(57)【要約】化合物、化合物を含む医薬組成物、化合物を調製する方法、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療する際に化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供され、ここで、化合物は、式（Ｉ）に従う１１，１３−修飾サキシトキシン：2020515610.tif 000256であり、式中、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＸ２は、本明細書において記述されている通りである。哺乳動物における疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。一部のまたは任意の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
2020515610.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２０１】
2020515610.tif 000211
［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物であって、
但し、前記化合物は、群Ａ：
【化２０２】
2020515610.tif 000212
【化２０３】
2020515610.tif 000213
【化２０４】
2020515610.tif 000214
【化２０５】
2020515610.tif 000215
【化２０６】
2020515610.tif 000216
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２０７】
2020515610.tif 000217
に従うものである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化２０８】
2020515610.tif 000218
に従うものである、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項４】
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
【化２０９】
2020515610.tif 000219
が、
【化２１０】
2020515610.tif 000220
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒ８）−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、非置換フェニルである、請求項１から３、６および７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、水素である、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、メチルである、請求項１から３、６および１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルである、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ４およびＲ４ａが、水素である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
同じ炭素と結合したＲ４およびＲ４ａの一方の対におけるＲ４およびＲ４ａが、メチルであり、他方の対におけるＲ４およびＲ４ａの両方が、水素である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリールである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７ａ中の前記アリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、
【化２１１】
2020515610.tif 000221
またはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７ａ中の前記アリールが、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１〜３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジ−ハロにより必要に応じて置換されている、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７ａが、非置換６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、非置換
【化２１２】
2020515610.tif 000222
、非置換
【化２１３】
2020515610.tif 000223
、非置換
【化２１４】
2020515610.tif 000224
または非置換
【化２１５】
2020515610.tif 000225
である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７ａ中の前記複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、
【化２１６】
2020515610.tif 000226
または２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、請求項１から１８および２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７ａ中の前記複素環が、酸素である１個のヘテロ原子を含み、前記複素環が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、請求項１から１８および２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７ａ中の前記複素環が、酸素である１個のヘテロ原子を含み、前記複素環が、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１〜３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジハロにより必要に応じて置換されている、請求項１から１８、２３および２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７ａが、非置換
【化２１７】
2020515610.tif 000227
、非置換
【化２１８】
2020515610.tif 000228
、非置換
【化２１９】
2020515610.tif 000229
、非置換
【化２２０】
2020515610.tif 000230
または非置換２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニルである、請求項１から１８および２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７ａが、
【化２２１】
2020515610.tif 000231
［式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−Ｃ（Ｒ７ｂ５）（Ｒ７ｂ５）−であり、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４およびＲ７ｂ５は、独立して、水素、ハロまたはＣ１〜３−アルキルである］である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ａ）一方のＲ７ｂ１がメチルまたはエチルであり、他方のＲ７ｂ１が水素であるか、またはｂ）２個のＲ７ｂ１の両方が水素であるか、またはｃ）２個のＲ７ｂ１の両方がメチルであり；各Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４およびＲ７ｂ５が、水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ３が、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ３が、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７ａが、
【化２２２】
2020515610.tif 000232
である、請求項１から１８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７ａが、
【化２２３】
2020515610.tif 000233
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ａ）一方のＲ７ｂがメチルもしくはエチルであり、他方のＲ７ｂが水素であるか、ｂ）２個のＲ７ｂの両方が水素であるか、またはｃ）２個のＲ７ｂの両方がメチルである、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
【化２２４】
2020515610.tif 000234
【化２２５】
2020515610.tif 000235
【化２２６】
2020515610.tif 000236
【化２２７】
2020515610.tif 000237
【化２２８】
2020515610.tif 000238
【化２２９】
2020515610.tif 000239
【化２３０】
2020515610.tif 000240
【化２３１】
2020515610.tif 000241
【化２３２】
2020515610.tif 000242
【化２３３】
2020515610.tif 000243
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項３６】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、経口または注射用製剤である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
哺乳動物における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法であって、治療または予防有効量の、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物または請求項３６もしくは３７に記載の組成物の投与を含む、方法。
【請求項３９】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記状態が、疼痛であるか、または前記状態が、疼痛に関連する、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記状態が、疼痛である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記状態が、疼痛に関連する、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記状態が、肢端紅痛症、糖尿病性末梢神経障害、発作性激痛障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、がん疼痛、群発性頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、線維筋痛症、手術後疼痛、亜急性または慢性疼痛、ドライアイ症候群に関連する疼痛および／または不快感、（急性）角膜損傷または剥離に関連する疼痛、急性眼痛、慢性眼痛、角膜感染症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、ＡＬＳに関連する疼痛ならびに手術に関連する疼痛から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記状態が、緑内障、虚血、掻痒および咳から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記状態が、疼痛、掻痒および咳から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４６】
式Ｘｅの化合物：
【化２３４】
2020515610.tif 000244
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化２３５】
2020515610.tif 000245
【化２３６】
2020515610.tif 000246
【化２３７】
2020515610.tif 000247
【化２３８】
2020515610.tif 000248
【化２３９】
2020515610.tif 000249
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって
ａ）式Ｘｅの化合物
【化２４０】
2020515610.tif 000250
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化２４１】
2020515610.tif 000251
【化２４２】
2020515610.tif 000252
【化２４３】
2020515610.tif 000253
【化２４４】
2020515610.tif 000254
【化２４５】
2020515610.tif 000255
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩を脱保護して式Ｉの化合物を生じるステップ、および
ｂ）必要に応じて、式Ｉの化合物を単離するステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利の陳述
本発明は、国立衛生研究所から授与された契約ＮＳ０８１８８７の下、政府の支援を受けて為されたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
分野
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態、例えば疼痛および疼痛に関連する状態を治療する際に化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、１１，１３−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。一部のまたは任意の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【背景技術】
【０００３】
背景
電位開口型ナトリウムチャネルは、ニューロンおよび興奮性組織中に存在する大きな内在性膜タンパク質複合体であり、ここで、膜興奮性および筋収縮等のプロセスに寄与する（Ｏｇａｔａら、Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００２年）８８巻（４号）３６５〜７７頁）。これは、疼痛の治療のための一次標的として同定されてきた。ＮａＶチャネルの９つの区別可能な哺乳動物のアイソフォーム（ＮａＶアイソフォーム１．１〜１．９）をコードする遺伝子が配列決定されている。異なるＮａＶアイソフォームのゲート特性、細胞分布および発現レベルにおける変動は、神経細胞伝導の生理機能に影響を与える。膨大なエビデンスは、個々のＮａＶアイソフォームＮａＶ１．３、１．７および１．８が疼痛シグナル伝達および侵害受容に偏って関与していること、ならびにＮａＶのアイソフォーム特異的阻害剤が、非特異的ＮａＶアンタゴニストまたはオピオイド薬の望ましくない効果を伴うことなく疼痛緩和を提供し得ることを示唆している（Ｍｏｍｉｎら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  １８巻（４号）：３８３〜８頁、２００８年；Ｒｕｓｈら、Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５７９巻（１部）：１〜１４頁、２００７年）。
ＮａＶ１．７における機能欠損変異をもたらすヒト遺伝性障害は、疼痛に対する先天的無感覚症と相関するとされてきた（Ｃｏｘら、Ｎａｔｕｒｅ．（２００６年）４４４巻（７１２１号）８９４〜８９８頁）。したがって、他のＮａＶチャネルよりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する薬物の設計が望ましい。そのような薬物設計は、哺乳動物のＮａＶアイソフォームの高い構造的相同性（７５〜９６％）を考慮すると、難易度が高いものである。特に他のＮａＶアイソフォームよりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する、疼痛および電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療する化合物が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｏｇａｔａら、Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００２年）８８巻（４号）３６５〜７７頁
【非特許文献２】Ｍｏｍｉｎら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  １８巻（４号）：３８３〜８頁、２００８年
【非特許文献３】Ｒｕｓｈら、Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５７９巻（１部）：１〜１４頁、２００７年
【非特許文献４】Ｃｏｘら、Ｎａｔｕｒｅ．（２００６年）４４４巻（７１２１号）８９４〜８９８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のために、一部のまたは任意の実施形態では、疼痛の治療において、化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、１１，１３−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。一部のまたは任意の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０００６】
一つの局面では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020515610.tif 000003
［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル；ハロ−Ｃ１〜６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物であって、
但し、前記化合物は、群Ａ：
【化２】
2020515610.tif 000004
【化３】
2020515610.tif 000005
【化４】
2020515610.tif 000006
【化５】
2020515610.tif 000007
【化６】
2020515610.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【０００７】
別の態様では、式（Ｉ−Ｐ）の化合物：
【化７】
2020515610.tif 000009
［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物であって、
但し、前記化合物は、群Ａ：
【化８】
2020515610.tif 000010
【化９】
2020515610.tif 000011
【化１０】
2020515610.tif 000012
【化１１】
2020515610.tif 000013
【化１２】
2020515610.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【０００８】
別の態様では、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および（Ｉ−Ｐ）ならびに化合物１〜９５の実施形態の一部または任意の本明細書において提供される化合物を含む、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療する際に使用するために好適な、医薬組成物、単一の単位剤形、およびキットが、本明細書において提供される。
【０００９】
ある態様では、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療方法であって、それを必要とする個体に、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および（Ｉ−Ｐ）ならびに化合物１〜９５の実施形態の一部または任意の本明細書に記述されている１１，１３−修飾サキシトキシンを投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１０】
別の態様では、式Ｘｅの化合物
【化１３】
2020515610.tif 000015
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル；ハロ−Ｃ１〜６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化１４】
2020515610.tif 000016
【化１５】
2020515610.tif 000017
【化１６】
2020515610.tif 000018
【化１７】
2020515610.tif 000019
【化１８】
2020515610.tif 000020
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩が本明細書に提供される。
【００１１】
別の態様では、式Ｘｅ−Ｐの化合物
【化１９】
2020515610.tif 000021
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり
ＰＧ２は、窒素保護基であり
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化２０】
2020515610.tif 000022
【化２１】
2020515610.tif 000023
【化２２】
2020515610.tif 000024
【化２３】
2020515610.tif 000025
【化２４】
2020515610.tif 000026
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩が本明細書に提供される。
【００１２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって
ａ）式Ｘｅの化合物
【化２５】
2020515610.tif 000027
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり
ＰＧ２は、窒素保護基であり
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、本明細書に記載の群Ｂまたはその塩から選択されない、化合物またはその塩を脱保護して式Ｉの化合物を生じるステップ、および
ｂ）必要に応じて、式Ｉの化合物を単離するステップ
を含む方法が提供される。
【００１３】
別の態様では、式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）の化合物を調製する方法であって
ａ）式Ｘｅの化合物
【化２６】
2020515610.tif 000028
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり
ＰＧ２は、窒素保護基であり
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、本明細書に記載の群Ｂまたはその塩から選択されない、化合物またはその塩を脱保護して式Ｉの化合物を生じるステップ、および
ｂ）必要に応じて、式Ｉの化合物を単離するステップ
を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
例示的な実施形態の説明
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療において化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、１１，１３−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
定義
【００１５】
本明細書において提供される化合物に言及する場合、下記の用語は、別段の指示がない限り、下記の意味を有する。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、この節のものを優先する。別段の定めがない限り、ある用語が置換されていると定義されている場合、置換基のリスト中の基それ自体は非置換である。例えば、置換アルキル基は、例えば、シクロアルキル基により置換することができ、このシクロアルキル基は、別段の定めがない限り、それ以上置換されない。
【００１６】
本明細書における「約」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象にする変動を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、用語「約」および「およそ」は、組成物または剤形の原料の温度、用量、量または重量パーセントとの関連で使用される場合、定められた用量、量または重量パーセントから取得されるものと同等の薬理学的効果を提供すると当業者によって認識される用量、量または重量パーセントを意味する。具体的には、用語「約」および「およそ」は、この文脈で使用される場合、定められた用量、量または重量パーセントの、１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内または０．５％以内の用量、量または重量パーセントを企図している。
【００１７】
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、本明細書において使用される場合、文脈上明らかに別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。
【００１８】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキル基は、第１級、第２級または第３級炭化水素である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を含む、すなわち、Ｃ１からＣ１０アルキルである。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。一部のまたは任意の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルからなる群から選択される。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を指す。アルコキシ基は、一部のまたは任意の実施形態では、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ等を含む。
【００２０】
用語「アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＳＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルチオは、Ｃ１〜６アルキルチオである。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルチオは、メチルチオである。
【００２１】
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルスルフィニルは、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルである。
【００２２】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルスルホニルは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。
【００２３】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２４】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、本明細書において定義されている通りのＣ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルアミノは、Ｃ１〜６アルキルアミノである。
【００２５】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、独立して、本明細書において定義されている通りのＣ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ジアルキルアミノは、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノである。
【００２６】
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、アリール環系が単環式、二環式または三環式である少なくとも１つの芳香族環を含む、一価Ｃ６〜Ｃ１５炭素環式環系を指す。アリールは、その環のいずれか、すなわち任意の芳香族または非芳香族環を介して、主構造と結合していてよい。一部のまたは任意の実施形態では、アリール基は、架橋（化学的に実現可能である場合）もしくは非架橋、スピロ環式（化学的に実現可能である場合）もしくは非スピロ環式、および／または縮合もしくは非縮合多環式基であってよい。一部のまたは任意の実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル、フルオレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、
【化２７】
2020515610.tif 000029
【化２８】
2020515610.tif 000030
またはテトラヒドロナフチルである。アリールが置換されている場合、任意の環上で、すなわち、アリールが含む任意の芳香族または非芳香族環上で置換され得る。一部のまたは任意の実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、一部のまたは任意の実施形態では、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびフェニルから独立して選択される基を含む、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により必要に応じて置換されている。
【００２７】
用語「ビフェニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、第２のフェニル基により置換されているフェニル基を指す。ビフェニルが「必要に応じて置換されている」場合、任意選択の置換基（単数または複数）は、いずれのフェニル環で置換されてもよい。
【００２８】
用語「アリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのアリールである。
【００２９】
用語「アラルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、本明細書において定義されている通りの１または２個のアリール基により置換されているアルキル基を指し、ここで、このアルキル基が分子の残部との結合点である。一部の実施形態では、アラルキルは、フェニルメチル、フェニルエタ−１−イル、フェニルエタ−２−イル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３，３−ジフェニルプロピルまたは３−フェニルプロピルであり；そのそれぞれは、環上で、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により必要に応じて置換されている。
【００３０】
用語「カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、本明細書において使用される場合、１または２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基により置換されている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜６アルキル基を指す。一部の実施形態では、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキルは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一部の実施形態では、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキルは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００３１】
用語「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、一価の飽和単環式炭化水素を指す。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子、すなわち、Ｃ３からＣ６シクロアルキルを含む。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキルは、３、４または５個の（Ｃ３〜５）；３または４個の（Ｃ３〜４）；３個の（Ｃ３）；４個の（Ｃ４）；または５個の（Ｃ５）炭素原子を有する。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロブチルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロペンチルである。
【００３２】
用語「シクロアルキレン」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、二価の飽和単環式炭化水素を指す。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキレン基は、３から６個の炭素原子、すなわち、Ｃ３からＣ６シクロアルキレンを含む。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキレンは、３、４または５個の（Ｃ３〜５）；３または４個の（Ｃ３〜４）；３個の（Ｃ３）；４個の（Ｃ４）；または５個の（Ｃ５）炭素原子を有する。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキレン基は、シクロプロパ−ジイル、シクロブタ−ジイル、シクロペンタ−ジイルまたはシクロヘキサ−ジイルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキレン基は、シクロプロパ−ジイル、シクロブタ−ジイルまたはシクロペンタ−ジイルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキレン基は、シクロプロパ−ジイルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキレン基は、シクロブタ−ジイルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキレン基は、シクロペンタ−ジイルである。
【００３３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、１、２、３、４または５個のハロ基により置換されているアルキル基を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ハロアルキルは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである。一部のまたは任意の実施形態では、ハロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３４】
用語「ハロアルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−ＳＲ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ハロアルキルチオは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオである。
【００３５】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ハロアルコキシは、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシである。
【００３６】
用語「ハロアルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ハロアルキルスルフィニルは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニルである。
