琥珀色のガラス瓶のキャップを取り外した。
【０８０３】
琥珀色のガラス瓶に１２５ｍＬのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）と１２５ｍＬのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦを添加して、合計２５０ｍＬにした。
【０８０４】
瓶にしっかりとキャップし、回転させて、瓶の底に固体が観察されなくなるまで手で振った。可能であれば、ボルテックスを使用できる。
【０８０５】
調製された経口懸濁液に提供されたラベルは、元の瓶のラベルの上に配置された。小冊子のラベルページが削除され、必要に応じて破棄が文書化された。
【０８０６】
アダプターの挿入
１．瓶はキャップがついた状態で保持された。
２．こぼれを防ぐために、キャップのネジを外し、開いた状態を維持した。
３．瓶とキャップを下ろし、アダプターを取り上げた。
４．リブ付きの端からアダプターを瓶に挿入した。最後まで挿入するために何らかの力が使用された。
５．キャップが交換された。
【０８０７】
懸濁液の投与
各用量を測定する前に、液体の滑らかで均一な懸濁液を確保するために瓶を手で振った。気泡の形成は可能な限り回避された。
【０８０８】
経口投与のための懸濁液の投与は、２ｍｍ以上の内径開口部を備えた目盛り付きシリンジで行われた。許容できる１ｍＬおよび５ｍＬのシリンジと瓶のアダプターを使用した。０．１ｍｌの目盛りが推奨されるが、０．２ｍｌまたは０．５  ｍｌの目盛りが許容される。懸濁液の全ての残留物が摂取されたことを確認するために、各用量投与後に投与シリンジに同量の水を満たした。新しい注射器が各投与に使用された。
【０８０９】
シリンジの使用
１．瓶を保持し、キャップを閉じ、キャップを外して、こぼれないように開いた状態を保った。
２．シリンジの先端を瓶に挿入した。
３．瓶を逆さにし、式（Ｉ）の化合物の経口懸濁液を注射器に入れて所望の体積にした。シリンジのプランジャーがシリンジから引き出されていなかった。
４．瓶を逆さにし、シリンジを取り外し、瓶に再びキャップを付けた。
【０８１０】
患者は調製された懸濁液を冷蔵庫に保管するように指示された。
【図１Ａ】
2020536895.tif 000201
【図１Ｂ】
2020536895.tif 000202
【図１Ｃ】
2020536895.tif 000203
【図１Ｄ】
2020536895.tif 000204
【図１Ｅ】
2020536895.tif 000205
【図１Ｆ】
2020536895.tif 000206
【図２Ａ】
2020536895.tif 000207
【図２Ｂ】
2020536895.tif 000208
【図２Ｃ】
2020536895.tif 000209
【図２Ｄ】
2020536895.tif 000210
【図２Ｅ】
2020536895.tif 000211
【図３Ａ】
2020536895.tif 000212
【図３Ｂ】
2020536895.tif 000213
【図３Ｃ】
2020536895.tif 000214
【図３Ｄ】
2020536895.tif 000215
【図３Ｅ】
2020536895.tif 000216
【図３Ｆ】
2020536895.tif 000217
【図４Ａ】
2020536895.tif 000218
【図４Ｂ】
2020536895.tif 000219
【図４Ｃ】
2020536895.tif 000220
【図４Ｄ】
2020536895.tif 000221
【図４Ｅ】
2020536895.tif 000222
【図４Ｆ】
2020536895.tif 000223
【図５Ａ】
2020536895.tif 000224
【図５Ｂ】
2020536895.tif 000225
【図５Ｃ】
2020536895.tif 000226
【図５Ｄ】
2020536895.tif 000227
【図５Ｅ】
2020536895.tif 000228
【図５Ｆ】
2020536895.tif 000229
【図６Ａ】
2020536895.tif 000230
【図６Ｂ】
2020536895.tif 000231
【図７Ａ】
2020536895.tif 000232
【図７Ｂ】
2020536895.tif 000233
【図８Ａ】
2020536895.tif 000234
【図８Ｂ】
2020536895.tif 000235
【図９Ａ】
2020536895.tif 000236
【図９Ｂ】
2020536895.tif 000237
【図１０Ａ】
2020536895.tif 000238
【図１０Ｂ】
2020536895.tif 000239
【図１１Ａ】
2020536895.tif 000240
【図１１Ｂ】
2020536895.tif 000241
【図１２Ａ】
2020536895.tif 000242
【図１２Ｂ】
2020536895.tif 000243
【図１３Ａ】
2020536895.tif 000244
【図１３Ｂ】
2020536895.tif 000245
【図１４Ａ】
2020536895.tif 000246
【図１４Ｂ】
2020536895.tif 000247
【図１５Ａ】
2020536895.tif 000248
【図１５Ｂ】
2020536895.tif 000249
【図１６Ａ】
2020536895.tif 000250
【図１６Ｂ】
2020536895.tif 000251
【図１７Ａ】
2020536895.tif 000252
【図１７Ｂ】
2020536895.tif 000253
【図１８Ａ】
2020536895.tif 000254
【図１８Ｂ】
2020536895.tif 000255
【図１９Ａ】
2020536895.tif 000256
【図１９Ｂ】
2020536895.tif 000257
【図２０Ａ】
2020536895.tif 000258
【図２０Ｂ】
2020536895.tif 000259
【図２１Ａ】
2020536895.tif 000260
【図２１Ｂ】
2020536895.tif 000261
【図２２Ａ】
2020536895.tif 000262
【図２２Ｂ】
2020536895.tif 000263
【図２３Ａ】
2020536895.tif 000264
【図２３Ｂ】
2020536895.tif 000265
【図２４Ａ】
2020536895.tif 000266
【図２４Ｂ】
2020536895.tif 000267
【図２５Ａ】
2020536895.tif 000268
【図２５Ｂ】
2020536895.tif 000269
【図２６Ａ】
2020536895.tif 000270
【図２６Ｂ】
2020536895.tif 000271
【図２７Ａ】
2020536895.tif 000272
【図２７Ｂ】
2020536895.tif 000273
【図２８Ａ】
2020536895.tif 000274
【図２８Ｂ】
2020536895.tif 000275
【図２９Ａ】
2020536895.tif 000276
【図２９Ｂ】
2020536895.tif 000277
【図３０】
2020536895.tif 000278
【図３１】
