(57)【要約】  本発明は、少なくとも２つの成分、成分Ａと成分Ｂとの組合せに関し、成分ＡはｍｌＤＨ１の阻害剤であり、成分ＢはＤＮＡ低メチル化剤である。本発明の別の態様は、疾患の治療又は予防のための薬剤の調製のための上記のような組合せの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの成分、成分Ａと成分Ｂとの組合せであって、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸及び（２Ｅ）−ブタ−２−エン二酸−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸（１：４）から選択される成分Ａ、
又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、及び
ＨＭＡ、特に、アザシチジン又はデシタビンである成分Ｂ、
又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組合せ。
【請求項２】
成分Ａが、３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
成分Ａが、（２Ｅ）−ブタ−２−エン二酸−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸（１：４）である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
成分Ｂが、アザシチジン又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
成分Ｂが、デシタビン又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
ＡＭＬ及び／又はその転移、特に、ＩＤＨ１変異ＡＭＬ及び／又はその転移の治療に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
ＡＭＬ及び／又はその転移、特に、ＩＤＨ１変異ＡＭＬ及び／又はその転移の治療又は予防のための薬剤の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せの治療有効量を対象に投与することを含む、対象のＡＭＬ及び／又はその転移、特に、ＩＤＨ１変異ＡＭＬ及び／又はその転移の治療又は予防方法。
【請求項９】
成分Ａ及び成分Ｂによる治療が、同時又は同日に（すなわち、並行して）開始するか、異なる日に（すなわち、順次）開始する、請求項６に記載の組合せ、請求項７に記載の使用又は請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される成分とともに請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも２つの成分、成分Ａと成分Ｂとの組合せに関し、成分Ａは、変異イソシトラートデヒドロゲナーゼ１（ｍＩＤＨ１）の阻害剤又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、成分Ｂは、ＤＮＡ低メチル化剤（ＨＭＡ）又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０００２】
本発明の別の態様は、疾患の治療又は予防のための、具体的には癌の治療のための、さらに具体的にはＩＤＨ１変異ＡＭＬの治療のための薬剤の調製のための、本明細書に記載のそのような組合せの使用に関する。
【０００３】
本発明の別の態様は、ＨＭＡに対する細胞の増感剤としてのｍＩＤＨ１阻害剤の使用に関する。
【０００４】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載の組合せの治療有効量を対象に投与することを含む、対象の癌の治療又は予防方法に関する。
【０００５】
さらに、本発明は、
−本明細書で定義される１つ以上の成分Ａ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、
−上記で定義される成分Ｂ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、及び場合により、
−１つ以上の医薬品Ｃの組合せを含むキットに関し、
場合により、上記成分Ａ及びＢのいずれか又は両方は、同時に、並行して、別個に又は順次投与するために直ちに使用できる医薬製剤の形態である。
【背景技術】
【０００６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び他のいくつかの腫瘍を有する患者の６％には、代謝酵素イソシトラートデヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）の変異が見られる。
【０００７】
変異ＩＤＨ１はＲ−２−ヒドロキシグルタラート（Ｒ−２ＨＧ）を生成し、Ｒ−２ＨＧは、エピジェネティック制御因子の阻害によりヒストン及びＤＮＡの過剰メチル化を誘導し、分化を遮断して腫瘍形成を促進する。
【０００８】
変異ＩＤＨ１を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者では、ＩＤＨ１阻害剤単剤療法に応答するのは約３分の１にすぎず、奏効期間の中央値は７カ月であり、併用療法の強い必要性が示されている。３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸（化合物Ａ１）は、非常に効果的な経口汎変異（ｐａｎ−ｍｕｔａｎｔ）ＩＤＨ１阻害剤であり、インビボでのＩＤＨ１変異急性骨髄性白血病の患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルでは、強力な抗白血病活性を有する。
【発明の概要】
【０００９】
驚くべきことに、ｍＩＤＨ１阻害剤又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と、ＨＭＡ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩との組合せが、相加的（相乗的）を超える抗増殖活性を示したことが観察された。
【００１０】
したがって、第１の態様によれば、本発明は、少なくとも２つの成分、成分Ａと成分Ｂとの組合せを提供し、成分Ａは、ｍＩＤＨ１阻害剤又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、成分Ｂは、ＤＮＡ低メチル化剤（ＨＭＡ）又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本明細書に記載及び定義される少なくとも２つの成分、成分Ａ及び成分Ｂを含む組合せは、「本発明の組合せ」とも呼ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」には、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」が含まれる。
【００１３】
本発明の目的のために、同時に（例えば、併用して）又は同日に開始される成分Ａ及び成分Ｂの投与は、「並行」投与と呼ばれる。
【００１４】
本発明の目的のために、各成分が異なる日に開始される成分Ａ及び成分Ｂの投与は、順次と呼ばれる。
【００１５】
本明細書内で、単独で、又は「上述のように（ａｓ  ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」、「上述の（ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」もしくは「上記で定義されたように（ａｓ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｓｕｐｒａ）」などの表現で「上記（ａｂｏｖｅ）又は「上記（ｓｕｐｒａ）」に言及する場合、前のページのいずれかの本明細書内で行われた開示のいずれかを指す。
【００１６】
本明細書内で、単独で、又は「本明細書に記載されるように（ａｓ  ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ）」、「本明細書に記載の（ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ）」もしくは「本明細書に記載されるように（ａｓ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ）」などの表現で「本明細書（ｈｅｒｅｉｎ）」に言及する場合、前後のページのいずれかの本明細書内で行われた開示のいずれかを指す。
【００１７】
本発明の意味の範囲内の「好適な」とは、当業者の知識の範囲内の方法によって化学的に製造することが可能であることを意味する。
本明細書で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義では、用語「１つ以上」は、「１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ、具体的には１つ、２つ、３つ又は４つ、さらに具体的には１つ、２つ又は３つ、さらに一層具体的には１つ又は２つ」を意味するものとして理解される。
【００１９】
本発明はまた、本発明の組合せに使用される化合物（すなわち、成分Ａ、Ｂ又はＣ（存在する場合））のあらゆる好適な同位体変形例を含む。化合物の同位体変形例とは、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常又は主として見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されるものとして定義される。本発明の組合せに使用される化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉが挙げられる。本発明の組合せに使用される化合物の特定の同位体変形例、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの１つ以上の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布試験に有用である。トリチウム化及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与量の必要性の減少から得られるある種の治療上の利点をもたらし得るため、一部の状況では好ましい。本発明の化合物の同位体変形例は、一般に、当業者に知られている従来の手順によって、例えば、好適な試薬の適切な同位体変形例を使用して、例示的な方法によって、又は以下の例に記載の調製によって調製することができる。
【００２０】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が本明細書で使用される場合、これは単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると解釈される。
【００２１】
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、有効な治療剤に製剤化するのに耐えるのに十分堅固な化合物を意味する。
【００２２】
本発明の組合せに使用される化合物は、所望の様々な置換基の位置及び性質に応じて、１つ以上の不斉中心を場合により含む。不斉炭素原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を生じ、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じる。特定の例では、特定の化合物の２つの置換された芳香環に隣接する中心結合など、所与の結合の周りの制限された回転のために不斉性が存在し得る。
【００２３】
本発明の組合せに使用される化合物は、構造の不斉スルホキシドなどの不斉である硫黄原子を場合により含み、
【化１】
2020535112.tif 000002
例えば、
式中、＊は分子の残りが結合することができる原子を示す。
【００２４】
環上の置換基は、シス又はトランスの形で存在してもよい。そのような構成（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）はいずれも、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２５】
組合せに使用される好ましい化合物は、さらに望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の組合せに使用される化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ又はジアステレオマー混合物も本発明の範囲内に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当技術分野で知られている標準的な技術によって達成され得る。
【００２６】
