(57)【要約】本開示は、炎症性疾患または障害を処置するための化合物およびその使用方法を提供する。本開示は、ある種の炎症性障害を処置するためのアルデヒドと反応することができる化合物を提供する。前記炎症性障害は、全身性であり得るか、または特定の組織もしくは器官に局在し得る。本開示の化合物により処置される疾患、障害または状態は、眼炎症性障害である。本開示の化合物は、放射状角膜切開術後の角膜線維症の予防、外傷後の角膜線維症の予防、または感染後の角膜線維症の予防に有効な量で投与される。
2020536896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化７４】
2020536896.tif 000100
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵおよびＣＨから独立して選択され、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される］
を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩの化合物：
【化７５】
2020536896.tif 000101
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化７６】
2020536896.tif 000102
であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの他の１つは、
【化７７】
2020536896.tif 000103
であり、
Ｒ２は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩＩの化合物：
【化７８】
2020536896.tif 000104
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｑ、ＴおよびＶは、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｏまたは−Ｃ−Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化７９】
2020536896.tif 000105
であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの他の１つは、
【化８０】
2020536896.tif 000106
であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、以下：
【化８１】
2020536896.tif 000107
【化８２】
2020536896.tif 000108
【化８３】
2020536896.tif 000109
【化８４】
2020536896.tif 000110
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が以下の式：
【化８５】
2020536896.tif 000111
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が以下の式：
【化８６】
2020536896.tif 000112
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が以下の式：
【化８７】
2020536896.tif 000113
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記炎症性疾患または障害が、全身性炎症性疾患または障害である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記全身性炎症性疾患または障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、痙攣性結腸を含むＩＢＳ（過敏性腸症候群または痙攣性結腸）、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、乾癬性関節炎、肺動脈性高血圧症、ピリドキシン依存性てんかん、アトピー性皮膚炎、酒さ、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、敗血症、好酸球性食道炎、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、腎線維症、慢性好酸球性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、子癇前症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、女性受精能力低下、精子生存能力および運動性低下またはシクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患、障害または状態が、軽鎖沈着症、ＩｇＡ腎症、末期腎疾患、痛風、偽痛風、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、外傷性脳損傷、ノイズ誘発性聴力喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、子宮平滑筋腫、サルコイドーシスまたは慢性腎疾患である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患、障害または状態が、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）、春季カタル（ＶＫＣ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患、非感染性前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎または術後眼疼痛および炎症である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患、障害または状態が、放射状角膜切開術後の角膜線維症、外傷後の角膜線維症、または感染後の角膜線維症である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、放射状角膜切開術、眼外傷または眼感染に関連する角膜線維症の予防に有効な量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、炎症性障害、ならびに本明細書に記載されている疾患、障害および状態などの他の疾患、障害および状態を処置するための、Ｉ−５などのアルデヒド捕捉化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１０日に出願の米国仮特許出願第６２／５７０，３８９号および２０１８年３月１６日に出願の同第６２／６４４，２６３号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、する。
【背景技術】
【０００３】
背景
炎症性障害は、刺激に対する身体の生物応答の結果として、免疫系が、身体自体の細胞または組織を攻撃して、炎症異常をもたらし、正常組織への慢性疼痛、赤み、腫れ、硬直および損傷をもたらす、一群の疾患および状態を含む。炎症性障害は、急性または慢性であり得る。
【０００４】
一般に、炎症性障害の処置には、ステロイド（例えば、プレドニゾン、ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ  ＥＣ）およびプレドニゾロン）、抗代謝産物（例えば、メトトレキセート）および細胞毒性剤（例えば、シクロホスファミド）などの免疫抑制剤を使用して、炎症応答に関与する免疫系細胞の活動を低減または阻害することが含まれる。一部の処置は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１８を含めたＴＮＦ−αおよび炎症誘発性サイトカインなどの炎症応答のサイトカインメディエータの阻害を対象とし、一部の治療剤は、炎症応答に関与する特定の免疫細胞を攻撃する。これらの処置の多数は、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ（キネレット）、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イクセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブおよびベドリズマブなどの治療用抗体を含む。
【０００５】
炎症性障害に対する他の処置には、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンおよびタクロリムス）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムスおよびエベロリムス）およびＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、アザチオプリン、レフルノミドおよびマイコフェノレート）が挙げられ、これらはすべて、免疫系細胞に影響を及ぼす。
【０００６】
既存の処置は、有効な緩和を実現することができるが、かなりの割合の患者には有効ではないか、または免疫系もしくは他の生理的標的に及ぼす有害作用のために、関連する副作用を有する。望ましいのは、既存の承認治療剤によって標的とされない炎症応答の局面を対象とする処置である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本開示は、ある種の炎症性障害を処置するためのアルデヒドと反応することができる化合物を提供する。一部の実施形態では、炎症性障害は、全身性であり得るか、または特定の組織もしくは器官に局在し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物により処置される疾患、障害または疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、痙攣性結腸を含むＩＢＳ（過敏性腸症候群または痙攣性結腸）、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、肺動脈性高血圧症、ピリドキシン依存性てんかん、アトピー性皮膚炎、酒さ、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、敗血症、好酸球性食道炎、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、腎線維症、慢性好酸球性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、子癇前症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、女性受精能力低下、精子生存能力および運動性低下またはシクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎である。
【０００８】
一部の実施形態では、本開示の化合物により処置される疾患、障害または状態は、軽鎖沈着症、ＩｇＡ腎症、末期腎疾患、痛風、偽痛風、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、外傷性脳損傷、ノイズ誘発性聴力喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、子宮平滑筋腫、サルコイドーシスまたは慢性腎疾患である。
【０００９】
一部の実施形態では、本開示の化合物により処置される疾患、障害または状態は、眼炎症性障害である。一部の実施形態では、眼炎症性障害は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）、春季カタル（ＶＫＣ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患、非感染性前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎、術後眼疼痛および炎症である。
【００１０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射状角膜切開術後の角膜線維症の予防、外傷後の角膜線維症の予防、または感染後の角膜線維症の予防に有効な量で投与される。
【００１１】
一部の実施形態では、炎症性障害を処置する方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020536896.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｒａ、Ｒｂおよびｋは、詳細な説明に記載されている通りである）を投与するステップを含む。
【００１２】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態の処置に使用するための化合物は、式ＩＩの化合物：
【化２】
2020536896.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化３】
2020536896.tif 000005
であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの他の１つは、
【化４】
2020536896.tif 000006
であり、
Ｒ２は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される）である。
【００１３】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態の処置に使用するための化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化５】
2020536896.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｑ、ＴおよびＶは、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｏまたは−Ｃ−Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化６】
2020536896.tif 000008
であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの他の１つは、
【化７】
2020536896.tif 000009
であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される）である。
【００１４】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態の処置に使用するための化合物は、式Ｉ−２２の化合物：
【化８】
2020536896.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１５】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態の処置に使用するための化合物は、式Ｉ−５の化合物：
【化９】
2020536896.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１６】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態の処置に使用するための化合物は、式Ｉ−６の化合物：
【化１０】
2020536896.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１７】
様々な実施形態では、本化合物は、疾患、障害もしくは状態の処置を行うために、静脈内または非経口的などの全身的に、または局所または局部注射などの局部に投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、化学的に誘発させた糖尿病を有する動物の眼に、化合物Ｉ−２２を投与した結果を示す。化合物Ｉ−２２により処置された動物の網膜は、この化合物により処置されていない動物と比べると、網膜厚みの低下を示す。
【００１９】
【図２】図２は、内毒素誘発ぶどう膜炎のラットモデルにおいて、化合物Ｉ−２２を投与した結果を示す。網膜血管障害および網膜出血、網膜の滲出液および網膜剥離に関して、試験動物の網膜をスコア化した。
【００２０】
【図３】図３は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）臨床治験に関する、眼部不快感および４症状質問票（ocular  discomfort  &  4-Symptom  Questionnaire）：乾燥［観察データのみを含む治療企図解析（ＩＴＴ）対象集団（Intent-to-Treat  Population）］を図示する。
【００２１】
【図４】図４は、ＤＥＤ臨床治験に関する、眼部不快感および４症状質問票：総合的眼部不快感（観察データのみを含むＩＴＴ集団）を図示する。
【００２２】
【図５】図５は、ＤＥＤ臨床治験に関する、フルオレセイン染色：結膜総スコア（鼻腔および側頭部）（観察データのみを含むＩＴＴ集団）を図示する。
【００２３】
【図６】図６は、ＤＥＤ臨床治験に関する、フルオレセイン染色：鼻腔（観察データのみを含むＩＴＴ集団）を図示する。
【００２４】
【図７】図７は、ＤＥＤ臨床治験に関する、涙液量および質の改善：涙液層破壊時間（ＴＦＢＵＴ）、シルマー試験および涙液オスモル濃度は、幅広い活性プロファイルを支持する（エンドポイントに固有の最悪の眼：観察データのみを含むＩＴＴ集団）ことを図示する。ＣＦＢ＝ベースラインからの変化。
【００２５】
【図８】図８は、ＤＥＤ臨床治験に関する、フルオレセイン染色：下部全集団（Ｎ＝１００／１００／１００）対高メジアンサブグループ（Ｎ＝６８／６９／６６）（観察データのみを含むＩＴＴ集団）を図示する。ＣＦＢ＝ベースラインからの変化。
【００２６】
【図９】図９は、ＤＥＤ臨床治験に関する、フルオレセイン染色：鼻腔全集団（Ｎ＝１００／１００／１００）対高メジアンサブグループ（Ｎ＝５９／５６／６２）（観察データのみを含むＩＴＴ集団）を図示する。ＣＦＢ＝ベースラインからの変化。
【００２７】
【図１０】図１０は、ＤＥＤ臨床治験に関する、フルオレセイン染色：結膜総スコア（鼻腔および側頭部）全集団（Ｎ＝１００／１００／１００）対高メジアンサブグループ（Ｎ＝５５／５６／６０）（観察データのみを含むＩＴＴ集団）を図示する。ＣＦＢ＝ベースラインからの変化。
【００２８】
【図１１】図１１は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で誘発した急性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のモデルの雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスにおける、試験−３日目からの体重変化（ｇ）を示す。ｎ＝５匹のナイーブ対照；ｎ＝１０／処置群；†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定；＊ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＰＯ）に対するＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定）。
【００２９】
【図１２】図１２は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルの雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスにおける、疾患活動性指数である便の硬さのスコアデータを示す。＊ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＰＯ）に対するクラスカル−ウォリス検定（Ｄｕｎｎの事後検定）；†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定／マン−ホイットニー検定。
【００３０】
【図１３】図１３は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルの雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスにおける、疾患活動性指数である肉眼で認められない／肉眼で認められる血液のスコアデータを示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定／マン−ホイットニー検定。
【００３１】
【図１４】図１４は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルの雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスにおける、疾患活動性指数である総スコアデータを示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定／マン−ホイットニー検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＰＯ）に対するスチューデントｔ検定。
【００３２】
【図１５】図１５は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する結腸長（ｃｍ単位）を示す。ｎ＝５／ナイーブ対照、ｎ＝１０／処置群；†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＳＢＥＣＤ）ＩＰに対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＭＣ）ＰＯに対するスチューデントｔ検定；＊ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＭＣ）ＰＯに対するＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定）。
【００３３】
【図１６】図１６は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する、長さあたりの結腸重量（ｇ／ｃｍ）を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定。
【００３４】
【図１７】図１７は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する平均炎症スコア（０〜５）を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定。
【００３５】
【図１８】図１８は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する平均腺欠損スコア（０〜５）を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定。
【００３６】
【図１９】図１９は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関するびらんスコア（０〜５）を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定；＊ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＰＯ）に対するＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定）。
【００３７】
【図２０】図２０は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する平均過形成スコア（０〜５）を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定；＊ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＰＯ）に対するＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定）。
【００３８】
【図２１】図２１は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する浮腫幅（μｍ）を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定；＊ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＰＯ）に対するＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定）。
【００３９】
【図２２】図２２は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する好中球スコアを示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定。
【００４０】
【図２３】図２３は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関する粘膜厚み（μｍ）を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）に対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定；＊ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＰＯ）に対するＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定）。
【００４１】
【図２４】図２４は、ＤＳＳにより誘発させた急性ＵＣのモデルにおける、Ｉ−５、Ｉ−２２またはＩ−６により処置したマウスに関するリンパ球凝集物数を示す。†ｐ＜０．０５  ビヒクル（ＩＰ）対するスチューデントｔ検定；‡ｐ＜０．０５  ビヒクルＰＯに対するスチューデントｔ検定。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
１．詳細な説明
本開示は、全身性炎症性障害および眼炎症性障害を含めた、炎症性障害を処置する方法に使用するための、アルデヒドと反応することが可能な化合物を提供する。本化合物は、アルデヒド化合物と効率よく反応して、これを「捕捉」し、こうして、アルデヒドが生物分子と反応するのを阻害して、その通常機能を妨害することが可能な、アミノカルビノール含有化合物である。本化合物、および本化合物により炎症性障害を処置する方法が、以下に記載されている。
１．１．定義
【００４３】
本明細書に記載されている化合物は、上で一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、サブクラスおよび種類によりさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的上、化学元素は、Handbook  of  Chemistry  and  Physics,  75th  Ed、元素周期表のＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、"Organic  Chemistry",  Thomas  Sorrell,  University  Science  Books,  Sausalito:    1999および"March's  Advanced  Organic  Chemistry",  5th  Ed.,  Ed.:  Smith,  M.B.  and  March,  J.,  John  Wiley  &  Sons,  New  York:    2001に記載されている。
