(57)【要約】  本発明は、機能不全または疾患のある房室心臓弁輪に移植するための弁付きステントを開示する。弁付きステントは最小限の侵襲的送達のために折り畳まれた形状から拡張形状に拡張可能であり、改善された血行動態を達成するために心房または上位態様で低い断面を有していて、大きな直径を有する置換弁を製作する能力を提供する。本発明は、弁付きステントの移植のために独自に設計されて、房室弁輪において弁付きステントの制御された正確な設置のための潜在力を提供する、送達装置も含む。本発明は、前述の装置の使用のため、および疾患のある房室弁を治療するための方法も含む。【選択図】図５Ａ
2020519423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
折り畳まれた形状から拡張形状に拡張可能な構造フレーム支持を含み、心房流入オリフィスおよび心室流出オリフィスならびに前記構造フレーム支持の高さに沿って先細の寸法を有する弁付きステント組立体であって、前記心房流入オリフィスは前記心室または流出オリフィスよりも小さい直径を有する、弁付きステント組立体と、
前記心房流入オリフィスから前記心室流出オリフィスへ前記構造フレーム支持の内部表面を覆っている事前カットされたメッシュ層と、
少なくとも２つの小葉を有し前記構造フレーム支持の内表面の周囲に付着されて、前記構造フレーム支持の高さおよび直径と略同じ高さおよび直径を有する、生体弁と、
自然弁輪の前記心房および心室態様の両方で組織を把持するための、前記心房流入オリフィスに近接した前記構造フレーム支持の一部から延出する第１の組織係合構造および前記心室流出オリフィスに近接した前記構造フレーム支持の一部から延出する第２の組織係合構造と
を含む、生体房室弁。
【請求項２】
前記第１の組織係合構造は、前記構造フレーム支持から放射状に８５〜９５°の間の角度で延出している輪状心房スカート内にある、請求項１に記載の生体房室弁。
【請求項３】
前記第２の組織係合構造は、前記心室または流出オリフィスを囲んで周囲に配置された複数のハブから放射状に延出している複数の心室タインである、請求項１に記載の生体房室弁。
【請求項４】
前記第１の組織係合構造と前記第２の組織係合構造との間の距離は５．５〜９．０ｍｍの間である、請求項１に記載の生体房室弁。
【請求項５】
前記第１の組織係合構造と前記第２の組織係合構造との間の前記距離は７．０〜８．０ｍｍの間である、請求項４に記載の生体房室弁。
【請求項６】
前記構造フレーム支持の全高は２５ｍｍ未満である、請求項１に記載の生体房室弁。
【請求項７】
前記心房流入オリフィスの前記心室流出オリフィスに対する直径の比率は略０．６０〜略０．９０の間である、請求項６に記載の生体房室弁。
【請求項８】
前記心房流入オリフィスの前記心室流出オリフィスに対する前記直径の前記比率は略０．７０〜略０．８５の間である、請求項７に記載の生体房室弁。
【請求項９】
前記心室または流出オリフィスの前記直径は３０ｍｍよりも大きい、請求項１に記載の生体房室弁。
【請求項１０】
前記第１の組織係合部分は、上面、下面、またはその組合せを含む、その輪状構造の一部を覆っている、メッシュ層覆いで覆われている、請求項１に記載の生体房室弁。
【請求項１１】
生体弁送達システムであって、
操作可能カテーテルの遠位端に配置されて、請求項１の前記生体房室弁を含む、カプセルと、
前記カプセルに遠位で、前記生体弁および前記操作可能カテーテルの長さを通り抜けるワイヤーに付着されたノーズコーンと、
請求項１の前記生体房室弁を折り畳まれた構成に維持するために、前記操作可能カテーテルの前記長さを通り抜け、請求項１の前記生体房室弁のクラウンを通り抜ける複数のリリースワイヤーと、
前記操作可能カテーテルの前記遠位端の操舵、請求項１の前記生体房室弁を配備するための前記カプセルの軸方向の摺動、および前記複数のリリースワイヤーにおける張力の制御の各々のための制御機構を含む近位ハンドルと
を含む、生体弁送達システム。
【請求項１２】
前記リリースワイヤーは、前記操作可能カテーテルの前記遠位端に近接して配置されたタブホルダーを通り抜けて、前記タブホルダーのタブ治具を係合するためのループを形成する、請求項１１に記載の生体弁送達システム。
【請求項１２】
前記近位ハンドルは、前記操作可能カテーテルを通り抜けて、請求項１の前記折り畳まれた生体弁を含んでいる前記カプセルに近接して終了する、流体連結経路を有するフラッシュポートをさらに含む、請求項１１に記載の生体弁送達システム。
【請求項１３】
前記操作可能カテーテルを通り抜けて前記カプセルに付着される位置合せピンをさらに含み、それにより前記位置合せピンの選択的な配向で前記送達システムの前記遠位端を操舵する、請求項１１に記載の生体弁送達システム。
【請求項１４】
前記生体弁は、２５ｍｍ未満の前記構造フレーム支持の全高を有し、前記心房流入オリフィスの前記心室流出オリフィスに対する直径の比率は略０．６０〜略０．９０の間であり、前記心室または流出オリフィスの直径は３０ｍｍよりも大きい、請求項１１に記載の生体弁送達システム。
【請求項１５】
前記近位ハンドル、前記操作可能カテーテル、前記生体弁、前記カプセルを、前記遠位ノーズコーンに付着されたカテーテルガイドワイヤーが通り抜ける、請求項１１に記載の生体弁送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、欠陥のある心臓弁の機能を置換および修復するための弁付きステントおよび制御された状況下で送達および配備するための特定のシステムを開示する。より具体的には、本発明は、人工弁および近接した脈管構造を通る流体力学を改善するために、自然弁輪に固着させる場合に人工弁の構造に対して好ましい幾何形状および限界寸法を開示する。本発明は、手術合併症を最小限にしながら、適切な付着およびその後の機能を保証するための最適な位置決めを使用して、置換弁を配備する経管的送達システムも含む。
【背景技術】
【０００２】
正常な心臓で見られる４つの弁、肺動脈弁、大動脈弁、三尖弁、および僧帽弁は、特定の形および機能を有する。４つの弁全ての主要な機能は、心拍動のサイクル中、協調して特定の時に開閉することにより一方向血流を維持することである。このようにして、血液が身体の全ての組織から収集され、静脈を通して心臓の右側に右心房（ＲＡ）を通して戻されて、三尖弁を通過する。心臓への進入ゲートである、この弁、および弁輪（組織学的にきちんとは定義されていない）の連続体である生理学的構造の一部は、大動脈弁および肺動脈弁に見られるような自由縁のない異なる形状の３つの弁小葉に付着された。三尖弁の縁部は心筋の壁または反対もしくは遠位側の心筋に付着している腱索に付着している。これらの構成成分は一緒に、弁の適切な機能および構造的配座を開閉時に維持するように機能する。
【０００３】
腱索は、心室が血液を押し出す際に弁の小葉が、破裂したり戻ったりするのを防ぎ、それにより肺に到達する血液量が不十分となり得る弁の不全を阻止する。それに応じて、右心室が収縮して血液を押し出すと、三尖弁は流れの後ろで閉じて、心室内のほとんどの血液が肺動脈弁を通って押されて酸素添加のために肺に到達することを確実にする能力を維持する必要がある。
【０００４】
一方向流動を続け、酸素化血液は次いで、左心房を通って心臓の左側に入り、その後僧帽弁として知られる別の房室弁を通って左心室に入る。三尖弁と同様、僧帽弁の小葉は心房側で弁輪に、心室側上で左心室（ＬＶ）の心筋に付着している腱索に、三尖弁と同じ方法で付着している。僧帽弁が閉じている場合、左心室は次いで収縮して酸素化血液を大動脈を通して身体内の全ての組織に押し出す。酸素流を全身にわたって供給するために、左心室のポンピング動作は、心室の大きさにおける違いから分かるように、ＲＶよりも大きい振幅に達する必要があり、瞬間圧力は時間の関数（ｄｐ／ｄｔ）として圧力における変化で数学的に表すことができる。座っている人の正常な安静状態における左心室ｄｐ／ｄｔは、１６００ｍｍＨｇ／秒ほどであり、その圧力は閉じている時の僧帽弁にかかる。他方、心臓の右側上の三尖弁は閉じている時に、僧帽弁が経験する瞬間圧力の大きさの約１／５、約３５０ｍｍＨｇ／秒のｄｐ／ｄｔしか経験しない。
【０００５】
三尖弁および僧帽弁は両方とも房室弁であるが、サイズ、構造、位置および形状における違い、ならびに最も重要なことであるが、三尖弁のサイズは、三尖弁に対して特別に設計された置換弁バイオプロテーゼは僧帽弁のそれとは異なることを必要とする。
【０００６】
弁置換は疾病、損傷、または純粋に加齢によって必要とされ得る。数十年間、弁修復または置換術の手術法では、開胸手術、心臓の停止、心肺バイパスマシンの取付け、および患部の弁にアクセスするための心臓の外科的切開を必要とした。成功の場合でさえ、手術は長期にわたる入院および致死的であったことが多い多数の合併症のリスクを伴った。これらの欠点は研究者および臨床医を心臓弁置換術のための低侵襲的手法を探し求めるように仕向けた。動脈血栓を広げるためのステントの設置など、カテーテルベースの介入手技は、その時点における最小限の侵襲的方法として周知であり、研究者はカテーテルベースの送達システムを使用して欠陥のある心臓弁を置換する可能性を調べ始めた。
【０００７】
人工弁は、１９８９年にＡｎｄｅｒｓｅｎにより動物モデルでカテーテルを使用して最初に成功裏に移植された。カテーテルベースの送達システムを使用する能力は、それ以外の方法では患者を心肺バイパス下での外科手術からの高い死亡リスクにさらす併存疾患の存在に基づいて不適格と見なされていた多数の患者に対して弁置換手術を利用可能にするであろう。長年にわたり、他の進歩により弁置換手術が改善された。２０００年９月に、Ｂｏｎｈｏｆｆｅｒは、６ｍｍカテーテルの遠位端で弁を支持するためのプラチナ・イリジウムステントを使用してグルタルアルデヒド保存されたウシ頸静脈弁を１１歳の子供の機能不全であった肺動脈弁付き導管内のブタバイオプロテーゼに移植した。これはヒトにおける最初のカテーテル誘導弁移植であった。Ｃｒｉｂｉｅｒは２００２年に、ステンレス鋼ステント支持構造内に含まれた動物組織から製作された弁を有するバルーン拡張可能置換弁を使用した大動脈位置内への移植でそれに続いた。
【０００８】
弁付きステント設計を使用した、半月弁、肺動脈弁および大動脈弁に対する一連の置換弁が次の10年間続いて、これらのタイプの置換弁の使用およびそれらの送達のための最小限の侵襲的方法がルーチンになり、欠陥のある自然弁を置換するために世界中で使用されるようになった。血流が心臓に入って出るところの弁、大動脈弁および肺動脈弁に対する弁付きステントは現在では、多くの異なる設計で利用可能であり、この数年間、房間（ｉｎｔｅｒｃｈａｍｂｅｒ）または房室弁、僧帽弁および三尖弁に対する新しい開発が現在試験されている。
【０００９】
最小限の侵襲的なカテーテルベースの技術が、異なる弁にアクセスするために血流に対していずれかの方向で、すなわち、カテーテルを血流とは反対の方向に進める逆行性手段によって、またはカテーテルを血流と同じ方向に進める順行性手段によって、適用された。三尖弁へのアクセスは、経管的または径心房（心拍動下外科処置）にかかわらず、順行性である。
【００１０】
