(57)【要約】  薬物の持続放出を達成し得る分離可能なマイクロニードルアレイおよびマイクロニードルパッチが提供される。マイクロニードルアレイは、気泡構造などのマイクロニードルの分離を容易にする１つ以上の特徴を含み得る。マイクロニードルアレイは、発泡材料を含み得る。【選択図】図１Ｅ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する少なくとも１つの一次漏斗部分と、
前記少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、前記２つ以上の固体マイクロニードルが目的の物質を含み、二次漏斗部分が前記少なくとも１つの一次漏斗から延在し、
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記貫入後にせん断下で前記二次漏斗部分から分離するように構築されており、
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、各マイクロニードルのベース端またはベース端の近くに気泡構造を含み、前記気泡構造が前記二次漏斗部分からの前記マイクロニードルの前記分離を容易にする、マイクロニードルアレイ。
【請求項２】
前記気泡構造が、前記２つ以上のマイクロニードルおよび前記二次漏斗部分の各接合面にある、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項３に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項５】
前記目的の物質が、原薬を含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項６】
前記マイクロニードルアレイが、少なくとも２週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項３〜５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７】
前記マイクロニードルアレイが、少なくとも４週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項３〜５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８】
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、前記目的の物質が分散されている第１のマトリックス材料を含む組成物により形成される、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項９】
前記第１のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１０】
前記二次漏斗部分が、第２のマトリックス材料を含む、請求項８に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１１】
前記第２のマトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、炭水化物、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１２】
前記炭水化物が、ショ糖を含む、請求項１１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１３】
前記２つ以上のマイクロニードルが、約２００μｍ〜約１２００μｍの長さを有する、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１４】
前記二次漏斗部分が、ストレートテーパ状の側壁を含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１５】
マイクロニードルパッチであって、
請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイと、
粘着層と、
前記ベース基材に付着されるハンドル層と、を含み、前記ハンドル層が、タブ部分であって、前記２つ以上の固体マイクロニードルの単一の面から離れる横方向に延在し、人が、前記２つ以上の固体マイクロニードルに接触することなく前記タブ部分を手で保持して前記パッチを操作することを可能にするタブ部分を含む、マイクロニードルパッチ。
【請求項１６】
患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する少なくとも１つの一次漏斗部分と、
前記少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、前記２つ以上の固体マイクロニードルが目的の物質を含み、二次漏斗部分が前記少なくとも１つの一次漏斗から延在し、
前記二次漏斗部分が、第１の水溶性マトリックス材料および発泡材料を含み、
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記二次漏斗部分の少なくとも部分的な溶解時に前記二次漏斗部分から分離するように構築されている、マイクロニードルアレイ。
【請求項１７】
前記発泡材料が、酸および塩基の塩を含む、請求項１６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１８】
前記酸がクエン酸を含み、前記塩基の塩が炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１７に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１９】
前記発泡材料および前記第１の水溶性マトリックス材料が、約０．２：１〜約１：０．２の重量比で前記二次漏斗部分に存在する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２０】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項１６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２１】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項２０に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２２】
前記目的の物質が、原薬を含む、請求項１６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２３】
前記マイクロニードルアレイが、少なくとも２週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２４】
前記マイクロニードルアレイが、少なくとも４週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２５】
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、前記目的の物質が分散されている第２のマトリックス材料を含む組成物により形成される、請求項１６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２６】
前記第２のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２５に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２７】
前記第１の水溶性マトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ショ糖、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２８】
前記２つ以上のマイクロニードルが、約２００μｍ〜約１２００μｍの長さを有する、請求項１６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項２９】
前記二次漏斗部分が、ストレートテーパ状の側壁を含む、請求項１６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３０】
マイクロニードルパッチであって、
請求項１６〜１８または２０〜２２のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイと、
粘着層と、
前記ベース基材に付着されるハンドル層と、を含み、前記ハンドル層が、タブ部分であって、前記２つ以上の固体マイクロニードルから離れる横方向に延在し、人が、前記２つ以上の固体マイクロニードルに接触することなく前記タブ部分を手で保持して前記パッチを操作することを可能にするタブ部分を含む、マイクロニードルパッチ。
【請求項３１】
患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する少なくとも１つの一次漏斗部分と、
前記少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、前記２つ以上の固体マイクロニードルが目的の物質を含み、二次漏斗部分が前記少なくとも１つの一次漏斗から延在し、
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、（ｉ）圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記二次漏斗部分から分離し、かつ（ｉｉ）少なくとも２週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物資を放出するように構成されており、
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、マイクロニードルアレイ。
【請求項３２】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項３１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３３】
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、各マイクロニードルのベース端またはベース端の近くに気泡構造を含み、前記気泡構造が前記二次漏斗部分からの前記マイクロニードルの前記分離を容易にする、請求項３１または３２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３４】
前記気泡構造が、前記２つ以上の固体マイクロニードルおよび前記二次漏斗部分の各接合面にある、請求項３３に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３５】
前記二次漏斗部分が、第１の水溶性マトリックス材料と、前記生物学的組織の下の生物学的流体と接触すると前記第１のマトリックス材料が溶解する速度を増加させるように構成された発泡材料とを含み、それにより前記二次漏斗部分からの前記マイクロニードルの前記分離を容易にする、請求項３１または３２に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項３６】
前記第１の水溶性マトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ショ糖、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３５に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３７】
前記発泡材料が、酸および塩基の塩を含む、請求項３５または３６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３８】
前記マイクロニードルアレイが、少なくとも４週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項３１または３２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３９】
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、前記避妊ホルモンが分散されている第２のマトリックス材料を含む組成物により形成される、請求項３１または３２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４０】
前記第２のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３９に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４１】
前記２つ以上のマイクロニードルが、約２００μｍ〜約１２００μｍの長さを有する、請求項３１または３２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４２】
前記二次漏斗部分が、ストレートテーパ状の側壁を含む、請求項３１または３２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４３】
マイクロニードルパッチであって、
請求項３１または３２に記載のマイクロニードルアレイと、
粘着層と、
前記ベース基材に付着されるハンドル層と、を含み、前記ハンドル層が、タブ部分であって、前記２つ以上の固体マイクロニードルの単一の面から離れる横方向に延在し、人が、前記２つ以上の固体マイクロニードルに接触することなく前記タブ部分を手で保持して前記パッチを操作することを可能にするタブ部分を含む、マイクロニードルパッチ。
【請求項４４】
マイクロニードルのアレイを作製するための方法であって、
（ａ）上面、対向の下面、および前記上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、前記開口部が、前記上面に対して近位の第１の空洞、および前記第１の空洞の下の第２の空洞につながり、前記第１の空洞が、少なくとも１つの漏斗部分を画定し、前記第２の空洞が、少なくとも１つのマイクロニードルを画定する、ステップと、
（ｂ）少なくとも前記第２の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第１の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第１のマトリックス材料および目的の物質を含む第１の材料で充填するステップと、
（ｃ）前記第１の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、前記第２の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部分を形成するために、前記型内の前記第１の材料を乾燥させるステップであって、前記先端部分が、前記目的の物質を含む、ステップと、
（ｄ）前記第１の空洞ならびにステップ（ｂ）および（ｃ）後に占有されていないものがある場合には前記第２の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第２の材料で充填するステップと、前記第１の材料と前記第２の材料との間に気体の泡を閉じ込めて、前記少なくとも１つのマイクロニードルの各々のベース端またはその近くに気泡構造を形成するステップあって、前記第２の材料が、第２の液体ビヒクルに溶解または懸濁された第２のマトリックス材料を含む、ステップと、
（ｅ）前記第２の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、（ｉ）前記少なくとも１つの漏斗部分、ならびに（ｉｉ）ステップ（ｂ）および（ｃ）後に形成されていない前記少なくとも１つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、前記型内の前記第２の材料を乾燥させるステップであって、前記少なくとも１つの漏斗部分が、前記第２のマトリックス材料を含む、ステップと、
（ｆ）前記型から、前記少なくとも１つのマイクロニードルをそれに接合された前記少なくとも１つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、
前記目的の物質が、前記少なくとも１つの漏斗部分内よりも、前記少なくとも１つのマイクロニードル内に多く位置する、方法。
【請求項４５】
前記第２の空洞が、２つ以上のマイクロニードルを画定し、前記第１の空洞は、前記２つ以上のマイクロニードルの各々が、前記２つ以上の漏斗部分のうちの１つを含むように、２つ以上の漏斗部分を画定する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記型がエラストマーであり、ステップ（ｆ）が、前記型を弾性変形させて、前記少なくとも１つの漏斗部分および前記少なくとも１つのマイクロニードルから前記型の分離を容易にすることを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ステップ（ｅ）の前記乾燥が、前記少なくとも１つのマイクロニードルがステップ（ｅ）の最後にゴム状態にあるように、部分乾燥することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ステップ（ｆ）後、前記少なくとも１つのマイクロニードルをゴム状態から操作状態へ変化させるために、前記少なくとも１つのマイクロニードルを乾燥させるステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
ステップ（ｆ）後の前記さらなる乾燥が、前記少なくとも１つのマイクロニードルの包装後に行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記目的の物質が、原薬を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記第１のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２のマトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、炭水化物、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記炭水化物が、ショ糖を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
マイクロニードルのアレイを作製するための方法であって、
（ａ）上面、対向の下面、および前記上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、前記開口部が、前記上面に対して近位の第１の空洞、および前記第１の空洞の下の第２の空洞につながり、前記第１の空洞が、少なくとも１つの漏斗部分を画定し、前記第２の空洞が、少なくとも１つのマイクロニードルを画定する、ステップと、
（ｂ）少なくとも前記第２の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第１の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第１のマトリックス材料および目的の物質を含む第１の材料で充填するステップと、
（ｃ）前記第１の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、前記第２の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部分を形成するために、前記型内の前記第１の材料を乾燥させるステップであって、前記先端部分が、前記目的の物質を含む、ステップと、
（ｄ）前記第１の空洞およびステップ（ｂ）および（ｃ）後に占有されていないものがある場合には前記第２の空洞を、前記型内の前記開口部を介して、第２の材料で充填するステップであって、前記第２の材料が、非水性の第２の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された発泡材料および第２の水溶性マトリックス材料を含む、ステップと、
（ｅ）前記第２の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、（ｉ）前記少なくとも１つの漏斗部分および（ｉｉ）ステップ（ｂ）および（ｃ）後に形成されていない前記少なくとも１つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、前記型内の前記第２の材料を乾燥させるステップであって、前記少なくとも１つの漏斗部分が、前記発泡材料および前記第２の水溶性マトリックス材料を含む、ステップと、
（ｆ）前記型から、前記少なくとも１つのマイクロニードルをそれに接合された前記少なくとも１つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、
前記目的の物質が、前記少なくとも１つの漏斗部内分よりも、前記少なくとも１つのマイクロニードル内に多く位置する、方法。
【請求項５７】
前記第２の空洞が、２つ以上のマイクロニードルを画定し、前記第１の空洞が、前記２つ以上のマイクロニードルの各々が、前記２つ以上の漏斗部分のうちの１つを含むように、２つ以上の漏斗部分を画定する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記型がエラストマーであり、ステップ（ｆ）が、前記型を弾性変形させて、前記少なくとも１つの漏斗部分および前記少なくとも１つのマイクロニードルから前記型の分離を容易にすることを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
ステップ（ｅ）の前記乾燥が、前記少なくとも１つのマイクロニードルがステップ（ｅ）の最後にゴム状態にあるように、部分乾燥することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
ステップ（ｆ）後、前記少なくとも１つのマイクロニードルをゴム状態から操作状態へ変化させるために、前記少なくとも１つのマイクロニードルを乾燥させるステップをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
ステップ（ｆ）後の前記さらなる乾燥が、前記少なくとも１つのマイクロニードルの包装後に行われる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記目的の物質が、原薬を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記第１のマトリックス材料が、ポリ乳酸、ポリ乳酸ポリ乳酸ポリ乳酸グリコール酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
前記第２のマトリックス材料が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ショ糖、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６７】
前記非水性の第２の液体ビヒクルが、有機液体を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６８】
前記有機液体が、エタノールを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する一次漏斗部分と、
前記一次漏斗部分から延在する１つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が目的の物質を含み、
前記生物学的組織内に前記１つ以上のマイクロニードルを挿入し、その後、前記一次漏斗部分および／または前記マイクロニードルのベース端を少なくとも部分的に溶解させた後、前記マイクロニードルを前記一次漏斗部分から分離させるために有効な量で、発泡材料が、前記一次漏斗部分および／または各マイクロニードルのベース端内に配置されている、マイクロニードルアレイ。
【請求項７０】
前記マイクロニードルを患者の皮膚内に挿入した後、６０秒以内に前記一次漏斗部分から前記マイクロニードルの前記分離を提供するように構成されている、請求項６９に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７１】
前記挿入され分離されたマイクロニードルが、前記挿入後、少なくとも２週間にわたって前記目的の物質の制御された放出を提供する、請求項７０に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７２】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７３】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項７２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７４】
