(57)【要約】１つの態様では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、完全長ヒトタウの残基１１１〜１２５の中のエピトープ、完全長ヒトタウの残基２５１〜２７０及び／もしくは残基３４６〜３６０の中のエピトープ、または完全長ヒトタウの残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、リン酸化ヒトタウ、非リン酸化ヒトタウ、及び／またはヒトタウの複数のスプライスアイソフォームに特異的に結合する。本明細書に開示する抗タウ抗体はまた、１つまたは２つの修飾Ｆｃポリペプチドを含み得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトタウタンパク質に特異的に結合しかつＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する、単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
以下からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項３】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項２に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項４】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項５】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項７】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項９】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項１０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項１１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１及び４０のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５、４１、及び４５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１及び４０のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５、４１、及び４５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項１９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項２０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項２１】
以下からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項２２】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項２１に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項２３】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２４】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項３９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項４０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１、４〜６、及び３９のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項４１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項４２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項４３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項４４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項４５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１または２５に記載の単離された抗体。
【請求項４６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１または２６に記載の単離された抗体。
【請求項４７】
以下からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項４８】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項４７に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項４９】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項４８に記載の単離された抗体。
【請求項５０】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項４８に記載の単離された抗体。
【請求項５１】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項４８に記載の単離された抗体。
【請求項５２】
ヒトタウタンパク質に特異的に結合しかつＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０及び／または残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する、単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５３】
前記抗体またはその抗原結合部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープを認識し、かつＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項５４】
前記抗体またはその抗原結合部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中のエピトープを認識する、請求項５２または請求項５３に記載の単離された抗体。
【請求項５５】
前記抗体またはその抗原結合部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０及び／または残基３４６〜３６０の中の配列ＳＫＩＧＳを含むエピトープを認識する、請求項５２または請求項５３に記載の単離された抗体。
【請求項５６】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項５２に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項５７】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項５２に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項５８】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項５９】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６１】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６２】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６４】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６６】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項６８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２９、及び３２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項６９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、３１、及び３４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項７０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２９、及び３２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、３１、及び３４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項７１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項７２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項７３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項７４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項７５】
ヒトタウタンパク質に特異的に結合しかつＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する、単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項７６】
前記抗体またはその抗原結合部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２００または残基１９１〜２０５の中のエピトープを認識する、請求項７５に記載の単離された抗体。
【請求項７７】
以下からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項７５または７６に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項７８】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項７７に記載の単離された抗体：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項７９】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項７８に記載の単離された抗体。
【請求項８０】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項７８に記載の単離された抗体。
【請求項８１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項７８に記載の単離された抗体。
【請求項８２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項７５または７６に記載の単離された抗体。
【請求項８３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７５または７６に記載の単離された抗体。
【請求項８４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７５または７６に記載の単離された抗体。
【請求項８５】
ヒトタウタンパク質に特異的に結合し、かつ抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識されるエピトープと同じまたは実質的に同じエピトープを認識する、単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８６】
抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識される前記エピトープが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基５０〜４２１の中の１つ以上の残基を含む、請求項８５に記載の単離された抗体。
【請求項８７】
抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識される前記エピトープが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基５０〜４２１の中に存在する、請求項８５または８６に記載の単離された抗体。
【請求項８８】
第一のＦｃポリペプチド及び任意に第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項８９】
前記第一のＦｃポリペプチド及び前記第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項８８に記載の単離された抗体。
【請求項９０】
前記第一のＦｃポリペプチドが修飾Ｆｃポリペプチドであり、かつ／または前記第二のＦｃポリペプチドが修飾Ｆｃポリペプチドである、請求項８８または８９に記載の単離された抗体。
【請求項９１】
（ａ）前記ヒトタウタンパク質に特異的に結合する第一の可変領域を含む第一の抗原結合部分であって、（ｉ）第一のＦｃポリペプチドを含む第一の重鎖及び（ｉｉ）第一の軽鎖を含む、前記第一の抗原結合部分、ならびに
（ｂ）前記ヒトタウタンパク質に特異的に結合する第二の可変領域を含む第二の抗原結合部分であって、（ｉ）第二のＦｃポリペプチドを含む第二の重鎖及び（ｉｉ）第二の軽鎖を含む、前記第二の抗原結合部分
を含み、前記第一のＦｃポリペプチド及び前記第二のＦｃポリペプチドがＦｃ二量体を形成する、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項９２】
前記第一のＦｃポリペプチドが修飾Ｆｃポリペプチドであり、かつ／または前記第二のＦｃポリペプチドが修飾Ｆｃポリペプチドである、請求項９１に記載の単離された抗体。
【請求項９３】
前記第一の可変領域及び前記第二の可変領域が、前記ヒトタウタンパク質における同じエピトープを認識する、請求項９１に記載の単離された抗体。
【請求項９４】
前記第一の可変領域及び前記第二の可変領域が、前記ヒトタウタンパク質における異なるエピトープを認識する、請求項９１に記載の単離された抗体。
【請求項９５】
前記第一のＦｃポリペプチド及び前記第二のＦｃポリペプチドが各々、ヘテロ二量体化を促進する修飾を含む、請求項９０〜９４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項９６】
前記Ｆｃポリペプチドのうちの一方が、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗの置換を有し、かつ他方のＦｃポリペプチドが、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖの置換を有する、請求項９５に記載の単離された抗体。
【請求項９７】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、天然のＦｃＲｎ結合部位を含む、請求項９０〜９６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項９８】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、ＦｃＲｎ結合を変化させる修飾を含む、請求項９０〜９６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項９９】
前記第一のＦｃポリペプチド及び前記第二のＦｃポリペプチドがエフェクター機能を有さない、請求項９０〜９８のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１００】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、エフェクター機能を低下させる修飾を含む、請求項９０〜９８のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１０１】
エフェクター機能を低下させる前記修飾が、ＥＵナンバリングに従う２３４位におけるＡｌａ及び２３５位におけるＡｌａの置換を含む、請求項１００に記載の単離された抗体。
【請求項１０２】
血清半減期を延長する、天然のＦｃ配列に対するアミノ酸変化を、前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが含む、請求項９０〜１０１のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１０３】
前記アミノ酸変化が、ＥＵナンバリングに従う２５２位におけるＴｙｒ、２５４位におけるＴｈｒ、及び２５６位におけるＧｌｕの置換を含む、請求項１０２に記載の単離された抗体。
【請求項１０４】
前記アミノ酸変化が、ＥＵナンバリングに従う４２８位におけるＬｅｕ及び４３４位におけるＳｅｒの置換を含む、請求項１０２に記載の単離された抗体。
【請求項１０５】
前記アミノ酸変化が、ＥＵナンバリングに従う４３４位におけるＳｅｒまたはＡｌａの置換を含む、請求項１０２に記載の単離された抗体。
【請求項１０６】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、トランスフェリン受容体に特異的に結合する、請求項９０〜１０３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１０７】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、ＥＵナンバリングに従う３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１位からなる群から選択される位置における少なくとも２個の置換を含む、請求項１０６に記載の単離された抗体。
【請求項１０８】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、前記位置のうちの少なくとも３、４、５、６、７、８、または９個の位置における置換を含む、請求項１０７に記載の単離された抗体。
【請求項１０９】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、ＥＵナンバリングに従う３８０、３９１、３９２、及び４１５位を含む位置における１、２、３、または４個の置換をさらに含む、請求項１０７または１０８に記載の単離された抗体。
【請求項１１０】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、ＥＵナンバリングに従う４１４、４２４、及び４２６位を含む位置における１、２、または３個の置換をさらに含む、請求項１０７〜１０９のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１１１】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、３８８位にＴｒｐを含む、請求項１０７〜１１０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１１２】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、４２１位に芳香族アミノ酸を含む、請求項１０７〜１１１のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１１３】
４２１位における前記芳香族アミノ酸がＴｒｐまたはＰｈｅである、請求項１１２に記載の単離された抗体。
【請求項１１４】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、以下から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項１０７〜１１３のいずれか１項に記載の単離された抗体：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕである３８０位、ＴｙｒまたはＰｈｅである３８４位、Ｔｈｒである３８６位、Ｇｌｕである３８７位、Ｔｒｐである３８８位、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎである３８９位、ＳｅｒまたはＡｓｎである３９０位、ＴｈｒまたはＳｅｒである４１３位、ＧｌｕまたはＳｅｒである４１５位、Ｇｌｕである４１６位、及びＰｈｅである４２１位。
【請求項１１５】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、以下から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の位置を含む、請求項１１４に記載の単離された抗体：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕである３８０位、ＴｙｒまたはＰｈｅである３８４位、Ｔｈｒである３８６位、Ｇｌｕである３８７位、Ｔｒｐである３８８位、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎである３８９位、ＳｅｒまたはＡｓｎである３９０位、ＴｈｒまたはＳｅｒである４１３位、ＧｌｕまたはＳｅｒである４１５位、Ｇｌｕである４１６位、及びＰｈｅである４２１位。
【請求項１１６】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、以下の１１個の位置を含む、請求項１１５に記載の単離された抗体：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕである３８０位、ＴｙｒまたはＰｈｅである３８４位、Ｔｈｒである３８６位、Ｇｌｕである３８７位、Ｔｒｐである３８８位、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎである３８９位、ＳｅｒまたはＡｓｎである３９０位、ＴｈｒまたはＳｅｒである４１３位、ＧｌｕまたはＳｅｒである４１５位、Ｇｌｕである４１６位、及びＰｈｅである４２１位。
【請求項１１７】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つのアミノ酸１１１〜２１７に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するＣＨ３ドメインを有する、請求項１１５または１１６に記載の単離された抗体。
【請求項１１８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つのＥＵインデックス位置３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、４１３、４１４、４１５、４１６、４２１、４２４、及び４２６に相当する位置のうちの少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個における残基が削除も置換もされていない、請求項１１７に記載の単離された抗体。
【請求項１１９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３〜２８６及び６２６〜６２８のいずれか１つの配列を有する第一のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９〜２８２及び６２９〜６３１のいずれか１つの配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１１９に記載の単離された抗体。
【請求項１２１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８０の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８１の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８２の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８４の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８５の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８６の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１２９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３３】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する、請求項１０６〜１３２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３４】
前記トランスフェリン受容体への前記抗体またはその抗原結合部分の結合が、前記トランスフェリン受容体へのトランスフェリンの結合を実質的に阻害しない、請求項１３３に記載の単離された抗体。
【請求項１３５】
前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドが、対応する野生型Ｆｃポリペプチドと比較して少なくとも７５％、または少なくとも８０％、９０％、９２％、もしくは９５％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項８８〜１３４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３６】
前記対応する野生型Ｆｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃポリペプチドである、請求項１３５に記載の単離された抗体。
【請求項１３７】
脳への前記抗体またはその抗原結合部分の取り込みが、前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドにおける修飾を有さない前記抗体またはその抗原結合部分の取り込みと比較して少なくとも１０倍高く、前記第一のＦｃポリペプチド及び／または前記第二のＦｃポリペプチドにおける修飾がトランスフェリン受容体結合をもたらす、請求項１０６〜１３６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３８】
前記Ｆｃポリペプチドの一方が、血液脳関門受容体に結合するように修飾されておらず、かつ前記他方のＦｃポリペプチドが、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように修飾されている、請求項８８〜１２８及び１３３〜１３７のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１３９】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項１４０】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１３９に記載の単離された抗体。
【請求項１４１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３９または１４０に記載の単離された抗体。
【請求項１４２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４１に記載の単離された抗体。
【請求項１４３】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項１４４】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１４３に記載の単離された抗体。
【請求項１４５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４４に記載の単離された抗体。
【請求項１４６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４５に記載の単離された抗体。
【請求項１４７】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項１４８】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１４７に記載の単離された抗体。
【請求項１４９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４７に記載の単離された抗体。
【請求項１５０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４９に記載の単離された抗体。
【請求項１５１】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項１５２】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１５１に記載の単離された抗体。
【請求項１５３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５１に記載の単離された抗体。
【請求項１５４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５３に記載の単離された抗体。
【請求項１５５】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項１５６】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１５５に記載の単離された抗体。
【請求項１５７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５５に記載の単離された抗体。
【請求項１５８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５７に記載の単離された抗体。
【請求項１５９】
以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【請求項１６０】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１５９に記載の単離された抗体。
【請求項１６１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５９に記載の単離された抗体。
【請求項１６２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１６１に記載の単離された抗体。
【請求項１６３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４２〜３５３及び５１６〜５２２のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１６４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５４〜３６５及び５２３〜５２９のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１６５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６６〜３７７及び５３０〜５３６のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１６６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７８〜３８９及び５３７〜５４３のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１６７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９０〜４０１及び５４４〜５５０のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１６８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０２〜４１３及び５５１〜５５７のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１６９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１〜２７８、４７６〜４７９、及び５５８〜５６４のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８０〜４９１及び５６５〜５７１のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９２〜５０３及び５７２〜５７８のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４〜５１５及び５７９〜５８５のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１３９〜１６２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７３】
前記修飾Ｆｃポリペプチドが、前記単離された抗体の重鎖可変領域に融合されている、請求項１６３〜１９２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７４】
前記修飾Ｆｃポリペプチドが、トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する、請求項１６３〜１７２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７５】
前記トランスフェリン受容体への前記抗体またはその抗原結合部分の結合が、前記トランスフェリン受容体へのトランスフェリンの結合を実質的に阻害しない、請求項１７４に記載の単離された抗体。
【請求項１７６】
前記修飾Ｆｃポリペプチドが、対応する野生型Ｆｃポリペプチドと比較して少なくとも７５％、または少なくとも８０％、９０％、９２％、もしくは９５％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１６３〜１７５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７７】
前記対応する野生型Ｆｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃポリペプチドである、請求項１７６に記載の単離された抗体。
【請求項１７８】
脳への前記抗体またはその抗原結合部分の取り込みが、トランスフェリン受容体結合をもたらす前記修飾Ｆｃポリペプチドを有さない前記抗体またはその抗原結合部分の取り込みと比較して少なくとも１０倍高い、請求項１６３〜１７７のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１７９】
前記抗体またはその抗原結合部分が、結合親和性約５０ｎＭ未満で前記ヒトタウタンパク質に特異的に結合する、請求項１〜１７８のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８０】
前記抗体またはその抗原結合部分が、結合親和性約１ｐＭ〜約５０ｎＭで前記ヒトタウタンパク質に特異的に結合する、請求項１７９に記載の単離された抗体。
【請求項１８１】
前記抗体またはその抗原結合部分が、リン酸化ヒトタウタンパク質及び／または非リン酸化ヒトタウタンパク質に特異的に結合する、請求項１〜１８０のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８２】
前記抗体またはその抗原結合部分が、リン酸化ヒトタウタンパク質及び非リン酸化ヒトタウタンパク質の両方に特異的に結合する、請求項１〜１８１のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８３】
前記抗体またはその抗原結合部分が、２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒからなる群から選択されるヒトタウタンパク質の２つ以上のアイソフォームに特異的に結合する、請求項１〜１８２のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８４】
前記抗体またはその抗原結合部分が、前記ヒトタウタンパク質のすべてのアイソフォームに特異的に結合する、請求項１８３に記載の単離された抗体。
【請求項１８５】
前記抗体またはその抗原結合部分が、カニクイザルタウタンパク質及び／またはマウスタウタンパク質と交差反応性を示す、請求項１〜１８４のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８６】
モノクローナル抗体である、請求項１〜１８５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８７】
キメラ抗体である、請求項１〜１８５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８８】
ヒト化抗体である、請求項１〜１８５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１８９】
完全ヒト抗体である、請求項１〜１８５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１９０】
前記抗原結合部分が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、または二価ｓｃＦｖである、請求項１〜１８９のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１９１】
請求項１〜１９０のいずれか１項に記載の単離された抗体及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９２】
請求項１〜１９０のいずれか１項に記載の抗体を含む、二重特異性抗体。
【請求項１９３】
請求項１〜１９０のいずれか１項に記載の単離された抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１９４】
請求項１９３に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項１９５】
請求項１９３に記載のポリヌクレオチドまたは請求項１９４に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項１９６】
前記ヒトタウタンパク質への結合について請求項１〜１９０のいずれか１項に記載の単離された抗体と競合する、抗体。
【請求項１９７】
抗体クローン１７Ｇ２．Ａ１、１９Ｆ７．Ｃ９、または２４Ｄ２．Ｂ２を産生する、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項１９８】
請求項１９７に記載のハイブリドーマ細胞株によって産生される、抗体。
【請求項１９９】
対象に対して、請求項１〜１９０のいずれか１項に記載の単離された抗体、請求項１９１に記載の医薬組成物、または請求項１９２に記載の二重特異性抗体を投与することを含む、前記対象の脳における病理学的タウ播種及び／または拡散を予防または低減する方法。
【請求項２００】
前記対象が神経変性タウオパチーを有する、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
神経変性疾患を有する対象に対して、請求項１〜１９０のいずれか１項に記載の単離された抗体、請求項１９１に記載の医薬組成物、または請求項１９２に記載の二重特異性抗体を投与することを含む、神経変性疾患を治療するための方法。
【請求項２０２】
前記神経変性疾患がタウオパチーである、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記タウオパチーが神経変性タウオパチーである、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記神経変性タウオパチーが、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症、第１７染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、嗜銀顆粒性認知症、グアム島の筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニズム認知症複合、皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、認知症を伴うグアドループ島パーキンソニズム、グアドループ島ＰＳＰ、ハラーホルデン・スパッツ症候群、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化優勢型認知症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、パーキンソン病、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、及び神経原線維型老年認知症からなる群から選択される、請求項２０１〜２０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記神経変性タウオパチーがアルツハイマー病である、請求項２０４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
タウタンパク質の凝集及び神経原線維変化は、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症を含めたいくつかの神経変性疾患における共通の特徴である。タウは、ニューロンで高度に発現し、微小管の安定化及び微小管におけるチュブリン会合を助けるのに働く。タウタンパク質のリン酸化は、タウの機能が調節される一次機構である。しかしながら、タウの異常な過剰リン酸化は、タウの凝集をもたらす可能性がある。タウの凝集の開始後、当該凝集体は、脳内の天然のタウのミスフォールディングの鋳型（または「シード」）として作用し、タウ凝集体の継続的な伝播及び神経原線維変化の形成をもたらすと考えられている。
【０００２】
タウを標的とし、タウの播種及び拡散を予防する治療薬が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
１つの態様では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体（またはその抗原結合部分）を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中の少なくとも６アミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中の少なくとも６個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０００４】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべて）のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０００５】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１及び４０のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５、４１、及び４５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【００１０】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【００１１】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、５８７、６１７、及び６２０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、４３８〜４４３、５８８、及び６２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４、１５５、及び６２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、４４４〜４５９、及び６１８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７及び６２３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、４６０〜４６２、６１９、及び６２４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７の何れか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６４に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【００３６】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【００３７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ならびに（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、１５３、４２６〜４３０、４３２〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び５８８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８及び４４８〜４５８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８及び４６１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体（またはその抗原結合部分）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０及び／または残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープの両方を認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０及び／または残基３４６〜３６０の中の配列ＳＫＩＧＳを含むエピトープを認識する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべて）のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【００４２】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべて）のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【００４３】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２９、及び３２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、３１、及び３４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２９、及び３２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、３１、及び３４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４８】