三尖弁が機能不全になって適切に閉じることができない場合、十分な一方向血流を供給する心臓の能力は失われる。右心室（ＲＶ）がある血液量をポンプで肺に送り込むとき、血液量のほんの一部は方向が逆転して右心房（ＲＡ）に戻り、下大静脈（ＩＶＣ）を通って肝臓、腎臓および下肢まで、さらに上大静脈（ＳＶＣ）を通って脳に向かって逆行性血流を引き起こす。逆流の重症度は、軽微（ｔｒｉｖｉａｌ）から、軽度（ｍｉｌｄ）、重症（ｓｅｖｅｒｅ）、重度（ｍａｓｓｉｖｅ）および激烈（ｔｏｒｒｅｎｔｉａｌ）までランク付けされる。重症の逆流は、心臓に戻る血液が不十分ともなる重篤な状態である。肝臓が病気になり、心臓性肝硬変と呼ばれるもの（実質的に肝硬変）、全身性浮腫および腹水、腹部もしくは腹膜水症または水腹膜とも呼ばれる、腹腔内の漿液の貯留を発症する。静脈血流の減少は、肺から心臓への酸素化血流も減少させ、結果として、身体の全組織が患う。
【００１１】
他の弁と同様、三尖弁の機能不全は自己修正可能でなく、適切な治療をしなければ、避けられない悪化の経路は、フレイルおよび死に至る。ここで図３Ａ、図３Ｂおよび図４を参照すると、既刊文献（Ｎａｔｈ  Ｊら、ＪＡＣＣ  ２００４  ４３（３）４０５−４０９）で三尖弁逆流（ＴＲ）に対する予後が非常に悪いことが示されており、軽度ＴＲの患者に対する１年死亡率が９．７％、中程度に対して２１．１％、および重症の三尖弁逆流の患者に対して３６．１％と示されている。Ｖａｈａｎｉａｎら（Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１２  ３３（１９）：２４５１−２３９６）によって示されているように患者の大多数は、１年死亡率が約３７％で手術不能（死亡リスクが高い）と見なされるので、心臓手術を受けない。重症段階では、ＴＲ患者は状態を直すための治療の選択肢がほとんどない。米国では、中程度から重症の三尖弁逆流（ＴＲ）を呈している年間の患者数は１９０万人で、寿命を延ばし得る外科的治療を受ける年間の患者数は８，０００人に満たないことが調査で推定されている。その数はヨーロッパでは著しく大きい可能性がある。Ｓｔｕｇｅ  Ｏ．，Ｌｉｄｄｉｃｏａｔ  Ｊ．ら  ＪＴＣＳ  ２００６；１３２：１２５８−６１（図３Ａを参照）；Ｂｅｒｎａｌ  ＪＭら  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．２００５；１３０：４９８−５０３；Ｔａｒａｍａｓｓｏ  Ｍら  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１２；５９：７０３−７１０）。
【００１２】
三尖弁逆流の後期の患者の全世界での数は数百万と推定され、本疾病は加齢と関連付けられているので、増えている。ＴＲ患者は、３５％〜４０％を超える死亡リスクを伴う外科処置に対して、手術不可能、すなわち「禁止的リスク（ｐｒｏｈｉｂｉｔｉｖｅ−ｒｉｓｋ）」患者になる。現在提供されている治療は、血圧薬物療法における利尿薬から成っており、問題の根本原因は機能不全弁なので、有効ではない。長期間。これらの患者は、右心不全（ＲＨＦ）、重度の腹水、両側胸水および重度の末梢性浮腫を患う傾向があり、多くの場合、心臓悪液質、うっ血性肝障害、腎不全、難治性腹水および胸水貯留を伴う、進行性フレイルとなる、胸腔穿刺利尿および穿開ならびに激烈な三尖弁逆流に対する毎月の治療を必要とする。この時点で、これらの患者に対する生活の質は非常に悪く、予後は悲惨である。
【００１３】
僧帽弁および三尖弁の両方は、心臓内で他の２つの弁と向かい合った、それらの位置、およびそれらの複雑な構造のために、カテーテルベースの修復または置換が検討される場合に多くの困難を提示し得る。置換弁を搬送するために必然的に直径が十分に大きい、弁置換送達装置を用いて脈管構造を通ってナビゲーションすることは、たとえ置換弁が置換経皮的インターベンション中に使用されるカテーテルベース送達装置の内部に適合したより小さい直径に折り畳み可能であるように設計され得ても、開胸術なしで、心臓内部の標的位置に人工弁を送達するために装置が通る必要がある最も狭い血管の大まかなサイズまで送達装置断面を削減できる場合に可能であり得、置換弁に対して作製できる最小の可能な直径に関する制限が存在する。これらの送達カテーテルは、何らかの欠陥のある心臓弁に対して標的部位に達するために鋭角が必要とされるので、曲がって鋭角を形成する能力も有する必要がある。
【００１４】
その上、置換弁を含んでいる送達装置の遠位端が弁置換に対する標的部位に達すると、送達カテーテルおよび置換弁付きステントは、次いで、送達システム内部に収縮または折り畳まれた状態で、置換弁の接近方向が欠陥のある弁の面に対して垂直かつ同軸になるような立体配置内に自然弁が存在する平面に接近できる必要がある。その姿勢を達成するための適切な送達機構は、形および機能において置換弁と最大限に互換性があるように送達装置の一部でなければならない。
【００１５】
適切に適合した三尖弁を作製するために克服する必要がある主な困難の１つは、生体置換弁の実寸である。弁疾患のない人では、正常な三尖弁の直径は非常に特異的なサイズ範囲を有する。通常の成人における大動脈弁の直径は、約１８ｍｍから約２８〜２９ｍｍまで幅があり、肺動脈弁は一般にもっと小さくて、直径が約１７〜約２５ｍｍである。房室弁、心臓の左側内の僧帽弁は、２５ｍｍ〜３０ｍｍまたは３１ｍｍまで幅があるが、三尖弁は一般に僧帽弁よりも大きくて、通常約２７〜約３３ｍｍの直径である。
【００１６】
置換弁の設計に対する問題を悪化させるのは、弁のサイズが疾患または加齢によって劇的に影響され得るという事実である。また、加齢および疾患は、弁の組織内で物質沈着を引き起こし得、それは流体経路の直径が減少することにより弁組織を硬化させて弁のサイズを狭める。この状態は、狭窄と呼ばれ、弁のオリフィスの有効サイズを減少させ、より小さいオリフィスを通して血液を送り込むために心室がさらに頑張る必要があり、血液を効率的に送り込むための増大した圧力、および心房と心室との間の増大した望ましくない圧力勾配を必要とする。圧力勾配が増大すると、心臓がどんなに頑張っても、血流の減少は当然の結果である。
【００１７】
現在のところ、三尖弁位置での使用のための「修復」装置とは対照的に、様々な研究者が弁置換アプローチを開始している。しかし、存続可能な置換弁は、三尖弁逆流に対処して、機能不全三尖弁の弁輪の幅広い直径を包囲して捕捉する必要がある。房室弁逆流、および具体的には機能性三尖弁逆流（ＦＴＲ）は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）で良く見られ、弁の小葉は影響を受けないままであるが、弁輪の拡張する直径は、逆流を妨げるための閉鎖を提供する、弁小葉を相互に並置する能力を妨げて、「癒合（ｃｏａｐｔａｔｉｏｎ）に達する。疾患によって異常な直径まで拡張して逆流となっているヒトの自然弁へのバイオプロテーゼの同所性移植は、大動脈、肺動脈および僧帽弁置換に対しては、それらの構成およびサイズがその拡張した弁輪を包含して弁機能を回復できないので、開発されている生体弁のほとんどで可能ではないことに研究者は気が付いている。
【００１８】
この状態に対して、主な治療努力は、以前に移植した故障した外科的ブタもしくは心膜バイオプロテーゼまたは人工弁輪へのより小さい円筒状生体弁付きステントの、所謂バルブインバルブ（ＶｉＶ）移植に向けられている。例は、Ｓａｐｉｅｎ経カテーテル大動脈バイオプロテーゼ（サイズ２１〜２９ｍｍの円筒状）およびＭｅｌｏｄｙ経カテーテル肺動脈生体弁（サイズ１４〜２２ｍｍの円筒状）を含み、僧帽弁および三尖弁両方の故障したバイオプロテーゼにおいてかかる故障した外科的バイオプロテーゼに比較的成功裏に移植されている。肝硬変、肝不全、末梢性浮腫および腹水などの、三尖弁逆流の悪影響の多くを緩和するために探し求められた、三尖弁逆流を直すことができない場合の他の努力は、下および上大静脈の両方に移植される弁付きステントの移植に訴えて、全ての他の器官に伝達され得る、両方の静脈における逆流および圧力を防いだ。
【００１９】
現在のところ、疾患のある房室弁輪の寸法が大幅に拡大している場合、どの既知の人工弁設計も血行動態流を包囲することも、捉えることも、維持することもできない。さらに、平均アプローチ４９ｍｍ、および下方への幾分の到達直径６０ｍｍでの、大きな弁の付着（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、弁が三尖弁面の中心に同軸に入り、置換弁を把持して拡張した弁輪に固定する結果となるように、配備中に十分に制御された弁ガイダンスおよび解放を必要とする。従って、特別なカテーテルは、ヒトの右心房内のある点に近づくと方向をシフトできるようにする関節を有し、かかる方向はその結果、置換弁の遠位オリフィスを三尖弁の小葉の癒合の中心点に向ける。
【００２０】
さらに、かかるカテーテルは不全な三尖弁に入ると、完全に制御された方法で、弁付きステントの特別な特徴が、前記小葉の浮遊している縁に付着する腱を損傷することも断裂することもなく配備されて、小葉の軟部の係合を開始するように、弁付きステントの遠位オリフィスの初期解放を可能にし得る。次いで、完全に制御された方法で、オペレータの手および視覚ナビゲーションによって完全に可能にされて、小葉結合部および弁輪を心房側から捕捉し得る弁付きステントの近位構成の解放を可能にし得る特殊装置を作製する必要がある。このシーケンスは、房室ステントが、傾いたり傾斜したりすることなく、適切に配置されるのを確実にするために、非常に注意深く実行される必要があり、そのため、弁付きステントが解放された後、末梢周辺の血液の房間（心室から心房へ、または逆）通過を許容することなく、すなわち、漏れることなく、不全な三尖弁装置への完全な適合が行われる。その上、これらの動作を説明どおりに実行すること、およびステントの近位オリフィスは、心ブロックを防ぐために心臓の隣接する伝導系構成成分から離れている必要があることを肝に銘じることは極めて重要であり、心ブロックは、その収縮および弛緩にエネルギーを供給する心臓の電気的活動の中断となり、心拍リズムおよび血液の押出しの休止に至る、伝導系の障害であり、リズムペーシングが開始されない限り致命的な結果となる。追加として、三尖弁逆流は、弁小葉の機能を制限する心臓ペースメーカーリードによって引き起こされ得、かかる状態の多数の患者が存在することに留意すべきである。
【００２１】
従って、機能不全弁を、標的部位でのしっかりとした固着ならびに弁および周囲の脈管構造を通る血流に対する改善された血行動態を達成する弁設計で置換するのを可能にする設計パラメータを達成している人工弁を提供することは望ましいであろう。人工弁は準自然（ｑｕａｓｉ−ｎａｔｕｒａｌ）弁機能を回復すべきであり、どちらの房にも、血栓症および血栓塞栓症に至ることが分かっている妨害およびフローパターンを生じ得る程度まで突出してはならない。
【００２２】
