(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば水和物、およびプロドラッグ（式中、Ｘおよびｎは、本明細書に記載されている通りに定義される）を提供する。本開示はまた、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす、疾患および状態、例えばがんを処置するのに使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。一態様では、本開示は、「本開示の化合物」とまとめて称する、以下の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば水和物およびプロドラッグを提供する。本開示の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。2020515591.tif 000072
2020515591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化３２】
2020515591.tif 000052
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘは、
【化３３】
2020515591.tif 000053
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４ｃとＲ４ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、または
Ｚは、存在せず、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
【化３４】
2020515591.tif 000054
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成するか、または
ＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであるが、但し、
Ｚが存在しない場合、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０〜１４アリール、９〜１４員の二環式もしくは三環式ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであることを条件とする、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＸ−１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ２が、必要に応じて置換されている１−ナフチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ２が、必要に応じて置換されている２−ナフチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
ＸがＸ−２である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｚが−Ｏ−である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ＸがＸ−３である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
ＸがＸ−４である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
ＸがＸ−５である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化３５】
2020515591.tif 000055
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化３６】
2020515591.tif 000056
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式ＩＶ：
【化３７】
2020515591.tif 000057
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化３８】
2020515591.tif 000058
は、単結合または二重結合を表す、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
ｍが０であり、
【化３９】
2020515591.tif 000059
が、二重結合を表す、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
ｍが１であり、
【化４０】
2020515591.tif 000060
が、単結合を表す、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
式Ｖ：
【化４１】
2020515591.tif 000061
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
ｎが１または２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
５−（２−ベンズアミドエチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（３，４−ジクロロベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（２−ナフトアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（４−ブロモベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（４−クロロベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（４−シクロプロピルベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（３，４−ジフルオロベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（４−クロロ−３−フルオロベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−ベンズアミドプロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（４，５−ジクロロインドリン−１−カルボキサミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（（６，７−ジクロロイソキノリン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（４，５−ジクロロインドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（（６，７−ジクロロキノリン−２−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
２−（３−（ヒドロキシカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル）エチル４，５−ジクロロインドリン−１−カルボキシレート；
５−（２−（（６，７−ジクロロナフタレン−２−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（フェナントリジン−６−イルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（（５，６−ジクロロイソキノリン−１−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（２−フェニルアセトアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
２−（３−（ヒドロキシカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル）エチル（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）カルバメート；
５−（２−（（５，６−ジクロロイソキノリン−１−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（２−（Ｎ−ブチルベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（３−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（ナフタレン−１−イルアミノ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（キノリン−８−イルアミノ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（（４−クロロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（ビス（４−クロロフェニル）アミノ）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（（４−クロロベンジル）（４−クロロフェニル）アミノ）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含む組成物。
【請求項２４】
（ａ）請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、
（ｂ）ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患または状態の処置において有用な、第２の治療剤、ならびに
（ｃ）必要に応じた賦形剤および／または薬学的に許容される担体
を含む、組成物。
【請求項２５】
前記第２の治療剤が、がんの処置に有用な化学療法剤を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす、疾患または状態を処置する方法であって、前記方法が、それを必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記ＨＤＡＣがＨＤＡＣ６である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態の処置に有用な、治療有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および前記第２の治療剤が、同時に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および前記第２の治療剤が、個別に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患または状態が、がんである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患ががんであり、前記第２の治療剤が、化学療法剤、放射線および免疫療法の１つまたは複数である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２の治療剤が、放射線を含み、前記放射線が、必要に応じて、放射線増感剤および／または治療剤と共に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または状態が、神経系疾患、神経変性障害、末梢神経障害、精神性疾病または外傷性脳損傷である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または状態が脳卒中である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患または状態が炎症または自己免疫疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患または状態がシャルコー−マリー−トゥース病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記自己免疫疾患または前記炎症の処置に有用な、治療有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患または状態が、自閉症、またはレット症候群を含む自閉症スペクトラム障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患または状態がうつ病または双極性障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
放射線療法および／または化学療法の細胞傷害作用に対するがん細胞の感受性を増大させる方法であって、前記方法が、前記放射線療法および／または前記化学療法に対する前記細胞の感受性を増大させるのに十分な量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項４２】
前記細胞が、ｉｎ  ｖｉｖｏでの細胞である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
免疫抑制を生じさせる方法であって、前記方法が、それを必要とする個体に、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
前記化合物が、蛍光色素、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される放射性同位体、分子タグまたはそれらの混合物で標識されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記標識が、Ｃ１１メチル基を含む、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
放射線画像化方法であって、前記方法が、細胞または組織を、請求項４４に記載の放射標識化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項４７】
接触させた細胞または組織の放射線画像を作製するステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
式ＶＩを有する化合物：
【化４２】
2020515591.tif 000062
であって、式中、
Ｘは、
【化４３】
2020515591.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４ｃとＲ４ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、または
Ｚは、存在せず、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
【化４４】
2020515591.tif 000064
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成するか、または
ＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであるが、
但し、Ｚが存在しない場合、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０〜１４アリール、９〜１４員の二環式もしくは三環式ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであることを条件とする、
化合物。
【請求項４９】
ＸがＸ−１である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が必要に応じて置換されているフェニルである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が必要に応じて置換されている１−ナフチルである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が必要に応じて置換されている２−ナフチルである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５３】
ＸがＸ−２である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚが−Ｏ−である、請求項４８または５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ＸがＸ−３である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５６】
ＸがＸ−４である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５７】
ＸがＸ−５である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５８】
式ＶＩＩ：
【化４５】
2020515591.tif 000065
を有する、請求項４８に記載の化合物であって、式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
化合物。
【請求項５９】
式ＶＩＩＩ：
【化４６】
2020515591.tif 000066
を有する、請求項４８に記載の化合物であって、式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
化合物。
【請求項６０】
式ＩＸ：
【化４７】
2020515591.tif 000067
を有する、請求項４８に記載の化合物であって、式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
ｍが、０または１であり、
ｎは、１、２または３である、
化合物。
【請求項６１】
式Ｘ：
【化４８】
2020515591.tif 000068
を有する、請求項４８に記載の化合物であって、式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２または３である、
化合物。
【請求項６２】
エチル５−（２−ベンズアミドエチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（３，４−ジクロロベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−ナフトアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−ブロモベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−クロロベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−シクロプロピルベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（３，４−ジフルオロベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−クロロ−３−フルオロベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−ベンズアミドプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４，５−ジクロロインドリン−１−カルボキサミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（６，７−ジクロロイソキノリン−３−イル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（４，５−ジクロロインドリン−１−イル）−４−オキソブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（６，７−ジクロロキノリン−２−イル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（４，５−ジクロロインドリン−１−カルボニル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（６，７−ジクロロナフタレン−２−イル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（フェナントリジン−６−イルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（５，６−ジクロロイソキノリン−１−イル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−フェニルアセトアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（（５，６−ジクロロイソキノリン−１−イル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（Ｎ−ブチルベンズアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（ナフタレン−１−イルアミノ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（キノリン−８−イルアミノ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（（４−クロロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（ビス（４−クロロフェニル）アミノ）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（４−（（４−クロロベンジル）（４−クロロフェニル）アミノ）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル５−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート；および
エチル５−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６３】
請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、前記方法が、
（１）式ＶＩを有する化合物：
【化４９】
2020515591.tif 000069
であって、式中、
Ｘは、
【化５０】
2020515591.tif 000070
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４ｃとＲ４ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、または
Ｚは、存在せず、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
【化５１】
2020515591.tif 000071
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成するか、または
ＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであるが、
但し、Ｚが存在しない場合、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０〜１４アリール、９〜１４員の二環式もしくは三環式ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであることを条件とする、
式ＶＩを有する化合物を、溶媒の存在下でＮＨ２ＯＨと接触させるステップ、
および
（２）式Ｉを有する化合物を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項６４】
式ＶＩを有する化合物をＮＨ２ＯＨと接触させる前記ステップが、ＮａＯＨの存在下で行われる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
式ＶＩを有する化合物をＮＨ２ＯＨと接触させる前記ステップが、約０℃の温度で行われる、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記溶媒が、水、メタノールもしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物を含む、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所から授与された認可番号５Ｒ０１ＮＳ０７９１８３の政府支援を受けて行われた。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
【０００２】
技術分野
本開示は、イソオキサゾール置換ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）、ＨＤＡＣＩを含む医薬組成物、ならびにＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす、疾患および状態、例えばがんを処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
エピゲノミック（epigenomic）なタンパク質の共有結合性翻訳後修飾（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ＰＴＭ）は、それらのタンパク質の生物学的役割に寄与しており、一つの細胞世代から次の世代へのエピジェネティックな情報の担体として働く。エピジェネティクスとは、遺伝学の最上位または上位にあることを意味し、ＤＮＡおよび遺伝子を「オン」または「オフ」にする関連ヒストンへの外部修飾を指す。これらの修飾は、ＤＮＡ配列を変えることはないが、代わりに、これらの修飾は、細胞が遺伝子を「解読する」方法に影響を及ぼす。ＰＴＭは、タンパク質機能の調節、転写、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ損傷の修復において重要な役割を果たす。
【０００４】
エピジェネティックな制御の周辺の主要な事象は、３つの作用様式：ライター、リーダーおよびイレーサーに集中する。ライターは、とりわけ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）により触媒されるアセチル化を含む、ヒストンに様々なＰＴＭの印を付与することを担う。リーダーは、これらのＰＴＭの印を認識して、これに結合するタンパク質を指し、これにより、その作用を媒介し、イレーサーは、これらの印の除去を触媒するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）などの様々な酵素を包含する。アセチル化ヒストンリシン残基の場合、ＨＤＡＣは、アセチルの印の加水分解を触媒して無置換リシン残基を与えることを担う。ＨＤＡＣファミリーは、現在、１８種の酵素からなり、これらの酵素は、酵母ファミリーへのその相同性に応じて、４つのサブグループに分類される。ＨＤＡＣ１、２、３および８（酵母Ｒｐｄ３とのその相同性に応じて、クラスＩ  ＨＤＡＣと分類される）は、遍在的発現および核への局在化を特徴とする。クラスＩＩ  ＨＤＡＣは、組織特異的発現、および核と細胞質との間のシャトルを示す。酵母Ｈｄａ１に相同するこれらの酵素は、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７および９）およびクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６および１０）に細分類される。クラスＩＶサブファミリーの唯一のメンバーであるＨＤＡＣ１１は、クラスＩの酵素とクラスＩＩの酵素の両方の触媒ドメインとの類似性を示す。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶ  ＨＤＡＣは、脱アセチル化活性の補因子として、Ｚｎ２＋を必要とし、従来的なＨＤＡＣとも称される。サーチュイン１〜７は、その活性が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドに依存し、クラスＩＩＩのＨＤＡＣを形成する。
【０００５】
タンパク質ＰＴＭ、とりわけ非常に特異的なＰＴＭの印に結びつくものの調節に関与する酵素の薬理学的操作は、細胞の働きをよりよく理解する際に大いなる可能性を保持する。これらの酵素の選択的な低分子モジュレータの発見は、細胞レベルでのこれらのＰＴＭの役割をよりよく理解する化学的手段をもたらすと思われるが、同様に、重要な疾患の改変剤に至ることがある。ＨＤＡＣの分野では、デアセチラーゼ酵素を遮断することができる多数の化合物が存在し、いくつかの化合物は、がんの治療に対する市場への道筋を作ってきた。しかし、これらのＨＤＡＣＩの大多数は、アイソフォームにあまり選択的ではない。ＨＤＡＣＩの多数は、１種より多いクラスのＨＤＡＣ酵素全体を阻害し、したがって、パン選択的と分類されている。がん、およびある特定のＣＮＳ障害などのヒト疾患を処置するための有望な治療標的であるように思われる様々なＨＤＡＣアイソフォームの中で、ＨＤＡＣ６は、とりわけ、ＨＤＡＣ６ノックアウト動物が、依然として生存可能な状態あるということを鑑みると、特に魅力的な標的として出現した。ＨＤＡＣ６は、ヒストンタンパク質のＰＴＭにおいて、明白な役割を有していないが、むしろ、α−チューブリン、ＨＳＰ−９０、コルタクチン、ＨＳＦ−１および他のタンパク質標的のアセチル化状態の調節に関与している。この酵素はまた、細胞からアグリソーム形成に至るまでの、ミスフォールディングされたポリユビキチン化タンパク質の認識およびクリアランスにおいて、ある役割を果たしている。
ＨＤＡＣＩは、ＷＯ２０１７／０４０５６４に開示されている。ＨＤＡＣの阻害に応答する、がんおよび他の疾患を処置および／または予防するための、新規薬剤、例えば低分子が継続的に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１７／０４０５６４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
一態様では、本開示は、「本開示の化合物」とまとめて称する、以下の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば水和物およびプロドラッグを提供する。本開示の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。
【０００８】
一態様では、本開示は、「本開示の中間体」とまとめて称する、以下の式ＶＩ〜Ｘのいずれか１つを有する化合物を提供する。本開示の中間体は、式Ｉ〜Ｖを有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤を調製するために使用することができる合成中間体である。
【０００９】
別の態様では、本開示は、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患および状態、例えば、がん、神経系疾患、精神性疾病、神経変性障害、末梢神経障害、脳卒中、高血圧症、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植拒絶反応または自己免疫疾患を処置する方法であって、個体、例えばそれを必要とするヒト患者に、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、がん、神経系疾患、精神性疾病、神経変性障害、末梢神経障害、脳卒中、高血圧症、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植拒絶反応および自己免疫疾患などの、疾患および状態を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、放射線療法および／または化学療法に対するがん細胞の感受性を増大させる方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、他の薬物および／または治療的手法と組み合わせた本開示の化合物の使用を提供する。
【００１３】
