(57)【要約】スルファサラジン塩組成物が提供される。場合によっては、スルファサラジン塩は結晶形態を有する。対象とする結晶性スルファサラジン塩は、医薬組成物中で及び治療用途で使用される活性化合物の水溶性形態を提供することができる。対象とする結晶性スルファサラジン塩は、スルファサラジンの双性イオン性又は遊離酸形態と比較して、溶解度を増加させることができる。また、対象とするスルファサラジン塩組成物を含む医薬組成物も提供される。また、対象とする結晶性スルファサラジン塩及び医薬組成物を使用して、治療抵抗性てんかんなどの神経関連疾患を治療する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルファサラジンの水溶性結晶性塩。
【請求項２】
実質的に非吸湿性である、
約ｐＨ７及び２５℃の水性緩衝液中で１ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有する、
多形安定である、及び／又は
保存安定である、
請求項１に記載の結晶性塩。
【請求項３】
スルファサラジン及び酸の、薬学的に許容される塩基性塩である、請求項１に記載の結晶性塩。
【請求項４】
前記酸が有機スルホン酸である、請求項３に記載の結晶性塩。
【請求項５】
前記酸が、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び硫酸から選択される、請求項３に記載の結晶性塩。
【請求項６】
スルファサラジン及び有機アミン塩基の、薬学的に許容される酸性塩である、請求項１に記載の結晶性塩。
【請求項７】
前記塩基が、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ピペラジン、ベンザチン、ジエタノールアミン、及びＬ−アルギニンから選択される、請求項６に記載の結晶性塩。
【請求項８】
結晶性スルファサラジンジエチルアミン（１：１）塩である、請求項７に記載の結晶性塩。
【請求項９】
図４に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とするか、又は、約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約１９１℃の開始温度を有する１つの吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶性塩。
【請求項１０】
結晶性スルファサラジントロメタミン（１：１）塩である、請求項７に記載の結晶性塩。
【請求項１１】
図７に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とするか、又は、約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約６７℃及び約１２３℃の開始温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする、請求項１０に記載の結晶性塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の結晶性塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
神経関連疾患、神経変性疾患、炎症性疾患若しくは状態、又は癌である疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の結晶性塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記疾患又は状態が、
ａ）てんかんである神経関連疾患、
ｂ）ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ドーゼ症候群、ウエスト症候群、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期及び若年性欠神てんかん、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、パナエトポラス（Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ）症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、視床下部過誤腫、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、限局性皮質異形成、及びてんかん性脳症から選択される、てんかん。本方法の別の態様では、発作性疾患若しくは障害は、小児期及び若年性欠神てんかん、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、ラスムッセン症候群、視床下部過誤腫、限局性皮質異形成、てんかん性脳症、及び長いてんかん病歴を伴う腫瘍（ＬＥＡＴ）、例えば、神経節膠腫、乏突起神経膠腫、及び胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）からなる群から選択される、
ｃ）アレキサンダー病、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ関連認知症、及びその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、ハンチントン病（ＨＤ）、虚血性脳卒中、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、神経障害性疼痛、パーキンソン病（ＰＤ）及びＰＤ関連障害、プリオン病、レット症候群、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、外傷性脳損傷、結節性硬化症、進行性多発性硬化症（Ｐ−ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び神経障害性疼痛から選択される、神経変性疾患、
ｄ）炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性関節炎疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、及び乾癬性関節炎から選択される、炎症性疾患若しくは状態、又は
ｅ）グリア系腫瘍、神経膠芽腫、リンパ腫、及び膵臓癌から選択される、癌
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患又は状態が治療抵抗性てんかんである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、難治性発作を有すると診断されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記結晶性塩が、スルファサラジンの副作用の発生を低減するのに有効な投与量及び／又は頻度で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
抗てんかん剤又はＡＢＣＧ２阻害剤を対象に同時投与することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）スルファサラジン及び有機アミン塩基を、スルファサラジン塩を結晶化させるのに十分な条件下で、有機溶媒中で組み合わせることと、
ｂ）前記スルファサラジン塩を単離することと
を含む、結晶性スルファサラジン塩を調製する方法であって、
前記有機アミン塩基が、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ピペラジン、ベンザチン、ジエタノールアミン、及びＬ−アルギニンから選択される、
方法。
【請求項２０】
ａ）前記有機アミン塩基がジエチルアミンであり、かつ前記溶媒がエタノールである、
ｂ）前記有機アミン塩基がＬ−リジンであり、かつ前記溶媒がアセトンである、
ｃ）前記有機アミン塩基がトリエタノールアミンであり、かつ前記溶媒がアセトンである、又は、
ｄ）前記有機アミン塩基がトロメタミンであり、かつ前記溶媒がエタノールである、
請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１０月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／５７０，２５８号の利益を主張するものであり、当該出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
導入
スルファサラジンは、抗生物質であるスルファピリジンと、抗炎症剤である５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）とを組み合わせるように合成された。スルファサラジンは、関節リウマチ及び潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患の治療に有用である。スルファサラジンは、インビボでスルファピリジン及び５−ＡＳＡに代謝され得る。約２５％の人に顕著な副作用が生じる。一般的には、これには、食欲不振、悪心、頭痛、及び発疹が挙げられる。重度の副作用としては、骨髄抑制、肝臓障害、及び腎臓障害が挙げられる。
【０００３】
スルファサラジンは、遊離酸形態の場合、難溶性の薬物である。薬物の化学構造中にアゾ及びスルホンアミド結合が存在することにより、製剤製造の様々な段階中に分解しやすいスルファサラジンを生じさせ、最終製品中に、分解に関連した不純物が出現し得る。スルホンアミド結合は、酸性媒体中で加水分解して、対応するスルホン酸誘導体及びアミンを形成しやすく、一方、アゾ基は、加水分解、光分解、及び酸化条件下で化学的変化を受けて、異なる分解生成物を形成し得る。これらの化学的感受性に基づき、スルファサラジンのいくつかの考えられる分解産物が存在する（Ｓａｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ  ａｎｄ  ａ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ＨＰＬＣ−ＵＶ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ」Ｓｃｉ  Ｐｈａｒｍ．２０１４；８２：２９５−３０６（非特許文献１））。
【０００４】
薬剤の固体は、結晶性、非晶質、又はガラスなどの異なる結晶形で、また溶媒和状態又は水和状態で、存在し得る。多形とは、２つ以上の異なる結晶種として結晶化する、任意の元素又は化合物の性能である。同じ薬剤の異なる多形体は、安定性、溶解度、溶解速度、晶癖、錠剤化挙動など、特定の製薬上重要な物理化学的特性に実質的な違いを有し得る。特定の物理化学的特性の変化は、薬物の生物学的利用能に影響を及ぼし得る。疾患の治療に使用するための医薬組成物の開発に用いるのに好適なスルファサラジンの形態が関心対象である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ  ａｎｄ  ａ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ＨＰＬＣ−ＵＶ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ」Ｓｃｉ  Ｐｈａｒｍ．２０１４；８２：２９５−３０６
【発明の概要】
【０００６】
概要
スルファサラジン塩組成物が提供される。場合によっては、スルファサラジン塩は結晶形態を有する。対象とする結晶性スルファサラジン塩は、医薬組成物中で及び治療用途で使用される活性化合物の水溶性形態を提供することができる。対象とする結晶性スルファサラジン塩は、スルファサラジンの双性イオン性又は遊離酸形態と比較して、溶解度を増加させることができる。対象とする結晶性スルファサラジン塩はまた、場合によっては、様々な治療用途で使用される組成物中の活性化合物の安定性を増加させることもできる。したがって、対象とするスルファサラジン塩組成物を含む医薬組成物も提供される。また、対象とする結晶性スルファサラジン塩及び医薬組成物を使用して、治療抵抗性てんかんなどの神経関連疾患を治療する方法も提供される。
【０００７】
本発明のこれら及び他の目的、利点、及び特徴は、以下により詳細に記載されるスルファサラジン塩組成物及びその使用方法の詳細を読むことによって、当業者に明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
本開示は、添付図面と併せ読むとき、以下の詳細な説明から最も良く理解される。一般的に、図面の様々な特徴が正確な縮尺ではないことが強調される。反対に、様々な特徴の寸法は、明確にするために任意に拡大又は縮小される。図面には、以下の図が含まれる。
【０００９】
【図１】小スケール調製（上図）及びスケールアップ調製（下図）のスルファサラジンのベンゼンスルホン酸塩の、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のディフラクトグラムを示す。
【図２】スケールアップ調製のスルファサラジンのベンゼンスルホン酸塩の、サイクル又は収着／脱着の動的水蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す。
【図３】以下の実験項に記載される安定性試験前及び後の、スケールアップ調製のスルファサラジンのベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。
【図４】以下の実験項に記載される安定性試験前及び後の、スケールアップ調製のスルファサラジンのジエチルアミン塩のＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。
【図５】以下の実験項に記載される安定性試験前及び後の、スケールアップ調製のスルファサラジンのＬ−リジン塩のＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。
【図６】以下の実験項に記載される安定性試験前及び後の、スケールアップ調製のスルファサラジンのトリエタノールアミン塩のＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。
【図７】以下の実験項に記載される安定性試験前及び後の、スケールアップ調製のスルファサラジンのトロメタミン塩のＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
用語、ｐＫａは、酸の酸解離定数（Ｋａ）の負の対数（ｐ）を指し、等しい濃度の酸及びその共役塩基形態が溶液中に存在しているときのｐＨ値と等しい。
【００１１】
用語「塩」は、酸と塩基との中和反応から生じるイオン性化合物を指し、少なくとも１つのカチオン（正電荷イオン）及び少なくとも１つのアニオン（陰イオン）から構成される。いくつかの実施形態では、塩は、電気的に中性である（正味電荷を有さない）。いくつかの例では、塩は、溶媒、例えば水溶液中に溶解されるまで固体形態を有する。イオン性液体は、液体状態を有する塩である。適用可能な場合、塩は薬学的に許容される塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物の塩には必須ではない。スルファサラジンの固体塩形態は、医薬組成物中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）として使用するのに望ましい。例として、本化合物の塩としては、塩基性化合物が無機又は有機酸によりプロトン化され、共役酸カチオンと、塩のアニオン性成分としての無機又は有機酸の共役塩基を形成するものが挙げられる。目的の塩としては、固体結晶性塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に示される構造のいずれに対しても、かかる構造はまた、任意の好都合な塩形態を含んでもよいことが理解される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、「水溶性」塩は、水溶液（例えば、約ｐＨ７かつ約２５℃の水性緩衝液、又は約２５℃の水）中で、０．１ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度、例えば、０．２ｍｇ／ｍＬ以上、０．３ｍｇ／ｍＬ以上、０．４ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ｍｇ／ｍＬ以上、１ｍｇ／ｍＬ以上、２ｍｇ／ｍＬ以上、３ｍｇ／ｍＬ以上、４ｍｇ／ｍＬ以上、５ｍｇ／ｍＬ以上、６ｍｇ／ｍＬ以上、７ｍｇ／ｍＬ以上、８ｍｇ／ｍＬ以上、９ｍｇ／ｍＬ以上、１０ｍｇ／ｍＬ以上、１５ｍｇ／ｍＬ以上、２０ｍｇ／ｍＬ以上、又は更にそれ以上の溶解度を有する塩である。
【００１３】
用語「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されていること、又はヒトなどの哺乳動物で使用するために、米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００１４】
用語「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容可能な塩（所与の投与レジメンに対して許容可能な哺乳類への安全性を有する対イオンを有する塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機又は有機塩基、及び薬学的に許容される無機又は有機酸から生じ得る。「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、この塩は、当該技術分野において周知の様々な有機及び無機対イオンから生じ、一例として、ナトリウムなど、分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸又は無機酸の塩、例えば塩酸塩などが挙げられる。
【００１５】
用語「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）は、製剤の製造への使用が意図される物質又は物質の混合物を指し、薬物の製造に使用されるとき、製剤中の有効成分となる。このような物質は、疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防における薬理活性又は他の直接的効果を提供すること、又は身体の構造及び機能に影響を及ぼすことを意図している。
【００１６】
本出願における「投与間隔」は、患者への組成物の投与間の期間を意味する。例えば、薬物が８時間ごとに患者に投与される場合、投与間隔は、薬物の投与後８時間である。「投与間隔全体」の条件は、スルファサラジンのレベルが投与間隔の終了時（であって、スルファサラジンの任意の次の投与の前）に指定されたレベル以上である場合に満たされると考えられる。
【００１７】
「生物学的利用能」は、その投与量の薬物がヒト、げっ歯類、又は他の動物に経口投与されるとき、循環に入る薬物の投与量の割合を指す。
【００１８】
「賦形剤」は、本出願の組成物に使用される材料であり、スルファサラジンなどの活性化合物のビヒクル、担体又は媒体として機能する固体、半固体又は液体材料であってもよい。典型的な賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ、及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ−ＮＦ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤに記載され得る。賦形剤は、薬学的に許容されるポリマーを含み得る。
【００１９】
「進行性多発性硬化症」又は「Ｐ−ＭＳ」は、障害の慢性的蓄積を特徴とする進行性多発性硬化症の全ての亜型、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰ−ＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰ−ＭＳ）及び進行性再発型多発性硬化症（ＰＲ−ＭＳ）を指す。
【００２０】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせによって形成される錯体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又はこれらの混合物であってもよい。溶媒のいくつかの例として、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００２１】
「立体異性体」は、同じ原子連結性を有するが異なる空間内原子配置を有する化合物を指す。立体異性体としては、シス−トランス異性体、Ｅ及びＺ異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーが挙げられる。
【００２２】
「互変異性体」は、原子の電子結合及び／又はプロトンの位置においてのみ異なる分子の別の形態、例えば、エノール−ケト及びイミン−エナミン互変異性体、又は、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性体型を指す。当業者であれば、本明細書に記載される群の他の互変異性配置が可能であることを認識するであろう。
【００２３】
用語「又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体」は、対象とする化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物など、塩、溶媒和物、及び立体異性体の全ての置き換えを含むことが意図されると理解されるであろう。用語「又はその塩」は、塩の全ての置き換えを含むことが意図されると理解される。用語「又はその薬学的に許容される塩」は、塩の全ての置き換えを含むことが意図されると理解される。用語「又はその溶媒和物」は、溶媒和物の全ての置き換えを含むことが意図されると理解される。用語「又はその立体異性体」は、立体異性体の全ての置き換えを含むことが意図されると理解される。用語「又はその互変異性体」は、互変異性体の全ての置き換えを含むことが意図されると理解される。したがって、例えば、対象とする化合物の立体異性体の互変異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことが意図されることになる。
【００２４】
「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、特定の障害若しくは疾患又はその症状の１つ以上を治療する、及び／又は、疾患若しくは障害の発生を予防するのに十分な量の化合物を指す。腫瘍原性増殖性疾患を参照すると、薬学的又は治療有効量は、とりわけ腫瘍を縮小させるか、又は腫瘍の増殖速度を低下させるのに十分な量を含む。
【００２５】
用語「ビヒクル」は、哺乳動物への投与のために本発明の化合物と共に製剤化される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００２６】
本明細書で使用するとき、量、時間の長さなどの測定可能な値に関して使用される際の用語「約」は、指定値から±２０％〜±０．１％、好ましくは±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、更により好ましくは±１％、いっそうより好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するのに適切であるようにする。
【００２７】
