(57)【要約】  本発明は、疾患を治療するための様々なインジルビン組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成している、医薬製剤。
【請求項２】
粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、請求項1に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤中の前記インジルビン又はインジルビン誘導体の水溶液への溶解度が、同じ水溶液中の前記インジルビン又はインジルビン誘導体の溶解度の少なくとも約100%、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍である、請求項1又は2に記載の医薬製剤。
【請求項４】
薬学的に許容されるポリマーが、PLA、PLGA、PEG-PLGAコポリマー、PEG-PLAコポリマー、PEG-PGAコポリマー、ポリ(エチレングリコール)、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(セバシン酸)、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、修飾ポリ(サッカライド)、並びにそれらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
薬学的に許容されるポリマーが、PLGA又はPLGAのコポリマー(例えば、PEG-PLGA)である、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項６】
薬学的に許容されるポリマーが、カルボキシル、アミノ、ジアミン、チオール、アルデヒド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジヒドラジド、ヒドロキシスクシンイミド-スルホン酸、マレイミド、及びアジドからなる群から選択される官能基を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記粒子が、組み込まれた着色染料又は蛍光染料を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、
(b)ポリマー-インジルビン溶液を第2の溶媒中で乳化させて、エマルジョンを形成する工程であって、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、及び
(c)第1の溶媒を除去して、粒子を形成する工程
を含む単一エマルジョンプロセスである、方法。
【請求項１０】
粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
工程(a)において、インジルビン又はその誘導体を第1の溶媒の第1の部分に溶解させてインジルビン溶液を形成した後、別個に調製した第1の溶媒の第2の部分中のポリマー溶液と混合する、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項１２】
ポリマー-インジルビン溶液が、界面活性剤をさらに含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程(b)の前に、界面活性剤を第2の溶媒に溶解させる、請求項9から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
エマルジョンを形成する前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
乳化が、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる、請求項9から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
生物学的実体又は化学的実体を前記インジルビン粒子の表面に吸着又は結合させる工程をさらに含む、請求項9から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、請求項9から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、
(b)少量(例えば、0.5%(v/v)、1%(v/v)、5%(v/v))の第2の溶媒をポリマー-インジルビン溶液に添加して、混合物を形成する工程であり、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、
(c)混合物を乳化させて、第1のエマルジョンを形成する工程、
(d)第1のエマルジョンを第3の溶媒中で乳化させて、第2のエマルジョンを形成する工程、及び
(e)第1の溶媒を除去して、前記粒子を形成する工程
を含む二重エマルジョンプロセスである、方法。
【請求項２０】
粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
第2及び第3の溶媒が、同じ溶媒である、請求項19又は20に記載の方法。
【請求項２２】
第2及び第3の溶媒が、両方とも水である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
第3の溶媒が、界面活性剤をさらに含む、請求項19から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
界面活性剤が、洗浄剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、及び分散剤からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
界面活性剤が、ポリビニルアルコール(PVA)である、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
第1のエマルジョンを形成する前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、請求項19から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、請求項19から26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
乳化が、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる、請求項19から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
生物学的実体又は化学的実体を前記インジルビン粒子の表面に吸着又は結合させる工程をさらに含む、請求項19から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
第1の溶媒が、水と混和性ではないか、又は酢酸エチル、ジクロロメタン、及びクロロホルムからなる群から選択される、請求項19から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
水混和性溶媒が、ポリマー若しくはAPI又はその両方の溶解のための共溶媒として非水混和性溶媒と混合される、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第2の溶媒が水であるか、又は第3の溶媒が水である、請求項19から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ポリマー溶液が、1μg/mL〜1g/mL(w/w)、1mg/mL〜500mg/mL(w/w)、及び10mg/mL〜100mg/mL(w/w)からなる群から選択される濃度を有する、請求項19から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、請求項19から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(1)インジルビン又はその誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させる工程、
(2)場合により、表面安定剤を含む第1の溶液を第1の溶媒に添加して、製剤を形成する工程、及び
(3)工程(2)の製剤を、第2の溶媒中に表面安定剤を含有する第2の溶液に沈殿させる工程であって、第2の溶媒は、第1の溶媒と混和性であり、ポリマー及びインジルビン又はその誘導体の両方に対して非溶媒である、工程
を含む沈殿プロセスである、方法。
【請求項３６】
安定剤又は不純物が存在する場合、それを透析又は透析濾過により除去する工程をさらに含む、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、請求項35から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法。
【請求項４０】
がんが、神経膠芽細胞腫又は白血病である、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、ヒトである、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患の治療を必要とする対象における炎症性疾患を治療する方法。
【請求項４３】
炎症性疾患が、乾癬(慢性局面型乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、乾癬性皮膚病変、乾癬性爪病変、及びそれらの組合せなど)などの炎症性皮膚状態である、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が、ヒトである、請求項42に記載の方法。
【請求項４５】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経変性障害の治療を必要とする対象における神経変性障害を治療する方法。
【請求項４６】
神経変性障害が、アルツハイマー病である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が、ヒトである、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、異常なGSK-3活性に関連する障害の治療を必要とする対象における異常なGSK-3活性に関連する障害を治療する方法。
【請求項４９】
障害が、II型糖尿病(2型真性糖尿病)、アルツハイマー病、炎症、がん(例えば、神経膠腫及び膵臓がん)、又は双極性障害である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象がヒトである、請求項49に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、2017年3月29日に出願された米国仮出願第62/478,317号の出願日の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、2013年6月21日に出願された国際特許出願第PCT/US2013/046981号、及び2014年12月19日に出願された同第PCT/US2014/071409号にも関連し、これらの各々の全内容も参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
インジルビンはインジゴ(indigo)植物から抽出される。インジルビンは、慢性骨髄性白血病(CML)の治療に使用される伝統的な漢方製剤であるDang Gui Long Hui Wanの成分である。これはまた、アジアにおいて乾癬の全身治療として使用されている。
【０００４】
インジルビンのインビトロ研究及び動物研究により、インジルビンの抗炎症、抗腫瘍、及び神経保護効果が示されている。最近、研究者により、インジルビンが神経膠芽細胞腫細胞の移動を阻止して、該神経膠芽細胞腫細胞が脳の他の領域に拡散するのを防ぐこと、及び内皮細胞の移動を阻止して、該内皮細胞が腫瘍の増殖に必要な新しい血管を形成するのを防ぐことの両方が発見された。神経膠芽細胞腫は、毎年約18,500人の米国人に発生し、そのうちの13,000人近くが死亡している。多形性神経膠芽細胞腫は最も一般的で致死型の悪性腫瘍であり、診断後の平均生存期間は15ヶ月である。
【０００５】
インジルビンは、腫瘍細胞のサイクリン依存性キナーゼも阻害する。インジルビンの誘導体は、アドリアマイシンの細胞毒性効果を高めることが示された。頭頸部がん患者におけるインジルビンの小規模な臨床研究により、放射線療法による粘膜損傷の軽減が見出された。インジルビンの代謝産物であるメイソインジゴも、同様の特性を有することが示されている。CML治療のためのインジルビンの長期使用後の良好な効果が報告されている。
【０００６】
この所見は、インジルビンが腫瘍浸潤及び血管新生を同時に標的とし、インジルビンファミリーの薬物が神経膠芽細胞腫での生存率を改善し得ることを示唆している。
【０００７】
しかしながら、インジルビンは、水溶性が低く、かつ低透過性であり、これによりその生物学的利用能、有効性、及び送達が制限される。したがって、溶解性、生物学的利用能を高め、臨床有効性を改善し、患者の用量変動を低下させ、潜在的に副作用を低減することができるインジルビン製剤が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成している、医薬製剤を提供する。
【０００９】
特定の実施形態では、粒子の平均粒子径は、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである。
【００１０】
特定の実施形態では、医薬製剤中のインジルビン又はインジルビン誘導体の水溶液への溶解度は、同じ水溶液中のインジルビン又はインジルビン誘導体の溶解度の少なくとも約100%、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍である。
【００１１】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、PLA、PLGA、PEG-PLGAコポリマー、PEG-PLAコポリマー、PEG-PGAコポリマー、ポリ(エチレングリコール)、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(セバシン酸)、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、修飾ポリ(サッカライド)、並びにそれらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される。
【００１２】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、PLGA又はPLGAのコポリマー(例えば、PEG-PLGA)である。
【００１３】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、カルボキシル、アミノ、ジアミン、チオール、アルデヒド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジヒドラジド、ヒドロキシスクシンイミド-スルホン酸、マレイミド、及びアジドからなる群から選択される官能基を含む。
【００１４】
特定の実施形態では、粒子は、組み込まれた着色染料又は蛍光染料を有する。
【００１５】
特定の実施形態では、インジルビン誘導体は、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である。
【００１６】
本発明の別の態様は、インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、該方法が、(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、(b)ポリマー-インジルビン溶液を第2の溶媒中で乳化させて、エマルジョンを形成する工程であって、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、及び(c)第1の溶媒を除去して、粒子を形成する工程を含む単一エマルジョンプロセスである、方法を提供する。
【００１７】
特定の実施形態では、粒子の平均粒子径は、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである。
【００１８】
特定の実施形態では、工程(a)において、インジルビン又はその誘導体を第1の溶媒の第1の部分に溶解させてインジルビン溶液を形成した後、別個に調製した第1の溶媒の第2の部分中のポリマー溶液と混合する。
【００１９】
特定の実施形態では、ポリマー-インジルビン溶液は、界面活性剤をさらに含む。
【００２０】
特定の実施形態では、工程(b)の前に、界面活性剤を第2の溶媒に溶解させる。
【００２１】
特定の実施形態では、方法は、エマルジョンを形成する前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む。
【００２２】
特定の実施形態では、方法は、第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む。
【００２３】
特定の実施形態では、乳化は、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる。
【００２４】
特定の実施形態では、方法は、生物学的実体又は化学的実体を上記インジルビン粒子の表面に吸着又は結合させる工程をさらに含む。
【００２５】
特定の実施形態では、インジルビン誘導体は、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である。
【００２６】
本発明の別の態様は、インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、該方法が、(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、(b)少量(例えば、0.5%(v/v)、1%(v/v)、5%(v/v))の第2の溶媒をポリマー-インジルビン溶液に添加して、混合物を形成する工程であり、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、(c)混合物を乳化させて、第1のエマルジョンを形成する工程、(d)第1のエマルジョンを第3の溶媒中で乳化させて、第2のエマルジョンを形成する工程、及び(e)第1の溶媒を除去して、上記粒子を形成する工程を含む二重エマルジョンプロセスである、方法を提供する。
【００２７】
特定の実施形態では、粒子の平均粒子径は、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである。
【００２８】
特定の実施形態では、第2及び第3の溶媒は同じ溶媒である。
【００２９】
特定の実施形態では、第2及び第3の溶媒は両方とも水である。
【００３０】
特定の実施形態では、第3の溶媒は界面活性剤をさらに含む。
【００３１】
特定の実施形態では、界面活性剤は、洗浄剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、及び分散剤からなる群から選択される。
