(57)【要約】  本発明は、再発のリスクを有する統合失調患者を特定する方法を提供する。本発明は、統合失調再発の早期検出の方法も提供する。開示される方法は、陽性及び陰性症候群スケール（ＰＮＡＳＳ）パラメータのサブセットに従って症状モニタリングを使用する。本発明の方法は、統合失調症患者における再発を低減又は予防するための早期介入を提供するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
ａ）次の７つのＰＡＮＳＳ項目で患者をスコアリングすることと、
Ｐ１（妄想）
Ｐ２（概念の統合障害）
Ｐ３（幻覚）
Ｐ４（興奮）
Ｐ６（猜疑心）
Ｇ２（不安）
Ｇ４（緊張）
ｂ）前記患者の以前のＰＡＮＳＳスコアと比較して、前記７つのＰＡＮＳＳ項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
前記７つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも４つにおける少なくとも１ポイントの増加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。
【請求項２】
前記７つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも５つが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記７つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも６つが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記７つのＰＡＮＳＳ項目のうちの７つ全てが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデバイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によって、少なくとも部分的に行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
ａ）次の９つのＰＡＮＳＳ項目で患者をスコアリングすることと、
Ｐ１（妄想）
Ｐ２（概念の統合障害）
Ｐ３（幻覚）
Ｐ４（興奮）
Ｐ６（猜疑心）
Ｐ７（敵意）
Ｇ２（不安）
Ｇ４（緊張）
Ｇ９（異常な思考内容）
ｂ）前記患者の以前のＰＡＮＳＳスコアと比較して、前記９つのＰＡＮＳＳ項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
前記９つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも４つにおける少なくとも１ポイントの増加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。
【請求項１２】
前記９つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも５つが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記９つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも６つが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記９つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも７つが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記９つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも８つが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記９つのＰＡＮＳＳ項目のうちの９つ全てが、少なくとも１ポイントだけ増加している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、及びクロザピンの群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、請求項１１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデバイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によって、少なくとも部分的に行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
ａ）患者の体液中のバイオマーカーレベルを測定することであって、前記バイオマーカーはＩＬ６Ｒ、ＩＬ６及びコルチゾールからなる群から選択される、ことと、
ｂ）前記患者の前記体液中の以前のバイオマーカーレベルと比較した、前記患者の前記体液中の前記バイオマーカーレベルの変化量を決定することと、を含み、
前記バイオマーカーレベルの増加が、前記患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、方法。
【請求項２４】
前記体液が血液である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記バイオマーカーがＩＬ６Ｒであり、前記増加が少なくとも４ｎｇ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記バイオマーカーがＩＬ６であり、前記増加が少なくとも０．１ｐｇ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記バイオマーカーがコルチゾールであり、前記増加が少なくとも１μｇ／ｄＬである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が更に評価され、
ａ）次の７つのＰＡＮＳＳ項目で患者をスコアリングすることと、
Ｐ１（妄想）
Ｐ２（概念の統合障害）
Ｐ３（幻覚）
Ｐ４（興奮）
Ｐ６（猜疑心）
Ｇ２（不安）
Ｇ４（緊張）
ｂ）前記患者の以前のＰＡＮＳＳスコアと比較して、前記７つのＰＡＮＳＳ項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
１つ以上のバイオマーカーレベルの前記増加に加えて、前記７つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも４つにおける少なくとも１ポイントの増加が、前記患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が更に評価され、
