(57)【要約】本開示は、アビラテロンおよび環状オリゴマーを含む薬学的製剤、ならびにそのような薬学的製剤を含む錠剤、そのような薬学的製剤を形成する方法、およびそのような薬学的製剤または錠剤の投与する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アビラテロンと、環状オリゴマー賦形剤とを含む、薬学的製剤。
【請求項２】
アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤が非晶質固体分散体中にある、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３】
非晶質固体分散体が5％未満の結晶性材料を含む、請求項2記載の薬学的製剤。
【請求項４】
アビラテロンが少なくとも99％アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項５】
アビラテロンが、以下の構造式：
2020534320.tif 000019
を有する少なくとも99％のアビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項６】
アビラテロンが少なくとも99％のアビラテロン塩を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項７】
アビラテロンが少なくとも99％のアビラテロンエステルを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項８】
アビラテロンエステルが、以下の構造式：
2020534320.tif 000020
を有する酢酸アビラテロンを含む、請求項7記載の薬学的製剤。
【請求項９】
アビラテロンが少なくとも99％のアビラテロン溶媒和物を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
アビラテロンが少なくとも99％のアビラテロン水和物を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
10mg、25mg、50mg、70mg、75mg、100mg、または125mgの非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
患者において、空腹時に消費した場合、250mg、500mgまたは1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
50mgの非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
患者において、空腹時に消費した場合、500mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
50mgまたは70mgの非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
患者において、空腹時に消費した場合、500mgまたは1,000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
アビラテロンおよび環状オリゴマーが1：0.25〜1：25のモル比で存在する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
アビラテロンおよび環状オリゴマーが少なくとも1：2のモル比で存在する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
非晶質固体分散体が1重量％〜50重量％のアビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
非晶質固体分散体が少なくとも10重量％のアビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２１】
環状オリゴマー賦形剤が環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２２】
環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体がシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含む、請求項21記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含む、請求項22記載の薬学的製剤。
【請求項２４】
シクロデキストリン誘導体がナトリウム（Na）スルホブチルエーテルβシクロデキストリンを含む、請求項22記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
シクロデキストリン誘導体がスルホブチルエーテル官能基を含む、請求項22記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
シクロデキストリン誘導体がメチル基を含む、請求項22記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
非晶質固体分散体が50重量％〜99重量％の環状オリゴマー賦形剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
非晶質固体分散体が少なくとも60重量％の環状オリゴマー賦形剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
非晶質固体分散体が追加の賦形剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
環状オリゴマー賦形剤が一次賦形剤である、請求項29記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
追加の賦形剤が一次賦形剤である、請求項29記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
追加の賦形剤が二次賦形剤である、請求項30記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
追加の賦形剤がポリマー賦形剤である、請求項29記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
ポリマー賦形剤が水溶性である、請求項33記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
ポリマー賦形剤が非イオン性ポリマーを含む、請求項33記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
ポリマー賦形剤がイオン性ポリマーを含む、請求項33記載の薬学的製剤。
【請求項３７】
ポリマー賦形剤が酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項33記載の薬学的製剤。
【請求項３８】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが5〜14％の酢酸置換および4〜18％のコハク酸置換を有する、請求項37記載の薬学的製剤。
【請求項３９】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが10〜14％の酢酸置換および4〜8％のコハク酸置換を有する、請求項38記載の薬学的製剤。
【請求項４０】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが12％の酢酸置換および6％のコハク酸置換を有する、請求項39記載の薬学的製剤。
【請求項４１】
非晶質固体分散体が1重量％〜49重量％の追加の賦形剤を含む、請求項29記載の薬学的製剤。
【請求項４２】
非晶質固体分散体が10重量％以下の追加の賦形剤を含む、請求項29記載の薬学的製剤。
【請求項４３】
グルココルチコイド補充APIをさらに含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４４】
グルココルチコイド補充APIが、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含む、請求項43記載の薬学的製剤。
【請求項４５】
請求項1〜44のいずれか一項記載の任意の薬学的製剤を含む、経口投与用の錠剤。
【請求項４６】
コーティングをさらに含む、請求項45記載の錠剤。
【請求項４７】
コーティングがグルココルチコイド補充APIを含む、請求項46記載の錠剤。
【請求項４８】
グルココルチコイド補充APIが、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含む、請求項47記載の錠剤。
【請求項４９】
追加量の環状オリゴマー賦形剤を含む外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
【請求項５０】
少なくとも1つの追加の賦形剤を含む外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
【請求項５１】
濃度増大ポリマーを含む、請求項45記載の錠剤。
【請求項５２】
濃度増大ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項51記載の錠剤。
【請求項５３】
少なくとも1つの追加の薬物放出改変賦形剤を含む外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
【請求項５４】
1つまたは複数のヒドロゲル形成賦形剤からなる外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
【請求項５５】
ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せからなる外部相を含む、請求項54記載の錠剤。
【請求項５６】
熱動力学的ミキサー中、200℃以下の温度で300秒未満の間、結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を配合して、アビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成する段階を含む、薬学的製剤を形成する方法。
【請求項５７】
薬学的製剤が請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤である、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と配合して、固体非晶質分散体を形成する段階をさらに含む、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
熱動力学的ミキサー中での配合がアビラテロンの実質的な熱分解を引き起こさない、請求項56記載の方法。
【請求項６０】
熱動力学的ミキサー中での配合が環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項56記載の方法。
【請求項６１】
熱動力学的ミキサー中での配合が追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項58記載の方法。
【請求項６２】
結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を溶融処理して、アビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成する段階を含み、
ここでアビラテロンは実質的に熱分解されない、
薬学的製剤を形成する方法。
【請求項６３】
薬学的製剤が請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤である、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に処理して、固体非晶質分散体を形成する段階をさらに含む、請求項62記載の方法。
【請求項６５】
溶融処理が環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項62記載の方法。
【請求項６６】
溶融処理が追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項64記載の方法。
【請求項６７】
結晶アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を一般的な有機溶媒に溶解して溶解混合物を形成する段階、ならびに該溶解混合物を噴霧乾燥してアビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成する段階を含む、薬学的製剤を形成する方法。
【請求項６８】
薬学的製剤が請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤である、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に溶解する段階、ならびに噴霧乾燥して固体非晶質分散体を形成する段階をさらに含む、請求項67記載の方法。
【請求項７０】
噴霧乾燥がアビラテロンの実質的な熱分解を引き起こさない、請求項67記載の方法。
【請求項７１】
噴霧乾燥が環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項67記載の方法。
【請求項７２】
噴霧乾燥が追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項69記載の方法。
【請求項７３】
前立腺癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の前立腺癌を処置する方法。
【請求項７４】
患者が、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性前立腺癌、局所進行前立腺癌、再発前立腺癌、または他の高リスク前立腺癌を有する、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
化学療法がドセタキセルを含む、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項73記載の方法。
【請求項７８】
患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項73記載の方法。
【請求項７９】
薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項73記載の方法。
【請求項８０】
薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項73記載の方法。
【請求項８１】
薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項73記載の方法。
【請求項８２】
薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項73記載の方法。
【請求項８３】
薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項73記載の方法。
【請求項８４】
乳癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の乳癌を処置する方法。
【請求項８５】
患者が分子アポクリン乳癌を有する、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項84記載の方法。
【請求項８７】
化学療法がドセタキセルを含む、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項84記載の方法。
【請求項８９】
患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項84記載の方法。
【請求項９０】
薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項84記載の方法。
【請求項９１】
薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項84記載の方法。
【請求項９２】
薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項84記載の方法。
【請求項９３】
薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項84記載の方法。
【請求項９４】
薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項84記載の方法。
【請求項９５】
唾液腺癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の唾液腺癌を処置する方法。
【請求項９６】
患者が再発および/または転移性唾液腺癌を有する、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項95記載の方法。
【請求項９８】
化学療法がドセタキセルを含む、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項97記載の方法。
【請求項１００】
患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項97記載の方法。
【請求項１０１】
薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項97記載の方法。
【請求項１０２】
薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項97記載の方法。
【請求項１０３】
薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項97記載の方法。
【請求項１０４】
薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項97記載の方法。
【請求項１０５】
薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項97記載の方法。
【請求項１０６】
アンドロゲン感受性癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の癌を処置する方法。
