(57)【要約】治療有効量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物の罹患被験体への経口投与による、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）または門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）または腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症）を処置または防止する方法を開示する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物または経口投薬形態でのテルリプレシンは、別の処方物または投薬形態で構成されるテルリプレシンと比較して、生物学的利用能（ＢＡ）が改善される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低血圧症（例えば、起立性低血圧、食後性低血圧症）、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）、および腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症）から選択される容態を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはカプセルとして構成された薬学的組成物を経口投与し、それにより、前記被験体を処置する、経口投与する工程を含み、ここで、前記容態が門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）である場合、前記錠剤またはカプセルが、５〜３０ｍｇのテルリプレシンを含み、１日に１〜４回投与される、方法。
【請求項２】
前記錠剤またはカプセルを１日に１、２、３または４回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記錠剤またはカプセルを１日に１、２、または３回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記錠剤またはカプセルを１日に２回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
複数の錠剤またはカプセルを１日に２回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記錠剤またはカプセルを１日に３回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
複数の錠剤またはカプセルを１日に３回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記錠剤またはカプセルが、５〜３０ｍｇ（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記錠剤またはカプセルが、約１０〜約３０ｍｇのテルリプレシン（例えば、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇのテルリプレシン）またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記錠剤またはカプセルが１５〜２５ｍｇのテルリプレシンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記錠剤またはカプセルが１８〜２２ｍｇのテルリプレシンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記錠剤またはカプセルが２０ｍｇのテルリプレシンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体に、１日に５〜１００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、１日に８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体に、１日に少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０ｍｇのテルリプレシンを投与する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記テルリプレシンを約１日間〜約１２ヶ月間投与する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記テルリプレシンの用量を約１日〜約１２ヶ月にわたって漸増する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して副作用が低下する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して、より良好な患者のコンプライアンス（例えば、本明細書中に記載の被験体によるコンプライアンス）を提供する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記容態が低血圧症である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記低血圧症が神経原性起立性低血圧である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記低血圧症が食後性低血圧症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記容態が門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記容態が腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症）である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
経口テルリプレシンを治療有効量のフルドロコルチゾンと組み合わせて投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
経口テルリプレシンを、治療有効量のフルドロコルチゾンおよび／もしくはミドドリン、および／もしくはピリドスチグミンおよび／もしくはドロキシドパおよび／もしくはエリスロポエチンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５と組み合わせて、任意選択的に、大量の水と組み合わせて投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
経口テルリプレシンを、治療有効量のグアールガム、アカバロセ、もしくはミドドリンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５のうちの少なくとも１つと組み合わせて、任意選択的に、大量の水と組み合わせて投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記テルリプレシンを、治療有効量の少なくとも１つの肝線維症剤および／または少なくとも１つのβ遮断薬と組み合わせて投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記腹水症を罹患している被験体の処置が、穿刺手順の前、間、または後に腹水の体積を低下させることを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記腹水症を罹患している被験体の処置が前記被験体における腎機能の改善を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記改善が血清クレアチニン濃度の低下を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記改善が血漿ナトリウム濃度の増加を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記改善が尿中ナトリウム排泄の増加を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記改善が血清尿素濃度の減少を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記腹水症を罹患している被験体の処置が、前記被験体における低ナトリウム血症を矯正することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体の容態が肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない、請求項２３および２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与を外来で行う、請求項２３および２８〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記テルリプレシンを利尿薬と組み合わせて投与する、請求項２３および２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記テルリプレシンをアルブミンと組み合わせて投与する、請求項２３および２８〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記テルリプレシンをβ遮断薬と組み合わせて投与する、請求項２３および２８〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記テルリプレシンをバソプレシンＶ２−受容体アンタゴニスト（バプタン）と組み合わせて投与する、請求項２３および２８〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量のテルリプレシン、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩を含む経口投薬形態。
【請求項４２】
前記形態が、約５、１０、１５、２０、２５、３０、または５０ｍｇのテルリプレシンを含む、請求項４１に記載の経口投薬形態。
【請求項４３】
前記形態が、５〜５０ｍｇ（例えば、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、１８〜２２ｍｇ）のテルリプレシンを含む、請求項４１に記載の経口投薬形態。
【請求項４４】
前記形態が少なくとも５ｍｇのテルリプレシンを含む、請求項４１に記載の経口投薬形態。
【請求項４５】
腸溶コーティングされている、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項４６】
カプセルである、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項４７】
腸溶性コーティングされている、請求項４６に記載のカプセル。
【請求項４８】
硬質ゲルカプセルまたは軟質ゲルカプセルである、請求項４６または４７に記載のカプセル。
【請求項４９】
錠剤である、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５０】
腸溶コーティングされている、請求項４９に記載の錠剤。
【請求項５１】
治療有効量のフルドロコルチゾンおよび／もしくはミドドリン、および／もしくはピリドスチグミンおよび／もしくはドロキシドパおよび／もしくはエリスロポエチンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５をさらに含む、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５２】
治療有効量の少なくとも１つのグアールガムもしくはアカバロセもしくはミドドリンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５をさらに含む、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５３】
治療有効量の少なくとも１つの肝線維症剤および／または少なくとも１つのβ遮断薬をさらに含む、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５４】
治療有効量の少なくとも１つの利尿薬をさらに含む、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５５】
治療有効量の少なくとも１つのβ遮断薬をさらに含む、請求項４１〜５０のいずれか１
項に記載の経口投薬形態。
【請求項５６】
治療有効量の少なくとも１つのバソプレシンＶ２−受容体アンタゴニスト（バプタン）をさらに含む、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５７】
低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）を罹患している被験体を処置するための請求項４１〜５２のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５８】
門脈圧亢進症および／または静脈瘤出血を罹患している被験体を処置するための請求項４１〜５０および５３のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項５９】
腹水症を罹患している被験体を処置するための請求項４１〜５０および５４〜５６のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
【請求項６０】
説明書および請求項４１〜５９のいずれか１項に記載の投薬形態を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１０月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１０，９７１号および２０１７年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４７２，２９１号の利益および優先権を主張し、その各々は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、テルリプレシンの薬学的組成物を経口投与する工程を含む、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）、または腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症）を罹患している被験体を処置するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
生物学的障壁を横切って目的の物質を効率的に移動させることを可能にする技術は、バイオテクノロジー分野および医学分野において非常に興味深い技術である。例えば、かかる技術を、密着結合によって制御される生物学的障壁（すなわち、粘膜上皮（腸上皮および呼吸上皮が含まれる）および血管内皮（血液脳関門、鼻の膜、角膜および他の眼の膜、ならびに尿生殖器の膜が含まれる））を横切る種々の異なる物質の輸送のために使用することができる。特に、より侵襲的な投与手段の使用を回避し、それ故に患者の利便性およびコンプライアンスを改善するための治療薬の経口送達に大きな関心が寄せられている。
【０００４】
テルリプレシンはバソプレシンのアナログであり、例えば、食道静脈瘤、敗血症性ショック、肝腎症候群の処置のために、および低血圧の管理において静脈内投与で使用されてきた。テルリプレシンなどの治療薬を非侵襲的に送達するための効率的、特異的、非侵襲的、低リスクの手段が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
概要
テルリプレシンを含む一定の経口用組成物、テルリプレシンを含む経口投薬形態、および、例えば、神経原性起立性低血圧、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）、または腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症）を処置するための関連する使用方法を本明細書中に記載する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物または経口投薬形態でのテルリプレシンは、別の処方物または投薬形態で構成されるテルリプレシンと比較して、生物学的利用能（ＢＡ）が改善される。特に、本明細書中に記載の組成物または経口投薬形態でのテルリプレシンは、例えば、本明細書中に記載の中鎖脂肪酸塩成分を実質的に含まないか、本明細書中に記載の中鎖脂肪酸塩成分がより少ない組成物と比較して経口生物学的利用能が改善される。このような相対ＢＡ（例えば、経口ＢＡ）の改善は、少なくとも約１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、または２０倍程度であり得る。いくつかの実施形態では、経口テルリプレシンは、少なくとも１％または２％またはそれを超えるＢＡを有する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約１〜約１０００μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に（例えば、被検体の血漿に）約１０〜約６００μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約２０〜約２００μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約６０μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約１〜約２００μｇ／ｍＬの濃度の（リジン−）バソプレシンを提供する。（バソプレシンは、テルリプレシンの活性代謝産物である。）いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に（例えば、被験体の血漿に）約２〜約１００μｇ／ｍＬの濃度のバソプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約３〜約３０μｇ／ｍＬの濃度のバソプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約１０μｇ／ｍＬの濃度のバソプレシンを提供する。
【０００９】
