(57)【要約】本明細書では、疾患、網膜症、および関連疾患を処置するための、ＮＳＡＩＤ誘導体の使用を含む方法および組成物が開示される。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤ誘導体は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。式Ｉの化合物は、ホスホスリンダク（ＰＳ）と呼ぶことができる。ＰＳを含むものとして本明細書に記載される任意の組成物および製剤は、ＰＳ、ＰＳ−ＩＩ、またはその両方のいずれかを含むことができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置する方法であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、前記患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化５】
2020536067.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記眼の状態が、ドライアイ疾患である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記眼の状態が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、および高血圧性網膜症からなる群から選択される網膜症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記眼の状態が、糖尿病性網膜症である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
治療有効量の追加の活性剤を投与するステップを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記追加の活性剤が、抗生物質、シクロスポリン、リフィテグラスト、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、前記患者に局所投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、点眼薬の剤形で前記患者に局所投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化６】
2020536067.tif 000036
または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１１】
治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記眼の状態が、ドライアイ疾患である、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記眼の状態が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、および高血圧性網膜症からなる群から選択される網膜症である、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記眼の状態が、糖尿病性網膜症である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
治療有効量の追加の活性剤を含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記追加の活性剤が、抗生物質、シクロスポリン、リフィテグラスト、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
式Ｉまたは式ＩＩの前記化合物が、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含むエマルションに製剤化される、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記エマルションが、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコールをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記エマルションが、約１％〜約２５％の間の鉱油をさらに含む、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記エマルションが、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数をさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記エマルションが、約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）をさらに含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
点眼薬の剤形として調製される、請求項１０〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置する方法であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、前記患者に、角膜融解の危険性が低減されている治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化７】
2020536067.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、角膜融解の危険性が低減されている治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化８】
2020536067.tif 000038
【化９】
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または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２５】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに可溶化剤、糖アルコール、酸および保存剤の１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項２６】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．０５〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約２５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約０％〜約１０％のマンニトール、約０％〜約１０％のホウ酸および約０％〜約１％のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項２７】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．０５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、０．５％超のマンニトール、０．５％超のホウ酸および０．００１％超のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項２８】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに２５％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、１０％未満のマンニトール、１０％未満のホウ酸および１％未満のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項２９】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３．５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１６％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約３．１８％のマンニトール、約１．２％のホウ酸および約０．００５％のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３０】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにゲル化賦形剤、ポロキサマー、可溶化剤、界面活性剤、ポリエーテルおよびシクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３１】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにジェランガム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３２】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．５％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約５％のジェランガム、約０％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３３】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％超のジェランガム、１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび５％超の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３４】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で２０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のジェランガム、２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、２０％未満の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３５】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約２．４％〜約３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０．５％のジェランガム、約５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３６】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約２．４％〜約３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０．４％のジェランガム、約１０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約５％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３７】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにアルギン酸ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００）およびステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３８】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．０５％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３９】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％超のアルギン酸ナトリウム、１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび５％超の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４０】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、２０％未満の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４１】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４２】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．０５％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％〜約２５％のＴｗｅｅｎ  ８０、約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、約０％〜約２０％のＰＥＧ４００および約０％〜約１０％ステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４３】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．０５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％超のアルギン酸ナトリウム、１％超のＴｗｅｅｎ  ８０、１％超の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、１％超のＰＥＧ４００および１％超のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４４】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２５％未満のＴｗｅｅｎ  ８０、２０％未満の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、２０％未満のＰＥＧ４００および１０％未満のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４５】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約１５％のＴｗｅｅｎ  ８０、約１０％の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、約１０％のＰＥＧ４００および約５％のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４６】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３％〜約４％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約８０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％のＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４７】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約１％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１％〜約４０％のポロキサマー４０７および約１％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４８】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％超のポロキサマー４０７および１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項４９】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに４０％未満のポロキサマー４０７および２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項５０】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約５．４％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約２０％のポロキサマー４０７および約１２％のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物。
【請求項５１】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含むナノ粒子製剤を含む、組成物。
【請求項５２】
前記ナノ粒子製剤が、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ナノ粒子を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ナノ粒子製剤が、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）ナノ粒子を含む、請求項４６または４７に記載の組成物。
【請求項５４】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約１％〜約５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約９０％〜約９８％のｍＰＥＧ−ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む、組成物。
【請求項５５】
眼の状態の処置を必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、前記眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３％〜約３．５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約９６．５％〜約９７％のｍＰＥＧ−ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む、組成物。
【請求項５６】
網膜症が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、および高血圧性網膜症からなる群から選択される、請求項１９〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
網膜症が、糖尿病性網膜症である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
ぶどう膜炎の処置を必要とする患者のぶどう膜炎を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化１０】
2020536067.tif 000040
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項５９】
ぶどう膜炎の処置を必要とする患者のぶどう膜炎を処置するための組成物であって、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化１１】
2020536067.tif 000041
【化１２】
2020536067.tif 000042
または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項６０】
疼痛の軽減を必要とする患者の疼痛を軽減する方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化１３】
2020536067.tif 000043
＃１  もしくは
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項６１】
前記疼痛が、眼痛である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
疼痛の軽減を必要とする患者の疼痛を軽減するための鎮痛組成物であって、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化１４】
2020536067.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、鎮痛組成物。
【請求項６３】
前記疼痛が、眼痛である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
約０．５％の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約１８％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約４％の間のＴｗｅｅｎ  ８０を含む、請求項６２または６３に記載の組成物。
【請求項６５】
麻酔を必要とする患者を麻酔する方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化１５】
2020536067.tif 000045
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項６６】
前記患者が、眼のレベルで麻酔される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
麻酔を必要とする患者を麻酔するための麻酔組成物であって、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化１６】
2020536067.tif 000046
【化１７】
2020536067.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、麻酔組成物。
【請求項６８】
前記患者が、眼のレベルで麻酔される、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
約０．５％の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約１８％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約４％の間のＴｗｅｅｎ  ８０を含む、請求項６７または６８に記載の組成物。
【請求項７０】
式Ｉまたは式ＩＩの前記化合物の濃度が、約０．１％である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項７１】
式Ｉまたは式ＩＩの前記化合物の濃度が、約０．２％である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項７２】
式Ｉまたは式ＩＩの前記化合物の濃度が、約０．６％である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項７３】
式Ｉまたは式ＩＩの前記化合物の濃度が、約１％である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項７４】
式Ｉまたは式ＩＩの前記化合物の濃度が、約２％である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項７５】
式Ｉまたは式ＩＩの前記化合物の濃度が、０．１％〜１．３％（ｗ／ｖ）の間である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項７６】
約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤをさらに含む、請求項７０〜７５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
０％〜２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０をさらに含む、請求項７０〜７６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７８】
約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳをさらに含む、請求項７０〜７７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７９】
０％〜１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）をさらに含む、請求項７０〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８０】
０％〜０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）をさらに含む、請求項７０〜７９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８１】
約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）をさらに含む、請求項７０〜８０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
前記化合物が、前記患者に眼内注射によって投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項８３】
前記患者が、ドライアイ疾患に関連する眼における眼痛、眼の不快感、眼の灼熱感、または眼の乾燥感の１つまたは複数を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項８４】
前記患者が、ドライアイ疾患に関連しないまたはドライアイ疾患の処置後に持続している眼における眼痛、眼の不快感、眼の灼熱感、または眼の乾燥感の１つまたは複数を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項８５】
前記患者が、ドライアイ疾患に関連する眼における眼痛、眼の不快感、眼の灼熱感、または眼の乾燥感の１つまたは複数を有する、請求項６２または６７に記載の組成物。
【請求項８６】
前記患者が、ドライアイ疾患に関連しないまたはドライアイ疾患の処置後に持続している眼における眼痛、眼の不快感、眼の灼熱感、または眼の乾燥感の１つまたは複数を有する、請求項６２または６７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１７年９月２８日出願の米国仮特許出願第６２／５６４，５９５号および２０１８年３月２８日出願の米国仮特許出願第６２／６４９，２７３号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、一般に、眼の状態を処置するための化合物およびその化合物を使用する方法、排他的ではないが、より具体的には、ドライアイ、網膜症および関連障害の処置のためのホスホスリンダクの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼は、眼球および眼球の外側の構造を含めたその付属器、例えば眼窩、眼筋、眼瞼、まつ毛、結膜、および涙器からなる。眼およびその様々な構造は、様々な炎症性、自己免疫性、および代謝的状態を含めたいくつかの病態によって影響を受け得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本分野における必要に対処するために、本発明は、眼およびその関連構造の様々な状態（すなわち、眼の状態）を処置するための化合物、組成物、および方法を含む。一部の実施形態では、化合物、組成物、および／またはキットによって処置される眼の状態には、ドライアイ疾患および網膜症が含まれ得る。一部の実施形態では、網膜症には、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、および／または高血圧性網膜症の疾患が含まれ得る。ある特定の実施形態では、網膜症は、糖尿病性網膜症であり得る。
【０００５】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される通りＮＳＡＩＤ誘導体を含むまたはＮＳＡＩＤ誘導体を使用する組成物、方法、またはキットを含むことができる。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤ誘導体は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【０００６】
【化１】
2020536067.tif 000003
【０００７】
または薬学的に許容されるその塩であり得る。式Ｉの化合物は、ホスホスリンダク（ＰＳ）と呼ぶことができる。ＰＳを含むものとして本明細書に記載される任意の組成物および製剤は、ＰＳ、ＰＳ−ＩＩ、またはその両方のいずれかを含むことができる。式ＩＩの化合物は、ホスホスリンダクＩＩ（ＰＳ−ＩＩ）と呼ぶことができる。式ＩおよびＩＩの化合物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，２３６，８２０号に記載されている。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、ドライアイ疾患の処置のための組成物を含む。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【００１０】
【化２】
2020536067.tif 000004
【００１１】
または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含むエマルションを含む、組成物に関する。一部の実施形態では、エマルションは、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、眼の状態は、ドライアイ疾患である。一部の実施形態では、眼の状態は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、および高血圧性網膜症からなる群から選択される網膜症である。一部の実施形態では、眼の状態は、糖尿病性網膜症である。一部の実施形態では、エマルションは、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む。一部の実施形態では、エマルションは、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコールをさらに含む。一部の実施形態では、エマルションは、約１％〜約２５％の間の鉱油をさらに含む。一部の実施形態では、エマルションは、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数をさらに含む。一部の実施形態では、エマルションは、約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）をさらに含む。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数、ならびに約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、または約５％の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数、ならびに約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数、ならびに約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％の鉱油、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数、ならびに約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％のＴｗｅｅｎ  ６０および約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％のＴｗｅｅｎ  ８０および約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％のＴｗｅｅｎ  ６０、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％のＴｗｅｅｎ  ８０および約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数、ならびに約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、約２％の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むエマルションを含む、組成物に関する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤、および薬学的に許容される担体を含む、ドライアイ疾患を処置するための組成物を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤には、抗生物質、シクロスポリン、およびリフィテグラストの１つまたは複数が含まれ得る。