光学異性体は、従来の方法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を使用したジアステレオ異性体塩の形成、又は共有結合性ジアステレオマーの形成により得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、物理的及び／又は化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、分離されたジアステレオマー塩から光学活性な塩基又は酸が遊離される。光学異性体の分離のための様々なプロセスには、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択された従来の誘導体化の有無にかかわらず、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が含まれる。好適なキラルＨＰＬＣカラムはＤａｉｃｅｌによって製造されており、例えば、数ある中でも、いずれもルーチンに選択可能なＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ及びＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪがある。誘導体化の有無にかかわらず、酵素的分離も有用である。同様に、本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を利用するキラル合成により得ることができる。
【００２７】
様々なタイプの異性体を互いに限定するために、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）を参照されたい。
【００２８】
本発明は、単一の立体異性体として、又は任意の比の上記立体異性体の任意の混合物、例えば、ＲもしくはＳ異性体又はＥもしくはＺ異性体として、本発明の組合せに使用される化合物のあらゆる可能な立体異性体を含む。単一の立体異性体、例えば、本発明の組合せに使用される化合物の単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの単離は、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの任意の好適な最新の方法によって達成される。
【００２９】
さらに、本発明の組合せに使用される化合物は、互変異性体として存在し得る。
【００３０】
本発明は、単一の互変異性体として、又は任意の比の上記互変異性体の任意の混合物として、本発明の組合せに使用される化合物のあらゆる可能な互変異性体を含む。
【００３１】
さらに、本発明の組合せに使用される化合物は、本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されているものと定義されるＮ−オキシドとして存在することができる。本発明は、あらゆるそのような可能なＮ−オキシドを含む。
【００３２】
本発明はまた、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩及び共沈物など、本明細書に開示される組合せに使用される化合物の有用な形態に関する。
【００３３】
本発明の組合せに使用される化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在し得る。化学量論的な溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ半、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、あらゆるそのような水和物又は溶媒和物を含む。
【００３４】
さらに、本発明の組合せに使用される化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、又は遊離酸として、又は両性イオンとして存在することができるか、塩の形態で存在することができる。上記塩は、任意の塩、有機又は無機付加塩、特に薬学で一般に使用される任意の薬学的に許容される有機又は無機付加塩であり得る。
【００３５】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機又は有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。
【００３６】
本発明の組合せに使用される化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、例えば、鎖又は環に窒素原子を有する化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などによる酸付加塩、又は有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸もしくはチオシアン酸などによる酸付加塩などであり得る。
【００３７】
さらに、十分に酸性である本発明の組合せに使用される化合物の別の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを生じさせる有機塩基を有する塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバク塩基（ｓｏｖａｋ−ｂａｓｅ）、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル；ならびに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジル及びフェネチルならびに他のものなどの薬剤により四級化されてもよい。
【００３８】
当業者であれば、化合物の酸付加塩が、多くの既知の方法のいずれかを介して化合物を適切な無機酸又は有機酸と反応させることにより調製され得ることをさらに認識するであろう。あるいは、本発明の組合せに使用される酸性化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩は、様々な既知の方法を介して化合物を適切な塩基と反応させることにより調製される。
【００３９】
本発明は、単一の塩として、又は任意の比の上記塩の任意の混合物として、本発明の組合せに使用される化合物のあらゆる可能な塩を含む。
【００４０】
本明細書では、特に実験の部では、本発明の中間体又は例の合成に関して、ある化合物が対応する塩基もしくは酸との塩形態と言及される場合、それぞれの調製及び／又は精製プロセスによって得られるその塩形態の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、不明である。
【００４１】
特に指定のない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセタート」、「ナトリウム塩」又は「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などの化学名又は構造式に対する接尾辞は、化学量論的な詳述としてではなく、単に塩形態としてのみ理解される。
【００４２】
これは、合成中間体もしくは例示化合物、又はその塩が、記載される調製及び／又は精製プロセスによって、溶媒和物、例えば、（定義されるならば）未知の化学量論的組成を有する水和物などとして得られた場合にも同様に当てはまる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「インビボ加水分解性エステル」は、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む本発明の組合せに使用される化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒト又は動物体内で加水分解して親酸又はアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに適した薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキル及び場合により置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明の組合せに使用される化合物の任意のカルボキシ基で形成されてもよい。
【００４４】
ヒドロキシ基を含む本発明の組合せに使用される化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステル及び［α］−アシルオキシアルキルエーテル、ならびにエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボナートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバマートを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。本発明は、あらゆるそのようなエステルを包含する。
【００４５】
さらに、本発明は、単一多形として又は任意の比の２つ以上の多形の混合物として、本発明の組合せに使用される化合物のあらゆる可能な結晶形態又は多形を含む。
【００４６】
本発明の組合せに使用される化合物の特性の文脈では、用語「薬物動態プロファイル」は、好適な実験により測定される透過性、バイオアベイラビリティ、曝露、及び薬理学的効果の持続時間又は強度などの薬力学的パラメータを含む単一のパラメータ又はそれらの組合せを意味する。薬物動態プロファイルが改善された化合物は、例えば、同じ効果を達成するために低用量で使用することができるか、長い作用時間を達成することができるか、両方の効果の組合せを達成することができる。
【００４７】
本発明では、用語「組合せ」は、当業者に知られているように使用され、固定された組合せ、固定されていない組合せ、又はパーツキットとして存在し得る。
【００４８】
本発明では、「固定された組合せ」は、当業者に知られているように使用され、成分Ａ及び成分Ｂが１つの単位投与量又は単一実体中に一緒に存在する組合せとして定義される。「固定された組合せ」の一例は、上記成分Ａ及び上記成分Ｂが、同時投与のための混合物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、上記成分Ａ及び上記成分Ｂが混合されずに一単位中に存在する医薬の組合せである。
【００４９】
本発明では、固定されていない組合せ又は「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、上記成分Ａ及び上記成分Ｂ（及び場合により成分Ｃ）が２つ以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せ又はパーツキットの一例は、上記成分Ａ及び上記成分Ｂ（及び場合により成分Ｃ）が別個に、例えば、異なる別個の医薬組成物中に存在する組合せである。固定されていない組合せ又はパーツキットの成分は、別個に、順次、同時に、並行して、又は時差的に交互に投与されてもよい。
【００５０】
そのような組合せはいずれも本発明に包含される。
【００５１】
さらに、本明細書で開示される実施形態は、互いに関係しない個々の実施形態として理解されることを意図するものではないことを理解されたい。本発明の一実施形態又は一態様によって説明される特徴は、本明細書に示される本発明の他の実施形態又は態様に関連して開示されることも意図されている。ある場合に、本発明の一実施形態又は一態様によって特定の特徴が開示されていないが、別の実施形態又は態様によって特定の特徴が開示されている場合、当業者であれば、上記特徴が本発明の上記他の実施形態又は態様によって開示されることを意図するものではないことを必ずしも意味しないことを理解するであろう。当業者であれば、本発明の他の実施形態又は態様についても上記特徴を開示することが本出願の要旨であるが、それは単に明確化の目的のためであり、かつ本明細書の長さを管理しやすいものに保つためであることを理解するであろう。さらに、本明細書で参照される先行技術文献の内容は、例えば、実施可能化の目的のために参照によって組み込まれる、すなわち、例えば、方法が説明される際に、その詳細が上記先行技術文献に記載されていることを理解されたい。この手法は、本明細書の長さを管理しやすいものに保つのに役立つ。
【００５２】
組合せの成分Ａ
成分Ａは、本明細書に、及び／又は参照により本明細書に組み込まれる本明細書に記載の刊行物に具体的又は一般的に開示されるｍＩＤＨ１の阻害剤又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩から選択することができる。
【００５３】
一実施形態では、成分Ａは、
国際公開第２０１５／１２１２１０号パンフレット、
国際公開第２０１５／１２１２０９号パンフレット、
国際公開第２０１６／０６２６７７号パンフレット、
国際公開第２０１６／０６２７７０号パンフレット、
国際公開第２０１６／１９８３２２号パンフレット、
国際公開第２０１７／００５６７４号パンフレット、
国際公開第２０１７／００９３２５号パンフレット、
国際公開第２０１７／０１２９６７号パンフレット、
国際公開第２０１７／０１６９９２号パンフレット又は
国際公開第２０１７／０１７０４６号パンフレットに一般的又は具体的に開示されるｍＩＤＨ１阻害剤の群から選択され、
これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
さらなる実施形態によれば、成分Ａは、
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］オキシ｝アセタート、
｛［１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］オキシ｝酢酸、
（±）メチル（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリラート、
メチル（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリラート、
メチル（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリラート、
