(57)【要約】  本発明は、下記式（Ｉ）のＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、前記Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ阻害剤を含有する医薬組成物、その調製方法並びにｒｏｃｋ媒介疾患を治療及び予防するためのＲＯＣＫの適用に関する。2020525525.tif 000318
2020525525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が式（Ｉ）の構造：
【化１】
2020525525.tif 000232
（式中、
Ｘ及びＹは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ及びＮＲからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ＲはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ａ及び環Ｂは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂが窒素原子を含有する複素環である場合、環Ｂは窒素原子によりＸに結合していないことを条件とし；
環Ｃは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｄは存在しないか、又は飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和若しくは部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｅは
【化２】
2020525525.tif 000233
からなる群から選択され；
環Ｆは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、アセチル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ−メチルピペラジンで置換されたアセチル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１ａＲ１ｂ、
【化３】
2020525525.tif 000234
からなる群から選択され；ただし、Ｒ１及びＲ１０の１つがＣ１〜６アルキルであり、他がＨ又はＣ３〜１０環式ヒドロカルビルである場合、Ｘ及びＹの少なくとも１つが直接結合であり、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他が
【化４】
2020525525.tif 000235
である場合、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の両方がＨである場合、環Ａは少なくとも１つの窒素原子を含有し、５又は６員環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他が
【化５】
2020525525.tif 000236
である場合、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく、Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他がＨ又はアセチルである場合、環Ｄは存在しないことを条件とし；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ５及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択され、ただし、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つがｎ−プロピルである場合、他はＨではないことを条件とし；又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、これらが結合した原子と一緒になって３〜１２員複素環若しくはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの存在において、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれの存在において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香族環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族環及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、並びにアルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されており；
ｍは、それぞれの存在において、それぞれ独立に０、１、２又は３の整数であり；
ｎは０、１又は２の整数であり；
ｉは０、１又は２の整数であり；
ｇは０、１、２、３又は４の整数である。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘ及びＹが直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮＨからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｘ及びＹの少なくとも１つが直接結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
【化６】
2020525525.tif 000237
は
【化７】
2020525525.tif 000238
好ましくは
【化８】
2020525525.tif 000239
であり、上記基は＃又は＃＃で標識された２つの位置のいずれかでＸに結合し、他の位置でＲ１に結合しており、
式中、
【化９】
2020525525.tif 000240
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＲ９、Ｃ（Ｒ９）２、ＣＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ９、ＮＲ１０、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択され；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく；
ｊは０、１、２、３又は４であり；
ただし、Ｚ１〜Ｚ９のうち多くとも２つの基が同時にＣ（＝Ｏ）であり、Ｘに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とし；
環Ａ及び環Ｂの少なくとも１つは飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択されることが好ましく、複素環中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
より好ましくは、
【化１０】
2020525525.tif 000241
は
【化１１】
2020525525.tif 000242
であり、式中、環Ａ’及び環Ｂ’は飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、複素環中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂ’が窒素原子を含有する複素環である場合、環Ｂ’は窒素原子によりＸに結合していないことを条件とし；
【化１２】
2020525525.tif 000243
は好ましくは
【化１３】
2020525525.tif 000244
であり、
【化１４】
2020525525.tif 000245
は好ましくは
【化１５】
2020525525.tif 000246
であり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの存在において、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立に選択され；
最も好ましくは、
【化１６】
2020525525.tif 000247
は
【化１７−１】
2020525525.tif 000248
【化１７−２】
2020525525.tif 000249
からなる群から選択され、上記基は＃又は＃＃で標識された２つの位置のいずれかでＸに結合し、他の位置でＲ１に結合しており、ただし、Ｘに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とする、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
【化１８】
2020525525.tif 000250
は
【化１９】
2020525525.tif 000251
であり、より好ましくは
【化２０】
2020525525.tif 000252
であり、より好ましくは
【化２１】
2020525525.tif 000253
であり、上記基は＊又は＊＊で標識された２つの位置のいずれかでＹに結合し、他の位置でＸに結合しており、
式中、
【化２２】
2020525525.tif 000254
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８及びＶ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＲ７、Ｃ（Ｒ７）２、ＣＲ８、Ｃ（Ｒ８）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ７、ＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択され；Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８及びＶ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＮ、ＣＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、ＣＣＦ３、−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ−Ｐｈ、−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく；
ｋは０、１、２、３又は４であり；
ただし、Ｖ１〜Ｖ９のうち多くとも２つの基が同時にＣ（＝Ｏ）であることを条件とし；
【化２３】
2020525525.tif 000255
はより好ましくは
【化２４】
2020525525.tif 000256
であり、より好ましくは
【化２５】
2020525525.tif 000257
であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれの存在において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立に選択され；
最も好ましくは、
【化２６】
2020525525.tif 000258
は
【化２７−１】
2020525525.tif 000259
【化２７−２】
2020525525.tif 000260
であり、上記基は＊又は＊＊で標識された２つの位置のいずれかでＹに結合し、他の位置でＸに結合している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
環Ｅは
【化２８】
2020525525.tif 000261
好ましくは
【化２９】
2020525525.tif 000262
であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれの存在において、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、−Ｏ−エチレン−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立に選択され；
より好ましくは、環Ｅは
【化３０】
2020525525.tif 000263
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１がメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３１】
2020525525.tif 000264
より好ましくは
【化３２】
2020525525.tif 000265
であり、式中、Ｒ１１はＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがＨ、メチル、−ＣＦ３、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−エチレン−Ｏ−メチル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化３３−１】
2020525525.tif 000266
【化３３−２】
2020525525.tif 000267
からなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲ１ａ及びＲ１ｂが、これらが結合した原子と一緒になって以下の基：
【化３４】
2020525525.tif 000268
を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
化合物が以下の式：
【化３５−１】
2020525525.tif 000269
【化３５−２】
2020525525.tif 000270
【化３５−３】
2020525525.tif 000271
【化３５−４】
2020525525.tif 000272
のいずれかの構造を有し、式中：
ＺはＯ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ及びＮＲからなる群から選択され；
残った基のそれぞれは請求項１〜７のいずれか一項に定義した通りである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
化合物が以下の構造：
【表１】
2020525525.tif 000273
2020525525.tif 000274
2020525525.tif 000275
2020525525.tif 000276
2020525525.tif 000277
2020525525.tif 000278
2020525525.tif 000279
2020525525.tif 000280
2020525525.tif 000281
2020525525.tif 000282
2020525525.tif 000283
2020525525.tif 000284
2020525525.tif 000285
2020525525.tif 000286
2020525525.tif 000287
2020525525.tif 000288
2020525525.tif 000289
2020525525.tif 000290
2020525525.tif 000291
2020525525.tif 000292
2020525525.tif 000293
2020525525.tif 000294
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2020525525.tif 000296
2020525525.tif 000297
2020525525.tif 000298
2020525525.tif 000299
2020525525.tif 000300
2020525525.tif 000301
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2020525525.tif 000303
2020525525.tif 000304
2020525525.tif 000305
2020525525.tif 000306
2020525525.tif 000307
2020525525.tif 000308
2020525525.tif 000309
を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
予防又は治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤として使用するための医薬品の調製における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
医薬品が、自己免疫障害（リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹若しくは移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）；心血管障害（高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大、脳虚血、脳血管攣縮若しくは勃起不全を含む）；炎症（喘息、心血管炎症、潰瘍性大腸炎若しくは腎炎症を含む）；中枢神経系障害（神経変性若しくは脊髄損傷を含む；中枢神経系障害はハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）若しくは多発性硬化症であることが好ましい）；動脈血栓障害（血小板凝集若しくは白血球凝集を含む）；線維性障害（肝線維症、肺線維症若しくは腎線維症を含む）；新生物疾患（リンパ腫、癌腫（例えば、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化器癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜若しくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫若しくは頭頚部癌）、白血病、星状細胞腫、軟部肉腫、肉腫若しくは芽細胞腫を含む）；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；耐糖能異常；骨粗鬆症；眼障害（高眼圧症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩血管新生、ぶどう膜炎、緑内障（原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障若しくは新血管緑内障を含む）若しくは未熟児の網膜炎（ＲＯＰ）を含む）を含む、Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患の予防又は治療における使用のためである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬品が、ループス腎炎、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、肺線維症、乾癬、角膜移植片拒絶、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎症、オスラーウェーバー症候群、再狭窄、真菌感染、寄生虫感染及びウイルス感染を含む、Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患の予防又は治療に使用するためである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
以下のステップ：
【化３６】
2020525525.tif 000310
を含み、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は請求項１〜９のいずれか一項に記載した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と反応させて化合物ｃ−１を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１を化合物ＲＥＧ−２と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化３７】
2020525525.tif 000311
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−２を化合物ＲＥＧ−２と反応させて化合物ｂ−２を得る；
ステップ２：化合物ｂ−２をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｃ−２を得る；
ステップ３：化合物ｃ−２をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化３８】
2020525525.tif 000312
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：ＰＧ１に対応する条件下で化合物ｂ−１を脱保護化して化合物ｃ−３を得る；
ステップ３：化合物ｃ−３を化合物ＲＥＧ−２と反応させて化合物ｄ−３を得る；
ステップ４：化合物ｄ−３をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る、式（ＩＩ）の化合物の調製のための方法。
【請求項１５】
以下のステップ：
【化３９】
2020525525.tif 000313
を含み、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は請求項１〜９のいずれか一項に記載した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と反応させて化合物ｃ−１’を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１’を化合物ＲＥＧ−２’と反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を得る、式（ＸＩＩ）の化合物の調製のための方法。
【請求項１６】
以下のステップ：
【化４０】
2020525525.tif 000314
を含み、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は請求項１〜９のいずれか一項に記載した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と反応させて化合物ｃ−１を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１を化合物ＲＥＧ−２’と反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る、式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製のための方法。
【請求項１７】
以下のステップ：
【化４１】
2020525525.tif 000315
を含み、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は請求項１〜９のいずれか一項に記載した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と反応させて化合物ｃ−１’を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１’を化合物ＲＥＧ−２と反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化４２】
2020525525.tif 000316
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−２を化合物ＲＥＧ−２と反応させて化合物ｂ−２を得る；
ステップ２：化合物ｂ−２をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｃ−２を得る；
ステップ３：化合物ｃ−２をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化４３】
2020525525.tif 000317
を含み、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と反応させて化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：ＰＧ１に対応する条件下で化合物ｂ−１を脱保護化して化合物ｃ−３を得る；
ステップ３：化合物ｃ−３を化合物ＲＥＧ−２と反応させて化合物ｄ−３を得る；
ステップ４：化合物ｄ−３をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を得る、式（ＸＩＶ）の化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患の予防又は治療のための、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物、その調製方法及びその使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）はＡＧＣキナーゼファミリーからのセリン／トレオニンキナーゼであり、２種のアイソフォーム、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を含む。ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２は特異的な組織中で別様に発現し規制される。例えば、ＲＯＣＫ１は比較的高濃度で広範囲に発現し、一方ＲＯＣＫ２は心臓、脳及び骨格筋中で優先的に発現する。ＲＯＣＫは発見されたＲｈｏプロテインの最初の下流エフェクターであり、この生体機能は下流エフェクタープロテイン（ＭＬＣ、Ｌｉｎ−１１、Ｉｓｌ−１、ＬＩＭＫ、ＥＲＭ、ＭＡＲＣＫＳ、ＣＲＭＰ−２等）をリン酸化することにより達成される。種々の疾患（例えば、肺線維症、心脳血管疾患、神経疾患及び癌等）がＲＯＣＫにより媒介される経路に関することを研究は示した。このように、ＲＯＣＫは新規な薬物の開発における重要な標的と考えられる。
【０００３】
しかしながら、現在では、ファスジルのみが日本において脳血管攣縮及び虚血の治療のためのＲＯＣＫ阻害剤として認可されている。種々の小分子のＲＯＣＫ阻害剤が現在までに報告されてきているけれども、これらのほとんどは局所的な点眼用途であり、全身投与用に好適な小分子のＲＯＣＫ阻害剤は入手できない。
【発明の概要】
【０００４】
本願発明はＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ２が好ましい）阻害剤として使用するための化合物を提供し、化合物はＲＯＣＫ（ＲＯＣｋ２が好ましい）に対する優秀な阻害活性、良好な選択性（ＲＯＣＫ１と比較してＲＯＣＫ２に対するより高い選択性）、より良好な物理化学的性質（例えば、溶解性、物理的及び／又は化学的安定性）、改善された薬物動態特性（例えば、改善された生物学的利用能、有効半減期及び作用持続時間）、向上した安全性（低毒性及び／又は少ない副作用、広い治療濃度域）等の優れた性質を有する。
【０００５】
本発明の態様によれば、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が下記式（Ｉ）の構造：
【化１】
2020525525.tif 000003
（式中、
Ｘ及びＹは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ及びＮＲからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ＲはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ａ及び環Ｂは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂが窒素原子を含有する複素環である場合、環Ｂは窒素原子によりＸに結合していないことを条件とし；
環Ｃは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｄは存在しないか、又は飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和若しくは部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｅは
【化２】
2020525525.tif 000004
からなる群から選択され、
環Ｆは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、アセチル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ−メチルピペラジンで置換されたアセチル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１ａＲ１ｂ、
【化３】
2020525525.tif 000005
からなる群から選択され；ただし、Ｒ１及びＲ１０の１つがＣ１〜６アルキルであり、他がＨ又はＣ３〜１０環式ヒドロカルビルである場合、Ｘ及びＹの少なくとも１つが直接結合であり、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他が
【化４】
2020525525.tif 000006
である場合、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の両方がＨである場合、環Ａは少なくとも１つの窒素原子を含有し、５又は６員環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他が
【化５】
2020525525.tif 000007
である場合、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他がＨ又はアセチルである場合、環Ｄは存在しないことを条件とし；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ５及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択され、ただし、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つがｎ−プロピルである場合、他はＨではないことを条件とし；又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、これらが結合した原子と一緒になって３〜１２員複素環若しくはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの存在において、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれの存在において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香族環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族環及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されており；
ｍは、それぞれの存在において、それぞれ独立に０、１、２又は３の整数であり；
ｎは０、１又は２の整数であり；
ｉは０、１又は２の整数であり；
ｇは０、１、２、３又は４の整数である。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
本発明の他の態様によれば、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい、医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明の他の態様によれば、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤として使用するための薬物の調製における、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤として使用するための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）により介在される疾患の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明の他の態様によれば、本発明の化合物の調製のための方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
定義
本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、以下で他に定義されない限り、当業者により一般的に理解される意味と同様の意味を有するように意図されている。本明細書で使用した技術への参照は、当業者にとって明らかであろうこれらの技術の変形又は均等技術への置き換えを含み、本分野で一般的に理解されるような技術を指すように意図される。以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、それでもやはり以下の定義を、本発明をより良く説明するために明記する。
【００１２】