2020536895.tif 000279
【図３２】
2020536895.tif 000280
【図３３】
2020536895.tif 000281
【図３４】
2020536895.tif 000282
【図３５】
2020536895.tif 000283
【図３６】
2020536895.tif 000284
【図３７】
2020536895.tif 000285
【図３８】
2020536895.tif 000286
【図３９】
2020536895.tif 000287
【図４０Ａ】
2020536895.tif 000288
【図４０Ｂ】
2020536895.tif 000289
【図４０Ｃ】
2020536895.tif 000290
【図４０Ｄ】
2020536895.tif 000291
【図４１】
2020536895.tif 000292
【図４２】
2020536895.tif 000293
【図４３】
2020536895.tif 000294
【図４４Ａ】
2020536895.tif 000295
【図４４Ｂ】
2020536895.tif 000296
【図４４Ｃ】
2020536895.tif 000297
【図４４Ｄ】
2020536895.tif 000298
【図４４Ｅ】
2020536895.tif 000299
【図４４Ｆ】
2020536895.tif 000300
【配列表】
2020536895000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月31日(2020.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形製剤であって、
式（Ｉ）：
【化１】
2020536895.tif 000301
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤もしくは充填剤、結合剤、造粒剤、接着剤、ポリマーおよびコポリマー、崩壊剤、安定剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤もしくは湿潤剤、溶解遅延剤もしくは増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味剤、および甘味料、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、を含む固形製剤。
【請求項２】
前記希釈剤または充填剤が、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、デキストロース、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、グルコースもしくは他の単糖類、デキストリンもしくは他の多糖類、微結晶セルロース、粉末セルロース、セルロース誘導体、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、イノシトール、およびデンプン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
前記希釈剤または充填剤が、約６０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の固形製剤。
【請求項４】
前記希釈剤または充填剤が、約６５重量％〜約７５重量％の量で存在する、請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
前記希釈剤または充填剤が、約７０重量％〜約８０重量％の量で存在する、請求項３に記載の固形製剤。
【請求項６】
前記希釈剤または充填剤が、微結晶性セルロースを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
前記微結晶セルロースが、約６５重量％〜約８５重量％の量で存在する、請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
前記微結晶セルロースが、約３０重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項６に記載の固形製剤。
【請求項９】
前記流動促進剤が、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、およびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１０】
前記分散剤が、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、チロキサポール、ポロキサミン、ポロキサマー（ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、キサンタン、糖、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドン、カルボマー、キトサン、セルロース、およびトリエチルセルロース、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１１】
前記分散剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を含む、請求項１０に記載の固形製剤。
【請求項１２】
前記分散剤が、ポロキサマーを含む、請求項１０に記載の固形製剤。
【請求項１３】
前記崩壊剤が、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、セルロースおよびセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、セルロースポラクリリンカリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、甘味料、粘土、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸塩、ゴム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、柑橘類パルプ、およびクロスポビドン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１４】
前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、およびセルロースポラクリリンカリウムからなる群から選択されるセルロース誘導体である、請求項１３に記載の固形製剤。
【請求項１５】
前記潤滑剤が、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、鉱油、シリカ、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１７】
錠剤、カプセル、サシェ、粉末剤、顆粒、被覆粒子、被覆錠剤、腸溶性（ｅｎｔｅｒｏｃｏａｔｅｄ）錠剤、腸溶性カプセル、溶融ストリップ、または溶融フィルムとして製剤化される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１８】
液体製剤であって、
式（Ｉ）：