別の態様では、本開示は、他のＨＤＡＣアイソザイムよりも、ＨＤＡＣ６などの特定のＨＤＡＣアイソザイムに対して選択性を示す本開示の化合物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本開示は、目的の疾患または状態、例えば、がん、神経系疾患、精神性疾病、神経変性障害、末梢神経障害、脳卒中、高血圧症、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植拒絶反応および自己免疫疾の処置に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、目的の疾患または状態、例えば、がん、神経系疾患、精神性疾病、神経変性障害、末梢神経障害、脳卒中、高血圧症、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植拒絶反応および自己免疫疾患を処置する医薬を製造するための、本開示の化合物の使用を提供する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物、および必要に応じて、目的の疾患または状態の処置に有用な第２の治療剤を含む、包装された組成物、ならびに疾患または状態、例えば、がん、神経系疾患、精神性疾病、神経変性障害、末梢神経障害、脳卒中、高血圧症、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植拒絶反応および自己免疫疾患の処置に使用するための指示を含む添付文書を含むキットを提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００１８】
本開示の追加的な実施形態および利点は、この後の記載に一部、説明されており、記載から生じるか、または本開示の実施により教示され得る。本開示の実施形態および利点は、特に添付の特許請求の範囲において指摘されている要素および組合せにより認識および到達されるであろう。
【００１９】
上述の要約と以下の詳細説明のどちらも、例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求されている本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ＩＦＮｇの存在下または非存在下での、ＷＭ１６４ヒト黒色腫細胞系における、ＳＳ−０１−１００の活性を示すイムノブロットの例示である。
【００２１】
【図２】図２は、ＩＬ−６の存在下または非存在下での、ＷＭ１６４ヒト黒色腫細胞系における、ＳＳ−０１−１００の活性を示すイムノブロットの例示である。
【００２２】
【図３】図３は、ＷＭ１６４ヒト黒色腫細胞系における、ＳＳ−０２−０８の活性を示すイムノブロットの例示である。
【００２３】
【図４】図４は、ＷＭ１６４がん細胞系における、ＳＳ−１−１００のＨＤＡＣ活性を示す線グラフである。
【００２４】
【図５】図５は、ＷＭ１６４がん細胞系における、ＳＳ−１−１００の細胞毒性を示す線グラフである。
【００２５】
【図６】図６は、ＷＭ１６４がん細胞系における、ＳＳ−２−０８のＨＤＡＣ活性の活性を示す線グラフである。
【００２６】
【図７】図７は、ＷＭ１６４がん細胞系における、ＳＳ−２−０８の細胞毒性を示す線グラフである。
【００２７】
【図８】図８は、様々ながん細胞系において、ＳＳ−２−０８は低い細胞毒性を誘発することを示す線グラフである。
【００２８】
【図９】図９は、様々ながん細胞系において、ＳＳ−２−０８は、ＨＤＡＣ活性を有することを示す線グラフである。
【００２９】
【図１０】図１０は、ネクスツラスタット（Nexturastat）ＡおよびツバスタチンＡと比較した、ＰＣ３ヒト前立腺細胞系における、ＳＳ−２−０８の活性（細胞死滅率およびＨＤＡＣ阻害率）を示す２つの線グラフを含む。
【００３０】
【図１１】図１１は、ネクスツラスタットＡおよびツバスタチンＡと比較した、５６３７ヒト膀胱細胞における、ＳＳ−２−０８の活性（細胞死滅率およびＨＤＡＣ阻害率）を示す２つの線グラフを含む。
【００３１】
【図１２】図１２は、ネクスツラスタットＡおよびツバスタチンＡと比較した、Ｔ２４ヒト膀胱細胞における、ＳＳ−２−０８の活性（細胞死滅率およびＨＤＡＣ阻害率）を示す２つの線グラフを含む。
【００３２】
【図１３】図１３は、ネクスツラスタットＡおよびツバスタチンＡと比較した、ＳＭ１マウス黒色腫細胞における、ＳＳ−２−０８の活性（細胞死滅率およびＨＤＡＣ阻害率）を示す２つの線グラフを含む。
【００３３】
【図１４】図１４は、黒色腫細胞における、ＳＳ−２−０８、ネクスツラスタットＡ、ツバスタチンＡおよびＬＢＨ５８９のアポトーシス活性を示す線グラフである。
【００３４】
【図１５】図１５は、黒色腫細胞における、ＳＳ−２−０８、ネクスツラスタットＡ、ツバスタチンＡおよびＬＢＨ５８９の生存率を示す線グラフである。
【００３５】
【図１６】図１６は、黒色腫細胞における、ＳＳ−２−０８、ネクスツラスタットＡ、ツバスタチンＡおよびＬＢＨ５８９の細胞毒性を示す線グラフである。
【００３６】
【図１７】図１７は、同系ＳＭ１マウス黒色腫モデルにおいて、ＳＳ−２−０８がｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍成長を低減することを示すグラフである。
【００３７】
【図１８】図１８は、ＨＥＫ２９３細胞系における、チューブリンアセチル化試験の結果を示す図である。左側のブロットはアセチル−チューブリンであり、右側のブロット（上下が逆さまである）はＧＡＰＤＨである。各ブロットの第１のレーンは、２４時間、ツバスタチンＡ（１０μＭ）により処置したＨＥＫ−２９３細胞である。各ブロットの第２のレーンは、ビヒクルで処置された同じ細胞である。次のレーンは、ＳＳ−１−１００およびＳＳ−２−０８が、１０ｎＭから１０μＭまで濃度を向上させたものである。ＳＳ−２−０８ブロットでは、１０μＭの用量を二連で行っている。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
一実施形態では、本開示は、式Ｉを有するＨＤＡＣＩ：
【化１】
2020515591.tif 000003
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する（式中、
Ｘは、以下：
【化２】
2020515591.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４ｃとＲ４ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、または
Ｚは、存在せず、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
【化３】
2020515591.tif 000005
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成し、
ＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルである）。
【００３９】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供するが、但し、Ｚは存在しない場合、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０〜１４アリール、９〜１４員の二環式もしくは三環式ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであることを条件とする。
【００４０】
一実施形態では、本開示は、Ｘが、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３またはＸ−４であり、
Ｚが、−Ｏ−であり、
Ｒ１が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ３が、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
ＲａおよびＲｂが、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃが、Ｃ１〜４アルキルである、
式Ｉを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本開示は、ＸがＸ−１である、式Ｉを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、Ｒ１は水素である。別の実施形態では、Ｒ２は必要に応じて置換されているフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている１−ナフチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている２−ナフチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アラルキルである。
【００４２】
別の実施形態では、本開示は、ＸがＸ−２である、式Ｉを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。別の実施形態では、Ｚは存在せず、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０〜１４アリール、９〜１４員の二環式もしくは三環式ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【００４３】
別の実施形態では、本開示は、ＸがＸ−３である、式Ｉを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。
【００４４】
別の実施形態では、本開示は、ＸがＸ−４である、式Ｉを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本開示は、ＸがＸ−５である、式Ｉを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩを有するＨＤＡＣＩ：
【化４】
2020515591.tif 000006
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。
【００４７】
別の実施形態では、本開示は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、式ＩＩを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００４８】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式ＩＩを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００４９】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩを有するＨＤＡＣＩ：
【化５】
2020515591.tif 000007
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供し、
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。
【００５０】
別の実施形態では、本開示は、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、式ＩＩＩを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００５１】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式ＩＩＩを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００５２】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＶを有するＨＤＡＣＩ：
【化６】
2020515591.tif 000008
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供し、
式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化７】
2020515591.tif 000009
は、単結合または二重結合を表す。
【００５３】
別の実施形態では、本開示は、ｍが０であり、
【化８】
2020515591.tif 000010
が、二重結合を表す、式ＩＶを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。
【００５４】
別の実施形態では、本開示は、ｍが１であり、
【化９】
2020515591.tif 000011
が、単結合を表す、式ＩＶを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式ＩＶを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００５６】
別の実施形態では、本開示は、式Ｖを有するＨＤＡＣＩ：
【化１０】
2020515591.tif 000012
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供し、
式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２または３である。
【００５７】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式Ｖを有するＨＤＡＣＩ、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００５８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表１の式Ｉを有する化合物のいずれか１つまたは複数、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグである。
【表１−１】
2020515591.tif 000013
【表１−２】
2020515591.tif 000014
【表１−３】
2020515591.tif 000015
【表１−４】
2020515591.tif 000016
【表１−５】
2020515591.tif 000017
【表１−６】
2020515591.tif 000018
【表１−７】
2020515591.tif 000019
【表１−８】
2020515591.tif 000020
【００５９】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
別の実施形態では、本開示は、例えば、がん、炎症、外傷性脳損傷、神経変性障害、神経系疾患、末梢性神経障害、脳卒中、高血圧症、自己免疫疾患、炎症性疾患およびマラリアの治療的処置に使用するための、本開示の化合物を提供する。別の実施形態では、本開示は、がんの治療的処置において使用するための本開示の化合物を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本開示は、放射線療法および／または化学療法の細胞傷害作用に対するがん細胞の感受性を増大させる、本開示の化合物を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本開示は、他のＨＤＡＣアイソザイムよりも、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害する本開示の化合物を提供する。
【００６３】
別の実施形態では、本開示は、目的の疾患または状態、例えば、がん、神経系疾患、精神性疾病、神経変性障害、末梢神経障害、脳卒中、高血圧症、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植拒絶反応および自己免疫疾患を処置する医薬を製造するための、本開示の化合物の使用を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、および必要に応じて、目的の疾患または状態の処置に有用な第２の治療剤を含む、包装された組成物、ならびに疾患または状態、例えば、がん、神経系疾患、精神性疾病、神経変性障害、末梢神経障害、脳卒中、高血圧症、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植拒絶反応および自己免疫疾患の処置に使用するための指示を含む添付文書を含むキットを提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉ〜Ｖを有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤を調製するために使用することができる合成中間体を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、本開示は、式ＶＩを有する化合物：
【化１１】
2020515591.tif 000021
を提供し、
式中、
Ｘは、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４およびＸ−５（式Ｉに関連して定義されている通りである）からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４ｃとＲ４ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、または
Ｚは、存在せず、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
【化１２】
2020515591.tif 000022
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成するか、または
ＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００６７】
別の実施形態では、本開示は、式ＶＩを有する化合物を提供するが、但し、Ｚは存在しない場合、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０〜１４アリール、９〜１４員の二環式もしくは三環式ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであることを条件とする。
【００６８】
一実施形態では、本開示は、Ｘが、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３またはＸ−４であり、
Ｚが、−Ｏ−であり、
Ｒ１が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ３が、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
ＲａおよびＲｂが、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃが、Ｃ１〜４アルキルである、
式ＶＩを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本開示は、Ｘが、Ｘ−１である、式ＶＩを有する化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１は水素である。別の実施形態では、Ｒ２は必要に応じて置換されているフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている１−ナフチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている２−ナフチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アラルキルである。
【００７０】
別の実施形態では、本開示は、Ｘが、Ｘ−２である、式ＶＩを有する化合物を提供する。別の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。別の実施形態では、Ｚは存在せず、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０〜１４アリール、９〜１４員の二環式もしくは三環式ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【００７１】
別の実施形態では、本開示は、Ｘが、Ｘ−３である、式ＶＩを有する化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本開示は、Ｘが、Ｘ−４である、式ＶＩを有する化合物を提供する。
【００７３】
別の実施形態では、本開示は、Ｘが、Ｘ−５である、式ＶＩを有する化合物を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩを有する化合物：
【化１３】
2020515591.tif 000023
を提供し、
式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００７５】
別の実施形態では、本開示は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、式ＶＩＩを有する化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００７６】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式ＶＩＩを有する化合物を提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００７７】
別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩを有する化合物：
【化１４】
2020515591.tif 000024
を提供し、
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００７８】
別の実施形態では、本開示は、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、式ＶＩＩＩを有する化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００７９】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式ＶＩＩＩを有する化合物を提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００８０】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＸを有する化合物：
【化１５】
2020515591.tif 000025
を提供し、
式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化１６】
2020515591.tif 000026
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００８１】
別の実施形態では、本開示は、ｍが０であり、
【化１７】
2020515591.tif 000027
が、二重結合を表す、式ＩＸを有する化合物を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本開示は、ｍが１であり、
【化１８】
2020515591.tif 000028
が、単結合を表す、式ＩＸを有する化合物を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式ＩＸを有する化合物を提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００８４】
別の実施形態では、本開示は、式Ｘを有する化合物：
【化１９】
2020515591.tif 000029
を提供し、
式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００８５】
別の実施形態では、本開示は、ｎが１である、式Ｘを有する化合物を提供する。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【００８６】
別の実施形態では、本開示は、Ｒ９が、−ＣＨ２ＣＨ３である、式ＶＩ〜Ｘのいずれか１つを有する化合物を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本開示の中間体は、表１Ａの式ＶＩを有する化合物のいずれか１つまたは複数である。
【表１Ａ−１】
2020515591.tif 000030
【表１Ａ−２】
2020515591.tif 000031
【表１Ａ−３】
2020515591.tif 000032
【表１Ａ−４】
2020515591.tif 000033
【表１Ａ−５】
2020515591.tif 000034
【表１Ａ−６】
2020515591.tif 000035
【表１Ａ−７】
2020515591.tif 000036
【００８８】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉを有する化合物を作製する方法であって、（１）溶媒の存在下で、式ＶＩを有する化合物にＮＨ２ＯＨを接触させるステップ、および必要に応じて、（２）式Ｉを有する化合物を単離するステップを含む方法を提供する。
【００９０】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩを有する化合物を作製する方法であって、（１）溶媒の存在下で、式ＶＩＩを有する化合物にＮＨ２ＯＨを接触させるステップ、および必要に応じて、（２）式ＩＩを有する化合物を単離するステップを含む方法を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩを有する化合物を作製する方法であって、（１）溶媒の存在下で、式ＶＩＩＩを有する化合物にＮＨ２ＯＨを接触させるステップ、および必要に応じて、（２）式ＩＩＩを有する化合物を単離するステップを含む方法を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＶを有する化合物を作製する方法であって、（１）溶媒の存在下で、式ＩＸを有する化合物にＮＨ２ＯＨを接触させるステップ、および必要に応じて、（２）式ＩＶを有する化合物を単離するステップを含む方法を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本開示は、式Ｘを有する化合物を作製する方法であって、（１）溶媒の存在下で、式Ｘを有する化合物にＮＨ２ＯＨを接触させるステップ、および必要に応じて、（２）式Ｘを有する化合物を単離するステップを含む方法を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本開示は、式Ｖ〜Ｘのいずれか１つを有する化合物を作製する方法であって、ＮＨ２ＯＨを接触させるステップが、塩基の存在下で行われる方法を提供する。一実施形態では、塩基はＮａＯＨである。
【００９５】
別の実施形態では、本開示は、式Ｖ〜Ｘのいずれか１つを有する化合物を作製する方法であって、ＮＨ２ＯＨを接触させるステップが、約２０℃またはそれ未満の温度で行われる方法を提供する。一実施形態では、温度は、約０℃である。
【００９６】
別の実施形態では、本開示は、式Ｖ〜Ｘのいずれか１つを有する化合物を作製する方法であって、溶媒が、水、メタノールもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物を含む方法を提供する。
【００９７】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。一実施形態では、ハロは、−Ｃｌまたは−Ｆである。一実施形態では、ハロは、−Ｃｌである。
【００９８】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００９９】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【０１００】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【０１０１】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する無置換の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちＣ１〜１２アルキル、または指定された炭素原子数を含有する無置換の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素、例えばメチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ１〜３アルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖または分岐鎖Ｃ３〜４アルキルである。非限定的な例示的Ｃ１〜１０アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれる。非限定的な例示的Ｃ１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソ−ブチルが含まれる。
【０１０２】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子（すなわちＣ３〜１２シクロアルキル）、または指定炭素数を有する１〜３つの環を含有する、飽和および部分不飽和（１つまたは２つの二重結合を含有する）な環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態では、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニル、シクロヘキセニルが含まれる。
【０１０３】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「必要に応じて置換されているシクロアルキル」とは、上で定義したシクロアルキルが、無置換である、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されているヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていることを意味する。一実施形態では、必要に応じて置換されているシクロアルキルは、２つの置換基により置換されている。別の実施形態では、必要に応じて置換されているシクロアルキルは、１つの置換基により置換されている。
【０１０４】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「アルケニル」は、１つ、２つまたは３つの炭素−炭素二重結合を含有する、上で定義したアルキルを指す。一実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが含まれる。
【０１０５】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「アルキニル」は、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する、上で定義したアルキル基を指す。一実施形態では、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基が含まれる。
【０１０６】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「ハロアルキル」は、１個または複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子により置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、アルキル基は、１個、２個または３個のフッ素原子および／または塩素原子により置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜６ハロアルキル基である。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基である。非限定的な例示的ハロアルキル基には、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよびトリクロロメチル基が含まれる。