別の態様では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合しかつＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する、単離された抗体またはその抗原結合部分を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体またはその抗原結合部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２００または残基１９１〜２０５の中のエピトープを認識する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【００５０】
いくつかの実施形態では、該抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５３】
別の態様では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合し、かつ抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識されるエピトープと同じまたは実質的に同じエピトープを認識する、単離された抗体またはその抗原結合部分を提供する。いくつかの実施形態では、抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識される該エピトープは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基５０〜４２１の中の１つ以上の残基を含む。いくつかの実施形態では、抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識される該エピトープは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基５０〜４２１の中に存在する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体のいずれかにおいて、該抗体は、第一のＦｃポリペプチド及び任意に第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、第一のＦｃポリペプチド及び第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドであり、かつ／または該第二のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体のいずれかにおいて、該抗体は、
（ａ）ヒトタウタンパク質に特異的に結合する第一の可変領域を含む第一の抗原結合部分であって、（ｉ）第一のＦｃポリペプチドを含む第一の重鎖及び（ｉｉ）第一の軽鎖を含む、該第一の抗原結合部分、ならびに
（ｂ）ヒトタウタンパク質に特異的に結合する第二の可変領域を含む第二の抗原結合部分であって、（ｉ）第二のＦｃポリペプチドを含む第二の重鎖及び（ｉｉ）第二の軽鎖を含む、該第二の抗原結合部分
を含み、該第一のＦｃポリペプチド及び該第二のＦｃポリペプチドは、Ｆｃ二量体を形成する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドであり、かつ／または該第二のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、該第一の可変領域及び該第二の可変領域は、ヒトタウタンパク質における同じエピトープを認識する。他の実施形態では、該第一の可変領域及び該第二の可変領域は、ヒトタウタンパク質における異なるエピトープを認識する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び該第二のＦｃポリペプチドは各々、ヘテロ二量体化を促進する修飾を含む。いくつかの実施形態では、これらＦｃポリペプチドのうちの一方は、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗの置換を有し、かつ他方のＦｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖの置換を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、天然のＦｃＲｎ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、ＦｃＲｎ結合を変化させる修飾を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び該第二のＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を有さない。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を低下させる修飾を含む。いくつかの実施形態では、エフェクター機能を低下させる該修飾は、ＥＵナンバリングに従う２３４位におけるＡｌａ及び２３５位におけるＡｌａの置換を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、血清半減期を延長する、天然のＦｃ配列に対するアミノ酸変化を含む。いくつかの実施形態では、該アミノ酸変化は、ＥＵナンバリングに従う２５２位におけるＴｙｒ、２５４位におけるＴｈｒ、及び２５６位におけるＧｌｕの置換を含む。代替的に、他の実施形態では、該アミノ酸変化は、ＥＵナンバリングに従う４２８位におけるＬｅｕ及び４３４位におけるＳｅｒの置換を含む。代替的に、さらなる実施形態では、該アミノ酸変化は、ＥＵナンバリングに従う４３４位におけるＳｅｒまたはＡｌａの置換を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、トランスフェリン受容体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングに従う３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１位からなる群から選択される位置における少なくとも２個の置換を含む。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、これら位置のうちの少なくとも３、４、５、６、７、８、または９個の位置における置換を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、さらに、ＥＵナンバリングに従う３８０、３９１、３９２、及び４１５位を含む位置における１、２、３、または４個の置換を含む。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、さらに、ＥＵナンバリングに従う４１４、４２４、及び４２６位を含む位置における１、２、または３個の置換を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、３８８位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、４２１位に芳香族アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、４２１位における該芳香族アミノ酸は、ＴｒｐまたはＰｈｅである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、以下から選択される少なくとも１つの位置を含む：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕである３８０位、ＴｙｒまたはＰｈｅである３８４位、Ｔｈｒである３８６位、Ｇｌｕである３８７位、Ｔｒｐである３８８位、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎである３８９位、ＳｅｒまたはＡｓｎである３９０位、ＴｈｒまたはＳｅｒである４１３位、ＧｌｕまたはＳｅｒである４１５位、Ｇｌｕである４１６位、及びＰｈｅである４２１位。
【００６６】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、以下から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の位置を含む：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕである３８０位、ＴｙｒまたはＰｈｅである３８４位、Ｔｈｒである３８６位、Ｇｌｕである３８７位、Ｔｒｐである３８８位、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎである位３８９位、ＳｅｒまたはＡｓｎである３９０位、ＴｈｒまたはＳｅｒである４１３位、ＧｌｕまたはＳｅｒである４１５位、Ｇｌｕである４１６位、及びＰｈｅである４２１位。
【００６７】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、以下の１１個の位置を含む：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕである３８０位、ＴｙｒまたはＰｈｅである３８４位、Ｔｈｒである３８６位、Ｇｌｕである３８７位、Ｔｒｐである３８８位、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎである３８９位、ＳｅｒまたはＡｓｎである３９０位、ＴｈｒまたはＳｅｒである４１３位、ＧｌｕまたはＳｅｒである４１５位、及びＧｌｕである４１６位、Ｐｈｅである４２１位。
【００６８】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つのアミノ酸１１１〜２１７に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するＣＨ３ドメインを有する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つのＥＵインデックス位置３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、４１３、４１４、４１５、４１６、４２１、４２４、及び４２６に相当する位置のうちの少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の位置における残基は、削除も置換もされていない。
【００６９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３〜２８６及び６２６〜６２８のいずれか１つの配列を有する第一のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９〜２８２及び６２９〜６３１のいずれか１つの配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体のいずれかにおいて、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８０の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８１の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８２の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体のいずれかにおいて、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８４の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８５の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８６の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体のいずれかにおいて、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、該抗体の第一のＦｃポリペプチド及び／または第二のＦｃポリペプチドは、トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体への該抗体またはその抗原結合部分の結合は、該トランスフェリン受容体へのトランスフェリンの結合を実質的に阻害しない。
【００７４】
いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、対応する野生型Ｆｃポリペプチド（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃポリペプチドである野生型Ｆｃポリペプチド）に対して、少なくとも７５％、または少なくとも８０％、９０％、９２％、もしくは９５％のアミノ酸配列同一性を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、脳への該抗体またはその抗原結合部分の取り込みは、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドにおける修飾を有さない抗体またはその抗原結合部分の取り込みより大きく、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドにおける修飾がトランスフェリン受容体結合をもたらす。いくつかの実施形態では、脳への該抗体またはその抗原結合部分の取り込みは、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドにおける修飾を有さない抗体またはその抗原結合部分の取り込みと比較して、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００倍高く、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドにおける修飾がトランスフェリン受容体結合をもたらす。
【００７６】
他の実施形態では、該抗タウ抗体のＦｃポリペプチドの一方は、血液脳関門受容体に結合するように修飾されておらず、かつ、該抗タウ抗体の他方のＦｃポリペプチドは、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように修飾されている。
【００７７】
別の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分を特徴とする：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７８】
別の態様では、本開示は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分を特徴とする：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２の配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７９】
別の態様では、本開示は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分を特徴とする：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２の配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８０】
別の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分を特徴とする：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３の配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８１】
別の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分を特徴とする：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３の配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８２】
別の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分を特徴とする：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性（９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３の配列を含む重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８３】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４２〜３５３及び５１６〜５２２のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００８４】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５４〜３６５及び５２３〜５２９のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００８５】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６６〜３７７及び５３０〜５３６のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００８６】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７８〜３８９及び５３７〜５４３のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００８７】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９０〜４０１及び５４４〜５５０のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００８８】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０２〜４１３及び５５１〜５５７のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００８９】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１〜２７８、４７６〜４７９、及び５５８〜５６４のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００９０】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８０〜４９１及び５６５〜５７１のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００９１】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９２〜５０３及び５７２〜５７８のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００９２】
先の６つの態様のいくつかの実施形態では、該単離された抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４〜５１５及び５７９〜５８５のいずれか１つの配列を含む修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、該単離された抗体の重鎖可変領域に融合される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、該トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する。いくつかの実施形態では、該トランスフェリン受容体への該抗体またはその抗原結合部分の結合は、該トランスフェリン受容体へのトランスフェリンの結合を実質的に阻害しない。
【００９５】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、対応する野生型Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも７５％、または少なくとも８０％、９０％、９２％、もしくは９５％のアミノ酸配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、該対応する野生型Ｆｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃポリペプチドである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、脳への該抗体またはその抗原結合部分の取り込みは、トランスフェリン受容体結合をもたらす修飾Ｆｃポリペプチドを有さない抗体またはその抗原結合部分の取り込みと比較して少なくとも１０倍高い。
【００９７】
いくつかの実施形態では、該抗体（またはその抗原結合部分）は、結合親和性約５０ｎＭ未満でヒトタウタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、結合親和性約１ｐＭ〜約５０ｎＭでヒトタウタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、結合親和性約５０ｐＭ〜約５０ｎＭでヒトタウタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、リン酸化ヒトタウタンパク質及び／または非リン酸化ヒトタウタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、リン酸化ヒトタウタンパク質及び非リン酸化ヒトタウタンパク質の両方に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒからなる群から選択されるヒトタウタンパク質の２つ以上のスプライスアイソフォームに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトタウタンパク質の該スプライスアイソフォーム２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒすべてに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、スプライスアイソフォーム２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒのうちの２つ以上（例えば、２、３、４、５、または６つ）に対する非リン酸化型及び／またはリン酸化型に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、スプライスアイソフォーム２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒの各々に対する非リン酸化型及びリン酸化型の両方に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、カニクイザルタウタンパク質及び／またはマウスタウタンパク質と交差反応性を示す。
【００９８】
いくつかの実施形態では、該抗体（またはその抗原結合部分）は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、完全ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、該抗原結合部分は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、または二価ｓｃＦｖである。
【００９９】
別の態様では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態では、該抗原結合断片は、さらに、Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドである。いくつかの実施形態では、該Ｆｃポリペプチドは、本明細書に記載の１つ以上の修飾、例えば、ヘテロ二量体化を促進するため、エフェクター機能を低下させるため、血清半減期を延長するため、及び／またはトランスフェリン受容体に結合するための修飾を含む。非限定的な例として、該抗原結合断片は、Ｆｃポリペプチドをさらに含むＦａｂ断片、例えば、Ｆａｂ−Ｆｃ融合体を含んでもよい。他の実施形態では、該抗原結合断片は、さらに、第一のＦｃポリペプチド及び第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドであり、かつ／または該第二のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドである。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチド及び／または該第二のＦｃポリペプチドは、本明細書に記載の１つ以上の修飾、例えば、ヘテロ二量体化を促進するため、エフェクター機能を低下させるため、血清半減期を延長するため、及び／またはトランスフェリン受容体に結合するための修飾を含む。非限定的な例として、該抗原結合断片は、第一のＦｃポリペプチド及び第二のＦｃポリペプチドをさらに含むＦ（ａｂ’）２断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）２−Ｆｃ融合体を含んでもよい。
【０１００】
別の態様では、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体を含み、さらに、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【０１０１】
別の態様では、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体は、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体を含む二重特異的抗体である。
【０１０２】
さらに別の態様では、単離されたポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、該単離されたポリヌクレオチドは、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する単離された抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。別の態様では、かかる単離されたポリヌクレオチドを含むベクター及び宿主細胞を提供する。
【０１０３】
さらに別の態様では、ヒトタウタンパク質への特異的な結合について本明細書に記載の抗体と競合する抗体を提供する。
【０１０４】
さらに別の態様では、タウのオリゴマー化及び／またはタウの凝集（例えば、対象における）を予防、低減、または阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、対象に対して、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体（もしくは抗原結合部分）、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、タウオパチー等の神経変性疾患（例えば、神経変性タウオパチー）を有する。
【０１０５】
さらに別の態様では、対象の脳における病理学的タウ播種及び／または拡散を予防または低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、該対象に対して、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体（もしくは抗原結合部分）、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、タウオパチー等の神経変性疾患（例えば、神経変性タウオパチー）を有する。
【０１０６】
さらに別の態様では、神経変性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該神経変性疾患はタウオパチー（例えば、神経変性タウオパチー）である。いくつかの実施形態では、該方法は、当該対象に対して、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体（もしくは抗原結合部分）、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体を投与することを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、該神経変性疾患は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症、第１７染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、嗜銀顆粒性認知症、グアム島の筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニズム認知症複合、皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー（ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａｌ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、認知症を伴うグアドループ島パーキンソニズム、グアドループ島ＰＳＰ、ハラーホルデン・スパッツ症候群、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化優勢型認知症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、パーキンソン病、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、及び神経原線維型老年認知症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該神経変性タウオパチーは、アルツハイマー病である。
【０１０８】
別の態様では、タウのオリゴマー化及び／またはタウの凝集を予防、低減、または阻害する方法に使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体は、タウのオリゴマー化を予防、低減、または阻害する方法に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体は、タウの凝集を予防、低減、または阻害する方法に使用するためのものである。
【０１０９】
さらに別の態様では、（例えば、対象の脳における）病理学的タウ播種及び／または拡散を予防または低減する方法に使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体は、病理学的タウ播種及び／または拡散を予防または低減する方法に使用するためのものである。
【０１１０】
さらに別の態様では、神経変性疾患を治療する方法に使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、該神経変性疾患はタウオパチー（例えば、神経変性タウオパチー）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体は、神経変性疾患（例えば、タウオパチー）を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症、第１７染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、嗜銀顆粒性認知症、グアム島の筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニズム認知症複合、皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、認知症を伴うグアドループ島パーキンソニズム、グアドループ島ＰＳＰ、ハラーホルデン・スパッツ症候群、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化優勢型認知症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性、パーキンソン病、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、及び神経原線維型老年認知症からなる群から選択される神経変性タウオパチーを治療する方法に使用するためのものである。
【０１１１】
さらに別の態様では、タウのオリゴマー化を予防、低減、または阻害するための、及び／またはタウの凝集を予防、低減、または阻害するための薬剤の製造における、本明細書に記載の抗タウ抗体（あるいは、本明細書に記載のその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体）の使用を提供する。
【０１１２】
さらに別の態様では、病理学的タウ播種及び／または拡散を（例えば、対象の脳において）予防または低減する薬剤の製造における、本明細書に記載の抗タウ抗体（あるいは、本明細書に記載のその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体）の使用を提供する。
【０１１３】
さらに別の態様では、神経変性疾患（例えば、タウオパチー）を治療する薬剤の製造における、本明細書に記載の抗タウ抗体（あるいは、本明細書に記載のその抗原結合部分、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物もしくは二重特異性抗体）の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体の使用は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症、第１７染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、嗜銀顆粒性認知症、グアム島の筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニズム認知症複合、皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、認知症を伴うグアドループ島パーキンソニズム、グアドループ島ＰＳＰ、ハラーホルデン・スパッツ症候群、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化優勢型認知症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性、パーキンソン病、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、及び神経原線維型老年認知症からなる群から選択されるタウオパチーの治療用の薬剤の製造のためのものである。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】ファージ提示技術を用いた抗タウ抗体開発のワークフロー。
【図２】図２Ａ〜２Ｄ．タウ抗原の産生。（Ａ）Ｈｉｓ６−Ｓｍｔ３タグを含む、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で産生されたタウのアミノ酸配列（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）。（Ｂ）元の未切断タウ及びユビキチン様特異的プロテアーゼ１（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  １）（Ｕｌｐ１）で切断してタグを除去したタウ産物のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル。（Ｃ）最終的に精製されたタグのない組み換えタウ（ｒ−タウ）抗原（「タウ−４４１」）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル。（Ｄ）ｒ−タウのリン酸化を示すウェスタンブロット。ＨＴ７は、全タウ用の対照として含めた市販の抗タウ抗体である。
【図３】クローン１Ｃ７と、ヒト免疫グロブリンカッパ可変４（ＩＧＫＶ４）（軽鎖）及び免疫グロブリン重可変３（ＩＧＨＶ３）（重鎖）配列との配列アラインメント。網掛けされたＫａｂａｔ番号は、抗原との相互作用を支持するために抗体内で重要な接触をするバーニア位置を表す。１Ｃ７配列において、網掛けされたアミノ酸は、対応するＩＧＫＶ４またはＩＧＨＶ３配列に対して異なる位置を表す。
【図４】クローン１Ａ１と、ヒト免疫グロブリンカッパ可変２（ＩＧＫＶ２）（軽鎖）及び免疫グロブリン重可変１（ＩＧＨＶ１）（重鎖）配列との配列アラインメント。網掛けされたＫａｂａｔ番号は、抗原との相互作用を支持するために抗体内で重要な接触をするバーニア位置を表す。１Ａ１配列において、網掛けされたアミノ酸は、対応するＩＧＫＶ２またはＩＧＨＶ１配列に対して異なる位置を表す。
【図５】クローン１Ａ５と、ヒト免疫グロブリンカッパ可変２（ＩＧＫＶ２）（軽鎖）及び免疫グロブリン重可変１（ＩＧＨＶ１）（重鎖）配列との配列アラインメント。網掛けされたＫａｂａｔ番号は、抗原との相互作用を支持するために抗体内で重要な接触をするバーニア位置を表す。１Ａ５配列において、網掛けされたアミノ酸は、対応するＩＧＫＶ２またはＩＧＨＶ１配列に対して異なる位置を表す。
【図６】クローン１Ｄ１０と、ヒト免疫グロブリンカッパ可変２（ＩＧＫＶ２）（軽鎖）及び免疫グロブリン重可変１（ＩＧＨＶ１）（重鎖）配列との配列アラインメント。網掛けされたＫａｂａｔ番号は、抗原との相互作用を支持するために抗体内で重要な接触をするバーニア位置を表す。１Ｄ１０配列において、網掛けされたアミノ酸は、対応するＩＧＫＶ２またはＩＧＨＶ１配列に対して異なる位置を表す。
【図７】クローン１Ｇ７と、ヒト免疫グロブリンカッパ可変２（ＩＧＫＶ２）（軽鎖）及び免疫グロブリン重可変１（ＩＧＨＶ１）（重鎖）配列との配列アラインメント。網掛けされたＫａｂａｔ番号は、抗原との相互作用を支持するために抗体内で重要な接触をするバーニア位置を表す。１Ｇ７配列において、網掛けされたアミノ酸は、対応するＩＧＫＶ２またはＩＧＨＶ１配列に対して異なる位置を表す。
【図８】キメラＩｇＧ抗体１Ａ５、１Ｃ７、１Ｇ７、及び１Ｄ１０の、ヒトタウのすべてのスプライスアイソフォーム（タウ４４１（２Ｎ４Ｒ）、タウ３５２（０Ｎ３Ｒ）、タウ３８１（１Ｎ３Ｒ）、タウ４１０（２Ｎ３Ｒ）、タウ３８３（０Ｎ４Ｒ）、及びタウ４１２（１Ｎ４Ｒ））ならびに過剰リン酸化タウ４４１（ｐ−タウ）へのこれら抗体の結合を分析するＥＬＩＳＡ。
【図９】図９Ａ〜９Ｅ．抗体１Ｃ７（Ａ）、１Ａ１（Ｂ）、１Ａ５（Ｃ）、１Ｄ１０（Ｄ）、及び１Ｇ７（Ｅ）に関する完全長ヒトタウ（タウ４４１）へのキメラＩｇＧの結合のＢｉａｃｏｒｅ（商標）分析。
【図１０】図１０Ａ及び１０Ｂ．選択されたキメラＩｇＧクローンのエピトープ。（Ａ）クローン１Ｃ７は、ヒトタウ２Ｎ４Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）のアミノ酸１１１〜１２５の中のエピトープを認識する。（Ｂ）クローン１Ａ１は、ヒトタウ２Ｎ４Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）のアミノ酸２５１〜２７０の中のエピトープを認識し、アミノ酸２５６〜２７０（下線付き）の中で最も結合が強く、また、ヒトタウ２Ｎ４Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）のアミノ酸３４６〜３６０の中のエピトープも認識する。
【図１１】キメラＩｇＧクローン１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７のエピトープの確認及びリン酸化分析。上のパネル：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のアミノ酸２５１〜２７０に対応するペプチド。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の２５１〜２７０のエピトープに対応する４つの異なるペプチドを調べた。すなわち、非リン酸化ペプチド、２５８位のセリンでリン酸化されたペプチド（ｐＳｅｒ２５８）、２６２位のセリンでリン酸化されたペプチド（ｐＳｅｒ２６２）、ならびにｐＳｅｒ２５８及びｐＳｅｒ２６２を両方有するペプチド。下のパネル：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のアミノ酸３４６〜３６０に対応するペプチド。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の３４６〜３６０のエピトープに対応する４つの異なるペプチドを調べた。すなわち、非リン酸化ペプチド、３５２位のセリンでリン酸化されたペプチド（ｐＳｅｒ３５２）、３５６位のセリンでリン酸化されたペプチド（ｐＳｅｒ３５６）、ならびにｐＳｅｒ３５２及びｐＳｅｒ３５６を両方有するペプチド。各アッセイについては、ペプチドは２５０、１２５、６３．５、３１．２５、１５．６、７．８、３．９、及び０ｎｇ（左から右へ）の希釈で分析した。
【図１２】図１２Ａ及び１２Ｂ．キメラＩｇＧクローン１Ａ１及び１Ｃ７はヒト脳溶解物によるタウ播種を阻害する。（Ａ）タウＦＲＥＴバイオセンサー細胞をプレーティングし、その後、タウを含むヒト脳溶解物の存在下で２４時間インキュベートし、次いで固定し、タウの凝集を画像化する（ＦＲＥＴ）。（Ｂ）ベンチマーク抗体（Ａｂ３０６）、１Ａ１、及び１Ｃ７に関しては、タウ抗体と脳溶解物とのプレインキュベーションで、タウの播種及び凝集が阻害された。抗ＲＳＶを陰性対照として用いた。
【図１３】キメラＩｇＧクローン１Ａ１及び１Ｃ７に関するインビボ薬物動態解析。
【図１４Ａ】キメラ抗タウ抗体１Ｃ７の、単一のアラニン変異を有する完全長野生型タウのバリアントへの該抗体の結合を分析するＥＬＩＳＡ。
【図１４Ｂ】キメラ抗タウ抗体１Ｃ７の、単一のアラニン変異を有する完全長野生型タウのバリアントへの該抗体の結合を分析するＥＬＩＳＡ。
【図１５】図１５Ａ．ＰＳ１９タウトランスジェニックマウスにおけるキメラＩｇＧクローン１Ｃ７及び１Ａ１の血漿の７日間標的結合試験の概要。図１５Ｂ．キメラＩｇＧクローン１Ａ１及び１Ｃ７の両方が、陰性対照またはベンチマーク抗タウクローン（Ａｂ３０６またはＡｂ０１７）と比較して血漿中で予測されるＰＫを有する。図１５Ｃ．血漿全タウレベルは、抗タウ抗体Ａｂ０１７、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７、またはキメラＩｇＧクローン１Ａ１の投与後２日で増加し、投与後少なくとも７日間高いままであった。図１５Ｄ．血漿結合タウレベルもまた、抗タウ抗体Ａｂ０１７、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７、またはキメラＩｇＧクローン１Ａ１の投与後２日で増加した。この効果は、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７で投与後少なくとも７日間十分持続した。
【図１６】図１６Ａ．ＰＳ１９タウトランスジェニックマウスにおけるキメラＩｇＧクローン１Ｃ７の血漿及び脳の２日間標的結合試験の概要。図１６Ｂ〜１６Ｄ．キメラＩｇＧクローン１Ｃ７は、陰性対照またはベンチマーク抗タウ抗体Ａｂ０１７と比較して血漿及び脳において予測されるＰＫを有する。図１６Ｅ及び１６Ｆ．キメラＩｇＧクローン１Ｃ７及びベンチマーク抗タウ抗体Ａｂ０１７の両方が、投与の２日後に血漿全（Ｅ）及び結合（Ｆ）タウレベルを有意に増加させた。図１６Ｇ．キメラＩｇＧクローン１Ｃ７もまた、投与の２日後のＣＳＦにおける結合タウで認められた増加が示す通り、ＣＮＳでタウに結合した。
【図１７】キメラＩｇＧクローン１Ｃ７及びベンチマーク抗タウ抗体Ａｂ０１７は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者のＣＳＦからタウを引き下げることが可能であり、抗タウ１Ａ１は不可能であったことから、抗体１Ａ１に対するエピトープがＣＳＦタウに存在しないか、または近づくことができないのいずれかであることが示された。
【図１８】ハイブリドーマ技術を用いた抗タウ抗体開発のワークフロー。
【図１９Ａ】マウス抗タウハイブリドーマ抗体１７Ｇ２．Ａ１の、組み換えタウ４４１（ｒ−タウ）、過剰リン酸化タウ４４１（ｐ−タウ）、ｃｙｎｏタウ４４１（ｃｙｎｏ−タウ）、ヒトタウのスプライスアイソフォーム（タウ３５２（０Ｎ３Ｒ）、タウ３８３（０Ｎ４Ｒ）、タウ３８１（１Ｎ３Ｒ）、タウ４１０（２Ｎ３Ｒ）、及びタウ４４１（２Ｎ４Ｒ））、Ｎ末端切断タウ（タウ（５０−４４１））、ならびにＣ末端切断タウ（タウ（１−４２１））への該抗体の結合を分析するＥＬＩＳＡ。
【図１９Ｂ】マウス抗タウハイブリドーマ抗体１９Ｆ７．Ｃ９の、組み換えタウ４４１（ｒ−タウ）、過剰リン酸化タウ４４１（ｐ−タウ）、ｃｙｎｏタウ４４１（ｃｙｎｏ−タウ）、ヒトタウのスプライスアイソフォーム（タウ３５２（０Ｎ３Ｒ）、タウ３８３（０Ｎ４Ｒ）、タウ３８１（１Ｎ３Ｒ）、タウ４１０（２Ｎ３Ｒ）、及びタウ４４１（２Ｎ４Ｒ））、Ｎ末端切断タウ（タウ（５０−４４１））、ならびにＣ末端切断タウ（タウ（１−４２１））への該抗体の結合を分析するＥＬＩＳＡ。
【図１９Ｃ】マウス抗タウハイブリドーマ抗体２４Ｄ２．Ｂ２の、組み換えタウ４４１（ｒ−タウ）、過剰リン酸化タウ４４１（ｐ−タウ）、ｃｙｎｏタウ４４１（ｃｙｎｏ−タウ）、ヒトタウのスプライスアイソフォーム（タウ３５２（０Ｎ３Ｒ）、タウ３８３（０Ｎ４Ｒ）、タウ３８１（１Ｎ３Ｒ）、タウ４１０（２Ｎ３Ｒ）、及びタウ４４１（２Ｎ４Ｒ））、Ｎ末端切断タウ（タウ（５０−４４１））、ならびにＣ末端切断タウ（タウ（１−４２１））への該抗体の結合を分析するＥＬＩＳＡ。
【図２０】図２０Ａ〜２０Ｃ．抗体１７Ｇ２．Ａ１（Ａ）、１９Ｆ７．Ｃ９（Ｂ）、及び２４Ｄ２．Ｂ２（Ｃ）に関する完全長ヒトタウ（タウ４４１）への抗タウハイブリドーマ抗体の結合のＢｉａｃｏｒｅ（商標）分析。
【図２１】抗タウ１７Ｇ２．Ａ１は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者由来のヒト脳脊髄液（ＣＳＦ）中のタウに結合する。
【図２２】図２２Ａ及び２２Ｂ．マウス抗タウハイブリドーマ抗体１７Ｇ２．Ａ１の、エピトープＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７８）への該抗体の直接結合（Ａ）及び競合結合（Ｂ）を分析するＥＬＩＳＡ。
【図２３】図２３Ａ〜２３Ｃ．ヒトタウ（４００ｐＭ）への抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１の結合（Ａ）、ヒトタウ（４４０ｐＭ）へのキメラＩｇＧクローン１Ｃ７の結合（Ｂ）、及びトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）への抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１の結合（Ｃ）の代表的なセンサーグラム。