【００３２】
特定の実施形態では、界面活性剤はポリビニルアルコール(PVA)である。
【００３３】
特定の実施形態では、方法は、第1のエマルジョンを形成する前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む。
【００３４】
特定の実施形態では、方法は、第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む。
【００３５】
特定の実施形態では、乳化は、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる。
【００３６】
特定の実施形態では、方法は、生物学的実体又は化学的実体を上記インジルビン粒子の表面に吸着又は結合させる工程をさらに含む、
【００３７】
特定の実施形態では、第1の溶媒は、水と混和性ではないか、又は酢酸エチル、ジクロロメタン、及びクロロホルムからなる群から選択される。
【００３８】
特定の実施形態では、水混和性溶媒は、ポリマー若しくはAPI又はその両方の溶解のための共溶媒として非水混和性溶媒と混合される。
【００３９】
特定の実施形態では、第2の溶媒は水であるか、又は第3の溶媒は水である。
【００４０】
特定の実施形態では、ポリマー溶液は、1μg/mL〜1g/mL(w/w)、1mg/mL〜500mg/mL(w/w)、及び10mg/mL〜100mg/mL(w/w)からなる群から選択される濃度を有する。
【００４１】
特定の実施形態では、インジルビン誘導体は、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である。
【００４２】
本発明の別の態様は、インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、該方法が、(1)インジルビン又はその誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させる工程、(2)場合により、表面安定剤を含む第1の溶液を第1の溶媒に添加して、製剤を形成する工程、及び(3)工程(2)の製剤を、第2の溶媒中に表面安定剤を含有する第2の溶液に沈殿させる工程あって、第2の溶媒は、第1の溶媒と混和性であり、ポリマー及びインジルビン又はその誘導体の両方に対して非溶媒である、工程を含む沈殿プロセスである、方法を提供する。
【００４３】
特定の実施形態では、第1の溶媒は、DMSO、DMF、アセトン、アルコール、アセトニトリル、及びTHFからなる群から選択される。
【００４４】
特定の実施形態では、第2の溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールからなる群から選択される。特定の実施形態では、第2の溶媒は水である。
【００４５】
特定の実施形態では、方法は、望ましくない安定剤又は任意の不純物が存在する場合、それを透析又は透析濾過により除去する工程をさらに含む。
【００４６】
特定の実施形態では、粒子の平均粒子径は、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、
【００４７】
特定の実施形態では、インジルビン誘導体は、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である。
【００４８】
本発明の別の態様は、有効量の主題の医薬組成物を投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【００４９】
特定の実施形態では、がんは神経膠芽細胞腫又は白血病である。
【００５０】
特定の実施形態では、対象はヒトである
【００５１】
本発明の別の態様は、有効量の主題の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患の治療を必要とする対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【００５２】
特定の態様では、炎症性疾患は乾癬である。
【００５３】
特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００５４】
本発明の別の態様は、有効量の主題の医薬組成物を投与することを含む、神経変性障害の治療を必要とする対象における神経変性障害を治療する方法を提供する。
【００５５】
特定の実施形態では、神経変性障害はアルツハイマー病である。
【００５６】
特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００５７】
本発明の別の態様は、有効量の主題の医薬組成物を投与することを含む、異常なGSK-3活性に関連する障害の治療を必要とする対象における異常なGSK-3活性に関連する障害を治療する方法を提供する。
【００５８】
特定の実施形態では、障害は、II型糖尿病(2型真性糖尿病)、アルツハイマー病、炎症、がん(例えば、神経膠腫及び膵臓がん)、又は双極性障害である。
【００５９】
特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００６０】
実施例にのみ記載の実施形態又は発明を実施するための形態の1つの項目にのみ記載の実施形態を含む、本明細書に記載の任意の1つの実施形態は、明示的に除外されているか又は不適切でない限り、任意の1つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明は、様々なヒト疾患の治療のためのインジルビン又はその誘導体(以下、簡潔にするために、まとめて「インジルビン」とする)を含有する新規の医薬製剤を提供する。
【００６２】
本発明の医薬製剤は、インジルビンの溶解性及び生物学的利用能が、生分解性及び生体適合性ポリマーPLA又はPLGAなどの特定のポリマーのナノ粒子中にインジルビン粒子をカプセル化することにより改善され得るという驚くべき発見に一部基づいている。カプセル化は、本明細書に記載の方法のいずれかを使用して達成できる。
【００６３】
ポリマー、特に生分解性及び生体適合性ポリマーは、医薬品有効成分(API)をミクロスフェア及びナノ粒子中にカプセル化するために広く使用されている。例えば、ポリラクチドであるPLA及びポリ(ラクチド-co-グリコリド)であるPLGAに基づくミクロスフェアは、Lupron Depot及びBydureonなどの多数の市販のデポー製品のベースである。しかしながら、これらのミクロスフェアは、主に、持続性薬物放出(例えば、数週間又は数ヶ月間の持続性薬物放出)を提供するために使用されている。さらに、PLGA、PLA、及び他の生分解性ポリマーはまた、標的化薬物送達のために薬物をナノ粒子中にカプセル化するためにも使用されている。本出願人は、難水溶性APIの溶解性/生物学的利用能を意図的に高めるための、そのようなミクロスフェア及びナノ粒子の使用について知らず、あるいはそのようなミクロスフェア及びナノ粒子が、難水溶性APIをカプセル化できるかどうか、又は難水溶性API、特に、インジルビンのような非常に不溶性の化合物の溶解性/生物学的利用能を高めるために使用することができるかどうかについて全く知らない。
【００６４】
驚くべきことに、インジルビン及びその誘導体を、PLGA及びPLAなどの生分解性ポリマーのナノ粒子中にカプセル化できることが発見された。さらに重要なことには、PLGA及びPLAなどの生分解性ポリマーのナノ粒子は、インジルビン及びその誘導体をそのような生分解性ポリマーのナノ粒子中にカプセル化することにより、インジルビン及びその誘導体の溶解速度を劇的に増加させるために使用することができる。
【００６５】
さらに、驚くべきことに、インジルビン又はその誘導体の表面に吸着させるか又はそれと結合させる表面安定剤を実質的に使用せずに、インジルビン及びその誘導体を、PLGA及びPLAなどの生分解性ポリマーのナノ粒子中にカプセル化できることが発見された。そのような表面安定剤には、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、双性イオン性表面安定剤、及びイオン性表面安定剤が含まれ、これらは、例えば、WO2013/192493(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。すなわち、インジルビンをカプセル化する生分解性ポリマーのナノ粒子中に表面安定剤が全く存在しない限り、表面安定剤はインジルビン又はその誘導体の表面と直接接触しない。
【００６６】
したがって、本発明は、インジルビン又はインジルビン誘導体及び少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤であって、薬学的に許容されるポリマーがインジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成している、医薬製剤を提供する。
【００６７】
特定の実施形態では、粒子は、インジルビン又はその誘導体の表面に吸着されるか又はそれに結合される表面安定剤を実質的に欠く。
【００６８】
特定の実施形態では、粒子は、マイクロ粒子又はナノ粒子である。例えば、粒子は、ナノ粒子であり得る。場合により、ナノ粒子は、約1nm〜500μm、約1nm〜200μm、約1nm〜100μm、約1nm〜50μm、約1nm〜10μm、約1nm〜5μm、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmの平均粒子径を有する。
【００６９】
特定の実施形態では、上記医薬製剤中の上記インジルビン又はインジルビン誘導体の水溶液(例えば、水)への溶解度は、同じ水溶液中の上記インジルビン又はインジルビン誘導体の溶解度の少なくとも約100%、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍である。
【００７０】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、PLA、PLGA、PEG-PLGAコポリマー、PEG-PLAコポリマー、PEG-PGAコポリマー、ポリ(エチレングリコール)、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(セバシン酸)、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、修飾ポリ(サッカライド)、それらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される。
【００７１】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、PLGA又はPLGAのコポリマー(例えば、PEG-PLGA)である。
【００７２】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、場合により官能基を含む。例えば、官能基は、カルボキシル、アミノ、ジアミン、チオール、アルデヒド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジヒドラジド、ヒドロキシスクシンイミド-スルホン酸、マレイミド、及びアジドからなる群から選択され得る。
【００７３】
特定の実施形態では、粒子の画像化を容易にするために、着色染料又は蛍光染料をナノ粒子に組み込むことができる。
【００７４】
本発明はまた、インジルビン又はその誘導体を含む(ポリマー粒子の)主題の医薬組成物/製剤を製造する方法も提供する。より具体的には、本明細書に記載の発明は、(ポリマー粒子の)主題の医薬組成物/製剤、例えば、インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を調製する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、該方法が、(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、(b)ポリマー-インジルビン溶液を第2の溶媒中で乳化させて、エマルジョンを形成する工程であって、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、及び(c)第1の溶媒を除去して、粒子を形成する工程を含む単一エマルジョンプロセスである、方法を提供する。
【００７５】
特定の実施形態では、粒子は、インジルビン又はその誘導体の表面に吸着されるか又はそれに結合される表面安定剤を実質的に欠く。
【００７６】
特定の実施形態では、粒子は、マイクロ粒子又はナノ粒子である。例えば、粒子は、ナノ粒子であり得る。場合により、ナノ粒子は、約1nm〜500μm、約1nm〜200μm、約1nm〜100μm、約1nm〜50μm、約1nm〜10μm、約1nm〜5μm、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmの平均粒子径を有する。
【００７７】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、PLA、PLGA、PEG-PLGAコポリマー、PEG-PLAコポリマー、PEG-PGAコポリマー、ポリ(エチレングリコール)、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(セバシン酸)、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、修飾ポリ(サッカライド)、それらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される。
【００７８】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、PLGA又はPLGAのコポリマー(例えば、PEG-PLGA)である。
【００７９】
特定の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、場合により官能基を含む。例えば、官能基は、カルボキシル、アミノ、ジアミン、チオール、アルデヒド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジヒドラジド、ヒドロキシスクシンイミド-スルホン酸、マレイミド、及びアジドからなる群から選択され得る。
【００８０】
特定の実施形態では、粒子の画像化を容易にするために、着色染料又は蛍光染料をナノ粒子に組み込むことができる。
【００８１】
特定の実施形態では、工程(a)(乳化工程(b)の前)において、インジルビン又はその誘導体を第1の溶媒の第1の部分に溶解させてインジルビン溶液を形成した後、別個に調製した第1の溶媒の第2の部分中のポリマー溶液と混合する。
【００８２】
特定の実施形態では、ポリマー-インジルビン溶液は界面活性剤をさらに含む。
【００８３】
特定の実施形態では、工程(b)(乳化)の前に、場合により、界面活性剤を第2の溶媒に溶解させる。
【００８４】
特定の実施形態では、方法は、エマルジョンを形成する前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散する工程をさらに含む。特定の実施形態では、APIは第2の溶媒に可溶性である。特定の実施形態では、APIは生物学的実体である。例えば、生物学的実体は、タンパク質、ペプチド、成長因子、オリゴヌクレオチド、抗体、ポリ炭水化物、酵素、アミノ酸、DNA、RNA、及びリガンドからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、APIは、インジルビン又はその誘導体によって治療可能な疾患又は状態を治療するのに有効である。
【００８５】
特定の実施形態では、APIは、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補強食品、栄養補助食品、中枢神経症状刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛剤、オピオイド、解熱剤、心血管薬、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗鬱薬、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤、収れん剤、α-アドレナリン受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心臓変力剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲低下薬、交感神経刺激薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管モジュレーター、キサンチン拮抗薬、μ受容体拮抗薬、κ受容体拮抗薬、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害薬、アデノシン調節薬、カンナビノイド、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニン-1受容体拮抗薬、及びナトリウムチャネル遮断薬から選択される。栄養補強食品は、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果物抽出物、野菜抽出物、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ(Aloe Vera)、グッグル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、ホールフード、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海洋動物油、及びプロバイオティクスから選択することができる。
【００８６】
特定の実施形態では、方法は、第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む。特定の実施形態では、第1の追加のAPIは、第1の溶媒に可溶性である。特定の実施形態では、第2の追加のAPIは、第2の溶媒に可溶性である。特定の実施形態では、第1の追加のAPIは生物学的実体である。特定の実施形態では、第2の追加のAPIは生物学的実体である。特定の実施形態では、第1及び/又は第2のAPIは、インジルビン又はその誘導体によって治療可能な疾患又は状態を治療するのに有効である。
【００８７】
特定の実施形態では、乳化は、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる。一実施形態では、乳化は、微小流動化を使用して行われる。特定の実施形態では、微小流動化は、1〜100,000psi、1,000〜70,000psi、及び5,000〜30,000psiからなる群から選択される加圧力で行われる。特定の実施形態では、微小流動化は、1mL/分〜100L/分、好ましくは1mL/分〜1L/分の流量で行われる。特定の実施形態では、エマルジョンは、微小流動化装置により、1〜100回、好ましくは2〜10回循環される。
【００８８】
上記の方法は、第1の乳化工程(b)の後に、第2のエマルジョンを形成するために、第3の溶媒を添加し、第3の溶媒の存在下で再度乳化させる工程をさらに含み得るが、この工程は第1の溶媒を除去する前である。