（±）（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリル酸、
（±）メチル（２Ｅ）−３−｛２−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝アクリラート、
メチル（２Ｅ）−３−｛２−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝アクリラート、
メチル（２Ｅ）−３−｛２−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝アクリラート、
（±）メチル３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリルアミド、
（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリルアミド、
（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリルアミド、
（±）３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパンアミド、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパンアミド、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパンアミド、
（±）３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリルアミド、
（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリルアミド、
（±）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパンアミド、
（±）（｛２−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（｛２−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（｛２−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（±）［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］酢酸、
［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］酢酸、
［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］酢酸、
（±）（｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（±）（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝オキシ）酢酸、
（±）メチルＮ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシナート、
メチルＮ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシナート、
メチルＮ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシナート、
（±）Ｎ−シクロプロピル−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシン、
Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシン、
Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシン、
（±）メチルＮ−メチル−Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシナート、
メチルＮ−メチル−Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシナート、
メチルＮ−メチル−Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシナート、
（±）Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝グリシン、
（±）４−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
（±）４−［（２−｛［４−（イソプロピル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（イソプロピル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（イソプロピル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
（±）４−［（２−｛［４−（イソプロポキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（イソプロポキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（イソプロポキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
（±）４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］ブタン酸、
（±）メチル（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリラート、
メチル（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリラート、
メチル（２Ｅ）−３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アクリラート、
（±）メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）メチル３−（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）３−（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）メチル３−｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパノアート、
メチル３−｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパノアート、
メチル３−｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパノアート、
（±）３−｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパン酸、
３−｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパン酸、
３−｛２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパン酸、
（±）４−（｛５−（２−カルボキシエチル）−６−メトキシ−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル｝アミノ）安息香酸、
４−（｛５−（２−カルボキシエチル）−６−メトキシ−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル｝アミノ）安息香酸、
４−（｛５−（２−カルボキシエチル）−６−メトキシ−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル｝アミノ）安息香酸、
（±）２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（±）Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（±）２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（±）Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）メチル−３−（｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）ベンゾアート、
メチル−３−（｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）ベンゾアート、
メチル−３−（｛［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）ベンゾアート、
（±）Ｎ−［２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
メチル［１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
（±）メチル（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル３−［１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］プロパノアート、
メチル［６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［６−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
（±）メチル（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル３−（１−［−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（１−［（１Ｓ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（１−［（１Ｒ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（１−［−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（１−［（１Ｓ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（１−［（１Ｒ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
（±）メチル３−（１−［−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（１−［（１Ｓ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−（１−［（１Ｒ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパノアート、
メチル３−［２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］プロパノアート、
メチル３−［２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］プロパノアート、
（±）メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル［６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［６−フルオロ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
（±）メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
（±）メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル（６−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）アセタート、
メチル［６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
メチル［６−メトキシ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］アセタート、
（±）（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
［１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
［２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
（±）３−（１−［３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（１−［（１Ｓ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（１−［（１Ｒ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
３−［２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］プロパン酸、
