(57)【要約】  本発明は、創傷または傷害の処置における使用のための、とりわけ局所止血用組成物としての使用のためのまたは外科的介入のための、トラネキサム酸およびキトサンを含む噴霧可能な組成物を含む新規製剤、ならびに、その調製のためのプロセスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸およびキトサンを含む、局所噴霧用組成物。
【請求項２】
組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのトラネキサム酸および約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗのキトサンを含む、請求項１に記載の局所噴霧用組成物。
【請求項３】
組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗトラネキサム酸、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗのキトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水を含む、請求項１に記載の局所噴霧用組成物。
【請求項４】
組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのトラネキサム酸、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗのキトサン、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール、約０．１％〜約１％のポリソルベート80、約０．１％〜約０．５％のポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水を含む、請求項１に記載の局所噴霧用組成物。
【請求項５】
組成物は、約１０％トラネキサム酸、約１％のキトサン、約５％のポリエチレングリコール、約０．２％のポリソルベート80、約０．２５％ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水を含む、請求項１に記載の局所噴霧用組成物。
【請求項６】
組成物は、出血部位における創傷を処置するため、または、出血を低減するために使用される、請求項１に記載の局所噴霧用組成物。
【請求項７】
組成物は、創傷の局所的な処置のために使用され、創傷は、ａ）軽症の摩耗、切創(cut)、かすり傷(scrape)、ひっかき傷、熱傷、日焼け、潰瘍、内部静脈出血、外部静脈出血、およびｂ）胃腸外科手術、実質器官に対する外科手術から選択される外科的介入；耳、鼻および咽頭領域（ＥＮＴ）における外科的介入、心血管外科手術、美容外科手術、脊髄外科手術、神経学的外科手術；リンパ、胆汁、および脳脊髄（ＣＳＦ）フィステル、胸部および肺の外科手術、胸部外科手術、整形外科手術の間のエアリーク(air leakage)；婦人科外科手術手順；血管外科手術および緊急外科手術、肝切除、および軟組織傷害または外科手術からなる群から選択される、請求項１に記載の局所噴霧用組成物。
【請求項８】
組成物は、戦場における外傷、外科手術の間または外科手術の後の創傷に適用される、請求項１に記載の局所噴霧用組成物。
【請求項９】
トラネキサム酸、キトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、および水を含む局所噴霧用組成物であって、
ａ）１％氷酢酸中にキトサンを溶解すること、
ｂ）上記溶液にトラネキサム酸を溶解すること、
ｃ）上記溶液に、ポリエチルエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、および水を添加すること、ならびに
ｄ）濾過による滅菌
のステップを含むプロセスによって調製される、前記局所噴霧用組成物。
【請求項１０】
組成物は、１リットルについて、１．５ｂａｒの定圧で、１３ｃｍ２のフィルター表面積を有する、８μｍのプレフィルター、これに続き０．４５μｍおよび０．２２μｍのフィルターを使用する濾過方法によって滅菌される、請求項９に記載の局所噴霧用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、創傷または傷害の処置における使用のための、とりわけ局所的な止血用組成物としての使用のためまたは外科的介入のための、トラネキサム酸およびキトサンを含む噴霧可能な組成物を含む新規製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
止血薬の使用は、外科的手順における出血の制御を提供する。
WO01/28603は、骨形成タンパク質および止血用ゼラチンフォームペースト(foam paste)を含む組成物の送達のための注射可能な製剤、ならびに、骨形成タンパク質を注射するのに好適な止血用ゼラチンフォームペーストを作製する方法に関し、該方法は、グルタミン酸緩衝液を用いるGelfoam（登録商標）粉末の水和を含む。