１つの態様では、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはカプセルとして構成された薬学的組成物（例えば、固体投薬組成物、経口投薬形態）を１日に１、２、３、または４回経口投与し、それにより、前述の被験体を処置する、経口投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に１回または２回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に２回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に４回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に３回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、５〜３０ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、約１０〜約３０ｍｇのテルリプレシン（例えば、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇのテルリプレシン）を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ）含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは２０ｍｇのテルリプレシンを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、被験体に、１日に５〜１００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、１日に８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、複数の錠剤またはカプセルを１日に２回投与する。いくつかの実施形態では、複数の錠剤またはカプセルを１日に３回投与する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、被験体に、１日に少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０ｍｇのテルリプレシンを投与する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、方法により、他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して副作用が低下する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、方法は、他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して、より良好な患者のコンプライアンス（例えば、本明細書中に記載の被験体によるコンプライアンス）を提供する。
【００１７】
１つの態様では、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはカプセルとして構成された薬学的組成物（例えば、固体投薬組成物、経口投薬形態）を１日に１、２、３、または４回経口投与し、それにより、前述の被験体を処置する、経口投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に１〜４回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に１回または２回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に２回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に４回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に３回投与する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、５〜３０ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、１０〜３０ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、１５〜２５ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、１８〜２２ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは２０ｍｇのテルリプレシンを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、被験体に、１日に５〜１００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、複数の錠剤またはカプセルを１日に２回投与する。いくつかの実施形態では、複数の錠剤またはカプセルを１日に３回投与する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、被験体に、１日に少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０ｍｇのテルリプレシンを投与する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、方法により、他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して副作用が低下する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、方法は、他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して、より良好な患者のコンプライアンス（例えば、本明細書中に記載の被験体によるコンプライアンス）を提供する。
【００２５】
１つの態様では、腹水症（例えば、肝硬変と関連する）を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはカプセルとして構成された薬学的組成物（例えば、固体投薬組成物、経口投薬形態）を１日に１、２、３、または４回経口投与し、それにより、前述の被験体を処置する、経口投与する工程を含む、方法を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に１〜４回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に１回または２回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に２回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に４回投与する。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルを１日に３回投与する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、５〜３０ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、１０〜３０ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、１５〜２５ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、１８〜２２ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは２０ｍｇのテルリプレシンを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、被験体に、１日に５〜１００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、複数の錠剤またはカプセルを１日に１回または２回投与する。いくつかの実施形態では、複数の錠剤またはカプセルを１日に３回投与する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、被験体に、１日に少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０ｍｇのテルリプレシンを投与する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、方法により、他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して副作用が低下する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、方法は、他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して、より良好な患者のコンプライアンス（例えば、本明細書中に記載の被験体によるコンプライアンス）を提供する。
【００３３】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシン、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））、またはその薬学的に許容され得る塩）を含む経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、経口投薬処方物（すなわち、経口投薬形態）は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、または５０ｍｇのテルリプレシンを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、経口投薬形態は、５〜５０ｍｇ（例えば、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、１８〜２２ｍｇ）のテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、処方物は、少なくとも５ｍｇのテルリプレシンを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、経口投薬形態は腸溶コーティングされている。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の経口投薬処方物（すなわち、経口投薬形態）を、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）または門脈圧亢進症または腹水症を罹患している被験体の処置のために使用する。
【００３８】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシン、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））、またはその薬学的に許容され得る塩）を含む経口投薬処方物（すなわち、経口投薬形態）を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、経口投薬処方物（すなわち、経口投薬形態）は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、または５０ｍｇのテルリプレシンを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、経口投薬処方物（すなわち、経口投薬形態）は、５〜５０ｍｇ（例えば、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、１８〜２２ｍｇ）のテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、投薬形態は、少なくとも５ｍｇのテルリプレシンを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、経口投薬処方物（すなわち、経口投薬形態）はさらに腸溶コーティングされている。
【００４２】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシン、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））、またはその薬学的に許容され得る塩）を含む組成物を含有するカプセルを提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、カプセルは、硬質ゲルカプセルまたは軟質ゲルカプセルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、経口投薬処方物（すなわち、経口投薬形態）は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、または５０ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、５〜５０ｍｇ（例えば、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、１８〜２２ｍｇ）のテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、少なくとも５ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは腸溶コーティングされている。
【００４５】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシン、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））、またはその薬学的に許容され得る塩）を含む錠剤を提供する。
【００４６】
１つの態様では、説明書および本明細書中に記載の投薬形態を含むキットを提供する。
【００４７】
１つの態様では、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを治療有効量のフルドロコルチゾンと組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００４８】
１つの態様では、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを治療有効量の任意選択で大量の水との組み合わせにおけるフルドロコルチゾンと組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法を提供する。大量の水は、約１００、２００、３００、４００、または５００ｍｌまたはそれを超える水であり得る。
【００４９】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシンを治療有効量のフルドロコルチゾンと組み合わせて含む、経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）を提供する。
【００５０】
１つの態様では、門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤を罹患している被験体の処置方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを治療有効量の肝線維症剤と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５１】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシンを治療有効量の肝線維症剤と組み合わせて含む、経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）を提供する。
【００５２】
１つの態様では、腹水症を罹患している被験体の処置方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを治療有効量の利尿薬と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５３】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシンを治療有効量の利尿薬と組み合わせて含む、経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）を提供する。
【００５４】
１つの態様では、腹水症を罹患している被験体の処置方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを治療有効量のアルブミンと組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５５】
１つの態様では、腹水症を罹患している被験体の処置方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを治療有効量のβ遮断薬と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５６】
１つの態様では、治療有効量のテルリプレシンを治療有効量のβ遮断薬と組み合わせて含む、経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）を提供する。
【００５７】
いくつかの態様では、本明細書中に記載の組成物は、胃腸（ＧＩ）管内へのテルリプレシンの吸収を改善し、ここで、テルリプレシンは、別の場合、経口の生物学的利用能および／または吸収が低いかゼロであること（例えば、水溶液および当該分野で公知の他の経口処方物での生物学的利用能が低いかゼロであること）によって一般的に特徴づけられる組成物または投薬形態で存在する。少なくとも１つの態様では、本明細書中に記載の組成物は、テルリプレシンのＧＩ壁／障壁への透過性を増強することによって生物学的利用能を改善する。例えば、本明細書中に記載の組成物は、主にＧＩ上皮細胞間の密着結合を解くことによってＧＩ壁／障壁を透過することによって吸収を容易にすることができるが、この組成物は、経細胞吸収によっても作用し得る。いくつかの実施形態では、テルリプレシンのＢＡは、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、または少なくとも３％またはそれを超える。
【００５８】
薬学的組成物（バルク医薬品）を生成するためのプロセスであって、治療有効量のテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩（および他の成分−以下を参照のこと）を含む水溶性組成物を調製する工程、水溶性組成物を乾燥させて（例えば、凍結乾燥による）固体粉末を得る、乾燥させる工程、および凍結乾燥させた材料（固体粉末）を疎水性（油性）媒質、好ましくはヒマシ油またはグリセリルトリカプリラート（他の成分（例えば、ＰＶＰポリマーおよび界面活性剤および粘度調整剤−以下を参照のこと））を含む）を懸濁して、固体形態のテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含む懸濁液を生成し、それにより、少なくとも１０重量％の中鎖脂肪酸塩（例えば、少なくとも１１％、少なくとも１２％、またはそれを超える）を含むバルク医薬品を生成する、懸濁する工程を含むプロセスを本明細書中に記載する。固体形態は、粒子を含み得る（例えば、粒子から本質的になるか、粒子からなる）。粒子を、凍結乾燥、噴霧乾燥、または顆粒化によって生成することができる。次いで、バルク医薬品をカプセル中にカプセル化することができ、このカプセルを、ｐＨ感受性コーティング（例えば、腸溶コーティング）によってコーティングすることが可能であり、経口送達のために使用することができる。
【００５９】
したがって、１つの態様では、本発明は組成物を特徴とする。組成物は、実質的に疎水性の媒質（例えば、ヒマシ油）と関連付けたテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含み、ここで、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は、水性媒質からの乾燥（例えば、水性媒質の凍結乾燥）によって得た固体形態（例えば、同一の固体形態（粒子など））であり、ここで、中鎖脂肪酸塩は、１０重量％またはそれを超えて、好ましくは１２〜１５重量％（例えば、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％または約１６重量％、または約１７重量％）存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、他の成分（本明細書中に記載）を含む。