ある範囲の値が提供される場合、その間の各値（文脈により明確に示されない限り、その範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１まで）も具体的に開示されると理解される。規定の範囲内の任意の規定値又はその間の値と、その規定の範囲内の任意の他の記載又はその間の値との間の、それぞれのより小さい範囲は、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限値及び下限値は、独立してその範囲に含まれる、又は含まれない場合があり、限界値のいずれか若しくはその両方がより小さい範囲に含まれる各範囲、又は、限界値のいずれも含まれない各範囲も、既定範囲内から具体的に除外され得るものとして、やはり本発明の範囲に含まれるものとする。記載された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、これらの含まれた限界値の一方又は両方を除外する範囲もやはり本発明に含まれるものとする。
【００２８】
特段の記載がない限り、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者が一般に解釈するのと同じ意味を有する。本明細書に述べられるものと同様又は同等の任意の方法及び材料を本発明の実践又は試験に使用することができるが、ここでは、いくつかの考えられる好ましい方法及び材料について述べる。本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物の引用に関連する方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、矛盾がある限り、組み込まれた刊行物のあらゆる開示に優先されることが理解される。
【００２９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、他に明記されない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は複数の指示物を含むことに留意しなくてはならない。したがって、例えば、「１つの化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「その方法」への言及は、当業者に既知の１つ以上の方法及びその等価物などへの言及を含む。
【００３０】
本明細書に記載される刊行物は、本出願の出願日前に、それらの開示に対してのみ提供される。本明細書では、本発明が、先行発明によってそのような刊行物に先行する権利を持たないことを容認するものとして解釈されるべきではない。更に記載される刊行物の日付は実際に公開された日付とは異なる可能性があり、これは別個に確認を要する場合がある。
【００３１】
本発明の化合物及び方法が記載される前に、本発明は、当然ながら変化し得るため、記載される特定の化合物及び方法に限定されないことを理解されたい。本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが理解されるべきである。
【００３２】
詳細な説明
スルファサラジン塩組成物
上記に要約したように、本開示は、様々なスルファサラジン塩及びそれを含む組成物に関する。スルファサラジンは、塩基性ピリジル基及び酸性サリチル酸基を含む以下の構造によって説明することができる：
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。スルファサラジン（ＳＳＺ）は、結晶性固体として遊離酸形態（例えば上記）で存在することができるが、ほとんどの溶媒中での溶解度が低い。スルファサラジンは塩基性基及び酸性基の両方を含むため、化合物は双性イオン性であり得る。スルファサラジンの両性の性質により、酸並びに塩基を有するスルファサラジン形成塩が存在する可能性がある。本開示は、医薬組成物の開発及び調製において有利な１つ以上の望ましい特性を提供するスルファサラジンの塩基性塩（すなわち、対アニオンを含むＳＳＺ塩）及び酸性塩（すなわち、対カチオンを含むＳＳＺ塩）のスクリーニングの結果、並びにそれを使用する方法を記載する。
【００３３】
本開示の態様は、スルファサラジンの塩を含む。場合によっては、スルファサラジンの塩は結晶形態を有する。対象とするスルファサラジンの結晶性塩は、例えば、スルファサラジンの双性イオン性又は遊離酸形態と比較して、向上した水溶性を示すことができる。本明細書で使用される用語「結晶性」及び関連する用語は、物質、構成成分又は生成物を説明するために使用される場合、物質、構成成分又は生成物が、Ｘ線回折、顕微鏡、偏光顕微鏡、又は当業者に既知の他の既知の分析手順によって決定されるとき、実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１７３（１９９０）、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ  ｅｄ．，１８４３−１８４４（１９９５）を参照されたい。特定の例では、対象とするスルファサラジンの結晶性塩は、例えば、スルファサラジンの双性イオン性又は遊離酸形態と比較して、保存安定性を示すことができる。本明細書に記載される結晶形態に相当する結晶形態は、当業者に既知であるか、又は文献に報告されている試験条件、純度、装置、及び他の一般的な変数に応じて、妥当な誤差範囲内で同様であるが、同一ではない分析特性を示し得ることが理解される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、対象とする塩は、スルファサラジン及び酸の、薬学的に許容される塩基性塩である。スルファサラジンの塩基性塩は、スルファサラジンの塩基性基（例えば、ピリジルＮ基）が酸で中和されて塩を形成するものである。任意の都合のよい酸は、対象とする塩（例えば、本明細書に記載される）の調製に使用することができる。場合によっては、対象とする塩の調製に使用される酸は、有機スルホン酸である。有機スルホン酸は、式Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨの有機硫黄化合物であり、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールなどの有機炭素含有基である。対象とする塩の調製に使用される有機スルホン酸としては、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例では、酸はベンゼンスルホン酸である。特定の例では、酸はエタンジスルホン酸である。特定の例では、酸はエタンスルホン酸である。特定の例では、酸はメタンスルホン酸である。特定の例では、酸はナフタレン−１，５−ジスルホン酸である。特定の例では、酸はｐ−トルエンスルホン酸である。スルファサラジン及び有機スルホン酸の塩基性塩は、スルホン酸スルファサラジン塩又はスルファサラジンスルホン酸塩とも称することができ、この用語は、本明細書で互換的に使用されることが理解される。したがって、場合によっては、塩は、ベンゼンスルホン酸スルファサラジンである。特定の実施形態では、スルファサラジンの塩基性塩は結晶性である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、結晶性塩は、スルファサラジンベンゼンスルホン酸（１：１）塩である。結晶性スルファサラジンベンゼンスルホン酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる特定の多形体を有することができる。ある場合には、結晶性スルファサラジンベンゼンスルホン酸塩は、図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある場合には、結晶性スルファサラジンベンゼンスルホン酸塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約１９６℃及び約２０４℃の開始温度を有する２つの吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする。
【００３６】
対象とする塩の結晶形態は、単結晶データ、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して特徴付けることができる。本明細書に記載され、特許請求される数値は、概算であることを理解されたい。値内の変動は、他の要因の中でもとりわけ、装置較正、装置誤差、材料の純度、結晶サイズ、及びサンプルサイズに起因し得る。また、同じ結果を得ながらも変動が可能であり得る。例えば、Ｘ線回折値は、一般に＋／−０．２度以内の精度であり、Ｘ線回折パターンにおける強度（相対強度を含む）は、使用される測定条件に応じて変動し得る。同様に、ＤＳＣの結果は、典型的には約２℃以内の精度である。したがって、本開示の結晶形態は、本明細書に開示される添付図面に示される特徴パターンと完全に同一である特徴パターン（すなわち、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡのうちの１つ以上）を提供する結晶形態に限定されないことを理解されたい。添付図面に記載されるものと実質的に同じ特徴パターンを提供する任意の結晶形態は、本開示の範囲内にある。実質的に同じ特徴パターンを確認する能力は、当業者の意図の範囲内である。
【００３７】
特定の実施形態では、結晶性塩は、スルファサラジン及び有機アミン塩基、例えば、有機第一級、第二級、又は第三級アミノ塩基の、薬学的に許容される酸性塩である。任意の都合のよい有機アミン塩基は、対象とする結晶性塩（例えば、本明細書に記載される）に使用することができる。対象とする結晶性塩の調製に使用される有機アミン塩基としては、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ピペラジン、ベンザチン、ジエタノールアミン、及びＬ−アルギニンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、塩基は、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンから選択される。特定の実施形態では、塩基はジエチルアミンである。特定の実施形態では、塩基はＬ−リジンである。特定の実施形態では、塩基はトリエタノールアミンである。特定の実施形態では、塩基はトロメタミンである。特定の実施形態では、塩基はピペラジンである。特定の実施形態では、塩基はベンザチンである。特定の実施形態では、塩基はジエタノールアミンである。特定の実施形態では、塩基はＬ−アルギニンである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、結晶性塩は、スルファサラジンジエチルアミン（１：１）塩である。特定の例では、結晶性スルファサラジンジエチルアミン塩は、図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。特定の例では、結晶性スルファサラジンジエチルアミン塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約１９１℃の開始温度を有する１つの吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする。
【００３９】
いくつかの実施形態では、結晶性塩は、スルファサラジンＬ−リジン（１：１）塩である。特定の例では、結晶性スルファサラジンＬ−リジン塩は、図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。特定の例では、結晶性スルファサラジンＬ−リジン塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したときに吸熱事象を含まない示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする。
【００４０】
いくつかの実施形態では、結晶性塩は、スルファサラジントリエタノールアミン（１：１）塩である。特定の例では、結晶性スルファサラジントリエタノールアミン塩は、図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。特定の例では、結晶性スルファサラジントリエタノールアミン塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約１５４℃の開始温度を有する１つの吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする。
【００４１】
いくつかの実施形態では、結晶性塩は、スルファサラジントロメタミン（１：１）塩である。特定の例では、結晶性スルファサラジントロメタミン塩は、図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。特定の例では、結晶性スルファサラジントロメタミン塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約６７℃及び約１２３℃の開始温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする。
【００４２】
本開示の態様は、対象とする結晶性スルファサラジン塩（例えば、本明細書に記載される）を含む医薬品有効成分を含む。医薬品有効成分とは、例えば、対象とする調製方法を使用して製造され、所望により１つ以上の更なる精製工程に供される、結晶性スルファサラジン塩（例えば、本明細書に記載される）を含む医薬組成物へと製剤化するのに好適な組成物を指す。
【００４３】
場合によっては、対象とするスルファサラジン塩は、実質的に非吸湿性組成物をもたらす。非吸湿性固体形態は、例えば、処理及び保存に関する懸念を含む様々な理由から望ましい。場合によっては、「実質的に非吸湿性」とは、例えば、本明細書に記載される、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）サイクル後、９０％ＲＨにおいて、１．０重量％以下の水、例えば、０．９重量％以下の水、０．８重量％以下の水、０．７重量％以下の水、０．６重量％以下の水、０．５重量％以下の水、０．４重量％以下の水、０．３重量％以下の水、０．２重量％以下の水、又は０．１重量％以下の水を吸収する組成物を意味する。特定の例では、実質的に非吸湿性の結晶性塩は、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）サイクル後に結晶形態の顕著な変化を示さないＸＲＰＤパターンを示す。
【００４４】
対象とするスルファサラジン塩は、都合のよい対照形態のスルファサラジン、例えば、遊離酸又は双性イオン性形態のスルファサラジンに対して、向上した水溶性を提供することができる。「向上した水溶性」は、スルファサラジンの対照形態（例えば遊離酸形態）の溶解度に対して、統計的に有意な量、場合によっては１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、２００％以上、５００％以上、６００％以上、７００％以上、８００％以上、９００％以上、１０００％以上、又は更にはそれ以上の、目的の水溶液中での溶解度を呈する、スルファサラジンの形態を意味する。以下の実験項に記載される方法を含むがこれらに限定されない、任意の都合のよい方法を利用して、スルファサラジンの溶解度を評価することができる。いくつかの実施形態では、対象とする結晶性塩は、約ｐＨ７及び約２５℃の水性緩衝液中で、０．１ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度、例えば０．２ｍｇ／ｍＬ以上、０．３ｍｇ／ｍＬ以上、０．４ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ｍｇ／ｍＬ以上、１ｍｇ／ｍＬ以上、２ｍｇ／ｍＬ以上、３ｍｇ／ｍＬ以上、４ｍｇ／ｍＬ以上、５ｍｇ／ｍＬ以上、６ｍｇ／ｍＬ以上、７ｍｇ／ｍＬ以上、８ｍｇ／ｍＬ以上、９ｍｇ／ｍＬ以上、１０ｍｇ／ｍＬ以上、１５ｍｇ／ｍＬ以上、２０ｍｇ／ｍＬ以上、又は更にそれ以上の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、対象とする結晶性塩は、約２５℃の水溶液（例えば水）中で、０．１ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度、例えば０．２ｍｇ／ｍＬ以上、０．３ｍｇ／ｍＬ以上、０．４ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ｍｇ／ｍＬ以上、１ｍｇ／ｍＬ以上、２ｍｇ／ｍＬ以上、３ｍｇ／ｍＬ以上、４ｍｇ／ｍＬ以上、５ｍｇ／ｍＬ以上、６ｍｇ／ｍＬ以上、７ｍｇ／ｍＬ以上、８ｍｇ／ｍＬ以上、９ｍｇ／ｍＬ以上、１０ｍｇ／ｍＬ以上、１５ｍｇ／ｍＬ以上、２０ｍｇ／ｍＬ以上、又は更にそれ以上の溶解度を有する。
【００４５】
場合によっては、対象とするスルファサラジン塩は、安定な組成物を提供する。「安定」又は「安定性」とは、従来の温度及び湿度保存条件下で（例えば、本明細書に記載されるような、例えば、２５℃で保存されたとき）、長期間化学的に安定かつ／又は物理的に安定である組成物を意味する。「長期間」とは、１ヶ月以上、例えば、２ヶ月以上、３ヶ月以上、４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば１年以上、１．５年以上などを意味する。化学的安定性とは、例えば、より活性が低い、又は不活性な構造断片及び化合物の誘導体への分解によって、スルファサラジン活性剤又はその塩の化学的性質が変化する分解を指す。化学的に安定な組成物の含有量及び不純物レベルは、保存時に変化しなかった。物理的安定性とは、塩の物理的特性、例えば、塩の結晶形態（例えば、多形体）がある形態から別の形態に変化し、場合によっては、化学的に安定性がより低く、又は吸湿性がより高くなり得る分解を指す。
【００４６】
場合によっては、対象とする結晶性塩は多形安定である。特定の例では、塩の多形安定性は、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％の塩が、１週間以上、例えば、２週間以上、３週間以上、４週間以上、６週間以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、４ヶ月以上、５ヶ月以上、又は更には６ヶ月以上、約４０℃かつ約７５％への曝露後にその結晶形を維持するようなことである。
【００４７】
本開示の態様は、対象とするスルファサラジンの結晶性塩（例えば、本明細書に記載される）と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を含む。特定の例では、対象とする医薬組成物は、保存安定である。「保存安定」とは、塩及び組成物が、スルファサラジン活性剤において顕著な相分離及び／又は顕著な活性低下を伴わずに長期間保存され得ることを意味する。特定の実施形態では、対象とする塩及び組成物は、２５℃で維持されるとき、２ヶ月以上、例えば、３ヶ月以上、４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば１年以上、１．５年以上などの間、安定である。語句「スルファサラジン活性剤の活性を実質的に減少させることなく」は、保存期間の開始時と比較して、保存期間の終了時に、スルファサラジン活性剤の活性の低下が約１０％未満、例えば、活性の低下が９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、又は１％以下であることを意味する。特定の実施形態では、組成物は、２５℃に維持されるとき、長期間にわたって結晶形態の変化を実質的に示さず、ここで「長期間」とは、１ヶ月以上、例えば、２ヶ月以上、３ヶ月以上、４ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば１年以上、１．５年以上などを意味する。
【００４８】
場合によっては、「保存安定」な組成物は、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で１週間以上保存後、保存前に存在するスルファサラジンのレベルに対して９５％以上の組成物中スルファサラジンのレベル、例えば、保存前に存在するスルファサラジンのレベルに対して９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上のスルファサラジンのレベルを維持する組成物である。以下の実験項に記載されるＨＰＬＣ純度分析法を含むがこれらに限定されない、任意の都合のよい方法を利用して、スルファサラジンのレベルを評価することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、対象とする組成物は、約４０℃及び約７５％相対湿度（ＲＨ）で２週間以上、例えば３週間以上、４週間以上、６週間以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、４ヶ月以上、５ヶ月以上、又は更には６ヶ月以上保存後に安定であり、例えば、保存前に存在するスルファサラジンのレベルに対して、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上のスルファサラジンのレベルを維持する。場合によっては、保存安定性とは、組成物中のスルファサラジンの化学的安定性を指す。ある場合には、保存安定性はまた、スルファサラジンの結晶性塩形態の物理的安定性、例えば、遊離酸又は双性イオン性スルファサラジンに戻らないスルファサラジンの結晶性塩形態を指し得る。
【００５０】
「向上した安定性」とは、スルファサラジンの対照形態（例えば遊離酸形態）の半減期に対して、統計的に有意な量、場合によっては１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、又は更にそれ以上の、スルファサラジン活性剤の化学的安定性の増加を呈する、スルファサラジンの形態を含む組成物を意味する。以下の実験項に記載されるＨＰＬＣ純度分析法を含むがこれらに限定されない、任意の都合のよい方法を利用して、スルファサラジンの分解を評価することができる。
【００５１】
「向上した水溶性」は、スルファサラジンの対照形態（例えば遊離酸形態）の溶解度に対して、統計的に有意な量、場合によっては１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、２００％以上、５００％以上、６００％以上、７００％以上、８００％以上、９００％以上、１０００％以上、又は更にはそれ以上の、目的の水溶液中での溶解度を呈する、スルファサラジンの形態を意味する。以下の実験項に記載される方法を含むがこれらに限定されない、任意の都合のよい方法を利用して、スルファサラジンの溶解度を評価することができる。
【００５２】
対象とする医薬組成物及びその使用方法の更なる態様は、以下の項に記載される。
【００５３】
使用方法