【００８９】
したがって、関連する態様では、本発明はまた、ポリマー粒子を調製する方法、例えば、インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーは、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、該方法は、(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、(b)少量(例えば、0.5%(v/v)、1%(v/v)、5%(v/v))の第2の溶媒をポリマー-インジルビン溶液に添加して、混合物を形成する工程であって、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、(c)混合物を乳化させて、第1のエマルジョンを形成する工程、(d)第1のエマルジョンを第3の溶媒中で乳化させて、第2のエマルジョンを形成する工程、及び(e)第1の溶媒を除去して、上記粒子を形成する工程を含む二重エマルジョンプロセスである、方法も提供する。
【００９０】
特定の実施形態では、粒子は、インジルビン又はその誘導体の表面に吸着されるか又はそれに結合される表面安定剤を実質的に欠く。
【００９１】
特定の実施形態では、粒子は、マイクロ粒子又はナノ粒子である。例えば、粒子は、ナノ粒子であり得る。場合により、ナノ粒子は、約1nm〜500μm、約1nm〜200μm、約1nm〜100μm、約1nm〜50μm、約1nm〜10μm、約1nm〜5μm、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmの平均粒子径を有する。
【００９２】
特定の実施形態では、第2及び第3の溶媒は同じ溶媒であり、場合により、同じ溶媒は水である。
【００９３】
特定の実施形態では、第3の溶媒は、界面活性剤をさらに含む。場合により、界面活性剤は、洗浄剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、及び分散剤からなる群から選択される。場合により、界面活性剤は、ポリビニルアルコールである。
【００９４】
特定の実施形態では、方法は、乳化の前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む。特定の実施形態では、APIは、第2の溶媒に可溶性である。特定の実施形態では、APIは、生物学的実体である。例えば、生物学的実体は、タンパク質、ペプチド、成長因子、オリゴヌクレオチド、抗体、ポリ炭水化物、酵素、アミノ酸、DNA、RNA、及びリガンドからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、APIは、インジルビン又はその誘導体によって治療可能な疾患又は状態を治療するのに有効である。
【００９５】
特定の実施形態では、方法は、第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む。特定の実施形態では、第1の追加のAPIは、第1の溶媒に可溶性である。特定の実施形態では、第2の追加のAPIは、第2の溶媒に可溶性である。特定の実施形態では、第1の追加のAPIは、生物学的実体である。特定の実施形態では、第2の追加のAPIは、生物学的実体である。特定の実施形態では、第1及び/又は第2のAPIは、インジルビン又はその誘導体によって治療可能な疾患又は状態を治療するのに有効である。
【００９６】
特定の実施形態では、乳化は、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる。一実施形態では、乳化は、微小流動化を使用して行われる。特定の実施形態では、微小流動化は、1〜100,000psi、1,000〜70,000psi、及び5,000〜30,000psiからなる群から選択される加圧力で行われる。特定の実施形態では、微小流動化は、1mL/分〜100L/分、好ましくは1mL/分〜1L/分の流量で行われる。特定の実施形態では、エマルジョンは、微小流動化装置により、1〜100回、好ましくは2〜10回循環される。
【００９７】
特定の実施形態では、方法は、生物学的実体又は化学的実体を上記インジルビン粒子の表面に吸着又は結合させる工程をさらに含む。
【００９８】
他の実施形態では、第1の溶媒は、水と混和性ではない。例えば、第1の溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、及びクロロホルムを含む群から選択され得る。場合により、水混和性溶媒は、ポリマー若しくはAPI又はその両方の溶解のための共溶媒として非水混和性溶媒と混合することができる。
【００９９】
他の実施形態では、第2の溶媒はエタノール又は水である。別の実施形態では、第2の溶媒は水である。
【０１００】
他の実施形態では、第3の溶媒はエタノール又は水である。別の実施形態では、第3の溶媒は水である。
【０１０１】
別の実施形態では、ポリマー溶液は、1μg/mL〜1g/mL重量%、1mg/mL〜500mg/mL重量%、及び10mg/mL〜100mg/mL重量%からなる群から選択される濃度を有する。
【０１０２】
本発明の関連する態様は、ポリマー粒子を調製する方法、例えば、インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、該方法が、(1)インジルビン又はその誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させる工程、(2)場合により、表面安定剤を含む第1の溶液を第1の溶媒に添加して、製剤を形成する工程、及び(3)工程(2)の製剤を、第2の溶媒中に表面安定剤を含有する第2の溶液に沈殿させる工程であって、第2の溶媒は、第1の溶媒と混和性であり、ポリマー及びインジルビン又はその誘導体の両方に対して非溶媒である、工程を含む微小沈殿プロセスである、方法を提供する。
【０１０３】
特定の実施形態では、第1の溶媒は、DMSO、DMF、アセトン、アルコール、アセトニトリル、及びTHFからなる群から選択される。
【０１０４】
特定の実施形態では、第2の溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールからなる群から選択される。特定の実施形態では、第2の溶媒は水である。
【０１０５】
特定の実施形態では、方法は、望ましくない安定剤又は任意の不純物が存在する場合、それを透析又は透析濾過により除去する工程をさらに含む。場合により、方法は、任意の従来の手段によって分散液を濃縮することをさらに含む。
【０１０６】
特定の実施形態では、粒子の平均粒子径は、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである。
【０１０７】
当業者は、以下の特定の例を含む本明細書に記載の任意の1つの実施形態を、本発明の趣旨内で、本発明の任意の他の実施形態と容易に組み合わせることができると理解するべきである。
【０１０８】
インジルビン及びその誘導体
本発明の方法は、インジルビン又はその誘導体、類似体、塩、溶媒和物、同族体、生物学的等価体、加水分解生成物、代謝産物、前駆体、及びプロドラッグをカプセル化するために使用することができる
【０１０９】
インジルビンの分子構造を以下に示す。
【０１１０】
【化１】
2020515598.tif 000002
【０１１１】
特定の実施形態では、インジルビンの誘導体には、メソインジゴ、インジルビン3'オキシム(例えば、インジルビン-3'-オキシム、5'-ニトロ-インジルビンオキシム、5'-フルオロ-インジルビンオキシム、5'-ブロモ-インジルビン-3'-モノキシム、6'-ブロモ-インジルビン-3'-モノキシム、7'-ブロモ-インジルビン-3'-モノキシム、及び5'-トリメチルアセトアミノ-インジルビンオキシム)、IDR-E804(Shimら,BMC Cancer,12:164(2012年5月3日)、インジルビンヒドラゾン誘導体、又はそれらの薬学的若しくは生理学的に許容される塩が含まれ得る。
【０１１２】
特定の実施形態では、インジルビンの誘導体には、5-ヨード-インジルビン-3'-モノキシム、5-ブロモ-インジルビン、5-クロロ-インジルビン、5-フルオロ-インジルビン、5-メチル-インジルビン、5-ニトロ-インジルビン、5-SO3H-インジルビン、5'-ブロモ-インジルビン、5-5'-ジブロモ-インジルビン、5'-ブロモ-インジルビン5-スルホン酸、インジルビン5-スルホン酸ナトリウム塩、5-5'-ジブロモ-インジルビン5-スルホン酸-インジルビン-3'-オキシム、インジルビン-3'-アセトキシム、インジルビン-3'-メトキシム、N-アセチル-インジルビン、5-NH-トリメチルアセチル-インジルビン-3-オキシム、インジルビン-5-ニトロ-3'-オキシム(INO)、5-ハロゲノ-インジルビン、N-エチル-インジルビン、N-メチルイソインジゴ、6-ヒドロキシ-5-メチルインジルビン、6,7'-ジヒドロキシ-5-メチルインジルビン、又はインジルビン-3'-(2,3ジヒドロキシプロピル)-オキシムエーテル、又はそれらの薬学的若しくは生理学的に許容される塩が含まれ得る。
【０１１３】
特定の実施形態では、インジルビンの誘導体には、(1)インジルビン3'-モノオキシム、(2)インジルビン5-スルホン酸、(4)1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(5)5-フルオロ-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(6)1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(7)1-アセチル-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(8)5'-ニトロ-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(9)5'-ニトロ-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(10)5-フルオロ-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(11)5'-メチル-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(12)5'-クロロ-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(13)5'-ヨード-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(14)5',7'-ジメチル-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(15)5'-クロロ-7'-メチル-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(16)5-ブロモ-1H,1'H-[2,3]ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(17)3,2'-ジオキソ-1,3,1',2'-テトラヒドロ-[2,3']ビインドリリデン-5'-スルホン酸ナトリウム、(18)3-ヒドロキシイミノ-2'-オキソ-,3,1',2'-テトラヒドロ-[2,3']ビインドリリデン-5'-スルホン酸ナトリウム、(19)5-ブロモ-1H,1'H-[2,3]-ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(20)5-ブロモ-5'-ニトロ-1H,1'H-[2,3']-ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(21)5'-メチル-1H,1'H-[2,3]-ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(22)5'-クロロ-1H,1'H-[2,3]-ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(23)5'-ヨード-1H,1'H-[2,3']-ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(24)5',7'-ジメチル-1H,1'H-[2,3]-ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(25)5'-クロロ,7'-メチル-1H,1'H-[2,3']-ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(26)5'-アミノ-1H,1'H-[2,3']-ビインドリリデン-3,2'-ジオン、(27)5-NH-トリメチルアセチル-インジルビン-3-オキシム、(28)5'-アミノ-1H,1'H-[2,3]-ビインドリリデン-3,2'-ジオン-3-オキシム、(29)6-ヒドロキシ-5-メチルインジルビン、(30)6,7'-ジヒドロキシ-5-メチルインジルビン、(31)3,4,5-トリヒドロキシ-6-(5-メチル-1H,1'H-[2',3]ビス-インドリリデン-2,3'-ジオン-6-イル)-テトラヒドロピラン-2-カルボン酸、(32)3,4,5-トリヒドロキシ-6-(7'-ヒドロキシ-5-メチル-1H1'H-[2',3]ビスインドリリデン-2,3'-ジオン-6-イル)-テトラヒドロピラン-2-カルボン酸、(33)5-メチルインジルビン、(34)インジルビン-5-スルホンアミド、(35)インジルビン-5-スルホン酸(2-ヒドロキシエチル)-アミド、(36)5-ヨードインジルビン-3'-モノオキシム、(37)5-フルオロインジルビン、(38)5,5'-ジブロモインジルビン、(39)5-ニトロインジルビン、(40)5-ブロモインジルビン、(41)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(B10)、(42)5-ヨードインジルビン、(43)インジルビン-5-スルホン酸-3'-モノオキシム、(44)3,4-ビス(1-メチルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(45)3-[1-メチルインドール-3-イル)-4-(1-プロピルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(46)3-[1-(3-シアノプロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチル-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(47)3-[1-(3-アミノプロピル)-インドール-3-イル]-4-(1-メチルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(48)3-[1-(3-カルボキシプロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチル-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(49)3-[1-(3-カルバモイル-プロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(50)3-[1-(3-アミノプロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチル-5-プロピルオキシインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(51)3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチル-5-フェニルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(52)3-[1-(3-アミノプロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチル-5-フェニルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(53)3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチル-5-メトキシカルボニルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(54)3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)インドール-3-イル]-4-(1-メチル-5-ニトロインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(55)3-(1-メチルインドール-3-イル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-ニトロインドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、(56)3-(2-クロロフェニル)-4-(1-メチルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(57)3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(1-メチルインドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(58)3-(2-クロロフェニル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、(59)4-[1-(3-アミノプロピル)インドール-3-イル]-3-(2-クロロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン、(60)7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(61)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(62)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(63)9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(64)11-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(65)10-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(66)8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ-[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(67)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(68)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(69)7