【００４４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状の、置換されているまたは置換されていない炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの１つの結合点を有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、直鎖状または分枝鎖状の、置換されているまたは置換されていない、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが含まれる。
【００４５】
用語「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４６】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜４アルキル基を指す。
【００４７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような））を含む）のうちの１個またはそれより多数を意味する。
【００４８】
用語「不飽和な」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたはそれより多くの不飽和単位を有することを意味する。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「飽和または不飽和な、二価の直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている、直鎖状または分枝鎖状の二価アルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
【００５０】
用語「アルキレン」とは、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素原子が置換基により置きかえられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して、以下に記載されているものが含まれる。
【００５１】
用語「アルケニレン」とは、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個またはそれより多くの水素原子が置換基により置きかえられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して、以下に記載されているものが含まれる。
【００５２】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５３】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計が５〜１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系を指し、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。一部の実施形態では、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計が５〜１０個の環員を有する単環式環系および二環式環系を指し、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有する。本化合物のある種の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたはそれより多くの置換基を有することがある、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲には、本明細書において使用されている通り、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、１つまたはそれより多くの非芳香環に縮合している基も含まれる。
【００５４】
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子、環状配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有する基であって、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香環が、１つもしくはそれより多くのアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が、複素芳香環上に存在する上記の基を含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかである、安定な５〜７員の単環式複素環式部分または７〜１０員の二環式複素環式部分であって、炭素原子に加えて、上で定義した、１個またはそれより多くの、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、上記の複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄および窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
【００５６】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合することができ、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、１つまたはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環に縮合しており、これらのラジカルまたは結合点が、ヘテロシクリル環上に存在する基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく、また二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている通り、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００５８】
本明細書に記載されている通り、本開示の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前にあろうがなかろうが、指定部分の１個またはそれより多くの水素が好適な置換基により置きかえられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基の置換可能な各位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多い位置が、指定基から選択される１つより多い置換基で置換されていてもよい場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、また異なっていてもよい。本明細書における化合物に対して想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態では、本明細書において開示されている１つまたはそれより多くの目的で、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
【００５９】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、Ｒ°はそれぞれ、以下に定義されている通り置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、または上記の定義である場合でも、独立して出現する２つのＲ°が、介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和単環式もしくは二環式環、部分不飽和な単環式もしくは二環式環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これらは、以下に定義されている通り、置換されていてもよい。
【００６０】
Ｒ°上の好適な一価の置換基（または、独立して出現する２つのＲ°が、それらの介在原子と一緒になることにより形成される環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１個またはそれより多くのハロゲンによってしか置換されておらず、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００６１】
「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立して出現するＲ＊はそれぞれ、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合している好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立して出現するＲ＊はそれぞれ、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。
【００６２】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、または「ハロ」が前に付いている場合、１個またはそれより多くのハロゲンによってしか置換されておらず、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【００６３】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、Ｒ†はそれぞれ、独立して、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、無置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義であっても、独立して出現する２つのＲ†は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の３〜１２員の飽和単環式もしくは二環式環、部分不飽和な単環式もしくは二環式環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００６４】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１個またはそれより多くのハロゲンによってしか置換されておらず、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和な環もしくはアリール環である。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う、妥当な医療的判断の範囲内の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S.  M.  Bergeらが、参照により本明細書に組み込まれている、J.  Pharmaceutical  Sciences,  1977,  66,  1-19に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００６６】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。
【００６７】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像、ジアステレオマーおよび幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことがやはり意図されている。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体（または配座）の混合物が、本開示の範囲内にある。特に明記しない限り、本明細書において記載されている化合物のすべての互変異性体が、本開示の範囲内にある。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「処置（treatment）」、「処置する（treat）」および「処置すること（treating）」とは、本明細書に記載されている通り、疾患もしくは障害または１つもしくはそれより多くのそれらの症状の発症を、反転させる、軽減する、遅延させる、あるいは疾患もしくは障害または１つもしくはそれより多くのそれらの症状の進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に行われる。一部の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われる。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われる（例えば、症状歴に照らし合わせて、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状の解決した後に、例えば、その再発を予防するため、遅延させるため、またはその重症度を低下させるために継続される。
１．２．実施形態の記載
【００６９】
上記の通り、アミノ−カルビノール部分を有する化合物を使用し、アルデヒドと反応させてこれを捕捉することができる。このようなアルデヒドは、炎症応答の一部として生成し得るものであり、このアルデヒドの隔離により、炎症応答を改善または弱化することができる。したがって、一部の実施形態では、対象における炎症性疾患または障害の方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のアルデヒド捕捉化合物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本化合物は、米国特許第７，９７３，０２５号および公開国際特許出願番号ＷＯ２０１４／１１６８３６、ＷＯ２０１８／０３９１９２、ＷＯ２０１８／０３９１９７またはＷＯ２０１７／０３５０７７（これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている化合物から選択される。一部の実施形態では、炎症性疾患または障害は、全身性炎症性疾患または障害である。一部の実施形態では、炎症性疾患または障害は、眼炎症性疾患または障害である。
【００７０】
一部の実施形態では、対象における炎症性疾患または障害を処置する方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化１１】
2020536896.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ−ＮＨ２から独立して選択され、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つはＣ−ＮＨ２であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される）を投与するステップを含む。
【００７１】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ−ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｗは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｗは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｗは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｃ−ＮＨ２である。
【００７２】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ−ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｘは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＮＨ２である。
【００７３】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ−ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｙは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｙは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ−ＮＨ２である。
【００７４】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ、ＣＨおよびＣ−ＮＨ２から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ−ＮＨ２である。
【００７５】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、ｋは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｋは０である。一部の実施形態では、ｋは１である。一部の実施形態では、ｋは２である。一部の実施形態では、ｋは３である。一部の実施形態では、ｋは４である。
【００７６】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｕは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｕは、フッ素である。一部の実施形態では、Ｕは、塩素である。一部の実施形態では、Ｕは、臭素である。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｕは、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｕは、水素である。一部の実施形態では、Ｕは、重水素である。一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｕは、必要に応じて置換されているフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、ハロゲンで必要に応じて置換されているフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、フッ素で必要に応じて置換されているフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、塩素で必要に応じて置換されているフェニル環である。
【００８１】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができる。
【００８２】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フッ素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個のフッ素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の塩素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フッ素および塩素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。
【００８３】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００８４】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００８５】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、フェニルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、トシルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、Ｃ１〜６脂肪族で必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、シクロプロピルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００８６】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、フェニルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００８７】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、フェニルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００８８】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００８９】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００９０】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、キナゾリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているキナゾリニルである。
【００９１】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、キノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、１〜２個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、１個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フッ素で必要に応じて置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、塩素で必要に応じて置換されているキノリニルである。
【００９２】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルおよびハロゲン原子で必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルおよび塩素で必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、トシルおよび塩素で必要に応じて置換されているベンゾオキサゾリルである。
【００９３】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、シクロプロピルおよびハロゲン原子で必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、シクロプロピルおよび塩素で必要に応じて置換されているベンゾイソオキサゾリルである。
【００９４】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで必要に応じて置換されているベンゾチアゾリルである。
【００９５】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイソチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾイソチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで必要に応じて置換されているベンゾイソチアゾリルである。
【００９６】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルである。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、フェニル環をもたらす。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ｋ個出現するＵで置換されている、フェニル環をもたらす。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、フェニル環をもたらす一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは、−Ｃ−ＮＨ２である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ピリジニル環をもたらす。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ｋ個出現するＵで置換されている、ピリジニル環をもたらす。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、ピリジニル環をもたらす一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは、−Ｃ−ＮＨ２である。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、それ以外のＷ、ＸまたはＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは０である。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはフッ素である。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは塩素である。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは臭素である。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、ハロゲンで必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、塩素で必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、フッ素で必要に応じて置換されているフェニルである。
【０１０２】