【００３７】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ハロアルキルスルホニルは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。
【００３８】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、同義であり、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３９】
用語「複素環」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、少なくとも１個の非芳香族環を含有し、ここで、非芳香族単環式環原子の１個または複数（一部のまたは任意の実施形態では、１、２、３または４個）は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、多環式環系中の環原子のいずれかの１個または複数（一部のまたは任意の実施形態では、１、２、３または４個）は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である、一価単環式非芳香族環系および／または多環式環系を指す。用語「複素環」は、完全に芳香族の環を含まない、すなわち、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン等を含まない。一部のまたは任意の実施形態では、複素環式環は、窒素および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む。一部のまたは任意の実施形態では、複素環式環は、酸素である１または２個のヘテロ原子を含む。一部のまたは任意の実施形態では、複素環式環は、窒素である１または２個のヘテロ原子を含む（ここで、窒素は、本明細書において記述されている任意の態様または実施形態で記述されている通りに置換されている）。ある特定の実施形態では、複素環は、多環式であり、非芳香族環中に１個のヘテロ原子を含むか、または芳香族環中に１個のヘテロ原子を含むか、または芳香族環中に２個のヘテロ原子を含むか、または一方が芳香族環中にあり他方が非芳香族環中にある２個のヘテロ原子を含む。一部のまたは任意の実施形態では、複素環式基は、３から２０個、３から１５個、３から１０個、３から８個、４から７個、または５から６個までの環原子を有する。一部のまたは任意の実施形態では、複素環は、単環式、二環式、三環式または四環式環系である。一部のまたは任意の実施形態では、複素環式基は、架橋もしくは非架橋、スピロ環式もしくは非スピロ環式、および／または縮合もしくは非縮合二環式であってよい。窒素および硫黄原子の１つまたは複数は、必要に応じて酸化されていてよく、窒素原子の１つまたは複数は、必要に応じて四級化されていてよく、炭素原子の１つまたは複数は、
【化２９】
2020515610.tif 000031
により必要に応じて置き換えられていてよい。一部の環は、部分的にもしくは完全に飽和、または芳香族であってよく、但し、複素環は、完全に芳香族ではない。単環式および多環式複素環式環は、安定化合物をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造と結合していてよい。多環式複素環は、環がヘテロ原子を含有するか否かにかかわらず、任意の芳香族または非芳香族環を含むその環のいずれを介して主構造と結合していてもよい。一部のまたは任意の実施形態では、複素環は、１）本明細書において記述されている通りの少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）一価単環式基、あるいは２）少なくとも１個の環が本明細書において記述されている通りの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）一価の二環式または三環式基である、「ヘテロシクロアルキル」である。複素環およびヘテロシクロアルキルが置換されている場合、任意の環上で、すなわち、複素環およびヘテロシクロアルキルが含む任意の芳香族または非芳香族環上で置換され得る。一部のまたは任意の実施形態では、そのような複素環は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、
【化３０】
2020515610.tif 000032
ベンゾテトラヒドロチエニル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、１−オキソ−イソインドリニル、１，３−ジオキソ−イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、３−オキソ−イソオキサゾリジニル、モルホリニル、３，５−ジオキソ−モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、１−オキソ−オクタヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、２，６−ジオキソ−ピペラジニル、ピペリジニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チオモルホリニル、３，５−ジオキソ−チオモルホリニル、チアゾリジニル、２，４−ジオキソ−チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、および１，３，５−トリチアニルを含むがこれらに限定されない。一部のまたは任意の実施形態では、複素環は、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、一部のまたは任意の実施形態では、ハロ、アルキルおよびフェニルから独立して選択される基を含む、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により必要に応じて置換されている。
【００４０】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、本明細書において使用される場合、１または２個のヒドロキシ基により置換されている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を指す。一部の実施形態では、「ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【００４１】
用語「保護基」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、そのさらなる反応を防止するため、または他の目的のために、酸素、窒素またはリン原子に付加される基を指す。多種多様な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に公知である。（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版、２００６年において記述されているものを参照。）一部のまたは任意の実施形態では、窒素保護基（例えば、ＰＧ１およびＰＧ２について）は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３（Ｔｒｏｃ）、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル（Ｔｃｅｓ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル（Ｍｂｓ）またはｐ−トルエンスルホニル（トシル）である。一部のまたは任意の実施形態では、酸素保護基（例えば、Ｘ１について）は、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバリル、ベンゾイル、ジメトキシトリチル、トリチル、メトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルチオメチルである。
【００４２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、その生物学的特性を保持し、毒性ではないまたは別様に薬学的使用に望ましい、本明細書において提供される化合物の任意の塩を指す。そのような塩は、当該技術分野において周知である様々な有機および無機対イオンに由来するものであってよい。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸および類似の酸等の有機または無機酸と形成される酸付加塩；ならびに（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛および水酸化バリウム、アンモニアによって置き換えられているか、あるいは（ｂ）有機塩基、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等の脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン等と配位しているかのいずれかの場合に形成される塩基付加塩を含むがこれらに限定されない。
【００４３】
薬学的に許容される塩は、一部のまたは任意の実施形態では、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等をさらに含む。化合物が塩基性官能基を含有する場合、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、ショウノウ、ショウノウスルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボキシレート、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩等の、非毒性の有機または無機酸の塩。
【００４４】
組成物に関して、立体異性体「を実質的に含まない」または「の実質的に非存在下で」という用語は、組成物中に少なくとも８５または９０重量％、一部のまたは任意の実施形態では、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％の化合物の指定された立体異性体を含む組成物を指す。一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される方法および化合物において、化合物は、立体異性体を実質的に含まない。
【００４５】
同様に、組成物に関して、「単離された」という用語は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％から１００重量％の定められた化合物を含み、残りが他の化学種または立体異性体を含む、組成物を指す。
【００４６】
用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、非共有結合分子間力によって結合した化学量論または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書において提供される化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００４７】
用語「同位体組成」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然の同位体組成」は、所与の原子についての天然に存在する同位体組成または存在度を指す。それらの天然の同位体組成を含有する原子は、本明細書において、「非富化」原子とも称され得る。別段の指定がない限り、本明細書において記載されている化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。例えば、別段の記載がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、水素をその天然の同位体組成で有すると理解される。
【００４８】
用語「同位体富化」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、分子中での所与の原子の天然の同位体存在度の代わりに、その原子における具体的な同位体の量の組み込みのパーセンテージを指す。一部のまたは任意の実施形態では、所与の位置における１％の重水素富化は、所与の試料中の分子の１％が、定められた位置において重水素を含有することを意味する。重水素の天然に存在する分布は約０．０１５６％であるため、非富化出発材料を使用して合成された化合物中の任意の位置における重水素富化は、約０．０１５６％である。本明細書において提供される化合物の同位体富化は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知である従来の分析方法を使用して、決定することができる。
【００４９】
用語「同位体富化された」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体富化された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物を指してもよい。
【００５０】
本明細書において使用される場合、用語「局部麻酔薬」は、局部のしびれまたは疼痛緩和を提供する薬物を意味する。一部のまたは任意の実施形態では、局部麻酔薬は、アミノアシルアニリド化合物（一部のまたは任意の実施形態では、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカインおよびメピバカイン）および環系またはアミン窒素上に種々の置換基を有する関連局部麻酔薬化合物；アミノアルキルベンゾエート化合物（一部のまたは任意の実施形態では、プロカイン、クロロプロカイン、プロキシカイン、ヘキシルカイン、テトラカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカインおよびプロパラカイン）および関連局部麻酔薬化合物；コカイン；アミノカーボネート化合物（一部のまたは任意の実施形態では、ジペロドン）；Ｎ−フェニルアミジン化合物（一部のまたは任意の実施形態では、フェナカイン）；Ｎ−アミノアルキルアミド化合物（一部のまたは任意の実施形態では、ジブカイン）；アミノケトン化合物（一部のまたは任意の実施形態では、ファリカインおよびジクロニン）；ならびにアミノエーテル化合物（一部のまたは任意の実施形態では、プラモキシンおよびジメチソキン（ｄｉｍｅｔｈｉｓｏｑｕｉｅｎ））を含む。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」基は、水素原子が存在する１つまたは複数の位置において重水素を必要に応じて含み、ここで、原子（１つまたは複数）の重水素組成は、天然の同位体組成以外である。
【００５２】
また、本明細書において使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」基は、天然の同位体組成以外の量の炭素−１３を必要に応じて含む。
【００５３】
本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、用語「ＩＣ５０」は、そのような応答を測定するアッセイにおける最大応答の５０％阻害を実現する、特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
【００５４】
本明細書において使用される場合、用語「対象」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「対象（１および複数）」は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）および霊長類（例えば、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｏｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）等のサル、チンパンジーおよびヒト）、ならびに、一部のまたは任意の実施形態では、ヒトを含む、哺乳動物等の動物を指す。一部のまたは任意の実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ等）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）である。一部のまたは任意の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「治療剤（１つまたは複数）」は、ある障害またはその１つもしくは複数の症状の治療または防止において使用され得る任意の作用物質を指す。一部のまたは任意の実施形態では、用語「治療剤」は、本明細書において提供される化合物を含む。一部のまたは任意の実施形態では、治療剤は、ある障害またはその１つもしくは複数の症状の治療または防止に、有用であることが公知であるか、または使用されてきたもしくは現在使用されている、作用物質である。
【００５６】
「治療有効量」は、ある状態を治療するために対象に投与された場合、その状態にそのような治療を達成するのに十分な、化合物または組成物の量を指す。「治療有効量」は、とりわけ、化合物、状態およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重等に応じて変動し得る。
【００５７】
任意の状態または障害を「治療すること」またはその「治療」は、一部のまたは任意の実施形態では、予防的にを含む、対象において存在する状態または障害を改善することを指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象が認識しにくい場合がある少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）もしくは生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれかまたはその両方で、状態または障害を変調することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、状態または障害の発症を遅延させることを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、状態（例えば、疼痛）または状態（例えば、坐骨神経痛）の１つもしくは複数の症状（例えば、疼痛）のいずれかの低減または排除、あるいは状態（例えば、疼痛）の進行または状態（例えば、坐骨神経痛）の１つもしくは複数の症状（例えば、疼痛）の進行を遅滞させること、あるいは状態（例えば、疼痛）の重症度または状態（例えば、坐骨神経痛）の１つもしくは複数の症状（例えば、疼痛）の重症度を低減させることを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、本明細書において記述されている化合物を予防的に投与することを含む。
【００５８】
本明細書において使用される場合、用語「予防剤（１つおよび複数）」は、状態またはその１つもしくは複数の症状の防止において使用され得る、かつ／または状態の発症、発病、進行および／もしくは重症度を防止するもしくは妨げる、任意の作用物質を指す。一部のまたは任意の実施形態では、用語「予防剤」は、本明細書において提供される化合物を含む。一部のまたは任意の実施形態では、用語「予防剤」は、本明細書において提供される化合物を指さない。
【００５９】
本明細書において使用される場合、語句「予防有効量」は、状態に関連する１つまたは複数の症状の発病、再発または発症の防止または低減をもたらすために、あるいは別の療法（例えば、別の予防剤）の予防効果（１つまたは複数）を強化するまたは向上させるために十分な、療法（例えば、予防剤）の量を指す。
化合物
【００６０】
電位開口型イオンチャネル（例えば、電位開口型ナトリウムチャネル）の活性を変調することができる化合物が、本明細書において提供される。１１，１３−修飾サキシトキシンを本明細書において記述されている通りに形成し、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に使用することができる。一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、疼痛であるか、または疼痛に関連する状態である。一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、疼痛に関連する状態である。一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、疼痛、掻痒、咳、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害および強迫性障害である。一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、疼痛（一部の実施形態では、亜急性または慢性疼痛）である。一部の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する疼痛は、ドライアイ症候群に関連する疼痛および／または不快感、（急性）角膜損傷または剥離に関連する疼痛、急性眼痛、慢性眼痛、角膜感染症に関連する疼痛、ならびに手術（一部の実施形態では、眼科手術）に関連する疼痛を含む。サキシトキシンは、本明細書において使用される選択された原子番号と一緒に以下で提供する化学構造を有する：
【化３１】
2020515610.tif 000033
【００６１】
本明細書において記述されている実施形態は、記載されている化合物および薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または混合物を含む。
【００６２】
本明細書において提供されるある特定の多環式構造は、１個または複数の浮遊置換基とともに描かれている。別段の定めがないかまたは文脈からそうではないことが明らかな場合を除き、置換基（単数または複数）は、化学的に実現可能であり原子価規則が許す多環式環の任意の原子上に存在してよい。例えば、構造：
【化３２】
2020515610.tif 000034
において、Ｒ７ｂ置換基は、二環式環のベンゾ部分または二環式環のジヒドロフラニル部分上であり得る。
【００６３】
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５５０５０における具体的な化合物は、本明細書において記述されている式または実施形態のいずれからも除外される。
【００６４】
群Ａにおける化合物−または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物−は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物の範囲ならびに本明細書において記述されている実施形態のいずれからも除外される。
【００６５】
群Ｂにおける化合物−またはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物−は、式ＸｅおよびＸｅ−Ｐの化合物の範囲ならびに本明細書において記述されている実施形態のいずれからも除外される。
【００６６】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環であり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル；ハロ−Ｃ１〜６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供され、
但し、前記化合物は、群Ａ、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない。
【００６７】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）の化合物［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環であり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供され、
但し、前記化合物は、群Ａ、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない。
【００６８】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ７ａは、１、２もしくは３個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２もしくは３個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２もしくは３個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたは非置換フェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【００６９】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ７ａは、１、２もしくは３個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；または１、２もしくは３個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環であり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、フェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【００７０】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化３３】
2020515610.tif 000035
［式中、Ｒ４，  Ｒ４ａ，  Ｒ７，  Ｒ７ａ，  ａｎｄ  Ｘ２は、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］
に従うものである。
【００７１】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ），  （Ｉ−Ｐ），  ｏｒ  （Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化３４】
2020515610.tif 000036
［式中、Ｒ４，  Ｒ４ａ，  Ｒ７，  Ｒ７ａ，  ａｎｄ  Ｘ２は、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］
に従うものである。
【００７２】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、ｅａｃｈ  Ｒ４  ａｎｄ  Ｒ４ａは水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ），  （Ｉ−Ｐ），  （Ｉａ），  （Ｉｂ），  （Ｉｃ），  ｏｒ  （Ｉｄ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、ｅａｃｈ  Ｒ４  ａｎｄ  Ｒ４ａはＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ），  （Ｉ−Ｐ），  （Ｉａ），  （Ｉｂ），  （Ｉｃ），  ｏｒ  （Ｉｄ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、ｅａｃｈ  Ｒ４  ａｎｄ  Ｒ４ａはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ），  （Ｉ−Ｐ），  （Ｉａ），  （Ｉｂ），  （Ｉｃ），  ｏｒ  （Ｉｄ）に従う。
【００７３】
一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、ここで、Ｘ２におけるＲ４およびＲ４ａは、両方とも水素であるか、または両方ともＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、ここで、Ｘ２におけるＲ４およびＲ４ａは、両方とも水素であるか、または両方ともメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、ここで、Ｘ２におけるＲ４およびＲ４ａは、両方とも水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、ここで、同じ炭素に結合されている１対のＲ４およびＲ４ａにおけるＲ４およびＲ４ａの両方がＣ１−６アルキルであり、同じ炭素に結合されている１対のＲ４およびＲ４ａにおけるＲ４およびＲ４ａは水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、ここで、同じ炭素に結合されている１対のＲ４およびＲ４ａにおけるＲ４およびＲ４ａの両方がメチルであり、同じ炭素に結合されている１対のＲ４およびＲ４ａにおけるＲ４およびＲ４ａが水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。
【００７４】
一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、両方のＲ４であり、
【化３５】
2020515610.tif 000037
における両方のＲ４ａが水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、
【化３６】
2020515610.tif 000038
における両方のＲ４および両方のＲ４ａがＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、
【化３７】
2020515610.tif 000039
における両方のＲ４および両方のＲ４ａがメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、
【化３８】
2020515610.tif 000040
は、
【化３９】
2020515610.tif 000041
であり、Ｒ４およびＲ４ａが両方ともＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、
【化４０】
2020515610.tif 000042
は、
【化４１】
2020515610.tif 000043
であり、Ｒ４およびＲ４ａが両方ともメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。
【００７５】
一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８が水素；Ｃ１−６アルキル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２、または３個の基で必要に応じて置換されているフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８がメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２、または３個の基で必要に応じて置換されているフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が非置換フェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２がであり−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素、メチル、または非置換フェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル（一部の実施形態では、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ハロ−Ｃ１−６アルキル（一部の実施形態では、−ＣＨ２ＣＦ３）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル（一部の実施形態では、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（一部の実施形態では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；一部の実施形態では、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は、ハロ−Ｃ１−６アルキル（一部の実施形態では、−ＣＨ２ＣＦ３）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル（一部の実施形態では、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（一部の実施形態では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；一部の実施形態では、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル（一部の実施形態では、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は、ハロ−Ｃ１−６アルキル（一部の実施形態では、−ＣＨ２ＣＦ３）であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（一部の実施形態では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；一部の実施形態では、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。
【００７６】
一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、
【化４２】
2020515610.tif 000044
におけるＲ４およびＲ４ａが両方とも水素であるか、または両方ともＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、
【化４３】
2020515610.tif 000045
におけるＲ４およびＲ４ａが両方とも水素であるか、または両方ともメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、
【化４４】
2020515610.tif 000046
におけるＲ４およびＲ４ａが両方とも水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、
【化４５】
2020515610.tif 000047
におけるＲ４およびＲ４ａが両方ともＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、
【化４６】
2020515610.tif 000048
におけるＲ４およびＲ４ａが両方ともメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）に従う。
【００７７】
一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７が水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７がＣ１−６アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７がメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７は、水素またはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う。
【００７８】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが
【化４７】
2020515610.tif 000049
であり、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−、または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−Ｃ（Ｒ７ｂ５）（Ｒ７ｂ５）−であり；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであるか；あるいは２個のＲ７ｂ１、２個のＲ７ｂ２、２個のＲ７ｂ３、２個のＲ７ｂ４、または２個のＲ７ｂ５は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し、残りのＲ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は、独立して水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが
【化４８】
2020515610.tif 000050
であり、ここで、Ｘ３は−Ｏ−であり；各Ｒ７ｂ１およびＲ７ｂ２は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであるか；あるいは２個のＲ７ｂ１または２個のＲ７ｂ２は、２個のＲ７ｂ１または２個のＲ７ｂ２が結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し、Ｒ７ｂ１およびＲ７ｂ２の残りは水素であリ；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが
【化４９】
2020515610.tif 000051
であり、Ｘ３が−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−であり；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、およびＲ７ｂ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであるか；あるいは２個のＲ７ｂ１、２個のＲ７ｂ２、または２個のＲ７ｂ３、は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し、残りのＲ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、およびＲ７ｂ３は独立して水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが
【化５０】
2020515610.tif 000052
であり、Ｘ３が−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−であり；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、およびＲ７ｂ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであるか；あるいは２個のＲ７ｂ１、２個のＲ７ｂ２、または２個のＲ７ｂ３、は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し、残りのＲ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、およびＲ７ｂ３は独立して水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが
【化５１】
2020515610.tif 000053
であり、ここで、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−であり；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、およびＲ７ｂ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであるか；あるいは２個のＲ７ｂ１、２個のＲ７ｂ２、または２個のＲ７ｂ３は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し、Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、およびＲ７ｂ３の残りは水素であリ；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが
【化５２】
2020515610.tif 000054
であり、Ｘ３が−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−であり、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、およびＲ７ｂ４が独立して水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルである；２個のＲ７ｂ１、２個のＲ７ｂ２、２個のＲ７ｂ３、または２個のＲ７ｂ４は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し、Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、およびＲ７ｂ４の残りは水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが
【化５３】
2020515610.tif 000055
であり、ここで、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−Ｃ（Ｒ７ｂ５）（Ｒ７ｂ５）−であり；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−３−アルキルであるか；あるいは２個のＲ７ｂ１、２個のＲ７ｂ２、２個のＲ７ｂ３、２個のＲ７ｂ４、または２個のＲ７ｂ５は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し、Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５の残りは水素であリ；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ１基は同じであり、Ｒ７ｂ２基は同じであり、Ｒ７ｂ３基は同じであり、Ｒ７ｂ４基は同じであり、Ｒ７ｂ５基は同じであり；および式すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ１基は、同じであり、ハロ（別の実施形態ではフルオロ）およびＣ１−３−アルキル（別の実施形態ではメチル）から選択され；各Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ２基は、同じであり、ハロ（別の実施形態ではフルオロ）およびＣ１−３−アルキル（別の実施形態ではメチル）から選択され；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ３基は、同じであり、ハロ（別の実施形態ではフルオロ）およびＣ１−３−アルキル（別の実施形態ではメチル）から選択され；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ４基は、同じであり、ハロ（別の実施形態ではフルオロ）およびＣ１−３−アルキル（別の実施形態ではメチル）から選択され；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、およびＲ７ｂ５は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ５基は、同じであり、ハロ（別の実施形態ではフルオロ）およびＣ１−３−アルキル（別の実施形態ではメチル）から選択され；各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、およびＲ７ｂ４は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｃ３−５シクロアルキレン環はＣ３シクロアルキレンであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｃ３−５シクロアルキレン環はＣ４シクロアルキレンであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｃ３−５シクロアルキレン環はＣ５シクロアルキレンであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂ１は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂ１は、それらが結合した炭素と一緒になってＣ３−５シクロアルキレン環を形成し；Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５が存在する場合、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、ａ）一方のＲ７ｂ１はＣ１−３アルキル（一部の実施形態ではメチルまたはエチル）であり、他方のＲ７ｂ１は水素である、ｂ）２個のＲ７ｂ１が両方水素である、またはｃ）２個のＲ７ｂ１が両方Ｃ１−３アルキル（一部の実施形態では、メチル）である、またはｄ）２個のＲ７ｂ１は、それらが結合した炭素と一緒になってシクロプロピレン環を形成し；Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５が存在する場合、各Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４、およびＲ７ｂ５は水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００７９】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａが、
【化５４】
2020515610.tif 000056
であり、Ｘ３が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−であるか；Ｒ７ａが、
【化５５】
2020515610.tif 000057
であり、Ｘ３が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−であるか；またはＲ７ａが、
【化５６】
2020515610.tif 000058
であり、Ｘ３が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３およびＲ７ｂ４が存在する場合、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３およびＲ７ｂ４は、水素である。一部のまたは任意の実施形態では、スピロ環式環は、シクロプロパ−ジ−イルまたはシクロブタ−ジ−イルである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３およびＲ７ｂ４が存在する場合、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３およびＲ７ｂ４は、水素であり；スピロ環式環は、シクロプロパ−ジ−イルまたはシクロブタ−ジ−イルである。
【００８０】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、Ｒ７ａは、１または２個のＲ７ｂで必要に応じて置換されているビフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、Ｒ７ａは、１または２個のＣ１−６アルキルで必要に応じて置換されているビフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８１】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａが、
【化５７】
2020515610.tif 000059
であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａは、
【化５８】
2020515610.tif 000060
であり；各Ｒ７ｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシまたは−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａは、
【化５９】
2020515610.tif 000061
であり；各Ｒ７ｂは、独立して、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシまたは−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００８２】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、
【化６０】
2020515610.tif 000062
またはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）およびアミノから独立して選択される１、２、３または４個の基により必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、
【化６１】
2020515610.tif 000063
【化６２】
2020515610.tif 000064
またはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）およびアミノから独立して選択される１、２、３または４個の基により必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａアリールが、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり、そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジアルキルまたは１組のｇｅｍ−ジハロにより必要に応じて置換されている、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａ中のアリールが、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり、そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジメチルまたは１組のｇｅｍ−ジフルオロにより必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａアリールが、スピロ環式環を含み；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８３】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａは
【化６３】
2020515610.tif 000065
であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａは
【化６４】
2020515610.tif 000066
【化６５】
2020515610.tif 000067
であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａは
【化６６】
2020515610.tif 000068
であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａは
【化６７】
2020515610.tif 000069
であり；すべての他の基が、発明の概要において定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、両方のＲ７ｂが水素である、両方のＲ７ｂがＣ１−６アルキルである、または両方のＲ７ｂがハロであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、両方のＲ７ｂが水素である、両方のＲ７ｂがＣ１−３アルキルである、または両方のＲ７ｂがハロであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、両方のＲ７ｂが水素である、両方のＲ７ｂがメチルである、または両方のＲ７ｂがフルオロであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、両方のＲ７ｂが水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、両方のＲ７ｂがメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のまたは任意の実施形態では、両方のＲ７ｂがフルオロであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００８４】
一部のもしくは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｃ）：
【化６８】
2020515610.tif 000070
に従い、ここで、ｍは０、１、または２であり、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｘ２、および各Ｒ７ｂ（互いに独立して）は、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）に従う。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化６９】
2020515610.tif 000071
は
【化７０】
2020515610.tif 000072
であり；ここで、Ｒ８は、発明の概要において定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである．この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化７１】
2020515610.tif 000073
は
【化７２】
2020515610.tif 000074
であり；ここで、Ｒ８が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化７３】
2020515610.tif 000075
は
【化７４】
2020515610.tif 000076
【化７５】
2020515610.tif 000077
であり；ここで、Ｒ８が、水素、Ｃ１−４アルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化７６】
2020515610.tif 000078
は
【化７７】
2020515610.tif 000079
であり；ここで、Ｒ８はハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化７８】
2020515610.tif 000080
は
【化７９】
2020515610.tif 000081
である。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化８０】
2020515610.tif 000082
は
【化８１】
2020515610.tif 000083
であり、ここで、Ｒ８は、発明の概要において定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化８２】
2020515610.tif 000084
は
【化８３】
2020515610.tif 000085
であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化８４】
2020515610.tif 000086
は
【化８５】
2020515610.tif 000087
であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化８６】
2020515610.tif 000088
は
【化８７】
2020515610.tif 000089
であり、ここで、Ｒ８はハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化８８】
2020515610.tif 000090
は
【化８９】
2020515610.tif 000091
であり、ここで、Ｒ８はハロ−Ｃ１−４アルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化９０】
2020515610.tif 000092
は
【化９１】
2020515610.tif 000093
であり、ここで、Ｒ８はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化９２】
2020515610.tif 000094
は
【化９３】
2020515610.tif 000095
であり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ５−シクロアルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、単独でまたは他の基の部分としてのＣ１−４アルキルは、Ｃ１−３アルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、単独でまたは他の基の部分としてのＣ１−４アルキルは、Ｃ１−２アルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、単独でまたは他の基の部分としてのＣ１−４アルキルは、Ｃ１アルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−３−アルキル、または非置換フェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、各Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、各Ｒ４およびＲ４ａは水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂは同じであり、同じ炭素原子上で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはそれぞれ水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂは両方ともＣ１−３−アルキル（一部の実施形態では、メチル）であり、同じ炭素原子上で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂは両方ともハロ（一部の実施形態では、フルオロ）であり、同じ炭素原子上で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはベンゾ環上に位置する、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはシクロペンテニルまたはシクロヘキキセニル環上に位置する、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはシクロペンテニルまたはシクロヘキキセニル環の同じ炭素上に位置する、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、ｎは１であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、ｍは０であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、ｍは１であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、ｍは２であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｃ）に従う。
【００８５】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａ中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、
【化９４】
2020515610.tif 000096
、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａ中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、
【化９５】
2020515610.tif 000097
、または２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａ中の複素環が、酸素である１個のヘテロ原子を含み；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａ複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジアルキルまたは１組のｇｅｍ−ジハロにより必要に応じて置換されている、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａ中のアリールが、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジメチルまたは１組のｇｅｍ−ジフルオロにより必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従うものである。
【００８６】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａ中の複素環が、非置換２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換
【化９６】
2020515610.tif 000098
、非置換
【化９７】
2020515610.tif 000099
、非置換
【化９８】
2020515610.tif 000100
、または非置換
【化９９】
2020515610.tif 000101
であるか；またはＲ７ａが、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、ここで、クロマニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８７】
【００８８】
一部のもしくは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｄ）：
【化１００】
2020515610.tif 000102
に従い、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｘ２、および各Ｒ７ｂ（互いに独立して）は、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１０１】
2020515610.tif 000103
は
【化１０２】
2020515610.tif 000104
であり；ここで、Ｒ８は、発明の概要において定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである．この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１０３】
2020515610.tif 000105
は
【化１０４】
2020515610.tif 000106
であり；ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１０５】
2020515610.tif 000107
は
【化１０６】
2020515610.tif 000108
であり；ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１０７】
2020515610.tif 000109
は
【化１０８】
2020515610.tif 000110
であり；ここで、Ｒ８はハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１０９】
2020515610.tif 000111
は
【化１１０】
2020515610.tif 000112
である。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１１１】
2020515610.tif 000113
は
【化１１２】
2020515610.tif 000114
であり、ここで、Ｒ８は、発明の概要において定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである．この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１１３】
2020515610.tif 000115
は
【化１１４】
2020515610.tif 000116
であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１１５】
2020515610.tif 000117
は
【化１１６】
2020515610.tif 000118
であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１１７】
2020515610.tif 000119
は
【化１１８】
2020515610.tif 000120
であり、ここで、Ｒ８は、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１１９】
2020515610.tif 000121
は
【化１２０】
2020515610.tif 000122
であり、ここで、Ｒ８はハロ−Ｃ１−４アルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１２１】
2020515610.tif 000123
は
【化１２２】
2020515610.tif 000124
であり、ここで、Ｒ８はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１２３】
2020515610.tif 000125
は
【化１２４】
2020515610.tif 000126
であり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ５−シクロアルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、単独でまたは他の基の部分としてのＣ１−４アルキルは、Ｃ１−３アルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、単独でまたは他の基の部分としてのＣ１−４アルキルは、Ｃ１−２アルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、単独でまたは他の基の部分としてのＣ１−４アルキルは、Ｃ１アルキルである。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１−３−アルキル、または非置換フェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して水素またはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、各Ｒ４およびＲ４ａは水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂは同じであり、同じ炭素原子上で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはそれぞれ水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂは両方ともＣ１−３−アルキル（一部の実施形態では、メチル）であり、同じ炭素原子上で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂは両方ともハロ（一部の実施形態では、フルオロ）であり、同じ炭素原子上で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはベンゾ環上に位置する、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環上に位置する、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、２個のＲ７ｂはジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環の同じ炭素上に位置する、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、ｎは１であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、ｎは２であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）に従う。
【００８９】
一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａは
【化１２５】
2020515610.tif 000127
であり、ここで、Ｘ３はＣＨ２またはＯであり；一方のＲ７ｂ１は水素であり、他方はアルキル（一部の実施形態では、メチルまたはエチル）である、両方のＲ７ｂ１は水素である、両方のＲ７ｂ１はＣ１−Ｃ３アルキル（一部の実施形態では、メチル）である、または２個のＲ７ｂ１は、それらが結合した炭素と一緒になってシクロプロピレンを形成し；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａは
【化１２６】
2020515610.tif 000128
であり、ここで、Ｘ３はＣＨ２であり；一方のＲ７ｂ１は水素であり、他方はアルキル（一部の実施形態では、メチルまたはエチル）である、両方のＲ７ｂ１は水素である、両方のＲ７ｂ１はＣ１−Ｃ３アルキル（一部の実施形態では、メチル）である、または２個のＲ７ｂ１は、それらが結合した炭素と一緒になってシクロプロピレンを形成し；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う。一部のもしくは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ７ａは
【化１２７】
2020515610.tif 000129
であり、ここで、Ｘ３はＯであり；一方のＲ７ｂ１は水素であり、他方はアルキル（一部の実施形態では、メチルまたはエチル）である、両方のＲ７ｂ１は水素である、両方のＲ７ｂ１はＣ１−Ｃ３アルキル（一部の実施形態では、メチル）である、または２個のＲ７ｂ１は、それらが結合した炭素と一緒になってシクロプロピレンを形成し；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）または（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１２８】
2020515610.tif 000130
は
【化１２９】
2020515610.tif 000131
であり；ここで、Ｒ８は、発明の概要において定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである．この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１３０】
2020515610.tif 000132
は
【化１３１】
2020515610.tif 000133
であり；ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１３２】
2020515610.tif 000134
は
【化１３３】
2020515610.tif 000135
であり；ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１３４】
2020515610.tif 000136
は
【化１３５】
2020515610.tif 000137
であり；ここで、Ｒ８は、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１３６】
2020515610.tif 000138
は
【化１３７】
2020515610.tif 000139
である。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１３８】
2020515610.tif 000140
は
【化１３９】
2020515610.tif 000141
であり、ここで、Ｒ８は、発明の概要において定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである．この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１４０】
2020515610.tif 000142
は
【化１４１】
2020515610.tif 000143
であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１４２】
2020515610.tif 000144
は
【化１４３】
2020515610.tif 000145
であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または非置換フェニルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１４４】
2020515610.tif 000146
は
【化１４５】
2020515610.tif 000147
であり、ここで、Ｒ８は、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１４６】
2020515610.tif 000148
は
【化１４７】
2020515610.tif 000149
であり、ここで、Ｒ８はハロ−Ｃ１−６アルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１４８】
2020515610.tif 000150
は
【化１４９】
2020515610.tif 000151
であり、ここで、Ｒ８はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、
【化１５０】
2020515610.tif 000152
は
【化１５１】
2020515610.tif 000153
であり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ５−シクロアルキルである。