最小限の侵襲的外科処置を可能にするための送達システムも提供して、不全な三尖弁の拡張した弁輪を把持するため、および安定していて実効性のある置換弁を作製するために血流経路全体を包括するために、人工弁を配備することによって、患者の心臓内の標的部位に置換弁を固着することは望ましいであろう。理想的には、送達システムは、標的部位での制御された解放および正確な配置を通して弁を送達するために、逆行性アプローチまたは順行性アプローチのいずれかで使用され得る。合わせて、生体心臓弁の制御された解放および確実な配置は外傷を最小限にし、心肺バイパスマシン使用のリスクおよび外傷を回避して、手術時間を短縮し、既存の装置、送達システム、および開胸外科処置に比べてより良い長期的な結果をもたらす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、心臓弁に対する機能を回復することに関し、４つの心臓弁のいずれかの修復および置換を含むが、特に、房室弁に対する人工弁置換の設置に関する。本発明は、置換弁および本発明の置換弁との使用のために特別に設計された送達システムを含む統合システムを使用する装置および方法も含む。本システムは、標的弁、例えば、三尖弁または僧帽弁に対して特有の弁付きステント、および同様に標的弁に対して特有の送達システムの両方から成る。従って、本発明は、個々の２つの装置各々から、または別個の装置の補完的な組合せから成る。
【００２４】
本発明の方法は、送達システムおよび弁の固有の設計によって可能にされる人工弁の制御された配備のための技術を含む。具体的には、これらの機構は、人工弁の制御された配備および解放を可能にし、そのため、外科医が標的部位で弁の配置を注意深く制御して、送達中に置換プロテーゼの拡張速度を指示し、移植中に弁付きステントの適切なゾーンへの配置を確実にできるようにする。
【００２５】
具体的には、本発明は、自然心臓弁輪、好ましくは房室弁、における移植のための弁付きステントを提供し、折り畳まれた形状から拡張形状に拡張可能な、支持構造、支持構造に結合されている、少なくとも１つの小葉をもつ生体弁、ならびにステント弁を心臓弁輪上に固定して安定させるための上方および下方（上位および下位）手段の両方であって、弁付きステントを固定および安定させるための手段は、支持構造の外側周縁に配置される、を含む。自然弁輪での弁付きステントの固定および安定化は、自然弁輪に対して心房（上位）または心室（下位）部分の両方で構造を固定および安定化しているとも説明できる。非常に重要なことは、固定および安定化手段は、高さおよび幅に対する相対寸法を含む、人工弁の全体的な寸法に対して注意深く制御された断面を提供し、相対寸法は、置換弁のオリフィスを通して、ならびに流体力学および相対流体流が長期的な開存性、血栓形成性、および置換弁の耐久性に影響を及ぼす弁に直近位および遠位にある領域内の両方で、流体力学を制御することである。
【００２６】
さらなる実施形態では、ステント弁の支持構造は、機能不全弁の弁輪の直径に合致するように選択される事前に決定された寸法まで自己拡張可能である。いくつかの実施形態では、その弁輪の拡張のために機能不全になっている房室弁に対する置換装置のサイズの測定は、弁輪が、弁付きステントの固着、固定、および安定化要素によって心臓弁小葉材料と一緒に捕捉されることを考慮に入れる。機能的には、これらの要素は、各々第１の位置から第２の位置に配備する一対の構造または構造のセットを使用して自然弁輪を取り囲んでいる組織を把持する。配備は実質的には、構造に対する動きの範囲の極限で生じて、折り畳まれているか、または制約された構成から自然弁輪の最終的な配置のための拡張構成まで動く弁付きステントの全体的な構造と一致し得る。配備は、人工弁付きステントの形状記憶要素の構成における変化を作動させ得る第１の温度から第２の温度への変化とも一致し得る。
【００２７】
温度記憶合金の固有の力学的特性は、固有の歪みおよび応力関係となる、増大した歪みまたは温度における変化に起因した固体相変態を経験する。応力に対するこの応答は「超弾性（ｓｕｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ）」と呼ばれ、その分子結晶構造が変わることにより印加された応力に屈する、すなわち、オーステナイトからマルテンサイト相への相変化を経験して、最大で１０％までの可逆的弾性変形で終わる、合金の能力を指す。熱応答、「形状記憶」は材料の温度変化に起因した相変態である。
【００２８】
さらなる実施形態では、支持構造の遠位オリフィスまたは流入部分におけるか、またはその近くの第１の把持要素の角度は、弁付きステントのカプセルを拘束しているカテーテルの遠位が引っ込められると、第１の位置から第２の位置まで振れて、遠位または心室流出オリフィスは環境（血液）温度で出現し、第１の組織係合要素の最遠位先端が表面から約４０°〜５０°、好ましくは約４２〜約４６°の角度で放射状に配備されて、２つの体温にさらされる。心室タイン（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｔｉｎｅ）の先端が、隣接した腱索間に間隔を置いて位置付けられる。組織係合領域によって形成されたスペースおよびステント支持構造の外側周縁が空洞になり、そこに腱索間の弁小葉の縁部の一部が捕捉される。同様に、オペレータが遠位カプセルをさらに引っ込めると、現在、円筒状に圧着されたウィングレットの形状の、近位または心房把持要素の先端が、環境温度（血液温度）にさらされるようになり、その時点で、係合要素が、遠位流入オリフィスの先端に向かって事前に設定された角度で遠位方向に放射状に配備される。角度は８０°〜９５°、好ましくは約９０°（図５Ｃを参照）である。上位（心房）把持要素と下位把持要素との間に結果として生じる間隙は、機能不全弁および弁付きステントの所与のサイズに対して、房間オリフィス周囲に固着およびシーリングを提供するような方法で、小葉、小葉結合部、および自然弁輪をうまく収容する。心房タインは、心房腔（ａｔｒｉａｌ  ｃｈａｍｂｅｒ）の底にまたは近接して置かれる輪状スカートを形成し、把持機能をそれに及ぼす。
【００２９】
さらなる実施形態では、弁は、約０℃〜８℃、好ましくは約４℃〜１６℃における把持要素の第１の温度および拡張構成に対する第２の温度を有する差温勾配に従って、折り畳まれた構成から拡張構成に拡張し、把持要素の第２の温度は約２０℃〜４５℃、好ましくは約３５℃〜４０℃である。
【００３０】
ステント弁を、心臓弁輪に隣接した標的の自然弁位置まで血管を通して送達する方法を提供することは本発明の別の目的であり、本方法は、少なくとも１つの小葉をもつ生体弁および支持構造を有するステント弁を進めることであって、生体弁は支持構造に結合されていて、支持構造は折り畳まれた形状から拡張形状に拡張可能であり、支持構造はステントフレームを有していて、ステント弁を心臓弁輪に固定して安定させるための把持手段を含み、把持手段は自然弁輪の上方部分を係合するための第１の手段および自然弁輪の下方部分を係合するための第２の手段を含むこと、支持構造を折り畳まれた形状にして支持構造を血管を通過させること、ステント弁を心臓弁輪に隣接した所望の弁位置に支持構造を拡張形状にして配備すること、ならびにステント弁を心臓弁輪に把持手段を用いて固着することであって、把持機能は自然弁輪の上方部分に係合する第１の構造および自然弁輪の下方部分に係合するための第２の構造によって提供されること、を行うステップを含む。
【００３１】
一実施形態では、弁ステントの支持構造は、ニチノールなどの形状記憶金属または形状記憶ポリマーによって製作され、把持手段は、人工弁全体が配備されて、折り畳まれた構成から拡張構成に移行すると、自然弁輪に近接した組織を係合する２組の間隔を置かれた要素を含む。装置を配備すると、自然弁輪における標的部位で人工弁が機能的に固着される。一実施形態では、把持機能は、弁付きステントが第１の温度における第１の位置から、第２の温度における第２の位置まで拡張すると、自然弁輪に近接した組織を係合する構造要素によって実行される。好ましい弁付きステントは、装置の外側周縁と組織との間に空洞を作り出す。自然弁輪の断面において考えられる空洞は、大文字の「Ｊ」の形であると見なすことができ、機能不全弁の小葉集団、小葉結合部および弁輪を捕捉する環状体空洞となる。
【００３２】
本発明の弁付きステントは、移植に続き、置換弁のオリフィスを通して、および弁に近接した心房および心室腔内に好ましい血行動態流要因をもたらすための特有で所定の寸法を有する。前述のように、特有の流れ状態は好ましいものおよび好ましくないものの両方とも、人工弁のサイズ、形状、全体構成、および特に、ステント弁装置の個々の様々なサイズの関数としての装置の幅高さの直接の結果である。
【００３３】
さらなる実施形態では、本発明の方法は、弁付きステントを、送達カテーテルの遠位端内部に拘束された折り畳まれた構成から、弁付きステントが部分的または完全に拡張した構成をとる部分的に配備された構成に配備し、その後に、配備を保つことが続くことを含み、弁ステントは、送達システムから配備された縫合糸またはワイヤーによって付着を保ちながら、実質的に完全に拡張した構成を達成し、続いて、弁付きステントがその理想的な構成に達して、送達システムが除去のための位置で、完全な配備となる。
【００３４】
好ましい実施形態では、内部寸法は、最適な血流力学に対して設計される絶対および相対値を有する。生体弁直径は、患者の疾患のある自然弁輪サイズの関数として選択され、生体弁直径の選択の関数として、弁付きステントは、一連の絶対寸法および相対寸法を有し、生体弁直径の関数として比例的であるか、または一定のままのいずれかである、弁の全高、生体弁の高さ、クラウン直径および組織分離距離を含むが、それらに制限されない。本発明は、以下でさらに詳細に説明するように、クリティカルな弁構造の選択された測定に対する寸法または寸法の割合に関する所定の制限を含む。
【００３５】
さらなる実施形態では、配備するステップは、弁付きステント支持構造を折り畳まれた形状から拡張形状に自己拡張することにより、または膨張可能バルーンで実行される。
【００３６】
さらなる実施形態では、弁付きステントが通過する血管は、内頸静脈、上もしくは下大静脈腋窩静脈、または鎖骨下静脈、大腿静脈および腸骨静脈の１つ以上である。
【００３７】
本出願の中で特に興味深いのは、低侵襲的肋間貫入を通して所望の、特に右心房内の、場所へ送達するための送達システムまたはカニューレの内部に格納または折り畳むことができる房室弁の移植のための技術である。その後、収縮または圧着された弁が送達システムから解放されて、拡張され、分離されて、断裂または穿刺のように、隣接構造を過度に変えない固着機構で所望の位置に固定されて、途切れることなく続く血液の衝撃に耐えて、その定められた位置から押し出すか、または取り除くことなく、小葉を相当な圧力で閉じることが可能である。
【００３８】
送達システムは、弁付きステントを送達のために折り畳まれた位置で収納するように設計される。弁付きステントは、装置の遠位端でカプセル化されて、略３５Ｆ  ＯＤの断面直径を有する。断面直径は、次の設計基準に起因して意図的に大きく設計される、すなわち、手順の安全性、装置送達の安全性精度および一貫性を保証し、そのため意図した設置によりバイオプロテーゼを制御された方法で安全に、正確かつ一貫して受け入れて、折り畳まれた状態から拡張状態への解放中に形状記憶金属の不必要に素早いバネ作用に起因し得る、弁付きステントの置き違えを防ぐことを含むが、それらに制限されない。オペレータによって制御されるとおりにゆっくりと解放すると、所定の選択された直径まで急速に拡張する圧縮されて拘束された弁ステントに起因した反動力を最小限にする。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１Ａ−図１Ｂ。心臓の一部を示して、心臓の右側内の血流の正常な経路（図１Ａ）の特徴を示す内部構造を明らかにする。図１Ｂは、外科的処置が示されるように、血液の右心房への逆流を許す機能不全を起こしている三尖弁を例示する。