一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはハロゲンで必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは塩素で必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはフッ素で必要に応じて置換されているフェニルである。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、ハロゲンで必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、ＸおよびＹのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フッ素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、ハロゲンで必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フッ素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素およびフッ素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２位において塩素で必要に応じて置換されている縮合フェニル環を形成する。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合ピリジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合ピリジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合ピリミジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合ピリミジン環を形成する。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個のヘテロ原子を有する縮合アリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、５員の縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで必要に応じて置換されている、５員の縮合オキサゾール環を形成する。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、フェニルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、トシルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、シクロプロピルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで必要に応じて置換されている、縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、トシルで必要に応じて置換されている、縮合オキサゾール環を形成する。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで必要に応じて置換されている、縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、シクロプロピルで必要に応じて置換されている、縮合イソオキサゾール環を形成する。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、フェニルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合チアゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで必要に応じて置換されている、縮合チアゾール環を形成する。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、必要に応じて置換されている縮合イミダゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで必要に応じて置換されている、縮合イミダゾール環を形成する。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、フェニルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する、トシルで必要に応じて置換されている５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、フェニルで必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、トシルで必要に応じて置換されている縮合オキサゾール環を形成する。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、必要に応じて置換されている縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのその他の１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、シクロプロピルで必要に応じて置換されている縮合イソオキサゾール環を形成する。
【０１１７】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、ハロゲンで必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フッ素で必要に応じて置換されているフェニルである。
【０１１９】
一般に上記の通り、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【０１２２】
上記で全般的に定義した通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
【０１２５】
上記で全般的に定義した通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１２７】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
【０１２８】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
【０１２９】
一部の実施形態では、炎症性障害の処置に使用するための化合物は、式ＩＩの化合物：
【化１２】
2020536896.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化１３】
2020536896.tif 000015
であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの他の１つは、
【化１４】
2020536896.tif 000016
であり、
Ｒ２は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される）である。
【０１３０】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１３１】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【０１３２】
上記で全般的に定義した通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１３３】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１３４】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
【０１３５】
上記で全般的に定義した通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
【０１３６】
式ＩＩの一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１３７】
式ＩＩの一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
【０１３８】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの１つについての−ＮＨ２、ならびにＲ１、Ｒ７およびＲ８のうちのそれ以外のものについてのカルビノールは、ピリジン部分の隣接炭素原子上に存在する。
【０１３９】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂまたはＩＩ−ｃの化合物：
【化１５】
2020536896.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化１６】
2020536896.tif 000018
であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
【化１７】
2020536896.tif 000019
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ＲｂおよびＲは、式ＩＩに関して定義されている通りである）である。
【０１４０】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆまたはＩＩ−ｇの化合物：
【化１８】
2020536896.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ＲｂおよびＲは、式ＩＩに関して定義されている通りである）である。
【０１４１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化１９】
2020536896.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｑ、ＴおよびＶは、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｏまたは−Ｃ−Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化２０】
2020536896.tif 000022
であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの他の１つは、
【化２１】
2020536896.tif 000023
であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される）である。
【０１４２】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つについての−ＮＨ２、ならびにＲ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちのそれ以外のものについてのカルビノールは、フェニル部分の隣接炭素原子上に存在する。
【０１４３】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｑ、ＴおよびＶのうちの１つは、Ｎであり、それ以外のＱ、ＴおよびＶは、Ｏである。一部の実施形態では、ＱはＯであり、ＶはＮであり、ＴはＣ−Ｒである。一部の実施形態では、ＱはＮであり、ＴはＯであり、ＶはＣ−Ｒである。
【０１４４】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物：
【化２２】
2020536896.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化２３】
2020536896.tif 000025
であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
【化２４】
2020536896.tif 000026
であり、
Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
【０１４５】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄまたはＩＩＩ−ｅの化合物：
【化２５】
2020536896.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は、存在する場合、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり、
Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
【０１４６】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈまたはＩＩＩ−ｉの化合物：
【化２６】
2020536896.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化２７】
2020536896.tif 000029
であり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
【化２８】
2020536896.tif 000030
であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
【０１４７】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌまたはＩＩＩ−ｍの化合物：
【化２９】
2020536896.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
【０１４８】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ−ｎの化合物：
【化３０】
2020536896.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化３１】
2020536896.tif 000033
であり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの他の１つは、
【化３２】
2020536896.tif 000034
であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
【０１４９】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑまたはＩＩＩ−ｒの化合物：
【化３３】
2020536896.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、または
【化３４】
2020536896.tif 000036
であり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは、
【化３５】
2020536896.tif 000037
であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
【０１５０】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔ、ＩＩＩ−ｕ、ＩＩＩ−ｖ、ＩＩＩ−ｗまたはＩＩＩ−ｘの化合物：
【化３６】
2020536896.tif 000038
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩにおいて定義されている通りである）である。
【０１５１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＩＶの化合物：
【化３７】
2020536896.tif 000039
または薬学的に許容されるその塩（式中、
環Ａは、１〜３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個の窒素および１個の硫黄原子を含有する５員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する７員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲまたは必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択され、
Ｒ２は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する）である。
【０１５２】
上記で全般的に定義した通り、環Ａは、１〜３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個の窒素および１個の硫黄原子を含有する５員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環；あるいは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する７員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環である。
【０１５３】
一部の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個の窒素および１個の硫黄原子を含有する５員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、６員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、７員の部分不飽和な複素環式環または複素芳香環である。
【０１５４】
一部の実施形態では、環Ａは、イミダゾールまたはトリアゾールである。一部の実施形態では、環Ａは、チアゾールである。一部の実施形態では、環Ａは、チオフェンまたはフランである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、または１，２，４−トリアジンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジンである。
【０１５５】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲまたは必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。
【０１５７】
一般に上記の通り、Ｒ２は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、存在しない。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【０１６１】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ３は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、存在しない。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
【０１６５】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ４は、存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、存在しない。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
【０１６９】
一般に上記の通り、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【０１７２】
上記で全般的に定義した通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１７３】
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１７４】
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
【０１７５】
上記で全般的に定義した通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
【０１７６】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１７７】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
【０１７８】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
【０１７９】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｖの化合物：
【化３８】
2020536896.tif 000040
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する）である。
【０１８０】
一般に上記の通り、Ｒ２は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１８３】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【０１８４】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１８６】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１８７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
【０１８８】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ４は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１８９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１９１】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
【０１９２】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ５は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
【０１９６】
一般に上記の通り、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【０１９９】
上記で全般的に定義した通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０２００】
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個の重水素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０２０１】
一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
【０２０２】
上記で全般的に定義した通り、一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
【０２０３】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜員のヘテロシクリル環を形成する。
【０２０４】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
【０２０５】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
【０２０６】
一部の実施形態では、炎症性障害の処置に使用するための化合物は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃまたはＶＩ−ｄの化合物：
【化３９】
2020536896.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２０７】
一部の実施形態では、本化合物は、上記の式ＶＩ−ａの化合物である。
【０２０８】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、Ｈである。
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０２１０】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜８員のシクロアルキル環を形成する。
【０２１１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである。
【０２１２】
別の態様では、本方法に使用するための化合物は、式ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇまたはＶＩ−ｈの化合物：
【化４０】
2020536896.tif 000042
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２１３】
別の態様では、本方法に使用するための化合物は、式ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍまたはＶＩ−ｎの化合物：
【化４１】
2020536896.tif 000043
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２１４】
別の態様では、本方法に使用するための化合物は、式ＶＩＩ−ａの化合物：
【化４２】
2020536896.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ、Ｒ３、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２１５】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、以下の表１ａに図示されているものから選択される式Ｉの化合物である。
【表１ａ−１】
2020536896.tif 000045
【表１ａ−２】
2020536896.tif 000046
【表１ａ−３】
2020536896.tif 000047
【０２１６】
一部の実施形態では、本化合物は、
【化４３】
2020536896.tif 000048
から選択される。
【０２１７】
別の態様では、本発明は、以下の表１ｂに図示されているこれらのものから選択される化合物、
【表１ｂ】
2020536896.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１８】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化４４】
2020536896.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｑ、ＴおよびＶはそれぞれ、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから独立して選択され、
【化４５】
2020536896.tif 000051
は、環内の２つの二重結合を表し、これは、この環に存在する原子およびヘテロ原子の原子価要件に適合し、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、または、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される）である。
【０２１９】
ｋ、ＵおよびＲはそれぞれ、上に定義され記載されている通りである。
【０２２０】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｑは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｑは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｑは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、Ｑは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｑは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｑは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨである。
【０２２１】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｔは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｔは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｔは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、Ｔは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｔは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｔは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｔは、ＣＨである。
【０２２２】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｖは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｖは、ＮまたはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵおよびＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｖは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、Ｖは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｖは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｖは、ＣＵである。一部の実施形態では、Ｖは、ＣＨである。
