(57)【要約】  タンパク質治療薬、たとえば抗体（たとえば、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体）との抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの組み合わせを含む方法及び使用が、本明細書において提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において免疫原性を低下させるための方法であって、タンパク質治療薬と組み合わせてリツキシマブを対象に投与することを含み、前記免疫原性は、前記タンパク質治療薬を単独で投与する場合の前記対象における前記免疫原性と比較して低下する、方法。
【請求項２】
前記タンパク質治療薬は、抗体治療薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記タンパク質治療薬は、サイトカインである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記タンパク質治療薬は、インターロイキンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記タンパク質治療薬は、酵素ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体治療薬は、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含む可変重鎖（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号７２を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３配列、配列番号５３を含む可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号７１を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨ及び配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５１を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５３を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５４を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプ、ＩｇＧ３アイソタイプ、及びＩｇＧ４アイソタイプからなる群から選択されるＩｇＧアイソタイプである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ４Ｐ及びＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧアイソタイプである、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容できるキャリヤを含む医薬組成物の構成成分である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体は、キメラ、ヒト化、又は完全ヒトである、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象は、ヒトである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
化学療法を投与することをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化学療法は、放射線治療である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項７〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記リツキシマブは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記リツキシマブは、ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片より前に投与される、請求項７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は、プロテオソーム阻害剤を前記対象に投与することを含まない、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法は、ボルテゾミブを前記対象に投与することを含まない、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法は、メトトレキサートを前記対象に投与することを含まない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
癌を治療するための方法であって、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効量をその必要のある対象に投与することを含み、前記方法は、リツキシマブを前記対象に投与することを追加で含む、方法。
【請求項２６】
前記リツキシマブは、ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片より前に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
放射線又は化学療法を投与することをさらに含む、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
別の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌は、血液癌である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌は、固形癌である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、膀胱癌、非小細胞肺癌／癌腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肉腫、又は頭頸部癌である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌は、非ホジキンリンパ腫である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記非ホジキンリンパ腫は、ＣＤ２０ポジティブである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性である、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象は、リツキシマブにより以前に治療されたことがある、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記リツキシマブは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に投与される、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法は、プロテオソーム阻害剤を前記対象に投与することを含まない、請求項２５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法は、ボルテゾミブを前記対象に投与することを含まない、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法は、メトトレキサートを前記対象に投与することを含まない、請求項２５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号７２を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３配列、配列番号５３を含む可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、配列番号７１を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨを含む、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨ及び配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５１を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５３を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５４を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプ、ＩｇＧ３アイソタイプ、及びＩｇＧ４アイソタイプからなる群から選択されるＩｇＧアイソタイプである、請求項２５〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ４Ｐ及びＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧアイソタイプである、請求項２５〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ４７に結合する前記抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容できるキャリヤを含む医薬組成物の構成成分である、請求項２５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗体は、キメラ、ヒト化、又は完全ヒトである、請求項２５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象は、ヒトである、請求項２５〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
タンパク質治療薬、たとえば抗体（たとえば、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体）との抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの組み合わせを含む方法及び使用が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質治療薬が、多くの疾患を治療するために使用されてきたが、タンパク質治療薬は、対象に投与された場合に、抗薬剤抗体の産生に関する免疫応答を刺激し得る。これは、治療薬の効能の低下及び／又は毒性をもたらし得る。したがって、この免疫応答を低下させる方法の必要性が存在する。
【０００３】
ＣＤ４７は、インテグリン関連タンパク質（ＩＡＰ）、卵巣癌抗原ＯＡ３、Ｒｈ関連抗原、及びＭＥＲ６としても知られているが、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する複数回膜貫通型受容体である。マクロファージ上に発現されるＳＩＲＰα（シグナル調節タンパク質α）は、ＣＤ４７と相互作用し、この相互作用は、宿主細胞の食作用などのような自然免疫細胞のエフェクター機能を負に制御する。ＣＤ４７発現及び／又は活性は、多くの疾患及び障害に関係してきた。したがって、ＣＤ４７を標的にする療法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
対象における免疫原性を低下させるための方法及び組成物であって、タンパク質治療薬と組み合わせて抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブを対象に投与することを含み、免疫原性は、タンパク質治療薬が単独で投与される場合の対象における免疫原性と比較して低下する、方法及び組成物が、本明細書において提供される。ある態様では、タンパク質治療薬は、抗体治療薬である。ある態様では、タンパク質治療薬は、融合タンパク質、たとえばＦｃ含有融合タンパク質、たとえば可溶性受容体融合タンパク質である。ある態様では、タンパク質治療薬は、サイトカインである。ある態様では、タンパク質治療薬は、インターロイキンである。ある態様では、タンパク質治療薬は、酵素ではない。ある態様では、対象は、ヒトである。
【０００５】
本明細書において提供される方法及び組成物のある態様では、タンパク質治療薬は、抗体であり、抗体治療薬は、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
【０００６】
特定の態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号７２を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５３を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７１を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０００７】
特定の態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５１を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５３を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５４を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０００８】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨを含む。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨ及び配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む。
【０００９】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプ、ＩｇＧ３アイソタイプ、及びＩｇＧ４アイソタイプからなる群から選択されるＩｇＧアイソタイプである。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ４Ｐ及びＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧアイソタイプである。
【００１０】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容できるキャリヤを含む医薬組成物の構成成分である。
【００１１】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、キメラ、ヒト化、又は完全ヒト抗体である。
【００１２】
ある態様では、本明細書において提供される方法は、第２の治療薬、たとえば、化学療法治療薬などのような小分子治療薬を投与することを追加で含む。特定の態様では、前記化学療法は、放射線治療である。
【００１３】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬より前に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬より１、２、３、４、５、又は６週間前に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬より１、２、３、４、５、又は６日前に投与される。ある態様では、リツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より前に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より１、２、３、４、５、又は６週間前に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より１、２、３、４、５、又は６日前に投与される。
【００１４】
ある態様では、本明細書において提供される方法は、プロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤を対象に投与することを含まない。ある態様では、本明細書において提供される方法は、ボルテゾミブを対象に投与することを含まない。ある態様では、本明細書において提供される方法は、メトトレキサートを対象に投与することを含まない。
【００１５】
癌を治療するための方法であって、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効量をその必要のある対象に投与することを含み、方法は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブを対象に投与することを追加で含む、方法が、本明細書において提供される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある態様では、対象は、ヒトである。ある態様では、本明細書において提供される方法は、放射線又は化学療法を投与することをさらに含む。ある態様では、本明細書において提供される方法は、別の抗癌剤を投与することをさらに含む。ある態様では、癌は、血液癌である。ある態様では、癌は、固形癌である。ある態様では、癌は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌（たとえばトリプルネガティブ乳癌）、膀胱癌、非小細胞肺癌／癌腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肉腫、又は頭頸部癌である。ある態様では、癌は、多発性骨髄腫である。ある態様では、癌は、非ホジキンリンパ腫である。特定の態様では、非ホジキンリンパ腫は、ＣＤ２０ポジティブである。特定の態様では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性である。特定の態様では、対象は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブを含む治療レジメンを以前に受けたことがある。
【００１６】
癌を治療するための方法であって、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効量をその必要のある対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。ある態様では、対象は、ヒトである。ある態様では、本明細書において提供される方法は、放射線又は化学療法を投与することをさらに含む。ある態様では、本明細書において提供される方法は、別の抗癌剤を投与することをさらに含む。ある態様では、癌は、血液癌である。ある態様では、癌は、固形癌である。ある態様では、癌は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌（たとえばトリプルネガティブ乳癌）、膀胱癌、非小細胞肺癌／癌腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肉腫、又は頭頸部癌である。ある態様では、癌は、多発性骨髄腫である。ある態様では、癌は、非ホジキンリンパ腫である。特定の態様では、非ホジキンリンパ腫は、ＣＤ２０ポジティブである。特定の態様では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性である。特定の態様では、対象は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブを含む治療レジメンを以前に受けたことがある。
【００１７】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より前に投与される。
【００１８】
ある態様では、方法は、プロテオソーム阻害剤を対象に投与することを含まない。ある態様では、方法は、ボルテゾミブを対象に投与することを含まない。ある態様では、方法は、メトトレキサートを対象に投与することを含まない。
【００１９】
本明細書において提供される、癌を治療するための方法についてのある態様では、タンパク質治療薬は、抗体であり、抗体治療薬は、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
【００２０】
特定の態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号７２を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５３を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７１を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【００２１】
特定の態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５１を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５２を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号５３を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５４を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号５５を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【００２２】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨを含む。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５〜３０からなる群から選択される配列を含むＶＨ及び配列番号３１〜４７からなる群から選択される配列を含むＶＬを含む。