【０１０７】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「アルコキシ」は、末端酸素原子に結合している、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアルケニルまたは必要に応じて置換されているアルキニルを指す。一実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１〜６アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合しているＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【０１０８】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「ハロアルコキシ」は、末端酸素原子に結合しているＣ１〜４ハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。
【０１０９】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式芳香族環系、すなわちＣ６〜Ｃ１４アリールを指す。非限定的な例示的アリール基には、フェニル（「Ｐｈ」と略される）基、１−ナフチル基、１−ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が含まれる。一実施形態では、アリール基は、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルから選択される。一実施形態では、アリールは、二環式または三環式Ｃ１０〜Ｃ１４芳香族環系である。
【０１１０】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として本明細書で使用される、用語「必要に応じて置換されているアリール」は、上で定義したアリールが無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜１２シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている３〜１４員のヘテロシクロ（ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクロを形成し、Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルである）からなる群から独立して選択される、１〜５つの置換基により置換されていることを意味する。
【０１１１】
一実施形態では、必要に応じて置換されているアリールは、必要に応じて置換されているフェニルである。一実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、１つの置換基を有する。非限定的な例示的置換アリール基には、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，４−ジ−クロロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、および３−クロロ−４−フルオロフェニルが含まれる。必要に応じて置換されているアリールという用語は、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、および必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むことが意図される。非限定例には、以下：
【化２０】
2020515591.tif 000037
が含まれる。
【０１１２】
本開示では、用語「ヘテロアリール」は、環の１つの少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、ヘテロ原子により置き換えられている、５〜１４個の環原子を有する単環式、二環式および三環式芳香族環系、すなわち５〜１４員のヘテロアリールを指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。非限定的な例示的ヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが含まれる。一実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イル）およびインダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル）から選択される。用語「ヘテロアリール」はまた、可能なＮ−オキシドを含むことが意図されている。非限定的な例示的Ｎ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシドである。
【０１１３】
一実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロアリールは、５員のヘテロアリールであり、すなわちヘテロアリールは、５個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、この場合、環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、ヘテロ原子により置き換えられている。非限定的な例示的５員のヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが含まれる。
【０１１４】
別の実施形態では、ヘテロアリールは、６員のヘテロアリールであり、例えばヘテロアリールは、６個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、この場合、環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素原子により置き換えられている。非限定的な例示的６員のヘテロアリール基にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【０１１５】
別の実施形態では、ヘテロアリールは、環の１つの少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている、９〜１４員の二環式芳香族環系である。非限定的な例示的９〜１４員の二環式芳香族環系には、以下：
【化２１】
2020515591.tif 000038
が含まれる。
【０１１６】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される、用語「必要に応じて置換されているヘテロアリール」は、上で定義したヘテロアリールが無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜１２シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている３〜１４員のヘテロシクロ（ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクロを形成し、Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルである）からなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基により置換されていることを意味する。一実施形態では、必要に応じて置換されているヘテロアリールは、１つの置換基を有する。利用可能な炭素または窒素原子のいずれも、置換され得る。
【０１１７】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「複素環」または「ヘテロシクロ」は、３〜１４個の環員を有する、１つ、２つまたは３つの環を含有する、飽和および部分不飽和（例えば、１つまたは２つの二重結合を含有する）な環式基、すなわち３〜１４員のヘテロシクロであって、環の１つの少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子により置き換えられている、環式基を指す。ヘテロ原子はそれぞれ、スルホキシドおよびスルホン、ならびに／または窒素原子を含めた、酸素、硫黄からなる群から独立して選択され、これらの原子は、酸化または四級化され得る。用語「ヘテロシクロ」は、環−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられている基、例えば、２−イミダゾリジノンなどの環式ウレイド基、およびβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタムおよびピペラジン−２−オンなどの環式アミド基を含むことが意図されている。用語「ヘテロシクロ」はまた、必要に応じて置換されている縮合アリール基を有する基、例えば、インドリニルを含むことが意図されている。一実施形態では、ヘテロシクロ基は、１つの環、ならびに１個もしくは２個の酸素および／または窒素原子を含有する、５員または６員の環式基から選択される。ヘテロシクロは、利用可能な炭素原子または窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに必要に応じて連結され得る。非限定的な例示的ヘテロシクロ基には、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびインドリニルが含まれる。
【０１１８】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される、用語「必要に応じて置換されているヘテロシクロ」は、上で定義したヘテロシクロが無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜１２シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、必要に応じて置換されている５〜１４員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている３〜１４員のヘテロシクロ（ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクロを形成し、Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキルである）からなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基により置換されていることを意味する。
【０１１９】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「アラルキル」は、１つ、２つまたは３つの必要に応じて置換されているアリール基により置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、必要に応じて置換されているアラルキル基は、必要に応じて置換されている１つのアリール基により置換されているＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、アラルキル基は、必要に応じて置換されている１つのアリール基により置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。一実施形態では、アラルキル基は、必要に応じて置換されている１つのフェニル基により置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。非限定的な例示的アラルキル基には、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が含まれる。
【０１２０】
本開示では、それ自体で、または別の基の部分として使用される用語「ヘテロアラルキル」は、１つ、２つまたは３つの必要に応じて置換されているヘテロアリール基により置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロアラルキル基は、必要に応じて置換されている１つのヘテロアリール基により置換されているＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、アラルキル基は、必要に応じて置換されている１つのヘテロアリール基により置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。一実施形態では、ヘテロアラルキル基は、必要に応じて置換されている１つのヘテロアリール基により置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。非限定的な例示的ヘテロアラルキル基は、以下：
【化２２】
2020515591.tif 000039
を含む。
【０１２１】
用語「接触させる」とは、当分野で公知なものとして使用されており、一般に、分子レベルでの相互作用により、所望の化学的または物理的変換を実現することができるような方法で、反応剤、試薬、溶媒、触媒および反応性基を一緒にする、例えば反応させることを指す。一部の実施形態では、この接触は、２種の反応剤または試薬を含み、１種の反応剤／試薬を、もう一方の反応剤／試薬に対して、１当量またはそれより多い当量を使用する。この開示の方法の接触ステップは、所望の生成物を調製するのに好適な時間および条件下で行うことができる。別段の指定がない限り、反応剤、試薬、溶媒、触媒および反応性基は、個々に、同時にまたは個別に添加することができる、かつ／または任意の順序で添加することができる。それらは、熱の存在下または非存在下で添加することができ、必要に応じて、不活性雰囲気下で添加することができる。
【０１２２】
「ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患または状態」という用語は、ＨＤＡＣおよび／またはＨＤＡＣの作用が、例えば、そのような疾患もしくは状態、またはＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＴＳＡ、ピバロイルオキシメチルブタン（ＡＮ−９；Ｐｉｖａｎｅｘ）、ＦＫ−２２８（デプシペプチド）、ＰＸＤ−１０１、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ＳＡＨＡ、ＭＳ−２７５およびまたはＭＧＣＤ０１０３など）によって処置されることが知られている疾患または状態の発症、進行、発現にとって重要である、あるいは必要となる状態に関する。このような状態の例には、以下に限定されないが、がん、乾癬、線維増殖性障害（例えば、肝線維症）、平滑筋増殖性障害（例えば、アテローム性動脈硬化、再狭窄）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、レット症候群）、末梢性神経障害（シャルコー−マリー−トゥース病、巨大軸索神経変性（ＧＡＮ））、炎症性疾患（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、大腸炎）、血管新生を含む疾患（例えば、がん、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症）、造血障害（例えば、貧血、鎌状赤血球症、サラセミア）、真菌感染、寄生性感染（例えば、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染）、細菌感染、ウイルス感染および免疫モジュレートにより処置可能な状態（例えば、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、ループス、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患；および移植臓器の移植の改善のため）が含まれる。当業者は、化合物が、任意の特定の細胞タイプに対するＨＤＡＣにより媒介される疾患または状態を、例えば、特定の化合物の活性を評価するために都合よく使用することができるアッセイによって処置するかどうかを容易に判定することができる。
【０１２３】
用語「第２の治療剤」とは、本開示の化合物とは異なる治療剤であって、目的の疾患または状態を処置することが知られている治療剤を指す。例えば、がんが目的の疾患または状態である場合、第２の治療剤は、例えば、タキソールまたは放射線のような、既知の化学治療薬とすることができる。
【０１２４】
用語「ＨＤＡＣ」は、タンパク質、例えば、ヒストンのＮ−末端におけるリシン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリーを指す。ＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１を含めた、ヒトＨＤＡＣとすることができる。ＨＤＡＣはまた、原生動物源または真菌源に由来し得る。
【０１２５】
用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、疾患もしくは障害、および／またはそれらに関連する症状をなくす、低減する、緩和する、反転させるおよび／または改善することを指す。疾患または状態の処置は、急性もしくは慢性兆候、症状および／または機能不全の処置を含めた、疾患、状態またはそれらに関連する症状が完全になくなることを必要とするものではなく、除外するものでもない。本明細書で使用する場合、用語は「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、疾患もしくは状態を有していないが、これらを再発症する、またはこれらの疾患もしくは状態の再発のリスクにある、またはこれらを再発症、またはこれらの疾患もしくは状態を再発し易い対象において、疾患もしくは状態を再発症する可能性、または以前に制御した疾患もしくは状態を再発する可能性を低減することを指す、「予防的処置」を含むことができ、したがって、「処置」は、ぶり返しの予防または再発期の予防も含む。用語「処置する」および同義語は、個体、例えば、以下に限定されないが、このような処置を必要とするヒトおよび獣医学的動物を含めた哺乳動物患者に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを企図する。処置は、症候的に、例えば、症状を抑制するように指向させることができる。処置は、例えば、維持療法の文脈内で、短期間にわたり行うことができ、中程度の期間にわたり指向させることができ、または長期処置とすることができる。
【０１２６】
用語「治療有効量」または「有効用量」とは、本明細書で使用する場合、投与すると、個体、例えばそれを必要とするヒト患者に、目的の状態または疾患の処置のための活性成分を効果的に送達するのに十分な活性成分の量を指す。がんまたは他の増殖障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞の増殖を低減する（すなわち、ある程度、遅延させ、好ましくは停止させる）、がん細胞の数を低減する、腫瘍サイズを縮小する、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻止する（すなわち、ある程度、遅延させ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度、遅延させ、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度、阻害する、標的細胞におけるＨＤＡＣシグナル伝達を低減する、かつ／またはがんに関連する症状の１つまたは複数をある程度、緩和することができる。投与した化合物または組成物が、成長を阻止する、および／または存在するがん細胞を死滅させる範囲内で、細胞分裂停止性および／または細胞傷害性であり得る。
【０１２７】
「一斉投与」、「組合せ投与」、「同時投与」および類似の言い回しは、２種またはそれより多い薬剤を、処置されている対象に一斉に投与することを意味する。「一斉に」とは、各薬剤が、異なる時点に、任意の順序で、同時または逐次のどちらか一方で投与されることを意味する。しかし、同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果を実現するよう、時間的に連続して、かつ十分に近づけて、個体に投与され、協調的に作用することができることを意味する。例えば、本開示の化合物は、第２の治療剤として、異なる時点に任意の順序で、同時にまたは逐次に投与することができる。本開示の化合物、および第２の治療剤は、任意の適切な形態で、および任意の好適な経路によって、個別に投与することができる。本開示の化合物、および第２の治療剤が一斉に投与されない場合、それらは、それを必要とする対象に任意の順序で投与することができることが理解される。例えば、本開示の化合物は、それを必要とする個体に、第２の治療剤の処置モダリティ（例えば、放射線療法）の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）に、第２の治療剤の処置モダリティと同時にまたはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に投与することができる。様々な実施形態では、本開示の化合物、および第２の治療剤は、１分間の間隔を空けて、１０分間の間隔を空けて、３０分間の間隔を空けて、１時間未満の間隔を空けて、１時間の間隔を開けて、１時間〜２時間の間隔を空けて、２時間〜３時間の間隔を空けて、３時間〜４時間の間隔を空けて、４時間〜５時間の間隔を空けて、５時間〜６時間の間隔を空けて、６時間〜７時間の間隔を空けて、７時間〜８時間の間隔を空けて、８時間〜９時間の間隔を空けて、９時間〜１０時間の間隔を空けて、１０時間〜１１時間の間隔を空けて、１１時間〜１２時間の間隔を空けて、２４時間以内の間隔を空けて、または４８時間以内の間隔を空けて投与される。一実施形態では、併用療法の構成成分は、１分間〜２４時間の間隔を空けて投与される。
【０１２８】
本開示を記載する文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象の使用は、特に示さない限り、単数および複数の両方に及ぶと解釈されたい。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中において特に示さなれていない限り、その範囲内に収まる個々の値のそれぞれを個別に言及する省略法として単に働くに過ぎず、個々の値および部分範囲はそれぞれ、あたかも本明細書において個々に引用されているかのごとく、本明細書に組み込まれている。本明細書において提示されているあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」および「のような」）の使用は、特に主張されていない限り、本開示をよりよく例示することを意図しており、本開示の範囲に対する限定ではない。本明細書中におけるいかなる言い回しも、本開示の実施に必須なものとして、特許請求されていないいずれの要素をも示すものとして解釈されるべきではない。
【０１２９】
用語「約」は、本明細書で使用する場合、引用数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１３０】
本開示の化合物のプロドラッグもまた、本開示に含まれている。化合物が、製剤および／または投与に好適な形態に誘導体化され、次に、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬物として放出される、プロドラッグ手法が、首尾よく使用されて、化合物の物理化学特性を一過的に（例えば、生体可逆的に）改変することが十分に確立されている（H.  Bundgaard編、「Design  of  Prodrugs」、Elsevier、Amsterdam、（１９８５年）；R.B.  Silverman、「The  Organic  Chemistry  of  Drug  Design  and  Drug  Action」、Academic  Press、San  Diego、第８章（１９９２年）；K.M.  Hillgrenら、Med.  Res.  Rev.、１５巻、８３頁（１９９５年）を参照されたい）。ＨＤＡＣ阻害剤の特定のプロドラッグが、ＷＯ２００８／０５５０６８に議論されている。
【０１３１】
本開示の化合物は、塩として存在することができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、本化合物の塩または双性イオン形態を指す。本化合物の塩は、化合物の最終単離および精製の間に、またはこれとは別に、化合物を好適な陽イオンを有する酸との反応により調製することができる。本化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩とすることができる。薬学的に許容される塩を形成するために使用することができる酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。本開示の化合物の塩の非限定例には、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン二スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。さらに、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルにより四級化され得る。本明細書において現れる本開示の化合物をいう場合、いずれも、本開示の化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含むことが意図されている。
【０１３２】
本開示の化合物はまた、コンジュゲートされ得るか、または治療的使用方法における、化合物の有益な特性を促進する補助部分に連結され得る。このようなコンジュゲートは、目的とする特定の解剖学的部位または領域（例えば、腫瘍）への化合物の送達を増強する、標的細胞における化合物の持続的な治療的濃度を可能にする、化合物の薬物動態特性および薬力学特性を改変する、および／または化合物の治療指数もしくは安全性プロファイルを改善することができる。好適な補助部分は、例えば、アミノ酸、オリゴペプチドまたはポリペプチド、例えば、モノクローナル抗体および他の操作された抗体などの抗体、；ならびに標的細胞または組織における受容体への天然リガンドまたは合成リガンドを含む。他の好適な補助剤は、標的細胞によって、化合物の生体内分布および／または取り込みを促進する、脂肪酸または脂質部分を含む（例えば、Bradleyら、Clin.  Cancer  Res.（２００１年）７巻：３２２９頁を参照されたい）。
【０１３３】
本開示の化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、様々な疾患および状態の処置に有用である。特に、本開示の化合物は、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患または状態、例えば、がん、神経系疾患、神経変性状態、末梢性神経障害、自己免疫疾患、炎症性疾患および状態、脳卒中、高血圧症、外傷性脳損傷、自閉症、ならびにマラリアを処置する方法に使用される。本方法は、それを必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む。
【０１３４】
本方法はまた、本開示の化合物に加えて、個体への第２の治療剤を投与するステップを包含する。第２の治療剤は、個体が罹患している疾患または状態を処置するのに有用なものとして知られている、薬物およびアジュバント、例えば、特定のがんを処置するのに有用なものとして知られている化学療法剤および／または放射線などの薬剤から選択される。
【０１３５】
本開示の化合物は、ＨＤＡＣ６におけるその活性、およびＨＤＡＣ１と比較したＨＤＡＣ６に対するその選択性が評価された。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、以下に限定されないが、関節炎、自己免疫性障害、炎症性障害、がん、神経系疾患（レット症候群など）、末梢性神経障害（ＣＭＴなど）、脳卒中、高血圧症、および酸化ストレスが原因因子、またはその結果となる疾患を含めた、様々な疾患状態に関係している。同様に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ラパマイシンと組み合わせて投与されると、腎臓の異種移植片を有するマウスの寿命を延長した。このモデルは、本化合物の免疫抑制特性を評価し、移植拒絶反応のモデルとして働くために、使用された。さらに、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ラットの酸化ストレスの一次皮質ニューロンモデルにける神経保護をもたらす。これらの検討により、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、非毒性の神経保護剤と特定された。
【０１３６】
本開示の化合物は、薬物のような物理化学的特性を有する、選択的ＨＤＡＣ６剤である。
【０１３７】
したがって、一実施形態では、本開示は、疾患または状態、例えば、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患または状態に罹患している個体を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３８】
本開示の方法は、化合物単独（neat  compound）で、または医薬組成物として、本開示の化合物を投与することにより行うことができる。医薬組成物、または本開示の化合物単独の投与は、目的の疾患または状態の発症中またはその後に行うことができる。通常、医薬組成物は、滅菌状態にあり、投与されると有害反応を引き起こすと思われる、毒性化合物も、発がん性化合物も、変異原性化合物も含有しない。
【０１３９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患または状態の処置に有用な、第２の治療剤と一緒に投与されてもよい。第２の治療剤は、本開示の化合物とは異なる。本開示の化合物および第２の治療剤は、同時にまたは逐次に投与され得る。さらに、本開示の化合物および第２の治療剤は、単一組成物または２種の個別の組成物から投与され得る。本開示の化合物および第２の治療剤は、同時にまたは逐次に投与されて、所望の効果を実現することができる。
【０１４０】
第２の治療剤は、その所望の治療効果を実現する量で投与される。第２の治療剤のそれぞれの有効投与量範囲は、当分野で公知であり、第２の治療剤は、このような確立された範囲内で、それを必要とする個体に投与される。
【０１４１】
したがって、本開示は、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患または状態を処置する際に、本開示の化合物、および必要に応じて、第２の治療剤を使用する組成物および方法を提供する。
【０１４２】
本開示はまた、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患および状態を処置するのに有用な、本開示の化合物、および必要に応じた第２の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患および状態を処置するのに有用な、個別にまたは一緒に包装された、本開示の化合物および必要に応じて第２の治療剤、ならびにこれらの活性剤を使用するための指示書を有する添付文書を含むキットがさらに提供される。
【０１４４】
本開示の化合物および第２の治療剤は、単回単位用量として一緒に、または多回単位用量として個別に投与され得、この場合、本開示の化合物は、第２の治療剤の前に投与されるか、またはその反対である。本開示の化合物の１回分もしくは複数の用量、および／または第２の治療剤の１回分もしくは複数の用量を投与することができる。したがって、本開示の化合物は、１種または複数の第２の治療剤、例えば、以下に限定されないが、抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
【０１４５】