（±）３−（１−［３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（１−［（１Ｓ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（１−［（１Ｒ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
（±）３−（１−［３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（１−［（１Ｓ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−（１−［（１Ｒ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸、
３−［１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］プロパン酸、
（±）（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
［６−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
［６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
［６−メチル−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
［６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
［６−フルオロ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
［６−メトキシ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］酢酸、
（±）（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メトキシ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−メトキシ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−フルオロ−２−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（±）（６−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
（６−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）酢酸、
メチル３−［４−フルオロ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］プロパノアート、
メチル３−｛４−フルオロ−２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパノアート、
３−［４−フルオロ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル］プロパン酸、
３−｛４−フルオロ−２−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル｝プロパン酸、
（±）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２−｛［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２−｛［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２−｛［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
（±）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド及び
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）オキシ］アセトアミド、
又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、又はそれらの混合物からなる群から選択される化合物である。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、成分Ａは、
（±）３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸又はその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸又はその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸エナンチオマーＡ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩、
３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（シス）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸エナンチオマーＢ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩及び
（２Ｅ）−ブタ−２−エン二酸−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸（１：４）、好ましくは、５．４、６．８、１０．２、１０．３、１０．８、１１．１、１６．８、２１．６の２シータ角でのＸ線ディフラクトグラムの最大値を特徴とする（２Ｅ）−ブタ−２−エン二酸−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸（１：４）の結晶形態の群から選択される。
【００５６】
さらに好ましい実施形態では、上記成分Ａは、３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
さらに好ましい実施形態では、上記成分Ａは、（２Ｅ）−ブタ−２−エン二酸−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸（１：４）（化合物Ａ２）である。
【００５８】
本明細書に記載及び定義される式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている方法に従って、又は参照によりその全体が組み込まれる本明細書に開示される刊行物に開示される方法に従って調製することができる。
【００５９】
先行技術及び上記一覧に記載されているｍＩＤＨ１阻害剤は、様々な疾患、特に癌の治療又は予防のために開示されている。
【００６０】
上記に開示された一覧の特定の化合物は、組合せの成分Ａであることが好ましく、実験の部で使用される化合物が最も好ましい。
【００６１】
上述の化合物Ａ１とＨＭＡとを含む本発明の組合せは、本発明の好ましい実施形態である。
【００６２】
上述の化合物Ａ２とＨＭＡとを含む本発明の組合せは、本発明の好ましい実施形態である。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、上述の化合物Ａ１又はその薬学的に許容される塩と、ＨＭＡ又はその薬学的に許容される塩とを含む組合せを包含する。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、上述の化合物Ａ２又はその薬学的に許容される塩と、ＨＭＡ又はその薬学的に許容される塩とを含む組合せを包含する。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１もしくは化合物Ａ２又はその薬学的に許容される塩と、
デシタビン及び
アザシチジン
又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＨＭＡとを含む組合せを包含する。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１もしくは化合物Ａ２又はその薬学的に許容される塩と、
デシタビン及び
アザシチジン
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＨＭＡとを含む組合せを包含する。
【００６７】
本発明はまた、上記の成分Ａの実施形態の任意の組合せに関することを理解されたい。
【００６８】
成分Ａは、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内又は鼻腔内経路により投与され得る。
【００６９】
好ましくは、成分Ａは、静脈内、腹腔内又は経口投与される。
【００７０】
化合物Ａ１は好ましくは経口投与される。化合物Ａ２は好ましくは経口投与される。
【００７１】
組合せの成分Ｂ
成分Ｂは、ＨＭＡ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【００７２】
成分Ｂには、限定するものではないが、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）、５−アザシチジン（アザシチジン）、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン及びゼブラリン又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７３】
好ましい実施形態によれば、成分Ｂは、
デシタビン及び
アザシチジン
又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＨＭＡである。
【００７４】
さらに好ましい実施形態によれば、成分Ｂは、
デシタビン及び
アザシチジン
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＨＭＡである。
【００７５】
本発明によるＨＭＡは市販されており、及び／又は当業者が容易に利用可能な方法に従って調製することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献は、ＨＭＡ及びその結晶形態及び／又は塩を調製する方法を記載している。
−例えば、デシタビン、米国特許第２００６００１４９４９号明細書、米国特許第２００６００６９０６０号明細書、
−アザシチジン、米国特許第２００４０１８６０６５号明細書、ドイツ特許第１１４０９４１号明細書、米国特許第２００６００６９０６０号明細書、国際公開第２００９０１６６１７号パンフレット。
【００７６】
成分Ｂは、好ましくは、当業者の知識の範囲内でさらに適切な経路により投与される。
【００７７】
成分Ｂは、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内又は鼻腔内経路により投与され得る。
【００７８】
本発明の特定の実施形態によれば、成分Ｂは、デシタビン又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【００７９】
デシタビン（５−アザ−２’−デオキシシチジン、商品名Ｄａｃｏｇｅｎ）は、あらゆるＦｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈサブタイプ（不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、及び慢性骨髄単球性白血病）ならびにＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ群のｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−１、ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−２及びｈｉｇｈ−ｒｉｓｋの以前に治療した、及び未治療の、ｄｅ  ｎｏｖｏ及び二次性ＭＤＳを含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の治療のために米国及び欧州で承認された低メチル化剤である。デシタビンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害することにより、ＤＮＡを低メチル化する。
【００８０】
典型的には、最初の治療サイクルでは、推奨されるＤａｃｏｇｅｎの用量は１５ｍｇ／ｍ２であり、３時間かけて連続静脈内注入により投与され、３日間にわたり８時間ごとに反復される。患者は標準的な制吐療法により前投薬される場合がある。その後の治療サイクルでは、上記のサイクルが６週間ごとに反復される。最低４サイクルかけて患者を治療することが推奨される。ただし、完全又は部分的な応答には４サイクル超かかる場合がある。患者の便益が続く限り、治療は継続され得る。
【００８１】
あるいは、治療サイクルでは、Ｄａｃｏｇｅｎは、２０ｍｇ／ｍ２の用量で、１時間かけて静脈内注入により体表面積に投与され、連続５日間にわたり連日反復される（すなわち、治療サイクル１回当たり合計５回の投与）。１日の総用量は２０ｍｇ／ｍ２を超えてはならず、治療サイクル１回当たりの総用量は１００ｍｇ／ｍ２を超えてはならない。投与を失敗した場合は、できるだけ早く治療を再開すべきである。このサイクルは、患者の臨床応答及び観察された毒性に応じて、４週間ごとに反復すべきである。最低４サイクルかけて患者を治療することが推奨される。ただし、完全又は部分的な寛解を得るには４サイクル超かかる場合がある。患者が応答を示すか、便益を維持し続けるか、疾患の安定を示す限り、すなわち、明白な進行がない限り、治療が継続され得る。４サイクル後、患者の血液学的値（例えば、血小板数又は好中球絶対数）が治療前の値に戻っていない場合、又は疾患の進行が起こった場合（末梢芽球数が増加しているか、骨髄芽球数が悪化している）、患者は非応答者と考えられ得、Ｄａｃｏｇｅｎに代わる治療選択肢が検討されるべきである。注射用Ｄａｃｏｇｅｎ（デシタビン）は、１バイアル入りカートンで包装された単回用量バイアルで、滅菌され、凍結乾燥された白色からほぼ白色の粉末として供給される。各バイアルは５０ｍｇのデシタビンを含む。