【００２３】
ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプ、ＩｇＧ３アイソタイプ、及びＩｇＧ４アイソタイプからなる群から選択されるＩｇＧアイソタイプである。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ４Ｐ及びＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧアイソタイプである。ある態様では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、キメラ、ヒト化、又は完全ヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
４．１  方法
４．１．１  免疫原性を低下させるための方法
対象における免疫原性を低下させるための方法であって、タンパク質治療薬と組み合わせて抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブを対象に投与することを含み、免疫原性は、タンパク質治療薬を単独で投与する場合の対象における免疫原性と比較して低下する、方法が、本明細書において提供される。ある実施形態では、タンパク質治療薬は、抗体治療薬である。ある実施形態では、タンパク質治療薬は、サイトカインである。ある実施形態では、サイトカインは、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン１１（ＩＬ−１１）、又はインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）である。ある実施形態では、タンパク質治療薬は、インターロイキンである。ある実施形態では、タンパク質治療薬は、酵素ではない。
【００２５】
本明細書において提供される方法のある実施形態では、タンパク質治療薬は、抗体治療薬であり、抗体治療薬は、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
【００２６】
ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容できるキャリヤを含む医薬組成物の構成成分である。
【００２７】
ある実施形態では、本明細書において提供される方法は、化学療法を投与することを含む。特定の実施形態では、前記化学療法は、放射線治療である。
【００２８】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬より前に及び／又はそれと同時に投与される。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬より前に投与される。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬と同時に投与される。
【００２９】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より前に及び／又はそれと同時に投与される。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より前に投与される。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片と同時に投与される。
【００３０】
ある実施形態では、本明細書において提供される方法は、プロテオソーム阻害剤を対象に投与することを含まない。ある実施形態では、本明細書において提供される方法は、ボルテゾミブを対象に投与することを含まない。ある実施形態では、本明細書において提供される方法は、メトトレキサートを対象に投与することを含まない。
【００３１】
免疫原性は、当業者に知られている任意の方法によって測定されてもよい。ある実施形態では、免疫原性は、血清中に存在する抗薬剤抗体の数及び／又は濃度を決定することによって測定される。ある実施形態では、免疫原性は、血清中に存在する抗薬剤抗体の力価を決定することよって測定される。ある実施形態では、免疫原性は、血清の１容量当たりの、中和されたタンパク質治療薬の量を決定することによって測定される。ある実施形態では、免疫原性の存在は、アナフィラキシー、サイトカイン放出症候群、急性輸液反応（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、遅延型過敏症、及び／又は内在性タンパク質に対する交差反応性の発生によって示される。ある実施形態では、免疫原性は、スクリーニングアッセイによって測定される。特定の実施形態では、スクリーニングアッセイは、直接結合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ブリッジングＥＬＩＳＡ、放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ、ベテスダアッセイ、又はブリッジング電気化学発光アッセイである。ある実施形態では、免疫原性は、中和アッセイによって測定される。特定の実施形態では、中和アッセイは、細胞ベースの生物学的アッセイ又は非細胞ベースの競合的リガンド結合アッセイである。ある実施形態では、抗薬剤抗体は、タンパク質治療薬に結合する。ある実施形態では、抗薬剤抗体は、タンパク質治療薬を中和する。ある実施形態では、抗薬剤抗体は、タンパク質治療薬に結合し、中和する。
【００３２】
ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の１週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の２週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の３週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の４週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の５週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の６週間後に測定される。
【００３３】
ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の後に毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の１週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の２週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の３週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の４週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の５週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の６週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の後に１週間おきに測定される。
【００３４】
ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の１週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の２週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の３週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の４週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の５週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の６週間後に測定される。
【００３５】
ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の１週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の２週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の３週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の４週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の５週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の６週間後に測定される。
【００３６】
ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の後に毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の１週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の２週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の３週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の４週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の５週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の６週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、タンパク質治療薬の第１の用量の後に１週間おきに測定される。
【００３７】
ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の１週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の２週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の３週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の４週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の５週間後に測定される。ある態様では、免疫原性は、タンパク質治療薬の第１の用量の６週間後に測定される。
【００３８】
ある態様では、免疫原性は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの第１の用量の後に毎週測定される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある態様では、免疫原性は、リツキシマブの第１の用量の１週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、リツキシマブの第１の用量の２週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、リツキシマブの第１の用量の３週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、リツキシマブの第１の用量の４週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、リツキシマブの第１の用量の５週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、リツキシマブの第１の用量の６週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、免疫原性は、リツキシマブの第１の用量の後に１週間おきに測定される。
【００３９】
ある態様では、Ｂ細胞総数は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの第１の用量の１週間後に測定される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の２週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の３週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の４週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の５週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の６週間後に測定される。
【００４０】
ある態様では、Ｂ細胞総数は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの第１の用量の１週間後に測定される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の２週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の３週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の４週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の５週間後に測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の６週間後に測定される。
【００４１】
ある態様では、Ｂ細胞総数は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの第１の用量の後に毎週測定される。ある態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の１週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の２週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の３週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の４週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の５週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の６週間後に及びその後毎週測定される。ある態様では、Ｂ細胞総数は、リツキシマブの第１の用量の後に１週間おきに測定される。
【００４２】
４．１．２  癌を治療するための方法
癌を治療するための方法であって、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効量をその必要のある対象に投与することを含み、方法は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブを対象に投与することを追加で含む、方法が、本明細書において提供される。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。癌を治療するための方法であって、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効量をその必要のある対象に投与することを含む、方法もまた、本明細書において提供される。
【００４３】
ある実施形態では、本明細書において提供される、癌を治療するための方法は、放射線又は化学療法を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本明細書において提供される方法は、別の抗癌剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、癌は、血液癌である。ある実施形態では、癌は、固形癌である。ある実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌（たとえばトリプルネガティブ乳癌）、膀胱癌、非小細胞肺癌／癌腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肉腫、又は頭頸部癌である。特定の実施形態では、癌は、非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、ＣＤ２０ポジティブである。特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブにより以前に治療されたことがある。
【００４４】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より前に及び／又はそれと同時に投与される。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片より前に投与される。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片と同時に投与される。
【００４５】
ある実施形態では、方法は、プロテオソーム阻害剤を対象に投与することを含まない。ある実施形態では、方法は、ボルテゾミブを対象に投与することを含まない。ある実施形態では、方法は、メトトレキサートを対象に投与することを含まない。ある実施形態では、方法は、メトトレキサートを対象に投与することを追加で含む。
【００４６】
ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容できるキャリヤを含む医薬組成物の構成成分である。
【００４７】
ある実施形態では、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体を使用し、癌などのような状態又は障害から保護するための方法が、本明細書において提供される。
【００４８】
特定の実施形態では、癌を管理する、治療する、予防する、又はそれから保護するための方法であって、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ＣＤ４７（たとえばヒトＣＤ４７）に特異的に結合する、本明細書において記載される抗体又は抗原結合断片の治療有効量をその必要のある対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。ある実施形態では、癌に関連する１つ又はそれ以上の症状の進行又は重症度を軽減する、阻害する、又は低下させるための方法が、本明細書において提供される。
【００４９】
本明細書において使用されるように、「投与する」又は「投与」は、粘膜、局所、皮内、非経口、静脈内、皮下、筋肉内送達、及び／又は本明細書において記載される若しくは当技術分野において知られている物理的な送達の任意の他の方法などによって、物質（たとえば抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブ又は本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片）を対象又は患者（たとえばヒト）に注射する行為又はそうでなければ物理的に送達することを指す。ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの投与は、静脈内に実行される。ある実施形態では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体の投与は、静脈内に実行される。ある実施形態では、リツキシマブ及び本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体の投与は、静脈内に実行される。
【００５０】
本明細書において使用されるように、用語「有効量」は、特定の測定値を実現する、たとえば、所与の状態、障害、若しくは疾患（たとえば癌、転移、若しくは血管新生）及び／又はそれに関係する症状の重症度及び／又は期間を低下させる及び／又は寛解させるのに十分である、組成物（たとえば、本明細書において提供される抗体若しくは医薬組成物又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブ又は本明細書において提供される医薬組成物）の量を指す。そのような用語はまた、所与の疾患の前進若しくは進行の低下、減速、若しくは寛解、所与の疾患の再発、発症、若しくは発病の低下、減速、若しくは回復に、及び／又は別の療法（たとえば、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体以外の療法）の予防的若しくは治療的効果を改善する若しくは増強するのに必要な量をも包含する。いくつかの実施形態では、本明細書において使用される「有効量」は、本明細書において記載されるように、タンパク質治療薬の免疫原性における低下に関連する、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの量を指す。