本明細書に記載のスルファサラジン組成物は、様々な方法で用いられてもよい。本開示の態様は、治療を必要とする対象に治療有効量のスルファサラジン塩又は医薬組成物（例えば、本明細書に記載される）を投与して、目的の疾患又は状態を治療又は予防することを含む、方法を含む。「治療有効量」とは、所望の生物学的効果（例えば、てんかんの治療又は予防）を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。スルファサラジンが治療に使用される任意の都合のよい目的の疾患及び適応症は、対象とする方法によって標的とされ得る。対象とする方法による治療の標的となり得る例示的な目的の疾患及び状態としては、神経関連疾患（例えば、てんかん）、神経変性疾患、炎症性状態、及び癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「治療」、「治療する」などは、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患若しくはその症状を完全に若しくは部分的に予防する観点から予防的であってよく、並びに／又は、疾患及び／若しくは疾患に起因する有害反応の部分的若しくは完全な治癒の観点から治療的であってもよい。本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療」、「治療的」、又は「治療法」は、必ずしも疾病又は病状を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は病状の任意の望ましくない徴候又は症状をある程度緩和することはいずれも、治療及び／又は治療法とみなすことができる。更に、治療は、患者の総合的満足感又は見かけを悪化させる場合がある行為を含む場合がある。本明細書で使用するとき、「治療」は、哺乳動物、場合によってはヒトにおける疾患の任意の治療を対象とし、（ａ）疾患又は医学的状態の発生を予防すること、例えば、患者の予防的治療、（ｂ）疾患又は医学的状態を改善すること、例えば、患者の疾患又は医学的状態の根絶又は軽減、（ｃ）疾患又は医学的状態を抑制すること、例えば、患者の疾患又は医学的状態の発症を遅延又は停止させることによる、又は（ｄ）患者の疾患又は医学的状態の症状を緩和すること、を含む。場合によっては、本方法は、疾患に関連する症状の発生を遅延させる。特定の例では、本方法は、疾患に関連する症状の重篤度を低減する。いくつかの例では、治療又は治療法は、（１）運動ニューロン機能の障害及び／若しくは喪失の蓄積速度を制限、抑制、若しくは低減すること、（２）神経障害性疼痛、疼痛を伴う糖尿病性神経障害由来の神経障害性疼痛、知覚異常としての神経障害性疼痛の発現、若しくはアロディニアとしての神経障害性疼痛の発現；関節リウマチ若しくは強直性脊椎炎；てんかん及び発作性疾患、Ｐ−ＭＳ若しくはＡＬＳなどの疾患の進行を遅延すること、（３）神経機能障害及び／若しくは筋萎縮症を制限、抑制、若しくは軽減すること、（４）その発症を制限又は停止すること、（５）疾患を緩和すること、すなわち、てんかん及び発作性疾患、Ｐ−ＭＳ若しくはＡＬＳを軽減すること、（６）運動ニューロン機能の障害及び／若しくは喪失の蓄積の再発を低減若しくは予防すること、（７）神経機能障害及び／若しくは筋萎縮症の再発を低減若しくは予防すること、（８）疾患の症状を緩和すること、（９）てんかん及び発作性疾患、Ｐ−ＭＳ若しくはＡＬＳの発症後の生存期間を延長すること、並びに／又は、（１０）神経炎症を減弱すること、のうち、１つ以上を含む。
【００５５】
対象とする方法による治療の標的となり得る目的の神経関連疾患としては、てんかん、例えば、重度のてんかん及び／又は治療抵抗性てんかん、例えば、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ドーゼ症候群、ウエスト症候群、及び／又は他の形態の治療抵抗性てんかんが挙げられるが、これらに限定されない。多くのてんかんの亜型が存在する。てんかんの全ての形態は苦痛を伴うものであるが、てんかんの一部の亜型は他よりも重度である。「重度」又は「治療抵抗性」とは、例えば、難治性である、及び／又はてんかん重積の発症を特徴とする、てんかんの亜型に関する。いくつかの実施形態では、対象は、難治性発作を有すると診断されている。難治性発作は、治療による制御ができないものである。これらの発作は、時には「制御不良」又は「治療抵抗性」とも呼ばれる。対象とする方法による治療の標的となり得るてんかんの亜型としては、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ドーゼ症候群、ウエスト症候群、及び／又は他の種類の治療抵抗性てんかんが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例では、対象は、治療抵抗性てんかん、例えば、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期及び若年性欠神てんかん、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、パナエトポラス（Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ）症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、視床下部過誤腫、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、限局性皮質異形成、及びてんかん性脳症に罹患している。本方法の別の態様では、発作性疾患又は障害は、小児期及び若年性欠神てんかん、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、ラスムッセン症候群、視床下部過誤腫、限局性皮質異形成、てんかん性脳症、及び長いてんかん病歴を伴う腫瘍（ＬＥＡＴ）、例えば、神経節膠腫、乏突起神経膠腫、及び胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）からなる群から選択される。
【００５６】
特定の実施形態では、スルファサラジン塩組成物を用いる対象とする治療方法は、顕著に、（１）対象の脊髄における、活性化ミクログリア及び活性化アストロサイトの両方を含む神経炎症性細胞のレベルを低下させること、（２）確定した神経疾患の発症後の絶対生存期間及び生存期間を延長すること、並びに／又は、（３）視神経炎における脱髄を予防することができる。特定の例では、この方法は、マウスの神経変性モデルにおいて実施される。
【００５７】
対象とする方法による治療の標的となり得る神経変性疾患としては、アレキサンダー病、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ関連認知症、及びその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、ハンチントン病（ＨＤ）、虚血性脳卒中、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、神経障害性疼痛、パーキンソン病（ＰＤ）及びＰＤ関連障害、プリオン病、レット症候群、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、外傷性脳損傷、及び結節性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、神経変性疾患又は障害は、進行性多発性硬化症（Ｐ−ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又は神経障害性疼痛である。
【００５８】
対象とする方法による治療の標的となり得る炎症性疾患及び状態としては、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、及び乾癬性関節炎などの炎症性関節炎疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例では、対象とする塩及び組成物は、関節リウマチなどの炎症性疾患又は状態の治療に使用される。
【００５９】
対象とする方法による治療の標的となり得る目的の癌としては、グリア系腫瘍、神経膠芽腫、リンパ腫、膵臓癌などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
いくつかの実施形態では、組成物は、スルファサラジンの副作用の発生を低減するのに有効な投与量及び／又は頻度で投与される。このような副作用としては、食欲不振、悪心、頭痛、発疹、骨髄抑制、肝機能障害、及び腎機能障害を挙げることができる。
【００６１】
スルファサラジンを含む医薬組成物を用いて様々な対象疾患（例えば、本明細書に記載される）を治療する際の１つの課題は、従来のスルファサラジン製剤の経口生物学的利用能が低いことである。例えば、経口投与量のＡｚｕｌｆｉｄｉｎｅ中のスルファサラジンの１５％のみが血流に吸収される（２００９年１０月改訂のＡｚｕｌｆｉｄｉｎｅスルファサラジン錠の添付文書ＬＡＢ−０２４１−３．０参照）。一般に、（例えば、本明細書に記載される）目的の疾患に関連する作用部位におけるスルファサラジンの濃度は、血漿中のスルファサラジン量に比例するため、従来のスルファサラジン製剤の低い生物学的利用能により、いくつかの作用部位に到達するスルファサラジン量が制限される。例えば、目的の神経変性疾患では、作用部位は脊髄であり得る。したがって、目的の疾患（例えば、神経疾患又は神経変性疾患）を治療するために従来のスルファサラジン製剤を使用する場合、大量のスルファサラジンの経口投与が必要となるであろう。これにより、患者に対し、胃腸管内で高濃度のスルファサラジンを曝露させ、血漿中で高濃度のスルファピリジンを生成し、それによって潜在的な毒性及び副作用を増加させる場合がある。スルファピリジンは、ヒトにおける抗菌剤として１９４０年代及び１９５０年代に使用され、スルファ薬物クラスのメンバーである。これは、医学的評価において報告されるところ、投与された者の３〜８％にアレルギー反応を引き起こし、掻痒、赤い発疹、蕁麻疹又はみみず腫れ、喉の腫脹、嘔吐、胃痙攣、下痢、及び場合によってはスティーブンス・ジョンソン症候群として現れる。無顆粒球症は、全身性感染のリスクを増加させる、スルファピリジンのまれではあるが重篤な副作用である。
【００６２】
本開示は、特に、（例えば、本明細書に記載される）対象とする疾患のいずれかを治療するための対象とする組成物を使用して、スルファサラジンの経口生物学的利用能を向上させることにより、これらの問題に対処する。このような生物学的利用能を増加させることにより、スルファサラジンの投与濃度をより低くすることができ、スルファサラジンの胃腸曝露、及びスルファピリジンの全身曝露を制限するという更なる利点が得られる。一態様では、本明細書に開示される治療有効量の医薬組成物の投与によって、スルファサラジンの胃腸曝露及びスルファピリジンの全身曝露を制限する方法が提供される。本明細書に開示される製剤は、任意の都合のよい疾患の治療におけるスルファサラジンの治療指数を増加させることができる。本出願は、スルファサラジンの溶解度及び／又は生物学的利用能が増加した組成物を使用して、様々な疾患及び障害を治療する方法を提供する。
【００６３】
対象とする方法の態様は、対象とするスルファサラジン塩と、スルファサラジン活性剤の望ましいインビボ薬物動態特性を提供することができるＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与を含む。同時投与は、対象とするスルファサラジン塩とＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与又は連続投与を含むことを意味する。したがって、ＡＢＣＧ２阻害剤は、スルファサラジン塩と同じ組成物の一部として投与されてよく、又は、別々に投与されてもよい。特定の実施形態では、患者の疾患又は障害（例えば、本明細書に記載される）を治療する方法であって、治療有効量のスルファサラジン塩（例えば、本明細書に記載される）を含む１つ以上の医薬組成物を、ＡＢＣＧ２阻害剤と別々又は同時のいずれかで、患者に経口投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、治療有効量のスルファサラジン塩と、ＡＢＣＧ２阻害剤と、任意選択的にポリマーと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を、それを必要とする患者に経口投与することを含み、このとき疾患又は障害は、神経関連疾患、神経変性疾患、炎症状態、及び癌である（例えば、本明細書に記載される）。
【００６４】
用語、ＡＢＣＧ２阻害剤は、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２の頭字語である。ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２は、ヒトにおいてＡＢＣＧ２遺伝子によりコードされているタンパク質であり、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．５：１６４９−５５（１９９７）及びＤｏｙｌｅ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  ＡｃａｄＳｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．９５：１５６６５−７０（１９９９）を参照されたい。ＡＢＣＧ２はまた、ＣＤｗ３３８（表面抗原分類ｗ３３８）に指定されている。この遺伝子によりコードされる膜結合タンパク質は、ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータースーパーファミリーに含まれる。ＡＢＣタンパク質は、細胞外膜及び細胞内膜を横断して様々な分子を輸送する。ＡＢＣ遺伝子は、７つの異なるサブファミリー（ＡＢＣ１、ＭＤＲ／ＴＡＰ、ＭＲＰ、ＡＬＤ、ＯＡＢＰ、ＧＣＮ２０、Ｗｈｉｔｅ）に分けられる。ＡＢＣＧ２タンパク質は、Ｗｈｉｔｅサブファミリーのメンバーである。あるいは、乳癌耐性タンパク質（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）と称されており、このタンパク質は、生体異物トランスポーターとして機能して、ミトキサントロン及びカンプトテシン類似体を含む化学療法剤に対する多剤耐性に関与し得る。
【００６５】
対象とする方法及び組成物で使用され得るＡＢＣＧ２阻害剤の例としては、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］フェニル］−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミド（ｅｌｅｃｒｉｄａｒ）；２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＨｈＡｎｔａｇ６９１）；（３Ｓ，６Ｓ，１２ａＳ）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロ−９−メトキシ−６−（２−メチルプロピル）−１，４−ジオキソピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−プロパン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）；Ｎ−（４−メチル−３−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（イマチニブ）；Ｆｕｍｉｔｒｅｍｏｒｇｉｎ  Ｃ；４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホン酸（ソラフェニブ）；（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（クルクミン）及びカトマイシンナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、対象とする医薬組成物は、ポリマーを含むことができる。使用されるポリマーは、生体適合性で、薬学的に許容され、かつ水溶性であり得る。ポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーであってもよく、そのため、ＰＶＰ  ＶＡ６４を含む水溶性の任意のＰＶＰ  ＶＡポリマーであり得る。
【００６６】
場合によっては、ＡＢＣＧ２阻害剤は、トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）、及びプルロニックからなる群から選択される。特定の態様では、ＡＢＣＧ２阻害剤はＴＰＧＳである。場合によっては、ＡＢＣＧ２阻害剤は非イオン性化合物である。特定の場合では、ＡＢＣＧ２阻害剤はＧＲＡＳ化合物である。場合によっては、ＡＢＣＧ２は、ＴＰＧＳ、トコフェルソラン（例えば、ＴＰＧＳ）、及びポリソルベート、ポリソルベート−２０（Ｔｗｅｅｎ−２０）、Ｂｒｉｊ３０、クレモフォアＥＬ、並びに、プルロニック化合物であるプルロニックＰ８５及びプルロニックＬ２１からなる群から選択される。いくつかの態様では、医薬製剤は固体用量製剤であり、製剤は、ＰＶＰ  ＶＡ６４又はＨＰＭＣＡＳから選択されるポリマーを含む。別の態様では、医薬製剤は液体製剤であり、ＰＶＰ  ＶＡ６４又はＨＰＭＣＡＳなどのポリマーを含まない。いくつかの態様では、製剤は、１用量当たり１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇのＡＢＣＧ２阻害剤、例えばＴＰＧＳを含む。いくつかの態様では、医薬組成物中のスルファサラジン対ＰＶＰ  ＶＡ６４又はＨＰＭＣＡＳの比は、約２０：８０重量／重量〜５０：５０重量／重量、又は約２５：７５重量／重量である。別の態様では、スルファサラジン塩のインビトロ溶解度は、少なくとも５００μｇ／ｍＬである。更に別の態様では、スルファサラジン塩のインビトロ溶解度は、約５００μｇ／ｍＬ〜１１，５００μｇ／ｍＬである。
【００６７】
特定の実施形態では、対象とする医薬組成物は、スルファサラジン塩（例えば、本明細書に記載される）と、ＡＢＣＧ２排出トランスポーターの阻害剤（すなわち、ＡＢＣＧ２排出阻害剤又はＡＢＣＧ２阻害剤）とを含む。場合によっては、組成物は、神経変性疾患及び障害を治療するために使用することができる。一態様では、ＡＢＣＧ２排出阻害剤は、プルロニックＰ８５、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｅ−ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）、プルロニック８５、Ｂｒｉｊ３０、プルロニックＬ８１、Ｔｗｅｅｎ８０及びＰＥＯ−ＰＰＯ、又はこれらの混合物からなる群から選択される。別の態様では、ＡＢＣＧ２阻害剤は、ＴＰＧＳ又はＴｗｅｅｎ２０、又はこれらの混合物である。別の態様では、ＡＢＣＧ２阻害剤はＴＰＧＳである。１つの変形例では、組成物は、１種のＡＢＣＧ２阻害剤、又は２種以上のＡＢＣＧ２阻害剤の混合物を含む。
【００６８】
対象とする組成物及び方法は、スルファサラジン活性物質の望ましいインビボ薬物動態特性及びパラメータを提供することができる。用途に応じて、改善された又は同等のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、及び／又は生物学的利用能を有する医薬製剤を、対象とする方法で利用することができる。対象とする製剤の薬物動態学的プロファイルは、同じモル量の双性イオン性又は遊離塩基形態のスルファサラジンで作製された同一の製剤で見られる薬物動態学的パラメータと比較して、１つ以上の薬物動態学的パラメータが改善されている薬物動態学的プロファイルを有することができる。製剤を比較するのに有用な薬物動態学的パラメータとしては、最大血中治療濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、Ｃｍａｘの１／２の血中濃度に達するまでの時間（Ｔ１／２）、及び生物学的利用能（ＢＡ）が挙げられる。ＢＡは、血中治療濃度対時間のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することによって測定することができる。医薬組成物間の比較分析のために、薬物動態学的パラメータは、個々に、又は様々な組み合わせで比較することができる。
【００６９】
特定の実施形態では、血漿中で測定するとき、ＡＢＣＧ２阻害剤の存在により、スルファサラジンの対照サンプルの同じ投与量投与後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、又は少なくとも３００％高く、スルファサラジン塩の経口生物学的利用能が増加する。一実施形態では、スルファサラジンと、ＡＢＣＧ２阻害剤とを含む組成物は、固体経口剤である。他の実施形態では、スルファサラジン及びＡＢＣＧ２阻害剤は、液体懸濁剤又は液剤を含む。特定の実施形態では、ＡＢＣＧ２阻害剤は、医薬組成物全体の０．０１重量％〜９０重量％、例えば、０．０１重量％以上、例えば０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．５重量％以上、１重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、又は５０重量％以上含まれる。特定の実施形態では、ＡＢＣＧ２阻害剤は、治療組成物中のスルファサラジン塩に対して（すなわち、ＡＢＣＧ２阻害剤：スルファサラジン塩）、０．０１重量％〜２００重量％、例えばスルファサラジン塩に対して０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％及び５０重量％含まれる。
【００７０】
対象とするスルファサラジン塩とＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与を含む、対象とする方法による治療の標的となり得る目的の神経関連疾患としては、てんかん、例えば、重度の亜型のてんかん及び／若しくは治療抵抗性てんかん、例えば、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ドーゼ症候群、ウエスト症候群、並びに／又は、別の形態の治療抵抗性てんかん、例えば、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期及び若年性欠神てんかん、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、視床下部過誤腫、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、限局性皮質異形成、及びてんかん性脳症が挙げられるが、これらに限定されない。本方法の別の態様では、発作性疾患又は障害は、小児期及び若年性欠神てんかん、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、ラスムッセン症候群、視床下部過誤腫、限局性皮質異形成、及びてんかん性脳症からなる群から選択される。
【００７１】
対象とするスルファサラジン塩とＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与を含む、対象とする方法による治療の標的となり得る神経変性疾患としては、アレキサンダー病、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ関連認知症、及びその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、ハンチントン病（ＨＤ）、虚血性脳卒中、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、神経障害性疼痛、パーキンソン病（ＰＤ）及びＰＤ関連障害、プリオン病、レット症候群、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、外傷性脳損傷、結節性硬化症、進行性多発性硬化症（Ｐ−ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
