(57)【要約】  本出願には、対象における肝細胞癌の予防、進行の遅延又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である治療的に有効な量の抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者の免疫療法のための方法であって、
マクロファージ上のＦｃγＲ結合を最小化して、抗体依存性食作用を抑制するように特異的に設計された、治療的に有効な量の抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片を、その患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−１抗体が、以下に列記される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）を含む抗体である、請求項１に記載の方法：
ａ）ｍｕ３１７      ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１１、１２、１３）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号１４、１５、１６）；
ｂ）ｍｕ３２６      ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１７、１８、１９）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号２０、２１、２２）；
ｃ）３１７−４Ｂ６  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号３１、３２、３３）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号３４、３５、３６）；
ｄ）３２６−４Ａ３  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号３７、３８、３９）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号４０、４１、４２）；
ｅ）３１７−１Ｈ    ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１１、５９、１３）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号１４、１５、１６）；
ｆ）３１７−４Ｂ２  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１１、６０、１３）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号６１、１５、１６）；
ｇ）３１７−４Ｂ５  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１１、６０、１３）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号６１、１５、１６）；
ｈ）３１７−４Ｂ６  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１１、３２、１３）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号６１、１５、１６）；
ｉ）３２６−１      ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１７、６２、１９）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号２０、２１、２２）；
ｊ）３２６−３Ｂ１  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１７、６２、１９）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号２０、２１、２２）；又は
ｋ）３２６−３Ｇ１  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３（それぞれ配列番号１７、６２、１９）、並びに
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３（それぞれ配列番号２０、２１、２２）。
【請求項３】
前記抗ＰＤ−１抗体が、以下に列記されるＣＤＲの任意の組合せを含む重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）を含む抗体である、請求項１に記載の方法：
（ａ）ＣＤＲ−Ｈ１（配列番号３１）、ＣＤＲ−Ｈ２（配列番号１２、３２、５９又は６０）及びＣＤＲ−Ｈ３（配列番号３３）、
ＣＤＲ−Ｌ１（配列番号１４、３４又は６１）、ＣＤＲ−Ｌ２（配列番号３５）及びＣＤＲ−Ｌ３（配列番号３６）、又は
（ｂ）ＣＤＲ−Ｈ１（配列番号３７）、ＣＤＲ−Ｈ２（配列番号１８、３８又は６２）及びＣＤＲ−Ｈ３（配列番号３９）、
ＣＤＲ−Ｌ１（配列番号４０）、ＣＤＲ−Ｌ２（配列番号４１）及びＣＤＲ−Ｌ３（配列番号４２）。
【請求項４】
前記抗ＰＤ−１抗体が、以下に列記される重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）を含む抗体である、請求項２又は３に記載の方法：
ａ）ｍｕ３１７（それぞれ配列番号４及び６）
ｂ）ｍｕ３２６（それぞれ配列番号８及び１０）
ｃ）３１７−４Ｂ６（それぞれ配列番号２４及び２６）
ｄ）３２６−４Ａ３（それぞれ配列番号２８及び３０）
ｅ）３１７−４Ｂ２（それぞれ配列番号４３及び４４）
ｆ）３１７−４Ｂ５（それぞれ配列番号４５及び４６）
ｇ）３１７−１（それぞれ配列番号４８及び５０）
ｈ）３２６−３Ｂ１（それぞれ配列番号５１及び５２）
ｉ）３２６−３Ｇ１（それぞれ配列番号５３及び５４）
ｊ）３２６−１（それぞれ配列番号５６及び５８）
ｋ）３１７−３Ａ１（それぞれ配列番号６４及び２６）
１）３１７−３Ｃ１（それぞれ配列番号６５及び２６）
ｍ）３１７−３Ｅ１（それぞれ配列番号６６及び２６）
ｎ）３１７−３Ｆ１（それぞれ配列番号６７及び２６）
ｏ）３１７−３Ｇ１（それぞれ配列番号６８及び２６）
ｐ）３１７−３Ｈ１（それぞれ配列番号６９及び２６）
ｑ）３１７−３１１（それぞれ配列番号７０及び２６）
ｒ）３１７−４Ｂ１（それぞれ配列番号７１及び２６）
ｓ）３１７−４Ｂ３（それぞれ配列番号７２及び２６）
ｔ）３１７−４Ｂ４（それぞれ配列番号７３及び２６）
ｕ）３１７−４Ａ２（それぞれ配列番号７４及び２６）
ｖ）３２６−３Ａ１（それぞれ配列番号７５及び３０）
ｗ）３２６−３Ｃ１（それぞれ配列番号７６及び３０）
ｘ）３２６−３Ｄ１（それぞれ配列番号７７及び３０）
ｙ）３２６−３Ｅ１（それぞれ配列番号７８及び３０）
ｚ）３２６−３Ｆ１（それぞれ配列番号７９及び３０）
ａａ）３２６−３Ｂ  Ｎ５５Ｄ（それぞれ配列番号８０及び３０）
ａｂ）３２６−４Ａ１（それぞれ配列番号２８及び８１）、又は
ａｃ）３２６−４Ａ２（それぞれ配列番号２８及び８２）。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号８３〜８８又は９１〜１０６のいずれかを含むＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＰＤ−１抗体が、請求項２〜５のいずれかに記載のドメインを含むＦ（ａｂ）又はＦ（ａｂ）２を含む抗体である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−１抗体が、重鎖可変領域（Ｖｈ）、軽鎖可変領域（Ｖｋ）、及び配列番号８７又は８８を含むＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含み、重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）が以下を含む抗体である、請求項１に記載の方法。
ａ）ｍｕ３１７（それぞれ配列番号４及び６）
ｂ）ｍｕ３２６（それぞれ配列番号８及び１０）
ｃ）３１７−４Ｂ６（それぞれ配列番号２４及び２６）
ｄ）３２６−４Ａ３（それぞれ配列番号２８及び３０）
ｅ）３１７−４Ｂ２（それぞれ配列番号４３及び４４）
ｆ）３１７−４Ｂ５（それぞれ配列番号４５及び４６）
ｇ）３１７−１（それぞれ配列番号４８及び５０）
ｈ）３２６−３Ｂ１（それぞれ配列番号５１及び５２）
ｉ）３２６−３Ｇ１（それぞれ配列番号５３及び５４）
ｊ）３２６−１（それぞれ配列番号５６及び５８）
ｋ）３１７−３Ａ１（それぞれ配列番号６４及び２６）
１）３１７−３Ｃ１（それぞれ配列番号６５及び２６）
ｍ）３１７−３Ｅ１（それぞれ配列番号６６及び２６）
ｎ）３１７−３Ｆ１（それぞれ配列番号６７及び２６）
ｏ）３１７−３Ｇ１（それぞれ配列番号６８及び２６）
ｐ）３１７−３Ｈ１（それぞれ配列番号６９及び２６）
ｑ）３１７−３１１（それぞれ配列番号７０及び２６）
