(57)【要約】  親水性リンカーおよびそれらのコンジュゲートが開示される。式（Ｉ）（ＩＩ）【選択図】図１
2020525404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのリンカー−ペイロードコンジュゲートであって
【化１】
2020525404.tif 000032
式中、Ｘは存在しないか、またはスペーサ基であり；Ｒ１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ２はＨ、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物であり；Ｙは親水基であり；Ｒ３はアミノ酸側鎖であり；Ｚは存在しないか、または自壊性基であり；Ｄはペイロード分子であり；ならびに、ｍは０または１である、リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項２】
請求項１に記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートであって、式ＩＩＩによるものであり
【化２】
2020525404.tif 000033
式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子であり、または、
式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃおよび式ＩＩＩｄのいずれか一つによるものであり：
【化３】
2020525404.tif 000034
【化４】
2020525404.tif 000035
【化５】
2020525404.tif 000036
式中、Ｘはマレイミドまたはアジド−反応基を含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である、リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項３】
式ＩＩのターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであって、
【化６】
2020525404.tif 000037
式中、Ｔはターゲティングユニットであり；Ｘは存在しないか、またはスペーサ基であり；Ｒ１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ２はＨ、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物であり；Ｙは親水基であり；Ｒ３はアミノ酸側鎖であり；Ｚは存在しないか、または自壊性基であり；Ｄはペイロード分子であり；ｍは０または１であり；ならびに、ｎは整数≧１である、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項４】
請求項３に記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであって、式ＩＶによるものであり
【化７】
2020525404.tif 000038
式中、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり；Ｄはペイロード分子であり；または
式ＩＶｂ、式ＩＶｃおよび式ＩＶｄのいずれか一つによるものであり：
【化８】
2020525404.tif 000039
【化９】
2020525404.tif 000040
【化１０】
2020525404.tif 000041
式中、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり、またはｎは６、７、もしくは８であり、またはｎは２もしくは４であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり、またはＸは、１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むスペーサ基であり；Ｄはペイロード分子である、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項５】
Ｙはサッカライド、リン酸エステル、硫酸エステル、リン酸ジエステルおよびホスホネートからなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項６】
前記サッカライドは、β−Ｄ−ガラクトース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸、α−Ｌ−イズロン酸、α−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコース、α−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−マンノース、α−Ｌ−フコース、β−Ｄ−キシロース、ノイラミン酸またはそれらの任意の類似体もしくは修飾物、またはそれらの硫酸、リン酸、カルボキシル、アミノ、もしくはＯ−アセチル修飾物を含む、またはこれから構成される、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項７】
前記サッカライドはβ−Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸またはα−Ｌ−フコースから構成される、請求項６に記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは請求項６に記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項８】
前記切断可能な親水基Ｙは酵素、例えば、細胞内酵素、リソソーム酵素または細胞質酵素により切断可能である、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項９】
ペイロード分子Ｄは細胞傷害性薬物、免疫調節薬、標識剤、キレーターおよび放射性薬剤からなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１０】
Ｄは、ドラスタチン；アウリスタチン；エポチロン；ダウノルビシンおよびドキソルビシン；アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅ）−ホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（とりわけブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えばカリチアマイシン、とりわけカリチアマイシンγ１；ダイネマイシン、例えばダイネマイシンＡ；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア（ａｎｔｉｏｂｉｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノミシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、他のドキソルビシン誘導体、例えばモルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ニトマイシン（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサ��ト、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびＮ−グルコシルマイタンシノイド、アンサミトシン、ＤＭ−１、ＤＭ−４；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけＴ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（タキソテール（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，フランス）；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；カペシタビン；タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）；ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン；ツブリシン；アマニチン、例えばα���アマニチン；ならびに薬学的に許容される塩、酸；ドラスタチン１０またはそのいずれかの誘導体；ドラスタチン１５またはそのいずれかの誘導体；アウリスタチンＦまたはそのいずれかの誘導体；モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０、１５、Ｃ、ＤおよびＨ、モノメチルおよびデスメチルイソドラスタチンＨ、ならびにその類似体および誘導体；モノメチルおよびデスメチルアウリスタチンＥ、Ｆ、ＥＢ、ＥＦＰ、ＰＹ、ＰＹＥ、ＰＥ、ＰＨＥ、ＴＰ、２−ＡＱおよび６−ＡＱ；マイタンシノイド；Ｎ−グルコシルマイタンシノイド；マイタンシン、アンサミトシン、ＤＭ１（メルタンシンとしても知られている）またはＤＭ４（ＤＭ−４としても知られている）；ダウノルビシン、ドキソルビシン、デトルビシン、他のドキソルビシン誘導体、例えばモルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ゾルビシン、およびピラルビシン；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、デュオカルマイシンＭＡ、およびＣＣ−１０６５；デュオカルマイシンの合成類似体、例えばアドゼレシン、ビセレシン、カルゼレシン、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩ；式ＤＳのデュオカルマイシン−サッカライドコンジュゲート；ツブリシン；α−アマニチン；クリプトフィシン；モノメチルアウリスタチンＥ；式ＡＳのアウリスタチンサッカライドコンジュゲート；ＭＭＡＵ；モノメチルアウリスタチンＦ、ＷまたはＭ；ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡおよびＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シビロマイシン、トママイシン、およびＰＢＤ二量体；または上記のいずれかの類似体からなる群より選択される細胞傷害性薬物である、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１１】
Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンおよびチロシンの側鎖からなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１２】
Ｘはアシル基、アルキル基、アリール基、アミノ酸、および生体直交型連結基からなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１３】
前記生体直交型連結基は、アジド、アルキン、トリアゾール、マレイミド、チオール、アミン、カルボン酸、アミド、アルケン、エーテル、チオエーテル、アルデヒド、ケトン、ヒドロキシルアミン、ヘミアセタール、アセタール、ホスフィン、テトラジン、シクロオクテン、ニトロン、イソキサゾリン、ニトリルオキシド、ノルボルネン、オキサノルボルナジエン、テトラゾール、ピラゾリンおよびクアドリシクランを含む、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１４】
Ｚはパラ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、オルト−アミノベンジルオキシカルボニル、アミノ酸およびペプチドからなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖からなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｙはサッカライドであり、Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり、Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり、Ｒ３はセリンの側鎖であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるものであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるものであり、Ｄはアウリスタチンであり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるものであり、ＤはＭＭＡＵであり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式Ｖによるマレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり
【化１１】
2020525404.tif 000042
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるものであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるものであり、Ｄはアウリスタチンであり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるものであり、ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基であり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物であり、一実施形態では、前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンであり、一実施形態では、前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンであり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵであり、一実施形態では、前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵであり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはルビシンまたはドキシルビシン（ｄｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）誘導体であり、一実施形態では、前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはルビシンまたはドキシルビシン（ｄｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）誘導体であり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
前記リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶｂによるＤＢＣＯ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）−ＰＮＵ−ＥＤＡであり
【化１２】
2020525404.tif 000043
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物であり、一実施形態では、前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンであり、一実施形態では、前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり、一実施形態では、前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵであり、一実施形態では、前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり、一実施形態では、前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩｂによる抗体−ＤＢＣＯ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）−ＰＮＵ−ＥＤＡであり
【化１３】
2020525404.tif 000044
式中、Ｔはアジド基から１，３−トリアゾールを介して連結される抗体であり、ｎは１〜約４であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり、Ｔはトラスツズマブであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＭＭＡＵであり、Ｔはトラスツズマブであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり、Ｔはトラスツズマブであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲート：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である、式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである、式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；を含み、またはこれであり、あるいは
前記コンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲート：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＩＩｂによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＩＩｂによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；を含み、またはこれである、
先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１７】
前記ターゲティングユニットは抗体である、先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１８】
前記抗体は、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エピラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブおよびイブリツモマブチウキセタンからなる群より選択され、または前記抗体は抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ルイスｙ抗体および抗ＣＤ２０抗体からなる群より選択される、請求項１７に記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項１９】
ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４；３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４；４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５；または約７−９；または約８の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である、先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項２０】
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶにより、Ｄは細胞傷害性薬物であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり
【化１４】
2020525404.tif 000045
式中、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは１〜約２０であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるものであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり、Ｔはトラスツズマブであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるものであり、ＤはＭＭＡＵであり、Ｔはトラスツズマブであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるものであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶにより、Ｄはアウリスタチンであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるものであり、ＤはＭＭＡＵであり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは５であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは６であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは７であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは８であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは５であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは６であり；