【図２】図２Ａ−図２Ｂ。異常に拡張した三尖弁を示し、図２Ｂには欠陥のある弁の弁輪の寸法を含む。具体的には、図２Ａは、過剰な拡張の結果として欠陥のあるヒトの三尖弁の写真を示しており、小葉が癒合して機能不全になり、それにより逆行性流を防ぐために完全に閉じることができない。図２Ｂは、正確な閉塞リング（ｏｂｔｕｒａｔｏｒ  ｒｉｎｇ）の使用を示して、直径４８ｍｍ、心臓の正常な機能を妨げる寸法、までの弁の異常な拡張を例示している。
【図３Ａ】米国人口における三尖弁逆流の有病率をグラフで示して、処置不十分の状態の広がりを明らかにする。
【図３Ｂ】選択された形の三尖弁機能不全（機能不全症または逆流症）の短期間から中期にわたって増加する死亡率に対する関係との間の関係を示す。具体的には、図３Ｂは、三尖弁逆流を呈している患者の死亡率（３年以内の死亡率６０％）における急増を明らかにする。
【図４】不全な三尖弁に対して、完全な置換ではなく、従来の外科的修復の有効性を示す。データは、従来の弁修復手術に対する高い失敗率を示す。ＦＲ＝自由修復（ｆｒｅｅ  ｒｅｐａｉｒ）：縫合糸で小葉を接合する開胸手術、ＲＲ＝弁輪修復（ｒｉｎｇ  ｒｅｐａｉｒ）：縫合糸＋人工弁輪、Ｋａｙ＝小葉を接合するために弁内部に特別に置かれた縫合糸、Ｅ−ｔ−Ｅ＋Ｋａｙ＝交連内での弁縁のＥｄｇｅ−ｔｗｏ  Ｅｄｇｅ近似＋縫合糸。線は、開胸およびカテーテル誘導修復の実質的大多数が失敗することを示している修復の前年比失敗を表す。
【図５】図５Ａ−図５Ｃ。好ましくは経皮的な最小限の侵襲的手術による、機能不全の房室弁の置換のための本発明の生体弁付きステントの心臓弁機構を支持するための弁付きステントフレーム構造である。図５Ａは、図５Ｂによって例示されるような個々の構成、距離、角度ならびに絶対および相対パラメータを示している、図５Ｂの支持構造によって指示される一般的なステント幾何形状を示す。これらの幾何形状および相対関係は図５Ｃおよび表Ｉでさらに例示される。
【図６】図６Ａ−図６Ｂ。経皮的弁のいくつかの実施形態を示しており、心臓弁機構は円錐台ステント内に配置されている。幾何形状構成のために、弁付きステントは当業者によって製作でき、正常な三尖弁のサイズの概ね２倍のサイズで、ＴＲを呈している患者で見られる弁輪の直径に達するか、または上回って、４８ｍｍよりも大きくて６０ｍｍ範囲に達する。
【図７】図７Ａ−図７Ｂ。自然弁の弁輪内に据え付けられた本発明の弁ステントの実施形態であり、例えば、本実施形態での心房スカートに対する位置は、左心房の底に近接して置かれて、腱索が弁付きステントの心室タイン間に配置されていることを示している。
【図８】図８Ａ−図８Ｃ。カプセル、位置合せピン、およびノーズコーンを有するバルーン拡張可能弁付きステントの送達および配備のための送達カテーテルの遠位端の一実施形態を示す。
【図９】図９Ａ−図９Ｂ。リリースワイヤーを編成して、送達カテーテルの遠位端の方向制御および弁付きステントの制御された解放を容易にする送達カテーテルの遠位端に配置されたタブホルダーである。
【図１０】本発明の送達システムであり、本明細書で説明する弁付きステントの送達のために送達システムを操作するための外科医による選択的操作のためのハンドルを例示する。
【図１１】図１１Ａ−図１１Ｂ。遠位ノーズコーンを含む本発明の送達システムのカプセルおよび関連構成要素の詳細を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の追加の目的および特徴は、添付の図面を参照して読む場合に、より明らかになり、本発明自体は以下の発明の詳細な説明から最も良く理解されるであろう。
【００４１】
図１〜図１１を参照すると、房室心臓弁の修復および置換のための弁付きステントおよび送達システムが示されている。本発明の弁の設計は開胸外科処置においてさえ利点があるが、本発明の弁は、人工心臓置換弁のような弁付きステントの外科的設置を容易にするための送達システムを利用する、経血管的、腹腔鏡下、または経皮的手順を含む最小限の侵襲的手順を使用して、逆行性または順行性方式で血管を通して導入するように特別に設計されている。
【００４２】
三尖弁逆流または三尖弁機能不全は、右心室が収縮して血液を腔から肺動脈弁および肺に向かって押し出す場合、収縮期中に弁を閉じることができないことを特徴とする心臓の右側の房室弁の疾患である。心臓弁オリフィスは、ほとんどの時間、開いたままで、三尖弁のレベルで流れが逆転するのを許す。実際のところ、右心室によって減少した量の血液しか排出することができず、心室腔容積（サイズ拡大）およびオリフィスを通る圧力を著しく増大させる必要がある。
【００４３】
本発明の人工心臓弁は、１組の必要な構造、すなわち、１）実質的に支持構造の直径全体にわたって延在する合成弁部分、２）人工心臓弁を囲んでその完全性を維持するステント状支持構造、３）支持構造の内表面全体を実質的に覆っている事前カットされた高分子メッシュ材料２３、および４）配備時に置換バイオプロテーゼをしっかりと固着するために自然弁輪の組織を把持する機能を実行する組織係合構造、を有しているので、弁付きステント組立体と記述され得る。用語「弁付きステント組立体」は本明細書では、構造の前述の組合せから一意的に導出される特性を記述するために使用され得るが、一般に、全体にわたって使用される用語「弁付きステント」と区別されない。
【００４４】
人工弁付きステント組立体は自然または合成組織から製作された弁部分を含み、交連部分で結合された少なくとも２つの小葉を有する。自然弁が３つの小葉を有する場合、小葉は好ましくは、一連の実質的に同等なサイズおよび形状で形成され幾何学的に配向されて、弁付きステントの周縁全体に広がる。人工心臓弁は、構造フレームと一体になった専用垂直構造において小葉の隣接する接合周縁部で弁付きステントの支持構造フレームに結合される。弁小葉は、適切な合成、または、典型的には、ヒツジ、ヤギ、ウシ、もしくはウマ種から収集された、非ヒト心膜組織から作られて、保存液を伴うことなく、滅菌のために弁付きステントを包装するのを可能にする低濃度（０．２５％）のグルタルアルデヒドおよびグルタルアルデヒド派生物を有する緩衝液で化学的に処理される。弁付きステント小葉材料は、個々の弁小葉がステントの構造支持部材と直接接触しないが、ステント構造支持部材の内側周縁を覆うマイクロファイバークロスとだけ接触するように組立てられた人工心臓弁に形成される。弁付きステントの正確な寸法はいくつかの個別の直径に対して下回るように与えられるが、弁付きステントは、少なくとも６４ｍｍまで延出できるサイズで作製され得、さらに小さい直径を有する弁に対して本明細書で説明するのと同等な寸法で７０ｍｍ程度である。
【００４５】
ステントは、ニチノール合金または他の同様の形状記憶金属もしくはポリマーから好ましくは製造される構造フレーム支持１１を有する。ステント構成は好ましくは、８または１０ｍｍハイポチューブからレーザーカットされ、その形状は、一連の図５〜図６に示すような所定の配向に熱機械的に設定される。交連バー（ｃｏｍｍｉｓｓｕｒｅ  ｂａｒ）３０、３１、３２もニチノール合金から作られて、弁交連をそれらの長さに沿って弁交連に付着することによって支持する。図６Ａ〜６Ｂの実施形態では、３つの交連バー３０、３１、３２は、３小葉弁構成に対して適切に１２０°の間隔が置かれている。
【００４６】
事前にカットされたポリマー繊維メッシュ材料２３は好ましくは、弁付きステント支持構造の内側周縁に従って、実質的にそのサイズになるようにレーザーカットされた、マイクロファイバーポリエステルクロスであり、弁を取り付ける前にステントの内表面全体を覆う。好ましい実施形態では、メッシュ材料２３の別個の事前カットされた弁輪セグメントが輪状心房スカートの上方または下方表面のいずれか、もしくは両方を覆うサイズにされて、輪状スカートを形成する心房タインの全長と少なくとも同等な領域を有するように構成される。生体適合性材料のメッシュ層２３は、ポリエステル（例えば、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標））（Ｉｎｖｉｓｔａ、米国カンザス州ウィチタ）、織ったベロア、ポリウレタン、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標）（Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、米国アリゾナ州フラッグスタッフ）、またはヘパリンで被覆された織物などの、合成であり得る。代替として、層は、ウシ、ヤギ、ウマ、および／もしくはブタの心膜、腹膜組織、胸膜、粘膜下組織、硬膜、移植組織、同種移植片、患者移植片、または細胞播種組織などの、生物物質であり得る。
【００４７】
事前カットされたメッシュ層２３は、一体成形で弁付きステント１０の周縁全体の周囲に別々に付着され得るか、またはばらばら、もしくは中断された区画で付着されて、拡張可能支持部材がさらに容易に拡張および収縮するのを可能にする。図６Ｂに示すように、例えば、輪状スカートの全部または一部が事前カットされたメッシュ層２３で覆われ得る。事前カットされたメッシュ層２３は、ステント支持構造にもその高さに沿って中間点で付着され得、弁付きステント支持構造の内側周縁上にだけ形成された単一の層を含み得る。
【００４８】
好ましくは、生体弁を適所に固着する把持機能を実行する構造は、弁付きステント組立体の心房、もしくは流入、および心室、または流出部分の両方が自然弁輪の両側に別々に固定されるように、支持構造の高さに沿って間隔を置かれた２つの別個の組織係合構造から成る。一実施形態では、上方および下方の組織係合構造は心房および心室タインから成る。心房タインは、弁付きステントが折り畳まれた構成から拡張構成に拡張すると、適所へと回転する輪状構造を集合的に形成するように形成できる。心房および心室組織係合要素は好ましくは、ステント構造支持要素を作製するために使用されるハイポチューブからカットされる。配備構成へと回転すると、心房輪状組織係合構造は、弁付きステントの線形の中心垂直軸に対して略９０°の配向で放射状に延出して、心房側上の自然弁輪の組織を係合するための輪状リングまたは「スカート」を形成するように回転する、実質的に平面の上方および下方表面を有する。心房タインは、均一に分離されて、流入の周囲に低輪郭クラウンに配列されている個々の逆Ｖ字形のウィングレットから形成できる。一旦、配備されると、輪状スカートの下面が自然弁輪の心房側上にある。心室タインと一緒に、心房タインは、自然の機能不全弁小葉および自然弁輪を捕捉する外部空間を形成する。
【００４９】
図５および図６の例示的な実施形態では、１２の心室タインは心室側からの３つの三尖弁小葉で把持することを意図する。支持構造の残りと同様、心室タインは弁付きステントの本体からの平面から延出するように形状設定される。タインの数は、その数が本明細書で説明するような組織係合機能を実行するために十分である限り重要でなく、そのため把持力は自然弁小葉を固定して弁の移動を防ぐのに十分である。
【００５０】
