(57)【要約】本発明は、カンタリジンおよびその類似体の調製のための合成方法を提供する。一側面において、本発明は、カンタリジンおよびその類似体への途中で、重要な中間体を生成するための、改善されたディールス・アルダー環化付加を提供する。ある態様において、新しいディールス・アルダー反応は、穏やかに加温しながら、非プロトン性極性溶媒中で酸または増大した圧力の不在下で、化合物（２）をフランの存在下で反応させることを含み、好ましい収率およびエキソ−エンド比率において化合物（１）を生産する。別の側面において、本発明はまた、次いで、カンタリジンまたはその類似体に変換され得る、式（ＩＶ）で表される化合物を生産するための、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの間の新しいディールス・アルダー反応を提供する。さらに別の側面において、本発明は、カンタリジンおよびその類似体への途中で別の重要な中間体を提供する、新しいパラジウム媒介カルボニル化を記載する。合成方法に加えて、本発明はまた、カンタリジンおよびその類似体の合成に有用な化合物（すなわち、中間体）も提供する。本明細書に提供される化合物は、生物活性を有していてもよく、およびしたがって、疾患または状態（例として、感染性疾患および皮膚状態）の処置に用いられてもよい。
2020536879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（１）：
【化１】
2020536879.tif 000065
を調製する方法であって、化合物（２）：
【化２】
2020536879.tif 000066
を、フランと反応させること、
ここで反応は、酸の不在下で行われ；かつ
ここで反応は、ほぼ大気圧で行われる；
を含む、前記方法。
【請求項２】
反応が、添加酸の不在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応が、ルイス酸の不在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
反応が、ペルクロラートの不在下で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
反応が、過塩素酸リチウムおよび過塩素酸マグネシウムの不在下で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反応が、リチウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミドの不在下で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
反応が、ブレンステッド酸の不在下で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
反応が、およそ１ａｔｍの圧力で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
反応が、添加酸の不在下、かつ増大した圧力の不在下で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、溶媒中で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が、イオン性液体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、イオン性液体でない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、非プロトン性極性溶媒である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、ＮＭＰ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＤＭＰＵである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が、ＮＭＰである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応が、ボールミルリアクター中で行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
反応が、ボールミルリアクター中で、溶媒の不在下で行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
反応が、化合物（２）に関して、溶液中１〜２０ｍｏｌ／Ｌの濃度で行われる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
濃度が、５〜１５ｍｏｌ／Ｌである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
濃度が、１０〜１５ｍｏｌ／Ｌである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
濃度が、約１２ｍｏｌ／Ｌである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
反応が、１００℃未満の温度で行われる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
反応が、室温〜１００℃の温度で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
反応が、３０〜６０℃の温度で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
反応が、４０〜５０℃の温度で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
反応が、ほぼ４５℃で行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
反応が、添加酸の不在下で、ほぼ大気圧で、極性溶媒中で、かつ室温〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
反応が、添加酸の不在下で、ほぼ大気圧で、ＮＭＰ中で、かつ４０〜５０℃の温度で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
反応が、添加酸の不在下で、ほぼ大気圧で、ＮＭＰ中で、およそ４５℃で行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
フランが、反応混合物中化合物（２）の量に対して、１当量超で存在する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
反応混合物中の化合物（２）とフランとの比率が、１：４〜１：５である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
反応混合物中の化合物（２）とフランとの比率が、約１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、または１：４．９である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物（１）が、約７０：３０〜９９：１のエキソ／エンド比率において形成される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
エンド／エンド比率が、約７５：２５である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
エキソ／エンド比率が、約８０：２０〜９０：１０である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
エキソ／エンド比率が、約８４：１６である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
エキソ／エンド比率が、約９８：２である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
化合物（１）が、５０％超の収率で単離される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
化合物（１）が、約５０〜６０％の収率で単離される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化合物（１）を再結晶化するステップをさらに含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
化合物（１）が、再結晶後、９０：１０超のエキソ／エンド比率で単離される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
化合物（１）が、再結晶後、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、または９９：１のエキソ／エンド比率で単離される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物（１）が、再結晶後、約９８：２のエキソ／エンド比率で単離される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
化合物（１）が、再結晶後、３０％超の収率で単離される、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
化合物（１）が、再結晶後、３０〜４０％の収率で単離される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
化合物（１）を水素化して、化合物（３）：
【化３】
2020536879.tif 000067
を生産するステップをさらに含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
水素化するステップが、Ｈ２および／または１，４−シクロヘキサジエンの存在下で行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
水素化するステップが、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ、またはラネーニッケルの存在下で行われる、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
化合物（３）：
【化４】
2020536879.tif 000068
を還元して、カンタリジン：
【化５】
2020536879.tif 000069
を生産するステップをさらに含む、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
還元するステップが、還元剤の存在下で行われる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
還元剤が、ラネーニッケル、Ｎｉ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｃｏ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｌｉ／ＥｔＮＨ２、ＬＡＨ／ＴｉＣｌ３、ＬＡＨ／ＣｕＣｌ２、Ｎｉ（ＩＩ）／Ｚｎ、Ｎｉ（ＩＩ）／Ａｌ、およびＬＡＨ／Ｃｐ２Ｎｉからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
水素化するステップおよび還元するステップが、同じ反応で行われる、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
式（ＩＶ）：
【化６】
2020536879.tif 000070
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2020536879.tif 000071
で表される化合物をフランの存在下で反応させることを含み、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
前記方法。
【請求項５５】
反応が、ルイス酸の存在下で行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
反応が、増大した圧力下で行われる、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
反応が、添加酸の不在下、かつ増大した圧力の不在下で行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
反応が、ペルクロラートの不在下で行われる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
反応が、過塩素酸リチウムおよび過塩素酸マグネシウムの不在下で行われる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
反応が、リチウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミドの不在下で行われる、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
反応が、およそ１ａｔｍの圧力で行われる、請求項５４〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
反応が、溶媒中で行われる、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
溶媒が、イオン性液体である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
溶媒が、イオン性液体でない、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
溶媒が、非プロトン性極性溶媒である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
溶媒が、ＮＭＰ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＤＭＰＵである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
反応が、ボールミルリアクター中で行われる、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
反応が、式（ＩＩＩ）で表される化合物に関して、溶液中１〜２０ｍｏｌ／Ｌの濃度で行われる、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
反応が、室温〜１００℃の温度で行われる、請求項５４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
反応が、４０〜６０℃の温度で行われる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
反応が、添加酸の不在で、ほぼ大気圧で、極性溶媒中で、かつ４０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項５４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
フランが、反応混合物中式（ＩＩＩ）で表される化合物の量に対して、１当量超で存在する、請求項５４〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
式（ＩＶ）で表される化合物が、約７０：３０〜９９：１のエキソ／エンド比率において形成される、請求項５４〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
エキソ／エンド比率が、約８０：２０〜９０：１０である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
式（ＩＶ）で表される化合物が、５０％超の収率で単離される、請求項５４〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
式（ＩＶ）で表される化合物を再結晶化するステップをさらに含む、請求項５４〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
式（ＩＶ）で表される化合物が、再結晶後、９０：１０超のエキソ／エンド比率で単離される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
式（Ｖ）：
【化８】
2020536879.tif 000072
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化９】
2020536879.tif 000073
で表される化合物を水素化することを含み、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
前記方法。
【請求項７９】
水素化するステップが、Ｈ２および／または１，４−シクロヘキサジエンの存在下で行われる、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
水素化するステップが、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ、またはラネーＮｉの存在下で行われる、請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項８１】
式（ＶＩ）：
【化１０】
2020536879.tif 000074
で表される化合物を調製する方法であって、式（Ｖ）：
【化１１】
2020536879.tif 000075
で表される化合物を還元することを含み、
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
前記方法。
【請求項８２】
還元するステップが、還元剤の存在下で行われる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
還元剤が、ラネーＮｉ、Ｎｉ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｃｏ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｌｉ／ＥｔＮＨ２、ＬＡＨ／ＴｉＣｌ３、ＬＡＨ／ＣｕＣｌ２、Ｎｉ（ＩＩ）／Ｚｎ、Ｎｉ（ＩＩ）／Ａｌ、またはＬＡＨ／Ｃｐ２Ｎｉである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
還元剤が、ラネーＮｉである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
カンタリジン：
【化１２】
2020536879.tif 000076
を調製する方法であって、
（ａ）式（ＶＩ）：
【化１３】
2020536879.tif 000077
で表される化合物を加水分解して、式：
【化１４】
2020536879.tif 000078
で表される化合物またはその塩を生産すること；および
（ｂ）好適な条件下でステップ（ａ）において形成された化合物を脱水して、カンタリジンを形成すること；式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
を含む、前記方法。
【請求項８６】
加水分解するステップが、塩基の存在下で行われる、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
塩基が、水酸化物である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
脱水するステップが、脱水をもたらすことができる試薬の存在下で行われる、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
試薬が、プロピルホスホン酸無水物、無水酢酸、塩化チオニル、またはＰＯＣｌ３である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
化合物（３）：
【化１５】
2020536879.tif 000079
を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｖ）：
【化１６】
2020536879.tif 000080
で表される化合物を加水分解して、式：
【化１７】
2020536879.tif 000081
で表される化合物またはその塩を生産すること；および
（ｂ）好適な条件下でステップ（ａ）において形成された化合物を脱水して、化合物（３）を形成すること；式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
を含む、前記方法。
【請求項９１】
加水分解するステップが、塩基の存在下で行われる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
塩基が、水酸化物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
脱水するステップが、脱水をもたらすことができる試薬の存在下で行われる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
試薬が、プロピルホスホン酸無水物、無水酢酸、塩化チオニル、またはＰＯＣｌ３である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
好適な条件下で化合物（３）を還元して、カンタリジンを生産するステップをさらに含む、請求項９０〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
還元するステップが、還元剤の存在下で行われる、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
還元剤が、ラネーＮｉ、Ｎｉ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｃｏ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｌｉ／ＥｔＮＨ２、ＬＡＨ／ＴｉＣｌ３、ＬＡＨ／ＣｕＣｌ２、Ｎｉ（ＩＩ）／Ｚｎ、Ｎｉ（ＩＩ）／Ａｌ、およびＬＡＨ／Ｃｐ２Ｎｉからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
還元剤が、ラネーＮｉである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
式（Ｉ）：
【化１８】
2020536879.tif 000082
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化１９】
2020536879.tif 000083
で表される化合物を、パラジウム、一酸化炭素、および式Ｒ２ＯＨの試薬の存在下で反応させること；式中：
Ｘ１は、ハロゲン、任意に置換されていてもよいスルホナート、または任意に置換されていてもよいホスホナートであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である；
を含む、前記方法。
【請求項１００】
パラジウムが、パラジウム塩である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
パラジウムが、パラジウム（ＩＩ）である、請求項９９または１００に記載の方法。
【請求項１０２】
パラジウムが、パラジウム（０）である、請求項９９または１００に記載の方法。
【請求項１０３】
パラジウムが、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、またはトリフルオロ酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＴＦＡ）２）である、請求項９９〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
パラジウムが、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
パラジウムが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
パラジウムが、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、触媒量で存在する、請求項９９〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
パラジウムが、１〜１０ｍｏｌ％で存在する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
パラジウムがおよそ５ｍｏｌ％で存在する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
パラジウムがおよそ１．５ｍｏｌ％で存在する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
反応が、ホスフィンの存在下で行われる、請求項９９〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
ホスフィンが、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
ホスフィンが、ｄｐｐｆである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
ホスフィンが、触媒量で存在する、請求項１１０〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
ホスフィンが、１０〜２０ｍｏｌ％で存在する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
ホスフィンが、１〜１０ｍｏｌ％で存在する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
ホスフィンが、およそ１４ｍｏｌ％で存在する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
ホスフィンが、およそ３ｍｏｌ％で存在する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
反応が、溶媒中で行われる、請求項９９〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
溶媒が、極性溶媒である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
溶媒が、ＤＭＦである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
反応が、ほぼ室温で行われる、請求項９９〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
反応が、室温超で行われる、請求項９９〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
式（Ｉ）で表される化合物が、５０％以上の収率で単離される、請求項９９〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｘ１が、任意に置換されていてもよいスルホナートである、請求項９９〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
Ｘ１が、メシラート（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＣＨ３）、またはトリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
Ｘ１が、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｒ１およびＲ２が、同じである、請求項９９〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項９９〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
Ｒ１が、メチルである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
Ｒ２が、任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項９９〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
Ｒ２が、メチルである、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、請求項９９〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
式（ＩＩ）：
【化２０】
2020536879.tif 000084
式中：
Ｘ１は、ハロゲン、任意に置換されていてもよいスルホナート、または任意に置換されていてもよいホスホナートであり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である；
で表される化合物。
【請求項１３６】
Ｘ１が、任意に置換されていてもよいスルホナートである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｘ１が、メシラート（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＣＨ３）、またはトリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｘ１が、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ１が、メチルである、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
式（ＩＩ）：
【化２１】
2020536879.tif 000085
で表される化合物である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１４３】
化合物が、
【化２２】
2020536879.tif 000086