ａ）次の９つのＰＡＮＳＳ項目で患者をスコアリングすることと、
Ｐ１（妄想）
Ｐ２（概念の統合障害）
Ｐ３（幻覚）
Ｐ４（興奮）
Ｐ６（猜疑心）
Ｐ７（敵意）
Ｇ２（不安）
Ｇ４（緊張）
Ｇ９（異常な思考内容）
ｂ）前記患者の以前のＰＡＮＳＳスコアと比較して、前記９つのＰＡＮＳＳ項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
１つ以上のバイオマーカーレベルの増加に加えて、前記９つのＰＡＮＳＳ項目のうちの少なくとも４つにおける少なくとも１ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
ａ）患者の以下の症状の重症度を決定することと、
妄想
概念の統合障害
幻覚
興奮
猜疑心
不安
緊張
ｂ）前記患者の以前の評価と比較して、前記症状の前記重症度の変化量を決定することと、
前記７つの症状のうちの少なくとも４つにおける症状の重症度の増加が、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、再発の可能性又は重症度を減少させる治療を提供するために、統合失調再発のリスクがある患者を特定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、世界人口の推定０．４５％〜１％に影響を及ぼす、複雑な、困難な、及び異質な精神医学的状態である（ｖａｎ  Ｏｓ  ＆  Ｋａｐｕｒ，２００９，Ｌａｎｃｅｔ  ３７４：６３５〜６４５）。統合失調症に罹患している患者は、妄想、幻覚、思考障害、動揺などの陽性症状、気分の平坦性及び日常生活における喜びの欠如などの陰性症状、情報を理解し決定する能力の低下、集中の困難性、及び作動記憶機能の低下などの認知症状、及び睡眠障害、を含む症状の範囲を呈する。
【０００３】
統合失調症は、持続的な症状制御を達成し、再発のリスクを低減し、患者の機能及び全体的な生活の質を改善するために長期の治療を必要とする慢性疾患である（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９９５，Ｌａｎｃｅｔ．３４６（８９７３）：４７７−８１；Ａｓｃｈｅｒ−Ｓｖａｎｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６７（３）：４５３−６０；Ｋｅｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６４（１１）：１３０８−１５）。統合失調症を有する患者の最大７５％が、抗精神病薬の毎日の経口治療計画に従うことが困難であると推定されている（Ｂｈａｎｊｉｅｔ  ａｌ．，２００４，１４（２）：８７−９２）。特に病気の過程の早い段階での遵守不良は、一貫した十分に実証された治療よりも長期転帰の悪化（再発リスクの増加を含む）をもたらす（Ｓｕｂｏｔｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  １６８（３）：２８６〜２９２）。治療中止又は中断などの、投薬計画に対する１年間の服薬不履行の推定率は、４０％〜７５％の範囲である（Ｂｈａｎｊｉｅｔ  ａｌ．，２００４，１４（２）：８７−９２；Ｍａｓａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，１１（４）：１４７−５４；Ｗｅｉｄｅｎ  ＆  Ｚｙｇｍｕｎｔ，１９９７，Ｊ  Ｐｒａｃｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｂｅｈａｖ  Ｈｅａｌｔｈ  ３：１０６−１１０）。患者の服薬遵守を改善するために非定型抗精神病薬の長時間作用型注射（ＬＡＩ）製剤が開発されてきたが、これらの治療を全般的な精神科診療に採用することに関して多くの課題が残っている（Ｋａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７５（１２）：ｅ３３；Ｗｅｉｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７６（６）：６８４−６９０）。例えば、ＬＡＩが定常状態の平衡を達成するのに何ヶ月もかかり、患者を以前の治療から最適な用量の新しいＬＡＩレジメンに迅速に移行させる方法を知ることは困難な場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ほとんどの統合失調症患者は、疾患の経過中に複数回の再発を経験する。繰り返しの再発は、治療抵抗、認知障害、生活の質の低下、及び経済的負担の増加につながり得る。既存の臨床診療は再発を早期に検出するのには非効率的である。再発の症状は通常４週間未満で発症する。既存の臨床診療では通常、患者に毎月検査を受けさせているが、これは再発を早期に発見するには非効率的である。したがって、再発のリスクがある患者を検出するための満たされていないニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法に関する。本発明の方法は、そのような患者を特定するために、標的化された一連のインタビューに基づく観察及び／又は１つ以上のバイオマーカーレベルを利用する。
【０００６】
一実施形態では、統合失調症の特定の症状の新たに特定されたサブセットの重症度の増加は、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。特定の実施形態では、特定の症状は、妄想、概念の統合障害、幻覚、興奮、猜疑心、敵意、不安、緊張及び異常な思考内容である。そのような実施形態では、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ又は９つすべての症状が、１つ以上の過去の評価と比較して、重症度の増加を示す。別の特定の実施形態では、特定の症状は妄想、概念の統合障害、幻覚、興奮、不安、緊張及び異常な思考内容である。そのような実施形態では、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又は７つすべての症状が、１つ以上の過去の評価と比較して、重症度の増加を示す。
【０００７】
