(57)【要約】  アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドを含む承認された製剤を使用する、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法が、本明細書に記載される。また、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドを含有する製剤、及び抗アンドロゲン剤製剤の販売方法、又は販売の申し出を行う方法も、本明細書に記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、抗アンドロゲン剤を含有する承認された製剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、前記製剤の製剤添付文書に記載の量で投与すること、を含む、方法。
【請求項２】
前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒト男性が、前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有し、１０ケ月以下である前立腺特異抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、癌の前記治療について少なくとも１つの前治療を受けていた、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
癌の前記治療についての前記前治療が、ビカルタミン又はフルタミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、治療未経験者である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性が、成人である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗アンドロゲン剤の投与により、ヒト男性の無転移生存の増加がもたらされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗アンドロゲン剤の投与により、転移までの時間（ＴＴＭ）、無増悪生存（ＰＦＳ）率、症候進行までの時間、全生存（ＯＳ）率、又は細胞毒性化学療法の開始までの時間によって測定したときの抗腫瘍活性の改善がもたらされる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード３以下になる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗アンドロゲン剤が、第２世代の抗アンドロゲン剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗アンドロゲン剤が、アパルタミド、ダロルタミド、又はエンザルタミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗アンドロゲン剤が、エンザルタミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗アンドロゲン剤が、アパルタミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
エンザルタミドが、毎日投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
アパルタミドが、毎日投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
アパルタミドが、継続的な連日投与計画で経口投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
アパルタミドが、１日当たり約２４０ｍｇの用量で経口投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
アパルタミドが、約６０ｍｇの用量で１日当たり４回経口投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
アパルタミドが、固体剤形にて存在する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
アパルタミドが、錠剤として製剤される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
投与される前記アパルタミドの量が、
（ａ）ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの１つ以上と同時投与される場合、低減される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
アパルタミドが、
（ａ）主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム若しくはシンバスタチン、
（ｂ）主にＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
（ｃ）主にＣＹＰ２Ｃ９によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン又はフェニトイン、又は
（ｄ）ＵＧＴの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
とは同時投与されない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
アパルタミドが、
（ａ）Ｐ−ｇｐ基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、若しくはジゴキシン、又は
（ｂ）ＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン若しくはレパグリニド、
とは同時投与されない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
アパルタミドを含む承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を販売すること、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法。
【請求項２６】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤、適応追加申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アパルタミドを含む承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を行うこと、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法。
【請求項２８】
前記製剤が、ＡＮＤＡ製剤、適応追加申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
アパルタミドを含む承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を販売すること、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、無転移生存データを含む、方法。
【請求項３０】
アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約４０．５ケ月の中央値を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
アパルタミドを含む承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を行うこと、を含み、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、無転移生存データを含む、方法。
【請求項３２】
アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約４０．５ケ月の中央値を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性における無転移生存を改善する方法であって、前記ヒト男性に、アパルタミドを含む承認された製剤を、アンドロゲン除去療法と組み合わせて投与すること、を含む、方法。
【請求項３４】
前記無転移生存の中央値が、約４０．５ケ月である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記承認された製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性における無転移生存を改善する方法であって、前記ヒト男性に、アパルタミドを含む承認された製剤を、アンドロゲン除去療法と組み合わせて提供すること、を含む、方法。
【請求項３７】
前記無転移生存の中央値が、約４０．５ケ月である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記承認された製剤が、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
アパルタミドを含む、少なくとも１つの承認された適応症を有する承認された製剤。
【請求項４１】
ＮＤＡ製剤、ＡＮＤＡ製剤、適応追加申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である、請求項４０に記載の承認された製剤。
【請求項４２】
前記承認された製剤に対する参照リスト製剤が、製剤添付文書を含む、請求項４０に記載の承認された製剤。
【請求項４３】
前記製剤添付文書が、無転移生存データを含む、請求項４２に記載の承認された製剤。
【請求項４４】
アパルタミドについての、アンドロゲン除去療法群と組み合わせた前記無転移生存データが、約４０．５ケ月の中央値を有する、請求項４３に記載の承認された製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドからなる群から選択される抗アンドロゲン剤を含有する承認された製剤により非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法が本明細書に開示される。また、エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドからなる群から選択される抗アンドロゲン剤を含有する承認された製剤の販売方法又は販売の申し出を行う方法も開示される。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、診断頻度が２番目に高い癌であり、男性における癌の死因の６位であり、世界中の男性の全ての新たな癌症例の１４％（９０３，５００）及び全ての癌死亡の６％（２５８，４００）を占める。前立腺癌の診断から死亡までの過程は、疾患の程度、ホルモン状態、及び検出可能な転移の有無：限局性疾患、放射線療法又は手術後に検出可能な転移なく前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベルが上昇していること、並びに非去勢病期又は去勢病期における臨床的転移に基づいて、一連の臨床段階として最善に分類される。手術、放射線照射、又はこれらの併用は、限局性疾患の患者にとって治癒的なものになり得るが、これらの患者のうちのかなりの割合は、ＰＳＡレベルの上昇をエビデンスとする再発性疾患を有し、これはまた、特に高リスク群における転移形成、疾患の終末期への移行をもたらす場合がある。
【０００３】
アンドロゲンの除去は、標準治療であり、概してアウトカム、すなわちＰＳＡの低下、腫瘍が増殖しない安定期、続いて、ＰＳＡの上昇及び去勢抵抗性疾患としての再増殖が予測可能である。長年にわたり、ＡＤＴは、転移性前立腺癌の患者のための標準治療であった。
【０００４】
去勢抵抗性前立腺癌の分子プロファイリング研究では、一般的に、ＡＲ遺伝子増幅又は他の機序によって生じ得る、アンドロゲン受容体（ＡＲ）発現の増加が示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
既存の治療法について、治療において存在し得る欠陥を克服する、次世代ＡＲアンタゴニストが必要とされている。開示される方法は、これら及び他の重要な必要性に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する、又はそれの疑いがあるヒト男性に、安全かつ有効な量の少なくとも１つの抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌は、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、ヒト男性は、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有し、１０ケ月以下である前立腺特異抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する。更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、癌の治療について少なくとも１つの前治療を受けていたものであり、任意に、癌の治療のための従来の療法剤は、ビカルタミン又はフルタミドである。更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、治療未経験である。他の実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、成人である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤の投与により、ヒト男性の無転移生存の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤の投与により、転移までの時間（ＴＴＭ）、無増悪生存（ＰＦＳ）率、病状進行までの時間、全生存（ＯＳ）率、又は細胞毒性化学療法の開始までの時間によって測定したときの抗腫瘍活性の改善がもたらされる。他の実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード３以下になる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第２世代の抗アンドロゲン剤である。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドである。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に安全かつ有効量のアパルタミドを投与すること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、アパルタミドは、経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、毎日投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、継続的な連日投与計画で経口投与される。更なる実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約２４０ｍｇの用量で経口投与される。他の実施形態では、アパルタミドは、約６０ｍｇの用量で１日当たり４回経口投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、ソフトゲルとして製剤される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、ハードシェルカプセル剤として製剤される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、エンザルタミドは、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、エンザルタミドは錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、エンザルタミドはソフトゲルとして製剤される。いくつかの実施形態では、エンザルタミドは、ハードシェルカプセル剤として製剤される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、ソフトゲルとして製剤される。いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、ハードシェルカプセル剤として製剤される。
【００１３】
また、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性にアパルタミドを含む承認された医薬製品を投与すること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、アパルタミドの用量は、
（ａ）ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの１つ以上と同時投与したとき、低減される、方法も本明細書に開示される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、
（ａ）主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム、若しくはシンバスタチン、
（ｂ）主にＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、
（ｃ）主にＣＹＰ２Ｃ９によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン若しくはフェニトイン、又は
（ｄ）ＵＧＴの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、
とは同時投与されない。
【００１５】
更なる実施形態では、アパルタミドは、
（ａ）Ｐ−ｇｐ基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、又は
（ｂ）ＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン、若しくはレパグリニド、
とは同時投与されない。
【００１６】
別の態様では、抗アンドロゲン剤の販売方法であって、抗アンドロゲン剤、例えば、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
【００１７】
更なる態様では、抗アンドロゲン剤、例えば、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを含有する承認された製剤の販売方法であって、このような製剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような製剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
【００１８】
なおも更なる態様では、抗アンドロゲン剤の販売の申し出を行う方法であって、抗アンドロゲン剤、例えば、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを含有する承認された製剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に開示される。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、ダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、承認された製剤の販売方法であって、このような製剤の販売を、含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法に関する。他の実施形態では、製剤は、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である。別の態様では、アパルタミドの場合、上記参照リスト薬の製剤添付文書には、アパルタミドの１日用量２４０ｍｇを挙げ、エンザルタミドの場合、参照列挙された薬物についてのラベルには、エンザルタミドの１日用量１６０ｍｇを挙げる。ダロルタミドの場合、参照リスト薬の製剤添付文書には、１２００ｍｇのダロルルタミドの１日用量を挙げる。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、アパルタミド、エンザルタミド、ダロルタミドを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる、承認された製剤の販売の申し出を行う方法であって、このような製剤の販売の申し出を、含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような製剤についての参照リスト薬の製剤添付文書は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療することの指示を含む、方法に関する。他の実施形態では、製剤は、ＡＮＤＡ製剤又は適応追加申請製剤である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。開示の方法を図示する目的で、図面には、本方法の例示的な実施形態が示されている。ただし、本方法は、ここに開示されている特定の実施形態に限定されるものではない。図面は、以下のとおりである。
【図１】ビカルタミド又はアパルタミドによる２８日間の治療（ＡＲＮ５０９）後の去勢抵抗性ＬＮＣａＰ／ＡＲ−Ｌｕｃ異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を示す。
【図２】アパルタミド第ＩＩＩ相臨床治験試験計画の概略である。ＡＤＴ＝アンドロゲン除去療法、ＢＩＣＲ＝盲検下独立中央判定、ＰＳＡＤＴ＝前立腺特異抗原倍加時間、ＮＭ−ＣＲＰＣ＝非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。＊は高リスクＰＳＡＤＴ≦１０ケ月を表す。
【図３】米国規制、治療意図母集団についての盲検下独立中央判定（ＢＩＣＲ）無転移生存（ＭＦＳ）のカプラン−マイヤープロットを示す。
【図４】ベースライン臨床疾患特性治療意図母集団によって特定される下位群による、米国規制についての盲検下独立中央判定（ＢＩＣＲ）無転移生存（ＭＦＳ）のフォレストプロットである。
【図５】病状進行までの時間のカプラン−マイヤープロット、治療意図母集団を示す。
【図６】内因性／外因性因子及び他の薬剤のアパルタミドに対する効果を示す。
【図７】アパルタミドの、他の薬物の薬物動態に対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
別個の実施形態との関連において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能とみなされ、このような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより全般的な構造の一部として記載され得るが、その各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよく、他と組み合わせ可能である。
【００２３】
移行句「備える／含む（comprising）」、「から本質的になる（consisting essentially of）」、及び「からなる（consisting）」は、特許用語において一般的に受け入れられている意味を含意することを意図しており、すなわち、（ｉ）「備える／含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、その他の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、（ｉｉ）「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲において特定されていない、あらゆる要素、工程、又は成分を除外し、並びに（ｉｉｉ）「から本質的になる」は、特定される材料又は工程、並びに、請求される特許の基本的かつ新しい特徴（複数可）に実質的に影響しないものに、特許請求の範囲を制限する。用語「備える／含む（comprising）」（又はその均等語）で記載される実施形態はまた、実施形態として、「からなる」及び「から本質的になる」という用語で独立して記載されるものを提供する。
【００２４】
リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈すべきである。
【００２５】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド及び核内受容体スーパーファミリーの一員である。この大きいファミリーのタンパク質の中で、脊椎動物のステロイド受容体は５種類のみが知られており、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。ＡＲは、細胞内転写因子として働く可溶性タンパク質である。ＡＲの機能は、アンドロゲンの結合によって制御されており、この結合によって、受容体−タンパク質相互作用、及び受容体−ＤＮＡ相互作用に影響を及ぼす、受容体の連続的な立体構造変化が起きる。
【００２６】
ＡＲは、アンドロゲン標的組織、例えば、前立腺、骨格筋、肝臓、及び中枢神経系（ＣＮＳ）で主に発現しており、前立腺、副腎、及び副睾丸で最も発現レベルが高い。ＡＲは、テストステロン及び５−ジヒドロテストステロン（５ａ−ＤＨＴ）などの内因性アンドロゲンの結合によって活性化され得る。