【００５１】
たとえば、抗ＣＤ４７抗体などのようなタンパク質治療薬と組み合わせて投与されることになる抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含んでいてもよい。たとえば、抗ＣＤ４７抗体などのようなタンパク質治療薬と組み合わせて投与されることになるリツキシマブの用量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、０．１、０．３、０．５、１、２、４、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、又は１００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、７５０、１０００、１２５０、１５００ｍｇ／ｍ２、又はそれ以上の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。
【００５２】
抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの投薬頻度は、たとえば、毎日２回〜月に１回の範囲にわたってもよい。ある実施形態では、リツキシマブは、毎週１回、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、毎週１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。
【００５３】
たとえば、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて投与されることになる抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上の用量で対象に投与される。ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．１、０．３、０．５、１、２、４、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、又は１００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００５４】
抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片の投薬頻度は、たとえば、毎日２回〜週に１回の範囲にわたってもよい。ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、７５０、１０００、１２５０、１５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．１、０．３、０．５、１、２、４、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、又は１００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、毎週１回、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００５６】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、２週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００５７】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、４週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００５８】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、毎週１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、毎週１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、毎週１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、毎週１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００５９】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、２週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、２週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００６０】
ある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、４週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、０．３、１、２、４、８、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週２回、８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、４週間ごとに、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され、ＣＤ４７に結合する抗体又はその抗原結合断片は、毎週１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【００６１】
本明細書において使用されるように、他の療法の投与との関連における用語「組み合わせて」は、１つを超える療法の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、療法が投与される順番を制限しない。療法は、たとえば、連続的に、順次、同時に、又は併用して投与されてもよい。
【００６２】
本明細書において提供される方法のある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬、たとえば抗ＣＤ４７抗体より前に投与される。本明細書において提供される方法のある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬、たとえば抗ＣＤ４７抗体と同時に投与される。本明細書において提供される方法のある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬、たとえば抗ＣＤ４７抗体の後に投与される。本明細書において提供される方法のある実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、タンパク質治療薬、たとえば抗ＣＤ４７抗体より前に及びそれと同時に投与される。
【００６３】
本明細書において使用されるように、用語「対象」及び「患者」は、区別なく使用される。本明細書において使用されるように、対象は、非霊長動物（たとえば雌ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ヤギ、ウサギ、ラット、マウスなど）又は霊長動物（たとえばサル及びヒト）、たとえばヒトなどのような哺乳動物である。一実施形態では、対象は、本明細書において提供される状態又は障害（たとえば癌、転移、又は血管新生）と診断される哺乳動物、たとえばヒトである。別の実施形態では、対象は、本明細書において提供される状態又は障害（たとえば癌、転移、又は血管新生）を発症する危険性のある哺乳動物、たとえばヒトである。別の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００６４】
本明細書において使用されるように、「血液癌」は、血液の癌を指し、とりわけ白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む。「白血病」は、感染症と戦うことにおいて効果がない、あまりにも多くの白血球が、作製され、それにより、血小板及び赤血球などのような、血液を構成する他のメンバーを締め出してしまう血液の癌を指す。白血病の症例は、急性又は慢性として分類されることが理解される。白血病のある形態は、非限定的な例として、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄増殖性障害／新生物（ＭＰＤＳ）；及び骨髄異形成症候群を含む。「リンパ腫」は、とりわけホジキンリンパ腫、無痛性及び侵襲性非ホジキンリンパ腫の両方、バーキットリンパ腫、並びに濾胞性リンパ腫（小型細胞及び大型細胞）を指してもよい。骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、及び軽鎖又はベンス・ジョーンズ骨髄腫を指してもよい。ある実施形態では、血液癌は、多発性骨髄腫である。ある実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫である。
【００６５】
単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体により治療する又は管理することができる状態の非限定的な例は、血液癌及び／又は固形腫瘍並びに異常なＣＤ４７発現、活性、及び／又はシグナル伝達に関連する疾患又は障害を含み、非限定的な例として、血液癌及び／又は固形腫瘍を含む。血液癌は、たとえば白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む。白血病のある形態は、非限定的な例として、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄増殖性障害／新生物（ＭＰＤＳ）；及び骨髄異形成症候群を含む。リンパ腫のある形態は、非限定的な例として、ホジキンリンパ腫、無痛性及び侵襲性非ホジキンリンパ腫の両方、バーキットリンパ腫、並びに濾胞性リンパ腫（小型細胞及び大型細胞）を含む。骨髄腫のある形態は、非限定的な例として、多発性骨髄腫（ＭＭ）、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、及び軽鎖又はベンス・ジョーンズ骨髄腫を含む。固形腫瘍は、たとえば乳房腫瘤、卵巣腫瘍、肺腫瘍、膵腫瘍、前立腺腫瘍、メラノーマ腫瘍、直腸結腸腫瘍、肺腫瘍、頭頸部腫瘍、膀胱腫瘍、食道腫瘍、肝腫瘍、及び腎腫瘍を含む。
【００６６】
癌及び他の新生物障害に関連する症状は、たとえば炎症、発熱、全身倦怠感、発熱、炎症を起こしたエリアに局所的である場合が多い痛み、食欲不振、体重減少、浮腫、頭痛、疲労、発疹、貧血、筋力低下、筋疲労、及びたとえば腹痛、下痢、又は便秘などのような腹部症状を含む。
【００６７】
特定の態様では、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、癌（たとえばＭＭ、ＮＨＬ、ＡＭＬ、乳癌（たとえばトリプルネガティブ乳癌）、膀胱癌、非小細胞肺癌／癌腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肉腫、及び頭頸部癌）を治療する、その進行を遅延させる、その再発を妨げる、予防する、又はその症状を軽減するのに有用な抗ＣＤ４７抗体が、本明細書において提供される。たとえば、本明細書において記載されるＣＤ４７抗体は、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、血液悪性疾患及び／又は腫瘍、たとえば血液悪性疾患及び／又は腫瘍を治療するのに有用である。たとえば、本明細書において記載されるＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７＋腫瘍を治療するのに有用である。非限定的な例として、本明細書において記載されるＣＤ４７抗体は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、乳癌（たとえばトリプルネガティブ乳癌）、卵巣癌、頭頸部癌、膀胱癌、黒色腫、結腸直腸癌膵癌、肺癌、平滑筋腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、膠芽腫などを治療するのに有用である。固形腫瘍は、たとえば乳房腫瘤、卵巣腫瘍、肺腫瘍（たとえばＮＳＣＬＣ）、膵腫瘍、前立腺腫瘍、メラノーマ腫瘍、直腸結腸腫瘍、肺腫瘍、頭頸部腫瘍、膀胱腫瘍、食道腫瘍、肝腫瘍（たとえば肝細胞癌）、肉腫、及び腎腫瘍を含む。
【００６８】
特定の実施形態では、対象における癌（たとえば血液疾患／癌又は固形癌）を治療するための方法であって、（ｉ）単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７などのようなＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片及び（ｉｉ）別の抗癌剤をその必要のある対象に投与すること（たとえば、同時に又は順次投与すること）を含む、方法が、本明細書において提供される。ある実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤（たとえば微小管分解遮断薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＤＮＡ架橋剤又はＤＮＡ傷害剤）である。ある実施形態では、抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（たとえばＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）又はＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（ＳＵ１１２４８若しくはスニチニブ））である。チロシンキナーゼ阻害剤の他の非限定的な例は、７０６及びＡＭＮＩ０７（ニロチニブ）、ＲＡＤ００Ｉ、ＰＫＣ４１２、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（商標））、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標））、ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）（ダサチニブ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））、及びバタラニブを含む。
【００６９】
特定の態様では、対象における癌（たとえば血液疾患／癌又は固形癌）を治療するための方法であって、（ｉ）単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７などのようなＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片及び（ｉｉ）放射線療法をその必要のある対象に投与すること（たとえば、同時に又は順次投与すること）を含む、方法が、本明細書において提供される。
【００７０】
特定の態様では、食作用、たとえば腫瘍細胞のマクロファージ媒介性食作用性死滅を促進する（たとえば誘発する又は増加させる）ための方法であって、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体の有効量を腫瘍細胞と接触させることを含む、方法が、本明細書において提供される。その必要のある対象（たとえば、ＣＤ４７を発現する腫瘍細胞などのような腫瘍細胞を有する対象）において、食作用、たとえば腫瘍細胞のマクロファージ媒介性食作用性死滅を促進する（たとえば誘発する又は増加させる）ための方法であって、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体の有効量を対象に投与することを含む、方法もまた、本明細書において提供される。
【００７１】
特定の態様では、腫瘍容積を低下させるための方法であって、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体の有効量を腫瘍と接触させることを含む、方法が、本明細書において提供される。その必要のある対象（たとえば、ＣＤ４７発現腫瘍などのような腫瘍を有する対象）において腫瘍容積を低下させるための方法であって、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体の有効量を対象に投与することを含む、方法もまた、本明細書において提供される。
【００７２】
特定の態様では、癌細胞成長又は増殖を阻害するための方法であって、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体の有効量を癌細胞と接触させることを含む、方法が、本明細書において提供される。その必要のある対象（たとえば、ＣＤ４７発現癌細胞などのような癌細胞を有する対象）において癌細胞成長又は増殖を阻害するための方法であって、単独で又は抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体の有効量を対象に投与することを含む、方法もまた、本明細書において提供される。
【００７３】
４．２  組成物
４．２．１  タンパク質治療薬
たとえば、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、本明細書において記載される方法において使用されるタンパク質治療薬は、当業者に知られている任意のタンパク質治療薬であってもよい。ある実施形態では、タンパク質治療薬は、サイトカインである。ある実施形態では、サイトカインは、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン１１（ＩＬ−１１）、又はインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）である。ある実施形態では、タンパク質治療薬は、インターロイキンである。ある実施形態では、タンパク質治療薬は、酵素ではない。
【００７４】
ある実施形態では、タンパク質治療薬は、融合タンパク質、たとえばＦｃ含有融合タンパク質、たとえば可溶性受容体融合タンパク質である。
【００７５】
４．２．２  抗体
たとえば、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブと組み合わせて、本明細書において記載される方法において使用されるタンパク質治療薬は、抗体治療薬であってもよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＣＤ２０抗原に対して特異的なキメラマウス／ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体である。リツキシマブは、１４５ｋＤのおよその分子量及びおよそ８．０ｎＭのＣＤ２０抗原に対する結合親和性を有する。リツキシマブは、抗生物質ゲンタマイシンを含有する栄養培地における哺乳動物細胞（チャイニーズハムスター卵巣）の浮遊培養によって産生される。ゲンタマイシンは、最終産物において検出可能ではない。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、静脈内投与のための、滅菌、透明、無色で、保存剤なしの液体濃縮物である。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、１００ｍｇ／１０ｍＬ又は５００ｍｇ／５０ｍＬ使い捨てバイアルのいずれかにおいて１０ｍｇ／ｍＬの濃度で供給される。この製品は、ポリソルベート８０（０．７ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（９ｍｇ／ｍＬ）、クエン酸ナトリウム二水和物（７．３５ｍｇ／ｍＬ）、及び注射用水中で製剤される。ｐＨは、６．５である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オクレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、トシツモマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、イブリツモマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オカラツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ベルツズマブである。
【００７６】
本明細書において使用されるように、また別段の定めがない限り、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲のプラス又はマイナス１０％以内を意味する。整数が必要とされる場合、この用語は、最も近い整数に切り上げられた又は切り下げられた、所与の値又は範囲のプラス又はマイナス１０％以内を意味する。
【００７７】
本明細書において使用されるように、用語「抗体」及び「免疫グロブリン」及び「Ｉｇ」は、専門用語であり、本明細書において区別なく使用することができ、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を有する分子を指す。
【００７８】