【００６０】
本発明の組成物は乳濁液ではない。実施形態では、組成物は油性懸濁液であり、組成物中の水分量は非常に低い（例えば、１％未満、０．５％未満、０．１％未満）。
【００６１】
本発明の組成物では、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は、実質的に疎水性の媒質と密接に接触している。例えば、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含む粉末は、実質的に疎水性の媒質でコーティングされているか、浸漬されているか、懸濁されている。
【００６２】
生成プロセス中、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩および他の成分を含む水性媒質を（例えば、凍結乾燥によって）乾燥させて粉末（例えば、複数の粒子を含む固体形態）である疎水性画分を得、この粉末中の粒子は全成分を含む（すなわち、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は共に単一の粒子中に存在する）。固体形態は、例えば、顆粒化された粒子または凍結乾燥された粒子であり得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、組成物は、複数の中鎖脂肪酸塩およびその誘導体を含む。例えば、固体粒子は、複数の中鎖脂肪酸塩およびその誘導体をさらに含み得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、ナトリウムヘキサノアート、ナトリウムヘプタノアート、ナトリウムオクタノアート、ナトリウムノナノアート、ナトリウムデカノアート、ナトリウムウンデカノアート、ナトリウムドデカノアート、ナトリウムトリデカノアート、およびナトリウムテトラデカノアート、またはその混合物からなる群から選択される。１つまたは複数の実施形態によれば、組成物は、ナトリウムドデカノアート、ナトリウムトリデカノアート、およびナトリウムテトラデカノアートを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸はナトリウムオクタノアートであり、ナトリウムオクタノアートは１０％を超える濃度（例えば、約１１重量％〜約５０％重量／重量（ｗｔ／ｗｔ））で存在する。他の実施形態では、中鎖脂肪酸はナトリウムデカノアートである。いくつかの実施形態では、ナトリウムデカノアートは、１０％を超える濃度（例えば、約１１％〜約５０％重量／重量（ｗｔ／ｗｔ））で存在する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、実質的に疎水性の媒質は、トリグリセリドを含む。例えば、トリグリセリドを、グリセリルトリブチラート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノカプリラート、およびグリセリルトリカプリラートからなる群から選択することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、実質的に疎水性の媒質は、鉱油、ヒマシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、ダイズ油、綿実油、ゴマ油、もしくはナタネ油、またはその組み合わせを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、水溶性組成物は中鎖脂肪酸塩を含み、疎水性媒質は対応する中鎖脂肪酸を含む；いくつかの特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩はオクタン酸の塩（ナトリウムオクタノアートなど）であり、中鎖脂肪酸はオクタン酸である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、水溶性組成物は中鎖脂肪酸塩を含み、疎水性媒質は対応する中鎖モノグリセリドまたは対応する中鎖トリグリセリドまたはその組み合わせを含む；いくつかの特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩はナトリウムオクタノアートであり、モノグリセリドはグリセリルモノカプリラートであり、トリグリセリドはグリセリルトリカプリラートである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。賦形剤は、塩（例えば、ＭｇＣｌ２）またはアミン含有化合物またはマンニトールであり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤はテルリプレシンと同一の固体形態である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の界面活性剤をさらに含む。例えば、界面活性剤を、ソルビタンモノパルミタート（Ｓｐａｎ−４０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ８０）、レシチン、およびグリセリルモノオレアート（ＧＭＯ）からなる群から選択することができる。１つまたは複数の実施形態では、界面活性剤は、約０．１重量％〜約６重量％の組成物を含む。
【００７１】
好ましい実施形態では、組成物は経口投薬形態である。例えば、組成物を、硬質カプセルまたは軟質カプセルに充填することができる。
【００７２】
本明細書中に記載の薬学的組成物は、腸溶コーティングされている経口投薬形態内に治療薬としてテルリプレシンが組み込まれている。本発明の経口投薬形態は、本発明の経口投薬形態の調製に適切な添加物または賦形剤を含む。経口投薬形態は、好ましくは、腸溶性コーティングされている常時またはカプセルを含み得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、テルリプレシンの生物学的利用能は、被験体に投与する場合、非経口（皮下または静脈内）投与と比較して少なくとも０．５％〜２％である。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体に投与する場合、生物学的障壁を横切ってテルリプレシンが０．５％超、１％超、２％超、３％超、５％超、１０％超、または２０％超または３０％超吸収される。達成された吸収レベルは、該当する適応症に必要な治療レベルである。
【００７４】
本発明の処方物は、テルリプレシンにいかなる化学修飾や分解を生じることなく、テルリプレシンを処方物に組み込むことが可能である。さらに、本発明の処方物は、高い適応性でテルリプレシンを負荷することが可能である。最後に、本発明の処方物は、例えば、タンパク質の分解および酸化に起因するＧＩ環境内での不活化からカーゴ化合物を保護する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本方法は、懸濁液をカプセル化してカプセルを形成する、カプセル化する工程を含み得る。本方法は、カプセルを、例えば、腸溶コーティングでコーティングする工程をさらに含み得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本方法は、カプセルを被験体に投与するための説明書を準備する工程を含み得る。説明書は、本明細書中に記載の任意の適応症のための被験体へのカプセルの投与に関し得る。１つの態様では、本発明は、本明細書中に記載の任意の適応症のための被験体へのカプセルの投与に関する説明書と共に提供するカプセルを特徴とする。
【００７７】
これらの例示的な態様および実施形態のさらなる他の態様、実施形態、および利点を、以下に詳細に考察している。さらに、前述の情報および以下の詳細な説明の両方が、種々の態様および実施形態の単なる例示であり、特許請求の範囲に記載の態様および実施形態の性質および特徴を理解するための概要または枠組みを提供することを意図すると理解すべきである。
【００７８】
添付の図面は、種々の態様および実施形態を例示し、さらに理解するために含まれ、本明細書中に組み入れられてその一部を構成している。図面は、明細書の残部と共に、説明され、且つ特許請求の範囲に記載された態様および実施形態の原理および動作を説明するのに役立つ。
【００７９】
本出願を通して、米国特許が含まれる種々の刊行物は、著者および年により参照され、特許および出願は番号により参照される。本発明が属する技術の状況をより完全に説明するために、これらの刊行物ならびに特許および特許出願の開示全体は、参照により本出願に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
添付の図面を参照して、少なくとも１つの実施形態の種々の態様を以下で考察する。図面を例示および説明の目的で提供し、本発明を限定するための定義となることを意図しない。図中：
【００８１】
【図１Ａ】図１Ａは０．２ｍｇの投薬量でイヌに静脈内投与したテルリプレシンの薬物動態学。
【００８２】
【図１Ｂ】図１Ｂは２０ｍｇの投薬量でイヌにカプセルによって経口投与したテルリプレシンの薬物動態学。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
詳細な説明
低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）、または腹水症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量（例えば、少なくとも５ｍｇ（例えば、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０ｍｇ））のテルリプレシンを１日に１、２、３、または４回投与し、それにより前述の被験体を処置する、投与する工程を含む方法を本明細書中に提供する。
【００８４】
低血圧症：
神経原性起立性低血圧
神経原性起立性低血圧（ｎＯＨ）は、既存の神経疾患（例えば、慢性または不可逆性の神経学的容態）を有するヒトで生じる起立性低血圧の亜型である。いくつかの実施形態では、神経疾患は、パーキンソン病または多系統萎縮症（ＭＳＡ）または純粋自律神経不全である。起立性（体位性）低血圧症は、起立してから最初の３分間の（例えば、少なくとも２０ｍｍＨｇの）収縮期血圧の低下または（例えば、少なくとも１０ｍｍＨｇの）拡張期血圧の低下をいう。神経原性起立性低血圧は、不随意性の身体活動（例えば、血圧を正常に維持することなど）を調節する神経系部分である自律神経系の機能不全に原因し得る。症状には、眩暈、意識もうろう状態、失神（意識消失）、疲労、視界不良、脱力感、集中困難、頭頸部の痛みが含まれる。転帰には、転倒の結果としての傷害（歯の損傷、骨折など）、さらに死亡が含まれる。現在の薬理学的処置には、フルドロコルチゾンおよび／またはミドドリン、および／またはピリドスチグミンおよび／またはドロキシドパおよび／またはエリスロポエチンが含まれる；Ｌａｎｉｅｒら（２０１１）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，８４（５），５２７−５３６；およびＥｄｉｔｏｒｉａｌ（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６５：２８５−２８９。開発段階にある薬物には、ノルセラ−ノルエピネフリンプロドラッグ−（２０１４−Ｌｕｎｄｂｅｃｋ／Ｃｈｅｌｓｅａ）およびＴＤ−９８５５−ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みインヒビター−（Ｐ１／２−Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ）が含まれる。
【００８５】
テルリプレシンの静脈内注射は、５〜１０μｇ／キログラム体重のレベルでｎＯＨにおいて有効であることが示されている（Ｒｉｔｔｉｇら（１９９１）Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ６（１），ｐ２１−２８）；しかし、この投与方法は、在宅治療としての使用が適切でないことは明らかである。本発明の経口テルリプレシン投薬形態を、在宅治療として投与することができ、とりわけ、起立性低血圧の予防および処置のために使用することができる。
【００８６】
食後性低血圧症
食後性低血圧症は、一般に、食事摂取後２時間以内に認められる２０ｍｍＨｇまたはそれを超える収縮期血圧の減少と定義される。食後性低血圧症は、高齢患者、特に、長期間の在宅ケアで生活している高齢患者で非常に一般的である。食後性低血圧症を有する患者は、症候性低血圧症、失神（意識消失）、および転倒を生じ得る。Ｌｉｓｋ，Ｒ．（Ａｐｒｉｌ  ２０１０）Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｗｗｗ．ｇｅｒｉｍｅｄ．ｃｏ．ｕｋ，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２０３−２０６；Ｌｕｂａｒｔら（Ｓｅｐｔ  ２００６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．５４，Ｉｓｓｕｅ  ９，ｐａｇｅｓ  １３７７−１３８１，Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｃａｒｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｅｅｄｉｎｇ；およびＴｒａｈａｉｒら（ｅｔ  ｅｌ）（２０１４）ＪＡＭＤＡ  １５，３９４−４０９，Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗを参照のこと。静脈内バソプレシンを使用したホルモン処置（Ｈａｋｕｓｕｉら（１９９１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１（５），７１２−７１５を参照のこと）は有効であることが公知であるが、この処置は、家庭での使用には不適切である。
【００８７】
本発明の経口テルリプレシン投薬形態を、在宅治療として投与することができ、とりわけ、食後性低血圧症の予防および処置のために使用することができる。
【００８８】
門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤
門脈圧亢進症または門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤（または他の静脈瘤）は、（例えば、肝臓疾患に起因する肝臓組織内での重症肝臓瘢痕（硬変）によって）肝臓への血流が遮断された場合に生じ得る；結果として、最も一般的には下部食道中の静脈（静脈瘤）が破裂して出血する。したがって、食道静脈瘤は、門脈における高血圧の直接的な結果である。症状には、嘔吐および可視性の相当量の吐血；胃痛；黒色便、タール状便、または血便；意識もうろう状態；意識喪失；肝臓疾患の兆候（例えば、皮膚および眼の黄色変化；容易な出血または紫斑；腹部の体液蓄積）が含まれる。食道静脈瘤は門脈圧亢進症の結果として生じる最も一般的な静脈瘤であるが、静脈瘤は、胃、直腸、または臍帯部にも生じ得る。
【００８９】
食道静脈瘤出血の第１のエピソードを切り抜けた患者において、再発性出血のリスクは６０％もの高さであり、死亡率は最大で３３％である。テルリプレシンは、静脈瘤出血の調節に有効であるが、現在のところ静脈内投与されており、したがって、予防には都合が良くない；Ｂｉｅｃｋｅｒ（２０１３）Ｈｉｎｄａｗｉ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ，ＩＳＲＮ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ５４１８３６（２０  ｐｐ）を参照のこと。いくつかの実施形態では、被験体は硬変を罹患している（すなわち、被験体は、結果として、例えば、過剰なアルコール消費または重症感染症（肝炎など）に起因して肝臓が重症瘢痕化している）。いくつかの実施形態では、被験体は、門脈血栓症（すなわち、門脈内側の血液凝固）を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は、肝腎症候群および／または腹水症（肝硬変の頻繁な合併症である）を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は、非アルコール性脂肪肝疾患および／もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／もしくは原発性胆汁性肝硬変、または肝臓を損傷し得る寄生虫感染（住血吸虫症）を罹患している。
【００９０】
静脈内投与される血管収縮薬（テルリプレシンなど）は急性静脈瘤出血の処置のために使用されるが、６０％が再出血し、２０％が死亡する。静脈瘤の再出血を防止する（または遅延させる）ための治療薬は承認されていない。β遮断薬が承認適応症外で使用されている。米国においてβ遮断薬の対象外とされる二次予防患者は４万人にのぼると推定されている。適用外β遮断薬は、静脈瘤出血の防止（または遅延）のための唯一の長期薬物治療でもある。
【００９１】
β−アドレナリン遮断薬は、β−アドレナリン受容体に結合し、これらの受容体でノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合を防止する医薬のクラスである。これにより、心臓の交感神経刺激を防止し、そして心拍数、心筋収縮性、伝導速度、および緩和速度を低下させ、それにより、心筋酸素需要が減少し、運動耐性が増加する。β−アドレナリン遮断薬は、一般に、β遮断薬と呼ばれる。
【００９２】
β遮断薬を、非選択性β遮断薬（β−１受容体およびβ−２受容体の両方を遮断する、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールなど）および心選択性のβ遮断薬（β−１受容体のみを遮断し、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、およびメトプロロールが含まれる）に分類することができる。アテノロールのようないくつかのβ遮断薬は、低投薬量で心選択性のみを示す。静脈瘤出血処置のためのβ遮断薬は、通常、非選択性β遮断薬である。
【００９３】
現在、非アルコール性脂肪肝疾患／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のための治療は承認されていない；Ｆｉｌｏｚｏｆ（２０１５）７５：１３７３−１３９２およびＣａｓｓｉｄｙら（２０１６  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ）１５，７４５−７４６を参照のこと。Ｎｕｓｒａｔら（２０１４）Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０（１８）５４４２−５４６０およびｄｅ  Ｖｒｉｅｓら（２０１７）３７（１），１２３−１２９も参照のこと。
【００９４】
本発明の経口テルリプレシン治療は、在宅療法として適切であり、静脈瘤（例えば、食道静脈瘤）および静脈瘤出血の予防および長期管理のために使用することができる。
【００９５】
腹水症