【００２７】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、Ｘｑｌ  １−１２に位置する１１０ｋＤの核内受容体であり、アンドロゲンによる活性化を受けると、標的遺伝子の転写を介在し、前立腺上皮細胞の増殖及び分化を調節する。他のステロイド受容体と同様に、非結合型のＡＲは、主に細胞質内に存在し、リガンド結合ドメインとの相互作用によって、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）複合体と結合している。アゴニストが結合すると、ＡＲは一連の立体構造の変化を起こして、熱ショックタンパク質がＡＲから解離し、変形したＡＲは、二量体化、リン酸化、及び、核移行シグナルによってもたらされる核への移行を受ける。次いで、移行した受容体は、３つのランダムヌクレオチドを間に含む、６ヌクレオチドの半部位コンセンサス配列５’−ＴＧＴＴＣＴ−３’を特徴とするアンドロゲン応答配列（ＡＲＥ）と結合し、ＡＲ遺伝子の標的のプロモーター又はエンハンサー領域に位置付けられる。他の転写共調節因子（活性化補助因子及び補助抑制因子を含む）及び転写機構の補充によって、ＡＲによって調節される遺伝子発現のトランス活性化を更に確実にする。これらのプロセスの全ては、リガンド結合ドメインにおける、リガンド誘導型立体構造変化によって開始される。
【００２８】
ＡＲ機能消失変異を有する遺伝的雄、及び遺伝子操作でＡＲを欠損したマウスで、前立腺が発達しないこと、又は前立腺癌が進行しないことから、ＡＲシグナル伝達は、前立腺などの雄性生殖器の発達及び維持に重要である。この前立腺細胞のＡＲシグナル伝達への依存は、腫瘍性形質転換においても継続する。アンドロゲンの除去（例えば、ＧｎＲＨアゴニストを用いる）は、引き続き前立腺癌治療の中心である。しかしながら、アンドロゲンの除去は、通常限定された期間において有効であり、前立腺癌は発達して、循環アンドロゲンが低レベルであっても成長能を取り戻す。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、終末期の表現型であり、ほとんど全ての患者が前立腺癌で死亡する。興味深いことに、ＣＲＰＣのうちのごく一部は、ＡＲシグナル伝達の必要性を回避している一方で、ＣＲＰＣのほとんどは、多くの場合「アンドロゲン非依存性前立腺癌」又は「ホルモン不応性前立腺癌」と呼ばれるものの、ＡＲシグナル伝達に対するその系統依存性を保持している。
【００２９】
前立腺癌は、米国の男性における癌死の２番目に一般的な原因であり、米国の男性６名につき約１人が、生涯の間にこの疾患であるとして診断される。腫瘍を根絶することを目的とする治療は、男性の３０％においてうまくいかず、該当者は再発性疾患を発症する。この疾患は、血漿の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇として通常最初に現れ、続いて遠隔部位まで浸潤する。前立腺癌細胞が、増殖及び生存についてアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存することを考慮すると、これらの男性は、テストステロンの産生を阻止する薬物（例えばＧｎＲＨアゴニスト）を単独で、又は、あらゆる残留テストステロンのＡＲに対する影響と拮抗する抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド）を併用して、治療される。このアプローチは、一部の患者において、ＰＳＡの低下及び可視腫瘍の退縮（存在する場合）によって証拠付けられるように有効であるが、この後、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として再生し、ほとんどの患者が最終的に死亡する。ＣＲＰＣの分子基準での最近の研究では、ＣＲＰＳが引き続きＡＲシグナル伝達に依存し、獲得された抵抗のキーとなる機序は、ＡＲタンパク質のレベルの上昇であることが実証されている（Ｎａｔ．Ｍｅｄ，２００４，１０，３３−３９）。去勢感受性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌における活性を有するＡＲ標的化剤は、この終末期疾患の治療に有望である。
【００３０】
前立腺癌の診断から死亡までの過程は、疾患の程度、ホルモン状態、及び検出可能な転移の有無、限局性疾患、放射線療法又は手術後の検出可能な転移のない前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇レベル、及び非去勢病期又は去勢病期における臨床的転移に基づいて、一連の臨床病期として最良に分類される。手術、放射線、又は両方の組み合わせは、限局性疾患の患者にとって治癒的になり得るが、これらの患者のうちの有意な割合は、ＰＳＡのレベル上昇によって証拠付けられるような再発性疾患を有し、この疾患が、特に高リスク群における転移形成、疾患の終末期の表現型への移行をもたらす場合がある。
【００３１】
アンドロゲンの除去は、標準的治療であり、概して転帰、すなわちＰＳＡの低下、腫瘍が増殖しない安定期、続いて、去勢抵抗性疾患としての再生が予測可能である。去勢抵抗性前立腺癌の分子プロファイリング研究では、一般的に、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の増幅又は他の機構によって生じ得る、ＡＲ発現の増加が示される。
【００３２】
抗アンドロゲン剤は、前立腺癌の初期段階での治療に有用である。しかし、前立腺癌は、多くの場合、継続的なアンドロゲン除去又は抗アンドロゲン療法の存在下で疾患が進行する、「ホルモン不応性」の病期に進行する。抗アンドロゲン離脱症候群の症例もまた、抗アンドロゲンによる長期治療後に報告されている。抗アンドロゲン離脱症候群は、一般的に臨床的に観察され、抗アンドロゲン療法の中止時に観察される腫瘍退縮又は症候緩和の観点から定義される。受容体の結合特異性の低下をもたらすＡＲ変異体と、これら抗アンドロゲン剤がアゴニスト作用を示す能力は、少なくとも部分的にこの現象の要因となり得る。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、Ｔ８７７Ａ及びＷ７４１Ｌ／Ｗ７４１ＣのＡＲ変異体におけるＡＲアゴニストとして作用する。
【００３３】
ＡＲの過剰発現により去勢抵抗性となった状況の前立腺癌細胞において、ビカルタミドなどの特定の抗アンドロゲン化合物は、アンタゴニスト／アゴニスト特性が混合されていることが実証された（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９  Ｍａｙ  ８；３２４（５９２８）：７８７−９０）。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン剤離脱症候群と呼ばれる臨床所見を説明するのに役立つ。この抗アンドロゲン剤離脱症候群では、ＡＲアンタゴニスト剤の投与を受けている男性患者の約３０％で、治療継続を中止したときに血清ＰＳＡの低下が生じている（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，１９９３．１１（８）：ｐ．１５６６−７２）。
【００３４】
前立腺癌段階
前立腺癌の初期段階では、癌は前立腺に限局されている。これらの初期段階では、治療は、典型的には、前立腺の手術による除去又は前立腺に対する放射線療法のいずれかを伴い、又は一部の患者においては積極的な治療介入はせず確認のみを行う。前立腺癌が限局的なものであり、介入を必要とする初期段階において、手術又は放射線療法は、癌細胞を排除することにより根治的なものである。約３０％の場合、これらの処置は失敗し、前立腺癌は、典型的にはＰＳＡレベルの上昇によって証拠付けられるように進行し続ける。これらの早期治療計画後に前立腺癌が進行した男性は、進行性又は再発性前立腺癌を有すると言われる。
【００３５】
前立腺癌細胞は増殖及び生存についてアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存することから、進行性前立腺癌を有する男性は、テストステロンの産生を阻止する薬物（例えばＧｎＲＨアゴニスト）を単独で使用して、又は、あらゆる残留テストステロンのＡＲに対する影響と拮抗する抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド）を併用して、治療される。これらの治療は、血清テストステロンを去勢レベルまで低減させ、これは概して、ある程度の期間は疾患の進行を遅延させる。このアプローチは、一部の患者において、ＰＳＡの低下及び観察され得る腫瘍の退縮によって証拠付けられるように有効である。しかし最終的にはこの後、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）と呼ばれる再生があり、ほとんどの患者が最終的に死亡する。
【００３６】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、前立腺癌が身体の他の部分に転移したかどうかに応じて、非転移性又は転移性として分類される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、第２世代の抗アンドロゲンによる治療の前に、非転移性ＣＲＰＣを有する男性は、以下を有するものとして特徴付けられる：
１．神経内分泌分化又は小細胞特徴を有さない前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌、転移形成のリスクが高いもの。
２．継続的なアンドロゲン除去療法（ＡＤＰ）中／精巣摘出後に示される去勢抵抗性前立腺癌。例えば、１週の間隔で、ＰＳＡのうちの３つの連続的上昇として特定され、２つが最低点よりも５０％上昇し、最終的にはＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬとなる。
３．無作為化から４週間以内に、及び試験全体にわたって、去勢レベルのテストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ［１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ］）を維持する。
４．骨スキャン、ＣＴ、又はＭＲＩスキャンによると遠隔転移がない。
【００３８】
抗アンドロゲン剤
本明細書で使用するとき、用語「抗アンドロゲン剤」は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害、つまり阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は小分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はＡＲ完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第１世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第２世代の抗アンドロゲン剤である。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「ＡＲアンタゴニスト」又は「ＡＲ阻害剤」は本明細書で互換的に使用され、ＡＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を阻害する、つまり低下させる薬剤を指す。例示的なＡＲ活性としては、活性化補助因子の結合、ＤＮＡの結合、リガンドの結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ＡＲポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ＡＲポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ＡＲポリペプチドの活性の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上の阻害を意味する。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「第１世代の抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ＡＲポリペプチドに対してアンタゴニスト活性を示す薬剤を指す。ただし、第１世代の抗アンドロゲン剤は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）においてアゴニストとして作用し得るというという点で、第１世代の抗アンドロゲン剤は第２世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第１世代の抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「第２世代の抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ＡＲポリペプチドに対して完全なアンタゴニスト活性を示す薬剤を指す。第２世代の抗アンドロゲン剤は、ＡＲの発現レベルが増加している細胞（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）など）において完全なアンタゴニストとして作用するという点で、第１世代の抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第２世代の抗アンドロゲン剤としては、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ メチルベンズアミド（別名アパルタミド又はＡＲＮ−５０９、ＣＡＳ番号９５６１０４−４０−８）、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（別名ＭＤＶ３１００又はエンザルタミド、ＣＡＳ番号：９１５０８７−３３−１）及びＲＤ１６２（ＣＡＳ番号９１５０８７−２７−３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、第２世代の抗アンドロゲン剤は、ＡＲポリペプチドのリガンド結合部位で、又はその付近でＡＲポリペプチドに結合する。
【００４３】
【化１】
2020536965.tif 000003
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（アパルタミド）
【００４４】
【化２】
2020536965.tif 000004
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（エンザルタミド）
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において企図される抗アンドロゲン剤は、ダロルタミド、アンドロゲン応答要素へのＤＮＡ結合、及び活性化補助因子動員など、ＡＲの核移行を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において企図される抗アンドロゲン剤は、ＡＲ過剰発現の前立腺癌細胞においてアゴニスト活性を示さない。
【００４６】
アパルタミドは、ＡＲのリガンド結合ドメインに直接結合する第２世代の抗アンドロゲン剤であり、核移行、ＤＮＡに対するＡＲ結合、及びＡＲの標的遺伝子調節を損ない、それによって腫瘍増殖を阻害し、アポトーシスを促進する。アパルタミドは、ビカルタミドよりも高い親和性でＡＲに結合し、非去勢のホルモン感受性前立腺癌及びビカルタミド耐性ヒト前立腺癌異種移植モデルにおいて、部分的又は完全な腫瘍退縮を誘導する（Ｃｌｅｇｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｍａｒｃｈ  １５，２０１２  ７２；１４９４）。アパルタミドは、ＡＲ過剰発現の状況においてビカルタミドで見られる部分的アゴニスト活性を欠いている。
【００４７】
ダロルタミド、ＢＡＹ１８４１７８８、又はＯＤＭ−２０１は、２つのジアステレオマーＯＲＭ−１６４９７及びＯＲＭ−１６５５５を含む、ＡＲアンタゴニストである。これは、他の第２世代の抗アンドロゲン剤に対する耐性がある既知のＡＲ変異体に対して、活性を有する。ダロルタミドは、ＡＲに高い親和性で結合し、その後、ＡＲのアンドロゲン誘導型核移行及びＡＲ遺伝子の標的の転写を損ねる。Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｎ．，Ｍｕｋａｉ，Ｈ．，Ｈｏｓｏｎｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１７）８０：１０６３。
【００４８】
一態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法が本明細書に記載される。別の態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法が本明細書に記載される。以下の開示において、「非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法」は、あるいは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性を治療する方法として記述され得る。簡潔にするために、各可能な代替物については、詳述しない。
【００４９】
高リスク非転移性ＣＲＰＣ、すなわち、酢酸アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ）とプレドニゾンとによる前治療後に進行した、未治療転移性ＣＲＰＣ及び転移性ＣＲＰＣを有するヒト男性の第ＩＩ相臨床治験試験では、継続的な連日投与スケジュールで２４０ｍｇのアパルタミドを経口投与することは、非常によい認容性があり、ロバスト性があり持続性のあるＰＳＡ奏効、並びに奏効の証拠をもたらした。化学療法及び酢酸アビラテロンとプレドニゾンとで未治療の転移性ＣＲＰＣを有する、ただし、標準的なアンドロゲン除去療法を進めてきた全２５名の患者（未治療（ＴＮ）コホート）、並びに、酢酸アビラテロンとプレドニゾンとでの治療後に進んだ２１名の患者（ＰＡコホート）に、継続的な連日投与スケジュールで２４０ｍｇのアパルタミドを経口投与した。主要な目的は、前立腺癌臨床治験ワーキンググループ（ＰＣＷＧ２）基準によって定義される抗腫瘍活性及びＰＳＡ動態を評価することであった。予備的な結果は、ＴＮコホート及びＰＡコホートのそれぞれ８８％及び２９％において、ベースラインから＞５０％以上の、１２週のＰＳＡ低下を示した。ＰＳＡの進行までの時間の平均は、ＴＮコホートについて予備的な１２週の期間中に届くものではなく、ＰＡコホートでは１６週であった。加えて、（ＲＥＣＩＳＴによる）奏効率は、ベースラインにおいて測定可能な疾患を示すＴＮ患者では６３％＞であり、アパルタミドの抗腫瘍活性を更に確認した。
【００５０】
非転移性ＣＲＰＣを有する全４７名の患者に、継続的な連日投与スケジュールで２４０ｍｇのアパルタミドを経口投与した。治療の１２週で、患者の９１％は、ベースラインと比較してＰＳＡの＞５０％の低下を有した。２４週で、ＰＳＡの＞５０％の低下を有した患者の割合は９１％のままであり、ＰＳＡの＞９０％＞の低下を有した患者の割合は５５％＞であり、アパルタミドに対する応答の持続性を確認した。
【００５１】
ＰＳＡの進行までの時間の平均は、この観察された期間に届くものではなかった。
【００５２】
特定の用語
本明細書で使用するとき、用語「癌」は、制御なく増殖する傾向があり、いくつかの場合では浸潤（拡散）する傾向がある、細胞の異常な増殖を指す。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「前立腺癌」は、前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌を指す。
【００５４】
用語「アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）」は、前立腺癌患者におけるアンドロゲンレベルの、去勢レベルのテストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）までの低減を指す。このような治療としては、精巣摘出、又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニストの使用を挙げることができる。ＡＤＴとしては、外科的去勢（精巣摘出）、及び／又は黄体形成ホルモン−放出ホルモン（「ＬＨＲＨ」）のアゴニストのヒトに対する投与が挙げられる。ＬＨＲＨアゴニストの例としては、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパルモ酸塩が挙げられる。医師は、指示、推奨、及び慣行に従ってＬＨＲＨアゴニストを処方することができる。これには、約２８日〜約３ケ月の期間にわたる約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇのゴセレリン、好ましくは約２８日〜約３ケ月の期間にわたる約３．６ｍｇ〜約１０．８ｍｇのゴセレリン；約３日〜約１２ケ月の期間にわたる約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇのロイプロリド、好ましくは約３日〜約１２ケ月の期間にわたる約３．６ｍｇのロイプロリド；又は約１ケ月の期間にわたる約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇのトリプトレリン、好ましくは約１ケ月の期間にわたる約３．７５ｍｇのトリプトレリンが挙げられ得る。約１２ケ月の期間にわたる約５０ｍｇの酢酸ヒストレリンの酢酸ヒストレリン、又は１日当たり約５０μｇの酢酸ヒストレリンがある。
【００５５】
用語「限局性進行性前立腺癌」は、全ての活性癌細胞が前立腺及び関連器官又は隣接器官（例えば、精嚢、膀胱頸部、及び直腸壁）に限定して現れる、前立腺癌を指す。
【００５６】
用語「高リスク限局性前立腺癌」は、治癒目的での一次療法後に転移又は再発性疾患を発症する可能性の高い、限局性進行性前立腺癌を指す。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、＜２０ケ月、＜１９ケ月、＜１８ケ月、＜１７ケ月、＜１６ケ月、＜１５ケ月、＜１４ケ月、＜１３ケ月、＜１２ケ月、又は＜１１ケ月、＜１０ケ月、＜９ケ月、＜８ケ月、＜７ケ月、＜６ケ月、＜５ケ月、＜４ケ月、＜３ケ月、＜２ケ月、又は＜１ケ月の前立腺特異抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として特定される。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、＜１０ケ月の前立腺特異抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として定義される。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、高いＧｌｅａｓｏｎスコア又は巨大腫瘍を有するものとして規定される。
【００５７】
用語「去勢感受性前立腺癌」は、限局性疾患、生化学的再燃のいずれかとして、又は転移状況において、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に応答する癌を指す。
【００５８】
用語「転移去勢感受性前立腺癌」は、身体の他の領域、例えば、男性の体内の骨、リンパ節、又は他の部分まで浸潤（転移）した、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に応答する癌を指す。
【００５９】
用語「非転移性去勢感受性前立腺癌」は、男性における浸潤（転移）していない、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に応答する癌を指す。いくつかの実施形態では、非転移性去勢感受性前立腺癌は、骨スキャン及びコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）スキャンによって評価される。［００８９］本明細書で使用するとき、用語「ＣＲＰＣ」は、去勢抵抗性前立腺癌を指す。ＣＲＰＣは、前立腺癌細胞の増殖を刺激する男性ホルモンの抑制にもかかわらず、増殖を継続する前立腺癌である。
【００６０】
用語「転移去勢抵抗性前立腺癌」は、人体の他の部分に転移した去勢抵抗性前立腺癌を指す。
【００６１】
本明細書で使用するとき、用語「ＮＭ−ＣＲＰＣ」は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。いくつかの実施形態では、ＮＭ−ＣＲＰＣは、骨スキャン及びコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）スキャンによって評価される。
【００６２】
用語「化学療法で未治療の転移性去勢抵抗性前立腺癌」は、それまでに化学療法薬により治療されていない転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。
【００６３】
用語「酢酸アビラテロン−プレドニゾン治療後の転移去勢抵抗性前立腺癌」は、酢酸アビラテロンで既に治療された転移去勢抵抗性前立腺癌を指す。
【００６４】
