(57)【要約】  本発明は、新規な薬剤の組み合わせ、医薬組成物及びガン幹細胞をターゲットとするための新規な治療計画を含む方法並びに患者におけるガン性及び非ガン性腫瘍の治療及び管理のためのそれらの使用方法を提供する。特に、本発明は、ガン幹細胞により発現されることが示されたレニンアンギオテンシン系の成分をターゲットとする新規な薬剤の組み合わせ及び医薬組成物を提供する。
2020515523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量の、
（ｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせ又は
（ｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせ
から選択される２つ以上の化合物を含む、
薬剤の組み合わせ。
【請求項２】
治療上有効量の、
（ｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせ又は
（ｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせ
から選択される２つ以上の化合物を、
薬学的に有効な賦形剤と共に含む、
医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）アセチルサリチル酸、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、
（ｉｉ）アセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、
（ｉｉｉ）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、
（ｉｖ）（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、アセチルサリチル酸及び［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩、
（ｖ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、
（ｖｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及びＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、
（ｖｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、
（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸並びに
（ｉｘ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
を含む、
薬剤の組み合わせ又は医薬組成物。
【請求項４】
種々の化合物が、同時、別個又は連続投与のために配合される、請求項３記載の薬剤の組み合わせ。
【請求項５】
薬学的に有効な賦形剤をさらに含む、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が、患者への経口投与のために配合される、請求項３〜５のいずれか一項記載の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドが、最大１日量１５０mg〜３００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｉ）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、最大１日量約２００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｉｉ）（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンが、最大１日量５００mg〜１０００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドが、合計最大１日量５００mg〜１０００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｖｉ）（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸が、最大１日量１．２５mg〜５mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｖｉｉ）２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールが、最大１日量１００mgまでで患者に経口投与するために製剤化される、請求項３〜６のいずれか一項記載の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物。
【請求項８】
（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンが、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物中に存在する場合、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が、１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジンをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物。
【請求項９】
ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための方法であって、治療上有効量の請求項１〜８のいずれか一項記載の１つ以上の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を患者に投与することを含む、
方法。
【請求項１０】
ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための方法であって、
（ｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を約２週間の期間経口投与経路で、
（ｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及びＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約４週間の期間経口投与経路で、
（ｉｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約４週間の期間経口投与経路で、
（ｉｖ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約６週間又は必要に応じてそれ以上の期間経口投与経路で、患者に投与する工程を含む、
方法。
【請求項１１】
（ｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドが、合計１日量最大で１５０mg〜最大で３００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｉ）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、合計１日量最大で２００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｉｉ）（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンが、合計１日量最大で５００mg〜最大で１０００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドが、合計１日量５００mg〜１０００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｖ）（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールジアミドが、合計１日量最大で８０mg〜最大で１６０mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｖｉ）（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸が、合計１日量最大で１．２５mg〜最大で５mgで患者に経口投与するために製剤化される、
請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
（ｉ）請求項１０の工程（ｉ）が、最大１日量１５０mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを患者に約２週間の期間投与することを含み、
（ｉｉ）請求項１０の工程（ｉｉ）が、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び合計１日量最大で５００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを患者に約２週間の最初の期間投与することを含み、
（ｉｉｉ）請求項１０の工程（ｉｉ）が、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを患者に約２週間のその後の期間投与することを更に含み、
（ｉｖ）請求項１０の工程（ｉｉｉ）が、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び合計１日量最大で約８０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを患者に約２週間の最初の期間投与することを含み、
（ｖ）請求項１０の工程（ｉｉｉ）が、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを患者に約２週間のその後の期間投与することを更に含み、
（ｖｉ）請求項１０の工程（ｉｖ）が、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び合計１日量最大で１．２５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に約２週間の最初の期間投与することを含み、
（ｖｉｉ）請求項１０の工程（ｉｖ）が、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び合計１日量最大で２．５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に約２週間のその後の期間投与することを更に含み、
（ｉｘ）請求項１０の工程（ｉｖ）が、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び合計１日量最大で５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に約２週間以上の更なる期間投与することを更に含む、請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１３】
ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するのにおける使用のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物。
【請求項１４】
ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項記載の１つ以上の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物と、場合により、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理する方法についての説明書とを含む、
キット又は製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、例えば、ガンを予防し、治療し及び／又は管理するのに有用な薬剤の組み合わせ、医薬組成物及び方法を含む新規な治療計画並びに治療計画を含む製品及びキットに関し、それらは全て、ガン性腫瘍及び非ガン性腫瘍に存在するガン幹細胞をターゲッティングするのに有用である。
【０００２】
発明の背景
以下に、本発明を理解するのに有用であることができる情報を含む。本明細書において具体的に又は暗黙に参照されている情報、刊行物又は文書のいずれも、ここで説明されている又は特許請求されている発明の先行技術である又は本質的なものであることを容認するものではない。本明細書で言及されている全ての刊行物及び特許は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
ガン幹細胞（ＣＳＣ）は、ガンの起源と提唱されており、口腔扁平上皮ガン（ＯＣＳＣ）１、悪性メラノーマ（ＭＭ）２及び多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）３を含む多くの種類のガンにおいて特定されている。これらのＣＳＣは、放射線療法及び化学療法に抵抗性であり、これらの処置中に遅い周期に入る４。これにより、このような治療後に寛解に至ったガンが何年も後に戻るという観察を説明することができる。
【０００４】
出願人の調査から、舌ＳＣＣ６、頬粘膜ＳＣＣ７、悪性メラノーマ及びＧＢＭ８を含む１２種類のガン５においてＣＳＣが特定されている。
【０００５】
レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、古典的に、血圧レギュレーションに関連している。生理学的には、ＲＡＳは、レニンによりアンギオテンシンＩ（ＡＴＩ）に変換されるアンギオテンシノーゲンからなる。ついで、ＡＴＩは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩＩ）に変換される。活性ペプチドであるＡＴＩＩは、そのレセプターであるアンギオテンシンＩＩレセプター１（ＡＴＩＩＲ１）及びアンギオテンシンＩＩレセプター２（ＡＴＩＩＲ２）に作用する。レニンは、カテプシン９を含む多くの酵素によるその不活性前駆体であるプロレニンの活性レニンへの開裂及びプロレニンレセプター（ＰＲＲ）１０への結合により形成される。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）により、ＰＲＲのアップレギュレーションを引き起こされる１１。β遮断剤により、プロレニンの産生が減少する１２。更に、インスリン成長因子レセプター−１（ＩＧＦＲ−１）に作用するインスリン成長因子（ＩＧＦ）により、プロレニンの活性レニンへの変換が促進され１３、ガン転移に関与する１４。メトホルミンは、ＩＧＦＲ−１経路の公知の阻害剤である１５。ＡＴＩＩＲ１及びＡＴＩＩＲ２に対するＡＴＩＩの作用は、アンギオテンシンレセプター遮断剤（ＡＴＲＢ）により遮断することができる（図１）。
【０００６】
ＲＡＳに由来するペプチドは、腫瘍進行に関与しており１６、ＰＲＲの発現は、ガン患者においてより不良な予後に関連している１７。
【０００７】
出願人は、舌ＳＣＣ１８、頬粘膜ＳＣＣ１９、皮膚ＳＣＣ、ＭＭ及びＧＢＭ２０を含む１２種類のガン５において、ＣＳＣ集団におけるＲＡＳのコンポーネント、すなわち、ＰＲＲ、ＡＣＥ、ＡＴＩＩＲ１及びＡＴＩＩＲ２の発現を実証してきた。これと、カテプシン２１及びＩＧＦＲ−１経路１４の発現及び機能を含むＲＡＳのレギュレーションの理解とが相まって、出願人は、他の医学的状態に一般的に使用される既存の薬剤の種々のカクテルを使用してＲＡＳをモデュレーションすることにより、ガンの新規な治療ターゲットとしてＣＳＣを提案した１８〜２０。
【０００８】
本発明は、ガン及び良性腫瘍の予防、治療及び／又は管理のための、薬剤の組み合わせ、医薬組成物並びにそれらを含むキット及び製品を含む、新規な治療計画を対象とする。
【０００９】
発明の概要
本明細書に記載され、特許請求された本発明は、発明の概要において説明され又は記載され又は参照されるものを含む（が、これらに限定されない）多くの属性及び実施形態を有する。これは、包括的であることを意図するものではなく、本明細書に記載され、特許請求された本発明は、発明の概要において特定された特徴又は実施形態に限定されず、これらは、例示のみを目的として含まれ、限定を目的とするものではない。
【００１０】
出願人は、驚くべきことに、特定の薬剤の組み合わせ及び医薬組成物が、患者におけるガン及び非ガン性腫瘍を治療し又は管理するのに特に有用であることを特定した。
【００１１】
本発明の態様では、治療上有効量の、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤又はアンギオテンシンレセプター遮断剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される２つ以上の化合物を、薬学的に有効な担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明の別の態様では、治療上有効量の、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤又はアンギオテンシンレセプター遮断剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される２つ以上の化合物を含む、薬剤の組み合わせが提供される。
【００１３】
本発明の別の態様では、アスピリン、プロパノロール及びクルクミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。
【００１４】
本発明の更なる態様では、アスピリン、クルクミン及びアリスキレンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含む。
【００１５】
本発明の更なる態様では、セレコキシブ、プロパノロール及びクルクミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。
【００１６】
本発明の更なる態様では、セレコキシブ、クルクミン及びアリスキレンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含む。
【００１７】
本発明の更なる態様では、クルクミン、プロパノロール、アスピリン及びキナプリルを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、アセチルサリチル酸及び［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩を含む。
【００１８】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ及びクルクミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。
【００１９】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン及びメトホルミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及びＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを含む。
【００２０】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを含む。
【００２１】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール及びシラザプリルを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を含む。
【００２２】
本発明の更なる態様では、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための方法であって、治療上有効量の本明細書に記載された１つ以上の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様では、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための方法であって、
（ｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を、約２週間の期間経口投与経路で、及び
（ｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及びＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を、更に約２週間〜更に約４週間の期間経口投与経路で、
（ｉｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約４週間の期間経口投与経路で、及び
（ｉｖ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約６週間又は必要に応じてそれ以上の期間経口投与経路で、患者に投与する工程を含む、方法が提供される。
【００２４】
本発明の更に別の態様では、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するのにおける使用のための、本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明の更に別の態様では、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための医薬の製造における、本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物の使用が提供される。
【００２６】
本発明の更に別の態様では、１つ以上の本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物と、場合により、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理する方法についての説明書とを含む、製品が提供される。
【００２７】
本発明の更に別の態様では、１つ以上の本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物と、場合により、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理する方法についての説明書とを含む、キットが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、レニン−アンギオテンシン系に関連する主な経路を示す。ＡＣＥ：アンギオテンシン変換酵素；ＡＣＥｉ：アンギオテンシン変換酵素阻害剤；Ｃｏｘ２ｉ：ＣＯＸ−２阻害剤；β遮断剤：ベータ遮断剤；ＡＴＩＩＲ２：アンギオテンシンＩＩレセプター２；ＡＴＩＩＲ１：アンギオテンシンＩＩレセプター１；ＰＲＲ：プロレニンレセプター［本明細書では、レニンレセプター（ＲＲ）とも呼ばれる］；ＡＴＲＢ：アンギオテンシンレセプター遮断剤；ＩＧＦ／ＩＧＦＲ−１：インスリン成長因子レセプター−１経路；×：主な遮断；＋：主要促進段階。
【００２９】
選択された定義
特に断りない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似又は同等の任意のアッセイ、方法、装置及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができるが、種々のアッセイ、方法、装置及び材料が、ここに記載される。
【００３０】
また、本明細書に開示された数値範囲（例えば、１〜１０）への言及は、その範囲内の全ての関連する数値（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９及び１０）への言及を包含し、その範囲内の任意の有理数の範囲（例えば、２〜８、１．５〜５．５及び３．１〜４）への言及も包含するため、本明細書に明示的に開示された全ての範囲の全ての部分範囲が明示的に開示される。これらは、具体的に意図されるものの単なる例であり、列挙される最小値と最大値との間の数値の全ての可能な組み合わせが、同様の方法で本出願において明示的に述べられていると考えるべきである。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及び類似する語は、排他的又は網羅的な意味で解釈されるべきではない。すなわち、それらは、「含むが、これに限定されない」ことを意味することが意図される。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「アスピリン」という用語は、疼痛、炎症及び発熱を処置するのに使用される公知の鎮痛剤であるアセチルサリチル酸を含む。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「セレコキシブ」という用語は、公知のＣＯＸ−２阻害剤である４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを含む。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「プロプラノロール」という用語は、プロレニンの産生を減少させることが公知のタイプのベータ遮断剤（図１を参照のこと）である（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「メトホルミン」という用語は、プロレニンのレニンへの変換に関与するＩＧＦＲ−１経路の公知の阻害剤（図１を参照のこと）である、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「クルクミン」という用語は、天然フェノールであり、公知のカテプシン阻害剤（図１を参照のこと）である、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「シラザプリル」という用語は、公知のアンギオテンシン変換酵素阻害剤（図１を参照のこと）である（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を含む。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「アリスキレン」という用語には、公知のレニン阻害剤（図１を参照のこと）である（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含む。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ピペリン」という用語は、クルクミンのバイオアベイラビリティを向上させる１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジンを含む。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「オメプラゾール」という用語は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む。これは、（例えば、）アスピリンを含む非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）により引き起こされる消化性潰瘍の可能性を低減する。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「ロサルタン」という用語は、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを含む。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「キナプリル」及び「アクプリル」という用語は、互換的に使用することができ、［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩を含む。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「有効量」、「予防上有効量」及び「治療上有効量」という用語は、疾患又は状態及びその１つ以上の症状の発生、再発又は発症の予防をもたらし、別の治療の予防効果を増強し又は改善し、疾患の重症度、期間を減少させ、疾患又は状態の１つ以上の症状を緩和し、疾患又は状態の進行を予防し、疾患又は状態を退行させ及び／又は別の治療の治療効果を増強し又は改善するのに十分な治療の量を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、対象への治療の投与の文脈における、「管理する」、「管理すること」及び「管理」という用語は、疾患又は状態の治癒をもたらさないが、対象が治療（例えば、予防剤又は治療剤）又は治療の組み合わせから得られる有益な効果を指す。特定の例では、対象は、疾患又は状態の進行又は悪化を予防するように、疾患又は状態を「管理する」ために、１つ以上の治療（例えば、１つ以上の予防剤又は治療剤）を投与される。
【００４５】
本明細書で使用する場合、対象への治療の投与の文脈における「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、治療（例えば、予防剤又は治療剤）又は治療の組み合わせ（例えば、予防剤又は治療剤の組み合わせ）の投与により生じる、対象における疾患もしくは状態又はその症状の再発、発症及び／又は発生の予防又は阻害を指す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、組織の文脈における「マーカー」又は「バイオマーカー」という用語は、疾患又は障害、例えば、ガンを患う特定の組織中又は同組織上で特定されること望まれ又は特定される、組織中又は同組織上に特異的に見出される、任意の抗原、分子又は他の化学的もしくは生物学的実体を意味する。具体的な例において、マーカーは、特定の細胞種により差次的に又は優先的に発現される細胞表面抗原である。具体的な例において、マーカーは、特定の細胞種により差次的に又は優先的に発現される核抗原である。具体的な例において、マーカーは、特定の細胞種により差次的に又は優先的に発現される細胞内抗原である。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「予防剤」という用語は、線維症を予防する目的で使用される任意の分子、化合物及び／又は物質を指す。予防剤の例は、タンパク質、免疫グロブリン（例えば、多重特異性Ｉｇ、一本鎖Ｉｇ、Ｉｇフラグメント、ポリクローナル抗体及びそのフラグメント、モノクローナル抗体及びそのフラグメント）、抗体コンジュゲート又は抗体フラグメントコンジュゲート、ペプチド（例えば、ペプチドレセプター、セレクチン）、結合タンパク質、増殖に基づく治療及び低分子薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「治療剤」という用語は、疾患又は障害を治療し及び／又は管理する目的で使用される任意の分子、化合物及び／又は物質を指す。治療剤の例は、タンパク質、免疫グロブリン（例えば、多重特異性Ｉｇ、一本鎖Ｉｇ、Ｉｇフラグメント、ポリクローナル抗体及びそのフラグメント、モノクローナル抗体及びそのフラグメント）、ペプチド（例えば、ペプチドレセプター、セレクチン）、結合タンパク質、生物学的製剤、増殖に基づく治療剤、ホルモン剤、放射線免疫療法、ターゲット化剤、後成的療法、分化療法、生物学的薬剤及び低分子薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」及び「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、ガン又はその１つ以上の症状の予防、治療及び／又は管理において使用することができる任意の方法、組成物及び／又は薬剤を指すことができる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、対象への治療の投与の文脈における「処置する」、「処置」及び「処置すること」という用語は、ガンの進行及び／又は期間の減少又は阻害、ガンの重症度の低下又は緩和並びに／又は１つ以上の治療の投与により生じるその１つ以上の症状の緩和を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「サンプル」又は「生体サンプル」という用語は、対象から採取され又は得られた任意のサンプルを意味する。このようなサンプルは、対象から得ることができ又は対象に提供されることが意図される生物学的材料から得ることができる。例えば、サンプルは、例えば、対象におけるガンを調査するのに評価される血液から得ることができる。任意の対象、例えば、正常で健康な対象及び／又はガン状態を理解することが有用である健康な対象から採取され又は得られたサンプルが含まれる。好ましいサンプルは、生物学的流体サンプルである。本明細書で使用する場合、「生物学的流体サンプル」という用語は、例えば、当該対象、例えば、患者の診断、予後、分類又は評価の目的で得られる体液のサンプルを指す。サンプルは、胚性幹細胞を検出することができる、当技術分野において公知の任意のサンプルであることができる。任意の体液、例えば、全血サンプル、血漿、血清、卵巣濾胞液サンプル、精液サンプル、脳脊髄液、唾液、痰、尿、胸水、間質液、滑液、リンパ液、涙等が含まれるが、全血サンプル、血漿及び血清が、本発明における使用に特に適している。さらに、当業者であれば、特定の体液サンプルが分画又は精製法、例えば、全血の血清又は血漿成分への分離後に、より容易に分析されるであろうことを理解するであろう。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「患者」及び「対象」という用語は、好ましくは、哺乳類であり、ヒト並びに非ヒト哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、シカ、マウス、ラット、霊長類（ゴリラ、アカゲザル及びチンパンジーを含む）、ポッサム及び他の家畜又は動物園動物を含む。このため、本明細書に記載されたアッセイ、方法及びキットは、ヒト及び非ヒト動物の両方、特に、ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ、アルパカ、ラマ、バッファロー、コンパニオンを含む家畜動物並びに／又はネコ、イヌ及びウマを含む純粋な繁殖動物（これらに限定されない）に適用される。好ましい対象は、ヒトであり、最も好ましくは、本明細書で使用される「患者」は、疾患又は状態のための医療又は評価を受けることができ又は受けている生、きているヒトを指す。さらに、対象は、好ましくは、生体であるが、本明細書に記載された本発明は、死後分析においても同様に使用することができる。
【００５３】
一実施形態では、対照より「高い」もしくは「低い」レベル又は対照（レベル）からの「変化」又は「逸脱」は、統計学的に有意である。レベルが対照レベルと比較して約５％以上、約１０％以上、約２０％以上又は約５０％以上、対象レベルと異なる場合、より高いレベル、より低いレベル、対照レベルからの逸脱もしくは変化又は平均もしくは履歴対照レベルが存在すると考えることができる。代替的に、統計的に有意であることは、Ｐ≦０．０５と計算することができる。また、より高いレベル、より低いレベル、逸脱及び変化は、アッセイ参照限界又は参照間隔に頼ることによっても決定することができる。これらは、直感的な評価又はノンパラメトリックな方法から計算することができる。全体として、これらの方法は、０．０２５及び０．９７５フラクタイルを、０．０２５＊（ｎ＋１）及び０．９７５（ｎ＋１）として計算することができる。このような方法は、当技術分野において周知である。対照に存在しないマーカーの存在を、より高いレベル、逸脱又は変化として見ることができる。対照に存在するマーカーの欠如は、より低いレベル、逸脱又は変化として見ることができる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）」又は「レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）」という用語は、血圧及び体液バランスをレギュレーションするホルモン系である。また、ＲＡＳに関連するより広い経路は、プロ／レニンレセプター系（ＰＲＲＳ）及び関連するバイパス経路も含む。例として、図１を参照のこと。以下により詳細に記載されるように、ＰＲＲＳを含むＲＡＳをターゲットとする多くの公知の薬剤が存在する。