前記目的の物質が、原薬を含む、請求項６９に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７５】
前記マイクロニードルアレイが、２〜４週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項７４に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７６】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項７５に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７７】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項７６に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７８】
患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材の前記マイクロニードル面から延在する一次漏斗部分と、
前記一次漏斗部分から延在する１つ以上の固形マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が目的の物質を含み、
気泡構造が、前記一次漏斗部分および各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され、前記１つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記気泡構造での破砕によって、せん断下で前記一次漏斗部分から分離するように構成されている、マイクロニードルアレイ。
【請求項７９】
前記挿入され分離されたマイクロニードルが、前記挿入後、少なくとも２週間にわたって前記目的の物質の制御された放出を提供する、請求項７８に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８０】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項７８または７９に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８１】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項８０に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８２】
前記目的の物質が、原薬を含む、請求項７８に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８３】
前記マイクロニードルアレイが、２〜４週間の持続期間にわたって前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記目的の物質を放出するように構成されている、請求項８２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８４】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項８３に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８５】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項８４に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８６】
目的の物質を患者に投与する方法であって、
前記患者の生物学的組織内に、請求項１〜１４、１６〜２９、３１〜４２、および６９〜８５のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイの前記マイクロニードルを挿入するステップと、
前記挿入されたマイクロニードルを前記一次漏斗部分または二次漏斗部分から分離するステップと、
前記目的の物質を、前記分離され挿入されたマイクロニードルから前記生物学的組織内に放出するステップと、を含む、方法。
【請求項８７】
前記生物学的組織が、皮膚を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記目的の物質が、避妊ホルモンを含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記目的の物質が、原薬を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記挿入されたマイクロニードルが、少なくとも２週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記原薬が、避妊ホルモンを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記挿入されたマイクロニードルが、少なくとも４週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
前記原薬が、避妊ホルモンを含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記避妊ホルモンが、プロゲステンを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記分離が、前記マイクロニードルアレイにせん断力を加えることによる気泡構造の破砕を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９８】
前記せん断力が、前記マイクロニードルの前記挿入後、１秒〜６０秒で加えられる、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記分離が、生物学的流体による発泡材料の湿潤、その後の前記マイクロニードル、前記一次漏斗部分、および／または前記二次漏斗部分の一部を形成する材料の溶解を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項１００】
前記分離が、前記マイクロニードルの前記挿入後、１０秒〜６０秒で生じる、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、
気泡構造が、前記２つ以上の固体マイクロニードルの各々に少なくとも部分的に配置され、前記２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記気泡構造で破砕し、各マイクロニードルの前記少なくとも先端部分を前記ベース基材から分離するように構成されている、マイクロニードルアレイ。
【請求項１０２】
一次漏斗部分をさらに含み、前記２つ以上のマイクロニードルの各々の前記気泡構造が、前記マイクロニードルの各々および前記一次漏斗部分の接合面に位置する、請求項１０１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１０３】
目的の物質を患者に投与する方法であって、
前記患者の生物学的組織内に、請求項１０１または１０２に記載のマイクロニードルアレイの前記マイクロニードルを挿入するステップと、
前記マイクロニードルアレイに、前記挿入されたマイクロニードルの前記先端部分を前記ベース基材から分離するのに有効なせん断力を加えるステップと、
前記目的の物質を、前記挿入され分離されたマイクロニードルから前記生物学的組織内に放出するステップと、を含む、方法。
【請求項１０４】
前記生物学的組織が、皮膚を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記せん断力が、前記マイクロニードルの前記挿入後、１秒〜６０秒で加えられる、請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記目的の物質が、原薬を含み、前記挿入され分離されたマイクロニードルが、少なくとも４週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、
前記ベース基材から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、
発泡材料が、前記２つ以上の固体マイクロニードルの各々の一部分、前記ベース基材の少なくとも一部分、またはそれらの組み合わせに配置されており、
前記２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で前記患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、前記発泡材料が配置される前記ベース基材の前記少なくとも一部分および／または前記２つ以上のマイクロニードルの各々の前記一部分が少なくとも部分的に溶解すると、少なくとも各マイクロニードルの前記先端部分を前記ベース基材から分離するように構成されている、マイクロニードルアレイ。
【請求項１０８】
一次漏斗部分をさらに含み、前記発泡材料が、前記一次漏斗部分の少なくとも一部分に配置されている、請求項１０７に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１０９】
目的の物質を患者に投与する方法であって、
前記患者の生物学的組織に、請求項１０７または１０８に記載のマイクロニードルアレイの前記マイクロニードルを挿入するステップと、
前記発泡材料を水性流体によって湿潤させて、その後、前記マイクロニードルおよび／または前記ベース基材の一部を形成する材料を溶解させるステップと、
前記挿入されたマイクロニードルを前記ベース基材から分離するステップと、
前記目的の物質を、前記挿入され分離されたマイクロニードルから前記生物学的組織内に放出するステップと、を含む、方法。
【請求項１１０】
前記生物学的組織が、皮膚を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記挿入されたマイクロニードルを前記ベース基材から前記分離することが、前記生物学的組織内に前記マイクロニードルを前記挿入した後、６０秒以内に生じる、請求項１０９または１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記目的の物質が、原薬を含み、前記挿入され分離されたマイクロニードルが、少なくとも４週間の持続期間にわたって、前記患者に治療的または予防的に有効な量の前記原薬を放出する、請求項１０９または１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記目的の物質の前記放出が、前記マイクロニードルを形成し、前記目的の物質をカプセル化する、生分解性、生体侵食性または生体吸収性ポリマーまたは材料の生分解、生体侵食、および／または生体吸収を含む、請求項１０１〜１０６または請求項１０９〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記水性流体が、生物学的流体を含む、請求項１０９または１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
前記水性流体が、前記生物学的組織、前記マイクロニードルアレイ、またはそれらの組み合わせに適用される、請求項１０９または１１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５７１，０１２号、および２０１８年８月２日に出願された米国仮特許出願第６２／７１３，８５７号に対する優先権を主張し、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルは、薬物を最小侵襲的に投与することができるミクロンスケールの構造である。マイクロニードルは、コーティングまたは水溶性マイクロニードルのいずれかを使用して、薬物およびワクチンのボーラス送達に使用されている。以前の研究は、緊急避妊のためのレボノルゲストレル（ＬＮＧ）の送達のための溶解性マイクロニードルの使用を報告している（Ｙａｏ，Ｇ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５３４，３７８−８６（２０１７））。パッチは最大２時間装着され、持続的な薬物放出を提供しなかった。
【０００３】
避妊方法が進歩したにもかかわらず、意図しない妊娠の割合がかなり残っている。意図しない妊娠が多いと、女性や社会全体に経済的、感情的な負担がかかる可能性がある。意図しない妊娠の主な理由の一つとして、生殖ライフサイクルのさまざまな段階で多様な女性集団のニーズを満たす避妊方法がないことが挙げられる。
【０００４】
コンドームやダイアフラムなどの非ホルモン避妊法は、妊娠保護のための物理的な障壁を提供するが、これらの障壁法は、殺精子剤を伴っても、通常、患者の同意および正しい使用ガイドラインのコンプライアンスが乏しいために、比較的高い失敗率が高い。経口ピル、膣内リング、子宮内装置、皮下注射、インプラントなどのホルモン避妊用具は、一般的により良い保護を提供するが、通常、著しいコンプライアンスの問題をもたらす頻繁な投与を必要とするか、または低所得国では特に問題となる医療従事者による分娩を必要とし得る。
【０００５】
多くのさまざまな避妊ホルモンは安全で効果的で低価格である。いくつかの避妊薬は持続放出製剤のために長時間作用するが、自己投与の選択肢が限られている。良好に確立された持続放出方法は、薬物の拡散および／またはポリマー分解によって薬物を穏やかに放出する生分解性ポリマーに薬物をカプセル化することを伴う。このアプローチは多くの医薬品に利用され、妊娠調節のための注射可能製剤またはデポー製剤として調査されてきた。しかしながら、これらの製剤は通常、訓練を受けた担当者による投与を必要とし、それにより患者のアクセスを制限する。さらに、これらの方法の安全性は、針の再使用および針に基づく傷害によって妨害される可能性がある。
【０００６】
マイクロニードルからの材料のパッチの残りの部分への移行およびその逆を防止するために、気泡をマイクロニードルパッチに組み込んで、マイクロニードルとパッチの残りの部分との間に障壁を提供することについての先行研究がある（例えば、Ｃｈｕ，Ｌ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１０，９９（１０），４２２８−３８）。しかしながら、気泡含有マイクロニードルは、パッチから分離するように構成されていなかった。
【０００７】
したがって、安全であり、効果的であり、持続放出を可能にすることができる、自己投与を通じて良好な患者のアクセスおよびコンプライアンスを促進することができる、比較的安価であり、したがって、グローバルに使用するのに適している、避妊薬送達方法および装置を含む、薬物送達方法および装置、またはその組み合わせに対する需要がある。
【０００８】
場合によっては、例えば、数日、数週間、または数ヶ月の薬物放出の長期間中に、システムの構成要素が患者の体外に残っていない薬物送達システムおよび方法を提供することも望ましい。例えば、ウェアラブル薬物送達システム、例えば、皮膚付着性パッチは、本技術分野において既知であるが、望ましくないことに、簡単に隠蔽することができず、および／またはシステムを長期間にわたって着用しなければならない患者にとって不快であることがある。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書で提供されるのは、上述の欠点のうちの１つ以上に対処することができる分離可能なマイクロニードルアレイである。例えば、分離可能なマイクロニードルパッチは、避妊ホルモンなどの薬物の持続放出を達成することによって、現在の妊娠調節の欠点のうちの１つ以上を克服することができる。分離可能なマイクロニードルパッチは、従来の針およびサイリング法による持続放出製剤の注入を有利に避ける。代わりに、本明細書で説明されるように、分離可能なマイクロニードルパッチが、避妊ホルモンなどの薬物のゆるやかな放出のために、皮膚内に埋め込まれた生分解可能なマイクロニードルを切断するように皮膚に簡潔かつ無痛に適用され得る。
【００１０】
本明細書で説明されるマイクロニードルアレイが、内部気泡または発泡材料などの特徴を含んでよく、この特徴は、皮膚内に挿入された後のマイクロニードルの装置からの分離を容易にし、その後に、装置の残りの部分を外し、破棄し得る。装置の残りの部分が、非シャープ廃棄物であり得る。切り離されたマイクロニードルが、目的の物質の持続放出および体系的な送達のために皮膚内で生分解され得る。
【００１１】
１つの態様では、患者の皮膚などの生物学的組織内に目的の物質を投与するために使用され得るマイクロニードルアレイが提供される。マイクロニードルアレイが、少なくとも２週間の持続期間にわたって、目的の物質を放出し得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、患者の生物学的組織内に投与するためのマイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、気泡構造が、２つ以上の固体マイクロニードルの各々に少なくとも部分的に配置され、２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、例えば、アレイに加えられるせん断力によって、気泡構造において破砕するように構成されている。一次漏斗部分が、ベース基材とマイクロニードルとの間に配置され、これらを接合し得る。気泡構造が、一次漏斗部分に少なくとも部分的に含まれ得る。例えば、気泡構造が、ベース基材（または存在する場合、一次漏斗部分）と各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され得る。
【００１３】
いくつかの実施形態では、患者の生物学的組織内に目的の物質を投与するためのマイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する一次漏斗部分と、一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、気泡構造が、一次漏斗部分および各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され、２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、気泡構造での破砕によって、せん断下で一次漏斗部分から分離するように構成されている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも１つの一次漏斗部分と、少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、２つ以上の固体マイクロニードルが、目的の物質を含み、二次漏斗部分が、少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する。２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の皮膚内に貫入し、次いで、貫入後、せん断下で二次漏斗部分から分離するように構築され得る。２つ以上の固体マイクロニードルが、各マイクロニードルのベース端またはその近くに気泡構造を含んでもよく、気泡構造が、二次漏斗部分からのマイクロニードルの分離を容易にし得る。気泡構造が、２つ以上のマイクロニードルおよび二次漏斗部分の各接合面に位置し得る。いくつかの実施形態では、目的の物質は、避妊ホルモンなどの治療剤または予防剤である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および対向する裏面を有するベース基材と、ベース基材から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、各マイクロニードルの少なくとも先端部分が、目的の物質を含み、発泡材料が、２つ以上の固体マイクロニードルの各々の一部分、ベース基材の少なくとも一部分、またはそれらの組み合わせに配置される。２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の生物学的組織内に貫入し、次いで、ベース基材の少なくとも一部および／または発泡材料が配置される２つ以上のマイクロニードルの各々の一部が少なくとも部分的に溶解すると、各マイクロニードルの先端部分をベース基材から分離するように構成され得る。一次漏斗部分が、ベース基材とマイクロニードルとの間に配置され、これらを接合し得る。発泡体は、一次漏斗部分に少なくとも部分的に配置され得る。例えば、発泡材料は、ベース基材（または存在する場合、一次漏斗部分）および各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、マイクロアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも１つの一次漏斗部分と、少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、２つ以上の固体マイクロニードルが、目的の物質を含み、二次漏斗部分が、第１のマトリックス材料および発泡材料を含む。２つ以上の固体マイクロニードルが、圧迫下で患者の皮膚内に貫入し、次いで、二次漏斗部分が少なくとも部分的に溶解すると、二次漏斗部分から分離するように構築され得る。
【００１７】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも１つの一次漏斗部分と、少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルと、を含み、２つ以上の固体マイクロニードルが、目的の物質を含み、二次漏斗部分が、少なくとも１つの一次漏斗分から延在し、２つ以上の固体マイクロニードルは、（ｉ）圧迫下で患者の皮膚内に貫入し、次いで、二次漏斗部分から分離し、（ｉｉ）少なくとも２週間の持続期間にわたって、患者に治療的または予防的に有効な量の目的の物質を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、目的の物質は、避妊ホルモンなどの治療剤または予防剤である。
【００１８】
別の態様では、本明細書で説明されるマイクロニードルアレイのいずれかを含むマイクロニードルパッチが提供される。いくつかの実施形態では、マイクロニードルパッチは、本明細書で説明されるマイクロニードルアレイと、粘着層と、ベース基材に付着されたハンドル層と、を含み、ハンドル層が、タブ部であって、２つ以上の固体マイクロニードルから離れる方向に延在し、人が、２つ以上の固体マイクロニードルに接触することなくタブ部を手で保持してパッチを操作することを可能にするタブ部を含む。
【００１９】
さらに別の態様では、患者に目的の物質を投与する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で説明されるマイクロニードルのアレイのマイクロニードルを患者の生物学的組織内に挿入するステップと、挿入されたマイクロニードルをベース基材（または存在する場合、漏斗部）から分離するステップと、目的の物質を、分離され挿入されたマイクロニードルから生物学的組織内に放出するステップと、を含む。生物学的組織が、皮膚を含んでもよく、目的の物質が、プロゲステンなどの避妊ホルモンを含み得る。いくつかの実施形態では、分離は、マイクロニードルアレイにせん断力を加えることによる気泡構造の破砕を含み、および／または分離は、せん断力を加えることなく、薄くなり、機械的な故障をもたらす気泡構造を取り囲む壁材料の溶解を含み得る。いくつかの実施形態では、分離は、生物学的流体による発泡材料の湿潤、その後のマイクロニードルおよび／またはベース基材（または存在する場合、漏斗部）の一部を形成する材料の溶解を含む。
【００２０】
さらなる態様では、マイクロニードルアレイを作製する方法が提供される。一実施形態において、本方法は、（ａ）上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供することであって、開口部が、上面に対して近位の第１の空洞、および第１の空洞の下の第２の空洞につながり、第１の空洞が少なくとも１つの漏斗部分を画定し、第２の空洞が少なくとも１つのマイクロニードルを画定する、提供することと、（ｂ）少なくとも第２の空洞に、型内の開口部を介して、第１の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された目的の物質を含む第１の材料を充填することと、（ｃ）第１の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第２の空洞内のマイクロニードルの少なくとも先端部を形成するために、型内の第１の材料を乾燥させることであって、先端部が目的の物質を含む、乾燥させることと、（ｄ）第１の空洞、ならびにステップ（ｂ）および（ｃ）後で占有されていないものがある場合は第２の空洞に、型内の開口部を介して、第２の液体ビヒクル中に溶解または懸濁されたマトリックス材料を含む第２の材料を充填することと、（ｅ）第２の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、（ｉ）少なくとも１つの漏斗部分、ならびに（ｉｉ）ステップ（ｂ）および（ｃ）後で形成されていない少なくとも１つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第２の材料を乾燥させることであって、少なくとも１つの漏斗部分が第２のマトリックス材料を含む、乾燥させることと、（ｆ）少なくとも１つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも１つの漏斗部分と一緒に型から外すことと、を含み、目的の物質は、少なくとも１つの漏斗部分内に存在するよりも少なくとも１つのマイクロニードル内に多く存在する。