【００２２】
一部の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、ドライアイ疾患を処置するための組成物を含む。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のドライアイ疾患を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のドライアイ疾患を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤を投与するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤には、抗生物質、シクロスポリン、およびリフィテグラストの１つまたは複数が含まれ得る。
【００２５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のドライアイ疾患を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、網膜症を処置するための組成物を含む。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤、および薬学的に許容される担体を含む、網膜症を処置するための組成物を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤には、抗生物質、シクロスポリン、およびリフィテグラストの１つまたは複数が含まれ得る。
【００２８】
一部の実施形態では、抗生物質は、テトラサイクリン、トブラマイシン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシンの１つまたは複数を含むことができる。他の抗生物質には、アミノグリコシド、アンピシリン、カルベニシリン、セファゾリン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エベルニノマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リポペプチド、メチシリン、ナフシリン、ノボビオシン（novobiocia）、オキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、リファンピン、ストレプトグラミン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、スルホンアミド、トリメトプリム、およびバンコマイシンが含まれる。
【００２９】
一部の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、網膜症を処置するための組成物を含む。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の網膜症を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の網膜症を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤を投与するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤には、抗生物質、シクロスポリン、およびリフィテグラストの１つまたは複数が含まれ得る。
【００３２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の網膜症を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置する方法であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、患者に、角膜融解の危険性が低減されている治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、角膜融解の危険性が低減されている治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物を含む。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに可溶化剤（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、糖アルコール（例えば、マンニトール）、酸（例えば、ホウ酸）および保存剤（例えば、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ））の１つまたは複数を含む、組成物を含む。一部の実施形態では、このような製剤は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、眼に局所投与した後に網膜に送達するために使用することができる。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．５％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約２５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約０％〜約１０％のマンニトール、約０％〜約１０％のホウ酸および約０％〜約１％のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、０．５％超のマンニトール、０．５％超のホウ酸および０．００１％超のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに２５％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、１０％未満のマンニトール、１０％未満のホウ酸および１％未満のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３．５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１６％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約３．１８％のマンニトール、約１．２％のホウ酸および約０．００５％のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにゲル化賦形剤（例えば、ジェランガムまたはアルギン酸ナトリウム）、ポロキサマー、可溶化剤（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、界面活性剤、ポリエーテルおよびシクロデキストリン（例えば、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。一部の実施形態では、このような製剤は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、局所投与した後に眼の前区に送達することができる。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにジェランガム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．５％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約５％のジェランガム、約０％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％超のジェランガム、１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび５％超の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で２０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のジェランガム、２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、２０％未満の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約２．４％〜約３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約０．５％のジェランガム、約５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約２．４％〜約３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約０．４％のジェランガム、約１０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約５％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにアルギン酸ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００）およびステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．５％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％超のアルギン酸ナトリウム、１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび５％超の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、２０％未満の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約０．５％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％〜約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％〜約２５％のＴｗｅｅｎ  ８０、約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、約０％〜約２０％のＰＥＧ４００および約０％〜約１０％のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で０．５％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％超のアルギン酸ナトリウム、１％超のＴｗｅｅｎ  ８０、１％超の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、１％超のＰＥＧ４００および１％超のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２５％未満のＴｗｅｅｎ  ８０、２０％未満の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、２０％未満のＰＥＧ４００および１０％未満のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で３％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約１５％のＴｗｅｅｎ  ８０、約１０％の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、約１０％のＰＥＧ４００および約５％のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約１％〜約５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％〜約９０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、約０．０５％〜約１％のクレモフォールＥＬ（Ｆ１）および約０．５％〜約５％のＴｗｅｅｎ  ８０（Ｆ２）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約１％〜約５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％〜約９０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．０５％〜約１％のクレモフォールＥＬの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約１％〜約５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％〜約９０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．５％〜約５％のＴｗｅｅｎ  ８０（Ｆ２）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３％〜約４％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約８０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．１％のクレモフォールＥＬの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３％〜約４％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約８０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％のＴｗｅｅｎ  ８０（Ｆ２）の１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約１％〜約１０％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１％〜約４０％のポロキサマー４０７および約１％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１％超の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％超のポロキサマー４０７および１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で１０％未満の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに４０％未満のポロキサマー４０７および２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約５．４％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約２０％のポロキサマー４０７および約１２％のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含む、組成物を含む。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含むナノ粒子製剤を含む、組成物を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、このような製剤は、局所投与した後に眼の前区にＰＳを送達することができる。
【００６６】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約１％〜約５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約９０％〜約９８％のｍＰＥＧ−ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む、組成物を含む。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、重量で約３％〜約３．５％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約９６．５％〜約９７％のｍＰＥＧ−ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む、組成物を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物は、鎮痛剤である。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、約０．１％〜約１％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、約１０％〜約３０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．１％〜約１０％のＴｗｅｅｎ  ８０を含む、鎮痛組成物を含む。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、約０．１％〜約１％の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、約１０％〜約３０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．１％〜約１０％のＴｗｅｅｎ  ８０を含む、麻酔組成物を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物は、抗炎症剤である。
【００７２】
一部の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物は、角膜融解の危険性が低減されているか、または眼に投与されても角膜融解をもたらさない。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、ウサギの眼への注射部位を示している。ウサギの右眼およびその２つの涙腺が、Ｃｏｎ  Ａが投与される部位とともに図示されている。ＩＬＧの一部は、頬骨下にある。右上：方向座標。
【図２】図２は、Ｃｏｎ  Ａの注射前後における、ＩＬＧ頭部の超音波画像を示している。注射後画像に認められる特徴的な低エコー域は、注射の成功を証明している。
【図３】図３は、Ｃｏｎ  Ａが涙腺に炎症を誘発することを示している。Ｈ＆Ｅで染色した、未処置およびＣｏｎ  Ａ注射ウサギ由来のＩＬＧ頭部のミクロトーム切片。
【図４】図４は、ＰＳがウサギにおけるドライアイ疾患を抑制することを示している。方法のように、３回のＣｏｎ  Ａ注射によって２つの群のウサギにＤＥＤを誘発し、これら２つの群をビヒクルまたはＰＳのいずれかで３週間処置し、対照未処置群と比較した（ｎ＝８〜１０眼／群）。ビヒクルと対比した、ＰＳ正規化ＴＢＵＴ、浸透圧、および涙液ラクトフェリンレベル。ＳＴＴは、ＰＳによって改善されたが、ビヒクルとの差は、統計的有意性に達しなかった。値＝平均±ＳＥＭ。
【図５】図５は、ウサギにおけるＤＥＤに対するＰＳの効果の、２つの眼科用ＮＳＡＩＤとの比較を示している。Ｃｏｎ  ＡによりＤＥＤを誘発した４つの群のウサギを、方法のように、ビヒクルまたはＰＳまたはケトロラクまたはジクロフェナクで１週間毎日処置した。未処置群を対照として使用した。ＴＢＵＴ、浸透圧、およびＳＴＴの値は、ベースライン時には同程度であった。ヒストグラムは、５日目における、これら３つのパラメーターの結果を示している。３つの試験薬物の結果をビヒクル群の結果と比較したところ、３つの統計的に有意な差が認められたが、それ以外はすべて有意ではなかった。ビヒクル群の値は、未処置群（図示せず）と有意に異なった。値＝平均±ＳＥＭ。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、ＰＳがＮＦ−κＢおよびＭＡＰＫの活性化を抑制することを示している。図６Ａでは、ＴＮＦαで刺激した培養ヒト結膜細胞（上）、およびビヒクルまたはＰＳのいずれかで１週間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギのＩＬＧ（下）において、ＮＦ−κＢ活性化をＥＭＳＡにより決定した。図６Ｂでは、示される濃度のＰＳで３．５時間処置した培養ヒト結膜細胞において、リン酸化によりＭＡＰＫの活性化を検出するイムノブロットが示される。ローディング対照：βアクチン。
【図７Ａ】図７Ａおよび７Ｂは、ＰＳが、培養結膜細胞およびＤＥＤを有するウサギのＩＬＧにおいて、サイトカインレベルを抑制することを示している。図７Ａでは、ヒト結膜細胞を１×ＩＣ５０のＰＳで２４時間処置した（ＰＳの２時間後、ＴＮＦ−αを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に添加した）。ＥＬＩＳＡによってサイトカインレベルを決定し、３つの試料の平均を示す。図７Ｂでは、前と同様にビヒクルまたはＰＳで１週間処置した、Ｃｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギの涙腺において、ＥＬＩＳＡによって、ＩＬ−１βおよびＩＬ−８レベルを決定した。腺組織をホモジナイズし、全組織ライセートにＥＬＩＳＡを実施した。ｎ＝８腺／群。値＝平均±ＳＥＭ。
【図７Ｂ】図７Ａおよび７Ｂは、ＰＳが、培養結膜細胞およびＤＥＤを有するウサギのＩＬＧにおいて、サイトカインレベルを抑制することを示している。図７Ａでは、ヒト結膜細胞を１×ＩＣ５０のＰＳで２４時間処置した（ＰＳの２時間後、ＴＮＦ−αを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に添加した）。ＥＬＩＳＡによってサイトカインレベルを決定し、３つの試料の平均を示す。図７Ｂでは、前と同様にビヒクルまたはＰＳで１週間処置した、Ｃｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギの涙腺において、ＥＬＩＳＡによって、ＩＬ−１βおよびＩＬ−８レベルを決定した。腺組織をホモジナイズし、全組織ライセートにＥＬＩＳＡを実施した。ｎ＝８腺／群。値＝平均±ＳＥＭ。
【図８Ａ】図８Ａおよび８Ｂは、ＰＳが、ＭＭＰのレベルおよび活性を抑制することを示している。図８Ａでは、ヒト結膜細胞を１×ＩＣ５０のＰＳで処置した（ＰＳの２時間後、ＴＮＦ−αを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に添加した）。方法のように、培養培地中のＭＭＰ−１のレベルをＥＬＩＳＡにより決定した（ｎ＝３）。値＝平均±ＳＥＭ。図８Ｂでは、方法のように、Ｃｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有する２つの群のウサギをビヒクルまたはＰＳで１週間処置した。未処置ウサギを対照とした。ＩＬＧ（上）および房水（中）のＭＭＰ−９レベルをＥＬＩＳＡによって決定した。前と同様に、Ｃｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有する、未処置およびＰＳまたはケトロラク処置ウサギの角膜において、ＭＭＰ活性を決定した。ｎ＝８眼／群。値＝平均±ＳＥＭ。
【図８Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、ＰＳが、ＭＭＰのレベルおよび活性を抑制することを示している。図８Ａでは、ヒト結膜細胞を１×ＩＣ５０のＰＳで処置した（ＰＳの２時間後、ＴＮＦ−αを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に添加した）。方法のように、培養培地中のＭＭＰ−１のレベルをＥＬＩＳＡにより決定した（ｎ＝３）。値＝平均±ＳＥＭ。図８Ｂでは、方法のように、Ｃｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有する２つの群のウサギをビヒクルまたはＰＳで１週間処置した。未処置ウサギを対照とした。ＩＬＧ（上）および房水（中）のＭＭＰ−９レベルをＥＬＩＳＡによって決定した。前と同様に、Ｃｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有する、未処置およびＰＳまたはケトロラク処置ウサギの角膜において、ＭＭＰ活性を決定した。ｎ＝８眼／群。値＝平均±ＳＥＭ。
【図９Ａ】図９Ａおよび９Ｂは、ＰＳが、涙液および角膜のＰＧＥ２レベルを維持することを示している。図９Ａでは、未処置ウサギ、およびビヒクルまたはＰＳで１週間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギから７日目に回収した涙液中のＰＧＥ２レベルをＥＬＩＳＡによって決定した。図９Ｂでは、ＰＧＥ２レベルをさらに検査した。上パネル：未処置ウサギおよび方法のようにＰＳまたはケトロラクで１時間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギの涙液中のＰＧＥ２レベル。下パネル：未処置ウサギおよびビヒクルまたはＰＳまたはケトロラクまたはジクロフェナクで１週間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギの角膜組織中のＰＧＥ２レベル。ｎ＝８眼／群。値＝平均±ＳＥＭ。
【図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、ＰＳが、涙液および角膜のＰＧＥ２レベルを維持することを示している。図９Ａでは、未処置ウサギ、およびビヒクルまたはＰＳで１週間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギから７日目に回収した涙液中のＰＧＥ２レベルをＥＬＩＳＡによって決定した。図９Ｂでは、ＰＧＥ２レベルをさらに検査した。上パネル：未処置ウサギおよび方法のようにＰＳまたはケトロラクで１時間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギの涙液中のＰＧＥ２レベル。下パネル：未処置ウサギおよびビヒクルまたはＰＳまたはケトロラクまたはジクロフェナクで１週間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギの角膜組織中のＰＧＥ２レベル。ｎ＝８眼／群。値＝平均±ＳＥＭ。
【図１０Ａ】図１０Ａおよび１０Ｂは、ＰＳの眼鎮痛効果を示している。図１０Ａ：１滴のＰＳ  ０．５％、ビヒクル、またはリドカインをウサギ（ｎ＝４／群）の片眼に適用し、知覚計を使用して角膜知覚閾値（ＣＴＴ）を決定した。ビヒクルは、ＣＴＴに対して効果を有しなかった（図示せず。０値の横線と重複する）。値＝平均±ＳＥＭ。図１０Ｂ：示されるようにｐＨが異なる製剤中のＰＳ  ０．５％は、ウサギにおいて、異なる鎮痛応答をもたらした。これらの応答を定量化する、図に示される各曲線下面積（ＡＵＣ）は、５倍を超えるほどの違いがある。値は、２の平均であり、すべて互いの１１％以内であった。
【図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、ＰＳの眼鎮痛効果を示している。図１０Ａ：１滴のＰＳ  ０．５％、ビヒクル、またはリドカインをウサギ（ｎ＝４／群）の片眼に適用し、知覚計を使用して角膜知覚閾値（ＣＴＴ）を決定した。ビヒクルは、ＣＴＴに対して効果を有しなかった（図示せず。０値の横線と重複する）。値＝平均±ＳＥＭ。図１０Ｂ：示されるようにｐＨが異なる製剤中のＰＳ  ０．５％は、ウサギにおいて、異なる鎮痛応答をもたらした。これらの応答を定量化する、図に示される各曲線下面積（ＡＵＣ）は、５倍を超えるほどの違いがある。値は、２の平均であり、すべて互いの１１％以内であった。
【図１１Ａ】図１１Ａおよび１１Ｂは、角膜知覚閾値（ＣＴＴ）アッセイによって決定された、様々な濃度のＰＳの角膜感度に対する効果を示している。ＣＴＴスコアは、フィラメントの長さとして表される。点眼剤としてのＰＳの単回適用後、示される時点で測定を実施した。正常眼またはドライアイのウサギを研究した（群あたりｎ＝６眼）。本文書に記載のように、コンカナバリンＡ注射によってドライアイを誘発した。各研究のＰＳ含有量％が示されている。括弧内の数字は、曲線下面積に相当する値を示している。値＝平均±ＳＥＭ。
【図１１Ｂ】図１１Ａおよび１１Ｂは、角膜知覚閾値（ＣＴＴ）アッセイによって決定された、様々な濃度のＰＳの角膜感度に対する効果を示している。ＣＴＴスコアは、フィラメントの長さとして表される。点眼剤としてのＰＳの単回適用後、示される時点で測定を実施した。正常眼またはドライアイのウサギを研究した（群あたりｎ＝６眼）。本文書に記載のように、コンカナバリンＡ注射によってドライアイを誘発した。各研究のＰＳ含有量％が示されている。括弧内の数字は、曲線下面積に相当する値を示している。値＝平均±ＳＥＭ。
【図１２】図１２Ａおよび１２Ｂは、本明細書に記載の角膜知覚閾値（ＣＴＴ）アッセイによって決定された、様々な薬物の角膜感度に対する効果を示している。各薬物は、その市販の形態で使用し、それぞれ点眼剤１滴を適用した。括弧内の数字は、曲線下面積に相当する値を示している。値＝平均±ＳＥＭ。
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｄは、様々な条件下の漿尿膜（ＣＡＭ）の画像を示している。ＰＳは、ＣＡＭにおける新しい血管形成を著しく減少させた。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｃは、ＤＥＤを有するウサギの涙腺における、血管新生の阻害を示している。
【図１５】図１５Ａおよび１５Ｂは、ＰＳがウサギにおいて眼の炎症を抑制することを示している。写真は、処置開始２４時間後に撮影した。図１５Ａ：ビヒクルで処置したウサギは、著明な炎症反応を示し、眼窩周囲浮腫により眼を開けることが困難である。図１５Ｂ：ＰＳ処置ウサギは、炎症反応を最小限有するかまたは全く有さず、眼を完全に開けることができる。