本開示の意味の範囲内では、用語「疾患」または「状態」は、概して、病的状態または病的機能と見なされる、撹乱および／または異常であって、特定の兆候、症状および／または機能不全の形態でそれらが発現し得る、撹乱および／または異常を意味する。以下に実証される通り、本開示の化合物は、ＨＤＡＣの阻害剤であり、ＨＤＡＣの阻害が利益をもたらす疾患および状態、例えば、がん、神経系疾患、神経変性状態、外傷性脳損傷、脳卒中、炎症、自己免疫疾患および自閉症の処置に使用することができる。
【０１４６】
一実施形態では、本開示は、以下に限定されないが、がん細胞または新生物細胞を死滅させることを含めたがんの処置のため、がん細胞または新生物細胞の成長を阻害するため、がん細胞または新生物細胞の複製を阻害するため、またはそれらの症状を改善するための方法であって、それを必要とする対象に、がんを処置するのに十分な量の本開示の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。さらに、本開示の選択的化合物は、ＰＤＩ受容体に関わる機構による免疫系の再活性化によって、がん細胞の死滅を促進することが可能であることに留意されたい。本開示の化合物は、抗がん剤単独として、または別の抗がん処置、例えば、放射線、化学療法および手術と組み合わせて使用することができる。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示は、放射線療法および／または化学療法の細胞傷害作用に対するがん細胞の感受性を増大させるための方法であって、該細胞に本開示の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば、水和物およびプロドラッグを、放射線療法および／または化学療法の細胞傷害作用に対する該細胞の感受性を増大させるのに十分な量で接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１４８】
さらなる実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、（ａ）それを必要とする個体に、ある量の本開示の化合物を投与するステップ、および（ｂ）個体に、ある量の放射線療法、化学療法、またはその両方を投与するステップを含む方法を提供する。投与量は各々が、がんを処置するのに有効である。別の実施形態では、その量は、がんを処置するのに一緒になって有効である。
【０１４９】
したがって、本開示のこの併用療法は、様々ながんの処置に対する様々な設定に使用することができる。具体的な実施形態では、処置を必要とする個体は、がんに対する処置を以前に受けている。このような以前の処置には、以下に限定されないが、以前の化学療法、放射線療法、手術、またはがんワクチンなどの免疫療法が含まれる。
【０１５０】
別の実施形態では、処置されるがんは、放射線療法および／または化学療法に対する感受性を実証した、または放射線療法および／または化学療法に応答することが知られているがんである。このようながんには、以下に限定されないが、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、喉頭がん、子宮頚がん、鼻咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、食道がん、直腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、脳腫瘍または他のＣＮＳ新生物が含まれる。
【０１５１】
さらに別の実施形態では、処置されるがんは、放射線療法および／または化学療法に対する耐性を実証した、または放射線療法および／または化学療法に不応性であることが知られている。がんは、がん細胞の少なくとも一部の有意な部分が死滅しない、またはその細胞分裂が、治療に応答して抑止されない場合、治療に対して不応性である。このような判定は、このような文脈において「不応性」という当分野で許容される意味を使用して、がん細胞に対する処置の有効性をアッセイするための、当分野において公知の任意の方法によって、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのどちらか一方で行うことができる。具体的な実施形態では、がん細胞の数が有意に低下しないか、または増加するがんが、不応性である。
【０１５２】
本開示の化合物および方法により処置することができる他のがんには、以下に限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、喉頭がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮性癌、神経膠腫、多形型神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含む固形腫瘍からなる群から選択されるがんおよび転移；以下に限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病（erythroleukemic  leukemia）、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（myclocytic  leukemia）、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病および多発性骨髄腫；急性および慢性白血病：リンパ芽球性骨髄性および骨髄性白血病を含む血液感染性がん；リンパ腫：ホジキン病および非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；重鎖疾患；および真性多血症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本開示の化合物はまた、以下に限定されないが、上に列挙したがんを含む、新生物または悪性状態への進行を予防するために投与することもできる。このような予防的使用は、既知の状態、または新生物形成もしくはがんへの先行する進行、特に、この場合、過形成、異形成または大部分が特に形成異常からなる非新生物細胞の成長が起こることが疑われる状態への適応を有する（このような異常成長状態の総説に関して、RobbinsおよびAngell、１９７６年、Basic  Pathology、第２版、W.B.  Saunders  Co.、Philadelphia、６８〜７９頁を参照されたい）。過形成は、構造または機能の著しい変質を伴わない、組織または器官における細胞数の増加を含む制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜の過形成は、多くの場合、子宮内膜がんへと進行し、前がん性結腸ポリープは、多くの場合、がん性病変に変わる。異形成は、１つのタイプの成人または完全に分化した細胞が別のタイプの成人細胞に置き換わった、制御された細胞成長の形態である。異形成は、上皮細胞または結合組織細胞に起こり得る。典型的な異形成には、いくらか障害性の化生上皮が含まれる。形成異常は、がんの前駆体になることが多く、上皮において主に見いだされる。形成異常は、個々の細胞の均質性および細胞の構造的順応性の喪失を含む、非新生物細胞の成長の最も障害性の高い形態である。形成異常細胞は、多くの場合、異常に大きく、深く、浸潤した核を有し、多形態を示す。形成異常は、慢性刺激または炎症が存在するところに特徴的に発生し、多くの場合、子宮頚部、気道、口腔および胆嚢に見いだされる。
【０１５４】
代替として、または過形成、異形成もしくは形成異常として特徴づけられる異常な細胞成長の存在に加えて、対象に由来する細胞試料によってｉｎ  ｖｉｖｏで示されたまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで示された、転換された表現型または悪性表現型の１つまたは複数の特徴の存在は、本開示の組成物の予防的／治療的投与の妥当性（desirability）を示し得る。変換された表現型のこのような特徴は、例えば、形態変化、基底層結合のゆるみ、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送の増大、血清要件の低下、胎児抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失を含む。
【０１５５】
具体的な実施形態では、白板症、上皮の良性所見の過形成病変もしくは異形成病変、またはボーエン病、上皮内癌が、予防的介入の妥当性を示す、前新生物病変である。
【０１５６】
別の実施形態では、線維嚢胞性疾患（嚢胞性過形成、乳房の形成異常、特に腺疾患（良性の上皮過形成））は、予防的介入の妥当性を示す。
【０１５７】
本開示の化合物および方法の予防的使用はまた、がんに至る恐れのある、いくつかのウイルス感染にも適応を有する。例えば、ヒトパピローマウイルスは、子宮頚がんに至る恐れがあり（例えば、Hernandez-Avilaら、Archives  of  Medical  Research（１９９７年）２８巻：２６５〜２７１頁を参照されたい）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）はリンパ腫に至る恐れがあり（例えば、Herrmannら、J  Pathol（２００３年）１９９巻（２号）：１４０〜５頁を参照されたい）、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスは、肝臓癌に至る恐れがあり（例えば、El-Serag、J  Clin  Gastroenterol（２００２年）３５巻（５号補遺２）：Ｓ７２〜８頁を参照されたい）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉは、Ｔ細胞白血病に至る恐れがあり（例えば、Mortreuxら、Leukemia（２００３年）１７巻（１号）：２６〜３８頁を参照されたい）、ヒトヘルペスウイルス−８感染は、カポジ肉腫に至る恐れがあり（例えば、Kadowら、Curr  Opin  Investig  Drugs（２００２年）３巻（１１号）：１５７４〜９頁を参照されたい）、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染は、免疫不全の結果として、がん発症の一因となる（例えば、Dal  Masoら、Lancet  Oncol（２００３年）４巻（２号）：１１０〜９頁を参照されたい）。
【０１５８】
他の実施形態では、悪性腫瘍の以下の素因の１つまたは複数を示す対象は、本開示の化合物の投与、および本開示の方法により処置され得る：悪性腫瘍に伴う染色体転座（例えば、慢性骨髄性白血病の場合のフィラデルフィア染色体、濾胞性リンパ腫のｔ（１４；１８）など）、家族性ポリポーシスまたはガードナー症候群（結腸がんの考えられる前駆体）、良性モノクローナルガンモパシー（多発性骨髄腫の考えられる前駆体）、メンデル（遺伝的）遺伝パターンを示すがんまたは前がん性疾患を有するヒトとの一親等の同族関係（例えば、結腸の家族性ポリポーシス、ガーデンズ症候群、遺伝性外骨腫、多内分泌腺腫症、アミロイド産生を伴う甲状腺髄様癌および褐色細胞腫、ポイツ−ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈球腫瘍、皮膚の黒色癌腫、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック−東症候群、白皮症、ファンコーニ再生不良性貧血およびブルーム症候群；RobbinsおよびAngell、１９７６年、Basic  Pathology、第２版、W.B.  Saunders  Co.、Philadelphia、１１２〜１１３頁）などを参照されたい）、および発がん性物質への曝露（例えば、喫煙、およびある種の化学品の吸入または接触）。
【０１５９】
別の具体的な実施形態では、本開示の化合物および本開示の方法は、乳房がん、結腸がん、卵巣がんまたは子宮頚がんの進行を予防するために、ヒト対象に投与される。
【０１６０】
一実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、（ａ）それを必要とする個体に、ある量の本開示の化合物を投与するステップ、および（ｂ）個体に、以下に限定されないが、放射線療法、化学療法、手術、またはがんワクチンなどの免疫療法を含めた、１種または複数の追加の抗がん処置モダリティを行うステップを含む方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ａ）を行うステップは、ステップ（ｂ）の実施前である。別の実施形態では、ステップ（ａ）を行うステップは、ステップ（ｂ）の実施後である。さらに別の実施形態では、ステップ（ａ）を行うステップは、ステップ（ｂ）の実施と同時である。
【０１６１】
一実施形態では、追加的な抗がん処置モダリティは、放射線療法および／または化学療法である。別の実施形態では、追加的な抗がん処置モダリティは、手術である。
【０１６２】
さらに別の実施形態では、追加的な抗がん処置モダリティは、がんワクチンなどの免疫療法である。
【０１６３】
一実施形態では、本開示の化合物は、追加的な抗がん処置モダリティと共に補助的に行われる。
【０１６４】
別の実施形態では、追加的な抗がん処置モダリティは、放射線療法である。本開示の方法では、処置されるがんのタイプに応じて、いかなる放射線療法プロトコルも使用することができる。本開示の実施形態は、以下の電磁放射線：ガンマ線（１０−２０〜１０−１３ｍ）、Ｘ線放射線（１０−１２〜１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍ〜４００ｎｍ）、可視光（４００ｎｍ〜７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ〜１ｍｍ）およびマイクロ波放射線（１ｍｍ〜３０ｃｍ）、を使用する。
【０１６５】
例えば、限定するものではないが、Ｘ線放射線を行うことができる。特に高エネルギー超高圧（１ＭｅＶのエネルギーより高い放射線）は、深部腫瘍に使用することができ、電子線ビームおよび常用電圧Ｘ線放射線は、皮膚がんに使用することができる。ラジウム、コバルトおよび他の元素の放射活性同位体などのガンマ線放出性放射性同位体もまた投与することができる。本開示において有用な例示的な放射線療法プロトコルには、以下に限定されないが、低用量放射線の多重源が多角度から組織体積に同時に集中される定位法；腫瘍または他の標的組織に直接、放射活性インプラントを留置することを含む、近接照射療法、組織内照射および腔内照射などの「内部放射線療法」；多用量の外部放射線が、手術中に曝露される標的組織に向けられる術中照射；および局所がんを処置するための高速素粒子の使用を含む、粒子ビーム放射線療法が含まれる。
【０１６６】
多数のがん処置プロトコルが、現在、電磁放射線、例えばＸ線によって活性化される放射線増感剤を使用する。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例には、以下に限定されないが、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびこれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が含まれる。
【０１６７】
がんの光線力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化剤として可視光を使用する。光線力学的放射線増感剤の例には、以下に限定されないが、ヘマトポルフィリン誘導体、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルビド−ａ（pheoborbide-a）、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびこれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が含まれる。
【０１６８】
放射線増感剤は、本開示の化合物に加えて、治療有効量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することができ、このような化合物は、以下に限定されないが、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進する化合物、標的組織への治療剤、栄養素および／または酸素の流れを制御する化合物、追加の放射線を使用してまたは使用しないで、腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を処置するための治療的に有効な他の化合物を含む。放射線増感剤と一緒に使用することができる追加の治療剤の例には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、パーフルオロカーボン（例えば、ＦＬＵＯＳＯＬＷ（登録商標）−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管新生化合物、ヒドララジンおよびＬ−ＢＳＯが含まれる。
【０１６９】
一実施形態では、本開示の化合物は、放射線療法および／または化学療法の実施前に投与される。
【０１７０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、放射線療法および／または化学療法と補助的に投与される。
【０１７１】
本開示の化合物および追加的な処置モダリティは、相加的または相乗的（すなわち、本開示の化合物と追加的な抗がん処置モダリティとの組合せは、各々を単独で投与した場合のその相加的作用よりも効果的である）に作用することができる。相乗的組合せにより、より少ない投与量の本開示の化合物および／もしくは追加的な処置モダリティ、ならびに／またはより少ない投与頻度の本開示の化合物および／もしくは追加的な処置モダリティを、がんを有する対象に使用することが可能となる。より少ない投与量の本開示の化合物および／もしくは追加的な処置モダリティを利用することができること、ならびに／またはより少ない頻度の本開示の化合物および／もしくは追加的な処置モダリティを投与することができることにより、がんの処置における、本開示の化合物および／または追加的な処置モダリティの効力を低下させることなく、投与に伴う毒性を低減することができる。さらに、相乗効果により、がんの処置の効力の改善、および／または単剤療法としての本開示の化合物および／もしくは追加的な抗がん処置モダリティの投与に伴う有害作用または望ましくない副作用の低下をもたらすことができる。
【０１７２】
一実施形態では、本開示の化合物は、このようなＨＤＡＣＩが、がんの処置に単独で使用される際に、通常、使用される用量で投与されると、放射線療法と相乗的に作用することができる。別の実施形態では、本開示の化合物は、このようなＨＤＡＣＩが、がんの処置に単剤療法として使用される際に、通常、使用される用量未満の用量で投与されると、放射線療法と相乗的に作用することができる。
【０１７３】
一実施形態では、放射線療法は、放射線療法ががんの処置に単剤療法として使用される場合に、通常、使用される用量で投与されると、本開示の化合物と相乗的に作用することができる。別の実施形態では、放射線療法は、放射線療法ががんの処置に単剤療法として使用される場合に、通常、使用される用量未満の用量で投与されると、本開示の化合物と相乗的に作用することができる。
【０１７４】
放射線療法の作用に対してがん細胞を感作するためのＨＤＡＣ阻害剤としての本開示の化合物の有効性は、当分野で公知の技法を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでの、処置後生存の判定により決定することができる。一実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで判定するため、指数関数的に成長する細胞は、既知用量の放射線に曝露させることができ、細胞の生存をモニタリングする。照射された細胞をプレート培養して、約１４〜約２１日間、培養して、コロニーを染色する。生存率は、非照射細胞のプレート培養率でコロニー数を除算したものである。対数スケールでの生存率対均等目盛りでの吸収用量のグラフ作成により、生存曲線が生成される。生存曲線は、一般に、用量が致死量未満となる初期ショルダー領域後の、より高い放射線量において生存している細胞の率の指数関数的低下を示す。本開示の併用療法に使用する場合、化学剤に対して、類似のプロトコルを使用することができる。
【０１７５】
腫瘍細胞の固有の放射感受性、ならびに低酸素症および宿主免疫などの環境的影響は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの検討によって、さらに評価することができる。成長遅延アッセイが、一般に使用される。このアッセイは、放射線に曝露された腫瘍が特定の体積まで再成長するために必要な時間間隔を測定するものである。腫瘍の約５０％を制御するために必要な用量は、ＴＣＤ５０アッセイによって決定される。
【０１７６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイ系は、実験対象における、移植可能な固形腫瘍系を通常、使用する。正常組織および腫瘍に対する放射線生存パラメータは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、当分野において公知の方法を使用してアッセイすることができる。
【０１７７】
本開示は、がんを処置する方法であって、例えば、化学をベースとする疑似放射線療法を含めた、手術、放射線療法および化学療法という認識されている方法と連携して、有効量の本開示の化合物を投与して、これにより、認識されている治療法の有効性の相乗的増強が実現される方法を提供する。処置の有効性は、臨床検討において、またはマウスもしくは細胞培養物感受性アッセイにおける腫瘍モデルなどのモデル系において測定することができる。
【０１７８】
本開示は、有効性の改善および／または毒性の低下をもたらす併用療法を提供する。したがって、一態様では、本開示は、放射線療法と連携した放射線増感剤としての本開示の化合物の使用に関する。
【０１７９】
本開示の併用療法が、１種または複数の追加の抗がん剤と共に本開示の化合物を投与するステップを含む場合、本開示の化合物および追加の抗がん剤は、個体に一斉にまたは逐次に投与することができる。薬剤は、周期的に投与することもできる。周期的治療法は、投与される１種または複数の抗がん剤に対する耐性発現を減じるため、投与される１種または複数の抗がん剤の副作用を回避または低減するため、および／または処置の効力を改善するため、ある期間、１種または複数の抗がん剤を投与すること、次いで、ある期間、１種または複数の異なる抗がん剤を投与すること、およびこの逐次投与を反復すること、すなわちこの周期を含む。
【０１８０】
追加的な抗がん剤は、一連のセッションにわたり投与され得る。以下に列挙されている追加的な抗がん剤のいずれか１種または組合せが、投与され得る。
【０１８１】
本開示は、がんを処置する方法であって、それを必要とする個体に、本開示の化合物、および１種もしくは複数の追加の抗がん剤、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を含む。本開示の化合物および追加的な抗がん剤は、相加的または相乗的に作用することができる。好適な抗がん剤には、以下に限定されないが、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテレ、メルカプトプリン（mereaptopurine）、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、エトポシド、テニポシド、カンパテエイン（campatheein）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、タキサン（ドセタキセルおよびパクリタキセルなど）、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、ニトロソ尿素（カルムスチンおよびロムスチンなど）、白金錯体（シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなど）、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン系、ヘルビマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチンおよびラベンダスチンＡが含まれる。
【０１８２】
一実施形態では、抗がん剤は、以下に限定されないが、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、ニトロソ尿素、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルキルスルホネート、ブスルファン、トレオスルファン、トリアジン、植物アルカロイド、ビンカアルカロイド（ビネリスチン（vineristine）、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、タキソイド、ＤＮＡトポイソメラーゼ（topoisomcrase）阻害剤、エピポドフィリン（epipodophyllin）、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、抗代謝産物、抗フォレート、ＤＨＦＲ阻害剤、トリメトレキセート、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ヒドロキシ尿素、デフェロキサミン、ピリミジンアナログ、ウラシルアナログ、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、シトシンアナログ、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド、フルダラビン、プリンアナログ、メルカプトプリン、チオグアニン、ＤＮＡ代謝拮抗薬、３−ＨＰ、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−ＨＰ、アルファ−ＴＧＤＲ、アフィジコリングリシネート、ａｒａ−Ｃ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ベータ−ＴＧＤＲ、シクロシチジン、グアナゾール（イノシングリコジアルデヒド（inosine  glycodialdehyde））、マクベシンＩＩ、ピラゾロイミダゾール、ホルモン療法、受容体アンタゴニスト、抗エストロゲン剤、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、ＬＨＲＨアゴニスト、ゴセレリン、酢酸リュープロリド、抗アンドロゲン薬、フルタミド、ビカルタミド、レチノイド／デルトイド（deltoid）、ｃｉｓ−レチノイン酸、ビタミンＡ誘導体、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ−ＩＶ）、ビタミンＤ３アナログ、Ｅｌ１０８９、ＣＢ１０９３、ＩＣＨ１０６０、光線力学療法、ベルテポルフィン（vertoporfin）、ＢＰＤ−ＭＡ、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）、サイトカイン、インターフェロン−ａ、インターフェロン−Ｉ３、インターフェロン−ｙ、腫瘍壊死因子、血管新生阻害剤、アンジオスタチン（プラスミノーゲン断片）、血管新生抑制性抗トロンビンＵＩ、アンジオザイム、ＡＢＴ−６２７、Ｂａｙ１２−９５６６、ベネフィン、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＡＩ、ＣＤ５９補体断片、ＣＥＰ−７０５５、Ｃｏｌ３、コムブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ断片）、フィブロネクチン断片、Ｇｒｏ−ベータ、ハロフギノン、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖断片、ＨＭＶ８３３、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、ＩＭ−８６２、インターフェロン誘導タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲン断片）、マリマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＵＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、ＭＭＩ２７０（ＣＧＳ２７０２３Ａ）、ＭｏＡｂ  ＩＭＣ−Ｉ  Ｃ１１、ネオバスタット、ＮＭ−３、パンゼム（panzem）、Ｐ１−８８、胎盤リボ���クレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板因子−４（ＰＦ４）、プリノマスタット、プロラクチン１６１（Ｄ断片）、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５９４、レチノイド、ソリマスタット、スクアラミン、ＳＳ３３０４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、ＴＮＰ−４７０、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−１１）、バスキュロスタチン、バソスタチン（vasostatin）（カルレチクリン（calreticulin）断片）、ＺＤ６１２６、ＺＤ６４７４、ファルネシルトランスフェラーゼ（famesyl  transferase）阻害剤（ＦＴＩ）、ビスホスホネート、抗有糸分裂剤、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン（dolstatin）１０、マイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、イソプレニル化阻害剤、ドーパミン作動性神経毒、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン、細胞周期阻害剤、スタウロスポリン、アクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン、アントラサイクリン、アドリアマイシン、エピルビシン、ピラルビシン（pirarnbicin）、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤、ベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、およびタプシガルギンからなる群から選択される薬物とすることができる。
【０１８３】
本開示に使用することができる他の抗がん剤には、以下に限定されないが、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アルンボマイシン（arnbomycin）；酢酸アメタントロン（ametantrone）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（asperlin）；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシル酸塩；ビゼルクシン（bizelcsin）；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン（busul  fan）；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルルナプラチン（dexorrnaplatin）；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロミチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎｌ；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩（mecchlorethamine  hydrochloride）；酢酸メゲストロール；メレンゲストロール酢酸；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミツスパー（mitusper）；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファルニド（perfosfarnide）；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；．サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソルニシン（sparsornycin）；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード（uracit  mustard）；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフルン（verteporfln）；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；硫酸ビネピジン；ビングリシネート硫酸塩；硫酸ビンロイコシン；ビノレルビン酒石酸塩；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボルゾルク（vorozolc）；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が含まれる。
