(57)【要約】  本開示は、α７  ｎＡＣｈＲのモジュレーターとして有用な式Ｉの化合物、そのような化合物を含む組成物、および疾患、特に中枢神経系の障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知障害、並びに、Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジアおよび炎症を、予防、治療または改善するための当該化合物の使用に関する。  【化１】2020535127.tif 000078
2020535127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020535127.tif 000069
［式中：
Ｙは、
【化２】
2020535127.tif 000070
から選択され；
Ｘは、
【化３】
2020535127.tif 000071
から選択され；
Ｇ１は、ＣＲ９またはＮであり；
Ｇ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｇ３は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｇ４は、ＣＲ９又はＮであり；
但し、Ｇ１〜Ｇ４のうちの少なくとも１つはＮであり、Ｇ１〜Ｇ４のうちの少なくとも２つはＣＲ９であり；
Ｇ５は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｇ６は、ＯまたはＳであり；
Ｇ７は、ＣＲ９又はＮであり；
Ａは、ＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、シアノ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１−４個のＲ基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨおよびオキソから独立して選択される１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
またはＲ３およびＲ４は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、ここで、該環は、ＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
ｍは、０、１又は２である。］
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記Ｘが、
【化４】
2020535127.tif 000072
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記Ｒ９がＨまたはメチルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記Ａが、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキルは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記Ｒ５、Ｒ６、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立にＨまたはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
前記Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、Ｆまたはメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択され、ここで、該アルキルおよびフェニルは、ハロゲンまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式Ｉ：
【化５】
2020535127.tif 000073
［式中、Ｙは、
【化６】
2020535127.tif 000074
から選択され；
Ｘは、
【化７】
2020535127.tif 000075
であり；
Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、フロピリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜２個のＲ基で置換されていてもよく、ここで、前記の各々が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され；そして
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはメチルである。］
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｙは、
【化８】
2020535127.tif 000076
から選択され；
Ｘは、
【化９】
2020535127.tif 000077
であり；
Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、それらの各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラヒドロピラニルから選択される１つのＲ基で置換されていてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択され、ここで、各アルキル、シクロペンチルおよびフェニルは、ハロゲンおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、Ｈまたはメチルである、
である式Iを有する、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の、
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
６−メチル−５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
２−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロペンチルイソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル））−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−［５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（５−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
６−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；および
６−［ｔｒａｎｓ−２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
（ｉ）薬学的に許容される担体、および（ｉｉ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤およびレボドパからなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
α７  ｎＡＣｈＲ活性を調節するための、または、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を治療するための医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を有する患者を治療するのに使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を有する患者を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、患者を治療するのに有効な量で患者に投与する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、α７  ｎＡＣｈＲのモジュレーターとして有用な化合物、そのような化合物を含む組成物、および疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症の認知障害のような中枢神経系の障害を予防、治療、または改善するためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
α７  ｎＡＣｈＲは、Ｃａ２＋に対する高い透過性を有する速脱感作リガンド開口型イオンチャネル（ｆａｓｔ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ）である。ヒト脳では、α７  ｎＡＣｈＲは認知に関連する領域である皮質および海馬において高度に発現される（例えばＢｒｅｅｓｅら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９７）３８７：３８５−３９８を参照されたい。）。ニューロンにおいて、α７  ｎＡＣｈＲはシナプス前構造およびシナプス後構造の両方に局在化され、当該受容体の活性化は神経伝達物質の放出、神経興奮性、および細胞内シグナル伝達を調節することができる（例えば、Ｆｒａｚｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９８）１８：１１８７−１１９５を参照されたい。）。
【０００３】
認知障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、およびパーキンソン病を含む多くの神経学的および精神医学的疾患において一般的であり、コリン作動性シグナリングの機能障害は、これらの疾患の認知障害に寄与する（例えば、Ｆｒａｎｃｉｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９９）６６：１３７−１４７を参照されたい。）。例えば、ＡＤにおける病因の主要な特徴は、基底前脳核におけるコリン作動性ニューロンの損失であり、一方、アセチルコリンエステラーゼの阻害によるコリン作動性伝達を増加させることは、ＡＤの認知症状に対する治療の標準である。α７  ｎＡＣｈＲに関してより具体的には、最近、α７  ｎＡＣｈＲの部分的なアゴニストであるエンセニクリン（ｅｎｃｅｎｉｃｌｉｎｅ）が、アルツハイマー病における認知を改善することが実証されている（例えば、Ｍｏｅｂｉｕｓｈら、６７ｔｈＡｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．（ＡＡＮ）２０１５、要旨７．１００を参照されたい。）。統合失調症の病因にα７  ｎＡＣｈＲが関与することの証拠は、統合失調症患者の脳における神経性α７  ｎＡＣｈＲの減少した発現を示す研究、および統合失調症患者は、セルフメディケーションの形態であると考えられる喫煙を頻繁に行うという観察から得られている。さらに、α７  ｎＡＣｈＲタンパク質の発現に影響を与える、α７  ｎＡＣｈＲをコードする遺伝子であるＣＨＲＮＡ７のプロモーター領域における変異体は、統合失調症の症状と関連している（例えば、Ｓｉｎｋｕｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１５）９６：２７４−２８８を参照されたい。）。さらに、臨床試験からの証拠の蓄積は、α７  ｎＡＣｈＲをアゴニストで活性化することが、認知に有益な効果を有することを示している（例えば、Ｋｅｅｆｅら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１５）４０：３０５３−３０６０およびＢｅｒｔｒａｎｓｎｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１５）６７：１０２５−１０７３を参照されたい。）。したがって、α７  ｎＡＣｈＲを標的化することは、様々な認知障害に関連する認知機能障害治療のための治療戦略としての意義がある。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、振戦、運動緩慢、硬直、姿勢反射障害などの運動機能における進行性欠損を特徴とする神経変性疾患である。この疾患に関連する主要な病理学的知見は、黒質中のドーパミン作動性ニューロンの変性であり、線条体におけるドーパミン作動性トーンの損失をもたらす。Ｌ−ＤＯＰＡは、ＰＤにおける運動症状に対する現在の標準的な治療である。しかしながら、ＰＤ患者におけるＬ−ＤＯＰＡによる慢性治療は、Ｌ−ＤＯＰＡ療法の副作用であるジスキネシアも誘発する。新たな証拠は、α７  ｎＡＣｈＲを活性化することが、いくつかの動物モデルにおいて、ジスキネシアを急性に緩和することを示している（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｈｅｒ．（２０１４）３５１：２５−３２を参照されたい。）。さらに、蓄積する証拠は、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストによる前処置が、黒質線条体ニューロンにおける神経変性を保護し得ることを示し、α７活性化が疾患修飾性を有することを示唆している（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．（２０１３）９１：４６２−４７１を参照されたい。）。全体として、α７  ｎＡＣｈＲは、疾患の進行を改善し、ジスキネシアを管理するための魅力的な標的である。
【０００５】
中枢神経系におけるその発現に加えて、α７  ｎＡＣｈＲは、マクロファージ、単球、樹状細胞並びにＢおよびＴ細胞を含む末梢免疫細胞において広く発現されている（例えば、Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１１）３３４：９８−１０１１を参照されたい。）。末梢α７  ｎＡＣｈＲの活性化は、コリン作動性抗炎症経路を介する炎症性サイトカインの放出を阻害するために重要である（例えば、Ｗａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２１：３８４−３８８を参照されたい。）。したがって、α７  ｎＡＣｈＲは、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症などのいくつかの炎症性疾患の潜在的な標的である（例えば、ＷＪ  ｄｅ  Ｊｏｎｇｅら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００７）１５１：９１５−９２９を参照されたい。）。
【０００６】
近年、ＡＤ、ＰＤおよび統合失調症における認知障害並びにＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネシアおよび炎症を治療するための治療的アプローチとしてα７選択性陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭｓ）が提案されている。内因性アゴニストに関係なくチャネルを活性化するα７アゴニストとは対照的に、ＰＡＭｓは、神経伝達の時間的および空間的な完全性を混乱させることなく、内因性アゴニストの効力を増加させる。変調の機能的特性に基づいて異なる２つのクラス、つまりＩ型およびＩＩ型のＰＡＭｓがある。Ｉ型ＰＡＭｓ（例えば、ＮＳ１７３８。例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００７）３２３：２９４−３０７を参照。）は、受容体脱感作にほとんどまたは全く影響を及ぼさずに、主にピーク電流に影響を及ぼすが、ＩＩ型ＰＡＭｓ（例えば、ＰＮＵ１２０５９６。例えば、Ｈｕｒｓｔら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００５）２５：４３９６−４４０５を参照。）は、受容体の減感を著しく遅延させる。さらに、α７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭｓは、おそらく受容体の非保存領域に結合することにより、関連チャネル標的に対して改善された選択性を有し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００７）３２３：２９４−３０７
【非特許文献２】Ｈｕｒｓｔら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００５）２５：４３９６−４４０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、α７  ｎＡＣｈＲの陽性アロステリック調節を示す新規なクラスの化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、式Ｉの新規化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、化合物自体またはそれらの薬学的に許容される塩（適切な場合）のいずれかとして、α７  ｎＡＣｈＲの調節、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症における認知障害のような中枢神経系障害等の疾患の予防、治療または改善、および／または医薬組成物成分として有用であり得る。医薬組成物成分として、これらの化合物およびそれらの塩は、主要な活性な治療剤であってもよく、適切であれば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、Ｍ４  ｍＡＣｈＲアゴニスト若しくはＰＡＭｓ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭｓ若しくはＰＡＭｓ、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＨＤＡＣ６阻害剤、抗精神病薬を、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤およびレボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）含むがこれらに限定されない他の治療薬と組み合わせてもよい。
【００１０】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化１】
2020535127.tif 000003
［式中：
Ｙは、
【化２】
2020535127.tif 000004
から選択され；
Ｘは、
【化３】
2020535127.tif 000005
から選択され；
Ｇ１は、ＣＲ９またはＮであり；
Ｇ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｇ３は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｇ４は、ＣＲ９又はＮであり；
但し、Ｇ１〜Ｇ４のうちの少なくとも１つはＮであり、Ｇ１〜Ｇ４のうちの少なくとも２つはＣＲ９であり；
Ｇ５は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｇ６は、ＯまたはＳであり；
Ｇ７は、ＣＲ９又はＮであり；
Ａは、ＯＨ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、シアノ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１−４個のＲ基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨおよびオキソから独立して選択される１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
またはＲ３およびＲ４は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、ここで、該環は、ＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
ｍは、０、１又は２である。］
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびそのような医薬組成物を調製する方法を包含する。本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を予防、治療、または改善する方法をさらに含む。
【００１２】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲からさらに説明されるか、または明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、上記式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含む。式Ｉの化合物は、α７  ｎＡＣｈＲの陽性アロステリックモジュレーターである。
【００１４】
本発明の第１の実施形態では、Ｘは、
【化４】
2020535127.tif 000006
であり、他の基は、前記一般式で示されるものと同様である。
【００１５】
本発明の第２の実施形態において、Ｒ９は、Ｈまたはメチルである。
【００１６】
本発明の第３の実施形態において、Ａは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキルは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、他の基は、上記一般式で示される通りであるか、または第１または第２の実施形態と同様である。
【００１７】
本発明の第４の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはメチルであり、他の基は、上記一般式で示される通りであるか、または、第１、第２または第３の実施形態と同様である。
