(57)【要約】本発明は、化合物、それらの組成物、ならびにこれらを、タンパク質の標的化された分解のため、および標的タンパク質により媒介される障害の処置のために使用する方法を提供する。本発明は、特に本発明による化合物によって分解され、そして／または他の方法で阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関する、標的化されたユビキチン化の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３６６】
2020534375.tif 000600
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化３６７】
2020534375.tif 000601
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
【化３６８】
2020534375.tif 000602
【化３６９】
2020534375.tif 000603
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、
【化３７０】
2020534375.tif 000604
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ここで該式Ｉの化合物は、表Ａ−１に図示される化合物以外のものである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ−Ａ：
【化３７１】
2020534375.tif 000605
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩ−Ａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化３７２】
2020534375.tif 000606
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化３７３】
2020534375.tif 000607
【化３７４】
2020534375.tif 000608
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、
【化３７５】
2020534375.tif 000609
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化３７６】
2020534375.tif 000610
に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ここで該式ＩＩ−Ａの化合物は、表Ａ−２に図示される化合物以外のものである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩ−Ｂ：
【化３７７】
2020534375.tif 000611
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩ−Ｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化３７８】
2020534375.tif 000612
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化３７９】
2020534375.tif 000613
【化３８０】
2020534375.tif 000614
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、
【化３８１】
2020534375.tif 000615
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または
【化３８２】
2020534375.tif 000616
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、環Ｂがイミダゾまたはベンゾ以外である
【化３８３】
2020534375.tif 000617
【化３８４】
2020534375.tif 000618
環Ｂがベンゾ以外である
【化３８４Ａ】
2020534375.tif 000619
、環Ｂがベンゾ以外である
【化３８５】
2020534375.tif 000620
【化３８６】
2020534375.tif 000621
環Ｂがベンゾ以外である
【化３８６Ａ】
2020534375.tif 000622
【化３８７】
2020534375.tif 000623
から選択される二環式または三環式の環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、６員部分飽和カルボシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する６員の部分飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、
【化３８８】
2020534375.tif 000624
によって置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＴＢＭは、パラグラフ［０２０９］に列挙されている群から選択される標的タンパク質に結合する標的結合部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または
【化３８９】
2020534375.tif 000625
から選択される、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａは、
【化３９０】
2020534375.tif 000626
から選択される、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリールである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐは０である、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、
【化３９１】
2020534375.tif 000627
によって置き換えられている、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１８】
ＴＢＭは、パラグラフ［０２５６］に列挙されている群から選択される標的タンパク質に結合する標的結合部分である、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、本明細書の表１に図示される化合物から選択される、請求項１、２もしくは３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
生物学的サンプル中の標的タンパク質を分解する方法であって、該サンプルを、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで該標的タンパク質は、パラグラフ［０２５６］に列挙されている群から選択される、方法。
【請求項２２】
患者における標的タンパク質により媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害は増殖性障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記増殖性障害はがんである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌；膀胱、腸、乳房、頚部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺および胃のがん；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポージ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫が挙げられる肉腫；腸のがん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、神経膠星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌、Ｔ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞系リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、プレＢ  ＡＬＬ、プレＢリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬならびにフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特に本発明による化合物によって分解され、そして／または他の方法で阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関する、標的化されたユビキチン化の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ユビキチン−プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。これらのリガーゼは、５００を超える異なるタンパク質を含み、そしてそれらのＥ３機能的活性の構造エレメントによって規定される、複数のクラスに分類される。
【０００３】
セレブロン（ｃｅｒｅｂｌｏｎ）（ＣＲＢＮ）は、損傷したＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用し、そしてキュリン４とＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、これは、ＣＲＢＮにより認識されるタンパク質がプロテアソームによってユビキチン化および分解され得る、基質受容体として機能する。
【０００４】
不必要または損傷したタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解は、細胞の通常の機能（例えば、細胞の生存、増殖および成長）を維持する際に、非常に重要な役割を果たす。ＣＲＢＮについての新たな役割が同定されている。すなわち、免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）（例えば、サリドマイド）のＣＲＢＮへの結合は、ＩＭｉＤｓ（多発性骨髄腫の患者を処置するために広く使用されているレナリドミドが挙げられる）の催奇形性およびまた細胞傷害性に関連付けられている。ＣＲＢＮはおそらく、骨髄腫細胞の機能の維持に関与する因子の結合、ユビキチン化および分解において、主要な役割を果たすものである。ＩＭｉＤ作用におけるＣＲＢＮの役割に関するこれらの新たな知見は、細胞の通常の機能の維持に関与するＣＲＢＮの下流の因子の熱心な研究を刺激した（Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１；２（３）：２８７−２９４）。
【０００５】
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
【０００６】
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
【０００７】
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ  Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１−５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ  ＪＳ  Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０−４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、セレブロンの基質に特異的影響を与えるかまたは増強し、そして同時に、広範なタンパク質のクラスが特異的に標的化および調節され得るように「調整可能」である低分子治療剤が、治療剤として非常に有用である。従って、治療剤として有用なタンパク質分解剤である二官能性化合物を見出す必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１；２（３）：２８７−２９４
【非特許文献２】Ｃｒｅｗｓ  Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１−５５５
【非特許文献３】Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ  ＪＳ  Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０−４６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本願は、標的化されるタンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、種々のポリペプチドおよび他のタンパク質（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、事実上任意のタンパク質のクラスまたはファミリーに由来する標的ポリペプチドの分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
【００１０】
本願はさらに、二官能性分子（セレブロン結合部分を、標的化されるタンパク質に結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる）の使用による、タンパク質の標的化された分解に関する。
【００１１】
本願はまた、下記の構造：
【化１】
2020534375.tif 000002
を有する二官能性化合物に関し、ここで
ＴＢＭは、標的化されるタンパク質（単数または複数）に結合することが可能な標的結合部分であり；
Ｌは、ＴＢＭをＵＢＭに接続する二価部分であり；そして
ＵＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼに結合することが可能なユビキチン結合部分（例えば、セレブロン）である。
【００１２】
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化２】
2020534375.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【００１３】
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式Ｉ’’：
【化３】
2020534375.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【００１４】
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式ＩＩ−Ａ：
【化４】
2020534375.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【００１５】
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式ＩＩ’’−Ａ：
【化５】
2020534375.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【００１６】
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式ＩＩ−Ｂ：
【化６】
2020534375.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【００１７】
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式ＩＩ’’−Ｂ：
【化７】
2020534375.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【００１８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【００１９】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＣＲＢＮおよび標的化されるタンパク質の研究；身体組織において起こるＣＲＢＮおよび標的化されるタンパク質の研究；ならびに新たなＣＲＢＮもしくは標的化されるタンパク質、またはＣＲＢＮもしくは標的化されるタンパク質の他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、標的化されたユビキチン化の調節有用である。
【００２１】
本明細書中で定義される場合、用語「結合剤」、「モジュレーター」、および「リガンド」は、交換可能に使用され、そしてＣＲＢＮまたは標的化されるタンパク質に結合するか、これを調節するか、またはこれのリガンドである、化合物を記載する。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化８】
2020534375.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化９】
2020534375.tif 000010
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
【化１０】
2020534375.tif 000011
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化１１】
2020534375.tif 000012
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【化１２】
2020534375.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’において：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化１３】
2020534375.tif 000014
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、環Ｂがイミダゾまたはベンゾ以外である
【化１４】
2020534375.tif 000015
、
【化１５】
2020534375.tif 000016
環Ｂがベンゾ以外である
【化１５Ａ】
2020534375.tif 000017
、環Ｂがベンゾ以外である
【化１６】
2020534375.tif 000018
、
【化１７】
2020534375.tif 000019
環Ｂがベンゾ以外である
【化１７Ａ】
2020534375.tif 000020
【化１８】
2020534375.tif 000021
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化１９】
2020534375.tif 000022
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’’：
【化２０】
2020534375.tif 000023
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’’において：
Ｘ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化２１】
2020534375.tif 000024
から選択される二価の部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択される二価の部分であり；
Ｘ４は、共有結合または−Ｃ（Ｒ）２−から選択される二価の部分であり；
【化２２】
2020534375.tif 000025
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは：
Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２であり；
環Ａは、
【化２３】
2020534375.tif 000026
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３から選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２であり；
Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、およびホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２４】
2020534375.tif 000027
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００２５】
【化２５】
2020534375.tif 000028
の結合点が環Ｂ上に図示されている場合、
【化２６】
2020534375.tif 000029
の結合点は、環Ａ上にあり得、そして環Ｂが縮合している環を含めて、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあり得ることが想定され、そしてそれを当業者が理解する。
【化２７】
2020534375.tif 000030
が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして
【化２８】
2020534375.tif 000031
が、Ｒ４基またはＲ５基に取って代わる。
【化２９】
2020534375.tif 000032
が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして
【化３０】
2020534375.tif 000033
が、Ｒ３基に取って代わる。例として、明瞭にする目的で、
【化３１】
2020534375.tif 000034
が環Ｂに結合している場合、環Ａは
【化３２】
2020534375.tif 000035
であり；
【化３３】
2020534375.tif 000036
が環Ａに結合している場合、環Ａは
【化３４】
2020534375.tif 000037
であり；
【化３５】
2020534375.tif 000038
が、Ｒ４に結合している窒素原子に結合している場合、環Ａは
【化３６】
2020534375.tif 000039
であり；
【化３７】
2020534375.tif 000040
が、Ｒ５に結合している窒素原子に結合している場合、環Ａは
【化３８】
2020534375.tif 000041
であり；そして
【化３９】
2020534375.tif 000042
が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、環Ａは
【化４０】
2020534375.tif 000043
である。
【００２６】
−（Ｒ２）ｎの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、−（Ｒ２）ｎの結合点は環Ａ上にあり得、そしてまた、環Ｂが縮合している環を含めて、環Ａ上の任意の利用可能なホウ素原子、炭素原子、窒素原子、またはケイ素原子にあり得ることが想定され、そしてそれを当業者が理解する。−Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして−Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基に取って代わる。−Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして−Ｒ２が、Ｒ３基に取って代わる。
【００２７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−Ａ：
【化４１】
2020534375.tif 000044
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−Ａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化４２】
2020534375.tif 000045
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化４３】
2020534375.tif 000046
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化４４】
2020534375.tif 000047
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化４５】
2020534375.tif 000048
に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’−Ａ：
【化４６】
2020534375.tif 000049
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’−Ａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化４７】
2020534375.tif 000050
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化４８】
2020534375.tif 000051
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化４９】
2020534375.tif 000052
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化５０】
2020534375.tif 000053
に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’’−Ａ：
【化５１】
2020534375.tif 000054
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＩＩ’’−Ａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化５２】
2020534375.tif 000055
から選択される二価の部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択される二価の部分であり；
Ｘ４は、共有結合または−Ｃ（Ｒ）２−から選択される二価の部分であり；
【化５３】
2020534375.tif 000056
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは：
Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
環Ａは、
【化５４】
2020534375.tif 000057
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２であり；
環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３から選択され；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化５５】
2020534375.tif 000058
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化５６】
2020534375.tif 000059
に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−Ｂ：
【化５７】
2020534375.tif 000060
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−Ｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化５８】
2020534375.tif 000061
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化５９】
2020534375.tif 000062
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化６０】
2020534375.tif 000063
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００３１】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’−Ｂ：
【化６１】
2020534375.tif 000064
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’−Ｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化６２】
2020534375.tif 000065
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化６３】
2020534375.tif 000066
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化６４】
2020534375.tif 000067
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’’−Ｂ：
【化６５】
2020534375.tif 000068
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’’−Ｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６６】
2020534375.tif 000069
から選択される二価の部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択される二価の部分であり；
Ｘ４は、共有結合または−Ｃ（Ｒ）２−から選択される二価の部分であり；
【化６７】
2020534375.tif 000070
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは：
Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
環Ａは、
【化６８】
2020534375.tif 000071
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２であり；
環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３から選択され；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化６９】
2020534375.tif 000072
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００３３】
【化７０】
2020534375.tif 000073
の結合点が環Ａ上に図示されている場合、
【化７１】
2020534375.tif 000074