対象とするスルファサラジン塩とＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与を含む、対象とする方法による治療の標的となり得る炎症性疾患及び状態としては、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、及び乾癬性関節炎などの炎症性関節炎疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
対象とするスルファサラジン塩とＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与を含む、対象とする方法による治療の標的となり得る目的の癌としては、グリア系腫瘍、神経膠芽腫、リンパ腫、膵臓癌などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
対象とするスルファサラジン塩とＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与を含む、対象とする方法のいくつかの実施形態では、発作性疾患又は障害は、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期及び若年性欠神てんかん、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、視床下部過誤腫、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、限局性皮質異形成、及びてんかん性脳症からなる群から選択される。本方法の別の態様では、発作性疾患又は障害は、小児期及び若年性欠神てんかん、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、ラスムッセン症候群、視床下部過誤腫、限局性皮質異形成、てんかん性脳症、及び長いてんかん病歴を伴う腫瘍（ＬＥＡＴ）、例えば、神経節膠腫、乏突起神経膠腫、及び胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）からなる群から選択される。
【００７５】
対象とするスルファサラジン塩とＡＢＣＧ２阻害剤との同時投与を含む、対象とする方法のいくつかの実施形態では、神経変性疾患は、急性散在性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、慢性軸索型ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー又はＣＩＤＰ、慢性再発性多発ニューロパチー、デビック病、ギランバレー症候群、ＨＩＶ誘発性ＣＩＤＰ、レーバー遺伝性視神経萎縮症、ＣＩＤＰのルイス・サムナー（Ｌｅｗｉｓ  Ｓｕｍｎｅｒ）異型、多巣性感覚運動型ニューロパチー、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、視神経炎、パラプロテイン血症を伴う脱髄性ニューロパチー、熱帯性痙性不全対麻痺症を非限定的に含む、進行性多発性硬化症及び他の脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期及び若年性欠神てんかん、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、視床下部過誤腫、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、てんかん性脳症、及び結節性硬化症を非限定的に含む、てんかん及び他の発作性疾患、神経障害性疼痛、ハンチントン病、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脳震盪、レット症候群、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ関連認知症、及びアレキサンダー病から選択される。
【００７６】
特定の実施形態では、本出願は、スルファサラジンを静脈内（ＩＶ）投与に好適な製剤中に含む医薬組成物を開示する。一態様では、ＩＶ製剤は、ＡＢＣＧ２阻害剤を含有する。これらの製剤は、救急治療、特に虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、発作性疾患、及び脱髄性疾患の治療に好適である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、対象とする化合物の単回用量が投与される。他の実施形態では、対象とする化合物の複数回用量が投与される。複数回用量がある期間にわたって投与される場合、対象とする化合物は、その期間にわたって１日２回（ｑｉｄ）、毎日（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日おき、週３回（ｔｉｗ）、又は週に２回（ｂｉｗ）投与される。例えば、化合物は、１日〜約２年以上の期間にわたって、ｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗ、又はｂｉｗで投与される。例えば、化合物は、様々な要因に応じて、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、又は２年以上にわたって、前述の頻度のいずれかで投与される。
【００７８】
特定の実施形態では、スルファサラジン塩を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者を治療する方法が提供され、このとき医薬組成物の投与量は、少なくとも８μｇ／ｍＬのスルファサラジンの血漿レベルを少なくとも１日当たり合計１４時間維持するのに十分である。特定の実施形態では、少なくとも８μｇ／ｍＬのスルファサラジンの血漿レベルは、１日当たり合計２１〜２４時間（両端の時間を含む）維持される。特定の実施形態では、少なくとも８μｇ／ｍＬのスルファサラジンの血漿レベルは、１日当たり２４時間維持される。特定の実施形態では、医薬組成物の用量は、ある一定時間、又は投与間隔全体にわたって、約８μｇ／ｍＬ〜３０μｇ／ｍＬ（両端の濃度を含む）、又は約８μｇ／ｍＬ〜１６μｇ／ｍＬ（両端の濃度を含む）、又は約１０μｇ／ｍＬ〜１６μｇ／ｍＬ（両端の濃度を含む）のスルファサラジンの血漿レベルを維持するのに十分である。本出願の目的において、「投与間隔全体」の条件は、スルファサラジンのレベルが投与間隔の終了時（であって、スルファサラジンの任意の次の投与の前）に指定されたレベル以上である場合に満たされると考えられる。特定の実施形態では、医薬組成物の用量は、投与間隔全体にわたって、約８μｇ／ｍＬ〜３０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜３０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜１６μｇ／ｍＬ、又は約８μｇ／ｍＬ〜１２μｇ／ｍＬ（両端の濃度を含む）、少なくとも１０μｇ／ｍＬ、又は１６μｇ／ｍＬの、患者におけるスルファサラジンの血漿レベルをもたらすのに十分である。
【００７９】
スルファサラジンの血漿レベルを増加させる１つの方法は、より高い一日用量の従来のスルファサラジン製剤を患者に投与することである。ヒトでは、スルファサラジンの血漿レベルは、経口投与量に比例する（例えば、Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｕｔ  ２１：２３２−２４０（１９８０））。特定の実施形態では、本開示は、スルファサラジンと、ＡＢＣＧ２阻害剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者を治療する方法を提供し、このときスルファサラジン塩の総１日用量は、約２．５グラム〜８グラム、又は約３グラム〜５グラム（両端の量を含む）、又は約３グラム、約４グラム、又は約５グラムである。
【００８０】
特定の実施形態では、対象はヒトである。本明細書で使用するとき、用語「宿主」、「対象」、「個体」、及び「患者」は互換的に使用され、開示される方法によるかかる治療を必要とする任意の哺乳動物を指す。例示的な哺乳動物として、ヒト、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）又は実験動物（例えば、サル、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなど）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、対象はヒトである。「患者」は、ヒト及び非ヒトである対象、特に哺乳類の対象を指す。
【００８１】
対象とする医薬組成物の投与は、全身性又は局所性であってもよい。特定の実施形態では、哺乳動物への投与は、スルファサラジンの全身放出（例えば、血流中）をもたらす。投与方法は、経口、バッカル、舌下、及び直腸などの経腸経路、経皮及び皮内などの局所投与、並びに非経口投与を挙げることができる。好適な非経口経路としては、皮下注射針又はカテーテルを介した注射、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、脳室内、髄腔内、及び前房内注射、並びに非注射経路、例えば膣内、直腸、又は鼻腔内投与が挙げられる。特定の実施形態では、本開示の組成物は経口投与される。特定の実施形態では、本治療を必要とする領域に局所的に発明の１種以上の化合物を投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、局所適用中の局所的注入によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、又はインプラントによって達成されてもよく、このインプラントは、ｓｉａｌａｓｔｉｃ膜などの膜や繊維を含む、多孔質、非多孔質、若しくはゼラチン状材料である。
【００８２】
本発明の方法で投与されるスルファサラジンの剤形は、口腔内崩壊錠などの錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、経口液剤又はシロップ剤、経口乳濁剤、口腔用ゲル、口腔フィルム、バッカル液、例えば懸濁用粉末などの経口剤形、注射剤形、経皮パッチ、軟膏、クリームなどの経皮剤形、吸入剤形、及び／又は経鼻的、経腸的、経膣的投与剤形などが挙げられるが、これらに限定されない、任意の薬学的に許容される剤形で製剤化することができる。このような剤形は、１日１回投与用、又は１日複数回投与用（例えば、１日２、３又は４回投与）に製剤化することができる。
【００８３】
投与される化合物の量は、任意の都合のよい方法を使用して、薬学的に許容される希釈剤、担体、又はビヒクルと関連して所望の効果をもたらすのに十分な量を決定することができる。本開示の単位剤形の規格は、使用される特定の化合物及び達成される効果、並びに宿主内の各化合物に関連する薬力学に依存する。本開示の文脈において、動物、特にヒトに投与される用量は、例えば、本明細書でより詳細に記載されるように、合理的な時間枠にわたって動物において予防的又は治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの程度の投与量は、代表的な実施形態において有用である。投与量は、使用される特定の塩、動物の状態、及び動物の体重、並びに病気の重症度及び疾患の段階などの様々な因子に依存する。投与量はまた、特定の塩の投与に付随し得る任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。
【００８４】
特定の実施形態では、化合物は、医薬製剤として投与される。本発明の実施形態では、任意の有効用量の対象とするスルファサラジン塩又は組成物を使用することができる。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトの経口投与を目的とする製剤は、０．５ｍｇ〜５ｇの活性剤を、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ都合のよい量の担体材料と配合して含有してもよい。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇの有効成分を含有する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば、本明細書に記載される）が提供され、この医薬組成物は、スルファサラジン塩のインビトロ溶解度が約５００μｇ／ｍＬ〜約１１，５００μｇ／ｍＬである、又は約５００μｇ／ｍＬ〜約７，５００μｇ／ｍＬ、約５００μｇ／ｍＬ〜約５，５００μｇ／ｍＬ、約５００μｇ／ｍＬ〜約２５００μｇ／ｍＬ、約２３００μｇ／ｍＬ〜１１，５００μｇ／ｍＬ、又は少なくとも５００μｇ／ｍＬ、１２００μｇ／ｍＬ又は２３００μｇ／ｍＬであるように製剤化されている。一態様では、溶解度は、任意の都合のよい方法を用いてｐＨ５．５で決定される。一部の態様では、スルファサラジンの「インビトロ溶解度」は、９０分でＣｍａｘ  ＩＢであると考えられる。特定の例では、医薬組成物は、スルファサラジンと、ＡＢＣＧ２阻害剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００８６】
併用療法は、対象とする組成物と１つ以上の追加の薬剤とを含有する単一の医薬剤形の投与、並びに、それぞれの別個の医薬剤形中での、対象とする組成物及び１つ以上の追加の薬剤の投与を含む。例えば、対象とする組成物及び抗てんかん活性を有する追加の薬剤は、複合製剤などの単一の投与用組成物中で患者に同時に投与されてもよく、又は各薬剤を、別の投与処方で投与してもよい。別の投与用製剤が使用される場合、対象とする組成物及び１つ以上の追加の薬剤は、同時に、又は別々にずれた時間、例えば連続的に投与することができる。本開示の併用療法で使用される目的の抗てんかん剤として、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン及びゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
併用療法の特定の態様では、Ｐ−ＭＳ患者には、ミトキサントロン、ジレニア、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、シポニモド（Ｓｉｐｏｎｉｍｏｄ）、Ｔｃｅｌｎａ、テクフィデラ、レムトラダ（Ｌｅｍｔｒａｄａ）、ラキニモド（Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、クラドリビン、ダクリズマブ、タイサブリ、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、リツキシマブ、フィンゴリモド、アザチオプリン、又はイブジラストが投与される（又は同時投与される）。
【００８８】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患又は障害の患者を治療する方法は、有効量のスルファサラジン以外のシステム（ｓｙｓｔｅｍ）ｘｃ−阻害剤を患者に投与することを含む。特定の実施形態では、システムｘｃ−阻害剤は、（Ｓ）−４−カルボキシフェニルグリシン、２−ヒドロキシ−５−（（４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル）エチニル）安息香酸、アミノアジピン酸（ＡＡＡ）、４−（１−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ）エチル）−５−（４（トリフルオロメチル）ベンジル）イソキサゾール−３−カルボン酸、５−ベンジル−４−（１−（２−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）ヒドラゾノ）エチル）イソキサゾール−３−カルボン酸、及び２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（３−メチルピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル］エチニル］安息香酸から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、対象とする方法は、サンプルを、対象とする組成物と接触させることを含む、インビトロ法である。これらの方法で使用され得るプロトコールは数多くあり、無細胞アッセイ、結合アッセイ（例えば、受容体結合アッセイ）、細胞表現型を測定する細胞アッセイ、例えば遺伝子発現アッセイ、及び目的の状態（例えば、結節性硬化症）に関する特定の動物モデルが関与するアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
医薬組成物
また、例えば、対象とする方法に従って調製される、スルファサラジン医薬品有効成分組成物を含む医薬組成物又は製剤も提供される。医薬組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に存在する結晶性スルファサラジン塩組成物を（単独で、又は１種以上の追加の活性剤の存在下のいずれかで）含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶性スルファサラジン塩組成物（例えば、本明細書に記載される）を、薬学的に許容される賦形剤中に製剤化された唯一の活性剤として含む。
【００９１】
賦形剤の選択は、特定の塩によって、並びに組成物を投与するために使用される特定の方法によって、部分的に決定される。したがって、対象とする医薬組成物の多種多様な好適な製剤が存在する。
【００９２】
本開示の方法で使用されるスルファサラジンの剤形は、医薬製剤の当業者に既知の方法で、結晶性スルファサラジン塩組成物を、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、補助剤などと組み合わせることによって調製することができる。
【００９３】
上記のように、対象とする組成物は、吸収促進剤及び／又は排出阻害剤を含むことができる。いくつかの場合において、対象とする組成物は、ＡＢＣＧ２排出トランスポーターの阻害剤（すなわち、ＡＢＣＧ２排出阻害剤又はＡＢＣＧ２阻害剤）を、例えば、対象（例えば、本明細書に記載される）におけるスルファサラジンの望ましい生物学的利用能を提供するのに有効な量で含む。対象とする組成物に含まれ得るＡＢＣＧ２阻害剤の例は、本明細書に記載される。
【００９４】
上述のように、対象とする組成物は、ポリマー、例えば、生体適合性かつ薬学的に許容されるポリマーを含み得る。場合によっては、ポリマーは水溶性である。ポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーであってもよく、そのため、ＰＶＰ  ＶＡ６４を含む水溶性の任意のＰＶＰ  ＶＡポリマーであり得る。特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えばＰＶＰ  ＶＡ６４、ポリビニルピロリドンのホモ−及びコポリマー、並びにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー）；クロスポビドン；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマーとしても知られる）；セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチル  セルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース）；デキストラン；シクロデキストリン；のホモ−及びコポリマー、及びこれらの混合物；ゼラチン；ヒプロメロースフタレート；糖類；多価アルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；ポリオキシエチレン誘導体；ポリビニルアルコール；プロピレングリコール誘導体など；ＳＬＳ；Ｔｗｅｅｎ；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（メタクリル酸及びメチルメタクリレートコポリマー）；並びにこれらの組み合わせから選択されてよい。ポリマーは、水溶性又は水不溶性であってもよい。特定の実施形態では、組成物中のスルファサラジン対ポリマーの比は、約５：９５重量／重量〜５０：５０重量／重量である。特定の実施形態では、組成物中のＡＢＣＧ２阻害剤対スルファサラジンの重量／重量比（ＡＢＣＧ２：スルファファラジン）は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：２０、１：５０、１：１００又は約１：２００であってよく、あるいは約１：２０重量／重量であってもよい。
【００９５】
対象とする組成物は、水性又は非水性溶媒、例えば、植物油又は他の類似の油類、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコール中で、所望される場合、従来の添加剤、例えば、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、及び防腐剤と共に、溶解、懸濁、又は乳化することによって、注射用の製剤を処方することができる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、経口投与に好適な製剤としては、（ａ）液剤（例えば、水又は生理食塩水などの希釈剤に溶解した有効量の化合物）、（ｂ）カプセル、サッシェ又は錠剤（それぞれ、既定量の有効成分（スルファサラジン）を、固体、ペレット又は顆粒として含有する）、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、及び、（ｄ）好適なエマルションを挙げることができる。目的の錠剤及びカプセルとしては、製剤からの活性剤の即時放出を提供するもの、並びに、例えば、長期間（例えば、本明細書に記載される）にわたる制御放出を提供する錠剤及びカプセルが挙げられる。錠剤形態には、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、着香剤、及び薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１つ以上を含むことができる。ロゼンジ剤は、着香料、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に有効成分を含むことができ、並びに、トローチ剤は、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを含み、エマルション、ゲルなどは、有効成分に加えて、本明細書に記載されるような賦形剤を含有する。ペレット又は顆粒などの固体形態は、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。場合によっては、ペレット又は顆粒などの固体形態は、製剤からの活性剤の即時放出を提供でき、別の場合では、例えば、長期間（例えば、本明細書に記載される）にわたる制御放出を提供できる。
【００９７】
対象とする医薬組成物は、吸入により投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な噴射剤中に入れることができる。これらはまた、ネブライザー又はアトマイザーで使用するような、非加圧製剤用医薬として製剤化されてもよい。