である、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
式（ＩＶ）：
【化２３】
2020536879.tif 000087
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物。
【請求項１４５】
式（Ｖ）：
【化２４】
2020536879.tif 000088
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物。
【請求項１４６】
式（ＶＩ）：
【化２５】
2020536879.tif 000089
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物。
【請求項１４７】
式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2020536879.tif 000090
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物。
【請求項１４８】
請求項１３５〜１４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４９】
対象における疾患または状態を処置する方法であって、請求項１３５〜１４６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的許容し得る塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５０】
これを必要とする対象において、疾患または状態の処置における使用のための、請求項１３５〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５１】
対象において、疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１３５〜１４６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５２】
疾患または状態が、感染性疾患または皮膚状態である、請求項１４８〜１５１のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１５３】
疾患または状態が、先端線維角化腫、腸性先端皮膚炎、尖端角化類弾力線維症、紫外線角化症（日光角化症）、皮脂腺腫、被角血管腫、アトピー性皮膚炎、基底細胞癌、良性線維性組織球腫、膀胱がん、ボーウェンン病、乳房がん、ブシュケ・オレンドルフ症候群、子宮頸がん、子宮頸部異形成、老人性血管腫、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、尋常性疣贅、皮膚子宮内膜症、皮膚白血病、皮膚リンパ腫、皮膚髄膜腫、皮膚粘液腫、ダリエー病、真皮樹状細胞過誤腫、皮膚線維腫、隆起性皮膚線維肉腫、エクリン血管腫様過誤腫、外胚葉異形成、表皮封入体嚢胞、表皮母斑、類上皮細胞組織球腫、家族性粘液血管線維腫（Familial myxovascular fibromas）、真菌皮膚疾患、顆粒細胞腫、グルカゴノーマ症候群、性器疣贅、魚鱗癬、特発性滴状低メラニン症、乳児先端膿疱症、乳児線維腫症、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、角化嚢胞、ナックルパッド、黒子（Lentigo）、黒色腫、微小血管腫（Microvenular hemangioma）、伝染性軟属腫、モートン神経腫、多巣性リンパ管内皮腫（Multifocal lymphangioendotheliomatosis）、多核細胞血管組織球腫（Multinucleate cell angiohistocytoma）、多発性皮膚平滑筋腫、菌状息肉腫、皮膚神経腫、神経莢腫、火炎状母斑、表在性脂肪腫性母斑、指皮膚肥厚症（Pachydermodactyly）、柵状被包性神経腫、寄生虫皮膚疾患、毛孔性紅色粃糠疹、立毛筋性平滑筋腫（Piloleiomyomas）、足底疣贅、叢状線維性組織球性腫瘍、有孔角化エクリンおよび真皮管母斑（Porokeratotic eccrine ostial and Dermal duct nevus）、進行性結節性組織球腫乾癬（Progressive nodular histiocytoma Psoriasis）、汗孔角化症、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、鼻瘤、単発性皮膚平滑筋腫、クモ状血管腫、標的様ヘモジデリン性血管腫、扁平上皮細胞癌、房状血管、腫静脈湖、色素性じんましん、黄色板組織肥満細胞症（Xanthelasmoidal mastocytosis）、帯状疱疹様転移（Zosteriform metastasis）、良性表皮嚢腫、痣、胼胝腫、ウオノメ、湿疹、小斑点、黒子（Mole）、色素沈着障害、薬物誘発性色素過剰症、遺伝性対側性色素異常症、遺伝性汎発性色素異常症、家族性進行性色素過剰症、ガリガリ病、ヘモシデリン色素過剰症、特発性滴状低メラニン症、鉄金属性変色（Iron metallic discoloration）、白斑症、黒皮症、ムカメル症候群（Mukamel syndrome）、ヴィーナスのネックレス（Necklace of Venus）、貧血性母斑、脱色素性母斑、パリスター・キリアン症候群、葉状低メラニン症（Phylloid hypomelanosis）、まだら症、網状顔面色素沈着（Pigmentatio reticularis faciei et colli）、毛嚢胞（Pilar Cysts）、白色粃糠疹、シヴァット多形皮膚萎縮症、血管性先端多形皮膚萎縮症（Poikiloderma vasculare atrophicans）、炎症後色素沈着過剰症、進行性黄斑状低メラニン症、掻痒、弯曲部網状色素異常症（Reticular pigmented anomaly of the flexures）、網状肢端色素沈着症、リール黒皮症、シャー・ワールデンブルグ症候群、シイタケ皮膚炎、タール黒皮症、チタン金属性変色、一過性新生児膿疱性黒皮症、バガボンド白斑黒皮症（Vagabond’s leukomelanoderma）、血管攣縮性斑、ウェンデ・バックス症候群（Wende-Bauckus syndrome）、Ｘ連鎖性網状色素沈着症、イエメン人視聴覚障害低色素症候群、瘢痕、軟性線維腫、刺青除去、または白斑である、請求項１４８〜１５１のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。
【請求項１５４】
組成物が、組成物のカンタリジン構成要素に関して、９０％超の純度を有する、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の方法により調製される、高純度カンタリジン組成物。
【請求項１５５】
純度が、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％超である、高純度カンタリジン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１７年１０月４日に出願された、米国仮出願第62/568,004号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
カンタリジン（１，２−ジメチル−３，６−エポキシペルヒドロフタル酸無水物）は、主にツチハンミョウ科のツチハンミョウから伝統的に得られる親油性の化合物である。カンタリジンは、タンパク質ホスファターゼ２Ａのインヒビターであり、皮膚に適用した際に、発疱活性を有する。その生物活性に起因して、カンタリジンは、尋常性疣贅や軟属腫の処置を含む、様々な皮膚状態の処置に用いられる。カンタリジンの化学名は、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−３ａ，７ａ−ジメチルヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオンおよび１，２−ジメチル−３，６−エポキシペルヒドロフタル酸無水物を含む。一般名は、カンタリジン（cantharidin）、カンタロン（cantharone）、カンタリジン（cantharidine）、およびカンタリジン（kantaridin）を含む。カンタリジンの構造は、以下：
【化１】
2020536879.tif 000003
に示される。
【０００３】
カンタリジンの化学合成は、困難であることが証明されている。初期に報告された合成は、時間のかかる低収率のプロセスであり、潜在的に危険な操作条件を伴い、商業的に実用的でない場合がある。いくつかのカンタリジン合成は、より少ないステップと改善された収率を有するが、極端な反応条件、または危険な試薬の使用が必要となる場合があった。Von Bruchhausenは、１９２８年にカンタリジンの合成を試みた。例として、Von Bruchhausen, F.;Bersch, I. W. Arch. Pharm. Ber. Disch. Phurm. Ges. 1928, 266, 697-702を参照のこと（これは、参照により本明細書に組み込まれる）。彼の合成アプローチは、以下のレトロ合成分析に基づいていた。
【化２】
2020536879.tif 000004
【０００４】
残念なことに、２つの反応物間のディールス・アルダー反応は、所望の生成物に関して好ましくない平衡をもたらす。以下の実験で実証されているように、天然のカンタリジンは脱水素化されると、それは自発的にレトロディールス・アルダー反応を経る。研究は、ディールス・アルダー生成物の不安定性が、Ｃ１およびＣ２におけるメチル基間の反発力、およびこれらのメチル基とＣ３およびＣ６における内部水素との間の反発力に起因するものであることを示している。
【化３】
2020536879.tif 000005
【０００５】
１９５１年にはStorkが、カンタリジンの合成を公開したが、それは経済的に実行可能でなかった。例として、Stork, G.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4501;およびStork, G.; van Tamelen, E. E.; Friedman, L. I.; Burgstahler, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 384を参照のこと（これらの両者は、参照により本明細書に組み込まれる）。これは、時間のかかる、線形の、複数ステップの、かつ低収率のプロセスである。大規模の場合、このプロセスは、高価であり、かつ作業員の負傷や許容できない環境廃棄の問題を発生させる可能性がある、危険な試薬の使用を必要とする。
【０００６】
１９５３年にはSchenckが、にカンタリジンに対するディールス・アルダーに基づくアプローチを公開した。例として、Schenck, G.; Wirtz, R. Naturwissenshaften 1953, 40, 531を参照のこと（これは、参照により本明細書に組み込まれる）。しかしながら、時間のかかる、低収率で、線形の、複数ステップの合成であることを含む、上記の多くの問題にそれでもなお悩まされている。製造規模でのその使用は、有毒な臭素の大規模な使用と、環境に有害な臭素化された副産物の廃水流の処分が必要になる場合がある。
【０００７】
１９７６年にはDaubenが、カンタリジンを合成するための極度に高圧な条件の調査を開始した。例として、Dauben, W. G.; Kessel, C. R.; Takemura, K. H. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6893-6894；およびDauben, W. G.; Krabbenhoft, II. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992-1993を参照のこと（これらの両者は参照により本明細書に組み込まれる）。この合成は、カンタリジンを良好な収率で調製するためにより少ないステップを必要とするが、ディールス・アルダーステップに必要な４〜１５キロバール（ｋｂａｒ）の極端な圧力は、商業規模での生産において危険な場合がある。複数の小さいバッチで行われる場合、プロセスは経済的に魅力的でない場合がある。このステップはまた、作業員とコミュニティの安全を確保するために、エキゾチックな油圧の高圧製造機器や保護用格納容器に対する多額の資本投資を必要とする場合がある。Daubenのプロセスを以下のスキームに示す。
【化４】
2020536879.tif 000006
【０００８】
１９９０年にはGriecoが、ジエチルエーテル中の５モーラー（Ｍ）の過塩素酸リチウムの添加が、上記の極端な圧力ではなく、むしろ周囲温度および圧力で、Daubenによって報告されたディールス・アルダー反応を促進できることを実証した。例として、Grieco, P. A. et al.  J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4595-4596を参照のこと（これは参照により本明細書に組み込まれる）。残念なことに、過塩素酸リチウムは高エネルギーの酸化剤であり、有機材料や金属と組み合わせると爆発に敏感な、または爆発性の高い混合物を形成する可能性がある。これには、標準的な試薬（ナトリウム）および標準的なプラント材料（ステンレススチール）が含まれる。したがって、この手順の使用は、このプロセスを実行するために必要な機器、例として、すべての配管とバルブを含む完全にガラスラインのリアクター系に大きな影響を与える。加えて、ジエチルエーテルは揮発性が高く、引火性の高い溶媒である。高エネルギー酸化剤と容易に発火する溶媒のこの反応混合物は、制御された小規模の条件下さえ危険な場合がある。加えて、過塩素酸イオンは、特に地下水に放出される場合、重大な環境汚染物質と見なされる場合がある。ペルクロラートは、具体的には、甲状腺のヨウ素代謝を標的とした、人の健康に悪影響を示す可能性がある。この合成のための深刻な安全性と環境への影響の問題のこの組み合わせは、カンタリジンの商業的生産のためのプロセスとしてのその使用を支持できないものにする。しかしながら、この短い合成戦略を使用する商業的プロセスのためのこのプロセスの基本的な概要は魅力的である。Griecoのプロセスを、以下のスキームに概説する。
【化５】
2020536879.tif 000007
【０００９】
１９９５年のHandyによるこれに続く研究において、ジエチルエーテルまたはアセトン中のリチウムトリフルオロメタンスルホンイミドもまた、良好な収率のディールス・アルダー付加体を与えることが実証された。例として、Handy, S.T.; Grieco, P.A.; Mineur, C.; Ghosez, L. Synlett 1995, 565-567を参照のこと（これは参照により本明細書に組み込まれる）。残念なことに、このバリアントはエキソ−エンドディールス・アルダー生成物比率に大きな侵食を示す。エキソ−エンド生成物は分離が困難である場合があり、これに続くカンタリジンへの変換に要求される所望の生成物の大幅な喪失をもたらす。合成における非常に遅いそのような喪失は、薬物の製造のコストと最終的な収益性に悪影響を与える可能性がある。加えて、生産ストリームにおけるエンド副産物の増大した量の制御は、規制および生産の品質管理の負担と廃棄物処理コストに追加される可能性がある。
【００１０】
カンタリジンおよびその類似体の合成に有用ないくつかの最近の進展は、例として、２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732に記載されている（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００１１】
カンタリジン合成におけるこれらの進歩にも関わらず、カンタリジンおよびその類似体の合成における有用な新規の方法は必要とされている。好ましくは、これらの方法は、商業的規模でカンタリジンを生産するために用いられ得る温和な条件、収率および選択性における継続された改善、および生物学的に活性であってもよいカンタリジン類似体および誘導体を含む。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の概要
この発明は、一部において、カンタリジンおよびその類似体を調製するための改善された方法に関する。例として、化合物（２）のフランとのディールス・アルダー反応が、増大した圧力の不在下で、および／または添加酸（例として、ルイス酸）の不在下で行われ、化合物（１）を生産し得ることが発見された（スキーム１を参照のこと）。
【化６】
2020536879.tif 000008
【００１３】
この進歩は、重要なディールス・アルダーステップに典型的に要求される、高い圧力および／またはルイス酸を含む、先のカンタリジン合成に関連する多くの不利な点を排除する。例えば、ある態様において、化合物（１）は、ルイス酸の不在下で、大気圧にて、化合物（２）をフランと反応させることにより形成される。ある態様において、化合物（１）は、極性溶媒（例として、極性非プロトン性溶媒、例として、ＮＭＰ）中で、ルイス酸の不在下で、大気圧にて、化合物（２）をフランと反応させることにより形成される。ある態様において、化合物（１）は、室温超の温度（例として、４０〜５０℃）にて、極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、ルイス酸の不在下で、大気圧にて、化合物（２）をフランと反応させることにより形成される。本明細書で議論されるように、ディールス・アルダー反応の生成物である化合物（１）は、カンタリジンおよびその類似体の合成における重要な中間体として有用である。
【００１４】
本明細書で議論されるように、本明細書で提供されるのは、化合物（１）：
【化７】
2020536879.tif 000009
を調製する方法であって、化合物（２）：
【化８】
2020536879.tif 000010
をフランの存在下で反応させること；ここで反応は、酸の不在下（すなわち、ルイス酸またはブレンステッド酸の不在下）、かつ増大した圧力の不在下で（例として、およそ大気圧にて）行われる、を含む前記方法である。ある態様において、反応は、ルイス酸の不在下で行われる。ある態様において、反応は、ブレンステッド酸の不在下で行われる）。
【００１５】
ある態様において、ディールス・アルダー反応は、溶媒中で行われる。ある態様において、溶媒は、極性溶媒である。ある態様において、ディールス・アルダー反応は、非プロトン性極性溶媒（例として、アセトン、酢酸エチル、フラン、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、スルホラン、ジメチルスルホン）中で行われる。ある態様において、反応は、室温以上にて（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃にて）行われる。ある態様において、反応は、増大した圧力の不在下で（例として、およそ大気圧にて）行われる。ある態様において、反応は、わずかに加熱しながら（例として、室温〜１００℃の温度にて、例として、ほぼ４５℃にて）、かつ大気圧において（すなわち、およそ１ａｔｍにおいて）、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で行われる。
【００１６】
本明細書に提供されるのはまた、カンタリジンおよびその類似体の合成における中間体として有用である式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法は、スキーム２に示されるように、式（ＩＩ）で表される化合物の新しいパラジウム媒介カルボニル化を含む。
【化９】
2020536879.tif 000011
【００１７】
スキーム２に示されるように、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）：
【化１０】
2020536879.tif 000012
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化１１】
2020536879.tif 000013
で表される化合物を、パラジウム、一酸化炭素、および式Ｒ２ＯＨのアルコールの存在下で、反応させること、
式中：
Ｘ１は、ハロゲン、任意に置換されていてもよいスルホナート、または任意に置換されていてもよいホスファートであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である、
を含む前記方法である。
【００１８】
本明細書に提供される方法は、例えば、スキーム３に示されるように、カンタリジンの合成に適用され得る。ディールス・アルダー反応後、化合物（１）は水素化および還元されて、カンタリジンを形成し得る（スキーム３）。ある態様において、水素化および還元は、同じステップにおいて行われる。
【化１２】
2020536879.tif 000014
【００１９】
本発明は、カンタリジンおよびその類似体の調製において有用な方法をさらに提供する。例えば、本明細書に提供されるカンタリジンへの代替の経路は、スキーム５に概説される。これらの経路はまた、新しいディールス・アルダー反応；とりわけ、式（ＩＶ）の環化付加体を生産するための、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの間のディールス・アルダー反応を含む。ある態様において、ディールス・アルダー反応は、添加酸（例として、ルイス酸）の不在下で、かつ増大した圧力の補助なしで（すなわち、ほぼ大気圧で）行われる。式（ＩＶ）で表される化合物は、次いで、任意の順序で、水素化、脱硫黄化、および加水分解／脱水され、カンタリジンを生産し得る。
【化１３】
2020536879.tif 000015
【００２０】
本発明はまた、カンタリジンおよびその類似体の合成に有用な化合物（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物）を提供する。
【００２１】
本明細書に提供される合成中間体はまた、有望な生物活性を有していてもよい。したがって、本明細書に提供されるのは、式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書に提供されるのはまた、式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む、対象における疾患または状態（例として、感染性疾患または皮膚状態）を処置するための方法である。本明細書に提供されるのはまた、疾患または状態（例として、感染性疾患または皮膚状態）を処置するための医薬の製造のための、式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物およびその薬学的許容し得る塩、およびその医薬組成物の使用である。さらに別の側面において、本発明は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。
【００２２】
本発明のある態様の詳細は、以下に記載のある態様の詳細な説明に記載される。本発明の他の特色、目的、および利点は、定義、例、および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
ある態様の詳細な説明
本発明は、カンタリジンおよびその類似体の合成方法および合成に有用な中間体を提供する。一側面において、本発明は、化合物（２）とフランとの間のディールス・アルダー反応を用いた化合物（１）の合成のための方法を提供する。この反応に関して、本発明は、化合物（１）の、より安全で、拡張可能な、および／またはより経済的な合成を提供する改善された条件を提供する。別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物のパラジウム媒介カルボニル化に基づく、式（Ｉ）で表される化合物の調製のための方法を提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、カンタリジンおよびその類似体の調製における中間体として有用である。さらに別の側面において、本発明は、カンタリジンおよびその類似体の合成において有用な化合物／中間体を提供する。
【００２４】
本明細書に提供される合成中間体はまた、例として、抗感染剤、または様々な皮膚状態を処置するための剤として、有望な生物活性を有していてもよい。したがって、本明細書に提供されるのは、疾患または状態を処置するための医薬組成物、方法、使用、およびキットである。
【００２５】
化合物（１）を調製する方法
本明細書に提供されるのは、化合物（１）：
【化１４】
2020536879.tif 000016
を調製する方法であって、化合物（２）：
【化１５】
2020536879.tif 000017
をフランと反応させること；
ここで反応は、酸の不在下で行われ；かつ
ここで反応は、増大した圧力の不在下で（例として、およそ１ａｔｍにて）行われる；
を含む、前記方法である。
【００２６】
上に記載のディールス・アルダー反応は、酸の不在下で行われる。ある態様において、反応は、添加酸の不在下で行われる（すなわち、酸は、反応混合物に添加されない）。ある態様において、反応は、ルイス酸の不在下で行われる。ある態様において、反応は、添加ルイス酸または添加ブレンステッド酸の不在下で行われる。ある態様において、反応混合物は、化合物（２）、フラン、および溶媒から本質的になる。
【００２７】
ある態様において、反応は、ペルクロラートの不在下で行われる。ある態様において、反応は、過塩素酸マグネシウム（ＭｇＣｌＯ４）の不在下で行われる。ある態様において、反応は、過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ４）の不在下で行われる。ある態様において、反応は、リチウムトリフルオロメタンスルホンイミドの不在下で行われる。ある態様において、反応は、２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている１以上のルイス酸の不在下で行われる。
【００２８】
上で提供されるディールス・アルダー反応は、増大した圧力の不在下で（すなわち、およそ大気圧（１ａｔｍ）で）行われる。
【００２９】
ある態様において、反応は、溶媒中で行われる。ある態様において、溶媒は、極性溶媒である。ある態様において、ディールス・アルダー反応は、非プロトン性極性溶媒（例として、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、スルホラン、ジメチルスルホン）中で行われる。ある態様において、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの、アミド、ラクタム、または尿素である。他の態様において、溶媒は、スルホン（例として、スルホラン、ジメチルスルホン）である。ある態様において、溶媒は、ＮＭＰである。ある態様において、溶媒は、ＮＭＰを含む共溶媒である。極性溶媒の他の例は、これらに限定されないが、アセトンおよびアセトニトリルなどの、ケトンおよびニトリルを含む。ある態様において、極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、アセトン、およびアセトニトリルからなる群から選択される。ある態様において、極性溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、アセトン、およびアセトニトリルからなる群から選択される。
【００３０】
ある態様において、反応は、溶媒の不在下で行われる。ある態様において、反応は、イオン性液体中で行われる。ある態様において、反応は、ボールミルリアクター中で行われる。
【００３１】
反応は、溶媒または反応混合物中で反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の化合物（２）の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、１０Ｍである。ある態様において、反応は、化合物（２）に関して、溶液中１〜２０Ｍの濃度で行われる。ある態様において、濃度は、５〜１５Ｍである。ある態様において、濃度は、１０〜１５Ｍである。
【００３２】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１００℃超である。ある態様において、反応は、１００℃未満の温度で行われる。ある態様において、反応は、室温（２１℃または７０°Ｆ）超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。ある態様において、反応は、３０〜６０℃の温度で行われる。ある態様において、反応は、４０〜５０℃の温度で行われる。ある態様において、反応は、およそ４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、または５０℃で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４５℃で行われる。
【００３３】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【００３４】
反応混合物は、反応物、具体的に言うと、化合物（２）およびフランの任意の比率を含有していてもよい。ある態様において、フランは、反応混合物において、化合物（２）の量に対して、１当量超で（すなわち、過剰に）存在する。ある態様において、反応混合物において、化合物（２）とフランとの比率は、１：１〜１：２０である。ある態様において、反応混合物において、化合物（２）とフランとの比率は１：１〜１：１０である。ある態様において、反応混合物において、化合物（２）とフランとの比率は、およそ１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、または１：２０である。ある態様において、反応混合物において、化合物（２）とフランとの比率は１：４〜１：５である。ある態様において、反応混合物において、化合物（２）とフランとの比率は約１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、または１：４．９である。
【００３５】