【請求項１０７】
患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
化学療法がドセタキセルを含む、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項107記載の方法。
【請求項１１０】
患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項107記載の方法。
【請求項１１１】
薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項107記載の方法。
【請求項１１２】
薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項107記載の方法。
【請求項１１３】
薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項107記載の方法。
【請求項１１４】
薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項107記載の方法。
【請求項１１５】
薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項107記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、2017年9月22日提出の米国特許仮出願第62/562,081号に対する優先権の恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、アビラテロン薬学的製剤ならびにそのような薬学的製剤を形成および投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
進行前立腺癌の一定のタイプは、癌細胞の成長がアンドロゲンによって駆動されるため、処置が困難であることが多い。アンドロゲンは主に成人男性の精巣によって作られるが、副腎によっても産生され、いくつかの前立腺癌の症例では、癌細胞自体によっても産生される。その結果、いくつかの進行前立腺癌は、患者の去勢後もアンドロゲン誘発性成長を示し続ける。アビラテロンは精巣、副腎、および癌細胞自体におけるアンドロゲン産生、特にテストステロン産生を阻止する。したがって、経口投与酢酸アビラテロンは、転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）を有する患者での使用が承認されている。加えて、アビラテロンは、他のアンドロゲン感受性癌、例えば、乳癌の処置において有効である可能性が示されている。
【０００４】
アビラテロンは、チトクロムP450 17A1（CYP17A1）を阻害することにより、アンドロゲン生合成を阻止する。その結果、アビラテロンを服用している患者は、低血清コルチゾールなどの不十分なグルココルチコイドレベルおよび副腎皮質刺激ホルモンの代償的増加の一般的な悪影響を経験する可能性がある。アビラテロンを服用している患者は、したがって、典型的にはグルココルチコイド補充療法も投与される。
【０００５】
アビラテロンは、高親油性で、消化管内で水溶性が低いため、薬物の経口バイオアベイラビリティが非常に制限されている。主な市販品であるZytigaは、溶解性の高いエステルプロドラッグである酢酸アビラテロンを使用することにより、この不溶性の問題を軽減している。しかし、ラベルに引用される食物効果および薬物動態の変動性によって証明されるとおり、バイオアベイラビリティの改善に対するプロドラッグの有効性は限定的である。具体的には、Zytigaを高脂肪食と共に投与した場合のAUCの10倍の増大は、Zytigaをラベルどおりに投与した場合（絶食時）、アビラテロンの絶対バイオアベイラビリティは最大10％であることを示唆している。さらに、Zytiga用量を1,000mgから2,000mgに倍増しても、曝露は有意に増加しなかった（平均AUCの8％増加）。この試験の結果は、Zytigaが吸収限界付近で投与されていることを示唆するものである。
【０００６】
アビラテロンによる転移性去勢抵抗性前立腺癌の処置において、前立腺特異抗原（PSA）の減少は臨床転帰改善の前兆となる。よく管理された試験において、1,000mgの酢酸アビラテロンを毎日投与しても、処置患者の最大60％で目標となるPSA減少が達成されるにすぎない。したがって、アビラテロンは、最適に投与するのが困難な薬物のままである。
【０００７】
加えて、最近の知見は、転移性去勢抵抗性前立腺癌の患者におけるアビラテロン反応が定常状態トラフレベル（Cmin）に相関していることを示唆している。（Xu et al., Clin. Pharmacokinet. 56: 55-63, 2017（非特許文献1））具体的には、約30ng/mLを超えるCmin値はより高いPSA減少率と相関し、アビラテロンのバイオアベイラビリティ改善および薬物動態プロファイルの最適化は、より良い治療効果、すなわち抗腫瘍反応につながることを示唆している。この知見は、Zytigaの治療上の利点は最適以下のアビラテロン送達によって制限されることを示し、改善されたアビラテロン組成物、特に全身アビラテロン曝露およびトラフレベルを増大させ得るものの重要な必要性を強調している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Xu et al., Clin. Pharmacokinet. 56: 55-63, 2017
【発明の概要】
【０００９】
概要
本開示は、アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。
【００１０】
明らかに相互に排他的でない限り、すべて互いに組み合わせ得る、薬学的製剤の様々なさらなる態様に従い：
（i）アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤は、非晶質固体分散体であってもよく；
（i-a）非晶質固体分散体は、5％未満の結晶性材料、1％未満の結晶性材料を含んでもよく、または結晶性材料を含まなくてもよく；
（ii）アビラテロンは、少なくとも99％アビラテロンを含んでもよく；
（iii）アビラテロンは、以下の構造式：
2020534320.tif 000002
を有する、少なくとも99％のアビラテロンを含んでもよく；
（iv）アビラテロンは、少なくとも99％のアビラテロン塩を含んでもよく；
（v）アビラテロンは、少なくとも99％のアビラテロンエステルを含んでもよく；
（v-a）アビラテロンエステルは、以下の構造式：
2020534320.tif 000003
を有する、酢酸アビラテロンを含んでもよく；
（vi）アビラテロンは、少なくとも99％のアビラテロン溶媒和物を含んでもよく；
（vii）アビラテロンは、少なくとも99％のアビラテロン水和物を含んでもよく；
（viii）薬学的製剤は、10mg、25mg、50mg、70mg、100mg、または250mgの非晶質アビラテロンを含んでもよく；
（ix）薬学的製剤は、患者において、空腹時に消費した場合、50mg、70mg、100mg、250mg、500mg、または1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよく；
（x）薬学的製剤は、10mg、25mg、50mg、70mg、100mg、250mgまたは500mgの非晶質アビラテロンを含むことを含んでもよく；
（xi）薬学的製剤は、患者において、空腹時に消費した場合、10mg、25mg、50mg、70mg、100mg、250mg、500mg、または1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよく；
（xii）薬学的製剤は、1,000mgの非晶質アビラテロンを含んでもよく；
（xiii）薬学的製剤は、患者において、空腹時に消費した場合、1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよく；
（xiv）アビラテロンおよび環状オリゴマーは、1：0.25〜1：25のモル比で存在してもよく；
（xv）アビラテロンおよび環状オリゴマーは、少なくとも1：2のモル比で存在してもよく；
（xvi）非晶質固体分散体は、1重量％〜50重量％のアビラテロンを含んでもよく；
（xvii）非晶質固体分散体は、少なくとも10重量％のアビラテロンを含んでもよく；
（xviii）環状オリゴマー賦形剤は、環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体を含んでもよく；
（xvii-a）環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含んでもよく；
（xvii-a-a）シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含んでもよく；
（xvii-a-b）シクロデキストリン誘導体は、ナトリウム（Na）スルホブチルエーテルβシクロデキストリンを含んでもよく；
（xvii-a-c）シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル基を含んでもよく；
（xvii-a-d）シクロデキストリン誘導体は、スルホブチルエーテル官能基を含んでもよく；
（xvii-a-e）シクロデキストリン誘導体は、メチル基を含んでもよく；
（xvii-a-f）シクロデキストリン誘導体は、カルボキシメチル基を含んでもよく；
（xix）非晶質固体分散体は、50重量％〜99重量％の環状オリゴマー賦形剤を含んでもよく；
（xx）非晶質固体分散体は、少なくとも90重量％の環状オリゴマー賦形剤を含んでもよく；
（xxi）非晶質固体分散体は、追加の賦形剤を含んでもよく；
（xxi-a）環状オリゴマー賦形剤は、一次賦形剤であってもよく；
（xxi-b）追加の賦形剤は、一次賦形剤であってもよく；
（xxi-b-a）追加の賦形剤は、二次賦形剤であってもよく；
（xxi-c）追加の賦形剤は、ポリマー賦形剤であってもよく；
（xxi-c-a）ポリマー賦形剤は、水溶性であってもよく；
（xxi-c-b）ポリマー賦形剤は、非イオン性ポリマーを含んでもよく；
（xxi-c-c）ポリマー賦形剤は、イオン性ポリマーを含んでもよく：
（xxi-c-d）ポリマー賦形剤は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよく；
（xxi-c-d-a）酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、5〜14％の酢酸置換および4〜18％のコハク酸置換を有してもよく；
（xxi-c-d-a-a）酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、10〜14％の酢酸置換および4〜8％のコハク酸置換を有してもよく；
（xxi-c-d-a-a-a）酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、12％の酢酸置換および6％のコハク酸置換を有してもよく；
（xxi-d）非晶質固体分散体は、1重量％〜49重量％の追加の賦形剤を含んでもよく；
（xxi-e）非晶質固体分散体は、10重量％以下の追加の賦形剤を含んでもよく；
（xxii）薬学的製剤は、グルココルチコイド補充APIを含んでもよく；
（xxii-a）グルココルチコイド補充APIは、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含んでもよい。
【００１１】
本開示はさらに経口投与用の錠剤を提供し、これは前述または他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤を含んでもよい。
【００１２】
明らかに相互に排他的でない限り、すべて互いに組み合わせ得る、錠剤の様々なさらなる態様に従い：
（i）錠剤は、コーティングを含んでもよく；
（i-a）コーティングは、グルココルチコイド補充APIを含んでもよく；
（i-a-a）グルココルチコイド補充APIは、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含んでもよく；
（ii）錠剤は、追加量の環状オリゴマー賦形剤を含む外部相を含んでもよく；
（iii）錠剤は、少なくとも1つの追加の賦形剤を含む外部相を含んでもよく；
（iv）錠剤は、濃度増大ポリマーを含んでもよく；
（iv-a）濃度増大ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよく。
（v）錠剤は、1つまたは複数の水膨潤性ポリマーを含む外部相を含んでもよく
（v-a）水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースを含んでもよく
（v-b）錠剤は、水膨潤性ポリマーが水和されると、錠剤のサイズおよび形状が錠剤の胃幽門部の通過を妨げるような幾何形状であってもよく
（v-c）錠剤は、即時放出、あるいは徐放もしくは制御放出であり得る持続放出、またはパルス放出もしくは遅延放出などの改変放出などの薬物放出プロファイルを有してもよい。
【００１３】
錠剤は、少なくとも1つの追加の薬物放出改変賦形剤を含む外部相を含んでもよく、または1つまたは複数のヒドロゲル形成賦形剤からなる外部相を含んでもよく、またはポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せからなる外部相を含んでもよい。
【００１４】
本開示はまた、熱動力学的ミキサー中、200℃以下の温度で300秒未満の間、結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を配合して、アビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成することによる、薬学的製剤を形成する方法を提供する。
【００１５】
明らかに相互に排他的でない限り、すべて互いに組み合わせ得る、方法の様々なさらなる態様に従い：
（i）薬学的製剤は、前述または他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤であってもよく；
（ii）方法はまた、少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と配合して、固体非晶質分散体を形成することを含んでもよく；
（iii）熱動力学的ミキサー中での配合は、アビラテロンの実質的な熱分解を引き起こし得ず；
（iv）熱動力学的ミキサー中での配合は、環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ず；
（v）熱動力学的ミキサー中での配合は、追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ない。
【００１６】
本開示はまた、結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を溶融処理して、アビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成することによる、薬学的製剤を形成する方法を提供し、ここでアビラテロンは実質的に熱分解されない。
【００１７】
明らかに相互に排他的でない限り、すべて互いに組み合わせ得る、方法の様々なさらなる態様に従い：
（i）薬学的製剤は、前述または他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤であってもよく；
（ii）方法はまた、少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に処理して、固体非晶質分散体を形成することを含んでもよく；
（iii）溶融処理は、環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ず；
（iv）溶融処理は、追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ない。
【００１８】
本開示はさらに、結晶アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を一般的な有機溶媒に溶解して溶解混合物を形成し、この溶解混合物を噴霧乾燥してアビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成することを含むことによる、薬学的製剤を形成する方法を提供する。
【００１９】
明らかに相互に排他的でない限り、すべて互いに組み合わせ得る、方法の様々なさらなる態様に従い：
（i）薬学的製剤は、前述または他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤であってもよく；
（ii）方法はさらに、少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に溶解し、噴霧乾燥して、固体非晶質分散体を形成することを含んでもよく；
（iii）噴霧乾燥はアビラテロンの実質的な熱分解を引き起こし得ず；
（iv）噴霧乾燥は、環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ず；
（v）噴霧乾燥は、追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ない。
【００２０】
本開示はまた、前述の任意の方法に従って調製した任意の薬学的製剤であって、前述または他の本明細書に記載の薬学的製剤の任意の他の特徴を有し得る製剤を含む。
【００２１】
本開示はまた、前述の任意の方法に従って調製した任意の薬学的製剤を含む錠剤であって、前述または他の本明細書に記載の薬学的製剤または錠剤の任意の他の特徴を有し得る錠剤を含む。
【００２２】
本開示はまた、前立腺癌を有する患者に前述もしくは他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤または前述もしくは他の本明細書に記載の任意の錠剤を投与することによる、患者の前立腺癌を処置する方法を提供する。
【００２３】
明らかに相互に排他的でない限り、すべて互いに組み合わせ得る、方法の様々なさらなる態様に従い：
（i）患者は去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性前立腺癌、局所進行前立腺癌、再発前立腺癌、または他の高リスク前立腺癌を有してもよく；
（ii）患者は以前に化学療法による処置を受けていてもよく；
（ii-a）化学療法はドセタキセルを含んでもよく；
（iii）患者は以前にエンザルタミドによる処置を受けていてもよく；