一態様では、本発明の弁付きステントを使用して機能不全の自然房室弁（三尖弁または僧帽弁）を置換するために生体弁を移植することは、開胸心臓手術で行われるような、自然小葉の切除または自然弁の除去は伴わない。代わりに人工心臓弁を取り付けることは、自然弁が自然弁輪の壁に対して永久的に引っ込められるように、弁付きステントを自然心臓弁輪内に固着する把持機能を含む。把持機能は、自然小葉を引っ込めること、人工弁の適所への安定した固着、および自然弁輪におけるか、もしくは近接した組織を穿刺または穿通することなく、把持機能を実行する複数の構造によるしっかりとした係合を含む。自然三尖弁を通るペースメーカーまたは自動除細動器（ＡＩＣＤ）リードの存在下で、重症の三尖弁逆流患者の場合にはよくあることだが、リードは、リードに損傷を与えることも、それらの機能を妨害することなく、ステントによって弁輪および自然小葉に押し付けられる必要がある。支持構造の設計は、リードが係合構造（以下で説明する心室タインなど）間の領域内に入るのを可能にし、そのためリードがその間に位置付けられて、損傷なしで自然組織に押し付けることができるようにする。
【００５１】
本発明の目的のため、本発明の位置的態様への参照は、移植可能装置を通る血流の方向性流れベクトルに対して定義される。従って、用語「近位」は、装置の流入または上流側を意味することを意図し、他方「遠位」は、装置の流出または下流側を意味することを意図する。本明細書で説明する送達装置に関して、用語「近位」は、送達装置のオペレータおよびハンドル端部に近いことを意味することを意図し、他方、用語「遠位」は、送達装置の端末終端または装置搬送終端の方に向かっていることを意味することを意図する。房室弁の文脈では、心房方向は、左心房または右心房内の人工弁の一部での容積の置換を指し、心室方向は、左心室または右心室内の人工弁の一部での容積の置換を指す。
【００５２】
本発明は、ステント弁を、頸静脈、鎖骨下静脈または大腿静脈を通して送達するための方法を含み、本方法は、（ａ）少なくとも１つの小葉をもつ生体弁および支持ステント構造を患者の脈管構造の一部を通して進めることであって、支持ステント構造は折り畳まれた構成から拡張構成に拡張可能であり、支持ステント構造の外側周縁は、弁輪上または心室側の小葉を拘束するための自然心臓弁輪に近接した心臓組織を把持するための少なくとも一対の間隔を置いた構造を有すること、（ｂ）人工弁を機能不全弁の自然弁輪に、弁付きステントを折り畳まれた構成から拡張構成に拡張することによって配備すること、および（ｃ）弁付きステントを疾患のある自然弁オリフィスのサイズに対応する事前に選択されたサイズに基づく呼び寸法まで拡張することにより、弁付きステントを自然心臓弁輪に固定することであって、生体弁のいずれかの方向に沿って周辺漏出に対する密封機能を提供しながら、転移および移動を防ぐための心室および心房の両方の把持要素を有すること、を行うステップを含む。
【００５３】
一実施形態では、固定するステップは、弁輪および小葉集団を受け取って保持するための水平方向に傾いた「Ｕ」または「Ｃ」または「Ｊ」に構成されたレセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）を形成するために揺動可能に構成される上方および下方要素を含む、弁ステントの構成要素で、自然弁輪に近接した心臓組織を把持する機能によって達成される。
【００５４】
順行性方式、すなわち、血流の方向に沿って、での三尖弁位置への経皮的弁移植の一実施形態では、装置送達の様々な段階で、機能不全の三尖弁が順行性方式でアプローチされ得ることを示す。一実施形態では、送達装置の遠位部分内部に引っ込められる弁付きステントを備えた送達装置が、腋窩静脈、鎖骨下静脈を通して経皮的に導入される。一旦、それが上大静脈を通過して右心房腔の略中心に近づくと、カプセル化された弁付きステントを運んでいるカテーテルの遠位が三尖弁輪面または弁三尖弁部位に向けられて、遠位部分が三尖弁内部に位置付けられる。カテーテルシースはその後、弁付きステントを遠位部分から解放するために、ゆっくりと引っ込められる。一実施形態では、支持ステント構造は、自己拡張型であり、ステント弁はカテーテルシースから解放されると拡張する。前述のように、温度を第１の温度から第２の温度に上げることにより、把持手段は、配備される前の弁、遠位把持要素を揺らせた、部分的に配備された弁、およびそれに応じて両方の把持要素が位置付けられた完全に配備された弁、としての段階を経る。
【００５５】
順行性方式での経皮的弁移植は、送達装置の遠位部分内に格納された弁付きステントから始まり、静脈を通して経皮的に導入されて、上大静脈または下大静脈を通過する。一旦、心臓右心房を通過して標的の房室弁（三尖弁）部位に近づくと、遠位部分は右心房に向いて弁輪内部の右側に適切に位置付けられる。カテーテルシースは、弁付きステントを遠位部分から解放するために、ゆっくりと引っ込められる。一実施形態では、支持ステント構造は、自己拡張型である。従って、ステント弁はカテーテルシースから解放されると拡張する。前述のように体温によって温度を第１の温度から第２の温度に上げることにより、把持手段は、配備される前の弁、遠位把持要素を揺らせた、部分的に配備された弁、および両方の揺らせた把持要素で完全に配備された弁、としての段階を経る。
【００５６】
手順の任意のステップ中に、手術野（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｆｉｅｌｄ）を見るために任意の撮像法が挿入または利用され得る。撮像法は、経食道エコー、経胸壁心エコー、３Ｄエコー撮像、または放射線不透過性の注射可能な色素を含み得る。映画透視検査法も利用され得る。一実施形態では、何らかの撮像システムがカニューレまたはカテーテルを通して手術野まで送達可能である。撮像システムは当業者には良く知られている。
【００５７】
図１Ａおよび図１Ｂを参照すると、心臓には４つの弁があり、そのうちの２つは、血液を心臓に、および心臓から運ぶ脈管構造に心臓を結合する。図１Ａを参照すると、血液は２つの大静脈、下大静脈および上大静脈を通って心臓の右側に入り、酸素を使い果たした血液を静脈系から心臓の右心房に搬送する。右心房が収縮して右心室が弛緩すると、血液は開いた三尖弁を通って右心房から右心室に流れる。心室がいっぱいの場合、三尖弁は閉じる。これは、心室が収縮している間に、血液が心房に逆流するのを防ぐ。心室が収縮すると、血液は肺動脈弁を通って心臓から出て、肺動脈に入り、肺に達して、そこで酸素化される。
【００５８】
三尖弁および大動脈弁は、それぞれ、心臓ならびに脈管構造への進入ゲートおよび、そこからの退去ゲートとして機能して、酸素化血流を身体の残りの部分に供給する。これらの弁はそれらの正常な疾患のない状態において、心臓を通る一方向血液の継続を調節する。異常または疾患で４つの弁の１つに機能不全が引き起こされると、結果は、身体から心臓に入る不完全な血流、ならびに心臓内部および心臓と肺系統との間の完全な血流、または左心室から動脈系への酸素化血液の不完全な血流のいずれかとなる。
【００５９】
図１Ｂを参照すると、欠陥があるか、または機能不全の三尖弁は、時々「不全な（ｉｎｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）」三尖弁と呼ばれ、血液の逆方向の、右心房への異常な逆流を許す。
【００６０】
図２Ａおよび図２Ｂを参照すると、三尖弁の異常な生理機能が示されており、図２Ｂには、欠陥のある弁の弁輪の寸法を含む。具体的には、図２Ａは、過剰な拡張の結果として欠陥のあるヒトの三尖弁を示しており、小葉がそれらの交連に沿って癒合して機能不全になり、それにより逆行性流を防ぐために完全に閉じることができない。この状態は一般に、拡張型心筋症（ＤＣＭ）として知られる心臓の状態と関連付けられる。図２Ｂは、図２Ａに示された弁の測定を正確な閉塞リングの使用によって示し、直径４８ｍｍ、心臓の正常な機能を妨げる異常な寸法、までの前記弁の異常な拡張を例示している。
【００６１】
図３Ａを参照すると、米国人口における三尖弁逆流の有病率が示されており、処置不十分の状態の広がり、図３Ｂでは、これら特定の形の心臓弁機能不全と短期間から中期にわたる死亡率の増加との間の関係を明らかにしている。具体的には、図３Ｂに関して、データは、三尖弁逆流を呈している患者の急速な衰えおよび３年以内の死亡率６０％を示している。図のグラフから明らかであるように、この疾患を絶えず呈している患者は衰えて死に至り、この状態は自己修正可能ではないので、安定状態に達するか、または回復する傾向は見られない。
【００６２】
図４を参照すると、不全な三尖弁に対して、完全な置換ではなく、従来の外科的修復の有効性を評価するためにデータが集められている。データは、従来の弁修復手術の高い失敗率を示す。このデータのため、弁修復術式は決して最適とは見なされない可能性があり、改善されたアプローチが、三尖弁の完全な置換のためのカテーテル誘導の置換装置および方法によって促進されるであろう。
【００６３】
図５Ａ〜図５Ｃを参照すると、弁付きステント１０は組み立てられた構造の構造基礎として機能する構造フレーム支持１１を有して、経皮的な最小限の侵襲的送達による、機能不全の房室弁の置換のための本発明の弁付きステント１０の心臓弁機構（以下の図６Ａ〜図６Ｂも参照）を含む。弁付きステント１０幾何形状は、弁付きステント１０が拡張構成にある場合に、円錐台断面が作られるように特別に設計され、そのため弁付きステント１０構造フレーム支持１１の上位流入口開口部もしくは上方近位オリフィスまたは心房部分は、最小限の高さ寸法、人工心臓弁の直径に対して極端に低い断面を有し、下位、下方、もしくは心室出口流開口部または遠位オリフィスよりも直径が小さい。
【００６４】
弁付きステント１０の構成要素の詳細な設計は、人工心臓弁の直径に対する構造フレーム支持１１の薄型構成に基づき、それは同様に、血液が弁付きステントを通過するときに優れた血流力学をもたらして弁付きステント１０の両側上の差圧にさらされる、構造フレーム支持１１の構造要素の所定の距離、距離の割合、角度およびダイメンションから導出されて依存する。具体的には、本装置は、弁付きステントの構造要素の全体的な高さの人工弁の組織部分の直径に対する割合が低く、そのため差圧が低減されて、弁付きステント１０の近位にある、すなわち、弁付きステント１０のごく近位にある心房の空間、および弁付きステント１０の遠位にある、すなわち、弁付きステント１０のごく遠位にある心室の空間の両方での乱流が低減される。
【００６５】
人工の心臓弁要素に対して中心の円錐台支持構造を提供することに加えて、構造フレーム支持１１の構造要素は、自然弁輪の心房および心室側の両方で組織を把持して、その間に空洞を形成する第１および第２の組織係合要素に支持を提供する。弁付きステント１０の拡張構成への配備が完了すると、一対の組織係合構造の最終位置および弁付きステントフレームの外側周縁領域が自然弁小葉を取り囲む環状体空洞を形成して、弁付きステント組立体１０全体を自然弁輪の内側輪状周縁と係合させる。
【００６６】
弁付きステント組立体１０は、概ね、周縁の重なり合う列に成形されて、所定の事前に設計された量の材料がその長さに沿って除去されている形状記憶管状材料から製作された、個々のひし形サブユニット１２を有するステント構造フレーム１１から成り、それにより、近位／心房または流入オリフィスが遠位／心室または流出オリフィスよりも小さくなるように、ステント構造フレーム１１によって提供される支持が折り畳まれた管状または形状から拡張構成に変形されるのを可能にする。