ｒ）３１７−４Ｂ１（それぞれ配列番号７１及び２６）
ｓ）３１７−４Ｂ３（それぞれ配列番号７２及び２６）
ｔ）３１７−４Ｂ４（それぞれ配列番号７３及び２６）
ｕ）３１７−４Ａ２（それぞれ配列番号７４及び２６）
ｖ）３２６−３Ａ１（それぞれ配列番号７５及び３０）
ｗ）３２６−３Ｃ１（それぞれ配列番号７６及び３０）
ｘ）３２６−３Ｄ１（それぞれ配列番号７７及び３０）
ｙ）３２６−３Ｅ１（それぞれ配列番号７８及び３０）
ｚ）３２６−３Ｆ１（それぞれ配列番号７９及び３０）
ａａ）３２６−３Ｂ  Ｎ５５Ｄ（それぞれ配列番号８０及び３０）
ａｂ）３２６−４Ａ１（それぞれ配列番号２８及び８１）、又は
ａｃ）３２６−４Ａ２（それぞれ配列番号２８及び８２）。
【請求項８】
前記抗ＰＤ−１抗体が、重鎖可変領域（Ｖｈ）、軽鎖可変領域（Ｖｋ）、及び配列番号８８を含むＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含み、重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）がそれぞれ配列番号２４及び配列番号２６を含む抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＨＣＣが進行性ＨＣＣ及び／又は転移性ＨＣＣである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ＨＣＣがウィルス感染に関連するＨＣＣである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＨＣＣが、ＨＢＶ感染ＨＣＣ、ＨＣＶ感染ＨＣＣ、又はＨＢＶ／ＨＣＶ共感染ＨＣＣである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＣＣが、進行性ＨＢＶ感染ＨＣＣ、転移性ＨＢＶ感染ＨＣＣ、ＨＣＶ感染ＨＣＣ、又は転移性ＨＣＶ感染ＨＣＣである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ＨＣＣが、進行性ＨＢＶ感染ＨＣＣ、又は転移性ＨＢＶ感染ＨＣＣである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＨＣＣが、以前にＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１で治療されていない、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＰＤ−１抗体が、週１回、２週間に１回、３週間に１回又は４週間に１回、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で非経口的に投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＰＤ−１抗体が、週１回、２週間に１回又は３週間に１回、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＰＤ−１抗体が、２週間に１回又は３週間に１回、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＰＤ−１抗体が、２週間に１回、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回、５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で、又は３週間に１回、２〜５ｍｇ／ｋｇの用量で、非経口的に投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＰＤ−１抗体が、２週間に１回、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回、５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回、２ｍｇ／ｋｇの用量で、又は３週間に１回、５ｍｇ／ｋｇの用量で、非経口的に投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＰＤ−１抗体が約２００ｍｇの用量で非経口的に投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＰＤ−１抗体が３週間に１回、投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＣＣを有する患者が、２００ＩＵ／ｍＬ（約１０００ｃｐｓ／ｍＬ）未満のＨＢＶウィルス量を有する、請求項１の方法。
【請求項２３】
ＨＣＣを有する患者が、活動性ＨＢＶに感染しており、治療中の３ヶ月以上の間、及び治療後６ヶ月間、抗ＨＢＶ抑制が必要である、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国仮出願６２／５２４９６７及び国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９０３９７の優先権の利益を主張し、これらの出願は参照によりあらゆる目的でこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
本明細書には、肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者の免疫療法のための方法であって、マクロファージ上のＦｃγＲ結合を最小化して、抗体依存性食作用を抑制するように特異的に設計された抗ＰＤ−１抗体を、その患者に投与することを含む方法が、記載される。
【背景技術】
【０００３】
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、世界で最も一般的な癌の１つであり、その悪性のために、癌に関連する死亡率が世界で３番目に高い原因である。ＨＣＣは、慢性肝炎を有する患者で、慢性Ｂ型若しくはＣ型肝炎ウィルスの感染、又はアフラトキシン摂取後の炎症、又は過度のアルコール摂取のいずれかによって発症する。
【０００４】
ほとんどのＨＣＣ患者は、最初に、進行した段階の疾患と診断されるか、又は肝機能が不十分であり、そこで潜在的に治療可能な治療法を用いることが妨げられる。進行した段階の疾患を有する患者に対する治療法の選択肢は、化学的塞栓療法又はソラフェニブを含む全身療法のいずれかに限定される。ソラフェニブは、適度の有効性及び少なからぬ毒性を有する唯一の承認された第１選択の治療である［Samonakis DN, Kouroumalis EA. Systemic treatment for hepatocellular carcinoma: Still unmet expectations. World J Hepatol. 2017; 9(2): 80-90.］。これらのアプローチは臨床結果を改善したが、ＨＣＣ患者の生存期間は、進行した段階の疾患を有する患者では１年未満であり、患者は潜在的に治療可能な外科治療及び切除の後でも疾患再発の高リスクを留めている。毒性化学療法（toxic chemotherapy）は肝機能障害のためにこれらの患者が良好な忍容性を有しないことが多いため、進行したＨＣＣのための新しい免疫療法が期待される。免疫チェックポイント抑制性受容体、プログラムされた細胞死−１（ＰＤ−１）に対するモノクローナル抗体が、ＨＣＣ［El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017; 389(10088): 2492-2502.］を含む複数の悪性腫瘍に対して抗腫瘍活性を有することが実証された［Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012; 366(26): 2443-2454.］。しかし、ニボルマブについて報告されたように、ＨＢＶに感染した群の応答率は比較的低い（７％）［M. Kudo, Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update, Liver Cancer 2017; 6: 1-12.］。これまでのところ、ＨＢＶ感染ＨＣＣは予後不良と関連する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Samonakis DN, Kouroumalis EA. Systemic treatment for hepatocellular carcinoma: Still unmet expectations. World J Hepatol. 2017; 9(2): 80-90.
【非特許文献２】Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012; 366(26): 2443-2454.
【非特許文献３】El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017; 389(10088): 2492-2502.