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(70)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(71)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジ-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(72)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(73)7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(74)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6-(5H)-オン、(75)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(76)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン、(77)9-ブロモ-5,12-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(78)9-ブロモ-12-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6-(5H)-オン、(79)9-ブロモ-5,7-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(80)9-ブロモ-5,7,12-トリ-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(81)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(82)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(83)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6-(5H)-オン、(84)2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピ��-6(5H)-オン、(85)8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(86)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(87)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(88)5-ベンジル-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(89)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(90)9-ブロモ-12-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(91)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(92)7,12-ジヒドロ-9-メチル-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(93)7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(94)9-フルオロ-7,12-ジヒドロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(95)11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(96)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(メチルイミノアミン)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(97)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(カルボン酸)インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(98)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(99)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-11-ヒドロキシメチル-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(100)7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(101)7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(102)2,3-ジメトキシ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(103)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(104)2,3-ジメトキシ-9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(105)9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(106)3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-プロピオニトリル、(107)2-ブロモ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(108)3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)アクリロニトリル、(109)2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(110)2-ヨード-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(111)2-(3-オキソ-1-ブテニル)-9-トリフルオロメチル-7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(112)8-クロロ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(113)2-ヨード-9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(114)7,12-ジヒドロ-ピリド[3',2':4,5]-ピロロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(115)11-メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(116)2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-エチニル]-9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(117)2-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(118)2-ヨード-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(119)11-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(120)8-メチル-6,11-ジヒドロ-
チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(121)3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)アクリル酸メチルエステル、(122)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(123)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(124)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(125)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(126)2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(127)7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(128)9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(129)8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(130)7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(131)10-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(132)11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(133)11-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d]-[1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(134)9-フルオロ-7,12-ジヒドロ-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(135)9-メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(136)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン、(137)8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(138)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(139)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(140)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(141)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(142)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(143)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(144)7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(145)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(146)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(147)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(148)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(149)2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(150)7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(151)9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(152)8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(153)7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(154)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(155)9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(156)11-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(157)10-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(158)8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ-[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(159)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(160)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(161)7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(162)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(163)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジ-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(164)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(165)7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(166)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6-(5H)-オン、(167)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(168)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン、(169)9-ブロモ-5,12-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(170)9-ブロモ-12-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6-(5H)-オン:(171)9-ブロモ-5,7-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(172)9-ブロモ-5,7,12-トリ-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(173)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(174)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(175)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6-(5H)-オン:(176)2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(177)8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン:(178)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン:(179)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(180)5-ベンジル-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(181)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(182)9-ブロモ-12-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(183)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(184)7,12-ジヒドロ-9-メチル-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(185)7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(186)9-フルオロ-7,12-ジヒドロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(187)11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(188)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(メチルイミノアミン)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(189)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(カルボン酸)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(190)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン:(191)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-11-ヒドロキシメチル-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン:(192)7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(193)7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(194)2,3-ジメトキシ-9-ニトロ-7,12-ジヒド��-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(195)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(196)2,3-ジメトキシ-9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