（iv）患者は以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していてもよく；
（v）薬学的製剤または錠剤は、アンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与してもよく；
（vi）薬学的製剤または錠剤は、グルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与してもよく；
（vii）薬学的製剤または錠剤は、1日1回投与してもよく；
（viii）薬学的製剤または錠剤は、1日2回投与してもよく；
（ix）薬学的製剤または錠剤は、非晶質アビラテロンを含んでもよく、同等またはより高い治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与してもよい。
【００２４】
本開示はまた、アンドロゲン感受性癌を有する患者に前述もしくは他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤または前述もしくは他の本明細書に記載の任意の錠剤を投与することによる、様々なアンドロゲン感受性癌を処置する方法を提供する。
【００２５】
明らかに相互に排他的でない限り、すべて互いに組み合わせ得る、方法の様々なさらなる態様に従い：
i.  患者は乳癌または三種陰性アンドロゲン受容体陽性局所進行/転移性乳癌またはER陽性HER2陰性乳癌またはER陽性転移性乳房またはアポクリン乳癌を有してもよく；
ii.  患者は副腎皮質癌によるクッシング症候群を有してもよく；
iii.  患者は尿路上皮癌または膀胱癌または膀胱腫瘍を有してもよく；
iv.  患者はアンドロゲン受容体発現、再発/転移性、唾液腺癌または再発性および/または転移性唾液腺癌または唾液腺腫瘍または唾液管癌を有してもよく；
v.  患者は以前に化学療法による処置を受けていてもよく；
iv-a）化学療法はドセタキセルを含んでもよく；
vi.  患者は以前に乳癌、副腎癌および唾液腺癌に使用される薬剤による処置を受けていてもよく；
vii.  患者は以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していてもよく；
viii.  薬学的製剤または錠剤は、アンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与してもよく；
ix.  薬学的製剤または錠剤は、グルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与してもよく；
x.  薬学的製剤または錠剤は、1日1回投与してもよく；
xi.  薬学的製剤または錠剤は、1日2回投与してもよく；
xii.  薬学的製剤または錠剤は、非晶質アビラテロンを含んでもよく、同等またはより高い治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与してもよい。
【００２６】
本明細書に記載の任意の方法または組成物は、本明細書に記載の任意の他の方法または組成物に関して実施し得ることが企図される。
【００２７】
本明細書で議論される任意の態様は、本発明の任意の方法または組成物に関して実施し得ることが企図され、その逆も同様である。さらに、本発明の組成物およびキットは、本発明の方法を達成するために使用することができる。
【００２８】
本出願を通して、「約」なる用語は、値が、値を決定するために用いるデバイス、方法の誤差の固有の変動、または試験対象の間に存在する変動を含むことを示すために使用される。
【００２９】
単一の実体が意図されることが明白でないかぎり、「a」、「an」、および「the」などの用語は、単数の実体のみに言及することが意図されず、例示のために具体例を記載する一般的なクラスを含む。
【００３０】
加えて、正確な値が意図されることが明白でないかぎり、本明細書で列挙する数値は、その数と実質的に同じ結果を達成し得るその数の上下の変動、または「ほぼ」同じ数である変動を含むと解釈されるべきである。
【００３１】
最後に、本開示の誘導体は、親分子の化学部分の付加、除去、または置換を有する化学修飾分子を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
特許または出願ファイルは、カラーで実行される少なくとも1つの図面を含む。カラーの図面を含む本特許または特許出願公報のコピーは、必要な手数料の請求および支払い後に、事務局より提供される。
【００３３】
本開示は、添付の図面を、以下の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、さらに理解されよう。
【図１】図1は、ニート結晶性アビラテロンのX線ディフラクトグラムである。
【図２−１】様々なポリマー賦形剤を含むアビラテロン固体分散体の一組のX線ディフラクトグラムである。賦形剤の種類（セルロース系、ポリビニル系、またはアクリレート系）を示す。
【図２−２】説明は図2-1に記載の通り。
【図２−３】説明は図2-1に記載の通り。
【図３】図3は、アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの非晶質固体分散体のX線ディフラクトグラムである。
【図４】図4は、ニート結晶性アビラテロンまたはポリマー賦形剤もしくはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン賦形剤を含むアビラテロンの様々な固体分散体の、時間に対する溶解アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【図５】図5は、様々なポリマー二次賦形剤存在下、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤を含むアビラテロンの非晶質固体分散体の、時間に対する溶解アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。中性相溶解プロファイルのみを示す。
【図６】図6は、様々な量のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤、ならびに二次賦形剤として10〜14％酢酸置換および4〜8％コハク酸置換を有する様々な量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むアビラテロンの非晶質固体分散体の一組のX線ディフラクトグラムである。
【図７Ａ】図7は、様々な量のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤、ならびに二次賦形剤として10〜14％酢酸置換および4〜8％コハク酸置換を有する様々な量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むアビラテロンの非晶質固体分散体の、時間に対する溶解アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）の一組のグラフである。上図（A）は酸性相における溶解プロファイルを提供する一方、下図（B）は中性相における溶解プロファイルを提供する。
【図７Ｂ】説明は図7Aに記載の通り。
【図８】図8は、ポリマー賦形剤またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤ならびに二次賦形剤として10〜14％酢酸置換および4〜8％コハク酸置換を有する酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むアビラテロンの非晶質固体分散体の、溶解容器に加えられた薬物量（固有の溶解度の25〜200倍）の関数としての、時間に対する溶解アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【図９】図9は、熱動力学的処理により形成した、重量比1：4（実施例7.1）および3：7（実施例7.2）のアビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの非晶質固体分散体のX線ディフラクトグラムである。
【図１０】図10は、熱動力学的配合により形成した、重量比1：9（実施例2.4）、1：4（実施例7.1）、および3：7（実施例7.2）のアビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの固体分散体の、時間に対する溶解アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【図１１】図11は、ニート結晶性酢酸アビラテロンのX線ディフラクトグラムである。
【図１２−１】様々なポリマー賦形剤を含む酢酸アビラテロン固体分散体の一組のX線ディフラクトグラムである。賦形剤の種類（セルロース系、ポリビニル系、またはアクリレート系）を示す。
【図１２−２】説明は図12-1に記載の通り。
【図１２−３】説明は図12-1に記載の通り。
【図１３】図13は、ニート結晶性酢酸アビラテロンまたはポリマー賦形剤を含む酢酸アビラテロンの様々な固体分散体の、時間に対する溶解酢酸アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【図１４】図14は、酢酸アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの非晶質固体分散体のX線ディフラクトグラムである。
【図１５】図15は、ニート結晶性酢酸アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含む酢酸アビラテロンの非晶質固体分散体の、時間に対する溶解酢酸アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【図１６】図16は、熱動力学的処理により形成した、重量比1：4（実施例10.1）の酢酸アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの非晶質固体分散体のX線ディフラクトグラムである。
【図１７】図17は、重量比1：9（実施例9.1）および1：4（実施例10.1）の酢酸アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの固体分散体の、時間に対する溶解酢酸アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【図１８】図18は、酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（重量比1：9）ASDの形態の、溶解容器に加えられた薬物量（固有の溶解度の100〜400倍）の関数としての、時間に対する溶解酢酸アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【図１９】図19は、0.01N HCl 900ml中、実施例10に従って行った50mg錠剤の溶解試験からの、時間に対するアビラテロン濃度のグラフである。
【図２０】図20は、実施例11.1および11.2に従ってそれぞれ作製したアビラテロンIRおよびXR錠（50mgアビラテロン）の雄ビーグル犬への経口投与後の、時間に対するアビラテロン血漿濃度を、基準としてのZytiga（250mg酢酸アビラテロン）と比較して示す。
【図２１】図21は、SCIDマウスにおける漸増用量PK試験からの、用量に対する全経口アビラテロン曝露（AUC）曲線を、実施例2.4に従って作製した組成物を酢酸アビラテロンと比較して示す。
【図２２】図22は、酢酸アビラテロンまたは実施例2.4からの組成物を2つの用量で22RV1異種移植マウスに1日1回投与した後の、腫瘍成長曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
詳細な説明
本開示は、アビラテロン薬学的製剤ならびにそのような薬学的製剤を形成および投与する方法に関する。
【００３５】
A.  薬学的製剤
本開示の薬学的製剤は、薬剤有効成分（API）としてアビラテロンを含み得る。アビラテロンは、特に記載がないかぎり、非晶質または結晶状態のいずれかのアビラテロンの活性形態およびその修飾形態の両方を含む。アビラテロンの修飾形態には、薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、類縁体、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物が含まれる。
【００３６】
アビラテロンは(3β)-17-(3-ピリジニル)アンドロスタ-5,16-ジエン-3-オールであり、以下の式：
2020534320.tif 000004
を有する。
【００３７】
酢酸アビラテロン、例えばZYTIGA(登録商標)は、アビラテロンのエステル、(3β)-17-(3-ピリジニル)アンドロスタ-5,16-ジエン-3-オール酢酸エステルであり、以下の式：
2020534320.tif 000005
を有する。
【００３８】
薬学的製剤はアビラテロンを含み得るが、これは、本開示に先立って、十分なバイオアベイラビリティまたは治療効果を有する薬学的製剤に抵抗性であることが証明されている。特に、本開示の薬学的製剤がアビラテロンおよびその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、類縁体、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物などの修飾形態の両方を含む範囲内で、薬学的製剤は、全アビラテロンおよび修飾アビラテロンに比べて、分子重量パーセンテージ、または体積パーセンテージで、少なくとも80％、少なくとも95％、少なくとも99％、または少なくとも99％のアビラテロンを含んでもよい。
【００３９】
本開示の薬学的製剤中のアビラテロンは、実質的な不純物を欠き得る。例えば、アビラテロンは、毒物学試験によって認定された閾値を超えるレベル、または参照により本明細書に組み入れられる、Guidance for Industry, Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (International Committee for Harmonization, published by the U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research, July, 2006において確立された未知の不純物に対する許容可能な閾値を超えるレベルの不純物を欠き得る。または、本開示の薬学的製剤中のアビラテロンは、既知の濃度（mg/mL）の標準に対して、アビラテロンおよび不純物の全重量と比べて1.0重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.1重量％、0.05重量％、または0.01重量％未満の不純物を有し得る。別の代替として、本開示の薬学的製剤中のアビラテロンは、HPLCで測定して、非配合アビラテロンと比べて少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または99.9％の薬物活性または効力を保持し得る。不純物は、熱分解産物などのアビラテロン分解産物を含み得る。具体的な例において、アビラテロンを含む本開示の薬学的製剤は、グルココルチコイド補充APIをさらに含んでもよい。適切なグルココルチコイド補充APIは、18〜36時間の間などの中等度の生物学的半減期、または36〜54時間の間などの長い生物学的半減期を有し得る。適切なグルココルチコイドAPIには、デキサメタゾン、プレドニゾンもしくはプレドニゾロンまたはアルキル化形態、例えばメチルプレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン、およびその任意の組み合わせが含まれる。他のグルココルチコイド補充APIも使用し得る。
【００４０】
本開示の薬学的製剤中のグルココルチコイド補充APIは、実質的なレベルの不純物を含み得ない。例えば、グルココルチコイド補充は、毒物学試験によって認定された閾値を超えるレベル、または参照により本明細書に組み入れられる、Guidance for Industry, Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (International Committee for Harmonization, published by the U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research, July, 2006において確立された未知の不純物に対する許容可能な閾値を超えるレベルの不純物を有し得ない。または、本開示の薬学的製剤中のグルココルチコイド補充APIは、既知の濃度（mg/mL）の標準に対して、グルココルチコイド補充APIおよび不純物の全重量と比べて1.0重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.1重量％、0.05重量％、または0.01重量％未満の不純物を有し得る。別の代替として、本開示の薬学的製剤中のグルココルチコイド補充APIは、HPLCで測定して、非配合グルココルチコイド補充APIと比べて少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または99.9％の薬物活性または効力を保持し得る。不純物は、熱分解産物などのグルココルチコイド補充API分解産物を含み得る。
【００４１】