【非特許文献４】M. Kudo, Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update, Liver Cancer 2017; 6: 1-12.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、進行性（advanced）ＨＣＣの新しい免疫療法、特に感染ＨＣＣに対する高い応答率を有する新しい免疫療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者の免疫療法のための方法であって、治療的に有効な量の抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片を、その患者に投与することを含む方法が、本明細書に記載される。いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、マクロファージ上のＦｃγＲ結合を最小化して、抗体依存性食作用を抑制するように特異的に設計された。
【０００８】
１つの態様において、ＨＣＣは、進行性ＨＣＣ及び／又は転移性ＨＣＣである。他の態様において、進行性ＨＣＣは、ＨＢＶ感染ＨＣＣ、又はＨＣＶ感染ＨＣＣ、又はＨＢＶ／ＨＣＶ共感染ＨＣＣである。好ましくは、進行性ＨＣＣは、進行性ＨＢＶ感染ＨＣＣ、転移性ＨＢＶ感染ＨＣＣ、ＨＣＶ感染ＨＣＣ、又は転移性ＨＣＶ感染ＨＣＣである。
【０００９】
いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２０１５／０３５６０６又はＵＳ８７３５５５３に開示されているものである。また、ＷＯ２０１５／０３５６０６及びＵＳ８７３５５５３のすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１５／０３５６０６及びＵＳ８７３５５５３に開示されている抗体は、プログラム死−１（ＰＤ−１）に特異的に結合し、免疫細胞におけるＰＤ−１を介した細胞シグナル伝達及び活性を阻害する。いくつかの態様において、抗体は、そのリガンド（プログラム死−リガンド１，ＰＤ−Ｌ１）の結合のために必要とされるアミノ酸残基のセットに結合する。特に、抗ＰＤ−１抗体は、重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）（それぞれ配列番号２４及び２６を含む）、並びにＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメイン（配列番号８８を含む）を含むヒト化モノクローナル抗体（以下、ＰＤ−１に特異的に結合する「Ｍａｂ−１」と言う）である。いくつかの態様において、抗体は、Ｋ４５及びＩ９３、又はＩ９３、Ｌ９５及びＰ９７を含むＰＤ−１残基に結合し、免疫細胞におけるＰＤ−１を介した細胞シグナル伝達及び活性を阻害し、そのリガンドの結合に必要なアミノ酸残基のセットに結合する。
【発明の効果】
【００１０】
本明細書に開示された免疫療法のための方法は、ＨＣＣ、更には進行性ＨＣＣ、特に感染性進行性ＨＣＣを、予防し、進行を遅延させ、軽減し、従って治療することが証明された。本明細書に開示された抗ＰＤ−１抗体の毒性プロファイルによって、有害な副作用（ＡＥ）は、一般に重篤度が低く、管理可能であり、可逆であることが示される。従って、本発明は、他のＰＤ−１抗体と比較してＨＣＣに優れた効果を有するＰＤ−１抗体を提供する。
【００１１】
本出願の発明者は、Ｍａｂ−１による治療が、前治療を受けた進行性ＨＣＣを有する患者で一般に良好な忍容性を有することを発見した。予備的な安全性プロファイル及び抗腫瘍活性が、進行性ＨＣＣを有する患者、特にＨＢＶ感染ＨＣＣ、ＨＣＶ感染ＨＣＣ及びＨＢＶ／ＨＣＶ共感染ＨＣＣを含む感染性ＨＣＣを有する患者における継続的なＭａｂ−１の開発を支持している。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本出願で用いられた抗ＰＤ−１抗体のＴ細胞クリアランスの可能なメカニズムを示す。すなわち、ＦｃγＲ結合の欠如又は減少によって、マクロファージを介するＴ細胞クリアランスが阻害される。
【図２】フェーズ１Ａ／１Ｂ試験の試験デザインの概略図を示す。
【図３】フェーズ１Ａ／１Ｂ試験における、肝炎ウィルスの感染状態による腫瘍サイズの最適な変化を示す。
【図４】フェーズ１Ａ／１Ｂ試験における治療の期間と応答を示す。
【図５】ベースラインと、フェーズ１Ａ／１Ｂ試験における部分奏功を有する３人の患者の直近のＣＴ評価を示す。
【図６】フェーズ１Ａ／１Ｂ試験における時間の経過に伴う腫瘍量の変化を示す。
【図７】フェーズ１Ａ／１Ｂ試験におけるα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）のベースラインからの変化を示す。
【図８】フェーズ３試験の試験デザインを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
略語
本明細書に記載される詳細な説明及び実施例を通して、以下の表１の略語が使用される。
【００１４】
表１．略号
ＡＥ        有害な副作用
ＢＩＤ      １日２回
ＣＤＲ      相補性決定領域
ＤＰＢＳ    ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
ＩｇＧ      免疫グロブリンＧ
ｉ．ｐ．    腹腔内
ｉ．ｖ．    静脈内
ＩＦＮ−γ  インターフェロン−γ
ｍＡｂ      モノクローナル抗体
ＭＴＤ      最大耐量
ＮＫ        ナチュラルキラー
ＰＤ−１    プログラム死−１タンパク質、Ｐｄｃｄ−1、又はＣＤ２７９
ＰＤＸ      患者由来異種移植片
ｐ．ｏ．    経口
ＱＷ        週１回
Ｑ２Ｗ      ２週間に１回
Ｑ３Ｗ      ３週間に１回
Ｑ４Ｗ      ４週間に１回
ＴＩＬ      腫瘍浸潤リンパ球
Ｖｈ        重鎖可変領域
Ｖｋ        軽鎖可変領域
【００１５】
定義
本明細書の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
【００１６】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の単数形の単語は、文脈が明らかに異なって示さない限り、それらの対応する複数の言及を含む。
【００１７】
本明細書における用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、それらがＰＤ−１を認識する限り、（全長モノクローナル抗体を含む）抗体及び抗体断片を具体的に包含する。抗体分子は、通常、単一特異的であるが、特定の抗原に特異的、異種特異的、又は多特異的としても記載され得る。抗体分子は、特異的結合部位によって特異的抗原決定基又は抗原上のエピトープに結合する。「抗体断片」又は「抗原結合断片」は、全長抗体の一部、一般にその抗原結合領域又はその可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子；抗体断片から形成される多特異性抗体が含まれる。
【００１８】
本明細書における用語「モノクローナル抗体」、「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」は、実質的に均質な抗体の集団を意味する。すなわち、集団に含まれる抗体分子は、少量で存在し得る天然の突然変異を除いてアミノ酸配列において同一である。対照的に、通常の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、可変ドメイン、特にＣＤＲに異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含み、それらはしばしば異なるエピトープに特異的である。修飾句「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体の性質を示し、特定の方法によって抗体を生産することを必要とすると解釈されるべきではない。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、当業者に知られる方法によって得ることができる。参照、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）；ＵＳ４３７６１１０；Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７〜１９９９）；Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）；及び、Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）。本明細書に開示されるｍＡｂは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びそれらの任意のサブクラスを含む任意の免疫グロブリンクラスのものであり得る。ｍＡｂを生産するハイブリドーマは、インビトロ又はインビボで培養することができる。個々のハイブリドーマ由来の細胞を、マウス、例えばプリスチン（pristine）で抗原刺激されたＢａｌｂ／ｃマウスに腹腔内注射し、高濃度の所望のｍＡｂを含有する腹水を生産するインビボ生産で、高力価のｍＡｂをで得ることができる。アイソタイプＩｇＭ又はＩｇＧのｍＡｂを、当業者に周知のカラムクロマトグラフィー法を使用して、腹水、又は培養上清から精製することができる。
【００１９】
一般に、基本抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、２つの同一の対のポリペプチド鎖を含み、各々の対は１つの「軽鎖」（約２５ｋＤａ）及び１つの「重鎖」（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各々の鎖のアミノ末端部分には、主に抗原認識に関与する約１００〜１１０又はそれ以上のアミノ酸の可変領域が含まれる。重鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。典型的には、ヒト軽鎖はκ及びλ軽鎖として分類される。更に、ヒト重鎖は典型的にはα、δ、ε、γ又はμとして分類され、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭとして抗体のアイソタイプが定義される。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は、約１２以上のアミノ酸の「Ｊ」領域で結合され、重鎖はまた約１０以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。