【０２２３】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、ｋは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｋは０である。一部の実施形態では、ｋは１である。一部の実施形態では、ｋは２である。一部の実施形態では、ｋは３である。一部の実施形態では、ｋは４である。
【０２２４】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、
【化４６】
2020536896.tif 000052
は、環内の２つの二重結合を表し、これは、この環に存在する原子およびヘテロ原子の原子価要件に適合する。一部の実施形態では、形成される環はチオフェンである。一部の実施形態では、形成される環はオキサゾールである。一部の実施形態では、形成される環はイソチアゾールである。
【０２２５】
一部の実施形態では、ＱおよびＶのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＳであり、
【化４７】
2020536896.tif 000053
は、チオフェンを形成するよう配列しており、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＮまたはＮＨであり、ＶはＯであり、
【化４８】
2020536896.tif 000054
は、イソオキサゾールを形成するよう配列しており、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数は、Ｓであり、ＴおよびＶは、ＣＨであり、
【化４９】
2020536896.tif 000055
は、チオフェンを形成するよう配列しており、ｋは１であり、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数は、Ｓであり、ＴおよびＶは、ＣＨであり、
【化５０】
2020536896.tif 000056
は、チオフェンを形成するよう配列しており、ｋは１であり、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｑのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＮまたはＮＨであり、ＶはＳであり、
【化５１】
2020536896.tif 000057
は、イソチアゾールを形成するよう配列しており、ｋは０である。
【０２２６】
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の表２に図示されているものから選択される。
【表２】
2020536896.tif 000058
【０２２７】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＩＸ−ＡまたはＩＸ−Ｂの化合物：
【化５２】
2020536896.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩（式中、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｕはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和または部分不飽和縮合複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている縮合環を形成することができ、
Ｒはそれぞれ、水素、重水素、および、必要に応じて置換されている基であって、Ｃ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基から、独立して選択される）である。
【０２２８】
ｋ、ＵおよびＲはそれぞれ、上に定義され記載されている通りである。
【０２２９】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、以下の表３に図示されているものから選択される式ＩＸ−ＡまたはＩＸ−Ｂの化合物：
【表３】
2020536896.tif 000060
である。
１．３．重水素化化合物
【０２３０】
一部の実施形態では、本化合物は、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩の重水素化形態である。
【０２３１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｘの化合物：
【化５３】
2020536896.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２３２】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｘ−Ａの化合物：
【化５４】
2020536896.tif 000062
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２３３】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＩ−ＡまたはＸＩ−Ｂの化合物：
【化５５】
2020536896.tif 000063
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、式ＸＩ−Ａ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２３４】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−ＢまたはＸＩＩ−Ｃの化合物：
【化５６】
2020536896.tif 000064
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２３５】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化５７】
2020536896.tif 000065
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２３６】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＩＶの化合物：
【化５８】
2020536896.tif 000066
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２３７】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＶ−ＡまたはＸＶ−Ｂの化合物：
【化５９】
2020536896.tif 000067
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２３８】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＶＩ−ＡまたはＸＶＩ−Ｂの化合物：
【化６０】
2020536896.tif 000068
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ８は、水素または重水素から選択される）である。
【０２３９】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＶＩＩ−ＡまたはＸＶＩＩ−Ｂの化合物：
【化６１】
2020536896.tif 000069
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２４０】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＶＩＩＩ−ＡまたはＸＶＩＩＩ−Ｂの化合物：
【化６２】
2020536896.tif 000070
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２４１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＩＸの化合物：
【化６３】
2020536896.tif 000071
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択され、
Ｒ２は、水素または重水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素または重水素からそれぞれ独立して選択されるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含むことを条件とする）である。
【０２４２】
以下の実施形態は、上に記載の式Ｘ〜ＸＩＸの各々に適用可能である。
【０２４３】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＤまたは−ＮＤ２から選択される。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２４５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＤである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＤであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＤ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＤ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２４７】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ａは、水素または重水素から選択される。
【０２４８】
一部の実施形態では、Ａは、水素である。一部の実施形態では、Ａは水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ａは、重水素である。一部の実施形態では、Ａは重水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２４９】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ２は、水素または重水素から選択される。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２５１】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から選択される。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｄであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２５４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨＤ２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨＤ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２５５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２５６】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３から選択される。
【０２５７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２５８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｄであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２５９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨＤ２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨＤ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２６０】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２６１】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ５は、水素または重水素から選択される。
【０２６２】
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ５は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２６３】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ６は、水素または重水素から選択される。
【０２６４】
一部の実施形態では、Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ６は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２６５】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ７は、水素または重水素から選択される。
【０２６６】
一部の実施形態では、Ｒ７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ７は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２６７】
上記で定義し、本明細書に記載されている通り、Ｒ８は、水素または重水素から選択される。
【０２６８】
一部の実施形態では、Ｒ８は水素である。一部の実施形態では、Ｒ８は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ８は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ８は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含む。
【０２６９】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｘ、Ｘ−Ａ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、上で定義し、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、以下の表４ａ中に記載されている項目において定義されている通りである。
【表４ａ】
2020536896.tif 000072
【０２７０】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｘ、Ｘ−Ａ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、上で定義し、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、以下の表４ｂ中に記載されている項目において定義されている通りである。
【表４ｂ】
2020536896.tif 000073
【０２７１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｘ、Ｘ−Ａ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、上で定義し、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、以下の表４ｃ中に記載されている項目において定義されている通りである。
【表４ｃ】
2020536896.tif 000074
【０２７２】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｘ、Ｘ−Ａ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、上記の表４ａに記載されている項目において定義されている通りであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、上記の表４ｂに記載されている項目において定義されている通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、上記の表４ｃ中に記載されている項目において定義されている通りである。
【０２７３】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、表４ａ、表４ｂまたは表４ｃのいずれかに列挙されているものから選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０２７４】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、以下の表５に図示されているこれらのものから選択される式Ｘの化合物である。
【表５−１】
2020536896.tif 000075
【表５−２】
2020536896.tif 000076
【表５−３】
2020536896.tif 000077
【０２７５】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、上記の表５に図示されている化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０２７６】
一部の実施形態では、本発明は、いずれかの利用可能な水素において重水素に富む、以下の表６に図示されている化合物の重水素に富むアナログ、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【表６−１】
2020536896.tif 000078
【表６−２】
2020536896.tif 000079
【０２７７】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の重水素原子を含む、本明細書に記載されている任意の化合物である。
【０２７８】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、上記のおよび本明細書に記載されている、単離された形態の任意の化合物である。本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、化合物が、その化合物の通常の環境で存在する可能性がある他の化合物から分離されている形態で提供されることを意味する。一部の実施形態では、単離された化合物は、固体形態である。一部の実施形態では、提供される化合物は、重水素を約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の量で含む。重水素に富むという文脈において、本明細書で使用する場合、この用語「約」は、±２％を意味する。
１．４．他の化合物
【０２７９】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＸの化合物：
【化６４】
2020536896.tif 000080
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である）である。
【０２８０】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【０２８１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。
【０２８２】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【０２８３】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
【０２８４】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩである。
【０２８５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｉである。
【０２８６】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【０２８７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。
【０２８８】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【０２８９】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｂｒである。
【０２９０】
上記で全般的に定義した通り、Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０２９１】
一部の実施形態では、Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【０２９２】
上記で全般的に定義した通り、Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。
【０２９３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、ＲｂはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、１個、２個または３個のフッ素原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
【０２９４】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
【０２９５】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＸ−ａの化合物：
【化６５】
2020536896.tif 000081
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２９６】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＸ−ｂの化合物：
【化６６】
2020536896.tif 000082
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２９７】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅまたはＸＸ−ｆの化合物：
【化６７】
2020536896.tif 000083
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２９８】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉまたはＸＸ−ｊの化合物：
【化６８】
2020536896.tif 000084
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、定義されている通りであり、上で定義され、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０２９９】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式ＸＸ−ｋまたはＸＸ−ｌの化合物：
【化６９】
2020536896.tif 000085
または薬学的に許容されるその塩（式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、単独と組合せの両方で、上で定義され、定義されている通りであり、本明細書の実施形態において記載されている通りである）である。
【０３００】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、式Ｉ−５の化合物：
【化７０】
2020536896.tif 000086
または薬学的に許容されるその塩であって、
式ＸＸである少なくとも１つの化合物：
【化７１】
2020536896.tif 000087
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒａは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｂは、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である）と組み合わせた、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋまたはＸＸ−ｌによる少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０２】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物：
【化７２】
2020536896.tif 000088
または薬学的に許容されるその塩、および以下：
【化７３】
2020536896.tif 000089
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０３】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−１、ＸＸ−２、ＸＸ−３、ＸＸ−４もしくはＸＸ−５から選択される追加の化合物のうちの１つ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０４】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−１、ＸＸ−２、ＸＸ−３、ＸＸ−４もしくはＸＸ−５から選択される追加の化合物のうちの２つ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０５】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−１、ＸＸ−２、ＸＸ−３、ＸＸ−４もしくはＸＸ−５から選択される追加の化合物のうちの３つ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０６】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−１、ＸＸ−２、ＸＸ−３、ＸＸ−４もしくはＸＸ−５から選択される追加の化合物のうちの４つ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０７】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−２、ＸＸ−３もしくはＸＸ−４から選択される追加の化合物のうちの１つ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０８】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−２、ＸＸ−３もしくはＸＸ−４から選択される追加の化合物のうちの２つ、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本組成物は、ＸＸ−２、ＸＸ−３およびＸＸ−４、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３０９】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−１または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３１０】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−２または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３１１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−３または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３１２】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−４または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３１３】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＸＸ−５または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３１４】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、以下の表７に図示されているものから選択される式ＸＸの化合物である。
