(57)【要約】  本発明は、特定のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することが出来る新規化合物に関する。これらの化合物は、ヒト対象ならびにペットおよび家畜における線維症、癌および／または血管新生等の各種徴候を治療するのに有用である。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびその各種使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020508996.tif 000243
の化合物であって、
式中、
各
【化２】
2020508996.tif 000244
は単結合または二重結合であって、ピラゾール環を提供するように配置され；
ａはＣまたはＮであり；
ｂはＣ（Ｒ３）またはＮであり；
ｃはＣ（Ｒ４）またはＮであり；
ｄはＣまたはＮであり；
ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち２個はＮであり、前記２個のＮ原子は互いに隣接しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１は１個または複数のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−炭素数１〜６のアルキル、および−炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり、各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらな
るヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｍは０または１である；
化合物、またはその立体異性体、薬理学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2020508996.tif 000245
の化合物であって、
式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１は１個または複数のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−炭素数１〜６のアルキル、および−炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり、各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｍは０または１である；
請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
2020508996.tif 000246
の化合物であって、
式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１は１個または
複数のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−炭素数１〜６のアルキル、および−炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり、各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｍは０または１である；
請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニル、ナフチル、またはピリジルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルが直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルが、ハロゲン、ーＯＨ、および−Ｏ−炭素数１〜３のアルキルからなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される、請求項１
〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素および炭素数１〜６のアルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、水素および炭素数１〜６のアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルが直鎖または分岐アルキルであり；または
Ｒ６およびＲ７が、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成する；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が炭素数１〜６のアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ９が、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルが直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルが１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよい；
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ９が、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３からなる群より独立に選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
下表１に記載の群より選択される、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【表１−１】
2020508996.tif 000247
【表１−２】
2020508996.tif 000248
【表１−３】
2020508996.tif 000249
【表１−４】
2020508996.tif 000250
【表１−５】
2020508996.tif 000251
【表１−６】
2020508996.tif 000252
【表１−７】
2020508996.tif 000253
【表１−８】
2020508996.tif 000254
【表１−９】
2020508996.tif 000255
【表１−１０】
2020508996.tif 000256
【表１−１１】
2020508996.tif 000257
【表１−１２】
2020508996.tif 000258
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬理学的に許容される賦形剤、担体、もしくは希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要とする対象においてＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または請求項１５記載の医薬組成物の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４タンパク質と関連した状態を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または請求項１５記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記状態が肝疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記肝疾患が、胆道閉鎖症；胆汁うっ滞性肝疾患；慢性肝疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；肝炎またはメタボリックシンドローム等の疾患と関連した脂肪性肝疾患；Ｃ型肝炎感染症；アルコール性肝疾患；原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）；原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）；進行性線維症による肝障害；肝線維症；および肝硬変；からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法
。
【請求項２０】
前記状態が腎疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記腎疾患が、腎線維症（kidney fibrosis）、腎線維症（renal fibrosis）、急性腎
損傷、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、および糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が循環器疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記循環器疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記状態が線維症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記線維症が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発線維症、眼の線維症（ocular fibrosis）、ペロニー病、および強皮症
からなる群より選択されるものであるか、あるいは、呼吸器疾患、異常な創傷治癒および修復、外科手術後、心停止、および、線維性物質の過度もしく異常な沈着が疾患と関連しているあらゆる状態、例えばクローン病や炎症性腸疾患等、と関連するものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵臓癌；前立腺癌；卵巣癌；肝および胆管癌；食道癌；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮癌；神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、および他の脳の腫瘍；骨髄線維症、腎癌；頭頸部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌；消化管、胸部、および他の臓器のカルチノイド；印環細胞癌；ならびに、肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫様間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫等の間葉腫瘍；からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記状態が血管新生である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
さらに第２の治療薬を投与することを含む、請求項１７〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２の治療薬が、抗癌剤、抗炎症剤、降圧剤、抗線維症剤、抗血管新生薬、および免疫抑制剤からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４タンパク質と関連した状態を治療する薬物を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することができる新規化合物に関する。これらの化合物は、各種徴候、例えばヒト対象ならびにペットおよび家畜における、線維症、癌、および／または血管新生の治療に有効である。さらに本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物およびその各種使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５種の密接に関連した酵素のファミリーが線維症および転移癌と関連づけられている。これらの酵素は、第一に記載すべきファミリーメンバーであるリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、ならびに４種の密接に関連する酵素であるＬＯＸ−ｌｉｋｅ１（ＬＯＸＬ１）、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４と関連したものである（Kagan H.M. and Li W., Lysyl oxidase: properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell. J Cell Biochem 2003; 88: 660-672）。リシルオキシダーゼアイソザイ
ムは、コラーゲンおよびエラスチンの共有結合架橋を開始する銅依存性アミンオキシダーゼである。リシルオキシダーゼアイソザイムの主要な機能は、リジンおよびヒドロキシリジンアミノ酸側鎖を酸化的脱アミノ化によってアルデヒドとし、これが隣接する残基と自発的に反応することでコラーゲン及びエラスチンの架橋を促進することである。これによって生じた架橋鎖が細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の安定性に貢献する。リシルオキシダーゼ活性は骨格、肺、および心臓血管系の伸長性と弾力性の維持に特に重要である。ＬＯＸの生合成はよく分かっている。該タンパク質はプレプロＬＯＸとして合成され、一連の翻訳後修飾を受けて５０ｋＤａのプロ酵素となり、それが細胞外環境へと分泌される。ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１は、骨形成タンパク質−１（ＢＭＰ−１）および他のプロコラーゲンＣプロテイナーゼによるタンパク質分解により、成熟した活性型が放出される。ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４は、スカベンジャー受容体システインリッチタンパク質ドメインを有し、活性型として直接分泌される。
【０００３】
リシルオキシダーゼアイソザイムは、アミンオキシダーゼのより大きなグループに属しており、そこには触媒的補因子の特徴によって記載されたフラビン依存性および銅依存性オキシダーゼが含まれる。フラビン依存性酵素としては、モノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）、ＭＡＯ−Ｂ、ポリアミンオキシダーゼ、およびリジンデメチラーゼ（ＬＳＤ１）が挙げられ、銅依存性酵素としては、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）、網膜アミンオキシダーゼ、ジアミンオキシダーゼ、およびリシルオキシダーゼアイソザイム等が挙げられる。銅依存性アミンオキシダーゼは第２の補因子を有しており、これは酵素ごとに少しずつ異なっている。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１では酸化チロシン残基（ＴＰＱ、キノンへと酸化）であるが、リシルオキシダーゼアイソザイムでは、ＴＰＱが隣接するリジン残基の付加によってさらに処理される（ＬＴＱの形成）。Kagan, H.M. and Li, W., Lysyl oxidase: Properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell. J Cell Biochem 2003; 88: 660-672を参照のこと。
【０００４】
各種リシルオキシダーゼアイソザイムは生体内で異なる発現様式を示すことから、特定のアイソザイムが特定の生物学的役割を有している可能性がある。触媒的に活性な形態のＬＯＸが細胞質および核分画で同定されていることから、ＬＯＸが細胞の恒常性において未だ明らかになっていない役割を有することが示唆される。これらの役割を明らかにするため、重要な研究が現在進められている。ＬＯＸ自体は、例えば上皮から間葉への変化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ；ＥＭＴ
）、細胞移動、接着、変換、および遺伝子調節において主要な役割を担っている。ＬＯＸの各種発現／活性パターンは、線維症、アルツハイマー病等の神経変性プロセス、さらには腫瘍の進行および転移等、異なった病理学的プロセスと関連していた。例えば、Woznick, A.R., et al. Lysyl oxidase expression in bronchogenic carcinoma. Am J Surg 2005; 189: 297-301.を参照のこと。触媒的に活性な形態のＬＯＸＬ２は核においても見出
すことができ(J Biol Chem. 2013;288: 30000-30008)、ヒストンＨ３におけるリジン４を脱アミノ化することができる(Mol Cell 2012 46: 369-376)。
【０００５】
損傷後に死細胞または損傷細胞を指向性のある置き換えによって結合組織と置き換える仕組みは、進化を通じて保存されてきた生き残りメカニズムであって、ヒトにおいて最も顕著に見られ、外傷、感染、または疾患後に有益な役割を果たすものである。罹患臓器の部分的又は全体的な機能障害を引き起こす、より慢性的および／または反復性の傷害の後には、進行性の瘢痕化が生ずる場合がある。各種の原因、例えば慢性感染、アルコールや他の毒素に対する慢性的な曝露、自己免疫またはアレルギー反応、ならびに放射線治療および化学療法などは、どれも線維症を引き起こす場合がある。従って、この病理学的過程は身体のほとんど全ての臓器または組織で起こる可能性があり、典型的には、炎症、組織破壊、および修復が同時に起こる状況が数週間または数ヶ月間持続した結果発生する。この状況で、線維症は肺、肝臓、皮膚、および腎臓を侵すことが最も多い。
【０００６】
肝線維症は、血色素症、ウィルソン病、アルコール症、住血吸虫症、ウイルス性肝炎、胆管閉塞、毒素への曝露、および代謝異常の合併症として発症する。肝線維症は、正常な肝臓とは質的に区別できる細胞外マトリックスの蓄積によって特徴付けられる。この線維症の進行によって肝硬変、肝不全、癌、および最終的には死に至る場合がある。これに関する総説としてはKagan, H.M. Lysyl oxidase: Mechanism, regulation and relationship to liver fibrosis.  Pathology - Research and Practice 1994; 190: 910-919がある。
【０００７】
線維性組織は高血圧、高血圧性心疾患、アテローム性動脈硬化症、および心筋梗塞の結果として心臓および血管に蓄積する場合があり、この細胞外マトリックスの蓄積または線維の沈着の結果、血管系の硬化または心臓組織そのものの硬化が起こる。Lopez, B., et al. Role of lysyl oxidase in myocardial fibrosis: from basic science to clinical
aspects. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299: H1-H9.を参照のこと。
【０００８】
線維症とリシルオキシダーゼ活性の増加との間には強い関連性があることが示されている。例として、ラットにおける実験的な肝線維症（Siegel, R.C., Chen, K.H. and Acquiar, J.M, Biochemical and immunochemical study of lysyl oxidase in experimental hepatic fibrosis in the rat.  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978; 75: 2945-2949）、
肺線維症のモデル（Counts, D.F., et al., Collagen lysyl oxidase activity in the lung decreases during bleomycin - induced lung fibrosis.  J Pharmacol Exp Ther 1981; 219: 675-678）、動脈線維化（Kagan, H.M., Raghavan, J. and Hollander, W., Changes in aortic lysyl oxidase activity in diet - induced atherosclerosis in the rabbit.  Arteriosclerosis 1981; 1: 287-291.）、皮膚線維化（Chanoki, M., et al., Increased expression of lysyl oxidase in skin with scleroderma.  Br J Dermatol 1995; 133: 710-715）、およびラットにおけるアドリアマイシン誘導性腎線維症（Di Donato, A., et al., Lysyl oxidase expression and collagen cross-linking during chronic adriamycin nephropathy.  Nephron 1997; 76: 192-200）等が挙げられる。これらのヒト疾患の実験モデルの中でも、最も著しい酵素活性の増加が見られたのはＣＣｌ４誘導性肝線維症のラットモデルである。これらの実験では、健康な肝臓においては低い酵素活性が、線維症肝臓において１５〜３０倍に増加した。リシルオキシダーゼアイソザイムブロッカーによる線維症の一貫した強い阻害の原理は、架橋活性の欠如によってコラーゲンが
マトリクッスメタロプロテイナーゼ感受性になり、分解が起こることである。従って、どんな種類の線維症もリシルオキシダーゼアイソザイム阻害剤によって治療できるはずである。ヒトにおいては、血漿で測定したリシルオキシダーゼ活性と肝線維症の進行との間にも有意な関連性がある。リシルオキシダーゼ活性は通常、健常対象の血清では無視できるレベルであるが、慢性活動性肝炎では有意に増加しており、肝硬変ではさらに増加している。従って、リシルオキシダーゼは体内の線維症のマーカーとして役に立つ可能性がある。
【０００９】
ＢＡＰＮ（β−アミノプロピオニトリル）は広く用いられている非選択的リシルオキシダーゼ阻害剤である。１９６０年代以降、ＢＡＰＮは動物実験（主にラット、マウス、およびハムスター）に使用されており、各種モデル（ＣＣｌ４、ブレオマイシン、石英）および組織（肝臓、肺、および真皮）においてコラーゲン含有量を減少させるのに効果的であった。Kagan, H.M. and Li, W., Lysyl oxidase:  Properties, specificity and biological roles inside and outside of the cell.  J Cell Biochem 2003; 88: 660-672.
を参照のこと。
【００１０】
リシルオキシダーゼアイソザイムは低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）およびＴＧＦ−βによって高度に調節されている。これら２つの因子は線維症を引き起こす最も顕著な増殖因子である（Halberg et al., Hypoxia-inducible factor 1α induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue.  Cell Biol 2009; 29: 4467-4483）。コラーゲン架橋は線維症の全ての種類で起こるため、リシルオキシダーゼアイソザイム阻害剤は、特発性肺線維症、強皮症、および腎または肝線維症において使用できる可能性がある。リシルオキシダーゼアイソザイムは、創傷治癒や線維症の際のエラスチンおよびコラーゲンの架橋にだけ関与しているのではなく、細胞移動やシグナル伝達の調節も行っている。その細胞内および核内機能は遺伝子調節と関連しており、腫瘍発生や腫瘍進行を引き起こす場合がある（Siddikiuzzaman, Grace, V.M and Guruvayoorappan, C., Lysyl oxidase: a potential target for cancer therapy.  Inflammapharmacol 2011; 19: 117-129）。腫瘍組織および癌細胞株においてリシルオキシダーゼアイソザイムの下方及び上方制御の両者が記載されており、リシルオキシダーゼアイソザイムとＬＯＸプロペプチドの、転移促進遺伝子および腫瘍抑制遺伝子としての二元的な役割が示唆される。
【００１１】
現在までに、リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の増加が乳癌、ＣＮＳ癌細胞株、頭頚部扁平上皮癌、前立腺癌、腎明細胞癌、および肺癌、ならびにメラノーマおよび骨肉腫細胞株において見出されている。乳癌、頭頚部扁平上皮癌、前立腺癌、および腎明細胞癌では、リシルオキシダーゼアイソザイムの発現と腫瘍進行との間に統計的に有意な臨床相関が見出されている。リシルオキシダーゼアイソザイムの腫瘍進行における役割は、乳癌において移動・浸潤のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを使用して、また、腫瘍発生と転移のｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデルにおいて、最もよく研究されている。リシルオキシダーゼアイソザイム発現の増加は低酸素症患者で見出されており、エストロゲン受容体陰性状態（ＥＲ−）、補助全身化学療法を受けていないＥＲ−患者とリンパ節転移陰性患者における全生存率の低下、ならびにＥＲ−患者とリンパ節転移陰性患者における無転移生存期間の短縮と関連性があった。リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡは、原発性癌組織と比べ、浸潤性および転移性細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨｓ５７８Ｔ）において、また、より侵襲性の高い乳癌細胞株および遠隔転移組織において、上方制御されていることが示されている。
【００１２】
頭頚部扁平上皮癌においては、リシルオキシダーゼアイソザイム発現の増加が、低酸素症のマーカーであるＣＡ−ＩＸと関連して見出されており、また、癌特異的生存率の低下、全生存率の低下、および無転移生存期間の減少と関連していた。口腔扁平上皮癌においては、リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡ発現が正常な粘膜と比較して上方制御
されていた。
【００１３】
神経膠腫の遺伝子発現プロファイリングにおいては、浸潤の指標となる分子指標の一部として過剰発現のリシルオキシダーゼアイソザイムが見出され、それが患者の低生存率と強く相関する高悪性度の腫瘍と関連していた。リシルオキシダーゼアイソザイムのタンパク質発現は、神経膠芽腫と星状細胞腫の組織において、また、浸潤性Ｕ３４３およびＵ２５１培養星状細胞腫において増加していた。
【００１４】
組織では、リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡが、前立腺肥大との比較において前立腺癌で上方制御されており、グリーソンスコアと相関していた。また、高悪性度および再発までの期間の短さの両者と関連していた（Stewart, G.D., et al., Analysis of
hypoxia-associated gene expression in prostate cancer: lysyl oxidase and glucose transporter-1 expression correlate with Gleason score. Oncol Rep 2008; 20: 1561-1567）。
【００１５】
リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡ発現の上方制御が、腎細胞癌（ＲＣＣ）細胞株と組織において検出された。明細胞ＲＣＣではリシルオキシダーゼアイソザイムの上方制御も示されている。実際に、明細胞と顆粒細胞の混合、顆粒、好酸性、管乳頭状、および嫌色素性ＲＣＣ・オントサイトーマ（ontocytomas）と比較して、明細胞ＲＣＣでは
ＬＯＸ過剰発現が選択的に見られた。明細胞ＲＣＣでは、ＬＯＸ遺伝子のある染色体５ｑ２３．１のアレル不均衡に喫煙が関連していたことから、遺伝子重複を伴っている可能性がある。
【００１６】
ＳｉＨａ子宮頸癌細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、低酸素・無酸素条件下で浸潤が増加した。これはＢＡＰＮ、あるいはＬＯＸアンチセンスオリゴ、ＬＯＸ抗体、ＬＯＸ  ｓｈＲＮＡ、または細胞外銅キレート剤で処理して細胞外の触媒的に活性なリシルオキシダーゼ活性を阻害することによって抑制された。
【００１７】
リシルオキシダーゼアイソザイムの小分子阻害剤、ならびにＬＯＸおよびＬＯＸＬ２の抗体が、線維症および癌転移の動物モデルにおいて治療効果を有することが科学文献または特許文献に記載されている。また、一部の公知のＭＡＯ阻害剤はリシルオキシダーゼアイソザイムを阻害することが報告されている（例えば下記のＭＡＯ−Ｂ阻害剤モフェギリン）。この阻害剤はＭＡＯ阻害剤のハロアリルアミンファミリーのメンバーであり、モフェギリン中のハロゲンはフッ素である。フルオロアリルアミン阻害剤は米国特許第４４５４１５８号に記載されている。フルオロアリルアミンおよびクロロアリルアミン、例えばＭＤＬ７２２７４（下記）をリシルオキシダーゼの阻害剤として記載する特許が取得されている（米国特許第４９４３５９３号、４９６５２８８号、５０２１４５６号、５０５９７１４号、５１８２２９７号、５２５２６０８号）。これら特許に記載される化合物の多くは強力なＭＡＯ−ＢおよびＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤であるとも報告されている。
【化１】
2020508996.tif 000002
【００１８】
さらなるフルオロアリルアミン阻害剤が米国特許４６９９９２８号に記載されている。モフェギリンと構造的に関連する他の例として、国際公開第２００７／１２０５２８号等が挙げられる。
【００１９】
国際公開第２００９／０６６１５２号は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害剤である３−置換３−ハロアリルアミンのファミリーを、炎症性疾患を含む各種徴候の治療に有用として開示している。これらの文献はどれも、本発明の式（Ｉ）のフルオロアリルアミン化合物を具体的に開示していない。
【００２０】
ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２に対する抗体が、その診断および治療への利用の方法とともに米国特許出願公開第２００９／００５３２２４号に開示されている。抗ＬＯＸおよび抗ＬＯＸＬ２抗体は線維症状態または血管新生等の状態を同定および治療するために、または上皮細胞の状態から間葉細胞の状態への移行を防止するために使用することができる（米国特許出願公開第２０１１／００４４９０７号）。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）、および他のリシルオキシダーゼアイソザイムを阻害する置換フルオロアリルアミン化合物を提供する。驚くべき事に、以前に記載された３−置換−３−フルオロアリルアミン構造の改変が、ヒトＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムの強力な阻害剤である新規化合物の発見につながった。また、これらの新規化合物の一部は、アミンオキシダーゼファミリーの他の酵素に対して特定のＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムを選択的に阻害する。
【００２２】
本発明の第１の側面は、
式Ｉ：
【化２】
2020508996.tif 000003
の化合物であって、
式中、
各
【化３】
2020508996.tif 000004
は単結合または二重結合であって、ピラゾール環を提供するように配置され；
ａはＣまたはＮであり；
ｂはＣ（Ｒ３）またはＮであり；
ｃはＣ（Ｒ４）またはＮであり；
ｄはＣまたはＮであり；
ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち２個はＮであり、前記２個のＮ原子は互いに隣接しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−
ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１は１個または複数のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−炭素数１〜６のアルキル、および−炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｍは０または１である；
化合物、またはその立体異性体、薬理学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
本発明の第２の側面は、本発明の第１の側面による化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬理学的に許容される賦形剤、担体、もしくは希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の第３の側面は、それを必要とする対象においてＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、本発明の第１の側面による化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは本発明の第２の側面による医薬組成物、の有効量を該対象に投与することを含む方法、を提供する。
【００２５】
本発明の第４の側面は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸ
Ｌ４タンパク質と関連した状態を治療する方法であって、本発明の第１の側面による化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または本発明の第２の側面による医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本発明の第５の側面は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４タンパク質と関連した状態を治療する薬物を製造するための、本発明の第１の側面による化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２７】
本発明の第６の側面は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４タンパク質と関連した状態の治療に使用するための、本発明の第１の側面による化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
本発明の方法及び使用の一実施形態において、前記状態は、肝疾患、腎疾患、循環器疾患、線維症、癌、および血管新生から選択される。
【００２９】
ここで、前記方法がさらに肝疾患、腎疾患、循環器疾患、癌、線維症、血管新生、および炎症の治療のために使用されるさらなる治療薬を併用投与することを含む、併用療法も企図される。
【００３０】
定義
次のいくつかの定義が本発明の記載の理解に役立つであろう。これらは一般的定義を意図したものであって、本発明の範囲は決してこれらの用語に限定されるべきではなく、後に続く記載をよりよく理解するためのものである。
【００３１】
文脈上別の解釈が必要な場合、または別の解釈が具体的に述べられている場合を除き、単数の整数、工程、または要素として本明細書に記載される本発明の整数、工程、または要素は、その記載される整数、工程、または要素の単数形および複数形の両者を明確に包含する。
【００３２】
本明細書の全体において、文脈上別の解釈が必要な場合を除き、「含む（comprise）」という語、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」等の変化形は
、記載された工程、要素、もしくは整数、または工程、要素、もしくは整数の群が含まれ、また、いずれの他の工程、要素、もしくは整数、または要素もしくは整数の群をも除外されない意味であると理解される。従って、本明細書の文脈において、「含む」の語は「主として含むが、それ単独で含まれるとは限らない」ことを意味する。
【００３３】
本明細書に記載される本発明は、具体的に記載されたもの以外のバリエーションや改変を許容するものであることが当業者に理解されるであろう。本発明はこのようなバリエーションや改変をすべて含むものであることが理解されるべきである。本発明はまた、本明細書で言及または示された全ての工程、特徴、組成物、および化合物を個別にまたは集合的に含み、また、前記工程もしくは特徴のあらゆる組み合わせ、すなわち任意の２者またはそれ以上も含むものである。
【００３４】
本明細書で用いられる「アルキル」という語の意味には、炭素数１〜６の、例えば１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、１価（「アルキル」）および２価（「アルキレン」）の直鎖または分岐飽和炭化水素基が含まれる。前記直鎖または分岐アルキル基は任意の可能な点に結合して安定な化合物を生成する。例えば、アルキルという語は、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、および１，１，２−トリメチルプロピル等を包含するがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書で用いられる「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という語は、直鎖または分岐アルキルオキシ（すなわちＯ−アルキル）基を表し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ等が挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という語の意味には、１価（「シクロアルキル」）および２価（「シクロアルキレン」）の飽和、単環式、二環式、多環式、または縮合類似体が含まれる。本開示の文脈において、前記シクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を有していてよい。本開示の文脈において、前記シクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を有していてもよい。シクロアルキルの縮合類似体とは、アリールまたはヘテロアリール基に単環が縮合したものであって、結合点が非芳香部（non-aromatic portion）上にあるものを意味する。シクロアルキルおよびその縮合類似体の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、およびアダマンチル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いられる「アリール」という語、または「アリーレン」等の別の語は、１価（「アリール」）および２価（「アリーレン」）の６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素の単独、多核、共役、および縮合類似体のことを表す。アリールの縮合類似体とは、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基にアリール基が縮合したものであって、結合点が芳香部（aromatic portion）上にあるものを意味する。アリールおよびその縮合類似体の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、および１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。「置換アリール」は、１個または複数の、好ましくは１個、２個、または３個の置換基で独立に置換されたアリールであって、該置換基は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生成したものである。
【００３８】
本明細書で用いられる「アルキルアリール」という語の意味には、１価（「アリール」）および２価（「アリーレン」）の単独、多核、共役、および縮合芳香族炭化水素基が、二価の、飽和の、直鎖または分岐アルキレン基に結合したものが含まれる。アルキルアリール基の例としてベンジル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という語、および「芳香族複素環基」または「ヘテロアリーレン」等の別の語の意味には、５〜１０個の原子を有する１価（「ヘテロアリール」）および２価（「ヘテロアリーレン」）の単独、多核、共役、および縮合芳香族複素環であって、１〜４個の環原子または１個もしくは２個の環原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから独立に選択されるヘテロ原子であるものが含まれる。ヘテロアリールは酸化ＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニル、および３級環窒素（tertiary ring nitrogen）のＮ−オキシドも包含することが意図される。前記ヘテロアリール環構造は炭素または窒素原子を結合点として安定な化合物を生成する。前記芳香族複素環基は炭素数５〜８の複素環式芳香族化合物であってよい。ヘテロアリールの縮合類似体とは、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基にヘテロアリール基が縮合したものであって、結合点が芳香部（aromatic portion）上にあるものを意味する。ヘテロアリール基および
その縮合類似体の例としては、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、２，２’−ビピリジル、フェナントロリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、およびトリアゾリル等が挙げられる。「窒素含有ヘテロアリール」とは、任意のヘテロ原子がＮであるヘテロアリールのことを表す。「置換ヘテロアリール」は、１個または複数の、好ましくは１個、２個、または３個の置換基で独立に置換されたヘテロアリールであって、該置換基は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生成したものである。