本明細書において使用される用語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」又は「に関する」及び他の変形は、包括的又はオープンエンドなものであり、その他の引用されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。
【００１３】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、二価の飽和ヒドロカルビルを指し、好ましくは例えばメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン等の１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する二価の飽和ヒドロカルビルを指す。
【００１４】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜１２個、例えば１〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等）を指し、これは１つ又は複数（例えば、１〜３個）のハロゲン等の適切な置換基で任意選択で置換されている（この場合、基は「ハロアルキル」と言うことができる）（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等）。用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を指す。
【００１５】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、二重結合及び２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一価のヒドロカルビル（「Ｃ２〜６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル及び４−メチル−３−ペンテニルである。本発明の化合物がアルケニレン基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型又はそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００１６】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、一価のヒドロカルビルを指し、例えば、エチニル又はプロピニルである。
【００１７】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、飽和単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル若しくはシクロノニル等の単環式又はスピロ、縮合若しくは架橋環状系を含む二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル若しくはビシクロ［５．２．０］ノニル又はデカヒドロナフタレン等））を指し、これは１つ又は複数（例えば、１〜３個）の適切な置換基で任意選択で置換されている。シクロアルキルは３〜１５個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環形成炭素原子を有する飽和単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を指し、これは１つ又は複数（例えば、１〜３個）の適切な置換基で任意選択で置換されており、例えば、メチル置換されたシクロプロピルである。
【００１８】
本明細書において使用される用語「環式ヒドロカルビレン」、「環式ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」は、例えば３〜１０個（適切には３〜８個を有し、より適切には３〜６個を有する）の環炭素原子を有する飽和（すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」）又は不飽和（すなわち、環内に１つ若しくは複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の単環式又は多環式炭化水素環を指し、これはシクロプロピル（エン）（環）、シクロブチル（エン）（環）、シクロペンチル（エン）（環）、シクロヘキシル（エン）（環）、シクロヘプチル（エン）（環）、シクロオクチル（エン）（環）、シクロノニル（エン）（環）、シクロヘキセニル（エン）（環）等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「複素環」は、例えば３〜１０個（適切には３〜８個を有し、より適切には３〜６個を有する）の環原子を有する飽和（すなわち、ヘテロシクリロアルキル）又は部分不飽和（すなわち、環内に１つ若しくは複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の環式基を指し、ここで少なくとも１つの環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。例えば、「３〜１０員ヘテロシクリル（エン）」又は「３〜１０員複素環」は、２〜９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個）の環炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１つ又は複数（例えば、１、２、３若しくは４個）のヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル（エン）又は複素環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環の例としては、オキシラニル（エン）、アジリジニル（エン）、アゼチジニル（エン）、オキセタニル（エン）、テトラヒドロフラニル（エン）、ジオキソリニル（エン）、ピロリジニル（エン）、ピロリドニル（エン）、イミダゾリジニル（エン）、ピラゾリジニル（エン）、ピロリニル（エン）、テトラヒドロピラニル（エン）、ピペリジニル（エン）、モルホリニル（エン）、ジチアニル（エン）、チオモルホリニル（エン）、ピペラジニル（エン）又はトリチアニル（エン）を含むが、これらに限定されるものではない。当該基は、スピロ、縮合又は架橋系を含む二環式系（例えば、８−アザスピロ［４．５］デカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等）も包含する。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書において使用される用語「アリール（エン）」及び「芳香族環」は、共役π電子系を有するすべての炭素単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ６〜１０アリール（エン）」及び「Ｃ６〜１０芳香族環」は、フェニル（エン）（ベンゼン環）又はナフチル（エン）（ナフタレン環）等の６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリール（エン）又は芳香族環は、１つ又は複数（１〜３個等）の適切な置換基（例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２及びＣ１〜６アルキル等）で任意選択で置換されている。
【００２１】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール（エン）」及び「ヘテロ芳香族環」は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に１又は２又は３又は４又は５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、同じであっても異なっていても良い、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ等）を含有する単環式、二環式又は三環式芳香族環系を指す。なおその上、各場合において、ベンゾ縮合体であってよい。特に、「ヘテロアリール（エン）」又は「ヘテロ芳香族環」は、チエニル（エン）、フリル（エン）、ピロリル（エン）、オキサゾリル（エン）、チアゾリル（エン）、イミダゾリル（エン）、ピラゾリル（エン）、イソオキサゾリル（エン）、イソチアゾリル（エン）、オキサジアゾリル（エン）、トリアゾリル（エン）、チアジアゾリル（エン）等及びそれらのベンゾ誘導体、又はピリジニル（エン）、ピリダジニル（エン）、ピリミジニル（エン）、ピラジニル（エン）、トリアジニル（エン）等及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
【００２２】
本明細書において使用される用語「アラルキル」は、好ましくはアリール又はヘテロアリールで置換されたアルキルを意味し、ここでアリール、ヘテロアリール及びアルキルは本明細書で定義されている通りである。通常、アリール基は６〜１４個の炭素原子を有し、ヘテロアリール基は５〜１４の環原子を有し、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有することができる。模範的なアラルキル基はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書において使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むと定義される。
【００２４】
本明細書において使用される用語「窒素含有複素環」は、環内に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の炭素原子及び少なくとも１つの窒素原子を有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を指し、これはＮ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の環員を任意選択でさらに含んでいても良い。窒素含有複素環は、前記窒素含有複素環中の窒素原子及び任意の他の環原子を通して残りの分子に結合する。窒素含有複素環は、任意選択ではベンゾ縮合体であり、好ましくは前記窒素含有複素環中の窒素原子及び縮合ベンゼン環中の任意の炭素原子を通して残りの分子に結合する。
【００２５】
用語「置換」は、指定された原子上の１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の水素が、示された基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、現在の環境下での指定原子の通常の価数を超えるものではなく、その置換によって安定な化合物が得られるものである。置換基及び／又は可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物が得られる場合にのみ許容され得る。
【００２６】
ある置換基が、「任意選択で置換されている」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、又は（２）置換されているのいずれでもよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その炭素上の水素の１個又は複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個に及び／又は一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個又は複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。
【００２７】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。それゆえ、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。
【００２８】
本明細書において使用される用語「１つ又は複数」は、合理的として１つ又は１つ以上（例えば、２、３、４、５又は１０）を意味する。
【００２９】
本明細書において使用される場合、指定のない限り、置換基の結合点は置換基の任意の好適な位置からであり得る。
【００３０】
置換基との結合が、環中の２個の原子を接続している結合と交差していることが示されている場合、そのような置換基は、置換可能であるその環中の環形成原子のいずれかと結合していてよい。
【００３１】
本発明は、１個又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然界で優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子によって置き換えられていることを除き、本発明ものと同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物への包含に適している同位体の例は、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含むが、それらに限定されるものではない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性及び即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放射同位体を用いる置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、添付のスキームにおいて並びに／又は実施例及び調製において記載されているプロセスに類似するプロセスにより調製できる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６又はＤＭＳＯ−ｄ６を含む。
【００３２】
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉中心を有する異性体を指す。１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ体混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じさせることができる。ある種の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在できる。同様に、本発明の化合物は、迅速に平衡となる２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物（一般に互変異性体と呼ばれている）として存在できる。互変異性体の典型的な例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体等が含まれる。すべてのこの種の異性体及び任意の比率（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％等）でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００３３】
本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線
【化６】
2020525525.tif 000008
中実楔
【化７】
2020525525.tif 000009
破線楔
【化８】
2020525525.tif 000010
を用いて示されることができる。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特有のエナンチオマー、ラセミ体混合物等）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔又は破線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ体化合物中に存在する場合、中実楔及び破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。特に明記しない限り、本発明の化合物は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体並びにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在できることが意図されている。本発明の化合物は、１種又はそれ以上のタイプの異性を示し、それらの混合物（ラセミ体及びジアステレオマー対等）からなり得る。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態又は多形体を、単一の多形体又は２種以上の多形体の混合物として、任意の比で含む。
【００３５】
本発明のある種の化合物は、遊離形態にて、適切な場合には薬学的に許容できる誘導体の形態にて治療に使用できることも理解すべきである。本発明において、薬学的に許容できる誘導体は、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物又はプロドラッグを含むがこれらに限定されるものではなく、これらを本発明の化合物又はこれらを必要とする患者に投与した後でのこれらの代謝物若しくは残留物を直接的に若しくは間接的に提供できる。それゆえ、本明細書にて述べる「本発明の化合物」は、上記したような化合物の種々の誘導体形態を包含することも意味する。
【００３６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩及び塩基添加塩を含む。
【００３７】
適切な酸付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する酸から形成される。具体的な例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３８】
適切な塩基付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する塩基から形成される。具体的な例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が含まれる。
【００３９】
適切な塩類についての総説に関して、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を調製する方法は、当業者に知られている。
【００４０】
本明細書において使用される用語「エステル」は、本出願における種々の化学式の化合物から誘導されるエステルを指し、これは生理学的に加水分解し得るエステル（生理学的条件下で加水分解して本発明の化合物を遊離酸又はアルコールの形態で遊離することができるエステル）を含む。本発明の化合物自体が、同様にエステルであってもよい。
【００４１】
本発明の化合物は、本発明の化合物が、例えば該化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを含有している、溶媒和物（水和物が好ましい）として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在し得る。
【００４２】
当業者が認識できるように、窒素はオキシドへの酸化のために利用可能な孤立電子対を必要とするので、すべての窒素含有複素環がＮ−オキシドを形成できるわけではなく、当業者はＮ−オキシドを形成できる窒素含有複素環を認識するであろう。当業者は、第３級アミンがＮ−オキシドを形成できることもまた認識するであろう。複素環及び第３級アミンのＮ−オキシドの調製のための合成方法は当業者には非常によく知られており、過酢酸及びｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム及びジメチルジオキシランなどのジオキシランを用いる複素環及び第３級アミンの酸化が含まれる。Ｎ−オキシドの調製のためのこれらの方法は、文献に広く記載及び概説されており、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第７巻、７４８〜７５０頁；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；並びにＧ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ及びＥ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、３９０〜３９２頁、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ等が参照される。
【００４３】
本発明の化合物の代謝物、主に本発明の化合物を投与した際に生体内で形成される基質も、本発明の範囲内に含まれる。このような生成物は、投与した化合物の例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解等から得ることができる。従って、本発明は本発明の化合物の代謝物を包含し、本発明の化合物をその代謝物生成物が得られるに十分な時間哺乳類と接触させることを含む方法により産生される化合物を含む。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内であり、これはそれ自体は薬理活性をほとんど又は全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体であるが、体内又は体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得るものである。一般的に、そのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、これは生体内で所望の治療活性を有する化合物に容易に転換される。プロドラッグの使用についての更なる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分に置き換えることによって生成することができる。
【００４５】
本発明は、保護基を有する本発明の化合物もさらに包含する。本発明の化合物の調製のプロセスのいずれかの間、関連するいずれかの分子上での敏感な若しくは反応性の基を保護することが必要であるか及び／又は望ましいかもしれず、これは本発明の化合物の化学的に保護化された形態である。これは従来の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１）にて記載されている保護基であり、参照により本明細書に組み入れられる保護基により、成し遂げることができる。保護基は、引き続く簡便な段階にて、当該技術分野から既知の方法を用いて除去され得る。
【００４６】
用語「約」は、所定値の±１０％内、好ましくは±５％内、より好ましくは±２％内の範囲を指す。
【００４７】
具体的な実施形態
化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が下記式（Ｉ）の構造：
【化９】
2020525525.tif 000011
（式中、
Ｘ及びＹは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ及びＮＲからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ＲはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ａ及び環Ｂは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂが窒素原子を含有する複素環である場合、環Ｂは窒素原子によりＸに結合していないことを条件とし；
環Ｃは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｄは存在しないか、又は飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和若しくは部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｅは
【化１０】
2020525525.tif 000012
からなる群から選択され；
環Ｆは飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０炭化水素環、飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環、Ｃ６〜１０芳香族環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、炭化水素環及び複素環の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、アセチル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ−メチルピペラジンで置換されたアセチル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１ａＲ１ｂ、
【化１１】
2020525525.tif 000013
からなる群から選択され；ただし、Ｒ１及びＲ１０の１つがＣ１〜６アルキルであり、他がＨ又はＣ３〜１０環式ヒドロカルビルである場合、Ｘ及びＹの少なくとも１つが直接結合であり、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他が
【化１２】
2020525525.tif 000014
である場合、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の両方がＨである場合、環Ａは少なくとも１つの窒素原子を含有し、５又は６員環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他が
【化１３】
2020525525.tif 000015
である場合、環Ｃは５員ヘテロ芳香族環ではなく；Ｒ１及びＲ１０の１つがＨであり、他がＨ又はアセチルである場合、環Ｄは存在しないことを条件とし；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ５及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択され、ただし、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つがｎ−プロピルである場合、他はＨではないことを条件とし；又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、これらが結合した原子と一緒になって３〜１２員複素環若しくはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの存在において、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれの存在において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香族環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族環及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、並びにアルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されており；
ｍは、それぞれの存在において、それぞれ独立に０、１、２又は３の整数であり；
ｎは０、１又は２の整数であり；
ｉは０、１又は２の整数であり；
ｇは０、１、２、３又は４の整数である。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮＨからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｘ及びＹの少なくとも１つが直接結合であることが好ましい、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ａ及び環Ｂの少なくとも１つは飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、複素環中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）である、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、
【化１４】
2020525525.tif 000016
は
【化１５】
2020525525.tif 000017
好ましくは
【化１６】
2020525525.tif 000018
であり、上記基は＃又は＃＃で標識された２つの位置のいずれかでＸに結合し、他の位置でＲ１に結合しており、
式中、
【化１７】
2020525525.tif 000019
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＲ９、Ｃ（Ｒ９）２、ＣＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ９、ＮＲ１０、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択され；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８及びＺ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく；
ｊは０、１、２、３又は４であり；
ただし、Ｚ１〜Ｚ９のうち多くとも２つの基が同時にＣ（＝Ｏ）であり、Ｘに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とする。
【００５１】
より好ましい実施形態では、
【化１８】
2020525525.tif 000020
は
【化１９】
2020525525.tif 000021
であり、式中、環Ａ’及び環Ｂ’は飽和又は部分不飽和の３〜１０員複素環及び５〜１４員ヘテロ芳香族環からなる群からそれぞれ独立に選択され、複素環中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂ’が窒素原子を含有する複素環である場合、環Ｂ’は窒素原子によりＸに結合していないことを条件とする。
【００５２】
いくつかの実施形態では、
【化２０】
2020525525.tif 000022
は好ましくは
【化２１】
2020525525.tif 000023
であり、
【化２２】
2020525525.tif 000024
は好ましくは
【化２３】
2020525525.tif 000025
である。
【００５３】
好ましい実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの存在において、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００５４】
最も好ましい実施形態では、
【化２４】
2020525525.tif 000026
は
【化２５−１】
2020525525.tif 000027
【化２５−２】
2020525525.tif 000028
からなる群から選択され、上記基は＃又は＃＃で標識された２つの位置のいずれかでＸに結合し、他の位置でＲ１に結合しており、ただし、Ｘに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とする。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、
【化２６】
2020525525.tif 000029
は
【化２７】
2020525525.tif 000030
であり、より好ましくは
【化２８】
2020525525.tif 000031
であり、より好ましくは
【化２９】
2020525525.tif 000032
であり、上記基は＊又は＊＊で標識された２つの位置のいずれかでＹに結合し、他の位置でＸに結合しており、
式中：
【化３０】
2020525525.tif 000033
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣り合う結合は同時には二重結合ではなく；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８及びＶ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＲ７、Ｃ（Ｒ７）２、ＣＲ８、Ｃ（Ｒ８）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ７、ＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択され；Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８及びＶ９は、それぞれの存在において、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＮ、ＣＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、ＣＣＦ３、−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ−Ｐｈ、−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ及びＳからなる群からそれぞれ独立に選択されることが好ましく；