【図２４】抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１がタウ及びＴｆＲ（トレースＡ）またはタウ単独（トレースＢ）に結合することを示す代表的なセンサーグラム。１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１がない場合にはタウとＴｆＲの間に相互作用は認められず（トレースＣ）、１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１もＴｆＲもセンサー先端部に非特異的に結合しない（トレースＤ）。
【図２５】キメラＩｇＧクローン１Ｃ７（タウ１Ｃ７）及びタウ１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１は、ヒト脳溶解物によるタウ播種を阻害する。タウ抗体と脳溶解物のプレインキュベーションは、タウ１Ｃ７及びタウ１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１に関してタウの播種及び凝集を阻害した。
【図２６】図２６Ａ及び２６Ｂ．様々な抗タウクローンのインビボ薬物動態解析（血漿濃度（図２６Ａ）及びクリアランス値（図２６Ｂ））。
【発明を実施するための形態】
【０１１５】
発明の詳細な説明
Ｉ．緒言
本発明は、タウタンパク質に特異的に結合する能力を有する抗体の開発に関する。１つの態様では、リン酸化タウタンパク質及び非リン酸化タウタンパク質の両方に特異的に結合する能力を有する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ヒトタウの複数のアイソフォーム（２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び／または０Ｎ３Ｒ）に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体はまた、マウスタウ及び／またはカニクイザルタウに対して交差反応性を示す。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、タウタンパク質の複数のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、トランスフェリン受容体に特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドに融合される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ヘテロ二量体化を促進する、エフェクター機能を低下させる、及び／または血清半減期を延長する１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、天然のＦｃＲｎ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、デュアルエピトープ抗体である。実施例の節で以下に記載するように、完全長タウ内の２つの異なるエピトープを認識する抗タウ抗体が特定された。タウは、リンタンパク質であり、タウのリン酸化は、当該抗体が非リン酸化状態で認識するエピトープへの抗体の結合能力に影響を与える可能性がある。従って、エピトープがリン酸化部位を含む場合のリン酸化型へのタウの結合については、デュアルエピトープ抗体は、タウ抗原の１つの結合部位がリン酸化されている場合には、第二の結合部位を認識することが可能であるという利点を提供する。さらに、以下に記載する通り、その非リン酸化型及びそのリン酸化型の両方でタウエピトープを認識する抗タウ抗体が特定された。
【０１１７】
本明細書に記載の抗タウ抗体は、非限定的な例として、病理学的タウ播種、拡散、オリゴマー化、及び／または凝集の予防、低減、または阻害に有用である。従って、本発明の抗体は、タウオパチー等の神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の予防または治療に有用である。
【０１１８】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「抗体（ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は、かかる分子等の２つ以上の組み合わせを任意に含む。
【０１１９】
本明細書で使用される、「約」及び「およそ」という用語は、数値または範囲で特定される量を修飾するために使用される場合、その数値及びその値からの当業者に既知の合理的な逸脱を示し、例えば、±２０％、±１０％、または±５％は、列挙された値の意図された意味の範囲内である。
【０１２０】
本明細書で使用される、「タウタンパク質」という用語は、任意の脊椎動物起源、例えば、これらに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル）、げっ歯類（例えば、マウス）、及び他の哺乳類由来の天然の（すなわち、野生型）タウタンパク質を指す。本明細書で使用される、「タウタンパク質」という用語は、４４１アミノ酸長を有する「完全長」タウタンパク質（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）及び他の天然に存在するタウのアイソフォームを包含する。当業者には、ヒトでは、タウ（微小管関連タンパク質、ＭＡＰＴ）をコードする遺伝子の選択的スプライシングに起因する６種類のタウのアイソフォーム、すなわち、４４１アミノ酸長を有する２Ｎ４Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、４１２アミノ酸長を有する１Ｎ４Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）、４１０アミノ酸長を有する２Ｎ３Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）、３８３アミノ酸長を有する０Ｎ４Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）、３８１アミノ酸長を有する１Ｎ３Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、及び３５２アミノ酸長を有する０Ｎ３Ｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）が存在することが認識されよう。
【０１２１】
本明細書で使用される、「タウタンパク質に特異的に結合する抗体」及び「抗タウ抗体」という用語は、交換可能で、タウタンパク質（例えば、非リン酸化タウ、リン酸化タウ、全タウ（リン酸化及び非リン酸化タウ）、またはタウのスプライスアイソフォーム）に特異的に結合する抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、タウタンパク質の複数の形態（例えば、複数のタウのスプライスアイソフォーム、非リン酸化タウ、及び／またはリン酸化タウ）に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、６種類のヒトタウのスプライスアイソフォームのすべてと、非リン酸化タウに特異的に結合する抗体である。
【０１２２】
本明細書で使用される、「抗体」という用語は、機能的には結合タンパク質として定義され、構造的には、免疫グロブリンをコードする遺伝子の可変領域由来であると当業者に認識されるアミノ酸配列を含むと定義されるタンパク質を指す。該用語は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体、単一特異性抗体、一価抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体を包含する。本明細書で使用される、「抗体」という用語はまた、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び二価ｓｃＦｖが挙げられるがこれらに限定されない結合特異性を保持する抗体断片も含む。抗体は、免疫グロブリン遺伝子または免疫グロブリン遺伝子の断片によって実質的にコードされる１つ以上のポリペプチドからなることができる。認識されている免疫グロブリン遺伝子には、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、及びミューの定常領域遺伝子、ならびに多種多様な免疫グロブリン可変領域遺伝子が含まれる。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかに分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンに分類され、これらは、それぞれ、免疫グロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを規定する。
【０１２３】
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、２つの同一のポリペプチド鎖の対からなり、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）及び１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する約１００〜１１０またはそれ以上のアミノ酸からなる可変領域を規定する。「可変軽鎖」（ＶＬ）及び「可変重鎖」（ＶＨ）という用語は、それぞれ、これらの軽鎖及び重鎖を指す。
【０１２４】
「可変領域」という用語は、生殖細胞系列の可変（Ｖ）遺伝子、多様性（Ｄ）遺伝子、もしくは結合（Ｊ）遺伝子に由来し（定常（Ｃμ及びＣδ）遺伝子セグメントには由来しない）、抗体に抗原への結合のための特異性を与える抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。通常、抗体可変領域は、３つの超可変「相補性決定領域」が組み入れられている４つの保存「フレームワーク」領域を含む。
【０１２５】
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、軽鎖及び重鎖可変領域によって確立された４つのフレームワーク領域を中断する各鎖における３つの超可変領域を指す。これらＣＤＲは、主に抗原のエピトープへの抗体の結合に関与する。各鎖のＣＤＲは、通常、Ｎ末端から順に、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と呼ばれ、また、通常、その特定のＣＤＲが位置する鎖によって識別される。従って、ＶＨ  ＣＤＲ３またはＣＤＲ−Ｈ３は、それが見出される抗体の重鎖の可変領域に位置し、ＶＬ  ＣＤＲ１またはＣＤＲ−Ｌ１は、それが見出される抗体の軽鎖の可変領域のＣＤＲ１である。
【０１２６】
異なる軽鎖または重鎖の「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、種内で比較的保存されている。抗体のフレームワーク領域、すなわち、構成軽鎖及び重鎖の組み合わされたフレームワーク領域は、３次元空間にＣＤＲを配置及び整列させるのに役立つ。フレームワーク配列は、生殖細胞系列の抗体遺伝子配列を含む公開ＤＮＡデータベースまたは公開された文献から得ることができる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列ＤＮＡ配列は、ヒト及びマウスの配列に関する「ＶＢＡＳＥ２」生殖細胞系列可変遺伝子配列データベースに見出すことができる。
【０１２７】
これらＣＤＲ及びフレームワーク領域のアミノ酸配列は、当技術分野で周知の様々な定義、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、国際ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓデータベース（ＩＭＧＴ）、ＡｂＭ、及び観察された抗原接触（「Ｃｏｎｔａｃｔ」）を用いて決定することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔの定義に従って決定される。ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６２：７３２−７４５（１９９６）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、及びＣｏｎｔａｃｔのＣＤＲの定義の組み合わせによって決定される。
【０１２８】
「抗原結合部分」及び「抗原結合断片」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、抗原（例えば、タウタンパク質）に特異的に結合する能力を保持する分子、例えば、抗体の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片の例としては、Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片）、Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域でジスルフィド結合により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィドで連結されたＦｖ（ｄｓＦｖ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＶＬ（軽鎖可変領域）、ＶＨ（重鎖可変領域）、ナノボディ、ダイアボディ、これらの各々が可変領域を介して抗原に結合するもの、及び、参照することにより本明細書に組み込まれるＳｐｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．６７（２０１５）９５−１０６に記載の他のフォーマット、ならびにこれらの任意の組み合わせまたは、標的抗原に結合することが可能な免疫グロブリンペプチドの任意の他の機能部分が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２９】
「エピトープ」という用語は、分子、例えば、抗体のＣＤＲが特異的に結合する抗原の場所または領域を指し、少数のアミノ酸、または少数のアミノ酸の一部、例えば、５もしくは６、またはそれ以上、例えば、２０個以上のアミノ酸、あるいはそれらのアミノ酸の一部を含み得る。場合によっては、エピトープには、非タンパク質成分、例えば、炭水化物、核酸、または脂質由来の成分が含まれる。場合によっては、エピトープは、３次元の部分である。従って、例えば、標的がタンパク質の場合、そのエピトープは、連続したアミノ酸（例えば、直線状エピトープ）、またはタンパク質のフォールディングによって近接させられるタンパク質の異なる部分由来のアミノ酸（例えば、不連続または立体構造エピトープ）からなることができる。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書では「デュアルエピトープ」と呼ばれる、タンパク質のフォールディングによって近接させられない抗原（例えばタウタンパク質）の２つの異なる領域に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該エピトープは、１つのアミノ酸で（例えば、セリンまたはトレオニン残基で）リン酸化される。
【０１３０】
本明細書で使用される、抗タウ抗体に関連して用いられる「エピトープを認識する」という句は、当該抗体のＣＤＲが、そのエピトープまたはそのエピトープを含む抗原の一部で当該抗原（すなわち、タウタンパク質）と相互作用する、またはこれに特異的に結合することを意味する。
【０１３１】
本明細書で使用される、「多重特異性抗体」という用語は、各抗原結合部分が異なる抗原を認識する異なる可変領域を含む、２つ以上の異なる抗原結合部分を含む抗体、または、該２つ以上の異なる抗原に結合する抗体の断片もしくは部分を指す。本明細書で使用される、「二重特異性抗体」という用語は、各抗原結合部分が異なる抗原を認識する異なる可変領域を含む、２つの異なる抗原結合部分を含む抗体、または、該２つの異なる抗原に結合する抗体の断片もしくは部分を指す。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、タウ抗原を認識する第一の可変領域を含む第一の抗原結合部分、及びタウ以外の抗原を認識する第二の可変領域を含む第二の抗原結合部分を含む。
【０１３２】
「モノクローナル抗体」とは、細胞の単一クローンまたは単一細胞株によって産生され、一次アミノ酸配列が同一である抗体分子からなる、または本質的になる抗体を指す。
【０１３３】
「ポリクローナル抗体」とは、当該集団における異なる抗体が抗原の異なるエピトープに結合する抗体の不均一な集団から得られる抗体のプールを指す。
【０１３４】
「キメラ抗体」とは、抗原結合部位（すなわち、可変領域、ＣＤＲ、またはその部分）が異なるまたは変更されたクラス、エフェクター機能、及び／または種の定常領域に結合するように、定常領域もしくはその一部が、変更、置換、または交換されている、あるいは、可変領域もしくはその一部が、変更されている、置換されている、または、異なるもしくは変更された抗原特異性を有する可変領域（例えば、異なる種由来のＣＤＲ及びフレームワーク領域）と交換されている抗体分子を指す。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、１つの起源または種（例えば、マウス）由来の可変領域及び第二の起源または種（例えば、ヒト）由来の定常領域を含むモノクローナル抗体である。キメラ抗体の産生方法は、技術的に説明されている。
【０１３５】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体の反応性を保持しながら、ヒトでは免疫原性が低い抗体である。これは、例えば、非ヒトＣＤＲ領域を保持し、当該抗体の残りの部分をそれらのヒト対応物で置換することによって達成することができる。場合によっては、ヒト化された後の非ヒト抗体の結合親和性及び／または特異性を保持するために、特定の非ヒトフレームワーク残基を保持することが必要である。
【０１３６】
「ヒト抗体」または「完全ヒト抗体」は、通常はヒト生殖細胞遺伝子由来のヒト重鎖及び軽鎖配列を有する抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト細胞によって、ヒト抗体レパートリーを利用する非ヒト動物（例えば、ヒト抗体配列を発現するように遺伝子操作されたトランスジェニックマウス）によって、またはファージ提示プラットフォームによって産生される。
【０１３７】
「特異的に結合する」という用語は、分子（例えば、抗体（もしくはその抗原結合部分）または修飾Ｆｃポリペプチド（もしくはその標的結合部分））が、別のエピトープまたは非標的化合物（例えば、構造的に異なる抗原）に結合するよりも、サンプル中のそのエピトープまたは標的に対して高い親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）で、高い親和性（ａｖｉｄｉｔｙ）で、及び／または長い持続時間で、エピトープまたは標的に結合することを指す。いくつかの実施形態では、エピトープまたは標的に特異的に結合する抗体（もしくはその抗原結合部分）あるいは修飾Ｆｃポリペプチド（もしくはその標的結合部分）は、該エピトープまたは標的に、他のエピトープまたは非標的化合物より少なくとも５倍高い親和性で、例えば、少なくとも６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、２５倍、５０倍、もしくは１００倍高い親和性で結合する抗体（もしくはその抗原結合部分）あるいは修飾Ｆｃポリペプチド（もしくはその標的結合部分）である。いくつかの実施形態では、タウタンパク質に特異的に結合する抗体は、該タウタンパク質に、非タウタンパク質より少なくとも５倍高い親和性で（例えば、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍高い親和性で）結合する。当業者には、１つの種由来の標的（例えば、タウタンパク質）に特異的に結合する抗体はまた、その標的（例えば、タウタンパク質）の相同分子種にも特異的に結合し得ることが認識されよう。
【０１３８】
「結合親和性」という用語は、本明細書では、２つの分子間、例えば、抗体（もしくはその抗原結合部分）と抗原間、または修飾Ｆｃポリペプチド（もしくはその標的結合部分）と標的間の非共有結合性相互作用の強さを指すために使用される。従って、例えば、該用語は、別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、抗体（もしくはその抗原結合部分）と抗原間、または修飾Ｆｃポリペプチド（もしくはその標的結合部分）と標的間の１：１相互作用を指す場合がある。結合親和性は、結合速度定数（ｋａ、時間−１Ｍ−１）で除した解離速度定数（ｋｄ、時間−１）を指す平衡解離定数（ＫＤ）を測定することによって定量化され得る。ＫＤは、複合体の形成及び解離の反応速度を、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）システム、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標）等の結合平衡除外法、及びＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）Ｏｃｔｅｔプラットフォームを用いて）を用いて測定することによって決定することができる。本明細書で使用される、「結合親和性」には、正式な結合親和性、例えば、抗体（もしくはその抗原結合部分）と抗原間、または修飾Ｆｃポリペプチド（もしくはその標的結合部分）と標的間の１：１相互作用を反映するものだけでなく、強い結合を反映し得るＫＤが計算される見かけの親和性も含まれる。
【０１３９】
本発明に照らして使用される、「トランスフェリン受容体」または「ＴｆＲ」という用語は、トランスフェリン受容体タンパク質１を指す。ヒトトランスフェリン受容体１ポリペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８で規定される。他の種由来のトランスフェリン受容体タンパク質１の配列も知られている（例えば、チンパンジー、アクセッション番号ＸＰ＿００３３１０２３８．１、アカゲザル、ＮＰ＿００１２４４２３２．１、イヌ、ＮＰ＿００１００３１１１．１、畜牛、ＮＰ＿００１１９３５０６．１、マウス、ＮＰ＿０３５７６８．１、ラット、ＮＰ＿０７３２０３．１、及びニワトリ、ＮＰ＿９９０５８７．１）。「トランスフェリン受容体」という用語はまた、例示的な参照配列、例えば、トランスフェリン受容体タンパク質１染色体座における遺伝子によってコードされるヒト配列の対立遺伝子バリアントも包含する。完全長トランスフェリン受容体タンパク質は、短いＮ末端細胞内領域、膜貫通領域、及び大きな細胞外ドメインを含む。該細胞外ドメインは、３つのドメイン、すなわち、プロテアーゼ様ドメイン、ヘリカルドメイン、及びアピカルドメインによって特徴づけられる。
【０１４０】
本明細書で使用される、「Ｆｃポリペプチド」という用語は、構造ドメインとしてのＩｇフォールドを特徴とする天然に存在する免疫グロブリン重鎖ポリペプチドのＣ末端領域を指す。Ｆｃポリペプチドは、少なくともＣＨ２ドメイン及び／またはＣＨ３ドメインを含む定常領域配列を含み、ヒンジ領域の少なくとも一部を含んでもよいが、可変領域は含まない。
【０１４１】
「修飾Ｆｃポリペプチド」とは、野生型免疫グロブリン重鎖Ｆｃポリペプチド配列と比較して、少なくとも１つの変異、例えば、置換、欠失、または挿入を有するが、天然のＦｃポリペプチドの全般的なＩｇフォールドまたは構造を保持するＦｃポリペプチドを指す。
【０１４２】
「ＦｃＲｎ」という用語は、胎児性Ｆｃ受容体を指す。ＦｃＲｎへのＦｃポリペプチドの結合は、Ｆｃポリペプチドのクリアランスを低下させ、血清半減期を延長する。ヒトＦｃＲｎタンパク質は、主要組織適合（ＭＨＣ）クラスＩタンパク質と同様のサイズ約５０ｋＤａのタンパク質及びサイズ約１５ｋＤａのβ２−ミクログロブリンからなるヘテロ二量体である。
【０１４３】
本明細書で使用される、「ＦｃＲｎ結合部位」とは、ＦｃＲｎに結合するＦｃポリペプチドの領域を指す。ヒトＩｇＧでは、ＥＵインデックスでナンバリングされるＦｃＲｎ結合部位には、Ｌ２５１、Ｍ２５２、Ｉ２５３、Ｓ２５４、Ｒ２５５、Ｔ２５６、Ｍ４２８、Ｈ４３３、Ｎ４３４、Ｈ４３５、及びＹ４３６が含まれる。これらの位置は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１の２１〜２６、１９８、及び２０３〜２０６位に相当する。
【０１４４】
本明細書で使用される、「天然のＦｃＲｎ結合部位」とは、ＦｃＲｎに結合し、ＦｃＲｎに結合する天然に存在するＦｃポリペプチドの領域と同じアミノ酸配列を有するＦｃポリペプチドの領域を指す。
【０１４５】
本明細書で使用される、「ＣＨ３ドメイン」及び「ＣＨ２ドメイン」という用語は、免疫グロブリン定常領域ドメインのポリペプチドを指す。本出願の目的で、ＣＨ３ドメインのポリペプチドとは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる約３４１位から約４４７位のアミノ酸のセグメントを指し、ＣＨ２ドメインのポリペプチドとは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる約２３１位から約３４０位のアミノ酸のセグメントを指し、ヒンジ領域の配列を含まない。ＣＨ２及びＣＨ３ドメインのポリペプチドはまた、ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）ナンバリングスキームによってもナンバリングされる場合があり、この場合、ＩＭＧＴ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｃｈａｒｔのナンバリング（ＩＭＧＴウェブサイト）によれば、ＣＨ２ドメインのナンバリングは１〜１１０であり、ＣＨ３ドメインのナンバリングは１〜１０７である。ＣＨ２及びＣＨ３ドメインは、免疫グロブリンのＦｃ領域の一部である。Ｆｃ領域とは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる約２３１位から約４４７位のアミノ酸のセグメントを指すが、本明細書で使用される場合、抗体のヒンジ領域の少なくとも一部を含むことができる。例示的なヒンジ領域の配列は、ヒトＩｇＧ１ヒンジ配列
2020508054.tif 000002
である。
【０１４６】
ＣＨ３またはＣＨ２ドメインに関する「野生型」、「天然」、及び「天然に存在する」という用語は、本明細書では、天然に存在する配列を有するドメインを指すために使用される。
【０１４７】
本発明に照らして、変異ポリペプチドまたは変異ポリヌクレオチドに関する「変異体」という用語は、「バリアント」と交換可能に使用される。所与の野生型ＣＨ３またはＣＨ２ドメインの参照配列に関するバリアントは、天然に存在する対立遺伝子バリアントを含むことができる。「非自然」発生ＣＨ３またはＣＨ２ドメインとは、細胞に天然には存在せず、天然のＣＨ３ドメインもしくはＣＨ２ドメインポリヌクレオチドまたはポリペプチドの、例えば、遺伝子工学技術または突然変異誘発技術を用いた遺伝子組み換えによって産生されるバリアントまたは変異体ドメインを指す。「バリアント」には、野生型に関して少なくとも１つのアミノ酸の変異を含む任意のドメインが含まれる。変異には、置換、挿入、及び欠失が含まれ得る。
【０１４８】
本明細書で使用される、「交差反応する」という用語は、抗体の可変領域の、該抗体がそれに対する抗原以外の抗原に結合する能力を指す。いくつかの実施形態では、交差反応性とは、抗体の可変領域の、該抗体がそれに対する抗原以外の種由来の抗原に結合する能力を指す。非限定的な例として、ヒトタウタンパク質に対する本明細書に記載の抗タウ抗体は、異なる種（例えば、マウスまたはサル）由来のタウタンパク質との交差反応性を示す可能性がある。
【０１４９】
核酸またはタンパク質（例えば、抗体）に関して使用される「単離された」という用語は、該核酸またはタンパク質が、自然状態でそれが会合している他の細胞成分が本質的にないことを示す。それは均質状態であることが好ましい。純度及び均一性は、通常、分析化学技術、例えば、電気泳動（例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー）を用いて測定される。いくつかの実施形態では、単離された核酸またはタンパク質（例えば、抗体）は、少なくとも８５％の純度、少なくとも９０％の純度、少なくとも９５％の純度、または少なくとも９９％の純度である。
【０１５０】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を指す。
【０１５１】
天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びＯ−ホスホセリンである。「アミノ酸類似体」とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合したα炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。かかる類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。「アミノ酸模倣体」とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。アミノ酸は、本明細書では、一般に知られている３文字記号またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎが推奨する１文字記号のいずれかで言及され得る。
【０１５２】
天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びＯ−ホスホセリンである。天然に存在するα−アミノ酸としては、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。天然に存在するα−アミノ酸の立体異性体としては、Ｄ−アラニン（Ｄ−Ａｌａ）、Ｄ−システイン（Ｄ−Ｃｙｓ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕ）、Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）、Ｄ−ヒスチジン（Ｄ−Ｈｉｓ）、Ｄ−イソロイシン（Ｄ−Ｉｌｅ）、Ｄ−アルギニン（Ｄ−Ａｒｇ）、Ｄ−リジン（Ｄ−Ｌｙｓ）、Ｄ−ロイシン（Ｄ−Ｌｅｕ）、Ｄ−メチオニン（Ｄ−Ｍｅｔ）、Ｄ−アスパラギン（Ｄ−Ａｓｎ）、Ｄ−プロリン（Ｄ−Ｐｒｏ）、Ｄ−グルタミン（Ｄ−Ｇｌｎ）、Ｄ−セリン（Ｄ−Ｓｅｒ）、Ｄ−トレオニン（Ｄ−Ｔｈｒ）、Ｄ−バリン（Ｄ−Ｖａｌ）、Ｄ−トリプトファン（Ｄ−Ｔｒｐ）、Ｄ−チロシン（Ｄ−Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
「ポリペプチド」及び「ペプチド」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、一本の鎖におけるアミノ酸残基のポリマーを指す。該用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマー及び非天然に生じるアミノ酸ポリマーに適用される。アミノ酸ポリマーは、完全にＬ−アミノ酸、完全にＤ−アミノ酸、またはＬアミノ酸及びＤアミノ酸の混合物を含み得る。
【０１５４】
本明細書で使用される、「タンパク質」という用語は、ポリペプチドまたは一本鎖ポリペプチドの二量体（すなわち、２つ）もしくは多量体（すなわち、３つ以上）のいずれかを指す。タンパク質の一本鎖ポリペプチドは、共有結合、例えば、ジスルフィド結合によって、または非共有相互作用によって結合され得る。
【０１５５】
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、交換可能に、任意の長さのヌクレオチド鎖を指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。該ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいは、ＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによって鎖の中に組み込むことができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体を含み得る。本明細書で企図されるポリヌクレオチドの例としては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖ならびに二本鎖ＤＮＡ及びＲＮＡの混合物を有するハイブリッド分子が挙げられる。
【０１５６】
「保存的置換」または「保存的変異」という用語は、あるアミノ酸を、同様の特徴を有するとして分類され得る別のアミノ酸で置換することになる変更を指す。このようにして定義される保存的アミノ酸群の分類の例としては、Ｇｌｕ（グルタミン酸またはＥ）、Ａｓｐ（アスパラギン酸またはＤ）、Ａｓｎ（アスパラギンまたはＮ）、Ｇｌｎ（グルタミンまたはＱ）、Ｌｙｓ（リジンまたはＫ）、Ａｒｇ（アルギニンまたはＲ）、およびＨｉｓ（ヒスチジンまたはＨ）を含めた「荷電／極性群」、Ｐｈｅ（フェニルアラニンまたはＦ）、Ｔｙｒ（チロシンまたはＹ）、Ｔｒｐ（トリプトファンまたはＷ）、及び（ヒスチジンまたはＨ）を含めた「芳香族群」、ならびにＧｌｙ（グリシンまたはＧ）、Ａｌａ（アラニンまたはＡ）、Ｖａｌ（バリンまたはＶ）、Ｌｅｕ（ロイシンまたはＬ）、Ｉｌｅ（イソロイシンまたはＩ）、Ｍｅｔ（メチオニンまたはＭ）、Ｓｅｒ（セリンまたはＳ）、Ｔｈｒ（トレオニンまたはＴ）、及びＣｙｓ（システインまたはＣ）を含めた「脂肪族群」を挙げることができる。各群内で、下位群もまた識別され得る。例えば、荷電または極性アミノ酸の群は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓを含む「正に荷電した下位群」、Ｇｌｕ及びＡｓｐを含む「負に荷電した下位群」、ならびにＡｓｎ及びＧｌｎを含む「極性下位群」を含めた下位群に分割され得る。別の例では、該芳香族または環状群は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、及びＴｒｐを含む「窒素環下位群」、ならびにＰｈｅ及びＴｙｒを含む「フェニル下位群」を含めた下位群に分割され得る。別のさらなる例では、該脂肪族群は、下位群、例えば、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、及びＡｌａを含む「脂肪族非極性下位群」ならびにＭｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及びＣｙｓを含む「脂肪族微極性下位群」に分割され得る。保存的変異の分類の例としては、上記下位群内のアミノ酸、例えば、これらに限定されないが、正の荷電が維持され得るようにＬｙｓからＡｒｇへの、またはその逆、負の荷電が維持され得るように、ＧｌｕからＡｓｐへの、またはその逆、遊離の−ＯＨが維持され得るように、ＳｅｒからＴｈｒへの、またはその逆、及び遊離の−ＮＨ２が維持され得るように、ＧｌｎからＡｓｎへの、またはその逆のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、疎水性アミノ酸は、天然に存在する疎水性アミノ酸と、例えば、活性部位で置き換わり、疎水性を保存する。
【０１５７】
２つ以上のポリペプチド配列との関連で「同一」またはパーセント「同一性」という用語は、同じであるか、または特定のパーセンテージのアミノ酸残基、例えば、比較ウィンドウ上で最大の一致が得られるように比較及び整列させた場合に特定の領域にわたって、または指定された領域にわたって、配列比較アルゴリズムを用いて、または手作業でのアラインメントと目視検査によって測定して、少なくとも６０％の同一性、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、またはそれ以上同一である、２つ以上の配列または部分列を指す。
【０１５８】
ポリペプチドの配列比較の場合、通常は１つのアミノ酸配列が参照配列の役割を果たし、それに対して候補配列が比較される。アラインメントは、当業者に利用可能な様々な方法、例えば、視覚によるアラインメントを用いて、または既知のアルゴリズムを用いた公開されているソフトウェアを用いて行い、最大のアラインメントを達成することができる。かかるプログラムとしては、ＢＬＡＳＴプログラム、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）が挙げられる。最大のアラインメントを達成するためにアラインメントに使用されるパラメータは、当業者によって決定され得る。本出願の目的で、ポリペプチド配列の配列比較に関しては、２種類のタンパク質配列をデフォルトのパラメータで整列させるためのＢＬＡＳＴＰアルゴリズム標準タンパク質ＢＬＡＳＴが使用される。
【０１５９】
ポリペプチド配列における所与のアミノ酸残基の特定との関連で使用される場合の「〜に対応する」、「〜に準拠して決められる」、または「〜に準拠してナンバリングされる」という表現は、該所与のアミノ酸配列が最大に整列され、当該参照配列と比較される場合の特定の参照配列の残基の位置を指す。従って、例えば、修飾Ｆｃポリペプチドにおけるアミノ酸残基は、該残基がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１に対して最適に整列された際にＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１のアミノ酸と一致した場合に、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１のアミノ酸「に対応する」。参照配列に整列されるポリペプチドは、該参照配列と同じ長さである必要はない。
【０１６０】
本明細書において交換可能に使用される、「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、哺乳類を指し、これに含まれるのは、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）、ウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、及び他の哺乳類種であるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、該対象、個体、または患者はヒトである。
【０１６１】
「治療する」及び「治療」等の用語は、本明細書では、一般に所望の薬理作用及び／または生理作用を得ることを意味するために使用される。「治療すること」または「治療」は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病もしくは本明細書に記載の別の神経変性疾患）の治療または改善における成功の任意の徴候を指す場合があり、これに含まれるのは、任意の客観的または主観的なパラメータ、例えば、軽減、緩和、患者生存率の改善、生存期間もしくは生存率の増加、症状の軽減もしくは患者が疾患をより許容できるようにすること、悪化もしくは低下速度の減速、または患者の心身の健康の改善である。症状の治療または改善は、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。治療の効果は、その治療を受けていない個体もしくは個体のプールと、または、治療前もしくは治療中の異なる時点での同じ患者と比較することができる。
【０１６２】
「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、ヒトまたは動物での使用に対して生物学的に、または薬理学的に適合する非活性薬剤成分、例えば、これらに限定されないが、緩衝剤、担体、または保存料を指す。
【０１６３】
本明細書で使用される、薬剤（例えば、本明細書に記載の抗体）の「治療量」または「治療有効量」とは、対象における疾患の症状を治療する、軽減する、抑える、またはその重症度を低減する該薬剤の量である。薬剤（例えば、本明細書に記載の抗体）の「治療量」または「治療有効量」は、患者生存率を改善し、生存期間もしくは生存率を増加させ、症状を軽減し、損傷、疾患、もしくは状態（例えば、タウオパチー）をより許容できるようにし、悪化もしくは低下速度を減速し、または患者の心身の健康を改善し得る。
【０１６４】
「投与する」という用語は、所望の生物作用点に薬剤、化合物、または組成物を送達する方法を指す。これらの方法としては、局所送達、非経口送達、静脈内送達、皮内送達、筋肉内送達、髄腔内送達、結腸送達、直腸送達、または腹腔内送達が挙げられるがこれらに限定されない。１つの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、静脈内投与される。
【０１６５】
ＩＩＩ．抗タウ抗体
１つの態様では、タウタンパク質（例えば、ヒトタウ）に特異的に結合する抗体及び抗体の抗原結合部分を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体またはその抗原結合部分は、非リン酸化タウに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体またはその抗原結合部分は、リン酸化タウに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、リン酸化タウは、１、２、３、４、５、またはそれ以上のリン酸化セリン及び／またはトレオニン残基を含む。いくつかの実施形態では、該抗体またはその抗原結合部分は、非リン酸化タウ及びリン酸化タウの両方に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体または抗原結合部分は、単量体タウに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体または抗原結合部分は、オリゴマータウに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体または抗原結合部分は、細胞内タウに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体または抗原結合部分は、細胞外タウに特異的に結合する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトタウタンパク質の１つ以上のスプライスアイソフォーム（すなわち、スプライスアイソフォーム２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒのうちの１つ以上）に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトタウタンパク質の２つ以上のスプライスアイソフォーム、例えば、２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒのうちの２、３、４、５、または６つすべてに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトタウタンパク質の２つ以上のスプライスアイソフォーム、例えば、２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒのうちの２、３、４、５、または６つすべてに対する非リン酸化型及び／またはリン酸化型に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、スプライスアイソフォーム２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒのうちの１、２、３、４、５、または６つすべての非リン酸化型及びリン酸化型の両方に特異的に結合する。
【０１６７】
抗タウ抗体の結合特性
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、完全長ヒトタウ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）に高い親和性で特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対する結合親和性（ＫＤ）が５０ｎＭ未満、例えば、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、５００ｐＭ未満、２５０ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、４０ｐＭ未満、３０ｐＭ未満、２０ｐＭ未満、または約１０ｐＭ未満である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対するＫＤが、約１ｐＭ〜約５０ｎＭ、例えば、約１ｐＭ〜約２５ｎＭ、約１ｐＭ〜約１０ｎＭ、約１ｐＭ〜約５ｎＭ、約１ｐＭ〜約５００ｐＭ、約５ｐＭ〜約２５０ｐＭ、または約１０ｐＭ〜約１００ｐＭの範囲である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ヒトタウの２つ以上のスプライスアイソフォーム（例えば、スプライスアイソフォーム２Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び０Ｎ３Ｒのうちの２、３、４、５、または６つすべて）に高い親和性で特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトタウの２つ以上のアイソフォームに対するＫＤが５０ｎＭ未満、例えば、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、５００ｐＭ未満、２５０ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、４０ｐＭ未満、３０ｐＭ未満、２０ｐＭ未満、または約１０ｐＭ未満である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトタウの２つ以上のアイソフォームに対するＫＤが、約１ｐＭ〜約５０ｎＭ、例えば、約１ｐＭ〜約２５ｎＭ、約１ｐＭ〜約１０ｎＭ、約１ｐＭ〜約５ｎＭ、約１ｐＭ〜約５００ｐＭ、約５ｐＭ〜約２５０ｐＭ、または約１０ｐＭ〜約１００ｐＭの範囲である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）タウ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７の配列を有するｃｙｎｏタウタンパク質）と交差反応性を示す。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、マウスタウ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６の配列を有するマウスタウタンパク質）と交差反応性を示す。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、カニクイザルタウ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７の配列を有するｃｙｎｏタウタンパク質）及びマウスタウ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６の配列を有するマウスタウタンパク質）と交差反応性を示す。
【０１７０】
結合親和性、結合反応速度、及び交差反応性の分析のための方法は当技術分野で既知である。これらの方法としては、固相結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）、免疫沈降、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））、結合平衡除外法（例えば、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標））、フローサイトメトリー、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ（商標）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ））、及びウェスタンブロット分析が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＳＡが、結合親和性及び／または交差反応性を測定するために使用される。ＥＬＩＳＡアッセイを実施するための方法は当技術分野では既知であり、以下の実施例の節にも記載されている。いくつかの実施形態では、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が、結合親和性、結合反応速度、及び／または交差反応性を測定するために使用される。いくつかの実施形態では、結合平衡除外法が、結合親和性、結合反応速度、及び／または交差反応性を測定するために使用される。いくつかの実施形態では、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法アッセイが、結合親和性、結合反応速度、及び／または交差反応性を決定するために使用される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５に相当する配列