【００２１】
一実施形態において、方法は、（ａ）上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、開口部が、上面に対して近位の第１の空洞、および第１の空洞の下の第２の空洞につながり、第１の空洞が、少なくとも１つの漏斗部分を画定し、第２の空洞が、少なくとも１つのマイクロニードルを画定する、ステップと、（ｂ）少なくとも第２の空洞を、型内の開口部を介して、第１の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第１のマトリックス材料および目的の物質を含む第１の材料で充填するステップと、（ｃ）第１の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第２の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部を形成するために、型内の第１の材料を乾燥させるステップであって、先端部が、目的の物質を含む、ステップと、（ｄ）第１の空洞、ならびにステップ（ｂ）および（ｃ）後に占有されていないものがある場合には第２の空洞を、型内の開口部を介して、非水性の第２の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された発泡材料および第２のマトリックス材料を含む第２の材料で充填するステップと、（ｅ）第２の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、（ｉ）少なくとも１つの漏斗部分、ならびに（ｉｉ）ステップ（ｂ）および（ｃ）後で形成されていない少なくとも１つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第２の材料を乾燥させるステップであって、少なくとも１つの漏斗部分が発泡材料と、第２のマトリックス材料と、を含む、ステップと、（ｆ）型から、少なくとも１つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも１つの漏斗部分と一緒に型から外すステップと、を含み、目的の物質が、少なくとも１つの漏斗部分内よりも、少なくとも１つのマイクロニードル内に多く位置する、方法。
【００２２】
追加の態様は、部分的には以下の説明で示され、部分的にはこの説明から明らかであり、あるいは以下に説明する態様の実施により理解され得る。以下に説明する利点は、付属の特許請求の範囲で特に示される要素および組み合わせの手段により実現され、得られるであろう。上記一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は単に例示および説明であり、限定ではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ−１Ｅ】気泡構造を含むマイクロニードルアレイの実施形態を示す。
【図２Ａ−２Ｅ】発泡材料を含むマイクロニードルアレイの実施形態を示す。
【図３Ａ−３Ｂ】マイクロニードルパッチの一実施形態を示す。
【図４Ａ−４Ｉ】漏斗部およびマイクロニードルの実施形態を示す。
【図５Ａ−５Ｃ】漏斗部およびマイクロニードルの実施形態を示す。
【図６】マイクロニードルアレイの実施形態を形成するためのプロセスの実施形態を示す。
【図７】本明細書で説明されるプロセスの一実施形態のブロック図である。
【図８】マイクロニードルの実施形態を形成するためのプロセスの実施形態を示す。
【図９】バッキング溶液体積と気泡構造の実施形態のサイズとの間の可能な相関関係を示すグラフである。
【図１０】垂直力によって投与される圧迫下の気泡マイクロニードルパッチの実施形態の機械的挙動を示すグラフである。
【図１１】２４０μｍの気泡構造を含有する個々のマイクロニードルの実施形態の機械的挙動を示すグラフである。
【図１２】水平力によって投与されるせん断下の気泡マイクロニードルパッチの実施形態の機械的挙動を示すグラフである。
【図１３】スクラッピング試験の前後のマイクロニードルの実施形態の切り離し効率を図示するグラフである。
【図１４】マイクロニードルの実施形態の貫通、切り離し、および送達の効率を示すグラフである。
【図１５】マイクロニードルパッチの実施形態によって生体外で放出される避妊ホルモンの累積量を示すグラフである。
【図１６】ナイルレッド装填マイクロニードルパッチの実施形態の投与後の皮膚の蛍光強度を示すグラフである。
【図１７】マイクロニードルパッチの実施形態の投与時および投与後の血漿中の避妊ホルモンの濃度を示すグラフである。
【図１８】マイクロニードルパッチの一実施形態の投与後の生体内で吸収される避妊ホルモンの累積量を示すグラフである。
【図１９】発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの一実施形態の皮膚への適用の概略図を示す。
【図２０】発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの実施形態を製造するための製造プロセスの一実施形態の概略図である。
【図２１】発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの一実施形態の切り離し時間の定量化を示すグラフである。
【図２２】発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの実施形態の切り離しおよび薬物送達の効率の定量化を示すグラフである。
【図２３】異なる放出媒体における発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの一実施形態によって生体内に放出される避妊ホルモンの累積量を示すグラフである。
【図２４】発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの一実施形態を適用した後の血漿中の避妊ホルモンの濃度を示すグラフである。
【図２５】発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの一実施形態を適用した後の正規化紅斑強度を示すグラフである。
【図２６】発泡裏板を有するマイクロニードルパッチの一実施形態の貫通および切り離しの効率を示すグラフである。
【図２７】発泡材料を含むマイクロニードルの一実施形態の断面図である。
【図２８】発泡材料を含むマイクロニードルの別の実施形態の断面図である。
【図２９】気泡構造の一実施形態を含むマイクロニードルアレイの一実施形態の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
改善されたマイクロニードルアレイ、マイクロニードルパッチおよび製造方法が開発された。本明細書で説明されるマイクロニードルは、マイクロニードルパッチのベースから容易におよび／または迅速に分離し得る。その結果、ユーザは、ベースを外す前にマイクロニードルパッチを数秒間だけ装着すればよく、その後、パッチ使用の跡はほとんどないか、または全くない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、原薬または他の目的の物質を含み、これらのマイクロニードルのアレイは、患者の皮膚への適用のためなど、薬物送達パッチとして、または薬剤送達パッチにおける使用に特に適している。本明細書で提供されるのはマイクロニードルパッチであり、いくつかの実施形態では、避妊薬などの薬物を自己投与するために使用され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルパッチは、持続的な薬物放出を提供することができる。例えば、マイクロニードルパッチは、緩やかな放出のために、生体分解性マイクロニードルに避妊ホルモンをカプセル化することによって、長期避妊を提供することができる。
【００２６】
マイクロニードルは、少なくとも２週間、およびいくつかの実施形態では、４週間以上の連続放出のために、避妊ホルモン（例えば、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、またはネステロンなどのプロゲステン）などの薬物をカプセル化し得る、生分解性、生体侵食性、または生体吸性ポリマー（例えば、ポリ乳酸および乳酸−グリコール酸共重合体）から作製され得る。
【００２７】
マイクロニードルパッチは、良好に耐性を有し、使用の可視的な証拠をほとんど残さず、および／または少なくとも２週間、およびいくつかの実施形態では、少なくとも４週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、または少なくとも６ヶ月間にわたって、ヒト治療レベル以上の薬物の血漿濃度を維持し得る。
【００２８】
本明細書に記載のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの分離を容易にする気泡構造または発泡材料などの特徴を含み得る。マイクロニードルの分離に関して本明細書で使用される場合、「容易にする」、「容易にしている」等の用語は、（ｉ）マイクロニードルの分離を達成するために必要な最小力（例えば、せん断力）を低減する、（ｉｉ）マイクロニードルの分離を達成するために溶解しなければならないマトリックス材料の量を低減する（例えば、気泡構造は、マイクロニードル内のより薄い壁をもたらし得る）、（ｉｉｉ）マイクロニードルが最初に接合されている漏斗部、発泡材料を含むマイクロニードルの一部、もしくはこれらの組み合わせの溶解速度を増加させる、または（ｉｖ）これらの組み合わせを指す。
【００２９】
マイクロニードルを分離すると、マイクロニードルアレイのマイクロニードルは、患者の皮膚などの生物学的組織に埋め込まれ得る。マイクロニードルは、マイクロニードルの構造の全てまたは一部が生物学的組織の表面の下にあるとき、生物学的組織に「埋め込まれる」。いくつかの実施形態では、埋め込まれたマイクロニードルの構造の全ては、生物学的組織の表面下にある。図１Ｅは、例えば、４つの分離された完全に埋め込まれたマイクロニードルの連続を示す。
【００３０】
気泡構造
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるマイクロニードルパッチのマイクロニードルは、気泡構造を含む。気泡構造は、マイクロニードルを漏斗部から分離することを容易にし得る。例えば、気泡構造は、マイクロニードルを漏斗から分離するために必要な最小のせん断力を減少させ得る。気泡構造は、マイクロニードルに対するせん断力の影響を変化させ得るが、気泡構造は、マイクロニードルが皮膚を貫通する能力を損なわないことがある。言い換えると、気泡構造は、患者の皮膚の角質層を通じてなど、生物学的組織を貫通するのに有効である通常の使用中に加えられる圧迫力を、破壊することなく、マイクロニードルの耐える能力に望ましくない影響を与えない。
【００３１】
本明細書で使用される場合、マイクロニードルアレイは、ガスの１つ以上の気泡が存在するときに「気泡構造」を有する。いくつかの実施形態では、気泡構造は、マイクロニードルのベース端またはその近くにあり、マイクロニードルのベース端は、漏斗に接触する端である。ガスの気泡が、（ｉ）マイクロニードルと漏斗との接合面にあるか、（ｉｉ）漏斗内にあり（即ち、漏斗が形成される材料によって完全に画定される）、マイクロニードルの先端とマイクロニードルのベース端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離が、マイクロニードルの長さの１２５％以下であるか、または（ｉｉｉ）マイクロニードル内にあり（即ち、マイクロニードルが形成される材料によって完全に画定される）、マイクロニードルの先端とマイクロニードルの先端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離が、マイクロニードルの長さの７５％以上であるときに、ガスの気泡が「マイクロニードルのベース端またはその近く」にある。
【００３２】
いくつかの実施形態では、気泡構造の気泡は、マイクロニードルおよび漏斗の接合面に位置する。ガスの気泡は、ガスの気泡が（ｉ）マイクロニードルが形成される材料、および（ｉｉ）漏斗が形成される材料によって部分的に境界付けされるときに、マイクロニードルと漏斗との接合面に位置する。例えば、ガスの気泡の表面積のＸ％は、マイクロニードルが形成される材料によって定義され得、ガスの気泡の表面積の残りの１００−Ｘ％は、漏斗が形成される材料によって定義され得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、気泡構造のガスの気泡は、マイクロニードル内にあり、マイクロニードルのベース端またはその近くにない。例えば、ガスの気泡は、マイクロニードル内に位置し得、マイクロニードルの先端とマイクロニードルの先端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離は、マイクロニードルの長さの７５％未満であり得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルの先端と、マイクロニードルの先端に最も近いガスの気泡のエッジとの間の距離は、マイクロニードルの長さの約１０％〜約７４％、マイクロニードルの長さの約２０％〜約７０％、マイクロニードルの長さの約３０％〜約７０％、またはマイクロニードルの長さの約４０％〜約６０％である。
【００３４】
気泡構造体のガスは、空気であり得るか、または空気を含み得る。いくつかの実施形態では、気泡構造体のガスは、アルゴン、窒素等の不活性ガスを含む。ガスの本体または体積は、概して、任意の形状を有し得るが、典型的には、球状または楕円体である。球状の形状とき、ガスの本体は、規則的な球状の形状であっても、不規則な球状の形状であり得る。例えば、ガスの球状本体は、別の部分よりも曲線の少ない部分、例えば平坦な部分を有し得る。
【００３５】
気泡構造のガスの気泡は、直径（球状のとき）または最大直径（楕円体のとき）を有し、ガスの気泡の直径または最大直径のマイクロニードル漏斗接合面におけるマイクロニードルの幅に対する比は、約０．５：１〜約３：１、約０．５：１〜約２．５：１、約０．５：１〜約２：１、約０．５：１〜約１．９：１、約０．５：１〜約１．８：１、約０．５：１〜約１．７：１、約０．５：１〜約１．６：１、約０．５：１〜約１．５：１、約０．５：１〜約１．４：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．５：１〜約１．２：１、約０．５：１〜約１．１：１、約０．５：１〜約１：１、約０．５：１〜約０．９９：１、約０．６：１〜約０．９９：１、約０．７：１〜約０．９９：１、約０．８：１〜約０．９９：１、または約０．９：１〜約０．９９：１であり得る。例えば、マイクロニードルがマイクロニードル漏斗接合面において３００μｍの幅を有する場合、マイクロニードルのベース端またはその近くの気体の気泡は、約１５０μｍ〜約９００μｍの直径または最大直径を有し得る。気泡構造を有するマイクロニードルのアレイの中で、気泡構造は、実質的に同じ直径または最大直径を有し得るか、または気泡構造は、異なる直径および最大直径を有し得る。ここで説明するように、気泡構造の直径または最大直径は、制御され得、したがって、１つ以上の所望の特徴に基づいて選択され得る。例えば、比較的大きな気泡構造が、マイクロニードルの分離を達成するために必要な最小せん断力を低減するように選択され得る。
【００３６】
気泡構造体のガスの気泡は、マイクロニードルおよび／または漏斗の側面に対して、例えば、ベースからマイクロニードルの先端まで延在する中心軸に対して、中心またはオフセンタリングされ得る。マイクロニードルのアレイは、中心にされ、中心から外され、またはそれらの組み合わせである気泡構造を含み得る。気泡は、気泡の中心から漏斗またはマイクロニードルの任意の側面までの最短距離が実質的に同一であるときに「中心」にされる。
【００３７】
一実施形態において、図１Ａ（平面図）および図１Ｂ（側断面図）に図示されるように、マイクロニードルアレイ１０５は、マイクロニードル面１１５および反対の裏面１２０を有するベース基材１１０を含む。マイクロニードルアレイ１０５は、マイクロニードル１３０の３つのセットも含み、各セットは、ベース基材１１０のマイクロニードル面１１５から延在する一次漏斗部分１２５、および一次漏斗部分１２５から延在する二次漏斗部分１３５を有する。各二次漏斗部分１３５およびマイクロニードル１３０の接合面には、気泡構造１４０がある。各一次漏斗部分１２５は、ベース基材１１０と平行する方向（Ｄ）に延設される。この実施形態において、マイクロニードル１３０、および漏斗部分１２５、１３５は、それぞれ同じ目的の物質および賦形剤を含む。
【００３８】
二次漏斗部分は、例えば、分離されたマイクロニードルの実質的に一部が生物学的組織から突出して、例えば、目的の物質の用量の適切かつ完全な送達を妨げないように、皮膚または他の生物学的組織の表面の下に位置するマイクロニードルの破砕／分離の領域の挿入を容易にするために、多くの実施形態において非常に有利である。しかしながら、いくつかの他の実施形態では、その結果は、ほとんどまたは全く懸念されないことがある。したがって、いくつかの実施形態では、二次漏斗部分が省略され、マイクロニードルが、一次漏斗部分から直接延在する。例えば、気泡構造は、一次漏斗部分とおよび各マイクロニードルのベース端の接合面に配置され得る。マイクロニードルは、圧迫下で生物学的組織内に貫入し、次いで、気泡構造における破砕によって、せん断下で一次漏斗部分から分離するように構成されている。
【００３９】
図１Ａおよび図１Ｂのマイクロニードルアレイ１０５は、皮膚などの組織表面上に配置され得、圧迫力（ＣＦ）を加えると、マイクロニードル１３０および二次漏斗１３５の一部が、図１Ｃ（側断面図）に示されるように、組織表面１５０を貫通し得る。図１Ｄに示されるように（側断面図）、マイクロニードルアレイ１０５にせん断力（ＳＦ）を加えると、マイクロニードル１３０を二次漏斗１３５から分離させる。ベース基材１１０、一次漏斗部分１２５、および二次漏斗部分１３５は次いで、組織表面から除去され得る。マイクロニードル１３０は、図１Ｅ（側断面図）に示されるように、組織内に埋め込まれたままである。
【００４０】
図２９は、マイクロニードルアレイ２９００の一実施形態の断面図を示す。マイクロニードルアレイ２９００は、マイクロニードル面２９１１および反対の裏面２９１２を有するベース基材２９１０を含む。マイクロニードルアレイ２９００は、ベース基材２９１０のマイクロニードル面２９１１から延在する固体マイクロニードル２９２０を含む。固体マイクロニードル２９２０は、オベリスク形状を有し、目的の物質を含む先端部分２９２１を含む。固体マイクロニードル２９２０の各々はまた、気泡構造２９３０を含む。固体マイクロニードル２９２０は、気泡構造２９３０で破砕し、各マイクロニードルの少なくとも先端部分２９２１をベース基材２９１０から分離するように構成されている。マイクロニードルアレイ２９００の気泡構造２９３０は、（ｉ）気泡構造２９３０においてマイクロニードル２９２０を破砕するのに必要な最小せん断力を低減すること、（ｉｉ）気泡構造２９２０において、またはそれに隣接するマイクロニードル２９２０の壁の厚さを低減し、それにより気泡構造２９３０においてマイクロニードル２９２０を破砕するために溶解するために必要なマイクロニードル形成マトリックス材料の量を低減すること、またはこれらの組み合わせによって、マイクロニードル２９２０の分離を容易にし得る。図２９に示されるマイクロニードルは、オベリスク形状であるが、他のマイクロニードル形状（例えば、円錐形、円筒形）が、マイクロニードルおよび漏斗部の接合面において、またはその近くにない気泡構造を含み得る。
【００４１】
発泡素材
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、発泡材料を含む。発泡材料は、マイクロニードルのベースからの分離、またはマイクロニードルの先端部のマイクロニードルのベース部からの分離を容易にする任意の場所に配置され得る。発泡材料は、漏斗部の全てまたは一部に配置され得る。例えば、マイクロニードルのベース端に隣接する漏斗部の一部が、発泡材料を含み得る。発泡材料は、特に、マイクロニードルのベース端を含む、および／またはマイクロニードルのベース端に隣接する部分のマイクロニードルの一部分に配置され得る。発泡材料は、（ｉ）漏斗部の全部または一部、および（ｉｉ）マイクロニードルの一部に配置され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルが、発泡材料を含む漏斗部分（例えば、二次漏斗部分）から延在し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルが、発泡材料を含まない漏斗部から延在することがあるが、発泡材料は、マイクロニードル、例えば、マイクロニードルのベース端を含む、および／またはそれに隣接するマイクロニードルの一部に含まれる。本明細書で使用される場合、「発泡材料」という語句は、水性液体に接触するとガスを生成する材料または２つ以上の材料の組み合わせを指す。
【００４２】
漏斗部の一部のみが発泡材料を含む場合、発泡材料を含む漏斗部の一部は、水溶性マトリックス材料を含んでもよく、発泡材料を含まない漏斗部の一部が、水溶性または非水溶性マトリックス材料を含んでもよい。
【００４３】
マイクロニードルアレイが発泡材料を含むとき、発泡材料は、生物学的組織上、生物学的組織内、または生物学的組織下の生物学的流体（例えば、間質液）などの水性液体と接触するときに反応し、それによりガスを生成し得る。代替的に、水性液体を外部に提供することができる。例えば、水性液体は、マイクロニードルアレイ、生物学的組織表面、またはそれらの組み合わせに適用され得る。発生したガスは、漏斗部に気泡を形成し得る。発生したガスは、迅速に孔隙率を付与し得るか、または漏斗部の孔隙率を増加させ得る。ガスを発生させることに加えて、発泡材料はまた、発泡材料および／または水溶性賦形剤またはマトリックス材料を含む漏斗部が溶解する速度を増加させ得る水を生成し得る。発生した水はまた、発泡材料が溶解する速度を増加させ得、したがって、反応してガスを発生させる。
【００４４】
したがって、漏斗部が溶解する速度が、（ｉ）発泡材料によって発生するガスによって付与される孔隙率または増加した孔隙率、（ｉｉ）妥当な場合、発泡材料によって生成される水、または（ｉｉ）これらの組み合わせによって増加し得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、発泡材料は、酸および塩を含む。酸が、クエン酸などの有機酸であり得る。塩が、それが加水分解される水に塩基性ｐＨ（即ち、＞７）を付与する塩であり得る。塩が、炭酸水素ナトリウムであり得る。
【００４６】
いくつかの実施形態では、発泡材料は、クエン酸および炭酸水素ナトリウムを含む。生物学的組織上、生物学的組織内、または生物学的組織下で生物学的流体に接触すると、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸は、互いに溶解し、反応して、二酸化炭素および水を生成し得る。二酸化炭素が、漏斗部の孔隙率を増加させ得、水が、漏斗が形成される材料、クエン酸、および炭酸水素ナトリウムのより多くを溶解させることに寄与し得、それによりクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの間の反応を刺激し、さらに漏斗部の溶解速度を増加させる。
【００４７】
発泡材料が漏斗部に含まれるときに、発泡材料および漏斗部が形成される材料は、約０．１：１〜１：０．１、約０．２：１〜１：０．２、約０．３：１〜１：０．３、約０．４：１〜１：０．４、約０．５：１〜１：０．５、約０．５：１〜約１：１、約０．６：１〜約１：１、約０．７：１〜約１：１、約０．８：１〜約１：１、約１：１〜約１：０．８、約１：１〜約１：０．７、約１：１〜約１：０．６、または約１：１〜約１：０．５の重量比で漏斗部に存在し得る。例えば、発泡材料が、マイクロニードルアレイの漏斗部を形成するマトリックス材料中に分散された粉末形態であり得る。発泡材料を含むマイクロニードルアレイの構造構成要素は、概して、少なくとも１０重量％の発泡材料を含む。
【００４８】
発泡材料が酸および塩などの２つの成分を含むときに、成分の比は、所望の量のガスを発生させるように選択され得る。この比は、成分のうちの１つ以上の等価因子に応じて変化し得る。
【００４９】
一実施形態において、図２Ａ（平面図）および図２Ｂ（側断面図）に図示されるように、マイクロニードルアレイ２０５は、マイクロニードル面２１５および反対の裏面２２０を有するベース基材２１０を含む。マイクロニードルアレイ２０５は、マイクロニードル２３０の３つのセットも含み、各セットは、ベース基材２１０のマイクロニードル面２１５から延在する一次漏斗部分２２５、および一次漏斗部分２２５から延在する二次漏斗部分２３５を有する。
