(57)【要約】その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物質、プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および機能障害の組織の治癒と繊維症を特徴とする非アルコール性脂肪性肝炎および他の疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法が、本明細書に提供される。【選択図】図１
2020515589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって：
【化１】
2020515589.tif 000178
式中、以下であり；
【化２】
2020515589.tif 000179
Ｒ１は以下であり；
【化３】
2020515589.tif 000180
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；および５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ５は、ハロゲンとＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−フェニル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−フェニル、およびＣ２−９複素環は、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し、ここでＣ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され、ここでＣ３−Ｃ８シクロアルキルとＣ２−９複素環は、ハロ、オキソ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；および
ｑは、０、１、または２である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって：
【化４】
2020515589.tif 000181
式中、以下であり；
【化５】
2020515589.tif 000182
Ｒ１は以下であり；
【化６】
2020515589.tif 000183
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ５は、ハロゲンとＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；および
ｑは、０、１、または２である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２５は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここでＣ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２５は以下であり、
【化７】
2020515589.tif 000184
式中、各Ｒ１１は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２５は以下であり、
【化８】
2020515589.tif 000185
式中、各Ｒ１２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である、請求項７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２５は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される、請求項７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２５は、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンから成る群から選択され；ここで、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２５は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２５は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、および非置換のピリジンから成る群から選択される、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ２５は以下である、請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化９】
2020515589.tif 000186
【請求項１６】
Ｒ２５は以下であり；
【化１０】
2020515589.tif 000187
またはＲ１０はＣ２−９ヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し、ここでＣ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ２５は以下である、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１１】
2020515589.tif 000188
【請求項１９】
Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成する、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２５は以下である、請求項１８または１９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１２】
2020515589.tif 000189
【請求項２１】
Ｒ２５は−ＯＲ６であり、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１は以下である、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１３】
2020515589.tif 000190
【請求項２３】
Ｒ１は以下である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１４】
2020515589.tif 000191
【請求項２４】
Ｒ１は以下である、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１５】
2020515589.tif 000192
【請求項２５】
Ｒ１は以下である、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１６】
2020515589.tif 000193
【請求項２６】
Ｒ１は以下である、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１７】
2020515589.tif 000194
【請求項２７】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって：
【化１８】
2020515589.tif 000195
式中、以下であり；
【化１９】
2020515589.tif 000196
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１とＲ３は各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２とＲ３は共に水素ではなく；
各Ｒ４と各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、およびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；および
ｑは、０、１、または２である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ２は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ２は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ２は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ２は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ２は以下であり；
【化２０】
2020515589.tif 000197
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ２は以下であり；
【化２１】
2020515589.tif 000198
式中、各Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である、請求項３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ２は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される、請求項３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ２は以下である、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２２】
2020515589.tif 000199
【請求項３８】
Ｒ２は以下であり；
【化２３】
2020515589.tif 000200
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ３は水素である、請求項２７−３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２７−３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ３は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ３は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ３は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ３は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ３は以下であり；
【化２４】
2020515589.tif 000201
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項４５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ３は以下であり；
【化２５】
2020515589.tif 000202
式中、各Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である、請求項４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ３は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される、請求項４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ３は以下である、請求項４９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２６】
2020515589.tif 000203
【請求項５１】
Ｒ３は以下であり；
【化２７】
2020515589.tif 000204
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである、請求項４９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ３は−ＯＲ６であり、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環から成る群から選択される、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ２は水素である、請求項４１−５２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４１−５２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される、請求項２７−５４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ１は、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つまたは３つの置換基で随意に置換される、請求項５５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ１は、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項５５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ１は、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールから成る群から選択され；ここで、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項５７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５９】
Ｒ１は、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールから成る群から選択され；ここで、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項５８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６０】
Ｒ１は以下である、請求項５９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２８】
2020515589.tif 000205
【請求項６１】
Ｒ１は以下である、請求項６０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２９】
2020515589.tif 000206
【請求項６２】
Ｒ１は以下である、請求項５７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３０】
2020515589.tif 000207
【請求項６３】
以下である、請求項１−６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３１】
2020515589.tif 000208
【請求項６４】
ｐは０である、請求項１−６３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６５】
以下である、請求項１−６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３２】
2020515589.tif 000209
【請求項６６】
以下である、請求項１−６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３３】
2020515589.tif 000210
【請求項６７】
ｑは０である、請求項６５または６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６８】
ｎは０である、請求項１−６７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６９】
ｎは１である、請求項１−６７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７０】
ｎは２である、請求項１−６７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７１】
ＺはＣ（Ｒ９）２である、請求項１−７０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７２】
各Ｒ９はＨである、請求項１−７１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７３】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３４−１】
2020515589.tif 000211
【化３４−２】
2020515589.tif 000212
【化３４−３】
2020515589.tif 000213
【請求項７４】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項１、２、または２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３５−１】
2020515589.tif 000214
【化３５−２】
2020515589.tif 000215
【請求項７５】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項１、２、または２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３６−１】
2020515589.tif 000216
【化３６−２】
2020515589.tif 000217
【化３６−３】
2020515589.tif 000218
【化３６−４】
2020515589.tif 000219
【請求項７６】
請求項１−７５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７７】
必要とする被験体の非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１−７５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１７年４月５日に出願された、米国仮特許出願第６２／４８２，０８５号の利益を主張するものであり、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の極端な形態であり、アルコール中毒ではなく肥満とメタボリック症候群に関係する、アルコールによる肝臓損傷に似た疾病である。ＮＡＦＬＤでは、トリグリセリドは、脂肪症を引き起こす、脂質合成、貯蔵、運動、または除去のプロセスにおける変性により肝細胞内に蓄積する。脂肪症は典型的に、それ自体では大きなリスクを含意しないが、ＮＡＦＬＤ患者のサブセットでは、脂肪症は炎症（肝炎）、ネクローシス、および繊維症を含む、ＮＡＳＨとして知られる疾病へと進行する。これらのＮＡＳＨ患者は、肝細胞癌（ＨＣＣ、ある研究では７．６％ほどの合計リスク）と硬変（２５％ほどの合計リスク）の両方の非常に高いリスクを有し、最終的には肝不全または死に至る。
【０００３】
現在の地域住民をベースにした研究は、米国人口の少なくとも２５％がＮＡＦＬＤを有しており、ＮＡＦＬＤ患者の約２５％がＮＡＳＨの進行に進み、これらの疾病が器官機能不全と癌への重大な疫学的要因になることを示している。これらの疾病は肥満と代謝疾患に関係しているため、有病率は今後増加するだろう。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、ＡＳＫ１を阻害する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０００５】
一態様では、式（Ｉ）の構造の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に提示され：
【０００６】
【化１】
2020515589.tif 000003
式中、以下であり；
【０００７】
【化２】
2020515589.tif 000004
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１とＲ３は各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２とＲ３は共に水素ではなく；
各Ｒ４と各Ｒ５は各々、ハロゲン、−ＣＮ、およびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
およびｑは、０、１、または２である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は以下であり、
【００１３】
【化３】
2020515589.tif 000005
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は以下であり、
【００１５】
【化４】
2020515589.tif 000006
式中、Ｒ１２はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は以下である。
【００１９】
【化５】
2020515589.tif 000007
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は以下であり、
【００２１】
【化６】
2020515589.tif 000008
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキル、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下であり、
【００２９】
【化７】
2020515589.tif 000009
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下であり、
【００３１】
【化８】
2020515589.tif 000010
式中、各Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下である。
【００３５】
【化９】
2020515589.tif 000011
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下であり、
【００３７】
【化１０】
2020515589.tif 000012
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲ６であり、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールから成る群から選択され；ここは、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールから成る群から選択され；ここで、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下である。
【００４５】
【化１１】
2020515589.tif 000013
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下である。
【００４７】
【化１２】
2020515589.tif 000014
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下である。
【００４９】
【化１３】
2020515589.tif 000015
【００５０】
別の態様では、式（ＩＩ）の構造の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され：
【００５１】
【化１４】
2020515589.tif 000016
式中、以下であり；
【００５２】
【化１５】
2020515589.tif 000017
Ｒ１は以下であり；
【００５３】
【化１６】
2020515589.tif 000018
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ５は、ハロゲンとＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
およびｑは、０、１、または２である。
【００５４】
別の態様では、式（ＩＩＩ）の構造の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され：
【００５５】
【化１７】
2020515589.tif 000019
式中、以下であり；
【００５６】
【化１８】
2020515589.tif 000020
Ｒ１は以下であり；
【００５７】
【化１９】
2020515589.tif 000021
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ５は、ハロゲンとＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−フェニル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−フェニル、およびＣ２−９複素環は、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され、または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとＣ２−９複素環は、ハロ、オキソ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
およびｑは、０、１、または２である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキル、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり、
【００６４】
【化２０】
2020515589.tif 000022
式中、各Ｒ１１は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり、
【００６６】
【化２１】
2020515589.tif 000023
式中、各Ｒ１２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンから成る群から選択され；ここで、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択される。ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【００７３】
【化２２】
2020515589.tif 000024
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり、
【００７５】
【化２３】
2020515589.tif 000025
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し、ここでＣ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【００７８】
【化２４】
2020515589.tif 000026
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【００８２】