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩにより、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは７であり；または
前記ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは８である、
先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【請求項２１】
先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートをターゲティングユニット、例えば、抗体に、任意でリンカーを介してコンジュゲートさせることを含む、先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを調製するための方法。
【請求項２２】
先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは請求項２１に記載の方法により入手することができるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
医薬品として使用するための、または癌の治療において使用するための請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
先行請求項のいずれかに記載のリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは先行請求項のいずれかに記載のターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは請求項２２に記載の医薬組成物がヒトまたは動物に有効量で投与される、ヒトまたは動物において、腫瘍細胞の増殖を治療および／もしくは調節する、かつ／または腫瘍細胞を予防する方法。
【請求項２５】
前記癌は、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、多剤耐性癌、神経膠腫、メラノーマおよび精巣癌からなる群より選択され；前記腫瘍細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、頭頸部癌細胞、多剤耐性癌細胞、および精巣癌細胞からなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬組成物または請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリンカー、リンカー−ペイロードコンジュゲート、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート、これらを調製するための方法、医薬組成物ならびに腫瘍細胞の増殖を治療および／もしくは調節する、かつ／または腫瘍細胞を予防する方法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
リンカー−ペイロードコンジュゲートは請求項１で提示されるものにより特徴付けられる。
【０００３】
ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは請求項３で提示されるものにより特徴付けられる。
【０００４】
ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを調製するための方法は請求項２１で提示されるものにより特徴付けられる。
【０００５】
医薬組成物は請求項２２で提示されるものにより特徴付けられる。
【０００６】
医薬品として使用する、または癌の治療において使用するための医薬組成物は請求項２３で提示されるものにより特徴付けられる。
【０００７】
ヒトまたは動物において、腫瘍細胞の増殖を治療および／もしくは調節する、かつ／または腫瘍細胞を予防する方法は請求項２４で提示されるものにより特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢ−ＭＭＡＵのマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析を示す。［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンについてｍ／ｚ１６０６．９５５で、および［Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ］＋イオンについてｍ／ｚ１６２８．９７９で観察されたシグナルは、リンカー−薬物コンジュゲートの成功した調製を証明する。
【図２】約８の薬物対抗体（ＤＡＲ）比（ＤＡＲ＝８）を有するうまく調製されたトラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢ−ＭＭＡＵコンジュゲートのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析を示す。観察されたシグナル：ｍ／ｚ２３４５１．３１２の軽鎖；ｍ／ｚ２５０２８．５７０の軽鎖＋１リンカー−薬物コンジュゲート；ｍ／ｚ２５２４２．０２５のＦａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素切断重鎖Ｆｃフラグメント（ＰＡＰＥＬＬＧ配列後に切断された、ＦＧ０グリカンを有し、Ｃ末端リジンを有さないフラグメントに対応する）、およびｍ／ｚ２５４０１．８０１（ＦＧ１グリカンを有し、Ｃ末端リジンを有さないフラグメントに対応する）；ｍ／ｚ３０１４３．５４８のＦａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素切断重鎖Ｆｃフラグメント（３リンカー−ＭＭＡＵコンジュゲートを有するフラグメントに対応する）。
【図３】ネイキッド抗体トラスツズマブ、ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲートおよび標準Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカーを使用して調製したＤＡＲ＝８マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＵコンジュゲートの重ね合わせたＨＩＣ  ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵ（ＤＡＲ＝７．８）の溶出位置は６．２ｍｌであり（５．３ｍｌのトラスツズマブに匹敵）、８．８ｍｌで溶出するマレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵ（ＤＡＲ＝８）よりも、著しくより親水性であることを示す。
【図４】段階希釈のトラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝７．８；実線および黒丸）およびトラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８；点線および白丸）のＨＥＲ２＋ＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞に対する細胞毒性を示す。どちらのＡＤＣも１００ｐＭ未満のＩＣ５０で細胞毒性を有し、、トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲートはＡＤＣとして非常に活性であったこと、およびリンカーが癌細胞内で効果的に切断されたことが示された。
【図５】マウスにおけるコンジュゲートの薬物動態を示す。４匹のマウスの群に、トラスツズマブ（Ｒｏｃｈｅ；白四角）、トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＡＲ＝８；黒丸）またはトラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８；黒三角）のいずれかを１０ｍｇ／ｋｇで単回静脈内投与した。物質の量を示された時点でＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。ｙ軸は、注射後５分でのそれらの初期値と比較した各試験物質の相対量を示す（元の％）。
【図６】ＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞における細胞毒性アッセイにより証明されるように、Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）リンカー切断の有効性は、ＡＤＣの標的細胞中へのインターナリゼーション後のＶａｌ−Ｃｉｔリンカー切断に匹敵したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明はペイロード分子にコンジュゲートされるリンカーを提供する。一実施形態では、本発明は切断可能な親水基を含む切断可能な親水性リンカーを提供する。
【００１０】
リンカー内での切断可能な親水基の存在はいくつかの利点を提供することができ、例えば、ｉ）最終生成物のより高い水溶性、ｉｉ）水溶液中での凝集に対するより高い抵抗性、ｉｉｉ）１分子の細胞バインダあたりより高い数のペイロード分子を連結させる能力、ｉｖ）より高いインビボ安定性、よって、ｖ）標的に対する改善された有効性およびｖｉ）非標的細胞および組織に対する改善された安全性の両方である。
【００１１】
本発明の一実施形態では、リンカー中の切断可能な親水基の存在は、コンジュゲートがその標的に到達する前でのリンカーの早期切断を防止することができ、これはさらに、上で指名された利点に寄与する。
【００１２】
一実施形態では、リンカー中の親水基の存在は、コンジュゲートの薬物動態を改善し、そのインビボ暴露改善し、これはさらに、上で指名された利点に寄与し得る。
【００１３】
この状況では、「リンカー」という用語は、ＤおよびＴを含まず、かつｍは０である式ＩおよびＩＩにより表される分子の部分または一部を示す、またはＤおよびＴを含まず、かつｍは１である式ＩおよびＩＩにより表される分子の部分または一部を示すと理解されるべきである。
【００１４】
本発明は式Ｉのリンカー−ペイロードコンジュゲートを提供し
【化１】
2020525404.tif 000003
式中、Ｘは存在しないか、またはスペーサ基であり；Ｒ１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ２はＨ、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物であり；Ｙは親水基であり；Ｒ３はアミノ酸側鎖であり；Ｚは存在しないか、または自壊性基であり；Ｄはペイロード分子であり；ならびに、ｍは０または１である。
【００１５】
本発明はさらに、式ＩＩのターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを提供し
【化２】
2020525404.tif 000004
式中、Ｔはターゲティングユニットであり；Ｘは存在しないか、またはスペーサ基であり；Ｒ１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ２はＨ、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物であり；Ｙは親水基であり；Ｒ３はアミノ酸側鎖であり；Ｚは存在しないか、または自壊性基であり；Ｄはペイロード分子であり；ｍは０または１であり；ならびに、ｎは整数≧１である。
【００１６】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【００１７】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【００１８】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【００１９】
一実施形態では、ｎは５である。
【００２０】
一実施形態では、ｎは６である。
【００２１】
一実施形態では、ｎは７である。
【００２２】
一実施形態では、ｎは８である。
【００２３】
一実施形態では、ｎは９である。
【００２４】
本発明はさらに、式ＩＩＩのターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを提供し
【化３】
2020525404.tif 000005
式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。
【００２５】
本発明はさらに、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃおよび式ＩＩＩｄのリンカー−ペイロードコンジュゲートを提供し：
【化４】
2020525404.tif 000006
【化５】
2020525404.tif 000007
【化６】
2020525404.tif 000008
式中、Ｘはマレイミドまたはアジド−反応基を含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。
【００２６】
本発明はさらに、式ＩＶのターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを提供し
【化７】
2020525404.tif 000009
式中、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり、またはｎは６、７、もしくは８であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり；およびＤはペイロード分子である。
【００２７】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【００２８】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【００２９】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【００３０】
一実施形態では、ｎは５である。
【００３１】
一実施形態では、ｎは６である。
【００３２】
一実施形態では、ｎは７である。
【００３３】
一実施形態では、ｎは８である。
【００３４】
一実施形態では、ｎは９である。
【００３５】
本発明はさらに、式ＩＶｂ、式ＩＶｃおよび式ＩＶｄのターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを提供し：
【化８】
2020525404.tif 000010
【化９】
2020525404.tif 000011
【化１０】
2020525404.tif 000012
式中、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり、またはｎは６、７、もしくは８であり、またはｎは２もしくは４であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり、あるいはＸは、１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むスペーサ基であり；およびＤはペイロード分子である。
【００３６】
本発明はさらに、式Ｖのリンカー−ペイロードコンジュゲートを提供する。
【００３７】
当業者であれば、式ＩＩで表されるターゲティングユニットまたはスペーサに連結されるリンカー−ペイロードコンジュゲート部分は式Ｉにより表されるものと本質的に同じであることを認識するであろう。ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートでは、ターゲティングユニット、Ｔ、およびペイロード、Ｄはリンカーの２つの端で反応しており（Ｘおよび／またはＹなし）、またはリンカーのＸおよび／またはＹと反応している。本発明によるリンカーを使用すると、１つ以上のペイロード分子をターゲティングユニットに導入することができる。親水基Ｙを含む本発明による親水性リンカーを使用すると、より高い数のペイロード分子を導入することができる。
【００３８】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式Ｔ−Ｘ−Ｌ−Ｚ−Ｄを有するものとして表すことができ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、およびＤは、式ＩおよびＩＩにおいて表される通りであり、Ｌは本発明のリンカーである。
【００３９】
一実施形態では、Ｙはサッカライド、リン酸エステル、硫酸エステル、リン酸ジエステルおよびホスホネートからなる群より選択される。
【００４０】
一実施形態では、Ｙはサッカライドである。
【００４１】
「サッカライド」という用語は、単一の単糖部分もしくはモノサッカライドまたはそれらの誘導体、ならびに二糖、オリゴ糖、および多糖を形成するために共有結合により連結される２つ以上の単糖部分またはモノサッカライドの組み合わせを示すと理解されるべきである。
【００４２】
「モノサッカライド」という用語はトリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトースまたはノノースを含むと理解されるべきである。化学構造内のヒドロキシル基の１つまたはいくつかは、他の基、例えば水素、アミノ、アミン、アシルアミド、アセチルアミド、ハロゲン、メルカプト、アシル、アセチル、リン酸もしくは硫酸エステル、などと置き換えることができ；サッカライドはまた、カルボキシル、カルボニル、ヘミアセタール、アセタールおよびチオ基などの他の官能基を含むことができる。モノサッカライドは、下記を含むが、それらに限定はされない群から選択することができる：単純アルドース、例えばグリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースおよびマンノヘプツロース；単純ケトース、例えばジヒドロキシアセトン、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトースおよびセドヘプツロース；デオキシ糖、例えばフコース、２−デオキシグルコース、２−デオキシリボースおよびラムノース；シアル酸、例えばケトデオキシノヌロソン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸および９−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチルノイラミン酸；ウロン酸、例えばグルクロン酸、ガラクツロン酸およびイズロン酸；アミノ糖、例えば２−アミノ−２−デオキシガラクトースおよび２−アミノ−２−デオキシグルコース；アシルアミノ糖、例えば２−アセトアミド−２−デオキシガラクトース、２−アセトアミド−２−デオキシグルコースおよびＮ−グリコリルノイラミン酸；リン酸化および硫酸化糖、例えば６−ホスホマンノース、６−スルホ−Ｎ−アセチルグルコサミンおよび３−スルホガラクトース；ならびにそれらの誘導体および修飾物。モノサッカライドはまた、非還元炭水化物、例えばイノシトールもしくはアルジトールまたはそれらの誘導体とすることができる。
【００４３】
本発明によるサッカライドおよびモノサッカライドはＤ−またはＬ−配置；鎖式、ピラノースまたはフラノース形態；αまたはβアノマー；およびそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００４４】
「オリゴ糖」という用語は、２〜約２０の範囲の重合度を有するグリコシド結合により一緒に連結される２つまたはいくつかのモノサッカライドから構成されるサッカライドを示すと理解されるべきである。「オリゴ糖」という用語は、分枝、直鎖または環状のいずれかであり得るヘテロおよびホモポリマーを示すと理解されるべきである。一実施形態では、オリゴ糖は、還元末端のサッカライドが実のところ還元糖であるかどうかに関係なく、還元末端および非還元末端を有する。
【００４５】
「二糖」という用語は、グリコシド結合により一緒に連結される２つのモノサッカライドから構成されるオリゴ糖を示すと理解されるべきである。二糖の例としては、ラクトース、Ｎ−アセチルラクトサミン、ガラクトビオース、マルトース、イソマルトースおよびセロビオースが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
「三糖」という用語は、グリコシド結合により一緒に連結される３つのモノサッカライドから構成されるサッカライドを示すと理解されるべきである。三糖の例としては、マルトトリオース、シアリルラクトース、グロボ三糖、ラクト−Ｎ−トリオースおよびガングリオトリオースが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
一実施形態では、サッカライドはモノサッカライド、二糖、三糖またはオリゴ糖である。