【００２０】
各々の軽鎖／重鎖（Ｖｋ／Ｖｈ）対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。従って、一般に、未変化の抗体は２つの結合部位を有する。二官能性又は二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は一般に同じである。
【００２１】
典型的には、重鎖及び軽鎖の両方の可変ドメインは、「相補性決定領域（ＣＤＲ）」とも呼ばれる３つの超可変領域を含み、これらは比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列され、特定のエピトープへの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端へ、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインは、ＦＲ−１、ＣＤＲ−１、ＦＲ−２、ＣＤＲ−２、ＦＲ−３、ＣＤＲ−３及びＦＲ−４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，「免疫学的に重要なタンパク質の配列」，第５版，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．  Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１），国立衛生研究所，メリーランド州ベセスダ；Ｋａｂａｔ，（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔ，  ｅｔ  ａｌ．，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，  ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７，又はＣｈｏｔｈｉａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７８−８８３の定義に従う。
【００２２】
用語「超可変領域」は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を意味する。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（すなわち、軽鎖可変ドメイン中のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３、並びに重鎖可変ドメイン中のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）由来のアミノ酸残基を含む。参照、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）「免疫学的に重要なタンパク質の配列」，第５版，国立衛生研究所，公衆衛生局，メリーランド州ベセスダ（配列によって抗体のＣＤＲ領域を定義する）。参照、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ  （１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（構造によって抗体のＣＤＲ領域を定義する）。用語「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書においてＣＤＲ残基として定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を意味する。
【００２３】
異なって示さない限り、「抗体断片」又は「抗原結合断片」は、抗体の抗原結合断片、すなわち全長抗体によって結合された抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片、例えば、１つ以上のＣＤＲ領域を保持する断片を意味する。抗体結合断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ナノボディ、及び抗体断片から形成される多特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
特定の標的タンパク質に「特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的に優先的に結合する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。その結合が試料中の標的タンパク質の存在を決定する場合、すなわち、誤検知などの望ましくない結果が生じることがない場合、抗体はその意図された標的に対して「特異的」であると見なされる。本発明において有用な抗体又はその結合断片は、非標的タンパク質との親和性と比較して、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍高い親和性で標的タンパク質に結合するであろう。本明細書中の抗体は、所与のアミノ酸配列を含むポリペプチド、例えば、成熟ヒトＰＤ−１分子のアミノ酸配列に結合するが、その配列を欠くタンパク質には結合しない場合、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。
【００２５】
本明細書における用語「ヒト抗体」は、ヒトの免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を意味する。ヒト抗体は、マウス中で、マウス細胞中で、又はマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で生産される場合、マウスの炭水化物鎖を含み得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」は、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を意味する。
【００２６】
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体及びヒト抗体に由来する配列を含む抗体の形態を意味する。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全部又は実質的に全部が非ヒト免疫グロブリンのものである可変ドメインの少なくとも１つの、典型的には２つの実質的に全部を含み、ＦＲ領域の全部又は実質的に全部がヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部を含む。ヒト化抗体を親のげっ歯類抗体と区別するのに必要な場合、接頭語「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」が抗体クローンの指定に加えられる。ヒト化型のげっ歯類抗体は一般に、親のげっ歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を高めるため、ヒト化抗体の安定性を高めるため、又は他の理由のために特定のアミノ酸置換が含まれてもよい。
【００２７】
用語「肝細胞癌」（ＨＣＣ）は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、肝細胞で発生する癌を意味する。一般的に、肝臓癌は肝細胞癌を示す。ＨＣＣは、過剰なアルコール摂取（アルコール性脂肪性肝炎）又はアフラトキシン摂取後の炎症（非アルコール性脂肪性肝炎、時にＮＡＳＨと呼ばれる）から生じることがある。ＨＣＣは、Ｂ型肝炎ウィルス（時にＨＢＶ感染ＨＣＣと呼ばれる）、Ｃ型肝炎ウィルス（時にＨＣＶ感染ＨＣＣと呼ばれる）、及びＨＢＶとＨＣＶの共感染（時にＨＢＶ／ＨＣＶ共感染ＨＣＣと呼ばれる）等の感染が原因となることがある。いくつかの態様において、ＨＣＣは、慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、アフラトキシン、アルコール依存症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス、α1−アンチトリプシン欠乏Ｗｉｓｏｎ病（α1-antitrypsin deficiency Wilson's disease）、２型糖尿病、血友病等から発生する。いくつかの態様において、ＨＣＣは、初期段階のＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性（primary）ＨＣＣ、進行性ＨＣＣ、局所的進行性ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期のＨＣＣ、又は再発性ＨＣＣである。
【００２８】
用語「治療」又は「治療する」は、有益な又は望ましい臨床結果を得るためのアプローチである。用語「治療」又は「治療する」には、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患の範囲の減少、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の予防若しくは遅延）、疾患の拡散（例えば、転移）の予防若しくは遅延、疾患の再発の予防若しくは遅延、疾患の進行の遅延若しくは鈍化、疾患の状態の改善、疾患の寛解（部分的又は合計）の提供、疾患の治療に必要な１つ以上のその他の薬品の投与量の減少、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、及び／又は生存の延長の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。従って、ＨＣＣの病理学的な結果の低減も、用語「治療」に含まれる。本明細書に開示される方法は、治療のこれらの側面のいずれか１つ以上を含んでいる。