腹水症は、進行性肝硬変、心不全、および癌（悪性腹水）などの疾患の頻繁かつ生命を脅かす合併症であり、診断後２年以内の死亡率は４０％と予想されている。今日まで、米国ＦＤＡは、腹水症を特異的に処置するいかなる治療薬も承認してこなかったが、数種の薬物（例えば、利尿薬）が適応外で使用されており、その有効性は限定的および一過性である。硬変腹水症のためのファーストライン利尿薬治療は、スピロノラクトン（アルダクトン）の使用であり、スピロノラクトンおよびフロセミド（ラシックス）を組み合わせて使用することが好ましい。研究により、１型肝腎症候群（ＨＲＳ）患者においてテルリプレシンを単独および／またはアルブミンと組み合わせて静脈内（ＩＶ）ボーラス注射として４時間毎に投与した場合または静脈内注入として投与した場合に有効性が示されている；Ａｎｇｅｌｉ（２０１１）ｉｎ  Ｇｅｒｂｅｓ（ｅｄ）Ａｓｃｉｔｅｓ，Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｆｒｏｎｔ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ  ｖｏｌ  ２８，１８７−１８９；Ａｎｎａｍａｌａｉら（２０１６）Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１６  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ８；８（２８）：１１８２−１１９３；ＩＳＳＮ  １９４８−５１８２。
【００９６】
ＨＲＳは腎不全の初期に起こり、利尿薬での処置に対して難治性になった腹水症患者で頻繁に起こる；Ｋｒａｇ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ−４６（６）１８６３−１８７１  ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２１９０１。以下の２つの形態の肝腎症候群が定義されていることに注意のこと：１型ＨＲＳは腎機能の急速な進行性低下を伴う一方で、２型ＨＲＳは標準的な利尿薬での薬物治療では改善しない腹水症（腹部の体液貯留）に関連する。難治性腹水症は、移動させることができないか、または治療的穿刺後の早期再発を医学的治療によって十分に防止することができない腹水症である。この腹水症には、以下の２つの異なるサブグループが含まれる。
【００９７】
●利尿薬耐性腹水症−ナトリウム制限食および集中利尿薬処置（スピロノラクトン４００ｍｇ／日およびフロセミド１６０ｍｇ／日を少なくとも１週間、ならびに９０ｍｍｏｌ／日（５．２ｇの塩）／日未満の塩分限食）が無効である腹水症。
●利尿薬難治性腹水症−有効投薬量の利尿薬の使用を妨げる利尿薬誘導性合併症の発症に起因する、治療が無効な腹水症。
【００９８】
難治性腹水症は、時折、水利尿薬（例えば、バプタン（例えば、リキシバプタン、サタバプタン、トルバプタン）としても公知のバソプレシンＶ２−受容体アンタゴニスト）によって処置され、水利尿薬は、無電解質水の排泄を促進し、それにより、腹水症および低ナトリウム血症を有する患者で有益であり得る。Ｈａｂｉｂ  ａｎｄ  Ｂｏｙｅｒ（２０１２）Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，５（３）１８９−１９７を参照のこと。任意選択的に利尿薬と組み合わせたテルリプレシンの静脈内処置は、入院患者の難治性腹水症を回復させることができる。
【００９９】
しかし、これらの高用量ＩＶ間欠注射（典型的には、単回用量で１または２ｍｇ）は、副作用のリスクが高い。入院中のＨＲＳ患者を用いたより最近の研究では、テルリプレシンの連続注入が、遥かに高い安全性プロフィールで間欠注射に類似の有効性を達成することができることが示されている。最近、非入院患者における連続注入によるテルリプレシン投与による腹水症の処置が報告されている（Ａｎｇｅｌｉらの米国特許第９，６５５，９４５号を参照のこと）。しかし、この処置はリスク（感染など）を伴う依然として侵襲性のある手順であり、不便である。さらに、これらの患者は全身性低血圧症のリスクがあり、テルリプレシンの静脈内投与は、Ｔｍａｘが短いので、このリスクを高め得る。本明細書中に記載の腹水症のための経口テルリプレシン治療は、外来投与に適切であり、テルリプレシンＴｍａｘがより長いので、低血圧症リスクに関してより良好な忍容性が認められ得る。
【０１００】
処置方法
本発明の１つの実施形態は、疾患または障害を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンを前述の被験体に経口投与する工程を含み；前述の疾患または障害は、例えば、起立性低血圧、門脈圧亢進症、出血性静脈瘤（例えば、食道静脈瘤）、および腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症）、ならびにその関連する症状および副作用であり得る方法に関する。本発明の別の実施形態は、被験体における疾患または障害の経口処置で用いるテルリプレシン組成物に関する。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、障害処置のための本発明のプロセスによる医薬品製造におけるテルリプレシンの使用に関する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧）を罹患している被験体を処置し、この方法は、１または２用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つの（またはそれを超える）錠剤またはカプセルを含む）を、起き上がりの１５、２０、３０、４０、４５、または６０分前に（例えば、午前中または午後；４または５ｐｍ前）、例えば、毎日投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約２〜約３０ｍｇ（例えば、約５〜約３０ｍｇ、約１０〜約３０ｍｇ、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、低血圧症（例えば、食後性低血圧症）を罹患している被験体を処置し、この方法は、１または２用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つの（またはそれを超える）錠剤またはカプセルを含む）を投与する工程を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、門脈圧亢進症または門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤を罹患している被験体を処置し、この方法は、経口テルリプレシンを治療有効量で投与する工程を含む。
【０１０５】
１つの態様では、１〜４用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つの錠剤またはカプセル）を毎日投与する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約２〜約３０ｍｇ（例えば、約５〜約３０ｍｇ、約１０〜約３０ｍｇ、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンである。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを、出血性静脈瘤エピソードの処置後の再発を防止するために経口投与する。いくつかの実施形態では、被験体は、処置を維持しながら帰宅することができる（現在のテルリプレシン静脈内投与では不可能である）。いくつかの実施形態では、経口テルリプレシン処方物を、静脈瘤出血の一次予防および二次予防のために使用することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、門脈圧亢進症または門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤を罹患している被験体を処置し、この方法は、１〜４用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つの錠剤またはカプセルを含む）を毎日投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約２〜約３０ｍｇ（例えば、約５〜約３０ｍｇ、約１０〜約３０ｍｇ、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）；または高血圧症（例えば、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤））；または腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症）の処置のための本明細書中に記載の組成物（例えば、テルリプレシンを含む組成物）の投与に関する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、経口投薬形態でテルリプレシンを含む（例えば、１、２、３、４、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０、４０、５０ｍｇのテルリプレシンを含む）組成物の投与を含む。
【０１０８】
本発明の別の態様は、神経原性起立性低血圧を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンを神経原性起立性低血圧の処置のために使用される別の薬物と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。例えば、経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき薬物には、鉱質コルチコイド（フルドロコルチゾンが含まれるが、これらに限定されない）および／もしくはミドドリン、および／もしくはピリドスチグミンおよび／もしくはドロキシドパおよび／もしくはエリスロポエチンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５が含まれる。
【０１０９】
本発明の別の態様は、食後性低血圧症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンを食後性低血圧症の処置のために使用される別の薬物と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。例えば、経口テルリプレシンと組み合わせて使用される化合物には、１つまたは複数のアカルボースおよびグアールガムおよびミドドリンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５が含まれる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、経口テルリプレシンを、大量（ボーラス）の生理学的液体（例えば、１００ｍＬ、２００ｍＬ、５００ｍＬ、またはそれを超える体積の生理学的液体）と組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の別の態様は、テルリプレシンならびに神経原性起立性低血圧の処置で使用される第２および第３の経口薬（鉱質コルチコイド（フルドロコルチゾンが含まれるが、これらに限定されない）および／もしくはミドドリン、および／もしくはピリドスチグミンおよび／もしくはドロキシドパおよび／もしくはエリスロポエチンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５が含まれる）を含む経口投与（経口投薬形態）のための単位投薬処方物である。
【０１１２】
本発明の別の態様は、テルリプレシンならびに食後性低血圧症の処置で使用される第２および第３の経口薬（アカルボース、グアールガムおよびミドドリンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５が含まれるが、これらに限定されない）を含む経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）である。
【０１１３】
本発明の別の態様は、治療有効量のフルドロコルチゾンと組み合わせた治療有効量のテルリプレシンを含む経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、経口テルリプレシンを、大量の生理学的液体（例えば、１００ｍＬ、２００ｍＬ、５００ｍＬ、またはそれを超える体積の生理学的液体）と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の別の態様は、門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンを門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤の処置のために使用される別の薬物と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。このような経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき薬物には、β遮断薬および一硝酸イソソルビドが含まれる。経口テルリプレシンと組み合わせて使用することができる非薬物治療には、内視鏡結紮、硬化療法、および外科的シャントが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の別の態様は、硬変、門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンをＣ型肝炎の処置のために使用される別の薬物と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。このような経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき薬物には、α−インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩＦＮ−２ａまたはＩＦＮ−ａ−２ｂなど）が含まれる。
【０１１７】
本発明の別の態様は、硬変、門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンをＢ型肝炎の処置のために使用される別の薬物と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。このような経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき薬物には、ラミブジン、テルビブジン、エンテカビル、アデホビル、およびテノホビルが含まれる。
【０１１８】
本発明の別の態様は、硬変、門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンを線維症および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または原発性胆汁性肝硬変の処置のために使用される別の薬物と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。このような経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき薬物には、ピルフェニドン、ニンテダニブ、オベチコール酸、ウロデオキシコール酸、およびエムリカサン（すべて経口投与用）が含まれ；ビタミンＥおよびピオグリタゾンも含まれる。
【０１１９】
本発明の別の態様は、治療有効量のテルリプレシンを治療有効量の肝線維症剤と組み合わせて含む経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）である。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態は、肝硬変に関連する腹水症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を経口投与し、それにより、前述の被験体を処置する、経口投与する工程を含む方法に関する。１つの態様では、１日に１〜４用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つまたはそれを超える錠剤またはカプセルを含む）を投与する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約２〜約３０ｍｇ（例えば、約５〜約３０ｍｇ、約１０〜約３０ｍｇ、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンを含む。本発明の方法のいくつかの実施形態では、被験体に、１日に５〜１００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、１日に８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを約１日間〜約１２ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、被験体の容態は肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない。いくつかの実施形態では、テルリプレシンの投与を外来で行う。いくつかの実施形態では、テルリプレシンの用量を、約１日〜約１２ヶ月にわたって漸増する。本発明の１つの態様は、腹水症を罹患している被験体における穿刺手順の前、間、または後に腹水の体積を低下させる方法であって、治療有効量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を経口投与する工程を含む方法である。１つの態様では、１日に１〜４用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つまたはそれを超える錠剤またはカプセルを含む）を投与する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約２〜約３０ｍｇ（例えば、約５〜約３０ｍｇ、約１０〜約３０ｍｇ、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンを含む。１つの実施形態では、被験体に、１日に５〜２００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、１日に８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する。別の実施形態では、テルリプレシンを約１日間〜約１２ヶ月間投与する。別の実施形態では、被験体の容態は肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない。別の実施形態では、外来で投与する。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、腹水症を罹患している被験体における腎機能を改善する方法であって、治療有効量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を経口投与する工程を含む方法である。１つの態様では、改善は、血清クレアチニン濃度の低下および／または血漿ナトリウム濃度の増加および／または尿中ナトリウム排泄の増加および／または血清尿素濃度の減少を含む。１つの態様では、１日に１〜４用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つまたはそれを超える錠剤またはカプセルを含む）を投与する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約２〜約３０ｍｇ（例えば、約５〜約３０ｍｇ、約１０〜約３０ｍｇ、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンである。１つの態様では、被験体に、１日に５〜２００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、１日に８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する。別の態様では、テルリプレシンを約１日間〜約１２ヶ月間投与する。別の態様では、被験体の容態は、肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない。別の態様では、外来で投与する。別の態様では、テルリプレシンの用量を、約１日〜約１２ヶ月にわたって漸増する。本発明の別の実施形態は、腹水症を罹患している被験体における低ナトリウム血症を矯正する方法であって、治療有効量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を前述の被験体に経口投与する工程を含む方法である。１つの態様では、１日に１〜４用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つまたはそれを超える錠剤またはカプセルを含む）を投与する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約２〜約３０ｍｇ（例えば、約５〜約３０ｍｇ、約１０〜約３０ｍｇ、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンである。１つの態様では、被験体に、１日に５〜２００ｍｇのテルリプレシン（例えば、１日に２０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に４０〜１００ｍｇのテルリプレシン、１日に６０〜１００ｍｇのテルリプレシン、例えば、１日に８０ｍｇのテルリプレシン）を投与する。別の態様では、テルリプレシンを約１日間〜約１２ヶ月間投与する。１つの態様では、被験体の容態は、肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない。別の態様では、外来で投与する。