本明細書に記載のとおり、反応は、およそ１ａｔｍで添加酸（例として、ルイス酸および／またはブレンステッド酸）の不在下で行われてもよい。いくつかの場合において、反応溶媒および温度は、以下のように変更されてもよい。ある態様において、反応は、室温以上にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、上昇した温度（すなわち、室温超）にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜１００℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜６０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、４０℃〜５０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ５０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４５℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、室温以上にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、上昇した温度（すなわち、室温超）にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜１００℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜６０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、４０℃〜５０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ５０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４５℃の温度にてＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。
【００３６】
本明細書に提供される方法において、化合物（１）は、エキソまたはエンド環化付加体として、またはエキソおよびエンド環化付加体の混合物として、形成され得る。「エキソ」および「エンド」付加体は、以下に示される。
【化１６】
2020536879.tif 000018
【００３７】
カンタリジンについて、高いエキソ対エンド比率が所望される。ある態様において、本明細書に提供されるディールス・アルダー法は、好ましいエキソ対エンド比率を提供する。例として、本明細書に開示の方法により生産されるエキソ対エンド生成物比率は、少なくとも約８０：２０、８１：１９、８２：１８、８３：１７、８４：１６、８５：１５、８６：１４、８７：１３、８８：１２、８９：１１、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０であり得る。生成物の総量あたりのエキソ生成物のパーセンテージは、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％、または１００％であり得る。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０〜９９：１である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０〜９０：１０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０〜８０：２０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０、７１：２９、７２：２８、７３：２７、７４：２６、７５：２５、７６：２４、７７：２３、７８：２２、７９：２１、または８０：２０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７５：２５である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８０：２０〜約９０：１０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８０：２０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８１：１９である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８２：１８である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８３：１７である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８４：１６である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８５：１５である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８６：１４である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８７：１３である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８８：１２である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８９：１１である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９０：１０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９５：５である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９８：２である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９９：１である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９９．１０：０．１０である。
【００３８】
任意のこれらのエキソ／エンド比率は、ある態様において、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成され得る。ある態様において、約７０：３０〜約９０：１０のエキソ／エンド比率は、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成される。ある態様において、約８０：２０〜約９０：１０のエキソ／エンド比率は、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成される。ある態様において、およそ７５：２５のエキソ／エンド比率は、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成される。ある態様において、およそ８４：１６のエキソ／エンド比率は、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成される。
【００３９】
化合物（１）は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物（１）は、５０％超の収率で単離される。ある態様において、化合物（１）は、約５０〜６０％の収率で単離される。化合物は、上記の、および本明細書に記載の、混合物またはエンドおよびエキソ生成物として単離されてもよい。
【００４０】
ある態様において、化合物（１）は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、化合物（１）は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（１）は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（１）は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（１）は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（１）は、９９％超の純度で単離される。
【００４１】
任意の化学収率は、ある態様において、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成され得る。例えば、ある態様において、化合物（１）の少なくとも５０％の化学収率は、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成され得る。ある態様において、化合物（１）の５０〜６０％の化学収率は、室温超（例として、室温〜１００℃、例として、４０〜５０℃）に加熱しながら、非プロトン性極性溶媒（例として、ＮＭＰ）中で、およそ大気圧において、添加酸の不在下で、化合物（２）をフランと反応させることにより達成され得る。
【００４２】
形成後、化合物（１）は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、化合物（１）は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、研和または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。ある態様において、精製ステップは、生成混合物のエキソ／エンド比率を改善する。
【００４３】
ある態様において、本明細書に記載される化合物（１）を調製する反応に、化合物（１）を再結晶化するステップが続く。化合物（１）は、任意の溶媒または溶媒の混合物から再結晶化されてもよい。ある態様において、化合物（１）は、溶媒に溶解され、および次いで、再結晶化した化合物（１）の沈殿を促進するために、溶液に第二の溶媒が添加される。例として、ある態様において、化合物（１）は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンから再結晶化される。例えば、化合物（１）は、ＥｔＯＡｃに溶解され、溶液へのヘキサンの添加により結晶の化合物（１）を沈殿させてもよい。再結晶化するステップは、溶液を加熱および／または冷却することを含んでもよい。
【００４４】
ある態様において、再結晶化するステップは、化合物混合物のエキソ／エンド比率を改善する。ある態様において、化合物（１）は、再結晶後、９０：１０超のエキソ／エンド比率で単離される。例えば、ある態様において、化合物（１）は、再結晶後、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、または９９：１のエキソ／エンド比率で単離される。ある態様において、化合物（１）は、再結晶後、３０％超の収率で単離される。例えば、ある態様において、化合物（１）は、再結晶後、３０〜４０％の収率で単離される。
【００４５】
本明細書に記載のとおり、化合物（１）は、酸または増大した圧力の補助なしに、化合物（２）のフランとのディールス・アルダー反応を介して形成され得る。本発明は、いくつかの理由により有意である。１９８０年代のDaubenの研究（例として、JACS, 102, 6893(1980)およびJOC, 50, 2576-2578 (1985)を参照のこと）に基づいて、このディールス・アルダー環化付加は、極度の圧力などの反応条件を、エキゾチックに、高度に要求することが予測された。この時点において、前例は、デヒドロカンタリジンおよび関連する系のレトロディールス・アルダー反応が容易であったことを実証した。これを認識して、Daubenは、非常に高い圧力（＞７ｋｂａｒ）を使用して、化合物（１）への化合物（２）のシクロの付加を押しすすめた。後に、Grieco（例として、JACS, 112, 4595-459 (1990)を参照のこと）は、高度に濃縮した過塩素酸リチウム（ルイス酸）のエーテル性溶液を用いて反応を促進した。リチウムトリフルオロメタンスルホンイミド（ルイス酸）を用いた２番目のGriecoの方法はまた、所望される付加体（１）を生産したが、好ましいエキソ−エンド比率の浸食があった。本明細書で留意されるように、Daubenの条件もGriecoの条件も、市販品のための大規模な産生法を存立しなかった。Griecoの手順（２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる））において、代替ルイス酸が、リチウムルイス酸に取って代わることができることが、後ほど発見された。
【００４６】
化合物（１）が本明細書に記載の反応条件を用いて形成され得るという発見は、驚くべき進歩である。とりわけ、酸のプロモーターの不在下で、かつ圧力の補助なしに、化合物（１）が化合物（２）から形成され得ることは、予想外である。例えば、ある態様において、適度に温めながら、非プロトン性極性溶媒（例として、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、およびアセトン）中で２つの反応の溶液を混合することは、エキソ−エンド異性体の好ましい比率（例として、８０：２０超）を有する化合物（１）を生産する。さらにまた、ある態様において、所望される生成物である化合物（１）の単離は、好ましい収率および高純度において、容易に達成され得る。そのような単純な反応条件が、化合物（２）とフランからの付加体（１）の上首尾な形成に要求されるすべてであるという事実は、３７年の前例に基づいて、驚くべきであり、予想外のものである。これらの特定のディールス・アルダー条件の成功は、これらの２つの基質について予測されない。特に、これらの新しい反応条件は、カンタリジンの工業規模の生産に極めて好適である。化合物（２）、フラン、および溶媒から本質的になる反応混合物は、工業的危険性および毒性廃棄物の廃棄が最小化されるので、市販品に理想的である。
【００４７】
本明細書に記載のとおり、化合物（１）は、例えば、スキーム６に示されるように、カンタリジンを調製するために用いられ得る。化合物（１）は、水素化および還元されて、カンタリジンを形成し得る。ある態様において、水素化するステップと還元ステップは、同じ反応で行われる。他の態様において、水素化するステップおよび還元ステップは、別々の、これに続く反応で行われる。
【化１７】
2020536879.tif 000019
【００４８】
したがって、ある態様において、本明細書に提供される方法は、化合物（１）：
【化１８】
2020536879.tif 000020
を水素化して、化合物（３）：
【化１９】
2020536879.tif 000021
を与えるステップをさらに含む。
【００４９】
水素化反応は、パラジウムまたは白金の存在下で行ってもよい。水素化反応は、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを用いて行われてもよい。ある態様において、反応は、Ｈ２の存在下で行われてもよい。反応は、移動水素化条件下（例として、１，４−シクロヘキサジエンの存在下）で行われてもよい。水素化反応は、２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように行われてもよい。
【００５０】
水素化反応は、溶媒中で行われてもよい。溶媒の例は、本明細書に提供される。ある態様において、溶媒は、酢酸エチルである。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の化合物（１）の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【００５１】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。
【００５２】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【００５３】
化合物（３）は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【００５４】
ある態様において、化合物（３）は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で単離され得る。ある態様において、化合物（３）は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９９％超の純度で単離される。
【００５５】
形成後、化合物（３）は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、化合物（３）は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【００５６】
ある態様において、スキーム６に示されるように、方法は、化合物（３）：
【化２０】
2020536879.tif 000022
を還元して、カンタリジン：
【化２１】
2020536879.tif 000023
を生産するするステップをさらに含む。
【００５７】
ある態様において、還元（「脱硫黄化」とも称される）は、還元剤の存在下で行われる。ある態様において、還元剤は、ラネーニッケル、Ｎｉ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｃｏ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｌｉ／ＥｔＮＨ２、ＬＡＨ／ＴｉＣｌ３、ＬＡＨ／ＣｕＣｌ２、Ｎｉ（ＩＩ）／Ｚｎ、Ｎｉ（ＩＩ）／Ａｌ、またはＬＡＨ／Ｃｐ２Ｎｉである。ある態様において、還元剤は、ラネーＮｉである。
【００５８】
反応は、溶媒中で行われてもよい。溶媒の例は、本明細書に提供される。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の化合物（３）の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【００５９】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。反応温度は、他の態様において、−２０℃〜１００℃であり得る。いくつかの場合において、これらの反応は、超音波処理またはマイクロ波加熱の補助により促進され得る。
【００６０】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【００６１】
カンタリジンは、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【００６２】
形成後、カンタリジンは、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、カンタリジンは、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【００６３】
ある態様において、水素化するステップおよび還元するステップは、別々の反応で行われる。ある態様において、水素化するステップおよび還元するステップは、同じ反応で行われる。水素化するステップおよび還元するステップは、任意の順序で行われ得る。これらの水素化反応および脱硫黄化反応に有用な試薬および条件の他の例は、例として、２０１６年６月２３日に公開された国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に見いだされ得る。
【００６４】
ある態様において、カンタリジンは、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、カンタリジンは、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９０％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９５％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９８％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９９％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％超の純度で単離される。
【００６５】
本明細書に提供されるのはまた、本明細書に記載の任意の方法により生産される、高純度カンタリジン組成物である。本明細書に記載のとおりの高純度カンタリジン組成物は、組成物のカンタリジン構成要素（すなわち、組成物中に存在する他の活性剤、賦形剤、担体、溶媒等々を考慮に入れないで）に関して高純度である。例として、組成物の高純度カンタリジン構成要素は、カンタリジンの合成中間体、反応副産物、または分解産物に関して、高濃度のカンタリジンを含む。ある態様において、純度は、カンタリジン構成要素に関して５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超である。ある態様において、純度は、カンタリジン構成要素に関して９０％超である。ある態様において、純度は、カンタリジン構成要素に関して９５％超である。ある態様において、純度は、カンタリジン構成要素に関して９８％超である。ある態様において、純度は、カンタリジン構成要素に関して９９％超である。ある態様において、純度は、９９．１％。９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％超の純度である。
【００６６】
カンタリジンの合成に有用な他の方法
スキーム５は、カンタリジンおよびその類似体の調製に有用である、本明細書に提供される他の方法を概説する。具体的に言うと、式（ＩＶ）で表される中間体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの間の新しいディールス・アルダー反応を介して形成され得る。ディールス・アルダー反応は、酸（例として、ルイス酸）の補助の有無にかかわらず、および増大した圧力の補助の有無にかかわらず、進行し得る。ある態様において、ディールス・アルダー反応は、添加酸の補助なしに、および増大した圧力なしに（すなわち、ほぼ大気圧において）進行する。式（ＩＶ）で表される化合物は、次いで、水素化され、式（Ｖ）で表される化合物を提供し得る。式（Ｖ）で表される化合物は、次いで、スキーム５に示されるとおりの２つの代替経路を介してカンタリジンに変換され得る。
【化２２】
2020536879.tif 000024
【００６７】
本明細書に提供されるのは、式（ＩＶ）：
【化２３】
2020536879.tif 000025
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2020536879.tif 000026
で表される化合物をフランの存在下で反応させること、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
を含む前記方法である。
【００６８】
ある態様において、反応は、ルイス酸の存在下で行われる。少なくとも１つのルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有していてもよい。少なくとも１つのルイス酸は、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホンアミドリチウム、トリフルオロメタンスルホン酸錫（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン複合体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択されてもよい。少なくとも１のルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択されてもよい。ルイス酸の濃度は、０．０１モーラー（モル／リットル、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍ以上であってもよい。
【００６９】
反応は、任意の圧力において行われ得る。ある態様において、反応は、約１０００雰囲気（ａｔｍ）、９８０ａｔｍ、９７５ａｔｍ、９５０ａｔｍ、９２５ａｔｍ、９００ａｔｍ、８７５ａｔｍ、８５０ａｔｍ、８２５ａｔｍ、８００ａｔｍ、７７５ａｔｍ、７５０ａｔｍ、７２５ａｔｍ、７００ａｔｍ、６７５ａｔｍ、６５０ａｔｍ、６２５ａｔｍ、６００ａｔｍ、５７５ａｔｍ、５５０ａｔｍ、５２５ａｔｍ、５００ａｔｍ、４７５ａｔｍ、４５０ａｔｍ、４２５ａｔｍ、４００ａｔｍ、３７５ａｔｍ、３５０ａｔｍ、３２５ａｔｍ、３００ａｔｍ、２７５ａｔｍ、２５０ａｔｍ、２２５ａｔｍ、２００ａｔｍ、１７５ａｔｍ、１５０ａｔｍ、１２５ａｔｍ、１００ａｔｍ、７５ａｔｍ、５０ａｔｍ、４５ａｔｍ、４０ａｔｍ、３５ａｔｍ、３０ａｔｍ、２５ａｔｍ、２０ａｔｍ、１５ａｔｍ、１０ａｔｍ、９ａｔｍ、８ａｔｍ、７ａｔｍ、６ａｔｍ、５ａｔｍ、４ａｔｍ、３ａｔｍ、２ａｔｍ、または１ａｔｍ以下の圧力において行われる。ある態様において、反応は、１０００雰囲気（ａｔｍ）超の圧力で行われる。
【００７０】
記載されるディールス・アルダー反応は、酸の不在下で行われる。ある態様において、反応は、添加酸の不在下で行われる（すなわち、酸は、反応混合物に添加されない）。ある態様において、反応は、添加ルイス酸または添加ブレンステッド酸の不在下で行われる。ある態様において、反応混合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、フラン、および溶媒から本質的になる。
【００７１】
ある態様において、反応は、ペルクロラートの不在下で行われる。ある態様において、反応は、過塩素酸マグネシウム（ＭｇＣｌＯ４）の不在下で行われる。ある態様において、反応は、過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ４）の不在下で行われる。ある態様において、反応は、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミドの不在下で行われる。ある態様において、反応は、２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている１以上のルイス酸の不在下で行われる。
【００７２】
上で提供されるディールス・アルダー反応は、増大した圧力の不在下で（すなわち、およそ大気圧（１ａｔｍ）において）行われてもよい。
【００７３】
ある態様において、反応は、溶媒中で行われる。ある態様において、溶媒は、非極性溶媒または極性溶媒である。ある態様において、溶媒は、極性溶媒である。例として、ある態様において、反応は、溶媒として、アセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（glyme）、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、またはそれらの混合物中で行われてもよい。
【００７４】
ある態様において、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの、アミド、ラクタム、または尿素である。ある態様において、溶媒は、ジメチルスルホン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはスルホランなどのスルホン溶媒である。ある態様において、溶媒は、ＮＭＰである。ある態様において、溶媒は、ＮＭＰを含む共溶媒である。極性溶媒の他の例は、これらに限定されないが、アセトンおよびアセトニトリルなどの、ケトンおよびニトリルを含む。ある態様において、非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、アセトン、およびアセトニトリルからなる群から選択される。ある態様において、非プロトン性極性溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、アセトン、およびアセトニトリルからなる群から選択される。
【００７５】
ある態様において、反応は、溶媒の不在下で行われる。ある態様において、反応は、イオン性液体中で行われる。ある態様において、反応は、ボールミルリアクター中で行われる。
【００７６】
反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の式（ＩＩＩ）で表される化合物の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。ある態様において、反応は、式（ＩＩＩ）で表される化合物に関して、溶液中１〜２０Ｍの濃度で行われる。ある態様において、濃度は、５〜１５Ｍである。ある態様において、濃度は、１０〜１５Ｍである。
【００７７】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１００℃超である。ある態様において、反応は、１００℃未満の温度で行われる。ある態様において、反応は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。ある態様において、反応は、３０〜６０℃の温度で行われる。ある態様において、反応は、４０〜５０℃の温度で行われる。ある態様において、反応は、およそ４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、または５０℃で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４５℃で行われる。
【００７８】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【００７９】
反応混合物は、反応物、具体的に言うと、式（ＩＩＩ）で表される化合物およびフランの任意の比率を含有していてもよい。ある態様において、フランは、反応混合物において、式（ＩＩＩ）で表される化合物の量に対して、１当量超で（すなわち、過剰に）存在する。ある態様において、反応混合物において、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの比率は、１：１〜１：２０である。ある態様において、反応混合物において、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの比率は１：１〜１：１０である。ある態様において、反応混合物において、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの比率は、およそ１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、または１：２０である。ある態様において、反応混合物において、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの比率は１：４〜１：５である。ある態様において、反応混合物において、式（ＩＩＩ）で表される化合物とフランとの比率は約１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、または１：４．９である。