いくつかの実施形態では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌は、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。用語「高リスクＮＭ−ＣＲＰＣ」は、ＮＭ−ＣＲＰＣを有する男性の、転移が進行する確率が高いことを指す。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、＜２０ケ月、＜１９ケ月、＜１８ケ月、＜１７ケ月、＜１６ケ月、＜１５ケ月、＜１４ケ月、＜１３ケ月、＜１２ケ月、又は＜１１ケ月、＜１０ケ月、＜９ケ月、＜８ケ月、＜７ケ月、＜６ケ月、＜５ケ月、＜４ケ月、＜３ケ月、＜２ケ月、又は＜１ケ月の前立腺特異抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として規定される。いくつかの実施形態では、転移形成に関する高リスクは、＜１０ケ月の前立腺特異抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として定義される。いくつかの実施形態では、転移形成の高リスクは、局所領域的な再発（例えば、一次腫瘍床、膀胱頸部、吻合部、骨盤リンパ節）を有するものとして特定される。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「同時投与」などは、選択された療法薬の単一の患者への投与を包含し、薬剤が同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間で投与される、治療レジメンを含むことが意図される。
【００６６】
本明細書で使用するとき、用語「医薬的組み合わせ」とは、２つ以上の活性成分の混合又は組み合わせから得られる製品を意味し、活性成分の固定された組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」とは、活性成分、例えば、アパルタミド及び共剤の両方が、単一単位又は単一剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」とは、活性成分、例えば、アパルタミド及び共剤が、特定の中断時間の制限なしで、同時に、並行的に、又は連続してのいずれかで、別個の単位又は別個の剤形として患者に投与され、このような投与が、ヒトの男性の体内における２つの活性成分の安全かつ有効なレベルを提供することを、意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００６７】
用語「ＦＤＨＴ−ＰＥＴ」は、１８Ｆ−１６Ｐ−フルオロ−５ａ−ジヒドロテストステロン陽電子放出断層撮影を指し、これは、ジヒドロテストステロンに基づくトレーサーを使用する技術であり、患者のアンドロゲン受容体に結合するリガンドの目視評価が可能になる。これを使用して、アンドロゲン受容体指向療法の薬物動態を評価することができる。
【００６８】
用語「継続的な連日投与スケジュール」は、特定の療法薬について休薬日を含まない、当該特定の療法薬の投与を指す。いくつかの実施形態では、特定の療法薬の継続的な連日投与スケジュールは、毎日およそ同時刻に特定の療法薬を投与すること、を含む。
【００６９】
用語「治療する」及び「治療」は、病態に冒された患者の処置を指し、癌細胞を死滅させることにより病態を緩和する作用ばかりでなく、病態の進行の阻害をもたらす作用も指し、進行の速度の低下、進行の速度の停止、病態の寛解、及び病態の治癒を含む。予防措置としての治療（すなわち、予防法）も含まれる。
【００７０】
用語「無転移生存」又は「ＭＦＳ」は、定義された期間又は死亡にかけて、癌が拡散することなく生存している、治験における被験者の割合を指す。ＭＦＳは、通常、治験における組み入れ、無作為化、又は治療の開始からの時間として報告される。ＭＦＳを、個体又は治験母集団について報告する。抗アンドロゲン剤によるＣＲＰＣの治療の状況において、無転移生存の増加は、偽薬による治療と比較して、いずれが最初に起きるにせよ浸潤を有する癌又は死亡なしとして観察される時間の延長になる。いくつかの実施形態では、無転移生存の増加は、約１ケ月、約２ケ月、約３ケ月、約４ケ月、約５ケ月、約６ケ月、約７ケ月、約８ケ月、約１０ケ月、約１１ケ月、約１２ケ月、約１３ケ月、約１４ケ月、約１５ケ月、約１６ケ月、約１７ケ月、約１８ケ月、約１９ケ月、約２０ケ月、又は２０ケ月超である。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、ヒト男性の無転移生存の増加をもたらし、任意に、無転移生存の増加は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する、偽薬により治療したヒト男性の母集団の平均生存率に対するものである。いくつかの実施形態では、無転移生存は、いずれが最初に起きるにせよＢＩＣＲにより確認される骨若しくは軟組織の遠隔転移又は任意の原因による死亡についての最初の証拠に関する時間までの、無作為化からの時間を指す。
【００７１】
用語「転移までの時間」は、Ｘ線写真で検出可能な骨又は軟組織の遠隔転移のＢＩＣＲにより確認された最初の証拠を示すスキャンの時間までの、無作為化からの時間である。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、転移時間（ＴＴＭ）によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
【００７２】
用語「無増悪生存」は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づくものであり、以下のように定義される：少なくとも１つの測定可能な病変を有する被験者について、進行性疾患は、治験での最小合計を基準として、標的病変直径の合計の少なくとも２０％の増加として定義される（これは、治験で最も小さい場合、ベースライン合計を含む）。２０％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対増加を示す必要がある。更に、１つ以上の新たな病変の出現もまた、進行とみなされる。ＣＴ又はＭＲＩスキャンで観察された測定不能な疾患のみを有する被験者について、明白な進行（全体的な疾患の状態の変化を表すもの）、又は１つ以上の新たな病変の出現は、進行とみなされた。骨スキャンで検出された新たな骨病変について、進行を確認するため、第２の撮像診断法（例えば、ＣＴ又はＭＲＩ）を必要とした。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、無増悪生存率によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
【００７３】
用語「病状進行までの時間」は、以下のいずれかにおける（いずれが先に起きるにせよ）、ＣＲＦの文書作成までの、無作為化からの時間として定義される：（１）骨格関連事象（ＳＲＥ）の発症：病的骨折、脊髄圧迫、又は手術による介入若しくは放射線療法の必要性；（２）新たな全身抗がん療法の開始を必要とする疾患関連症状の疼痛の進行又は悪化；又は（３）手術による介入又は放射線療法を必要とする局所領域的な腫瘍の進行に起因する臨床的に有意な症状の発症。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、病状進行によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
【００７４】
用語「全生存」は、任意の原因による死亡日までの、無作為化からの時間として定義される。解析時に生きている被験者についての生存データは、生存が判明している中で最も直近の日付で打ち切ることとした。加えて、ベースライン情報後に生存していない被験者について、無作為化の日付でデータを打ち切ることとし、追跡調査までに亡くなっている被験者、又は同意を撤回する被験者については、データを、被験者の生存が判明している中で最も直近の日付で打ち切ることとした。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、全生存によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
【００７５】
用語「細胞毒性化学療法の開始までの時間」は、被験者に施される新たな細胞毒性化学療法の文書作成（例えば、生存追跡調査ＣＲＦ）までの、無作為化からの時間として定義される。細胞毒性化学療法を始めていない被験者について、細胞毒性化学療法の開始までの時間は、直前の問い合わせ日で打ち切る。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、細胞毒性化学療法によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
【００７６】
用語「第１の後続療法による無増悪生存（ＰＦＳ２）」は、第１の後続抗癌療法中の試験依頼者評価による疾患進行（ＰＳＡ、Ｘ線写真、症候、又は任意の組み合わせによるもの）までの、無作為化からの時間として、又は第２の後続抗癌療法の開始前の死亡（任意の原因）までの、無作為化からの時間として（いずれが最初に起きるにせよ）、定義される。後続療法後に文書作成された進行のない被験者については、進行データは、無増悪であることが既知の直近の日付、又は死亡日で打ち切る。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、第１の後続療法による測定された無憎悪生存のように、抗腫瘍活性を改善する。
【００７７】
前立腺癌ワーキンググループ（ＰＣＷＧ２）基準によって、前立腺特異的抗原奏効及びＰＳＡの進行までの時間を、ＭＦＳの一次解析の時点で評価する。ＰＳＡの進行までの時間は、ＰＣＷＧ２によるＰＳＡの進行の基準が満たされる時点までの、無作為化からの時間として計算される。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「偽薬」は、第２世代の抗アンドロゲン剤を含まない、医薬組成物の投与を意味する。ＣＲＰＣの治療の状況において、抗アンドロゲン剤又は偽薬を投与されている男性は、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストの同時投与又は精巣摘出のいずれかによって、去勢レベルのテストステロンを継続して維持する必要がある。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「生存効果」は、投与される薬物の治験における無作為化の時点から死亡までの、患者の生存の増加を意味する。いくつかの実施形態では、生存効果は、約１ケ月、約２ケ月、約３ケ月、約４ケ月、約５ケ月、約６ケ月、約７ケ月、約８ケ月、約９ケ月、約１０ケ月、約１５ケ月、約２０ケ月、約２５ケ月、約３０ケ月、約３５ケ月、約４０ケ月、約４５ケ月、約５０ケ月、約５５ケ月、約６０ケ月、約８０ケ月、約１００ケ月、又は１００ケ月超である。
【００８０】
本明細書で使用するとき、用語「疾患進行に関連する症状の遅延」とは、投与された薬物の治験での無作為化時からの、疼痛、尿路閉塞などの症状の発症のまでの時間の増加、及び生活の質に関する検討時間の増加を意味する。
【００８１】
用語「無作為化」は、臨床治験を指すとき、患者が臨床治験に適格であることが確認され、治療群に割り当てられるときを指す。
【００８２】
用語「キット」及び「製造物品」は、同義語として使用される。
【００８３】
用語「被験者」及び「患者」、並びに「ヒト」は、互換的に使用される。
【００８４】
用語「製剤」又は「承認された製剤」は、政府機関、例えば、米国食品医薬品局又は他の国における同様の機関により少なくとも１つの適応症について販売承認された、活性医薬成分を含有する製品である。
【００８５】
用語「参照リスト薬（ＲＬＤ）」は、新たなジェネリック品が生物学的に同等であることを示すために比較される、製剤である。２１  ＣＦＲ  ３１４．３（ｂ））。これはまた、完成書類に基づいて、すなわち、指令２００１／８３／ＥＣの項８（３）、１０ａ、１０ｂ、又は１０ｃによる品質データ、前臨床データ、及び臨床データの提出に基づいて、通常は適切な生物学的利用能試験の提出による生物学的同等性の実証によって、欧州連合加盟国よる販売認可を付与された医薬製品であり、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品についての販売認可の適用にはこの指令を参照する。
【００８６】
米国では、ジェネリックの同等品販売の承認を求める企業は、その略式新薬承認申請（ＡＮＤＡ）においてＲＬＤを参照する必要がある。例えば、ＡＮＤＡ申請者は、以前に承認された製剤、すなわちＲＬＤが安全かつ有効であることについて、ＦＤＡの知見に依拠し、とりわけ、提起されるジェネリック製剤がＲＬＤと同じであることについて、特定の方法で実証する必要がある。具体的には、例外を限定的なものとし、ＡＮＤＡに提出される製剤は、とりわけ、ＲＬＤと同じ活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び（特定の許容差を有する）添付文書を有する必要がある。ＲＬＤは、掲載された薬物であり、それに対し、ＡＮＤＡ申請者は、その者の提起したＡＮＤＡの薬物が、他の特性の中でもとりわけ、活性成分、剤形、投与経路、強度、添付文書、及び使用条件に関して同じであることを示す必要がある。電子版オレンジブックには、ＲＬＤについての欄及び参照標準についての欄がある。印刷物のオレンジブックでは、ＲＬＤ及び参照標準は、特定の記号によって特定される。承認された適合性申し立てに基づくＡＮＤＡ（申し立てたＡＮＤＡ）について、参照リスト薬は、概して、承認された適合性申し立てにて参照リストされた薬である。
【００８７】
参照標準は、ＦＤＡによって選択された製剤であり、ＡＮＤＡの承認を求める申請者は、承認に必要なｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的同等性試験の実施に使用する必要がある。ＦＤＡは、概して、ＡＮＤＡ申請者がｉｎ  ｖｉｖｏでの生物的同等性試験に使用する必要がある、単一の参照標準を選択する。通常、ＦＤＡは、参照リスト薬を、参照標準として選択する。しかし、いくつかの事例（例えば参照リスト薬が販売から撤退し、及びそれについてＦＤＡは安全性又は有効性の理由から撤退したものではないと判定した事例、並びにＦＤＡがＡＮＤＡを参照基準として選択する事例）では、参照リスト薬と参照標準とは、異なることがある。
【００８８】
ＦＤＡは、Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、ＯＴＣ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、及びＤｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔｓにおいて、参照リスト薬を特定する。参照リスト薬として特定された、リスト薬は、ＡＮＤＡの承認を求める申請者が依拠することのできる、製剤を表す。ＦＤＡは、適宜、Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、ＯＴＣ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、及びＤｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔｓにおいて特定された、参照リスト薬を、定期的に更新することを予定している。
【００８９】
ＦＤＡはまた、Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ及びＯＴＣ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔｓにおいても参照標準を特定する。参照標準として特定された、列挙された薬物は、承認に必要な任意のｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的同等性試験を実施する目的のための適切な比較物に関し、その時点でのＦＤＡの最善の判断を表すものである。
【００９０】
いくつかの事例では、ＦＤＡが、掲載された薬物を、参照リスト薬として指定していない場合、このようなリスト薬は、ジェネリック品の競争から保護され得る。申請者が複製を意図する製剤について、ＦＤＡが参照リスト薬を設定していない場合、申請し得る者は、その製剤について参照リスト薬を設定するよう、ＦＤＡに依頼することができる。
【００９１】
ＦＤＡは、その自らの主導で新たな参照標準を選択することがあり、そうすることにより、例えば、参照標準として現在選択されている掲載された薬物が安全性及び効能以外の理由のために販売から撤退された場合に、ジェネリックの薬物の申請が提出され評価され得ることを確実にするのに役立つ。
【００９２】
アパルタミドについてのオレンジブックの掲載は、ＥＲＬＥＡＤＡを、参照リスト薬（ＲＬＤ）及び参照標準（ＲＬ）として掲載している。以下は、ＥＲＬＥＡＤＡについてのオレンジブックの掲載であり、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍにおいて見出すことができる。
【００９３】
（図１）
2020536965.tif 000005
【００９４】
欧州では、申請者は、申請者のジェネリック／ハイブリッド医薬製品について申請の形態で特定し、これは、ＡＮＤＡ、又はｓＮＤＡ医薬製品、参照医薬製品（製品名、強度、剤形、ＭＡＨ、最初の認可、加盟国／共同体）と同じであり、以下のようにＲＬＤと同義である：
１．ＥＥＡに認可される又は認可されている医薬製品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
２．医薬製品であり、その書類が、ジェネリック／ハイブリッド申請（製品名、強度、剤形、ＭＡＨ、販売認可番号）において相互参照されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬製品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬製品の製品情報は、原則として、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品について注意が引かれる製品情報の根拠として機能する。
３．生物学的同等性試験に使用される医薬製品（製品名、強度、剤形、ＭＡＨ、供給元の加盟国）（適用可能な場合）。
【００９５】
ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの下での製剤の異なる簡略承認経路であり、ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの章５０５（ｊ）及び５０５（ｂ）（２）（それぞれ、２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５５（ｊ）及び２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．２３  ３５５（ｂ）（２））に記載されているもの。
【００９６】
ＦＤＡ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ５７９７５１．ｐｄｆ）、その内容が本明細書に参照により組み込まれる）により、ＮＤＡ及びＡＮＤＡは、以下の４つのカテゴリーに分割することができる：
（１）「スタンドアロンのＮＤＡ」は、ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
（２）５０５（ｂ）（２）申請は、ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認されたＮＤＡであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、治験に由来する。
（３）ＡＮＤＡは、ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ＡＮＤＡは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬（ＲＬＤ）が安全かつ有効であることの、ＦＤＡの知見に依拠する。ＡＮＤＡには、概して、提起されるジェネリックの製品（ａ）が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書（特定の許容差を有する）についてＲＬＤと同じであること、及び（ｂ）がＲＬＤと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ＡＮＤＡは、提出することができない。
（４）申請したＡＮＤＡは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がＲＬＤと異なる種類の薬物についてのＡＮＤＡ（２つ以上の活性成分を有する製品において）であり、ＦＤＡが、ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの章５０５（ｊ）（２）の下で提出された申し立て（適合性申し立て）に応えて、その研究は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
【００９７】
ハッチ−ワックスマン修正法の根底にある科学的前提は、ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下でＡＮＤＡにおいて承認された製剤を、そのＲＬＤと治療的に同等であると推定するものである。治療的に同等として分類される製品は、置き換え得るものであり、添付文書にて指定された条件下で患者に投与されたとき、置き換えた製品が所定の製品と同じ臨床効果及び安全性特性をもたらすと、十分に予想される。ＡＮＤＡとは対照的に、５０５（ｂ）（２）の申請は、提起される製品の特性に関して、より柔軟なものになる。５０５（ｂ）（２）の申請は、承認時に参照される列挙された薬物と治療的に同等と格付けされる必要はない。
【００９８】
用語「参照リスト薬と治療的に同等である」とは、製剤が、参照リストされた製剤の、ジェネリックの同等品、すなわち、医薬的同等品であり、したがって、ＦＤＡによって参照リストされた製剤と同等のＡＢ療法薬と格付けされ、それにより、実際の又は潜在的な生物学的同等性の問題が、生物学的同等性当量を支持するｉｎ  ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの証拠にて十分に解決されたことを、意味する。
【００９９】
「医薬的同等品」とは、同一量の同一活性薬物成分を、参照リスト薬として含有する、同一の剤形及び投与経路の、製剤を意味する。
【０１００】
ＦＤＡは、以下の全般的基準を満たす製品を、治療的に同等として分類する：（１）それらが、安全かつ有効であるとして承認されている；（２）それらが、（ａ）同一の剤形及び投与経路において同一量の同一活性薬物成分を含有するという点、並びに（ｂ）公定の又は他の適用可能な標準の、強度、品質、純度、及び同一性を満たすという点において、医薬的同等品である；（３）それらが、（ａ）既知の又は潜在的な生物学的同等性の問題を示さず、許容可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏでの標準を満たすという点、又は（ｂ）このような既知の又は潜在的な問題を示す場合、適切な生物学的同等性基準を満たすという点において、生物学的に同等である；（４）それらが、適切に標識されている；並びに（５）それらが、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ規制に準拠して製造されている。
【０１０１】
用語「生物学的に同等」又は「生物学的同等性」は、医薬的同等品又は医薬的代替品における活性成分又は活性部分が、適切に設計された試験において同様の条件下、同一モル用量で投与されるとき、薬物作用部位において利用可能となるまでの率又は程度に有意な差がないことである。ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔの章５０５（ｊ）（８）（Ｂ）は、試験、及び参照リスト薬を、生物学的に同等とみなす、１つの組の条件を記載している：
［試験］薬物の吸収率及び吸収程度は、単回用量若しくは複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、［参照］薬物の吸収率及び吸収程度と有意な差を示すものではない；又は
［試験］薬物の吸収程度は、単回用量又は複数回用量のいずれかにて、同様の実験条件下で、治療成分を同一モル用量として投与されたとき、［参照］薬物の吸収程度と有意な差異を示すものではなく、また［参照］薬物の、薬物の吸収率の差異は意図されたものであり、提起された添付文書にて反映されており、長期使用で有効な身体薬物濃度に到達するのに必須ではなく、薬物に関し医薬的に重要とみなされる。
【０１０２】
これらの上記方法が適用可能ではない場合（例えば、血流に吸収されることを意図しない製剤について）、生物学的同等性を実証するために、他の科学的に有効な、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験方法が、適切であることがある。
【０１０３】
例えば、生物学的同等性は、特にこのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験がヒトのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的利用能のデータと相関している場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生物学的同等性基準を使用して実証され得る。他の状況では、生物学的同等性は、比較臨床治験又は薬物動態試験により実証され得る。
【０１０４】
用語「販売」又は「販売する」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は経口剤形を販売元から購入者に移転することを意味する。
【０１０５】
用語「販売の申し出」とは、製剤、例えば、医薬組成物及び経口剤形について、販売元による購入者への販売の提案を意味する。
【０１０６】
投与経路及び医薬組成物