ｋは０、１、２、３又は４であり；
ただし、Ｖ１〜Ｖ９のうち多くとも２つの基が同時にＣ（＝Ｏ）であることを条件とする、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００５６】
好ましい実施形態では、
【化３１】
2020525525.tif 000034
は
【化３２】
2020525525.tif 000035
であり、より好ましくは
【化３３】
2020525525.tif 000036
である。
【００５７】
好ましい実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それぞれの存在において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００５８】
最も好ましい実施形態では、
【化３４】
2020525525.tif 000037
は
【化３５−１】
2020525525.tif 000038
【化３５−２】
2020525525.tif 000039
であり、上記基は＊又は＊＊で標識された２つの位置のいずれかでＹに結合し、他の位置でＸに結合している。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ｅが
【化３６】
2020525525.tif 000040
好ましくは
【化３７】
2020525525.tif 000041
である、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの存在において、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、−Ｏ−エチレン−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００６１】
好ましい実施形態では、環Ｅは
【化３８】
2020525525.tif 000042
である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１がメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３９】
2020525525.tif 000043
より好ましくは
【化４０】
2020525525.tif 000044
であり、式中、Ｒ１１はＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環式ヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ５Ｒ６である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがＨ、メチル、−ＣＦ３、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−エチレン−Ｏ−メチル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化４１−１】
2020525525.tif 000045
【化４１−２】
2020525525.tif 000046
からなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲ１ａ及びＲ１ｂが、これらが結合した原子と一緒になって以下の基：
【化４２】
2020525525.tif 000047
を形成する、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物が以下の式：
【化４３−１】
2020525525.tif 000048
【化４３−２】
2020525525.tif 000049
【化４３−３】
2020525525.tif 000050
【化４３−４】
2020525525.tif 000051
のいずれかの構造を有し、
式中：
ＺはＯ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ及びＮＲからなる群から選択され；
残った基のそれぞれは上記定義した通りである、
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００６５】
様々な実施形態の任意の組み合わせによって得られる化合物は本発明に包含される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物の構造及び特性データが以下の通りである化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【表１】
2020525525.tif 000052
2020525525.tif 000053
2020525525.tif 000054
2020525525.tif 000055
2020525525.tif 000056
2020525525.tif 000057
2020525525.tif 000058
2020525525.tif 000059
2020525525.tif 000060
2020525525.tif 000061
2020525525.tif 000062
2020525525.tif 000063
2020525525.tif 000064
2020525525.tif 000065
2020525525.tif 000066
2020525525.tif 000067
2020525525.tif 000068
2020525525.tif 000069
2020525525.tif 000070
2020525525.tif 000071
2020525525.tif 000072
2020525525.tif 000073
2020525525.tif 000074
2020525525.tif 000075
2020525525.tif 000076
2020525525.tif 000077
2020525525.tif 000078
2020525525.tif 000079
2020525525.tif 000080
2020525525.tif 000081
2020525525.tif 000082
2020525525.tif 000083
2020525525.tif 000084
2020525525.tif 000085
2020525525.tif 000086
2020525525.tif 000087
2020525525.tif 000088
2020525525.tif 000089
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下のステップ：
【化４４】
2020525525.tif 000090
からなり、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｃ−１を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１を化合物ＲＥＧ−２と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化４５】
2020525525.tif 000091
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−２を化合物ＲＥＧ−２と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−２を得る；
ステップ２：化合物ｂ−２をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｃ−２を得る；
ステップ３：化合物ｃ−２をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化４６】
2020525525.tif 000092
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：ＰＧ１に対応する条件下で化合物ｂ−１を脱保護化して、化合物ｃ−３を得る；
ステップ３：化合物ｃ−３を化合物ＲＥＧ−２と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｄ−３を得る；
ステップ４：化合物ｄ−３をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る、
式（ＩＩ）の化合物の調製のための方法を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下のステップ：
【化４７】
2020525525.tif 000093
からなり、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｃ−１’を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１’を化合物ＲＥＧ−２’と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る、
式（ＸＩＩ）の化合物の調製のための方法を提供する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下のステップ：
【化４８】
2020525525.tif 000094
からなり、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｃ−１を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１を化合物ＲＥＧ−２’と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る、
式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製のための方法を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下のステップ：
【化４９】
2020525525.tif 000095
からなり、ここで：
Ｒ２はＨであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は同じか又は異なるハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＰＧ１はカルボキシ保護基であり、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましく；
ＰＧ２はＨ又はアミノ保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であることが好ましく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの存在において、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲａ及びＲａ’は、これらが結合した基と一緒になって５〜１０員環系を形成し；
残りの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：化合物ｂ−１をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｃ−１’を得る；
ステップ３：化合物ｃ−１’を化合物ＲＥＧ−２と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化５０】
2020525525.tif 000096
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−２を化合物ＲＥＧ−２と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−２を得る；
ステップ２：化合物ｂ−２をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｃ−２を得る；
ステップ３：化合物ｃ−２をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る；
代替として、以下のステップ：
【化５１】
2020525525.tif 000097
からなり、ここでそれぞれの基は上記定義した通りであり；
各ステップの反応条件は以下の通りであり；
ステップ１：化合物ａ−１をパラジウム触媒の触媒下でボロン酸又はボロン酸塩と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｂ−１を得る；
ステップ２：ＰＧ１に対応する条件下で化合物ｂ−１を脱保護化して、化合物ｃ−３を得る；
ステップ３：化合物ｃ−３を化合物ＲＥＧ−２と（適切な縮合剤及び適切な塩基の存在下が好ましい）反応させて、化合物ｄ−３を得る；
ステップ４：化合物ｄ−３をパラジウム触媒の触媒下で化合物ＲＥＧ−１’と（塩基の存在下が好ましい）反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る、
式（ＸＩＶ）の化合物の調製のための方法を提供する。
【００７１】
好ましい実施形態では、ボロン酸又はボロン酸塩は例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンである。
【００７２】
好ましい実施形態では、パラジウム触媒は例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である。
【００７３】
好ましい実施形態では、縮合剤は例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰである。
【００７４】
好ましい実施形態では、適切な塩基は例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムである。
【００７５】
医薬組成物及び治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ又は複数の付加的な治療薬をさらに含むことができる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤として使用するための医薬品の調製において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤として使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）により介在される疾患の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患には、自己免疫障害（リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹若しくは移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）；心血管障害（高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大、脳虚血、脳血管攣縮若しくは勃起不全を含む）；炎症（喘息、心血管炎症、潰瘍性大腸炎若しくは腎炎症を含む）；中枢神経系障害（神経変性若しくは脊髄損傷を含む；中枢神経系障害はハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）若しくは多発性硬化症であることが好ましい）；動脈血栓障害（血小板凝集若しくは白血球凝集を含む）；線維性障害（肝線維症、肺線維症若しくは腎線維症を含む）；新生物疾患（リンパ腫、癌腫（例えば、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化器癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜若しくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫若しくは頭頚部癌）、白血病、星状細胞腫、軟部肉腫、肉腫若しくは芽細胞腫を含む）；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；耐糖能異常；骨粗鬆症；眼障害（高眼圧症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩血管新生、ぶどう膜炎、緑内障（原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障若しくは新血管緑内障を含む）、又は未熟児の網膜炎（ＲＯＰ）を含む）が挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患には、ループス腎炎、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、肺線維症、乾癬、角膜移植片拒絶、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎症、オスラーウェーバー症候群、再狭窄、真菌感染、寄生虫感染及びウイルス感染が挙げられる。
【００８１】
本発明における用語「薬学的に許容できる担体」は、それを用いて治療が施される希釈剤、補助材料、賦形剤、又はビヒクルを指し、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的ベネフィット／リスク比に見合った他の問題若しくは合併症を有さずに、ヒト及び動物の組織に接触するのに適している。
【００８２】
本発明の医薬組成物において使用できる薬学的に許容できる担体として、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物又は合成起源のものを含む、水及び油などの無菌液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。水は、医薬組成物が静脈内に投与される場合に代表的な担体である。生理食塩水と共に水性デキストロース及びグリセリン溶液も、特に注射可能溶液用の、液体担体として使用できる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。所望される場合、医薬組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有してもよい。経口製剤は、標準的な担体、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。適切な医薬担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用できる。この目標を達成するために、製剤は、注射（静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射であり、点滴を含む）若しくは経皮の投与を介するなど、適切な経路を介して投与され得るか、又は経口、バッカル、経鼻、経粘膜、局所を介し、眼科用の製剤として、若しくは吸入を介して投与され得る。
【００８４】
これらの投与経路に対して、本発明の医薬組成物は適切な剤形で投与され得る。
【００８５】
このような剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ハードキャンディー剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション製剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液剤、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書において使用される用語「有効量」は、処置される障害の症状のうちの１つ又は複数をある程度まで軽減する、投与される化合物の量を指す。
【００８７】
投与計画は至適の所望の応答を提供するように調節し得る。例えば、単一ボーラスを投与することができるか、数回の分割用量を長時間に投与し得るか、又は用量は治療状況の要件により示される通り比例して減少若しくは増大し得る。  投与量の値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度により異なることがあり、単一又は複数用量を含み得ることは注意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投与計画を経時的に、個人の必要、及び組成物を投与する者又はそれを監督する者の専門的判断に従って調節すべきであることをさらに理解すべきである。
【００８８】
投与される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医の裁量に依存する。一般的に、有効な投与量は単一又は分割用量で１日体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日に相当するであろう。ある場合では、前述した範囲の下限を下回る用量レベルでも十分過ぎることもあり、一方、別の場合では、さらに多い用量を、そのような多い用量を最初にいくつかの少ない用量に分けて１日分の投与に使うという条件で、いかなる副作用も引き起こさずに使用することができる。
【００８９】
医薬組成物において本発明の化合物の含有量又は用量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、０．１〜５００ｍｇであることが好適であり、０．５〜３００ｍｇであることが好ましく、１〜１５０ｍｇであることがより好ましく、１〜５０ｍｇであることが特に好ましく、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ等である。
【００９０】
別段の指示がない限り、本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態のうちの１つ若しくは複数の症状の進行を逆転させること、緩和させること、阻害すること、又は予防することを意味する。
【００９１】
本明細書において使用される用語「対象」は、ヒト又はヒト以外の動物を含む。典型的なヒト対象は、疾患（本明細書に記載したもの等）を有するヒト対象（患者と称される）、又は正常な対象を含む。本明細書において使用される用語「ヒト以外の動物」は、哺乳類以外（例えば鳥、両生類、爬虫類）等のすべての脊椎動物及びヒト以外の霊長類、家畜、及び／又は飼育動物（例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）等の哺乳類を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は１つ又は複数の付加的な治療薬又は予防薬をさらに含むことができる。
【実施例】
【００９３】
本発明を以下の実施例を参照してさらに記載するが、これらは本発明の範囲を制限するために提供するものではない。
【００９４】
本化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）又は質量スペクトル（ＭＳ）により確認した。
【００９５】
化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した。１Ｈ  ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒＢｉｏＳｐｉｎ  ＧｍｂＨ  ４００分光計で記録し、試験溶媒は重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は六重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【００９６】
ＬＣ−ＭＳアッセイはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−ＭＳ−２０２０液体クロマトグラフィー−質量分析計（製造業者：島津、モデル：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−ＭＳ−２０２０）で行った。
【００９７】
分取高速液体クロマトグラフィーはＷａｔｅｒｓ２７６７（ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ  １０ｕｍクロマトグラフィーカラム）で行った。
【００９８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＨｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４（５×２０ｃｍ）シリカゲルプレートで実行し、分取薄層クロマトグラフィーはＹａｎｔａｉで生産されたＧＦ２５４（０．４〜０．５ｎｍ）シリカゲルプレートで実行した。
【００９９】
反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳによりモニターし、展開溶媒系はジクロロメタン及びメタノール系、ヘキサン及び酢酸エチル系と共に石油エーテル及び酢酸エチル系を含み、分離すべき化合物の極性に従って調節した（溶媒の容量比を調節することにより、又はトリエチルアミン等を加えることにより）。
【０１００】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋（４００Ｗ、室温〜３００℃）マイクロ波反応器により行った。
【０１０１】
Ｙｕｃｈｅｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社により生産されたシリカゲル（２００〜３００メッシュ）を通常カラムクロマトグラフィーにおいて固定相として使用した。溶出系は、ジクロロメタン及びメタノール系と共にヘキサン及び酢酸エチル系を含み、分離すべき化合物の極性に従って調節した（溶媒の容量比を調節することにより、又はトリエチルアミン等を加えることにより）。
【０１０２】
以下の実施例において、他に特に規定しない限り、反応温度は室温（２０℃〜３０℃）であった。
【０１０３】
実施例にて使用した試薬は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ社又はＢｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社等の会社から購入した。
【０１０４】
本発明にて使用した略語は以下の意味を有する。
【表２】
2020525525.tif 000098
2020525525.tif 000099
【０１０５】
中間体の調製
中間体実施例１
【化５２】
2020525525.tif 000100
【０１０６】
ステップ１：
化合物Ｒｅｇ−１−１−ａ（２６ｇ、１５９．３８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を１Ｌのフラスコに加え、エチルアミン（４５ｍＬ、３２４．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．９２ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（４１．７４ｇ、１９１．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、有機相を０．５Ｍ希塩酸で３回洗浄した。次いで有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ｒｅｇ−１−１−ｂ（３９ｇ、茶褐色固体、収率：９２．９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６４．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］。
【０１０７】
ステップ２：
化合物Ｒｅｇ−１−１−ｂ（３８ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３．８ｇ、１０％水）を加え、水素でのパージを３回行い、反応を水素雰囲気下で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液をセライトに通して濾過して、化合物Ｒｅｇ−１−１−ｃ（３３．２ｇ、茶褐色固体、収率：９８．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．００〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）。
【０１０８】
ステップ３：
化合物Ｒｅｇ−１−１−ｃ（４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（５．１ｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１．０８ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴中８０℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１．５：１）に通して分離して、化合物Ｒｅｇ−１−１（３ｇ、黄色固体、収率：５０．６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０〜９．２３（ｍ，１Ｈ）、８．５２〜７．９１（ｍ，４Ｈ）、７．８９〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０９】
中間体実施例１に記載した方法と同様の方法に従って以下の中間体を調製した。
【表３】
2020525525.tif 000101
2020525525.tif 000102
【０１１０】
Ｒｅｇ−１−１０の調製でのステップ３において使用した試薬は以下の反応に従って調製した。
【化５３】
2020525525.tif 000103
【０１１１】
化合物Ｒｅｇ−１−１０−１（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９７２．７９ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５２ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸銅（０．９６６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を加え、次いで反応を酸素雰囲気下１２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分離し、中圧分取カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３：１）に通して精製して、化合物Ｒｅｇ−１−１０−２（０．９ｇ、白色固体、収率：６４．０７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１２】
中間体実施例２
【化５４】
2020525525.tif 000104
【０１１３】
ステップ１：
化合物Ｒｅｇ−１−１６−ａ（４．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに加え、ジイソプロピルエチルアミン（５．９９ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４２４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（７．５９ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次いで有機相を０．５Ｍ希塩酸で３回洗浄した。有機相を飽和ブラインでさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｒｅｇ−１−１６−ｂ（６．８ｇ、無色油状物、収率：９９．６８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］。
【０１１４】
ステップ２：
化合物Ｒｅｇ−１−１６−ｂ（６．８ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（７．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（４：１）の混合物（２００ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（９．５８ｇ、６９．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃で終夜置いた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｒｅｇ−１−１６−ｃ（１２ｇ、茶褐色固体）を得た。粗製物を次の反応に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
ステップ３：
化合物Ｒｅｇ−１−１６−ｃ（４．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ジイソプロピルエチルアミン（８．５４ｍＬ、５２．８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４８４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＯＣ２Ｏ（８．６５ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１．５：１）に通して精製して、化合物Ｒｅｇ−１−１６−ｄ（６ｇ、薄黄色油状物、収率：７８．４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４〜１．１２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］。