【０００３】
US 5,394,886は、皮膚生検プラグに関し、ここで、プラグは、ゼラチン材料から作製される多孔性スポンジであり、これは、創傷に移植され、膨張し、血液を吸収し、および患者において完全に吸収される。それは、パンチ（皮膚を切除するための刃）およびプラグの組み合わせに関する。使用されるプラグは、市販のGelfoam（登録商標）である。
Gelfoam（登録商標）は、止血薬として、出血する表面に適用するための粉末状のゼラチンを提供する市販の製品である。粉末状ゼラチンは、金属蓋を有する完全なガラス瓶または小袋(sachet)で提供され、その各々は、開けることが意図され、その含量（すなわちゼラチン）は、滅菌ビーカーまたはボウルに注がれる。
【０００４】
US 5,645,849は、生分解性のゼラチンマトリックス、止血促進量のトロンビンおよびイプシロンアミノカプロン酸を含む止血用パッチを特許請求する。
JP62221357は、溶媒中に溶解した熱可塑性樹脂またはゴムを含む止血効果を促進するための皮膚軟膏剤を開示し、分散性ゼラチン粉末を含有する。 生成物は、熱可塑性樹脂またはゴムおよびコラーゲン、ゼラチンまたはキトサンの微粉末を含む軟膏剤である。
【０００５】
FR2679772は、止血薬または血栓溶解剤(thrombotic agent)を用いてコーティングされたポリマーを含む血栓形成を創出するための粒子状材料に関する。止血薬は、細かく分割されたゼラチン粉末であってもよい。
US 6,096,309は、水性媒体中にトロンビンおよび非ミクロフィブリルのコラーゲンおよびミクロフィブリルコラーゲンの混合物を含む止血用組成物に関し、ここで、ミクロフィブリルコラーゲンは、約３〜３０ｎｍの平均原線維直径を有する。
US 4,515,637は、コラーゲン−トロンビン止血用組成物を形成する方法、および、コラーゲンおよびトロンビンを含む凍結乾燥コラーゲン生成物の両方に関する。
【０００６】
US 6,045,570は、止血薬としての使用のためのゼラチン粉末、および製粉されたゼラチン粉末を包含するゼラチンスラリーを含む生物学的充填材に関する。スラリーは好ましくは、生理食塩水および水から選択される希釈剤と混合されたGelfoam（登録商標）を含む。スラリーは、それが最小限の潜伏を示し、および容易に注射され得るかまたはカテーテルのルーメン、特に小さいルーメンを通って導入され得る点で、優れた流動特徴を実証する。したがって、生成物は、極めて流動性の特徴を有する。
【０００７】
US 8,722,081は、出血を停止させるための止血用織物材料を開示し、それは、トラネキサム酸、ジアルデヒドセルロース担体、血液凝固因子、および溶菌剤からなる。トラネキサム酸は、プラスミノゲンのプラスミンへの活性化を競合的に阻害する抗線溶剤である。トラネキサム酸は、プラスミノゲン活性化の競合的インヒビターであり、および遙かに高い濃度で、プラスミンの非競合的インヒビターである（すなわち、アミノカプロン酸に類似する作用）。トラネキサム酸は、インビトロで、アミノカプロン酸よりも約１０倍強力である。トラネキサム酸は、化合物間の効能における相違に対応する割合で、プラスミノゲン分子の強力なレセプター部位および弱いレセプター部位の両方に、アミノカプロン酸よりも、より強力に結合する。トラネキサム酸は、プラスミノゲンの活性化を競合的に阻害し（クリングルドメインへの結合を介して）、それにより、プラスミノゲンのプラスミン（フィブリノリジン）（フィブリン血餅、フィブリノゲン、ならびに血液凝血第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子を含む他の血漿タンパク質を分解する酵素）への変換を低減する。トラネキサム酸はまた、プラスミン活性を直接阻害するが、プラスミン形成を低減するのに必要とされるよりも高い用量が必要とされる。
【０００８】
US2003/0012741は、微粒子化コラーゲンを調製するためのプロセスに関する。粒子サイズは、創傷表面への癒着を最適化するために、２０μｍを超えるべきではないことが述べられている。
US2015/0038406は、トラネキサム酸の医薬組成物に関し、およびまた、抗生物質、美的剤(aesthetic agent)、ＮＳＡＩＤおよび局部投与を促進するための賦形剤または担体からなる。
US2016/0310615は、水溶性ポリマーとカップリングされたブロック共重合体およびポリマー送達溶媒を含む噴霧用組成物に関する。
【０００９】