本明細書に記載される療法薬は、任意の好適な要領又は好適な製剤で投与される。療法薬の好適な投与経路としては、経口及び非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）が挙げられるが、これらに限定されない。全ての製剤は、ヒトへの投与に好適な用量である。医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見出すことができ、このような開示は、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１０７】
用語「安全かつ有効な量」は、補正後のＦｅｄｅｒａｌ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ａｃｔに従って、被験者の生物学的系において所望の生物学的奏効又は医薬奏効を、このような奏効の効果を上回るリスクなしで引き出す、活性成分の量を指す（ｓｅｃｓ．２０１−９０２，５２  Ｓｔａｔ．１０４０  ｅｔ  ｓｅｑ．，ａｓ  ａｍｅｎｄｅｄ；２１  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§§３２１−３９２）。安全性は、多くの場合、所望の効果を得るのに必要な、活性医薬成分の最大認容用量又は最適用量を決定する、毒性試験によって測定される。
【０１０８】
安全性を調べる試験はまた、薬物への暴露がもたらし得る、任意の潜在的な有害な影響の特定を求めるものである。効能は、多くの場合、適切な状況、例えば、厳しく制御された臨床治験において試験された場合、活性医薬成分が偽薬又は他の介入よりも健康効果を示すかどうかを判定することによって、測定される。
【０１０９】
製剤、組成物、又は成分に関して、本明細書で使用するとき、用語「許容可能な」とは、ヒト男性の全身的な健康に対する、その製剤、組成物又は成分の、その有害な影響を実質的に上回る有益な効果を意味する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード２以下になる。他の実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード３以下になる。他の実施形態では、安全かつ有効量の抗アンドロゲン剤の投与により、有害事象がグレード４以下になる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。アパルタミド又はエンザルタミドのいずれかを含有する固体経口剤形は、国際公開第２０１４１１３２６０号及び中国特許第１０４８５７１５７号に開示のようにソフトゲルカプセルとして提供されてもよく、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれ、又は国際公開第２０１６０９００９８号、同第２０１６０９０１０１号、同第２０１６０９０１０５号、及び同第２０１４０４３２０８号に開示のように錠剤として提供されてもよく、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の固体経口剤形の調剤に好適な技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ＡＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ，１９９０，Ｃｈａｐｔｅｒ８９，ａｎｄ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ４５に記載されている。
【０１１２】
本発明の医薬組成物を調剤するには、従来の医薬配合技術により、活性医薬成分を、医薬担体とよく混合し、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）のために望まれる調剤の形態に応じて、広範な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０１１３】
例えば、再構成又は吸入用の乾燥粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、丸剤及び錠剤（各々、速放性、徐放性、及び持続放出性の製剤を含む）などの固体経口調剤において、好適な担体及び添加剤としては、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、滑剤、崩壊剤などが挙げられるが、これらに限定されない。投与が容易であるので、錠剤及びカプセルは最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。望まれる場合、標準的な技術により、錠剤に、糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティング、又は腸溶剤コーティングしてもよい。
【０１１４】
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮的、非経口、膣内、乾燥粉末吸入剤、又は他の吸入剤若しくは吸送手段による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、再構成又は吸入用の乾燥粉末、顆粒、トローチ剤、滅菌溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー、点滴剤、又は坐剤等からの単位剤形である。
【０１１５】
これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。錠剤などの固形医薬組成物を調剤するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、及び滑剤などの従来の錠剤形成成分と混合される。好適な希釈剤としては、デンプン（すなわち、加水分解され得る、トウモロデンプンコシ、小麦デンプン、又はジャガイモデンプン）、ラクトース（顆粒化、噴霧乾燥品、又は無水）、スクロース、スクロース系希釈剤（菓子製造元の糖；スクロース＋約７〜１０重量％の転化糖；スクロース＋約３重量％の変性デキストリン；スクロース＋約４重量％の転化糖、約０．１〜０．２重量％のトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（すなわち、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ微結晶セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な結合剤及び粘着剤としては、アカシアガム、グアーガム、トラガントガム、スクロース、ゼラチン、グルコース、デンプン、及びセルロース系のもの（すなわち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性又は分散性結合剤（すなわち、アルギン酸及びその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわち、Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅｌから入手可能なＴＹＬＯＳＥ］、ポリエチレングリコール、多糖類酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、及びアルファ化デンプン）などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム及び微結晶セルロース）、アルギネート、アルファ化デンプン（すなわち、コーンスターチなど）、ガム（すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガントガム）、並びに架橋されたポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な潤滑剤及び粘着防止剤としては、ステアレート（マグネシウム、カルシウム、及びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（stearowet）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑剤としては、タルク、コーンスターチ、シリカ（すなわち、Ｃａｂｏｔから入手可能なＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬシリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤシリカ、及びＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬシリカ）などが挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤及び風味剤が、経口剤形の美味性を改善するために、チュアブル��固形剤形に添加されてもよい。更に、着色剤及びコーティングが、薬物の識別を容易にするため又は美的目的で、固形剤形に添加又は付与されてもよい。これらの担体は、医薬的活性物質と共に製剤化され、医薬的活性物質の正確で適切な投与量に治療的放出特性を提供する。
【０１１６】
本明細書で提供される医薬組成物における使用に好適な結合剤としては、デンプン、セルロース、及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニール１ピロリドン、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書で提供される医薬組成物における使用に好適な充填剤の例としては、微結晶セルロース、粉末化セルロース、マンニトール、ラクトース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
医薬組成物における結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量％で存在する。
【０１１９】
崩壊剤は、水性環境に暴露されたとき崩壊する錠剤を提供するために、組成物に使用することができる。過度に多くの崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に崩壊することがある一方で、過度に少なくしか含有していない錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変更するほど過度に多くなく、また過度に少なくもない、十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成する必要がある。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者であれば容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、特に約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。本明細書で提供される医薬組成物に使用することができる崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で提供される医薬組成物に使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量％未満の量で使用される。
【０１２１】
圧縮錠剤製剤は、任意に、色、光保護、及び／又は味覚マスキングを提供するためにフィルムコーティングされていてもよい。錠剤はまた、患者のＡＰＩへの生物学的暴露を最適化又は最大化するために、胃腸管における放出の開始及び／又は速度を調節するようコーティングされていてもよい。
【０１２２】
ハードカプセル製剤は、例えばゼラチン、又はヒプロメロースからなるシェルに、アパルタミド又はエンザルタミドのブレンド又は造粒物を充填することによって製造することができる。
【０１２３】
ソフトゲルカプセル製剤を製造することができる。
【０１２４】
経口使用を意図した医薬組成物は、固体分散製剤、及び本明細書に記載の方法による上記ブレンド材料、並びに医薬組成物製造に関する技術分野に既知の他の方法から調剤することができる。このような組成物は、医薬的に優れた口に合う調剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される、１つ以上の剤を更に含有してもよい。
【０１２５】
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された状態で含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒剤、及び崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、及び酸化防止剤、例えば、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンであってもよい。錠剤は、未コーティングであっても外観を修正するためフィルムコーティングされていてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収の遅延により長期にわたって作用を持続させるため、機能性コートでコーティングされていてもよい。
【０１２６】
経口使用のための組成物はまた、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはデンプンと混合されたカプセル（例えば、ハードゼラチン）として、又は活性成分が液体若しくは半液体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、分画グリセリド、界面活性剤、若しくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルとして与えられてもよい。水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された状態で含有する。水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。本発明の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、希釈剤系、崩壊剤、塩、潤滑剤、滑剤、及びフィルムコートをそれぞれ、約３重量／重量％〜約５８重量／重量％、約４重量／重量％〜約２０重量／重量％、約４重量／重量％〜約２０重量／重量％、約０．５重量／重量％〜約４重量／重量％、約０重量／重量％〜約２重量／重量％、及び約１重量／重量％〜約５重量／重量％、又はそれぞれ、約１８重量／重量％〜約４０重量／重量％、約７重量／重量％〜約１５重量／重量％、約７重量／重量％〜約１８重量／重量％、約１．０重量／重量％〜約３．０重量／重量％、約０．１重量／重量％〜約１．０重量／重量％、及び約２．０重量／重量％〜約４．０重量／重量％の濃度で含む。特定の実施形態では、固体分散製剤は、希釈剤、１つ以上の崩壊剤、潤滑剤、及び滑剤とブレンドされている。例示的なブレンド組成物又は経口剤形は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、塩化ナトリウム、コロイダルシリカ、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２７】
崩壊剤は、約４重量／重量％〜約２０重量／重量％、又は約７重量／重量％〜約１５重量／重量％の濃度で存在してもよい。塩もまた、存在してもよく、それが塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はこれらの組み合わせであってもよい。塩と崩壊剤との組み合わせは、最終医薬組成物の約５重量／重量％〜約３５重量／重量％の濃度で存在する。
【０１２８】
特定の実施形態では、コア錠剤の非活性成分は、無水コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネート、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、及びケイ化微結晶セルロースである。他の実施形態では、錠剤は、以下の賦形剤、すなわち、黒色酸化鉄、黄色酸化鉄、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンからなる、フィルムコーティングで仕上げられている。
【０１２９】
他の実施形態では、医薬組成物の単回単位投与は、約６０ｍｇのアパルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量の複数回投与は、約６０ｍｇのアパルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になるものであり、例えば、４回又は個々の単位剤形が、ヒトに投与される。アパルタミドの合計１日用量は、１日当たり約２４０ｍｇであってもよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量は、約４０ｍｇのエンザルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量の複数回投与は、約４０ｍｇのエンザルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になるものであり、例えば、４回又は個々の単位剤形が、ヒトに投与される。エンザルタミドの全１日用量は、１日当たり約１６０ｍｇであってもよい。
【０１３１】
なおも更なる実施形態では、医薬組成物の単回単位用量は、約３００ｍｇのダロルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回単位用量の複数回投与は、約３００ｍｇのエンザルタミドを、含む、それからなる、又はそれから本質的になるものであり、例えば、２回又は個々の単位剤形が、ヒトに投与される。ダロルタミドの合計１日用量は、１日当たり約１２００ｍｇであってもよい。
【０１３２】
経口投与のための全ての製剤は、かかるこのような投与に好適な剤形である。
【０１３３】
投与方法及び治療レジメン
一態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、アパルタミド又はエンザルタミドが経口投与される、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、１日４回投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、週に２回投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、１週おきに投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、継続的な連日投与スケジュールで経口投与される。
【０１３４】
本発明の一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、若しくは同時に（若しくは短期間に）投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量で、与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、１日１回、同時に（又は短期間に）投与される分割用量で与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、１日２回等分されて投与される分割用量で与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンは、１日３回等分されて投与される分割用量で与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンは、１日４回等分されて投与される分割用量で与えられるのが好都合である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第２世代の抗アンドロゲン剤である。特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミド又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。
【０１３６】
概して、ヒトにおける本明細書に記載の疾患又は病状の治療に使用されるアパルタミドの用量は、典型的には、１日当たり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドは、１日当たり約３０ｍｇ〜１日当たり約１２００ｍｇの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約３０ｍｇ〜１日当たり約６００ｍｇの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３９０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約７８０ｍｇ、１日当たり約９６０ｍｇ、又は１日当たり約１２００ｍｇの用量でヒトに経口投与される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約２４０ｍｇの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり２４０ｍｇ超のアパルタミドが、ヒトに投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり４回の約６０ｍｇの用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、継続的な連日投与スケジュールでヒトに経口投与される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、エンザルタミドは、１日当たり約１６０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり１６０ｍｇ超のエンザルタミドが投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、１日当たり約１２００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり１２００ｍｇ超のダロルタミドが投与される。
【０１４０】
ヒトにおける疾患又は病状の状態の改善が観察されない特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤の１日用量を増加させる。いくつかの実施形態では、１日１回の投与スケジュールは、１日２回の投与スケジュールに変更される。いくつかの実施形態では、投与される抗アンドロゲン剤の量を増加させるために、１日３回の投与スケジュールが用いられる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ヒトに与えられる抗アンドロゲン剤の量は、疾患又は病状の状態及び重症度、並びにヒトの同一性（例えば、体重）、並びに投与される特定の追加の療法薬（適用可能な場合）などの因子に応じて変化するが、因子はこれらに限定されない。
【０１４２】
特定の実施形態では、抗アンドロゲン剤、例えば、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドの用量は、（ａ）ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、好ましくはゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、好ましくはケトコナゾール又はリトナビルのうちの１つ以上と同時投与される場合、低減される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、（ａ）主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬剤、好ましくは、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム若しくはシンバスタチン、（ｂ）主にＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される薬剤、好ましくはジアゼパム若しくはオメプラゾール、（ｃ）主にＣＹＰ２Ｃ９によって代謝される薬剤、好ましくは、ワルファリン又はフェニトイン、又は（ｄ）ＵＧＴの基質である薬物、好ましくは、レボチロキシン若しくはバルプロ酸、とは同時投与されない。
【０１４４】
更なる実施形態では、アパルタミドは、（ａ）Ｐ−ｇｐ基質の薬剤、好ましくはフェキソフェナジン、コルヒチン、ダビガトランエテキシラート、若しくはジゴキシン、又は（ｂ）ＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン若しくはレパグリニド、とは同時投与されない。
【０１４５】
更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、癌の治療のための少なくとも１つの前治療を受けており、任意に、癌の治療のための従来の療法剤は、ビカルタミン又はフルタミドである。更なる実施形態では、上記非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、治療未経験である。
【０１４６】
キット／製品
本明細書に記載の使用方法に使用するための、キット及び物品も記載される。このようなキットは、本明細書に開示される医薬組成物のうちの１つ以上の用量を受容するように区画されたパッケージ又は容器を備える。好適な容器としては、例えばボトルが挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０１４７】
本明細書で提供される製造物品には、パッケージング材料が含まれる。医薬製品のパッケージングに使用するためのパッケージング材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号のものが挙げられる。医薬パッケージング材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、袋、容器、ボトル、並びに選択された製剤及び投与と治療との意図された様式に好適な任意のパッケージング材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