【００１８】
本発明の第５の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、他の基は、上記一般式で示される通りであるか、または第１〜第４の実施形態と同様である。
【００１９】
本発明の第６の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択され、ここで、該アルキルおよびフェニルは、ハロゲンまたはフェニルで置換されていてもよく、他の基は、上記一般式で示される通りであるか、または第１〜第５の実施形態と同様である。
【００２０】
本発明の第７の実施形態において、本発明の化合物は、以下の式を有し：
【化５】
2020535127.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｙは、
【化６】
2020535127.tif 000008
から選択され；
Ｘは、
【化７】
2020535127.tif 000009
であり；
Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、フロピリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され、各々が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜２個のＲ基で置換されていてもよく、ここで、前記の各々が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され；そして
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはメチルである。
【００２１】
本発明の第８の実施形態において、本発明の化合物は、以下の式を有し：
【化８】
2020535127.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｙは、
【化９】
2020535127.tif 000011
から選択され；
Ｘは、
【化１０】
2020535127.tif 000012
であり；
Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、それらの各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラヒドロピラニルから選択される１つのＲ基で置換されていてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択され、ここで、各アルキル、シクロペンチルおよびフェニルは、ハロゲンおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、Ｈまたはメチルである。
【００２２】
本発明は、以下の例示化合物から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩にも関する。
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
６−メチル−５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
２−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
５−［（ｌＲ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロペンチルイソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３、３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル））−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−［５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（５−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２、６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
６−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３、３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−［ｔｒａｎｓ−２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、以下のものを含む：
（ａ）式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【００２４】
（ｂ）ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ヴェルベセスタットおよびＡＺＤ３２９３などのβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ４  ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭｓ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭｓ若しくはＰＡＭｓ；イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２およびＳＹＮ−１２０などの５−ＨＴ６アンタゴニスト；Ｓ３８０９３などのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＨＴ０７１２などのＰＤＥ４阻害剤；ＢＩ４０９３６などのＰＤＥ９阻害剤；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；およびレボドパからなる群から選択される第２の治療薬を更に含む、上記（ａ）の医薬組成物。
【００２５】
（ｃ）前記第２の治療薬が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジンおよびペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、上記（ｂ）の医薬組成物。
【００２６】
（ｉ）式Ｉの化合物、および（ｉｉ）ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ヴェルベセスタットおよびＡＺＤ３２９３などのβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ４  ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭｓ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭｓ若しくはＰＡＭｓ；イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２およびＳＹＮ−１２０などの５−ＨＴ６アンタゴニスト；Ｓ３８０９３などのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＨＴ０７１２などのＰＤＥ４阻害剤；ＢＩ４０９３６などのＰＤＥ９阻害剤；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；およびレボドパからなる群から選択される第２の治療薬の組み合わせ医薬であって、式Ｉの化合物および第２の治療薬のそれぞれが、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を治療するのに有効な組み合わせをもたらす量で使用される、組み合わせ医薬。
【００２７】
（ｅ）前記第２の治療薬が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジンおよびペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、上記（ｄ）の組み合わせ医薬。
【００２８】
（ｆ）それを必要とする患者においてα７  ｎＡＣｈＲ活性を調節するための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用。
【００２９】
（ｇ）それを必要とする患者においてアルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を治療するための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用。
【００３０】
（ｈ）それを必要とする患者において、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を治療する、および／またはアルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害の症状の可能性または重篤度を減少させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法。
【００３１】
（ｉ）上記（ｈ）の方法であって、式Ｉの化合物が、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ヴェルベセスタットおよびＡＺＤ３２９３などのβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ４  ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭｓ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭｓ若しくはＰＡＭｓ；イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２およびＳＹＮ−１２０などの５−ＨＴ６アンタゴニスト；Ｓ３８０９３などのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＨＴ０７１２などのＰＤＥ４阻害剤；ＢＩ４０９３６などのＰＤＥ９阻害剤；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；およびレボドパからなる群から選択される第２の治療薬のうちの少なくとも１つの有効量とともに投与される、前記方法。
【００３２】
（ｊ）前記第２の治療薬が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジンおよびペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、上記（ｉ）の方法。
【００３３】
（ｋ）それを必要とする患者におけるα７  ｎＡＣｈＲ活性を調節する方法であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の医薬組成物、或いは（ｄ）または（ｅ）の組み合わせを該患者に投与することを含む、前記方法。
【００３４】
（ｌ）それを必要とする患者において、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を治療する、および／またはアルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害の症状の可能性または重篤度を減少させる方法であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の医薬組成物、或いは（ｄ）または（ｅ）の組み合わせを該患者に投与することを含む、前記方法。
【００３５】
上記で提供された化合物および塩の実施形態において、各実施形態は、そのような組み合わせが安定な化合物または塩を提供し、実施形態の説明と一致する程度まで、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されるべきである。さらに、上記（ａ）〜（ｌ）で提供される組成物および方法の実施形態は、実施形態の組み合わせから得られるような実施形態を含めて、前記化合物および／または塩のすべての実施形態を含むことが理解されるべきである。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｌ）に記載の医薬組成物、組み合わせ、使用および方法を含み、ここで使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス、または特徴に係る１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、必要に応じて薬学的に許容される塩または水和物の形態で任意に使用することができる。
【００３７】
本発明はまた、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症およびＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネシアに関連する認知障害を予防または治療するため、または（ｂ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症およびＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネシアに関連する認知障害を治療するため、および／またはアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症およびＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネシアに関連する認知障害の症状の可能性または重篤度を減少させるため、または（ｃ）医学的用途のための、（ｉ）そのための、（ｉｉ）医薬としての、または（ｉｉｉ）医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、任意に、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ヴェルベセスタットおよびＡＺＤ３２９３などのβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ４  ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭｓ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭｓ若しくはＰＡＭｓ；イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２およびＳＹＮ−１２０などの５−ＨＴ６アンタゴニスト；Ｓ３８０９３などのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＨＴ０７１２などのＰＤＥ４阻害剤；ＢＩ４０９３６などのＰＤＥ９阻害剤；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；およびレボドパから選択される第２の治療薬の１つ以上と組み合わせて用いることができる。
【００３８】
同じ構造を記述するために、化学名、一般名および化学構造を交換可能に使用することが可能である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、本発明の化合物を参照して、治療を必要とする個体に化合物を提供することを意味する。本発明の化合物が、１種以上の他の活性薬剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形は、それぞれ、本発明の化合物またはその塩および当該他の薬剤の同時および連続的な提供を含むことが理解される。
【００４０】
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。アルコキシ基は、示されるように置換されていてもよい。
【００４１】
用語「アルキル」は、その水素原子の１つが結合で置換された脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖状であっても分枝状であってもよく、１〜１２個の炭素原子を含み得る。異なる実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］か、１〜４個の炭素原子を含有する［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］か、または１〜３個の炭素原子を含有する［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。一実施形態では、アルキル基は直鎖である。別の実施形態では、アルキル基は分岐している。
【００４２】
用語「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。一実施形態では、アルキニル基は線状である。別の実施形態では、アルキニル基は分岐している。
【００４３】
用語「アリール」（または「アリール環」）は、任意の単環、および、多環式環系であって、該多環系における個々の炭素環が単結合を介して互いに融合または結合し、その少なくとも１つの環が芳香族である多環式環を意味する。適切なアリール基には、フェニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびビフェニルが含まれる。アリール環系は、適切であれば、特定の環原子が結合している変数の指標を含むことができる。特に断らない限り、アリール環系への置換基は、任意の環原子に結合することができ、そのような結合は安定な環系の形成をもたらす。
【００４４】
「組成物」という用語は、特定の成分を含む生成物、ならびに特定の複数の成分を組み合わせることにより生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４５】
「化合物」という用語は、一般式Ｉで表される化学物質をすべての形態で包含することを意図する。そのような化学物質は、水和物、溶媒和物および多形のような異なる形態で存在することができる。
【００４６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子を含む非芳香族性の単環または多環式環系を意味する。一実施形態において、シクロアルキルは、５〜１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルキルは３〜７個の環原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の環原子［（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル］を含有する。別の実施形態では、シクロアルキルは５〜７個の環原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルキルは５〜６個の環原子を含有する。用語「シクロアルキル」はまた、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している上記で定義したシクロアルキル基を包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルおよびアダマンチルを含む。用語「３−７員シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。そのようなシクロアルキル基（本明細書では「シクロアルカノイル」基とも称される。）の例示的な例は、以下に限定されるものではないが、シクロブタンノイルを含む。
【００４７】
【化１１】
2020535127.tif 000013
【００４８】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。一実施形態では、有効量は、治療される疾患または症状の１つ以上の徴候の軽減のための「治療上有効な量」である。別の実施形態では、有効量は、疾患または症状の１つ以上の症状の重篤度または可能性を減少させるための「予防的有効量」である。この用語はまた、本明細書において、α７  ｎＡＣｈＲ活性を調節するのに十分な活性化合物の量を含み、それにより、求められる応答（すなわち、「治療有効量」）を誘発する。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量に対する言及は、化合物の遊離酸または遊離塩基形態への言及である。
【００４９】
「ハロゲン」（または、「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子（或いは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードともいう。）をいう。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する安定な５〜１０員芳香族ヘテロ環をいい、単環式または二環式基を含む。「ヘテロアリール」のさらなる例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、フラニルピラゾリル、フロピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリダジニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリルピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チエニルピラゾリル、トリアゾリルなど、およびそれらのすべての異性体形態を含む。ヘテロアリール置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介することができる。