【００６７】
構造フレームの個々の支柱１３は、構造フレーム支持１１が製作される材料の熱的に設定された形状記憶特性によって事前に決定された構成をとる。個々の支柱１３は、構造フレーム支持１１の個々のひし形サブユニット１２を形成する個々の支柱１３の長さに沿って均等に間隔が置かれる結合部１４でその長さに沿って連結され得る。構造フレーム支持１１のサブユニット１２の心房または上方／上位寸法では、個々の支柱１３は、弁付きステント１０の実質的に上方内面全体にわって周囲に位置付けられる複数の心房タイン１９にも好ましくは連結される上方ハブ１５で連結される。図５Ａの実施形態では、心房タインは、クラウン２０を形成している構造に類似した逆Ｖ形成を画定するように製作され得、弁付きステント１０が折り畳まれた構成にある場合に、複数の心房タインから形成された輪状スカート１９、およびクラウン２０の構造全体が実質的に構造フレーム支持１１の他の構造と同一線上であり、弁付きステント１０の垂直中心軸に対して略８０°〜１００°の間、および好ましくは略９０°の角度で放射状に外向きに配備されるように拡張構成で回転する。図５Ａおよび図５Ｃおよび以下の表Ｉを参照すると、指定された寸法、相対寸法、角度は、配備時に完全な拡張構成の想定で構造フレーム支持１１によって画定されて、前述の寸法、角度、および割合で配備された弁付きステント組立体１０の１つの好ましい実施形態を示す。
【００６８】
構造フレーム支持１１の上端で、クラウン２０は、配備後、円周方向に拡張した輪状心房スカート１９の上に延在する。輪状心房スカート１９は、配備後、弁付きステント１０の拡張構成で、好ましくは心房の底にある第１の組織係合構造として機能する。実質的に右心房内に延出する構造がないように、クラウン２０の全体が寸法Ｆによって画定される低輪郭を維持するように、クラウン２０は、各々が最上端に非外傷性先端２２を有する一連のクラウンサブユニット２１から成る。複数のクラウンサブユニット２０は、リリースワイヤー（以下の図８Ａ〜図８Ｃおよび図９を参照）が通過して係合できる開口部から成る、構造フレーム支持１１の非外傷性先端２２と残りとの間の空間を画定するクラウン支柱２１から成る。心房スカート１９の上側のクラウン２０に対する最大の高さは表Ｉに記述されている。
【００６９】
弁付きステント組立体１０の下方／下位または心室部分で、心室タイン１８は、構造フレーム支持１１の遠位または心室部分で個々の支柱１３を連結する下方ハブ１７と一体的に形成される。下方ハブ１７は、下方ハブ１７の本体を通過する開口部１６を有し得、縫合糸または他の取付け構造（図示せず）を受け入れ得る。心室タイン１８は好ましくは、下方ハブ１７に取り付けられて、配備時に弁付きステント１０が折り畳まれた構成から拡張構成に拡張すると、下方ハブ１７から離れて放射状に延出するように展開する、線形の返しである。各心室タインは、ステント構造フレーム部材１１から離れて延出して、弁付きステント組立体１０を適所に固着するために自然弁輪の組織を係合する。
【００７０】
好ましくは、複数の心室タイン１８は、等しい複数の下方ハブ１７から形成されて、配備後、弁付きステント組立体１０を弁輪の心室部分に固着して固定する把持機能を実行する心室タイン１８の配列を形成する。輪状心房スカート１９を形成している心房タインおよび心室タイン１８の組合せは、自然弁輪に近接した組織の２つの領域を係合して、弁付きステント１０を固定して固着するために、少なくとも部分的に向かい合った輪状構成である２つの方向で把持機能を実行する、一対の組織係合構造を形成する。タイン１８の先端と弁付きステントの外側周縁面との間の間隙および輪状心房スカートの底面は環状体、ドーナツ形の空洞を形成し、その空洞は、弁付きステントが心房および心室の流体密封された境界面を確立するように弁付きステント組立体１０を固定しながら、自然小葉および弁輪組織で充填されて、それにより房間密封を提供して移動を防ぐ。
【００７１】
前述のとおり、弁付きステント組立体１０の相対寸法は、高さ寸法に対して大きな弁組織直径を有する薄型構成を確立して、心臓弁機構（図示せず）がその中に配置される場合、構造フレーム支持１１の本体を血液が流れるときに優れた流体力学をもたらす。図５Ｂに示すように、１つの特定の人工弁、この事例では、その自然弁輪が４８ｍｍの置換弁を必要とする患者に対して選択された弁付きステント組立体１０、に対して優れた流体力学を提供する寸法、寸法の範囲、および寸法の比率または割合を指定するためにいくつかの寸法が定義される。
【００７２】
以下で説明するように、弁付きステント組立体１０の多くの相対寸法は、本発明の態様であり、固有の寸法特性および優れた血行動態をもたらすが、人工心臓弁の全体の直径は、患者の個々の疾患病理によって決定される。個々の患者に対して、全体の弁サイズまたは組織弁輪直径（ＴＡＤ）は、患者から取得されたコンピューター断層血管撮影（ＣＴスキャン）および経食道心エコー検査（ＴＥＥ）またはリアルタイム３次元心エコー検査（ＲＴ３ＤＥ）撮像によって取得される。機能不全弁の重症度は領域内で分析され、弁輪の周囲長は、弁輪の寸法が取得されるものから取得される。この直径は、弁付きステントの、最も近い心室、遠位または最大直径と一致する。本発明の弁付きステントの個々のサイズに対して提供される別々の直径に含まれる生体組織弁輪直径サイズは、弁付きステントの次に低いサイズに最良適合し、従って、心臓の電気伝導系に影響を及ぼして潜在的な不整脈または心ブロックを引き起こす、大動脈弁の洞に影響を及ぼすオーバーサイズを回避する。疾患のある自然弁を有する患者の弁輪サイズ。流入直径Ｂは、弁ステント組立体１０を通る血流に対する心房開口部またはオリフィスを画定する。クラウン直径Ｃは、輪状心房スカート１９の内径である。全高Ｄは、心室底から輪状心房スカート１９までとクラウン２０の高さＦの合計である。
【００７３】
追加として、弁小葉、例えば、図６Ａの弁小葉２６ａ、２６ｂ、２６ｃ、から成る組織成分の高さは実質的に寸法Ｄの全高に等しいので、寸法Ｄは弁小葉の組織成分の全高の測定も提供する。前述のように、弁付きステント組立体１０の直径の全体は心臓弁要素の組織成分から成るので、直径、寸法Ａおよび寸法Ｂｅは、弁ステント組立体１０の組織成分の全直径にも対応する。心室タイン１８の高さＨは、下方ハブ１７から離れて延出するとき、心室リングの底から心室タイン１８の先端までである。寸法Ｈはこれにより、弁ステント組立体１０の心室部分から突出する係合構造の高さを画定する。前述のように、心房タイン１９の上側に高さＦをもつ、心房クラウン２０と一緒に、心房クラウン２０および心室タイン１８は、自然弁輪の心房および心室側の両方の組織に一対の把持機能を及ぼす。
【００７４】
寸法Ｉは、心房向けの組織係合手段と心室向けの組織係合手段との間の距離で、弁ステント１０が自然小葉集団を取り囲んで、自然弁輪を係合するために使用する捕捉寸法を提供する。寸法Ｉは、５．５ミリメートル〜９ミリメートルの範囲であり、好ましくは人工僧帽弁に対して５．５〜８ｍｍ、人工三尖弁に対して６．５〜９ｍｍであり、実質的に人工三尖弁に対して略７〜８ｍｍである。図５Ａおよび図５Ｃの実施形態では、寸法Ｉは、輪状心房スカート１９と、複数の心室タイン１８の最先端によって形成される平面との間の距離である。それに応じて、寸法Ｉの距離は心房スカート１９の輪状部分の平面と、単一平面に位置付けられていると見なされた心室タイン１８の最先端からの平均距離との間で測定され得る。本明細書に記述のとおり、寸法Ｉは、人工僧帽弁に対して５．５〜８ｍｍおよび人工三尖弁に対して６．５〜９．０ｍｍの範囲で、好ましくは５．５ｍｍ〜９ｍｍの範囲である。
【００７５】
これらの距離、寸法、ならびに相対および絶対比率は、３６、４０、４４、４８、および５２ｍｍの寸法Ａを有する弁付きスタンドに対して以下のように要約され得る。
【表１】
2020519423.tif 000003
【００７６】
本発明の弁付きステント１０は任意の寸法の所定の直径を有するように製作できるが、表Ｉに記載のとおりの高さ制限および相対比率を維持しながら、好都合に３６ｍｍ〜５２ｍｍの間のサイズ、および最大で約６４ｍｍの大きさで提供される。薄型設計の恩恵を得るために、弁ステント組立体１０は２５ｍｍ未満の全高および典型的には、事前に決定された幾何形状および本明細書に記載の寸法と一致した１０〜２２ｍｍの間である。表Ｉの値から明らかなように、心房または流入オリフィスの寸法、寸法Ｂの、心室または流出オリフィス寸法Ａに対する比率は、０．６０〜０．９０の間および好ましくは０．７０〜０．８５の間である。０．７５の相対比率を有する本発明の実施形態は、任意の寸法Ａに対して、本明細書で説明する寸法を有する弁を製作するためのガイドとして使用され得、本明細書で説明するとおり他の設計パラメータおよび寸法制限と一致した３０ｍｍ〜７０ｍｍまでの高さの間である。表Ｉにおける具体的な定量値に加えて、それらの間の全ての増分値が、提示された値から９５％、９０％、８５％、８０％、および７５％だけ上方に逸脱した割合の比例比率と共に、本発明の開示に含まれ、本発明の全般的な教示と一致している。特に好ましい実施形態では、弁付きステント組立体は、所定の直径、３６〜５４ｍｍの間の寸法Ａを有し、寸法Ｂの寸法Ａに対する比は０．７０〜０．８５の間であり、全高、寸法Ｄは０．２５ｍｍ未満であり、上方と下方の組織係合構造の間の間隙を含むＩの寸法は５．５ｍｍ〜９ｍｍの間である。
【００７７】
図５Ｃを参照すると、構造フレーム支持１１の隣接した要素に対する心室タイン１８の長さの相対角度が示されている。本装置の全高の先細の角度は１９°として示されている。全体の先細は、支持構造の全体的な寸法が非円筒状で全体的な高さ寸法Ｄに沿って制限された度合いの先細を有するように、好ましくは２０°未満である。
【００７８】
図６Ａ〜図６Ｂは、心臓弁装置を弁輪上に固着して安定させるための把持手段を有する弁付きステント組立体１０の上面および側面斜視図である。前述のように、本発明の弁装置は、構造フレーム支持１１に固定されて、小葉２６ａ、２６ｂ、２６ｃを有する生体弁２５を含む。小葉は、追加の支持構造への依存または構造フレーム支持１１の内部もしくは外部のいずれに対する付着もなしで、前述の図５Ａにおける寸法Ｅの全体的な高さに沿ったステント構造フレームの全体的な直径を実質的に含む。それに応じて、ステント構造フレームは、追加の材料なしで、内側周縁において外面周囲の自然弁組織および人工心臓弁の組織成分に直接取り付けられる。この構成は、弁付きステント組立体１０の全体的な高さ寸法Ｄに対する低い断面を維持しながら、人工心臓弁の動作直径（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を最大限にする。
【００７９】
一特定の実施形態では、支持構造は自然弁輪に近接した組織を把持する構造をさらに含み、図５Ａの例示的な実施形態では、心臓弁装置を自然弁輪に付着して安定させるためのクラウン２０および心房タイン１９である。把持機能の重要な要素は、把持手段の本体に沿って間隔を置かれた構造によって提供され、間隔を置いて、ステント構造フレーム１１の外側、上方心房および下方心室外側周縁面に置かれて、弁輪を受け入れて保持するための概ね「Ｊ」または「Ｕ」または「Ｃ」形のレセプタクル（外向きに）を形成するために揺動可能に構成された、複数の対の上位および下位組織係合を含む。