の結合点は、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあり得ることが想定され、そしてそれを当業者が理解する。
【化７２】
2020534375.tif 000075
が、Ｒ３またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ３またはＲ５は存在せず、そして
【化７３】
2020534375.tif 000076
が、Ｒ３基またはＲ５基に取って代わる。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、もしくはＩＩＩ−Ｃ：
【化７４】
2020534375.tif 000077
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃにおいて、ＬおよびＴＢＭは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘおよびｎの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ  ２０１７／１９７０５１において定義されるとおりであり、そして
【化７５】
2020534375.tif 000078
は、Ｒ１、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＷＯ  ２０１７／１９７０５１に定義されるようなＲ１２の結合部位におけるＲ１７に結合しており、その結果、
【化７６】
2020534375.tif 000079
が、Ｒ１２置換基に取って代わる。
【００３５】
２．  化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００３６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
【化７７】
2020534375.tif 000080
が挙げられる。
【００３８】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３９】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【００４０】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
【００４１】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００４３】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００４４】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
【化７８】
2020534375.tif 000081
の二価のシクロプロピル基をいう。
【００４６】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００４７】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００４８】
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
【００５０】
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００５２】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００５３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００５４】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００５５】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００５６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００５７】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００５８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００６０】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００６１】
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、提供される化合物は、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「結合剤」または「阻害剤」は、ＣＲＢＮを結合し、そして標的化されるタンパク質を測定可能な親和性で結合または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００６３】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００６４】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００６５】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００６６】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００６８】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に調節する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＣＲＢＮを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＣＲＢＮを含有する等価なサンプルとの間での、ＣＲＢＮ活性の測定可能な変化を意味する。
【００６９】
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化７９】
2020534375.tif 000082
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化８０】
2020534375.tif 000083
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
【化８１】
2020534375.tif 000084
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化８２】
2020534375.tif 000085
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７０】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【化８３】
2020534375.tif 000086
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’において：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化８４】
2020534375.tif 000087
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、環Ｂがイミダゾまたはベンゾ以外である
【化８５】
2020534375.tif 000088
、
【化８６】
2020534375.tif 000089
環Ｂがベンゾ以外である
【化８６Ａ】
2020534375.tif 000090
、環Ｂがベンゾ以外である
【化８７】
2020534375.tif 000091
、
【化８８】
2020534375.tif 000092
、環Ｂがベンゾ以外である
【化８８Ａ】
2020534375.tif 000093
【化８９】
2020534375.tif 000094
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化９０】
2020534375.tif 000095
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’’：
【化９１】
2020534375.tif 000096
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’’において：
Ｘ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化９２】
2020534375.tif 000097
から選択される二価の部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択される二価の部分であり；
Ｘ４は、共有結合または−Ｃ（Ｒ）２−から選択される二価の部分であり；
【化９３】
2020534375.tif 000098
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは：
Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）ＮＲ２であり；
環Ａは、
【化９４】
2020534375.tif 000099
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３から選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２であり；
Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、およびホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化９５】
2020534375.tif 000100
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７２】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−Ａ：
【化９６】
2020534375.tif 000101
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−Ａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化９７】
2020534375.tif 000102
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化９８】
2020534375.tif 000103
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化９９】
2020534375.tif 000104
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化１００】
2020534375.tif 000105
に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７３】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’−Ａ：
【化１０１】
2020534375.tif 000106
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’−Ａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化１０２】
2020534375.tif 000107
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化１０３】
2020534375.tif 000108
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化１０４】
2020534375.tif 000109
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化１０５】
2020534375.tif 000110
に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’’−Ａ：
【化１０６】
2020534375.tif 000111
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’’−Ａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１０７】
2020534375.tif 000112
から選択される二価の部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択される二価の部分であり；
Ｘ４は、共有結合または−Ｃ（Ｒ）２−から選択される二価の部分であり；
【化１０８】
2020534375.tif 000113
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは：
Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
環Ａは、
【化１０９】
2020534375.tif 000114
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２であり；
環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３から選択され；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化１１０】
2020534375.tif 000115
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化１１１】
2020534375.tif 000116
に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７５】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−Ｂ：
【化１１２】
2020534375.tif 000117
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−Ｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化１１３】
2020534375.tif 000118
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化１１４】
2020534375.tif 000119
【化１１５】
2020534375.tif 000120
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化１１６】
2020534375.tif 000121
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７６】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’−Ｂ：
【化１１７】
2020534375.tif 000122
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’−Ｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または
【化１１８】
2020534375.tif 000123
から選択される二価の部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは、
【化１１９】
2020534375.tif 000124
【化１２０】
2020534375.tif 000125
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立して、水素、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化１２１】
2020534375.tif 000126
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’’−Ｂ：
【化１２２】
2020534375.tif 000127
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’’−Ｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１２３】
2020534375.tif 000128
から選択される二価の部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択される二価の部分であり；
Ｘ４は、共有結合または−Ｃ（Ｒ）２−から選択される二価の部分であり；
【化１２４】
2020534375.tif 000129
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは：
Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
環Ａは、
【化１２５】
2020534375.tif 000130
から選択される単環式または二環式の環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２であり；
環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３から選択され；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、または−ＣＮであり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化１２６】
2020534375.tif 000131
によって置き換えられており、ここで：
各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ＴＢＭは、標的結合部分であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００７８】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１２７】
2020534375.tif 000132
から選択される二価の部分である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ）２−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｓ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ（ＣＦ３）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
【化１２８】
2020534375.tif 000133
である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００８１】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２はケイ素原子である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００８４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ３は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ）−、または−Ｏ−から選択される二価の部分である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ）２−である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＣＦ２−である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＣＨＦ−である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＣＨ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−Ｏ−である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００８７】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ４は、共有結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒ）２−から選択される二価の部分である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は−Ｃ（Ｒ）２−である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００９０】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、これらの間にある原子と一緒になって、５員〜７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００９３】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００９６】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、
【化１２９】
2020534375.tif 000134
【化１３０】
2020534375.tif 000135
から選択される二環式または三環式の環である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３１】
2020534375.tif 000136
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３２】
2020534375.tif 000137
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３３】
2020534375.tif 000138
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３４】
2020534375.tif 000139
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３５】
2020534375.tif 000140
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３６】
2020534375.tif 000141
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３７】
2020534375.tif 000142
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３８】
2020534375.tif 000143
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１３９】
2020534375.tif 000144
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４０】
2020534375.tif 000145
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４１】
2020534375.tif 000146
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４２】
2020534375.tif 000147
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４３】
2020534375.tif 000148
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４４】
2020534375.tif 000149
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４５】
2020534375.tif 000150
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４６】
2020534375.tif 000151
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４７】
2020534375.tif 000152
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４８】
2020534375.tif 000153
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１４９】
2020534375.tif 000154
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５０】
2020534375.tif 000155
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５１】
2020534375.tif 000156
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５２】
2020534375.tif 000157
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５３】
2020534375.tif 000158
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５４】
2020534375.tif 000159
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５５】
2020534375.tif 000160
である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５６】
2020534375.tif 000161
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５７】
2020534375.tif 000162
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５８】
2020534375.tif 000163
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１５９】
2020534375.tif 000164
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６０】
2020534375.tif 000165
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６１】
2020534375.tif 000166
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６２】
2020534375.tif 000167
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６３】
2020534375.tif 000168
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６４】
2020534375.tif 000169
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６５】
2020534375.tif 000170
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６６】
2020534375.tif 000171
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６７】
2020534375.tif 000172
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６８】
2020534375.tif 000173
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１６９】
2020534375.tif 000174
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７０】
2020534375.tif 000175
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７１】
2020534375.tif 000176
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７２】
2020534375.tif 000177
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７３】
2020534375.tif 000178
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７４】
2020534375.tif 000179
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７５】
2020534375.tif 000180
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７６】
2020534375.tif 000181
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７７】
2020534375.tif 000182
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７８】
2020534375.tif 000183
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１７９】
2020534375.tif 000184
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８０】
2020534375.tif 000185
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８１】
2020534375.tif 000186
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８２】
2020534375.tif 000187
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８３】
2020534375.tif 000188
