(57)【要約】カンナビノイドが組成物中に溶解しているカンナビノイドおよびシロキサンを含む医薬組成物。乾癬は、一般に、環境因子により引き金となる、遺伝的疾患と考えられる。症状は、多くの場合、冬の間に、ベータ遮断薬またはＮＳＡＩＤなどのある種の医薬で悪化し、また、感染および生理学的ストレスもまた、ある役割を果たすことがある。根本的な機構は、皮膚細胞に反応する免疫系を含む。本発明は、このような解決する手段を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイドおよびシロキサンを含む医薬組成物であって、前記カンナビノイドが前記組成物中に溶解している、医薬組成物。
【請求項２】
前記カンナビノイドがカンナビジオールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
局所適用向けである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記シロキサンが、
ａ）２個または３個のケイ素原子を含有する、
ｂ）イソプロピルアルコールの揮発性レベルとほぼ同じ揮発性レベルを有する、および／または
ｃ）ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、
前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
残留溶媒をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記残留溶媒が、アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル（アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル）および／または脂肪族アルコールからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルが、
ａ）１０〜５０の間のＰＧ単位のＰＥＧ／ＰＰＧ鎖長、および２〜２０個の間の炭素のエーテル構成成分を有しており、前記ＰＧ単位と前記エーテル構成成分の前記炭素の合計が２０〜６０の間である、
ｂ）２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する、
ｃ）約３０℃またはそれ未満で液体である、および／または
ｄ）ステアリルアルコールおよびブチルアルコールのポリプロピレングリコールエーテルからなる群から選択される、
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの相対量が、
ａ）以下の群：少なくとも１％ｗ／ｗ、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、および少なくとも５％ｗ／ｗから選択される、および／または
ｂ）最大濃度５０％ｗ／ｗである、または
ｃ）最大濃度８０％ｗ／ｗである、
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記脂肪族アルコールが、
ａ）２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する、
ｂ）Ｃ１２〜２２脂肪族アルコールである、および／または
ｃ）約３０℃またはそれ未満で液体である、
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記脂肪族アルコールが、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコールおよび２−ヘキシルデシルアルコールからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
低分子量アルコールをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記低分子量アルコールが、
ａ）周囲温度において液体である、
ｂ）イソプロピルアルコールの揮発性レベルとほぼ同じ揮発性レベルを有する、および／または
ｃ）Ｃ２〜６アルコールおよびその組合せからなる群から選択される、または
ｄ）Ｃ２〜４アルコールおよびその組合せからなる群から選択される、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アルコールが、エチルアルコール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
局所用組成物中のカンナビノイドの濃度が、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも１１％ｗ／ｗ、少なくとも１２％ｗ／ｗ、少なくとも１３％ｗ／ｗ、少なくとも１４％ｗ／ｗ、および少なくとも１５％ｗ／ｗからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
局所用組成物中のカンナビノイドの濃度が、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも７０％ｗ／ｗ、少なくとも８０％ｗ／ｗ、少なくとも９０％ｗ／ｗ、少なくとも９５％ｗ／ｗ、および少なくとも９９％ｗ／ｗからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
そのような処置を必要とする患者において、乾癬を処置または予防するための方法であって、前記請求項のいずれか一項に記載の予防有効量または治療有効量の医薬組成物を局所投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
それを必要とする患者における乾癬を予防または処置するための前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造のためのカンナビノイドおよびシロキサンの使用。
【請求項１８】
乾癬の予防または処置のための、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、カンナビジオールなどのカンナビノイドを送達するための医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、乾癬の処置に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
以下の背景技術の議論は、本発明の理解を促進することを意図しているに過ぎない。この議論は、言及される資料のいずれも、現在、共通の一般的認識の一部であるか、または本出願の優先日時点において、そうであったことを認識するものでも承認するものでもない。
【０００３】
ヒト皮膚を含むほとんどの哺乳動物の皮膚は、以下の３つの層：（ｉ）ケラチノサイト、ならびに少数のメラノサイトおよびランゲルハンス細胞（抗原提示細胞）から主に構成されている表皮層、（ｉｉ）神経末端、汗腺および脂（皮脂）腺、毛包および血管を含んでおり、線維芽細胞から主に構成されている真皮層、および（ｉｉｉ）より深い皮下の脂肪および結合組織からなる皮下組織層を含む。表皮自体は、２つの層、すなわち外側角質層および内側表皮基底層から構成されている。
【０００４】
乾癬は、異常な皮膚の斑を特徴とする長期持続性の自己免疫疾患である。これらの皮膚斑は、通常、赤くて痒く、鱗状をしている。それらは、小さなものから、身体全体の範囲に限局し、重度が様々となり得る。皮膚への損傷は、そのような斑点において、乾癬性皮膚に変化する引き金になる恐れがあり、これは、ケブネル現象として知られている。
【０００５】
乾癬には５つの主なタイプ：プラーク、滴状、反転型、膿疱性および紅皮性が存在する。尋常性乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）としても知られている尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）は、症例の約９０％を構成する。その乾癬は、通常、上部に白色鱗屑を伴う赤斑を呈する。最も一般に罹患される身体エリアは、前腕部の裏側、すね、へその周囲および頭皮である。滴状乾癬は、液滴状病変を有する。膿疱性乾癬は、小さな非感染性の膿が充填した水膨れを呈する。反転型乾癬は、皮膚のひだに赤斑を形成する。乾癬性紅皮症は、湿疹が非常に広範囲に広がると発生し、他のタイプのいずれからも発症する恐れがある。手の爪および足の爪は、やがて、ある時点で大部分のヒトに罹患する。これは、爪のくぼみ、または爪の変色を含むことがある。
【０００６】
乾癬は、一般に、環境因子により引き金となる、遺伝的疾患と考えられる。症状は、多くの場合、冬の間に、ベータ遮断薬またはＮＳＡＩＤなどのある種の医薬で悪化し、また、感染および生理学的ストレスもまた、ある役割を果たすことがある。根本的な機構は、皮膚細胞に反応する免疫系を含む。
【０００７】
膿疱性乾癬は、非感染性の膿汁（膿疱）が満たされた盛り上がった腫れものとして現れる。膿疱の下およびこれを囲む皮膚は、赤みがあり圧痛性である。膿疱性乾癬は、手および足に一般に限局するか（掌蹠膿疱症）、または広範囲の斑を伴って全身化し、身体のいずれの部分にも無作為に起こる。稽留性肢端皮膚炎は、手および足に広がることがある、指およびつま先に限定される限局性乾癬の形態である。掌蹠膿疱症状は、手のひらおよび足の裏に見出される、赤い圧痛性の鱗状皮膚から吹き出る膿疱を伴う稽留性肢端皮膚炎に類似した限局性膿疱性乾癬の別の形態である。
【０００８】
妊娠中の疱疹状膿痂疹としても知られている、汎発性膿疱性乾癬（ｖｏｎ  Ｚｕｍｂｕｓｃｈの膿疱性乾癬）は、稀であり、入院を必要とすることがある乾癬の重症な形態である。汎発性膿疱性乾癬の発症は、感染、局所コルチコステロイド処置の突然の離脱、妊娠、低カルシウム血症、医薬により、または尋常性乾癬の刺激性局所処置後に引き起こされることが多い。乾癬のこのような形態は、圧痛性の赤色皮膚の上部に多数の膿疱が急性発症することを特徴とする。この皮膚の発疹は、多くの場合、発熱、筋肉痛、吐き気および白血球数の増加を伴う。
【０００９】
環状膿疱性乾癬（ＡＰＰ）（汎発性膿疱性乾癬の稀有な形態）は、幼年期に見られる最も一般的なタイプのものである。ＡＰＰは、男性よりも女性の方に多く起こる傾向があり、通常、疱疹状膿痂疹などの他の形態の汎発性膿疱性乾癬ほど重症ではない。乾癬のこの形態は、先端部の周辺の膿疱および黄色のかさぶた形成を伴う環形状のプラークを特徴とする。ＡＰＰは、たいていの場合、胴体、頚部、腕部および脚部に罹患する。
【００１０】
皮膚に罹患するさらなる乾癬のタイプには、反転型乾癬、滴状乾癬、口腔乾癬および脂漏様乾癬が含まれる。
【００１１】
反転型乾癬（屈側性乾癬としても知られている）は、滑らかな赤く腫れあがった皮膚斑として現れる。この斑は、多くの場合、皮膚のたるみ部、特に生殖器の周辺（大腿部と鼠径部との間）、腋窩、肥満な腹部の皮膚のたるみ部（組織層として知られている）における、臀裂における両臀部間、および乳房下部のたるみ部の胸部の下に罹患する。熱、外傷および感染は、乾癬のこのような不定型の発症にある役割を果たすと考えられている。
【００１２】
おむつ部乾癬は、胴体または四肢に広がることがある、おむつエリアにおける、銀色の鱗屑を伴う赤色丘疹を特徴とする、乳児における一般乾癬のサブタイプである。おむつ部乾癬は、ナプキン皮膚炎（おむつかぶれ）として誤診されることが多い。
【００１３】
滴状乾癬は、多数の小さな鱗状の赤色またはピンク色の液滴様病変（丘疹）を特徴とする。乾癬のこれらの多数の斑点が、身体の広いエリア、主に胴体部にわたり現れるが、四肢および頭皮にも現れる。滴状乾癬は、連鎖球菌感染、通常、連鎖球菌咽頭炎により誘発される。
【００１４】
口腔乾癬は、皮膚と口の両方を一般に含む、一般的な別の丘疹鱗屑性障害である、扁平苔癬とは対照的に、非常に稀有である。乾癬が、口腔粘膜（口の内張り）を含む場合、無症候性となることがあるが、白色または灰色−黄色のプラークとして現れることがある。亀裂舌は、口腔乾癬を有するヒトにおける最も一般的な所見であり、皮膚に感染している乾癬を有するヒトの６．５〜２０％に発生していることが報告されている。
【００１５】
脂漏様乾癬は、乾癬の臨床的様相および脂漏性皮膚炎を伴う乾癬の一般的な形態であり、後者と区別するのが困難なことがある。乾癬のこの形態は、通常、頭皮、前額部、鼻の隣の皮膚のたるみ部、口周辺の皮膚、胸骨の上の胸部の皮膚、および皮膚のたるみ部などの、皮脂生成の一層高いエリアにおける、脂肪分の多い鱗屑を伴う赤色プラークとして現れる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
このような背景に対して、本発明が開発された。
【００１７】
発明の要旨
本発明は、乾癬の影響を低減するための組成物ならびにその方法を提供すること、または有用な選択もしくは商業上の選択を消費者に提供することを探求するものである。
【００１８】
本発明によれば、カンナビノイドおよびシロキサンの溶液を含む医薬組成物であって、カンナビノイドが組成物中に溶解している、医薬組成物が提供される。一実施形態によれば、カンナビノイドはカンナビジオールである。本発明の別の態様によれば、本医薬組成物は、局所用医薬組成物である。シロキサンは、カンナビノイドの揮発性溶媒を形成する。
【００１９】
本発明により送達されるカンナビノイドは、好ましくは、皮膚の表皮に浸透し、大部分のカンナビノイドが、その層に留まる。好ましくは、一部は、真皮および全身に吸収される皮下の層にまでさらに浸透する。組成物が送達される皮膚は、好ましくは、哺乳動物の皮膚、より好ましくはヒト哺乳動物の皮膚である。
【００２０】
本発明の組成物は、（ｉ）低分子量アルコールなどのさらなる揮発性溶媒、および／または（ｉｉ）脂肪族アルコールおよび／またはアルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル（アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル）など揮発性が低い溶媒をさらに含んでもよい。揮発性が低い溶媒は、シロキサン（および、存在する場合、さらなる揮発性溶媒）の蒸発後に皮膚に留まることができるので、残留溶媒と呼ぶ。これらの追加的な揮発性溶媒賦形剤および残留溶媒賦形剤は、本発明の組成物が、乾癬を処置するために、ｉｎ  ｓｉｔｕで、カンナビノイドの濃縮溶液を生成する能力、ならびに／または表皮および真皮までカンナビノイドの送達を容易にする能力をさらに増強することができる。
【００２１】
本発明によれば、そのような処置を必要とする患者において、乾癬を処置または予防するための方法であって、本発明による予防有効量または治療有効量の医薬組成物を局所投与するステップを含む方法が提供される。
【００２２】
本発明によれば、それを必要とする患者において、乾癬を予防または処置する医薬組成物を製造するために、カンナビノイドおよびシロキサンを使用する方法が提供される。
【００２３】
本発明によれば、乾癬の予防または処置のための、本発明による局所用組成物を使用するための方法が提供される。
一実施形態では、本医薬組成物は、局所用組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、送達されたＣＢＤに関する、表９に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、μｇ／ｃｍ２で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータにまず行い、外れ値を特定して除外した。
【図２】図２は、送達されたＣＢＤに関する、表９に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、μｇ／ｃｍ２で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータにまず行い、外れ値を特定して除外した。
【図３】図３は、送達されたＣＢＤについての、表１０に示されているデータのグラフ表示である。データは、送達率で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータセットにまず行い、外れ値を特定して除外した。
【図４】図４は、送達されたＣＢＤに関する、表１０に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、送達率で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータセットにまず行い、外れ値を特定して除外した。
【図５】図５は、送達されたＣＢＤについての、表１１に示されているデータのグラフ表示である。データは、送達率で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータセットにまず行い、外れ値を特定して除外した。
【図６】図６は、皮膚に送達されたＣＢＤについての、表１２に示されているデータのグラフ表示である。データは、μｇ／ｇ組織で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータにまず行い、外れ値を特定して除外した。
【図７】図７は、ＰＡＳＩのスコアチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）、カンナビノイド、カンナビジオールおよび乾癬
カンナビノイド（ＣＢ）受容体に対する多数の外因性リガンドの発見および／または合理的設計と連携した、主要なＣＢ受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）、それらの内因性脂質リガンド（エンドカンナビノイド）、生合成経路および代謝性酵素（まとめて、ＥＣＳと呼ぶ）の特定は、健康および疾患の両方において、この新規に発見された生理学的システムの増加し続けている調節機能を探索する研究の指数関数的な成長の引き金となった。
【００２６】
ＥＣＳの活性のモジュレートは、炎症性障害、神経変性障害、胃腸管障害、肝臓障害、心血管障害および肥満から虚血／再灌流障害、がんおよび疼痛までの範囲に及ぶ、ヒトに罹患する多数の疾患および病的状態の治療可能性を抱かせる。
【００２７】