【００５５】
詳細な説明
本発明は、自明でない薬剤の組み合わせが、驚くべきことに、ガンの再発を含むガンを治療し及び／又は予防するのに有用であるという発見に基づいている。本発明の医薬組成物及び製剤を含む薬剤の組み合わせは、多様な腫瘍型に関連するガン幹細胞集団により発現されることを出願人が以前に実証したレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）のコンポーネント（をターゲットにしている。したがって、これらのガン幹細胞は、本明細書に記載された組み合わせ、組成物及び製剤が有用である新規な治療ターゲットを表わす（ＷＯ第２０１６０２４８７０号を参照のこと。同文献は、参照により本明細書に組み入れられる）。
【００５６】
したがって、本発明の一態様では、治療上有効量の、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される２つ以上の化合物を含む、薬剤の組み合わせが提供される。
【００５７】
本発明のこの態様による例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００５８】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００５９】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００６０】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００６１】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００６２】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００６３】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００６４】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【００６５】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【００６６】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００６７】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００６８】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【００６９】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００７０】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００７１】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【００７２】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００７３】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００７４】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００７５】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【００７６】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００７７】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００７８】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びカテプシン阻害剤を含む。
【００７９】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【００８０】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【００８１】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【００８２】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００８３】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【００８４】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【００８５】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００８６】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００８７】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【００８８】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００８９】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【００９０】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【００９１】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００９２】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００９３】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【００９４】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００９５】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００９６】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【００９７】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【００９８】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤及びベータ遮断剤を含む。
【００９９】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤及びカテプシン阻害剤を含む。
【０１００】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１０１】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１０２】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１０３】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤及びカテプシン阻害剤を含む。
【０１０４】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１０５】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１０６】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１０７】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１０８】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１０９】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１１０】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１１１】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１１２】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１１３】
本発明の薬剤の組み合わせは、それを必要とする患者に同時、別個及び／又は連続投与のための１つ以上の医薬組成物として配合することができる。例示としてのみ、この薬剤の組み合わせが、（例えば、）ＣＯＸ−２阻害剤及びベータ遮断剤を含む場合、ＣＯＸ−２阻害剤及びベータ遮断剤は、それを必要とする患者への別個及び／又は連続投与のための別個の医薬組成物として又はそれを必要とする患者への同時投与のための同じ医薬組成物中に配合することができる。ただし、別個の医薬組成物中のＣＯＸ−２阻害剤及びベータ遮断剤の配合は、患者への同時投与を排除しない。
【０１１４】
したがって、本発明の別の態様では、治療上有効量の、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される２つ以上の化合物を、薬学的に有効な担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１１５】
本発明のこの態様による例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１１６】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１１７】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１１８】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１１９】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１２０】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１２１】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１２２】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１２３】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１２４】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１２５】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１２６】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１２７】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１２８】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１２９】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１３０】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１３１】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１３２】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１３３】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１３４】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１３５】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１３６】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びカテプシン阻害剤を含む。
【０１３７】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１３８】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１３９】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１４０】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１４１】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１４２】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１４３】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１４４】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１４５】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１４６】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１４７】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１４８】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１４９】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１５０】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１５１】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１５２】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１５３】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１５４】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１５５】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１５６】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤及びベータ遮断剤を含む。
【０１５７】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤及びカテプシン阻害剤を含む。
【０１５８】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１５９】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１６０】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１６１】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤及びカテプシン阻害剤を含む。
【０１６２】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１６３】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１６４】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１６５】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１６６】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１６７】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１６８】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１６９】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１７０】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む。
【０１７１】
特定の患者は、本発明の薬剤の組み合わせ及び医薬組成物を投与された場合、例えば、シラザプリル又は（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸に対する有害な反応又は副作用、（例えば、）厄介な咳を発症する場合がある。したがって、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、シラザプリル（等）を、アンジオテンシンレセプター遮断剤（すなわち、ＡＴＲＢ）、例えば、ロサルタン又は２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（等）で置換するのが望ましい場合がある。ロサルタンに加えて、他のアンギオテンシンレセプター遮断剤（すなわち、ＡＴＲＢ）の適切な例は、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ＰＤ１２３３１９及びバルサルタンを含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
したがって、本発明の更に別の態様では、治療上有効量の、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される２つ以上の化合物を含む、薬剤の組み合わせが提供される。
【０１７３】
本発明のこの態様による例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１７４】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１７５】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１７６】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１７７】
本発明のこの態様による別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１７８】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１７９】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１８０】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１８１】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１８２】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１８３】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１８４】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１８５】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０１８６】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１８７】
本発明のこの態様による更に別の例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１８８】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１８９】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１９０】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１９１】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１９２】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１９３】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１９４】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１９５】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１９６】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１９７】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０１９８】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０１９９】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ベータ遮断剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２００】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２０１】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２０２】
本発明のこの態様による更なる例において、この薬剤の組み合わせは、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２０３】
前述のように、本発明の薬剤の組み合わせは、それを必要とする患者への同時、別個及び／又は連続投与のための１つ以上の医薬組成物として配合することができる。例示としてのみ、この薬剤の組み合わせが、（例えば、）ＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む場合、ＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤は、それを必要とする患者への別個及び／又は連続投与のための別個の医薬組成物として又はそれを必要とする患者への同時投与のための同じ医薬組成物中に配合することができる。ただし、別個の医薬組成物中のＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤の配合は、患者への同時投与を排除しない。
【０２０４】
したがって、本発明の別の態様では、治療上有効量の、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、レニン阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される２つ以上の化合物を、薬学的に有効な担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０２０５】
本発明のこの態様による例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２０６】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２０７】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２０８】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２０９】
本発明のこの態様による別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２１０】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２１１】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２１２】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０２１３】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２１４】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０２１５】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン樹脂を含む。
【０２１６】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２１７】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びＩＧＦＲ−１経路阻害剤を含む。
【０２１８】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２１９】
本発明のこの態様による更に別の例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２２０】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２２１】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２２２】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２２３】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２２４】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２２５】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２２６】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２２７】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２２８】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２２９】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２３０】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２３１】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ベータ遮断剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２３２】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、カテプシン阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２３３】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、アンギオテンシンレセプター遮断剤及びレニン阻害剤を含む。
【０２３４】
本発明のこの態様による更なる例において、この医薬組成物は、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤を含む。
【０２３５】
本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（本明細書において、ＣＯＸ−２阻害剤と呼ばれる）の例は、セレコキシブ、ネパフェナク、イブプロフェン（Dolgesic）、インドメタシン、スリンダック、キサントフモール、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、ロフェコキシブ、ブロムフェナクナトリウム、イブプロフェンリシン、ケトロラック（ケトロラックトロメタミン）、ジクロフェナクナトリウム、エトドラック、ケトプロフェン、ナプロキシフェンナトリウム、ナプロキシカム、アセメタシン、フェナセチン、トルフェナム酸、ニメスリド、フルニキシンメグルミン、アスピリン、ブルフェキサマク、ニフルム酸、リコフェロン、オキサプロジン、ロルノキシカム、ルミラコキシブ、ザルトプロフェン、アムピロキシカム、バルデコキシブ、ナブメトン、メフェナム酸、カルプロフェン、アムフェナクナトリウム一水和物、アサルアルデヒド及びスプロフェンを含み、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含むが、これらに限定されない。
【０２３６】
本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、非ステロイド系抗炎症剤（本明細書において、「ＮＳＡＩＤ」とも呼ばれる）の例は、サリチラート（サリチル酸、アセチルサリチル酸、サルサラート、ジフルニサールを含むが、これらに限定されない）；プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、デノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルビプロフェン、オキサプロジン及びロキソプロフェンを含むが、これらに限定されない）；酢酸誘導体（インドエムタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラック、ケトロラック、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトンを含むが、これらに限定されない）；エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム及びフェニルブタゾンを含むが、これらに限定されない）；アントラニル酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸を含むが、これらに限定されない）；ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブを含むが、これらに限定されない）；スルホンアミド（ニメスリドを含むが、こに限定されない）；クロニキシン及びリコフェロンを含むが、これらに限定されない。
【０２３７】
また、本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、ベータ遮断剤（本明細書において、「β遮断剤（β−ｂｌｏｃｋｅｒ）」又は「β遮断剤（β−ｂｌｏｃｋｅｒｓ）」とも呼ばれる）の例は、アセブトロール（セクトラール）、アテノロール（テノルミン）、ベタキソロール（ベトプチック）、ビソプロロール（カルジコール、エムコール、ゼベータ）、カルテオロール（テオプチック）、カルベジロール（コレッグ、ユーカルジック）、セリプロロール（セレクトール）、ラベタロール（トランダート）、レボブノロール（ベタガン）、メチプラノロール（メチプラノロールミニムス）、メトプロロール（ベタロック、ロプレソール、ロプレソール、トプロールＸＬ）、ナドロール（コルガルド）、ネビボロール（ビストリック、ネビレット）、オキシプレノロール（トラシコール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラルＬＡ）、ソタロール（ベータ−カルドン、ソタコール）及びチモロール（ベチム、ニオゲル、チモプトール）を含むが、これらに限定されない。
【０２３８】
また、本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、カテプシン阻害剤の例は、カテプシンＢ阻害剤及びカテプシンＤ阻害剤を含む。カテプシンＢ阻害剤の例は、クルクミン、シスタチンＢ、シスタチンＣ、システインペプチダーゼ阻害剤Ｅ６４、［Ｐｔ（ｄｍｂａ）（ａｚａ−Ｎ１）（ｄｍｓｏ）］複合体１（幾つかの腫瘍細胞系統においてシスプラチンより低いＩＣ５０を有する可能性のある抗腫瘍剤）、２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ＴＣＤＤ）、ＣＡ−０７４Ｍｅ、リポソームナノキャリアのエンベロープに組み込まれた脂質化ＣｔｓＢ阻害剤（ＬＮＣ−ＮＳ−６２９）、プロアントシアニジン（ＰＡ）及びＡｈｐａｔｉｎｉｎ  Ａｃ（１）及びＡｈｐａｔｉｎｉｎ  Ｐｒ（２）を含むが、これらに限定されない。カテプシンＤ阻害剤の例は、カテプシンＤの非ペプチドアシルグアニジン阻害剤、ペプスタチンＡ、Ｂｍ−アスピン、ＳｌＰＩ、Ｖｉａ、ＲＮＡｉ−Ｒａｂ２７Ａ及びソラナムリコペルシカムアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＡＰＩ）を含むが、これらに限定されない。
【０２３９】
また、本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（本明細書において、「ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」又は「ＡＣＥｉ」とも呼ばれる）の例は、ベナゼプリル（ロテシン）、カプトプリル（カポテン）、シラジプリル、エナラプリル（バソテック、レニテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（リソドール、ロプリル、ノバテック、プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル、ペリンドプリル（コベルサイ、アセオン）、キナプリル（アクプリル）、ラミプリル（アルタース、トリタース、ラマース、ラミウィン）、トランドラプリル、デラプリル、ゾフェノプリル及びイミダプリルを含むが、これらに限定されない。
【０２４０】
また、本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤の例は、メトホルミン、チルホスチン、例えば、ＡＧ５３８及びＡＧ１０２４、ピロロ（２，３−ｄ）−ピリミジン誘導体、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１及びフィギツムマブ（ＣＰ−７５１８７１とも呼ばれる）から選択される。
【０２４１】
また、本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、レニン阻害剤（本明細書において、「直接レニン阻害剤」とも呼ばれる）の例は、アリスキレンである。
【０２４２】
また、本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、アンギオテンシンレセプター遮断剤の例は、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ＰＤ１２３３１９及びバルサルタンを含むが、これらに限定されない。
【０２４３】
本発明の別の態様では、アスピリン、プロパノロール及びクルクミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。