【０１１６】
ステップ４：
化合物Ｒｅｇ−１−１６−ｄ（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％水）を加え、水素でのパージを３回行った。反応を水素雰囲気下で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液をセライトに通して濾過し、濃縮して、化合物Ｒｅｇ−１−１６−ｅ（５ｇ、白色固体、収率：９２．９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．８９〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３〜１．０８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１７】
ステップ５：
化合物Ｒｅｇ−１−１６−ｅ（３．８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（４．３７ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７．２２ｍＬ、４３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応を油浴中８０℃で８時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜１００：５）に通して分離して、化合物Ｒｅｇ−１−１６（２．２ｇ、黄色固体、収率：５４．８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
中間体実施例２に記載した方法と同様の方法に従って以下の中間体を調製した。
【表４】
2020525525.tif 000105
【０１１９】
中間体実施例３
【化５５】
2020525525.tif 000106
【０１２０】
化合物Ｒｅｇ−１−１７−ａ（６５０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（１．２８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を油浴中８０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（８０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、４：１〜２：１）により精製して、化合物Ｒｅｇ−１−１７（４８０ｍｇ、黄色固体、収率：４２．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
中間体実施例３に記載した方法と同様の方法に従って以下の中間体を調製した。
【表５】
2020525525.tif 000107
【０１２２】
中間体実施例４
【化５６】
2020525525.tif 000108
【０１２３】
化合物Ｒｅｇ−３−ａ（３ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．７ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．０１ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアゾジホルメート（４．８３ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を室温で６時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。酢酸エチル２００ｍＬを反応溶液に加え、有機相を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜２０：１）により精製して、化合物Ｒｅｇ−３（３ｇ、茶褐色固体、収率：７２．５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
中間体実施例５
【化５７】
2020525525.tif 000109
【０１２５】
化合物２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３ｇ、１３．８２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１４ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、次いで化合物Ｒｅｇ−１−１−ｃ（３．２ｇ、１３．８２５ｍｍｏｌ）を前記溶液に少しずつ加えた。反応を室温で１６時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノールで１回濯いで、化合物Ｒｅｇ−１−２４（２．３ｇ、ピンク色固体、収率：４０．１９％）を得、濾液を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮乾固して、化合物Ｒｅｇ−１−２３（１．８４ｇ、暗赤色固体、収率：３２．１５％）を得た。化合物の特性データは以下の通りである。
【表６】
2020525525.tif 000110
【０１２６】
中間体実施例６
【化５８】
2020525525.tif 000111
【０１２７】
化合物Ｒｅｇ−１−２０（０．８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．５９ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、水（２５０ｍｌ×３）及び飽和ブライン（２５０ｍｌ）で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜５：１）により精製して、化合物Ｒｅｇ−１−２５（２．０１ｇ、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
中間体実施例６に記載した方法と同様の方法に従って以下の中間体を調製した。
【表７】
2020525525.tif 000112
【０１２９】
中間体実施例７
【化５９】
2020525525.tif 000113
【０１３０】
ステップ１：
ジオキサンと水（４：１）との混合物（８４ｍＬ）に溶解したＲｅｇ−１−２９−ａ（６．７ｇ、３０．６１２ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１６−ｂ（６．０ｇ、２０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、炭酸カリウム（１１．２８ｇ、８１．５９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８３３ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中７０℃で３時間置いた。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、回転蒸発により乾燥し、残留物を次の反応に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
ステップ２：
Ｒｅｇ−１−２９−ｂ（４．５８ｇ、２２．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（２７０ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．７ｇ、４４．２５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（５．７９ｇ、２６．５５１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応を室温で終夜行った。反応が完結した後、反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを中圧分取クロマトグラフィーにより分離して、Ｒｅｇ−１−２９−ｃ（３．６ｇ、黄色固体、収率：５３．０４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．１［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ］。
【０１３２】
ステップ３：
Ｒｅｇ−１−２９−ｃ（３．６ｇ、１１．７２６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）を２５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、次いでＰｄ／Ｃ（１０重量％、３６０ｍｇ）を加えた。反応を水素雰囲気下で終夜行った。薄層クロマトグラフィーが反応が完結していることを示した後、反応溶液をセライトに通して濾過して、Ｒｅｇ−１−２９−ｄ（３．０ｇ、茶褐色油状物、収率：９２．３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］。
【０１３３】
ステップ４：
Ｒｅｇ−１−２９−ｄ（３．３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（３．８ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（４．９３ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を油浴中１２０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、続いて水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、回転蒸発により乾燥して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｒｅｇ−１−２９（１ｇ、黄色固体、収率：２９．５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３３〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．７９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
中間体実施例７に記載した方法と同様の方法に従って以下の中間体を調製した。
【表８】
2020525525.tif 000114
【０１３５】
中間体実施例８
【化６０】
2020525525.tif 000115
【０１３６】
化合物Ｒｅｇ−１−３０（２．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミノエタノール（４６８ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃に加熱し、この温度で反応を終夜行った。ＬＣ−ＭＳは出発物質が完全に反応していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を残留物に加えた。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した後、Ｒｅｇ−１−３１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
中間体実施例９
【化６１】
2020525525.tif 000116
【０１３８】
ステップ１：
化合物Ｒｅｇ−１−３５−ａ（３．０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−イルボロン酸（２．２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（４：１、５０ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（６．１８ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中９０℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で連続して抽出し、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ｒｅｇ−１−３５−ｂ（２．６ｇ、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
ステップ２：
化合物Ｒｅｇ−１−３５−ｂ（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を加えた。反応溶液をＨ２雰囲気下に置き、反応を室温で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を吸引濾過し、濾過ケーキを洗浄し、集めた濾過ケーキを減圧下で濃縮乾固して、化合物Ｒｅｇ−１−３５−ｃ（２．０ｇ、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４０】
ステップ３：
化合物Ｒｅｇ−１−３５−ｃ（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（１．７５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．３４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を油浴中８０℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）に加え、濾過して、化合物Ｒｅｇ−１−３５（１．２ｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
中間体実施例１０
【化６２】
2020525525.tif 000117
【０１４２】
ステップ１：
ＴＤＩ０１３１４−１−ａ（８．００ｇ、３７．２０ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）オキシラン（６．８８ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５．４２ｇ、１１１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１３１４−１−ｂ（６ｇ、白色固体、収率：５９．４９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．１；２７３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４３】
ステップ２：
ＴＤＩ０１３１４−１−ｂ（６ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７．６４ｇ、４４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を４０℃で８時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた後、１時間半撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１３１４−１−ｃ（３ｇ、白色固体、収率：４７．２１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７．１；２８９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
ステップ３：
ＴＤＩ０１３１４−１−ｃ（３ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（８３５．８５ｍｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１３１４−１−ｄ（２ｇ、無色油状物、収率：７８．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
ステップ４：
ＴＤＩ０１３１４−１−ｄ（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に加え、続いて炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（２．５８ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１２時間行った。ＬＣ−ＭＳアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、次いでこれを分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１３１４−１（１ｇ、白色固体、収率：４７．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
中間体実施例１１
【化６３】
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【０１４７】
化合物Ｒｅｇ−１−３８−ａ（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（２２１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６３８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃にゆっくり加温し、この温度で１６時間維持した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、水（２５０ｍｌ×２）及び飽和ブライン（２５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０１４８】
前ステップから得られた粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４１７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７０５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、水（２５０ｍｌ×３２）及び飽和ブライン（２５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝１００：１〜０：１）により精製して、化合物Ｒｅｇ−１−３８（４００ｍｇ、薄黄色油状物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４９】
最終生成物の調製
実施例１：
６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１１３）の調製
【化６４】
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【０１５０】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１１３−１（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（４ｍＬ）をゆっくり加え、反応を７０℃で２時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１１３−２（５５０ｍｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１１３−２（５５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６２１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（６００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃で終夜置いた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１１３−３（６００ｍｇ、白色固体、収率：９２．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
【０１５２】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１１１３−３（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（５４６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合物（５５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（３３５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応混合物を油浴中１１０℃で終夜置いた。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。水性相のｐＨを４Ｎ  ＨＣｌで２に調節し、沈殿した固体を濾過し、メタノールに溶解し、次いで濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１１３−４（７００ｍｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５〜８．１８（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１１１３−４（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−アミン（５４．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）は反応が完結していることを示した。水（６０ｍＬ）を反応溶液にゆっくり加え、３０分間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１１３（５６．２ｍｇ、黄色固体、収率：２３．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
下記表１中の化合物を実施例１に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表９】
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【０１５５】
実施例２：
６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１０２）の調製
【化６５】
2020525525.tif 000176
【０１５６】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１０２−１（３．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５．３８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１７．５１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴中１００℃に置き、３時間進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）及び水で抽出し、飽和ブライン（１００ｍＬ×３）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１０２−２（４．０ｇ、茶褐色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１０２−２（４．０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応を室温で４時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル）は反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製物をジクロロメタンに溶解し、次いで濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１０２−３（３．０ｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．０［Ｍ−Ｈ］。
【０１５８】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１１０２−３（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１１９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。水（１００ｍＬ）を反応溶液にゆっくり加え、多量の固体が沈殿し、３０分間撹拌した後、濾過して、化合物ＴＤＩ０１１０２−４（４００ｍｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．０／２８３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５９】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１１０２−４（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４２４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中９０℃に置き、４時間進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１０２−５（３６０ｍｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
ステップ５：
化合物Ｒｅｇ−１−１（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＴＤＩ０１１０２−５（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合物（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１１０℃で終夜置いた。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１０２（１００ｍｇ、黄色固体、収率：２７．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６１】
下記表２中の化合物を実施例２に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１０】
2020525525.tif 000177
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2020525525.tif 000187
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【０１６２】
実施例３：
６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２１２）の調製
【化６６】
2020525525.tif 000189
【０１６３】
中間体ＴＤＩ０１２１２−ｂの調製
ステップ１における
【化６７】
2020525525.tif 000190
を
【化６８】
2020525525.tif 000191
に置き換えて、実施例１のステップ１及び２に従って中間体ＴＤＩ０１２１２−ａを調製した。
【０１６４】
中間体ＴＤＩ０１２１２−ａ（３．００ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をメタノールと水（２：１）との混合物（６０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４．１９ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、水性相のｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで３に調節し、多量の固体が沈殿し、３０分間撹拌した後、濾過して、中間体ＴＤＩ０１２１２−ｂ（２．１ｇ、黄色固体、収率：７３．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６５】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２１２−１（６００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（７３６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）を５０ｍＬのフラスコに加え、反応物を８０℃に加温し、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：１０）は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）及び無水エタノール７．５ｍＬに加えた。混合物を５０℃に加温し、摩砕して、ＴＤＩ０１２１２−２（１．２ｇ、黄色固体、収率：８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２１２−２（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＴＤＩ０１２１２−ｂ（１．４４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８５ｇ，８ｍｍｏｌ）、エタノール４０ｍＬ及び水５ｍＬを１００ｍＬのフラスコに加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を１０５℃に加温し、４時間進行させた。反応物を５０℃に冷却し、水酸化ナトリウム０．３２ｇを加え、反応を１時間続けた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ｐＨを３〜４に調節し、溶液を濾過して、固体（１．５ｇ）を得た。ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加えてスラリー液を得、スラリー液を乾燥して、化合物ＴＤＩ０１２１２−３（０．４ｇ、黄色固体、収率：２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ）、１２．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６７】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２１２−３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ピリダジン−４−アミン（６１．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）を２５ｍＬのフラスコに加え、反応を室温で３時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水１００ｍＬに加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥した後、分取液体クロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２１２（５０ｍｇ、黄色固体、収率：１３．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ）、１２．２７（ｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
実施例４：
７−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１０３）の調製
【化６９】
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【０１６９】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１０３−１（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２４７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中８０℃で終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１０３−２（２４０ｍｇ、黄色固体、収率：８２．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１０３−２（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合物（２２ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中１１０℃で終夜進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１０３（１８．５ｍｇ、黄色固体、収率：９．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