【００４０】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」という語、および「ヘテロシクロアルキル」等の別の語の意味には、３〜１０個の環原子を有する１価（「ヘテロシクリル」）および２価（「ヘテロシクリレン」）の、飽和、単環式、二環式、多環式、または縮合炭化水素基であって、環原子の１〜５個、または１〜３個がＯ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、結合点が炭素または窒素であるものが含まれる。ヘテロシクリルの縮合類似体とは、アリールまたはヘテロアリール基に縮合した単環式複素環であって、結合点が非芳香部（non-aromatic portion）上にあるものを意味する。前記ヘテロシクリル基は炭素数３〜８のヘテロシクリルであってよい。前記ヘテロシクロアルキル基は炭素数３〜６のヘテロシクリルであってよい。前記ヘテロシクリル基は炭素数３〜５のヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基およびその縮合類似体の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニル等が挙げられる。前記の語はまた、非芳香族の、部分的に不飽和の単環、例えば、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換ウラシル等も包含する。
【００４１】
本明細書で用いられる「ハロゲン」という語、または「ハロゲン化物」もしくは「ハロ」等の別の語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のことを表す。
【００４２】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という語、または「ヘテロ」もしくは「ヘテロ基（heterogroup）」等の別の語は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、およびＳのことを表す。
【００４３】
一般に、「置換」は、本明細書で定義される有機基（例えばアルキル基）において、そこに含まれる水素原子への１個または複数の結合が、非水素または非炭素原子への結合に置き換わったもののことを表す。置換された基としては、炭素または水素原子への１個または複数の結合が、ヘテロ原子への二重または三重結合等の１個または複数の結合と置き換わった基も含まれる。このように、他に断りが無い限り、置換された基は１個または複数の置換基で置換されている。一部の実施形態において、置換された基は１個、２個、３個、４個、５個、または６個の置換基によって置換されている。
【００４４】
本明細書で用いられる「置換されていてもよく」という語は、この語が指す基が置換されていなくてもよく、また、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロアルキル；ハロ；ハロアルキル；ハロアルキニル；ヒドロキシル；ヒドロキシアルキル；アルコキシ；チオアルコキシ；アルケニルオキシ；ハロアルコキシ；ハロアルケニルオキシ；ＮＯ２；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）２；ニトロアルキル；ニトロアルケニル；ニトロアルキニル；ニトロヘテロシクリル；アルキルアミ
ノ；ジアルキルアミノ；アルケニルアミン；アルキニルアミノ；アシル；アルケノイル；アルキノイル；アシルアミノ；ジアシルアミノ；アシルオキシ；アルキルスルホニルオキシ；ヘテロシクロキシ；ヘテロシクロアミノ；ハロヘテロシクロアルキル；アルキルスルフェニル；アルキルカルボニルオキシ；アルキルチオ；アシルチオ；ホスホノおよびホスフィニル等のリン含有基；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アラルキル；アルキルヘテロアリール；シアノ；シアネート；イソシアネート；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；ならびに−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいことを意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）炭素数１〜４のアルキル、Ｃ（Ｏ）炭素数１〜４のアルキル、ＮＨ２、ＮＨ炭素数１〜４のアルキル、Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ、およびＣＮ等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル（例えばＣＨ２ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）炭素数１〜４のアルキル（例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３）、および炭素数１〜３のハロアルキル（例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３）等が挙げられる。さらに好ましい任意の置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３等が挙げられる。
【００４５】
「生物学的等価体」の語は、原子または原子団を他の、概して類似した、原子または原子団と交換することにより生ずる化合物のことを表す。生物学的等価性置換の目的は、親化合物と類似した生物学的特性を有する新規化合物を作出することである。この生物学的等価性置換は生理化学的またはトポロジカルな基盤によるものであってよい。
【００４６】
本発明は、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体および異性体をその範囲に含み、その例として、ジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、およびそれらの混合物等が挙げられる。また、式Ｉに記載される化合物は、シスおよびトランス異性体としても知られるＥおよびＺ異性体として存在してもよいことが理解される。従って、本開示は化合物の、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｌ）、（Ｄ）、（＋）、および／または（−）体を、それぞれのケースにおいて適宜包含すると理解されるべきである。構造において特に具体的な立体異性が示されていない場合、それは、あらゆる可能な異性体が包含されると理解されるべきである。本発明の化合物は全ての配座異性体を包含する。本発明の化合物は１つまたは複数の互変異性型で存在していてもよく、個別の互変異性体、および互変異性体の混合物の両者がそれに含まれる。本発明の範囲には、また、本明細書に開示される化合物の全ての多形体および結晶形が含まれる。
【００４７】
本発明は、各種原子の同位体もその範囲に含む。特定の同位体として具体的に指定されていないどの原子も、その原子の任意の安定同位体を表すことが意図される。したがって、本開示は重水素およびトリチウム同位体の水素を包含すると理解されるべきである。
【００４８】
本出願において引用されるすべての文献は、相互参照によりその全体が具体的に取り込まれたものとする。これらのいずれの文献の参照も、該文献が普遍的かつ一般的な知識または先行技術の部分を形成していると認めるものとして解釈されるべきではない。
【００４９】
本明細書の文脈において、「投与すること」という語、ならびに「投与する」および「投与」等のこの語の変化形は、本発明の化合物または組成物を、生物、または表面に対して任意の適した手段により接触させ、塗布し、送達し、または提供することを包含する。本明細書の文脈において、「治療」という語は、いかなる形であっても、病態または症状を治療し、疾患の定着を防止し、あるいは疾患または他の望ましくない症状の進行を防止
し、妨げ、遅らせ、または逆行させる、あらゆる使用のことを表す。
【００５０】
本明細書の文脈において、「有効量」という語の意味には、本発明の化合物または組成物の、所望の効果を提供するのに十分な、しかし毒性を示さない量が含まれる。従って、「治療的に有効な量」という語の意味には、本発明の化合物または組成物の、所望の治療効果を提供するのに十分な、しかし毒性を示さない量が含まれる。必要とされる正確な量は、治療すべき種、対象の性別、年齢、および全身状態、治療すべき状態の重症度、投与される個々の薬剤、ならびに投与形態等の要素によって対象ごとに異なるであろう。従って、正確な「有効量」を記載することはできない。しかし、任意のケースにおいて、適当な「有効量」は、当業者が日常の実験を用いるだけで決定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、化合物１５が肝線維症のマウスモデルにおいて線維化を減少させる能力を示す。
【図２】図２は、化合物１５が転移口腔癌のマウスモデルにおいて舌癌体積を減少させる能力を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）、および他のリシルオキシダーゼアイソザイムを阻害しうる置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。具体的には本発明は、ピラゾール基を有する置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。
【００５３】
具体的には本発明は、
式Ｉ：
【化４】
2020508996.tif 000005
の化合物であって、
式中、
各
【化５】
2020508996.tif 000006
は単結合または二重結合であって、ピラゾール環を提供するように配置され；
ａはＣまたはＮであり；
ｂはＣ（Ｒ３）またはＮであり；
ｃはＣ（Ｒ４）またはＮであり；
ｄはＣまたはＮであり；
ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち２個はＮであり、前記２個のＮ原子は互いに隣接しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアル
キル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１は１個または複数のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−炭素数１〜６のアルキル、および−炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり、各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｍは０または１である；
化合物、またはその立体異性体、薬理学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、もしくはプロドラッグ
に関する。
【００５４】
本発明の化合物の一実施形態において、ａおよびｂはＮであり、ｃはＣ（Ｒ４）であり、ｄはＣである。本発明の化合物の他の一実施形態において、ａはＣであり、ｂはＣ（Ｒ３）であり、ｃおよびｄはＮである。
【００５５】
本発明の化合物の一実施形態において、式Ｉにおけるピラゾール環は
【化６】
2020508996.tif 000007
で表される。本発明の化合物の他の一実施形態において、式Ｉにおけるピラゾール環は
【化７】
2020508996.tif 000008
で表される。
【００５６】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−炭素数１〜３のアルキルからなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される。
【００５７】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは０または１である。本発明の化合物の他の一実施形態において、ＸはＯである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、−（ＣＨ２）ｍ−およびｍは０または１である。本発明の化合物の一実施形態において、ｍは１であり、従ってＸは−ＣＨ２−である。本発明の他の一実施形態において、ｍは０であり、従ってＸはｄとＲ１の間の結合である。
【００５８】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ１は１個または複数のＲ９によって置換されていてもよい。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ１は１個または複数のＲ９によって置換されていてもよいアリールである。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ１は１個のＲ９によって置換されたフェニルである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ１は１個または複数のＲ９によって置換されたヘテロアリールである。本発明の化合物のさらなる一実施形
態において、Ｒ１は、１個または複数のＲ９によって置換された、フェニル、ナフチル、およびピリジルからなる群より選択される。
【００５９】
本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ１は１個のＲ９によって置換される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ１は２個のＲ９によって置換される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ１は１個または２個のＲ９によって置換される。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ１は３個のＲ９によって置換される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ１は４個または５個のＲ９によって置換される。
【００６０】
本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ５は水素である。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ５は水素または炭素数１〜６のアルキルである。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキルである。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキルである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ５はメチルまたはエチルである。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ５は水素、メチル、およびエチルからなる群より選択される。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ５は水素またはエチルである。
【００６１】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素および炭素数１〜６のアルキルからなる群より独立に選択される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は水素である。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、炭素数１〜６のアルキルである。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、ともにメチルである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキルである。本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はメチルまたはイソプロピルである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はイソプロピルである。
【００６２】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成する。他の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜１個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成する。さらなる一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって１個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成する。他の
一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成する。さらなる一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさってピロリジン環を形成する。他の一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさってモルホリン環を形成する。
【００６３】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキルである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ８は、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より選択される。本発明の化合物の他の一実施形態において、Ｒ８は、メチルである。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、Ｒ８は炭素数３〜７のシクロアルキルである。
【００６４】
本発明の化合物の一実施形態において、各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され、各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルは１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよい。本発明の化合物の他の一実施形態において、各Ｒ９は、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３からなる群より独立に選択される。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、１個のＲ９は、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択される。本発明の化合物の他の一実施形態において、１個のＲ９は−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７である。本発明の化合物のさらなる一実施形態において、１個のＲ９は−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６５】
本発明の一実施形態はまた、
式Ｉａ：
【化８】
2020508996.tif 000009
の化合物であって、
式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１は１個または複数のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−炭素数１〜６のアルキル、および−炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり、各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｍは０または１である；
化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００６６】
本発明の式Ｉａの化合物の一実施形態において、ｍは０であり、従ってＸは直接結合であり；Ｒ２およびＲ４は、水素、メチル、および塩素からなる群より独立に選択され；Ｒ１は−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されたフェニルである。
【００６７】
本発明の式Ｉａの化合物の他の一実施形態において、ＸはＣＨ２であり；Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−炭素数１〜３のアルキルからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１は１個または複数のＲ９によって置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；Ｒ５は水素または炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ６およびＲ７は水素および炭素数１〜６のアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；またはＲ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；Ｒ８は炭素数１〜６のアルキルであり；各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルは１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよい。本発明の式Ｉａの化合物のさらなる一実施形態において、ＸはＣＨ２であり；Ｒ２およびＲ４は、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より独立に選択され；Ｒ１は１個または複数のＲ９によって置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；Ｒ５は水素またはエチルであり；Ｒ６およびＲ７は、水素、メチル、およびイソプロピルからなる群より独立に選択され；または、Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさってピロリジンまたはモルホリン環を形成し；各Ｒ９は、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３からなる群より独立に選択される。
【００６８】
本発明の他の一実施形態は、
式Ｉｂ：
【化９】
2020508996.tif 000010
の化合物であって、
式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−炭素数３〜５のシク
ロアルキル、−Ｏ−炭素数１〜４のアルキル、−Ｏ−炭素数３〜５のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜４のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数３〜５のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１は１個または複数のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−炭素数１〜６のアルキル、および−炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり、各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、および炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、同一の窒素原子に結合する場合、組み合わさって０〜２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する３〜７員環を形成し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルからなる群より選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ９は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜６のアルキル、−Ｓ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｏ−炭素数３〜７のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より独立に選択され；各炭素数１〜６のアルキルは直鎖または分岐アルキルであり；各炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数３〜７のシクロアルキルはハロゲン、−ＯＨ、−炭素数１〜３のアルキル、−Ｏ−炭素数１〜３のアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｍは０または１である；
化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００６９】
本発明の式Ｉｂの化合物の一実施形態において、ＸはＣＨ２であり；Ｒ２およびＲ３はメチルであり；Ｒ１は１個または複数のＲ９で置換されたフェニルであり；Ｒ６およびＲ７は、水素およびメチルからなる群より独立に選択され；各Ｒ９は、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３からなる群より独立に選択される。
【００７０】
本開示の文脈において、１個または複数の側面または実施形態を、任意の他の側面または実施形態と組み合わせてもよい。
【００７１】
本発明の化合物の例として、表１に示す化合物が挙げられる。
【表１−１】
2020508996.tif 000011
【表１−２】
2020508996.tif 000012
【表１−３】
2020508996.tif 000013
【表１−４】
2020508996.tif 000014
【表１−５】
2020508996.tif 000015
【表１−６】
2020508996.tif 000016
【表１−７】
2020508996.tif 000017
【表１−８】
2020508996.tif 000018
【表１−９】
2020508996.tif 000019
【表１−１０】
2020508996.tif 000020
【表１−１１】
2020508996.tif 000021
【表１−１２】
2020508996.tif 000022
【００７２】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の方法および材料を使用し、Jerry March著「Advanced Organic Chemistry」（third edition, 1985, John Wiley and Sons）または Richard C. Larock著「Comprehensive Organic Transformations」（1989, VCH Publishers）等の標準的な教科書を参照して、当業者が容易に調製することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物は以下のように合成してもよい。次のスキームは、本発明の代表的かつ非限定的な実施形態の概観を提供するものである。当業者は、式Ｉの各種異性体などの類似
体も、類似の出発原料から調製できることを認識するであろう。
【００７４】
スキーム１：
Ｘが−ＣＨ２−である式Ｉａに記載の化合物の調製を以下のスキーム１に記載する。
【化１０】
2020508996.tif 000023
【００７５】
Ｐ１は窒素官能性を保護するのに使用される官能基である。Ｐ１の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基等のカーボネートが挙げられる。
【００７６】
この一般スキームにおいて、式ＩＩ（式中、ＹはＢｒ、Ｉ、ＯＴｓ、またはＯＭｓ等の離脱基である）で記載されるＲ１出発原料は、当該分野で周知の多くの方法によって調製することができる。これを、式ＩＩＩに記載するような、適切に置換された１，３−ジカルボニル化合物に由来するアニオンと反応させる。例えば、式ＩＩＩで記載される化合物のエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中の溶液をナトリウムエトキシドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理した後、式ＩＩで記載される化合物のエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中の溶液を０℃〜８０℃の温度で０．５〜３時間加えることができる。式ＩＶに記載される産物は標準的なワークアップ手順により回収することができる。
【００７７】
式ＩＶで記載される化合物を式Ｖで記載される化合物へ変換するための簡便なプロトコルの１つは、ヒドラジンと、エタノール中で、還流下、数時間の反応を行うことを含む、方法Ｂである。式Ｖで記載される産物は標準的なワークアップ手順により回収することができる。
【００７８】
方法Ｃで記載される反応を達成する方法は数多くあるが、簡便なプロトコルの１つは、式ＶＩで記載される化合物を加える前に、式Ｖで記載される化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中の水素化ナトリウム等の塩基と、周囲温度で約１時間反応させることを含む。標準的な抽出および精製法を経て、式ＶＩＩの産物を高収率・高純度で得ることができる。
【００７９】
式ＶＩＩで記載される化合物を式Ｉａに記載される化合物へと脱保護するための化学的手順（方法Ｄ）は多数が確立されている。例えば、Ｐ１がＢＯＣ保護基である場合、式ＶＩＩで記載される化合物を、ジエチルエーテル等の溶媒中の無水の塩化水素（dry hydrogen chloride）等の酸性物質で処理し、式Ｉａで記載される化合物を塩酸塩として提供す
ることができる。一般に、取り扱い易さや化学的安定性の改善のため、遊離アミノ化合物は酸付加塩に変換される。酸付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸、およびメタンスルホン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８０】
スキーム２：
ＸがＲ１とピラゾール環の間の結合である式Ｉａで記載される化合物の調製を、以下のスキーム２に記載する。
【化１１】
2020508996.tif 000024
【００８１】
一般スキーム２においては、鈴木カップリング反応を用いて、式ＩＩａ（式中、ＹはＢｒまたはＩである）およびＶＩＩＩで記載される化合物を結合する。文献に記載される鈴木反応には多数の変法がある。例えば、式ＩＩａとＶＩＩＩで記載される化合物の溶液を、Ｋ２ＣＯ３の存在下、窒素雰囲気下で、含水ジオキサン等の溶媒中に溶解し、その後、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで還流下、数時間処理することができる。標準的な抽出および精製法を経て、式ＩＸで記載される結合産物を高収率・高純度で得ることができる。式ＩＸで記載される保護化合物を式Ｖで記載される化合物へと変換することは、個々の保護基の除去に最適な方法によって容易に達成される。
【００８２】
スキーム３：
Ｘが−ＣＨ２−である式Ｉｂで記載される化合物の調製を、以下のスキーム３に記載する。
【化１２】
2020508996.tif 000025
【００８３】
一般スキーム３において、一般式ＸＩＩの化合物は、式ＶＩで記載される出発原料を、式ＸＩに記載するような、適切に置換された１，３−ジカルボニル化合物と反応することによって調製することができる。例えば、式ＸＩで記載される化合物のエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中の溶液を、ナトリウムエトキシドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、その後、式ＶＩで記載される化合物のエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中の溶液を、０℃〜８０℃の温度で０．５〜３時間加えることができる。式ＸＩＩで記載される産物は標準的なワークアップ手順により回収することができる。
【００８４】
式ＸＩＩで記載される化合物を式ＸＩＩＩで記載される化合物と反応させるための簡便なプロトコルの１つは、エタノール等の溶媒中の式ＸＩＩＩで記載される化合物の溶液をジイソプロピルアミン等の塩基で処理し、その後、式ＸＩＩで記載される化合物を周囲温度〜８０℃の温度で０．５〜３時間加えることを含む、方法Ｈである。式ＸＩＶで記載される産物は標準的なワークアップ手順により回収することができる。
【００８５】
シス／トランス（Ｅ／Ｚ）混合物は、当業者に周知の常法により各構成異性体へと分離してよい。例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出を利用してよい。
【００８６】
ラセミ混合物は、当業者に周知の常法により構成ＲおよびＳエナンチオマーへと分離してよい。例えば、キラルクロマトグラフィーを利用してよい。
【００８７】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の常法により各構成異性体へと分離してよい。例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出を利用してよい。
【００８８】
治療用途および製剤
本発明の他の側面は、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬理学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはアジュバントとを含む医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明はまた、治療における、特に、リシルオキシダーゼファミリーのメンバーであるＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４のメンバーを阻害するための、式Ｉの化合物の使用に関する。一実施形態において、本発明は、特定のリシルオキシダーゼアイソザイムの選択的阻害を提供する。他の一実施形態において、本発明は、
２種、３種、または４種のＬＯＸアイソザイムの同時阻害を提供する。各化合物の相対的な阻害能力は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害するのに必要な量によって決定することができ、その各種方法として、組換えもしくは精製ヒトタンパク質または組換えもしくは精製非ヒト酵素を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、正常なげっ歯類酵素の発現による細胞アッセイ、ヒトタンパク質のトランスフェクションによる細胞アッセイ、ならびにげっ歯類および他の哺乳類の種におけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験などが挙げられる。
【００９０】
従って、本発明のさらなる側面は、それを必要とする対象においてＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物、の有効量を該対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００９１】
一実施形態において、本発明はＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法を対象とする。他の一実施形態において、本発明はＬＯＸおよびＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法を対象とする。
【００９２】
上記で議論されるように、ＬＯＸよびＬＯＸＬ１〜４酵素はフラビン依存性および銅依存性アミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーであり、そこにはＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）、およびジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）が含まれる。一実施形態において、本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂ、ＤＡＯ、およびアミンオキシダーゼファミリーの他のメンバーに対して、リシルオキシダーゼアイソザイムファミリーのメンバーを選択的に阻害する。
【００９３】
本発明はまた、式Ｉで記載される化合物を使用して、線維症に罹患した患者における１つまたは複数のリシルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４）を阻害する方法、および線維症を治療する方法を開示する。さらには、本発明は、式Ｉに記載される化合物を使用して、転移癌等の癌に罹患した患者における１つまたは複数のリシルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４）を阻害する方法、ならびに癌および転移癌を治療する方法を開示する。
【００９４】
本発明のさらなる側面においては、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４タンパク質と関連した状態を治療する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物、の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【００９５】
他の一側面においては、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４によって変化した状態を治療する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物、の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【００９６】
本発明の方法の一実施形態においては、前記状態は、線維症、癌、および血管新生からなる群より選択される。
【００９７】
他の側面においては、本発明は、ヒト対象、ペット、および家畜を本明細書に記載する式Ｉのリシルオキシダーゼアイソザイムファミリーのフルオロアリルアミン阻害剤で治療することによって、細胞外マトリックス形成を減少させるための方法が提供する。
【００９８】
上記方法は、前記状態が肝疾患である場合に適用可能である。本明細書に記載される「
肝疾患」という語は、肝臓に影響する任意の疾患、特に、肝細胞の病的な破壊、炎症、変性、および／または増殖を伴う任意の急性または慢性肝疾患を包含する。特に、前記肝疾患は、肝線維症；肝硬変；または、肝細胞の傷害、改変、もしくは壊死に対する一部マーカーの血漿濃度が正常な血漿濃度と比較して上昇する、任意の他の肝疾患；である。肝臓の活動および状況と関連したこれらの生化学的マーカーは、文献に開示されるものや、特にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、サイトケラチン−１８（ＣＫ−１８）、またはレジスチンから選択することができる。特定の一実施形態において、前記肝疾患は、これらのマーカーのうち１個または複数個の上昇が、多かれ少なかれ有意な、肝生検によって確認できる肝臓の脂肪症と関連する脂肪性肝疾患である。脂肪性肝疾患の非網羅的なリストには、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および、肝炎またはメタボリックシンドローム（例えば、肥満、インシュリン抵抗性、および高トリグリセリド血症）等の疾患と関連した脂肪性肝疾患が含まれる。一実施形態において、前記肝疾患は、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性線維症による肝障害、肝線維症、および肝硬変からなる群より選択される。
【００９９】
上記方法は、前記状態が腎疾患である場合に適用可能である。一実施形態において、前記腎疾患は、腎線維症（kidney fibrosis）、腎線維症（renal fibrosis）、急性腎損傷
、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、および糸球体腎炎からなる群より選択される。
【０１００】
上記方法は、前記状態が循環器疾患である場合に適用可能である。一実施形態において、前記循環器疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症からなる群より選択される。
【０１０１】
上記方法は、前記状態が線維症である場合に適用可能である。本明細書で用いられる「線維症」には、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症、放射線誘発線維症、眼の線維症（ocular fibrosis）、ペロニー病、瘢痕化、および、過度の線維
化が疾患病態に貢献する他の疾患、例えばクローン病や炎症性腸疾患等が含まれる。
【０１０２】
一実施形態において、前記線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発線維症、および強皮症からなる群より選択されるものであるか、あるいは、呼吸器疾患、異常な創傷治癒および修復、外科手術後、心停止、および、線維性物質の過度または異常な沈着が疾患と関連しているあらゆる状態と関連するものである。他の一実施形態において、前記線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、および強皮症からなる群より選択される。
【０１０３】
一実施形態において、腎線維症の例としては、糖尿病性腎症；膀胱尿管逆流；尿細管間質性腎線維症；巣状分節状糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎等の糸球体腎炎（glomerulonephritis）または糸球体腎炎（glomerular nephritis）；ならびに膜性増殖性糸球体腎炎；が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態においては、肝線維症は結果的に肝硬変となり、また、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁性肝硬変、および自己免疫性肝炎等の関連症状を包含する。
【０１０４】
上記方法は、前記状態が癌である場合にも適用可能である。一実施形態において、前記