【００９８】
いくつかの実施形態では、非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有できる、水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含有できる、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、アンプル及びバイアルなどの一回用量又は複数回用量の封止された容器内に存在させることができ、使用直前に投与のため、滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
【００９９】
局所投与に好適な製剤は、クリーム、ゲル、ペースト、又はフォームとして存在されてもよく、有効成分に加えて適切な担体が含有される。いくつかの実施形態では、局所製剤は、構造化剤、増粘剤又はゲル化剤、及び皮膚軟化剤又は潤滑剤から選択される１つ以上の構成成分を含有する。頻繁に用いられる構造化剤としては、ステアリルアルコールなどの長鎖アルコール、及びグリセリルエーテル又はエステル、及びオリゴ（エチレンオキシド）エーテル又はこれらのエステルが挙げられる。増粘剤及びゲル化剤としては、例えば、アクリル酸又はメタクリル酸のポリマー及びそのエステル、ポリアクリルアミド、並びに、寒天、カラギーナン、ゼラチン、及びグアーガムなどの天然に生じる増粘剤が挙げられる。皮膚軟化剤の例としては、トリグリセリドエステル、脂肪酸エステル及びアミド、蜜蝋、鯨蝋、又はカルナバワックスなどのワックス、レシチンなどのリン脂質、並びにステロール及びこれらの脂肪酸エステルが挙げられる。局所製剤は、他の成分、例えば、皮膚収斂剤、芳香剤、顔料、皮膚浸透促進剤、日焼け止め剤（例えば、日焼け防止剤）などを更に含んでもよい。
【０１００】
経口医薬製剤の場合、好適な賦形剤としては、マンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプン、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、及び／又は炭酸マグネシウムなどの医薬グレードの担体が挙げられる。経口液体製剤での使用には、組成物は、水溶液、懸濁液、エマルション、又はシロップとして調製されてもよく、例えば、水性生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、又はエタノール、好ましくは水又は生理食塩水などの水性担体中で、水和に好適な固体又は液体形態のいずれかで供給される。所望であれば、組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、又は緩衝剤を含有してもよい。
【０１０１】
例示として、スルファサラジン医薬組成物は、従来の薬学的に許容される担体及び賦形剤（すなわち、ビヒクル）と混合され、水溶液、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用することができる。このような医薬組成物は、特定の実施形態では、約０．１重量％〜約９０重量％の活性化合物、より一般的には約１重量％〜約３０％重量の活性化合物を含有する。医薬組成物は、トウモロコシデンプン又はゼラチン、ラクトース、デキストロース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、及びアルギン酸などの、一般的な担体及び賦形剤を含有してもよい。本発明の製剤に一般的に使用される崩壊剤としては、クロスカルメロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、及びアルギン酸が挙げられる。
【０１０２】
本開示の特定の製剤は、液体形態である。液体は、溶液又は懸濁液であってもよく、ある体積の溶液を得ることができる、ミリグラム単位の目盛が付いたピペット付きのボトルに含まれる、経口溶液又はシロップであってよい。液体溶液は、小児用に溶液の調整が可能であり、０．５ｍｇ〜１５ｍｇのいずれかで０．５ミリグラムずつの刻みのいずれかで投与することができるため、０．５、１．０、１．５、２．０ｍｇなどで投与される。
【０１０３】
液体組成物は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、又は水中の、化合物又は薬学的に許容される塩の懸濁液又は溶液と、懸濁剤、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、着香剤、又は着色剤とからなる。あるいは、液体製剤は、再溶解性又は分散性粉末又は顆粒から調製することができる。
【０１０４】
調製方法
また、対象とする結晶性スルファサラジン塩を調製する方法も提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）スルファサラジンと有機スルホン酸（例えば、本明細書に記載される）又は有機アミン塩基（例えば、本明細書に記載される）とを、特定のスルファサラジン塩（例えば、本明細書に記載される）を結晶化するのに十分な条件下で、有機溶媒（例えば、本明細書に記載される）中で組み合わせることと、ｂ）スルファサラジン塩を単離することとを含む。
【０１０５】
特定の例では、工程ａ）は、スルファサラジンを有機スルホン酸で中和することを含む。場合によっては、有機スルホン酸は、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される。本方法の特定の例では、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン（dioxance）、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される。本方法の特定の実施形態では、酸はベンゼンスルホン酸であり、溶媒はアセトニトリルである。
【０１０６】
特定の例では、工程ａ）は、スルファサラジンを有機アミン塩基で中和することを含む。場合によっては、有機アミン塩基は、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ピペラジン、ベンザチン、ジエタノールアミン、及びＬ−アルギニンから選択される。本方法の特定の実施形態では、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される。本方法の特定の実施形態では、有機アミン塩基はジエチルアミンであり、溶媒はエタノールである。本方法の特定の実施形態では、有機アミン塩基はＬ−リジンであり、溶媒はアセトンである。本方法の特定の実施形態では、有機アミン塩基はトリエタノールアミンであり、溶媒はアセトンである。本方法の特定の実施形態では、有機アミン塩基はトロメタミンであり、溶媒はエタノールである。
【０１０７】
場合によっては、本方法は、スルファサラジン塩を乾燥させることを更に含む。特定の例では、本方法は、スルファサラジン塩を薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化し、医薬組成物を得ることを更に含む。
【０１０８】
追加の実施形態
更なる実施形態は、以下の項に記載される。
【０１０９】
第１項  スルファサラジンの水溶性結晶性塩。
【０１１０】
第２項  実質的に非吸湿性である、第１項に記載の結晶性塩。
【０１１１】
第３項  約ｐＨ７及び２５℃の水性緩衝液中で１ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有する、第１項に記載の結晶性塩。
【０１１２】
第４項  多形安定である、第１項に記載の結晶性塩。
【０１１３】
第５項  結晶性塩のスルファサラジンが保存安定である、第１項に記載の結晶性塩。
【０１１４】
第６項  結晶性塩の少なくとも９０重量％が、約４０℃及び約７５％に約１週間曝露した後にその結晶形を維持する、第４又は５項に記載の結晶性塩。
【０１１５】
第７項  スルファサラジン及び酸の、薬学的に許容される塩基性塩である、第１〜６項のいずれか一項に記載の結晶性塩。
【０１１６】
第８項  酸が有機スルホン酸である、第７項に記載の結晶性塩。
【０１１７】
第９項  酸が、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び硫酸から選択される、第７又は８項に記載の結晶性塩。
【０１１８】
第１０項  酸がベンゼンスルホン酸である、第９項に記載の結晶性塩。
【０１１９】
第１１項  スルファサラジン及び有機アミン塩基の、薬学的に許容される酸性塩である、第１〜６項のいずれか一項に記載の結晶性塩。
【０１２０】
第１２項  塩基が、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ピペラジン、ベンザチン、ジエタノールアミン、及びＬ−アルギニンから選択される、第１１項に記載の結晶性塩。
【０１２１】
第１３項  塩基が、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンから選択される、第１２項に記載の結晶性塩。
【０１２２】
第１４項  結晶性スルファサラジンベンゼンスルホン酸（１：１）塩。
【０１２３】
第１５項  図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、第１４項に記載の結晶性塩。
【０１２４】
第１６項  約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約１９６℃及び約２０４℃の開始温度を有する２つの吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする、第１４項に記載の結晶性塩。
【０１２５】
第１７項  結晶性スルファサラジンジエチルアミン（１：１）塩。
【０１２６】
第１８項  図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、第１７項に記載の結晶性塩。
【０１２７】
第１９項  約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約１９１℃の開始温度を有する１つの吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする、第１７項に記載の結晶性塩。
【０１２８】
第２０項  結晶性スルファサラジンＬ−リジン（１：１）塩。
【０１２９】
第２１項  図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、第２０項に記載の結晶性塩。
【０１３０】
第２２項  約２５℃から約３００℃に加熱したときに吸熱事象を含まない示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする、第２０項に記載の結晶性塩。
【０１３１】
第２３項  結晶性スルファサラジントリエタノールアミン（１：１）塩。
【０１３２】
第２４項  図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、第２３項に記載の結晶性塩。
【０１３３】
第２５項  約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約１５４℃の開始温度を有する１つの吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする、第２３項に記載の結晶性塩。
【０１３４】
第２６項  結晶性スルファサラジントロメタミン（１：１）塩。
【０１３５】
第２７項  図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、第２６項に記載の結晶性塩。
【０１３６】
第２８項  約２５℃から約３００℃に加熱したときに、約６７℃及び約１２３℃の開始温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有することを特徴とする、第２６項に記載の結晶性塩。
【０１３７】
第２９項  第１〜２８項のいずれか一項に記載の結晶性塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０１３８】
第３０項  保存安定である、第２９項に記載の医薬組成物。
【０１３９】
第３１項  結晶性塩が、４０℃及び７５％ＲＨで１週間以上保存安定である、第３０項に記載の組成物。
【０１４０】
第３２項  ４０℃及び７５％相対湿度で１週間保存した後、結晶性塩が約９５重量％の結晶性塩を含む、第３１項に記載の組成物。
【０１４１】
第３３項  経口投与用に製剤化されている、第２９項に記載の組成物。
【０１４２】
第３４項  非経口投与用に製剤化されている、第２９項に記載の組成物。
【０１４３】
第３５項  静脈内投与用に製剤化されている、第２９項に記載の組成物。
【０１４４】
第３６項  単回投与用形態として製剤化されている、第２９項に記載の組成物。
【０１４５】
第３７項  剤形が錠剤又はカプセルである、第２９項に記載の組成物。
【０１４６】
第３８項  剤形がペレット又は顆粒である、第２９項に記載の組成物。
【０１４７】
第３９項  神経関連疾患、神経変性疾患、炎症性疾患若しくは状態、又は癌である疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、第１〜２８項のいずれか一項に記載の結晶性塩、又は、第２９〜３７項のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０１４８】
第４０項  疾患又は状態が神経関連疾患である、第３９項に記載の方法。
【０１４９】
第４１項  神経関連疾患がてんかんである、第４０項に記載の方法。
【０１５０】
第４２項  てんかんが治療抵抗性てんかんである、第４１項に記載の方法。
【０１５１】
第４３項  対象が、難治性発作を有すると診断されている、第４２項に記載の方法。
【０１５２】
第４４項  てんかんが、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ドーゼ症候群、ウエスト症候群、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期及び若年性欠神てんかん、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、視床下部過誤腫、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、限局性皮質異形成、及びてんかん性脳症から選択される、第４１又は４２項に記載の方法。本方法の別の態様では、発作性疾患又は障害は、小児期及び若年性欠神てんかん、点頭てんかん及びウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、結節性硬化症、ラスムッセン症候群、視床下部過誤腫、限局性皮質異形成、てんかん性脳症、及び長いてんかん病歴を伴う腫瘍（ＬＥＡＴ）、例えば、神経節膠腫、乏突起神経膠腫、及び胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）からなる群から選択される。
【０１５３】
第４５項  疾患又は状態が神経変性疾患である、第３９項に記載の方法。
【０１５４】
第４６項  神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ関連認知症、及びその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、ハンチントン病（ＨＤ）、虚血性脳卒中、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、神経障害性疼痛、パーキンソン病（ＰＤ）及びＰＤ関連障害、プリオン病、レット症候群、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、外傷性脳損傷、結節性硬化症、進行性多発性硬化症（Ｐ−ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び神経障害性疼痛から選択される、第４５項に記載の方法。
【０１５５】
第４７項  疾患又は状態が炎症性疾患又は状態である、第３９項に記載の方法。
【０１５６】
第４８項  疾患又は状態が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性関節炎疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、及び乾癬性関節炎から選択される炎症性疾患又は状態である、第４７項に記載の方法。
【０１５７】
第４９項  疾患又は状態が癌である、第３９項に記載の方法。
【０１５８】
第５０項  癌が、グリア系腫瘍、神経膠芽腫、リンパ腫、及び膵臓癌から選択される、第４９項に記載の方法。
【０１５９】
第５１項  組成物が、スルファサラジンの副作用の発生を低減するのに有効な投与量及び／又は頻度で投与される、第４０項に記載の方法。
【０１６０】
第５２項  抗てんかん剤を対象に同時投与することを更に含む、第４１項に記載の方法。
【０１６１】
第５３項  ＡＢＣＧ２阻害剤を対象に同時投与することを更に含む、第３９〜５１項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６２】
第５４項  ＡＢＣＧ２阻害剤及びスルファサラジンの結晶性塩が、単一の医薬組成物中に共製剤化されている、第５３項に記載の方法。
【０１６３】
第５５項  ａ）スルファサラジン及び有機スルホン酸を、スルファサラジン塩を結晶化させるのに十分な条件下で、有機溶媒中で組み合わせることと、
ｂ）スルファサラジン塩を単離することと
を含む、結晶性スルファサラジン塩を調製する方法であって、
有機スルホン酸が、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される、
方法。
【０１６４】
第５６項  溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される、第５５項に記載の方法。
【０１６５】
第５７項  酸がベンゼンスルホン酸であり、溶媒がアセトニトリルである、第５５項に記載の方法。
【０１６６】
第５８項  スルファサラジン塩を乾燥させることを更に含む、第５５〜５７項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６７】
第５９項  スルファサラジン塩を、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化し、医薬組成物を得ることを更に含む、第５５〜５７項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６８】
第６０項  ａ）スルファサラジン及び有機アミン塩基を、スルファサラジン塩を結晶化させるのに十分な条件下で、有機溶媒中で組み合わせることと、
ｂ）スルファサラジン塩を単離することと
を含む、結晶性スルファサラジン塩を調製する方法であって、
有機アミン塩基が、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ピペラジン、ベンザチン、ジエタノールアミン、及びＬ−アルギニンから選択される、
方法。
【０１６９】
第６１項  溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される、第６０項に記載の方法。
【０１７０】
第６２項  ａ）有機アミン塩基がジエチルアミンであり、かつ溶媒がエタノールである、
ｂ）有機アミン塩基がＬ−リジンであり、かつ溶媒がアセトンである、
ｃ）有機アミン塩基がトリエタノールアミンであり、かつ溶媒がアセトンである、又は、
ｄ）有機アミン塩基がトロメタミンであり、かつ溶媒がエタノールである、
第６１項に記載の方法。
【０１７１】
第６３項  スルファサラジン塩を乾燥させることを更に含む、第６０〜６２項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７２】
第６４項  スルファサラジン塩を、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化し、医薬組成物を得ることを更に含む、第６０〜６３項のいずれか一項に記載の方法。
【実施例】
【０１７３】
以下の実施例は、本発明の実行及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載されており、発明者らが本発明とみなす範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が実施される全て又は唯一の実験であると示すことを意図するものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に対する精度を確保する努力がなされてきたが、いくつかの実験誤差及び偏差を考慮するべきである。別途記載のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。「平均」とは、相加平均を意味する。標準的な略語、例えば、ｓ又はｓｅｃ、秒；ｍｉｎ、分；ｈ又はｈｒ、時間などが使用される場合がある。
【０１７４】
一般的な分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）は、結晶性材料の相同定に使用される迅速な分析手法であり、単位格子寸法における情報を提供することができる。ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで実施され、サンプルを３〜３５°２θで走査する。材料を穏やかに粉砕して全ての塊をなくし、Ｍｙｌａｒポリマーフィルム付きのマルチウェルプレート上に載せ、サンプルを支持する。次いで、マルチウェルプレートを回折計に入れ、４０ｋＶ／４０ｍＡの発生器設定を使用して、透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ）で動作するＣｕ  Ｋ放射（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用して分析する。
【０１７５】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
結晶化度（複屈折）の存在は、Ｍｏｔｉｃカメラ及び画像撮影ソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を装備したＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定される。全ての画像は、特に明記しない限り、２０×対物レンズを使用して記録される。
【０１７６】
熱重量分析（ＴＧＡ）
約５ｍｇの材料を開放アルミニウム製皿に秤量し、同時熱重量分析／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に入れて、室温で保持する。次いで、サンプルを、２０℃から３５０℃まで１０℃・分−１の速度で加熱し、その間、サンプル重量の変化を、任意の示差熱事象と共に記録した（ＤＴＡ）。窒素を、パージガスとして、３００ｃｍ３・分−１の流量で使用する。