本発明によれば、症状は、任意の方法を用いて評価することができる。特定の実施形態では、陽性及び陰性症候群スケール（ＰＡＮＳＳ）が使用され、以前のスコアと比較した場合の特定の項目におけるスコアの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。そのような実施形態では、統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法は、患者をＰＡＮＳＳ項目のサブセットでスコアリングすることと、患者の１つ以上の以前のＰＡＮＳＳ項目スコアと比較して、ＰＡＮＳＳ項目のサブセットのスコアの変化量を決定することと、を含み、ここで、スコアリングされたＰＡＮＳＳ項目の少なくとも大部分における少なくとも１ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。
【０００８】
特定の実施形態では、ＰＡＮＳＳ項目は、Ｐ０１（妄想）、Ｐ０２（概念の統合障害）、Ｐ０３（幻覚）、Ｐ０４（興奮）、Ｐ０６（猜疑心）、Ｐ０７（敵意）、Ｇ０２（不安）、Ｇ０４（緊張）、Ｇ０９（異常な思考内容）である。そのような実施形態では、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ又はすべての９つのＰＡＮＳＳ項目が、１つ以上の以前のＰＡＮＳＳ品目スコアと比較して、少なくとも１ポイントの増加を示す。
【０００９】
より具体的な実施形態では、ＰＡＮＳＳ項目は、Ｐ０１（妄想）、Ｐ０２（概念の統合障害）、Ｐ０３（幻覚）、Ｐ０４（興奮）、Ｐ０６（猜疑心）、Ｇ０２（不安）及びＧ０４（緊張）である。そのような実施形態では、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又は７つすべてのＰＡＮＳＳ項目が、１つ以上の以前のＰＡＮＳＳ項目スコアと比較して、少なくとも１ポイントの増加を示す。
【００１０】
別の実施形態では、以前に測定されたバイオマーカーレベルと比較して、患者の体液中のバイオマーカーレベルの増加は、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。バイオマーカーは、インターロイキン６受容体（ＩＬ６Ｒ）、インターロイキン６（ＩＬ６）及びコルチゾールからなる群から選択される。
【００１１】
そのような実施形態では、統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法は、患者の体液中のバイオマーカーレベルを測定することと、患者の体液中のバイオマーカーレベルを、患者の体液中の以前に測定されたバイオマーカーレベルと比較することと、バイオマーカーレベルの変化量を決定することと、を含む。バイオマーカーレベルの増加が、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す。
【００１２】
いくつかの実施形態では、症状のサブセットの重症度（例えば、ＰＡＮＳＳスコアを使用して）及びバイオマーカーレベルの両方が、統合失調再発のリスクがある患者を特定するのに使用される。
【００１３】
本発明の方法によって統合失調症再発のリスクがあると判定された患者には、再発への進行の可能性又は再発の重症度を減らすために、医薬品又は心理社会的介入が投与される。いくつかの実施形態では、投与される医薬品は、非定型抗精神病薬である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ａ〜Ｄは、再発時の個々のＰＡＮＳＳ項目のスコアを示す。（Ａ）無作為化からの再発、（Ｂ）精神医学的事象によって定義される再発、（Ｃ）最後の再発前の来診と比較した、再発時の変化、（Ｄ）最後の再発前の来診と比較した、精神医学的事象によって定義される再発時の変化。
【図２−１】Ａ〜Ｆは、線形（ＬＭＥ）及び非線形（ＮＬＭＥ）混合効果モデルから推定された、３０個すべての個々のＰＡＮＳＳ項目における、それらの再発前レベルからの変化の軌跡を示す。（Ａ）Ｐ１妄想、（Ｂ）Ｐ２概念の統合障害、（Ｃ）Ｐ３幻覚、（Ｄ）Ｐ４興奮、（Ｅ）Ｐ５誇大性、（Ｆ）Ｐ６猜疑心。
【図２−２】Ｇ〜Ｌは、線形（ＬＭＥ）及び非線形（ＮＬＭＥ）混合効果モデルから推定された、３０個すべての個々のＰＡＮＳＳ項目における、それらの再発前レベルからの変化の軌跡を示す。（Ｇ）Ｐ７敵意、（Ｈ）Ｎ１感情鈍麻、（Ｉ）Ｎ２情動的引きこもり（Ｊ）Ｎ３対人関係不良、（Ｋ）Ｎ４受動的／意欲低下による社会的引きこもり、（Ｌ）Ｎ５抽象的思考の困難性。
【図２−３】Ｍ〜Ｒは、線形（ＬＭＥ）及び非線形（ＮＬＭＥ）混合効果モデルから推定された、３０個すべての個々のＰＡＮＳＳ項目における、それらの再発前レベルからの変化の軌跡を示す。（Ｍ）Ｎ６会話の自発性と流暢さの欠如、（Ｎ）Ｎ７常同思考、（Ｏ）Ｇ１身体的懸念（Ｐ）Ｇ２不安、（Ｑ）Ｇ３罪悪感、（Ｒ）Ｇ４緊張。
【図２−４】Ｓ〜Ｘは、線形（ＬＭＥ）及び非線形（ＮＬＭＥ）混合効果モデルから推定された、３０個すべての個々のＰＡＮＳＳ項目における、それらの再発前レベルからの変化の軌跡を示す。（Ｓ）Ｇ５衒奇症と不自然な姿勢、（Ｔ）Ｇ６抑うつ、（Ｕ）Ｇ７運動発達遅滞、（Ｖ）Ｇ８非協力性、（Ｗ）Ｇ９異常な思考内容、（Ｘ）Ｇ１０見当識障害。
【図２−５】Ｙ〜ＤＤは、線形（ＬＭＥ）及び非線形（ＮＬＭＥ）混合効果モデルから推定された、３０個すべての個々のＰＡＮＳＳ項目における、それらの再発前レベルからの変化の軌跡を示す。（Ｙ）Ｇ１１注意力低下、（Ｚ）Ｇ１２判断力及び洞察力の欠如、（ＡＡ）Ｇ１３意志の障害、（ＢＢ）Ｇ１４衝動性の調節障害、（ＣＣ）Ｇ１５先入観、（ＤＤ）Ｇ１６自主的な社会回避。
【図３】非線形混合効果モデルから推定される、８つの個々のＰＡＮＳＳ項目における、それらの再発前のレベルからの変化の軌跡を示す。
【図４】Ａ〜Ｃは、再発した患者におけるベースラインからのＩＬ６Ｒの変化を示す。（Ａ）再発前の患者、（Ｂ）安定した患者、（Ｃ）再発前と再発中との間のバイオマーカーの変化の比較。
【図５】Ａ〜Ｃは、再発した患者における、ベースラインからのＩＬ６の変化を示す。（Ａ）再発前の患者、（Ｂ）安定した患者、（Ｃ）再発前と再発中との間のバイオマーカーの変化の比較。
【図６】Ａ〜Ｃは、再発した患者におけるベースラインからのコルチゾールの変化を示す。（Ａ）再発前の患者、（Ｂ）安定した患者、（Ｃ）再発前と再発中との間のバイオマーカーの変化の比較。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法によって監視される患者は、精神病のエピソードを１つだけ有している。他の実施形態では、本発明の方法によって監視される患者は、精神病の複数のエピソードを有している。本発明の方法は、現在施設に入れられている（すなわち精神科施設内にいる）患者、及びそうでない（すなわち、ハーフウェイハウスに収容されている、介護者と同居している、又は独立して生活している）患者、を監視するために使用することができる。