癌は、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵臓癌；前立腺癌；卵巣癌；肝および胆管癌；食道癌；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮癌；神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、および他の脳の腫瘍；腎癌；骨髄線維症；頭頸部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌；消化管、胸部、および他の臓器のカルチノイド；印環細胞癌；ならびに、肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫様間質過形成（pseudoangiomatous stromal hyperplasia）、筋線維芽細胞腫、線維腫症
、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫等の間葉腫瘍；からなる群より選択される。
【０１０５】
一実施形態において、前記癌は、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、脳腫瘍、前立腺癌、腎細胞癌、肝癌、肺癌、口腔癌、子宮頸癌、および腫瘍転移からなる群より選択される。
【０１０６】
一実施形態において、肺癌には、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、気管支肺胞癌、非小細胞癌、小細胞癌、および中皮腫が含まれる。一実施形態において、乳癌には、腺管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、および粘液癌が含まれる。一実施形態において、結腸直腸癌には、大腸癌および直腸癌が含まれる。一実施形態において、膵臓癌には、膵臓腺癌、島細胞癌、および神経内分泌腫瘍が含まれる。
【０１０７】
一実施形態において、卵巣癌には、上皮性卵巣癌または表層上皮性・間質性腫瘍、例えば漿液性腫瘍、類内膜腫瘍、および粘液性嚢胞腺癌、ならびに性索間質性腫瘍が含まれる。一実施形態において、肝および胆管癌には、肝細胞癌、胆管癌、および血管腫が含まれる。一実施形態において、食道癌には、食道腺癌および扁平上皮癌が含まれる。一実施形態において、子宮癌には、子宮内膜腺癌、子宮体部漿液性腺癌（uterine papillary serous carcinoma）、子宮明細胞癌（uterine clear-cell carcinoma）、子宮肉腫、および平滑筋肉腫、ならびに混合型ミュラー腫瘍（mixed mullerian tumors）が含まれる。一実施形態において、腎癌には、腎細胞癌、明細胞癌、およびウィルムス腫瘍が含まれる。一実施形態において、頭頸部癌には、扁平上皮癌が含まれる。一実施形態において、胃癌には、胃腺癌および消化管間質腫瘍が含まれる。
【０１０８】
一実施形態において、前記癌は、大腸癌、卵巣癌、肺癌、食道癌、乳癌、および前立腺癌からなる群より選択される。
【０１０９】
上記方法は、前記状態が血管新生である場合に適用可能である。
【０１１０】
本発明の方法の一実施形態において、前記対象はヒト、ペット、および家畜からなる群より選択される。本発明の方法の他の一実施形態において、前記対象はヒトである。
【０１１１】
本発明のさらなる側面は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４タンパク質と関連した状態を治療する薬物を製造するための、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１２】
本発明の他の側面は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４によって変化した状態を治療する薬物を製造するための、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１３】
医薬および／または治療製剤
本発明の他の一実施形態においては、式Ｉを有する化合物と、少なくとも１種の薬理学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む組成物が提供される。この式Ｉの化合物は適した塩、例えば薬理学的に許容される塩として存在してもよい。
【０１１４】
「薬理学的に許容される担体」という語は、特定の様式の投与に適したものであることが当業者に公知である任意の担体のことを表す。また、前記化合物は前記組成物中の単独の医薬活性成分として製剤化されてもよいが、他の活性成分と組み合わせてもよい。
【０１１５】
「薬理学的に許容される塩」という語は、医薬用途での使用に適した任意の塩製剤のことを表す。薬理学的に許容される塩と言った場合、それら塩が、適切な医学的判断の範囲内において、ヒトや下等動物の組織に接触させて用いるのに適したものであり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等が無く、また、妥当なリスク・ベネフィット比で釣り合いの取れたものであることを意味する。薬理学的に許容される塩は当該分野で周知であり、酸付加および塩基塩を包含する。酸及び塩基のヘミ塩（hemisalts）が形成されてもよい。
薬理学的に許容される塩の例として、鉱酸のアミン塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、および硫酸塩等）；ならびに有機酸のアミン塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩等）等が挙げられる。
【０１１６】
塩基性部位を有する式（Ｉ）の化合物に対しては、適した薬理学的に許容される塩は酸付加塩であってよい。例えば、このような化合物の適した薬理学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸等の薬理学的に許容される酸を、本発明の化合物と混合することによって調製してよい。
【０１１７】
Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅほかは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19に薬理学的
に許容される塩を詳細に記載している。これら塩はｉｎ  ｓｉｔｕで本発明の化合物の最終的な単離と精製の際に、または、遊離塩基官能基（free base function）を適した有機酸と反応させることによって別々に、調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩（glucoheptonate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩（heptonate）、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、
塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩等が挙げられる。適した塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン（diolamine）、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミ
ン、オールアミン（olamine）、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩
が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム  カリウム、カルシウム、およびマグネシウム等が挙げられ、また、無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、およびトリエタノールアミン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩は当業者に公知の方法で調製してよく、例えば、
（ｉ）式Ｉの化合物を望ましい酸または塩基と反応させることによって；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適した前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去すること、または、ラクトンもしくはラクタム等の適した環状前駆体を望ましい酸もしくは塩基を使用して開環することによって；あるいは、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応により、または適したイオン交換カラムを用いて、他の塩に変換することによって；
調製してよい。
【０１１９】
上記反応（ｉ）〜（ｉｉｉ）は典型的には溶液中で行われる。得られた塩は沈殿させて濾過によって回収するか、または溶媒を留去して回収してよい。得られた塩のイオン化の程度は完全なイオン化の状態からほぼ非イオン化の状態まで異なりうる。
【０１２０】
従って、例えば、本発明の化合物の適した薬理学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸等の薬理学的に許容される酸を、本発明の化合物と混合することで調製してよい。従って、本発明の化合物の適した薬理学的に許容される塩は酸付加塩を包含する。
【０１２１】
本発明の化合物は非溶媒和および溶媒和の両者形態で存在してよい。本明細書において、「溶媒和物」という語は、本発明の化合物と、化学量論量のエタノール等の１つまたは複数の薬理学的に許容される溶媒とを含む分子複合体を記述するために使用される。「水和物」という語は、溶媒が水である場合に使用される。
【０１２２】
一実施形態において、式Ｉの化合物は「プロドラッグ」の形態で投与されてよい。「プロドラッグ」という語は、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与の際に、生物学的に、薬理学的に、または治療的に活性な形態の化合物へと１つまたは複数の工程または過程によって代謝され、あるいは変換される化合物のことを表す。プロドラッグは、前記化合物に存在する官能基を修飾することによって調製でき、該修飾はルーチン操作で、またはｉｎ  ｖｉｖｏで、切断することによって本明細書に記載の化合物を生成するように行われる。例えば、プロドラッグとしては、本発明の化合物において、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象への投与の際に切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成できる任意の基に結合しているもの等が挙げられる。代表的なプロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアミド、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体等が挙げられる。このプロドラッグの形態は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル等の官能基から選択することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬力学的過程や薬物代謝の知識に基づき、当業者は、ひとたび医薬活性化合物が公知になれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照のこと）。
【０１２３】
本明細書における組成物は、ここに提供される１つまたは複数の化合物を含む。一実施形態において、この化合物は、経口投与のための液剤、懸濁剤、錠剤、クリーム剤、ゲル剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤、もしくはエリキシル、または非経口投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液、または経皮パッチ剤やドライパウダー吸入器、等の適した医薬製剤に製剤化される。一実施形態において、上記化合物は当該分野で周知の技術および手順を用いて医薬組成物へと製剤化される（例えば、Ansel  Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126を参照のこと）。
【０１２４】
前記組成物においては、有効濃度の１つまたは複数の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体が、適した医薬担体と混合される。前記化合物は製剤化に先立ち、上記のように、対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに誘導体化してよい。前記組成物中の前記化合物の濃度は、投与時に、治療対象となる疾患または障害の症状の１つまたは複数を治療、予防、または緩和する量の送達に有効な濃度である。
【０１２５】
一実施形態において、前記組成物は１回分の用量の投与のために製剤化される。組成物の製剤化では、化合物は、治療対象の状態が軽減もしくは予防されるように、または１つもしくは複数の症状が緩和されるように、選択された担体中に有効濃度となる重量分率で溶解、懸濁、分散、あるいは他の様式で混合される。
【０１２６】
前記活性化合物は、薬理学的に許容される担体中に、治療する患者において望ましくない副作用を生じることなく、治療上有益な効果が発揮されるのに十分な量で含有される。治療に有効な濃度は、本明細書やＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１８９９７に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ系で化合物を試験し、その後、そこからヒトに対する用量へ外挿することで実験的に決定してよい。
【０１２７】
医薬組成物における活性化合物の濃度は、該活性化合物の吸収、分布、不活性化、および排出率；該化合物の物理化学的特性；投与計画；投与量；ならびに当業者に公知の他の要素；に依存する。
【０１２８】
一実施形態においては、治療に有効な用量により、活性成分の血清濃度が約０．１ｎｇ／ｍＬから約５０〜１００μｇ／ｍＬとなる。他の一実施形態において、前記医薬組成物は、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇの化合物の用量となる。医薬用量単位剤形（pharmaceutical dosage unit forms）の調製は、用量単位剤形（dosage unit form）あたり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１ｍｇから、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または２０００ｍｇ、一実施形態においては約１０ｍｇから約５００ｍｇ、の活性成分または必須成分の組み合わせが提供されるように行う。
【０１２９】
投薬は分単位、時間単位、日単位、週単位、月単位、もしくは年単位の間隔で、またはこれらの期間のいずれかにわたって連続的に、行ってよい。適した用量は、１回の投与あたりで、およそ、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇから体重１ｋｇあたり１ｇの範囲内である。用量は、好ましくは１回の投与あたり体重１ｋｇあたり１μｇから１ｇの範囲内、例えば１回の投与あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇから１ｇの範囲である。好適には、用量は、１回の投与あたり体重１ｋｇあたり１μｇから５００ｍｇの範囲、例えば１回の投与あたり体重１ｋｇあたり１μｇから２００ｍｇの範囲、または１回の投与あたり体重１ｋｇあたり１μｇから１００ｍｇの範囲である。他の好適な用量は、体重１ｋｇあたり１ｍｇから２５０ｍｇの範囲、例えば１回の投与あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇから１０、２０、５０、もしくは１００ｍｇ、または１回の投与あたり体重１ｋｇあたり１０μｇから１００ｍｇであってよい。
【０１３０】
適した用量および投与計画は主治医が決定することができ、治療すべき具体的状態、状態の深刻度、ならびに対象の総合的な健康、年齢、および体重に依存しうる。
【０１３１】
前記化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化する方法を使用してもよい。このような方法は当業者に公知であり、例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤の使用、重曹水への溶解、目的の化合物をナノ粒子として製薬化すること等が挙げられるが、これらに限定されない。
前記化合物の誘導体、例えば前記化合物のプロドラッグ等も、有効な医薬組成物を製剤化するのに使用してよい。
【０１３２】
前記化合物を混合または添加した際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、またはエマルション等であってよい。得られる混合物の形態は、目的とする投与様式、および選択された担体または溶媒における前記化合物の可溶性など、いくつかの要素によって決まる。有効濃度は治療すべき疾患、障害、または状態の症状を緩和するのに十分な濃度であり、実験的に決定してよい。
【０１３３】
前記医薬組成物は、適量の前記化合物またはその薬理学的に許容される誘導体を含んだ錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤もしくは懸濁液、経口液剤もしくは懸濁剤、または油−水エマルション等の単位用量剤形（unit dosage forms）で、ヒ
トおよび動物に投与するために提供される。一実施形態において、前記の薬理学的・治療的に活性な化合物およびその誘導体は、単位用量剤形または複数回用量剤形（multiple-dosage forms）に製剤化され、投与される。前記活性成分は一度に投与されてもよく、ま
たは、いくつかのより少ない用量へと分割して時間的に間隔を空けて投与しても良い。本明細書で用いられる単位用量剤形は、ヒトおよび動物の対象に適した物理的に分かれた単位であって、当該分野に公知のように個々に包装されたもののことを表す。各単位用量は、所望の治療効果を発揮するのに十分な所定の量の治療活性化合物を、必要な医薬担体、溶媒、または希釈剤とともに含む。単位用量剤形の例として、アンプルおよび注射器、ならびに個包装の錠剤またはカプセル剤等が挙げられる。単位用量剤形はその一部またはその複数を投与してもよい。複数回用量剤形は、単一の容器に包装された複数の同一の単位用量剤形であり、分離した単位用量剤形のかたちで投与するためのものである。複数回用量剤形の例として、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、またはパイントもしくはガロン瓶等が挙げられる。従って、複数回用量剤形は包装が分離していない複数の単位用量である。
【０１３４】
このような剤形を調製する実際の方法は当業者にとって公知または明白である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照のこと。
【０１３５】
０．００５％〜１００％（重量％）の範囲で活性成分を含有し、残りの部分が無毒性担体からなる剤形または組成物を調製してよい。これら組成物の調製の方法は当業者に公知である。企図される組成物は０．００１％〜１００％（重量％）、一実施形態においては０．１〜９５％（重量％）、他の一実施形態においては７５〜８５％（重量％）の活性成分を含んでいてよい。
【０１３６】
投与形態
投与の好適な様式としては、注射（皮下、静脈等）、経口投与、吸入、経皮投与、クリームまたはゲルまたはパウダーの局所適用、および膣または直腸投与等が挙げられる。投与経路によっては、前記製剤および／または化合物は、該化合物の治療活性を不活性化する可能性のある酵素、酸、および他の天然状態の作用から該化合物を保護する材料でコートされてもよい。前記化合物は非経口または腹腔内投与されてもよい。
【０１３７】
経口投与のための組成物
経口医薬剤形は固形、ゲル、または液状のいずれであってよい。固形剤形は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および混合散剤（bulk powders）である。経口錠剤の種類としては圧縮したチュアブルロゼンジおよび錠剤が挙げられ、これらは腸溶コーティング、シュガーコーティング、またはフィルムコーティングしたものであってもよい。カプセル剤は硬または軟ゼラチンカプセル剤であってよく、顆粒剤および散剤は当業者に公知の他の成分と組
み合わせて非発泡性または発泡性の形態で提供されてもよい。
【０１３８】
経口投与のための固形組成物
ある実施形態において前記製剤は固形剤形であり、一実施形態においてはカプセル剤または錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、およびトローチ剤等は、１つまたは複数の次の成分、または類似の性質の化合物を含むことができる：結合剤；滑沢剤；希釈剤；流動化剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；着香料；湿潤剤；催吐コーティング（emetic coating）；およびフィルムコーティング。結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、ショ糖、およびデンプン糊等が挙げられる。滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子、およびステアリン酸等が挙げられる。希釈剤の例としては、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウム等が挙げられる。流動化剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素等が挙げられるがこれに限定されない。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロース等が挙げられる。着色剤の例としては、任意の承認・認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素ならびにその混合物；ならびにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤおよびＣ色素等が挙げられる。甘味剤の例としては、ショ糖；乳糖；マンニトール；サッカリン等の人工甘味剤；および任意の数の噴霧乾燥した香味料；等が挙げられる。着香料の例としては、果実等の植物から抽出した天然香料、および、好ましい感覚をもたらす化合物の合成混合物等が挙げられ、例えばペパーミントおよびサリチル酸メチル等が挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。催吐コーティング（emetic coating）の例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック、および酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。フィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。
【０１３９】
前記化合物またはその薬理学的に許容される誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物の形で提供することができる。例えば、該組成物は、胃においてその完全性を保ち、腸において活性化合物を放出する腸溶コーティング製剤とすることができる。該組成物は、制酸剤や他の同様な成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０１４０】
用量単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記種類の材料に加え、脂肪油等の液体担体を含むことができる。さらに、用量単位剤形は該用量単位の物理的形状を改変する各種の他の材料、例えば糖類や他の腸溶剤のコーティングなどを含むことができる。前記化合物は、エリキシル、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース、スプリンクル、チューインガム等の成分として投与することもできる。シロップ剤は、上記活性化合物に加え、甘味剤としてのショ糖や特定の保存剤、色素、着色料、および香味料を含んでいてよい。
【０１４１】
前記活性材料を、所望の活性を損なわない他の活性材料と、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿薬等の、所望の活性を補う材料と、混合することもできる。本明細書に記載される活性成分は、化合物またはその薬理学的に許容される誘導体である。９８重量％程度までの高い濃度で該活性成分を含有させてもよい。
【０１４２】
全ての実施形態において、錠剤およびカプセル剤の製剤は、活性成分の溶解を改良または維持するために、当業者に公知のようにコーティングしてもよい。従って、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス類、および酢酸フタル酸セルロース等の従来の腸で消化され
やすいコーティングでコートしてよい。
【０１４３】
経口投与のための液状組成物
液状経口剤形の例としては、水溶液、エマルション、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成した液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤等が挙げられる。水溶液の例としては、エリキシルおよびシロップ剤等が挙げられる。エマルションは水中油または油中水のいずれでもよい。
【０１４４】
薬理学的に投与可能な液状組成物は、例えば、上記で定義される活性化合物および任意の医薬補助剤（pharmaceutical adjuvants）を、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール類、およびエタノール等の担体中に溶解、分散、あるいは他の様式で混合し、溶液または懸濁液を形成することで調製できる。所望により、投与する医薬組成物は、少量の無毒性の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等も含んでいてよく、その例として、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他の同様な薬剤等が挙げられる。
【０１４５】
エリキシルは透明な、甘みのある、含水アルコール製剤である。エリキシルに用いられる薬理学的に許容される担体の例として溶媒等が挙げられる。シロップ剤はショ糖などの糖類の濃縮水溶液であり、保存剤を含んでいてよい。エマルションは１つの液体が他の液体全体の中に小滴の形態で分散している二相系である。エマルションに用いられる薬理学的に許容される担体の例として、非水液体、乳化剤、および保存剤等が挙げられる。懸濁剤には薬理学的に許容される懸濁化剤および保存剤を使用する。非発泡性顆粒において用いられ、液状経口剤形に再構成される、薬理学的に許容される物質の例としては、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤等が挙げられる。発泡性顆粒において用いられ、液状経口剤形に再構成される、薬理学的に許容される物質の例としては、有機酸、および二酸化炭素の供給源等が挙げられる。着色剤および着香料は上記剤形全てで使用される。
【０１４６】
溶媒の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップ等が挙げられる。保存剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにエタノール等が挙げられる。エマルションに用いられる非水液体の例としては、ミネラルオイルおよび綿実油等が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン；アカシア；トラガント；ベントナイト；および、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の界面活性剤；等が挙げられる。懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびアカシア等が挙げられる。甘味剤の例としては、ショ糖；シロップ類；グリセリン；およびサッカリン等の人工甘味剤；等が挙げられる。湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。有機酸の例としては、クエン酸および酒石酸等が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、重曹および炭酸ナトリウム等が挙げられる。着色剤の例としては、任意の承認・認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素ならびにその混合物等が挙げられる。着香料の例としては、果実等の植物から抽出した天然香料、および、好ましい味覚をもたらす化合物の合成混合物等が挙げられる。
【０１４７】
固形剤形については、一実施形態において、例えばプロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液を、ゼラチンカプセル中に封入する。液状剤形については、例えばポリエチレングリコール中の溶液を、十分量の水などの薬理学的に許容される液体担体で希釈し、投与のために容易に計量できるようにしてもよい。
【０１４８】
あるいは、液状または半固形経口製剤は、活性化合物または塩を植物油、グリコール類、トリグリセリド類、プロピレングリコールエステル類（プロピレンカーボネート等）、および他の同様な担体中に溶解または分散させ、これら溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセル殻の中に封入することにより調製してよい。他の有用な製剤の例としては米国特許第ＲＥ２８８１９号および４３５８６０３号に記載のもの等が挙げられる。簡単に述べると、このような製剤の例として、本明細書で提供される化合物；１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、およびポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０、および７５０はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を表す）等であるが限定されないジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール；ならびに、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸とそのエステル類、およびジチオカルバメート等の、１つまたは複数の抗酸化剤；を含むものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４９】
他の製剤の例としては、これに限定されないが、薬理学的に許容されるアセタールを含むアルコール水溶液が挙げられる。これら製剤に使用されるアルコールは、１個または複数のヒドロキシル基を有する任意の薬理学的に許容される水混和性溶媒であり、例としてはプロピレングリコールおよびエタノールが挙げられるがこれらに限定されない。アセタールの例としては、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の、低級アルキルアルデヒド類のジ（低級アルキル）アセタール類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
注射剤、液剤、およびエマルション
非経口投与もここに企図され、一実施形態においては皮下、筋肉内、または静脈注射を特徴とする。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注入前に液体中に溶解もしくは懸濁させるのに適した固形製剤、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。注射剤、液剤、およびエマルションは１つまたは複数の賦形剤も含む。適した賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノール等が挙げられる。さらに所望により、投与する医薬組成物は、少量の無毒性の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解度向上剤、および他の同様な薬剤等も含んでいてよく、その例として酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、およびシクロデキストリン類等が挙げられる。
【０１５１】
本明細書では、徐放または持続放出系の埋め込みを一定水準の用量が維持されるように行うことも企図される。簡単に述べると、ここで提供される化合物を、体液に不溶な外部高分子膜、例えば、
ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン／プロピレン共重合体；エチレン／アクリル酸エチル共重合体；エチレン／酢酸ビニル共重合体；シリコーンゴム；ポリジメチルシロキサン；ネオプレンゴム；塩素化ポリエチレン；ポリ塩化ビニル；酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの塩化ビニル共重合体；アイオノマーポリエチレンテレフタレート；ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム；エチレン／ビニルアルコール共重合体；エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー；ならびにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体；
によって囲まれた固形内部マトリックス、例えば、
ポリメチルメタクリレート；ポリブチルメタクリレート；可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル；可塑化ナイロン；可塑化ポリエチレンテレフタレート；天然ゴム；ポリイソプレン；ポリイソブチレン；ポリブタジエン；ポリエチレン；エチレン−酢酸ビニル共重合体；シリコーンゴム；ポリジメチルシロキサン；シリコーンカーボネート共重合体；ア
クリル酸やメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー；コラーゲン；架橋ポリビニルアルコール；および架橋された部分加水分解ポリ酢酸ビニル；
中に分散させる。前記化合物は放出速度制御段階において外部高分子膜を介して拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質や、該化合物の活性、および対象の要求によって大きく左右される。
【０１５２】
前記組成物の非経口投与の例としては、静脈内、皮下、および筋肉内投与等が挙げられる。非経口投与のための製剤としては、注射に使用できる滅菌溶液；使用直前に溶媒と混合できる、凍結乾燥粉末等の可溶性の滅菌乾燥産物、例えば皮下注射用錠；注射に使用できる滅菌懸濁液；使用直前に溶媒と混合できる、不溶性の滅菌乾燥産物；および滅菌エマルション等が挙げられる。溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
【０１５３】
静脈内投与の場合、適した担体の例としては、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）；グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物、等の増粘・可溶化剤を含んだ溶液；などが挙げられる。
【０１５４】
非経口製剤に使用される薬理学的に許容される担体の例としては、水性溶媒、非水性溶媒、抗微生物剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬理学的に許容される物質等が挙げられる。
【０１５５】
水性溶媒の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射液等が挙げられる。非水性非経口溶媒の例としては、植物由来の固定油、オリーブ油、綿実油、コーン油、ゴマ油および落花生油等が挙げられる。複数回用量容器に包装された非経口製剤には、静菌性または静真菌性の濃度の抗微生物剤を加える必要があり、その例として、フェノール類またはクレゾール類、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。等張化剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロース等が挙げられる。緩衝剤の例としては、リン酸およびクエン酸緩衝剤等が挙げられる。酸化防止剤の例としては、硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。局所麻酔薬の例としては、塩酸プロカイン等が挙げられる。懸濁化剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン等が挙げられる。乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）等が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤の例としては、ＥＤＴＡ等が挙げられる。医薬担体の例としては、水混和性溶媒のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール；ならびに、ｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も挙げられる。
【０１５６】
前記医薬活性化合物の濃度は、所望の薬理効果が発揮される有効量が注射によって提供されるように調節される。正確な用量は、当技術分野で公知のように、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存する。
【０１５７】
前記単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアル、または針付き注射器に包装される。非経口投与のための全ての製剤は、当該分野で知られ、かつ実施されているように、滅菌されている必要がある。
【０１５８】
例えば、活性化合物を含む滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、一つの有効な投与様式である。他の一実施形態は、所望の薬理学的効果を発揮するために必要に応じて注射される活性材料を含む、滅菌された水性または油性の溶液または懸濁液である。
【０１５９】
注射液は部分および全身投与用に設計される。一実施形態においては、治療的に有効な用量として、治療対象となる組織に対し、少なくとも約０．１重量％から約９０重量％またはそれ以上、特定の実施形態では１重量％超、の濃度の前記活性化合物を含むように製剤化される。
【０１６０】
前記化合物は、微粉化された形態または他の適した形態で懸濁されてよく、あるいは、より可溶な活性産物を生成するように、またはプロドラッグを生成するように誘導体化してよい。得られる混合物の形態は、目的とする投与様式、および選択された担体または溶媒における前記化合物の可溶性など、いくつかの要素によって決まる。有効濃度は、前記状態の症状を緩和するのに十分な濃度であり、実験的に決定してよい。
【０１６１】
凍結乾燥粉末
本明細書では溶液、エマルション、および他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末も目的とする。再構成および製剤化して固体またはゲルとしてもよい。
【０１６２】
滅菌・凍結乾燥された粉末は、ここで提供される化合物、またはその薬理学的に許容される誘導体を、適した溶媒に溶解することによって調製される。該溶媒は、粉末、または粉末から調製された再構成溶液の安定性または他の薬理学的要素を向上させる賦形剤を含んでいてもよい。使用してよい賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースおよび他の適した剤が挙げられるが、これらに限定されない。前記溶媒は緩衝液、例えばクエン酸緩衝液、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム緩衝液、または当業者に公知の同様な緩衝液も含んでいてよく、一実施形態においてそれは中性ｐＨ付近のものである。次いで溶液を滅菌濾過後、当業者に公知の標準的な条件下で凍結乾燥を行うことで、所望の製剤が提供される。一実施形態において、得られた溶液は凍結乾燥のためのバイアルに分割される。各バイアルは、単回用量または複数回用量の化合物を含む。該凍結乾燥粉末は約４℃〜室温等の適切な条件下で保存することができる。
【０１６３】
この凍結乾燥粉末を注射用の水で再構成することで、非経口投与に用いるための製剤が提供される。再構成の際には、該凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適した担体に加える。正確な量は選択した化合物によって異なる。量は実験的に決定することができる。
【０１６４】
局所投与
局所用混合物は、部分および全身投与に対して述べたように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、またはエマルション等であってよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、エマルション、液剤、エリキシル、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアゾール剤、潅注剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、皮膚パッチ剤、または局所投与に適した任意の他の製剤、として製剤化される。
【０１６５】
前記化合物、またはその薬理学的に許容される誘導体は、吸入等による局所適用のためのエアゾール剤として製剤化されてもよい。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独で、またはラクトース等の不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアゾール剤もしくは液剤の形態、または吸入法のための微粉末の形態にすることができる。このような場合、前記製剤の粒子は、一実施形態において５０ミクロン未満の直径を有し、一実施形態において１０ミクロン未満の直径を有する。
【０１６６】