創傷からの出血の制御のための様々な止血用噴霧剤は、Traumacel S（登録商標）、加圧噴霧剤中の止血用散布剤、活性成分は酸化セルロースの水素カルシウム塩である；Traumacel P（登録商標）、出血領域上へ乾燥粉末として適用される酸化セルロースのカルシウム塩（カルボキシメチルセルロースカルシウム）を含む粉末状止血薬；Avitene（登録商標）は典型的には乾燥状態で適用されるミクロフィブリルコラーゲン止血薬「粉末(flour)」である、および、Arista（登録商標）は、０．５〜１０００μｍの粒子サイズおよび０．５〜１０００ｎｍの平均孔直径を有する粒子、とりわけデキストラン粒子に関連するUS 6,060,461に記載されるような微孔質多糖類ヘモスフィアに基づく止血用噴霧剤である、として市販されている。かかる粒子は、乾燥粉末の形態で粒子を投与することによって、創傷上の血餅形成を増強するために使用され得ることが開示されている。
【００１０】
Katharine Ker et al, Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23;(7): (Topical application of tranexamic acid for the reduction of bleeding)は、出血の制御におけるトラネキサム酸の局所投与の効果を開示する。
Jim Bartley et al, Med Hypotheses. 2013 Dec;81(6):1036-8: (Should chitosan and tranexamic acid be combined for improved hemostasis after sinus surgery)は、トラネキサム酸などの止血薬と併用されるキトサンを開示し、ならびに、止血制御を改善することは、内視鏡的洞外科手術後の改善された臨床成績を導くはずである。しかしながら、この文献は、内視鏡的洞外科手術後の止血制御を改善するために使用されるキトサン量およびトラネキサム酸濃度について開示していない。
【００１１】
止血制御はまた、人工膝関節置換術の一部である。人工膝関節置換術は、主要な外科手術手順であり、これは、止血帯を用いて実施され、肢における灌流の劇的な増加および線維素溶解の増強に起因して、手術後の期間において主要な血液喪失を引き起こす。
Chaitanya Krishna et al, International Journal of Orthopaedics Sciences 2016；2(2): 01-04: (Topical  and intravenous tranexamic acid in reducing blood loss in total knee arthroplasty? A comparative study in Indian population)は、局所のトラネキサム酸および静脈内のトラネキサム酸は、等しく効果的であることを開示し、および、それは人工膝関節置換術患者における手術中および手術後(peri- and post-operative)の血液喪失の低減のためのトラネキサム酸の使用に推奨される。局所のトラネキサム酸は、全身の副作用を低減し、および、１つのグループにおける局所のトラネキサム酸は、関節内ドレインにおいてトラネキサム酸２ｇｍとして与えられ、および、ドレインは、１時間クランプされ、次いで、関節空間においてトラネキサム酸を保持するために開放される。
【００１２】
Abdel et al, J Bone Joint Surg Am. 2018;100:1023-9;(Intravenous Versus Topical Tranexamic Acid in Total Knee Arthroplasty)は、静脈内のおよび局所の両方のトラネキサム酸は、選択的な人工膝関節置換術を経験する患者において、計算される血液喪失および輸血率を低減させるのに有効であったことを開示する。この研究において使用される局所のトラネキサム酸は、４５ｍＬの通常の生理食塩水溶液（総容量７５ｍＬ）中に希釈される３ｇｍのトラネキサム酸であり、および、セメント固定後に局所的に適用される。
しかしながら、創傷または傷害を処置するための、とりわけ、局所止血用組成物としての使用のため、または外科的介入のための、噴霧剤の医薬組成物を開発する必要が存在する。本発明は、より具体的に言うと、トラネキサム酸およびキトサンを含む局所噴霧用組成物に関する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の概要
１つの目的において、本発明は、本明細書で、本質的に治療的に有効量のトラネキサム酸および局部投与を促進する賦形剤からなる組成物、および、組成物を対象へ投与することを含む、これを必要とする対象における出血を処置するためのその使用方法を提供する。
【００１４】
別の目的において、本発明はさらには、トラネキサム酸、水溶性ポリマー、浸透エンハンサー、安定化ポリマー、および水からなるトラネキサム酸噴霧剤を提供する。
別の目的において、本発明は、トラネキサム酸、キトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、および水からなる局所噴霧用組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