本明細書において提供される抗体は、たとえばモノクローナル抗体、組換えで産生された抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体（たとえばマウス又はラット抗体）、キメラ抗体、合成抗体、並びに２つの重鎖分子及び２つの軽鎖分子を含む四量体抗体を含むことができる。特定の実施形態では、抗体は、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖−抗体重鎖ペア、細胞内抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、及び一価抗体を含むことができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗体は、これらに限定されないが、単鎖抗体又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（たとえば単一特異性、二重特異性などを含む）、ラクダ化抗体（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アフィボディ（ａｆｆｙｂｏｄｙ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、及びジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）などのような抗原結合断片又はエピトープ結合断片を含むことができる。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。
【００７９】
抗体は、任意のタイプ（たとえばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ）、任意のクラス（たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、若しくはＩｇＡ２）、又は任意のサブクラス（たとえばＩｇＧ２ａ若しくはＩｇＧ２ｂ）の免疫グロブリン分子とすることができる。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体は、ＩｇＧ抗体又はそのクラス（たとえばヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４）又はサブクラスである。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体は、ＩｇＧ１抗体（たとえばヒトＩｇＧ１）又はそのサブクラスである。ある実施形態では、本明細書において記載されるＩｇＧ１抗体は、定常領域において１つ又はそれ以上のアミノ酸置換及び／又は欠失を含む。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体は、ＩｇＧ４抗体（たとえばヒトＩｇＧ４）又はそのサブクラスである。ある実施形態では、本明細書において記載されるＩｇＧ４抗体は、定常領域において１つ又はそれ以上のアミノ酸置換及び／又は欠失を含む。
【００８０】
本明細書において使用されるように、「抗原」は、抗体が特異的に結合することができるエピトープを含有する成分又は分子である。そのため、抗原はまた、抗体も特異的に結合する。
【００８１】
本明細書において使用されるように、「エピトープ」は、専門の用語であり、抗体が特異的に結合することができる抗原の局所的な領域を指す。エピトープは、線状又は立体構造、非線状、若しくは非連続エピトープとすることができる。ポリペプチド抗原の場合、たとえば、エピトープは、ポリペプチドの連続アミノ酸（「線状」エピトープ）とすることができる又はエピトープは、ポリペプチドの２つ若しくはそれ以上の不連続領域からのアミノ酸（「立体構造」、「非線状」、若しくは「非連続」エピトープ）を含むことができる。一般に、線状エピトープは、二次、三次、又は四次構造に依存するかもしれない又は依存しないかもしれないことが当業者によって十分に理解されるであろう。
【００８２】
本明細書において使用されるように、用語「モノクローナル抗体」は、均一な又は実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す、よく知られている専門用語である。用語「モノクローナル」は、抗体を作製するための任意の特定の方法に限定されない。一般に、モノクローナル抗体の集団は、細胞、細胞の集団、又は細胞株によって生成することができる。特定の実施形態では、本明細書において使用される「モノクローナル抗体」は、単一の細胞又は細胞株によって産生される抗体であり、抗体は、たとえば、ＥＬＩＳＡ又は当技術分野において知られている他の抗原結合若しくは競合的結合アッセイによって又は本明細書において提供される実施例において決定されるように、ＣＤ４７エピトープに免疫特異的に結合する。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とすることができる。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、一価抗体又は多価（たとえば二価）抗体である。
【００８３】
本明細書において使用されるように、用語「非天然アミノ酸」は、タンパク質を構成するアミノ酸ではないアミノ酸又はその翻訳後修飾変異体を指す。特に、用語は、２０の一般的なアミノ酸のうちの１つではないアミノ酸又はピロールリジン若しくはセレノシステイン又はその翻訳後修飾変異体を指す。
【００８４】
本明細書において使用されるように、用語「ポリクローナル抗体」は、抗原内の同じ及び／又は異なるエピトープに免疫特異的に結合する、様々な異なる抗体を含む抗体集団を指す。
【００８５】
本明細書において使用されるように、用語「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の一部分、一般に、抗体軽鎖又は重鎖の一部分、典型的に、成熟した重鎖における約アミノ末端１１０〜１２０アミノ酸及び成熟した軽鎖における約アミノ末端９０〜１００アミノ酸を指す。可変領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）が側面に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一般に、ＣＤＲ及びＦＲの空間的な向きは、Ｎ−末端〜Ｃ−末端方向に以下のとおりである：ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４。あらゆる特定のメカニズム又は理論によって束縛されることを望むものではないが、軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、抗原と抗体の相互作用及びエピトープに対する抗体の特異性を主として担うと考えられる。特定の実施形態では、本明細書において記載される抗体のアミノ酸位置のナンバリングは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２におけるようなＥＵインデックスに従う。ある実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。ある実施形態では、可変領域は、マウス（たとえばマウス又はラット）ＣＤＲ及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。特定の実施形態では、可変領域は、霊長動物（たとえばヒト又は非ヒト霊長動物）可変領域である。ある実施形態では、可変領域は、マウス（たとえばマウス又はラット）ＣＤＲ及び霊長動物（たとえばヒト又は非ヒト霊長動物）フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。非限定的な例として、本明細書において記載される可変領域は、ヒト配列の２つ又はそれ以上の断片を複合ヒト配列に構築することから得られる。
【００８６】
ある態様では、抗体のＣＤＲは、（ｉ）Ｋａｂａｔナンバリング方式（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２−３９１及びＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）；又は（ｉｉ）本明細書において「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」と呼ばれるであろうＣｈｏｔｈｉａナンバリング手法（たとえばＣｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７−９４８；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：７９９−８１７；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５（１）：１７５−８２；及び米国特許第７，７０９，２２６号明細書を参照されたい）；又は（ｉｉｉ）たとえばＬｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．，１９９９，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７：１３２−１３６及びＬｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２７：２０９−２１２（「ＩＭＧＴ  ＣＤＲｓ」）において記載されるＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナンバリング方式；又は（ｉｖ）ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６２：７３２−７４５に従って決定することができる。たとえばＭａｒｔｉｎ，Ａ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ，”ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｅｂｅｌ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ．４２２−４３９，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（２００１）もまた参照されたい。
【００８７】
Ｋａｂａｔナンバリング方式に関して、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、アミノ酸位置３１〜３５に典型的に存在し、これは、任意選択で、３５（Ｋａｂａｔナンバリング手法において３５Ａ及び３５Ｂと呼ばれる）（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０〜６５（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置９５〜１０２（ＣＤＲ３）の後に、１つ又は２つのさらなるアミノ酸を含むことができる。Ｋａｂａｔナンバリング方式を使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、アミノ酸位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０〜５６（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置８９〜９７（ＣＤＲ３）に典型的に存在する。当業者らによく知られているように、Ｋａｂａｔナンバリング方式を使用すると、抗体可変ドメインの実際の線状アミノ酸配列は、ＦＲ及び／又はＣＤＲの短縮又は延長により、より少ない又は追加のアミノ酸を含有することができ、そのため、アミノ酸のＫａｂａｔナンバーは、必ずしもその線状アミノ酸ナンバーと同じではない。
【００８８】
本明細書において提供される抗体は、任意のタイプ（たとえばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ）、任意のクラス（たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、若しくはＩｇＡ２）、又は任意のサブクラス（たとえばＩｇＧ２ａ若しくはＩｇＧ２ｂ）の免疫グロブリン分子とすることができる。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体は、ＩｇＧ抗体（たとえばヒトＩｇＧ）又はそのクラス（たとえばヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４）又はサブクラスである。
【００８９】
特定の態様では、抗体軽鎖及び重鎖、たとえば別々の軽鎖及び重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。軽鎖に関して、特定の実施形態では、本明細書において記載される抗体の軽鎖は、カッパ（κ）軽鎖である。別の特定の実施形態では、本明細書において記載される抗体の軽鎖は、ラムダ（λ）軽鎖である。別の実施形態では、軽鎖は、混合性配列である、たとえば、軽鎖の可変部分は、カッパ軽鎖配列を含み、軽鎖の定常領域は、ラムダ軽鎖配列を含む又は逆もまた同じである。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体の軽鎖は、ヒトカッパ軽鎖又はヒトラムダ軽鎖である。ヒト定常領域配列の非限定的な例は、当技術分野において記載されており、たとえば、米国特許第５，６９３，７８０号明細書及びＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２を参照されたい。
【００９０】
ある実施形態では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片は、親抗体に比べて一定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
【００９１】
２つの配列（たとえばアミノ酸配列又は核酸配列）の間の同一性パーセントの決定は、数学的なアルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的なアルゴリズムの非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：５８７３  ５８７７におけるように変更されたＫａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７：２２６４  ２２６８のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴのプログラムの中に組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書において記載される核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、たとえばスコア＝１００、ワード長＝１２に設定されたＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメーターにより実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本明細書において記載されるタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、たとえばスコア５０、ワード長＝３に設定されたＸＢＬＡＳＴプログラムパラメーターにより実行することができる。比較目的のために、ギャップアラインメント（ｇａｐｐｅｄ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２において記載されるように利用することができる。その代わりに、ＰＳＩ  ＢＬＡＳＴは、分子の間の遠い関係を検出する繰り返し検索を実行するために使用することができる（同書）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ  Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（たとえばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを使用することができる（たとえばワールドワイドウェブｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）を参照されたい）。配列の比較のために利用される数学的なアルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１  １７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれる。アミノ酸配列を比較するためのＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０残基重み付け表、１２のギャップ長ペナルティー、及び４のギャップペナルティーを使用することができる。
【００９２】
２つの配列の間の同一性パーセントは、ギャップを許可する又は許可しない、上記に記載される技術と同様の技術を使用して決定することができる。同一性パーセントを計算する際に、典型的に、全く同じマッチのみが、数えられる。
【００９３】
本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体はまた、ＣＤ４７に特異的に結合するモノクローナル抗体をも含み、抗体は、有意なレベルの凝集、たとえば赤血球の血球凝集（「ＲＢＣ血球凝集」）を促進しない（たとえば誘発しない若しくは増加させない）又は引き起こさない。
【００９４】
本発明による医薬組成物は、本発明の抗体及び薬学的に許容できるキャリヤを含むことができる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧアイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、アミノ酸配列：
【化１】
2020515577.tif 000002
を有するヒトＩｇＧ１アイソタイプである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、抗体のグリコシル化を予防するために、アミノ酸Ａｓｎ２９７（四角で囲まれる、Ｋａｂａｔナンバリング）で、たとえばＡｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）に修飾される。いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、Ｆｃ受容体相互作用を改変するために、アミノ酸Ｌｅｕ２３５（Ｋａｂａｔナンバリング）で、たとえばＬｅｕ２３５Ｇｌｕ（Ｌ２３５Ｅ）又はＬｅｕ２３５Ａｌａ（Ｌ２３５Ａ）に修飾される。いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、Ｆｃ受容体相互作用を改変するために、アミノ酸Ｌｅｕ２３４（Ｋａｂａｔナンバリング）で、たとえばＬｅｕ２３４Ａｌａ（Ｌ２３４Ａ）に修飾される。いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、両方のアミノ酸２３４及び２３５で、たとえばＬｅｕ２３４Ａｌａ及びＬｅｕ２３５Ａｌａ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）に改変される（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９１  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ＩｎｔｅｒｅｓｔのＥＵインデックス）。
【００９７】
いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、アミノ酸配列：
【化２】
2020515577.tif 000003
を有するヒトＩｇＧ２アイソタイプである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、抗体のグリコシル化を予防するために、アミノ酸Ａｓｎ２９７（四角で囲まれる、Ｋａｂａｔナンバリング）で、たとえばＡｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）に修飾される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、アミノ酸配列：
【化３】
2020515577.tif 000004
を有するヒトＩｇＧ３アイソタイプである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ３定常領域は、抗体のグリコシル化を予防するために、アミノ酸Ａｓｎ２９７（四角で囲まれる、Ｋａｂａｔナンバリング）で、たとえばＡｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）に修飾される。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ３定常領域は、半減期を延長するためにアミノ酸４３５で、たとえばＡｒｇ４３５Ｈに修飾され、（Ｒ４３５Ｈ）である（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９１  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ＩｎｔｅｒｅｓｔのＥＵインデックス）。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、アミノ酸配列：
【化４】
2020515577.tif 000005