【００８２】
デシタビンの投与及び／又は投与レジメンは、患者の応答、有害事象及び／又は他の薬物との併用療法に応じて、当業者が容易に利用可能な方法を使用して調整されてもよい。
【００８３】
本発明の特定の実施形態によれば、成分Ｂは、アザシチジン又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【００８４】
アザシチジン（５−アザシチジン、商品名Ｖｉｄａｚａ）は、ＦＡＢ骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）のサブタイプ、すなわち、不応性貧血（ＲＡ）、又は環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）（好中球減少症又は血小板減少症を伴うか、輸血を必要とする場合）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭｏＬ）の治療のために、及び／又は
・Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＰＳＳ）に従ってｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−２及びｈｉｇｈ−ｒｉｓｋの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、
・骨髄増殖性疾患がなく、骨髄芽球が１０〜２９％の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、
・世界保健機関（ＷＨＯ）分類に従って、多系統異形成を伴い、芽球が２０〜３０％の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が適応とならない患者の治療のために、米国及び欧州で承認された低メチル化剤である。
【００８５】
典型的には、最初の治療サイクルに対して推奨される開始用量は、ベースラインの血液学的検査値に関係なく、あらゆる患者に対して、皮下注射（ＳＣ）又は静脈内（ＩＶ）注入によるＶＩＤＡＺＡ  ７５ｍｇ／ｍ２の７日間連日投与である。悪心及び嘔吐のための前投薬。４週間ごとにサイクルを反復する。２サイクル後、有益な効果が見られず、悪心及び嘔吐以外の毒性が生じていない場合、用量を１００ｍｇ／ｍ２に増加してもよい。最低４〜６サイクルかけて患者を治療すべきである。完全又は部分的な応答には、追加の治療サイクルが必要になる場合がある。
【００８６】
患者の便益が続く限り、治療を継続する。血液学的応答及び腎毒性について患者を監視し、必要に応じて、投与量を遅延させるか減少させるべきである。Ｖｉｄａｚａは、１００ｍｇの使い捨てバイアルで凍結乾燥粉末として入手可能である。
【００８７】
ルカパリブの投与及び／又は投与レジメンは、患者の応答、有害事象及び／又は他の薬物との併用療法に応じて、当業者が容易に利用可能な方法を使用して調整されてもよい。
【００８８】
一実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の任意の成分Ａと、本明細書に記載の任意の成分Ｂと、場合により本明細書に記載の任意の成分Ｃとの組合せに関する。
【００８９】
さらに、本発明は、
成分Ａ：１つ以上のｍＩＤＨ１阻害剤又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、
成分Ｂ：ＨＭＡ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、及び場合により、
成分Ｃ：１つ以上の追加の医薬品
の組合せ
を含むキットに関し、
場合により、上述の組合せのいずれかでは、上記成分Ａ及びＢのいずれか又は両方は、同時に、並行して、別個に又は順次投与するために直ちに使用できる医薬製剤の形態である。
【００９０】
少なくとも１つの医薬品である用語「成分Ｃ」には、有効化合物自体、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体、及びそのような有効化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体を含む任意の組成物又は医薬製剤が含まれる。そのような容易に入手可能な薬剤の一覧が、以下でさらに提供される。
【００９１】
成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内又は鼻腔内経路により、一緒に又は互いに独立して投与されてもよい。
【００９２】
場合により投与され得る成分Ｃ。
【００９３】
本発明の成分は、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤、バレイショデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガントガム、アカシアなど、投与後錠剤の崩壊を助けることを意図した崩壊剤、錠剤の造粒の流れを改善し、かつ錠剤材料が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着するのを防止することを意図した滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高め、錠剤を患者に受け入れやすくすることを意図した染料、着色剤及び香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油又はチェリー香味料と組み合わせたラクトース、スクロース及びコーンスターチなどの従来の錠剤基剤を用いて錠剤化することができる。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤の添加の有無にかかわらず、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば、水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。コーティングとして、又はその他の方法で投薬単位の物理的形態を変化させるために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルは、シェラック、砂糖又はその両方によりコーティングされてもよい。
【００９４】
水性懸濁液の調製には、分散性粉末及び顆粒が適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【００９５】
本発明の成分は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、流動パラフィンなどの植物油、又は植物油の混合物であってよい。好適な乳化剤は、（１）アカシアガム及びトラガントガムなどの天然ガム、（２）大豆及びレシチンなどの天然ホスファチド、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、（４）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。乳剤はまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【００９６】
例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁することによって、油性懸濁液を製剤化することができる。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有してもよい。
【００９７】
例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤を用いて、シロップ剤及びエリキシル剤を製剤化することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤及び防腐剤、例えば、メチル及びプロピルパラベン、ならびに香味剤及び着色剤を含有してもよい。
【００９８】
本発明の成分はまた、薬学的担体を含む好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の該成分の注射可能な投与形態として、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内又は腹腔内投与することができ、薬学的担体は、薬学的に許容される界面活性剤、例えば、石鹸又は洗浄剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、又は乳化剤及び他の製薬用アジュバントの添加にかかわらず、無菌の液体、又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る。
【００９９】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が含まれる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が含まれ、好適な洗浄剤には、カチオン性洗浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセタート；アニオン性洗浄剤、例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、及びスルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド；非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー；及び両性洗浄剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオナート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が含まれる。
【０１００】
本発明の非経口組成物は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有する。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用され得る。注射部位での刺激を最小化又は排除するために、そのような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有してもよい。そのような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一成分であっても、所望のＨＬＢを有する２つ以上の成分の混合物であってもよい。
【０１０１】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、ソルビタンモノオレアート、及びプロピレングリコールとプロピレンオキシドの縮合により形成される疎水性塩基とエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０１０２】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアカシアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどを使用して、既知の方法に従って製剤化されてもよい。
【０１０３】
滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってよい。使用され得る希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が従来使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない不揮発性油が使用されてもよい。さらに、注射剤の調製にオレイン酸などの脂肪酸を使用することができる。
【０１０４】
本発明の成分はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの成分は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１０５】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的又は非連続的注入を提供してもよい。医薬品の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照）。そのようなパッチは、医薬品の連続的、パルス状又は応需型の送達のために構築されてもよい。
【０１０６】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及び高分子ゲル製剤が含まれる。
【０１０７】
機械的送達装置を介して患者に本発明の成分を導入することが望ましいか、必要であり得る。医薬品の送達のための機械的送達装置の構築及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、脳に薬物を直接投与する直接的技術は、通常、血液脳関門を迂回するために、患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に使用されるそのような移植可能な送達システムの１つが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０１０８】