【表７】
2020536896.tif 000090
【０３１５】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、上記の表７に図示されている化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０３１６】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、上記のおよび本明細書に記載されている、単離された形態の任意の化合物である。本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、化合物が、その化合物の通常の環境で存在する可能性がある他の構成成分から分離されている形態で提供されることを意味する。ある種の実施形態では、単離された化合物は、固体形態である。一部の実施形態では、単離された化合物は、好適なＨＰＬＣ法によって決定すると、少なくとも約５０％純粋である。ある種の実施形態では、単離された化合物は、好適なＨＰＬＣ法によって決定すると、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％または９９．９９９％である。本発明のある種の化合物に適用可能な調製方法は、参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年７月２５日に公開されている、ＵＳ２０１３／０１９０５００に開示されている。
【０３１７】
ある種の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、上記のおよび本明細書に記載されている任意の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１８】
他の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌのうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも約９７、９７．５、９８、９８．５、９９．０、９９．５、９９．８、９９．９、９９．９５または９９．９９９重量パーセントの量で含有し、この場合、百分率は、前記化合物の遊離塩基および該組成物の総重量に対するものである。他の実施形態では、本組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物を合計で約２．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していないか、または他の実施形態では、有機不純物を合計で約１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５または０．００１面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０３１９】
他の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌのうちの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、本組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩を約１重量パーセント〜約９９重量パーセントの量で含有し、百分率は、前記化合物の遊離塩基および該組成物の総重量に対するものである。他の実施形態では、本組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、有機不純物を合計で約２．０面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していないか、または他の実施形態では、有機不純物を合計で約１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５または０．００１面積パーセントＨＰＬＣ以下しか含有していない。
【０３２０】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩は、上記化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を一緒にした総重量またはこれらの化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を一緒にした合計ＨＰＬＣピーク面積の、約９８％を構成し、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、約２％を構成する。一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩は、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量またはこれらの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を一緒にした合計ＨＰＬＣピーク面積の、約９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％または９９．９９９％を構成し、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、約１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０１％または０．００１％を構成する。一部の実施形態では、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量の約１００ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、１ｐｐｍ、５００ｐｐｂ、１００ｐｐｂまたは１０ｐｐｂを構成する。
【０３２１】
一部の実施形態では、本方法に使用するための組成物は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩は、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量の、約９９％〜９９．９９９９％、９９．５〜９９．９９９９％、９９．６〜９９．９９９９％、９９．７〜９９．９９９９％、９９．８〜９９．９９９９％、９９．９〜９９．９９９９％、９９．９５〜９９．９９９９％、９９．９９〜９９．９９９９％または９９．９９９〜９９．９９９９％を構成し、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、約１０ｐｐｍ〜２％、１００ｐｐｍ〜１％、０．０００１〜０．５％、０．０００１〜０．４％、０．０００１〜０．３％、０．０００１〜０．２％、０．０００１〜０．１％、０．０００１〜０．０５％、０．０００１〜０．０１％または０．０００１〜０．００１％を構成する。
【０３２２】
一部の実施形態では、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、約９８：２、９９：１、９９．５：０．５、９９．６：０．４、９９．７：０．３、９９．８：０．２、９９．９：０．１、９９．９５：０．０５、９９．９９：０．０１または９９．９９９：０．００１の比で存在する。
【０３２３】
一部の実施形態では、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌのいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムの約０．０１〜０．２０面積パーセントを構成する。一部の実施形態では、式ＸＸ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、ＸＸ−ｄ、ＸＸ−ｅ、ＸＸ−ｆ、ＸＸ−ｇ、ＸＸ−ｈ、ＸＸ−ｉ、ＸＸ−ｊ、ＸＸ−ｋもしくはＸＸ−ｌの化合物または薬学的に許容されるその塩は、式Ｉ−５の化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムの約０．０２〜０．１８、０．０３〜０．１６、０．０５〜０．１５、０．０７５〜０．１３、０．０９〜０．１、０．１〜０．２または０．１５〜０．２面積パーセントを構成する。一部の実施形態では、上述のＨＰＬＣクロマトグラムの面積百分率を、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して測定する。
【０３２４】
一部の実施形態では、本発明は、上記のおよび本明細書に記載されている、単離された形態の任意の化合物を提供する。本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、化合物が、その化合物の通常の環境で存在する可能性がある他の構成成分から分離されている形態で提供されることを意味する。ある種の実施形態では、単離された化合物は、固体形態である。一部の実施形態では、単離された化合物は、好適なＨＰＬＣ法によって決定すると、少なくとも約５０％純粋である。ある種の実施形態では、単離された化合物は、好適なＨＰＬＣ法によって決定すると、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％または９９．９９９％である。本発明のある種の化合物に適用可能な調製方法は、参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年７月２５日に公開されている、ＵＳ２０１３／０１９０５００に開示されている。
１．５．疾患および症候
【０３２５】
上で議論されている通り、本開示の化合物は、炎症性障害を処置するために使用される。一部の実施形態では、本化合物は、全身性炎症性障害を処置するために、対象に治療有効量で投与される。一部の実施形態では、全身性炎症性障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、ＩＢＳ（過敏性腸症候群または痙攣性結腸）、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、肺動脈性高血圧症、ピリドキシン依存性てんかん、アトピー性皮膚炎、酒さ、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、敗血症、好酸球性食道炎、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、腎線維症、慢性好酸球性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、子癇前症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、女性受精能力低下、精子生存能力および運動性低下またはシクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎である。
【０３２６】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、全身性疾患、障害または状態を処置するために使用される。一部の実施形態では、全身性疾患、障害または状態は、軽鎖沈着症、ＩｇＡ腎症、末期腎疾患、痛風、偽痛風、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、外傷性脳損傷、ノイズ誘発性聴力喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、子宮平滑筋腫、サルコイドーシスまたは慢性腎疾患である。
【０３２７】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３２８】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３２９】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３３０】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、クローン病を処置するために有効な量で投与される。
【０３３１】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３３２】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、乾癬を処置するために有効な量で投与される。
【０３３３】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）または痙攣性結腸を処置するために有効な量で投与される。
【０３３４】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、強直性脊椎炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３３５】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、骨粗鬆症を処置するために有効な量で投与される。
【０３３６】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、関節リウマチ（ＲＡ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３３７】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、乾癬性関節炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３３８】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３３９】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アテローム性動脈硬化を処置するために有効な量で投与される。
【０３４０】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、肺動脈性高血圧症を処置するために有効な量で投与される。
【０３４１】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ピリドキシン依存性てんかんを処置するために有効な量で投与される。
【０３４２】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アトピー性皮膚炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３４３】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、酒さを処置するために有効な量で投与される。
【０３４４】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３４５】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３４６】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ループス腎炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３４７】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、敗血症を処置するために有効な量で投与される。
【０３４８】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好酸球性食道炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３４９】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３５０】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、腎線維症を処置するために有効な量で投与される。
【０３５１】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、慢性好酸球性肺炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３５２】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、外因性アレルギー性肺胞炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３５３】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、子癇前症を処置するために有効な量で投与される。
【０３５４】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、子宮内膜症を処置するために有効な量で投与される。
【０３５５】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３５６】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、女性受精能力低下を処置するために有効な量で投与される。
【０３５７】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、精子生存能力および運動性低下を処置するために有効な量で投与される。
【０３５８】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、シクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３５９】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、軽鎖沈着症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６０】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＩｇＡ腎症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６１】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、末期腎疾患を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６２】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、痛風を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６３】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、偽痛風を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６４】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、糖尿病性腎症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６５】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、糖尿病性ニューロパチーを処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６６】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、外傷性脳損傷を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６７】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ノイズ誘発性聴力喪失を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６８】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アルツハイマー病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３６９】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、パーキンソン病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７０】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ハンチントン病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７１】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、筋萎縮性側索硬化症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７２】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、原発性胆汁性肝硬変を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７３】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、原発性硬化性胆管炎を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７４】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、子宮平滑筋腫を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７５】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、サルコイドーシスを処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７６】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、慢性腎疾患を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７７】
一部の実施形態では、炎症性障害は、眼炎症性障害である。一部の実施形態では、眼炎症性障害は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）、春季カタル（ＶＫＣ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患、非感染性前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎、術後眼疼痛および炎症である。
【０３７８】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、放射状角膜切開術後の角膜線維症の予防、外傷後の角膜線維症の予防、または感染後の角膜線維症の予防に有効な量で投与される。
【０３７９】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置するために有効な量で投与される。一部の実施形態では、処置のための糖尿病性黄斑浮腫は、臨床的に深刻ではない黄斑浮腫（非ＣＳＭＥ）である。一部の実施形態では、処置のための糖尿病性黄斑浮腫は、臨床的に深刻な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）である。
【０３８０】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、一次性基礎疾患に続発し得る眼障害である、汎ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎および非感染性ぶどう膜炎を含めたぶどう膜炎を処置するのに有効な量で投与される。ぶどう膜炎が時として関係している障害のいくつかは、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、ライム病、サルコイドーシスおよび乾癬である。ぶどう膜炎は、虹彩、毛様体および脈絡膜の炎症である。ぶどう膜炎は、眼のかすみ；黒点、浮遊物点（「浮遊物」）が見えること；眼痛；眼の赤み；および光過敏（光恐怖症）に関連する。ぶどう膜炎の治療の標準的方針は、局所コルチコステロイドであり、一部の例では、シクロペントレートなどの拡張剤、または免疫調節剤である。
【０３８１】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）または春季カタル（ＶＫＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３８２】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３８３】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３８４】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３８５】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＡＣを伴うＤＥＤを処置するために有効な量で投与される。
【０３８６】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、術後眼疼痛および炎症を処置するために有効な量で投与される。
【０３８７】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、放射状角膜切開術後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０３８８】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、外傷後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０３８９】
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、感染後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０３９０】
一部の実施形態では、上記の炎症性疾患または状態のそれぞれを処置するための化合物は、表１ａ、表１ｂ、表２、表３、表４、表５、表６、表７、または上の他の表の例示的な化合物のいずれか１つを含めた、上記の式Ｉ〜ＸＸの化合物またはそれらの部分式である。一部の実施形態では、炎症性障害の方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物Ｉ−２２などの、表１ａもしくは表１ｂの化合物Ｉ−２２、Ｉ−５または１−６を投与するステップを含む。