本開示の薬学的製剤は、アビラテロンに加えて1つまたは複数の他のAPIをさらに含んでもよい。適切な追加のAPIには、前立腺癌、または前立腺癌もしくは前立腺癌処置の副作用を処置するために承認された他のAPIが含まれる。これらの追加のAPIはそれらの活性形態であってもよい。これらのAPIは、それらが以前に配合可能でなかった場合でも配合可能、経口投与可能な薬学的製剤中で配合可能、アビラテロンと配合可能、またはそれらの活性形態で配合可能であり得る。適切な追加のAPIには、アンドロゲン除去療法で使用されるもの、非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害剤、タキサン、ゴナドトロフィン放出ホルモン拮抗剤、ゴナドトロピン放出ホルモン類縁体、アンドロゲン受容体拮抗剤、非ステロイド性抗アンドロゲン薬、黄体形成ホルモン放出ホルモンの類縁体、アントラセンジオン抗生物質、および放射性薬剤、ならびにその任意の組み合わせが含まれる。これらの適切な追加のAPIには、アパルタミド、例えばERLEADA(商標)（Janssen）、ビカルタミド、例えばCASODEX(登録商標)（AstraZenica, North Carolina, US）、カバジタキセル、例えばJEVTANA(登録商標)（Sanofi-Aventis, France）、デガレリクス、例えばTAXOTERE(登録商標)（Sanofi-Aventis）、エンザルタミド、例えばXTANDI(登録商標)（Astellas Pharma, Japan）、フルタミド、酢酸ゴセレリン、例えばZOLADEX(登録商標)（TerSera Therapeutics, Iowa, US）、酢酸リュープロリド、例えばLUPRON(登録商標)（Abbvie, Illinois, US）、LUPRON(登録商標) DEPOT（Abbive）、LUPRON(登録商標) DEPOT-PED（Abbive）、およびVIADUR(登録商標)（ALZA Corporation, California, US）、塩酸ミトキサントロン、ニルタミド、例えばNILANDRON(登録商標)（Concordia Pharmaceuticals, Barbados）、ならびに二塩化ラジウム223、例えばXOFIGO(登録商標)（Bayer Healthcare Pharmaceuticals, New Jersey, US）、およびその任意の組み合わせが含まれる。
【００４２】
本開示の薬学的製剤中の任意の追加のAPIは、実質的なレベルの不純物を含み得ない。例えば、追加のAPIは、毒物学試験によって認定された閾値を超えるレベル、または参照により本明細書に組み入れられる、Guidance for Industry, Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (International Committee for Harmonization, published by the U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research, July, 2006において確立された未知の不純物に対する許容可能な閾値を超えるレベルの不純物を有し得ない。または、本開示の薬学的製剤中の追加のAPIは、既知の濃度（mg/mL）の標準に対して、追加のAPIおよび不純物の全重量と比べて1.0重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.1重量％、0.05重量％、または0.01重量％未満の不純物を有し得る。別の代替として、本開示の薬学的製剤中の追加のAPIは、HPLCで測定して、非配合の追加のAPIと比べて少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または99.9％の薬物活性または効力を保持し得る。不純物は、熱分解産物などの追加のAPIの分解産物を含み得る。
【００４３】
本開示の薬学的製剤はさらに、少なくとも1つの賦形剤を含む。本開示の薬学的製剤において複数の賦形剤を使用する場合、重量％での最大量で存在するものは、典型的には一次賦形剤と呼ばれ、他の賦形剤は重量％での量の降順に二次賦形剤、三次賦形剤などと呼ばれる。
【００４４】
本開示の薬学的製剤はさらに、環状オリゴマー賦形剤、例えば環状オリゴ糖もしくは環状オリゴ糖誘導体賦形剤、環状ペプチドオリゴマーもしくは環状ペプチドオリゴマー誘導体、または環状ポリカーボネートオリゴマーもしくは環状ポリカーボネートオリゴマー誘導体、およびその任意の組み合わせを含み得る。オリゴ糖賦形剤は、3〜15の間の糖モノマー単位、例えばグルコース単位およびグルコース誘導単位、フルクトース単位およびフルクトース誘導体単位、ガラクトースおよびガラクトース誘導体単位、ならびにその任意の組み合わせを有し得る。糖モノマー単位は、官能基、例えばスルホブチルエーテル、またはヒドロキシプロピル誘導体、またはカルボキシメチル誘導体またはメチル化によって誘導体化され得る。例えば、薬学的製剤は、シクロデキストリン、例えば6、7または8つのモノマー単位を含むシクロデキストリン、特にCAVAMAX(登録商標) W6 Pharma（Wacker Chemie AG, Germany）などのαシクロデキストリン、CAVAMAX(登録商標) W7 Pharma（Wacker Chemie）などのβシクロデキストリン、またはCAVAMAX(登録商標) W8 Pharma（Wacker Chemie）などのγシクロデキストリンを含み得る。シクロデキストリンは、親油性中心空洞および親水性外表面を有する非環状構造を形成する、(α-1,4)連結したα-D-グルコピラノースのデキストロース単位を含む。適切なシクロデキストリンには、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、例えばKLEPTOSE(登録商標) HBP（Roquette, France）およびスルホブチルエーテルβシクロデキストリンNa、例えばDEXOLVE(登録商標) 7（Cyclolab, Ltd., Hungary）も含まれる。
【００４５】
誘導体化は、熱動力学的配合における環状オリゴマー賦形剤の使用を容易にし得る。
【００４６】
特に熱動力学的配合工程で使用する場合、環状オリゴマー賦形剤の粒径は配合を容易にし得る。誘導体化、スラッギングもしくは造粒などによる前処理、または両方が、最適範囲内になるように環状オリゴマー賦形剤の粒径を増大または低減し得る。例えば、環状オリゴマー賦形剤の平均粒径を、最大500％、または最大1,000％、50％〜500％の間、または50％〜1,000％の間で増大し得る。環状オリゴマー賦形剤の平均粒径を、最大50％、または最大90％、または5％〜50％の間、または5％〜90％の間で低減し得る。
【００４７】
環状オリゴマー賦形剤を単独で使用してもよく、または本開示の薬学的製剤は環状オリゴマー賦形剤の組み合わせを含んでもよい。
【００４８】
本開示の薬学的製剤は、1つまたは複数の追加の賦形剤も含み得る。これらの追加の賦形剤は、特にポリマー賦形剤またはポリマー賦形剤の組み合わせを含み得る。適切なポリマー賦形剤は水溶性であってもよい。適切なポリマー賦形剤はイオン性または非イオン性であってもよい。
【００４９】
適切なポリマー賦形剤には、セルロース系ポリマー、ポリビニル系ポリマー、またはアクリレート系ポリマーが含まれる。これらのポリマーは、様々な重合度または官能基を有してもよい。
【００５０】
適切なセルロース系ポリマーには、メチルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースが含まれる。適切なセルロース系ポリマーには、特にヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばMETHOCEL(商標) E3およびMETHOCEL(商標) E5（Dow Chemical, Michigan, US）；エチルセルロース、例えばETHOCEL(登録商標)（Dow Chemical）、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルセルロース、例えばAFFINISOL(登録商標) HPMCAS 126 G（Dow Chemical）、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、例えばAQUATERIC(商標)（FMC, Pennsylvania, US）、カルボキシメチルセルロース、例えばカルボキシメチセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、および結晶セルロースが含まれる。
【００５１】
適切なポリビニル系ポリマーには、ポリビニルアルコール、例えばポリビニルアルコール4-88、例えばEMPROVE(登録商標)（Millipore Sigma, Massachusetts, US）ポリビニルピロリドン、例えばLUVITEK(登録商標)（BASF, Germany）およびKOLLIDON(登録商標) 30（BASF）、ポリビニルピロリドン-コ-酢酸ビニル、ポリ(酢酸ビニル)-コ-ポリ(ビニルピロリドン)コポリマー、例えばKOLLIDON(登録商標) SR（BASF）、ポリ(酢酸ビニル)フタレート、例えばCOATERIC(登録商標)（Berwind Pharmaceutical Services, Pennsylvania, US）またはPHTHALAVIN(登録商標)（Berwind Pharmaceutical Services）、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えばSOLUPLUS(登録商標)（BASF）、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えばSOLUPLUS(登録商標)（BASF）、ならびに硬質ポリ塩化ビニルが含まれる。
【００５２】
適切なアクリレート系ポリマーには、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの1：2：0.1の比のA型コポリマー、例えばEUDRAGIT(登録商標) RS PO（Evonik, Germany）、カルボン酸官能基を有するポリ(メタ)アクリレート、例えばEUDRAGIT(登録商標) S100（Evonik）、ジメチルアミノエチルメタクリレート-メタクリル酸エステルコポリマー、エチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリレートエチルアクリレート)（1：1）コポリマー、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)（1：1）コポリマー、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)（1：2）コポリマー、ポリ(メタクリル酸-コ-エチルアクリレート)（1：1）、例えばEUDRAGIT(登録商標) L-30-D（Evonik）、ポリ(メタクリル酸-コ-エチルアクリレート)（1：1）、例えばEUDRAGIT(登録商標) L100-55（Evonik）、ポリ(ブチルメタクリレート-コ-(2-コメチルアミノエチル)メタクリレート-コ-メチルメタクリレート（1：2：1）、例えばEUDRAGIT(登録商標) EPO（Evonik）、メタクリル酸-エタクリレートコポリマー、例えばKOLLICOAT MAE 100-55（BASF）、ポリアクリレートおよびポリメタクリレートが含まれる。
【００５３】
一定のポリマー賦形剤は、単独または二次賦形剤としての環状オリゴマー一次賦形剤との組み合わせでの使用に特に適している。二次ポリマー賦形剤は水溶性であってもよい。ポリマー二次賦形剤はイオン性または非イオン性であってもよい。適切な二次非イオン性ポリマー賦形剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばMETHOCEL(商標) E15（Dow Chemical, Michigan, US）またはMETHOCEL(商標) E50（Dow Chemical）、およびポリビニルピロリドン、例えばKOLLIDON(登録商標) 90（BASF, Germany）が含まれる。適切な二次イオン性ポリマー賦形剤には、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばAFFINISOL(登録商標) HPMCAS 716 G（Dow Chemical）、AFFINISOL(登録商標) HPMCAS 912 G（Dow Chemical）、およびAFFINISOL(登録商標) HPMCAS 126 G（Dow Chemical）、酢酸フタル酸ポリビニル、例えばPHTHALAVIN(登録商標)（Berwind Pharmaceutical Services）、ならびにメタクリル酸系コポリマー、例えばメタクリル酸-エタクリレートコポリマー、例えばEUDRAGIT(登録商標) L100-55（Evonik, Germany）が含まれる。
【００５４】
1つの特に適切な二次賦形剤には、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは5〜14％、特に10〜14％、特に12％の酢酸置換を有してもよい。酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは4〜18％、特に4〜8％、特に6％のコハク酸置換を有してもよい。
【００５５】
ポリマー賦形剤は、1つのポリマーだけを含んでもよく、または本開示の薬学的製剤はポリマー賦形剤の組み合わせを含んでもよい。
【００５６】
本開示の薬学的製剤中の、任意の環状オリゴマー賦形剤または任意のポリマー賦形剤を含む、任意の賦形剤はまた、実質的なレベルの不純物を含み得ない。例えば、本開示の薬学的製剤中の賦形剤は、既知の濃度（mg/mL）の標準に対して、賦形剤および不純物の全重量と比べて1.0重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.1重量％、0.05重量％、または0.01重量％未満の不純物を有し得る。不純物は、熱分解産物などの賦形剤の分解産物を含み得る。
【００５７】
本開示の薬学的製剤は、アビラテロンと賦形剤との非晶質固体分散体の形態であってもよい。非晶質固体分散体は5％未満の結晶性材料、1％未満の結晶性材料を含んでもよく、または結晶性材料をまったく含まなくてもよい。固体分散体の非晶質性はX線回折（XRD）を用いて確認してもよく、これは主に結晶性材料の強いピーク特性を示さない。
【００５８】
本開示の薬学的製剤は、熱動力学的配合、ホットメルト押出、または噴霧乾燥などの、非晶質固体分散体を作製するための任意の適切な方法によって形成してもよい。熱動力学的配合は、ホットメルト押出で分解を経験する、または噴霧乾燥を促進するためのアビラテロンと共通の有機溶媒系を持たない賦形剤のために、特に有用であり得る。
【００５９】
非晶質アビラテロンを含む本開示の薬学的製剤は、0.01N HClおよびSimulated Gastric Fluid（SGF）、Fasted State Simulated Intestinal Fluid（FaSSIF）、またはFed State Simulated Intestinal Fluid（FeSSIF）などの生体関連媒体の少なくとも1つ中の溶解によって証明されるとおり、ニート結晶性アビラテロンを含む薬学的製剤よりも、胃腸管内で容易に溶解し得る。
【００６０】
または、薬学的製剤を、アビラテロンの放出を改変または延長する最終剤形に組み込んでもよい。これには、持続放出、遅延放出、および/またはパルス放出特性などが含まれ得る。薬学的製剤を、胃の環境で膨潤したヒドロゲルを形成する親水性マトリックスを含む、錠剤の剤形に組み込んでもよい。このヒドロゲルの形成は、（1）錠剤を胃内に保持する、および（2）アビラテロンの放出を遅らせて、約24時間の薬物の持続放出を提供することが意図される。より具体的には、この剤形は、アビラテロンを患者の胃、十二指腸および小腸内に放出するための持続放出経口薬物剤形であってもよく、かつ（i）胃液から水分を吸収することにより無制限の寸法に膨潤して粒径を増大し、絶食/摂食モードが誘導されている患者の胃における滞留を促進し；（ii）数時間にわたって徐々にアビラテロンが拡散するか、またはポリマーが腐食し、ここで拡散または腐食は胃液との接触後に始まり；ここでアビラテロンASDは拡散または腐食後のアビラテロンの可溶化にとって重要であり；かつ（iii）期間に応じた速度での拡散またはポリマー腐食の結果、アビラテロンを患者の胃、十二指腸および小腸に放出する、ポリマーまたはポリマーの組み合わせ内に分散したアビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは水和物もしくは溶媒和物からなる単一または複数の固体粒子を含む。例示的ポリマーには、ポリエチレンオキシド、アルキル置換セルロース材料およびその組み合わせ、例えば、高分子量ポリエチレンオキシドおよび高分子量または高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース材料が含まれる。特に適切なポリマーの組み合わせには、最終錠剤剤形のそれぞれ約24重量％および約18重量％で使用する、ポリエチレンオキシドPOLYOX(商標) WSR 301およびヒドロキシプロピルメチルセルロースMethocel(登録商標) E4Mの組み合わせが含まれる。この剤形は、処置の期間中、ヒト血漿濃度が治療ウィンドウの範囲内に残るような、低いCmax対Cmin比の薬物動態プロファイルを生じるためのものである。このアビラテロンの薬物動態プロファイルは、同様または少ない副作用で、より有効な癌処置を提供すると予想される。
【００６１】
上記の例は、溶解性が増強されたアビラテロンASDの長期放出を達成し、それにより患者のCmax対Cmin比を最小限にすることができる一例にすぎない。別の例は、溶解性増強アビラテロンASDを胃にただちに放出するように設計された成分およびアビラテロンのパルスを腸管の異なる領域で放出するように設計された1つまたは複数の追加の成分を含む、パルス放出剤形である。これは、1つまたは複数のアビラテロンASD含有成分にpH感受性コーティングを適用することにより達成し得、ここでコーティングは環境pHに応じてGI管の異なる領域に活性物質を溶解して放出するように設計されている。これらの機能的にコーティングされた成分は、ミクロ環境のpHを低下させてアビラテロンの溶解性および溶解を促進するための酸性化剤を含んでもよい。
【００６２】
さらに、本明細書に開示の溶解性増強アビラテロンASD組成物から出発して、アビラテロン持続放出プロファイルを生じるために適用し得る、無数の制御放出技術がある。通常の薬物制御放出技術を結晶性アビラテロンまたは酢酸アビラテロンに適用すると、化合物のこれらの形態の溶解性が低いために、GI管で十分な薬物放出を提供し得ないため、アビラテロンASD組成物はこのアプローチを可能にしていることに留意することが重要である。
【００６３】
本開示の薬学的製剤において、環状オリゴマーは唯一の賦形剤であってもよい。薬学的製剤は、1重量％〜50重量％の非晶質アビラテロン、特にアビラテロン、および50重量％〜99重量％の間の1つまたは複数の環状オリゴマー賦形剤を含んでもよい。または、薬学的製剤は、少なくとも5重量％、少なくとも10重量％、または少なくとも20重量％の非晶質アビラテロン、特にアビラテロンを含んでもよい。または、薬学的製剤は、少なくとも60重量％または少なくとも90重量％の1つまたは複数の環状オリゴマー賦形剤を含んでもよい。
【００６４】