2020508054.tif 000003
を有するまたはそれからなるヒトタウのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中の４〜１５、４〜１２、４〜１０、４〜８、５〜１５、５〜１２、５〜１０、５〜８、６〜１５、６〜１２、６〜１０、６〜８、８〜１５、８〜１２、８〜１０、１０〜１５、１０〜１２、または１２〜１５個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該エピトープは、配列ＡＡＧＨＶ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３２）からなるエピトープではない。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０に相当する配列
2020508054.tif 000004
を有するまたはそれからなるヒトタウのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０に対応する配列
2020508054.tif 000005
を有するまたはそれからなるエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の配列ＳＫＩＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）を含むまたはそれからなるエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０内またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０内またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０内またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中の４〜１５、４〜１２、４〜１０、４〜８、５〜１５、５〜１２、５〜１０、５〜８、６〜１５、６〜１２、６〜１０、６〜８、８〜１５、８〜１２、８〜１０、１０〜１５、１０〜１２、または１２〜１５個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０に相当する配列
2020508054.tif 000006
を有するまたはそれからなるヒトタウのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の配列ＳＫＩＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）を含むまたはそれからなるエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の４〜１５、４〜１２、４〜１０、４〜８、５〜１５、５〜１２、５〜１０、５〜８、６〜１５、６〜１２、６〜１０、６〜８、８〜１５、８〜１２、８〜１０、１０〜１５、１０〜１２、または１２〜１５個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、デュアルエピトープ特異性を有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０に相当する配列
2020508054.tif 000007
を有する、それからなる、またはその中のヒトタウのエピトープ、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０に相当する配列
2020508054.tif 000008
を有する、それからなる、またはその中のエピトープの両方を認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、デュアルエピトープ抗体であり、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０に相当する配列
2020508054.tif 000009
を有する、それからなる、またはその中のエピトープを認識し、さらにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０に相当する配列
2020508054.tif 000010
を有する、それからなる、またはその中のエピトープも認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、デュアルエピトープ抗体であり、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のヒトタウのエピトープを認識し、さらにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープも認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、デュアルエピトープ抗体であり、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中のエピトープを認識し、さらにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープも認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の及び／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の配列ＳＫＩＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）を含むエピトープを認識する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５に相当する配列
2020508054.tif 000011
を有するまたはそれからなるヒトタウのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２００に相当する配列
2020508054.tif 000012
を有するまたはそれからなるヒトタウのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２００の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１９１〜２０５に相当する配列
2020508054.tif 000013
を有するまたはそれからなるヒトタウのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１９１〜２０５の中のエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中の、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２００の中の、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１９１〜２０５の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中の、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２００の中の、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１９１〜２０５の中の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中の、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２００の中の、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１９１〜２０５の中の４〜１５、４〜１２、４〜１０、４〜８、５〜１５、５〜１２、５〜１０、５〜８、６〜１５、６〜１２、６〜１０、６〜８、８〜１５、８〜１２、８〜１０、１０〜１５、１０〜１２、または１２〜１５個の連続したアミノ酸を含むエピトープを認識する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、１９Ｆ７．Ｃ９及び２４Ｄ２．Ｂ２からなる群から選択される抗体クローンによって認識されるエピトープと同じまたは実質的に同じヒトタウのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識される該エピトープは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基５０〜４２１の中の１つ以上の残基を含む。いくつかの実施形態では、抗体クローン１９Ｆ７．Ｃ９または２４Ｄ２．Ｂ２によって認識される該エピトープは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基５０〜４２１の中に存在する。本明細書で使用される、本明細書に記載の抗体クローンによって認識されるエピトープに関して用いられる「実質的に同じ」という表現は、該抗タウ抗体が、本明細書に記載の抗体クローンによって認識されるエピトープと同一の、その中の、もしくはそれとほぼ同一（例えば、それに対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはそれに対する１、２、または３個のアミノ酸置換、例えば、保存的置換を有する）であるか、またはそれとかなり重なっている（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％重なっている）エピトープを認識することを意味する。
【０１７７】
抗タウ抗体の配列
いくつかの実施形態では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分は、本明細書に記載の以下の抗体のいずれかに由来する軽鎖配列、もしくはその一部、及び／または重鎖配列、もしくはその一部を含む：クローン１Ａ１、クローン１Ａ５、クローン１Ｄ１０、クローン１Ｇ７、クローン１Ｃ７、クローン１Ｈ＿Ｇ１１、クローン１Ｈ＿Ｂ１２、クローン１７Ｇ２．Ａ１、ｈｕｌＣ７．ｖｌ、ｈｕｌＣ７．ｖ２、ｈｕｌＣ７．ｖ３、ｈｕｌＣ７．ｖ４、ｈｕｌＣ７．ｖ２−１、及びｈｕｌＣ７．ｖ２−２。これら抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）のアミノ酸配列は、以下の通りである：クローン１Ａ１（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８及び１２）、クローン１Ａ５（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６及び１９）、クローン１Ｄ１０（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９及び３１）、クローン１Ｇ７（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２及び３４）、クローン１Ｃ７（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１及び２５）、クローン１Ｈ＿Ｇ１１（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０及び４１）、クローン１Ｈ＿Ｂ１２（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０及び４５）、クローン１７Ｇ２．Ａ１（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７及び１７１）、ｈｕ１Ｃ７．ｖ１（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５及び１４９）、ｈｕ１Ｃ７．ｖ２（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６及び１４９）、ｈｕ１Ｃ７．ｖ３（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７及び１４９）、ｈｕ１Ｃ７．ｖ４（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８及び１４９）、ｈｕ１Ｃ７．ｖ２−１（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６及び４６３）、ならびにｈｕ１Ｃ７．ｖ２−２（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６及び４６４）。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２１、２９、３２、４０、１４５〜１４８、及び１６７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２１、２９、３２、４０、１４５〜１４８、及び１６７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、参照配列（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２１、２９、３２、４０、１４５〜１４８、及び１６７）に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域の配列は、該参照配列に対する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、ヒトタウタンパク質に特異的に結合し、本明細書に記載の１つ以上のエピトープを認識する能力は保持する。いくつかの実施形態では、ある重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２１、２９、３２、４０、１４５〜１４８、及び１６７のいずれか１つにおいて１、２、または３個の置換（例えば、保存的置換）を含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、２５、３１、３４、４１、４５、１４９、１７１、４６３、及び４６４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、２５、３１、３４、４１、４５、１４９、１７１、４６３、及び４６４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、参照配列（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、２５、３１、３４、４１、４５、１４９、１７１、４６３、及び４６４）に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列は、該参照配列に対する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、ヒトタウに結合し、本明細書に記載の１つ以上のエピトープを認識する能力は保持する。いくつかの実施形態では、ある軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、２５、３１、３４、４１、４５、１４９、１７１、４６３、及び４６４のいずれか１つにおいて１、２、または３個の置換（例えば、保存的置換）を含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２１、２９、３２、４０、１４５〜１４８、及び１６７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにさらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、２５、３１、３４、４１、４５、１４９、１７１、４６３、及び４６４のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、１６、２１、２９、３２、４０、１４５〜１４８、及び１６７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにさらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、１９、２５、３１、３４、４１、４５、１４９、１７１、４６３、及び４６４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１８１】
残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープ（例えば、残基１１１〜１２５の中の少なくとも６個の連続したアミノ酸を含むエピトープ）を認識するか、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５を含むまたはそれらからなるエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域の配列を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５に相当する配列
2020508054.tif 000014
を有するペプチドに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０に規定されるペプチド配列は、該抗タウ抗体への結合に十分である。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域の配列を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６及び４２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７、４３、及び５０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、４４、４６、及び５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、１つ以上のコンセンサス配列のバリアントである１つ以上の配列を含む。非限定的な例として、コンセンサス配列は、同じ（または同様の）生殖細胞系列由来である抗体に関して重鎖または軽鎖配列（例えば、ＣＤＲ）を整列させることによって識別することができる。いくつかの実施形態では、コンセンサス配列は、同じ（または同様の）長さの、及び／または少なくとも１つの高度に類似したＣＤＲ（例えば、高度に類似したＣＤＲ３）を有する配列を含む抗体から生じ得る。いくつかの実施形態では、これらの抗体におけるかかる配列は、保存アミノ酸もしくはモチーフ（すなわち、配列の変更は、タンパク質機能を変化させ得る）、及び／または該配列に変動が生じる領域（すなわち、配列の変動がタンパク質機能に大きく影響を与える可能性が低い）を識別するために整列及び比較され得る。代替的に、コンセンサス配列は、保存アミノ酸もしくはモチーフ（すなわち、配列の変更は、タンパク質機能を変化させ得る）、及び配列のアラインメントに変動が生じる領域（すなわち、配列の変動がタンパク質機能に大きく影響を与える可能性が低い）を判断するため、同じまたは同様の（例えば、重なる）エピトープに結合する抗体に関して重鎖または軽鎖配列（例えば、ＣＤＲ）を整列させることによって識別され得る。いくつかの実施形態では、１Ｃ７と同じまたは同様のエピトープを認識する抗体について、１つ以上のコンセンサス配列を識別することができる。例示的な１Ｃ７様のコンセンサス配列には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１が含まれる。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０及び５１のコンセンサス配列では、大文字は、整列された配列（例えば、整列されたＣＤＲ配列）間で完全に保存されたアミノ酸残基を表し、「ｘ」は、整列された配列間で完全には保存されていないアミノ酸残基を表す。「ｘ」で示される位置において挿入するアミノ酸を選択する際、いくつかの実施形態では、該アミノ酸は、整列された配列の対応する位置で見出されるアミノ酸から選択されることが理解されよう。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＷＡＳｘＲｘＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）を有する軽鎖ＣＤＲ２配列を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖ＣＤＲ２のコンセンサス配列は、配列ＷＡＳ［Ｔ／Ｙ］Ｒ［Ｅ／Ｙ］Ｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３３）を含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＱＱＹｘｘＹＰＬＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）を有する軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖ＣＤＲ３のコンセンサス配列は、配列ＱＱＹ［Ｎ／Ｓ］［Ｓ／Ｔ］ＹＰＬＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３４）を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｔ１１１、Ｐ１１２、Ｓ１１３、Ｌ１１４、Ｅ１１５、Ｄ１１６、Ｅ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ｇ１２０、Ｈ１２１、Ｖ１２２、Ｔ１２３、Ｑ１２４、またはＡ１２５のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｔ１１１、Ｐ１１２、Ｓ１１３、Ｌ１１４、Ｅ１１５、Ｄ１１６、Ｅ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ｇ１２０、Ｈ１２１、Ｖ１２２、Ｔ１２３、Ｑ１２４、またはＡ１２５のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個すべてに結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の連続した残基に結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の非連続残基に結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の連続した及び非連続残基の両方に結合する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｔ１１１に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ１１２に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ１１３に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｌ１１４に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｅ１１５に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｄ１１６に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｅ１１７に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ａ１１８に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ａ１１９に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ１２０に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｈ１２１に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｖ１２２に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｔ１２３に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｑ１２４に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ａ１２５に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｌ１１４及びＥ１１５に結合する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、病理学的タウ播種及び／または拡散を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下での病理学的タウ播種及び／または拡散の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、タウのオリゴマー化を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下でのタウのオリゴマー化の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、タウの凝集を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下でのタウの凝集の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、別の抗タウ抗体の結合を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５の中のエピトープを認識する該抗タウ抗体の非存在下での抗体結合と比較して）予防、低減、または阻害する。タウの播種、拡散、オリゴマー化、及び／または凝集を測定するための方法は、当技術分野では既知である。タウの播種及び／または凝集を測定するための１つのかかる方法の具体例を実施例２に記載する。
【０１９３】
１Ｃ７
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列を有する軽鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６の配列を有する第一の重鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７の配列を有する第二の重鎖を含む。
【０１９９】
Ｎ末端またはＣ末端のエピトープに対する抗体によって認識されない切断型のタウを認識するため、クローン１Ｃ７によって認識されるエピトープは、ベンチマーク抗体の結合部位に対して有利である。
【０２００】
１Ｈ＿Ｇ１１
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２３、２４、４２、４３、及び４４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２３、２４、４２、４３、及び４４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０２０５】
１Ｈ＿Ｂ１２
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２３、２４、４２、４３、及び４６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２３、２４、４２、４３、及び４６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０２１０】
残基２５１〜２７０及び／または残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する抗タウ抗体
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中のエピトープ、もしくは残基２５１〜２７０の中の配列ＳＫＩＧＳを含むエピトープ）を認識し、及び／または残基３４６〜３６０の中のエピトープ（例えば、残基３４６〜３６０の中の配列ＳＫＩＧＳを含むエピトープ）を認識する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０の中のエピトープ、もしくは残基２５１〜２７０の中の配列ＳＫＩＧＳを含むエピトープ）及び残基３４６〜３６０の中のエピトープ（例えば、残基３４６〜３６０の中の配列ＳＫＩＧＳを含むエピトープ）の両方を認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２６５に相当する配列
2020508054.tif 000015
を有するペプチドに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３に規定されるペプチド配列は、該抗タウ抗体への結合に十分である。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域の配列を含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５６〜２７０に相当する配列
2020508054.tif 000016
を有するペプチドに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１２に規定されるペプチド配列は、該抗タウ抗体への結合に十分である。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域の配列を含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０に相当する配列
2020508054.tif 000017
を有するペプチドに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７に規定されるペプチド配列は、該抗タウ抗体への結合に十分である。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域の配列を含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１７、及び４７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、１８、３０、３３、及び４８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５、２０、及び４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、１つ以上のコンセンサス配列を含む。いくつかの実施形態では、１Ａ１と同じまたは同様のエピトープを認識する抗体について、１つ以上のコンセンサス配列を識別することができる。例示的な１Ａ１様のコンセンサス配列には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９が含まれる。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７〜４９のコンセンサス配列では、大文字は、整列された配列（例えば、整列されたＣＤＲ配列）間で完全に保存されたアミノ酸残基を表し、「ｘ」は、整列された配列間で完全には保存されていないアミノ酸残基を表す。「ｘ」で示される位置において挿入するアミノ酸を選択する際、いくつかの実施形態では、該アミノ酸は、整列された配列の対応する位置で見出されるアミノ酸から選択されることが理解されよう。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＧＦＮＩＫＤＳＬｘＨ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）を有する重鎖ＣＤＲ１配列を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖ＣＤＲ１のコンセンサス配列は、メチオニン（Ｍ）またはイソロイシン（Ｉ）アミノ酸を可変残基（「ｘ」）に含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ｘＲＲＤＷＥＧＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）を有する重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖ＣＤＲ３のコンセンサス配列は、アラニン（Ａ）またはトレオニン（Ｔ）アミノ酸を可変残基（「ｘ」）に含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＶＱＧＴＨＦＰｘＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）を有する軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖ＣＤＲ３のコンセンサス配列は、フェニルアラニン（Ｆ）またはチロシン（Ｙ）アミノ酸を可変（「ｘ」）残基に含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２５１、Ｄ２５２、Ｌ２５３、Ｋ２５４、Ｎ２５５、Ｖ２５６、Ｋ２５７、Ｓ２５８、Ｋ２５９、Ｉ２６０、Ｇ２６１、Ｓ２６２、Ｔ２６３、Ｅ２６４、Ｎ２６５、Ｌ２６６、Ｋ２６７、Ｈ２６８、Ｑ２６９、またはＰ２７０のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｆ３４６、Ｋ３４７、Ｄ３４８、Ｒ３４９、Ｖ３５０、Ｑ３５１、Ｓ３５２、Ｋ３５３、Ｉ３５４、Ｇ３５５、Ｓ３５６、Ｌ３５７、Ｄ３５８、Ｎ３５９、またはＩ３６０のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２５１、Ｄ２５２、Ｌ２５３、Ｋ２５４、Ｎ２５５、Ｖ２５６、Ｋ２５７、Ｓ２５８、Ｋ２５９、Ｉ２６０、Ｇ２６１、Ｓ２６２、Ｔ２６３、Ｅ２６４、Ｎ２６５、Ｌ２６６、Ｋ２６７、Ｈ２６８、Ｑ２６９、またはＰ２７０のうちの少なくとも１つ、及び以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｆ３４６、Ｋ３４７、Ｄ３４８、Ｒ３４９、Ｖ３５０、Ｑ３５１、Ｓ３５２、Ｋ３５３、Ｉ３５４、Ｇ３５５、Ｓ３５６、Ｌ３５７、Ｄ３５８、Ｎ３５９、またはＩ３６０のうちの少なくとも１つに結合する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２５１、Ｄ２５２、Ｌ２５３、Ｋ２５４、Ｎ２５５、Ｖ２５６、Ｋ２５７、Ｓ２５８、Ｋ２５９、Ｉ２６０、Ｇ２６１、Ｓ２６２、Ｔ２６３、Ｅ２６４、Ｎ２６５、Ｌ２６６、Ｋ２６７、Ｈ２６８、Ｑ２６９、またはＰ２７０のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個すべてに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｆ３４６、Ｋ３４７、Ｄ３４８、Ｒ３４９、Ｖ３５０、Ｑ３５１、Ｓ３５２、Ｋ３５３、Ｉ３５４、Ｇ３５５、Ｓ３５６、Ｌ３５７、Ｄ３５８、Ｎ３５９、またはＩ３６０のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個すべてに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２５１、Ｄ２５２、Ｌ２５３、Ｋ２５４、Ｎ２５５、Ｖ２５６、Ｋ２５７、Ｓ２５８、Ｋ２５９、Ｉ２６０、Ｇ２６１、Ｓ２６２、Ｔ２６３、Ｅ２６４、Ｎ２６５、Ｌ２６６、Ｋ２６７、Ｈ２６８、Ｑ２６９、またはＰ２７０のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個すべて、及び以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｆ３４６、Ｋ３４７、Ｄ３４８、Ｒ３４９、Ｖ３５０、Ｑ３５１、Ｓ３５２、Ｋ３５３、Ｉ３５４、Ｇ３５５、Ｓ３５６、Ｌ３５７、Ｄ３５８、Ｎ３５９、またはＩ３６０のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個すべてに結合する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の連続した残基（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の２つ以上の残基、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の２つ以上の残基）に結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の非連続残基（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の１つ以上の残基及び／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の１つ以上の残基）に結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の連続した及び非連続残基の両方に結合する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２５１に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｄ２５２に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｌ２５３に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｋ２５４に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｎ２５５に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｖ２５６に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｋ２５７に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ２５８に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｋ２５９に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｉ２６０に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ２６１に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ２６２に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｔ２６３に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｅ２６４に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｎ２６５に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｌ２６６に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｋ２６７に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｈ２６８に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｑ２６９に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２７０に結合する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｆ３４６に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｋ３４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｄ３４８に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｒ３４９に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｖ３５０に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｑ３５１に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ３５２に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｋ３５３に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｉ３５４に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ３５５に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ３５６に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｌ３５７に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｄ３５８に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｎ３５９に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｉ３６０に結合する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ及び／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、病理学的タウ播種及び／または拡散を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下での病理学的タウ播種及び／または拡散の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ及び／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、タウのオリゴマー化を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下でのタウのオリゴマー化の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ及び／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、タウの凝集を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下でのタウの凝集の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ及び／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、別の抗タウ抗体の結合を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のエピトープ及び／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のエピトープを認識する該抗タウ抗体の非存在下での抗体結合と比較して）予防、低減、または阻害する。タウの播種、拡散、オリゴマー化、及び／または凝集を測定するための方法は、当技術分野では既知である。タウの播種及び／または凝集を測定するための１つのかかる方法の具体例を実施例２に記載する。
【０２２８】
１Ａ１
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１０、１１、１３、１４、及び１５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１０、１１、１３、１４、及び１５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２５８でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２６２でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２５８及び残基Ｓｅｒ２６２の両方でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０エピトープの中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ３５２でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ３５６でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ３５２及び残基Ｓｅｒ３５６の両方でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識しない。
【０２３５】
１Ａ５
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７、１０、１８、１３、１４、及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７、１０、１８、１３、１４、及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２５８でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２６２でリン酸化された、または残基Ｓｅｒ２５８及び残基Ｓｅｒ２６２の両方でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識しない。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識しない。
【０２４２】
１Ｄ１０
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１０、３０、１３、１４、及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１０、３０、１３、１４、及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２５８でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２６２でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２５８及び残基Ｓｅｒ２６２の両方でリン酸化された残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識しない。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識しない。