【００２９】
用語「患者」は、本明細書において用語「対象」等と交換可能に用いられる。特定の態様において、患者はヒト患者である。特定の態様において、患者は、ＨＣＣを有すると診断され、ＨＣＣの治療が必要であり、及び／又はＨＣＣのリスクがあるヒト患者である。
【００３０】
用語「ＣＤＲ」は、特記しない限り、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを用いて定義された、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域を意味する。
【００３１】
抗ＰＤ−１抗体
本明細書に記載の通り、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
【００３２】
本明細書に開示の通り、抗ＰＤ−１抗体は、表２に提供される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）を含む抗体である。
【００３３】
2020525411.tif 000002
【００３４】
本明細書に記載の通り、抗ＰＤ−１抗体は、いくつかの態様において、表３に提供される相補性決定領域（ＣＤＲ）の任意の組合せを含む重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）を含む抗体である。
【００３５】
2020525411.tif 000003
【００３６】
本明細書に記載の通り、抗ＰＤ−１抗体は、表４に提供される重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）から選択される配列を含む重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）を含む抗体である。
【００３７】
表４．本明細書で提供される例示的な抗体のＶｈ及びＶｋ
ａ）ｍｕ３１７（それぞれ配列番号４及び６）
ｂ）ｍｕ３２６（それぞれ配列番号８及び１０）
ｃ）３１７−４Ｂ６（それぞれ配列番号２４及び２６）
ｄ）３２６−４Ａ３（それぞれ配列番号２８及び３０）
ｅ）３１７−４Ｂ２（それぞれ配列番号４３及び４４）
ｆ）３１７−４Ｂ５（それぞれ配列番号４５及び４６）
ｇ）３１７−１（それぞれ配列番号４８及び５０）
ｈ）３２６−３Ｂ１（それぞれ配列番号５１及び５２）
ｉ）３２６−３Ｇ１（それぞれ配列番号５３及び５４）
ｊ）３２６−１（それぞれ配列番号５６及び５８）
ｋ）３１７−３Ａ１（それぞれ配列番号６４及び２６）
１）３１７−３Ｃ１（それぞれ配列番号６５及び２６）
ｍ）３１７−３Ｅ１（それぞれ配列番号６６及び２６）
ｎ）３１７−３Ｆ１（それぞれ配列番号６７及び２６）
ｏ）３１７−３Ｇ１（それぞれ配列番号６８及び２６）
ｐ）３１７−３Ｈ１（それぞれ配列番号６９及び２６）
ｑ）３１７−３１１（それぞれ配列番号７０及び２６）
ｒ）３１７−４Ｂ１（それぞれ配列番号７１及び２６）
ｓ）３１７−４Ｂ３（それぞれ配列番号７２及び２６）
ｔ）３１７−４Ｂ４（それぞれ配列番号７３及び２６）
ｕ）３１７−４Ａ２（それぞれ配列番号７４及び２６）
ｖ）３２６−３Ａ１（それぞれ配列番号７５及び３０）
ｗ）３２６−３Ｃ１（それぞれ配列番号７６及び３０）
ｘ）３２６−３Ｄ１（それぞれ配列番号７７及び３０）
ｙ）３２６−３Ｅ１（それぞれ配列番号７８及び３０）
ｚ）３２６−３Ｆ１（それぞれ配列番号７９及び３０）
ａａ）３２６−３Ｂ  Ｎ５５Ｄ（それぞれ配列番号８０及び３０）
ａｂ）３２６−４Ａ１（それぞれ配列番号２８及び８１）、又は
ａｃ）３２６−４Ａ２（それぞれ配列番号２８及び８２）。
【００３８】
いくつかの態様において、本明細書で提供される抗ＰＤ−１抗体は、ＦｃγＲへの結合を低下させるアミノ酸変異を含む重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む。抗体は、高められた安定性を提供するエフェクター又は定常ドメインにおける１つ以上の変異を更に含んでもよい。いくつかの態様において、抗体はＩｇＧ４のＦｃ領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、ＦｃγＲへの結合を低下させる１つ以上のアミノ酸変異を含むＩｇＧ４のＦｃ領域を含む。例えば、いくつかの態様において、抗体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及び／又はＦｃγＲＩＩＩＢへの結合を減少させ又は排除する変異を含むＩｇＧ４のＦｃ領域を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、抗体は、２２８位（ＥＵナンバリングシステム）にセリンのプロリンへの変異を持つＩｇＧ４のＦｃ領域を含む。いくつかの態様において、この変異はＳ２２８Ｐ変異と呼ばれる。いくつかの態様において、抗体は、２３３位、２３４位、２３５位、２６５位、３０９位及び４０９位（ＥＵナンバリングシステム）の１つ以上で変異を有するＩｇＧ４のＦｃ領域を含む。例えば、いくつかの態様において、抗体は、２２８位の変異と、１つ以上のＦｃγＲへの結合の低下を結果として生じる少なくとも１つの他の変異とを有するＩｇＧ４領域を含む。更なる態様において、抗体は、２２８位の変異と、１つ以上のＦｃγＲへの結合の低下を結果として生じる、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つの他の変異とを有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３４位及び２３５位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３３位、２３５位及び２３５位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３４位、２３５位及び２６５位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３３位、２３４位、２３５位及び２６５位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３４位、２３５位、２６５位及び４０９位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３３位、２３４位、２３５位、２６５位及び４０９位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３４位、２３５位、２６５位、３０９位及び４０９位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、２３３位、２３４位、２３５位、２６５位、３０９位及び４０９位に変異を有するＩｇＧ４領域を含む。２３４位の変異は、フェニルアラニンからバリンへの置換、又はフェニルアラニンからアラニンへの置換であってもよい。２３５位の変異は、ロイシンからアラニンへの置換であってもよい。２３３位の変異は、グルタミン酸からプロリンへの置換であってもよい。２６５位の突然変異は、アスパラギン酸からバリンへの置換、又はアスパラギン酸からスレオニンへの置換であってもよい。３０９位の変異は、ロイシンからバリンへの置換であってもよい。４０９位の変異は、アルギニンからリジン、スレオニン又はメチオニンへの置換であってもよい。例示的なＩｇＧ４のＦｃ領域が、以下の表５に提供される。
【００４０】
2020525411.tif 000004
【００４１】
2020525411.tif 000005
【００４２】
2020525411.tif 000006
【００４３】
2020525411.tif 000007
【００４４】
2020525411.tif 000008
【００４５】
本明細書に記載の通り、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号８３〜８８のいずれかを含むＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体である。
上記の各側面に記載の通り、抗ＰＤ−１抗体は、上記のドメインを含み、重鎖可変領域（Ｖｈ）、軽鎖可変領域（Ｖｋ）及びＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含むＦ（ａｂ）又はＦ（ａｂ）２を含む抗体である。
【００４６】
本明細書に記載の通り、抗ＰＤ−１抗体は、重鎖可変領域（Ｖｈ）、軽鎖可変領域（Ｖｋ）、並びに配列番号８３〜８８及び９１〜１０６から選択される配列を含むＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含み、重鎖変数領域（Ｖｈ）及び軽鎖変数領域（Ｖｋ）が表６に提供された配列から選択される配列を含む抗体である。
【００４７】
表６．例示的なＶｈ及びＶｋの配列
ａ）ｍｕ３１７（それぞれ配列番号４及び６）
ｂ）ｍｕ３２６（それぞれ配列番号８及び１０）
ｃ）３１７−４Ｂ６（それぞれ配列番号２４及び２６）
ｄ）３２６−４Ａ３（それぞれ配列番号２８及び３０）
ｅ）３１７−４Ｂ２（それぞれ配列番号４３及び４４）
ｆ）３１７−４Ｂ５（それぞれ配列番号４５及び４６）
ｇ）３１７−１（それぞれ配列番号４８及び５０）
ｈ）３２６−３Ｂ１（それぞれ配列番号５１及び５２）
ｉ）３２６−３Ｇ１（それぞれ配列番号５３及び５４）
ｊ）３２６−１（それぞれ配列番号５６及び５８）
ｋ）３１７−３Ａ１（それぞれ配列番号６４及び２６）
１）３１７−３Ｃ１（それぞれ配列番号６５及び２６）
ｍ）３１７−３Ｅ１（それぞれ配列番号６６及び２６）
ｎ）３１７−３Ｆ１（それぞれ配列番号６７及び２６）
ｏ）３１７−３Ｇ１（それぞれ配列番号６８及び２６）
ｐ）３１７−３Ｈ１（それぞれ配列番号６９及び２６）
ｑ）３１７−３１１（それぞれ配列番号７０及び２６）
ｒ）３１７−４Ｂ１（それぞれ配列番号７１及び２６）
ｓ）３１７−４Ｂ３（それぞれ配列番号７２及び２６）
ｔ）３１７−４Ｂ４（それぞれ配列番号７３及び２６）
ｕ）３１７−４Ａ２（それぞれ配列番号７４及び２６）
ｖ）３２６−３Ａ１（それぞれ配列番号７５及び３０）
ｗ）３２６−３Ｃ１（それぞれ配列番号７６及び３０）