【００５０】
二次漏斗部分２３５は、発泡材料を含む。各一次漏斗部分２２５は、ベース基材２１０と平行する方向（Ｄ）に延設される。この実施形態では、マイクロニードル２３０は、目的の物質を含み、一次漏斗部分１３５は、発泡材料を含まない。
【００５１】
図２Ａおよび図２Ｂのマイクロニードルアレイ２０５は、皮膚などの組織表面１５０上に配置されてもよく、圧迫力（ＣＦ）を加えると、マイクロニードル２３０および二次漏斗２３５の一部は、図２Ｃ（側断面図）に示されるように、組織表面２５０を貫通し得る。したがって、二次漏斗２３５が、発泡材料を濡らして活性化する、組織表面２５０の下の生物学的流体、例えば、間質液に接触し得る。発泡体は、図２Ｄ（側断面図）に示されるように、二次漏斗２３５が溶解し、その後マイクロニードル２３０から分離する速度を増加させ得る。ベース基材２１０、一次漏斗部分２２５、および二次漏斗部分２３５は次いで、組織表面から除去され得る。マイクロニードル１３０は、図２Ｅ（側断面図）に示されるように、組織内に埋め込まれたままである。
【００５２】
二次漏斗部分は、上述の利点のために、発泡材料の湿潤を容易にし、マイクロニードルの溶解／分離領域が皮膚または他の生物学的組織の表面の下に位置することを提供するために非常に有利であり得る。しかしながら、いくつかの他の実施形態では、二次漏斗部分は省略され、マイクロニードルは、一次漏斗部分から直接延在する。マイクロニードルアレイの構造および発泡材料の配置が異なり得る。例えば、図２７は、マイクロニードル面２５１５および反対の裏面２５２０を有するベース基材２５１０を含むマイクロニードルアレイ２５０５の実施形態を示す。マイクロニードルアレイ２５０５は、マイクロニードル２５３０が延在する一次漏斗部分２５２５を含む。一次漏斗部分２５２５およびマイクロニードル２５３０の各々のベース部は、発泡材料を含む。マイクロニードル２５３０の先端部は、発泡材料を含まない。図２８は、マイクロニードル面２６１５および反対の裏面２６２０を有するベース基材２６１０を含むマイクロニードルアレイ２６０５の別の実施形態を示す。マイクロニードルアレイ２６０５は、マイクロニードル２６３０が延在する一次漏斗部分２６２５を含む。マイクロニードル２６３０は、発泡材料を含むベース部２６２６を含む。発泡材料は、マイクロニードル２６３０または一次漏斗部分２６２５の先端部に存在しない。これらの図では、第２の漏斗部は省略され、マイクロニードルは、一次漏斗部分から直接延在する。
【００５３】
マイクロニードルアレイとパッチ
本マイクロニードルアレイは、ベース基材、およびベース基材の表面から延在する２つ以上のマイクロニードルを含む。各マイクロニードルは、ベース基材に直接取り付けられるか、１つ以上の漏斗部を介して非直接的に取り付けられる近位端と、生物学的組織を貫通するために鋭くかつ効果的である遠位先端とを有する。マイクロニードルは、近位端と遠位端との間にテーパ状の側壁を有する。マイクロニードルは、概して、任意の断面形状、例えば、円形、多角形などを有し得る。
【００５４】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルまたはその一部は、実質的に円錐形である。いくつかの実施形態では、マイクロニードルまたはその一部は、オベリスク形状である。いくつかの実施形態では、オベリスク形状のマイクロニードルは、マイクロニードルの先端における広い角度が、材料の比較的高い負荷が先端または先端付近に配されることを可能にし得るため、有利であり得る。
【００５５】
漏斗部は、マイクロニードルと一体的に形成され得る。漏斗部の外表面は、突起構造体の異なる部分を画定する表面の角度における明確な変化／拡張によって、該構造体のマイクロニードル部と区別され得、それは、遠位端からマイクロニードルの近位端に向かって進むにつれて少なくとも１つの寸法（例えば、放射状に）において急速に拡張するものとして見られ得る。漏斗部は、その基端で、そのマイクロニードル端よりも幅広い。この拡張は、漏斗部が標的組織層または空間内にほとんどまたは全く挿入されないように、設計され得る。例えば、マイクロニードルアレイが漏斗部に分散された発泡材料を含むときに、膨張は、生物学的流体、例えば間質液が漏斗部に接触することができるように、漏斗部の少なくとも一部が標的組織層に挿入されることを可能にするように設計され得る。
【００５６】
ある実施形態において、マイクロニードルアレイは、避妊ホルモンまたは他の目的の物質の皮膚などの生物学的組織への投与のために提供され、本アレイは、マイクロニードル面および反対の裏面を有するベース基材と、ベース基材のマイクロニードル面から延在する少なくとも１つの一次漏斗部分と、少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する２つ以上の固体マイクロニードルとを含み、２つ以上の固体マイクロニードルは、目的の物質を含み、二次漏斗部分は、少なくとも１つの一次漏斗部分から延在する。一次および二次漏斗部分は、２つ以上の固体マイクロニードルと２つ以上の固体マイクロニードルが延在する一次および二次漏斗部分との組み合わせの中に存在する目的の物質を０％〜２０％含み得る。この実施形態は、漏斗部内の薬物を無駄にすることを有利に回避する。いくつかの実施形態では、一次および二次漏斗部分は、目的の物質を０％含む。
【００５７】
図３Ａ（斜視図）および図３Ｂ（側断面図）は、各マイクロニードル３３０が漏斗部３２５から延在する、マイクロニードルパッチ３００の一部としてのマイクロニードルアレイ３０５の一例を示す。各マイクロニードル３３０は、マイクロニードル３３０および漏斗部３２５の接合面に気泡構造３３１を含む。マイクロニードルアレイ３０５は、マイクロニードル面３１５および反対の裏面３２０を有する。粘着層３３５は、マイクロニードルアレイの反対の裏面３２０に適用される。マイクロニードルアレイ３０５は、粘着層３３５によってハンドリング層に付着される。ハンドリング層３４０は、マイクロニードルアレイから離れる方向に延在するタブ部３４５を含む。タブ部３４５は、人がマイクロニードル３３０に接触する必要なしにマイクロニードルパッチ３００を手で保持および操作することを可能にする。粘着カバー３５０は、ハンドリング層３４０のタブ部３４５の上に重なる粘着層３３５の一部分に付着される。粘着カバー３５０は、人が粘着層３３５に接触する必要なしにマイクロニードルパッチ３００を手で保持および操作することを可能にする。気泡構造は、図３Ａおよび図３Ｂに示される実施形態で示されるが、マイクロニードルパッチの他の実施形態は、気泡構造を含まず、代わりに、二次漏斗部分３２５、マイクロニードル３３０の一部（例えば、マイクロニードル３３０のベース端部）、または発泡材料を含むこれらの組み合わせを有する。
【００５８】
任意の機械力インジケータ３５５は、粘着層３３５とハンドリング層３４０との間に配置される。機械力インジケータは、その使用中にパッチに適用される力および／または圧力の量を人に示すために使用され得る。例えば、一実施形態では、インジケータは、ユーザによってパッチに加えられる力が（１つ以上のマイクロニードルを患者の皮膚内に挿入するために患者の皮膚にパッチを適用する過程で）既定閾値と合致するか、またはそれを超えるときにシグナルを提供するように構成されている。既定閾値は、特定のマイクロニードルパッチが患者の皮膚に効果的に適用されるために必要とされる最小限の力または最小限の力より幾分大きい量である。つまり、マイクロニードルを適切に、例えば、完全に患者の皮膚内に挿入させるのに必要な力である。
【００５９】
マイクロニードルの長さ（ＬＭＮ）が、約５０μｍ〜２ｍｍであり得る。ほとんどの場合、それらは、約２００μｍ〜１２００μｍであり、理想的には約５００μｍ〜１０００μｍである。漏斗の長さ（高さ）（ＬＦＵＮ）が、約１０μｍ〜１ｃｍであり得る。ほとんどの場合、漏斗は約２００μｍ〜２０００μｍであり、より好ましくは約５００μｍ〜１５００μｍである。比ＬＦＵＮ／ＬＭＮが、約０．１〜１０であり、より典型的には約０．３〜４であり、より好ましくは約０．５〜２、または約０．５〜１であり得るが、約１〜２の比も有用である。比ＬＦＵＮ／ＬＭＮが、約１未満であり得るか、約１超であり得る。合計ＬＭＮ＋ＬＦＵＮが、約６０μｍ〜１．２ｃｍであり、より典型的には約３００μｍ〜１．５ｍｍであり、より好ましくは約７００μｍ〜１．２ｍｍであり得る。ＬＭＮ＋ＬＦＵＮは、約１ｍｍ超、約１．２ｍｍ超、または約１．５ｍｍ超であり得る。
【００６０】
マイクロニードルの容積（ＶＭＮ）は、約１ｎｌ〜１００ｎｌであり得る。ほとんどの場合、それは約５ｎｌ〜２０ｎｌである。漏斗の容積（ＶＦＵＮ）は、約１ｎｌ〜２０，０００ｎｌであり、より典型的には約５ｎｌ〜１０００ｎｌであり、より好ましくは約１０ｎｌ〜２００ｎｌであり得る。比ＶＦＵＮＮＭＮは、約０．１〜１００であり、より典型的には約０．５〜２０であり、より好ましくは約１〜１０または約２〜５であり得る。
【００６１】
マイクロニードルの断面積（または該当する場合、マイクロニードルおよび気泡構造の組み合わせ断面積）であって、漏斗と接する断面積（ＡＭＮ−ＦＵＮ）は、約３００μｍ２〜８００，０００μｍ２である。ほとんどの場合、それは、約１０，０００μｍ２〜５００，０００μｍ２であり、より好ましくは、約５０，０００μｍ２〜２００，０００μｍ２である。漏斗−ベース接合面の断面積（ＡＦＵＮ−ＢＡＳＥ）は、約３０１μｍ２〜８×１０７μｍ２であり、より典型的には、約１０，０００μｍ２〜５×１０６μｍ２であり、より好ましくは、約１００，０００μｍ２〜２×１０６μｍ２である。比ＡＦＵＮ−ＢＡＳＥ／ＡＭＮ−ＦＵＮは、漏斗がマイクロニードルから外へ拡張するため、常に１より大きい。比ＡＦＵＮ−ＢＡＳＥ／ＡＭＮ−ＦＵＮは、約１．１〜２５００であり、より典型的には、約１．５〜１００であり、より好ましくは、約２〜１０である。
【００６２】
２つ以上のマイクロニードルが、任意の好適な密度でベース基材上に配され得る。例えば、複数のマイクロニードルが、アレイ内の一様または互い違いの列に配置され得、ここでは各マイクロニードルは、その最隣接マイクロニードルからマイクロニードルの高さとほぼ等しい距離だけ分離される。
【００６３】
マイクロニードル−漏斗接合面における幅（ＷＭＮ−ＦＵＮ）は、約２０μｍ〜１０００μｍである。ほとんどの場合、それは約１００μｍ〜５００μｍであり、より好ましくは約２００μｍ〜４００μｍである。漏斗−ベース接合面における幅（ＷＦＵＮ−ＢＡＳＥ）は、約３０μｍ〜１ｃｍであり、より典型的には、約３００μｍ〜１５００μｍであり、より好ましくは、約５００μｍ〜１０００μｍである。比ＷＦＵＮ−ＢＡＳＥ／ＷＭＮ−ＦＵＮは、漏斗がマイクロニードルから外へ拡張するため、常に１より大きい。比ＷＦＵＮ−ＢＡＳＥ／ＷＭＮ−ＦＵＮは、約１．１〜５０であり、より典型的には、約１．５〜１０であり、より好ましくは、約２〜５である。
【００６４】
マイクロニードルパッチは、異なるマイクロニードルを含み得る。例えば、マイクロニードルパッチの異なるマイクロニードルが、異なる活性物質および／または賦形剤および／または他の材料を含む異なる組成物の材料を含み得る。同じ組成物の材料を含むマイクロニードルが、共通の漏斗に接合され得る。異なるマイクロニードル、列、領域の中に異なる材料が装填されることに加えて、マイクロニードルおよび漏斗自体が、材料の分離層を有し得る。分離層が、積み重なった、またはストライプ状にあるように見えてもよく、分離層が、型内の空洞の側壁から内向きに開始するシェル層の形態であり得る。
【００６５】
漏斗部
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるマイクロニードルパッチは、ベース基材とマイクロニードル自体との間に１つ以上の漏斗部を有利に含む。漏斗部（本明細書では、「漏斗」、「漏斗部」、「台座」、「一次漏斗部分」、「二次漏斗部分」、または「漏斗引込み」と称されることがある）の追加は、その使用、その製造、またはその使用および製造の両方に特定の利点を与える。
【００６６】
第一に、漏斗をマイクロニードルパッチ内に組み入れることによって、マイクロニードルを長くする必要なしに、それらがマイクロニードルをそのベースまたは裏板層から持ち上げて、マイクロニードルがより簡便に標的組織に接触および貫通することを可能にするため、組織挿入の困難性が軽減し得る。これによって、マイクロニードル挿入の効率性（例えば、マイクロニードル貫通の成功率）は増加し、マイクロニードルパッチの適用を成功させるために必要とされる力の量は減少することができる。つまり、マイクロニードルの集合体のより多くの数が組織を貫通するか（例えば、パッチ内のマイクロニードルの８０％または９０％または９５％以上）、各マイクロニードルのより大きな割合が皮膚内に貫入する（例えば、平均してパッチ内のマイクロニードルの長さまたは容積の５０％または７５％または８０％または９０％または９５％以上）。マイクロニードル貫通成功率のこれらの測定値のいずれかの最終結果は、マイクロニードルによって投与される目的の物質の大半が組織内に送達されることである。
【００６７】
マイクロニードル設計におけるこのようなアプローチはまた、最小限の力を適用した後、漏斗挿入がほとんどまたは全くなくマイクロニードル挿入を有利に提供することができる。つまり、漏斗付のマイクロニードルの結果として生じる挿入の深さは、漏斗区域の急速な拡張が挿入を妨げ、最大でもマイクロニードル−漏斗接合面までの挿入に終わるため、パッチ適用中の過度な力の適用に対して感受性が低い。これによって、簡単な親指の圧力のみ、最小の必要力が適用されたことを示す機序と共に親指の圧力、または衝撃に依存し得ないより簡便で攻撃性の低いアプリケータによって、マイクロニードルが挿入されることを可能になる。例えば、より長いマイクロニードルのアレイが皮膚に押し付けられる場合、マイクロニードルを部分的にのみ挿入して、依然として浅く貫通させる可能性がある。しかしながら、マイクロニードル挿入の実際の深さは、必要とされる最小限の力が個人（例えば、皮膚タイプ）と適用部位（例えば、患者の身体上の場所）の違いに起因して様々であるため、制御するのが非常に困難である。したがって、より長いマイクロニードルのアレイを部分的に挿入するための挿入力は様々であり、短すぎるまたは長すぎる力を適用することによって、不適切なマイクロニードル挿入の深さをもたらす。これは、漏斗引込み付きマイクロニードルを使用すると、漏斗部の急速な拡張が挿入の深さを制限するため、緩和される。最小限の（またはより大きな）力が適用された場合、挿入の深さは一貫している。
【００６８】
第二に、漏斗を追加することによって、漏斗がマイクロニードル空洞から外へ拡張することから、型充填ステップ中に標的面積を大いに増加させるため、製造上の課題を著しく減少させることができる。このより大きな面積標的（即ち、漏斗−ベース接合面）は、標的面積がマイクロニードル−ベース接合面となる漏斗を含まない型と比較して、堆積／充填システムに必要とされる位置精度を大いに緩和させる。加えて、漏斗付きマイクロニードルを充填する容積は、マイクロニードル自体よりも何倍も大きくなり得、それによりこの制約も軽減する。
【００６９】
開発されたマイクロニードルアレイ設計および製造方法の他の利点および利益は、本明細書の残りにわたって説明される。改善された製造方法が、漏斗部を含むマイクロニードルアレイ、ならびに漏斗部を含まないマイクロニードルアレイに適用可能であることは確かである。
【００７０】
漏斗部は、様々な異なる構成に形成され得る。漏斗部は、テーパ状の壁（険しくまたは浅く）、「段差」壁、後々垂直になるテーパ状の壁、半球状の壁、またはそれらの組み合わせを有することができる。漏斗部は、対称性または非対称性であり得る。これらの構成の一部は、図４Ａ〜４Ｉに示される断面図に図示される。
【００７１】
図４Ａ〜４Ｆ（断面側面図）に示されるマイクロニードルの各構成は、マイクロニードルのベース端またはその近くに気泡構造４０１を含む。図４Ａは、ストレートテーパ状の側壁およびそこから延在するマイクロニードル４００を有する円錐形の漏斗部４１０を示す。図４Ｂは、段差側壁およびそこから延在するマイクロニードル４００を有する漏斗部４２０を示す。図４Ｃは、テーパ状部と非テーパ状（垂直）部の両方を有する側壁およびそこから延在するマイクロニードル４００を有する漏斗部４３０を示す。図４Ｄは、漏斗部の１つの側面４４１において漏斗部の別の（例えば、反対の）側面４４２と比較して異なる角度でテーパ状になる側壁およびそこから延在するマイクロニードル３００を有する軸非対称の漏斗部４４０を示す。図４Ｅは、ストレートテーパ状の側壁およびそこから延在するマイクロニードル４００を有する浅い円錐形の漏斗部４５０を示す。図４Ｆは、湾曲した側壁およびそこから延在するマイクロニードル４００を有する半球状の形状の漏斗部４６０を示す。
【００７２】
図４Ｇ〜４Ｉ（断面側面図）に示されるマイクロニードルの各構成は、発泡材料を含む漏斗部を含む。発泡材料が漏斗部に含まれるときに、漏斗部が、マイクロニードルアレイにより生物学的組織を貫通すると、生物学的流体、例えば間質液に接触するように構成され得る。図４Ｇは、ストレートテーパ状の側壁およびそこから延在するマイクロニードル４００を有する円錐形の漏斗部４１０を示す。図４Ｈは、テーパ状の部分と非テーパ状の（垂直）部分の両方を有する側壁およびそこから延在するマイクロニードル４００を有する漏斗部４３０を示す。図４Ｉは、漏斗部の１つの側面４４１において漏斗部の別の（例えば、反対の）側面４４２と比較して異なる角度でテーパ状になる側壁およびそこから延在するマイクロニードル３００とを有する軸非対称の漏斗部４４０を示す。図４Ｇ〜４Ｉに示されるものなどの発泡材料を含む漏斗部が、図３Ａおよび図３Ｂに示されるマイクロニードルパッチに使用され得る。いくつかの実施形態では、発泡材料は、漏斗部の一部のみに存在する。いくつかの実施形態では、発泡材料は、マイクロニードルの一部、例えば、マイクロニードルのベース端部に存在する。発泡材料がマイクロニードルの一部に存在するときに、発泡材料はマイクロニードルに対応する漏斗部に存在しないことがあり、または発泡材料はマイクロニードルに対応する漏斗部分の少なくとも一部に存在し得る。
【００７３】
単一のマイクロニードルアレイまたはパッチが、２つ以上の異なる幾何学的形状を有する漏斗部を有し得る。例えば、アレイは、第１のサイズまたは形状の漏斗部を有する１列のマイクロニードル、および第２のサイズまたは形状の漏斗部を有する２列目のマイクロニードルを含み得る。そのような違いは、例えば、２つの異なる目的の物質を送達するために有益に設計することができる。
【００７４】
製造および使用上の考慮はまた、漏斗部の幾何学的形状の選択にも影響する。例えば、アレイ内のマイクロニードルおよび漏斗の密度（即ち、間隔）も、漏斗挿入がほとんどまたは全くない簡便なニードル挿入を可能にするために、マイクロニードル／漏斗の幾何学的形状と均衡がとられ得る（即ち、マイクロニードルの間隔が近くなるほど、概して、挿入がより困難になるため）。別の例として、製造中、ある体積の溶液が型の漏斗部内に堆積され、乾燥／硬化されると、溶質は型のマイクロニードルおよびその先端部内に実質的に移動する。漏斗形状は、一実施形態において、この溶質移動を促進および最大化するように設計される。
【００７５】
漏斗部は、それが少なくとも１つの寸法においてマイクロニードルに接合する場所から拡張する。ほとんどの場合、それは放射状に拡張する。図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃに示されるように、劣角αは、漏斗−マイクロニードル接合面から漏斗部がベースと接触する場所まで延在する線と、同じ場所から延在し、かつマイクロニードルの中心軸と直角である線との間に位置する。角度αは、約９０°未満であるが、約１０°より大きい。ほとんどの場合、角度は、約３０°〜７５°、より好ましくは、約４５°〜約６０°である。
【００７６】
各マイクロニードルは、１つの漏斗と関連付けられることができ、各漏斗は１つのマイクロニードルと関連付けられる。代替的に、１つのマイクロニードルは、１つを超える漏斗と関連付けられ得る。代替的に、１つの漏斗は、１つを超えるマイクロニードルと関連付けられ得る。一般に、パッチごとに、マイクロニードルの数≧漏斗の数である。しかしながら、漏斗の数は、漏斗が連続で使用されるときは、マイクロニードルの数を超過し得る。パッチごとのマイクロニードルの数は、概して、１〜１０，０００、ほとんどの場合、約２０〜１０００、より好ましくは、約５０〜５００である。パッチごとの漏斗の数は、概して、約１〜１０，０００、ならびにほとんどの場合、約５〜５００、およびより好ましくは約１０〜５００である。漏斗のマイクロニードルに対する比は、約０．０１〜１０、より典型的には約０．０５〜４、およびより好ましくは０．１〜１である。場合によっては、漏斗のマイクロニードルに対する比は約１である。他の場合において、漏斗のマイクロニードルに対する比は約２以上である。場合によっては、列内の複数のマイクロニードル全てが、同じ漏斗に関連付けられる。場合によっては、マイクロニードルの一部は漏斗に関連付けられ、他のマイクロニードルは漏斗に関連付けられない。場合によっては、各マイクロニードルがパッチ内で関連付けられる漏斗の数は、全てのマイクロニードルにおいて、または全ての漏斗において同じではない。
【００７７】
漏斗はまた、連続で、即ち、第１の漏斗（即ち、一次漏斗部分）（ベース端）が、ある数の他の漏斗（即ち、二次漏斗部分）を供給する、漏斗の集合体で、使用することができる。例えば、各マイクロニードルは、独自の漏斗を有し得、マイクロニードルおよび漏斗のパッチの列または区域は、より大きな細長漏斗に接合され得る。これは、何らかの理由で（例えば、活性物質が、安定性および／または放出動態のために異なるやり方で製剤され、互いに非相溶性である）、マイクロニードルパッチに複数の活性物質を充填するときに特に有用である。例えば、一部のマイクロニードルは、活性物質を急速に放出し、それにより即時噴出を提供して活性物質の血中濃度を治療域まで素早く上昇させ得、他のマイクロニードルは、長期間にわたって治療範囲内の活性物質の血中濃度を維持するために活性物質を緩徐に放出するように設計され得る。代替的に、単一の大きな漏斗が、マイクロニードル（それら独自の別個の漏斗の有無を問わず）パッチ全体に接合され得る。これは、単一の活性物質の充填に有用であり得る。
【００７８】
目的の物質／原薬
幅広い物質が、本マイクロニードルおよび方法を用いた生物学的組織への送達のために製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「目的の物質」という用語は、原薬、アレルゲン、ビタミン剤、化粧料、薬用化粧品、診断剤、マーカ（例えば、着色染料または放射線染料もしくはマーカ）、および生物学的組織内へ導入することが望ましい他の物質を含む。「目的の物質」は、本明細書において「活性物質」と称されることがある。”好ましい実施形態では、生物学的組織は、皮膚、眼組織、またはヒトまたは他の哺乳類の他の粘膜（例えば、頬、鼻、胃腸、直腸等）を含むが、これらに限定されない、ヒトまたは他の哺乳類の組織である。代替の実施形態では、生物学的組織は植物組織である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、目的の物質は、医学的または獣医学的用途に有用な予防剤、治療剤、または診断剤である。いくつかの実施形態では、目的の物質は、本明細書においてＡＰＩと称されることがある予防物質または治療物質である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、天然に存在する、合成される、または組み換え生成され得る、好適なタンパク質、ペプチド、およびそれらの断片から選択される。送達のためのＡＰＩの種類の代表例としては、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛薬、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗凝固剤、アレルゲン、ビタミン剤、抗腫瘍剤が挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、目的の物質はホルモンである。ホルモンには、プロゲステンなどの避妊ホルモンが含まれ得る。避妊ホルモンの例としては、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、およびネステロンが挙げられる。ホルモンは、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を含み得る。ホルモンは、テストステロンを含み得る。ホルモンは、エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールを含み得る。
【００８１】