キットは、典型的には、内容物を掲載するラベル及び／又は使用指示、並びに使用指示を有するパッケージ挿入物を備える。典型的には、一組の指示も備えられる。
【０１４９】
一実施形態では、ラベルは容器上にあり、又は容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、又は他の文字が容器自体に添付され、成形され、又は刻み込まれている場合、ラベルは容器上にあり；ラベルが、例えば、パッケージ挿入物として容器も保持する受容器又は担体内に存在するとき、ラベルは容器に付随している。
【０１５０】
一実施形態では、ラベルを用いて、内容物が特定の治療用途に使用されることを、表示する。ラベルはまた、例えば本明細書に記載される方法における内容物の使用方法を表示する。
【０１５１】
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形が入っている、パック又はディスペンサー装置にて与えられる。パックは、ブリスターパックなど、金属又はプラスチックのホイルを備える。一実施形態では、パック又はディスペンサー装置には、投与指示が添付されている。一実施形態では、パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されており、この通知は、ヒト又は動物に投与するための薬物の形態の当該機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬品局によって承認された添付文書、又は承認された製品挿入物である。一実施形態では、適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含有する組成物も、指定の病状の治療のために調剤され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされる。
【０１５２】
販売方法
別の態様では、抗アンドロゲン剤の販売方法であって、抗アンドロゲン剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を安全かつ有効に治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第２世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミド、エンザルタミド、又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
【０１５３】
更なる態様では、抗アンドロゲン剤を含有する医薬組成物の販売方法であって、このような医薬組成物を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、このような医薬組成物が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を安全かつ有効に治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第２世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミド又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
【０１５４】
なおも更なる態様では、抗アンドロゲン剤の販売の申し出を行う方法であって、抗アンドロゲン剤を流通に乗せること、を含み、それからなり、又はそれから本質的になり、上記抗アンドロゲン剤が、抗アンドロゲン剤を使用して前立腺癌を安全かつ有効に治療することの指示を含むパッケージ挿入物を含む、方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第２世代の抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミド、エンザルタミド、又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ダロルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アパルタミドである。
【実施例】
【０１５５】
これらの実施例は、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではなく、例示目的のみで提供される。
【０１５６】
実施例１：前臨床試験
ＡＲＮ５０９（アパルタミド）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド結合ドメインに直接結合し、核移行及びＤＮＡ結合を損なう、次世代の抗アンドロゲン剤である。アパルタミドの作用機序は、アンドロゲン作用の拮抗作用及びＡＲの核移行の阻害、並びにアンドロゲン応答配列へのＤＮＡ結合であり、これは、第１世代の抗アンドロゲン剤、ビカルタミドと区別される機序である。ビカルタミドとは異なり、アパルタミドは、ＣＲＰＣのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのモデル（例えば、ＡＲ過剰発現前立腺癌細胞；ＬＮＣａＰ／ＡＲ細胞）において有意なアゴニスト特性を示さない。アンドロゲンドライブ遺伝子の遺伝子転写、ＰＳＡ、及びＴＭＰＲＳＳ２は、アパルタミドによって阻害され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのこれらのタンパク質レベルの濃度依存的低減がもたらされる。アパルタミドもまた、ＣＲＰＣ細胞の増殖を低減し、並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏでアポトーシス及び壊死を増加させた。これらの効果は、ＣＲＰＣのマウス腫瘍モデルにおいて認められたアパルタミドの抗腫瘍活性によって支持される。これらのモデルでは、アパルタミドは、ビカルタミドよりも優れた用量依存性の腫瘍増殖阻害及び腫瘍退縮を示した。図１は、２８日目のビカルタミド及びアパルタミドの腫瘍体積及び血漿濃度（ウォーターフォールプロット上の黒丸）の変化（％）を示す。
【０１５７】
アパルタミドは、中程度の分布容積及び高い生物学的利用能を有する低クリアランス分子である（脂質をベースとする製剤を投与したとき）。アパルタミドは、ラット、イヌ、及びヒトの肝Ｓ９フラクション及び肝ミクロソームで、最大１２０分間インキュベートしたとき、非常に低いターンオーバーを有することが見出された。一次生体内代謝産物は、ラット及びイヌにおけるＮ−ジメチル化及びアミド加水分解によって形成された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＣＹＰ３Ａ４は、アパルタミドの代謝に部分的に関与し得る。
【０１５８】
アパルタミド及びその一次代謝産物ＡＲＮ０００３０８（Ｍ３）は、最大３０μＭの濃度の、肝細胞におけるヒトＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａ４の誘導因子である。アパルタミドは、ヒトシトクロムＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｃ８の中程度に強力な阻害剤（ＩＣ５０＝１３．９μＭ）であるが、他の主要アイソフォームの弱い阻害剤（ＩＣ５０＞２５μＭ）であり；Ｍ３もまた、ＣＹＰ主要アイソフォームの弱い阻害剤（ＩＣ５０＞２５μＭ）である。
【０１５９】
４つの代謝産物が、種間において異なる割合で同定された。４つ全てを、アンドロゲン受容体に対するオンターゲット効果について評価した。代謝産物Ｍ１は、ＡＲアンタゴニストとして本質的に不活性であることが見出された一方で、代謝産物Ｍ２及びＭ４のＡＲに対する効力はアパルタミドの約３０分の１であった。代謝産物Ｍ３は、最も強力なＡＲアンタゴニストであったが、それでもなお効力はアパルタミドの３分の１であった。代謝産物Ｍ３は、主要代謝産物とみなされ、半減期がアパルタミドよりも長い。
【０１６０】
単回用量及び最大１３週の投与での反復用量毒性試験は、オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット及びオスのビーグル犬（反復用量試験のみ）にて行われた。１，０００ｍｇ／ｋｇのアパルタミドの急性投与は、ＳＤラットにおいて十分に忍容され、罹患なし、死亡なし、又は体重若しくは血清化学マーカーに対する有意な影響なしであった。
【０１６１】
反復用量毒性試験では、アパルタミドは、ＳＤラットにおいて１３週の試験で最大１００ｍｇ／ｋｇ／日、及びビーグル犬において１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、十分に忍容された。オスのＳＤラットでは、致死量は、１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上と認められた。これらの用量で認められた罹患／死亡は、投与の最初の５日以内に発生したが、これらの高用量で生存した動物は、長期間暴露された試験物品に対する認容性が高まったようであった。瀕死の動物において認められた臨床的兆候は、立毛、低体温、呼吸異常、脱水、及び活動減少であった。オスのラットにおける罹患／死亡の原因は、病理学的検査では決定することができなかった。１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量における重要な臨床的な病理学的変化には、コレステロールの有意な増加（対照から２００％超）、赤血球、ヘモグロビン、及びヘマトクリット値の減少、網赤血球、血小板、白血球、リンパ球、好塩基球、及びａＰＴＴの増加が含まれていた。コレステロールの増加は、アパルタミドの抗アンドロゲン活性に起因し、記述された血液学的変化に関与すると考えられる。赤血球の形態検査により、赤血球の外膜に過剰なコレステロールが移動することにより生じる、軽度の溶血性貧血がもたらされていることに合致した変化が明らかになった。医薬的効果もまた、オスの副生殖器（精巣上体、前立腺、精嚢、及びより少ない程度で睾丸）において、５０ｍｇ／ｋｇ／日という低いアパルタミド用量で認められた。１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上のアパルタミド用量において観察したラットの他の標的器官には、副腎（５０ｍｇ／ｋｇ／日においても）、肝臓、下垂体、甲状腺、脾臓、唾液腺、乳腺、及び胃が含まれていた。唾液腺及び胃を例外として、これらの器官への効果は、アパルタミドの抗アンドロゲン効果に起因するものであるとも考えられ、多くの場合では、ラットの生理機能に対し特異的である。
【０１６２】
アパルタミドの１３週にわたる１日１回の経口強制投与は、オスのラットにおいて最大１００ｍｇ／ｋｇ／日、すなわち試験した最高用量で、十分に忍容された。抗アンドロゲン化合物の医薬的変化の特性は、副腎、下垂体腺、脾臓、乳腺、精嚢、睾丸、前立腺、及び精巣上体において認められた一方で、脾臓及び骨髄の変化は、軽度の再生性貧血と相関していた。１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、有害効果が認められないレベル（ＮＯＡＥＬ）であるとみなされ、親化合物についての、定常状態（９１日目）血漿Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈの、それぞれ３０．１μｇ／ｍＬ及び５２１μｇ＊ｈ／ｍＬの値と関連していた。
【０１６３】
オスのビーグル犬では、人道的安楽死を必要とする発作が、２５ｍｇ／ｋｇ／日以上のアパルタミド用量で、投与を開始して７〜１４日後に起きた。２５ｍｇ／ｋｇ／日以上のアパルタミドの連日投与により、１週の投与後、８匹の動物のうち３匹で、振戦及び発作が起きた。中枢神経系（ＣＮＳ）毒性を最初に認めたときの平均アパルタミド濃度は、３０．２μｇ／ｍＬであると測定され、これは、ＣＲＰＣを有する被験者における反復投与中に測定された、第３相での２４０ｍｇ／ｋｇ／日用量での平均アパルタミド定常状態Ｃｍａｘ（７．５５μｇ／ｍＬ）よりも約４倍高かった。
【０１６４】
非常に高い用量でイヌにおいて認められる痙攣発作は、アパルタミドによるＧＡＢＡＡ受容体の機能拮抗作用の結果である可能性が高い。これは、他の第２世代ＡＲアンタゴニストで認められたものと同様である。１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、２８日の試験においてＮＯＡＥＬであるとみなされ、１３．２μｇ／ｍＬのアパルタミドＣｍａｘ及び２９０μｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４ｈと関連していた。他の臨床的な病理学的変化及び標的器官の変化は、試験した全ての用量で、コレステロールの増加（対照と比較して最大５０％）、並びに精巣上体、前立腺、及び睾丸に対する効果に限定され、アパルタミドの抗アンドロゲン効果に起因していた。
【０１６５】
アパルタミドの１３週にわたる１日１回のカプセル投与は、オスのイヌにおいて最大１０ｍｇ／ｋｇ／日、すなわち試験した最高用量で、十分に忍容された。抗アンドロゲン化合物の全体的及び微視的な病理学的変化及び器官重量変化の特性は、下垂体、前立腺、睾丸、及び精巣上体において認められ、これらの変化は回復可能であり、アパルタミドに予想される医薬的効果に起因していた。１０ｍｇ／ｋｇ／日を受けた群における体重の低下成績に基づいて、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、ＮＯＡＥＬであるとみなされた。親化合物についての、対応する定常状態（９１日目）血漿Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈの値は、それぞれ１０．３μｇ／ｍＬ及び２０２μｇ＊ｈ／ｍＬであった。
【０１６６】
実施例２：非転移性（Ｍ０）去勢抵抗性前立腺癌を有する男性におけるＡＲＮ−５０９の多施設共同無作為化二重盲検偽薬対照第ＩＩＩ相試験
主目的
高リスクＮＭ−ＣＲＰＣ（すなわち、≦１０ケ月のＰＳＡＤＴ）を有する、アパルタミドにより治療した男性のＭＦＳの、偽薬の場合に対する優位性を実証すること。
【０１６７】
副次的目的
アパルタミドにより治療したＮＭ−ＣＲＰＣの男性における以下のパラメータを、偽薬の場合に対し比較すること：転移時間（ＴＴＭ）；無増悪生存（ＰＦＳ）；病状進行までの時間；全生存（ＯＳ）；細胞毒性化学療法の開始までの時間；並びに安全性及び忍容性。
【０１６８】
他の目的
●健康に関係する生活の質及び前立腺癌に特異的な症状の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を比較すること。
●高リスクＮＭ−ＣＲＰＣを有する、アパルタミドにより治療した男性の医療資源利用率（medical resource utilization、ＭＲＵ）を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクＮＭ−ＣＲＰＣを有する、アパルタミドにより治療した男性のＰＳＡ奏効率を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクＮＭ−ＣＲＰＣを有する、アパルタミドにより治療した男性のＰＳＡ進行時間を、偽薬の場合に対して比較すること。
●高リスクＮＭ−ＣＲＰＣを有する、アパルタミドにより治療した男性の、第１の後続療法による無増悪生存（ＰＦＳ２）を、偽薬の場合に対して比較すること。
●アパルタミドの母集団薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
●選択された臨床現場からの患者のサブセットにおける心室再分極に対するアパルタミドの効果を評価すること。
●アパルタミド治療に対する奏効及び抵抗性を予測する、探索バイオマーカーを評価すること。
【０１６９】
試験計画
この試験は、高リスクＮＭ−ＣＲＰＣを有する被験者における、アパルタミドの、偽薬と比較した多施設共同無作為化二重盲検偽薬対照第３相試験であった。試験は、適格性及び資料を得るための無作為化前の最大３５日間のスクリーニング期間、ベースライン測定、二重盲検治療期間（２８日間の治療サイクル；継続的投与）、並びに、ＰＦＳ、生存状態、後続の前立腺癌療法、ＰＲＯ、及びＭＲＵを監視するための長期追跡調査期間からなるものとした。ＮＭ−ＣＲＰＣを有する全１２０７名の患者を、２：１の比（アパルタミド群に８０６名の被験者及び偽薬群に４０１名の被験者）にて無作為化して、多施設共同二重盲検臨床治験（試験１）において、アパルタミドを１日１回２４０ｍｇの用量で経口にて、ＡＤＴ（医薬的去勢又は外科的去勢）と組み合わせて受けさせるか、又は偽薬をＡＤＴと共に受けさせるかのいずれかとした。図２に、試験計画の図表を示す。無作為化は、次のように階層化した：
●ＰＳＡＤＴは、≦６ケ月対＞６ケ月；
●骨温存剤使用：有り対なし；及び
●局所領域的な疾患：Ｎ０対Ｎ１（すなわち、結節性疾患）。
【０１７０】
ＰＳＡＤＴの測定が正確かつ一貫したものであることを確認するために、音声自動応答装置（ＩＶＲＳ）により、無作為化の前に現場で入力したＰＳＡ値に基づいて、ＰＳＡＤＴを計算した（ＰＳＡ及び時間の自然対数の線形回帰モデルを使用）。骨温存剤の使用及び局所領域的な疾患に関連する因子は、無作為化時に現場の職員によって入力された。緊急ではない安全性の理由のための試験中の治療割り当て非盲検化が、２名の被験者に対して行われた。
【０１７１】
組み入れられた患者は、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）倍加時間（ＰＳＡＤＴ）≦１０ケ月を有していた。外科的に去勢していない全ての患者は、本試験全体にわたってＡＤＴを継続的に受けた。患者の７３パーセントは、第１世代の抗アンドロゲン剤による前治療を受け；患者の６９％は、ビカルタミドを受け、患者の１０％は、フルタミドを受けた。全身性コルチコステロイドは、試験エントリにおいて許容されなかった。ＰＳＡ結果を盲検化し、治療中止には使用しなかった。いずれかの群に無作為化された患者は、盲検下中央画像判定（ＢＩＣＲ）によって定義される疾患進行、新たな治療の開始、許容不可能な毒性、又は離脱まで治療を継続することとした。ＢＩＣＲにより確認された遠隔転移性疾患の発症時には、患者に、試験治療中止後の第１の後続治療の選択肢としてＺＹＴＩＧＡを提示した。
【０１７２】
試験母集団
試験前にＢＩＣＲによって判定された検出可能な遠隔転移のＸ線写真の証拠を有しなかった、１８歳以上の男性を試験に適格とした。
【０１７３】
含める基準
本試験で組み入れられた被験者は、以下の重要な受諾基準を満たすことが必要とされた：
●神経内分泌分化又は小細胞特徴を有しない前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌であり、ＰＳＡＤＴ≦１０ケ月として規定される転移形成のリスクが高いもの。ＰＳＡＤＴは、継続的なＡＤＴ中に得られた少なくとも３つのＰＳＡ値を使用して計算される；
●継続的なＡＤＴ中に示された去勢抵抗性前立腺癌であり、少なくとも１週の間隔を開けて３つのＰＳＡが上昇し、直近のＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるもの；
●外科的に又は医薬的に、＜５０ｎｇ／ｄＬのテストステロンレベルを有するもの。患者が医薬的に去勢される場合、ＧｎＲＨ類縁体による継続的な投与は、無作為化の少なくとも４週前に開始されている必要があり、試験全体にわたって継続して、去勢レベルのテストステロンまで維持する必要がある；
●骨粗鬆症の治療のために適切な用量及び投与スケジュールでの骨粗鬆症の治療について指示された骨温存剤（例えば、デノスマブ［ＰＲＯＬＡ］、ゾレドロン酸［ＲＥＣＬＡＳＴ］）による骨量減少防止治療を受けている患者は、無作為化前の少なくとも４週にわたって継続投与されている必要がある；
第１世代の抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を受けた患者は、無作為化の前に少なくとも４週ウォッシュアウト期を有し、かつウォッシュアウト期後に継続的な疾患（ＰＳＡ）進行（ＰＳＡの増加）を示す必要がある；
無作為化前の治療又は手術による処置の全ての急性毒性効果がグレード１又はベースラインまで消散している；
●適切な器官機能；
●患者（又は法的に許容可能な代理の者）が、無作為化の前に治験の全ての関連する態様について告知されていることを示す、署名され、データ化された同意文書。
【０１７４】
除外基準：
被験者は、予備試験時に以下の重要な基準を満たすと判定された場合、試験に組み入れられなかった：
●中枢神経系（ＣＮＳ）及び椎骨若しくは髄膜の障害、又は遠隔転移の病歴を含む、ＢＩＣＲにより確認された遠隔転移が存在する。例外：腸骨分岐の下方に位置する短軸（Ｎ１）における＜２ｃｍの骨盤リンパ節は許容される；
●原発腫瘍（例えば、膀胱三角部の腫瘍閉塞）による、中等度又は重度の尿路閉塞又は水腎症などの、医療介入を必要とする症候性の局所領域的な疾患；
●次世代の抗アンドロゲン剤（例えば、エンザルタミド）による前治療；
●ＣＹＰ１７阻害剤（例えば、酢酸アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド）による前治療；
●アジュバント／ネオアジュバント治療において投与された場合を除く、前立腺癌の化学療法による前治療；
●発作歴又は発作に至り得る病状（例えば、無作為化前１年以内の以前の脳卒中、脳動静脈奇形、シュワン細胞腫、髄膜腫、又は手術又は放射線療法による治療が必要になり得る他の良性のＣＮＳ若しくは髄膜疾患）；
●発作閾値を低下させることが既知の薬剤、ＰＳＡレベルを減少させ得る製品、全身性コルチコステロイド、又は他の実験的治療による並行的療法。
●以下の病状のいずれかの病歴又は証拠：
○無作為化前５年以内の、任意の以前の悪性腫瘍（十分に治療された基底細胞癌若しくは扁平上皮細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、又はｉｎ  ｓｉｔｕで現在完全寛解の何らかの他の癌以外のもの）；
○無作為化前６ケ月以内の以下のうちのいずれか：重度／不安定狭心症、心筋梗塞、症候性鬱血性心不全、動脈又は静脈血栓塞栓イベント（例えば、肺塞栓症、一過性虚血発作を含む脳血管発作）、又は臨床的に有意な心室性不整脈；
○管理不良高血圧症（最高血圧≧１６０ｍｍＨｇ又は最低血圧≧１００ｍｍＨｇ）。管理不良高血圧症の病歴を有する患者は、血圧が抗高血圧治療によって制御される場合に限り許可；
○吸収に影響を及ぼす胃腸障害；
○ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などの活性感染症；並びに／又は
○試験依頼者の見解にて、試験手順を遵守するための患者の能力を損ねる、任意の他の病状。
【０１７５】
療法又は評価からの被験者の除外：
以下の理由のいずれかのため試験完了前に被験者の参加を中止することがあった：
●疾患進行（ＢＩＣＲにより確認）；
●被験者による同意撤回；
●用量の調節により十分に管理することができなかった任意の有害事象（２８日間よりも長期の中断には、保証人との話し合いを必要とした）；
●追跡調査までの死亡；
●発作の任意の発病；
●試験治療の中止を必要とするプロトコール違反；
●試験手順の非遵守、及び／又は
●保証人による試験の早期終了の要求。
【０１７６】
被験者の背景及びベースライン特性：
二千百三十二（２，１３２）名の被験者は、インフォームドコンセントに署名し、スクリーニングされた。千二百七（１２０７）名の被験者を無作為化した。不適格な９２５名の患者のうち、５１７名の被験者は、スクリーニングでの転移性疾患の存在による不適格であった。以下の患者の背景及びベースラインの疾患特性について、治療群間で釣り合いをもたせた。年齢の中央値は７４歳（４８〜９７歳の範囲）であり、患者の２６％は８０歳以上であった。人種分布は、白人が６６％、黒人が５．６％、アジア人が１２％、及び他が０．２％であった。両方の治療群において、患者の７７パーセント（７７％）は前立腺の手術又は放射線療法による前治療の経験があった。患者の大部分は、７以上のＧｌｅａｓｏｎスコアを有していた（８１％）。患者の１５パーセント（１５％）は、試験エントリにおいて＜２ｃｍの骨盤リンパ節を有していた。全ての患者は、盲検下中央画像判定（ＢＩＣＲ）によって非転移性であることが確認され、試験エントリにおいて、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ  ＰＳ）性能ステータススコア０又は１を有していた。
【０１７７】
用量及び投与
アパルタミド２４０ｍｇ（８×３０ｍｇのソフトゲルカプセル、次いで４×６０ｍｇの錠剤）又は合致する偽薬を、食品と共に又は食品なしで毎日１回経口服用させた。ソフトゲルカプセルのみで、１日１回のスケジュールで胃腸の問題が起きた場合、被験者は、１日２回の投与レジメン（各期４食）に切り替えることがあった。アパルタミド／偽薬投与が忘れられた場合、これを省き、構成に入れないこととした。この研究の目的のために、治療サイクルは、４週（２８日）からなるものとした。
【０１７８】
ＡＤＴとしてのＧｎＲＨ類縁体投与の用量及び頻度は、続いてそれぞれのラベルにおける処方に従った。去勢濃度のテストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）を得て維持していることが臨床的に示された場合、ＧｎＲＨ類縁体又は用量の選択を調整することがあった。
【０１７９】
用量の調節
試験中止基準が満たされていなかった場合に限り、被験者内で投与の中断及び／又は低減が許可された。
●任意のグレードの治療関連発作を有すると報告された被験者は、試験薬物を永続的に中止することとした。