最も広範囲に研究されているエンドカンナビノイドは、アナンダミド（Ｎ  アラキドノイルエタノールアミン、ＡＥＡ）および２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。複数の経路が、これらの脂質メディエーターの合成および細胞の取り込みに関している。ＡＥＡおよび２−ＡＧに関する最も一般的な分解経路は、脂肪酸アミド（ａｍｉｄ）ヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）およびモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）酵素である。Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ；植物であるＣａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａの主要な活性成分）に類似するエンドカンナビノイドは、２つの主なＧタンパク質結合型カンナビノイド受容体を介して、その生理学的効果を主に発揮する。しかし、多数のさらなるシグナル伝達機構および受容体システム（例えば、一過性受容体電位陽イオンチャネル、サブファミリーＶ、メンバー１；ＴＲＰＶ１）も含まれ得る。最初に、ＣＢ１を媒介とする作用が中心に記載され、ＣＢ１受容体は、中枢神経系に限定されると考えられた一方、ＣＢ２は、免疫細胞の周辺で最初に特定された。
【００２８】
ＣＢＤは、多数のヒト炎症性皮膚疾患に関連する、望ましくない皮膚細胞成長および皮膚炎症の低下に有益な役割を果たすことができる。
【００２９】
ＣＢＤは、以下：
・  ケラチノサイトの過剰増殖を阻害することができる、
・以下：
−  プライミングを受けたＴ細胞の活性を低下し、同様にその後のＢ細胞応答を阻害すること、
−  複数のＴ細胞集団を抑制して、一般的なＴ細胞活性化を阻害すること、
−  炎症誘発性メディエーターの濃度を低下させて、同様に抗炎症性サイトカインの放出を増大すること、
−  ＩＦＮ−γの作用を阻害するおよび／またはＩＦＮ−γレベルを低下させること、
−  Ｔｈ１７、Ｔｈ１およびＴｈ２免疫応答に関与する移動、増殖および細胞成熟過程を阻害すること、
などの普遍的な抗炎症作用を発揮することができる、
・  直接的な抗酸化作用を有することができる
と考えられている。
【００３０】
任意の理論に拘泥されないが、本発明者らは、乾癬に対するＣＢＤの作用様式は、炎症応答のメディエーターの抑制を含むと考えている。皮膚および付属器官（例えば、毛包、皮脂腺）の様々な細胞タイプの増殖、分化、アポトーシスおよびサイトカイン、メディエーターおよびホルモン産生において、エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）の生理学的調節機能が存在する。
【００３１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、ＣＢＤは、効力の点でカプサイシンの作用に類似した最大作用を有するＨＥＫ−ｈＶＲ１をトランスフェクトした細胞を使用すると、ヒトバニロイド１型受容体（ＶＲ１）を刺激すること、およびラット好塩基球性白血病細胞を使用すると、アナンダミド（内因性ＣＢＤ神経伝達物質）を阻害することが示された［Ｂｉｓｏｇｎｏ  ２００１年、Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ２００２年］。これらの知見は、ＣＢＤの抗炎症性質に関する作用様式を示唆している。ＣＢＤ（１ｍｇ／ｋｇ）の静脈内（ｉ．ｖ．）投与によるｉｎ  ｖｉｖｏ研究により、感作モルモットにおいて、オボアルブミン誘発性気道閉塞が弱化され、免疫誘発性炎症反応の低下において、ＣＢＤに潜在的な役割があることを示している［Ｄｕｄａｓｏｖａ  ２０１３年］。同様に、１日１回、４週間、ＣＢＤ（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）をラットに投与すると、ドキソルビシンによって生じる心筋炎症が弱化された［Ｆｏｕａｄａ  ２０１３年］。
【００３２】
不運なことに、カンナビジオールなどのカンナビノイドは、親油性質が高いために、皮膚などの膜から吸収されにくい。したがって、妥当な時間枠内に、好適な表面積に、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のカンナビジオールなどのカンナビノイドを首尾よく投与することは、実質的に限られてきた。
組成物
【００３３】
本発明は、カンナビジオールなどのカンナビノイドが、シロキサンに溶解して、医薬組成物を形成することができるという、驚くべき発見に基づくものである。さらに、本医薬組成物は、乾癬を処置するため、局所的に適用することができ、この後に、シロキサンの少なくとも一部が蒸発して、ｉｎ  ｓｉｔｕでカンナビノイドが濃縮され、皮膚の治療関連領域（好ましくは、表皮および真皮層）への浸透を促進する。
【００３４】
したがって、カンナビノイドおよびシロキサンを含む医薬組成物であって、カンナビノイドが組成物中に溶解している、医薬組成物が提供される。一実施形態によれば、カンナビノイドはカンナビジオールである。本発明の別の態様によれば、本医薬組成物は、局所医薬組成物である。シロキサンは、カンナビノイドの揮発性溶媒を形成する。
【００３５】
文脈上異なる解釈を要する場合を除き、用語「乾癬」とは、本明細書で使用する場合、以下：膿疱性乾癬（掌蹠膿疱症（ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ  ｐｕｓｔｕｌｏｓｉｓ）、稽留性肢端皮膚炎、掌蹠膿疱症（ｐｕｓｔｕｌｏｓｉｓ  ｐａｌｍａｒｉｓ  ｅｔ  ｐｌａｎｔａｒｉｓ）、ｖｏｎ  Ｚｕｍｂｕｓｃｈの膿疱性乾癬、環状膿疱性乾癬を含む）、反転型乾癬、おむつ部乾癬、滴状乾癬、口腔乾癬および脂漏様乾癬のうちの１つまたは複数を意味する。
【００３６】
カンナビジオール（固体カンナビノイドとは対照的）を含む、高濃度に溶解したカンナビノイドは、一部は、真皮にまで浸透することを伴う、皮膚、特に表皮（表皮基底層を含む）への適切な送達度の増強に関して、有利であることが期待される。皮膚の外側表面の高濃度に溶解したカンナビノイドは、皮膚、特に表皮および真皮にカンナビノイドの浸透を増強する濃度勾配を引き起こすと考えられる。
【００３７】
乾癬を処置するために局所分布を達成するため、カンナビジオールなどのカンナビノイドの大部分が、表皮まで浸透して、好ましくはそこに留まり、一部のカンナビノイドは真皮、および全身的に吸収される皮下層にまでさらに浸透することが有利である。このような場合では、カンナビジオールは、主に表皮に集中すると思われ、こうして、その局所作用を最大化する。局所作用は、潜在的な治療的利益を増大させるだけではなく、患者に循環する活性化合物の量が低減されるので、全身的なカンナビノイド投与に伴ういかなる潜在的な副作用の頻度および重症度も潜在的に軽減する。
【００３８】
好ましい一実施形態では、本組成物は非水性である。別の好ましい実施形態では、本組成物は、保存剤を含まない。
【００３９】
本発明は、カンナビノイドが、（ｉ）シロキサン中のカンナビノイドの濃縮溶液、または（ｉｉ）シロキサン中のカンナビノイドの濃縮溶液中の結晶性カンナビノイドの懸濁液として局所投与され得るという驚くべき発見に少なくとも一部、基づいている。いずれの場合でも、好ましいカンナビノイドは、カンナビノールである。本発明の組成物は、揮発性シロキサンの部分的または完全な蒸発後に、カンナビノイドが結晶化することなく、皮膚表面上に、カンナビノイドの非常に高濃度の非結晶性の薄い層を形成することができる。
【００４０】
揮発性溶媒であるシロキサンの使用によって、カンナビノイドの非結晶性の一層高い濃度（すなわち、溶液中で）を実現することが可能となる。カンナビノイドは、多数の他のそれほど揮発性ではない溶媒よりも、揮発性溶媒であるシロキサンにかなり高い濃度で溶解することができ、次に、一旦、皮膚に適用されて揮発性シロキサンが蒸発すると、カンナビノイドが高濃度で皮膚表面に留まる。
【００４１】
カンナビノイドは、シロキサンよりも揮発性が低い溶媒の添加によって、シロキサンの蒸発後に、皮膚上に非結晶形態で好ましくは維持される。この揮発性が低い溶媒は、揮発性溶媒（シロキサン、および必要に応じて低分子量アルコールなどの別の揮発性溶媒）の蒸発後に、皮膚に好ましくは留まり、シロキサンの蒸発後に、非結晶性状態のカンナビノイドを維持するので、残留溶媒と呼ばれる。好ましくは、残留溶媒は、アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテルおよび／または脂肪酸アルコールである。好ましくは、残留溶媒は、２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する。好ましくは、残留溶媒は、疎水性末端部および親水性末端部を有する鎖状構造を有する。好ましくは、残留溶媒は、３２℃またはそれ未満の温度において液体である。好ましくは、残留溶媒は、シロキサンを溶解する。好ましくは、残留溶媒は、カンナビノイドが２０％から最大で７０％の濃度で、非結晶形態のカンナビノイドを維持する。
【００４２】
揮発性溶媒（シロキサンおよび必要に応じて、低分子量アルコールなどの別の揮発性溶媒）、および存在する場合、残留溶媒の必要な総量は、一旦、組成物が皮膚に適用されると、約２〜８時間の間、室温において非結晶性のカンナビノイドを維持するのに十分である。
【表１】
2020508991.tif 000002
【００４３】
このような投与は、カンナビジオールなどのカンナビノイドの皮膚の表皮および真皮への送達の増強をもたらされることが期待され、これにより、そのような処置を必要とする患者において、乾癬を有意に低減し、したがってこれを処置するのに有効となることが期待される。
【００４４】
本発明は、送達の増強に加えて、より多い用量のカンナビジオールなどのカンナビノイドを、拭き取られるまたは使用者にとって許容できないと思われる残留物の厚い層を持たせる必要なく、適用することが可能となり得る。本発明の局所用医薬組成物は、組成物の準安定な高い推進力または過飽和のために、カンナビノイドを一層迅速に送達することが可能となる。要約すると、皮膚の外側表面の高濃度に溶解したカンナビノイドにより、表皮および真皮にカンナビノイドの浸透を増強する濃度勾配が引き起こされると考えられる。
【００４５】
したがって、一態様では、本発明は、シロキサン中のカンナビノイドの溶液を含む局所用組成物を含む。一実施形態では、カンナビノイドは、カンナビジオールである。
【００４６】
定義：ＣＢＤ：カンナビジオール（ＣＰＤ）、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＭＯ：密封性鉱物油（粘性液状ワセリン）、ＨＤＳ：ヘキシルメチルジシロキサン、ＰＭＳ：ポリメチルシロキサン１０６ｃＳｔ、ＨＤＡ：２−ヘキシルデシルアルコール、ＰＧ：プロピレングリコール、ＯＡ：オレイルアルコール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＯＤＤＡ：オクチルドデシルアルコール、ＡＥ：ａｒｌａｍｏｌ  Ｅ、ＩＰＡ：イソプロピルアルコールおよびＫｌｕｃｅｌ  ＭＦ：ヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．製の商標名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ）。
【００４７】
カンナビノイド対シロキサン対残留溶媒の好ましい比は、以下の（ｗ／ｗ％）：０．５〜２０％のカンナビノイド、１〜９９％の間のシロキサンおよび０．１〜９９％の間の残留溶媒；５〜２０％の間のカンナビノイド、４〜７０％の間のシロキサンおよび１％〜７０％の間の残留溶媒；１〜１５％の間のカンナビノイド、２０〜９５％の間のシロキサンおよび１〜１５％の間の残留溶媒からなる範囲から選択される。
【００４８】
好ましい一実施形態では、本組成物は、以下（ｗ／ｗ％）：
・５％ＣＢＤ／１０％ＯＡ／１０％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ
・１４％ＣＢＤ／９％ＯＡ／９％ＰＧ／９％ＨＤＳ／５９％ＩＰＡ
・１４％ＣＢＤ／４．５％ＯＡ／１３．５％ＰＧ／４．５％ＨＤＳ／６３．５％ＩＰＡ
・１５％ＣＢＤ／５％ＰＭＳ／１０％ＯＡ／７０％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１０％アルガン油／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ
・１０％ＣＢＤ／７％アルガン油／７％ＩＳＡ／９％ＰＭＳ／６７％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１３％ＩＰＡ／７％ＰＭＳ／６６％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１２．５％ＨＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１２．５％ＯＤＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳ
・７．２％ＣＢＤ／６．３％ＰＭＳ／１．４％ＭＯ／１．８％ＩＰＡ／８３．３％ＨＤＳ
・２０％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／７０％ＩＰＡ
・９．５  ＣＢＤ／４．８％ＯＤＤＡ／５７．１％ＥｔＯＨ／２８．６％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／１２．５％ＰＭＳ／４．５％ＩＰＡ／７２％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４１％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４０．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／１５．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／７．３３％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／４％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／６％ＨＤＳ／１．５％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／８４％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／１％Ｄ５／７４．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／１．７％ＨＤＡ／１．２％ＰＭＳ／９２．１％ＨＤＳ
・５．２５％ＣＢＤ／１．１５％ＰＭＳ／１．２２％ＩＰＡ／９２．３８％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／１％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９３％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＩＰＭ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／９０．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／８７．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／７８．３３％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／７１．５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１０％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／６６．５％ＨＤＳ
からなる群から選択される。
【００４９】
さらに好ましい実施形態では、本組成物は、以下：
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４０．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／１５．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／７．３３％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／４％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／６％ＨＤＳ／１．５％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／８４％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／１％Ｄ５／７４．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／１．７％ＨＤＡ／１．２％ＰＭＳ／９２．１％ＨＤＳ
・５．２５％ＣＢＤ／１．１５％ＰＭＳ／１．２２％ＩＰＡ／９２．３８％ＨＤＳ
・  ５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／８７．５％ＨＤＳ
・  １０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／７８．３３％ＨＤＳ
・  １５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／７１．５％ＨＤＳ
・  １５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１０％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／６６．５％ＨＤＳ
からなる群から選択される。