【００８０】
さらなる実施形態では、「Ｃ」字形にされたレセプタクル２３のステント表面部分２４はある織物材料で均一に裏打ちされている。内側ステント表面ライニング材料は弁付きステントの内側の心臓周囲の壁を支持して、心房タインと弁付きステント１０の外表面に近接した領域と自然弁輪の縁との間の空間を封着して血液浸出を防ぐか、または局所的な血液凝固を改善するのに役立ち、従って心臓の上位（心房）および下位（心室）両方の房の分離を維持する。ライニング材料は一般に、親水性であり、エチレンの重合体のエステル、シリコーン、ポリウレタン、ハイドロゲル、織物、および他の重合体のマイクロファイバーの製織から成る群から選択され得る。
【００８１】
把持機能は、心房タイン１９が、弁２５を通る血流の軸と実質的に垂直な軸方向に真っすぐな位置（第１の位置）まで延出する場合に好ましくは達成される。心房タイン１９は、弁装置が送達段階中に折り畳まれた構成にある場合、遠位のカテーテルカプセル内部に圧着されているので。弁付きステントがカプセル５０（図８および図１１を参照）から完全に配備されるのを許可されると、輪状スカートを形成する心房タイン１９がおおよそ９０°回転して、放射状に延出する構成に達して、図７Ａに示すように自然弁輪の心房側を係合する。
【００８２】
心室タインの概ね放射状配備は、第２の温度、すなわち、正常な身体または血液温度にさらされることによって支援され得る。ステントの外表面から外向きに旋回している心室要素の角度は、略３９°〜略４４°であり得る。
【００８３】
配備されると、心房スカート１９心室タイン１８は対になった把持力を自然弁輪の輪状組織に及ぼし、弁輪を２つの位置で２つの異なる方向から係合することにより弁付きステント１０を適所に固着する。以下で説明するように、心房スカート１９および心室タイン１８のこの配備または作動は、標的の機能不全の自然弁輪における弁付きステント１０の正確で制御された配置を促進する本発明の配備方法における個別のステップであり得る。一実施形態では、第１の温度は約１〜３５℃の間、好ましくは約４〜２０℃の間である。別の実施形態では、第２の温度は約２０〜４５℃の間、好ましくは３５〜４０℃の間である。
【００８４】
図７Ａおよび図７Ｂを参照すると、本発明の弁付きステントの一実施形態が自然弁の弁輪内に据え付けられて、例えば、弁付きステント１０の弁輪および腱索４０に対する全体的な位置を示しており、腱索４０は同様に心室４１の壁に結合される。図７Ａの左側のパネルでは、弁付きステント１０は拡張位置で示されており、自然弁輪に対するサイジングを示す。前述のように、本発明の弁付きステント１０は、患者における機能不全弁のサイズの測定に従って適合したサイズで選択される。図７Ａの右側のパネルでは、弁付きステント１０は機能不全弁の置換に続いて示されている。この例では、腱索が隣接する心室タインの間に位置するように、心室タイン１８が自然弁輪の心室側を係合しながら、心房スカート１９は右心房の底を係合する。
【００８５】
自然弁輪内に据え付けられると、弁付きステント１０は心房内に延出する最小限の上位断面を有して、優れた血行動態を提供し、収縮中にバイオプロテーゼと心房の壁との間で傷付ける接触の可能性を最小限にする。心房スカート１９の上側に延出する唯一の構造はクラウン２０の先端であり、それは、逆「Ｖ」字形を有して、拡張後にひし形をした支柱１３の上方部分から成る。弁の最上位構造は、輪状心房スカート１９の上側のクラウン２０の高さを画定する非外傷性先端２２である。前述のように、自然弁輪への付着は、上位の、心房の、すなわち、第１の組織係合構造、この例では輪状心房スカート１９、のおかげでバイオプロテーゼの血流部分に対して近位に、ならびに下位の、心室の、すなわち、第２の組織係合構造、この例では、心室タイン、のおかげで血流に対して遠位の両方で生じる。この構成により、自然弁輪における弁付きステント１０の把持時機能は、１つを心房に設置し１つを心室に設置して、自然弁小葉を固定して弁付きステント１０を自然弁輪に対して封着する個別の高さ（上で寸法Ｉとして定義された）を有する、両方の組織係合構造によって促進される。それに応じて、自然弁輪における弁付きステント１０の確実な係合は、構造フレーム支持１１の先細寸法、装置の上方／心房および下方／心室付着構造、ならびに自然弁輪内部にしっかりと適合して標的部位に固着される装置の全体的なサイジングによって促進される。
【００８６】
図７Ｂを参照すると、弁付きステント１０の自然弁輪への付着の詳細な図で、輪状心房スカート１９の密接な係合および心室タイン１８間の腱索の位置決めが示されている。構造フレーム支持１１の単一のサブユニットは、上方ハブ１５および下方ハブ１７で終了する個々の支柱１３から形成されるひし形をした構造を有すると示されている。心室タインの配備は、自然弁輪の心室態様を係合するために腱索の間を通っていると示されている。
【００８７】
図８Ａ〜図８Ｃを参照すると、送達システム３９の遠位端は、構造フレーム支持１１の送達システムの遠位端における解放機構との係合を明示するために提供された構造フレーム支持１１の部分と共に示されている。操作可能カテーテル４０は、一対の位置合せピン４３が通り抜ける遠位カテーテルハブ４１内で終了する中空管４４から成る。図８Ａの実施形態は一対の位置合せピン４３を例示しているが、操作可能機能が提供される限り、任意の数のピンが企図される。一対の位置合せピン４３は、操作可能カテーテル４０の遠位端および単一平面の偏向を可能にし、操作可能カテーテル４０を回転させる能力はオペレータが送達システムの遠位端の軸方向配置を変更して、自然弁輪の平面に垂直方式で近づくように弁付きステント１０を向けるのを可能にする。ポート４２は、操作可能カテーテル４０の管４４の全長にわたる流体導管（図示せず）に結合される流体連結を提供する。カプセル５０として送達システムは、遠位ハブ４１とノーズコーン５５の中間に位置付けられる。弁付きステントの送達中、弁付きステントは、送達システム３９の遠位端が標的部位に近づくまで、カプセル５０内部に折り畳まれた構成で収容される。弁付きステントはノーズコーンによって適所に保持され、ノーズコーンは、操作可能カテーテル４０の管４４を通り抜け、図１０に関連して説明するようにユーザーによって操作され得る、屈曲可能ハイポチューブ５１の操作により、操作可能カテーテル４０に対して軸方向の動きを可能にする。ワイヤー５１は、小葉を通ることによって弁付きステントを通り抜け、付着ポイント５４での連結によってノーズコーン５５と一体的に形成される。ノーズコーン５５は、送達システム３９の遠位端として非外傷性である鈍い遠位端５３を有し、脈管構造を通り抜けて弁付きステントを標的部位に位置付ける。図８Ａの例では、弁は、心室部分および心室タイン１８を拡張構成に向けて進めながら、部分的に拡張した構成で構造フレーム支持１１を用いて部分的に配備され得、その間、心房スカート１９を含む心房部分は少なくとも部分的に折り畳まれてカプセル５０の本体内部に維持され得る。
【００８８】
図８Ｂを参照すると、構造フレーム支持１１の単一部材によって、弁付きステントに対する付着／解放機構が例示されており、弁付きステントのクラウンを通してループにされたリリースワイヤー５６を有し、タブホルダー６９を係合して、標的部位におけるしっかりとした位置決めを確実にしながら、弁ステントの心房部分の折り畳まれた構成を維持している。カプセル５０は、軸方向に、かつ弁付きステントに対して近位に引き込まれて、操作可能カテーテル４０の管４４の最遠位点に配置されているタブホルダー６０およびロックワイヤー５６をさらす。
【００８９】
図８Ｃを参照すると、操作可能カテーテル４０の遠位端が、弁付きステントのクラウン２０を通り抜けるリリースワイヤー５６から形成された４つのループと共に示されている。各リリースワイヤー５６は、送達カテーテル４０の遠位端でタブ６８を係合する。各リリースワイヤー５６は、タブホルダー６７におけるリリースワイヤー５６  ６  の係合を緩めてリリースワイヤー５６をタブ６８から解除するのを可能にするために、外科医によって操作できる。リリースワイヤー５６がタブ６８から解除されると、リリースワイヤー５６は弁付きステントのクラウン２０を通って引っ張ることができ、弁付きステントを操作可能カテーテル４０の遠位端から解放する。図８Ｃの実施形態では、４つのワイヤーループが、クラウン２０に関して９０°の相対位置で弁付きステント１０を係合する。リリースワイヤー５６による、弁付きステントのクラウン２０との係合ポイントの数は重要ではないが、弁ステント１０の配備をリリースワイヤー５６の操作によって制御する能力を高めるために、クラウン２０との少なくとも４つのポイントの係合が好ましい。タブホルダー６０は、送達カテーテル管４４の内表面との密接な係合を維持する外側周縁面６９を有する。タブホルダー６０の外側周縁と操作可能カテーテル４０の管４４との間の密接な係合は、タブホルダーが弁付きステント１０の正確な位置決めのための操作可能カテーテル４０の遠位開口部と同軸に配向されたままであることを確実にする。リリースワイヤー５６の作動は、カプセル５０が近位に引き込まれてリリースワイヤー５６をタブ６８から緩めるのが可能になった後に生じる。リリースワイヤー５６は、図９に関して以下で説明する専用のワイヤー開口部を通ってタブホルダー６０の本体を通り抜ける。ノーズコーン５２の直径は必然的に弁付きステント１０の心室部分の直径未満であり、そのためリリースワイヤー５６の解除に続いて、弁付きステント１０が配備でき、ノーズコーン５５は、弁付きステント１０の内部を通ってタブホルダー６０に向かって近位に引き込まれる。ノーズコーン５２は好ましくは、長さに沿って先細にされた湾曲外部５５を有して、その構造が弁付きステント１０の小葉を通って非外傷的に通り抜けるのを可能にする。
【００９０】
図９Ａ〜図９Ｂを参照すると、図９Ａは、送達システムの遠位端におけるタブホルダー６０の下面を示し、リリースワイヤー５６が屈曲可能ハイポチューブ５１の中心軸の周囲にどのように配向されるか、およびリリースワイヤー５６のためのポート６１が位置合せピン４３に対する付着ポイントから離れて間隔を置かれていることを示す。図９Ｂは、弁付きステント１０を配備するために緩められるまでリリースワイヤー５６を係合するタブ６８も示す。タブホルダー６０の本体は、リリースワイヤーポート６１が通り抜け、位置合せピン４３の付着のためのアタッチメント治具６５を有する。中央ポート６３はノーズコーン５２に連結される屈曲可能ハイポチューブ５１が通り抜ける。タブホルダー６０の近位側は、折り畳まれた構成から拡張構成への拡張が外科医によって注意深く制御できるように、弁付きステント１０の配備を制御するのを可能にする解放機構を提供するための凹部６２を有する。
【００９１】