本開示の別の薬学的製剤において、環状オリゴマーは一次賦形剤であってもよい。薬学的製剤は、1重量％〜50重量％の非晶質アビラテロン、特にアビラテロン、および50重量％〜99重量％の間の環状オリゴマー一次賦形剤を含んでもよい。または、薬学的製剤は、少なくとも5重量％、少なくとも10重量％、または少なくとも20重量％の非晶質アビラテロン、特にアビラテロンを含んでもよい。または、薬学的製剤は、少なくとも60重量％の環状オリゴマー賦形剤を含んでもよい。薬学的製剤は、少なくとも1％の二次賦形剤、特にポリマー二次賦形剤をさらに含んでもよい。
【００６５】
本開示の別の薬学的製剤において、環状オリゴマーは二次賦形剤であってもよく、薬学的製剤はポリマー一次賦形剤などの一次賦形剤をさらに含んでもよい。薬学的製剤は、1重量％〜50重量％の非晶質アビラテロン、特にアビラテロン、50重量％〜99重量％の間の一次賦形剤、および50重量％〜99重量％の間の環状オリゴマー二次賦形剤を含んでもよい。または、薬学的製剤は、少なくとも5重量％、少なくとも10重量％、または少なくとも20重量％の非晶質アビラテロン、特にアビラテロンを含んでもよい。
【００６６】
アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤、特にヒドロキシプロピルβシクロデキストリン賦形剤を、1：0.25〜1：25、例えば少なくとも1：2のアビラテロンと環状オリゴマー賦形剤のモル比で含む、本開示の薬学的製剤。
【００６７】
特定の例において、本開示の薬学的製剤は、1重量％〜50重量％、特に少なくとも10重量％のアビラテロン形態、80重量％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤、および1重量％〜49重量％、特に少なくとも10重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース二次賦形剤の非晶質分散体であってもよい。
【００６８】
本開示の薬学的製剤は、空腹時に消費した場合に、より多い量の結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロン、例えばZYTIGA(登録商標)と同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよい。本明細書に記載の薬学的製剤は、アビラテロンの溶解性を実質的に改善し得、これは治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxの改善を促進し得る。
【００６９】
「治療効果」は、1ヶ月の処置の経過などの、処置の経過における患者の測定可能なPSAレベルの低下によって測定してもよい。規制上の承認、特にFDAの承認を得る過程において用いるものなどの、治療効果の他の科学的に認められた尺度を用いて、「治療効果」を判定してもよい。
【００７０】
「バイオアベイラビリティ」は、本明細書において、投与した単位剤形からの時間に対する薬物血漿濃度曲線下面積（AUC）として測定する。絶対バイオアベイラビリティは、活性物質の100％を全身循環中に送達すると想定される静脈内基準に比べての経口組成物のバイオアベイラビリティである。アビラテロンの不溶性は静脈内送達を妨げ；したがって、アビラテロンの絶対バイオアベイラビリティは不明である。ZYTIGA(登録商標) は高脂肪食と共に投与した場合にAUCが10倍増えるため、承認されたとおり、空腹時に投与した場合のその絶対バイオアベイラビリティは、10％未満にちがいない。ZYTIGA(登録商標) を高脂肪食と共に投与した場合のバイオアベイラビリティの増大は、摂食状態の酢酸アビラテロンの溶解性改善の結果であると考えられる。比較を容易にするために、本開示のバイオアベイラビリティを、最後の食物摂取の少なくとも2時間後および次の食物摂取の少なくとも1時間前などの、空腹時に測定してもよい。
【００７１】
例えば、本開示の薬学的製剤中のアビラテロンの相対バイオアベイラビリティは、ZYTIGA(登録商標)または同等の結晶性酢酸アビラテロンと比べて、少なくとも500％大きい、または少なくとも1,000％大きい。
【００７２】
特に、本開示の薬学的製剤は、患者において、空腹時に1日1回消費した場合に、1000mgの結晶性酢酸アビラテロン、例えばZYTIGA(登録商標)と同じ治療効果または同じバイオアベイラビリティを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよい。そのような薬学的製剤は、5mgのグルココルチコイド補充APIなどの、グルココルチコイド補充APIも含み得る。
【００７３】
または、本開示の薬学的製剤は、患者において、空腹時に1日2回消費した場合に、500mgの結晶性酢酸アビラテロン、例えばZYTIGA(登録商標)と同じ治療効果または同じバイオアベイラビリティを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよい。そのような薬学的製剤は、5mgのグルココルチコイド補充APIなどの、グルココルチコイド補充APIも含み得る。
【００７４】
本開示の薬学的製剤は、経口投与用であってもよく、経口投与を促進するために、さらなる配合を行って、または行わずに、さらに処理してもよい。
【００７５】
本開示の薬学的製剤を、錠剤またはカプセル剤などの、経口投与に適した固体剤形へとさらに処理してもよい。
【００７６】
アビラテロンの治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、またはCmaxをさらに高めるために、本開示の薬学的製剤を追加量の一次賦形剤、二次（または三次など）賦形剤、例えば酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース二次賦形剤、または固体剤形を生成するための、薬学的製剤の一部ではない、別の適切な濃度増大ポリマーと混合してもよい。
【００７７】
固体剤形において用いるのに適した濃度増大ポリマーは、アビラテロンと有害な様式で相互作用しない組成物を含み得る。濃度増大ポリマーは中性またはイオン化可能であり得る。濃度増大ポリマーは、pH範囲1〜8の少なくとも一部もしくは全部；特にpH範囲1〜7の少なくとも一部もしくは全部またはpH範囲7〜8の少なくとも一部もしくは全部で、少なくとも0.1mg/mLの水溶性を有し得る。固体剤形を0.01N HClおよびSimulated Gastric Fluid（SGF）、Fasted State Simulated Intestinal Fluid（FaSSIF）、またはFed State Simulated Intestinal Fluid（FeSSIF）などの生体関連媒体に溶解する場合、濃度増大ポリマーは、濃度増大ポリマーを含まない同等の固体剤形に比べて、生体関連媒体中に溶解した最大アビラテロン濃度を、少なくとも1.25倍、少なくとも2倍、または少なくとも3倍に高め得る。生体関連媒体中の最大アビラテロン濃度の同様の増大は、薬学的製剤中に存在しない追加の一次または二次（または三次など）賦形剤を剤形に加えた場合に観察され得る。
【００７８】
B.  薬学的製剤の製剤法
本開示の薬学的製剤は、熱動力学的配合を用いて調製し得、これはそれらが溶融混合されるまで成分を配合する方法である。熱動力学的配合は、熱感受性または熱不安定な成分を配合するのに特に有用であり得る。熱動力学的配合は、短い処理時間、低い処理温度、高いせん断速度、および熱的に不適合の材料を配合する能力を提供し得る。
【００７９】
熱動力学的配合は、本開示の薬学的製剤を形成するための1バッチの成分に対して、単一の配合操作中に1つまたは複数の速度を用いて、熱動力学的チャンバー内で実施し得る。
【００８０】
熱動力学的チャンバーは、内部表面およびチャンバー内またはチャンバーを通って伸びるシャフトを有するチャンバーを含む。伸長部分はシャフトからチャンバー内に伸び、チャンバーの内部表面近くに伸びることもある。伸長部分は、多くの場合、ブレードの形状のように断面が長方形であり、フェース部分を有する。熱動力学的配合中に、シャフトが回転して、配合中の成分の粒子などの配合中の成分を、チャンバーの内部表面および伸長部分のフェース部分上に衝突させる。この衝突のせん断は成分の粉砕、摩擦加熱、または両方を引き起こし、シャフトの回転エネルギーを加熱エネルギーに変換する。熱動力学的配合中に発生するいかなる加熱エネルギーも、機械的エネルギーの投入から発生する。熱動力学的配合は、外部熱源なしで行う。熱動力学的チャンバーおよび配合する成分は、熱動力学的配合の開始前に予熱しない。
【００８１】
熱動力学的チャンバーは、成分または他の熱動力学的チャンバー内の温度を測定するための温度センサを含み得る。
【００８２】
熱動力学的配合中に、熱動力学的チャンバーの平均温度は、アビラテロンおよび賦形剤、ならびに本開示の薬学的製剤の任意の他の成分、例えば追加のAPI、例えばグルココルチコイド補充API、追加の賦形剤、または両方の熱動力学的配合を達成するために、熱動力学的配合の期間中にあらかじめ規定された最終温度まで上昇し得る。あらかじめ規定された最終温度は、アビラテロン、賦形剤、または他の成分の分解が回避または最小化されるようなものであり得る。同様に、熱動力学的配合中に用いる1つまたは複数の速度は、アビラテロン、賦形剤、または他の成分の熱分解が回避または最小化されるようなものであり得る。その結果、アビラテロン、賦形剤、または固体非晶質分散体の他の成分は、実質的な不純物を欠き得る。
【００８３】
熱動力学的配合中の熱動力学的チャンバー内の平均最高温度は、アビラテロンもしくは存在する任意の他のAPI、1つもしくはすべての賦形剤、または非晶質固体分散体の1つもしくはすべての他の成分、あるいは成分の任意の組み合わせまたは部分的組み合わせのガラス転移温度、融点、または溶融転移点より低温であり得る。
【００８４】
圧力、熱動力学的配合の持続時間、ならびにpH、水分、緩衝剤、混合中の成分のイオン強度、および酸素などの気体への曝露などの他の環境条件も、アビラテロンもしくは存在する任意の他のAPI、1つもしくはすべての賦形剤、または1つもしくはすべての他の成分の分解が回避または最小化されるようなものであり得る。
【００８５】
熱動力学的配合は、生成物の体積に応じてバッチまたは半連続的に実施し得る。バッチ、半連続、または連続製造工程で実施する場合、各熱動力学的配合段階は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、100、120、240、または300秒未満で行い得る。
【００８６】
熱動力学的配合の変形を、非晶質固体分散体およびその成分に応じて用い得る。例えば、熱動力学的チャンバーは、第1の工程パラメーターを達成するために第1の速度で操作し、次いで最終工程パラメーターを達成するために同じ熱動力学的配合工程で第2の速度で操作してもよい。他の例では、熱動力学的チャンバーは、2つ以上の速度で、または2つだけの速度であるが、2回以上の内部、例えば、第1の速度で、次いで第2の速度で、次いで再度第1の速度で操作してもよい。
【００８７】
アビラテロン成分は、熱動力学的配合の前に結晶形態または半結晶形態であってもよい。
【００８８】
別の変形において、アビラテロンまたは他のAPI粒径を、熱動力学的配合の前に低減させる。これは、粉砕、例えば、熱動力学的配合前にアビラテロンもしくは他のAPIの結晶形態を小さい粒径に乾燥粉砕すること、熱動力学的配合前にアビラテロンもしくは他のAPIの結晶形態を薬学的に許容される溶媒で湿式粉砕して、粒径を低減させること、または熱動力学的配合前にアビラテロンもしくは他のAPIの結晶形態を、アビラテロンもしくは他のAPIの結晶形態との限られた混和性を有する少なくとも1つの賦形剤と共に溶融粉砕して、粒径を低減させることにより達成してもよい。
【００８９】
別の変形は、アビラテロンまたは他のAPIの結晶形態を賦形剤存在下で粉砕して、アビラテロンまたは他のAPI粒子が賦形剤粒子の表面に付着する、賦形剤粒子がAPI粒子の表面に付着する、または両方の、規則混合物を作製することを含む。
【００９０】
熱動力学的に配合された非晶質固体分散体は、実質的に完全な非晶質性を示し得る。
【００９１】
本開示の薬学的製剤は、ホットメルト押出を用いて調製してもよく、それにより賦形剤ブレンドを溶融状態に加熱し、続いて開口部を通過させ、ここで押出産物をその最終形状に形成し、冷却後に固化する。ブレンドを、典型的には、スクリューメカニズムによって様々な加熱ゾーンを通して運搬する。スクリューは円筒形のバレルの内部の可変速度モーターによって回転し、ここでスクリューの外径とバレルの内径との間には小さな隙間しか存在しない。この立体構造において、バレルの壁およびスクリューのネジ山の間に高いせん断力が生じ、それにより粉末ブレンドの様々な成分がよく混合され、脱凝集される。
【００９２】
ホットメルト押出装置は、典型的には一または二スクリュー装置であるが、3つ以上のスクリュー要素で構成することもできる。典型的なホットメルト押出装置は、混合/運搬ゾーン、加熱/溶融ゾーン、および開口部までの連続したポンプゾーンを含む。混合/運搬ゾーンにおいて、粉末ブレンドを混合し、スクリュー要素とバレルとの間のせん断力によって凝集体を一次粒子に縮小する。加熱/融解ゾーンにおいて、温度は、運搬固形物がゾーンを通過する際に溶融するような、ブレンド中の熱結合剤の融点またはガラス転移温度以上である。この文脈における熱結合剤は、周囲温度で固体であるが、高温または圧力にさらされると溶融または半液体になる、不活性賦形剤、典型的にはポリマーを言う。熱結合剤は、連続的な複合体が出口開口部で形成されるような、アビラテロンと他のAPIが分散するマトリックス、またはそれらが結合する接着剤として作用する。溶融状態になると、均質化したブレンドを、ブレンドの溶融状態を維持する別の加熱ゾーンを通って開口部にポンプで送る。開口部で、溶融ブレンドを糸、円筒またはフィルムに形成してもよい。押出成形物を、次いで、典型的には空冷工程によって固化する。 一旦固化すると、押出成形物をさらに処理して、ペレット、球体、微粉末、錠剤などを形成してもよい。
【００９３】
ホットメルト押出から得られる本明細書に開示の薬学的製剤は、均一な形状および密度を有し得、任意の賦形剤の実質的に変化した溶解性または機能性を示し得ない。アビラテロン、賦形剤、または薬学的製剤の他の成分は、実質的な不純物を欠き得る。
【００９４】
本開示の薬学的製剤は、噴霧乾燥を用いて調製してもよい。噴霧乾燥工程において、アビラテロン、賦形剤および任意の他のAPIまたは賦形剤を含む成分を、混合物を生成するために成分を溶解する共通の溶媒に溶解する。成分が溶解した後、溶媒を噴霧乾燥装置で蒸発させることによって混合物から急速に除去し、その結果、成分の固体非晶質分散体が形成される。急速な溶媒除去は、（1）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば、0.01〜0.50atm）で維持する；（2）混合物を温乾燥ガスと混合する；または（3）（1）と（2）の両方のいずれかによって達成する。加えて、溶媒蒸発に必要な熱の一部または全部を、混合物の加熱により提供してもよい。
【００９５】
噴霧乾燥に適した溶媒は、アビラテロンおよび一次賦形剤ならびに任意の追加のAPIまたは賦形剤が相互に可溶である、任意の有機化合物であり得る。溶媒はまた、150℃以下の沸点を有し得る。加えて、溶媒は比較的低い毒性を有し、参照により本明細書に組み入れられる、The International Committee on Harmonization（ICH）ガイドラインに従って許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。噴霧乾燥工程に続いて、トレイ乾燥などの、さらなる処理段階を用いて、溶媒を十分に低いレベルまで除去してもよい。
【００９６】
適切な溶媒には、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン；酢酸エチルおよび酢酸プロピルなどのエステル；ならびにアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および1,1,1-トリクロロエタンなどの様々な他の溶媒が含まれる。ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの低揮発性溶媒を用いてもよい。アビラテロン、賦形剤、および薬学的製剤中の任意の他のAPIまたは賦形剤が噴霧乾燥を可能にするのに十分に可溶性である限り、溶媒の混合物もまた、水との混合物と同様に用いてもよい。
【００９７】
噴霧乾燥の結果得られるアビラテロン、賦形剤、または本明細書に開示の薬学的製剤の他の成分は、実質的な不純物を欠き得る。
【００９８】
本明細書に開示の薬学的製剤の製剤に続いて、所与の単位剤形を提供するのに適した量をさらに処理して、例えば経口投与可能な形態を得てもよい。このさらなる処理は、内部相としての薬学的製剤を外部相と組み合わせることを、必要に応じて、錠剤成形機による錠剤化またはカプセル内でのカプセル化と共に含む。外部相は、例えば、治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、またはCmaxをさらに改善するために、賦形剤または濃度増大ポリマーの追加量を含んでもよい。
【００９９】
いくつかの例において、薬学的製剤を錠剤化し、次いでグルココルチコイド補充APIなどの別のAPIを含む組成物でコーティングしてもよい。
【０１００】
C.  薬学的製剤の投与法
結晶性酢酸アビラテロンのFDA承認形態であるZYTIGA(登録商標)は、前立腺癌患者に全用量1,000mgを1日1回、複数の単位剤形錠剤として、空腹時に投与する。これらの条件でのZYTIGA(登録商標)のバイオアベイラビリティは＜10％であると推定される。
【０１０１】
最近の試験により、ZYTIGA(登録商標)の低い経口バイオアベイラビリティが患者集団のかなりの部分における不良な臨床転帰の原因である可能性が示されている。これは、定常状態最小血清濃度（Cmin）をPSAレベルの低下に相関させることによって立証されている。ZYTIGA(登録商標)によるmCRPCの処置において、PSAの低下は臨床転帰の改善を予測するものである。4週間以内の基準線からの＞30％のPSA低下などの、早期反応は、より長い全生存期間に関連する。12週間の時点の基準線からの＞50％のPSA低下などの、強い反応は、より長い全生存期間に関連する。しかし、ZYTIGA(登録商標)患者のかなりの割合は、強いPSA低下を達成しない。
【０１０２】