【００５０】
好ましい一実施形態では、以下の製剤：５％ＣＢＤ／１０％ＯＡ／１０％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ、１４％ＣＢＤ／９％ＯＡ／９％ＰＧ／９％ＨＤＳ／５９％ＩＰＡおよび、１４％ＣＢＤ／４．５％ＯＡ／１３．５％ＰＧ／４．５％ＨＤＳ／６３．５％ＩＰＡ、５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳは溶液である。別の好ましい実施形態では、これらの製剤は、１％のＫｌｕｃｅｌを用いてゲル化される。
【００５１】
好ましい一形態では、本組成物はゲル剤である。別の好ましい形態では、本組成物はスプレー剤である。本組成物は、水を含有してもよく、または水を含有しなくてもよい。好ましくは、本組成物は、水を含有していない。すなわち、本組成物は非水性である。
シロキサン
【００５２】
シロキサンは、燃えず、刺激も与えず、芳香も有しておらず、したがって、乾癬を処置するための局所適用に非常に有利である。本発明の組成物にとって重要なことに、シロキサンは低分子量であるために、揮発性が高い。
【００５３】
一実施形態では、シロキサンは、２個または３個のケイ素原子を含有する。シロキサンは、１〜８つの間のメチル基を有することができる。一実施形態では、シロキサンは、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサンおよびそれらの組合せからなる群から選択される。これらは、大部分が揮発性シロキサンであり、したがって、最も有利である。好ましくは、シロキサンの揮発性レベルは、イソプロピルアルコールのそれとほぼ同じである。
【００５４】
別の実施形態では、シロキサンは、４個または５個のケイ素原子を含有し、例えば、デカメチルテトラシロキサンまたはドデカメチルペンタシロキサンである。別の実施形態では、シロキサンは、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＣＡＳ番号５５６−６７−２）またはデカメチルシクロペンタシロキサン（ＣＡＳ番号５４１−０２−６）などの４個または５個のケイ素原子の環式化合物である。
【００５５】
ある種の実施形態では、シロキサン中のカンナビノイドの溶解度および結晶化度の特徴のさらなる改善は、低分子量アルコールを含む、アルコールの形態のさらなる揮発性溶媒の添加により実現することができる。シロキサン中のカンナビノイドの溶解度および結晶化度特徴の改善もまた、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルおよび／または脂肪族アルコールの添加によって実現することができる。
アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル
【００５６】
ある種の実施形態では、シロキサン中でのカンナビジオールなどのカンナビノイドの溶解度特徴のさらなる改善は、アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル（アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル）の添加によって実現することができる。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル、および本発明により使用することができる好適なアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの特性は、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ（ＣＩＲ）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ２０１３年「Ｓａｆｅｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｋｙｌ  ＰＥＧ／ＰＰＧ  Ｅｔｈｅｒｓ  ａｓ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ」  Ｒｅｐｏｒｔ（ｗｗｗ．ｃｉｒ−ｓａｆｅｔｙ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ＰＥＧＰＰＧ０６２０１３ｔｅｎｔ．ｐｄｆ；２０１６年１２月２１日にアクセスした）に議論されており、この文書の内容は本明細書に組み込まれている。
【００５７】
アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルはまた、シロキサンおよび必要に応じた低分子量アルコールの一部または全部が蒸発した後に、残留溶媒としても働き、カンナビノイドを非結晶状態に維持するのを支援する。
【００５８】
有利には、一部の実施形態では、本組成物はまた、１種または複数のアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルも含む。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、アルキルアルコールと、それぞれが１当量またはそれより多い当量のエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドとの反応生成物である（それぞれ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）の繰り返し単位を形成する）。
【００５９】
本発明者らは、ステアリルアルコールおよびブチルアルコールのポリプロピレングリコールエーテルを含めたアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルを添加すると、シロキサン溶媒中のカンナビジオールなどの、カンナビノイドの溶解度が改善され得ることを見出した。適用および溶媒蒸発後の初期組成物中および皮膚上の最終組成物中のカンナビノイドの濃度をこのように向上することができることによって、皮膚上のカンナビノイドの残留濃度を高く実現することが可能になる。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、揮発性溶媒または溶媒混合物の蒸発後に、例外的に高い濃度の溶液でカンナビノイドを保持することができる残留溶媒をもたらす。
【００６０】
有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、周囲温度において液体である。好ましくは、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、約３０℃もしくはそれ未満、または約２５℃で液体である。
【００６１】
有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する。
【００６２】
有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、１０〜５０の間のＰＧ単位のＰＥＧ／ＰＰＧ鎖長、および２〜２０個の間の炭素のエーテル構成成分を有しており、ＰＧ単位とエーテル構成成分の炭素の合計は、好ましくは２０〜６０の間である。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの範囲は、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  （ＣＩＲ）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ２０１３年「Ｓａｆｅｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｋｙｌ  ＰＥＧ／ＰＰＧ  Ｅｔｈｅｒｓ  ａｓ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ」Ｒｅｐｏｒｔ  （ｗｗｗ．ｃｉｒ−ｓａｆｅｔｙ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ＰＥＧＰＰＧ０６２０１３ｔｅｎｔ．ｐｄｆ；２０１６年１２月２１日にアクセスした）に議論されており、その文書の内容は、本明細書に組み込まれている。
【００６３】
有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、ステアリルアルコールまたはブチルアルコールのポリプロピレングリコールエーテル、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００６４】
具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧステアリルエーテルまたはブチルエーテルは、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルおよびＰＰＧ−４０ブチルエーテルなどの、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ステアリルエーテルおよびポリプロピレングリコールブチルエーテル、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００６５】
具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの相対量は、以下の群：少なくとも１％ｗ／ｗ、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗから選択される。具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの最大濃度は、５０％ｗ／ｗである。具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの最大濃度は、８０％ｗ／ｗである。
【００６６】
好ましくは、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの量は、一層揮発性の溶媒（複数または単数）の一部のまたは完全な蒸発後に、皮膚上に非結晶形態のカンナビノイドを維持するのに十分である。
低分子量アルコール
【００６７】
有利には、一部の実施形態では、本局所用組成物はまた、低分子量アルコールも含む。本発明者らは、少量の低分子量アルコールにより、シロキサン溶媒中のカンナビジオールなどのカンナビノイドの溶解度が改善され得ることを見出した。初期組成物中のカンナビノイドの濃度をこのように向上することができることにより、適用後に皮膚上のカンナビノイドの残留濃度を高く実現することが可能になる。好ましくは、低分子量アルコールは、シロキサンに加えて、さらなる揮発性の溶媒を形成する。好ましくは、低分子量アルコールの揮発性レベルは、イソプロピルアルコールのそれとほぼ同じである。低分子量アルコールなどのさらに揮発性の溶媒の追加により、初期組成物中のカンナビノイドの濃度が非常に高い場合、特に有利となり得る。
【００６８】
有利には、一部の実施形態では、低分子量アルコールは、周囲温度において液体である。好ましくは、低分子量アルコールは、約３０℃もしくはそれ未満、または約２５℃で液体である。好ましくは、低分子量アルコールの揮発性レベルは、イソプロピルアルコールのそれとほぼ同じである。
【００６９】
有利には、一部の実施形態では、低分子量アルコールは、Ｃ２〜６アルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される。有利には、一部の実施形態では、低分子量アルコールは、Ｃ２〜４アルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００７０】
具体的な実施形態では、低分子量アルコールは、エチルアルコール（またはエタノール）、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００７１】
具体的な実施形態では、低分子量アルコールの相対量は、以下の群：少なくとも２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗから選択される。具体的な実施形態では、低分子量アルコールの最大濃度は、５０％ｗ／ｗである。具体的な実施形態では、低分子量アルコールの最大濃度は、６０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗである。低分子量アルコールの量は、１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ〜４０％、１％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの間とすることができる。
脂肪族アルコール
【００７２】
有利には、ある種の実施形態では、本局所用組成物は、該組成物が脂肪族アルコールを含むことをさらに特徴とする。脂肪族アルコールの目的は、シロキサン、および必要に応じて低分子量アルコールなどの、揮発性構成成分が一旦、蒸発すると、カンナビノイドの溶媒として作用させることである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールは、Ｃ１２〜２２脂肪族アルコールである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールは、Ｃ１６〜２２脂肪族アルコールである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールは、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコールからなる群から選択される。
【００７３】
具体的な実施形態では、脂肪族アルコールの相対量は、以下の群：少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗから選択される。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールの最大濃度は、５０％ｗ／ｗである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールの最大濃度は、８０％ｗ／ｗである。
【００７４】
好ましくは、脂肪族アルコールの量は、一層揮発性の溶媒（単数または複数）の一部のまたは完全な蒸発後に、皮膚上に非結晶形態のカンナビノイドを維持するのに十分である。
カンナビノイド
【００７５】
好ましくは、カンナビノイドは、カンナビノールである。代替的に、カンナビノイドは、カンナビノイド受容体と相互作用する任意の化合物である。これは、ある種のテトラヒドロピランアナログ（例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロ−カンナビノール、６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびΔ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−オイック酸））；ある種のピペリジンアナログ（例えば、（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１，９−フェナントリジンジオール−１−アセテート））；ある種のアミノアルキルインドールアナログ（例えば、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（−４−モルホリニルメチル）−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノン）；ある種の開環ピラン環アナログ（例えば、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールおよび４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３’−ジヒドロキシ−６’アルファ−（３−ヒドロキシプロピル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロビフェニル）；カンナビノール；カンナビゲロール（ｃａｎｎｂｉｇｅｒｏｌ）；テトラヒドロカンナビバリン；カンナビドバリン（ｃａｍｍａｂｉｄｖａｒｉｎ）；カンナビクロメンなどの様々なカンナビノイド模倣体を含むことができ、合成カンナビノイド（ナビロン、リモナバン、ＪＷＨ−０１８、ＪＷＨ−０７３、ＣＰ−５５９４０、ジメチルへプチルピラン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｐｔｌｐｒｙａｎ）、ＨＵ−２１０、ＨＵ−３３１、ＳＲ１４４５２８、ＷＩＮ５５、２１２−２、ＪＷＨ−１３３、レボナントラドール、ＡＭ−２２０１）、ならびにそれらの塩およびアナログを含む。
【００７６】
ある種の実施形態では、本発明の局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも１１％ｗ／ｗ、少なくとも１２％ｗ／ｗ、少なくとも１３％ｗ／ｗ、少なくとも１４％ｗ／ｗおよび少なくとも１５％ｗ／ｗからなる群から選択することができる。
【００７７】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも６５％ｗ／ｗ、少なくとも７０％ｗ／ｗ、少なくとも８０％ｗ／ｗ、少なくとも９０％ｗ／ｗ、少なくとも９５％ｗ／ｗおよび少なくとも９９％ｗ／ｗからなる群から選択することができる。このような濃度は、揮発性シロキサン、および必要に応じて低分子量アルコール構成成分の少なくとも一部の蒸発後に達成することができる。
【００７８】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗからなる群から選択される下限値、
ならびに２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、６５％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、９０％ｗ／ｗ、９５％ｗ／ｗおよび９９％ｗ／ｗからなる群から選択される上限値を有する範囲内とすることができる。