図面の簡単な記載
【図１】図１は、１．５ｂａｒの定圧で、１３ｃｍ２のフィルター表面積を有する、８μｍのプレフィルター、これに続いて、０．４５μｍおよび０．２２μｍのフィルターを使用する、例５において開示されるような１リットルの噴霧用組成物の濾過による滅菌プロセスを開示する。
【図２】図２は、４時間の、対照と比較する場合の、例５の噴霧用組成物の細胞増殖を開示する。
【図３】図３は、２４時間の、対照と比較する場合の、例５の噴霧用組成物の細胞増殖を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の詳細な記載
本発明を説明および特許請求する際、以下の用語が、以下に示される定義に従って使用されるだろう。
用語「創傷」は、 本明細書に使用されるときは、循環系からの血液および／または患者の身体からの任意の他の流体の喪失を生じる患者のいずれかの組織へのいずれかの損傷を指す。損傷は、外傷(traumatic injury)、感染または外科的介入を含む、いずれかの病原体(agent)または供給源によって引き起こされていてもよい。創傷は、器官などの軟組織、または、骨などの硬組織において存在し得る。組織は器官または血管などの内部組織、または、皮膚などの外部組織であってもよい。血液の喪失は、破裂した器官からなどの内部のもの、または、断裂からなどの外部のものであり得る。
【００１７】
用語「出血」は、本明細書に使用されるときは、対象の皮膚または粘膜における切断(break)を通って血液が流れる状態を指す。出血の非限定例は、ａ）軽症の摩耗、切創(cut)、かすり傷(scrape)、ひっかき傷、熱傷、日焼け、潰瘍、内部静脈出血、外部静脈出血、およびｂ）胃腸外科手術、実質器官に対する外科手術から選択される外科的介入；耳、鼻および咽頭領域（ＥＮＴ）における外科的介入、心血管外科手術、美容外科手術、脊髄外科手術、神経学的外科手術；リンパ、胆汁、および脳脊髄（ＣＳＦ）フィステル、胸部および肺の外科手術、胸部外科手術、膝関節置換術および股関節形成術を含む整形外科手術の間のエアリーク(air leakage)；婦人科外科手術手順；血管外科手術および緊急外科手術、肝切除、および軟組織傷害または外科手術からなる群から選択される創傷を含む。
【００１８】
用語「人工膝関節置換術」は、本明細書に使用されるときは、１）部分的な膝置換：外科医は、膝の損傷部分をプラスチックおよび金属部分と置き換える、および２）人工膝関節全置換：この手順において、膝は、人工関節と置き換えられる。それは、主要な外科手術および入院を必要とする、を含む膝の疼痛の外科的処置を指す。
用語「局部投与」および「局部的に投与する（こと）」は、本明細書に使用されるとき、出血に近接する部位において投与することによる出血の処置を指す。ある態様において、「局部投与」または「局部的に投与する（こと）」は、創傷の部位における外部投与を指す。他の態様において、「局部投与」または「局部的に投与する（こと）」は、膝滴下注入、鼻滴下注入、膀胱滴下注入、および直腸滴下注入などの滴下注入を指す。
【００１９】
用語「噴霧（剤）」は、本明細書に使用されるとき、散布システムからの液滴の集団(mass)または噴出(jet)として組成物を分散するための手段を意味する。
数値と組み合わせて本明細書に使用されるとき、用語「約」は、指し示された値を含む、指し示された値の＋／−１０％を意味する。
本発明は、本明細書において、本質的に治療有効量のトラネキサム酸および局部投与を促進する薬学的に許容し得る賦形剤からなる組成物、および、組成物を対象へ局所的に投与することを含む、これを必要とする対象において出血を処置するためのその使用方法を提供する。
【００２０】
本発明は、外傷または外科手術などの他の重篤なおよび／または制御されない出血状態から生じる創傷組織を含む、創傷組織を処置することができる組成物を提供する。本発明はまた、哺乳動物の創傷組織、具体的にヒト組織を処置する方法を提供する。
本発明の一態様において、本発明の医薬組成物は、局所用噴霧剤である。
本発明の別の態様において、局所噴霧用組成物は、トラネキサム酸および薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
【００２１】
本発明の態様において、局所噴霧用組成物は、組成物の総重量に基づき、約１％〜約１０％のトラネキサム酸、およびより好ましくは１％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、３．５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、５．５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、６．５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、７．５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、８．５％ｗ／ｗ、９．５％ｗ／ｗ、および１０％ｗ／ｗのトラネキサム酸を含む。