【０１８４】
本開示において使用することができるさらなる抗がん薬には、以下に限定されないが、１７−ＡＡＧ；２０−ｅｐｉ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ  ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミフォスチン（arnifostine）；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス（antarelix）；抗背方化形態形成タンパク質（anti-dorsalizing  morphogenetic  protein）１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン塩；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａＣＤＰ  ＤＬ  ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ−ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラルニシン（betaclarnycin）Ｂ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルニン（bisaziridinylsperrnine）；ビスナフィド（bisnafide）；ビストラテン（bistratene）Ａ；ビゼレシン；ボルテゾミブ；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアルニドトリアゾール（carboxyarnidotriazole）；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンセラキノン類；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ディデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ５アザシチジン；ジヒドロタキソール、９；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメネ；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン（fltidarabine）；塩酸フルオロダウノルニイン（fluorodaunoruniein  hydrochloride）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミクイモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビエイン（iododoxorubiein）；イポメアノール４；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラルネルラリンＮトリアセテート（larnellarin  N  triacetate）；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋黄体ホルモン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；親油性白金錯体；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；細胞溶解性ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスティム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモル；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１に基づく治療剤；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎアセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；窒素酸化物酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチ���；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金錯体；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫モジュレータ；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン（pyrazoloaeridine）；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓＧＡＰ阻害剤；脱メチルレテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＨレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢＩ；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティックス；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；一本鎖抗原結合性タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過度活動性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンジクロリド（titanocene  bichloride）；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン系；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウ��キナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、エリトロサイト遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン（verdin）系；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスティマラマーが含まれる。
【０１８５】
本開示の化合物は、放射線療法の作用を疑似すると理解されている、および／またはＤＮＡと直接、接触することにより機能する化学剤と共に投与することができることが本開示のさらなる態様である。がんを処置するために、本開示の化合物と組み合わせて使用する薬剤には、以下に限定されないが、ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タキソールおよびトポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなど）が含まれる。
【０１８６】
さらに、本開示は、化学療法または放射線療法の毒性が高すぎることが判明した、または判明し得る、例えば、処置される対象にとって、許容できないまたは耐えられない副作用をもたらす、化学療法単独または放射線療法単独の代替として、本開示の化合物を使用するがんの処置方法を提供する。処置される個体は、どの処置が許容可能であるまたは耐えられると見いだされるかに応じて、化学療法、手術または免疫療法などの別の抗がん処置モダリティによって、必要に応じて、処置され得る。
【０１８７】
本開示の化合物はまた、以下に限定されないが、白血病およびリンパ腫を含めた、ある特定のがんの処置のためなどの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏの様式で使用することができ、このような処置は、自家移植性幹細胞移植を含む。これは、対象の自家移植造血幹細胞を採集して、これからすべてのがん細胞を除去し、次に、対象に、対象の残存する骨髄細胞集団を根絶するのに有効な量の本開示の化合物を投与し、次に、幹細胞移植片を対象に注入して戻すという多段階法を含むことができる。次に、骨髄機能が回復して、対象が回復している間の支持療法が提供される。
【０１８８】
がんを処置するための本方法は、本開示の化合物および追加の治療剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、本開示の化合物を含む組成物は、同一組成物の一部であってもよい、または本開示の化合物を含む組成物とは異なる組成物中に存在し得る、１種または複数の追加の治療剤の投与と一斉に投与される。別の実施形態では、本開示の化合物は、別の治療剤の投与前または投与後に投与される。
【０１８９】
がんを処置する本方法では、他の治療剤は、制吐剤であってもよい。好適な制吐剤には、以下に限定されないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロルネタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンが含まれる。
【０１９０】
一実施形態では、制吐剤は、グラニセトロンまたはオンダンセトロンである。別の実施形態では、他の治療剤は、造血コロニー刺激因子であってもよい。好適な造血コロニー刺激因子には、以下に限定されないが、フィルグラスチム、サルグラノスチム（sargrarnostim）、モルグラモスティンおよびエポエチンアルファ（epoietin  alfa）が含まれる。
【０１９１】
さらに別の実施形態では、他の治療剤は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤であってもよい。好適なオピオイド鎮痛剤には、以下に限定されないが、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンが含まれる。好適な非オピオイド鎮痛剤には、以下に限定されないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク（diclofinac）、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸（mefanamic  acid）、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクが含まれる。
【０１９２】
さらに別の実施形態では、他の治療剤は、抗不安剤であってもよい。好適な抗不安剤には、以下に限定されないが、ブスピレン、およびジアゼパム、ロラゼパム、オキザパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピン系が含まれる。
【０１９３】
がんの処置、ならびに放射線療法および化学療法の細胞傷害作用へのがん細胞の感作に加え、本開示の化合物は、疾患、状態、および神経系疾患、神経変性障害および外傷性脳損傷（ＴＢＩ）などの中枢神経系の損傷の処置方法において使用される。一実施形態では、式Ｉを有する本開示の化合物であるＨＤＡＣＩは、血液脳関門を通過して、個体の脳においてＨＤＡＣを阻害することができる。
【０１９４】
本開示の化合物はまた、ＣＭＴなどの末梢性神経障害のモデルにおいて、治療的利益をもたらす。ＨＤＡＣ６阻害剤は、血液神経障壁を通過し、遠位遺伝性運動ニューロパチーの症状を示すトランスジェニックマウスにおいて観察される表現型をレスキューすることが見いだされている。症候性マウスへのＨＤＡＣ６阻害剤の投与により、アセチル化されたα−チューブリンレベルが増大し、適切なミトコンドリア運動および軸索輸送を回復し、筋肉神経の再生を増大させた。他の末梢性神経障害には、以下に限定されないが、巨大軸索神経変性、ならびにモノニューロパチー、ポリニューロパチー、自律性ニューロパチーおよび神経炎の様々な形態が含まれる。
【０１９５】
本開示の化合物は、神経系疾患を処置するのに有効な量の本開示の化合物の投与によって、または神経系疾患を処置するのに有効な量の本開示の化合物を含む医薬組成物の投与によって、神経系疾患を処置するのに有用である。処置することができる神経系疾患には、以下に限定されないが、ハンチントン病、ループス、統合失調症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＲＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）および微細脊髄小脳失調（ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３／ＭＪＤ（マシャド−ジョセフ病）、ＳＣＡ６およびＳＣＡ７）、薬物誘発性運動障害、クロイツフェルト−ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、ジストニア、ミオクローヌス、トゥレット症候群、振戦、舞踏病、不隠下肢症候群、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、うつ病、精神疾患、躁うつ病、フリードライヒ運動失調症、脆弱Ｘ染色体症候群、脊髄筋ジストロフィー、レット症候群、ルビンシュタイン−テイビ症候群、ウイルソン病、多発梗塞状態、ＣＭＴ、ＧＡＮおよび他の末梢性神経障害が含まれる。
【０１９６】
ある実施形態では、処置される神経系疾患は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄性筋萎縮症、ループスまたは統合失調症である。
【０１９７】
シャルコー−マリー−トゥース病（ＣＭＴ）は、米国において、２，５００人あたり約１名に罹患している最も一般的な遺伝性神経障害の１つである。ＣＭＴは、下垂足、および頻繁な高揚または落ち込みを伴う鶏状歩行をもたらすことがある、運動神経および感覚神経の両方に影響を及ぼす。低分子熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰＢ１）の変異により、軸索ＣＭＴまたは遠位遺伝性運動ニューロパチー（遠位ＨＭＮ）が引き起こされる。変異体ＨＳＰＢ１の発現により、アセチル化α−チューブリンレベルが低下して、重症の軸索輸送障害が誘発される。ＨＤＡＣ６ｉツバスタチンＡにより引き起こされる、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）誘発性α−チューブリンの脱アセチル化の薬理学的阻害は、ＨＳＰＢ１変異によって誘発される軸索輸送欠損を修正し、症候性変異体であるＨＳＰＢ１マウスのＣＭＴ表現型をレスキューする。α−チューブリンの脱アセチル化の病原性役割は、変異体であるＨＳＰＢ１誘発性ニューロパチーにおいて実証されており、遺伝性軸索変性症に対する治療戦略として、ＨＤＡＣ６阻害剤に対する有益な見込みをもたらす。本開示の化合物は、様々な細胞系において、強力なＨＤＡＣ６アイソフォーム阻害、高いＨＤＡＣ６選択性、優れたα−チューブリンアセチル化を示す。
【０１９８】
したがって、別の実施形態では、神経系疾患は、シャルコー−マリー−トゥース病である。
【０１９９】
本開示の化合物はまた、状態、疾患、ＣＮＳに対する損傷を処置する方法において、第２の治療剤と共に使用することもできる。このような第２の治療剤は、特定の状態、疾患または損傷を処置するために当分野で公知の薬物、例えば、以下に限定されないが、気分障害の処置におけるリチウム、ハンチントン病の処置における安息香酸エストラジオールおよびニコチンアミドである。
【０２００】
本開示の化合物はまた、ＴＢＩの処置において有用である。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、米国において毎年、約１４０万人に起こる、深刻かつ複雑な損傷である。ＴＢＩは、アルツハイマー病などの神経変性障害を発症するリスク因子を含めた、広範囲の症状および障害を伴う。
【０２０１】
ＴＢＩは、軸索損傷、細胞死、挫傷および炎症を含めた、いくつかの病変を生じる。炎症カスケードは、炎症誘発性サイトカイン、および他の病変を悪化させる恐れがあるミクログリアの活性化を特徴とする。ＴＢＩにおける炎症の役割は、十分に確立されているが、ＴＢＩの処置に現在利用可能な有効な抗炎症治療法はない。
【０２０２】
いくつかの公知のＨＤＡＣ阻害剤は、急性および慢性神経変性損傷ならびに疾患、例えば、アルツハイマー病、虚血性脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）の様々な細胞モデルおよび動物モデルにおいて保護性であることが分かっている。実験的な小児のＴＢＩでの最近の研究により、海馬ＣＡ３ヒストンＨ３アセチル化の低下は、損傷後、数時間から数日間、続くことが報告された。これらの変化は、ＴＢＩに関連する、実証されている上流の興奮毒性およびストレスカスケードの一因となる。ＨＤＡＣＩはまた、非ヒストンタンパク質のアセチル化によって作用する抗炎症作用を有することが報告されている。ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（２−メルカプトアセチルアミノ）ペンチル］ベンズアミド（ＤＭＡ−ＰＢ）は、ラットでは、ヒストンＨ３アセチル化を増大させて、外傷性脳損傷後のミクログリア炎症応答を低減することができることが見いだされており、このことは、ＨＤＡＣＩをＴＢＩに関連する神経炎症を阻害するための治療剤として利用できることを実証するものである。
【０２０３】
したがって、本開示の化合物はまた、炎症および脳卒中の処置、ならびに自閉症および自閉スペクトラム障害の処置において有用である。本開示の化合物はさらに、寄生性感染（例えば、マラリア、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、蠕虫病、原虫感染）を処置するために使用することができる（Andrewsら  Int.  J.  Parasitol.  ２０００年、３０巻（６号）、７６１〜７６８頁を参照されたい）。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、マラリアを処置するための使用することができる。本開示の化合物は、アリールアミノアルコール、シンコナアルカロイド、４−アミノキノリン、１型または２型葉酸合成阻害剤、８−アミノキノリン、抗菌剤、ペルオキシド、ナフトキノン系および鉄キレート剤からなる群から選択される、抗マラリア化合物と共投与することができる。抗マラリア化合物には、以下に限定されないが、キニン、キニジン、メフロキン、ハロファントリン（halfantrine）、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、クロロプログアニル（chloroproquanil）、ピリメタミン、プリマキン、８−［（４−アミノ−１−メチルブチル）アミノ］−２，６−ジメトキシ−４−メチル−５−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］キノリンコハク酸塩（ＷＲ２３８，６０５）、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、フルオロキノロン、アルテムエーテル、アレエーテル（areether）、アルテスネイト、アルテリン酸、アトバコンおよびデフェリオキサミンとすることができる。一実施形態では、抗マラリア化合物は、クロロキンである。
【０２０５】
本開示の化合物はまた、イメージング剤として使用することができる。特に、放射標識された、同位体標識された、または蛍光標識されたＨＤＡＣＩを供給することにより、これらの標識化合物は、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣを発現する組織および腫瘍を画像化することができる。本開示の標識化合物はまた、有効量の標識化合物、または、標識化合物を含有する組成物を投与することにより、がん、または他のＨＤＡＣ媒介性疾患、例えば脳卒中に罹患している患者を画像化することができる。一実施形態では、標識ＨＤＡＣＩは、ポジトロン放射線を発することができ、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）に使用するのに好適である。通常、本開示の標識化合物は、ＨＤＡＣを高濃度で発現する組織または標的の領域を特定するために使用される。標識ＨＤＡＣＩの蓄積の程度は、放射活性発光量を定量するための公知の方法を使用して定量することができる。さらに、標識ＨＤＡＣＩは、フルオロフォア、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで特定のＨＤＡＣアイソフォームもしくは細胞小器官の移動を追跡することが可能な類似のレポーターを含有することができる。
【０２０６】
画像化法に有用な本開示の化合物は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ガンマカメラ、ＭＲＩおよび類似装置などの、任意の標準放射線装置によって検出するのに好適な１種または複数の放射線の形態を発光することが可能な１種または複数の放射性同位体を含有する。同位体は、トリチウム（３Ｈ）および炭素（１１Ｃ）を含有する。本開示のＨＤＡＣＩはまた、画像化法のためのフッ素（１８Ｆ）およびヨウ素（１２３Ｉ）の同位体を含有することができる。通常、本開示の標識化合物は、１１Ｃ標識、すなわち１１Ｃ−メチル基を有するアルキル基、または１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、またはそれらの組合せにより置換されているアルキル基を含有する。
【０２０７】
本開示の蛍光標識化合物は、本開示の画像化法に使用することもできる。このような化合物は、ＦＩＴＣ、カルボシアミン部分、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＤＡＣタンパク質の可視化を可能にする他のフルオロフォアを有する。
【０２０８】
本開示の標識化合物および使用方法は、体液および細胞試料を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏで、特にヒトに関して、ならびに診断的用途および研究用途などのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの用途のためであってもよい。画像化方法は、ＷＯ０３／０６０５２３に議論されている。通常、本方法は、細胞または組織に、放射標識されている、同位体標識されている、蛍光標識されている、またはタグ付けされている（ビオチンによるタグ付けなど）本開示の化合物を接触させるステップ、および使用した可視化法、すなわち、放射線画像（radiographic  image）に関すると、約１〜約３０ｍＣｉの放射標識化合物をもたらすのに十分な量に応じて、放射線画像、蛍光画像または類似の画像タイプを作製するステップを含む。
【０２０９】
画像化方法は、少なくとも２：１となる放射強度の標的対バックグラウンド比、または約５：１、約１０：１または約１５：１となる標的とバックグラウンドとの間の放射強度の比を生じることが可能な、本開示の標識化合物の使用を含む。
【０２１０】
一部の方法では、本開示の標識化合物は、身体の組織から迅速に排出されて、個体に投与された放射標識化合物の放射線への長期曝露を回避する。一部の実施形態では、本開示の標識化合物は、約２４時間未満に身体から排出される。一部の実施形態では、本開示の標識化合物は、約１６時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、２時間、９０分または６０分未満で身体から排出される。一部の実施形態では、本開示の標識化合物は、約６０分〜約１２０分で排出される。
【０２１１】
同位体標識されている、および蛍光標識されている誘導体に加えて、本開示はまた、診断目的、治療目的または研究目的のために、目的のＨＤＡＣアイソフォームに関連するバイオ分子を同定するためのタグ（ビオチンなど）を含有する誘導体の使用を具現化する。
【０２１２】
本開示の化合物はまた、自己免疫疾患および炎症の処置において有用である。本開示の化合物は、移植片拒絶反応および移植拒絶の克服、ならびに関節炎形態の処置に特に有用である。
【０２１３】
最新の移植プログラムが成功しているにも関わらず、現在の治療レジメンに伴う腎毒性、心血管疾患、糖尿病および高脂血症、ならびに移植後の悪性腫瘍の出現、および慢性的な拒絶反応に起因する移植片喪失により、最小限の免疫抑制に関連する長期同種移植片機能を実現する努力が推進されている。同様に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の出現が増加している。動物の検討により、フォークヘッド転写ファミリーメンバーであるＦｏｘｐ３を発現するＴ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）は、自己反応性免疫およびアロ反応性免疫の制限に重要であることが示されている。さらに、Ｔｒｅｇは、共刺激遮断、免疫抑制または他の戦略による誘導後に、ナイーブな宿主に養子移入されて、治療作用の利益を実現することができる。しかし、臨床試験では、移入後のその抑制機能を維持するのに十分なＴｒｅｇを発生させる試みは不成功であった。マウスによる検討により、ＨＤＡＣＩは、Ｔｒｅｇの抑制機能が増大することにより、少なくともかなりの部分、免疫応答を制限すること（R.  Taoら、Nat  Med、１３巻、１２９９〜１３０７頁、（２００７年））、およびＨＤＡＣ６の選択的標的化は、とりわけ、この点で有効であることが示されている。
【０２１４】
器官移植により、拒絶反応は、移植して数日後に直ちに発症し始めるので、拒絶反応の処置よりもむしろ予防が、最重要の考慮事項である。患者が、既に問題を引き起こしている疾患を呈する場合、自己免疫性が逆のことが該当する。したがって、低用量のＲＰＭ（ラパマイシン）で１４日間、処置されたＨＤＡＣ６−／−マウスに、臨床的な移植集団において、慢性拒絶反応の耐性誘導およびその発症に対する耐性の兆候、長期の移植片機能の継続的な大きな喪失を示すかどうかを評価する。耐性は、非選択的なＨＤＡＣＩおよびＲＰＭを使用すると起こり得るように、長期生存性同種移植片を有するマウスが、その後の第三者の心臓移植片を拒絶して、いかなる免疫抑制なしに、さらなるドナー同種移植片を受け入れるかどうかを試験することにより評価する。これらのｉｎ  ｖｉｖｏでの検討（sutides）は、ドナー細胞をチャレンジしたレシピエントリンパ球を使用する、ＥＬＩＳＰＯＴおよびＭＬＲ活性の評価を伴う。慢性拒絶反応に対する保護は、長期生存性同種移植片レシピエントにおける、宿主の抗ドナー液性応答の解析、ならびに移植片移植による動脈硬化および間質性線維症の解析によって評価する。
【０２１５】
ＨＤＡＣ６の標的化の重要性は、臨床的にモニタリングされるように、生化学的に重要な読み出しを追求した追加の移植モデルで評価する。したがって、腎移植レシピエントでの標的化におけるＨＤＡＣ６の効果（タンパク尿であるＢＵＮをモニタリングする）、および膵島同種移植片（血中グルコースレベルをモニタリングする）を評価する。腎移植は、行われている最も一般的な器官の移植であり、腎臓は、多機能、例えば、酸／塩基代謝、血圧、赤血球生成の調節を行うので、このモデルにおける効力が、ＨＤＡＣ６標的化に利用できることが示される。同様に、臨床的な膵島同種移植片が、通常、移植後、最初の１年または２年後に失われることを考慮すると、膵島移植は、依然として満たされていない大きなニーズである。ＣＮＩ維持治療法なしに、膵島生存を延ばすための安全かつ非毒性手段を有することは、重要な進歩になると思われる。移植検討はまた、ｆｌｏｘｅｄ型ＨＤＡＣ６を有するマウスの使用により強化される。既存のＦｏｘｐ３−Ｃｒｅマウスを使用して、ＴｒｅｇにおいてまさにＨＤＡＣ６の欠失の影響を試験する。この手法は、例えば、Ｔ細胞（ＣＤ４−Ｃｒｅ）および樹状細胞（ＣＤ１１ｃ−Ｃｒｅ）において、ＨＤＡＣ６の標的化に展開することができる。タモキシフェン調節したＣｒｅを使用して、移植の維持に対する誘導のＨＤＡＣ６の重要性（短期対ＨＤＡＣ６Ｉ維持療法の場合に関連する）を、移植後の様々な期間において、タモキシフェンを投与して、ＨＤＡＣ６欠失を誘発させることにより評価する。
【０２１６】
自己免疫性の検討も行う。この場合、既存の疾患の遮断は、とりわけ重要であり、ＨＤＡＣ６の標的化は、追加治療に対するいかなる要件もなしに、効果的になり得る（非常に侵襲性の完全なＭＨＣミスマッチ移植モデルでは、短期間の低用量ＲＰＭの場合に必要であることと対照的である）。大腸炎を有するマウスの検討により、ＨＤＡＣ６−／−Ｔｒｅｇは、疾患の調節にＷＴ  Ｔｒｅｇよりも効果的であり、ツバシンは、大腸炎を一旦、発症したときに処置を開始した場合、マウスをレスキューすることができることが示された。これらの検討を、Ｔｒｅｇ（Ｆｏｘｐ３／Ｃｒｅ）対Ｔ細胞（ＣＤ４＝Ｃｒｅ）対ＤＣ（ＣＤ１１ｃ−Ｃｒｅ）におけるＨＤＡＣ６の欠失が、大腸炎の発症および重症度に異なって影響を及ぼすかどうかを評価することにより展開する。同様に、大腸炎の制御を、タモキシフェン調節Ｃｒｅによる大腸炎の発症後の様々な間隔において、ＨＤＡＣ６欠失を誘発させることにより評価する。
【０２１７】
本化合物が、ＤＢＡ１／Ｊマウスにおける、コラーゲン誘発性関節炎モデルでの抗関節炎効力を実証することが想定される。この試験では、ＤＢＡ１／Ｊマウス（雄、７〜８週）を使用し、群当たり、８匹の動物とする。全身性関節炎は、ＩＩ型ウシコラーゲンおよびＣＦＡ、ならびに２１日目にＩＦＡブースター注射により誘発させる。本開示の化合物を、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで、２８日目に、２週間、連続して投与し、平均関節炎スコア対処置データ日数からその効果を決定する。
【０２１８】
宿主−ドナー組織タイプのマッチングにより、移植片拒絶反応を回避する努力がされているにも関わらず、移植手順の大部分において、免疫抑制治療が、宿主におけるドナー器官の生存率に重要となる。アザチオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド、ＦＫ−５０６、ラパマイシンおよびコルチコステロイドを含めた、様々な免疫抑制剤が移植手順に使用されてきた。
【０２１９】
本開示の化合物は、同種移植拒絶、遅延型過敏症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、フロイントアジュバント関節炎および移植片対宿主病などの、液性免疫および細胞媒介性免疫反応を抑制する、免疫抑制剤として使用することができる。本開示の化合物は、関節リウマチの処置のため、乾癬の処置のため、ならびにＩ型糖尿病、クローン病およびループスなどの他の自己免疫疾患の処置のための器官移植後の器官拒絶反応の予防に有用である。
【０２２０】