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８４】
2020534375.tif 000189
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８５】
2020534375.tif 000190
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８６】
2020534375.tif 000191
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化１８７】
2020534375.tif 000192
である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１００】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、５員〜７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、５員〜７員の部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員の部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化１８８】
2020534375.tif 000193
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化１８９】
2020534375.tif 000194
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化１９０】
2020534375.tif 000195
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化１９１】
2020534375.tif 000196
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化１９２】
2020534375.tif 000197
である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、各環Ｂは
【化１９３】
2020534375.tif 000198
である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは
【化１９４】
2020534375.tif 000199
である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは
【化１９５】
2020534375.tif 000200
である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは
【化１９６】
2020534375.tif 000201
である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは
【化１９７】
2020534375.tif 000202
である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化１９８】
2020534375.tif 000203
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化１９９】
2020534375.tif 000204
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２００】
2020534375.tif 000205
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０１】
2020534375.tif 000206
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０２】
2020534375.tif 000207
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０３】
2020534375.tif 000208
である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０４】
2020534375.tif 000209
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０５】
2020534375.tif 000210
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０６】
2020534375.tif 000211
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０７】
2020534375.tif 000212
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０８】
2020534375.tif 000213
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２０９】
2020534375.tif 000214
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２１０】
2020534375.tif 000215
．
【０１０６】
いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２１１】
2020534375.tif 000216
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２１２】
2020534375.tif 000217
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２１３】
2020534375.tif 000218
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２１４】
2020534375.tif 000219
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２１５】
2020534375.tif 000220
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化２１６】
2020534375.tif 000221
【化２１７】
2020534375.tif 000222
から選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１０９】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、
【化２１８】
2020534375.tif 000223
は、単結合または二重結合である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、
【化２１９】
2020534375.tif 000224
は単結合である。いくつかの実施形態において、
【化２２０】
2020534375.tif 000225
は二重結合である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、
【化２２１】
2020534375.tif 000226
は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１２】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｒ）３である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１６】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ４は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１２０】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換体Ｃ１〜４脂肪族、または−ＣＮである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１２３】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜６員ヘテロアリール環である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１２６】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２２２】
2020534375.tif 000227
によって置き換えられている。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２２３】
2020534375.tif 000228
によって置き換えられている。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２２４】
2020534375.tif 000229
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２２５】
2020534375.tif 000230
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２２６】
2020534375.tif 000231
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２２７】
2020534375.tif 000232
である。いくつかの実施形態で、Ｌは
【化２２８】
2020534375.tif 000233
である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２２９】
2020534375.tif 000234
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２３０】
2020534375.tif 000235
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２３１】
2020534375.tif 000236
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２３２】
2020534375.tif 000237
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２３３】
2020534375.tif 000238
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２３４】
2020534375.tif 000239
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２３５】
2020534375.tif 000240
である。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化２３６】
2020534375.tif 000241
である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１３１】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各−Ｃｙ−は独立して、フェニレニル、８員〜１０員の二環式アリーレニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、フェニレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された８員〜１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された５員〜１２員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員〜１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜１２員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜６員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリーレニルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は
【化２３７】
2020534375.tif 000242
である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１３５】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ＴＢＭは標的結合部分である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは標的結合部分である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、パラグラフ［０１８１］に列挙されるものから選択されるタンパク質に結合する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、表２に列挙される薬物のうちの１つから選択され、ここでこの薬物は、
【化２３８】
2020534375.tif 000243
に、任意の修飾可能な炭素、酸素、硫黄または窒素原子で結合する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、表２に列挙される薬物のうちの１つから選択され、ここでこの薬物は、
【化２３９】
2020534375.tif 000244
に、任意の修飾可能な炭素、酸素、硫黄または窒素原子で結合する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、表２に列挙される薬物のうちの１つから選択され、ここでこの薬物は、
【化２４０】
2020534375.tif 000245
に、任意の修飾可能な炭素、酸素、硫黄または窒素原子で結合する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、表２に列挙される薬物のうちの１つから選択され、ここでこの薬物は、
【化２４１】
2020534375.tif 000246
に、任意の修飾可能な炭素、酸素、硫黄または窒素原子で結合する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４２】
2020534375.tif 000247
である。いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４３】
2020534375.tif 000248
である。いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４４】
2020534375.tif 000249
である。いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４５】
2020534375.tif 000250
である。いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４６】
2020534375.tif 000251
である。いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４７】
2020534375.tif 000252
である。いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４８】
2020534375.tif 000253
である。いくつかの実施形態において、ＴＢＭは
【化２４９】
2020534375.tif 000254
である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１４４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３または４である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１４７】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各ｎは独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１５０】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和もしくはヘテロアリールの環を形成する。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和もしくはヘテロアリールの環を形成する。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ、−Ｃｙ−、およびＴＢＭが、上記式Ｉについて、および本明細書中に記載されるとおりであり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑが、下記式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂについて、および本明細書中に記載されている、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物を提供する。
【０１５４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、
【化２５０】
2020534375.tif 000255
【化２５１】
2020534375.tif 000256
から選択される単環式または二環式の環である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５２】
2020534375.tif 000257
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５３】
2020534375.tif 000258
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５４】
2020534375.tif 000259
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５５】
2020534375.tif 000260
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５６】
2020534375.tif 000261
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５７】
2020534375.tif 000262
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５８】
2020534375.tif 000263
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２５９】
2020534375.tif 000264
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６０】
2020534375.tif 000265
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６１】
2020534375.tif 000266
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６２】
2020534375.tif 000267
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６３】
2020534375.tif 000268
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６４】
2020534375.tif 000269
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６５】
2020534375.tif 000270
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６６】
2020534375.tif 000271
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６７】
2020534375.tif 000272
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６８】
2020534375.tif 000273
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２６９】
2020534375.tif 000274
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７０】
2020534375.tif 000275
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７１】
2020534375.tif 000276
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７２】
2020534375.tif 000277
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７３】
2020534375.tif 000278
である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７４】
2020534375.tif 000279
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７５】
2020534375.tif 000280
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７６】
2020534375.tif 000281
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７７】
2020534375.tif 000282
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７８】
2020534375.tif 000283
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２７９】
2020534375.tif 000284
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８０】
2020534375.tif 000285
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８１】
2020534375.tif 000286
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８２】
2020534375.tif 000287
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８３】
2020534375.tif 000288
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８４】
2020534375.tif 000289
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８５】
2020534375.tif 000290
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８６】
2020534375.tif 000291
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８７】
2020534375.tif 000292
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８８】
2020534375.tif 000293
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２８９】
2020534375.tif 000294
である。いくつかの実施形態において、Ａは
【化２９０】
2020534375.tif 000295
である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９１】
2020534375.tif 000296
から選択される単環式環または二環式環である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９２】
2020534375.tif 000297
【化２９３】
2020534375.tif 000298
【化２９４】
2020534375.tif 000299
【化２９５】
2020534375.tif 000300
から選択される単環式環または二環式環である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９６】
2020534375.tif 000301
から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９７】
2020534375.tif 000302
から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１６２】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、−Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｒ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１６６】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、０個〜３個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１６９】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ３は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または−Ｓｉ（Ｒ）３である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｒ）３である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１７２】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜６員ヘテロアリール環である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１７６】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２９８】
2020534375.tif 000303
によって置き換えられている。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓｉ（Ｒ）２−、−Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２９９】
2020534375.tif 000304
によって置き換えられている。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１７９】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、または２である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１８２】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｎは、０、１、２、３、または４である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１８５】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化３００】
2020534375.tif 000305
に結合している。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０であり、そして環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
【化３０１】
2020534375.tif 000306
に結合している。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１８８】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。いくつかの実施形態において、ｑは５である。いくつかの実施形態において、ｑは６である。いくつかの実施形態において、ｑは７である。いくつかの実施形態において、ｑは８である。いくつかの実施形態において、ｑは９である。いくつかの実施形態において、ｑは１０である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１９１】
本発明の好ましい局面において、ＴＢＭ基は、標的タンパク質に結合する基である。ＴＢＭ基の標的は、種類が多数であり、そして細胞内で発現されて、その配列の少なくとも一部分がその細胞内で見出されるタンパク質であって、ＴＢＭ基に結合し得るタンパク質から選択される。用語「タンパク質」は、本発明によるＴＢＭ基に結合し得る十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列を包含する。本明細書中に記載される場合、真核生物系における任意のタンパク質が、本発明による化合物によって媒介されるユビキチン化のための標的である。
【０１９２】
本発明によるＴＢＭ基としては、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分が挙げられ、そして低分子標的タンパク質部分の以下の非限定的な例が挙げられる：多数の他のもののうちでもとりわけ、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＨＤＭ２およびＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的化する化合物。下記の組成物は、これらの９種類の低分子標的タンパク質結合部分のメンバーのうちのいくつかを例示する。このような低分子標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、溶媒和物および多型、ならびに目的のタンパク質を標的化し得る他の低分子を含む。これらの結合部分は、標的タンパク質（これにタンパク質標的部分が結合する）を、ユビキチン化および分解のためにこのユビキチンリガーゼの近くで提示する目的で、おそらくリンカーを介して、ユビキチンリガーゼ結合部分に結合する。