本発明の組成物はまた、必要又は所望に応じて、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合成分を含有することができる。適切な剤形でそのような組成物を調製するための従来の手順を利用することができる。そのような成分及び手順には、以下の参考文献に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；ａｎｄ  Ｎｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１．
【０１０９】
意図された投与経路のために組成物を製剤化するのに適切に使用することができる一般的に使用される医薬成分には、
酸性化剤（例には、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）、
アルカリ化剤（例には、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）、
吸着剤（例には、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭が挙げられる）、
エアロゾル噴射剤（例には、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が挙げられる）
空気置換剤（例には、限定するものではないが、窒素及びアルゴンが挙げられる）、
抗真菌防腐剤（例には、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）、
抗微生物防腐剤（例には、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられる）、
酸化防止剤（例には、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）、
結合材料（例には、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリラート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）、
緩衝剤（例には、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）
運搬剤（例には、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤及び静菌性注射用水が挙げられる）
キレート化剤（例には、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられる）
着色剤（例には、限定するものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び赤色酸化第二鉄が挙げられる）、
清澄剤（例には、限定するものではないが、ベントナイトが挙げられる）、
乳化剤（例には、限定するものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン５０モノステアラートが挙げられる）、
カプセル化剤（例には、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）
香料（例には、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが挙げられる）、
保湿剤（例には、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられる）、
研和剤（例には、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンが挙げられる）、
油（例には、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられる）、
軟膏基剤（例には、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏が挙げられる）、
浸透増強剤（経皮送達）（例には、限定するものではないが、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が挙げられる）
可塑剤（例には、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられる）、
溶媒（例には、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水及び洗浄用滅菌水が挙げられる）、
硬化剤（例には、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスが挙げられる）、
坐剤基剤（例には、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）、
界面活性剤（例には、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルバート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミタートが挙げられる）、
懸濁化剤（例には、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガムが挙げられる）、
甘味剤（例には、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが挙げられる）、
錠剤抗付着剤（例には、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる）、
錠剤結合剤（例には、限定するものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンが挙げられる）、
錠剤希釈剤及びカプセル希釈剤（例には、限定するものではないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられる）、
錠剤コーティング剤（例には、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが挙げられる）、
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、限定するものではないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）、
錠剤崩壊剤（例には、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる）、
錠剤流動促進剤（例には、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられる）、
錠剤滑沢剤（例には、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられる）、
錠剤／カプセル不透明剤（例には、限定するものではないが、二酸化チタンが挙げられる）、
錠剤艶出剤（例には、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスが挙げられる）、
増粘剤（例には、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられる）、
等張化剤（例には、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムが挙げられる）、
粘度上昇剤（例には、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントが挙げられる）及び
湿潤剤（例には、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート及びポリオキシエチレンステアラートが挙げられる）が含まれる。
【０１１０】
本発明による医薬組成物は、以下のように説明することができる。
【０１１１】
無菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注射用水を使用して作製することができ、必要に応じてｐＨを調整する。投与用に滅菌５％デキストロースを用いて溶液を１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分かけてＩＶ注入として投与する。
【０１１２】
ＩＶ投与用凍結乾燥粉末：（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ  ４０を用いて、滅菌調製物を調製することができる。滅菌注射用生理食塩水又はデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に製剤を再構成し、これをさらに生理食塩水又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＩＶボーラスによって、又は１５〜６０分間のＩＶ注入によって投与する。
【０１１３】
筋肉内懸濁液：筋肉内注射用に、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる。
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ（登録商標）  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０１１４】
ハードシェルカプセル：標準の２ピースハードガランチンカプセルに、それぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
【０１１５】
ソフトゼラチンカプセル：ダイズ油、綿実油及びオリーブ油などの消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプを使用して、この混合物を溶融ゼラチンに注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物に活性成分を溶解して、水混和性の薬混合物を調製することができる。
【０１１６】
錠剤：投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースになるように、従来の手順により多数の錠剤を調製する。嗜好性を高めるため、見栄え及び安定性を改善するため、又は吸収を遅らせるために、適切な水性及び非水性コーティングを適用してもよい。
【０１１７】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、従来及び新規プロセスによって作製された固体経口剤形である。これらの単位は、薬物を即時溶解及び送達するために、水を用いずに経口摂取される。砂糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含有する液体に活性成分を混合する。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出技術により、固体錠剤又はカプレットに固化される。粘弾性及び熱弾性の糖及びポリマー又は発泡性成分とともに薬物化合物を圧縮して、水を必要とせずに即時放出させることを意図した多孔性マトリックスを生成してもよい。
【０１１８】
商業的実用性
成分Ａ
上記の組合せによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体は成分Ａである。該組合せによる化合物は、それらを商業的に利用可能にする有益な薬学的特性を有する。特に、それらはｍＩＤＨ１を阻害し、疾患（例えば、癌）の治療に商業的に適用可能であると予測される。
【０１１９】
成分Ｂ
導入部で説明した機序により、成分Ｂは腫瘍疾患に効果を発揮するのに特に適している。特に、それらはＤＮＡ低メチル化剤（ＨＭＡ）であり、本明細書に示される疾患の治療又は当業者に知られている他の適応症に商業的に適用可能である。
【０１２０】
組合せ
したがって、本発明の組合せは、制御されない細胞成長、増殖及び／又は生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症反応の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び／又は生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症反応、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺及び他の婦人科腫瘍、腎を含む泌尿器腫瘍、膀胱及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫及び／又はその転移の治療又は予防に使用することができる。
【０１２１】
一実施形態は、癌、特に、ＭＤＳ又はＡＭＬ及び／又はその転移の治療又は予防のための薬剤の調製のための本発明による組合せの使用に関する。本明細書に記載のＭＤＳの特定のサブタイプ又はＡＭＬのサブタイプ及び／又はその転移の治療又は予防のための薬剤の調製のための本発明による組合せの使用が特に好ましい。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、本発明による組合せの治療有効量を対象に投与することを含む、対象の癌、特に、ＭＤＳ又はＡＭＬ及び／又はその転移の治療又は予防方法に関する。好ましいタイプの癌は、本明細書に記載のＭＤＳのサブタイプ又はＡＭＬのサブタイプ及び／又はその転移である。