【０２４９】
１Ｇ７
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１０、３３、１３、１４、及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、１０、３３、１３、１４、及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２５８でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ２６２でリン酸化された、または残基Ｓｅｒ２５８及び残基Ｓｅｒ２６２の両方でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２７０の中のリン酸化エピトープを認識しない。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲ配列、重鎖可変領域の配列、及び／または軽鎖可変領域の配列を有する抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中の非リン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ３５２でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗体は、残基Ｓｅｒ３５６でリン酸化された、または残基Ｓｅｒ３５２及び残基Ｓｅｒ３５６の両方でリン酸化されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０の中のリン酸化エピトープを認識しない。
【０２５６】
残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープ（例えば、残基１８６〜２０５の中の少なくとも６個の連続したアミノ酸を含むエピトープ）を認識するか、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５を含むまたはそれらからなるエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域の配列を含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５に相当する配列
2020508054.tif 000018
を有するペプチドに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７８に規定されるペプチド配列は、該抗タウ抗体への結合に十分である。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、さらに、本明細書に記載の（例えば、配列表に記載の）１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域、及び／または軽鎖可変領域の配列を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、１つ以上のコンセンサス配列を含む。コンセンサス配列は、保存アミノ酸もしくはモチーフ（すなわち、配列の変更は、タンパク質機能を変化させ得る）、及び配列のアラインメントに変動が生じる領域（すなわち、配列の変動がタンパク質機能に大きく影響を与える可能性が低い）を判断するため、同じまたは同様の（例えば、重なる）エピトープに結合する抗体に関して重鎖または軽鎖配列（例えば、ＣＤＲ）を整列させることによって識別され得る。いくつかの実施形態では、１７Ｇ２．Ａ１と同じまたは同様のエピトープを認識する抗体について、１つ以上のコンセンサス配列を識別することができる。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ１８６、Ｅ１８７、Ｐ１８８、Ｐ１８９、Ｋ１９０、Ｓ１９１、Ｇ１９２、Ｄ１９３、Ｒ１９４、Ｓ１９５、Ｇ１９６、Ｙ１９７、Ｓ１９８、Ｓ１９９、Ｐ２００、Ｇ２０１、Ｓ２０２、Ｐ２０３、Ｇ２０４、またはＴ２０５のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ１８６、Ｅ１８７、Ｐ１８８、Ｐ１８９、Ｋ１９０、Ｓ１９１、Ｇ１９２、Ｄ１９３、Ｒ１９４、Ｓ１９５、Ｇ１９６、Ｙ１９７、Ｓ１９８、Ｓ１９９、Ｐ２００、Ｇ２０１、Ｓ２０２、Ｐ２０３、Ｇ２０４、またはＴ２０５のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個すべてに結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の連続した残基に結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の非連続残基に結合する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の連続した及び非連続残基の両方に結合する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ１８６に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｅ１８７に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ１８８に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ１８９に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｋ１９０に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ１９１に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ１９２に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｄ１９３に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｒ１９４に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ１９５に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ１９６に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｙ１９７に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ１９８に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ１９９に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２００に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ２０１に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｓ２０２に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｐ２０３に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｇ２０４に結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、少なくともＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基Ｔ２０５に結合する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、病理学的タウ播種及び／または拡散を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下での病理学的タウ播種及び／または拡散の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、タウのオリゴマー化を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下でのタウのオリゴマー化の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、タウの凝集を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、該抗タウ抗体の非存在下でのタウの凝集の量と比較して）予防、低減、または阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する抗タウ抗体は、別の抗タウ抗体の結合を、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１８６〜２０５の中のエピトープを認識する該抗タウ抗体の非存在下での抗体結合と比較して）予防、低減、または阻害する。タウの播種、拡散、オリゴマー化、及び／または凝集を測定するための方法は、当技術分野では既知である。タウの播種及び／または凝集を測定するための１つのかかる方法の具体例を実施例２に記載する。
【０２６６】
１７Ｇ２．Ａ１
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、及び１７４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、及び１７４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む抗体、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体）と結合について競合する抗体である。
【０２７１】
マウス抗タウ抗体１Ｃ７由来のヒト化抗タウ抗体及び親和性成熟抗タウ抗体
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ヒト化抗体である。一般に、非ヒト抗体は、その免疫原性を低下させるためにヒト化される。ヒト化抗体は、通常、非ヒトである（例えば、マウスの可変領域配列由来の）１つ以上の可変領域（例えば、ＣＤＲ）またはその部分、及び場合により、非ヒトであるいくつかのフレームワーク領域またはその部分を含み、さらに、ヒト抗体配列由来の１つ以上の定常領域を含む。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野で既知である。トランスジェニックマウス、または他の哺乳類等の他の生物を用いて、ヒト化またはヒト抗体を発現させることができる。
【０２７２】
実施例５に記載するように、ヒト化抗タウ抗体を、マウス抗タウ抗体１Ｃ７（ｍｕ１Ｃ７）由来のＶＬ及びＶＨ領域を、ヒトＶＬカッパＩＶ（ＶＬＫＩＶ）及びヒトＶＨ下位群ＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）コンセンサス配列と並べることによって構築した（図３）。ｍｕ１Ｃ７由来の超可変領域（ＨＶＲ）をＶＬＫＩＶ及びＶＨＩＩＩアクセプターフレームワークに組み込み、ＣＤＲグラフトバリアントを生成した。ｍｕ１Ｃ７のＶＬ領域から、位置２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）をＶＬＫＩＶにグラフトした。ｍｕ１Ｃ７のＶＨ領域から、位置２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９３〜１０２（Ｈ３）をＶＨＩＩＩにグラフトした（図３）。重要であり得るフレームワークのバーニア位置を評価するため、ＶＨ中で選択されたバーニア位置Ｓ４９及びＳ７５を、マウス配列に復帰変異させ、ヒト化クローンを作製した。
【０２７３】
ｈｕ１Ｃ７．ｖ１、ｈｕ１Ｃ７．ｖ２、ｈｕ１Ｃ７．ｖ３、ｈｕ１Ｃ７．ｖ４、ｈｕ１Ｃ７．ｖ２−１、及びｈｕ１Ｃ７．ｖ２−２
いくつかの実施形態では、ヒト化抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５〜１４８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、超可変領域に変化を含むファージライブラリーを生成し、抗タウ抗体の親和性を改善してもよい（例えば、実施例５参照）。ファージ選択を行い、高結合親和性のクローンを濃縮してもよい。その後、選択されたクローンを配列決定してもよく、それらの結合親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）を用いて評価してもよい。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、及び４２０〜４３７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び４３８〜４４３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４及び１５５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、及び４４４〜４５９のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、及び４６０〜４６２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、及び４２０〜４３７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び４３８〜４４３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４及び１５５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、及び４４４〜４５９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、及び４６０〜４６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大６個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６のアミノ酸配列に対する最大８個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列に対する最大３個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ３。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大６個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列に対する最大８個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対する最大３個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ３。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大６個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列に対する最大８個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対する最大３個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ３。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、親和性成熟抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０３００】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０または１５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０または１５１のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０または１５１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０または１５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０または１５１のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０または１５１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列に対する最大２個のアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２個のアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対する２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、該最大２個のアミノ酸置換は、保存的置換である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）〜（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２６、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９０に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２７、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２８、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２９、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３０、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３２、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３３、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３４、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３５、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３６、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６００に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３７、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４８、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４９、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５１、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５２、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５３、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１０に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５４、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５５、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５６、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５７、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５８、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８、２７、及び４６１の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０、２７、及び４６１の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４８】
抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含み得る：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３４９】
抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得るとともに、さらに、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３５０】
抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含み得る：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３５１】
抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得るとともに、さらに、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８、２７、及び４６１の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３５２】
抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含み得る：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３５３】
抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８６、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得るとともに、さらに、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０、２７、及び４６１の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３５４】
抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含み得る：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３５５】
抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得るとともに、さらに、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８、２７、及び２８の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３５６】
抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含み得る：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３５７】
抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得るとともに、さらに、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８、２７、及び４６１の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３５８】
抗タウ抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含み得る：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０３５９】
抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８７、５８８、及び２４の重鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得るとともに、さらに、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５０、２７、及び４６１の軽鎖ＣＤＲ１〜３配列、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、さらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、１つ以上のコンセンサス配列を含む。コンセンサス配列は、保存アミノ酸もしくはモチーフ（すなわち、配列の変更は、タンパク質機能を変化させ得る）、及び配列のアラインメントに変動が生じる領域（すなわち、配列の変動がタンパク質機能に大きく影響を与える可能性が低い）を判断するため、同じまたは同様の（例えば、重なる）エピトープに結合する抗体に関して重鎖または軽鎖配列（例えば、ＣＤＲ）を整列させることによって識別され得る。いくつかの実施形態では、１Ｃ７と同じまたは同様のエピトープを認識する抗体について、１つ以上のコンセンサス配列を識別することができる。例示的なｈｕ１Ｃ７．ｖ２様のコンセンサス配列には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６３〜１６６及び４６５〜４６８が含まれる。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６３〜１６６、４６５〜４６８、及び６１７〜６２４のコンセンサス配列では、各「Ｘ」は、整列された配列（例えば、整列されたＣＤＲ配列）間で完全には保存されていないアミノ酸残基を表す。「Ｘ」で示される位置において挿入するアミノ酸を選択する際、いくつかの実施形態では、該アミノ酸は、整列された配列の対応する位置で見出されるアミノ酸から選択されることが理解されよう。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＧＸ８Ｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６３）を有する重鎖ＣＤＲ１配列を含む。ここで、Ｘ１は、ＧまたはＶであり、Ｘ２は、ＦまたはＩであり、Ｘ３は、Ｔ、Ｋ、またはＲであり、Ｘ４は、ＦまたはＷであり、Ｘ５は、ＳまたはＲであり、Ｘ６は、Ｓ、Ｒ、Ｇ、またはＩであり、Ｘ７は、Ｙ、Ｖ、またはＰであり、Ｘ８は、Ｍ、Ｖ、またはＴである。いくつかの実施形態では、該重鎖ＣＤＲ１コンセンサス配列は、配列
2020508054.tif 000019
を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＧＦＸ１ＦＳＸ２Ｘ３ＧＸ４Ｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６５）を有する重鎖ＣＤＲ１配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｋ、Ｒ、Ｑ、またはＭであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｒ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、Ｋ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ３は、Ｙ、Ｖ、またはＰであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｖ、またはＴである。いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＧＸ８Ｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１７）を有する重鎖ＣＤＲ１配列を含む。ここで、Ｘ１は、ＧまたはＶであり、Ｘ２は、ＦまたはＩであり、Ｘ３は、Ｔ、Ｋ、Ｒ、Ｑ、またはＭであり、Ｘ４は、ＦまたはＷであり、Ｘ５は、ＳまたはＲであり、Ｘ６は、Ｓ、Ｒ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、またはＫであり、Ｘ７は、Ｙ、Ｖ、またはＰであり、Ｘ８は、Ｍ、Ｖ、またはＴである。いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２０）を有する重鎖ＣＤＲ１配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｇ、Ｖ、またはＲであり、Ｘ２は、ＦまたはＩであり、Ｘ３は、Ｔ、Ｋ、Ｒ、Ｑ、Ｍ、またはＮであり、Ｘ４は、Ｆ、Ｗ、またはＩであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｒ、Ｅ、またはＫであり、Ｘ６は、Ｓ、Ｒ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｍ、Ｌ、Ｋ、またはＤであり、Ｘ７は、Ｙ、Ｖ、Ｐ、またはＤであり、Ｘ８は、ＧまたはＹであり、Ｘ９は、Ｍ、Ｖ、またはＴであり、Ｘ１０は、ＳまたはＨである。いくつかの実施形態では、該重鎖ＣＤＲ１コンセンサス配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、４２０〜４３７、５８６、及び５８７のいずれか１つの配列を含む。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列
2020508054.tif 000020
を有する重鎖ＣＤＲ２配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｔ、またはＳであり、Ｘ２は、ＧまたはＡであり、Ｘ３は、ＤまたはＳであり、Ｘ４は、ＳまたはＡである。いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列
2020508054.tif 000021
を有する重鎖ＣＤＲ２を含む。ここで、Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｔ、またはＳであり、Ｘ２は、ＧまたはＡであり、Ｘ３は、ＨまたはＲであり、Ｘ４は、ＤまたはＳであり、Ｘ５は、ＳまたはＡである。いくつかの実施形態では、該重鎖ＣＤＲ２コンセンサス配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び４３８〜４４３のいずれか１つの配列を含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＡＸ１ＬＰＸ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６４）を有する重鎖ＣＤＲ３配列を含む。ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、ＹまたはＦである。いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列Ｘ１Ｘ２ＬＸ３Ｘ４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２２）を有する重鎖ＣＤＲ３配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ａ、Ｔ、またはＮであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｋ、またはＴであり、Ｘ３は、ＰまたはＲであり、Ｘ４は、ＹまたはＦである。いくつかの実施形態では、該重鎖ＣＤＲ３コンセンサス配列は、配列ＡＲＬＰＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）またはＡＫＬＰＦ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５）を含む。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列
2020508054.tif 000022
を有する軽鎖ＣＤＲ１配列を含む。ここで、Ｘ１は、ＱまたはＨであり、Ｘ２は、Ｌ、Ｙ、またはＨであり、Ｘ３は、Ｎ、Ｓ、またはＲであり、Ｘ４は、ＧまたはＲであり、Ｘ５は、Ｎ、Ｒ、Ｋ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｑ、Ｈ、またはＲであり、Ｘ７は、ＫまたはＱであり、Ｘ８は、Ｎ、Ｈ、またはＤであり、Ｘ９は、Ｎ、Ｔ、Ｖである。いくつかの実施形態では、該軽鎖ＣＤＲ１コンセンサス配列は、配列
2020508054.tif 000023
を含む。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列
2020508054.tif 000024
を有する軽鎖ＣＤＲ１配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｌ、Ｈ、またはＶであり、Ｘ２は、Ｎ、Ｙ、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｍ、Ｋ、またはＬであり、Ｘ３は、ＳまたはＡであり、Ｘ４は、ＴまたはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＤであり、Ｘ６は、Ｔ、Ｖ、またはＡである。いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列
2020508054.tif 000025
を有する軽鎖ＣＤＲ１配列を含む。ここで、Ｘ１は、ＱまたはＨであり、Ｘ２は、Ｌ、Ｙ、Ｈ、またはＶであり、Ｘ３は、Ｎ、Ｓ、Ｒ、Ｙ、Ｑ、Ｍ、Ｋ、またはＬであり、Ｘ４は、ＳまたはＡであり、Ｘ５は、ＧまたはＲであり、Ｘ６は、Ｎ、Ｒ、Ｋ、またはＴであり、Ｘ７は、Ｑ、Ｈ、またはＲであり、Ｘ８は、ＫまたはＱであり、Ｘ９は、Ｎ、Ｈ、またはＤであり、Ｘ１０は、Ｔ、Ａ、またはＶである。いくつかの実施形態では、該軽鎖ＣＤＲ１コンセンサス配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４４〜４５９の配列を含む。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２３）を有する軽鎖ＣＤＲ２配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｓ、Ｗ、Ｒ、またはＬであり、Ｘ２は、Ａ、Ｍ、またはＶであり、Ｘ３は、Ｙ、Ｔ、Ｆ、Ｎ、またはＫであり、Ｘ４は、Ｒ、Ｌ、またはＫであり、Ｘ５は、Ｙ、Ｈ、Ａ、またはＥであり、Ｘ６は、ＳまたはＴである。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＱＸ１ＹＸ２Ｘ３ＹＰＸ４Ｔ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６６）を有する軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｑ、Ｋ、またはＨであり、Ｘ２は、Ｎ、Ｄ、またはＲであり、Ｘ３は、ＳまたはＴであり、Ｘ４は、ＬまたはＭである。いくつかの実施形態では、該軽鎖ＣＤＲ３コンセンサス配列は、配列
2020508054.tif 000026
を含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＱＱＹＸ１Ｘ２ＹＰＬＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６８）を有する軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｎ、Ｙ、またはＳであり、Ｘ２は、ＳまたはＡである。いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列ＱＸ１ＹＸ２Ｘ３ＹＰＸ４Ｔ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１９）を有する軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｑ、Ｋ、またはＨであり、Ｘ２は、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｙ、またはＳであり、Ｘ３は、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、Ｘ４は、ＬまたはＭである。いくつかの実施形態では、該抗体は、コンセンサス配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ７Ｔ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２４）を有する軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。ここで、Ｘ１は、Ｑ、Ａ、Ｖ、またはＰであり、Ｘ２は、Ｑ、Ｋ、Ｈ、またはＬであり、Ｘ３は、Ｙ、Ｍ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ４は、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、またはＴであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ６は、Ｙ、Ｒ、Ｆ、またはＤであり、Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、またはＹである。いくつかの実施形態では、該軽鎖ＣＤＲ３コンセンサス配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６０〜４６２のいずれか１つの配列を含む。
【０３７０】
抗体の調製
抗タウ抗体の調製にあたって、当技術分野で知られる多くの技術を用いることができる。いくつかの実施形態では、抗体は、動物（例えば、マウス、ウサギ、またはラット）を、抗体反応の誘導用の抗原または抗原混合物で免疫化することによって調製される。いくつかの実施形態では、該抗原または抗原混合物は、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント）と併せて投与される。初回免疫後、１回以上のそれに続く抗原の追加免疫注射を施して抗体産生を改善してもよい。免疫後、例えば、脾臓及び／またはリンパ組織から抗原特異的Ｂ細胞を収集する。抗体の調製方法を、以下の実施例の節に記載する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の調製方法は、動物を抗原混合物で免疫化することを含み、該抗原混合物は、非リン酸化タウ（例えば、組み換えヒトタウ）及びリン酸化タウ（例えば、リン酸化ヒトタウ）を含む。
【０３７１】
目的の抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子は、細胞からクローニングすることができる。例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子は、ハイブリドーマからクローニングし、組み換えモノクローナル抗体の産生に使用することができる。モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子ライブラリーは、ハイブリドーマまたは形質細胞からも作成することができる。別の方法として、ファージまたは酵母提示技術を用いて、選択された抗原に特異的に結合する抗体またはＦａｂ断片を特定することができる。一本鎖抗体または組み換え抗体を産生するための技術はまた、抗体の産生に適応することもできる。抗体はまた、二重特異性にする、すなわち、２つの異なる抗原を認識可能にすることもできる。抗体はまた、ヘテロコンジュゲート、例えば、共有結合で結合した２つの抗体であることも、免疫毒素であることもできる。
【０３７２】
抗体は、原核細胞及び真核細胞発現系を含めたいくつもの発現系を用いて産生することができる。いくつかの実施形態では、該発現系は、哺乳類細胞の発現、例えば、ハイブリドーマ、またはＣＨＯ細胞の発現系である。多くのかかる系が商業的な業者から広く入手可能である。抗体がＶＨ及びＶＬの両領域を含む実施形態では、該ＶＨ及びＶＬ領域は、単一のベクターを用いて、例えば、ジシストロニックな発現単位で、または、異なるプロモーターの制御下で発現され得る。他の実施形態では、該ＶＨ及びＶＬ領域は、別々のベクターを用いて発現され得る。本明細書に記載のＶＨまたはＶＬ領域は任意に、Ｎ末端にメチオニンを含み得る。適切な動物の選択及び免疫化、当該ハイブリドーマを作製するために適切な細胞の単離及び融合、所望の抗体を分泌するためのハイブリドーマのスクリーニング、ならびに当該抗体の特徴づけを含めたハイブリドーマ細胞株の生成及びスクリーニング方法は当業者に知られている。非限定的な例もまた、本明細書において実施例６に記載する。いくつかの実施形態では、該ハイブリドーマ細胞株は、本発明の抗タウ抗体（例えば、抗タウ抗体１７Ｇ２．Ａ１、１９Ｆ７．Ｃ９、または２４Ｄ２．Ｂ２）を産生する（例えば、分泌する）。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、該抗体はキメラ抗体である。キメラ抗体を作製するための方法は、当技術分野で既知である。例えば、１つの種、例えば、マウス由来の抗原結合領域（重鎖可変領域及び軽鎖可変領域）が、別の種、例えば、ヒトのエフェクター領域（定常ドメイン）に融合されるキメラ抗体を作製することができる。別の例として、抗体のエフェクター領域が、異なる免疫グロブリンのクラスまたはサブクラスのエフェクター領域で置換される「クラススイッチ」キメラ抗体を作製することができる。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト化抗体である。一般に、非ヒト抗体は、その免疫原性を低下させるためにヒト化される。ヒト化抗体は、通常、非ヒトである（例えば、マウスの可変領域配列由来の）１つ以上の可変領域（例えば、ＣＤＲ）またはその部分、及び場合により、非ヒトであるいくつかのフレームワーク領域またはその部分を含み、さらに、ヒト抗体配列由来の１つ以上の定常領域を含む。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野で既知である。トランスジェニックマウス、または他の哺乳類等の他の生物を用いて、ヒト化またはヒト抗体を発現させることができる。抗体をヒト化する他の方法としては、例えば、可変領域の表面再形成、ＣＤＲグラフト化、特異性決定残基（ＳＤＲ）のグラフト化、ｇｕｉｄｅｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、及びフレームワークシャフリングが挙げられる。
【０３７５】
ヒト化に代わるものとして、完全ヒト抗体を生成することができる。非限定的な例として、免疫化により、内因性の免疫グロブリン産生なしで、ヒト抗体の完全なレパートリーを産生することが可能なトランスジェニック動物（例えば、マウス）を産生することができる。例えば、キメラ及び生殖細胞系列変異マウスにおける抗体重鎖連結領域（ＪＨ）遺伝子のホモ接合体欠失は、内因性抗体産生の完全阻害をもたらすと言われている。かかる生殖細胞系列変異マウスにおけるヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン遺伝子アレイの移動は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらす。別の例として、ヒト抗体は、ハイブリドーマ系の方法、例えば、ヒトモノクローナル抗体を産生する細胞株を生成するための初代ヒトＢ細胞を用いて産生することができる。
【０３７６】
ヒト抗体は、ファージ提示または酵母提示技術を用いても産生することができる。ファージ提示では、可変重鎖及び可変軽鎖遺伝子のレパートリーを増幅し、ファージ提示ベクターで発現させる。いくつかの実施形態では、該抗体ライブラリーは、ヒト起源から増幅された天然レパートリーである。いくつかの実施形態では、該抗体ライブラリーは、重鎖及び軽鎖配列をクローニングし、組み換えを行って、異なる抗原特異性の抗体の大きなプールを生成することによって作製される合成ライブラリーである。ファージは通常、抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ断片）を提示し、これらはその後、目的の抗原への結合についてスクリーニングされる。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ＶＨ、ＶＨＨ、またはダイアボディ）が生成される。様々な技術が、抗体断片の産生にあたって開発されている。伝統的には、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解を介して得られた。しかしながら、これらの断片は、現在は、組み換え宿主細胞を用いて直接産生することができる。例えば、抗体断片は、抗体ファージライブラリーから単離することができる。別の方法として、Ｆａｂ’−ＳＨ断片を、大腸菌細胞から直接回収し、化学的に結合させてＦ（ａｂ’）２断片を形成することができる。別の方法によれば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組み換え宿主細胞培養から直接単離することができる。抗体断片を産生するための他の技術は、当業者には明らかであろう。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、該抗体または抗体断片を、別の分子、例えば、ポリエチレングリコール（ペグ化）または血清アルブミンとコンジュゲートし、インビボ半減期を延長する。
【０３７９】
多重特異性抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体（またはその抗原結合部分）を含む多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体を提供する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）は、タウに対する結合特異性を有する可変領域及び少なくとも１つの他の抗原に対する結合特異性を有する別の可変領域を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）は、タウの２つの異なるエピトープに結合する。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、
（ａ）タウタンパク質（例えば、ヒトタウタンパク質）に特異的に結合する第一の可変領域を含む第一の抗原結合部分であって、（ｉ）第一のＦｃポリペプチドを含む第一の重鎖及び（ｉｉ）第一の軽鎖を含む、該第一の抗原結合部分、ならびに
（ｂ）該タウタンパク質（例えば、該ヒトタウタンパク質）に特異的に結合する第二の可変領域を含む第二の抗原結合部分であって、（ｉ）第二のＦｃポリペプチドを含む第二の重鎖及び（ｉｉ）第二の軽鎖を含む、該第二の抗原結合部分
を含み、該第一のＦｃポリペプチド及び該第二のＦｃポリペプチドは、Ｆｃ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、該第一のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドであり、かつ／または該第二のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドである。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、