【００４８】
一実施形態では、サッカライドはβ−Ｄ−ガラクトース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸、α−Ｌ−イズロン酸、α−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコース、α−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−マンノース、α−Ｌ−フコース、β−Ｄ−キシロース、ノイラミン酸またはそれらの任意の類似体または修飾物を含む。
【００４９】
一実施形態では、サッカライドはβ−Ｄ−ガラクトース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸、α−Ｌ−イズロン酸、α−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコース、α−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−マンノース、α−Ｌ−フコース、β−Ｄ−キシロース、ノイラミン酸またはそれらの任意の類似体または修飾物から構成される。
【００５０】
一実施形態では、サッカライドはβ−Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸またはα−Ｌ−フコースから構成される。
【００５１】
一実施形態では、サッカライドはβ−Ｄ−グルコースを含む。
【００５２】
一実施形態では、サッカライドはβ−Ｄ−グルコースから構成される。
【００５３】
一実施形態では、修飾物は、モノサッカライドの硫酸、リン酸、カルボキシル、アミノ、またはＯ−アセチル修飾物である。
【００５４】
「類似体」または「に類似する」という用語は、類似体または類似モノサッカライドが、それが類似するモノサッカライドと同じ酵素により切断可能であると理解されるべきである。
【００５５】
「修飾物」または「モノサッカライドの修飾物」という用語は、修飾物はモノサッカライドの官能基または原子の置換の結果得られるモノサッカライドの共有結合的修飾物であると理解されるべきである。
【００５６】
一実施形態では、修飾物は硫酸、リン酸、カルボキシル、アミノ、およびＯ−アセチル修飾物の群から選択される。
【００５７】
一実施形態では、Ｙは酵素により切断可能である。
【００５８】
一実施形態では、Ｙは酵素、例えば、細胞内酵素、リソソーム酵素または細胞質酵素により切断可能である。
【００５９】
一実施形態では、切断可能な親水基Ｙはサッカライドであり、酵素により切断可能である。
【００６０】
一実施形態では、サッカライドはβ−Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸またはα−Ｌ−フコースである。
【００６１】
一実施形態では、サッカライドはβ−Ｄ−グルコースである。
【００６２】
一実施形態では、酵素は細胞内酵素、リソソーム酵素または細胞質酵素である。
【００６３】
一実施形態では、細胞内酵素はグルコシダーゼ、ヘキソサミニダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、グルクロニダーゼまたはフコシダーゼである。
【００６４】
一実施形態では、リソソーム酵素はグルコシダーゼ、ヘキソサミニダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、グルクロニダーゼまたはフコシダーゼである。
【００６５】
一実施形態では、リソソーム酵素はβ−グルコシダーゼである。
【００６６】
一実施形態では、細胞質酵素はグルコシダーゼ、ヘキソサミニダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、グルクロニダーゼまたはフコシダーゼである。
【００６７】
一実施形態では、β−Ｄ−グルコースなどのサッカライドは、リソソーム酵素または細胞内酵素により切断可能である。この本実施形態は、リソソーム酵素または細胞内酵素は細胞内でサッカライドを除去し得るという有用性を有する。当業者は生化学文献に基づき、リソソーム酵素または細胞内酵素により切断可能であるサッカライドを選択することができ；異なる特異性を有する様々なそのような酵素が知られている。
【００６８】
一実施形態では、リソソーム酵素または細胞内酵素は、細胞内でサッカライド全体を除去することができる。
【００６９】
一実施形態では、サッカライドのグリコシド結合の１つ以上は、中性ｐＨにおいて、および／または血清中で本質的に安定である。
【００７０】
一実施形態では、サッカライドの全てのグリコシド結合は、中性ｐＨにおいて、および／または血清中で本質的に安定である。
【００７１】
一実施形態では、サッカライドのグリコシド結合の１つ以上は、細胞の外側の腫瘍微小環境において切断可能である。本実施形態は、サッカライドは、正常組織内よりも腫瘍内でより効率的に除去され得、分子は、正常細胞よりも癌細胞により、より効率的に取り込まれ得るという追加された有用性を有する。
【００７２】
一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがグリコシダーゼ酵素により切断される前、ペプチダーゼによる切断からリンカーを保護する。
【００７３】
一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがβ−グルコシダーゼにより切断される前、ペプチダーゼによる切断からリンカーを保護するβ−Ｄ−グルコースである。
【００７４】
一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがグリコシダーゼ酵素により切断される前、カテプシンによる切断からリンカーを保護する。
【００７５】
一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがβ−グルコシダーゼにより切断される前、カテプシンによる切断からリンカーを保護するβ−Ｄ−グルコースである。
【００７６】
一実施形態では、リソソーム酵素または細胞内酵素はβ−ガラクトシダーゼ、β−ヘキソサミニダーゼ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、β−グルクロニダーゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、β−グルコシダーゼ、α−マンノシダーゼ、β−マンノシダーゼ、α−フコシダーゼ、β−キシロシダーゼおよびノイラミニダーゼからなる群より選択される。
【００７７】
一実施形態では、ヒトグリコヒドラーゼはβ−ガラクトシダーゼ、β−ヘキソサミニダーゼ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、β−グルクロニダーゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、β−グルコシダーゼ、α−マンノシダーゼ、β−マンノシダーゼ、α−フコシダーゼ、β−キシロシダーゼおよびノイラミニダーゼからなる群より選択される。
【００７８】
一実施形態では、Ｙはリン酸エステルである。
【００７９】
一実施形態では、Ｙは硫酸エステルである。
【００８０】
一実施形態では、Ｙはリン酸ジエステルである。
【００８１】
一実施形態では、リン酸ジエステルはピロホスフェート、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００８２】
一実施形態では、リン酸ジエステルはＯ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＲおよびＯ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒの群から選択される置換ピロホスフェートであり、ＲはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒ、ＣＨ３、アルキル基およびアリール基の群から選択される。一実施形態では、アルキル基はＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。一実施形態では、アリール基はベンジルである。
【００８３】
一実施形態では、Ｙはホスホネートである。
【００８４】
一実施形態では、ホスホネートはビスホスホネート、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００８５】
一実施形態では、ホスホネートは、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＲおよびＯ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒの群から選択される置換ビスホスホネートであり、ＲはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒ、ＣＨ３、アルキル基およびアリール基の群から選択される。一実施形態では、アルキル基はＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。一実施形態では、アリール基はベンジルである。
【００８６】
本発明によるリン酸ジエステルおよびビスホスホネート基は、Ｙａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｆｉｅｄｌｅｒ，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１６，１１，１０６６−１０７３に記載されるように調製することができ、保護された修飾アミノ酸、例えば保護されたリン酸ジエステル修飾、または保護されたビスホスホネート修飾セリンビルディングブロックとして、標準ペプチド合成化学に組み入れることができ本発明によるリンカー部分が生成される。
【００８７】
一実施形態では、切断可能な親水基Ｙは、Ｙがコンジュゲートから最初に切断されて除去されるまで、ペイロードＤをコンジュゲートから遊離させないようにエンドペプチダーゼを阻害する。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ３はアミノ酸の側鎖である。
【００８９】
一実施形態では、Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖である。
【００９０】
一実施形態では、Ｒ３はセリンの側鎖である。
【００９１】
本明細書では、「アミノ酸側鎖」は、α−アミノ酸および非α−アミノ酸を含むα−アミノ酸のα−炭素に結合された一価水素または非水素置換基を示す。例示的なアミノ酸側鎖としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、およびシトルリンのα−炭素置換基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９２】
本発明によるアミノ酸はＬ−またはＤ−配置；遊離アミノ酸またはアミノ酸残基形態；およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００９３】
一実施形態では、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物である。
【００９４】
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ２はＣＨ３である。
【００９６】
一実施形態では、Ｒ２はハロゲン化物である。
【００９７】
一実施形態では、ハロゲン化物はＦ、ＣｌまたはＩである。
【００９８】
一実施形態では、Ｒ２はアルキル基である。
【００９９】
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和もしくは不飽和炭化水素を示すと理解されるべきである（例えば、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を示す）。炭素原子の数が指示されない場合、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する。代表的な「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基としては、下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：メチル（Ｍｅ、ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）。アルキル基は、非置換とすることができ、または１つ以上の基、例えば、限定はされないが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、ＣＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＮＨＣＯＲ’、ＳＨ、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯＲ’、ＯＳＯ２ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）またはＣＮで置換することができ、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアリールのいずれかである。「アルキル」という用語はまた、１−１８個の炭素原子を有する、２つの水素原子の、親アルカンの同じかまたは、２つの異なる炭素原子からの除去により誘導された、２つの一価ラジカル中心を有する、アルキレン、飽和、分枝もしくは直鎖もしくは環状炭化水素ラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なそのようなアルキレンとしては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：メチレン（ＣＨ２）１，２−エチル（ＣＨ２ＣＨ２）、１，３−プロピル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１，４−ブチル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、など。「アルキル」という用語はまた、以下で記載される、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルラジカルを示すと理解されるべきである。
【０１００】
「アリールアルキル」という用語は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環状アルキルラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なアリールアルキル基としては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル、など。アリールアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は５〜１４個の炭素原子である。
【０１０１】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の１つが、がヘテロアリールラジカルで置き換えられている非環状アルキルラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なヘテロアリールアルキル基としては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：２−ベンズイミダゾリルメチル、２−フリルエチル、など。ヘテロアリールアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は５〜１４個の環原子であり、典型的には１〜３個のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択され、残りが炭素原子である。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子）を有する単環または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子）を有する二環であってもよく、１〜３個のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択され、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系である。
【０１０２】
「アルキニル」という用語は、ノルマル、第２級、第３級、または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有するＣ２−Ｃ１８炭化水素を示すと理解されるべきである。例としては、アセチレン（Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。「アルキニル」という用語はまた、２−１８個の炭素原子を有する、親アルキンの炭素原子からの２つの水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、アルキニレン、不飽和、分枝もしくは直鎖もしくは環状炭化水素ラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なアルキニレンラジカルとしては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：アセチレン（Ｃ≡Ｃ）、プロパルギル（ＣＨ２Ｃ≡Ｃ）、および４−ペンチニル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ）。
【０１０３】
「アルケニル」という用語は、ノルマル、第２級、第３級、または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有するＣ２−Ｃ１８炭化水素を示すと理解されるべきである。例としては、エチレンまたはビニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、それらに限定されない。「アルケニル」という用語はまた、２−１８個の炭素原子を有し、親アルケンの同じかまたは、２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、アルケニレン、不飽和、分枝もしくは直鎖もしくは環状炭化水素ラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なアルケニレンラジカルとしては１，２−エチレン（ＣＨ＝ＣＨ）が挙げられるが、それに限定されない。
【０１０４】
この明細書との関連で、「置換された」という用語は、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキルアリール」などへの形容詞として使用される場合、上記「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「アルキルアリール」または「ヘテロアリール」基が１つ以上の置換基を含むことを示し、これらの置換基としては、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｈ、＝Ｎ−ＯＲｈ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＯ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｈ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｈ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｈ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ）（ＯＲｉ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ）（ＯＲｉ）、ＯＲｈ、ＮＨＲｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、＋Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｒｊ、Ｓｉ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｒｈ、およびこれらの置換基のチオ誘導体、またはこれらの置換基のプロトン化または脱プロトン化形態が挙げられるが、それらに限定されず、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊはＨおよび任意で置換されたＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１５アリール、またはＣ４−１５ヘテロアリールまたはそれらの組み合わせから独立して選択され、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊの２つ以上は任意で一緒になり、１つ以上の炭素環または複素環を形成する。
【０１０５】