一実施形態では、目的の物質はワクチンを含む。ワクチンの例としては、伝染病のためのワクチン、癌、神経疾患、アレルギー、および禁煙または他の嗜癖のための治療ワクチンが挙げられる。炭疽病、子宮頸癌（ヒトパピローマウイルス）、デング熱、ジフテリア、エボラ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘモフィルスインフルエンザｂ菌（Ｈｉｂ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ（季節性および新型）、日本脳炎（ＪＥ）、ライム病、マラリア、麻疹、髄膜炎菌性、サル痘、流行性耳下腺炎、百日咳、肺炎球菌、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、風疹、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、痘瘡、破傷風、腸チフス、結核（ＴＢ）、水痘（水疱瘡）、西ナイル、および黄熱病の予防のための現在および将来のワクチンのいくつかの例。
【００８２】
別の実施形態において、目的の物質は、治療剤を含む。治療剤は、小分子、またはバイオテクノロジー生成もしくは精製されたより大きな分子から選択され得る（例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ）。治療剤の例（それらの類似物および拮抗薬を含み得る）としては、インスリン、インスリン様成長因子、インスルトロピン、副甲状腺ホルモン、酢酸プラムリンチド、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、メカセルミン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、β−グルコセレブロシダーゼ、アルグルコシダーゼ−α、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｐｈａｓｅ）、アガルシダーゼ−β、α−１プロテアーゼ阻害剤、ラクターゼ、膵酵素、アデノシンデアミナーゼ、プール免疫グロブリン、ヒトアルブミン、エリスロポエチン、ダルベポエチン−α、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、オプレルベキン、ヒト卵胞刺激ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ルトロピン−α、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、アルデスロイキン、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、第ＶＩＩａ因子、ドロトレコギン−α、サケカルシトニン、エクセナチド、オクトレオチド、ジボテルミン−α、組換えヒト骨形成タンパク質７、酢酸ヒストレリン、パリフェルミン、ベカプレルミン、トリプシン、ネシリチド、ボツリヌス毒素（Ａ型およびＢ型）、コラゲナーゼ、ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ、ヒアルロニダーゼ、パパイン、ｌ−アスパラギナーゼ、ｐｅｇ−アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、レピルジン、ビバリルジン、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アバタセプト、アナキンラ、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アレファセプト、エファリズマン（ｅｆａｌｉｚｕｍａｎ）、ナタリズマブ、エクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、オマリズマブ、パリビズマブ、エンフビルチド、アブシキシマブ、ペグビソマント、Ｃｒｏｔａｌｉｄｅｎｅ多価Ｆａｂ（ヒツジ）、ジゴキシン免疫血清Ｆａｂ（ヒツジ）、ラニビズマブ、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガマイシン、トシツモマブ、Ｉ−トシツモマブ、抗アカゲザル（ｒｈ）免疫グロブリンＧ、デスモプレシン、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ブラジキニン、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、グルカゴン、エポプロステノール、コレシストキニン、オキシトシン、コルチコトロピン、プロスタグランジン、ペンチゲチド、チモシンアルファ１、α１アンチトリプシン、フェンタニル、リドカイン、エピネフリン、スマトリプタン、メタンスルホン酸ベンズトロピン、リラグルチド、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒドロモルホン、オマセタキシンメペスクシナート、酢酸プラムリンチド、サイロトロピンアルファ、グリコピロレート、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ボルテゾミブ、トリプトレリンパモ酸塩、テデュグルチド、臭化メチルナルトレキソン、パシレオチド、塩酸オンダンセトロン、ドロペリドール、トリアムシノロンヘキサセトニド、アリピプラゾール、吉草酸エストラジオール、硫酸モルヒネ、オランザピン、塩酸メサドン、およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
いくつかの実施形態では、目的の物質は、ビタミン剤、ハーブ、または当該技術分野で既知の栄養補助食品である。非限定的な例としては、５−ＨＴＰ（５−ヒドロキシトリプトファン）、アサイーベリー、アセチル−Ｌ−カルチニン、活性炭、アロエベラ、アルファリポ酸、アップルサイダービネガー、アルギニン、アシタバ、アシュワガンダ、アスタキサンチン、大麦、ビーポーレン、ベータアラニン、ベータカロチン、ベータグルカン、ビオチン、ゴーヤ、ブラックチェリー、ブラックコホッシュ、ブラックカラント、紅茶、分岐アハインアミノ酸、ブロメライン（ブロメリン）、カルシウム、樟脳、カモミール、チェストベリー、キトサン、クロレラ、クロロフィル、コリン、コンドロイチン、クロム、シナモン、シチコリン、ココナッツジュース、コエンザイムＱ１０、共役リノール酸、冬虫夏草、クランベリー、クレアチン、Ｄ−マンノース、ダミアナ、ディアベルベット、ＤＨＥＡ、ＤＭＳＯ、エキナセア、ＥＤＴＡ、エルダーベリー、エミュー油、マツヨイグサ油、コロハ、ナツシロギク、葉酸、フォルスコリン、ＧＡＢＡ（ガンマアミノ酪酸）、ゼラチン、生姜、イチョウ、チョウセンニンジン、グリシン、グルコサミン、グルコサミン硫酸塩、グルタチオン、壺草、ブドウ種子抽出物、グリーンコーヒー、ガラナ、グッグル、ギムネマ、サンザシ、ハイビスカス、ホーリーバジル、ホーニ―ゴートウィード、イヌリン、鉄、オキアミ油、Ｌ−カルニチン、Ｌ‐チトルリン、Ｌ−トリポトファン、ラクトバチルス、マグネシウム、モクレン、オオアザミ、ＭＳＭ（メチルスルホニルメタン）、ニコチン酸、オリーブ、オメガ−３脂肪酸、ウーロン茶、オレガノ、トケイソウ、ペクチン、フェニルアラニン、ホスファチジルセリン、カリウム、プロバイオティクス、プロゲステロン、ケルセチン、リボース、赤麹、レイシマッシュルーム、レスベラトロール、ローズヒップ、サフラン、ＳＡＭ−ｅ、ノコギリヤシ、マツブサ属、シーバックソーン、セレン、センナ、アカニレ、セイヨウオトギリソウ、イラクサ、ティーツリー油、テアニン、ハマビシ、ターメリック（クルクミン）、チロシン、カノコソウ、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、乳清タンパク質、アメリカンマンサク、キサンタンガム、キシリトール、ヨヒンベ、および亜鉛が挙げられる。
【００８４】
マイクロニードルパッチは、単一の目的の物質を含むか、または２つ以上の目的の物質を含み得る。後者の場合、異なる物質がマイクロニードルのうちの１つ内に一緒に提供され得るか、または、マイクロニードルのアレイ内のいくつかのマイクロニードルが、１つの目的の物質を含み、他のマイクロニードルが別の目的の物質を含む。
【００８５】
ＡＰＩは、望ましくは、安定した製剤または組成物（即ち、その中の生物学的に活性な材料が、保存に際して本質的にその物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を保持するもの）において提供される。安定性は、当該技術分野において既知の選択された期間にわたって選択された温度で測定され得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、目的の物質は、１つ以上のマイクロニードルを形成するために「乾燥している」、または「乾燥された」固体として提供され、マイクロニードルの患者の生物学的組織内への挿入の後に生体内で可溶化される。本明細書で使用される場合、「乾燥」または「乾燥させた」という用語は、任意の水の実質的な部分が除去されて固体相組成物が生成される組成物を指す。この用語は、水分の完全な欠如を必要としない（例えば、ＡＰＩまたはＡＰＩを含む製剤が、約０．１重量％〜約２５重量％の水分含有量を有し得る）。
【００８７】
目的の物質は、以下に詳述されるように、１つ以上の賦形剤および他の添加剤と一緒に製剤に含まれ得る。
【００８８】
マトリックス材料／賦形剤
マトリックス材料は、マイクロニードル、一次漏斗部分および二次漏斗部分を含む漏斗部分、ならびに任意選択でベース基材の大部分を形成する。マイクロニードル、一次漏斗部分、および二次漏斗部分は、同じまたは異なるマトリックス材料から形成され得る。マトリックス材料は、典型的には、生体適合性ポリマー材料を、単独で、または他の材料と組み合わせて含む。発泡材料が、漏斗部分、マイクロニードルの一部、またはそれらの組み合わせを形成するために使用されるマトリックス材料内に分散され得る。目的の物質が、マイクロニードルおよび／または漏斗部を形成するために使用されるマトリックス材料内に分散され得る。
【００８９】
マトリックス材料が、生分解性、生体侵食性、および／または生体吸収性であり得る。１つ以上のマトリックス材料が、１つ以上のマトリックス材料が生分解、生体浸食、または生体吸収される速度に基づいて選択され得る。いくつかの実施形態では、マトリックス材料は、水溶性である。水溶性マトリックス材料は、生物学的流体などの流体に接触すると、数分〜数十分以内に溶解し得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、生分解性、生体浸食性、および／または生体吸収性であるマトリックス材料から形成され、マトリックス材料は、目的の物質をカプセル化する。目的の物質は、マトリックス材料の分解、侵食、吸収、またはそれらの組み合わせに応じて放出される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、生分解性ポリマー微粒子をカプセル化する水溶性マトリックス材料から形成される。生体分解性ポリマーマイクロ粒子は、次いで、目的の物質をカプセル化する。マイクロニードルが、生物学的流体に接触すると、比較的早く溶解し得、目的の物質を緩徐に分解し、放出する生体分解性ポリマーマイクロ粒子を残す（例えば、生物学的組織内に）。
【００９２】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルの大部分は、ポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコール酸、ポリカプロラクトン、またはそれらの組み合わせを含むマトリックス材料から形成される。いくつかの実施形態では、一次漏斗部分および／または二次漏斗部分を含む漏斗部分は、マトリックス材料から形成されるが、ポリビニルアルコール、炭水化物、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、炭水化物は、ショ糖である。いくつかの実施形態では、一次漏斗部分および／または二次漏斗部分を含む漏斗部分は、ポリビニルピロリドンを含むマトリックス材料から形成される。しかしながら、他のマトリックス材料が想定される。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「マトリックス材料」および「賦形剤」という用語は、マイクロニードルおよび漏斗の乾燥および形成中に揮発されないか、そうでなければ除去されない任意の賦形剤を指すときに、同じ意味で使用される。
【００９４】
本明細書で説明される型充填プロセスで使用される流体溶液は、様々な賦形剤のうちのいずれかを含み得る。賦形剤は、医薬製剤に広く使用されるもの、または新規のものからなり得る。好ましい実施形態において、賦形剤は、ＦＤＡに承認された薬剤製品内にあるものである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｉｉｇ／ｉｎｄｅｘ．Ｃｆｍにある承認医薬品の非活性成分検索を参照のこと）。以下のカテゴリーの賦形剤から１つまたは２つ以上の賦形剤が使用され得るか、全く使用されない：安定剤、緩衝剤、増量剤または充填剤、アジュバント、界面活性剤、崩壊剤、酸化防止剤、可溶化剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏ−ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、抗菌剤、粘着防止剤、着色料、滑沢剤、粘度増強剤、滑剤、防腐剤、送達を遷延させるまたは制御するための材料（例えば、生分解性ポリマー、ゲル、デポー形成材料など）。また、単一の賦形剤が、２つ以上の製剤の役割を果たし得る。例えば、糖が、安定剤および増量剤として使用され得、または緩衝剤が、ｐＨを緩衝すること、および酸化から活性物質を保護することの両方のために使用され得る。賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、フルクトース、ガラクトース、デキストロース、キシリトール、マルチトール、ラフィノース、デキストラン、シクロデキストリン、コラーゲン、グリシン、ヒスチジン、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、血清アルブミン（ヒトおよび／または動物起源）、ゼラチン、キトサン、ＤＮＡ、ヒラルロン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４０００）、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシア、レシチン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ−６８、トリオレイン酸ソルビタン（スパン８５）、ＥＤＴＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリス塩基−６５、トリス酢酸、トリスＨＣｌ−６５、クエン酸緩衝剤、タルク、シリカ、脂肪、メチルパラベン、プロピルパラベン、セレン、ビタミン（Ａ、Ｅ、Ｃ、パルミチン酸レチニル、およびセレン）、アミノ酸（メチオニン、システイン、アルギニン）、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ベンジルアルコール、クロールブタノール、クレゾール、フェノール、チメロサール、ＥＤＴＡ、アセトン重硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩、ひまし油、綿実油、ミョウバン、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、水酸化リン酸カルシウム、パラフィン油、スクアレン、Ｑｕｉｌ  Ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバンド、死滅した百日咳菌、マイコオバクテリウムボビス、およびトキソイドが挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上の選択された賦形剤は、マイクロニードル装置の乾燥または保管中に目的の物質の安定性を向上するために選択され得、同時にマイクロニードルアレイにバルク特性および／または機械特性も提供する。
【００９５】
いくつかの好ましい実施形態では、マイクロニードルは、ＡＰＩをカプセル化する生分解性マトリックス材料から作製され、患者に挿入すると、マイクロニードル全体が皮膚内で分離し、緩徐に分解する。いくつかの他の実施形態では、マイクロニードルは、ＡＰＩをカプセル化する生分解性ポリマー微粒子をカプセル化する水溶性マトリックス材料で作製される。皮膚内に挿入すると、マイクロニードルは（気泡または発泡によって）裏板から迅速に分離し、マイクロニードル自体もまた比較的迅速に溶解し、皮膚内にマイクロ粒子を残し、それが緩徐に生分解し、ＡＰＩを放出する。
【００９６】
マイクロニードルパッチ
上記のマイクロニードルアレイは、患者の生物学的組織、例えば、皮膚に手で適用することができるパッチなど、マイクロニードルパッチを生成するための１つ以上の他の構成要素と組み合わされ得る。例えば、マイクロニードルアレイは、目的の物質の投与期間中に患者の皮膚にパッチを固定することを容易にするために使用され得る粘着層と組み合わされ得る。裏板またはハンドル層が、上述され、図３Ａ〜３Ｂに図示されるように、パッチの操作を容易にするためにさらに含まれ得る。
【００９７】
裏板層が、様々な材料から作製され得、タブ部分と同じまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、裏板層が、所望の特性および機能を提供するために、様々な特性を有する材料を含む、複合材料または多層材料であり得る。例えば、裏板材料が、特定の用途に応じて、可撓性、半剛性、または剛性であり得る。別の例として、裏板層は、実質的に不透過性であり得、１つ以上のマイクロニードル（または他の構成成分）を水分、気体、および汚染物から保護する。代替的に、裏板層は、所望の保護の程度によって、他の透過性および／または多孔性の度合いを有し得る。裏板層に使用され得る材料の非限定的な例としては、様々なポリマー、エラストマー、発泡体、紙系材料、箔系材料、金属化フィルム、ならびに不織布および織布材料が挙げられる。
【００９８】
マイクロニードルパッチが、米国特許出願公開第２０１７／００５００１０号に記載される特徴および／または構成のうちのいずれか１つ以上を含み得、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
マイクロニードルアレイの作製方法
本明細書で説明される製造方法の実施形態は、概して説明されるように、ベース基材から延在する１つ以上のマイクロニードルを有するベース基材を含むマイクロニードルアレイを作製するために使用される。一般的に言えば、本方法は、有利に高度にスケーラブルである成形プロセスを含む。本プロセスは、好適な型を提供することと、型に好適な流動化材料を充填することとと、マイクロニードル、含まれる場合は漏斗部、およびベース基材を形成するために、流動化材料を乾燥させることと、その後、形成された部品を型から外すことを伴う。これらの充填および乾燥ステップは、本明細書では「キャスティング」と称され得る。本明細書における方法は、米国特許出願公開第２０１７／００５００１０号に記載される１つ以上の特徴、部品、および／または技術を含み得、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
図６は、２回のキャスティングを含む成形プロセスの一実施形態を図示する。この実施形態では、型６０１が提供され、次いで第１の流動化材料６０２で充填され、続いて第１の流動化材料６０２を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ６０６のマイクロニードルを形成する。その後に、型６０２は、第２の流動化材料６０４で充填され、続いて第２の流動化材料６０４を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ６０６の各マイクロニードルの対応する漏斗部を形成する。第２の流体材料は、マトリックス材料および発泡材料を含む。次いで、マイクロニードルアレイ６０６は、型６０１から外される。好ましい実施形態では、第１の流動化材料６０２は、目的の物質を含み、第２の流動化材料６０４は、目的の物質を含まない。本明細書で説明されるように、マイクロニードルアレイを作製する１つの方法のプロセスフロー図は、図７に示されるブロックフロー図に図示される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、開口部が、上面に対して近位の第１の空洞、および第１の空洞の下の第２の空洞につながり、第１の空洞が、少なくとも１つの漏斗部分を画定し、第２の空洞が、少なくとも１つのマイクロニードルを画定する、ステップと、（ｂ）少なくとも第２の空洞を、型内の開口部を介して、第１の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第１のマトリックス材料および目的の物質を含む第１の材料で充填するステップと、（ｃ）第１の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第２の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部を形成するために、型内の第１の材料を乾燥させるステップであって、先端部が、目的の物質を含む、ステップと、（ｄ）第１の空洞およびステップ（ｂ）および（ｃ）後に占有されていないものがある場合には第２の空洞を、型内の開口部を介して、第２の材料で充填するステップであって、第２の材料が、非水性の第２の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された発泡材料および第２のマトリックス材料を含む、ステップと、（ｅ）第２の液体ビヒクルの少なくとも一部を除去して、（ｉ）少なくとも１つの漏斗部分および（ｉｉ）ステップ（ｂ）および（ｃ）後に形成されていない少なくとも１つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第２の材料を乾燥させるステップであって、少なくとも１つの漏斗部分が、発泡材料および第２のマトリックス材料を含む、ステップと、（ｆ）型から、少なくとも１つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも１つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、目的の物質が、少なくとも１つの漏斗部分内よりも、少なくとも１つのマイクロニードル内に多く位置する。
【０１０２】
図８は、２回のキャスティングを含む成形プロセスの別の実施形態を図示する。この実施形態では、型８０１が提供され、次いで第１の流動化材料８０２で充填され、続いて第１の流動化材料８０２を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ８０６のマイクロニードルを形成する。その後に、型８０２は第２の流体材料８０４で充填され、気泡８０７はマイクロニードルと第２の流体材料との間に閉じ込められる。次いで、第２の流体材料８０４を乾燥させ、それによりマイクロニードルアレイ８０６の各マイクロニードルの対応する漏斗部を形成する。第２の流体材料は、マトリックス材料を含む。次いで、マイクロニードルアレイ８０６は、型８０１から外される。好ましい実施形態では、第１の流動化材料８０２は、目的の物質を含み、第２の流動化材料８０４は、目的の物質を含まない。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）上面、対向の下面、および上面内の開口部を有する型を提供するステップであって、開口部が、上面に対して近位の第１の空洞、および第１の空洞の下の第２の空洞につながり、第１の空洞が、少なくとも１つの漏斗部分を画定し、第２の空洞が、少なくとも１つのマイクロニードルを画定する、ステップと、（ｂ）少なくとも第２の空洞を、型内の開口部を介して、第１の液体ビヒクル中に溶解または懸濁された第１のマトリックス材料および目的の物質を含む第１の材料で充填するステップと、（ｃ）第１の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、第２の空洞内にマイクロニードルの少なくとも先端部分を形成するために、型内の第１の材料を乾燥させるステップであって、先端部分が、目的の物質を含む、ステップと、（ｄ）第１の空洞ならびにステップ（ｂ）および（ｃ）後に占有されていないものがある場合には第２の空洞を、型内の開口部を介して、第２の材料で充填するステップと、第１の材料と第２の材料との間に気体の泡を閉じ込めて、少なくとも１つのマイクロニードルの各々のベース端またはその近くに気泡構造を形成するステップあって、第２の材料が、第２の液体ビヒクルに溶解または懸濁された第２のマトリックス材料を含む、ステップと、（ｅ）第２の液体ビヒクルの少なくとも一部分を除去して、（ｉ）少なくとも１つの漏斗部分、ならびに（ｉｉ）ステップ（ｂ）および（ｃ）後に形成されていない少なくとも１つのマイクロニードルの任意の部分を形成するために、型内の第２の材料を乾燥させるステップであって、少なくとも１つの漏斗部分が、第２のマトリックス材料を含む、ステップと、（ｆ）型から、少なくとも１つのマイクロニードルをそれに接合された少なくとも１つの漏斗部分と一緒に外すステップと、を含み、目的の物質が、少なくとも１つの漏斗部分内よりも、少なくとも１つのマイクロニードル内に多く位置する。