前記化合物は部分または局所適用のため、例えば皮膚や、眼内等の粘膜への局所適用のために、ゲル剤、クリーム剤、およびローション剤等の形態で製剤化してもよく、また、
眼への適用のため、または嚢内もしくは脊髄内への適用のために製剤化してもよい。局所投与は、経皮送達、眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法のために企図されるものである。前記活性化合物を単独で、または他の薬理学的に許容される賦形剤と組み合わせて、点鼻液として投与することもできる。
【０１６７】
これらの液剤は、特に眼科用途の場合、適当な塩を用いてｐＨが約５〜７の０．０１％〜１０％（容量％）の等張溶液として製剤化してよい。
【０１６８】
他の投与経路のための組成物
イオン泳動装置や電気泳動装置を含む経皮パッチ、ならびに膣および直腸投与など、他の投与経路も本明細書において企図される。
【０１６９】
イオン泳動装置や電気泳動装置を含む経皮パッチは当業者に周知である。直腸投与のための医薬剤形は、例えば、全身作用のための肛門坐剤、カプセル剤、および錠剤である。ここで使用される直腸坐剤という語は、体温で融解または軟化して１種または複数種の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸挿入用の固形物のことを意味する。直腸坐剤に用いられる薬理学的に許容される物質は、基剤または溶媒、および融点を上昇させる剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適当な混合物等が挙げられる。各種基剤の組合せを用いてよい。坐剤の融点を上昇させる剤の例としては、鯨ろうおよびワックス等が挙げられる。直腸坐剤は圧縮法または成形のいずれによって調製されてもよい。一実施形態において直腸坐剤の重量は約２〜３ｇである。
【０１７０】
直腸投与のための錠剤およびカプセル剤は、経口投与のための製剤と同様の薬理学的に許容される物質を用いて、同様の方法により製造される。
【０１７１】
標的製剤（targeted formulations）
本明細書で提供される化合物、またはその薬理学的に許容される誘導体は、治療すべき対象の体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化されてもよい。このような標的化方法の多数が当業者に周知である。ここでは、本組成物に対して使用されるいずれのこのような標的化方法も企図される。
【０１７２】
一実施形態においては、腫瘍を標的とするリポソームなどの、組織を標的とするリポソームを含んだリポソーム懸濁液も、薬理学的に許容される担体として適したものでありうる。これらは当業者に公知の方法に従って調製してよい。例えば、リポソーム製剤を、米国特許第４５２２８１１号に記載されるように調製してもよい。簡単に述べると、多層小胞（ＭＬＶ）などのリポソームを、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコ内部でドライダウン（drying down）させることによって
形成してよい。本明細書で提供される化合物の、二価カチオンを含まないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の溶液を加え、脂質膜が分散するまで上記フラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄することで未封入の化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、その後、ＰＢＳ中に再懸濁する。
【０１７３】
他の薬剤との併用投与
本発明の他の側面が企図するところによれば、本明細書に記載の式Ｉの化合物を、目的とする状態に対する現在の標準的なケアであると当業者が考える薬物と組み合わせて、それを必要とする対象に投与してもよい。このような組み合わせによって、例えば同様な利益を達成するのに必要な用量を減らすことができたり、所望の緩和効果をより短時間で得ることができたりするなど、対象にとって１つまたは複数の利点が提供される。
【０１７４】
本発明による化合物を、他の薬剤も用いた治療計画の一部として投与してもよい。例えば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合がある。従って、２種以上の医薬組成物であって、少なくともそのうち１種が本発明の式（Ｉ）の化合物を含むものを、これら組成物の併用投与に適したキットの形態で組み合わせることも本発明の範囲内である。
【０１７５】
本発明の方法の一実施形態において、式Ｉの化合物を第２の治療薬とともに投与してよい。一実施形態において、第２の治療薬は、抗癌剤、抗炎症剤、降圧剤、抗線維症剤、抗血管新生薬、および免疫抑制剤からなる群より選択される。
【０１７６】
２種以上の活性成分を併用投与する場合、これら活性成分は、同時に、順次に、または別々に、投与してよい。一実施形態において、式Ｉの化合物は第２の治療薬と同時に併用投与される。他の一実施形態において、式Ｉの化合物と第２の治療薬は順次投与される。さらなる一実施形態において、式Ｉの化合物と第２の治療薬は別々に投与される。
【実施例】
【０１７７】
以下、本発明を、単なる例示によって、次の限定されない例を参照しながら、より詳しく記載する。これらの例は本発明の説明の役割を担うことを意図するものであり、本明細書全体にわたる記載の開示の一般性を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１７８】
＜実施例１＞
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１３】
2020508996.tif 000026
手順Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソエチルカルバメートの調製
【化１４】
2020508996.tif 000027
０〜５℃の、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２０．０ｇ，  ０．２２ｍｏｌ）の攪拌水溶液（２００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５５．５ｍＬ，０．２４ｍｏｌ）を加えた。前記溶液のアルカリ度をＮａＯＨ（６Ｎ）水溶液の添加によってｐＨ９前後に調整した後、混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を０〜５℃に冷却した後、ｐＨ６前後まで酸性化し、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５６．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。該混合物を濾過して全ての固形物を除去し、濾液を分液漏斗に移して酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。塩化ナトリウムを、飽和溶液が得られるまで水層に加えた。その後、水層をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソエチルカルバメート（４５．７ｇ）を黄色ゴム状物質として生成した。この原料を精製せずに次の工程で用いた。
【０１７９】
手順Ｂ：（Ｅ）−エチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エノエートおよび（Ｚ）−エチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フルオロブト−２−エノエートの調製
【化１５】
2020508996.tif 000028
０℃、Ｎ２中の、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソエチルカルバメート（４３．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３２．０ｇ）の攪拌懸濁液に、エチル  ２−フルオロホスホノアセテート（５５．７ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２．８ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を順次加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、攪拌を３時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に回収して、分液漏斗に移した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ×２）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ×２）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機層を真空中で濃縮することによって、所望の粗産物をＥ／Ｚ異性体の混合物（２：３；５７．０ｇ）として生成した。この原料を精製せずに次の工程へと進めた。
【０１８０】
手順Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートの調製
【化１６】
2020508996.tif 000029
０℃、Ｎ２中の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗Ｅ／Ｚ−エチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エノエート（１８．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、トルエン中、１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。全て加えきった後、混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、氷（１００ｇ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ；２００ｍＬ）の攪拌混合物へ滴下した。その後、混合物を２時間攪拌した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせたものを飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機層を真空中で濃縮することによって、粗アルコールをＥ／Ｚ異性体の混合物として生成した。この混合物をシリカゲル（１３５ｇ）上で精製し、ｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出することによって、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメート（６．２０ｇ、３０％；３段階）および（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメート（１．８５ｇ、８．９％；３段階）を生成した。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメート：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５，５．４Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．２，８．５Ｈｚ）。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．２，６．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．０，７．１Ｈｚ）。
【０１８１】
手順Ｄ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エニルカルバメートの調製
【化１７】
2020508996.tif 000030
０℃の、アセトン（１００ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメート（６．２０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３２ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．８１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。全て加えきった後、混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、臭化リチウム（１３．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を複数回に分けて（portionwise）加え、得られた懸濁液をさらに２時間攪拌した。反応混合物を濾
過して全ての固形物を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）へと分配し、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（１００ｇ）上で精製し、ｎ−ヘキサンで、その後、ｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで、溶出することによって、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エニルカルバメート（７．００ｇ、８６％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．２，６．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３４．０，６．５Ｈｚ）
【０１８２】
＜実施例２＞
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２）の調製
【化１８】
2020508996.tif 000031
手順Ｅ：４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１９】
2020508996.tif 000032
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５．８０ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、得られた混合物をこの温度で４５分間攪拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）へと分配した。有機層をさらにＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、４−（ブロモメチル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．２０ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．７４（６Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ）。
【０１８３】
手順Ｆ：４−（２−アセチル−３−オキソブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化２０】
2020508996.tif 000033
エタノール（２ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（４８．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ペンタン−２，４−ジオン（０．２２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃に加温した。その後、エタノール（２ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり（１０分間かけて）加え、得られた反応混合物を還流下で２時間加熱した。該反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）へと分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって、４−（２−アセチル−３−オキソブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、５６％）を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）（１：０．７の割合のエノール：ケト互変異性体；アスタリスクはマイナーなケト互変異性体に対応する個々のシグナルを表す）  δｐｐｍ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２４＊（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），３．７７（１．２Ｈ，ｓ），４．０３＊（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（２Ｈ，ｍ）
【０１８４】
手順Ｇ：４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化２１】
2020508996.tif 000034
エタノール（１．５ｍＬ）中の４−（２−アセチル−３−オキソブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（２１．５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下で２時間加熱した。その後、該反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）へと分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて洗浄（水×３、飽和食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１０１ｍｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：２．１７（６Ｈ，ｓ），２．７１（６Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【０１８５】
手順Ｈ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２２】
2020508996.tif 000035
０℃の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、ミネラルオイル中、７．５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（５４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温へと昇温し、さらに５分間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えることでクエンチした。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相を再び酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて洗浄（水×４、飽和食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をフラッシュカラムで精製し、１００％酢酸エチル〜１％メタノール／酢酸エチルで溶出することによって、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（６３．０ｍｇ、７７％）を淡黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７１（６Ｈ，ｓ），３．７８−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．５Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．６，７．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０１８６】
手順Ｉ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２）の調製
【化２３】
2020508996.tif 000036
室温の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（６３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶
液を室温で２時間攪拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）中に回収した。エーテルＨＣｌ（ethereal HCl）（２Ｍ；０．５ｍＬ）を加えたところ、白色固体沈殿が形成された。この固体を回収して乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３８．０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。白色固体；ｍ．ｐ．２０９−２１１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６８（６Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．４Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３４．２，７．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０１８７】
＜実施例３＞
次の化合物を、手順Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３）の調製
【化２４】
2020508996.tif 000037
【０１８８】
手順Ｊ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オキソ−２−プロピオニルペンチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２５】
2020508996.tif 000038
室温の、エタノール（８ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１２２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘプタン−３，５−ジオン（６９１ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１５分間攪拌した。これに、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／エタノール（２ｍＬ；１：１）溶液を５分間にわたって滴下した。反応混合物を６０℃に加温し、この温度で２時間攪拌し続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）へと分配し、水層をさらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オキソ−２−プロピオニルペンチル）ベンゼンスルホンアミド（５０６ｍｇ、８７％）を白色固体として得た（なお、この産物はケトおよびエノール互変異性体の、ＺおよびＥ型両者のエノール互変異性体が存在する、複合混合物として得られた）。
【０１８９】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３）
【化２６】
2020508996.tif 000039
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），２．６７（６Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．２Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３４．０，７．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）。
【０１９０】
＜実施例４＞
次の化合物を、手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
【０１９１】
（Ｚ）−３−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５）
【化２７】
2020508996.tif 000040
白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６７（６Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．９，７．１Ｈｚ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）。
【０１９２】
（Ｚ）−４−（３，５−ジメチル−４−（４−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物６）
【化２８】
2020508996.tif 000041
白色固体；ｍ．ｐ．１９０−１９７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８，４．８Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．８，７．１Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０１９３】
（Ｚ）−４−（３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物７）
【化２９】
2020508996.tif 000042
白色粉末；ｍ．ｐ．１８１−１８４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：１．７２−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．１Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．９，７．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０１９４】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物８）
【化３０】
2020508996.tif 000043
オフホワイトの固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．９９−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．５Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．７，７．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．９３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０１９５】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（化合物９）
【化３１】
2020508996.tif 000044
淡黄色粉末；ｍ．ｐ．７０−８０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）
δｐｐｍ：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７５（６Ｈ，ｓ），３．４７−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．７，７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ），７．７１−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），８．０８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．６９−８．７４（１Ｈ，ｍ）。
【０１９６】
＜実施例５＞
次の化合物を、手順Ｋ、Ｌ、Ｆ、Ｇ，Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１１）の調製
【化３２】
2020508996.tif 000045
【０１９７】
手順Ｋ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−２−アミンの調製
【化３３】
2020508996.tif 000046
室温の、メタノール（２５ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（２．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イソプロピルアミン（１．７５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌し、その後、真空下でメタノールを除去した。水（２０ｍＬ）を加え、産物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせたものをＨＣｌ水溶液（１Ｍ；２０ｍＬ×３）で洗浄した。水性抽出物を合わせたものを、ＮａＯＨ水溶液（２０％）を用い
てｐＨ１２に塩基性化し、産物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−２−アミン（２．４０ｇ、６７％）を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ６．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０１９８】
手順Ｌ：４−（ブロモメチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３４】
2020508996.tif 000047
０℃の、Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−２−アミン（１．７９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、および１，２  ジクロロエタン（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．９５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、複数回に分けて１０分間にわたり加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌し、その後、分液漏斗へ移し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；２０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムで精製を行い、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって、４−（ブロモメチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．２０ｇ、２９％）を白色発泡体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ６．８Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０１９９】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１１）
【化３５】
2020508996.tif 000048
白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．５Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．７，７．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．０２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２００】
＜実施例６＞
次の化合物を、手順Ｅ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＡＦにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１５）の調製
【化３６】
2020508996.tif 000049
【０２０１】
手順Ｍ：メチル  ３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾエートの調製
【化３７】
2020508996.tif 000050
メタノール（１ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、排気、およびＣＯガス（×３）によるパージを行った。トリエチルアミン（２３３μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７０℃にてＣＯ雰囲気下で２時間加熱した。その後、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、冷却と洗浄（飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和食塩水）を行い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムで精製を行い、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって、メチル  ３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾエート（１２７ｍｇ、５２％）を無色油として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：２．９２（６Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，１．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６Ｈｚ）。
【０２０２】
手順Ｎ：２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３８】
2020508996.tif 000051
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のメチル  ３−クロロ−４−（ジメチルスルファモ
イル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、２．７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温に昇温し、１時間攪拌した。その後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、得られた混合物を、有機相と水相がはっきり分かれるまで激しく攪拌した（約３０分間）。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、９８％）を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：２．８８（６Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２０３】
手順Ｏ：４−（ブロモメチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３９】
2020508996.tif 000052
０℃の、アセトン（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、その後、濾過および洗浄（アセトン、２ｍＬ）した。得られた濾液を０℃に冷却し、その後臭化リチウム（３８３ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（１０分間にわたり３回に分けて）加えた。得られた混合物を室温に昇温し、さらに３０分間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）へと分配し、相を分離した。水相を再度酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出して有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、４−（ブロモメチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、９４％）を黄褐色油として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：２．９２（６Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，１．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ）。
【０２０４】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１５）
【化４０】
2020508996.tif 000053
黄色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．００（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７９（６Ｈ，ｓ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．４Ｈｚ），４．９９（１Ｈ
，ｄｔ，Ｊ３６．１，７．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２０５】
＜実施例７＞
次の化合物を、実施例６に記載の手順により、適当な出発原料を使用して調製した。
【０２０６】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物３）
【化４１】
2020508996.tif 000054
淡黄色固体；ｍ．ｐ  １８５−１８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）
δｐｐｍ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７２（６Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３４．１，６．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７Ｈｚ）。
【０２０７】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１７）
【化４２】
2020508996.tif 000055
黄褐色ゴム状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８１（６Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．５Ｈｚ），５．２１−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ）。
【０２０８】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１８）
【化４３】
2020508996.tif 000056
無色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．６，７．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２０９】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１９）
【化４４】
2020508996.tif 000057
黄褐色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８２（６Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．４Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．７，６．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，５．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，５．２Ｈｚ）。
【０２１０】
＜実施例８＞
次の化合物を、手順Ｐ、Ｑ、Ｏ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１６）の調製
【化４５】
2020508996.tif 000058
【０２１１】
手順Ｐ：３−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドの調製
【化４６】
2020508996.tif 000059
室温の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（６３４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（４８０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で一晩加熱した。反応液を放冷し、水（５０ｍＬ）を加えることでクエンチし、酢酸エチル（４５ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を洗浄（水、飽和食塩水×３）し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、３−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（７４９ｍｇ、８６％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：３．３３（３Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，１．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