【化２】
2020536895.tif 000302
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはそれらの薬学的に許容される塩と、
水性配合剤とを、を含む、液体製剤。
【請求項１９】
前記水性配合剤が、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の液体製剤。
【請求項２０】
前記配合剤が、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の液体製剤。
【請求項２１】
クエン酸、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酢酸塩をさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物が、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２２に記載の液体製剤。
【請求項２４】
甘味料をさらに含む、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項２５】
前記甘味料が、スクロース、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、もしくはキサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２４に記載の液体製剤。
【請求項２６】
前記液体製剤が、少なくとも部分的に、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の結晶形態から調製される、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の液体製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８１０】
患者は調製された懸濁液を冷蔵庫に保管するように指示された。
本発明は以下の態様を含みうる。
［１］固形製剤であって、
式（Ｉ）
【化９４−１】
2020536895.tif 000303
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤もしくは充填剤、結合剤、造粒剤、接着剤、ポリマーおよびコポリマー、崩壊剤、安定剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤もしくは湿潤剤、溶解遅延剤もしくは増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味剤、および甘味料、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、を含む固形製剤。
［２］前記賦形剤が、希釈剤または充填剤を含む、上記［１］に記載の固形製剤。
［３］前記希釈剤または充填剤が、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、デキストロース、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、グルコースもしくは他の単糖類、デキストリンもしくは他の多糖類、微結晶セルロース、粉末セルロース、セルロース誘導体、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、イノシトール、およびデンプン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［２］に記載の固形製剤。
［４］前記希釈剤または充填剤が、約６０重量％〜約９０重量％の量で存在する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の固形製剤。
［５］前記希釈剤または充填剤が、約６５重量％〜約７５重量％の量で存在する、上記［４］に記載の固形製剤。
［６］前記希釈剤または充填剤が、約７０重量％〜約８０重量％の量で存在する、上記［４］に記載の固形製剤。
［７］前記希釈剤または充填剤が、微結晶性セルロースを含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の固形製剤。
［８］前記微結晶セルロースが、約６５重量％〜約８５重量％の量で存在する、上記［７］に記載の固形製剤。
［９］前記微結晶セルロースが、約３０重量％〜約５０重量％の量で存在する、上記［７］に記載の固形製剤。
［１０］前記希釈剤または充填剤が、マンニトールを含む、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の固形製剤。
［１１］前記賦形剤が、流動促進剤を含む、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の固形製剤。
［１２］前記流動促進剤が、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、およびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される、上記［１１］に記載の固形製剤。
［１３］前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、上記［１２］に記載の固形製剤。
［１４］前記流動促進剤が、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の固形製剤。
［１５］前記賦形剤が、分散剤を含む、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の固形製剤。
［１６］前記分散剤が、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、チロキサポール、ポロキサミン、ポロキサマー（ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、キサンタン、糖、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドン、カルボマー、キトサン、セルロース、およびトリエチルセルロース、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［１５に記載の固形製剤。
［１７］前記分散剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を含む、上記［１６］に記載の固形製剤。
［１８］前記分散剤が、ポロキサマーを含む、上記［１６］に記載の固形製剤。
［１９］前記ポロキサマーが、ポロキサマー１８８である、上記［１６］に記載の固形製剤。
［２０］前記賦形剤が、崩壊剤を含む、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の固形製剤。