【００１６】
本発明者らは、統合失調症の再発の７〜１０日前に重症度が増加し始める症状の特定のサブセットを特定した。症状の重症度は、当技術分野において公知の任意の方法によって測定することができる。一実施形態では、症状の重症度は、患者に対する質問を使用して評価することができる。質問は、患者による自己評価、介護者による患者への質問、又は医療提供者による患者への質問であってもよい。
【００１７】
特定の実施形態では、症状の重症度はＰＡＮＳＳ評価を用いて測定することができる。ＰＡＮＳＳ項目の特定の（articular）サブセットは、再発の７〜１０日前にスコアが増加し始め、再発の０．３〜１．２日前に少なくとも１ポイントの増加に達する。増加したスコアは、患者について以前に評価された１つ以上のＰＡＮＳＳ項目スコアに関連する。
【００１８】
一実施形態では、統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法は、ＰＡＮＳＳ項目のサブセットで患者をスコアリングすることと、患者の１つ以上の以前のＰＡＮＳＳ項目スコアと比較してＰＡＮＳＳ項目のサブセットのスコアの変化量を決定することと、を含み、ここでスコアリングされたＰＡＮＳＳ項目の少なくとも大部分における少なくとも１ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。
【００１９】
特定の実施形態では、ＰＡＮＳＳ項目は、Ｐ０１（妄想）、Ｐ０２（概念の統合障害）、Ｐ０３（幻覚）、Ｐ０４（興奮）、Ｐ０６（猜疑心）、Ｐ０７（敵意）、Ｇ０２（不安）、Ｇ０４（緊張）、Ｇ０９（異常な思考内容）である。そのような実施形態では、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ又はすべての９つのＰＡＮＳＳ項目が、１つ以上の以前のＰＡＮＳＳ品目スコアと比較して、少なくとも１ポイントの増加を示す。
【００２０】
より具体的な実施形態では、ＰＡＮＳＳ項目は、Ｐ０１（妄想）、Ｐ０２（概念の統合障害）、Ｐ０３（幻覚）、Ｐ０４（興奮）、Ｐ０６（猜疑心）、Ｇ０２（不安）及びＧ０４（緊張）である。このような実施形態では、少なくとも５つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又は全ての７つのＰＡＮＳＳ項目が、１つ以上の以前のＰＡＮＳＳ項目スコアと比較して、少なくとも１ポイントの増加を示す。
【００２１】
本発明者らはまた、患者が統合失調再発のリスクがある場合に、患者の体液中の以前に測定されたレベルと比較してレベルが増加するバイオマーカーを特定した。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＬ６Ｒ、ＩＬ６、及び／又はコルチゾールである。
【００２２】
本発明のＰＡＮＳＳスケールとバイオマーカー法の組み合わせを使用して、統合失調再発のリスクがある患者を特定することができる。
【００２３】
本発明の方法によって統合失調症再発のリスクがあると判定された患者は、再発への進行の可能性又は再発の重症度を減少させるために、医薬品を投与される。いくつかの実施形態では、投与される医薬品は、非定型抗精神病薬である。
【００２４】
ＰＡＮＳＳ
陽性及び陰性症候群スケール（ＰＡＮＳＳ）（Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．１３：２６１−２７６）は、統合失調症患者の症状の重症度を測定するために広く使用されている医学的尺度である。医療提供者は、臨床インタビュー及び家族又は一次医療病院従事者の報告に基づいて、３０の症状を１〜７として患者を評価する。３０項目は次の３つのサブスケールに分類される：陽性スケール（７項目）、陰性スケール（７項目）、及び全般性精神病理学スケール（１６項目）（表１）。ＰＡＮＳＳ合計スコアは３０〜２１０の範囲である。ＰＡＮＳＳは、典型的には、患者が医療提供者に見られているときに、少なくとも４週間毎に、好ましくは隔週に、より好ましくは毎週、実施される。これらは評価のための好ましい間隔であるが、患者は、医療提供者との予約で受診する患者の能力及び／又は完全なＰＡＮＳＳ評価を実施するのにかかる時間の長さ（約１時間）に基づいて、より少ない頻度でインタビューを受けることができる。
【００２５】
本発明は、統合失調症の再発を予測し、したがって、健康管理提供者による評価の時間を低減し、及び差し迫った再発の予測値を増加させる、ＰＡＮＳＳ項目のサブセットを特定した。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
再発
精神病急性増悪によって特徴付けられる再発は、深刻な影響を有し得る。例えば、患者が自分自身又は他の人に害を及ぼす、個人的な関係、教育又は雇用状態を危うくする（Ｋａｎｅ、２００７、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６８（Ｓｕｐｐｌ  １４）：２７−３０）、及び病気という汚名を更に着せられるというリスクがある。更に、再発は生物学的リスクを伴う可能性がある。活動性精神病は、患者が以前の機能レベルに戻らず、治療の不応性が現れる可能性がある限りにおいて、疾患進行の期間を反映しているということが提唱されてきた（Ｗｙａｔｔ、１９９７、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ。２３：３−９；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、１９９６、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。１４：１３Ｓ−２１Ｓ）。
【００２８】
再発の信頼性の高い初期兆候は、早期介入の機会及び病勢盛んな再発の予防の機会を提供する。しかしながら、精神病の最初のエピソードの発症はゆるやかであり得、典型的には数ヶ月から数年続く前駆期間の後に起こるが（Ｙｕｎｇ  ＆  ＭｃＧｏｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ．２２：３５３−３７０）、これは再発エピソードでは当てはまらない。これらの理由から、用語「前駆症状」は最初の精神病エピソードの前兆に限定され、「初期兆候」は精神病性再発の前兆を説明するために使用されることが推奨されてきた（Ｂｕｓｔｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ．２１：５５３〜５５９）。本発明以前には、臨床実務において差し迫った再発のリスクがある多くの患者を特定することは困難であり、初期候は比較的信頼できない再発の予測因子であることが研究により示唆された（Ｎｏｒｍａｎ  ＆  Ｍａｌｌａ，１９９５，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ．２１：５２７−５３９；Ｇａｅｂｅｌ  ＆  Ｒｉｅｓｂｅｃｋ，２００７，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．９５：１９−２９，Ｇａｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ．２１：８−１２）。