【図１６】図１６Ａおよび１６Ｂは、ＰＳが、ウサギにおいて炎症細胞数を抑制することを示している。図１６Ａおよび１６Ｂ上パネル：白内障手術およびＬＰＳによりウサギに誘発された著明な炎症反応は、ビヒクル処置ウサギのＡＨ中の炎症細胞数を劇的に増加させたが、これはＰＳによって防止された。データは、図１５に示される４匹のウサギからである。個々の値は、各ウサギの両眼の平均である。図１６Ａおよび１６Ｂ下パネル：５日目に除去した２つの移植したレンズの代表的写真。ビヒクル処置ウサギからのものは、多数の細胞の付着を示している。ＰＳ処置ウサギからのレンズには、非常に少数の細胞しか認められない。
【図１７】図１７は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ成長に対する感受性ディスクを当てた寒天平板を示している。成長阻害ゾーンは、明白である。試験した抗生物質は、レボフロキサシンである。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
定義
本明細書で使用される場合、用語「投与する」、「投与」または「投与すること」は、（１）健康管理者もしくはその管理者の委任代理人のいずれかによって、もしくはその指示の下で、本開示に従って提供し、与え、投与し、かつ／もしくは処方すること、および／または（２）本開示に従って哺乳動物によって取り込まれ、摂取され、もしくは消費されることを指す。
【００７５】
用語「併用投与する」、「併用投与」、「と組み合わせて投与される」、「と組み合わせて投与すること」、「同時に」および「同時的に」は、本明細書で使用される場合、医薬活性成分および／またはそれらの代謝産物の両方が対象内に同時に存在するように、２つまたはそれよりも多い医薬活性成分を対象に投与することを包含する。併用投与には、別個の組成物による同時投与、別個の組成物による異なる時間での投与、または２つもしくはそれよりも多い医薬活性成分が存在する組成物による投与が含まれる。別個の組成物による同時投与、および両方の薬剤が存在する組成物による投与が好ましい。
【００７６】
用語「角膜融解の危険性が低減されている化合物」は、ほぼ同じ投与量で角膜融解を引き起こすことが公知のＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク（例えば、Julianne,  C.  et  al.  "Corneal  Melting  Associated  with  Use  of  Topical  Nonsteroidal  Anti-Inflammatory  Drugs  after  Ocular  Surger,"  (2000)  118:1129-1132を参照されたい））と比較して、処置される患者に角膜融解を引き起こす可能性が低い化合物を指す。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、角膜融解の危険性が低減されている化合物である。
【００７７】
用語「医薬活性成分」および「薬物」は、本明細書に記載される化合物、より具体的には式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって記載される化合物を含む。
【００７８】
用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、対象の体内で生じる事象を指す。
【００７９】
用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、対象の体外で生じる事象を指す。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含し、無傷細胞が用いられない無細胞アッセイを包含することもできる。
【００８０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、それに限定されるものではないが、疾患処置を含む意図された適用を行うのに十分な、本明細書に記載される化合物または化合物の組合せの量を指す。治療有効量は、意図された適用（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、または処置される対象および病状（例えば、対象の体重、年齢および性別）、病状の重症度、投与方式等に応じて変わり得、当業者によって容易に決定され得る。またその用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の低減）を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される組織、および化合物が運ばれる身体送達系に応じて変わる。
【００８１】
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の進行の緩徐、停止もしくは逆行、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
【００８２】
用語「ＱＤ」、「ｑｄ」または「ｑ．ｄ．」は、１日１回、１日に１回、または毎日１回を意味する。用語「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」または「ｂ．ｉ．ｄ．」は、１日２回、１日に２回、または毎日２回を意味する。用語「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」または「ｔ．ｉ．ｄ．」は、１日３回、１日に３回、または毎日３回を意味する。用語「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」または「ｑ．ｉ．ｄ．」は、１日４回、１日に４回、または毎日４回を意味する。
【００８３】
用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で公知の様々な有機および無機対イオンから誘導された塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩が誘導され得る好ましい無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。塩が誘導され得る好ましい有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが含まれる。塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂が含まれる。具体例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。用語「共結晶」は、当技術分野で公知のいくつかの共結晶形成剤から誘導された分子複合物を指す。共結晶は典型的に、塩とは異なり、共結晶と薬物との間に水素移動を伴わず、その代わり、共結晶形成剤と結晶構造内の薬物との間に分子間相互反応、例えば水素結合、芳香環スタッキング、または分散力を伴う。
【００８４】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに不活性成分を含むことが意図される。医薬活性成分のためのこのような薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤が医薬活性成分と適合性がない場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。追加の医薬活性成分、例えば本明細書に開示される他の薬物も、記載される組成物および方法に組み込むことができる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」および／または「処置すること」は、疾患、障害、病態またはその症状を治癒し、寛解させ、安定化し、かつ／または制御する目的で、疾患、障害もしくは病態またはその症状を管理することを指すことができる。疾患、障害、または病態の制御に関して、より具体的には「制御する」は、本明細書に記載される方法に対する応答によって査定される通り、状態の進行がないことを含むことができ、ここでこのような応答は、完全であってよく（例えば、疾患を寛解状態にする）、または部分的であってよい（例えば、状態と関連する任意の症状を低減または寛解させる）。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語「調節する」および「調節」は、生体分子（例えば、タンパク質、遺伝子、ペプチド、抗体等）に関する生物活性の変化を指し、ここでこのような変化は、生体分子に関する生物活性の増大（例えば、活性の増大、アゴニズム、活性化、発現、上方調節、および／または発現の増大）または生物活性の低下（例えば、活性の低下、アンタゴニズム、抑制、失活、下方調節、および／または発現の低下）に関することができる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本明細書に記載される化合物の誘導体を指し、その薬理学的作用は、化学的または代謝的なｉｎ  ｖｉｖｏ過程による活性化合物への変換から生じる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２つもしくはそれよりも多い（例えば、２つ、３つまたは４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の遊離アミノ、ヒドロキシルまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、それに限定されるものではないが、一般に一文字または三文字記号によって指定される、２０種の自然に生じるアミノ酸が含まれ、また例えば、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステル（例えば、メチルエステルおよびアセトキシメチルエステル）として誘導体化され得る。プロドラッグエステルは、本明細書で用いられる場合、当業者に公知の手順を用いて、本発明の方法の化合物の１つまたは複数のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエート等を作製することによって形成された、エステルおよびカーボネートを含む。さらなる例として、遊離ヒドロキシ基は、Advanced  Drug  Delivery  Reviews,  1996,  19,  115に概説されている通り、それらに限定されるものではないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化され得る。ヒドロキシル基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシル基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも同様に含まれる。遊離アミンも、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドに誘導体化され得る。記載されるプロドラッグ部分のすべてが、それらに限定されるものではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基を組み込むことができる。さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて生理活性剤（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）を提供し得るいかなる化合物も、本発明の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が、当技術分野で周知である。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、（ａ）The  Practice  of  Medicinal  Chemistry,  Camille  G.  Wermuth  et  al.,  (Academic  Press,  1996)、（ｂ）Design  of  Prodrugs,  edited  by  H.  Bundgaard,  (Elsevier,  1985)、（ｃ）A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development,  P.  Krogsgaard-Larson  and  H.  Bundgaard,  eds.,  (Harwood  Academic  Publishers,  1991)に記載されている。一般に、プロドラッグは、薬物吸収を改善するために生体膜を介する薬物の浸透を改善し、薬物の作用期間を延長し（プロドラッグから親薬物を持続放出させる、薬物の初回通過代謝を低減する）、薬物作用を標的化し（例えば、臓器または腫瘍を標的化する、リンパ球を標的化する）、薬物の水溶性を改変もしくは改善し（例えば、ｉ．ｖ．調製物および点眼薬）、局所薬物送達（例えば、皮膚および眼への薬物送達）を改善し、薬物の化学的／酵素的安定性を改善し、またはオフターゲット薬物効果を低減し、より一般的には本発明において利用される化合物の治療有効性を改善するように設計することができる。
【００８８】
別段述べられていない限り、本明細書に図示される化学構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、１つもしくは複数の水素原子が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている化合物、または１つもしくは複数の炭素原子が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素によって置き換えられている化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
本明細書において、例えば、分子量または化学式などの物理的または化学的特性を説明するために範囲が使用される場合、その範囲のあらゆる組合せおよび部分的組合せ、ならびにその具体的な実施形態も含まれることが意図される。用語「約」が、数または数値範囲に言及して使用される場合、その用語は、言及されている数または数値範囲が、実験変動内（または統計的実験誤差内）の近似であり、したがってその数または数値範囲は変わり得ることを意味する。変動は、典型的に、記載される数または数値範囲の０％〜１５％、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％〜５％である。用語「含む（comprising）」（および「含む（comprise）」または「含む（comprises）」または「有する」または「含む（including）」などの関連用語）は、例えば、記載される特色「からなる」または「から本質的になる」物質の任意の組成物、方法または過程の一実施形態などの実施形態を含む。
【００９０】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内に配置される方法だけが異なっている、すなわち異なる立体化学配置を有する異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有しているが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかによって特定することができる。絶対配置が未知の分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長における平面偏光を回転する方向（右旋または左旋）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）または（Ｓ）として定義することができる他の立体異性体形態を生じることができる。本化学実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含めたこのような存在可能なすべての異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術を使用して分解することができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段特定されない限り、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００９１】
「鏡像異性体純度」は、本明細書で使用される場合、他方の鏡像異性体に対する特定の鏡像異性体の存在の相対量を、百分率で表したものを指す。例えば、潜在的に（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体立体配置を有することができる化合物が、ラセミ混合物として存在する場合、鏡像異性体純度は、（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体のいずれかに関して約５０％である。その化合物が、一方の異性体形態を他方の異性体形態よりも優先的に有する場合、例えば、８０％の（Ｓ）−異性体および２０％の（Ｒ）−異性体を有する場合、（Ｓ）−異性体形態に関する化合物の鏡像異性体純度は、８０％である。化合物の鏡像異性体純度は、それらに限定されるものではないが、キラル担持体を使用するクロマトグラフィー、偏光回転の旋光分析測定、それに限定されるものではないがランタノイド含有キラル錯体もしくはＰｉｒｋｌｅ試薬を含むキラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴分光法、またはモッシャー酸などのキラル化合物を使用して化合物を誘導体化した後にクロマトグラフィーもしくは核磁気共鳴分光法を行うことを含めた当技術分野で公知のいくつかの方式で決定することができる。
【００９２】
好ましい実施形態では、鏡像異性的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも、単位質量当たりの治療的実用性に関して高い効力を有する。鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めた当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい鏡像異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques,  et  al.,  Enantiomers,  Racemates  and  Resolutions,  Wiley  Interscience,  New  York  (1981)、E.  L.  Eliel,  Stereochemistry  of  Carbon  Compounds,  McGraw-Hill,  New  York  (1962)、およびE.  L.  Eliel  and  S.  H.  Wilen,  Stereochemistry  of  Organic  Compounds,  Wiley-Interscience,  New  York  (1994)を参照されたい。
【００９３】
用語「鏡像異性的に濃縮された」および「非ラセミの」は、本明細書で使用される場合、一方の鏡像異性体の重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物におけるその鏡像異性体の量を超える（例えば、重量で１超：１）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−鏡像異性体の鏡像異性体的に濃縮された調製物は、（Ｒ）−鏡像異性体と比較して５０重量％超の、例えば少なくとも７５重量％の、または例えば少なくとも８０重量％の（Ｓ）−鏡像異性体を有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、濃縮は、８０重量％を著しく超えて、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」または「実質的に非ラセミの」調製物を提供することができ、これは、他方の鏡像異性体と比較して、少なくとも８５重量％、例えば少なくとも９０重量％、または例えば少なくとも９５重量％の一方の鏡像異性体を有する組成物の調製物を指す。用語「鏡像異性的に純粋な」または「実質的に鏡像異性的に純粋な」は、少なくとも９８％の一方の鏡像異性体および２％未満の反対の鏡像異性体を含む組成物を指す。
【００９４】
「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に包埋されるか、または分子に付加された、認識されている化学実体である。
【００９５】
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する、構造的に別個の異性体である。「互変異性化」は、異性体化の一形態であり、それには、酸塩基化学のサブセットとみなされるプロトトロピーまたはプロトン−シフト互変異性化が含まれる。「プロトトロピー互変異性化」または「プロトン−シフト互変異性化」には、結合次数の変化を伴うプロトンの移動、多くの場合、隣接する二重結合による単結合の交換が伴う。互変異性化が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性化の一例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
【００９６】
「保護基」は、多官能性化合物における１つまたは複数の反応部位を選択的に遮断し、したがって、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができ、次に、選択的反応が完了した後、その基を容易に除去するか、または脱保護することができる基を意味することが意図される。例えば、T.  H.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Third  Edition,  John  Wiley  &  Sons,  New  York  (1999)に様々な保護基が開示されている。
【００９７】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つまたは複数の分子と物理的に会合している化合物を指す。
【００９８】
本発明の化合物はまた、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含めた、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態を含む。「結晶形」および「多形」は、特定の結晶形態または非晶質形態に言及されない限り、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含めた、化合物のすべての結晶形態および非晶質形態を含むことが意図される。
【００９９】
誤解を避けるために、本明細書では、本発明の特定の態様、実施形態または実施例と関連して記載される特定の特色（例えば、整数、特徴、値、使用、疾患、式、化合物または基）は、それらと適合性がある限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または実施例に適用できるものと理解されるべきであることが意図される。したがって、このような特色は、適切な場合には、本明細書で定義される定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかと共に使用することができる。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図を含む）に開示される特色のすべて、および／またはそのように開示されている任意の方法もしくは過程のステップのすべては、その特色および／またはステップの少なくとも一部が互いに排他的となる組合せを除き、任意の組合せに組み合わせることができる。本発明は、開示される任意の実施形態のいずれの詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図を含む）に開示される特色の任意の新規な１つもしくは新規な組合せ、またはそのように開示されている任意の方法もしくは過程のステップの任意の新規な１つもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【０１００】
さらに、本明細書で使用される場合、用語「約」は、寸法、サイズ、製剤、パラメーター、形状、ならびに他の量および特徴が厳密でなく、厳密である必要はないが、近似であり得、かつ／または許容誤差、換算係数、四捨五入、測定誤差等、および当業者に公知の他の因子を反映して、所望に応じてより大きくてもよく、もしくはより小さくてもよいことを意味する。一般に、寸法、サイズ、製剤、パラメーター、形状、または他の量もしくは特徴は、そうであると明確に記載されているかどうかにかかわらず、「約」または「およそ」である。非常に異なるサイズ、形状および寸法の実施形態は、記載される配置を用いることができることに留意されたい。
【０１０１】
さらに、移行用語「含む」、「から本質的になる」および「からなる」は、本来の形態および補正形態の添付の特許請求の範囲において使用される場合、記載されていない追加の特許請求の範囲の要素またはステップがもしあれば、それらが特許請求の範囲から除外されているものに関して特許請求の範囲を定義付ける。用語「含む」は、包括的であり、または制限がないことを意図され、記載されていない任意の追加の要素、方法、ステップまたは材料を除外しない。用語「からなる」は、特許請求の範囲に特定されているもの以外の任意の要素、ステップまたは材料を除外し、材料の場合には、特定された材料に通常伴う不純物を除外する。用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定されている要素、ステップまたは材料、ならびに特許請求される本発明の基本的な新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。本発明のすべての実施形態は、移行用語「含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかによって、代替の実施形態においてより具体的に定義付けることができる。
眼の疾患および状態を処置する方法
本明細書に記載される化合物および組成物は、眼の疾患を処置するための方法において使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物、組成物、方法、およびキットによって処置される眼の疾患には、ドライアイ疾患および網膜症が含まれる。一部の実施形態では、網膜症には、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、および／または高血圧性網膜症の疾患が含まれ得る。ある特定の実施形態では、網膜症は、糖尿病性網膜症であり得る。
【０１０２】
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）は、涙膜のホメオスタシスの喪失によって特徴付けられ、眼症状を伴う、眼表面の多因子疾患である。ＤＥＤにおける涙膜は、涙生成が低減すること、涙の蒸発が増大すること、または涙の粘液もしくは脂質が異常であることの３つの理由の１つまたは複数により異常である。ＤＥＤの臨床症状は、非常に軽度のものから、読書および運転などの視覚的注意を必要とする活動を行う能力が低下して、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす点まで、重症度が変わり得る。それが世界的に分布しており、その診断のための単一の明確な試験または基準のコンセンサスが欠如していることを考慮すると、ＤＥＤの有病率の値は様々である。その有病率の最良推定値は、１５％であるが（女性では１７．９％であり、男性では１０．５％である）、一部の著者は、１５％でも過小評価とみなしている。
【０１０３】
ＤＥＤは、その病変形成が広範囲に研究されている炎症性疾患である。例えば、涙腺の機能不全、慢性刺激ストレスまたは全身性自己免疫疾患は、眼炎症をもたらすおそれがある。次に炎症は、涙の分泌に関与する細胞の機能不全または死を引き起こして悪循環を確立し、それによって、起因となる損傷にかかわらず眼表面の疾患をもたらす。ＤＥＤにおける炎症過程の重要な誘因は、（１）炎症促進性サイトカインの活性化、ＭＡＰＫによって炎症性メディエーターを刺激する涙の高浸透圧、（２）角膜上皮基底膜および密着結合タンパク質の構成成分を溶解するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、（３）近くの応答細胞を動員するケモカイン、ならびに（４）例えば、シェーグレン症候群において炎症細胞を誘引することによってカスケードを増幅することができるＴ細胞である。
【０１０４】
ＤＥＤの処置は、その臨床的重症度によって決まる。非常に軽度の疾患の症状は、多くの場合、人工涙液を用いて処置され、それによって部分的に軽減されるが、炎症は抑制されない。進行した疾患は、免疫抑制剤であるシクロスポリン、最近承認されたインテグリンアンタゴニストであるリフィテグラスト、涙点プラグ、または稀にコルチコステロイドを用いて管理される。非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は、ＤＥＳにおいて役割を有していない。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のドライアイ疾患を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【０１０６】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【０１０７】
一部の実施形態では、ドライアイ疾患を処置するための方法は、治療有効量の追加の活性剤を投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、追加の活性剤には、抗生物質、シクロスポリン、およびリフィテグラストの１つまたは複数が含まれ得る。
【０１０８】
糖尿病性網膜症は、真性糖尿病を有する患者に生じる網膜変化を指す。これらの変化は、網膜の小血管に影響を及ぼし、いくつかの異なる経路を介して失明をもたらすおそれがある。黄斑浮腫は、黄斑を含む網膜肥厚化および浮腫として定義され、糖尿病性網膜症のいかなる段階でも生じ得る。糖尿病性網膜症は、失明の最も一般的な原因の１つである。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、虚血性網膜によって分泌される。ＶＥＧＦは、（ａ）血管透過性を増大して、網膜の膨潤／浮腫をもたらし、（ｂ）血管新生、すなわち新血管形成をもたらす。ＶＥＧＦを抑制する薬剤は、糖尿病性網膜症を制御することができる。
【０１０９】
糖尿病性網膜症に加えて、いくつかの他の眼疾患が、主にＶＥＧＦに依存する異常血管現象によって特徴付けられる。これらの障害におけるＶＥＧＦの役割を考慮すると、ＶＥＧＦの制御は、それらの防止および処置に対する手法である。それらの中でも顕著なものは、主に中心視覚の喪失をもたらす網膜の中心部分（黄斑）の変性疾患である、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）である。中心視覚は、運転、読書、テレビ視聴、および日常生活活動の実施などの活動にとって必要である。ＡＭＤは、臨床目的でドライ型（萎縮性）またはウェット型（新生血管または滲出型）と分類される。ウェット型ＡＭＤは、脈絡膜新血管形成とも呼ばれ、通常、脈絡膜循環から、それよりも頻度は低いが網膜循環から網膜下腔への異常な血管の成長によって特徴付けられる。これらの異常な血管から漏出すると、網膜下流体および／または網膜下血液が集積する。
【０１１０】