を有するヒトＩｇＧ４アイソタイプである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、鎖交換を予防する又は低下させるために、ヒンジ領域内で、たとえばＳｅｒ２２８Ｐｒｏ（Ｓ２２８Ｐ）に修飾される。他の実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ受容体相互作用を改変するために、アミノ酸２３５で、たとえばＬｅｕ２３５Ｇｌｕ（Ｌ２３５Ｅ）に修飾される。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、ヒンジ内で及びアミノ酸２３５で、たとえばＳｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ（Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ）に修飾される。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、抗体のグリコシル化を予防するために、アミノ酸Ａｓｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）で、たとえばＡｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）に修飾される。本発明のいくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、アミノ酸位置Ｓｅｒ２２８、Ｌｅｕ２３５、及びＡｓｎ２９７で修飾される（たとえばＳ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ／Ｎ２９７Ａ）（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９１  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ＩｎｔｅｒｅｓｔのＥＵインデックス）。本発明の他の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４サブクラスであり、グリコシル化を欠く。これらの実施形態では、グリコシル化は、２９７位（Ｋａｂａｔナンバリング）で、突然変異によって削除することができる、たとえばＮ２９７Ａとすることができる。他の実施形態では、グリコシル化は、翻訳後グリコシル化の能力を欠く宿主細胞、たとえば細菌若しくは酵母由来の系又は修飾哺乳動物細胞発現系における抗体の産生によって削除することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ定常領域は、ＦｃＲｎ結合を増強するために修飾される。ＦｃＲｎへの結合を増強するＦｃ突然変異の例は、Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ、Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ、Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ（それぞれＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ）（Ｋａｂａｔナンバリング、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ  ２００６，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ  ２８１（３３）２３５１４−２３５２４）又はＭｅｔ４２８Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３４Ｓｅｒ（Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ）（Ｚａｌｅｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ  ２８（２）１５７−１５９）である（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９１  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ＩｎｔｅｒｅｓｔのＥＵインデックス）。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ定常領域は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を改変するために修飾される、たとえば、Ｎａｔｓｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６８（１０）：３８６３−７２；Ｉｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６６（４）：２５７１−５；Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  ｍＡｂｓ，２（２）：１８１−１８９；Ｌａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  ＰＮＡＳ，１０３（１１）：４００５−４０１０、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１  ＪＢＣ，２７６（９）：６５９１−６６０４；Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６７（１８）：８８８２−８８９０；Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｄｖａｎ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．，４８：１５２−１６４；Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９２  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４８：３４６１−３４６８；Ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ  Ｋａｎｅｋｏ  ａｎｄ  Ｎｉｗａ，２０１１  Ｂｉｏｄｒｕｇｓ，２５（１）：１−１１において記載されるようにアミノ酸修飾される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ定常領域は、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾される。たとえば、Ｔｈｒ３６６にＣＨ３ドメイン内のアミノ酸修飾を有することにより、これが、よりかさのあるアミノ酸、たとえばＴｒｙ（Ｔ３６６Ｗ）と交換される場合、Ｔｈｒ３６６、Ｌｅｕ３６８、及びＴｙｒ４０７の位置にそれほどかさのないアミノ酸、たとえばそれぞれＳｅｒ、Ａｌａ、及びＶａｌへのアミノ酸修飾（Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ）を有する第２のＣＨ３ドメインと優先的にペアになることができる。ＣＨ３修飾を介してのヘテロ二量体化は、たとえば、両ＣＨ３ドメイン上のＳｅｒ３５４をＣｙｓに（Ｓ３５４Ｃ）及びＹ３４９をＣｙｓに（Ｙ３４９Ｃ）変えることによって、ジスルフィド結合の導入によってさらに安定化することができる（Ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ  Ｃａｒｔｅｒ，２００１  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２４８：７−１５において概説される）。
【０１０６】
本発明の他の実施形態では、抗体は、グリコシル化を欠くが、アミノ酸Ａｓｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）で修飾されない。これらの実施形態では、グリコシル化は、翻訳後グリコシル化能を欠く宿主細胞、たとえば細菌若しくは酵母由来の系又は修飾哺乳動物細胞発現系における抗体の産生によって削除することができる。
【０１０７】
４．２．２．１  本明細書において提供される方法において使用するための抗ＣＤ４７抗体
特定の態様では、ＣＤ４７（たとえばヒトＣＤ４７）に特異的に結合する抗体は、本明細書において提供される方法において使用するためのものである。そのような抗ＣＤ４７抗体は、米国特許出願公開第２０１４／０１４０９８９号明細書において開示されるすべての抗体を含み、これは、その全体が本明細書において参照によって組み込まれる。そのような抗ＣＤ４７抗体はまた、国際公開第２０１６／１０９４１５号パンフレットにおいて開示されるすべての抗体をも含み、これは、その全体が本明細書において参照によって組み込まれる。
【０１０８】
本明細書において使用されるように、用語「ＣＤ４７」又は「インテグリン関連タンパク質」又は「ＩＡＰ」又は「卵巣癌抗原」又は「ＯＡ３」又は「Ｒｈ関連抗原」又は「ＭＥＲ６」は、区別なく使用することができ、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する複数回膜貫通型受容体を指す。例示的なヒトＣＤ４７のアミノ酸配列は、下記に提供される（参照によって本明細書において組み込まれるＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ０８７２２．１（ＧＩ：１１７１８７９））。シグナル配列（アミノ酸１〜１８）に下線を引く。
【化５】
2020515577.tif 000006
明確にするために、シグナル配列を除いた例示的なヒトＣＤ４７のアミノ酸配列を、下記に提供する。
【化６】
2020515577.tif 000007
【０１０９】
本発明はまた、ＣＤ４７に結合する１つ又はそれ以上のモノクローナル抗体又はその免疫学的活性断片を含む医薬組成物であって、抗体は、投与の後に赤血球の有意なレベルの血球凝集を引き起こさない、医薬組成物を提供する。
【０１１０】
血球凝集は、二価ＣＤ４７結合要素により治療された場合に、２つのＣＤ４７発現細胞が、凝集する又は塊になる、同種の（ｈｏｍｏｔｙｐｉｃ）相互作用の一例である。細胞表面上のＣＤ４７に結合し、且つ細胞が塊になる現象を引き起こさない本発明の抗体の能力は、赤血球に限られたものではない。本発明の抗体は、ＣＤ４７ポジティブ細胞株、たとえばＤａｕｄｉ細胞が塊になるのを促進しないように、ＣＤ４７に、比類なく結合することが観察された。
【０１１１】
ある場合には、本明細書において提供される方法において使用するための抗体は、配列番号５〜３０からなる群から選択される可変重（ＶＨ）鎖領域を含む。抗体は、配列番号３１〜４７からなる群から選択される可変軽（ＶＬ）鎖領域を任意選択で含む。ある場合には、抗体は、配列番号５〜３０からなる群から選択されるＶＨ鎖領域及び配列番号３１〜４７からなる群から選択されるＶＬ鎖領域を含む。本発明の抗体はまた、配列番号５〜３０の少なくとも１つに示される配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上同一である可変重鎖及び配列番号３１〜４７の少なくとも１つに示される配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上同一である可変軽鎖を有する抗体をも含む。他の態様では、抗体は、配列番号３１〜３９、４２、４３、４４、及び４７のいずれか１つにおいて提供されるＶＬ領域とペアになった、配列番号５、７、８、１１、１５〜１７、２０〜２２、及び２７〜３０のいずれか１つにおいて提供されるＶＨ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３１、３２、３５、４０、４１、４２、４３、４４、及び４７のいずれか１つにおいて提供されるＶＬ領域とペアになった、配列番号５、７、８、１１、１２、１５〜１７、２０〜２２、及び２７〜３０のいずれか１つにおいて提供されるＶＨ領域を含む。さらに別の態様では、抗体は、表１に列挙される組み合わせから選択される、ＶＨ鎖領域及びＶＬ鎖領域の組み合わせを含む。
【０１１２】
【表１】
2020515577.tif 000008
2020515577.tif 000009
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法において使用するためのＣＤ４７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、又は配列番号６６において示されるＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）配列、配列番号５１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、又は配列番号７６において示されるＶＨ  ＣＤＲ２配列、配列番号５２又は配列番号７７において示されるＶＨ  ＣＤＲ３配列、配列番号５３、配列番号６７、又は配列番号６８において示されるＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号５４、配列番号６９、配列番号７０、又は配列番号７１において示されるＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号５５において示されるＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む。たとえば、抗体又はその免疫学的活性断片は、配列番号５０において示されるＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号５１において示されるＶＨ  ＣＤＲ２配列、配列番号５２において示されるＶＨ  ＣＤＲ３配列、配列番号５３において示されるＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号５４において示されるＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号５５において示されるＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む。別の実施例では、抗体又はその免疫学的活性断片は、配列番号５０において示されるＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号７２において示されるＶＨ  ＣＤＲ２配列、配列番号５２において示されるＶＨ  ＣＤＲ３配列、配列番号５３において示されるＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７１において示されるＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号５５において示されるＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む。
【０１１４】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有し、抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体に比べて、１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾、たとえば１〜１５のアミノ酸修飾を含む。特定の態様では、１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾、たとえば１〜１５のアミノ酸修飾は、重鎖又はＶＨ（たとえば配列番号６）内にある。特定の態様では、１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾、たとえば１〜１５のアミノ酸修飾は、ＶＨ（たとえば配列番号６）のフレームワーク領域内にある。ある態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体のＣＤＲ（たとえばＫａｂａｔ  ＣＤＲ）を含む、親抗ＣＤ４７抗体の変異体である。
【０１１５】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有し、抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体に比べて、１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾、たとえば１〜１５のアミノ酸修飾を含む。特定の態様では、１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾、たとえば５又は１４のアミノ酸修飾は、重鎖又はＶＨ（たとえば配列番号６）内にある。特定の態様では、１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾、たとえば５、１０、１３、又は１４のアミノ酸修飾は、ＶＨ（たとえば配列番号６）のフレームワーク領域内にある。特定の態様では、１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾、たとえば５、１３、又は１４のアミノ酸修飾は、ＶＨ（たとえば配列番号６）のフレームワーク領域内にある。ある態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体のＣＤＲ（たとえばＫａｂａｔ  ＣＤＲ）を含む、親抗ＣＤ４７抗体の変異体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１  Ｚアロタイプアイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ４Ｐ又はＩｇＧ４ＰＥなどのようなＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。
【０１１６】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有する。特定の実施形態では、親抗ＣＤ４７抗体は、抗体ＡＢ６．１２である（たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０１４０９８９  Ａ１号明細書を参照されたい）。抗体ＡＢ６．１２の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列は、下記に提供され、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲに下線を引く。ある態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体は、親抗体ＡＢ６．１２の変異体であり、親抗体ＡＢ６．１２のＣＤＲ（たとえばＫａｂａｔ  ＣＤＲ）、たとえば配列番号５０、７２、５２、５３、７１、及び５５を含む。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１  Ｚアロタイプアイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ４Ｐ又はＩｇＧ４ＰＥなどのようなＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。
【０１１７】
抗ＣＤ４７抗体ＡＢ６．１２重鎖可変領域（ＶＨ）（Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ１〜３に下線を引く、配列番号５０、７２、及び５２）：
【化７】
2020515577.tif 000010
【０１１８】
抗ＣＤ４７抗体ＡＢ６．１２軽鎖可変領域（ＶＬ）（Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ１〜３に下線を引く、配列番号５３、７１、及び５５）：
【０１１９】
【化８】
2020515577.tif 000011
【０１２０】
特定の実施形態では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７は、たとえば親抗体、たとえば、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体から選択される親抗体のＶＨフレームワーク領域中に１つ又はそれ以上のアミノ酸修飾（たとえば１〜１５のアミノ酸修飾）を含む。
【０１２１】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有し、抗ＣＤ４７抗体は、以下のＮ−末端〜Ｃ−末端の配列を含むＶＨを含み：
【化９】
2020515577.tif 000012
式中
【化１０】
2020515577.tif 000013
の下線を引いたアミノ酸残基は、Ｎ−末端からＣ−末端に並べられ、Ｘ１は、Ｍであり又はＸ１位にアミノ酸はなく、Ｘ２は、Ｍ又はＶなどのような疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｔ又はＰであり、Ｘ４は、Ｓ又はＡであり、Ｘ５は、Ａ又はＧなどのような脂肪族側鎖を有する酸であり、Ｘ６は、Ｆ又はＬであり、Ｘ７は、Ｄ又はＧであり、Ｘ８は、Ｉ又はＭなどのような疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、Ｘ９は、Ｒ又はＴであり、Ｘ１０は、Ｒ又はＴであり、Ｘ１１は、Ｍ又はＴであり、Ｘ１２は、Ｓ又はＲであり、Ｘ１３は、Ｅ又はＤなどのような負に荷電しているアミノ酸であり、及びＸ１４は、Ｍ又はＶなどのような疎水性側鎖を有するアミノ酸である。
【０１２２】