【００９０】
一部のまたは任意の実施形態では、
Ｒ７ａが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個のＲ７ｂ基により必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｒ７ａが、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１〜３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジ−ハロにより必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｒ７ａが、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニルまたはクロマニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３個のＲ７ｂ基により必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｒ７ａが、
【化１５２】
2020515610.tif 000154
であるか、または
Ｒ７ａが、ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニルまたはクロマニルであり；そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１〜３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジ−ハロにより必要に応じて置換されており、
すべての他の基が、式ＩもしくはＩ−Ｐの化合物について発明の概要において、または本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。
この段落におけるいずれかを含む一部のまたは任意の実施形態では、各Ｒ７ｂおよびＲ７ｂ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（一部の実施形態では、メチル）またはハロ（一部の実施形態では、フルオロ）である。
【００９１】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａが、
【化１５３】
2020515610.tif 000155
であり；すべての他の基が、式ＩもしくはＩ−Ｐの化合物について発明の概要において、または本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、ａ）一方のＲ７ｂが、Ｃ１〜３アルキル（一部の実施形態では、メチルもしくはエチル）であり、他方のＲ７ｂが、水素であるか、ｂ）２個のＲ７ｂの両方が、水素であるか、またはｃ）２個のＲ７ｂの両方が、Ｃ１〜３アルキル（一部の実施形態では、メチルもしくはエチル）であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｐ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００９２】
一部のもしくは任意の実施形態では、Ｒ７ａは、１つまたは複数の酸素を含む二環式複素環式環であり、ここで、複素環は、はハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロ−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１、２、または３個のＲ７ｂ基で必要に応じて置換されており；Ｒ７ａは１つの酸素を含む複素環式環であり、ここで、複素環は、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１−３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジハロで必要に応じて置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式ＩまたはＩ−Ｐの化合物について定義されている通り、または本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物が提供される。一部のもしくは任意の実施形態では、Ｘ２はＮＲ８であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ７ａは、１つの酸素を含む二環式複素環式環であり、１または２個のＲ７ｂ基または１または２個のＲ７ｂ１基で必要に応じて置換されており、すべての他の基が、発明の概要において式ＩまたはＩ−Ｐの化合物について定義されている通り、または本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉ−Ｐ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物が提供される。この段落における任意のものを含め一部のもしくは任意の実施形態では、各Ｒ７ｂおよびＲ７ｂ１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル（一部の実施形態では、メチル）、またはハロ（一部の実施形態では、フルオロ）である。
【００９３】
一部のまたは任意の実施形態では、式１〜９５のいずれかまたは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択される化合物：
【化１５４】
2020515610.tif 000156
【化１５５】
2020515610.tif 000157
【化１５６】
2020515610.tif 000158
【化１５７】
2020515610.tif 000159
【化１５８】
2020515610.tif 000160
【化１５９】
2020515610.tif 000161
【化１６０】
2020515610.tif 000162
【化１６１】
2020515610.tif 000163
【化１６２】
2020515610.tif 000164
【化１６３】
2020515610.tif 000165
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が、本明細書において提供される。
【００９４】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｂの化合物
【化１６４】
2020515610.tif 000166
またはその塩［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである］である。一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｂ１の化合物：
【化１６５】
2020515610.tif 000167
またはその塩［式中、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ１およびＸ２は、式Ｘｂの化合物について、上記でまたは本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである］である。
【００９５】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｃの化合物
【化１６６】
2020515610.tif 000168
またはその塩［式中、
Ｒａは、−ＮＨＰＧ３または−ＮＨ２であり、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
ＰＧ３は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである］である。一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｃ４の化合物：
【化１６７】
2020515610.tif 000169
またはその塩［式中、Ｒａ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ１およびＸ２は、式Ｘｃの化合物について、上記でまたは本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである］である。
【００９６】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｄの化合物
【化１６８】
2020515610.tif 000170
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり
ＰＧ２は、窒素保護基であり
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩である。
【００９７】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｄ１の化合物
【化１６９】
2020515610.tif 000171
またはその塩［式中、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、ＰＧ１、ＰＧ２およびＸ２は、式Ｘｄの化合物について、上記でまたは本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである］が提供される。
【００９８】
一部の実施形態では、式Ｘｂ、Ｘｂ１、Ｘｃ、Ｘｃ２、Ｘｃ３、Ｘｃ４、Ｘｄ、Ｘｄ１、ＸｅまたはＸｅ１の化合物は、ＰＧ１が、Ｔｃｅｓ、Ｍｂｓおよびトシルから選択される窒素保護基であり；ＰＧ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３から選択される窒素保護基であり；すべての他の基が、実施形態のいずれかで定義されている通りであるものである。一部の実施形態では、式Ｘｂ、Ｘｂ１、Ｘｃ、Ｘｃ２、Ｘｃ３、Ｘｃ４、Ｘｄ、Ｘｄ１、ＸｅまたはＸｅ１の化合物は、ＰＧ１が、Ｔｃｅｓであり、ＰＧ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３であり、すべての他の基が、実施形態のいずれかで定義されている通りであるものである。
【００９９】
一部のまたは任意の実施形態では、
（ａ）例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、および薬学的に許容されるその塩ならびに組成物、
（ｂ）疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療において使用するための、例えば式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物、
（ｃ）本明細書の他の箇所でさらに詳細に記述されている通りの、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物の調製のためのプロセス、
（ｄ）例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む、医薬製剤、
（ｅ）治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法、
（ｆ）治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における疼痛の治療のための方法、
（ｇ）例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療するための１つまたは複数の他の有効な作用物質と一緒に、必要に応じて薬学的に許容される担体または賦形剤中に含む、医薬製剤、
（ｈ）疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のための１つまたは複数の作用物質と組み合わせたおよび／または交代させた、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における疼痛の治療のための方法、ならびに
（ｉ）疼痛の治療のための１つまたは複数の作用物質と組み合わせたおよび／または交代させた、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法
が、本明細書において提供される。
光学活性化合物
【０１００】
本明細書において提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有し、光学活性形態およびラセミ形態で存在し得、単離され得ることが分かる。本明細書において記述されている有用な特性を保有する、本明細書において提供される化合物の任意のラセミ、光学活性、ジアステレオ異性、互変異性もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物は、本発明の範囲内であることを理解されたい。光学活性形態をどのように調製するか（一部のまたは任意の実施形態では、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）は、当該技術分野において周知である。加えて、本明細書において記述されている化合物は、ある特定の条件下、Ｃ１１位でエピマー化し得る。そのようなエピマーは、本明細書において提供される実施形態内である。
【０１０１】
一部のまたは任意の実施形態では、光学活性材料を取得するための方法は、当該技術分野において公知であり、少なくとも下記を含む。
ｉ）結晶の物理的分離−個々の立体異性体の巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個の立体異性体の結晶が存在する、すなわち、材料が集塊であり、結晶が視覚的に区別可能である場合に使用され得る；
ｉｉ）同時結晶化−個々の立体異性体をラセミ体の溶液から別個に結晶化する技術であり、ラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ可能；
ｉｉｉ）酵素的分割−酵素との反応の立体異性体ごとに異なる速度によるラセミ体の部分的または完全分離技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つのステップが、酵素的反応を使用して、所望の立体異性体の立体異性体的に純粋なまたは富化された合成前駆体を取得する、合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル補助基を使用して実現され得る、生成物において不斉（すなわち、キラリティー）を生成する条件下、所望の立体異性体をアキラル前駆体から合成する合成技術；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助基）と、ラセミ化合物を反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、それらの現在のより区別可能な構造的差異によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、キラル補助基を後に除去して、所望のエナンチオマーを取得する；
ｖｉｉ）一次および二次不斉転換−ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して、所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液中における優勢を生じる、または、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先晶出が平衡を混乱させ、そのため、最終的には原則としてすべての材料が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換されるような技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この技術は、速度論的条件下、立体異性体とキラル非ラセミ試薬または触媒との不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的または完全分割の（または部分的に分割された化合物のさらなる分割の）実現を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からの立体特異的合成−所望の立体異性体が非キラル出発材料から取得され、立体化学的完全性が合成の過程で全くまたは最小限にしか損なわれない、合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ体の立体異性体を、固定相とのそれらの異なる相互作用により、液体移動相中で分離する技術。固定相はキラル材料でできていてよく、または移動相は異なる相互作用を誘発するために追加のキラル材料を含有してよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムとの、気体移動相中におけるそれらの異なる相互作用により、立体異性体を分離する技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−１つの立体異性体の、特定のキラル溶媒への優先溶解により、立体異性体を分離する技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送−ラセミ体を薄膜障壁と接触させて置く技術。障壁は、典型的には、２つの混和性流体を分離し、１つがラセミ体を含有し、濃度または圧力差等の駆動力が、膜障壁を横断する優先輸送を引き起こす。ラセミ体の１つの立体異性体だけを通過させる膜の非ラセミキラルな性質の結果として、分離が起こる。
【０１０２】
一部のまたは任意の実施形態では、１１，１３−修飾サキシトキシンの実質的に純粋な指定された立体異性体を含む、１１，１３−修飾サキシトキシンの組成物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、本発明の方法および化合物において、化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない。一部のまたは任意の実施形態では、組成物は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％の１１，１３−修飾サキシトキシンである化合物を含み、残りは、他の化学種または立体異性体を含む。
同位体富化された化合物
【０１０３】
同位体富化された１１，１３−修飾サキシトキシンを含むがこれに限定されない同位体富化された化合物も、本明細書において提供される。
【０１０４】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）および毒性プロファイルを向上させるための医薬品の同位体富化（一部のまたは任意の実施形態では、重水素化）は、一部のクラスの薬物を用いて以前に実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０巻：３９３頁（１９８２年）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、６９巻：１１２７頁（１９８２年）；Ｍａｎｇｏｌｄら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  ３０８巻：３３頁（１９９４年）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．、１５巻：５８９頁（１９８７年）；Ｚｅｌｌｏら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、４３巻：４８７頁（１９９４年）；Ｇａｔｅｌｙら、Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．、２７巻：３８８頁（１９８６年）；Ｗａｄｅ  Ｄ、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．  １１７巻：１９１頁（１９９９年）を参照されたい。
【０１０５】
薬物の同位体富化は、一部のまたは任意の実施形態では、（１）不要な代謝物を低減させるまたは排除する、（２）親薬物の半減期を増大させる、（３）所望の効果を実現するために必要とされる用量の数を減少させる、（４）所望の効果を実現するために必要な用量の量を減少させる、（５）形成される場合、活性代謝物の形成を増大させる、ならびに／あるいは（６）特定の組織における有害な代謝物の生成を減少させ、かつ／または、併用療法が意図的であるか否かにかかわらず、併用療法のためのより有効な薬物および／もしくはより安全な薬物を作製するために使用され得る。
【０１０６】
原子のその同位体の１つへの置き換えは、多くの場合、化学反応の反応速度における変化をもたらすことになる。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として公知である。例えば、Ｃ−Ｈ結合が化学反応における律速段階（すなわち、最高の遷移状態エネルギーを用いるステップ）中に壊れる場合、その水素の重水素への置換は、反応速度の減少を引き起こし、プロセスは減速するであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として公知である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１４巻、１〜３６頁（１９８５年）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７巻、７９〜８８頁（１９９９年）を参照されたい。
【０１０７】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が壊れる所与の反応と、重水素が水素を代用する場合の同じ反応との速度間の比として表現され得る。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から５０またはそれよりも多い等の非常に大きい数までの範囲であってよく、これは、重水素が水素を代用する場合、反応が５０倍またはそれよりも多く遅くなり得ることを意味する。高いＤＫＩＥ値は、一部には、不確定性原理の結論である、トンネル効果として公知の現象による場合がある。トンネル効果は、水素原子の質量が小さいことに帰するものであり、プロトンを伴う遷移状態が、時に、要される活性化エネルギーの非存在下で形成し得るために起こる。重水素は水素よりも大きい質量を有するため、統計的にこの現象を受ける確率ははるかに低い。
【０１０８】
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品において使用される、水素の放射性同位体である。トリチウムは、核内に２個の中性子を有し、３に近い原子量を有する水素原子である。これは、非常に低濃度の環境において自然に発生し、最も一般的にはＴ２Ｏとして見られる。トリチウムは、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層に浸透することができない低エネルギーベータ粒子を放つ。内部被曝は、この同位体に関連する主要な危険であるが、重大な健康リスクを及ぼすためには大量に摂取しなくてはならない。重水素と比較すると、危険なレベルに到達する前に消費しなくてはならないトリチウムの量は少ない。トリチウム（「Ｔ」）での水素への代用は、重水素よりもさらに強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。同様に、炭素の代わりに１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の代わりに３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ、窒素の代わりに１５Ｎ、および酸素の代わりに１７Ｏまたは１８Ｏを含むがこれらに限定されない、同位体での他の元素への代用は、同様の速度論的同位体効果につながり得る。
【０１０９】
例えば、トリフルオロアセチルクロリド等の反応性種の生成を推定上限定することにより、ＤＫＩＥを使用してハロタンの肝毒性を減少させた。しかしながら、この方法は、すべての薬物クラスに適用可能ではないことがある。例えば、重水素組み込みは、代謝スイッチングにつながり得る。代謝スイッチングの概念は、キセノジェン（ｘｅｎｏｇｅｎ）が、第Ｉ相酵素によって隔離された場合に、一時的に結合し、化学反応（例えば、酸化）の前に様々な立体構造において再結合し得ると断言するものである。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における結合ポケットの比較的広大なサイズおよび多くの代謝反応の雑多な性質によって裏付けられる。代謝スイッチングは、潜在的に、既知の代謝物の異なる割合および全く新しい代謝物につながり得る。この新しい代謝プロファイルは、多少の毒性を付与し得る。
【０１１０】
動物の体は、治療剤等の異物をその循環系から排除する目的で、様々な酵素を発現する。一部のまたは任意の実施形態では、そのような酵素は、これらの異物と反応して、腎排泄のためにより極性の強い中間体または代謝物に変換するために、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼを含む。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の一部は、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの酸化を伴う。結果として生じた代謝物は、生理学的条件下で安定または不安定であり得、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態、薬力学、ならびに急性および長期の毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物について、そのような酸化は急速である。したがって、これらの薬物は、多くの場合、複数回または高い日用量の投与を要する。
【０１１１】
したがって、本明細書において提供される化合物のある特定の位置における同位体富化は、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書において提供される化合物の薬物動態的、薬理学的および／または毒物学的プロファイルに影響を与えるであろう検出可能なＫＩＥを生成することになる。
化合物の調製
【０１１２】
本明細書において提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法によって、調製、単離または取得することができる。本明細書において提供される化合物は、以下で提供する例示的な調製スキームに従って調製することができる。例示的な調製スキームにおいて提供されていない反応条件、ステップおよび反応物質は、当業者に明らかであるかまたは公知であろう。
【０１１３】
例示的な調製スキームにおいて提供されていない追加のステップおよび試薬は、当業者に公知であろう。例えば、式Ａの化合物（以下に描写する）（式中、ＰＧ１は、窒素保護基、例えばＴｃｅｓであり、ＰＧ２は、窒素保護基、例えばＴｒｏｃである）は、当業者に公知の手順を使用して調製することができる（例えば、ＵＳ２０１０／０２８４９１３を参照）。式Ａ−１の中間体：
【化１７０】
2020515610.tif 000172
は、当業者に公知の手順を使用して、またはＬ−セリンをＤ−セリンで置き換えたことを除き、ＵＳ２０１０／０２８４９１３（これは、参照によりその全体、特にその中で開示されている合成方法が本明細書に組み込まれる）において開示されている通りに調製され得ることが、当業者には分かるであろう。例示的な調製方法を、本明細書の実施例において詳細に記述する。
一般的スキームＡ
【化１７１】
2020515610.tif 000173
【０１１４】
式Ａの化合物［式中、ＰＧ１は、窒素保護基、例えばＴｃｅｓであり、ＰＧ２は、窒素保護基、例えばＴｒｏｃである］は、当業者に公知の手順を使用して調製することができる（例えば、ＵＳ２０１０／０２８４９１３を参照）。式Ａの化合物を、スクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンにより、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボキシレートの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で処理して、式Ｘｂ１の化合物（式中、Ｘ２は、−ＣＨ２−であり、Ｒ４およびＲ４ａは、式Ｉの化合物について定義されている通り、または本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである）を形成することができ、これを、次のステップに進む前に必要に応じて精製する（例えば、クロマトグラフィーによって）ことができる。
【０１１５】
代替として、式Ａの化合物を使用して、式Ｘｂ１の化合物［式中、Ｘ２は、−ＮＲ８−であり；すべての他の基は、本明細書において定義されている通りである］を調製することができる。式Ａの化合物を、トリフェニルホスフィンにより、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボキシレートの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で処理し、続いて、
【化１７２】
2020515610.tif 000174
を添加して、式Ｘｂ１の化合物（式中、Ｘ２は、−ＮＲ８−であり、Ｒ４およびＲ４ａは、式Ｉの化合物について定義されている通り、または本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである）を形成することができ、これを、次のステップに進む前に必要に応じて精製する（例えば、クロマトグラフィーによって）ことができる。
一般的スキームＢ
【化１７３】
2020515610.tif 000175
【０１１６】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＸ２、ならびにすべての他の基は、発明の概要においてまたは任意の実施形態で定義されている通りである］は、一般的スキームＢに従って調製することができる。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７は、水素である。例えば、式Ｘｂ１の化合物［式中、ＰＧ１は、窒素保護基、例えばＴｃｅｓであり、ＰＧ２は、窒素保護基、例えばＴｒｏｃである］は、一般的スキームＡでまたは本明細書における他の実施形態で上述した通りに調製することができる。Ｘｂ１を、式Ｈ２ＮＰＧ３の化合物［式中、ＰＧ３は、本明細書における実施形態のいずれかで定義されている通りである（例えば、ＰＧ３は、Ｂｏｃである）］により、ＯｓＯ４の存在下、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中で処理することができ、ここで、反応を、例えばＮａＨＣＯ３により必要に応じてクエンチし、生成物を必要に応じて抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。次いで、当業者に公知の条件を使用して、例えば、ＰＧ３がＢｏｃである場合、ＴＦＡ等の酸により、溶媒中で処理することによって、ＰＧ３保護基を除去し、式Ｘｃ３の化合物またはその塩を生じさせる。生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用するか、または必要に応じて抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。次いで、Ｘｃ３を、トリエチルアミン等の塩基により、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で処理するか、式Ｒ７ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＨの化合物により、ＨＢＴＵ等のカップリング剤の存在下およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の塩基の存在下で処理するか、または式Ｒ７ａ−Ｃ（Ｏ）Ｘの化合物（式中、Ｘは、ハロ等の脱離基である）により、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の塩基の存在下で処理し、ここで、生成物Ｘｄ１を必要に応じて抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。式Ｘｅ１の化合物は、式Ｘｄ１の化合物を、デス・マーチンペルヨージナンにより、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、次のステップにおいて使用する前に必要に応じて精製する。式Ｉの化合物は、式Ｘｅ１の化合物を、ＰｄＣｌ２等の触媒により、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、メタノールおよび／または水等のもう１つの溶媒中で処理し、続いて、Ｈ２により処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、濾過によって除去し、クロマトグラフィーによって必要に応じて精製する。
【０１１７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｘｅの化合物
【化１７４】
2020515610.tif 000176
［式中、ＰＧ１は、Ｔｃｅｓ、Ｍｂｓおよびトシルから選択される窒素保護基であり；ＰＧ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３から選択される窒素保護基であり；Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＸ２は、本明細書において記述されている実施形態のいずれかで定義されている通りである］を脱保護して、式Ｉのまたは本明細書において記述されている実施形態のいずれかに従う化合物を生じさせるステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を必要に応じて単離するステップと
を含む、方法が提供される。
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｅの化合物は、式Ｘｅ１に従う。
医薬組成物および投与方法
【０１１８】
本明細書において提供される化合物は、当該技術分野において利用可能な方法および本明細書において開示されている方法を使用して、医薬組成物に製剤化することができる。本明細書において開示される化合物のいずれかを、適切な医薬組成物で提供し、好適な投与経路によって投与することができる。
【０１１９】
本明細書において提供される方法は、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の化合物を含む少なくとも１つの本明細書において記述されている通りの化合物を、適切ならば塩形態で含有し、単独で、または賦形剤もしくはアジュバント等の１つもしくは複数の適合性がありかつ薬学的に許容される担体との組合せの形態でのいずれかで、あるいは疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のための別の作用物質とともに使用される医薬組成物を投与するステップを包含する。
【０１２０】
一部のまたは任意の実施形態では、第２の作用物質を、本明細書において提供される化合物とともに製剤化または包装することができる。当然ながら、第２の作用物質は、当業者の判断に従って、そのような共製剤がいずれかの作用物質の活性または投与方法に干渉すべきでない場合、本明細書において提供される化合物とともに製剤化されるだけとなる。一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、別個に製剤化される。これらは、当業者の便宜のために、一緒に包装されてもよいし、別個に包装されてもよい。
【０１２１】
臨床実践において、本明細書において提供される活性剤は、任意の従来の経路によって、特に経口的に、非経口的に、経直腸的にまたは吸入によって（例えば、エアゾール剤の形態で）、投与され得る。一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、経口的に投与される。
【０１２２】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、硬質ゼラチンカプセル剤、散剤または顆粒剤を使用することができる。これらの組成物において、活性生成物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の１つまたは複数の不活性賦形剤またはアジュバントと混合される。
【０１２３】
これらの組成物は、賦形剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、または制御放出が意図されているコーティングを含むことができる。
【０１２４】
経口投与のための液体組成物として、水または流動パラフィン等の不活性賦形剤を含有する、薬学的に許容される懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤である溶液を使用することができる。これらの組成物は、賦形剤以外の物質、一部のまたは任意の実施形態では、湿潤、甘味または香味生成物を含むこともできる。