【００５１】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の非芳香族ヘテロ環を意味し、単環式または二環式基（縮合、架橋またはスピロ環式）を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介することができる。
【００５２】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記で定義されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基の水素原子の１つ以上が−ＯＨ基で置換されている。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を含む。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「オキソ」または「＝Ｏ」という用語は、それが結合している炭素原子でのカルボニル部分の形成を意味する。
【００５４】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、レシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００５５】
本明細書では、アルツハイマー病または他の神経疾患に関して使用される「予防する」という用語は、疾患の進行の可能性を減少させることを意味する。
【００５６】
本明細書で使用される「対象者」（本明細書では「患者」ともいう。）は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。
【００５７】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１個以上の水素が指示された群から選択されたものにより置き換えられていることを意味し、存在する環境下での指定された原子の通常の価数を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。特に断らない限り、指定した置換基による置換は、そのような置換が化学的に許され、安定な化合物をもたらすのであれば、任意の原子上で許容される。置換基および／または変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な」化合物は、調製および単離され得る化合物であり、その構造および特性は、本明細書に記載の目的（例えば、患者に対する治療的または予防的な投与）のための化合物の使用を可能にするのに十分な期間変化しないか、本質的に変化しないままである。
【００５８】
式Ｉの別の実施形態では、Ｘは次のものから選択される。
【化１２】
2020535127.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂはＨである。］
【００５９】
式Ｉの別の実施形態では、Ｘは次のものである。
【化１３】
2020535127.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２はＨである。］
【００６０】
式Ｉの別の実施形態では、Ｙが次のものから選択される。
【化１４】
2020535127.tif 000016
［式中、Ｒ９は、独立して、Ｈまたはメチルである。］
【００６１】
式Ｉの別の実施形態では、Ｙが次のものから選択される。
【化１５】
2020535127.tif 000017
［式中、Ｒ９は、独立して、Ｈまたはメチルである。］
【００６２】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜２個のＲ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
式Ｉの別の実施形態では、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、フロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ基で置換されていてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキノリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ基で置換されていてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
式Ｉの別の実施形態では、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１〜２個のＲ基で置換されてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
式Ｉの別の実施形態では、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される１〜３個のＲ基で置換されてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから独立して選択される１〜２個のＲ基で置換され、ここで、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、メトキシおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから独立して選択される１個のＲ基で置換されていてもよく、ここで、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シクロプロピルおよびメトキシから独立して選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから独立して選択される１個のＲ基で置換され、ここで、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シクロプロピルおよびメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＨまたはメチルである。
【００７２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２はＨまたはメチルである。
【００７３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３はＨまたはメチルである。
【００７４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ４はＨまたはメチルである。
【００７５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００７６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【００７７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、ここで、前記環は、ＯＨ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよい。
【００７９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５はＨまたはメチルである。
【００８０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ６はＨまたはメチルである。
【００８１】
式Ｉの別の実施形態において、ＲａはＨまたはメチルである。
【００８２】
式Ｉの別の実施形態において、ＲｂはＨまたはメチルである。
【００８３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００８４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００８５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択される。
【００８６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択される。
【００８７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。
【００８８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよびメチルから独立して選択される。
【００８９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ９は、独立して、Ｈまたはメチルである。
【００９０】
式Ｉの別の実施形態では、ＲａはＨである。
【００９１】
式Ｉの別の実施形態では、ＲｂはＨである。
【００９２】
式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然同位体含量を示すことができ、または１つ以上の原子は、同じ原子番号を有する特定の同位体に人工的に富化され得るが、その原子質量または質量数は、自然界で主に見られる原子質量または質量数とは異なり得る。本発明は、式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変化を含むことを意図する。例えば、異なる同位体形態の水素（Ｈ）は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２ＨまたはＤ）を含む。プロチウムは、自然界で主に見られる水素同位体である。重水素の富化は、生体内半減期の増加または投与量要件の低減などのある種の治療上の利点を提供し得るか、または生物学的サンプルの特性化のための標準として有用な化合物を提供し得る。化学式Ｉ内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術によって、または適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、本明細書中のスキームおよび実施例に記載された方法に類似した方法によって過度の実験を必要とせずに調製することができる。
【００９３】
特に断らない限り、本明細書で引用される全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜３個のヘテロ原子」を含有するものとして記載されたヘテロアリール環は、該環が１、２または３個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。本明細書で引用されるいかなる範囲も、その範囲内の全てのサブ範囲をその範囲内に包含することが理解されるべきである。ヘテロ原子ＮおよびＳの酸化形態もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
当業者には、有機分子中の炭素原子が、多くの場合、ケイ素原子に置換されて、類似の安定な化合物を得ることができることが理解される。例えば、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキル基中の炭素原子は、しばしば、安定な化合物を提供するためにケイ素原子で置換され得る。全てのこのような化合物は、本発明の範囲内である。
【００９５】
任意の変数（例えば、Ｒ）が、任意の構成要素中でまたは式Ｉ中で、または本発明の化合物を表示および記述する任意の他の式中で１回以上生じる場合には、各出現におけるその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００９６】
本発明の化合物のあるものは、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物としてまたは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じることができる。これらの化合物の全ての異性体形態は、単離されたかまたは混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００９７】
本発明の化合物のあるものは互変異性体として存在することができる。本発明の目的のために、式Ｉの化合物に対する言及は、化合物それ自体、またはその互変異性体のいずれか一方、または２つ以上の互変異性体の混合物に対する言及である。
【００９８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防、治療、または改善に有用であり得る。化合物はまた、α７  ｎＡＣｈＲによって媒介される他の疾患、例えば、統合失調症、睡眠障害、パーキンソン病、自閉症、微細欠失症候群、炎症性疾患、疼痛性障害（急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛を含む）および認知障害（軽度の認知障害を含む）を予防、治療、または改善するのに有用であり得る。本発明の化合物によって予防、治療または改善され得る他の症状には、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、その他の末梢性アミロイドーシス、糖尿病、腎臓病、癌、およびアテローム性動脈硬化を含む。
【００９９】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を予防、治療、または改善するのに有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防に有用であり、並びに、アルツハイマー型の早期、中間期または後期認知症の治療に有用であり得る。
【０１００】
本発明の化合物が有用である可能性がある統合失調症の症状または障害には、次の症状または疾患の１つ以上を含む：統合失調症または統合失調症を含む精神病（妄想、混乱、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な病状による精神病性障害および物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよびその他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよびその他の精神刺激薬およびコカイン）精神病性精神障害、情動障害に関連する精神病、短期反応性精神病、統合失調感情性精神病、統合失調症または統合失調型人格障害などの「統合失調症スペクトル」障害、または統合失調症およびその他の精神病の陽性および陰性症状の両方を含む精神病（大鬱病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス症候群など）に関連する疾患；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発性梗塞性認知症、外傷、血管障害または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、その他の一般的な医学的症状または薬物乱用に関連するもの）を含む認知障害；せん妄、健忘症または加齢に伴う認知機能低下。
【０１０１】
したがって、別の特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症または精神病を予防、治療、または改善する方法を提供する。現在、精神障害の診断および統計的マニュアル「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）」の第４版の改訂テキストは、妄想、混乱、緊張性または未分化の統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供する。本明細書で使用する「統合失調症または精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているような精神疾患の治療を含む。当業者であれば、精神障害のための代替的な命名法、概念および分類システムがあり、これらのシステムが医学的および科学的な進歩と共に進化することを認識するであろう。したがって、用語「統合失調症または精神病」は、他の診断ソースに記載される同様の障害を含むことが意図される。
【０１０２】
本発明の化合物が有用である可能性がある睡眠症状または障害は、睡眠の質の強化；睡眠の質の改善；睡眠維持の強化；対象者が眠る時間を対象者が眠ろうとする時間で割った値から計算される値の増大；睡眠潜時または開始時（睡眠に入るまでにかかる時間）の減少；睡眠困難性の減少；睡眠継続性の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；夜行性覚醒の減少；最初の睡眠開始後の覚醒時間の短縮；総睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；レム睡眠発生のタイミング、頻度、または持続時間の変更；徐波睡眠（ステージ３または４）発生のタイミング、頻度、または持続時間の変更；ステージ２の睡眠の量と割合の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活動の強化；日中の覚醒度の向上；昼間の眠気の軽減；日中の過度の眠気の治療または軽減；不眠症；過眠症；ナルコレプシー；中断された睡眠；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；レム睡眠中断；時差ぼけ；シフト労働者の睡眠障害；睡眠障害；夜驚症；鬱病に伴う不眠症；感情／気分障害；睡眠歩行および夜尿症；加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー病の日暮れ時兆候；概日リズムと時間帯を越えた移動や交代制勤務スケジュールに関連する精神的および身体的障害に関連する症状；副作用としてレム睡眠の低下を引き起こす薬物による症状；睡眠中の呼吸障害に関連する非回復性の睡眠および筋肉痛または睡眠時無呼吸によって現れる症候群；睡眠の質の低下に起因する症状、を含む。
【０１０３】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害は、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「疼痛」（例えば外陰部痛、幻肢痛、歯根剥離、疼痛性糖尿病性神経障害、疼痛性外傷性単神経障害、疼痛性多発神経障害））；中枢性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルにおける任意の病変によって引き起こされるもの）；術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸後症候群、断端痛）；骨および関節の痛み（変形性関節症）；反復運動痛；歯痛；がんの痛み；筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；周術期の痛み（一般手術、婦人科）；慢性痛；月経困難症および狭心症に関連する痛み、並びにさまざまな原因の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風）；頭痛；片頭痛および群発性頭痛；原発性痛覚過敏；二次痛覚過敏；原発性異痛症；二次性異痛症；または中枢性感作によって引き起こされる他の痛み、を含む。
【０１０４】
本発明の化合物が有用である可能性がある、強力な炎症成分を有する症状または障害は、以下の症状または疾患の１つ以上を含む：糖尿病（インスリン抵抗性につながる可能性のあるＩＬ−６およびＴＮＦαなどの血中サイトカインの増加を特徴とする糖尿病の全身性炎症）；喘息；関節炎；嚢胞性線維症；敗血症；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、皮質基底変性、ピック病、進行性核上性麻痺、外傷性脳損傷、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）に伴う神経炎症。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、ジスキネジアを治療または予防または改善するため、およびパーキンソン病の黒質線条体ニューロンの神経変性から保護するために使用され得る。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存性を減少させるため、ならびに、例えば、アルコール、オピオイドおよびコカインの離脱症候群の治療のために使用することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でも有害でない。）塩を意味する。適切な塩は、例えば、本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸のような薬学的に許容される酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは酸性部分を有するが、その場合、適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および第４級アンモニウム塩のような適切な有機配位子と形成された塩を含む。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を修飾することができる。
【０１０７】