【０１２２】
本発明の別の態様は、疾患または障害（硬変、門脈圧亢進症、および出血性静脈瘤、腹水症（その症状および副作用が含まれる）など）を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンを、利尿薬と組み合わせて、および／またはアルブミンと組み合わせて、および／またはβ遮断薬と組み合わせて前述の被験体に経口投与する工程を含む方法に関する。
【０１２３】
本発明の１つの実施形態は、治療有効量のテルリプレシンを治療有効量の少なくとも１つの利尿薬および／または少なくとも１つのβ遮断薬と組み合わせて含む経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）に関する。この実施形態の１つの態様は、腹水症を罹患している被験体を処置するための単位投薬処方物（経口投薬形態）である。
【０１２４】
化合物を利用する投薬レジメンは、種々の要因（患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および病状；処置すべき容態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される特定の化合物またはその塩が含まれる）にしたがって選択される。通常の技術を有する医師または獣医師は、容態の進行を防止するか、逆行させるか、停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧）を罹患している被験体を処置し、この方法は、１または２用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つの（またはそれを超える）錠剤またはカプセルを含む）を、起き上がりの１５、２０、３０、４０、４５、または６０分前に（例えば、午前中または午後；４または５ｐｍ前）、例えば、毎日投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約１０〜約３０ｍｇ（例えば、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンである。
【０１２６】
被験体
被験体における低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）、または腹水症を処置する方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、被験体は、神経学的容態を罹患している。いくつかの実施形態では、神経学的容態は、慢性または不可逆性である（例えば、容態は慢性および不可逆性である）。いくつかの実施形態では、被験体は、パーキンソン病または多系統萎縮症（ＭＳＡ）を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は、肝腎症候群（ＨＲＳ）（例えば、１型ＨＲＳまたは２型ＨＲＳ）を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は癌を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は心不全を罹患している。
【０１２７】
服薬および投与
被験体における低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）、または腹水症を処置する方法であって、テルリプレシンを含む組成物を投与する工程を含む方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、テルリプレシンを含む組成物の経口投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、経口投薬形態でテルリプレシンを含む（例えば、１、２、３、４、５、７、１０、１５、１７、２０、２５、３０、４０、５０ｍｇのテルリプレシンを含む）組成物の投与を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約１〜約１０００μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に（例えば、被検体の血漿に）約１０〜約６００μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約２０〜約２００μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約６０μｇ／ｍＬの濃度のテルリプレシンを提供する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約１〜約２００μｇ／ｍＬの濃度の（リジン−）バソプレシンを提供する。（バソプレシンは、テルリプレシンの活性代謝産物である。）いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に（例えば、被験体の血漿に）約２〜約１００μｇ／ｍＬの濃度のバソプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約３〜約３０μｇ／ｍＬの濃度のバソプレシンを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、被験体に約１０μｇ／ｍＬの濃度のバソプレシンを提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、組成物は、固体投薬形態に構成されている。いくつかの実施形態では、固体投薬形態は、例えば、腸溶コーティングを有するカプセルである。いくつかの実施形態では、固体投薬形態は、例えば、腸溶コーティングを有する錠剤である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、カプセルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１５〜約２５ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１８〜約２２ｍｇのテルリプレシンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは２０ｍｇのテルリプレシンを含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、錠剤は、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、または１００ｍｇのテルリプレシンを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、方法は、１日あたり２回までの投与を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、方法は、１日あたり３回または４回までの投与を含む。
【０１３５】
化合物を利用した投薬レジメンは、種々の要因（患者の年齢、体重、性別、および病状；処置すべき容態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される特定の化合物またはその塩が含まれる）にしたがって選択される。通常の技術を有する医師は、容態の進行を防止するか、逆行させるか、停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。本発明の経口投薬量を、示した効果を得るために使用する場合、０．３、０．５、１、１．５、２、４、５、１０、１５、１７、１９、２０、２１、２３、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、またはそれを超える治療薬（例えば、テルリプレシン）を含むカプセルの形態で提供することができる。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、テルリプレシン）を含む経口投薬量は、１、１．５、２、４、５、１０、１５、１７、１９、２０、２１、２３、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、またはそれを超える固体投薬形態（例えば、カプセル（例えば、腸溶コーティングを有するカプセル）、錠剤）である。いくつかの実施形態では、カプセルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、または１００ｍｇのカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは約１５〜約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、カプセルは約１８〜約２２ｍｇである。いくつかの実施形態では、カプセルは２０ｍｇカプセルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、経口投薬量は、約０．３〜約５０ｍｇのテルリプレシン（例えば、約１〜約５０ｍｇのテルリプレシン、約５〜約５０ｍｇのテルリプレシン、約１０〜約４０ｍｇのテルリプレシン、約１０〜約３０ｍｇのテルリプレシン、約１５〜約２５ｍｇのテルリプレシン、約１８〜約２２ｍｇのテルリプレシン、約２０ｍｇのテルリプレシン）を含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、経口投薬量は、少なくとも０．１、０．３、０．５、１、１．５、２、４、５、１０、１５、１７、１９、または２０ｍｇのテルリプレシンを含む。
【０１３８】
本明細書中に記載の組成物を、１日用量を１回で投与することができるか、総１日用量を、１日に２回、３回、または４回に分けて投与することができる。いくつかの実施形態では、方法は、１日あたり２回までの投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、１日に３回または４回まで投与する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、組成物を、約１〜約２００ｍｇ／日（例えば、約１〜約１００ｍｇ／日、約５〜約１００ｍｇ／日、約５〜約５０ｍｇ／日）の１日用量で投与する（例えば、１日に少なくとも１、２、３、または４回投与する（例えば、午前中、午後））。いくつかの実施形態では、組成物を１日に１回または２回投与する。低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧）の処置のためのいくつかの実施形態では、組成物を、起き上がり（例えば、午前中の起き上がり、仮眠（例えば、午睡）後の起き上がり）の１５、２０、３０、４５、または６０分前に投与する。いくつかの実施形態では、理論に拘束されないが、仰臥位高血圧症を防止するために、組成物を、夕方前または夕方に投与しない（例えば、組成物を４ｐｍまたは５ｐｍ以降に投与しない）。例えば、テルリプレシンを含む組成物（例えば、テルリプレシンを含むコーティングされたカプセルまたは錠剤）を、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧）を罹患している被験体に、午前中に１回および午後に１回投与する。別の例では、テルリプレシンを含む組成物（例えば、テルリプレシンを含むコーティングされたカプセルまたは錠剤）を、門脈圧亢進症または出血性食道静脈瘤を罹患している被験体に、２〜４錠の錠剤として１日に４回まで投与する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、空腹時に投与する。いくつかの実施形態では、食物摂取の前に投与する（例えば、食物摂取の１、２、３、４、６、８時間前、またはそれ以前）。いくつかの実施形態では、食物摂取後に投与する（例えば、食物摂取の１、２、３、４、６、８時間後、またはそれ以後）。いくつかの実施形態では、食物摂取中に投与する。いくつかの実施形態では、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後にテルリプレシンを経口投与し、それにより、被験体を処置する。いくつかの実施形態では、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも１時間後にテルリプレシンを経口投与し、それにより、被験体を処置する。
【０１４１】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物を、経口投薬形態として提供する。本発明の経口投薬量を、示した効果を得るために使用する場合、０．３、０．５、１、１．５、２、４、５、１０、１５、１７、１９、２０、２１、２３、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、またはそれを超える治療薬（例えば、テルリプレシン）を含むカプセルの形態で提供することができる。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、テルリプレシン）を含む経口投薬量は、１、１．５、２、４、５、１０、１５、１７、１９、２０、２１、２３、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、またはそれを超える固体投薬形態（例えば、腸溶コーティングを有するカプセルまたは錠剤）である。いくつかの実施形態では、カプセルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、または１００ｍｇのカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは約１５〜約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、カプセルは約１８〜約２２ｍｇである。いくつかの実施形態では、カプセルは２０ｍｇカプセルである。
【０１４２】
本発明の代表的な生成物は、腸溶性カプセルとして経口投与される処方物である：各カプセルは、ＰＶＰポリマーおよびナトリウムオクタノアートと同時に凍結乾燥され、グリセリルトリカプリラート、グリセリルモノカプリラート、およびＴｗｅｅｎ８０を含む疎水性（親油性）媒質に懸濁されたテルリプレシンを含む；本発明の別の代表的な生成物では、ヒマシ油がさらに存在する。本明細書中に記載の組成物を、薬理学的有効量または治療有効量の本明細書中に記載のテルリプレシンを用いて被験体を処置するために、被験体（すなわち、ヒトまたは動物）に投与することができる。動物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ウマ、ウシ、またはヒツジ）であり得る。
【０１４３】
本発明の組成物（例えば、テルリプレシンを含む組成物）を、１日用量を１回で投与することができるか、総１日用量を、１日に２回、３回、４回、５回、または６回に分けて投与することができる。いくつかの実施形態では、方法は、１日あたり２回までの投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、１日に３回または４回まで投与する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、組成物を、約１〜約２００ｍｇ／日（例えば、約１〜約１００ｍｇ／日、約５〜約１００ｍｇ／日、約５〜約５０ｍｇ／日）の１日用量で投与する（例えば、１日に少なくとも１、２、３、または４回投与する（例えば、午前中、午後））。いくつかの実施形態では、組成物を１日に２回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を１日に４回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を１日に３回投与する。
【０１４５】
別の例では、テルリプレシンを含む組成物（例えば、テルリプレシンを含むカプセルまたは錠剤（例えば、コーティングされたカプセルまたは錠剤））を、門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）を罹患している被験体に、１日に１、２、３、または４回投与する。いくつかの実施形態では、被験体に、１または２錠のテルリプレシンを含む錠剤またはカプセルを１日に１、２、３、または４回投与する。例えば、被験体に、テルリプレシンを含む組成物の１〜２錠を１日に４回まで投与する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約１０〜約３０ｍｇ（例えば、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２２ｍｇ）のテルリプレシンである。本発明の１つの態様は、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを被験体に投与する工程を含む方法である。本発明の別の態様は、門脈圧亢進症／出血性食道静脈瘤を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを治療有効量の少なくとも１つの肝線維症剤と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。本発明の別の態様は、治療有効量のテルリプレシンを治療有効量の少なくとも１つの肝線維症剤と組み合わせて含む経口投与のための単位投薬処方物（経口投薬形態）である。