【０１２５】
非経口投与のための組成物は、乳剤または滅菌溶液であってよい。溶媒またはビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、または注射用有機エステル、一部のまたは任意の実施形態では、オレイン酸エチルを使用することができる。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤、等張化、乳化、分散および安定剤も含有することができる。滅菌は、いくつかの手法で、一部のまたは任意の実施形態では、細菌学的フィルターを使用して、放射線によって、または加熱することによって行うことができる。これらを、使用時に滅菌水または任意の他の注射用滅菌媒質に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態で調製することもできる。
【０１２６】
経直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコール等の添加剤を含有する、坐剤または経直腸カプセル剤である。
【０１２７】
組成物は、エアゾール剤であってもよい。液体エアゾール剤の形態で使用するために、組成物は、使用時に、非発熱性滅菌水、生理食塩水または任意の他の薬学的に許容されるビヒクルに溶解される、安定な滅菌溶液または固体組成物であってよい。直接吸入することが意図されている乾燥エアゾール剤の形態で使用するために、活性成分を、微粉化し、水溶性固体賦形剤またはビヒクル、一部のまたは任意の実施形態では、デキストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合わせる。
【０１２８】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、医薬組成物または単一の単位剤形である。本明細書において提供される医薬組成物および単一の単位剤形は、予防または治療有効量の１つまたは複数の予防または治療剤（例えば、本明細書において提供される化合物、または他の予防もしくは治療剤）と、典型的には１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。具体的な実施形態では、およびこの文脈において、用語「薬学的に許容される」は、動物における、より特定すればヒトにおける使用のために、連邦規制機関もしくは州政府によって承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。用語「担体」は、治療薬とともに投与される、賦形剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、添加剤またはビヒクルを含む。そのような医薬担体は、水、ならびに、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の、滅菌液体であってよい。医薬組成物が静脈内に投与される場合、水を担体として使用することができる。生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液を、液体担体として、特に注射用溶液に用いることもできる。好適な医薬担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第２２版（２０１２年９月１５日）において記述されている。
【０１２９】
典型的な医薬組成物および剤形は、１つまたは複数の添加剤を含む。好適な添加剤は、薬学分野の当業者に周知であり、一部のまたは任意の実施形態では、好適な添加剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。特定の添加剤が医薬組成物または剤形への組み込みに好適であるか否かは、剤形が対象に投与される手法および剤形中の具体的な活性原料を含むがこれらに限定されない当該技術分野において周知の様々な要因によって決まる。組成物または単一の単位剤形は、所望ならば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０１３０】
本明細書において提供されるラクトース非含有の組成物は、当該技術分野において周知であり、一部のまたは任意の実施形態では、米国薬局方（ＵＳＰ３６−ＮＦ３１Ｓ２）に収載されている、添加剤を含むことができる。概して、ラクトース非含有の組成物は、活性原料、結合剤／充填剤および滑沢剤を、薬学的に適合性がありかつ薬学的に許容される量で含む。例示的なラクトース非含有の剤形は、活性原料、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３１】
水は一部の化合物の劣化を容易にし得ることから、活性原料を含む無水医薬組成物および剤形が、本明細書においてさらに包含される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、貯蔵寿命または経時的な製剤の安定性等の特徴を決定するために長期貯蔵を模倣する手段として、医薬分野において広く許容されている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９５年、３７９  ８０頁を参照されたい。実際に、水および熱は、一部の化合物の分解を加速する。故に、水分および／または湿度には、一般的に、製剤の製造中、取り扱い中、包装中、貯蔵中、出荷中、および使用中に遭遇することから、製剤に対する水の効果は、非常に有意であり得る。
【０１３２】
本明細書において提供される無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有原料および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースと第１級または第２級アミンを含む少なくとも１つの活性原料とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または貯蔵中に水分および／または湿度との実質的な接触が予測されるならば、無水であってよい。
【０１３３】
無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製および貯蔵されるべきである。したがって、好適な処方キットに含むことができるように、水への曝露を防止することが既知の材料を使用して、無水組成物を包装することができる。一部のまたは任意の実施形態では、好適な包装は、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含むがこれらに限定されない。
【０１３４】
活性原料が分解する速度を低減させる１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物および剤形が、さらに提供される。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤を含むがこれらに限定されない。
【０１３５】
医薬組成物および単一の単位剤形は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤等の形態をとり得る。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ）、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含み得る。そのような組成物および剤形は、予防または治療有効量の予防または治療剤を、一部のまたは任意の実施形態では、精製された形態で、対象への適正投与のための形態を提供するために、好適な量の担体と一緒に含有することになる。製剤は、投与モードに適合すべきである。一部のまたは任意の実施形態では、医薬組成物または単一の単位剤形は、無菌であり、対象、一部のまたは任意の実施形態では、哺乳動物対象、一部のまたは任意の実施形態では、ヒト対象等の、動物対象への投与に好適な形態である。
【０１３６】
医薬組成物は、その意図されている投与経路と適合性があるように製剤化される。一部のまたは任意の実施形態では、投与経路は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、頬側、舌下、吸入、鼻腔内、経皮、局所（眼への投与、および一部の実施形態では角膜への投与を含む）、経粘膜、腫瘍内、滑液嚢内および経直腸投与を含むがこれらに限定されない。具体的な実施形態では、組成物は、慣用的手順に従い、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内または局所投与（眼への投与、および一部の実施形態では角膜への投与を含む）に適合されている医薬組成物として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、慣用的手順に従い、ヒトへの皮下投与のために製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張緩衝水溶液中の溶液である。必要ならば、組成物は、溶解補助剤、および注射部位における疼痛を和らげるためのリグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｍｎｅ）等の局部麻酔薬を含んでもよい。
【０１３７】
一部のまたは任意の実施形態では、剤形は、錠剤；カプレット剤；軟質ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤；カシェ剤；口内錠；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；プラスター剤；液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例えば、鼻腔用スプレー剤または吸入器）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション）、液剤およびエリキシル剤を含む、対象への経口または粘膜投与に好適な液体剤形；対象への非経口投与に好適な液体剤形；ならびに、再構成されて対象への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体（例えば、結晶性またはアモルファス固体）を含むがこれらに限定されない。
【０１３８】
本明細書において提供される剤形の組成、形状および種類は、典型的には、それらの使用に応じて変動することになる。一部のまたは任意の実施形態では、疼痛の初期治療において使用される剤形は、同じ感染症の維持治療において使用される剤形よりも大量の、それが含む活性原料の１つまたは複数を含有し得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患または障害を治療するために使用される経口剤形よりも少量の、それが含む活性原料の１つまたは複数を含有し得る。本明細書において包含される具体的な剤形が互いに違うであろうこれらおよび他の様式は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第２２版（２０１２年９月１５日）を参照されたい。
【０１３９】
概して、組成物の原料は、別個に、または単位剤形中に一緒に混合されてのいずれかで、一部のまたは任意の実施形態では、活性剤の分量を指示するアンプルまたはサシェ等の密閉コンテナ内の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。組成物が注入によって投与されるべきである場合、滅菌医薬品等級水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて分注することができる。組成物が注射によって投与される場合、投与前に原料を混合できるように、滅菌注射用水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１４０】
典型的な剤形は、朝に単一の１日１回用量として、または食物とともに摂取される１日を通しての分割用量として与えられる、１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲内にある、本明細書において提供される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。特定の剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００または１０００ｍｇの活性化合物を有し得る。
経口剤形
【０１４１】
経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット剤、カプセル剤および液体（例えば、風味付けしたシロップ）等であるがこれらに限定されない別々の剤形として提示され得る。そのような剤形は、所定量の活性原料を含有し、当業者に周知である薬学の方法によって調製され得る。例えば、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第２２版（２０１２年９月１５日）を参照されたい。
【０１４２】
一部のまたは任意の実施形態では、経口剤形は、固体であり、本明細書において詳細に記述されている通り、無水条件下で無水原料を用いて調製される。しかしながら、本明細書において提供される組成物の範囲は、無水固体経口剤形だけに留まらない。そのため、さらなる形態を本明細書において記述する。
【０１４３】
典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、緊密混合物中の活性原料（１つまたは複数）を、少なくとも１つの添加剤と組み合わせることによって調製される。添加剤は、投与に所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。一部のまたは任意の実施形態では、経口液体またはエアゾール剤形において使用するのに好適な添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤および着色剤を含むがこれらに限定されない。一部のまたは任意の実施形態では、固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット剤）において使用するのに好適な添加剤は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を含むがこれらに限定されない。
【０１４４】
それらの投与の容易さに起因して、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投薬量単位形態を代表し、この事例では、固体添加剤が用いられる。所望ならば、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。概して、医薬組成物および剤形は、活性原料を、液体担体、微粉化した固体担体、または両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要ならば、生成物を所望の提示物に成形することによって、調製される。
【０１４５】
一部のまたは任意の実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械内で、活性原料を、添加剤と必要に応じて混合された散剤または顆粒剤等の自由に流れる形態で圧縮することによって、調製することができる。成型錠剤は、好適な機械内で、不活性液体賦形剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成型することによって、作製することができる。
【０１４６】
一部のまたは任意の実施形態では、経口剤形において使用され得る添加剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含むがこれらに限定されない。医薬組成物および剤形において使用するのに好適な結合剤は、コーンスターチ、バレイショデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン；アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガント末、グアーガム等の天然および合成ガム；セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶性セルロース、ならびにそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１４７】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物および剤形において使用するのに好適な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。医薬組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には、医薬組成物または剤形の約５０から約９９重量パーセントまでで存在する。
【０１４８】
一部のまたは任意の実施形態では、微結晶性セルロースの好適な形態は、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ５８１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０５として販売されている材料（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡから入手可能である）、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ５８１として販売されている、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水または低水分の添加剤または添加物は、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０３（商標）およびデンプン１５００ＬＭを含む。
【０１４９】
崩壊剤は、組成物において、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために使用される。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあり、一方、少なすぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないことがある。故に、活性原料の放出を有害に改変するほど多すぎることも少なすぎることもない十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変動し、当業者には容易に認識できる。典型的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントまでの崩壊剤、具体的には約１から約５重量パーセントまでの崩壊剤を含む。
【０１５０】
医薬組成物および剤形において使用され得る崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１５１】
医薬組成物および剤形において使用され得る滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。追加の滑沢剤は、一部のまたは任意の実施形態では、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．製）、合成シリカの凝固エアゾール（Ｐｌａｎｏ、ＴＸのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．によって市販されている）、ＣＡＢ  Ｏ  ＳＩＬ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、およびそれらの混合物を含む。仮に使用されるとしても、滑沢剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
遅延放出剤形
【０１５２】
本明細書において提供される化合物等の活性原料は、制御放出手段によって、または当業者に周知である送達デバイスによって、投与することができる。一部のまたは任意の実施形態では、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号および同第６，６９９，５００号において記述されているものであるがこれらに限定されず、これらの特許のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。そのような剤形を使用して、１つまたは複数の活性原料の緩徐または制御放出を提供することができ、一部のまたは任意の実施形態では、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはそれらの組合せを使用して、所望の放出プロファイルを様々な割合で提供する。本明細書において記述されているものを含む、当業者に公知である好適な制御放出製剤を、本明細書において提供される活性原料とともに使用するために容易に選択することができる。故に、制御放出に適合されている錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤およびカプレット剤等であるがこれらに限定されない、経口投与に好適な単一の単位剤形が、本明細書において包含される。
【０１５３】
すべての制御放出医薬製品は、それらの非制御対応物によって実現されるものを上回って薬物療法を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最低限の時間で状態を治癒させるまたは制御するために用いられる最低限の薬物物質によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点は、薬物活性の延長、投薬頻度の低減および対象コンプライアンスの増大を含む。加えて、制御放出製剤を使用して、作用発現時間または薬物の血中レベル等の他の特徴に影響を与えることができ、故に、（例えば、有害な）副作用の出現に影響を与えることができる。
【０１５４】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生成する量の薬物（活性原料）を最初に放出し、このレベルの治療または予防効果を長期にわたり維持するための他の量の薬物を段階的にかつ継続的に放出するように設計されている。体内におけるこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝されて体内から排泄される薬物の量に置き換わる速度で、剤形から放出されなくてはならない。活性原料の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない種々の条件によって、刺激され得る。
【０１５５】
一部のまたは任意の実施形態では、薬物は、点滴静注、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与モードを使用して投与されてよい。一部のまたは任意の実施形態では、ポンプを使用してよい（Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４巻：２０１頁（１９８７年）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８巻：５０７頁（１９８０年）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１巻：５７４頁（１９８９年）を参照）。別の実施形態では、ポリマー性材料が使用され得る。さらに別の実施形態では、制御放出系は、対象内の、熟練した医師によって決定された適切な部位に置くことができる、すなわち、故に全身用量のごく一部しか要さない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年））において論じられている。活性原料は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー；アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー；コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル中に分散され得、外側のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル；ポリ酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー；アイオノマーテレフタル酸ポリエチレン、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびに体液に不溶性であるエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。次いで、活性原料は、外側のポリマー膜を通過して放出速度制御ステップで拡散する。そのような非経口組成物中における活性原料のパーセンテージは、その具体的な性質、および対象のニーズに高度に依存する。
非経口剤形
【０１５６】
一部のまたは任意の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内および動脈内を含むがこれらに限定されない種々の経路によって対象に投与され得る。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御能を迂回するため、非経口剤形は、典型的には、無菌であるか、または対象への投与前に滅菌することができる。一部のまたは任意の実施形態では、非経口剤形は、注射の準備が整った液剤、薬学的に許容される注射用ビヒクルに溶解するまたは懸濁する準備が整った乾燥生成物、注射の準備が整った懸濁剤、および乳剤を含むがこれらに限定されない。
【０１５７】
非経口剤形を提供するために使用され得る好適なビヒクルは、当業者に周知である。一部のまたは任意の実施形態では、好適なビヒクルは、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射ならびに乳酸加リンゲル注射等であるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール等であるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル等であるがこれらに限定されない非水性ビヒクルを含むがこれらに限定されない。
【０１５８】
本明細書において開示される活性原料の１つまたは複数の溶解性を増大させる化合物を、非経口剤形に組み込むこともできる。
経皮、局所および粘膜剤形
【０１５９】
経皮、局所および粘膜剤形も提供される。経皮、局所および粘膜剤形は、眼科用液剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、または当業者に公知である他の形態を含むがこれらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第２２版（２０１２年９月１５日）；およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第４版、Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５年）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口剤としてまたは経口ゲル剤として製剤化され得る。さらに、経皮剤形は、皮膚に適用され、特定の期間にわたって貼付されて、所望量の活性原料の浸透を可能にすることができる、「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチを含む。
【０１６０】
本明細書において包含される経皮、局所および粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な添加剤（例えば、担体および賦形剤）および他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織によって決まる。この事実を念頭に置くと、典型的な添加剤は、非毒性かつ薬学的に許容されるローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤または軟膏剤を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン１，３ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。所望ならば、保湿剤または湿潤剤を医薬組成物および剤形に添加してもよい。そのような追加の原料の例は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第２２版（２０１２年９月１５日）を参照されたい。
【０１６１】
治療される具体的な組織に応じて、提供される活性原料による治療の前に、それと併せて、またはその後に、追加の成分を使用してよい。一部のまたは任意の実施形態では、浸透強化剤を使用して、活性原料を組織に送達するのを補助することができる。好適な浸透強化剤は、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル等の種々のアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（ポリソルベート８０）およびスパン６０（モノステアリン酸ソルビタン）等の種々の水溶性または不溶性の糖エステルを含むがこれらに限定されない。
【０１６２】
医薬組成物もしくは剤形の、または医薬組成物もしくは剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つまたは複数の活性原料の送達を向上させてもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアレート等の化合物を医薬組成物または剤形に添加して、送達を向上させるように１つまたは複数の活性原料の親水性または脂溶性を有利に改変することもできる。これに関して、ステアレートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達強化または浸透強化剤として、役立つことができる。活性原料の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調整することができる。
投薬量および単位剤形
【０１６３】
ヒト治療薬において、医師は、防止的または治癒的治療に従い、かつ年齢、体重、感染症の段階、および治療される対象に特有の他の要因に従って、自身が最も適切であるとみなす薬量を決定することになる。一部のまたは任意の実施形態では、用量は、成人１人につき１日当たり約１から約１０００ｍｇまで、または１日当たり約５から約２５０ｍｇまで、または成人１人につき１日当たり約１０から５０ｍｇまでである。一部のまたは任意の実施形態では、用量は、成人１人につき１日当たり約５から約４００ｍｇまたは１日当たり２５から２００ｍｇまでである。一部のまたは任意の実施形態では、１日当たり約５０から約５００ｍｇまでの用量率も企図される。
【０１６４】
さらなる態様では、それを必要とする対象に、治療または予防有効量の、本明細書において提供される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態および／または疼痛を治療する方法が提供される。障害またはその１つもしくは複数の症状の治療において治療的にまたは予防的に有効となる化合物または組成物の量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに活性原料が投与される経路により変動することになる。頻度および投薬量も、各対象に特有の要因に従い、投与される具体的な療法（例えば、治療または予防剤）、障害、疾患または状態の重症度、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、応答および過去の病歴に応じて変動することになる。有効な用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムに由来する用量−応答曲線から外挿され得る。
【０１６５】
一部のまたは任意の実施形態では、組成物の例示的な用量は、対象または試料重量１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物（例えば、１キログラム当たり約１０マイクログラムから１キログラム当たり約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラムから１キログラム当たり約２５ミリグラム、または１キログラム当たり約１００マイクログラムから１キログラム当たり約１０ミリグラム）を含む。本明細書において提供される組成物について、一部のまたは任意の実施形態では、対象に投与される投薬量は、活性化合物の重量に基づき、対象の体重の０．１４０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇである。一部のまたは任意の実施形態では、対象に投与される投薬量は、対象の体重の０．２０ｍｇ／ｋｇから２．００ｍｇ／ｋｇの間、または０．３０ｍｇ／ｋｇから１．５０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１６６】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において記述されている状態のための、本明細書において提供される組成物の推奨される日用量範囲は、単一の１日１回用量として、または１日を通しての分割用量として与えられる、１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲内にある。一部のまたは任意の実施形態では、日用量は、均等に分割された用量で１日２回投与される。一部のまたは任意の実施形態では、日用量範囲は、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇまで、他の実施形態では、１日当たり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの間、さらなる実施形態では、１日当たり約２５から約１００ｍｇの間となるはずである。当業者には明らかであろうように、一部の事例では、本明細書において開示される範囲外の活性原料の投薬量を使用することが必要となり得る。さらに、臨床医または治療医師は、対象応答と併せて、療法をどのようにしていつ中断し、調整し、または終了させるのかを知っているであろうことに留意されたい。
【０１６７】
当業者には容易に公知となるであろうように、異なる治療有効量を異なる疾患および状態に適用可能であり得る。同様に、そのような障害を防止する、管理する、治療するまたは改善するのに十分だが、本明細書において提供される組成物に関連する有害作用を引き起こすのに不十分な、または低減させるのに十分な量も、本明細書において記述されている投薬量および用量頻度スケジュールによって包含される。さらに、対象に、本明細書において提供される組成物の複数の投薬量が投与される場合、投薬量のすべてが同じである必要はない。一部のまたは任意の実施形態では、対象に投与される投薬量は、組成物の予防または治療効果を向上させるために増大させてもよいし、特定の対象が体験している１つまたは複数の副作用を低減させるために減少させてもよい。
【０１６８】
一部のまたは任意の実施形態では、対象において、障害またはその１つもしくは複数の症状を、防止する、治療する、管理するまたは改善するために投与される、活性化合物の重量に基づく本明細書において提供される組成物の投薬量は、対象の体重の、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇもしくは１５ｍｇ／ｋｇであるか、またはそれよりも多い。別の実施形態では、対象において、障害またはその１つもしくは複数の症状を、防止する、治療する、管理するまたは改善するために投与される、本明細書において提供される組成物または組成物の投薬量は、０．１ｍｇから２００ｍｇ、０．１ｍｇから１００ｍｇ、０．１ｍｇから５０ｍｇ、０．１ｍｇから２５ｍｇ、０．１ｍｇから２０ｍｇ、０．１ｍｇから１５ｍｇ、０．１ｍｇから１０ｍｇ、０．１ｍｇから７．５ｍｇ、０．１ｍｇから５ｍｇ、０．１から２．５ｍｇ、０．２５ｍｇから２０ｍｇ、０．２５から１５ｍｇ、０．２５から１２ｍｇ、０．２５から１０ｍｇ、０．２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．２５ｍｇから５ｍｇ、０．５ｍｇから２．５ｍｇ、１ｍｇから２０ｍｇ、１ｍｇから１５ｍｇ、１ｍｇから１２ｍｇ、１ｍｇから１０ｍｇ、１ｍｇから７．５ｍｇ、１ｍｇから５ｍｇ、または１ｍｇから２．５ｍｇの単位用量である。
【０１６９】