実施例５：
２−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１０６）の調製
【化７０】
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【０１７２】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１０６−１（２．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びシアン化第一銅（１．５８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２５ｍＬ）に溶解し、反応をマイクロ波照射下２００℃で１時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、続いて水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１０６−２（１．００ｇ、黄色固体、収率：５４．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１０６−２（８００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．８５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２：１）の混合物（３０ｍＬ）に溶解し、反応を油浴中１２０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮してメタノールを除去した後、水（５０ｍＬ）を加えた。ｐＨを４Ｎ  ＨＣｌで２に調節し、室温で３０分間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体をメタノールに溶解し、溶液を減圧下で濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１０６−３（９００ｍｇ、黄色固体、収率：９９．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１１０６−３（９００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（３５８ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）及び飽和ブライン（８０ｍＬ×３）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１０６−４（１．０６ｇ、黄色固体、収率：９５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．３７〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１１０６−４（１．０６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃にゆっくり加温し、この温度で１時間進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）にゆっくり加え、多量の固体が沈殿した。室温で３０分間撹拌した後、固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１０６−５（１．１０ｇ、黄色固体、収率：７５．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３８〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．０／３００．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１１０６−５（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（９８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中８０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１０６−６（４５０ｍｇ、黄色固体、収率：３９．１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
ステップ６：
化合物Ｒｅｇ−１−１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴＤＩ０１１０６−６（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合物（２２ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中１１０℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１０６（８７．１ｍｇ、黄色固体、収率：３５．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７０〜８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
実施例６：
６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１１７）の調製
【化７１】
2020525525.tif 000194
【０１７９】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１１７−１（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−ヨードピリジン（６１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（２４．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中９０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１１７−２（３５０ｍｇ、黄色固体、収率：４７．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８０】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１１７−２（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、この調製については、表２中のＴＤＩ０１１０４の調製における対応する中間体の合成を参照されたい）をエタノール／水（１０：１）の混合物（３３ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中１１０℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１１７（８５．０ｍｇ、黄色固体、収率：２４．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
実施例７：
６−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１３９）の調製
【化７２】
2020525525.tif 000195
【０１８２】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１３９−１（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１６６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、塩化アンモニウムの飽和水溶液（８０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（８０ｍＬ×３）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１３９−２（７００ｍｇ、黄色固体、収率：９９．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．３３〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８３】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１３９−２（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びシアン化第一銅（２７１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）に溶解し、反応をマイクロ波照射下２００℃で２時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１３９−３（３５０ｍｇ、黄色固体、収率：７１．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８４】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１１３９−３（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解し、反応を１００℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は多少の出発物質が残っていることを示した。反応溶液を減圧下で直接濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１３９−４（１００ｍｇ、白色固体、収率：２５．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１１３９−４（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１８１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃にゆっくり加温し、この温度で終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１３９−５（７０ｍｇ、黄色固体、収率：７０．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．１１〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８６】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１１３９−５（７０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を室温で撹拌した。次いで濃硫酸（０．５ｍＬ）を反応溶液にゆっくり加え、反応を室温で５時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ｐＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液で９に調節した。沈殿した固体を濾過し、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１３９（４．２ｍｇ、黄色固体、収率：３．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
実施例８：
Ｎ−（２−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（ＴＤＩ０１１５５）の調製
【化７３】
2020525525.tif 000196
【０１８８】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１５５−１（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（２６９．３ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、３０分間撹拌した後、反応物を室温にゆっくり加温し、室温で５時間さらに撹拌した。ＬＣ−ＭＳアッセイは反応が完結していることを示した。水（０．２７ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液．、０．２７ｍＬ）及び水（０．８１ｍＬ）を上記反応混合物に連続して加え、これを室温で３０分間撹拌し、次いで無水Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾過ケーキを洗浄し、濾液を集め、減圧下で濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１５５−２（６００ｍｇ、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．９３〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１５５−２（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（６９２ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）及びＬＣ−ＭＳアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１５５−３（５２０ｍｇ、黄色固体、収率：８７．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８６（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．０／２２６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１１５５−３（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２６２．５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中９０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１５５−４（２００ｍｇ、黄色固体、収率：８２．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１１５５−４（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（１０滴）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）は反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で濃縮して除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１５５−５（１８５ｍｇ、黄色固体、収率：５８．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．１１〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
ステップ５：
化合物Ｒｅｇ−１−２１（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び化合物ＴＤＩ０１１５５−５（１８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合物（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中１１０℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１５５（８５ｍｇ、黄色固体、収率：２１．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，２Ｈ）、８．３８〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．４２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９３】
実施例９：
６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１６０）の調製
【化７４】
2020525525.tif 000197
【０１９４】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１６０−１（１０００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びピラジン−２−アミン（４７６ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５０１ｍｇ、６．２５５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（７７０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を撹拌下水（１５ｍＬ）にゆっくり加え、濾過し、残留物を加温したメタノール（５０ｍＬ）で濯いで、粗生成物ＴＤＩ０１１６０−２（２６０ｍｇ、黄色固体、収率：１９．６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、１１．２４（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５２〜８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１６０−２（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４１７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２４２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、続いて水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（５ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した後、分離し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜２０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１６０−３（８０ｍｇ、黄色固体、収率：２６．８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９６】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１１６０−３（６６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−２７（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：水＝５：１（合計で２．４ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、続いて水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１６０−４（３０ｍｇ、黄色固体、収率：３７．３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９７】
ステップ４：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をＴＤＩ０１１６０−４（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１６０（５．４ｍｇ、黄色固体、収率：２２．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１４（ｓ，１Ｈ）、１２．３７（ｓ，１Ｈ）、１１．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，６．７Ｈｚ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９８】
下記表中の化合物を実施例９に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１１】
2020525525.tif 000198
【０１９９】
実施例１０：
６−（３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２０９）の調製
【化７５】
2020525525.tif 000199
【０２００】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２０９−１（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）及び氷酢酸（８滴）を５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、反応を室温（１５〜２５℃）で１．５時間進行させた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で２時間行った。反応溶液に水４０ｍＬを加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜７：１）により精製して、ＴＤＩ０１２０９−２（１．４４ｇ、薄黄色固体、収率：８３．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，１０Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０１】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２０９−２（１．４４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び塩酸塩メタノール溶液３０ｍＬ（３ｍｏｌ／Ｌ）を５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、反応物を５０℃に加温し、１時間進行させた。反応溶液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、続いてメタノール（２０ｍＬ）を加え、ｐＨが塩基性になるまでナトリウムメトキシド固体を加えた。反応溶液を濾過して濾液を集め、次いでこれを蒸発乾固して、化合物ＴＤＩ０１２０９−３（１．１４ｇ、灰色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，１１．２，５．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２０９−４（１ｇ、４．１６７ｍｍｏｌ）及び４−アミノピリダジン（４７５ｍｇ、４．９９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．５８６ｇ、４．１６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６１２ｇ、１２．５０１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間行った。反応が完結した後、水（５０ｍＬ）を加え、多量の固体が沈殿し、３０分間撹拌した後濾過して、化合物ＴＤＩ０１２０９−５（１．１７ｇ、黄色固体、収率：８８．９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１２０９−５（２５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、ＴＤＩ０１２０９−３（１７５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（６７ｍｇ、０．１５７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７０ｍｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）をマイクロ波管に加え、反応をマイクロ波照射下１１０℃で２．５時間行った。反応溶液をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、不溶物質を濾別した後、濃縮乾固した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２０９（１２．６６ｍｇ、黄色固体、収率：３．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０４】
化合物ＴＤＩ０１２１９（６−（３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）を実施例１０に記載した方法と同様の方法に従って調製した：
【化７６】
2020525525.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０５】
実施例１１：
１−（６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（ＴＤＩ０１２２９）の調製
【化７７】
2020525525.tif 000201
【０２０６】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２２９−１（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（９．６９ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９．９５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で５時間行った。ＬＣ−ＭＳアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２２９−２（１ｇ、茶褐色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２２９−２（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．６０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１．２３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中９０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２２９−３（３７２ｍｇ、白色固体、収率：２０．８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２２９−３（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（３７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１０：１）（１１ｍＬ）中混合溶液に、酢酸カリウム（１７０ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２２９（３．９９ｍｇ、黄色固体、収率：１．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１３．８Ｈｚ，４Ｈ）、８．２７〜８．１４（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
実施例１２：
６−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２４３）の調製
【化７８】
2020525525.tif 000202
【０２１０】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２４３−１（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を５０ｍＬの一つ口フラスコに連続して加え、ＨＡＴＵ（２．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７２ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を撹拌下慎重に加え、反応を油浴中５０℃で１時間行った。反応が完結した後、反応溶液を撹拌下水（２０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。多量の固体が沈殿し、３０分間撹拌した後に濾過した。固体を石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶媒（容量／容量＝２０／１）と共に水で数回洗浄して、ＴＤＩ０１２４３−２（１．２６ｇ、灰黄色固体、収率：９５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２４３−２（１９０．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｒｅｇ−１−１６−ｅ（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール１０ｍＬを２５ｍＬのマイクロ波管に加え、アルゴンでのパージを４回行い、反応をマイクロ波照射下１１５℃で２．５時間行った。ＬＣ−ＭＳアッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水３０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬで濯いで固体０．３ｇを得、これを分取クロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２４３（６．９０ｍｇ、暗茶褐色固体、収率：１．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１２】
実施例１３：
６−（２−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２４９）の調製
【化７９】
2020525525.tif 000203
【０２１３】
ＴＤＩ０１２４９−１の調製：
ＴＤＩ０１２４９−１−ａ（２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに加え、塩化チオニル（１．９８ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応を６０℃で３時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（それぞれ５０ｍｌ）で２回洗浄した。次いでジクロロメタン相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ＴＤＩ０１２４９−１−ｂ（２．１４９ｇ、茶褐色固体、収率：１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