（ａ）タウタンパク質（例えば、ヒトタウタンパク質）に特異的に結合する第一の可変領域を含む第一の抗原結合部分であって、（ｉ）第一のＦｃポリペプチドを含む第一の重鎖及び（ｉｉ）第一の軽鎖を含む、該第一の抗原結合部分、ならびに
（ｂ）該タウタンパク質（例えば、該ヒトタウタンパク質）に特異的に結合する第二の可変領域を含む第二の抗原結合部分であって、（ｉ）第二のＦｃポリペプチドを含む第二の重鎖及び（ｉｉ）第二の軽鎖を含む、該第二の抗原結合部分
を含み、該第一のＦｃポリペプチド及び該第二のＦｃポリペプチドは、Ｆｃ二量体を形成し、該第一のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドであり、かつ／または該第二のＦｃポリペプチドは、修飾Ｆｃポリペプチドである。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、該第一の可変領域及び該第二の可変領域は、該タウタンパク質における同じエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、該第一の可変領域及び該第二の可変領域は、該タウタンパク質における異なるエピトープを認識する。
【０３８３】
多重特異性抗体の作製のための方法としては、宿主細胞での重鎖及び軽鎖の２つの対の組み換え共発現、「ノブ・イントゥー・ホール」工学、「ダイアボディ」技術、分子内三量体化、及びある抗体断片の別の抗体断片のＮ末端またはＣ末端への融合、例えば、タンデム可変ドメインが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３８４】
核酸、ベクター、及び宿主細胞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、組み換え法を用いて調製される。従って、いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載の抗タウ抗体のいずれかをコードする核酸配列を含む単離された核酸（例えば、本明細書に記載の任意の１つ以上のＣＤＲ、重鎖可変領域、及び軽鎖可変領域）、かかる核酸を含むベクター、ならびに、該核酸が導入される宿主細胞であって、該抗体をコードする核酸を複製するため、及び／または該抗体を発現させるために使用される、該宿主を提供する。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド（例えば、単離されたポリヌクレオチド）は、本明細書に記載の（例えば、「抗タウ抗体の配列」と題した上の節に記載の）抗体またはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチドは、配列表に開示される１つ以上のアミノ酸配列（例えば、ＣＤＲ、重鎖、軽鎖、及び／またはフレームワーク領域）をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチドは、配列表に開示される配列（例えば、ＣＤＲ、重鎖、軽鎖、またはフレームワーク領域の配列）に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、異種核酸、例えば、異種プロモーターに作動可能に連結される。
【０３８６】
本開示の抗体、またはそれらの断片をコードするポリヌクレオチドを含む適切なベクターとしては、クローニングベクター及び発現ベクターが挙げられる。選択されるクローニングベクターは、使用される宿主細胞によって異なり得るが、有用なクローニングベクターは一般に、自己複製能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有することがあり、かつ／または該ベクターを含むクローンの選択に使用することができるマーカーの遺伝子を有することがある。例としては、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ  ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにシャトルベクター、例えば、ｐＳＡ３及びｐＡＴ２８が挙げられる。これら及び多くの他のクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ等の商業的業者より入手可能である。
【０３８７】
発現ベクターは一般に、本開示の核酸を含む複製可能なポリヌクレオチド構築物である。該発現ベクターは、宿主細胞において、エピソームとして、または染色体ＤＮＡの不可欠な部分として複製し得る。適切な発現ベクターとしては、これらに限定されないが、プラスミド、ウイルスベクターが挙げられ、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、及び任意の他のベクターが含まれる。
【０３８８】
本明細書に記載のポリヌクレオチドもしくはベクターをクローニングまたは発現するために適切な宿主細胞としては、原核細胞または真核細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、原核細胞である。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞である。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、ヒト細胞、例えば、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞である。
【０３８９】
さらなる態様では、本明細書に記載の抗タウ抗体の作製方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載の宿主細胞（例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチドまたはベクターを発現する宿主細胞）を当該抗体の発現に適した条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、その後、該宿主細胞（または宿主細胞の培地）から回収される。
【０３９０】
ＩＶ．血液脳関門（ＢＢＢ）受容体結合のためのＦｃポリペプチド修飾
いくつかの態様では、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することが可能な抗タウ抗体を本明細書に提供する。かかる抗体は、ＢＢＢ受容体に結合する修飾Ｆｃポリペプチドを含む。ＢＢＢ受容体は、ＢＢＢ内皮、ならびに他の細胞及び組織型で発現する。いくつかの実施形態では、該ＢＢＢ受容体は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）である。
【０３９１】
ＢＢＢ受容体、例えば、ＴｆＲに結合する修飾Ｆｃポリペプチドに導入されるものを含めた様々なＦｃ修飾で指定されたアミノ酸残基は、本明細書ではＥＵインデックスナンバリングを用いてナンバリングされる。任意のＦｃポリペプチド、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃポリペプチドは、修飾、例えば、本明細書に記載の１つ以上の位置におけるアミノ酸置換を有し得る。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、第一の及び任意に第二のＦｃポリペプチドを含み、これらの各々が独立して修飾され得る。いくつかの実施形態では、該第一の及び／または第二のＦｃポリペプチドに対して行われる修飾（例えば、ＴｆＲ結合を促進するもの）は、脳の抗体（またはその抗原結合部分）の取り込みを高め、これは、該修飾が行われなかった場合の取り込みと比較して、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、またはそれ以上高められる。
【０３９３】
本発明の抗タウ抗体に存在する修飾（例えば、ヘテロ二量体化及び／またはＢＢＢ受容体結合の向上）Ｆｃポリペプチドは、天然のＦｃ領域の配列またはその断片、例えば、少なくとも５０アミノ酸もしくは少なくとも１００アミノ酸、またはそれより長い断片に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、該天然のＦｃアミノ酸の配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１のＦｃ領域の配列である。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１のアミノ酸１〜１１０、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１のアミノ酸１１１〜２１７、またはその断片、例えば、少なくとも５０アミノ酸もしくは少なくとも１００アミノ酸、またはそれより長い断片に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、修飾（例えば、ヘテロ二量体化及び／またはＢＢＢ受容体結合の向上）Ｆｃポリペプチドは、天然のＦｃ領域のアミノ酸配列に相当する少なくとも５０アミノ酸、または少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５以上、または少なくとも１００アミノ酸もしくはそれ以上を含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、天然のＦｃ領域のアミノ酸配列、例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１に相当する少なくとも２５の連続したアミノ酸、または少なくとも３０、３５、４０、もしくは４５の連続したアミノ酸、または５０の連続したアミノ酸、または少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、もしくは９５以上の連続したアミノ酸、または１００以上の連続したアミノ酸を含む。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、ＢＢＢ受容体結合活性用に修飾されるドメインは、ヒトＩｇＧのＣＨ３ドメイン、例えば、ＩｇＧ１のＣＨ３ドメインである。該ＣＨ３ドメインは、任意のＩｇＧサブタイプのもの、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来であり得る。ＩｇＧ１抗体との関係において、ＣＨ３ドメインとは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる、約３４１位〜約４４７位のアミノ酸のセグメントを指す。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、ＢＢＢ受容体結合活性用に修飾されるドメインは、ヒトＩｇのＣＨ２ドメイン、例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメインである。該ＣＨ２ドメインは、任意のＩｇＧサブタイプのもの、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来であり得る。ＩｇＧ１抗体との関係において、ＣＨ２ドメインとは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる、約２３１位〜約３４０位のアミノ酸のセグメントを指す。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本発明の抗タウ抗体に存在する修飾（例えば、ＢＢＢ受容体結合）Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２９５、２９７、２９８、及び２９９位を含むアミノ酸位置における少なくとも１、２、または３個の置換、及びいくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個の置換を含む。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、本発明の抗タウ抗体に存在する修飾（例えば、ＢＢＢ受容体結合）Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２７４、２７６、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、及び２９０位を含むアミノ酸位置における少なくとも１、２、または３個の置換、及びいくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８、または９個の置換を含む。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、本発明の抗タウ抗体に存在する修飾（例えば、ＢＢＢ受容体結合）Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２９２、２９３、２９４、２９６、及び３００位を含むアミノ酸位置における少なくとも１、２、または３個の置換、及びいくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個の置換を含む。
【０４００】
いくつかの実施形態では、本発明の抗タウ抗体に存在する修飾（例えば、ＢＢＢ受容体結合）Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２７２、２７４、２７６、３２２、３２４、３２６、３２９、３３０、及び３３１位を含むアミノ酸位置における少なくとも１、２、または３個の置換、及びいくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８、または９個の置換を含む。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本発明の抗タウ抗体に存在する修飾（例えば、ＢＢＢ受容体結合）Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う３４５、３４６、３４７、３４９、４３７、４３８、４３９、及び４４０位を含むアミノ酸位置における少なくとも１、２、または３個の置換、及びいくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、または７個の置換を含む。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、本発明の抗タウ抗体に存在する修飾（例えば、ＢＢＢ受容体結合）Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１位のアミノ酸位置における少なくとも１、２、または３個の置換、及びいくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８、または９個の置換を含む。
【０４０３】
ＦｃＲｎ結合部位
ある特定の態様では、修飾（例えば、ＢＢＢ受容体結合）Ｆｃポリペプチド、または、ＢＢＢ受容体に特異的に結合しない本発明の抗タウ抗体に存在するＦｃポリペプチドは、ＦｃＲｎ結合部位も含むことができる。いくつかの実施形態では、該ＦｃＲｎ結合部位は、該Ｆｃポリペプチド内またはその断片内に存在する。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、該ＦｃＲｎ結合部位は、天然のＦｃＲｎ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、該ＦｃＲｎ結合部位は、天然のＦｃＲｎ結合部位のアミノ酸配列に対してアミノ酸変化を含まない。いくつかの実施形態では、該天然のＦｃＲｎ結合部位は、ＩｇＧ結合部位、例えば、ヒトＩｇＧ結合部位である。いくつかの実施形態では、該ＦｃＲｎ結合部位は、ＦｃＲｎ結合を変化させる修飾を含む。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、変異した、例えば、置換された１つ以上のアミノ酸残基を有し、該変異は、血清半減期を延長するか、または、血清半減期を実質的に短縮しない（すなわち、同条件でアッセイした場合に、当該変異位置に野生型の残基を有する対応する修飾Ｆｃポリペプチドと比較して、２５％未満血清半減期を短縮する）。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、ＥＵナンバリングスキームに従う２５１〜２５６、４２８、及び４３３〜４３６位において置換される１つ以上のアミノ酸残基を有する。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位における、またはその近傍の１つ以上の残基が、天然のヒトＩｇＧ配列に対して変異し、修飾ポリペプチドの血清半減期を延長する。いくつかの実施形態では、変異、例えば、置換を、ＥＵナンバリングスキームに従う２４４〜２５７、２７９〜２８４、３０７〜３１７、３８３〜３９０、及び４２８〜４３５位の１つ以上で導入する。いくつかの実施形態では、ＥＵナンバリングスキームに従う２５１、２５２、２５４、２５５、２５６、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２８、４３３、４３４、または４３６位に１つ以上の変異が導入される。いくつかの実施形態では、変異は、２５２、２５４、及び２５６位のうちの１、２、または３つに導入される。いくつかの実施形態では、該変異は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅである。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅの変異を含む。いくつかの実施形態では、該変異は、Ｍ４２８Ｌ及び／またはＮ４３４Ｓである。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、変異Ｎ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで含む。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従うＴ３０７、Ｅ３８０、及びＮ４３４位のうちの１、２、または３つすべてに変異を含む。いくつかの実施形態では、該変異は、Ｔ３０７Ｑ及びＮ４３４Ａである。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドは、Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、及びＮ４３４Ａの変異を含む。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従うＴ２５０及びＭ４２８位に変異を含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、Ｔ２５０Ｑ及び／またはＭ４２８Ｌの変異を含む。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従うＭ４２８及びＮ４３４位に変異を含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓの変異を含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、Ｎ４３４ＳまたはＮ４３４Ａの変異を含む。
【０４０７】
Ｖ．トランスフェリン受容体に結合するＦｃポリペプチド
本節では、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合し、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することが可能な本発明に従う修飾Ｆｃポリペプチドの生成を記載する。
【０４０８】
ＣＨ３ドメインに変異を含む、ＴｆＲに結合するＦｃポリペプチド
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＣＨ３ドメインに置換を含む。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドは、ヒトＩｇのＣＨ３ドメイン、例えば、ＩｇＧのＣＨ３ドメインを含み、これがＴｆＲ結合活性用に修飾される。該ＣＨ３ドメインは、任意のＩｇＧサブタイプ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来であることができる。ＩｇＧ抗体との関係において、ＣＨ３ドメインとは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる、約３４１位〜約４４７位のアミノ酸のセグメントを指す。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＴｆＲのアピカルドメインに結合し、かつ、ＴｆＲへのトランスフェリンの結合をブロックすることも他の方法で阻害することもなく、ＴｆＲに結合し得る。いくつかの実施形態では、ＴｆＲへのトランスフェリンの結合は、実質的に阻害されない。いくつかの実施形態では、ＴｆＲへのトランスフェリンの結合は、約５０％未満（例えば、約４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満）阻害される。いくつかの実施形態では、ＴｆＲへのトランスフェリンの結合は、約２０％未満（例えば、約１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満）阻害される。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１位における少なくとも２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を含む。これらの位置に導入され得る例示的な置換を表１３及び１４に示す。いくつかの実施形態では、３８８位及び／または４２１位のアミノ酸は、芳香族アミノ酸、例えば、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＴｙｒである。いくつかの実施形態では、３８８位のアミノ酸はＴｒｐである。いくつかの実施形態では、４２１位の芳香族アミノ酸はＴｒｐまたはＰｈｅである。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、以下の通りに少なくとも１つの位置が置換される：３８４位でＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、もしくはＶａｌ、３８６位でＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、もしくはＰｒｏ、３８７位でＶａｌ、Ｐｒｏ、もしくは酸性アミノ酸、３８８位で芳香族アミノ酸、例えば、Ｔｒｐ、３８９位でＶａｌ、Ｓｅｒ、もしくはＡｌａ、４１３位で酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、もしくはＰｒｏ、４１６位でＴｈｒもしくは酸性アミノ酸、または４２１位でＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、もしくはＰｈｅ。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷分類、疎水性分類、側鎖環構造分類（例えば、芳香族アミノ酸）、もしくはサイズ分類、及び／または極性もしくは非極性分類のアミノ酸を、該セットの１つ以上の位置に含み得る。従って、例えば、３８４、３８６、及び／または４１３位にＩｌｅが存在し得る。いくつかの実施形態では、３８７、４１３、及び４１６位のうちの１つ、２つ、または各々の位置における該酸性アミノ酸はＧｌｕである。他の実施形態では、３８７、４１３、及び４１６位のうちの１つ、２つ、または各々における該酸性アミノ酸はＡｓｐである。いくつかの実施形態では、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、４１３、４１６、及び４２１位の２、３、４、５、６、７、または８つすべては、このパラグラフで特定されるアミノ酸置換を有する。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、先の２つのパラグラフに記載の通りに修飾されるＦｃポリペプチドは、天然のＡｓｎを３９０位に含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＡｓｐを３９０位に含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、ＥＵナンバリングスキームに従う３８０、３９１、３９２、及び４１５位を含む位置に１、２、３、または４個の置換を含む。いくつかの実施形態では、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎが３８０位に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅは、３９１位に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓは、３９２位に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｇｌｕは、４１５位に存在し得る。
【０４１３】
ある特定の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の位置を含む：３８０位におけるＴｒｐ、Ｌｅｕ、もしくはＧｌｕ、３８４位におけるＴｙｒもしくはＰｈｅ、３８６位におけるＴｈｒ、３８７位におけるＧｌｕ、３８８位におけるＴｒｐ、３８９位におけるＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、もしくはＡｓｎ、３９０位におけるＳｅｒもしくはＡｓｎ、４１３位におけるＴｈｒもしくはＳｅｒ、４１５位におけるＧｌｕもしくはＳｅｒ、４１６位におけるＧｌｕ、及び／または４２１位におけるＰｈｅ。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下の１１個の位置すべてを含む：３８０位におけるＴｒｐ、Ｌｅｕ、もしくはＧｌｕ、３８４位におけるＴｙｒもしくはＰｈｅ、３８６位におけるＴｈｒ、３８７位におけるＧｌｕ、３８８位におけるＴｒｐ、３８９位におけるＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、もしくはＡｓｎ、３９０位におけるＳｅｒもしくはＡｓｎ、４１３位におけるＴｈｒもしくはＳｅｒ、４１５位におけるＧｌｕもしくはＳｅｒ、４１６位におけるＧｌｕ、及び／または４２１位におけるＰｈｅ。
【０４１４】
ある特定の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、３８４位にＬｅｕもしくはＭｅｔ、３８６位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、もしくはＰｒｏ、３８７位にＶａｌ、３８８位にＴｒｐ、３８９位にＶａｌもしくはＡｌａ、４１３位にＰｒｏ、４１６位にＴｈｒ、及び／または４２１位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、３９１位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、３８０位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、もしくはＧｌｎ及び／または３９２位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、もしくはＨｉｓを含む。いくつかの実施形態では、Ｔｒｐが３８０位に存在し、及び／またはＧｌｎが３９２位に存在する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、３８０位にＴｒｐを有さない。
【０４１５】
他の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、３８４位にＴｙｒ、３８６位にＴｈｒ、３８７位にＧｌｕもしくはＶａｌ、３８８位にＴｒｐ、３８９位にＳｅｒ、４１３位にＳｅｒもしくはＴｈｒ、４１６位にＧｌｕ、及び／または４２１位にＰｈｅを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、天然のＡｓｎを３９０位に含む。ある特定の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、３８０位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、もしくはＧｌｎ、及び／または４１５位にＧｌｕを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、３８０位にＴｒｐ及び／または４１５位にＧｌｕを含む。
【０４１６】
さらなる実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドはさらに、ＥＵナンバリングスキームに従う４１４、４２４、及び４２６位を含む位置における１、２、または３個の置換を含む。いくつかの実施形態では、４１４位はＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、もしくはＰｒｏであり、４２４位はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、もしくはＬｙｓであり、かつ／または４２６位はＳｅｒ、Ｔｒｐ、もしくはＧｌｙである。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下の置換のうちの１つ以上を含む：ＥＵナンバリングスキームに従う３８０位におけるＴｒｐ、３８６位におけるＴｈｒ、３８８位におけるＴｒｐ、３８９位におけるＶａｌ、４１３位におけるＴｈｒもしくはＳｅｒ位、４１５位におけるＧｌｕ、及び／または４２１位におけるＰｈｅ。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８４〜２７８のいずれか１つ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５）のアミノ酸１１１〜２１７に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８４〜２７８のいずれか１つ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５）に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８４〜２７８のいずれか１つ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５）のＥＵインデックス位置３８４〜３９０及び／または４１３〜４２１で該アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８４〜２７８のいずれか１つ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５）のＥＵインデックス位置３８０〜３９０及び／または４１３〜４２１で該アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８４〜２７８のいずれか１つ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５）のＥＵインデックス位置３８０〜３９２及び／または４１３〜４２６で該アミノ酸を含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８４〜２７８のいずれか１つ（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５）に対して、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し、さらに、以下の通り、ＥＵインデックスに従ってナンバリングされる位置のうちの少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個を含む：３８０位におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕ、３８４位におけるＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、３８６位におけるＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、３８７位におけるＶａｌ、Ｐｒｏ、または、酸性アミノ酸、３８８位における芳香族アミノ酸、例えば、Ｔｒｐ、３８９位におけるＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、３９０位におけるＳｅｒまたはＡｓｎ、３９１位におけるＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅ、３９２位におけるＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓ、４１３位における酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、４１４位におけるＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、４１５位におけるＧｌｕまたはＳｅｒ、４１６位におけるＴｈｒまたは酸性アミノ酸、４２１位におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ、４２４位におけるＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び４２６位におけるＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つの該アミノ酸配列を含む。他の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つの該アミノ酸配列を含むが、そのうちの１、２、または３つのアミノ酸は置換される。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、さらなる変異、例えば、以下の第ＶＩ節に記載の変異を含む。これに含まれるのは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｗ）、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、及び／または血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）であるが、これらに限定されない。実例として、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１〜２７８、３４２〜４１３、及び４７６〜５８５が、１つ以上のこれらのさらなる変異を含むＣＨ３ドメインの変異（例えば、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１）を備えた修飾Ｆｃポリペプチドの非限定的な例を提供する。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｗ）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１、３４２、３５４、３６６、３７８、３９０、４０２、４８０、４９２、及び５０４のいずれか１つの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１、３４２、３５４、３６６、３７８、３９０、４０２、４８０、４９２、及び５０４のいずれか１つの配列を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｗ）ならびにエフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２、３４３、３４４、３５５、３５６、３６７、３６８、３７９、３８０、３９１、３９２、４０３、４０４、４７６、４８１、４８２、４９３、４９４、５０５、及び５０６のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２、３４３、３４４、３５５、３５６、３６７、３６８、３７９、３８０、３９１、３９２、４０３、４０４、４７６、４８１、４８２、４９３、４９４、５０５、及び５０６のいずれか１つの配列を含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｗ）ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３、３４５、３５７、３６９、３８１、３９３、４０５、４８３、４９５、及び５０７のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３、３４５、３５７、３６９、３８１、３９３、４０５、４８３、４９５、及び５０７のいずれか１つの配列を含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｗ）ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１７、５２４、５３１、５３８、５４５、５５２、５５９、５６６、５７３、及び５８０のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１７、５２４、５３１、５３８、５４５、５５２、５５９、５６６、５７３、及び５８０のいずれか１つの配列を含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｗ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４、３４６、３４７、３５８、３５９、３７０、３７１、３８２、３８３、３９４、３９５、４０６、及び４０７、４７７、４８４、４８５、４９６、４９７、５０８、及び５０９のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４、３４６、３４７、３５８、３５９、３７０、３７１、３８２、３８３、３９４、３９５、４０６、及び４０７、４７７、４８４、４８５、４９６、４９７、５０８、及び５０９のいずれか１つの配列を含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｗ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１８、５１９、５２５、５２６、５３２、５３３、５３９、５４０、５４６、５４７、５５３、５５４、５６０、５６１、５６７、５６８、５７４、５７５、５８１、及び５８２のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１８、５１９、５２５、５２６、５３２、５３３、５３９、５４０、５４６、５４７、５５３、５５４、５６０、５６１、５６７、５６８、５７４、５７５、５８１、及び５８２のいずれか１つの配列を含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５、３４８、３６０、３７２、３８４、３９６、４０８、４８６、４９８、及び５１０のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５、３４８、３６０、３７２、３８４、３９６、４０８、４８６、４９８、及び５１０のいずれか１つの配列を含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）ならびにエフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６、３４９、３５０、３６１、３６２、３７３、３７４、３８５、３８６、３９７、３９８、４０９、４１０、４７８、４８７、４８８、４９９、５００、５１１、及び５１２のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６、３４９、３５０、３６１、３６２、３７３、３７４、３８５、３８６、３９７、３９８、４０９、４１０、４７８、４８７、４８８、４９９、５００、５１１、及び５１２のいずれか１つの配列を含む。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７、３５１、３６３、３７５、３８７、３９９、４１１、４８９、５０１、及び５１３のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７、３５１、３６３、３７５、３８７、３９９、４１１、４８９、５０１、及び５１３のいずれか１つの配列を含む。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２０、５２７、５３４、５４１、５４８、５５５、５６２、５６９、５７６、及び５８３のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２０、５２７、５３４、５４１、５４８、５５５、５６２、５６９、５７６、及び５８３のいずれか１つの配列を含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８、３５２、３５３、３６４、３６５、３７６、３７７、３８８、３８９、４００、４０１、４１２、４１３、４７９、４９０、４９１、５０２、５０３、５１４、及び５１５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８、３５２、３５３、３６４、３６５、３７６、３７７、３８８、３８９、４００、４０１、４１２、４１３、４７９、４９０、４９１、５０２、５０３、５１４、及び５１５のいずれか１つの配列を含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、ならびに血清安定性を高める変異（例えば、ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）を含み、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２１、５２２、５２８、５２９、５３５、５３６、５４２、５４３、５４９、５５０、５５６、５５７、５６３、５６４、５７０、５７１、５７７、５７８、５８４、及び５８５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２１、５２２、５２８、５２９、５３５、５３６、５４２、５４３、５４９、５５０、５５６、５５７、５６３、５６４、５７０、５７１、５７７、５７８、５８４、及び５８５のいずれか１つの配列を有する。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う３４５、３４６、３４７、３４９、４３７、４３８、４３９、及び４４０位における少なくとも２、３、４、５、６、７、または８個の置換を含む。例示的な修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９〜２９３に示される。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、４３７位にＧｌｙ、４３８位にＰｈｅ、及び／または４４０位にＡｓｐを含む。いくつかの実施形態では、Ｇｌｕが４４０位に存在する。ある特定の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下の位置における少なくとも１個の置換を含む：３４５位におけるＰｈｅもしくはＩｌｅ、３４６位におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、もしくはＬｙｓ、３４７位におけるＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、もしくはＡｓｐ、３４９位におけるＴｈｒもしくはＡｌａ、４３７位におけるＧｌｙ、４３８位におけるＰｈｅ、４３９におけるＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、もしくはＰｈｅ、または４４０位におけるＡｓｐ。いくつかの実施形態では、３４５、３４６、３４７、３４９、４３７、４３８、４３９、及び４４０位の２、３、４、５、６、７、または８個すべてがこのパラグラフで特定される置換を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷分類、疎水性分類、側鎖環構造分類（例えば、芳香族アミノ酸）、もしくはサイズ分類、及び／または極性もしくは非極性分類のアミノ酸を、該セットの１つ以上の位置に含み得る。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９〜２９３のいずれか１つのアミノ酸１１１〜２１７に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９〜２９３に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９〜２９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９〜２９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、そのうちの１、２、または３つのアミノ酸は置換される。
【０４３６】
ＣＨ２ドメインに変異を含む、ＴｆＲに結合するＦｃポリペプチド