「アルキル」という用語は、本明細書では、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素置換基を示し得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、および２−ペンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０６】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素置換基を示し得る。例としては、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、およびメチルチオエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０７】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る飽和もしくは不飽和非芳香族炭素環置換基を示し得る。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニル、および１，４−シクロヘキサジエニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている飽和もしくは不飽和非芳香族環状炭化水素置換基を示し得る。例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、およびモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている飽和もしくは不飽和非芳香族環状炭化水素置換基を示し得る。例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、およびモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１０】
「アルキルアリール」という用語は、本明細書では、アルキルに付着されたアリールを示すことができ、アルキルおよびアリールという用語は上記で規定される通りである。例としては、ベンジルおよびエチルベンゼンラジカルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１１】
「アルキル」とは対照的に、例えば「アルキレン」において「−イル」とは対照的に、延長部分「−イレン」は、上記例えば「アルキル」において、１つの共有単結合を介して１つの部分に連結される一価基であることとは対照的に、上記例えば「アルキレン」が、２つの共有単結合または１つの二重結合を介して１つまたは２つの他の部分に連結される二価部分であることを示す。そのため、「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素部分を示すことができ；「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素部分を示すことができ；「アリーレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る炭素環式芳香族部分を示すことができ；「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている炭素環式芳香族部分を示すことができ；「シクロアルキレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る飽和もしくは不飽和非芳香族炭素環部分を示すことができ；「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている飽和もしくは不飽和非芳香族環状炭化水素部分を示すことができる。例示的な二価部分としては、１つの水素原子が除去されている上記一価基について与えられた例が挙げられる。
【０１１２】
「ポリアルキレン」、「ポリヘテロアルキレン」、「ポリアリーレン」、「ポリヘテロアリーレン」、「ポリシクロアルキレン」、「ポリヘテロシクロアルキレン」、などにおける接頭辞「ポリ」は、２つ以上のそのような「−イレン」部分、例えば、アルキレン部分が一緒になり、隣接部分のための１つ以上の付着部位を含む分枝もしくは非分枝多価部分を形成することを示す。
【０１１３】
一実施形態では、アルキル基は非置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルまたはアルケニルである。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ２はアリール基である。
【０１１５】
「アリール」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る炭素環式芳香族置換基を示し得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１６】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている炭素環式芳香族置換基を示し得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、およびキノリニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１７】
開示のある一定のリンカーはキラル中心または二重結合を有し；任意の組成物における、鏡像異性体、ジアステレオマー、および２つ以上の異性体の幾何混合物、ならびに個々の異性体が本開示の範囲内に包含される。
【０１１８】
一実施形態では、アリール基はアリールまたはヘテロアリールである。
【０１１９】
一実施形態では、ｍは０である。
【０１２０】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり、Ｒ３はアミノ酸の側鎖である。
【０１２１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり、Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖である。
【０１２２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり、Ｒ３はセリンの側鎖である。
【０１２３】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨである。
【０１２４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨである。
【０１２５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨである。
【０１２６】
一実施形態では、ｍは１である。
【０１２７】
一実施形態では、Ｒ１はアミノ酸側鎖である。
【０１２８】
一実施形態では、Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択される。
【０１２９】
一実施形態では、Ｒ１はバリン、フェニルアラニンおよびアラニンの側鎖の群から選択される。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒ１はバリンの側鎖である。
【０１３１】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択される。
【０１３２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択される。
【０１３３】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖である。
【０１３４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖である。
【０１３５】
一実施形態では、Ｚは存在しない。
【０１３６】
一実施形態では、Ｚは自壊性基を含む。
【０１３７】
一実施形態では、Ｚは、本発明のリンカーとペイロード分子を連結させる自壊性基を含む。「自壊性」という用語は、共有結合により、化学部分を一緒に（例えばＭＭＡＵを本発明のリンカーに）連結させることができ、リンカーの残りへのその結合が切断された場合、例えばＭＭＡＵまたは細胞傷害性薬物から、自然に分離する官能性化学部分を示す。
【０１３８】
一実施形態では、自壊性基はパラ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、オルト−アミノベンジルオキシカルボニル、α−アミノ酸およびオリゴペプチドである。一実施形態では、オリゴペプチドは、α−アミノ酸のジ、トリ、またはテトラペプチドである。上記基は、リンカーが酵素により切断された後、コンジュゲートからそれ自体を自然に切断することができる。
【０１３９】
一実施形態では、自壊性基はパラ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）基である。
【０１４０】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣである。
【０１４１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣである。
【０１４２】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣである。
【０１４３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣである。
【０１４４】
一実施形態では、Ｄは細胞傷害性薬物、免疫調節薬、標識剤、キレーターおよび放射性薬剤からなる群より選択される。
【０１４５】
一実施形態では、免疫調節薬はコルチコステロイド、例えばコルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾンおよびデオキシコルチコステロン、またはそれらの類似体；ならびにサリドマイド、レナリドミド（ＣＣ−５０１３）、ＣＣ−４０４７、またはそれらの類似体の群から選択される。
【０１４６】
一実施形態では、標識剤は蛍光標識、磁気標識および同位体標識の群から選択される。
【０１４７】
一実施形態では、キレーターはＮＯＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＲＡＰおよび類似キレーターの群から選択される。
【０１４８】
一実施形態では、放射性薬剤は、酸素、窒素、鉄、炭素、またはガリウム、４３Ｋ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３２Ｉ、または９９Ｔｃの陽電子放射体の群から選択される。
【０１４９】
一実施形態では、Ｄは、チューブリン−結合剤、チューブリン−破壊剤、アウリスタチン、ＤＮＡ−結合剤およびＤＮＡ−アルキル化および／または架橋剤からなる群より選択される細胞傷害性薬物である。
【０１５０】
一実施形態では、Ｄはアウリスタチンである。
【０１５１】
一実施形態では、アウリスタチンは式ＡＳのモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）サッカライドコンジュゲートであり、
【化１１】
2020525404.tif 000013
式中、Ｓはサッカライドである。
【０１５２】
一実施形態では、サッカライドは、β−Ｄ−ガラクトース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸、α−Ｌ−イズロン酸、α−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコース、α−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−マンノース、α−Ｌ−フコース、β−Ｄ−キシロース、ノイラミン酸およびその任意の類似体または修飾物からなる群より選択されるモノサッカライドを含み、またはこれである。
【０１５３】
一実施形態では、ＤはモノメチルアウリスタチンＥβ−Ｄ−グルクロニド（ＭＭＡＵ）である。
【化１２】
2020525404.tif 000014
【０１５４】
一実施形態では、ペイロード分子Ｄはアミン部分を含み、これにより、ペイロード分子は二級または三級アミンを形成するように結合される。
【０１５５】
この明細書との関連で、「細胞傷害性薬物」という用語は、任意の細胞傷害性薬物または細胞傷害性薬物誘導体を示し得る。これはまた、１つ以上の実施形態によるコンジュゲートの細胞傷害性薬物部分を示すことができ；上記細胞傷害性薬物部分はこの明細書で記載されるように、例えば、本発明のリンカーの付加により修飾され得る。「細胞傷害性薬物」という用語はまた、細胞毒を示し得る。
【０１５６】
細胞傷害性薬物は、細胞の死という結果になる、または細胞死を誘導する、または何らかの形で細胞生存率を減少させる任意の化合物とすることができる。細胞傷害性薬物は、限定はされないが、下記を含む多くの小分子薬物のいずれかとすることができる：ドラスタチン；アウリスタチン；エポチロン；ダウノルビシンおよびドキソルビシン；アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅ）−ホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（とりわけブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリチアマイシン、とりわけカリチアマイシンγ１；ダイネマイシン、例えばダイネマイシンＡ；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア（ａｎｔｉｏｂｉｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノミシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、他のドキソルビシン誘導体、例えばモルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ニトマイシン（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕ��ｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびＮ−グルコシルマイタンシノイド、アンサミトシン、ＤＭ−１、ＤＭ−４；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけＴ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（タキソテール（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，フランス）；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；カペシタビン；腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えば、例として、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）；ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン；ツブリシン；アマニチン、例えばα−アマニチン；ならびに薬学的に許容される塩、酸；ならびに国際特許公開第ＷＯ／２０１６／００１４８５（その内容はこれによりその全体が組み込まれる）において開示されるような、上記のいずれかのサッカライド誘導体。
【０１５７】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン、アウリスタチン、ドキソルビシン、ＤＭ１、エピルビシン、デュオカルマイシンまたはそれらのいずれかの類似体もしくは誘導体である。
【０１５８】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン、アウリスタチン、ドキソルビシン、またはそれらのいずれかの類似体もしくは誘導体である。
【０１５９】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１０またはそのいずれかの誘導体である。
【０１６０】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１５またはそのいずれかの誘導体である。
【０１６１】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はアウリスタチンＦまたはそのいずれかの誘導体である。
【０１６２】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１０、ドラスタチン１５、またはアウリスタチンＦである。
【０１６３】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１０である。
【０１６４】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１５である。
【０１６５】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はアウリスタチンＦである。
【０１６６】
好適なドラスタチンの例としては、モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０、１５、Ｃ、ＤおよびＨ、モノメチルおよびデスメチルイソドラスタチンＨ、ならびにその類似体および誘導体が挙げられる。ドラスタチン１０および１５が、α−アミノ酸的に生じるドラスタチンの中で最も強力な細胞毒である。モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０および１５は、標準ペプチド合成化学による化学合成により調製することができる。
【０１６７】
使用することができる好適なアウリスタチンの例としては、モノメチルおよびデスメチルアウリスタチンＥ、Ｆ、ＥＢ、ＥＦＰ、ＰＹ、ＰＹＥ、ＰＥ、ＰＨＥ、ＴＰ、２−ＡＱおよび６−ＡＱが挙げられる（がそれらに限定されない）。
【０１６８】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はダウノルビシンまたはドキソルビシンである。
【０１６９】
一実施形態では、ルビシンまたはドキソルビシン誘導体はネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）（３’−デアミノ−３’−［２”（Ｓ）−メトキシ−４”−モルホリニル］ドキソルビシン；ＭＭＤＸ）またはその修飾物もしくは誘導体である。
【０１７０】
一実施形態では、ルビシンまたはドキソルビシン誘導体は３’−デアミノ−３”，４’−アンヒドロ−［２”（Ｓ）−メトキシ−３”（Ｒ）−オキシ−４”−モルホリニル］ドキソルビシン（ＰＮＵ−１５９６８２）またはその修飾物もしくは誘導体である。
【０１７１】
一実施形態では、ルビシンまたはドキソルビシン誘導体はＰＮＵ−ＥＤＡまたはその修飾物もしくは誘導体であり、
【化１３】
2020525404.tif 000015
【化１４】
2020525404.tif 000016
式中、ＲｘはＸ−Ｌ−Ｚ−抗体であり、Ｌはこの明細書で記載されるリンカーであり、ＸおよびＺはこの明細書で記載される通りである。
【０１７２】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はマイタンシノイドである。マイタンシノイドはＮ−グルコシルマイタンシノイドであってもよく、
【化１５】
2020525404.tif 000017
式中、ＲｘはＸ−Ｌ−Ｚ−抗体であり、Ｌはこの明細書で記載されるリンカーであり、ＸおよびＺはこの明細書で記載される通りである。
【０１７３】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はマイタンシン、アンサミトシン、ＤＭ１またはＤＭ４（ＤＭ−４としても知られている）である。
【０１７４】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はＤＭ１である。ＤＭ１はＤＭ−１およびメルタンシンとしても知られている。
【０１７５】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はルビシンである。好適なルビシンは、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、デトルビシン、他のドキソルビシン誘導体、例えばモルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ゾルビシン、およびピラルビシンであり得る。
【０１７６】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はエピルビシンである。
【０１７７】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はデュオカルマイシンである。好適なデュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｘｉｎ）は、例えばデュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、デュオカルマイシンＭＡ、およびＣＣ−１０６５であり得る。「デュオカルマイシン」という用語は、デュオカルマイシンの合成類似体、例えばアドゼレシン、ビセレシン、カルゼレシン、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩも示すとして理解されるべきである。