【００２９】
再発は以下の基準のいずれか１つによって定義することができる。１）精神科入院（患者の統合失調症症状の悪化による精神科病院への非自発的又は自発的入院）、２）意図的な自傷行為又は攻撃的行動、あるいは自殺念慮又は殺人念慮及び臨床的に有意であった攻撃的行動、３）スコアが＞４０であった患者に関して２回の連続評価のＰＡＮＳＳ合計スコアの２５％の増加、又はスコアがが≦４０であった患者に関して１０ポイントの増加。
【００３０】
本発明の方法は、再発のリスクがある統合失調症患者を特定するために使用することができる。本発明の１つの利点は、ＰＡＮＳＳ項目のサブセットのみが使用され、したがって、リソース需要及び患者の評価に要する時間が減少することである。更に、使用されるＰＡＮＳＳ項目のサブセットは、医療提供者が再発の予測に関連する項目のみに集中することを可能にし、したがって再発の予測に関連性の低い項目のノイズを減少させる。
【００３１】
症状の重症度の遠隔検出
本発明のいくつかの実施形態では、症状のサブセットの重症度（例えば、ＰＡＮＳＳ項目スコア）を遠隔で医療提供者に送信することができ、したがって物理的に医療提供者を訪れる必要がないため、受けることができる評価の数が増加する。患者又は彼らの介護者は、医療提供者がいなくても症状の重症度（例えば、ＰＡＮＳＳ項目スコア及び／又は他のバイオメトリックデータ）を文書化することができる。データをシステムに便利に入力することができる一方、ユーザは他の目的のためにローカルコンピューティングデバイスを引き続き使用することができる。ローカルコンピューティングデバイスは、例えば、身体に装着されるコンピューティングデバイス（例えば、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｇｌａｓｓなどの頭部装着型コンピューティングデバイス、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｇａｌａｘｙ  Ｇｅａｒ  Ｓｍａｒｔ  Ｗａｔｃｈなどのリスト装着型コンピューティングデバイスなど）タブレットコンピュータ（例えば、Ａｐｐｌｅ  ｉＰａｄ、Ａｐｐｌｅ  ｉＰｏｄ、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｎｅｘｕｓタブレット、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｇａｌａｘｙ  Ｔａｂ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｓｕｒｆａｃｅなど）、スマートフォン（例えば、Ａｐｐｌｅ  ｉＰｈｏｎｅ、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｎｅｘｕｓ  ｐｈｏｎｅ、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｇａｌａｘｙ  ｐｈｏｎ、など）を含むことができる。
【００３２】
一実施形態では、データは、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデバイスを含むが、これに限定されない電子デバイスによって収集され、送信される。別の実施形態では、患者又は患者の介護者によって回答された電子アンケートを使用してデータを医療提供者に送信する。別の実施形態では、電子機器と電子アンケートとの組み合わせを使用してデータを医療提供者に送信する。
【００３３】
一実施形態では、ＰＡＮＳＳ項目Ｐ０１、Ｐ０２、Ｐ０３、Ｐ０４、Ｐ０６、Ｇ０２及びＧ０４に関するデータが医療提供者に送信される。最新の送信データと１つ以上の以前の評価からのデータとの間で比較を行うことができる。少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又は７つすべてのＰＡＮＳＳ項目の増加は、患者が統合失調症再発のリスクがあることを医療提供者に警告する。
【００３４】
別の実施形態では、ＰＡＮＳＳ項目Ｐ０１、Ｐ０２、Ｐ０３、Ｐ０４、Ｐ０６、Ｐ０７、Ｇ０２、Ｇ０４及びＧ０９に関するデータが医療提供者に送信される。最新の送信データと１つ以上の以前の評価からのデータとの間で比較を行うことができる。少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は９つ全てのＰＡＮＳＳ項目の増加は、患者が統合失調症再発のリスクがあることを医療提供者に警告する。
【００３５】
バイオマーカー
バイオマーカーは、生物学的状態又は疾患の測定可能な指標である。本発明は、統合失調症の再発を経験しようとしている、又は現在経験している患者の体液中で増加したレベルを示す可溶性バイオマーカーを識別する。バイオマーカーレベルは、統合失調症再発の少なくとも１ヶ月前、少なくとも１週間前、少なくとも３日前、又は少なくとも１日前に増加する。
【００３６】
本発明の方法によれば、患者の体液中のバイオマーカーレベルが測定され、患者の体液中の以前に測定されたバイオマーカーレベルと比較した患者の体液中のバイオマーカーレベルの変化量が決定される。バイオマーカーレベルの増加は、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す。患者は、少なくとも毎月、少なくとも２週間ごとに、少なくとも毎週測定されるバイオマーカーレベルを測定してもらう。
【００３７】
一実施形態では、バイオマーカーはインターロイキン６受容体（ＩＬ６Ｒ）又はその断片である。好ましい実施形態では、ＩＬ６Ｒは可溶形態である。患者の以前に測定されたレベルと比較して、患者の体液中の少なくとも４ｎｇ／ｍｌのＩＬ６Ｒの増加は、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す。
【００３８】
別の実施形態では、バイオマーカーはインターロイキン６（ＩＬ６）である。患者の以前に測定されたレベルと比較して、患者の体液中の少なくとも０．１ｐｇ／ｍｌのＩＬ６の増加は、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す。