ｘ）３２６−３Ｄ１（それぞれ配列番号７７及び３０）
ｙ）３２６−３Ｅ１（それぞれ配列番号７８及び３０）
ｚ）３２６−３Ｆ１（それぞれ配列番号７９及び３０）
ａａ）３２６−３Ｂ  Ｎ５５Ｄ（それぞれ配列番号８０及び３０）
ａｂ）３２６−４Ａ１（それぞれ配列番号２８及び８１）、又は
ａｃ）３２６−４Ａ２（それぞれ配列番号２８及び８２）。
【００４８】
本明細書に記載の通り、いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１１、３２及び１３の重鎖ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３と、それぞれ配列番号６１、１５及び１６の軽鎖ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３と、配列番号８８を含むＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体である。
【００４９】
本明細書に記載の通り、いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体は、重鎖可変領域（Ｖｈ）、軽鎖可変領域（Ｖｋ）、及び配列番号８８を含むＩｇＧ４重鎖エフェクター又は定常ドメインを含み、重鎖可変領域（Ｖｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖｋ）がそれぞれ配列番号２４及び配列番号２６を含む抗体である。
【００５０】
本明細書に記載の通り、いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体は、マクロファージ上のＦｃγＲ結合を最小化して、抗体依存性食作用、Ｔ細胞クリアランスの可能なメカニズムを抑制するように特異的に設計され、ＰＤ−１に対する高い親和性と結合特異性を有する特異的に設計されたヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
【００５１】
本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体及びその抗体断片は、ＷＯ２０１５／０３５６０６又はＵＳ８７３５５５３の開示に従って調製され得る。また、その全体の開示が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【００５２】
治療方法
本明細書に記載される治療方法において、特定の用量の抗ＰＤ−１抗体は、ＨＣＣを有する患者に静脈内投与された。いくつかの態様において、ＨＣＣを有する患者は、以前にＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の標的療法で治療されていなかった。いくつかの態様において、ＨＣＣを有する患者は、以前に別の治療薬（例えば、ソラフェニブ）で治療されていた。
【００５３】
いくつかの態様において、本発明によって、それを必要とする対象におけるＨＣＣを治療する方法であって、マクロファージ若しくはその他の抗原提示細胞の上のＦｃγＲ結合を減少させ、最小化し、又は除去するように設計された、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片を、その対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様において、抗体は、本明細書で提供される設計されたＩｇＧ４領域を含む。例えば、いくつかの態様において、抗体は、配列番号８３〜８８及び９１〜１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する設計されたＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、それぞれ配列番号１１、３２及び１３である重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列；それぞれ配列番号６１、１５及び１６である軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列；及び、ＦｃγＲを低減するように設計されたＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、それぞれ配列番号１１、３２及び１３である重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列；それぞれ配列番号６１、１５及び１６である軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列；及び、配列番号８３〜８８及び９１〜１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、それぞれ配列番号２４及び２６である重鎖及び軽鎖可変領域配列、並びにＦｃγＲを減少させるように設計されたＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、それぞれ配列番号２４及び２６である重鎖及び軽鎖可変領域配列、並びに配列番号８３〜８８及び９１〜１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＩｇＧ４領域を含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭａｂ−１である。
【００５４】
いくつかの態様において、本発明は、患者におけるＨＣＣの治療に使用するための本明細書で提供される抗体を提供する。いくつかの態様において、本発明は、ＨＣＣ患者の免疫療法において使用するための本明細書で提供される抗体を提供する。いくつかの態様において、本発明は、ＨＣＣの治療のための医薬の製造において使用するための本明細書で提供される抗体を提供する。いくつかの態様において、本発明は、ＨＣＣ患者における免疫療法のための医薬の製造において使用するための本明細書で提供される抗体を提供する。 
【００５５】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書で提供される抗体を投与することを含む、患者におけるＨＣＣを治療する方法であって、抗体の投与によって、全生存期間（ＯＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、完全奏功率（ＣＲ）、部分奏功率（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、無イベント生存期間（ＥＦＳ）、奏功期間（ＤｏＲ）、無憎悪期間（ＴＴＰ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、臨床的有用性（ＣＢＲ）、又はそれらの任意の組み合わせにおいて、抗体の投与を受けなかった患者と比較して、改善を提供する方法を提供する。特定の態様において、抗体の投与によってＯＳの改善が提供される。
【００５６】
いくつかの態様において、ＯＳは、臨床試験のランダム化から任意の原因による死亡までの期間として定義される。いくつかの態様において、ＯＲＲは、最小の期間で事前に決められた量の腫瘍サイズの減少を伴う患者の百分率として定義される。いくつかの態様において、ＣＲは、治療に対する応答での癌のすべての兆候の消失として定義される。いくつかの態様において、ＰＲは、検出可能な疾患（例えば、腫瘍サイズ）における少なくとも３０％の減少として定義される。いくつかの態様において、ＳＤは、ＰＲと認定するには十分ではない疾患の減少、及び進行性疾患と認定するには十分ではない疾患の増加（例えば、検出可能な疾患（例えば、腫瘍サイズ）における２５％未満の増加から３０％の減少まで）と定義される。いくつかの態様において、ＴＴＰは、臨床試験のランダム化から腫瘍の増悪までの期間として定義される。いくつかの態様において、ＰＦＳは、、臨床試験のランダム化から腫瘍の増悪又は死亡の発生までの期間として定義される。いくつかの態様において、ＤＦＳは、臨床試験のランダム化から腫瘍の再発又は任意の原因による死亡までの期間として定義される。いくつかの態様において、ＥＦＳは、臨床試験のランダム化から、疾患の増悪、死亡、又は任意の原因による治療の中止までの期間として定義される。いくつかの態様において、ＤｏＲは、腫瘍の応答の文書化から疾患の増悪までの期間として定義される。いくつかの態様において、ＤＣＲとＣＢＲの両方は、完全奏功、部分奏功、又は安定を達成した患者の百分率として定義される。
【００５７】
いくつかの態様において、RECIST v.1.1（固形癌の治療効果判定，改訂版version 1.1）、すなわち、治療中又は治療後の癌患者における疾患の応答、増悪又は安定性を定義する公開された規則のセットが、本明細書で提供される抗体で治療された患者を評価するために使用される。
【００５８】
いくつかの態様において、本発明は、ＨＣＣを有する患者に本明細書で提供される抗体を投与することを含む、ＨＣＣを有する患者を治療する方法であって、この方法によって、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又はそれ以上の、ＯＲＲ及び／又はＣＲ及び／又はＰＲ及び／又はＤＣＲ及び／又はＣＢＲ（又はその他の腫瘍患者の結果の既知のレートベースの測定）を達成する方法を提供する。