１．６．併用処置
【０３９１】
一部の実施形態では、上記の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１つまたはそれより多くの第２の治療剤と、同一投与経路によってまたは異なる投与経路によってのどちらか一方で、逐次または同時に投与され得る。逐次に投与される場合、両投与間の時間は、とりわけ、併用処置の治療的効果および／または安全性の利益をもたらすよう選択される。一部の実施形態では、本開示の化合物が最初に投与され、次いで第２の治療剤が投与され得るか、または代替として、第２の治療剤が最初に投与されて、次いで、本開示の化合物が投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、第２の治療剤と同じ期間に、または代替として、第２の治療用化合物より一層長い期間、または一層短い期間、投与され得る。
【０３９２】
同時に投与される場合、本開示の化合物は、同一経路または異なる経路によって、第２の治療剤と同時に個別に投与され得るか、または同一経路によって、単一組成物で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、第１の医薬組成物として調製され、第２の治療剤が第２に医薬組成物として調製され、この場合、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は、同時に、逐次にまたは個別に投与される。一部の実施形態では、第２に治療剤の投与量および頻度は、具体的な治療剤に使用される標準投与量および標準投与頻度を使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Physicians'  Desk  Reference,  70th  Ed.,  PDR  Network,  2015を参照されたい。
【０３９３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ロイコトリエン阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、転写因子の核内受容体ファミリーのモジュレーター、ＨＳＰ９０阻害剤、アデノシン受容体（Ａ２Ａ）アゴニスト、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターまたはそれらの組合せである。
【０３９４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ロイコトリエン阻害剤である。一部の実施形態では、ロイコトリエン阻害剤は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、ジレウトンまたはそれらの組合せである。
【０３９５】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン（naioxen）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブまたはそれらの組合せである。
【０３９６】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ステロイドである。一部の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン（triacmcinolone）、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグである。
【０３９７】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、とりわけ、ＪＡＫ、Ｓｙｋ、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＭＡＰＫ、ＰＩ−３ＫまたはＲｉｐｋ２を含めた、以下のキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ（oclactinib）、フィルゴチニブ、ガノチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ベンタマピモド、Ｄ−ＪＮＫＩ−１（ＸＧ−１０２、ＡＭ−１１１）、ポナチニブ、ＷＥＨＩ−３４５、ＯＤ３６、ＧＳＫ５８３、イデラリシブ、コパンリシブ、タセリシブ、デュベシリブ、アルペリシブ、ウムブラリシブ、ダクトリシブ、ＣＵＤＣ−９０７、エントスプレチニブ、フォスタマチニブまたはそれらの組合せである。
【０３９８】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、とりわけ、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の阻害剤を含む受容体キナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、受容体キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、トラスツズマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ペルツズマブまたはそれらの組合せである。
【０３９９】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、とりわけ、ＰＰＡＲ、ＲＸＲ、ＦＸＲまたはＬＸＲの阻害剤を含む、転写因子の核内受容体ファミリーのモジュレーターである。一部の実施形態では、阻害剤は、ピオグリタゾン、ベキサロテン、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、フェキサラミン、ヒポコラミド、またはそれらの組合せである。
【０４００】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ＨＳＰ９０阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＳＰ９０阻害剤は、ガネテスピブ、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０またはそれらの組合せである。
【０４０１】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アデノシン受容体２Ａ（Ａ２Ａ）アゴニストである。一部の実施形態では、アデノシン受容体アゴニストは、とりわけ、参照により本明細書に組み込まれている、ＵＳ９，０６７，９６３に開示されている。一部の実施形態では、アデノシン受容体アゴニストは、ＬＮＣ−３０５０、ＬＮＣ−３０１５、ＬＮＣ−３０４７、ＬＮＣ−３０５２またはそれらの組合せである。
【０４０２】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）から選択される。一部の実施形態では、ＤＭＡＲＤＳは、とりわけ、トシリズマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、ゴリムマブ、ウテスキヌマブまたはそれらの組合せである。
【０４０３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤である。一部の実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、アプレミラスト、クリサボロール、ピクリミラスト、ドロタベリン、イブドゥラスト、ロフルミラスト、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、またはそれらの組合せである。
【０４０４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、好中球エラスターゼ阻害剤である。一部の実施形態では、好中球エラスターゼ阻害剤は、とりわけシベレスタットである。
【０４０５】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターである。一部の実施形態では、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターは、ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４またはＲ４２８）、ＴＰ−０９０３、ＬＹ２８０１６５３、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＭＧＣＤ２６５、ＡＳＰ２２１５、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）およびＳＧＩ−７０７９である。一部の実施形態では、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターは、モノクローナル抗体標的ＡＸＬ（例えば、ＹＷ３２７．６Ｓ２）、またはＡＸＬデコイ受容体（例えば、ＧＬ２Ｉ．Ｔ）、またはグレサチニブ、メレスチニブ、またはデュアルＦｌｔ３−Ａｘｌ阻害剤（ギルテリチニブなど）である。
１．７．薬学的に許容される組成物
【０４０６】
本化合物および組成物は、本開示の方法によれば、上で提示されている障害を処置するまたはその重症度を低下させるのに有効な処置の、任意の量および任意の投与経路および任意の期間を使用して投与される。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、疾患の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに異なる。本化合物は、投与を容易にするため、および投与を均質とするために、投与単位形態で好ましくは製剤化される。「投与単位形態」または「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本明細書に記載されている化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定され得ることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、ならびに使用される具体的な化合物の排出速度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。
【０４０７】
化合物の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される状態の重症度に応じて、経口、直腸内、髄腔内、皮下、静脈内、経鼻、非経口的、嚢内、膣内、腹腔内、硝子体内、局所（散剤、軟膏剤または点眼剤によるものとして）、経口噴霧剤または経鼻噴霧剤として口腔内に等で投与され得る。ある種の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回で、１日あたりの対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与される。一部の実施形態では、本化合物は、経口または非経口投与などによって全身投与される。
【０４０８】
経口投与向けの液体剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。経口組成物はまた、不活性な希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０４０９】
好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、公知技術に従い、注射調製物、例えば、注射可能な滅菌水性懸濁液剤または油性懸濁液剤が製剤化されてもよい。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液（米国薬局方）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。この目的上、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０４１０】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターにろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を混ぜることにより、滅菌され得る。
【０４１１】
本明細書に記載されている化合物の作用を延長するため、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度に乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。皮下用デポ製剤はまた、ヒアルロニダーゼを用いて調製される。
【０４１２】
直腸または膣投与向けの組成物は、本明細書において記載されている化合物を、好適な非刺激性賦形剤、または周囲温度において固体であるが、体温において液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの担体と混合することにより調製され得る坐剤であるのが好ましい。
【０４１３】
経口投与向けの固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含んでもよい。
【０４１４】
類似タイプの固形組成物が、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、医薬調合分野において周知の、腸溶コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、それらはまた、腸管のある特定部分のみにおいて、または腸管のある特定部分において優先的に、必要に応じて遅延させて、活性成分を放出する組成のものであり得る。使用され得る組成物を埋め込む例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。類似タイプの固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０４１５】
上記の通り、活性化合物はまた、１種または複数種の賦形剤とのマイクロ封入形態であり得る。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、医薬調合分野において周知の、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常作業のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、それらはまた、腸管のある特定部分のみにおいて、または腸管のある特定部分において優先的に、必要に応じて遅延させて、活性成分を放出する組成のものであり得る。使用され得る組成物を埋め込む例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０４１６】
本開示の化合物の局所投与または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、必要とされ得る、薬学的に許容される担体、および任意の必要な保存剤または緩衝化剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本開示の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本明細書における実施形態は、身体への化合物の抑制送達の実現という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物の皮膚を通過する流れを増大させるために使用することもできる。この速度は、速度制御膜を設けること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることのどちらか一方によって制御することができる。
【０４１７】
本開示の化合物はまた、例えば、点眼剤または眼用軟膏剤として、直接、眼などに局所投与され得る。点眼剤は、通常、眼に安全に施用することが可能な、有効量の少なくとも１種の本明細書に記載されている化合物および担体を含む。例えば、点眼剤は、等張性溶液の形態にあり、この溶液のｐＨを調節し、したがって、眼の刺激がない。多くの例では、上皮の障壁は、眼への分子の浸透を妨害する。したがって、現在、最も使用される眼科用薬に、ある形態の浸透促進剤を補足する。これらの浸透促進剤は、最外上皮細胞の密着結合を緩和することにより働く（Burstein,  1985,  Trans  Ophthalmol  Soc  U  K  104(Pt  4):402-9;  Ashton  et  al.,  1991,  J  Pharmacol  Exp  Ther.  259(2):719-24;  Green  et  al.,  1971,  Am  J  Ophthalmol.  72(5):897-905）。最も一般に使用される浸透促進剤は、塩化ベンザルコニウム（Tang  et  al.,  1994,  J  Pharm  Sci.  83(1):85-90;  Burstein  et  al,  1980,  Invest  Ophthalmol  Vis  Sci.  19(3):308-13）であり、これは、微生物混入に対する保存剤としても働く。塩化ベンザルコニウムは、通常、０．０１〜０．０５％の最終濃度まで添加される。
【０４１８】
一部の実施形態では、本方法に使用するための化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開番号ＵＳ２０１２／０３０２６０１に記載されている通り、シクロデキストリンと共に製剤化され得る。一部の実施形態では、医薬組成物において使用するためのシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの組合せから選択することができる。特に、本方法に使用するためのシクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの組合せから選択される。
【０４１９】
一部の実施形態では、本化合物は、カルボキシアルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから選択される、シクロデキストリンまたはその誘導体と共に製剤化され得る。様々な実施形態では、シクロデキストリン中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
【０４２０】
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、α−シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−α−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−α−シクロデキストリン、アルキル−α−シクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、α−シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
【０４２１】
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、β−シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、アルキル−β−シクロデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、β−シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
【０４２２】
一部の実施形態では、β−シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、β−シクロデキストリンまたはその誘導体は、アルキル−β−シクロデキストリン、特に、メチル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、メチル−β−シクロデキストリンを使用した場合、β−シクロデキストリンは、無作為にメチル化されたβ−シクロデキストリンである。
【０４２３】
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−γ−シクロデキストリン、およびアルキル−γ−シクロデキストリンから選択される。一部の実施形態では、γ−シクロデキストリン誘導体中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。一部の実施形態では、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル−γ−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである。
【０４２４】
シクロデキストリンは、本化合物を用いる製剤中で使用する場合、約０．１ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖ、約０．１ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖまたは約１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖで存在し得る。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖまたは約３０％ｗ／ｖまたはそれより高い割合で存在する。
【０４２５】
一部の実施形態では、本化合物は、局所投与または硝子体内投与などの場合、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約０．３％〜約３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖまたは約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの濃度で存在し得る。一部の実施形態では、本化合物は、およそ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖまたは約１０％ｗ／ｖの濃度で存在し得る。一部の実施形態では、濃度は、β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含む製剤向けである。一部の実施形態では、局所的に投与される量は、障害を処置するのに有効な化合物の規定される濃度の用量あたり、約２０〜約１００μＬ、用量あたり約３０〜８０μＬ、または用量あたり約４０〜６０μＬとすることができる。一部の実施形態では、表１ａまたは表１ｂの化合物Ｉ−２２、Ｉ−５または１−６は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリンを用いて製剤化される。
【０４２６】
一部の実施形態では、本化合物は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国仮特許出願番号ＵＳ６２／７３６，４１７に記載されているものなどの眼科用液剤として製剤化される。一部の実施形態では、本化合物は、Ｉ−５である。
【０４２７】
本明細書に記載されている発明がより充分に理解され得るために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本発明を制限するものと決して解釈されるべきではないことを理解すべきである。
【実施例】
【０４２８】
以下の実施例に図示されている通り、以下の一般方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されている、すべての化合物、およびこれらの化合物のサブクラス、および各々の種類に適用することができる。
実施例１：糖尿病性黄斑浮腫の動物モデルの処置
【０４２９】
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、失明の一般的な原因である。高血糖症は、網膜におけるカルボニルストレスをもたらし、ＤＭＥの発症を含めた、眼における炎症変化を誘発する、メチルグリオキサール、４−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−２−ノネナールおよびマロンジアルデヒドなどの毒性アルデヒドの蓄積をもたらす。
【０４３０】
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）のラットモデルにおける化合物Ｉ−２２の効果を評価するため、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ；５５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって、雄性ブラウンＮｏｒｗａｙラットに１型糖尿病を誘発させた。ＳＴＺ投与の４０日後に、血中グルコースレベルを検査することにより、動物が糖尿病であるかを評価した。
【０４３１】
化合物Ｉ−２２を、５ｍｇ／ｍＬの事前に製剤化した滅菌溶液として供給した。ビヒクルは、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中の２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液（３３３ｍＯｓｍ／ｋｇ）とした。糖尿病を有する動物を、１０の群に割り当て、ビヒクル（ＨＰβＣＤ）または化合物Ｉ−２２のどちらか一方を投与した。
【０４３２】
この試験は３つの群の雄性ブラウンＮｏｒｗａｙラットからなった。糖尿病および糖尿病性網膜症は、群２および群３において、０日目にストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を腹腔内注射することにより誘発させた。群１の動物は、非ＳＴＺ（非糖尿性）未処置対照としての役割を果たした。ＳＴＺ注射の６週間および８週間後に、ビヒクル（３．５μＬ）および化合物Ｉ−２２（片眼あたり１７．５μｇ；３．５μＬ）を群２および群３のラットの両眼に、それぞれ硝子体内投与した。臨床的観察（毎日）、体重（毎週）、質的食物消費、および血中グルコースレベル（毎週）を評価した。網膜症を評価するため、網膜電図（ＥＲＧ）を８週目、９週目および１０週目に行った。６週目の投与前、ならびに８週目、９週目および１０週目に光干渉断層撮影（ＯＣＴ）および蛍光眼底血管造影法（ＦＦＡ）を行った。ＳＴＺ投与後の１０週目に動物を安楽死させて、組織病理学的評価を行うために眼を採集した。
ストレプトゾトシンによる糖尿病性網膜症の誘発
【０４３３】
一晩、絶食させた後に、５５ｍｇ／ｋｇのＳＴＺを腹腔内投与することにより１型糖尿病を誘発させた。クエン酸塩溶液（以下を参照されたい）にＳＴＺ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、カタログＳ０１３０）を溶解し、次いで、０．２μｍのシリンジフィルター（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、カタログＰＮ４１９２）を使用してＳＴＺ溶液をろ過することにより、注射直前にＳＴＺ投与用溶液（２７．５ｍｇ／ｍＬ）を調製した。このＳＴＺ投与用溶液を、再構成後の約３０分以内に注射に使用した。
ＳＴＺの再構成に使用したクエン酸塩溶液（０．０１Ｍ）は、１．９ｇのクエン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、カタログＣ０７５９）と１Ｌの注射用０．９％塩化ナトリウム（Ｈｏｓｐｉｒａ  ＮＤＣ０４０９−７９８３−０２、ロット６２−０３４−ＪＴ）を混合して、水酸化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、１Ｎ  ＮａＯＨの場合、カタログＳ２７７０）によりｐＨを４．５に調節し、次いで、０．２μｍシリンジフィルターを使用してＳＴＺ溶液をろ過することにより作製した。このクエン酸塩溶液を室温で保管し、調製して２週間以内にＳＴＺを再構成するために使用した。