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＣＨ２ドメインに置換を含む。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドは、ヒトＩｇのＣＨ２ドメイン、例えばＩｇＧのＣＨ２ドメインを含み、これがＴｆＲ結合活性のために修飾される。該ＣＨ２ドメインは、任意のＩｇＧサブタイプのもの、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来であることができる。ＩｇＧ抗体との関係において、ＣＨ２ドメインとは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる、約２３１位〜約３４０位のアミノ酸のセグメントを指す。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２７４、２７６、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、及び２９０位における少なくとも２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を含む。例示的な修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９４〜２９８に示される。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２８７位にＧｌｕ及び／または２８８位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下の位置における少なくとも１個の置換を含む：２７４位におけるＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、もしくはＴｒｐ、２７６位におけるＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、もしくはＴｙｒ、２８３位におけるＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、もしくはＰｈｅ、２８５位におけるＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、もしくはＧｌｙ、２８６位におけるＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、もしくはＶａｌ、２８７位におけるＧｌｕ、２８８位におけるＴｒｐもしくはＴｙｒ、２８９位におけるＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、もしくはＡｓｐ、または２９０位におけるＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、もしくはＶａｌ。いくつかの実施形態では、２７４、２７６、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、及び２９０位のうちの２、３、４、５、６、７、８、または９個すべてがこのパラグラフで特定される置換を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷分類、疎水性分類、側鎖環構造分類（例えば、芳香族アミノ酸）、もしくはサイズ分類、及び／または極性もしくは非極性分類のアミノ酸を、該セットの１つ以上の位置に含み得る。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２７４位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、もしくはＴｙｒ、２７６位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、もしくはＴｙｒ、２８３位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、もしくはＡｓｎ、２８５位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、もしくはＡｌａ、２８６位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、もしくはＶａｌ、２８７位にＧｌｕ、２８８位にＴｒｐ、２８９位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、もしくはＶａｌ、及び／または２９０位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくはＴｙｒを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２８５位にＡｒｇ、２８６位にＴｙｒもしくはＴｒｐ、２８７位にＧｌｕ、２８８位にＴｒｐ、及び／または２９０位にＡｒｇもしくはＴｒｐを含む。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９４〜２９８のいずれか１つのアミノ酸１〜１１０に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９４〜２９８に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９４〜２９８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９４〜２９８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、そのうちの１、２、または３つのアミノ酸は置換される。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２９５、２９７、２９８、及び２９９位における少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の置換を含む。例示的な修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９９〜３０３に示される。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２７０位にＰｒｏ、２９５位にＧｌｕ、及び／または２９７位にＴｙｒを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下の位置における少なくとも１個の置換を含む：２６６位におけるＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、もしくはＡｓｐ、２６７位におけるＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、もしくはＴｙｒ、２６８位におけるＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、もしくはＬｅｕ、２６９位におけるＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｐ、２７０位におけるＰｒｏ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅ、２７１位におけるＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、もしくはＧｌｕ、２９５位におけるＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、もしくはＴｒｐ、２９７位におけるＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、もしくはＡｓｐ、２９８位におけるＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくはＶａｌ、または２９９位におけるＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、もしくはＰｒｏ。いくつかの実施形態では、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２９５、２９７、２９８、及び２９９位のうちの２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個すべてがこのパラグラフで特定される置換を有する。いくつかの実施形態では、修飾Ｆｃポリペプチドは、特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷分類、疎水性分類、側鎖環構造分類（例えば、芳香族アミノ酸）、もしくはサイズ分類、及び／または極性もしくは非極性分類のアミノ酸を、該セットの１つ以上の位置に含み得る。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２６６位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、もしくはＡｌａ、２６７位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、もしくはＩｌｅ、２６８位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、もしくはＴｒｐ、２６９位にＰｒｏ、Ｖａｌ、もしくはＡｌａ、２７０位にＰｒｏ、２７１位にＴｒｐもしくはＧｌｎ、２９５位にＧｌｕ、２９７位にＴｙｒ、２９８位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、もしくはＧｌｎ、及び／または２９９位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、もしくはＳｅｒを含む。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２６６位にＭｅｔ、２６７位にＬｅｕもしくはＧｌｕ、２６８位にＴｒｐ、２６９位にＰｒｏ、２７０位にＶａｌ、２７１位にＴｈｒ、２９５位にＶａｌもしくはＴｈｒ、１９７位にＨｉｓ、１９８位にＨｉｓ、Ａｒｇ、もしくはＡｓｎ、及び／または２９９位にＰｒｏを含む。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２６６位にＡｓｐ、２６７位にＡｓｐ、２６８位にＬｅｕ、２６９位にＴｈｒ、２７０位にＰｈｅ、２７１位にＧｌｎ、２９５位にＶａｌもしくはＬｅｕ、２９７位にＶａｌ、２９８位にＴｈｒ、及び／または２９９位にＰｒｏを含む。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９９〜３０３のいずれか１つのアミノ酸１〜１１０に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９９〜３０３に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９９〜３０３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９９〜３０３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、そのうちの１、２、または３つのアミノ酸は置換される。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２９２、２９３、２９４、及び３００位における少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の置換を含む。例示的な修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４〜３０８に示される。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下の位置における少なくとも１個の置換を含む：２６８位におけるＶａｌもしくはＡｓｐ、２６９位におけるＰｒｏ、Ｍｅｔ、もしくはＡｓｐ、２７０位におけるＰｒｏもしくはＴｒｐ、２７１位におけるＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、もしくはＴｈｒ、２７２位におけるＭｅｔ、Ｔｙｒ、もしくはＴｒｐ、２９２位におけるＬｅｕもしくはＴｒｐ、２９３位におけるＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｙｓ、２９４位におけるＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、もしくはＬｅｕ、２９６位におけるＨｉｓ、Ｌｅｕ、もしくはＰｒｏ、または３００位におけるＶａｌもしくはＴｒｐ。いくつかの実施形態では、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２９２、２９３、２９４、及び３００位のうちの２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個すべてがこのパラグラフで特定される置換を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷分類、疎水性分類、側鎖環構造分類（例えば、芳香族アミノ酸）、もしくはサイズ分類、及び／または極性もしくは非極性分類のアミノ酸を、該セットの１つ以上の位置に含み得る。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２６８位にＶａｌ、２６９位にＰｒｏ、２７０位にＰｒｏ、２７１位にＡｒｇもしくはＴｒｐ、２７２位にＭｅｔ、２９２位にＬｅｕ、２９３位にＴｈｒ、２９４位にＳｅｒ、２９６位にＨｉｓ、及び／または３００位にＶａｌを含む。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２６８位にＡｓｐ、２６９位にＭｅｔもしくはＡｓｐ、２７０位にＴｒｐ、２７１位にＧｌｕもしくはＴｈｒ、２７２位にＴｙｒもしくはＴｒｐ、２９２位にＴｒｐ、２９３位にＶａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｙｓ、２９４位にＬｙｓ、Ａｌａ、もしくはＬｅｕ、２９６位にＬｅｕもしくはＰｒｏ、及び／または３００位にＴｒｐを含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４〜３０８のいずれか１つのアミノ酸１〜１１０に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４〜３０８に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４〜３０８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４〜３０８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、そのうちの１、２、または３つのアミノ酸は置換される。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する修飾Ｆｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従う２７２、２７４、２７６、３２２、３２４、３２６、３２９、３３０、及び３３１位における少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の置換を有する。例示的な修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０９〜３１３に示される。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、３３０位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下の位置における少なくとも１個の置換を含む：２７２位におけるＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＡｌａ、２７４位におけるＴｒｐもしくはＧｌｙ、２７６位におけるＴｙｒ、Ａｒｇ、もしくはＧｌｕ、３２２位におけるＳｅｒ、Ａｒｇ、もしくはＧｌｎ、３２４位におけるＶａｌ、Ｓｅｒ、もしくはＰｈｅ、３２６位におけるＩｌｅ、Ｓｅｒ、もしくはＴｒｐ、３２９位におけるＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、もしくはＡｓｐ、３３０位におけるＴｒｐ、または３３１位におけるＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、もしくはＶａｌ。いくつかの実施形態では、２７２、２７４、２７６、３２２、３２４、３２６、３２９、３３０、及び３３１位のうちの２、３、４、５、６、７、８、または９個すべてがこのパラグラフで特定される置換を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷分類、疎水性分類、側鎖環構造分類（例えば、芳香族アミノ酸）、もしくはサイズ分類、及び／または極性もしくは非極性分類のアミノ酸を、該セットの１つ以上の位置に含み得る。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、以下から選択される２、３、４、５、６、７、８、または９個の位置を含む：２７２位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａであり、２７４位がＴｒｐまたはＧｌｙであり、２７６位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕであり、３２２位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎであり、３２４位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅであり、３２６位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐであり、３２９位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐであり、３３０位がＴｒｐであり、３３１位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌである。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、２７２位にＶａｌもしくはＩｌｅ、２７４位にＧｌｙ、２７６位にＡｒｇ、３２２位にＡｒｇ、３２４位にＳｅｒ、３２６位にＳｅｒ、３２９位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、もしくはＡｒｇ、３３０位にＴｒｐ、及び／または３３１位にＬｙｓもしくはＡｒｇを含む。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０９〜３１３のいずれか１つのアミノ酸１〜１１０に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０９〜３１３に対して、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０９〜３１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、該修飾Ｆｃポリペプチドは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０９〜３１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、そのうちの１、２、または３つのアミノ酸は置換される。
【０４５２】
ＶＩ．さらなるＦｃポリペプチドの変異
いくつかの態様では、本発明の抗タウ抗体は、各々が独立して選択された修飾を含み得る、または野生型Ｆｃポリペプチド、例えば、ヒトＩｇＧ１のＦｃポリペプチドであり得る２つのＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、一方または両方のＦｃポリペプチドは、血液脳関門（ＢＢＢ）受容体、例えば、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）への結合を付与する１つ以上の修飾を含む。一方または両方のＦｃポリペプチドに導入することができる他の変異の非限定的な例としては、当該Ｆｃポリペプチドの血清安定性を高めるため、エフェクター機能を調整するため、グリコシル化に影響を与えるため、ヒトにおける免疫原性を低下させるため、及び／またはノブとホールのヘテロ二量体化を与えるための変異が挙げられる。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃポリペプチド（例えば、第一の及び任意に第二のＦｃポリペプチド）は、対応する野生型Ｆｃポリペプチド（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃポリペプチド）に対して、少なくとも約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体に存在するＦｃポリペプチドは、ノブとホールの変異を含んで、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げる。一般に、該修飾は、突起が空洞内に配置されてヘテロ二量体形成を促進し、ひいてはホモ二量体形成を妨げるように、第一のポリペプチドの界面で突起（「ノブ」）を導入し、第二のポリペプチドの界面で対応する空洞（「ホール」）を導入する。突起は、該第一のポリペプチドの界面の小さいアミノ酸側鎖をより大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置き換えることによって構築される。該突起と等しいまたは同様のサイズの埋め合わせとなる空洞は、該第二のポリペプチドの界面に、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの（例えば、アラニンまたはトレオニン）と置き換えることによって形成される。いくつかの実施形態では、かかるさらなる変異は、ＢＢＢ受容体、例えば、ＴｆＲへの該ポリペプチドの結合に悪影響を与えないＦｃポリペプチドの位置である。
【０４５５】
二量体化のためのノブとホールの方法の１つの例示的な実施形態では、該抗タウ抗体に存在するＦｃポリペプチド１つの３６６位（ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる）は、天然のトレオニンの代わりにトリプトファンを含む。当該二量体の他方のＦｃポリペプチドは、４０７位（ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる）に天然のチロシンの代わりにバリンを有する。他方のＦｃポリペプチドはさらに置換を含んでよく、この場合、３６６位（ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる）の天然のトレオニンがセリンで置換され、３６８位（ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる）の天然のロイシンがアラニンで置換される。従って、本発明の抗タウ抗体のＦｃポリペプチドの一方は、Ｔ３６６Ｗのノブの変異を有し、かつ他方のＦｃポリペプチドは、Ｙ４０７Ｖの変異を有し、これは、通常、Ｔ３６６Ｓ及びＬ３６８Ａのホールの変異を伴う。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、血清半減期を延長する修飾が導入され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の抗タウ抗体に存在する一方または両方のＦｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされる、２５２位におけるチロシン、２５４位におけるトレオニン、及び２５６位におけるグルタミン酸を含み得る。従って、一方または両方のＦｃポリペプチドは、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅの置換を有し得る。代替的に、一方または両方のＦｃポリペプチドは、ＥＵナンバリングに従うＭ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓの置換を有し得る。代替的に、一方または両方のＦｃポリペプチドは、Ｎ４３４ＳまたはＮ４３４Ａの置換を有し得る。
【０４５７】
Ｆｃエフェクター機能
いくつかの実施形態では、一方または両方のＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を低下させる、すなわち、エフェクター機能を媒介するエフェクター細胞で発現するＦｃ受容体に結合した後、ある特定の生物学的機能を誘導する能力を低下させる修飾を含み得る。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、及びＢ細胞活性化が挙げられるがこれらに限定されない。エフェクター機能は、抗体のクラスによって異なる場合がある。例えば、天然のヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３抗体は、免疫系細胞に存在する適切なＦｃ受容体に結合するとＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性を誘発することができ、天然のヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４は、免疫細胞に存在する適切なＦｃ受容体に結合すると、ＡＤＣＰ機能を誘発することができる。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、一方または両方のＦｃポリペプチドはまた、ヘテロ二量体化のための他の修飾、例えば、天然に荷電したＣＨ３−ＣＨ３界面内の接触残基の静電的操作または疎水性パッチ修飾を含むために操作される場合がある。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、一方または両方のＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を調整するさらなる修飾を含んでもよい。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、一方または両方のＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を低下させる、または除去する修飾を含んでもよい。エフェクター機能を低下させる例示的なＦｃポリペプチド変異としては、ＣＨ２ドメインにおける、例えば、ＥＵナンバリングスキームに従う２３４位及び２３５位における置換が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、一方または両方のＦｃポリペプチドは、２３４位及び２３５位にアラニン残基を含むことができる。従って、一方または両方のＦｃポリペプチドは、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（ＬＡＬＡ）置換を有し得る。
【０４６１】
エフェクター機能を調整するさらなるＦｃポリペプチドの変異としては、ＥＵナンバリングスキームに従う２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９位における１つ以上の置換が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な置換としては以下が挙げられる：３２９位は、プロリンがグリシンもしくはアルギニン、または、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃγＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０の間に形成されるＦｃ／Ｆｃγ受容体界面を破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基で置換される変異を有し得る。さらなる例示的な置換としては、ＥＵナンバリングスキームに従うＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、及びＰ３３１Ｓが挙げられる。複数の置換もまた存在する場合がある。例えば、ＥＵナンバリングスキームに従って、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ、ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ２のＦｃ領域のＶ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域のＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａ、ならびにヒトＩｇＧ４のＦｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３６Ｅ。いくつかの実施形態では、一方または両方のＦｃポリペプチドは、ＡＤＣＣを調整する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、ＥＵナンバリングスキームに従う２９８、３３３、及び／または３３４位における置換を有し得る。
【０４６２】
さらなる変異を含む例示的なＦｃポリペプチド
非限定的な例として、本発明の融合タンパク質に存在する一方または両方のＦｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｗ）、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、及び／または血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）を含めたさらなる変異を含んでもよい。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｗ）ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ノブ変異を有するように修飾され得る。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｗ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ノブ変異及びエフェクター機能を調整する変異を有するように修飾され得る。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するように修飾され得る。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｗ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ノブ変異、エフェクター機能を調整する変異、及び血清安定性を高める変異を有するように修飾され得る。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ホール変異を有するように修飾され得る。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ホール変異及びエフェクター機能を調整する変異を有するように修飾され得る。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するように修飾され得る。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＥＵナンバリングスキームに従ってナンバリングされるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに準拠してナンバリングされるＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１、１８４〜２７０、２８９〜３１３、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有するＦｃポリペプチドは、ホール変異、エフェクター機能を調整する変異、及び血清安定性を高める変異を有するように修飾され得る。
【０４７１】
ＶＩＩ．修飾Ｆｃポリペプチドを有する抗タウ抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１〜２７４、４７６、４７７、及び５５９〜５６１の各々に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、ＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）、ならびにＬＳ（ＥＵナンバリングに従うＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）変異ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第一のＦｃポリペプチド、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗの置換）を備えたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有する第一のＦｃポリペプチド、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８０の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８１の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８２の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５〜２７８、４７８、４７９、及び５６２〜５６４の各々に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、ＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）、ならびにＬＳ（ＥＵナンバリングに従うＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）変異を有する第一のＦｃポリペプチドを含み、それぞれの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及び／またはＹ４０７Ｖの置換）を備えたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有する第一のＦｃポリペプチド、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８４の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８５の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８６の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１〜２７４、４７６、４７７、及び５５９〜５６１の各々に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、ＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）、ならびにＬＳ（ＥＵナンバリングに従うＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）変異ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第一のＦｃポリペプチド、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５〜２７８、４７８、４７９、及び５６２〜５６４の各々に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、ＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）、ならびにＬＳ（ＥＵナンバリングに従うＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）変異を有する第二のＦｃポリペプチドを含み、それぞれの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗの置換）を備えたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有する第一のＦｃポリペプチド、ならびにホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及び／またはＹ４０７Ｖの置換）を備えたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５のいずれか１つの配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７１の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７２の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７３の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３〜２８６及び６２６〜６２８の各々に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、ＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）、ならびにＬＳ（ＥＵナンバリングに従うＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）変異を有する第一のＦｃポリペプチドを含み、それぞれの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９〜２８２及び６２９〜６３１の各々に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、ならびにＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異を有する第二のＦｃポリペプチドを含み、それぞれの配列に対して、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８４の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８０の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８５の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８１の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８６の配列を有する第一のＦｃポリペプチド及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８２の配列を有する第二のＦｃポリペプチドを含む。
【０４７５】
上記実施形態のいずれかにおいて、該抗タウ抗体は、それぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１〜３及び軽鎖ＣＤＲ１〜３を含み得る。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、該軽鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６〜２８）及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖、該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７の配列に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異を有する第一の重鎖、ならびに該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６の配列に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異を有する第二の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列を有する軽鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７の配列を有する第一の重鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６の配列を有する第二の重鎖を含む。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、該軽鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６〜２８）及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖、該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７〜３２２のいずれか１つの各配列に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第一の重鎖、ならびに該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６及び３２９〜３３３のいずれか１つの各配列に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第二の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列を有する軽鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７〜３２２のいずれか１つの配列を有する第一の重鎖、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６及び３２９〜３３３のいずれか１つの配列を有する第二の重鎖を含む。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、該軽鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６〜２８）及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖、該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２３〜３２８のいずれか１つの各配列に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第一の重鎖、ならびに該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３４〜３３９のいずれか１つの各配列に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第二の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列を有する軽鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２３〜３２８のいずれか１つの配列を有する第一の重鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３４〜３３９のいずれか１つの配列を有する第二の重鎖を含む。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、該軽鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６〜２８）及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖、該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７〜３２２のいずれか１つの各配列に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第一の重鎖、ならびに該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２３〜３２８のいずれか１つの各配列に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第二の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列を有する軽鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７〜３２２のいずれか１つの配列を有する第一の重鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２３〜３２８のいずれか１つの配列を有する第二の重鎖を含む。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、該軽鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６〜２８）及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖、該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３４〜３３９のいずれか１つの各配列に対して特定されるノブ（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第一の重鎖、ならびに該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６及び３２９〜３３３のいずれか１つの各配列に対して特定されるホール（ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、ＬＡＬＡ（ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、Ｐ３２９Ｇ、及び／またはＹＴＥ（ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）変異、ならびにそれぞれの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する第二の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列を有する軽鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３４〜３３９のいずれか１つの配列を有する第一の重鎖、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６及び３２９〜３３３のいずれか１つの配列を有する第二の重鎖を含む。
【０４８１】
さらなる実施形態では、抗タウ抗体は、該軽鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６〜２８）及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖、ならびに該重鎖ＣＤＲ１〜３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２〜２４）、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１４〜４１９のいずれか１つの配列に対して少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖は、ノブ変異（例えば、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｗ）、ホール変異（例えば、ＥＵナンバリングに従うＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）、エフェクター機能を調整する変異（例えば、ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ））、及び／または血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＥＵナンバリングに従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに従うＮ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、またはＭ４２８Ｌなしで）を有する修飾Ｆｃポリペプチドを含む。
【０４８２】
特定の実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１４〜４１９のいずれか１つの配列を有する重鎖を、ＥＵナンバリングに従うノブ変異Ｔ３６６Ｗ、エフェクター機能を調整する変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、及び／または血清安定性を高める変異（ｉ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）Ｎ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、もしくはＭ４２８Ｌなしで含むように修飾してもよい。
【０４８３】
