(57)【要約】  本発明は、構造式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態Ｂ１＆Ｂ２、および、以下の構造式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態の生産のための方法を提供する。
2020535193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１に従うＸＰＲＤパターンによりキャラクタライズされる、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ１。
【化１】
2020535193.tif 000010
【請求項２】
３．１４±０．２、６．３１±０．２、８．３４±０．２、１０．９３±０．２、１３．７５±０．２＆１４．４６±０．２度の２θに顕著なピークを有する、請求項１に記載の式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ１。
【請求項３】
５３．８７＆１６２．９７℃にＤＳＣ吸熱を有する請求項１に記載の式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ１。
【請求項４】
以下の
ａ．式Ｖで表されるクルードのリナグリプチン中間体を溶媒において加熱する
ｂ．好適な貧溶媒を、上のステップの反応マスへ高温で添加する
ｃ．反応マスを高温まで加熱する
ｄ．反応マスを冷却し、および、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態が単離される、
ステップを含む、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ１の調製のためのプロセス。
【請求項５】
溶媒がアセトニトリルである、請求項４に記載の調製のためのプロセス。
【請求項６】
貧溶媒が水である、請求項４に記載の調製のためのプロセス。
【請求項７】
図１に従うＸＰＲＤパターンによりキャラクタライズされる、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ２。
【化２】
2020535193.tif 000011
【請求項８】
３．４３±０．２、８．１０±０．２、９．９６±０．２＆１７．０２±０．２度の２θに顕著なピークを有する、請求項７に記載の式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ２。
【請求項９】
１６８．６９℃にＤＳＣ吸熱を有する請求項７に記載の式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ２。
【請求項１０】
以下の
ａ．式Ｖで表されるクルードのリナグリプチン中間体を予熱した溶媒で処理する
ｂ．貧溶媒を、上のステップの反応マスへ添加する
ｃ．反応マスを高温まで加熱する
ｄ．反応マスを冷却し、および、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態が単離される、
ステップを含む、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の結晶の形態Ｂ２の調製のためのプロセス。
【請求項１１】
溶媒がアセトニトリルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１２】
貧溶媒が水である、請求項４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願：
本出願は、２０１７年９月２７日に提出された、我々のインド特許出願IN 201741034292の優先権の利益を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、リナグリプチン中間体の新規結晶の形態を経る、リナグリプチンの生産のための方法に関する。より具体的には、本発明はリナグリプチン中間体の新規結晶の形態、および、以下の構造式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態の生産のための方法に関する。
【化１】
2020535193.tif 000003
【０００３】
本開示の背景および先行技術
ＴＲＡＤＪＥＮＴＡは、２型糖尿病（１．１）をもつ成人における血糖のコントロールを改善するための、ダイエットおよびエクササイズへの付加物として指される、ジペプチジルペプチターゼ−４（ＤＰＰ−４）インヒビターである。リナグリプチンは、ジペプチジルペプチターゼ−４（ＤＰＰ−４）酵素の経口的に活性なインヒビターである。それは、化学的には、１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−［（３Ｒ）−３−アミノ−ｌ−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］として命名される。
【０００４】