【００７９】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８０】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８１】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８２】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８３】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８４】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８５】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８６】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８７】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８８】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
【００８９】
ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
他の薬剤
【００９０】
カンナビノイドは、皮膚の外観および／または潤いを改善することができる、さらなる活性部分を有する組成物に配合され得る。
【００９１】
さらに、本発明の組成物は、乾癬の処置のために、他の局所的に適用される鎮痛剤、および／または全身的に利用可能な薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００９２】
このような鎮痛剤の例には、以下に限定されないが、モルフィン、シクラゾシン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフィセプチン、メペリジン、チフルアドム（ｔｒｉｆｌｕａｄｏｍ）、ベンゼンアセトアミン、ジアシルアセトアミド、ベンゾモルファン、アルカロイド、ペプチド、フェナントレン、および薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグまたは誘導体が含まれる。本発明において好適なものとして企図される化合物の具体例には、以下に限定されないが、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンおよびナルブフィンが含まれる。本明細書においてオピオイド剤の文脈に使用される場合、「薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび誘導体」とは、例えば、酸もしくはその塩基塩を作製することにより、または化合物に存在する官能基を、決まった手順の操作もしくはｉｎ  ｖｉｖｏのどちらかで修飾が開裂して鎮痛活性な親化合物を生じるように修飾することにより改変された、オピオイド鎮痛性化合物の誘導体を指す。例には、以下に限定されないが、アミンなどの酸性残基の無機塩もしくは有機塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩、すなわち酢酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、酒石酸塩および安息香酸誘導体などが含まれる。具体的に上で言及されているものを含めた、好適なオピオイド鎮痛剤はまた、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、前記文献、２８章、５２１〜５５５頁にも記載されている。
【００９３】
乾癬を処置するために本組成物と組み合わせて使用され得る全身的に利用可能な薬剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド系（トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、アダパレン、タザロテン、アゼライン酸およびレチノールなど）；サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド；ウレア；イミダゾール系（ケトコナゾールおよびエルビオールなど）；エッセンシャルオイル；アルファ−ビサボロール；グリチルリチン酸ジカリウム；樟脳；ベータ−グルカン；アラントイン；ナツシロギク；フラボノイド系（ダイズイソフラボンなど）；ノコギリパルメット；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；リパーゼ阻害剤（銀および銅イオンなど）；植物タンパク質加水分解物；塩化物イオン、ヨウ化物イオン、フッ化物イオンである無機イオン、およびそれらの非イオン性誘導体、すなわち塩素、ヨウ素、フッ素；合成リン脂質および天然リン脂質；ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン  アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デゾニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフルオラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド（ｆｌｕｃｌａｒｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｓｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド（ｆｌｕｒａｄｒｅｎａｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、メドリゾン、アムシナフェル（ａｍｃｉａｆｅｌ）、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、一プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、モメタゾンフロエート、ブデソニド、シクレソニドなど）ならびにそれらの塩およびプロドラッグ；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、ヘトプロフェン（ｈｅｔｐｒｏｆｅｎ）およびジクロフェナクを含めた、ＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤など）；疼痛および掻痒を処置するための鎮痛性活性剤（サリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン、ベンゾカイン、プラモキシン塩酸塩およびヒドロコルチゾン���ど）；抗生剤（ムピロシン、ネオマイシン硫酸塩バシトラシン、ポリミキシンＢ、１−オフロキサシン、リン酸クリンダマイシン、ゲンタミシン硫酸塩、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、四級アンモニウム化合物、ティ−ツリー油、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリスロマイシンなど）；免疫抑制剤（シクロスポリンおよびサイトカイン合成阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリンおよびドキシサイクリンなど）、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
【００９４】
さらに、他の活性剤、例えば、キシロカイン、コカイン、リドカイン、ベンゾカインなどの局所的に有効な麻酔剤が、本発明の組成物に含まれてもよく、これらは、長期間にわたりそれほど有効ではない場合、鎮痛剤が完全に有効になるまで、一層迅速な疼痛緩和レベルをもたらすことができる。
【００９５】
さらなる他の薬剤もまた、局所投与されるカンナビジオールの作用を賦活化するために、好ましくは局所的に投与され得る。例えば、非依存性オピオイド化合物であるデキストロメトルファンは、好ましくは局所的に共投与され得るが、非経口投与もまた、局所投与された薬剤の有効性を増大するために有効である。理論によって拘泥されることを望むものではないが、デキストロメトルファンは、末梢神経において、以前には正しく認識されていなかった鎮痛特性を有すると考えられる。デキストロメトルファンの好適な濃度は、熟練者によって決まった手順で確認可能であり、従来的な目的のため、例えば、咳止め剤として、非経口的に投与される通常の治療量、またはそれ未満、および決まった手順で決定可能な局所投与量を含む。例えば、１ｇのデキストロメトルファンは、本明細書において開示されている組成物に添加されて、乾癬の追加的な処置を実現することができる。
【００９６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、乾癬を処置するために、以下の薬剤：レチノイド系（トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、アダパレン、タザロテン、アゼライン酸およびレチノールなど）；サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド；ウレア；イミダゾール系（ケトコナゾールおよびエルビオールなど）；エッセンシャルオイル；アルファ−ビサボロール；グリチルリチン酸ジカリウム；樟脳；ベータ−グルカン；アラントイン；ナツシロギク；フラボノイド系（ダイズイソフラボンなど）；ノコギリパルメット；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；リパーゼ阻害剤（銀および銅イオンなど）；植物タンパク質加水分解物；塩化物イオン、ヨウ化物イオン、フッ化物イオンである無機イオン、およびそれらの非イオン性誘導体、すなわち塩素、ヨウ素、フッ素；合成リン脂質および天然リン脂質；ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン  アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デゾニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフルオラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、一プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、モメタゾンフロエート、ブデソニド、シクレソニドなど）ならびにそれらの塩およびプロドラッグ；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、ヘトプロフェンおよびジクロフェナクを含めた、ＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤など）；疼痛および掻痒を処置するための鎮痛性活性剤（サリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン、ベンゾカイン、プラモキシン塩酸塩およびヒドロコルチゾンなど）；抗生剤（ムピロシン、ネオマイシン硫酸塩バシトラシン、ポリミキシンＢ、１−オフロキサシン、リン酸クリンダマイシン、ゲンタミシン硫酸塩、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、四級���ンモニウム化合物、ティ−ツリー油、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリトロマイシンなど）；免疫抑制剤（シクロスポリンおよびサイトカイン合成阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリンおよびドキシサイクリンなど）、またはそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数をさらに含む。
乾癬の処置および治療法
【００９７】
ある種の実施形態では、本発明の組成物によるカンナビジオールなどのカンナビノイドの局所適用は、乾癬の出現率および／または重症度を低減することが期待される。本発明の治療作用には、以下に限定されないが、赤み、掻痒、疼痛または刺激の低下、腫れ物、丘疹、水膨れまたは膿疱の軽減、感染の低下、腫れ、ひび割れ、滲出、かさぶた形成および鱗屑の低下、ならびに／または炎症の一般的な低下が含まれる。
【００９８】
ある種の実施形態では、本発明の組成物によるカンナビジオールなどのカンナビノイドの局所適用は、乾癬の症状を改善することが期待される。
【００９９】
用語「改善する」は、本発明が、供給、適用または投与された組織の外観、形態、特徴および／または物理的特質のいずれかを変化させることを表現するために使用される。形態の変化には、以下：皮膚の外観の増強；皮膚の炎症低下、炎症または水膨れの予防、水膨れの拡散の低下、皮膚の潰瘍形成の低減、赤みの低減、瘢痕化の低減、病変の低下、水膨れの治癒、皮膚の肥厚化の低減、創傷および病変の封鎖、以下に限定されないが、疼痛、炎症、掻痒、稗粒腫、もしくは炎症状態などに伴う他の症状を含む症状の低下を単独で、または組み合わせてのいずれかによって実証され得る。
【０１００】
本発明の主要な利点は、従来的な治療法の典型的な副作用なしに、皮膚の状態を改善することが期待されることである。本発明の可能性は広範囲にわたり、カンナビノイドの局所適用により、乾癬の処置のすばらしい新規方法として有望であることを示す。
【０１０１】
本発明の実施形態による乾癬の処置により、皮膚の治癒の改善がもたらされることが期待される。例えば、乾癬の処置に使用される場合、処置される腫れた、ひび割れたまたは鱗屑のある皮膚は、未処置のまま放置した場合と比べて、一層迅速におよび／または完全に治癒することが期待される。
【０１０２】
本発明により投与した場合、処置は、１つまたは複数の治療作用をもたらすことが期待される。罹患エリアにおける治療作用には、以下に限定されないが、赤み、掻痒、疼痛または刺激、乾癬病変の数および重症度の低下、感染の低下、腫れ、ひび割れ、滲出、かさぶた形成および鱗屑の低下、ならびに／または炎症の一般的な低下が含まれる。本発明による処置が好適な状態のいずれかに行われると、これらの治療作用のうちの１つまたは複数が観察されることが期待される。
【０１０３】
本発明は、そのような処置を必要とする患者において、乾癬を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載されている、予防有効量または治療有効量の局所用組成物を局所投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０１０４】
本発明は、それを必要とする患者において、乾癬を予防または処置する、本明細書に記載されている局所用組成物を製造するためのカンナビノイドおよびシロキサンの使用をさらに提供する。
【０１０５】
本発明は、乾癬の予防または処置のための、本明細書に記載されている局所用組成物の使用をさらに提供する。
【０１０６】
一態様では、本発明は、カンナビジオールを含めた、局所カンナビノイドを使用して、乾癬を処置する方法を対象としている。ある種の実施形態によれば、カンナビジオールなどのカンナビノイドを含有する本発明の局所用組成物は、乾癬による罹患エリアに局所的に好ましくは適用される。好ましくは、ある種の実施形態によるカンナビノイドの適用により、赤み、掻痒、疼痛または刺激の低下、腫れ物、丘疹、水膨れまたは膿疱の軽減、感染の低下、皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンがそれほど機能停止しないことおよび喪失されないこと、腫れ、ひび割れ、滲出、かさぶた形成および鱗屑の低下、ならびに／または炎症の一般的な低下がもたらされる。
医薬組成物
【０１０７】
本発明のある種の実施形態は、任意の局所的に許容される、非経皮的に有効な担体ビヒクルを含む。好ましい局所的に許容されるビヒクルには、以下に限定されないが、ゲル、軟膏および液体が含まれる。好ましい実施形態の投与は、選択された局所的に許容される形態に最も順応する様式に従って行われる。例えば、ゲル、ローション、クリームおよび軟膏は、広げるによって好ましくは投与される。
【０１０８】
局所用組成物中のカンナビノイドの希釈は、重要な考慮事項となり得る。組成物中のカンナビノイド濃度は、患者が組成物を乾燥させるのに過度に長時間、待つ必要がない程度に高くあるべきである。一方、カンナビノイド濃度は、患者が罹患エリアの有効範囲を実現することができるほど十分に希釈されているべきである。さらに、本組成物は、空気または紫外線照射への曝露に応答して、重合する構成成分を含むことができる。
【０１０９】
適用される組成物の量は、やはり、シロキサン、低分子量アルコール、脂肪族アルコールおよび／またはアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの選択に応じて様々になるであろう。例えば、カンナビジオールなどのカンナビノイドが、この薬物の溶液を噴霧により投与される場合、単回用量中の全量は、０．１ｍｌと少なくてもよい。カンナビジオールなどのカンナビノイドがゲルまたはクリーム中で投与される場合、その全量は、３ｍｌと多くてもよい。反対に、乾癬が、散在した病変を含む場合、各病変に適用される量は、一層少なくてもよい。選択される担体、およびその適用方法は、患者の必要性、および投与する医師の好みを考慮して、好ましくは選択される。
【０１１０】
好ましい一実施形態では、本組成物は、罹患エリア上にゲルを広げることによって、好ましくは投与されるゲルを含む。他の好ましい実施形態では、本組成物は、液体を含み、この液体は、噴霧によって、またはそうでない場合、罹患エリア上に液体を適用することによって投与することができる。
【０１１１】