【０１７８】
一実施形態では、細胞傷害性薬物は、ＤＮＡをアルキル化することができるデュオカルマイシンフラグメントを含む。一実施形態では、細胞傷害性薬物は、ＤＮＡをアルキル化することができる２つ以上のデュオカルマイシンフラグメントを含む。一実施形態では、細胞傷害性薬物は、ＤＮＡをアルキル化することができる２つのデュオカルマイシンフラグメントを含む。
【０１７９】
一実施形態では、デュオカルマイシンは、式ＤＳのデュオカルマイシン−サッカライドコンジュゲートであり、
【化１６】
2020525404.tif 000018
式中、Ｓはサッカライドである。
【０１８０】
一実施形態では、サッカライドは、β−Ｄ−ガラクトース、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン、β−Ｄ−グルクロン酸、α−Ｌ−イズロン酸、α−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコース、α−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−マンノース、α−Ｌ−フコース、β−Ｄ−キシロース、ノイラミン酸およびそれらの任意の類似体または修飾物からなる群より選択されるモノサッカライドを含み、またはこれである。
【０１８１】
好適なドラスタチンの例としては、モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０、１５、Ｃ、ＤおよびＨ、モノメチルおよびデスメチルイソドラスタチンＨ、ならびにその類似体および誘導体が挙げられる。
【０１８２】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はツブリシンである。
【０１８３】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はアマニチン、例えばα−アマニチンである。
【０１８４】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はクリプトフィシンである。
【０１８５】
一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＥである。
【０１８６】
一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＵである。
【０１８７】
一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＦ、ＷまたはＭである。
【０１８８】
一実施形態では、細胞傷害性薬物はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ＰＢＤ二量体またはその類似体である。
【０１８９】
一実施形態では、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ＰＢＤ二量体またはその類似体は、天然および合成類似体、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ−８１；マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡおよびＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン；シバノミシン（ＤＣ−１０２）、シビロマイシンおよびトママイシンの群から選択される。
【０１９０】
一実施形態では、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ＰＢＤ二量体またはその類似体は、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１６，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ；１５（８）；１−９において記載される非架橋類似体である。
【０１９１】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０１９２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０１９３】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０１９４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０１９５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０１９６】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０１９７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０１９８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。
【０１９９】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。
【０２００】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。
【０２０１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。
【０２０２】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。
【０２０３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。
【０２０４】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０２０５】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【０２０６】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【０２０７】
一実施形態では、ｎは５である。
【０２０８】
一実施形態では、ｎは６である。
【０２０９】
一実施形態では、ｎは７である。
【０２１０】
一実施形態では、ｎは８である。
【０２１１】
一実施形態では、ｎは９である。
【０２１２】
一実施形態では、Ｘは存在しない。
【０２１３】
一実施形態では、Ｘはスペーサ基である。
【０２１４】
スペーサ基は本発明のリンカーをターゲティングユニットに連結させる。一実施形態では、ターゲティングユニットは抗体であり、スペーサ基はリンカーを抗体のアミノ酸側鎖に共有結合により連結させる。一実施形態では、共有結合はアミド結合である。一実施形態では、共有結合はチオエーテル結合である。一実施形態では、抗体のアミノ酸側鎖はシステインの側鎖である。一実施形態では、抗体のアミノ酸側鎖はリジンの側鎖である。
【０２１５】
一実施形態では、Ｘはアシル基、アルキル基、アリール基、アミノ酸、および生体直交型連結基からなる群より選択される。
【０２１６】
一実施形態では、スペーサ基はアミド結合により、リンカーの残りにコンジュゲートされたアシル基を含む。
【０２１７】
一実施形態では、スペーサ基は、アミン結合により、リンカーの残りにコンジュゲートされたアルキル基を含む。
【０２１８】
一実施形態では、スペーサ基は生体直交型連結基を含む。
【０２１９】
一実施形態では、スペーサ基は、アジド、アルキン、トリアゾール、マレイミド、チオール、アミン、カルボン酸、アミド、アルケン、エーテル、チオエーテル、アルデヒド、ケトン、ヒドロキシルアミン、ヘミアセタール、アセタール、ホスフィン、テトラジン、シクロオクテン、ニトロン、イソキサゾリン、ニトリルオキシド、ノルボルネン、オキサノルボルナジエン、テトラゾール、ピラゾリンおよびクアドリシクランからなる群より選択される生体直交型連結基を含む。
【０２２０】
一実施形態では、生体直交型連結基は１，３−トリアゾールである。
【０２２１】
一実施形態では、生体直交型連結基は、脂肪族アルキン、例えば、プロパルギル基またはシクロアルキン、例えばＤＢＣＯ、ＤＩＢＯ、シクロノニン、シクロオクチン、などの群から選択されるアルキンである。
【０２２２】
一実施形態では、生体直交型連結基はアジドである。
【０２２３】
本明細書およびその実施形態においては、「マレイミド」は、チオエーテル結合によりターゲティングユニットに連結される、未変化のマレイミドおよび加水分解されたマレイミドの両方を示す。一実施形態では、スペーサ基はマレイミド基を含む。
【０２２４】
一実施形態では、スペーサ基は加水分解されたマレイミド基を含む。
【０２２５】
一実施形態では、スペーサ基は、チオエーテル結合によりターゲティングユニットに連結されるマレイミド基を含む。
【０２２６】
一実施形態では、スペーサ基はマレイミドプロピオネートまたはマレイミドヘキサノエート基である。
【０２２７】
一実施形態では、スペーサ基はチオエーテル結合によりターゲティングユニットに連結される加水分解されたマレイミド基を含む。
【０２２８】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２２９】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３０】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３３】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３６】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２３９】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２４０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０２４１】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０２４２】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【０２４３】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【０２４４】
一実施形態では、ｎは５である。
【０２４５】
一実施形態では、ｎは６である。
【０２４６】
一実施形態では、ｎは７である。
【０２４７】
一実施形態では、ｎは８である。
【０２４８】
一実施形態では、ｎは９である。
【０２４９】
一実施形態では、ターゲティングユニットＴは標的分子に特異的に結合する分子である。本発明との関連で、特異的結合は、ターゲティング分子がその標的に対して、非関連分子よりも合理的により高い結合親和性を有するという意味を有する。特異的結合の一例は抗体のその標的エピトープへの結合である。
【０２５０】
一実施形態では、ターゲティングユニットＴは標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する分子である。
【０２５１】
一実施形態では、ターゲティングユニットＴは、小分子量リガンド、レクチン、ペプチド、アプタマー、または抗体である。
【０２５２】
一実施形態では、ターゲティングユニットＴは抗体である。
【０２５３】
抗体は、原則として、任意の抗体またはその結合フラグメント、例えばＩｇＧ、ｓｃＦｖ、シングルドメイン抗体、Ｆｖ、ＶＨＨ抗体、ダイアボディ、タンデムダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｂ、ｄＡｂ−Ｆｃ、ｔａＦｖ、ｓｃＤｂ、ｄＡｂ２、ＤＶＤ−Ｉｇ、Ｂｓ（ｓｃＦｖ）４−ＩｇＧ、ｔａＦｖ−Ｆｃ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ−ｓｃＦｖ、Ｄｂ−Ｆｃ、ｓｃＤｂ−Ｆｃ、ｓｃＤｂ−ＣＨ３、またはｄＡｂ−Ｆｃ−ｄＡｂであってもよい。
【０２５４】
一実施形態では、抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。この状況では、「ヒト抗体」という用語は、それが当技術分野で一般的に使用されるように、フレームワークおよび相補性決定領域（ＣＤＲ）の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を意味するものと理解されるべきである。この状況では、「ヒト化抗体」という用語は、それが当技術分野で一般的に使用されるように、ヒト起源の抗体のＣＤＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（例えばマウス、ラットまたはウサギ）のＣＤＲ由来の残基により置き換えられている抗体を意味するものと理解されるべきである。
【０２５５】
一実施形態では、抗体は細胞表面抗原に結合することができる。
【０２５６】
一実施形態では、細胞表面抗原は腫瘍抗原および／または癌抗原である。
【０２５７】
一実施形態では、抗体は、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エピラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブおよびイブリツモマブチウキセタンからなる群より選択される。
【０２５８】
一実施形態では、抗体は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、上皮増殖因子受容体１（ＥＧＦＲ）、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４受容体、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ１、ｐ１５０．９５、ＶＬＡ−４、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、α４／β７インテグリン、αｖ／β３インテグリン（そのαまたはβサブユニットのいずれかを含む）（例えば抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８または抗ＣＤ１１ｂ抗体）、組織因子（ＴＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＴＧＦ−β、αインターフェロン（α−ＩＦＮ）、ＩＬ−８、ＩＬ−２受容体、ＩｇＥ、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、癌関連高マンノース型Ｎ−グリカン、血液型抗原Ａｐｏ２、細胞死受容体、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３受容体、肥満（ＯＢ）受容体、ｍｐｌ受容体、ＣＴＬＡ−４、トランスフェリン受容体、ルイスｙ、ＧＤ３およびプロテインＣからなる群より選択される標的分子に結合することができる。
【０２５９】
一実施形態では、抗体は下記からなる群より選択される：アバゴボマブ、アクトクスマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アニフロルマブ、アポリズマブ、アチヌマブ（ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトリズマブ、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ、ベズロトクスマブ、ビマグルマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セデリズマブ、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ、コンシズマブ（ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ）、クレネズマブ、ＣＲ６２６１、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュシジツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エルデルマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エナバツズマブ、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）、エピラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ（ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、ファノレソマブ、ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレゾリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ゴビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イクルクマブ、イミシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、インテツムマブ、イノリモマブ（ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、イノツズマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ（ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レクサツムマブ、リビビルマブ（ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リゲリズマブ（ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ（ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツズマブ、マルジェツキシマブ、マスリモマブ（ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ（ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナミルマブ（ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オヅリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オナルツズマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ（ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パノバクマブ（ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ、ポラツズマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ（ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、キリズマブ、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラムシルマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、ロバツムマブ、ロレヅマブ（ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ（ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セヴィルマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シファリムマブ、シルツキシマブ、シンツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スタムルマブ、スビズマブ（ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、タバルマブ、タカツズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テフィバズマブ、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チルドラキズマブ、ティガツズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ（ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バンチクツマブ、バパリキシマブ（ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バテリズマブ（ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ（ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ジラリムマブ（ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、２Ｇ１２（抗ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０）、およびゾリモマブ。