臨床的観察
【０４３４】
１日１回、個々の動物の罹患率、致死率、および毒性または薬理学的作用の明確な徴候を含めた臨床的観察を、生存期間（順化期間および処置期間）全体を通じて記録した。臨床的異常の徴候はすべて、記録した。
体重
【０４３５】
投与前、この後、毎週、および検視前にラットの体重を測定した。
食物消費
【０４３６】
食物消費は、毎週、質的に評価した。
血糖の決定
【０４３７】
非空腹血中グルコースレベルを、ＳＴＺ投与前、この後、毎週、および検視時に、血糖値測定器（ＡｌｐｈａＴｒａｋ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）により決定した。
ＯＣＴ、ＦＦＡおよびＥＲＧ
【０４３８】
網膜電図（ＥＲＧ）を５５日目、６２日目および６９日目に行った。一晩、暗室で順応させた後、両眼を１％トロピカミドで拡張させた。この手順前に、動物をイソフルランによって麻酔にかけた。光刺激（８．０ｃｄ・ｓ／ｍ２）に対するＥＲＧ応答は、ＲＥＴｅｖｅｔ（ＬＫＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）によって記録した。ａ−波およびｂ−波の陰的時間および振幅を報告した。ＥＲＧが試験品の投与前（約４０日目）に行われなかった、プロトコルからの逸脱があった。この逸脱は、本試験の結論に影響を及ぼさなかった。試験品の有効性を判定するためにベースラインＥＲＧ測定は必要ではない。６２日目のＥＲＧアセスメントをこの試験に追加した。
【０４３９】
光干渉断層撮影（ＯＣＴ）および蛍光眼底血管造影法（ＦＦＡ）を４１日目（投与前）、ならびに５６日目、６３日目および７０日目（投与開始後）に行った。両眼を１％トロピカミドで拡張させた。この手順前に、（ケタミン／キシラジン筋肉内注射により）動物に麻酔をかけた。
【０４４０】
各動物における両眼の網膜をＯＣＴ（Ｅｎｖｉｓｕ  Ｒ−Ｃｌａｓｓ、Ｌｅｉｃａ／Ｂｉｏｐｔｏｇｅｎ）によりスキャンした。Ｂｉｏｐｔｉｇｅｎ  ＩｎＶｉｖｏＶｕｅ  Ｒｅａｄｅｒソフトウェアを使用して、外網状層（ＯＰＬ）、外顆粒層（ＯＮＬ）および光受容体内節（ＩＳ）をほぼ含めた網膜中層の厚みを測定した。各眼について、４つのデジタル式キャリパーを視神経から離れた、ＯＰＬとＩＳとの間の断面画像上に無作為に置いた。測定値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌのファイルにエクスポートした。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して、各網膜の平均厚みを４回の測定値から算出した。
【０４４１】
ＦＦＡに関すると、約１．５ｍＬ／ｋｇのフルオレセイン（ＡＫ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）フルオレセイン注射剤、米国薬局方、１０％、ＮＤＣ１７４７８２５３−１０）を腹腔内に注射し、網膜血管を可視化した。各動物（Ｍｉｃｒｏｎ  ＩＶ、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）の両眼から網膜血管造影画像を得て、これらの画像を網膜血管漏出について、０〜４のスケール（０は正常、１はわずか、２は軽度、３は中度、４は重度）で、手動でスコア化した。
検視
動物は、７１日目に安楽死させた。各動物の両眼を摘出し、改変Ｄａｖｉｄｓｏｎ溶液中で一晩、固定化した後、検査施設での組織病理学的処理および評価を行うため、１０％の中性緩衝ホルマリンに移した。死骸はさらに分析することなく処分した。
組織病理
【０４４２】
固定した眼を乾燥してパラフィンに埋め込んだ。３〜５μｍの厚みの切片に裁断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。専門医師会認定獣医病理学者によって、これらのスライドを光学顕微鏡検査により評価した。炎症（白血球の増加）などの異常、および血管新生を記載し、正常（０）、わずか（１）、軽度（２）、中度（３）および重度（４）として半定量的にスコア化した。片眼あたり６つの段階項目を評価した。
統計解析
【０４４３】
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して、平均値および標準偏差を算出した。統計解析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して行った。群のサイズが小さいため、分散は均質性があると仮定した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、次いでＤｕｎｎｅｔｔの検定により、一連の正常データを解析した。クラスカル−ウォリス検定、次いでＤｕｎｎ検定によってノンパラメトリックデータを解析した。事後検定において、群１および群３を群２と個別に比較した。Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意であると見なした。
結果
【０４４４】
予期した通り、ＳＴＺ注射ラットは、血中グルコースレベルの上昇を示し、非糖尿病対照ラット（群１）に比べると、ＳＴＺ投与後の１週目から試験の終了時まで体重が減少（および体重が増加）した。群１と比較した場合、ビヒクル処置糖尿群（群２）におけるラットは、ＳＴＺ注射後の８週目、９週目および１０週目に、ＥＲＧのａ波およびｂ波が遅延すること、およびＯＣＴによって網膜中層の厚みが増加したことを示した。同様に、群２では、ＳＴＺ注射後の８週目および９週目に、血管漏出（ＦＦＡ）の増加が観察された。これらのパラメーター（体重、グルコースレベル、ＥＲＧ、ＯＣＴまたはＦＦＡ）に関しては、試験品の処置群３とビヒクル処置群２との間に統計学的に有意な差異は観察されなかった。
【０４４５】
ＳＴＺを注射して１０週間後に採集した眼組織に行った組織病理学的評価により、ビヒクル処置群２では、非糖尿群１と比べて、網膜厚み、血管分布および好中球浸潤の増大が示された。化合物Ｉ−２２処置群３では、網膜病変の重症度は、ビヒクル処置群２と比べてかなり低下した。
【０４４６】
網膜厚み、血管分布および好中球浸潤の増大は、非糖尿病ラット（群１）と比較して、糖尿病ラット（群２）において観察された。ビヒクル処置糖尿病ラット（群２）と比べると、Ｉ−２２処置糖尿病ラット（群３）では、網膜病変の各々の重症度が低下し、網膜層の厚みおよび好中球浸潤の低下は、統計学的に有意であった。網膜厚みおよび血管漏出の増大は、ＳＴＺ誘発ラットモデルでは、８週時にわずかであった。平均血管スコアは、対照群の場合、３．０であり、化合物Ｉ−２２処置群では、２．４７（ｐ＜０．０５）であった。９週時に、ＯＣＴにより、化合物Ｉ−２２処置群では、８２．３μｍ、およびビヒクル処置群では８３．３μｍとなる平均網膜厚みを示した。化合物Ｉ−２２処置群における網膜厚みは、９週および１０週時に低下したが、ビヒクル処置群とは統計学的に有意ではなかった。
【０４４７】
顕微鏡による目視可能な変化のスコア化に基づいた網膜厚みの変化のさらなる解析により、ビヒクル処置ラットと比べると、化合物Ｉ−２２により処置した糖尿病ラットでは、網膜厚みの低下がやはり示された。使用したスコア化は以下である：０＝正常、１＝顕微鏡による最小限の目視可能な変化；２＝顕微鏡による軽度の目視可能な変化；３＝顕微鏡による中度の目視可能な変化。＊＊ｐ＜０．０１  ノンパラメトリックＤｕｎｎ多重比較、その後のクラスカル−ウォリス検定によって統計解析を行った。化合物Ｉ−２２による処置によって、統計学的に有意な網膜厚みの低下がもたらされた。
【０４４８】
１０週目の組織病理アセスメントにより、化合物Ｉ−２２処置群において、網膜厚みが有意に低下したことが示された（ｐ＜０．０００１）。網膜炎症のこの低下には、網膜の顕微鏡切片のアセスメントに基づいたビヒクルと比較すると、好中球浸潤の有意な低下を伴った。スコア化は以下に基づいた：０＝正常、１＝顕微鏡による最小限の目視可能な変化、２＝顕微鏡による軽度の目視可能な変化、３＝顕微鏡による中度の目視可能な変化。＊＊ｐ＜０．０１  ノンパラメトリックＤｕｎｎ多重比較、その後のクラスカル−ウォリス検定によって、統計解析を行った。
【０４４９】
網膜の顕微鏡切片の血管漏出もやはり評価した。化合物Ｉ−２２による処置によって、ビヒクルと比較すると、化合物Ｉ−２２処置群において、網膜血管分布スコアの３６％低下（ｐ＜０．０５）によって示される通り、糖尿病誘発性の網膜血管変化が阻害された。しかし、ビヒクルと比較した網膜血管分布の低下は、統計学的に有意なではなかった。網膜の血管分布は、以下のスコアに基づいた：０＝正常、１＝顕微鏡による最小限の目視可能な変化、２＝顕微鏡による軽度の目視可能な変化、３＝顕微鏡による中度の目視可能な変化。非糖尿病対照群と比べて、化合物Ｉ−２２処置群またはビヒクル処置群において、ＳＴＺはＥＲＧ変化も誘発もせず、いかなるＥＲＧ変化もなかった。
【０４５０】
血管漏出の低下は、糖尿病性化合物Ｉ−２２処置群とビヒクル処置群との間で観察されたが、統計学的有意性には届かなかった。さらに、化合物Ｉ−２２による処置後に、有意な組織病理学的改善が観察されたが、ＥＲＧ、ＯＣＴまたはＦＦＡは、化合物Ｉ−２２による処置後に、統計学的に有意な効果を示さなかった。
議論および結論
【０４５１】
ラットでの糖尿病性網膜症の誘発は、この１０週間の試験において成功した。組織病理学スコア化により、化合物Ｉ−２２処置糖尿病ラットでは、ビヒクル処置した糖尿病ラットに比べて、網膜症の病変の重症度が統計学的に有意に低下することが示された。興味深いことに、臨床評価（ＥＲＧ、ＯＣＴまたはＦＦＡ）は、試験品の統計学的に有意な効果を示さなかった。
【０４５２】
結論として、これらのデータにより、アルデヒドの隔離は、糖尿病の眼炎症の後遺症の処置に対して新規な治療的手法となることが示唆される。ＤＭＥのこのようなモデルでは、化合物Ｉ−２２により網膜炎症が軽減し、好中球浸潤が阻止され、網膜血管の変化が阻止された。化合物Ｉ−２２はまた、網膜において十分に耐容された。
実施例２：ぶどう膜炎の動物モデルの処置
【０４５３】
ＮＩＵの試験の最適なモデルの１つである、内毒素誘発ぶどう膜炎のラットモデル（Smithら、１９９８年）において、化合物Ｉ−２２の硝子体内投与の有効性を評価するため、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験を行った（Ｔｏｘｉｋｏｎ試験１６−０４０７８−Ｎ１）。肉球へのＬＰＳ（１００μＬ）の単回注射により、雌性Ｌｅｗｉｓラット（ｎ＝１０／群）に眼炎症を誘発させた（Herbort  et  al.,  1988,  Graefe's  Arch  Clin  Exp  Ophthalmol.  226:553-558）。ＬＰＳ注射の１、３、７、１０および１７時間後に、ＬＰＳ投与の１時間以内に、各眼（２５μｇ／片眼）に硝子体内に、または両眼に局所的に化合物Ｉ−２２（５ｍｇ／ｍＬ）を投与した。平衡塩溶液（ＢＳＳ）は、ビヒクル対照としての役割を果たした。試験開始前、ならびにＬＰＳ投与の６時間および２４時間後に、網膜検査を行い、網膜血管障害、ならびに網膜出血、網膜滲出液および網膜剥離のアセスメントに基づいて、ＤｒａｉｚｅおよびＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ統合スコア化システムを使用してスコア化した。
【０４５４】
この試験の間に評価したパラメーターは、眼の前部および後部の変化を含んだ。
【０４５５】
片方の後脚の肉球にリポポリサッカライド（ＬＰＳ；１００μＬ）を単回注射することにより、内毒素誘発ぶどう膜炎を発生させた。１群あたり１０匹の雌性Ｌｅｗｉｓラットに、ＬＰＳ注射して１、３、７、１０および１７時間後に、両眼に対照（平衡塩溶液、ＢＳＳ）または試験品（化合物Ｉ−２２）を局所投与した。各投与時間点において、２滴（それぞれ、５μＬ、合計で１０μＬ／眼／用量で約２分間の間隔を設ける）を動物の各眼にしみこませた。ＬＰＳ注射して１時間後に、各眼に、単回の硝子体内注射（ＩＶＴ）によって、１群あたり１０匹の雌性Ｌｅｗｉｓラットに対照（ＢＳＳ）または化合物Ｉ−２２を投与した。各眼は、５μＬのビヒクルまたは試験品の投与を受けた。
【０４５６】
眼検査のため、１〜３．５％のイソフルランにより動物に麻酔をかけた。細隙灯生体顕微鏡検査、およびＤｒａｉｚｅおよびＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ統合スコア化システムに準拠した間接的な検眼鏡または外科用顕微鏡、および後眼部スコア化スケールを使用して、投与前の各動物の両眼を評価した。眼検査前に、瞳はすべて１％トロピカミド眼科用液剤で拡張させた。眼の刺激、眼の欠陥、または既存の角膜損傷の徴候を示していないラットしかこの試験に使用しなかった。
投与後手順：
眼検査：
【０４５７】
細隙灯生体顕微鏡検査、および外科用顕微鏡または間接的検眼鏡を使用して、ＬＰＳ投与して約６時間および２４時間後に、各動物の両眼に眼検査を行った。眼検査前に、瞳は１％トロピカミド眼科用液剤で拡張させた。
統計解析：
【０４５８】
一元配置ＡＮＯＶＡを使用して、この試験からの定量的な一連のデータを解析した。代替的または追加的な統計学的方法を必要に応じて使用した。対照動物と処置動物との間の差異は、偶然によるこの差異の確率が、５％に等しいかまたは５％未満（Ｐ＜０．０５）である場合のみ、統計学的に有意と見なした。これらのパラメーターにおける統計学的に有意な差異を、生物学的意義についてさらに評価した。
結果
【０４５９】
眼検査からの総合スコアは、ＬＰＳ投与の約６時間および２４時間後に評価した。総合スコアは、評価に関する判断基準からのスコアの合計である。
【０４６０】
ＬＰＳ投与の約６時間後に、化合物Ｉ−２２の局所投与を受けたラットは、対照の局所投与を受けたラットよりも総合的眼検査スコアはかなり低かった（ｐ＜０．０５）。ＬＰＳ投与の約２４時間後に、化合物Ｉ−２２の局所投与を受けたラットの総合スコアは、対照の局所投与を受けたラットよりもかなり低かった（ｐ＜０．０５）。
【０４６１】
試験品のＩＶＴ投与後、化合物Ｉ−２２のＩＶＴ投与を受けたラットの眼検査のスコアは、ＬＰＳ投与の約６時間および２４時間後に、対照のＩＶＴ投与を受けたラットの場合よりもかなり低かった（ｐ＜０．０５）。
【０４６２】
局所投与群の眼検査スコアの解析により、ＬＰＳ投与の約６時間後に、対照を局所的に投与されたラットに比べて、化合物Ｉ−２２を局所投与されたラットの場合、統計学的に一層低いスコアとなることが示された。化合物Ｉ−２２の局所投与を受けたラットは、ＬＰＳ投与の約２４時間後では、局所対照群よりもかなり低い眼検査スコアを有した。化合物Ｉ−２２をＩＶＴ投与した場合、ラットは、ＬＰＳ投与の約６時間および２４時間後に、対照をＩＶＴ投与されたラットに比べて、かなり低いスコアとなることを示した。
【０４６３】
図２に例示される通り、化合物Ｉ−２２処置（ＩＶＴ）動物に関する平均の網膜検査スコアの合計は、ビヒクル対照と比べてかなり低下した。
【０４６４】
同じ試験では、化合物Ｉ−５の有効性を、化合物Ｉ−２２の有効性と比較した。化合物Ｉ−２２と同様に、化合物Ｉ−５を、ＬＰＳ誘導して１、３、７、１０および１７時間後に眼に局所的に、またはＬＰＳ誘導（群あたりｎ＝１０）の１時間後に、単回硝子体内（ＩＶＴ）注射によって、投与した。眼検査は、ＬＰＳ注射の６時間後および２４時間後に行った。ＤｒａｉｚｅおよびＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ統合スコア化システムを使用して前眼部をスコア化し、０〜１（硝子体、視神経頭、網膜血管）および０〜４（網膜および脈絡膜の出血、滲出、ならびに剥離）スケールを使用して後眼部をスコア化した。ビヒクル対照からの統計学的有意性は、ＡＮＯＶＡ、次いでＴｕｋｅｙの事後検定によって判定した。
【０４６５】
眼検査のスコアは、化合物Ｉ−５または化合物Ｉ−２２の局所（ＴＯ）投与後６時間および２４時間時に、ビヒクルと比較すると、有意に改善された。眼炎症、前眼房炎症および網膜−脈絡膜炎症のスコアの合計は、化合物Ｉ−５または化合物Ｉ−２２の処置群ではすべて一層低かった。化合物Ｉ−５または化合物Ｉ−２２のＩＶＴ投与後、眼検査スコアも、ビヒクルに対して有意に改善された。硝子体内投与の場合の眼炎症、前眼房炎症および網膜−脈絡膜炎症の合計は、ビヒクルに比べて、化合物Ｉ−５および化合物Ｉ−２２の処置群ではすべて一層、低かった。
【０４６６】
全体として、化合物Ｉ−５および化合物Ｉ−２２は、ラットＥＩＵモデルにおいて、炎症の徴候が軽減した。試験品の硝子体内投与により、局所投与と比べて、かなり大きな統計学的有意性となる結果が生じた。化合物Ｉ−５および化合物Ｉ−２２のどちらも、ＥＩＵモデルにおいて陽性応答を示し、化合物Ｉ−２２は、化合物Ｉ−５よりもわずかに高い陽性応答を示した。
実施例３：ドライアイ疾患を有する対象における、ビヒクルと比較した、Ｉ−５眼科用液剤（０．２５％および０．１％）の安全性および有効性を評価するための、多施設、第２ｂ相、無作為化二重盲検、並行群、ビヒクル対照臨床試験
略称
ＣＡＥ：悪環境制御
ＧＭＰ：医薬品の製造管理および品質管理に関する基準
ＩＣＨ：医薬品規制調和国際会議
ＯＤ：右眼
ＯＳ：左眼
ＯＵ：両眼
ＰＲＮ：必要に応じて
ＱＤ：１日１回
ＱＩＤ：１日４回
ＱＳ：十分量
【０４６７】
目的：
・ドライアイ疾患の徴候および症状のエンドポイントに関して、２、４、８および１２週目までのスコア変化に対するベースラインに及ぼすＩ−５眼科用液剤（０．２５％および０．１％）の有効性を評価すること。
・第３相試験の場合のエンドポイント選択およびサンプルサイズを確認するための、ドライアイ疾患の徴候および症状の処置に関する、Ｉ−５眼科用液剤（０．２５％および０．１％）対ビヒクルの有効性エンドポイントの有効サイズを評価すること。
・ドライアイ疾患の徴候および症状の処置に関する、ビヒクルに対するＩ−５眼科用液剤（０．２５％および０．１％）の安全性および耐容性を評価すること。
【０４６８】
被験製品：
１）Ｉ−５眼科用液剤（０．２５％）
２）Ｉ−５眼科用液剤（０．１％）
３）ビヒクル眼科用液剤
【０４６９】
第２ｂ相試験では、本明細書に記載されている通り、Ｉ−５を眼科用液剤として製剤化した。
【０４７０】
期間：対象の参加は、約１４週間（９８日間）と見積もった。
【０４７１】
投与量／用量レジメン／点眼／施用／使用：
【０４７２】
スクリーニング：来院１と来院２との間に、すべての対象は、両眼にＱＩＤで自己投与したラン−イン（Run-in）（ビヒクル）点眼液を１４日間（±２）連続して受けた。
【０４７３】
処置：１２週間（８４±３日）の処置期間の間に、０．１％、０．２５％またはビヒクルの眼科用液剤の濃度のＩ−５眼科用液剤を、ＱＩＤで両側の局所眼投与により投与した。対象を３つの処置群（１：１：１）の１つに無作為化し、この対象は、来院２において、ＣＡＥ（登録商標）後のアセスメントの後に試験薬の投与を受けた。
【０４７４】
来院スケジュールのまとめ：約１４週間の経過にわたり６回来院
・来院１＝−１４±２日目、ＣＡＥ（登録商標）のスクリーニング
・来院２＝１日目、ＣＡＥ（登録商標）の確認／ベースライン
・来院３＝１５±２日目、２週目のフォローアップ
・来院４＝２９±２日目、４週目のフォローアップ
・来院５＝５７±３日目、８週目のフォローアップ
・来院６＝８５±３日目、１２週目のＣＡＥ（登録商標）フォローアップおよび試験終了
【０４７５】
状態／疾患：ドライアイ疾患（ＤＥＤ）
【０４７６】
選択基準：処置の対象は、以下の判断基準に基づいた。
１  どちらの性別およびいずれの人種でも、少なくとも１８歳である。
２  書面によるインフォームドコンセントを提出し、医療保険の携行性と責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）フォームに署名している。
３  来院１前の少なくとも６か月間に、ドライアイ歴を報告した。
４  来院１の６か月以内に、ドライアイ症状の点眼剤の使用歴があるか、またはその使用を希望した。
５  来院１および来院２の事前ＣＡＥ（登録商標）において、少なくとも１つの症状で、Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）眼部不快感および４症状質問票に関して、≧２のスコアを報告した。
６  来院１および来院２において、≦１０ｍｍかつ≧１ｍｍのシルマー試験スコアを有した。
７  来院１および来院２の事前ＣＡＥ（登録商標）において、≦５秒となる涙液層破壊時間（ＴＦＢＵＴ）を有した。
８  来院１および来院２の事前ＣＡＥ（登録商標）において、少なくとも１つの領域（例えば、下部、上部または中央部）に、≧２となる角膜のフルオレセイン染色スコアを有した。
９  来院１および来院２の事前ＣＡＥ（登録商標）において、下部、上部および中央部の角膜のフルオレセイン染色スコアの合計に対して、≧４を有した。
１０  来院１および来院２の事前ＣＡＥ（登録商標）において、リサミングリーン結膜スコアの側頭領域および鼻腔領域の合計に対して、合計が≧２を有した。
１１  来院１および来院２において、以下によって定義される、ＣＡＥ（登録商標）への応答を実証した：
Ａ．  ＣＡＥ（登録商標）曝露後に、少なくとも片側の眼の下部領域に、フルオレセイン染色の少なくとも１点以上の増加を有した、
Ｂ．  ＣＡＥ（登録商標）曝露の間に、少なくとも片側の眼において、２時間またはそれより長い連続した時間点において、≧３となる眼部不快感スコアを報告した（対象が、時間＝０において、片眼に対して３となる眼部不快感レーティングを有した場合、この対象は、その眼に対する２つの連続する測定に対して４となる眼部不快感レーティングを報告しなければならない）。注意：対象は、時間＝０において４となる眼不快感スコアを有し得なかった。
１２  上記の６、７、８、９、１０および１１に関して、すべての判断基準を少なくとも片眼（同じ眼）が満たした。
【０４７７】
除外基準：対象は、以下の判断基準に基づいて除外した。
１  治療的処置を必要とする、活発な眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、眼瞼縁炎症もしくは活発な眼アレルギーを含み得る、および／または治験責任医師の意見で、試験パラメーターを妨害する恐れがある、臨床的に有意な任意の細隙灯による所見を来院１において有した。
２  来院１において、進行中の眼感染（細菌性、ウイルス性または真菌性）または活発な眼炎症と診断された。
３  来院１の７日以内にコンタクトレンズを着用したか、または試験の間にコンタクトレンズの使用が見込まれる。
４  来院１の２時間内に何らかの点眼剤を使用した。
５  過去の１２か月以内に、レーザー光線支援角膜曲率形成術（ＬＡＳＩＫ）手術を受けた。
６  来院１の９０日以内にシクロスポリン０．０５％またはリフィテグラスト５．０％眼科用液剤を使用した；
７  来院１の６か月以内に、試験期間にわたり何らかの眼および／もしくは瞼の外科手術の計画があるか、または何らかの眼手術を受けた。
８  来院１の３０日以内に、試験の間に、安定ではなかった一時的な涙点プラグを使用した、または使用することが予期される。
９  何らかの局所眼用処方箋薬（緑内障の投薬を含む）または店頭（ＯＴＣ）液剤、人口涙液、ゲル剤またはスクラブ剤を現在、服用し、治験の期間の間、これらの投薬を中止することができない（試験の実施のために許容されている投薬は除外する）。
１０  来院１の時に、両眼において、糖尿病性網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）スケールの早期処置によって評価される、最小視角の対数（ｌｏｇＭＡＲ）が＋０．７より高いかまたはこれに等しい矯正視力を有する。
１１  妊娠している、介護を受けているまたは妊娠の計画がある女性。
１２  来院１および来院６（または、早期終了来院）において、妊娠可能性があるかどうかの尿妊娠試験の提出を望まない。非妊娠可能性とは、恒久的に妊娠しない（例えば、子宮を摘出しているか、または卵管結紮している）、または閉経している（１２か月間、連続して月経がない）女性と定義した。
１３  妊娠調節の許容可能な手段を使用しない男性または妊娠可能性のある女性；避妊の許容可能な方法は、ホルモン（経口、インプラント型、注射型または経皮避妊薬）、横隔膜またはコンドームなどの障壁と連携した人工的なもの（殺精子剤）、子宮内デバイス（ＩＵＤ）、またはパートナーの外科的不妊化を含む。性的活動をしていない男性または女性の場合、自制は、妊娠調節の適切な方法として見なし得る。しかし、対象が、試験の間に性的活動状態になった場合、この対象は、試験の残りに関して、上で定義した適切な妊娠調節の使用に同意しなければならない。
１４  試験品またはその構成成分に対して、既知のアレルギーおよび／または過敏症を有する。
１５  治験責任医師が抱く、対象を深刻なリスクのある状態にする恐れがある、試験結果を複雑にする恐れがある、もしくは試験への対象の参加に深刻な弊害をもたらす恐れがある、状態を有する、またはそのような状況にある。
１６  被験薬またはデバイスの試験に最近、登録をしているか、または来院１の３０日以内に、被験薬またはデバイスを使用した。
１７  Ｉ−５眼科用液剤を以前に使用した。
１８  来院１の前の少なくとも３０日間に、安定な投与レジメンに使用されなかった、眼の乾燥を引き起こすことが知られている任意の投薬を現在使用している。
１９  すべての試験アセスメントおよび来院への参加を含めて、指示に従うことが不可能であるか、またはその意思がない。
【０４７８】
以下の有効性尺度およびエンドポイントを試験に使用した：
・リサミングリーン染色（Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケール）；領域：下部、上部、中央部、側頭部、鼻腔、角膜の総合、結膜の総合および眼の総合スコア
・フルオレセイン染色（Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケール）；領域：中央部、上部、下部、側頭部、鼻腔、角膜の総合、結膜の総合および眼の総合スコア
・涙液層破壊時間
・非麻酔シルマー試験
・Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）眼不快感スケール
・Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）眼部不快感および４症状質問票
・眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）(C)
・ＳＡＮＤＥ質問票
・涙液オスモル濃度
【０４７９】
安全性尺度
・視力
・細隙灯評価
・有害事象の質問
・眼圧（ＩＯＰ）
・拡張眼底検査
【０４８０】
一般的な統計学的方法および解析のタイプ
【０４８１】
サンプルサイズ
【０４８２】
処置の４週間後のベースラインからの変化に対する、Ｉ−５を用いて第２ａ相において観察される他の開発プログラムおよび効果量を含めた、ＤＥＤ  Ｈｙｂｒｉｄ  ＣＡＥ試験デザインを使用して、以前の第２相および第３相臨床治験結果に基づいて、１群あたり１００の試験サンプルサイズを選択した。このサンプルサイズは、Ｉ−５を用いる第３相試験に必要なエンドポイント選択およびサンプルサイズを確認するために、Ｉ−５対ビヒクルによるＤＥＤ徴候および症状のエンドポイントに及ぼす効果量を評価するために十分であると見なした。群あたり１００のサンプルサイズは、下部のリサミングリーン染色（Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケール）に関して、０．２６の効果量を検出するのに、α＝０．０５において９０％の検出力を実現し、０．９７の一般標準偏差と仮定するＯｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）眼不快感スケールにより評価される眼部不快感の場合、０．５６の一般標準偏差および０．４４の効果量であると仮定した。
【０４８３】
有効性分析