【００３９】
別の実施形態では、バイオマーカーはコルチゾールである。患者の以前に測定されたレベルと比較して、患者の体液中の少なくとも１μｇ／ｍｌのコルチゾールの増加は、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す。
【００４０】
１つ以上のバイオマーカーを使用して、統合失調再発のリスクを有する患者を特定することができる。一実施形態では、１つのバイオマーカーレベルが患者において検出される。別の実施形態では、２つのバイオマーカーレベルが患者において検出される。更に別の実施形態では、３つのバイオマーカーレベルが患者において検出される。
【００４１】
バイオマーカーは、血液、血漿、血清、リンパ液、唾液及び尿を含むがこれらに限定されない任意の体液中で検出することができる。好ましい実施形態では、体液は血液である。
【００４２】
任意の方法を使用して、本発明の方法で使用されるバイオマーカーを測定及び定量化することができる。バイオマーカーのタンパク質発現レベルを測定する方法としては、ウェスタンブロット、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫沈降、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光分極、リン蛍光、免疫組織化学分析、マトリックス支援型レーザー脱着／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析、マイクロサイトメトリ、マイクロアレイ、顕微鏡検査、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、フローサイトメトリ、及び他のタンパク質パートナーとのリガンド結合又は相互作用を含むが、これらに限定されないバイオマーカーの特性に基づくアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
医薬品
本発明の方法によれば、上記に開示した関心対象の特定された症状のサブセットをスコアリングすることによって及び／又はバイオマーカーの増加によって統合失調症再発のリスクがあると特定された患者に医薬品を投与して、再発への進行の可能性又は再発の重症度を減少させる。医薬品は、入院患者又は外来患者を基本として、医療提供者によって患者に投与され得る。
【００４４】
本発明の方法で使用するための医薬品は、統合失調症の少なくとも１つの症状を治療、改善、又は予防するのに有用な任意の医薬品である。特定の実施形態では、医薬品は非定型抗精神病薬である。より具体的な実施形態では、非定型抗精神病薬は、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、及びクロザピンからなる群から選択される。より具体的な実施形態では、非定型抗精神病薬は、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドンである。
【実施例】
【００４５】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考察することによって更に理解され得る。
【００４６】
（実施例１）
ＰＡＮＳＳ：方法
３つの無作為化二重盲検（ＤＢ）プラセボ対照試験からデータをプールして、パリペリドン経口持続放出（ＥＲ）製剤、パルミチン酸パリペリドン１ヶ月注射可能な製剤（ＰＰ１Ｍ）、及びパルミチン酸パリペリドン３ヶ月注射可能な製剤（ＰＰ３Ｍ）の有効性を、それぞれ、少なくとも１年間のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準によって統合失調症と診断された成人患者の精神病再発の遅延において、決定した。３つの研究は、同様の研究設計を有した。各試験は、スクリーニング段階、その間に適格な患者は試験薬（又はＰＰ３Ｍ試験ではＰＰ３Ｍの代わりにＰＰ１Ｍ）に移行し、症状を制御される非盲検導入又は移行段階、その間に安定した患者が柔軟な用量の試験薬を受ける非盲検安定化又は維持段階、及び、その間に安定化した患者が試験薬又はプラセボのいずれかを受けるために１：１の比率で無作為化され、再発を経験するまで、試験から撤退するまで、又は試験が完了するまで追跡される二重盲検段階、を有した。３つの研究のうちの研究設計の相違を表２に要約した。
【００４７】
【表２】
2020511174.tif 000003
【００４８】
これら３つの研究からの詳細な知見は以前に報告されている（Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７：６−１４；Ｈｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．１１６：１０７−１７；Ｂｅｒｗａｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ＪＡＭＡ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７２：８３０−９）。パリペリドンの３つの製剤の全ては、プラセボと比較して、精神病症状の再発までの時間を著しく遅延させた。全ての研究は、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ宣言、一貫したＧｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ及び適用可能な規制要件の倫理原理に従って実施した。研究プロトコル及び修正は、各サイトの独立した民族委員会（ethnic committee）又は治験審査委員会によって承認された。参加者全員が書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【００４９】
ＰＡＮＳＳは、ＤＢ段階の第８週に毎週又は隔週に投与され、その後４週毎に投与されるパリペリドン経口持続放出製剤試験を除いて、これらの研究において４週毎に投与された。
【００５０】
（実施例２）
ＰＡＮＳＳ：再発の定義