治療有効量の本開示の化合物を、例えば、器官の拒絶反応、または移植片対宿主病を予防する目的、ならびに、疾患および状態、特に自己免疫疾患、ならびに炎症性疾患および状態を処置する目的を含めた、免疫抑制に使用することができる。自己免疫および炎症性疾患の例には、以下に限定されないが、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、乾癬、糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群、関節炎（関節リウマチ、慢性進行性関節炎（arthritis  chronic  progrediente）および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患、自己免疫血液学的障害（溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎が含まれる。
【０２２１】
本開示の化合物は、単独で、またはシクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリン、コルチコステロイド、および当業者に公知の類似の薬剤などの、自己免疫疾患、炎症、移植および移植片の処置に有用であることが知られている第２の治療剤と共に使用することができる。
【０２２２】
ＨＤＡＣ、特にＨＤＡＣ６によって媒介されるさらなる疾患および状態には、以下に限定されないが、喘息、心臓肥大、巨大軸索神経変性、モノニューロパチー、単神経炎、ポリニューロパチー、自律性ニューロパチー、一般に神経炎、および一般に神経症が含まれる。これらの疾患および状態も、本開示の方法によって処置することができる。
【０２２３】
本方法では、医薬実務に準拠して、通常、製剤化される１つまたは複数の本開示の化合物の治療有効量が、それを必要とするヒトに投与される。このような処置が適応を有するかどうかは、個々の場合に依存し、存在する兆候、症状および／または機能不全、特定の兆候、症状および／または機能不全を発症するリスク、ならびに他の因子を考慮に入れた、医療的アセスメント（診断）次第である。
【０２２４】
本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、例えば、経口、口内、吸入、局所、舌下、直腸、膣、嚢内、または腰椎穿刺による鞘内、経尿道、鼻腔、経皮、すなわち経皮または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、鞘内、眼球後、肺内注射および／または特定部位における外科的埋め込みを含む）投与によって投与することができる。非経口投与は、ニードルもしくはシリンジを使用して、または高圧技法を使用して行うことができる。
【０２２５】
医薬組成物は、本開示の化合物が、その所期の目的を達成する有効量で投与されるのに十分な量で存在するものを含む。正確な配合、投与経路および投与量は、診断された状態または疾患を鑑みて、個々の医師により決定される。投与量および間隔は、個々に調節して、治療作用を維持するのに十分な、本開示の化合物のレベルを実現することができる。
【０２２６】
本開示の化合物の毒性および治療的効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が致死に至る用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療有効な用量）を決定するため、細胞培養物または実験動物において、標準医薬手順により決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、この指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。このような手順から得られるデータは、ヒトに使用する投与量範囲の製剤化に使用することができる。投与量は、毒性がほとんどない、または全くなしに、ＥＤ５０を含む体循環化合物濃度の範囲内に収まるのが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で様々となり得る。治療有効量の決定は、とりわけ、本明細書において提示されている詳細な開示に照らし合わせると、当業者の能力の範囲内に十分にある。
【０２２７】
治療に使用するために必要な本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、望ましいその活性の時間の長さ、ならびに患者の年齢および状態により様々となり、最終的には、担当医師により決定される。投与量および間隔は、個々に調節して、所望の治療効果を維持するのに十分な、ＨＤＡＣＩの血漿中レベルを実現することができる。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日あたり、１回、２回、３回、４回またはそれより多い分割用量として投与される多回用量として都合よく投与することができる。多回用量が、多くの場合、望ましい、または必要となる。例えば、本開示の化合物は、以下の頻度：４用量分を４日間の間隔で、１日あたり１用量分として送達する（ｑ４ｄ×４）；４用量分を３日間の間隔で、１日あたり１用量分として送達する（ｑ３ｄ×４）；５日間の間隔で、１日あたり１用量分を送達する（ｑｄ×５）；１週間あたり１用量分で３週間（ｑｗｋ３）；１日当たり５用量分で、２日の休止、および１日あたり別の５用量分（５／２／５）；または状況に好適と決定された任意の用量レジメンで投与することができる。
【０２２８】
本開示の化合物を含む組成物の投与量、またはこれを含有する組成物は、体重あたり、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。組成物の投与量は、以下に限定されないが、約１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇを含む任意の投与量とすることができる。上記の投与量は、平均的な場合の例示であるが、一層多いまたは一層少ない投与量が利点となる個々の場合もあり得、このようなものも、本開示の範囲内にある。実際に、医師は、個々の患者にとって最適な実際の投与レジメンを決定し、これは、具体的な患者の年齢、体重および応答により様々となり得る。
【０２２９】
本開示の方法に使用される本開示の化合物は、通常、１用量当たり、約０．００５〜約５００ミリグラム、１用量当たり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または１用量当たり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与される。例えば、本開示の化合物は、１用量あたり、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ミリグラムの量で投与することができ、すべての用量は、０．００５〜５００ミリグラムの間となることを含む。
【０２３０】
本開示の化合物は、通常、所期の投与経路および標準医薬実務に関して選択された医薬用担体を含む混合物中で投与される。本開示による使用のための医薬組成物は、本開示の化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、１種または複数の生理的に許容可能な担体を使用する、慣用的な方法で製剤化される。
【０２３１】
用語「担体」は、本開示の化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。このような医薬用担体は、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含め、水および油などの液体とすることができる。担体は、生理食塩水、ガムアカシア、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどとすることができる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。薬学的に許容される担体は、無菌である。本開示の化合物が静脈内投与される場合、水が担体となる。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液の場合、液体担体として使用することができる。好適な医薬用担体には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤が含まれる。本発明の組成物は、所望の場合、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を少量、含有することもできる。
【０２３２】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常、化合物の生理学的活性も毒性も著しく変えず、このまま、薬理学的等価体として機能することができる。用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用する場合、例えば、溶媒分子の本開示の化合物に対する比が、それぞれ、約２：１、約１：１または約１：２である二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などの、本開示の化合物と溶媒分子との組合せ、物理的会合および／または溶媒和である。この物理的会合は、水素結合を含めたイオン性結合および共有結合の様々な程度を含む。ある特定の場合、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合などの、溶媒和物が単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶媒相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノールおよびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態として存在することができ、本開示は、本開示の化合物の溶媒和物形態および非溶媒和物形態の両方を含むことが意図されている。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、通常、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルと、および水との溶媒和物の調製を記載している、M.  Cairaら、J.  Pharmaceut.  Sci.、９３巻（３号）：６０１〜６１１頁（２００４年）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製は、van  Tonderら、AAPS  Pharm.  Sci.  Tech.、５巻（１号）：論文１２（２００４年）およびA.L.  Binghamら、Chem.  Commun.  ６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的で非限定的な、溶媒和物を調製する方法は、所望の溶媒（有機物、水またはこれらの混合物）に、２０℃超から約２５℃の温度において、本開示の化合物を溶解すること、次に、結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却すること、および公知の方法、例えばろ過により結晶を単離することを含む。赤外分光法などの分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０２３３】
これらの医薬組成物は、例えば、慣用的な混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、乳化、カプセル封入、捕捉または凍結乾燥という工程により製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。治療有効量の本開示の化合物が経口投与される場合、組成物は、通常、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤またはエリキシル剤の形態となる。錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル剤および散剤は、本開示の化合物を約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％含有する。液状形態で投与する場合、水、石油、または動物もしくは植物起源の油などの液体担体を加えることができる。組成物の液状形態は、生理食塩水溶液、デキストロースまたは他のサッカライド溶液、またはグリコールをさらに含有することができる。液状形態で投与される場合、組成物は、約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約１重量％〜約５０重量％の本化合物を含有する。
【０２３４】
治療有効量の本開示の化合物が静脈内、皮膚または皮下注射により投与される場合、組成物は、発熱物質不含の、非経口的に許容可能な水溶液剤の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮した、このような非経口的に許容可能な溶液の調製は、当分野の範囲内にある。静脈内、皮膚または皮下注射に好ましい組成物は、通常、等張性ビヒクルを含有する。本開示の化合物は、１０〜３０分間の間隔にわたり、または数時間にわたり、他の流体と共に注入され得る。
【０２３５】
本開示の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。このような担体により、活性剤を、処置される患者に経口摂取させるための、錠剤、丸剤、ドラジェ剤、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することが可能となる。経口使用向け医薬調製物は、固体賦形剤に本開示の化合物を加え、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望の場合、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって得ることができ、錠剤またはドラジェ剤のコアが得られる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望の場合、崩壊剤を加えることができる。
【０２３６】
本開示の化合物は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与向けに製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルで、または保存剤の添加された多回用量容器中で供給され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤またはエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用作用剤を含有することができる。
【０２３７】
非経口投与向けの医薬組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示の化合物の懸濁液を、適切な油性の注射用懸濁液剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を向上させる物質を含むことができる。必要に応じて、この懸濁液はまた、好適な安定化剤、または化合物の溶解度を増大させる作用剤も含有することができ、非常に高濃度の溶液の調製が可能となる。代替的に、本組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる構成用の粉末形態とすることができる。
【０２３８】
本開示の化合物はまた、例えば、慣用的な坐剤用基剤を含有する、坐剤または滞留浣腸剤などの直腸用組成物で製剤化され得る。これまでに記載した製剤に加えて、本開示の化合物はまた、デポ調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０２３９】
特に、本開示の化合物は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、またはカプセル剤もしくはオブル（ｏｖｕｌｅ）剤で、単独もしくは賦形剤との混合物で、または着香剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁液剤の形態で、経口、口内もしくは舌下に投与することができる。このような液体調製物は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加物と共に調製することができる。本開示の化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または冠動脈内に注入され得る。非経口投与の場合、本開示の化合物は、他の物質、例えば、塩、またはマンニトールもしくはグルコースなどのモノサッカライドを含有することができる滅菌水溶液の形態で、最良に使用されて、血液と等張性の溶液が作製される。
【０２４０】
追加的な実施形態として、本開示は、本開示の方法を実施するために、それらの使用を促進する方法で、包装された１つもしくは複数の化合物または組成物を含むキットを含む。単純な一実施形態では、キットは、密封ボトルまたは容器などの容器中に包装された、方法を実施するために有用な本明細書に記載されている化合物または組成物（例えば、本開示の化合物および必要に応じた第２の治療剤を含む組成物）を、容器に貼付された、または本開示の方法を実施する化合物または組成物の使用を説明したキット中に含まれるラベルと共に含む。好ましくは、本化合物または組成物は、単位剤形中で包装される。本キットは、意図する投与経路、例えばシリンジ、ドリップ用バッグまたはパッチ剤により、組成物を投与するための好適なデバイスを含むことができる。別の実施形態では、本化合物は、凍結乾燥体である。この例では、本キットは、凍結乾燥体の再構成に有用な溶液を含有する追加の容器をさらに含むことができる。
【０２４１】
本開示の化合物は、ＨＤＡＣ６効力、およびこれまでの化合物に比べて、ＢＥＩの改善された、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ８に対する選択性が向上していることを実証している。本化合物の改善された特性、特に、ＢＥＩの向上およびＨＤＡＣ８での効力の低下は、本化合物が、以下に限定されないが、免疫抑制剤および神経保護剤などの用途に有用であることを示している。例えば、本開示の化合物は、通常、１００μＭ未満、２５μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、および０．２μＭ未満の、ＨＤＡＣ６に対する結合親和性（ＩＣ５０）を有する。
【実施例】
【０２４２】
一般合成法および手順
出発材料および溶媒はすべて、市販の供給業者から試薬純度で購入し、特に明記されていない限り、さらなる精製を何ら行うことなく入手したまま使用した。水分に敏感な反応における媒体として使用する乾燥溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから無水グレードで購入し、アルゴン下で取り扱った。反応はすべて、不活性（アルゴン）雰囲気下、乾燥条件中で行った。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波用反応器中で実施した。反応は、シリカゲルをコーティングしたガラス製プレート（ＴＬＣ  ＬｕｘＰｌａｔｅシリカゲル６０Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）上の薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、２５４ｎｍで、および／または適切な色素を使用して可視化した。示されている場合、合成中間体は、適切な溶媒混合物を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムの２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。最終生成物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取液体クロマトグラフを使用する分取ＨＰＬＣ［ＡＣＥ  ５ＡＱ（１５０×２１．２ｍｍ）  ５μｍ粒子サイズ。方法１：２５〜１００％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０分間；１００％  ＭｅＯＨ、５分間；１００〜２５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、４分間。方法２：８〜１００％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０分間；１００％  ＭｅＯＨ、５分間；１００〜８％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、４分間。方法３：０％  ＭｅＯＨ、５分間；０〜１００％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、２５分間；１００％  ＭｅＯＨ、５分間；１００〜０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、４分間。流速＝１７ｍＬ／分］により、２５４および２８０ｎｍでモニタリングしながら精製した。溶媒はどちらも、０．０５％ＴＦＡによりスパイクした。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＡＶＡＮＣＥ−４００分光計を使用し、それぞれ、４００ＭＨｚおよび１００．６ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト（δスケール）は、ＴＭＳと比較した、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、以下の順で報告する：プロトンの多重度および数；シグナルは、以下：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｓ（ブロードなシグナル）として特徴づける。ＨＲＭＳスペクトルは、ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によるＥＳＩを使用して記録した。すべての最終化合物の純度は、分析用ＨＰＬＣ［ＡＣＥ  ３ＡＱ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、粒子サイズ３μＭ）；Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ中０．０５％ＴＦＡのグラジエント溶出系；流速＝１．０ｍＬ／分］により決定した。化合物はすべて、ＨＰＬＣ分析によって決定される＞９５％の純度で試験した。
実施例１
５−（２−ベンズアミドエチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−１−１００）
【化２３】
2020515591.tif 000040
【０２４３】
ＳＳ−１−９５：３−ブチン−１−オール（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒによる保護下、０℃でＤＥＡＤ（５２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、２．５時間、同一温度で撹拌した。次に、この反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキセン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（３７０ｍｇ、９３％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (dd,  J  =  5.5,  3.0  Hz,  2H),  7.73  (dd,  J  =  5.5,  3.0  Hz,  2H),  3.89  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.62  (td,  J  =  7.1,  2.7  Hz,  2H),  1.96  (t,  J  =  2.7  Hz,  1H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  168.04,  134.05,  132.01,  123.39,  80.27,  70.26,  36.55,  18.36.
【０２４４】
ＳＳ−１−９７Ｂ：ＳＳ−１−９５（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４（０．０６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において１６時間、撹拌した。次に、沈殿物（participate）をろ別し、ろ液を水（５ｍＬ）でクエンチして、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２へと酸性にした。この溶液を真空下で濃縮すると、ＳＳ−１−９７Ａが白色粉末として得られた。粗生成物を次のステップに、直接、使用した。ＳＳ−１−９７Ａの撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（２５２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、同一温度において３０分間、撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキセン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（１４０ｍｇ、９０％）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.93  (dd,  J  =  5.3,  3.2  Hz,  3H),  7.58  -  7.53  (m,  1H),  7.49  (dd,  J  =  8.1,  6.6  Hz,  2H),  3.57  (td,  J  =  7.1,  6.0  Hz,  2H),  2.55  (td,  J  =  7.1,  2.7  Hz,  2H),  2.43  (t,  J  =  2.7  Hz,  1H).
【０２４５】
ＳＳ−１−９９：マイクロ波反応管中で、ＳＳ−１−９７Ｂ（１４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキセン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（１４０ｍｇ、６１％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (dd,  J  =  5.2,  3.2  Hz,  2H),  7.50  (ddd,  J  =  6.6,  3.9,  1.3  Hz,  1H),  7.46  -  7.36  (m,  2H),  6.51  (s,  2H),  4.42  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.82  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.19  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  172.65,  167.78,  159.92,  156.62,  134.05,  131.76,  128.67,  126.91,  102.74,  62.21,  37.89,  27.16,  14.13.
【０２４６】
ＳＳ−１−１００：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（１．６ｍＬ、約５０当量）に溶解した。１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＳＳ−１−９９（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄すると、所望の生成物が白色粉末として得られた（６０ｍｇ、４３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.68  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.53  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.46  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  6.63  (s,  1H),  3.60  (q,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.09  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H).  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  172.44,  166.42,  157.44,  156.17,  134.28,  131.25,  128.31(2C),  127.12(2C),  101.13,  37.22,  26.29.ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ４：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ２７６．０９７９；実測値：２７６．０９８４。
実施例２
５−（２−（３，４−ジクロロベンズアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−２−０８）
【化２４】
2020515591.tif 000041
【０２４７】
ＳＳ−２−０５：３−ブチン−１−オール（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒによる保護下、０℃でＤＥＡＤ（５２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、２．５時間、同一温度で撹拌した。次に、この反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキセン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（２６０ｍｇ、６５％）。
【０２４８】
ＳＳ−２−０６：ＳＳ−２−０５（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４（０．１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において１６時間、撹拌した。次に、沈殿物をろ別し、ろ液を水（５ｍＬ）でクエンチして、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２へと酸性にした。この溶液を真空下で濃縮すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。粗生成物を次のステップに、直接、使用した。中間体の撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）および塩化３，４−ジクロロベンゾイル（５４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、同一温度において３０分間、撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキセン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色固体として得られた（２２０ｍｇ、７０％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.88  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.41  (s,  1H),  3.61  (q,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.53  (td,  J  =  6.3,  2.6  Hz,  2H),  2.07  (t,  J  =  2.6  Hz,  1H).