特定の態様では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体は、配列番号８９の配列を含むＶＨを含み、Ｘ１位のアミノ酸は、Ｍなどのような任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｍではなく、Ｘ３は、Ｔではなく、Ｘ４は、Ｓではなく、Ｘ５は、Ａではなく、Ｘ６は、Ｆではなく、Ｘ７は、Ｄではなく、Ｘ８は、Ｉではなく、Ｘ９は、Ｒではなく、Ｘ１０は、Ｒではなく、Ｘ１１は、Ｍではなく、Ｘ１２は、Ｓではなく、Ｘ１３は、Ｅではなく、及び／又はＸ１４は、Ｍではない。特定の態様では、Ｘ１〜Ｘ１４のうちの任意の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４は、これらのアミノ酸ではない。特定の態様では、ＶＨアミノ酸配列は、抗体ＡＢ６．１２のＶＨアミノ酸配列ではない、たとえば、ＶＨアミノ酸配列は、配列番号６ではない。
【０１２３】
特定の態様では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体は、配列番号８９の配列を含むＶＨを含み、Ｘ７位のアミノ酸は、Ｇではなく、Ｘ９は、Ａではなく、及び／又はＸ１１は、Ｓではない。特定の態様では、Ｘ７、Ｘ９、及びＸ１１のうちの任意の１、２、又は３は、これらのアミノ酸ではない。特定の態様では、Ｘ７位のアミノ酸がＧである場合、Ｘ８は、Ｍであり及び／若しくはＸ１０は、Ｔであり、Ｘ９は、Ａではなく、並びに／又はＸ１１は、Ｓではない。
【０１２４】
特定の態様では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体は、配列番号８９の配列を含むＶＨを含み、Ｘ７位のアミノ酸は、Ｇではなく、Ｘ８は、Ｍではなく、Ｘ９は、Ｅではなく、Ｘ１０は、Ｔではなく、及び／又はＸ１１は、Ｔではない。特定の態様では、Ｘ７〜Ｘ１１のうちの任意の１、２、３、又は４は、これらのアミノ酸ではない。特定の態様では、Ｘ７位のアミノ酸がＧである場合、Ｘ８は、Ｍであり、Ｘ１０は、Ｔであり、Ｘ９は、Ｅではなく、Ｘ１１は、Ｔである。
【０１２５】
特定の態様では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体は、配列番号８９の配列を含むＶＨを含み、ＶＨは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０１４０９８９  Ａ１号明細書の配列番号５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０のアミノ酸配列を含まない。特定の態様では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体は、配列番号８９のコンセンサス配列を含むＶＨを含み、ＶＨは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０１４０９８９  Ａ１号明細書の配列番号５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０のアミノ酸配列のフレームワーク領域を含まない。
【０１２６】
特定の態様では、Ｘ１は、Ｍであり、Ｘ２は、Ｖであり、Ｘ３は、Ｐであり、Ｘ４は、Ａであり、Ｘ５は、Ｇであり、Ｘ６は、Ｌであり、Ｘ７は、Ｇであり、Ｘ８は、Ｍであり、Ｘ９は、Ｔであり、Ｘ１０は、Ｔであり、Ｘ１１は、Ｔであり、Ｘ１２は、Ｒであり、Ｘ１３は、Ｄであり、及び／又はＸ１４は、Ｖである。特定の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ１４のうちの任意の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４は、これらのアミノ酸である。
【０１２７】
特定の態様では、Ｘ１は、Ｍであり、Ｘ２は、Ｍであり、Ｘ３は、Ｐであり、Ｘ４は、Ｓであり、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ６は、Ｆであり、Ｘ７は、Ｇであり、Ｘ８は、Ｉであり、Ｘ９は、Ｒであり、Ｘ１０は、Ｒであり、Ｘ１１は、Ｔであり、Ｘ１２は、Ｒであり、Ｘ１３は、Ｅであり、及び／又はＸ１４は、Ｖである。特定の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ１４のうちの任意の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４は、これらのアミノ酸である。
【０１２８】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体は、抗体ＡＢ６．１２ではない。特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体は、抗体ＡＢ６．１２のＶＨ（たとえば配列番号６）及び／又はＶＬ（たとえば配列番号４２）を含まない。
【０１２９】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体は、表２に示される以下のＶＨアミノ酸配列のうちの１つを含む。
【０１３０】
【表２】
2020515577.tif 000014
【０１３１】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有し、抗ＣＤ４７抗体は、配列番号９０を含むＶＨを含む。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１  Ｚアロタイプアイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ４Ｐ又はＩｇＧ４ＰＥなどのようなＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。
【０１３２】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有し、抗ＣＤ４７抗体は、配列番号９１を含むＶＨを含む。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ１  Ｚアロタイプアイソタイプ抗体である。ある態様では、そのような抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ４Ｐ又はＩｇＧ４ＰＥなどのようなＩｇＧ４アイソタイプ抗体である。
【０１３３】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体（ＩｇＧ１−１３ｍ）は、下記に示されるようなアミノ酸配列を含むＩｇＧ１重鎖を含む：
【化１１】
2020515577.tif 000015
【０１３４】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体（ＩｇＧ１−１３ｍＺ）は、下記に示されるようなアミノ酸配列を含むＩｇＧ１−Ｚアロタイプ重鎖を含む：
【化１２】
2020515577.tif 000016
【０１３５】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体（ＩｇＧ１−５ｍ）は、下記に示されるようなアミノ酸配列を含むＩｇＧ１重鎖を含む：
【化１３】
2020515577.tif 000017
【０１３６】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体（ＩｇＧ４Ｐ−１３ｍ）は、下記に示されるようなアミノ酸配列を含むＩｇＧ４Ｐ抗体を含む：
【化１４】
2020515577.tif 000018
【０１３７】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体（ＩｇＧ４Ｐ−５ｍ）は、下記に示されるようなアミノ酸配列を含むＩｇＧ４Ｐ重鎖を含む：
【化１５】
2020515577.tif 000019
【０１３８】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体（ＩｇＧ４ＰＥ−１３ｍ）は、下記に示されるようなアミノ酸配列を含むＩｇＧ４ＰＥ重鎖を含む：
【化１６】
2020515577.tif 000020
【０１３９】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体（ＩｇＧ４ＰＥ−５ｍ）は、下記に示されるようなアミノ酸配列を含むＩｇＧ４ＰＥ重鎖を含む：
【化１７】
2020515577.tif 000021
【０１４０】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有し、抗ＣＤ４７抗体は、カッパ又はラムダ軽鎖定常領域（たとえばヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常領域）を含む軽鎖、たとえば配列番号８８を含む。
【０１４１】
特定の態様では、ヒトＣＤ４７に特異的に結合する抗体、たとえばモノクローナル抗体が、本明細書において提供され、そのような抗ＣＤ４７抗体は、親抗ＣＤ４７抗体の変異体であり、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞（ＣＦ）発現系を使用して産生される場合、ＣＦ系において発現された場合の親抗ＣＤ４７抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有し、抗ＣＤ４７抗体は、（ｉ）本明細書において記載されるＶＨ（たとえば配列番号８９、９０、若しくは９１）又は本明細書において記載される重鎖（たとえば配列番号８１〜８７のいずれか１つ）及び（ｉｉ）カッパ又はラムダ軽鎖定常領域（たとえばヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常領域）を含む軽鎖、たとえば、下記に示されるような配列番号８８（抗ＣＤ４７抗体軽鎖（Ｉｇκ））又はＮ−末端にアミノ酸Ｍを有していない配列番号８８を含む：
【化１８】
2020515577.tif 000022
【０１４２】
ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＬドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＬドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗体は、配列番号４２のＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）（たとえば配列番号５３、７１、及び５５）と同一であるＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）を含む。
【０１４３】
ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖を含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する軽ドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗体は、配列番号８８のＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）（たとえば配列番号５３、７１、及び５５）と同一であるＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）を含む。
【０１４４】
ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞発現系を使用して産生される場合、ＣＦ発現系において産生された場合の親抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗体は、配列番号６のＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）（たとえば配列番号５０、７２、及び５２）と同一であるＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）を含む。
【０１４５】
ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖を含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞発現系を使用して産生される場合、ＣＦ発現系において産生された場合の親抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する重ドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗体は、配列番号７８のＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）（たとえば配列番号５３、７１、及び５５）と同一であるＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）を含む。
【０１４６】
ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖を含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞発現系を使用して産生される場合、ＣＦ発現系において産生された場合の親抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する重ドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗体は、配列番号７９のＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）（たとえば配列番号５３、７１、及び５５）と同一であるＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）を含む。
【０１４７】
ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８０のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖を含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗ＣＤ４７抗体は、無細胞発現系を使用して産生される場合、ＣＦ発現系において産生された場合の親抗体と比較して、より高い抗体発現力価又は収量を有する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８０のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する重ドメインを含み、抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、抗体は、配列番号８０のＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）（たとえば配列番号５３、７１、及び５５）と同一であるＣＤＲ（たとえばＶＬ  ＣＤＲ１〜３）を含む。
【０１４８】
表３は、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体アミノ酸配列の表を提供する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体は、表３からの任意の軽鎖可変領域配列及び表３からの任意の重鎖可変領域配列を含む。
【表３】
2020515577.tif 000023
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2020515577.tif 000033
2020515577.tif 000034
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書において記載されるＣＤ４７抗体は、１つ又はそれ以上のさらなる作用物又はさらなる作用物の組み合わせと共に使用される。適したさらなる作用物は、たとえば癌などのような意図される適用のための、現在一般に用いられている薬学的及び／又は外科的療法を含む。たとえば、ＣＤ４７抗体は、１つ又はそれ以上のさらなる化学療法剤又は抗悪性腫瘍剤と共に使用することができる。その代わりに、さらなる化学療法剤は、放射線治療である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、細胞死誘発剤である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、形質膜を横切ってリン脂質非対称性の損失を誘発する、たとえば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面暴露を引き起こす。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、小胞体（ＥＲ）ストレスを誘発する。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、プロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、細胞表面へのＥＲタンパク質の移動を誘発する。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、カルレティキュリンの移動及び細胞表面暴露を誘発する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７抗体及びさらなる作用物は、単一の治療用組成物に製剤され、ＣＤ４７抗体及びさらなる作用物は、並行して投与される。その代わりに、ＣＤ４７抗体及びさらなる作用物は、互いに別々であり、たとえば、それぞれは、別々の治療用組成物に製剤され、ＣＤ４７抗体及びさらなる作用物は、並行して投与される又はＣＤ４７抗体及びさらなる作用物は、治療レジメンの間に異なる時間に投与される。たとえば、ＣＤ４７抗体は、さらなる作用物の投与より前に投与される、ＣＤ４７抗体は、さらなる作用物の投与に続いて投与される、又はＣＤ４７抗体及びさらなる作用物は、交互に投与される。本明細書において記載されるように、ＣＤ４７抗体及びさらなる作用物は、単一用量又は複数の用量で投与される。
【０１５１】
特定の態様では、本明細書において提供される抗ＣＤ４７抗体は、部位特異的な位置に１つ又はそれ以上の非天然アミノ酸残基を含む。たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／００４６０３０  Ａ１号明細書を参照されたい。特定の態様では、部位特異的な位置の非天然アミノ酸残基は、抗体産生収量、溶解度、結合親和性、及び／又は活性について長所を有する。非天然アミノ酸の非限定的な例は、記載されており、たとえば米国特許出願公開第２０１４／００６６５９８  Ａ１号明細書を参照されたい。
【０１５２】
特定の態様では、標識又は毒素などのようなコンジュゲーション成分又は作用物にコンジュゲートされた抗ＣＤ４７抗体が、本明細書において提供される。コンジュゲーション成分は、当業者にとって有用であると考えられる任意のコンジュゲーション成分とすることができる。たとえば、コンジュゲーション成分は、インビトロ又はインビボにおいて抗体の安定性を改善することができる、ポリエチレングリコールなどのようなポリマーとすることができる。コンジュゲーション成分は、治療活性を有し、それによって、抗体−薬剤コンジュゲートを産出することができる。コンジュゲーション成分は、標的細胞に対して有害な分子搭載物（ｐａｙｌｏａｄ）とすることができる。コンジュゲーション成分は、検出又は診断に有用な標識とすることができる。ある態様では、コンジュゲーション成分は、直接的な共有結合を介して抗体に連結される。ある態様では、コンジュゲーション成分は、リンカーを介して抗体に連結される。特定の態様では、コンジュゲーション成分又はリンカーは、抗ＣＤ４７抗体の非天然アミノ酸のうちの１つを介して付けられる。例示的なコンジュゲーション成分及びリンカーは、記載されており、たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／００４６０３０  Ａ１号明細書を参照されたい。
【０１５３】
ＣＤ４７（たとえばヒトＣＤ４７のＥＣＤ）に免疫特異的に結合する、本明細書において記載される抗体又は抗原結合断片は、当技術分野において知られている任意の方法によって産生することができる。
【０１５４】
本明細書において記載される抗体は、たとえば、キメラ抗体を含むことができる。キメラ抗体は、抗体の様々な部分が様々な免疫グロブリン分子に由来する分子である。たとえば、キメラ抗体は、ヒト抗体の定常領域に融合されたマウス又はラットモノクローナル抗体の可変領域を含有することができる。キメラ抗体を産生するための方法は、当技術分野において知られている。たとえばＭｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２；Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１−２０２；並びに米国特許第５，８０７，７１５号明細書、米国特許第４，８１６，５６７号明細書、米国特許第４，８１６，３９７号明細書、及び米国特許第６，３３１，４１５号明細書を参照されたい。
【０１５５】
本明細書において記載される技術などのような技術を使用して産生される抗体又は抗原結合断片は、標準的な、よく知られている技術を使用して単離することができる。たとえば、抗体又は抗原結合断片は、たとえばプロテインＡ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、透析、又はアフィニティークロマトグラフィーなどのような従来の免疫グロブリン精製手順によって、たとえば培養培地、腹水、血清、細胞溶解物、合成反応材料などから適切に分離することができる。本明細書において使用されるように、「単離された」又は「精製された」抗体は、細胞性物質又は抗体が由来する細胞若しくは組織供給源からの他のタンパク質が実質的にない又は化学的に合成される場合、化学的前駆物質若しくは他の化学物質が又は抗体を産生するために使用されるＣＦ発現系の構成成分が実質的にない。