手順Ｑ：（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノールの調製
【化４７】
2020508996.tif 000060
０℃の、エタノール（１６ｍＬ）中の３−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（７３６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２５分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に回収した。有機相を洗浄（水、飽和食塩水）し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、表題化合物である（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（５３６ｍｇ、７２％）を清澄な油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７Ｈｚ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．４７（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２１３】
（Ｚ）−４−（４−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１６）
【化４８】
2020508996.tif 000061
白色固体；ｍ．ｐ．１０５−１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  
δｐｐｍ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．９，７．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２１４】
＜実施例９＞
次の化合物を、実施例８に記載の手順により、適当な出発原料を使用して調製した。
【０２１５】
（Ｚ）−４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４）
【化４９】
2020508996.tif 000062
白色粉末；ｍ．ｐ．１２７−１３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．７，７．５Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），８．１１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２１６】
（Ｚ）−４−（４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１２）
【化５０】
2020508996.tif 000063
白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．９，６．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ）。
【０２１７】
＜実施例１０＞
次の化合物を、手順Ｒ、Ｓ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（化合物１４）の調製
【化５１】
2020508996.tif 000064
【０２１８】
手順Ｒ：Ｎ，Ｎ−４−トリメチルベンズアミドの調製
【化５２】
2020508996.tif 000065
０℃の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．５９ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メチルベンゾイルクロリド（７１９ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。反応液を０℃でさらに３０分間攪拌し、その後、室温に昇温し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）への分配を行った。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。その後、有機層を合わせて洗浄（水×３、飽和食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、Ｎ，Ｎ−４−トリメチルベンズアミド（７６０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０２１９】
手順Ｓ：４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【化５３】
2020508996.tif 000066
室温の、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−４−トリメチルベンズアミド（３８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（４１５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、その後、（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（３８．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に回収し、シリカに吸着し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して４０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって、スクシンイミドが混入した表題化合物を得た。この材料を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に回収し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）およびそれに続いて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮することによって、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６３ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：３．００（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４６（４Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（化合物１４）
【化５４】
2020508996.tif 000067
白色粉末；ｍ．ｐ．７５−８２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．７Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．９，６．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ）。
【０２２１】
＜実施例１１＞
次の化合物を、手順Ｅ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０）の調製
【化５５】
2020508996.tif 000068
【０２２２】
手順Ｔ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アセチル−３−フルオロ−６−オキソヘプト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化５６】
2020508996.tif 000069
０℃の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のペンタン−２，４−ジオン（３．０８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、ＴＨＦ中、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で５分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（２．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと（１０分間かけて）加えた。得られた反応混合物を５℃で５分間攪拌し、その後、５０℃に加温し、さらに４時間の加熱を行った。その後、水（１００ｍＬ）中へ注ぐことによって反応をクエンチした。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによ
って、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１．７０ｇ、５９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）（１：０．１の割合のエノール：ケト互変異性体；アスタリスクはマイナーなケト互変異性体に対応する個々のシグナルを表す）  δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．７３＊（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．０，７．３Ｈｚ），３．１３（１．９Ｈ，ｄ，Ｊ９．０，１．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．２，６．２Ｈｚ），３．９４＊（０．１Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．２，７．５Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．４，７．１Ｈｚ）。
【０２２３】
手順Ｕ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジルカルバメートの調製
【化５７】
2020508996.tif 000070
室温の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄（飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製を行い、２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジルカルバメート（２４０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７１（６Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０２２４】
手順Ｖ：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロ酢酸の調製
【化５８】
2020508996.tif 000071
室温の、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジルカルバメート（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、その後、真空中で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いた同時留去を行うことによって、４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（３４０ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．７０（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【０２２５】
手順Ｗ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化５９】
2020508996.tif 000072
室温の、エタノール（２ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２８μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１０分間攪拌し、その後、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アセチル−３−フルオロ−６−オキソヘプト−２−エン−１−イル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２０％酢酸エチル／ヘキサン中の２％ＭｅＯＨによる溶出を行い、不純物を含む材料（１４０ｍｇ）を生成した。該材料はその後のＢｏｃ保護・フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を要した。そのため、原料（１４０ｍｇ）を合わせたものをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に回収し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサン中の２％ＭｅＯＨで溶出することによって、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（９０．０ｍｇ、５１％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７０（６Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ），４．４９−４．７２（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０２２６】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０）
【化６０】
2020508996.tif 000073
白色粉末；ｍ．ｐ．１８０−１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６０（６Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６Ｈｚ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．２，７．３Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），８．０４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２２７】
＜実施例１２＞
次の化合物を、実施例１１に記載の手順により、適当な出発原料を使用して調製した。
【０２２８】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２０）
【化６１】
2020508996.tif 000074
白色粉末；ｍ．ｐ．８０−８６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．４Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．４Ｈｚ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．７，６．８Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ４．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２２９】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２２）
【化６２】
2020508996.tif 000075
淡黄色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３０．９，７．５Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２３０】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２３）
【化６３】
2020508996.tif 000076
白色粉末；ｍ．ｐ．１７１−１７２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．７Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２Ｈｚ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．０，６．８Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０２３１】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２５）
【化６４】
2020508996.tif 000077
淡黄色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．７Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３４．０，７．５Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，５．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，５．３Ｈｚ）。
【０２３２】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２６）
【化６５】
2020508996.tif 000078
白色固体；ｍ．ｐ．１００−１０３℃  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８Ｈｚ），３．３９−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．１，６．８Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９１−７．００（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，５．７Ｈｚ），７．８８−８．１７（３Ｈ，ｍ）。
【０２３３】
＜実施例１３＞
次の化合物を、手順Ｐ、Ｑ、Ｏ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
【０２３４】
（Ｚ）−４−（１−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２１）
【化６６】
2020508996.tif 000079
黄色ガラス状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．５Ｈｚ），３．４２−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．０，７．２Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，１．５Ｈｚ），８．１１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ）。
【０２３５】
（Ｚ）−４−（１−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２４）
【化６７】
2020508996.tif 000080
淡黄色粉末；ｍ．ｐ．９２−９４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．３５（６Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），５．５６（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０２３６】
＜実施例１４＞
次の化合物を、手順Ｘ、Ｙ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１）の調製
【化６８】
2020508996.tif 000081
【０２３７】
手順Ｘ：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化６９】
2020508996.tif 000082
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（３．８３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．００ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（８ｍＬ、１：１）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、その後、室温に昇温して一晩攪拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ；２５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、有機層を真空中で除去した。その後、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせたものを洗浄（水、飽和食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３．５７ｇ、８６％）を橙色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：２．７４（６Ｈ，ｓ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
手順Ｙ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化７０】
2020508996.tif 000083
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、４：１）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボキシレート（２６７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間フラッシュし、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱し、その後、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出を行った。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：２．７６（６Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２３９】
（Ｚ）−４−（１−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン（化合物１）
【化７１】
2020508996.tif 000084
白色固体；ｍ．ｐ．２３１−２３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．６２（６Ｈ，ｓ），３．４９−３．５６（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．３，７．０Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−
ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３３）
【化７２】
2020508996.tif 000085
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．１９（ｓ，３Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝３５．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
＜実施例１５＞
次の化合物を、手順ＡＡ〜ＡＧにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−エチル  １−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（化合物２７）
【化７３】
2020508996.tif 000086
（Ｚ）−エチル  １−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物２８）
【化７４】
2020508996.tif 000087
【０２４２】
手順ＡＡ：（Ｚ）−エチル  ２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエートの調製
【化７５】
2020508996.tif 000088
室温、Ｎ２中の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のエチル  ２，４−ジオキソペンタノエート（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２８ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで粉末状４Å分子ふるい（２．００ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）および酢酸エ
チル（５０ｍＬ）へと分配し、水層をさらなる酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、橙色の非粘性の油を生成した。この原料をシリカゲル（５０ｇ）上で精製し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出することによって、（Ｚ）−エチル  ２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（０．５６ｇ、４８％）を麦わら色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ）。
【０２４３】
手順ＡＢ：４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化７６】
2020508996.tif 000089
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルアミン（５．８０ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、得られた混合物をこの温度で４５分間攪拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）へと分配した。有機層をさらにＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．２０ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．７４（６Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ）。
【０２４４】
手順ＡＣ：（Ｚ）−エチル  ３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエートの調製
【化７７】
2020508996.tif 000090
室温の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）−２−メトキシイミノ−４−オキソ−ペンタノエート（０．５６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．８４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）へと分配し、有機層をさらに水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル（５０ｇ）上で精製し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出することによって、（Ｚ）−エチル  ３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（５１７ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．６５（６Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１４．０，９．１Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１４．０，５．８Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ），４
．２３（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２４５】
手順ＡＤ：エチル  ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【化７８】
2020508996.tif 000091
エタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、（Ｚ）−エチル  ３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるい（２５０ｍｇ）の攪拌溶液に、硫酸ヒドラジン（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱し、その後、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ；２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）へと分配し、水層をさらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮したところ、淡黄色油が生成した。これを静置したところ固化した。この原料をシリカゲル（１５ｇ）上で精製し、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いで１００％酢酸エチルで溶出することによって、エチル  ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２２ｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６８（６Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０２４６】
手順ＡＥ：（Ｚ）−エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、および（Ｚ）−エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化７９】
2020508996.tif 000092
室温、Ｎ２中の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のエチル  ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エニルカルバメート（３８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）へと分配し、有機層をさらなる水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、無色油を生成した。この原料をシリカゲル（１０ｇ）上で精製し、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出することによって、（Ｚ）−エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、６５％）を、次いで、（Ｚ）−エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２ｍｇ、２９％）を生成した。
【０２４７】
手順ＡＦ：（Ｚ）−エチル  １−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（化合物２７）の調製
【化８０】
2020508996.tif 000093
室温の、エタノール（１．０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エーテルＨＣｌ（２Ｍ；１．１６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、残渣にジエチルエーテルを加えたところ、固形沈殿物が形成された。内容物をバイアルに移し、固体を遠心分離器で沈降させた。上清をデカントし、固体の「ケーク」を酢酸エチルの添加と短時間の超音波処理によって洗浄した。固体を再度遠心分離器で沈降させた。上清をデカントした後、固体を高真空下で乾燥することによって、（Ｚ）−エチル  １−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（３２．０ｍｇ、７３％）を生成した。白色固体；ｍ．ｐ．１５７−１５９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６７（６Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．７，７．５Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０２４８】
手順ＡＧ：（Ｚ）−エチル  １−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物２８）の調製
【化８１】
2020508996.tif 000094
室温の、エタノール（１．０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エーテルＨＣｌ（２Ｍ；０．５０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮することによって、（Ｚ）−エチル  １−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩（１２．０ｍｇ、６２％）を生成した。白色発泡固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６７（６Ｈ，ｓ）３．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．６，６．９Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）。
【０２４９】
＜実施例１６＞
次の化合物を、手順ＡＢ〜ＡＥ、ＡＨ、およびＡＦにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物３０）
【化８２】
2020508996.tif 000095
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物３１）
【化８３】
2020508996.tif 000096
【０２５０】
手順ＡＨ：（Ｚ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製
【化８４】
2020508996.tif 000097
室温の、メタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化カリウム水溶液（１０重量％；１．００ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をこの温度で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、水（５ｍＬ）を加え、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）の添加によってｐＨを５に調整した。得られたオフホワイトの固体を濾過により回収し、濾過ケークを水で洗浄した。その後、この固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、（Ｚ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１７０ｍｇ、９０％）を黄色ゴム状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７０（６Ｈ，ｓ），３．７４−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．７２−５．００（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ）。
【０２５１】
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物３０）
【化８５】
2020508996.tif 000098
白色固体；ｍ．ｐ．１６４−１６６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．５９（６Ｈ，ｓ），３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．６，７．２Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２５２】
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物３１）
【化８６】
2020508996.tif 000099
オフホワイトの固体；ｍ．ｐ．２６２−２６４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５８（６Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．５，７．１Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２５３】
＜実施例１７＞
次の化合物を、手順ＡＢ〜ＡＥ、ＡＨ、ＡＩ、およびＡＦにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物２９）
【化８７】
2020508996.tif 000100
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物３２）
【化８８】
2020508996.tif 000101
【０２５４】
手順ＡＩ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エニルカルバメートの調製
【化８９】
2020508996.tif 000102
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（６８μＬ、０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌した。これに、（Ｚ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）へと分配し、水層をさらなる酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製
し、ヘキサン中の８０％酢酸エチルで、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで溶出することによって、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エニルカルバメート（５０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６９（６Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ５．８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．３Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．３，７．１Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ）。
【０２５５】
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物２９）
【化９０】
2020508996.tif 000103
淡黄色固体；ｍ．ｐ．７７−８０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６７（６Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．６，７．２Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）。
【０２５６】
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物３２）
【化９１】
2020508996.tif 000104
オフホワイトの固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５８（６Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３６．３，７．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２５７】
＜実施例１８＞
次の化合物を、手順ＡＡ〜ＡＥ、ＡＪ、ＡＫ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（
メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３８）
【化９２】
2020508996.tif 000105
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３９）
【化９３】
2020508996.tif 000106
【０２５８】
手順ＡＪ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化９４】
2020508996.tif 000107