【化２５】
2020515589.tif 000027
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＯＲ６であり、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環から成る群から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【００８５】
【化２６】
2020515589.tif 000028
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【００８７】
【化２７】
2020515589.tif 000029
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【００８９】
【化２８】
2020515589.tif 000030
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【００９１】
【化２９】
2020515589.tif 000031
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【００９３】
【化３０】
2020515589.tif 000032
【００９４】
いくつかの実施形態では、以下である。
【００９５】
【化３１】
2020515589.tif 000033
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、以下である。
【００９７】
【化３２】
2020515589.tif 000034
いくつかの実施形態では、以下である。
【００９８】
【化３３】
2020515589.tif 000035
いくつかの実施形態において、ｑは、０である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＺはＣ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０１００】
さらなる態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。
【０１０１】
別の態様では、必要とする被験体の非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。別の態様では、必要とする被験体の非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物、方法および組成物の他の目的と特徴と利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正が詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも単なる例示として与えられているに過ぎないことが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
本発明の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴と利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示のための実施形態を明記する以下の詳細な説明と、添付図面とを参照することによって得られる。
【図１】本明細書に記載される化合物２と化合物２７（それぞれｃｍｐｄ．２とｃｍｐｄ．２７）、ＡＳＫ１阻害剤ＧＳ−４９９７、および陽性の対照アミトリプチリンの、ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害を比較するグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
ＡＳＫ１は、環境ストレスに対する細胞反応において重要な役割を果たす経路（例えば、ｃ−Ｊｕｎとｐ３８経路であり、これらはＵＶと酸化損傷に反応することが知られている）の上流の膜−近位ＭＡＰ３Ｋ（ＭＡＰ−キナーゼ−キナーゼ−キナーゼ）であり、ＮＡＳＨに対する有望な治療標的である。ミトコンドリアのアポトーシスの陽性レギュレータ、ＡＳＫ１は、受容体作用炎症性サイトカイン（例えばＴＮＦａとＬＰＳ）、カルシウムと細胞内センサー（例えば酸化還元反応センサーチオレドキシン、およびＥＲストレス反応ＩＲＥ１）等の多様な細胞の損傷信号によってしっかりと調節され、活性化される。
【０１０５】
ストレス信号のエフェクターとしてのこの役割と一貫して、ＡＳＫ１は、病的なストレス誘発性肝組織再造形の重要なメディエータとして示されてきた。非アルコール性肝損傷のマウスモデルでは、ＡＳＫ１ヌルマウスは、食事により引き起こされた脂肪性肝炎と続く繊維症に対する抵抗を示す。人的データは、食事により引き起こされた肝損傷に対する応答を命令する際のこの役割と一貫している；ＡＳＫ１阻害剤（例えば治験ＮＣＴ０２４６６５１６における小分子ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ／ＧＳ−４９９７）は近年、有病患者における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する第ＩＩ相試験での有用性を示しており、およびＮＡＳＨ患者は、別個の分子分析においてＡＳＫ１活性のアップレギュレーションを示す。
【０１０６】
ＮＡＳＨにおけるその明白な役割に加えて、最近の研究は、ＡＳＫ１が一般的にストレス誘発性組織再造形の疾患において重大であり得るという証拠を提示している。ＡＳＫ１の心臓標的欠失は、虚血、アンジオテンシンＩＩ、および圧力により誘発された病的な組織再造形に対する抵抗を改善する。さらに、ストレスにより誘発された信号カスケードにおけるその中央部分の上流に結合した分子のユビキタスな発現は、この分子の阻害剤が機能障害組織の治癒の疾患と繊維症を打ち消すのに広く有用であり得ることを示唆する。
【０１０７】
＜特定の用語＞
特に明記しない限り、明細書と特許請求の範囲を含む本出願に用いられる以下の用語は、下記の定義を備える。本明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来方法が利用される。本出願において、「または」あるいは「および」の使用は、特に他に明記のない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定を行わない。本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０１０８】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。
アルキル部分は、分枝鎖または直鎖である場合もある。「アルキル」基は、１〜１５の炭素原子を有する（本明細書で登場する場合は、「１〜１５」等の数的範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば「１〜１５の炭素原子」とは、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子等、最大で１５の炭素原子までからアルキル基が成ることを意味するが、本定義はまた、数的範囲が指定されない「アルキル」という用語の存在も包含する）。一態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基として、まったく限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル等があげられる。
【０１０９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、式中、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、これは同じであってもよいし、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。アルケニル基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２があげられる。
【０１１０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルキニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例として、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨがあげられる。
【０１１１】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香環と縮合することもあり、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、およびシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は置換され、または置換されない場合もある。構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカル、またはジラジカルであり得る（つまり、限定されないがシクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイル等のシクロアルキレン基）。一態様では、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１１２】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、シクロアルキルアリール（「アリール」、例えばフェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」あるいは「複素芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
【０１１３】
用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。アリール基は随意に置換される。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）であり得る。
【０１１４】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に「複素芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例は、以下の部分等を含む。
【０１１５】
【化３４】
2020515589.tif 000036
単環式ヘテロアリールとして、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルがあげられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−３のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−３のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−３のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造によっては、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
【０１１６】
「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」基はシクロアルキル基を指し、ここでシクロアルキルの炭素原子の少なくとも１つは、窒素（非置換または置換、例えば−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、酸素（−Ｏ−）または硫黄（例えば−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−）と置き換えられる。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールで縮合され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、およびインドリニルから選択される。ヘテロ脂環式との用語はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−３のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−３のＮ原子、０−３のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。
【０１１７】
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」あるいは「ハリド」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
【０１１８】
用語「結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合である場合、言及された基は存在せず、したがって残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０１１９】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれた、または付加された化学物質と認識される。
【０１２０】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、およびアミノ（一置換および二置換のアミノ基を含む）、並びにそれらの保護誘導体から個別かつ独立して選択される１つ以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから成る群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から成る群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換される基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子以外の、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１２１】
特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、１つ以上の立体中心を備えており、各中心は、ＲまたはＳ配置のいずれかに独立して存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。望まれれば、立体選択合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、立体異性体が得られる。いくつかの実施形態では、ハロゲンはＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはＦである。
【０１２２】
本明細書に記載の方法と製剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切であれば）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩、および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態で存在する。
【０１２３】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０１２４】
本明細書で使用される用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１より多くの有効成分の混合または配合から生じる生成物を意味し、有効成分の固定された配合と固定されていない配合の両方を含む。用語「固定された配合」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が共に、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない配合」は、有効成分、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在時間の制限なしに、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与され、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０１２５】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿とサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物があげられる。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０１２６】
本明細書で使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的および／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、さらなる症状の予防、疾患または疾病の阻害、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病の軽減、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態の軽減、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０１２７】
＜化合物＞
一態様では、式（Ｉ）の構造の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に提示され：
【０１２８】
【化３５】
2020515589.tif 000037
式中、以下であり；
【０１２９】
【化３６】
2020515589.tif 000038
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１とＲ３は各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２とＲ３は共に水素ではなく；
各Ｒ４と各Ｒ５は各々、ハロゲン、−ＣＮ、およびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
およびｑは、０、１、または２である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は以下であり、
【０１３６】
【化３７】
2020515589.tif 000039
各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１１ａは、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｕは、０、１、または２である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は以下であり、
【０１３８】
【化３８】
2020515589.tif 000040
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は以下である。
【０１４０】
【化３９】
2020515589.tif 000041
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は以下であり、
【０１４２】
【化４０】
2020515589.tif 000042
式中、各Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は以下である。
【０１４６】
【化４１】
2020515589.tif 000043
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は以下である。
【０１４８】
【化４２】
2020515589.tif 000044
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下であり、
【０１５６】
【化４３】
2020515589.tif 000045
各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１１ａは、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｕは、０、１、または２である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下であり、
【０１５８】
【化４４】
2020515589.tif 000046
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下である。
【０１６０】
【化４５】
2020515589.tif 000047
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下であり、
【０１６２】
【化４６】
2020515589.tif 000048
式中、各Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下である。
【０１６６】
【化４７】
2020515589.tif 000049
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下であり、
【０１６８】
【化４８】
2020515589.tif 000050
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲ６であり、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−９ヘテロアリールと縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールから成る群から選択され；ここで、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールから成る群から選択され；ここで、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびテトラゾールは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり、
【０１７６】
【化４９】
2020515589.tif 000051
式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；およびＲ１６は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり、
【０１７８】
【化５０】
2020515589.tif 000052
式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；およびＲ１６は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０１８０】
【化５１】
2020515589.tif 000053
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０１８２】
【化５２】
2020515589.tif 000054
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０１８４】
【化５３】
2020515589.tif 000055
式中、各Ｒ１７は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３であり；各Ｒ１８は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３であり；ｖは、０、１、２、３、４、５、または６であり；およびｗは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；各Ｒ１８は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、またはＣ１−６ハロアルキルであり；各Ｒ１８は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、またはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり；各Ｒ１８は独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルキルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０１８６】
【化５４】
2020515589.tif 000056
【０１８７】
別の態様では、式（ＩＩ）の構造の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され：
【０１８８】
【化５５】
2020515589.tif 000057
式中、以下であり；
【０１８９】
【化５６】
2020515589.tif 000058
Ｒ１は以下であり、
【０１９０】
【化５７】
2020515589.tif 000059
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ５は、ハロゲンとＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
およびｑは、０、１、または２である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキル、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり；
【０１９７】
【化５８】
2020515589.tif 000060
各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１１ａは、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｕは、０、１、または２である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり、
【０１９９】
【化５９】
2020515589.tif 000061
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【０２０１】
【化６０】
2020515589.tif 000062
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり、
【０２０３】
【化６１】
2020515589.tif 000063
式中、Ｒ１２はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【０２０７】
【化６２】
2020515589.tif 000064
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり；
【０２０９】
【化６３】
2020515589.tif 000065