(197)9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(198)3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-プロピオニトリル、(199)2-ブロモ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(200)3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)アクリロニトリル、(201)2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(202)2-ヨード-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(203)2-(3-オキソ-1-ブテニル)-9-トリフルオロメチル-7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(204)8-クロロ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(205)2-ヨード-9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(206)7,12-ジヒドロ-ピリド[3',2':4,5]-ピロロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(207)11-メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(208)2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-エチニル]-9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(209)2-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(210)2-ヨード-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(211)11-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(212)8-メチル-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(213)3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)アクリル酸メチルエステル、(214)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(215)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(216)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(217)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(218)2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(219)7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(220)9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(221)8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン:(222)7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(223)10-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(224)11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(225)11-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d]-[1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン:(226)9-フルオロ-7,12-ジヒドロ-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(227)9-メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(228)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン、(229)8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン:(230)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(231)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(232)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(233)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(234)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-
6(5H)-オン、(235)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(236)7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(237)9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(238)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(239)2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(240)7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(241)2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]-ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(242)7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ-[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(243)9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン:(244)8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、(245)7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(246)9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン(247)6-ブロモインジルビン、(248)6,6'-ジブロモインジルビン-3-オキシム、(249)6-ブロモインジルビン-3'-メトキシム、(250)6-ブロモ-5-メチル-インジルビン、(251)6-ブロモ-5-アミノインジルビン、(252)6-ブロモ-5-メチル-インジルビン-3'-オキシム、(253)6-ブロモ-インジルビン-3'-アセトキシム、(254)5-アミノ-インジルビン、(255)5-アミノ-インジルビン-3'-オキシム、(256)1-メチルインジルビン、(257)N-1-メチルイソインジゴ、(258)インジルビン-5-スルホン-(2-ヒドロキシエチル)アミド、(259)5-エチルインジルビン、(260)5-イソプロピルインジルビン、(261)5-n-プロピルインジルビン、(262)5-カルボキシメチルインジルビン、(263)5-[2-(ピペラジン-1-イル)-エタン-2-オン-1-イル]インジルビン、(264)5-[2-(モルホリン-1-イル)-エタン-2-オン-1-イル]インジルビン、(265)N-(2-アミノエチル)-2-[3-(3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]アセトアミド、(266)N-メチル-2-[3-(3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]アセトアミド、(267)N,N-ジメチル-2-[3-(3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]アセトアミド、(268)2-{2-[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-アセチルアミノ}-酢酸、(269)メチル-2-{2-[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-アセチルアミノ}-アセテート、(270)[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-メチルホスホン酸、(271)ジエチル-[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-メチルホスホネート、(272)5-アセチルアミノインジルビン、(274)[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-コハク酸、(275)2-アミノ-N-[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-アセトアミド、(276)2-アミノ-N-[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-プロピオンアミド、(277)5-(2-アミノエチル)-アミノインジルビン、(278)5-(2-ヒドロキシエチル)-アミノインジルビン、(279)インジルビン-5-スルホン酸-(ピペラジン-1-イル-アミド)、(280)インジルビン-5-スルホン酸-(モルホリン-1-イル-アミド)、(281)メチル-2-{[3'-オキソ-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-スルホンアミジル}-アセテート、(282)5-メチルインジルビン-3'-モノオキシム、(283)5-エチルインジルビン-3'-モノオキシム、(284)5-イソプロピルインジルビン-3'-モノオキシム、(285)5-アミノインジルビン-3'-モノオキシム、(286)5-アセチルアミノインジルビン-3'-モノオキシム、(287)2-アミノ-N-[3-(3'-ヒドロキシイミノ)(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン)-(2H,3H)インドール-2-オン-5-イル]-アセトアミド、(288)3-[3'-(イミノオキシ-O-(2-ヒドロキシエチル)-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン]-(2H,3H)インドール-2-オン、(289)3-[3'-(イミノオキシ-O-(3-ヒドロキシプロピル)-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン]-(2H,3H)インドール-2-オン、(290)3-[3'-(イミノオキシ-O-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン]-(2H,3H)インドール-2-オン、(291)3-[3'-(イミノオキシ-O-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル)-(2'H,3'H)インドール-2'-イリデン]-(2H,3H)インドール-2-オン、(292)2-{O-[2'-(2-オキソ-(2H,3H)インドール-3-イリデン)-2'H,3'H-インドール-3'-イリデン]アミノキシ}酢酸ナトリウム塩、(293)3-{O-[2'-(2-オキソ-(2H,3H)インドール-3-イリデン)-2'H,3'H-インドール-3'-イリデン]アミノキシ}プロピオン酸ナトリウム塩、(294)4-{O-[2'-(2-オキソ-(2H,3H)インドール-3-イリデン)-2'H,3'H-インドール-3'-イリデン]アミノキシ}酪酸ナトリウム塩、(295)5-{O-[2'-(2-オキソ-(2H,3H)インドール-3-イリデン)-2'H,3'H-インドール-3'-イリデン]アミノキシ}ペンタン酸ナトリウム塩、(296)3-[3'-イミノオキシ-O-カルボエトキシ)-(2'H,3'H)-インドール-2'-イリデン]-(2H,3H)インドール-2-オン、(297)エチル-2-{O-2'-(2-オキソ-(2H,3H)インドール-3-イリデン-(2'H,3'H)-インドール-3'-イリデン]-アミノオキシ}-アセテート、(298)3-[3'-イミノオキシ-O-(N,N)-ジメチルカルバミル)]-(2'H,3'H)-インドール-2'-イリデン]-(2H,3H)インドール-2-オン)、(299)3'-オキシイミド-7-アザインジルビン、(300)7-アザインジルビン-3'-オキシムエーテル、(301)1-メチル-5-アザインジルビン、(302)1-ベンジル-5'-クロロ-5-アザインジルビン、(303)1-ブチル-5-アザインジルビン-3'-オキシム、(304)1-ブチル-5-アザインジルビン-3'-オキシムO-メチルエーテル、(305)1-イソプロピル-5-アザイソインジゴ、(306)1-メチル-7-アザインジルビン、(307)1-ベンジル-5'-ブロモ-7-アザインジルビン、(308)1-ブチル-7-アザインジルビン-3'-オキシム、(309)1-ブチル-7-アザインジルビン-3'-オキシムO-メチルエーテル、(310)1-イソプロピル-7-アザイソインジゴ、(311)2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸、(312)2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸、(313)2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸、(314)2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-メチル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸、(315)エチル2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキシレート、(316)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(317)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-���ンドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(318)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-メチル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(319)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(320)N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インド-I-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(321)N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(322)N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(323)N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(324)、(325)2-メチル-3-(モルホリン-4-カルボニル)-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(326)2-メチル-3-(モルホリン-4-カルボニル)-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(327)2-メチル-3-(モルホリン-4-カルボニル)-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(328)2-メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(329)2-メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(330)N,N,2-トリメチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(331)N-(2-モルホリノエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-メチル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(332)N-(2-モルホリノエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-メチル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(333)N-(2-モルホリノエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(334)N-(2-モルホリノエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(345)N-(2-モルホリノエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(346)N-(3-モルホリノプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(347)N-(3-モルホリノプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-ブロモ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(348)N-(2-モルホリノエチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-7-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(349)N-(2-(ピロリ���ン-1-イル)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(350)N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(351)N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(352)N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(353)N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(354)N-(3-(4-
メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(355)N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-ブロモ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(356)N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(357)N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-4-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(358)N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-7-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(359)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5,7-ジメチル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(360)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[N-イソプロピル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-5-スルホンアミド-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(361)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-ブロモ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(362)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-ニトロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(363)N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(364)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-メトキシカルボニル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(365)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-7-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(366)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[N-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-5-スルホンアミド-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド)、(367)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-5-スルホンアミド-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(368)N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インド-1-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(369)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-カルボキシル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(370)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-カルボキシル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(371)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、372)N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(373)N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-ブロモ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(374)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-4-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(375)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[5-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(376)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[N-(4-フルオロフェニル)-5-カルボキサミド-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(377)N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-7-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(378)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-メトキシ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(379)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-トリフルオロメトキシ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(380)N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メチル-7-[N-メチル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-5-スルホンアミド-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(381)N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(382)N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,2-ジメチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(383)N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,2-ジメチル-7-[1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(384)N-ベンジル-N,2-ジメチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(385)2-メチル-3-[(S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボニル)]-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(386)2-メチル-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(387)2-メチル-3-(1,4'-ビピペリジン-1'-カルボニル)-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3-H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、(388)N-(3-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(389)N-(3-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(390)N-(3-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-���ルボキサミド、(391)N-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(392)N-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(393)N-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3-H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(394)N-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3-H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(395)N-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(396)N-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(397)N-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(398)N-(2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(399)N-(2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(400)N-(2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(401)N-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(402)N-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(403)N-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5クロロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(404)N-[3-(シクロヘキシル(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-メチル-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(405)N-(3-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-ブロモ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(406)N-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-オキソ-3-H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(407)N-[3-(シクロヘキシル(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-フルオロ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(408)5-ブロモインジルビン-3'-オキシム、(409)7-ブロモインジルビン-3'-オキシム、(410)7-クロロインジルビン-3'-オキシム、(411)7-ヨードインジルビン-3'-オキシム、(412)7-フルオロインジルビン-3'-オキシム、(413)1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-オキシム、(414)(2'Z)-7-フルオロインジルビン、(415)(2'Z)-7-クロロインジルビン、(416)(2'Z)-7-ブロモインジルビン、(417)(2'Z)-7-ヨードインジルビン、(418)(2'Z)-7-フルオロ-1-メチルインジルビン、(419)(2'Z)-7-クロロ-1-メチルインジルビン、(420)(2'Z)-7-ブロモ-1-メチルインジルビン、(421)(2'Z)-7-ヨード-1-メチルインジルビン、(422(2'Z,3'E)-7-フルオロインジルビン-3'-オキシム、(423)(2'Z,3'E)-7-クロロインジルビン-3'-オキシム、(424)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-オキシム、(425)(2'Z,3'E)-7-ヨードインジルビン-3'-オキシム、(426)(2'Z,3'E)-7-フルオロ-1-メチルインジルビン-3'-オキシム、(427)(2'Z,3'E)-7-クロロ-1-メチルインジルビン-3'-オキシム、(428)(2'Z,3'E)-7-ブロモ-1-メチルインジルビン-3'
-オキシム、(429)(2'Z,3'E)-7-ヨード-1-メチルインジルビン-3'-オキシム、(430)(2'Z,3'E)-7-フルオロインジルビン-3'-アセトキシム、(431)(2'Z,3'E)-7-クロロインジルビン-3'-アセトキシム、(432)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-アセトキシム、(433)(2'Z,3'E)-7-ヨードインジルビン-3'-アセトキシム、(434)(2'Z,3'E)-7-フルオロ-1-メチルインジルビン-3'-アセトキシム、(435)(2'Z,3'E)-7-クロロ-1-メチルインジルビン-3'-アセトキシム、(436)(2'Z,3'E)-7-ブロモ-1-メチルインジルビン-3'-アセトキシム、(437)(2'Z,3'E)-7-ヨード-1-メチルインジルビン-3'-アセトキシム、(438)(2'Z,3'E)-7-フルオロインジルビン-3'-メトキシム、(439)(2'Z,3'E)-7-クロロインジルビン-3'-メトキシム、(440)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-メトキシム:(441)(2'Z,3'E)-7-ヨードインジルビン-3'-メトキシム、(442)(2'Z,3'E)-7-フルオロ-1-メチルインジルビン-3'-メトキシム、(443)(2'Z,3'E)-7-クロロ-1-メチルインジルビン-3'-メトキシム、(444)(2'Z,3'E)-7-ブロモ-1-メチルインジルビン-3'-メトキシム,(2'Z,3'E)-7-ヨード-1-メチルインジルビン-3'-メトキシム、(445)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ブロモエチル)-オキシム]、(446)(2'Z,3'E)-1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ブロモエチル)-オキシム]、(447)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(N,N-ジエチルカルバミル)-オキシム]、(448)2'Z,3'E)-1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(N,N-ジエチルカルバミル)-オキシム]、(449)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-オキシム]、(450)(2'Z,3'E)-1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-オキシム]、(451)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-モルホリン-1-イル-エチル)-オキシム]、(452)(2'Z,3'E)-1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-モルホリン-1-イル-エチル)-オキシム]、(453)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-オキシム]、(454)(2'Z,3'E)-1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-オキシム]、(455)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-オキシム]、(456)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシム]、(457)(2'Z,3'E)-1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシム]、(458)(2'Z,3'E)-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ジエチルアミノエチル)-オキシム](459)(2'Z,3'E)-1-メチル-7-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ジエチルアミノエチル)-オキシム]、(460)N-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-メチル-7-[1,2-ジヒドロ-5-ブロモ-2-オキソ-3H-インドール-(Z)-3-イリデン]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキサミド、(461)6-