酸付加塩の例としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている。）などが挙げられる。さらに、一般に塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｉｌｌｅ  Ｇ（編集）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．”（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（１９７７）６６（１）：１−１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”（１９８６）３３：２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、“Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および“Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ”（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）によって議論されている。
【０１０８】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどの有機アミン）との塩、アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）との塩等を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）や他の薬剤で４級化されていてもよい。
【０１０９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネシアおよび炎症における認知障害を予防、治療、または改善する目的で、本発明の化合物は、任意に塩の形態で、該活性物質がそれの作用部位との接触を生じる任意の手段によって投与することができる。これらは、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせのいずれかで、医薬品に関連して使用するのに利用可能な１種以上の従来の手段により投与することができる。それらは単独で投与することができるが、典型的には選択された投与経路および標準的な薬学的実施に基づいて選択された薬学的担体と共に投与される。本発明の化合物は、有効量の化合物および従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む医薬組成物の単位用量の形態で、例えば、次のうちの１種以上よって投与することができる：経口、非経口（皮下注射や静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。）、吸入（スプレー形態でのような）または経直腸的投与。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該技術分野で公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコール類などの通常の媒体のいずれかを用いることができる。経口投与に適した固体製剤（例えば、粉末、ピル、カプセルおよび錠剤）は、当該技術分野で公知の技術に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当該技術分野で公知の技術に従って調製することができ、典型的には、滅菌水を担体として使用し、任意に他の成分、例えば溶解助剤として使用する。注射可能な溶液は、当業界で公知の方法に従って調製することができ、ここで、その担体は、生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物を調製する際に使用するのに適した方法および当該組成物に使用するのに適した成分のさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））に記載されている。
【０１１０】
本発明の化合物は、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物（例えば、ヒト）の体重）の投与範囲内で、１回または分割用量で経口投与することができる。１回の用量範囲は、１回または分割用量の経口投与で１日あたり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の投与範囲は、１回または分割用量の経口投与で１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与のために、本発明の組成物は、治療される患者に対する投与量の対症調整のため、１．０〜５００ｍｇの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態で提供され得る。特定の患者のための投与量の特定の用量レベルおよび頻度は変化させることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存する。
【０１１１】
上記のように、本発明はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネシアにおける認知障害および炎症を、本発明の化合物と以下のものからなる群から選択される１種以上の治療薬とを組み合わせて、予防、治療または改善する方法、および本発明の化合物と当該１種以上の治療薬を含む医薬組成物に関する：抗アルツハイマー病薬、例えばヴェルベセスタットなどのベータセクレターゼ阻害剤；Ｍ１  ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭｓ；Ｍ４  ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭｓ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭｓまたはＰＡＭｓ；ＡＤＡＭ  １０リガンドまたは活性化剤；ＬＹ４５０１３９やＴＡＫ０７０などのガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレーター；ｔａｕリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲβアゴニスト；ＡｐｏＥ４立体構造モジュレーター；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ＰＲＸ−０３１４０などの５−ＨＴ４アゴニスト；ＧＳＫ  ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびｘａｌｉｐｒｏｄｅｎなどの５−ＨＴ６アンタゴニスト；レコゾタンなどの５−ＨＴ１ａアンタゴニスト；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤｓ；ビタミンＥ；バピネズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１などの抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む）；（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２などの抗炎症化合物；ピオグリタゾンやロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；ＡＶＥ１６２５などのＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆作動薬；ドキシサイクリンやリファンピンなどの抗生物質；メマンチン、ネラメキサンおよびＥＶＴ１０１などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ−０８９などのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進薬；ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ  ８２９、ＧＳＫ  １８９２５４およびＣＥＰ１６７９５などのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＣＸ−７１７、ＬＹ  ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７およびＳ−１８９８６などのＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター；ＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２およびＡＶＥ８１１２を含むＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５を含むＧＳＫ３β阻害剤；神経ニコチン作動薬；選択的Ｍ１アゴニスト；ＨＤＡＣ阻害剤；および微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；または本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を高めるか、望ましくない副作用または毒性を減少させる受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物。
【０１１２】
本発明の化合物の組み合わせの例としては、統合失調症の治療のための薬剤との組み合わせ、例えば以下のものとの組み合わせが挙げられる：鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、精神安定剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱精神安定薬、メラトニンのアゴニストとアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アイプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸エステル、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなど、または対象化合物は、光療法や電気刺激などの物理的方法の使用と組み合わせて投与することができる。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用することができる：レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共にまたは伴わずに）、ビペリデン（必要に応じてその塩酸塩または乳酸塩）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン薬；エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのセロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト。当該ドーパミンのアゴニストは薬学的に許容される塩の形態であってもよく、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドであってもよいことが理解されるであろう。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン系神経遮断薬類の化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジン類の好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテン類の好適な例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、神経遮断剤はその薬学的に許容される塩の形態であってもよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであってもよいことが理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般に非塩形態で用いられる。よって、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスイプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、フリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンなどと組み合わせで使用することができる。
【０１１５】
本発明の化合物の組み合わせの例としては、疼痛の治療のための薬剤との組み合わせ、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、デュフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンなどの非ステロイド性抗炎症薬；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１および６４４７８４などのＣＯＸ−２阻害剤；８４２１６６およびＳＡＢ３７８などのＣＢ−２アゴニスト；ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０およびＡ４２５６１９などのＶＲ−１アンタゴニスト；ＳＳＲ２４０６１２およびＮＶＰＳＡＡ１６４などのブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト；ＶＸ４０９やＳＰＩ８６０などのナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト；ＳＤ６０１０および２７４１５０などの一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ阻害剤を含む）；ラコサミドを含むグリシン部位アンタゴニスト；ＡＢＴ  ８９４などの神経ニコチン作動薬；ＡＺＤ４２８２などのＮＭＤＡアンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０などのカルシウムチャネル遮断薬；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレーター（ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニストなど）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなどのオピオイド鎮痛薬；好中球抑制因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤；５ＨＴ受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ＡＺＤ９２７２などのｍＧｌｕ５アンタゴニスト；ＡＧＮ  ＸＸ／ＹＹなどのアルファアゴニスト；ＡＢＴ８９４などの神経ニコチン作動薬；ＡＺＤ４２８２などのＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）および／またはデュロキセチンなどの選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）；三環系抗うつ薬；ノルエピネフリン調節剤；リチウム；バルプロ酸；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタンとの組み合わせを含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、睡眠の質を増強し、睡眠障害および睡眠妨害を予防および治療するために有用な化合物と組み合わせて投与することができ、例えば、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、精神安定剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、シクロピロロン、オレキシン・アンタゴニスト、アルファ−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動薬、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン・アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆作動薬、イミダゾピリジン、弱精神安定薬、メラトニン・アゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシン・アンタゴニスト、オレキシン作動薬、プロキネチシン・アゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネル・アンタゴニスト、トリアゾロピリジン類など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびそれらの塩、並びにこれらの組み合わせなどを含み、または、本発明の化合物は、光治療または電気刺激などの物理的方法の使用と共に投与され得る。
【０１１７】
本発明の化合物は、単独で、または、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて、若しくはドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）と組み合わせて、アルツハイマー型の中程度から重度の認知症の治療に有用である。
【０１１８】
本発明の化合物は、単独で、またはガランタミン、リバスチグミン若しくはドネペジルのいずれかと組み合わせて、アルツハイマー型の軽度から中程度の認知症の治療に有用である。
【０１１９】
本発明の化合物は、単独で、またはリバスチグミンと組み合わせて、パーキンソン病に関連する認知症の治療に有用である。
【０１２０】
本発明の化合物は、単独で、またはカルビドパおよびレボドパと組み合わせて、進行性パーキンソン病患者の運動変動の治療に有用である。
【０１２１】
本発明の併用療法を患者に施す場合、組み合わせた治療薬、または治療薬を含む医薬組成物もしくは医薬組成物類を、例えば、順次、並行して、一緒にまたは同時になど、任意の順序で投与することができる。このような併用療法における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投与量）または同量（同じ投与量）であってもよい。本発明の化合物および追加の治療薬は、単一の投与単位（例えば、カプセルや錠剤など）中に一定量（投与量）で存在し得る。
【０１２２】
本発明の化合物のα７  ｎＡＣｈＲ陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）活性は、当該技術分野で公知のアッセイを用いて試験することができる。本明細書に記載のα７  ｎＡＣｈＲ・ＰＡＭは、実施例に記載されるような自動パッチ−クランプ電気生理学機能アッセイにおいて活性を有する。アッセイは、集団パッチ構成の全細胞ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴを用いて行った。Ｇｏｌｄｅｎら、Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２０１１）９：６０８−６１９を参照されたい。本発明の化合物は、α７の天然アゴニストであるアセチルコリンの存在下および非存在下で、ＨＥＫ細胞株に安定的に発現されたヒトα７  ｎＡＣｈＲの機能を調節する能力について評価された。異なる濃度で一連のこのような測定を行うことにより、α７  ｎＡＣｈＲ・ＰＡＭの有効濃度（ＥＣ５０）を測定した。Ｓｐｅｎｃｅｒら、Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２０１２）１０：３１３−３２４を参照されたい。
【０１２３】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を使用して、以下の合成スキームおよび具体的な実施例、またはその改変に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者には公知であるがより詳細には言及されていない変形を使用することも可能である。本発明で特許請求された化合物を製造するための一般的な手順は、当業者が以下の合成スキームを見ることにより容易に理解し、把握することができる。
【０１２４】
本発明のいくつかの化合物をスキーム１に従って製造することができ、このスキーム１では、酸１．１をまずＧｈｏｓｅｚ試薬と反応させ、得られた酸塩化物を１，４−ジオキサン中、高温でアミノフェノール１．２により処理して、対応するアミドを得る。次いで、得られたアミドを高温でＴｓＯＨにより処理してベンゾオキサゾール１．３を得る。ＥＤＣおよびＨＯＡｔなどの試薬を含む他のカップリング条件、およびオキシ塩化リンのような脱水試薬をこれらの変換に用いることができる。ベンゾオキサゾールを形成する他の方法を使用してもよく、例えば、１．１および１．２の溶液を、高温でポリリン酸トリメチルシリルにより処理することもできる。また、１．３のベンゾチアゾールの変種は、アミノフェノール１．２の代わりにアミノチオフェノールを用いることにより得ることができる。チオエーテル１．３は、１．３をＤＣＤＭＨで処理した後、得られた塩化スルホニルと水酸化アンモニウムを反応させることにより、対応するスルホンアミドに変換して、生成物１．４を得ることができる。１．４がエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物である場合、混合物をキラルクロマトグラフィーにより分離することができる。或いは、１．１および１．２を単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして使用して、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを富化した１．４を得ることができる。さらに、チアゾールのような他の複素環類を、１．１に見られるピリジンの代わりに利用することができる。