【００５９】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書で提供される抗体を投与することを含む患者におけるＨＣＣを治療する方法であって、抗体の投与が、プラセボ処置と比べて、又は他の抗癌剤又は抗腫瘍剤による治療と比べて、統計的に有意な治療効果を与える方法を提供する。いくつかの態様において、統計的に有意な治療効果には、毒性又は忍容性のパラメータにおける統計的に有意な効果と組み合わせた治療効果が含まれる。いくつかの態様において、統計的に有意な効果には更に、改善されたＯＳ、ＯＲＲ、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＥＦＳ、ＤｏＲ、ＴＴＰ、ＤＣＲ、ＣＢＲ、又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、ソラフェニブと比較して統計的に有意な効果を提供する。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される抗体（例えば、Ｍａｂ−１）の約２００ｍｇ，ＩＶ，Ｑ３Ｗの投与を含み、この方法によって約４００ｍｇのソラフェニブ，経口，ＢＩＤの投与に比べて統計的に有意な効果が提供される。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、他のＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の標的療法に比べて統計的に有意な効果を提供する。用語「統計的に有意な治療効果」等は、対象における臨床的又は医学的な改善を結果として生じる治療の結果を指す。「統計的に有意」によって、その結果が偶然に発生する可能性が低いことが意味される。統計的な有意性は、当技術分野で知られている任意の方法で決定することができる。有意性の一般的に使用される測定値には、帰無仮説（null hypothesis）が適正である場合に、観測された事象が発生する頻度又は確率であるｐ値が含まれる。得られたｐ値が有意水準よりも小さい場合、帰無仮説は否定される。単純なケースでは、有意水準は０．０５以下のｐ値で定義される。
【００６０】
いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体は、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭａｂ−１であり、Ｍａｂ−１が、週１回、２週間に１回、又は３週間に１回、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。好ましくは、Ｍａｂ−１は、２週間に１回、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回、５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で、又は３週間に１回、２〜５ｍｇ／ｋｇの用量で、投与される。最も好ましくは、Ｍａｂ−１は、２週間に１回、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回、５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回、２ｍｇ／ｋｇの用量で、又は３週間に１回、５ｍｇ／ｋｇの用量で、非経口的に投与される。
【００６１】
いくつかの態様において、本明細書は、本明細書に記載された抗ＰＤ−１抗体を約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、又は約５００ｍｇの用量で投与することを含む、ＨＣＣの治療方法を提供する。いくつかの態様において、抗体は毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、又は７日ごとに投与される。いくつかの態様において、抗体は毎週、１０日ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、又は８週間ごとに投与される。いくつかの態様において、抗体は毎月又は２月ごとに投与される。いくつかの態様において、抗体は、患者の臨床的段階、達成された治療効果、及びその他の患者の特徴に応じて、増加又は減少させた抗体の用量で、１回又は複数回投与される。特定の態様において、抗体は対象に週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回、投与される。
【００６２】
いくつかの態様において、医薬組成物の投与経路は、既知の方法、例えば、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、皮下、眼内、動脈内、門脈内、又は病巣内経路による注射によって、又は持続放出システムによって、又は埋め込みデバイスによってなされる。ある態様において、医薬組成物は、ボーラス注射によって、又は連続的に注入によって、若しくは点滴装置によって投与することができる。
【００６３】
ある態様において、本明細書は、それが必要な対象に、本明細書で提供された抗ＰＤ−１抗体を約２００ｍｇの用量で３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に静脈内（ＩＶ）に投与することを含む、ＨＣＣの治療方法を提供する。
【実施例】
【００６４】
実施例１
進行性肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者におけるＭａｂ−１のフェーズ１Ａ／１Ｂ試験
【００６５】
試験デザイン／患者の階層化と登録
試験デザインの目的は、フェーズ１Ａ及びフェーズ１Ｂからなる、推奨されるフェーズ２の用量（ＲＰ２Ｄ）の決定及び予備的な階層化のために、腫瘍を選択することによって、ＨＣＣ患者を登録することである。図２に、試験デザインを詳細に説明する。
【００６６】
フェーズ１Ａで、１０ｍｇ／ｋｇ，Ｑ２ＷのＭａｂ−１（異なって示されない限り、臨床試験で使用された抗体はＭａｂ−１である）が、最大投与量であった。最大耐量（ＭＴＤ）に達していなかった。フェーズ１Ｂのすべての患者は、Ｍａｂ−１を５ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ点滴，Ｑ３Ｗとして投与された。放射線検査は、９週間ごとに行われた。本明細書に示された結果には、５ｍｇ／ｋｇ，Ｑ３Ｗで治療された進行性ＨＣＣを有する患者が含まれる。最後に、ＨＣＣを有する患者４０人（ｎ＝４０）が臨床試験に登録された。
【００６７】
プールされたＨＣＣの集団のサブセットの鍵となる適格性
以前にＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の治療を受けたことがなく、組織学的又は細胞学的に確認された進行性／転移性ＨＣＣを有する成人患者（１８歳以上）が登録された。
【００６８】
特定の包含基準には、いかなるグレードの脳症を伴わない、難治性／局所療法に非対応、及び治療可能な治療アプローチに非対応、及びChild-Pugh分類Ａのバルセロナ臨床肝臓がんのステージＣ又はステージＢが含まれた。
【００６９】
適格な患者は、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）ウィルス量＜２００ ＩＵ／ｍＬ（約１０００ｃｐｓ／ｍＬ）を有していなければならない。活動性ＨＢＶ感染を有する対象は、３ヶ月以上の治療の間、及びその後の６ヶ月間、抗ＨＢＶの抑制が必要である。
【００７０】
未治療である活動性Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）に感染している患者は、試験に受け入れなかった。
【００７１】
患者の配置
大多数（ｎ＝２８／４０）がＨＢＶ陽性である、進行性ＨＣＣを有する患者４０人が、本試験に登録された（表７）。全部で２４人の患者が、本分析の時点で、治療中である。
【００７２】
2020525411.tif 000009
【００７３】
予備的な抗腫瘍活性
登録された４０人の進行性ＨＣＣ患者のうち、全部で２７人の患者が評価可能であった。そのうち、２５人が測定可能な疾患を有し、少なくとも１人が評価可能なポストベースライン腫瘍評価を有し、２人が腫瘍評価の最初の予定日より前に死亡した。
【００７４】
以下の臨床試験及び結果では、すべての患者がＭａｂ−１を５ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ点滴，Ｑ３Ｗとして投与され、９週間ごとに放射線検査を受けた。２７人の評価可能なＨＣＣ患者において、３人の患者が少なくとも部分奏功（ＰＲ）を達成し、９人の患者が安定（ＳＤ）を達成した。部分奏功（ＰＲ）及び安定（ＳＤ）を含む、最初の病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、図３に示すように４４％であり、肝炎ウィルス感染状態による腫瘍サイズの最良の変化を示す。
【００７５】
図４に、Ｍａｂ−１による治療期間と患者の応答を示す。図４は、最大期間が２８週間であったことを示す。
【００７６】
上記の通り、３人の患者が少なくとも部分奏功を達成したことが分かった。これは、図５における、ベースラインと部分奏功を有する３人の患者の直近のＣＴ評価で確認された。
【００７７】
図６はまた、ＨＢＶ感染ＨＣＣを有する患者における経時的な腫瘍量の変化が有望であることを示す。
【００７８】
図７は、ＨＣＣ患者における放射線検査の証拠によって、全体的な最良の応答を示す。その中で、１人の患者は、６０週間にわたって制御された安定（ＳＤ）を有することが示された。
【００７９】
忍容性プロフィール
本明細書に記載されたＭａｂ−１の投与に伴われる有害な副作用（ＡＥ）も調査された。
【００８０】
治療に関連するＡＥは、ＨＣＣを有する患者４０人のうち２１人で発生した（表８）。これらの事象の１つを除くすべてがグレード２以下であった。最も一般的な事象は、発疹（ｎ＝８）及び掻痒（ｎ＝５）であった。
【００８１】
2020525411.tif 000010
【００８２】
２人の患者は、治験によって発生したＡＥのために治療を中止した。そのうちの一方は、治験担当医によって治療に関連していると考えられたグレード５のＡＥであった。ＨＢＶ並びに広範囲に脳、肝臓及び肺に転移性のＨＣＣを有する４９歳のアジア人男性が、最初で唯一のＭａｂ−１の投与から直ぐに続けて、増悪の証拠（意識障害、腹痛、腹部痛、及び胸部Ｘ線の変化）を進展させた。その患者は、メチルプレドニゾロンとエンテカビルでの治療にもかかわらず、試験に入ってから約５週間後に死亡した。ウィルス血清学は陰性であった。検死は行わなかった。死亡原因は、急性肝炎に起因し、急速な疾患の増悪に直面した。
【００８３】
これらの結果は、本明細書に記載された抗体（Ｍａｂ−１）が忍容性を有することを確認した。その毒性プロファイルは、有害な副作用（ＡＥ）が一般に深刻度が低く、管理可能であり、可逆的であることを示す。
【００８４】