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液をこの温度で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、混合物を１時間激しく攪拌した。分液漏斗へ移した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（６００ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。この材料を精製せずに次の工程へと進めた。
【０２５９】
手順ＡＫ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化９５】
2020508996.tif 000108
０℃、Ａｒ中の、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％分散液；１９．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。これに、ヨードメタン（０．０３ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した後、さらに３０分間攪拌を続けた。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）へと分配し、水層をさらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をまずシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の６５％酢酸エチルで、次いで酢酸エチルで溶出することによって、所望の粗産物を得た。その後、この材料を逆相クロマトグラフィーを用いてさらに精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（８５．０ｍｇ、４７％）を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝３５．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２６０】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３８）
【化９６】
2020508996.tif 000109
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝３４．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６７
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３９）
【化９７】
2020508996.tif 000110
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝３３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
＜実施例１９＞
次の化合物を、手順ＡＡ〜ＡＥ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＭ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３６）
【化９８】
2020508996.tif 000111
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３７）
【化９９】
2020508996.tif 000112
【０２６３】
手順ＡＬ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１００】
2020508996.tif 000113
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液をこの温度で１時間攪拌した。この反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物（１：１、１００ｍＬ）へと注いだ。５分間の攪拌の後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程へと進めた。
【０２６４】
手順ＡＭ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１０１】
2020508996.tif 000114
０℃の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（２８４μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、該混合物を５分間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。この原料を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、９７％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８９（ｍ，Ｊ＝８．３，３Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝３４．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１２Ｈ）。
【０２６５】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３６）
【化１０２】
2020508996.tif 000115
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．０６（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３７）
【化１０３】
2020508996.tif 000116
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：８．００（ｓ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝３５．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６７】
＜実施例２０＞
次の化合物を、手順ＡＮ〜ＡＱ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンゼンスルホンアミド（化合物４０）
【化１０４】
2020508996.tif 000117
【０２６８】
手順ＡＮ：２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０５】
2020508996.tif 000118
０℃の、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のジメチルアミン水溶液（２．５０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後、室温に昇温した。室温での攪拌を一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチルへと分配した。水層をさらなる酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空中で除去することによって、２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．１０ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０２６９】
手順ＡＯ：２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０６】
2020508996.tif 000119
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．１８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化ホウ素（１．３７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌した。その後、反応液を氷冷水中に注いだ。分液漏斗に移した後、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、４０ｍＬ）を添加して、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ（５．０Ｍ）でｐＨ＝１まで酸性化し、その後酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせたものを水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０２７０】
手順ＡＰ：２−クロロ−４−（（２，４−ジオキソペンタン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０７】
2020508996.tif 000120
アセトン（１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、３−クロロペンタン−２，４−ジオン（１１５μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して無機物を除去した。濾液を真空中で濃縮することによって、粗２−クロロ−４−（（２，４−ジオキソペンタン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１００％）を黄色ゴム状物質として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程へと進めた。
【０２７１】
手順ＡＱ：２−クロロ−４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０８】
2020508996.tif 000121
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（２，４−ジオキソペンタン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチル、２％ＭｅＯＨで溶出することによって、２−クロロ−４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３３．０ｍｇ、１１％）を褐色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０２７２】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物４０）
【化１０９】
2020508996.tif 000122
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝３３．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
＜実施例２１＞
次の化合物を、手順ＸおよびＡＲ〜ＡＶにより、適当な出発原料を使用して調製した。（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３４）
【化１１０】
2020508996.tif 000123
（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３５）
【化１１１】
2020508996.tif 000124
【０２７４】
手順ＡＲ：５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１１２】
2020508996.tif 000125
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳＥＭ−Ｃｌ（７．９０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）お
よびＮａＨ（２．２７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．００ｇ、６０％）を無色液体として得た。
【０２７５】
手順ＡＳ：３−（５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１１３】
2020508996.tif 000126
室温の、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０．０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９．６２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．１８ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．６４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌を続けた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによって、３−（５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（６．００ｇ、６０％）を無色液体として得た。
【０２７６】
手順ＡＴ：３−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１１４】
2020508996.tif 000127
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、攪拌を７時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へと分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮することによって、３−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．８０ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０２７７】
手順ＡＵ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−
（５−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１１５】
2020508996.tif 000128
室温の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、次いでｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２７ｇ、１２．８６ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水へと分配した。二層を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの粗混合物（合計３００ｍｇ、５３％）を得た。この混合物を精製せずに次の工程へと進めた。
【０２７８】
手順ＡＶ：（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物３４）および（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物３５）の調製
【化１１６】
2020508996.tif 000129
室温の、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５
−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの粗混合物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン中、２．０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、固体をジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥した。この粗混合物（０．９ｇ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ；７５．０％ＣＯ２、２５．０％共溶媒：メタノール中の０．５％ジエチルアミン）によって精製することによって、（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１０６ｍｇ、１２％；２段階）と（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（６０ｍｇ、７％；２段階）を得た。
【０２７９】
（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物３４）
【化１１７】
2020508996.tif 000130
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：８．０２（ｓ，３Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｔ，Ｊ＝３５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物３５）
【化１１８】
2020508996.tif 000131
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δｐｐｍ：８．０７（ｓ，３Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝３５．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
＜実施例２２＞
次の化合物を、手順ＡＷ、ＡＸ、ＡＲ、およびＡＹ〜ＡＡＤにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物４１）
【化１１９】
2020508996.tif 000132
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物４２）
【化１２０】
2020508996.tif 000133
【０２８２】
手順ＡＷ：２−クロロ−４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１２１】
2020508996.tif 000134
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１５．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．０Ｍ、ＴＨＦ中、４７．７ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応完了後、沈殿固体を濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮することによって、２−クロロ−４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。
【０２８３】
手順ＡＸ：２−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１２２】
2020508996.tif 000135
トルエン（６０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９．００ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍ、トルエン中、５５．０ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによって、２−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（６．００ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
【０２８４】
手順ＡＹ：５−クロロ−４−ヨード−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１２３】
2020508996.tif 000136
室温の、アセトニトリル（７０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（７．００ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＩＳ（７．０ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ハイポ溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出することによって、５−クロロ−４−ヨード−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（７．００ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。
【０２８５】
手順ＡＺ：２−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１２４】
2020508996.tif 000137
室温の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４．１８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、次いでイソプロピルマグネシウムクロリド
塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、ＴＨＦ中、２８．０ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応完了後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、その後、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによって、２−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．５０ｇ、３１％）を淡黄色油として得た。
【０２８６】
手順ＡＡＡ：２−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
【化１２５】
2020508996.tif 000138
室温の、ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（６．５ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで同時留去（co-distilled）し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥することによって、２−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホン−アミド塩酸塩（１．３０ｇ、７３％）を白色固体として生成した。
【０２８７】
手順ＡＡＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１２６】
2020508996.tif 000139
室温の、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホン−アミド塩酸
塩（１．３０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．９０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水へと分配した。二層を分離し、有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することによって、位置異性体の混合物を生成した。ＳＦＣで精製を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１．３０ｇ、７２％）を得た。
【０２８８】
手順ＡＡＣ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物４１）の調製
【化１２７】
2020508996.tif 000140
室温の、メタノール（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、ジエチルエーテル中、２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホン−アミド塩酸塩（０．２２ｇ、７３％）を生成した。白色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝３３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
手順ＡＡＤ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物４２）の調製
【化１２８】
2020508996.tif 000141
室温の、メタノール（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−クロロ−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、ジエチルエーテル中、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０．１２ｇ、６２％）を白色固体として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５，１．７，０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
＜実施例２３＞
次の化合物を、手順ＡＡＥ、ＡＡＦ、Ｏ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−３−メチル−４−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４３）
【化１２９】
2020508996.tif 000142
【０２９１】
手順ＡＡＥ：メチル  ６−（メチルスルホニル）ニコチネートの調製
【化１３０】
2020508996.tif 000143
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のメチル  ６−クロロニコチネート（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．７８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。この産物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせたものを水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空中で除去することによって、メチル  ６−（メチルスルホニル）ニコチネート（２．２０ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
手順ＡＡＦ：（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
【化１３１】
2020508996.tif 000144
エタノール／ＴＨＦ（２：１；６０ｍＬ）中のメチル  ６−（メチルスルホニル）ニコチネート（９．２３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（４．７６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、−５℃に冷却した。温度を０℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（３．２４ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。全て添加し終わった後、氷浴を外し、室温で１時間攪拌を続けた。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１５．０ｍＬ）の添加で反応をクエンチした。この混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、その後、無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）を複数回に分けて加えた。この濃厚な懸濁液を室温で１０分間攪拌し、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で洗浄し、有機層を合わせたものを真空中で濃縮することによって、（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノール（８．６８ｇ、１００％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：８．６９（ｄｑ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−３−メチル−４−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４３）
【化１３２】
2020508996.tif 000145
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝３４．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９４】
＜実施例２４＞
次の化合物を、手順ＡＡＧ、ＡＡＲ、Ｏ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（３，５−ジメチル−４−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４４）
【化１３３】
2020508996.tif 000146
【０２９５】
手順ＡＡＧ：４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒドの調製
【化１３４】
2020508996.tif 000147
ギ酸（７．５０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ラネーニッケル（１．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた懸濁液を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。原料をシリカゲル（４０ｇ）上で精製し、ヘキサン中の１０％〜５０％酢酸エチルで溶出することによって、表題化合物である４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．０７ｇ、７０％）を無色の非粘性油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
（Ｚ）−４−（３，５−ジメチル−４−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝３３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
＜実施例２５＞
次の化合物を、手順ＡＡＨ、ＡＡＩ、Ｌ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物４５）
【化１３５】
2020508996.tif 000148
【０２９８】
手順ＡＡＨ：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンイミンの調製
【化１３６】
2020508996.tif 000149
４０℃の、エタノール（３０ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアミン（４０重量％、水中、７．６３ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）へと分配し、有機層をさらなる水で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンイミン（１１．０ｇ、１００％）を褐色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：８．１９（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９９】
手順ＡＡＩ：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンの調製
【化１３７】
2020508996.tif 000150
０℃の、エタノール（１６０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンイミン（１１．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３．９ｇ、０．３７ｍｏｌ）を複数回に分けて５分間にわたって加えた。得られた混合物を室温に昇温し、攪拌を一晩続けた。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下濃縮した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせたものを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを９に調整した。産物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものを水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（８．４０ｇ、７５％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３００】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
＜実施例２６＞
次の化合物を、手順Ｅ、ＡＡＪ、ＡＡＫ、ＡＡＬ、Ｖ、Ｗ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物４７）
【化１３８】
2020508996.tif 000151
【０３０２】
手順ＡＡＪ：３−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１３９】
2020508996.tif 000152
ギ酸（９８容量％、５．００ｍＬ）中の３−クロロ−４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ラネーニッケル（７００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた懸濁液を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での精製とヘキサン中の３０％酢酸エチルでの溶出によって、３−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（６６５ｍｇ、６６％）を白色固体として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１０．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０３０３】
手順ＡＡＫ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４０】
2020508996.tif 000153
エタノール（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（６６５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分攪拌し、酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。攪拌を室温でさらに３０分間続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）へと分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート（９０３ｍｇ、９３％）を白色発泡体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，１０Ｈ）。
【０３０４】
手順ＡＡＬ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４１】
2020508996.tif 000154
室温の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（６．０ｍＬ）を、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６９ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルへと分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。この原料をメタノール（１０ｍＬ）中に回収し、これにＮａＯＨ（２．０Ｍ、５．０ｍＬ）水溶液を加えた。得られた混合物を室温で９０分間攪拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、および飽和食塩水（４０ｍＬ）へと分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、６１％）を白色発泡体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．８０（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３０５】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物４７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ：７．９５（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝３６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
＜実施例２７＞
次の化合物を、手順Ｅ、ＡＡＪ、ＡＡＫ、ＡＡＬ、Ｖ、Ｗ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
【０３０７】
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物４６）
【化１４２】
2020508996.tif 000155
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．０６−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
＜実施例２８＞
次の化合物を、手順Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＡＡＯ、ＡＡＰ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル−）メタン−スルホンアミド塩酸塩（化合物４８）
【化１４３】
2020508996.tif 000156
【０３０９】
手順ＡＡＯ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１４４】
2020508996.tif 000157
室温の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、亜鉛粉末（３２６ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で６時間攪拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）へと分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（６９．０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．５７（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３１０】
手順ＡＡＰ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１４５】
2020508996.tif 000158
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ；１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）へと分配し、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル（４０ｇ）上で精製し、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１５５ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３１１】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル−）メタン−スルホンアミド塩酸塩（化合物４８）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｄｔ，Ｊ＝３３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
＜実施例２９＞
次の化合物を、手順ＡＡＱ、ＡＡＲ、Ｏ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（４−（３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４９）
【化１４６】
2020508996.tif 000159
【０３１３】
手順ＡＡＱ：３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアルデヒドの調製
【化１４７】
2020508996.tif 000160