【０１２５】
【化１６】
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【０１２６】
さらに、本発明の化合物は、スキーム２に従って調製することができ、ここで、スキーム２では、まず酸２．１をＧｈｏｓｅｚ試薬と反応させ、得られた酸塩化物をトリエチルアミンの存在下、アシルヒドラジン２．２で処理して、対応するジアシルヒドラジドを得る。この変換を達成するために、他のカップリング試薬および条件を使用することができる。次いで、得られたジアシルヒドラジドをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理し、高温に加温してチアジアゾール生成物２．３を得る。他のチオ化試薬、例えば、Ｐ４Ｓ１０およびヘキサメチルジシロキサンまたはヘキサメチルジシラチアン、および１，４−ジオキサンのような溶媒をこの変換に使用することができる。さらに、ＰＴＳＡのような脱水試薬を用いて、チオ化後の複素環の形成を完了させることができる。さらに、チアゾールのような他の複素環類を、２．１に見られる６員複素環の代わりに利用することができる。
【０１２７】
【化１７】
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【０１２８】
本発明の多くの化合物は、酸２．１をジオキサン中のＣＤＩと反応させ、次いで高温で１，４−ジオキサン中のアミドオキシム３．１で処理してオキサジアゾール３．２．を得るスキーム３に従って製造することができる。ＥＤＣおよびＨＯＡｔなどの他のカップリング試薬、およびトルエンなどの溶媒をこの変換に用いることができる。３．２がエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物である場合、混合物はキラルクロマトグラフィーによって分離され得る。或いは、２．１および３．１を単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして使用して、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを富化した３．２を得ることができる。オキサジアゾールを形成する他の方法も使用することができ、例えば、酸２．１の対応するエステルを、エタノール（または他の溶媒）中の炭酸カリウム（または他の塩基）の存在下で、高温でアミドオキシム３．１と反応させるか、または酸２．１をＥＤＣおよびＨＯＡｔの存在下でアミドオキシム３．１と反応させ、続いてＴ３Ｐを反応混合物に添加するか、若しくはＴＨＦ中でＴＢＡＦを用いて単離された中間体を処理してもよい。さらに、他の複素環類、例えばチアゾール類を、２．１に見られる６員複素環の代わりに利用することができる。
【０１２９】
【化１８】
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【０１３０】
本発明のさらなる化合物は、シクロプロパン中間体４．１がアミドオキシム部分を有するスキーム４に従って調製することができる。酸４．２を、ＤＭＦ中のＨｕｎｉｇ塩基の存在下でＨＡＴＵと反応させ、次いでアミドオキシム４．１で処理し、高温に温めて生成物４．３を得る。
【０１３１】
【化１９】
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【０１３２】
本発明のさらなる化合物は、酸２．１をＤＭＦ中のＨＡＴＵと反応させ、次いでアミノケトン５．１で処理し、続いて得られたアミドをＰＯＣｌ３で処理して脱水環化してオキサゾール５．２を得るスキーム５に従って製造することができる。他のカップリング試薬および脱水試薬および条件を使用して、この変換を行うことができる。さらに、ステップ１の生成物を、ＰＯＣｌ３の代わりに、高温でＴＨＦ中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることにより、オキサゾールの代わりにチアゾールを調製できる。
【０１３３】
【化２０】
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【０１３４】
さらに、本発明の化合物はスキーム６にしたがって製造することができ、ここで、アルキン６．１とニトリルオキシド（オキシム６．２のＰＩＦＡでの処理によりその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成される。）が［３＋２］環化付加に加わり、イソオキサゾール６．３が得られる。ニトロアルカンまたはクロロオキシムのような他のニトリルオキシド前駆体、ＰＩＤＡのようなオキシムのための活性化試薬を使用して、この変換を行うことができる。さらに、この反応シーケンスでシクロプロピルアルキン６．１の代わりにシクロプロピルオキシムを利用し、適切なアルキンと反応させて位置異性体のイソオキサゾールを得ることができる。
【０１３５】
【化２１】
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【０１３６】
本発明における２．１のような中間体は、臭化ヘテロアリール７．１（または塩化物、ヨウ化物、トリフレートまたはトシレート）をパラジウム触媒条件下でアクリレート７．２と反応させて生成物７．３を得るスキーム７に従って製造することができる。種々の異なる触媒（ニッケルのような他の金属を含む）、リガンド、塩基および溶媒をこの反応において使用することができる。次いで、ヘテロアリールケイ皮酸７．３は、イリド前駆体７．４をフェニルリチウムで処理することにより生成された硫黄イリドとの反応によりシクロプロパン化され、生成物７．５が得られる。次いで、ＴＦＡを用いて処理することにより、エステル７．５を対応する酸２．１に変換する。２．１がエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物である場合、混合物はキラルクロマトグラフィーにより分離され得る。さらに、この反応シーケンス中の７．２の代わりにシアノアクリレートを使用することができ、ヒドロキシルアミンでの処理により、４．１のようなアミドオキシムに変換された最終的なシクロプロプロピルニトリルを得ることができる。
【０１３７】
【化２２】
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【０１３８】
本発明における８．７のような中間体は、スキーム８に従って製造することができ、これは、高温でホスホラン８．２と反応させることによるヘテロアリールアルデヒド８．１のＷｉｔｔｉｇ−オレフィン化から開始し、生成物８．３を得ることができる。次に、フェニルリチウムを用いたイリド前駆体７．４の処理により生成された硫黄イリドとの反応により、ヘテロアリールケイ皮酸８．３をシクロプロパン化し、生成物８．４を得る。次に、クロロチアゾール８．４を、パラダサイクルＪｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００９−１  Ｐｄ  Ｇ３およびＨｕｎｉｇ塩基の存在下でフェニルメタンチオールと高温で反応させて生成物８．５を得る。他のパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ（０）等）、リガンド（キサントホス等）および塩基（トリエチルアミン等）をこの変換に用いることができる。次いで、チオエーテル８．５をＤＣＤＭＨで処理し、続いて水酸化アンモニウムで処理し生成物８．６を得る。次いで、ＴＦＡで処理することにより、エステル８．６を酸８．７に変換する。
【０１３９】
【化２３】
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【０１４０】
さらに、本発明における９．３のような中間体は、臭化ヘテロアリール７．１（または塩化物、ヨウ化物、トリフレートまたはトシレート）をパラジウム触媒条件下でシクロプロピルボロネート９．１と反応させて、生成物９．２を得るスキーム９にしたがって製造することができる。種々の異なる触媒（ニッケルのような他の金属を含む）、リガンド、塩基および溶媒を、この反応において使用することができる。次いで、エステル９．２を水酸化ナトリウムで処理することにより鹸化して、酸９．３を得ることができる。
【０１４１】
【化２４】
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【０１４２】
本発明における６．１のような中間体は、スキーム１０に従って調製することができる。エステル１０．１は、ＤＩＢＡＬによる処理によって還元され、得られたアルコールはＰＣＣによる処理で酸化されてアルデヒド１０．２を得る。他の還元剤（ＬＡＨ等）および酸化試薬（Ｃｏｌｌｉｎ試薬、Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンまたはＰＤＣ等）をこれらの変換に使用することができる。次いで、アルデヒド１０．２を炭酸カリウムの存在下でジメチル（ｌ−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートと反応させて、アルキン６．１を得ることができる。他の塩基をこの変換に用いることができる。
【０１４３】
【化２５】
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【０１４４】
場合によっては、上記の反応スキームを実行する順序は、反応を促進するために、または望ましくない反応生成物を避けるために変更され得る。さらに、種々の保護基戦略を用いて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避したりすることができる。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。ラセミ混合物が製造される場合、エナンチオマーは、最終生成物の単離または適切な中間体の単離後に、ＳＦＣ逆相または順相キラル分解条件を使用して分離され得、続いて単一の異性体の処理が個別に行われる。これらの鍵中間体の合成には別の方法を用い得ることが理解される。可能かつ適切な場合には、不斉方法（例えば、キラル触媒および補助剤）を使用することができる。試薬、溶媒、温度および他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質に依存する。
【０１４５】
上記の反応スキームにおける化合物および中間体は、本発明の別の化合物を製造するために類似の中間体を含む他のスキームにおいて合成中間体として使用することができることが理解される。
【０１４６】
場合によっては、上記の反応スキームを実行する順序は、反応を促進するために、または望ましくない反応生成物を避けるために変更され得る。さらに、有機合成の当業者が精通している様々な保護基戦略を用いて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避したりすることができる。
【０１４７】
場合によっては、最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに修飾され得る。これらの操作には、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。ラセミ混合物が製造される場合、エナンチオマーは、最終生成物の単離または適切な中間体の単離後に、ＳＦＣ逆相または順相キラル分解条件を使用して分離され得、続いて単一の異性体の処理が個別に行われる。これらの鍵中間体および実施例の合成において、代替の方法を使用してもよいことが理解される。可能かつ適切な場合には、不斉方法（例えば、キラル触媒および補助剤）を使用することができる。試薬、溶媒、温度および他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質に依存する。
【０１４９】
以下の略語は、本明細書全体を通して使用される。
【０１５０】
【表１】
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【０１５１】
中間体１
【化２６】
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【０１５２】
ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
工程Ａ：２−（ベンジルスルファニル）−５−ブロモピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．５８５ｍｌ，５．６８ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（０．８６７ｍｌ，７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．２９５ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。一旦ガスの発生が停止したら、反応混合物を周囲温度に温め、２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．０、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１５３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノエート
密封可能なバイアル中の２−（ベンジルスルファニル）−５−ブロモピリジン（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．３２５ｍｌ，２．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．７６４ｍｌ，３．５７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱酸素化し、密封し、１００℃に加温し、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１５４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のテトラフルオロホウ酸イソプロピルジフェニルスルホニウム（１．０４３ｇ，３．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブチルエーテル（２Ｍ，１．６５ｍｌ，３．３０ｍｍｏｌ）中のフェニルリチウムの溶液をゆっくり加え、反応混合物を４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノエート（３６０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１５５】
工程Ｄ：ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（３１３ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）を含む容器に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×５ｍＬ）で共蒸発させて、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１５６】
中間体２
【化２７】
2020535127.tif 000032
【０１５７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
工程Ａ：５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−スルホンアミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−メチルプロパン−２−アミン（１０．５ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロライド（５ｇ，１９．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２５ｍｌ）をゆっくり加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、２分間超音波処理した。ヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２分間超音波処理し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチル：ヘプタン−５０：５０で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）
【０１５８】
工程Ｂ：エチル  ３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノエート
５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−スルホンアミド（５．２７７ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、アクリル酸エチル（２．９ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（８ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱酸素化し、クロロ［（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．９２２ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱酸素化し、１００℃に加温し、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせて減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル：ヘプタン−１０：９０（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２分間超音波処理した。混合物を濾過し、固体をヘプタンで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１５９】
工程Ｃ：ｔｒａｎｓ−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のイソプロピルジフェニルスルホニウム  テトラフルオロボレート（１５．７９ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、フェニルリチウムのジブチルエーテル（１．９Ｍ，２６．３ｍＬ，４９．９ｍｍｏｌ）中の溶液を加え、反応混合物を２時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル  ｔｒａｎｓ−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノエート（５．２ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１６０】
工程Ｄ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
ｔｒａｎｓ−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルは、Ｃｈｒｏｍｅｇａ  Ｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４カラムを使用して、メタノール：二酸化炭素：ジエチルアミン（３０：７０：０．１）で溶出するＳＦＣで分離した。溶出する最初の主要ピークは、（１Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルであり、溶出する２番目の主要なピークが、表題化合物の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルであった。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
【０１６１】
工程Ｅ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
（ｌＲ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル（９８２ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、反応混合物を還流させ、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を少量の水に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ，９ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１６２】
中間体３
【化２８】
2020535127.tif 000033
【０１６３】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
中間体２に記載の手順に本質的に従い、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルの代わりに（１Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル（中間体２に記載）を使用して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１６４】