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成する。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２５は以下である。
【０２１２】
【化６４】
2020515589.tif 000066
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＯＲ６であり、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環から成る群から選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、以下である。
【０２１５】
【化６５】
2020515589.tif 000067
いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、以下である。
【０２１６】
【化６６】
2020515589.tif 000068
いくつかの実施形態では、以下である。
【０２１７】
【化６７】
2020515589.tif 000069
いくつかの実施形態において、ｑは０である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０２２０】
【化６８】
2020515589.tif 000070
式中、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０２２２】
【化６９】
2020515589.tif 000071
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルとＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；およびの各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２２４】
【化７０】
2020515589.tif 000072
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２２６】
【化７１】
2020515589.tif 000073
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２２８】
【化７２】
2020515589.tif 000074
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり、
【０２３０】
【化７３】
2020515589.tif 000075
式中、Ｒ２とＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０２３２】
【化７４】
2020515589.tif 000076
式中、Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり；各Ｒ１９は独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３であり；およびｙは、０、１、２、３、または４である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０２３４】
【化７５】
2020515589.tif 000077
式中、Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０２３６】
【化７６】
2020515589.tif 000078
式中、ＸはＮである。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０２３８】
【化７７】
2020515589.tif 000079
式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；および１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下である。
【０２４０】
【化７８】
2020515589.tif 000080
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２４２】
【化７９】
2020515589.tif 000081
【０２４３】
別の態様では、式（ＩＩＩ）の構造の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され：
【０２４４】
【化８０】
2020515589.tif 000082
式中、以下であり；
【０２４５】
【化８１】
2020515589.tif 000083
Ｒ１は、以下であり；
【０２４６】
【化８２】
2020515589.tif 000084
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ８）、またはＣ（Ｒ９）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ５は、ハロゲンとＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ５ａは、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
各Ｒ２５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から独立して選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−フェニル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−フェニル、およびＣ２−９複素環は、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；または、同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとＣ２−９複素環は、ハロ、オキソ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ８は、水素とＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または、同じ異種原子上の２つのＲ１３は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環を形成し；
各Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
およびｑは、０、１、または２である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキル、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、および縮合Ｃ５−９ヘテロアリール−シクロアルキルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｃ２−９複素環とＣ１−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択され；ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり；
【０２５３】
【化８３】
2020515589.tif 000085
各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１１ａは、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｕは、０、１、または２である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり、
【０２５５】
【化８４】
2020515589.tif 000086
式中、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【０２５７】
【化８５】
2020515589.tif 000087
【０２５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり、
【０２５９】
【化８６】
2020515589.tif 000088
式中、Ｒ１２はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；およびｍは１または２である。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、非置換のピラゾール、非置換のイミダゾール、非置換のチアゾール、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンから成る群から選択され；ここで、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンから成る群から選択される。ここで、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびピリジンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択された１つ、または２つの置換基で随意に置換される。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、および非置換のピリジンから成る群から選択される。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−９複素環から成る群から独立して選択される。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【０２６６】
【化８７】
2020515589.tif 000089
【０２６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下であり；
【０２６８】
【化８８】
2020515589.tif 000090
式中、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および同じ異種原子上の２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は以下である。
【０２７１】
【化８９】
2020515589.tif 000091
【０２７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、および２つのＲ６は、それらが付着している異種原子と一体となって、Ｃ２−９複素環またはＣ２−９ヘテロアリールを形成する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２５は以下である。
【０２７４】
【化９０】
2020515589.tif 000092
【０２７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＯＲ６であり、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−９複素環から成る群から選択される。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｒ９）２であり、および各Ｒ９はＨである。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、ＺはＮ（Ｒ８）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（Ｒ８）であり、および各Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（Ｒ８）であり、および各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、以下である。
【０２８０】
【化９１】
2020515589.tif 000093
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、以下である。
【０２８２】
【化９２】
2020515589.tif 000094
いくつかの実施形態では、以下である。
【０２８３】
【化９３】
2020515589.tif 000095
いくつかの実施形態において、ｑは０である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０２８５】
【化９４】
2020515589.tif 000096
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択され；または１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下であり；
【０２８７】
【化９５】
2020515589.tif 000097
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルとＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；および各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２８９】
【化９６】
2020515589.tif 000098
【０２９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２９１】
【化９７】
2020515589.tif 000099
【０２９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２９３】
【化９８】
2020515589.tif 000100
【０２９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２９５】
【化９９】
2020515589.tif 000101
【０２９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２９７】
【化１００】
2020515589.tif 000102
【０２９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０２９９】
【化１０１】
2020515589.tif 000103
【０３００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０３０１】
【化１０２】
2020515589.tif 000104
【０３０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０３０３】
【化１０３】
2020515589.tif 000105
【０３０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり、
【０３０５】
【化１０４】
2020515589.tif 000106
式中、Ｒ２とＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下であり；
【０３０７】
【化１０５】
2020515589.tif 000107
式中、Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり；各Ｒ１９は独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３であり；およびｙは、０、１、２、３、または４である。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０３０９】
【化１０６】
2020515589.tif 000108
式中、Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳである。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０３１１】
【化１０７】
2020515589.tif 000109
式中、ＸはＮである。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下であり；
【０３１３】
【化１０８】
2020515589.tif 000110
Ｘは、ＯまたはＳであり；および１つのＲ４と他のＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、それらが付着している原子と一体となって、ＯとＮとＳから選択された１つまたは２つの異種原子を随意に含む５員または６員の環を形成し；ここで、５員または６員の環は、飽和、不飽和、または芳香族であり；５員または６員の環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−９複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から成る群から選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０３１５】
【化１０９】
2020515589.tif 000111
【０３１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下である。
【０３１７】
【化１１０】
2020515589.tif 000112
【０３１８】
一態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に示される。
【０３１９】
一態様では、必要とする被験体の非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法が本明細書に示され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、必要とする被験体の非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、必要とする被験体の非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、必要とする被験体の非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、化合物１−８９のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。
【０３２１】
一態様では、本明細書に記載される化合物の構造は表１から選択される。
【０３２２】
【表１−１】
2020515589.tif 000113
【０３２３】
【表１−２】
2020515589.tif 000114
【０３２４】
【表１−３】
2020515589.tif 000115
【０３２５】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または本明細書に記載された方法と組み合わせて当該技術分野において既知の方法を使用して、合成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度および他の反応条件は様々であり得る。
【０３２６】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、限定されないがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどの商業的供給源から得られるかのいずれかである。本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の、あるいはそうでなければ既知の技術と物質を使用して合成され、以下に見られるものが含まれる：Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に示される式に見られる様々な部分の導入のための適切な試薬と条件を用いて修正され得る。保護基の作成と除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載され、これは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、化合物１などの化合物は、スキーム１に示されるような経路に従って調製される。
【０３２８】
【化１１１】
2020515589.tif 000116
【０３２９】
いくつかの実施形態において、１Ａ等のフェノール化合物は、１Ｂ等のヒドラジドフェノール化合物を提供するために、適切なヒドラジン化試薬でヒドラジン化される。いくつかの実施形態において、適切なヒドラジン化試薬はヒドラジン水化物である。いくつかの実施形態において、１Ｂ等のヒドラジドフェノール化合物は、１Ｃ等の結合ヒドラジドフェノール化合物を提供するために、適切なホルムアミド化合物と結合される。いくつかの実施形態において、適切なホルムアミド化合物はジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。いくつかの実施形態において、１Ｃ等の結合ヒドラジドフェノール化合物は、１Ｄ等の多環式化合物を提供するために、適切な反応条件にさらされる。いくつかの実施形態において、適切な反応条件は、酢酸での処理を含む。いくつかの実施形態において、多環式化合物は、化合物１等の化合物を提供するために、適切な反応条件にさらされる。
【０３３０】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、実施例で概説されるように合成される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０３３１】
＜化合物のさらなる形態＞
一態様では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、ＲまたはＳの構成のいずれかで独立して存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と共に、それらの適切な混合物を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて１対のジアステレオ異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分割の技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と再結晶またはクロマトグラフィーによる分離によって、またはそれらの組み合わせによって実行される。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的合成によって得られる。
【０３３２】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質を指し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、すなわちその物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０３３３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される有機体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、化合物の製剤を指す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させて塩を形成することによって得られる。
【０３３４】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され、および／または使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩の種類として、限定されないが、（１）薬学的に許容可能な、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩等の塩を形成するために無機酸と；または、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルフォン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第３級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルブチル酸塩、バルプロ酸塩等の塩を形成するために有機酸と、化合物の遊離塩基を反応させることによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム塩、またはカルシウム塩）、またはアルミニウムイオン（例えばアルミニウム塩）によって置換される時に形成される塩、があげられる。いくつかの場合には、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、またはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩等の塩を形成するために、有機塩基と同位であってもよい。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン塩、リジン塩などの、アミノ酸で塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０３３５】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。
【０３３６】
＜投与経路＞
適切な投与経路として、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所の投与があげられる。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射の他に、くも膜下腔内、直接的脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射を含む。
【０３３７】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、しばしばデポー製剤または持続放出製剤で、全身ではなくむしろ局所において、例えば臓器への直接の化合物の注入によって投与される。特定の実施形態では、長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態において、薬物は標的とする薬物送達系において、例えば、臓器特異的抗体に覆われたリポソームにおいて送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器を標的とし、選択的に臓器によって吸収される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、即時放出製剤の形態、延長放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所に投与される。
【０３３８】