［２１］前記崩壊剤が、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、セルロースおよびセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、セルロースポラクリリンカリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、甘味料、粘土、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸塩、ゴム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、柑橘類パルプ、およびクロスポビドン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［２０］に記載の固形製剤。
［２２］前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルメロースカルシウム、およびセルロースポラクリリンカリウムからなる群から選択されるセルロース誘導体である、上記［２１］に記載の固形製剤。
［２３］前記セルロース誘導体が、クロスカルメロースナトリウムである、上記［２２］に記載の固形製剤。
［２４］前記賦形剤が、潤滑剤を含む、上記［１］〜［２３］のいずれかに記載の固形製剤。
［２５］前記潤滑剤が、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、鉱油、シリカ、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［２４］に記載の固形製剤。
［２６］前記潤滑剤が、ステアリン酸塩である、上記［２５］に記載の固形製剤。
［２７］前記ステアリン酸塩が、ステアリン酸マグネシウムである、上記［２６］に記載の固形製剤。
［２８］前記式（Ｉ）の化合物が、約０．５重量％〜約５０重量％の量で存在する、上記［１］〜［２７］のいずれかに記載の固形製剤。
［２９］前記式（Ｉ）の化合物が、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する、上記［２８］に記載の固形製剤。
［３０］錠剤、カプセル、サシェ、粉末剤、顆粒、被覆粒子、被覆錠剤、腸溶性（ｅｎｔｅｒｏｃｏａｔｅｄ）錠剤、腸溶性カプセル、溶融ストリップ、または溶融フィルムとして製剤化される、上記［１］〜［２９］のいずれかに記載の固形製剤。
［３１］前記固形製剤が、粉末剤である、上記［３０］に記載の固形製剤。
［３２］前記粉末剤が、噴霧乾燥されている、上記［３１］に記載の固形製剤。
［３３］前記粉末剤が、カプセル化されている、上記［３１］または上記［３２］に記載の固形製剤。
［３４］前記粉末剤が、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化されている、上記［３３］に記載の固形製剤。
［３５］１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇのｍｇ剤形として製剤化されている、上記［３４］に記載の固形製剤。
［３６］１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化されている、上記［３５］に記載の固形製剤。
［３７］固形製剤であって、
式（Ｉ）：
【化９４−２】
2020536895.tif 000304
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤または充填剤と、
流動促進剤と、を含む、固形製剤。
［３８］前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースである、上記［３７］に記載の固形製剤。
［３９］前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、上記［３７］または［３８］に記載の固形製剤。
［４０］粉末剤である、上記［３７］〜［３９］のいずれかに記載の固形製剤。
［４１］前記粉末剤が、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化されている、上記［４０］に記載の固形製剤。
［４２］１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている、上記［４１］に記載の固形製剤。
［４３］１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化されている、上記［４２］に記載の固形製剤。
［４４］固形製剤であって、
約１５重量％〜約３５重量％の量の、式（Ｉ）： 
【化９４−３】
2020536895.tif 000305
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
約６５重量％〜約８５重量％の量の希釈剤または充填剤と、
約０．１重量％〜約５重量％の量の流動促進剤と、を含む、固形製剤。
［４５］前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースである、上記［４４］に記載の固形製剤。
［４６］前記流動促進剤が、ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素である、上記［４４］または［４５］に記載の固形製剤。
［４７］粉末剤である、上記［４４］〜［４６］のいずれかに記載の固形製剤。
［４８］前記粉末剤が、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化されている、上記［４７］に記載の固形製剤。
［４９］１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇの剤形として製剤化されている、上記［４８］に記載の固形製剤。
［５０］１０ｍｇ、２０ｍｇ、または８０ｍｇの剤形として製剤化されている、上記［４９］に記載の固形製剤。
［５１］固形製剤であって、
式（Ｉ）：
【化９４−４】
2020536895.tif 000306
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
希釈剤または充填剤と、
分散剤と、
崩壊剤と、
潤滑剤と、を含む、固形製剤。
［５２］前記希釈剤または充填剤が、微結晶セルロースとマンニトールとを含む、上記［５１］に記載の固形製剤。
［５３］前記分散剤が、ＨＰＭＣ−ＡＳとポロキサマー１８８とを含む、上記［５１］または［５２］に記載の固形製剤。
［５４］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、上記［５１］〜［５３］のいずれかに記載の固形製剤。
［５５］前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、上記［５１］〜［５４］のいずれかに記載の固形製剤。
［５６］噴霧乾燥された分散液である、上記［５１］〜［５５］のいずれかに記載の固形製剤。
［５７］固形製剤であって、
式（Ｉ）：
【化９４−５】
2020536895.tif 000307
を有する６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩、非晶形、もしくは多形形態と、
微結晶セルロースと、
マンニトールと、
ＨＰＭＣ−ＡＳと、
ポロキサマー１８８と、