リナグリプチンは、米国特許第７，４０７，９５５号において開示された。リナグリプチンは、化学的には、１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２キナゾリニル）メチル］。
リナグリプチンの結晶の形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅおよび無水の形態Ａ／Ｂは、ＵＳ９，２６６，８８８において開示される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
本出願の側面は、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態の調製のための、安全な、より単純な＆経済的なプロセス、および、リナグリプチンの無水の形態Ａ／Ｂの調製のための新規プロセスを提供する。本明細書に開示されるプロセスの各ステップは、マルチステップ手順の記載される文脈においても個々においても理解される。
【０００６】
本発明の側面の１つは、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態Ｂ１である。
【化２】
2020535193.tif 000004
【０００７】
本発明の別の側面において、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態Ｂ１は、さらに、３．１４±０．２、６．３１±０．２、８．３３±０．２、１０．９２±０．２、１３．７４±０．２、１４．４５±０．２、１９．６７±０．２と顕著な２シータ値を少ししか有さないＰＸＲＤ、および図１に従うＰＸＲＤパターンによりキャラクタライズされる。
【０００８】
本発明の別の側面において、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態Ｂ１は、さらに、ほぼ５３．８７℃＆１６３℃で吸熱を有するＤＳＣ、および図２に従うＤＳＣパターンによりキャラクタライズされる。
【０００９】
本発明の別の側面において、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態Ｂ１は、さらに、ＦＴ−ＩＲ、および図３に従うＦＴ−ＩＲパターンによりキャラクタライズされる。
【００１０】
本発明の別の側面において、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態Ｂ２は、さらに、３．４３±０．２、８．１０±０．２、９．９６±０．２＆１７．０２±０．２度２θでの顕著な２−シータを少ししか有さないＰＸＲＤ、および図４に従うＰＸＲＤパターンによりキャラクタライズされる。
【００１１】
本発明の別の側面において、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の形態Ｂ２は、さらに、ほぼ１６８．６９℃で吸熱を有するＤＳＣ、および図５に従うＤＳＣパターンによりキャラクタライズされる。
本発明の別の側面に従って、リナグリプチンの無水の形態Ａ／Ｂの調製のためのプロセスが提供される。
【００１２】
キャラクタライゼーション技法：
ＦＴ−ＩＲ、ＤＳＣおよびＰＸＲＤ技法は、共結晶をキャラクタライズするために使用された。赤外分光法は、化学結合および相互作用の大量の情報を提示する。それは速い、非破壊の分析方法である。
【００１３】
粉末Ｘ線回折は、異なる結晶構造を決定するために最も使用される技法の１つである。本技法は、新しい結晶学的なモチーフの存在を区別することができ、それは多形または共結晶でもよい。それは、非破壊の方法であり、および、各構造にユニークな回折パターンを提示する。
【００１４】
示差走査熱量測定は、異なる熱イベントに関与する反応熱に基づくキャラクタライゼーション方法である。医薬産業にとって、ＤＳＣは、ＡＰＩの融点を得る、およびかくして純度を決定するために最も使用される。
【００１５】
機器パラメータ
ＤＳＣはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で実施された。約３〜５ｍｇの試料を圧着アルミニウム試料皿に、オートサンプラーに位置するよう置いた。温度範囲は３０〜３５０℃＠  １０  ℃／ｍｉｎであった。試料は５０  ｍＬ／ｍｉｎで流れる窒素流によりパージされた。
平衡化：３０℃
ランプ：１０℃／ｍｉｎ
範囲：３０℃〜３５０℃
【００１６】
ＦＴ−ＩＲスペクトル（フーリエ変換Ｒ分光法）が、ＫＢｒスプリッターおよびＤＴＧＳ  ＫＢｒ検出器を備えたＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＮＩＣＯＬＥＴ−ｉＳ５０−ＦＴＩＲ）を使用して記録された。スペクトルは、４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１の範囲で記録された。
【００１７】
粉末Ｘ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、４０ｍＡ電流強度および４０ｋＶ電圧をもつＬＹＮＸＥＹＥ検出器を備えた機器ＸＲＤ  ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥを使用することによって得られた。