一部のまたは任意の実施形態では、治療または防止は、１回または複数回の負荷用量の本明細書において提供される化合物または組成物、続いて、１回または複数回の維持用量で開始することができる。そのような実施形態では、負荷用量は、例えば、１日から５週間にわたって、１日当たり約６０から約４００ｍｇまたは１日当たり約１００から約２００ｍｇであってよい。負荷用量に、１回または複数回の維持用量が続き得る。一部のまたは任意の実施形態では、各維持用量は、独立して、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇまで、１日当たり約２５ｍｇから約１５０ｍｇの間、または１日当たり約２５から約８０ｍｇの間である。維持用量は、毎日投与され得、単回用量として、または分割用量として投与され得る。
【０１７０】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物の用量は、対象の血液または血清中における活性原料の定常状態濃度を実現するために投与され得る。定常状態濃度は、当業者に利用可能な技術に従う測定によって決定することができ、または身長、体重および年齢等の対象の身体的特徴に基づくことができる。一部のまたは任意の実施形態では、十分な量の本明細書において提供される化合物または組成物は、対象の血液または血清中における、約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬまで、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬまで、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬまでの定常状態濃度を実現するために投与される。一部のまたは任意の実施形態では、負荷用量は、約１２００から約８０００ｎｇ／ｍＬ、または約２０００から約４０００ｎｇ／ｍＬの定常状態血液または血清濃度を実現するために、１から５日間にわたって投与され得る。一部のまたは任意の実施形態では、維持用量は、約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬまで、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬまで、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬまでの、対象の血液または血清中における定常状態濃度を実現するために投与され得る。
【０１７１】
一部のまたは任意の実施形態では、同じ組成物の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。他の実施形態では、同じ予防または治療剤の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。
【０１７２】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、投与に好適な形態の単位投薬量が、本明細書において提供される。そのような形態については、本明細書において詳細に記述されている。一部のまたは任意の実施形態では、単位投薬量は、１から１０００ｍｇ、５から２５０ｍｇ、または１０から５０ｍｇの活性原料を含む。特定の実施形態では、単位投薬量は、約１、５、１０、２５、５０、１００、１２５、２５０、５００または１０００ｍｇの活性原料を含む。そのような単位投薬量は、当業者によく知られている技術に従って調製され得る。
【０１７３】
一部のまたは任意の実施形態では、併用療法において使用される第２の作用物質の投薬量が、本明細書において提供される。一部のまたは任意の実施形態では、疼痛を治療するために使用されてきたまたは現在使用されているものよりも低い投薬量が、本明細書において提供される併用療法において使用される。第２の作用物質の推奨される投薬量は、当業者の知識から取得される。臨床使用のために承認されている第２の作用物質について、推奨される投薬量は、例えば、Ｈａｒｄｍａｎら編、１９９６年、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第９版、Ｍｃ−Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ＰＤＲ）  第５７版、２００３年、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪにおいて記述されており、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７４】
種々の実施形態では、療法（例えば、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質）は、５分未満おいて、３０分未満おいて、１時間おいて、約１時間おいて、約１から約２時間おいて、約２時間から約３時間おいて、約３時間から約４時間おいて、約４時間から約５時間おいて、約５時間から約６時間おいて、約６時間から約７時間おいて、約７時間から約８時間おいて、約８時間から約９時間おいて、約９時間から約１０時間おいて、約１０時間から約１１時間おいて、約１１時間から約１２時間おいて、約１２時間から１８時間おいて、１８時間から２４時間おいて、２４時間から３６時間おいて、３６時間から４８時間おいて、４８時間から５２時間おいて、５２時間から６０時間おいて、６０時間から７２時間おいて、７２時間から８４時間おいて、８４時間から９６時間おいて、または９６時間から１２０時間おいて、投与される。種々の実施形態では、療法は、２４時間以下おいて、または４８時間以下おいて、投与される。一部のまたは任意の実施形態では、２つまたはそれよりも多い療法が、同じ患者訪問内で投与される。他の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、同時発生的に投与される。
【０１７５】
他の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、約２から４日おいて、約４から６日おいて、約１週間おいて、約１から２週間おいて、または２週間よりも多くおいて、投与される。
【０１７６】
一部のまたは任意の実施形態では、同じ作用物質の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。他の実施形態では、同じ作用物質の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。
【０１７７】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、患者、一部のまたは任意の実施形態では、ヒト等の哺乳動物に、本明細書において提供される化合物が、他の作用物質と一緒に作用して、それらが別様に投与された場合よりも増大した利益を提供することができるような順番および時間間隔内で、投与される。一部のまたは任意の実施形態では、第２の活性剤は、同じ時間または順次に、異なる時点において任意の順序で投与され得るが、同じ時間に投与されない場合、所望の治療または予防効果を提供するように、時間的に十分近接して投与されるべきである。一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の活性剤は、重複した時にそれらの効果を発揮する。各第２の活性剤は、別個に、任意の適切な形態で、任意の好適な経路によって投与することができる。他の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、第２の活性剤の投与の前に、それと同時発生的に、またはその後に投与される。
【０１７８】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、患者にサイクルで投与される。サイクリング療法は、一定期間にわたる第１の作用物質（例えば、第１の予防または治療剤）の投与、続いて、一定期間にわたる第２の作用物質および／または第３の作用物質（例えば、第２および／または第３の予防または治療剤）の投与、ならびにこの順次投与を繰り返すことを伴う。サイクリング療法は、療法の１つまたは複数に対する耐性の発達を低減させ、療法の１つの副作用を回避するまたは低減させ、かつ／あるいは治療の効能を向上させることができる。
【０１７９】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の活性剤は、約３週間未満、２週間ごとに約１回、１０日ごとに約１回または１週間ごとに約１回のサイクルで投与される。１サイクルは、サイクルごとに約９０分間、サイクルごとに約１時間、サイクルごとに約４５分間にわたる注入による、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質の投与を含むことができる。各サイクルは、少なくとも１週間の休止、少なくとも２週間の休止、少なくとも３週間の休止を含むことができる。投与されるサイクルの数は、約１から約１２サイクルまで、より典型的には約２から約１０サイクルまで、より典型的には約２から約８サイクルまでである。
【０１８０】
他の実施形態では、治療過程は、同時発生的に患者に投与される、すなわち、第２の作用物質の個々の用量は、別個にではあるが本明細書において提供される化合物が第２の活性剤と一緒に働くことができるような時間間隔内に投与される。一部のまたは任意の実施形態では、１つの成分は、２週間ごとに１回または３週間ごとに１回投与され得る他の成分と組み合わせて、１週間当たり１回投与され得る。換言すれば、投薬レジメンは、治療薬が同時にも同日中にも投与されないとしても、同時発生的に行われる。
【０１８１】
第２の作用物質は、本明細書において提供される化合物と相加的にまたは相乗的に作用することができる。一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、同じ医薬組成物で、１つまたは複数の第２の作用物質と同時発生的に投与される。別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、別個の医薬組成物で、１つまたは複数の第２の作用物質と同時発生的に投与される。また別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、第２の作用物質の投与の前または後に投与される。同じまたは異なる投与経路、例えば、経口および非経口による、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質の投与も企図される。一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物が、毒性を含むがこれに限定されない有害な副作用を潜在的に生成する第２の作用物質と同時発生的に投与される場合、第２の活性剤は、有利なことに、有害な副作用が引き出される閾値を下回る用量で投与され得る。
キット
【０１８２】
疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態または疼痛関連障害の治療方法において使用するためのキットも提供される。キットは、本明細書において提供される化合物または組成物、第２の作用物質または組成物、および疼痛または疼痛関連障害を治療するための用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形態で、またはフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤもしくはＤＶＤ等の電子媒体の形態で、またはそのような説明書を取得できるウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書において提供される化合物もしくは組成物、または第２の作用物質もしくは組成物の単位用量は、対象に投与された場合に、化合物または組成物の治療または予防有効血漿中レベルを、対象において少なくとも１日間にわたって維持できるような投薬量を含むことができる。一部のまたは任意の実施形態では、化合物または組成物は、滅菌水性医薬組成物または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）組成物として含まれ得る。
【０１８３】
一部のまたは任意の実施形態では、好適な包装が提供される。本明細書において使用される場合、「包装」は、システムにおいて通例使用され、対象への投与に好適な本明細書において提供される化合物および／または第２の作用物質を固定限界内に保つことができる、固体マトリックスまたは材料を含む。そのような材料は、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリカーボネート）ボトル、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチックホイル積層封筒等を含む。ｅ−ビーム滅菌技術が用いられる場合、包装は、内容物の滅菌を可能にする十分に低い密度を有するべきである。
使用方法
【０１８４】
対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態および／または疼痛を治療するための方法であって、対象を、治療または予防有効量の、本明細書において開示される１１，１３−修飾サキシトキシン、例えば、それらの単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性形態を含む、式（Ｉ）〜（Ｉｄ）および１〜９５の１１，１３−修飾サキシトキシン；または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェートもしくは活性代謝物と接触させるステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８５】
一部のまたは任意の実施形態では、対象における疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療するための方法が、本明細書において提供される。一部のまたは任意の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な量の化合物を、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療または防止に有効な第２の作用物質と組み合わせて、投与するステップを包含する。化合物は、本明細書において記述されている通りの任意の化合物であってよく、第２の作用物質は、当該技術分野においてまたは本明細書において記述されている任意の第２の作用物質であってよい。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、本明細書の他の箇所で記述されている通り、医薬組成物または剤形の形態である。
【０１８６】
一部のまたは任意の実施形態では、対象において電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療するための方法が、本明細書において提供される。一部のまたは任意の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、治療または予防有効量の、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な化合物を、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な第２の作用物質と組み合わせて、投与するステップを包含する。化合物は、本明細書において記述されている通りの任意の化合物であってよく、第２の作用物質は、当該技術分野においてまたは本明細書において記述されている任意の第２の作用物質であってよい。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、本明細書の他の箇所で記述されている通り、医薬組成物または剤形の形態である。
【０１８７】
一部のまたは任意の実施形態では、低減、改善、治療または予防される疼痛は、急性疼痛、裂肛、背部痛、慢性疼痛、歯痛、関節痛、頸部痛、神経因性疼痛、産科痛、帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹、緊張性頭痛、三叉神経眼瞼けいれん、心不整脈（ａｒｒｙｔｈｍｉａ）に関連する疼痛、局性筋失調症、多汗症、筋けいれん、膀胱弛緩、内臓痛、交感神経依存性疼痛、筋炎痛、筋骨格痛、腰痛、捻挫および緊張による疼痛、機能性腸障害に関連する疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群に関連する疼痛、心筋虚血に関連する疼痛、歯痛疼痛、月経困難症による疼痛、肢端紅痛症、糖尿病性末梢神経障害、発作性激痛障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、多発性硬化症、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、がん、群発性頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、線維筋痛症、ドライアイ症候群、（急性）角膜損傷または剥離、角膜感染症、パーキンソン病に関連する疼痛、ＡＬＳに関連する疼痛ならびに手術（一部の実施形態では、術後；一部の実施形態では、眼科手術）から選択される状態に関連するまたはその状態である。一部のまたは任意の実施形態では、低減、改善、治療または予防される疼痛は、術後を含む急性ケア環境における疼痛である。一部のまたは任意の実施形態では、低減、改善、治療または予防される疼痛は、術後を含む急性ケア環境における疼痛であり、化合物は、静脈内に投与される。一部のまたは任意の実施形態では、低減、改善、治療または予防される疼痛は、眼痛である。一部のまたは任意の実施形態では、低減、改善、治療または予防される疼痛は、眼痛であり、化合物は、局所的に投与される。一部のまたは任意の実施形態では、低減、改善、治療または予防される疼痛は、亜急性または慢性疼痛である。一部のまたは任意の実施形態では、低減、改善、治療または予防される疼痛は、亜急性または慢性疼痛であり、化合物は、皮下に投与される。
【０１８８】
一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、掻痒、咳、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、心不整脈、虚血、緑内障、痙性障害および強迫性障害から選択される。一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、疼痛、掻痒、咳、緑内障および虚血から選択される。一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、疼痛、掻痒および咳から選択される。一部のまたは任意の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、疼痛である。
【０１８９】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、疼痛の重症度または継続時間の低減のために使用される。一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する疼痛の重症度または継続時間の低減のために使用される。
【０１９０】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、疼痛のまたは電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の防止のために使用される。
【０１９１】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、疼痛のまたは電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のために使用される。
アッセイ方法
【０１９２】
化合物を、当業者に公知である任意のアッセイに従って、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療する際の効能についてアッセイすることができる。例示的なアッセイ方法は、本明細書の他の箇所で提供する。
第２の治療剤
【０１９３】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物および組成物は、疼痛および／または疼痛関連障害および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な第２の作用物質のさらなる投与を含む、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療方法において有用である。第２の作用物質は、米国食品医薬品局、または米国以外の国の他の同様の機関によって現在承認されているものを含む、疼痛および／または疼痛関連障害および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効であることが当業者に公知である任意の作用物質であってよい。一部のまたは任意の実施形態では、第２の作用物質は、局部麻酔薬（一部のまたは任意の実施形態では、ステロイド）、オピオイド、血管収縮薬、グルココルチコイド、アドレナリン作動薬（一部のまたは任意の実施形態では、アルファアゴニストまたは中枢−末梢混合アルファ−２−アゴニスト（ｍｉｘｅｄ  ｃｅｎｔｒａｌ−ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｌｐｈａ−２−  ａｇｏｎｉｓｔｓ））、バニロイド、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ、または眼の状態に関連する抗炎症剤、例えば、シクロスポリンおよびリフィテグラス）、または化学的浸透増強剤である。一部のまたは任意の実施形態では、化学的浸透増強剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を含む。一部のまたは任意の実施形態では、第２の作用物質は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、エピネフリン、フェニレフリン、クロニジン、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、オクチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、および／またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである。
【０１９４】
一部のまたは任意の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、１つの第２の作用物質と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、本明細書において提供される化合物は、２つの第２の作用物質と組み合わせて投与される。またさらなる実施形態では、本明細書において提供される化合物は、２つまたはそれよりも多くの第２の作用物質と組み合わせて投与される。
【０１９５】
本明細書において使用される場合、用語「組み合わせて」は、１つを超える療法（例えば、１つまたは複数の予防および／または治療剤）の使用を含む。用語「組み合わせて」の使用は、療法（例えば、予防および／または治療剤）が、障害を持つ対象に投与される順序を制限しない。第１の療法（例えば、本明細書において提供される化合物等の予防または治療剤）は、障害を持つ対象への、第２の療法（例えば、予防または治療剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、それに付随して、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に投与され得る。
【０１９６】
本明細書において使用される場合、用語「相乗的」は、本明細書において提供される化合物と、障害を防止する、管理するまたは治療するために使用されてきたまたは現在使用されている別の療法（例えば、予防または治療剤）との組合せを含み、これは、療法の相加効果よりも有効である。療法の組合せ（例えば、予防または治療剤の組合せ）の相乗効果は、療法の１つもしくは複数のより低い投薬量および／または障害を持つ対象への前記療法の頻度が低い投与の使用を可能にする。より低い投薬量の療法（例えば、予防または治療剤）を利用し、かつ／または前記療法をより低頻度で投与する能力は、障害の防止または治療における前記療法の効能を低減させることなく、対象への前記療法の投与に関連する毒性を低減させる。加えて、相乗効果は、障害の防止または治療における作用物質の効能の向上をもたらすことができる。最後に、療法の組合せ（例えば、予防または治療剤の組合せ）の相乗効果は、いずれかの療法単独での使用に関連する有害なまたは不要な副作用を回避するまたは低減させることができる。
【０１９７】
本明細書において提供される活性化合物は、別の治療剤、特に、疼痛および／または疼痛関連障害および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療において有効な作用物質と組み合わせてまたは交代させて投与され得る。併用療法においては、２つまたはそれよりも多い作用物質の有効投薬量が一緒に投与され、一方、交代または順次ステップ療法においては、各作用物質の有効投薬量が連続してまたは順次投与される。与えられる投薬量は、薬物の吸収、不活性化および排泄率、ならびに当業者に公知である他の要因によって決まることになる。投薬量値は、軽減すべき疼痛または疼痛関連障害の重症度によっても変動するであろうことに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投薬量レジメンおよびスケジュールは、個々のニーズおよび組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門家としての判断に従い、経時的に調整すべきであることをさらに理解されたい。
【実施例】
【０１９８】
本明細書において使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣習は、特定の略語が具体的に定義されているか否かにかかわらず、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。具体的には、限定されないが、下記の略語が、実施例においておよび明細書全体を通して使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析法）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；Ｐｈ（フェニル）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；Ｔｃｅｓ（２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル）；−Ｓｉ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）（Ｐｈ）２および−ＳｉｔＢｕＰｈ２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）；ならびにＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）。
【０１９９】
下記の実施例のすべてについて、当業者に公知である標準的なワークアップおよび精製方法を利用することができる。別段の指示がない限り、すべての温度は℃（セ氏度）で表現される。別段の注記がない限り、すべての反応は室温で行われる。本明細書において例証されている合成方法論は、具体例の使用を通して応用可能な化学を例示することが意図されており、本開示の範囲を示すものではない。
（実施例１）
１１，１３−修飾サキシトキシン化合物の調製
スキーム１
【化１７５】
2020515610.tif 000177
化合物（１）の調製
【０２００】
化合物Ａは、当業者により、公開された手順を使用して調製することができる（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２０１６年、１３８巻（１８号）、５５９４〜６００１頁を参照）。
【０２０１】
０℃に冷却した３．０ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間かけて滴下添加した。混合物をこの温度でさらに１５分間にわたって撹拌し、この時間中に白色沈殿物が形成された。別のフラスコ内で、アルコールＡ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を７．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。Ａの溶液に、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤの懸濁液を約５分間かけて滴下添加した。さらに１５分後、１−フェニルヒダントイン（１１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に添加し、反応物を室温に加温した。１４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、ヒダントインＢを白色固体（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９４％）として生じさせた。
【０２０２】
２．８ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロベンゾイルオキシカルバメート（１５６ｍｇ、５７５μｍｏｌ、３．４当量）の溶液に、ＯｓＯ４（５３．１μＬの４％水溶液、７．８μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。２５分後、２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＢ（１３０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、続いて直後に、０．４８ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を室温で３日間にわたって撹拌し、０．７ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチした。混合物をさらに５分間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ）で希釈し、３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×１４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、カルバメートＣを白色固体（８３ｍｇ、８９μｍｏｌ、５３％）として生じさせた。
【０２０３】
３．５ｍＬのジクロロメタン中のＣ（８３ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間にわたって撹拌し、真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩Ｄを生じさせ、これを、さらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０２０４】
無水条件下、０．７５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＤ（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、ＨＢＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）および３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で４８時間にわたって撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×６ｍＬ）およびブライン（２×６ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望生成物Ｅを白色固体（５３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６２％）として生じさせた。
【０２０５】
３．６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＥ（５３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応物を２５分間にわたって撹拌した。次いで、混合物をアスコルビン酸の２Ｍ水溶液（１．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、二相溶液を１０分間にわたって撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて５０〜６５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離）によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、化合物Ｆは１３．５〜１６分の保持時間を有し、白色固体（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７４％）として単離された。
【０２０６】
トリフルオロ酢酸（４００μＬ）およびＰｄＣｌ２（１５ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中の中間体Ｆの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、５０×２５０ｍｍカラム、４５分かけて２５〜３０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離（２１４ｎｍ  ＵＶ検出））によって精製した。４０ｍＬ分の流速で、（１）は３５．０〜４４．５分の保持時間を有し、白色固体（９．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、４５％）として単離された。（１）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９３−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
スキーム２
【化１７６】
2020515610.tif 000178
化合物（２）の調製
【０２０７】
０℃に冷却したＴＨＦ（９．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３７６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８３μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間かけて滴下添加した。混合物をこの温度でさらに１５分間にわたって撹拌し、この時間中に白色沈殿物が形成された。別のフラスコ内で、アルコールＡ（３５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２１．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。Ａの溶液に、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤの白色懸濁液を約５分間かけて滴下添加した。さらに１５分後、スクシンイミド（１９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に添加し、反応物を室温に加温した。４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、スクシンイミドＧを白色固体（２０５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５２％）として生じさせた。
【０２０８】
ＣＨ３ＣＮ（７．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロベンゾイルオキシカルバメート（３５３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３．４当量）の溶液に、ＯｓＯ４（１２３μＬの４％水溶液、１９μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。２５分後、３．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＧ（２６２ｍｇ、３７９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、続いて直後に、１．０８ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を室温で３日間にわたって撹拌し、１．８ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチした。混合物をさらに５分間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、３×７０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×２８ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、カルバメートＨを白色固体（１４１ｍｇ、１７１μｍｏｌ、４５％）として生じさせた。