＜医薬組成物／製剤＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の様式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０３３９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は医薬組成物として投与され、ここで式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法でのように、他の活性成分と混合される。他の実施形態では、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、他の治療上価値ある物質を含む。
【０３４０】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、浸潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、他の化学成分（つまり薬学的に許容可能な不活性成分）と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。
【０３４１】
治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、および他の要因に依存して広く変動し得る。化合物は、単一で、または混合物の成分として１以上の治療薬と組み合わせて使用され得る。
【０３４２】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む複数の投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル剤、固体剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の組み合わせを含む。
【０３４３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮のプロセス等によって、従来の方法で製造される。
【０３４４】
医薬組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも一つを含み、遊離酸または遊離塩基の形状、あるいは薬学的に許容可能な塩の形状で、活性成分として含まれる。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶相の他に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物質の使用も含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で、または水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。
【０３４５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、水溶性の経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、放出制御製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の混合を含む、任意の好適な剤形へと製剤される。
【０３４６】
経口で投与される医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた密閉軟カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤と混合した活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、押し込み型カプセルは、カプセルのシェルと活性成分以外の他の成分を含まない。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。
【０３４７】
経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量である。
【０３４８】
一態様では、固形経口投薬形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、以下の１つ以上と混合することによって調製される：抗酸化剤、芳香剤、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体物質（ｃａｒｒｉｅｒ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁液の錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠剤（ｒａｐｉｄ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、発泡錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固形分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態では、医薬製剤は粉末の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施形態では、医薬製剤はカプセルの形態である。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、固形の剤形、例えば錠剤、発泡錠剤、およびカプセル剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の薬学的な賦形剤と混合してバルク混合組成物を形成することにより調製される。バルク混合は、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの、等しく有効な単位剤形へと容易に細分化される。いくつかの実施形態では、個々の単位用量は、フィルムコーティングを含む。これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。
【０３５１】
従来の製剤技術として、例えば以下の１つ、またはそれらの組み合わせがあげられる：（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式または非水性の造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床の噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、頂部噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、打錠、押し出しなどを含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、錠剤は、最終的な圧縮された錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の、製剤からの遅延放出を提供し得る。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に約１％〜約３％の錠剤重量の範囲である。
【０３５３】
カプセル剤は、例えば、カプセルの内部に上記の化合物の製剤のバルク混合を入れることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、軟ゼラチンカプセル剤に入れられる。他の実施形態では、製剤は、標準的なゼラチンカプセル剤またはＨＰＭＣを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセル剤に入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセル剤に入れられ、該カプセル剤は、その全体が飲み込まれるか、または開けられて、食事前に食物の上に中身がふりかけられる。
【０３５４】
様々な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の粒子は、１つ以上の賦形剤と乾燥混合され、錠剤等の塊に圧縮され、この塊は、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内に略分解される医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有し、これにより製剤が胃腸液に放出される。
【０３５５】
さらに他の実施形態では、発泡粉末も調製される。経口投与のために水中で薬剤を分散させるために、発泡塩が使用されてきた。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、薬学的な経口投薬形態は、活性化合物の制御放出を提供するために調剤される。制御放出は、長時間にわたって所望の特性に従い剤形中に組み込まれる、剤形からの活性化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、持効性放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物によって、予め決められた特性に従って、長期間にわたって薬剤を被験体に送達することが可能となる。このような放出速度によって、長期間にわたって治療上有効なレベルの薬剤を提供することができ、それによって、従来の急速放出剤形と比較して副作用を最小化しながら、より長い期間の薬理反応をもたらすことができる。このようなより長い期間の反応によって、対応する短期作用型の急速放出製剤では達成されない多くの固有の利点がもたらされる。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、小腸または大腸における放出に作用する腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されるような医薬組成物の経口剤形として製剤される。一態様では、腸溶コーティングされた剤形は、圧縮または成形または押し出しされた錠剤／モールド（コーティングされた、またはコーティングされない）であって、活性成分および／または他の組成物の成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含み、これら自身はコーティングされ、またはコーティングされない。一態様では、腸溶コーティングされた経口投薬剤形態は、ペレット、ビーズ、または顆粒剤を含むカプセルの形態である。
【０３５８】
噴霧またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術は、コーティングを適用するために利用される。コーティングの厚さは、腸管内の局所送達の望ましい部位に達するまで経口剤形が無傷のままであることを保証するのに十分な厚さでなければならない。
【０３５９】
他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の予め決められた時点で、または特定部位で１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。一実施形態では、パルス剤形は、本明細書に記載される製剤を各々含有している粒子（すなわち、多微粒子）の少なくとも２つの群を含む。粒子の第１群は、哺乳動物による摂取後に実質的に即時用量の活性化合物を提供する。粒子の第１群は、コーティングされず、またはコーティング剤および／または密封剤を含み得る。一態様では、粒子の第２群は、コーティングされた粒子を含む。粒子の第２群の上のコーティングは、第２の用量の放出前の摂取に続く、約２時間から約７時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適切なコーティングが本明細書に記載され、または当該技術分野で既知である。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の、またはその薬学的に許容可能な塩の粒子、および少なくとも１つの分散剤または沈殿防止剤を含む、被験体への経口投与のための医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁液のための粉末および／または果粒剤であってもよく、水との混合に際し、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０３６１】
一態様では、経口投与用の液剤剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、および（ｇ）少なくとも１つの香味剤などの添加剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、水性分散液はさらに、結晶阻害剤を含むことができる。
【０３６２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含むバッカル製剤は、当技術で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、４，５９６，７９５号、４，７５５，３８６号、および５，７３９，１３６号を含む。さらに、本明細書に記載されるバッカル剤形は、該剤形を頬粘膜に接着させるようにさらに機能する、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含むことができる。口腔投与または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとり得る。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、経皮製剤として調製される。一実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、以下の少なくとも３つの成分を含む：（１）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）水性のアジュバント。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの追加の化合物を含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進し、かつ皮膚から経皮製剤が取り除かれるのを防ぐために、織り込まれた裏地または不織裏地をさらに含む。他の実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することができる。
【０３６４】
一態様では、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される、脂溶性のエマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。一態様では、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構成される。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。一態様では、経皮パッチは、活性化合物の制御送達を提供する。一態様では、経皮装置は、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含むリザーバー、随意に長時間にわたって制御され予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、および装置を皮膚に固定するための手段、を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０３６５】
一態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射に適した医薬組成物へと製剤される。一態様では、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射に適した製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、あるいはエマルジョン、および滅菌した注射剤または分散剤へと再構成される滅菌した粉末剤を含む。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルがあげられる。いくつかの実施形態では、皮下注射に適した製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加剤を含有する。注射可能な剤形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。
【０３６６】
静脈注射のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、または生理食塩緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中で製剤され得る。
【０３６７】
経粘膜投与のために、浸透対象の障壁に対して適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に当該技術分野で既知である。他の非経口注射に関して、好適な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤と共に、水溶液または非水溶液を含む。そのような賦形剤は既知である。
【０３６８】
非経口注射は、ボーラス注入または持続注入を含み得る。注入のための製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器において、防腐剤を添加されて提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの、非経口注射に適した形態であり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤
を含み得る。一態様では、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱性物質除去蒸留水を用いた構成のための粉末形態である。
【０３６９】
特定の実施形態では、例えば、リポソームおよびエマルジョンなどの医薬化合物のための送達系が利用され得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、とりわけ、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーも含むことができる。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤などの局所的に処方可能な様々な組成物で処方可能である。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、緩衝剤および防腐剤を含有することができる。
【０３７１】
＜併用療法＞
特定の例では、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与するのが適切である。
【０３７２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（つまり、アジュバント自体には最小限の治療効果しかないであろうが、別の治療薬と併用すると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。または、いつかの実施形態では、患者が経験する恩恵は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の治療薬（これもまた治療レジメンを含む）と共に投与することによって増強される。
【０３７３】
１つの具体的な実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と共に同時投与され、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、それによって、いずれかの治療薬のみの投与よりも大きな全体的恩恵をもたらす。
【０３７４】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な恩恵は、２つの治療薬を単に足したものである場合もあり、または患者は相乗的な恩恵を受ける場合もある。
【０３７５】
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物の様々な治療上有効な用量は、本明細書に開示の化合物が、治療上有効な追加の薬物、アジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と併用して投与される場合に、医薬組成物の処方および／または処置レジメンで利用される。併用処置レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療効果のある用量は、活性それ自体に関して上記されたものに類似の手段により決定され得る。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミック投与の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁でより少ない用量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、第２の薬剤での処置の前、間、または後に始められ、第２の薬剤での処置の間、または第２の薬剤での処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。それはまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用される第２の薬剤が、同時に、または異なる時に、および／または処置期間の間に間隔を減らして、または増やして投与される処置を含む。併用療法はさらに、患者の臨床管理による支援のために、様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０３７６】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための用量レジメンが、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正されることが理解される。したがって、いくつかの事例では、実際に利用される用量レジメンは様々であり、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される用量レジメンから逸脱する。
【０３７７】
本明細書に記載される併用療法では、同時投与された化合物の用量は、利用される共薬の種類、利用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病等に応じて変動する。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時投与される場合、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続的にのいずれかで投与される。
【０３７８】
併用療法では、複数の治療薬（その１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、または同時に投与される。投与が同時の場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３７９】
併用療法に加えて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾病または疾患が進行する傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知され、または疑われた後に実施可能となってからすぐに、かつ疾患の処置に必要な期間、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調整される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年間投与される。
【実施例】
【０３８０】
本明細書に開示される化合物は、以下に示される反応スキームに描かれる方法によって作られる。いくつかの実施形態において、当技術分野の合成有機化学者の知識と組み合わせて、本明細書に開示または請求されるような化合物の全範囲を調製するために使用される手順が、本明細書に提供される。
【０３８１】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質と試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商用サプライヤーから入手可能であるか、以下のような参照文献に明記される手順に従って、当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）。これらのスキームは、本明細書に開示される化合物がいくつかの実施形態において合成されるいくつかの方法を単に例示するものであり、これらのスキームに対する様々な修正を行うことができ、それが本開示に言及して当業者に示唆される。出発物質と中間体、および反応の最終産物は、望まれれば、限定されないが濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して分離され、精製され得る。そのような物質は、物理定数とスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴評価をされてもよい。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚスペクトロメータで得られた。スペクトルはｐｐｍで得られ、および結合定数、つまりＪ値はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。適切であれば、質量スペクトル分析がＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０質量分析計で、ＥＳＩまたはＡＰＣＩモードで行なわれた。本明細書で使用されるいくつかの略語は、以下の通りである：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰＥ：石油エーテル
【０３８２】
実施例１：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物１）の調製
【０３８３】
【化１１２】
2020515589.tif 000117
【０３８４】
ヒドラジン水和物（１．１６ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル６−ブロモピコリン酸（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、次に反応物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望のヒドラジド生成物１Ａを得て、これをさらなる精製なしに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０３８５】
【化１１３】
2020515589.tif 000118
【０３８６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１Ｂ（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＭＦ−ＤＭＡ（１．３８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を６時間、還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して所望の生成物１Ｃを得て、これをさらなる精製なしにその後の工程に使用した。