【０１２３】
１つの好ましい実施形態は、実験の部で試験された障害の治療のための本発明の組合せの使用である。
【０１２４】
本発明の文脈内、特に「不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症反応」の文脈内での用語「不適切」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、正常よりも小さいか、正常よりも大きい応答であって、上記疾患の病態に関連するか、その原因となるか、その結果となる応答を意味するものとして理解されるべきである。
【０１２５】
本発明の組合せは、細胞増殖及び／又は細胞分裂を阻害、遮断、低減、減少などするため、及び／又はアポトーシスを生じさせるために利用され得る。
【０１２６】
本発明は、ヒトを含むそれを必要とする哺乳動物に、ある量の成分Ａ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と、ある量の本発明の成分Ｂ又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩とを投与することを含む方法であって、ＭＤＳ又はＡＭＬなどの障害及び／又はその転移、特に、本明細書に記載のＭＤＳのサブタイプ又はＡＭＬのサブタイプ及び／又はその転移の治療に有効な方法を含む。
【０１２７】
これらの障害は、ヒトを対象として十分に特性評価されているが、他の哺乳動物でも同様の病因により存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０１２８】
本文書を通して述べられている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、従来通り、例えば、癌などの疾患又は障害などの症状と闘う、それを軽減する、低減する、緩和する、改善するための対象の管理又はケアに使用される。
【０１２９】
用量及び投与
成分Ａ
過剰増殖性障害及び血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室技術に基づき、標準毒性試験により、及び哺乳動物の上記で特定された症状の治療を決定するための標準薬理学的アッセイにより、ならびにこれらの結果とこれらの症状を治療するために使用される既知の薬剤の結果との比較により、各所望の適応症の治療のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの症状の１つの治療で投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投薬単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢及び性別、ならびに治療される症状の性質及び程度などの考慮事項に応じて広く変動し得る。
【０１３０】
投与される活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。１用量当たりの活性成分の総量は、一般に、１用量当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは１用量当たり約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。化合物の臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１〜３回の投与から４週間に１回の投与の範囲である。さらに、患者に一定期間薬物が投与されない「休薬日」は、薬理効果と忍容性との間の全体的なバランスに有益である場合がある。単位投与量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含んでもよく、１日当たり１回以上又は１日当たり１回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用に対する平均１日投与量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与量レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣内投与量レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与量レジメンは、好ましくは、０．１〜２００ｍｇの１日１〜４回投与である。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要な濃度である。平均１日吸入投与量レジメンは、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０１３１】
成分Ｂ
ＨＭＡは、上記のように、あるいは、代替の用量及び用量レジメンを使用して、既知の技術を使用して当業者が容易に決定することができるように投与することができる。
【０１３２】
各患者の特定の初期及び継続的投与量レジメンは、担当の診断医によって決定される症状の性質及び重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せなどに応じて変動する。本発明のＨＭＡもしくはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、又はその組成物の望ましい治療様式及び投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が確認することができる。
【０１３３】
ＨＭＡの好適な用量、投与計画及び投与経路には、患者情報リーフレット又は腫瘍学臨床診療ガイドラインで定義されているものが含まれる。あるいは、ＨＭＡの好適な用量、投与計画及び投与経路は、当業者に知られている標準的な技術により容易に決定され得る。
【０１３４】
用量、投与計画及び投与経路は、とりわけ、数ある要因の中でも、適応症、適応症の病期、患者の年齢及び／又は患者の性別に応じて適合させなければならない場合がある。そのような適合は、当業者に知られている標準的な技術によって容易に決定することができる。
【０１３５】
本発明のｍＩＤＨ１阻害剤及びＨＭＡの両方について、投与量及び／又は投与計画は、本発明を用いてルーチンに決定されるように得られ得る優れた又は予想外の結果に応じて、互いに独立して又は同時に変更することができる。
【０１３６】
ＨＭＡは、経口的、局所的、非経口的、直腸的に、吸入により、及び注射により患者に投与することができる。注射による投与には、静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的ならびに注入技術による投与が含まれる。これらの化合物の従来の投与経路のいずれかによって薬剤を投与することができる。好ましい投与経路は、典型的には、単独で使用される場合に薬剤に使用されるのと同じ投与経路である。
【０１３７】
ｍＩＤＨ１阻害剤及びＨＭＡの投与では、本明細書で説明される投与経路のいずれかにより、ＨＭＡと同時にｍＩＤＨ１阻害剤を投与することができる。これは、ｍＩＤＨ１阻害剤及びＨＭＡをともに含有する単一の製剤を投与するか、独立した製剤でｍＩＤＨ１阻害剤とＨＭＡとを同時に（併用して）患者に投与することにより実施することができる。
【０１３８】
あるいは、ｍＩＤＨ１阻害剤はＨＭＡと並行して投与することができる。ｍＩＤＨ１阻害剤は、ＨＭＡ阻害剤の前に投与することができる。また、最初にＨＭＡ阻害剤を投与した後、ｍＩＤＨ１阻害剤を投与することができる。ＨＭＡに対するｍＩＤＨ１阻害剤の順次投与の選択は、様々な薬剤に対して変動してもよく、例えば、組合せの治療効果を改善するために容易に利用可能な技術を使用して、当業者によって容易に決定され、必要に応じて、変更されるか、適合され得る。また、ＨＭＡは、これらの薬剤に従来使用されている任意のレジメンを使用して投与することができる。
【０１３９】
一実施形態では、成分Ｂの投与は、成分Ａと同時又は同日に（すなわち、並行して）開始するか、異なる日に（すなわち、順次）開始する。
【０１４０】
別の投与レジメンでは、ｍＩＤＨ１阻害剤及びＨＭＡは、投与日に１日当たり１回又は複数回投与することができる。
【０１４１】
投与の経路及びレジメンのいずれも、本発明を用いてルーチンに決定されるように得られ得る任意の優れた又は予想外の結果に応じて変更することができる。
【０１４２】
本発明の成分Ａと成分Ｂとの組合せは、単独の医薬品として、又は成分Ａ、Ｂ及びＣの結果として生じる組合せが許容できない有害作用を引き起こさない１つ以上の追加の医薬品Ｃと組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の成分ＡとＢとの組合せは、成分Ｃ、すなわち、１つ以上の追加の医薬品、例えば、既知の抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤又は抗ウイルス剤などと、ならびにそれらの混合物及び組合せと組み合わせることができる。
【０１４３】
本発明の成分ＡとＢとの組合せに成分Ｃとして加えることができる任意の抗過剰増殖剤には、限定するものではないが、参照により本明細書に組み込まれるＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの第１４版（２００６）の癌化学療法薬レジメンに列挙されている化合物が含まれる。
【０１４４】
本発明の成分ＡとＢとの組合せとともに成分Ｃとして使用するのに適した他の抗過剰増殖剤には、限定するものではないが、参照により本明細書に組み込まれるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｏｒ  Ｂｒｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌ．ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐａｇｅｓ  １６６７−１７６９，（２０１１）で腫瘍性疾患の治療に使用することが認められている化合物が含まれる。
【０１４５】
一般に、本発明の成分ＡとＢとの組合せと組み合わせた成分Ｃとしての細胞傷害剤及び／又は細胞増殖抑制剤の使用は、以下の役割を果たす。
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖及び／又は転移を減少させる、又は腫瘍及び／又は転移を排除する点で優れた効果をもたらし、
（２）投与される化学療法剤の比較的少量の投与を提供し、
（３）単剤化学療法及び他の特定の併用療法により観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者に十分に許容される化学療法治療を提供し、
（４）哺乳動物、特にヒトの広範囲の様々な癌タイプの治療を提供し、
（５）治療された患者の比較的高い応答率をもたらし、
（６）標準的な化学療法治療と比較して、治療された患者の生存期間を延長し、
（８）腫瘍進行のための時間を延長し、及び／又は
（９）他の癌剤の組合せが拮抗作用をもたらす既知の例と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同等の効果及び忍容性の結果をもたらす。
【０１４６】
実験の部
本試験では、ＩＤＨ１変異ＡＭＬの前臨床ＰＤＸモデルを対象に、ＤＮＡ低メチル化剤アザシチジンと変異ＩＤＨ１阻害剤化合物Ａ１との組合せを評価した。
【０１４７】
１．ＩＤＨ１阻害剤及びＨＭＡの調製
本出願で引用されるような当技術分野に記載のスキーム及び手順は、本組合せの好ましい成分ＡであるｍＩＤＨ１阻害剤化合物を合成するための一般的な合成経路及び特定の手順を開示する。
【０１４８】
具体的には、化合物Ａ１、３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸は、国際公開第２０１５／１２１２１０号パンフレットに記載の方法に従って調製することができる。
【化２】
2020535112.tif 000003
【０１４９】
化合物Ａ２、付加物（２Ｅ）−ブタ−２−エン二酸−３−（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル）プロパン酸（１：４）は、国際公開第２０１７／０１６９９２号パンフレットに記載の方法に従って調製することができる。
【０１５０】
同様に、本組合せの好ましい成分ＢであるＨＭＡ剤は、当技術分野で記載されており、及び／又は市販されており、特にアザシチジン及びデシタビンである。
【０１５１】
２．方法：ＩＤＨ１変異及びＩＤＨ１野生型ＡＭＬ患者細胞に対する化合物Ａ１単独又はアザシチジンの漸増用量との組合せの活性をインビトロで試験して、コロニー形成、アポトーシス、細胞周期、分化及び全体的な遺伝子発現変化に対する効果を評価した。
【０１５２】
クローン原性前駆細胞アッセイ
１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ３、１０ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ、５０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ、５０ｎｇ／ｍＬのＦＬＴ３−リガンド及び３Ｕ／ｍＬのＥＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を補充したメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ  Ｈ４１００；ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）中で、コロニー形成細胞（ＣＦＣ）ユニットをアッセイした。１０ｅｘｐ５ヒト単核細胞を含有するメチルセルロースに、漸増濃度のアザシチジンと組み合わせて１００ｎｍの化合物Ａ１を加え、２連で播種した。標準的基準により、播種の１４〜１０日後にコロニーを顕微鏡的に評価した。ビヒクル処理細胞に対するコロニーの割合としてグラフをプロットした。