なお別の態様において、局所噴霧用組成物は、トラネキサム酸、水溶性ポリマー、浸透エンハンサー、および安定化ポリマーを含む。
【００２２】
水溶性ポリマーの例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、分枝型ＰＥＧ、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、炭水化物、多糖類、プルラン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキサイド（ＰＡＯ）、ポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン−コ−無水マレイン酸、ポリスチレン−コ−無水マレイン酸、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール(formal)）（ＰＨＦ）、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルアンモニウムホスフェート（ＭＰＣ）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリ−１、３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリ（β−アミノ酸）（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー（ＰＰＧ）および他のポリアキレン(polyakylene)オキサイド、ポリプロピレンオキサイド／エチレンオキサイドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(polyoxyethylated polyol)（ＰＯＧ）（例として、グリセロール）および他のポリオキシエチル化ポリオール、ポリオキシエチル化ソルビトール、またはポリオキシエチル化グルコース、コラン酸(colonic acid)または他の炭水化物ポリマー、フィコールまたはデキストランおよびそれらの組み合わせまたは混合物からなる群から選択される。
【００２３】
好ましくは、水溶性ポリマーは、キトサンから選択され、およびキトサンは、好ましくは、噴霧用医薬組成物の総重量に基づき、前記組成物の約０．１％〜約１％で使用される。キトサンは、溶液を形成するために氷酢酸中に溶解され、および氷酢酸は、好ましくは、組成物の総重量に基づき、約０．１％〜約２％の濃度で使用される。
特定の態様において、局所噴霧用組成物は、トラネキサム酸およびキトサンを含む。
さらなる態様において、局所噴霧用組成物は、本質的にトラネキサム酸およびキトサンからなる。
なおさらなる態様において、局所噴霧用組成物は、トラネキサム酸およびキトサンからなる。
【００２４】
浸透エンハンサーの例は、グリコールエーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリコールエステル、グリセリド、アゾン(azone)、ポリソルベート、アルコール、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物から選択される。本明細書での使用のための好ましい浸透エンハンサーは、これらに限定されないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）、オレイルアルコール、オレイン酸、Azone（Laurocapramまたは１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、脂肪および脂肪酸のプロピレングリコールモノ−およびジエステル（例としてモノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール）、トリグリセリドおよび脂質（例としてリノール酸）、マクロゴルグリセリドまたはポリエチレングリコールグリセリドおよび脂肪酸エステル（例としてステアロイルマクロゴルグリセリド、オレイルマクロゴルグリセリド、ラウロイルマクロゴルグリセリド、オレイルマクロゴル−６−グリセリド、ラウロイルマクロゴル−６−グリセリド）、ポリエチレングリコール４００のグリセリドおよび脂肪酸エステル、ポリオキシル40硬化ヒマシ油（Cremophor（商標）RH40）、ポリソルベート80、ドデシルアザシクロヘプタノン、US Patent 4,861,764において記載されるようなSEPA（例として２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン）、およびそれらの混合物を含む。浸透エンハンサーの好ましい混合物は、ポリエチレングリコール400およびポリソルベート80から選択される。浸透エンハンサーは、好ましくは、噴霧用医薬組成物の総重量に基づき、前記組成物の約１％〜約７％で使用され、好ましくは、ポリソルベート80は、組成物の総重量に基づき、約０．１％〜約１０％の範囲で使用され、およびポリエチレングリコールは、組成物の総重量に基づき、約１％〜約５％の範囲で使用される。