【００１８】
試料は、Ｓｉ−Ｚｅｒｏ背景試料ホルダーに配置され、および、以下のパラメータを使用して分析された：
−スキャニング範囲（°）：３．０００〜６０．０００
−ステップサイズ（°）：０．０３
−スキャンタイプ：ロックカップル（Locked coupled）
−スキャニングモード：コンティニュアス（continuous）
−ステップあたりのカウント時間（Count time per step）(s)：０．５
−遅延時間（delay time）（ｓ）：０
−発散スリット：０．３００
−アンチスキャッタースリット（Antiscatter slit）：０．３００
【００１９】
本発明の利点
ＡＰＩは、様々な個体状態の形態において存在することができ、多形；溶媒和物；水和物；塩；共結晶；およびアモルファスの形態を包含する。各形態は、製剤化されたＡＰＩの、バイオアベイラビリティ、安定性、製造可能性および他の性能特徴に深い影響を与え得るユニークな物理化学的特性を呈する。
【００２０】
結晶の形態は、アモルファスの形態と比較されるとき、活性な化合物の製造または製剤化において、規制認可のために要求される純度レベルおよび均一性に大抵寄与する、所望されるユニークな物理的なおよび／または生物学的な特徴をしばしば表す。ゆえに、薬学的な活性成分を、ＡＰＩの実質的に純粋な結晶のおよび安定な形態において提供することが所望される。
【００２１】
さらにまた、薬学的に有用な化合物のさらなる結晶の形態の提供は、薬学的な生成物の性能プロファイルを改善するための機会を提供する。とりわけ、薬学的に有用な化合物の全ての個体の形態が薬学的な剤形の開発に等しく好適ということではない。したがって、製剤科学者が選択し得る材料のたくわえを広げ、改善された特徴を有する薬物の新しい剤形をデザインし得ることが所望される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本開示がたやすく理解されおよび実質的に効果をもたせ得るために、付随する図面を参照して例証される例示の態様の参照が直ちにされてもよい。以下の詳細な説明をともなう図面は、本明細書におよび一部の形態に組み込まれ、および、さらに態様を例証し、および、様々な原則および利点を、本開示に従い説明し、ここで：
【００２３】
【図１】図１は、例−２ａのステップ２から得られるとおりの、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の、ＰＸＲＤパターンを例証する。
【図２】図２は、例−２ａのステップ２から得られるとおりの、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の、ＤＳＣサーモグラムを例証する。
【図３】図３は、例−２ａのステップ２から得られるとおりの、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の、ＦＴ−ＩＲを例証する。
【図４】図４は、例−２ｂのステップ２から得られるとおりの、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の、ＰＸＲＤパターンを例証する。
【図５】図５は、例−２ｂのステップ２から得られるとおりの、式Ｖで表されるリナグリプチン中間体の新規結晶の、ＤＳＣサーモグラムを例証する。
【図６】図６は、例−３のステップ３から得られるとおりの、リナグリプチンの無水の形態Ａ／ＢのＤＳＣサーモグラムを例証する。
【００２４】
上のとおりの図面において表される化合物の分析の方法は、以下のとおりである：
ＰＸＲＤ分析
約３００ｍｇの粉末試料が試料ホルダーへとられ、および、ガラススライドの手段により試料ホルダーに一様にしっかりとパックされ、および、粉末Ｘ線回折をＣｕ−Ｋα  Ｘ線照射（λ＝１．５４０６Å）を４０ｋＶおよび３０ｍＡで使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計(Bruker-AXS、Karlsruhe、Germany)で記録した。粉末Ｘ線回折パターンは、２θ範囲３〜５０°で1°／ｍｉｎのスキャン速度で採集された。
【００２５】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣは、Mettler Toledo DSC 822e moduleで実施された。４〜６ｍｇの試料は、圧着であるがベントのアルミニウム試料皿に置かれた。温度範囲は、３０〜２５０℃＠１０℃／ｍｉｎであった。試料は８０ｍＬ／ｍｉｎで流れる窒素流によりパージされた。
【００２６】
ＩＲ分析
ＩＲは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ (NICOLET-iS50-FTIR)で実施された。約５ｍｇの試料は、ダイヤモンドのＡＴＲサンプリングステーションの領域へ覆われ、および、試料スペクトルを４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１に採集し、好適な強度スペクトル（２０００ｃｍ−１で６０％を超える透過）を得た。