ブロモインジルビン-3'-オキシム、(462)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ブロモエチル)-オキシム]、(463)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ヒドロキシエチル)-オキシム]、(464)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-オキシム]、(465)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3-[O-(N,N-ジエチルカルバミル)-オキシム]、(466)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシム]、(467)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3-[O-(2-ジエチルアミノエチル)-オキシム]、(468)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-オキシム]、(469)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-モルホリン-1-イルエチル)-オキシム]、(470)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-N,N-(2-ヒドロキシエチル)アミノエチル)-オキシム]、(471)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-(O-{2-N,N-ジメチル,N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]エチル}オキシム、(472)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-[O-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-オキシム]、(473)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-{O-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]オキシム、(474)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-O-{2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エチル}オキシム、(475)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-O-{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エチル}オキシム、(476)(2'Z,3'E)-6-ブロモインジルビン-3'-O-[O-2-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチル]ピペラジン-1-イル}エチル)オキシム、(477)イソインジゴ、(478)5-ニトロインジルビン-3'-オキシム、(479)5'-ブロモ-5-ニトロインジルビン-3'-オキシム、(480)5'-ヒドロキシ-5-ニトロインジルビン-3'-オキシム、(481)5'-ヒドロキシ-5-クロロインジルビン-3'-オキシム、(482)5'-ヒドロキシ-5-フルオロインジルビン-3'-オキシム、(483)5'-クロロ-5-ニトロインジルビン-3'-オキシム、(484)5'-メチル-5-ニトロインジルビン-3'-オキシム、(485)インジルビン-5-スルホン酸(2-ヒドロキシエチル)-アミド、(486)(3-[3-(3,4-ジヒドロキシブトキシアミノ)-1H-インドール-2-イル]インドール-2-オン)、並びにそれらの塩、溶媒和物、類似体、同族体、生物学的等価体、加水分解生成物、代謝産物、前駆体、及びプロドラッグ(以後、「代替物(1)〜(486)」とする)が含まれ得る。
【０１１４】
特定の実施形態では、インジルビンの誘導体には、US20140275168A1、US20160243077A1、US20070276025A1、US9051306B2、US8859783B2、US8829203B2、US8552053B2、US7572923B2、EP2518139A1、又はWO2014053580A1(すべて参照により組み込まれる)に記載される誘導体のいずれかが含まれ得る。
【０１１５】
インジルビン及びその誘導体により治療可能な疾患
インジルビン及びその誘導体(又は、簡単に、「インジルビン及びその誘導体」)を含む主題の医薬製剤は、様々な疾患を治療するために使用することができる。これらの疾患には、慢性骨髄性白血病(CML)及び神経膠芽細胞腫を含むがん、アルツハイマー病を含む神経変性障害、乾癬を含む炎症性疾患、又はGSK-3に関連する任意の疾患(II型糖尿病(2型真性糖尿病)など)、アルツハイマー病、炎症、がん(例えば、神経膠腫及び膵臓がん)、並びに双極性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
特定の実施形態では、がんは、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、髄芽腫、膵臓がん、B細胞急性リンパ芽球性白血病などの白血病、B細胞慢性リンパ性白血病、AML(急性骨髄性白血病)及びCML(慢性骨髄性白血病)、非ホジキンリンパ腫、バーケットリンパ腫、濾胞性様リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、辺縁帯細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、結腸直腸がん、網膜芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、前立腺がん、乳がん、子宮内膜がん、肺がん、膀胱がん、精巣がん、卵巣がん(タキソール耐性卵巣がんなど)、甲状腺がん、骨がん、胃がん、肝がん、腎がん、軟骨細胞腫、小細胞肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺類表皮癌及び腺癌、子宮頸癌、骨肉腫、並びに黒色腫である。
【０１１７】
特定の実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、ダブルヒット(DH)DLBCL、原発性縦隔B細胞リンパ腫(PMBL)、バーケットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症などのB細胞増殖性障害である。特定の実施形態では、B細胞増殖性障害は、イブルチニブ耐性B細胞増殖性障害又はイブルチニブ耐性マントル細胞リンパ腫である。
【０１１８】
特定の実施形態では、がんは、FGFR1が上方制御されるがん及び/又はFGFR1媒介シグナル伝達が上方制御されるがんである。
【０１１９】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、炎症性疾患を治療するために使用され得る。
【０１２０】
特定の実施形態では、炎症性疾患は、乾癬などの炎症性皮膚状態である。
【０１２１】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、糖尿病、腎症、肥満、難聴、線維症関連疾患、関節炎、アレルギー、アレルギー性鼻炎、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、肝炎、アトピー性皮膚炎、天疱瘡、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ウェグナー症候群、グッドパスチャー症候群、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、慢性閉塞性肺疾患、インフルエンザ後肺炎、SARS、結核、マラリア、敗血症、脳性マラリア、シャーガス病、住血吸虫症、細菌性及びウイルス性髄膜炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳脊髄炎、鎌状赤血球症、膵炎、移植、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、及び放射線肺炎、リンパ球増加症候群、又はリンパ球性間質性肺炎などの炎症関連疾患又は障害を治療するために使用し得る。
【０１２２】
特定の実施形態では、糖尿病は、II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、自己免疫性糖尿病、ケトーシスを起こしやすい(ketosis-prone)糖尿病又はケトーシス耐性糖尿病である。
【０１２３】
特定の実施形態では、腎症は、糸球体腎炎、急性腎不全、又は慢性腎不全である。
【０１２４】
特定の実施形態では、肥満は、遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、又は薬物投与に関連する肥満である。
【０１２５】
特定の実施形態では、難聴は、外耳炎又は急性中耳炎に起因する。
【０１２６】
特定の実施形態では、線維症関連疾患は、間質性肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、創傷治癒、又は熱傷治癒である。
【０１２７】
特定の実施形態では、関節炎は、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、又は痛風である。
【０１２８】
特定の実施形態では、過敏性腸疾患は、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、膵炎、又は腹膜炎である
【０１２９】
特定の実施形態では、自己免疫疾患は、強皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、移植拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、又は多発性硬化症である。
【０１３０】
特定の実施形態では、肝炎は、ウイルス性慢性肝炎である。
【０１３１】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、ドライアイ病又はシェーグレン病などの、眼疾患を患っている患者における眼又は眼の付属器の炎症を特徴とする眼疾患を治療するために使用され得る。
【０１３２】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、皮膚炎症を含む皮膚障害を治療するために使用され得る。特定の実施形態では、皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、ざ瘡又は乾癬、より好ましくは乾癬からなる群から選択される。特定の実施形態では、皮膚障害は、炎症性皮膚状態、爪真菌症、皮膚がん、異常な角質化誘導性疾患、皮膚老化、膿疱性皮膚炎、アトピー性皮膚炎(AD)、湿疹、重複感染した皮膚、異常な角質化(ざ瘡、魚鱗癬、及び掌蹠角化症)である。
【０１３３】
特定の実施形態では、乾癬は、慢性局面型乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、乾癬性皮膚病変、乾癬性爪病変、及びそれらの組合せである。
【０１３４】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、神経障害を治療するために使用され得る。特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、神経障害において神経を再生するために使用され得る。
【０１３５】
特定の実施形態では、神経障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ダウン病、脳血管障害、脳卒中、脳虚血及び神経外傷、脊髄損傷、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、不安障害、統合失調症、ドーパミン調節不全、鬱病、及び躁鬱病である。
【０１３６】
特定の実施形態では、神経障害は、加齢性記憶障害(AAMI)、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、脳血管性認知症(CVD)及び関連するレトロジェニック変性神経学的状態である。
【０１３７】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、ウイルス、細菌、真菌、酵母、又は寄生虫などの病原体の複製を阻害するために使用され得る。
【０１３８】
特定の実施形態では、ウイルスは、ヘルペスウイルス(単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ウシヘルペスウイルス1型(BHV-1)、ウマヘルペスウイルス1型(EHV-1)、仮性狂犬病ウイルス(PRV)、エプスタイン・バール・ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、及びヒトヘルペスウイルス8型)、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、フラビウイルス、又はヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)である。
【０１３９】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、HIV感染、又は軽度認知軽度運動障害(MCMD)などのHIV-1関連認知症(HAD)を治療するために使用され得る。
【０１４０】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、細菌のセリン/トレオニンプロテインキナーゼの活性の増加に関連するグラム陽性細菌感染症を治療するために使用され得る。
【０１４１】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含む黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)による感染を治療するために使用され得る。
【０１４２】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)感染によって引き起こされるカンジダ症などのカンジダ症を治療するために使用され得る。
【０１４３】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、心筋梗塞及び心筋梗塞による心筋損傷、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、閉塞性血管疾患、拡張型心筋症、心不全、心筋壊死、心臓弁膜症、心室心筋非圧縮(non-compaction)、並びに肥大型心筋症などの心機能低下の傷害又は疾患を治療するために使用され得る。
【０１４４】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、狭窄、動脈硬化、及び再狭窄などの心血管疾患を治療するために使用され得る。
【０１４５】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、免疫寛容を必要とする患者又は対象における免疫寛容を誘導するために使用され得る。特定の実施形態では、患者は、自己免疫疾患又は免疫炎症性疾患を有する。特定の実施形態では、免疫炎症性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病(I型)、喘息、関節炎、悪性貧血、又は多発性硬化症である。特定の実施形態では、自己免疫疾患又は上記免疫炎症性疾患は、自己免疫性血液疾患、筋肉組織の自己免疫疾患、耳の自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、腎臓の自己免疫疾患、自己免疫性皮膚疾患、心血管の自己免疫疾患、内分泌自己免疫疾患、自己免疫性胃腸疾患、自己免疫性神経疾患、及び全身性自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性難聴、メニエール症候群、モーレン病、ライター症候群、フォークト・小柳・原田病、糸球体腎炎、IgA腎症、真性糖尿病(I型)、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、白斑、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、自己免疫性心筋炎、血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、川崎病、結節性多発動脈炎、高安動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症、アジソン病、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、多腺性自己免疫症候群1型(PAS-1)、多腺性自己免疫症候群2型(PAS-2)及び多腺性自己免疫症候群3型(PAS-3)(以下を含む)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、セリアック病、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、ギランバレー症候群、及び全身性エリテマトーデスを含む慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性多内分泌腺症(autoimmune polyendocrinopathy)、ベーチェット病、グッドパスチャー病、関節リウマチ、変形性関節症、化膿性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、筋肉組織の自己免疫疾患、耳の自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、腎臓の自己免疫疾患、自己免疫性皮膚疾患、心血管の自己免疫疾患、内分泌自己免疫疾患、自己免疫性胃腸疾患、自己免疫性神経疾患、全身性自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、I型真性糖尿病、関節炎、又は多発性硬化症である。
【０１４６】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、縦骨成長障害を治療又は予防するために使用され得る。特定の実施形態では、縦骨成長障害は、低身長、小人化(microplasia)、小人症(dwarfism)、又は思春期早発症である。
【０１４７】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、がん、妊娠糖尿病、糖尿病性網膜症、又は黄斑変性などのc-Met誘導性又は血管新生因子誘導性疾患を治療するために使用され得る。