【０１４６】
本発明の別の態様は、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）を罹患している被験体を処置する方法であって、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症の処置のために使用される別の薬物と組み合わせた治療有効量の経口テルリプレシンを前述の被験体に投与する工程を含む方法である。例えば、経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき薬物には、鉱質コルチコイド（フルドロコルチゾンが含まれるが、これに限定されない）が含まれる。いくつかの実施形態では、経口テルリプレシンを、大量の生理学的液体（例えば、１００ｍＬ、２００ｍＬ、５００ｍＬ、またはそれを超える体積の生理学的液体）と組み合わせて投与する。したがって、本発明の１つの態様は、神経原性起立性低血圧を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを大量の水および治療有効量の、フルドロコルチゾン、ミドドリン、ピリドスチグミン、ドロキシドパおよびエリスロポエチンならびに／またはノルセラおよび／もしくはＴＤ−９８５５から選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。
【０１４７】
したがって、本発明の１つの態様は、食後性低血圧症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを、治療有効量の、グアールガム、アカバロセ、およびミドドリンから選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて、任意選択的に、大量の水と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。
【０１４８】
本発明の別の態様は、腹水症（例えば、肝硬変に原因する）を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを腹水症の処置のために使用される別の薬物と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。例えば、経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき薬物には、アルブミン、利尿薬、および／またはβ遮断薬が含まれる。本発明の１つの態様は、腹水症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の経口テルリプレシンを、治療有効量の、利尿薬、β遮断薬、またはアルブミンから選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて前述の被験体に投与する工程を含む方法である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧）を罹患している被験体を処置し、この方法は、１または２用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つの（またはそれを超える）錠剤またはカプセルを含む）を、起き上がりの１５、２０、３０、４０、４５、または６０分前に（例えば、午前中または午後；４または５ｐｍ前）、例えば、毎日投与する工程を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、食後性低血圧症を罹患している被験体を処置し、本方法は、１または２用量（例えば、１用量はテルリプレシンを含む１〜２つの錠剤またはカプセルを含む）を、食事の１５、２０、３０、４０、４５、または６０分前に投与する工程を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む錠剤またはカプセルは、約１０〜約３０ｍｇ（例えば、約１５〜約２５ｍｇ、約１８〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ）のテルリプレシンである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法（例えば、テルリプレシンを経口投与する方法）により、他の投与形態（例えば、静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して副作用が低下する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法（例えば、テルリプレシンを経口投与する方法）は、他の投与形態（例えば、在宅での処置には都合が良くない静脈内投与）によってテルリプレシンを投与する方法と比較して、患者のコンプライアンス（例えば、本明細書中に記載の被験体によるコンプライアンス）が良好である。
【０１５３】
テルリプレシン
本明細書中に記載のように、本明細書中に記載の薬学的有効成分（例えば、本明細書中に記載の化合物、本明細書中に記載の治療薬）は、テルリプレシンまたはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩である。テルリプレシン（トリグリシルリジンバソプレシンとしても公知）は、ヒト神経ペプチドホルモンであるバソプレシンの合成アナログである。テルリプレシンは、リジン−バソプレシンのプロホルモン（トリグリシルリジンバソプレシンＴＧＬＶＰ）であり、例えば、Ｒｉｔｔｉｇら，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９１，Ｖｏｌ．６（１），ｐ２１−２８に記載されている。投与および循環への吸収後、グリシル残基は内皮ペプチダーゼによってプロホルモンから切断され、それにより、リジン−バソプレシンを延長放出させる。したがって、テルリプレシン自体が弱い内因性の血管収縮活性を有するが、内皮エンドペプチダーゼによって完全に活性なリジンバソプレシン（ＬＶＰ）に変換される。テルリプレシンは、その商品名であるテリプレスおよびグリプレッシンとしても公知である。テルリプレシンの分子量は１２２７．３７ｇ／ｍｏｌであり、以下の式で示される：
【化１】
2020500164.tif 000002
【０１５４】
静脈内投与されるテルリプレシンは、例えば、低血圧症（低血圧）の管理における血管作動薬として、そして、例えば、食道静脈瘤、敗血症性ショック、肝腎症候群、および腹水症の処置のために使用されている。
【０１５５】
薬学的組成物
本明細書中に記載の薬学的組成物は、実質的に疎水性の媒質と密接に接触しているか、関連付けられているテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含む。例えば、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸またはその誘導体を、実質的に疎水性の媒質でコーティングするか、懸濁するか、噴霧するか、浸漬させて懸濁液を形成することができる。本発明の組成物は乳濁液ではない。組成物は油性懸濁液であり、組成物中の水分量は非常に低い（通常、１％またはそれ未満または０．５％またはそれ未満）。
【０１５６】
懸濁液は、固体材料が組み込まれた液体懸濁液、または固体材料が組み込まれた半固体懸濁液（軟膏）であり得る。本明細書中に記載の組成物の多くは、疎水性媒質と固体形態との混合物を含む懸濁液を含み、ここで、固体形態は治療有効量のテルリプレシンおよび少なくとも１つの中鎖脂肪酸の塩を含み、中鎖脂肪酸塩は、１０重量％またはそれを超える量で組成物中に存在する。固体形態は、粒子を含み得る（例えば、粒子から本質的になるか、粒子からなる）。粒子を、凍結乾燥、噴霧乾燥、または顆粒化によって生成することができる。
【０１５７】
中鎖脂肪酸塩は、一般に、テルリプレシンの透過性および／または吸収を容易にするか増強することができる。いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸塩には、中鎖脂肪酸塩の誘導体が含まれる。テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は、固体形態（例えば、固体粒子（凍結乾燥した粒子、顆粒化された粒子、ペレット、またはミクロスフィアなど））である。好ましい実施形態では、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は共に同一の固体形態内（例えば、同一の粒子内）に存在する。他の実施形態では、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は、それぞれ異なる固体形態内（例えば、それぞれ異なる粒子内）に存在し得る。
【０１５８】
水が処方物の必須成分である乳濁液と異なり、本明細書中に記載の組成物は、テルリプレシンを含む粒子などの固体形態を提供し、この固体形態は、その後に疎水性（油性）媒質と関連付けられる。組成物中の水分量は、一般に、３重量％未満、通常、約２重量％未満、または１重量％未満、または約０．５重量％またはそれ未満である。
【０１５９】
本明細書中に記載の組成物は、疎水性媒質と固体形態との混合物を含む懸濁液であり、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシンおよび少なくとも１つの中鎖脂肪酸の塩を含む。固体形態は粒子であり得る（例えば、粒子から本質的になるか、粒子からなる）。粒子を、凍結乾燥または噴霧乾燥または顆粒化によって生成することができる。中鎖脂肪酸塩は、一般に、１０重量％またはそれを超える量で本明細書中に記載の組成物中に存在する。一定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、組成物中に１０重量％〜５０重量％、好ましくは１１重量％〜１８重量％または約１１重量％〜１７重量％または１２重量％〜１６重量％または１２重量％〜１５重量％または１３重量％〜１６重量％または１３重量％〜１５重量％または１４重量％〜１６重量％または１４重量％〜１５重量％または１５重量％〜１６重量％または最も好ましくは１５重量％または１６重量％の量で存在し、中鎖脂肪酸の鎖長は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは８、９、または１０個の炭素原子である。
【０１６０】
上記の組成物におけるいくつかの実施形態では、テルリプレシンを含む固体形態は、安定剤（例えば、タンパク質構造の安定剤）も含む。タンパク質構造の安定剤は、水性または非水性条件下でタンパク質構造を安定化するか、例えば、凍結乾燥などの乾燥プロセスまたは他の処理工程中でのテルリプレシンの凝集を低下または防止することができる化合物である。構造安定剤は、ポリアニオン性分子（フィチン酸など）、多価イオン（Ｃａ、Ｚｎ、またはＭｇなど）、サッカリド（ジサッカリド（例えば、トレハロース、マルトース）またはオリゴサッカリドもしくはポリサッカリド（デキストリンまたはデキストランなど）など）、または糖アルコール（マンニトールなど）、またはアミノ酸（グリシンなど）、またはポリカチオン性分子（スペルミンなど）、または界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ８０）またはプルロニック酸など）であり得る。非荷電性ポリマー（マンニトール、メチルセルロース、およびポリビニルアルコールなど）も適切な安定剤である。
【０１６１】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が安定剤として当該分野で公知であるが、本明細書中に記載の本発明の組成物では、ＰＶＰポリマー（例えば、ＰＶＰ−１２）は、例えば、相乗的様式で透過性増強剤の効果を増加させるのに役立ち得る。デキストランおよび他のマトリックス形成ポリマーは、ＰＶＰと同様の効果を有し得る。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、増量剤（例えば、マンニトールまたはグリシン（ｇｌｙｃｉｎ））を添加することができる。
【０１６３】
本明細書中に記載の組成物の特定の実施形態では、脂肪酸の塩は、ナトリウムオクタノアートであり、疎水性媒質はヒマシ油である；別の特定の実施形態では、組成物は、グリセリルモノオレアートおよびソルビタンモノパルミタートまたはグリセリルモノカプリラートおよびグリセリルトリカプリラートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートをさらに含む；別の特定の実施形態では、組成物は、グリセリルトリブチラート、レシチン、エチルイソバレラート、および少なくとも１つの安定剤をさらに含む。
【０１６４】
テルリプレシンの例示的な処方物を以下に示す：
【表Ａ】
2020500164.tif 000003
【０１６５】
中鎖脂肪酸塩：
本明細書中に記載の組成物は、固体形態の中鎖脂肪酸の塩またはその誘導体を含む。例えば、中鎖脂肪酸の塩は、粒子の形態（固体粒子など）である。いくつかの実施形態では、粒子を、顆粒化された粒子として特徴づけることができる。少なくともいくつかの実施形態では、固体形態は、一般に、噴霧乾燥または蒸発プロセスから得ることができる。好ましい実施形態では、中鎖脂肪酸の塩は、テルリプレシンと同一の粒子中に存在する。例えば、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸の塩を、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸の塩の両方を含む水溶液などの溶液を最初に調製すること、および前述の溶液を同時に凍結乾燥させてテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸の塩の両方（および他の成分）を含む固体形態または粒子を得ることによって共に調製することができる。上記のように、得られた固体粒子を疎水性媒質と関連付ける。例えば、固体粒子を、疎水性媒質に懸濁または浸漬することができる。
【０１６６】
本明細書中に記載の組成物の異なる実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、ＡＰＩの粒子と同一の粒子中または異なる粒子中に存在し得る。中鎖脂肪酸塩およびテルリプレシンを親水性画分への同時可溶化後に乾燥させる場合、これらは最終粉末中の同一粒子中に存在すると考えられる。
【０１６７】
中鎖脂肪酸塩には、約６〜約１４個の炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩が含まれる。脂肪酸塩の例は、ナトリウムヘキサノアート、ナトリウムヘプタノアート、ナトリウムオクタノアート（ナトリウムカプリラートとも呼ばれる）、ナトリウムノナノアート、ナトリウムデカノアート、ナトリウムウンデカノアート、ナトリウムドデカノアート、ナトリウムトリデカノアート、およびナトリウムテトラデカノアートである。いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、カリウム、リチウム、アンモニウム、および他の一価のカチオンからなる群から選択されるカチオンを含む（例えば、中鎖脂肪酸塩は、リチウムオクタノアートまたはカリウムオクタノアートまたはアルギニンオクタノアート、または中鎖脂肪酸の他の一価の塩から選択される）。
【０１６８】
一般に、本明細書中に記載の組成物中の中鎖脂肪酸塩の量は、バルク薬学的組成物の１０重量％から約５０重量％までであり得る。例えば、中鎖脂肪酸塩は、バルク薬学的組成物の約１０重量％〜５０重量％、好ましくは約１１重量％〜４０重量％、最も好ましくは約１１重量％〜２８重量％、例えば、約１２重量％〜１３重量％、１３重量％〜１４重量％、１４重量％〜１５重量％、１５重量％〜１６重量％、１６重量％〜１７重量％、１７重量％〜１８重量％、１８重量％〜１９重量％、１９重量％〜２０重量％、２０重量％〜２１重量％、２１重量％〜２２重量％，２２重量％〜２３重量％、２３重量％〜２４重量％，２４重量％〜２５重量％、２５重量％〜２６重量％、２６重量％〜２７重量％、または２７重量％〜２８重量％の量で存在し得る。他の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、バルク薬学的組成物の少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２重量％、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約２６重量％、少なくとも約２７重量％、または少なくとも約２８重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、もしくはアンモニウム塩、またはその混合物）は、バルク薬学的組成物の約１２重量％〜２１重量％、好ましくは１１重量％〜１８重量％または約１１重量％〜１７重量％または１２重量％〜１６重量％または１２重量％〜１５重量％または１３重量％〜１６重量％または１３重量％〜１５重量％または１４重量％〜１６重量％または１４重量％〜１５重量％または１５重量％〜１６重量％、または最も好ましくは１５重量％もしくは１６重量％で存在する。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩（約６〜約１４個の炭素原子、特に８、９、または１０個の炭素原子の炭素長を有する）は、バルク薬学的組成物の約１２重量％〜２１重量％、好ましくは１１重量％〜１８重量％、約１１重量％〜１７重量％または１２重量％〜１６重量％または１２重量％〜１５重量％または１３重量％〜１６重量％または１３重量％〜１５重量％または１４重量％〜１６重量％または１４重量％〜１５重量％または１５重量％〜１６重量％または最も好ましくは１５重量％もしくは１６重量％で存在する。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩（例えば、オクタン酸の塩、スベリン酸の塩、ゲラン酸の塩）は、バルク薬学的組成物の約１２重量％〜２１重量％、好ましくは１１重量％〜１８重量％、約１１重量％〜１７重量％または１２重量％〜１６重量％または１２重量％〜１５重量％または１３重量％〜１６重量％または１３重量％〜１５重量％または１４重量％〜１６重量％または１４重量％〜１５重量％または１５重量％〜１６重量％または最も好ましくは１５重量％もしくは１６重量％で存在する。一定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、５０％〜９０％の量で、好ましくは７０％〜８０％の量で固体粉末中に存在する。
【０１６９】
本発明の１つの実施形態は、疎水性媒質と固体形態との混合物から本質的になる懸濁液を含む組成物を含み、ここで、固体形態は治療有効量のテルリプレシンおよび少なくとも１つの中鎖脂肪酸の塩を含み、中鎖脂肪酸塩はナトリウム塩ではない。塩は、他のカチオン（例えば、リチウム、カリウム、またはアンモニウム）の塩であり得；アンモニウム塩が好ましい。
【０１７０】
マトリックス形成ポリマー：