【００２５】
安定化ポリマーの例は、アミド基を含有する繰り返しの(recurring)構造単位を含む。一般に、広範な平均分子量を有するポリビニルピロリドンは、優れたエアロゾル医薬組成物、とりわけ懸濁液を与えることが見出されている。本発明の具体的に好ましい態様は、安定化ポリマーが、ポビドンとしても知られる、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である場合である。異なるタイプのＰＶＰは、Ｋ値として表される、溶液中のそれらの粘度によって特徴付けられ得る(European Pharmacopoeia, 5th ed., 2004, vol. 2, page 2289を参照）。好ましくは、使用されるＰＶＰのＫ値は、１０と１５０との間、より好ましくは１５と８０との間、より好ましくは２０と４０との間、最も好ましくは約PVP K30である。安定化ポリマーは、好ましくは、噴霧用医薬組成物の総重量に基づき、前記組成物の約０．１％〜約０．５％で使用される。
【００２６】
別の態様において、局所噴霧用組成物は、トラネキサム酸、キトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水を含む。
さらなる態様において、局所噴霧用組成物は、本質的にトラネキサム酸、キトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水からなる。
【００２７】
なおさらなる態様において、局所噴霧用組成物は、トラネキサム酸、キトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水からなる。
特定の態様において、局所噴霧用組成物は、
（ａ）約１％〜約１０％トラネキサム酸、
（ｂ）約０．１％〜約１％水溶性ポリマー、
（ｃ）約１％〜約７％浸透エンハンサー、
（ｄ）約０．１％〜約０．５％安定化ポリマー、
（ｅ）氷酢酸、および
（ｆ）水
からなる。
【００２８】
別の態様において、局所噴霧用組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのトラネキサム酸、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗのキトサン、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール、約０．１％〜約１％のポリソルベート80、約０．１％〜約０．５％のポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水を含む。
さらなる態様において、局所噴霧用組成物は、本質的に約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのトラネキサム酸、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗのキトサン、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール、約０．１％〜約１％のポリソルベート80、約０．１％〜約０．５％のポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水からなる。
【００２９】
なおさらなる態様において、局所噴霧用組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのトラネキサム酸、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗのキトサン、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール、約０．１％〜約１％のポリソルベート80、約０．１％〜約０．５％のポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水からなる。
別の態様において、局所噴霧用組成物は、約１０％トラネキサム酸、約１％のキトサン、約５％のポリエチレングリコール、約０．２％のポリソルベート80、約０．２５％ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水を含む。
【００３０】