【０２４４】
本発明の更なる態様では、アスピリン、クルクミン及びアリスキレンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含む。
【０２４５】
本発明の更なる態様では、セレコキシブ、プロパノロール及びクルクミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。
【０２４６】
本発明の更なる態様では、セレコキシブ、クルクミン及びアリスキレンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含む。
【０２４７】
本発明の更なる態様では、クルクミン、プロパノロール、アスピリン及びキナプリルを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、アセチルサリチル酸及び［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩を含む。
【０２４８】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ及びクルクミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。
【０２４９】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン及びメトホルミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及びＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを含む。
【０２５０】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを含む。
【０２５１】
本発明の更なる態様では、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール及びシラザプリルを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を含む。
【０２５２】
更に、本発明の組み合わせ、組成物及び製剤が、クルクミンを含む場合、この組み合わせ、組成物及び製剤は、クルクミンのバイオアベイラビリティを増大させる薬剤を更に含むことができる。クルクミンのバイオアベイラビリティを増大させる薬剤の例は、１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、piper nigrum（ブラックペッパー）からの抽出物、ブロメライン（パイナップル茎からのプロテアーゼ酵素）を含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
前述のように、特定の患者は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、（例えば、）シラザプリル又は（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸に対する有害反応、（例えば、）厄介な咳を発症する場合がある。したがって、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、（例えば、）シラザプリルをアンギオテンシンレセプター遮断剤（すなわち、ＡＴＲＢ；図１を参照のこと）、例えば、ロサルタン又は２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（等）で置換することが望ましい場合がある。
【０２５４】
したがって、本発明の更なる態様では、
（ｉ）アスピリン、プロパノロール、クルクミン及びピペリジン、
（ｉｉ）アスピリン、クルクミン、アリスキレン及びピペリジン、
（ｉｉｉ）セレコキシブ、プロパノロール、クルクミン及びピペリジン、
（ｉｖ）クルクミン、プロパノロール、アスピリン、キナプリル及びピペリジン、
（ｖ）アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン及びピペリジン、
（ｖｉ）アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン及びピペリジン、
（ｖｉｉ）アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール及びピペリジン、
（ｖｉｉｉ）アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール、シラザプリル及びピペリジン、
（ｉｘ）アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール、ロサルタン並びに
（ｘ）アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール、ロサルタン及びピペリジン
を含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。
【０２５５】
関連する態様では、この薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、
（ｉ）アセチルサリチル酸、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、
（ｉｉ）アセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、
（ｉｉｉ）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、
（ｉｖ）（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、アセチルサリチル酸、［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、
（ｖ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、
（ｖｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、
（ｖｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン並びに
（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン、
（ｉｘ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール並びに
（ｘ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール及び１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン
を含む。
【０２５６】
本明細書に記載された方法及び組成物による特定の例では、治療されるガン患者は、既に、抗高血圧剤、例えば、サイアザイド利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤（ＡＴＲＢ）及びベータ遮断剤等のコース中であることができる。したがって、本発明の組み合わせ、組成物及び製剤は、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤又はベータ遮断剤を含む必要はない。
【０２５７】
したがって、本発明の更なる態様では、アスピリン、プロパノロール、クルクミン、メトホルミン及びアリスキレンを含む薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物又はアスピリン、クルクミン、メトホルミン、シラザプリル及びアリスキレンを含む薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物又はアスピリン、クルクミン、メトホルミン及びアリスキレンを含む薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含み又は薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含み薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含む。
【０２５８】
本発明の更なる態様では、セレコキシブ、プロパノロール、クルクミン、メトホルミン及びアリスキレンを含む薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物又はセレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、シラザプリル及びアリスキレンを含む薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物又はセレコキシブ、クルクミン、メトホルミン及びアリスキレンを含む薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物が提供される。関連する態様では、この薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含み又は薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含み又は薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを含む。
【０２５９】
本発明の更なる態様では、アスピリン及びクルクミン又はセレコキシブ及びクルクミンを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する例では、この薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、アセチルサリチル酸及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン又は４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む。本発明の更なる態様では、アスピリン、クルクミン及びシラザプリル又はセレコキシブ、クルクミン及びシラザプリルを含む、薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。関連する例では、この薬剤の組み合わせもしくは医薬組成物は、アセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸又は４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を含む。
【０２６０】
再度、特定の状況において又は特定の患者について、直前の段落で（すなわち、既に、抗高血圧剤、例えば、サイアザイド利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断剤（ＡＴＲＢ）及びベータ遮断剤等のコース中である患者に関すると）言及された薬剤の組み合わせ及び医薬組成物について、シラザプリルをロサルタンに置換すること及び／又はクルクミンのバイオアベイラビリティを増大させるためにピペリジンを含むことが有利であることができる。本発明は、このような薬剤の組み合わせ及び医薬組成物を明示的に企図している。
【０２６１】
本明細書全体を通して言及された種々の薬剤の組み合わせ及び／又は医薬組成物は、非ステロイド系抗炎症剤、（例えば、）アセチルサリチル酸を含む場合、この組み合わせ又は組成物は、胃における消化性潰瘍の可能性を低減する薬剤を更に含むことができる。胃における消化性潰瘍の可能性を低減する薬剤の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（すなわち、オメプラゾール）を含むが、これに限定されない。本発明による例では、患者に投与されるオメプラゾールの量は、患者１日あたりに最高で２０mgを含む。再度、本発明は、このような薬剤の組み合わせ及び医薬組成物を明示的に企図している。
【０２６２】
更に、種々の薬剤の組み合わせ及び／又は医薬組成物は、クルクミン又は（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンのバイオアベイラビリティを増大させる薬剤を更に含むことができる。（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンのバイオアベイラビリティを増大させる薬剤の例は、１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジン（すなわち、ピペリジン）を含むが、これに限定されない。クルクミンとピペリジンとの組み合わせ、（例えば、）iHerbからのDoctors Best High Absorption Curcumin with C3 Complex and BioPerine, 1000mgを使用することができる。http://nz.iherb.com/Doctor-s-Best-High-Absorption-Curcumin-with-C3-Complex-and-BioPerine-1-000-mg-120-Tablets/12137を参照のこと。
【０２６３】
更なる例では、本発明の薬剤の組み合わせは、それを必要とする患者への同時、別個又は連続投与に適合させることができる。例において、本発明の薬剤の組み合わせが同時投与に適合される場合、この薬剤の組み合わせは、同じ医薬組成物中で投与することができ又は別個の医薬組成物中で、同時に及び場合により、別の医薬活性剤と組み合わせて投与することができる。
【０２６４】
また、本発明は、本発明の組み合わせ、組成物及び製剤のための種々の投与経路も企図している。投与経路の例は、経口、経皮送達、局所適用、座剤送達、経粘膜送達、注射（皮下投与、皮下投与、筋肉内投与、デポー剤投与及び静脈内投与（ボーラス、遅い静脈内注射及び静脈内点滴による送達を含む）を含む）、注入装置（能動及び受動の両方の埋込可能な注入装置を含む）、吸入又は吹送による投与、口腔内投与及び舌下投与を含むが、これらに限定されない。本発明による好ましい例では、投与は、経口経路による。種々の投与様式は、以下にさらに詳細に提供される。
【０２６５】
本薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤によれば、本発明の特定の例では、
（ｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドは、最大１日量３００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｉｉ）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、最大１日量２００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｉｉｉ）（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンは、最大１日量１０００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドは、最大１日量１０００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｖ）（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールは、最大１日量１６０mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｖｉ）（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸は、最大１日量５mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｖｉｉ）２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールは、最大１日量１００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与される。
【０２６６】
当業者であれば、「最大［薬剤量］mg」という用語は、薬剤量が規定された期間において、（例えば、合計１日用量又は最大許容用量（１日当たり））又はより少ない量で患者に投与することができることを意味すると、認識するであろう。例えば、最大１日用量２００mgは、２００mgの単回用量を任意の所定の２４時間で患者に投与することができること又は（例えば、）１７５mg、１５０mg、１２５mg、１００mgもしくはそれ以下の量での単回用量を任意の所定の２４時間で患者に投与することができることを意味する。更に、「最大１日用量［薬剤量］mg」は、患者に投与される薬剤の総量が規定された最大量を超えないという条件で、薬剤が複数回の用量（例えば、１日２回又は３回）で投与されることを意味することができる。この教示に従い、上記例を使用して、最大１日用量２００mgは、１００mgの２つの別個の用量が任意の所定の２４時間の期間における異なる時点で患者に投与され又は６６．６mgの３つの別個の用量が任意の所定の２４時間の期間における３つの異なる時点で患者に投与されることを意味することができる。
【０２６７】
本発明は、種々の薬剤分類からの多くの異なる薬剤の投与を企図している（例えば、薬剤の組み合わせ実施例６を参照のこと）ため、特定の例では、「長時間作用性」と呼ばれ又は一定期間（例えば、数時間〜１週間又は１か月）にわたる活性化合物の「持続放出」が可能である薬剤製剤を投与するのが望ましい。この点を実証するために、実施例５に、ベータ遮断剤であるプロパノロールの投与を含む臨床試験を概説する。投薬計画の異なる時点で、最大で１６０mg プロパノロールを含む製剤の単回用量が使用される。この製剤は、長時間作用性と呼ばれる。このように、プロパノロールのこの製剤を患者に１日１回のみ投与することが必要であり、これにより、必要とされる投与の総数を減らせた。
【０２６８】
組み合わせ、組成物及び製剤による他の例では、本発明の特定の例において、
（ｉ）アセチルサリチル酸は、最大１日量３００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され又は４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、最大１日量４００mgで患者に経口経路で投与され、
（ｉｉ）場合により、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、最大１日量２０mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｉｉｉ）（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールは、最大１日量３２０mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｉｖ）（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンは、最大１日量８０００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｖ）場合により、１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジンは、それを必要とする患者に経口経路で投与され、ここで、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンと１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジンとの比率は、１０００：２０、特に、５００：２０であり、
（ｖｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドは、最大１日量２５００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｖｉｉ）（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸は、最大１日量５mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与され、
（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドは、最大１日量３００mgでそれを必要とする患者に経口経路で投与される。
【０２６９】
本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤は、ガンの再発を含む、ガン及び非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理に有用である。特に、実施例１に、ステージＩＶの肺腺ガンを有する患者の処置が記載されている。このガンは、非常に不良な短期予後を有する。本発明の教示に従って、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）をターゲットとする又はモデュレーションする薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を含む処置計画を使用することにより、患者の疾患病理学及び見通しが、有意に改善された。更に、本明細書に記載された薬剤の組み合わせ、医薬組成物、方法及び処置計画の使用により、子宮内膜腫を有する患者（実施例２）及び咽頭ガンを有する別個の患者（実施例３）の疾患病理学及び全体的な健康が改善された。更に、口腔扁平上皮ガン（ＯＣＳＣＣ）、局所進行性及び／又は転移性頭頸部皮膚扁平上皮ガン（ＨＮｓＳＣＣ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）及び悪性メラノーマ（ＭＭ）を有する患者を、現在、臨床試験（実施例４）のためにリクルートしており、本明細書に記載され、例示された薬剤の組み合わせ、医薬組成物及び製品を含む処置計画を投与している。疾患症状は改善し、場合によっては、腫瘍増殖の減少が観察された。
【０２７０】
したがって、本発明の更なる態様では、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための方法であって、予防上又は治療上有効量の本明細書に記載された１つ以上の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０２７１】
本発明の関連する態様では、患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するのにおける使用のための、本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物が提供される。
【０２７２】
本発明の更に関連する態様では、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための医薬の製造における、本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物の使用が提供される。
【０２７３】
本発明の上記態様による例では、ガンは、上部気道消化管（口腔を含む）の扁平上皮ガン、皮膚の扁平上皮ガン、メラノーマ、肺ガン、乳ガン、腎臓ガン、脳ガン、腸ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、リンパ腫、白血病及び肉腫から選択される。本発明の上記態様による特定の例では、ガンは、口腔扁平上皮ガン（ＯＣＳＣＣ）、再発性局所進行性及び／又は転移性頭頸部皮膚扁平上皮ガン（ＨＮｃＳＣＣ）、再発性悪性メラノーマ（ＭＭ）及び再発性多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）から選択される。
【０２７４】
本発明の別の態様では、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理するための方法であって、
（ｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を約２週間の期間経口投与経路で、
（ｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及びＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約４週間の期間経口投与経路で、
（ｉｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約４週間の期間経口投与経路で、
（ｉｖ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を含む薬剤の組み合わせ又は医薬組成物を更に約２週間〜更に約６週間又は必要に応じてそれ以上の期間経口投与経路で、患者に投与する工程を含む、
【０２７５】
特定の例では、本発明のこの態様によれば、
（ｉ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドは、合計１日量最大で１５０mg〜最大で３００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｉ）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、合計１日量最大で２００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｉｉ）（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンは、合計１日量最大で５００mg〜最大で１０００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドは、合計１日量５００mg〜１０００mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｖ）（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールジアミドが、合計１日量最大で８０mg〜最大で１６０mgで患者に経口投与するために製剤化され、
（ｖｉ）（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸は、合計１日量最大で１．２５mg〜最大で５mgで患者に経口投与するために製剤化される。
【０２７６】
本発明のこの態様による他の例では、
（ｉ）本明細書に記載された方法の工程（ｉ）は、最大１日量１５０mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを患者に約２週間の期間投与することを含み、
（ｉｉ）本明細書に記載された方法の工程（ｉｉ）は、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び合計１日量最大で５００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを患者に約２週間の最初の期間投与することを含み、
（ｉｉｉ）本明細書に記載された方法の工程（ｉｉ）は、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを患者に約２週間のその後の期間投与することを更に含み、
（ｉｖ）本明細書に記載された方法の工程（ｉｉｉ）は、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び合計１日量最大で約８０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを患者に約２週間の最初の期間投与することを含み、
（ｖ）本明細書に記載された方法の工程（ｉｉｉ）は、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを患者に約２週間のその後の期間投与することを更に含み、
（ｖｉ）本明細書に記載された方法の工程（ｉｖ）は、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び合計１日量最大で１．２５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に約２週間の最初の期間投与することを含み、
（ｖｉｉ）本明細書に記載された方法の工程（ｉｖ）は、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び合計１日量最大で２．５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に約２週間のその後の期間投与することを更に含み、
（ｖｉｉｉ）本明細書に記載された方法の工程（ｉｖ）は、最大１日量３００mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、合計１日量最大で２００mg ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、合計１日量最大で１００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、合計１日量最大で１０００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、合計１日量最大で約１６０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール及び合計１日量最大で５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に約２週間以上の更なる期間投与することを更に含む。
【０２７７】
本発明の更に別の態様では、患者におけるガンを予防し、治療し及び／又は管理するための方法であって、
（ｉ）（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸以外のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を服用している場合には、１．２５mg、２．５mg又は５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に１日１回投与することにより、同量の（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸に変更する工程と、
（ｉｉ）３００mg アセチルサリチル酸を患者に１日１回投与する工程と、
（ｉｉｉ）１５０mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを患者に１日１回投与する工程と、
（ｉｖ）５００mg （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンを患者に１日２回投与する工程
［ここで、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び／又はアセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドは、約２週間の第１の用量期間に工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）に従って、同時に、別個に又は連続して、指定用量で患者に投与され］と、
（ｖ）第１の用量期間の完了時に、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドの量を、１５０mg （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドを患者に１日２回投与することにより増加させる工程と、
（ｖｉ）５００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを患者に１日１回投与すること
［ここで、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び／又はアセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドは、約２週間の第２の用量期間に工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）に従って、同時に、別個に又は連続して、指定用量で患者に投与され］と、
（ｖｉｉ）第２の用量期間の完了時に、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドの量を、５００mg Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを患者に１日２回投与することにより増加させる工程と、
（ｖｉｉｉ）４０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを患者に１日２回投与する工程
［ここで、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び／又はアセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールは、約２週間の第３の用量期間に工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）に従って、同時に、別個に又は連続して、指定用量で患者に投与され］と、
（ｉｘ）第３の用量期間の完了時に、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールの量を、４０mg （ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールを患者に１日３回投与することにより増加させる工程
［ここで、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び／又はアセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールは、約２週間の第４の用量期間に工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉｉ）及び（ｉｘ）に従って、同時に、別個に又は連続して、指定用量で患者に投与され］と、
（ｘ）第４の用量期間の完了時に、患者が（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を既に服用している場合、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸の量を、５．０mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に１日１回投与することにより又は患者が（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を服用していなかった場合、２．５mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に１日１回投与することにより増加させる工程
［ここで、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び／又はアセチルサリチル酸、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド及び（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オールは、約２週間の第５の用量期間に工程（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｉｘ）及び（ｘ）に従って、同時に、別個に又は連続して、指定用量で患者に投与され］と、