一定の実施形態では、本発明の組成物は、疎水性媒質と固体形態との混合物を含む懸濁液を含み、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシン、少なくとも１つの中鎖脂肪酸の塩、およびマトリックス形成ポリマーを含み、ここで、マトリックス形成ポリマーは、組成物中に３重量％またはそれを超える量で存在する。一定の実施形態では、組成物は、疎水性媒質と固体形態との混合物から本質的になる懸濁液を含み、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシン、少なくとも１つの中鎖脂肪酸の塩、およびマトリックス形成ポリマーを含み、ここで、マトリックス形成ポリマーは、組成物中に、３重量％またはそれを超える量で存在する。特定の実施形態では、マトリックス形成ポリマーは、ＢＡＳＦから種々の分子量で入手することができるデキストランまたはポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）である。特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンは、組成物中に、約２重量％〜約２０重量％の量で、好ましくは約３重量％〜約１８重量％の量で、より好ましくは約５重量％〜約１５重量％の量で、最も好ましくは約１０重量％の量で存在する。一定の特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンはＰＶＰ−１２であり、そして／または分子量は約３０００である。他のマトリックス形成ポリマーは、本発明の組成物と類似の効果を有する；このようなマトリックス形成ポリマーには、イオン性ポリサッカリド（例えば、アルギン酸およびアルギン酸塩）または中性ポリサッカリド（例えば、デキストランおよびＨＰＭＣ）、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸誘導体および高分子量有機アルコール（例えば、ポリビニルアルコール）が含まれる。
【０１７１】
親水性画分：
本発明の実施形態では、上記の化合物（テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩が含まれる）を水性媒質に可溶化し、次いで、乾燥させて粉末を生成する。乾燥プロセスを、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥または顆粒化によって行うことができる。得られた粉末を「親水性画分」と名付ける。親水性画分中、水は、通常、６％未満または３％未満または約２％またはそれ未満の量で存在する。
【０１７２】
凍結乾燥を、例えば、Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ（１９９９，２００２）に記載のように、当該分野で公知の方法によって行うことができる。凍結乾燥物を、任意選択的に、粉砕するか（例えば、１５０ミクロン未満）、乳鉢で磨砕することができる。大規模生産において、バッチ間での再現性を得るために、凍結乾燥物を、親水性画分と疎水性媒質との混合前に粉砕することが好ましい。
【０１７３】
噴霧乾燥を、例えば、Ｗａｌｔｅｒｓら（２０１４）Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １０３；２６７３−２６９５に記載の当該分野で公知の方法によって行うことができる。
【０１７４】
顆粒化を、例えば、Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ，Ｓａｌｍａｎら，ｅｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）ａｎｄ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００５）Ｄｉｌｉｐ  Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ，ｅｄに記載の当該分野で公知の方法によって示されるように行うことができる。種々の結合剤（セルロース（微結晶性セルロースが含まれる）、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、デキストロース、デンプン、およびマンニトールならびに前の２つの参考文献に記載の他の結合剤など）を、顆粒化プロセスで使用することができる。
【０１７５】
疎水性媒質：
油：上記のように、本明細書中に記載の発明の組成物では、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は、疎水性媒質と密接に接触しているか、関連付けられている。例えば、一方または両方を、疎水性媒質でコーティングするか、懸濁するか、浸漬するか、そうでなければ関連付けることができる。適切な疎水性媒質は、例えば、脂肪族、乾式、または芳香族の分子を含み得る。適切な脂肪族疎水性媒質の例には、鉱油、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エーテル、エステル、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸の例は、オクタン酸、デカン酸、およびドデカン酸であり、また、Ｃ７およびＣ９脂肪酸、酸性の二価酸（セバシン酸およびスベリン酸など）、ならびにその誘導体である。トリグリセリドの例には、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、および短鎖トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。例えば、長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油またはココナッツ油またはオリーブ油であり得、短鎖トリグリセリドはグリセリルトリブチラートであり得、中鎖トリグリセリドはグリセリルトリカプリラートであり得る。モノグリセリドは、界面活性剤と見なされ、以下に記載している。例示的なエステルには、エチルイソバレラートおよびブチルアセタートが含まれる。適切な環状疎水性媒質の例には、テルペノイド、コレステロール、コレステロール誘導体（例えば、コレステロールスルファート）、および脂肪酸のコレステロールエステルが含まれるが、これらに限定されない。芳香族疎水性媒質の非限定的な例には、安息香酸ベンジルが含まれる。
【０１７６】
本明細書中に記載の組成物のいくつかの実施形態では、疎水性媒質が複数の疎水性分子を含むことが望ましい。本明細書中に記載の組成物のいくつかの実施形態では、疎水性媒質は、１つまたは複数の界面活性剤（以下を参照のこと）も含む。
【０１７７】
本明細書中に記載の組成物のいくつかの実施形態では、疎水性媒質は、１つまたは複数の粘着性ポリマー（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはポリ（アクリラート）誘導体であるカルボポール（登録商標）９３４Ｐ（Ｃ９３４Ｐ）など）も含む。このような粘着性ポリマーは、処方物の強化を補助し、そして／または粘膜表面への接着に役立ち得る。
【０１７８】
表面活性剤（界面活性剤）：
本明細書中に記載の本発明の組成物は、表面活性剤をさらに含むことができる。例えば、表面活性剤は上記の疎水性媒質の成分であり得、そして／または表面活性剤は、上記の固体形態（例えば、テルリプレシンを含む固体形態または粒子）の成分であり得る。
【０１７９】
適切な表面活性剤には、イオン界面活性剤および非イオン性界面活性剤が含まれる。イオン性界面活性剤の例は、レシチン（ホスファチジルコリン）、胆汁酸塩、および洗浄剤である。非イオン性界面活性剤の例には、モノグリセリド、クレモフォール、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、もしくはポロクサマー、またはその組み合わせが含まれる。モノグリセリドの例は、グリセリルモノカプリラート（グリセリルモノオクタノアートとも呼ばれる）、グリセリルモノデカノアート、グリセリルモノラウラート、グリセリルモノミリスタート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノパルミタート、およびグリセリルモノオレアートである。ソルビタン脂肪酸エステルの例には、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、およびソルビタンモノパルミタート（Ｓｐａｎ４０）、またはその組み合わせが含まれる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例には、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、またはその組み合わせが含まれる。使用したモノグリセリドの市販の調製物はまた、種々の量のジグリセリドおよびトリグリセリドを含む。
【０１８０】
表面活性剤を含む本明細書中に記載の組成物は、一般に、表面活性剤の総含有量が約１２重量％未満（例えば、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満）である。本発明の特定の実施形態では、全ての界面活性剤の累計は約６％である。
【０１８１】
薬学的組成物の作製方法および生成された組成物
本明細書中に記載の組成物の生成方法も本発明に含まれる。したがって、本発明の１つの実施形態は、薬学的組成物を生成するプロセスであって、治療有効量のテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩（上記）を含む水溶性組成物を調製する工程、水溶性組成物を乾燥させて固体粉末を得る、乾燥させる工程、および固体粉末を疎水性媒質に懸濁して固体形態のテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含む懸濁液を得、それにより薬学的組成物を生成する、懸濁する工程を含み、前述の薬学的組成物が１０重量％またはそれを超える中鎖脂肪酸塩を含むプロセスである。
【０１８２】
１つの実施形態は、薬学的組成物を生成するプロセスであって、治療有効量のテルリプレシンの固体粉末および中鎖脂肪酸塩を含む固体粉末を準備する工程、および固体粉末を疎水性媒質に懸濁して固体形態のテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含む懸濁液を得、それにより薬学的組成物を生成する、懸濁する工程を含み、前述の薬学的組成物が１０重量％またはそれを超える中鎖脂肪酸塩を含むプロセスである。
【０１８３】
本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の１つの実施形態では、水溶性組成物は水溶液である。一定の実施形態では、水溶性組成物を、凍結乾燥（フリーズドライ）、噴霧乾燥、または顆粒化によって乾燥させる。一定の実施形態では、乾燥工程では、バルク薬学的組成物中の含水量が約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、または約２重量％または約１重量％または約０．５重量％またはそれ未満となるように十分量の水を除去する。本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の一定の実施形態では、乾燥工程では、固体粉末中の含水量が６重量％未満または５重量％未満または４重量％未満または３重量％未満または、好ましくは２重量％未満となるような量の水を除去する。含水量は通常低く、水を、凍結乾燥中に固相に吸着させることができる（すなわち、水を分子間結合によって保持することができる）。一定の実施形態では、水溶性組成物は、安定剤（例えば、メチルセルロース）をさらに含む。本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の好ましい実施形態では、疎水性媒質は、ヒマシ油またはグリセリルトリカプリラートまたはグリセリルトリブチラートまたはその組み合わせであり、オクタン酸をさらに含むことができる；一定の実施形態では、疎水性媒質は、脂肪族、オレフィン系、環式、または芳香族の化合物、鉱油、パラフィン、脂肪酸（オクタン酸など）、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エーテルもしくはエステル、またはその組み合わせを含む。本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の一定の実施形態では、トリグリセリドは、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、好ましくはグリセリルトリカプリラート、または短鎖トリグリセリド、好ましくはグリセリルトリブチラートであり、長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油もしくはココナッツ油またはその組み合わせである。本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の一定の実施形態では、疎水性媒質は、ヒマシ油またはグリセリルトリカプリラートまたはグリセリルトリブチラートまたはその組み合わせもしくは混合物を含み、オクタン酸をさらに含み得る。本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の一定の実施形態では、疎水性媒質は、グリセリルトリカプリラートまたは低分子量エステル（例えば、エチルイソバレラートまたはブチルアセタート）を含む。本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の一定の実施形態では、重量を基準とした疎水性媒質の主成分はヒマシ油であり、グリセリルトリカプリラートをさらに含み得る。本明細書中に記載のプロセスおよび組成物の一定の実施形態では、重量を基準とした疎水性媒質の主成分はグリセリルトリカプリラートであり、ヒマシ油をさらに含み得る。
【０１８４】
一定の実施形態では、組成物は、疎水性媒質と固体形態との混合物から本質的になる懸濁液を含み、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシンおよび少なくとも１つの中鎖脂肪酸の塩を含み、ここで、中鎖脂肪酸塩は、組成物中に、１０重量％またはそれを超える量で存在する。一定の実施形態では、疎水性媒質は、ヒマシ油、グリセリルモノオレアート、およびグリセリルトリブチラートから本質的になる；または、疎水性媒質は、グリセリルトリカプリラートおよびグリセリルモノカプリラートから本質的になる；または、疎水性媒質は、ヒマシ油、グリセリルトリカプリラート、およびグリセリルモノカプリラートから本質的になる。一定の実施形態では、疎水性媒質は、トリグリセリドおよびモノグリセリドを含み、一定の特定の実施形態では、モノグリセリドは、トリグリセリドと同一の脂肪酸ラジカルを有する。一定のこれらの実施形態では、トリグリセリドはグリセリルトリカプリラートであり、モノグリセリドはグリセリルモノカプリラートである。一定の実施形態では、水溶性組成物中の中鎖脂肪酸塩は、中鎖モノグリセリドまたは中鎖トリグリセリドまたはその組み合わせと同一の脂肪酸ラジカルを有する。一定のこれらの実施形態では、中鎖脂肪酸塩はナトリウムカプリラート（ナトリウムオクタノアート）であり、モノグリセリドはグリセリルモノカプリラートであり、トリグリセリドはグリセリルトリカプリラートである。
【０１８５】
本明細書中に記載の組成物の多くは、疎水性媒質と固体形態との混合物を含む懸濁液を含み、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシンおよび少なくとも１つの中鎖脂肪酸の塩を含み、ここで、中鎖脂肪酸塩は、組成物中に、好ましくは１０重量％またはそれを超える量で存在する。固体形態は、粒子であり得る（例えば、粒子から本質的になるか、粒子からなる）。粒子を、凍結乾燥または顆粒化または噴霧乾燥によって生成することができる。１つの実施形態では、処方物は、疎水性媒質と固体形態との混合物を含む懸濁液から本質的になるか、前述の懸濁液を含み、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシンおよび約１０〜２０％、好ましくは１５％の中鎖脂肪酸塩、好ましくはナトリウムオクタノアート、およびポリビニルピロリドンポリマーを含み；ここで、疎水性媒質は、約２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％の中鎖または短鎖トリグリセリド、好ましくはグリセリルトリカプリラートまたはグリセリルトリブチラート、約０〜５０％、好ましくは０〜３０％のヒマシ油、約３〜１０％の界面活性剤、好ましくは約６％、好ましくはグリセリルモノカプリラート、およびＴｗｅｅｎ８０を含み；特定の実施形態では、テルリプレシンは、３３％未満、または２５％未満、または１０％未満、または３％未満、または２％未満の量で存在する。
【０１８６】
上記の処方物では、百分率は重量／重量である。
【０１８７】
通常の貯蔵条件下で、テルリプレシンは、本発明の処方物内で、長期間安定である。処方物の化学的状態および物理的状態は安定である。腸に投与した時点で、処方物は油性であり、したがって、油に懸濁された粒子中にテルリプレシンが含まれるという個別の局所環境が腸内につくられ、そのためにｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性が付与されるので、テルリプレシンはＧＩ環境による損傷から保護されている。
【０１８８】
一定の実施形態では、プロセスは、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩および疎水性媒質から本質的になる組成物を生成する。本発明の実施形態では、固体粉末（固体形態）は、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩から本質的になる。本発明のさらなる実施形態は、本明細書中に記載のプロセスによって生成された薬学的組成物である。本発明の特定の実施形態は、薬学的組成物を含む経口投薬形態、特に、腸溶性コーティングされている経口投薬形態を含む。本発明のさらなる実施形態は、本発明の組成物を含むカプセルを含み、種々の実施形態では、カプセルは硬質ゲルカプセルまたは軟質ゲルカプセルであり、一般に、カプセルは腸溶コーティングされている。本発明の他の実施形態は、薬学的組成物を含む直腸投薬形態（特に坐剤）または口内投薬形態を含む。説明書および投薬形態を含むキットも想定される。
【０１８９】