さらなる態様において、局所噴霧用組成物は、本質的に約１０％トラネキサム酸、約１％のキトサン、約５％のポリエチレングリコール、約０．２％のポリソルベート80、約０．２５％ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水からなる。
なおさらなる態様において、局所噴霧用組成物は、約１０％トラネキサム酸、約１％のキトサン、約５％のポリエチレングリコール、約０．２％のポリソルベート80、約０．２５％ポリビニルピロリドン、氷酢酸、および水からなる。
【００３１】
特定の態様において、本発明は、
ａ）１％氷酢酸中にキトサンを溶解すること、
ｂ）上記溶液にトラネキサム酸を溶解すること、
ｃ）上記溶液に、ポリエチルエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、および水を添加すること、ならびに
ｄ）濾過による滅菌
のステップを含むプロセスによって調製される、トラネキサム酸、キトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、および水を含む局所噴霧用組成物を開示する。
【００３２】
本発明の態様において、トラネキサム酸、キトサン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、酢酸、および水を含む局所噴霧用組成物の調製後、本発明者らは、噴霧用組成物を、１２１℃での湿熱滅菌により、夫々１０分間および２０分間滅菌し、および、キトサンの解重合に起因する溶液の色の変化が存在することを見出した。本発明の発明者らは、驚くべきことに、局所噴霧用組成物は、１リットルの局所噴霧用組成物について、１．５ｂａｒの定圧で、１３ｃｍ２のフィルター表面積を有する、８μｍのプレフィルター、これに続き、０．４５μｍおよび０．２２μｍのフィルターを使用する濾過方法によって滅菌されること、および、組成物の脱色が観察されないことを見出した。時間 対 濾過率は、図１において記載され、および１リットルの噴霧用組成物についての濾過時間は、１２．２分であることが見出された。
【００３３】
別の態様において、本発明の局所噴霧用組成物は、出血部位での創傷を処置するかまたは出血を低減するために使用される。
【００３４】
特定の態様において、本発明の局所噴霧用組成物は、局所の創傷の処置のために使用され、および、創傷は、ａ）軽症の摩耗、切創(cut)、かすり傷(scrape)、ひっかき傷、熱傷、日焼け、潰瘍、内部静脈出血、外部静脈出血、およびｂ）胃腸外科手術、実質器官に対する外科手術から選択される外科的介入；耳、鼻および咽頭領域（ＥＮＴ）における外科的介入、心血管外科手術、美容外科手術、脊髄外科手術、神経学的外科手術；リンパ、胆汁、および脳脊髄（ＣＳＦ）フィステル、胸部および肺の外科手術、胸部外科手術、整形外科手術の間のエアリーク(air leakage)；婦人科外科手術手順；血管外科手術および緊急外科手術、肝切除、および軟組織傷害または外科手術からなる群から選択される。
【００３５】
別の態様において、本発明の局所噴霧用組成物は、戦場における外傷、外科手術の間またはその後の創傷に、局所的に適用される。
本発明のなお別の態様において、本発明の噴霧用組成物は、軽症の摩耗、切創(cut)、かすり傷(scrape)、ひっかき傷、熱傷、日焼け、潰瘍、ならびに外科手術の間および外科手術後の間の出血などの他の皮膚傷害および過敏(irritation)、重篤な外傷および／または戦場での創傷からの制御されない内部および外部出血のために使用される。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、提供されるのは、出血部位における創傷を処置するまたは出血を低減する方法、または、止血、組織封着(sealing)および組織接着(gluing)のための本発明に従う組成物の使用であり、ここで、医薬組成物の適用または使用はさらに、約３０秒以上、または約６０秒以上、または約２分以上、または約３分以上、または約５分以上、または約７分以上、または約１０分以上、またはこれより長い間、中程度の指圧(moderate manual pressure)の適用を含む。
【００３７】
本発明の最も好ましい態様において、提供されるのは、胃腸系、例として食道、胃、小腸、大腸、腸(bowel)、直腸などにおける外科的介入、肝臓、膵臓、脾臓、肺、腎臓、副腎、リンパ、および甲状腺などの実質器官に対する外科的介入；歯科外科手術、鼻出血(epistaxis)を含む耳、鼻および咽頭領域（ＥＮＴ）における外科的介入、頸動脈内膜剥離術、大腿膝窩動脈バイパスまたは冠動脈バイパス形成術（ＣＡＢＧ）などの心血管外科手術；美容外科手術、脊髄外科手術、腰椎椎体間固定術、顕微鏡的ヘルニア摘出術、または開頭術などの神経学的外科手術；リンパ、胆汁、および脳脊髄（ＣＳＦ）フィステル、気管、気管支および肺の外科手術を含む胸部および肺の外科手術、胸部外科手術の間のエアリーク(air leakage)；膝関節置換術、股間接形成術、人工膝関節全置換術などの整形外科手術；帝王切開、子宮摘出術、子宮筋腫外科手術などの婦人科外科手術手順；吻合術などの血管外科手術；泌尿器科、骨組織（例として海綿質切除）、および緊急外科手術における使用のためのトラネキサム酸およびキトサンを含む噴霧用医薬組成物である。具体的に好ましい外科的介入は、整形外科手術、肝切除術、軟組織傷害／外科手術および血管外科手術を含む。