【０２６０】
一実施形態では、抗体は、抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、および抗ＣＤ２０抗体からなる群より選択される。
【０２６１】
一実施形態では、抗体は抗ＥＧＦＲ抗体である。
【０２６２】
一実施形態では、抗ＥＧＦＲ１抗体はセツキシマブ、イムガツズマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである。
【０２６３】
一実施形態では、抗体は上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体である。
【０２６４】
一実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体はマルジェツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、および５２０Ｃ９ＸＨ２２である。
【０２６５】
一実施形態では、抗体は抗ＣＤ２２抗体である。
【０２６６】
一実施形態では、抗ＣＤ２２抗体はベクツモマブ、モキセツモマブ、エピラツズマブ、イノツズマブ、またはピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）である。
【０２６７】
一実施形態では、抗体は抗ＣＤ３０抗体である。
【０２６８】
一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体はブレンツキシマブベドチン（またはブレンツキシマブベドチンの抗体部分）またはイラツムマブである。
【０２６９】
一実施形態では、抗体は抗ＣＤ３３抗体である。
【０２７０】
一実施形態では、抗ＣＤ３３抗体はゲムツズマブ、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａまたはリンツズマブである。
【０２７１】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０２７２】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【０２７３】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【０２７４】
一実施形態では、ｎは５である。
【０２７５】
一実施形態では、ｎは６である。
【０２７６】
一実施形態では、ｎは７である。
【０２７７】
一実施形態では、ｎは８である。
【０２７８】
一実施形態では、ｎは９である。
【０２７９】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートのｎ、または薬物対抗体比（ＤＡＲ）はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳを用いて決定され得る。
【０２８０】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートのｎ、または薬物対抗体比はＥＳＩ−ＭＳを用いて決定され得る。
【０２８１】
ｎ、または薬物対抗体比を決定するための例示的な方法は、Ｃｈｅｎ  Ｊ，Ｙｉｎ  Ｓ，Ｗｕ  Ｙ，Ｏｕｙａｎｇ  Ｊ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｎａｎｏｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ−ｔｏ−ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ．２０１３  Ｆｅｂ  ５；８５（３）：１６９９−１７０４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃ３０２９５９ｐにおいて記載される。
【０２８２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２８３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２８４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２８５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２８６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２８７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２８８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２８９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２９０】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２９１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２９２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２９３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２９４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０２９５】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０２９６】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【０２９７】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【０２９８】
一実施形態では、ｎは５である。
【０２９９】
一実施形態では、ｎは６である。
【０３００】
一実施形態では、ｎは７である。
【０３０１】
一実施形態では、ｎは８である。
【０３０２】
一実施形態では、ｎは９である。
【０３０３】
一実施形態では、ペイロード分子Ｄおよび抗体は、本発明のリンカーを介して間接的に結合される。
【０３０４】
一実施形態では、細胞傷害性薬物および抗体は、本発明のリンカーを介して間接的に結合される。
【０３０５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０３０６】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０３０７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０３０８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０３０９】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。
【０３１０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１２】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１３】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。
【０３１５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１６】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０３１９】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。
【０３２０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２４】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２５】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２６】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。
【０３２７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０３２９】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３６】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３８】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３３９】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４６】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３４９】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５０】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５１】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５６】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。
【０３５７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３５８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３５９】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６６】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６７】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６８】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３６９】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７５】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７６】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７７】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７８】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３７９】
一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８０】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８１】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８２】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８３】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８４】
一実施形態では、Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０３８６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０３８８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３８９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３９０】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０３９１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３９２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３９３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０３９４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３９５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３９６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３９７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０３９８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０３９９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４００】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４０１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４０２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４０３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４０４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４０５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４０６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４０７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４０８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４０９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１０】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４１５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４１６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４１９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４２０】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４２１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４２２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４２３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４２４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４２５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４２６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４２７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４２８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４２９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４３０】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４３１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４３２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４３３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４３４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４３５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４３６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４３７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４３８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４３９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はα−アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はα−アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４４０】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４４１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４４２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４４３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４４４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４４５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４４６】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４４７】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４４８】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４４９】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４５０】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４５１】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルコースであり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４５２】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４５３】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。
【０４５４】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４５５】
一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１〜約２０であり；Ｙはβ−Ｄ−グルクロン酸であり；Ｒ３はセリンの側鎖であり；Ｒ２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり；Ｘは１，３−トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド−反応基を含むアシル基である。
【０４５６】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０４５７】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。
【０４５８】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。
【０４５９】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはルビシンまたはドキシルビシン（ｄｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）誘導体である。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはルビシンまたはドキシルビシン（ｄｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）誘導体である。