本明細書の実施例に記載されているカンナビジオールなどの適用されるカンナビノイドの量は、単なる例示に過ぎず、熟練者により決まった手順によって最適化することができる、一層少ない量および一層多い量を使用することができることを認識されたい。一般に、５〜１００ｃｍ２のエリアに、カンナビジオールなどカンナビノイドを０．１〜２００ｍｇとなる治療当量の量が適用されるのが好ましい。しかし、本発明の局所適用に使用されるカンナビノイドの量は、通常、これらの薬剤を使用する処置の他の方法に使用される典型的な投与量のわずかである（例えば、てんかん）。
【０１１２】
ある種の実施形態によれば、本組成物は、軽減が得られるまで、罹患エリアに定期的に適用される。好ましい一実施形態では、本組成物は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、毎週１回、毎週２回、２週間に１回、および毎月１回からなる群から選択される投与レジメンを使用して、そのような処置を必要とする患者の皮膚に投与される。しかし、本発明により、他の適用スケジュールが利用されてもよい。
【０１１３】
ある種の実施形態では、本発明の組成物は、以下に限定されないが、液体またはゲル、リーブオン調製物（ｌｅａｖｅ−ｏｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ウォッシュオフ調製物（ｗａｓｈ−ｏｆｆ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を含む群から選択される形態で提供され得る。
【０１１４】
一実施形態では、本組成物は不純物を含み、該組成物の総重量の百分率としての不純物の量は、２０％未満の不純物（組成物の総重量基準）；１５％未満の不純物、１０％未満の不純物、８％未満の不純物、５％未満の不純物、４％未満の不純物、３％未満の不純物、２％未満の不純物、１％未満の不純物、０．５％未満の不純物、０．１％未満の不純物からなる群から選択される。一実施形態では、本組成物は、微生物不純物または二次代謝産物を含み、該組成物の総重量の百分率としての微生物不純物の量は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満からなる群から選択される。一実施形態では、本組成物は無菌であり、密封して滅菌した容器中で保管される。一実施形態では、本組成物は、検出可能レベルの微生物汚染物を含有していない。
【０１１５】
前述の実施形態は、本発明によるカンナビジオールなどのカンナビノイドを使用して、乾癬を処置する方法を使用することができる応用の例示である。当業者は、乾癬を処置するためのカンナビノイドの投与の他の方法が好適であり、同様に本発明によることを容易に理解するであろう。
定義
【０１１６】
本明細書中の以下の定義は、限定的な意味というよりはむしろ、例示的に解釈されるよう意図されている。したがって、それらの定義は、包括的に解釈されるべきであり、列挙されている具体的な定義に限定されること意図するものではない。
【０１１７】
アンタゴニスト：受容体の機能的特性を増強もしないし、刺激もしないが、アゴニストによるそのような作用を遮断する化合物。
【０１１８】
帯具：罹患エリアを覆うために使用される包帯。
【０１１９】
カンナビノイド：本明細書で使用する場合、カンナビノイド受容体と相互作用する化合物、およびある種のテトラヒドロピランアナログ（例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロ−カンナビノール、６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびΔ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−オイック酸））；ある種のピペリジンアナログ（例えば、（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１，９−フェナントリジンジオール−１−アセテート））；ある種のアミノアルキルインドールアナログ（例えば、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（−４−モルホリニルメチル）−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノン）；ある種の開環ピラン環アナログ（例えば、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールおよび４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３’−ジヒドロキシ−６’アルファ−（３−ヒドロキシプロピル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロビフェニル）などの様々なカンナビノイド模倣体を含むことが意図されている。「カンナビノイド」のさらなる例は、以下に引用されている参照文献中に記載されているそのような化合物を含む。
【０１２０】
カンナビジオール：本明細書で使用する場合、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールを指すことを意味する。
【０１２１】
２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、５２巻：１１０２頁（１９６９年）およびＭｅｃｈｏｕｌａｍら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、８７巻：３２７３頁（１９６５年）に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１２２】
中枢神経系：脳および脊髄。
【０１２３】
皮膚の（ｄｅｒｍａｌ）：真皮に関連するもの。
【０１２４】
包帯コンバイン（Ｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｏｍｂｉｎｅ）：温熱および保護をもたらして、切開部または創傷部から排出することがある多量の液体を吸収するよう設計されている。吸収性ティッシュを備えるまたは備えていない繊維を取り囲む、不織布の覆いからなる。
【０１２５】
炎症：局所部位における赤み、熱、腫れおよび疼痛を特徴とする、免疫系が媒介する過程。
【０１２６】
哺乳動物：毛髪、３つの中耳骨および乳腺を有する脊椎動物。哺乳動物には、ヒトが含まれる。
【０１２７】
皮膚：動物の身体の外部の覆い。哺乳動物の皮膚は、以下の３層：（ｉ）ケラチノサイト、ならびに少数のメラノサイトおよびランゲルハンス細胞（抗原提示細胞）から主に構成されている表皮層、（ｉｉ）神経末端、汗腺および脂（皮脂）腺、毛包および血管を含んでおり、線維芽細胞から主に構成されている真皮層、および（ｉｉｉ）より深い皮下の脂肪および結合組織からなる皮下組織層を含む。表皮自体は、時として基底膜と呼ばれる、２つの層、すなわち外側角質層および内側表皮基底層から構成されている。角質層の目的は、感染、脱水、化学物質および機械的ストレスから下部組織を保護するための障壁を形成することである。
【０１２８】
治療有効量：治療作用をもたらすのに必要な量。
【０１２９】
経皮：真皮の通過。
一般
【０１３０】
本明細書の全体を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の語、または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明示した整数または整数の群を含むことを意味するが、他のいかなる整数または整数の群を除外することを意味するものではないと理解される。
【０１３１】
本明細書において使用されている選択された用語の他の定義が、発明を実施するための形態に見出すことができ、全体を通して、これが該当する。特に定義されない限り、本明細書において使用される他の科学的および技術的用語はすべて、発明が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１３２】
当業者は、本明細書に記載されている発明が、具体的に記載されているもの以外の変形および改変を受け易いことを認識しているであろう。本発明は、このような変形および改変をすべて含む。本発明はまた、本明細書に言及されている、または示されている工程、特徴、製剤および化合物のすべてを、個別にもしくはまとめて、ならびに任意の組合せおよびすべての組合せ、あるいは工程もしくは特徴のいずれか２つまたはそれより多くを含む。
【０１３３】
本文に引用されている文書、参照文献、特許出願または特許はそれぞれ、その全体が本明細書に参照により明示的に組み込まれており、このことは、本文の一部として読者によって一読および考慮されるべきであることを意味する。本文に引用されている文書、参照文献、特許出願または特許が、本文に繰り返されていないことは、簡潔さが理由であるに過ぎない。
【０１３４】
本明細書において言及されている、または参照により本明細書に組み込まれている任意の文書中の任意の製品に関する任意の製造業者の指示書、説明、製品の規格、および製品シートは、参照により本明細書に組み込まれており、本発明の実施に使用することができる。
【０１３５】
本明細書に記載されている発明は、１つまたは複数の範囲の値（例えば濃度）を含むことができる。値の範囲は、この範囲を規定する値、および範囲に対する境界を規定する値に直に接する値と同じ、または実質的に同じ転帰をもたらす範囲に接する値を含めた、範囲内のすべての値を含むことが理解されよう。
【０１３６】
以下の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、本開示の残りを決して限定するものではない。これらの実施例は、単に本発明を例示するために含まれているに過ぎない。それらの実施例は、上で述べられている本発明の幅広い要約、開示または説明に関する限定として理解されるべきではない。当業者は、さらに精査することなく、上述の説明を使用して、本発明をその最も幅広い程度まで利用することができると考えられる。上述および以下の実施例において、温度はすべて、摂氏度で補正しないで記載されており、特に示さない限り、すべての部および百分率は、重量基準である。
【実施例】
【０１３７】
本発明のさらなる特徴は、そのいくつかの非限定的な実施形態の以下の説明に一層、十分に記載されている。この説明は、本発明を例示するために単に含まれているに過ぎない。この説明は、上で述べられている本発明の幅広い要約、開示または説明に関する限定として理解されるべきではない。
（実施例１）
カンナビジオールを含有する組成物の透過性を確認するための実施例技法。
【０１３８】
ヒト皮膚の透過性は、数十年間、研究されてきた。皮膚は、２つの主な層、すなわち外側の表皮および内側の真皮からなる。表皮の最外の１０〜２０μｍとなる角質層（「ＳＣ」）は、大部分の薬物の経皮送達に対して、皮膚の優れた拡散抵抗性を担っている。皮膚の酵素活性の大部分は、生存可能な表皮の基底細胞層にある。繊維性コラーゲンは、真皮の主要な構造上の構成成分である。皮膚の血管構造は、このコラーゲンにより支持されており、表皮下の数ミクロンに存在している。基本的に、ここで浸透は終わり、全身的取り込みが始まる。多くの研究者が、皮膚浸透剤の物理化学的パラメーター（分子量、分子体積、親油性、水素結合の可能性、極性など）に基づいて、皮膚透過性の関係を開発してきた。しかし、カンナビノイドの経皮投与に対処する場合、これらの皮膚浸透性の関係には、これらの薬物の極度の親油性と同時に起こる代謝という潜在的な複合事象を考慮して修正する必要がある。
【０１３９】
表皮および真皮に送達するためのカンナビノイドの選択および最適化には、その皮膚の代謝を理解することが必要である。さらに、局所の皮膚代謝のｉｎ  ｖｉｖｏでの研究は、血液、肝臓または他の組織での代謝と容易に区別することができないので、皮膚の代謝は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで良好に研究される。しかし、このようないずれのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究の成功も、とりわけ、組織での生存率を維持する際の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣する理想的な条件を見出すことに大きく依存する。したがって、最適なレシーバー溶液の選択は、任意のこのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究の成功に重要である。
【０１４０】
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイは、試料中のカンナビジオールの分析に使用することができる。適切なＨＰＬＣシステムは、Ｗａｔｅｒｓ７１７およびオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプ、ならびにＷａｔｅｒｓ  Ｂｒｅｅｚｅソフトウェアを備えたＷａｔｅｒｓ２４８７デュアルＡ吸光度検出器からなることができる。Ｃ−１８逆相７μｍガードカラム（１５×３．２ｍｍ）を装備したＢｒｏｗｎ−ｌｅｅ  Ｃ−１８逆相Ｓｐｈｅｒｉ−５μｍカラム（２２０×４．６ｍｍ）を、２１５ｎｍの波長に設定したＵＶ検出器と共に使用することができる。移動相は、アセトニトリル：２５ｍＭリン酸緩衝液（０．１％のトリエチルアミンを含む、ｐＨ３．０）（８０：２０）から構成することができる。移動相の適切な流量は１．５ｍＬであり、１００μＬの試料をカラムに注入する。
【０１４１】
ＰｅｒｍｅＧｅａｒフロースルー（インライン、Ｒｉｅｇｅｌｓｖｉｌｌｅ、Ｐａ．）拡散セルシステムが、皮膚浸透の研究に適切である。経皮水分喪失量は、セル中に皮膚を固定した後に測定することができる（Ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｅｒ  ＥＰｌ（商標）、ＳｅｒｖｏＭｅｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）。１０ｇ／ｍ２／時未満の読取り値を有する皮膚片を拡散研究に使用する。拡散セル中の皮膚表面は、循環水浴を用いて３２℃に維持する。適切なレシーバー溶液は、４０％ポリエチレングリコール４００を含有する、ゲンタマイシン（微生物成長を阻害するため）を含むＨＥＰＥＳ緩衝化Ｈａｎｋｓ平衡塩（ｐＨ７．４）とし、流速は、１．１ｍＬ／時に調節した。過剰量のＣＢＤを、１０分間、超音波照射した、６％ｖ／ｖで浸透促進剤を含むおよび含まないドナー用ビヒクル（プロピレングリコール：Ｈａｎｋｓの緩衝液（８０：２０））溶液に加え、次に、皮膚に適用する。ドナービヒクル中の薬物の化学電位を極大かつ一定に維持するため、過剰量の薬物を、拡散実験全体において、ドナー用コンパートメントに使用する。各セルに個々の薬物溶液０．２５ｍＬを適切に投入する。試料を４８時間、６時間刻みで適切に採取する。試料はすべて、ＨＰＬＣ分析まで４℃に適切に保管する。
【０１４２】
皮膚試料中の薬物の位置は、４８時間の実験の終了時に測定する。皮膚組織をｎａｎｏｐｕｒｅ水により洗い、ペーパータオルで拭き取る。表面に付着している薬物製剤を除去するため、ブック用テープ（Ｓｃｏｔｃｈ（登録商標）、３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、Ｍｉｎｎ．）を使用して、２回、皮膚をテープストリップ（ｔａｐｅ  ｓｔｒｉｐ）する。薬物に接触している皮膚を切除し、外科用メスを使用して小さく切り、予め秤量したバイアルに入れる。薬物は、振とう水浴中、室温で、ＡＣＮ１０ｍＬと一晩、平衡にすることにより皮膚から抽出する。試料をＨＰＬＣにより分析して、ＣＢＤ含量を湿潤組織重量１グラムあたりの薬物のマイクロモル（μｍ）数で決定する。ＳｉｇｍａＳｔａｔ２．０３を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト皮膚浸透度データの統計解析を行うことができる。様々な処置間で、Ｔｕｋｅｙ事後検定によるＡＮＯＶＡ一元配置分散分析を使用して、統計学的差異を検定することができる。
【０１４３】
このような研究の結果は、本発明による組成物を使用して、局所経路を介して、カンナビジオールを送達することができること、およびシロキサン、低分子量アルコール、脂肪族アルコールおよび／またはアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルにより、ヒト皮膚に送達されるカンナビジオールの量を増加させることができることを示すことが期待される。
（実施例２）
目的：
【０１４４】
他の賦形剤と一緒に、シロキサンを含むカンナビジオールの製剤を調製すること。
方法および結果：
【０１４５】
最初に、カンナビジオール（ＣＢＤ）の溶解度をアセスメントした。この粉末は、顕微鏡では顆粒に見えた。ＣＢＤの溶解度（重量対重量）は、ヘキサメチルジシロキサン（ＨＤＳ）および鉱物油中に約３〜４％未満であった。プロピレングリコール（ＰＧ）およびエタノールへの溶解度は、約６〜７％であったが、報告されているエタノールへの溶解度は３．５％である。オレイルアルコール（ＯＡ）への溶解度は、８％より高く、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）への溶解度は１４％を超えた。溶解度研究からの結論は、ＯＡおよびＩＰＡは、非常に良好な溶媒であること、およびＩＰＡは、エタノールよりもかなり優れるという驚くべきものであることであった。ＨＤＳおよび鉱物油への溶解度は低く、したがって、完全に非極性の溶媒は、ＣＢＤを高レベルで溶解するのに良好に働かないが、脂肪族アルコールに存在するＯＨ基を追加すると、ＣＢＤ溶解度は真に向上した。
【０１４６】
第２に、ＣＢＤは、溶液中でＣＢＤを維持する（非結晶性）、すなわち、高濃度（４０〜５０％の程度）での結晶化を防止する非揮発性溶媒をある程度含む非常に揮発性の高い溶媒中では、中程度の濃度で溶解した。
製剤：
【０１４７】
以下の製剤を調製した。