【０１７７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約５ｍｇの材料をアルミニウム製ＤＳＣ用皿に秤量し、孔あきのアルミニウム製蓋で非密封する。次いで、サンプル皿をＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（冷却器を装備）に入れ、冷却し、２０℃に保持する。安定した熱流動反応が得られたら、サンプル及び対照を、１０℃・分−１の走査速度で２２０℃まで加熱し、得られた熱流量応答をモニターする。窒素を、パージガスとして、５０ｃｍ３・分−１の流量で使用する。
【０１７８】
動的水蒸気収着測定（ＤＶＳ）
約１０〜２０ｍｇのサンプルをメッシュ水蒸気吸着平衡皿に入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓのＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着平衡装置に装填した。サンプルを、１０％刻みで４０〜９０％相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルに供し、安定した重量が達成されるまで各工程でサンプルを２５℃で維持した（ｄｍ／ｄｔ  ０．００４％、最小工程長さ３０分、最大工程長５００分）。吸着サイクルの完了後、サンプルを同じ手順を用いて０％ＲＨまで乾燥させ、次いで、４０％ＲＨに戻して２回目の吸着サイクルを行った。２回のサイクルを実施した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、測定されるサンプルの吸湿性を考慮した。次いで、ＸＲＰＤ分析を、保持された任意の固体において行った。
【０１７９】
腸内ｐＨにおける溶解度の決定
医薬組成物からのスルファサラジンの放出は、以下の手順を使用して決定することができる。サンプル質量４．５ｍｇの試験材料をマイクロ遠心管に入れる。これに、０．９ｍＬの胃緩衝（ＧＢ）溶液（０．０１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ２）を添加する。遠心管を１分間ボルテックスし、次いで、１分間遠心分離してから、各サンプルを採取する。サンプル（液相）を５、１５、及び２５分において採取する。試験開始から３０分後に、０．９ｍＬの腸緩衝（ＩＢ）溶液（リン酸／クエン酸緩衝液、ｐＨ５．５）を遠心管に添加する（２倍濃度の緩衝液の塩により、所望のｐＨレベル及び緩衝強度がもたらされる）。遠心管を１分間ボルテックスし、次いで、１分間遠心分離してから、各サンプルを採取する。腸緩衝液を添加した後、４、１０、２０、４０、９０及び１２００分後にサンプルを採取する。スルファサラジンの濃度は、ＨＰＬＣにより決定される。
【０１８０】
実施例１
スルファサラジンの塩基性塩の形成のための酸のスクリーニング
塩のスクリーニングを行って、スルファサラジンの結晶及び開発可能な塩形態を同定した。スクリーニングは、いくつかの場合においては遊離塩基と比較して著しく高い水溶性を有する、更なる開発に望ましい物理的特性を持つ、多くの薬学的に許容される塩をもたらした。この作業は、測定されたｐＫａが約８．０５であるスルファサラジンのピリジン官能基を使用することに焦点を当てている。この塩基性ｐＫａで利用可能な多種多様な酸性塩形成剤により、６種の溶媒系中の２４種の酸の広範な塩スクリーニングが実施された。
【０１８１】
溶媒溶解度
１００μＬのアリコートの溶媒を、約１０ｍｇのスルファサラジンに添加した。各添加の間で、混合物の溶解を確認し、溶解が見られなかった場合、混合物を約４０℃まで加熱して、再度確認した。この手順を、溶解が観察されるまで、又は２ｍＬの溶媒が添加されるまで継続した。以下の表１は、溶媒溶解度スクリーニングで使用した溶媒のリストを含む。
【０１８２】
（表１）
2020536945.tif 000003
【０１８３】
一次塩スクリーニング
一次塩スクリーニングは、様々な溶媒で調製した２４種の酸（１Ｍ）の原液を使用して実施した。これらを、選択した６種の溶媒中に懸濁させた遊離酸スルファサラジンに添加した。この手順を以下に記載する。試験に使用した酸及び溶媒は、それぞれ表２及び表３に見出すことができる。
●約５０ｍｇのスルファサラジンを１４４本のバイアル瓶にそれぞれ秤量した。
●１ｍＬの適当な溶媒を加えて、固体の懸濁液を形成した。
●１３１．８μＬの適当な酸原液（１．０５当量）を各バイアルに添加した。
●次いで、得られたサンプルを、４時間サイクルで約７２時間、周囲温度と４０℃との間で温度をサイクルさせた。溶解が起こった場合、固体を回収できるように溶媒を蒸発させた。
●物質量が許せば、生成した任意の固体をＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ及び１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。更に、固体において、４０℃及び７５％ＲＨでの安定性試験を約４８時間実施した。
【０１８４】
（表２）一次塩スクリーニングの酸のリスト
2020536945.tif 000004
【０１８５】
（表３）一次塩スクリーニングの溶媒のリスト
2020536945.tif 000005
【０１８６】
二次塩スクリーニング及び開発可能性の評価
一次塩スクリーニングの後、目的の１つの塩をスケールアップした。次の手順を用いて、５００ｍｇスケールで塩を生成した。
●約５００ｍｇのスルファサラジンを、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに正確に秤量した。
●１０ｍＬの適当な溶媒を固体に加え、懸濁液を作製した。
●酸の原液を水で１Ｍの濃度に調製した。
●ある量の適当な原液（１３１８μＬ、１．０５当量）を懸濁液に添加した。
●次いで、バイアル瓶を、４時間サイクルで周囲温度と４０℃との間で温度サイクルを行いながら、約７２時間振盪した。
●固体を濾過し、周囲温度で約３時間、真空下で乾燥させた。
●各実験の収率を計算し、以下の手法を用いて固体を分析した。ＸＲＰＤ；ＴＧ／ＤＴＡ；ＤＳＣ；ＤＶＳ（ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析を伴う）；ＩＲ；１Ｈ  ＮＭＲ；ＵＰＬＣ；４０℃／７５％ＲＨ、８０℃、又は周囲光下での１週間安定性評価；ＸＲＰＤ分析及びｐＨ測定による塩不均化試験；ＸＲＰＤ後分析による水和試験；ＸＲＰＤ後分析による熱力学的溶解度試験。
最後の４つの手法の手順は、以下の項で詳述される。
【０１８７】
安定性評価
約２０ｍｇの塩をガラスバイアル瓶に秤量した。各組の条件について、別のサンプルを調製した。
●４０℃／７０％ＲＨ−サンプルを４０℃のオーブンに入れた。オーブン内で、飽和塩化ナトリウム溶液を含有するデシケータ内にサンプルを置き、湿度７５％ＲＨを維持した。
●８０℃−サンプルを８０℃のオーブンに入れた。
●周囲光−サンプルを周囲温度で明るい窓辺に置いた。
１週間後、固体について、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ純度分析を行った。
【０１８８】
塩不均化試験
約５０ｍｇの塩をガラスバイアル瓶に秤量した。１．０ｍＬの脱イオン水を添加し、サンプルを周囲温度で約２４時間、スラリー化した。撹拌前及び撹拌後のｐＨ測定値を取得し、サンプルを撹拌後にＸＲＰＤにより分析した。
【０１８９】
水和試験
約５０ｍｇの各塩をガラスバイアル瓶に秤量した。３つの異なる水分活性に対応するＨ２Ｏとアセトンの３種の異なる混合物を、合計体積１０ｍＬに調製した。調製物を表４に詳述する。スラリーが形成されるまで、ある量の対応する溶媒混合物を加え、次いでサンプルを周囲温度で約１２時間撹拌した。撹拌前及び撹拌後のｐＨ測定、並びに、全ての残存する固体における撹拌後のＸＲＰＤ分析を行った。
【０１９０】
（表４）水和試験用の溶媒原液の調製
2020536945.tif 000006
【０１９１】
熱力学的溶解度試験
ｐＨ値１、４．５及び６．８の緩衝液を調製した。まず、０．２Ｍ成分の緩衝液を水中に作製した（表５）。次に、異なる成分を組み合わせ、ｐＨを必要な値に調整することによって緩衝液を調製した（表６）。約２０ｍｇの塩をガラスバイアル瓶に秤量し、０．５ｍＬの対応する緩衝液を添加してスラリーを作製した。次いで、サンプルを周囲温度で約２４時間撹拌した。撹拌前及び撹拌後のｐＨ測定値を取得し、全ての残存する固体をＸＲＰＤで分析した。更に、溶液の濃度をＨＰＬＣ分析により決定した。
【０１９２】
（表５）緩衝成分の調製
2020536945.tif 000007
【０１９３】
（表６）ｐＨ緩衝剤の調製
2020536945.tif 000008
【０１９４】
結果
溶媒溶解度スクリーニング
溶媒溶解度スクリーニングを、２４種の溶媒系で実施した。スルファサラジンの溶解度は、一般に、ＤＭＦ及びＴＨＦを除く全ての溶媒中で、＜５ｍｇ・ｍＬ−１の溶解度値であり、非常に低かった（表７）。残存する固体のＸＲＰＤ分析により、以下が判明した。
●使用した材料と一致するＸＲＰＤパターンを有する固体は、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ及びＴＨＦを除く全ての溶媒から得られた。
●ＤＭＦから固体は得られなかった。
●使用したものと異なるパターンは、１，４−ジオキサン及びＴＨＦから得られた。
【０１９５】
（表７）溶解度スクリーニングの結果
2020536945.tif 000009
【０１９６】
一次塩スクリーニング
一次塩スクリーニングを、６種の溶媒中で２４種の酸を用いて実施した。固有のＸＲＰＤパターンを有する固体を、ＴＧ／ＤＴＡ及び１Ｈ  ＮＭＲにより更に分析した。２つの固体が同じパターンを有する場合、ＸＲＰＤによる最も結晶性の固体を分析した。
【０１９７】
１．酢酸
酢酸を用いた一次塩スクリーニングにより、温度サイクル後に以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質（図５）。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の異なるパターン。
１，４−ジオキサン由来の固体を、ＴＧ／ＤＴＡ及び１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。
【０１９８】
２．アジピン酸
アジピン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質（図８）。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の異なるパターン。これらは、酢酸の１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来のパターンと同じであり、これらの溶媒和物はスクリーニング全体をとおして見られる。
【０１９９】
３．ベンゼンスルホン酸
ベンゼンスルホン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●アセトン及びＴＨＦを除く全ての溶媒由来の結晶性物質。
●パターンは、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●アセトン由来の部分的結晶性物質。
●ＴＨＦ由来の不十分な物質−蒸発後に固体が得られた（図１４）。
●アセトニトリル及び１，４−ジオキサンを用いた、使用材料とは異なるパターン。
固体の２つを、ＴＧ／ＤＴＡ及び／又は１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。
【０２００】
４．安息香酸
安息香酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール及びＩＰＡ及びＴＨＦについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン由来の異なるパターン−ジオキサン溶媒和物。
【０２０１】
５．クエン酸
クエン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の異なるパターン−溶媒和物。
【０２０２】
６．エタンジスルホン酸
エタンジスルホン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●全ての溶媒由来の異なるＸＲＰＤパターン。
全ての固体を、ＴＧ／ＤＴＡ及び／又は１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。
【０２０３】
７．エタンスルホン酸
エタンスルホン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●３つの異なるＸＲＰＤパターン、１つ目はアセトン、２−プロパノール及びＴＨＦ由来、２つ目は１，４−ジオキサン由来、及び３つ目はアセトニトリル及びエタノール由来。
全ての固体を、ＴＧ／ＤＴＡ及び／又は１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。
【０２０４】
８．フマル酸
フマル酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●アセトン、アセトニトリル、エタノール、ＩＰＡ及びＴＨＦについて使用した材料と一致するパターン。
●１，４−ジオキサン由来の異なるパターン−溶媒和物。
【０２０５】
９．グリコール酸
グリコール酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒について使用した材料と一致する結晶性物質。
【０２０６】
１０．馬尿酸
馬尿酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール、ＩＰＡ及びＴＨＦについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン由来の異なるパターン−溶媒和物。
【０２０７】
１１．塩酸
塩酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●パターンは、アセトニトリル、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●アセトン、１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の異なるパターン。
ＴＨＦ由来の固体を、ＴＧ／ＤＴＡ及び１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。
【０２０８】
１２．Ｌ−アスコルビン酸
Ｌ−アスコルビン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●ＴＨＦを除く全ての溶媒系由来の結晶性物質、不十分な物質があった−蒸発後に結晶性物質が得られ、使用した材料と一致した。
●使用材料と一致した１，４−ジオキサンを除く、全ての溶媒由来のパターン。
●１，４−ジオキサン由来の固体は１，４−ジオキサン溶媒和物であった。
【０２０９】
１３．Ｌ−乳酸
Ｌ−乳酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒について使用した材料と一致する結晶性物質。
【０２１０】
１４．Ｌ−リンゴ酸
Ｌ−リンゴ酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●１，４−ジオキサンを除く全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●１，４−ジオキサン由来のほぼ非晶質の物質。
●１，４−ジオキサン及びＴＨＦを除く全ての溶媒由来の使用したものと一致するパターン、それぞれの溶媒和物と一致するパターンが観察された。
【０２１１】
１５．Ｌ−酒石酸
Ｌ−酒石酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の異なるパターン−溶媒和物。
ＴＨＦ由来の固体を、ＴＧ／ＤＴＡにより分析した。
【０２１２】
１６．マロン酸
マロン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●１，４−ジオキサンを除く全ての溶媒由来の結晶性物質。
●１，４−ジオキサン由来のほぼ非晶質の物質。
●１，４−ジオキサンを除く全ての溶媒について使用したものと一致するパターン、追加のピークが観察された。
【０２１３】
１７．メタンスルホン酸
メタンスルホン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●２つの異なるパターン、１つはアセトン、アセトニトリル、エタノール、及び２−プロパノール由来、もう１つは１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来。
各パターンのうち１つの固体を、ＴＧ／ＤＴＡ及び１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。
【０２１４】
１８．ナフタレン−１，５−ジスルホン酸
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●６つの異なるパターン、これらのパターンの全てが使用材料とは異なる。
アセトン、アセトニトリル、２−プロパノール及びＴＨＦ由来の固体を、ＴＧ／ＤＴＡにより分析した。
【０２１５】
１９．パモ酸
パモ酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質）。
●全ての溶媒系由来の、使用材料及び遊離パモ酸の混合物と一致するパターン。
【０２１６】
２０．リン酸
リン酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●アセトン、アセトニトリル、エタノール、及びＩＰＡについて使用した材料と一致するパターン。
●１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の異なるパターン−溶媒和物。
【０２１７】
２１．ｐ−トルエンスルホン酸
ｐ−トルエンスルホン 酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●ＴＨＦを除く全ての溶媒由来の結晶性物質、不十分な物質。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン由来の異なるパターン。
●ＴＨＦ由来の不十分な物質−蒸発後に固体が得られた。
●蒸発後のＴＨＦ由来の固体により、温度サイクル後に、１，４−ジオキサン由来の固体とは異なるＸＲＰＤパターンが得られた。
１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の固体を、ＴＧ／ＤＴＡにより分析した。
【０２１８】
２２．コハク酸
コハク酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●パターンは、アセトン、アセトニトリル、エタノール、ＩＰＡ及びＴＨＦについて使用した材料と一致していた。
●１，４−ジオキサン由来の異なるパターン−溶媒和物形成。
【０２１９】
２３．硫酸
硫酸を用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●全ての溶媒系由来の結晶性物質。
●パターンは、エタノール及びＩＰＡについて使用した材料と一致していた。
●アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の異なるパターン。
アセトン及びＴＨＦ由来の固体を、ＴＧ／ＤＴＡにより分析した。
【０２２０】
二次塩スクリーニング及び開発可能性の完全評価
一次塩スクリーニングの後、溶媒としてアセトニトリルを使用して、ベンゼンスルホン酸塩を二次スクリーニングに進めた。ベンゼンスルホン酸塩のスケールアップによる結果を以下に詳述する。
【０２２１】
アセトニトリルからのベンゼンスルホン酸
●ＸＲＰＤ分析により、スケールアップした固体が、一次スクリーニングの固体と同じＸＲＰＤパターンを有することがわかった（図１）。
●ＴＧＡによって、固体は分解まで約０．３％の質量減少率を有した。２６４℃での発熱分解より前に、約１９３及び２０４℃の開始温度を有する２つのピークがあるＤＴＡにおいて、融解事象が観察された。
●最初の加熱サイクルのＤＳＣでは、ＤＴＡと同じく、約１９６及び２０４℃の開始温度を有する２回の吸熱事象があった。冷却又は２回目の加熱サイクルにおいて、事象は生じなかった。
●ＤＶＳ等温線（図２）では、固体が最小限の吸湿性を有し、９０％ＲＨにおいて、質量取り込み量が約０．７％であったと示した。動的ＤＶＳプロットでは、固体形態の明白な変化は生じなかった。ＤＶＳ分析後、固体のＸＲＰＤパターンは変化しなかった。
●参考までに、スケールアップ固体のＩＲスペクトルを取得した。−ＯＨ基の存在に対応するブロードピークが、約２８００ｃｍ−１に見られた。
●１Ｈ  ＮＭＲ分析は、塩が１：１の酸対塩基比であることを示した。溶媒であるアセトニトリルは、微量のみ存在した。
●塩は、ＨＰＬＣによる純度が９８．１％であった。
●固体における１週間の安定性試験後、以下の結果が得られた（図３）。
【０２２２】
（表８）安定性試験後のスケールアップしたベンゼンスルホン酸塩の純度値
2020536945.tif 000010
【０２２３】
結果のまとめ
一次塩スクリーニング
以下の表（表９及び表１０）は、スルファサラジンの一次酸性塩スクリーニングの結果をまとめている。
【０２２４】
（表９）最初の１２種類の酸に対する一次塩スクリーニングの結果のまとめ
2020536945.tif 000011
●アスタリスク（＊）は、蒸発により固体が得られたことを示す。
【０２２５】
（表１０）次の１２種類の酸に対する一次塩スクリーニングの結果のまとめ
2020536945.tif 000012
●数は、各酸について異なるＸＲＰＤパターンを表す。
●アスタリスク（＊）は、蒸発により固体が得られたことを示す。
【０２２６】
酸性塩スクリーニングは、塩基性塩スクリーニングよりも少ない新規結晶性ＸＲＰＤパターンをもたらした。より低いｐＫａを有する酸は、より高いｐＫａを有するものよりも塩を形成する傾向がある。スルファサラジンのＴＨＦ及び１，４−ジオキサン溶媒和物の両方の形成が観察されたのに対し、塩基性塩スクリーニングでは観察されなかった。溶解度スクリーニングは、対イオンの非存在下において、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサン溶媒和物が形成されることを示す。
【０２２７】
所望の熱特性を有するため、ベンゼンスルホン酸塩スケールアップに選択した。分解による最小質量減少率（０．０％）により、スルファサラジンのベンゼンスルホン酸塩が容易に乾燥し、溶媒和形態ではなかったことが示された。更に、高融点（１９３℃）により、この塩が固体状態で安定であったことが示された。
【０２２８】
ベンゼンスルホン酸塩の二次評価
以下の表（表１１）は、スルファサラジンのベンゼンスルホン酸塩の二次評価の結果をまとめている。
【０２２９】
（表１１）二次評価の結果のまとめ
2020536945.tif 000013
【０２３０】
考察
スルファサラジンは、結晶形態で存在するが、ほとんどの溶媒中での溶解度が低い遊離塩基である。６種の溶媒系中で２４種の酸性対イオンを使用して、化合物に対する塩スクリーニングを実施した。各実験は温度サイクルにより塩形成を促進し、固体が存在しない場合、溶媒を蒸発させた。固有のＸＲＰＤパターンを有する固体を、ＴＧ／ＤＴＡによって分析して、それらの熱特性を評価し、１Ｈ  ＮＭＲ及び安定性評価をいくつかの塩で行った。