【０１０４】
マイクロニードルアレイおよびパッチを製造するための方法は、好ましくは、最低限ＩＳＯ５（１００）プロセス、ＩＳＯ７プロセス、またはＩＳＯ８プロセスの下で行われる。最終滅菌は、活性物質との滅菌方法の適合性が示されたときに利用され得る。
【０１０５】
充填
充填溶液の組成物は、概して、プロセス中に実質的に除去され得る溶媒を除いて、最終的なマイクロニードルアレイ中の所望の材料を反映する。
【０１０６】
好ましい実施形態では、目的の物質は、漏斗部内ではなく、マイクロニードルおよびそれらの先端内に優先的に装填される。目的の物質は、型内に移送される充填材料の一部である。充填材料は、液体ビヒクルも含み得る。充填材料は、溶液、粒子のスラリーもしくは懸濁液、融液、粉末もしくは粒子の形態、またはこれらの形態のいずれかの組み合わせにあり得る。これらの形態の１つ以上が、多段階ステップ充填プロセスで使用され得る。「充填材料」は、本明細書では、「溶液」または「流体材料」と称され得る。
【０１０７】
様々な充填ステップにおいて、充填材料は、液体ビヒクルを含み得る。「液体ビヒクル」という用語は、本明細書において「溶媒」または「キャリア流体」と称され得る。”様々な実施形態において、充填材料が、（１）溶媒のみ、（２）溶媒なし、（３）マトリックス材料のみ、（４）目的の物質なしの溶媒およびマトリックス材料の組み合わせ、（５）溶媒および目的の物質のみの組み合わせ、または（６）溶媒、目的の物質、およびマトリックス材料の組み合わせを含み得る。溶媒は、水、揮発性有機溶媒などの有機溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの例は、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、ペンタン、酢酸エチル、１−ペンタノール、エチルエーテル、１−プロパノール、ギ酸エチル、２−プロパノール、ギ酸、および酢酸プロピルを含むクラス３溶媒である。マイクロニードルアレイが発泡材料を含むときに、発泡材料を含む液体ビヒクルは、非水性液体ビヒクルであるべきである。本明細書で使用される場合、「非水性」という用語は、１体積％未満の水を含む液体を指す。
【０１０８】
マイクロニードルおよび漏斗空洞は、完全に充填され得るか、部分的に充填され得るか、過充填され得る。充填ステップを行った後、概して、乾燥または硬化ステップがそれに続く。乾燥または硬化ステップは、加熱または減圧によって（例えば、溶媒を蒸発させるため）、冷却または加圧（マトリックス材料を凝固させるため）、光への曝露（例えば、紫外線曝露に起因する重合）、またはそれらの組み合わせによって達成することができる。この乾燥または硬化ステップは、完全に、実質的に、または部分的にのみ、堆積された材料を乾燥または硬化し得る。一般に、溶液は、その粘度が低い場合、マイクロニードルおよびそれらの先端内に活性物質をより多く移送し、それは、漏斗内で高い表面エネルギーを有し、かつ活性物質で飽和されない（即ち、活性物質は溶媒中に高溶解性である）。しかしながら、これら３つの特徴のいずれも必要とされず、それらは、典型的には、マイクロニードルおよびそれらの先端のより優先的な装填を可能にすることがわかった。
【０１０９】
好ましい実施形態では、２ステップ充填プロセスが使用され、第１の充填ステップは、乾燥／硬化プロセス中にマイクロニードルおよびその先端内に実質的に移行する目的の物質を含む。これに、第２の充填ステップおよびその後の乾燥／硬化プロセスが続く。この第２の充填ステップは、マイクロニードルおよび漏斗にそれらの機械的構造を与え、かつベース基材またはベース基材の一部を作成するために過充填され得るマトリックス材料（複数可）を含む。第２の充填ステップは、第１の充填ステップ中に適用される材料と第２の充填ステップ中に適用される材料との間に気泡を閉じ込めることをもたらし得る。
【０１１０】
２回以上の充填ステップを含むプロセスの一実施形態は以下の通りである。型は、活性物質（ならびに可能な賦形剤）を含む第１の溶液で充填され得、次いで乾燥される。型は、同じ溶液を再び充填され、乾燥される。これは、所望の量の活性物質がマイクロニードル内に装填されるまで繰り返され得る。この後、型が活性物質なしで賦形剤（先の充填と同じまたは異なる賦形剤であり得る）を充填される、１つ以上の最終充填ステップが続き、乾燥するとマイクロニードルに機械的構造を提供する。
【０１１１】
一実施形態では、充填溶液は、低い粘度を有するように提供される。比較的低い粘度を有する充填溶液は、より流動性であり、乾燥するにつれてマイクロニードル内をより容易に流れ落ちることができる。溶液が活性物質を含む実施形態においては、溶液の粘度が約１００ｃｐ未満、より好ましくは約５０ｃｐ未満、より好ましくは約１０ｃｐ未満、またはより好ましくは約５ｃｐ未満であることが概して好まれる。充填溶液の粘度は、気泡構造のサイズおよび／または形状を制御するように修正され得る。
【０１１２】
一実施形態では、遠心分離機または同様の装置が、型を回転させて、垂直および型内に向かう力を作成するために使用され、溶液を乾燥／硬化するにつれてマイクロニードル内に下へ駆動するための引力を作成する。このプロセスはまた、充填流体が依然として溶液状にある間に、より大きい分子（例えば、活性物質）をマイクロニードルおよびそれらの先端内に下へ駆動するのに有用であり得る。「より大きい分子」という用語は、液体ビヒクル、または溶媒の分子よりも大きい分子を意味するために使用され、ナノ粒子、マイクロ粒子、および多くの分子からなる他の粒子も含み得る。
【０１１３】
様々な実施形態では、マイクロニードル成形プロセスは、型充填ステップのいずれかまたは全ての前、その最中、および／または後に、以下のステップ、振動、超音波、圧力、真空、電磁場、および遠心分離の適用のうちの１つ以上を含む。
【０１１４】
マイクロニードルごとの充填は、小さい標的サイズ（例えば、ずれ、および型内の個々のマイクロニードルリザーバの見逃しにつながる）、および堆積される必要のある小さい容積（例えば、極端に小さい堆積容積は堆積される容積の変動の増加につながる）に起因して、従来のマイクロニードル型を使用するのは困難である。これは、大量生産においてはますます困難になる。しかしながら、漏斗から漏斗（即ち、充填材料を個々の漏斗型空洞内へ堆積させること）、および「ブランケット」充填（即ち、複数の個々のマイクロニードル／漏斗型空洞を含む型表面の面積を覆うこと）は、標的面積が個々のマイクロニードル空洞の開口部面積よりも何倍も大きくなり得るため、はるかに容易である。漏斗から漏斗への充填では、充填容積（即ち、マイクロニードルおよび漏斗の容積）および標的面積（即ち、漏斗−ベース接合面の面積）は、有利に、マイクロニードル単独の充填容積および標的面積よりも何倍も大きいため、これにより、堆積される容積の変動（例えば、５ｎｌ±１ｎｌは５ｎｌ±２０％、および１００ｎｌ±１ｎｌは１００ｎｌ±１％、つまりこの状況では絶対変動において２０倍の差）、および標的に対する滴のずれを大幅に軽減することができる。ブランケット充填では、全面積が溶液で覆われ、それにより容積および位置制約をさらに軽減する。ブランケット法によって堆積される容積は、マイクロニードルおよび漏斗を合わせた容積未満か、それと等しいか、またはそれよりも大きい場合がある。任意の過剰溶液は、マイクロニードルおよび漏斗空洞が充填されると、除去される（例えば、拭き取られる、空気パージされる）。
【０１１５】
マイクロニードル型内に堆積される溶液の体積は、型内の空洞の容積（即ち、空洞を溶液で完全に充填し、次いで、表面をきれいにする）、または充填剤（即ち、制御された体積、質量などを分配または分注する）によって制御され得る。複数の充填ステップによって生成されるマイクロニードルアレイでは、これらの容積制御法は、両方使用され得る。例えば、活性物質を含有する溶液が全面積をブランケットコートされ、マイクロニードルおよび漏斗空洞が充填され、溶液が型の表面から取り除かれ、溶液が乾燥され、第２の溶液が充填剤によって制御された量を堆積され、第２の溶液が乾燥される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、第２の溶液は、マイクロニードルのベース端に接触する漏斗を形成するマトリックス材料を含み、マイクロニードル型に堆積される第２の溶液の体積は、気泡構造のサイズを制御するように調整される。いくつかの実施形態では、型に堆積される第２の溶液の体積を増加させると、得られる気泡構造のサイズを減少させる。図９に示される実施形態では、３０〜９０μＬの体積を有する第２の溶液は、それぞれ深さ３１０〜１０５μｍの気泡構造を生成した。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、溶液を型上に堆積させることができる当該技術分野において既知の流体ハンドリング／分注の技術／システムが使用される。いくつかは、「ブランケット」コーティング（局部的または全パッチ）、標的堆積、または両方に好適である。流体ハンドリング／分注システムのいくつかの例は、注射器、または分注ヘッドが連結された他のポンプ（Ｔｅｃａｎ／Ｃａｖｒｏ、Ｇｉｌｓｏｎ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ）、自動ピペットシステム（Ｔｅｃａｎ，Ｂｉｏｔｅｋ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）、スクリーン印刷または他のマスクおよびクリーンタイプシステム、スロットコーティングまたは同様のシステム、インクジェット印刷システム（ＭｉｃｒｏＦａｂ）、ピンまたはキャピラリーアレイ分注技術、活性物質キャピラリーシステム（ＩｎｎｏｖａｄｙｎｅのＮａｎｏｄｒｏｐ）、エアゾールまたは噴霧系システム、浸漬、ブラッシング、スタンピング、界面化学制御堆積（ＰＲＩＮＴ−非湿潤テンプレートにおける粒子複製（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉｎｇ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ））、音響ベースのシステム（Ｐｉｃｏｌｉｔｅｒ，Ｉｎｃ．）、およびこれらの堆積技術の任意の組み合わせ（例えば、注射器ポンプとインクジェットのハイブリッドである、ＢｉｏＤｏｔのＢｉｏＪｅｔ）である。充填ヘッドは、溶液を所望の場所に堆積するために、自動化されて移動し得るか、型が移動し得るか、両方が移動し得る。これは、単一空洞型、多空洞型プレート、または連続オープンリール式プロセスの形態であり得る。
【０１１８】
多くの乾燥および／または硬化方法が、製造プロセス全体にわたって使用され得る。熱は、バッチプロセスの形態で適用され得るが、それは、セミバッチまたは連続プロセスに統合されることが好まれる場合がある。蒸発によって溶媒を除去することによって溶液を固める、乾燥方法の一部は、１）熱−対流、伝導（即ち、ホットプレートまたは加熱面）、および／または放熱（加熱ランプ、ＩＲまたはＮＩＲ光）による、２）対流−乾いた、乾燥させた、無菌空気または窒素送風機、３）真空−減圧への曝露、４）自然放熱乾燥、５）乾燥（ｄｅｓｉｃｃａｔｉｏｎ）、６）凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）または凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、７）誘電乾燥（例えば、ＲＦまたはマイクロ波）、８）超臨界乾燥、および７）１つ以上の乾燥方法の組み合わせの適用を含む。
【０１１９】
いくつかの硬化方法（ポリマー鎖の重合／架橋または可逆重合／架橋から生じる物質を固めること）は、電子ビーム、熱、または化学添加剤／反応によってもたらされる。硬化誘因は、時間紫外線放射（例えば、ＵＶ光）、圧力、熱などを含み得る。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「乾燥させること」、「乾燥させた」、または「乾燥する」という用語は、それが型内の材料（例えば、マトリックス材料および／または目的の物質）を指すときには、少なくとも部分的に固化している材料を指す。実施形態において、マイクロニードルは、完全に乾燥する前に型から外され得る。一実施形態において、マイクロニードルは、マイクロニードルが乾燥して操作状態になった後に型から外される。しかしながら、好ましい実施形態において、マイクロニードルは、マイクロニードルがゴム状態にあるが、型から引き抜かれる、または剥がされるのに十分な強度であるとき、型から外される。これが、マイクロニードル破損を伴わずに離型を改善することが分かった。本明細書で使用される場合、「操作状態」という用語は、マイクロニードルが、それらの意図される目的に使用されるのに、例えば、皮膚を貫通するのに十分に硬質であることを意味する。本明細書で使用される場合、「ゴム状態」という用語は、マイクロニードルが、軟らかすぎ、かつ可撓性がありすぎて、それらの意図される標的組織、例えば、皮膚を貫通することができないために、操作状態にないことを意味する。例えば、ポリビニルアルコールおよび糖を含むバルク／マトリックス材料からなるものなど、マイクロニードルは、乾燥プロセスを経るとき、その水分含有量が減少されると、操作状態に入る前にゴム状態に入る。
【０１２１】
マイクロニードルアレイの使用方法
本明細書に提供されるマイクロニードルアレイおよびパッチは、自己投与され得るか、別の個人（例えば、親、保護者、最小限に訓練を受けた医療従事者、専門的に訓練を受けた医療従事者、および／またはその他の人）によって投与され得る。本明細書で提供されるマイクロニードルパッチは、必要な力／圧力を加えるためにアプリケータの使用を必要とすることなく、パッチを適用する人によって直接取り扱われ、かつ投与され得、それにより非常に簡便な、目立たない（即ち、薄くてパッチ様）マイクロニードルパッチ（例えば、任意の適用支援を含む全パッチ厚が、２ｃｍ、より好ましくは１．５ｃｍ、より好ましくは１ｃｍ、より好ましくは０．５ｃｍを超過しない）を可能にする。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイを使用する方法は、マイクロニードルパッチで目的の物質を投与する簡便かつ効果的な方法を含む。本方法は、適用部位を特定すること、好ましくは、マイクロニードルパッチの適用前にその領域を消毒すること（例えば、アルコール洗浄綿を使用して）を含み得る。必要ならば、マイクロニードルパッチを適用する前に適用部位を乾燥させることが許容され得る。次いで、パッチを、患者の皮膚／組織に適用し、１つ以上のマイクロニードルを患者の皮膚／組織内に挿入するのに十分な圧力を加えることにより、手で（例えば、親指または指を使用して）患者の皮膚／組織に押圧する。
【０１２３】
次いで、マイクロニードルは、漏斗部が発泡材料を含む場合、漏斗部が溶解するとマイクロニードルパッチから分離する。発泡材料が漏斗部に含まれるときに、マイクロニードルパッチは、マイクロニードルパッチが患者の皮膚／組織に押圧された後、約１０秒〜約１２０秒以内にマイクロニードルパッチから分離し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードルパッチが患者の皮膚／組織内に押圧された後、約４０秒〜約６０秒でマイクロニードルから分離する。
【０１２４】
マイクロニードルパッチが気泡構造を含むときに、マイクロニードルパッチが患者の皮膚／組織内に押圧された後、せん断力がマイクロニードルパッチに加えられる。せん断力は、マイクロニードルパッチの任意の部分に加えられ得る。例えば、せん断力が、タブ部分を引っ張ることによって加えられ得る。さらなる例として、せん断力が、ベース構造および／または漏斗部を押圧することによって加えられ得る。せん断力が、マイクロニードルパッチからマイクロニードルパッチを分離するのに有効な時間にわたって加えられ得る。せん断力は、１つ以上の方向に加えられ得る。せん断力は、組織表面に実質的に垂直に移動を開始し、次いで組織表面に実質的に平行な方向に（突然または徐々に）方向を変化させる比較的連続的な運動の一部として生成され得る。このようにして、単一の運動（即ち、マイクロニードルアレイまたはパッチの背面に押圧する）は、最初に、マイクロニードルを組織内に挿入する力を生成し、次いで、マイクロニードルをアレイまたはパッチから分離するせん断力を生成することができる。いくつかの実施形態では、せん断力は、マイクロニードルの挿入の０．０１秒〜６０秒後、または１秒〜６０秒後に加えられる。いくつかの実施形態では、せん断力は、マイクロニードルの挿入時に瞬時に印加される。
【０１２５】
マイクロニードルをパッチから分離した後、パッチは、患者の皮膚／組織から除去され得る。パッチは、（例えば、親指と指との間で）タブ部分を手で把持し引っ張り、パッチを破棄することによって除去され得る。マイクロニードルをパッチから分離したため、パッチは非シャープ廃棄物として破棄され得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル分離後、マイクロニードルは、容易に溶解し得る（数分〜数十分以内に）。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、数日、数週間または数ヶ月にわたって溶解、生体浸食、生分解、および／または生体吸収され得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されるマイクロニードルパッチは、１つ以上の目的の物質（例えば、ワクチン、治療剤、ビタミン剤）を身体、組織、細胞、および／または器官内に送達するために使用される。いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、マイクロニードルを角質層（経皮的輸送の障壁である皮膚の外側１０〜２０ミクロン）にわたって、かつ生存表皮および真皮内に挿入することによって、活性物質を皮膚内に送達するために使用される。マイクロニードルの小さいサイズが、痛みをほとんどまたは全く引き起こさず、皮内空間を標的とすることを可能にする。皮内空間は、非常に血管が発達し、かつ免疫細胞が豊富であり、ワクチンおよび治療剤の両方を投与するのに魅力的な通路を提供する。マイクロニードルは、好ましくは溶解可能であり、皮内空間に入ると、それらは生物学的流体内に溶解し、活性物質を皮膚内へ放出する。マイクロニードルは、活性物質を長期間にわたって放出するように製剤化され得る。長期間は、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１年であり得る。
【０１２８】
一実施形態において、目的の物質を患者に投与するための方法が提供され、本方法は、本明細書で説明されるマイクロニードルアレイのうちの１つを提供することと、アレイのマイクロニードルを患者の組織表面に適用することであって、アレイのマイクロニードルの皮膚内への挿入が別個または内在するアプリケータ装置の使用を伴わず手で行われる、適用することと、を含む。この特定の状況において、「アプリケータ装置」という用語は、例えば、ばね作用などによって、その独自の力を提供する機械装置であり、それは、装置および／またはマイクロニードルを組織表面に対して保持するのに使用者が加え得る任意の力とは別に、マイクロニードルアレイを組織表面に対して駆動するための最初の力として機能する。
【０１２９】
本明細書内、または本明細書の残りの部分において以下に別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術または科学用語は、本開示が属する技術分野において当業者によって共通して理解される意味を有する。本明細書で使用される専門用語は単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定であるとは意図されないことも理解されるべきである。本実施形態の説明および特許請求において、次の用語は、以下に示される定義に従って使用されるものとする。
【０１３０】
本明細書および添付の特許請求項の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別途明確に記述されない限り、複数指示物を含む。よって、例えば、「構成要素（ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」への言及は、２つ以上の構成要素の組み合わせを含み得、「緩衝液（ａ  ｂｕｆｆｅｒ）」への言及は、緩衝液の混合物を含み得る、などである。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の量の値が、示される値の１０％以内、任意にはその値の５％以内、いくつかの実施形態では、その値の１％以内の範囲の量を含み得ることを示す。
【実施例】
【０１３２】
実施例１−急速に分離可能なマイクロニードルアレイの製作
本明細書の実施例１〜６で説明される研究は、レボノルゲストレル（ＬＮＧ）を緩徐に放出し、１ヶ月にわたってヒト治療レベルより上のＬＮＧ血漿濃度を維持する急速に分離可能なマイクロニードルを有するマイクロニードルパッチを開発する目的として設計された。
【０１３３】
アプローチは、まず、以下の基準を満たすマイクロニードルパッチの一実施形態を製剤化した。即ち、（ｉ）皮膚への貫通に適した鋭い先端部および機械的強度、（ｉｉ）軽度のせん断を適用した後に皮膚内で急速なマイクロニードル分離を可能にするマイクロニードルパッチバック接合面への気泡の組み込み、（ｉｉｉ）１ヶ月にわたって人間の治療レベルより上のＬＮＧ血漿濃度を１ヶ月維持する安定した速度でＬＮＧを放出するように製剤化されたマイクロニードルへのＬＮＧのカプセル化、（ｉｖ）良好に確立された生体適合性材料の使用、（ｖ）非シャープ廃棄物の発生、および（ｖｉ）患者による簡単かつ無痛な自己投与の期待である。得られたマイクロニードルパッチをラットの生体外および生体内で研究し、これらの基準を満たすパッチの能力を評価した。
【０１３４】
ポリジメチルシロキサン（Ｐｄｍｓ）型を使用して、この実施例のマイクロニードルパッチを製造した。マイクロニードルを７×７ｍｍの面積で中心間間隔６００μｍで１０×１０アレイに配され、各マイクロニードルはベース半径１５０μｍ、高さ６００μｍ、先端半径約１０μｍを有する円錐形であった。ヒトの投薬までの拡大の実現可能性を実証するために、２０×２０のマイクロニードルアレイを含有するパッチも製造され、これを皮膚内に挿入および切り離しをすることができ、１パッチあたり１．５２±０．０８ｍｇのＬＮＧを含有した。
【０１３５】
パッチ裏板は、各マイクロニードルのベースに位置付けられた台座のアレイ（基部直径６００μｍ、上部直径１５０μｍ、高さ３５０μｍ）を含有しており、マイクロニードルを裏板のベースの上に上昇させた。
【０１３６】
マイクロニードルを、有機溶媒（ジオキサン／テトラヒドロフラン、７０％／２５％、ｖ／ｖ）をキャストして、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、およびＬＮＧを可溶化させ、５％ｖ／ｖ水が製造中の蒸発を遅らせる。ポリマーおよびＬＮＧを遠心分離によって型空洞に充填して、マイクロニードルを形成し、空隙形成を最小化することによってマイクロニードル強度を増強した。次に、ＰＶＡ／ショ糖の裏板溶液を型に適用して、水性裏板溶液による乾燥したポリマーマイクロニードルの湿潤不良に起因して気泡を閉じ込めた。得られたマイクロニードルパッチ（即ち、「気泡マイクロニードル」パッチ）は、少し大きめの剛性テープに取り付けられた約０．５ｃｍ２に１０×１０のマイクロニードルのアレイを含んだ。このパッチは、輸送／保管を簡素化するのに十分に小さく設計されているが、患者のハンドリングが便利なように十分に大きく設計されている。
【０１３７】
マイクロニードルアレイ製造は、２つの溶液を型に順次キャストすることを伴った。第１のキャスト溶液は、ジオキサン／テトラヒドロフラン／水（７０％／２５％／５％、ｖ／ｖ）の混合物中に溶解した５％（ｗ／ｖ）の固体を含有した。固体は、ＰＬＧＡ／ＰＬＡ／ＬＮＧ（７２％／８％／２０％、ｗ／ｗ）から構成された。ＰＬＧＡが薬物放出速度に対する一次制御を提供し、ＰＬＡが添加されて機械的強度を増加させるように、９０：１０の比でＰＬＡ：ＰＬＡを含有する製剤を選択した。
【０１３８】
各マイクロニードルのベースにおける気泡の大きさは、気泡構造が少なくとも一部、マイクロニードル裏板接合面の機械的強度を決定したため、制御することが重要であった。気泡サイズは、より多くの量の裏板溶液の重量の増加により、マイクロニードル裏板接合面からの空気をより多くしたため、第２のキャスト中に適用されるバッキング溶液体積を調整することによって制御された。３０〜９０μＬの様々な裏板溶液体積は、図９に示されるように、深さ３１０〜１０５μｍ（即ち、高さ、または気泡／マイクロニードル接合面および気泡／裏板接合面からの距離）の気泡構造を作成した。気泡構造は、パッチ裏板台座内に延在し、それによりマイクロニードルのサイズおよび形状を変更しない。
【０１３９】