これら３つの研究の主な有効性変数は、ＤＢ段階中の最初の再発までの時間であった。再発は以下の基準のいずれか１つによって定義された：１）精神科入院（患者の統合失調症症状の悪化による精神科病院への非自発的又は自発的入院）、２）意図的な自傷行為又は攻撃的行動、あるいは自殺念慮又は殺人念慮及び臨床的に有意であった攻撃的行動、３）無作為時のスコアが＞４０であった患者に関して２回の連続評価のＰＡＮＳＳ合計スコアの２５％の増加、又は無作為時のスコアが≦４０であった患者に関して１０ポイントの増加、４）無作為化時にスコアが≦３以下であった患者については≧５への、又は無作為化時にスコアが４であった患者については≧６への、予め指定された個々のＰＡＮＳＳ項目スコア（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ６、Ｐ７及びＧ８）における２つの連続評価の増加。パリペリドンＥＲ研究において、再発はまた、臨床的全体的印象重症度（ＣＧＩ−Ｓ）スコアの有意な増加によって定義された。再発定義を３つの試験にわたってより均質にするために、パリペリドン経口持続放出試験についてはこの基準を削除した。結果として、１人の患者の状態を再発から非再発に変更し、現在の分析から除外した。再発について上記基準を満たさなかった１０人の患者が存在したが、再発を経験した患者に分類された。これらの１０人の患者も、更なる分析から除外した。再発のための上記基準を満たしたが、研究中に再発とは呼ばれなかった１４人の患者も存在した。これらの１４人の患者は、再発を経験した患者として再分類された。
【００５１】
（実施例３）
ＰＡＮＳＳ：統計分析
個々のＰＡＮＳＳ項目は、どのＰＡＮＳＳ項目が再発で最も増加したかを見るために、再発を経験した患者における無作為化からの及び最後の再発前来診からの再発時のそれらの変化によって分類された。このデータセットの最も一般的な再発の理由はＰＡＮＳＳの合計及び／又は項目スコアの増加であったため、ＰＡＮＳＳ項目の同じセットが最も増加したかどうかを見るために、個々のＰＡＮＳＳ項目は、ＰＡＮＳＳ合計及び／又は項目スコアの増加以外の再発理由を有する患者における再発時のそれらの変化によっても分類された。
【００５２】
線形及び非線形混合効果モデルを適用して、３つの研究の二重盲検段階中に再発を経験した患者における安定状態から再発時までの個々のＰＡＮＳＳ項目の軌跡をモデル化した。再発時、最後の再発前の来診時、及び最後の再発前の来診前８週間までの間のＰＡＮＳＳ項目スコアを分析に含めた。パリペリドンＥＲ試験では、各患者の最大７つのＰＡＮＳＳ評価を分析に含めた。残りの２つの研究では、各患者の最大４つのＰＡＮＳＳ評価を分析に含めた。分析に含まれた最も早いＰＡＮＳＳ評価は、ＥＲ研究についての導入段階の６週目、ＰＰ１Ｍ研究についての維持段階の８週目、及びＰ３ＭＭ研究の移行段階の１７週目であった。後に二重盲検相に入った患者は、これらの来診時にすでに安定状態に達した。
【００５３】
Ｙｉｊを、ｉ番目の患者のＰＡＮＳＳ項目のｊ番目の観測値とし、Ｔｉｊを、ｉ＝１、．．．ｎ及びｊ＝１、．．．、ｎ＿ｉでの観測値に対する再発からの日数とする。線形混合効果モデルでは、個々のＰＡＮＳＳ項目の軌跡が、
【００５４】
【数１】
2020511174.tif 000004
としてモデル化され、式中、多項式（Ｔｉｊ）は、最大７の次数を有するＴｉｊの多項式関数であり、
【００５５】
【数２】
2020511174.tif 000005
は、反復測定間の相関関係をモデル化するための被験者レベルの切片及び傾きであり、εｉｊは観測誤差であった。多項式関数の次数は、Ａｋａｉｋｅ情報基準を用いたモデル選択によって決定された。
【００５６】
非線形混合効果モデルでは、個々のＰＡＮＳＳ項目の軌跡を指数関数：
【００５７】
【数３】
2020511174.tif 000006
としてモデル化し、式中
【００５８】
【数４】
2020511174.tif 000007
は、反復測定間の相関を説明するためにモデルに含まれる被験者レベルのランダム効果であり、εｉｊは観測誤差であった。線形混合効果モデルで使用される多項式関数と比較して、非線形混合効果モデルで使用される指数関数は、軌道の形状に関してより強い仮定を行っており、すなわち、個々のＰＡＮＳＳ項目スコアは、再発前に指数関数的に増加した。しかしながら、指数関数のパラメータは容易に解釈することができた。パラメータａは、再発前のＰＡＮＳＳ項目の増加速度の指標であった。より小さいａパラメータは、再発前にＰＡＮＳＳ項目が比較的ゆっくり増加したことを示し、したがって早期に増加し始める場合がある。パラメータｂは、ＰＡＮＳＳ項目がその再発前レベルから１ポイント増加したときの再発前の日数を表した。陰性ｂパラメータは、患者が再発前にＰＡＮＳＳ項目に対して平均１ポイントを超える増加を有することを示す。パラメータｃは、ＰＡＮＳＳ項目の平均再発前レベルであった。
【００５９】
（実施例４）
ＰＡＮＳＳ：二重盲検段階中に再発を経験した患者の人口統計及び特性
合計２６７人の患者が、３つの研究の二重盲検期中に再発を経験した。これらの再発患者のうち、８０、１２６、及び６１人の患者が、それぞれ経口ＥＲ製剤試験、ＰＰ１Ｍ製剤試験、及びＰＰ３Ｍ製剤試験からであった。各研究では、再発を経験した患者と再発なしで試験を中止又は終了した患者との間に、年齢、性別、人種、統合失調症診断時の年齢、及びベースラインボディマス指数に有意差はなかった。例外はＰＰ１Ｍ試験であり、再発を経験した患者はＤＢ段階のベースラインでより高いＰＡＮＳＳ合計スコアを有した（表３−５）。
【００６０】
【表３】
2020511174.tif 000008
赤色のｐ値は、人種からの交絡効果に起因すると解釈されるべきではない。
【００６１】
【表４】
2020511174.tif 000009
【００６２】
【表５】
2020511174.tif 000010
【００６３】
（実施例５）
再発時に最も増加したＰＡＮＳＳ項目
２６７人の再発患者の中で、７つのＰＡＮＳＳ項目のサブセットが、無作為化からの再発の平均で１ポイント超の増加を有した（図１Ａ）。これら７つのＰＡＮＳＳ項目には、陽性症状サブスケールからの、Ｐ１［妄想］（平均変化（標準誤差）：１．５３（０．０８））、Ｐ２［概念の統合障害］（１．１２（０．０７））、Ｐ３［幻覚］（１．４４（０．０９））、Ｐ４［興奮］（１．２９（０．０７））及びＰ６［懐疑心］（１．４９（０．０８））、並びに全般的精神病理学サブスケールからのＧ２［不安］（１．３２（０．０７））及びＧ４［緊張］（１．２４（０．０７））、が含まれた。再発が精神医学的事象によって定義された患者において（図１Ｂ）、並びに最後の再発前来診からの再発時の変化に対して（図１Ｃ）、及び最後の再発前来診からの精神医学的事象により定義される再発時の変化に対して（図１Ｄ）、同様のパターンが観察された。
【００６４】
（実施例６）
ＰＡＮＳＳ項目の軌道は再発前に増加する