【０１９３】
標的結合部分またはＴＢＭ基に結合し得、そしてユビキチンリガーゼにより作用または分解される、任意のタンパク質が、本発明による標的タンパク質である。一般に、標的タンパク質としては、例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関連するタンパク質（触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化および異化）、抗酸化剤活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質が挙げられる）、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素レギュレーター活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞コミュニケーション、生物学的プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への応答を有するタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質トランスポーター活性、核輸送、イオントランスポーター活性、チャネルトランスポーター活性、キャリア活性、透過酵素活性、分泌活性、電子トランスポーター活性、病因、シャペロンレギュレーター活性、核酸結合活性、転写レギュレーター活性、細胞外器質化および生物発生活性、翻訳レギュレーター活性が挙げられる）が挙げられ得る。目的のタンパク質としては、真核細胞および原核細胞由来のタンパク質が挙げられ得、多数の他のもののうちでもとりわけ、ヒト（薬物療法のための標的として）、他の動物（家畜化された動物が挙げられる）、微生物（抗生物質ならびに他の抗微生物剤および植物に対する標的の決定のため）、ならびにウイルスさえもが挙げられる。
【０１９４】
ＴＢＭ（または標的結合部分）は、目的の標的タンパク質に結合し得るかまたは結合する、低分子である。
【０１９５】
本願のいくつかの実施形態は、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、細胞質ゾルシグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的化する化合物が挙げられるが、これらに限定されないＴＢＭに関する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３０２】
2020534375.tif 000307
【化３０３】
2020534375.tif 000308
から選択されるＢＲＤリガンドであり、ここでＲは、
【化３０４】
2020534375.tif 000309
【化３０５】
2020534375.tif 000310
への結合を表す。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３０６】
2020534375.tif 000311
【化３０７】
2020534375.tif 000312
から選択されるＣＲＥＢＢＰリガンドであり、ここでＲは、
【化３０８】
2020534375.tif 000313
【化３０９】
2020534375.tif 000314
への結合を表し；Ｘは、ＮまたはＣであり；そしてｎは、０〜８である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３１０】
2020534375.tif 000315
から選択されるＳＭＡＲＣＡ４／ＰＢ１／ＳＭＡＲＣＡ２リガンドであり、ここでＲは、
【化３１１】
2020534375.tif 000316
【化３１２】
2020534375.tif 000317
への結合を表し；Ｘは、ＮまたはＣであり；そしてｎは、０〜８である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３１３】
2020534375.tif 000318
から選択されるＴＲＩＭ２４／ＢＲＰＦ１リガンドであり、ここでＲは、
【化３１４】
2020534375.tif 000319
【化３１５】
2020534375.tif 000320
への結合を表し；そしてｎは、０〜８である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３１６】
2020534375.tif 000321
【化３１７】
2020534375.tif 000322
から選択される糖質コルチコイド受容体リガンドであり、ここでＲは、
【化３１８】
2020534375.tif 000323
【化３１９】
2020534375.tif 000324
への結合を表す。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３２０】
2020534375.tif 000325
【化３２１】
2020534375.tif 000326
から選択されるエストロゲン／アンドロゲン受容体リガンドであり、ここでＲは、
【化３２２】
2020534375.tif 000327
【化３２３】
2020534375.tif 000328
への結合を表す。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３２４】
2020534375.tif 000329
から選択されるＤＯＴ１Ｌリガンドであり、ここでＲは、
【化３２５】
2020534375.tif 000330
への結合を表し；Ｘは、ＮまたはＣであり；そしてｎは、０〜８である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３２６】
2020534375.tif 000331
から選択されるＢＲＡＦリガンドであり、ここでＲは、
【化３２７】
2020534375.tif 000332
【化３２８】
2020534375.tif 000333
への結合を表す。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３２９】
2020534375.tif 000334
【化３３０】
2020534375.tif 000335
から選択されるＲａｓリガンドであり、ここでＲは、
【化３３１】
2020534375.tif 000336
への結合を表す。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３３２】
2020534375.tif 000337
から選択されるＲａｓＧ１２Ｃリガンドであり、ここでＲは、
【化３３３】
2020534375.tif 000338
【化３３４】
2020534375.tif 000339
への結合を表す。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３３５】
2020534375.tif 000340
から選択されるＨｅｒ３リガンドであり、ここでＲは、
【化３３６】
2020534375.tif 000341
への結合を表し；そしてＲ’は、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３３７】
2020534375.tif 000342
から選択されるＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ＸＬリガンドであり、ここでＲは、
【化３３８】
2020534375.tif 000343
【化３３９】
2020534375.tif 000344
への結合を表す。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３４０】
2020534375.tif 000345
から選択されるＨＤＡＣリガンドであり、ここでＲは、
【化３４１】
2020534375.tif 000346
【化３４２】
2020534375.tif 000347
への結合を表す。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３４３】
2020534375.tif 000348
から選択されるＰＰＡＲ−γリガンドであり、ここでＲは、
【化３４４】
2020534375.tif 000349
【化３４５】
2020534375.tif 000350
への結合を表す。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３４６】
2020534375.tif 000351
から選択され、ここで
【化３４７】
2020534375.tif 000352
は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、下記の非限定的な例：
【化３４８】
2020534375.tif 000353
【化３４９】
2020534375.tif 000354
【化３５０】
2020534375.tif 000355
から選択される、Ａｂｌ、ＫＲＡＳ、ＳＨＰ２、ｃＲＡＦ、ＭｅｒＴＫまたはＰＲＭＴ５リガンドであり、ここで
【化３５１】
2020534375.tif 000356
【化３５２】
2020534375.tif 000357
は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭ部分は、ＷＯ  ２０１６／１９７０３２に記載されるＰＴＭ部分から選択され、その全体は本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、ＴＢＭ部分は、ＷＯ  ２０１６／１９７０３２のパラグラフ［００１１６］〜［００１７３］に記載されるような阻害剤から選択され、ここでＷＯ  ２０１６／１９７０３２における「リンカー」部分の記載は、本明細書中で定義および記載される−Ｌ−基に対応する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、
【化３５３】
2020534375.tif 000358
【化３５４】
2020534375.tif 000359
から選択されるＫＲＡＳリガンドであり、ここで
【化３５５】
2020534375.tif 000360
は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合する。
【０２１４】
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
【表１−１】
2020534375.tif 000361
【表１−２】
2020534375.tif 000362
【表１−３】
2020534375.tif 000363
【表１−４】
2020534375.tif 000364
【表１−５】
2020534375.tif 000365
【表１−６】
2020534375.tif 000366
【０２１５】
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が下記の表Ａ−１に図示される化合物のいずれでもない、式Ｉの化合物を提供する。
【０２１７】
【表Ａ１】
2020534375.tif 000367
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が下記の表Ａ−２に図示される化合物のいずれでもない、式ＩＩ−Ａの化合物を提供する。
【０２１９】
【表Ａ２−１】
2020534375.tif 000368
【表Ａ２−２】
2020534375.tif 000369
【表Ａ２−３】
2020534375.tif 000370
【表Ａ２−４】
2020534375.tif 000371
【０２２０】
いくつかの実施形態において、ＴＢＭは、下記の表２の化合物のうちの１つであり、ここで
【化３５６】
2020534375.tif 000372
【化３５７】
2020534375.tif 000373
は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合する。
【０２２１】
【表２−１】
2020534375.tif 000374
【表２−２】
2020534375.tif 000375
【表２−３】
2020534375.tif 000376
【表２−４】
2020534375.tif 000377
【表２−５】
2020534375.tif 000378
【表２−６】
2020534375.tif 000379
【表２−７】
2020534375.tif 000380
【表２−８】
2020534375.tif 000381
【表２−９】
2020534375.tif 000382
【表２−１０】
2020534375.tif 000383
【表２−１１】
2020534375.tif 000384
【表２−１２】
2020534375.tif 000385
【表２−１３】
2020534375.tif 000386
【表２−１４】
2020534375.tif 000387
【表２−１５】
2020534375.tif 000388
【表２−１６】
2020534375.tif 000389
【表２−１７】
2020534375.tif 000390
【表２−１８】
2020534375.tif 000391
【表２−１９】
2020534375.tif 000392
【表２−２０】
2020534375.tif 000393
【表２−２１】
2020534375.tif 000394
【表２−２２】
2020534375.tif 000395
【表２−２３】
2020534375.tif 000396
【表２−２４】
2020534375.tif 000397
【表２−２５】
2020534375.tif 000398
【表２−２６】
2020534375.tif 000399
【表２−２７】
2020534375.tif 000400
【表２−２８】
2020534375.tif 000401
【表２−２９】
2020534375.tif 000402
【表２−３０】
2020534375.tif 000403
【表２−３１】
2020534375.tif 000404
【表２−３２】
2020534375.tif 000405
【表２−３３】
2020534375.tif 000406
【表２−３４】
2020534375.tif 000407
【表２−３５】
2020534375.tif 000408
【表２−３６】
2020534375.tif 000409
【表２−３７】
2020534375.tif 000410
【表２−３８】
2020534375.tif 000411
【表２−３９】
2020534375.tif 000412
【表２−４０】
2020534375.tif 000413
【表２−４１】
2020534375.tif 000414
【表２−４２】
2020534375.tif 000415
【表２−４３】
2020534375.tif 000416
【表２−４４】
2020534375.tif 000417
【表２−４５】
2020534375.tif 000418
【表２−４６】
2020534375.tif 000419
【表２−４７】
2020534375.tif 000420
【表２−４８】
2020534375.tif 000421
【表２−４９】
2020534375.tif 000422
【表２−５０】
2020534375.tif 000423
【表２−５１】
2020534375.tif 000424
【表２−５２】
2020534375.tif 000425
【表２−５３】
2020534375.tif 000426
【表２−５４】
2020534375.tif 000427
【表２−５５】
2020534375.tif 000428
【表２−５６】
2020534375.tif 000429
【表２−５７】
2020534375.tif 000430
【表２−５８】
2020534375.tif 000431
【表２−５９】
2020534375.tif 000432
【表２−６０】
2020534375.tif 000433
【表２−６１】
2020534375.tif 000434
【表２−６２】
2020534375.tif 000435
【表２−６３】
2020534375.tif 000436
【表２−６４】
2020534375.tif 000437
【表２−６５】
2020534375.tif 000438
【表２−６６】
2020534375.tif 000439
【表２−６７】
2020534375.tif 000440
【表２−６８】
2020534375.tif 000441
【表２−６９】
2020534375.tif 000442
【表２−７０】
2020534375.tif 000443
【表２−７１】
2020534375.tif 000444
【表２−７２】
2020534375.tif 000445
【表２−７３】
2020534375.tif 000446
【表２−７４】
2020534375.tif 000447
【表２−７５】
2020534375.tif 000448
【表２−７６】
2020534375.tif 000449
【表２−７７】
2020534375.tif 000450
【表２−７８】
2020534375.tif 000451
【表２−７９】
2020534375.tif 000452
【表２−８０】
2020534375.tif 000453
【表２−８１】
2020534375.tif 000454
【表２−８２】
2020534375.tif 000455
【表２−８３】
2020534375.tif 000456
【表２−８４】
2020534375.tif 000457
【表２−８５】
2020534375.tif 000458
【表２−８６】
2020534375.tif 000459
【表２−８７】
2020534375.tif 000460
【表２−８８】
2020534375.tif 000461
【表２−８９】
2020534375.tif 000462
【表２−９０】
2020534375.tif 000463
【表２−９１】
2020534375.tif 000464
【表２−９２】
2020534375.tif 000465
【表２−９３】
2020534375.tif 000466
【表２−９４】
2020534375.tif 000467
【表２−９５】
2020534375.tif 000468
【表２−９６】
2020534375.tif 000469
【表２−９７】
2020534375.tif 000470
【表２−９８】
2020534375.tif 000471
【表２−９９】
2020534375.tif 000472
【表２−１００】
2020534375.tif 000473
【表２−１０１】
2020534375.tif 000474
【表２−１０２】
2020534375.tif 000475
【表２−１０３】
2020534375.tif 000476
【表２−１０４】
2020534375.tif 000477
【表２−１０５】
2020534375.tif 000478
【表２−１０６】
2020534375.tif 000479
【表２−１０７】
2020534375.tif 000480
【表２−１０８】
2020534375.tif 000481
【表２−１０９】
2020534375.tif 000482
【表２−１１０】
2020534375.tif 000483
【表２−１１１】
2020534375.tif 000484
【表２−１１２】
2020534375.tif 000485
【表２−１１３】
2020534375.tif 000486
【表２−１１４】
2020534375.tif 000487
【表２−１１５】
2020534375.tif 000488
【表２−１１６】
2020534375.tif 000489
【表２−１１７】
2020534375.tif 000490
【表２−１１８】
2020534375.tif 000491
【表２−１１９】
2020534375.tif 000492
【表２−１２０】
2020534375.tif 000493
【表２−１２１】
2020534375.tif 000494
【表２−１２２】
2020534375.tif 000495
【表２−１２３】
2020534375.tif 000496
【表２−１２４】
2020534375.tif 000497
【表２−１２５】
2020534375.tif 000498
【表２−１２６】
2020534375.tif 000499
【表２−１２７】
2020534375.tif 000500
【表２−１２８】
2020534375.tif 000501
【表２−１２９】
2020534375.tif 000502
【表２−１３０】
2020534375.tif 000503
【表２−１３１】
2020534375.tif 000504
【表２−１３２】
2020534375.tif 000505
【表２−１３３】
2020534375.tif 000506
【表２−１３４】
2020534375.tif 000507
【表２−１３５】
2020534375.tif 000508
【表２−１３６】
2020534375.tif 000509
【表２−１３７】
2020534375.tif 000510
【表２−１３８】
2020534375.tif 000511
【表２−１３９】
2020534375.tif 000512
【表２−１４０】
2020534375.tif 000513
【表２−１４１】
2020534375.tif 000514
【表２−１４２】
2020534375.tif 000515
【表２−１４３】
2020534375.tif 000516
【表２−１４４】
2020534375.tif 000517
【表２−１４５】
2020534375.tif 000518
【表２−１４６】
2020534375.tif 000519
【表２−１４７】
2020534375.tif 000520
【表２−１４８】
2020534375.tif 000521
【表２−１４９】
2020534375.tif 000522
【表２−１５０】
2020534375.tif 000523
【表２−１５１】
2020534375.tif 000524
【表２−１５２】
2020534375.tif 000525
【表２−１５３】
2020534375.tif 000526
【表２−１５４】
2020534375.tif 000527
【表２−１５５】
2020534375.tif 000528
【表２−１５６】
2020534375.tif 000529
【表２−１５７】
2020534375.tif 000530
【表２−１５８】
2020534375.tif 000531
【表２−１５９】
2020534375.tif 000532
【表２−１６０】
2020534375.tif 000533
【表２−１６１】
2020534375.tif 000534
【表２−１６２】
2020534375.tif 000535
【表２−１６３】
2020534375.tif 000536
【表２−１６４】
2020534375.tif 000537
【表２−１６５】
2020534375.tif 000538
【表２−１６６】
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【表２−１６７】
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【表２−１６９】
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【表２−１７７】
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【表２−１７８】
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【表２−１７９】
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【表２−１８０】
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【表２−１８１】
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【表２−１８２】
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【表２−１８６】
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【表２−１８７】
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【表２−１８８】
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【表２−１８９】
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【表２−１９０】
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【表２−１９１】
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【表２−１９２】
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【表２−１９３】
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【表２−１９４】
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【表２−１９５】
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【表２−１９６】
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【表２−１９７】
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【表２−１９８】
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【表２−１９９】
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【表２−２００】
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【表２−２０１】
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【表２−２０２】
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【表２−２０３】
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【表２−２０４】
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【表２−２０５】
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【表２−２０６】
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【表２−２０７】
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【表２−２０８】
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【表２−２０９】
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【表２−２１０】
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【表２−２１１】
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【表２−２１２】
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【表２−２１３】
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【表２−２１４】
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【表２−２１５】
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【０２２２】
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＣＲＢＮまたはその変異体、および標的化されるタンパク質を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に結合するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０２２３】
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２２４】
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０２２５】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０２２６】
本明細書において使用する場合、「その活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＣＲＢＮの結合剤もしくはその変異体、または標的化されるタンパク質もしくはその変異体であることを意味する。
【０２２７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【０２２８】
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０２２９】
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
【０２３０】
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３１】
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
【０２３２】
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
【０２３３】
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０２３４】
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
【０２３５】
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
【０２３６】
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