【００８０】
本明細書に記載のとおり、反応は、およそ１ａｔｍで添加酸の不在下で行われてもよい。いくつかの場合において、反応溶媒および温度は、以下のように変更されてもよい。ある態様において、反応は、室温以上にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、上昇した温度（すなわち、室温超）にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜１００℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜６０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、４０℃〜５０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ５０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４５℃の温度にて、非プロトン性極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４０℃の温度にて、極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、室温以上にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、上昇した温度（すなわち、室温超）にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、室温〜１００℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜１００℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、３０℃〜６０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、４０℃〜５０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ５０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４５℃の温度にてＮＭＰ中で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ４０℃の温度にて、ＮＭＰ中で行われる。
【００８１】
本明細書に提供される方法において、式（ＩＶ）で表される化合物は、エキソまたはエンド環化付加体として、またはエキソおよびエンド環化付加体の混合物として、形成され得る。「エキソ」および「エンド」付加体は、以下に示される。
【化２５】
2020536879.tif 000027
【００８２】
カンタリジンについて、高いエキソ対エンド比率が、所望される。ある態様において、本明細書に提供されるディールス・アルダー法は、好ましいエキソ対エンド比率を生産する。例として、本明細書に開示の方法により生産されるエキソ対エンド生成物比率は、少なくとも約８０：２０、８１：１９、８２：１８、８３：１７、８４：１６、８５：１５、８６：１４、８７：１３、８８：１２、８９：１１、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０であり得る。生成物の総量当たりのエキソ生成物のパーセンテージは、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％、または１００％であり得る。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０〜９９：１である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０〜９０：１０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０〜８０：２０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７０：３０、７１：２９、７２：２８、７３：２７、７４：２６、７５：２５、７６：２４、７７：２３、７８：２２、７９：２１、または８０：２０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約７５：２５である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８０：２０〜約９０：１０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８０：２０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８１：１９である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８２：１８である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８３：１７である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８４：１６である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８５：１５である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８６：１４である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８７：１３である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８８：１２である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約８９：１１である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９０：１０である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９５：５である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９８：２である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９９：１である。ある態様において、エキソ／エンド比率は、約９９．１０：０．１０であるである。
【００８３】
式（ＩＶ）で表される化合物は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、５０％超の収率で単離される。
【００８４】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、９９％超の純度で単離される。
【００８５】
形成後、式（ＩＶ）で表される化合物は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、研和または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。ある態様において、精製ステップは、生成混合物のエキソ／エンド比率を改善する。
【００８６】
ある態様において、本明細書に記載式（ＩＶ）で表される化合物を調製する反応には、式（ＩＶ）で表される化合物を再結晶化するステップが続く。式（ＩＶ）で表される化合物は、任意の溶媒または溶媒の混合物から再結晶化されてもよい。ある態様において、式（１Ｖ）で表される化合物は溶媒中に溶解され、および次いで、再結晶化した式（ＩＶ）で表される化合物の沈殿を促進するために、溶液に第二の溶媒が添加される。
【００８７】
ある態様において、再結晶のステップは、化合物混合物のエキソ／エンド比率を改善する。ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、再結晶後、９０：１０超のエキソ／エンド比率で単離される。例えば、ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、再結晶後、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、または９９：１のエキソ／エンド比率で単離される。
【００８８】
本明細書に提供されるのはまた、式（Ｖ）：
【化２６】
2020536879.tif 000028
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化２７】
2020536879.tif 000029
で表される化合物を水素化すること、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
を含む前記方法である。
【００８９】
水素化は、パラジウムまたは白金の存在下で行ってもよい。水素化反応は、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを用いて行われてもよい。ある態様において、反応は、Ｈ２の存在下で行われてもよい。反応は、移動水素化条件下（例として、１，４−シクロヘキサジエンの存在下）で行われてもよい。水素化反応に有用な他の試薬／条件は、例として、２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００９０】
水素化反応は、溶媒中で行われてもよい。溶媒の例は、本明細書に提供される。ある態様において、溶媒は、酢酸エチルである。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の式（ＩＶ）で表される化合物の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【００９１】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。
【００９２】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【００９３】
式（Ｖ）で表される化合物は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【００９４】
ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、化合物は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、９９％超の純度で単離される。
【００９５】
形成後、式（Ｖ）で表される化合物は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【００９６】
本明細書に提供されるのはまた、式（ＶＩ）：
【化２８】
2020536879.tif 000030
で表される化合物を調製する方法であって、式（Ｖ）：
【化２９】
2020536879.tif 000031
で表される化合物を還元すること、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
を含む、方法である。
【００９７】
ある態様において、還元（「脱硫黄化」とも称される）は、還元剤の存在下で行われる。ある態様において、還元剤は、ラネーニッケル、Ｎｉ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｃｏ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｌｉ／ＥｔＮＨ２、ＬＡＨ／ＴｉＣｌ３、ＬＡＨ／ＣｕＣｌ２、Ｎｉ（ＩＩ）／Ｚｎ、Ｎｉ（ＩＩ）／Ａｌ、またはＬＡＨ／Ｃｐ２Ｎｉである。ある態様において、還元剤は、ラネーＮｉである。還元反応に有用な他の試薬／条件は、２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００９８】
還元は、溶媒中で行われてもよい。溶媒の例は、本明細書に提供される。脱硫黄化反応のための典型的な溶媒は、アルコール、エーテル、エステルをベースとした溶媒、および水、またはこれらの溶媒の様々な混合物であり得る。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の式（Ｖ）で表される化合物の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【００９９】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。反応温度は、他の態様において、−２０℃〜１００℃であり得る。いくつかの場合において、これらの反応は、超音波処理またはマイクロ波加熱の補助により促進され得る。
【０１００】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【０１０１】
式（ＶＩ）で表される化合物は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【０１０２】
ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、９９％超の純度で単離される。
【０１０３】
形成後、式（ＶＩ）で表される化合物は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【０１０４】
本明細書に提供されるのはまた、カンタリジン：
【化３０】
2020536879.tif 000032
を調製する方法であって、
（ａ）式（ＶＩ）：
【化３１】
2020536879.tif 000033
で表される化合物を加水分解して、式：
【化３２】
2020536879.tif 000034
で表される化合物またはその塩を生産すること；および
（ｂ）好適な条件下でステップ（ａ）において形成された化合物を脱水して、カンタリジンを形成すること；式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
を含む前記方法である。
【０１０５】
ある態様において、加水分解するステップ（すなわち、ステップ（ａ））は、塩基の存在下で行われる。ある態様において、塩基は、水酸化物（例として、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ）である。ある態様において、加水分解は、水の存在下で行われる。
【０１０６】
還元は、溶媒中で行われてもよい。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の式（ＶＩ）で表される化合物の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【０１０７】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。反応温度は、他の態様において、−２０℃〜１００℃であり得る。いくつかの場合において、これらの反応は、超音波処理またはマイクロ波加熱の補助により促進され得る。
【０１０８】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【０１０９】
式：
【化３３】
2020536879.tif 000035
で表される化合物は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【０１１０】
ある態様において、化合物は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、化合物は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９９％超の純度で単離される。
【０１１１】
形成後、式：
【化３４】
2020536879.tif 000036
で表される化合物は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、化合物は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【０１１２】
ある態様において、脱水するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））は、脱水をもたらすことができる試薬の存在下で行われる。例えば、ある態様において、酸塩化物、酸無水物、および混合無水物（例として、スルホン酸とホスホン酸との混合無水物）が用いられ得る。ある態様において、プロピルホスホン酸無水物が用いられ得る。ある態様において、無水酢酸、塩化チオニル、またはＰＯＣｌ３が用いられ得る。
【０１１３】
還元は、溶媒中で行われてもよい。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の出発材料の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【０１１４】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。反応温度は、他の態様において、−２０℃〜１００℃であり得る。いくつかの場合において、これらの反応は、超音波処理またはマイクロ波加熱の補助により促進され得る。
【０１１５】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【０１１６】
カンタリジンは、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【０１１７】
形成後、カンタリジンは、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、カンタリジンは、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【０１１８】
ある態様において、カンタリジンは、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、カンタリジンは、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９０％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９５％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９８％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９９％超の純度で単離される。ある態様において、カンタリジンは、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％超の純度で単離される。また、本明細書に提供されるは、本明細書に記載のいずれかの方法により、生産される高純度のカンタリジン組成物である。
【０１１９】
スキーム５に示されるように、本明細書に提供されるのはまた、化合物（３）：
【化３５】
2020536879.tif 000037
を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｖ）：
【化３６】
2020536879.tif 000038
で表される化合物を加水分解して、式：
【化３７】
2020536879.tif 000039
で表される化合物またはその塩を生産すること；および
（ｂ）好適な条件下でステップ（ａ）において形成された化合物を脱水して、化合物（３）を形成すること；式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
を含む前記方法である。
【０１２０】
ある態様において、加水分解するステップ（すなわち、ステップ（ａ））は、塩基の存在下で行われる。ある態様において、塩基は、水酸化物（例として、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ）である。ある態様において、加水分解は、水の存在下で行われる。
【０１２１】
還元は、溶媒中で行われてもよい。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の式（Ｖ）で表される化合物の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【０１２２】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。反応温度は、他の態様において、−２０℃〜１００℃であり得る。いくつかの場合において、これらの反応は、超音波処理またはマイクロ波加熱の補助により促進され得る。
【０１２３】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【０１２４】
式：
【化３８】
2020536879.tif 000040
で表される化合物は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【０１２５】
ある態様において、化合物は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、化合物は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、化合物は、９９％超の純度で単離される。
【０１２６】
形成後、式：
【化３９】
2020536879.tif 000041
で表される化合物は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、化合物は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【０１２７】
ある態様において、脱水するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））は、脱水をもたらすことができる試薬の存在下で行われる。例えば、ある態様において、酸塩化物、酸無水物、および混合無水物（例として、スルホン酸とホスホン酸との混合無水物）が用いられ得る。ある態様において、プロピルホスホン酸無水物が用いられ得る。ある態様において、無水酢酸、塩化チオニル、またはＰＯＣｌ３が用いられ得る。
【０１２８】
還元は、溶媒中で行われてもよい。反応は、溶媒または反応混合物中で、反応物の任意の濃度で行われ得る。ある態様において、溶媒または反応混合物中の出発材料の濃度は、およそ０．０１モーラー（ｍｏｌ／Ｌ、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、または１０Ｍである。
【０１２９】
反応は、任意の温度で行われてもよい。反応温度は、およそ−１００℃、−９０℃、−０℃、−７８℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０、０℃、−１０℃、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であってもよい。ある態様において、反応温度は、１５０℃超である。ある態様において、反応温度は、およそ室温（２１℃または７０°Ｆ）である。ある態様において、反応は、室温超の温度で行われる。ある態様において、温度は、室温〜１００℃である。反応温度は、他の態様において、−２０℃〜１００℃であり得る。いくつかの場合において、これらの反応は、超音波処理またはマイクロ波加熱の補助により促進され得る。
【０１３０】
反応は、任意の長さの時間にわたり行われてもよい。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であってもよい。ある態様において、反応時間は、２０時間超である。ある態様において、反応時間は、１日以上である。ある態様において、反応時間は、１日超である。
【０１３１】
化合物（３）は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化合物は、およそ１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％の収率で生産される。
【０１３２】
ある態様において、化合物（３）は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、化合物（３）は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、化合物（３）は、９９％超の純度で単離される。
【０１３３】
形成後、化合物（３）は、１以上の精製ステップを介して精製されてもよい。例えば、ある態様において、カンタリジンは、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化、または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製される。ある態様において、化合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【０１３４】
ある態様において、方法は、化合物（３）を還元して（すなわち、脱硫黄化して）、カンタリジンを生産するステップをさらに含む。このステップは、上に記載のとおりに、および本明細書に記載のとおりに、行われ得る。
【０１３５】
本明細書に定義されるとおり、ｎは、０、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、ｎは、５である。
【０１３６】
本明細書に定義されるとおり、Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、水素である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいスルホニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいスルフィニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＯＲＯである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−Ｎ（ＲＮ）２である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＳＲＳである。
【０１３７】
他のカンタリジン中間体を調製する方法
本明細書に提供されるのはまた、カンタリジンおよびその類似体の合成における中間体として有用である式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法は、以下のスキーム２に示されるとおりの、式（ＩＩ）で表される化合物のパラジウム媒介カルボニル化を含む。
【化４０】
2020536879.tif 000042
【０１３８】
本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）：
【化４１】
2020536879.tif 000043
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化４２】
2020536879.tif 000044
で表される化合物をパラジウム、一酸化炭素、および式Ｒ２ＯＨの試薬の存在下で反応させること；式中：
Ｘ１は、ハロゲン、任意に置換されていてもよいスルホナート、または任意に置換されていてもよいホスファートであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である；
を含む前記方法である。
【０１３９】
カルボニル化反応は、パラジウムの存在下で行われる。ある態様において、パラジウムは、パラジウム塩である。ある態様において、パラジウムは、パラジウム（ＩＩ）塩である。パラジウム（ＩＩ）塩の例は、これらに限定されないが、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、およびトリフルオロ酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＴＦＡ）２）を含む。ある態様において、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が、用いられる。ある態様において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４が、用いられる。ある態様において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３が、用いられる。ある態様において、パラジウム供給源に加えて、１以上のリガンドが、用いられる。例として、ある態様において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ｄｐｐｆが反応において用いられる。他の態様において、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３が反応において用いられる。
【０１４０】
パラジウム供給源は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、触媒量で反応中に存在していてもよい。例えば、ある態様において、パラジウムは、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、およそ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８、または９９ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、パラジウムは、１〜１０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、パラジウムは、およそ４ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、パラジウムは、およそ５ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、パラジウムは、およそ６ｍｏｌ％で存在する。
【０１４１】
カルボニル化反応は、１以上のパラジウムリガンドの存在下で行われてもよい。ある態様において、反応は、ホスフィンリガンドの存在下で行われる。ある態様において、反応は、トリアリールホスフィン（（アリール）３Ｐ）の存在下で行われる。ある態様において、反応は、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下で行われる。ある態様において、反応は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在下で行われる。