●グレード１〜２の治療関連有害事象（ＴＥＡＥ）を有すると報告された被験者については、毒性の重症度がグレード１に減少するまで、又はベースラインに戻るまで、試験依頼者の裁量により、短期の治療休止を行うこととした。毒性が再発した場合、次の低減させた用量レベルまでの用量の低減は、試験依頼者の裁量により許容された。
●発作以外のグレード３〜４のＴＥＡＥを有すると報告された被験者については、毒性の重症度がグレード１に減少するまで、又はベースラインに戻るまで、試験薬物を保留することとした。毒性グレード３以上で再発した場合、アパルタミドの用量を次の低減させた用量レベルまで低減することとした。
●最大２回の用量レベルの低減を許した（２４０ｍｇから１８０ｍｇまで：１８０ｍｇから１２０ｍｇまで）。
●ＴＥＡＥにより治療における＞２８日の遅延を必要とする任意の被験者は、章３．３に記載されている試験治療中止の基準のうちの１つを満たす場合がある。＞２８日の遅延後の試験治療再開には、保証人との話し合いを必要とした。
【０１８０】
試験治療関連毒性のため低減された用量は、概して再増加させることができなかったが、以前の投与レベルに戻す再増加は、保証人（又は指名された者））と相談の上許可されることがあった。
【０１８１】
前治療及び併用療法
試験中に被験者が受けた全ての薬剤又は治療、及び投与の理由は、ＣＲＦ時に記録しないこととした。ＧｎＲＨ類縁体による継続治療又は外科的去勢は、強制的なものであった。限局的な進行又は症状を治療するために、局所領域的な骨盤疾患のための救済放射線治療及び手術による処置（例えば、前立腺の経尿道的切除［ＴＵＲＰ］及び尿管ステント留置）は、許された。前立腺癌関連の前治療の詳細を、表１に示す。
【０１８２】
【表１】
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【０１８３】
５０％以上の被験者について報告された、共通の併用薬剤としては、鎮痛剤（アパルタミド：６１％；偽薬：５７％）、レニン−アンジオテンシン系に作用する剤（アパルタミド：５５％；偽薬：５０％）、及び脂質修飾剤（アパルタミド：５０％；偽薬：５１％）が挙げられた。
【０１８４】
禁忌の療法
発作閾値を低下させること、発作を引き起こすこと、又は両方となることが既知の薬物を、試験治療を受けている間、禁忌とした。他の禁忌の薬剤（除外基準による）としては、薬草（例えば、ノコギリヤシ）及びＰＳＡレベルを低下させ得る非薬草製品；短期使用（≦４週）以外の全身性（経口／ＩＶ／ＩＭ）コルチコステロイド；任意の他の試験治療薬；並びに固形腫瘍を有する患者における骨格関連事象の予防用に示された剤（例えば、デノスマブ［ＸＧＥＶＡ］）が挙げられた。骨粗鬆症を予防するための剤（例えば、デノスマブ［ＰＲＯＬＩＡ］）の使用は、試験中に許された。５−αレクターゼ阻害剤、エストロゲン、及び任意の他の抗癌療法剤の使用は、試験への登録の少なくとも４週前に中止することとした。
【０１８５】
制限される治療
試験依頼者は、併用薬剤、特にＣＹＰ３Ａ４により代謝される狭域の治療指数を有する強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質又は薬物（アパルタミドはＣＹＰ３Ａ４の誘導物質である）、及び強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（例えば、ゲムフィブロジル）との、アパルタミドの薬物−薬物相互作用の可能性について説明を受けていた。アパルタミドとワルファリンとの薬物−薬物相互作用の可能性は、既知のものではなかった。被験者がワルファリンを服用した場合、試験依頼者は忠告を受け、臨床的に必要であればプロトロンビン（ＰＴ）／国際標準比（ＩＮＲ）を再評価し、それに応じてワルファリン用量を調整した。加えて、潜在的な抵抗性の機序により、試験治療中の全身性コルチコステロイドの並行使用は推奨されなかった。短期使用（≦４週）は、臨床的に必要とされた場合に許容されたが、その使用は可能な限り早くから漸減する必要があった。
【０１８６】
アパルタミドの用量の調節
被験者の大部分は、試験薬剤の十分な処方用量を認容可能であり、アパルタミド群における被験者の７９％及び偽薬群における被検者の８５％については用量調節されなかった。アパルタミド群における被験者（２１％）については偽薬群（１５％）と比較して用量低減がより多く報告された。アパルタミド群においては、偽薬群と比較してより多くの被験者が１回の用量低減を有した（８．２％対３．５％）一方で、両方の治療群で同様の割合（それぞれ、１３％対１１％）の被験者が２回の用量低減を有した。アパルタミド群における被験者の用量低減の最も共通する理由は、有害事象（アパルタミド群：１１％対偽薬群：３．３％）であり、一方で「その他」は、偽薬群について最も共通する理由（アパルタミド群：９．７％対偽薬群：１２％）であった。アパルタミド群における被験者（３４％）については偽薬群（１９％）と比較してＴＥＡＥによる投与中断がより多く報告された。アパルタミド群においては、偽薬群と比較してより多くの被験者が１回の投与中断を有した（２２％対１３％）一方で、両方の治療群で同様の割合の被験者が、２回以上の用量低減（２回の投与中断に関しそれぞれ、６．６％対５．３％）を有した。
【０１８７】
効能の結果
一次効能解析：無転移生存
効能解析は、ＩＴＴ母集団を使用して実施し、ＩＴＴ母集団は、１２０７名の無作為化された被験者（アパルタミド群に８０６名の被験者及び偽薬群に４０１名の被験者）を含んでいた。全ての被験者の生存追跡調査期間の中央値は、２０．３ケ月であった。
【０１８８】
一次効能のエンドポイントは無憎悪生存（ＭＦＳ）とし、いずれが最初に起きたにせよ、ＢＩＣＲにより確認された骨若しくは軟組織の遠隔転移又は任意の原因による死亡についての最初の証拠の時間までの、無作為化からの時間として定義した。転移を有しない被験者又は死者の無転移生存データについては、直近の腫瘍評価の日付（又は、ベースライン訪問後に腫瘍評価が行われなかった場合、無作為化の日付）で打ち切った。ＦＤＡ及びＣＨＭＰの指導に基づく打ち切り規則を、ＭＦＳ分析に適用した（本文書において米国打ち切り規則又は米国による前打ち切り規則と称する）。アパルタミドによる治療は、ＭＦＳを有意に改善した。
【０１８９】
新たな転移性病変の出現は、疾患の進行を示すものであった。骨スキャンで検出された新たな骨病変について、進行を確認するため、第２の撮像診断法（例えば、ＣＴ又はＭＲＩ）を必要とした。
【０１９０】
アパルタミドは、遠隔転移又は死亡のリスクを７２％減少させた。アパルタミドについてのＭＦＳの中央値は４１ケ月であり、偽薬については１６ケ月であった（図３及び図４を参照されたい）。アパルタミドのＭＦＳに対する治療効果は、全ての下位群にわたって満足のいくものであり、全母集団の結果と一致していた。全ての被験者及び下位群についての、ＢＩＣＲによるＭＦＳの非階層化解析を図４に示す。≦６ケ月のＰＳＡ倍加時間を有する被験者についてのＭＳＦ（ＨＲ＝０．２９）が、＞６ケ月のＰＳＡ倍加時間を有する被験者についての結果（ＨＲ＝０．３０）及び全試験母集団についての結果（ＨＲ＝０．３０、非階層化解析）と一致していたことは、注目に値する。加えて、効果はまた、全ての年齢の下位群、Ｎ０及びＮ１の両方の下位群、並びに１つ又は≧２つのホルモン療法による前治療を有する被験者においても認められた。
【０１９１】
二次エンドポイント解析
アパルタミド及びＡＤＴにより治療した患者は、以下の二次エンドポイントの、転移（ＴＴＭ）までの時間、無増悪生存（ＰＦＳ）、及び病状進行までの時間について、ＡＤＴ単独により治療した患者よりも有意な改善を示した。加えて、全生存（ＯＳ）及び細胞毒性化学療法の開始までの時間もまた、改善された（表２を参照されたい）。
【０１９２】
【表２】
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【０１９３】
アパルタミドによる治療は、病状進行のリスクを偽薬の場合と比較して５５％、有意に減少させた。観察されたｐ値（０．０００００３５６）が、有意性についてＯｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ（ＯＢＦ）効能境界（ｐ＝０．００００８）と交差していた。（表２及び図５を参照されたい）。
【０１９４】
全生存は、アパルタミドの方が偽薬よりも長く、０．７００のハザード比（ＨＲ）であった（９５％ＣＩ：０．４７２、１．０３８）。ｐ値は０．０７４２であり、これは統計的有意性に関して予め指定された値を満たすものではなかった。
【０１９５】
アパルミタミドにより治療した患者の３９パーセント（３９％）及び偽薬により治療した患者の７０％は、試験治療を中止した。偽薬により治療した患者は、アパルタミドにより治療した患者の場合（５６％）と比較してより高い割合（８０％）で後続の治療を受けた。進行後生存（ＰＦＳ−２、第１の後続の治療後の疾患進行又は死亡までの時間として定義されるもの）は、アパルタミドにより治療した患者の場合の方が、偽薬により治療した患者の場合よりも長かった（ＨＲ＝０．４８９：９５％ＣＩ：０．３６１、０．６６２；ｐ＜０．０００１）。
【０１９６】
安全性の結果
解析したデータの組
有害事象及び他の安全性データの概要は、アパルタミド又は偽薬のいずれかの少なくとも１回の投与を受けた１２０１名（アパルタミド群に８０３名の被験者、及び偽薬群に３９８名の被験者）の被験者を含む、安全性母集団に基づく。
【０１９７】
有害事象
アパルタミド群において、より共通して（＞２％）生じた無作為化臨床試験にて報告された最も共通する（≧１５％）有害反応は、倦怠感、皮膚の発疹、体重減少、関節痛、及び転倒であった。有害事象による中止は、アパルタミドにより治療した患者の１１％及び偽薬により治療した患者の７％について報告された。ＡＤＴに追加したアパルタミド対ＡＤＴによる偽薬において、患者間の全スコア又はいずれかのサブスケールついて、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｐｒｏｓｔａｔｅ（ＦＡＣＴ−Ｐ）のベースライン解析からの変化における統計的に有意な差異は観察されなかった。解析時に、患者の６１％はアパルタミドを継続しており、患者の３０％は偽薬を継続していた。表３は、アパルタミド群において、偽薬と比較して２％の絶対的頻度増加を起こす有害反応が、特に興味深い事象であったことを示す。
【０１９８】
【表３】
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【０１９９】
１．皮膚の発疹
アパルタミドに関連する皮膚の発疹は、斑状発疹又は斑点状丘疹として最も共通的に記載されている。皮膚の発疹の有害事象は、アパルタミドにより治療した患者では２４％、対して偽薬により治療した患者では５．５％について報告された。グレード３の皮膚の発疹（身体表面積［ＢＳＡ］の＞３０％を覆うものと定義される）は、アパルタミド治療（５．２％）に対して偽薬（０．３％）で報告された。中毒性表皮壊死（ＴＥＮ）又はＳｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群（ＳＪＳ）の事象は報告されなかった。
【０２００】
皮膚の発疹の発症は、アパルタミド治療から平均８２日間で起き、患者の８１％について発疹の発症から平均６０日以内で消散した。使用される薬剤には、限局性コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、及び経口抗ヒスタミン剤が含まれた。皮膚の発疹を有する患者のうち、２８％で投与中止が発生し、１２％で用量低減が発生した。再挑戦した患者の約半数で、重度のアレルギー反応は生じずに皮膚の発疹が再発した。皮膚の発疹は、皮膚の発疹が生じた患者９％においてアパルタミド治療中止につながった。
【０２０１】
２．転倒及び骨折
骨折は、アパルタミドにより治療した患者の１１．７％及び偽薬により治療した患者の６．５％について報告された。患者の半数は、両方の治療群において骨折事象前の７日間以内に転倒を経験していた。骨折は、アパルタミドにより治療した患者では１５．６％について、対して偽薬により治療した患者では９．０％について報告された。
【０２０２】
３．甲状腺機能低下症
甲状腺機能低下症は、４ケ月毎の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の評価に基づき、アパルタミドにより治療した患者では８．１％、及び偽薬により治療した患者では２．０％について報告された。グレード３又は４の有害事象はなかった。甲状腺機能低下症は、アパルタミド群では甲状腺補充療法を既に受けている患者の２８％、及び偽薬群では患者の５．９％で発生した。甲状腺補充療法を受けていない患者では、アパルタミドにより治療した患者の５．７％、及び偽薬により治療した患者の０．８％で甲状腺機能低下症が発生した。臨床的に必要とされた場合、甲状腺補充療法を開始又は用量調整する必要がある。
【０２０３】
４．検査所見の異常
高コレステロール血症は、アパルタミドにより治療した患者の６．１％及び偽薬により治療した患者の１．５％において観察された。高トリグリセリド血症は、アパルタミドにより治療した患者の３．５％及び偽薬により治療した患者の０．８％において観察された。
【０２０４】
結論
アパルタミドをＡＤＴと併用すると、ＮＭ−ＣＲＰＣを有する患者について、ＡＤＴ単独の場合と比較して優れた効能を示した。アパルタミド＋ＡＤＴは、ＡＤＴ単独の場合と比較して、ＭＦＳ、ＴＴＭ、ＰＦＳ、及び病状進行までの時間を有意に改善した。生存データはＭＦＳについてのこの解析の時点では十分なものではないが、アパルタミド＋ＡＤＴによる治療は、ＡＤＴ単独の場合と比較して満足なＯＳをもたらした。加えて、細胞毒性化学療法の開始までの時間について、説得力のある結果が観察された。ＰＳＡ奏功率、ＰＳＡの進行までの時間、及び第１の後続の療法中の無増悪生存（ＰＦＳ２）をはじめとする、臨床的に関連するエンドポイントにわたって、有意な改善が一貫して観察された。全身的に無症候である、ＮＭ−ＣＲＰＣを有する男性のこの母集団において、アパルタミドのＡＤＴへの追加に由来する、生活の質に影響を及ぼす症状の悪影響又は悪化はなかった。皮膚の発疹、転倒、骨折、及び甲状腺機能低下症の数値増加が小さいことを除き、暴露を調節した場合に、ＡＤＴと併用したアパルタミドには、ＡＤＴを単独で投与された被験者と比較して、ＴＥＡＥの発生率に臨床的に意味のある増加はなかった。報告されたＴＥＡＥの大部分は、グレード１又は２であり、投与制限がなかった。
【０２０５】
グレード３の事象は管理可能であり、高血圧症（両方の治療群において）、及びアパルタミド群において皮膚の発疹（群に分けた用語のとおり）に大きく関連しており、両方の治療群においてＴＥＡＥによる治療中止率は低かった（アパルタミド群では１１％、対して偽薬群では７％）。まとめると、データは、転移のリスクが高く、ＮＭ  ＣＲＰＣを有する被検者の治療に関し、アパルタミド＋ＡＤＴレジメンの満足な効果−リスクプロファイルを示す。
【０２０６】
実施例３：薬力学及び薬物動態
薬力学
心臓電気生理学
ＱＴ間隔で１日１回２４０ｍｇのアパルタミドの効果を、専用ＱＴ試験においてＣＲＰＣを有する患者にて評価した。ベースラインからの平均ＱＴ間隔の変化の差異は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正法に基づいて、定常状態における全ての時点にわたって２０ｍｓ以下であった。
【０２０７】
薬物動態
アパルタミド及びその活性代謝産物の母集団ＰＫ解析を実施した。反復１日１回投与後、アパルタミド暴露（Ｃｍａｘ及び濃度曲線下の面積［ＡＵＣ］）は、３０〜４８０ｍｇの用量範囲にわたって用量比例的に増加した。１日１回２４０ｍｇの投与後、アパルタミドの定常状態が４週後に得られ、平均蓄積率は、単回用量に対して約５倍であった。定常状態では、アパルタミドについての平均（ＣＶ％）Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値は、それぞれ６μｇ／ｍＬ（２８％）及び１００μｇ．ｈ／ｍＬ（３２％）であった。アパルタミドの血漿濃度の日内変動は小さく、平均の最高対最低比は１．６３であった。反復投与では見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）の増大が観察されており、アパルタミドそのものの代謝作用の誘導によるものである可能性が高い。
【０２０８】
定常状態では、主要な活性代謝産物、すなわちＮ−デスメチルアパルタミドについての平均（ＣＶ％）Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値は、それぞれ５．９μｇ／ｍＬ（１８％）及び１２４μｇ．ｈ／ｍＬ（１９％）であった。Ｎ−デスメチルアパルタミドは、平均して１．２７の最高対最低比を有する定常状態での平坦な濃縮時間プロファイルによって特徴付けられる。反復投与実施後のＮ−デスメチルアパルタミドについての平均（ＣＶ％）ＡＵＣ代謝産物／親薬物比は、約１．３（２１％）であった。
【０２０９】
全身暴露、相対的力価、及び薬物動態特性によると、Ｎ−デスメチルアパルタミドが、アパルタミドの臨床活性に寄与している可能性が高かった。
【０２１０】
吸収
経口投与後、ピーク血漿濃度に達するまでの時間の平均（ｔｍａｘ）は、２時間（範囲：１〜５時間）であった。平均絶対的経口生物学的利用能は約１００％であり、経口投与後にアパルタミドが完全に吸収されていることを示す。
【０２１１】
空腹条件下で及び高脂肪食と合わせての、アパルタミドの健康な患者への投与では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの臨床的に関連する変化は生じなかった。ｔｍａｘに達するまでの時間の平均は、食品により約２時間遅延した（図１を参照されたい）［用量及び投与量（２．１）を参照されたい］。
【０２１２】
分布
アパルタミドの定常状態における分布の平均見かけ体積は、約２７６Ｌである。アパルタミドの分布の体積は身体の水の合計よりも大きく、広範囲の血管外分布を示す。
【０２１３】
アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドは、それぞれ９６％及び９５％が血漿タンパク質に結合し、濃度依存性なく主に血清アルブミンに結合する。
【０２１４】
消失
アパルタミドのＣＬ／Ｆは、単回投与後１．３Ｌ／ｈであり、１日１回の投与後に定常状態で２．０Ｌ／ｈまで増大する。患者におけるアパルタミドの平均有効半減期は、定常状態で約３日である。
【０２１５】
代謝作用
１４Ｃ標識アパルタミド２４０ｍｇの単回経口投与後、アパルタミド、活性代謝産物、Ｎ−デスメチルアパルタミド、及び非活性カルボン酸代謝産物が、血漿中の１４Ｃによる放射能の大部分となり、それぞれ、全１４Ｃ−ＡＵＣのうち４５％、４４％、及び３％を占める。代謝作用は、アパルタミドを消失させる主要な経路である。アパルタミドは、主にＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、Ｎ−デスメチルアパルタミドを形成する。アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドは、カルボキシエステラーゼにより更に代謝され非活性カルボン酸代謝産物を形成する。アパルタミドの代謝作用におけるＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の寄与は、単回投与後に５８％及び１３％であると推定されるが、定常状態にではそれぞれ４０％及び３７％に変化する。
【０２１６】
排泄
アパルタミドは、主に代謝産物の形態にて、主に尿を介して消失される。放射性標識されたアパルタミドの単回経口投与後、放射能の８９％が投与後最大７０日で回収された：６５％は尿中で回収され（用量の１．２％は未変化のアパルタミドとして、及び２．７％はＮ−デスメチルアパルタミドとして）、また２４％は糞便中で回収された（用量の１．５％は未変化のアパルタミドとして、及び２％はＮ−デスメチルアパルタミドとして）。
【０２１７】
特定の母集団
腎障害、肝障害、年齢、人種、及び他の外因性因子の、アパルタミドの薬物動態に対する効果を、図６にまとめる。アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドの薬物動態の臨床的に有意な差異は、軽度腎障害（ｅＧＦＲ  ６０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２）若しくは中等度腎障害（ｅＧＦＲ  ３０〜５９  ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、軽度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ａ）若しくは中等度肝障害（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｂ）を有する被験者において、１８〜９４歳の範囲の年齢において、又は異なる人種間において観察されなかった。重度の腎障害又は末期腎疾患（ｅＧＦＲ≦２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の潜在的影響は、データ不十分により証明されていない。臨床データ及び薬物動態データは、重度の肝障害を有する患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃ）に利用可能なものではない。
【０２１８】
実施例４：薬物相互作用
薬物相互作用
他の薬剤のアパルタミドに対する影響
１．強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤
薬物−薬物相互作用試験において、２４０ｍｇの単回用量としてアパルタミドをゲムフィブロジル（強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤）と共に同時投与した後、アパルタミドのＣｍａｘは２１％減少した一方で、ＡＵＣは、６８％増加した。シミュレーションは、ゲムフィブロジルが、アパルタミドの定常状態のＣｍａｘ及びＡＵＣを、それぞれ３２％及び４４％増加させ得ることを示唆している。活性部分（未結合アパルタミド＋力価調節未結合活性代謝産物の合計）については、定常状態のＣｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ１９％及び２３％増加し得る（図６を参照されたい）。
２．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤
薬物−薬物相互作用試験において、２４０ｍｇの単回用量としてアパルタミドをイトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）と共に同時投与した後、アパルタミドのＣｍａｘは２２％減少した一方で、ＡＵＣは、投与前と同様であった。シミュレーションは、ケトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）が、アパルタミドの定常状態のＣｍａｘ及びＡＵＣを、それぞれ３８％及び５１％増加させ得ることを示唆している。活性部分については、定常状態のＣｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ２３％及び２８％増加し得る（図６を参照されたい）。
３．ＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ２Ｃ８誘導物質
アパルタミドの薬物動態に対するＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ８誘導物質の効果は、ｉｎ  ｖｉｖｏで評価されていない。シミュレーションは、リファンピン（強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質であり中程度のＣＹＰ２Ｃ８誘導物質）が、アパルタミドの定常状態のＣｍａｘ及びＡＵＣを、それぞれ２５％及び３４％減少させ得ることを示唆している。活性部分については、定常状態のＣｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ１５％及び１９％減少し得る（図６を参照されたい）。
４．酸低下剤
アパルタミドは、関連する生理学的ｐＨ条件下でイオン化可能ではないため、酸低下剤（例えば、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体拮抗薬、制酸剤）がアパルタミドの溶解度及び生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
５．トランスポーターに影響を及ぼす薬物
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、アパルタミド及びそのＮ−デスメチル代謝産物は、Ｐ−ｇｐの基質であるが、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質ではない。経口投与後にアパルタミドは完全に吸収されるので、Ｐ−ｇｐはアパルタミドの吸収を制限するものではなく、したがって、Ｐ−ｇｐの阻害又は誘導は、アパルタミドの生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
【０２１９】
アパルタミドの他の薬剤に対する影響
アパルタミドの、他の薬物の薬物動態に対する効果を、図７にまとめる。
１．主要なＣＹＰアイソフォーム基質