【０１５３】
細胞周期分析
細胞周期分析のために、１００ｎＭ化合物Ａ１及び１００ｎＭアザシチジンのいずれかを単独で又は組み合わせて用いて、ＡＭＬ患者由来の１０ｅｘｐ５〜１０ｅｘｐ６  ＩＤＨ１ｍｕｔ又はＩＤＨ１ｗｔヒト単核を処理した。製造元のプロトコル（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  カタログ番号５５９６１９）に従って、６４時間後に１０μＭのＢｒｄＵを加え、処理７２時間後に細胞を回収し、固定し、透過処理し、抗ＢｒｄＵ抗体を用いて染色した。ＢｒｄＵ陽性細胞が細胞周期のＳ期にある標準的な手順に従って、細胞周期の段階を決定した。
【０１５４】
マウスの移植及び処置
ＩＤＨ１、ＮＰＭ１、ＦＬＴ３−ＴＫＤ及びＮＲＡＳが変異したＡＭＬ患者由来の白血病細胞を免疫不全マウスに異種移植した。致死量以下（３Ｇｙ）を照射したＮＳＧマウスの尾静脈に、白血病マウスの骨髄及び脾臓から採取した１００万個の患者由来ＡＭＬ細胞を静脈内注射した。末梢血へのヒト細胞（ｈＣＤ４５＋細胞）の生着が確認された移植後２８日目に処置を開始した。尾静脈採血及びＦＡＣＳ分析により、ヒト特異的ＣＤ４５抗体を用いてマウスの末梢血中の白血病細胞の割合を測定した。対照群は、ビヒクル、化合物Ａ１  １５０ｍｇ／ｋｇの１日１回継続的経口投与、又はアザシチジン１ｍｇ／ｋｇの１日１回皮下投与により１〜５日目に処置し、２８日後にこれを１回繰り返した。試験群は、上述の用量の化合物Ａ１及びアザシチジンにより処置した。１日目に両薬物を開始するか（並行群）、１日目にアザシチジンを開始し、６日目に化合物Ａ１を開始した（順次群）。８４日後に処置を中止した（図５）。
【０１５５】
限界希釈移植
限界希釈移植のために、ビヒクル、アザシチジン、ＢＡＹ  １４３６０３２、又はＢＡＹ  １４３６０３２とアザシチジンとの順次又は同時組合せのいずれかを用いて、高いキメラ現象（７０〜８０％）を示す初代マウスを４週間処置した。４週間の処置後、初代マウスから骨髄細胞を採取し、照射した二次ＮＳＧレシピエントに２，０００，０００、２００，０００、２０，０００、２，０００、２００又は２０細胞（ｎ＝３匹／用量）の用量で静脈内注射した。移植の８週間後、フローサイトメトリーにより末梢血中の移植ヒト細胞の存在を評価した。０．１％超のｈＣＤ４５＋細胞が検出された場合に、生着を陽性と決定した。ＥＬＤＡソフトウェアを使用して、様々な希釈度の陰性レシピエントの割合にポアソン統計を適用することによって、幹細胞の頻度を計算した。
【０１５６】
遺伝子発現プロファイリング
遺伝子発現プロファイリングのために、ビヒクル、アザシチジン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与、１〜５日目）、ＢＡＹ１４３６０３２（１５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回、４週間）、又はＢＡＹ  １４３６０３２とアザシチジンとの同時組合せを用いた処置の４週間後に、ＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＰＤＸマウスの骨髄から選別されたｈＣＤ４５＋細胞からＲＮＡを抽出した。全ＲＮＡの品質及び完全性の制御、ビオチン標識、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ  ＨＧ−Ｕ１３３  ２．０を用いたハイブリダイゼーション、染色、画像分析、ならびにマイクロアレイデータ分析を行った。
【０１５７】
３．結果：化合物Ａ１は、ヒトＩＤＨ１変異ＡＭＬ細胞でのコロニー形成を特異的に減少させたが、ＩＤＨ１野生型細胞は影響を受けなかった（ＩＣ５０  １００ｎＭ）。化合物Ａ１（１００ｎＭ）とアザシチジン（１００ｎＭ）との組合せは、ＩＤＨ１変異ＡＭＬ細胞ではコロニー形成をさらに５０％減少させたが、１００ｎＭ化合物Ａ１の存在下では、１０００ｎＭアザシチジンでもＩＤＨ１野生型ＡＭＬ細胞に対するＩＣ５０には到達しなかった（図１）。インビボ実験のために、致死量以下を照射したＮＳＧマウスに、ＩＤＨ１変異ＡＭＬ患者由来のヒトＡＭＬ細胞を移植し、移植の４週間後に処置を開始した（図５）。ビヒクル及びアザシチジンにより処置したマウスでは末梢血中の白血病細胞は絶えず増加したが、化合物Ａ１を単独で用いて処置したマウス、ならびに化合物Ａ１及びアザシチジンを用いて処置した並行及び順次組合せ群では、白血病細胞は４週目から１２週目の処置終了まで減少した。しかし、２０週目（化合物Ａ１処置を中止してから８週間後）に、化合物Ａ１単独群及び順次組合せ群では白血病が再発した。興味深いことに、化合物Ａ１とアザシチジンとの組合せを並行して用いて処置したマウスの末梢血中の白血病細胞の頻度は、処置開始後２４週の時点であっても低いままであり（図２Ａ、Ｂ、及び個々の動物については図３Ｂを参照）、組合せ処置は、単剤療法で処置した動物と比較して動物の生存に関して便益をもたらした（図３Ａ）。組合せ治療の有効性に関する機構的洞察を得るために、１００ｎｍ化合物Ａ１又は１００ｎｍアザシチジンを単独で又は組み合わせて（並行）用いて、ヒトＩＤＨ１変異及びＩＤＨ１野生型ＡＭＬ細胞をインビトロで処理した。ビヒクル処理を対照とした。単剤又は組合せでの化合物Ａ１又はアザシチジン処理の間でアポトーシス細胞の割合に有意差はなかった。しかし、細胞周期のＳ期にある細胞の割合は、単独療法又はビヒクルと比較して、組合せ処理により相乗的に減少した（図４）。さらに、ＢＡＹ１４３６０３２とアザシチジンとの組合せ処置は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の阻害と、骨髄細胞分化の活性化とを介して、インビボで白血病幹細胞を強力に枯渇させる。
【０１５８】
４．結論：本試験は、ＩＤＨ１阻害剤と低メチル化剤との相乗活性の最初の証拠を提供し、将来の臨床試験でのＩＤＨ１阻害剤化合物Ａ１又は化合物Ａ２とアザシチジン又はデシタビンとの同時適用（又は同日）を強く主張する。ＩＤＨ１変異固形腫瘍及びＡＭＬに対して化合物Ａ１を使用した第１相試験により、臨床開発が進行中である。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】化合物Ａ１（別名ＢＡＹ）及びアザシチジン（別名ＡＺＡ）を単独で又は組み合わせて用いて処理した、変異（ｍｕｔ）ＩＤＨ１を有するＡＭＬ患者由来及びＩＤＨ１野生型（ｗｔ）を有する患者由来の白血病細胞を用いたコロニー形成アッセイ。
【図２Ａ】化合物Ａ１（別名ＢＡＹ）及びアザシチジン（別名ＡＺＡ）を単独で又は組み合わせて（ＰＲＬ＝並行；ＳＥＱ＝順次、すなわち、１〜５日目に最初にアザシチジン、次いで６日目以降ＢＡＹ）用いて処置したＮＳＧマウスの末梢血中のヒトＩＤＨ１変異ＡＭＬの発現。化合物Ａ１とアザシチジンとの組合せを並行して用いて処置したＰＤＸ  ＡＭＬマウスでは、順次処置又は単剤療法と比較して、白血病が有意に遅延する。
【図２Ｂ】化合物Ａ１（別名ＢＡＹ）及びアザシチジン（別名ＡＺＡ）を単独で又は組み合わせて（ＰＲＬ＝並行；ＳＥＱ＝順次、すなわち、１〜５日目に最初にアザシチジン、次いで６日目以降ＢＡＹ）用いて処置したＮＳＧマウスの末梢血中の白血球数（ＷＢＣ）の発現。
【図３Ａ】化合物Ａ１（別名ＢＡＹ）及びアザシチジン（別名ＡＺＡ）を単独で又は組み合わせて（ＰＲＬ＝並行；ＳＥＱ＝順次、すなわち、１〜５日目に最初にアザシチジン、次いで６日目以降ＢＡＹ）用いて処置した、末梢血中にヒトＩＤＨ１変異ＡＭＬを有するＮＳＧマウスの生存率。化合物Ａ１とアザシチジンとを並行して組み合わせて処置すると、ＩＤＨ１ｍｕｔ  ＡＭＬ細胞を移植したマウスの生存率が有意に増大した。
【図３Ｂ】化合物Ａ１（別名ＢＡＹ）とアザシチジン（別名ＡＺＡ）とを並行して組み合わせて処置した個々のＮＳＧマウスの末梢血中のヒトＣＤ４５＋ヒトＡＭＬ細胞の発現。２／６のマウスでは、死亡時の末梢血中の白血病細胞は３％未満である。
【図４】化合物Ａ１（別名ＢＡＹ）及びアザシチジン（別名ＡＺＡ）を単独で又は組み合わせて用いて処理した、変異ＩＤＨ１を有するＡＭＬ患者由来及びＩＤＨ１野生型を有する患者由来の白血病細胞を用いた細胞周期アッセイ。
【図５】マウスを用いた移植及び処置試験の試験デザイン。処置は移植の２８日後に開始した。すなわち、１日目は移植の２９日後である。ＢＡＹ＝化合物Ａ１、ＡＺＡ＝アザシチジン、ＰＲＬ＝並行、ＳＥＱ＝順次。
【図６】ＢＡＹ  １４３６０３２とアザシチジンとの組合せ処置は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の阻害と、骨髄細胞分化の活性化とを介して、インビボで白血病幹細胞を強力に枯渇させる。（Ａ）ビヒクル、アザシチジン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与、１〜５日目）、ＢＡＹ１４３６０３２（１５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回、４週間）、又は単剤処置マウスと同じ用量でのＢＡＹ１４３６０３２とアザシチジンとの順次もしくは同時組合せにより処置したＩＤＨ１変異ＰＤＸマウス由来の骨髄細胞の限界希釈移植。１細胞用量当たり３匹のレシピエントマウスに、マウス１匹当たり２，０００，０００、２００，０００、２０，０００、２，０００、２００又は２０のヒトＡＭＬ細胞を移植した。ＬＳＣ頻度を示す（平均±ＳＥＭ、ｎ＝３）。８週間後に末梢血中にｈＣＤ４５＋細胞を有するマウス（＞０．１％）を陽性とスコアリングした。４週間の処置後の推定幹細胞頻度を表に示す。（Ｂ）ビヒクル、アザシチジン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与、１〜５日目）、ＢＡＹ１４３６０３２（１５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回、４週間）、又はＢＡＹ  １４３６０３２とアザシチジンとの同時組合せにより処置したＩＤＨ１変異ＰＤＸマウスの骨髄由来細胞のユークリッド距離を用いた教師なし階層的クラスタリング。処置の４週間後に骨髄から細胞を採取し、ｈＣＤ４５＋細胞について選別した。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｈｕｍａｎ  ＨＧ＿Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０マイクロアレイを用いて、ＲＮＡを使用した遺伝子発現プロファイリングを実施した（１群当たりｎ＝３）。（Ｃ）上位４０００の差次的に発現した遺伝子を使用した、全処置群の主成分分析。（Ｄ）示された処置比較から、最も濃縮された転写因子標的遺伝子セットを示す遺伝子セット濃縮分析（ＭＳｉｇＤＢバージョン６．０）。ＮＥＳ＝正規化された濃縮スコア。＊ＭＡＰキナーゼシグナル伝達に関与する遺伝子セット。＊＊ＲＢ／Ｅ２Ｆシグナル伝達に関与する遺伝子セット。（Ｅ）ビヒクル、アザシチジン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与、１〜５日目）、ＢＡＹ１４３６０３２（１５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回、４週間）、又はＢＡＹ１４３６０３２とアザシチジンとの同時組合せにより処置したＩＤＨ１変異ＰＤＸマウスの骨髄由来のＭＡＰキナーゼシグナル伝達遺伝子、ＲＢ／Ｅ２Ｆシグナル伝達遺伝子及び骨髄細胞分化遺伝子の遺伝子発現レベルから得られたヒートマップ。遺伝子発現は、ハウスキーピング遺伝子ＡＢＬに対する定量的ＲＴ−ＰＣＲによって決定し、ビヒクル処理細胞における遺伝子発現に対して正規化した（平均±ＳＥＭ、ｎ＝３）。（Ｆ）示されたシグナル伝達タンパク質に対する抗体を用いた、ビヒクル、アザシチジン、ＢＡＹ  １４３６０３２、又はＢＡＹ１４３６０３２とアザシチジンとの同時組合せにより処理した内因性ヘテロ接合性ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ変異を有する線維肉腫細胞株であるインビトロ培養ＨＴ１０８０の代表的なウェスタンブロット。
【図１】
2020535112.tif 000004
【図２Ａ】
2020535112.tif 000005
【図２Ｂ】
2020535112.tif 000006
【図３Ａ】
2020535112.tif 000007
【図３Ｂ】
2020535112.tif 000008
【図４】
2020535112.tif 000009
【図５】
2020535112.tif 000010
【図６Ａ】
2020535112.tif 000011
【図６Ｂ】
2020535112.tif 000012
【図６Ｃ】
2020535112.tif 000013
【図６Ｄ】
2020535112.tif 000014
【図６Ｅ】
2020535112.tif 000015
【図６Ｆ】
2020535112.tif 000016
【国際調査報告】
2020535112.tif 000017
2020535112.tif 000018
2020535112.tif 000019