ａ）形態Ｉ：５％ＣＢＤ／１０％ＯＡ／１０％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ（ＨＤＳは、ほとんど香りがなく、非常に揮発性で刺激が少ないので、これを一部加えた）。ＰＧ／ＯＡ中のＣＢＤの残留濃度は２０％になり、これは、好適に良好な目標に思われた。１滴の製剤を顕微鏡用スライドに置き、非常に揮発性の高い溶媒の蒸発後に、ＣＢＤの結晶化はなかった。残留物は、１時間後に結晶不含状態を維持し、したがって、さらなるＣＢＤを加え、１４％ＣＢＤ／９％ＯＡ／９％ＰＧ／９％ＨＤＳ／５９％ＩＰＡ溶液を作製した。次に、ＣＢＤの残留濃度は４４％ＣＢＤになり、依然として、溶媒蒸発後にＣＢＤの結晶はなかった。一晩たっても、結晶は観察されなかった。
ｂ）形態ＩＩ：１４％ＣＢＤ／４．５％ＯＡ／１３．５％ＰＧ／４．５％ＨＤＳ／６３．５％ＩＰＡ。この溶液もまた、１時間後または一晩で結晶を形成することはなかった。
ｃ）形態ＩＩＩ：ＩＰＡに８％のＣＢＤ。１時間後に結晶はなかったが、一晩で、顕微鏡では、濁りがなく、黄色に見えない針状様結晶となった。顕微鏡用スライドおよび皮膚上での単なる液体ＣＢＤの薄膜は、高い摩擦があり、恐らくは、患者にはそれほど許容されないと思われる。１ｃｍ２に適用したＩＰＡ中の１０％溶液は、角質層のほぼ厚さとなる、約１０ミクロンの厚い層（１０ｍｇ）をもたらす。ＩＰＡ中１５％ＣＢＤ、および５０／５０のＩＰＡ／ＨＤＳ中の１５％ＣＢＤを作製し、直ちに結晶はなかった。
ｄ）形態Ｉと形態ＩＩのどちらも、１％Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦを用いて濃厚にした。どちらも、それほど粘着性が高くなくなるのに数分間かかり、それらの両方とも、２日後でも結晶を形成しなかった（顕微鏡用スライド上の試料）。形態ＩＩＩはまた、ゲル化し、粘着性であった。
ｅ）形態ＩＶ：３％ＣＢＤ／９％ＰＭＳ／８８％ＨＤＳ。この溶液を顕微鏡用スライドに置き、ＨＤＳが蒸発すると、ＰＭＳが、ＰＭＳ中に分散しているＣＢＤの小さな球体を伴い残った。これは、皮膚では粘着性ではなかった。その日に結晶は見られなかったが、一晩で、針状結晶が見られた。残留物は、２５％のＣＢＤである。
ｆ）  形態Ｖ：一晩、結晶化を防止するために、ＯＡを形態ＩＶに加えた。それは、７．６％ＣＢＤ／８％ＯＡ／８％ＰＭＳ／７６．４％ＨＤＳであり、３２％の残留ＣＢＤであった。一晩で結晶はなかった。さらなるＣＢＤおよびＰＭＳを加えて、１０％ＣＢＤ／７．７％ＯＡ／８．７％ＰＭＳ／７３．６ＨＤＳを作製し、残留ＣＢＤは３８％であり、類似した感触であり、結晶はなかった。
ｇ）形態ＶＩ：１４％ＣＢＤ／６％ＯＡ／６％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６４％ＩＰＡであり、残留ＣＢＤは５４％である。この製剤は、４８時間後に結晶を有した。Ｋｌｕｃｅｌを加え、４８時間後にわずか少量の結晶が存在した。これは、より高いＯＡおよびＰＧを含む他の２種のゲルよりも粘着性に乏しかった。
ｈ）形態ＶＩＩ：１５％ＣＢＤ／１０％アルガン／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡであり、残留ＣＢＤは６０％である。２〜３時間後に、少数の結晶を観察した。Ｋｌｕｃｅｌの添加後に、このゲルは、ＰＧおよびＯＡを含むものよりも感触は良好であった。
ｉ）形態ＶＩＩＩ：１５％ＣＢＤ／５％ＰＭＳ／１０％ＯＡ／７０％ＨＤＳ。良好な感触および、結晶はない。
ｊ）形態ＩＸ：１０％ＣＢＤ／７％アルガン／７％ＩＳＡ／９％ＰＭＳ／６７％ＨＤＳ。結晶はない。
ｋ）  形態Ｘ：ＯＡを含まないＨＤＳ製剤：１５％ＣＢＤ／１３％ＩＳＡ／７％ＰＭＳ／６６％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは４３％である。結晶はない。
ｌ）形態ＸＩ：１５％ＣＢＤ／１２．５％ＨＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは４５％である。結晶はなし、ＰＭＳ中で単なる液滴。
ｍ）形態ＸＩＩ：１５％ＣＢＤ／１２．５％ＯＤＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは４５％である。結晶はなし、ＰＭＳ中で単なる液滴。
ｎ）形態ＸＩＩＩ：１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは６０％である。結晶はない。ＩＰＡを低下させた理由は、ヒリヒリ感、芳香および冷感の可能性を低下させるためであった。
ｏ）形態ＸＩＸ：１５％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは６０％である。結晶はない。
ｐ）形態ＸＩＩＩおよびＸＩＸにＫｌｕｃｅｌを添加。ＨＤＳレベルが高かったので、それらは、それほどの粘性でなかったが、皮膚上では非常に良好な感触であり、それほどの粘着性はなかった。
ｑ）形態ＸＸ：７．２％ＣＢＤ／６．３％ＰＭＳ／１．４％ＭＯ／１．８％ＩＰＡ／８３．３％ＨＤＳ。ＣＢＤの結晶はなく、良好な感触で残留ＣＢＤは４８％であった。
ｒ）形態ＸＸＩ：２０％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／７０％ＩＰＡであり、残留ＣＢＤは６７％であり、結晶はなし。
ｓ）形態ＸＸＩＩ：９．５ＣＢＤ／４．８％ＯＤＤＡ／５７．１％ＥｔＯＨ／２８．６％ＨＤＳであり、結晶はなく、残留ＣＢＤは６６％である。
ｔ）形態ＸＸＩＩＩ：１０％ＣＢＤ／１２．５％ＰＭＳ／４．５％ＩＰＡ／７２％ＨＤＳで、良好な感触であり、結晶はなく、残留ＣＤＢは４２％である。約４％のワセリンを加え、結晶を伴わないかすんだ溶液（ワセリンに由来）を有した。
（実施例３）
目的：
【０１４８】
他の賦形剤と一緒に、シロキサンを含むカンナビジオールのさらなる製剤を調製すること。
方法：
【０１４９】
ＣＢＤ２は、その日の終わりまでに着色したＣＢＤ１溶液とは顕著な対比で、濁りのない溶液を生成したオフホワイトの粉末の結晶である。ＣＢＤ２溶液はいずれも、１日目の終わりに着色せず、透明に見えなかった。ＣＢＤ２の物質はＣＢＤ１のように溶解し、したがってＣＢＤ２は、ＣＢＤ１の変色特性のないＣＢＤである。
製剤
【０１５０】
製剤Ａ（形態Ａ）
５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
【０１５１】
ざ瘡「スプレーオン」製剤Ａ−７を繰り返して行い、これは、いかなる変色もなかったこと、および透明であったこと以外に、同じ挙動であった。その日の終わりまでに、変色する徴候は示さなかった。
【０１５２】
実施した試験：
ａ）  顕微鏡用スライド上に１滴を約１ｃｍ２で覆い、その日のより遅い時間（約４時間後）まで結晶はないように見え、指を用いて激しく擦った場合、結晶の成長をもたらした。
ｂ）  数滴の形態Ａを皮膚の上に置き、指を用いて周囲に広げた。これは、皮膚の上で迅速に乾燥し、なめらかで、透明であった。これらの結果は、ＣＢＤ１を含むＡ−７の挙動と一致した。
ｃ）  数滴の形態Ａを広げ、手の裏側の上で軽く擦り、５分後、顕微鏡用スライドを皮膚に強く押し付けると、一部の物質がスライドに移った。顕微鏡用スライドでは、ＣＢＤ結晶が一部存在した。これは、透明な薄膜である。この薄膜が機械的に破壊されない場合、結晶は形成しないが、擦ると、一部結晶が形成するように思われる。
ｄ）  約１００ｍｇのＰＭＳを形態Ａに加え、１％に対して約３％のＰＭＳにした。これは、皮膚ぬぐい取り技法を使用すると結晶化が低減するように思われたが、これは、定性的な観察に過ぎなかった。
【０１５３】
製剤Ｂ
５％ＣＢＤ／１．７％ＨＤＡ／１．２％ＰＭＳ／９２．１％ＨＤＳ
【０１５４】
この製剤は、ＨＤＡをわずかに低下させることができるかどうかを判定するために行った。これは、すべての試験において、形態Ａに類似するように思われた。
【０１５５】
製剤Ｃ
５．２５％ＣＢＤ／１．１５％ＰＭＳ／１．２２％ＩＰＡ／９２．３８％ＨＤＳ
【０１５６】
この製剤の目的は、ＨＤＡをＩＰＡにより置き換えることができるかどうかを判定することであった。
【０１５７】
実施した試験：１滴の形態Ｃを顕微鏡用スライドに置き、これを広げて、濁りのない薄膜を作製し、これは、迅速に白色薄膜になった。顕微鏡下では、ＰＭＳによって、一緒に小さな結晶が固着した。皮膚に置くと、これはやはりチョークのような白色に変わった。最大で約５％まで追加のＰＭＳより、チョーク化は止まらなかったが、その速度の低下を示した。
（実施例４）
目的：
【０１５８】
ａｒｌａｍｏｌ  Ｅ（ＡＥ）またはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）は、どちらも、ざ瘡製剤５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳの局所医薬品に使用されているので、これらをヘキシルデシルアルコール（ＨＤＡ）に置き換えることができるかどうかを判定すること。
まとめ
【０１５９】
ＣＢＤ１を使用すると、強力な紫色であるために、最初は、回避したＡＥは、最良の置き換え物となり、ＨＡＤよりも一層優れていることが分かった。ＣＢＤを１０％のレベルで純粋なＡＥに溶解すると、わずかに紫色を有したが、ＡＥを使用した製剤では、そうではなかった。
結果：
【０１６０】
溶解度研究：ＣＢＤは、ＡＥに１０％レベルで溶解し、ＩＰＭでは、かろうじて９．５％溶けた。非ＧＭＰ作業に利用可能な薬物ＡＰＩが少量であったので、さらなる探索を行わなかった。ＣＢＤは、１０％より高く可溶であるが、さらなるＣＢＤを溶解するための時間は、かなり長くかかったので、恐らく、２０％を超えることはない。
【０１６１】
５％ＣＢＤ／２．５％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳおよび５％ＣＢＤ／１％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９３％ＨＤＳの製剤をそれぞれ５グラム作製し、ＨＤＳの蒸発後の結晶形成に関して調査した。ＡＥを低減する目的は、擦るもしくは擦らないで、顕微鏡用スライド上には結晶を生成することはなく、または製剤で擦った後、皮膚に強く押し付けたスライド上の跡から分かる通り、皮膚の上でも結晶を生成しなかった、２．５％レベルからＡＥをさらに低減することができるかどうかを評価することであった。スライドに堆積した１％ＡＥ製剤を擦った後、結晶が急速に形成し始めた。２．５％ＡＥ製剤を擦った後、多数の非常に小さな（１００×の周期よりも小さい）液滴（結晶ではない）を観察することができた。ＣＢＤのない製剤は、このような液滴を生成しなかったので、この液滴は、「ＡＥ中の過飽和ＣＢＤ」であると仮定した。この液滴は、擦ることなく生成することはなく、この製剤は、濁りのない薄膜のように見える。
【０１６２】
５％ＣＢＤ／２．５％ＩＰＭ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／９０．５％ＨＤＳ製剤を５グラム作製した。ＩＰＡを加えて、ＣＢＤを完全に溶解した。この製剤は、ＡＥ製剤とは対照的に、スライド上で乾燥している間に擦ると、結晶の成長が速やかに生じた。
【０１６３】
１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳの製剤を５グラム作製した（ＩＰＡを加えて、ＣＢＤを完全に溶解した）。ＣＢＤ：ＡＥの比は低下したが、この製剤は、蒸発後にスライド上で擦っても、ＣＢＤの結晶を生成しなかった。ＡＥ中のＣＢＤの残留溶液は、７１％であった。
【０１６４】
推奨製剤は以下である：
５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
（実施例５）
目的：
【０１６５】
５％、１０％および１５％のＣＢＤ濃度で、さらにいくつかの製剤を試験すること。
方法：
【０１６６】
ざ瘡製剤を、スプレーオン製剤についてのベースとなるＫｌｕｃｅｌおよびシリオキサン（へキシルメチルジシロキサン［ＨＤＳ］）を用いて濃厚にすることを可能にするよう、アルコール（イソプロピルアルコール［ＩＰＡ］）でベースであった。乾癬用製剤は、シロキサンベースであり、ポリメチルシロキサン１０６ｃＳｔ（ＰＭＳ）を用いて濃厚にした。製剤はすべて、ヒト研究に好適と思われ、蒸発後の顕微鏡の評価では、製剤はすべてＣＢＤを結晶化しなかった。残留可溶化剤は、２−ヘキシルデシルアルコール（ＨＤＡ）とし、残留濃度は６０％〜６７％であった。
製剤
【０１６７】
ざ瘡「ゲル」
Ａ−１：５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４１％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
【０１６８】
１％のＫｌｕｃｅｌにおいて、このゲルおよびすべての１％ゲルは、基本的に、濃厚であり、こうして、これらの製剤は、滴下器具容器から適用して、皮膚に広げることができた。さらなるＫｌｕｃｅｌをこの製剤に加え、これにより、一層硬くなった。
Ａ−２：５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４０．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ−３：５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／１５．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ−４：１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／７．３３％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ−５：１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／４％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ−６：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／６％ＨＤＳ／１．５％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
この製剤は、０．５％多くＫｌｕｃｅｌを有しており、一層粘性であった。
【０１６９】
ざ瘡「スプレーオン」
Ａ−７：５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
Ａ−８：１０％ＣＢＤ／５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／８４％ＨＤＳ
Ａ−９：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／１％Ｄ５／７４．５％ＨＤＳ
【０１７０】
ＣＢＤは、ＩＰＡを含まないと１５％では全く溶解しないので、１％ＩＰＡを加えた。
【０１７１】
製剤の観察により、アルコールを含むこの製剤（これは、光保護されなかった）は、アルコールを含まないものよりも時間の経過とともにより暗色になる傾向があることを示した。
乾癬製剤（ざ瘡スプレーに似ているが、一層多くのＰＭＳを含む）
Ｐ−１：５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／８７．５％ＨＤＳ
Ｐ−２：１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／７８．３３％ＨＤＳ
Ｐ−３：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／７１．５％ＨＤＳ
Ｐ−４：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１０％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／６６．５％ＨＤＳ
【０１７２】
ざ瘡スプレーオン製剤に関すると、１５％ＣＢＤ製剤に１％ＩＰＡを使用した。
（実施例６）
【０１７３】
軽度から中等度の乾癬を有する患者における、ＢＴＸ１３０８  ５％の無作為化した二重盲検のビヒクルを対照とする安全性および忍容性の研究。この研究は、軽度から中等度の乾癬を有する参加者において、ＢＴＸ１３０８  ５％の安全性および忍容性を決定するために実施する。これは、多施設での、二重盲検のビヒクルを対照とする、並行での群研究になる。
方法：
【０１７４】
試験生成物、用量、および投与形式、バッチ番号：
試験生成物：ＢＴＸ１３０８  ５％（ｗ／ｗ）の溶液。活性医薬成分である、カンナビジオール（ＣＢＤ；２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール）を含む。
投与：アプリケータースワブを使用して、顔面に局所的に、１日２回（ＢＩＤ）（毎日、ほぼ同じ時間に）、研究薬物３ｍＬを適用した。
１日目に、単回用量、次に、多回用量で８４日目まで。
【表２】
2020508991.tif 000003
【０１７５】
この用量レベルは試験レベル未満で良好であり、ミニブタにおける現在の検査室によって以前に行われた２８日間の研究において良好に忍容されることが示される。具体的には、ミニブタの皮膚にＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）の皮膚の忍容性に関するＮＯＡＥＬは、３．０ｍｇ／ｃｍ２／日（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）であり、これは、本研究において提案した１日あたりの用量の約９倍である。さらに、ＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）を使用する、ざ瘡処置に対して第１ａ相研究で観察された平均Ｃｍａｘに対する、２８日間のミニブタ研究で観察された平均Ｃｍａｘの比に基づくと、第１Ａ相のざ瘡研究よりも、ミニブタでは、ＣＢＤのレベルは＞３００倍となり、どちらの研究でも効果は観察されなかった。
【０１７６】
ＢＴＸ１３０８  ５％（ｗ／ｗ）の溶液の１ミリリットルはそれぞれ、３７．５ｍｇのＣＢＤを含む。参加者は、ＢＴＸ１３０８  ５％（ｗ／ｗ）溶液を１日２回、３ｍＬ適用し、１日あたりの適用されたＣＢＤは最大で２２５ｍｇになる。
【０１７７】
参加者数：２４名の参加者にＢＴＸ１３０８  ５％（ｗ／ｗ）溶液、および１２名の参加者にビヒクル溶液。この研究は、１８〜６５歳（これらを含む）の間の男性および女性の参加者を含む。選択された参加者は、尋常性乾癬以外に、臨床的に重要な疾患のない、良好な一般的健康状態にあるべきである。