【０４６０】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０４６１】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶｂによるＤＢＣＯ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）−ＰＮＵ−ＥＤＡである
【化１７】
2020525404.tif 000019
【０４６２】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０４６３】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。
【０４６４】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。
【０４６５】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。
【０４６６】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである。
【０４６７】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＶＩｂによる抗体−ＤＢＣＯ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）−ＰＮＵ−ＥＤＡであり
【化１８】
2020525404.tif 000020
式中、Ｔはアジド基から１，３−トリアゾールを介して連結される抗体であり、ｎは１〜約４である。
【０４６８】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり、Ｔはトラスツズマブである。
【０４６９】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＭＭＡＵであり、Ｔはトラスツズマブである。
【０４７０】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＰＮＵ−ＥＤＡであり、Ｔはトラスツズマブである。
【０４７１】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれである：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である、式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＶｂによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである、式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【０４７２】
一実施形態では、コンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれである：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＩＩｂによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＩＩｂによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＰＮＵ−ＥＤＡである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー−ペイロードコンジュゲート。
【０４７３】
ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは架橋試薬を用いて調製することができる。例えば、システイン、チオールまたはアミン、例えば抗体のリジンなどのＮ末端またはアミノ酸側鎖は、架橋試薬の官能基と結合を形成することができる。
【０４７４】
本発明によるリンカーは当業者に知られている標準方法により調製することができる。例えば、リンカーの中心アミノ酸およびペプチド基は、標準ペプチド化学および自動化ペプチド化学により調製することができ、合成ペプチドの商業製造業者から注文することができ；サッカライド、硫酸、リン酸、リン酸ジエステルおよびホスホネート基Ｙは、市販の保護されたビルディングブロックからのそれらの合成中または後にアミノ酸およびペプチド基に付加することができる。さらに、自壊性基Ｚおよびスペーサ基Ｘは、アミノ酸およびペプチド基へのアミド結合を形成する標準化学によりアミノ酸およびペプチド基に付加することができる。
【０４７５】
ターゲティングユニット−ペイロードコンジュゲートを調製するための一般的方法、すなわちペイロードＤおよびターゲティングユニットＴの付加は当業者に知られており、例えば、ＷＯ／２０１６／００１４８５号、ＷＯ／２０１４／０９６５５１号およびＷＯ／２０１４／１７７７７１号に記載される。
【０４７６】
ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートおよびリンカー−ペイロードコンジュゲートは当技術分野で知られている様々なアッセイにより、それらの物理的／化学的特性および／または生物活性について特徴付けることができ、選択することができる。
【０４７７】
例えば、コンジュゲートは、公知の方法、例えばＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、ビアコアまたはウエスタンブロットにより、その抗原結合活性について試験することができる。
【０４７８】
トランスジェニック動物および細胞株は、腫瘍関連抗原および細胞表面受容体の癌の予防的または治療的処置としての可能性を有するコンジュゲートをスクリーニングする際に特に有用である。有用なコンジュゲートについてのスクリーニングは候補コンジュゲートをある範囲の用量にわたってトランスジェニック動物に投与すること、および、様々な時点で、評価される疾患または障害に対するコンジュゲートの効果（複数可）をアッセイすることを含み得る。その代わりに、または加えて、薬物は、妥当な場合、疾患の誘導因子への暴露前またはこれと同時に投与することができる。候補コンジュゲートは連続的に、および個々に、または並行して、中またはハイスループットスクリーニングフォーマット下でスクリーニングされ得る。
【０４７９】
１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードをターゲティングユニットに、任意でスペーサ基を介してコンジュゲートさせることを含む、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを調製するための方法が開示される。
【０４８０】
ペイロード分子をターゲティングユニット、例えば、抗体にコンジュゲートさせる多くの方法が知られており、原則として、ペイロードをターゲティングユニットにコンジュゲートさせるのに好適ないずれの方法も使用され得る。１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードは、直接的または間接的に、例えばスペーサ基を介して、抗体などのターゲティングユニットにコンジュゲートされ得る。一実施形態では、１つ以上の実施形態による、マレイミドを含む、リンカー−ペイロードは抗体に、ヒンジ領域シスチンを還元剤で還元し、還元抗体をリンカー−ペイロードと接触させ、チオエーテル結合を形成させることによりコンジュゲートされる。
【０４８１】
この状況では、抗体は原則として、任意の抗体、特にこの明細書で記載される任意の抗体であってもよい。
【０４８２】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩにより
【化１９】
2020525404.tif 000021
式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。
【０４８３】
一実施形態では、抗体−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶにより
【化２０】
2020525404.tif 000022
式中、Ｔは抗体であり、ｎは１〜約２０であり、Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。
【０４８４】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０４８５】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。
【０４８６】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。
【０４８７】
一実施形態では、リンカー−ペイロードコンジュゲートは式Ｖによるマレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵである
【化２１】
2020525404.tif 000023
【０４８８】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。
【０４８９】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。
【０４９０】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。
【０４９１】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり
【化２２】
2020525404.tif 000024
式中、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは１〜約２０である。
【０４９２】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは５である。
【０４９３】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは６である。
【０４９４】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは７である。
【０４９５】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは８である。
【０４９６】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは５である。
【０４９７】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは６である。
【０４９８】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは７である。
【０４９９】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは８である。
【０５００】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０５０１】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【０５０２】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【０５０３】
一実施形態では、ｎは５である。
【０５０４】
一実施形態では、ｎは６である。
【０５０５】
一実施形態では、ｎは７である。
【０５０６】
一実施形態では、ｎは８である。
【０５０７】
一実施形態では、ｎは９である。
【０５０８】
一実施形態では、抗体は抗ＥＧＦＲ１抗体、セツキシマブ、イムガツズマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、マルジェツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、５２０Ｃ９ＸＨ２２、抗ＣＤ２２抗体、ベクツモマブ、モキセツモマブ、エピラツズマブ、イノツズマブ、ピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＤ３０抗体、ブレンツキシマブ、イラツムマブ、抗ＣＤ３３抗体、ゲムツズマブ、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、リンツズマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、エピツモマブ（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）、ウブリツキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ノフェツモマブおよびイブリツモマブの群から、または抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、および抗ＣＤ２０抗体からなる群より選択される。
【０５０９】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり、Ｔはトラスツズマブである。
【０５１０】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＭＭＡＵであり、Ｔはトラスツズマブである。
【０５１１】
一実施形態では、ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれであり：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである式ＩＶによるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲート。
【０５１２】
一実施形態では、コンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれである：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＩＩによるリンカー−ペイロードコンジュゲート。
【０５１３】
一実施形態では、ｎは１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０、または２〜１０、または２〜６、または２〜５、または２〜４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０５１４】
一実施形態では、ｎは３〜約２０、または３〜約１５、または３〜約１０、または３〜約９、または３〜約８、または３〜約７、または３〜約６、または３〜５、または３〜４の範囲にある。
【０５１５】
一実施形態では、ｎは４〜約２０、または４〜約１５、または４〜約１０、または４〜約９、または４〜約８、または４〜約７、または４〜約６、または４〜５の範囲にある。
【０５１６】
一実施形態では、ｎは５である。
【０５１７】
一実施形態では、ｎは６である。
【０５１８】
一実施形態では、ｎは７である。
【０５１９】
一実施形態では、ｎは８である。
【０５２０】
一実施形態では、ｎは９である。
【０５２１】
１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０５２２】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。好適な薬学的に許容される担体の例は当技術分野でよく知られており、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルジョン、湿潤剤、およびリポソームが挙げられ得る。そのような担体を含む組成物は当技術分野でよく知られた方法により製剤化され得る。医薬組成物は、他の成分、例えばビヒクル、添加物、保存剤、同時に投与される他の医薬組成物、などをさらに含み得る。
【０５２３】
一実施形態では、医薬組成物は有効量の、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含む。
【０５２４】
一実施形態では、医薬組成物は有効量の、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含む。
【０５２５】
一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲートを含む。
【０５２６】
一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートを含む。
【０５２７】
ターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートの「治療的有効量」または「有効量」という用語は、癌細胞の増殖を調節する、および／または患者の疾患を治療するための投与レジメンを示すと理解されるべきである。治療的有効量はまた、標準医療テキスト、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００４を参照することにより決定することができる。患者は男性または女性であってもよく、乳幼児、小児または成人であってもよい。
【０５２８】
「治療」または「治療する」という用語は従来の意味で使用され、疾病または健康異常と闘い、低減させ、減衰させまたは軽減させ、この疾病、例えば、癌疾患などにより損なわれた生活条件を改善する目的で、患者を看病し、世話をし、看護することを意味する。
【０５２９】
一実施形態では、医薬組成物は、例えば経口、非経口、経皮、腔内、動脈内、くも膜下腔内および／または鼻腔内投与のための、または組織への直接注入のための組成物を含む。医薬組成物の投与は様々な方法で、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、局所または皮内投与により実施され得る。
【０５３０】
医薬品として使用するための、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物が開示される。
【０５３１】
医薬品として使用するための、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲートが開示される。
【０５３２】
癌の治療において使用するための、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物が開示される。
【０５３３】
癌の治療において使用するための、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲートが開示される。
【０５３４】
一実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、多剤耐性癌、神経膠腫、メラノーマおよび精巣癌からなる群より選択される。
【０５３５】
ヒトまたは動物において、腫瘍細胞の増殖を治療および／もしくは調節する、かつ／または腫瘍細胞を予防する方法が開示され、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトまたは動物に有効量で投与される。
【０５３６】
一実施形態では、腫瘍細胞は白血病細胞、リンパ腫細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、頭頸部癌細胞、多剤耐性癌細胞、および精巣癌細胞からなる群より選択される。
【０５３７】
ヒトにおいて癌を治療する方法が開示され、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトに有効量で投与される。
【０５３８】
一実施形態では、有効量は治療的有効量である。
【０５３９】
一実施形態では、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトに治療的有効量で静脈内投与される。
【０５４０】
一実施形態では、１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトに治療的有効量で腫瘍内投与される。
【０５４１】
一実施形態では、癌は、頭頸部癌、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、多剤耐性癌および精巣癌からなる群より選択される。
【０５４２】
前に記載される発明の実施形態は互いとの任意の組み合わせで使用され得る。いくつかの実施形態は一緒に組み合わせることができ、発明のさらなる実施形態が形成される。発明が関連する生成物または方法は前に記載される発明の実施形態の少なくとも１つを含み得る。
【０５４３】
１つ以上の実施形態によるリンカー−ペイロードコンジュゲートおよび１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは多くの有利な特性を有し得る。
【０５４４】
切断可能な親水基の存在は、他の比較的水溶性が低いリンカーを、水溶液および生理溶液中でより可溶性にする。改善された溶解度はまた、血清中でのターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートの保持を改善する。それはまた、標的にされる細胞における高い取り込み、ならびに、標的にされない細胞および器官における低い取り込みを有し得る。