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験は、アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドが、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｂ６の中程度乃至強力な誘導物質であり、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ８の中程度の阻害剤であり、並びにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４の弱い阻害剤であることを示した。アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドは、治療に関連する濃度ではＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｄ６に影響を及ぼさない。カクテルアプローチを使用した薬物−薬物相互作用試験において、アパルタミドの、単回経口用量の感受性ＣＹＰ基質との同時投与は、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４基質）のＡＵＣの９２％の減少、オメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９基質）のＡＵＣの８５％の減少、及びＳ−ワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９基質）のＡＵＣの４６％の減少をもたらした。アパルタミドは、ＣＹＰ２Ｃ８基質への暴露において臨床的に意味のある変化を引き起こさなかった（図７を参照されたい）。
２．Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質
アポルタミドは、Ｐ−ｇｐ、及びＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１の弱い誘導物質であると、臨床的に示された。カクテルアプローチを使用した薬物−薬物相互作用試験において、アパルタミドの、単回経口用量の感受性トランスポーター基質との同時投与は、フェキソフェナジン（Ｐ−ｇｐ基質）のＡＵＣの３０％の減少、及びロスバスタチン（ＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質）のＡＵＣの４１％の減少をもたらしたが、Ｃｍａｘには影響を有していなかった（図７を参照されたい）。
３．ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）基質
アパルタミドによるＣＹＰ３Ａ４の誘導は、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）がまた、核プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）の活性化を介して誘導され得ることを、示唆している。アパルタミドの、ＵＧＴの基質である薬剤との併用投与は、これらの薬剤への暴露の低下をもたらし得る。
４．ＯＣＴ２、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、及びＭＡＴＥの基質
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのデータに基づいて、アパルタミド及びそのＮ−デスメチル代謝産物による、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）、及び多剤毒素排出体（ＭＡＴＥ）は、除外することができない。有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害は観察されなかった。シミュレーションは、アパルタミドが、メトホルミン（ＯＣＴ２／ＭＡＴＥの基質）及びベンジルペニシリン（ＯＡＴ３基質）への暴露において、臨床的に意味のある変化を引き起こさないことを示唆している（図７を参照されたい）。
【０２２０】
実施例５：非臨床的毒性
発癌、変異誘発、生殖障害
アパルタミドの発癌能を評価するための長期動物試験は実施しなかった。アパルタミドは、細菌を用いる復帰突然変異（Ａｍｅｓ）試験において変異を誘発せず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの染色体異常試験、ｉｎ  ｖｉｖｏでのラット小核アッセイ、又はｉｎ  ｖｉｖｏでのラットコメットアッセイのいずれにおいても遺伝毒性がなかった。
【０２２１】
オスの生殖能力は、アパルタミドの薬理活性と整合した反復投与毒性試験における知見に基づくと、アパルタミドによる治療によって損なわれる可能性が高い。オスのラット（最大２６週）及びイヌ（最大３９週）における反復投与毒性試験において、生殖系における萎縮症、無精子症／精子減少症、変性及び／若しくは過形成、又は肥大が、ラットにおいて≧２５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づきヒトの暴露の１．４倍）及びイヌにおいて≧２．５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づきヒトの暴露の０．９倍）で観察された。
オスのラットにおける生殖能力試験において、精子濃度の減少及び精子運動性の低下、交尾及び受精率減少（未処置のメスとの交配時）、それらと共に副生殖腺及び精巣上体の重量減少が、≧２５ｍｇ／ｋｇ／日での４週の投与（ＡＵＣに基づきヒトの暴露におよそ等しい）後に観察された。オスのラットに対する効果は、直近のアパルタミド投与から８週後に回復可能であった。
【０２２２】
実施例６：アパルタミドの製剤
アパルタミド／合致する偽薬を、最初に非水性液体系溶液として製剤し、これを、３０ｍｇの強度、サイズ１８のソフトゲルの楕円形カプセル（ＡＲＮ−５０９ソフトゲルカプセル、３０ｍｇ）に充填した。カプセルは、透明乃至濁っており、淡黄色乃至黄色であった。アパルタミド／合致する偽薬の各３０ｍｇのカプセルには、以下の不活性成分：ビタミンＥｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート１０００ＮＦ（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、カプリロカプロイルマクログリセリドＮＦ／ＥＰ（Ａｃｃｏｎｔｏｎ  ＭＣ８−２）、ゼラチンＮＦ／ＥＰ（１９５Ａｃｉｄ  Ｂｌｏｏｍ）、５０：５０のソルビトール／グリセリンブレンドＵＳＰ／ＥＰ、精製水ＵＳＰ／ＥＰ、中鎖トリグリセリドＮＦ／ＥＰ（分留ココナッツ油）、及びレシチン、未漂白ＮＦ（Ｃａｐｓｕｌｅｃゲル６０）を入れた。ゼラチン１９５Ａｃｉｄ  ＢｌｏｏｍＮＦ／ＥＰは、ウシの起始部由来であり、ＦＤＡの産業に関する指導「Ｔｈｅ  Ｓｏｕｒｃｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｇｅｌａｔｉｎ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｉｓｋ  Ｐｏｓｅｄ  ｂｙ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  （ＢＳＥ）  ｉｎ  ＦＤＡ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９７）」に従って認証されたものである。偽薬カプセルのサイズ、色、及び形状を活性試験薬物と合致させることにより、試験を盲検に維持した。
【０２２３】
アパルタミド／偽薬ソフトゲルカプセルを、カプセルに関する安定性の問題、及び被験者にとって大きなカプセルの負担により、錠剤（市販製剤）で置き換えた（錠剤４に比べカプセル８）。試験に新たに組み入れた被験者は、錠剤のみを受けたが、修正時点で進行中の被験者については、カプセルから錠剤に切り替えた。アパルタミド錠剤には、６０ｍｇのアパルタミド及び以下の不活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、無水コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを入れた。市販のＯＰＡＤＲＹコーティング粉末をフィルムコーティングに使用した。この粉末はポリビニルアルコール（部分的に加水分解されたもの）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、及び着色剤黄色酸化鉄及び黒色酸化鉄（Ｅ１７２）から構成されていた。これは、出資者の責任の下で製造及び提供されたものである。偽薬錠剤のサイズ、色、及び形状を活性試験薬物と合致させることにより、試験を盲検に維持した。
【０２２４】
実施例７：最終的にＦＤＡに承認された製剤添付文書
ＦＤＡは、アパルタミドに関し参照リストされた製剤であり参照標準である、ＥＲＬＥＡＤＡ（商標）（アパルタミド）について、２０１８年２月１４日に、以下の製剤添付文書を承認した。
【０２２５】
処方情報のハイライト
これらのハイライトは、ＥＲＬＥＡＤＡを安全かつ有効に使用するのに必要な全ての情報を含むものではない。ＥＲＬＥＡＤＡの全処方情報を参照されたい。
経口使用のためのＥＲＬＥＡＤＡ（商標）（アパルタミド）錠剤
米国初期承認−２０１８
−−−−−−−−−−−−−−−−適応症及び用法−−−−−−−−−−−−−−−−
ＥＲＬＥＡＤＡは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の治療のためと示されたアンドロゲン受容体阻害剤である。（１）
−−−−−−−−−−−−−−−−用量及び投与−−−−−−−−−−−−−−−−
ＥＲＬＥＡＤＡ２４０ｍｇ（６０ｍｇの錠剤４つ）を１日１回経口投与。錠剤全部を飲み込む。ＥＲＬＥＡＤＡは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。（２．１）
また、患者に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類縁体を並的に受けさせ、又は両側精巣摘出する。（２．１）
−−−−−−−−−−−−−−−−剤形及び強度−−−−−−−−−−−−−−−−
錠剤６０ｍｇ（３）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−禁忌−−−−−−−−−−−−−−−−−−
妊娠（４．８．１）
−−−−−−−−−−−−−−警告及び使用上の注意−−−−−−−−−−−−−−
●転倒及び骨折が、それぞれ、ＥＲＬＥＡＤＡを受けた患者の１６％及び１２％において起きた。骨折及び転倒リスクについて患者を評価し、患者を骨標的化剤により、確立された指針に従って治療する。（５．１）
●発作が、ＥＲＬＥＡＤＡを受けた患者の０．２％において起きた。治療中に発作を発症する患者において、ＥＲＬＥＡＤＡを永続的に中止する。（５．２）
−−−−−−−−−−−−−−−−−有害反応−−−−−−−−−−−−−−−−−
最も共通する（≧１０％）有害反応は、倦怠感、高血圧、発疹、下痢、悪心、体重減少、関節痛、転倒、ほてり、食欲減退、骨折、及び末梢浮腫である。（６．１）
疑わしい有害反応を報告するためには、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＬＰ（１−８００−５２６−７７３６（１−８００−ＪＡＮＳＳＥＮ）、又はＦＤＡ（１−８００−ＦＤＡ−１０８８若しくはｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｗａｔｃｈ．）に連絡する。
−−−−−−−−−−−−−−−−薬物相互作用−−−−−−−−−−−−−−−−
●ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＵＧＴ、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、又はＯＡＴＰ１Ｂ１の感受性基質である薬剤との併用は、これらの薬剤の活性の減少をもたらし得る。（７．２）
−−−−−−−−−−−−−特定の母集団における使用−−−−−−−−−−−−−
●生殖能力がある女性及び男性：生殖能力がある女性配偶者を持つ男性に、有効な避妊具の使用を助言する。（８．３）
患者相談情報及びＦＤＡにより承認された患者の添付文書ついては、１７を参照されたい。
改訂：０２／２０１８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０２２６】
全処方情報：内容＊
１  適応症及び用法
２  用量及び投与
２．１  推奨用量
２．２  用量の調節
３  剤形及び強度
４  禁忌
５  警告及び使用上の注意
５．１  転倒及び骨折
５．２  発作
６  有害反応
６．１  治験経験
７  薬物相互作用
７．１  他の薬物のＥＲＬＥＡＤＡに対する影響
７．２  ＥＲＬＥＡＤＡの他の薬物に対する影響
８  特定の母集団における使用
８．１  妊娠
８．２  授乳
８．３  生殖能力がある女性及び男性
８．４  幼児への使用
８．５  老齢者への使用
１０  過剰投与
１１  性状
１２  臨床薬理学
１２．１  作用機序
１２．２  薬力学
１２．３  薬物動態
１３  非臨床的毒性
１３．１  発癌、変異誘発、生殖障害
１４  臨床試験
１６  供給／保管／取扱いの方法
１７  患者相談情報
＊全処方情報から省略された章又は下位の章は、掲載されていない。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０２２７】
全処方情報
１  適応症及び用法
ＥＲＬＥＡＤＡは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＮＭ−ＣＲＰＣ）を有する患者の治療のためと示されている。
【０２２８】
２  用量及び投与
２．１  推奨用量
ＥＲＬＥＡＤＡの推奨用量は、２４０ｍｇ（６０ｍｇの錠剤４つ）の１日１回経口投与である。錠剤全部を飲み込む。ＥＲＬＥＡＤＡは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。
【０２２９】
また、患者に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類縁体を並行的に受けさせ、又は両側精巣摘出する。
【０２３０】
２．２  用量の調節
患者にグレード３以上の毒性又は認容不可能な副作用が生じた場合、症状がグレード１以下又は元のグレード以下に改善されるまで投与を保留し、次いで、許可された場合、同じ用量又は低減された用量（１８０ｍｇ又は１２０ｍｇ）で再開する。
【０２３１】
３  剤形及び強度
錠剤（６０ｍｇ）：わずかな黄味乃至灰緑色の楕円でフィルムコーティングされた錠剤、一方の側で「ＡＲ６０」と凹印加工されたもの。
【０２３２】
４  禁忌
妊娠
ＥＲＬＥＡＤＡは、胎児に害をもたらす恐れ及び潜在的に流産を引き起こす恐れがある［特定の母集団における使用（８．１）を参照されたい］。
【０２３３】
５  警告及び使用上の注意
５．１  転倒及び骨折
転倒及び骨折が、ＥＲＬＥＡＤＡを受けた患者において発生した。骨折及び転倒のリスクについて患者を評価する。骨折のリスクがある患者を、確立された治療指針に従って監視及び管理し、骨標的化剤の使用を考慮する。
【０２３４】
無作為化試験（ＳＰＡＲＴＡＮ）において、転倒は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の１６％において生じたのに対し、偽薬により治療した患者では９％において生じた。転倒は、意識喪失又は発作に関連するものではなかった。骨折は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の１２％、及び偽薬により治療した患者の７％において起きた。グレード３〜４の骨折は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の３％、及び偽薬により治療した患者の１％において起きた。骨折が起きるまでの時間の平均は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者については３１４日（範囲：２０〜９５３日）であった。骨標的化剤による骨粗鬆症の通常の骨密度評価及び治療は、ＳＰＡＲＴＡＮ試験においては行われなかった。
【０２３５】
５．２  発作
ＥＲＬＥＡＤＡを受けた患者において発作が起きた。治療中に発作を発症する患者において、ＥＲＬＥＡＤＡを永続的に中止する。抗てんかん薬がＥＲＬＥＡＤＡによる発作を防止するかどうかは、知られていない。ＥＲＬＥＡＤＡを受けている間に発作を発症するリスク、及び突然の意識喪失が自身又は他者に対する危害を引き起こす恐れの任意のアクティビティに参加するリスクを患者に忠告する。
【０２３６】
無作為化試験（ＳＰＡＲＴＡＮ）において、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した２名の患者（０．２％）が、発作を経験していた。発作は、ＥＲＬＥＡＤＡの開始から３５４〜４７５日後に起きた。発作は、偽薬により治療した患者においては起きなかった。発作の病歴、発作の素因を有する患者、又は発作閾値低下若しくは発作誘発が既知の薬物を受けている患者を除外した。発作を経験した患者にＥＲＬＥＡＤＡを再投与することに、臨床経験はない。
【０２３７】
６  有害反応
以下は、添付文書の他の章でより詳細に論じられている。
●転倒及び骨折［警告及び使用上の注意（５．１）を参照されたい］。
●発作［警告及び使用上の注意（５．２）を参照されたい］。
【０２３８】
６．１  治験経験
治験は、広範に変化する条件下で実施されるので、薬物の臨床治験において観察される有害反応率は、別の薬物の臨床治験における率と直接比較することができず、実際に観察された率を反映していない場合がある。
【０２３９】
ＳＰＡＲＴＡＮ、無作為化（２：１）二重盲検偽薬対照多施設共同臨床試験には、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＮＭ−ＣＲＰＣ）を有する患者を組み入れた。この試験において、患者は、毎日２４０ｍｇの用量のＥＲＬＥＡＤＡ、又は偽薬のいずれかを受けた。ＳＰＡＲＴＡＮ試験における全ての患者は、併用のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類縁体を受け、又は両側精巣摘出を受けた。暴露の期間の中央値は、ＥＲＬＥＡＤＡを受けた患者において１６．９ケ月（範囲：０．１〜４２ケ月）、及び偽薬を受けた患者において１１．２ケ月（範囲：０．１〜３７ケ月）であった。
【０２４０】
全体として、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者のうち８名（１％）が有害反応により死亡した。死亡の理由は、感染症（ｎ＝４）、心筋梗塞（ｎ＝３）、及び脳溢血（ｎ＝１）であった。偽薬により治療した患者のうち１名（０．３％）が、心停止（ｎ＝１）の有害反応により死亡した（ｎ＝１）。ＥＲＬＥＡＤＡは、患者の１１％において、有害反応（最も共通的には発疹（３％））により中止された。ＥＲＬＥＡＤＡの投与中断又は低減につながる有害反応が、患者の３３％において発生し、最も共通するもの（＞１％）は、発疹、下痢、倦怠感、悪心、嘔吐、高血圧、及び血尿であった。重度の有害反応が、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の２５％及び偽薬を受けた患者における２３％で発生した。最も共通する重度の有害反応（＞２％）は、ＥＲＬＥＡＤＡ群においては骨折（３％）、及び偽薬群においては尿閉（４％）であった。
【０２４１】
表１は、ＳＰＡＲＴＡＮにおけるＥＲＬＥＡＤＡ群の≧１０％において発生する有害反応は頻度が２％の絶対数であり、偽薬の場合と比較して増加していることを示す。表２は、患者の≧１５％において発生する、及びＥＲＬＥＡＤＡ群において偽薬の場合と比較してより高頻度（＞５％）で発生する、検査所見の異常を示す。
【０２４２】
【表４】
2020536965.tif 000009
【０２４３】
ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の２％以上において発生する更なる臨床的に有意な有害反応には、甲状腺機能低下症（８．１％、対して偽薬で２％）、掻痒症（６．２％、対して偽薬で２％）、虚血性心臓疾患（３．７％、対して偽薬で２％）、及び心不全（２．２％、対して偽薬で１％）が含まれていた。
【０２４４】
【表５】
2020536965.tif 000010
【０２４５】
発疹
ＳＰＡＲＴＡＮにおいて、ＥＲＬＥＡＤＡに関連する発疹は、斑状（macular）発疹又は斑点状（maculo）丘疹として最も共通的に記載されている。発疹の有害反応は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の２４％について報告されたのに対し、偽薬により治療した患者では６％について報告された。グレード３の発疹（身体表面積［ＢＳＡ］の＞３０％を覆うものと定義される）は、ＥＲＬＥＡＤＡ治療（５％）に対して偽薬（０．３％）として報告された。
【０２４６】
発疹の発症は、平均８２日間のＥＲＬＥＡＤＡ治療で発生した。発疹は、患者の８１％において、発疹の発症から平均６０日間（範囲：２〜７０９日）以内で消散した。ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の４名（４％）は、発疹の治療のために全身性コルチコステロイドを受けた。ＥＲＬＥＡＤＡに再挑戦した患者の約半数で発疹が再発生した。
【０２４７】
甲状腺機能低下症
甲状腺機能低下症は、４ケ月毎の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の評価に基づき、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者では８％、及び偽薬により治療した患者では２％について報告された。ＴＳＨの増加は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の２５％及び偽薬により治療した患者の７％において生じた。平均発症日数は１１３日であった。グレード３又は４の有害反応はなかった。甲状腺補充療法を、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の７％において開始した。臨床的に必要とされた場合、甲状腺補充療法を開始又は用量調整する必要がある［薬物相互作用（７．２）を参照されたい］。
【０２４８】
７  薬物相互作用
７．１  他の薬物のＥＲＬＥＡＤＡに対する影響
強力なＣＹＰ２Ｃ８又はＣＹＰ３Ａ４の阻害剤
ＣＹＰ２Ｃ８又はＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤の同時投与は、活性部分（未結合のアパルタミド＋力価を調節した未結合のＮ−デスメチル−アパルタミドの合計）の定常状態暴露を増加させると予測される。しかし、初期用量の調整は必須ではなく、忍容性に基づいてＥＲＬＥＡＤＡ用量を低減する［用量及び投与（２．２）を参照されたい］。ＣＹＰ２Ｃ８又はＣＹＰ３Ａ４の軽度又は中程度の阻害剤は、アパルタミドの暴露に影響を及ぼすとは予想されない。
【０２４９】
７．２  ＥＲＬＥＡＤＡの他の薬物に対する影響
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＵＧＴの基質
ＥＲＬＥＡＤＡは、ヒトにおいて、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ１９の強力な誘導物質であり、ＣＹＰ２Ｃ９の弱い誘導物質である。ＥＲＬＥＡＤＡの、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ２Ｃ９によって主に代謝される薬剤との併用は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。これらの薬剤の代替物は、可能な場合に推奨され、又は薬剤が継続された場合に活性低下について評価するものである。ＥＲＬＥＡＤＡの、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）の基質である薬剤との併用投与は、暴露減少をもたらし得る。ＵＧＴの基質をＥＲＬＥＡＤＡと併用投与すること、及び活性低下について評価することが必要である場合、注意する［臨床薬理学（１２．３）を参照されたい］。
【０２５０】
Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、又はＯＡＴＰ１Ｂ１の基質
アパルタミドは、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）、及び有機アニオントランスポーターポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）の弱い誘導物質であることが、臨床的に示された。定常状態では、アパルタミドは、フェキソフェナジン（Ｐ−ｇｐ基質）及びロスバスタチン（ＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質）への血漿暴露を低減した。ＥＲＬＥＡＤＡの、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、又はＯＡＴＰ１Ｂ１の基質である薬剤との併用は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、又はＯＡＴＰ１Ｂ１の基質をＥＲＬＥＡＤＡと併用投与すること、及び薬剤が継続された場合に活性低下について評価することが必要である場合、注意する［臨床薬理学（１２．３）を参照されたい］。
【０２５１】
８  特定の母集団における使用
８．１  妊娠
リスクの概要
ＥＲＬＥＡＤＡは、妊婦における使用が禁忌とされる。これは、薬物が、胎児に害をもたらす恐れ及び潜在的に流産を引き起こす恐れがあるためである。ＥＲＬＥＡＤＡは、女性に使用するためのものとして示されていないため、動物での胚−胎児発生毒性試験は、アパルタミドで実施されなかった。妊婦におけるＥＲＬＥＡＤＡの使用についてのヒトのデータはない。その作用機序により、ＥＲＬＥＡＤＡは、妊娠中に投与されたときに、胎児に害をもたらす恐れがある。
【０２５２】
８．２  授乳
リスクの概要