【０３８７】
【化１１４】
2020515589.tif 000119
【０３８８】
シクロプロピルアミン（３９６ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、室温で氷酢酸（１５ｍｌ）中の１Ｃの撹拌溶液（６３０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。９０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５００ｍｇの１Ｄ（＞８５％の純度）を得た。部分的に精製した物質をその後、次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８９】
【化１１５】
2020515589.tif 000120
【０３９０】
ジオキサン（２５ｍＬ）中のイソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１Ｄ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濾過し、結果として生じた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中に１−５％のＭｅＯＨ）、オフホワイト固形物として化合物１（２７０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋１］＋。
【０３９１】
実施例２：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド（化合物２）の調製
【０３９２】
【化１１６】
2020515589.tif 000121
【０３９３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、１−オキソイソインドリン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチルアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（３２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２７６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中に３０％−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２Ａ（１４０ｍｇ、６１％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９４】
【化１１７】
2020515589.tif 000122
【０３９５】
イソインドリン−１−オンの代わりに中間体２Ａを用いて、化合物１用の手順に従って化合物２を合成し、４３％の収率で生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５９．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ  ２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３８９．２［Ｍ＋１］＋。
【０３９６】
ジメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、化合物２用の手順に従って表２の化合物３−２５を合成した。
【０３９７】
【表２−１】
2020515589.tif 000123
【０３９８】
【表２−２】
2020515589.tif 000124
【０３９９】
【表２−３】
2020515589.tif 000125
【０４００】
【表２−４】
2020515589.tif 000126
【０４０１】
【表２−５】
2020515589.tif 000127
【０４０２】
実施例３：６−クロロ−２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（化合物２６）の調製
【０４０３】
【化１１８】
2020515589.tif 000128
【０４０４】
臭素（７．４３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を、１時間にわたりジクロロメタン（５００ｍＬ）中のジメチル２−アミノテレフタラート（２５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）とピリジン（１９ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）の−１２℃の懸濁液に滴加した。添加後、反応混合物を周囲温度に温めて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を９５％のエタノールから再結晶して、黄色固形物として化合物３Ａ（２０ｇ、５８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２８９．２，２９１．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０５】
３Ａ（２０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、亜鉛（ＩＩ）シアニド（９．３７ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（４．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を脱気してアルゴンで浄化した。反応混合物を１２０℃で１時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物を湯（２００ｍＬ）で粉末にし、生成物を濾過によって回収して、黄色固形物として中間体３Ｂ（１１．２ｇ、７０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２３５．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０６】
ラネーニッケル（１ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３Ｂ（４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０ｍＬ）、およびジオキサン（１００ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃で２０時間、０．５ＭＰａのＨ２下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として３Ｃ（２．９ｇ、８２％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．９４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の３Ｃの懸濁液（２．９ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、濃縮ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（２．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈して、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。組み合わせた有機フラクションをブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に３％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として３Ｄ（７２３ｍｇ、２３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２６．０，２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３Ｄ（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、中間体１Ｄ（４７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０．５％−１．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として３Ｅ（３５４ｍｇ、４９％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１０．１，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
ＨＣｌ（６Ｍ、１０ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）中の３Ｅ（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固形物としてカルボキシラート３Ｆ（１２０ｍｇ、８３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９６．０，３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
ＡＣＮ（６ｍＬ）中の３Ｆ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物２５（４５ｍｇ、６４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４６５．０，４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例４：６−クロロ−２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（化合物２７）の調製
【０４１２】
【化１１９】
2020515589.tif 000129
【０４１３】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の、化合物５−ブロモイソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（９２２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１６時間、１００℃で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中に３０％−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４Ａ（１２０ｍｇ、６０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０４１４】
【化１２０】
2020515589.tif 000130
【０４１５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、化合物４Ａ（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１Ｄ（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１６時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、濾過して、結果として生じた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製し、残留物を１時間、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で撹拌した。固形物を濾過して２７（５８ｍｇ、３９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．８６（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９８．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１６】
１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに適切なボロン酸エステルを用いて、化合物２７用の手順に従って表３の化合物２８−３０を合成した。
【０４１７】
【表３】
2020515589.tif 000131
【０４１８】
実施例５：５−アミノ−２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物３１）の調製
【０４１９】
【化１２１】
2020515589.tif 000132
【０４２０】
ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−１−オン（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１Ｄ（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、１００℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物として５Ａ（４００ｍｇ、３４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９６．１，３９８．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２１】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の５Ａ（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、１００℃に加熱した。室温に冷ました後、ＨＣｌ（１．０Ｍ、５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾かし、真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に２％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として化合物３１（３０ｍｇ、９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３３．２［Ｍ＋１］＋。
【０４２２】
実施例６：Ｎ−（２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（化合物３２）の調製
【０４２３】
【化１２２】
2020515589.tif 000133
【０４２４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の５Ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１時間、１３０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物３２（５ｍｇ、５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７５．２［Ｍ＋１］＋。
【０４２５】
【化１２３】
2020515589.tif 000134
【０４２６】
Ｎ−（２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３）を、アセトアミドの代わりに１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを用いて、化合物３２用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７７．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
実施例７：Ｎ−（２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（化合物３４）の調製
【０４２８】
【化１２４】
2020515589.tif 000135
【０４２９】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の７Ａ（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、１Ｄ（３７６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（８２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、一晩、１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。結果として生じた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物３４（６０ｍｇ、１２％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６１．０［Ｍ＋１］＋。
【０４３０】
実施例８：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（エチルアミノ）イソインドリン−１−オン（化合物３５）の調製
【０４３１】
【化１２５】
2020515589.tif 000136
【０４３２】
ジオキサン（４ｍＬ）中の、５Ａ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０Ｍ、８ｍＬ）中のエチルアミン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で３０分間、１３０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物３５（５０ｍｇ、１４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６１．１［Ｍ＋１］＋。
【０４３３】
実施例９：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イソインドリン−１−オン（化合物３６）の調製
【０４３４】
【化１２６】
2020515589.tif 000137
【０４３５】
ジオキサン（５０ｍＬ）と水（８ｍＬ）中の６−ブロモイソインドリン−１−オン（２８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、茶色固形物として９Ａ（２２０ｍｇ、７６％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２１４．１［Ｍ＋１］＋。
【０４３６】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の９Ａ（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１Ｄ（２７３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、一晩、１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。結果として生じた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、淡黄色固形物として化合物３６（１００ｍｇ、２４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３７】
実施例１０：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソインドリン−１−オン（化合物３７）の調製
【０４３８】
【化１２７】
2020515589.tif 000138
【０４３９】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の、６−ブロモイソインドリン−１−オン（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１．２８ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１時間、２００℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機質層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中に２％−７％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として１０Ａ（１５０ｍｇ、１６％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２００．１［Ｍ＋１］＋。
【０４４０】
化合物３７を、９Ａの代わりに中間体１０Ａを用いて化合物３６用の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３８４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４４１】
【化１２８】
2020515589.tif 000139
【０４４２】
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物３８）を、１Ｈ−イミダゾールの代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて化合物３７用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２−８．６６（ｍ，３Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例１１：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物３９）の調製
【０４４４】
【化１２９】
2020515589.tif 000140
【０４４５】
ジオキサン（５０ｍＬ）と水（８ｍＬ）中の６−ブロモイソインドリン−１−オン（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として１１Ａ（３９０ｍｇ、７６％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
化合物３９を、９Ａの代わりに中間体１１Ａを用いて化合物３６用の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４４７】
１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに適切なボロン酸エステルを用いて、化合物３９用の手順に従って表４の化合物４０−５５を合成した。
【０４４８】
【表４−１】
2020515589.tif 000141
【０４４９】
【表４−２】
2020515589.tif 000142
【０４５０】
【表４−３】
2020515589.tif 000143
【０４５１】
実施例１２：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シクロプロピルピリミジン−５−イル）イソインドリン−１−オン（化合物５６）の調製
【０４５２】
【化１３０】
2020515589.tif 000144
【０４５３】
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁し、およびシクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ、３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ中に１．０Ｍ）を窒素雰囲気下で滴加した。７０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、組み合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾かした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：５０  酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して１２Ａ（０．８ｇ、２３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １９９．１，２０１．１［Ｍ＋１］＋。
【０４５４】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、１２Ａ（０．８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５９２ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．１６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／５０〜１／１０の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、黄色固形物として１２Ｂ（０．３８ｇ、３９％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに中間体１２Ｂを用いて、化合物３９用の手順に従って化合物５６を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋１］＋。
【０４５６】
実施例１３：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物５７）の調製
【０４５７】
【化１３１】
2020515589.tif 000145
【０４５８】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−ブロモイソインドリン−１−オン（２．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８６ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾かして、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中に１／１０〜１／５のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として化合物１３Ａ（６００ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６０．０［Ｍ＋１］＋。
【０４５９】
ジオキサン（２０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の、１３Ａ（３２１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６２６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾かして、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として化合物１３Ｂ（２００ｍｇ、４７％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２１４．０［Ｍ＋１］＋。