網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）は、世界中の高齢者にとって失明の重要な原因である。この実体に対する治療標的でもあるＲＶＯの重要な構成成分は、黄斑浮腫、網膜新血管形成、および前区新血管形成を含めた、視覚に影響を及ぼすその二次合併症である。ＶＥＧＦは、これらの視覚を決定する合併症において重大な役割を果たす。重症の（虚血性）網膜中心静脈閉塞症を有する患者は、多くの場合、診断の最初の数カ月以内に、新生血管緑内障の危険性が特に高く、この期間中に、前区新血管形成の発症について少なくとも毎月観察されるべきである。実際、重症の（虚血性）網膜中心静脈閉塞症を有する患者は、新生血管緑内障の危険性が特に高く、前区新血管形成の発症について注意深く観察される。ＲＶＯを有する患者におけるＶＥＧＦ阻害剤は、血管透過性の低下により黄斑浮腫を制限し、視力を改善すると仮定されている。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の糖尿病性網膜症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【０１１２】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置する方法であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、患者に、角膜融解の危険性が低減されている治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を含む。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、角膜融解の危険性が低減されている治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物を含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【０１１５】
一部の実施形態では、糖尿病性網膜症を処置するための方法は、治療有効量の追加の活性剤の投与を含むことができる。一部の実施形態では、追加の活性剤には、抗生物質、シクロスポリン、およびリフィテグラストの１つまたは複数が含まれ得る。
【０１１６】
一部の実施形態では、抗生物質は、テトラサイクリン、トブラマイシン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシンの１つまたは複数を含むことができる。他の抗生物質には、アミノグリコシド、アンピシリン、カルベニシリン、セファゾリン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エベルニノマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リポペプチド、メチシリン、ナフシリン、ノボビオシン、オキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、リファンピン、ストレプトグラミン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、スルホンアミド、トリメトプリム、およびバンコマイシンが含まれる。
【０１１７】
一部の実施形態では、抗生物質は、ネオマイシン硫酸塩またはポリミキシンＢ硫酸塩を含むことができる。
【０１１８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、眼の状態を処置するための追加の化合物の投与を含むことができ、追加の化合物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２３６，８２０号ならびに／または米国特許出願第２００９／００９９１３７号、同第２０１３／０２２５５２９号、および同第２０１４／０３１５８３４号に開示されている化合物の１つまたは複数を含むことができる。
【０１１９】
示された疾患または障害を処置し、防止し、かつ／または管理することにおける、本明細書に記載される方法、化合物、および化合物の組合せの有効性は、当技術分野で公知の様々な動物モデルを使用して試験することができる。
非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）誘導体化合物
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＮＳＡＩＤ誘導体化合物であり得る。
【０１２０】
ＮＳＡＩＤは、２つの理由でＤＥＤの処置には使用されない。第１に、ＮＳＡＩＤが有効となり得るという証拠がない。第２に、ＮＳＡＩＤは、禁制的な眼の副作用、最も顕著には角膜融解と関連する。実際、ＮＳＡＩＤは、ＤＥＤを有する患者には禁忌である。
【０１２１】
局所眼科用ＮＳＡＩＤの最も危険な合併症は、角膜融解である。角膜融解は、角膜上皮が深刻な損傷を受けているか、または角膜上皮が喪失されている状態であり、主にコラーゲンからなる角膜間質の菲薄化を伴う。間質の進行性の菲薄化は、主に屈折異常により失明をもたらすか、または感染などのその後の合併症から眼自体の喪失にまで至るおそれがある、眼の穿孔をもたらし得る。角膜融解は、典型的に眼の手術後に、角膜表面に対する炎症または他の傷害の状況で生じる。しかし、角膜融解は、炎症または他の傷害がない状態で生じ得る。
【０１２２】
一般に、角膜がＤＥＤによってすでに損なわれていると角膜融解の危険性が増大するので、オピニオンリーダーは、眼科でのＮＳＡＩＤの使用には細心の注意が払われることを推奨しており、ＤＥＤにおけるＮＳＡＩＤの使用は推奨していない。
【０１２３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、式Ｉおよび式ＩＩのＮＳＡＩＤ誘導体化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２４】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物
【０１２５】
【化３】
2020536067.tif 000005
【０１２６】
または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【０１２７】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物
【０１２８】
【化４】
2020536067.tif 000006
【０１２９】
または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【０１３０】
式ＩおよびＩＩの化合物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，２３６，８２０号に記載されている。
【０１３１】
例えば、式Ｉの化合物（ＰＳ）は、ＮＳＡＩＤスリンダクの誘導体である。したがって、式Ｉの化合物は、ＤＥＤの処置において無効または禁忌のいずれかとなり得ると予測されるかもしれない。
【０１３２】
一部の実施形態では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、角膜、強膜、および結膜の１つまたは複数に浸透して網膜に接触することができる。
【０１３３】
しかしＰＳは、ＤＥＤの処置に有効であり、安全である。特にＰＳは、ＤＥＤを処置するのに有効な用量および期間で投与される場合、角膜融解を引き起こさない。
【０１３４】
ＰＳは、眼の疼痛のための鎮痛薬としても有効であり、安全である。ＰＳは従来のＮＳＡＩＤとして挙動しないので、ケトロラクおよび他のものなどの眼科用ＮＳＡＩＤによって示される有益な鎮痛特性を喪失し得ると予測されるかもしれない。しかしＰＳは、眼組織において強力な鎮痛効果を示す。
医薬組成物
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される疾患および状態の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
【０１３５】
医薬組成物は、典型的に、本明細書に記載される治療有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を活性成分として提供するために製剤化される。
【０１３６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される治療有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を活性成分として提供することができるエマルションとして製剤化される。
【０１３７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、追加の活性剤を含むことができる。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリン、およびリフィテグラストの１つまたは複数を含むことができる。
【０１３８】
典型的に、医薬組成物はまた、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含む。
【０１３９】
前述の医薬組成物は、好ましくは、眼の状態または疾患、例えばドライアイ疾患または糖尿病性網膜症の処置において使用するためのものである。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の濃度は、例えば、医薬組成物の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の濃度は、独立に、医薬組成物の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ超である。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の濃度は、医薬組成物の約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％または約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の濃度は、医薬組成物の約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０１４４】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいか、またはそれ未満である。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇ超である。
【０１４６】
本発明に従って提供される化合物のそれぞれは、広範な投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、独立に１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの範囲の投与量が、使用できる投与量の例である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象の性別および年齢、処置される対象の体重、ならびに担当医による優先度および経験に応じて決まる。
【０１４７】
非限定的な医薬組成物およびその医薬組成物を調製するための方法が、以下に記載される。
局所送達のための医薬組成物
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および局所送達に適した医薬賦形剤を含有する、局所送達のための医薬組成物を提供する。
【０１４８】
本発明の組成物は、局所的投与または局所投与に適した固体、半固体、または液体形態の調製物、例えばゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルション、生理食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液に製剤化することができる。一般に、より高密度の担体は、領域に活性成分を長時間曝露することができる。それとは対照的に、溶液製剤は、選択された領域に活性成分をすぐに曝露することができる。
【０１４９】
本明細書に記載される組成物は、眼および周辺組織に、特に眼の内表面および眼瞼の内表面（例えば、角膜、結膜および強膜を含む）に局所投与するために製剤化することができる。このような組成物は、例えば、点眼投与、結膜嚢への投与および結膜投与のために製剤化することができる。特に、本明細書に記載される組成物は、点眼薬として製剤化することができる。このような点眼製剤は、眼への投与に適合された液体または半固体の医薬組成物を含むことができる。点眼組成物の典型的な例は、眼に滴下投与するための眼科用溶液である。一部の実施形態では、点眼組成物は、眼に滴下投与するための眼科用エマルションである。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、点眼薬の形態である。一部の実施形態では、液滴サイズは、約１０〜約１００μＬの間である。液滴サイズは、約１０μＬ超、約２０μＬ超、約３０μＬ超、約４０μＬ超、約５０μＬ超、約６０μＬ超、約７０μＬ超、約８０μＬ超、約９０μＬ超、または約１００μＬ超であり得る。液滴のサイズは、約１０μＬ未満、約２０μＬ未満、約３０μＬ未満、約４０μＬ未満、約５０μＬ未満、約６０μＬ未満、約７０μＬ未満、約８０μＬ未満、約９０μＬ未満、または約１００μＬ未満であり得る。
【０１５１】
医薬組成物は、それらに限定されるものではないが、角膜、結膜、および強膜を含めた眼の膜にわたる治療分子の浸透を増大するか、またはその送達を助けることができる化合物である、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこともできる。局所製剤の分野の技術者に公知の、これらの浸透促進分子の多くが存在する。このような担体および賦形剤の例として、それらに限定されるものではないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１５２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、液体製剤、半固体製剤、および多区画製剤を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、エマルションを含むことができる。
【０１５３】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＰＳの眼科用溶液および／またはＰＳのマイクロエマルションを含むことができる液体製剤であり得る。マイクロエマルションが開発されてきた医薬活性成分（ＡＰＩ）には、シクロスポリンＡおよびフルルビプロフェンアキセチルが含まれる。眼組織との液体剤形の接触時間を延長するため、および組織へのＡＰＩの取込みを増大するための成功する手法には、粘度を増大する賦形剤、浸透を促進する賦形剤、またはシクロデキストリンを使用することが含まれる。シクロデキストリンは、疎水性ＡＰＩの水溶性およびバイオアベイラビリティを増大する、ＡＰＩを含む包接錯体を形成する環式オリゴ糖である。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、β−シクロデキストリンおよび治療有効量のＰＳを含むことができる。
【０１５４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の眼の状態を処置するための組成物であって、眼の状態が、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択され、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、可溶化剤、アルコール、酸、および保存剤の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、水を含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、可溶化剤およびアルコールを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、可溶化剤および酸を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、可溶化剤および保存剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、可溶化剤、アルコール、および酸を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、可溶化剤、アルコール、酸、および保存剤を含む。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、重量で約０．５％〜約７５％、または約０．５％〜約７０％、または約０．５％〜約６５％、または約０．５％〜約６０％、または約０．５％〜約５５％、または約０．５％〜約５０％、または約０．５％〜約４５％、または約０．５％〜約４０％、または約０．５％〜約３５％、または約０．５％〜約３０％、または約０．５％〜約２５％、または約０．５％〜約２０％、または約０．５％〜約１５％、または約０．５％〜約１０％、または約０．５％〜約９％、または約０．５％〜約８％、または約０．５％〜約７％、または約０．５％〜約６％、または約０．５％〜約５％、または約０．５％〜約４％、または約０．５％〜約３％、または約０．５％〜約２％、または約０．５％〜約１％の量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【０１５７】
一部の実施形態では、可溶化剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）である。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約７５％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６５％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５５％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４５％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３５％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２５％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１５％、または約１％〜約１０％、または約１％〜約５％の量の可溶化剤を含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、アルコールは、糖アルコール、例えばマンニトールである。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約７５％、または約０．５％〜約７０％、または約０．５％〜約６５％、または約０．５％〜約６０％、または約０．５％〜約５５％、または約０．５％〜約５０％、または約０．５％〜約４５％、または約０．５％〜約４０％、または約０．５％〜約３５％、または約０．５％〜約３０％、または約０．５％〜約２５％、または約０．５％〜約２０％、または約０．５％〜約１５％、または約０．５％〜約１０％、または約０．５％〜約９％、または約０．５％〜約８％、または約０．５％〜約７％、または約０．５％〜約６％、または約０．５％〜約５％、または約０．５％〜約４％、または約０．５％〜約３％、または約０．５％〜約２％、または約０．５％〜約１％の量のアルコールを含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、酸は、ホウ酸である。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約７５％、または約０．５％〜約７０％、または約０．５％〜約６５％、または約０．５％〜約６０％、または約０．５％〜約５５％、または約０．５％〜約５０％、または約０．５％〜約４５％、または約０．５％〜約４０％、または約０．５％〜約３５％、または約０．５％〜約３０％、または約０．５％〜約２５％、または約０．５％〜約２０％、または約０．５％〜約１５％、または約０．５％〜約１０％、または約０．５％〜約９％、または約０．５％〜約８％、または約０．５％〜約７％、または約０．５％〜約６％、または約０．５％〜約５％、または約０．５％〜約４％、または約０．５％〜約３％、または約０．５％〜約２％、または約０．５％〜約１％の量の酸を含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、保存剤は、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）である。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．００１％〜約５％、または約０．００１％〜約４％、または約０．００１％〜約３％、または約０．００１％〜約２％、または約０．００１％〜約１％、または約０．００１％〜約０．５％、または約０．００１％〜約０．１％、または約０．００１％〜約０．００９％、または約０．００１％〜約０．００８％、または約０．００７％、または約０．００１％〜約０．００６％、または約０．００１％〜約０．００５％の量の保存剤を含む。
【０１６１】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびに可溶化剤（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、糖アルコール（例えば、マンニトール）、酸（例えば、ホウ酸）および保存剤（例えば、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ））の１つまたは複数を含むことができる。一部の実施形態では、このような製剤は、眼に局所投与した後、ＰＳを網膜に送達するために使用することができる。一部の実施形態では、このような製剤は、網膜症を処置するのに十分な量（すなわち、治療有効量）で、ＰＳを網膜に送達するために使用することができる。
【０１６２】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約１０％のＰＳ、ならびに約０％〜約２５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約０％〜約１０％のマンニトール、約０％〜約１０％のホウ酸および約０％〜約１％のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１６３】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で０．５％超のＰＳ、ならびに５％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、０．５％超のマンニトール、０．５％超のホウ酸および０．００１％超のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１６４】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに２５％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、１０％未満のマンニトール、１０％未満のホウ酸および１％未満のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１６５】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約３．５％のＰＳ、ならびに約１６％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約３．１８％のマンニトール、約１．２％のホウ酸および約０．００５％のポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｄ）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１６６】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ゲルまたは粘性の賦形剤およびＰＳを含む半固体製剤であり得る。このような半固体製剤には、前角膜領域におけるＡＰＩの滞留時間を延長することによってバイオアベイラビリティを増大する、高粘度製剤が含まれる。ｉｎ  ｓｉｔｕゲルは、眼に適用すると、ｐＨ、温度または電解質濃度の変化によりソルゲル遷移を受ける粘性の液体である。好ましい粘膜付着特性を有するゲル化賦形剤は、滞留時間をさらに延長する。これらの薬物形態の開発に用いられるポリマーまたはゲル化賦形剤には、ジェランガム、アルギン酸ナトリウム、ポロキサマー、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ポロキサマー４０７またはジェランガムを使用し、治療有効量のＰＳを含むＰＳサーモゲルを含むことができる。
【０１６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ゲル化賦形剤、例えばジェランガムまたはアルギン酸ナトリウムを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約２０％、または約０．１％〜約１５％、または約０．１％〜約１０％、または約０．１％〜約９％、または約０．１％〜約８％、または約０．１％〜約７％、または約０．１％〜約６％、または約０．１％〜約５％、または約０．１％〜約４％、または約０．１％〜約３％、または約０．１％〜約２％、または約０．１％〜約１％、または約０．１％〜約０．９％、または約０．１％〜約０．８％、または約０．１％〜約０．７％、または約０．１％〜約０．６％、または約０．１％〜約０．５％の量のゲル化賦形剤を含む。
【０１６８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ポロキサマーを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約１％〜約７５％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６５％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５５％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４５％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３５％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２５％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１５％、または約１％〜約１０％、または約１％〜約９％、または約１％〜約８％、または約１％〜約７％、または約１％〜約６％、または約１％〜約５％、または約１％〜約４％、または約１％〜約３％、または約１％〜約２％の量のポロキサマーを含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、またはステアリン酸ポリオキシルを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．０１％〜約２０％、または約０．０１％〜約１５％、または約０．０１％〜約１０％、または約０．０１％〜約９％、または約０．０１％〜約８％、または約０．０１％〜約７％、または約０．０１％〜約６％、または約０．０１％〜約５％、または約０．０１％〜約４％、または約０．０１％〜約３％、または約０．０１％〜約２％、または約０．０１％〜約１％、または約０．０１％〜約０．５％、または約０．０１％〜約０．１％、または約０．０１％〜約０．０９％、または約０．０１％〜約０．０８％、または約０．０７％、または約０．０１％〜約０．０６％、または約０．０１％〜約０．０５％の量の界面活性剤を含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、シクロデキストリン、例えば（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約９５％、または約０．５％〜約９０％、または約０．５％〜約８５％、または約０．５％〜約８０％、または約０．５％〜約７５％、または約０．５％〜約７０％、または約０．５％〜約６５％、または約０．５％〜約６０％、または約０．５％〜約５５％、または約０．５％〜約５０％、または約０．５％〜約４５％、または約０．５％〜約４０％、または約０．５％〜約３５％、または約０．５％〜約３０％、または約０．５％〜約２５％、または約０．５％〜約２０％、または約０．５％〜約１５％、または約０．５％〜約１０％、または約０．５％〜約９％、または約０．５％〜約８％、または約０．５％〜約７％、または約０．５％〜約６％、または約０．５％〜約５％、または約０．５％〜約４％、または約０．５％〜約３％、または約０．５％〜約２％、または約０．５％〜約１％の量のシクロデキストリンを含む。
【０１７１】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびにゲル化賦形剤（例えば、ジェランガムまたはアルギン酸ナトリウム）、ポロキサマー、可溶化剤（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０またはステアリン酸ポリオキシル）、ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クレモフォール）およびシクロデキストリン（例えば、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン）の１つまたは複数を含むことができる。一部の実施形態では、このような製剤は、局所投与した後に眼の前区にＰＳを送達することができる。一部の実施形態では、このような製剤は、眼の前区と関連する本明細書に記載される疾患を処置するのに十分な量（すなわち、治療有効量）で、このような眼の前区にＰＳを送達するために使用することができる。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、重量で「約０％」と記載される量は、０％を超える量であると理解される。