【０２３７】
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
【０２３８】
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０２３９】
ここで記載されるものは、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、セレブロン）が、これと標的タンパク質とが一旦、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質を結合する二官能性またはキメラ構築物により近接させられると、標的タンパク質をユビキチン化するという、驚くべき予測されない発見に関する、組成物および方法である。従って、本発明は、タンパク質標的結合部分（「ＴＢＭ」）に結合したＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＢＭ」）を含む、このような化合物および組成物を提供し、その結果、選択された標的タンパク質のユビキチン化され、これは、プロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらす。
【０２４０】
本明細書中に記載される化合物および組成物は、一般に、標的化されたユビキチン化の調節のために、特に、分解および／または他の方法で阻害される、種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関して、有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるタンパク質としては、パラグラフ［０１８１］に列挙されるタンパク質が挙げられる。
【０２４１】
本明細書中に記載される化合物および組成物は、広範な薬理活性を示し、標的化されるポリペプチドの分解／阻害と両立する。
【０２４２】
したがって、ＣＲＢＮに結合する化合物、特に、Ｅ３リガーゼに優先して高い選択性を有するものが有益である。このような化合物は、本明細書に記載の状態のうちの１つまたは複数を、Ｅ３リガーゼの阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を送達するはずである。
【０２４３】
ＣＲＢＮ結合剤は当技術分野において公知であるにもかかわらず、より有効または有利な薬学的に関連する特性を有する、新規結合剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＥ３リガーゼに優先して高い選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。したがって、一部の実施形態では、本発明は、他のＥ３リガーゼに優先して高い選択性を示す、ＣＲＢＮの結合剤を提供する。
【０２４４】
この発明において利用される化合物の、ＣＲＢＮ、またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとして、活性化したＣＲＢＮ、またはその変異体のその後の機能的結果、または活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイによって、化合物がＣＲＢＮに結合する能力が定量される。結合は、結合前の化合物を放射性標識し、化合物／ＣＲＢＮ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、化合物の結合は、新規化合物が、公知の放射性リガンドに結合したＣＲＢＮと共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。ＣＲＢＮ結合剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとして、例えば、Ｂｏｉｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１６）５９，７７０−７７４およびＩｃｏｎｏｍｏｕ  ａｎｄ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６）４７３，４０８３−４１０１に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、ＣＲＢＮまたはその変異体の結合剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０２４５】
用語「ユビキチンリガーゼ」とは、分解のために基質タンパク質を標的化する、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移動を容易にするタンパク質のファミリーをいう。例えば、セレブロンは、単独でかまたはＥ２ユビキチン結合酵素と一緒に、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、このプロテアソームによる分解のために、特定のタンパク質基質を標的化する、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質である。従って、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独でかまたはＥ２ユビキチン結合酵素と複合体化して、標的化されるタンパク質へのユビキチンの移動を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、その結果、第二のユビキチンが第一のユビキチンに結合し、第三のユビキチンが第二のユビキチンに結合する、などである。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のために、タンパク質をマーキングする。しかし、モノユビキチン化に限定されたいくつかのユビキチン化事象が存在し、この場合、１個のみのユビキチンが、このユビキチンリガーゼによって基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的化されず、その代わりに、それらの細胞での位置または機能が、例えば、ユビキチンを結合することが可能なドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、変更され得る。さらに複雑にする事柄として、ユビキチン上の異なるリジンが、１個のＥ３により標的化されて、鎖を作製し得る。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリジンである。
【０２４６】
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
【０２４７】
本明細書は、疾患（例えば、がん）の処置または軽減のために、目的のタンパク質の分解を引き起こすための、本明細書中に記載される治療用組成物を提供する。特定のさらなる実施形態において、この疾患は、多発性骨髄腫である。従って、別の局面において、本明細書は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において、この方法は、本明細書中に記載される二官能性化合物を投与する工程を包含し、この化合物は、例えば、本明細書中に他に記載されるように、リンカー部分を介して連結したＵＢＭおよびＴＢＭを含み、ここでこのＵＢＭは、ＴＢＭに結合しており、そしてこのＵＢＭは、ユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはＥ３ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンなど）を認識し、そしてこのＴＢＭは、標的タンパク質を認識し、その結果、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近くに置かれると、標的タンパク質の分解が起こり、従って、標的タンパク質の分解および／またはその効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御が生じる。本発明により与えられるタンパク質レベルの制御は、標的タンパク質のレベルを細胞内で、例えば、患者の細胞内で低下させることによって、この標的タンパク質を介して調節される、病状または状態の処置を提供する。特定の実施形態において、この方法は、有効量の、本明細書中に記載される化合物を、必要に応じて、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、アジュバント、別の生物活性剤またはこれらの組み合わせを含めて、投与する工程を包含する。
【０２４８】
さらなる実施形態において、本明細書は、疾患、障害またはその症状を、被験体または患者において、処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量（例えば、治療有効量）の、本明細書中に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、アジュバント、別の生物活性剤またはこれらの組み合わせを含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこの組成物は、この被験体における、その疾患または障害またはその症状を処置または軽減するために有効である。
【０２４９】
別の局面において、本明細書は、本発明による化合物を使用して、生物学的系における目的のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、病状または状態がタンパク質を介して調節されることを必要とするヒト患者を処置する方法に関し、ここでこのタンパク質の分解は、この患者において治療効果を引き起こし、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明による化合物を、必要に応じて別の生物活性剤と組み合わせて投与する工程を包含する。この病状または状態は、微生物因子または他の害陰性因子（例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物または他の病原菌）によって引き起こされる疾患であり得るか、あるいは病状および／または状態をもたらすタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病状であり得る。
【０２５１】
本発明による化合物を使用して処置され得る状態の病状としては、例えば、喘息、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、種々のがん、シリオパシー（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｉｅｓ）、口蓋裂傷症、糖尿病、心臓病、高血圧症、炎症性腸疾患、知的障害、気分障害、肥満症、屈折異常、不育、アンジェルマン症候群、キャナヴァン病、セリアック病、シャルコー−マリー−ツース病、嚢胞性線維症、デュシェーヌ筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラーダー−ヴィリ症候群、鎌状赤血球疾患（Ｓｉｃｋｌｅ−ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、タイ−ザックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０２５２】
本発明による化合物によって処置され得るさらなる病状または状態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー−ゲーリッグ病）、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性うつ病、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、クローン病、冠状動脈性心疾患、痴呆症、うつ病、１型糖尿病、２型糖尿病、てんかん、ギラン−バレー症候群、過敏性腸症候群、狼瘡、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満症、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥーレット症候群、脈管炎が挙げられる。
【０２５３】
本発明による化合物によって処置され得るなおさらなる病状または状態としては、とりわけ、無セルロプラスミン血症、ＩＩ型軟骨無発生症、軟骨発育不全症、尖頭症、２型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、キャナヴァン病、大腸腺腫症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠乏、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏、副腎性器症候群、副腎脳白質ジストロフィ、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠乏、アルカプトン尿症、アレクサンダー病、アルカプトン尿症組織褐変症（Ａｌｋａｐｔｏｎｕｒｉｃ  ｏｃｈｒｏｎｏｓｉｓ）、α１−抗トリプシン欠乏、α−１プロテイナーゼ阻害剤、気腫、筋萎縮性側索硬化症  アルストレーム症候群、アレクサンダー病、エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠乏、アンダーソン−ファブリー病、アンドロゲン抵抗性症候群、貧血広汎性体幹角化血管腫、網膜血管腫症（フォン  ヒッペル−リンダウ病）アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩（エーレルス−ダンロー症候群＃多発性関節弛緩型（ａｒｔｈｒｏｃｈａｌａｓｉａ  ｔｙｐｅ））血管拡張性失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、ザントホフ病、ＩＩ型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン（Ｂｅｎｊａｍｉｎ）症候群、β−サラセミア、両側性聴覚神経線維腫症（Ｂｉｌａｔｅｒａｌ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ）（ＩＩ型神経線維腫症）、第Ｖ因子ライデン血栓形成傾向（ｆａｃｔｏｒ  Ｖ  Ｌｅｉｄｅｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａ）、ブロッホ−サルズバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー−ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節硬化症）、プリオン病、バート−ホッグ−デュベ症候群骨形成不全症（Ｂｒｉｔｔｌｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）（骨形成不全症（ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔａ））、幅広母指−母趾症候群（Ｂｒｏａｄ  Ｔｈｕｍｂ−Ｈａｌｌｕｘ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ルービンスタイン−テービ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（Ｂｒｏｎｚｅｄ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）（ヘモクロマトーシス）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー−グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、ＣＧＤ慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠乏、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコ鳴き、ＣＡＶＤ（先天性精管欠損症）、ケイラー（Ｃａｙｌｏｒ）心臓・顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性造血性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能不全、軟骨形成異常症候群（軟骨発育不全症）、感音性難聴を伴う軟骨形成異常症、レッシュ−ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーレルス−ダンロー症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン−ローリー症候群、コケーン症候群、（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心臓病、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（β−サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送疾患（メンケス病）、遺伝性コプロ���ルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面異骨症（Ｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ  ｄｙｓａｒｔｈｒｏｓｉｓ）（クルゾン症候群）、クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオン病）、コケーン症候群、カウデン症候群、クルシュマン−バッテン−シュタイネルト（Ｃｕｒｓｃｈｍａｎｎ−Ｂａｔｔｅｎ−Ｓｔｅｉｎｅｒｔ）症候群（筋緊張性ジストロフィ）、ベア−スティーブンソン皮膚回転症候群（Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ｃｕｔｉｓ  ｇｙｒａｔａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、原発性高シュウ酸尿症、脊柱・骨端異形成症（Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋタイプ）、筋ジストロフィー、デュシェーヌ型およびベッカー型（ＤＢＭＤ）、アッシャー症候群、変性神経疾患（ド・グルーシー症候群およびデジュリーヌ−ソッタス症候群が挙げられる）、発育障害、遠位脊髄性筋萎縮症，Ｖ型、アンドロゲン抵抗性症候群、びまん性グロボイド体硬化症（クラビエ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン抵抗性症候群、ダウン症候群、小人症、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症  赤血球５−アミノレブリン酸シンテターゼ欠損、造血性ポルフィリン症、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｕｒｏｐｏｒｐｈｙｒｉａ）、フリートライヒ運動失調、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感覚性ニューロパシー（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、膵線維嚢胞症、脆弱Ｘ染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド−ストランドベリー症候群（弾性線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性造血性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝造血性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル−リンダウ病（フォン  ヒッペル−リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン−ギルフォードプロジェリア症候群（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ−Ｇｉｌｆｏｒｄ  ｐｒｏｇｅｒｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（早老症）、アンドロゲン過剰症、低軟骨形成症、低色素性貧血、免疫系障害、（Ｘ連鎖重症複合型免疫不全、インスレイ−アンスレイ（Ｉｎｓｌｅｙ−Ａｓｔｌｅｙ）症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ−ナイハン症候群、ジャクソン−ワイス症候群が挙げられる）、腎臓病（高シュウ酸尿症が挙げられる）、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、まだら痴呆、ランガー−サルディノ（Ｌａｎｇｅｒ−Ｓａｌｄｉｎｏ）軟骨無発生症、血管拡張性失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠乏、マチャド−ジョセフ病、代謝異常（クニースト骨異形成症が挙げられる）、マルファン症候群、運動障害、モワト−ウィルソン（Ｍｏｗａｔ−Ｗｉｌｓｏｎ）症候群、嚢胞性線維症、メンケ（Ｍｕｅｎｋｅ）症候群、多発性神経線維腫、ナンス−インスレイ（Ｎａｎｃｅ−Ｉｎｓｌｅｙ）症候群、ナンス−スウェニー（Ｎａｎｃｅ−Ｓｗｅｅｎｅｙ）軟骨形成不全症、ニーマン−ピック病、ノアック（Ｎｏａｃｋ）症候群（プファイファー症候群）、オスラー−ウェーバー−ラン���ュ病、ポイツ−ジェガーズ症候群、嚢胞腎疾患、多発性線維性骨形成異常（マックキューン−オールブライト症候群）、ポイツ−ジェガーズ症候群、プラダー−ラブハート−ウィリ（Ｐｒａｄｅｒ−Ｌａｂｈａｒｔ−Ｗｉｌｌｉ）症候群、ヘモクロマトーシス、原発性尿酸過剰血症候群（レッシュ−ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、原発性老年性退行性痴呆、プリオン病、早老症（ハッチンソン−ギルフォードプロジェリア症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸尿症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィ、肺動脈高血圧症、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（Ｉ型神経線維腫症）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッケル（Ｒｉｃｋｅｒ）症候群、ライリー−デイ症候群、ルシー−レヴィ症候群、発育遅延および黒色表皮肥厚症を伴う重篤な軟骨発育不全症（ＳＡＤＤＡＮ）、リー−フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（ＳＢＬＡ）症候群、硬化狭窄症（結節硬化症（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ））、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎・骨端異形成症）、ＳＥＤ  Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ（脊柱・骨端異形成症，Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋタイプ）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎・骨端異形成症）ＳＥＭＤ，Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋタイプ（脊柱・骨端異形成症，Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋタイプ）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス−レムリ−オピッツ症候群、南アフリカ遺伝的ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、小児期発症上行遺伝性痙性麻痺（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ−ｏｎｓｅｔ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、発語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、タイ−ザックス病、脊髄小脳性運動失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン抵抗性症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、β−サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパシー（圧迫性麻痺への易罹病性を有する遺伝性ニューロパシー）、トレチャー・コリンズ症候群、ＸＸＸ症候群（Ｔｒｉｐｌｏ  Ｘ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（超女性症候群（ｔｒｉｐｌｅ  Ｘ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、三染色体性２１（ダウン症候群）、三染色体性Ｘ、ＶＨＬ症候群（フォン  ヒッペル−リンダウ病）、視力障害および失明（アルストレーム症候群）、フロリク病（Ｖｒｏｌｉｋ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ワールデンブルヒ症候群、ワルブルグ・スジョ・フレデリウス（Ｗａｒｂｕｒｇ  Ｓｊｏ  Ｆｌｅｄｅｌｉｕｓ）症候群、ワイゼンバッハー−ツワイミュラー（Ｗｅｉｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ−Ｚｗｅｙｍｕｅｌｌｅｒ）症候群、ウォルフ−ヒルシュホーン（Ｗｏｌｆ−Ｈｉｒｓｃｈｈｏｒｎ）症候群、ウォルフ周期性疾患（Ｗｏｌｆｆ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ワイゼンバッハー−ツワイミュラー症候群、ならびに色素性乾皮症が挙げられる。
【０２５４】
用語「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）」または「がん」は、本明細書全体で、がん性または悪性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、すなわち、細胞増殖によって、しばしば通常より速く成長し、そしてこの新たな成長を開始させた刺激が止んだ後にも成長し続ける異常組織の形成および成長をもたらす病理プロセスをいうために使用される。悪性新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）は、正常組織との構造の組織化および機能的強調の部分的または完全な損失を示し、そして大部分は、周囲組織に侵入し、数箇所に転移し、そして排除を試みた後に再発しやすく、十分に処置されない限り患者の死を引き起こす。本明細書中で使用される場合、用語新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）は、全てのがんの病状を記載するために使用され、そして悪性の血液原性、原水および固形腫瘍に関連する病理プロセスを包含するかまたは含む。単独でかまたは少なくとも１つのさらなる抗がん剤と組み合わせてのいずれかで、本発明の化合物により処置され得る例示的ながんとしては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌；膀胱、腸、乳房、頚部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺および胃のがん；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；肉腫（ユーイング肉腫、血管肉腫、カポージ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、グリア芽細胞腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａｓ）、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫が挙げられる）；腸のがん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、神経膠星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍ならびに奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を使用して処置され得るさらなるがんとしては、例えば、Ｔ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞系リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、プレＢ  ＡＬＬ、プレＢリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