ＴＤＩ０１２４９−１−ｂ（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．０ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃で終夜置いた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５：１）により精製して、ＴＤＩ０１２４９−１（２．０ｇ、白色固体、収率：８４．３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８〜８．９３（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１５】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２４９−１（２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．０８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４０ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）、ジオキサン６０ｍＬ及び水１５ｍＬを２５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、アルゴンでのパージを４回行い、反応物を１０５℃に加温し、３時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を冷却し、続いて減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水１００ｍＬを加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して黄色固体（２．３ｇ）を得、これをジクロロメタン（８０ｍＬ×４）で濯いで、ＴＤＩ０１２４９−２（０．６２ｇ、黄色固体、収率：３２．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１６】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２４９−２（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（１８２．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びジオキサン８０ｍＬを２５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、アルゴンでのパージを４回行い、反応物を１１０℃に加温し、３時間進行させた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル４０ｍｇ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５０ｍｇを増補し、反応を１時間続けた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、酢酸エチル８０ｍＬを加え、濾過して濾液を得、これを精製して、ＴＤＩ０１２４９−３（１００ｍｇ、黄色固体、収率：２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１７】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２４９−３（１００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸／メタノール（５ｍＬ）を１００ｍＬの一つ口フラスコに加えた。反応物を６０℃に加温し、１．５時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムの水溶液１０ｍＬを加え、反応物を６０℃に加温し、０．５時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、ｐＨを濃塩酸で１２以上に調節した。減圧下で濃縮することによりメタノールを除去し、次いで水２０ｍＬを加え、撹拌後に反応物を濾過し、濾過後に得られた固体を乾燥して、化合物ＴＤＩ０１２４９−４（５０ｍｇ、黄色固体、収率：２３．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１８】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１２４９−４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ピリダジン−４−アミン（１５．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬを２５ｍＬの一つ口フラスコに加え、反応を室温で０．５時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水２０ｍＬに加えて固体を得、これを乾燥し、分取クロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２４９（１４．３８ｍｇ、黄色固体、収率：２３．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１９】
実施例１４：
６−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２６１）の調製
【化８０】
2020525525.tif 000204
【０２２０】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２６１−１（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．６８ｇ、１０．２９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４．４２７ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃にゆっくり加温し、この温度で１６時間進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を水（９００ｍｌ）中にゆっくり注ぎ入れ、３０分間撹拌し、続いて濾過した。残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２６１−２（３００ｍｇ、薄黄色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２１】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２６１−２（３００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）及びＴＤＩ０１２４９−１（２９９ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）をエタノール：水（１０：１）の混合溶液（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中１１０℃で終夜進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍｌ×３）で洗浄し、水性相のｐＨを濃塩酸（３ｍＬ）で２に調節し、濾過により化合物ＴＤＩ０１２６１−３（１１０ｍｇ、黄色固体、収率：３２．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２２】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２６１−３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びピリダジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２６１（１１．０２ｍｇ、黄色固体、収率：１０．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７〜１２．７６（ｍ，１Ｈ）、１２．３５（ｓ，１Ｈ）、１１．０７（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，２Ｈ）、９．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２３】
実施例１５：
６−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１１４７）の調製
【化８１】
2020525525.tif 000205
【０２２４】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１１４７−１（２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．５６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を還流状態下でゆっくり加え、反応を油浴中１２０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１４７−２（１．８５ｇ、白色固体、収率：７５．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１１４７−２（１．８５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．９０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、ＣＯでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃で終夜置いた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）及び飽和ブライン（１５０ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝６．２％〜８．５％）により精製して、化合物ＴＤＩ０１１４７−３（６２０ｍｇ、黄色固体、収率：３６．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１１４７−３（５７０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）を加え、反応をマイクロ波照射下９０℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の半分が生成物として変換されていることを示した。反応溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで濯いで、化合物ＴＤＩ０１１４７−４（３００ｍｇ、黄色固体、収率：５２．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１１４７−４（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン／１，２−ジクロロエタン（２：１）の混合溶液（１５ｍＬ）に溶解し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃にゆっくり加温し、この温度で１６時間進行させた。反応溶液を室温に冷却し、撹拌下濃硫酸をこれにゆっくり加え、反応を室温で６時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液で９に調節した。室温で１時間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体をトルエンに溶解し、次いで濃縮して、化合物ＴＤＩ０１１４７−５（２５０ｍｇ、黄色固体、収率：７３．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｓ，２Ｈ）、１２．００（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１１４７−５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間反応した後、イソプロピルアミン（１８．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜続けた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を水（２０ｍＬ）にゆっくり加え、３０分間撹拌した後、多量の固体が沈殿し、濾過した。固体を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１１４７（６．０３ｍｇ、黄色固体、収率：５．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）、１１．７９（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２９】
実施例１６：
６−（３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２３４）の調製
【化８２】
2020525525.tif 000206
【０２３０】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２３４−１（２．０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７４６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０℃に加温し、１．５時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．７２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及び酢酸（４４３ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６９ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０℃で終夜維持した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）アッセイは反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン（１５００ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ×２）及び飽和ブライン（１５０ｍｌ）で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜６０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３４−２（１．０ｇ、黄褐色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、３．６６〜３．４４（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１２０．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，１１Ｈ）、１．５９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３１】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２３４−２（０．６ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加え、水素でのパージを３回行い、反応物を油浴中３５℃で終夜置いた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３４−３（２００ｍｇ、灰白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、３．３３〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）、１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１３．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
ステップ３：
【化８３】
2020525525.tif 000207
を
【化８４】
2020525525.tif 000208
に置き換え、
【化８５】
2020525525.tif 000209
を
【化８６】
2020525525.tif 000210
に置き換えて、実施例２のステップ３に従って６−ブロモ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを調製した。
【０２３３】
化合物ＴＤＩ０１２３４−３（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（８２３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６８．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応をマイクロ波照射下及びアルゴンの保護下で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（８０ｍｌ）にゆっくり加え、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１（２０ｍｌ×２）で濯ぎ、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２３４（２．５８ｍｇ、黄色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．３［Ｍ−Ｈ］。
【０２３４】
実施例１７：
６−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２４５）の調製
【化８７】
2020525525.tif 000211
【０２３５】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２４５−１（５．０ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１３．３０ｇ、１００．０８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５７ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．２４ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、水（５００ｍｌ×２）及び飽和ブライン（５００ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４５−２（４．５８ｇ、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２〜８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２４５−２（５．０ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（２．８６３ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（８：１）の混合溶液（５００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．９１ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９７ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１１０℃で終夜置いた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍｌ×２）及び飽和ブライン（５００ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜５０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４５−３（８５０ｍｇ、黄色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３７】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２４５−３（８５０ｍｇ、４．４９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１７．９８９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２７４ｍｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．９６ｇ、８．９９５ｍｍｏｌ）を加えた。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン）は反応が完結していることを示した。反応溶液をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、水（２５０ｍｌ×２）及び飽和ブライン（２５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４５−４（８２０ｍｇ、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１２４５−４（８２０ｍｇ、２．８３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加え、水素でのパージを３回行い、反応物を油浴中３５℃で終夜置いた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１００：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４５−５（６５０ｍｇ、灰白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．０［Ｍ−Ｈ］。
【０２３９】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１２４５−５（３００ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（この調製方法は実施例１２に記載した通りである）（３６６ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（７５３ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４５．５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加え、反応をマイクロ波照射下及びアルゴンの保護下１１５℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を回転蒸発させて乾固し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中でスラリー化し、濾過した。残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２４５（５３．２５ｍｇ、赤茶褐色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，７．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．２［Ｍ−Ｈ］。
【０２４０】
実施例１８：
６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２４７）の調製
【化８８】
2020525525.tif 000212
【０２４１】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２４７−１（この調製は実施例１３に記載した通りである）（３．００ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、０．５Ｍ  ＨＣｌ（８０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物ＴＤＩ０１２４７−２（２．８ｇ、黄色固体、収率：７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２４２】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２４７−２（２．８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１）の混合溶液（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（２．９３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１２：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４７−３（１．３ｇ、黄色固体、収率：４８．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４３】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２４７−３（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９４５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜続けた。ＬＣ−ＭＳ及び薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄し、水（６０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１０％〜５０％）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４７−４（１００ｍｇ、黄色固体、収率：１０．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１２４７−５（６．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（８．９８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２１２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．５５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を撹拌下室温でゆっくり加え、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物ＴＤＩ０１２４７−６（Ｒｅｇ−１−２７、７．０ｇ、黄色固体、収率：９０．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４５】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１２４７−４（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＤＩ０１２４７−６（７８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール／水（８：１）の混合溶液（９ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（３８．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１１０℃に置き、終夜進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４７−７（５０ｍｇ、黄色油状物、収率：５１．０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４６】
ステップ６：
化合物ＴＤＩ０１２４７−７（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加え、反応を油浴中４０℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２４７（８．２３ｍｇ、黄色固体、収率：２０．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４７】
実施例１９：
１−（６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（ＴＤＩ０１２３０）の調製
【化８９】
2020525525.tif 000213
【０２４８】
ステップ１：
化合物２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（２．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（７．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いでＴＤＩ０１２３０−１（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２時間反応を続けた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液に水（２５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜２０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３０−２（６００ｇ、黄色固体、粗生成物、収率：１１．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４９】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２３０−２（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９０８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１１０℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜２０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３０−３（３００ｍｇ、茶褐色固体、収率：４３．８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２３０−３（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（この調製方法については、実施例１８を参照にされたい）（１２９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（１：２）の混合溶液（３ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを行い、反応物を油浴中６０℃に置き、２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、続いて水（５ｍＬ）を加え、次いでジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、続いて薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３０−４（３０ｍｇ、黄色固体、収率：２０．０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５１】
ステップ４：
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をＴＤＩ０１２３０−４（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２３０（７．１３ｍｇ、黄色固体、収率：３４．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５２】
実施例２０：
２−（５−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アセトアミド（ＴＤＩ０１２３８）の調製
【化９０】
2020525525.tif 000214