【０２４９】
ＳＳ−２−０７：マイクロ波反応管中で、ＳＳ−２−０６（２２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２２７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（４０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキセン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（２５０ｍｇ、７８％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.85  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.82  -  7.71  (m,  2H),  6.76  (s,  1H),  4.34  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.60  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.11  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  173.53,  164.23,  159.60,  156.10,  134.60,  134.17,  131.34,  130.84,  129.16,  127.54,  102.46,  61.80,  37.40,  26.31,  14.01.
【０２５０】
ＳＳ−２−０８：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（２２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（２．０ｍＬ、約５０当量）に溶解した。ＳＳ−１−９９（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄すると、所望の生成物が白色粉末として得られた（７０ｍｇ、２９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.46  (s,  1H),  9.33  (s,  1H),  8.87  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.83  -  7.72  (m,  2H),  6.63  (s,  1H),  3.59  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.09  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H).  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  172.27,  164.14,  157.44,  156.18,  134.53,  134.10,  131.28,  130.76,  129.11,  127.48,  101.20,  37.40,  26.13.ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ３４４．０２０５；実測値：３４４．０１９８。
実施例３
５−（２−（２−ナフトアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−３−６６）
【化２５】
2020515591.tif 000042
【０２５１】
２−（ブタ−３−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＳ−１−９５）の合成：３−ブチン−１−オール（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒによる保護下、０℃でＤＥＡＤ（５２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、２．５時間、同一温度で撹拌した。次に、この反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（３７０ｍｇ、９３％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (dd,  J  =  5.5,  3.0  Hz,  2H),  7.73  (dd,  J  =  5.5,  3.0  Hz,  2H),  3.89  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.62  (td,  J  =  7.1,  2.7  Hz,  2H),  1.96  (t,  J  =  2.7  Hz,  1H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  168.0,  134.1,  132.0,  123.4,  80.3,  70.3,  36.6,  18.4.
【０２５２】
Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−２−ナフトアミド（ＳＳ−３−６２）の合成：ＳＳ−１−９５（２１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４（０．１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において１６時間、撹拌した。次に、沈殿物をろ別し、ろ液を水（５ｍＬ）でクエンチして、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２へと酸性にした。この溶液を真空下で濃縮すると、ＳＳ−１−９７Ａが白色粉末として得られた。粗生成物を次のステップに、直接、使用した。ＳＳ−１−９７Ａの撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフトイル（２４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、同一温度において３０分間、撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（１７０ｍｇ、７０％、粗製）。
【０２５３】
エチル５−（２−（２−ナフトアミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−２−６４）の合成：マイクロ波反応管中で、ＳＳ−２−６２（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３４４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（１５０ｍｇ、５８％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.25  (s,  1H),  7.86  -  7.77  (m,  4H),  7.57  -  7.45  (m,  2H),  6.90  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  6.50  (s,  1H),  4.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.85  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.20  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.36  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  172.8,  168.0,  160.02,  156.7,  134.9,  132.7,  131.3,  129.0,  128.6,  127.9,  127.8,  127.6,  126.9,  123.6,  102.8,  62.3,  38.1,  27.3,  14.2.
【０２５４】
５−（２−（２−ナフトアミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ＳＳ−３−６６）の合成：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（１４２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（１．４ｍＬ、約５０当量）に溶解した。ＳＳ−３−６４（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣ（方法２）によって粗生成物を精製し、凍結乾燥すると、所望の生成物が白色粉末として得られた（１５ｍｇ、１０％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.45  (br  s,  1H),  9.33  (br  s,  1H),  8.85  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.41  (s,  1H),  8.03  -  7.88  (m,  3H),  7.90  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.63  -  7.57  (m,  2H),  6.66  (s,  1H),  3.66  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.14  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H).ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ４：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ３２６．１１３５；実測値：３２６．１１３７。
実施例４
５−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−３−６７）
【化２６】
2020515591.tif 000043
【０２５５】
２−（ブタ−３−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＳ−１−９５）の合成：３−ブチン−１−オール（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒによる保護下、０℃でＤＥＡＤ（５２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、２．５時間、同一温度で撹拌した。次に、この反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（３７０ｍｇ、９３％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (dd,  J  =  5.5,  3.0  Hz,  2H),  7.73  (dd,  J  =  5.5,  3.0  Hz,  2H),  3.89  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.62  (td,  J  =  7.1,  2.7  Hz,  2H),  1.96  (t,  J  =  2.7  Hz,  1H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  168.0,  134.1,  132.0,  123.4,  80.3,  70.3,  36.6,  18.4.
【０２５６】
Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ＳＳ−３−６３）の合成：ＳＳ−１−９５（２１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４（０．１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において１６時間、撹拌した。次に、沈殿物をろ別し、ろ液を水（５ｍＬ）でクエンチして、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２へと酸性にした。この溶液を真空下で濃縮すると、ＳＳ−１−９７Ａが白色粉末として得られた。粗生成物を次のステップに、直接、使用した。ＳＳ−１−９７Ａの撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、同一温度において３０分間、撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（１４０ｍｇ、５２％、粗製）。
【０２５７】
エチル５−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルカルボキサミド）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−６５）の合成：マイクロ波反応管中で、ＳＳ−３−６３（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（２５５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（１００ｍｇ、４９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (s,  1H),  7.76  -  7.65  (m,  2H),  7.58  -  7.51  (m,  2H),  7.45  -  7.38  (m,  3H),  7.36  -  7.30  (m,  1H),  7.06  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  6.47  (s,  1H),  4.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.78  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.14  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.33  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  172.8,  168.0,  160.0,  156.6,  141.7,  140.1,  134.7,  130.3,  129.1,  128.9  (2C),  127.8,  127.2  (2C),  125.9,  125.8,  102.7,  62.2,  38.0,  27.1,  14.1.
【０２５８】
５−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルカルボキサミド）エチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ＳＳ−３−６７）の合成：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（０．９ｍＬ、約５０当量）に溶解した。ＳＳ−３−６５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣ（方法２）によって粗生成物を精製し、凍結乾燥すると、所望の生成物がオフホワイト色粉末として得られた（３０ｍｇ、３２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.47  (br  s,  1H),  9.33  (br  s,  1H),  8.81  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.82  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.72  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.56  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  6.64  (s,  1H),  3.63  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.12  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ４：［Ｍ−Ｈ］＋、ｍ／ｚ３５０．１１４６；実測値：３５０．１１３２。
実施例５
５−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−４−１０）
【化２７】
2020515591.tif 000044
【０２５９】
エチル５−（３−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−４−０７）の合成：マイクロ波反応管中で、５−ヘキシン−１−オール（３００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（９００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（６８０ｍｇ、９６％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  (s,  1H),  4.40  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.70  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.92  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.97  -  1.88  (m,  2H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  175.2,  160.3,  156.5,  101.8,  62.2,  61.3,  30.2,  23.3,  14.2.
【０２６０】
エチルエチル５−（３−ブロモプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−４−０８）の合成：ＳＳ−４−０７（６８０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＢｒ４（１．７０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１．３５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、室温において１時間、撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（８５０ｍｇ、８３％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.46  (s,  1H),  4.42  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.43  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.01  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.33  -  2.18  (m,  2H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  173.6,  160.1,  156.6,  102.3,  62.3,  31.9,  30.2,  25.3,  14.3.
【０２６１】
エチル５−（３−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−４−０９）の合成：ＳＳ−４−０８（４６４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温で３，４−ジクロロフェノール（８５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で２時間、加熱した。この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（４９０ｍｇ、８０％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.28  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J  =  8.9,  2.9  Hz,  1H),  6.43  (s,  1H),  4.41  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.96  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.00  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.26  -  2.08  (m,  2H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  174.3,  160.1,  157.7,  156.5,  132.9,  130.8,  124.2,  116.4,  114.5,  102.0,  66.9,  62.2,  27.0,  23.4,  14.2.
【０２６２】
５−（３−（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ＳＳ−４−１０）の合成：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（１．５ｍＬ、約５０当量）に溶解した。ＳＳ−４−０９（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（方法２）によって粗生成物を精製し、凍結乾燥すると、所望の生成物が白色粉末として得られた（６５ｍｇ、４０％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.45  (s,  1H),  9.33  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  6.96  (dd,  J  =  8.9,  2.9  Hz,  1H),  6.60  (s,  1H),  4.06  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.96  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.15  -  2.03  (m,  2H).  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  173.8,  157.9,  157.5,  156.3,  131.6,  131.0,  122.4,  116.4,  115.5,  100.7,  67.2,  40.2,  39.9,  39.7,  39.5,  39.3,  39.1,  38.9,  26.4,  22.6.ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ３３１．０２４７；実測値：３３１．０２６４。
実施例６
５−（４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−３−９４）
【化２８】
2020515591.tif 000045
【０２６３】
エチル５−（４−ヒドロキシブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−８６）の合成：マイクロ波反応管中で、５−ヘキシン−１−オール（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（９０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（３７０ｍｇ、８７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  (s,  1H),  4.42  (qd,  J  =  7.1,  1.3  Hz,  2H),  3.68  (td,  J  =  6.3,  1.3  Hz,  2H),  2.84  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.90  -  1.76  (m,  2H),  1.67  -  1.60  (m,  2H),  1.40  (td,  J  =  7.1,  1.3  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  175.4,  160.3,  156.5,  101.7,  62.3,  62.2,  31.9,  26.6,  23.9,  14.3.
【０２６４】
エチル５−（４−ブロモブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−８８）の合成：ＳＳ−３−８６（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＣＢｒ４（２３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、室温において１時間、撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（９０ｍｇ、８９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  (s,  1H),  4.40  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.40  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.83  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.89  -  1.87  (m,  4H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  174.7,  160.2,  156.5,  101.8,  62.1,  32.8,  31.8,  26.0,  25.9,  14.2.
【０２６５】
エチル５−（４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−９２）の合成：ＳＳ−３−８８（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温で５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で終夜、加熱した。この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（９０ｍｇ、８０％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.08  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  6.42  (dd,  J  =  3.1,  0.7  Hz,  1H),  6.35  (s,  1H),  4.42  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.09  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.80  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.92  -  1.85  (m,  2H),  1.77  -  1.65  (m,  2H),  1.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  174.5,  160.2,  156.6,  134.9,  129.7,  128.3,  125.7,  123.6,  122.1,  110.9,  101.9,  101.3,  62.3,  46.3,  29.5,  26.4,  25.0,  14.3.
【０２６６】
５−（４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ＳＳ−３−９４）の合成：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（０．９ｍＬ、約５０当量）に溶解した。ＳＳ−３−９２（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（方法２）によって粗生成物を精製し、凍結乾燥すると、所望の生成物がオフホワイト色粉末として得られた（３５ｍｇ、３９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.43  (s,  1H),  9.32  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  6.51  (s,  1H),  6.46  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  4.22  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.82  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.65  -  1.75  (m,  2H),  1.65  -  1.54  (m,  2H).  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  174.3,  157.4,  156.3,  134.7,  131.3,  127.9,  123.5,  121.5,  121.4,  111.7,  100.6,  100.5,  45.2,  29.14,  25.27,  24.12.ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ２：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ３６８．０５６３；実測値：３６８．０５４５。
実施例７
５−（４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−４−０１）
【化２９】
2020515591.tif 000046
【０２６７】
エチル５−（４−ヒドロキシブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−８６）の合成：マイクロ波反応管中で、５−ヘキシン−１−オール（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（９０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（３７０ｍｇ、８７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  (s,  1H),  4.42  (qd,  J  =  7.1,  1.3  Hz,  2H),  3.68  (td,  J  =  6.3,  1.3  Hz,  2H),  2.84  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.90  -  1.76  (m,  2H),  1.67  -  1.60  (m,  2H),  1.40  (td,  J  =  7.1,  1.3  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  175.4,  160.3,  156.5,  101.7,  62.3,  62.2,  31.9,  26.6,  23.9,  14.3.
【０２６８】
エチル５−（４−オキソブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−９８）の合成：ＳＳ−３−８６（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、室温でクロロクロム酸ピリジニウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、同一温度で２時間、撹拌した。次に、過剰の固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（１３０ｍｇ、８８％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.75  (t,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.40  (s,  1H),  4.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.83  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.53  (td,  J  =  7.1,  1.0  Hz,  2H),  2.11  -  1.94  (m,  2H),  1.36  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  200.91,  174.33,  160.07,  156.47,  101.93,  77.48,  77.16,  76.84,  62.13,  42.60,  25.84,  19.83,  14.15.  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  200.9,  174.3,  160.1,  156.5,  101.9,  62.1,  42.6,  25.8,  19.8,  14.1.
【０２６９】
エチル５−（４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−９９）の合成：ＳＳ−３−９８（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６２．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を同一温度において、終夜、撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（１３０ｍｇ、５８％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.95  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.41  (s,  1H),  4.43  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.29  -  3.12  (m,  4H),  2.84  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.69  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.94    -  1.88  (m,  2H),  1.80  -  1.72  (m,  2H),  1.67  -  1.60  (m,  2H),  1.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  175.1,  160.2,  156.5,  143.8,  128.8,  126.8,  124.1,  120.1,  111.5,  101.7,  62.2,  51.1,  49.5,  28.1,  26.7,  25.7,  25.2,  22.1,  14.2.
【０２７０】
５−（４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ＳＳ−４−０１）の合成：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（１１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（１．０ｍＬ、約５０当量）に溶解した。ＳＳ−３−９９（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（方法２）によって粗生成物を精製し、凍結乾燥すると、所望の生成物がオフホワイト色粉末として得られた（１００ｍｇ、６２％、ＴＦＡ塩）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.43  (s,  1H),  6.93  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.55  (s,  1H),  6.52  (s,  1H),  3.29  -  3.16  (m,  4H),  2.84  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.65  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.86  -  1.77  (m,  2H),  1.69  -  1.64  (m,  2H),  1.57  -  1.50  (m,  2H).  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  174.5,  157.4,  156.3,  143.8,  128.1,  126.3,  123.8,  118.1,  111.6,  100.5,  50.0,  48.5,  27.4,  25.7,  24.7,  24.4,  21.3.ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｃｌ：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ３５０．１２６６；実測値：３５０．１２５１。
実施例８
５−（４−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−４−０２）
【化３０】
2020515591.tif 000047
【０２７１】
エチル５−（４−ヒドロキシブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−８６）の合成：マイクロ波反応管中で、５−ヘキシン−１−オール（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（９０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（３７０ｍｇ、８７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  (s,  1H),  4.42  (qd,  J  =  7.1,  1.3  Hz,  2H),  3.68  (td,  J  =  6.3,  1.3  Hz,  2H),  2.84  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.90  -  1.76  (m,  2H),  1.67  -  1.60  (m,  2H),  1.40  (td,  J  =  7.1,  1.3  Hz,  3H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  175.4,  160.3,  156.5,  101.7,  62.3,  62.2,  31.9,  26.6,  23.9,  14.3.
【０２７２】
エチル５−（４−オキソブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−９８）の合成：ＳＳ−３−８６（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、室温でクロロクロム酸ピリジニウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、同一温度で２時間、撹拌した。次に、過剰の固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（１３０ｍｇ、８８％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.75  (t,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.40  (s,  1H),  4.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.83  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.53  (td,  J  =  7.1,  1.0  Hz,  2H),  2.11  -  1.94  (m,  2H),  1.36  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  200.91,  174.33,  160.07,  156.47,  101.93,  77.48,  77.16,  76.84,  62.13,  42.60,  25.84,  19.83,  14.15.  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  200.9,  174.3,  160.1,  156.5,  101.9,  62.1,  42.6,  25.8,  19.8,  14.1.
【０２７３】
エチル５−（４−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−３−１００）の合成：ＳＳ−３−９８（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１２１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６２．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を同一温度において、終夜、撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた（１００ｍｇ、４２％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.10  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.96  (dd,  J  =  8.8,  2.6  Hz,  1H),  6.42  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  6.41  (s,  1H),  4.43  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.32  -  3.19  (m,  4H),  2.85  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.80  -  1.64  (m,  6H),  1.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.25  (s,  6H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  175.1,  160.3,  156.5,  142.5,  132.9,  126.6,  126.1,  120.3,  111.7,  101.8,  62.2,  51.3,  45.9,  36.8,  32.3,  30.6  (2C),  26.8,  25.6,  25.3,  14.3.
【０２７４】
５−（４−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ＳＳ−４−０２）の合成：丸底フラスコ中、０℃でＮａＯＨ（８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を５０％水性ＮＨ２ＯＨ（０．９ｍＬ、約５０当量）に溶解した。ＳＳ−３−９９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温させながら、３０分間、撹拌を継続した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（方法２）によって粗生成物を精製し、凍結乾燥すると、所望の生成物がオフホワイト色粉末として得られた（１００ｍｇ、７５％、ＴＦＡ塩）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.43  (s,  1H),  7.07  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.94  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  6.55  (s,  1H),  6.54  (s,  1H),  3.28  -  3.21  (m,  4H),  2.84  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.71  -  1.46  (m,  6H),  1.19  (s,  6H).  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  174.5,  163.0,  157.4,  142.5,  132.5,  126.2,  125.3,  118.4,  111.9,  100.5,  50.2,  44.7,  40.2,  39.9,  39.7,  39.5,  39.3,  39.1,  38.9,  36.0,  31.8,  30.2  (2C),  25.6,  24.6,  24.5.ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｃｌ：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ３７８．１５７９；実測値：３７８．１５６６。
実施例９
５−（４−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
（ＳＳ−１−５４）
【化３１】
2020515591.tif 000048
【０２７５】
５−（４−ブロモブチル）−２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（ＳＳ−１−４９）の合成：ＳＳ−１−３６（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、１４０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で１５分間、撹拌し、次いで、１，６−ジブロモブタン（３６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを６〜７へと中和した。次に、この反応溶液をＥｔＯＡｃおよび水により３回、抽出した。合わせた有機層を分離して、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１〜３％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の生成物ＳＳ−１−４９が無色油状物としてもたらされた。この生成物を次のステップに、直接、使用した。
【０２７６】
２，８−ジクロロ−５−（ヘキサ−５−イン−１−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（ＳＳ−１−５０）の合成：ＳＳ−１−４９（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌したキシレン／ＤＭＦ（２／２ｍＬ）溶液に、Ａｒによる保護下、室温でナトリウムアセチリド懸濁液（０．２ｍＬ、キシレン中の１８重量％スラリー）を加えた。次に、この混合物を４０℃で終夜、撹拌した。反応の完了後、この反応溶液をＥｔＯＡｃおよび水により３回、抽出した。合わせた有機層を分離して、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１〜３％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の生成物ＳＳ−１−５０が無色油状物としてもたらされた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.09  -  7.07  (m,  4H),  6.97  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.67  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.10  (s,  4H),  2.14  (td,  J  =  7.0,  2.6  Hz,  2H),  1.89  (t,  J  =  2.6  Hz,  1H),  1.67-  1.64  (m,  2H),  1.55  -  1.51  (m,  2H).