【０２５５】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、前記方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、A1BG、A1CF、A2M、A2ML1、A3GALT2、A4GALT、A4GNT、AAAS、AACS、AADAC、AADACL2、AADACL3、AADACL4、AADAT、AAED1、AAGAB、AAK1、AAMDC、AAMP、AANAT、AAR2、AARD、AARS、AARS2、AARSD1、AASDH、AASDHPPT、AASS、AATF、AATK、AATK-AS1、ABAT、ABCA1、ABCA10、ABCA12、ABCA13、ABCA2、ABCA3、ABCA4、ABCA5、ABCA6、ABCA7、ABCA8、ABCA9、ABCB1、ABCB10、ABCB11、ABCB4、ABCB5、ABCB6、ABCB7、ABCB8、ABCB9、ABCC1、ABCC10、ABCC11、ABCC12、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCC6、ABCC8、ABCC9、ABCD1、ABCD2、ABCD3、ABCD4、ABCE1、ABCF1、ABCF2、ABCF3、ABCG1、ABCG2、ABCG4、ABCG5、ABCG8、ABHD1、ABHD10、ABHD11、ABHD12、ABHD12B、ABHD13、ABHD14A、ABHD14A-ACY1、ABHD14B、ABHD15、ABHD16A、ABHD16B、ABHD17A、ABHD17B、ABHD17C、ABHD18、ABHD2、ABHD3、ABHD4、ABHD5、ABHD6、ABHD8、ABI1、ABI2、ABI3、ABI3BP、ABL1、ABL2、ABLIM1、ABLIM2、ABLIM3、ABO、ABR、ABRA、ABRACL、ABRAXAS1、ABRAXAS2、ABT1、ABTB1、ABTB2、AC001226.2、AC002094.3、AC002115.2、AC002310.4、AC002310.5、AC002429.2、AC002985.1、AC002996.1、AC003002.1、AC003002.2、AC003002.3、AC003002.4、AC003005.1、AC003006.1、AC003688.1、AC004076.1、AC004080.3、AC004223.3、AC004233.2、AC004556.1、AC004691.2、AC004706.4、AC004754.1、AC004805.1、AC004832.3、AC004922.1、AC004997.1、AC005020.2、AC005041.1、AC005154.6、AC005258.1、AC005324.3、AC005324.4、AC005520.1、AC005551.1、AC005670.2、AC005697.1、AC005702.2、AC005726.2、AC005779.2、AC005832.4、AC005833.1、AC005833.3、AC005837.2、AC005841.2、AC005885.1、AC005943.1、AC006030.1、AC006254.1、AC006269.1、AC006449.4、AC006486.1、AC006538.2、AC006978.2、AC007040.2、AC007192.1、AC007240.1、AC007325.1、AC007325.2、AC007325.4、AC007326.4、AC007375.2、AC007383.6、AC007537.5、AC007731.5、AC007906.2、AC007998.2、AC008073.3、AC008162.2、AC008393.2、AC008403.1、AC008481.3、AC008537.1、AC008560.1、AC008575.1、AC008575.2、AC008687.1、AC008687.4、AC008687.8、AC008695.1、AC008735.6、AC008750.8、AC008758.1、AC008758.4、AC008758.5、AC008758.6、AC008763.2、AC008763.3、AC008764.1、AC008764.4、AC008770.2、AC008770.3、AC008878.1、AC008878.2、AC008878.3、AC008982.1、AC008982.3、AC009014.1、AC009086.2、AC009119.2、AC009122.1、AC009133.6、AC009163.2、AC009163.4、AC009286.3、AC009336.2、AC009477.2、AC009690.1、AC009690.3、AC009779.3、AC010132.3、AC010255.3、AC010319.2、AC010323.1、AC010325.1、AC010326.2、AC010327.1、AC010422.3、AC010422.5、AC010422.6、AC010463.1、AC010487.3、AC010522.1、AC010531.1、AC010542.3、AC010547.4、AC010547.5、AC010615.4、AC010616.1、AC010619.1、AC010646.1、AC010724.2、AC011005.1、AC011043.1、AC011043.2、AC011195.2、AC011295.1、AC011346.1、AC011448.1、AC011452.1、AC011455.3、AC011455.4、AC011462.1、AC011473.4、AC011479.1、AC011498.4、AC011499.1、AC011511.1、AC011511.4、AC011530.1、AC011604.2、AC011841.1、AC012184.2、AC012254.2、AC012309.1、AC012314.1、AC012314.10、AC012314.11、AC012314.12、AC012314.4、AC012314.5、AC012314.6、AC012314.8、AC012531.3、AC012651.1、AC013269.1、AC013271.1、AC013394.1、AC013470.2、AC015688.5、AC015802.6、AC015813.2、AC017081.3、AC017081.4、AC017081.5、AC017083.4、AC018512.1、AC018523.2、AC018554.3、AC018630.6、AC018709.1、AC018755.2、AC018793.1、AC018793.2、AC018793.3、AC018793.4、AC018793.5、AC019117.3、AC020636.2、AC020909.1、AC020914.1、AC020915.1、AC020915.2、AC020915.6、AC020922.1、AC020934.3、AC021072.1、AC022016.2、AC022167.5、AC022335.1、AC022384.1、AC022400.6、AC022826.2、AC023055.1、AC023491.2、AC023509.3、AC024592.3、AC024940.1、AC024940.6、AC025165.3、AC025263.2、AC025283.2、AC025287.4、AC025594.2、AC026369.8、AC026398.1、AC026461.4、AC026464.1、AC026464.3、AC026464.4、AC026786.1、AC026954.2、AC027796.3、AC034102.2、AC036214.3、AC037459.1、AC037482.2、AC037482.3、AC040162.1、AC040162.4、AC044810.8、AC046185.1、AC048338.1、AC051649.2、AC053481.5、AC055811.2、AC058822.1、AC064853.2、AC064853.3、AC064853.4、AC064853.5、AC064853.6、AC067968.1、AC068234.1、AC068533.4、AC068547.1、AC068580.4、AC068631.2、AC068775.1、AC068775.2、AC068790.8、AC068896.1、AC068946.1、AC068987.5、AC069257.3、AC069368.1、AC069503.2、AC069544.2、AC072022.1、AC073082.1、AC073111.3、AC073111.5、AC073264.3、AC073508.2、AC073610.2、AC073610.3、AC073612.1、AC073896.1、AC074143.1、AC078927.1、AC079325.2、AC079447.1、AC079594.2、AC083800.1、AC083902.2、AC084337.2、AC087289.3、AC087498.1、AC087632.1、AC090004.1、AC090227.1、AC090360.1、AC090527.2、AC090958.3、AC091167.3、AC091167.7、AC091167.8、AC091304.7、AC091491.1、AC091551.1、AC091959.3、AC091980.2、AC092017.3、AC092042.3、AC092073.1、AC092111.3、AC092143.1、AC092329.3、AC092442.1、AC092587.1、AC092647.5、AC092718.3、AC092718.8、AC092821.1、AC092824.3、AC092835.1、AC093155.3、AC093227.3、AC093423.3、AC093525.1、AC093525.2、AC093668.1、AC093762.1、AC093762.2、AC093762.3、AC093899.2、AC096582.3、AC096887.1、AC097372.1、AC097495.1、AC097637.1、AC097662.2、AC098484.3、AC098650.1、AC098850.4、AC099329.3、AC099489.1、AC099518.3、AC099811.2、AC099850.2、AC100868.1、AC104109.3、AC104151.1、AC104304.1、AC104452.1、AC104532.1、AC104534.3、AC104581.1、AC104581.3、AC104662.2、AC104836.1、AC105001.2、AC105052.1、AC106774.10、AC106774.5、AC106774.6、AC106774.7、AC106774.8、AC106774.9、AC106782.1、AC106886.5、AC107871.1、AC108488.2、AC108750.1、AC108941.2、AC109583.3、AC110275.1、AC112229.3、AC112484.1、AC113189.6、AC113189.9、AC113331.2、AC113554.2、AC114296.1、AC114490.2、AC115220.1、AC116366.3、AC116565.1、AC117457.1、AC118470.1、AC118553.2、AC119396.1、AC119674.2、AC120057.3、AC120114.5、AC124312.1、AC126755.2、AC127537.5、AC127537.6、AC127537.8、AC129492.3、AC131097.2、AC131160.1、AC133551.1、AC133555.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GRF1、ZHX1、ZHX1-C8orf76、ZHX2、ZHX3、ZIC1、ZIC2、ZIC3、ZIC4、ZIC5、ZIK1、ZIM2、ZIM3、ZKSCAN1、ZKSCAN2、ZKSCAN3、ZKSCAN4、ZKSCAN5、ZKSCAN7、ZKSCAN8、ZMAT1、ZMAT2、ZMAT3、ZMAT4、ZMAT5、ZMIZ1、ZMIZ2、ZMPSTE24、ZMYM1、ZMYM2、ZMYM3、ZMYM4、ZMYM5、ZMYM6、ZMYND10、ZMYND11、ZMYND12、ZMYND15、ZMYND19、ZMYND8、ZNF10、ZNF100、ZNF101、ZNF106、ZNF107、ZNF112、ZNF114、ZNF117、ZNF12、ZNF121、ZNF124、ZNF131、ZNF132、ZNF133、ZNF134、ZNF135、ZNF136、ZNF138、ZNF14、ZNF140、ZNF141、ZNF142、ZNF143、ZNF146、ZNF148、ZNF154、ZNF155、ZNF157、ZNF16、ZNF160、ZNF165、ZNF169、ZNF17、ZNF174、ZNF175、ZNF177、ZNF18、ZNF180、ZNF181、ZNF182、ZNF184、ZNF185、ZNF189、ZNF19、ZNF195、ZNF197、ZNF2、ZNF20、ZNF200、ZNF202、ZNF205、ZNF207、ZNF208、ZNF211、ZNF212、ZNF213、ZNF214、ZNF215、ZNF217、ZNF219、ZNF22、ZNF221、ZNF222、ZNF223、ZNF224、ZNF225、ZNF226、ZNF227、ZNF229、ZNF23、ZNF230、ZNF232、ZNF233、ZNF234、ZNF235、ZNF236、ZNF239、ZNF24、ZNF248、ZNF25、ZNF250、ZNF251、ZNF253、ZNF254、ZNF256、ZNF257、ZNF26、ZNF260、ZNF263、ZNF264、ZNF266、ZNF267、ZNF268、ZNF273、ZNF274、ZNF275、ZNF276、ZNF277、ZNF28、ZNF280A、ZNF280B、ZNF280C、ZNF280D、ZNF281、ZNF282、ZNF283、ZNF284、ZNF285、ZNF286A、ZNF286B、ZNF287、ZNF292、ZNF296、ZNF3、ZNF30、ZNF300、ZNF302、ZNF304、ZNF311、ZNF316、ZNF317、ZNF318、ZNF319、ZNF32、ZNF320、ZNF322、ZNF324、ZNF324B、ZNF326、ZNF329、ZNF330、ZNF331、ZNF333、ZNF334、ZNF335、ZNF337、ZNF33A、ZNF33B、ZNF34、ZNF341、ZNF343、ZNF345、ZNF346、ZNF347、ZNF35、ZNF350、ZNF354A、ZNF354B、ZNF354C、ZNF358、ZNF362、ZNF365、ZNF366、ZNF367、ZNF37A、ZNF382、ZNF383、ZNF384、ZNF385A、ZNF385B、ZNF385C、ZNF385D、ZNF391、ZNF394、ZNF395、ZNF396、ZNF397、ZNF398、ZNF404、ZNF407、ZNF408、ZNF41、ZNF410、ZNF414、ZNF415、ZNF416、ZNF417、ZNF418、ZNF419、ZNF420、ZNF423、ZNF425、ZNF426、ZNF428、ZNF429、ZNF43、ZNF430、ZNF431、ZNF432、ZNF433、ZNF436、ZNF438、ZNF439、ZNF44、ZNF440、ZNF441、ZNF442、ZNF443、ZNF444、ZNF445、ZNF446、ZNF449、ZNF45、ZNF451、ZNF454、ZNF460、ZNF461、ZNF462、ZNF467、ZNF468、ZNF469、ZNF470、ZNF471、ZNF473、ZNF474、ZNF479、ZNF48、ZNF480、ZNF483、ZNF484、ZNF485、ZNF486、ZNF487、ZNF488、ZNF490、ZNF491、ZNF492、ZNF493、ZNF496、ZNF497、ZNF500、ZNF501、ZNF502、ZNF503、ZNF506、ZNF507、ZNF510、ZNF511、ZNF512、ZNF512B、ZNF513、ZNF514、ZNF516、ZNF517、ZNF518A、ZNF518B、ZNF519、ZNF521、ZNF524、ZNF525、ZNF526、ZNF527、ZNF528、ZNF529、ZNF530、ZNF532、ZNF534、ZNF536、ZNF540、ZNF541、ZNF543、ZNF544、ZNF546、ZNF547、ZNF548、ZNF549、ZNF550、ZNF551、ZNF552、ZNF554、ZNF555、ZNF556、ZNF557、ZNF558、ZNF559、ZNF559-ZNF177、ZNF560、ZNF561、ZNF562、ZNF563、ZNF564、ZNF565、ZNF566、ZNF567、ZNF568、ZNF569、ZNF57、ZNF570、ZNF571、ZNF572、ZNF573、ZNF574、ZNF575、ZNF576、ZNF577、ZNF578、ZNF579、ZNF580、ZNF581、ZNF582、ZNF583、ZNF584、ZNF585A、ZNF585B、ZNF586、ZNF587、ZNF587B、ZNF589、ZNF592、ZNF593、ZNF594、ZNF595、ZNF596、ZNF597、ZNF598、ZNF599、ZNF600、ZNF605、ZNF606、ZNF607、ZNF608、ZNF609、ZNF610、ZNF611、ZNF613、ZNF614、ZNF615、ZNF616、ZNF618、ZNF619、ZNF620、ZNF621、ZNF622、ZNF623、ZNF624、ZNF625、ZNF625-ZNF20、ZNF626、ZNF627、ZNF628、ZNF629、ZNF630、ZNF638、ZNF639、ZNF641、ZNF644、ZNF645、ZNF646、ZNF648、ZNF649、ZNF652、ZNF653、ZNF654、ZNF655、ZNF658、ZNF66、ZNF660、ZNF662、ZNF664、ZNF665、ZNF667、ZNF668、ZNF669、ZNF670、ZNF670-ZNF695、ZNF671、ZNF672、ZNF674、ZNF675、ZNF676、ZNF677、ZNF678、ZNF679、ZNF680、ZNF681、ZNF682、ZNF683、ZNF684、ZNF687、ZNF688、ZNF689、ZNF69、ZNF691、ZNF692、ZNF695、ZNF696、ZNF697、ZNF699、ZNF7、ZNF70、ZNF700、ZNF701、ZNF703、ZNF704、ZNF705A、ZNF705B、ZNF705D、ZNF705E、ZNF705G、ZNF706、ZNF707、ZNF708、ZNF709、ZNF71、ZNF710、ZNF711、ZNF713、ZNF714、ZNF716、ZNF717、ZNF718、ZNF720、ZNF721、ZNF724、ZNF726、ZNF727、ZNF728、ZNF729、ZNF730、ZNF732、ZNF735、ZNF736、ZNF737、ZNF738、ZNF74、ZNF740、ZNF746、ZNF747、ZNF749、ZNF750、ZNF75A、ZNF75D、ZNF76、ZNF761、ZNF763、ZNF764、ZNF765、ZNF766、ZNF768、ZNF77、ZNF770、ZNF771、ZNF772、ZNF773、ZNF774、ZNF775、ZNF776、ZNF777、ZNF778、ZNF780A、ZNF780B、ZNF781、ZNF782、ZNF783、ZNF784、ZNF785、ZNF786、ZNF787、ZNF788、ZNF789、ZNF79、ZNF790、ZNF791、ZNF792、ZNF793、ZNF799、ZNF8、ZNF80、ZNF800、ZNF804A、ZNF804B、ZNF805、ZNF808、ZNF81、ZNF813、ZNF814、ZNF816、ZNF816-ZNF321P、ZNF821、ZNF823、ZNF827、ZNF829、ZNF83、ZNF830、ZNF831、ZNF835、ZNF836、ZNF837、ZNF839、ZNF84、ZNF841、ZNF843、ZNF844、ZNF845、ZNF846、ZNF85、ZNF850、ZNF852、ZNF853、ZNF860、ZNF862、ZNF865、ZNF878、ZNF879、ZNF880、ZNF883、ZNF888、ZNF891、ZNF90、ZNF91、ZNF92、ZNF93、ZNF98、ZNF99、ZNFX1、ZNHIT1、ZNHIT2、ZNHIT3、ZNHIT6、ZNRD1、ZNRF1、ZNRF2、ZNRF3、ZNRF4、ZP1、ZP2、ZP3、ZP4、ZPBP、ZPBP2、ZPLD1、ZPR1、ZRANB1、ZRANB2、ZRANB3、ZRSR1、ZRSR2、ZSCAN1、ZSCAN10、ZSCAN12、ZSCAN16、ZSCAN18、ZSCAN2、ZSCAN20、ZSCAN21、ZSCAN22、ZSCAN23、ZSCAN25、ZSCAN26、ZSCAN29、ZSCAN30、ZSCAN31、ZSCAN32、ZSCAN4、ZSCAN5A、ZSCAN5B、ZSCAN5C、ZSCAN9、ZSWIM1、ZSWIM2、ZSWIM3、ZSWIM4、ZSWIM5、ZSWIM6、ZSWIM7、ZSWIM8、ZUFSP、ZW10、ZWILCH、ZWINT、ZXDA、ZXDB、ZXDC、ZYG11A、ZYG11B、ZYX、ZZEF1、およびZZZ3からなる群より選択される標的タンパク質のユビキチン化および分解を誘導する。
【０２５７】
タンパク質レベル制御
本明細書はまた、細胞でのタンパク質レベルの制御のための方法を提供する。これは、特定の標的タンパク質と相互作用し、その結果、インビボでの標的タンパク質の分解が、生物学的系におけるタンパク質の量の、好ましくは特定の治療上の利点までの、制御をもたらすことが既知である、本明細書中に記載される化合物の使用に基づく。
【０２５８】
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
【０２５９】
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０２６０】
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０２６１】
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０２６３】
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０２６４】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
【０２６５】
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
【０２６６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
【０２６７】
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
【０２６８】
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６９】
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７０】
一部の実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７１】
一部の実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７２】
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７３】
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７４】
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７５】
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７６】
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
【０２７７】
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７８】
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７９】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
【０２８０】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
【０２８１】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性��結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
【０２８２】
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、式Ｉ’、式Ｉ’’、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ’−Ａ、式ＩＩ’’−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ’−Ｂ、または式ＩＩ’’−Ｂの化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。一部の実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
【０２８３】
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２８４】
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
【０２８５】
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０２８６】
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
【０２８７】
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２８８】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２８９】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２９０】
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２９１】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０２９２】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
【０２９３】
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０２９４】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＣＲＢＮ活性を調節する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２９５】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＣＲＢＮ、またはその変異体の活性を結合する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２９６】
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０２９７】
生物学的サンプルにおけるＣＲＢＮ（またはその変異体）の活性の結合は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
【０２９８】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＣＲＢＮ活性を調節する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２９９】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＲＢＮまたはその変異体の活性を調節する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者における１つまたはそれより多くのＣＲＢＮまたはその変異体の活性を、可逆的または不可逆的に調節する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＣＲＢＮまたはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０３００】
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０３０１】
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。一部の実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉ��ｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
【０３０２】
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
【０３０３】
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
【０３０４】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
【０３０５】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ  ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
【０３０６】
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
【０３０７】
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
【０３０８】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
【０３０９】
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
【０３１０】
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
【０３１１】
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、���えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；ｌｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
【０３１２】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
【０３１３】
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
【０３１４】
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
【０３１５】
「Ｂｃｌ−２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
【０３１６】
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
【０３１７】
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
【０３１８】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
【０３１９】
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
【０３２０】
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０３２１】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
【０３２２】
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
【０３２３】
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられる。
【０３２４】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０３２５】
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０３２６】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ−８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０３２７】