【０１４２】
ある態様において、ホスフィンは、触媒量で存在する。例えば、ある態様において、ホスフィンは、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、およそ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８、または９９ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、ホスフィンは、およそ１〜１０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、ホスフィンは、およそ１〜２０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、ホスフィンは、およそ１０〜２０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、ホスフィンは、およそ３ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、ホスフィンは、およそ１４ｍｏｌ％で存在する。
【０１４３】
カルボニル化反応は、式Ｒ２ＯＨで表されるアルコールの存在下で行われる。ある態様において、アルコールは、過剰に存在する（すなわち、式（ＩＩ）で表される化合物に関して１当量超）。ある態様において、式Ｒ２ＯＨで表されるアルコールは、溶媒または共溶媒として存在する。ある態様において、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される。ある態様において、アルコールは、メタノールである。ある態様において、アルコールは、エタノールである。ある態様において、アルコールは、ｎ−プロパノールである。ある態様において、アルコールは、イソ−プロパノールである。ある態様において、アルコールは、ｎ−ブタノールである。ある態様において、アルコールは、イソ−ブタノールである。ある態様において、アルコールは、ｓｅｃ−ブタノールである。ある態様において、アルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノールである。
【０１４４】
カルボニル化反応は、溶媒、または溶媒の混合物（すなわち、共溶媒）中で行われてもよい。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であり得る。任意の溶媒は、本明細書に記載の反応において用いられてもよく、反応は、これらに限定されないが、特定の溶媒または溶媒の組み合わせである。溶媒の例は、本明細書に提供される。ある態様において、反応は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で行われる。ある態様において、反応は、ＤＭＦとアルコール（すなわち、Ｒ２ＯＨ）との混合物中で行われる。ある態様において、反応は、ＤＭＦおよびメタノールの存在下で行われる。
【０１４５】
カルボニル化反応は、任意の温度で行われてよい。ある態様において、反応は、ほぼ室温（ｒｔ）（２１℃または７０°Ｆ）で行われる。ある態様において、反応は、室温未満（例として、−１００℃〜２１℃）で行われる。ある態様において、反応は、室温超で行われる。ある態様において、反応は、３０、４０、５０、６０、７０、８０、１１０、１２０、１３０、１４０、または１５０℃で行われる。ある態様において、反応は、１５０℃超で行われる。
【０１４６】
ある態様において、カルボニル化は、パラジウム、ＣＯ、Ｒ２ＯＨ、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、カルボニル化は、ほぼ室温において、極性溶媒中で、パラジウム、ＣＯ、Ｒ２ＯＨ、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびＰｈ３Ｐの存在下で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ室温において、極性溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびＰｈ３Ｐの存在下で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ室温において、ＤＭＦ中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびＰｈ３Ｐ、ＤＭＦの存在下で行われる。ある態様において、反応は、触媒的Ｐｄ（ＯＡｃ）２（例として、およそ５ｍｏｌ％）、過剰ＣＯ、過剰ＭｅＯＨ、および触媒的Ｐｈ３Ｐ（例として、およそ１４ｍｏｌ％）の存在下で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ室温において、ＤＭＦ中で、触媒的Ｐｄ（ＯＡｃ）２（例として、およそ５ｍｏｌ％）、過剰ＣＯ、過剰ＭｅＯＨ、および触媒的Ｐｈ３Ｐ（例として、およそ１４ｍｏｌ％）の存在下で行われる。
【０１４７】
ある態様において、反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびｄｐｐｆの存在下で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ室温において、極性溶媒中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびｄｐｐｆの存在下で行われる。ある態様において、反応は、室温超において、極性溶媒中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびｄｐｐｆの存在下で行われる。ある態様において、反応は、ほぼ室温において、ＤＭＦ中でＰｄ２（ｄｂａ）３、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびｄｐｐｆの存在下で行われる。ある態様において、反応は、室温超において、ＤＭＦ中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびｄｐｐｆの存在下で行われる。ある態様において、反応は、触媒的Ｐｄ２（ｄｂａ）３（例として、およそ１．５ｍｏｌ％）、過剰ＣＯ、過剰ＭｅＯＨ、および触媒的ｄｐｐｆ（例として、およそ３ｍｏｌ％）の存在下で行われる。ある態様において反応は、ほぼ室温において、ＤＭＦ中で、触媒的Ｐｄ２（ｄｂａ）３（例として、およそ１．５ｍｏｌ％）、過剰ＣＯ、過剰ＭｅＯＨ、および触媒的ｄｐｐｆ（例として、およそ３ｍｏｌ％）の存在下で行われる。ある態様において、反応は、室温超において、ＤＭＦ中で、触媒的Ｐｄ２（ｄｂａ）３（例として、およそ１．５ｍｏｌ％）、過剰ＣＯ、過剰ＭｅＯＨ、および触媒的ｄｐｐｆ（例として、およそ３ｍｏｌ％）の存在下で行われる。
【０１４８】
式（ＩＩ）で表される化合物は、任意の化学収率で形成され得る。ある態様において、化合物は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜１００％の収率で生産される。ある態様において、化学収率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％超である。ある態様において、化学収率は、５０％超である。ある態様において、化学収率は、６０％超である。ある態様において、化学収率は、７０％超である。ある態様において、化学収率は、８０％超である。ある態様において、化学収率は、９０％超である。ある態様において、化学収率は、９５％超である。ある態様において、化学収率は、９８％超である。ある態様において、化学収率は、９９％超である。
【０１４９】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、本明細書に記載の方法により、高い化学純度で調製および単離され得る。ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、９０％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、９５％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、９８％超の純度で単離される。ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、９９％超の純度で単離される。
【０１５０】
本明細書に記載の方法は、１以上の精製ステップをさらに含んでもよい。例えば、ある態様において、本明細書に記載の方法により生産される化合物は、クロマトグラフィー、抽出、濾過、沈殿、結晶化または当該技術分野において知られている任意の他の方法により精製されてもよい。ある態様において、化合物または混合物は、精製されることなく（すなわち、粗製で）、これに続く合成のステップに繰り越される。
【０１５１】
本明細書に定義されるとおり、Ｘ１は、ハロゲン、任意に置換されていてもよいスルホナート、任意に置換されていてもよいホスファートである。ある態様において、Ｘ１は、ハロゲン（例として、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ）である。ある態様において、Ｘ１は、任意に置換されていてもよいホスファートである。ある態様において、Ｘ１は、任意に置換されていてもよいスルホナートである。ある態様において、Ｘ１は、−ＯＳＯ２−アルキルである。ある態様において、Ｘ１は、メシラート（−ＯＳＯ２ＣＨ３；「ＯＭｓ」）である。ある態様において、Ｘ１は、−ＯＳＯ２−アリールである。ある態様において、Ｘ１は、−ＯＳＯ２Ｐｈである。ある態様において、Ｘ１は、トシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＣＨ３；「ＯＴｓ」）である。ある態様において、Ｘ１は、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３；「ＯＴｆ」）である。ある態様において、Ｘ１は、ブロシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−Ｂｒ；「ＯＢｓ」）、ある態様において、Ｘ１は、ノナフラート（−ＯＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３；「ＯＮｆ」である）。ある態様において、Ｘ１は、ノシラート（−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｏ−ＮＯ２；「ＯＮｓ」）。ある態様において、Ｘ１は、ダンシラート（「ＯＤｓ」）である。
【０１５２】
ある態様において、Ｘ１は、脱離基である。「脱離基」は、本明細書に定義される。
【０１５３】
本明細書に定義されるとおり、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ１は、メチルである。
【０１５４】
本明細書に定義されるとおり、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ２は、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ２は、メチルである。
【０１５５】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、同じである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、異なる。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は両者ともに、メチルである。
【０１５６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４３】
2020536879.tif 000045
である。
【０１５７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化４４】
2020536879.tif 000046
である。
【０１５８】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化４５】
2020536879.tif 000047
である。
【０１５９】
ある態様において、Ｘ１は、スルホナートであり、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキルであり、およびカルボニル化は、パラジウム、ＣＯ、Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである）、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、スルホナートであり、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキルであり、およびカルボニル化は、ほぼ室温において、極性溶媒中で、パラジウム、ＣＯ、Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである）、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキルであり、およびカルボニル化は、パラジウム、ＣＯ、Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである）、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキルであり、およびカルボニル化は、ほぼ室温において、溶媒中で、パラジウム、ＣＯ、Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである）、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、メチルであり、およびカルボニル化は、パラジウム、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、メチルであり、およびカルボニル化は、ほぼ室温において、極性溶媒中で、パラジウム、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびホスフィンの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、メチルであり、および反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびＰｈ３Ｐの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、メチルであり、および反応は、ほぼ室温において、極性溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣＯ、ＭｅＯＨ、およびＰｈ３Ｐの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、メチルであり、および反応は、ほぼ室温において、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣＯ、およびＰｈ３Ｐの存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、メチルであり、および反応は、触媒的Ｐｄ（ＯＡｃ）２（例として、およそ５ｍｏｌ％）、過剰ＣＯ、過剰ＭｅＯＨ、および触媒的Ｐｈ３Ｐ（例として、およそ１４ｍｏｌ％）の存在下で行われる。ある態様において、Ｘ１は、トリフラートであり、Ｒ１は、メチルであり、および反応は、ほぼ室温において、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ中で、触媒的Ｐｄ（ＯＡｃ）２（例として、およそ５ｍｏｌ％）、過剰ＣＯ、および触媒的Ｐｈ３Ｐ（例として、およそ１４ｍｏｌ％）の存在下で行われる。
【０１６０】
化合物
本明細書に提供されるのはまた、カンタリジンおよびその類似体の合成に有用な化合物（すなわち、中間体）である。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、（例として、感染性疾患の処置のための）医薬として有用である。例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、これを必要とする対象において、疾患または状態を処置するために有用である。
【０１６１】
一側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４６】
2020536879.tif 000048
式中：
Ｘ１は、ハロゲン、任意に置換されていてもよいスルホナート、または任意に置換されていてもよいホスファートであり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である；
で表される化合物を提供する。
【０１６２】
本明細書に定義されるとおり、Ｘ１は、ハロゲン、任意に置換されていてもよいスルホナート、任意に置換されていてもよいホスホナートである。ある態様において、Ｘ１は、ハロゲン（例として、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ）である。ある態様において、Ｘ１は、任意に置換されていてもよいホスファートである。ある態様において、Ｘ１は、任意に置換されていてもよいスルホナートである。ある態様において、Ｘ１は、−ＯＳＯ２−アルキルである。ある態様において、Ｘ１は、メシラート（−ＯＳＯ２ＣＨ３；「ＯＭｓ」）である。ある態様において、Ｘ１は、−ＯＳＯ２−アリールである。ある態様において、Ｘ１は、−ＯＳＯ２Ｐｈである。ある態様において、Ｘ１は、トシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＣＨ３；「ＯＴｓ」）である。ある態様において、Ｘ１は、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３；「ＯＴｆ」）である。ある態様において、Ｘ１は、ブロシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−Ｂｒ；「ＯＢｓ」）である。ある態様において、Ｒ１は、ノナフラート（−ＯＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３；「ＯＮｆ」）である。ある態様において、Ｘ１は、ノシラート（−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｏ−ＮＯ２；「ＯＮｓ」）。ある態様において、Ｘ１は、ダンシラート（「ＯＤｓ」）である。
【０１６３】
ある態様において、Ｘ１は、脱離基である。「脱離基」は、本明細書に定義される。
【０１６４】
本明細書に定義されるとおり、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ１は、メチルである。
【０１６５】
本明細書に定義されるとおり、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ２は、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換〈の〉Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ２は、メチルである。
【０１６６】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、同じである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、異なる。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の両者は、メチルである。
【０１６７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化４７】
2020536879.tif 000049
である。
【０１６８】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化４８】
2020536879.tif 000050
である。
【０１６９】
本明細書に提供されるのはまた、式（ＩＶ）：
【化４９】
2020536879.tif 000051
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７０】
本明細書に提供されるのはまた、式（Ｖ）：
【化５０】
2020536879.tif 000052
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７１】
本明細書に提供されるのはまた、式（ＩＩＩ）：
【化５１】
2020536879.tif 000053
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物である。
【０１７２】
本明細書に提供されるのはまた、式（ＶＩ）：
【化５２】
2020536879.tif 000054
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳであり；
ＲＯの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＮの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか；または任意に、同じ窒素上の２つのＲＮは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；および
ＲＳの各存在は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、または硫黄保護基である；
で表される化合物である。
【０１７３】
本明細書に定義されるとおり、ｎは、０、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、ｎは、５である。
【０１７４】
本明細書に定義されるとおり、Ｒ３の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニル、任意に置換されていてもよいスルフィニル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＮ）２、または−ＳＲＳである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、水素である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいスルホニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、任意に置換されていてもよいスルフィニルである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＯＲＯである。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−Ｎ（ＲＮ）２である。ある態様において、Ｒ３のうち少なくとも１つの存在は、−ＳＲＳである。
【０１７５】
医薬組成物、キット、および投与
本開示は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物において有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的な有効量である。ある態様において、有効量は、これを必要とする対象において、感染性疾患または皮膚状態を処置するために有効な量である。
【０１７６】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野において知られている任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような準備の方法は、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」または「活性化合物」）を担体または賦形剤、および／または１以上の他の付属的成分と関連させること、および次いで、必要であれば、および／または所望の形状にすること、および／または生成物を所望される単一の、または複数の用量単位に包装することを含む。ある態様において、「活性成分」または「活性化合物」は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩である。
【０１７７】
医薬組成物は、単一の単位用量、および／または複数の単一の単位用量として、調製され、包装され、および／またはバルクで販売され得る。「単位用量」は、活性成分の予め決められた量を含む医薬組成物の分けられた量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量と等しいか、および／またはそのような投薬量の２分の１または３分の１などの、そのような投薬量の便利な画分である。
【０１７８】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対的量は、処置される対象の同一性、サイズ，および／または状態に応じて、および、さらに、組成物が投与される経路に応じて、変更される。ある態様において、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでいてもよい。
【０１７９】
いくつかのケースにおいて、組成物は、少なくとも約５０％（ｗ／ｖ）の活性化合物、少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）の活性化合物、少なくとも約５％（ｗ／ｖ）の活性化合物、少なくとも約１％（ｗ／ｖ）の活性化合物、少なくとも約０．７５％（ｗ／ｖ）の活性化合物、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）の活性化合物、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）の活性化合物、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）の活性化合物、または少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）の活性化合物を含み得る。活性化合物は、約０．００１重量％〜５０重量％、または約１重量％〜約１０重量％、または約０．００１重量％〜１重量％の量で存在してもよい。
【０１８０】
医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．１ｍｇ／ｍＬ、４．２ｍｇ／ｍＬ、４．３ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ、４．７ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ、４．９ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、５．６ｍｇ／ｍＬ、５．７ｍｇ／ｍＬ、５．８ｍｇ／ｍＬ、５．９ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．１ｍｇ／ｍＬ、６．２ｍｇ／ｍＬ、６．３ｍｇ／ｍＬ、６．４ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、６．６ｍｇ／ｍＬ、６．７ｍｇ／ｍＬ、６．８ｍｇ／ｍＬ、６．９ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．１ｍｇ／ｍＬ、７．２ｍｇ／ｍＬ、７．３ｍｇ／ｍＬ、７．４ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、７．６ｍｇ／ｍＬ、７．７ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、７．９ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．１ｍｇ／ｍＬ、８．２ｍｇ／ｍＬ、８．３ｍｇ／ｍＬ、８．４ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、８．６ｍｇ／ｍＬ、８．７ｍｇ／ｍＬ、８．８ｍｇ／ｍＬ、８．９ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．１ｍｇ／ｍＬ、９．２ｍｇ／ｍＬ、９．３ｍｇ／ｍＬ、９．４ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、９．６ｍｇ／ｍＬ、９．７ｍｇ／ｍＬ、９．８ｍｇ／ｍＬ、９．９ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬ、１０．１ｍｇ／ｍＬ、１０．２ｍｇ／ｍＬ、１０．３ｍｇ／ｍＬ、１０．４ｍｇ／ｍＬ、１０．５ｍｇ／ｍＬ、１０．６ｍｇ／ｍＬ、１０．７ｍｇ／ｍＬ、１０．８ｍｇ／ｍＬ、１０．９ｍｇ／ｍＬ、１１．０ｍｇ／ｍＬ、１１．１ｍｇ／ｍＬ、１１．２ｍｇ／ｍＬ、１１．３ｍｇ／ｍＬ、１１．４ｍｇ／ｍＬ、１１．５ｍｇ／ｍＬ、１１．６ｍｇ／ｍＬ、１１．７ｍｇ／ｍＬ、１１．８ｍｇ／ｍＬ、１１．９ｍｇ／ｍＬ、１２．０ｍｇ／ｍＬ、１２．１ｍｇ／ｍＬ、１２．２ｍｇ／ｍＬ、１２．３ｍｇ／ｍＬ、１２．４ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１２．６ｍｇ／ｍＬ、１２．７ｍｇ／ｍＬ、１２．８ｍｇ／ｍＬ、１２．９ｍｇ／ｍＬ、１３．０ｍｇ／ｍＬ、１３．１ｍｇ／ｍＬ、１３．２ｍｇ／ｍＬ、１３．３ｍｇ／ｍＬ、１３．４ｍｇ／ｍＬ、１３．５ｍｇ／ｍＬ、１３．６ｍｇ／ｍＬ、１３．７ｍｇ／ｍＬ、１３．８ｍｇ／ｍＬ、１３．９ｍｇ／ｍＬ、１４．０ｍｇ／ｍＬ、１４．１ｍｇ／ｍＬ、１４．２ｍｇ／ｍＬ、１４．３ｍｇ／ｍＬ、１４．４ｍｇ／ｍＬ、１４．５ｍｇ／ｍＬ、１４．６ｍｇ／ｍＬ、１４．７ｍｇ／ｍＬ、１４．８ｍｇ／ｍＬ、１４．９ｍｇ／ｍＬ、１５．０ｍｇ／ｍＬ、１５．５ｍｇ／ｍＬ、１６．０ｍｇ／ｍＬ、１６．５ｍｇ／ｍＬ、１７．０ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬ、１８．０ｍｇ／ｍＬ、１８．５ｍｇ／ｍＬ、１９．０ｍｇ／ｍＬ、１９．５ｍｇ／ｍＬ、または２０．０ｍｇ／ｍＬの活性化合物濃度（ミリグラム（ｍｇ）活性成分／ミリリットル（ｍＬ）製剤）を有し得る。いくつかの例において、活性成分濃度は、１ミリリットル（ｍｌ）当たり、０．５ミリグラム（ｍｇ）〜２０ｍｇ、または１ｍｌ当たり、１ｍｇ〜１０ｍｇの量である。