【０１７３】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびにジェランガム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１７４】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約１０％のＰＳ、ならびに約０％〜約５％のジェランガム、約０％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１７５】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で０．５％超のＰＳ、ならびに０．１％超のジェランガム、１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび５％超の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１７６】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、および５％未満のジェランガム、２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、２０％未満の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１７７】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約２．４％〜約３％のＰＳ、および約０．５％のジェランガム、約５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１７８】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約２．４％〜約３％のＰＳ、および約０．４％のジェランガム、約１０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約５％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１７９】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびにアルギン酸ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ６０またはＴｗｅｅｎ  ８０）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００）およびステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８０】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびにプロピレングリコール、鉱油、Ｔｗｅｅｎ  ６０および／またはＴｗｅｅｎ  ８０および（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８１】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．０１％〜約１０％の間の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびに約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数および約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１８２】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、または約１％〜約１０％の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびに約０．０１％〜約１０％の間のプロピレングリコール、約１％〜約２５％の間の鉱油、約０．５％〜約１０％の間のＴｗｅｅｎ  ６０およびＴｗｅｅｎ  ８０の１つまたは複数および約１％〜約２５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１８３】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約１０％のＰＳ、ならびに約０％〜約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８４】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で０．５％超のＰＳ、ならびに０．１％超のアルギン酸ナトリウム、１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび５％超の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８５】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、および５％未満のアルギン酸ナトリウム、２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、２０％未満の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８６】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約３％のＰＳ、および約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８７】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約０．５％〜約１０％のＰＳ、ならびに約０％〜約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％〜約２５％のＴｗｅｅｎ  ８０、約０％〜約２０％の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、約０％〜約２０％のＰＥＧ４００および約０％〜約１０％のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８８】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で０．５％超のＰＳ、ならびに１％超のアルギン酸ナトリウム、１％超のＴｗｅｅｎ  ８０、１％超の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、１％超のＰＥＧ４００および１％超のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含むことができる。
【０１８９】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２５％未満のＴｗｅｅｎ  ８０、２０％未満の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、２０％未満のＰＥＧ４００および１０％未満のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含むことができる。
【０１９０】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約３％のＰＳ、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約１５％のＴｗｅｅｎ  ８０、約１０％の（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン、約１０％のＰＥＧ４００および約５％のステアリン酸ポリオキシルの１つまたは複数を含むことができる。
【０１９１】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約１％〜約５％のＰＳ、ならびに約５０％〜約９０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、約０．０５％〜約１％のクレモフォールＥＬ（Ｆ１）および約０．５％〜約５％のＴｗｅｅｎ  ８０（Ｆ２）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１９２】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約１％〜約５％のＰＳ、ならびに約５０％〜約９０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．０５％〜約１％のクレモフォールＥＬ（Ｆ１）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１９３】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約１％〜約５％のＰＳ、ならびに約５０％〜約９０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．５％〜約５％のＴｗｅｅｎ  ８０（Ｆ２）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１９４】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約３〜約４％のＰＳ、ならびに約８０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約０．１％のクレモフォールＥＬ（Ｆ１）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１９５】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約３〜約４％のＰＳ、ならびに約８０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％のＴｗｅｅｎ  ８０（Ｆ２）の１つまたは複数を含むことができる。
【０１９６】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約１％〜約１０％のＰＳ、ならびに約１％〜約４０％のポロキサマー４０７および約１％〜約２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含むことができる。
【０１９７】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で１％超のＰＳ、ならびに１％超のポロキサマー４０７および１％超のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含むことができる。
【０１９８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約１．５％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．６％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．７％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．８％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．９％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．１％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．２％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．３％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．４％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．５％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール、約１０％の鉱油、約４％のＴｗｅｅｎ  ６０、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約１０％の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むことができる。
【０１９９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約１．５％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．６％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．７％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．８％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約１．９％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．１％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．２％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．３％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．４％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）；または約２．５％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール、約７．５％〜約１２．５％の間の鉱油、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、および約７．５％〜約１２．５％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むことができる。
【０２００】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．５％〜約３％の間のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約０．５％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約０．６％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約０．７％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約０．８％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約０．９％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．１％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．２％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．３％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．４％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．５％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．６％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．７％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．８％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約１．９％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．１％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．２％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．３％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．４％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．５％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．６％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．７％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．８％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約２．９％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０；または約３％のＰＳ、約１８％〜約６６％の間の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および約１％〜約７％の間のＴｗｅｅｎ  ８０を含むことができる。
【０２０１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約２％のＰＳ、約１６％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約３．１８％のマンニトール、約１．２％のホウ酸および約０．００５％のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１％〜約３％の間のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．１％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．２％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．３％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．４％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．５％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．６％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．７％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．８％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約１．９％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．１％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミ���Ｅ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．２％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．３％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．４％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．５％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．６％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．７％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．８％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約２．９％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約３％のＰＳ、約１０％〜約２０％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．５％〜約５％の間のマンニトール、約０．２５％〜約２．５％の間のホウ酸および約０．００１％〜約０．０５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。
【０２０２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０１％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０２％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０３％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０４％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０５％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０６％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０７％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０８％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０９％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１１％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１２％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１３％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１４％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１５％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１６％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１７％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１８％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１９％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２１％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２２％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２３％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２４％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２５％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２６％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２７％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約
２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２８％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２９％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．３％のＰＳ、約１０％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。
【０２０３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．０１％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０２％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０３％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０４％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０４％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０５％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０６％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０７％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０８％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅ���  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．０９％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１１％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１２％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１３％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１４％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１５％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１６％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１７％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１８％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．１９％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄ；または約０．２％のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．２５％〜約２．５％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．０００１％〜約０．００５％の間のｐｏｌｙｑｕａｄを含むことができる。
【０２０４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約４．０％のＰＳ、約２０％のポロキサマー４０７、および約１２％のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約１％〜約７．０％の間のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約４．０％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約１％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約１．５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約２％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約２．５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約３％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（��−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約３．５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約４％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約４．５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約５．５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約６％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約６．５％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約７％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約７．５％の��Ｓ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約８％のＰＳ、約１０％〜約３０％の間のポロキサマー４０７、および約５％〜約２０％の間のＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含むことができる。
【０２０５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２％のＰＳ、約４％のＨＰ−β−ＣＤ、約０．６％のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．４５％のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．３％のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１１％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１２％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１３％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１４％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１５％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１６％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１７％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１８％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１９％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２１％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２２％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２３％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２４％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２５％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２６％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２７％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−Ｃ���、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２８％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．２９％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．３％のＰＳ、約２％〜約６％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０．１％〜約１．５％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．０１％〜約０．７５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．０５％〜約１％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、ＮａＣｌ、およびマンニトールを含むことができる。