【０１７８】
対象はそれぞれ、乾癬の以下の症状を有するべきである：
・  身体の表面積（頭部［頭皮、顔面］、手、足および間擦エリアを含まない）の少なくとも１０％および最大で２０％を含む、臨床的に活動中（少なくとも３か月間）のプラーク型乾癬の明確な診断がある。
・  総合的なアセスメントとして、少なくとも中等度の重症度（スコア≧３）の疾患重症度の研究責任医師による全般重症度評価（ＩＧＡ）。
・  以下の特徴を有する標的病変：
−  四肢（すなわち、腕部または脚部）にあり、≧２５ｃｍ２のエリアを有する、
−  少なくとも中等度の重症度の最小限プラーク紅斑（ＰＡＳＩグレード≧３）、
−  少なくとも中等度の重症度の最小限プラーク鱗屑重症度（ＰＡＳＩグレード≧３）、
−  少なくとも中等度の重症度の最小限プラーク隆起（ＰＡＳＩグレード≧３）。
【０１７９】
対象は、概して、自発的に太陽への曝露を制限しなければならない。対象は、研究全体を通じて、日光浴もしくは意図的な日焼け、または日焼け用ブース／日焼け用ライトもしくは他の人工的なＵＶ光源の使用を含めた、強い太陽の曝露が禁止される。
【０１８０】
対象は、以下を有してはならない：
・  滴状、膿疱性、反転型、剥離性または紅皮性の乾癬の現行での診断。
・  局所処置に不応性の乾癬歴。
・  尋常性乾癬（例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、体部白癬、皮膚リンパ腫など）の評価を妨害する恐れのある障害歴。
・  研究参加登録前の４週間以内に、任意の全身性ステロイドによる処置を受けた（鼻内または吸入コルチコステロイドは、研究全体を通じて一定に保てる場合、許容され、関節内ステロイド注射は、許可される）。
・  研究参加登録前の４週間以内に、メトトレキセート、シクロスポリン、アシトレチンおよび他の経口レチノイド、ブロードバンドまたはナローバンドＵＶＢ、ＰＵＶＡ、家庭用もしくは商用日焼け用ライトまたは他の処方箋不要なＵＶ光源、光線力学療法（ＰＤＴ）、レーザー、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シロリムス、アザチオプリン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）またはエタネルセプトを含めた、全身性または光乾癬治療／薬物による処置を受けた。
・  研究参加登録前の８週間以内に、アダリブマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブまたはリツキシマブを含めた、エタネルセプト以外の生物療法による処置を受けた。ワクチンは、排除される生物処置とは見なされない。
・  研究参加登録前の２週間以内に、任意の局所抗乾癬剤（例えば、サリチル酸、アントラリン、タールなど）、任意の局所コルチコステロイド薬、局所レチノイド（例えば、タザロテン、トレチノイン）、局所ビタミンＤアナログ（例えば、カルシポトリエン）、局所免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）による処置を受けた。
・  研究参加登録前の３か月以内に、放射線治療および／または抗新生物剤を受けた、または任意の免疫抑制薬を服用した対象。
【０１８１】
安全性は、主要評価項目になる。アセスメントされる安全性評価項目は、以下である：
・  有害事象（ＡＥ）は、同意した日時から研究の終了時までモニタリングする。
・  完全血球算定（ＣＢＣ）、化学検査および尿検査は、ベースラインおよび８４日目に行う。
・  ベースライン（１日目）時、２８日目、５６日目および８４日目の訪問時に、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）レベルに関する尿薬物試験を行い、ＴＨＣのレベルを評価する。
・  ベースライン（１日目）、２８日目、５６日目および８４日目の訪問時に、乾癬領域重症度インデックス（ＰＡＳＩ）を得る。
・  ベースライン（１日目）、２８日目、５６日目および８４日目の訪問時に、研究責任医師の全般重症度評価（ＩＧＡ）を行う。
・  ベースライン（１日目）、２８日目、５６日目および８４日目の訪問時に、標的病変サイズのアセスメント、および病変の鱗屑のスコアを行う。
・  ベースライン時（１日目）、２８日目、５６日目および８４日目に、皮膚忍容性（紅斑、鱗屑、乾燥、ヒリヒリ感／刺感および刺激物／アレルギー性接触皮膚炎）を採取し、以下のスケールを使用してグレード付けする：０はなし、１は軽度、２は中等度、３は重度。
・  ヒリヒリ感／刺感の参加者報告は、患者の記録日誌で毎日、得る。
・  掻痒の参加者の報告は、患者の記録日誌で毎日、得る。
・  血液試料は、１日目（ベースライン）の用量前（投与の１５分前）および８４日目の午前中に採取して、研究薬物の血漿中レベルをアセスメントする。
方法
【０１８２】
約３６名の乾癬を有する参加者を無作為に２：１にし（２４名の参加者にＢＴＸ１３０８  ５％（ｗ／ｗ）溶液、および１２名の参加者にビヒクル溶液）、登録する。選択した試料サイズは、安全性シグナルを観察するために適切な感度を有することに基づいている。３６名の参加者（活性なＢＴＸ１３０８  ５％（ｗ／ｗ）溶液の投与を受けた２４名、およびビヒクル溶液の投与を受けた１２名）は、全身的安全性または忍容性の何らかの懸念事項が存在するかどうかを検出するのに適切である。
【０１８３】
参加者は、本研究に参加する適格性を判定するためのスクリーニングを開始する。インフォームドコンセント、各系の病歴／診査、人口統計学的特性、身長および体重を得る。乾癬領域重症度指数（ＰＡＳＩ）の測定、研究責任医師の全般的評価（ＩＧＡ）、標的病変サイズのアセスメントおよび病変の鱗屑のスコアを得る。尿薬物のスクリーニング（ＵＤＳ）を行う。
【０１８４】
ＰＡＳＩスコアリングフォームを図７として提示する。以下の特徴を有する標的病変を処置に選択する：四肢（すなわち、腕部または脚部）に位置しており、≧２５ｃｍ２のエリアを有する。少なくとも中等度の重症度の最小限プラーク紅斑（ＰＡＳＩグレード≧３）、少なくとも中等度の重症度の最小限プラーク鱗屑重症度（ＰＡＳＩグレード≧３）、および少なくとも中等度の重症度の最小限プラーク隆起（ＰＡＳＩグレード≧３）。
【０１８５】
標的病変に関するＩＧＡを行う。参加者は、軽度（２）または中等度（３）のＩＳＧＡスコアを有していなければならない（表３を参照されたい）。ＩＧＡは、アセスメント時の標的病変の総合状態をアセスメントするものである。ＩＧＡは、同じ研究責任医師／補助研究責任医師によって、すべての訪問時に行われることになる。以前のアセスメントとの比較は行わない。
【表３】
2020508991.tif 000004
【０１８６】
スクリーニング訪問後の１４日以内に、安全性（ＣＢＣ、化学検査および尿検査）に関するベースラインアセスメントを１日目に得る。血液試料は、研究薬物を適用する前の１５分以内に、研究薬物の血中レベルについて得る。参加者が、参加に適格な場合、スクリーニングおよびベースラインは、同じ訪問時に行われてもよい。スクリーニング訪問とベースライン訪問が同時ではない場合、ＵＤＳ、ＰＡＳＩおよびＩＧＡを、ベースライン訪問時に繰り返す。
【０１８７】
参加者すべてに対して、ＣＢＣ、化学検査および尿検査を、ベースライン時および８４日目の訪問時に行う。異常な検査値のアセスメントは、ベースラインアセスメントから戻され、この研究においてこの参加者が参加を継続するかについての検討が、研究責任医師により行われる。
【０１８８】
血液試料は、標準静脈穿刺技法により採取し、分析のため地方の検査室に送付する。必要な訪問の間に、午前中のほぼ同じ時間に、ＣＢＣ、化学検査および尿検査用の試料を採取する。以下をアセスメントする：
【０１８９】
ＣＢＣ：白血球（ＷＢＣ）数（絶対好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球の自動分類による）、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）および血小板数
【０１９０】
化学検査：グルコース、アルブミン、総タンパク質、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩化物、ＣＯ２（炭酸水素塩）、血液ウレア窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミントランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および総ビリルビン
【０１９１】
尿検査：色調、透明度、比重、ｐＨ、タンパク質、グルコース、白血球およびエステラーゼ。結果が異常の場合、赤血球、白血球、扁平上皮細胞および培養物に関する顕微分析を使用して試料をさらにアセスメントする。
【０１９２】
参加者はすべて、１日目の訪問時の投与前の１５分以内に、および８４日目の訪問時に別に、血液試料が採取され、ＣＢＤの血漿中レベルを測定する。血漿試料は、バリデーション済みの液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析する。検出限界は、０．２ｎｇ／ｍＬである。
【０１９３】
参加者を、音声自動応答装置（ＩＶＲＳ）／対話型ウェブをベースとする応答システム（ＩＷＲＳ）を使用して２：１に無作為化し、活性なＢＴＸ１３０８  ５％（ｗ／ｗ）溶液またはビヒクル溶液のどちらか一方の投与を受ける。参加者は、施設職員により適用される最初の用量分の研究薬物を受け取り、適用後１時間の間、クリニックにおいて観察を受ける。皮膚忍容性アセスメントは、最初の適用後１時間時に行う。参加者は、４週間分の研究薬物を与えられ、標的乾癬病変および周辺皮膚を覆うよう適切な適用での指導を受ける。参加者は、記録日誌を提供され、毎日の研究薬物の適用、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日の記録をつける。
【０１９４】
参加者は、皮膚忍容性アセスメント、および研究薬物の適用前のＴＨＣの存在に関するＵＤＳのため、２８日目の午前中にクリニックに戻る。参加者はまた、ＡＥおよび併用医薬の変更に関する質問を受ける。記録日誌および研究薬物を返却し、服薬遵守、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日のアセスメントについて点検される。施設は乾癬の徴候を得る。次に、参加者は、臨床施設への訪問の間に、研究薬物のその朝の用量分を適用し、正しい適用技法を確認する。別の４週間分の研究薬物が分配される。
【０１９５】
参加者は、皮膚忍容性アセスメント、およびＴＨＣの存在に関するＵＤＳのため、５６日目の午前中にクリニックに戻る。参加者はまた、ＡＥおよび併用医薬の変更に関する質問を受ける。記録日誌および研究薬物を返却し、服薬遵守、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日のアセスメントについて点検される。施設は乾癬の徴候を得る。次に、参加者は、臨床施設への訪問の間に、研究薬物のその午前中の用量分を適用し、正しい適用技法を確認する。次の２８日間の研究のために、４週間分の研究薬物が、記録日誌と共に分配される。最終研究薬物の適用は、８４日目の午後の適用となる。
【０１９６】
参加者は、安全性アセスメント；ＣＢＣおよび化学検査用の血液試料、尿検査用の尿試料、皮膚忍容性アセスメント、およびＴＨＣの存在に関するＵＤＳについて、８５日目の午前中にクリニックに戻る。参加者は、ＡＥおよび併用医薬の変更に関する質問を受ける。記録日誌および研究薬物を返却し、服薬遵守、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日のアセスメントについて点検される。施設は乾癬の徴候を得る。研究責任医師は、ＩＧＡを行う。研究薬物の血中レベル用に血液試料を得る。
【０１９７】
以下の医薬、処置および手順は、本研究中すべての参加者に対して禁止される。
・  標的病変に対する、保湿剤、クリーム剤、局所抗生物質または日焼け防止剤を含めた、研究薬物以外のいかなる局所薬剤の使用。一旦、対象が登録されると、非標的病変は、局所コルチコステロイドにより処置されてもよいが、局所抗生物質で処置されてはいけない。注意：対象が、局所抗生物質を必要とする標的または非標的病変に対して、研究中に感染を受けた場合、その対象は、処置され得、本研究に留まることが許される。抗生物質の使用は、逸脱として注記される。
・  経口抗生物質を含めた、乾癬の処置のためのあらゆる経口医薬の使用。対象が、研究中に、経口抗生物質を必要とする感染を得た場合、その対象は、処置され得、本研究に留まることが許される。経口抗生物質の使用は、逸脱として注記される。
・  全身性コルチコステロイド（１日あたりの用量が≦１０００μｇの吸入用コルチコステロイドが許容される）または抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤは許容）の使用。
・  光線力学療法。
【０１９８】
参加者は、研究中に、処置エリアを太陽光に曝露するのを制限すべきである。参加者は、研究薬物の適用後４時間の間、シャワーを浴びても、研究適用エリアを洗ってもいけない。参加者は、研究薬物の適用後４時間、水泳および激しい運動を避けるべきである。
統計的方法
【０１９９】
統計学的処理はすべて、ＳＡＳ（登録商標）９．３またはそれ以降のものを使用して行う。人口統計学的特性は、年齢、性別、人種、民族性、身長および体重により要約する。要約統計は、標的病変の測定値（ＰＡＳＩ、鱗屑スコアおよびサイズ）およびＩＧＡのベースラインからの変化について示されている。連続変数に関すると、平均値、標準偏差（ＳＤ）、メジアンおよび範囲は、９５％の信頼区間（ＣＩ）と共に提示する。カテゴリー変数は、９５％のＣＩと共に比率によってまとめる。
安全性解析
【０２００】
少なくとも１回の研究薬物の用量の確認を受けた参加者、および少なくとも１回のベースライン後アセスメントを有する参加者はすべて、安全性解析に含まれる。
【０２０１】
中間値、標準偏差、メジアンおよび範囲は、各時間点（２８日目、５６日目および８４日目）において、ＰＡＳＩおよびＩＧＡのベースラインからの変化を算出する。
【０２０２】
各パラメーター（紅斑、鱗屑、乾燥、ヒリヒリ感／刺感および刺激物／アレルギー性接触皮膚炎）に関する皮膚忍容性スコアは、各訪問の間に集計する。さらに、平均スコアのベースラインからの変化は、各訪問の間に集計する。
【０２０３】
毎日の患者の記録日誌中に、参加者によって報告されたヒリヒリ感／刺感および掻痒の量の集計は、処置による毎日の平均値を使用して集計する。経時的なヒリヒリ感／刺感および掻痒の変化を表示するために、グラフ表示を作製する。
【０２０４】
ベースラインから８４日目までの検査パラメーターの変化は、傾向を評価するためにシフト表を使用して集計する。異常な検査値の所見は、参加者によって集計されて一覧表示される。
【０２０５】
併用医薬は、ＷＨＯドラッグディクショナリーを使用して、ＡＴＣレベル２にマッピングする。各医薬を報告する参加者の数および百分率を集計する。各参加者によって服用された医薬を一覧表示する。
【０２０６】
薬物レベル：研究薬物の血中レベルは、ベースラインおよび２９日目に集計する。平均値、標準偏差（ＳＤ）、メジアンおよび範囲を表示する。
【０２０７】
人口統計学的特性：人口統計学的特性／ベースライン特性は、年齢、性別、人種、民族性、身長、体重、標的病変サイズ、および乾癬のＰＡＳＩにより集計する。
【０２０８】
ＩＧＡ：標的病変に関する、ＩＧＡのベースラインからの変化は、８４日目にアセスメントする。平均値、ＳＤ、メジアンおよび範囲を表示する。なし（０）またはほとんどなし（１）、およびグレード２またはそれより高い低下のＩＧＡ標的病変スコアを有する参加者の割合を表示する。
【０２０９】
標的病変サイズ：標的病変のサイズのベースラインからの変化を決定する。
【０２１０】
効力変数ＰＡＳＩ、鱗屑スコア、標的病変サイズおよびＩＧＡは、スクリーニング時／ベースライン時、およびその後のすべての研究訪問時に採取する。ＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００を実現した対象は、ベースライン時、および研究の２８日目、５６日目および８４日目に要約する。ＩＧＡは、研究の２８日目、５６日目および８４日目に、「成功」および「不成功」に二分し、参加者は、ＩＧＡが、ベースラインスコアからこれよりも少なくとも２グレード低下している場合、それぞれ個々の訪問時に、「成功」と見なされる。標的病変サイズ（ｃｍ２）のベースラインからの変化は、訪問毎に要約する。
（実施例７）
【０２１１】
カンナビジオール製剤からの皮膚浸透および送達測定の研究。この研究の主要目的は、フランツ拡散セルシステムを使用して、死体の皮膚を出入りするカンナビジオール（「Ａｃｔｉｖｅ」）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの皮膚浸透の速度および程度を決定することであった。フラックスは、製剤の適用後の４８時間にわたり測定した。
【表４】
2020508991.tif 000005
【０２１２】
無傷のヒト死体の皮膚は、ニューヨーク消防士の皮膚バンク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｆｉｒｅｆｉｇｈｔｅｒ’ｓ  Ｓｋｉｎ  Ｂａｎｋ）（「ＮＹＦＦＳＢ」、ＮＹ、ＮＹ）から購入した。この皮膚組織は、約２５０μｍの厚さまで組織バンクによって、皮膚採取（ｄｅｒｍａｔｏｍｅ）され、ドライアイス上で凍結輸送された。ドナー皮膚の受領に際し、皮膚片は使用するまで−２０℃で保管した。皮膚片は、使用前に冷凍庫から取り出し、周囲温度で完全に解凍した。
【０２１３】
本研究の過程の間、以下の装置を使用した：
・  拡散セル。３．３ｍｌのレセプター量および０．５５ｃｍ２のレセプター液への曝露表面積を有する２４個の拡散セル。
・  撹拌式ドライブロックヒーター。Ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ＃１８８２３撹拌式ドライブロックヒーターを使用して、本研究全体を通して、一定で撹拌しながら、レセプター液を３２±０．５℃に維持した。