中間体４
【化２９】
2020535127.tif 000034
【０１６５】
ｔｒａｎｓ−２−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
工程Ａ：ｔｒａｎｓ−２−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
２−（ベンジルチオ）−５−ブロモピリジン（１．２９ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１．４４ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のトルエン中の脱酸素化溶液（２０ｍＬ）に、炭酸セシウム（３．００ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０３ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、ジ（ｌ−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（０．３３０ｇ，０.９２１ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱酸素し、１００℃に加温し、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜２５：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１６６】
工程Ｂ：ｔｒａｎｓ−２−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
ｔｒａｎｓ−２−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１．１９ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、周囲温度で、水酸化ナトリウム（２Ｍ，５．７０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ（１２．１Ｍ，０．９３５ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２分間超音波処理した。得られた混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１６７】
中間体５
【化３０】
2020535127.tif 000035
【０１６８】
２−［６−（ベンジルスルファニル）−２−メチルピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
工程Ａ：６−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−２−メチルピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（（５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（２５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でフェニルメタンチオール（０．２０１ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，６９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．０、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１６９】
工程Ｂ：２−［６−（ベンジルスルファニル）−２−メチルピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
６−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−２−メチルピリジン（３６７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を含有する密封可能なバイアルに、ｔｒａｎｓ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（３８９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（８９ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、および、炭酸セシウム（５Ｍ，０．４９９ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）の水溶液を、周囲温度で順次添加した。反応混合物を脱酸素化し、容器を密封し、反応混合物を１００℃に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜２０：８０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１７０】
工程Ｃ：ｔｒａｎｓ−２−［６−（ベンジルスルファニル）−２−メチルピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
ｔｒａｎｓ−２−［６−（ベンジルスルファニル）−２−メチルピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２８６ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、周囲温度で水酸化ナトリウム（２Ｍ，１．３１ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ（１２．１Ｍ，０．２１５ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０分間攪拌し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１７１】
中間体６
【化３１】
2020535127.tif 000036
【０１７２】
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパ−２−エノエート
５−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド（５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１９．１３ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を８０℃に加温し１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル：ヘプタン（５：９５）に溶解し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１７３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のイソプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（１０．３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃で、フェニルリチウムのジブチルエーテル溶液（２Ｍ，１７．２ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を９０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパ−２−エノエート（４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン：ヘプタン（２５：７５，１００ｍＬ）に溶解し、濾過し（ジクロロメタン：ヘプタン（２５：７５）で洗浄）、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１７４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−３−［５−（ベンジルスルファニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
密閉可能な容器中のｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（３．６６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍ１，２５．８ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（１．９ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱酸素化した。｛（Ｒ）−ｌ−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン｝［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．５８８ｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱酸素化し、容器を密封し、反応混合物を１１０℃に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１７５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−３−［５−（ベンジルスルファニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（４．９１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）の０℃溶液に酢酸（２．２５０ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）を加え、反応混合物を１分間撹拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．１５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（１９ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１７６】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレートは、２−プロパノール：二酸化炭素：ジエチルアミン（１５：８５：０．１）で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを使用して、ＳＦＣで分離した。溶出する最初の主要ピークは、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレートであり、溶出する２番目の主要なピークは、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレートであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．０８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】
工程Ｆ：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を含む容器に周囲温度でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン：ヘプタン（１：１，３回）を用いて共蒸発させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１７８】
中間体７
【化３２】
2020535127.tif 000037
【０１７９】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
工程Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−アミン（１２．４ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−スルホニルクロライド（５ｇ，２３．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理した。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、混合物を２分間超音波処理し、シリカゲルのパッド（酢酸エチル：ヘプタン、１：１で洗浄）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１８０】
工程Ｂ：エチル  ３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］プロパ−２−エノエート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（５．４７ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）の溶液に、エチル  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（６．４６ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．３３ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱酸素化し、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１．７３０ｇ，２．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱酸素化し、１００℃に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を放冷し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１８１】
工程Ｃ：ｔｒａｎｓ−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のイソプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（９．４４ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でフェニルリチウムのジブチルエーテル（１．９Ｍ，１５．７ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を２時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル  ３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］プロパ−２−エノエート（３．１１ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度まで温め２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、シリカゲルのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１８２】
工程Ｄ：ｔｒａｎｓ−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
ｔｒａｎｓ−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル（３．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ，１５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、反応混合物を８０℃に温め、５時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ｐＨを３に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１８３】
工程Ｅ：（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
ラセミ体ｔｒａｎｓ−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を、メタノール：二酸化炭素：トリフルオロ酢酸（４０：６０：０．１）で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用して、ＳＦＣで分離した。溶出する最初の主要なピークは、表題化合物の（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であり、溶出する２番目の主要なピークは、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１８４】
中間体８
【化３３】
2020535127.tif 000038
【０１８５】
ｔｒａｎｓ−Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（６−スルファモイルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
工程Ａ：３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エンニトリル
２−（ベンジルスルファニル）−５−ブロモピリジン（５．００ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（６．９７ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１．８９ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加温し、４時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル−２５：７５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１８６】
工程Ｂ：ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニトリル
イソプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（６．３９ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、−７８℃でフェニルリチウムのジブチルエーテル（１．９Ｍ，１０．６４ｍＬ，２０．２１ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を１時間攪拌した。エチル  ３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エンニトリル（１．７ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮した。
残渣を、酢酸エチル：石油エーテル−１２：８８で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１８７】
工程Ｃ：５−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド
アセトニトリル（６ｍＬ）、酢酸（０．１５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の混合物中のｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニトリル（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５０２ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（２８％，４．７２ｍＬ，３４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１８８】
工程Ｄ：ｔｒａｎｓ−Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（６−スルファモイルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
５−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド（５５０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ，８．７９ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（３０５ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加温し、６時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１８９】
中間体９
【化３４】
2020535127.tif 000039
【０１９０】
５−（ｔｒａｎｓ−３−エチニル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（６−スルファモイルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