【０２３１】
ベンゼンスルホン酸塩を二次塩スクリーニング用に選択し、５００ｍｇスケールで作製して、更に分析した。ベンゼンスルホン酸の塩は良好にスケールアップされ、一次スクリーニングの固体と一致するＸＲＰＤパターンを有する固体を得た。この塩は、優れた熱特性（質量減少率０．３％、１９１９、融点２０４℃）及びＤＶＳ特性（質量取り込み０．７％）を有し、安定性ストレス条件下では変化しなかった。全体として、ベンゼンスルホン酸塩は、望ましい固体状態特性を有していた。
【０２３２】
実施例２
スルファサラジンの酸塩ための塩基のスクリーニング
スルファサラジンの対象とする塩形態は、スルファサラジンよりも高い見かけ溶解度を提供することができる。改善され得る他の特性は、結晶化度及び物理的形態安定性である。このような塩形態は、医薬組成物中のＡＰＩとして使用できる。
【０２３３】
塩のスクリーニングを行って、スルファサラジンの特定の結晶及び開発可能な塩形態を同定した。スクリーニングは、スルファサラジンの遊離酸形態と比較して著しく高い水溶性を有するいくつかの形態を含む、更なる開発に好適な物理的特性を持つ、多くの薬学的に許容される塩をもたらした。
【０２３４】
初期特性評価
スルファサラジンの受領時に、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＵＰＬＣ、及びＬＣ−ＭＳを用いて初期特性評価を行った。
【０２３５】
一次塩スクリーニング
一次塩スクリーニングは、水で調製した１６種の塩基（１Ｍ）の原液を使用して実施した。これらを、選択した６種の溶媒中に懸濁させた遊離酸スルファサラジンに添加した。この手順を以下に記載する。試験に使用した塩基及び溶媒は、それぞれ表１２及び表１３に見出すことができる。
●約５０ｍｇのスルファサラジンを９６本のバイアル瓶にそれぞれ秤量した。
●１ｍＬの適当な溶媒を加えて、固体の懸濁液を形成した。
●１３１．８μＬの適当な塩基原液（１．０５当量）を各バイアルに添加した。
●次いで、得られたサンプルを、４時間サイクルで約７２時間、周囲温度と４０℃との間で温度をサイクルさせた。物質量が不十分である場合、溶媒を蒸発させて固体の回収を試みた。
●物質量が許せば、生成した固体をＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ及び１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。更に、固体において、４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験を約４８時間実施した。
【０２３６】
（表１２）一次塩スクリーニングの塩基のリスト
2020536945.tif 000014
【０２３７】
（表１３）一次塩スクリーニングの溶媒のリスト
2020536945.tif 000015
【０２３８】
二次塩スクリーニング及び開発可能性の評価
一次塩スクリーニングの後、４種の塩をスケールアップに進めた。次の手順を用いて、５００ｍｇスケールで塩を生成した。
●約５００ｍｇのスルファサラジンを、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに正確に秤量した。
●１０ｍＬの適当な溶媒を固体に加え、懸濁液を作製した。
●各塩基の原液を水で１Ｍの濃度に調製した。
●ある量の適当な原液（１３１８μＬ、１．０５当量）を各懸濁液に添加した。
●次いで、バイアル瓶を、４時間サイクルで周囲温度と４０℃との間で温度サイクルを行いながら、約７２時間振盪した。
●固体が残ったバイアル瓶では、これを濾過し、周囲温度で約３時間、真空下で乾燥させた。
●固体が存在しなかったバイアル瓶では、バイアル瓶のキャップを外し、溶媒が蒸発するまで放置した。溶媒が蒸発したら、得られた固体を周囲温度で約３時間、真空下で乾燥させた。
各実験の収率を計算し、上記実施例１に詳述したのと同じ方法に従って固体を分析した。
【０２３９】
結果
初期特性評価
スルファサラジンの初期特性評価により、以下が示された。
●ＸＲＰＤでは、サンプルは少量の非晶質を含む結晶性であった。
●ＰＬＭ画像は、スルファサラジンが小さく複屈折性の粒子からなることを示した。
●ＴＧＡは、約２６０℃での分解までの重量損失が最小限であることを示した。ＤＴＡにおいて、約２５９℃の開始温度を有する単一の吸熱事象が観察された。
●第１の加熱サイクルでは、ＤＳＣは、２つのピーク（約２３６及び２４６℃の開始温度）を有する吸熱事象を示した。冷却サイクルは、約４５℃で開始する小さな事象を示した。これは、非晶質固体が融解物から冷却される際のガラス転移である可能性が高い。第２の加熱サイクルでは、事象は観察されなかった。
●ＤＶＳでは、スルファサラジンは、９０％ＲＨにおける質量取り込みが約１．０％であり、吸湿性は最小限であった。実験中の形態変化は確認されず、ＸＲＰＤパターンはＤＶＳ湿度に曝露された後に保持されていた。
●スルファサラジンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致し、芳香族領域において１１個のプロトンを有していた。
●ＵＰＬＣによるサンプルの純度は、９６．４％であることが判明した。
●質量スペクトルにおける分子イオンピークは、化合物のＭ＋Ｈ値と一致する３９９．０５ｍ／ｚであった。
【０２４０】
ｐＫａの測定
スルファサラジンのｐＫａ（表１４）及びｌｏｇＰ（表１５）値を以下に詳述する。分子は、ｐＫａ値が２．２９及び１０．９６である２つの酸性基と、ｐＫａ値が８．０５である１つの塩基性基を有する。スルファサラジンがカチオン性又は双極性のいずれかの形態で存在し得るという事実は、それぞれの形態について、２つのｌｏｇＰ値を有することを意味する。
【０２４１】
（表１４）スルファサラジンのｐＫａ値
2020536945.tif 000016
【０２４２】
（表１５）スルファサラジンのｌｏｇＰ値
2020536945.tif 000017
【０２４３】
一次塩スクリーニング
一次塩スクリーニングは、上述のように６種の溶媒中で１６種の塩基を用いて実施した。固有の結晶性ＸＲＰＤパターンを有する固体を、ＴＧ／ＤＴＡによって、また、物質量が許せば１Ｈ  ＮＭＲによっても分析した。複数の固体が同じパターンを有する場合、ＸＲＰＤによる最も結晶性の固体を分析した。
【０２４４】
１．１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン
１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後固体なし、
●蒸発後に６つの固体、
○アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の４つの結晶性固体、
○エタノール及び２−プロパノール由来の２つの非晶質固体。
【０２４５】
合計で、２つの別個の結晶性ＸＲＰＤパターンが観察され、１つはアセトン及びアセトニトリル由来であり、２つ目は１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来であった。
【０２４６】
２．水酸化アンモニウム
水酸化アンモニウムを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の１つの固体、
○アセトニトリル由来の結晶性固体、
○他の全ての溶媒系由来の不十分な物質。
●蒸発後に４つの固体、
○１，４−ジオキサン、エタノール及び２−プロパノール由来の３つの結晶性固体、
○アセトン由来の１つの非晶質固体、
○ＴＨＦ由来の不十分な物質。
【０２４７】
合計で、４つの異なる結晶性ＸＲＰＤパターンが観察された。固体の３つをＴＧ／ＤＴＡによって分析した。
【０２４８】
３．ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）
ベンザチンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の４つの固体、
○アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール及び２−プロパノール由来の結晶性固体、
○他の全ての溶媒系由来の不十分な物質。
●蒸発後に２つの固体、
○アセトン由来の１つの結晶性固体、
○ＴＨＦ由来の１つのほぼ非晶質の固体。
【０２４９】
合計で、４つの異なる結晶性ＸＲＰＤパターンが観察された。固体の３つをＴＧ／ＤＴＡによって分析した。
【０２５０】
４．コリンヒドロキシド
コリンヒドロキシドを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後固体なし、
●蒸発後固体なし。
【０２５１】
５．ジエタノールアミン
ジエタノールアミンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後固体なし、
●蒸発後に４つの固体、
○アセトン、アセトニトリル、エタノール及びＴＨＦ由来の４つの結晶性固体、
○１，４−ジオキサン及び２−プロパノール由来の不十分な物質。
合計で、２つの異なるＸＲＰＤパターンが観察された。
【０２５２】
６．ジエチルアミン
ジエチルアミンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後固体なし、
●蒸発後に６つの固体、
○全ての溶媒系由来の６つの結晶性固体を分析した。
【０２５３】
合計で、３つの別個の結晶性ＸＲＰＤパターンが観察され、１つはアセトン、アセトニトリル、エタノール、及び２−プロパノール由来であり、１つは１，４−ジオキサン由来であり、もう１つはＴＨＦ由来であった。ディフラクトグラムの類似性により、全ての固体が同じ固体形態の一部を含有する可能性が高いが、１，４−ジオキサン、ＴＨＦからのパターンにおける追加のピークは、追加の形態の存在を示唆する。固体の１つをＴＧ／ＤＴＡによって分析した。１つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した。
【０２５４】
７．デアノール（ジメチルアミノエタノール）
デアノールを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後固体なし、
●蒸発後に３つの固体、
○エタノール及びＴＨＦ由来の２つの結晶性固体、
○２−プロパノール由来の１つの非晶質固体。
【０２５５】
合計で、２つの異なるＸＲＰＤパターンが観察された。２回のディフラクトグラム間にはいくつかの類似点が存在するが、ＴＨＦ由来の固体中の追加のピークの存在は、追加の形態の存在を示唆する。固体の１つをＴＧ／ＤＴＡによって分析した。
【０２５６】
８．ヒドロキシエチルモルホリン
ヒドロキシエチルモルホリンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の１つの固体、
○２−プロパノール由来の１つの非晶質固体。
●蒸発後固体なし。
【０２５７】
９．Ｌ−アルギニン
Ｌ−アルギニンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の５つの固体（図３３）、
○アセトン、アセトニトリル、及び１，４−ジオキサン由来の３つの結晶性固体、
○エタノール由来の１つのほぼ非晶質の固体、
○２−プロパノール由来の１つの非晶質固体。
●蒸発後に１つの固体、
○ＴＨＦ由来の１つのほぼ非晶質の固体。
【０２５８】
合計で、３つの異なる結晶性ＸＲＰＤパターンが観察された。固体の２つをＴＧ／ＤＴＡによって分析した。２つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した。
●アセトニトリル由来の固体は、試験後に同じＸＲＰＤパターンを有した、
●１，４−ジオキサン由来の固体は、試験後に非晶質になった。
【０２５９】
１０．Ｌ−リジン
Ｌ−リジンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の５つの固体。同じパターンが観察され、対数スケールを用いて確認し、ピークが同じ位置で生じることが示された、
○アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール及び２−プロパノール由来の結晶性固体、
○ＴＨＦ由来の不十分な物質。
●蒸発後に１つの固体、
○ＴＨＦ由来の１つの結晶性固体。
【０２６０】
合計で、１つの別個の結晶性ＸＲＰＤパターンが観察されたが、ＴＨＦ由来のパターンは、低い２θで更なるピークを有した。固体の１つをＴＧ／ＤＴＡによって分析した。
●１，４−ジオキサン由来の固体は、分解まで約２．２％の質量減少率を有した。約２１７℃において、少量の融解の直後に発熱分解した。
【０２６１】
１つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した：１，４−ジオキサン由来の固体は、試験後に同じＸＲＰＤパターンを有した。１つの固体を１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。
【０２６２】
１１．メグルミン
メグルミンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の２つの固体、
○アセトニトリル及び２−プロパノール由来の非晶質物質、
○他の全ての溶媒系由来の不十分な物質。
●蒸発後に３つの固体、
○アセトン、エタノール及びＴＨＦ由来の３つの部分結晶性固体、
○１，４−ジオキサン由来の不十分な物質。
【０２６３】
合計で、１つの異なる結晶性ＸＲＰＤパターンが観察された。
【０２６４】
１２．ピペラジン
ピペラジンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の６つの固体、
○アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール及び２−プロパノール由来の結晶性固体、
○ＴＨＦ由来のほぼ非晶質の物質。
【０２６５】
合計で、１つの異なる結晶性ＸＲＰＤパターンが観察された。固体の１つをＴＧ／ＤＴＡによって分析し、１つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した：アセトニトリル由来の固体は、試験後に同じＸＲＰＤパターンを有した。
【０２６６】
１３．水酸化カリウム
水酸化カリウムを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の３つの固体、
○アセトニトリル、エタノール及び２−プロパノール由来の結晶性固体、
○他の全ての溶媒系由来の不十分な物質。
●蒸発後に３つの固体、
○アセトン、１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の結晶性固体。
【０２６７】
合計で、各溶媒系由来の６つの異なる結晶は、異なるＸＲＰＤパターンを生成した。固体の３つをＴＧ／ＤＴＡによって分析した。３つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した。
●アセトニトリル由来の固体は、試験後に異なるＸＲＰＤパターンを有した、
●エタノール由来の固体は、試験後に同じＸＲＰＤパターンを有した、
●２−プロパノール由来の固体は、試験後に同じＸＲＰＤパターンを有した。
【０２６８】
１４．水酸化ナトリウム
水酸化ナトリウムを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の２つの固体、
○アセトニトリル及び２−プロパノール由来の結晶性固体、
○他の全ての溶媒系由来の不十分な物質。
●蒸発後に３つの固体、
○アセトン、エタノール及びＴＨＦ由来の結晶性固体、
○１，４−ジオキサン由来の不十分な物質。
【０２６９】
合計で、４つの別個の結晶性ＸＲＰＤパターンが観察され、１つはアセトン由来、１つはアセトニトリル由来、１つはエタノール及び２−プロパノール由来であり、もう１つはＴＨＦ由来であった。固体の２つをＴＧ／ＤＴＡによって分析し、２つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した。
●アセトニトリル由来の固体は、試験後に異なるＸＲＰＤパターンを有した、
●２−プロパノール由来の固体は、試験後に異なるＸＲＰＤパターンを有した。
【０２７０】
１５．トリエタノールアミン
トリエタノールアミンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の２つの固体、
○エタノール由来の１つの結晶性固体、
○２−プロパノール由来の１つの非晶質固体、
○他の全ての溶媒系由来の不十分な物質。
●蒸発後に４つの固体、
○アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン及びＴＨＦ由来の４つの結晶性固体。
【０２７１】
合計で、使用材料とは異なる２つの別個の結晶性ＸＲＰＤパターンが観察され、１つはアセトン、１，４−ジオキサン、及びＴＨＦ由来、２番目のものはアセトニトリル由来であった。固体の１つをＴＧ／ＤＴＡによって分析し、１つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した。
●アセトン由来の固体は、試験後に同じＸＲＰＤパターンを有した。
【０２７２】
１６．トロメタミン
トロメタミンを用いた一次塩スクリーニングにより、以下が得られた。
●温度サイクル後の１つの固体、
○アセトニトリル由来の非晶質固体、
○他の全ての溶媒系由来の不十分な物質。
●蒸発後に４つの固体、
○アセトン、エタノール及びＴＨＦ由来の３つの結晶性固体、
○２−プロパノール由来の１つの部分結晶性固体、
○１，４−ジオキサン由来の不十分な物質。
【０２７３】
合計で、１つの別個の結晶性ＸＲＰＤパターンが観察された。固体の１つをＴＧ／ＤＴＡによって分析し、３つの固体を、４０℃／７５％ＲＨ、約４８時間の安定性ストレス試験条件に供した。
●エタノール由来の固体は、試験後に結晶化度が低下するＸＲＰＤパターンを有した。
【０２７４】
二次塩スクリーニング及び開発可能性の評価
一次塩スクリーニングの後、二次スクリーニングのために以下の４つの塩を選択した（表１６）。
【０２７５】
（表１６）スケールアップに選択した塩のリスト
2020536945.tif 000018
【０２７６】
ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、及びトロメタミン塩のスケールアップによる結果を以下に詳述する。
【０２７７】
１．エタノールからのジエチルアミン
●ＸＲＰＤ分析により、スケールアップした固体が、一次スクリーニングの固体と類似するＸＲＰＤパターンを有することがわかったが、約６°２θに追加のピークを有していた。スケールアップにより固体の結晶化度が低下した。
●ＴＧＡでは、固体は、約１．１％の質量減少率を有した後、２段階の大きな質量減少を起こしたが、これは、分解又は脱溶媒和による初期損失の両方であり得る。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析は、水の損失であり得ることを示唆している。約１８２℃での分解前に、ＤＴＡにおいて融解事象が観察された。
●最初の加熱サイクルのＤＳＣサーモグラムでは、ＤＴＡと同じく、約１９１℃の開始温度を有する１回の吸熱事象があった。冷却又は２回目の加熱サイクルにおいて、事象は生じなかった。
●ＤＶＳ等温線では、固体が最小限の吸湿性を有し、９０％ＲＨにおいて、質量取り込み量が約１．０％であったと示した。動的プロットでは、固体形態の明白な変化は生じなかった。ＤＶＳ分析後、固体のＸＲＰＤパターンは変化しなかった。
●参考までに、スケールアップ固体のＩＲスペクトルを取得した。−ＯＨ基の存在に対応するブロードピークが、約２７５０ｃｍ−１に見られた。
●１Ｈ  ＮＭＲ分析は、塩が１：１の酸対塩基比であることを示した。溶媒であるエタノールは、０．０５当量のみ存在した。
●固体における１週間の安定性試験後、以下の結果が得られた（図４）。
○４０℃／７５％ＲＨ−ＸＲＰＤパターンは変化せず、純度（表１７）も変化しなかった（９７．６％）。
○８０℃−安定性試験後にＸＲＰＤパターンはわずかに異なり、約６°２θのピークがなくなった。サンプルの純度は９８．３％まで増加した。
○周囲光−安定性試験後にＸＲＰＤパターンはわずかに異なり、約６°２θのピークがなくなった。純度は、当初の９７．６％と同じであった。
●塩は、ＨＰＬＣによる純度が９７．６％であった。
●水和試験後、以下の結果が判明し、ｐＨ値を表１８に示す。
○低水分活性−ＸＲＰＤパターンにわずかな変化があり、例えば、６°２θの小さなピークがなくなった。
○中水分活性−ＸＲＰＤパターンにわずかな変化があり、例えば、６°２θの小さなピークがなくなった。
○高水分活性−完全に溶解したため固体は得られなかった。
●熱力学的溶解度試験後、以下の結果が判明し、ｐＨ値を表１９に示す。
○ｐＨ１緩衝液−ＸＲＰＤでは、固体はスルファサラジンに戻っていた。溶液中の固体の量は、検出限界未満であった。
○ｐＨ４．５緩衝液−ＸＲＰＤパターンにわずかな変化があり、例えば、６°２θの小さなピークがなくなり、濃度は１．７ｍｇ・ｍＬ−１であった（表２０）。
○ｐＨ６．８緩衝液−ＸＲＰＤパターンにわずかな変化があり、例えば、６°２θの小さなピークがなくなった。溶液の濃度は７．７ｍｇ・ｍＬ−１であった。
【０２７８】
（表１７）安定性試験後のスケールアップしたジエチルアミン塩のＵＰＬＣ純度値
2020536945.tif 000019
【０２７９】
（表１８）水和試験前後のスケールアップしたジエチルアミン塩のｐＨ値
2020536945.tif 000020
【０２８０】
（表１９）熱力学的溶解度試験前後のスケールアップしたジエチルアミン塩のｐＨ値
2020536945.tif 000021
【０２８１】
（表２０）スケールアップしたジエチルアミン塩の熱力学的濃度値
2020536945.tif 000022
【０２８２】
２．アセトンからのＬ−リジン
●ＸＲＰＤ分析により、スケールアップした固体が、一次スクリーニングの固体と同じＸＲＰＤパターンを有することがわかった。ピーク強度の差は、一次スクリーニング固体中の優先配向の存在に起因し得る。
●ＴＧＡによって、固体は、約２２２℃での発熱分解までに約３．０％の質量減少率を有した。分解前は、ＤＴＡにおいて事象は観察されなかった。
●最初の加熱サイクルのＤＳＣサーモグラムでは、ＤＴＡと同じく、事象はなかった。冷却サイクルでは、開始温度が約８６℃の小規模の吸熱事象が観察され、これはガラス転移に起因し得る。第２の加熱サイクルでは、事象は観察されなかった。
●ＤＶＳ等温線では、固体が中程度の吸湿性を有し、９０％ＲＨにおいて、質量取り込み量が約４．９％であったと示した。動的プロットでは、固体形態の明白な変化は生じなかった。ＤＶＳ分析後、固体のＸＲＰＤパターンは変化しなかった。
●参考までに、スケールアップ固体のＩＲスペクトルを取得した。−ＯＨ基の存在に対応するブロードピークが、約２９５０ｃｍ−１に見られた。
●１Ｈ  ＮＭＲ分析は、塩が１：１の酸対塩基比であることを示した。
●塩は、ＨＰＬＣによる純度が９８．２％であった。
●固体における１週間の安定性試験後、以下の結果が得られた（図５）。
○４０℃／７５％ＲＨ−安定性試験後にＸＲＰＤパターンはわずかに異なり、約６．５°２θの追加のピークを伴った。純度はほぼ同じであった（表２１、９８．３％）。
○８０℃−安定性試験後にＸＲＰＤパターンはわずかに異なり、約６．５°２θの追加のピークを伴った。純度は、９８．４％でほぼ変化しなかった。
○周囲光−ＸＲＰＤパターンは維持され、純度（９８．１％）は変化しなかった。