線形及び非線形混合効果モデルから推定された再発前の個々のＰＡＮＳＳ項目の軌跡は類似していた（図２Ａ〜図２ＤＤ）。非線形混合効果モデルから推定された軌跡に着目したが、その理由は、これらのモデルのパラメータが容易に解釈可能であることであった。図３は、再発時に最も変化した７つの個々のＰＡＮＳＳ項目及び陰性対照（再発時にほとんど増加しない（Ｇ７［運動遅延］）の個々のＰＡＮＳＳ項目）の軌跡及びそれらの９５％信頼区間を示す。再発時に最も変化したＰＡＮＳＳ項目の軌跡は、これらの項目が再発の約７〜１０日前に増加し始めたことを示唆した。
【００６５】
表６は、再発時に最も増加したＰＡＮＳＳ項目を示す。
【００６６】
【表６】
2020511174.tif 000011
Ｐ０１：妄想、Ｐ０２：概念の統合障害、Ｐ０３：幻覚、Ｐ０４：多動性／興奮、Ｐ０６：猜疑心／被害妄想、Ｐ０７：敵意、Ｇ０２：不安、Ｇ０４：緊張、Ｇ０９：異常思考内容、Ｇ１４：衝動性の調節障害、Ｇ１５：先入観。
【００６７】
非線形混合効果モデルにおけるｂパラメータは、個々のＰＡＮＳＳ項目がその再発前レベルから１ポイント増加したときの再発前の日数を表した。再発時に最も変化した７つのＰＡＮＳＳ項目のｂパラメータ推定値は０未満であり（表７）、これらのＰＡＮＳＳ項目は平均して再発前に１ポイント超増加することを示した。個々のＰＡＮＳＳ項目が、その再発前のレベルから平均１ポイント増加したときの再発前の日数は、Ｐ１［妄想］に対して１．１７、Ｐ６［猜疑心］に対して０．８４、Ｐ３［幻覚］に対して０．７４、Ｇ２［不安］に対して０．６３、Ｇ４［緊張］に対して０．４４、Ｐ４［興奮］に対して０．３３、Ｐ２［概念の統合障害］に対して０．３３、であった。
【００６８】
【表７】
2020511174.tif 000012
【００６９】
（実施例７）
ＰＡＮＳＳ：ディスカッション
以前の観察と一致して、再発は統合失調症患者において急激である。個々のＰＡＮＳＳ項目は、再発の前約７〜１０日に増加し始め、以前のＰＡＮＳＳスコアリングと比較して、再発の前約０．３〜１．２日に平均１ポイントの増加に達した。したがって、再発の早期発見には綿密な監視が必要である。
【００７０】
ＰＡＮＳＳ項目のサブセット（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ６、Ｇ２、及びＧ４）は、再発直前の他の項目よりも大きな増加を有した。これらの個々のＰＡＮＳＳ項目には、陽性症状サブスケールからのＰ１［妄想］、Ｐ２［概念の統合障害］、Ｐ３［幻覚］、Ｐ４［興奮］、Ｐ６［猜疑心］、並びに一般精神病理学サブスケールからのＧ２［不安］及びＧ４［緊張］が含まれた。この項目のサブセットに着目すると、実際の再発イベントの前に介入する機会が提供される。
【００７１】
（実施例８）
バイオマーカー：方法
統合失調症再発のバイオマーカーを無作為化二重盲検（ＤＢ）、プラセボ対照試験で検査した。本研究は、１ヶ月に１回パルミチン酸パリペリドン（ＰＰ１Ｍ）で過去に少なくとも４ヵ月間治療された患者における統合失調症症状の再発までの時間を遅らせることにおける、プラセボに対するパルミチン酸パリペリドンの３ヵ月製剤（ＰＰ３Ｍ）の有効性と安全性を評価するために行われた（Ｂｅｅｒｎａｅｒｔ’ｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ＪＡＭＡ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７２（８）：８３０−８３９）。研究が部分的に完了した後に、バイオマーカー収集が修正として加えられた。６３人の患者のバイオマーカーデータを収集した。研究は、ヘルシンキ宣言、一貫したＧｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  Ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ規制要件の倫理原理に従って実施した。
【００７２】
患者は１７週間の移行段階中にＰＰ１Ｍ（５０、７５、１００、又は１５０ｍｇ当量）を受けた後、１２週間の維持段階中にＰＰ３Ｍ（ＰＰ１Ｍの３．５倍安定化用量）を受けた。安定化した患者は、ＤＢ段階中に、固定用量のＰＰ３Ｍ（１７５、２６３、３５０、又は５２５ｍｇ当量）又はプラセボに無作為化された（１：１）。患者の血液を、バイオマーカー評価のために、研究終了まで１７週目からその後４週ごとにサンプリングした。患者の血液を次のバイオマーカーについて分析した：レプチン、アディポネクチン、成熟ＢＤＮＦ、ＩＧＦ１、コルチゾール、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ１−β、ＩＬ６、ＩＬ６受容体（ＩＬ６Ｒ）、ＩＬ１０、ｇｐ１３０及びインターロイキン−１受容体拮抗薬（ＩＬ１ＲＡ）。分析物レベルをＥＬＩＳＡを用いて測定した。
【００７３】
（実施例９）
バイオマーカー：結果
４７人の患者が研究終了前に安定であった（ｎ＝１９ＰＰ３Ｍ対ｎ＝２８プラセボ）。試験中に１６人の患者が再発した。再発患者の１４人は、再発前に実施されたバイオマーカー測定値を有した。バイオマーカー測定値を有する再発患者のうちの９人は、再発点の前及び最中に測定値を有した。インターロイキン６受容体（ＩＬ６Ｒ）は、再発前から再発まで統計的に有意な変化を示した（ｐ＝０．０５）（図４Ａ〜図４Ｃ参照）。コルチゾールは、ＰＰ３Ｍで治療された安定な患者と再発前のそれらとの間で最大の差を示した（図６Ａ〜図６Ｃ参照）。表８は、再発前のバイオマーカーレベルと比較した、再発中の患者におけるバイオマーカーレベルの変化を示す。すべてのバイオマーカーについて、１人又は２人の患者が再発前から再発までに大きな変化を示し、ホルモン、代謝又は炎症の変化を伴う再発プロセスの可能性を示唆している。
【００７４】
【表８】
2020511174.tif 000013
＊ＰＰ３Ｍを受けた患者。他の全てはプラセボであった。
太字及び下線を付した数字は、サンプル間の平均差から１標準偏差を超える値を表す。
【図１】
2020511174.tif 000014
【図２−１】
2020511174.tif 000015
【図２−２】
2020511174.tif 000016
【図２−３】
2020511174.tif 000017
【図２−４】
2020511174.tif 000018
【図２−５】
2020511174.tif 000019
【図３】
2020511174.tif 000020
【図４】
2020511174.tif 000021
【図５】
2020511174.tif 000022
【図６】
2020511174.tif 000023
【国際調査報告】
2020511174.tif 000024
2020511174.tif 000025
2020511174.tif 000026