・ＤＥＤ徴候および症状のエンドポイント（事前ＣＡＥおよびＣＡＥエンドポイントの両方）に関して、Ｉ−５を用いて、２、４、８および１２週目までのスコア変化に対するベースラインを評価する。エンドポイントはそれぞれ、０．０５の両側アルファレベルで解析し、総合的な第一種の過誤は、この調査研究では管理しなかった。
・Ｉ−５を用いる第３相試験の場合の一次転帰パラメーターおよびサンプルサイズに関するエンドポイント選択を確認するため、ＤＥＤ徴候および症状のエンドポイント（事前ＣＡＥおよびＣＡＥエンドポイントの両方）に対する、Ｉ−５対ビヒクルの２、４、８および１２週目のスコア変化に対するベースラインの効果量を評する。
・ＤＥＤ徴候および症状のエンドポイント（事前ＣＡＥおよびＣＡＥエンドポイントの両方）に及ぼす、Ｉ−５対ビヒクルの２、４、８および１２週目のスコア変化に対するベースラインの効果量に関するサブグループ解析［サブグループは、統計解析計画書（ＳＡＰ）に先を見越して詳述した］。
【表Ａ】
2020536896.tif 000091
【０４８４】
第２ｂ相データが、図１〜８、および上の表に示されている。
第２ｂ相臨床治験からの重要な観察
１．複数の徴候および症状全体に証拠付けられた第２ｂ相からの効果の早期発症
・０．２５％の群において、第１の試験エンドポイント（２週目または４週目）において観察されたビヒクルに対する効果の大部分（＞５０〜１００％）：
○４つの症状エンドポイントのうちの３つ：ＯＤＳ、ＯＤ４ＳＱ、ＯＳＤＩに関する陽性の早期発症
・ＳＡＮＤＥに関して陰性
○４つの徴候エンドポイントのうちの３つに関する陽性の早期発症：リサミングリーンのスコア合計、フルオレセインのスコア合計、涙液オスモル濃度
・ＴＦＢＵＴ（登録商標）（４週目で定義に合致）に関して陰性
・１２週目にシルマー試験だけを評価
２．用量応答は、０．１％と０．２５％の用量強度の間となることが実証された。
３．０．１％のＩ−５は、後の時間点において一層高い用量効果と合致した。
・徴候、とりわけ眼の染色に最も明瞭な効果
・０．２５％の群では服薬遵守に最も乏しい（０．１％の群では３％、およびビヒクル群では１％であるのに対し、８％が服薬遵守せず）
４．ビヒクル効果は試験期間につれて増大した。
・徴候、とりわけ眼の染色に最も明瞭な効果が観察された
・約２〜３か月にプラトーを伴うＤＥＤにおいてパターンが正常
・第２ｂ相におけるＱＩＤビヒクルは、この効果を増大することが予測された。
【表Ｂ】
2020536896.tif 000092
＾誤ったシグナルは、ビヒクル、または悪化対ベースライン未満の効果として定義
実施例４：７日間のＤＳＳ誘発急性潰瘍性大腸炎のモデル
【０４８５】
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で誘発した急性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のモデルの雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに対する、試験化合物の効果を評価するために試験を行った。
導入部
【０４８６】
マウスは、３％〜１０％のＤＳＳを摂取した後、６〜１０日以内に、下痢、肉眼で見える直腸出血、および体重減少という徴候を有する急性大腸炎を発症することを示す（Okayasu,  1990）。この処置に起因する肉眼で見える変化および組織学的変化は、ヒトの潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のサブセットにおいて発生するものに類似している（Okayasu,  1990;  MacDermott,  1992;  Cooper,  1993）。ヒトＩＢＤの処置に有効な化合物は、このモデルでは活性を有しており、潜在的な新規治療法の探索に使用されている（Axelsson,  1998;  Egger,  1999;  Miceli,  1999）。
要約
【０４８７】
６〜８週齢の雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスをこの試験に使用した。マウスは、試験−３日目の登録時に、約２０〜２７グラム（平均値２３ｇ）の重さであった。
【０４８８】
滅菌ろ過した水（ＶｅｔＯｎｅ、ロット番号Ｂ１７１２０３３）の適切な体積に加えて、３％ＤＳＳ溶液を調製するまで、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、カタログ番号ＤＥ１３６、ロット番号２ＤＣ００２０）を室温で保管した。
【０４８９】
試験品は、化合物Ｉ−５、化合物Ｉ−２２および化合物Ｉ−６とした。
【０４９０】
この主要試験に供給した経口（ＰＯ）投与用の試験品は、１０ｍＬ／ｋｇのメチルセルロースビヒクル（ＭＣ：Ｓｉｇｍａ、ロット番号ＳＬＢＭ２９１０Ｖ）中で調製した。
【０４９１】
１０ｍＬ／ｋｇでＩＰ投与するための化合物Ｉ−６を、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）ビヒクル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））中で、２０％ｗ／ｖ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を、無水第二リン酸ナトリウム、および第一リン酸ナトリウム一水和物を含む滅菌生理食塩水の溶液に溶解することにより調製した。ＮａＯＨを加えて、ｐＨを７．３に調節した。
【０４９２】
１０ｍＬ／ｋｇでＰＯ投与するため、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ：Ｔｅｖａ）をＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（Ｓｉｇｍａ）／１％カルボキシメチルセルロース中で調製した。
【０４９３】
用量および処置群が表Ｃに示されている。試験−３日目〜６日目に、群８、９および１０のマウスに、それぞれ、化合物Ｉ−５（２００ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｉ−２２（２００ｍｇ／ｋｇ）またはＣ化合物Ｉ−６（２００ｍｇ／ｋｇ）を経口（ＰＯ）経路により、ＢＩＤで投与した。試験０日目に、群２〜１１に、飲料用水中の３％ＤＳＳで開始した。試験５日目に、この試験の残りのために、ＤＳＳ水を標準飲料水と交換した。試験０日目〜６日目に、群３、５、６および７のマウスに、それぞれ、ＰＯビヒクル（ＭＣ）、化合物Ｉ−５（２００ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−２２（２００ｍｇ／ｋｇ）またはＩ−６（２００ｍｇ／ｋｇ）をＢＩＤでＰＯ投与し、群２および群１１のマウスに、それぞれ、ＩＰビヒクル［ＳＢＥＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））］またはＩ−６（１００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ＩＰ）経路によってＱＤで投与した。陽性対照マウスは、０日目〜６日目に、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ、７５ｍｇ／ｋｇ）をＱＤでＰＯ投与した。群１の動物はナイーブ対照としての役割を果たした。試験７日目に、検視および組織の採集のためマウスを安楽死させた。有効性は、動物の体重測定、結腸の長さおよび重量、結腸の重量−長さ比、結腸内容物スコア、疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコア（体重減少率、便の硬さ、肉眼で認められない／肉眼で認められる血液および合計スコア）、および結腸の組織病理（全体、遠位部および近位部）に基づいて評価した。主要試験における動物はすべて、計画終了まで生存した。
【表Ｃ】
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疾患活動性指数（ＤＡＩ）
【０４９４】
疾患活動性は、以下の判断基準に従い、試験０、２、４および６日目にスコア化した。
【表８】
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各時間点において3つのスコアを加え、スコアの合計を得た。0日目〜6日目に関して、曲線下面積(AUC)を3つのパラメーターの各々に対して算出し、スコアを合計した。
検視試験体
【０４９５】
試験７日目の検視時に、各群からの動物を瀉血まで出血させて、組織を採集するために、頸椎脱臼により安楽死させた。心血採取により全血液を採取し、血漿（Ｋ２ＥＤＴＡ、＞１５０μＬ／マウス）を処理し、これを−８０℃で保管した。各動物からの全結腸を採取し、目視で検査し、長さを測定して秤量した。結腸内容物の血液または血液の混じった流体の臨床的証拠について評価し、以下の判断基準を使用してスコア化した：
【表９】
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形態学的病理法
【０４９６】
保存した近位部組織および遠位部組織を個々に組織病理に供した。各領域について、小片を切除し、パラフィンに埋包した。切片を裁断し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）により染色した。各小片は個別に評価し、様々な領域について、個別に値の平均を求めた。
浮腫  −  この変化の重症度を最も表すと考えられている、非接線領域における粘膜筋層から外側の筋肉層の内部境界までの距離を測定することにより、粘膜下浮腫を定量した。
炎症スコア  −  以下の判断基準に従い、マクロファージ、リンパ球および多形核白血球細胞（ＰＭＮ）浸潤液の程度を重症度スコアに割り当てた：
【表１０】
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腺欠損スコア  −  陰窩上皮および残りの腺上皮の欠損は、以下の通り、罹患した粘膜の近似率に基づいてスコア化した：
【表１１】
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びらんスコア  −  表面上皮の欠損は、以下の通り、罹患した粘膜の近似率に基づいてスコア化した。これは、粘膜出血を伴うことがある（臨床的におよび検視時に認められる出血を反映する）：
【表１２】
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粘膜厚みおよび過形成スコア  −  粘膜厚みは、粘膜厚み全体を最良に表す区域の非接線領域で測定した。このパラメーターは、腺の伸びおよび粘膜過形成を示した。過形成スコアは、以下の通り、測定値から導いた：
【表１３】
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組織病理学の合計  −  炎症、腺欠損、びらんおよび過形成のスコアの合計を算出した。
ＰＭＮ率および好中球のスコア  −  結腸粘膜における炎症細胞浸潤液は、全浸潤液中の好中球の近似率について評価し、０、１０、２５、５０または７５パーセントに数字を丸めた。次に、この値に炎症スコアを乗算し、好中球スコアを求めた。
リンパ球凝集物数および直径  −  確定した粘膜リンパ球凝集物（ＧＡＬＴ、パイエル板）の数を記録した。測定は、光学マイクロメーターにより行い、一般的なサイズ範囲に関するコメントが含まれている。
統計解析：
【０４９７】
臨床的なデータをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌに入力し、算術平均および標準誤差を算出した。測定データに関するＤｕｎｎｅｔｔの事後解析またはスチューデント両側ｔ検定による一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を（パラメトリック）、またはスコア化したデータの場合、Ｄｕｎｎの事後検定解析またはマン−ホイットニーＵ検定によるクラスカル−ウォリス検定（ノンパラメトリック）を使用して、群をビヒクル対照と比較した。モデル検証のため、スチューデント両側ｔ検定を使用して、ナイーブな動物をビヒクル対照と比較した。統計解析は、Ｐｒｉｓｍ  ７．０ｄソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行った。示さない限り、統計解析は、生（非変換）データのみに行った。統計学的検定は、分散の正規性および均質性に関するある種の仮定をたて、検定がこれらの仮定の違反となる場合、さらなる解析が必要となることがある。Ｐ値を小数点以下第三位に丸めた。すべての検定に対する有意性は、ｐ＜０．０５０に設定した。
【０４９８】
以下の式を使用して阻害率を算出した。
％変化＝Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝正常値の平均値−疾患対照の平均値
Ｂ＝処置した場合の平均値−疾患対照の平均値
結果
【０４９９】
経口でのビヒクル対照マウス（群３）は、７日目に９．１％の最大低下を伴う、疾患誘発性の体重減少があった（１．９７ｇの平均減少）。ＩＰでのビヒクル対照マウス（群２）は、７日目に１１．８％の最大低下を伴う、疾患誘発性の体重減少があった（２．４６ｇの平均減少）。体重減少は、ＩＰビヒクル（ＳＢＥＣＤ）対照マウス（群２）と比べて、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（群１１；０日目〜６日目）によるＩＰ処置マウスにおいて有意に阻害された。化合物Ｉ−５、化合物Ｉ−２２または化合物Ｉ−６によるＰＯ処置マウス（群５、６、７、８、９および１０）の体重は、ＰＯビヒクル対照動物とは有意に異ならなかった。ＣｓＡによりＰＯ処置したマウス（群４）における体重減少は、ＩＰビヒクル（ＳＢＥＣＤ）対照マウスにおけるよりもかなり小さかった（図１１）。
【０５００】
体重減少、便の硬さ、糞便中の肉眼で認められない／肉眼で認められる血液および合計スコアの疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコアは、ＰＯおよびＩＰビヒクル対照マウスでは、６日目にピークに到達した。ビヒクル（ＩＰ）対照マウス（群２）とビヒクル（ＰＯ）対照マウス（群３）との間のＤＡＩスコアは、有意に異ならなかった。１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（群１１；０日目〜６日目）によるＩＰ処置マウスでは、ＩＰビヒクル対照マウスに比べて、２日目に、便の硬さスコアが有意に低下し、４日目および６日目に糞便中の肉眼で認められない／肉眼で認められる血液スコアが有意に低下し、６日目に合計スコアが有意に低下した（群２）。曲線下面積（ＡＵＣ）として表される便の硬さ、糞便中の肉眼で認められない／肉眼で認められる血液および合計スコアのＤＡＩスコアは、ＩＰビヒクル対照マウス（群２）と比べて、化合物Ｉ−６（群１１）によるＩＰ処置後に有意に低かった。２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２２（群６；０日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスは、ＰＯビヒクル対照マウス（群３）に比べて、２日目に、便の硬さスコアが有意に低下した。ＣｓＡ処置マウス（群４）における体重減少は、２日目および４日目に、ＩＰビヒクル対照マウス（群２）におけるよりも、および２日目に、ＰＯビヒクル対照マウス（群３）におけるよりも、有意に少なかった。糞便中の肉眼で認められない／肉眼で認められる血液のスコアは、ＣｓＡ処置マウス（群４）では、ＩＰビヒクル対照動物（群２）に比べて、４日目および６日目には、有意に小さく、ＣｓＡ処置マウスにおける合計スコアは、６日目には、ＰＯまたはＩＰビヒクル対照どちらかにおける場合よりも有意に低かった。便の硬さおよび糞便中の肉眼で認められない／肉眼で認められる血液に関するＤＡＩスコアのＡＵＣは、ＰＯおよびＩＰビヒクル対照（それぞれ、群３および２）と比べて、ＣｓＡ（群４）による処置後にはかなり低く、ＣｓＡ処置マウスにおける体重減少に関するＤＡＩスコアのＡＵＣは、ＩＰビヒクル対照と比べて、有意に増大した。
【０５０１】
ＰＯビヒクル対照マウス（群３）は、５．２５ｃｍ〜７．２５ｃｍ（平均値＝６．０３ｃｍ）の範囲の結腸長さを有した。ＩＰビヒクル対照マウス（群２）は、４．７５ｃｍ〜６．２５ｃｍ（平均値＝５．３５ｃｍ）の範囲の結腸長さを有した。ＰＯビヒクル対照マウス（群３）では、平均結腸長さは、ＩＰビヒクル対照マウス（群２）と比べて、有意に増加した。結腸長さは、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２２（群６；０日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスにおいて、ＰＯビヒクル対照マウス（群３）と比べて、正常方向に有意に（４１％）増加した。結腸長さは、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（群１１；０日目〜６日目）によるＩＰ処置マウスにおいて、ＩＰビヒクル対照マウス（群２）と比べて、正常方向に有意に（５６％）増加した。ＣｓＡ処置マウスでは、ＩＰビヒクル対照マウス（６１％）およびＰＯビヒクル対照マウス（５１％）と比べて、結腸長さが有意に増加した。
【０５０２】
ＰＯビヒクル対照マウス（群３）は、０．２１５ｇ〜０．３０３ｇ（平均値＝０．２５７ｇ）の範囲の結腸重量を有した。ＩＰビヒクル対照マウス（群２）は、０．２０１ｇ〜０．３２５ｇ（平均値＝０．２７６ｇ）の範囲の結腸重量を有した。処置動物における平均結腸重量は、それらの各々のビヒクル対照と有意には異ならなかった。
【０５０３】
ＰＯビヒクル対照マウス（群３）は、０．０３０ｇ／ｃｍ〜０．０５１ｇ／ｃｍ（平均値＝０．０４３ｇ／ｃｍ）の範囲の結腸重量対長さの比を有した。ＩＰビヒクル対照マウス（群２）では、０．０３５ｇ／ｃｍ〜０．０６２ｇ／ｃｍ（平均値＝０．０５２ｇ／ｃｍ）の範囲の結腸重量対長さの比を有した。ＩＰビヒクル対照マウス（群２）では、平均結腸重量対長さの比は、ＰＯビヒクル対照マウス（群３）と比べて、有意に増加した。結腸重量対長さの比は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（群１１；０日目〜６日目）によるＩＰ処置マウスにおいて、ＩＰビヒクル対照マウス（群２）と比べて、正常方向に有意に（３５％）低下した。ＣｓＡ処置マウス（群４）では、ＩＰビヒクル対照マウス（６５％）およびＰＯビヒクル対照マウス（４５％）と比べて、結腸重量対長さの比が有意に低下した。
【０５０４】
検視では、ＰＯおよびＩＰビヒクル対照マウス（群２および３）はすべて、半固体から液状の、血液の混じったまたは潜血性の糞便を有した。結腸内容物スコアは、ＣｓＡ処置マウス（群４）では、ＩＰビヒクル対照マウスと比較して、正常方向に有意に（３７％）低下したが、ＰＯビヒクルマウス（群３）と比べた場合、そうではなかった。
形態学的病理
【０５０５】
ＰＯビヒクル対照マウス（群３）はすべて、腺欠損およびびらんがない〜重度である、および過形成がない〜軽度であることを伴って、極めて最小限〜重度の結腸炎症を有した。疾患の重症度は、遠位結腸（平均の合計スコア＝４．７）および近位結腸（平均スコア＝４．８）において類似した。結腸粘膜は、約１７％の多形核白血球細胞（ＰＭＮ）浸潤液を有し、全結腸において、平均好中球スコア０．４の一因であった。平均結腸浮腫は、７１．７μｍであった。平均粘膜厚みは、２４７．５μｍであった。リンパ球凝集物が、１０匹のＰＯビヒクルマウスのうちの９匹に見られ、５０〜２５０μｍの最大サイズ範囲を有した。びらんおよびリンパ球凝集物数を除く全結腸パラメーターのすべてが、ナイーブマウスと比べて、ＰＯビヒクル対照において、有意に増大した（図１７〜２４）。
【０５０６】
ＩＰビヒクル対照マウス（群２）はすべて、腺欠損およびびらんがない〜重度である、および過形成がない〜軽度であることを伴って、極めて最小限〜重度の結腸炎症（１０匹の動物のうち１匹が、一近位結腸区域に炎症を有さなかった）を有した。疾患の重症度は、遠位結腸（平均の合計スコア＝９．４）において、近位結腸（平均スコア＝４．７）と比べて増大した。結腸粘膜は、約２４％のＰＭＮ浸潤液を有し、全結腸において、平均好中球スコア０．８の一因であった。平均結腸浮腫は、９８．３μｍであった。平均粘膜厚みは、２５６．７μｍであった。リンパ球凝集物が、すべてのＩＰビヒクルマウスに見られ、５０〜２５０μｍの最大サイズ範囲を有した。リンパ球凝集物数を除く全結腸パラメーターはすべて、ナイーブマウスと比べて、ＩＰビヒクル対照において、有意に増大した。ＩＰビヒクル対照マウスでは、ＰＯビヒクル対照マウスと比べて、遠位結腸浮腫、炎症、腺欠損、びらん、合計スコア、ＰＭＮ率および好中球スコアが有意に増大し、全結腸ＰＭＮ率および好中球スコアが有意に増大した（図１７〜２４）。
【０５０７】
２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２２（群６；０日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスでは、ＰＯビヒクル対照マウス（群３）と比べて、全結腸浮腫（６２％の低下）、近位結腸浮腫（４３％）、遠位結腸浮腫（７８％）、遠位結腸の過形成（８６％）および遠位結腸の粘膜厚み（６６％）が有意に低下した。近位結腸におけるＰＭＮ率は、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２２（０日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスにおいて、ＰＯビヒクル対照マウス（図１７〜２４）と比べて、有意に増大した。
【０５０８】
２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（群７；０日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスでは、ＰＯビヒクル対照マウスと比べて、全結腸浮腫（４４％低下）、近位結腸浮腫（４８％）および近位結腸炎症（３６％）が有意に低下した（図１７〜２４）。
【０５０９】
２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−５（群８；−３日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスでは、ＰＯビヒクル対照マウスと比べて、近位結腸浮腫（６３％低下）および近位結腸びらん（７３％）が有意に低下した（図１７〜２４）。
【０５１０】
２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２２（群９；−３日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスでは、ＰＯビヒクル対照マウスと比べて、全結腸浮腫（４８％低下）、近位結腸浮腫（６０％）および近位結腸の粘膜厚み（５８％）が有意に低下した（図１７〜２４）。
【０５１１】
２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（群１０；−３日目〜６日目）によるＰＯ処置マウスでは、ＰＯビヒクル対照マウスと比べて、全結腸浮腫（５８％低下）、近位結腸浮腫（４１％）および近位結腸のびらん（７５％）が有意に低下した（図１７〜２４）。
【０５１２】
１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（群１１；０日目〜６日目）によるＩＰ処置マウスでは、ＩＰビヒクル対照マウスと比べて、全結腸における、浮腫（５３％）、炎症（５６％）、腺欠損（８２％）、びらん（９１％）、合計スコア（６８％）、ＰＭＮ率（５３％）、好中球スコア（７３％）およびリンパ球凝集物数（１１３％）が有意に低下した。近位結腸では、炎症（３２％）、腺欠損（５７％）、合計スコア（３６％）およびリンパ球凝集物数（１０７％）は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（０日目〜６日目）によるＩＰ処置によって有意に低下した。遠位結腸では、組織病理パラメーターはすべて、ＩＰビヒクル対照マウスと比較して、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６（０日目〜６日目）によるＩＰ処置によって、有意に低下した（４５〜１１６％）（図１７〜２４）。
【０５１３】
ＣｓＡ（群４）による処置マウスでは、ＩＰビヒクル対照マウスと比べて、全結腸において、浮腫（５７％）、炎症（４１％）、腺欠損（５５％）、過形成（７７％）、合計スコア（５１％）、ＰＭＮ率（４８％）、好中球スコア（５０％）、粘膜厚み（７３％）およびリンパ球凝集物数（１０４％）が有意に低下した。全結腸浮腫（４１％）、過形成（７４％）、粘膜厚み（７０％）およびリンパ球凝集物数（１０６％）は、ＰＯビヒクル対照と比べて、ＣｓＡ処置によって有意に低下した。近位結腸では、浮腫およびＰＭＮ率を除くすべての組織病理パラメーターが、ＰＯおよびＩＰ対照マウスと比較して、ＣｓＡ処置によって有意（４〜９５％）に低下した。遠位結腸では、ＣｓＡ処置は、ＩＰビヒクル対照と比べて、浮腫（７２％）、炎症（４３％）、腺欠損（５５％）、過形成（７６％）、合計スコア（５４％）、ＰＭＮ率（５８％）、好中球スコア（６０％）、粘膜厚み（６１％）およびリンパ球凝集物数（１１６％）の有意な低下をもたらし、ＰＯビヒクル対照と比べて、浮腫（５２％）および過形成（６６％）を有意に低下させた（図１７〜２４）。
議論および結論
【０５１４】
ＣｓＡによる処置の結果は、処置が、ＤＡＩスコア、結腸長さ、結腸重量−長さ比、結腸内容物スコアおよび結腸組織病理に対して有意な改善をもたらしたという点で、予想通りであった。
【０５１５】
０日目〜６日目に毎日、投与した１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６による腹腔内処置は、体重減少、疾患活動性スコア、結腸長さおよび重量−長さ比、ならびに結腸組織病理の評価によって決定される通り、雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスにおいて、ＤＳＳ誘発急性ＵＣに対してかなり有益な効果を示した。０日目〜６日目に、１日２回、投与した２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２２による経口処置は、毎日の便の硬さスコア、結腸長さおよび結腸組織病理に対してかなり有益な効果を示した。０日目〜６日目に１日２回、投与した２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６による経口処置、および１日２回、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−５、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２２または２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−６による経口処置は、結腸の組織病理にかなり有益な効果をもたらした。主要試験の動物はすべて、計画終了まで生存した。
【０５１６】
本出願において明記されているすべての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が、あらゆる目的で参照により組み込まれることが個別に示されている場合と同様に、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれている。
【０５１７】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、改変されてもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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