【０２７７】
エチル５−（４−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ＳＳ−１−５２）の合成：マイクロ波反応管中で、ＳＳ−１−５０（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（７５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、１００℃で１時間、加熱した。反応の完了後、沈殿固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１〜２０％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の生成物ＳＳ−１−５２が明黄色油状物としてもたらされた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.09  -  7.08  (m,  4H),  6.96  -  6.93  (m,  2H),  6.31  (s,  1H),  4.43  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.67  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.10  (s,  4H),  2.74  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.76  -  1.59  (m,  4H),  1.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２７８】
５−（４−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ブチル）−Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ＳＳ−１−５４）の合成：０℃で固体のＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮＨ２ＯＨ（０．５ｍＬ）の５０％水溶液に溶解した。次に、上記の激しく撹拌したヒドロキシルアミン溶液に、０℃で３０分間、１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／２ｍＬ）中のＳＳ−１−５２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、ＰＨを６〜７へと中和した。次に、この混合物溶液をＥｔＯＡｃおよび水により３回、抽出した。合わせた有機層を分離して、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）グラジエント（５〜１００％、方法２）を使用する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製すると、所望の生成物ＳＳ−１−５４が白色粉末としてもたらされた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.09  -  7.07  (m,  4H),  6.95  -  6.92  (m,  2H),  6.37  (s,  1H),  3.66  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.09  (s,  4H),  2.72  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.76  -  1.68  (m,  2H),  1.63  -  1.57  (m,  2H);ＥＳＩ  ＨＲＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ４４６．１０３３；実測値：４４６．１０２０。
実施例１０
ＨＤＡＣアイソフォーム阻害
【０２７９】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６に対する実施例１〜９の化合物のＩＣ５０値を以下の通り決定した：
【０２８０】
ＨＤＡＣ１、２、４、５、６、７、８、９、１０および１１のアッセイは、単離した組換えヒトタンパク質を使用した。ＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２複合体をＨＤＡＣ３アッセイに使用した。ＨＤＡＣ１、２、３、６、１０および１１のアッセイに対する基質は、ｐ５３残基３７９−３８２（ＲＨＫＫＡｃ）に由来する蛍光性ペプチドである。ＨＤＡＣ８に対する基質は、ｐ５３の残基３７９−３８２（ＲＨＫＡｃＫＡｃ）に基づく蛍光性ジアシルペプチドである。アセチル−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル）−ＡＭＣ基質をＨＤＡＣ４、５、７および９のアッセイに使用した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、３０μＭで開始した３倍段階希釈による１０種の用量のＩＣ５０モードで試験した。対照化合物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）は、５μＭで開始した３倍段階希釈による１０種の用量ＩＣｓｏで試験した。ＩＣ５０値は、用量／応答傾きに曲線あてはめることにより抽出した。アッセイは、二連で行い、ＩＣ５０値は、両方の実験からのデータの平均値である。
材料
【０２８１】
ヒトＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４９６４）：Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系により発現させた、Ｃ末端ＧＳＴタグを有する完全長（ＭＷ＝７９．９ｋＤａ）。酵素は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  グルタチオンおよび１０％グリセロール中にあり、−８０℃で＞６か月間、安定である。純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって＞１０％である。比活性は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１００μＭ  ＨＤＡＣ基質および１３．２ｎｇ／μｌ  ＨＤＡＣＩ、３０℃で３０分間のインキュベートとなるアッセイ条件下では、２０Ｕ／μｇ（１Ｕ＝１ｐｍｏｌ／分）である。
【０２８２】
ヒトＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０６９２４３）：Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系により発現させた、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する完全長（ＭＷ＝１５９ｋＤａ）。酵素は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  グルタチオンおよび１０％グリセロール中にあり、−８０℃で＞６か月間、安定である。純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって＞９０％である。比活性は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３０μＭ  ＨＤＡＣ基質および５ｎｇ／μｌ  ＨＤＡＣ６、３０℃で６０分間のインキュベートであるアッセイ条件下では、５０Ｕ／μｇ（１Ｕ＝１ｐｍｏｌ／分）である。
【０２８３】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６の基質：ｐ３００およびＣＢＰアセチルトランスフェラーゼ（リシン３８１、３８２）１−６による制御アセチル化の部位である、ｐ５３（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ））の残基３７９−３８２に基づいた、ＨＤＡＣに対するアセチル化ペプチド基質は、ｐ５３のヒストンＨ３およびヒストンＨ４アセチル化部位上でパターン化されている基質のパネル中でＨＤＡＣに対して最良である。
【０２８４】
参考文献：W.  Guら、Cell（１９９７年）９０巻、５９５頁；K.  Sakaguchiら、Genes  Dev.、（１９９８年）１２巻、２８３１頁；L.  Liuら、Mal.  Cell.  Biol.、（１９９９年）１９巻、１２０２頁；A.  Itoら、EMBO  J.、（２００１年）２０巻、１３３１頁；N.A.  Barlevら、Mal.  Cell、（２００１年）８巻、１２４３頁；およびA.  Itoら、EMBO  J.、（２００２年）２１巻、６２３６頁。
【０２８５】
反応緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ。
アッセイ条件
【０２８６】
ＨＤＡＣ１：反応用緩衝液中の７５ｎＭ  ＨＤＡＣ１および５０μＭ  ＨＤＡＣ基質とし、１％ＤＭＳＯを最終とする。３０℃で２時間、インキュベートする。ＨＤＡＣ６：反応緩衝液中の１２．６ｎＭ  ＨＤＡＣ６および５０μＭ  ＨＤＡＣ基質とし、１％ＤＭＳＯを最終とする。３０℃で２時間、インキュベートする。
ＩＣ５０の算出
【０２８７】
ＩＣ５０値はすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５およびＳ字用量−応答（変数傾き）の式を使用して、自動的に計算する：Ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは応答であり、Ｙは、底部から始まり、Ｓ次形状を有する上部に至る）。大部分の場合、「底部」は０に設定され、「上部」は、「１２０％未満」に設定する。これは、４つのパラメータロジスティック式と同じである。ＩＣ５０曲線はまた、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して線を引く。これらの結果が、表１Ｂに示されている。
【表１Ｂ−１】
2020515591.tif 000049
【表１Ｂ−２】
2020515591.tif 000050
実施例１１
ＳＳ−２−０８のスクリーニング
【０２８８】
いくつかの前臨床スクリーニングアッセイにおけるＳＳ−２−０８の活性を表２に提示する。ＳＳ−２−０８は、エームス活性が欠如しており、ＨＤＡＣ６に対して良好な効力、ならびにＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ１１に対する選択性を示す。ＳＳ−２−０８を、哺乳動物のミクロソーム酵素（Ｓ９ミックス）の存在下、および非存在下で、２株のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（ＴＡ９８およびＴＡ１５３７）と共にインキュベートして、この化合物の可能な変異原性を検討した。どちらの株に対しても、有意な数の復帰突然変異株コロニーは観察されず、したがってミニ−エームスアッセイの条件下では、ＳＳ−２−０８の変異原性が欠如していることを支持している。ＳＳ−２−０８は、ｈＥＲＧに対して、＞３０μＭとなるＩＣ５０を有する。
【表２】
2020515591.tif 000051
実施例１２
細胞培養
【０２８９】
ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１．６％ＮａＨＣＯ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補給した、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）およびＦ１２培地の１：１混合物中で、マウス神経芽細胞腫（Ｎ２ａ）細胞を３７℃および７．５％ＣＯ２で成長させた。細胞を分割するため、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を洗浄し、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で解離させた。ＤＲＧニューロンを、１２か月齢の成体Ｔｈｙ１．２−ＨＳＰＢ１  Ｓ１３５Ｆマウスから培養した。ＤＲＧニューロンを脊髄から切除し、冷ＨＢＳＳ（ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２を含まない。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に維持した。ＤＲＧニューロンを抽出するため、切除した組織を３７℃で、４５分間、コラゲナーゼＤ（１ｍｇ／ｍＬ）と共にインキュベートし、次いで、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に、３７℃で３０分間、インキュベートした。この細胞懸濁液を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｒｅｉｎｅｒ−Ｂｉｏ）、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１４％炭酸水素ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２００ｎＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補給したＤＭＥＭ：Ｆ１２培地を含有するＤＲＧ  ＰＲＥＰ培地で洗浄した。ポリ−Ｌ−オルニチン−（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびラミニン−（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をコーティングしたカバーガラス上にＤＲＧニューロンを播種し、４ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ウシ胎児血清（ＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ）、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．０４５％ＮａＨＣＯ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１．６μｇ神経成長因子（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を補給した、１：１のＤＭＥＭとＦ１２培地の混合物中で成長させた。Ｎ２ａ細胞およびＤＲＧニューロンを３７℃で終夜、処理し、投与量は、１０ｎＭ〜１μＭの化合物の範囲、または等用量のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）とした。
ウエスタンブロット解析
【０２９０】
処置した細胞をリン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、製造業者の指示書に従い、ＥｐｉＱｕｉｋ  Ｔｏｔａｌ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＥｐｉＧｅｎｔｅｋ）を使用して採集した。組織をマウスから切除し、液体窒素中でスナップ凍結した。組織の解離は、ＬｙｓｉｓＭａｔｒｉｘ  Ｄビーズを含有する管を使用することにより行った。タンパク質濃度は、製造業者の指示書に従い、ｍｉｃｒｏＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。１２％ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）ゲル上で試料を分ける前に、等量のタンパク質を含有する試料に、還元性試料緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補給し、９５℃で５分間、加熱した。電気泳動後、タンパク質を、二フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）に移した。非特異的結合を、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水Ｔｗｅｅｎ（ＴＢＳＴ）、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で希釈した、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中で膜を１時間、室温でインキュベートすることによりブロッキングし、次いで、一次抗体で終夜、インキュベートした。抗体（ＴＢＳ−Ｔに希釈）は、α−チューブリン（１／５０００、Ｔ６１９９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アセチル化α−チューブリン（１／５０００、Ｔ６７９３モノクローナル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒストンＨ３アセチルｋ９＋ｋ１４（１／１０００、９６７７Ｌ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびヒストン４（１／１０００、ａｂ１０１５８、Ａｂｃａｍ）に向けたものであった。アルカリホスファターゼ（抗マウスまたは抗ウサギ、１／５０００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に結合した二次抗体を使用して、一次抗体のシグナルを検出した。ブロットは、ＥＣＦ基質（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を加えることにより可視化し、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＬＡＳ４０００で画像化した。温和な再ブロット用緩衝液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を適用して、ブロットをストリップした。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＴＬバージョン７．０ソフトウェアを使用して、ブロットを定量した。図１８を参照されたい。
実施例１３
細胞培養
【０２９１】
１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）および２−メルカプトエタノール（５０μＭ）（完全培地）を補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で、ヒト黒色腫細胞ＷＭ１６４を培養し、加湿条件下、３７℃および５％ＣＯ２で成長させた。
イムノブロット
【０２９２】
２８０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＬ  ＰＨ８．０、０．５％Ｉｇｅｐａｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％グリセロールおよび１Ｘプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）、ホスファターゼ阻害剤（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含有する緩衝液中に細胞を溶解した。溶解物を氷上で８分間、音波照射し（３０秒間を２サイクル、３０秒の休止）、次に、６×ゲルローディング用緩衝液と混合し、５分間、煮沸した。次に、試料を１０％または４〜１５％のグラジエントゲル上で分け、ニトロセルロース膜に移した。５％ミルク−ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで膜をブロッキングした。バンドを、７００チャネルと８００チャネルの両方を使用するＬＩ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ画像化システムを用いてブロットを走査することにより検出した。イムノブロットに使用した抗体には、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した、抗アセチル−α−チューブリン（ＳＣ−２３９５０）および抗α−チューブリン（ＳＣ−３２２９３）が含まれた。抗ＨＤＡＣ６（Ｃ０２２６）は、Ａｓｓａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ製であった。抗ＧＡＰＤＨ（６８７９５）は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製であった。抗ＳＴＡＴ３（１２６４０）、抗Ｐ−ＳＴＡＴ３  Ｙ−７０５（９１３８）、抗Ｐ−ＳＴＡＴ３  Ｓ７２７（９１３６）および抗Ａｃｅｔｉｌ−ＳＴＡＴ３（２５２３）は、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇから購入した。抗ＰＤ−Ｌ１（ＰＡ５−２８１１５）は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。抗ＦＬＡＧ（Ｆ１８０４）抗体は、Ｓｉｇｍａ製であった。
【０２９３】
ＩＬ−６（３０ｎｇ／ｕＬ）またはＩＦＮｇ（１００ｎｇ／ｕＬ）の存在下または非存在下で、様々な濃度のＳＳ−０１−１００およびＳＳ−０２−０８でヒト黒色腫ＷＭ１６４細胞を処置した。ＨＤＡＣ６の天然基質である、アセチル化チューブリンのレベルは、試験した条件のすべてにおいて向上した。図１〜３を参照されたい。
実施例１４
細胞培養物
【０２９４】
１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）および２−メルカプトエタノール（５０□Ｍ）（完全培地）を補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で、すべての細胞を培養し、加湿条件下、３７℃および５％ＣＯ２で成長させた。
細胞毒性アッセイ
【０２９５】
細胞を、黒色の透明平底９６ウェルプレートで所望の密度でプレート培養した。細胞成長の２４時間後に、すべてのウェルから培地を除去し、製造プロトコルを使用して、新鮮培地を蛍光ＣｅｌｌＴｏｘ色素と共に加えた。次に、このプレートを様々な濃度の化合物で、目的の化合物により処理した。プレート培養の直後に、ベースラインの読み取りを行った。次に、このプレートを２４時間、インキュベートした後、次の読み取りを行い、これを２４時間時の読取値と見なした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ分光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）と一対になったＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄａｔａ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎおよび解析ソフトウェアを使用して、アッセイの測定値を収集した。
ＨＤＡＣアッセイ
【０２９６】
細胞を、白色の透明平底９６ウェルプレートで終夜、１０，０００個細胞／ウェルの密度でプレート培養した。次に、２４時間後に、このプレートを、所望の濃度の目的の化合物で処理し、３７℃および５％ＣＯ２で１時間、インキュベートした。化合物とのインキュベート後、製造プロトコルに従い、顕色剤を基質に加えて混合し、プレートに直接、加えた６。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘを使用して、プレート培養の直後にプレートを１時間１５分、読み取り、２分毎に読み取りを行った。
【０２９７】
様々な濃度のＳＳ−２−０８およびＳＳ−０１−１００で、ヒト黒色腫ＷＭ１６４細胞を処置し、これらの化合物の潜在的な細胞傷害作用に関連するＨＤＡＣ活性を評価した。図４〜７に示される通り、どちらの化合物も、これらの細胞中で最小限の細胞毒性作用を維持しながら、用量依存的にＨＤＡＣ活性を低下させた。
【０２９８】
同じ実験手法の後に、ヒト細胞系：ＨＣＴ１１６、Ｈ１２９９、Ｈ２１２２およびマウス：４Ｔ１、ＦＡＲＮ、ＬＬＣ、ＧＬ２６１、Ｂ１６で、ＳＳ−２−０８のＨＤＡＣ活性阻害および細胞毒性を評価した。すべての試験した細胞系で、ＳＳ−２−０８によりＨＤＡＣ活性が低下した。図９を参照されたい。さらに、ＳＳ−２−０８の細胞毒性は、１０μＭまでの最小であった。図９を参照されたい。
【０２９９】
いくつかの細胞系において、ＳＳ−２−０８の細胞毒性およびＨＤＡＣ活性阻害を、公知のＨＤＡＣ６阻害剤であるネクスツラスタットＡおよびツバスタチンＡと比較した。図１０〜１３を参照されたい。
実施例１５
細胞培養
【０３００】
１％最小必須媒体（ＭＥＭ）非必須アミノ酸溶液、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を補給したＲＰＭＩ１６４０培地で、マウス黒色腫ＳＭ１細胞を培養し、次に、加湿条件下、３７℃および５％ＣＯ２で成長させた。
ＡｐｏＴｏｘ−Ｇｌｏ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  Ａｓｓａｙ（登録商標）対照
【０３０１】
アッセイ対照のジギトニン（Ｄ１４１−１００ＭＧ）、イオノマイシン（Ｉ０６４−１ＭＧ）およびマイトマイシンＣ（Ｍ４２８７−２ＭＧ）はＳｉｇｍａから購入した。対照のプレート培養評価により、化合物のプレート（３０μｇ／ｍＬのジギトニン、１００μＭのイオノマイシンおよび２５μｇ／ｍＬのマイトマイシン）に対するＨＤＡＣｉの最適な対照濃度を選択した。
ＡｐｏＴｏｘ−Ｇｌｏ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  Ａｓｓａｙ（登録商標）
【０３０２】
プロトコル推奨アッセイ対照と共に、個々のＨＤＡＣｉでマウス黒色腫細胞を処置した。製造業者プロトコルに従い、生存率／毒性試薬を加えた。１つの波長４００Ｅｘ／５０５Ｅｍ（生存率）および４８５Ｅｘ／５２０Ｅｍ（細胞毒性）で蛍光を測定した。次に、カスパーゼ３／７試薬を加え、インキュベート後に、Ｌｍ５７８で発光を測定した（アポトーシス）。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘを使用して、アッセイ測定値を収集した。解析中に、ＬＢＨを対照化合物として使用した。
【０３０３】
ＳＳ−２−０８は、黒色腫細胞において、アポトーシスを誘発しない。公知のＨＤＡＣ６阻害剤であるネクスツラスタットＡおよびツバスタチンＡおよびパンＨＤＡＣ阻害剤であるＬＢＨ５８９に対して、アポトーシス、生存率および細胞毒性を評価した。図１４〜１６を参照されたい。
実施例１６
検討設計
【０３０４】
マウスを含む動物実験は、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙにおけるＩＡＣＵＣによりすべて承認を受けたプロトコルに準拠して行った。Ｃ５７／ＢＬ／６マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ−Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）から得た。ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍検討用のマウスに、１００μＬの１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で懸濁させた１．０×１０６個のＳＭ１黒色腫細胞を右脇腹に皮下注射した。皮下注射後に、腫瘍が容易に触知可能になるまで、腫瘍成長をモニタリングした。触知可能になると（直径が５〜８ｍｍ）、次に、動物を、ビヒクル対照、または２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの用量のＳＳ−２−０８で腹腔内に、１週間に３回、処置した。腫瘍成長は、１週間に２回、記録した。腫瘍が４０００ｍｍ３に到達すると、マウスを安楽死させた。収集した値を、処置群に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）および標準偏差として表す。
【０３０５】
ＳＳ−２−０８により、図１７に示される通り、同系マウスのＳＭ１黒色腫腫瘍の腫瘍成長が低下した。
【０３０６】
本明細書において引用されている特許および刊行物はすべて、これらの全体が参照により完全に組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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