（ｘｉ）第５の用量期間の完了時に、患者が２．５mgのみ （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を１日１回以前に投与されていた場合、（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボンの量を、５．０mg （４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸を患者に１日１回投与することにより増加させる工程とを含む、方法が提供される。
【０２７８】
上記方法及び処置計画による特定の例では、患者は、治療薬、（例えば、）抗高血圧薬を既に服用していることができる。この例では、抗高血圧薬は、１つ以上のベータ遮断剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含むことができる。したがって、患者が本発明の方法及び処置計画に記載された１つ以上の薬剤と同一又は同等の投薬コースを既に受けている場合、当業者であれば、薬剤の組み合わせ、医薬組成物、方法及び処置計画が、既存の治療を考慮に入れるように修飾することができると、理解するであろう。
【０２７９】
本発明のこれらの態様による例では、アセチルサリチル酸、（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド、）（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミドが経口投与される。
【０２８０】
本発明の更に別の態様では、１つ以上の本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物と、場合により、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理する方法についての説明書とを含む、製品が提供される。
【０２８１】
本発明の更に別の態様では、１つ以上の本明細書に記載された薬剤の組み合わせ又は医薬組成物と、場合により、ガン又は非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理を必要とする患者におけるガン又は非ガン性腫瘍を予防し、治療し及び／又は管理する方法についての説明書とを含む、キットが提供される。
【０２８２】
本発明の薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤は、良性腫瘍を含む非ガン性腫瘍の予防、治療及び／又は管理にも有用である。
【０２８３】
レジン−アンギオテンシン系
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、制限された食塩の期間中に体液量を保持し、急性体積減少の間の虚血も防止することが伝統的に知られている。ＲＡＳの主なエフェクターペプチドは、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩＩ）である。アンギオテンシンＩＩは、血管収縮及び交感神経活性化を誘引し、アルドステロンレベルを上昇させ、アンギオテンシンＩＩレセプター１（ＡＴＩＩＲ１）を介して腎塩及び水分保持を促進する。過去数十年間にわたって、ＲＡＳは、心血管疾患（ＣＶＤ）及び腎血管疾患に関与するため、特に興味深い薬剤ターゲットであった。ＣＶＤ及び腎血管疾患は、リスクファクター、ターゲット臓器損傷、イベント及び死亡率の連続と理解することができる。リスクファクター（例えば、高血圧、脂質異常症、糖尿病及び喫煙）により、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大（ＬＶＨ）及び腎障害を含むターゲット臓器損傷の発生がもたらされる。ターゲット臓器損傷は進行的に悪化し、最終的には、心筋梗塞（ＭＩ）、心不全（ＨＦ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、卒中又は死に至る。
【０２８４】
ＲＡＳの主なエフェクターペプチドであるＡＴＩＩは、この連続の全ての段階で活発な役割を果たす。ＲＡＳカスケードの最初の工程は、レニンの作用下での前駆体アンギオテンシノーゲンからのアンギオテンシンＩ（ＡＴＩ）の形成である。ＣＶＤにおけるＲＡＳの重要性についての初期の証拠は、レニン活性が心血管（ＣＶ）イベントのリスクを予測するという一貫した知見から得られた。ついで、ＡＴＩは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により、ＲＡＳの主なエフェクターペプチドであるＡＴＩＩに変換される。加えて、ＡＴＩＩは、キマーゼ等の酵素により組織中で産生される場合がある。この局所的に産生されたＡＴＩＩは、パラクリン及びオートクリン機能を媒介すると考えられている。ＡＴＩＩは、ＡＴＩＩＲ１及びＡＴＩＩＲ２を介して作用する。ＡＴＩＩＲ１の活性化により、血管収縮、アルドステロン及びバソプレシン分泌、ナトリウム保持並びに腎潅流の減少が生じる。したがって、これらのレセプターは、ＡＴＩＩの有害な効果（血圧（ＢＰ）上昇並びに心臓及び血管のリモデリングを含む）を媒介する。ＡＴＩＩレセプターの効果は、成人におけるこれらのレセプターの発現が限られているため、それらの通常でないシグナル伝達経路のため及び多くのＡＴＩＩ媒介作用が反対のＡＴＩ媒介作用により遮蔽されるため、あまり明確には定義されていない。しかしながら、現在、ＡＴＩＩＲ２は、一般的には、ＡＴＩＩＲ１の作用に抵抗し、種々の抗増殖及び抗炎症効果を媒介し、組織の分化及び再生並びにアポトーシスを促進すると、認識されている。
【０２８５】
過去１０年間において、ＲＡＳの更なる成分が特定されてきた。同成分は、生体活性アンギオテンシンペプチド、例えば、アンギオテンシンＩＩＩ、アンギオテンシンＩＶ及びアンギオテンシン−（１〜７）を含む。それらの効果は、ＣＶ及び腎臓系についてまだ完全には解明されていない。
【０２８６】
レニンレセプターの発見により、ＲＡＳの生物学に更に光が当てられた。レニンは、最近まで、単なるＲＡＳ活性化の律速酵素と考えられてきたが、レニン及びプロレニンに、それらの生体活性にかかわらず、ほぼ等しく結合するレニン／プロレニンレセプターとして公知のタンパク質のリガンドであることも判明した。総循環レニンの７０％〜９０％を占めるプロレニンは、レセプターに結合すると、ＡＴＩへのアンギオテンシノーゲン変換の触媒効率の向上を誘引し、これは、ＡＴＩＩの局所産生及びその全身レベル並びにレニン／プロレニンのレニン／プロレニンレセプターへの結合に寄与し、細胞内シグナル経路の活性化、ＤＮＡ合成の増強並びにプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、コラーゲン１、フィブロネクチン及び形質転換成長因子β−１．６の放出の刺激を含む、ＡＴＩＩとは独立した生理学的効果を発揮する。
【０２８７】
ＲＡＳをターゲットとする多くの公知の薬剤が存在する。ＲＡＳをターゲットとする２つの主要な分類の薬剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシンレセプター遮断剤（ＡＲＢ）である。これらの薬剤分類は両方とも、ＡＴＩＩをターゲットとするが、それらの作用メカニズムの相違は、治療的意味を有することができる他の経路及びレセプターに対するそれらの効果についての意味を有する。ＡＣＥＩ及びＡＲＢは両方とも、心血管イベント及び腎イベントのリスクを減少させることが示されている有効な降圧剤である。
【０２８８】
ＲＡＳの最も近い態様であるレニンの直接阻害は、アリスキレンの導入により、２００７年から臨床的に実現可能になった。この後者の薬剤は、高血圧の管理に有効であることが示されている。直接レニン阻害剤とＡＣＥＩ又はＡＲＢとの併用療法は、うっ血性心不全（ＨＦ）及びタンパク尿等の一部の臨床状況において試験されており、多様な結果が得られている。
【０２８９】
ＲＡＳ薬剤は、上記されたように、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンギオテンシンレセプター遮断剤（ＡＲＢ）、直接レニン阻害剤（ＤＲＩ）、ベータ遮断剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、キマーゼ阻害剤、カテプシン阻害剤（カテプシン阻害剤、カテプシンＤ阻害剤及びカテプシンＧ阻害剤を含む）、カルシウムチャネル遮断剤、カルシウム補給剤及びビタミンＤを含むが、これらに限定されない。
【０２９０】
ガン治療剤
ガン、例えば、口腔扁平上皮ガン（ＯＣＳＣＣ）、再発性局所進行性及び／又は転移性頭頸部皮膚ＳＣＣ（ＨＮｃＳＣＣ）、再発性悪性メラノーマ（ＭＭ）及び再発性多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療及び／又は管理のための本明細書に記載された方法及び治療計画は、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）をターゲットとする又はモデュレーションする治療上有効な薬剤を含む種々の薬剤の組み合わせの投与を含む。本発明のＲＡＳをターゲットとする又はモデュレーションする薬剤の組み合わせ、医薬組成物及び製剤の一部を形成する治療上有効な薬剤の例は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含むが、これらに限定されない。これらの薬剤分類の定義に入る治療上有効な薬剤の具体例は、本明細書の他の箇所に列挙されており、参照により本明細書に組み入れられる。本発明によれば、ＲＡＳをモデュレーションする薬剤の組み合わせ（組成物、医薬組成物、製剤、製品及びキットを含む）は、１つ以上の他のガン治療剤と連続して又は組み合わせて（例えば、物理的組み合わせで、組み合わせ製剤として提供される）投与することができる。
【０２９１】
したがって、本明細書に記載された薬剤の組み合わせ及び／又は医薬組成物における使用のための、ガン幹細胞により発現されるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）をターゲットとする他の阻害剤／薬学活性分子の選択も、本発明の範囲内で企図される。例は、アンギオテンシンレセプター遮断剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、カテプシンＤ阻害剤、カテプシンＧ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、カルシウム補給剤及びビタミンＤを含むが、これらに限定されない。
【０２９２】
アンギオテンシンレセプター遮断剤の例は、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ＰＤ１２３３１９及びバルサルタンを含むが、これらに限定されない。
【０２９３】
カテプシンＤ阻害剤の例は、カテプシンＤの非ペプチドアシルグアニジン阻害剤、ペプスタチンＡ、Ｂｍ−アスピン、ＳｌＰＩ、Ｖｉａ、ＲＮＡｉ−Ｒａｂ２７Ａ及びソラナムリコペルシカムアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＡＰＩ）を含むが、これらに限定されない。
【０２９４】
カテプシンＧ阻害剤の例は、ＷＦＤＣ１２、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、エコチン、セルピンＢ１、セルピンＡ３、ＣｅＥＩ又はCaesalpinia echinataエラスターゼ阻害剤、ＳＬＰＩ（分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤）、アルファ１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）、Bauhiniaバウヒノイデス（Ｂａｕｈｉｎｏｉｄｅｓ）クルジパイン阻害剤、アルファ−アミノアルキルホスホネートジアリールエステル、グレグリン、［２−［３−［［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸（ＫＰＡ）、リンパ上皮カザール型関連阻害剤（ＬＥＫＴＩ）、Ｔｒａｐｐｉｎ−２  Ａ６２Ｌ、ＳＶ−６６、ＳＣＧＩ、ボルテゾミブ、ヒト単球／好中球エラスターゼ阻害剤（ＭＮＥＩ）、４２ｋＤａのセルピンタンパク質及び抗白血球プロテイナーゼ（ＡＬＰ）を含むが、これらに限定されない。
【０２９５】
カルシウムチャネル遮断剤の例は、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断剤、フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断剤、ベンゾチアゼピンカルシウムチャネル遮断剤、非選択的カルシウムチャネル遮断剤を含むが、これらに限定されない。
【０２９６】
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断剤の例は、アムロジピン（ノルバスク）、アラニジピン（サプレスタ）、アゼルニジピン（カルブロック）、バーニジピン（HypoCa）、ベニジピン（コニエル）、シルニジピン（アテレック、シナロング、シスカード）、クレビジピン（クレビプレックス）、イスラジピン（DynaCirc、プレスカール）、エフォニジピン（ランデル）、フェロジピン（プレンディル）、ラシジピン（モテンス、ラシピル）、レルカニジピン（ザニジップ）、マニジピン（カルスロット、マジピン）、ニカルジピン（カルデン、カルデンＳＲ）、ニフェジピン（プロカルジア、アダラット）ニルバジピン（ニバジル）、ニモジピン（ニモトップ）、ニソルジピン（バイマイカルド、スラー、シスコール）、ニトレンジピン（カルジフ、ニトレピン、バイロテンシン）プラニジピン（アカラス）を含むが、これらに限定されない。
【０２９７】
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断剤の例は、ベラパミル（カラン、イソプチン）、ガロパミル及びフェンジリンを含むが、これらに限定されない。
【０２９８】
ベンゾチアゼピンカルシウムチャネル遮断剤の例は、ジルチアゼム（カルジゼム）及びフェンジリンを含むが、これらに限定されない。
【０２９９】
非選択的カルシウムチャネル遮断剤の例は、ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン、フルスピリレン及びフェンジリンを含むが、これらに限定されない。
【０３００】
他のカルシウムチャネル遮断剤の例は、ガバペンチン、プレガバリン及びジコノチドを含むが、これらに限定されない。
【０３０１】
ガン、例えば、上部気道消化管（口腔を含む）の扁平上皮ガン、皮膚の扁平上皮ガン、メラノーマ、肺ガン、乳ガン、腎臓ガン、脳ガン、腸ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、リンパ腫、白血病及び肉腫の予防及び／又は治療のための本発明の方法では、治療上有効量以下の本明細書に記載されたＲＡＳをモデュレーションする薬剤の組み合わせ及び１つ以上の他のガン治療剤が、治療上有効な組み合わせ作用を提供するための組み合わせ投与（別個に又は組み合わせ製剤として共に）に使用され又は提供される。
【０３０２】
本明細書に記載された組み合わせ、組成物又は製剤による対象又は患者の処置は、それらの急性又は持続投与及び組み合わせの場合には、本明細書に更に記載されたように、それらの同時、別個又は連続投与を含むことができる。
【０３０３】
本発明の組み合わせ、組成物又は製剤は、処置を必要とする対象、例えば、本明細書で言及された疾患、障害又は状態のいずれかを有する対象に投与することができる。このため、対象の状態を改善することができる。薬剤は、本明細書で言及された疾患、障害、又は病気のいずれかを処置するための医薬の製造に使用することができる。このため、本発明によれば、ガンを処置することができる製剤が提供される。
【０３０４】
治療上有効量の治療活性剤（例えば、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤）の組み合わせのそれぞれは、同時に、別個に又は連続して、任意の順序で投与することができる。治療活性剤は、別個に又は固定された組み合わせとして投与することができる。固定された組み合わせとして投与されない場合、好ましい方法は、治療活性剤の連続投与を含み、そのいずれか又は両方は、１つ以上の薬剤が単独で投与される場合、すなわち、それらが物理的又は処置過程のいずれかで、組み合わせて投与されない場合に使用される量又は用量より少ない量又は用量で提供される。投与されるこのようなより少ない量の薬剤は、典型的には、単独で投与される場合の薬剤の量の約１／２０〜約１／１０であり、単独で投与される場合の量の約１／８、約１／６、約１／５、約１／４、約１／３及び約１／２であることができる。好ましくは、薬剤同士は、少なくとも約３０分以内に連続的に投与される。また、薬剤同士は、約１時間以内、約１日〜約１週間以内又は他の方法で適切であると考えられるように投与することもできる。
【０３０５】
剤形及び製剤並びに投与
本発明の組み合わせ、組成物又は製剤の一部として投与される治療活性剤は、単離された又は実質的にもしくは本質的に純粋な形態で存在することができる。この組み合わせ、組成物又は製剤は、製品の意図される目的を妨害せず、単離された又は実質的に純粋であるとも見なされるであろう担体又は希釈剤と混合することができると、理解されるのであろう。また、本発明の製品は、実質的に又は本質的に精製された形態であることができ、好ましくは、コンパウンド又は調製物の乾燥重量の約８０％、８５％又は９０％、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％を含むか又は本質的にそれからなる。
【０３０６】
意図される投与経路に応じて、本発明の医薬を含む組み合わせ、組成物又は製剤は、例えば、液剤、懸濁剤、点滴剤、持続放出製剤又は散剤の形態をとることができ、典型的には、約０．１％〜９５％、好ましくは、約０．２％〜７０％ 有効成分を含有する。他の適切な製剤は、注射及び注入ベースの製剤を含む。他の有用な製剤は、持続放出調製物を含み、例えば、徐放性調製物、遅行性調製物又は遅延放出性調製物を含む。
【０３０７】
本発明の態様は、２つ又は治療活性剤を含有する、制御され又は他の用量の剤形、製剤、組成物及び／又は装置を含み、ここで、治療活性剤は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤である。本発明は、例えば、少なくとも経口投与、経皮送達、局所適用、座剤送達、経粘膜送達、注射（皮下投与、皮下投与、筋肉内投与、デポー投与及び静脈内投与（ボーラス、遅い静脈内注射及び静脈内点滴による送達を含む）を含む）、注入装置（能動及び受動の両方の埋込可能な注入装置を含む）、吸入又は吹送による投与、口腔内投与及び舌下投与のための用量及び剤形を含む。特に、静脈内投与のために本明細書に記載された剤形、組成物、製剤又は装置のいずれかを、適用可能であるか又は所望される場合、本明細書で企図され又は一般的に利用される他の経路のいずれかによる投与のための剤形、組成物、製剤又は装置において利用することができると、理解されるであろう。例えば、１つ以上の用量は、経口投与に適した剤形に関して記載された特徴又は組成物を組み込むことができる非経口投与に適した剤形を使用して非経口的に与えることができ又は持続性剤形、例えば、修飾放出、延長放出、遅延性放出、遅行性放出もしくは反復作用剤形で送達することができる。
【０３０８】
本発明による特定の例では、本発明の治療活性剤は、医薬組成物を製造するために、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせられる。適切な担体及び希釈剤は、等張性生理食塩水、例えば、リン酸緩衝生理食塩水を含む。また、適切な希釈剤及び賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール等及びそれらの組み合わせも含む。加えて、所望であれば、湿潤剤又は乳化剤、安定化剤又はｐＨ緩衝剤等の物質も存在することができる。
【０３０９】
「薬学的に許容し得る担体」という用語は、利用される投与量及び濃度でそれに曝露される細胞又はほ乳類に対して非毒性である任意の有用な担体、賦形剤又は安定化剤を指し、組成物を服用する個体に対して有害な抗体の産生を誘引しない薬学的担体を含む。適切な担体は、大型でゆっくり代謝される巨大分子、例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸及びアミノ酸コポリマーであることができる。多くの場合、生理学的に許容し得る担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容し得る担体の他の例は、バッファー、例えば、ホスファート、シトラート及び他の有機酸；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリシン；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖アルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトール；塩形成カウンターイオン、例えば、ナトリウム；並びに／又は非イオン性界面活性剤、例えば、Tween、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びPluronicsを含む。
【０３１０】
薬学的に許容し得る塩、例えば、鉱酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等；及び有機酸の塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩等も存在することができる。
【０３１１】
適切な担体材料は、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤又は局所投与のための塗料用の基剤として一般的に使用される任意の担体又は媒体を含む。例は、乳化剤、炭化水素塩基材を含む不活性担体、乳化基材、非毒性溶媒又は水溶性基材を含む。特に適切な例は、pluronics、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ及び他のセルロース系成分、ラノリン、硬質パラフィン、流動パラフィン、軟質黄色パラフィン又は軟質白色パラフィン、白色ミツロウ、黄色ミツロウ、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ジメチコン、乳化ロウ、ミリスチン酸イソプロピル、微結晶ロウ、オレイルアルコール及びステアリルアルコールを含む。
【０３１２】
補助剤、例えば、カゼイン、ゼラチン、アルブミン、糊、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はポリビニルアルコールも、本発明の製剤に含ませることができる。
【０３１３】
本発明の剤形、組み合わせ、組成物、製剤及び／又は装置は、バイオアベイラビリティを最適化し、長期間を含む治療範囲内の血漿濃度を維持するように配合することができる。持続送達調製物、例えば、制御送達調製物も、作用部位での薬剤濃度を最適化し、例えば、投薬不足及び投薬過多の期間を最小限にする。
【０３１４】
本発明において有用な剤形、装置及び／又は組成物は、（例えば、）非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の低用量制御及び／又は低用量長期持続ｉｎ  ｖｉｖｏ放出のための、１日１回投与を含む定期的投与に提供することができる。
【０３１５】
経口投与に適した剤形の例は、治療上有効量の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を提供可能な、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤等の形態又は任意の液体形態、例えば、シロップ剤、液剤、乳剤等を含むが、これらに限定されない。
【０３１６】
経皮投与に適した剤形の例は、経皮パッチ、経皮包帯等を含むが、これらに限定されない。本発明に有用な化合物及び製剤の局所投与に適した剤形の例は、皮膚に直接適用されるか又は中間物を介して適用されるかに関わらず、任意のローション剤、スチック剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤等である。
【０３１７】
本発明に有用な化合物及び製剤の坐剤投与に適した剤形の例は、身体開口部に挿入される任意の固体剤形、特に、直腸、膣及び尿道に挿入されるものを含む。
【０３１８】
本発明に有用な化合物及び製剤の経粘膜送達に適した剤形の例は、注腸、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、噴霧液剤、散剤及び有効成分に加えて適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有する類似の製剤用のデポジトリ溶液を含む。
【０３１９】
本発明に有用な化合物及び製剤の注射に適した剤形の例は、静脈内注射、皮下、皮下及び筋肉内投与又は経口投与によるボーラス、例えば、単回又は複数回投与による送達を含む。
【０３２０】
本発明に有用な化合物及び製剤のデポー投与に適した剤形の例には、活性剤のペレットもしくは小円筒又は活性剤が生分解性ポリマー、マイクロエマルジョン、リポソームのマトリックス中に捕捉されているかもしくはマイクロカプセル化されている固体形態を含む。
【０３２１】
本発明に有用な化合物及び製剤のための注入装置の例は、所望の数の用量又は定常状態投与のための所望の量で、１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含有する注入ポンプを含み、埋込可能な薬剤ポンプを含む。
【０３２２】
本発明に有用な化合物及び処方物のための埋込可能な注入装置の例は、活性剤が生分解性ポリマー又は合成ポリマー、例えば、シリコーン、シリコーンゴム、シラスティック又は類似のポリマー内にカプセル化されているか又はそれらの全体にわたって分散されている、任意の固体形態を含む。
【０３２３】
本発明に有用な化合物及び製剤の吸入又は吹送に適した剤形の例は、薬学的に許容し得る水性溶媒もしくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び／又は懸濁液並びに／又は粉末を含む組成物を含む。
【０３２４】
本発明に有用な化合物及び製剤の口腔内投与に適した剤形の例は、ロゼンジ剤、錠剤等、薬学的に許容し得る水性溶媒もしくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び／又は懸濁液並びに／又は粉末を含む組成物を含む。
【０３２５】
本発明に有用な化合物及び製剤の舌下投与に適した剤形の例は、ロゼンジ剤、錠剤等、薬学的に許容し得る水性溶媒もしくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び／又は懸濁液並びに／又は粉末を含む組成物を含む。
【０３２６】
本発明に有用な化合物及び製剤の送達のための制御された薬剤製剤の例は、例えば、Sweetman, S.C. (Ed.).  Martindale. The Complete Drug Reference, 33rd Edition, Pharmaceutical Press, Chicago, 2002, 2483 pp；Aulton, M. E. (Ed.) Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2000, 734 pp；及びAnsel, H. C., Allen, L. V. and Popovich, N. G. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed., Lippincott 1999, 676 ppに見出される。薬剤送達システムの製造に利用される賦形剤は、当業者に公知の種々の刊行物に記載されている。同刊行物は、例えば、Kibbe, E. H. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, 2000, 665 ppを含む。また、ＵＳＰにも、錠剤又はカプセル剤として製剤化されたものを含む、修飾放出経口剤形の例が提供される。例えば、The United States Pharmacopeia 23/National Formulary 18, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville MD, 1995（以下、「ＵＳＰ」）を参照のこと。同文献には、延長放出及び遅延放出錠剤及びカプセル剤の薬剤放出能を決定するための特定の試験も記載されている。延長放出剤形の分析に関する更なるガイダンスは、ＦＤＡにより提供されている。Guidance for Industry. Extended release oral dosage forms: development, evaluation, and application of in vitro/in vivo correlations. Rockville, MD: Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration (1997)を参照のこと。
【０３２７】
本発明の方法に有用な剤形の更なる例は、遅延放出（ＤＲ）形態；延長作用（ＰＡ）形態；制御放出（ＣＲ）形態；延長放出（ＥＲ）形態；時限放出（ＴＲ）形態；及び長時間作用（ＬＡ）形態を含む、修飾放出（ＭＲ）剤形を含むが、これらに限定されない。ほとんどの場合、これらの用語は、経口投与剤形を説明するのに使用されるが、これらの用語は、本明細書に記載された剤形、製剤、組成物及び／又は装置のいずれにも適用可能であることができる。これらの製剤により、薬剤投与後のある時間の間、遅延した全薬剤放出及び／又は投与後に断続的な小アリコートでの薬剤放出及び／又は送達システムにより統括される制御された速度でゆっくりとした薬放出及び／又は変化しない一定速度での薬剤放出及び／又は通常の製剤より顕著に長い期間の薬剤放出がもたらされる。
【０３２８】
本発明の修飾放出剤形は、従来又は即時放出形態により提供されない治療又は利便性の目的を達成するように設計される、時間、コース及び／又は位置に基づく薬剤放出特徴を有する剤形を含む。例えば、Bogner, R.H. U.S. Pharmacist 22 (Suppl.):3-12 (1997)；Scale-up of oral extended-release drug delivery systems: part I, an overview, Pharmaceutical Manufacturing 2:23-27 (1985)を参照のこと。本発明の延長放出剤形は、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により定義されるように、従来の剤形、例えば、液剤又は即時放出剤形により提示されるものに対して、投与頻度の減少を可能にする剤形を含む。例えば、上記Bogner, R.H. (1997)を参照のこと。本発明の反復作用剤形は、例えば、２つの単回容量の薬剤（１つ目は即時放出用、２つ目は遅延放出用）を含有する形態を含む。例えば、二層錠剤は、即時放出のための薬剤の１つの層と、その後に第２の用量として又は延長放出様式のいずれかで薬剤を放出するように設計される第２の層とにより調製することができる。本発明のターゲット放出剤形は、例えば、薬剤放出を促進し、吸収又は薬剤作用のための身体領域、組織又は部位において薬剤を単離し又は濃縮するように向けられる製剤を含む。
【０３２９】
本発明において、１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含有する被覆ビーズ、顆粒又はミクロスフェアも有用である。これらは、被覆ビーズ、顆粒又はミクロスフェア内に薬剤を組み込むことにより、１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の修飾放出を達成するのに使用することができる。このような系では、１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤は、ビーズ、ペレット、顆粒又は他の微粒子系上に分布している。Ansel, H.C., Allen, L.V. and Popovich, N.G., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed., Lippincott 1999, p. 232を参照のこと。
【０３３０】
薬剤送達に適したミクロスフェアの製造方法が記載されている。例えば、Arshady, R. Polymer Eng Sci 30:1746-1758 (1989)を参照のこと。また、Arshady, R., Polymer Eng Sci 30:905-914 (1990)も参照のこと。また、Arshady R., Polymer Eng Sci30:915-924 (1990)も参照のこと。種々の被覆系が市販されている。例えば、Aquacoat（商標）[FMC Corporation, Philadelphia]及びSurerelease（商標）[Colorcon]；Aquacoat aqueous polymeric dispersion. Philadelphia: FMC Corporation, 1991；Surerelease aqueous controlled release coating system. West Point, PA: Colorcon, 1990；Butler, J., et al., Pharm Tech 22:122-138 (1998)；Yazici, E., et al., Pharmaceut Dev Technol 1:175-183 (1996)。
【０３３１】
被覆の厚み及び使用される被覆材料の種類の変化は、体液が被覆に浸透して、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を溶解可能な速度に影響を及ぼす。一般的には、被覆が厚いほど、浸透に対してより抵抗性であり、治療剤の放出及び溶解がより遅延する。Madan, P. L. U.S. Pharmacist 15:39-50 (1990)を参照のこと。これにより、異なる所望の持続放出速度又は延長放出速度及び被覆ビーズの胃腸管の所望のセグメントへのターゲット化が提供される。水不溶性放出遅延中間層（ペレット、スフェロイド又は錠剤コアに適用される）に使用することができるフィルム形成ポリマーの例は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、Eudragit（登録商標）RS、Eudragit（登録商標）RL等を含む。Eudragit（登録商標）RS及びEudragit（登録商標）RLはそれぞれ、アンモニオメタクリラートコポリマーである。放出速度は、適切な水溶性細孔形成剤、例えば、ラクトース、マンニトール、ソルビトール等をその中に組み込むことによりのみならず、適用される被覆層の厚みによっても制御することができる。所望のパターンの非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の放出を提供するために、３〜４ｍｍの直径を有することができる、ゼラチンカプセルシェル中に配置することができる小球状圧縮ミニ錠剤を含むマルチ錠剤を製剤化することができる。各カプセル剤は、８〜１０個のミニ錠剤を含有することができ、いくつかは、即時放出のために被覆されておらず、他のものは、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の延長放出のために被覆されている。
【０３３２】