テルリプレシンおよび／または中鎖脂肪酸塩、またはテルリプレシンと他の成分（タンパク質安定剤など）との任意の組み合わせを混合物の溶液中で調製し（例えば、水溶液または混合物が形成される）、これを共に凍結乾燥させ、次いで、疎水性媒質に懸濁することができる。組成物の他の成分を、固体材料の再構成中に任意選択的に凍結乾燥させるか添加することもできる。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、テルリプレシンを、例えば、１つまたは複数のさらなる成分（中鎖脂肪酸塩、安定剤、および／または表面活性剤など）を含む混合物に可溶化し、溶媒を除去して固体粉末（固体形態）を得、これを疎水性媒質に懸濁する。いくつかの実施形態では、テルリプレシンおよび／または中鎖脂肪酸塩を顆粒化された粒子に形成することができ、次いで、この粒子を疎水性媒質と関連付ける（例えば、疎水性媒質に懸濁するか、疎水性媒質でコーティングする）。必要に応じて、薬学的組成物はまた、微量の無毒性補助剤（ｐＨ緩衝剤など）および他の物質（例えば、酢酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンオレアートなど）を含み得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、固体形態は粒子であり得る（例えば、粒子から本質的になるか、粒子からなる）。いくつかの実施形態では、粒子を、凍結乾燥、噴霧乾燥、または顆粒化によって生成することができる。このプロセスのいくつかの実施形態では、脂肪酸塩はナトリウムオクタノアートである；このプロセスのさらなる実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、組成物中に、約１１重量％〜約４０重量％の量で、または約１１重量％〜約２８重量％の量で、または約１５重量％の量で存在する。このプロセスのいくつかの実施形態では、組成物はマトリックス形成ポリマーをさらに含み、このプロセスの特定の実施形態では、マトリックス形成ポリマーはデキストランまたはポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）である；このプロセスのさらなる実施形態では、ポリビニルピロリドンは、組成物中に、約２重量％〜約２０重量％の量で、または約４重量％〜約１５重量％の量で、または約１０重量％の量で存在する。このプロセスの一定の実施形態では、ポリビニルピロリドンポリマーはＰＶＰ−１２であり、そして／または分子量は約３０００である。組成物は、上記の界面活性剤をさらに含み得る。固体形態は結合剤も含み得る。少量の上記の他の疎水性構成要素も存在し得る。これらのプロセスの医薬製品は、本発明のさらなる実施形態である。
【０１９２】
カプセル：好ましい薬学的組成物は、経口投薬形態または坐剤である。例示的な投薬形態には、腸溶性コーティングされており、バルク医薬品を含むゼラチンカプセルまたは植物性カプセル（デンプンヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）カプセルなど）が含まれる。本発明の組成物をカプセル化するために使用することができるカプセルは当該分野で公知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｐｏｄｃｚｅｃｈ  ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００４）およびＨａｒｄ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ  ｔｏｄａｙ−ａｎｄ  ｔｏｍｏｒｒｏｗ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔｅｇｇｅｍａｎ  ｅｄ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ（２００２）に記載されている。
【０１９３】
錠剤：本明細書中に記載の薬学的組成物を、錠剤として構成することもできる。錠剤を、任意選択的に１つまたは複数の成分と共に打錠または鋳造によって作製することができる。圧縮錠を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。湿製錠剤を、適切な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を鋳造することによって作製することができる。
【０１９４】
さらなる処方物：本発明の組成物を、例えば、以下の刊行物に記載の当該分野で公知のさらなる方法を使用して処方することができる：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｖｏｌｓ  １−３  ｅｄ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）；Ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｕ，ｅｄｉｔｏｒ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ（２００８）；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ａｊａｙ  Ｋ．Ｂａｎｇａ（ａｕｔｈｏｒ）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ，Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ（２００６）；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＮａｌｌｙ  ａｎｄ  Ｈａｓｔｅｄ  ｅｄｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ（２００８）；およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ，Ｗｉｌｌｉａｍｓらｅｄｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ（２００８）。
【０１９５】
本発明の組成物を、例えば、Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｇｅｒｂｒｅ−Ｓｅｌａｓｓｉｅ  ｅｄ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ（１９９４）およびＤｅｙら，Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００８；７（３）：１０６７−１０７５に記載の微粒子テクノロジーを使用して処方することができる。
【０１９６】
キット
経口投薬形態は、必要に応じて、有効成分を含む１つまたは複数の単位投薬形態を含むことができるＦＤＡ承認キットなどのパックまたはディスペンサーデバイス中に提供することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックの箔（ブリスター包装など）を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を添付することができる。パックまたはディスペンサーは、医薬類の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付随する通知を添付することもでき、この通知は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与の機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベルまたは承認された添付文書による通知であり得る。
【０１９７】
定義
本明細書中で使用する場合、用語「薬理学的有効量または治療有効量」は、研究者または臨床医によって探求される組織、系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発し、そして／または処置される容態の進行を停止させるか低下させ、そうでなければ、本明細書中に記載の容態（例えば、低血圧症（例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症）；門脈圧亢進症（例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤）、または腹水症（例えば、肝硬変に関連する腹水症））を完全にまたは部分的に治癒するか、一過性に作用し、または本明細書中に記載の容態の発症を防止するであろう薬物または医薬品（例えば、テルリプレシン）の量を意味する。
【０１９８】
「組み合わせた」投与とは、本明細書中で使用する場合、２つ（またはそれを超える）異なる治療薬を被験体が疾患に苦しむ期間に被験体に送達させる（例えば、２つまたはそれを超える治療薬を、被験体が障害を診断された後、且つ障害が治癒するか消失する前または他の理由のために処置を中止する前に送達させる）ことを意味する。いくつかの実施形態では、ある治療薬は、第２の治療薬の送達を開始した時点で依然として送達されており、その結果、投与が重複する。これを本明細書中で時折「同時」または「併用送達」という。他の実施形態では、ある治療薬の送達が他の処置薬の送達を開始する前に終了している。いずれかの場合のいくつかの実施形態では、治療薬は、組み合わせ投与のためにより有効となる。例えば、第２の治療薬は、第１の治療薬の非存在下で第２の治療薬を投与した場合に認められると考えられる効果より有効である（例えば、より少量の第２の治療薬を使用して等価の効果を示すか、第２の治療薬が症状および副作用をより広い範囲で軽減するか、第１の治療薬を用いて類似の状況が認められる）。いくつかの実施形態では、症状または障害に関連する他のパラメータの低下が一方の治療薬を他方の治療薬の非存在下で送達させた場合に認められる低下より大きいように送達させる。２つの治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、全体的に相加的であるか、相加的であることを超え得る。送達させた第１の治療薬の効果が第２の治療薬を送達させた時に依然として検出可能であるように送達させることができる。
【０１９９】
本明細書中で使用する場合、用語「処置」（例えば、「処置方法」）、または「処置する」、または「処置すること」は、疾患または障害の症状または副作用を軽減、逆行、または防止することを目的とする治療上の処置をいう。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の化合物または組成物を、疾患または障害の発症前に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の化合物または組成物を、疾患または障害の発症中または発症後に投与する。
【０２００】
本明細書中で使用する場合、用語「肝線維症剤を軽減する治療」および用語「肝線維症剤」を、互換的に使用する。肝線維症剤は、肝線維症および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または原発性胆汁性肝硬変の処置のために使用される薬物である。このような経口テルリプレシンと組み合わせて使用すべき肝線維症剤（薬物）には、ピルフェニドン、ニンテダニブ、オベチコール酸、ウロデオキシコール酸、エムリカサン、ビタミンＥ、ピオグリタゾン、リラグルチド、ペントキシフィリン、およびメトホルミンが含まれる。ピオグリタゾン、リラグルチド、ペントキシフィリン、およびメトホルミンといった薬剤は、ＮＡＳＨ処置のために特に使用される。
【０２０１】
これらの実施形態および他の実施形態の機能および利点は、以下の実施例からより深く理解されるであろう。これらの実施例は、事実上例示を意図し、本明細書中で考察したシステムおよび方法の範囲を制限すると見なされない。
【実施例】
【０２０２】
実施例
実施例１．イヌにおけるテルリプレシンの生物学的利用能
テルリプレシン（商品名グリプレッシン、Ｆｅｒｒｉｎｇ）を、静脈内（ＩＶ）投与を介して６匹のイヌの群に投与し、以下の独自処方のテルリプレシン（ＢＣＮ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（表１）を腸溶カプセルとして経口投与を介して６匹のイヌの別の群に投与した。ＩＶ投薬量は０．２ｍｇ／イヌであり、この投薬量は、ヒトにおける治療投薬量に類似している。経口投薬量は２０ｍｇであり、ＢＡ約１％を想定して選択した。テルリプレシンおよび活性代謝産物リジンバソプレシンの両方の濃度を、時間の関数として示す。活性代謝産物リジン−バソプレシンの薬物動態学的パラメータを、テルリプレシンと同様に決定した。各グリプレッシンアンプルは、１ｍｇのテルリプレシンアセタートを含み、この量は０．８５ｍｇのテルリプレシン基剤と等価である。この研究における全ての用量を、テルリプレシン基剤に基づいて示す。
【０２０３】
全ての動物を服薬前に少なくとも１２時間および最初の採血の４時間まで絶食させた。
【０２０４】
経口テルリプレシンカプセル処置では、イヌの胃を酸性化するために、およそ服薬３０分前に、各動物に用量レベル０．００６ｍｇ／ｋｇおよび用量体積０．０５ｍＬ／ｋｇのペンタガストリン（０．１２ｍｇ／ｍＬ）の単回皮下（ＳＣ）注射を行った。少なくとも１週間の休薬期間を設けて、１回を超える処置のために同一のイヌを使用することができる。
以下のように所定の時点で採血した。
【０２０５】
ＩＶ：服薬前、服薬から０．０８３、０．１６６、０．３３、０．６６、１、１．５、２、３、４、５、６、および９時間後。
経口カプセル：服薬前、服薬から０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５、６．５、７．５、９、および１２時間後。
【０２０６】
結果を、静脈内投与群については図１Ａに示し、経口投与群については図１Ｂに示し、以下の表２にも示す。
【０２０７】
以下の表１は、このイヌ研究で使用したテルリプレシンを含む組成物を提供する。処方物は、親水性画分中に１０％ＰＶＰおよび１５％ナトリウムオクタノアートを含み、疎水性媒質の主成分としてグリセリルトリカプリラートを含有する。
【表１】
2020500164.tif 000004
【０２０８】
以下の表２は、本研究におけるＩＶ投与したテルリプレシン（「ＩＶテルリプレシン」）および経口投与したテルリプレシン（「経口テルリプレシン」）についてのＣｍａｘ、ＡＵＣ、および半減期を示す。
【表２】
2020500164.tif 000005
【０２０９】
注記：上記の表では、ＡＵＣ０−ｔ（ｈｘｐｇ／ｍＬ）を、標準的な方法で計算した；ＡＵＣ＝曲線下面積、ｈ＝時間およびｔ（時間）＝ＩＶについては９時間、および経口についてはｔ＝１２時間。ＡＵＣ（ｉｎｆ）（ｈｘｐｇ／ｍＬ）（式中、ｉｎｆ＝無限大を標準的な外挿法で計算した）。
【０２１０】
これらの結果は、テルリプレシンの経口投与により治療用量に類似する血液（血漿）レベルが得られることを証明している。
【０２１１】
実施例２．神経原性起立性低血圧の処置のための経口テルリプレシン
神経原性起立性低血圧患者を、標準的ケアに加えて、経口テルリプレシン（例えば、１日１００ｍｇまでを１日２回投与する）またはプラセボで処置するために無作為に割り付ける。患者は、研究開始の少なくとも２時間前に絶食しなければならない。テルリプレシンまたはプラセボの経口投与の前後に、血圧および心拍数を仰臥位で測定する。仰臥位で４０分後、患者の頭部を４５°まで２０分間傾け、その時点で血圧および心拍数を再度測定する。
【０２１２】
主要評価項目：
ベースラインにわたる血圧の変化。
【０２１３】
副次評価項目：
傾斜位置での眩暈、意識もうろう状態、失神（意識消失）、疲労、視界不良、脱力感の測定。
【０２１４】
実施例３．腹水症処置のための経口テルリプレシン
腹水症（例えば、肝臓疾患（肝硬変（例えば、１型または２型のＨＲＳを持たない肝硬変）など）、肝腎症候群（ＨＲＳ）（例えば、１型または２型のＨＲＳ）、心疾患（例えば、心不全）に関連する腹水症、または悪性腹水）を有すると確認された患者に、例えば、１日１００ｍｇまでのテルリプレシンを、１日〜２８日の範囲の処置にわたって１日２回経口投与する。患者は、食事の少なくとも１時間前または食事から少なくとも２時間後に薬物を摂取しなければならない。
【０２１５】
主要評価項目：
処置前の２８日間と比較した腹水症の重症度および腹水の蓄積の減少。この方法は、処置開始前の２８日間と比較して、２８日間にわたって腹水の除去に必要な穿刺手順数が減少することも予想され、患者によっては穿刺を全く回避することができる。さらに、経口テルリプレシン治療開始後に抜き取った腹水の平均量は、処置開始前より有意に減少すると予想される。
【０２１６】
副次評価項目：
処置開始前の２８日間と比較した（重篤な副作用を伴わずに安全に達成される）患者の健康状態の改善。
【０２１７】
実施例４．食道静脈瘤出血の二次予防のための経口テルリプレシン
この臨床試験の目的は、食道静脈瘤の再出血の防止および生存率の改善におけるβ遮断薬（例えば、プロプラノロール）対経口テルリプレシンの有効性を研究することである。
【０２１８】
食道出血エピソードを経験した患者を、β遮断薬（例えば、プロプラノロール）または経口テルリプレシンを投与するために無作為化する。
【０２１９】
β遮断薬プロパノールを、当該分野で公知のように投与する（例えば、プロプラノロール投与を、２０ｍｇの用量にて１日２回開始する）。プロプラノロールの目標心拍数が達成されるように漸増服薬の原理を使用する。薬物適用の忍容性が十分に認められ、且つ収縮期血圧が９０ｍｍＨｇを超える場合、目標心拍数５５回／分を達成するか、３６０ｍｇ／日の最大用量まで用量を隔日で増加させる。忍容不能な有害作用（収縮期血圧９０ｍｍＨｇ未満または心拍数５５回／分未満）が発生した場合、薬物の適用用量を段階的に減少させ、これらの有害事象が持続する場合、最終的に薬物適用を停止する。
【０２２０】
テルリプレシンを、１日あたり１〜４錠のカプセル（各２０ｍｇ）の投薬量で、好ましくは食事の１時間前または食事から２時間後に経口投与する。
【０２２１】
主要評価項目：
食道静脈瘤からの再出血または死亡（時間枠：１年間）。
【０２２２】
副次評価項目：
食道静脈瘤のサイズの増加または減少、新規の食道静脈瘤の出現、ならびに門脈圧亢進性胃症および合併症の出現または悪化（時間枠：１年間）。
【０２２３】
実施例５．食後性低血圧症処置のための経口テルリプレシン
食後性低血圧症患者を、２群（経口テルリプレシン（例えば、１００ｍｇまでを食事試験の１時間前に絶食患者に投与）で処置する群およびプラセボで処置する他の群）に無作為化し、第３の群は、標準的なケアを受けた患者を含み得る。
【０２２４】
全ての群において標準的な食事の前および後に以下の試験を実施した：
●心拍数（時間枠：食事試験中継続して測定する；約４時間）。
【０２２５】
心拍数を、食事試験の１時間前および食事試験中継続して測定する。各食事試験はおよそ４時間かかる。
●血圧（時間枠：食事試験の１時間前および食事試験中継続して測定（およそ４時間））。
【０２２６】
血圧を、各食事試験中に継続して測定する（およそ４時間）。
●中大脳動脈血流速度（時間枠：食事試験中に継続して測定する（およそ４時間））。
【０２２７】
中大脳動脈血流速度を、例えば、経頭蓋ドップラーによって食事試験の１時間前および食事試験中継続して測定する（およそ４時間）。
●血清グルコース（時間枠：食事試験の１時間前および食事試験中１５分毎）。
【０２２８】
血清グルコースを、食事試験の１時間前および食事試験中１５分毎に測定する。
●血清インスリン（時間枠：食事試験中１５分毎（およそ４時間））。
【０２２９】
血清インスリンレベルを、食事試験中１５分毎に収集する（およそ４時間）。
●血清ペプチド：ＧＩＰ（胃抑制ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド）（時間枠：食事試験中１５分毎（およそ４時間））。
【０２３０】
血清ペプチドを、食事試験中１５分毎に収集する（およそ４時間）。
●カテコールアミン（時間枠：食事試験中継続して測定する（およそ４時間））。
【０２３１】
カテコールアミンレベルを、食事試験の間に連続的に収集する（およそ４時間）。
【０２３２】
主要評価項目：
食事前測定および食事後測定の間の血圧の変化ならびにテルリプレシンと他の２群との間の変化の差（改善）。
【０２３３】
副次評価項目：
食後性眩暈、意識もうろう状態、失神（意識消失）、疲労、視界不良、および脱力感の測定。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【国際調査報告】
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