【０４６０】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、１３Ｂ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、中間体１Ｄ（２１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ））の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物５７（６０ｍｇ、１９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９８．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６１】
表５の化合物５８−６０を、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに適切なヘテロアリールハリドを用いて化合物５７用の手順に従い合成した。
【０４６２】
【表５】
2020515589.tif 000146
【０４６３】
実施例１４：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６１）の調製
【０４６４】
【化１３２】
2020515589.tif 000147
【０４６５】
ジオキサン（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の、１３Ａ（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、３，６−ジブロモピリダジン（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で５時間、１００℃に加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固形物として化合物１４Ａ（６６０ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９１．９，２８９．９［Ｍ＋１］＋。
【０４６６】
ジオキサン（１７ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の、１４Ａ（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）シクロプロピルボロン酸（３２９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、パラジウムジアセテート（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８時間、１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として１４Ｂ（１２５ｍｇ、３９％の収率）を得た。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５２．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６７】
ジオキサン（２５ｍＬ）中の、１４Ｂ（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｄ（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として化合物６１（１２ｍｇ、５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ  １Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６８】
実施例１５：６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６２）の調製
【０４６９】
【化１３３】
2020515589.tif 000148
【０４７０】
エタノール（３５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）中の、６−ブロモイソインドリン−１−オン（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．０７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２３４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５０４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５．５時間、還流で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬｘ３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中に１０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として１５Ａ（１．２ｇ、２９％の収率）を得た。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １７５．０［Ｍ＋１］＋。
【０４７１】
３ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１溶液中の、１５Ａ（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として１５Ｂ（３０ｍｇ、２２％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．０６−２．０（ｍ，１Ｈ），１．０−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４１．０［Ｍ＋１］＋。
【０４７２】
ジオキサン（４５ｍＬ）中の、１５Ｂ（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｄ（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩、１００℃に加熱した。混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物６２（１００ｍｇ、２３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋１］＋。
【０４７３】
実施例１６：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６３）の調製
【０４７４】
【化１３４】
2020515589.tif 000149
【０４７５】
発煙硝酸（８ｍＬ）を、０℃で濃硫酸（６８ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２０ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、１時間急速に撹拌した。固形物を濾過により回収して、水で洗浄し、乾燥させて、白色固形物として化合物１６Ａ（１７．５９ｇ、７３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７６】
メタノール（２３０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（１．７ｍＬ）中の１６Ａ（１１．５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、７５℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルに採取し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機フラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１／３０〜１／５のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として化合物１６Ｂ（３．５ｇ、２９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０４７７】
酢酸（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）中の１６Ｂ（１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）とＦｅ（１０．１ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間、１１０℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１／１０〜１／２のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として１６Ｃ（７．５ｇ、８４％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４８．０，２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の１６Ｃ（８．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（４．６ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１時間、１６０℃に加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機質層を水とブラインで洗浄し、酢酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１／１００〜１／１のＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色固形物として１６Ｄ（４．０ｇ、６０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
水（１５ｍＬ）とメタノール（７０ｍＬ）中の１６Ｄ（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（１．０ｇ）の混合物を、１ａｔｍのＨ２下で８時間、５０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１／４〜１／１のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として化合物１６Ｅ（１．１ｇ、６５％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水（８ｍＬ）中の１６Ｅ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）の混合物に滴加した。添加後、混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、ＨＢｒ（２５ｍＬ）中のＣｕＢｒ（５１６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加した。その後、反応物を６０℃で５時間、加熱した。結果として生じた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色粉末として１６Ｆ（１３０ｍｇ、４７％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２３１．９，２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ジオキサン（２５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）中の、１６Ｆ（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩、１００℃に加熱した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物１６Ｇ（１１０ｍｇ、４３％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、１６Ｇ（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１Ｄ（１５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４７１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物６３（３５ｍｇ、１８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｓ，１Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例１７：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６４）の調製
【０４８４】
【化１３５】
2020515589.tif 000150
【０４８５】
臭素（２３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を、室温で、酢酸（１５３ｍＬ）と水（１５３ｍＬ）中の３−メトキシ−４−メチル安息香酸（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を２時間、６０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、冷水（４００ｍＬ）ですすいで、白色固形物として生成物１７Ａ（２８ｇ、９５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６８．９，２６６．９［Ｍ＋Ｎａ］。
【０４８６】
メタノール（６００ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）中の１７Ａ（３０ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、７５℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルに採取し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機フラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固形物として１７Ｂ（２０ｇ、５９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５２（ｄ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２８２．９，２８０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４８７】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の１７Ｂ（９．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２時間、１５５℃に加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機質層を水とブラインで洗浄し、酢酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１／１００〜１／１のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として１７Ｃ（６ｇ、６７％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｌ）とＴＨＦ（４５ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）の中の、１７Ｃ（４．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１ｇ）の混合物を、５５ｐｓｉの水素雰囲気下で、室温で一晩、振とうさせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１／１０〜１／１のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として化合物１７Ｄ（２．９ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１７Ｄ（１．８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（４．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５分間、室温で撹拌した。エタンチオール（１．９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物として形成された沈殿物を水に注いだ。固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に２％−１０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して、１７Ｅ（１．３５ｇ、８０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
トリフルオロメタンスルホニル塩化物（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１７Ｅ（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４４９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。反応混合物を室温に暖め、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。結果として生じた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として１７Ｆ（６００ｍｇ、５５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ジオキサン（３５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の、１７Ｆ（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩、１００℃に加熱した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物１７Ｇ（２１０ｍｇ、７０％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ジオキサン（２５ｍＬ）中の、１７Ｇ（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１Ｄ（２４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９１５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物６４（９５ｍｇ、２５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例１８：５−クロロ−２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６５）の調製
【０４９４】
【化１３６】
2020515589.tif 000151
【０４９５】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−２−安息香酸メチル（１５．０ｇ、８５．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ソーダ（７．３６ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ）とヨウ素（１７．６ｇ、６８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌して、混合物を水（２００ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（２．６ｇ）の溶液に注いだ。３時間撹拌した後に、混合物をＤＣＭで抽出した（３００ｍＬ×３）。有機質層を硫酸ナトリウムで乾かし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中に２％−３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物として１８Ａ（１６．１５ｇ、６５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
水（１５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５．３３ｇ、７７．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたり５℃で、濃縮ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中の１８Ａ（１５．０ｇ、５１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次に濃縮ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（７．７２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中に４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として１８Ｂ（９．６９ｇ、６０％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１１，３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の１８Ｂ（５．０ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（５３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）。およびＮＢＳ（５．７３ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として１８Ｃ（４．４３ｇ、７１％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７．０Ｍ、１００ｍＬ）中の１８Ｃ（５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間、封管内で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中に２％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として１８Ｄ（３ｇ、８０％の収率）を得た。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９３．８，２９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
ジオキサン（１６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１８Ｄ（３．０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．５ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２４ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１０時間、９０℃で撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として化合物１８Ｅ（１．０ｇ、４１％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４５．０，２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、１８Ｅ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１Ｄ（２１７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物６５（７０ｍｇ、２０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２−８．６２（ｍ，４Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２９．０，４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例１９：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６６）の調製
【０５０２】
【化１３７】
2020515589.tif 000152
【０５０３】
臭素（１４．３ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を、５℃で、クロロホルム（９０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチル安息香酸（１５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３．５１ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルム（６００ｍＬ）で希釈し、１０％の硫酸水素ナトリウム（２００ｍＬｘ２）とブラインで洗浄した。有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾かし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物として１９Ａ（４ｇ、１８％）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６６．９，２６８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０４】