ヒト及び他のほ乳類への経口投与に適した１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の修飾放出剤形を生成するのに、多くの方法を利用することができる。修飾放出薬剤送達を達成するのに利用可能な２つの基本的なメカニズムは、薬剤及び賦形剤の溶解又は拡散の変化を含む。この文脈において、例えば、４つのプロセスを、同時又は連続のいずれかで利用することができる。これらは、下記のとおりである：（ｉ）装置の水和（例えば、マトリックスの膨潤）；（ｉｉ）装置への水の拡散；（ｉｉｉ）薬剤の制御溶解又は遅延溶解；及び（ｉｖ）装置からの溶解され又は可溶化された薬剤の制御拡散又は遅延拡散。
【０３３３】
一定範囲の投与量値を配合するために、細胞培養アッセイ及び動物研究を使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、集団の少なくとも５０％に対して治療上有効であり、このレベルでほとんど又は全く毒性を示さない用量にある。
【０３３４】
本発明の方法及び組成物に利用される非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤それぞれの有効投与量は、利用される特定の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤、存在する場合には、ガン治療の組み合わせパートナー、投与様式、投与頻度、処置される状態、処置される状態の重篤度、投与経路、患者部分集団の処置の必要性又は年齢、性別、体重、患者に特異的な関連する医学的状態に起因する場合がある異なる必要性を有する個々の患者の必要性を含む多数の要因に応じて変化させることができる。
【０３３５】
適切な用量は、約０．００１〜約１又は約１０mg/kg 体重、例えば、約０．０１〜約０．５mg/kg 体重であることができる。ただし、適切な用量は、約０．００１〜約０．１mg/kg 体重、例えば、約０．０１〜約０．０５mg/kg 体重であることができる。約１〜１００、１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００及び４００〜５００ミリグラムの用量が適切であり、約５００〜７５０マイクログラム及び約７５０〜１０００マイクログラムの用量も適切である。他の有用な用量は、用量あたりに約３００〜約１０００ピコモル及び用量あたりに約０．０５〜約０．２ナノモルを含む。更に他の用量は、下記特許請求の範囲内にある。
【０３３６】
例えば、特定の例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の組成物は、約０．０１ナノモル濃度（nM）又は０．０５nM〜約２００nMの最終濃度で投与することができる。好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の組成物は、約０．１nM〜約１５０nMの最終濃度で投与され、より好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の組成物は、約１nM〜約１００nMの最終濃度で適用され、より好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の組成物は、約１０〜２０nM〜約１００〜１５０nMの最終濃度で投与される。更に、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の用量は、例えば、約０．１〜１、１〜２、２〜３、３〜４又は４〜５ミリグラム（mg）、約５〜約１０mg、約１０〜約１５mg、約１５〜約２０mg、約２０〜約３０mg、約３０〜約４０mg、約４０〜約５０mg、約５０〜約７５mg、約７５〜約１００mg、約１００mg〜約２５０mg及び２５０mg〜約５００mgを含む。上記されたように、５００〜約１０００及び１０００〜約２０００ミリグラム又はそれ以上の用量も提供される。
【０３３７】
各薬剤の１日あたりに約１ナノグラム(ng)/kg〜約１mg/kg 体重の更に他の投与量レベルが、本明細書に記載される。特定の例では、各目的の化合物の投与量は、一般的には、体重１kgあたりに約１ng〜約１マイクログラム、体重１kgあたりに約１ng〜約０．１マイクログラム、体重１kgあたりに約１ng〜約１０ng、体重１kgあたりに約１０ng〜約０．１マイクログラム、体重１kgあたりに約０．１マイクログラム〜約１マイクログラム、体重１kgあたりに約２０ng〜約１００ng、体重１kgあたりに約０．００１mg〜約０．０１mg、体重１kgあたりに約０．０１mg〜約０．１mg又は体重１kgあたりに約０．１mg〜約１mgの範囲にあるであろう。特定の実施形態では、各目的の化合物の投与量は、一般的には、約０．００１mg〜約０．０１mg/kg 体重、約０．０１mg〜約０．１mg/kg 体重、約０．１mg〜約１mg/kg 体重の範囲にあるであろう。２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤が使用される場合、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤それぞれの投与量は、他のものと同じ範囲にある必要はない。
【０３３８】
便宜上、注入される場合、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤は、少なくとも約０．５〜１時間、少なくとも約１〜２時間、少なくとも約２〜４時間、少なくとも約４〜６時間、少なくとも約６〜８時間、少なくとも約８〜１０時間、少なくとも約１２時間又は少なくとも約２４時間投与される。
【０３３９】
本明細書に記載されたように、例えば、組み合わせで投与される非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤又はいずれかもしくは両方と組み合わせて投与される他のガン治療剤の用量は、単独で与えられる場合に投与される用量より低く調節することができる。
【０３４０】
幾つかの薬剤の併用により、異なる薬剤の効果の開始及び持続時間が補完的である場合があるため、任意の個々の薬剤に必要とされる投与量を減らすことができる。好ましい例では、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤並びに／又はガン治療剤の併用は、相加的、相乗的又は超相加的効果を有する。
【０３４１】
一部の場合には、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤とガン治療剤又はいずれかもしくは両方と組み合わせて投与される他の薬剤との組み合わせは、相加的な効果を有する。他の場合には、この組み合わせは、相加的な効果を超える効果を有することができる。このような効果は、本明細書では、「超相加的」効果と呼ばれ、相乗的又は増強された相互作用によるものであることができる。
【０３４２】
別の好ましい例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤と別のガン治療剤との併用により、前記薬剤が単独で投与される場合の頻度と比較して、前記薬剤が投与される頻度が減る。このため、これらの組み合わせにより、所望の治療目標を達成するために以前に必要とされたより低い及び／又は少ない用量の各薬剤の使用が可能となる。
【０３４３】
用量は、単回適用又は分割適用で投与することができる。用量は、１回投与することができ又は適用を繰り返すことができる。典型的には、投与は、複数回の単回投与に加えて又はその代わりに、注入によることができる。
【０３４４】
１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤、それらの組み合わせ並びに場合により別のガン治療剤を含むものは、所望であれば、同じ又は異なる経路により投与することができる。本発明の種々の薬剤は、治療コースの間の異なる時点で別個に又は分割された形態もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。
【０３４５】
本発明の一例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤は、１つの組成物において投与され、別のガン治療剤（非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む）は、第２の組成物において投与される。別の例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む第１の組成物は、別のガン治療剤を含む第２の組成物の前に投与される。更なる例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む第１の組成物は、別のガン治療剤を含む第２の組成物の後に投与される。更なる例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む第１の組成物は、別のガン治療剤を含む第２の組成物の前後に投与される。更に別の例では、別のガン治療剤を含む第２の組成物（非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む）は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む第１の組成物の前後に投与される。更に別の例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む第１の組成物は、別のガン治療剤を含む第２の組成物とほぼ同時に投与される。
【０３４６】
非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を単独で又は非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤を含む別のガン治療剤と共に含む製剤の一定期間にわたる、一部の場合には、約１〜２時間、約２〜４時間、約４〜６時間、約６〜８時間又は約２４時間もしくはそれ以上の間での送達は、遅効放出又はデポー製剤、例えば、経皮製剤及び装置を使用しても達成することができる。
【０３４７】
タンパク質の経口バイオアベイラビリティを改善するための戦略は、それらの親油性及び酵素感受性の改変によりそれらの物理化学的特性の変化から、胃腸管における内因性輸送担体系により認識される輸送担体分子を使用する新規の機能性の付加及び／又は特別に適合された薬剤担体系におけるそれらの包含までの範囲にわたる。市販のポリマーベース系は、特定の臓器／組織をターゲットとする際の制御放出並びにタンパク質及びペプチドを送達するそれらの能力において、かなりの注目を集めている。それらは、副作用を最小限に抑えながら、タンパク質をターゲット部位に効果的に送達することにより、治療上の利益を増大させることができる。ポリマー系担体、例えば、ポリマー微粒子、ナノ粒子、ヒドロゲル又はパッチとのタンパク質会合は、経口タンパク質バイオアベイラビリティを改善するのに有用なアプローチである。ポリマー系担体は、胃腸環境からタンパク質を保護し、物理化学的及びタンパク質放出特性、その結果として、生物学的挙動のモデュレーションを可能にすることができる。また、経口吸収を改善する観点から、担体の主な効果は、上皮膜透過性を向上させることにより、より高いバイオアベイラビリティをもたらすことである。
【０３４８】
本発明の化合物及び製剤の剤形において、延長された治療剤作用は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）が剤形から放出される速度に影響を及ぼすことにより並びに／又は胃腸管を通る剤形の通過時間を遅くすることにより達成することができる（Bogner, R.H., US Pharmacist 22 (Suppl.):3-12 (1997)を参照のこと）。固体剤形からの薬物放出速度は、以下に記載される技術により改変することができる。同技術は、一般的には、下記に基づいている：１）バリア被覆の使用を通して薬剤への生物学的流体のアクセスを制御することにより薬剤溶解を改変すること；２）剤形からの薬剤拡散速度を制御すること；及び３）薬剤物質又はその薬学的バリアと部位特異的生物学的流体との間で化学的に反応させ又は相互作用させること。これらの目的が達成されるシステムも、本明細書に提供される。放出メカニズムとして消化を利用する１つのアプローチにおいて、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、ゆっくりと消化されるか又は腸管に分散される物質で被覆される又は同物質中に捕捉されるかのいずれかである。非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）のアベイラビリティの速度は、分散性材料の消化速度の関数である。したがって、放出速度、このため、治療剤の有効性は、対象が材料を消化する能力に応じて、対象ごとに異なる。
【０３４９】
本発明の化合物及び製剤の遅効性放出剤形の更なる形態は、例えば、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースの半透過性膜が非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の放出を制御するのに使用される場合、任意の適切な浸透系である。これらは、放出速度を変えることなく、腸溶ラッカーの水性分散液により被覆することができる。このような浸透系の例は、浸透圧ポンプ装置、例えば、Alza Inc. (U.S.A.)により開発されたOros（商標）装置である。
【０３５０】
本発明の方法に有用な他の装置は、例えば、ゆっくりと浸食するか又は親水性ポリマーマトリックスを含むモノリシックマトリックスを利用し、同マトリックス中に、１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）が、圧縮されるか又は埋め込まれる。
【０３５１】
本発明に有用な化合物及び製剤を含むモノリシックマトリックス装置は、例えば、可溶性マトリックスに分散された、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を使用して形成されたものを含む。これらは、マトリックスが溶解し又は膨潤するにつれて、ますます利用可能になる。例は、親水性コロイドマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＢＰ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＵＳＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ＢＰ、ＵＳＰ）；メチルセルロース（ＭＣ；ＢＰ、ＵＳＰ）；カルシウムカルボキシメチルセルロース（カルシウムＣＭＣ；ＢＰ、ＵＳＰ）；アクリル酸ポリマー又はカルボキシポリメチレン（カルボポール）又はカルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）（ＢＰ、ＵＳＰ）；又は直鎖グリクロナンポリマー、例えば、アルギン酸（ＢＰ、ＵＳＰ）、例えば、アルギン酸（アルギナート）−ゼラチンヒドロコロイドコアセルベート系から微粒子内に配合されたものを含み又はそれらのうち、リポソームは、アルギン酸とポリ−Ｌ−リシン膜との被覆によりカプセル化されている。治療剤の放出は、コア内への水性流体の拡散、このため、系からの非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の拡散速度を制御するマトリックス層を形成するポリマーが膨潤するのにつれて起こる。
【０３５２】
このような系では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の放出速度は、ゲル内のチャネルの曲がりくねった性質及び捕捉された流体の粘度ににより決まり、その結果、異なる放出動力学、例えば、拍動放出と組み合わされた０次又は１次を達成することができる。このようなゲルが架橋されていない場合、ポリマー鎖間により弱い非永久的な会合が存在し、これは、二次結合に依存する。このような装置を使用すると、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の高い負荷が達成可能であり、有効なブレンドが頻繁に行われる。装置は、２０〜８０％（w/w） 非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、治療剤拡散を増強することができるゲル改質剤と共に含有することができる。このような改質剤の例は、水和速度を向上させることができる糖、架橋含量に影響を及ぼすことができるイオン及びポリマーのイオン化レベルに影響を及ぼすｐＨバッファーを含む。また、親水性マトリックス装置は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）並びに親水性マトリックスに加えて、１つ以上のｐＨバッファー、界面活性剤、カウンターイオン、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム（ＢＰ、ＵＳＰ）及び流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＵＳＰ；コロイド状無水シリカ、ＢＰ）も含有することができる。
【０３５３】
また、本発明に有用な化合物及び製剤を含むモノリシックマトリックス装置は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を使用して形成されたものを含み、これは、不溶性マトリックスに溶解され、同マトリックスから、治療剤は、溶媒が多くの場合チャネルを通ってマトリックスに入り、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の粒子を溶解するのにつれて利用可能になる。例は、脂質マトリックス又はカルナウバワックス（ＢＰ；ＵＳＰ）；中鎖トリグリセリド、例えば、分画ココナッツ油（ＢＰ）もしくはトリグリセリダ飽和培地（ＰｈＥｕｒ）；又はセルロースエチルエーテルもしくはエチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）から形成される調製物を含む不溶性ポリマーマトリックスにいより形成される系を含む。脂質マトリックスは単純で、製造が容易であり、粉末成分の下記ブレンドを包含する：放出プロセスの間インタクトなままである脂質（２０〜４０％w/w 疎水性固体）；例えば、製剤から浸出し、溶媒が入り、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）が放出される水性マイクロチャネル（毛細管）を形成するチャネリング剤、例えば、塩化ナトリウム又は糖。この系では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、不活性な不溶性ポリマー中に埋め込まれ、水性流体の浸出により放出され、同流体は、粒子間に形成された毛細管を通って装置のコア中に拡散し、同毛細管から、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、装置外に拡散する。放出速度は、圧縮の程度、粒径並びに賦形剤の性質及び相対含量（w/w）により制御される。このような装置の例は、Ferrous Gradumet（Martindale 33rd Ed., 1360.3）のものである。適切な不溶性マトリックスの更なる例は、不活性プラスチックマトリックスである。この方法により、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、不活性プラスチック材料、例えば、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル又はポリメタクリレートで造粒され、ついで、造粒された混合物は、錠剤に圧縮される。一旦服用されると、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み���わせを含む）は、拡散により不活性プラスチックマトリックスからゆっくり放出される。例えば、Bodmeier, R. & Paeratakul, O., J Pharm Sci79:32-26 (1990)；Laghoueg, N., et al., Int J Pharm50:133-139 (1989)；Buckton, G., et al., Int J Pharm74:153-158 (1991)を参照のこと。錠剤の圧縮により、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の浸出の間及び胃腸管を通るその通過の間、その形状を保持するマトリックス又はプラスチックが形成される。非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の即時放出部分は、錠剤の表面上に圧縮することができる。非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を消費した不活性錠剤マトリックスは、糞と共に排泄される。この種の成功した剤形の例は、Gradumet（Abbott、例えば、Ferro-Gradumet, Martindale 33rd Ed., p. 1860.4を参照のこと）である。
【０３５４】
本発明の方法に有用なモノリシックマトリックス装置の更なる例は、ポリマーマトリックスへのペンダント付着に組み込まれる本発明の組成物及び製剤を含む。例えば、Scholsky, K.M. and Fitch, R.M., J Controlled Release 3:87-108 (1986)を参照のこと。これらの装置において、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、水性乳化重合により調製されたポリ（アクリラート）エステルラテックス粒子に、エステル結合により付着することができる。本発明のモノリシックマトリックス装置の更なる例は、治療剤が不安定な化学結合により生体適合性ポリマーに結合される剤形を包含する。例えば、置換無水物（それ自体は、酸塩化物を薬剤：メタクリロイルクロリド及びメトキシ安息香酸のナトリウム塩と反応させることにより調製される）から調製されるポリ無水物が、胃液中での加水分解で薬物を放出する第２のポリマー（Eudragit RL）とのマトリックスを形成するのに使用されている。Chafi, N., et al., Int J Pharm 67:265-274 (1992)を参照のこと。
【０３５５】
また、１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の修飾放出形態は、マイクロカプセル化によっても調製することができる。マイクロカプセル化は、米国特許第３，４８８，４１８号、同第３，３９１，４１６号及び同第３，１５５，５９０号に開示されているように、カプセル化される物質の周りに「壁」材料の薄い被覆を形成することにより、固体、液体又は気体さえも微視的サイズの粒子にカプセル化することができるプロセスである。ゼラチン（ＢＰ、ＵＳＰ）は、マイクロカプセル化調製物における壁形成材料として一般に利用されるが、合成ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール（ＵＳＰ）、エチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）、ポリ塩化ビニル及び他の材料も使用することができる。例えば、Zentner, G.M., et al., J Controlled Release 2:217-229 (1985)；Fites, A.L., et al., J Pharm Sci 59:610-613 (1970)；Samuelov, Y., et al., J Pharm Sci 68:325-329 (1979)を参照のこと。異なる比率の治療剤放出を、コア対壁比、被覆に使用されるポリマー又はマイクロカプセル化の方法を変えることにより得ることができる。例えば、Yazici, E., Oner, et al.,Pharmaceut Dev Technol; 1:175-183 (1996)を参照のこと。
【０３５６】
他の有用なアプローチは、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）が、ポリマーコロイド粒子もしくはマイクロカプセル（微粒子、マイクロスフェア又はナノ粒子）の形態又は貯留部及びマトリックス装置に包含されるアプローチを含む。Douglas, S. J., et al., C.R. C. Crit Rev Therap Drug Carrier Syst3:233-261 (1987)；Oppenheim, R.C., Int J Pharm 8:217-234 (1981)；Higuchi, T., J Pharm Sci52:1145-1149 (1963)を参照のこと。
【０３５７】
経皮送達に適した薬剤製剤は、当業者に公知であり、Ansel et al.,（上記）等の参考文献に記載されている。経皮経路による薬物の送達を増強することが知られている方法は、化学的皮膚浸透増強剤を含む。同増強剤は、薬剤拡散に対するその抵抗性を低下させるために、角質層の物理化学的性質を可逆的に損傷し又は他の方法で改変することにより、皮膚透過性を向上させる。Shah, V., Peck, C.C., and Williams, R.L., Skin penetration enhancement: clinical pharmacological and regulatory considerations, In: Walters, K.A. and Hadgraft, J. (Eds.) Pharmaceutical skin penetration enhancement. New York: Dekker, (1993)を参照のこと。経皮薬剤送達システムにおける、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）との配合に適した皮膚浸透増強剤は、下記リスト：アセトン、ラウロカプラム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、オレイン酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムから選択することができる。更なる皮膚浸透増強剤は、当業者に公知の刊行物に見出すことができる。例えば、Osborne, D.W., & Henke, J.J., Pharm Tech21:50-66 (1997)；Rolf, D., 「Pharm Tech12:130-139 (1988)を参照のこと。化学的手段に加えて、本発明の化合物及び製剤の経皮薬剤送達及び浸透を増強する物理的方法が存在する。これらには、イオントフォレシス及びソノフォレシスを含む。イオントフォレシス又はソノフォレシスによる投与に適した製剤は、ゲル剤、クリーム剤又はローション剤の形態にあることができる。
【０３５８】
本発明の経皮送達、方法又は製剤は、中でも、モノリシック送達システム、薬剤含浸接着剤送達システム（例えば、3MからのLatitude（商標） drug-in-adhesive system）、能動輸送装置及び膜制御系を利用することができる。本発明の経皮送達剤形は、例として、米国特許第６，１９３，９９６号及び同第６，２６２，１２１号に開示されている経皮送達システムにおいて言及されているジクロフェニック又は他の薬学的に許容し得るその塩を、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）で置換したものを含む。
【０３５９】
他の剤形は、座剤又は他の非経口使用に適合した経口剤形の変形例を含む。坐剤の形態で直腸投与される場合、例えば、これらの組成物は、本発明の１つ以上の化合物及び製剤を、適切な非刺激性賦形剤、例えば、カカオ脂、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコール（これらは、常温で固体であるが、直腸腔内で液化し及び／又は溶解して、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を放出する）と混合することにより調製することができる。坐剤は、一般的には、直腸、膣及び場合により尿道を含む身体開口部への挿入を意図した固体剤形であり、長期作用性放出又は遅効性放出であることができる。坐剤は、数時間（５〜７）にわたって薬学的に許容し得る有効成分の放出を延長するであろうアルギン酸等の材料を含むことができるが、これに限定されない基剤を含む。
【０３６０】
本発明に有用な化合物及び製剤の経粘膜投与は、任意の粘膜を利用することができるが、一般的には、鼻、頬、膣及び直腸組織を利用する。本発明の化合物及び製剤の経鼻投与に適した製剤は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の水性又は油性溶液を含む、液体形態、例えば、経鼻スプレー、点鼻薬で又はこれらを含むネブライザーによるエアロゾル投与により投与することができる。担体が固体である経鼻投与のための製剤は、例えば、約１００マイクロメートル未満、好ましくは、約５０ミクロン未満の粒径を有する粗い粉末を含む。同粉末は、嗅ぎタバコを服用する様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通した迅速な吸入により、最も好ましくは、１日あたりに１又は２回投与される。溶液中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができ、このような噴霧溶液を、噴霧装置から直接吸入することができ又は噴霧装置は、フェースマスク、テント又はインターミッテント（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ）に取り付けることができる。非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口的又は経鼻的に投与することができる。製剤は、水溶液として、例えば、生理食塩水、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤を利用する溶液、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤中で調製することができる。
【０３６１】
組成物は、希釈剤中に、一定量の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を溶解させ又は懸濁させることにより、従来の方法に従って調製することができる。治療剤の量は、希釈剤１mlあたりに０．１mg〜１０００mgである。一部の例では、１００mg及び２００mg 治療剤の剤形が提供される。例としてのみ、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の量は、約１mg〜約７５０mg又はそれ以上（例えば、約１mg、約１０mg、約２５mg、約５０mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約２５０mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７５０mg、約８００mg、約１０００mg及び約１２００mg）の範囲であることができる。これらの範囲内の他の量も使用することができ、特に企図されるが、間の各数は、明示的には記載されない。
【０３６２】
非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を含む治療剤を、１日１回の投与に適した形態で提供し、投与することができる。アセタート、ホスファート、シトラート又はグルタマートバッファーを添加して、最終組成物のｐＨを約５．０〜約９．５にすることができ、場合により、炭水化物又は多価アルコール等張剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）及びｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベン及びフェノールからなる群より選択される保存剤を加えることもできる。所望であれば、注射用水、等張剤、例えば、塩化ナトリウム及び他の賦形剤も存在することができる。非経口投与について、製剤は、投与部位での刺激及び疼痛を回避するために、等張又は実質的に等張である。
【０３６３】
バッファー、緩衝液及び緩衝化溶液という用語は、水素イオン濃度又はｐＨに関して使用する場合、酸又はアルカリを添加する際又は溶媒で希釈する際のｐＨの変化に抵抗する系、特に、水溶液の能力を指す。酸又は塩基の添加によりｐＨの変化をわずかしか受けない緩衝化溶液の特徴は、弱酸及び弱酸の塩又は弱塩基及び弱塩基の塩のいずれかの存在である。前者の系の例は、酢酸及び酢酸ナトリウムである。加えられるヒドロキシルイオンの量がそれを中和するバッファー系の能力を超えない限り、ｐＨの変化はわずかである。
【０３６４】
製剤のｐＨを約５．０〜約９．５の範囲に維持することにより、本発明の非経口製剤の安定性を高めることができる。他のｐＨ範囲は、例えば、約５．５〜約９．０又は約６．０〜約８．５又は約６．５〜約８．０又は好ましくは、約７．０〜約７．５を含む。
【０３６５】
使用されるバッファーは、下記の、例えば、酢酸バッファー、リン酸バッファー又はグルタミン酸バッファーのいずれかから選択することができ、最も好ましいバッファーは、リン酸バッファーである。担体又は賦形剤を、本発明の組成物及び製剤の投与を容易にするのにも使用することができる。担体及び賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、例えば、ラクトース、グルコースもしくはスクロース又は種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコール及び生理学的に適合可能な溶媒を含む。安定剤を含むことができるが、一般的には、必要とされないであろう。ただし、安定剤が含まれる場合、本発明の実施に有用な安定剤の例は、炭水化物又は多価アルコールである。多価アルコールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール及びポリプロピレン／エチレングリコールコポリマー等の化合物並びに分子量２００、４００、１４５０、３３５０、４０００、６０００、及び８０００の種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。炭水化物は、例えば、マンノース、リボース、トレハロース、マルトース、イノシトール、ラクトース、ガラクトース、アラビノース又はラクトースを含む。
【０３６６】
等張性剤又は等張性を維持するための剤も使用することができ又は含めることができる。
【０３６７】
米国薬局方（ＵＳＰ）には、静菌又は静真菌濃度にある抗菌剤を、マルチドーズ容器に収容されている調製物に加えなければならないと記述されている。それらは、皮下注射針及び注射器により内容物の一部を抜き取る間又は送達用の他の侵襲性手段、例えば、ペン型注射器を使用する間に、調製物中に不注意に導入された微生物の増殖を防ぐために、使用時に適切な濃度で存在しなければならない。抗菌剤は、製剤の他の全ての成分との適合性を保証するのに評価されるべきであり、それらの活性は、１つの製剤において有効である特定の薬剤が別の製剤において無効でないことを保証するために、全製剤において評価されるべきである。特定の薬剤が１つの製剤において有効であるが、別の製剤では有効でないことを見出すことは珍しくない。本発明の実施に使用するための保存剤は、０．００５〜１．０％（w/v）の範囲であることができるが、各保存剤についての好ましい範囲は、単独で又は他のものと組み合わせて、ベンジルアルコール（０．１〜１．０％）又はｍ−クレゾール（０．１〜０．６％）もしくはフェノール（０．１〜０．８％）、又はメチルパラベン（０．０５〜０．２５％）及びエチルもしくはプロピルもしくはブチルパラベン（０．００５％〜０．０３％）。パラベンは、パラ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルである。各保存剤の詳細な説明は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」 as well as Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 1992, Avis et al.に記載されている。これらの目的で、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、皮内注射又は注入技術を含む）又は従来の非毒性の薬学的に許容し得る担体、補助剤及び媒体を含有する剤形製剤中の吸入スプレーにより投与することができる。