５−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．２ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を含む容器に、ＨＣｌのメタノール溶液（４Ｍ，１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１９１】
工程Ｂ：５−［ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（６−スルファモイルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン（１Ｍ、２６．１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．８［Ｍ＋Ｈ］
【０１９２】
工程Ｃ：５−（ｔｒａｎｓ−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド
５−［ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド（４００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０℃でＰＣＣ（６７３ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：石油エーテル−２０：８０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１９３】
工程Ｄ：５−（ｔｒａｎｓ−３−エチニル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド
５−（ｔｒａｎｓ−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４３５ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびジメチル（ｌ−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１８１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル−３３：６７で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１９４】
中間体１０
【化３５】
2020535127.tif 000040
【０１９５】
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド
エタノール（５ｍＬ）中の５−（ｔｒａｎｓ−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド（中間体９に記載）（１８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でヒドロキシルアミン塩酸塩（１４８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２２５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１９６】
実施例１
【化３６】
2020535127.tif 000041
【０１９７】
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＡ
工程Ａ：ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体１）（２４７ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、周囲温度で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．３１３ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、周囲温度でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−アミノフェノール（２１５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：エタノール：ヘプタン−０：０：１００〜２２：８：７０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１９８】
工程Ｂ：２−｛ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−ベンゾオキサゾール
ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（２８３ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１６６ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流し、４日間攪拌した。反応混合物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１０：９０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１９９】
工程Ｃ：５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
２−｛ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（１５６ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．７ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（０．０６４ｍＬ）および水（０．０４３ｍＬ）を加え、反応混合物を１分間撹拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１５９ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（０．６ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２００】
５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＡ
ラセミ体５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミドを、メタノール：二酸化炭素：ジエチルアミン（２５：７５：０．１）で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＺ−Ｈカラムを使用して、ＳＦＣにより分解した。溶出する最初の主要なピークは、表題化合物の５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＡ、であり、溶出する２番目の主要なピークは、５−［ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）
【０２０１】
実施例２
【化３７】
2020535127.tif 000042
【０２０２】
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリド
ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体１）（１４７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、周囲温度で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．１８６ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。
【０２０３】
工程Ｂ：Ｎ’−（｛ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝カルボニル）−２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（２０１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３２６ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１分間攪拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリドの溶液をゆっくり加え、反応混合物を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２０４】
工程Ｃ：２−（ベンジルスルファニル）−５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン
Ｎ’−（｛ｔｒａｎｓ−３−［６−（ベンジルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝カルボニル）−２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（４７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１４２ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜２５：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２０５】
工程Ｄ：５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド
２−（ベンジルスルファニル）−５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン（４７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（０．０３８ｍＬ）および水（０．０２５ｍＬ）を加え、反応混合物を１分間撹拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（０．１４０ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで温め、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ  ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
【０２０６】
実施例３
【化３８】
2020535127.tif 000043
【０２０７】
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル（中間体２に記載）（１００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を含む密封容器中に、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（７７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を順次添加した。容器を密封し、反応混合物を１２０℃に温め、１８時間撹拌した。容器を冷却し、開封し、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（７７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１７ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、反応混合物を１２０℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２０８】
ステップＢ：５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド（１１１ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を含む容器にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ヘプタンで共蒸発（３回）させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
【０２０９】
実施例４
【化３９】
2020535127.tif 000044
【０２１０】
５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：２−（ベンジルスルファニル）−５−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン
２−［６−（ベンジルスルファニル））ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸（中間体４）（３５０ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液中に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に温め、２時間攪拌した。Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（３３４ｍｇ，２．４５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に温め、３時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜２５：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２１１】
工程Ｂ：５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
ｔｒａｎｓ−２−（ベンジルスルファニル）−５−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン（３１２ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（０．１５０ｍＬ）および水（０．１００ｍＬ）を加え、反応混合物を１分間撹拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３１９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜７５：２５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２１２】
工程Ｃ：５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＢ
ラセミ体５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミドは、メタノール：二酸化炭素：ジエチルアミン（３５：６５：０．１）で溶出するＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ  ＣＣ４カラムを使用して、ＳＦＣで分離した。溶出する最初の主要なピークは、５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＡであり、溶出する２番目の主要なピークは、表題化合物の５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１３】
実施例５
【化４０】
2020535127.tif 000045
【０２１４】
６−メチル−５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：６−（ベンジルスルファニル）−２−メチル−３−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン
密閉可能な容器中のｔｒａｎｓ−２−［６−（ベンジルスルファニル）−２−メチルピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸（中間体５）（２６５ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、周囲温度でＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１５７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６４ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物（０．６８５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１５７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物（０．６８５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。容器を密封し、次いで反応混合物を１２０℃に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜２５：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２１５】
工程Ｂ：６−メチル−５−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
６−（ベンジルスルファニル）−２−メチル−３−［ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン（１４０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（０．１１３ｍＬ）および水（０．０７５ｍＬ）を加え、反応混合物を１分間撹拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１３８ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（０．４８７ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜７５：２５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．１９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０２１６】
実施例６
【化４１】
2020535127.tif 000046
【０２１７】
２−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−スルファモイル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（中間体６）（８３ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６１．０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に温め、２時間攪拌した。Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（６１．５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）
【０２１８】
実施例７
【化４２】
2020535127.tif 000047
【０２１９】
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体２）（１７５ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０９ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に温め、２時間攪拌した。Ｎ’−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシミドアミド（９５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜２５：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０２２０】
工程Ｂ：５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（ｌＲ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド（２１２ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）を含む容器にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を１０分間熟成し、濾過し（ジクロロメタンで洗浄）、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：エタノール：ヘプタン−０：０：１００〜１９：６：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）
【０２２１】
実施例８
【化４３】
2020535127.tif 000048
【０２２２】
５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：（１Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体３）（１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、周囲温度で、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩（７９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１００：０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２２３】