【０２０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．６％のＰＳ、約５％のＨＰ−β−ＣＤ、約４％のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．４５％のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約１．２５％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．８％のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール（等張試薬）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１％〜約１．５％の間のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトールを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、固体構成成分についてはｗ／ｖ％で、液体構成成分についてはｖ／ｖ％で、約０．１％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．２％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．３％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．４％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．５％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．６％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１��，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．７％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．８％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約０．９％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約１％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約１．１％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約１．２％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約１．３％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約１．４％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）、およびマンニトール；または約１．５％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のＨＰ−β−ＣＤ、約２％〜約６％の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．１％〜約１．５％の間のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、約０．２５％〜約２．２５％の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．１％〜約１．８％の間のＰＶＡ（分子量１３，��００〜２６，０００）、およびマンニトールを含むことができる。
【０２０７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％〜約１．３％（ｗ／ｖ）の間のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％、または約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％〜約１．３％（ｗ／ｖ）の間のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．２％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．３％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．４％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．６％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．７％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．８％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．９％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約１．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約１．２％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約１．３％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約１．４％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約１．５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｖ）の間のＨＰ−β−ＣＤ、約０％〜約２０％（ｖ／ｖ）の間のＴｗｅｅｎ  ８０、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の間のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０％〜約１．４％（ｗ／ｖ）の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）、約０％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の間のカルボキシメチルセルロース（低、中および／または高粘度）、および約０．０００５％〜約０．００１５％（ｗ／ｖ）の間のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。
【０２０８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０９％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１３％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１４％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。
【０２０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０９％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１３％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１４％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（中粘度）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。
【０２１０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．０９％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１１％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１３％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１４％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１５％（ｗ／ｖ）のＰＳ、約１０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤ、約４％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ８０、約２．５％（ｗ／ｖ）のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、約１．４％（ｗ／ｖ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）、および約０．００１％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）を含むことができる。
【０２１１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約１％のＰＳ、約５％のプロピレングリコール（ＰＧ）、約５％のＴｗｅｅｎ  ６０、約３０％の鉱油、および約５９％のワセリンを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％〜約２％の間のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリンを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、約０．１％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．２％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．３％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．４％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．５％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．６％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．７％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．８％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約０．９％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．１％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．２％のＰＳ、約２．���％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．３％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．４％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．５％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．６％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．７％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．８％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約１．９％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリン；または約２％のＰＳ、約２．５％〜約７．５％の間のプロピレングリコール（ＰＧ）、約２．５％〜約７．５％の間のＴｗｅｅｎ  ６０、約１０％〜約５０％の間の鉱油、および約２５％〜約７５％の間のワセリンを含むことができる。
【０２１２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物および製剤は、テルペンおよびそれらの誘導体、例えばメントールを含むことができる。一部の実施形態では、テルペンは、本明細書に記載される任意の製剤において、約０．０２５％〜約０．１％の間、例えば、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０４５％、約０．０５％、約０．０５５％、約０．０６％、約０．０６５％、約０．０７％、約０．０７５％、約０．０８％、約０．０８５％、約０．０９％、約０．０９５％、または約０．１％で使用することができる。
【０２１３】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに４０％未満のポロキサマー４０７および２０％未満のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含むことができる。
【０２１４】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約５．４％のＰＳ、ならびに約２０％のポロキサマー４０７および約１２％のビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つまたは複数を含むことができる。
【０２１５】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＰＳを含むことができる、例えばナノ粒子、リポソーム、デンドリマーまたはニオソームなどのＰＳの多区画製剤であり得る。ナノ粒子はポリマー担体であり、これは、角膜への浸透を増大し、溶解のための表面積がより大きくなることにより、バイオアベイラビリティを改善する。ナノ粒子の相対的な制限は、それらの収容力が低いことである。リポソームは、安定性が不十分であること、費用が高いこと、および大規模生成のための技術に困難があることによって制限される。ニオソームおよびディスコソーム（discosome）は、二層状担体であり、これは、前角膜でのＡＰＩの滞留時間を延長することにより、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを増大する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療有効量のＰＳを含むナノ粒子を含む。
【０２１６】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療有効量のＰＳを含むナノ粒子製剤を含むことができる。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、このような製剤は、局所投与した後に眼の前区にＰＳを送達することができる。一部の実施形態では、このような製剤は、眼の前区と関連する本明細書に記載される疾患を処置するのに十分な量（すなわち、治療有効量）で、このような眼の前区にＰＳを送達するために使用することができる。
【０２１７】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約１％〜約５％のＰＳおよび約９０％〜約９８％のｍＰＥＧ−ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含むことができる。
【０２１８】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、重量で約３％〜約３．５％のＰＳおよび約９６．５％〜約９７％のｍＰＥＧ−ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含むことができる。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣによって決定される通り、１時間後に組織に分布する総ＰＳの実質的な部分が、特定のまたは標的化された組織または領域に存在する。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体（眼の組織または領域と呼ばれる）における総ＰＳの３０％超が、眼の単一組織または領域に見出され得る。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体における総ＰＳの３０％超が、単一の組織または領域に見出され得る。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体における総ＰＳの４０％超が、単一の組織または領域に見出され得る。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体における総ＰＳの５０％超が、単一の組織または領域に見出され得る。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体における総ＰＳの６０％超が、単一の組織または領域に見出され得る。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体における総ＰＳの７０％超が、単一の組織または領域に見出され得る。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体における総ＰＳの８０％超が、単一の組織または領域に見出され得る。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺および水晶体における総ＰＳの９０％超が、単一の組織または領域に見出され得る。
注射のための医薬組成物
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および注射に適した医薬賦形剤を含有する、眼内注射などの注射のための医薬組成物を提供する。組成物における化合物の構成成分および量は、本明細書に記載される通りである。
【０２２０】
本発明の組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬ビヒクルを用いる、水性もしくは油性懸濁液またはエマルションが含まれる。
【０２２１】
生理食塩水の水溶液も、注射のために従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール（およびそれらの適切な混合物（例えば、ＰＥＧ−ＰＬＡ））、シクロデキストリン誘導体、および植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えば、分散液の場合には必要な粒径を維持するためにレシチンなどのコーティングを使用することによって、および界面活性剤を使用することによって維持され得る。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールによってもたらされ得る。
【０２２２】
滅菌注射可能溶液は、必要量の本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、先に列挙される他の様々な成分と共に適切な溶媒に組み込み、その後必要に応じて滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散液は、基本的分散媒および先に列挙されるものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、ある特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらによって、活性成分と任意の追加の所望の成分の予め滅菌濾過した溶液から、それらの粉末が得られる。
他の医薬組成物
医薬組成物は、本明細書に記載される組成物、および眼または眼内投与に適した１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤から調製することもできる。このような医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例えば、そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Anderson,  et  al.,  eds.,  Handbook  of  Clinical  Drug  Data,  Tenth  Edition,  McGraw-Hill,  2002、およびPratt  and  Taylor,  eds.,  Principles  of  Drug  Action,  Third  Edition,  Churchill  Livingston,  N.Y.,  1990を参照されたい。
【０２２３】
本明細書に記載される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはこれらの化合物の医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達することができる任意の方法によって行うことができる。これらの方法は、非経口注射（眼内注射を含む）または局所適用（例えば、眼の表面への適用）を含む。
【０２２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはこれらの化合物の医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達することができる任意の方法によって行うことができ、この方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用、眼適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる、または吸入による局所的送達を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、脂肪内または髄腔内に投与することもできる。
【０２２５】
例示的な投与形態（例えば、非経口、局所、または点眼による）には、滅菌水性溶液、例えば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の溶液または懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望に応じて適切に緩衝化され得る。
【０２２６】
本発明はまた、キットを提供する。キットは、適切なパッケージング内に、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ならびに使用のための指示、臨床研究の考察、および副作用の一覧を含み得る書面による資料を含む。このようなキットは、例えば、科学参考文献、添付文書資料、臨床治験結果、および／またはこれらの概要などの情報を含むこともでき、これらは、組成物の活性および／もしくは利点を示すか、もしくは確立し、かつ／または投与量、投与、副作用、薬物相互反応もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している。このような情報は、様々な研究、例えばｉｎ  ｖｉｖｏモデルを含む実験動物を使用する研究、およびヒト臨床治験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の医薬活性成分（例えば、抗生物質）をさらに含有することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および別の医薬活性成分は、別個の組成物として、キット内の別個の容器で提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および薬剤は、単一組成物として、キット内の容器で提供される。使用に適したパッケージングおよび追加の物品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピング等）は、当技術分野で公知であり、キットに含まれ得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、調剤担当者などを含めた医療提供者に対して提供され、販売され、かつ／または推進され得る。キットはまた、一部の実施形態では、消費者に直接販売され得る。
【０２２７】
前述のキットは、好ましくは、本明細書に記載される疾患および状態の処置において使用するためのものである。好ましい実施形態では、キットは、ドライアイ疾患または糖尿病性網膜症の処置において使用するためのものである。
投与量および投与レジメン
投与される本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量は、処置されるヒトまたは哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、および担当医の裁量によって決まる。しかし、それぞれの有効投与量は、単回用量または分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１〜約１００ｍｇ、例えば約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０５〜７ｇ／日、例えば約０．０５〜約２．５ｇ／日に達することになる。ある場合には、前述の範囲の下限未満の投与量レベルは、適量より多くてもよいが、他の場合には、さらにより多い用量を、例えば１日を通して投与するためにこのようなより多い用量をいくつかの小用量に分けることによって、任意の有害な副作用を引き起こさずに用いることができる。本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、体重によるｍｇ／ｋｇまたは体表面積によるｍｇ／ｍ２の単位で提供することができる。
【０２２８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、多回用量で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、多回用量で投与される。投与は、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超えて行われ得る。投与は、１カ月に１回、２週間ごとに１回、１週間に１回、または２日ごとに１回行われ得る。他の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、毎日１回投与され、他の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、毎日２回投与され、他の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、毎日３回投与される。
【０２２９】
本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与は、必要な限り継続され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間よりも長期間投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日間よりも短期間投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、長期的効果をもたらす処置のために、継続的に長期間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与は、約７日よりも短期間継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年間よりも長期間継続される。ある場合には、必要な限り連続投与が達成され、維持される。
【０２３０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、または約１９８〜約２０２ｍｇの範囲である。
【０２３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０２３２】
ある場合には、前述の範囲の下限未満の投与量レベルは、適量より多くてもよいが、他の場合には、さらにより多い用量を、例えば１日を通して投与するためにこのようなより多い用量をいくつかの小用量に分けることによって、任意の有害な副作用を引き起こさずに用いることができる。
【０２３３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば点眼薬で局所投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の治療有効用量は、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、または少なくとも約２ｍｇであり得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の治療有効用量は、約０．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、または約２ｍｇであり得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の治療有効用量は、約０．７５ｍｇ以下、約１．５ｍｇ以下、または約２ｍｇ以下である。
【０２３４】
本明細書に記載される有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、眼内注射または局所適用によるものを含めて、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、単回用量または多回用量のいずれかで投与することができる。