室温の、ギ酸（４．６ｍＬ）中の３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゾニトリル（８８０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ラネーニッケル（６５１ｍｇ）の水系スラリー（１．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１６０ｍＬ）で希釈し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×８０ｍＬ）水溶液、および飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアルデヒド（７８０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：１０．１０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７Ｈ）。
【０３１４】
手順ＡＡＲ：（３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）メタノールの調製
【化１４８】
2020508996.tif 000161
０℃の、メタノール（１５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンズアルデヒド（７３０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（４０ｍＬ）および飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、（３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）メタノール（７２０ｍｇ、９８％）を清澄な油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１５】
（Ｚ）−４−（４−（３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１６】
＜実施例３０＞
次の化合物を、手順ＡＡＳ、Ｇ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５０）
【化１４９】
2020508996.tif 000162
【０３１７】
手順ＡＡＳ：４−（２−アセチル−４，４−ジメチル−３−オキソペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１５０】
2020508996.tif 000163
０℃、窒素中の、ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の５，５−ジメチルヘキサン−２，４−ジオン（０．８８ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間の攪拌後、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を還流下で４時間加熱した。室温に冷却し、この反応混合物を酢酸エチルおよび水へと分配した。有機層をさらなる水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル（１２ｇ）上で精製し、ヘキサン中の１０％〜２０％酢酸エチルで溶出することによって、４−（２−アセチル−４，４−ジメチル−３−オキソペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４５７ｍｇ、６７％）を清澄な油として得た。これを静置したところ白色固体となった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１８】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．１６（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０３１９】
＜実施例３１＞
次の化合物を、手順ＡＡＴ、ＡＡＵ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５１）
【化１５１】
2020508996.tif 000164
【０３２０】
手順ＡＡＴ：４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１５２】
2020508996.tif 000165
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．５７ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後、室温でさらに２０分間攪拌した。その後のＴｌｃ分析により、未反応の４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの存在が示された。さらなる量のピリジン（１．０ｍＬ）および（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．３９ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ；３０ｍＬ）へと分配した。有機層を、さらなるＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ；３０ｍＬ）、水、および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮することによって、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．２４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２１】
手順ＡＡＵ：４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１５３】
2020508996.tif 000166
室温の、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．２４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（５２６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の攪拌後、４−メトキシベンジルクロリド（０．４７ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）へと分配した。有機層をさらなる水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮することによって、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．５７ｇ、９７％）を黄色油として得た。これを静置したところ固化した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０３２２】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロベンゼンスルホンアミ
ド塩酸塩（化合物５１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｔ，Ｊ＝３３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
＜実施例３２＞
次の化合物を、手順Ｅ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＡＶおよびＡＦにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５４）
【化１５４】
2020508996.tif 000167
【０３２４】
手順ＡＡＶ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１５５】
2020508996.tif 000168
０℃の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、ジエチルエーテル中、０．４４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）へと分配した。有機層をさらなる酢酸エチル（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（４７．０ｍｇ、３２％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，
１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３２５】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝３４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０３２６】
＜実施例３３＞
次の化合物を、手順Ｅ、ＡＡＷ、ＡＡＸ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＪおよびＡＦにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５５）
【化１５６】
2020508996.tif 000169
【０３２７】
手順ＡＡＷ：３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸の調製
【化１５７】
2020508996.tif 000170
エタノールおよび水（２：１；２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．９２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（３．１４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、０℃に冷却した後、５Ｎ  ＨＣｌを滴下することでｐＨ１〜２まで酸性化した。酸性化の際に、固形物が析出した。産物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を水で、次いで飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸（１．７５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０３２８】
手順ＡＡＸ：２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１５８】
2020508996.tif 000171
０℃の、ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（８７５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ボラン（ジメチルスルフィド錯体）溶液（２．０Ｍ；２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水をゆっくりと加えた。産物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で、次いで飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８５０ｍｇ、１００％）を淡橙色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．８３−７．６９（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ）。
【０３２９】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５５）
【化１５９】
2020508996.tif 000172
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．１４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
＜実施例３４＞
次の化合物を、手順Ｅ、ＡＡＷ、ＡＡＸ、ＡＡＹ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＭおよびＡＦにより、適当な出発原料を使用して調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５８）
【化１６０】
2020508996.tif 000173
【０３３１】
手順ＡＡＹ：エチル  ３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−２，４−ジオキソヘキサノエートの調製
【化１６１】
2020508996.tif 000174
室温の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のエチル  ５−メチル−２，４−ジオキソヘキサノエート（０．２６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．３７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、産物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮することによって、エチル  ３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−２，４−ジオキソヘキサノエート（５４０ｍｇ）を粘性油として得た。この材料を精製せずにすぐに次の工程で用いた。
【０３３２】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５８）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−４．９３（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，７Ｈ）。
【０３３３】
＜実施例３５＞
次の化合物を、手順Ｅ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＡＡＹ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＭおよびＡＦにより、適当な出発原料を使用して調製した。
【０３３４】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５９）
【化１６２】
2020508996.tif 000175
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．０４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０３３５】
＜実施例３６＞
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５６）および（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５７）の調製
【０３３６】
手順ＡＡＺ：メチル  ４−アミノ−３−クロロベンゾエートの調製
【化１６３】
2020508996.tif 000176
０℃の、メタノール（２０．０ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ安息香酸（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮することによって、メチル  ４−アミノ−３−クロロベンゾエート（２．１０ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δｐｐｍ：７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３７】
手順ＡＡＡＡ：メチル  ３−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエートの調製
【化１６４】
2020508996.tif 000177
０℃の、メチル  ４−アミノ−３−クロロベンゾエート（１．００ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、およびＮａＮＯ２（４４０ｍｇ、６４．８６ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、酢酸（７．０ｍＬ）、ＣｕＣｌ（２７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＣｌ２（４６０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を通して二酸化硫黄ガスを２０分間パージした。得られた反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の３％〜１０％酢酸エチルで溶出することによって、メチル  ３−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエート（０．９２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
手順ＡＡＡＢ：メチル  ３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾエートの調製
【化１６５】
2020508996.tif 000178
０℃の、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のメチル  ３−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエート（０．９０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．５５ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去することによって、メチル  ３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾエート（０．８０ｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０３３９】
手順ＡＡＡＣ：２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１６６】
2020508996.tif 000179
０℃、Ｎ２中の、メタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル  ３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾエート（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．４０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮することによって、２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４．３０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０３４０】
手順ＡＡＡＤ：２−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１６７】
2020508996.tif 000180
室温の、ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ２（２０．８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の３０％〜３５％酢酸エチルで溶出することによって、２−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．２０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０３４１】
手順ＡＡＡＥ：３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１６８】
2020508996.tif 000181
０℃の、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３，４−ジヒドロピラン（１．２３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、産物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の１５％〜２０％酢酸エチルで溶出することによって、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．
７０−１．５７（ｍ，５Ｈ）。
【０３４２】
手順ＡＡＡＦ：４−ブロモ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１６９】
2020508996.tif 000182
０℃、Ｎ２中の、ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．５０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチルで溶出することによって、４−ブロモ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．０２ｇ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：５．３６−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０３４３】
手順ＡＡＡＧ：２−クロロ−４−（ヒドロキシ（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７０】
2020508996.tif 000183
−７８℃、Ｎ２中の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中、１．３５ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（手順ＡＡＺ〜ＡＡＡＤに従って合成）（０．５３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液の滴下で１０分間にわたって処理した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、攪拌を１０時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２５％〜３０％酢酸エチルで溶出することによって、２−クロロ−４−（ヒドロキシ（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン
スルホンアミド（０．５２ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６（ｍ，３Ｈ）。
【０３４４】
手順ＡＡＡＨ：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７１】
2020508996.tif 000184
０℃、Ｎ２中の、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ヒドロキシ（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．４５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．７５ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で加熱し、攪拌を６時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の４０％〜５０％酢酸エチルで溶出することによって、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
手順ＡＡＡＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１７２】
2020508996.tif 000185
室温の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１．９６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を８０℃に加熱し、攪拌を６時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出することによって、異性体混合物を得た。これを分取ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｚｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、Ａ＝Ｈ２Ｏ；Ｂ＝ＭｅＣＮ、４０％〜９０％ＭｅＣＮ、流速１５．０ｍＬ／分］によりさらに精製した。ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、２％）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１４％）を得た。
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート。
【化１７３】
2020508996.tif 000186
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｂｒ，０．５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ，０．５Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート。
【化１７４】
2020508996.tif 000187
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．６６（ｍ，４Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），（ｂｒ，０．５Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３４８】
手順ＡＡＡＪ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５６）の調製
【化１７５】
2020508996.tif 000188
０℃の、１，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン中、４．００ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温し、攪拌を１２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２３．０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
手順ＡＡＡＫ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５７）の調製
【化１７６】
2020508996.tif 000189
０℃の、１，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン中、４．００ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温し、攪拌を１２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１２０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δｐｐｍ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
＜実施例３７＞
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６０）の調製
【化１７７】
2020508996.tif 000190
【０３５１】
手順ＡＡＡＬ：２−クロロ−４−（２−イソブチリル−４−メチル−３−オキソペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７８】
2020508996.tif 000191
０℃、Ｎ２中の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２，６−ジメチルヘプタン−３，５−ジオン（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、９．６１ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の攪拌後、４−（ブロモメチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に昇温し、攪拌を３時間続けた。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、産物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣（１．８１ｇ）を精製せずに次の工程へと進めた。
【０３５２】
手順ＡＡＡＭ：２−クロロ−４−（（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７９】
2020508996.tif 000192
室温の、エタノール（５０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２−イソブチリル−４−メチル−３−オキソペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（５．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、攪拌を１２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、２−クロロ−４−（（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．３０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３５３】
手順ＡＡＡＮ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１８０】
2020508996.tif 000193
室温の、ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＫＯＨ（０．３１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の１０％〜３０％酢酸エチルで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．４５ｇ、３０％）を得た。
【０３５４】
手順ＡＡＡＯ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６０）の調製
【化１８１】
2020508996.tif 000194
０℃の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン中、１２．０ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を加えた。反応温度をゆっくりと室温まで上げ、攪拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。この原料を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、Ａ＝０．０５％ＨＣｌ水溶液；Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配１０〜５０％Ｂ、流速：１５．０ｍＬ／分］を用いて精製した。画分を凍結乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６０）（１２３ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５５】
＜実施例３８＞
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物６１）の調製
【化１８２】
2020508996.tif 000195
【０３５６】
手順ＡＡＡＰ：エチル（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエートの調製
【化１８３】
2020508996.tif 000196
室温の、ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中のエチル  ２，４−ジオキソペンタノエート（１０．０ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．８１ｍｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで粉末状４Å分子ふるい（２０．０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）へと分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（２×１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の１５％〜２０％酢酸エチルで溶出することによって、エチル（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（５．６０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５７】
手順ＡＡＡＱ：エチル（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエートの調製
【化１８４】
2020508996.tif 000197
室温、Ｎ２中の、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（２．３０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２４ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−（ブロモメチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（手順Ｍ、Ｎ、およびＯに従って合成）（３．８４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２０％〜２５％酢酸エチルで溶出することによって、エチル（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（２．８０ｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５８】
手順ＡＡＡＲ：エチル  ４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【化１８５】
2020508996.tif 000198
エタノール（６０．０ｍＬ）および水（２２．０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−３−（３−
クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（２．８０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硫酸ヒドラジン（１．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで粉末状４Å分子ふるい（３．０ｇ）を加えた。得られた混合物を８時間加熱還流し、室温に冷却し、さらに６時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ；１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の６０％〜７０％酢酸エチルで溶出することによって、エチル  ４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．６０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５９】
手順ＡＡＡＳ：エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートおよびエチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１８６】
2020508996.tif 000199
室温、Ｎ２中の、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のエチル  ４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．４０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２０％〜２５％酢酸エチルで溶出することによって、所望の位置異性体であるエチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．００ｇ、４８％）を得て、次いで所望の位置異性体ではないエチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４
−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．４０ｇ、１９％）を得た。
【０３６０】
エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化１８７】
2020508996.tif 000200
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１８８】
2020508996.tif 000201
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，２．５Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６１】
手順ＡＡＡＴ：（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製
【化１８９】
2020508996.tif 000202
室温の、メタノール（１５．０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．８０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０重量％のＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．６５ｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３６２】
手順ＡＡＡＵ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ジメチルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１９０】
2020508996.tif 000203
室温、Ｎ２中の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン塩酸塩（０．０８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ；２０ｍＬ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の８０％〜９０％酢酸エチルで溶出することで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ジメチルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６４（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３６３】
手順ＡＡＡＶ：（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物６１）の調製
【化１９１】
2020508996.tif 000204
室温の、１，５−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ジメチルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン中、３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルでトリチュレートしたところ、ゴム状固体が生成した。高真空下で乾燥することによって、（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物６１）（１５１ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δｐｐｍ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
＜実施例３９＞
次の化合物を、手順ＡＡＡＰ、ＡＡＡＱ、ＡＡＡＲ、ＡＡＡＳ、ＡＡＡＴ、ＡＡＡＷ、およびＡＡＡＶによって調製した。
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物６２）
【化１９２】
2020508996.tif 000205
【０３６５】
手順ＡＡＡＷ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１９３】
2020508996.tif 000206
室温、Ｎ２中の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０７０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ；２０ｍＬ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の８０％〜９０％酢酸エチルで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２６ｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ：７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
【０３６６】
＜実施例４０＞
次の化合物を、手順ＡＡＡＰ、ＡＡＡＸ、ＡＡＡＹ、ＡＡＡＺ、ＡＡＡＡＡ、ＡＡＡＡＢ、ＡＡＡＡＣ、およびＡＡＡＡＤによって調製した。