化学療法未経験の患者における第3相試験（COU-AA-302）において、対象の38％（542名中208名）はProstate Cancer Clinical Trials Working Group（PCWG2）基準に従って＞50％のPSA低下を達成しなかった。以前にドセタキセル処置した患者の第3相試験（COU-AA-301）において、患者の61％（790名中632名）はPCWG2基準に従って＞50％のPSA低下を達成しなかった。以前にドセタキセル処置した患者のエンザルタミドの第3相試験（AFFIRM）において、エンザルタミド後に進行中の患者には続いてZYTIGA(登録商標)によるサルベージ療法を提供した：患者の8％（37名中3名）だけが＞50％のPSA低下を達成した。
【０１０３】
ZYTIGA(登録商標)処置による良好なPSA反応は、アビラテロンのより高いCminを有する患者に関連している。COU-AA-301およびCOU-AA-302第3相試験からプールしたデータに基づく腫瘍阻害モデルにおいて、アビラテロンのより高いCminを有する患者は、PSA進行までの時間（PSA倍加時間）がより長く、これは全生存期間がより長いことを予測するものであった。COU-AA-301試験データのFDA規制による調査分析において、アビラテロンのより高いCminを有する群の対象は、全生存期間がより長い傾向を示した。これらの結果は、全アビラテロン曝露を増やすことによるCminレベルの上昇は、アビラテロンによる臨床転帰の改善につながることを示唆している。
【０１０４】
高脂肪食と共に投与した場合、経口曝露が実質的に増大し、最大血清濃度（Cmax）および血漿薬物濃度-時間曲線下面積（AUC）はそれぞれ17および10倍高くなる。最近の試験により、この実質的な食物効果は、摂食状態の腸液中のZYTIGA(登録商標)などの酢酸アビラテロンおよびアビラテロンの溶解性増大によることが示されている。この食物効果および食事内容の変動が大きいことから、ZYTIGA(登録商標)は空腹時に服用しなければならない。
【０１０５】
アビラテロンの溶解性およびバイオアベイラビリティを改善するために、ZYTIGA(登録商標)などのアビラテロンの酢酸アビラテロンプロドラッグ形態が開発された。しかし、ラベルに引用される食物効果および薬物動態の変動性によって証明されるとおり、バイオアベイラビリティの改善に対するプロドラッグの有効性は限定的である。さらに、Zytiga用量を1,000mgから2,000mgに倍増しても、曝露は有意に増加しなかった（平均AUCの8％増加）。この試験の結果は、Zytigaが吸収限界付近で投与されていることを示唆するものである。本開示の薬学的製剤は、アビラテロンの活性形態などの非晶質アビラテロンを含んでもよく、これは同量の結晶性アビラテロンまたは同量の結晶性酢酸アビラテロンに比べて、改善された治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、またはCmaxを示し得る。
【０１０６】
本開示の薬学的製剤を、同じ頻度で投与した同量のZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと比べて、より大きい治療効果、同じもしくはより大きいバイオアベイラビリティ、同じもしくはより大きいCmin、または同じもしくはより大きいCmaxを達成するのに十分な量のアビラテロンを含む単位剤形などの剤形で、かつ十分な頻度で投与してもよい。
【０１０７】
本開示の薬学的製剤を、空腹時に1日1回1000mgで投与したZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと、同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、またはCmaxを達成するのに十分な量のアビラテロンを含む単位剤形などの剤形で、かつ十分な頻度で投与してもよい。
【０１０８】
1日1,000mgで、ZYTIGA(登録商標)の複数日の投与後に、mCRPC患者はCmaxについて79％およびAUC0-24hについて64％の対象間の変動性を示した。例えば、単位剤形での本開示の薬学的製剤の投与は、同量の結晶性アビラテロンまたはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンの投与に比べて、治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、またはCmaxの平均反応の2つの標準偏差の範囲内の反応を示す患者間の変動性の少なくとも10％の低下、少なくとも20％の低下、少なくとも30％の低下、少なくとも40％の低下、少なくとも50％の低下、少なくとも60％の低下、少なくとも70％の低下、少なくとも80％の低下、または少なくとも90％の低下をもたらし得る。
【０１０９】
ZYTIGA(登録商標)を高脂肪食と共に投与すると、Cmaxの幾何平均は17倍、AUC0-∞の幾何平均は10倍上昇した。例えば、単位剤形での本開示の薬学的製剤の投与は、同量の結晶性アビラテロンまたはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンの投与に比べて、治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、またはCmaxの高脂肪食に対する絶食時の変動性の少なくとも10％の低下、少なくとも20％の低下、少なくとも30％の低下、少なくとも40％の低下、少なくとも50％の低下、少なくとも60％の低下、少なくとも70％の低下、少なくとも80％の低下、または少なくとも90％の低下をもたらし得る。
【０１１０】
前述および他の改善は、少なくとも部分的には、他の製剤中の結晶性アビラテロンまたはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンの溶解性に比べて、本開示の薬学的製剤中に存在する場合のアビラテロンの改善された溶解性が原因であり得る。
【０１１１】
アビラテロンは、典型的には、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはプレドニゾロンなどの、グルココルチコイド補充APIと同時投与する。例えば、ZYTIGA(登録商標)などの酢酸アビラテロンは、典型的には、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはプレドニゾロンの5mgの1日2回用量と同時投与する。メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンも適切なグルココルチコイド補充APIであり得、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはプレドニゾロン、特にプレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはプレドニゾロンの5mgの1日2回投与と同様の用量または同様のグルココルチコイド補充効果を達成するよう計算した用量で投与し得る。
【０１１２】
アビラテロンは、酢酸アビラテロンの活性代謝物で、ZYTIGA(登録商標)などの酢酸アビラテロンと同じまたは同様の生物効果を有すると予想され、したがって同様の投与スケジュールでグルココルチコイド補充APIと共に投与し得る。
【０１１３】
本開示の薬学的製剤は、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、もしくはデキサメタゾン、または他のアルキル化形態などのグルココルチコイド補充APIを、アビラテロンおよび賦形剤と共にさらに含んでもよい。
【０１１４】
本開示の薬学的製剤は、空腹時に消費した場合に、1000mgの非晶質アビラテロン、または1000mgの結晶性アビラテロンもしくはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと同じもしくはより大きい患者の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、もしくはCmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよい。そのような製剤は、1日1回投与のために設計し得る。投与は、例えば、1日2回の、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIの同時投与と組み合わせてもよい。
【０１１５】
本開示の薬学的製剤は、空腹時に消費した場合に、1000mgの非晶質アビラテロン、または1000mgの結晶性アビラテロンもしくはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと同じもしくはより大きい患者の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、もしくはCmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを、例えば、5mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIと共に含んでもよい。そのような製剤は、例えば、1日にさらに1回の、5mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIの同時投与と組み合わせて、1日1回投与のために設計し得る。
【０１１６】
本開示の薬学的製剤は、空腹時に消費した場合に、500mgの非晶質アビラテロン、または500mgの結晶性アビラテロンもしくはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと同じもしくはより大きい患者の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、もしくはCmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよい。そのような製剤は、1日2回投与のために、または2つの単位剤形の1日1回投与のために設計し得る。投与は、例えば、1日2回の、例えば、5mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIの同時投与と組み合わせてもよい。
【０１１７】
本開示の薬学的製剤は、空腹時に消費した場合に、500mgの非晶質アビラテロン、または500mgの結晶性アビラテロンもしくはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと同じもしくはより大きい患者の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、もしくはCmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを、例えば、2.5mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIと共に含んでもよい。そのような製剤は、1日2回投与のために設計し得る。そのような製剤は、例えば、1日にさらに1回の、5mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIの同時投与と組み合わせてもよい。
【０１１８】
本開示の薬学的製剤は、空腹時に消費した場合に、250mgの非晶質アビラテロン、または250mgの結晶性アビラテロンもしくはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと同じもしくはより大きい患者の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、もしくはCmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよい。そのような製剤は、2つの単位剤形の1日2回投与のために、または4つの単位剤形の1日1回投与のために設計し得る。投与は、例えば、1日2回の、例えば、5mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIの同時投与と組み合わせてもよい。
【０１１９】
本開示の薬学的製剤は、空腹時に消費した場合に、10mg〜70mg、25mg〜70mg、もしくは50mg〜70mgの範囲を含む、250mg、200mg、150mg、100mg、70mg、50mg、25mgもしくは10mgの非晶質アビラテロン、または1000、500mg、250mg、200mg、150mg、100mg、50mgもしくは25mg の結晶性アビラテロンもしくはZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンと同じもしくはより大きい患者の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、もしくはCmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを、例えば、1.25mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIと共に含んでもよい。そのような製剤は、1日2回投与のために設計し得る。そのような製剤は、1日2回投与のために設計し得る。そのような製剤は、例えば、1日にさらに1回の、5mgの量のプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイド補充APIの同時投与と組み合わせてもよい。
【０１２０】
前述の例示的な製剤および投与計画の変動も可能である。例えば、薬学的製剤中のアビラテロン、グルココルチコイド補充API、または両方の量を、所期の投与スケジュールに基づいて変化させてもよい。
【０１２１】
プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンおよびそのアルキル化形態を具体的グルココルチコイド補充APIとして列挙しているが、他のグルココルチコイド補充APIも使用し得る。同時投与の薬学的製剤中かどうかに関わらず、グルココルチコイドAPIの組み合わせも用い得る。
【０１２２】
一般に、本開示の薬学的製剤を用いて、任意の量のアビラテロンを患者に任意のスケジュールで投与し得る。加えて、本開示の任意の薬学的製剤を、同様に前立腺癌、アビラテロンの副作用、または前立腺癌の副作用を処置する、任意の他のAPIと、これが薬学的製剤中であろうとなかろうと、同時投与してもよい。同時投与するAPIには、グルココルチコイド補充APIまたは前立腺癌を処置するための別のAPI、例えばアンドロゲン除去療法に用いるAPI、非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害剤、タキサン、ゴナドトロフィン放出ホルモン拮抗薬、ゴナドトロピン放出ホルモン類縁体、アンドロゲン受容体拮抗薬、非ステロイド性抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンの類縁体、アントラセンジオン抗生物質、および放射性薬剤、ならびにその組み合わせ、特にビカルタミド、例えばCASODEX(登録商標)（AstraZenica, North Carolina, US）カバジタキセル、例えばJEVTANA(登録商標)（Sanofi-Aventis, France）、デガレリクス、ドセタキセル、例えばTAXOTERE(登録商標)（Sanofi-Aventis）、エンザルタミド、例えばXTANDI(登録商標)（Astellas Pharma, Japan）、フルタミド、酢酸ゴセレリン、例えばZOLADEX(登録商標)（TerSera Therapeutics, Iowa, US）、酢酸リュープロリド、例えばLUPRON(登録商標)（Abbvie, Illinois, US）、LUPRON(登録商標) DEPOT（Abbive）、LUPRON(登録商標) DEPOT-PED（Abbive）、およびVIADUR(登録商標)（ALZA Corporation, California, US）、塩酸ミトキサントロン、ニルタミド、例えばNILANDRON(登録商標)（Concordia Pharmaceuticals, Barbados）、ならびに二塩化ラジウム223、例えばXOFIGO(登録商標)（Bayer Healthcare Pharmaceuticals, New Jersey, US）、およびその任意の組み合わせが含まれ得る。
【０１２３】
本開示の薬学的製剤中の非晶質アビラテロンを、ZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロン製剤で可能なものよりも少ないまたは小さい錠剤またはカプセル剤を用いて投与してもよく、これは患者のコンプライアンスを高め、患者の不快感を低減し得る。
【０１２４】
本開示の薬学的製剤は、患者がZYTIGA(登録商標)などの結晶性酢酸アビラテロンを含む製剤に対して最適以下の反応を経験したことがある場合に、特に有用であり得る。
【０１２５】
本開示の薬学的製剤を、前立腺癌を有する患者、例えば去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性前立腺癌、局所進行前立腺癌、再発前立腺癌、または他の高リスク前立腺癌を有する患者に投与してもよい。
【０１２６】
本開示の薬学的製剤を、以前に化学療法、例えばドセタキセルによる処置を受けた前立腺癌患者に投与してもよい。
【０１２７】
本開示の薬学的製剤を、以前にエンザルタミドによる処置を受けた前立腺癌患者に投与してもよい。
【０１２８】
本開示の薬学的製剤を、アンドロゲン除去療法との組み合わせで患者に投与してもよい。
【０１２９】
本開示の薬学的製剤を、乳癌を有する患者に投与してもよい。
【０１３０】
本開示の薬学的製剤を、以前に化学療法、例えばドセタキセルによる処置を受けた乳癌患者に投与してもよい。
【０１３１】
本開示の薬学的製剤を、以前にエンザルタミドによる処置を受けた乳癌患者に投与してもよい。
【０１３２】
本開示の薬学的製剤を、アンドロゲン除去療法との組み合わせで患者に投与してもよい。
【０１３３】
本開示の薬学的製剤を、唾液腺癌を有する患者に投与してもよい。
【０１３４】
本開示の薬学的製剤を、以前に化学療法、例えばドセタキセルによる処置を受けた唾液腺癌患者に投与してもよい。
【０１３５】
本開示の薬学的製剤を、以前にエンザルタミドによる処置を受けた唾液腺癌患者に投与してもよい。
【０１３６】
本開示の薬学的製剤を、アンドロゲン除去療法との組み合わせで患者に投与してもよい。
【０１３７】
本開示の薬学的製剤を、アンドロゲン除去療法に反応することが公知の癌を有する患者に投与してもよい。
【０１３８】
本開示の薬学的製剤を、以前に化学療法、例えばドセタキセルによる処置を受けた、アンドロゲン除去療法に反応することが公知の癌を有する患者に投与してもよい。
【０１３９】