●水和試験後、以下の結果が判明し、ｐＨ値を表２２に示す。
○低水分活性−ＸＲＰＤパターンは変化しなかった。
○中水分活性−ＸＲＰＤパターンにわずかな変化があった。
○高水分活性−ＸＲＰＤパターンにわずかな変化があった。
●熱力学的溶解度試験後、以下の結果が判明し、ｐＨ値を表２３に示す。
○ｐＨ１緩衝液−ＸＲＰＤでは、固体はスルファサラジンに戻っていた。溶液中の固体の量は、検出限界未満であった。
○ｐＨ４．５緩衝液−ＸＲＰＤパターンにいくつかの変化があり、例えば、８°２θあたりに追加のピークがあった。溶液の濃度は１．７ｍｇ・ｍＬ−１であった（表２４）。
○ｐＨ６．８緩衝液−ＸＲＰＤパターンにいくつかの変化があり、例えば、１８°２θに大きなピークがあった。溶液の濃度は６．７ｍｇ・ｍＬ−１であった。
【０２８３】
（表２１）安定性試験後のスケールアップしたＬ−リジン塩のＵＰＬＣ純度値
2020536945.tif 000023
【０２８４】
（表２２）水和試験前後のスケールアップしたＬ−リジン塩のｐＨ値
2020536945.tif 000024
【０２８５】
（表２３）熱力学的溶解度試験前後のスケールアップしたジＬ−リジン塩のｐＨ値
2020536945.tif 000025
【０２８６】
（表２４）スケールアップしたＬ−リジン固体の熱力学的溶解度値
2020536945.tif 000026
【０２８７】
３．アセトンからのトリエタノールアミン
●ＸＲＰＤ分析により、スケールアップした固体が、一次スクリーニングの固体と同じＸＲＰＤパターンを有することがわかった。スケールアップにより固体の結晶化度が向上した。
●ＴＧＡによって、固体は、約２０５℃での発熱分解までに約１．７％の質量減少率を有した。約１５６℃での分解前に、ＤＴＡにおいて融解事象が観察された。
●最初の加熱サイクルのＤＳＣサーモグラムでは、ＤＴＡと同じく、約１５４℃の開始温度を有する１回の吸熱事象があった。冷却サイクルでは、開始温度が約２０６℃の大規模の吸熱事象が観察され、これは溶融から固体への結晶化に起因し得る。恐らくは、固体の一部の分解に起因して、第２の加熱サイクルにおいて事象は観察されなかった。
●ＤＶＳ等温線では、固体が中程度の吸湿性を有し、９０％ＲＨにおいて、質量取り込み量が約３．９％であったと示した。動的プロットでは、固体形態の明白な変化は生じなかった。ＤＶＳ分析後、固体のＸＲＰＤパターンは変化しなかった。
●参考までに、スケールアップ固体のＩＲスペクトルを取得した。−ＯＨ基の存在に対応するブロードピークが、約３０００ｃｍ−１に見られた。
●１Ｈ  ＮＭＲ分析は、塩が１：１の酸対塩基比であることを示した。溶媒であるアセトンは、微量のみ存在した。
●塩は、ＨＰＬＣによる純度が９７．３％であった。
●固体における１週間の安定性試験後、以下の結果が得られた（図６）。
○４０℃／７５％ＲＨ  ＸＲＰＤパターンは維持され、純度はほぼ同じであった（表２５、９７．５％）。
○８０℃−試験前のパターンと比較してピーク強度に差があった。固体の純度は変化しなかった（９７．３％）。
○周囲光−ＸＲＰＤパターンも、純度（９７．４％）も維持された。
●熱力学的溶解度試験後、以下の結果が判明し、ｐＨ値を表２６に示す。
○ｐＨ１緩衝液−ＸＲＰＤでは、固体はスルファサラジンに戻っていた。溶解度が決定されるには不十分な物質が存在した。
○ｐＨ４．５緩衝液−固体はＸＲＰＤによって非晶質であったが、残りのピークは使用材料と一致した。これは、分析に利用可能な物質が限定されていたことに起因し得る。溶液の濃度は０．１ｍｇ・ｍＬ−１であった（表２７）。
○ｐＨ６．８緩衝液−固体はＸＲＰＤによって非晶質であったが、残りのピークは使用材料と一致した。これは、分析に利用可能な物質が限定されていたことに起因し得る。溶液の濃度は０．９ｍｇ・ｍＬ−１であった。
【０２８８】
（表２５）安定性試験後のスケールアップしたトリエタノールアミン塩のＵＰＬＣ純度値
2020536945.tif 000027
【０２８９】
（表２６）熱力学的溶解度試験前後のスケールアップしたトリエタノールアミン塩の ｐＨ値
2020536945.tif 000028
【０２９０】
（表２７）スケールアップしたトリエタノールアミン塩の熱力学的溶解度値
2020536945.tif 000029
【０２９１】
４．エタノールからのトロメタミン
●ＸＲＰＤ分析により、スケールアップした固体が、一次スクリーニングの固体と同じＸＲＰＤパターンを有することがわかった。
●ＴＧＡによって、固体は、約２５２℃での発熱分解までに約３．０％の質量減少率を有した）。ＤＴＡにおいて、約１２９℃の開始温度を有する分解前に、溶融事象が観察された。
●最初の加熱サイクルのＤＳＣサーモグラムでは、約６７及び１２３℃の開始温度を有する２回の吸熱事象があった。これらの２つの事象のうち後者は、ＤＴＡの事象と同一であったが、ＤＴＡでは、より小さい事象は観察されなかった。冷却又は２回目の加熱サイクルにおいて、事象は生じなかった。
●ＤＶＳ等温線では、固体が中程度の吸湿性を有し、９０％ＲＨにおいて、質量取り込み量が約８．９％であったと示した。動的プロットでは、固体形態の明白な変化は生じなかった。ＤＶＳ分析後、固体のＸＲＰＤパターンは変化しなかった。
●参考までに、スケールアップ固体のＩＲスペクトルを取得した。−ＯＨ基の存在に対応するブロードピークが、約３０００ｃｍ−１に見られた。
●１Ｈ  ＮＭＲ分析は、塩が１：１の酸対塩基比であることを示した。溶媒であるエタノールは、０．０４当量のみ存在した。
●塩は、ＨＰＬＣによる純度が９７．５％であった。
●固体における１週間の安定性試験後、以下の結果が得られた（図７）。
○４０℃／７５％ＲＨ−ＸＲＰＤパターンは使用材料のものと同じであったが、結晶化度はいくらか低下した。固体の純度は変化しなかった（９７．４％、表２８）。
○８０℃−ＸＲＰＤパターンは使用材料のものと一致し、純度はわずかに増加した（９７．８％）；
○周囲光−ＸＲＰＤパターンは使用材料のものと一致し、純度はわずかに減少した（９７．２％）；
●熱力学的溶解度試験後、以下の結果が判明し、ｐＨ値を表２９に示す。
○ｐＨ１緩衝液−固体は、使用材料と比較して異なるパターンを有し、より多くの非晶質含有量を有した。溶液中の固体の量は、検出限界未満であった。
○ｐＨ４．５緩衝液−固体は、使用材料と比較して異なるパターンを有した。溶液の濃度は０．３ｍｇ・ｍＬ−１であった（表３０）。
○ｐＨ６．８緩衝液−固体は、使用材料と比較して異なるパターンを有したが、パターンはｐＨ４．５緩衝液と同じであった。溶解度決定のために十分な物質は残らなかった。
【０２９２】
（表２８）安定性試験後のスケールアップしたトロメタミン塩のＵＰＬＣ純度値
2020536945.tif 000030
【０２９３】
（表２９）熱力学的溶解度試験後のスケールアップしたトロメタミン塩のｐＨ値
2020536945.tif 000031
【０２９４】
（表３０）スケールアップしたトロメタミン塩の熱力学的溶解度値
2020536945.tif 000032
【０２９５】
５．スルファサラジン
参考とするため、元の物質も塩と同じ溶解度実験に供した。結果は表３１で確認することができる。
【０２９６】
（表３１）スルファサラジンの熱力学的溶解度値
2020536945.tif 000033
【０２９７】
結果のまとめ
一次塩スクリーニング
以下の表（表３２）は、スルファサラジンの一次塩基性塩スクリーニングの結果をまとめている。
【０２９８】
（表３２）一次塩スクリーニングの結果のまとめ
2020536945.tif 000034
●数は、各酸について異なるＸＲＰＤパターンを表す。
●アスタリスク（＊）は、蒸発により固体が得られたことを示す。
【０２９９】
目的の塩の二次評価
以下の表（表３３）は、スルファサラジンの二次塩基性塩スクリーニングの結果をまとめている。
【０３００】
（表３３）二次スクリーニングの結果のまとめ
2020536945.tif 000035
【０３０１】
考察
スルファサラジンは、結晶形態で存在し得るが、ほとんどの溶媒中での溶解度が低い遊離酸である。６種の溶媒系中で１６種の塩基性対イオンを使用して、化合物に対する塩スクリーニングを実施した。各実験は温度サイクルにより塩形成を促進し、固体が存在しない場合、溶媒を蒸発させた。固有のＸＲＰＤパターンを有する固体を、ＴＧ／ＤＴＡによって分析して、それらの熱特性を評価し、１Ｈ  ＮＭＲ及び安定性評価を行った。
【０３０２】
目的の４つの固体を、二次塩スクリーニングステージのために選択し、完全に分析できるように５００ｍｇスケールで作製した。ジエチルアミン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、及びトロメタミン塩をスケールアップした。
【０３０３】
ジエチルアミンの塩は良好にスケールアップされ、一次スクリーニングの固体と一致するが、追加のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体を得た。この塩は、望ましい全般的な熱特性（質量減少率１．１％、融点１９１℃）及びＤＶＳ特性（質量取り込み１．０％）を示し、安定性ストレス条件下では変化しなかった。塩はまた、スルファサラジンと比較して、特にｐＨ６．８での溶解度（７．７ｍｇ・ｍＬ−１）の改善を示す。
【０３０４】
また、Ｌ−リジン由来の塩も良好にスケールアップされ、一次スクリーニングで見られたＸＲＰＤパターンを保持する。固体は中程度の吸湿性（質量取り込み５．０％）であったが、良好な熱特性を有し、複数の溶媒系中で形成することが観察された。この塩はまた、スルファサラジンと比較して、特にｐＨ６．８での溶解度（６．７ｍｇ・ｍＬ−１）の改善を示す。
【０３０５】
トリエタノールアミン由来の塩は、一次スクリーニングの固体と一致するＸＲＰＤパターンを有していた。これは、中程度の吸湿性（質量取り込み３．９％）であり、良好な熱特性を有していた。この塩は、安定性、不均化、水和、及び溶解度試験下で、一部の変化を示した。
【０３０６】
トロメタミン由来の塩は、良好にスケールアップされた。この塩は、以下の熱特性（質量減少率３．０％、６７及び１２３℃の事象）及びＤＶＳ特性（質量取り込み８．９％）を有した。
【０３０７】
スケールアップされたスルファルアジンのこれら４つの塩のうち、全てが開発可能であろう。
【０３０８】
実施例３
スルファサラジン塩の可溶化
結晶化試験及び安定な多形体のスクリーニングに使用するために、スルファサラジンジエチルアミン塩及びスルファサラジントロメタミン塩の溶解度データを得た。塩は、多くの溶媒に不溶性であり、逆溶媒が豊富に存在する。ジエチルアミン塩は、極性非プロトン性溶媒中で高い溶解度を有し、スルファサラジン塩の結晶化前に均質な溶液を得るために使用することができる。
【０３０９】
（表３４）スルファサラジンジエチルアミン塩の概算溶解度
2020536945.tif 000036
【０３１０】
（表３５）スルファサラジントロメタミン塩の概算溶解度
2020536945.tif 000037
【０３１１】
実施例４
スルファサラジン塩の特性評価
スルファサラジンジエチルアミン塩
スルファサラジンジエチルアミン塩形態Ａは、個々の粒径約１〜５μｍ、凝集体が約１０〜４０μｍの結晶性である。結晶性物質は、形態Ａと指定されている。
【０３１２】
スルファサラジンジエチルアミン塩の他の多形体（形態Ｂ〜Ｅ）も特定され、これらの試験の一部として特性評価された。ジエチルアミン塩形態Ａ及び形態Ｂは無水である。ジエチルアミン塩形態Ｃは、おそらくＴＨＦ溶媒和物である。ジエチルアミン塩形態Ｅは、おそらく水和形態である。
【０３１３】
ＴＧＡにより、固体形態Ａは、約２０７℃で主な吸熱事象を、約２００℃で小さい肩部を有した。分解は、溶融時又はその直後に起こる可能性が高い。ジエチルアミン塩形態Ａは、わずかに吸湿性であり、９５％ＲＨで１重量％超の水分を吸収する。ジエチルアミン塩のこの結晶形態は、トロメタミン塩よりも顕著に吸湿性が低い。
【０３１４】
本明細書に記載の方法を適応して、安定性試験を行った。１つの安定性試験では、ジエチルアミン塩形態Ａは、５０℃／７５％ＲＨで他のジエチルアミン塩の多形体よりも安定であり、ｔ＝５日での分解が実証されなかった。
【０３１５】
スルファサラジントロメタミン塩
上記の方法を適合させて、結晶性スルファサラジントロメタミン（１：１）塩形態（形態Ａ）を調製し、特性評価を行って、安定性を評価した。形態Ａは無水物であり、非溶媒和物である。スルファサラジントロメタミン塩の他の多形体（形態Ｂ〜Ｇ）も特定され、これらの試験の一部として特性評価された。多形体形態Ｂ〜Ｇは、溶媒和物を含んでいた。
【０３１６】
ＴＧＡにより、固体形態Ａは、約１９３℃で吸熱を有し、これは、直後に分解した塩の融解物に関連している可能性が高い。加えて、約１４１℃での小さな吸熱事象は、形態Ｇの多形体融解のわずかな存在に起因し得る。トロメタミン塩形態Ａは吸湿性であり、最大９５％ＲＨで、８重量％を超える水分を吸収する。
【０３１７】
本明細書に記載の方法を適応して、安定性試験を行った。スルファサラジントロメタミン（１：１）塩形態Ａは、５０℃／７５％ＲＨ、ｔ＝５日における、ジエチルアミン塩形態Ａと同等の安定性を有するようである。
【０３１８】
実施例５
スルファサラジン塩の結晶化
スルファサラジンジエチルアミン塩（１：１）の安定な多形体１〜５ｋｇを製造するためのプロセスが開発された。塩の結晶化のためにこのプロセスで使用される溶媒系は、２−ブタノール／ＤＭＳＯであった。
2020536945.tif 000038
【０３１９】
結晶性スルファサラジンジエチルアミン塩の調製のための例示的なプロセス：
１．１．０ｋｇのスルファサラジンを小さめの反応器（Ｒ１）に投入する。
２．１．５０ＬのＤＭＳＯをＲ１に投入する。
３．０．２８５ＬのジエチルアミンをＲ１に投入する。
ａ．内部温度が３６〜３７℃であったこの時点で発熱を認めた（７００ｇスケール）。
４．完全に溶解するまで撹拌する。
ａ．なお、溶液は暗赤色であり、全ての材料が溶解したときの確認は困難であろう。
ｂ．完全な溶解を確実にするため、３０〜６０分間の撹拌を推奨する。
５．０．５０Ｌの２−ＢｕＯＨをＲ１に投入する。
ａ．この時点での総体積は、約３〜３．５Ｖ（３−３．５Ｌ）である。
６．５〜１０分間撹拌し続ける。
７．この粘稠な溶液を、ポリッシュフィルターを通してより大きな反応器（Ｒ２）に濾過する。
ａ．１０μｍフィルター推奨。
８．小さい反応器（Ｒ１）を１．００Ｌの５０％  ２−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯですすぐ。
ａ．０．５ＶのＤＭＳＯ（０．５Ｌ）、続いて０．５Ｖの２−ＢｕＯＨ（０．５Ｌ）をＲ１に投入する。
９．Ｒ１の内容物を、ポリッシュフィルターを通してＲ２に濾過する。
ａ．この時点での総体積は、約４Ｖ（４Ｌ）である。
１０．１．５０Ｌの２−ＢｕＯＨをＲ２に投入する（ＧＭＰの場合はポリッシュフィルターを介して）。
１１．スルファサラジン−ＤＥＡ形態Ａの種（３．５０ｇ）を＜２５℃（すなわち、ｒ．ｔ．）で投入する。
１２．１〜１８時間撹拌する。
ａ．固体の存在の確認は困難であることに注意。アリコートを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、フラッシュライトを使用して固体を調べる。
１３．１５．５０Ｌの２−ＢｕＯＨを＞５時間かけて投入する。
ａ．典型的な２−ＢｕＯＨ添加時間は、５〜６時間である。
ｂ．７００ｇスケールでは、５．７Ｖを１日目に３時間かけて添加し、残りの９．８Ｖを翌日７時間かけて翌日添加して、２日かけて行った。
１４．スラリーを一晩撹拌する。（＞１２時間）
ａ．これは、上澄み濃度を次に進めるほど確実に低下させるのに必要である。
１５．上澄み濃度を測定する：通常は、スルファサラジン遊離酸７〜８ｍｇ／ｍＬ。
１６．スラリーを濾過する。
１７．必要に応じて母液を再循環させる。
１８．４．００Ｌの２−ＢｕＯＨでケークを置換洗浄する。
１９．一定重量まで固体を乾燥させる。
ａ．４日間４５℃でのオーブン乾燥がよい。
ｂ．典型的な収率は、未調整収率８５％である。
【０３２０】
ＨＰＬＣ（スルファサラジンの波長は３５８ｎｍ）、ＮＭＲ、ＸＲＰＤ及びＤＶＳ分析を行って、純度を評価し、生成物の形態を特徴付ける。
【０３２１】
スルファサラジンジエチルアミン塩（例えば、形態Ａ）の他のサンプルの色は黄色であったが、開発された２−ブタノール／ＤＭＳＯプロセスにより調製された物質はオレンジ色であったことに留意されたい。粒径は、特にＡＰＩが高度に共役されているときに、ＡＰＩの色に影響を及ぼし得ることが示された。ＳＦＳ物質及び２−ブタノール／ＤＭＳＯプロセスから生成された物質の両方について、偏光顕微鏡画像を得た。スルファサラジンジエチルアミン塩の色の違いの推定原因が、粒径であると結論付けられた。
【０３２２】
実施例６
スルファサラジンジエチルアミン塩の安定性の評価
本明細書に記載の方法を適応させることにより、４０℃／７０％ＲＨでの安定性について、スルファサラジンのジエチルアミン塩形態Ａを評価した。包装／容器閉鎖システム：ＬＤＰＥバッグ、結束バンド密閉具を備えた二重袋、各条件に１つのバッグ。表３６〜３７を参照されたい。組成物を表３６に示すように評価した。組成物中の不純物を、ＨＰＬＣを用いて分析した（表３７）。
【０３２３】
（表３６）４０℃／７５％ＲＨでのジエチルアミンスルファサラジン塩の安定性のまとめ
2020536945.tif 000039
【０３２４】
（表３７）安定性評価中の４０℃／７５％ＲＨでのジエチルアミンスルファサラジン塩における個々の不純物のまとめ
2020536945.tif 000040
ＮＤ＝未検出又は未測定
【０３２５】
比較のために、本明細書に記載の方法を適応させることにより、スルファサラジンのジエチルアミン塩形態の２５℃／６０％ＲＨでの安定性についても評価した。包装／容器閉鎖システム：ＬＤＰＥバッグ、結束バンド密閉具を備えた二重袋、各条件に１つのバッグ。表３６〜３７を参照されたい。組成物を表３８に示すように評価した。組成物中の不純物を、ＨＰＬＣを用いて分析した（表３９）。
【０３２６】
（表３８）２５℃／６０％ＲＨでのジエチルアミンスルファサラジン塩の安定性のまとめ
2020536945.tif 000041
【０３２７】
（表３９）安定性評価中の２５℃／６０％ＲＨでのジエチルアミンスルファサラジン塩における個々の不純物のまとめ
2020536945.tif 000042
【０３２８】
実施例７
例示的なスルファサラジンジエチルアミン塩の強制分解試験
スルファサラジンジエチルアミン塩を、熱分解、光分解、酸化ストレス、及び加水分解ストレスなどの、強制分解条件に供した。各条件の標的とする分解率は、不純物５〜２０％とした。１４日後、所与の条件での分解が最小限であった場合、原薬は、その条件下で安定であると考えられた。表４０は、各ストレス条件の実験の詳細を列挙する。
【０３２９】
（表４０）強制分解条件
2020536945.tif 000043
【０３３０】
以下の一般的な強制分解方法を利用して、スルファサラジンジエチルアミン塩を評価した。
【０３３１】
熱分解。原薬を８０℃の制御温度に１４日間曝露した。周囲温度で放置した固体原薬を対照サンプルとして使用した。適切な間隔で、希釈液中の公称濃度でサンプル溶液を調製し、分析した。１４日後に、最小限の分解が観察された。
【０３３２】
加水分解（湿度）。原薬を７５％ＲＨ雰囲気及び５５℃の温度に曝露した。周囲温度及び湿度で放置した固体原薬を対照サンプルとして使用した。適切な間隔で、希釈液中の公称濃度でサンプル溶液を調製し、分析した。１４日後に、最小限の分解が観察された。
【０３３３】
光分解。ＩＣＨ  Ｑ１Ｂオプション２（安定性試験：新原薬及び新製剤の光安定性試験）に従って、原薬を２×及び３×ＩＣＨレベルのＵＶ及び白色蛍光灯に曝光した。全ての光を遮断するために、アルミニウム箔で固体原薬のサンプルを包んで対照サンプルを調製し、次いで、曝露サンプルと共に光安定性チャンバ内にサンプルを配置した。適切な間隔で、希釈液中の公称濃度でサンプル溶液を調製し、分析した。３回の曝露後に、最小限の分解が観察された。
【０３３４】
加水分解、酸。原薬を、１Ｎ  ＨＣｌ中の公称サンプル濃度の約４倍で調製し、次いで５５℃の温度に曝露した。サンプルは、ストレス条件の間にスラリーとして残った。適切な間隔で、サンプル溶液のアリコートを１：１で中和した後、希釈剤で１：１に希釈し、分析した。原薬対照サンプルを水で調製し、ストレスを受けたサンプルと共に５５℃の温度に曝露した。対照サンプル溶液を、ストレスを受けたサンプル溶液を分析したそれぞれの日に分析した。１４日後に、最小限の分解が観察された。
【０３３５】
加水分解、塩基。原薬を、１Ｎ  ＮａＯＨ中の公称サンプル濃度の約２倍で調製し、次いで５５℃の温度に曝露した。サンプルは、ストレス条件の間に溶液で残った。適切な間隔で、サンプル溶液のアリコートを１：１で中和した後、希釈剤で１：１に希釈し、分析した。原薬対照サンプルを水で調製し、ストレスを受けたサンプルと共に５５℃の温度に曝露した。対照サンプル溶液を、ストレスを受けたサンプル溶液を分析したそれぞれの日に分析した。１４日後に、最小限の分解が観察された。
【０３３６】
酸化。原薬を、３％  Ｈ２Ｏ２中の公称サンプル濃度の約４倍で調製した。適切な間隔で、サンプル溶液のアリコートを希釈剤で１：４に希釈し、分析した。原薬対照サンプルを水で調製し、暗所、周囲条件に維持した。対照サンプル溶液を、ストレスを受けたサンプルを分析したそれぞれの日に分析した。１４日後に、約１．６％の分解が観察された。
【０３３７】
固体対照。「固体対照」は、完全に非ストレス下の原薬を表す。固体対照を希釈剤中で調製し、直ちに分析した。固体対照を使用して、初期純度値を確立した。この値を使用して、熱分解及び加水分解（湿度）試験のパーセント変化値、並びに光分解及び溶液対照サンプルの変化率を計算した。
【０３３８】
強制分解試験の結果を表４１に報告する。
【０３３９】
（表４１）強制分解結果
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【０３４０】
固体形態では、スルファサラジンジエチルアミン塩物質は、熱分解、加水分解（湿度）及び光分解ストレスに対する妥当な安定性を示す。原薬は、強酸性及び強塩基性条件下で安定である。８日間の曝露後、酸化的ストレスにおいて測定可能な分解が見られる。スルファサラジンジエチルアミン塩物質のピーク純度値は、最終的なストレス条件の全てに対して合格の結果をもたらす。
【０３４１】
前述のものは、単に本発明の原理を例示するものである。当業者は、本明細書に明示的に記載又は示されていないが、本発明の原理を具現化し、その趣旨及び範囲内に含まれる様々な構成を考案できることが理解されるであろう。更に、本明細書に列挙される全ての実施例及び条件付き言語は、読者が本発明の原理と、当該技術分野を深めるための発明者らによって提供された概念とを理解するのを助けることを主に意図しており、このような具体的に列挙された実施例及び条件に限定されるものではないと解釈されるべきである。更に、本発明の原理、態様、及び実施形態並びにそれらの具体的な実施例を列挙している本明細書の全ての記述は、その構造的及び機能的等価物の両方を包含することを意図している。更に、そのような等価物は、現在既知の等価物及び将来開発される等価物の両方、すなわち、構造にかかわらず、同じ機能を実行するように開発された任意の要素を含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され説明される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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