【００３８】
以下の例は、本発明を説明するために提供される。しかしながら、本発明は、以下の例に記載される特定の条件または詳細に限定されないことが理解される。例は、本発明およびその様々な側面の理解および実践において有用な特定の方法論を単に提供するのであるから、例は、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明のある好ましいおよび代替の態様は、本発明を開示する目的のために示されているのであるから、開示された態様への改変は、当業者に思い浮かび得る。
【００３９】
例１：トラネキサム酸を含有する噴霧用組成物。
組成：
【表１】
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【００４０】
調製のためのプロセス：
１．必要な量のキトサンを必要な量の氷酢酸に溶解する。
２．上記の溶液に既知量のトラネキサム酸を添加し、および溶液を連続撹拌下に維持する。
３．上記溶液に必要な量のPEG 400、ポリソルベート80、およびPVP K30を、ゆっくり連続攪拌しながら添加し、容量を調整する。
４．上記溶液を濾過により滅菌する。
【００４１】
例２：トラネキサム酸を含有する噴霧用組成物。
組成：
【表２】
2020534267.tif 000003
調製のためのプロセスは、例１のものと同様である。
【００４２】
例３：トラネキサム酸を含有する噴霧用組成物。
組成：
【表３】
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調製のためのプロセスは、例１のものと同様である。
【００４３】
例４：トラネキサム酸を含有する噴霧用組成物。
組成：
【表４】
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調製のためのプロセスは、例１のものと同様である。
【００４４】
例５：トラネキサム酸を含有する噴霧用組成物。
組成：
【表５】
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調製のためのプロセスは、例１のものと同様である。
【００４５】
例６：濾過による滅菌
例５において開示される局所噴霧用組成物を、それぞれ１０分間および２０分間、１２１℃で湿熱滅菌により滅菌し、および、キトサンの脱色に起因する溶液の色の変化が存在することを見出した。
次いで、例５に開示された組成物を、１リットルの局所噴霧用組成物について、１．５ｂａｒの定圧で、１３ｃｍ２のフィルター表面積を有する、８μｍのプレフィルター、これに続き０．４５μｍおよび０．２２μｍのフィルターを使用する濾過方法によって滅菌し、および、組成物の脱色は観察されなかった。時間  対  濾過率は、図１に示され、および、１リットルの噴霧用組成物についての濾過時間は、１２．２分であることが見出された。
【００４６】
例７：生体適合性研究
線維芽細胞（Ｌ９２９）細胞株は、National Centre for Cell Science（NCCS）、Pune、Indiaから得た。細胞を、５％のＣＯ２を含有する加湿空気を用いて３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Sigma Aldrich, India）および１００ユニット／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン（Sigma Aldrich, India）を補充した増殖培地（ＭＥＭ）中で増殖させた。
例５に開示されたトラネキサム酸噴霧用組成物の細胞傷害性効果は、Ｌ９２９細胞株に対して測定し、ＭＴＴアッセイによって試験した。トラネキサム酸噴霧試料は、対照と比較すると、４時間（図２）および２４時間（図３）で、３倍増加の有意な細胞増殖を示した。さらに、例５に開示されたトラネキサム酸噴霧剤の細胞増殖を、トラネキサム酸噴霧剤７５％（例５に開示された７５ｍｌのトラネキサム酸噴霧剤）＋１０％ウシ胎仔血清を含有する２５ｍｌの完全培地、および、トラネキサム酸噴霧剤７５％（例５に開示された７５ｍｌのトラネキサム酸噴霧剤）＋２５ｍｌの完全培地と比較し、ならびに、４時間についての図２および２４時間についての図３において説明した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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