【０３６８】
所望であれば、非経口製剤は、増粘剤、例えば、メチルセルロースで増粘することができる。製剤は、油中水又は水中油のいずれかの乳化形態で調製することができる。例えば、アカシア粉末、非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤を含む、広い各種の薬学的に許容し得る乳化剤のいずれかを使用することができる。また、医薬製剤に適切な分散剤又は懸濁剤を加えることが望ましい場合がある。これらは、例えば、水性懸濁液、例えば、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含むことができる。
【０３６９】
他の成分が、本発明に有用な非経口医薬製剤中に存在することが可能である。このような追加の成分は、湿潤剤、油（例えば、植物油、例えば、ゴマ、ピーナッツ又はオリーブ）、鎮痛剤、乳化剤、酸化防止剤、増量剤、張度調整剤、金属イオン、油性媒体、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン又はタンパク質）及び双性イオン（例えば、アミノ酸、例えば、ベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リシン及びヒスチジン）を含むことができる。このような追加の成分は、当然、本発明の医薬製剤の全体的な安定性に悪影響を及ぼすべきではない。医薬製剤については、Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 2nd ed., Avis et al., Eds., Mercel Dekker, New York, N.Y. 1992も参照のこと。
【０３７０】
非経口投与の適切な経路は、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、皮下、皮内、関節内、髄腔内等を含む。粘膜送達も許容される。用量及び投与量計画は、対象の体重及び健康により決まるであろう。
【０３７１】
延長された薬剤作用を達成する上記手段に加えて、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）の速度及び持続時間は、例えば、機械的に制御された薬剤注入ポンプを使用することにより制御することができる。
【０３７２】
非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、治療剤の持続放出を可能にするような様式で配合することができるデポー注射の形態で投与することができる。治療剤は、ペレット又は小円筒に圧縮することができ、皮下又は筋肉内に埋め込むことができる。ペレット又は円筒は、所望の放出プロファイルを提供するように選択された適切な生分解性ポリマーで更に被覆することができる。代替的に、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）をマイクロペレット化することができる。生体許容性ポリマーを使用するマイクロペレットは、所望の放出プロファイルを提供するように放出速度を操作することができるように設計することができる。代替的に、注射可能なデポー形態を、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中に治療剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより調製することができる。非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）のポリマーに対する比率及び利用される特定のポリマーの性質に応じて、治療剤放出の速度を制御することができる。また、デポー注射用製剤は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）をリポソーム中に捕捉することによっても調製することができる。同リポソームの例は、単層小胞、大型の単層小胞及び多層小胞を含む。リポソームは、各種のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。また、デポー注射用製剤は、治療剤を身体組織と適合性のマイクロエマルジョン中に捕捉することにより調製することができる。例として、米国特許第６，４１０，０４１号及び同第６，３６２，１９０号を参照のこと。
【０３７３】
埋込可能な注入装置は、不活性材料、例えば、上記列挙された生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、シラスティック、シリコーンゴム又はDow-Corning Corporation製の他のポリマーを利用することができる。ポリマーは、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）及び任意の賦形剤をロードすることができる。また、埋込可能な注入装置は、医療装置の被覆又はその一部を含むこともでき、ここで、被覆は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）及び任意の賦形剤がロードされたポリマーを含む。このような埋込可能な注入装置は、米国特許第６，３０９，３８０号に開示されているように、ポリマーを含有するｉｎ  ｖｉｖｏにおける生体内生体適合性及び生体分解性又は生体吸収性又は生体侵食性の液体又はゲル溶液で装置を被覆することにより調製することができる。ここで、この溶液は、所望の投与量の治療薬及び任意の賦形剤を含む。この溶液は、医療装置に接着するフィルムに変換されることにより、埋込可能な治療的に送達可能な医療装置を形成する。埋込可能な注入装置は、米国特許第６，１２０，７８９号に開示されているように、固形マトリックスを含有する治療剤のｉｎ  ｓｉｔｕ形成によっても調製することができる。埋込可能な注入装置は、当技術分野において公知のように、受動的又は能動的であることができる。
【０３７４】
また、本発明の方法において、マイクロエマルジョン、すなわち、例えば、親水性相、親油性相、少なくとも１つの界面活性剤（ＳＡ）及び少なくとも１つの共界面活性剤（ＣｏＳＡ）から構成される流体及び安定な均一溶液も有用である。適切な界面活性剤の例は、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノ−及びジエステルを含む。場合により、「共界面活性剤」としても公知の共界面活性剤は、疎水性を有する化合物であり、マイクロエマルジョン中の水相と油相との相互可溶化を引き起こすことが意図される。適切な共界面活性剤の例は、エチルジグリコール、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、ポリグリセロールのオレイン酸エステル及び関連する化合物を含む。
【０３７５】
また、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を含む治療剤は、粘膜表面への接着を向上させることにより、治療剤の加水分解又は酵素分解による分解速度を低下させることにより及び粒子のサイズに対して治療剤の表面積を大きくすることにより、アベイラビリティを増強するために、種々のポリマーを使用して送達することもできる。適切なポリマーは、天然又は合成であることができ、生分解性又は非生分解性であることができる。低分子量活性剤の送達は、ポリマー系の拡散又は分解のいずれかにより生じることができる。代表的な天然ポリマーは、タンパク質、例えば、ゼイン、改質ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン及びコラーゲン、多糖類、例えば、セルロース、デキストラン及びポリヒアルロン酸を含む。分解及び放出プロファイルのより良好な特徴決定のために、合成ポリマーが一般的に好ましい。代表的な合成ポリマーは、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリカーボナート、ポリアクリラート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそれらのコポリマーを含む。適切なポリアクリラートの例は、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（エチルメタクリラート）、ポリ（ブチルメタクリラート）、ポリ（イソブチルメタクリラート）、ポリ（ヘキシルメタクリラート）、ポリ（イソデシルメタクリラート）、ポリ（ラウリルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリラート）及びポリ（オクタデシルアクリラート）を含む。合成改質天然ポリマーは、セルロース誘導体、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル及びニトロセルロースを含む。適切なセルロース誘導体の例は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース及び硫酸セルロースナトリウム塩を含む。上記されたポリマーはそれぞれ、商業的供給元、例えば、Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.、Polysciences, Warrenton, Pa.、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.、Fluka, Ronkonkoma, N.Y.及びBioRad, Richmond, Califから得ることができ又は標準的な技術を使用してこれらの供給元から得られるモノマーから合成することができる。
【０３７６】
上記されたポリマーは、生分解性、非生分解性、及び生体接着性ポリマーとして別々に特徴付けることができる。代表的な合成分解性ポリマーは、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド及びそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ブチル酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリオルトエステル及びそれらのブレンド及びコポリマーを含む。代表的な天然生分解性ポリマーは、多糖類、例えば、アルギナート、デキストラン、セルロース、コラーゲン及びそれらの化学誘導体（置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレンの付加、水酸化、酸化及び当業者により日常的に行われる他の修飾）並びにタンパク質、例えば、アルブミン、ゼイン並びにそれらのコポリマー及びブレンドを、単独で又は合成ポリマーとの組み合わせで含む。非生分解性ポリマーの例は、エチレン酢酸ビニル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフェノール並びにそれらのコポリマー及び混合物を含む。親水性ポリマー及びヒドロゲルは、生体接着特性を有する傾向がある。カルボン酸基を含有する親水性ポリマー（例えば、ポリアクリル酸）は、最良の生体接着特性を示す傾向がある。最高集積度のカルボキシル基を有するポリマーは、軟組織に対する生体接着性が望まれる場合、好ましい。種々のセルロース誘導体、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びメチルセルロースも、生体接着特性を有する。これらの生体接着性材料の一部は水溶性であり、一方、他のものは、ヒドロゲルである。ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセタートトリメリタート（ＣＡＴ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート（ＨＰＭＣＡＰ）及びメチルセルロースアセタートフタラート（ＭＣＡＰ）は、それらが複合体化される治療薬のバイオアベイラビリティを増強するのに利用することができる。急速生体侵食性のポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物及びポリオルトエステルは、それらの滑らかな表面が侵食されるにつれて、そのカルボキシル基が外表面上に露出し、生体接着性治療剤系にも使用することができる。加えて、不安定な結合、例えば、ポリ無水物及びポリエステルを含有するポリマーは、それらの加水分解反応性について周知である。それらの加水分解速度は、一般的には、ポリマー骨格における単純な変化により変化させることができる。分解時にも、これらの材料は、それらの外表面上にカルボキシル基を露出し、Ｂナトリウム利尿シグナルペプチドフラグメント剤送達システムとして使用することもできる。
【０３７７】
１つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）のバイオアベイラビリティ又は吸収を増強することができる他の薬剤は、腸粘膜を通過する輸送を促進し又は阻害することにより作用することができる。例えば、血流を増加させる薬剤、例えば、血管拡張剤は、胃腸管への血流を増加させることにより、経口投与された治療剤の吸収速度を向上させることができる。血管拡張剤は、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）のバイオアベイラビリティを増強することができる別の分類の薬剤を構成する。
【０３７８】
本発明に有用な組成物及び製剤のバイオアベイラビリティを増強する他のメカニズムは、逆活性輸送メカニズムの阻害を含む。例えば、腸上皮細胞に存在する能動輸送メカニズムの１つは、上皮細胞内に拡散し又は輸送された物質の腸管腔への逆輸送を促進するｐ−糖タンパク質輸送メカニズムであると、現在考えられている。このｐ−糖タンパク質媒介活性輸送系の阻害により、より少ない薬物が管腔に戻って輸送されるであろうし、このため、腸上皮を通過する正味の薬剤輸送が増加するであろうし、最終的に血液中で利用可能な薬剤の量が増加するであろう。種々のｐ−糖タンパク質阻害剤が、当技術分野において周知であり、認識されている。これらは、水溶性ビタミンＥ；ポリエチレングリコール；Pluronic F-68を含むポロキサマー；ポリエチレンオキシド；Cremophor EL及びCremophor RH 40を含むポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；クリシン、（＋）−タキシフォリン；ナリンゲニン；ジオスミン；クエルセリン等を含む。
【０３７９】
このため、送達期間は、状態及び薬剤の両方並びに所望される治療効果により決まるであろうが、約０．５〜１時間、約１〜２時間、約２〜４時間、約４〜６時間、約６〜８又は約２４時間もしくはそれ以上の連続又は遅効性送達が提供される。本発明によれば、これは、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、場合により、単独で又は別のガン治療剤と共に、薬学的に許容し得る担体又は媒体との製剤に、特に、連続又は遅効性放出投与のための製剤の形態で含ませることにより達成される。
【０３８０】
熟練した医師は、任意の特定の患者及び状態に最適な投与経路及び投与量を考慮するであろうため、本明細書に記載された投与経路及び投与量は、ガイドとしてのみ意図される。
【０３８１】
ガンを有するか又はガンのリスクにある対象を処置する方法のいずれかは、本明細書に記載された用量、剤形、製剤及び／又は組成物のいずれかの投与を利用することができる。
【０３８２】
医薬組成物
本発明は、ガンを治療し又は管理するための医薬組成物及びその使用方法であって、組成物は、治療上有効量の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、単独で又は別のガン治療剤と共に含む、医薬組成物及びその使用方法に向けられる。
【０３８３】
したがって、一態様では、本発明は、ガンを治療し又は管理するのにおける使用するための組成物であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、単独で又は別のガン治療剤と共に含むか又は本質的にこれらからなる、組成物に向けられる。好ましい例では、この組成物は、薬学的に許容し得る担体又は媒体を更に含む。
【０３８４】
キット、医薬及び製品
本明細書に記載された薬剤の組み合わせ、組成物及び製剤は、ガンを治療し又は管理するための医薬の製造にも使用することができる。
【０３８５】
一態様では、本発明は、本明細書に記載された１つ以上の組み合わせ、組成物又は製剤を含む、ガンを治療し又は管理するためのキットを提供する。例えば、本発明は、治療上有効量の２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、単独で又は１つ以上のガン治療剤との組み合わせで含む、組み合わせ、組成物又は製剤を含む、キットを含む。例えば、キットは、有効量の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）と、１つ以上の下記：ナイトラート、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤（β遮断剤の場合には、特に、安定又は不安定狭心症、心不全のため）；利尿剤、血管拡張剤、ポジティブ変力剤、ＡＣＥ阻害薬及びアルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン（特に、心不全のため）；減血治療剤（例えば、アスピリン、ヘパリン、ワルファリン）及びニトログリセリン（特に、ＭＩのため）とを含む、組成物を含むことができる。また、キットは、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、単独で又は１つ以上の抗ガン療法との組み合わせで（例えば、物理的組み合わせで、組み合わせ製剤として提供される）、含むか又は本質的にこれらからなる、組み合わせ、組成物及び製剤を含むことができる。
【０３８６】
また、本明細書に記載された本発明の組み合わせ、組成物又は製剤（任意の用量又は剤形もしくは装置）を含有する容器と、対象の処置のための使用についての説明書とを含む、製品も提供される。例えば、別の態様では、本発明は、治療上有効量の２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を、単独で又は１つ以上の他のガン治療剤との組み合わせで含有する容器を含む、製品を含む。
【０３８７】
処置
本発明の組み合わせ、組成物及び製剤は、ガンの予防及び／又は治療を必要とする患者におけるガンを予防し及び／又は治療するのに使用することができる。
【０３８８】
また、本発明は、ガンを有するか又はガンの再発リスクにある対象の処置方法であって、治療上有効量の本明細書に記載された組み合わせ、組成物及び／又は製剤を対象に投与することを含む、方法も含む。１つの非限定的な例において、ガンは、上部気道消化管（口腔を含む）の扁平上皮ガン、皮膚の扁平上皮ガン、メラノーマ、肺ガン、乳ガン、腎臓ガン、脳ガン、腸ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、リンパ腫、白血病及び肉腫から選択される。
【０３８９】
本発明は、ガンを有するか又はガンの再発リスクにある対象を処置する方法であって、治療上有効量の２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）と、薬学的に許容し得る担体とを投与する工程を含む、方法を含む。一例では、非ステロイド系抗炎症剤は、サリチラート（サリチル酸、アセチルサリチル酸、サルサラート、ジフルニサールを含むが、これらに限定されない）；プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、デノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルビプロフェン、オキサプロジン及びロキソプロフェンを含むが、これらに限定されない）；酢酸誘導体（インドエムタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラック、ケトロラック、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトンを含むが、これらに限定されない）；エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム及びフェニルブタゾンを含むが、これらに限定されない）；アントラニル酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸を含むが、これらに限定されない）；ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブを含むが、これらに限定されない）；スルホンアミド（ニメスリドを含むが、こに限定されない）；クロニキシン及びリコフェロンを含むが、これらに限定されない。別の例では、β遮断剤は、アセブトロール（セクトラール）、アテノロール（テノルミン）、ベタキソロール（ベトプチック）、ビソプロロール（カルジコール、エムコール、ゼベータ）、カルテオロール（テオプチック）、カルベジロール（コレッグ、ユーカルジック）、セリプロロール（セレクトール）、ラベタロール（トランダート）、レボブノロール（ベタガン）、メチプラノロール（メチプラノロールミニムス）、メトプロロール（ベタロック、ロプレソール、ロプレソール、トプロールＸＬ）、ナドロール（コルガルド）、ネビボロール（ビストリック、ネビレット）、オキシプレノロール（トラシコール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラルＬＡ）、ソタロール（ベータ−カルドン、ソタコール）及びチモロール（ベチム、ニオゲル、チモプトール）を含むが、これらに限定されない。更なる例では、カテプシン阻害剤は、クルクミン、シスタチンＢ、シスタチンＣ、システインペプチダーゼ阻害剤Ｅ６４、［Ｐｔ（ｄｍｂａ）（ａｚａ−Ｎ１）（ｄｍｓｏ）］複合体１（幾つかの腫瘍細胞系統においてシスプラチンより低いＩＣ５０を有する可能性のある抗腫瘍剤）、２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ＴＣＤＤ）、ＣＡ−０７４Ｍｅ、リポソームナノキャリアのエンベロープに組み込まれた脂質化ＣｔｓＢ阻害剤（ＬＮＣ−ＮＳ−６２９）、プロアントシアニジン（ＰＡ）及びＡｈｐａｔｉｎｉｎ  Ａｃ（１）及びＡｈｐａｔｉｎｉｎ  Ｐｒ（２）を含むが、これらに限定されない。更に別の例では、アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、ベナゼプリル（ロテシン）、カプトプリル（カポテン）、シラジプリル、エナラプリル（バソテック、レニテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（リソドール、ロプリル、ノバテック、プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル、ペリンドプリル（コベルサイ、アセオン）、キナプリル（アクプリル）、ラミプリル（アルタース、トリタース、ラマース、ラミウィン）、トランドラプリル、デラプリル、ゾフェノプリル及びイミダプリルを含むが、これらに限定されない。更に別の例では、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤は、メトホルミン、チルホスチン、例えば、ＡＧ５３８及びＡＧ１０２４、ピロロ（２，３−ｄ）−ピリミジン誘導体、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１及びフィギツムマブ（ＣＰ−７５１８７１とも呼ばれる）
を含むが、これらに限定されない。更に別の例では、レニン阻害剤は、アリスキレンを含むが、これらに限定されない。
【０３９０】
他の例では、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、単回用量で投与される。別の例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、２つ以上の用量で投与される。更に別の例では、非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）は、一定期間、例えば、所定の期間にわたって連続して投与される。
【０３９１】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤（それらの組み合わせを含む）を患者に投与することを含み、ここで、投与は、ガンの１つ以上の症状の発症後である、患者の処置のための方法を含む。
【０３９２】
また、本発明は、上部気道消化管（口腔を含む）の扁平上皮ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０３９３】
また、本発明は、皮膚の扁平上皮ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０３９４】
また、本発明は、メラノーマを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０３９５】
また、本発明は、肺ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０３９６】
また、本発明は、乳ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０３９７】
また、本発明は、腎臓ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０３９８】
また、本発明は、脳ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０３９９】
また、本発明は、腸ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４００】
また、本発明は、前立腺ガンを患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０１】
また、本発明は、リンパ腫を患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０２】
また、本発明は、白血病を患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０３】
また、本発明は、肉腫を患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０４】
また、本発明は、口腔扁平上皮ガン（ＯＣＳＣＣ）を患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０５】
また、本発明は、再発性局所進行性及び／又は転移性頭頸部皮膚扁平上皮ガン（ＨＮｃＳＣＣ）を患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０６】
また、本発明は、再発性悪性メラノーマ（ＭＭ）を患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０７】
また、本発明は、再発性多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）を患っている患者を処置するための方法であって、２つ以上の非ステロイド系抗炎症剤を含むＣＯＸ−２阻害剤、ベータ遮断剤、ＩＧＦＲ−１経路阻害剤、カテプシン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び（直接）レニン阻害剤の投与を含む、方法も含む。更なる例では、投与は、所定の期間を含む一定期間にわたって連続的である。
【０４０８】
別の態様では、処置される対象は、ほ乳類、好ましくは、ヒトである。他のほ乳類は、家畜及び農場動物並びに動物園、スポーツ又はペット動物、例えば、イヌ、ウマ及びネコを含む。
【０４０９】
本明細書において参照され又は記載された疾患、障害及び／又は状態を有するか又はそれらを有すると疑われるか又はそれらに罹患しやすい対象を処置する方法のいずれかは、本明細書に記載された用量、剤形、製剤、組み合わせ、組成物及び／又は装置のいずれかの投与を利用することができる。
【０４１０】
本明細書における先行技術文献へのいかなる言及も、このような先行技術が広く知られているか、又は当技術分野における一般的な知識の一部を形成することを容認するものと見なされるべきではない。
【０４１１】
本発明を、下記実施例を参照して更に説明する。特許請求された本発明は、これらの実施例により何ら限定されることを意図していないことが、理解されるのであろう。
【０４１２】
実施例１：ステージＩＶの肺腺ガンを有する患者の処置
「患者Ｘ」データ
６６歳男性
既往歴
２０１１年５月  左股関節全置換術
２００６年９月  鼻骨折
生涯非喫煙者
【０４１３】
患者Ｘ−概要
患者Ｘは、非常に侵襲的で進行したステージの肺腺ガン（ステージＩＶ）と診断され、２０１０年１０月に広範かつ広がった骨及び軟組織転移を伴った。患者Ｘには、緩和的放射線療法の選択肢が提供された。
【０４１４】
患者Ｘは、化学療法により寛解したが、早期再発を発症し、タルセバ（ＥＧＦＲエキソン１９変異をターゲットとするチミジンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ））を受けた。これにより寛解したが、患者Ｘは、２０１５年４月初旬に再発し、限られた緩和的ＸＲＴを受けて、１つの転移になった。２０１５年６月から２０１７年１月の間に、患者Ｘは、本発明の薬剤組み合わせを使用して、「ＲＡＳモデュレーション」を受けた（以下に更に詳細に示す）。この間、ガンは、ゆっくりとした進行を伴う緩慢な経過をたどった。患者Ｘは、依然として生存しており、完全に機能している。
【０４１５】
出願人は、患者が２０ヶ月を超えて生存したステージＩＶの肺腺ガンの症例が報告されたことを聞いたことがない。典型的には、腺ガンを処置せずに放置した場合、５ヶ月以内に死亡率５０％であり；１年で１０〜１５％の生存率、５年超で４％の生存率である。
【０４１６】
典型的には、疾患が再発した場合、厳しい経過（平均余命３〜６ヶ月）をたどる。出願人は、ＲＡＳモデュレーションが患者に顕著な治療上の利益を有し、ガンの病理を根本的に変化させたことを実証する最初の証拠を提供する（現在、再発から２１ヶ月）。
【０４１７】
処置プロトコール（年表を含む）
２０１０年１０月１５日
最初に、患者Ｘは、６週間の咳の病歴及び呼吸能力の低下並びに自動車を押す際に手首を汚したことを一般開業医（ＧＰ）に訴えた。また、患者Ｘは、２０１０年９月３日に右手から転倒した。手（親指の基部）と肩の疼痛。２０１０年１０月１０日のＸ線検査から、船上骨に溶解性病変が認められた。ＣＸＲから、左肺底部に３cm 病変を認められた。
【０４１８】
２０１０年１０月２０日
ＣＴスキャンから、先のＣＸＲで示された３cm 病変の部位に、１．５cm 空気−空間圧密化左中央ゾーンが認められた。右中肺葉及び下肺葉の周辺に１０個の４mm 病変。胸部及び腋窩における広範なリンパ節疾患。
【０４１９】
２０１０年１０月２２日
左下肺葉病変の生研−診断には組織が不十分。
【０４２０】
２０１０年１０月２５日
ＰＥＴ  ＣＴにおいて、広範に広がった骨（脊椎、肩甲骨、鎖骨、上腕骨、骨盤）及び軟組織（肺を含む）並びにリンパ節（腋窩を含む）転移が小原発巣から認められた。
【０４２１】
２０１０年１０月２７日
患者Ｘは、縦隔鏡検査と生検を受け、ＥＧＦＲエキソン１９突然変異を伴う腺ガンが確認された。
診断：ステージ４の肺低分化型腺ガン左肺
統計学：無処置の場合、５ヵ月以内に死亡率５０％
１年生存率１０〜１５％
【０４２２】
２０１０年１１月９日
患者Ｘは、６サイクルの化学療法：カルボプラチン／ペメトレキセド及びベバシズマブ（アバスチン）を受け、２０１１年３月１５日に完了した。
【０４２３】
患者Ｘは、ウコンの定期的な服用を含む診断以来、ライフスタイルの食事／運動の改善を受けている。
【０４２４】
２０１１年３月２２日
反復ＰＥＴ  ＣＴから、完全な代謝応答が示された。
【０４２５】
２０１１年５月３１日
反復ＰＥＴ  ＣＴから、早期再発が示され、骨及び小上肺葉小結節並びに横隔膜下及び左下肺葉下の活発な小結節、肺の右上葉に新たに小さな病変が認められた。
【０４２６】
２０１１年６月２日
患者Ｘは、タルセバ（１５０mg、１日１回）を開始した。
【０４２７】
２０１１年７月１２日、２０１１年１０月１１日、２０１２年３月２０日、２０１２年８月７日、２０１３年５月２１日及び２０１３年１１月５日での反復ＰＥＴ  ＣＴから、ガンの寛解が認められた。
【０４２８】
２０１５年４月１日
反復ＰＥＴ  ＣＴから、左腎静脈の後ろに、高いアビディティを有する新しい右傍大動脈結節が認められ、低いアビディティを有する遅い増殖を示す多数の肺病変を伴った。
【０４２９】
２０１５年４月２８日
患者Ｘは、３０Gyで右傍大動脈結節に定位放射線療法（ＲＴ）を受けた。
【０４３０】
２０１５年６月〜７月
ＲＡＳモデュレーション開始
アスピリン：３００mg、１日１回
開始日：２０１５年６月２０日
【０４３１】
２０１５年７月２８日
反復ＰＥＴ  ＣＴから、原発性及び左肺転移部位の両方に低レベルの活性が残った静的外観が認められた。
【０４３２】
２０１５年７月〜８月
更なるＲＡＳモデュレーション
アスピリン：３００mg、１日１回
アリスキレン（ラシレズ）：１５０mg、１日１回
開始日：２０１５年７月２９日
【０４３３】
２０１５年８月
反復ＰＥＴ  ＣＴから、元の定位ＲＴ処置領域の下の傍大動脈結節において更なるアビディティが認められ、さらなる定位ＲＴ、開放生検又は（原発性肺に対する）肺葉切除の可能性について、更に議論が行われた。反復ＰＥＴ  ＣＴの結果に基づいて、定位ＲＴを進めることを決定した。これは、後に、実行不可能と見なされた。
【０４３４】
２０１５年９月〜１０月
更なるＲＡＳモデュレーション
アスピリン：３００mg、１日１回
アリスキレン（ラシレズ）：１５０mg、１日１回
プロプラノロール：２０mg、１日３回
開始日：２０１５年９月２９日
【０４３５】
２０１５年１０月２０日
反復ＰＥＴ  ＣＴ
新たに隣接する傍大動脈結節におけるアビディティの増加並びに推定される原発性及び１つの肺転移病変における代謝活性の部分的再活性化が報告された。
【０４３６】
２０１５年１０月〜１１月
更なるＲＡＳモデュレーション
アスピリン：３００mg、１日１回
アリスキレン（ラシレズ）：１５０mg、１日１回
プロプラノロール：４０mg、１日３回
開始日：２０１５年１０月２２日
【０４３７】
２０１５年１１月５日
患者Ｘは腫瘍内科医の診察を受けた。４つの病変が存在し、そのうちの２つは、以前から知られており、ゆっくりと成長しており（連続モニタリングから示唆される）、３つ目は、３か月にわたって４mm成長し、現在、低いアビディティを示した原発部位であることに留意されたい。最も直接的な関心領域は、アビディティを示した左腎静脈に隣接する新たな結節であった。定位ＲＴ又は内視鏡手術によりこれを処置する必要性について議論が行われた。
【０４３８】
２０１５年１１月６日
患者Ｘは、放射線腫瘍医の診断を受け、左腎動脈に隣接する結節への定位ＲＴについて話し合った。肺生検後、活動性原発性肺疾患を進行させ、処置することも決定した。
【０４３９】
２０１５年１１月１７日
患者Ｘは、肺の原発性部位の生検を受け、元の原発性部位と同一のＥＧＦＲ突然変異（エキソン１９）を有する扁平上皮分化が認められ、「腺扁平上皮ガン」とみなされた。ＥＧＦＲ突然変異試験から、活性化突然変異としてエキソン１９の欠失が認められた。エキソン２０におけるＴ７９０Ｍ突然変異は検出されなかった。