【０１５６】
本明細書において記載される抗体は、特異的なＣＤ４７抗原を認識する抗体断片を含み、当業者らに知られている任意の技術によって生成することができる。たとえば、本明細書において記載されるＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片は、パパイン（Ｆａｂ断片を産生する）又はペプシン（Ｆ（ａｂ’）２断片を産生する）などのような酵素を使用する、免疫グロブリン分子のタンパク分解性の切断によって、産生することができる。Ｆａｂ断片は、抗体分子の２つの同一のアームのうちの１つに相当し、重鎖のＶＨ及びＣＨ１ドメインとペアになった完全な軽鎖を含有する。Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域においてジスルフィド結合によって連結された抗体分子の２つの抗原結合アームを含有する。その代わりに、本明細書において記載される抗体断片は、よく知られている組換え発現技術を介してルーチン的に産生することができる。たとえば国際公開第９２／２２３２４号パンフレット；Ｍｕｌｌｉｎａｘ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １２（６）：８６４−８６９；Ｓａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，ＡＪＲＩ  ３４：２６−３４；及びＢｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３を参照されたい。
【０１５７】
本明細書において記載される抗体は、たとえば、ヒト化抗体、たとえば脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）又は複合ヒト抗体を含むことができる。ヒト化抗体は、ヒト定常領域配列を含むことができる。ある実施形態では、ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリン並びにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択することができる。ある実施形態では、ヒト化抗体は、カッパ又はラムダ軽鎖定常配列を含むことができる。
【０１５８】
ヒト化抗体は、ＣＤＲ移植（欧州特許第２３９，４００号明細書；国際公開第９１／０９９６７号パンフレット；並びに米国特許第５，２２５，５３９号明細書、米国特許第５，５３０，１０１号明細書、及び米国特許第５，５８５，０８９号明細書）、ベニヤリング（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）又はリサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（欧州特許第５９２，１０６号明細書及び欧州特許第５１９，５９６号明細書；Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９−４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７（６）：８０５−８１４；及びＲｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，ＰＮＡＳ  ９１：９６９−９７３）、鎖シャッフリング（ｃｈａｉｎ  ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）（米国特許第５，５６５，３３２号明細書）、並びにたとえば米国特許第６，４０７，２１３号明細書、米国特許第５，７６６，８８６号明細書、国際公開第９３１７１０５号パンフレット、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９  ２５（２００２）、Ｃａｌｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１３（５）：３５３−６０（２０００）、Ｍｏｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０（３）：２６７  ７９（２０００）、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１６）：１０６７８−８４（１９９７）、Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．９（１０）：８９５  ９０４（１９９６）、Ｃｏｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５（２３  Ｓｕｐｐ）：５９７３ｓ−  ５９７７ｓ（１９９５）、Ｃｏｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５（８）：１７１７−２２（１９９５）、Ｓａｎｄｈｕ  ＪＳ，Ｇｅｎｅ  １５０（２）：４０９−１０（１９９４）、及びＰｅｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３５（３）：９５９−７３（１９９４）において開示される技術を含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている様々な技術を使用して、産生することができる。米国特許出願公開第２００５／００４２６６４  Ａ１号明細書（２００５年２月２４日）もまた、参照されたい。それぞれ、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。
【０１５９】
本明細書において記載される抗体は、たとえば多重特異性、たとえば二重特異性抗体とすることができる。多重特異性（たとえば二重特異性抗体）を作製するための方法は、記載されており、たとえば、米国特許第７９５１９１７号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第８２２７５７７号明細書、米国特許第５８３７２４２号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第５８６９６２０号明細書、米国特許第６１３２９９２号明細書、及び米国特許第８５８６７１３号明細書を参照されたい。
【０１６０】
単一ドメイン抗体、たとえば、軽鎖を欠く抗体は、当技術分野においてよく知られている方法によって産生することができる。Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３１：２５−３８；Ｎｕｔｔａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１（３）：２５３−２６３；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎ，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４（４）：２７７３０２；米国特許第６，００５，０７９号明細書；並びに国際公開第９４／０４６７８号パンフレット、国際公開第９４／２５５９１号パンフレット、及び国際公開第０１／４４３０１号パンフレットを参照されたい。
【０１６１】
ヒト抗体は、当技術分野において知られている任意の方法を使用して産生することができる。たとえば、機能的な内在性マウス免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができる、よく知られているトランスジェニックマウスを使用することができる。その代わりに、たとえば、上記に記載されるファージディスプレー技術を利用することができる。そのうえ、いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、たとえば、マウス−ヒトハイブリドーマを使用して産生することができる。たとえば、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）により形質転換されたヒト末梢血リンパ球は、ヒトモノクローナル抗体を分泌するマウス−ヒトハイブリドーマを産生するために、マウス骨髄腫細胞と融合することができ、これらのマウス−ヒトハイブリドーマは、標的抗原（たとえばヒトＣＤ４７のＥＣＤ）に免疫特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを決定するために、スクリーニングすることができる。そのような方法は、知られており、当技術分野において記載され、たとえばＳｈｉｎｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，４６：１９−２３；Ｎａｇａｎａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，２００５，１４：２７−３１を参照されたい。
【０１６２】
所望の結合特異性（抗体−抗原結合部位）を有する抗体可変ドメインは、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合することができる。融合は、好ましくは、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとのものである。軽鎖結合に必要な部位を含有する第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を融合物の少なくとも１つに存在させることは好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物及び所望の場合に免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡは、別々の発現ベクターの中に挿入され、適した宿主生物の中に同時形質移入される。二重特異性抗体の生成のさらなる詳細については、たとえばＳｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１２１：２１０（１９８６）を参照されたい。
【０１６３】
国際公開第９６／２７０１１号パンフレットに記載される別のアプローチに従って、抗体分子のペアの間の境界は、組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセンテージを最大限にするために操作することができる。好ましい境界は、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第１の抗体分子の境界からの１つ又はそれ以上の小さなアミノ酸側鎖は、より大きな側鎖（たとえばチロシン又はトリプトファン）と交換される。大きな側鎖と同一の又は同様のサイズの代償の「くぼみ」が、大きなアミノ酸側鎖をより小さなアミノ酸側鎖（たとえばアラニン又はトレオニン）と交換することによって、第２の抗体分子の境界上に作られる。これは、ホモ二量体などのような他の望まれない最終産物に対して、ヘテロ二量体の収量を増加させるためのメカニズムを提供する。
【０１６４】
二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片（たとえばＦ（ａｂ’）２二重特異性抗体）として調製することができる。抗体断片から二重特異性抗体を生成するための技術は、文献において記載された。たとえば、二重特異性抗体は、化学結合を使用して調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）は、完全な抗体が、Ｆ（ａｂ’）２断片を生成するためにタンパク分解性で切断される手順を記載する。これらの断片は、近接するジチオールを安定化し、分子間ジスルフィド形成を予防するために、ジチオール錯化剤亜ヒ酸ナトリウムの存在下において還元される。次いで、生成されたＦａｂ’断片は、チオニトロベンゾアート（ＴＮＢ）誘導体に変換される。Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体のうちの１つは、次いで、メルカプトエチルアミンによる還元によってＦａｂ’−チオールに再変換され、二重特異性抗体を形成するための等モル量の他のＦａｂ’−ＴＮＢ誘導体と混合される。産生された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定のための作用物として使用することができる。
【０１６５】
４．２．３  医薬組成物及びキット
本明細書において記載される１つ又はそれ以上のタンパク質治療薬を含む組成物、医薬組成物、及びキットが、本明細書において提供される。単独で又は本明細書において記載されるタンパク質治療薬と組み合わせて抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブを含む組成物、医薬組成物、及びキットもまた、本明細書において提供される。特に、本明細書において記載される１つ又はそれ以上の抗体（たとえば抗ＣＤ４７抗体）又はその抗原結合断片又はそのコンジュゲートを含む組成物、医薬組成物、及びキットが、本明細書において提供される。ある態様では、本明細書において記載される組成物（たとえば医薬組成物）は、インビトロにおける、インビボにおける、又はエクスビボにおける使用のためのものとすることができる。使用の非限定的な例は、免疫原性を低下させるための使用、ＣＤ４７活性を調整する（たとえば阻害する又は誘発する／増強する）ための使用、及び障害、たとえば癌を管理する又は治療するための使用を含む。特定の実施形態では、本明細書において記載される抗体（たとえばヒト化抗体）（又はその抗原結合断片）及び薬学的に許容できるキャリヤ又は賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【０１６６】
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容できる」は、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されている又は米国の薬局方、欧州の薬局方、若しくは他の一般に認識されている薬局方に載っていることを意味する。
【０１６７】
１つ又はそれ以上の本明細書において提供される抗体又はその抗原結合断片を含有する製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を任意選択の生理学的に許容できるキャリヤ、賦形剤、又は安定剤と混合することによって、保存のために調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．（２００６）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）。そのような製剤は、たとえば、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態をとることができる。本明細書において提供される抗体の投与に適した医薬キャリヤは、投与の特定のモードに適していることが当業者らに知られている任意のそのようなキャリヤを含む。許容できるキャリヤ、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投薬量及び濃度で、レシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのようなバッファー；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのような非イオン性界面活性剤を含む。
【０１６８】
インビボにおける投与に使用される製剤は、滅菌製剤とすることができる。これは、たとえば、濾過によって、たとえば滅菌濾過膜を通して、容易に達成することができる。
【０１６９】
特定の態様では、本明細書において提供される方法において使用するための医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリヤ中に本明細書において提供される１つ又はそれ以上のタンパク質治療薬の治療有効量を含有する。特定の態様では、本明細書において提供される方法において使用するための医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリヤ中に単独で又は本明細書において提供される１つ又はそれ以上のタンパク質治療薬と組み合わせて抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブの治療有効量を含有する。特定の態様では、本明細書において提供される方法において使用するための医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリヤ中に本明細書において提供される１つ又はそれ以上の抗体又は抗原結合断片の治療有効量を含有する。そのような医薬組成物は、本明細書において記載される状態若しくは障害又は１つ若しくはそれ以上のその症状の予防、治療、管理、又は寛解において有用である。
【０１７０】
本明細書において提供される方法において使用するための組成物は、本明細書において提供される１つ又はそれ以上のタンパク質治療薬を含有することができる。本明細書において提供される方法において使用するための組成物は、単独で又は本明細書において提供される１つ若しくはそれ以上のタンパク質治療薬と組み合わせて、リツキシマブを含有することができる。本明細書において提供される方法において使用するための組成物は、本明細書において提供される１つ又はそれ以上の抗体又はその抗原結合断片を含有することができる。一実施形態では、非経口投与のための又は経皮パッチ調製物及びドライパウダー吸入器としての、滅菌水剤又は滅菌懸濁剤中の水剤、懸濁剤、粉剤、徐放性製剤、又はエリキシル剤などのような、本明細書において記載される抗体又は抗原結合断片が適した医薬調製物に製剤される組成物が、提供される。
【０１７１】
一実施形態では、本明細書において提供される方法において使用するための組成物は、単一投薬量投与のために製剤される。組成物を製剤するために、その重量分率（ｗｅｉｇｈｔ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）の化合物を、治療される状態が緩和される、予防される、又は１つ若しくはそれ以上の症状が寛解するように、有効な濃度で、選択されるキャリヤ中に溶解する、懸濁する、分散させる、混合する。
【０１７２】
ある態様では、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブは、治療される患者にとって望ましくない副作用がなく又は最小限若しくはごくわずかで、治療的に有用な効果を及ぼすのに十分な有効量で薬学的に許容できるキャリヤ中に含まれる。
【０１７３】
ある態様では、本明細書において提供される方法において使用するためのタンパク質治療薬は、治療される患者にとって望ましくない副作用がなく又は最小限若しくはごくわずかで、治療的に有用な効果を及ぼすのに十分な有効量で薬学的に許容できるキャリヤ中に含まれる。
【０１７４】
ある態様では、本明細書において提供される方法において使用するための抗体は、治療される患者にとって望ましくない副作用がなく又は最小限若しくはごくわずかで、治療的に有用な効果を及ぼすのに十分な有効量で薬学的に許容できるキャリヤ中に含まれる。
【０１７５】
本明細書において提供される方法において使用するための医薬組成物中のタンパク質治療薬、たとえば抗ＣＤ４７抗体の濃度は、たとえば抗体の物理化学的な特徴、投薬スケジュール、及び投与される量並びに他の因子に依存するであろう。
【０１７６】
本明細書において記載される方法において使用するための医薬組成物は、適した数量の化合物又はその薬学的に許容できる誘導体を含有する滅菌非経口（たとえば静脈内）水剤又は懸濁剤などのような単位投薬形態でのヒト又は動物（たとえば哺乳動物）への投与のために提供される。医薬組成物はまた、適した数量のタンパク質治療薬又はその薬学的に許容できる誘導体を含有する錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤、及び経口又は経鼻水剤又は懸濁剤、並びに油水エマルションなどのような単位投薬形態でのヒト及び動物への投与のために提供される。タンパク質治療薬は、一実施形態において、単位投薬形態又はマルチプル投薬形態で製剤され、投与される。本明細書において使用される単位用量形態は、ヒト又は動物（たとえば哺乳動物）の対象に適しており、個々にパッケージされた物理的に個別の単位を指す。それぞれの単位用量は、必要とされる医薬キャリヤ、ビヒクル、又は希釈剤と連携して、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量のタンパク質治療薬を含有する。単位用量形態の例は、アンプル及びシリンジ並びに個々にパッケージされた錠剤又はカプセルを含む。単位用量形態は、そのごく少量又は倍量で投与することができる。マルチプル用量形態は、単位用量形態に分けて投与されるように、単一の容器中にパッケージされた多数の同一の単位投薬形態である。マルチプル用量形態の例は、バイアル、錠剤若しくはカプセルの瓶、又は瓶を含む。よって、特定の態様では、マルチプル用量形態は、パッケージの際に分けられない複数の単位用量である。
【０１７７】