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０３２８】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
【０３２９】
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ  ３４１が挙げられる。
【０３３０】
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
【０３３１】
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤、ならびにＢｃｌ−２阻害剤を含む。
【０３３２】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０３３３】
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０３３４】
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
【０３３５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法であって、本発明の化合物を、１つまたは複数のＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンズチニブ、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＳ−１０４、ＥＢ−１０、ファミチニブ、ＮＯＶ−１１０３０２、ＮＭＳ−Ｐ９４８、ＡＳＴ−４８７、Ｇ−７４９、ＳＢ−１３１７、Ｓ−２０９、ＳＣ−１１０２１９、ＡＫＮ−０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、およびスニチニブから選択される。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
【０３３６】
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ，  ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
【０３３７】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３３８】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
【０３３９】
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０３４０】
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
【０３４１】
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
【０３４２】
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
【０３４３】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
【０３４４】
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）  ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ−２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０３４５】
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０３４６】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）との組み合わせである。
【０３４７】
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
【０３４８】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
【０３４９】
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
【０３５０】
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０３５１】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０３５２】
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０３５３】
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
【０３５４】
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
【０３５５】
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０３５６】
例示
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
【０３５７】
実施例１。３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、化合物３の合成
【化３５８】
2020534375.tif 000589
【０３５８】
３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン。ピペリジン−２，６−ジオン（５ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｒ２（２．２５ｍＬ）を、室温で窒素雰囲気下で一度に添加した。この反応混合物を管内に密封し、そして１１０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオンを桃色固体として得た（３．２ｇ、３８％）：  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.05  (br  s,  1H),  4.89  (dd,  J  =  5.2,  3.9  Hz,  1H),  2.60  (dt,  J  =  9.8,  4.7  Hz,  2H),  2.46  (ddd,  J  =  9.6,  5.1,  3.9  Hz,  1H),  2.15  (dq,  J  =  14.9,  4.9  Hz,  1H);  LC/MS  (ESI,  m/z):  [(M  +  1)]+  =  192.1,  194.  1。
【０３５９】
３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（２２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（７５．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗの鉱油中分散物）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。上記混合物に、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（１６４．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出するｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン，３を明黄色固体として得た（１４．２ｍｇ、４％）：  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.55  -  10.43  (m,  1H),  7.33  -  7.11  (m,  1H),  7.01  -  6.90  (m,  2H),  6.84  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.09  -  3.94  (m,  1H),  2.67  -  2.59  (m,  1H),  2.47  -  2.36  (m,  1H),  2.02  -  1.72  (m,  1H),  1.62  -  1.35  (m,  1H);  .LC/MS  (ESI,  m/z):  [(M  +  1)]+  =  245.2。
【０３６０】
実施例２。３−（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン，１の合成
【化３５９】
2020534375.tif 000590
【０３６１】
３−（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン。２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（２１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６８．３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗの鉱油中分散物）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。上記混合物に、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（１４９．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出するｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン，１を明黄色固体として得た（３０．２ｍｇ、８％）：  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.23  (br  s,  1H),  7.42  -  7.38  (m,  1H),  7.32  -  7.14  (m,  3H),  5.39  (dd,  J  =  12.8,  5.2  Hz,  1H),  2.98  -  2.80  (m,  1H),  2.78  -  2.60  (m,  2H),  2.24  -  2.11  (m,  1H);  LC/MS  (ESI,  m/z):  [(M  +  1)]+  =  247.1。
【０３６２】
実施例３。３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン，２の合成
【化３６０】
2020534375.tif 000591
【０３６３】
３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン。１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（２１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６４．５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗの鉱油中分散物）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。上記混合物に、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（１４０．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、下記の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＥＶＯカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（および０．０５％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０％のＢから３５％のＢまで７分間；検出器：ＵＶ  ２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を凍結乾燥させて、３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン，２を白色固体として得た（３０．４ｍｇ、２１％）：  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.03  (br  s,  1H),  7.13  -  6.97  (m,  4H),  5.30  (dd,  J  =  12.7,  5.4  Hz,  1H),  3.35  (s,  3H),  2.90  -  2.78  (m,  1H),  2.73  -  2.49  (m,  2H),  2.03  -  1.90  (m,  1H);  LC/MS  (ESI,  m/z):  [(M  +  1)]+  =  260.2。
【０３６４】
実施例４。３−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン，２９の合成
【化３６１】
2020534375.tif 000592
【０３６５】
３−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン。４−フェニルピロリジン−２−オン（２１１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（５７．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗの鉱油中分散物）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。上記混合物に、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（１２５．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、下記の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＥＶＯカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（および０．０５％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５％のＢから４５％のＢまでを７分間；検出器：ＵＶ  ２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７２分）。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を凍結乾燥させて、３−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン，２９を白色固体として得た（２９．４ｍｇ、９％）：  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (br  s,  1H),  7.40  -  7.31  (m,  4H),  7.27  (dt,  J  =  5.9,  2.8  Hz,  1H),  4.93  -  4.86  (m,  1H),  3.79  -  3.56  (m,  2H),  3.33  -  3.15  (m,  1H),  2.90  -  2.69  (m,  2H),  2.60  -  2.50  (m,  1H),  2.48  -  2.36  (m,  1H),  2.35  -  2.16  (m,  1H),  1.92  -  1.80  (m,  1H);  LC/MS  (ESI,  m/z):  [(M  +  1)]+  =  273.2。
【０３６６】
実施例５。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ。
【０３６７】
等容量のＨｉｓタグ付きＣＲＢＮ−ＤＤＢ１複合体（５６ｎＭ）を、Ｅｕ−クリプテート標識抗−６ＨＩＳ−モノクローナル抗体（市販のストック溶液販売者：Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１ＨＩ２ＫＬＡからの５０ｘ希釈物）と、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する最終緩衝液中で混合した。次いで、この溶液を、Ｃｙ５標識サリドマイド（最終８ｎＭ）および種々の濃度の化合物（最大濃度２００ｕＭで系列３倍希釈）と混合した。この混合物を室温で１時間インキュベートした。ＦＲＥＴ信号をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、３４０ｎｍでの励起、およびＦＲＥＴコントロールなしの場合の６１５ｎｍと、６０マイクロ秒の遅延があるＦＲＥＴ信号の場合の６６５ｎｍとの両方の記録発光により、測定した。ＦＲＥＴ効率を、６６５ｎＭ／６１５ｎＭでの蛍光信号の比として計算した。化合物濃度の関数としての、ＦＲＥＴ効率の定量的損失を、４パラメータＬｏｇｉｓｔｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎによって、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０を使用して当てはめ、そしてＩＣ５０値を各化合物について報告した。
【０３６８】
表２は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイにおける選択された化合物についての結果を示す。化合物番号は、実施例中の化合物番号に対応する。「Ａ」と示される活性を有する化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０を提供する。「Ｂ」と示される活性を有する化合物は、１〜１０μＭのＩＣ５０を提供する。「Ｃ」と示される活性を有する化合物は、１０〜１００μＭのＩＣ５０を提供する。そして「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、１００μＭより高いＩＣ５０を提供する。参照のために、公知のＣＲＢＮ結合剤は、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて、下記のＩＣ５０値を提供した：サリドマイド（ＩＣ５０＝２．９μＭ）、レナリドミド（ＩＣ５０＝１．１７μＭ）およびポマリドミド（ＩＣ５０＝１．２８μＭ）。
【０３６９】
【表２】
2020534375.tif 000593
【０３７０】
実施例６。蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ。
【０３７１】
タグなしのＣＲＢＮ−ＤＤＢ１複合体（最終５０ｎＭ）を、Ｃｙ５−標識サリドマイド（最終２０ｎＭ）および種々の濃度の化合物（２００ｕＭの最大濃度で系列３倍希釈）と混合した。その最終溶液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＮａＣｌおよび２ｍＭのＤＴＴ（ｐＨ７．５）を含有した。この混合物を室温で１０分間インキュベートした。ＦＰ信号をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、下記の設定を使用して記録した：励起光（％）：１００；測定高さ：１２；Ｇ因子：１；検出器ゲイン１：５００；検出器ゲイン２：５００；フラッシュ数：１００。ＦＰ信号の用量依存性損失を、４パラメータＬｏｇｉｓｔｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎによって、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０を使用して当てはめ、そしてＩＣ５０値を各化合物について報告した。
【０３７２】
表３は、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイにおける選択された化合物についての結果を示す。化合物番号は、実施例中の化合物番号に対応する。「Ａ」と示される活性を有する化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０を提供する。「Ｂ」と示される活性を有する化合物は、１〜１０μＭのＩＣ５０を提供する。「Ｃ」と示される活性を有する化合物は、１０〜１００μＭのＩＣ５０を提供する。そして「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、１００μＭより高いＩＣ５０を提供する。参照のために、公知のＣＲＢＮ結合剤は、ＦＰアッセイにおいて、下記のＩＣ５０値を提供した：サリドマイド（ＩＣ５０＝２．４μＭ）およびポマリドミド（ＩＣ５０＝１．１５μＭ）。
【０３７３】
【表３】
2020534375.tif 000594
【０３７４】
実施例７。２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｉ−３５）の合成
【化３６２】
2020534375.tif 000595
【０３７５】
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（７．２）
【０３７６】
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＮＨ２（２５０ｍＬ、ＥｔＯＨ中３３％）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質が消費されたことを示したら、その溶媒をエバポレートし、そして得られた粗製物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、そして水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、粗生成物である５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンを黄色固体として得た（２３ｇ、収率９５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  7.01  (s,  1H),  6.76  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.02  (s,  3H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  232.1  (M+H)+。
【０３７７】
５−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（７．３）
【０３７８】
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（２３．０ｇ、０．１００ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２３０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔＯＡｃ（２３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃まで温め、次いでＦｅ粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃まで約３０分間温めた。ＴＬＣ出発物質が消費され、この混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、その有機相をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×２）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、生成物である５−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを得た（１４ｇ、収率７０％）。LC-MS  (ESI+):  m/z  202.1  (M+H)+。
【０３７９】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（７．４）
【０３８０】
５−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（１３．４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で約２時間還流させた。ＬＣＭＳが、出発物質が消費されたことを示したら、その溶媒をエバポレートし、そして得られた粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、生成物である６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（１０ｇ、収率６３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO  -d6)  δ  11.0  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.13  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.26  (s,  3H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  228.1  (M+H)+。
【０３８１】
３−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン（７．５）
【０３８２】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．４８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン（６．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１）により精製して、生成物である３−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオンを得た（３．７ｇ、収率３７％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.48-7.47  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.21-7.16  (m,  3H),  7.02-6.99  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.87-6.84  (m,  2H),  5.55-5.51  (dd,  J1  =  6.4  Hz,  J2  =  14.2  Hz,  1H),  4.84-4.73  (q,  J =  14.4  Hz,  2H),  3.72  (s,  3H),  3.34  (s,  3H),  3.08-3.00  (m,  1H),  2.84-2.67  (m,  2H),  2.09-2.04  (m  ,1H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  459.4  (M+H)+。
【０３８３】
３−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７．６）
【０３８４】
３−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を１１０℃までＮ２下で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでその溶媒を減圧により除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１）により精製して、生成物である３−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを得た（０．８ｇ、収率７２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.13  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J  =  10.4,  2.0  Hz,  1H)  ,7.11  (d,  J  =  8.4  Hz  ,1H),  5.41-5.36  (m  ,  1H),  3.34  (s,  3H),  2.92-2.85  (m,  1H),  2.74-2.60  (m,  2H),  2.05-1.99  (m,  1H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  339.2  (M+H)+。
【０３８５】
（２−（２−（（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．９）
【０３８６】
３−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、（２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物にＮ２を１０分間吹き込んだ。次いで、この混合物にＴＥＡ（５９８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物をＮ２下で１１０℃まで温め、そして３時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝１／１＋１％のＴＨＦ）により精製して、（２−（２−（（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、収率３４％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.12  (s,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.75  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.20  (dd,  J  =  12.6,  5.4  Hz,  1H),  4.44  (s,  2H),  3.77-3.75  (m,  2H),  3.69-3.67  (m,  2H),  3.57  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.43  (s,  3H),  3.34  (d,  J  =  5.2  Hz,  2  H),  2.88-2.70  (m,  2H),  2.27-2.22  (m,  2H),  1.44  (s,  9H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  401.1  (M-Boc+H)+。
【０３８７】
（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１０）
【０３８８】