【０２５３】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２３８−１（１ｇ、１０．５２６ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（１．３ｇ、１１．５０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．５８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応を室温で３時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を反応溶液に加え、沈殿が発生した。濾過した後に濾過ケーキを得、水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、化合物ＴＤＩ０１２３８−２（９５０ｍｇ、茶褐色固体、収率：５２．７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，１Ｈ）、９．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２３８−３（５００ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）、４−トシルクロリド（４４７ｍｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ、０．６３９６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８２５ｍｇ、６．３９６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン／アセトニトリル（２０／８ｍＬ）を混合し、室温で１６時間反応させた。反応が完結した後、反応溶液を濃縮乾固し、残留物に水を加え、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮乾固した。残留物を石油エーテルで濯いで、化合物ＴＤＩ０１２３８−４（７００ｍｇ、白色固体、収率：９３．５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，４Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２３８−４（７００ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７５７ｍｇ、２．９８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（５８４ｍｇ、５．９６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１０５℃に置き、４時間進行させた。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物に水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３８−５（７４０ｍｇ、白色固体、収率：９３．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５６】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１２３８−５（０．５ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（２８８ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）をエタノール／水の混合溶液（８／１ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２６６ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１００℃に置き、２時間進行させた。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１〜２０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３８−６（２６０ｍｇ、黄色油状物、収率：６４．６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，０．５Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，２．５Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，０．５Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，０．３Ｈ）、７．０２（ｓ，０．４Ｈ）、６．４９（ｄｄ，０．７Ｈ）、４．６５（ｄｄ，４Ｈ）、２．４０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１２３８−６（２４５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸（５ｍＬ）を油浴中９５℃に置き、６時間反応させた。反応が完結した後、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、トルエン（１０ｍＬ）を加えて残留物を溶解し、次いで得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、化合物ＴＤＩ０１２３８−７（１５０ｍｇ、黄色固体、収率：９０．３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，２Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５８】
ステップ６：
化合物ＴＤＩ０１２３８−７（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＴＤＩ０１２３８−２（３７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、反応を油浴中７０℃で３時間行った。反応が完結した後、不溶物を濾別し、濾液を蒸発乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、粗生成物（５０ｍｇ）を得、これを高速液体クロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物ＴＤＩ０１２３８（１３．１７ｍｇ、黄色固体、収率：１１．６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５９】
実施例２１：
５−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１２３７）の調製
【化９１】
2020525525.tif 000215
【０２６０】
ステップ１：
氷浴で冷却下、クロロギ酸フェニル（１．２４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）をＴＤＩ０１２３７−１（５００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応物を水（１５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、ＴＤＩ０１２３７−２（６００ｍｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６１】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２３７−２（４１０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモイソインドリン塩酸塩（８９５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、反応を油浴中１００℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。水（１５ｍＬ）を反応溶液にゆっくり加え、多量の固体が沈殿した。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、このように得られた固体はＴＤＩ０１２３７−３（３８０ｍｇ、赤ワイン色固体、収率：６２．５６％）であった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６２】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１２３７−３（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５５８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３２３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により分離して、化合物ＴＤＩ０１２３７−４（１２０ｍｇ、黄色固体、収率：３０．０８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６３】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１２３７−４（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−２７（８０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をエタノール／水＝５／２（７ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で１．５時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、続いて水（５ｍＬ）を加えた。溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、続いて薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物ＴＤＩ０１２３７−５（３０ｍｇ、黄色固体、収率：３０．０３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６４】
ステップ５：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をＴＤＩ０１２３７−５（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２３７（２．１３ｍｇ、黄色固体、収率：８．５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６５】
実施例２２：
２−（６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アセトアミド（ＴＤＩ０１２３９）の調製
【化９２】
2020525525.tif 000216
【０２６６】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２３９−１（５００ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。窒素の保護下、６０％ＮａＨ（２３６ｍｇ、５．８９５ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に加え、添加後、反応を室温で１時間行った。次いでブロモエチルアセテートを０℃で加え、反応を室温で２時間続けた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応が完結した後、氷水及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて反応をクエンチし、水性相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、ＴＤＩ０１２３９−２（７００ｍｇ、黄色固体、収率：９９．５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６７】
ステップ２：
ＴＤＩ０１２３９−２（７００ｍｇ、２．３５７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２９７ｍｇ、７．０７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。ｐＨを希塩酸で３に調節した後、溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ＴＤＩ０１２３９−３（６００ｍｇ、黄色固体、収率：９４．６４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６８】
ステップ３：
ＴＤＩ０１２３９−３（０．３ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４２５ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３２８ｍｇ、３．３４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１００℃に置き、３時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応が完結した後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、ＴＤＩ０１２３９−４（３５０ｍｇ、黒色油状物、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６９】
ステップ４：
ＴＤＩ０１２３９−４（３５０ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（２５４ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）と水（１．２５ｍｌ）との混合溶液に溶解し、炭酸ナトリウム（２３４ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１００℃に置き、１６時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜１：１）により精製して、ＴＤＩ０１２３９−５（１３０ｍｇ、薄黄色固体、収率：２９．４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
ステップ５：
ＴＤＩ０１２３９−５（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び４−アミノピリダジン（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６８ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液＝８：１：１０滴）により精製して粗生成物を得、これを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２３９（５．２９ｍｇ、黄色固体、収率：６．３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７１】
実施例２３：
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）キナゾリン−４−アミン（ＴＤＩ０１２７２）の調製
【化９３】
2020525525.tif 000217
【０２７２】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２７２−１（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．３８ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下少しずつ加え、反応を室温で２時間行った。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）は反応が完結していることを示した。反応溶液を水（８０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製して、ＴＤＩ０１２７２−２（５．２０ｇ、黄色油状物、収率：５１．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、４．３２〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．８６〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２７３】
ステップ２：
ＴＤＩ０１２７２−２（５．２０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．１５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴での冷却下メチルスルホニルクロリド（４．０４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ＴＤＩ０１２７２−３（７．５０ｇ、黄色油状物、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．２１〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０２７４】
ステップ３：
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下で加え、反応を０℃で３０分間行った。ＴＤＩ０１２７２−３（７．２０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくり加え、反応を５０℃で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）及び飽和ブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜８：１）により精製して、ＴＤＩ０１２７２−４（４．１０ｇ、黄色油状物、収率：８０．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０２７５】
ステップ４：
ＴＤＩ０１２７２−４（２．００ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を油浴中（９０℃）終夜行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜８：１）により精製して、ＴＤＩ０１２７２−５（２．１０ｇ、黄色油状物、収率：９３．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
【０２７６】
ステップ５：
ＴＤＩ０１２７２−５（２．１０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ）を加え、反応溶液をアルゴン（３回）次いで水素（３回）でパージした。反応を水素の雰囲気下室温で６時間行った。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）及びＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１〜１０：１）により精製して、ＴＤＩ０１２７２〜６（５５０ｍｇ、黄色油状物、収率：３７．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７７】
ステップ６：
ＴＤＩ０１２７２−６（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１４４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（５滴）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）及びＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を水（４０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び飽和ブライン（１６０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製して、ＴＤＩ０１２７２−７（１００ｍｇ、黄色油状物、収率：３１．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
ステップ７：
ＴＤＩ０１２７２−７（９８．８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−２（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をエタノール：水（８：１）の混合溶液（９ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５３．６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１７．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下（１１０℃）１時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物にメタノールを加え、濾過した。得られた固体を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２７２（８６．９ｍｇ、黄色固体、収率：７４．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．７４（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７９】
実施例２４：
Ｎ−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（ＴＤＩ０１２８７）の調製
【化９４】
2020525525.tif 000218
【０２８０】
ステップ１：
氷浴で冷却下、ＮａＨ（６１２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＴＤＩ０１２８７−１（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いでジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液に水（２５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜１５：１）により精製して、ＴＤＩ０１２８７−２（５００ｍｇ、黄色固体、収率：１２．２３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８１】
ステップ２：
ＴＤＩ０１２８７−２（５００ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中９０℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）は反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、ＴＤＩ０１２８７−３（３６０ｍｇ、黄色固体、収率：６１．２１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
ステップ３：
化合物Ｒｅｇ−１−２７（２００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及びＴＤＩ０１２８７−３（１８９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水＝４／１（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）並びにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、ＴＤＩ０１２８７−４（５０ｍｇ、黄色固体、収率：１５．７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８３】
ステップ４：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をＴＤＩ０１２８７−４（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２８７（２．４１ｍｇ、黄色固体、収率：６．０７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
実施例２５：
Ｎ−（２−（２−メチルイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（ＴＤＩ０１２８８）の調製
【化９５】
2020525525.tif 000219
【０２８５】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２８８−１（４５０ｍｇ、１．９１９ｍｍｏｌ）、４０％ホルムアルデヒド溶液（５７６ｍｇ、７．６７６ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（２０ｍＬ）及び氷酢酸（５滴）を５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、反応を室温で１時間行った。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、７．６７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間続けた。反応溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固して、ＴＤＩ０１２８８−２（４０５ｍｇ、黒色油状物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８６】
ステップ２：
ＴＤＩ０１２８８−２（４００ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９６３ｍｇ、３．７９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（５５７ｍｇ、５．６８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１００℃に置き、３．５時間進行させた。反応が完結した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により精製して、ＴＤＩ０１２８８−３（５２０ｍｇ、黒色油状物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
ステップ３：
ＴＤＩ０１２８８−３（３００ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合溶液に溶解し、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下（１１５℃）３時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、次いで薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により精製して粗生成物（６０ｍｇ）を得、次いでこれを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２８８（８．０９ｍｇ、黄色固体、収率：４．０４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
実施例２６：
メチル２−（８−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アセテート（ＴＤＩ０１２９８）の調製
【化９６】
2020525525.tif 000220
【０２８９】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２９８−１（６ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエート（３．８ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２９ｇ、８１．８１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン６０ｍＬを１００ｍＬの密封管に加えた。反応物を１００℃に加温し、５時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、減圧下で濃縮して、ＴＤＩ０１２９８−２（８．５ｇ、黄色固体、収率：１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９０】
ステップ２：
ＴＤＩ０１２９８−２（８．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１８．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）及びメタノール２６０ｍＬを５００ｍＬのフラスコに加えた。反応物を５０℃に加温し、２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、濃縮乾固して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）により精製して、ＴＤＩ０１２９８−３（５．４ｇ、茶褐色固体、収率：７０．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９１】
ステップ３：
ＴＤＩ０１２９８−３（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍＬ及び水１０ｍＬを２５０ｍＬのフラスコに加えた。反応物を５０℃に加温し、１時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濃塩酸でｐＨ４〜５に調節し、減圧下で濃縮してほとんどのメタノールを除去し、濾過して固体を集め、このようにＴＤＩ０１２９８−４（４．４ｇ、茶褐色固体、収率：９２．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３〜２．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９２】
ステップ４：
ＴＤＩ０１２９８−４（４ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．０６ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬを２５０ｍＬのフラスコに加え、反応を室温で０．５時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を合わせ、水６００ｍＬに加え、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して赤褐色固体を得、これを酢酸エチル１０ｍＬ及び石油エーテル６０ｍＬで濯いで、ＴＤＩ０１２９８−５（３．８ｇ、茶褐色固体、収率：１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９３】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１２９８−５（８００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン４０ｍＬを１００ｍＬのフラスコに加えた。反応物を０〜１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１４６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を２０分間行った。メチル２−ブロモアセテート（８１３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、０．５時間進行させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、減圧下で濃縮して赤褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜１：１）により精製して、ＴＤＩ０１２９８−６（９００ｍｇ、赤褐色油状物、収率：８６．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
ステップ６：
化合物ＴＤＩ０１２９８−６（８５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８２６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５７５ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及びメタノール１５ｍＬを３０ｍＬのマイクロ波管に加えた。アルゴンでのパージを４回行い、反応物を９５℃に加温し、１．５時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して暗茶褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製して、ＴＤＩ０１２９８−７（６５０ｍｇ、黄色固体、収率：６６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
ステップ７：
化合物ＴＤＩ０１２９８−７（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｒｅｇ−１−１（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びメタノール１２ｍＬを３０ｍＬのマイクロ波管に加えた。反応溶液をアルゴンで１分間パージし、１００℃に加温し、マイクロ波照射下で３時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して固体を得、これを酢酸エチル５ｍＬ及び石油エーテル２０ｍＬで洗浄して、固体０．４８ｇを得た。固体を高速液体クロマトグラフィーによりさらに精製して、ＴＤＩ０１２９８（６２．９７ｍｇ、黄色固体、収率：３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
実施例２７：
６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１３１１）の調製
【化９７】
2020525525.tif 000221
【０２９７】
ステップ１：