工程Ｂ：５−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（６７．９ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（７０μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１５Ｍ，０．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−２０：８０：０．１〜６５：３５：０．１の勾配で溶出させる分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を１０分間熟成し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）
【０２２４】
実施例９
【化４４】
2020535127.tif 000049
【０２２５】
５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
工程Ａ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体２）（１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、周囲温度でＨＡＴＵ（１５１ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９７３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を３０分間撹拌した。２−アミノ−１−シクロペンチルエタノン塩酸塩（７５ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜１００：０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２２６】
工程Ｂ：５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（ｌＲ，３Ｒ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（６６．６ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１８６ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、次いで酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドで濾過（酢酸エチルで洗浄）し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜５０：５０の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−２０：８０：０．１〜６５：３５：０．１の勾配で溶出させる分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を１０分間熟成し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）
【０２２７】
実施例１０
【化４５】
2020535127.tif 000050
【０２２８】
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド
工程Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体７）（１７５ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０９ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に温め、２時間攪拌した。Ｎ’−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシイミドアミド（９５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン−０：１００〜２５：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０２２９】
工程Ｂ：６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド（１３５ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を含む容器にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を１０分間熟成し、濾過し（ジクロロメタンで洗浄）、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：エタノール：ヘプタン−０：０：１００〜１９：６：７５の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）
【０２３０】
実施例１１
【化４６】
2020535127.tif 000051
【０２３１】
５−［ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の安息香酸（２１．５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。ｔｒａｎｓ−Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（６−スルファモイルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド（中間体８）（５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃に温め、５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−３５：６５：０．０５〜６５：３５：０．０５の勾配で溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．１３−８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９６−７．９７（ｍ，２Ｈ）；７．５５−７．６７（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）
【０２３２】
実施例１２
【化４７】
2020535127.tif 000052
【０２３３】
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロペンチルイソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ピリジン−２−スルホンアミド
５−（ｔｒａｎｓ−３−エチニル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−スルホンアミド（中間体９）（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）溶液に、周囲温度でシクロペンタンカルバルデヒドオキシム（１７．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）および［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（８６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−３６：６４：０．１〜６６：３４：０．１の勾配で溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）；７．８９−７．９９（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ）；２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ）；２．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１．６４−１．８５（ｍ，６Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；０．９９（ｓ，３Ｈ）
【０２３４】
実施例１３
【化４８】
2020535127.tif 000053
【０２３５】
５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＢ
工程Ａ：５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド
５−｛３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド（中間体１０）（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、周囲温度でＮＣＳ（５９．５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．００３６ｍＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−エチニル−３−フルオロベンゼン（８０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、混合物を８５℃に温め、１時間攪拌した。トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を放冷し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−４５：５５：０．１〜７５：２５：０．１の勾配で溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２３６】
工程Ｂ：５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＢ
ラセミ体５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミドは、エタノール：二酸化物：水酸化アンモニウム（３０：７０：０．１）で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離された。溶出する最初の主要なピークは、５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＡであり、溶出する２番目の主要なピークは、表題化合物の５−｛ｔｒａｎｓ−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ピリジン−２−スルホンアミド、エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）；７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ）；７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；２．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．２７（ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｓ，３Ｈ）
【０２３７】
以下の表に示される実施例は、当業者に知られている変更を伴う類似の変換の結果として説明または調整されるものとして、上記の実施例と同様に調整された。必要な出発材料は、本明細書に記載されているか、商業的に入手可能であるか、文献により知られているか、または当業者によって容易に合成されるものであった。いくつかの経路では、簡単な保護グループ戦略が適用された。
【０２３８】
【表２】
2020535127.tif 000054
2020535127.tif 000055
【０２３９】
【表３】
2020535127.tif 000056
2020535127.tif 000057
【０２４０】
【表４】
2020535127.tif 000058
2020535127.tif 000059
【０２４１】
【表５】
2020535127.tif 000060
【０２４２】
【表６】
2020535127.tif 000061
【０２４３】
【表７】
2020535127.tif 000062
2020535127.tif 000063
【０２４４】
【表８】
2020535127.tif 000064
【０２４５】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性の陽性アロステリック調節因子としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野で公知の方法によって実証することができる。α7の直接活性化（アゴニズム）、およびアセチルコリン誘発α7電流の増強は、次のように決定された。
【０２４６】
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）
全細胞による集団パッチ構成で、ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ（Ｆｌｕｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、サンフランシスコ、カリフォルニア州）を使用して、自動パッチクランプ電気生理学分析を実施した。試験化合物を、天然α7アゴニストであるアセチルコリンの存在下および非存在下の両方で、α7ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を調節する能力について評価した。ヒトＲＩＣ−３およびヒトα7の両方を安定して発現するＨＥＫ細胞株（ＰｒｅｃｉｓＩＯＮ  ｈｎＡＣｈＲ  α7／ＲＩＣ−３、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐｈａｒｍａ、セントチャールズ、ミズーリ州）を、１７５ｃｍ２の三層組織培養フラスコ内で、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、０．６２５μｇ／ｍＬピューロマイシンおよび４００μｇ／ｍＬジェネティシン添加ＤＭＥＭ／Ｆ−１２増殖培地中での９０％コンフルエンシー以下まで培養した。アッセイの直前に、まず増殖培地を吸引して細胞を剥離し、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、次いで１０ｍＬのＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州）をフラスコに加えてから３７℃で５分間インキュベートした。次に、４０ｍＬの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ添加ＣＨＯ無血清培地を添加して剥離細胞を回収し、パッチクランプアッセイ前に５０ｍＬコニカルチューブで２０分間穏やかに揺り動かした。回収後、コンパクト卓上遠心分離機により１，０００ＲＰＭで１分間遠心分離することにより細胞をペレット化し、回収培地を吸引し、細胞を外部記録溶液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２ｍＭ  デキストロース）に再懸濁して、５．０ｘ１０６細胞／ｍＬの密度にした。細胞懸濁液を、前もってすすぎ、脱イオンＨ２ＯでプライミングしたＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ集団パッチプレート上の細胞注入ウェルに加えた。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈した後、４０μＭのアセチルコリンを加えたか、または加えていない外部記録溶液で最終試験濃度に再懸濁した。次に、試験化合物をＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ集団パッチプレートに移した。内部記録溶液（１１０ｍＭ  ＴｒｉｓＰＯ４、２８ｍＭ  ＴｒｉｓＢａｓｅ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＡＴＰ）を、前以って細胞と試験化合物をロードしたＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴパッチプレート上の内部記録溶液インレットウェルに追加し、そのプレートをＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ機器にロードした。ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴでプロトコルを実行して、細胞をトラップし、細胞塊を崩し、全細胞記録の構成を確立した。細胞は、実験期間中、−６０ｍＶの保持電位で電圧クランプされ、すべての実験は室温で行われ、ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴ注入圧力は溶液アプリケーションでは８ｐｓｉであった。全細胞構成を確立したら、外部記録溶液を記録チャンバーに１２０秒間灌流し、その後４０μＭのアセチルコリンを１秒間適用し、すぐに外部記録溶液で６０秒間洗い流した。４０μＭアセチルコリン誘発α７電流は、その後の試験化合物の効果が、４０μＭアセチルコリンの存在または非存在下で相対的に定量化される応答電流として機能した。次に���α7電流応答を誘発または調節する能力について、試験化合物を複数の濃度で、つまり、試験化合物を３つの濃度で、記録ごとに昇順で評価した。試験化合物のアゴニスト活性を評価するために、外部記録溶液で希釈した試験化合物を、濃度系列において試験される試験化合物の最低濃度から５８秒間適用した。５８秒の化合物適用期間の最初の２０秒は、２０秒のデータ収集スイープと一致し、５，０００サンプル／秒の速度で収集された。試験化合物の陽性アロステリック調節因子活性を評価するために、５８秒の試験化合物のみの適用期間の直後に、４０μＭのアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈した同じ濃度の試験化合物を１秒間適用した。このようにして、試験化合物と天然の受容体アゴニストであるアセチルコリンが同時適用され、試験化合物の増強効果が観察された。４０μＭアセチルコリンを含む外部溶液で希釈された試験化合物の１秒間の適用は、２０秒のデータ収集スイープと一致し、５，０００サンプル／秒の速度で収集された後、外部記録溶液のみが４２秒間適用された。外部記録溶液のみでのこの４２秒間の洗浄に続いて、濃度系列中の次に高い濃度の試験化合物を、前述のようにアセチルコリンの非存在下および存在下で適用し、前述のようにデータを収集した。試験化合物のアゴニストおよび陽性アロステリック調節因子活性を３つの上昇濃度で評価した後、実験を終了し、ＩｏｎＦｌｕｘ  ＨＴデータ分析ソフトウェアを使用してリーク減算を実行した。ピーク電流振幅と曲線下面積（ＡＵＣ）は、独自のソフトウェアを使用して各電流スイープに対して定量化され、試験化合物の効果が以下のように定量化された。
【０２４７】
【表９】
2020535127.tif 000065
【０２４８】
そのようなものとして、４０μＭアセチルコリン単独と同じ電流振幅を誘発した試験化合物は、％アゴニストの計算値が１００％を示すであろう。４０μＭアセチルコリンと同時適用したときに、４０μＭアセチルコリン単独から誘発した電流の２倍の電流振幅を誘発する試験化合物は、％増強の計算値が１００％示すであろう。一方、４０μΜアセチルコリンと同時適用したときに、４０μＭアセチルコリン単独と同じ電流振幅を誘発した試験化合物は、増強作用を示さないと特徴付けられるであろう。
【０２４９】
ピーク電流振幅または曲線下面積（ＡＵＣ）から導出されたアゴニストおよび増強データをグラフ化し、以下のＬｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに基づく４パラメーターロジスティックフィットを使用してフィットした。
【０２５０】
【表１０】
2020535127.tif 000066
【０２５１】
本発明の化合物から選ばれたものの自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）における効力データを以下の表に示す。
【０２５２】
【表１１】
2020535127.tif 000067
【０２５３】
本発明の化合物から選ばれたものの自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）における電気生理学ＥＣ５０値を以下の表に示す。
【０２５４】
【表１２】
2020535127.tif 000068
【０２５５】
上記および他のさまざまな特徴および機能、またはそれらの代替物を、他の多くの異なるシステムまたは用途に望ましく組み合わせることができることが理解されよう。また、現在予測されていないまたは予期されていないさまざまな代替、修正、変形、または改良が当業者によって後に行われ、これらも特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2020535127.tif 000079
2020535127.tif 000080