具体的には、キャスト溶液は、０．４５ｇのＰＬＧＡ（５０／５０ラクチド／グリコライドモル比、固有粘度０．５９ｄＬ／ｇ、Ｄｕｒｅｃｔ、Ｂｉｎｎｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）および０．０５ｇのＰＬＡ（固有粘度１．０２ｄＬ／ｇ、Ｄｕｒｅｃｔ）を２ｍＬのジオキサン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中に溶解させ、次いで０．１２５ｇのＬＮＧ（Ｃｈｅｍｏ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｅ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｓ．Ｒ．Ｌ、Ｓａｒｏｎｎｏ，Ｉｔａｌｙ）の溶液を３．３７５ｍＬのテトラヒドロフラン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）中に添加し、最終的にそれらを追加のジオキサンおよび脱イオン（Ｄｌ）水と共に混合して、最終的なキャスト溶液を得た。
【０１４０】
ブランクのマイクロニードルパッチを製造するために、ジオキサン／ＤＩ水（９５％／５％ｖ／ｖ）中のＰＬＧＡ／ＰＬＡ（９０％／１０％、ｖｄｗ）から構成される５％（ｗ／ｖ）固体を含有するポリマー溶液中にＬＮＧを添加しなかった。ナイルレッド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するマイクロニードルパッチを製造するために、２０ｍｇのナイルレッド粉末をＬＮＧなしのブランクキャスト溶液に添加した。２０マイクロリットルのキャスト溶液をマイクロニードル型の上部に適用し、次いで３２００ｇで２分間遠心分離して型を充填した。次いで、２０μＬのジオキサンを型の上部に適用し、３２００ｇで２分間遠心分離して、型の上部の残留キャスト溶液を型空洞内に洗浄した。装填および洗浄プロセスをさらに３回繰り返して型を完全に充填し、次いで乾燥のために型を真空で６０℃のオーブンに１２時間置いた。
【０１４１】
ＤＩ水中の１８％（ｗ／ｖ）のＰＶＡ（ＭＷ  ６０００  Ｄａ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１８（ｗ／ｖ）のショ糖（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む第２のキャスト溶液を、乾燥したＰＤＭＳ型表面に軽く適用して、パッチ裏板を形成した。このキャスト中、第２のキャスト溶液の体積（３０μｌ、５０μｌ、７０μｌ、９０μｌ）を調整することによって気泡サイズを制御するように、マイクロニードルの各々とパッチバッキングの台座との間に気泡を閉じ込め得る。化学フードで２時間乾燥させた後、完全乾燥のために型を室温（２０〜２５℃）で２日間乾燥器に置いて、その後、型からパッチを剥がし、使用するまで乾燥器に保管した。
【０１４２】
マイクロニードルを、以下の実施例で説明されるように制御されたＬＮＧ放出を容易にするＰＬＧＡと、マイクロニードルに追加の機械的強度を付与するために使用される少量のＰＬＡとから作製した。実質的に全てのＬＮＧが２ヶ月以内に生体内で放出されたが、実施例では、いくつかの生分解性ポリマーは、皮膚内に残ることがある。関連文献は、ＰＬＧＡおよびＰＬＡは、それぞれ数ヶ月または１年のタイムスケールで、安全に身体から除去され得る乳酸およびグリコール酸のオリゴマーおよびモノマーに生分解すべきであることを示す。ここでのマイクロニードルアレイにおけるＰＬＧＡおよびＰＬＡの総量はそれぞれ約１．１ｍｇおよび約０．１ｍｇであった。比較するために、１９９５年のＦＤＡ承認以来、患者に安全に投与されているＬｕｐｒｏｎ  ＤｅｐｏｔにおけるＰＬＧＡの量は、約３３ｍｇであり、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ−ＰＥＤにおけるＰＬＡの量は、約９９ｍｇである（Ｌｅｅ，Ｂ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１０７，１７６−１９１（２０１６））。したがって、これらのマイクロニードルアレイ／パッチによって投与されるＰＬＧＡ／ＰＬＡは、安全に身体から除去されるべきである。
【０１４３】
実施例２−マイクロニードルパッチの機械的特性
実施例１の気泡マイクロニードルパッチが、圧迫下で皮膚を貫通するが、軽度のせん断下で皮膚内にまだ切り離されるのに十分な機械的強度を有するかどうかを調査するために試験を行った。圧迫中のマイクロニードル強度は、図１０に示されるように１００のマイクロニードルアレイおよび図１１に示されるように個々のマイクロニードルを使用して測定されるとき、気泡サイズの増加と共に減少すると判定された。
【０１４４】
実施例１の気泡マイクロニードルは、固体マイクロニードル（気泡なし）よりも弱かったが、最大気泡（即ち、３０μＬの裏板溶液／３１０μｍの気泡）を有するマイクロニードルは、０．０５〜０．０８Ｎ／マイクロニードルの圧迫力に耐え、これは、破壊することなく皮膚穿刺を可能にすると予想される（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ，Ｍ．Ｒ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５６，５８１−８７（２００４））。
【０１４５】
対照的に、図１２に示されるように、手で簡単に加え得る力である０．０５〜０．０８Ｎ／ニードルのせん断力の下で気泡マイクロニードルを簡単に破壊した。固体マイクロニードルは、変形するには０．１５７±０．００１Ｎ／ニードルのせん断を必要とし、これらの固体マイクロニードルは破砕することなく曲がり、せん断力は気泡なしでは皮膚内でマイクロニードルが破断しないことを示す。
【０１４６】
具体的には、サイズの異なる気泡構造を含有する実施例１の固体マイクロニードルおよび急速に分離可能なマイクロニードルの機械的特性を、変位力試験ステーション（Ｆｏｒｃｅ  Ｇａｕｇｅ，Ｍａｒｋ−１０，Ｃｏｐｉａｇｕｅ，ＮＹ）によって測定した。
【０１４７】
圧迫下のマイクロニードルパッチを試験するために、剛性ステンレス鋼プラットフォームに単一のパッチを垂直方向に位置付け（マイクロニードルは上向き）、試験ステーションセンサプローブをマイクロニードルに０．１ｍｍ／ｓの速度で垂直方向に近づけた。センサーとマイクロニードル先端部の初期距離はｌｃｍであり、センサーが最初にマイクロニードル先端部に触れたときに変位および力測定を開始し、センサーがマイクロニードル先端部からパッチ裏板に向かって０．４ｍｍ移動するまで継続した。
【０１４８】
せん断下のマイクロニードルパッチを試験するために、単一のマイクロニードルパッチを水平に位置付けた剛性プラットフォームに取り付けた（マイクロニードルパッチは側面に向いている）。開始位置はマイクロニードルの最上段から１ｃｍ離れており、センサーは０．１ｍｍ／ｓの速度でマイクロニードルに垂直方向で近づき、センサーが最初にマイクロニードルに触れたときに変位と力が始まり、センサーがパッチ裏板と平行に２．１ｍｍ移動するまで続けた。
【０１４９】
実施例３−生体外のマイクロニードルパッチの皮膚挿入
マイクロニードルが皮膚に適用されるときにベースから急速に分離することができるかどうかを判定するために、気泡マイクロニードルパッチを豚皮に押圧した。マイクロニードルは可視化のためにナイルレッド染料と共に装填された。マイクロニードルは皮膚を貫通し、パッチ適用後５秒後に親指で軽くせん断（−０．０７Ｎ／ニードル）を加えた後、マイクロニードルはパッチ裏板から切り離し、皮膚内に埋め込まれたままにした。マイクロニードルの分離後、パッチ内に残留した赤色染料がほとんどなく、さらにマイクロニードルを皮膚内に効率よく送達することを実証した。組織学的切片は、マイクロニードルが皮膚表面下の皮膚内で完全に分離したことを示した。スワブによるマイクロニードルパッチ処理の軽く繰り返しスクラッピング部位は、図１３に示されるように、マイクロニードルが皮膚から除去されなかったことを示した。図１３は、スクラッピング試験の前後におけるマイクロニードル切り離し効率の定量化を示す。２つのデータポイントの間に実質的な差はなかった（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ，ｐ＞０．０５）。データは、皮膚内の切り離しされたマイクロニードルは、スワブで皮膚表面をスクラッピングすることによって実質的に除去されなかったことを示した。各点は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝５）を表す。
【０１５０】
マイクロニードルの約１００％が皮膚を貫通したものの、パッチ裏板から切り離された気泡マイクロニードルの９５％超、カプセル化された染料の９０％超（カプセル化されたホルモンのシミュレーション）が皮膚内に送達された（図１４）。対照的に、固体マイクロニードルのわずか１５％が切り離され、染料の１０％未満が皮膚内に送達された。これらの結果は、この実施例の気泡マイクロニードルパッチの急速かつ効率的な分離および高い送達効率を示した。図１４は、気泡構造の有無にかかわらず、マイクロニードルパッチからの染料のマイクロニードル貫通、マイクロニードル切り離し、およびマイクロニードル送達の効率の定量化を示す。各バーは、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝５）、＊ｐ＞０．０５を表す。
【０１５１】
具体的には、実施例１および２のパッチの貫通、分離、保持および送達効率を評価するために、蛍光染料（ナイルレッド）を装填したパッチを、親指で５秒間押圧することによって生体外で伸ばした豚皮に挿入し、その後、皮膚表面に沿って１辺に軽く摺動させてせん断力を加え、マイクロニードルをパッチ裏板から分離した。
【０１５２】
分離後、分離したマイクロニードルを含有する皮膚を光学顕微鏡検査（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により検査し、皮膚に埋め込まれ切り離されたマイクロニードルを特定した。場合によっては、マイクロニードルパッチ処理の部位にわたって、スワブを１０秒間軽く繰り返しスクラッピングして、部分的に皮膚表面の上に突出している任意の切り離されたマイクロニードルを除去した。
【０１５３】
マイクロニードルパッチの貫通を評価するために、垂直力のみを用いて皮膚にパッチを適用し、直ちに除去した。皮膚をゲンチアンバイオレット溶液（Ｈｕｍｃｏ，Ｌｉｎｄｅｎ，ＴＸ）で１０分間覆い、マイクロニードル貫通部位を染色し、次いでアルコールスワブで洗浄して皮膚表面の残留染料を除去した。貫通、分離、および保持効率は、着色した斑点の数（即ち、ゲンチアンバイオレット染色または皮膚内の蛍光Ｍｎの存在に起因）をパッチ内のマイクロニードルの数（即ち、１００マイクロニードル）で除算ことによって計算した。
【０１５４】
実際の使用をよりシミュレーションするために、手でマイクロニードルパッチを皮膚に適用した。挿入および切り離し中に加えられた力を推定するために、調査員は、マイクロニードルパッチに加えられた力と同様の力で力ゲージに親指を押し付けた。マイクロニードルパッチ挿入中の圧迫力およびマイクロニードル切り離し中のせん断力は、それぞれ約０．２５Ｎ／ニードルおよび約０．０７Ｎ／ニードルであると推定された。
【０１５５】
マイクロニードルパッチの送達効率を評価するために、皮膚挿入前後のマイクロニードルパッチ内の染料からの蛍光強度、ならびに皮膚表面上の染料からの蛍光を定量的画像解析によって測定した（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）。皮膚内に送達された染料を、挿入前のマイクロニードルパッチ内のものから残留裏板および皮膚表面上の染料の量を減算して定量化した。皮膚内で送達された染料を挿入前のマイクロニードルパッチ内の染料の量で除算して送達効率を計算した。最後に、皮膚を凍結し、次いで組織学的分析のために１０μｍの切片に切断した。
【０１５６】
実施例４−生体外でのマイクロニードルパッチからのレボノルゲストレル放出
実施例１の気泡マイクロニードルパッチからのＬＮＧ放出は、生体内の放出動態をより良くシミュレートするために添加される０〜２５％のエタノールを含有する生理食塩水放出培地を使用して生体内で行われ、生体外での放出よりも速いことが多かった。ＬＮＧ放出は、１日目に初期バースト放出を示さず（図１５）、ＬＮＧ放出動態は、経時的にかなり一定であった（エタノール濃度に応じて、１日当たり放出されるＬＮＧの約０．３％〜約２．２％の範囲であった）。２５％のエタノールを使用して、全てのＬＮＧを４５日以内に放出した。これらのデータは、気泡マイクロニードルパッチからのＬＮＧの持続放出が可能であり、少なくとも１ヶ月の標的送達タイムフレームを達成することができることを示した。
【０１５７】
加えて、高水溶性ＰＶＡ／ショ糖から作製されたマイクロニードルにＬＮＧをカプセル化することによって、マイクロニードルパッチを作製した。これらのマイクロニードルは、ＬＮＧの６０〜９０％のバースト放出を示し、全てのＬＮＧは６〜１２日以内に放出された。高度水溶性ＰＶＡ／ショ糖マイクロニードルマトリックスからの抵抗とは対照的に、水溶性ＬＮＧの控えめな緩徐な溶解による可能性が高いため、全てのＬＮＧは即座に放出されなかった。
【０１５８】
具体的には、マイクロニードルパッチからのＬＮＧの生体外の放出を評価し、生体内のＬＮＧの放出を予測するために、ＰＢＳＴを放出培地として異なる濃度のエタノールと共に使用した。具体的には、１つのマイクロニードルパッチをガラス容器中のｌＬのＰＢＳＴ（様々な濃度のエタノールと共に）内に置いた。
【０１５９】
ＰＢＳＴ溶液は、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．６８ｍＭのＫＣｌ、１０．１４ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．７６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、および０．０２％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−８０を含有し、エタノールをＰＢＳＴに、０％、２％、１０％、または２５％（ｖ／ｖ）の最終濃度のエタノールとなるように添加した。ガラス容器をシェーカー水浴中、３７℃でインキュベートし、８０ｒｐｍで振った。所定の時点（０、１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６、４３、４９、５４、６０日）で、１ｍＬの放出培地を収集し、同じ量の新鮮培地に置き換えた。
【０１６０】
収集した試料をＵＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）によって分析して、ＬＮＧ濃度を定量化した。ＬＮＧをＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍ粒径）上で５０℃で分離した。移動相は、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと０．１％ギ酸を含有する水との混合物であった（８：２比、ｖ／ｖ）。流速は０．３ｍＬ／分であり、注入体積は１０μＬであった。ＬＮＧの検出を、プラスイオンモードでエレクトロスプレーイオン化質量分析によって行った。ＬＮＧ（Ｍ＋Ｈ＋；ｍ／ｚ＝３１３．４）の標的分析物を定量化に使用した。
【０１６１】
実施例５−生体内でのマイクロニードルからの放出後のレボノルゲストレル薬物動態
前述の実施例の気泡マイクロニードルパッチは、ラットにおいて、１ヶ月にわたってヒト治療レベル（２００ｐｇ／ｍｌ）より上のＬＮＧ濃度を維持したＬＮＧの持続放出を達成した。平均ＬＮＧ血漿濃度は最大約１ｎｇ／ｍｌであったが、ＬＮＧの治療ウィンドウは比較的大きく、市販されているＬＮＧ放出産物は、最大１．５ｎｇ／ｍＬのＬＮＧ血漿レベルを生成し（Ｓｉｖｉｎ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ５６、３１７−３２１（１９９７））、ＬＮＧ血漿濃度の上昇が許容されることを示す。前述の実施例のマイクロニードルパッチは、異なるユーザのニーズに対処するために、より短い（週）またはより長い（半年）時間にわたって放出するように再製剤化され得る。投与量は、薬物装填、マイクロニードルのサイズ、マイクロニードルの数、または他のパラメータを増加させることによって（より長い送達時間のために、またはヒト使用に適した用量を装填するために）増加することができる。
【０１６２】
本実施例および前述の実施例によって実証されるように、気泡マイクロニードルパッチからのＬＮＧのバースト放出は、生体外または生体内では観察されなかったが、バースト放出は、他の生分解性ポリマー制御放出システムにおいて一般的に見られる（Ｈｕａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ７３，１２１−１３６（２００１）；Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８２，２８９−３０７）。本明細書の実施例の気泡マイクロニードルパッチでは、マイクロニードル型接合面でＰＬＧＡ／ＰＬＡを濃縮／沈殿させる、可能性のある型内への溶媒移動、その分子サイズが小さいことによる型内のＬＮＧ再分布の高速化、および／またはポリマー豊富相およびポリマー貧弱相への、可能性のある相分離により、マイクロニードルサーフェス上に大部分薬物フリーポリマーの膜が形成されるため、バースト放出が生じなかったと考えられる。
【０１６３】
実施例１の気泡マイクロニードルパッチ（疎水性ナイル赤染料をカプセル化）を生体内でラット皮膚に手で塗布し、５秒後に軽くせん断すると、マイクロニードルが皮膚を貫通し、パッチ裏板から切断され、皮膚表面の下に完全に埋め込まれた。皮膚表面の蛍光イメージングは、皮膚内のマイクロニードル生分解中の染料放出動態を示した。
【０１６４】
皮膚内に埋め込まれたマイクロニードルに対応する蛍光斑のアレイが最初に見られ、その後、経時的に徐々に調光された。各マイクロニードルの部位における可変蛍光強度は、皮膚へのマイクロニードルの挿入の深度が異なるためであり得、各埋め込まれたマイクロニードルと、光を吸収および散乱させた皮膚表面との間で異なる量の皮膚をもたらす。定量分析は同様に、図１６に示されるように、蛍光が４５日後にほとんどの蛍光が消失した状態で、緩徐かつ連続的な放出動態に対応する、蛍光の安定した減衰を示した。これらの放出動態は、図１８に示されるＬｎｇ放出のものを反映した。
【０１６５】
さらに、赤色染料を装填したＰＶＡ／ショ糖で作製された水溶性マイクロニードルパッチを塗布すると、皮膚にも明るい蛍光斑のアレイが生じたが、１８時間以内に消失した。この急速な消失は、染料を１日以内に皮膚から除去することができることを示したが、分離可能なＰＬＧＡ／ＰＬＡマイクロニードルにおけるカプセル化は、少なくともｌヶ月にわたって放出を延長した（図１６を参照）。
【０１６６】
この実施例の気泡マイクロニードルパッチからのＬＮＧ薬物動態を評価するために、ラットにそれぞれ、（ｉ）ＬＮＧ装填気泡マイクロニードルパッチ、（ｉｉ）ＬＮＧを含まないブランク気泡マイクロニードルパッチ、または（ｉｉｉ）治療なしを投与した（図１７）。ＬＮＧ装填マイクロニードルパッチを投与されたラットは、適用後６．０±１．９日の時間（Ｔｍａｘ）で１．０５±０．１４ｎｇ／ｍｌ（平均±Ｓ．Ｄ．）のピーク濃度（Ｃｍａｘ）に増加したＬＮＧ血漿濃度を示した。
表１：Ｓ１  静脈内注射またはＬＮＧ装填マイクロニードルパッチ投与後の平均±ＳＤレボノルゲストレル薬物動態パラメータ。
【表１】
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Ｃｍａｘ：最高血漿濃度Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間ＡＵＣ（０−ｔ）：時間０から最後の検出時までの濃度時間曲線下の面積ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）：時間０から無限までの濃度時間硬化下の面積ＬＮＧの除去速度定数（Ｋｅ）を、対照群における静脈内ＬＮＧ注射後の血漿濃度対時間プロファイルの末端フェーズを用いて推定し、データを対数線形回帰によってフィッティングして傾き（Ｋｅ）を推定した。半減期＝０．６９３／Ｋｅ％Ｆ（生物学的利用能）＝１００＊［ＡＵＣＭＩＮ＊用量ＩＶ］／［ＡＵＣＩＶ＊用量ＭＩＮ］ＩＶ注射用量＝０．００６ｍｇ／各２００ｇのラットマイクロニードル用量＝０．３ｍｇ／各２００ｇのラットＮＡ：該当なし
【０１６７】
その後、ＬＮＧレベルは緩徐に低下し、３０日間にわたって２００ｐｇ／ｍｌ（ヒトにおける治療レベルである）より上のままで、次いで４５日まで治療レベルの近くをうろつき、その後、ＬＮＧ濃度は６０日までに微々たるレベルに低下した。
【０１６８】
薬物動態分析は、最初の３０日間にわたって比較的早いＬＮＧ吸収を示し、続いて、４５日間後の吸収率が９５％超でより緩徐な吸収を示した（図１８）。生体内での緩徐連続ＬＮＧ吸収プロファイルは、生体外でのＬＮＧ放出動態（２５％のエタノール放出培地を使用、図１５）および生体内での染料放出に類似していた（図１６）。生体内のＬＮＧ放出プロファイルはまた、１ヶ月に１回の避妊パッチについての標的動態と同様であった。５９８±１４１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（図１７、表１）の気泡マイクロニードル（ＡＵＣ）からのＬＮＧ送達の曲線下面積は、静脈内ＬＮＧ注射（表１）と比較して７０％の生物学的利用能を示した。ブランクマイクロニードルパッチを受けたラット、または治療なしのラットは、バックグラウンドノイズより上のＬｎｇ濃度を達成しなかった。
【０１６９】
ＬＮＧの気泡マイクロニードルパッチ投与は、６０日間の研究中に、紅斑、浮腫、または他の刺激の兆候なしに、ラットによって良好に耐えられた。研究完了後の組織学的分析は、皮膚構造、炎症性細胞、または他の組織損傷の兆候の変化の証拠を示さなかった。
【０１７０】
具体的には、ＬＮＧ装填マイクロニードルパッチをイソフルラン麻酔下で各ラットに適用することによって、成人雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００±１２ｇ）においてＬＮＧ薬物動態を評価した。マイクロニードルパッチを適用する前にラットの背の皮膚を剃り、剃る際に皮膚を傷つけないように配慮した。
【０１７１】
ラットにおけるＰＬＧＡ／ＰＬＡマイクロニードルからのポリマー生体分解および染料の放出を調査するために、ナイルレッドを含有するマイクロニードルパッチを、豚皮への生体外のマイクロニードルパッチの適用のための上述の方法を使用してラットに投与し、その後、マイクロニードル適用後（０、１、７、１５、３０、４５、および６０日）の異なる日に、全てのラットについて一貫した撮影設定（例えば、蛍光励起光強度、画像捕捉曝露時間）を使用して蛍光顕微鏡法（Ｏｌｙｍｐｕｓ）によってラットを画像化した。
【０１７２】
ラット皮膚に埋め込まれたマイクロニードルの蛍光強度を、ＩｍａｇｅＪ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を使用して蛍光画像を分析することによって定量化した。対照群として、ナイルレッドを含有する水溶性マイクロニードルパッチを生体内でラット皮膚に適用し、マイクロニードルが完全に溶解することを可能にするために皮膚上に１５分間にわたって保持した。その後、ラット皮膚を投与後０、４、８、１２、および１８時間で画像化し、同じ方法を用いて蛍光強度を定量化した。追加の対照として、ダイオキサン中に１０ｍｇ／ｍＬのナイル赤を含有する溶液を周囲光に１８時間にわたって曝露した。曝露された試料と（ｉ）調製されたばかりの試料または（ｉｉ）暗闇に１８時間放置された類似の試料との間で、溶液の蛍光強度に有意な差はなかった。
【０１７３】
分離可能なマイクロニードルからのＬＮＧ放出の薬物動態を研究するために、ラットをランダムに３つの群に分けた。すなわち、第１の群はＬＮＧ装填マイクロニードルパッチを受け、第２の群はブランクのマイクロニードルパッチ（ＬＮＧなし）を受け、第３の群はいかなるマイクロニードルパッチも受けなかった。パワー分析は、ＬＮＧを受ける動物における薬物動態プロファイルと、ブランクのマイクロニードルパッチ（ＬＮＧを含まない）を９５％の信頼度で投与する動物とを区別するのに十分であろう、１群当たり８ラットの試料サイズを示した。
【０１７４】
動物試験の一次エンドポイントは、１ヶ月間にわたってヒト治療レベルより上のＬＮＧ血漿濃度であった。二次エンドポイントは、マイクロニードルパッチ投与部位における炎症であった。この試験で収集した全てのデータを保持し、異常値は除外しなかった。マイクロニードルパッチ適用後の異なる時間に尾静脈から血液試料（−５００μＬ）を採取した：０時間、１２時間、２４時間、３日、７日、１０日、１４日、ｌ７日、２ｌ日、２４日、２８日、３ｌ日、３５日、３８日、４２日、４５日、４９日、５２日、５５日、６０日である。
【０１７５】