【０５４５】
１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、リソソーム酵素および細胞内酵素の活性が存在しない、または低い場合、より毒性が低い。癌細胞は典型的には、リソソーム酵素および／または細胞内酵素の高い活性を示すので、毒性ペイロード部分は、非癌細胞と比べて癌細胞において優先的に放出される。
【０５４６】
コンジュゲートは低抗原性を有する。
【０５４７】
１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートはまた、良好な薬物動態を示す。それは血液中での好適な保持、標的にされる細胞における高い取り込み、ならびに標的にされない細胞および器官における低い取り込みを有する。
【０５４８】
１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット−リンカー−ペイロードコンジュゲートは、製造中または生理的条件において、例えば、血液、血清、血漿もしくは組織中で、化学または生化学分解に対して十分安定である。
【０５４９】
実施例
以下に、本発明についてより詳細に記載する。実施形態を詳細に参照し、その実施例について添付の図面において説明する。下記説明は、当業者がその開示に基づいて発明を利用することができるように詳細にいくつかの実施形態を開示する。本明細書に基づいて当業者には多くの工程が明らかであるため、実施形態の全ての工程が詳細に記載されているとは限らない。
【０５５０】
実施例１．Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ４）−ＰＡＢＣ−（β−Ｄ−グルクロニル）−モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＵ）の合成
【化２３】
2020525404.tif 000025
２．４ｍｇ（２．８μｍｏｌ）のβ−Ｄ−グルクロニル−モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＵ；Ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ、ＵＳＡ）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１００μｌ）、１．９モル過剰のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ４）−ＰＡＢＣ−パラニトロフェニル、３μｌの０．５Ｍ（１．５μｍｏｌ）ＨＯＢｔおよび１２μｌ（６８μｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を一晩室温で攪拌した。Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ４）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵをＨＰＬＣによりＣ１８逆相カラムを用いて精製した。生成物画分のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析は、予想される質量を示した（ｍ／ｚ１８０３、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０５５１】
実施例２．マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−（β−グルクロニル）−モノメチル−アウリスタチンＥの合成
【化２４】
2020525404.tif 000026
Ｆｍｏｃおよびアセチル保護基をＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ４）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵから除去した後、６００ｎｍｏｌの得られたＶａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵを、一晩室温で、３μｍｏｌのＥＭＣＳ（Ｎ−ε−マレミドカプロイル−オキシスクシンイミドエステル、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）と、ＤＩＰＥＡの存在下、ＤＭＦ中で反応させた。うまく調製され、ＨＰＬＣ−精製された生成物をマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析を用いて分析すると、［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに対するｍ／ｚ１６０６．９５５で、ならびに［Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ］＋に対するｍ／ｚ１６２８．９７９で予想される質量が示された（図１）。
【０５５２】
実施例３．トラスツズマブ−リンカー−ＭＭＡＵコンジュゲートの調製
【化２５】
2020525404.tif 000027
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．５ｍｇのトラスツズマブ（ハーセプチン；Ｒｏｃｈｅ）を５０ｎｍｏｌのＤＴＰＡおよび６７ｎｍｏｌのＴＣＥＰの存在下、＋３７Ｃで１．５時間還元させ、その後、試薬を除去し、緩衝液を、５％マンニトール、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１ｍＭ  ＤＴＰＡ、プロピレングリコール、ＤＭＳＯおよび６９ｎｍｏｌのマレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵを含むＰＢＳに交換した。室温での１時間の反応後、試薬を除去し、緩衝液を、５％マンニトールおよび０．１％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳに交換した。抗体−薬物コンジュゲートを、ＦａｂＲＩＣＡＴＯＲ酵素（Ｇｅｎｏｖｉｓ、スウェーデン）を用いた消化、および、Ｐｏｒｏｓ  Ｒ１材料を用いて得られた抗体フラグメントのマイクロスケール精製後、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析により分析した（図２）。分析により、調製されたトラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲートは約８（ＤＡＲ＝７．８）の薬物対抗体比を有したことが示された。
【０５５３】
実施例４．トラスツズマブ−リンカー−ＭＭＡＵコンジュゲートのＨＩＣ  ＨＰＬＣ
ブチル−ＮＰＲカラム上でのＨＩＣ  ＨＰＬＣクロマトグラフィーを、ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵならびにネイキッド抗体トラスツズマブおよび標準Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカーを使用して調製したＤＡＲ＝８マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＵに対して実施した。勾配を、１５分で、１ｍｌ／分の流速を用いて、１００％バッファーＡ（１．５Ｍ硫酸アンモニウムを含む２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７）から９０％バッファーＡ／１０％バッファーＢ（２５％イソプロパノールを含む２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７）までとした。ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵの溶出位置は６．２分であり、一方、トラスツズマブは５．３分、ＤＡＲ＝８マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵは８．８分であり、標準Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカーを使用して調製したＤＡＲ＝８トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵと比較して、ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵの親水性が著しく増加した（ネイキッド抗体に近い）ことが示された（図３）。
【０５５４】
実施例５．トラスツズマブ−リンカー−ＭＭＡＵコンジュゲートの細胞毒性アッセイ
ＨＥＲ２＋ＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞に対する、トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝７．８）およびトラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）の細胞毒性を、段階希釈系列の各コンジュゲートを細胞と４日間インキュベートし、生存率をＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ試薬を用いて評価することにより評価した。どちらのＡＤＣもＩＣ５０は１００ｐＭ未満で細胞毒性を有し、、トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲートはＡＤＣとして非常に活性であったこと、リンカーが癌細胞内で効果的に切断されたことが示された（図４）。
【０５５５】
実施例６．マウスにおける薬物動態
健康なＥｎｖｉｇｏ  ＨＳＤ：胸腺欠損ヌードＦｏｘｎ１ｎｕマウスに、トラスツズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）またはトラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）のいずれかを１０ｍｇ／ｋｇで単回静脈内投与した（各研究群に４匹のマウス）。コンジュゲートを前の実施例において記載されるように調製した。血清試料を、注射前ならびに注射後５分、１日、４日、７日、１１日および１５日に採取した。ヒトＩｇＧ（ＡＤＣ）を各試料においてＥＬＩＳＡアッセイ（ヒトＩｇＧ定量化キット、ＲＤ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）により測定した。結果を図５および下記表に示す。トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）は循環から迅速に失われたが、トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）はトラスツズマブと匹敵するレベルで循環に保持され、よって、Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）リンカーはＡＤＣの生体適合性、薬物動態および全身暴露を改善したことが示された。
【表１】
2020525404.tif 000028
【０５５６】
実施例７．リンカー切断のメカニズム
アシル化Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵリンカー−薬物化合物を前の実施例で記載されるように調製した。リソソーム酵素活性による切断に対するその感受性を研究するために、それを組換えヒトカテプシンＢ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共に、組換えβ−グルコシダーゼ酵素ありまたはなしでインキュベートした。反応を、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．５中５ｍＭジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｒｅｉｔｏｌ）によるカテプシンの活性化後、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．５中、＋３７℃で一晩実施した。反応に続いて、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析を実施した。β−グルコシダーゼなしのカテプシンＢはリンカー−薬物化合物を切断しなかったが、それは、マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵを切断し、質量分析により検出されるように遊離ＭＭＡＵを解放した。β−グルコシダーゼ単独では、β−グルコース残基をリンカー−薬物化合物から切断し、それを１６２Ｄａ少ない質量の脱グルコシル化生成物に変換した。β−グルコシダーゼありのカテプシンＢはリンカー−薬物化合物を切断し、予想通りに、遊離ＭＭＡＵ薬物をｍ／ｚ９１６．８およびナトリウム付加イオンでは９３８．８で解放した。よって、グリコシドはリンカーをカテプシンＢに誘導される切断から効率的に保護すること、ならびに、β−グルコシダーゼ消化後、ペプチドはカテプシンにより切断可能となり、遊離薬物を自壊性基から解放することが証明された。ＤＡＲ＝８を有するトラスツズマブＡＤＣを前の実施例において記載されるように調製した。前の実施例において記載されるように実施した、ＳＫＯＶ−３細胞を用いたインビトロ細胞毒性アッセイは、ＡＤＣインターナリゼーション後標的細胞において、Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）リンカーは、Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカー（ＩＣ５０＝８０ｐＭ）と同じくらい効率的に（ＩＣ５０＝７３ｐＭ）切断されたことを示した（図６）。
【０５５７】
実施例８．トラスツズマブ−リンカー−ＰＮＵ−ＥＤＡコンジュゲートの調製
【化２６】
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４ｍｇの抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブ（ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）を、製造者の指示に従い、エンドグリコシダーゼＳ２で消化させ（Ｇｌｙｃｉｎａｔｏｒ；  Ｇｅｎｏｖｉｓ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）、次いで、０．４ｍｇの組換えＹ２８９Ｌ変異ウシβ１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼおよび１．３ｍｇのＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚ（どちらもＴｈｅｒｍｏ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＵＳＡ）と共に、Ｍｎ２＋含有バッファーの存在下、＋３７℃で一晩インキュベートした。アジド対抗体比を製造者の指示に従い（Ｇｅｎｏｖｉｓ）Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化により、およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳにより本質的に記載されるように（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ７（２），１５）決定し、アジド対抗体比は２であることを証明した。未反応ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚを１０ｋＤａの分子量カットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心式フィルタで濃縮を繰り返し、リン酸緩衝生理食塩水の添加により除去し、その後８×ｍｏｌ：ｍｏｌ過剰のＤＢＣＯ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）−ＰＮＵ−ＥＤＡを添加した。反応は室温で１時間を超えて進行し、その後未反応ＤＢＣＯ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）−ＰＮＵ−ＥＤＡを１０ｋＤａの分子量カットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心式フィルタで濃縮を繰り返し、リン酸緩衝生理食塩水の添加により除去した。薬物対抗体比（ＤＡＲ）を上記のように、Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳにより決定した：重鎖Ｆｃフラグメントをｍ／ｚ２５７３７．６で検出し、うまくコンジュゲートされたＡＤＣと一致し、未反応重鎖Ｆｃフラグメントは検出されず、ＤＡＲ＝２が示された。対照的に、アジド−トラスツズマブの８×ｍｏｌ：ｍｏｌ過剰のＤＢＣＯ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＵ−ＥＤＡ（より疎水性のリンカー−ペイロード分子である）との並行コンジュゲーションは部分的に成功したにすぎず、ＰＢＳ反応溶液中にリンカー−ペイロードの沈殿を有し（わずかに濁った反応溶液として観察される）、部分的なコンジュゲーションのみでは、上記Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ／ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析により証明されるように、約等量の、コンジュゲートされていない、およびコンジュゲートされた重鎖Ｆｃフラグメントの両方が得られた。
【０５５８】
実施例９．トラスツズマブ−リンカー−ＰＮＵ−ＥＤＡコンジュゲートの細胞毒性
ＨＥＲ２＋ＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞に対する１）ＤＡＲ＝２トラスツズマブ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）−ＰＮＵ−ＥＤＡの細胞毒性を、段階希釈系列のコンジュゲートを細胞と３日間インキュベートし、上記のようにＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ試薬を用いて生存率を評価することにより評価した。ＡＤＣは、約０．０１ＭのＩＣ５０で細胞毒性を有し（下記を参照のこと）、それはＡＤＣとして非常に活性であったこと、および、リンカーが癌細胞内で効果的に切断されたことが示された。
【表２】
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【０５５９】
実施例１０．腫瘍異種移植片マウスにおけるトラスツズマブ−リンカー−ＭＭＡＵコンジュゲートのインビボ有効性
７５匹のＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウス（９〜１０週齢）をＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、ＩＡＣＵＣガイドライン（２０１８年１月２９日でのＩＡＣＵＣ研究ＬＣ０３３３７プロトコル認可；Ａｌｔｏｇｅｎ  Ｌａｂｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）により、１週間順化させた。マウスをＡｌｔｏｇｅｎ  Ｌａｂｓ動物施設で収容した。研究の目的は、皮下ＨＥＲ２陽性腫瘍異種移植片マウスモデル（ＮＣＩ−Ｎ８７細胞、マトリゲルと１：１混合された０．１ｍｌＰＢＳ中、１００万細胞／マウスで接種）において、対照処置と比較した、抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）のインビボ有効性を試験することであった。ＤＡＲ＝８でマレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵとコンジュゲートされたトラスツズマブ系ＡＤＣを、以上で記載される通り、調製し、特徴付けた。腫瘍をおよそ１００−１５０立方ｍｍまで成長させ、その後、マウスを、群間で最初の腫瘍サイズが同様である一群当たり５匹のマウスの群に無作為に分けた。処置をＩＶで、４回７日間隔で（すなわち週１回４週間）与えた。コンジュゲートされていない抗体（トラスツズマブ、陽性対照）およびＰＢＳ（陰性対照）をこの研究において対照処置として使用した。腫瘍体積データを週２回記録した。各動物を個々に評価し、研究の終わりに安楽死させた。動物の臨床徴候および一般行動を投与および検体採取と併せて観察する。いずれの異常な徴候または行動も記録した。研究の終わりに、腫瘍を調製し、秤量した。腫瘍は陰性対照群（ＰＢＳ）で最も大きく、ＤＡＲ＝８トラスツズマブ−マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＵ（ＤＡＲ＝８ＡＤＣ）群で最も小さく、ＡＤＣは腫瘍成長をインビボで効果的に阻害したこと、および、ネイキッド抗体処置に比べて有効性が増加したことが示された（トラスツズマブ；下記を参照のこと）。
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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