【０２０９】
６．２ｍＬのジクロロメタン中のＨ（１４１ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間にわたって撹拌し、真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩Ｉを生じさせ、これを、さらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０２１０】
無水条件下、０．７５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＩ（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、ＨＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）および所望のアリールカルボン酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で４８時間にわたって撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、所望生成物Ｊを白色固体（５２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５２％）として生じさせた。
【０２１１】
３．８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＪ（５２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応物を２５分間にわたって撹拌した。次いで、混合物をアスコルビン酸の２Ｍ水溶液（１．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、二相溶液を１０分間にわたって撹拌する。残留物を、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて３０〜６０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離）によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、化合物Ｋは２６〜２７．５分の保持時間を有し、白色固体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５６％）として単離された。
【０２１２】
トリフルオロ酢酸（３００μＬ）およびＰｄＣｌ２（１２ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｋの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、５０×２５０ｍｍカラム、４５分かけて２０〜３０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡの勾配流で溶離（２１４ｎｍ  ＵＶ検出））によって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、（２）は３４〜３７．２分の保持時間を有し、白色固体（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５３％）として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．６６−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
スキーム３
【化１７７】
2020515610.tif 000179
（３）の調製
【０２１３】
無水条件下、０．８０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＩ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、ＨＢＴＵ（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびカルボン酸中間体１（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で４８時間にわたって撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：３  ヘキサン／酢酸エチル）により、所望生成物Ｌを白色固体（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４７％）として生じさせた。
【０２１４】
２・５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＬ（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応物を２５分間にわたって撹拌した。次いで、混合物をアスコルビン酸の２Ｍ水溶液（１．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、二相溶液を１０分間にわたって撹拌する。残留物を、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて４３〜４７％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離）によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、化合物Ｍは２４〜２７分の保持時間を有し、白色固体（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７４％）として単離された。
【０２１５】
トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）およびＰｄＣｌ２（６ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｍの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分かけて１０〜２５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離（２１４ｎｍ  ＵＶ検出））によって精製した。２０ｍＬ分の流速で、（３）は２１〜２２．５分の保持時間を有し、白色固体（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、４５％）として単離された。
【０２１６】
（３）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
スキーム４
【化１７８】
2020515610.tif 000180
（４５）の調製
【０２１７】
無水条件下、０．９０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＩ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、ＨＢＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびカルボン酸中間体１０（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で４８時間にわたって撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：３  ヘキサン／酢酸エチル）により、所望生成物Ｎを白色固体（４８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４８％）として生じさせた。
【０２１８】
２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＮ（４８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応物を２５分間にわたって撹拌した。次いで、混合物をアスコルビン酸の２Ｍ水溶液（１．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、二相溶液を１０分間にわたって撹拌する。残留物を、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて３０〜６０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離）によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、化合物Ｏは２４〜２５．２分の保持時間を有し、白色固体（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５３％）として単離された。
【０２１９】
トリフルオロ酢酸（１６０μＬ）およびＰｄＣｌ２（７ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｏの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分かけて１０〜２５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離（２１４ｎｍ  ＵＶ検出））によって精製した。２０ｍＬ分の流速で、（４５）は２６．７〜２９分の保持時間を有し、白色固体（３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３３％）として単離された。
スキーム５
【化１７９】
2020515610.tif 000181
（４３）および（８１）の調製
【０２２０】
無水条件下、１．０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＩ（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、ＨＢＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）およびカルボン酸中間体１９（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で４８時間にわたって撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２．５  ヘキサン／酢酸エチル）により、所望生成物Ｐを白色固体（７７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、６５％）として生じさせた。
【０２２１】
５．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＰ（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応物を２５分間にわたって撹拌した。次いで、混合物をアスコルビン酸の２Ｍ水溶液（１．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、二相溶液を１０分間にわたって撹拌する。残留物を、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて３５〜６５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離）によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、化合物Ｑは１８〜２０．１分の保持時間を有し、白色固体（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４７％）として単離された。
【０２２２】
トリフルオロ酢酸（３５０μＬ）およびＰｄＣｌ２（１６ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中の中間体Ｑの溶液（３５ｍｇ）に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて１２〜２７％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離（２１４ｎｍ  ＵＶ検出））によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、（８１）は２２〜２５．５分の保持時間を有し、白色固体（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３９％）として単離された。
【０２２３】
（８１）：１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δｐ  ８．０１−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９−２．９９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３４−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．１５  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２２４】
パラジウム炭素（５ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中の中間体Ｑ（１４ｍｇ）の溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に１時間にわたって吹き込んだ。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分かけて１５〜２１％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離（２１４ｎｍ  ＵＶ検出））によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、（４３）は１９〜２２．７分の保持時間を有し、白色固体（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、４９％）として単離された。（４３）：１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９１−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２２５】
スキーム６
【化１８０】
2020515610.tif 000182
（８４）の調製
【０２２６】
０℃に冷却した１３．０ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（４３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３２４μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間かけて滴下添加した。混合物をこの温度でさらに１５分間にわたって撹拌し、この時間中に白色沈殿物が形成された。別のフラスコ内で、アルコールＡ（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。Ａの溶液に、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤの懸濁液を約５分間かけて滴下添加した。さらに１５分後、１−シクロペンチルヒダントイン（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．２５当量）を一度に添加し、反応物を室温に加温した。１４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、ヒダントインＲを白色固体（３２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、６４％）として生じさせた。
【０２２７】
５．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロベンゾイルオキシカルバメート（３４３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＯｓＯ４（１７３μＬの４％水溶液、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０６５当量）を添加した。２５分後、３．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＲ（３２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、続いて直後に、０．８０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を室温で３日間にわたって撹拌し、２．０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチした。混合物をさらに５分間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、３×１１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×３２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、カルバメートＳを白色固体（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３０％）として生じさせた。
【０２２８】
５．０ｍＬのジクロロメタン中のＳ（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間にわたって撹拌し、真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩Ｔを生じさせ、これを、さらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０２２９】
無水条件下、１．０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＴ（１１０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（８５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、ＨＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）および中間体１０（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で４８時間にわたって撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×６ｍＬ）およびブライン（２×６ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望生成物Ｕを白色固体（５１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５４％）として生じさせた。
【０２３０】
３．４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＵ（５１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応物を２５分間にわたって撹拌した。次いで、混合物をアスコルビン酸の２Ｍ水溶液（１．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、二相溶液を１０分間にわたって撹拌する。残留物を、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて３５〜６２％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離）によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、化合物Ｖは２６〜２７．５分の保持時間を有し、白色固体（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４６％）として単離された。
【０２３１】
トリフルオロ酢酸（３００μＬ）およびＰｄＣｌ２（１２ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｖの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液およびアセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分かけて１７〜３１％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＴＦＡを加えたＨ２Ｏの勾配流で溶離（２１４ｎｍ  ＵＶ検出））によって精製した。２０ｍＬ／分の流速で、（８４）は２３〜２７．５分の保持時間を有し、白色固体（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３８％）として単離された。
式Ｉの化合物の調製において有用な中間体
【０２３２】
下記のスキームは、式Ｉの化合物の調製において有用な中間体を調製する方法を提供する。１−シクロペンチル−ヒダントイン、１−フェニル−ヒダントイン、１−シクロプロピル−ヒダントイン、スクシンイミド、１−メチル−ヒダントイン、１−ｎ−ブチル−ヒダントインおよび１−ｎ−プロピル−ヒダントイン等、ある特定の中間体は、市販されている。加えて、当業者ならば、本明細書においておよび当該技術分野において開示されている手順を使用して、式（Ｉ）に従う化合物の合成において有用な追加の中間体をどのように調製するかを理解するであろう。
スキーム７
【化１８１】
2020515610.tif 000183
中間体１の調製
【０２３３】
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のケトン１．１（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，２−エタンジチオールを添加した。溶液を−１５℃に冷却し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（６．２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５．６当量）を滴下添加した。２時間後、反応物を室温に加温し、さらに２時間にわたって撹拌した。混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、３×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１０：１  ヘキサン／酢酸エチル）により、所望生成物１．２を白色固体（２．０８ｇ）として生じさせた。
【０２３４】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を２８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、−７８℃に冷却した。ＨＦ−ピリジン（２．５６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて、１７．３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．２の溶液を添加した。反応物を−７８℃で１時間にわたって撹拌し、０℃に加温し、さらに３０分間にわたって撹拌した。この時点で、混合物を４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、さらに５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３×４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン）により、所望生成物１．３（２００ｍｇ）を生じさせた。
【０２３５】
２．７ｍＬのＴＨＦ中の１．３（１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０．３４ｍＬの１．６Ｍ溶液、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加した。１５分後、気体ＣＯ２を反応混合物に１５分間にわたって吹き込んだ。吹き込みを止め、反応物を−７８℃でさらに２時間にわたって維持した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、ゆっくりと加温させ、５ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ３で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、所望生成物中間体１を白色固体（４５ｍｇ）として生じさせた。
スキーム８
【化１８２】
2020515610.tif 000184
中間体２の調製
【０２３６】
中間体２は、中間体１の調製を記述したものに類似する手順によって調製した。
スキーム９
【化１８３】
2020515610.tif 000185
中間体３の調製
【０２３７】
化合物３．１（３５７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＥｔＯＨ（９μＬ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．４７ｍＬの２．７Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。２０時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→９：１  ヘキサン／酢酸エチル）により、所望生成物３．２（２３０ｍｇ）を生じさせた。
【０２３８】
４．５ｍＬのＴＨＦ中の３．２（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０．５９ｍＬの１．６Ｍ溶液、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加した。１５分後、気体ＣＯ２を反応混合物に１５分間にわたって吹き込んだ。吹き込みを止め、反応物を−７８℃でさらに１時間にわたって維持した。反応物を室温に加温させ、８ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、２×１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ３で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、所望生成物中間体３を白色固体（１００ｍｇ）として生じさせた。
スキーム１０
【化１８４】
2020515610.tif 000186
中間体４の調製
【０２３９】
中間体４は、中間体３の調製を記述したものに類似する手順によって調製した。
スキーム１１
【化１８５】
2020515610.tif 000187
中間体５の調製
【０２４０】
密封管内、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、９：１）中の、化合物５．１（１．０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．６４６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを使用することによって１０分間にわたって脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で溶液に添加し、アルゴンで５分間にわたってさらに脱気した。バイアルを閉め、８５℃で１６時間にわたって加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物５．２を無色油として生じさせた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  δ  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２４１】
メタノール（８ｍＬ）中の化合物５．２（０．５１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を窒素下で添加した。反応物を、Ｈ２バルーン圧下、室温で１時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、化合物５．３を無色液体として生じさせ、これを、次のステップに使用した。
【０２４２】
メタノール（５ｍＬ）中の化合物５．３（０．３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨの溶液（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０ｍＬの水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な中間体５を白色固体として生じさせた。
スキーム１２
【化１８６】
2020515610.tif 000188
中間体６の調製
【０２４３】
密封管内、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、９：１）中の、化合物６．１（１．０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．６４６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを使用することによって１０分間にわたって脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で溶液に添加し、アルゴンで５分間にわたってさらに脱気した。バイアルを閉め、８５℃で１６時間にわたって加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物６．２を無色油として生じさせた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  δ  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２４４】
メタノール中の化合物６．２（０．７０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を窒素下で添加した。反応物を、Ｈ２バルーン圧下、室温で１時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、化合物６．３を無色液体として生じさせ、これを、次のステップに使用した。
【０２４５】
メタノール（５ｍＬ）中の化合物６．３（０．５７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨの溶液（０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０ｍＬの水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体６を白色固体として生じさせた。
スキーム１３
【化１８７】
2020515610.tif 000189
中間体７の調製
【０２４６】
ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の化合物７．１（３．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒの１．０Ｍ溶液（２３．８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温にゆっくりと加温させ、３時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物７．２を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  −２．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２４７】
ＴＦＡ（６．９ｍＬ）中の化合物７．２（２．４０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルメタノール（２．２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２日間にわたって撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物７．３を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９４  −７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２４８】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物７．３（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで１０分間にわたって脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０７４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、ＣＯガスの存在下、密閉容器内、９０℃で８時間にわたって撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物７．４を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０２４９】
メタノール（５ｍＬ）中の化合物７．４（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を５５℃で１時間にわたって加熱した。完了後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて、固体残留物を得、これを、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、所望の中間体７をオフホワイトの固体として得た。
スキーム１４
【化１８８】
2020515610.tif 000190
中間体８の調製
【０２５０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８．１（１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いて、ＥｔＩ（０．６４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物８．２を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
【０２５１】
１，４−ジオキサン／水（１０ｍＬ、４：１）中の化合物８．２（０．５７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．２９６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで１０分間にわたって脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、密閉容器内、９０℃で１６時間にわたって撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物８．３を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
【０２５２】
エタノール（４ｍＬ）中の化合物８．３（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で６時間にわたって加熱した。完了後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて、固体残留物を得、これを、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、所望の中間体８をオフホワイトの固体として得た。
スキーム１５
【化１８９】
2020515610.tif 000191
中間体９の調製
【０２５３】
ベンゼン（１０ｍＬ）中の化合物９．１（１．５０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１．３１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）、続いて、ＰＣｌ３（０．３８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃で２８時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物９．２を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２５４】