・  分析は、Ｇ１６１２０ＭＳ検出器、ＩＤ＃：ＴＭ−ＥＱ−０６９を装備したＡｇｉｌｅｎｔ１２６０  ＨＰＬＣユニットを用いて実施した。
・  トリチウム水のシグナルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ１４５０液体シンチレーション計測器（「ＬＳＣ」）ＩＤ＃：ＴＭ−ＥＱ−０４７を使用して分析した。
【０２１４】
以下の物質および試薬を本研究に使用した。
【表５】
2020508991.tif 000006
【０２１５】
液体クロマトグラフィー質量（「ＬＣ／ＭＳ」）分析法を使用して、カンナビジオール（「ＣＢＤ」）を検出した。
移動相の調製
【０２１６】
移動相Ａ：移動相Ａは、２Ｌの媒体用ビンに１．０ｍｌのギ酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ：５６３０２）をまず移すことにより調製した。次に、ＨＰＬＣグレードの水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：ＷＸ０００８−１）１Ｌをメスシリンダーで測定し、内容物を２Ｌの媒体用ビンに移した。次に、最後に、６３０．６ｍｇのギ酸アンモニウムを秤量して、媒体用ボトルにやはり移した。次に、この媒体用ビン中の混合物を、内容物が完全に溶解するまで振とうした。移動相Ａは、分析過程の間、１週間未満保管した。
【０２１７】
移動相Ｂ：移動相Ｂは、２Ｌの媒体用ビンに１．０ｍｌのギ酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ：５６３０２）を移すことにより調製した。次に、ＨＰＬＣグレードのメタノール（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：ＡＸ−０１４５Ｐ）１Ｌをメスシリンダーで測定し、内容物を２Ｌの媒体用ビンに移した。次に、最後に、６３０．６ｍｇのギ酸アンモニウムを秤量して、媒体用ボトルにやはり移した。この媒体用ビン中の混合物を、内容物が完全に混合するまで振とうした。移動相Ｂは、分析過程の間、１週間未満保管した。
保存溶液および較正用標準品の調製
【０２１８】
個々の較正用標準品をＣＢＤ用に調製した。ＣＢＤ「保存溶液」は、ガラス製バイアル中に、化学天秤を用いて、４ｍｇのＣＢＤを最初に秤量することにより調製した。次に、このバイアルを天秤で風袋測定し、ピペッターを使用して、４ｍｌのジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）をガラス製バイアルに導入した。バイアルを再秤量した。次に、このバイアルを化学天秤から取り除き、栓をした。栓をしたバイアルをボルテックスし、超音波照射浴を使用して、ＣＢＤが完全に溶解するまで音波照射した。
【０２１９】
上記の手順を使用して、ＣＢＤの１ｍｇ／ｍｌの保存溶液を作製した。さらなる較正用標準品を段階希釈により調製した。個々の段階希釈では、一段階前の較正用標準品３００□ｌを１２００μｌのＤＭＳＯにより希釈した。８つの較正用標準品を調製した。較正用標準品の各々におけるＣＢＤ濃度は、以下の表６に示す。
【表６−１】
2020508991.tif 000007
【表６−２】
2020508991.tif 000008
【０２２０】
ＣＢＤを最初に保存溶液中で調製した。次に、別々の較正用標準品を、ＤＭＳＯにより５倍段階希釈により調製した。標準品Ｃａｌ３〜Ｃａｌ８を較正曲線に使用した。
試料溶液の調製
【０２２１】
研究試料は、浸透研究中に採取した。分析前の試料に関してさらなる調製を行わなかった。
クロマトグラフィーのパラメーター
【０２２２】
この方法の詳細の概要を、以下の表７に提示する。
【表７】
2020508991.tif 000009
算出
【０２２３】
ＬＣ／ＭＳ試験が完了した後、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して試料を解析した。ＣＢＤピークのＡＵＣを記録し、較正用標準品のＡＵＣ値および既知濃度の値から展開した較正曲線を使用して、□ｇ／ｍｌの値に変換した。これらのμｇ／ｍｌ値を、研究結果のＥｘｃｅｌワークブックにインポートした。次に、これらの濃度にレセプター量（３．３ｍＬ）を乗算し、最終の累積量（μｇ／ｃｍ２）について、レセプター液（０．５５ｃｍ２）に曝露させた皮膚の表面積で除算した。４時間を超える、レセプター液の時間点の場合、このμｇ／ｃｍ２の値を、試料量を新しい緩衝溶液により置き換えることにより起こる希釈を相殺するために除去した試料の一定分量に対して補正した。一例として、１０時間時の第２の時間点の場合、希釈係数（３００μｌの一定分量／３．３ｍｌのレセプター量、または１／１１）に、４時間の時間点について算出したμｇ／ｃｍ２の値を乗算し、次に、この結果を１０時間のＡＵＣ値を使用して算出したμｇ／ｃｍ２濃度に加算する。式１は、希釈効果に関する補正値を概説する。
式＃１Ａ（希釈補正）：
【数１】
2020508991.tif 000010
レセプター液
【０２２４】
レセプター液（「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆｌｕｉｄ」）は、０．０１ｗｔ％のＮａＮ３（保存剤として添加）、４ｗｔ％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ａｃｔｉｖｅｓの溶解度向上のために添加）および１ｗｔ％のＢｒｉｊ  Ｏ２０を含む、Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ製のリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）からなった。ＰＢＳは、１０×濃度として供給し、水対濃縮ＰＢＳを９：１の比で、蒸留水を体積基準で加えることにより、本研究前に１×濃度まで希釈した。レセプター液中のＣＢＤの溶解度は、以前に約＞５０μｇ／ｍｌと測定されており、本研究全体を通じて、浸漬条件を維持するのに十分であると判定した。
【０２２５】
レセプター液を混合した後に、Ｔｉｏｇａの標準操作手順（「ＳＯＰ」）ＳＯＰ  Ｌａｂ．００７．１  「Ｄｅｇａｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｌｕｉｄ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」に準拠し、レセプター液の脱気を行った。レセプター液を真空下、ＺａｐＣａｐ  ＣＲ０．２μｍの膜によりろ過した。こうしてろ過したレセプター液を、さらに２０分間、真空下で撹拌した。
皮膚調製
【０２２６】
ＮＹＦＦＳＢからのヒト死体の皮膚を、拡散セルを組み立てる前に、以下の通り調製した。
・  死体の皮膚片を冷凍庫から取り出し、バイオ安全フード中、３０分間、解凍した。パッケージを開封する前に、目視検査を使用して、皮膚片が、完全に解凍したことを確認した。
・  死体の皮膚片をパッケージから取り出し、蒸留水浴中に３０秒間入れて、皮膚からのいかなる凍結保護物質も洗い流した。次に、この皮膚を水浴から取り出し、バイオ安全フードに入れた。ＫｉｍＷｉｐｅを用いて皮膚の外側表面を軽くたたいて乾燥し、新しいＰＢＳを噴霧し、次に、再度、軽くたたいて乾燥した。
フランツ型拡散セルの組立て
【０２２７】
Ｔｉｏｇａ規格にカスタム製造した３．３ｍｌのレシーバー量および０．５５ｃｍ２の拡散エリアを有するガラス製ＦＤＣを使用した。一旦、皮膚を解凍して洗浄すると、ＦＤＣを以下の通り調製した：
・  レセプター用ウェルにピペットを使用して、脱気したレセプター液を満たした。
・  ６ｍｍ×３ｍｍの直径のＴｅｆｌｏｎコーティングした磁気撹拌子を各レセプター用ウェルに導入した。
・  解凍して洗浄した死体の皮膚片を検査し、均一な厚みのエリアであって、目視で表面に損傷のないエリアだけを使用した。
・  皮膚用ハサミを使用して、皮膚片を約２ｃｍ×２ｃｍの正方形へと裁断した。皮膚片の形状および寸法に応じて、必要に応じて正方形のサイズを調節したが、すべてのＦＤＣの中で、サイズがほぼ均一となるように選択した。
・  皮膚片をそれぞれ逆さまにしたドナーコンパートメントの中央に置いて、角質層（「ＳＣ」）側をドナーコンパートメントに接触させた。
・  次に、ドナー用およびレセプター用ウェルのコンパートメントを並べ、ピンチクランプを使用して一緒にクランプし、皮膚片がドナー用ウェルとレセプター用ウェルの間の中央に確実に置いた。
・  必要に応じて、追加のレセプター液を加えた。レセプター用ウェル中の気泡がある場合、ＦＤＣ組立体の角度を調節することにより取り除き、こうして空気を試料の導入口に沿って逃がす。レセプター用ウェルに約３．３ｍｌのレセプター液を満たした。
・  組み立てたＦＤＣは、予め３２℃に加熱した撹拌式ドライブロックヒーターに入れた。レセプター液を磁気撹拌子によって連続的に撹拌した。
・  ２０分後、各ＦＤＣ中の皮膚の表面を検査した。皮膚が濡れているように見える、または水分がにじみ出ている徴候を示す場合、セルを廃棄した。
・  約２４個のＦＤＣを皮膚片から組み立てた。
膜完全性の確認
【０２２８】
ＦＤＣを、一旦、組み立てると、以下に概説した通りに、Ｔｉｏｇａ  ＳＯＰ  Ｌａｂ．０１１．１に準拠して、トリチウム水の経皮フラックスを測定することによって、試験物品を適用する前に、皮膚片の障壁完全性を試験した。
・  １０ｍｌの脱イオン（「ＤＩ」）水に、１ｍＣｉ／ｍｌの水を２５μｌ導入した（得られた試料は、「トリチウム水」と呼ぶ）。
・  １５０μｌの一定分量のトリチウム水を、各ＦＤＣドナー用ウェルに導入した。
・  １０分後、ピペットを使用して、トリチウム水を各ＦＤＣドナー用ウェルから取り出し、ＫｉｍＷｉｐｅを使用して皮膚表面を軽くたたいて乾燥した。
・  トリチウム水を各ドナー用ウェルから抜き取った後、各ＦＤＣのレセプター用ウェルをさらに１時間、撹拌した。
・  １時間の撹拌後、３００μｌの一定分量を各ＦＤＣレセプター用ウェルから抜き取り、マイクロタイタープレート中のウェルに入れた。
・  次に、シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ）６００μＬをマイクロタイタープレート中の各試料の一定分量分に加えた。
・  各試料の一定分量のトリチウム（３Ｈ）含量は、液体シンチレーション計測器（「ＬＳＣ」  −  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ１４５０）を使用して測定した。
・  ＬＳＣ分析の完了後、結果を解析した。異常に高い水のフラックスを示したいずれのＦＤＣも、廃棄した。
・  測定したトリチウム水のフラックス値の大きさに応じて、残りのＦＤＣをランク付けした。次に、試験物品をＦＤＣのバッチに割り当て、こうして、各試験物品に関する複製を、ほぼ等価な平均トリチウム水のフラックス値を有する皮膚片にそれぞれ適用した。皮膚片のランク付けは、各基材に対して個別に行った。
・  レセプター液の全量を各ＦＤＣから取り除き、新しいレセプター液と交換した。
・  最後に、ＦＤＣを事前加熱したドライブロックヒーターに入れた。
試験物品の適用手順
【０２２９】
膜完全性試験を完了して、セルを適切に分類した後、試験物品の試料を、次に、皮膚の角質層に適用した。１回の投与レジメンをこの研究に使用した。ドナー用セルは、この実験の間、栓を開けたままにした。セルおよび対応する製剤あたりに適用したＡｃｔｉｖｅの用量を以下の表８に示す。
【表８】
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【０２３０】
この用量は、この製剤の場合、０．７５の比重であると仮定し、ガラス製ロッドを使用して皮膚表面全体にこの製剤を広げた後、適用した５μｌの製剤の１００％が皮膚上に留まるとやはり仮定する。
【０２３１】
「Ｂｌａｎｋ」、すなわち投与しないＦＤＣセルは、バックグラウンドシグナルノイズに関して試験するために同様に設定した。これらの「ｂｌａｎｋ」セルから測定されたバックグラウンドノイズは、ＣＢＤに対して無視できるＡＵＣを有した。
レセプター液のサンプリング
【０２３２】
目盛り付きのＨａｍｉｌｔｏｎ型インジェクタシリンジを使用して、３００μｌの一定分量を、４、１０、２４および４８時間時の各々において、各ＦＤＣのサンプリング用導入口から抜き取った。各レセプター用ウェルに新しいレセプター液を加え、抜き取った流体の分量を置き換えた。抜き取った一定分量の各々を、９６ウェルのマイクロタイタープレート中のウェルに導入した。
【０２３３】
ＬＣ／ＭＳ分析前に、試料を冷蔵庫中、４〜８℃で保管した。試料は、採取して５日以内に分析した。
皮膚抽出
【０２３４】
４８時間時に、５０ｖｏｌ％／５０ｖｏｌ％の水／エタノールの２００μｌの一定分量を各ＦＤＣのドナーコンパートメントに分注した。この「洗浄溶液」を５分間、静置して、この後、これを除去した。次に、皮膚を軽くたたいて乾燥し、セロハンテープを使用して、３回、テープストリップし、それぞれのテープストリップは、セロハンテープの小片を軽い圧力で皮膚に適用して、このテープを剥がすことからなり、これにより、角質層の最外層を系統的に除去した。このテープストリップ片を廃棄した。
【０２３５】
テープストリップが完了した後、一対のスパチュラを使用することにより、残りの皮膚を表皮および真皮のコンパートメントに分けた。必要に応じて、皮膚を、１分間、６０℃に設定したホットプレートに置き、皮膚の分離を容易にする手助けにした。表皮および真皮のコンパートメントを次に、個別にガラス製バイアルに入れて、このバイアル中に、３ｍｌのＤＭＳＯを加えて、組織からＣＢＤを抽出した。次に、この皮膚片を穏やかに撹拌しながら、２４時間、４０℃でインキュベートした。２４時間のインキュベート期間後、抽出溶媒から試料を採取して、ＬＣ／ＭＳ検出によって分析した。
試料の分析
【０２３６】
次に、上で概説したＭＳ法を使用して、レセプター用ウェルから抜き取った試料を分析した。それぞれの場合において、ＣＢＤの濃度をアッセイして、報告した。
結果
【０２３７】
各時間点におけるＣＢＤの累積用量を、図１および２に示す。
【表９】
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【０２３８】
各時間点におけるＣＢＤの送達率（５μｌの適用用量、および製剤中のＣＢＤの製剤化濃度を考慮する）を図３および４に示す。
【表１０】
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【０２３９】
送達率は、０．７５の比重であると仮定し、適用した５μＬの用量の１００％が、ガラス製ロッドを使用してこの製剤を広げた後、皮膚上に留まると仮定する。送達率は、各製剤中に存在するＣＢＤの濃度が変わることを考慮に入れる。
【０２４０】
各時間点間におけるＣＢＤのフラックスを図５に示す。
【表１１】
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【０２４１】
表皮および真皮中のＣＢＤの累積用量もまた、組織１グラムあたりに送達されたＣＢＤのμｇとして算出した。この算出は、表皮組織が１０ｍｇの重量であり、真皮組織が４０ｍｇの重量であると仮定する（これらの値は、以前の実験において観察した平均値に基づいている）。これらの値を、図６に示す。
【表１２】
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【０２４２】
不等分散による両側Ｔ検定を使用して、経時的なＣＢＤデータセットを評価した。このＴ検定により、２４時間および４８時間時の経皮データセットと、表皮および真皮値とを比較した。
【表１３−１】
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【表１３−２】
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【０２４３】
Ｔ検定解析の結果に基づくと、Ａ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＢ：５．０ｗｔ％カンナビジオールは、９５％を超える信頼性で、２４時間時および４８時間時、および表皮中で統計的差異があることが観察された（ｐ値は、それぞれ、０．０４０、０．０２１および０．０１３である）。Ａ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＢ：５．０ｗｔ％カンナビジオールの場合の真皮値は、ｐ値が０．４９２と統計的に差異がなかった。
【０２４４】
Ｔ検定解析の結果に基づくと、Ｃ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＤ：５．０ｗｔ％カンナビジオールは、９０％を超える信頼性で、２４時間時および４８時間時、ならびに表皮中で統計的差異があることがやはり観察された（ｐ値は、それぞれ、０．０２２、０．０８０および０．０３５である）。Ｃ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＤ：５．０ｗｔ％カンナビジオールの場合の真皮値は、ｐ値が０．２２７と、統計的に差異がなかった。
【０２４５】
最後に、Ｔ検定解析の結果に基づくと、Ａ：２．５ｗｔ％カンナビジオールとＣ：２．５ｗｔ％カンナビジオールとの間、またはＢ：５．０ｗｔ％カンナビジオールとＤ：５．０ｗｔ％カンナビジオールとの間に統計的に有意な差異はなかった。これらのデータは、２つの異なるＣＢＤ製剤間のフラックスパラメーターに有意な差異がないことを示唆する。
【０２４６】
前述の実施例から、本発明によるカンナビジオールなどのカンナビノイドを使用すると、表皮および真皮に多量のカンナビジオールが送達され得ること、ならびに乾癬を処置するおよび／または治癒を改善するために使用することができることが期待される。一般に、本発明による処置によって、治癒期間の短縮がもたらされるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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