【０１８１】
代替として、医薬組成物は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．１ｍｇ／ｍＬ、４．２ｍｇ／ｍＬ、４．３ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ、４．７ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ、４．９ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、５．６ｍｇ／ｍＬ、５．７ｍｇ／ｍＬ、５．８ｍｇ／ｍＬ、５．９ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．１ｍｇ／ｍＬ、６．２ｍｇ／ｍＬ、６．３ｍｇ／ｍＬ、６．４ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、６．６ｍｇ／ｍＬ、６．７ｍｇ／ｍＬ、６．８ｍｇ／ｍＬ、６．９ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．１ｍｇ／ｍＬ、７．２ｍｇ／ｍＬ、７．３ｍｇ／ｍＬ、７．４ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、７．６ｍｇ／ｍＬ、７．７ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、７．９ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．１ｍｇ／ｍＬ、８．２ｍｇ／ｍＬ、８．３ｍｇ／ｍＬ、８．４ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、８．６ｍｇ／ｍＬ、８．７ｍｇ／ｍＬ、８．８ｍｇ／ｍＬ、８．９ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．１ｍｇ／ｍＬ、９．２ｍｇ／ｍＬ、９．３ｍｇ／ｍＬ、９．４ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、９．６ｍｇ／ｍＬ、９．７ｍｇ／ｍＬ、９．８ｍｇ／ｍＬ、９．９ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬ、１０．１ｍｇ／ｍＬ、１０．２ｍｇ／ｍＬ、１０．３ｍｇ／ｍＬ、１０．４ｍｇ／ｍＬ、１０．５ｍｇ／ｍＬ、１０．６ｍｇ／ｍＬ、１０．７ｍｇ／ｍＬ、１０．８ｍｇ／ｍＬ、１０．９ｍｇ／ｍＬ、１１．０ｍｇ／ｍＬ、１１．１ｍｇ／ｍＬ、１１．２ｍｇ／ｍＬ、１１．３ｍｇ／ｍＬ、１１．４ｍｇ／ｍＬ、１１．５ｍｇ／ｍＬ、１１．６ｍｇ／ｍＬ、１１．７ｍｇ／ｍＬ、１１．８ｍｇ／ｍＬ、１１．９ｍｇ／ｍＬ、１２．０ｍｇ／ｍＬ、１２．１ｍｇ／ｍＬ、１２．２ｍｇ／ｍＬ、１２．３ｍｇ／ｍＬ、１２．４ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１２．６ｍｇ／ｍＬ、１２．７ｍｇ／ｍＬ、１２．８ｍｇ／ｍＬ、１２．９ｍｇ／ｍＬ、１３．０ｍｇ／ｍＬ、１３．１ｍｇ／ｍＬ、１３．２ｍｇ／ｍＬ、１３．３ｍｇ／ｍＬ、１３．４ｍｇ／ｍＬ、１３．５ｍｇ／ｍＬ、１３．６ｍｇ／ｍＬ、１３．７ｍｇ／ｍＬ、１３．８ｍｇ／ｍＬ、１３．９ｍｇ／ｍＬ、１４．０ｍｇ／ｍＬ、１４．１ｍｇ／ｍＬ、１４．２ｍｇ／ｍＬ、１４．３ｍｇ／ｍＬ、１４．４ｍｇ／ｍＬ、１４．５ｍｇ／ｍＬ、１４．６ｍｇ／ｍＬ、１４．７ｍｇ／ｍＬ、１４．８ｍｇ／ｍＬ、１４．９ｍｇ／ｍＬ、１５．０ｍｇ／ｍＬ、１５．５ｍｇ／ｍＬ、１６．０ｍｇ／ｍＬ、１６．５ｍｇ／ｍＬ、１７．０ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬ、１８．０ｍｇ／ｍＬ、１８．５ｍｇ／ｍＬ、１９．０ｍｇ／ｍＬ、１９．５ｍｇ／ｍＬ、または２０．０ｍｇ／ｍＬの活性成分濃度（ｍｇ活性成分／ｍＬ製剤）を有し得る。いくつかの状況において、製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、または１ｍｇ／ｍＬ以下である活性成分濃度を有し得る。
【０１８２】
提供される医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性な希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤および／または油を含む。ココアバターおよび坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香料、および芳香剤などの賦形剤もまた、組成物に存在していてもよい。
【０１８３】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、パウダーシュガー、およびそれらの混合物を含む。
【０１８４】
例示の造粒剤および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類のパルプ、アガー、ベントナイト、セルロース、および木質製品、天然のスポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋されたポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微結晶性デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を含む。
【０１８５】
例示の表面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、アガー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末状セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミタート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）６０）、ソルビタントリステアラート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span（登録商標）80）、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）Ｆ−６８、ポリオキサマーＰ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム，および／またはそれらの混合物を含む。
【０１８６】
例示の結合剤は、デンプン（例として、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等々）、天然のおよび合成のガム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワールガム（panwar gum）、ガティガム（ghatti gum）、イサポールハスク（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum（登録商標））、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギンナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール，および／またはそれらの混合物を含む。
【０１８７】
例示の保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存剤、抗真菌保存剤、抗原生動物保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を含む。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０１８８】
例示の抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１８９】
例示のキレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を含む。例示の抗微生物保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシルエノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
【０１９０】
例示の抗真菌保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０１９１】
例示のアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを含む。
【０１９２】
例示の酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
【０１９３】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を含む。
【０１９４】
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝液溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を含む。
【０１９５】
例示の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
【０１９６】
例示の天然の油は、アーモンド、キョウニン、アボカド、ババスー、ベルガモット、カシスの種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、キャスター、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、ツキミソウ、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、マロウ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、トウニン、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種子、菜種、ライスブラン、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ（sasquana）、セイボリー（savoury）、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含む。例示の合成油は、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物を含む。
【０１９７】
本明細書に提供される化合物および組成物は、経腸（例として、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、および／または点滴薬によるような）、粘膜、鼻、頬側、舌下；気管内注入、気管支注入、および／または吸入により；および／または口腔噴霧、鼻内噴霧、および／またはエアロゾルとして、を含む、任意の経路により投与され得る。具体的に言うと、企図される経路は、本質的に、局所である。
【０１９８】
本明細書に記載の化合物の局所のおよび／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、および／または貼付剤を包んでもよい。一般に、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤および／または任意の必要な保存剤および／または要求され得るような緩衝剤と混合される。そのような剤形は、例えば、適切な媒体中に活性成分を溶解および／または分散させることにより調製され得る。代替として、またはそれに加えて、速度は、速度制御膜を提供すること、および／またはポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に活性成分を分散させることのいずれかにより、制御し得る。
【０１９９】
局所投与のために好適な製剤は、これらに限定されないが、液体および／または半液体調製物、例えば塗布薬、ローションなど、水中油型および／または油中水型エマルション、例えばクリーム、軟膏など、および／またはペースト、および／または溶液および／または懸濁液を含む。局所的に投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでいてもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同じくらい高くし得る。局所投与のための製剤は、本明細書に記載の１以上の追加の成分をさらに含んでいてもよい。
【０２００】
本明細書に提供される医薬組成物の記載は、ヒトへの投与に好適である医薬組成物に主に向けられるが、そのような組成物は、一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることは、当業者に理解される。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適である医薬組成物の改変は十分に理解され、技術を有する獣医学の薬理学者は、通常の実験によりそのような改変を設計および／または実施し得る。
【０２０１】
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ、および投薬量の均一性のために、投薬量単位形態に製剤化される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の１日の総使用量が、安全な医学的判断の範囲内で医師により決定されることは理解される。任意の特定の対象または生物に対する特定の治療的に有効な用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度；採用される特定の活性成分の活性；採用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および採用される特定の活性成分の排泄の速度；処置の期間；採用される特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野でよく知られているような因子を含む様々な因子に依存する。
【０２０２】
有効量を達成するのに要求される化合物の正確な量は、例えば、種、年齢、および対象の一般的な状態、副作用の重症度または障害、特定の化合物の同一性、投与の様式等に応じて、対象ごとに変更される。有効量は、単回用量または複数回用量に含まれてもよい。
【０２０３】
組成物は、（例として、疣贅または皮膚の病変を有するまたは有すると疑われる対象の皮膚領域に）１日に１回〜１月以上に１回、対象へ送達されてもよい。代替として、またはそれに加えて、組成物は、１日に１回〜１週間に１回、対象へ送達されてもよい。代替として、またはそれに加えて、組成物は、少なくとも１日に１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、１週間毎に１回、１０日毎に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１月毎に１回、２月毎に１回、３月毎に１回、４月毎に１回、５月毎に１回、６月毎に１回、１年毎に１回、またはそれ超、対象へ送達されてもよい。代替として、またはそれに加えて、組成物は、少なくとも１日当たり１回、または１日当たり２回、または１日当たり３回、または１日当たり４回、または１日当たり５回、または１日当たり６回、または１日当たり７回、または１日当たり８回、または１日当たり９回、または１日当たり１０回、または１日当たり１１回、または１日当たり１２回、または１日当たり１３回、または１日当たり１４回、または１日当たり１５回、または１日当たり１６回、または１日当たり１７回、または１日当たり１８回、または１日当たり１９回、または１日当たり２０回、または１日当たり２１回、または１日当たり２２回、または１日当たり２３回、または１日当たり２４回、対象へ送達されてもよい。代替として、またはそれに加えて、組成物は、先の処置後に皮膚が上皮化し始めるとすぐに、対象へ送達されてもよい。代替として、またはそれに加えて、組成物は、先の処置後に皮膚が上皮化し始めるやいなや、対象へ送達されてもよい。代替として、またはそれに加えて、組成物は、先の処置後に皮膚が部分的に上皮化するやいなや、対象へ送達されてもよい。代替として、またはそれに加えて、組成物は、先の処置後に皮膚が完全に上皮化するやいなや、対象へ送達されてもよい。
【０２０４】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与についての指針を提供する。例えば、子供または青年に投与される量は、開業医または当業者により決定され得、そして成人に投与される量よりも少ないかまたは同じであり得る。
【０２０５】
本明細書に記載の化合物または組成物は、１以上の追加の医薬品（例として、治療的および／または予防的活性剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例として、これを必要とする対象における疾患の処置における、これを必要とする対象における疾患の予防における、これを必要とする対象における疾患の発生のリスクの減少における、活性（例として、効力および／または有効性））を改善し、バイオアベイラビリティを改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低減し、代謝を低減および／または改変し、排泄を阻害し、および／または対象または細胞における分布を改変する、追加の医薬品と組み合わせて投与され得る。採用される治療はまた、同じ障害に対して所望される効果を達成してもよく、および／またはそれは異なる効果を達成してもよいこともまた理解される。ある態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬品を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物および追加の医薬品の一方を含むが両方を含まない医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０２０６】
化合物または組成物は、例として併用療法に有用である可能性がある１以上の追加の医薬品と同時に、これに先立って、またはこれに続いて、投与され得る。医薬品は、治療的活性剤を含む。医薬品はまた、予防的活性剤を包含する。医薬品は、薬物化合物などの小さい有機分子（例として、連邦行政規則集（ＣＦＲ）において規定されているような、米国食品医薬品局によってヒトまたは獣医学的使用が承認されている化合物）を含む。
【０２０７】
本開示の医薬組成物は、他の局所薬剤を含有し得る。局所薬剤は、これらに限定されないが、局所麻酔薬、局所鎮痛薬、抗菌剤、殺菌剤、消毒剤、防腐剤、抗生物質、除菌剤、静菌剤、クレンジング剤、抗炎症剤、抗感染剤（例として、ゲンチアナバイオレット）、緩和剤、収斂剤、抗ニキビ剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、殺真菌剤、抗乾癬剤、駆虫薬、コルチコステロイドなどのステロイドホルモンを含む。局所薬剤の例は、これらに限定されないが、アルタバックス（レタパムリン）、アメビブ（アレファセプト）、アヴィタゲル（Avita gel）、バクトロバンクリーム、ベンザマイシン、エリスロマイシン、ボトックス、セファゾリン、デキストロース、クロラプレップ（グルコン酸クロルヘキシジン）、リン酸クリンダマイシン、コンジロックス（ポコフィロックス）、デソネート（デソニド）、ディフェリン（アダパレン）、ダイナバク、エリデル、エリベッジ（ビスモデギブ）、エストロステップ、酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、エクスチナ（ケトコナゾール）、フィアセア（アゼライン酸）、フィネビン、フィラジル（イカチバント）、グラライズ（ガバペンチン）、ホリザント（ガパベンチンエナカルビル）、塩酸、過酸化水素、イアミン、インバンツ、イオントカイン、アイビーブロック、クラロン（スルファセタミドナトリウム）、ラミシル（テルビナフィン塩酸塩）、ラビブ（アズフィセル−Ｔ）、ルストラ、ルキシック（ベタメタゾン吉草酸エステル）、メンタックス（ブテナフィンＨＣｌ）、メトロローション、ミノキシジル、ノリテート、硝酸、オムニセフ、オルトトリサイクル、ノルゲスチメート、ピカト（インゲノールメブテート）、プロペシア、プロトピック（タクロリムス）、コンジロックス（ポドフォトキシン）、レグラネックス（ベカプレルミン）、レノバ、トラチノイン、サラーゲン、サンダルウッドオイル、サリチル酸、スクライス（イベルメクチン）、ステラーラ（ウステキヌマブ）、スルファミロン、シラトロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、タゾラック、テフラロ（セフタロリンフォサミル）、タロミッド、トリクロロ酢酸、チガシル（チゲサイクリン）、ヴェルティン（リン酸クリンダマイシン）、トレチノイン、ヴェルジェン（緑茶シンカテキン）、ベルデソ（デソニド）、ビバティブ（テラバンシン）、ビバティブ（テラバンシン）、ザイザル（レボセチリジン二塩酸塩）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、およびジクララ（イミキモド）を含む。
【０２０８】
本開示により包含されるのはまた、キット（例として、医薬パック）である。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物および容器（例として、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または使い捨て包装、または他の好適な容器）を含んでいてもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意で、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含んでいてもよい。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器中に提供される本明細書に記載の医薬組成物または化合物は組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。
【０２０９】
よって、一側面において提供されるのは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットである。ある態様において、キットは、これを必要とする対象において、疾患（例として、感染性疾患または皮膚状態）を処置するのに有用である。ある態様において、キットは、これを必要とする対象において、疾患（例として、感染性疾患または皮膚状態）を予防するのに有用である。ある態様において、キットは、これを必要とする対象において、疾患（例として、感染性疾患または皮膚状態）を発症またはそれに感染するリスクを減少させるのに有用である。ある態様において、本明細書に記載のキットは、キットを使用するための指示を含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により要求される情報も含む。ある態様において、キットに含まれる情報は、処方情報である。
【０２１０】
ある態様において、医薬組成物中の活性成分は、活性成分（すなわち、他の活性成分、賦形剤、担体、溶媒等々を考慮に入れないで）に関して高純度で存在する。ある態様において、純度は、活性成分に関して、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％超である。ある態様において、純度は、活性成分に関して、９０％超である。ある態様において、純度は、活性成分に関して、９５％超である。ある態様において、純度は、活性成分に関して、９８％超である。ある態様において、純度は、活性成分に関して、９９％超である。ある態様において、純度は、９９．１％。９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％超の純度である。
【０２１１】
処置および使用の方法
本明細書に提供される化合物は、生物活性を有する場合があり、したがって疾患または状態（例として、感染性疾患、皮膚状態）の処置に有用であり得る。
【０２１２】
本明細書に提供されるのは、対象において疾患または状態を処置する方法であって、有効量の式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩、またはその医薬組成物を対象へ投与すること含む、前記方法である。本発明はまた、対象における疾患および状態の処置における使用のための、式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、およびそれらの医薬組成物を提供する。本発明はまた、対象における疾患および状態の処置のための医薬の製造のための、式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、およびそれらの医薬組成物の使用を提供する。ある態様において、疾患は、感染性疾患である。ある態様において、状態は、皮膚状態である。
【０２１３】
ある態様において、疾患は、感染性疾患である。「感染性疾患」は、病原体（すなわち、病原性微生物）により引き起こされる任意の疾患を指す。感染性疾患は、細菌、ウイルス、寄生体、または真菌により引き起こされてもよい。感染性疾患は、微生物感染症であり得る。「微生物感染症」は、真菌、細菌またはウイルスなどの微生物による感染症を指す。ある態様において、微生物感染症は、真菌よる感染症、すなわち、真菌感染症である。ある態様において、微生物感染症は、ウイルスよる感染症、すなわち、ウイルス感染症である。ある態様において、微生物感染症は、細菌よる感染症、すなわち、細菌感染症である。様々な微生物感染症は、これらに限定されないが、皮膚感染症、ＧＩ感染症、尿路感染症、尿生殖器の感染症、敗血症、血液感染症、および全身性感染症を含む。ある態様において、感染性疾患は、細菌感染症である。ある態様において、感染性疾患は、ウイルス感染症である。ある態様において、感染性疾患は、微生物感染症である。
【０２１４】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、感染性疾患または皮膚状態の処置に有用である。感染性疾患または皮膚状態の例は、これらに限定されないが、先端線維角化腫、腸性先端皮膚炎、尖端角化類弾力線維症、紫外線角化症（日光角化症）、皮脂腺腫、被角血管腫、アトピー性皮膚炎、基底細胞癌、良性線維性組織球腫、膀胱がん、ボーウェンン病、乳房がん、ブシュケ・オレンドルフ症候群、子宮頸がん、子宮頸部異形成、老人性血管腫、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、尋常性疣贅、皮膚子宮内膜症、皮膚白血病、皮膚リンパ腫、皮膚髄膜腫、皮膚粘液腫、ダリエー病、真皮樹状細胞過誤腫、皮膚線維腫、隆起性皮膚線維肉腫、エクリン血管腫様過誤腫、外胚葉異形成、表皮封入体嚢胞、表皮母斑、類上皮細胞組織球腫、家族性粘液血管線維腫（Familial myxovascular fibromas）、真菌皮膚疾患、顆粒細胞腫、グルカゴノーマ症候群、性器疣贅、魚鱗癬、特発性滴状低メラニン症、乳児先端膿疱症、乳児線維腫症、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、角化嚢胞、ナックルパッド、黒子（Lentigo）、黒色腫、微小血管腫（Microvenular hemangioma）、伝染性軟属腫、モートン神経腫、多巣性リンパ管内皮腫（Multifocal lymphangioendotheliomatosis）、多核細胞血管組織球腫（Multinucleate cell angiohistocytoma）、多発性皮膚平滑筋腫、菌状息肉腫、皮膚神経腫、神経莢腫、火炎状母斑、表在性脂肪腫性母斑、指皮膚肥厚症（Pachydermodactyly）、柵状被包性神経腫、寄生虫皮膚疾患、毛孔性紅色粃糠疹、立毛筋性平滑筋腫（Piloleiomyomas）、足底疣贅、叢状線維性組織球性腫瘍、有孔角化エクリンおよび真皮管母斑（Porokeratotic eccrine ostial and Dermal duct nevus）、進行性結節性組織球腫乾癬（Progressive nodular histiocytoma Psoriasis）、汗孔角化症、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、鼻瘤、単発性皮膚平滑筋腫、クモ状血管腫、標的様ヘモジデリン性血管腫、扁平上皮細胞癌、房状血管、腫静脈湖、色素性じんましん、黄色板組織肥満細胞症（Xanthelasmoidal mastocytosis）、帯状疱疹様転移（Zosteriform metastasis）、良性表皮嚢腫、痣、胼胝腫、ウオノメ、湿疹、小斑点、黒子（Mole）、色素沈着障害、薬物誘発性色素過剰症、遺伝性対側性色素異常症、遺伝性汎発性色素異常症、家族性進行性色素過剰症、ガリガリ病、ヘモシデリン色素過剰症、特発性滴状低メラニン症、鉄金属性変色（Iron metallic discoloration）、白斑症、黒皮症、ムカメル症候群（Mukamel syndrome）、ヴィーナスのネックレス（Necklace of Venus）、貧血性母斑、脱色素性母斑、パリスター・キリアン症候群、葉状低メラニン症（Phylloid hypomelanosis）、まだら症、網状顔面色素沈着（Pigmentatio reticularis faciei et colli）、毛嚢胞（Pilar Cysts）、白色粃糠疹、シヴァット多形皮膚萎縮症、血管性先端多形皮膚萎縮症（Poikiloderma vasculare atrophicans）、炎症後色素沈着過剰症、進行性黄斑状低メラニン症、掻痒、弯曲部網状色素異常症（Reticular pigmented anomaly of the flexures）、網状肢端色素沈着症、リール黒皮症、シャー・ワールデンブルグ症候群、シイタケ皮膚炎、タール黒皮症、チタン金属性変色、一過性新生児膿疱性黒皮症、バガボンド白斑黒皮症（Vagabond’s leukomelanoderma）、血管攣縮性斑、ウェンデ・バックス症候群（Wende-Bauckus syndrome）、Ｘ連鎖性網状色素沈着症、イエメン人視聴覚障害低色素症候群、瘢痕、軟性線維腫、刺青除去、および白斑を含む。