【０４４０】
２０１５年１１月１８日
反復ＰＥＴ  ＣＴから、下記：以前から知られている左肺底部の原発及び転移、並びに右傍大動脈リンパ節は全て、わずかではないにしても類似して、アビディティが増加し、場合によりは最小であるが、著しい大きさの増加はなかったことを除いて、頭部、頸部、胸部、腹部、骨盤に新たな異常は認められなかった。胸部、下胸部の大動脈右側に新たな微小転移が認められ、腹部傍大動脈結節のすぐ左側に別の微小転移が認められた。他の知られている部位の再活性化の証拠はなかった。頸部右側のレベルＶ結節のアビディティの軽度の増加。
【０４４１】
２０１５年１１月２０日
放射線腫瘍医は、反復ＰＥＴ  ＣＴを再検討し、定位ＲＴに対して決定した。
【０４４２】
２０１５年１１月〜１２月
更に増強したＲＡＳモデュレーション
アスピリン：３００mg、１日１回
アリスキレン（ラシレズ）：１５０mg、１日１回
プロプラノロール：６０mg、１日３回
開始日：２０１５年１１月２０日
＋シラザプリル：２．５mg、日１回
開始日：２０１５年１１月２６日
【０４４３】
２０１５年１２月１６日
反復ＰＥＴ  ＣＴから、この疾患の緩慢な経過が認められた。最近のスキャンから、２０１５年８月に活発になった大動脈傍領域の病変が構造的に変化したように見えると認められた（除去？）。加えて、２０１０年１０月の診断時に活発でなかった胸骨乳様筋の後方境界のすぐ後ろの頸部の右側にあるレベルＶの２cm結節は、現在、わずかなアビディティを示した。２０１０年１０月に非常に活発で、静止状態になったレベルＩＩＩの、レベルＶ結節の２cm上の１cm結節は、最後の２回のスキャンにおいて活発であり、最近のスキャンでは、アビディティの更なる向上が認められた。
【０４４４】
２０１５年１１月２２日
右頚部のレベルＶ結節及びレベルＩＩＩ結節の切除生検を行った。この時点で、これらの２つの結節の間の小さな結節を除去した。組織学的には、レベルＩＩＩ結節に転移性低分化肺腺ガンが認められた。細胞は、ＣＫ１／３、ＣＫ７、ｐ６３について陽性であり、ＴＴＦ−１について局所的に陽性であった。ｐ６３陽性は「異常」と考えられ、「処置後現象である可能性がある」と考えられる。レベルＶ結節及びレベルＶ結節とレベルＩＩ結節との間から採取されたものは、皮質に存在する残存卵胞がほとんどない単調な小リンパ球増殖を示した。非定型リンパ球は、ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、ＢＣＬ−２、ＣＤ５及びＣＤ２３について陽性である。Ｋｉ−６７指数は低かった。この特徴から、小リンパ球性リンパ腫が強く示唆される。転移性腺ガンの証拠はなかった。ＥＧＦＲ  Ｔ７９０変異についての試験であるＰＤ１、ＰＤＬ１が要求された。これらは、最終的に、ＥＧＦＲエキソン１９欠失が検出されたことを示す２０１６年２月５日の補足報告において報告された。ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ突然変異は検出されなかった。
【０４４５】
２０１５年１２月〜２０１６年４月
更なるＲＡＳモデュレーション
アスピリン：３００mg、１日１回
アリスキレン（ラシレズ）：１５０mg、１日１回
プロプラノロール：６０mg、１日３回
シラザプリル：２．５mg、１日１回
クルクミン＊：９０mg、１日２回
開始日：２０１５年１２月２２日
＋  ドキシサイクリン：１００mg、１日１回
開始日：２０１６年２月２０日
【０４４６】
＊クルクミン活性−９０mg クルクミンを含有する５００mg クルクミンリン脂質複合体
【０４４７】
２０１６年４月７日
反復ＰＥＴ  ＣＴから、アビディティのわずかな増加が認められたが、病変の大きさの増加は最小限であり、また、右肺底部に新たな転移病変が認められたが、試験基準内にある安定した病変と考えられた。
【０４４８】
２０１６年４月〜１０月
ドキシサイクリンを取りやめ、メトホルミンを追加した。
ＲＡＳモデュレーション
アスピリン：３００mg、１日１回
アリスキレン（ラシレズ）：１５０mg、１日１回
プロプラノロール：６０mg、１日３回
シラザプリル：２．５mg、１日１回
クルクミン＊：９０mg、１日２回
メトホルミン：５００mg、１日１回
開始日：２０１６年４月１９日
【０４４９】
上記の処置計画の投与を、１日１回２週間、その後１日２回行った。
【０４５０】
＊クルクミン活性−９０mg クルクミンを含有する５００mg クルクミンリン脂質複合体
【０４５１】
実施例２：支給内膜腫を有する患者の処置
患者ＬＴ．４２歳女性
【０４５２】
２０１７年２月２０日
初潮１２歳。１９８８年に子宮内膜症と最初に診断され、１３／１４歳で、彼女は、初めて喀血を経験した。２０１４年３月にホッケーのプレイ中に左膝を負傷した際に、著しい喀血（カップ一杯の１／２ 新鮮な血液）及び咳が現れた。ついで、ＣＸＲから、左肺に４５mm 軟組織腫瘍が認められた。１６．４．１４のＣＴスキャンでは、斜位裂溝を中心とした病変が認められた。１５．９．１４の反復ＣＴでは、病変が４２×３４mmであると認められた。子宮内膜腫の仮診断は、呼吸器内科医が行った。急激な胸痛及び右肩先痛を伴う喀血は、特に、彼女の生理に関連している。現在では、胸部及び右肩先の疼痛を伴う軽度の喀血が毎日起きている。
【０４５３】
妊娠できず、４回の流産があった。その後、２回の妊娠及び分娩に成功した。
【０４５４】
両側卵巣摘出術（及び胆嚢摘出術）を受け、２年間レトロゾール投与を受けており、骨密度の著しい低下を引き起こした。
【０４５５】
２０１６年１２月にＰＥＴ  ＣＴを受け、腫瘍のアビディティが低く、子宮内膜腫と一致していたことが認められた。肺病変をモニタリングするために定期的なＣＴスキャンを受けており、７．１１．１６のＣＴでは、４８×４２mmの大きさの病変が認められた。６か月間にわたって、０．６cm大きくなった。
【０４５６】
婦人科医から心胸部外科医に紹介され、病変の切除には左肺全摘術が必要であると助言された。新規処置の検討のため心胸部外科医に紹介された。
【０４５７】
肺病変のコア生検を試みたが、血液のみでは有用ではなかった。
【０４５８】
２０１７年５月３１日
１５．５．１７の反復ＣＴでは、４９×４４mmの大きさの病変が認められた。
【０４５９】
３１．５．１７のＣＸＲでは、５２×５１×４８mmの大きさの病変が認められた。
【０４６０】
２０１７年６月１日
開始された新規治療は、
１）アスピリン：毎日３００mg
２）アリスキレン：毎日１５０mgを２週間、ついで、１日２回１５０mgに増量、
３）BioPerineを含むクルクミン：１０００mg、１日２回
からなる。
【０４６１】
２０１７年６月１４日
処置開始から１週間以内に、喀血を起こさなかった。胸部及び肩先の疼痛が和らいだ。
【０４６２】
２０１７年８月８日
４．８．１７のＣＸＲでは、病変測定値５１×５０×４７mm（３１．５．１７より小さい）が認められた。アスピリンを毎日１００mgセレコキシブに変更した。患者は、はるかに良く感じ、喀血の再発はない。
【０４６３】
２０１７年１０月５日
５．１０．１７のＣＸＲでは、５０×４９×３８mmの大きさの病変が認められた。喀血なし。
【０４６４】
実施例３：扁平上皮ガンを有する患者の処置
患者ＬＨ．８８歳の女性で、生検から、下顎の歯槽及び臼歯後三角に、６．５×１．５cm 右側扁平上皮ガンが認められ、下の下顎への浸潤を伴い、２cm 同側レベルＩＩ結節が認められる。ＣＴスキャンから、原発性及び頚部転移と骨浸潤が確認され、これは、ＯＰＧにも認められる。肺転移なし。ＴＮＭ病期分類：Ｔ４Ｎ１Ｍ０。患者は無歯であった。患者は、一人暮らしで、概ね虚弱であった。彼女の薬剤療法は、５０mg/日 アテノロール、６００mg/日 コルヒチン、１００mg/日 アスピリン及び２．５mg/日 ベンゾフルアリジドを含んだ。
【０４６５】
患者は、頭頸部ＭＤＴで評価され、治癒的処置（手術及びＸＲＴ）及び緩和ケアを含む処置選択肢が提供された。患者は、活動的処置を拒否し、緩和ケアのための病院に紹介された。
【０４６６】
患者は、レニン−アンギオテンシン系のモデュレーションによりガン幹細胞をターゲットとする、出願人の新規なガン処置の提供を受け、開始した。ベンゾフルアリジド、アテノロール、アスピリンを取りやめ、１６０mg/日 プロプラノロール及び１日２回１０００mg クルクミン及び１００mg/日 セレコキシブを開始した。
【０４６７】
５週間後、腫瘍サイズが小さくなり、縁が消失した。レベルＩＩ結節の大きさは、劇的に小さくなり、８mmの大きさであった。プロプラノロールの投与量を１日４０mgに減らした。患者が、「脚が弱い」と感じており、２回の転倒エピソードを有していたためである。口腔内の不快感は最小限であった。
【０４６８】
処置の開始後１３週間で、腫瘍全体が４０％減少し、腫瘍の縁が継続的に消失し、腫瘍の上部３分の１が上皮化した。レベルＩＩ結節は、８mmで変化しなかった。
【０４６９】
治療開始後５か月。患者に、紅斑に関連して右脚に腫れ及び左脚に軽度の腫れが認められた。ＧＰによるドキシサイクリン及びフルセミドを開始した。腫瘍の大きさが、わずかに増大している場合がある。疼痛なし。頚部結節は変化しなかった。
【０４７０】
実施例４：臨床試験
試験設計
この試験は、非盲検の「概念の証明」介在試験である。この研究のためにリクルートされる患者は、処置選択肢を使い尽くしており、一般的には、生活の質が悪化し、余命が限られていると予想される。これらの患者について、平均生存期間及び生活の質は比較的短く、再発性頭頸部ＳＣＣ３７の生存期間中央値は７〜１０か月、転移性メラノーマ３８の生存期間中央値は６〜８か月及びＧＢＭ３９の生存期間中央値は１２〜１５か月であり、診断から、再発性ＧＢＭの生存期間はるかに短い。各対象は、彼／彼女自身のコントロールとして従事するものとする。提案された試験は、処置された患者の生活の質及び生存期間を含む「前」（ベースライン）及び「後」のデータを記録し、比較するものとする。
【０４７１】
組み入れ基準
１．従来の治療選択肢を使い果たした以下の（２）に列挙されたガンの種類の患者であり、ここで、更に従来の処置が有益なアウトカムの見込みが低い患者。患者は、少なくとも６０のカルノフスキースコア４０を有する良好な能力状態を有するものとする。患者は、緩和ケアを受けている場合がある。
２．本試験に含めるべき再発性進行性ガンの種類（各群に２５名の患者）は以下のとおりである。
ａ．口腔扁平上皮ガン（ＯＣＳＣＣ）
ｂ．局所進行性及び／又は転移性頭頸部皮膚扁平上皮ガン（ＨＮｓＳＣＣ）
ｃ．多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）
ｄ．悪性メラノーマ（ＭＭ）
３．患者は、専門医又は一般開業医により又は口頭で紹介されるものとする。
【０４７２】
除外基準
１．平均余命が６ヵ月未満のガン患者
２．カルノフスキースコアが６０未満の患者
３．医薬（錠剤、カプセル剤）飲み込めない患者
４．レニン値を上昇させる薬剤、例えば、カルシウムチャネル遮断剤及び利尿薬を受けている患者
５．喫煙の継続、アルコール乱用等の非コンプライアンスを含む意欲のない患者
６．１６歳未満の小児
７．８０歳以上の患者
８．同意が得られない患者
９．他の試験又は治験に参加中の患者
１０．喘息／ＣＯＲＤ、収縮期血圧（ＢＰ）≦１００mmHg、薬剤アレルギー、糖尿病、処置を妨害する薬剤治療を含む試験処置のいずれかに対する禁忌の存在
１１．ＨＩＶ感染を含む重大な免疫不全の存在、免疫抑制における臓器移植患者、慢性リンパ性白血病
１２．授乳中、妊娠中、妊娠予定の患者
１３．末期臓器不全の存在
１４．中程度又は重度の腎機能障害（ＧＦＲ＜６０mL/分）を有する患者
１５．本試験に含まれない種類のガン
１６．下記タイプの患者は除外されない
ａ．低用量アスピリンを服用している患者
ｂ．β遮断剤、ＡＣＥＩ又はＡＴＲＢを服用中の患者
【０４７３】
データ収集
収集するデータは、下記を含む。
１．性別、年齢、併存疾患（例えば、虚血性心疾患、卒中、喘息、糖尿病）、喫煙歴、アルコール乱用、ＲＡＳモデュレーター、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤの名前／種類／投与量を含む薬剤治療並びに抗糖尿病治療を含む患者の人口統計学的データ。あらゆるアレルギー及び提案された試験に使用される薬剤治療に対するあらゆる禁忌
２．ＴＮＭ病期分類、臨床ステージ、組織学的悪性度、核周囲浸潤、リンパ血管浸潤を含む、固有の処置前のガンの詳細
３．日付を含めた以前の処置の詳細：外科手術＋／−放射線療法＋／−化学療法＋／−生物学的製剤
４．局所領域再発及び／又は離れた部位への転移を含む、以前の処置に対する応答の日付及び詳細
５．ＰＥＴ  ＣＴ所見を含む再発時のガンの再病期分類の詳細
６．カルノフスキースコアにより評価された患者の活動状態
７．ＲＡＳモデュレーションに対する応答の記録：処置中の前測定及び連続測定
ｉ．ＰＥＴ／ＣＴの病期分類
・ＧＢＭについては必要に応じて、処置開始前並びに処置開始後３か月及び６か月及び１２か月、すなわち、患者は、患者のベースライン状態と比較した場合、改善しているか又は安定している。
・他の全ての種類のガンについては必要に応じて、処置開始前並びに処置の開始後６か月及び１８か月及び３年、すなわち、患者は、患者のベースライン状態と比較した場合、改善しているか又は安定している。
ｉｉ．日常的な血液検査用の連続血液サンプル
・腎機能（電解質及びクレアチニン）：アリスキリン、シラザプリル又はロサルタンの投与開始前及び投与開始後２週間又は投与量変更時
ｉｉｉ．連続血液サンプル：処置開始前及び開始後２４か月間３か月毎；ついで、２年間４か月毎、ついで、更に１年間６か月毎
・日常的な血液検査：全血球数、ＧＧＴ値４１を含む肝機能検査
・Gillies McIndoe Research Institute Tissue Bank(GMRITB)に保管され、将来の詳細不明の研究（ＦＵＲ）に供される血液サンプル
８．臨床試験（体位ＢＰ測定を含む）及び生活の質の連続的評価：全ての患者についてアンダーソンのアンケート及び特定ガン部位に利用可能な場合には、ＥＯＲＴＣのＡＬＱ−Ｃ１５−ＰＡＬ（Ｖ１）４２又はＲＡＮＤ４３のアンケートを使用して、処置開始前、処置開始後６か月及び１８か月後、ついで、処置開始から３年後までの毎年、試験からの退出又は試験の終了
９．死亡：死亡日及び死因
１０．治験からの退出及びその理由
【０４７４】
参加者は、ＦＵＲに使用されるデータ及び組織サンプルについて、同意を与えることを検討するように招待される。このような組織サンプルは、北部健康障害委員会により承認されたGillies McIndoe Research Institute Tissue Bank(GMRITB) （承認番号１２ＮＴＢ４２）で保存されるものとする。参加者からのデータは、ＮＨＩ番号により識別可能であるものとするが、別の方法では、匿名化されるであろうし、ＦＵに使用することができ、ＧＭＲＩ内に保持することができる。
【０４７５】
処置計画
ＲＡＳ経路内には、制御（阻害）を発揮することができる複数の段階が存在するため、この試験では、アンギオテンシンペプチドの産生を減少させるために、これらの段階の可能な限り多くを遮断するように設計される（図１）。系におけるこれらの異なる部位を阻害する薬剤は、段階的な様式で使用される。処置を開始し、試験プロトコールに記載された最適用量が達成され、患者により許容される限り用量設定するものとする。
【０４７６】
本試験で使用される薬剤は、以下のものを含む。
１．シラザプリル、ＡＴＩＩの産生を増加させるＡＣＥの作用を遮断するＡＣＥＩ
２．アリスキリン、ＡＧＮをＡＴＩに変換するレニン遮断剤。毎朝食事と同時に服用する必要がある
３．セレコキシブ、ＰＲＲのアップレギュレーションにより、非活性プロレニンの活性レニンへの変換を促進するＣＯＸ−２阻害剤
４．クルクミン、ＣＯＸ−２及びプロテアーゼであるカテプシンの十分に確立された拮抗剤。したがって、その包含により、プロレニンのレニンへの変換が減少するであろう。クルクミンは、天然産物であるウコンの有効成分である。製剤へのピペリン（コショウの有効成分）の包含により、クルクミンのバイオアベイラビリティが増大する４４。この試験に選択された配合は、以下に列挙される：http://nz.iherb.com/Doctor-s-Best-High-Absorption-Curcumin-with-C3-Complex-and-BioPerine-1-000-mg-120-Tablets/12137
５．メトホルミン、非活性プロレニンの活性レニンへの変換を促進するＩＧＦ／ＩＧＦＲ１経路を遮断する
６．プロプラノロール、プロレニンの産生を阻害する
７．ロサルタン、ＡＴＩＩＲ１に対するＡＴＩＩの作用を遮断する。患者がＡＣＥＩに耐えられない場合にのみ使用される
【０４７７】
治療計画は、経口剤の開始、漸増及び維持を含む。
【０４７８】
開始及び漸増（投与計画については表Ｘを参照のこと）
全ての薬剤を経口投与するものとする。
【０４７９】
患者がＡＣＥｉを既に服用している場合は、同等の用量のシラザプリル（１日１回１．２５mg、２．５mg又は５mgであることができる）に変更するものとする。変更ガイドは、下記のように表１に含まれる。
【０４８０】
【表１】
2020515523.tif 000003
【０４８１】
アリスキレン（１５０mg、１日１回）〜Δ、セレコキシブ（１００mg、１日２回）、クルクミンとピペリン（５００mg、１日２回、患者に膨満感が出た場合には、１日１回）を加える。（グレープフルーツ及びグレープフルーツジュースは、アリスキレンを服用している患者に禁忌である。
【０４８２】
２週間後、アリスキレンの投与量を（１５０mg、１日２回）〜Δに増やし、メトホルミン（２５０mg、１日２回）を導入する。
【０４８３】
２週間後、４０mg プロプラノロール、１日２回＃を導入し、メトホルミンの投与量を（５００mg、１日２回に）増やす。
【０４８４】
２週間後、プロプラノロールの投与量を（１６０mg プロプラノロールＬＡ、１日１回に）＃増やす。
【０４８５】
２週間後、患者がシラザプリルを既に服用中の場合、投与量を５mg、１日１回〜Δに増量する。他の方法では、シラザプリル（１．２５mg、１日１回）〜Δを追加する。
【０４８６】
２週間後、シラザプリルの投与量を２．５mg、１日１回〜Δに増やす。
【０４８７】
更に２週間後、シラザプリルを５mg、１日１回に〜Δに増やす。
【０４８８】
患者が２．５mg シラザプリルに耐えられない場合は、取りやめ、ロサルタン（５０mg１日１回）〜Δを導入する。ロサルタンの投与量を２週間後に（１００mg、１日１回）〜Δに増やす。
【０４８９】
〜  収縮期ＢＰが、≧１００mmHgであり、患者が無症候性である場合
＃  収縮期ＢＰが、≧１００mmHgであり、心拍数が、≧５０回／分であり、患者が無症候性である場合
Δ  腎機能は、アリスキレン、シラザプリルもしくはロサルタンの開始後又は投与量の変更後２週間で行われる。
【０４９０】
有害作用が発生した場合の投与管理
ある種の有害作用（例えば、シラザプリル投与中の患者における血管浮腫）は、薬剤治療の中止を必要とするであろう。シラザプリルに関連する乾性咳により、シラザプリルをロサルタンに置き換えることになるであろう。プロプラノロール投与中に軽微な有害作用、例えば、冷たい手や過剰な疲労が現れた患者については、投与量を減らすものとする。
【０４９１】
例示的な投与計画を下記表２に示す。
【０４９２】
【表２】
2020515523.tif 000004
【０４９３】
維持
処置を試験の全期間にわたって維持するか又は副作用により、患者に利益を与えないもしくは患者が試験を退出する場合に中止する。本試験の依頼者は試験期間を超えて、処置開始から最長５年間、薬剤の費用を負担するものとする。
【０４９４】
薬剤の副作用
プロプラノロール
一般的なもの（１〜９．９％）
全身性：疲労及び／又は脱力感（多くの場合、一過性）
心血管：徐脈、冷えた四肢、レイノー現象
ＣＮＳ：睡眠障害、悪夢
【０４９５】
一般的ではないもの（０．１〜０．９％）
消化管：消化管障害、例えば、悪心、嘔吐、下痢
【０４９６】
稀なもの（０．０１〜０．０９％）
全身性：めまい
血液：血小板減少症
心血管：心不全の悪化、心ブロックの沈着、失神に関連する場合がある姿勢低血圧、間欠性の歩行の悪化
ＣＮＳ：幻覚、精神病、気分変化、錯乱、記憶喪失
皮膚：紫斑、脱毛症、乾癬様皮膚反応、乾癬の悪化、皮膚発疹
神経学：知覚異常
眼：ドライアイ、視覚障害
呼吸器：気管支痙攣が、気管支喘息又は喘息の病歴のある患者に起こることがあり、場合により、致命的なアウトカムを伴う
【０４９７】
非常に稀なもの（＜０．０１％）
内分泌系：新生児、乳児、小児、高齢患者、血液透析中の患者、抗糖尿病剤併用療法中の患者、絶食期間が延長した患者及び慢性肝疾患を有する患者における低血糖が報告されている。
【０４９８】
研究：抗核抗体の増加が観察されたが、この臨床的関連性は明らかではない。
【０４９９】
神経系：重症筋無力症様症候群又は重症筋無力症の悪化の単独報告が報告された。
【０５００】
臨床的判断に従って、上記反応のいずれかにより、患者の健康に悪影響を及ぼすと判断される場合には、薬剤治療の中止を考慮すべきである。ベータ遮断剤による治療の中止は徐々に行うべきである。徐脈及び低血圧を呈する不耐症の稀なイベントにおいて、薬剤治療を中止し、必要に応じて過量投与の処置を行うべきである。
【０５０１】
アリスキレン
一般的なもの
消化管：下痢（２．３％）
筋骨格：筋骨格症状
神経学：めまい、頭痛（２．４％〜６．２％）
腎臓：血清尿素窒素上昇、血清クレアチニン上昇
【０５０２】
重篤なもの
心血管：低血圧
内分泌代謝：高カリウム血症（０．９％）
免疫学：アナフィラキシー、過敏反応
筋骨格：クレアチニンキナーゼ値上昇（１％）
神経学：発作
腎臓：腎機能障害
その他：血管浮腫（０．０６％）
【０５０３】
アスピリン
一般的なもの：出血傾向の増加、消化不良
【０５０４】
一般的でないもの：尿路感染症、鼻炎、呼吸困難
【０５０５】
稀なもの：血小板減少症、無顆粒球症、再生不良性貧血、過敏反応、血管浮腫、アレルギー性浮腫、ショックを含むアナフィラキシー反応
【０５０６】
セレコキシブ
一般的なもの
心血管：高血圧（２〜１２％）
消化管：下痢（４〜１０％）、悪心（３〜７％）
神経学：頭痛（１０〜１５％）
【０５０７】
重篤なもの
心血管：心筋梗塞（０．１％〜１．９％）、トルサード・ド・ポアンツ、心室肥大（０．１％〜１％）
皮膚科：多形紅斑、紅皮症、全身性発疹性膿疱症、急性、Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群、中毒性表皮壊死融解症
内分泌代謝：高カリウム血症
消化管：消化管出血（０．１％未満）、消化管穿孔（０．１％未満）、消化管潰瘍、消化管の炎症性障害
血液学：出血、血栓症（１．２％）
肝臓：劇症肝炎、肝毒性（まれ）、肝酵素上昇（０．１〜１．９％）、肝不全
免疫学：アナフィラキシー様反応、好酸球増多及び全身症状を伴う薬剤反応
神経学：脳血管障害
腎臓：急性腎不全、腎障害
呼吸器：喘息、気管支痙攣（０．１％〜１．９％）
【０５０８】
シラザプリル
一般的なもの：疲労、低血圧、消化不良、悪心及び他の胃腸障害、頭痛、発疹及び咳
【０５０９】
一般的でないもの：頻拍、動揺、胸痛
【０５１０】
稀なもの：多形紅斑及び中毒性表皮壊死融解症を含む皮膚発疹があらわれる場合がある。光感受性、脱毛症及び他の過敏症反応
【０５１１】
メトホルミン
一般的なもの：軽度の胃腸症状（例えば、下痢、悪心、嘔吐、食欲不振）は、特に初期処置期間中に、メトホルミンに対する最も頻繁な反応（＞１／１０）である。これらの症状は、一般的には、一過性であり、治療の継続中に自然に解決する。
【０５１２】
非常に稀なもの：乳酸アシドーシスは、非常に稀である（＜１／１０，０００）が、処置中のメトホルミン蓄積に起因して起こり場合がある重篤な代謝合併症である。メトホルミンで長期間処置された患者において、血清レベルの低下を伴うビタミンＢ１２吸収の低下が観察されている。皮膚及び皮下組織障害。軽度の紅斑、掻痒及びじん麻疹が、一部の過敏症の個体において報告されている。神経系障害：一般的なもの：金属味（３％）。肝胆道系障害。メトホルミン中止時に解消した肝機能検査異常又は肝炎の単独報告。
【０５１３】
クルクミン
一般的なもの：胃の不調、吐き気、めまい、苦味、皮膚炎又は下痢
【０５１４】
非常に稀なもの：心調律異常
【０５１５】
ロサルタン
一般的なもの：風邪又はインフルエンザ症状、例えば、鼻詰まり、くしゃみ、のどの痛み、発熱、筋痙攣、脚又は背中の疼痛、胃痛、下痢、頭痛、めまい、疲労感、睡眠障害（不眠）
【０５１６】
薬剤治療に対する禁忌
提案された試験に含まれる薬剤治療に対する禁忌は、下記のとおりである。
【０５１７】
セレコキシブ
セレコキシブは、喘息発作、血管浮腫、じん麻疹又は鼻炎がアスピリン又は他のＮＳＡＩＤにより誘発された患者を含むアスピリン又は他のＮＳＡＩＤに対する過敏症、虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患及び軽度から重度の心不全；活動性胃腸潰瘍又は出血；炎症性腸疾患；冠動脈バイパス移植手術を有する患者には禁忌である。製造メーカーは、スルホンアミド過敏症、重度の腎機能障害（ＧＦＲ＜３０mL/分）では避けるよう勧めている。
【０５１８】
高齢者におけるセレコキシブの使用、凝固障害、結合組織障害、消化性潰瘍又は消化管出血のリスクにある患者、心不全の既往歴、左室機能障害、任意の他の理由による浮腫を有する患者における高血圧及び心血管イベントについてのリスクファクターを有する患者、腎機能障害、一部のＮＳＡＩＤの長期使用は、女性の受胎能を低下させる場合がある（中止時に可逆的）ことに注意する。
【０５１９】
アリスキレン
アリスキレンは、腎機能障害、低血圧及び高カリウム血症のリスクがあるため、アリスキレンに対して従来から過敏症を有する患者には禁忌である。アリスキレンは、腎機能障害（ＧＦＲ＜６０mL/分）を有する患者に、ＡＲＢ又はＡＣＥＩの使用により避けるべきである。
【０５２０】
クルクミン
クルクミンは、ウコンに対する過敏症、胆嚢閉塞、胆石、過酸性又は消化管潰瘍、胆道閉塞、妊娠、授乳中の患者には禁忌である。
【０５２１】
シラザプリル
シラザプリルは、活性物質及び任意の他のＡＣＥＩに対して過敏性である患者には禁忌である。他のＡＣＥｉと同様に、シラザプリルは、ＡＣＥｉによる以前の処置に関連する血管浮腫の病歴を有する患者には禁忌である。シラザプリルは、他のＡＣＥＩと同様に、妊娠及び授乳中には禁忌である。
【０５２２】
メトホルミン
メトホルミンは、ケトアシドーシス、著しい腎機能障害（ｅＧＦＲ＜１５mL/分/１．７３ｍ２の場合は避ける）、外科手術のための全身麻酔（外科手術の朝の休薬、必要であればインスリンによる補助、腎機能が基準値に戻った時点で再開）を受けている患者には禁忌である。腎機能障害を有する患者におけるメトホルミンの使用には注意が必要である。
【０５２３】
プロプラノロール
プロプラノロールは、活性物質又はいずれかの賦形剤に対する過敏症を有する患者には禁忌である。プロプラノロールは、他のβ遮断剤と同様に、下記状態：既知の物質過敏症；徐脈、心原性ショック；低血圧、代謝性アシドーシス、長期絶食後、重篤な末梢動脈循環障害、第２度又は第３度心ブロック、洞不全症候群、未処置褐色細胞腫、制御不能な心不全及びプリンツメタル狭心症のいずれかを有する患者に使用してはならない。プロプラノロールは、低血糖になりやすい患者、すなわち、長期絶食後の患者又は制限されたカウンターレギュレーションリザーブを有する患者に使用してはならない。制限されたカウンターレギュレーションリザーブを有する患者は、グリコーゲン分解、糖新生及び／又はインスリン分泌のモデュレーション障害を含む、低血糖に対する自律神経及びホルモン応答を低下させる場合がある。低血糖に対する不十分な応答のリスクにある患者は、栄養不良、長期絶食、飢餓、慢性肝疾患、糖尿病及びカテコールアミンに対する完全な応答を遮断する薬剤の併用を有する個体を含む。
【０５２４】
ロサルタン
ロサルタンは、ロサルタン又は他のＡＲＢに対する過敏症を有する患者、妊娠及び重度の肝障害に禁忌である。糖尿病患者には、アリスキレンと共に投与すべきではない。
【０５２５】
顕著な薬剤相互作用
この研究に使用されている各薬剤治療についての顕著な薬物相互作用を以下の各薬剤治療下に列挙する。
【０５２６】
セレコキシブ
シドフォビル、ミファムルチド、アデフォビル、アミロライド、シクロスポリン、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン）、ダサチニブ、アピキサバン、クロピドグレル、ダビガトラン、ワルファリン、エノキサパリン、メトトレキサート、リチウム、プラスグレル、アセタゾラミド、三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン）、デスモプレシン、ニコランジル、タクロリムス、スピロノラクトン、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン）、アレンドロナート、プロベネシド、サイアザイド系利尿剤（例えば、ベンドロフルメタジド、インダパミド、クロルタリドン）、ループ利尿剤（例えば、フロセミド、ブメタニド）、ジゴキシン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン）、クロザピン。
【０５２７】
アリスキレン
ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、イトラコナゾール、シクロスポリン、フロセミド、リファンピシン、カリウム補給剤、スピロノラクトン、アミロライド、グレープフルーツ及びグレープフルーツジュース。
【０５２８】
クルクミン
エノキサパリン、ワルファリン、ダビガトラン、クロピドグレル、プラスグレル、アピキサバン、アルテプラーゼ及びテンセクテプラーゼ。
【０５２９】
シラザプリル
ＮＳＡＩＤ、フロセミド、サイアザイド系利尿剤、スピロノラクトン、アミロリド、アロプリノール、アザチオプリン、バクロフェン、シクロスポリン、エノキサパリン、ヘパリン、カリウム補助剤、リチウム、シロリムス、タクロリムス、トルバプタン、トリメトプリム、コトリモキサゾール、ドキサゾシン。
【０５３０】
メトホルミン
アセタゾラミド、アミスルプリド、アリピプラゾール、ベクロメタゾン（吸入）、ベンドロフルアジド、ボルテゾミブ、ブデソニド（吸入／全身）、カペシタビン、クロルプロマジン、サイアザイド系利尿薬、クロニジン、シタロプラム、エスシタロプラム、クロザピン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ハロペリドール、イソニアジド、オランザピン、パロキセチン、フルオキセチン、トピラマート。
【０５３１】
プロプラノロール
テオフィリン、クロニジン、リザトリプタン、ベラパミル、アミオダロン、バクロフェン、クロルプロマジン、ジルチアゼム、フレカイニド、レボチロキシン、プソイドエフェドリン、テルビナフィン（全身）、サリドマイド、チオリダジン、トラニルシプロミン、キシロメタゾリン（全身）、制酸薬（ミランタ又はｑｕｉｃｋｅｚｅ）。
【０５３２】
ロサルタン
カリウム保持性利尿剤（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロライド）、カリウム補助剤又はカリウムを含有する塩代替物は、血清カリウムの増加をもたらす場合がある。リチウム塩をＡＲＢと併用投与する場合には、血清リチウム濃度を注意深くモニタリングすべきである。ＮＳＡＩＤは、特に、腎機能障害を有する患者における選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む。
【０５３３】
試験中に継続される他の薬剤治療／処置
試験中に、「処置計画」下で列挙されるように変更されるべき薬剤治療とは別に、患者は、他の状態のために投与される通常の薬剤治療を継続するであろう。
【０５３４】
試験中に認められなかった他の医薬品
「除外基準」を参照のこと。
【０５３５】
安全及びモニタリング
薬剤治療は、リスクが低く、有害作用及び安全性プロファイルは、十分に確立されている。しかしながら、安全性は、最優先事項であり、患者へのリスクを予防し又は最小限に抑えるための措置が講じられるであろう。患者の安全性は、研究者が上記されたように試験に使用される薬剤治療の副作用並びに薬剤治療に対する禁忌及び上記列挙された顕著な薬剤相互作用を念頭に置くことにより、積極的に管理されるであろう。
【０５３６】
一旦登録されると、調査員による患者のケアに関与する参加者の一般開業医及び他の関連する医療専門家とのコミュニケーションが確立されるであろう。参加者には、本明細書に記載された薬剤治療の副作用を報告する能力を含む情報シートが提供されるであろう。試験の一部として、患者は、副作用及び処置に対する応答について定期的にモニタリングされるであろう。これには、試験プロトコールの第４頁に概説されたように、定期的な臨床評価、血圧（姿勢ＢＰを含む）の測定、脈拍数、連続血液サンプル（腎機能等）及びＰＥＴ  ＣＴスキャンが含まれる。
【０５３７】
各訪問において、参加者は、薬剤を服用する際のいかなる困難性についても日常的に質問され、処置のコンプライアンスを評価するために質問されるであろう。患者が服用し、計画へのコンプライアンスを支援するのに必要とされるであろう追加の薬剤の数のため、試験薬剤は、ブリスター包装されるであろう。これらは、日付が決められるであろうし、参加者は、これらをフォローアップセッションに持ち込むように求められるであろう。これは、コンプライアンス、すなわち、錠剤数の目視チェックを可能にするであろう。
【０５３８】
試験計画書及び実施時期
治験期間中のリクルート、登録、処置及びモニタリングを対象とした試験及び手順の時期は、「試験及び手順の時期」の文書において、下記のように提供されている。
【０５３９】
【表３】
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【０５４０】
試験中の有害事象及び緊急事態の取り扱い
任意の有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、６か月間隔でデータ安全管理委員会（ＤＳＭＢ）により収集され、レビューされるであろう。
【０５４１】
参加者は、利用可能になってから１週間以内に、血液検査及びＰＥＴ  ＣＴスキャンの結果について電話で研究看護師により連絡されるであろう。
【０５４２】
また、研究者が、新たな重要情報、例えば、ＳＡＥを知った場合、参加者にも情報が提供されるであろう。また、変更があれば、現在進行中の試験への同意を求められるであろう参加者のための改訂情報シートに提供されるであろう。
【０５４３】
参加者は試験全体が完了した後に、研究結果全体のコピーを受け取ることを望むかどうかを選択することができるであろう。ＨＤＥＣにより承認された試験概要書は、これらの参加者に提供されるであろうし、参加者は何らかの疑問又は懸念があれば、調査員に連絡するように招待されるであろう。
【０５４４】
試験中の除外基準
参加者は、カルノフスキースコア＜６０で評価されるように、試験期間中に、彼／彼女の決定、死亡、出国又は全身の健康の著しい悪化のために、研究を退出するであろう。
【０５４５】
試験の依頼者は、６か月間隔で試験参加者からのデータをレビューするであろう。患者における２つ以上のＳＡＥは、患者の安全性のレビュー及び試験を中止するかどうかの検討のトリガーとなるであろう。結果の中間解析中の有効性の欠如及び／又は処置の安全性に関する懸念の証拠は、試験の中止につながるであろう。
【０５４６】
リクルート
潜在的参加者は、末期ガンの脆弱な集団の一部であるため、この潜在的リスクを軽減するための措置が講じられるであろう。例えば、患者は、研究者ではなく、第三者（例えば、庁舎看護師）によりアプローチされるであろう。参加者の集団は、主に、総人口が１００万人を超える中央・中部地域であるが、全国も含まれるであろう。
【０５４７】
試験期間
試験期間は、この期間により提案された処置計画の有効性が決定されるであろうため、数年とする。ただし、この試験期間の終了時に処置に成功した患者は、試験の終了を越えて薬剤治療の継続を望むであろう。試験の一部ではないが、その進行は、研究者により追跡されるであろう。
【０５４８】
試験中止患者