ＴＤＩ０１３１１−１（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１０ｍＬ）を２５ｍＬのフラスコに順次加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を撹拌下慎重に加え、反応物を油浴中７０℃に加温し、１時間進行させた。反応溶液が透明になった後、塩化チオニルを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次の反応に直接使用した。
【０２９８】
ステップ２：
２−アミノピリジン（１．１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三ッ口フラスコに順次加え、窒素でのパージを３回行った。氷浴中及び窒素の保護下、前ステップで調製した生成物のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を慎重に滴下添加した。滴下添加した後、反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで氷浴を除去した後、室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。この時点で、多量の黄色固体が沈殿し、これを濾過し、水（２０ｍＬ）と石油エーテル：酢酸エチル（２０ｍＬ）との混合溶媒で洗浄し、次いでアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物の最初のバッチ（黄色固体、２．１ｇ）を得た。濾液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）及び飽和ブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間脱水し、濾過し、濃縮乾固して、生成物の２番目のバッチ（黄色生成物、０．９ｇ）を得た。２つのバッチは両方ともＴＤＩ０１３１１−３（３．０ｇ、収率：９４．９％、黄色固体）であった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９９】
ステップ３：
ＴＤＩ０１３１１−３（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及び塩化チオニル（１滴）を１００ｍＬのフラスコに順次加え、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。添加が完了した後、反応を油浴中１２０℃で２時間行った。反応が完結した後、反応溶液を室温に冷却し、濾過して不溶物を除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、精製して、ＴＤＩ０１３１１−４（４５８ｍｇ、収率：５０．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３００】
ステップ４：
ＴＤＩ０１３１１−４（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｒｅｇ−１−２７（１９６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を１０ｍＬのフラスコに順次加え、窒素でのパージを３分間行い、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を慎重に加え、反応を油浴中７０℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは標的生成物の１８％が生成していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、次いで水１０ｍＬ中に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）及び飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物（８５ｍｇ）を得、次いでこれを分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、ＴＤＩ０１３１１−５（２５ｍｇ、黄色固体、収率：８．６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４７．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０１】
ステップ５：
ＴＤＩ０１３１１−５（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を１０ｍＬのフラスコに順次加え、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を撹拌下慎重に滴下添加した。滴下添加した後、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して、化合物ＴＤＩ０１３１１（７．２４ｍｇ、黄色固体、収率：４１．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
実施例２８：
５−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルイソインドリン−２−カルボキサミド（ＴＤＩ０１３１２）の調製
【化９８】
2020525525.tif 000222
【０３０３】
ステップ１：
ＴＤＩ０１３１２−１（１５０ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソインドリン（６２０ｍｇ、２．６４７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４１ｍｇ、２．６４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（９ｍＬ）を５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、反応を室温で２時間行った。反応溶液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ＴＤＩ０１３１２−２（５７５ｍｇ、茶褐色固体、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，４Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
ステップ２：
ＴＤＩ０１３１２−２（３００ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４０５ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３１２ｍｇ、３．１９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１０６４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１００℃に置き、２時間進行させた。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＤＩ０１３１２−３（４００ｍｇ、黒色固体、粗生成物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
ステップ３：
化合物ＴＤＩ０１３１２−３（４００ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（２７９ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合溶液に溶解し、炭酸ナトリウム（２５７ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応を１００℃で１６時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。次いで残留物を薄層クロマトグラフィー（１％アンモニア水溶液を含有するジクロロメタン：メタノール＝８：１）により精製して粗生成物（１００ｍｇ）を得、次いでこれを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１３１２（３４．７３ｍｇ、黄色固体、収率：１０．４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，４Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，４Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０６】
下記表中の化合物を実施例２８に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１２】
2020525525.tif 000223
【０３０７】
実施例２９：
２−（５−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ＴＤＩ０１２７１）の調製
【化９９】
2020525525.tif 000224
【０３０８】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２７１−１（１．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８８ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（２．１ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応を室温で５時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ＴＤＩ０１２７１−２（４４０ｍｇ、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０９】
ステップ２：
ＴＤＩ０１２７１−２（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモイソインドリン塩酸塩（６９６．３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ＴＤＩ０１２７１−３（４００ｍｇ、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．１９〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１０】
ステップ３：
ＴＤＩ０１２７１−３（４００ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６４８ｍｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（５２８ｍｇ、５．３８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３４７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃に置き、終夜進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２７１−４（３００ｍｇ、白色固体、収率：６４．７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１１】
ステップ４：
ＴＤＩ０１２７１−４（２７４．３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−２８（２００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合溶媒（２２ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１４１ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１１０℃に置き、終夜進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２７１（４０．０ｍｇ、黄色固体、収率：１０．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１２】
実施例３０：
２−（６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ＴＤＩ０１２８６）の調製
【化１００】
2020525525.tif 000225
【０３１３】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２８６−１（１．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８８ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（２．１ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応を室温で５時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ＴＤＩ０１２８６−２（８００ｍｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１４】
ステップ２：
５−ブロモ−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％、４２９ｍｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応溶液を室温にゆっくり加温し、終夜進行させた。次いでＴＤＩ０１２８６−２（５７９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で３時間さらに撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を水１００ｍＬにゆっくり加え、室温で３０分間撹拌した。多量の固体が沈殿し、吸引濾過した。濾過ケーキを洗浄し、集め、乾燥して、ＴＤＩ０１２８６−３（８００ｍｇ、粗生成物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８８〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１５】
ステップ３：
ＴＤＩ０１２８６−３（５００ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（８６１ｍｇ、３．３９０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（６６４．４ｍｇ、６．７８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１６９５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２８６−４（４００ｍｇ、黄色固体、収率：６９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１６】
ステップ４：
Ｒｅｇ−１−２１（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＴＤＩ０１２８６−４（３５７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合物（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１２８６（３０ｍｇ、黄色固体、収率：８．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１７】
実施例３１：
１−（６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）インドリン−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（ＴＤＩ０１３２６）の調製
【化１０１】
2020525525.tif 000226
【０３１８】
ステップ１：
ＴＤＩ０１３２６−１（５．０ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２７．５ｍｌ）を加え、次いでトリエチルシラン（１０．５ｍｌ、６４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応系にアンモニア水溶液をゆっくり加えてｐＨを約９に調節し、続いてジクロロメタン（２００ｍｌ）を補足的に加え、水（７５０ｍｌ）及び飽和ブライン（２５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１３２６−２（３．６ｇ、薄黄色油状物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２００．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１９】
ステップ２：
ＴＤＩ０１３２６−２（２．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５．０３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．６８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌した後、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水（５００ｍｌ）及び飽和ブライン（２５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、ＴＤＩ０１３２６−３（３．１ｇ、薄黄色油状物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
ステップ３：
ＴＤＩ０１３２６−３（３．０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．４ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．６２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃に置き、終夜進行させた。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１３２６−４（２．０ｇ、黄褐色油状物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０３２１】
ステップ４：
ＴＤＩ０１３２６−４（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール／水（８：１）の混合溶液（２．７ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（６１．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＴＤＩ０１３２６（５．１８ｍｇ、黄色固体、収率：３．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
実施例３２：
Ｎ−（２−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（ＴＤＩ０１２６４）の調製
【化１０２】
2020525525.tif 000227
【０３２３】
ステップ１：
ＴＤＩ０１２６４−１（３．０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモプロパン（８．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６．０９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴中８０℃に置き、１２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２６４−２（３．２ｇ、赤レンガ色油状物、６８．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２４】
ステップ２：
ＴＤＩ０１２６４−２（２．９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（９．１５ｇ、１７１．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで亜鉛粉末（５．５９ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応を周囲温度で１２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを中圧分取カラムクロマトグラフィーにより分離して、ＴＤＩ０１２６４−３（０．９ｇ、茶褐色固体、収率：３４．０５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．９；  ３０９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２５】
ステップ３：
ＴＤＩ０１２６４−３（０．７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴中８０℃に置き、１２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２６４−４（０．３ｇ、茶褐色固体、収率：５８．０６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
ステップ４：
ＴＤＩ０１２６４−４（０．２７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．５９９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（０．３４７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中８０℃に置き、１２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２６４−５（０．２ｇ、茶褐色固体、収率：６１．４０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２７】
ステップ５：
ＴＤＩ０１２６４−５（１６０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）及びＲｅｇ−１−２７（０．２０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１０：１）の混合溶液（１１ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．３９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応をマイクロ波照射下１１０℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより分離して、ＴＤＩ０１２６４（１３．６９ｍｇ；黄色固体、収率：６．５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２８〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、２．０９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２８】
実施例３３：
７−（４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＴＤＩ０１２６５）の調製
【化１０３】
2020525525.tif 000228
【０３２９】
ステップ１：
化合物ＴＤＩ０１２６５−１（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（１．２７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を５０ｍＬの密封管に加えた。反応物を１００℃に４．５時間加温した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、減圧下で濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜８：１）により精製して、ＴＤＩ０１２６５−２（１．８ｇ、黄色固体、収率：６５．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３０】
ステップ２：
化合物ＴＤＩ０１２６５−２（１．３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２．７９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．３０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びメタノール５０ｍＬを１００ｍＬのフラスコに加え、反応物を５０℃に加温し、２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を集め、濃縮乾固して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）により精製して、ＴＤＩ０１２６５−３（１ｇ、赤褐色油状物、収率：８５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３１】
ステップ３：
メタノール１５ｍＬを１００ｍＬのフラスコに加え、０℃に冷却した。ナトリウム金属（０．２５ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えると、固体は完全に溶解した。ＴＤＩ０１２６５−３（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びメタノール１５ｍＬを別の１００ｍＬのフラスコに加え、０℃に冷却し、調製したてのナトリウムメトキシドの溶液を滴下添加した。添加した後、反応を室温で終夜行い、次いで６０℃に加温し、２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を０〜１０℃に冷却し、ｐＨを塩酸塩メタノール溶液で６に調節した。反応溶液を減圧下で濃縮し、続いて無水エタノール２０ｍＬを加え、溶液を濾過して濾液を集め、これを減圧下で濃縮して、ＴＤＩ０１２６５−４（０．９８ｇ、赤褐色固体、収率：１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３２】
ステップ４：
化合物ＴＤＩ０１２６５−４（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９９０ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬを２５０ｍＬのフラスコに加え、反応を室温で１０分間行った。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を水５００ｍＬに加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して黄褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：２）により精製して、ＴＤＩ０１２６５−５（２５０ｍｇ、赤褐色固体、収率：５３．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６〜２．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３３】
ステップ５：
化合物ＴＤＩ０１２６５−５（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、エタノール１０ｍＬ及び水２ｍＬを２５ｍＬのフラスコに加え、アルゴンでのパージを４回行い、反応物を１００℃に加温し、２時間進行させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）により精製して、ＴＤＩ０１２６５−６（１００ｍｇ、灰白色固体、収率：５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３４】
ステップ６：
化合物ＴＤＩ０１２６５−６（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｒｅｇ−１−１（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、エタノール１５ｍＬ及び水２ｍＬを３０ｍＬのマイクロ波管に加え、系をアルゴンで１分間パージし、反応物を９５℃に加温し、マイクロ波照射下１時間行い、ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これを高速液体クロマトグラフィーにより精製して、ＴＤＩ０１２６５（８．９５ｍｇ、黄色固体、収率：１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｄ，Ｊ＝３７．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３５】
生物学的アッセイ
キナーゼＩＣ５０は、市販されているＣＩＳＢＩＯキナーゼ検出キット、ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥ−ＳＴＫ  Ｓ２キット（６２ＳＴ２ＰＥＣ）により決定した。反応に使用したＲＯＣＫ２（０１−１１９）は、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。
【０３３６】
アッセイの前に、必要に応じて以下の作業溶液をキナーゼ検出キットの使用説明書に従って対応する試薬を用いて調合した：１×キナーゼ緩衝液、５×ＳＴＫ−Ｓ２基質作業溶液（１．５μＭ）及び５×ＡＴＰ作業溶液（１．５μＭ）、５×ＲＯＣＫ２キナーゼ作業溶液、４×ストレプトアビジン−ＸＬ６６５作業溶液並びに４×ＳＴＫ−Ａｂ−クリプテート２検出溶液。次いで以下の手順に従ってアッセイを行った。
【０３３７】
濃度１００００ｎＭでの化合物の溶液を、２．５％ＤＭＳＯを含有する１×キナーゼ緩衝液を用いて調製した。化合物の溶液の濃度勾配希釈を、ＤＭＳＯを含有するキナーゼ緩衝液を用いて行い、このように９種の異なる濃度で試験化合物の溶液を得た。試験化合物のウェルに加えて、正のウェル（化合物以外のすべての試薬を含有する）及び負のウェル（試験化合物及びキナーゼ以外のすべての試薬を含有する）をセットした。対照ウェル（正及び負のウェル）以外、試験化合物の溶液（４μＬ）をそれぞれの反応ウェルに加え、２．５％ＤＭＳＯの溶液を対照ウェルに加えた。次いで基質（２μＭ、すなわち、５×ＳＴＫ−Ｓ２基質作業溶液２μＬ）をそれぞれの反応ウェルに加えた。５×ＲＯＣＫ２キナーゼ作業溶液（２μＬ、１．４ｎｇのＲＯＣＫ２キナーゼを含有する）を、負のウェル以外のそれぞれの反応ウェルに加え、この容量を１×キナーゼ緩衝液（２μＬ）を用いて調節した。５×ＡＴＰ作業溶液（２μＬ）をそれぞれの反応ウェルに加え、混合物を室温で２時間インキュベートした。キナーゼ反応が完結した後、４×ストレプトアビジン−ＸＬ６６５作業溶液をそれぞれの反応ウェルに加え、溶液を混合し、続いて４×ＳＴＫ−Ａｂ−クリプテート２検出溶液（５μＬ）を直ちに加え、混合物を室温で１時間インキュベートした。蛍光シグナルをＥＮＶＩＳＩＯＮ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ社）（励起波長：３２０ｎｍ並びに発光波長：６６５ｎｍ及び６１５ｎｍ）で読み取った。各ウェル中の抑制率は蛍光強度値をベースに算出した：ＥＲ（発光率）＝（６６５ｎｍでの蛍光強度／６１５ｎｍでの蛍光強度）；抑制率＝（ＥＲ正−ＥＲ試験化合物）／（ＥＲ正−ＥＲ負）×１００％。カーブをプロットしフィットさせて、各試験化合物の半抑制濃度（ＩＣ５０）をＰＲＩＳＭ５．０ソフトウェアを用いて得た。各化合物のＩＣ５０値は下記表に示す通りである。
【０３３８】
【表１３】
2020525525.tif 000229
2020525525.tif 000230
2020525525.tif 000231
【０３３９】
上述の記載から、本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な変更が当業者にとって明確になるであろう。このような変更は特許請求の範囲内であるものとする。特許、出願、学術誌、書籍及び他の開示物を含め、ここで言及された各参考文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2020525525.tif 000319
2020525525.tif 000320
2020525525.tif 000321
2020525525.tif 000322
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