本開示の薬学的製剤を、以前にエンザルタミドによる処置を受けた、アンドロゲン除去療法に反応することが公知の癌を有する患者に投与してもよい。
【０１４０】
本開示の薬学的製剤を、追加のアンドロゲン除去療法との組み合わせで患者に投与してもよい。
【０１４１】
任意の薬学的製剤を1つまたは複数の錠剤で投与してもよい。
【実施例】
【０１４２】
D.  実施例
本実施例は例示のために提供するにすぎない。これらは本開示の全域を含むことを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
【０１４３】
様々な組成物および機器は本出願において商標名によって特定する。すべてのそのような商標名は、本出願の最も早い提出日、または製品がそのような商標名で市販された最後の日のいずれか遅い方の時点で存在した、関連する組成物または機器を指す。当業者であれば、異なる時点でその商標名で販売された異なる組成物および機器も、典型的には同じ使用のために適切であることを理解するであろう。
【０１４４】
実施例1：アビラテロンの様々なポリマー賦形剤との固体分散体
そのいくつかは非晶質固体分散体であり、そのいくつかはそうではない（調査した処理条件で）、固体分散体を、実験室規模の熱動力学的配合器（DisperSol Technologies LLC, Austin, Texas）を用いて熱動力学的配合により調製した。10重量％のニート結晶性アビラテロンを90重量％のポリマー賦形剤と、ポリエチレンの袋内で2分間手で混合することにより、物理的に混合した。ポリマー賦形剤は表1に示すとおりに変動した。二成分混合物を次いで120℃〜230℃の間の吐出温度で熱動力学的に配合した。熱動力学的配合中、材料を規定の回転速度で、コンピューターアルゴリズムによって制御したせん断応力にかけた。吐出温度に達すると、得られた熱動力学的処理した固体分散体（KSD）は自動的にキャッチトレーに排出され、ただちに2つのステンレス板の間で冷却した。熱動力学的配合の結果を表1にさらに記載する。
【０１４５】
（表１）アビラテロン-ポリマー賦形剤固体分散体および熱動力学的配合の結果
2020534320.tif 000006
【０１４６】
KSDを、20mlの粉砕チャンバーを備えた実験室規模のローターミル（IKA mill, IKA Works GmbH & Co. KG, Staufen, Germany）を用い、10000rpm〜24000rpmの間で1回に60秒間操作して、さらに製粉して粉末とした。製粉したKSDをふるいにかけて、≦250μmの粒径分画をさらなる分析のために用いた。
【０１４７】
ニート結晶性アビラテロンおよびKSDの結晶特性について、Rigaku MiniFlex 600ベンチトップX線回折計（Rigaku. Inc., Tokyo, Japan）を用いたXRDにより分析した。試料をアルミニウムパンに入れ、ガラススライドで平らにし、回転させながら2.5°〜40.0°の間の2シータの範囲で分析した。ステップサイズは0.02°であり、走査速度は5.0°/分に設定した。以下の追加の機器設定を用いた：スリット条件：変動＋固定スリットシステム；ソーラー（inc.）：5.0°；IHS：10.0mm；DS：0.625°；SS：8.0mm；ソーラー（rec.）：5.0°；RS：13.0mm（オープン）；単色化：kbフィルター（×2）；電圧：40kV；電流：15mA。
【０１４８】
ニート結晶性アビラテロンおよび様々なKSDのXRDディフラクトグラムを図1および2に示す。
【０１４９】
ニート結晶性アビラテロンは、試験したポリマー賦形剤の3つの一般型すべてと、熱動力学的配合により処理可能であった。ニート結晶性アビラテロンのX線ディフラクトグラム（図1）を、KSDのX線ディフラクトグラム（図2）と比較すると、セルロース系ポリマー賦形剤群では、様々な粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロースは非晶質固体分散体を生じたが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは結晶性が実質的に低下したKSDを生じたことが明らかである。ポリビニル系ポリマー賦形剤群では、ポリビニルピロリドンおよび酢酸フタル酸ポリビニルは非晶質固体分散体を生じたが、ポリビニルアルコール4-88は結晶性が実質的に低下したKSDを生じた。メタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー系ポリマー賦形剤は、非晶質固体分散体を生じた。
【０１５０】
実施例2：アビラテロンの様々な環状オリゴマー賦形剤との固体分散体
アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤の様々なKSDを、実施例1のとおりに調製した。環状オリゴマー賦形剤および熱動力学的配合の結果を表2に記載する。
【０１５１】
（表２）アビラテロン-環状オリゴマー賦形剤固体分散体および熱動力学的配合の結果
2020534320.tif 000007
【０１５２】
ニート結晶性アビラテロンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンと、熱動力学的配合により処理可能であった。ニート結晶性アビラテロンおよび試験したすべての他のシクロデキストリンの二成分混合物は、吐出温度を得るための摩擦が十分でなかったため、未処理のままであった（調査した処理条件で）。処理した混合物を、上記実施例1に記載のとおり、XRDで分析した。図3に示す、得られたX線ディフラクトグラムは、非晶質固体分散体が形成されたことを確証するものであった。試験した他のシクロデキストリンは、造粒またはスラッギングにより前処理して、熱動力学的配合中に十分な摩擦を起こさせれば、処理可能であると考えられる。または、製造規模の熱動力学的配合器でこれらの混合物を処理することで、実験室規模の機械では不可能であった、非晶質組成物を生じるために十分な摩擦およびせん断力を提供する可能性がある。
【０１５３】
実施例3：アビラテロン薬学的製剤の溶解試験
アビラテロンの薬学的製剤またはニート結晶性アビラテロンの溶解性能を、過飽和、非沈降（non-sink）二相溶解試験を用いて分析した。31mgのニート結晶性アビラテロンに等価の試料を、35mlの0.01N HClを含む溶解容器に加え、37℃および回転速度180rpmに設定したインキュベーター撹拌機に設置した。30分後、35mlのFasted State Simulated Intestinal Fluid（FaSSIF）を溶解容器に加えた。設定した時点で、試料を溶解容器から取り出し、超遠心機を用いて遠心分離した。上清を、希釈剤を用いてさらに希釈し、HPLCで分析した。結果を図4に示す。
【０１５４】
試験したアビラテロンのポリマー賦形剤または環状オリゴマー賦形剤との薬学的製剤のほとんどすべては、ニート結晶性アビラテロンと比べて高い溶解の速度および程度を示した。非晶質薬学的製剤の中で、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン賦形剤を含むものは、ポリマー賦形剤を含む薬学的製剤に比べて、有意に高い溶解の程度を示した。典型的にはポリマーは、ASD製剤中の溶解性能に関して、すべての他の賦形剤よりもすぐれているため、この結果はまったく予想外であった。したがって、非ポリマー、この場合は環状オリゴマーが、すぐれたアビラテロン溶解性能を提供するとは予測されず、確実に図4に示す程度までは予測されないであろう。
【０１５５】
実施例4：二次賦形剤を含むアビラテロン薬学的製剤の溶解試験
ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン賦形剤は溶解試験の酸性相においてアビラテロン溶解の増大を提供したが、中性相では、アビラテロンはその弱塩基性と、非イオン化状態での実質的に低い溶解性ゆえに、沈降した。したがって、製剤に二次賦形剤を加えることで、中性相における沈降の速度を低下させ、したがってより大きい全体の溶解性増大をもたらし得るとの仮説を立てた。
【０１５６】
中性相におけるアビラテロン溶解を改善する可能性がある二次ポリマー賦形剤をスクリーニングするために、10重量％のアビラテロンおよび90重量％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの非晶質固体分散体を調製し、試料を、様々な二次賦形剤35mgを含む溶解媒体を用いて、溶解試験の酸性相にかけた。図5は、これらの実験の結果を示す。すべての二次ポリマー賦形剤は、酸性相の溶解にわずかに負の影響を有し、ポリマー二次賦形剤を含まない試料に比べて、関連する試料の溶解曲線下面積の20％未満の低下をもたらした。溶解試験の中性相において、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸ポリビニルならびに5〜9％酢酸置換および14〜18％コハク酸置換を有する酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースはすべて、溶解に対して負の影響を有した。しかし、残りの二次賦形剤はすべて正の影響を示し、10〜14％酢酸置換および4〜8％コハク酸置換を有する酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは最も高い正の影響を示した。この二次ポリマー賦形剤は、ポリマー二次賦形剤なしの試料に比べて、中性相中の溶解曲線下面積の2.4倍の増大を引き起こした。
【０１５７】
実施例5：非晶質固体分散体中のアビラテロン、環状オリゴマー賦形剤、および二次賦形剤の重量比の最適化
ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤濃度ならびに10〜14％酢酸置換および4〜8％コハク酸置換を有する酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース二次賦形剤濃度を、様々な混合物を熱動力学的配合にかけることによって最適化した。アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤の様々なポリマー二次賦形剤との様々なKSDを、実施例1のとおりに調製した。相対重量％、賦形剤、および熱動力学的配合の結果を表3に記載する。
【０１５８】
（表３）アビラテロン-一次および二次賦形剤固体分散体ならびに熱動力学的配合の結果
2020534320.tif 000008
【０１５９】
三成分混合物はすべて、熱動力学的配合によって処理可能であった。XRDにより、50％しか一次賦形剤を含まない実施例3.1は、探索した条件で非晶質固体分散体を形成しないことが判明した（図6）。他の混合物は非晶質固体分散体を形成した（図6）。
【０１６０】
非晶質アビラテロン、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンならびに10〜14％酢酸置換および4〜8％コハク酸置換を有する酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むすべての薬学的組成物の性能評価を、実施例3および4の溶解試験と同様に実施した。結果を図7に示す。
【０１６１】
酸性溶解相において、実施例2.4の薬学的製剤は、評価したすべての他の組成物よりも良好に機能した。しかし、中性相では、実施例3.4が他の組成物よりも良好に機能した。同様に、全体の溶解性能は他の組成物と比べて実施例3.4で良好であった。
【０１６２】
図7の結果は、実施例4の初期試験に基づき、非晶質固体分散体中のポリマー二次賦形剤の相対量が高いほど、良好な溶解増大につながると予想し得たが、ポリマー二次賦形剤の相対量が増えれば、環状オリゴマー一次賦形剤の相対量は減少する。これは次いで、アビラテロンの環状オリゴマー賦形剤に対するモル比を混乱させ、このことは溶解性能に影響する。
【０１６３】
活性形態の非晶質アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリン賦形剤が非晶質固体分散体中に1：9の重量比で存在する場合、モル比は1：2.25である。重量比が1：8に低下すると、モル比は1：2に低下する。ここまでは、最適な溶解がまだ観察される。しかし、モル比が1：2未満に低下すると、溶解増大は低下し始めるようである。
【０１６４】
実施例6：アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン-10〜14％酢酸置換および4〜8％コハク酸置換を有する酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースASDによる過飽和試験
通常、非沈降二相溶解試験において、薬学的製剤は溶解媒体中に溶解したAPIの一定程度の過飽和に達し、この時点で薬学的製剤をさらに溶解媒体に追加しても溶解媒体中に溶解したAPIの濃度のさらなる上昇につながらないと予想される。これは過飽和閾値：その製剤で溶解媒体中に溶解するAPIの最大量と考えられる。本開示のアビラテロン薬学的製剤についてこの現象を調査し、過飽和閾値を決定するために、実施例3.4（環状オリゴマー一次賦形剤およびポリマー二次賦形剤）および実施例1.2（ポリマー賦形剤）の製剤を様々な量で試験した。具体的には、FaSSIF媒体中のアビラテロンの固有の溶解性に比べて、アビラテロンのレベルが200×（アビラテロン約62mg）、100×（アビラテロン約31mg）および25×（アビラテロン約7.7mg）となる製剤を調製した。溶解試験を実施例3のとおりに実施し、結果を図8に示す。
【０１６５】
実施例3.4の薬学的製剤について、組成物の初期添加量が25×から100×、さらには200×に増大するにつれて、溶解媒体中のアビラテロン濃度は、酸性相および中性相の両方で有意に増大した。反対に、実施例1.2の薬学的製剤を25×および100×のレベルで評価したところ、溶解媒体中のアビラテロン濃度の無視できる増大が観察されるにすぎなかった。これらの結果は、アビラテロンならびに環状オリゴマー一次賦形剤およびポリマー二次賦形剤を含む非晶質固体分散体は、ポリマー一次賦形剤を含む非晶質固体分散体に比べて、溶解増大および実質的に大きい過飽和閾値を提供し得ることを示している。
【０１６６】
薬学的製剤中の活性形態アビラテロンの31mg等価物を35mLの0.01N HClに加えると、本開示の薬学的製剤は、ニート結晶性アビラテロンの少なくとも100倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、または少なくとも700倍の濃度をもたらし得る。
【０１６７】
実施例7：漸増アビラテロン添加量のアビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン薬学的製剤
実施例1に記載の方法に従い、アビラテロンをヒドロキシプロピルβシクロデキストリンと、重量比1：9、1：4、および3：7で、熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表に記載する。
【０１６８】
（表４）様々な薬物添加量のアビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン固体分散体および熱動力学的配合の結果
2020534320.tif 000009
【０１６９】
処理した製剤を、実施例1に記載の方法により、XRDで分析した。図9に示す、得られたX線ディフラクトグラムは、非晶質固体分散体が形成されたことを確証するものであった。
【０１７０】
製剤を次いで、実施例3の方法に従って溶解試験にかけた。これらの結果を図10に示す。溶解試験の結果は、すべての製剤について、結晶性アビラテロンに比べて、実質的に増大した溶解性および溶解特性を示す。しかし、過飽和の程度は、アビラテロンとヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの比に依存し、比が低いほどより高い溶解および溶解性増大をもたらすと判定された。この溶解試験による1：9の重量比が最良の結果を提供したとの知見は、実施例5からの考察およびアビラテロンとヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの好ましいモル比は約1：2以上であるとの結論を実証するものである。
【０１７１】
実施例8：酢酸アビラテロンの様々なポリマー賦形剤との固体分散体
実施例1に記載の方法に従い、酢酸アビラテロンを様々なポリマーと1：9の重量比で熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表5に記載する。
【０１７２】
（表５）酢酸アビラテロン-ポリマー賦形剤固体分散体および熱動力学的配合の結果
2020534320.tif 000010
【０１７３】
バルク酢酸アビラテロンおよび処理した製剤を、実施例1に記載の方法により、XRDで分析した。原薬および処理した製剤について得られたX線ディフラクトグラムを、それぞれ図11および12に示す。図12に示す結果は、熱動力学的配合によって酢酸アビラテロンおよび様々なポリマーの非晶質固体分散体が形成されたことを確証するものであった。
【０１７４】
酢酸アビラテロン-ポリマー非晶質分散体を次いで、実施例3の方法に従って、ニート酢酸アビラテロンに対して、溶解試験にかけた。これらの結果を図13に示す。溶解試験の結果は、ニート薬物に比べて、酢酸アビラテロンの速度および程度の改善を示す。しかし、これらの溶解試験の結果は、図15の実施例9.1によって示された溶解結果よりも劣っている。
【０１７５】
図13は、ニート結晶性酢酸アビラテロンおよび様々なポリマーを含む酢酸アビラテロンの非晶質固体分散体の、時間に対する溶解酢酸アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【０１７６】
実施例9：酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの固体分散体
実施例1に記載の方法に従い、酢酸アビラテロンをヒドロキシプロピルβシクロデキストリンと1：9の重量比で熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表6に記載する。
【０１７７】
（表６）酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン固体分散体組成物および熱動力学的配合の結果
2020534320.tif 000011
【０１７８】