治験を中止した患者は、引き続きＧＰのケア下に置かれるであろうし、ＧＰは、進行中の処置に責任を負うであろうように通知されるであろう。各ガン群に２５人の対象を有することにより、試験は、４０％を超えるドロップアウトレベルでも、有意義なアウトカムを決定することが可能であろうように、統計的に十分に強力である。ドロップアウトは、各ガン群からの少なくとも１５人の患者が試験を完了することを確実にするために置き換えられるであろう。
【０５４９】
統計学的解析
この試験では、患者を自分自身の対照として使用して、データの前後の比較（試験前対試験後）が使用されるであろう。この目的のための最も強力な統計学的検定は、関連サンプルについてのｔ検定である。この方法についてのサンプルサイズの計算には、下記パラメータが必要である。
【０５５０】
α＝両側検定についての帰無仮説を棄却するための閾値確率（タイプＩエラー）０．０５０。ただし、患者が良好になるとは予想されないので、片側値は、０．１００で使用される。
【０５５１】
β＝帰無仮説を棄却できない確率（タイプＩＩエラー）。
【０５５２】
Ｅ＝エフェクトサイズ。一般的な慣例は、これが未知である場合、標準化された値０．５００を使用することである。
【０５５３】
Ｓは、生存試験から得られた集団におけるアウトカムの標準偏差である。ここでは、２．０００である（公表された生存試験から推定される）。
【０５５４】
Ｓ（Δ）＝アウトカムにおける変化の標準偏差。
【０５５５】
これが未知である場合、式Ｓ（Δ）＝Ｓ（２（１−ｒｗｉｔｈｉｎ）１／２を使用して求められる。
【０５５６】
ここで、Ｓは２．０００で置換され、ｒｗｉｔｈｉｎは、０．８７５である。結果は、Ａ（＝１．０００）である。
【０５５７】
αの標準正規偏差は、Ｚα＝１．６４５、β＝Ｚβ＝０．８４２である。
【０５５８】
Ａ＝１．０００、Ｂ＝（Ｚα＋Ｚβ）２＝６．１８３及びＣ＝（Ｅ／Ｓ（Δ））２＝０．２５０の場合。
【０５５９】
ついで、本試験のＡＢ／Ｃ＝２４．７３（２５）症例であった（両面試験の場合、サンプルには、３１の症例を必要としたであろう）４５，４６。
【０５６０】
任意の定量可能な尺度を、関連するサンプルについてのｔ検定を使用して試験されるであろう。これには、生活の質のアンケートからの結果、患者の活動状態、原発部位及び／又は転移の腫瘍数及びサイズ並びに活性（ＰＥＴ  ＣＴにより測定）が含まれる。
【０５６１】
実施例５：例示的な薬剤の組み合わせ
【０５６２】
薬剤の組み合わせ＃１
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、アスピリン、プロパノロール及びクルクミンを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５６３】
薬剤の組み合わせ＃１Ａ：アスピリンが、最高で３００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で３２０mgの量で存在し、クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃１。
【０５６４】
薬剤の組み合わせ＃１Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃１又は薬剤の組み合わせ＃１Ａ。
【０５６５】
薬剤の組み合わせ＃２
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、アスピリン、クルクミン及びアリスキレンを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５６６】
薬剤の組み合わせ＃２Ａ：アスピリンが、最高で３００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在し、アリスキレンが、最高で３００mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃２。
【０５６７】
薬剤の組み合わせ＃２Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃２又は薬剤の組み合わせ＃２Ａ。
【０５６８】
薬剤の組み合わせ＃３
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、セレコキシブ、プロパノロール及びクルクミンを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５６９】
薬剤の組み合わせ＃３Ａ：セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で３２０mgの量で存在し、クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃３。
【０５７０】
薬剤の組み合わせ＃３Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃３又は薬剤の組み合わせ＃３Ａ。
【０５７１】
薬剤の組み合わせ＃４
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、クルクミン、プロパノロール、アスピリン及びキナプリルを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５７２】
薬剤の組み合わせ＃４Ａ：クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で３２０mgの量で存在し、アスピリンが、最高で３００mgの量で存在し、キナプリルが、最高で４０mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃４。
【０５７３】
薬剤の組み合わせ＃４Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃４又は薬剤の組み合わせ＃４Ａ。
【０５７４】
薬剤の組み合わせ＃５
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、アリスキレン、セレコキシブ及びクルクミンを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５７５】
薬剤の組み合わせ＃５Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で１０００mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃５。
【０５７６】
薬剤の組み合わせ＃５Ｂ：クルクミンが、５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃５Ａ。
【０５７７】
薬剤の組み合わせ＃５Ｃ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃５Ｂ。
【０５７８】
薬剤の組み合わせ＃６
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン及びメトホルミンを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５７９】
薬剤の組み合わせ＃６Ａ：アリスキレンが、最高で３００mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で１０００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００〜１０００mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃６。
【０５８０】
薬剤の組み合わせ＃６Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃６Ａ。
【０５８１】
薬剤の組み合わせ＃６Ｃ：クルクミンが、最高で５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃６Ｂ。
【０５８２】
薬剤の組み合わせ＃６Ｄ：メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で２５０mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃６Ｃ。
【０５８３】
薬剤の組み合わせ＃６Ｅ：メトホルミンが、最高で１０００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃６Ｃ。
【０５８４】
薬剤の組み合わせ＃６Ｆ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃６Ｄ。
【０５８５】
薬剤の組み合わせ＃６Ｇ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃６Ｅ。
【０５８６】
薬剤の組み合わせ＃７
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５８７】
薬剤の組み合わせ＃７Ａ：アリスキレンが、最高で３００mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で１０００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で１０００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で８０〜１６０mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃７。
【０５８８】
薬剤の組み合わせ＃７Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃７Ａ。
【０５８９】
薬剤の組み合わせ＃７Ｃ：クルクミンが、５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃７Ｂ。
【０５９０】
薬剤の組み合わせ＃７Ｄ：メトホルミンが、最高で５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃７Ｃ。
【０５９１】
薬剤の組み合わせ＃７Ｅ：プロパノロールが、最高で８０mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で４０mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃７Ｄ。
【０５９２】
薬剤の組み合わせ＃７Ｆ：プロパノロールが、最高で１６０mgの量で存在し、プロパノロールが、１つの用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃７Ｄ。
【０５９３】
薬剤の組み合わせ＃７Ｇ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃７Ｅ。
【０５９４】
薬剤の組み合わせ＃７Ｈ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃７Ｆ。
【０５９５】
薬剤の組み合わせ＃８
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール及びシラザプリルを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０５９６】
薬剤の組み合わせ＃８Ａ：アリスキレンが、最高で３００mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で１０００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で１０００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で１６０mgの量で存在し、シラザプリルが、最高で１．２５〜５．０mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃８。
【０５９７】
薬剤の組み合わせ＃８Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃８Ａ。
【０５９８】
薬剤の組み合わせ＃８Ｃ：クルクミンが、最高で５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃８Ｂ。
【０５９９】
薬剤の組み合わせ＃８Ｄ：メトホルミンが、最高で５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃８Ｃ。
【０６００】
薬剤の組み合わせ＃８Ｅ：シラザプリルが、１．２５mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃８Ｄ。
【０６０１】
薬剤の組み合わせ＃８Ｆ：シラザプリルが、２．５mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃８Ｄ。
【０６０２】
薬剤の組み合わせ＃８Ｇ：シラザプリルが、５mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃８Ｄ。
【０６０３】
薬剤の組み合わせ＃８Ｈ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃８Ｅ。
【０６０４】
薬剤の組み合わせ＃８Ｉ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃８Ｆ。
【０６０５】
薬剤の組み合わせ＃８Ｊ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃８Ｇ。
【０６０６】
薬剤の組み合わせ＃９
出願人は、患者に投与するための薬剤の組み合わせを調製した。この薬剤の組み合わせは、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール及びロサルタンを含み、それぞれ別個に包装され、場合により、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。１つの代替において、この薬剤の組み合わせは、別個に包装されるか又はクルクミンと共に配合されるかのいずれかでピペリジンを含んだ。
【０６０７】
薬剤の組み合わせ＃９Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で１０００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００〜１０００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で８０〜１６０mgの量で存在し、ロサルタンが、最高で１００mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃９。
【０６０８】
薬剤の組み合わせ＃９Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃９Ａ。
【０６０９】
薬剤の組み合わせ＃９Ｃ：クルクミンが、最高で５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃９Ｂ。
【０６１０】
薬剤の組み合わせ＃９Ｄ：メトホルミンが、最高で５００mgの２つの別個の用量で存在する、薬剤の組み合わせ＃９Ｃ。
【０６１１】
薬剤の組み合わせ＃９Ｅ：ロサルタンが、１００mgの量で存在する、薬剤の組み合わせ＃９Ｄ。
【０６１２】
薬剤の組み合わせ＃９Ｆ：患者への経口投与のために配合されている、薬剤の組み合わせ＃９Ｅ。
【０６１３】
実施例６：例示的な医薬組成物
【０６１４】
医薬組成物＃１
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アスピリン、プロパノロール及びクルクミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６１５】
医薬組成物＃１Ａ：アスピリンが、最高で３００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で３２０mgの量で存在し、クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在する、医薬組成物＃１。
【０６１６】
医薬組成物＃１Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１Ａ。
【０６１７】
医薬組成物＃２
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アスピリン、クルクミン及びアリスキレンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６１８】
医薬組成物＃２Ａ：アスピリンが、最高で３００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在し、アリスキレンが、最高で３００mgの量で存在する、医薬組成物＃２。
【０６１９】
医薬組成物＃２Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃２Ａ。
【０６２０】
医薬組成物＃３
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、セレコキシブ、プロパノロール及びクルクミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６２１】
医薬組成物＃３Ａ：セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で３２０mgの量で存在し、クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在する、医薬組成物＃３。
【０６２２】
医薬組成物＃３Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃３Ａ。
【０６２３】
医薬組成物＃４
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、クルクミン、プロパノロール、アスピリン及びキナプリルを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６２４】
医薬組成物＃４Ａ：クルクミンが、最高で８０００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で３２０mgの量で存在し、アスピリンが、最高で３００mgの量で存在し、キナプリルが、最高で４０mgの量で存在する、医薬組成物＃４。
【０６２５】
医薬組成物＃４Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃４Ａ。
【０６２６】
医薬組成物＃５
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレン、セレコキシブ及びクルクミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６２７】
医薬組成物＃５Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在する、医薬組成物＃５。
【０６２８】
医薬組成物＃５Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃５Ａ。
【０６２９】
医薬組成物＃６
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン及びメトホルミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６３０】
医薬組成物＃６Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で２５０mgの量で存在する、医薬組成物＃６。
【０６３１】
医薬組成物＃６Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在する、医薬組成物＃６。
【０６３２】
医薬組成物＃６Ｃ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃６Ａ。
【０６３３】
医薬組成物＃６Ｄ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃６Ｂ。
【０６３４】
医薬組成物＃７
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６３５】
医薬組成物＃７Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で４０mgの量で存在する、医薬組成物＃７。
【０６３６】
医薬組成物＃７Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で１６０mgの量で存在する、医薬組成物＃７Ｂ。
【０６３７】
医薬組成物＃７Ｃ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃７Ａ。
【０６３８】
医薬組成物＃７Ｄ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃７Ｂ。
【０６３９】
医薬組成物＃８
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール及びシラザプリルを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６４０】
医薬組成物＃８Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で１６０mgの量で存在し、シラザプリルが、最高で１．２５mgの量で存在する、医薬組成物＃８。
【０６４１】
医薬組成物＃８Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で１６０mgの量で存在し、シラザプリルが、最高で２．５mgの量で存在する、医薬組成物＃８。
【０６４２】
医薬組成物＃８Ｃ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で１６０mgの量で存在し、シラザプリルが、最高で５mgの量で存在する、医薬組成物＃８。
【０６４３】
医薬組成物＃８Ｄ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃８Ａ。
【０６４４】
医薬組成物＃８Ｅ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃８Ｂ。
【０６４５】
医薬組成物＃８Ｆ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃８Ｃ。
【０６４６】
医薬組成物＃９
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレン、セレコキシブ、クルクミン、メトホルミン、プロパノロール及びロサルタンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６４７】
医薬組成物＃９Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、セレコキシブが、最高で２００mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で１６０mgの量で存在し、ロサルタンが、最高で１００mgの量で存在する、医薬組成物＃９。
【０６４８】
医薬組成物＃９Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃９Ａ。
【０６４９】
医薬組成物＃１０
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６５０】
医薬組成物＃１０Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在する、医薬組成物＃１０。
【０６５１】
医薬組成物＃１０Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１０Ａ。
【０６５２】
医薬組成物＃１１
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、クルクミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。１つの代替において、この医薬組成物は、ピペリジンを含んだ。
【０６５３】
医薬組成物＃１１Ａ：クルクミンが、最高で５００mgの量で存在する、医薬組成物＃１１。
【０６５４】
医薬組成物＃１１Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１１Ａ。
【０６５５】
医薬組成物＃１２
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、クルクミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。
【０６５６】
医薬組成物＃１２Ａ：メトホルミンが、最高で２５０mgの量で存在する、医薬組成物＃１２。
【０６５７】
医薬組成物＃１２Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１２Ａ。
【０６５８】
医薬組成物＃１３
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、メトホルミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。
【０６５９】
医薬組成物＃１３Ａ：メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在する、医薬組成物＃１３。
【０６６０】
医薬組成物＃１３Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１３Ａ。
【０６６１】
医薬組成物＃１４
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、プロパノロールを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。
【０６６２】
医薬組成物＃１４Ａ：プロパノロールが、最高で４０mgの量で存在する、医薬組成物＃１４。
【０６６３】
医薬組成物＃１４Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１４Ａ。
【０６６４】
医薬組成物＃１５
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。
【０６６５】
医薬組成物＃１５Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で２５０mgの量で存在する、医薬組成物＃１５。
【０６６６】
医薬組成物＃１５Ｂ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在する、医薬組成物＃１５。
【０６６７】
医薬組成物＃１５Ｃ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１５Ａ。
【０６６８】
医薬組成物＃１５Ｄ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１５Ｂ。
【０６６９】
医薬組成物＃１６
出願人は、患者に投与するための医薬組成物を調製した。この医薬組成物は、アリスキレン、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールを薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む。
【０６７０】
医薬組成物＃１６Ａ：アリスキレンが、最高で１５０mgの量で存在し、クルクミンが、最高で５００mgの量で存在し、メトホルミンが、最高で５００mgの量で存在し、プロパノロールが、最高で４０mgの量で存在する、医薬組成物＃１６。
【０６７１】
医薬組成物＃１６Ｂ：患者への経口投与のために配合されている、医薬組成物＃１６Ａ。
【０６７２】
実施例７：例示的な製品／治療キット
【０６７３】
製品＃１
出願人は、薬剤の組合せ＃５Ｃを、患者へのクルクミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６７４】
製品＃２
出願人は、薬剤の組合せ＃６Ｆを、患者へのアリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６７５】
製品＃３
出願人は、薬剤の組合せ＃６Ｇを、患者へのアリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６７６】
製品＃４
出願人は、薬剤の組合せ＃７Ｇを、患者へのアリスキレン、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６７７】
製品＃５
出願人は、薬剤の組合せ＃７Ｈを、患者へのアリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６７８】
製品＃６
出願人は、薬剤の組合せ＃８Ｈを、患者へのアリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６７９】
製品＃７
出願人は、薬剤の組合せ＃８Ｉを、患者へのアリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８０】
製品＃８
出願人は、薬剤の組合せ＃８Ｊを、患者へのアリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、種々の薬剤を、経口経路を介して、同時に、別個に又は連続して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８１】
製品＃９
出願人は、医薬組成物＃５Ｂ及び医薬組成物＃１１Ｂを、クルクミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８２】
製品＃１０
出願人は、医薬組成物＃６Ｃ、医薬組成物＃１０Ｂ、医薬組成物＃１１Ｂ及び医薬組成物＃１２Ｂを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８３】
製品＃１１
出願人は、医薬組成物＃６Ｄ、医薬組成物＃１０Ｂ、医薬組成物＃１１Ｂ及び医薬組成物＃１３Ｂを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８４】
製品＃１２
出願人は、医薬組成物＃７Ｃ、医薬組成物＃１０Ｂ、医薬組成物＃１１Ｂ、医薬組成物＃１３Ｂ及び医薬組成物＃１４Ｂを、アリスキレン、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８５】
製品＃１３
出願人は、医薬組成物＃７Ｄ、医薬組成物＃１０Ｂ、医薬組成物１１Ｂ、医薬組成物１３Ｂを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８６】
製品＃１４
出願人は、医薬組成物＃８Ｄ、医薬組成物＃１０Ｂ、医薬組成物１１Ｂ、医薬組成物１３Ｂを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８７】
製品＃１５
出願人は、医薬組成物＃８Ｅ、医薬組成物＃１０Ｂ、医薬組成物１１Ｂ、医薬組成物１３Ｂを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８８】
製品＃１６
出願人は、医薬組成物＃８Ｆ、医薬組成物＃１０Ｂ、医薬組成物１１Ｂ、医薬組成物１３Ｂを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６８９】
製品＃１７
出願人は、医薬組成物＃６Ｃ及び医薬組成物＃１５Ｃを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６９０】
製品＃１８
出願人は、医薬組成物＃６Ｄ及び医薬組成物＃１５Ｄを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６９１】
製品＃１９
出願人は、医薬組成物＃７Ｃ及び医薬組成物＃１６Ｂを、アリスキレン、クルクミン、メトホルミン及びプロパノロールの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６９２】
製品＃２０
出願人は、医薬組成物＃７Ｄ及び医薬組成物＃１５Ｄを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６９３】
製品＃２１
出願人は、医薬組成物＃８Ｄ及び医薬組成物＃１５Ｄを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６９４】
製品＃２２
出願人は、医薬組成物＃８Ｅ及び医薬組成物＃１５Ｄを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６９５】
製品＃２３
出願人は、医薬組成物＃８Ｆ及び医薬組成物＃１５Ｄを、アリスキレン、クルクミン及びメトホルミンの１日２回の経口投与についての説明書を含む、医薬組成物を、経口経路を介して患者に投与する方法についての説明書と共に含む、製品を調製した。
【０６９６】
実施例８：例示的な治療計画
ガン患者に、本明細書に記載された種々の薬剤の組み合わせ、医薬組成物及び製品を使用する処置を受けさせた。特に、口腔扁平上皮ガン（ＯＣＳＣＣ）、局所進行及び／又は転移性頭頸部皮膚扁平上皮ガン（ＨＮｓＳＣＣ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）及び悪性メラノーマ（ＭＭ）のいずれかを有する患者をリクルートした。実施例５を参照のこと。
【０６９７】
本発明の非限定的な例において、リクルートされた患者に、下記治療計画を受けさせた。
【０６９８】
１．製品＃１又は製品＃９を患者に、約２週間毎日投与し、その後、
２．製品＃２又は製品＃１０又は製品＃１７を患者に、更に約２週間毎日投与し、その後、
３．製品＃３又は製品＃１１又は製品＃１８を患者に、更に約２週間毎日投与し、その後、
４．製品＃４又は製品＃１２又は製品＃１９を患者に、更に約２週間毎日投与し、その後、
５．製品＃５又は製品＃１３又は製品＃２０を患者に、更に約２週間毎日投与し、その後、
６．製品＃６又は製品＃１４又は製品＃２１を患者に、更に約２週間毎日投与し、その後、
７．製品＃７又は製品＃１５又は製品＃２２を患者に、更に約２週間毎日投与し、その後、
８．製品＃８又は製品＃１６又は製品＃２３を患者に、更に約２週間又はさらに必要に応じて毎日投与した。
【０６９９】
当業者であれば、ここ及び他の箇所で例示された投与計画に関連する時間枠は概算であり、処置に対する応答に応じて患者ごとに変わるであろうことを、認識するのであろう。更に、臨床医は、任意の所与の患者について観察される副作用に応じて、薬剤の組み合わせ中の特定の薬剤を交換し又は医薬組成物を変更することを選択することができる。
【０７００】
本発明は、例として説明されているが、特許請求の範囲で定義された本発明の範囲を逸脱することなく、変形及び修飾を行うことができると、理解されたい。更に、公知の均等物が特定の特徴に存在する場合、このような均等物は、本明細書で具体的に言及されるかのように組み入れられる。
【０７０１】
参考文献
【表４】
2020515523.tif 000006
2020515523.tif 000007
【図１】
2020515523.tif 000008
【国際調査報告】
2020515523.tif 000009
2020515523.tif 000010
2020515523.tif 000011
2020515523.tif 000012
2020515523.tif 000013
2020515523.tif 000014