【０２３５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患を処置するために哺乳動物に送達される。当業者は、ある特定の実施形態では、このような化合物の投与量が、処置される哺乳動物に応じて調整され得ることを理解されよう。例えば、ある特定の実施形態では、ウサギの処置は、本明細書に記載されており、このような投与量は、本発明の化合物をヒトに投与する際に修正されてよく、または修正されなくてもよい。しかし当業者は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGuidance  for  Industry:  Estimating  the  Maximum  Safe  Starting  Dose  in  Initial  Clinical  Trials  for  Therapeutics  in  Adult  Healthy  Volunteers,  U.S.  Department  of  Health  and  Human  Services,  Food  and  Drug  Administration,  Center  for  Drug  Evaluation  and  Research  (CDER),  July  2005に記載されている通り、本明細書で提供される投与量を必要に応じて変換することができる。一部の実施形態では、ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、動物用量から決定することができ、動物用量に以下の換算係数を掛けて、ｍｇ／ｋｇによる単位を得ることができる。マウス＝０．０８、ハムスター＝０．１３、ラット＝０．１６、フェレット＝０．１９、モルモット＝０．２２、ウサギ＝０．３２、イヌ＝０．５４、サル＝０．３２、マーモセット＝０．１６、リスザル＝０．１９、ヒヒ＝０．５４、マイクロブタ＝０．７３、およびミニブタ＝０．９５。先の換算係数は例示的なものであり、当業者に理解され得る通り、本明細書で提供される投与量を決して制限するものではない。
【０２３６】
本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、記載しているが、このような実施形態は、単なる例として提供され、そうでなくても本発明の範囲を制限するものではない。記載される本発明の実施形態の様々な代替を、本発明の実施において用いることができる。
【実施例】
【０２３７】
次に、本明細書に包含される実施形態を下記の実施例を参照しながら説明する。これらの実施例は、例示のみの目的のために提供され、本明細書に包含される開示は、決してこれらの実施例に限定されると解釈すべきではなく、本明細書において提供される教示の結果として明らかとなるあらゆる変形形態を包含すると解釈すべきである。
【０２３８】
（実施例１）
ウサギにおけるドライアイ疾患の有効な処置としてのＰＳ
ホスホ−スリンダク（ＰＳ）は、その潜在的な臨床応用が研究されてきた小分子である。ＰＳは、その薬理的活性にＰＳ分子全体が必要とされるため、ＮＳＡＩＤスリンダクのプロドラッグではない。ここでは、ＤＥＤにおけるＰＳの潜在的有効性を調査する。
【０２３９】
ＤＥＤの様々な動物モデルが報告されている。一般に、メカニズム研究には、トランスジェニック系統および関連抗体の入手しやすさから、マウスモデルがよく使用される。しかしながらドライアイの徴候の研究および治療研究には、ウサギまたはイヌモデルがより適している。これは、これらの眼の大きさがヒトとより近く、眼表面に容易にアクセスでき、また、涙液産生が減少し、眼表面が著しく変化することから、ヒト疾患を非常によく再現できるためである。
【０２４０】
当初、いくつかのＤＥＤ動物モデルをベンザルコニウムおよびアトロピンなどで実験したが、それらの報告された限界が生じた。創薬を進めるために、Ｎａｇｅｌｈｏｕｔらにより開発された、臨床的に関連のあるＤＥＤの短期ウサギモデルに焦点を当てた。このモデルでは、下涙腺（ＩＬＧ）へのＴ細胞マイトジェンであるコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ  Ａ）の注射により、涙腺および角膜の両方において、ＭＭＰ−９ならびにサイトカインＩＬ−１β、ＩＬ−８、およびＴＧＦ−β１のレベルの上昇を伴う顕著な炎症プロセス（涙腺炎）が引き起こされた。涙腺炎は、涙液産生を抑制し、ＤＥＤの臨床パラメーターの変化を伴う眼の炎症を引き起こす。このモデルの選択肢として、マウスおよびラットの眼とは異なり、大きさなどの特色がヒトにより近いウサギの使用が好適であった。このモデルは、デキサメタゾンなどの抗炎症剤が、これらのウサギにおいてＤＥＤの臨床所見を好転させるという報告から、ある程度の有効性が確認された。
【０２４１】
このモデルのいくつかの限界、主に、再現性の欠如およびドライアイの持続期間の短さ（急性モデル）が観察された。前者は、主として、Ｃｏｎ  Ａの涙腺内への比較的盲目的な注射、動物の解剖学的形態のばらつき、ならびに涙腺系の注射していない部分からの補償的な涙液産生に起因する。本発明者らは、その改良モデルにおいて、これらの限界を克服した。
【０２４２】
本発明者らの手法をもたらした、元のＣｏｎ  Ａをベースとする方法に対する主な改善を本明細書において提供する。
【０２４３】
Ｃｏｎ  Ａを超音波誘導下ですべての涙腺に注射し、注射の成功を注射後超音波画像により確認した（図１および図２を参照）。観察されたように、ウサギの下涙腺の大きさは、最小と最大との間で４．１倍異なった（ｎ＝４２）。このばらつきは、元の方法で推奨されている盲目的な注射が成功しないことが多い理由を説明する。このことは、Ｃｏｎ  Ａ溶液をメチレンブルーと混合し、注射後にその行程を追跡することにより確認された。約３分の１のケースで、Ｃｏｎ  Ａは、腺外に到達した。ウサギに、３回のＣｏｎ  Ａ注射を、下涙腺（ＩＬＧ）、上涙腺の眼瞼部（ＰＳＬＧ）、ＳＬＧの眼窩部（ＯＳＬＧ）にそれぞれ１回行った。
【０２４４】
１つのみへのＣｏｎ  Ａの注射後、残りの涙腺が涙液を過剰産生することによってドライアイを補償することが観察されたため、下涙腺だけでなくすべての涙腺に注射することで、涙液産生の抑制が最大限になった。
【０２４５】
Ｃｏｎ  Ａは、涙腺に高密度のリンパ球浸潤によって特徴付けられる強い炎症応答を誘発した（図３）。炎症に続き、ＳＴＴ値の大幅な低減により涙液産生の低減が証明された。
【０２４６】
通常の１つまたは２つではなく、有効性の４つのパラメーターを評価した。これらには、（ａ）眼上に０．２％フルオレセインを使用し、黒い点、線、またはフルオレセイン膜の明白な破壊を生じるのにかかった時間を記録することによって決定される、涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、（ｂ）ＴｅａｒＬａｂ  Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  Ｔｅｓｔを使用して、製造者の説明書に従って測定される（ＴｅａｒＬａｂ  Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、涙液浸透圧、（３）下眼瞼の中間点の角膜と眼瞼結膜との間の挿入したシルマー試験紙（ＥａｇｌｅＶｉｓｉｏｎ、Ｄｅｎｖｉｌｌｅ、ＮＪ）を使用して、５分で湿らせた試験紙の長さを測定することによって決定される、シルマー涙液試験（ＳＴＴ）、および（４）ＥＬＩＳＡキット（ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により、製造者の説明書に従って測定される、涙液ラクトフェリンレベルが含まれる。４つはすべて、臨床診療で使用されており、疾患の臨床活性と相関する。ＳＴＴは、最も信頼性が低いため、臨床的に使用される頻度はＴＢＵＴの半分を下回る。
【０２４７】
Ｃｏｎ  Ａの涙腺への注射を、必要に応じて、毎週反復した。１週間よりも長い期間の研究が必要な場合、反復注射によりドライアイを少なくとも３週間延長し、本来急性のモデルを慢性とする。
【０２４８】
このモデルはロバストであり、ＤＥＤおよびその治療剤に対する応答を高い信頼性で研究するために使用ことができる。
【０２４９】
ＰＳは、ウサギにおけるＣｏｎ  Ａ誘発ドライアイを抑制する。ＰＳのドライアイに対する効果は、２〜３ｋｇのニュージーランドホワイト（ＮＺＷ）ウサギ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）において決定した。これらのウサギは、厳密に温度（７０±５°Ｆ）および湿度（４５±５％）制御した部屋に個別に収容し、少なくとも２週間馴化させてから、上記のようにＣｏｎ  Ａの注射によりドライアイを誘発した。Ｃｏｎ  Ａ誘発ドライアイ（３回の注射）を有するＮＺＷウサギをナノ粒子として製剤化したＰＳで処置し、Ｃｏｎ  Ａ注射の日から２１日間、点眼剤として３ｘ／１日局所的に投与した。図４に示されるように、ＰＳは、ＴＢＵＴ、涙液浸透圧、および涙液ラクトフェリンレベルを正常に回復させた。ＳＴＴ値も改善されたが、ビヒクル群との差は、傾向についてのみ有意であった。５および１４日目にも同様の結果が得られた（データは示さず）。
【０２５０】
ＰＳは、ＤＥＤにおいて、シクロスポリンおよびリフィテグラストよりも有効性が優れている。このモデルを使用して、本発明者らは、ＰＳの効果をシクロスポリンおよびリフィテグラストの効果と比較した。ウサギを上記のＰＳまたはシクロスポリン０．０５％またはリフィテグラスト５％の点眼剤で３ｘ／１日、６日間処置した。ＴＵＢＴ、浸透圧、およびＳＴＴを決定することに加え、安楽死時に採取したウサギのＩＬＧのＩＬ−８およびＩＬ−１βのレベルを測定した。これらのサイトカインはいずれも、ＤＥＤにおける炎症の重要なメディエーターである。表１に示されるように、ＰＳは、ＴＢＵＴ、涙液浸透圧、ＩＬ−８およびＩＬ−１βレベルに対し、統計的に有意な効果を有した。シクロスポリンは、ＳＴＴを大幅に改善したが、残りのパラメーターに対しては有意な効果を有さなかった。リフィテグラストは、涙液浸透圧を大幅に改善したが、他のいずれのパラメーターも改善しなかった。留意すべき点として、リフィテグラストは、ＳＴＴをビヒクル群のレベル未満に抑制し、この抑制は統計的に有意であったが、有用な治療効果とは逆方向であった。
【０２５１】
【表１】
2020536067.tif 000007
【０２５２】
ＤＥＤに対するＰＳの有効性を、強い眼の抗炎症および鎮痛特性を有する２つのＮＳＡＩＤ、ケトロラクおよびジクロフェナクの有効性と比較した（図５）。１週間の処置後、ＰＳは、予想通り、ＴＢＵＴおよび浸透圧を正常化したが、ＳＴＴに対しては有意な効果を有さなかった。ケトロラクおよびジクロフェナクはどちらも、これらのパラメーターのいずれも改善しなかった。
【０２５３】
低濃度のＰＳの有効性。低濃度のＰＳ、０．１％および０．２％のＤＥＤにおける有効性も評価した。同じ動物モデル（コンカナバリンＡ誘発ＤＥＤを有するウサギ）を使用した。本明細書に記載の同じ方法論に従ったが、ただし、ＰＳは、片眼あたり点眼液２滴（それぞれ約２５μＬ）を１日４回投与した。ＰＳは、本明細書に記載のように、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン１０％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  ４％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ２．５％、ポリビニルアルコール（分子量１３，０００〜２６，０００）１．４％、ｐｏｌｙｑｕａｄ  ０．００１％中で製剤化した。下表は、対応する知見を要約する。
【０２５４】
【表１Ａ】
2020536067.tif 000008
【０２５５】
この表では、差は５日目にのみ統計的に有意であり、次の通りであった。ＴＢＵＴについて：ａ対ｂ、ｐ＝０．０３；ａ対ｃ、ｐ＝０．０２。ＳＴＴについて：ａ対ｂ、ｐ＝０．０００４；ａ対ｃ、ｐ＝０．００２。
【０２５６】
両方の濃度は、ＤＥＤを処置するのに非常に有効で、事実上等効力であった。いくつかの薬理効果について、ＰＳの用量応答に急激な遷移が観察され、これらの結果は、この特性の一例である。
【０２５７】
局所的に適用したＰＳの安全性。ＰＳの眼への適用は、ウサギにより、不快感の証拠を伴わずに、非常に良好な耐容性が示された。１カ月間のＰＳ適用中毎週実施したスリットランプ検査では、結膜の濾胞／乳頭応答または注射の証拠も示されず、角膜異常（染色欠損、角膜血管形成、不透明化、上皮欠損、角膜実質の菲薄化、または融解の証拠）の徴候もなかった。Ｔｏｎｏｐｅｎ（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄｅｐｅｗ、ＮＹ）で測定した眼圧は、ずっと正常のままであった。どの動物もぶどう膜炎の徴候を表さず、部検時、すべての動物において後区は正常と認められた。
【０２５８】
ドライアイにおけるＰＳの作用機序。組織培養物、動物、およびヒトにおける研究により、炎症がＤＥＤの中心的機序であることが立証されている。ＤＥＤにおけるＰＳの作用機序を決定するために、ＤＥＤに関連する炎症において重要な役割を果たすことが公知であるいくつかの因子のＰＳに対する応答を調査した。これらには、ＮＦ−κＢ、サイトカインＴＧＦ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＩＬ−８、コラゲナーゼＭＭＰ−１およびＭＭＰ−９、ならびにＰＧＥ２が含まれる。これらの研究では、ヒト結膜上皮細胞である、Ｃｈａｎｇ結膜細胞のＷｏｎｇ−Ｋｉｌｂｏｕｒｎｅ誘導体（クローン１−５ｃ−４ｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）認定細胞株、２０．２）を使用した。
【０２５９】
ＰＳはＮＦ−κＢ活性化を抑制する。ＮＦ−κＢは、多数の炎症メディエーターおよび細胞シグナル伝達カスケードをモジュレートし、ＤＥＤの眼の炎症の発病において重要な役割を果たす可能性が高い転写因子である。ＰＳのＮＦ−κＢに対する効果は、培養ヒト結膜細胞、およびＰＳまたはビヒクルで処置したＤＥＤを有するウサギのＩＬＧの両方において評価した。
【０２６０】
ヒト結膜細胞を様々な濃度のＰＳで処置した。５時間後、培養培地にＴＮＦ−αを最終濃度１０ｎｇ／ｍｌまで添加し、１時間後、ＥＭＳＡによって、ＮＦ−κＢ活性化の状態を決定した。図６Ａに示されるように、ＰＳは、ＮＦ−κＢの活性化を大幅に抑制した。同様に、ＰＳは、１週間の処置後、ＤＥＤを有するウサギのＩＬＧで、ビヒクルで処置したものと比較して、ＮＦ−κＢ活性化を抑制した。
【０２６１】
ＰＳはＭＡＰＫ活性化を抑制する。ＭＡＰＫは、ＤＥＤにおいて、涙液の高浸透圧および炎症サイトカインに対する細胞の応答を媒介する。これらのキナーゼは、ＭＭＰ−９を含むストレス関連遺伝子の転写を活性化することができる。ＭＡＰＫは、ＩＬ−βおよびＴＮＦ−αを含むサイトカインの産生を刺激し、それによって眼表面の損傷を引き起こす。
【０２６２】
使用した結膜細胞は、ＪＮＫおよびＥｒｋ１／２経路のみを発現させる。ＰＳは、両方のリン酸化による活性化を大いに抑制した（図６Ｂ）。
【０２６３】
ＰＳはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を抑制する。ＭＭＰは、ＤＥＤの病態生理において主要な役割を果たす。ＭＭＰ−９（主として）およびＭＭＰ−１は、ＤＥＳとの関与が示されている。涙液ＭＭＰ−９活性は、ＤＥＤの重症度と一致する。ＭＭＰ、例えば、ＭＭＰ−９は、角膜上皮基底膜およびタイトジャンクションタンパク質の構成要素を溶解する。したがって、ＰＳの、培養結膜細胞におけるＭＭＰ−１に対する効果、ならびにＰＳで処置したウサギのＩＬＧ、角膜、および房水におけるＭＭＰ−９に対する効果を決定した。
【０２６４】
培養ヒト結膜細胞の、１×ＩＣ５０または１．５×ＩＣ５０のＰＳでの２時間の処置により、培養培地中に分泌されるＭＭＰ−１のレベルが、対照と比較して、それぞれ４８％、５５％低減した（４７．７±２．０対２４．９±０．８および２１．６±０．８、平均±ＳＥＭ、両方ともｐ＜０．０１、図７Ａ）。これらの細胞は、ＭＭＰ−９を産生しなかった。図７Ｂに示されるように、Ｃｏｎ  Ａで処置したウサギでは、７日目のＩＬＧおよび房水のＭＭＰ−９のレベルは、未処置ウサギ（Ｃｏｎ  Ａ処置なし）と比較して大幅に増加した。ＤＥＤを有するウサギのＰＳでの１週間の処置により、ＭＭＰ−９レベルは正常に戻った。
【０２６５】
急性実験では、未処置ウサギをＰＳまたはケトロラク（いずれも局所的に投与）のいずれかで１時間処置し、角膜におけるＭＭＰの活性を決定した。このアッセイは、所与の組織におけるＭＭＰの活性を全体として決定する。図７Ｂに示されるように、ＰＳは、ＭＭＰの活性を４３％抑制した（ｐ＜０．０５）。対照的に、ＮＳＡＩＤケトロラクは、角膜におけるＭＭＰ活性に影響を与えなかった。
【０２６６】
ＰＳはサイトカインを抑制する。サイトカインは、ＤＥＤにおいて重要な役割を担っており、一部のサイトカインのレベルは、ヒトにおけるＤＥＤの個々の臨床パラメーターと相関している。結膜細胞株およびＰＳで処置したＤＥＤウサギのＩＬＧにおける、ＰＳに対するＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＩＬ−１βの応答を決定した。
【０２６７】
細胞をＰＳ  １×ＩＣ５０で処置し、２時間後、培地にＴＮＦ−αを最終濃度１０ｎｇ／ｍｌまで添加した。２４時間後、培養培地を採取し、ＥＬＩＳＡによって、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、およびＩＬ−８のレベルを決定した。留意すべき点として、ＩＬ−１βのレベルは、検出限界未満であった。
【０２６８】
ＰＳは、ＴＮＦ−α刺激ＩＬ−８（９２％低減）、ＩＬ−６（９５％低減）、およびＴＧＦ−β（１９％低減）のレベルを著しく抑制した（図８Ａ）。さらに、３つすべてのサイトカインについて、ＰＳは、それらの非刺激レベルも抑制した（それぞれ、６２％、８４％、および４．７％低減）。加えて、ＰＳは、ＰＳで１週間処置したウサギのＩＬＧにおいて、ビヒクルで処置した対照と比較して、ＩＬ−８のレベルを６４％、ＩＬ−１β（培養細胞によっては発現されなかった）のレベルを６１％抑制した（図８Ｂ）。ＴＧＦ−βは、ＩＬＧホモジネートにおける方法では検出不能であった。これらすべての変化は、統計的に有意であった（ｐ＜０．００１〜０．０４、非刺激ＴＧＦ−βを除く）。
【０２６９】
ＰＳは角膜および涙液中のＰＧＥ２レベルを維持する。プロスタグランジン（ＰＧ）は、それらの産生部位またはその付近で作用する、重要な炎症メディエーターである。ＰＧＥ２は、ＤＥＤとの関与が示されており、ＤＥＤを有する患者では涙液中のＰＧＥ２レベルが増加する。ＣＯＸ−２およびＰＧＥシンターゼ発現レベルの増加は、ＤＥＤマウスの涙液産生組織において認められる（涙液レベルは報告されていない）。
【０２７０】
未処置の、およびＰＳまたはビヒクルのいずれかで１週間処置したＣｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有するウサギの３つの群のウサギにおける、ウサギ涙液中のＰＧＥ２レベルを決定した。図９Ａおよび９Ｂに示されるように、ビヒクル処置ウサギの涙液は、ＰＧＥ２レベルが未処置ウサギ（Ｃｏｎ  Ａなし、薬物処置なし）よりも大幅に高かったが、ＰＳ処置ウサギでは、これらのレベルは、未処置ウサギのものよりもわずかに低かった（ただし、有意な差はなかった）。
【０２７１】
急性実験では、Ｃｏｎ  Ａ誘発ＤＥＤを有する４つの群のウサギの眼に、以下：ビヒクル、ＰＳ、ケトロラク、またはジクロフェナクの１つを局所的に１回投与した。ケトロラクおよびジクロフェナクは、眼の炎症および疼痛の処置に使用されるＮＳＡＩＤである。１時間後に得たこれらのウサギの角膜中ならびに未処置ウサギの角膜中のＰＧＥ２レベルを決定した。図９Ｂに示されるように、ＰＳ処置群におけるＰＧＥ２レベルは、ビヒクル処置および未処置ウサギのものと変わらなかった。これは、ＰＧＥ２レベルをほぼ完全に抑制したケトロラクおよびジクロフェナクとは極めて対照的であった。
【０２７２】
この改善されたＣｏｎ  Ａベースモデルは新薬の治療有効性および安全性を決定するために首尾よく用いられたが、このことは、このモデルの薬物開発研究への適用性を実証し、その妥当性を裏付ける。
【０２７３】
まとめると、これらの結果は、ＰＳのロバストな治療効果を実証している。ＰＳは、ＤＥＤの４つの臨床パラメーターのうち３つの値を正常（未処置群により示される）に回復させた。唯一の例外はＳＴＴであり、これはＰＳ群で改善されたが、変化は傾向についてのみ統計的に有意であった。しかしながら、この試験の重大な限界を考慮すると、ＳＴＴ結果は、ＰＳが有効であるという結論を損なうものではない。
【０２７４】
この結論は、ＰＳの有効性の、ＤＥＤに対して臨床的に使用されている２つの薬物、シクロスポリンおよびリフィテグラストの有効性との比較によって裏付けられる。炎症応答において重要な２つのサイトカイン、ＩＬ−１およびＩＬ−８（ＩＬ−８は、ヒトの疼痛と相関する）を含む５つのパラメーターのパネルから、４つにおいてＰＳは臨床的に有意義な応答を誘発したが、これに対し、他の２つの薬物はそれぞれ１つであった。
【０２７５】
非常に重要な所見は、ＮＳＡＩＤ分子の懸念される副作用である角膜融解の証拠が全くなかったことである。ＮＳＡＩＤの決定的な特性は、そのＰＧ合成を阻害する能力である。ＰＳは、ＰＧＥ２合成を阻害するか、または影響を与えないことが報告されている。ＰＳは、角膜および涙液中のＰＧＥ２レベルを維持した。対照的に、角膜融解を誘発することが公知である２つの眼科用ＮＳＡＩＤ、ケトロラクおよびジクロフェナクは、ＰＧＥ２レベルを著しく抑制した。ＰＳとこれら２つのＮＳＡＩＤとの安全性の差は、これらのＰＧＥ２に対する効果の差に一部起因すると考えられる。実際に、ＤＥＤの角膜は、ＮＳＡＩＤに対して特に敏感であり、そのためＮＳＡＩＤは、禁忌であるか、または避けるべきである。角膜融解の発生の誘因は、角膜ＲＥＦのコラーゲン角膜実質を分解するＭＭＰの活性化である。ＰＳは、角膜において、ＭＭＰ９レベルおよびＭＭＰの全般的活性を抑制した。これは、ケトロラクがそのような効果を有さないのと対照的である。本発明の任意の１つの理論に制限されるものではないが、ＰＳのＰＧＥ２およびＭＭＰに対する組合せ効果は、ＰＳの眼安全性の一部を説明し得ると思われる。これらの所見は、ＰＳと従来のＮＳＡＩＤとの決定的な差を指摘し、観察期間中に認められなかった角膜溶解が、ＰＳの長期投与後であっても、非常に可能性の低い転帰であるという予想を可能にする。
【０２７６】
ＤＥＤにおけるＰＳの有効性は、シグナル伝達経路およびＤＥＤの発病に関与するエフェクター分子に対する一連の効果によってもたらされると思われる。興味深いことに、ＰＳは、眼の表面および涙腺の両方に対して顕著なメカニズム的効果を示し、これは、有意なレベルに達した。このＰＳの多経路効果は、ＤＥＤに対するその強い効果を説明する可能性が高い。炎症は、多経路の活性化によって生じる。したがって、単一経路を完全に抑制したとしても、系の重複性が１つの経路の不活性化を補償するため、炎症の症状発現に影響を与えない場合がある。ＰＳは、複数を標的として作用することで、そのようなメカニズム的抵抗性を回避し、そのため優れた有効性を有する。
【０２７７】
（実施例２）
ＰＳの眼および鎮痛効果
ＰＳの鎮痛効果は、規定の直径を有する調整可能なナイロンモノフィラメント、Ｌｕｎｅａｕ  Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ  Ａｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ、Ｌｙｎｗｏｏｄ、ＷＡ）を使用して、これを様々な長さで角膜中心に当てて、角膜知覚閾値（ＣＴＴ）を決定することによって、眼表面で検査した。
【０２７８】
図１０に示されるように、ＰＳを単一の点眼剤として未処置ウサギに局所的に適用することにより、本質的に即時的で顕著な無痛がもたらされた。対照として使用したビヒクルは、全く効果を有さなかった。リドカイン１％を陽性対照とした。
【０２７９】
ＰＳの眼鎮痛効果のさらなる調査により、眼表面上に適用するＰＳ調製物のｐＨを調節することにより、この効果の強さおよび持続時間を調節することができるという予想外の発見に至った。図１０Ｂは、ｐＨの変更によってＰＳの眼鎮痛効果が変化する、例示的なシクロデキストリンベースのＰＳ製剤を示している。
【０２８０】
この実施形態では、ＰＳ調製物の組成は、ＰＳ  ０．５％、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）１８％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  １〜４％とした。調製法：ＨＰ−β−ＣＤを５０℃の水浴中に維持した精製水に溶解した。この溶液にＰＳを添加し、ＰＳが完全に溶解するまで５００ｒｐｍで撹拌しながら、５０℃で一晩保持した。ＰＳ  ＨＰ−β−ＣＤ溶液にＴｗｅｅｎ  ８０を添加し、次いで、これを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、溶解していない粒子を除去した。上清を回収し、ＮａＯＨ溶液を使用して、ｐＨを所望の値に調整した。ＰＳの鎮痛効果を上記のように検査した。
【０２８１】
ＰＳの鎮痛効果のさらなる研究により、ＰＳの全く予想外の独自の特性、すなわち、ＰＳが正常眼とドライアイとで異なるように作用することが明らかとなった。ＤＥＤを有する患者は、角膜感度が低下しているが、これは、角膜の感覚神経支配の損傷に関連すると思われる（例えば、Burcier  T  et  al;  Investigative  Ophthalmology  and  Visual  Sciences  2005;  45:2341-2345）。
【０２８２】
正常眼またはドライアイを有するウサギにおいて、上記のようなＣＴＴアッセイを使用して、ＰＳおよび他の化合物の角膜感度に対する効果を決定した。ＤＥＤを、前述のように、コンカナバリンＡによって誘発した。フィラメントの長さとしてｍｍで表されるＣＴＴスコアは、正常眼では５．５６±０．１１ｍｍ（この値および後述の値は、平均±ＳＥＭ）、ドライアイでは４．１７±０．１２ｍｍであった；２つ間の差は統計的に有意である（ｐ＜０．０００１）。
【０２８３】
単一の均一疾患ではないとみなされているドライアイ疾患（ＤＥＤ）には、ドライアイの症状（乾燥感、疼痛、および視覚障害）および徴候（涙液産生の減少、蒸発増加、眼表面炎症）の両方が含まれ、これらは共通点がない場合が多い。ほとんどのＤＥＤを有する患者は、ある程度の眼痛を訴えるが、これは、眼表面疾患指数（Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｄｅｘ）スコアとわずかにしか相関しない。一部の患者では、乾燥していると感じる眼が乾燥していない一方で、他の患者は、ＤＥＤ管理に応答しない灼熱感、刺激、および眼痛を伴うドライアイの知覚を訴える。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ＰＳは、その抗炎症効果とは無関係に、ドライアイに対して直接的鎮痛効果を有すると考えられる。このことは、１００分未満継続するＰＳに対する角膜感覚の即時（５分以内）応答の一方、ＤＥＤの機能的および解剖学的症状発現は持続することによって証明される。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、他の眼鎮痛薬またはＤＥＤの処置に臨床的に使用される薬物に共通しないＰＳのこの鎮痛特性は、ＤＥＤ、特にその炎症要素の制御にかかわらず、乾燥感および眼痛が持続するＤＥＤを有する患者にとって有用であり得ると考えられる。
【０２８４】
図１１Ａに示されるように、正常眼では、ＰＳは、用量依存的鎮痛効果を有した。ドライアイ（図１１Ｂ）では、ＰＳは、すでに抑制されている眼感度を回復させ、ＰＳ適用の時間から１５〜５０分の間で正常化し、値は漸次ベースラインに戻り、１００分でベースラインに到達した。このＰＳの効果は、その角膜への適用の５分後、最初にアッセイした時点、検出可能であった。明らかな用量応答があり、０．０５％ＰＳは効果がなく、０．２％および１．６％ＰＳは本質的に等効力であった。
【０２８５】
図１２Ａおよび１２Ｂに示されるように、ＰＳのみが、すでに抑制されている眼感度を回復させる特性を有する。いずれもＤＥＤの処置に使用されるシクロスポリンおよびリフィテグラストは、眼鎮痛効果を全く有さない。いずれも眼鎮痛／抗炎症剤であるケトロラクおよびブロムフェナクは、正常眼では鎮痛有効性を示すが、ドライアイには鎮痛効果を有さない。人工涙液（Ｒｅｆｒｅｓｈ  Ｐｌｕｓ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．５％）は、いずれの研究でもＣＴＴスコアに対する効果を有さなかった。
【０２８６】
（実施例３）
ＰＳはＶＥＧＦの産生および新血管形成を阻害する
糖尿病性網膜症は、主に新しい血管の形成によって発動される疾患である。新しい血管形成を制御する因子であるＶＥＧＦを標的とすることによってこのプロセスを阻害することは、確立された治療戦略である。３組の実験により、ＰＳのＶＥＧＦおよび新しい血管形成を阻害する能力が実証された。
【０２８７】
まず、ＰＳのＶＥＧＦ産生に対する効果を、ＶＥＧＦを分泌して血管新生のための血管内皮細胞を動員することが公知である培養ヒト卵巣がん細胞によって評価した。したがって、ＶＥＧＦは、抗血管新生戦略における最も重要な直接標的の１つである。実験により、ＰＳによって卵巣がん細胞のＶＥＧＦレベルが低減することが分かった。培養培地中の分泌ＶＥＧＦをＥＬＩＳＡによってアッセイした。結果は、ＰＳでの処置（１．０×ＩＣ５０、２４時間）が、卵巣がん親（ＳＫＯＶ３、ＯＶＣＡＲ３、およびＡ２７８０）および耐性変異株（Ａ２７８０ｃｉｓおよびＡ２７８０ＡＤＲ）の両方において、ＶＥＧＦ−Ａ発現レベルを低減させたことを示した。阻害の程度は、表２に示されるように、対照と比較して、６５％〜１００％の間の範囲であった。
【０２８８】
【表２】
2020536067.tif 000009
【０２８９】
次に、漿尿膜（ＣＡＭ）アッセイを使用して、ＰＳの新しい血管形成（新血管形成）に対する効果を評価した。このアッセイでは、白色ニワトリ有精卵（ＳＰＦ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＣＴ）を３７℃、湿度７０％で、３日間インキュベートした。次いで、胚を滅菌ペトリ皿で、ｅｘ  ｖｉｖｏで７日間インキュベートした。ＶＥＧＦとＰＳまたは水（ビヒクル対照）を吸着させた、または吸着させていないゼラチンスポンジをＣＡＭ表面に移植し、移植後４日目に、手術用顕微鏡下で新血管系を数えた。
【０２９０】
図１３は、ＰＳの抗血管新生効果を示す代表的画像を示している。表３は、関連する所見をまとめている。４日以内に、ＰＳは、ＣＡＭにおける新血管形成を対照と比較して２６％〜３４％の間に阻害した。効果は、標準的技法にように、系にＶＥＧＦを添加していない場合でも存在した。
【０２９１】
【表３】
2020536067.tif 000010
【０２９２】
（実施例４）
ＰＳはｉｎ  ｖｉｖｏで酸素誘発網膜症を阻害する。
【０２９３】
いくつかの動物モデルが、網膜血管発生を理解するために調査されている。酸素誘発網膜症のマウスモデルは、最も広く使用されており、網膜血管新生を理解する上で、また滲出型加齢黄斑変性に対する抗血管内皮増殖因子注射などの治療法を開発する上で、中心的役割を担ってきた。このモデルでは、網膜は、血管ゾーンと無血管ゾーンとの接合部付近に形成される病的新生血管を伴う広範な中心血管閉塞を有し、ヒトにおける酸素誘発網膜症と類似している。