ＥＲＬＥＡＤＡは、女性に使用するためのものとは示されていない。ヒトの母乳におけるアパルタミド若しくはその代謝産物の存在、母乳で育てられている小児に対する効果、又は母乳の分泌に対する効果についてのデータはない。
【０２５３】
８．３  生殖能力がある女性及び男性
避妊
男性
作用機序及び動物の生殖試験における知見に基づいて、生殖能力がある女性配偶者を持つ男性患者に、治療中及びＥＲＬＥＡＤＡの直近の投与後３ケ月にわたって有効な避妊具を使用するよう忠告する。［特定の母集団における使用（８．１）を参照されたい］。
【０２５４】
不妊
男性
動物試験に基づくと、ＥＲＬＥＡＤＡは、生殖能力がある男性における妊孕性を損ねる恐れがある［非臨床毒性（１３．１）を参照されたい］。
【０２５５】
８．４  幼児への使用
幼児患者におけるＥＲＬＥＡＤＡの安全性及び有効性は、確率されていない。
【０２５６】
８．５  老齢者への使用
ＳＰＡＲＴＡＮにおいてＥＲＬＥＡＤＡを受けた８０３名の患者のうち、患者の８７％は６５歳以上であり、４９％は７５歳以上であった。グレード３〜４の有害反応は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した６５歳以上の患者の４６％（３２３／６９７）及び７５歳以上の患者の５１％（１９７／３９１）において発生し、比較すると偽薬により治療した６５歳以上の患者の３５％（１２４／３５５）及び７５歳以上の患者の３７％（７０／１８７）において発生した。これらの患者とより若年の患者との間で、有効性の全体的な差は観察されなかった。
【０２５７】
１０  過剰投与
アパルタミドの過剰投与について既知の特定の対抗策はない。過剰投与の事象において、ＥＲＬＥＡＤＡを停止し、臨床毒性が弱められ又は消散されるまで全般的な支援策を講じる。
【０２５８】
１１  性状
アパルタミド、すなわち、ＥＲＬＥＡＤＡの活性成分は、アンドロゲン受容体阻害剤である。化学物質名は、（４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）である。アパルタミドは、白色乃至わずかに黄色の粉末である。アパルタミドは、広範囲のｐＨ値にわたって水性媒体に実質的に不溶性である。
【０２５９】
分子量は４７７．４４であり、分子式はＣ２１Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓである。構造式は、以下である。
【０２６０】
【化３】
2020536965.tif 000011
【０２６１】
ＥＲＬＥＡＤＡ（アパルタミド）は、６０ｍｇのアパルタミドを含む、経口投与のためのフィルムコーティングされた錠剤として供給される。コア錠剤の非活性成分は、無水コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネート、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、及びケイ化微結晶セルロースである。
【０２６２】
錠剤は、以下の賦形剤、すなわち、黒色酸化鉄、黄色酸化鉄、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含む、市販フィルムコーティングで仕上げられている。
【０２６３】
１２  臨床薬理学
１２．１  作用機序
アパルタミドは、ＡＲのリガンド結合ドメインに直接結合するアンドロゲン受容体（ＡＲ）阻害剤である。アパルタミドは、ＡＲの核移行を阻害し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＡＲにより介在される転写を阻害する。主要代謝産物、すなわちＮ−デスメチルアパルタミドは、ＡＲのあまり強力ではない阻害剤であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの転写レポーターアッセイにおいてアパルタミド１／３の活性を示した。アパルタミド投与により、腫瘍細胞の増殖が減少し、アポトーシスが増加し、前立腺癌のマウス異種移植モデルにおける腫瘍体積の減少につながった。
【０２６４】
１２．２  薬力学
心臓電気生理学
ＱＴｃ間隔で、１日１回の２４０ｍｇアパルタミドの効果を、ＣＲＰＣを有する４５名の患者における非盲検非対照多施設単一群専用ＱＴ試験において評価した。ベースラインからの最大平均ＱＴｃＦは、１２．４ｍｓ（２面９０％上方ＣＩ：１６．０ｍｓ）であった。暴露−ＱＴ解析は、アパルタミド及びその活性代謝産物のＱＴｃＦの濃度依存的増加を示唆した。
【０２６５】
１２．３  薬物動態
アパルタミドの薬物動態パラメータは、特に指定しない限り、平均［標準偏差（ＳＤ）］として示される。アパルタミドのＣｍａｘ及び濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）は、３０〜４８０ｍｇ（推奨用量の０．１２５〜２倍）の１日１回の反復投与後、比例的に増加した。推奨用量の投与後、４週後にアパルタミドは定常状態に達し、平均蓄積率は約５倍であった。定常状態において、アパルタミドのＣｍａｘは６．０ｍｃｇ／ｍＬ（１．７）であり、ＡＵＣは１００ｍｃｇ・ｈ／ｍＬ（３２）であった。アパルタミド血漿濃度の日内変動は小さく、平均の最高対最低比は１．６３であった。反復投与では見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）の増大が観察されており、アパルタミドそのものの代謝作用の誘導によるものである可能性が高い。３０〜４８０ｍｇの用量範囲にわたるアパルタミドの暴露は用量比例的であることから、自己誘導効果は推奨用量でその最大に達した可能性が高い。
【０２６６】
推奨投与後の定常状態において、主要な活性代謝産物Ｎ−デスメチルアパルタミドのＣｍａｘは５．９ｍｃｇ／ｍＬ（１．０）であり、ＡＵＣは１２４ｍｃｇ・ｈ／ｍＬ（２３）であった。Ｎ−デスメチルアパルタミドは、１．２７の平均の最高対最低比を有する定常状態での平坦な濃縮時間プロファイルによって特徴付けられた。反復投与実施後のＮ−デスメチルアパルタミドについての平均ＡＵＣ代謝産物／親薬物比は、１．３であった。全身暴露、相対的力価、及び薬物動態特性によると、Ｎ−デスメチルアパルタミドが、アパルタミドの臨床活性に寄与している可能性が高かった。
【０２６７】
吸収
経口絶対生物学的利用能の平均は、約１００％であった。ピーク血漿濃度に達するまでの時間の平均（ｔｍａｘ）は、２時間（範囲：１〜５時間）であった。
【０２６８】
食品の影響
空腹時の条件下で及び高脂肪食（約５００〜６００の脂肪カロリー、２５０の炭水化物カロリー、及び１５０のタンパク質カロリー）と組み合わせての、アパルタミドの健康な被験者への投与では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの臨床に関連する変化は生じなかった。ｔｍａｘに達するまでの時間の平均は、食品により約２時間遅延した。
【０２６９】
分布
アパルタミドの定常状態における分布の平均見かけ体積は、約２７６Ｌであった。
【０２７０】
アパルタミドは９６％であり、Ｎ−デスメチルアパルタミドは、９５％が濃度依存性なく血漿タンパク質に結合していた。
【０２７１】
除去
アパルタミドのＣＬ／Ｆは、単回投与後１．３Ｌ／ｈであり、１日１回の投与後に定常状態で２．０Ｌ／ｈまで増大しており、ＣＹＰ３Ａ４自己誘導によるものである可能性が高かった。患者におけるアパルタミドについての平均有効半減期は、定常状態で約３日であった。
【０２７２】
代謝作用
代謝作用は、アパルタミドを除去する主要な経路である。アパルタミドは、主に、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、活性代謝産物Ｎ−デスメチルアパルタミドを形成する。アパルタミドの代謝作用におけるＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の寄与は、単回投与後に５８％及び１３％であると推定されるが、定常状態ではそれぞれ４０％及び３７％に変化する。
【０２７３】
放射性標識されたアパルタミド２４０ｍｇの単回経口投与後、全ＡＵＣのうち、アパルタミドが４５％を占め、Ｎ−デスメチルアパルタミドが４４％を占めた。
【０２７４】
排泄
放射性標識されたアパルタミドの単回経口投与後最大７０日で、用量の６５％が尿中で回収され（用量の１．２％は未変化のアパルタミドとして、及び２．７％はＮ−デスメチルパルタミドとして）、また２４％は糞便中で回収された（用量の１．５％は未変化のアパルタミドとして、及び２％はＮ−デスメチルパルタミドとして）。
【０２７５】
特定の母集団
アパルタミド又はＮ−デスメチルアパルタミドの薬物動態の臨床的に有意な差異は、年齢（１８〜９４歳）、人種（黒人、日本人以外のアジア人、日本人）、軽度乃至中等度腎障害（ｅＧＦＲ３０〜８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、腎疾患食の調整［ＭＤＲＤ］の等式により算出）、又は軽度（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ａ）乃至中等度（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｂ）肝障害に基づいては観察されなかった。
【０２７６】
重度の腎障害又は末期腎疾患（ｅＧＦＲ≦２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、ＭＤＲＤ）、又は重度の肝障害（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃ）の、アパルタミド薬物動態に対する影響は知られていない。
【０２７７】
薬物相互作用
他の薬物のＥＲＬＥＡＤＡに対する影響
強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤
２４０ｍｇの単回用量としてＥＲＬＥＡＤＡをゲムフィブロジル（強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤）と共に同時投与した後、アパルタミドのＣｍａｘは２１％減少した一方で、ＡＵＣは６８％増加した。ゲムフィブロジルは、定常状態のアパルタミドのＣｍａｘを３２％増加させ、ＡＵＣを４４％増加させると予測される。活性部分（未結合のアパルタミド＋力価を調節した未結合のＮ−デスメチルパルタミドの合計）については、定常状態のＣｍａｘは１９％、及びＡＵＣは２３％増加した。
【０２７８】
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤
２４０ｍｇの単回用量としてＥＲＬＥＡＤＡをイトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）と共に同時投与した後、アパルタミドのＣｍａｘは２２％減少した一方ＡＵＣは投与前と同様であった。ケトコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）は、単回用量アパルタミドのＡＵＣを２４％増加させるが、Ｃｍａｘには影響を及ぼさないと予測される。ケトコナゾールは、定常状態のアパルタミドのＣｍａｘを３８％増加させ、ＡＵＣを５１％増加させると予測される。活性部分については、予測した定常状態のＣｍａｘは２３％増加し、ＡＵＣは２８％増加した。
【０２７９】
ＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ２Ｃ８誘導物質
リファンピン（強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質であり、かつ中程度のＣＹＰ２Ｃ８誘導物質である）は、定常状態のアパルタミドのＣｍａｘを２５％減少させ、ＡＵＣを３４％減少させると予測される。活性部分については、予測した定常状態のＣｍａｘは１５％減少し、ＡＵＣは１９％減少した。
【０２８０】
酸低下剤
アパルタミドは、関連する生理学的ｐＨ条件下でイオン化可能ではないため、酸低下剤（例えば、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体拮抗薬、制酸剤）がアパルタミドの溶解度及び生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
【０２８１】
トランスポーターに影響を及ぼす薬物
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドは、Ｐ−ｇｐの基質であるが、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質ではない。経口投与後にアパルタミドは完全に吸収されるので、Ｐ−ｇｐはアパルタミドの吸収を制限するものではなく、したがって、Ｐ−ｇｐの阻害又は誘導は、アパルタミドの生物学的利用能に影響を及ぼすと予想されない。
【０２８２】
ＥＲＬＥＡＤＡの他の薬物に対する影響
ＣＹＰ基質
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験は、アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドが、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｂ６の中程度乃至強力な誘導物質であり、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ８の中程度の阻害剤であり、並びにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４の弱い阻害剤であることを示した。アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドは、治療に関連する濃度ではＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｄ６に影響を及ぼさない。
【０２８３】
ＥＲＬＥＡＤＡの、単回経口用量の感受性ＣＹＰ基質との同時投与は、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４基質）のＡＵＣの９２％の減少、オメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９基質）のＡＵＣの８５％の減少、及びＳ−ワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９基質）のＡＵＣの４６％の減少をもたらした。ＥＲＬＥＡＤＡは、ＣＹＰ２Ｃ８基質への暴露において臨床的に有意な変化を引き起こさなかった。
【０２８４】
Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質
ＥＲＬＥＡＤＡの、単回経口用量のトランスポーター基質との同時投与は、フェキソフェナジン（Ｐ−ｇｐ基質）のＡＵＣの３０％の減少、及びロスバスタチン（ＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質）のＡＵＣの４１％の減少をもたらしたが、Ｃｍａｘには影響を有していなかった。
【０２８５】
ＵＧＴ基質
アパルタミドは、ＵＧＴを誘導し得る。ＥＲＬＥＡＤＡの、ＵＧＴの基質である薬剤との併用投与は、これらの薬剤への暴露低下をもたらし得る。
【０２８６】
ＯＣＴ２、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、及びＭＡＴＥの基質
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、アパルタミド及びＮ−デスメチルアパルタミドは、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）、有機アニオンントランスポーター３（ＯＡＴ３）、及び多剤毒素排出体（ＭＡＴＥ）を阻害し、有機アニオントランスポーター１を阻害しない。アパルタミドは、ＯＡＴ３基質への暴露において臨床的に有意な変化を引き起こすと予測されない。
【０２８７】
１３  非臨床的毒性
１３．１  発癌、変異誘発、生殖障害
アパルタミドの発癌能を評価するための長期動物試験は実施しなかった。アパルタミドは、細菌を用いる復帰突然変異（Ａｍｅｓ）試験において変異を誘発せず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの染色体異常アッセイ、又はｉｎ  ｖｉｖｏでのラット骨髄小核アッセイ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏでのラットコメットアッセイのいずれにおいても遺伝毒性がなかった。
【０２８８】
オスのラット（最大２６週）及びイヌ（最大３９週）における反復投与毒性試験において、前立腺及び精嚢における萎縮症、無精子症／精子減少症、生殖器系の間質細胞の管状変性及び／若しくは過形成、又は肥大が、ラットにおいて≧２５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づきヒトの暴露の１．４倍）及びイヌにおいて≧２．５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づきヒトの暴露の０．９倍）で観察された。
【０２８９】
オスのラットにおける生殖能力試験において、精子濃度の減少及び精子運動性の低下、精子形態異常、交尾及び受精率低下（未処置のメスとの交配時）、それらと共に副生殖腺及び精巣上体の重量減少が、≧２５ｍｇ／ｋｇ／日での４週の投与（ＡＵＣに基づきヒトの暴露の０．８倍）後に観察された。
【０２９０】
４週間の１５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づきヒトの暴露の５．７倍）の投与後、移植前及び／又は移植後の死亡の増加により、生きている胎児の数の減少が観察された。オスのラットに対する効果は、直近のアパルタミド投与から８週後に回復可能であった。
【０２９１】
１４  臨床試験
ＳＰＡＲＴＡＮ（ＮＣＴ０１９４６２０４）は、多施設共同二重盲検無作為化（２：１）偽薬対照臨床治験であり、ＮＭ−ＣＲＰＣを有する１２０７名の患者を無作為化し（２：１）、１日１回２４０ｍｇの用量で経口にてＥＲＬＥＡＤＡ（Ｎ＝８０６）、又は１日１回偽薬（Ｎ＝４０１）のいずれかを受けさせた。ＳＰＡＲＴＡＮ治験における全ての患者は、併用のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類縁体を受け、又は両側精巣摘出を受けた。患者を、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）倍加時間（ＰＳＡＤＴ）、骨温存剤の使用、及び局所領域的な疾患によって階層化した。患者には、ＰＳＡＤＴ≦１０ケ月、及び盲検下独立中央判定（ＢＩＣＲ）による非転移性疾患の確認が求められた。ＰＳＡ結果を盲検化し、治療中止に使用しなかった。いずれかの群に無作為化された患者は、ＢＩＣＲによって観察されたＸ線写真による疾患進行、局所領域のみの進行、新たな治療の阻害、許容不可能な毒性、又は離脱のために治療を中止した。
【０２９２】
以下の患者の背景及びベースラインの疾患特性について、治療群間で釣り合いをもたせた。年齢の中央値は７４歳（４８〜９７歳の範囲）であり、患者の２６％は８０歳以上であった。人種分布は、白人が６６％、アジア人が１２％、及び黒人が６％であった。両方の治療群において、患者の７７パーセント（７７％）は、前立腺の前手術又は放射線療法の経験があった。患者の大部分は、７以上のＧｌｅａｓｏｎスコアを有していた（７８）。患者の１５パーセント（１５％）は、試験エントリにおいて＜２ｃｍの骨盤リンパ節を有していた。患者の７３％は、抗アンドロゲン剤による前治療を受け；患者の６９％は、ビカルタミドを受け、患者の１０％は、フルタミドを受けた。全ての患者は、試験エントリにおいて、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ  ＰＳ）性能ステータスのスコア０又は１を有していた。試験治療を中止した患者（偽薬についてＮ＝２７９及びＥＲＬＥＡＤＡについてＮ＝３１４）のうち、偽薬により治療した患者の割合（８０％）は、ＥＲＬＥＡＤＡにより治療した患者の場合（５６％）と比較してより高かった。局所領域のみの進行は、全体的に２％の患者において発生した。
【０２９３】
試験の主要な効能の転帰の尺度は無憎悪生存（ＭＦＳ）とし、ＢＩＣＲにより確認された遠隔転移の最初の証拠の時間までの、無作為化からの時間として定義し、最初の証拠については、いずれが最初に起きたにせよ新たな骨若しくは軟組織の病変、又は腸骨分岐の上方のリンパ節肥大、又は任意の原因による死亡として定義した。更なる効能のエンドポイントは、転移までの時間（ＴＴＭ）、無転移生存（ＰＦＳ）とし、これにはまた、局所領域的な進行、病状進行までの時間、及び全生存（ＯＳ）が含まれる。
【０２９４】
無作為化されＥＲＬＥＡＤＡを受けた患者において、無作為化され偽薬を受けた患者と比較して統計的に有意な改善が示された。ＰＳＡＤＴ（≦６ケ月又は＞６ケ月）、骨温存剤による前治療（有り又は無し）、及び局所領域的な疾患（Ｎ０又はＮ１）を含む、下位群にわたって、一貫した結果が観察された。主要な効能の転帰は、ＴＴＭ、ＰＦＳ、及び病状進行までの時間における統計的に有意な改善によって支持された。全生存（ＯＳ）のデータは、最終ＭＦＳ解析時では十分なものではなかった（必要な事象の数の２４％）。ＳＰＡＲＴＡＮからの、ＭＦＳ、ＴＴＭ、及びＰＦＳの有効性の結果を、図１及び表３にまとめる。
【０２９５】
（図２）
2020536965.tif 000012
【０２９６】
【表６】
2020536965.tif 000013
【０２９７】
１６  供給／保管／取扱いの方法
ＥＲＬＥＡＤＡ（アパルタミド）６０ｍｇのフィルムコーティングされた錠剤は、わずかに黄味乃至灰で楕円形の、一方の側に「ＡＲ−６０」と凹印加工された錠剤である。ＥＲＬＥＡＤＡ６０ｍｇの錠剤は、１２０錠のボトルにて入手可能である。各ボトルには、シリカゲル乾燥剤が入っている。
ＮＤＣ番号  ５９６７６ー６００ー１２
【０２９８】
保管及び取扱い
２０℃〜２５℃（６８°Ｆ〜７７°Ｆ）で保管し、許容変動範囲は、１５℃〜３０℃（５９°Ｆ〜８６°Ｆ）である［ＵＳＰ室温の制御を参照されたい］。
【０２９９】
元のパッケージに保管する。乾燥剤を廃棄しない。光及び湿気から保護する。
【０３００】
１７  患者相談情報
患者に、ＦＤＡ承認された添付文書（患者情報）を読むよう助言する。
【０３０１】
転倒及び骨折
●ＥＲＬＥＡＤＡが転倒及び骨折の発生率の増加に関連していることを、患者に告知する［警告及び使用上の注意（５．１）を参照されたい］。
【０３０２】
発作
●ＥＲＬＥＡＤＡが発作のリスクの増大に関連していることを、患者に告知する。発作をもたらすことがある病状、及び発作閾値を低下させ得る薬剤について話し合う。突然の意識喪失が自身又は他者に対する危害を引き起こす恐れのある任意のアクティビティに参加するリスクを患者に忠告する。患者が発作を生じている場合、自身の健康管理者に連絡するよう、患者に告知する［警告及び使用上の注意（５．２）を参照されたい］。
【０３０３】
発疹
●ＥＲＬＥＡＤＡが発疹に関連していることについて、及び患者が発疹を発症した場合、自身の健康管理者に告知するべきことについて、患者に告知する［有害反応（６．１）を参照されたい］。
【０３０４】
用量及び投与
●ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類縁体の併用療法を受けている患者に、ＥＲＬＥＡＤＡによる治療過程中にその治療を維持する必要があることを、告知する。
●患者に、毎日（１日１回）同じ時間にその患者の用量を服用するよう指示する。ＥＲＬＥＡＤＡは、食品と共に服用しても、食品なしで服用してもよい。各錠剤を、全部飲み込ませる。
●ＥＲＬＥＡＤＡの毎日の投与を忘れたという事象においては、患者に、その患者の通常用量を同じ日に可能な限りすみやかに服用させ、翌日には通常のスケジュールに戻す。忘れた投与を埋め合わせるために、患者に追加の錠剤を服用させない［用量及び投与（２．１）を参照されたい］。
【０３０５】
胚−胎児毒性
●ＥＲＬＥＡＤＡは成長中の胎児に有害である恐れがあることを、患者に告知する。治療中、及びＥＲＬＥＡＤＡの直近の投与後３ケ月にわたって有効な避妊具を使用するよう、女性の配偶者との性交渉のある患者に助言する。妊婦との性交渉がある場合、コンドームを使用するよう、男性の患者に助言する［特定の母集団における使用（８．１、８．３）を参照されたい］。
【０３０６】
不妊
●ＥＲＬＥＡＤＡが妊孕性を損ねる恐れがあることについて、並びに治療中、及びＥＲＬＥＡＤＡの直近の投与後３ケ月にわたって精子提供するべきでないことについて、男性の患者に忠告する［特定の母集団における使用（８．３）を参照されたい］。
製造元：
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｒｔｈｏ  ＬＬＣ
Ｇｕｒａｂｏ，ＰＲ００７７８
製造元の別名
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＬＰ
Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ  １９０４４
（著作権）２０１８  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ
【０３０７】
【表７−１】
2020536965.tif 000014
【０３０８】
【表７−２】
2020536965.tif 000015
【０３０９】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示の目的のみであり、様々な修正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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