次いで、血漿を、２０００ｇの血液試料を４℃で１５分間遠心分離することによって分離し、その後、ＬＮＧ濃度を決定するために製造業者の指示に従って、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって分析を行った。分離可能なマイクロニードルパッチからのＬｎｇ送達の生体適合性を評価するために、ラットを試験終了時（即ち、マイクロニードルパッチ適用の６０日後）にＣＯ２窒息によって安楽死させ、パッチ適用部位を取り囲む組織を切除した。この組織を４℃で２日間にわたって１０％中性緩衝ホルマリン中に固定し、その後、完全な脱水後にパラフィン中に埋め込み、５μｍの厚さの切片に切断し、組織学的分析のためにヘマトキシリンおよびエオシンを使用して染色した。
【０１７６】
実施例６−薬物動態分析
薬物動態パラメータは、非コンパートメント的薬物動態分析を使用して計算した。パラメータは以下を含む。すなわち、Ｃｍａｘは、観察された最大血漿濃度であり、Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが達成されたときの時間であり、Ｋｅは、ＬＮＧの除去速度定数であって、対照群における静脈内ＬＮＧ注入後の血漿濃度対時間プロファイルの末端フェーズからのデータを対数線形回帰によってフィッティングして傾斜（Ｋｅ）を推定することによって推定され、ＡＵＣ（ｏ−ｔ）は、線形台形規則を使用した血漿濃度−時間曲線下の時間０から最後の検出時までの面積であり、ＡＵＣ（ｏ−ｉｎｆ）は、時間０から無限までの曲線下の面積である。マイクロニードルパッチ投与および静脈内ＬＮＧ注射後の用量正規化ＡＵＣ値の比から、マイクロニードルから送達されるｌｎｇの生物学的利用能を計算した。Ｗａｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ法を用いて、生体内で吸収されるＬＮＧのパーセントを推定し、ＬＮＧ血漿濃度対時間プロファイルに数値的なデコンボリューションを適用した。
【０１７７】
実施例７−発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチの製造
この実施例では、発泡裏板を有する急速に分離可能なマイクロニードルパッチを設計するときに、ＰＬＧＡは、生分解性ポリマーが生体適合性であり、機械的に強く、数週間〜数ヶ月間にわたる制御放出のために製剤化することができるため、マイクロニードル材料として選択された。しかしながら、これらの特徴のうちの１つ以上を有し得る他の材料が使用されてもよく、想定される。
【０１７８】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、ＰＶＰが水への溶解性が速く、機械的強度が良好であること、ならびに生体適合性を有することから、裏板として選択された。しかしながら、これらの特徴のうちの１つ以上を有し得る他の裏板が使用されてもよく、想定される。
【０１７９】
裏板の溶解速度をさらに高め、マイクロニードルの急速な分離を実現するために、裏板部分にＰＶＰを用いた発泡剤（クエン酸および炭酸水素ナトリウム）も製剤化した（図１９）。皮膚組織内に挿入され、皮膚組織下で生物学的組織、例えば間質液（ＩＳＦ）と接触すると、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸は速やかに溶解し、すぐに互いに反応し、ＣＯ２および水を生成した。生成されたＣＯ２は、裏板部分をより多孔質にし、生成された水は、よりＰＶＰポリマー、クエン酸、および炭酸水素ナトリウムを溶解させ、クエン酸と炭酸水素ナトリウムとの反応を継続的に刺激し、裏板ポリマーの溶解をさらに高速化し、マイクロニードルの迅速な分離を容易にした。
【０１８０】
図２０に示されるように、発泡裏板を有するマイクロニードルパッチを、懸濁ＬＮＧ結晶を用いてジグリム／水（９５％／５％、ｖ／ｖ）中にＰＬＧＡ溶液をキャストすることによって製造した。ポリマーおよびＬＮＧを遠心分離によって型キャビティに充填して、マイクロニードルを形成し、空隙形成を最小化することによってマイクロニードル強度を増強した。型を乾燥させた後、８０μＬの発泡裏板ポリマーを型面上部にピペットし、その後、化学フードで１時間にわたって乾燥させ、その後、デモルディングした。得られたパッチは、少し大きめの剛性テープに取り付けられた約０．５ｃｍ２の鋭利なマイクロニードルの１０×１０のアレイからなり、各マイクロニードルは、ベース半径１５０μｍ、高さ６００μｍ、先端半径約１０μｍの円錐形であった。力ゲージを用いた機械的強度の測定は、発泡裏板を備えたＰＬＧＡ／ＬＮＧパッチで０．０７Ｎ／ニードルの故障力を示し、製造されたパッチが破壊することなく皮膚を貫通するのに十分な強度を有することを示した。
【０１８１】
具体的には、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）型を使用して、マイクロニードルパッチを製造した。７×７ｍｍの面積で中心間間隔６００μｍの１０×１０のアレイにマイクロニードルを配し、各マイクロニードルは、ベース半径１５０μｍ、高さ６００μｍ、先端半径約１０μｍの円錐形であった。パッチ裏板は、各ミクロネードルのベースに位置付けられた台座のアレイ（ベース径６００μｍ、上部径１５０μｍ、高さ３５０μｍ）を含有し、バッキングのベースの上にマイクロニードルを上昇させる。
【０１８２】
マイクロニードルパッチ製造は、２つの溶液を型に順次キャストすることを伴った。最初のキャスト溶液は、ジグリム／ＴＨＦ／水（７０％／２５％／５％、ｖ／ｖ）の混合物中に溶解した１０％（ｗ／ｖ）固体を含有した。固体はＰＬＧＡ／ＬＮＧ（６０％／４０％、ｗ／ｗ）から構成された。
【０１８３】
ナイルレッド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するマイクロニードルパッチを製造するために、２０ｍｇのナイルレッド粉末をキャスト溶液に添加した。７マイクロリットルのキャスト溶液をマイクロニードル型の上部に適用し、次いで３２００ｇで２０分間遠心分離して、５分間待った後に型を充填した。次いで、２０μＬのジグリム／水（９５％／５％）を型の上部にピペットし、続いて３２００ｇで２０分間遠心分離して、型の上部の残留キャスト溶液を型空洞内に洗浄した。その後、乾燥のために型を６０℃のオーブンに真空で１２時間にわたって置いた。
【０１８４】
型における第１のキャスト後、純粋なエタノール中に１３％（ｗ／ｖ）２分子量を有するＰＶＰ（３６０ｋ／５５ｋ、５０％／５０％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、４％（ｗ／ｖ）クエン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および５％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む、８０μＬの第２のキャスト溶液を、乾燥したＰＤＭＳ型表面に軽く適用して、パッチ発泡裏板を形成した。対照群について、第２のキャスト溶液は、水中に１３％（ｗ／ｖ）ＰＶＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）／１３％（ｗ／ｖ）ショ糖（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）またはエタノール中に１３％（ｗ／ｖ）ＰＶＰ（３６０ｋ／５５ｋ、５０％／５０％）を含んだ。化学フードで１時間にわたって乾燥させた後、発泡裏板または通常裏板を有する型を、完全乾燥のためにそれぞれ室温（２０〜２５℃）で１晩または２日間乾燥器に置き、その後、型からパッチを剥離し、使用するまで乾燥器に保管した。
【０１８５】
実施例８−マイクロニードルパッチの機械的特性
発泡裏板を有する急速に分離可能なマイクロニードルパッチの機械的特性を、変位力試験ステーション（Ｆｏｒｃｅ  Ｇａｕｇｅ，Ｍａｒｋ−１０，Ｃｏｐｉａｇｕｅ，ＮＹ）によって測定した。簡単に説明すると、垂直方向に位置付けた剛性ステンレス鋼プラットフォームに単一のパッチを取り付け（マイクロニードルは上を向いている）、テストステーションセンサプローブは０．１ｍｍ／ｓの速度でマイクロニードルに向かって垂直方向に移動した。センサーとマイクロニードル先端の初期距離は１ｃｍであり、センサーが最初にマイクロニードル先端に触れたときに変位および力の測定が開始され、センサーがマイクロニードル先端からパッチ裏板に向かって０．４ｍｍ移動するまで継続された。
【０１８６】
実施例９−マイクロニードルパッチの切り離し試験
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチがマイクロニードルの急速な切り離しを達成することができるかどうかを調査するために、パッチを、生体内環境を模倣するために使用されたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に浸した。マイクロニードルに蛍光染料ナイルレッドを充填し、より良い可視化を図った。光場顕微鏡画像は、パッチをＰＢＳ緩衝液に浸した後、パッチの裏板部分がすぐに膨大な数の気泡を生成し、少なくとも部分的にクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの反応と裏板ポリマーの迅速な溶解により、マイクロニードルをパッチから急速に分離したことを示した。図２１に示されるように、ＰＶＰ裏板を用いたパッチでの９４．０±６．６秒、ＰＶＡ／ショ糖裏板を用いたパッチでの５３．３±３．１秒と比較して、発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチでは、分離に１０．７±１．２秒かかり、発泡裏板を用いたマイクロニードルの急速な切り離しを実証した。
【０１８７】
具体的には、発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチの迅速な切り離しを評価するために、上向きの単一パッチをホルダーに取り付け、次いでリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に浸した。カメラを使用して、全てのマイクロニードルがパッチから切り離されるまで、側面でＰＢＳ溶液中のマイクロニードルの切り離しプロセスをキャプチャした。対照群では、ＰＶＰまたはＰＶＡ／スクロース裏板を用いたマイクロニードルパッチの切り離しもＰＢＳ溶液において記録した。
【０１８８】
実施例１０−生体外でのマイクロニードルパッチの皮膚挿入
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチが、皮膚内での迅速な分離も可能であるかどうかを判定するために、パッチを生体内で豚皮に適用した。マイクロニードルにナイルレッド染料を充填し、視覚化を向上させた。マイクロニードルパッチを皮膚に３秒間押し付け、マイクロニードルが皮膚内に入ることを可能にし、次いでパッチをさらに５０秒間皮膚上に取り付け、ＩＳＦ中の発泡裏板製剤の反応およびその後の皮膚内の蛍光マイクロニードルの分離を可能にした。
【０１８９】
分離後、残留パッチに蛍光染料がほとんど残っておらず、溶解した裏板ポリマーのみが観察できた。組織学的切片は、分離されたマイクロニードルが完全に埋め込まれていることを示した。図２２に示される定量に基づいて、１００％または１００％近くのマイクロニードルが皮膚に浸透し、約９６％のマイクロニードルが発泡裏板を有するパッチから分離した後に皮膚内に送達され、約９０．４％のカプセル化蛍光染料（カプセル化ホルモンをシミュレート）が皮膚内に送達された。しかしながら、ＰＶＰ裏板またはＰＶＡ／ショ糖裏板を用いたマイクロニードルパッチは、皮膚上のこのような短い適用時間内に、４５％未満のマイクロニードル切り離し効率および３５％未満の染料送達効率のみを示した。これらの結果を合わせると、非常に短期間で皮膚内の発泡裏板を用いたマイクロニードルの迅速な切り離しとパッチの高い送達効率が成功したことが証明された。
【０１９０】
具体的には、マイクロニードルパッチの浸透、分離、保持および送達効率を評価するために、蛍光染料（ナイルレッド）を充填したパッチを、親指で１０秒間押し付けることによって生体外に伸ばした豚皮に挿入し、その後、皮膚に取り付けられたパッチを５０秒間にわたって放置して、発泡裏板の完全溶解およびマイクロニードルの分離を行った。分離後、分離したマイクロニードルを含有する皮膚を光学顕微鏡検査（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により検査し、皮膚に埋め込まれた切り離されたマイクロニードルを特定した。
【０１９１】
いくつかの事例では、マイクロニードルパッチ処理の部位にわたって、スワブを１０秒間軽く繰り返しスクラッピングして、部分的に皮膚表面の上に突出した切り離されたマイクロニードルを除去した。マイクロニードルパッチの貫通性を評価するために、たった５秒間押すだけで皮膚にパッチを適用し、すぐに取り除いた。皮膚をゲンチアンバイオレット溶液（Ｈｕｍｃｏ，Ｌｉｎｄｅｎ，ＴＸ）で１０分間覆い、マイクロニードル貫通部位を染色し、次いでアルコールスワブで洗浄して皮膚表面の残留染料を除去した。貫通、分離および保持効率は、着色した斑点の数（即ち、ゲンチアンバイオレット染色または皮膚内に蛍光マイクロニードルの存在に起因する）をパッチ内のマイクロニードルの数（即ち、１００のマイクロニードル）で除算して計算した。
【０１９２】
具体的には、マイクロニードルパッチの送達効率を評価するために、皮膚挿入前後のマイクロニードルパッチ内の染料からの蛍光強度、ならびに皮膚表面上の染料からの蛍光を定量的画像分析によって測定した（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）。皮膚内に送達された染料を、挿入前のマイクロニードルパッチ内のものから残留裏板および皮膚表面上の染料の量を減算して定量化した。皮膚内で送達された染料を挿入前のマイクロニードルパッチ内の染料の量で除算して送達効率を計算した。最後に、皮膚を凍結し、次いで組織学的分析のために１０μｍの切片に切断した。
【０１９３】
実施例１１−生体外でのマイクロニードルパッチからのレボノルゲストレル放出
前述の実施例の発泡裏板を有するマイクロニードルパッチを、０〜２５％のエタノールを含有する生理食塩水の放出培地を使用することによって、ＬＮＧの放出についてさらに試験し、これを添加して、生体内の放出動態をより良くシミュレートした。ＬＮＧの約２５％は、図２３に示されるように、２５％のエタノールを含有する培地において１日目に放出されたが、他の放出培地（即ち、０％、１５％、２０％のエタノールを含有する培地）においてＬＮＧの初期バースト放出はなかった。Ｌｎｇ放出動態は、経時的にかなり一定であった。２５％エタノールを有する放出培地が、１日当たり約２．８％の速度で最速のＬＮＧ放出を示したとしても、ＬＮＧの全てがマイクロニードルパッチから放出されるまでに３５日間もかかり、マイクロニードルパッチからのＬＮＧの持続的放出が可能であることを示したが、少なくとも１ヶ月の標的送達タームフレームが達成可能であった。
【０１９４】
具体的には、マイクロニードルパッチからのＬＮＧの生体外放出を評価し、生体内でのＬＮＧの放出を予測するために、ＰＢＳＴを放出培地として異なる濃度のエタノールと共に使用した。具体的には、１つのマイクロニードルパッチをガラス容器中の１ＬのＰＢＳＴ（様々な濃度のエタノールを有する）内に置いた。
【０１９５】
ＰＢＳＴ溶液には、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２６８ｍＭのＫＣｌ、１０．１４ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．７６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、および０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−８０が含まれ、エタノールをＰＢＳＴに、最終濃度が０％、２％、１０％、または２５％（ｖ／ｖ）のエタノールとなるように添加した。ガラス容器をシェーカー水浴中、３７℃でインキュベートし、８０ｒｐｍで振った。所定の時点（０、１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６、４３、４９、５４、６０日）で、１ｍＬの放出培地を収集し、同じ量の新鮮培地に置き換えた。収集した試料をＵＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）によって分析して、ＬＮＧ濃度を定量化した。ＬＮＧをＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍ粒径）上で５０℃で分離した。移動相は、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと０．１％ギ酸を含有する水との混合物であった（８：２比、ｖ／ｖ）。流速は０．３ｍＬ／分であり、注入容積は１０μＬであった。ＬＮＧの検出は、プラスイオンモードでエレクトロスプレーイオン化質量分析によって行われた。ＬＮＧ（Ｍ＋Ｈ＋；ｍ／ｚ＝３１３．４）の標的分析物を定量化のために使用した。
【０１９６】
実施例１２−生体内でのマイクロニードルからの放出後のレボノルゲストレル薬物動態
生体内で発泡裏板を用いたマイクロニードルパッチからのマイクロニードルおよびＬＮＧ薬物動態の急速な切り離しを試験するために、前述の実施例の発泡裏板（疎水性ナイルレッド染料を含有する）を用いたマイクロニードルパッチを、生体内で剃ったラット皮膚に対して３秒間手で押し付け、次いで、パッチを、発泡裏板の溶解およびその後のマイクロニードルの切り離しのために、ラット皮膚表面上にさらに５０秒間取り付けたままにした。ラット皮膚にパッチを適用した後、蛍光マイクロニードルはパッチから１分未満（即ち、押圧のために３秒、取り付けのために５０秒）で分離し、組織学的切片は、これらのマイクロニードルをラット皮膚に完全に埋め込むことを示した。図２４は、ＬＮＧ装填マイクロニードルパッチの投与後のＬＮＧのラット血漿濃度を示す。ヒトにおける治療ＬＮＧレベルは、青色破線によって示される。各点は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝１０）を表す。
【０１９７】
具体的には、ＬＮＧ負荷マイクロニードルパッチをイソフルラン麻酔下で各ラットに適用することによって、成人雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００±１２ｇ）においてＬＮＧ薬物動態を評価した。マイクロニードルパッチを適用する前にラットの背の皮膚を剃り、剃る際に皮膚を傷つけないように配慮した。
【０１９８】
ラットにおけるＰＬＧＡ／ＬＮＧ  ＭＮの切り離しを調査するために、ナイルレッドを含有するマイクロニードルパッチを、豚皮の生体外のマイクロニードルパッチ適用についての上述の方法を使用してラットに投与し、その後、ラットの投与部位を蛍光顕微鏡法（Ｏｌｙｍｐｕｓ）によって画像化した。
【０１９９】
分離可能なマイクロニードルからのＬＮＧ放出の薬物動態を研究するために、１０匹のラット群がＬＮＧ装填マイクロニードルパッチを受けた。パワー分析は、ＬＮＧを受ける動物における薬物動態プロファイルと、９５％の信頼性でパッチを一切適用しない動物とを区別するのに十分であろう、１群当たり１０ラットの試料サイズを示した。動物試験の主要評価項目は、１ヶ月間にわたってヒト治療レベルより上のＬＮＧ血漿濃度であった。二次エンドポイントは、マイクロニードルパッチ投与部位における炎症であった。この試験で収集した全てのデータを保持し、異常値は除外しなかった。
【０２００】
マイクロニードルパッチ適用後の異なる時間に尾静脈から血液試料（約５００μＬ）を採取した。すなわち、０時間、１２時間、２４時間、３日、７日、１０日、１４日、１７日、２１日、２４日、２８日、３１日、３５日、３８日、４２日、４５日、４９日、５２日、５５日、６０日である。次いで、血漿を、２０００ｇの血液試料を４℃で１５分間遠心分離することによって分離し、その後、ＬＮＧ濃度を決定するために製造業者の指示に従って、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって分析を行った。
【０２０１】
分離可能なマイクロニードルパッチからのＬＮＧ送達の生体適合性を評価するために、ラットを試験終了時（即ち、マイクロニードルパッチ適用の６０日後）にＣＯ２窒息によって安楽死させ、パッチ適用部位を取り囲む組織を切除した。この組織を４℃で２日間にわたって１０％中性緩衝ホルマリン中に固定し、その後、完全な脱水後にパラフィン中に埋め込み、５μｍの厚さの切片に切断し、組織学的分析のためにヘマトキシリンおよびエオシンを使用して染色した。
【０２０２】
実施例１３−ヒト試験における発泡裏板を有するマイクロニードルパッチ
適格性があるためには、参加者は、正常な皮膚を有する健康な非妊娠女性成人でなければならず、痛み知覚に既知の問題がなく、また本試験で使用される材料に既知のアレルギーがないことである。２１歳から３６歳までの１０名の被験者を募集した。
【０２０３】
被験者は、手の背面にマイクロニードルパッチを受けた。３名の被験者は両手に２枚のパッチを受け、他の被験者は左手に１枚だけのパッチを受けた。パッチを対象の手に約１分間にわたって適用し、皮膚形態を、パッチ適用後０時間、１時間、２４時間の時点でカメラによって撮影した。２枚のマイクロニードルパッチを受けた被験者については、右手の適用部位をゲンチアンバイオレットで染色し、次いで染色後５分後に画像化した。全ての被験者は、マイクロニードルパッチ投与の疼痛および薬物（例えば、避妊薬）の送達のためのマイクロニードルパッチの許容性に関する情報を募集するために短いアンケートに答える必要があった。
【０２０４】
図２５は、マイクロニードルパッチが経時的に適用された皮膚部位の正規化された紅斑強度を示す。（ｎ＝１０）図２６は、この実施例のマイクロニードルパッチの被験者の皮膚への貫通および切り離しの効率を示す（ｎ＝４）。
【０２０５】
実施例１４−統計分析
この研究で提示された全ての結果は、平均±標準偏差であった。Ｏｒｉｇｉｎのソフトウェアを用いた２面のＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ試験またはＡＮＯＶＡ試験を用いて統計解析を行った。０．０５未満の確率値は有意であると考えられた。
【図１Ａ】
2020536634.tif 000004
【図１Ｂ】
2020536634.tif 000005
【図１Ｃ】
2020536634.tif 000006
【図１Ｄ】
2020536634.tif 000007
【図１Ｅ】
2020536634.tif 000008
【図２Ａ】
2020536634.tif 000009
【図２Ｂ】
2020536634.tif 000010
【図２Ｃ】
2020536634.tif 000011
【図２Ｄ】
2020536634.tif 000012
【図２Ｅ】
2020536634.tif 000013
【図３Ａ】
2020536634.tif 000014
【図３Ｂ】
2020536634.tif 000015
【図４Ａ】
2020536634.tif 000016
【図４Ｂ】
2020536634.tif 000017
【図４Ｃ】
2020536634.tif 000018
【図４Ｄ】
2020536634.tif 000019
【図４Ｅ】
2020536634.tif 000020
【図４Ｆ】
2020536634.tif 000021
【図４Ｇ】
2020536634.tif 000022
【図４Ｈ】
2020536634.tif 000023
【図４Ｉ】
2020536634.tif 000024
【図５Ａ】
2020536634.tif 000025
【図５Ｂ】
2020536634.tif 000026
【図５Ｃ】
2020536634.tif 000027
【図６】
2020536634.tif 000028
【図７】
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【図８】
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【図９】
2020536634.tif 000031
【図１０】
2020536634.tif 000032
【図１１】
2020536634.tif 000033
【図１２】
2020536634.tif 000034
【図１３】
2020536634.tif 000035
【図１４】
2020536634.tif 000036
【図１５】
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【図１６】
2020536634.tif 000038
【図１７】
2020536634.tif 000039
【図１８】
2020536634.tif 000040
【図１９】
2020536634.tif 000041
【図２０】
2020536634.tif 000042
【図２１】
2020536634.tif 000043
【図２２】
2020536634.tif 000044
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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2020536634.tif 000053
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