【０２９４】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを生後７日目（Ｐ７）から酸素７５±２％の空気中で飼育し、Ｐ１２に大気中に移動させ、この日に、１μｌの１％ＰＳ溶液またはビヒクルをこれらに硝子体内注射した。ＰＳ溶液は、ＰＳ  ４．０％、ポロキサマー４０７  ２０％、およびＶＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）１２％からなった。Ｐ１７に、仔を安楽死させ、両眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定した。いくつかの中間ステップの後、網膜は存在し、４％ＰＦＡで一晩さらに固定した。適切な洗浄後、網膜を１０μｇ／ｍｌのＦＩＴＣ−コンジュゲート抗レクチン抗体とともに一晩インキュベートし、ガラススライド上に網膜フラットマウントを調製し、蛍光顕微鏡により評価した。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、無血管野、新生血管、および網膜全体を決定した。
【０２９５】
図１４に示されるように、これらのマウスをＰＳで処置することにより、ビヒクル処置対照と比較して、中心の無血管野が５１％（ｐ＜０．０４）、および末梢新血管形成が低減した（３６％阻害、ｐ＜０．０７）。
【０２９６】
（実施例５）
局所的に適用したＰＳは強い眼抗炎症効果を有する
ニュージーランドホワイトウサギにおけるＰＳの抗炎症効果を、白内障手術および炎症促進性細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）投与後に評価した。簡潔に言うと、超音波水晶体乳化吸引によって水晶体を除去し、疎水性アクリル眼内レンズ（ＡＲ４０ｅ、ＡＭＯ）で置き換えた。手術終了時、ＰＢＳ  １０μｌに溶解したＬＰＳ  １μｇを硝子体に注射し、ぶどう膜炎を誘発した。
【０２９７】
ナノ粒子として製剤化したＰＳ  ３．５％またはビヒクル（ＰＳを含まないナノ粒子）を点眼剤として１日３回局所的に適用して、ウサギを処置した。最初の適用は、手術終了後１時間以内に行った。ウサギは毎日検査し、ＬＰＳ注射後１、３、および５日目に、房水（ＡＨ）を針吸引によりサンプリングした。標準的方法に従って、ＡＨ中の浸潤細胞数を決定した。５日目に、ウサギを安楽死させ、移植したレンズを取り出して２．５％グルタルアルデヒドで固定し、手術用顕微鏡下で、レンズに付着した炎症細胞数を検査した。
【０２９８】
白内障手術とＬＰＳ注射との組合せにより、眼および眼窩周囲組織に著明な炎症反応が生じ、その結果、ウサギは、眼窩周囲浮腫により眼を完全に開けることができなかった（図１５）。ビヒクルによる処置は、眼炎症を改善しなかったが、ＰＳは、処置の最初の２４時間中に、これを本質的に解消した。２つの群のウサギ（ビヒクル対ＰＳ）の臨床的外観の差は劇的である。
【０２９９】
この臨床効果は、ＡＨ中の炎症細胞数に対するＰＳの効果と一致した。図１６に示されるように、３日目に、ビヒクル処置ウサギは、細胞数が増加したが（２４〜３５×１０４／ｍｌ）、ＰＳで処置したウサギでは７×１０４／ｍｌ未満であり、炎症反応の臨床所見と一致する効果であった。同様に、本発明者らは、５日目に移植したレンズを取り出し、検査した際に、ビヒクル処置ウサギからのレンズに多数の炎症細胞が付着していることが分かった。対照的に、ＰＳ処置ウサギからのレンズには、非常に少数の細胞が付着していたか、または全く付着していなかった（図１６、下パネル）。
【０３００】
（実施例６）
ＰＳはぶどう膜炎の処置において有効である。
【０３０１】
ラットの足蹠にＬＰＳ  ７５ｎｇを注射することにより、ラットにぶどう膜炎を生じさせた。ラットに２μのＰＳ３％またはビヒクルを１回硝子体内注射した。対照群には、未処置ラット（ＬＰＳなし、処置なし）を含めた。４８時間後、ラットの眼を検査し、房水をサンプリングし、ラットを安楽死させた後、標準的プロトコールに従って、眼組織を摘出し、固定し、Ｈ＆Ｅで染色した。図１４に示されるように、ＰＳによる処置は、臨床スコアを改善し（ビヒクル＝３．３±０．２対ＰＳ＝１．８±０．２（これらおよび後述の値は、平均±ＳＥＭ）、ｐ＜０．００１）、細胞数を低減させ（ビヒクル＝５４３±１３２対ＰＳ＝１６４±３１、ｐ＜０．００１）、前眼房の組織中の炎症細胞を減少させた（ビヒクル＝２０３±３９対ＰＳ＝１２±２．３、ｐ＜０．００１）。これらの所見は、ＰＳのぶどう膜炎に対する非常に強い予想外の治療効果を立証する。
【０３０２】
（実施例７）
抗生物質と組み合わせたＰＳは、抗菌有効性を阻害しない
眼への局所的適用でＰＳの抗生物質との組合せが、抗生物質の抗菌活性に影響を与えるかどうかを査定した。この目的で、ディスク拡散法を使用した。
【０３０３】
簡潔に言うと、培養で増殖させたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓをミューラーヒントンＩＩ寒天平板（ＢＤ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）上に、１ｍＬあたり標準濃度２×１０８コロニー形成単位で均一に播種した。抗生物質抗菌剤感受性ディスク（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｏｘｏｉｄ（商標））に６つの濃度（０％、１％、２％、３％、６％、９％）のうちの１つの濃度のＰＳを含浸させ、それぞれ１０μＬを各ディスク上に均一に分注した。ＰＳもビヒクルも含まないディスクを追加対照とした。図１７に示されるように、各種ディスクを寒天表面に軽く押し当てた。各ディスク周囲の細菌の増殖をモニターし、２４時間後に、各ディスク周囲の「増殖なし」の面積を測定した。
【０３０４】
結果：下記の表４にまとめられているように、ＰＳは、対照（０％ＰＳ、すなわち、ビヒクルのみ）と比較して、各抗生物質の阻害ゾーンを認識できるほどには変化させなかった。ＰＳもビヒクルも含まないディスクは、ビヒクル対照と事実上同じ結果を示した（示さず）。したがって、これら２つのキノロン抗生物質の抗菌活性は、ＰＳの存在下で、これが点眼剤として眼に適用される濃度（典型的には３％）を大きく上回る濃度でも維持された。その他の抗生物質でも同様の結果が得られた。
【０３０５】
【表４】
2020536067.tif 000011
【０３０６】
（実施例８）
ＰＳを網膜に送達する例示的なＰＳ製剤
組成：ＰＳ  ３．５％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）１６％、マンニトール３．１８％、ホウ酸１．２％、ポリクオタニウム−１（Ｐｏｌｙｑｕａｄ）０．００５％。代替的に、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを他の可溶化剤で置き換えてもよい。Ｐｏｌｙｑｕａｄは、保存剤として添加する。
【０３０７】
調製法：ＰｏｌｙｑｕａｄおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳを精製水に溶解してからＰＳを添加し、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、溶液を遠心分離して、溶解していない薬物粒子を除去し、上清を回収し、これにマンニトールおよびホウ酸を添加した。ＮａＯＨでｐＨを６．７±０．２に調整した後、精製水で最終体積を調整した。
【０３０８】
結果：上記のＰＳ製剤を点眼剤としてニュージーランドホワイトウサギの眼に局所的に投与した。１時間および３時間後、ＨＰＬＣによって、眼組織中のＰＳレベルを決定した。下記の表５は、所見をまとめている。
【０３０９】
【表５】
2020536067.tif 000012
【０３１０】
（実施例９）
ＰＳを眼の前区に送達する例示的なＰＳ製剤
ＰＳをもっぱら眼の前区に送達することを可能にする例示的な製剤を本明細書に記載する。
【０３１１】
製剤は、ＰＳ  ２％、プロピレングリコール５％、鉱物油１０％、Ｔｗｅｅｎ  ６０  ４％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  ４％、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）１０％を含む。調製法（２ｍＬスケール）：油相：ＰＳをガラスバイアル中に秤量し、プロピレングリコールを添加し、５０℃で撹拌して透明溶液を得る。次いで、鉱物油を添加し、撹拌して透明溶液を得る。水相：ＨＰ−β−ＣＤ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ、およびＴｗｅｅｎ  ８０を水に溶解する。水相を油相に添加し、５秒間のプローブ超音波処理を５秒間隔８回行う。得られたエマルションを０．２２μｍフィルターを通して濾過する。
【０３１２】
ウサギ眼薬物動態（ＰＫ）研究：ＰＳを２５μＬの点眼剤３滴として、５分間隔で、ニュージーランドウサギの眼に局所的に投与した。記載されているように（Xie  G.  et  al.,  Br  J  Pharmacol  165:2`52-2166;  2012）、０．２５〜１６時間の間の８つの規定の時点でウサギを安楽死させ、眼組織を切断し、ＰＳをアセトニトリルで抽出し、ＰＳの組織レベルおよびその代謝産物の組織レベルをＨＰＬＣにより決定した。
【０３１３】
ＰＳの体内分布は、前眼房に限定され、特に、網膜中にＰＳは検出されなかった。下に示す代表的ＰＫパラメーターは、ＰＳが角膜および結膜中に高レベルで存在し、そのＡＵＣ０−１６ｈレベルは、虹彩および毛様体では４μＭ・ｈ未満に低下することを立証した。
【０３１４】
【表５Ａ】
2020536067.tif 000013
【０３１５】
別の製剤は、ＰＳ  ０．５％〜３％、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）１８％〜６６％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  ４％を含む。調製法：ＨＰ−β−ＣＤおよびＴｗｅｅｎ  ８０を水に溶解し、上記の溶液にＰＳを添加し、５０℃でＰＳが完全に溶解するまで撹拌した。溶液のｐＨを必要な値に調整した。
ジェランガムベースのｉｎ−ｓｉｔｕゲル製剤
組成：ＰＳ  ２．４〜３％、ジェランガム０．５％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ５％、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン１０％。調製法：ある特定の量のジェランガムを脱イオン水に添加し、混合物を高速（５００ｒｐｍ）で撹拌しながら９０℃に加熱することにより、ジェランガム溶液を調製した。完全に溶解した後、溶液を０．２２μｍフィルターを通して濾過した。次いで、系に、ＰＳおよびその他の賦形剤を添加して上記の濃度を達成し、５０℃、５００ｒｐｍで３０分間撹拌して完全に溶解させた。
【０３１６】
結果：上記のＰＳ製剤を点眼剤としてニュージーランドホワイトウサギの眼に局所的に投与した。２時間後、ＨＰＬＣによって、眼組織中のＰＳレベルを決定した。表６は、所見をまとめている。
【０３１７】
【表６】
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【０３１８】
代替的なジェランガムベースのｉｎ−ｓｉｔｕゲル製剤
組成：ＰＳ  ２．４〜３％、ジェランガム０．４％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  １０％、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン５％。
【０３１９】
調製：上記の通り。
【０３２０】
結果：この製剤中でＰＳをニュージーランドホワイトウサギの眼に局所的に投与し、上記の通り、その体内分布を決定した。表７は、所見をまとめている。
【０３２１】
【表７】
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【０３２２】
アルギン酸ナトリウムベースのｉｎ−ｓｉｔｕゲル製剤
組成：ＰＳ  ３％、アルギン酸ナトリウム１．５％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ５％、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン１０％。
【０３２３】
調製法：ある特定の量のアルギン酸ナトリウムを脱イオン水に添加し、混合物を高速（５００ｒｐｍ）で撹拌しながら９０℃に加熱することにより、アルギン酸ナトリウム溶液を調製した。完全に溶解した後、溶液を０．２２μｍフィルターを通して濾過した。次いで、系に、ＰＳおよびその他の賦形剤を添加して上記の濃度を達成し、５０℃、５００ｒｐｍで３０分間撹拌して完全に溶解させた。
代替的アルギン酸ナトリウムベースのｉｎ−ｓｉｔｕゲル製剤
組成：ＰＳ  ３％、アルギン酸ナトリウム１．５％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  １５％、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン１０％、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）１０％、ステアリン酸ポリオキシル５％。
【０３２４】
調製法：適当な量のアルギン酸ナトリウムを脱イオン水に添加し、混合物を高速（５００ｒｐｍ）で撹拌しながら９０℃に加熱することにより、アルギン酸ナトリウム溶液を調製した。アルギン酸ナトリウムが完全に溶解した後、溶液を０．２２μｍフィルターを通して濾過した。次いで、ＰＳおよびその他の賦形剤を添加して上記の濃度を達成し、完全に溶解するまで、５０℃、５００ｒｐｍで撹拌した。
【０３２５】
結果：この製剤中でＰＳをニュージーランドホワイトウサギの眼に局所的に投与し、上記の通り、その体内分布を決定した。表８は、所見をまとめている。
【０３２６】
【表８】
2020536067.tif 000016
【０３２７】
ポロキサマー４０７ベースのｉｎ−ｓｉｔｕゲル製剤：
組成：ＰＳ  ５．４％、ポロキサマー４０７  ２０％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  １２％。
【０３２８】
調製法：「低温法」を使用して、ポロキサマー４０７溶液（温度感受性ゲル溶液）を調製した。必要とされる量のポロキサマー４０７および他の賦形剤を４℃の冷再蒸留水に溶解した。混合物を透明溶液が得られるまで連続的に撹拌した。次いで、冷ＰＭ溶液に適当な量のＰＳを溶解し、透明溶液が形成するまで室温で連続的に撹拌した。
【０３２９】
結果：この製剤中でＰＳを点眼剤としてニュージーランドホワイトウサギの眼に局所的に投与した。３時間および６時間後、ＨＰＬＣによって、眼組織におけるＰＳの体内分布を決定した。表９は、所見をまとめている。
【０３３０】
【表９】
2020536067.tif 000017
【０３３１】
ナノ粒子製剤。
【０３３２】
組成：ＰＳ約３．０〜３．５％、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）９６．５〜９７％。
【０３３３】
調製法：油相：ＰＳ  １５０ｍｇおよびＰＥＧ−ＰＬＡ（Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ）１ｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）２０ｍＬに溶解した。水相：コール酸ナトリウム３６５ｍｇを精製水６０ｍｌに溶解した。５０ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ円錐管中の水相１５ｍＬに、油相５ｍＬを穏やかに添加した。エマルションを作出するために、出力７５％での２分間のプローブ超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ  １５０、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）、ＵＳＡ）を使用した。ワット出力は、１２〜１３であった。エマルションを１００ｍＬのビーカーに移し、ドラフト内で、ＤＣＭが完全に蒸発するまで、６００ｒｐｍで一晩撹拌した。この後、１４，０００ｒｐｍで１時間遠心分離した（Ｄｕｐｏｎｔ、ＲＣ−５Ｃ）。次いで、上清を別の管に移し、その中に、ＰＢＳ  ３ｍＬを添加して、ナノ粒子を再懸濁した。ナノ粒子溶液を６〜７秒遠心分離して、凝集体を除去した。この上清を最終調製物とした。
【０３３４】
結果：
ＰＳナノ粒子の特徴付け：有効直径＝１０９．４ｎｍ、粒径分布：多分散指数＝０．１６３、薬物封入効率（ＥＥ）＝４６．４％（％ＥＥ＝封入された薬物／添加した薬物×１００として計算した）。
【０３３５】
眼ＰＫ研究：上記のようにナノ粒子中に製剤化したＰＳを点眼剤としてニュージーランドホワイトウサギに局所的に投与した。投与後の示される時点で、眼組織におけるＰＳの体内分布をＨＰＬＣにより決定した。表１０および表１１は、これらの所見をまとめている。
【０３３６】
【表１０】
2020536067.tif 000018
【０３３７】
【表１１】
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【０３３８】
硝子体内注射後のＰＳの体内分布：上記のようにナノ粒子中に製剤化したＰＳをニュージーランドホワイトウサギの硝子体内に直接注射した。投与後の示される時点で、眼組織におけるＰＳの体内分布をＨＰＬＣにより決定した。表１２は、所見をまとめている。
【０３３９】
【表１２】
2020536067.tif 000020
【０３４０】
ヒト眼におけるＰＳの体内分布（ｅｘ  ｖｉｖｏ）：
Ｌｉｏｎｓ  Ｅｙｅ  Ｂａｎｋ  ｆｏｒ  Ｌｏｎｇ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｖａｌｌｅｙ  Ｓｔｒｅａｍ、ＮＹを介して、ヒト死体眼を入手した。これらの眼は、氷上で保存し、ドナーから取り出し後２時間以内に使用した。
【０３４１】
ヒト眼の前面（瞼裂よりもやや大きい面積に相当する）をＰＳナノ粒子（ＮＰ）溶液（ＰＳ濃度は、０．２％、１％、および２％であった）に直接接触させ、ＰＳの溶液製剤について上述されるように処置した。表１３は、結果をまとめている。
【０３４２】
【表１３】
2020536067.tif 000021
【０３４３】
別の同様の研究では、ヒト眼の前面をＰＳ  ＨＰ−β−ＣＤ溶液（ＰＳ濃度０．５％、２．０％、および３．３％）と直接接触させ、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、眼を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ですすいで、眼表面から残留ＰＳを除去し、ＰＢＳ中で６０分間インキュベートした（対照実験は、このＤＭＳＯ濃度が、眼組織を損傷せずに、ＰＳを完全に除去することを示した）。規定の時間に、眼組織を切断し、ＨＰＬＣによりＰＳレベルを決定した。表１４は、所見をまとめている。
【０３４４】
【表１４】
2020536067.tif 000022
【０３４５】
溶液製剤
このタイプのＰＳ製剤の一実施形態は、以下：ＰＳ  ２％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  １６％、マンニトール３．１８％、ホウ酸１．２％、ｐｏｌｙｑｕａｄ（保存剤）０．００５％である。調製法：ポリクオタニウム−１およびビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を精製水に溶解し、この溶液にＰＳを添加し、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を１３，２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を回収した。前のステップの回収した上清に、マンニトールおよびホウ酸を添加した。次いで、ＮａＯＨを使用してｐＨを６．７±０．２に調整後、最終体積まで精製水を添加した。
【０３４６】
このタイプの製剤の別の実施形態は、ＰＳ  ０．１％、ＨＰ−β−ＣＤ  １０％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  ４％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ２．５％、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）１．４％、ｐｏｌｙｑｕａｄ  ０．００１％である。このタイプの製剤の別の実施形態は、ＰＳ  ０．２％、ＨＰ−β−ＣＤ  １０％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  ４％；ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ２．５％、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）１．４％、およびｐｏｌｙｑｕａｄ  ０．００１％である。調製法：ＰＶＡを９５℃で６時間撹拌することにより水に溶解した。ＰＶＡ溶液およびＰＳを含めた全成分をガラスバイアルに添加し、５０℃（水浴中）で４時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨでｐＨを７．４±０．２に、およびＮａＣｌ  １８％で浸透圧を２８０〜３２０ｍＯｓｍに調整した。滅菌最終生成物については、この溶液を０．２２μＭ膜を通して濾過した。
【０３４７】
ＰＳ  ０．２％製剤の眼表面への単回の局所的適用後、その角膜レベルを決定した。以下の結果が得られた。
【０３４８】
【表１４Ａ】
2020536067.tif 000023
【０３４９】
他の溶液製剤
ＰＳ＝０．１〜１．３％（ｗ／ｖ）、ＨＰ−β−ＣＤ＝１０％（ｗ／ｖ）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｖ／ｖ）＝４％（範囲：０〜２０％）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｗ／ｖ）＝２．５％、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３０００〜２３０００）０〜１．４％（ｗ／ｖ）、カルボキシメチルセルロース（低、中、および高粘度）０〜０．５％（ｗ／ｖ）、ｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）＝０．００１％（ｗ／ｖ）。調製法：製剤にＰＶＡが含まれる場合、まず９５℃で６時間撹拌することにより、ＰＶＡを水に溶解した。製剤にＣＭＣが含まれる場合、５０℃で２時間または完全に溶解するまで加熱することにより、ＣＭＣを水に溶解した。ＰＶＡとＣＭＣを両方一緒に使用する場合、２つの溶液を個々に作製し、室温（ＲＴ）で維持した。その後、ＰＶＡおよびまたはＣＭＣ溶液ならびにＰＳを含めた全成分をガラスバイアルに添加し、５０℃（水浴中）で４時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨでｐＨを７．４±０．２に、およびＮａＣｌ  １８％で浸透圧を２８０〜３２０ｍＯｓｍに調整した。滅菌最終生成物については、この溶液を０．２２μＭ膜を通して濾過した。
【０３５０】
製剤は、以下のように作製する：ＰＳ＝０．１％（ｗ／ｖ）、ＨＰ−β−ＣＤ＝１０％（ｗ／ｖ）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｖ／ｖ）＝４％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｗ／ｖ）＝２．５％、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）１．４％（ｗ／ｖ）、カルボキシメチルセルロース（中粘度）０．５％、ｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）＝０．００１％（ｗ／ｖ）。
【０３５１】
別の製剤は、以下のように作製する：ＰＳ＝０．１％（ｗ／ｖ）、ＨＰ−β−ＣＤ＝１０％（ｗ／ｖ）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｖ／ｖ）＝４％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｗ／ｖ）＝２．５％、カルボキシメチルセルロース（中粘度）０．５％（ｗ／ｖ）、ｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）＝０．００１％（ｗ／ｖ）。
【０３５２】
別の製剤は、以下のように作製する：ＰＳ＝０．１％（ｗ／ｖ）、ＨＰ−β−ＣＤ＝１０％（ｗ／ｖ）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｖ／ｖ）＝４％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｗ／ｖ）＝２．５％、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（分子量１３，０００〜２６，０００）１．４％（ｗ／ｖ）、ｐｏｌｙｑｕａｄ（ポリクオタニウム−１）＝０．００１％（ｗ／ｖ）。
【０３５３】
眼適用のためのＰＳ溶液製剤開発
ＰＳ  １．６％−プロセス：９５℃で６時間撹拌することにより、ＰＶＡ（ＭＷ、１３０００〜２３０００）を水に溶解する。ＰＳを含めた全成分をガラスバイアルに添加し、５０℃（水浴）で４時間撹拌し、室温で一晩撹拌する。ｐＨおよび浸透圧を調整する。滅菌溶液については、必要に応じて、０．２２μＭ膜を通して濾過する。
【０３５４】
【表１４Ｂ】
2020536067.tif 000024
【０３５５】
ＰＳ  ０．１％−プロセス：９５℃で６時間撹拌することにより、ＰＶＡ（ＭＷ、１３０００〜２３０００）を水に溶解する。ＰＳを含めた全成分をガラスバイアルに添加し、５０℃（水浴）で４時間撹拌し、室温で一晩撹拌する。ｐＨおよび浸透圧を調整し、次いで、必要に応じて、０．２２μＭ膜を通して濾過して、最終生成物を滅菌する。
【０３５６】
【表１４Ｃ】
2020536067.tif 000025
【０３５７】
ＣＭＣを含みＰＶＡを含まないＰＳ  ０．１％−プロセス：５０℃で１時間撹拌することにより、ＣＭＣ  Ｎａ（中粘度）を水に溶解する。ＰＳを含めた全成分をガラスバイアルに添加し、５０℃（水浴）で４時間撹拌し、室温で一晩撹拌する。
【０３５８】
【表１４Ｄ】
2020536067.tif 000026
【０３５９】
ＣＭＣおよびＰＶＡを含むＰＳ  ０．１％−プロセス：５０℃で１時間撹拌することにより、ＰＶＡ溶液を水に添加する。ＰＳを含めた全成分をガラスバイアルに添加し、５０℃（水浴）で４時間撹拌し、室温で一晩撹拌する。
【０３６０】
【表１４Ｅ】
2020536067.tif 000027
【０３６１】
ヒドロゲル製剤
本明細書に記載の２つの例示的な製剤で、ＰＳをヒドロゲル中に製剤化した。をＰＳ  ０．２％含有ヒドロゲル製剤：ＰＳ  ０．２％、ＨＰ−β−ＣＤ  ４％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  ０．６％、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ０．４５％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ０．２％、ＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）０．３％、ＮａＣｌおよびマンニトール（等張試薬）。調製法：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０を濃度０．６％で水に溶解し、ｐＨを６．０に調整して、ゲルを形成した。濃度０．８％のＰＳストック溶液を調製した。０．８％  ＰＳストック溶液１ｍｌを、調製したＣａｒｂｏｐｏｌゲル３ｍｌと混合し、ボルテックスしてＰＳヒドロゲルを得た。
【０３６２】
【表１４Ｆ】
2020536067.tif 000028
【０３６３】
【表１４Ｇ】
2020536067.tif 000029
【０３６４】
ＰＳ  ０．６％含有ヒドロゲル製剤：ＰＳ  ０．６％、ＨＰ−β−ＣＤ  ５％、Ｔｗｅｅｎ  ８０  ４％、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ０．４５％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  １．２５％、ＰＶＡ（分子量１３，０００〜２６，０００）０．８％、マンニトール（等張試薬）。調製法：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０を濃度０．９％で水に溶解し、ｐＨを６．０に調整して、ゲルを形成した。ＰＳストック溶液は、以下のように調製した。１．２％  ＰＳストック溶液２ｍｌを、調製したＣａｒｂｏｐｏｌゲル２ｍｌに添加し、ボルテックスしてＰＳヒドロゲルを得た。
【０３６５】
軟膏製剤
ＰＳを軟膏として製剤化した。組成：ＰＳ  １％、プロピレングリコール（ＰＧ）５％、Ｔｗｅｅｎ  ６０  ５％、鉱物油３０％、ワセリン５９％。調製法：５０℃で撹拌することにより、ＰＳをＰＧに溶解し、鉱物油およびＴｗｅｅｎ  ６０を添加し、混合物を５０℃で保持した。ワセリンを５０℃に予熱して完全に融解させ、ＰＳ溶液に添加した。得られた溶液をよく混合し、室温に冷却して、均質ＰＳ軟膏を得た。
【０３６６】
テルペンまたはそれらの誘導体を含有する製剤
テルペンおよびそれらの誘導体、例えば、メントールの冷却および鎮痛特性のため、これらを眼用ＰＳ製剤中に使用した。上述のもののようなＰＳ含有メントール溶液製剤の例示的な製剤を使用し、０．０２５〜０．１％の範囲の濃度でメントールを添加した。
【０３６７】
これらの所見は、本発明のどの１つの理論にも制限されるものではないが、本明細書に例示する様々な製剤それぞれが、ＰＳに眼組織を特異的に標的とさせることを示している。
参考文献
【０３６８】
【化４−１】
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【０３６９】
【化４−２】
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【０３７０】
【化４−３】
2020536067.tif 000032
【０３７１】
【化４−４】
2020536067.tif 000033
【０３７２】
【化４−５】
2020536067.tif 000034
【図１】
2020536067.tif 000048
【図２】
2020536067.tif 000049
【図３】
2020536067.tif 000050
【図４】
2020536067.tif 000051
【図５】
2020536067.tif 000052
【図６】
2020536067.tif 000053
【図７Ａ】
2020536067.tif 000054
【図７Ｂ】
2020536067.tif 000055
【図８Ａ】
2020536067.tif 000056
【図８Ｂ】
2020536067.tif 000057
【図９Ａ】
2020536067.tif 000058
【図９Ｂ】
2020536067.tif 000059
【図１０Ａ】
2020536067.tif 000060
【図１０Ｂ】
2020536067.tif 000061
【図１１Ａ】
2020536067.tif 000062
【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
2020536067.tif 000070
2020536067.tif 000071
2020536067.tif 000072