ある実施形態では、本明細書において記載される方法において使用するための１つ又はそれ以上のタンパク質治療薬は、液体医薬製剤中にある。液体の薬学的に投与できる組成物は、たとえば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、及びその他同種のものなどのようなキャリヤ中で抗体及び任意選択の補助薬を溶解し、分散させ、又はそうでなければ混合し、それによって水剤又は懸濁剤を形成することによって、調製することができる。ある実施形態では、投与されることになる本明細書において提供される医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、及びｐＨ緩衝剤並びにその他同種のものなどのような、少量の無毒な補助物質を含有することもできる。
【０１７８】
そのような投薬形態を調製する方法は、知られている又は当業者らに明らかであろう；たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．（２００６）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤを参照されたい。
【０１７９】
非経口投与は、一実施形態において、注射によって特徴付けられ、皮下、筋肉内、又は静脈内もまた、本明細書において企図される。注射液は、液体水剤若しくは懸濁剤のいずれか、注射前の、液体中での溶解若しくは懸濁に適している固体形態として又はエマルションとして、従来の形態で調製することができる。注射液、水剤、及びエマルションはまた、１つ又はそれ以上の賦形剤を含有する。適した賦形剤は、たとえば水、食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。他の投与ルートは、腸内投与、脳内投与、経鼻投与、動脈内投与、心臓内投与、骨内注入、髄腔内投与、及び腹腔内投与を含んでいてもよい。
【０１８０】
非経口投与のための調製物は、注射のための準備ができている滅菌水剤、皮下注射用錠剤を含む、使用の直前に溶媒と組み合わせる準備ができている、凍結乾燥粉剤などのような滅菌乾燥可溶性産物、注射のための準備ができている滅菌懸濁剤、使用の直前にビヒクルと組み合わせる準備ができている滅菌乾燥不溶性産物、及び滅菌エマルションを含む。水剤は、水性又は非水性とすることができる。
【０１８１】
静脈内に投与される場合、適したキャリヤは、生理的食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）並びにグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにその混合物などのような増粘剤及び可溶化剤を含有する水剤を含む。
【０１８２】
非経口調製物において使用される薬学的に許容できるキャリヤは、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、バッファー、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、並びに他の薬学的に許容できる物質を含む。
【０１８３】
医薬キャリヤはまた、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール；並びにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸を含む。
【０１８４】
ある実施形態では、本明細書において記載される方法において使用するためのタンパク質治療薬を含有する滅菌水溶液の静脈内又は動脈内注入は、投与の有効なモードである。別の実施形態は、所望の薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注射される、本明細書において記載される方法において使用するためのタンパク質治療薬を含有する滅菌水性又は油性水剤又は懸濁剤である。
【０１８５】
特定の実施形態では、本明細書において記載される方法において使用するためのタンパク質治療薬は、微粉化形態又は他の適した形態で懸濁することができる。結果として生じる混合物の形態は、投与の意図されるモード及び選択されるキャリヤ又はビヒクル中での化合物の溶解度を含む、多くの因子に依存する。
【０１８６】
他の実施形態では、医薬製剤は、凍結乾燥された粉剤であり、これは、水剤、エマルション、及び他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、再構成し、固体又はゲルとして製剤することもできる。
【０１８７】
凍結乾燥粉剤は、たとえば、適した溶媒中に、本明細書において提供される方法において使用するためのタンパク質治療薬を溶解することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥された粉剤は、滅菌である。適した溶媒は、粉剤の他の薬理学的構成成分又は粉剤から調製された、再構成された水剤の安定性を改善する賦形剤を含有することができる。使用することができる賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、又は他の適した作用物を含むが、これらに限定されない。適した溶媒はまた、一実施形態では約中性ｐＨの、クエン酸、リン酸ナトリウム、若しくはリン酸カリウムなどのようなバッファー又は当業者らに知られている他のそのようなバッファーを含有することもできる。水剤の続く滅菌濾過、その後に続く当業者らに知られている標準的な条件下での凍結乾燥は、製剤の一例を提供する。一実施形態では、結果として生じる水剤は、凍結乾燥のためのバイアルの中に分配されるであろう。凍結乾燥粉剤は、約４℃〜室温でなどのような適切な条件下で保存することができる。
【０１８８】
注射用水によるこの凍結乾燥粉剤の再構成は、非経口投与における使用のための製剤を提供する。再構成のために、凍結乾燥粉剤は、滅菌水又は他の適したキャリヤに追加される。
【０１８９】
ある態様では、本明細書において提供される方法において使用するためのタンパク質治療薬は、ゲル、クリーム、及びローションの形態での眼の中などのような皮膚及び粘膜への局所適用のために並びに眼への適用のために又は槽内若しくは脊髄内適用のためになどのように局所的な投与又は局所適用のために製剤することができる。局所投与は、経皮送達のために及びさらに眼若しくは粘膜への投与のために又は吸入療法のために企図される。活性化合物の経鼻水剤もまた、単独で又は他の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９０】
本明細書において提供される方法において使用するための抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブ、及び他のタンパク質治療薬はまた、治療されることになる対象の身体の特定の組織、器官、又は他のエリアを標的にするように製剤することもできる。多くのそのような標的方法は、当業者らによく知られている。そのような標的方法はすべて、本発明の組成物において使用されることが本明細書において企図される。標的方法の非限定的な例については、たとえば米国特許第６，３１６，６５２号明細書、米国特許第６，２７４，５５２号明細書、米国特許第６，２７１，３５９号明細書、米国特許第６，２５３，８７２号明細書、米国特許第６，１３９，８６５号明細書、米国特許第６，１３１，５７０号明細書、米国特許第６，１２０，７５１号明細書、米国特許第６，０７１，４９５号明細書、米国特許第６，０６０，０８２号明細書、米国特許第６，０４８，７３６号明細書、米国特許第６，０３９，９７５号明細書、米国特許第６，００４，５３４号明細書、米国特許第５，９８５，３０７号明細書、米国特許第５，９７２，３６６号明細書、米国特許第５，９００，２５２号明細書、米国特許第５，８４０，６７４号明細書、米国特許第５，７５９，５４２号明細書、及び米国特許第５，７０９，８７４号明細書を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体は、視覚器、骨髄、胃腸管、肺、脳、又は関節を標的にする（そうでなければ投与される）。特定の実施形態では、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体は、血液脳関門を横断することができる。
５．実施例
【０１９１】
この部（すなわち第５部）における実施例は、限定のためではなく、例説のために与えられる。
【０１９２】
５．１  実施例１：カニクイザルにおけるリツキシマブ及び抗ＣＤ４７抗体の同時投薬
本研究の目的は、カニクイザルにおいて、リツキシマブ又はリツキシマブ及びメトトレキサートを同時投薬した場合の、配列番号５０、７２、及び５２の重鎖可変領域ＣＤＲ並びに配列番号５３、７１、及び５５の軽鎖可変領域ＣＤＲを含むヒト化抗ＣＤ４７抗体（以下「抗ＣＤ４７抗体」）に対する免疫原性をモニターすること並びに静脈内投与後の薬物動態に対するその影響を評価することとした。
【０１９３】
本研究の第１部で、抗ＣＤ４７抗体は、４回の静脈内注射（ＩＶ）として、３グループのカニクイザル（５匹動物／グループ、合計１５匹の動物）に、研究１、８、１５、及び２２日目にグループ１に並びに研究１５、２２、２９、及び３６日目にグループ２及び３に、２０ｍｇ／ｋｇの用量で（用量１〜４）投与した。リツキシマブは、４回の静脈内注射として、グループ２及びグループ３の動物に、研究１、８、１５、及び２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。メトトレキサートは、３回の皮下注射として、グループ３の動物に、研究１５、１６、及び１８日目に、０．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０１９４】
本研究の第２部で、抗ＣＤ４７抗体は、単一の静脈内注射として、グループ１及びグループ３の動物に、研究７８日目に、２０ｍｇ／ｋｇ（用量５）の用量で投与した。メトトレキサートは、複数の皮下注射として、グループ３の動物に、研究７１、７２、７４、７８、７９、８１、８８、９５、１０２、及び１０９日目に、０．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０１９５】
カニクイザルにおける抗ＣＤ４７抗体の第１、第４、及び第５の用量後の濃度データは、抗ＣＤ４７抗体のＰＫに対する同時投薬された薬剤の効果を理解するために、薬物動態学的（ＰＫ）判断に使用した。抗ＣＤ４７抗体の免疫原性は、研究の全体にわたって、毎週、血清中の抗薬剤抗体（ＡＤＡ）力価について試験することによって判断した（「薬剤」とは抗ＣＤ４７抗体のことである）。Ｂ細胞数は、研究の過程の全体にわたって、毎週追跡した。
【０１９６】
抗ＣＤ４７抗体を単独で投薬したすべての動物（グループ１）は、用量４の前にＡＤＡポジティブになった。グループ１の５匹の動物についての、抗ＣＤ４７抗体血清濃度の測定値である、用量４後のゼロ時間から１６８時間までの抗ＣＤ４７抗体の血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１６８）は、用量１後のＡＵＣ０−１６８の３〜３７％であった。
【０１９７】
抗体陽転後のＡＵＣにおけるこの減少は、遊離抗ＣＤ４７抗体への暴露に際しての、ＡＤＡ媒介性の減少に起因する。これらの動物におけるＣＤ２０＋Ｂ細胞数は、正常の範囲内にあった。リツキシマブを受けたすべての動物（グループ２及び３）についての末梢ＣＤ２０＋Ｂ細胞数は、急速に減少し、リツキシマブの第１の用量を受けた２４時間以内で＜１００細胞／μｌであった。Ｂ細胞数は、グループ２及び３における１０匹の動物のうちの８匹において、第１のリツキシマブ用量後の１５日目あたりで回復し始めた。すべての動物が１５日目までに検出可能な抗リツキシマブ抗体を有し、それに対応して血清リツキシマブ濃度が減少したので、Ｂ細胞のこの回復は、抗リツキシマブ抗体に起因する。Ｂ細胞数における回復を示した８匹の動物は、３６日目までに抗薬剤抗体（ＡＤＡ）の存在についてポジティブになり、５〜６２５の間の様々な力価及び用量１後のＡＵＣ０−１６８の２〜５３％の範囲にわたる、８匹の動物すべてにおける暴露に際してのさまざまなレベルの減少を有した。
【０１９８】
有意なリツキシマブ濃度が維持された動物１１及び１５において、末梢ＣＤ２０＋Ｂ細胞数は、抗ＣＤ４７抗体の第４の用量をこれらの動物に投与した３６日目までごくわずかなままであった。有効なＢ細胞が枯渇している状況で抗ＣＤ４７抗体の４用量すべてを受けた、これらの２匹の動物は、それぞれ７１日目及び研究の終わりまでの長期間、ＡＤＡネガティブのままであった。用量４後の抗ＣＤ４７抗体濃度は、用量１後に観察された濃度と同様であり、４週目のＡＵＣ０−１６８は、それぞれ、動物１１及び１５において、１週目のＡＵＣの平均の１１５％及び８３％であった。
【０１９９】
抗ＣＤ４７抗体により単独で（グループ１）又は３つの作用物すべての組み合わせ（グループ３）により治療したサルは、続いて、１２週目（７８日目）に、抗ＣＤ４７抗体を再度曝露した。ＡＤＡ発症が、有効なＢ細胞枯渇により和らげられた２匹の動物１１及び１５において、１２週目のＰＫプロファイルは、抗ＣＤ４７抗体の用量１後のＰＫプロファイルと同等であり、１２週目のＡＵＣ０−１６８は、第１の用量後のＡＵＣ０−１６８の平均の１２７％及び１２０％であり、したがって、これらの動物において、暴露に際してのＡＤＡ媒介性の損失はなかったことが確認された。そのうえ、血清抗薬剤抗体レベルは、これらの２匹の動物において低いレベルで保持され、最後の用量後の３週間、検出可能な薬剤が存在した。
【０２００】
ＡＤＡポジティブの動物における抗ＣＤ４７抗体濃度は、最後の用量後の４日間超、定量化の限界未満であった。これらのデータは、リツキシマブによるＢ細胞枯渇が、抗ＣＤ４７抗体に対する免疫応答を低下させ、長期にわたって薬剤への暴露を増加させることを示す。そのうえ、抗ＣＤ４７抗体とリツキシマブ又は抗ＣＤ４７抗体とリツキシマブとメトトレキサートにより治療したサルにおいて毒性がないことが観察された。
【０２０１】
５．２  実施例２：リツキシマブと組み合わせた抗ＣＤ４７抗体の臨床研究
進行型で難治性の固形癌及び血液学的な癌を有する対象における、静脈内（ＩＶ）注入によって投与される抗ＣＤ４７抗体のオープンラベル第１相用量漸増及び用量拡大研究が、本明細書において記載される。研究は、２部から構成される。Ａ部は、漸増用量の抗ＣＤ４７抗体を利用する用量漸増相であり、Ｂ部は、リツキシマブと組み合わせた抗ＣＤ４７抗体が、ＣＤ２０ポジティブ非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象において投与される用量漸増及び用量拡大相である。拡大は、用量漸増相において確立された最大耐用量（ＭＴＤ）で並びに／又はより低い用量若しくはＡ部からの安全性、ＰＫ、及び薬力学的効果（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）についてのデータの検討に基づいた、代わりとなる耐容投薬スケジュールで行われてもよい。修正型３＋３用量漸増デザインを、抗ＣＤ４７抗体の初期毒性を同定するために使用する。３〜６人の評価可能な対象のコホートを、定められた投薬スケジュールで、抗ＣＤ４７抗体により治療し、１人の対象において用量規定毒性（ＤＬＴ）が起きた場合は、コホートは、６人の評価可能な対象がいるフルコホートまで拡大する。所与の用量コホートにおいて、対象ナンバー４〜６は、さらなる安全性についての情報を得るために及びＤＬＴ判断のために十分な数の評価可能な患者を確保するために、最初の３人の対象がサイクル１を終了させる前に登録されてもよい。１日当たり１人以下の対象しか、所与の用量漸増コホートに登録されない。
【０２０２】
用量は、毎週１回（ＱＷ）の０．３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ並びに２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）の１、２、４、８、１５、及び２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶを含む。用量漸増の間に、より低い用量のコホート、中間の用量のコホート、代替の投薬間隔を評価する又はＭＴＤを発表するための決定は、前の用量コホートについての臨床及び検査室安全性データの検討に基づいて決定される。治療はすべて、２８日サイクルで投与され、抗ＣＤ４７抗体は、Ｄ１及びＤ１５に投与される。第１の用量を任意のコホートにおいて投与した後、次の、より高い、プロトコールで定められた用量コホートが始まる前に、対象は、少なくとも２８日間（サイクル１、ＤＬＴウインドウ（ＤＬＴ  ｗｉｎｄｏｗ））観察される。
【０２０３】
コホート１についての出発用量は、サイクル１の１日目の０．３ｍｇ／ｋｇとし、その後１ｍｇ／ｋｇ  ＱＷを続けた。
【０２０４】
Ｂ部については、前にリツキシマブを受けたことがある再発性又は難治性のＣＤ２０ポジティブ非ホジキンリンパ腫を有する対象において、週に１回の３７５ｍｇ／ｍ２でのリツキシマブの投薬を、抗ＣＤ４７抗体の投与の２週間前に始める。リツキシマブの投薬は、サイクル１の前及びその間（Ｄ−１５、Ｄ−８、Ｄ−１、Ｄ８）の４回の毎週の用量、サイクル２〜６についてはサイクル毎に１回（Ｄ８に）、並びに応答する場合、その後１２サイクル以下の間、２か月ごと（サイクル８、１０、及び１２）とする。一連のＢ細胞数及びＰＫを判断する。そのうえ、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡの判断を、Ａ部と同様に実行する。
【０２０５】
組み入れ基準：
１．Ａ部においては、進行型、再発性、又は難治性の固形腫瘍、多発性骨髄腫（ＭＭ）、又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する１８歳又はそれ以上の男性及び女性。Ｂ部では、再発性又は難治性のＣＤ２０ポジティブＮＨＬ対象のみ。
２．固形腫瘍及びＮＨＬを有する対象における少なくとも１つの部位の測定可能病変（ｍｅａｓｕｒａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）。
３．０又は１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ  ＰＳ）。
４．対象は、特定の検査室基準によって判断されるような適切な造血、肝臓、腎臓、及び凝血機能を有していなければならない。
５．女性及び男性は、避妊の方法に同意し、研究の全体にわたって及び抗ＣＤ４７抗体の最後の用量の後の８週間以下の間、妊娠を避けなければならない。Ｂ部に参加する場合、子供を出産する可能性のある女性は、リツキシマブによる治療後の１２か月の間、有効な避妊の方法を使用し続けるべきである。
【０２０６】
除外基準：
１．高悪性度リンパ腫（バーキット又はリンパ芽球性）、形質細胞性白血病。
２．腫瘍量が非常に高い、高度で急速に増殖する固形腫瘍（たとえば小細胞肺癌、胚細胞腫瘍、神経芽細胞腫）。
３．徴候のある中枢神経系の合併症。
４．心機能不全又は臨床的に深刻な心疾患。
５．抗ＣＤ４７抗体の開始の＜３か月前の事前の赤血球（ＲＢＣ）輸血。
６．抗ＣＤ４７抗体の開始の≦３か月前の事前の自己由来幹細胞移植。
７．抗ＣＤ４７抗体の開始の≦６か月前の、標準又は強度減弱前処置のいずれかによる事前の同種異系幹細胞移植。
８．抗ＣＤ４７抗体の開始の≦５半減期又は４週間前のどちらか短い方の、事前の全身性の癌に向けられる治療又は調査様式。
９．抗ＣＤ４７抗体の開始の≦２週間前の大手術。
１０．妊娠している又は授乳中の女性。
１１．ＨＩＶ感染がわかっている。
１２．Ｂ又はＣ型慢性肝炎（ＨＢＶ／ＨＣＶ）感染がわかっている。
１３．抗凝固薬の長期にわたる治療上の投薬を有する進行中の治療。
１４．自己免疫性溶血性貧血又は自己免疫性血小板減少症の病歴。
１５．積極的で継続的な全身性の治療を必要とする同時発生的な二次癌の病歴。
【０２０７】
本明細書において引用されるすべての参考文献（たとえば刊行物又は特許又は特許出願）は、それぞれの個々の参考文献（たとえば刊行物又は特許又は特許出願）が、事実上その全体が参照によって組み込まれるように、詳細に及び個々に示されるのと同じ程度まで、それらの全体が事実上参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２０８】
他の実施形態は、下記の請求項の範囲内にある。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月16日(2020.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
表３は、本明細書において記載される抗ＣＤ４７抗体アミノ酸配列の表を提供する。ある実施形態では、本明細書において記載される抗体は、表３からの任意の軽鎖可変領域配列及び表３からの任意の重鎖可変領域配列を含む。
【表３】
2020515577.tif 000035
2020515577.tif 000036
2020515577.tif 000037
2020515577.tif 000038
2020515577.tif 000039
2020515577.tif 000040
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2020515577.tif 000042
2020515577.tif 000043
2020515577.tif 000044
2020515577.tif 000045
2020515577.tif 000046
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2020515577000001.app
【国際調査報告】
2020515577.tif 000047
2020515577.tif 000048
2020515577.tif 000049
2020515577.tif 000050