【０２１５】
定義
特定の官能基および化学用語の定義が、より詳細に下に記載される。化学元素は、元素周期表, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.（中表紙）に従って同定され、特定の官能基は、そこに記載されるとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則ならびに特定の官能性部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH Publishers, Inc., New York, 1999；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【０２１６】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含み得、よって様々な立体異性体型、例として鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在し得る。例として、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、ラセミ混合物および１個以上の立体異性体が富化された混合物を包含する、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を包含する当業者に知られている方法によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例として、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977)；Eliel, E.L. Stereochemisty of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本発明は、加えて、他の異性体が実質的にない個々の異性体として、代わりに様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を網羅する。
【０２１７】
そのように述べられていない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された１個以上の原子の存在下でしか異ならない化合物も包含することが意図される。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置き換え、１９Ｆの１８Ｆとの置き換え、または１２Ｃの１３Ｃもしくは１４Ｃとの置き換えを除く本構造体を有する化合物は、本開示の範囲内にある。かかる化合物は、有用な、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたは分析プローブとして有用である。
【０２１８】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【０２１９】
「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここでＲａａは、本明細書に定義されるとおりである。
【０２２０】
用語「ホスホリル」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を指し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【０２２１】
「スルホナート」は、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳＯ２Ｒａａ、および−ＯＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。スルホナート基の例は、これらに限定されないが、−ＯＳＯ２Ｐｈ、トシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＣＨ３；「ＯＴｓ」）、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３；「ＯＴｆ」）、ブロシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−Ｂｒ；「ＯＢｓ」）、ノナフラート（−ＯＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３；「ＯＮｆ」）、ノシラート（−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｐ−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ｏ−ＮＯ２；「ＯＮｓ」）、およびダンシラート（「ＯＤｓ」）を含む。
【０２２２】
「ホスファート」は、−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を指し、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【０２２３】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、ここで、ＲＸ１は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｒａａ、−ＯＲｃｃ、または−ＯＲｂｂであるか；または２つのＲＸ１基は、一緒に連結して５〜６員の複素環式の環を形成する。例示のアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハロゲン化物、エステル、アミド、イミン、カーボナート、カルバマート、および尿素を含む。
【０２２４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【０２２５】
値の範囲が列挙されているとき、範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例として、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを網羅することが意図される。
【０２２６】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕまたはｓ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１２アルキル（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【０２２７】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１個以上が、独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられている、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【０２２８】
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖内に（親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）、および／または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）に置かれている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子）をさらに包含するアルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１個から１０個までの炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ１アルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和した基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルキル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【０２２９】
用語「アルケニル」は、２個から１０個までの炭素原子、および１以上の炭素−炭素二重結合（例として、１、２、３、または４つの二重結合）を有する、直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつか態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつか態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素三重三重結合は、内部にあるか（２−ブテニルなどにあるような）、または末端にあり得る（１−ブテニルなどにあるような）。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、先述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を包含する。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または
【化５３】
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は、（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【０２３０】
用語「ヘテロアルケニル」は、親鎖内に（親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）、および／または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）に置かれている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子）をさらに含有するアルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、２個から１０個までの炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。
いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【０２３１】
用語「アルキニル」は、２個から１０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素三重結合（例として、１、２、３、または４つの三重結合）を有する、直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあるか（２−ブチニルなどにあるような）、または末端にあり得る（１−ブチニルなどにあるような）。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、先述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【０２３２】
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖内に（親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）、および／または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）に置かれている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子）をさらに包含するアルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、２個から１０個までの炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【０２３３】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環式炭化水素基のラジカルであって、その非芳香環系中に３個から１４個までの環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）前記ラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示のＣ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を包含する。例示のＣ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、先述のＣ３〜６カルボシクリル基ｓならびにシクロへプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロへプタジエニル（Ｃ７）、シクロへプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を包含する。例示のＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、先述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を包含する。上記の例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例として、二環式系（「二環式カルボシクリル」）または三環式系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、飽和であり得るか、または１以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、カルボシクリル環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されている環系（ここで付着点は、カルボシクリル環上にあり、かかる実例において、炭素数は、炭素環式の環系中の炭素数を通しで指定する）も包含する。そのように特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【０２３４】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３個から１４個までの環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３個から１０個までの環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、先述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、先述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。そのように特定されない限り、シクロアルキル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【０２３５】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１４員の(membered）ノナ−芳香環系のラジカルを指し、環ヘテロ原子ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または多環式（例として、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）などの、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系）のいずれかであり得る。ヘテロシクリル基は、飽和であり得るか、または１以上の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリルの多環式の環系は、１個以上のヘテロ原子を一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１個以上のカルボシクリル基と縮合されている環系（ここで付着点は、カルボシクリル環上またはヘテロシクリル環上のいずれかにある）、あるいは、ヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されている環系（ここで付着点は、ヘテロシクリル環上にある）も包含し、かかる実例において、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を通しで指定する。そのように特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換の３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルは、置換の３〜１４員ヘテロシクリルである。
【０２３６】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【０２３７】
１個のヘテロ原子を含有する例示の３員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、およびチイラニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の４員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の８員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。例示の二環式ヘテロシクリル基は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル(chromanyl)、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピランｏ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル等を包含する。
【０２３８】
用語「アリール」は、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例として、環式アレイ(cyclic array)中に共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、芳香環系中に提供されている６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する提供され（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例として、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどの、ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例として、アントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、アリール環が、上に定義されるとおり、1個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系も包含し、ここでラジカルまたは付着点が、アリール環上にあり、およびかかる実例において、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子数を通しで指定する。そのように特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【０２３９】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４員の単環式または多環式（例として、二環式、三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例として、環式アレイ中に共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。1個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリールの多環式の環系は、一方または両方の環中、１個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、1個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系を包含し、ここで付着点は、ヘテロアリール環上にあり、およびかかる実例において、環員数は、ヘテロアリール環系中、環員数を通しで指定する。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１個以上のアリール基と縮合されている環系も包含し、ここで付着点は、アリール環またはヘテロアリール環上にあり、およびかかる実例において、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）の環系において環員数を指定する。１個の環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、付着点は、いずれかの環、例として、ヘテロ原子を担持する環（例として、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環（例として、５−インドリル）のいずれかの環上にあり得る。
【０２４０】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、５〜１０員芳香環系であって、芳香環系中に提供されている環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、５〜８員芳香環系であって、芳香環系中に提供されている環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、５〜６員芳香環系であって、香環系中に提供されている環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。そのように特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換の５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様おいて、ヘテロアリール基は、置換の５〜１４員ヘテロアリールである。
【０２４１】
１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は夫々、限定せずに、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員のヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。例示の三環式ヘテロアリール基は、限定せずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを包含する。
【０２４２】
基は、そのようにはっきりと提供されていない限り、任意に置換されていてもよい（任意置換である）。用語「任意置換（の）」は、置換されていること、または置換されていないことを指す。ある態様において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよい（任意置換である）。「任意置換（の）」は、置換されていても、または非置換であってもよい基（例として、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル基、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、用語「置換（の／されている）」は、ある基の上に存在する少なくとも１個の水素が、許され得る置換基（例として、置換された際に安定な化合物、例として、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物、をもたらす置換基）で置き換えられていることを意味する。そのように示されない限り、「置換されている」基は、基の１個以上の置換可能な位置にて置換基を有し、およびいかなる構造中、１より多くの位置が置換されているとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なっているかのいずれかである。用語「置換（の／されている）」は、有機化合物のすべての許され得る置換基での置換を包含することが企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれも包含する。本発明は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本発明の目的上、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足させ、かつ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書に記載のとおりのいずれの好適な置換基を有していてもよい。本発明は、本明細書に記載の例示の置換基によってどのように限定されることも意図されていない。
【０２４３】
例示の炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
あるいは、炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられている；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲａａ基は結び合って、３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲｂｂ基は結び合って、３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲｃｃ基は結び合って、３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基で置換されているか、あるいは、２個のジェミナルなＲｄｄ置換基は結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲｆｆ基は結び合って、３〜１０員のヘテロシクリル環または５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基で置換されている；ならびに
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールである；あるいは、２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【０２４４】
ある態様において、炭素原子置換基は、以下を包含する：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール；あるいは、２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【０２４５】
「対イオン」または「アニオン性の対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に荷電した基へ付着された、負に荷電した基である（我々は、Ｎａ、Ｋ、ＮＲ４塩のような我々のモノおよびジカルボン酸のカチオン性塩を形成する可能性がはるかに高い）。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち、１つの形式的な負電荷を包含する）。アニオン性の対イオンはまた、二価または三価などの、多価であってもよい（すなわち、１より多くの形式的な負電荷を包含する）。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例として、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸等）、カルボン酸イオン（例として、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸等）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示の対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例として、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、およびカルボランを包含する。
【０２４６】
本明細書に使用されるとき、句「少なくとも１つの存在(instance)」の使用は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の存在を指すが、また例として、ある範囲、例えば、１つから４つまで、１つから３つまで、１つから２つまで、２つから４つまで、２つから３つまで、または３つから４つまでの存在（両端含む）も網羅する。
【０２４７】
本明細書に提供される、または本明細書に提供される方法において使用される任意の化合物は、その塩として提供および／または使用され得る。本明細書に使用されるとき、用語「塩」は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容し得る塩を網羅する。用語「薬学的に許容し得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、および合理的なベネフィット／リスク(benefit/risk)比に相応する塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例として、Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences（1977）66:1-19（参照により本明細書に組み込まれる）において、薬学的に許容し得る塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸ならびに塩基に由来するものを包含する。薬理的に許容し得る、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）とともに、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸など）とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは当該技術分野において知られている他の方法（イオン交換など）を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸(camphorate)、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらに薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、およびアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