【００２７】
本発明の詳細な説明
本発明の態様は、以降で特定の例を使用してさらに記載される。例は、本発明のある態様のよりよい理解のために提供され、その範囲をいかなるやりかたで限定しない。本発明の記載の教示を使用して当業者に明らかな、可能性のある改変および等価物もまた、本明細書の部分を形成し、および、その範囲に包含されると意図される。
【００２８】
本発明の合成スキーム
【化３】
2020535193.tif 000005
【００２９】
例１：８−ブロモ−７−（ブタ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３、７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（式ＩＩＩ）の調製：
【化４】
2020535193.tif 000006
【００３０】
スターラー、コンデンサー、および温度計プローブを備えた３０００ｍＬのガラス容器へ、式Ｉ（１００．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）、式ＩＩ（７０．０２ｇ、０．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１．１６ｇ、０．３７ｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（５００．０ｍＬ、５．００ｖｏｌ）を添加し、および、マスを８０±２℃まで加熱した。反応マスを、６〜８ｈ撹拌下、８０±２℃で維持した。反応マスを２５±５℃まで冷却し、および、一定の撹拌下、反応マスへ水（１０００ｍＬ）を添加した。マスをろ過し、および、固体を水（２００ｍＬ）続いてメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、８〜１０ｈ真空下４５±５℃で吸引乾燥および乾燥し、式ＩＩＩで表される化合物を淡黄色固体として得た。それを、メタノールおよびＭＤＣの混合物を使用して、さらに精製した。
【００３１】
例２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−（ブタ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（式Ｖ）の調製：
【化５】
2020535193.tif 000007
【００３２】
スターラー、コンデンサー、および温度計プローブを備えた３０００ｍＬのガラス容器へ、式ＩＩＩ（１００．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）式ＩＶ（５０．８１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、カリウムヨウ化物（３．６６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．６５ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４００ｍＬ）を添加した。マスを８２±２℃まで加熱した。反応マスを、６〜９ｈ撹拌下、８２±２℃で維持した。反応マスを２５±５℃まで冷却し、ＭＤＣ（４００ｍＬ）＆水（６００ｍＬ）を１〜２ｈの一定の撹拌下、反応マスへ添加した。層を分離した。水層をＭＤＣ（２ｘ２００ｍＬ）で再抽出した。ＭＤＣ層を組み合わせ、および水（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、およびＭＤＣ層を部分的に濃縮し、ＭＤＣ溶液における式Ｖを得た。
【００３３】
クルードの式Ｖの精製：
ＭＤＣ溶液における式Ｖで表される化合物へ、アセトニトリルを添加し、および濃縮した。別のロットのアセトニトリルを添加し、および、反応マスを２ｈ、７８±３℃まで加熱した。水を温度７０±５℃でチャージした。２時間７５±５℃で維持した。反応マスを２５±５℃までゆっくり冷却した。マスを１時間２５±５℃で撹拌した。生じる生成物をろ過し、アセトニトリル続いて水で洗浄し、１６〜１８ｈ真空下７０±５℃で吸引乾燥および乾燥し、式Ｖで表される化合物を淡黄色固体として得た。
【００３４】
例２のとおりに調製される式Ｖで表される新規の結晶のリナグリプチン中間体は、図１において表されるとおりのＸＰＲＤによりキャラクタライズされる。
例２のとおりに調製される式Ｖで表される新規の結晶のリナグリプチン中間体は、図２において表されるとおりのＤＳＣによりキャラクタライズされる。
例２のとおりに調製される式Ｖで表される新規の結晶のリナグリプチン中間体は、図３において表されるとおりのＦＴＩＲによりキャラクタライズされる。
【００３５】
例２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−（ブタ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（式Ｖ）の調製：
【化６】
2020535193.tif 000008
【００３６】