この初期の報告において、患者の半数以上が試験に残っていた（ｎ＝２４／４０）。治療期間の中央値は６４日（範囲：１〜４７１日）であった。治療に関連するＡＥが原因である治療中止率は低かった（ｎ＝１／４０）。この群で報告された有害な副作用は、本試験で観察された全般の安全性プロファイルと一致しており、一般に深刻度が低く、管理可能であり、可逆的であった。ほとんどの患者は、根底にあるウィルス感染（ＨＢＶ＋，ｎ＝２８；ＨＣＶ＋／ＨＢＶ＋，ｎ＝６；ＨＣＶ＋，ｎ＝２）を有していた。「部分奏功」の定義の一致する腫瘍の減少（すなわち、少なくとも３０％の腫瘍量の減少と定義された）が３人の患者で観察された。９人の患者が安定（ＳＤ）を達成し、そのうちのいく人かはＡＦＰの大幅な減少も有していた。
【００８５】
実施例２
切除不能な肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者におけるＭａｂ−１のフェーズ２試験
【００８６】
試験デザイン
フェーズ２試験は、以前に治療されたＨＣＣを有する患者における、Ｍａｂ−１の有効性、安全性／忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）を評価するようにデザインされている。安全性／忍容性の評価には、免疫に関連するＡＥを含む有害な副作用（ＡＥ）の監視が含まれる。
【００８７】
試験集団
以下の場合に、１８歳以上の成人患者が登録される。
（ａ）組織学的に確認されたＨＣＣ；
（ｂ）局所療法に非対応又は局所療法後に再発、及び治療可能な治療アプローチに非対応のバルセロナ臨床肝臓がん（ＢＣＬＣ）のステージＣ又はＢＣＬＣのステージＢである；
（ｃ）切除不能なＨＣＣに対する少なくとも１回の全身療法を受けたことがある；
（ｄ）RECIST v.1.1で定義された、少なくとも１つの測定可能な病変を有する；
（ｅ）Child-Pugh分類Ａ；
（ｆ）東部協同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが１以下；
（ｇ）適切な臓器機能。
【００８８】
患者は以下の場合に除外される：
（ａ）既知の線維層板型のＨＣＣ、肉腫様のＨＣＣ、又は混合した胆管癌及びＨＣＣの組織学検査；
（ｂ）ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１を標的とする治療を以前に受けた；
（ｃ）脳又は軟髄膜への転移を知得した；
（ｄ）主幹部の門脈又は下大静脈を含む腫瘍血栓；
（ｅ）登録前４週間以内に肝臓に局所療法を受けた；
（ｆ）間質性肺疾患、非感染性肺炎、又は糖尿病、高血圧、肺線維症、急性肺疾患等を含む制御されていない全身性疾患の治療歴；
（ｇ）最初の試験薬の投与の２８日以内又は５半減期（いずれか短い方）以内に、任意の化学療法、免疫療法（例えば、インターロイキン、インターフェロン、サイモキシン）、又は任意の治験薬を受けた；最初の試験薬の投与から１４日以内に、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、又は癌を制御するために用いられた任意の漢方薬若しくは中国特許薬を受けた；
（ｈ）活動性自己免疫疾患又は再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴；
（ｉ）試験薬の投与の前１４日以内にコルチコステロイド（１日１０ｍｇ以上のプレドニゾン又は同等薬）又は他の免疫抑制薬のいずれで全身投与を必要とする任意の条件。
【００８９】
治療
患者は、Ｍａｂ−１，２００ｍｇ，ＩＶ，Ｑ３Ｗで治療される。
【００９０】
実施例３
切除不能な肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者において、Ｍａｂ−１と第一選択治療としてのソラフェニブの有効性と安全性を比較するフェーズ３試験
【００９１】
試験デザイン
フェーズ３試験は、進行性ＨＣＣの第一選択治療としてのソラフェニブと比較して、Ｍａｂ−１の有効性と安全性を評価するようにデザインされる（図８）。
【００９２】
最初の目的は、２つの治療群の間で全生存期間（ＯＳ）を比較することである。盲検化された独立した審査委員会によって、RECIST v1.1に従って評価された客観的奏効率（ＯＲＲ）が、鍵となる二次的な目的である。その他の二次的な目的には、様々な有効性評価（無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、奏功期間（ＤｏＲ）、無憎悪期間（ＴＴＰ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、臨床的有用性（ＣＢＲ））、健康に関連する生活の質、安全性、及び忍容性の測定の点でのＭａｂ−１とソラフェニブの比較が含まれる。
【００９３】
試験集団
以下の場合に、１８歳以上の成人患者が登録される。
（ａ）切除不能で組織学的に確認されたＨＣＣ；
（ｂ）東部協同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）のスコアが１以下、Child-Pugh分類Ａ；
（ｃ）局所療法に非対応又は局所療法後に増悪、及び治療アプローチに非対応のバルセロナ臨床肝臓がん（ＢＣＬＣ）のステージＣの疾患又はＢＣＬＣのステージＢの疾患；
（ｄ）全身療法を以前に受けていない。
【００９４】
患者は以下の場合に除外される：
（ａ）既知の線維層板型のＨＣＣ、肉腫様のＨＣＣ、又は混合した胆管癌及びＨＣＣの組織学検査；
（ｂ）主幹部の門脈又は下大静脈を含む腫瘍血栓；
（ｃ）ランダム化の前２８日以内に、肝臓への局所療法又は任意の以前の免疫療法を受けた；又は、ランダム化の１４日以内に、癌を制御するために用いられた任意の漢方薬若しくは中国特許薬を受けた；
（ｄ）（スクリーニング時又は以前の病歴での）グレード２以上の肝性脳症；
（ｅ）スクリーニング時の心膜液貯留、制御不能な胸水貯留、又はでの臨床的に相当量の腹水貯留。
【００９５】
治療
患者は１：１にランダム化されて、Ｍａｂ−１，２００ｍｇ，ＩＶ，Ｑ３Ｗ、又はソラフェニブ，４００ｍｇ，経口，毎日２回（ＢＩＤ）を投与された。大血管性の浸潤の存在、肝臓外への拡散の存在、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、病因、及び地理学によって階層化されたランダム化を伴った。疾患の増悪、耐えられない毒性、又は他の理由による治療の中止まで、治療が投与される。
【００９６】
試験評価と統計分析
（ａ）腫瘍応答は、RECIST v.1.1に従って、１年目は９週間ごとに、２年目以降は１２週間ごとに、評価される；
（ｂ）ソラフェニブと比較したＭａｂ−１のＯＳの最初の有効性のエンドポイントは、非劣性で評価される；
（ｃ）二次的なエンドポイント（盲検化された独立した審査委員会によって評価されたＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤｏＲ及びＴＴＰ等）は、治療比較で評価される；
（ｄ）すべての試験は、片側検定α＝０．０２５（又は両側検定α＝０．０５）で実行される；
（ｅ）安全性と忍容性（二次的なエンドポイント）は、免疫に関連するＡＥを含む有害な副作用（ＡＥ）を監視することで、及び物理的検査、生命徴候、心電図を通して評価される；
（ｆ）ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−ＨＣＣ１８（the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Cancer Questionnaire-Hepatocellular Carcinoma 18 Questions）、及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−Ｃ３０（the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30）を用いて混合モデルを使用した２つの治療群の間の健康に関連する生活の質を評価する。ＥＱ−５Ｄ（the European Quality of Life 5-Dimensions）も要約される。
【００９７】
特定の態様における上記の実施例と説明は、特許請求の範囲で定義された本発明を限定するものとしてではなく、むしろ本発明を説明するものとして理解されるべきである。容易に認識される通り、上記の特徴の多数の変更例及び組合せは、請求項に記載された本発明から逸脱することなく利用することができる。そのようなすべての変更例は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。引用されたすべての文献は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
先行技術文献が本明細書で言及されている場合、その文献がいかなる国においても共通の一般的な知識の一部を形成していることを、その言及によって認めるものではないことを理解すべきである。
【００９９】
請求項において、及び上記の発明の説明において、文脈が異なって言語又は必要な意味のため要求する場合を除いて、用語「含む」又は「含んでいる」等の変更は、すべてを含み意味で、すなわち本発明の様々な態様において、記載された特徴の存在を明示するために、しかし更なる特徴の存在又は追加を除外しないように、用いられている。
【０１００】
本明細書で引用することで言及されたすべての出版物、特許、特許出願及び公開された特許出願の開示は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020525411.tif 000011
【図２】
2020525411.tif 000012
【図３】
2020525411.tif 000013
【図４】
2020525411.tif 000014
【図５】
2020525411.tif 000015
【図６】
2020525411.tif 000016
【図７】
2020525411.tif 000017
【図８】
2020525411.tif 000018
【配列表】
2020525411000001.app
【国際調査報告】
2020525411.tif 000019
2020525411.tif 000020
2020525411.tif 000021
2020525411.tif 000022
2020525411.tif 000023