塩化チオニル（１１．４ｍＬ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の１９Ａ（４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を３時間還流して、次に室温に冷ました。溶媒の大部分が蒸発した後、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを硫酸上で乾かし、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として１９Ｂ（３．０ｇ、７１％）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５８．９，２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の１９Ｂ（２．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．０２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（１７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間加熱した。その後、混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として１９Ｃ（３．１ｇ、８６％）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３８．８，３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７．０Ｍ、３０ｍＬ）中の１９Ｃ（２．８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で２時間、１２０℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物として１９Ｄ（１．４ｇ、６５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４１．９，２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
ジオキサン（４０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の１９Ｄ（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、および３−ピリジルボロン（３５５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、茶色固形物として１９Ｅ（２７０ｍｇ、３８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
ジオキサン（４５ｍＬ）中の、１９Ｅ（２５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１Ｄ（２８５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩、１００℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物６６（２６０ｍｇ、５７％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例２０：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６７）の調製
【０５１０】
【化１３８】
2020515589.tif 000153
【０５１１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７Ａ（４２５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（４２９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として２０Ａ（２００ｍｇ、３３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５４．９，２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
ジオキサン（２０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の、２０Ａ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、茶色固形物として２０Ｂ（１６０ｍｇ、６４％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２０Ｂ（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１Ｄ（１６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６１７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として化合物６７（１１０ｍｇ、４０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），０．９６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例２１：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシ−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６８）の調製
【０５１５】
【化１３９】
2020515589.tif 000154
【０５１６】
化合物６６（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩の混合物を、１８５℃で４時間、加熱した。室温に冷ました後、混合物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として２１Ａ（１３０ｍｇ、５４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２１Ａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１４時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として２１Ａ（１３０ｍｇ、５４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
【化１４０】
2020515589.tif 000155
【０５１９】
５−（シクロペンチロキシ）−２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物６９）を、２−ブロモプロパンの代わりにブロモシクロペンタンを用いて、化合物６８用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ，１Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例２２：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシ−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物７０）の調製
【０５２１】
【化１４１】
2020515589.tif 000156
【０５２２】
水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９５３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１分にわたり、水（５５ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の３Ｃ（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。０℃で１時間撹拌した後、ＨＢｒ（１５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１０分間、滴加し、次に反応物を６０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色粉末として臭化物２２Ａ（４００ｍｇ、１８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２７１．９，２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
ジオキサン（２０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の、２２Ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２７３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。結果として生じた混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、ピンク色固形物として２２Ｂ（２００ｍｇ、６７％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２２Ｂ（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｄ（１９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として化合物７０（９０ｍｇ、２７％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．５８（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例２３：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）イソインドリン−１−オン（化合物７１）の調製
【０５２６】
【化１４２】
2020515589.tif 000157
【０５２７】
６Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）とジオキサン（７ｍＬ）中の化合物７０（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９５℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固形物として２３Ａ（９０ｍｇ、９３％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２３Ａ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物７１（８８ｍｇ、８７％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６２（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例２４：メチル２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキシラート（化合物７２）の調製
【０５３０】
【化１４３】
2020515589.tif 000158
【０５３１】
メタノール（１００ｍＬ）中の６−ブロモイソインドリン−１−オン（５．０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（５２８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．３６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．１９ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１ａｔｍのＣＯ（ガス）下で一晩、７０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として７２Ａ（５００ｍｇ、１１％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、７２Ａ（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１Ｄ（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物７２（５０ｍｇ、４４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例２５：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−５−カルボン酸（化合物７３）の調製
【０５３４】
【化１４４】
2020515589.tif 000159
【０５３５】
ジオキサン（５ｍＬ）とＨＣｌ（６Ｍ、５ｍＬ）中の化合物７２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩、９０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、水（５ｍＬ）を添加することで沈殿物を生じさせた。固形物を濾過により回収し、乾燥させて、白色固形物として化合物７３（７０ｍｇ、７３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例２６：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド（化合物７４）の調製
【０５３７】
【化１４５】
2020515589.tif 000160
【０５３８】
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の化合物７３（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固形物として化合物７４（３０ｍｇ、３５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例２７：Ｎ−（２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−３−オキソイソインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物７５）の調製
【０５４０】
【化１４６】
2020515589.tif 000161
【０５４１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１６Ｅ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボニル塩化物（３７７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固形物として７５Ａ（７０ｍｇ、２５％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の、７５Ａ（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１Ｄ（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色粉末として化合物７５（２０ｍｇ、２０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ，２Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例２８：２−（６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物７６）の調製
【０５４４】
【化１４７】
2020515589.tif 000162
【０５４５】
メタノール（１２ｍＬ）中の１Ｂ（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および酢酸（５滴）の混合物を、１００℃で２時間、マイクロ波によって加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／４〜４／１、ｖ／ｖ）によって精製して、白色固形物として７６Ａ（２ｇ、７６％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６６．９，２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、７６Ａ（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（５０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物７６（５０ｍｇ、８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
２−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物７７）を、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの代わりに６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジンを用いて、化合物７６用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
実施例２９：２−（６−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物７８）の調製
【０５４９】
【化１４８】
2020515589.tif 000163
【０５５０】
５−メチルピロリジン−２−オン（３．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）と硫酸ジメチル（５．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、炭酸カリウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液に添加した。混合物をエーテルで抽出し、有機質層を硫酸ナトリウム上に乾燥させた。溶媒を蒸発させて、茶色の油として７８Ａ（８６０ｍｇ、２５％の収率）を得た。
【０５５１】
メタノール（１０ｍＬ）中の７８Ａ（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と１Ｂ（１．０９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）と酢酸（８滴）の混合物を、１２０℃で２時間、マイクロ波によって加熱した。次に、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として７８Ｂ（１２５ｍｇ、９％）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２７９．０，２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ジオキサン（４５ｍＬ）中の、７８Ｂ（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固形物として化合物７８（５０ｍｇ、３４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．０８（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例３０：（Ｒ）−２−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物７９）の調製
【０５５４】
【化１４９】
2020515589.tif 000164
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２５．８ｇ、９３．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（９ｇ、７８．１９ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール（６．４ｇ、９３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色の油としてシリルエーテル７９Ａ（２２ｇ、８０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ベンゼン（７３ｍＬ）中の７９Ａ（２２．０ｇ、６２．２７ｍｍｏｌ）と硫酸ジメチル（７．８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、６０℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、反応混合物をヘキサン（７３ｍＬ）と共に撹拌した。上層を除去し、次に反応混合物をエーテル（１４０ｍＬ）共に撹拌した。エーテル層を除去した後に、残油をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水性のＮａＯＨ（１Ｍ、２×５０ｍＬ）とブラインで洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウム上に乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として７９Ｂ（１５ｇ、６２％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
メタノール（３００ｍＬ）中の７９Ｂ（１２．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、１Ｂ（６．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物（１２ｇ、８１％の収率）として７９Ｃを得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５５１．０，５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の７９Ｃ（９．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−２％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の油としてトリアゾール７９Ｄ（６．８ｇ、６０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ  ５３３．０，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の７９Ｄ（４．６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（１．１５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９１ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．４４ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（７００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、一晩、１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として７９Ｅ（２．６ｇ、５６％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ、３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ中に１．０Ｍ）を、室温でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７９Ｅ（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物７９（２６０ｍｇ、７３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８２−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
実施例３１：（Ｓ）−２−（６−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物８０）の調製
【０５６２】
【化１５０】
2020515589.tif 000165
【０５６３】
ナトリウムｔ−ブトキシド（４１５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物７９（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、４−トルエンスルホニル塩化物（６６０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に３％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として８０Ａ（２６０ｍｇ、３０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
アセトン（５０ｍＬ）中の８０Ａ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＬｉＢｒ（６９５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として臭化物８０Ｂ（１４０ｍｇ、８５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４０９．９，４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
トリエチルアミン（１０ｍＬ）とメタノール（３０ｍＬ）中の８０Ｂ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（ｗｅｔ、１０％、１００ｍｇ）の混合物を、０．５ＭｐａのＨ２下で、３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に３％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物８０（４０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，７．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．０４（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
【化１５１】
2020515589.tif 000166
【０５６７】
（Ｓ）−２−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物８１）を、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを用いて化合物７９用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０３（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
【化１５２】
2020515589.tif 000167
【０５６９】