【０１４８】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)又はDMDの非ヒトモデルを治療するために使用され得る。
【０１４９】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、敗血症、動脈硬化、急性冠症候群、脳卒中、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、高血圧、肥満、糖尿病、関節炎、又は脳疾患を治療するために使用され得る。
【０１５０】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、口潰瘍、口腔がん、食道炎、食道がん、胃炎、十二指腸潰瘍、胃がん、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸直腸がん、胆管炎、胆嚢炎、膵炎、肝内胆管癌、及び膵臓がんを治療するために使用され得る。
【０１５１】
特定の実施形態では、インジルビン及びその誘導体は、カスティエマルフ病(Castiemarf's Disease)、狼瘡、多発性硬化症、強皮症、自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)、重症筋無力症、糖尿病、喘息、関節リウマチ、白斑、ディ・ジョージ症候群、グレーブス病、尋常性天疱瘡、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、精巣炎、ブドウ膜炎、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、又は自己免疫疾患関連リンパ節腫脹(ADALA)を治療するために使用され得る。
【０１５２】
医薬賦形剤
本発明による医薬組成物はまた、医薬賦形剤を含み得る。これらは、1つ以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、起泡剤、及び他の賦形剤である。そのような賦形剤は当該技術分野で既知である。
【０１５３】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、及び様々なデンプンである。結合剤の例は、様々なセルロース、並びに架橋ポリビニルピロリドン、Avicel(登録商標)PH101及びAvicel(登録商標)PH102、微結晶セルロース並びにケイ化微結晶セルロース(ProSolv SMCC(登録商標))などの微結晶セルロースである。
【０１５４】
圧縮される粉末の流動性に作用する剤を含む好適な滑沢剤は、Aerosil(登録商標)200などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びシリカゲルである。
【０１５５】
甘味剤の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムなどの任意の天然又は人工の甘味料である。風味剤の例は、Magnasweet(登録商標)(MAFCOの商標)、バブルガム風味、及び果物風味などである。
【０１５６】
防腐剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール若しくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、又は塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物である。
【０１５７】
好適な希釈剤には、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、及び/又は前述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例には、Avicel(登録商標)PH101及びAvicel(登録商標)PH102などの微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、及びPharmatose(登録商標)DCL21などのラクトース、Emcompress(登録商標)などの二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、並びにグルコースが含まれる。
【０１５８】
好適な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン(maize starch)、及び加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、並びにそれらの混合物が含まれる。
【０１５９】
発泡剤の例は、有機酸及び炭酸塩又は重炭酸塩などの発泡性カップル(effervescent couple)である。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びに無水物及び酸塩が含まれる。好適な炭酸塩及び重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム(sodium glycine carbonate)、炭酸L-リジン、及び炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在し得る。
【０１６０】
本明細書に記載のナノ粒子インジルビン製剤の使用方法
1.ナノ粒子組成物の用途
本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、「インジルビン及びその誘導体により治療可能な疾患」と題する上記の項目に記載の疾患及び状態のいずれかを治療するために使用され得る。
【０１６１】
特定の実施形態では、本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、「インジルビン及びその誘導体により治療可能な疾患」と題する上記の項目に記載の任意のがんを含むがんを治療するために使用され得る。例えば、本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、白血病、特に慢性骨髄性白血病(CML)及び神経膠芽細胞腫を治療するためにも使用され得る。
【０１６２】
本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、乾癬を含む炎症性疾患を治療するためにも使用され得る。
【０１６３】
本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、アルツハイマー病を含む神経変性障害を治療するためにさらに使用され得る。
【０１６４】
本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、GSK-3に関連する任意の他の疾患を治療するためにも使用され得る。
【０１６５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK-3)は、セリン及びスレオニンアミノ酸残基へのリン酸分子の付加を媒介するセリン/スレオニンプロテインキナーゼである。GSK-3は、様々な異なる経路における40個を超える異なるタンパク質のキナーゼとして同定されている。哺乳類では、GSK-3は、GSK-3α(GSK3A)及びGSK-3β(GSK3B)の2つの既知の遺伝子によってコードされている。GSK-3は、非常に多数のシグナル伝達経路に関与しているため、II型糖尿病(2型真性糖尿病)、アルツハイマー病、炎症、がん(例えば、神経膠腫及び膵臓がんなど)、及び双極性障害を含む、多くの知名度の高い疾患に関連している。
【０１６６】
2.剤形
本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、経口、直腸、眼、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、槽内、肺、膣内、腹腔内、局所(例えば、粉剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、又はドロップ)、又は口腔若しくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段により対象に投与することができる。本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物、好ましくはヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者及び対象という用語は、互換可能に使用され得る。本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、中枢神経系、例えば脳又は脊髄にも投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は脳に投与される。特定の実施形態によれば、本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、ナノ粒子インジルビン組成物に対する血液脳関門(BBB)の透過性を高める剤とともに投与される。
【０１６７】
さらに、本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、液体分散剤、ゲル剤、エアロゾル、軟膏剤、クリーム剤、制御放出(controlled release)製剤、急速溶融製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出(delayed release)製剤、長時間放出(extended release)製剤、パルス型放出(pulsatile release)製剤、並びに混合即時放出製剤及び制御放出製剤を含むがこれらに限定されない、任意の好適な剤形に製剤化することができる。
【０１６８】
非経口注射に適したナノ粒子インジルビン組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び滅菌注射液又は分散液に再構成する滅菌粉末を含み得る。好適な水性担体及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１６９】
ナノ粒子インジルビン組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有し得る。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる剤を使用することにより、注射可能な医薬形態の長期吸収をもたらすことができる。
【０１７０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤が含まれるが、これらに限定されない。そのような固体剤形では、活性剤は、以下:(a)クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの1つ以上の不活性賦形剤(又は担体)、(b)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、(c)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、(d)グリセロールなどの保湿剤、(e)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(f)パラフィンなどの溶解遅延剤、(g)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(h)セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(i)カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、並びに(j)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤のうちの少なくとも1つ、又はそれらの混合物と混合される。例えば、カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１７１】
経口投与用の液体ナノ粒子インジルビン剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。インジルビンに加えて、液体剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などである。
【０１７２】
そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、及び芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１７３】
以下の実施例は、例示目的で提示される。しかしながら、本明細書に記載のナノ粒子インジルビン組成物は、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に限定されるものではないことが理解されるべきである。明細書全体を通して、米国特許を含む公的に利用可能な文書に対する任意及びすべての参照は、参照により具体的に組み込まれる。
【０１７４】
以下の実施例において、D50の値は、粒子径であって、50%のインジルビン粒子がこの粒子径未満に入る。同様に、D90は、粒子径であって、90%のインジルビン粒子がこの粒子径未満に入る。
【０１７５】
以下の実施例における製剤も光学顕微鏡を使用して調べた。ここでは、「安定した」ナノ粒子分散(均一なブラウン運動)は、「凝集した」分散(運動のない、比較的大きく不均一な粒子)と容易に区別可能であった。当該技術分野で既知であり、かつ本明細書で使用される、安定とは、粒子が実質的に凝集しない又は熟成しないこと(基礎的な粒子径が増加しないこと)を意味する。
【実施例】
【０１７６】
[実施例1]
単一のエマルジョン
10mgの6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)及び150mgのポリラクチド(PLA)を3mlの酢酸エチルに溶解させて、PLA-インジルビン溶液を形成する。この溶液を、ガラスバイアル中で10mlの5%ポリビニルアルコール水溶液と混合し、プローブ超音波処理器により、60%の粉末出力(powder output)で45秒間超音波処理する。得られたエマルジョンを2時間磁気撹拌して、酢酸エチルを蒸発させる。
【０１７７】
得られたPLGAカプセル化6-BIAナノ粒子は、220nmの平均粒子径を有することが見出される。
【０１７８】
[実施例2]
沈殿法
ボルテックス及び超音波処理により、10.0mgの6-BIA及び20.0mgのポリ(エチレングリコール-co-ポリラクチド)であるPolyScitechのAK31を2mLのアセトンに溶解させる。0.5%HPMC E3+2%PVA(80%加水分解)を含む30mLビーカー中に20mLの水溶液を調製し、600rpmで撹拌しながら、27G針を備える1mLシリンジを使用して、水溶液にAK31/6-BIA溶液を添加し、続いて30〜60分間撹拌し、アセトンを蒸発させる。
【０１７９】
洗浄及び濾過の後、カプセル化された6-BIA粒子径を測定し、86nmであることが見出された。
【０１８０】
[実施例3]
沈殿法
10mgのインジルビン及び150mgのPLGAを10mlのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させる。次いで、撹拌しながら、インジルビン-PLGA溶液を200mlの5重量%ポリビニルアルコール溶液を含むビーカーに滴下して添加する。得られたインジルビンナノ粒子をタンジェンシャルフロー濾過により精製する。
【０１８１】
粒子径分析をMalvern粒子径分析器(ウースターシャー州、英国)で行う。カプセル化されたインジルビンの平均粒子径は225.0nmであることが見出され、インジルビンの充填は2%であることが見出される。
【０１８２】
[実施例4]
沈殿法
ボルテックス及び超音波処理により、10.0mgの6-BIA及び20.0mgのポリ(エチレングリコール-co-ポリラクチド)であるPolyScitechのAK31を2mLのアセトンに溶解させる。0.5%HPMC E3+2%PVA(80%加水分解)を含む30mLビーカーに20mLの水溶液を調製し、600rpmで撹拌しながら、27G針を備える1mLシリンジを使用して、水溶液にAK31/6-BIA溶液を添加し、続いて30〜60分間撹拌し、アセトンを蒸発させる。
【０１８３】
洗浄及び濾過後、カプセル化された6-BIA粒子径を測定し、67.5nmであることが見出された。
【０１８４】
[実施例5]
6-BIAの溶解度測定
対照として、ポリマーを含まない6-BIAの溶解を試験した。1.10mgの6-BIAを110mLのPBS中の2%Tween20に添加した。短時間撹拌した後、1mLの得られた懸濁液を直ちにエッペンドルフチューブ中に回収した。エッペンドルフチューブを14,000rpmで15分間遠心分離した。800μLの上清を回収し、HPLC(292nm)により6-BIA濃度を測定したところ、2.20μg/mlであることが見出された。
【０１８５】
[実施例6]
6-BIAナノ粒子の溶解度測定
実施例4で得られたカプセル化6-BIAナノ粒子をPBS中の2%Tween20に再懸濁して、ナノ粒子中におよそ1.32mg/mlのカプセル化6-BIAを含有するナノ粒子懸濁液を形成した。短時間撹拌した後、1mLの得られた懸濁液を直ちにエッペンドルフチューブ中に回収した。エッペンドルフチューブを14,000rpmで15分間遠心分離した。800μLの上清を回収し、HPLC(292nm)により6-BIA濃度を測定したところ、5.72μg/mlであることが見出された。
【０１８６】
したがって、カプセル化された6-BIAナノ粒子は、6-BIA自体よりも高い即溶性(5.72μg/ml対比較例5の2.20μg/ml)を示した。
【０１８７】
[実施例7]
30分後の6-BIAの溶解測定
対照として、ポリマーを含まない6-BIAの溶解を最初に試験した。1.10mgの6-BIAを110mLのPBS中の2%Tween20に添加した。30分間撹拌した後、1mLの得られた懸濁液を直ちにエッペンドルフチューブ中に回収した。エッペンドルフチューブを14,000rpmで15分間遠心分離した。800μLの上清を回収し、HPLC(292nm)により6-BIA濃度を測定したところ、3.89μg/mlであることが見出された。
【０１８８】
[実施例8]
30分後の6-BIAナノ粒子の溶解測定
実施例4で得られたカプセル化6-BIAナノ粒子をPBS中の2%Tween20に再懸濁し、ナノ粒子中におよそ1.32mg/mlの6-BIAを含有する、ナノ粒子懸濁液を形成した。30分間撹拌した後、1mLの得られた懸濁液を直ちにエッペンドルフチューブ中に回収した。エッペンドルフチューブを14,000rpmで15分間遠心分離した。800μLの上清を回収し、HPLC(292nm)により6-BIA濃度を測定したところ、8.05μg/mlであることが見出された。
【０１８９】
したがって、カプセル化された6-BIAナノ粒子は、6-BIA自体よりも高い30分溶解度(8.05μg/ml対比較例7の3.89μg/ml)を示した。
【国際調査報告】
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