【０２４８】
用語「脱離基」は、合成有機化学の技術分野におけるその通常の(ordinary)意味が与えられ、求核試薬によって取って換えられることが可能な原子または基を指す。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed.（501-502)を参照。好適な脱離基の例は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例として、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル(pixyl)、およびハロホルマートを包含する。いくつかのケースにおいて、脱離基は、トルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかのケースにおいて、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかのケースにおいて、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例として、光延(Mitsunobu)反応の間に形成される）であってもよく、またはエポキシドもしくは環式スルファートなどの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示の脱離基は、これらに限定されないが、ハロ（例として、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）を包含する。
【０２４９】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（また本明細書中「ヒドロキシル保護基」としても言及される）である。酸素保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014に詳細に記載されているものを包含し、これは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２５０】
用語「溶媒」は、１以上の溶質を溶解し、溶液をもたらす物質を指す。溶媒は、本明細書に記載のいずれの反応または変換のための媒体として働くものであってもよい。溶媒は、１以上の反応物または試薬を反応混合物に溶解させるものであってもよい。溶媒は、反応混合物中の１以上の試薬または反応物の混合を容易にするものであってもよい。溶媒はまた、異なる溶媒中の反応と比べて、反応速度を増大または減少させるよう働くものであってもよい。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であり得る。ある態様において、本明細書に記載される反応は、イオン性液体中で行われる。本明細書に記載の方法において有用な一般的な有機溶媒は、これらに限定されないが、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ベンゾニトリル、１−ブタノール、２−ブタノン、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロベンゼン、１−クロロブタン、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロペンタン、１，２−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジエチルエーテル、２−エトキシエチルエーテル、酢酸エチル、エチルアルコール、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ヘキサン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、２−メトキシエタノール、２−メトキシ酢酸エチル、メチルアルコール、２−メチルブタン、４−メチル−２−ペンタノン、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、スルホラン、ニトロメタン、１−オクタノール、ペンタン、３−ペンタノン、１−プロパノール、２−プロパノール、ピリジン、テトラクロロエチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロベンゼン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン、２，２，４−トリメチルペンタン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、水、ｏ−キシレン、およびｐ−キシレンを包含する。
【０２５１】
用語「触媒作用」、「触媒する」、または「触媒の」は、「触媒」と呼ばれる物質が加わることに起因する化学反応の速度増大を指す。ある態様において、触媒の量および性質は、反応の間に本質的に変化しないままである。ある態様において、触媒は再生されるか、または触媒の性質は反応後、本質的に復元される。触媒は、複数の化学変換に加わってもよい。触媒の効果は、インヒビターもしくは毒物（触媒活性を低減させる）またはプロモーター（その活性を増大させる）として知られている他の物質の存在に起因して変動してもよい。触媒反応は、対応する非触媒反応より低い活性化エネルギー（活性化の律速自由エネルギー）を有し、同じ温度にてより高い反応速度をもたらす。触媒は、反応環境に好ましい影響を及ぼしてもよく、結合を分極させる(polarize)試薬へ結合してもよく、非触媒反応によって典型的には産生されない特定の中間体を形成してもよく、試薬の解離を引き起こして反応型にさせてもよい。
【０２５２】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群、例として、小児対象（例として、乳児、児童、または青年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢者）の男性または女性）または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長目動物（例として、カニクイザルまたはアカゲサル）、商業的に関係のある哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、または鳥（例としてニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの商業的に関係のある鳥）である。ある態様において、非ヒト動物は、魚、爬虫動物、または両生動物である。非ヒト動物は、進行の任意のステージにおける男性または女性であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子学的に操作された動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。
【０２５３】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、対象に、本明細書に記載の化合物、またはその組成物を、移植すること、吸収させること、摂取させること、注入すること、吸引させること、さもなければ、導入することを指す。
【０２５４】
用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患の発病を逆行させること、緩和すること、遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の疾患の兆候または症候が発生した、または観察された後に、投与されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症候の不在下で投与されてもよい。例えば、処置は、症候の発病に先立って、（例として、既往歴に照らして、および／または病原体への暴露に照らして）感受性の対象に投与されてもよい。処置はまた、症候の消散後に、例えば、再発を遅延または防止するために、継続されてもよい。
【０２５５】
用語「状態」、「疾患」および「障害」は、互換的に用いられる。
【０２５６】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望される生物学的応答を引き出すのに充分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与の様式、および対象の年齢および健康状態などの因子に応じて変更されてもよい。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単回用量における本明細書に記載の化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数回用量における本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物の「治療的に有効な量」は、状態の処置において治療的利益を提供するのに、または状態に関連する１以上の症候を遅延もしくは最小化するのに充分な量である。化合物の治療的に有効な量は、状態の処置において治療的利益を提供する、単独の、または他の治療との組み合わせにおける、治療剤の量を意味する。用語「治療的に有効な量」は、全体的な治療を改善する、状態の症候、兆候、または原因を減少または回避する、および／または別の治療剤の治療的有効性を増強する、量を包含し得る。
【実施例】
【０２５８】
例
本明細書に記載の本発明が、より完全に理解され得るために、以下の例が示される。これらの例は、例示のみを目的としており、いかなる様式においてもこの発明を限定するものとして解釈されるべきではないことは理解されるべきである。
【０２５９】
本明細書に提供される方法は、例えば、スキーム４に示されるように、カンタリジンの合成に適用されてもよい。
【化５４】
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【０２６０】
本明細書に記載されるとおり、カンタリジンの工業的規模の調製への研究は、重要な合成四環式中間体である化合物（１）を生産する、フランを化合物（２）と反応させるための、驚くべきであり、前例のないディールス・アルダー反応条件の発見につながった。
【化５５】
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【０２６１】
１９８０年代にDaubenにより報告された研究（例として、JACS, 102, 6893(1980)およびJOC, 50, 2576-2578 (1985)を参照のこと）から開始すると、このディールス・アルダー環化付加は、エキゾチックで、高度に過酷な反応条件を要求することが推測された。この仮定は、化合物（１）の形成において生成されるであろう、予想される立体障害から生じた。もっとも同じ分子ではないが、１９２８年のBruchhausenの研究は、デヒドロカンタリジンが自発的にレトロディールス・アルダー反応を経てこの障害を緩和することを実証した。加えて、DielsとAlderは、デヒドロカンタリジンを形成する、フランと無水マレイン酸ジメチルとの正反応は可能ではないと報告した（例として、BER, 62, 554-562 (1929)を参照のこと）。この手軽なレトロディールス・アルダー法の傾向を認識し、Daubenは非常に高い圧力（＞７ｋｂａｒ）を使用して、体積収縮主導のプロセスにおいて化合物（２）の化合物（１）への電子環状付加を押しすすめた。続いてGrieco（例として、JACS, 112, 4595-459 (1990)を参照のこと）は、高度に濃縮された、ルイス酸である過塩素酸リチウム（５Ｍ）のエーテル溶液を使用して、反応を触媒し、高塩含量主導の効果を生み出し（「高い」内部溶媒圧力）、付加体（１）の形成を押しすすめた。
【０２６２】
残念なことに、Daubenの条件もGriecoの条件も、商業製品のための実行可能な大規模生産方法ではない。Daubenのプロトコルで使用される超高圧も、Griecoの方法のエーテル性ペルクロラート溶液の使用も、どちらも製造業者には許容しかねる重大な爆発のリスクにさらされる。リチウムトリフルオロメタンスルホンイミドをジエチルエーテルまたはアセトンのいずれか中で使用するGriecoの第２の方法はまた、所望される付加体（１）を生産するが、試薬コストは高くなる。さらに重要なことに、好ましいエキソ−エンド比の深刻な侵食が存在し、それは化合物（１）の収率の大幅な低下を導く。
【０２６３】
Griecoの手順（２０１６年６月２３日に公開された、国際公開番号WO2016/100732（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる））において、他のルイス酸がリチウムルイス酸に取って代わることができることが発見された。これらの研究は、エキソ／エンド比率が大幅に改善され、生成物の収率が実行可能であることを実証した。
【０２６４】
しかしながら、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、およびアセトン溶媒のような極性溶媒中での、適度に加温しながらの２つの反応の溶液の混合は、非常に好ましい８４：１６の比率のエキソ−エンド異性体を有する化合物（１）への６４％の転換を与えることが最近発見された（ＮＭＰを使用）。所望される生成物である化合物（１）の単離は、再使用のために出発材料を除去するための単純な基本的後処理、および少量の望ましくないエンド異性体を除去するための単純な再結晶手順により容易に達成することができた。この反応の単離収率は、９９％の純度において５８％である。そのような単純な反応条件が、化合物（２）とフランからの付加体（１）の上首尾な形成に必要なもののすべてであるという事実は、３７年の前例に基づいて完全に予想外である。これらの特定のディールス・アルダー条件の成功は、これらの２つの基質については予測されておらず、カンタリジンの工業規模の生産に極めて好適である。
【化５６】
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【０２６５】
化合物（５）は、カンタリジンの合成において重要な中間体である。その合成の無煤の報告が、文献において明らかにされているが、化合物（５）の工業的な生産には実用的ではなく（シアン化物またはニトロメタンの使用）、および／または高価である。これまでに報告されていないプロセスにおいて、中間体（４）（式（ＩＩ）で表される化合物、ここでＸ１は、スルホナートである）を一酸化炭素のパラジウム触媒付加によりカルボキシル化して、重要な合成中間体（５）を与えることができる。この単一のステップのプロセスは、出発物質と生成物の両方に典型的なパラジウム触媒毒である硫黄が存在するにもかかわらず、化合物（５）の８５％の収率を与える。おそらく、触媒毒である硫黄の存在が、この転換が今日まで報告されていない理由である可能性が最も高い。
【０２６６】
実験手順
［３−（メトキシカルボニル）−４−オキソテトラヒドロ−３−チエニル］リチウムの調製
【化５７】
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アクリル酸メチル（９．１６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を、室温において、３０分間かけて、メルカプト酢酸メチル（８．４２ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１８６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。添加が完了すると、混合物を室温にて３０分間撹拌する。別のフラスコにおいて、リチウム（０．６５４ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で４０ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。アクリル酸メチル混合物を、１時間かけてＮ２下で室温においてリチウムメトキシド溶液に添加する。添加が完了すると、混合物を温め、６時間還流する。ＭｅＯＨを蒸発させ、その結果得られる濃厚なオイルを、３０ｍｌの氷冷水に取り入れる。その結果得られる混合物を、１時間氷浴冷却しながら撹拌する。形成する固体を濾過により回収し、２時間、Ｎ２圧で、乾燥させる。固体を、ＭＴＢＥ（２０ｍｌ、２ｖｏｌ）中に懸濁し、２時間室温にて撹拌する。固体を濾過により回収し、２時間、室温にて、Ｎ２圧で、乾燥させ、薄黄色固体として［３−（メトキシカルボニル）−４−オキソテトラヒドロ−３−チエニル］リチウム（１１．０ｇ；収率＝７０．３％）を得る。
【０２６７】
メチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートの調製
【化５８】
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［３−（メトキシカルボニル）−４−オキソテトラヒドロ−３−チエニル］リチウム（１７．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの水に懸濁し、懸濁液を１．０Ｎ  ＨＣｌの添加により約ｐＨ５まで酸性化した。その結果得られる混合物を、３ｘ５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わされたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、薄黄色のオイルとしてメチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラート（１４ｇ；収率＝８２％）を得る。
【０２６８】
メチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシラートの調製
【化５９】
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メチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラート（６２．０ｇ、３８７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３１０ｍＬ、４８００ｍｍｏｌ）（５体積）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．２ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−３０℃まで冷却する。反応混合物を−２０℃以下に維持する速度で、溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８．４ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了すると、混合物を１／２時間、−３０℃で撹拌し、その時点において、ＣＨ２Ｃｌ２におけるＴＬＣは、出発材料が残存していないことを示した。反応を３００ｍｌの水の添加によりクエンチし、層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層を２００ｍｌの水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、１７２ｇの暗色のオイルを与えた。オイルを２００ｍｌの１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに取り入れ、シリカゲルパッド（２５８ｇ、１．５重量）上で吸収させた。パッドを３Ｌの１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出した。濾過物の蒸発、および室温にて、高真空下での終夜の乾燥は、薄黄色のオイルとして１０１ｇのメチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシラート（１０１ｇ；収率＝８９％）を与えた。
【０２６９】
ジメチル２，５−ジヒドロチオフェン−３，４−ジカルボキシラートの調製
【化６０】
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油浴を５０℃まで予熱した。メチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシラート（１５．５８ｇ、５３．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７４２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８８８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力ゲージを備えた１００ｍＬ圧力チューブにおいて、メタノール（１０．２ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）中に懸濁した。チューブを４０ｐｓｉのＣＯで加圧し、ＣＯを放出した。パージングプロセスを１回以上繰り返し、次いで、反応を、４０ｐｓｉのＣＯで再度加圧した。チューブを予熱した油浴中に置き、２４時間撹拌した。２４時間後、ＨＰＬＣ分析は、出発材料の完全な転換を示した。反応混合物を、丸底フラスコに移し、真空下で濃縮し、メタノールを除去した。濃厚な残余混合物をマグネゾールのパッド（６０ｇ）で濾過し、濾過ケークをＴＢＭＥ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、生成物（１３．０５ｇ；収率＝８４．７３％；純度＝７０％；橙色のオイルとして）を与えた。反応の速度が遅い場合、追加のＰｄ２（ｄｂａ）３およびｄｐｐｆを添加することができる。内部標準としてＣＤＣｌ３ｗ／ｐ−キシレンにおいて１Ｈ  ＮＭＲを得た。３．０ｇの規模において、この手順は、７２％の純度において、８５％の収率を与えた。１９．４ｇの規模において、濃縮された反応混合物をマグネゾール（上層、４０ｇ）およびシリカゲル（下層、３０ｇ）の層によるガラスフリットを通して濾過し、濾過ケークを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、淡黄色のオイルとして９．３ｇの生成物（６９％収率、上に記載のとおりの定量ＮＭＲにより１０３％の純度）を与えた。
【０２７０】
２，５−ジヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸の調製
【化６１】
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ＴＨＦ（６０ｍＬ）中ジメチル２，５−ジヒドロチオフェン−３，４−ジカルボキシラート（１３．０５ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ；純度＝７０％）の溶液に、水中６Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、２５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。誘導期間（約１０分）後、明らかな発熱があった（測定されていない）。２．５時間後、ＨＰＬＣ分析は、二酸への完全な転換を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦを除去した。混合物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で希釈し、層分液漏斗で分割し、有機層を取り置いた。水性層を反応フラスコに戻し、２Ｍ  ＨＣｌ（４５ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過した（０．９ｇ）。沈殿物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は二酸と一致した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わされた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、薄橙色固体として生成物（７．３６ｇ；収率＝７６．７％；純度＝８２％）を得た。内部標準としてＤＭＳＯ−ｄ６ｗ／ｐ−キシレンにおいて１Ｈ  ＮＭＲを得た。反応を小規模（２．３１ｇ；７２％純度）で行った場合、黄褐色固体として、９２％純度（７６％収率）において１．２ｇの標題化合物を得た。ジエステルをＮａＯＨ溶液に添加することによって反応を進行させる場合、発熱はより容易に制御されるが、これは、より低い単離収率（約５０％）を導き、単離された生成物はより純粋でなくなった（６０〜７５％）。
【０２７１】
４，６−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオンの調製
【化６２】
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トルエン（４．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）中２，５−ジヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸（１．２２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．２０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱し、４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残存物をアセトン（１０ｍＬ）中に懸濁し、マグネゾール（５ｗｔｓ）のパッドを通して濾過した。濾過ケークをアセトン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過物を真空下で濃縮し、黄褐色固体として生成物（０．８０１ｇ；収率＝７０．３％；純度＝９６％）を得た。
【０２７２】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１以上を意味し得るが、ただし反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。１つの群の１以上の構成要素の間に「または」を包含するクレームまたは記載は、群の構成要素の１つ、１つより多く、または全ての所与の産物またはプロセスに存在するか、採用されるか、またはさもなければ関係しているならば、満たされていると見なされるが、ただし反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。本発明は、群の正確に１つの構成要素が所与の産物またはプロセスに存在するか、採用されるか、またはさもなければ関係している態様を包含する。本発明は、群の構成要素の１つより多くまたは全てが所与の産物またはプロセスに存在するか、採用されるか、または関係している態様を包含する。
【０２７３】
さらにまた、本発明は、列記されるクレームの１以上に含まれる１以上の限定、要素、節、および説明の用語が、別のクレームに導入される、全ての変形、組み合わせ、および並べ替えを網羅する。例として、他のクレームに従属する任意のクレームは、同一の基礎クレームに従属する任意の別のクレームに見出される１以上の限定を包含するように、修正され得る。要素が、例としてマーカッシュ群の形式で一覧として示されるときには、要素からなる各下位群も開示されるものであり、任意の要素が群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、具体的な要素および／または特色を含むと称されるところ、本発明または本発明の側面は、かかる要素および／または特色からなるか、または本質的に、かかる要素および／または特色からなることが理解されるべきである。単純化のために、それらの態様は本明細書において一々具体的に呈示されなかった。
【０２７４】
さらに、用語「含む」、「包含する」および「含有する」ならびにそれらの他の時制は、開放的であることが意図されており、さらなる要素またはステップの包含を許容する。範囲が示されるところ、端点も包含される。さらに、別段の定めがあるかまたは文脈および当業者の理解から別様に明らかである場合を除いて、範囲として表現される値は、記載の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、本発明の異なる態様において、当該範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。ただし、文脈から別様に指示される場合を除く。
【０２７５】
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術文献、および他の刊行物を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が支配する。加えて、従来技術に属する本発明の任意の具体的な態様は、クレームのいずれの１以上からも明らかに除外され得る。なぜなら、かかる態様は当業者に知られていると見なされるからであり、それらは、その除外が本明細書において呈示されていない場合であっても、除外され得る。本発明の任意の具体的な態様は、従来技術の存在に関係しているか否かにかかわらず、任意の理由で、任意のクレームから除外され得る。
【０２７６】
当業者は、ごく定型的な実験を使用して、本明細書に記載された具体的な態様の多くの均等物を認めるかまたは同定できるであろう。本明細書に記載された本発明の態様の範囲は、上記の発明を実施するための形態に限定されることを意図されておらず、その代わりに、添付のクレームにおいて呈示される通りとする。当業者は、この記載への様々な変更および修正が、以下のクレームにおいて定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解するだろう。
【国際調査報告】
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