（Ｒ）−２−（６−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物８２）を、化合物７９の代わりに化合物８１を用いて化合物８０用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
実施例３２：２−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物８３）の調製
【０５７１】
【化１５３】
2020515589.tif 000168
【０５７２】
濃縮ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とエーテル（３２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ２（４．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物として８３Ａ（４．２ｇ、４０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ  １９９．９，２０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
８３Ａ（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０Ｍ、３．８ｍＬ）中のＺｎＥｔ２、エチニルシクロプロパン（２００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物として８３Ｂ（２００ｍｇ、３０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６５．０，２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の、８３Ｂ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（１０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として化合物８３（１８０ｍｇ、３１％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
実施例３３：２−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物８４）の調製
【０５７６】
【化１５４】
2020515589.tif 000169
【０５７７】
トルエン（２０ｍＬ）中の８３Ａ（６００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）とエチニルトリメチルシラン（８９０ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で一晩、１１０℃に加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として８４Ａ（６００ｍｇ、５８％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９８．９，２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ、３．１ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ中に１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８４Ａ（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に１０％−３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として８４Ｂを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２４．９，２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ジオキサン（４５ｍＬ）中の、８４Ｂ（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（１３３．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として化合物８４（１７０ｍｇ、６１％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
実施例３４：２−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物８５）の調製
【０５８１】
【化１５５】
2020515589.tif 000170
【０５８２】
アセトニトリル（３２ｍＬ）と酢酸（８ｍＬ）中の１Ｃ（２．１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、プロパノ−２−アミン塩酸塩（３．７１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物としてトリアゾール８５Ａ（１．７ｇ、８２％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｓ，１），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６６．９，２６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
ジオキサン（４５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の６−ブロモイソインドリン−１−オン（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、および３−ピリジルボロン（５８０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固形物として８５Ｂ（５００ｍｇ、５０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
ジオキサン（４５ｍＬ）中の、８５Ｂ（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、８５Ａ（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物８５（２２０ｍｇ、５５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例３５：２−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（化合物８６）の調製
【０５８６】
【化１５６】
2020515589.tif 000171
【０５８７】
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（２．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水化物（０．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間、撹拌した。固形物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、黄色固形物として８６Ａ（１．７１ｇ、６１％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の８６Ａ（１．５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ＤＭＡ（５．１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間、還流で加熱した。混合物を真空下で濃縮し、石油エーテルで粉末にして、黄色固形物として８６Ｂ（１．９ｇ、９６％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
シクロプロピルアミン（１．４４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）中の８６Ｂ（１．９ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として８６Ｃ（１．２ｇ、６５％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ジオキサン（８ｍＬ）中の、８６Ｃ（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ））の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−３％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物８６（１５ｍｇ、７％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例３６：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（化合物８７）の調製
【０５９２】
【化１５７】
2020515589.tif 000172
【０５９３】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン（３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸（７７５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として８７Ａ（２ｇ、４１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の８７Ａ（５５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、１Ｄ（６６８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に１％−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物として８７Ｂ（６００ｍｇ、６０％の収率）を得た：ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８７Ｂ（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（１．０Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。組み合わせた有機フラクションを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として化合物８７（２３０ｍｇ、４８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例３７：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（化合物８８）の調製
【０５９７】
【化１５８】
2020515589.tif 000173
【０５９８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８７（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬｘ３）、有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００〜１／３０、ｖ／ｖ）と分取−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物として生成物（１３ｍｇ、１３％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
実施例３８：２−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（化合物８９）の調製
【０６００】
【化１５９】
2020515589.tif 000174
【０６０１】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｄ（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（３０ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に１％−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として化合物８９（２０ｍｇ、８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例３９：ＡＳＫ１キナーゼアッセイ
【０６０３】
ＡＳＫ１酵素アッセイを、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＡＳＫ１  Ｋｉｎａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃａｔ  ＃Ｖ３８８１）に従い実行した。キットは、アッセイを実行するのに必要なプロトコル、酵素、および全ての試薬を提供する。
【０６０４】
まず、化合物、酵素、基質、およびＡＴＰを、提供されたアッセイ緩衝液に希釈した。酵素の終濃度は５０ｎＭ、基質（ミエリン塩基性タンパク質）１μｇ／ｍｌ、およびＡＴＰ  １０μＭであった。化合物と酵素を１０分間、３８４ウェルの白色固形底プレート（ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ  ｂｏｔｔｏｍ  ｐｌａｔｅ）（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｃａｔ＃７８４０７５）でプレインキュベートした。インキュベート後、基質とＡＴＰを加え、さらに６０分間インキュベートした。６０分後、ＡＤＰ−ｇｌｏＴＭを加え、プレートをさらに４０分間、インキュベートした。４０分後、Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを加え、プレートを４５分間、インキュベートした。４５分後、プレートを、ルミネセンス読み取り（０．５秒／ウェル）を使用しＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取った。化合物に関するＩＣ５０データは表６に示される。
【０６０５】
実施例４０：ヒトＰＢＭＣにおけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦａｌｐｈａの阻害
【０６０６】
凍結保存されたヒトＰＢＭＣを、ＡｌｌＣｅｌｌｓ（ｃａｔ＃  ＰＢ００３Ｆ）から得た。５％のＦＢＳ（熱不活性化）を補足したＲＰＭＩ培地を使用した融解／希釈プロトコルの後、１００ｕｌ／ウェルの１×１０６細胞／ｍｌを９６ウェルの細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に平板培養した。次に、ＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度０．３％）に希釈した試験化合物と共に、湿らせた５％のＣＯ２と９５％の空気中で、３７℃で１時間、細胞をプレインキュベートした。各化合物を複製ウェルにおいて１０濃度で試験した。プレインキュベート後、５％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ培地において１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ；Ｓｉｇｍａ）を、湿らせた５％のＣＯ２と９５％の空気中で３７℃で６時間のインキュベーションのために加えた。各プレート上の対照は細胞とＬＰＳのみ、細胞と培地のみ（ＬＰＳなし）、および培地のみを含んだ。６時間のインキュベート後、プレートを遠心分離機にかけ、および上清を新たなプレートに移して、続くＴＮＦａｌｐｈａ分析のために凍結させた。ヒトＴＮＦａｌｐｈａを、メーカーの説明書（ＢＤ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＢＤ  ＯｐｔＥＩＡＴＭ  Ｃａｔ＃５５０６１０）に従いＥＬＩＳＡによって分析し、およびＯＤ４５０ｎｍでＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍシリーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）マイクロプレートリーダー上で分析した。ＸＬＦｉｔ４曲線あてはめソフトウェア（ＩＤＢＳ）と４パラメータ１サイトシグモイド型用量応答を使用してＩＣ５０を算出した。化合物に関するＩＣ５０データは表６に示される。
【０６０７】
実施例４１：ＭＹＬＫ／ＭＬＣＫアッセイ
【０６０８】
化合物に関するＭＹＬＫ解離定数（Ｋｄ）をＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＫｄＥＬＥＣＴプラットフォームを使用して判定した。ＭＹＬＫキナーゼ（受入番号ＮＰ＿４４４２５４．３）を続くｑＰＣＲ読み出しのためにＤＮＡタグで標識し、他方で既知の活性部位結合リガンド（スタウロスポリン）を個体担体（ビーズ）上に固定した。１００％のＤＭＳＯ中の１１１Ｘ株として試験化合物を調製し、および３つのＤＭＳＯ制御ポイントを有する１１ポイント／３倍化合物希釈系列を使用してＫｄを判定した。次に、ＤＭＳＯの終濃度が０．９％になるように、化合物をアッセイに直接希釈した。アッセイプレートを、平衡にするために１時間、振動させながら室温でインキュベートした。親和性ビーズを洗浄して（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）、未結合のキナーゼを除去し、ｑＰＣＲによって個体担体上で捕捉されたＭＹＬＫを定量化した。試験化合物濃度の関数として、個体担体上で捕捉されたＭＹＬＫの量の測定によってＫｄを判定した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して、ヒルの結合方程式に用量−応答曲線をあてはめることによってＫｄ値を算出した。化合物に関するＫｄデータは表６に示される。
【０６０９】
ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）ＩＣ５０判定のために、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの放射性キナーゼプラットフォーム（ＣＡＴ＃：ＭＬＣＫ）を使用した。ＭＬＣＫペプチド基質（ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ、２０ｕＭ）を、１ｕＭのカルモジュリンと３０ｕＭのＡＴＰ（ｋｍ）を用いて、塩基反応緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中で新たに調製した。試験化合物を、３倍系列希釈を６０ｕＭから開始して、１０用量ＩＣ５０モードで試験した。対照化合物、スタウロスポリンを、４倍系列希釈を２０ｕＭから開始して、１０用量ＩＣ５０モードで試験した。反応を開始するために、３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μｌ）の添加に先立って、ペプチド基質とＭＬＣＫキナーゼ酵素（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ１５７４６（ＭＹＬＫ＿ＨＵＭＡＮ））を用いて２０分間、化合物をインキュベートし、結果として３３Ｐ−基質＋ＡＤＰを得た。室温での２時間のインキュベート後、反応物をＰ８１イオン交換紙に付け、そしてフィルタ結合法によってキナーゼ活性を検出した。ＩＣ５０値と曲線のあてはめを、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して得た。化合物に関するＩＣ５０データは表６に示される。
【０６１０】
実施例４２：ｈＥＲＧ  ＱＰａｔｃｈＨＴＸアッセイ
【０６１１】
ｈＥＲＧ  ＱＰａｔｃｈＨＴＸアッセイを室温で行った。全細胞プロトコル、つまり電圧プロトコルと適用プロトコルを、ＱＰａｔｃｈ  Ａｓｓａｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ５．２（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて設定した。安定してｈＥＲＧカリウムチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ａｖｉｖａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を、７５％を超えるコンフルエントで培養した。細胞をＴｒｙｐＬＥを使用して採取し、室温で細胞外溶液に再懸濁した。
【０６１２】
本明細書に記載される試験化合物、商用の化合物ＧＳ−４９９７、および陽性の対照アミトリプチリンを、１００％のＤＭＳＯに溶解して保存溶液を得て、さらに細胞外溶液に希釈して、試験用の終濃度を達成した。沈殿物の目視チェックを試験前に行なった。細胞外溶液における最終ＤＭＳＯ濃度は、試験化合物とアミトリプチリン（陽性）対照では０．３０％以下であった。５μｌのビヒクルを３回加え、次にベースライン期間、電圧プロトコルを３０回実行した。その後、各化合物の漸増用量の添加を３回繰り返した（５μｌ×３）。各濃度での試験化合物の暴露は５分以上であった。全工程に関する記録が品質管理に合格しなければならず、またはウェルが廃棄され、化合物が再試験され、すべてが自動的にＱＰａｔｃｈ  Ａｓｓａｙソフトウェアによって自動的に設定された。２つの濃度（１０μＭと３０μＭ）を各化合物に関して試験した。１つの濃度当たり最小２つの複製を得た。
【０６１３】
電圧コマンドプロトコル：−８０ｍＶのこの保持電位から、リーク除去のために８０ミリセカンド間、電圧をまず−５０ｍＶに合わせ、次にｈＥＲＧチャネルを開くために４８００ミリセカンド間、＋２０ｍＶに合わせた。その後、電圧を５０００ミリセカンド間、−５０ｍＶまで下げて、「リバウンド」または末尾電流を引き起こし、これをデータ分析のために測定し、収集した。最後に、電圧を保持電位に戻した（−８０ｍＶ、３１００ｍｓ）。この電圧コマンドプロトコルを、１５０００ミリセカンドごとに繰り返した。このコマンドプロトコルを、試験の間に連続的に行った（本明細書に記載されるビヒクル対照と試験化合物）。
【０６１４】
化合物２と化合物２７は、最大３０μＭまで、ｈＥＲＧ電流に有意な効果をもたなかった。対照的に、ＡＳＫ１阻害剤ＧＳ−４９９７と陽性対照化合物は共に、ｈＥＲＧ電流に有意な効果を有した。化合物の活性データは表６に示される。
【０６１５】
【表６−１】
2020515589.tif 000175
【０６１６】
【表６−２】
2020515589.tif 000176
【０６１７】
【表６−３】
2020515589.tif 000177
【０６１８】
実施例４３：ヒトＮＡＳＨにおけるＡＳＫ１阻害剤の治験
【０６１９】
＜患者の選択／管理＞
患者の包含基準は次のとおりである：年齢１８−７５、６０Ｕ／Ｌより高い血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、超音波により記録された脂肪肝、硬変のない生検において一貫したＮＡＳＨ、血小板数≧７５，０００／ｍｍ３、絶対好中球数≧１５００／ｍｍ３、ヘモグロビン≧１１．０ｇ／ｄＬ、およびＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ方程式で算出されクレアチニンクリアランス≧７０ｍＬ／分。
【０６２０】
生検分析においてＮＡＳＨのために使用される組織学的基準は次のとおりである：繊維症の量にかかわらず、脂肪症（肝臓脂肪を含む肝細胞の＞５％）、肝細胞バルーニング、および小葉状の炎症。
【０６２１】
患者は、スクリーニング前に安定した体重（４％以内）を有し、かつ試験の経過全体にわたって既存の食事と身体活動レベルを維持するように求められる。
【０６２２】
患者の除外基準は次のとおりである：肝臓病（例えばウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、血色素症等）の他の原因、肝細胞癌（ＨＣＣ）、男性で３０ｇおよび女性で２０ｇを超える日々のアルコール消費、または薬剤性の／続発性のＮＡＳＨ。
【０６２３】
＜コホート設計／薬物投与＞
試験は無作為化され、二重盲検の、パラレルグループ、偽薬対照である。成功裡に選択基準を満たした患者は、肝臓損傷（例えば２型糖尿病）を悪化させ得る共存症の疾病によって階層に分けられる。階層化の後、被験体を、５つの処置パラレルグループのうちの１つに無作為に割り当てる：偽薬、あるいは本明細書に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のＡＳＫ−１阻害剤のいずれかの漸増用量４回分。阻害剤を４週間、経口で１日１回投与する。処置の完了に際し、被験体を４週間追跡する。
【０６２４】
＜薬効の測定＞
血清ＡＬＴとＡＳＴ（肝機能マーカー）を、処置と追跡期間の間に採取した毎週の血液サンプルから測定する。正常レベルを、男性では４３Ｕ／ＬのＡＬＴと３６Ｕ／ＬのＡＳＴ、および女性では３４Ｕ／ＬのＡＬＴと３４Ｕ／ＬのＡＳＴとして規定する。
【０６２５】
サイトケラチン−１８フラグメント（カスパーゼ−３開裂とアポトーシス活性に起因、肝損傷マーカー）を、処置期間の２週目と４週目に採取した血液サンプルからＥＬＩＳＡを使用して測定する。
【０６２６】
ＡＳＫ−１阻害剤の濃度を、薬剤濃度を評価するために有効な生物分析アッセイを使用して血漿中で判定する。薬物動態のパラメータ（例えば（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）、半減期（Ｔ１／２）、および投与間隔にわたる血漿濃度対時間曲線の血漿濃度下面積（ＡＵＣｔａｕ））の定常状態分析を、２週目と４週目の間に行う。
【０６２７】
＜安全解析＞
安全性モニタリングは、臨床検査、理学的検査、バイタルサイン測定、１２リード心電図、および有害事象（ＡＥ）の文書化を含む。
【０６２８】
＜効果エンドポイント＞
４週目のＡＬＴレベル、ＡＳＴレベル、およびＣＫ−１８フラグメントレベルにおけるベースラインからの絶対的なパーセント変化を、ベースライン値を調整しつつ共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルによって評価する。
【０６２９】
各被験体に関する血漿濃度−時間を、薬物動態のパラメータを計算するために標準的なノンコンパートメント法を使用して分析する。ＡＳＫ−１阻害剤に対する暴露／応答の関係を、ＣＫ−１８フラグメント、ＡＳＴ、またはＡＬＴのレベルにおける時間荷重絶対変化へとＣｍａｘまたはＡＵＣｔａｕをあてはめることによって判定する。
【０６３０】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、例示目的のためだけのものであり、当業者に提案される様々な修正または変更が、本出願の精神と範囲、および添付の特許請求の範囲に包含される。
【図１】
2020515589.tif 000220
【国際調査報告】
2020515589.tif 000221
2020515589.tif 000222
2020515589.tif 000223