（２−（２−（（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温でＨ２下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
【０３８９】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.14  (s,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.20  (dd,  J  =  12.6,  5.3  Hz,  1H),  3.63-3.55  (m,  6H),  3.49  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.43  (s,  3H),  3.33  (d,  J  =  5.3  Hz,  2  H),  3.00-2.78  (m,  4H),  2.27-2.22  (m,  2H),  2.03-1.98  (m,  2  H),  1.44  (s,  9H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  405.2  (M-Boc+H)+。
【０３９０】
３−（５−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７．１１）
【０３９１】
（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して、３−（５−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのＴＦＡ塩（１００ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.10  (s,  1H),  7.77  (br  s,  3H),  7.03-7.00  (m,  2H),  6.88-6.86  (m,  1H),  5.35  (dd,  J  =  12.8,  5.4  Hz,  1H),  3.61-3.56  (m,  4  H),  3.54-3.52  (m,  2H),  3.41  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.33  (s,  3H),  3.00-2.86  (m,  3H),  2.74-2.60  (m,  4H),  2.02-1.97  (m,  1H),  1.86-1.79  (m,  2H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  405.1(M+H)+。
【０３９２】
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｉ−３５）
【０３９３】
３−（５−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（２２ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（１０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.07  (s,  1H),  8.28  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.49-7.41  (dd,  J  =  24.0,  8.6  Hz,  4H),  7.03  (s,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.86  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.33  (dd,  J  =  12.6,  5.2  Hz,  1H),  4.50  (dd,  J  =  8.0,  6.0  Hz,  1H),  3.56-3.46  (m,  6  H),  3.40  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.30  (s,  3  H),  3.30-3.17  (m,  4H),  2.90-2.85  (m,  1H),  2.71-2.63  (m,  4H),  2.59  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.00-1.98  (m,  1H),  1.85-1.78  (m,  2H),  1.61  (s,  3H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  787.2(M+H)+。
【０３９４】
実施例８。２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｉ−３６）
【化３６３】
2020534375.tif 000596
【０３９５】
３−（４−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（２２ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（８ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  8.28  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.42  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  6.96-6.92  (m,  2H),  6.87-6.85  (m,  1  H),  5.36  (dd,  J  =  12.5,  5.3  Hz,  1H),  4.50  (dd,  J  =  8.0,  6.1  Hz,  1H),  3.57-3.54  (m,  7  H),  3.50-3.45  (m,  4H),  3.29-3.17  (m,  4H),  2.96-2.84  (m,  3H),  2.71-2.63  (m,  2H),  2.59  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.00-1.97  (m,  1H),  1.96-1.79  (m,  2H),  1.61  (s,  3H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  787.2(M+H)+。
【０３９６】
実施例９。２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｉ−３８）の合成
【化３６４】
2020534375.tif 000597
【０３９７】
（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２）
【０３９８】
２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（１．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、この時間の後に、出発物質の完全な消費を示した。この混合物減圧中で濃縮して、（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、粗製）を黄色油状物として得、この粗生成物をさらに精製せずに直接使用した。
【０３９９】
２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（９．３）
【０４００】
（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．７ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物に、ＴｓＣｌ（１．９ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。添加後、この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５％〜８０％）により精製して、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（２．４ｇ、８７．３％）を黄色油状物として得た。LC-MS  (ESI+):  m/z  404.2  (M+H)+。
【０４０１】
（２−ニトロフェニル）グルタミン（９．５）
【０４０２】
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、０．０６９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、グルタミン（１４．７ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３．４ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を９５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物をＰＨ＝３〜４に調整した。次いで、黄色固体が形成された。この固体を濾過により集め、減圧中で乾燥させて、生成物である（２−ニトロフェニル）グルタミン（４．５ｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。
【０４０３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.30  (s,  1H),  8.34  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  8.10  (dd,  J  =  8.6,  1.5  Hz,  1H),  7.65  -  7.46  (m,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.05  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.86  -  6.67  (m,  2H),  4.49  (dd,  J  =  12.7,  5.7  Hz,  1H),  2.26  -  2.01  (m,  4H)。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ニトロフェニル）グルタミネート（９．６）
【０４０５】
（２−ニトロフェニル）グルタミン（２．７２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロパン（４１．８７ｇ、３０５．６ｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウム（３．４９ｇ、１５．３ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８．２ｍｇ、２０４ｍｍｏｌ）を室温で密封ガラス管内で添加した。次いで、この混合物を５２℃まで１２時間加熱した。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／５０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５％〜８０％）により精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（２−ニトロフェニル）グルタミネート（１．９５ｇ、収率５９．１％）を黄色固体として得た。LC-MS  (ESI+):  m/z  324.1  (M+H)+。
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）グルタミネート（９．７）
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ニトロフェニル）グルタミネート（１．８９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で添加した。この反応混合物を脱気して水素でパージすることを数回行った。次いで、この反応混合物を室温でＨ２下で１時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／５０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５％〜８０％）により精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）グルタミネート（１．８ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ２９４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
５−アミノ−５−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．８）
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）グルタミネート（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．８８ｇ、１１．６ｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／５０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５％〜８０％）により精製して、所望の化合物である５−アミノ−５−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、収率７０．８％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.06  -  6.94  (m,  4H),  6.73  (s,  1H),  4.94  (dd,  J  =  10.8,  4.9  Hz,  1H),  2.40  -  2.30  (m,  1H),  2.24  (ddd,  J  =  19.5,  9.0,  5.3  Hz,  1H),  2.03  (td,  J  =  8.7,  4.5  Hz,  1H),  1.90  (ddd,  J  =  15.2,  9.5,  5.4  Hz,  1H),  1.35  (s,  9H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  320.1  (M+H)+。
【０４１０】
５−アミノ−２−（３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．９）
【０４１１】
５−アミノ−５−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（９．３、５３０．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８１．７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を６９℃まで１２時間加熱した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％〜８０％）により精製して、５−アミノ−２−（３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９８ｍｇ、５７．６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.25  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.05  (qd,  J  =  9.1,  4.4  Hz,  3H),  6.73  (s,  2H),  5.00  (dd,  J  =  10.6,  5.0  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.67  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.51  (dd,  J  =  5.8,  3.6  Hz,  2H),  3.43  (dd,  J  =  5.7,  3.6  Hz,  2H),  3.34  (s,  1H),  3.30  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.02  (dd,  J  =  11.9,  6.0  Hz,  2H),  2.42  -  2.18  (m,  2H),  2.03  (ddd,  J  =  15.8,  11.3,  4.4  Hz,  1H),  1.91  (ddd,  J  =  15.2,  9.4,  5.5  Hz,  1H),  1.47  (s,  9  H),  1.23  (s,  9  H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  551.3  (M+H)+。
【０４１２】
５−アミノ−２−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸（９．１０）
【０４１３】
５−アミノ−２−（３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％〜８０％）により精製して、５−アミノ−２−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸（２１５．１ｍｇ、８９．２％）を無色油状物として得た。LC-MS  (ESI+):  m/z  396.2  (M+H)+。
【０４１４】
５−アミノ−２−（３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸（９．１１）
【０４１５】
５−アミノ−２−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸（６５０ｍｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５３３．２ｍｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２４９．３ｍｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％〜８０％）により精製して、５−アミノ−２−（３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸（４３５．１ｍｇ、５３．５％）を無色油状物として得た。LC-MS  (ESI+):  m/z  495.2  (M+H)+。
【０４１６】
（２−（２−（２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１２）
【０４１７】
５−アミノ−２−（３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２４５．９ｍｇ、１．５１８ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｏｌ）を室温で窒素下で添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、この時間の後に、出発物質の完全な消費を示した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％〜８０％）により精製して、（２−（２−（２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９７．１ｍｇ、６１．７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.06  (ddt,  J  =  15.3,  7.5,  7.0  Hz,  3H),  6.72  (s,  1H),  5.37  (dd,  J  =  12.7,  5.3  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.68  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.52  (dd,  J  =  5.8,  3.5  Hz,  2H),  3.44  (dd,  J  =  5.7,  3.6  Hz,  2H),  3.35  -  3.26  (m,  2H),  3.06  -  2.99  (m,  2H),  2.97  -  2.85  (m,  1H),  2.78  -  2.58  (m,  2H),  2.01  (dd,  J  =  11.3,  6.1  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  477.2  (M+H)+。
【０４１８】
３−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９．１３）
【０４１９】
（２−（２−（２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、この時間の後に、出発物質の完全な消費を示した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を脱イオン水に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この混合物をフリーズドライさせて、３−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０５．１ｍｇ、８９．８％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.11  (s,  1H),  7.76  (s,  3H),  7.34  -  7.22  (m,  1H),  7.18  -  6.97  (m,  3H),  5.38  (dd,  J  =  12.6,  5.4  Hz,  1H),  4.02  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.70  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.64  -  3.46  (m,  6H),  2.91  (tt,  J  =  11.3,  5.8  Hz,  3H),  2.71  (ddd,  J  =  36.9,  22.7,  11.0  Hz,  2H),  2.02  (dd,  J  =  8.8,  3.5  Hz,  1H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  377.1  (M+H)+。
【０４２０】
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｉ−３８）
【０４２１】
３−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３８．５ｍｇ、０．０７８６ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（４０．８ｍｇ、０．１０２ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．８ｍｇ、０．１０２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ、シリカゲルプレート）は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびこの混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％〜８０％）により精製して、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（３５．７ｍｇ、５９．９％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  8.24  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.15  -  6.97  (m,  3H),  5.37  (dd,  J  =  12.9,  5.5  Hz,  1H),  4.51  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.69  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.59  -  3.52  (m,  2H),  3.52  -  3.45  (m,  2H),  3.40  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.32  -  3.13  (m,  4H),  2.96  -  2.81  (m,  1H),  2.78  -  2.62  (m,  2H),  2.59  (s,  3H),  2.41  (s,  3H),  2.06  -  1.97  (m,  1H),  1.61  (s,  3H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  759.1  (M+H)+。
【０４２２】
実施例１０。２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｉ−３７）
【化３６５】
2020534375.tif 000598
【０４２３】
Ｉ−３７を、実施例９に従って、出発物質９．１を２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールで置き換えて調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  8.26  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.13  -  6.97  (m,  3H),  5.37  (dd,  J  =  12.8,  5.4  Hz,  1H),  4.51  (dd,  J  =  7.9,  6.2  Hz,  1H),  3.99  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.68  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.56  -  3.50  (m,  2H),  3.50  -  3.40  (m,  8H),  3.33  -  3.16  (m,  4H),  2.96  -  2.85  (m,  1H),  2.79  -  2.63  (m,  2H),  2.59  (s,  3H),  2.41  (s,  3H),  2.05  -  1.98  (m,  1H),  1.62  (s,  3H)。LC-MS  (ESI+):  m/z  803.3  (M+H)+。
【０４２４】
実施例１１。ＮＡＭＡＬＷＡ細胞内でのＢＲＤ４分解
【０４２５】
材料および細胞株
【０４２６】
細胞情報：１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０中で培養したＮＡＭＡＬＷＡ。細胞溶解緩衝液：プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡ緩衝液。一次抗体：ＢＲＤ４、ＣＳＴ、＃１３４４０Ｓ（１：１，０００）およびβ−アクチンマウスｍＡｂ、ｓｉｇｍａ、Ａ５４４１（１：１００００）。二次抗体：ヤギ抗マウス（７００）Ｌｉｃｏｒ、＃９２６−６８０７０（１：１０，０００）およびヤギ抗ウサギ（８００）Ｌｉｃｏｒ＃９２６−３２２１１（１：１０，０００）
【０４２７】
ウェスタンブロットプロトコル
・２．５Ｅ０６個のＮＡＭＡＬＷＡ細胞、０．９ｍＬの細胞懸濁物を１２ウェルプレートの各ウェル内に播種した。
・化合物をＤＭＳＯで希釈し、そして０．１ｍＬをアッセイプレートに、１ｕＭ、０．３ｕＭ、０．１ｕＭ、０．０３ｕＭ、０．０１ｕＭ、０．００３ｕＭ、０．００１ｕＭ、０．０００３ｕＭ、ＤＭＳＯ（ネガティブコントロール）の最終濃度まで添加し、２時間インキュベートした。ｎ＝２。
・細胞を遠心分離し、細胞沈殿物を冷ＤＰＢＳで洗浄し、そして３０ｕＬのＲＩＰＡ緩衝液に、氷上で３０分間、超音波処理なしで溶解させた。
・１４，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後、その上清を集め、そしてビシンコニン酸法を使用するタンパク質濃度決定（細胞実験）のために１／５に希釈した。
・３Ｘローディング緩衝液をこのサンプルに添加し、その後、沸騰水中で５分間インキュベートした。
・サンプルおよびタンパク質マーカーを１０％のＭｉｄｉゲル（１４０Ｖ、５．５〜６時間）中、その後、Ｓｅｍｉ−ｗｅｔ（２５Ｖ、２．５Ａ、１３分間）中で、Ｔｒａｎｓ−ｂｌｏｔ  Ｔｕｒｂｏを用いてレーン内に装填した。
・膜をＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液で室温で１時間ブロックした。
・膜をＩＲＡＫ４  Ａｂｓおよびβ−アクチンＡｂｓと一緒に一晩インキュベートした。
・ヤギ抗ウサギ８００およびヤギ抗マウス７００二次抗体を、１：１０  ０００の比で、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液で希釈した。膜を室温で１時間インキュベートした。
・膜をＯｄｙｓｓｅｙ画像化システムで走査した。
【０４２８】
表４は、ウェスタンブロット分析を使用してＮＡＭＡＬＷＡ細胞内で選択された化合物により誘導されたＢＲＤ４分解の％を示す。このプロトコルを８つの異なる阻害剤濃度、すなわち、１ｕＭ、０．３ｕＭ、０．１ｕＭ、０．０３ｕＭ、０．０１ｕＭ、０．００３ｕＭ、０．００１ｕＭ、および０．０００３ｕＭで、ニートなＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用して、実施した。化合物番号は、表１および実施例中の化合物番号に対応する。「Ａ」と示される阻害活性を有する化合物は、８０パーセントより高いタンパク質分解を提供する。「Ｂ」と示される阻害活性を有する化合物は、６０〜８０パーセントのタンパク質分解を提供する。「Ｃ」と示される阻害活性を有する化合物は、４０〜６０パーセントのタンパク質分解を提供する。「Ｄ」と示される阻害活性を有する化合物は、４０パーセント未満のタンパク質分解を提供する。
【０４２９】
【表４】
2020534375.tif 000599
【０４３０】
本発明者らは、この発明のいくつかの実施形態について説明したが、本発明者らの基本的な例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例によって表された具体的実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。
【国際調査報告】
2020534375.tif 000628
2020534375.tif 000629