送達システムは、遠位先端組立体、操作可能カテーテルならびにカプセル５０、ノーズコーン５２、位置合せピン４３、およびリリースワイヤー５６のための制御を収納するハンドル組立体から成る。図１０は、操作可能送達カテーテル４０の操作を可能にする近位制御を含む送達システム全体を示す。前述のように、ノーズコーン５２、および弁付きステントを折り畳まれた構成（図示せず）で含んでいるカプセル５０が、送達システム全体の遠位端に配置され、操作可能カテーテルによる手動制御に連結される。手動制御は、フラッシュポート７０および、位置合せピン４３の相対的な動きを提供する治具を回転させることにより操作可能カテーテル４０を操作するための制御を含む多機能ハンドル７１内に含まれる。２ピン実施形態では、いずれかのピンを短くしてノーズコーンを短くしたピンの方に向けて、ノーズコーン５２の偏向を少なくとも９０°だけ可能にする。ハンドルは好ましくは、カプセル５９の軸方向の動きに対する制御も有する。例えば、主要（ｃａｐｉｔａｌ）制御ノブ７３を回転させると、弁付きステントの配備を容易にするためにカプセル５０を近位に引っ張る。別個に、制御ハンドル７１はリリースワイヤー５６を制御するための治具を有する。例えば、ハンドル７１の軸の周りを回転可能なノブはリリースワイヤー５６を緩めて弁付きステントの配備を可能にする。
【００９２】
図１１Ａおよび図１１Ｂを参照すると、カプセル５０、ハイポチューブ５１、位置合せピン４３およびリリースワイヤー５６の相対的な配向は、弁付きステント（図示せず）を配備するためにカプセル５０を近位に引っ張る能力を保持しながら、カプセルが位置合せピンを使用してどのように操作され得るかを例示する。位置合せピン４３に関して前述したように、一方の位置合せピン４３の長さを他方に対して短くすると、カプセルの偏向を生じさせて、弁付きステントを含んでいるカプセル５０を配備のために操作できるようにする。送達システムの構成から分かるように、ハイポチューブ５１の機能性を変えることなく、かつ操作可能カテーテル４０の軸の長さに対するカプセルの配向に影響を及ぼすことも、リリースワイヤー５６上で維持されている張力に影響を及ぼすこともなく、カプセル５０を引っ張ることができるように、カプセル５０は完全なままで、カプセル５０の偏向が可能である。それに応じて、カプセル５０は、リリースワイヤー５６が弁付きステントの心房端のタブホルダー６０へのリリースワイヤー５６による付着を保持しながら、心室タイン１８を配備するために部分的に引き込まれ得る。かかる構成では、カプセル５０の分離の動きおよびリリースワイヤー５６の作動は心室タインの輪状心房スカート１９からの分離配備を提供する。この構成の結果は、弁ステント１０は段階的な方法で配備でき、そのため、第２の組織係合構造、心室タイン１８がまず、自然弁輪の心室部分に配備されて心室タイン１８を自然腱索の間に位置付けることができ、それにより弁付きステントの心房端がリリースワイヤー５６によって捕捉されたままで、弁付きステントの心室端のしっかりとした係合を確実にするようになることである。一旦、心室タイン１８が適切に位置付けられると、弁付きステント１０の全体的な構成、および依然として部分的に折り畳まれた心房クラウン２０が確実にされて、弁付きステント１０の心房部分が別々に解放されて配備を完了する。
【００９３】
カテーテルベースの弁装置のための一般的な送達方法は当技術分野で知られている。前述の説明は、一般的に知られている手順に対する改変と見なされるべきである。心臓弁バイオプロテーゼ送達のためのカテーテル装置およびその使用は当業者には周知である。例えば、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、Ｔｕらによる米国特許第６，６８２，５５８号は、カテーテルおよび、ステントのないバイオプロテーゼを身体経路（ｂｏｄｙ  ｃｈａｎｎｅｌ）内で送達するための方法を開示し、その方法は、カテーテルを身体経路内に経皮的に導入し、カテーテルはステントのないバイオプロテーゼを格納された状態で含むこと、およびステントのないバイオプロテーゼをカテーテルの遠位開口部からカテーテル構造と関連付けられた引張機構によって解放することを含む。
【００９４】
それに応じて、固有な設計のために、弁付きステント１０の遠位または心室端がカプセルから出現し始めるまで、そして、下位または心室タインが弁付きステント１０の外側周縁面から離れて外向き位置（第２の位置）に放射状に配備されるように、弁付きステント１０は、カプセル５０の円筒状ハウジング内部に維持される。送達システムからの弁付きステント１０の配備は、弁ステント１０が折り畳まれた構成から拡張構成に拡張するのを許可するか、または拡張させるいくつかのモダリティを通して達成できる。弁付きステント１０の全体的な断面形状は、送達カテーテル４０の遠位端において事前に形成された管４４などのエンクロージャの中空部分内部に弁付きステント１０を含むことにより制約され得る。送達カテーテル４０の遠位端は折り畳まれた弁付きステント１０を含むための単純な空洞もしくはハウジングであり得るか、または配備ステップを容易にするために様々な他の構造から形成され得る。他の移植可能な医療機器で周知の方法では、弁付きステント１０は、送達カテーテルの遠位端から、弁付きステント１０の構造フレーム支持１１に向かって進められる押し棒または他の機械的手段によって押され得る。代替として、外側の管が弁付きステント１０の長さに沿ってその拡張を許可するために引っ込められる間に、心棒がステント組立体１０を適所に保持し得る。
【００９５】
好ましい実施形態では、図１０で説明する送達システムは、操作可能送達カテーテル４０を備えており、それは、編組ＰｅｂａｘチューブおよびＰＴＦＥライナーから成る管４４であって、略２４Ｆ未満の外径および少なくとも４１ｃｍの長さを有する管４４、カプセル５０およびノーズコーン５２から成り、操舵機構の操作による方向制御ならびに少なくとも７５°および好ましくは９０°以上の偏向角度が可能な遠位操作可能な領域を含む。操舵機構は、送達システムのハンドルから操作可能な任意の機械的手段を含み、送達カテーテル４０の遠位端を誘導し得る。図８および図１１の実施形態では、操舵機構は位置合せピン４３から成る。しかし、位置合せピン４３は、弁付きステント１０の必要な直径寸法Ａによって制約されるカプセル要素の全体的な直径を減らすために、操作可能なガイドワイヤーまたは他の同等物で置き換えられ得る。操作可能領域の長さは略２５ｍｍである。ナビゲーション制御のためにステンレス鋼ケーブル（図示せず）が操作可能カテーテル４０内に埋め込まれ得る。制御されるリリースワイヤー５６は好ましくは、ＰＴＦＥコーティングされたニチノールで作られて、弁付きステントの制御された解放を可能にする。タブホルダー６０上の治具タブ６８の組合せは、リリースワイヤー５６がその中を通り抜ける開口部を有するクラウン２０またはウィングレットサブユニット２１の解放可能な付着から成る解放機構を形成する。それに応じて、リリースワイヤー５６は、制御機構７４から管４０を通って操作可能カテーテル４０の全長にわたり、クラウン２０のウィングレットサブユニット２１を通り抜け、タブホルダー６０のタブ６８においてタブホルダー６０を係合する。リリースワイヤー５６をそれらの長さを伸ばすことによって緩めるだけでリリースワイヤー５６の遠位端をタブ６８から解放し、一旦、弁ステント１０が適切に配置されていることを外科医が確認すると、弁付きステント１０の心房部分を解放する。
【００９６】
送達システムハンドル７１は、次の、操作可能カテーテル４０の遠位端の方向ナビゲーションのための操舵制御ノブ７２から成る。操舵制御は、操舵に関する潜在的な４つに起因した損傷を防ぐためにトルクリミッタを有する。カプセル制御ノブ７３は、カプセル５０を引っ込めることにより弁付きステントの心室部分の最初の部分的な解放を制御し、それにより、カプセル５０が引っ込むと構造フレーム支持１１の長さがさらされるので、弁付きステント１０の心室態様の少なくとも部分的な拡張を引き起こす。ハンドルは、弁付きステント１０の心房部分の制御された配備のため、および最終的に標的部位での人工弁全体の最終解放のためにリリースワイヤーを緩めるリリースワイヤー５６のための制御機構をさらに含む。弁付きステントの送達カテーテル４０の遠位端からの意図しない解放を防ぐために、安全ピン（図示せず）がリリースワイヤー制御機構に追加され得る。
【００９７】
エコーおよび蛍光透視撮像がナビゲーションのために使用されて、弁ステント１０の任意の構造特徴または送達システムの遠位部分は、撮像時に検出するための追加の要素を有し得る。送達装置の遠位先端は、操舵制御ノブを回転させることにより、およびハンドル７１全体を回転させることにより、自然の機能不全弁輪で所望の配置に誘導され得る。段階的な方法では、弁付きステント１０の配備は、最初に、蛍光透視下で機能不全自然弁から少し離れてノーズコーン５２を進めることによって達成される。次に、カプセル制御機能７３は、例えば、ノブの時計回りの回転によって作動される。弁付きステント１０の心室部分の最初の解放後、カプセル５０経路５０の操作可能カテーテル４０の軸に対するさらなる回転および軸方向の動きを防ぐために、安全機能は、カプセル制御機構７３を適所に係止することにより、カプセルの位置を固定し得る。これはカプセルを引っ込めて移植片の心室または流出態様をさらす。この時点で、弁ステント１０の遠位の、心室流出態様は実質的に開いた構成であり、他方、弁付きステント１０の近位の、心房流入部分は、例えば、リリースケーブル５６上の張力を維持することにより、流入直径寸法Ｂに実質的に等しい直径で、制約される。自然弁輪内の弁付きステント１０の位置に対する最終調整が実行され、次いで、制御されたリリースノブ７４が回転されて制御されたリリースワイヤー５６を進める。この動作は、クラウン２０が心房スカート１９内で完全に拡張して略９０°回転して完全な拡張構成になるまで弁付きステントの心房流入部分をゆっくりと拡張する。弁付きステントが三尖弁輪内の適切な位置に据え付けられていることを確実にするために、送達システムを優しく押したり引いたりすることにより、弁付きステントの追加の操作が実行できる。
【００９８】
次に、安全ピンが引っ張られ、その間、カプセル制御機構７３ノブが同時に反時計周りに回転され、それは、カプセル５０をさらに引っ込める。次に、リリースワイヤー制御機構７４が、例えば、反時計回りに回転させてリリースワイヤー５６を送達システムカテーテル４０の管４４内に引っ込めて戻すことにより、作動される。ノーズコーン５２はガイドワイヤー５１を引っ張ることにより、例えば、ガイドワイヤーの近位部分７６は、付着ポイントでハンドルの近位に延出しているので、それを引っ込めることによってなど、引っ込められる。Ｔｕｏｈｙ  Ｂｏｒｓｔアダプタ７５がガイドワイヤーカテーテル５１上で締め付けられ、それはノーズコーン５２を格納位置内に係止する。この時点で、送達システムカテーテル４０は安全に引き抜くことができる。
【００９９】
好ましい実施形態では、弁付きステント１０は拡張構成で保管され、次いで、前述のように弁付きステント１０の温度を下げることにより使用する直前に送達カテーテル４０に圧縮装着される。圧縮装着システムは、次の構成要素、すなわち、氷浴を備えた弁付きステント支持治具、圧縮コーン−好ましくはＵｌｔｅｍ製、移送カプセル−好ましくはＵｌｔｅｍ製、シリンジをもつ保管に準拠したバルーン（ｓｔｏｃｋ  ｃｏｍｐｌｉａｎｔ  ｂａｌｌｏｏｎ）から成り得る。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【国際調査報告】
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