スターラー、コンデンサー、および温度計プローブを備えた３０００ｍＬのガラス容器へ、式ＩＩＩ（１００．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）式ＩＶ（５０．８１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、カリウムヨウ化物（３．６６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．６５ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４００ｍＬ）を添加した。マスを８２±２℃まで加熱した。反応マスを、６〜９ｈ撹拌下、８２±２℃で維持した。反応マスを２５±５℃まで冷却し、ＭＤＣ（４００ｍＬ）＆水（６００ｍＬ）を１〜２ｈの一定の撹拌下、反応マスへ添加した。層を分離した。水層をＭＤＣ（２ｘ２００ｍＬ）で再抽出した。ＭＤＣ層を組み合わせ、および水（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、およびＭＤＣ層を部分的に濃縮し、ＭＤＣ溶液における式Ｖを得た。
【００３７】
クルードの式Ｖの精製：
ＭＤＣ溶液における式Ｖで表される化合物へ、予熱した（６０℃）アセトニトリル（８００ｍＬ）を添加し、クルードの式Ｖへチャージし、反応マスを５５±５℃まで加熱し、および水（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０±５℃まで加熱し、および２〜４ｈ撹拌し、および反応マスを室温までゆっくり冷却した。反応マスを１ｈ、２５±５℃で撹拌した。マスをろ過し、および、固体をアセトニトリル（６０ｍＬ）続いて水（１４０ｍＬ）で洗浄し、１６〜１８ｈ真空下７０±５℃で吸引乾燥および乾燥し、式Ｖで表される化合物を淡黄色固体として得た。
【００３８】
例２のとおりに調製される式Ｖで表される新規の結晶のリナグリプチン中間体は、図４において表されるとおりのＸＰＲＤによってキャラクタライズされる。
例２のとおりに調製される式Ｖで表される新規の結晶のリナグリプチン中間体は、図５において表されるとおりのＤＳＣによってキャラクタライズされる。
【００３９】
例３：リナグリプチンの調製
【化７】
2020535193.tif 000009
【００４０】
スターラー、コンデンサー、および温度計プローブを備えた３０００ｍＬのガラス容器へ、式Ｖ（１００．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＭＤＣ（６００ｍＬ、６．０ｖｏｌ）を添加し、および撹拌し２５±５℃で溶解させた。反応混合物を２０±５℃まで冷却し、およびＴＦＡ（２００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）をゆっくりと添加し、および２５±５℃まで温め、および６〜８ｈ撹拌した。反応の完結の後、ＭＤＣ（５００ｍＬ）を添加し、および反応マスを３±３℃まで冷却し、５±３℃まで予冷却された水（５００ｍＬ）を添加し、および反応マスのｐＨを、反応温度を５±３℃で維持させアンモニア水を使用して、９〜１１へ調節した。反応マスを２５±５℃まで温め、および２ｈ撹拌した。層を分離し、およびＭＤＣ層を保存した。水層をＭＤＣ（３００ｍＬ）で再抽出した。組み合わせたＭＤＣ層を活性炭で処理し、および３０ｍｉｎ撹拌した。反応マスをセライトベッドでろ過し、およびセライトベッドをＭＤＣ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られたとおりのろ液を４５℃未満の温度で、投入量として使用される式Ｖの重量に関して３．０ｖｏｌ．まで濃縮した。ＭＴＢＥ（１２００ｍＬ）を２５±５℃で、部分的に濃縮された生成物へ滴下で添加し、および１ｈ撹拌した。反応マスを５±３℃までさらに冷却し、および２ｈ撹拌した。得られたとおりの生成物をろ過し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、および吸引乾燥した。生成物を４５±５℃で真空下１０ｈ乾燥し、リナグリプチンを淡黄色固体として得た。生成物を−５±５℃で３６ｈ保ち、温度を２５±５℃まで上昇させ、およびそれを４〜５ｈ保持し、リナグリプチンの無水の結晶の形態Ａ／Ｂを得た。
例３のとおりに調製されるリナグリプチンの無水の結晶の形態Ａ／Ｂは、図６において表されるとおりのＤＳＣによってキャラクタライズされる。
【図１−１】
2020535193.tif 000012
【図１−２】
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【図２】
2020535193.tif 000014
【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
2020535193.tif 000018
【図６】
2020535193.tif 000019
【国際調査報告】
2020535193.tif 000020
2020535193.tif 000021
2020535193.tif 000022