メタノール（５ｍＬ）中の化合物９．２（０．３１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。固体残留物をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、所望の中間体９をオフホワイトの固体として得た。
スキーム１６
【化１９０】
2020515610.tif 000192
中間体１０の調製
【０２５５】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０．１（３．５０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．８０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、続いて、化合物１０．２（４．６０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１時間にわたって撹拌した。完了後、反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物１０．３を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ６Ｈ）．  
【０２５６】
注記：化合物１０．２は、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０１１年、１９巻（１７号）、５２０７〜５２２４頁において報告されている手順に従って合成した。
【０２５７】
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の化合物１０．３（４．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（６．７０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌した。完了後、反応混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望化合物２を薄黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ６Ｈ）．  
【０２５８】
メタノール（７ｍＬ）中の化合物１０．４（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を５５℃で１時間にわたって加熱した。完了後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて、固体残留物を得、これを、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、所望の中間体１０をオフホワイトの固体として得た。
スキーム１７
【化１９１】
2020515610.tif 000193
中間体１１の調製
【０２５９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５ｇ、３９．０６２ｍｍｏｌ、６０％懸濁液）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１１．１（３．５ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間の期間をかけてゆっくりと添加した。室温で１０分間にわたって撹拌した後、ＭｅＩ（２．９ｍＬ、４６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間にわたって続けた。次いで、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１１．２を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ６Ｈ）．  
【０２６０】
密封管内、３０ｍＬのエチレングリコール中の、化合物１１．２（３．５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７．４ｇ、１３８．８９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１０ｍＬ、１３８．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温に冷却させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望化合物１１．３を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ）．  １．４９  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２６１】
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の化合物１１．３（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（４９ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、混合物を同じ温度で２分間にわたって撹拌した。混合物を室温に加温させ、１時間にわたって撹拌し、二酸化炭素ガスを反応混合物中に１０分間にわたってパージした。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１１を白色固体として得た。
スキーム１８
【化１９２】
2020515610.tif 000194
中間体１２の調製
【０２６２】
Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の化合物１２．２（８．３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２７．９ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間かけて滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１２．１（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（５０ｍＬ）および水（３．６ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（２９．０ｇ、２２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間にわたって加熱し、完了した後、室温に冷却した。溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１２．３を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６３】
ＣＨ２Ｉ２（６．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＺｎＥｔ２（トルエン中１Ｍ、１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で滴下添加し、混合物を０℃で１５分間にわたって撹拌して、白色沈殿物の形成をもたらした。ＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた均質無色溶液を０℃で１５分間にわたって撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１２．３（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１６時間にわたって撹拌した。完了後、水（７０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１２．４を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６４】
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の化合物１２．４（０．５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（３．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で滴下添加し、混合物を室温にゆっくりと加温し、１時間にわたって撹拌した。次いで、二酸化炭素ガスを反応混合物中に１５分間にわたってパージした。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１２を白色固体として得た。
スキーム１９
【化１９３】
2020515610.tif 000195
中間体１３の調製
【０２６５】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１３．２（３３．０ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１１２ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくりと添加した。３０分後、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１３．１（２０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に再溶解し、水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１１７．０ｇ、９００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却した後、水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１３．３を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５−５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６６】
ＣＨ２Ｉ２（３０．０ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＺｎＥｔ２（５７．６ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）の撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で滴下添加し、混合物を０℃で１５分間にわたって撹拌して、白色沈殿物の形成をもたらした。次いで、ＴＦＡ（４．４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、均質無色溶液を０℃で１５分間にわたって撹拌した。次いで、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の化合物１３．３（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１６時間にわたって撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１３．４を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１３．４（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１１．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加し、混合物を同じ温度で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＭＦでクエンチし、水で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１３．５（３．０ｇ、粗製物）を得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６８】
１，４−ジオキサン：水（４：１、３０ｍＬ）中の化合物１３．５（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファミン酸（１５．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（３．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３０分間にわたって撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物標的中間体１３を得た。
スキーム２０
【化１９４】
2020515610.tif 000196
中間体１４の調製
【０２６９】
無水トルエン（５００ｍＬ）中の尿素１４．１（５０．０ｇ、８３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル１４．２（５５．０ｍＬ、９９９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを濾過によって除去した。得られた固体をトルエン（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、水（１００ｍＬ）と混合した。固体を濾過し、冷水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物１４．３を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４−７．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０２７０】
ＴＨＦ中の化合物１４．３（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および化合物１４．４（２２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間にわたって撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦに再溶解し、１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。完了後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１４を白色固体として得た。
スキーム２１
【化１９５】
2020515610.tif 000197
中間体１５の調製
【０２７１】
ＤＭＦ中の化合物１４．３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および化合物１５．１（１．２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。完了後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１５を白色固体として得た。
スキーム２２
【化１９６】
2020515610.tif 000198
中間体１６の調製
【０２７２】
化合物１６．５は、文献で報告されている手順（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１５年、２５巻（１４号）、２７８２〜２７８７頁）に従って合成した。
【０２７３】
ＤＭＦ中の、化合物１６．５（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、化合物１４．３（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。完了後、ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１６を白色固体として得た。
スキーム２３
【化１９７】
2020515610.tif 000199
中間体１７および１８の調製
【０２７４】
グリシン１７．１（５．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１５．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中のベンジルアルコール（２５ｍｌ）の溶液に添加した。混合物をディーン・スターク装置を備え付けて３時間にわたって還流し、次いで、室温に冷却した。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物１７．２を白色固体として得た。
【０２７５】
注記：この合成は、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、１３巻（２号）、５１９〜５３２頁）においても報告された。
【０２７６】
ＤＭＦ中の、化合物１７．２（１９．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、化合物１４．３（１１．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４ｍＬ、１６９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。完了後、ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１７を薄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ−１］
【０２７７】
トルエン（１５ｍＬ）中の、中間体１７（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．８４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＣＰ２ＺｒＣｌ２（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１８を白色固体として得た。
スキーム２４
【化１９８】
2020515610.tif 000200
中間体１９の調製
【０２７８】
中間体１９は、中間体１３の調製を記述したものに類似する手順によって調製した。
スキーム２５
【化１９９】
2020515610.tif 000201
中間体２０の調製
【０２７９】
化合物２０．２は、報告されている手順（ＵＳ２０１４／２４９１６２）に従って合成した。
【０２８０】
ＤＭＦ／水（８ｍＬ、１：１）中の化合物２０．３（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、続いて、化合物２０．２（０．９２ｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物２０．４を無色液体として生じさせた。収量：０．７５ｇ（３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２８１】
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の化合物２０．４（０．７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソシアン酸カリウム（０．７１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間にわたって撹拌した後、溶液を６時間にわたって還流した。完了後、次いで、反応混合物を水の添加によってクエンチした。水相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２０．５を無色半固体として得た。収量：（１．０ｇ、粗製物）。
【０２８２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２０．５（１．０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ溶液（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５％）を添加し、室温で３時間にわたって撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させて、中間体２０を白色固体として得た。収量：０．１ｇ（１２％、２ステップ全体で）。
追加の化合物についての特徴付けデータ
【０２８３】
下記の化合物は、適宜出発材料を置き換えて、上述した通りの手順を使用して、調製した。例えば、中間体（Ｉｎｔｅｒｍｅｄａｉｔｅ）Ａを、スクシンイミドまたは式
【化２００】
2020515610.tif 000202
の適切な中間体（式中、ＰＧ１０は、酸素保護基、例えば、ベンジル、または当業者に公知のものである）により、下記を含む式Ｉの化合物を調製するためのスキーム１、２および／または３において記述されている手順を使用して、処理する。追加の方法は、当業者に公知である。
【０２８４】
（４）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．５７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３−３．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２８５】
（５）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．６２  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４８−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２８６】
（６）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．５４−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２８７】
（７）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２８８】
（８）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９２−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２８９】
（９）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．８２  （ｄ，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  １０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９０】
（２）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．６６−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９１】
（１１）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．７８−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ＝Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０８  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９２】
（２７）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．４６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０４  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．２，  １Ｈ），  ３．５６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．００−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９３】
（４１）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ7.79（ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈｚ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９４】
（４５）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９９−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９５】
（５５）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．５６−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９６】
（６７）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．７３−７．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．１３，  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９７】
（５３）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９８】
（７９）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２９９】
（８０）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３００】
（８２）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８．  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （Ｊ  ＝  １０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７−ｉ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４−０．８９  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０１】
（８３）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．０１−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０２】
（８４）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１，  ３．２  Ｈｚ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．３  Ｈｚ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０３】
（８５）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δｐ  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０４】
（８６）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０５】
（８７）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０６】
（８８）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０７】
（８９）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δｐ  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０８】
（９０）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １２  Ｈｚ），  ３．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０９】
（９１）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δｐ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ａｐｐａｒ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３１−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
（実施例２）
ＮａＶ阻害アッセイ
【０３１０】
ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．４およびＮａＶ１．６を含む適切なヒトＮａＶナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡをトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３細胞（ＨＥＫ）またはチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）に対して、電気生理学的実験を実施した。
【０３１１】
ＨＥＫＡ  ＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ  Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いるホールセル配置のパッチクランプ技術を使用して、Ｍｏｒａｎによって以前に記述された通りに、ナトリウム電流を測定したか、またはＩｏｎＦｌｕｘ  １６自動パッチクランプシステム（Ｆｌｕｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＵＳＡ）を用いて測定することができる。Ｍｏｒａｎ  Ｏ、Ｐｉｃｏｌｌｏ  Ａ、Ｃｏｎｔｉ  Ｆ（２００３年）Ｔｏｎｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｓｉｃ  ｇｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ  ｔｏｘｉｎ−ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  Ｎａ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ８４巻（５号）：２９９９〜３００６頁を参照されたい。手動パッチクランプ実験のために、ホウケイ酸ガラスマイクロピペット（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、ＣＡ）を、ワーキング溶液中で１．０〜２．０ＭΩの抵抗を生じさせる先端径まで引いた。細胞内液の組成は、（ｍＭで）：ＣｓＦ  １１０、ＥＤＴＡ  ２０、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＣｌ  １０であり、ＣｓＯＨによりｐＨを７．２に調整した。細胞外液の組成は、（ｍＭで）：ＮａＣｌ  １３５、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０であり、ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調整した。ピーク電流は、概して、０．５〜２０ｎＡの間であった。
【０３１２】
毒素誘導体のそれぞれの凍結乾燥ストックを、−２０℃で貯蔵し、外液に溶解した後、記録した。以前に公開された経路（Ｆｌｅｍｉｎｇ  ＪＪ、ＭｃＲｅｙｎｏｌｄｓ  ＭＤ、Ｄｕ  Ｂｏｉｓ  Ｊ．  （＋）−ｓａｘｉｔｏｘｉｎ：  ａ  ｆｉｒｓｔ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００７年；１２９巻（３２号）：９９６４〜９９７５頁；Ｍｕｌｃａｈｙ  ＪＶ、Ｄｕ  Ｂｏｉｓ  Ｊ．  Ａ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （＋）−ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ３．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００８年；１３０巻：１２６３０〜１２６３１頁）に従って、（＋）−サキシトキシンおよび（＋）−ゴニオトキシン−ＩＩＩを合成した。シリンジ添加によって手動で制御された連続灌流下で、電流測定を記録した。
【０３１３】
ＥＰＣ９パッチクランプ増幅器の出力を、１０ｋＨｚのカットオフ周波数を有するビルトインローパス４極ベッセルフィルターでフィルタリングし、２０ｋＨｚでサンプリングした。手動および自動記録の両方について、膜を−１２０から−９０ｍＶの間の保持電位に保った。パルス刺激およびデータ獲得を、パルスソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ  Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＩｏｎＦｌｕｘソフトウェア（Ｆｌｕｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＵＳＡ）で制御した。すべての測定を、室温（約２０〜２２℃）で実施した。記録は、チャネルの電圧依存特性の安定化を可能にするために、ホールセルおよび電圧クランプ配置を確立した少なくとも５分後に為された。保持電位から、−４０から０ｍＶの間の値まで、１０ｍｓのステップ脱分極によって、電流を引き出した。データを制御電流に対して正規化し、毒素濃度に対してプロットし、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルソフトウェアで分析した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０値を決定し、平均として表現した。
表１および２−ＮａＶアイソフォーム効力および選択性
【０３１４】
表１および２の両方について、すべてのデータは、ＨＥＫ細胞中で測定した。欄１は、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ９増幅器を用いるホールセル配置のパッチクランプ技術を使用して測定した際の、ＮａＶ１．７についてのＩＣ５０データを提供する。欄２は、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ９増幅器を用いるホールセル配置のパッチクランプ技術を使用して測定した際の、ＮａＶ１．４についてのＩＣ５０データを提供する。欄３は、欄２を上回る欄１についての選択性データを提供する。欄４は、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ９増幅器を用いるホールセル配置でパッチクランプ技術を使用して測定した際の、ＮａＶ１．６についてのＩＣ５０データを提供する。欄５は、欄４を上回る欄１についての選択性データを提供する。ＩＣ５０結果を表１において提供する。ＮＤは、検出不能を意味する。
【表１−１】
2020515610.tif 000203
【表１−２】
2020515610.tif 000204
【表１−３】
2020515610.tif 000205
【表１−４】
2020515610.tif 000206
【表１−５】
2020515610.tif 000207
【表１−６】
2020515610.tif 000208
【０３１５】
本明細書において開示されるある特定の化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５５０５０におけるある特定の化合物を含む、当該技術分野における化合物と比較して、アイソフォームＮａＶ１．７について驚くほどに向上した効力および／または望ましくないアイソフォームよりも向上した選択性を有する。
【表２−１】
2020515610.tif 000209
【表２−２】
2020515610.tif 000210
【０３１６】
本明細書において記載されているすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。本願の主題を種々の実施形態の観点から記述してきたが、当業者であれば、その趣旨から逸脱することなく、種々の修正、置換、省略および変更が為され得ることが分かるであろう。したがって、特許請求されている主題の範囲は、その同等物を含む下記の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【国際調査報告】
2020515610.tif 000257
2020515610.tif 000258