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６３）
【化１９４】
2020508996.tif 000207
【０３６７】
手順ＡＡＡＸ：エチル（２Ｚ，５Ｚ）−３−アセチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（メトキシイミノ）ヘプト−５−エノエートの調製
【化１９５】
2020508996.tif 000208
室温の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル  ２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．７９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の０％〜２０％酢酸エチルで溶出することによって、エチル（２Ｚ，５Ｚ）−３−アセチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（メトキシイミノ）ヘプト−５−エノエート（３５０ｍｇ、３５％）を得た。
【０３６８】
手順ＡＡＡＹ：エチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【化１９６】
2020508996.tif 000209
室温の、エタノール（１００ｍＬ）中のエチルエチル（２Ｚ，５Ｚ）−３−アセチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（メトキシイミノ）ヘプト−５−エノエート（５．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硫酸ヒドラジン（２．０８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、攪拌を４８時間続けた。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチルで溶出することによって、エチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．３８ｇ、３０％）を得た。
【０３６９】
手順ＡＡＡＺ：エチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートおよびエチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１９７】
2020508996.tif 000210
室温の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．３０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．１８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で加熱し、攪拌を１２時間続けた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出することによって、エチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４５ｇ、２１％）を、次いでエチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシル化（０．２３ｇ、１１％）を得た。
【０３７０】
エチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化１９８】
2020508996.tif 000211
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７１】
エチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロ
ブト−２−エン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１９９】
2020508996.tif 000212
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３７２】
手順ＡＡＡＡＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２００】
2020508996.tif 000213
−７８℃、Ｎ２中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に昇温し、攪拌を４８時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドで濾過した。濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって原料（０．３ｇ）を得た。これを精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０３７３】
手順ＡＡＡＡＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２０１】
2020508996.tif 000214
室温の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ２（４．００ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．３５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３７４】
手順ＡＡＡＡＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２０２】
2020508996.tif 000215
−７８℃の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ、ジエチルエーテル中、０．４４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に昇温し、攪拌を２時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の２０％〜７０％酢酸エチルで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．１１ｇ、４２％）を得た。
【０３７５】
手順ＡＡＡＡＤ：（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６３）の調製
【化２０３】
2020508996.tif 000216
０℃の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ  １，４−ジオキサン；５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に昇温し、攪拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。この原料を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、Ａ＝０．０５％ＨＣｌ水溶液；Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配１０〜５０％Ｂ、流速：１５．０ｍＬ／分］を用いて精製した。画分を凍結乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１３０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７６】
＜実施例４１＞
（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６４）の調製
【化２０４】
2020508996.tif 000217
【０３７７】
手順ＡＡＡＡＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−５−イソブチリル−７−メチル−６−オキソオクト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２０５】
2020508996.tif 000218
０℃、Ｎ２中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジメチルヘプタン−３，５−ジオン（３．１０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、２０．１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１．８０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に昇温し、攪拌を３時間続けた。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣（２．３ｇ）を精製せずに次の工程へと進めた。
【０３７８】
手順ＡＡＡＡＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２０６】
2020508996.tif 000219
室温の、エタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−５−イソブチリル−７−メチル−６−オキソオクト−２−エン−１−イル）カルバメート（２．５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．９２ｇ、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：４．６２−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３７９】
手順ＡＡＡＡＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２０７】
2020508996.tif 000220
室温の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．２３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間室温で攪拌し、その後、４−（ブロモメチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．６６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この原料をシ
リカゲル上で精製し、ヘキサン中の２５％〜３０％酢酸エチルで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．６２ｇ、５３％）を得た。
【０３８０】
手順ＡＡＡＡＨ：（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６４）の調製
【化２０８】
2020508996.tif 000221
０℃の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（１−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）−カルバメート（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン中、２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に昇温し、攪拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。この原料を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、Ａ＝０．０５％ＨＣｌ水溶液；Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配１０〜５０％Ｂ、流速：１５．０ｍＬ／分］を用いて精製し、画分を凍結乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１３４ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δｐｐｍ：７．９７（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８１】
＜実施例４２＞
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６５）および（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６６）の調製
【化２０９】
2020508996.tif 000222
【０３８２】
手順ＡＡＡＡＩ：４−（２−アセチル−４−メチル−３−オキソペンチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化２１０】
2020508996.tif 000223
室温の、エタノール（１５．０ｍＬ）中の５−メチルヘキサン−２、４−ジオン（１．９９ｍＬ、１４．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムエトキシド（２１重量％、エタノール中、１．７１ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の攪拌後、ヨウ化カリウム（７９７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−（ブロモメチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによって、４−（２−アセチル−４−メチル−３−オキソペンチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．３４ｇ、７８％）を無色ゴム状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ：７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８３】
手順ＡＡＡＡＪ：２−クロロ−４−（（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化２１１】
2020508996.tif 000224
室温の、エタノール（１５．０ｍＬ）中の４−（２−アセチル−４−メチル−３−オキソペンチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．３４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．３６ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出することによって、２−クロロ−４−（（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．１０ｇ、８３％）をオフホワイトのゴム状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ：１２．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）。
【０３８４】
手順ＡＡＡＡＫ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２１２】
2020508996.tif 000225
０℃の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０重量％、パラフィン油中、２４８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（１．６５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、産物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによって、異性体の混合物を得た。この混合物をさらに分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）、Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配０／２５、１０／７８、流速：１５．０ｍＬ／分］を用いて精製した。画分を凍結乾燥することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、１３％）を、次いでｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（３８０ｍｇ、２４％）を得た。
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δｐｐｍ：７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ＝３４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，２Ｈ），
３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
【０３８６】
手順ＡＡＡＡＬ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６５）の調製
【化２１３】
2020508996.tif 000226
室温の、メタノール（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ、ジエチルエーテル中、３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固体を凍結乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１１８ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δｐｐｍ：８．１８（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝３５．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８７】
手順ＡＡＡＡＭ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６６）の調製
【化２１４】
2020508996.tif 000227
室温の、メタノール（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ、ジエチルエーテル中、６．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でト
リチュレートし、得られた固体を凍結乾燥することによって、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２２０ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄｔ，Ｊ＝３４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８８】
＜実施例４３＞
次の化合物を、手順Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＡＡ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＡＡＡＮ、およびＡＦにより調製した。分離したエナンチオマーの絶対立体化学は明確には確認されなかった。立体化学の割り当ては任意に行った。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩；エナンチオマー１（化合物５２）
【化２１５】
2020508996.tif 000228
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩；エナンチオマー２（化合物５３）
【化２１６】
2020508996.tif 000229
【０３８９】
手順ＡＡＡＡＮ：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメートのキラル分離
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート；エナンチオマー
１（６２．０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート；エナンチオマー２（７０．０ｍｇ）を、ともに、ｒａｃ  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート（２５０ｍｇ）から、キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ−３、内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中の７０％酢酸エチル（０．１％ジエチルアミン含有）によるアイソクラティックな溶出、流速０．５ｍＬ／分）によって得た。その際、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート；エナンチオマー１がまず溶出され、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート；エナンチオマー２が次に溶出された。
【０３９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート；エナンチオマー１
【化２１７】
2020508996.tif 000230
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝３６．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒｔ＝６．７４分（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ−３、内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中の７０％酢酸エチル（０．１％ジエチルアミン含有）による８分間にわたるアイソクラティックな溶出、流速０．５ｍＬ／分）。
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（４−（３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート；エナンチオマー２
【化２１８】
2020508996.tif 000231
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝３６．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒｔ＝７．４１分（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ−３、内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中の７０％酢酸エチル（０．１％ジエチルアミン含有）による８分間にわたるアイソクラティックな溶出、流速０．５ｍＬ／分）。
【０３９２】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩；エナンチオマー１（化合物５２）
【化２１９】
2020508996.tif 000232
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．００（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９３】
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エン−１−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩；エナンチオマー２（化合物５３）
【化２２０】
2020508996.tif 000233
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ：８．１７（ｓ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．１３−４．８９（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９４】
＜実施例４４＞
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物６７）の調製
【０３９５】
手順ＡＡＡＡＯ：４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化２２１】
2020508996.tif 000234
ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．６０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を入れた攪拌子付きマイクロ波バイアルに、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（０．３４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間パージした。これに、水（３．０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を電子レンジで１２０℃に加熱し、攪拌を１．５時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後真空中で濃縮した。原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出することによって、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール  ３（０．２４ｇ、４２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ＝２２３．４。
【０３９６】
手順ＡＡＡＡＰ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２２２】
2020508996.tif 000235
０℃の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール  ３（０．３１０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブト−２−エン−１−イル）カルバメート  ４（０．４５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温に昇温し、攪拌を３時間続けた。反応混合物を冷水で希釈し、産物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。この原料をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）カルバメート  ５（０．３２ｇ、５６％）を褐色ゴム状物質として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）：ｍ／ｚ＝３５４．１。
【０３９７】
手順ＡＡＡＡＱ：（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物６７）の調製
【化２２３】
2020508996.tif 000236
０℃の、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ、ジエチルエーテル中、９．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温し、攪拌を３時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体を高真空下で乾燥することによって、（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（０．１７ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：  δ８．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔｄ，Ｊ＝１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｔ，Ｊ＝３３．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０３９８】
＜実施例４５＞
本発明の化合物が各種由来のＬＯＸおよびＬＯＸＬ１−４を阻害する能力を測定するための方法
リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）は、細胞外銅依存性酵素であり、コラーゲン中のペプチジルリジンおよびヒドロキシリジン残基とエラスチンのリジン残基を酸化してペプチジルαーアミノアジピン酸ーδ−セミアルデヒドを産生する。この触媒反応は、ＬＯＸの活性部位に結合するβーアミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）によって不可逆的に阻害することができる（Tang S.S., Trackman P.C. and Kagan H.M., Reaction of aortic lysyl oxidase with beta-aminoproprionitrile.  J Biol Chem 1983; 258: 4331-4338）。ＬＯＸファミリーには５つのメンバーが存在する。これらはＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４である。ＬＯＸおよびＬＯＸＬファミリーメンバーは市販の供給源から組換え活性タンパク質として得ることができ、または、ウシ大動脈や腱、ブ
タの皮膚等の動物組織から抽出することができ、または、細胞培養物から調製することができる。本発明の化合物の阻害効果を、ハイスループット結合比色分析法（high-throughput coupled colorimetric method）（Holt A. and Palcic M., A peroxidase-coupled continuous absorbance plate-reader assay for flavin monoamine oxidases, copper-containing amine oxidases and related enzymes.  Nat. Protoc. 2006; 1: 2498-2505）
を用いて特定のＬＯＸ−ＬＯＸＬ調製物に対して試験した。このアッセイは３８４または９６ウェルの構成を用いて展開した。簡単に述べると、標準的な３８４ウェルプレートアッセイにおいては、２５μＬの任意のアイソザイムまたはオルソログの１．２Ｍ尿素および５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）中の希釈物を、１μＭモフェギリンおよび０．５ｍＭパルギリンの存在下で各ウェルに加えた（ＳＳＡＯおよびＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａ、それぞれの阻害用）。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、酵素と３０分間３７℃でインキュベートした後に、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲で、１１個のデータポイントの濃度反応曲線（ＣＲＣ）で試験した。その後、ＫＭ濃度の２倍のプトレシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ；例えばＬＯＸに対して２０ｍＭ、またはＬＯＸＬ２およびＬＯＸＬ３に対して１０ｍＭ）、１２０μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、および１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を１．２Ｍ尿素および５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）中に含む２５μＬの反応混合物を、対応するウェルに加えた。上記量は９６ウェルプレートの場合は２倍とした。蛍光（ＲＦＵ）を、３７〜４５℃の温度範囲で、励起５６５ｎｍ、放射５９０（Ｏｐｔｉｍａ；ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）にて、２．５分ごとに３０分間読み取った。各ウェルの反応速度の傾きを、ＭＡＲＳデータ分析ソフトウェア（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して算出し、この値を使用して、ＩＣ５０値を推定した（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）。発明化合物がアミンオキシダーゼ活性を阻害する能力を、ＬＯＸおよび他のファミリーメンバーに関して表２に示す。
【０３９９】
【表２−１】
2020508996.tif 000237
【表２−２】
2020508996.tif 000238
【表２−３】
2020508996.tif 000239
【０４００】
＜実施例４６＞
式Ｉの化合物がヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する能力を測定するための方法
ヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１アミンオキシダーゼ活性を、モノアミンオキシダーゼ、銅含有アミンオキシダーゼ、および関連する酵素に対して記載のある結合比色分析法（Holt A. and Palcic M., A peroxidase-coupled continuous absorbance plate-reader assay for flavin monoamine oxidases, copper-containing amine oxidases and related
enzymes.  Nat Protoc 2006; 1: 2498-2505）を用いて測定した。簡単に述べると、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の残基３４〜７６３に対応するクローン化されたｃＤＮＡ鋳型にマウスＩｇ  ｋａｐｐａ（κ）シグナル配列、Ｎ−末端ｆｌａｇエピトープタグ、およびタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）切断部位を組み込んだものを、Ｇｅｎｅａｒｔ  ＡＧにより、哺乳類発現ベクター（ｐＬＯ−ＣＭＶ）中に組み込んだ。このヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１残基を含んだベクターを、ＣＨＯ−Ｋ１グリコシル化変異細胞株Ｌｅｃ８にトランスフェクトした。ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を安定的に発現するクローンを単離し、大量培
養した。活性なヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を、イムノアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製および回収した。これをＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性のソースとして用いた。ハイスループット比色分析を９６または３８４ウェルの構成を用いて展開した。簡単に述べると、標準的な９６ウェルプレートアッセイにおいては、５０μＬの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の精製ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（０．２５μｇ／ｍＬ）を各ウェルに加えた。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１と３０分間３７℃でインキュベートした後に、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲で、４〜１１個のデータポイントの濃度反応曲線（ＣＲＣ）で試験した。３０分間のインキュベート後、６００μＭベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、１２０μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、および１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に含む５０μＬの反応混合物を、対応するウェルに加えた。蛍光単位（ＲＦＵ）を、３７℃で、励起５６５ｎｍ、放射５９０（Ｏｐｔｉｍａ；ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）にて、２．５分ごとに３０分間読み取った。各ウェルの反応速度の傾きを、ＭＡＲＳデータ分析ソフトウェア（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して算出し、この値を使用して、ＩＣ５０値を推定した（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）。式Ｉの化合物がＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する能力を、表３に示す。
【０４０１】
＜実施例４７＞
式Ｉの化合物がヒト組換えＭＡＯ−Ｂを阻害する能力を測定するための方法
本発明の化合物の特異性を、ＭＡＯ−Ｂ活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害する能力の測定によって試験した。組換えヒトＭＡＯ−Ｂ（０．０６ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭＡＯ−Ｂ酵素活性のソースとして用いた。アッセイは、基質のベンジルアミンを１００μＭで使用した以外はヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（実施例４６）の場合と同様に行った。式Ｉの化合物がＭＡＯ−Ｂを阻害する能力を、表３に示す。
【０４０２】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
2020508996.tif 000242
【０４０３】
ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４酵素はフラビン依存性および銅依存性アミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーであり、そこにはＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１およびモノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）が含まれる。本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂ、および他のアミンオキシダーゼのファミリーメンバーと比較して、ＬＯＸファミリーの酵素のメンバーを選択的に阻害する。選択性の度合いの例を表３に示す。
【０４０４】
＜実施例４８＞
ＣＣｌ４誘発肝線維症の阻害
炎症性疾患／線維症の治療のためのＬＯＸＬ２阻害剤の使用の分析を、ＣＣｌ４誘発肝線維症モデルを用いて行った。肝障害の後には、肝細胞の再生能力によって実質細胞の完全再生が起こることが多い。ＣＣｌ４の投与によって継続的に肝障害を引き起こすと、反復性の肝細胞の壊死、炎症、および再生過程を伴う、細胞外マトリックスの蓄積が起こり、肝線維化、および結果的に肝硬変が引き起こされる（Natsume, M., et al., Attenuate
d liver fibrosis and depressed serum albumin levels in carbon tetrachloride-treated IL-6-deficient mice. J. Leukoc. Biol., 1999, 66,. 601-608；および、Yao, Q,Y., et al. Inhibition by curcumin of multiple sites of the transforming growth factor-beta1 signalling pathway ameliorates the progression of liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats. BMC Complement Altern Med. 2012 Sep 16;12(1):156.を参照のこと）。
【０４０５】
マウスに、ＣＣｌ４を、１ｍＬ／ｋｇのオリーブオイル中の２５％ＣＣｌ４として、週に２回ずつ、合計６週間、腹腔内注射した（ｉ．ｐ．）。化合物１５を、この実験手順の全期間にわたって、またはＣＣｌ４投与３週間後からのみ全調査にわたって、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ投与した。肝臓における線維化の進行を示した溶媒処理群と比較して、化合物１５投与においては、肝臓のシリウスレッド染色による定量で５０％までの減少を示した（図１参照）。
【０４０６】
＜実施例４９＞
転移癌の阻害
癌疾患の治療のためのＬＯＸＬ２阻害剤の使用の分析を、口腔転移癌マウスモデルを用いて行った。
【０４０７】
マウスに追跡のためのＤｓＲｅｄを発現する転移口腔癌細胞株を注射した。マウスをＤｓＲｅｄ発現に基づくｉｎ  ｖｉｖｏイメージング（ＩＶＩＳ）によって、およびマウスの舌のキャリパー測定により、５週間までの期間にわたって毎週観察した。化合物１５をこの実験手順の全期間にわたって、または調査全体で週２回のみ、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ投与した。舌癌容積の増加、および体全体への転移を示した溶媒処理群と比較して、化合物１５投与においては、舌容積および転移の拡がりの減少で示される有意な減少を示した（図２参照）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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