バルク酢酸アビラテロンおよび処理した製剤を、実施例1に記載の方法により、XRDで分析した。原薬および処理した製剤について得られたX線ディフラクトグラムを、それぞれ図11および14に示す。図14に示す結果は、熱動力学的配合によって酢酸アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの非晶質固体分散体が形成されたことを確証するものであった。
【０１７９】
酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン非晶質分散体を次いで、実施例3の方法に従って、ニート酢酸アビラテロンに対して、溶解試験にかけた。これらの結果を図15に示す。溶解試験の結果は、ニート薬物に比べて、KSD製剤で試験の酸性相中に、酢酸アビラテロン溶解の速度および程度の実質的改善を示す。試験の中性相に移行した後、KSD組成物の多くの薬物沈降が観察されたが、プラトーに達した薬物濃度は結晶性薬物対照よりもすぐれたままであった。
【０１８０】
酢酸アビラテロンの非晶質薬学的製剤の中で、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン賦形剤を含むものは、ポリマー賦形剤を含む薬学的製剤に比べて、有意に高い溶解の程度を示した。典型的にはポリマーは、ASD製剤中の溶解性能に関して、すべての他の賦形剤よりもすぐれているため、この結果はまったく予想外であった。したがって、非ポリマー、この場合は環状オリゴマーが、すぐれたアビラテロン溶解性能を提供するとは予測されず、確実に図15に示す程度までは予測されないであろう。
【０１８１】
図15は、ニート結晶性酢酸アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含む酢酸アビラテロンの非晶質固体分散体の、時間に対する溶解酢酸アビラテロンの濃度（溶解プロファイル）のグラフである。
【０１８２】
実施例10：漸増酢酸アビラテロン添加量の酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン薬学的製剤
実施例1に記載の方法に従い、酢酸アビラテロンをヒドロキシプロピルβシクロデキストリンと、重量比1：9および1：4で、熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表7に記載する。
【０１８３】
（表７）様々な薬物添加量の酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン固体分散体および熱動力学的配合の結果
2020534320.tif 000012
【０１８４】
処理した製剤を、実施例1に記載の方法により、XRDで分析した。図16に示す、得られたX線ディフラクトグラムは、より高い酢酸アビラテロン添加量で非晶質固体分散体が形成されたことを確証するものであった。
【０１８５】
製剤を次いで、実施例3の方法に従って溶解試験にかけた。これらの結果を図17に示す。溶解試験の結果は、過飽和の程度は、酢酸アビラテロンとヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの比に依存し、比が低いほどより高い溶解および溶解性増大をもたらしたことを示す。この溶解試験による1：9の重量比が最良の結果を提供したとの知見は、実施例5からの考察およびアビラテロン/酢酸アビラテロンとヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの好ましいモル比は約1：2以上であるとの結論を実証するものである。
【０１８６】
実施例11：酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンASDによる過飽和試験
通常、非沈降二相溶解試験において、薬学的製剤は溶解媒体中に溶解したAPIの一定程度の過飽和に達し、この時点で薬学的製剤をさらに溶解媒体に追加しても溶解媒体中に溶解したAPIの濃度のさらなる上昇につながらないと予想される。これは過飽和閾値：その製剤で溶解媒体中に溶解するAPIの最大量と考えられる。実施例9.1の酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（1：9）ASDの過飽和閾値を決定するために、製剤をFaSSIF媒体中のアビラテロンの固有の溶解性の400〜100倍で変動する濃度で試験した。溶解試験を実施例3のとおりに実施し、結果を図18に示す。
【０１８７】
実施例9.1の薬学的製剤について、組成物の初期添加量が100×から200×、300×、および最終的に400×に増大するにつれて、溶解媒体中のアビラテロン濃度は、酸性相および中性相の両方で有意に増大した。これらの結果は、酢酸アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を含む非晶質固体分散体は、ニート原薬に比べて、溶解増大および実質的に改善された過飽和閾値を提供し得ることを示している。
【０１８８】
実施例11：アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンのASDを含む即時放出性および胃内滞留性/持続放出性錠剤の開発
本開示のアビラテロン-環状オリゴマー非晶質固体分散体を含む最終剤形の設計において、独特の治療上の利益を有し得る異なる薬物動態特性を可能にするために、様々な薬物放出速度の錠剤を有することが望まれた。したがって、即時放出性（IR）錠剤を、胃内滞留性持続放出性（XR）錠剤と共に開発した。両方の例示的組成物を表8に示す。
【０１８９】
(表８）アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン非晶質固体分散体を含む即時放出性および胃内滞留性/持続放出性錠剤の開発
2020534320.tif 000013
【０１９０】
表8に示す組成物を、アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンASD粉末を打錠賦形剤と適切な粉末ブレンダー内で混合し、次いでこのブレンドを適切な薬学的打錠機で所望の硬さになるまで直接圧縮することにより生成した。
【０１９１】
IR錠剤の場合、外部相は崩壊錠剤にとって慣習的であるが、HPMCASおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリンは例外で、これらは、特に腸管腔内でのアビラテロン過飽和を促進するために含まれる。
【０１９２】
XR錠剤の場合、外部相は機能性ポリマー、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらのポリマーを外部相に、胃内での錠剤の膨潤を促進するためのゲル化剤として組み込んで：（1）錠剤の胃内での滞留を促進し、かつ（2）アビラテロンの溶解性増大ASD形態の放出を改変する。この錠剤設計は、薬物がより可溶性である、胃の酸性環境におけるアビラテロン用量を捕捉し、治療の期間を通して一定の治療用アビラテロン曝露を達成するように、腸管内の溶解アビラテロンの放出を延長することが意図される。
【０１９３】
実施例12：実施例11に従って生成した錠剤の溶解試験
実施例11に従って作製した錠剤を溶解試験にかけて、IRおよびXR剤形からのアビラテロン放出速度を判定した。インサイチュー薬物濃度測定のための光ファイバーUV分光計を備えたUSP apparatus II（パドル）溶解試験器を用いて、分析を実施した。50mg強度の錠剤を、900mlの0.01N HClを含む溶解容器に入れ、75RPMのパドル撹拌速度で約37℃まで加熱した。この試験の結果を図19に示す。
【０１９４】
図19に示す溶解試験の結果は、実施例11.1のIR錠剤からのアビラテロンの迅速かつ完全な放出と、実施例11.2のXR錠剤については24時間のアビラテロンの持続放出を示す。患者に投与すると、IR錠剤は高いCmax対Cmin比で迅速かつ完全な吸収をもたらすと予想される。これに対して、XR錠剤は持続吸収をもたらして、IR錠剤ならびに現行の市販品、すなわちZytigaおよびYonsaに比べて低いCmax対Cmin比をもたらすであろう。この低いCmax対Cmin比は、治療期間中にアビラテロン濃度を治療ウィンドウの範囲内に維持することが治療転帰にとって重大である場合に、治療上の利益を提供し得る。これらの場合、即時放出剤形の迅速な吸収および排出は、次の投与の前に一定期間アビラテロン血漿濃度が治療閾値未満に低下し、これは疾患の進行を促進し得るため、望ましくない。
【０１９５】
実施例13：実施例11に従って作製した錠剤の雄ビーグル犬における薬物動態試験
実施例10に示すIRおよびXR錠剤のインビボ性能を評価するために、錠剤（50mgアビラテロン）を、三元配置クロスオーバー試験デザインで、Zytiga（250mg酢酸アビラテロン）と共に雄ビーグル犬に経口投与した。試験イヌを表9に示すとおりに投与群に割り付けた。動物に、試験品を単一経口用量として投与した。錠剤を舌背に置き、のどをマッサージして嚥下を促進した。次いで、10〜25mLの滅菌水をただちにシリンジで投与して、錠剤が確実に流し込まれる/嚥下されるようにした。投与の最初の日を試験の第1日とした。すべての投与事象について、動物を終夜絶食させ、投与の4時間後（4時間の採血後）に給餌した。投与事象の間に7日の休薬期間をおいた。
【０１９６】
（表９）雄ビーグル犬におけるアビラテロン錠剤の薬物動態評価のための試験パラメーター
2020534320.tif 000014
【０１９７】
薬物動態（PK）分析を、IRおよびXR錠剤をZytiga基準錠剤と比較して実施した。PKパラメーターを表10に示し、時間に対する血漿濃度の概要を図20に示す。実施例11.1のアビラテロンIR錠剤をZytigaと比較するPK分析は、用量で補正したAUC0-8およびCmaxの幾何平均比がそれぞれ14.7および13.9であることを確証した。これらの値は、アビラテロンIR錠剤の経口投与後のアビラテロンの全経口曝露はZytigaよりも約15倍大きく、ピークの血漿濃度は約14倍大きいことを示す。この結果は、市販製品のZytigaに比べて、本発明の組成物により生成したアビラテロンのバイオアベイラビリティにおける実質的改善を意味する。本発明者らの知る限り、実施例11.1のIR錠剤で見られるような、用量に対するそのような高い血漿濃度は、これまで文献で報告されたことがなく、したがって本組成物の特有性を意味する。
【０１９８】
実施例11.2のアビラテロンXR錠剤をZytigaと比較するPK分析は、用量で補正したAUC0-8およびCmaxの幾何平均比がそれぞれ1.8および0.79であることを確証した。これらの値は、Zytigaに比べてXR錠剤の全曝露（AUC）はおよそ二倍であったが、ピークのアビラテロン血漿濃度（Cmax）は低下し、したがってCmax対Cmin比は低下することを示す。アビラテロンの溶解性、特に腸管腔の中性pHにおける溶解性の大きな難題を考慮すると、そのような結果はこれまで得られたことがなかった。そのような結果を実現し得たのは、新規溶解性増大アビラテロン-環状オリゴマーASDと本発明のXR錠剤のヒドロゲルマトリックスとの独特の組み合わせを通じてのみである。改めて、アビラテロンXR錠剤の薬物放出特性によってもたらされる独特のPK特性は、所望の医学的転帰を達成するために治療閾値を超える一定の絶え間ない薬物レベルが必要とされる場合に、治療上の利益を提供すると予想される。
【０１９９】
（表１０）絶食雄ビーグル犬における単一経口用量の投与後の、Zytiga（250mg酢酸アビラテロン）に対するアビラテロンIRおよびXR錠剤（50mgアビラテロン）の薬物動態の概要
2020534320.tif 000015
1平均体重で調節した用量
2幾何平均値
【０２００】
実施例14：アビラテロン-環状オリゴマー非晶質固体分散体によって生じた全身濃度上昇は、異種移植マウスで腫瘍退縮の増大を引き起こす
アビラテロンの全身濃度増大が腫瘍反応の改善をきたすとの仮説を試験するために、22RV1ヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて、酢酸アビラテロンに比べての実施例2.4に従って作製した組成物の有効性を評価する試験を実施した。しかし、異種移植マウスに投与する前に、漸増用量PK試験を非腫瘍SCIDマウスで実施して、酢酸アビラテロンと比較しての実施例2.4の組成物の曝露対用量曲線を生成した。この曲線に基づき、観察された全身曝露に従って異種移植試験のための用量を選択した。
【０２０１】
PK試験のために、両方の試験品を、水性懸濁媒中で再構成した粉末として、経口栄養法により投与した。投与前にすべての動物を終夜絶食させた。試験パラメーターを表11に示し、得られた曝露対用量曲線を図21に示す。
【０２０２】
（表１１）実施例2.4の薬物動態を酢酸アビラテロンと比較する、SCIDマウスにおける漸増用量試験からの試験パラメーター
2020534320.tif 000016
【０２０３】
図20に示す用量-曝露曲線は、実施例2.4の組成物で達成した用量直線性および全曝露は酢酸アビラテロンよりもすぐれていることを示す。具体的には、低、中、および高用量での実施例2.4の酢酸アビラテロンに対するAUC比は、それぞれ4.0、7.23、および2.6であった。Zytigaラベルから得た患者曝露データに基づき、適切な異種移植試験用量を計算するために、直線傾向ラインを両方の曝露対用量曲線にあてはめた。この分析から、酢酸アビラテロンの低用量および高用量を22.4および100mg/kgと決定し、実施例2.4の組成物の対応する用量は20mg/kgおよび89.2mg/kgであった。
【０２０４】
異種移植マウス試験の目的は、22RV1ヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて、酢酸アビラテロンに比べての単剤としての実施例2.4に従って作製した組成物の抗腫瘍活性を判定することであった。試験をCB.17 SCIDマウスで、22RV1細胞（5×106細胞/マウス）を右側腹皮下に注射して実施した。試験登録前に腫瘍を100〜150mm3の間の平均腫瘍サイズまで成長させた。マウスに試験品および基準を、表12に従い、1日1回、経口栄養法により投与した。腫瘍体積を試験の間測定した。試験を、2つの実験群の平均腫瘍体積が≧1500mm3に達した第26日に停止した。
【０２０５】
（表１２）22RV1異種移植マウスにおける抗腫瘍試験の投与パラメーター
2020534320.tif 000017
【０２０６】
試験結果を図22および表13に示す。結果は、実施例2.4の組成物での処置は、低用量（p＝0.014）および高用量（p＜0.001）で、媒体対照に比べて腫瘍成長の統計学的有意な低下を示したことを示す。反対に、酢酸アビラテロンでの処置は、媒体対照に比べて、統計学的に異なる腫瘍成長をもたらさなかった。これらの結果は、本明細書に開示の組成物によって達成される全身アビラテロン濃度の上昇は、酢酸アビラテロンに比べてすぐれた抗腫瘍反応を引き起こすことを明らかに示す。本発明によって開示する組成物の経口投与後に観察されるインビボ全身アビラテロン曝露（用量ごとの基準で）は、これまでに発表された最高であると考えられ；したがって、本発明者らは、この抗腫瘍反応は先例がないと考える。この結果からのヒト患者への外挿は、本発明の組成物が、前立腺癌および乳癌などのアンドロゲン抑制に反応する癌の患者に対して、すぐれた治療効果を提供し得るとの指標を与える。
【０２０７】
（表１３）酢酸アビラテロンまたは実施例2.4の組成物を2つの用量レベルで22RV1異種移植マウスに1日1回経口投与した後の腫瘍成長結果
2020534320.tif 000018
【０２０８】
前述の開示は、薬学的製剤、最終固体剤形、薬学的製剤の形成法、および薬学的製剤の投与法の様々な例を含む。これらの様々な例の局面は、それらが明らかに相互に排他的でない限り、本開示において明示的に組み合わされないとしても、すべて互いに組み合わせ得る。例えば、特定の薬学的製剤は、より一般的に特定される量の成分を含んでもよく、または本明細書に記載の任意の方法で投与してもよい。
【０２０９】
加えて、例えば「含む」または「などの」なる用語を用いて、様々な例示的材料を本明細書において論じ、かつ例として、適切な材料として、およびより一般的に記載される種類の材料の中に含まれる材料として特定している。そのような用語はすべて、例示する同じ一般的な種類に該当するが、明白に特定されない他の材料も、本開示において用い得るように、限定なしに使用される。
【０２１０】
前述の開示内容は、例示的であって、限定的ではないと考えられるべきであり、かつ添付の特許請求の範囲は、本開示の真の精神および範囲に該当する全てのそのような改変、増大、および他の態様を含むことが意図される。したがって、法律で認められる最大の程度まで、本開示の範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物の許容される最も広範な解釈によって決定されるべきであり、前述の詳細な記載によって制限または限定されるべきではない。
【図１】
2020534320.tif 000021
【図２−１】
2020534320.tif 000022
【図２−２】
2020534320.tif 000023
【図２−３】
2020534320.tif 000024
【図３】
2020534320.tif 000025
【図４】
2020534320.tif 000026
【図５】
2020534320.tif 000027
【図６】
2020534320.tif 000028
【図７Ａ】
2020534320.tif 000029
【図７Ｂ】
2020534320.tif 000030
【図８】
2020534320.tif 000031
【図９】
2020534320.tif 000032
【図１０】
2020534320.tif 000033
【図１１】
2020534320.tif 000034
【図１２−１】
2020534320.tif 000035
【図１２−２】
2020534320.tif 000036
【図１２−３】
2020534320.tif 000037
【図１３】
2020534320.tif 000038
【図１４】
2020534320.tif 000039
【図１５】
2020534320.tif 000040
【図１６】
2020534320.tif 000041
【図１７】
2020534320.tif 000042
【図１８】
2020534320.tif 000043
【図１９】
2020534320.tif 000044
【図２０】
2020534320.tif 000045
【図２１】
2020534320.tif 000046
【図２２】
2020534320.tif 000047
【国際調査報告】
2020534320.tif 000048
2020534320.tif 000049
2020534320.tif 000050