特定の実施形態では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１４〜４１９のいずれか１つの配列を有する重鎖を、ＥＵナンバリングに従うホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、エフェクター機能を調整する変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／またはＰ３２９Ｇ（例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）、及び／または血清安定性を高める変異（ｉ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ、または（ｉｉ）Ｎ４３４ＳをＭ４２８Ｌとともに、もしくはＭ４２８Ｌなしで含むように修飾してもよい。
【０４８４】
上記実施形態のいずれかにおいて、該抗タウ抗体は、以下を含み得る：
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、１５０〜１５４、及び４２０〜４３７のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３及び４３８〜４４３のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４及び１５５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６、１５６〜１５８、及び４４４〜４５９のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８、１５９〜１６２、及び４６０〜４６２のいずれか１つに対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
【０４８５】
ＶＩＩＩ．抗タウ抗体を用いる治療法
別の態様では、本明細書に記載の抗タウ抗体の使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記第ＩＩＩ節に記載の抗タウ抗体は、本明細書に記載の方法の実施に際して使用される。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、病理学的タウ播種及び／または拡散を予防または低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、対象において、例えば、対象の脳において、病理学的タウ播種及び／または拡散を阻害すること、予防すること、または低減することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載の抗タウ抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、タウオパチーを有する個体である。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、タウのオリゴマー化を予防、低減、または阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、対象において、例えば、対象の脳において、タウのオリゴマー化を予防すること、低減すること、または阻害することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載の抗タウ抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、タウオパチーを有する個体である。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、タウの凝集を予防、低減、または阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、対象において、例えば、対象の脳において、タウの凝集を予防すること、低減すること、または阻害することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載の抗タウ抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、タウオパチーを有する個体である。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、タウオパチーを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載の抗タウ抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の抗タウ抗体を含む医薬組成物、または本明細書に記載の抗タウ抗体を含む多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を、タウオパチーを有する対象に投与することを含む。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該神経変性疾患はタウオパチーである。いくつかの実施形態では、該タウオパチーは、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症、第１７染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、嗜銀顆粒性認知症、グアム島の筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニズム認知症複合、皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、認知症を伴うグアドループ島パーキンソニズム、グアドループ島ＰＳＰ、ハラーホルデン・スパッツ症候群、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化優勢型認知症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性、パーキンソン病、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、及び神経原線維型老年認知症からなる群から選択される神経変性タウオパチーである。いくつかの実施形態では、該神経変性タウオパチーは、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、該神経変性タウオパチーは、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、該神経変性タウオパチーは、進行性核上性麻痺である。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体（または抗原結合断片、多重特異性抗体、もしくは医薬組成物）は、アルツハイマー病の治療に使用される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、前駆期アルツハイマー病の治療に使用される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、軽度アルツハイマー病（該疾患の早期型）の治療に使用される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、中等度アルツハイマー病（該疾患の中期型）の治療に使用される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、重度のアルツハイマー病（該疾患の後期型）の治療に使用される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、早期発症型アルツハイマー病の治療に使用される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、遅発性アルツハイマー病の治療に使用される。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、治療される対象は、ヒト、例えば、成人または小児である。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、該方法はさらに、１つ以上の他の治療薬を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、アミロイドβペプチドに結合する、またはアミロイドβペプチドの凝集を予防する薬剤、例えば、抗体を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、アデュカヌマブ、バピネオズマブ、ソラネズマブ、及びガンテネルマブが挙げられるがこれらに限定されないアミロイドβ（Ａβ）に対する抗体を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ベルベセスタットが挙げられるがこれに限定されないβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ−１）阻害剤を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、α−シヌクレイン抗体を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、神経保護薬を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該神経保護薬は、抗コリン薬、ドーパミン作動薬、グルタミン酸作動薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、カンナビノイド、カスパーゼ阻害剤、メラトニン、抗炎症薬、ホルモン（例えば、エストロゲンもしくはプロゲステロン）、またはビタミンである。いくつかの実施形態では、該方法は、タウオパチーの認知症状または行動上の症状の治療用の薬剤（例えば、抗うつ薬、ドーパミン作動薬、もしくは抗精神病薬）を該対象に投与することを含む。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、治療有効量または用量で対象に投与される。１日用量範囲約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇが使用され得る。該用量は、しかしながら、選択された投与経路、組成物の処方、患者の反応、状態の重症度、対象の体重、及び処方医師の判断を含めたいくつかの要因に応じて変化し得る。該用量は、個々の患者の必要に応じて、経時的に増加される場合も減少される場合もある。場合によっては、ある患者は、最初は低用量を投与され、その後、当該患者が認容できる有効用量まで増量される。有効量の決定は、当業者が備えている能力の十分範囲内である。
【０４９５】
本明細書に記載の抗タウ抗体（または抗原結合断片、多重特異性抗体、もしくは医薬組成物）の投与経路は、経口、腹腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、吸入、局所、病変内、直腸、気管支内、経鼻、経粘膜、経腸、眼、もしくは耳への送達、または当技術分野で既知の他の方法であり得る。いくつかの実施形態では、該抗体は経口、静脈内、または腹腔内投与される。
【０４９６】
同時投与される薬剤（例えば、該抗タウ抗体及び別の治療薬）は、一緒にまたは別々に、同時にまたは異なる時点で投与することができる。投与の際、これらの治療薬は、独立して、必要に応じて、１日１回、２回、３回、４回、またはそれ以上もしくはそれ以下の頻度で投与され得る。いくつかの実施形態では、該投与される治療薬は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、該投与される治療薬は、同じ時点で、例えば、混合物として投与される。いくつかの実施形態では、該治療薬の１つ以上は、徐放性製剤で投与される。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体及び別の治療薬は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体及び別の治療薬は、連続して投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗タウ抗体が最初に、例えば、別の治療薬の投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００日、またはそれ以上前に投与される。いくつかの実施形態では、該別の治療薬が最初に、例えば、抗タウ抗体の投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００日、またはそれ以上前に投与される。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体（及び任意に別の治療薬）は、長期間、例えば、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０日、またはそれ以上にわたり、当該対象に投与される。
【０４９９】
ＩＸ．医薬組成物及びキット
別の態様では、ヒトタウタンパク質に特異的に結合する抗体を含む医薬組成物及びキットを提供する。いくつかの実施形態では、該医薬組成物及びキットは、例えば、対象の脳において、病理学的タウ播種及び／または拡散の予防または低減に使用される。いくつかの実施形態では、該医薬組成物及びキットは、タウオパチーの治療に使用される。
【０５００】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該抗タウ抗体は、上記第ＩＩＩ節に記載の抗体（または抗原結合断片もしくは多重特異性抗体）である。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗タウ抗体を含み、さらに、１つ以上の医薬的に許容される担体及び／または賦形剤を含む。医薬的に許容される担体としては、任意の溶媒、分散媒、またはコーティングが挙げられ、これらは、当該活性薬剤と生理学的に適合し、好ましくは、該活性薬剤の活性を妨害しないか、または阻害しない。様々な医薬的に許容される賦形剤が当技術分野で周知である。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、該担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に適している。医薬的に許容される担体は、１つ以上の生理学的に許容される化合物を含むことができ、これらは、例えば、該組成物を安定化させる、または該活性薬剤の吸収を増加もしくは低下させるように作用する。生理学的に許容される化合物としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストラン、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質、当該活性薬剤のクリアランスもしくは加水分解を低下させる組成物、または賦形剤もしくは他の安定剤及び／または緩衝剤を挙げることができる。他の医薬的に許容される担体及びそれらの製剤は当技術分野で周知である。
【０５０３】
本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。以下の方法及び賦形剤は、単なる例示であり、決して限定ではない。
【０５０４】
経口投与にあたって、抗タウ抗体は、これを当技術分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることで製剤化され得る。かかる担体により、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、エマルジョン、親油性及び親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として、治療される患者の経口摂取用に当該化合物を製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬製剤は、該化合物を固体賦形剤と混合し、任意に得られた混合物を粉砕し、該混合物の顆粒を、必要に応じて適切な補助剤を添加した後に錠剤または糖衣錠コアを得るように加工することによって得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムが添加され得る。
【０５０５】
抗タウ抗体は、注入、例えば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入にあたり、該化合物は、それらを水性溶媒または非水性溶媒、例えば、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールに、必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、及び保存料等の従来の添加剤とともに、溶解、懸濁、または乳化させることによって製剤にされ得る。いくつかの実施形態では、化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液等の生理学的に適合する緩衝液中で製剤化され得る。注入用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数回投与容器中に、保存料を添加して提供され得る。該組成物は、油性または水性媒体中、懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態をとることができ、また、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤等の調合剤を含むことができる。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、徐放性、制御放出、持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、持効性、または遅延放出製剤での送達用に、例えば、当該活性薬剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス中に調製される。各種の持続放出材料が確立されており、当業者に周知である。現在の持続放出製剤としては、フィルムコーティング錠、多粒子またはペレット系、親水性または親油性材料を使用するマトリックス技術、及び細孔形成賦形剤を含むワックス系錠剤が挙げられる。徐放性送達システムは、それらの設計に応じて、数時間または数日にわたって、例えば、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、またはそれ以上にわたって、当該化合物を放出することができる。通常、徐放性製剤は、天然に存在する、または合成ポリマー、例えば、高分子ビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニル親水性ポリマー、疎水性及び／または親水性の親水コロイド、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにカルボキシポリメチレンを用いて調製され得る。
【０５０７】
通常、インビボ投与に使用する医薬組成物は無菌である。滅菌は、当技術分野で既知の方法、例えば、加熱滅菌、蒸気滅菌、滅菌濾過、または照射によって達成され得る。
【０５０８】
本開示の医薬組成物の用量及び所望の薬物濃度は、想定される特定の使用に応じて異なり得る。適切な用量及び投与経路の決定は、当業者が備えている技能の十分範囲内である。適切な用量は、上記第ＶＩＩＩ節にも記載されている。
【０５０９】
キット
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の（例えば、上記第ＩＩＩ節に記載の）抗タウ抗体（または抗原結合断片もしくは多重特異性抗体）を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、該キットは、例えば、対象の脳において、病理学的タウ播種及び／または拡散の予防または低減に使用される。いくつかの実施形態では、該医薬組成物及びキットは、タウオパチー、例えば、神経変性タウオパチーの治療に使用される。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、該キットはさらに、１つ以上のさらなる治療薬を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該キットは、本明細書に記載の抗タウ抗体を含み、さらに、タウオパチーの治療に使用される１つ以上のさらなる治療薬を含む。いくつかの実施形態では、該治療薬は、タウオパチーの認知症状または行動上の症状の治療用の薬剤（例えば、抗うつ薬、ドーパミン作動薬、もしくは抗精神病薬）である。いくつかの実施形態では、該治療薬は、神経保護薬（例えば、抗コリン薬、ドーパミン作動薬、グルタミン酸作動薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、カンナビノイド、カスパーゼ阻害剤、メラトニン、抗炎症薬、ホルモン（例えば、エストロゲンもしくはプロゲステロン）、またはビタミン）である。いくつかの実施形態では、該治療薬は、アミロイドβペプチドに結合する、またはアミロイドβペプチドの凝集を予防する薬剤、例えば、抗体である。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、該キットはさらに、本明細書に記載の方法を実施するための指示（すなわち、プロトコール）を含む説明資料（例えば、タウオパチーを治療するためのキットの使用説明書）を含む。該説明資料は通常、書かれた資料または印刷物を含むが、それに限定されない。かかる説明を保存し、それらをエンドユーザーに伝えることが可能な任意の媒体が、本発明によって企図される。かかる媒体としては、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）等が挙げられるがこれらに限定されない。かかる媒体は、かかる説明資料を提供するインターネットサイトのアドレスを含む場合がある。
【実施例】
【０５１２】
Ｘ．実施例
本発明を、具体例を通してより詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的で提供するに過ぎず、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。
【０５１３】
実施例１．抗タウ抗体の開発及びスクリーニング
本実施例は、複数のタウスプライスアイソフォームに特異的に結合し、かつリン酸化ヒトタウ及び非リン酸化ヒトタウの両方に特異的に結合する抗体の設計、生成、ならびに特性決定を記載する。該抗体はまた、ヒトタウとカニクイザルタウ、場合によってはマウスタウ間で、種間反応性を示す。
【０５１４】
抗タウ抗体の開発及びスクリーニングのプログラムの概略図を図１に示す。以下に詳述するように、マウスを組み換えタウ（ｒ−タウ）及び／または過剰リン酸化タウ（ｐ−タウ）で免疫化し、脾細胞及びリンパ球を収集し、ｃＤＮＡを生成するためにＲＮＡを抽出した。その後、Ｖ遺伝子の増幅及びファージミドベクター内のファージコートタンパク質ｐＩＩＩに融合したＦａｂ断片としてのアセンブリによってファージライブラリーを生成し、ｒ−タウに対してパニングした。組み換えＦａｂ断片を、その後ｒ−タウ及びｐ−タウに対して生成した。抗タウ抗体を、ＥＬＩＳＡを用いて選択し、ヒトタウスプライスアイソフォームである０Ｎ３Ｒ、１Ｎ３Ｒ、２Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、１Ｎ４Ｒ、及び２Ｎ４Ｒのすべてに結合し、カニクイザル（ｃｙｎｏ）タウへの結合を示した抗体をスクリーニングした。ＥＬＩＳＡスクリーニングからのポジティブヒットを配列決定し、その配列を用いてキメラＩｇＧを生成した。このキメラ抗体クローンを、結合親和性及び結合特性について調べ、高親和性抗体のエピトープマッピングを行った。
【０５１５】
抗原の産生
組み換えタウ
完全長（４４１アミノ酸長）組み換えタウ（ｒ−タウ）を、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞内で産生した。ｒ−タウは、Ｈｉｓ６−Ｓｍｔ３タグ（図２Ａ）とともに発現させた。該タグを親和性精製に用い、その後ユビキチン様特異的プロテアーゼ１（Ｕｌｐ１）を用いて切断及び除去した。図２Ｂは、元の産物及び切断産物のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。図２Ｃは、最終的に生成されたｒ−タウ抗原のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。
【０５１６】
インビトロｒ−タウリン酸化
組み換えタウ（ｒ−タウ）を、１：１量のＰＫＡ及びＧＳＫ３βで、５０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ６．８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１ｍＭ  ＡＴＰ中、室温にて２４時間のインキュベーションにより、インビトロでリン酸化した。リン酸化ｒ−タウをその後精製してキナーゼ及びエンドトキシンを除去した。ｒ−タウのリン酸化は、図２Ｄに示すように確認された。
【０５１７】
マウスの免疫化
ＮＺＢＷマウスを組み換えタウ（ｒ−タウ）、組み換え過剰リン酸化タウ（ｐ−タウ）、またはいずれかの抗原の交互注入で免疫化した。免疫化は、ｒ−タウまたはｐ−タウに対する血清抗体がＥＬＩＳＡにおいて１０５を超える希釈に反応するまで、通常は約６〜８週間、膝または足蹠を介して、Ｒｉｂｉまたはフロイントアジュバント中５〜１０μｇの抗原で毎週行った。マウスにアジュバントなしの最終追加免疫を、腹腔内注入を介して与え、その追加免疫の３日後にサクリファイスした。脾臓ならびに膝窩及び鼠径リンパ節を収集し、セルストレーナーを通過させることによって単細胞浮遊液にし、その後、脾細胞及びリンパ球を液体窒素中で急速冷凍した。
【０５１８】
脾細胞及びリンパ球からのＲＮＡの精製及びｃＤＮＡの生成
凍結脾細胞またはリンパ球の細胞ペレットを氷上で解凍し、１ｍＬのＴＲＩｚｏｌ（商標）中に再懸濁した。その溶液を室温で５分間インキュベートし、その後０．２ｍＬのクロロホルムを添加し、それらのチューブを１５秒間激しく振盪した。これらのチューブを４℃にて１５分間２０×ｇで回転させ、相を分離した。無色の水相を注意深く除去し、白色の中間相及びピンク色のクロロホルム相を残した。ＲＮＡは、０．６ｍＬのイソプロパノールを添加し、反転させて混合し、その後４℃にて１５分間２０×ｇで回転させることによって沈殿させた。その上清を捨て、ペレットを７５％エタノールで洗浄し、ＤＥＰＣ処理水に溶解した。ｃＤＮＡは、全ＲＮＡから、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（商標）ＩＩＩ逆転写酵素（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒより入手）を用い、オリゴｄＴでのプライミング用に製造業者が推奨するプロトコールを用いて生成した。
【０５１９】
免疫化ファージ提示ライブラリーの生成
重鎖または軽鎖可変領域のＶ遺伝子を増幅するため、それぞれのマウス生殖細胞系列遺伝子に特異的なプライマーを用いてＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ産物は、アガロースゲルで精製した。ＶＨ−ＣＨ１断片は、ＶＨ産物及びヒトＣＨ１領域のＤＮＡをエンドプライマーとともに用いた連結（ｊｏｉｎｉｎｇ）ＰＣＲ反応によって生成した。ＶＬ−ＣＬ断片は、ＶＬ産物及びヒトカッパ領域のＤＮＡをエンドプライマーとともに用いた連結ＰＣＲ反応によって生成した。それそれの断片をアガロースゲルで精製した。最終ＰＣＲ反応を行ってＶＨ−ＣＨ１断片とＶＬ−ＣＬ断片を連結し、得られたＦａｂをコードするＤＮＡを再度アガロースゲルで精製し、その後ＳｆｉＩ制限酵素で消化した。消化されたＦａｂ断片を、ＳｆｉＩ消化ファージミドベクターに１６℃で一夜連結し、この連結産物をエタノール沈殿により精製した。エレクトロコンピテントＴＧ１大腸菌細胞（Ｌｕｃｉｇｅｎ（登録商標）より入手）を、ＢＴＸ（登録商標）ＥＣＭ（登録商標）６３０エレクトロポレーションシステム及び製造業者推奨のパラメータを用いてエレクトロポレーションした。各ライブラリーについて、反応当たり０．５μｇの結合産物での４〜６回のエレクトロポレーション反応を行った。各エレクトロポレーション反応の直後、キュベットを２ｍＬの回収培地（Ｌｕｃｉｇｅｎ（登録商標）より入手）で洗浄し、ＴＧ１細胞を３７℃で１時間振盪して回収した。選択培地、すなわち、１００μｇ／ｍＬのカルベニシリンを含む２ＹＴ（２ＹＴＣ）を添加し、ＴＧ１細胞をＯＤ６００約０．５まで増殖させた。Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージをＭＯＩ約１０で添加し、３７℃で３０分間振盪することなく感染させ、その後３０分間振盪し、次に５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを添加した。細胞を３０℃で振盪しながら一夜増殖させた。培養物を８，０００ｒｐｍで温度４℃にて遠心分離することにより収集し、ペレットを捨てた。ＰＥＧ／ＮａＣｌ（Ｔｅｋｎｏｖａより入手）をその上清に最終濃度４％ＰＥＧで添加した。ファージを氷上で１時間沈殿させ、その後８，０００ｒｐｍで回転させてペレットにした。上清を除去し、ファージを４０ｍＬのＰＢＳに溶解した。溶液を最高速度で１０分間遠心分離して不溶性物質を除去し、次に、ファージをその上清から、ＰＥＧ／ＮａＣｌの添加により二回目の沈殿を行い、氷上でインキュベートした。そのファージを再度遠心分離によりペレット化し、１５％のグリセロールを含むＰＢＳ８ｍＬに懸濁し、その後アリコートにして凍結した。
【０５２０】
ファージパニング
ファージアリコート（０．５ｍＬ）を解凍し、０．５ｍＬの１０％ＢＳＡのＰＢＳ溶液と混合してブロックした。このファージを、２００μＬのＭ２８０ストレプトアビジン（Ｍ２８０ＳＡ）ビーズのアリコートに添加し、室温で緩やかに回転させながら１時間インキュベートした。それと同時に、ビオチン化ｒ−タウ（ｒ−タウ−ビオチン、１００ｐｍｏｌ）を２００μＬのＭ２８０ＳＡビーズの第二のアリコートに添加し、室温で緩やかに回転させながら３０分間インキュベートし、その後ビーズを１％ＢＳＡのＰＢＳ溶液（ＰＢＳＡ）で３回洗浄し、各洗浄間で磁石を用いてビーズを分離した。このファージ溶液をその後、この磁石を用いてネガティブＭ２８０ＳＡビーズから分離し、ｒ−タウをロードしたビーズに添加した。緩やかに回転させながら１時間インキュベートした後、このビーズを０．１％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳで４回洗浄し、各洗浄は５分間続けた。結合したファージをビーズから、０．１Ｍのグリシン（ｐＨ２．７）を用いて３０分間溶出させ、その溶出ファージ溶液を次に１ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）で中和した。この溶出ファージを用い、対数期中期まで増殖させたＴＧ１大腸菌（ＯＤ６００約０．５）１０ｍＬに３７℃で３０分間、振盪することなく感染させ、その後３０分間振盪した。選択培地（２ＹＴＣ）を添加し（体積４０ｍＬ）、培養物を３７℃で振盪しながら１〜２時間増殖させた。この時点で、培養物はＯＤ６００が０．５以下であり、これらをＭ１３Ｋ０７ヘルパーファージでＭＯＩ約１０にて感染させた。感染後、５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを添加し、培養物を３０℃で振盪しながら一夜増殖させた。２回目のパニングでは、ファージをＰＥＧ／ＮａＣｌで一度沈殿させて２０倍に濃縮し、その後、さらに厳しい洗浄（６×ＰＢＳＴ洗浄、１０分間２回）を行ったこと以外は上記と同じプロトコールに従った。二回目のパニングの後、単一のコロニーをスクリーニング用に採取するため、感染ＴＧ１細胞を、２ＹＴＣＧプレート（Ｔｅｋｎｏｖａより入手）に広げた。
【０５２１】
ペリプラズム発現を介したＦａｂの生成
２回目のパニング生産物からの単一コロニーを採取し、０．５ｍＬの２ＹＴＣ培地を含む９６ウェルの深いウェルプレートに入れた。これらのプレートを密封し、３７℃で振盪しながら一夜培養した。ペリプラズムＦａｂ発現を誘導するため、５０μＬの該一夜培養物を、ウェル当たり９５０μＬの２ＹＴＣ培地を自己誘導サプリメント（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅより入手）とともに含む新たな９６ウェルの深いウェルプレートに移した。これらのプレートを密封し、３７℃で一夜培養した。これらのプレートを４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して細菌をペレット化し、培地を捨てた。このペレットを０．１ｍＬのＰＰＢ緩衝液（Ｔｅｋｎｏｖａより入手）に懸濁し、１０℃で１，０００ｒｐｍにて１時間振盪し、その後０．３ｍＬの水を各ウェルに添加した。さらに３０分間振盪した後、これらのプレートを最高速度で１０分間回転させた。得られた上清は、スクリーニング用の可溶性の粗Ｆａｂを含んでいた。
【０５２２】
ｒ−タウ及びｐ−タウへの結合に関するＦａｂのスクリーニング
ハーフエリアＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｓｔａｒ（商標））を、ウェル当たり２５μＬの０．５μｇ／ｍＬのｒ−タウまたはｐ−タウで４℃にて一夜コートした。これらのプレートをＢｉｏＴｅｋ（登録商標）プレートウォッシャーを用いてＰＢＳＴで３回洗浄した。これらのプレートをその後室温にて１時間、ウェル当たり１００μＬのＰＢＳＡでブロックした。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、ペリプラズム発現Ｆａｂを添加し（ウェル当たり２５μＬ）、これらのプレートを１時間インキュベートした。これらのプレートを続いてＰＢＳＴで３回洗浄し、１：５，０００希釈のＨＲＰコンジュゲートウサギ抗ヒトカッパ（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手）を含むＰＢＳＡをウェル当たり２５μＬ添加した。これらのプレートを室温で３０分間インキュベートし、その後ＰＢＳＴで３回洗浄した。これらのプレートをウェル当たり２５μＬのＴＭＢ基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒより入手）を添加して発色させ、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチした。このシグナルをＢｉｏＴｅｋ（登録商標）プレートリーダーにてＡ４５０で定量化した。ｒ−タウ及びｐ−タウの両方に関してバックグラウンドの５倍を超えるシグナルを有するウェルは、ポジティブであると見なし、これらのクローンを、結合の確認のため（ＥＬＩＳＡの繰り返しにより）及び可変領域の配列決定のため初代培養から再アレイした。
【０５２３】
アイソフォーム及び種特異性に関するＦａｂのスクリーニング
ＥＬＩＳＡを基本的に上記の通りに行ったが、コーティングは、１μｇ／ｍＬの各組み換えタウ種を用い、１：１希釈（０．１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）を含むＰＢＳ中）のＦａｂ含有上清を用いて行った。Ｆａｂのｃｙｎｏタウ及びマウスタウへの結合ならびにリン酸化完全長ヒトタウ及びヒトタウアイソフォームへの結合を示すこれらＥＬＩＳＡの結果を以下の表１に示す。
【０５２４】
（表１）ヒトタウアイソフォーム及び種特異性のＦａｂスクリーニング
2020508054.tif 000027
【０５２５】
抗体生成
抗タウ抗体を、マウス−ヒトキメラ抗体として、ＨＥＫ２９３細胞の一過性導入により発現させた。ＩｇＧは、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
【０５２６】
図３〜図７は、ヒト軽鎖（免疫グロブリンカッパ可変４（ＩＧＫＶ４）または免疫グロブリンカッパ可変２（ＩＧＫＶ２））及び重鎖（免疫グロブリン重可変３（ＩＧＨＶ３）または免疫グロブリン重可変１（ＩＧＨＶ１））配列に対して整列させた抗体クローン１Ｃ７、１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７の配列アラインメントを示す。これらのアラインメントに関して、ＣＤＲの定義は、それらの配列の超可変性によって定義した。
【０５２７】
キメラＩｇＧのＥＬＩＳＡ
Ｎｕｎｃ（登録商標）ＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）マイクロタイタープレートを、１μｇ／ｍｌの組み換えタウ、ｐ−タウ、またはタウアイソフォームでコートした。これらのプレートをＢｉｏＴｅｋ（登録商標）プレートウォッシャーを用いてＰＢＳＴで３回洗浄し、ウェル当たり２００μＬのＰＢＳＡで室温にて１時間ブロックした。各キメラＩｇＧ抗体の連続４倍希釈を各ウェルで室温にて１時間インキュベートした。これらのプレートを続いてＰＢＳＴで３回洗浄し、１：１，０００希釈のＨＲＰコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ二次抗体を含むＰＢＳＡをウェル当たり６０μＬ添加した。これらのプレートを室温で３０分間インキュベートし、その後ＰＢＳＴで３回洗浄した。これらのプレートをウェル当たり６０μＬのＴＭＢ基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒより入手）を添加して発色させ、６５０ｎｍのＥＬＩＳＡ停止液でクエンチした。このシグナルをＢｉｏＴｅｋ（登録商標）プレートリーダーを用いてＡ６５０で定量化し、結合曲線をＰＲＩＳＭソフトウェアでプロットした。
【０５２８】
図８は、４つのキメラＩｇＧクローン（クローン１Ａ５、１Ｃ７、１Ｇ７、及び１Ｄ１０）を、完全長ヒトタウ（タウ４４１（２Ｎ４Ｒ）、過剰リン酸化タウ４４１（ｐ−タウ）、ならびにヒトタウのその他の５つのスプライスアイソフォーム（タウ３５２（０Ｎ３Ｒ）、タウ３８１（１Ｎ３Ｒ）、タウ４１０（２Ｎ３Ｒ）、タウ３８３（０Ｎ４Ｒ）、及びタウ４１２（１Ｎ４Ｒ））への結合について調べたＥＬＩＳＡの結果を示す。図８に示す通り、これらクローンはすべて、非リン酸化完全長タウ及びｐ−タウの両方に結合した。さらに、すべてのクローンは、その他のスプライスアイソフォーム０Ｎ３Ｒ、１Ｎ３Ｒ、２Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、及び１Ｎ４Ｒに結合した。
【０５２９】
これらキメラＩｇＧクローン１Ａ５、１Ｃ７、１Ｇ７、及び１Ｄ１０を、ＥＬＩＳＡアッセイで、マウスタウ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）及びｃｙｎｏタウ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）に対する種間反応性についても調べた。４つすべてのクローンがヒト完全長タウに匹敵するｃｙｎｏタウへの結合を示した。１Ａ５、１Ｇ７、及び１Ｄ１０クローンは、マウスタウへの結合も示した。これら４つのキメラＩｇＧクローンを、Ｃ末端切断ヒトタウ（タウ（１−４２１）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）及びＮ末端切断ヒトタウ（タウ（５０−４４１）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）への結合についても調べた。調べたクローンのすべてが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のアミノ酸残基５０〜４２１の中のタウに結合することがわかった。
【０５３０】
選択された抗体に関するエピトープビニング
エピトープビニングアッセイを、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤ３８４機器を用い、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）ストレプトアビジンバイオセンサーを用いて行った。ビオチン化組み換えタウをカイネティックバッファー（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｂｕｆｆｅｒ）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）より入手）中２μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、個々のバイオセンサー上に１分間キャプチャーした。ベースラインをその後カイネティックバッファーで１分間確立した。ロードされたバイオセンサーを１０μｇ／ｍＬの一次キメラＩｇＧ抗体にシグナル飽和まで浸漬し、その後１μｇ／ｍＬの二次抗体に浸漬した。この二次抗体に対する結合を、一次抗体の非存在下でのその全結合に対して正規化した。
【０５３１】
ビニングアッセイの結果を以下の表２に要約する。これは、クローン１Ａ５、１Ｇ７、及び１Ｄ１０が一緒のビンであり、クローン１Ｃ７は別のビンに属することを示している。
【０５３２】
（表２）キメラＩｇＧクローンのエピトープビニング
2020508054.tif 000028
【０５３３】
選択された抗タウ抗体のＢｉａｃｏｒｅ評価
組み換えタウに対するキメラＩｇＧ抗体１Ｃ７、１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７の親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００機器を用いた表面プラズモン共鳴によって測定した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ  ＣＭ５センサーチップは、モノクローナルマウス抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製ヒト抗体キャプチャーキット）で固定化した。１μｇ／ｍＬの抗体を各フローセルに１分間キャプチャーし、連続３倍希釈の組み換えタウを流量３０μＬ／分で注入した。各サンプルを３分間の結合及び１０分間の解離で分析した。各注入後、チップを３ＭのＭｇＣｌ２を用いて再生した。結合反応は、無関係のＩｇＧを同様の密度でキャプチャーしたフローセルからＲＵを差し引くことで補正した。ｋｏｎ及びｋｏｆｆの同時フィッティングの１：１Ｌａｎｇｕｉｒモデルを反応速度分析に用いた。
【０５３４】
図９Ａ〜９Ｅに示すように、クローン１Ｃ７、１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７はすべて、組み換えタウに対する強い親和性と一致して、速いオン・レート（ｏｎ−ｒａｔｅ）と極めて遅いオフ・レート（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）を示した。
【０５３５】
以下の表３は、クローン１Ｃ７、１Ａ５、１Ｇ７、１Ａ１、及び１Ｄ１０の結合特性を示している。これに含まれるのは、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定される組み換えヒトタウに対するナノモル以下のそれらの親和性、ｃｙｎｏ及びマウスタウに対するそれらの結合特異性、ならびに各抗体によって認識されるエピトープである。
【０５３６】
（表３）抗体クローンの結合特性
2020508054.tif 000029
【０５３７】
ペプチドマイクロアレイを用いたエピトープマッピング
完全長ヒトタウ（微小管関連タンパク質タウアイソフォーム２遺伝子（ＭＡＰＴ）によりコードされる、アミノ酸配列ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００５９０１．２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、バリアント指定「２Ｎ４Ｒ」）を、１５アミノ酸ペプチドに分割し、５アミノ酸によるオフセットとした（１０アミノ酸重複）。ペプチドを合成し、スポットサイズ０．５ｍｍにて３連でシリカスライドに共有結合させた（ＪＰＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手）。キメラＩｇＧ抗体を、３％ウシ血清アルブミンの０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加したＴｒｉｓ緩衝食塩水（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）溶液（３％ＢＳＡ−ＴＢＳＴ）に濃度５μｇ／ｍＬまで希釈した。希釈抗体を、ＰｅｐＳｔａｒ（商標）ユーザーマニュアル（ＪＰＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に記載の通り、室温にて２時間、スライドに印刷されたペプチドに結合させた。十分に洗浄（ＴＢＳＴで５×５分）した後、スライドを二次抗体であるヤギ抗ヒトＩｇＧ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５６８コンジュゲート、１μｇ／ｍＬの３％ＢＳＡ−ＴＢＳＴ溶液）とともに室温で１時間インキュベートした。十分に洗浄（ＴＢＳＴで５×５分、その後超純水で５×５分）した後、スライドを一夜乾燥し、Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘ（商標）システムを用いて、チャンネル５６８ｎｍで画像化した。画像を、ＪＰＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより入手したＧａｌｖｉｅｗｅｒソフトウェア及びＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、目印となる対照ヒトＩｇＧとともに、ペプチドアレイ定義ファイルに整列させた。
【０５３８】
エピトープマッピングの結果を図１０及び以下の表１２に示す。図１０Ａは、クローン１Ｃ７は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基１１１〜１２５に相当するペプチドに結合することを示し、残基１１１〜１２５は、この抗体がタウに結合するのに十分であることを示している。図１０Ｂは、１Ａ１が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基２５１〜２６５及び残基２５６〜２７０に相当するペプチドに結合し、最も強い結合が残基２５６〜２７０にあることを示し、残基２５１〜２６５または残基２５６〜２７０は、この抗体がタウに結合するのに十分であることを示している。図１０Ｂはまた、１Ａ１が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基３４６〜３６０に相当するペプチドに結合することを示し、残基３４６〜３６０は、この抗体がタウに結合するのに十分であることを示している。クローン１Ａ５、１Ｇ７、及び１Ｄ１０は、クローン１Ａ１と同一のペプチド結合プロファイルを示した。
【０５３９】
エピトープ確認及びリン酸化試験
マイクロアレイ上の元の結合部位に相当するペプチドを合成し、ホスホセリンエピトープのすべての並べ替えを含めた。ペプチドは、ビオチン化Ｎ末端及びＣ末端アミドとともに合成した。ペプチドを精製し、質量分析で確認した。ペプチドを次に、各ペプチド２５０ｎｇ／ウェルから、半連続希釈でストレプトアビジンコートプレートに結合させた。抗体結合は、５％ＢＳＡ  ＴＢＳＴ中１μｇ／ｍＬで試験し、その後、洗浄及びヤギ抗ヒトＨＲＰで検出した（上記「キメラＩｇＧのＥＬＩＳＡ」の節に記載の通り）。
【０５４０】
図１１は、クローン１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７に関するエピトープの確認及びリン酸化試験の結果を示す。エピトープ２５１〜２７０に関しては、抗体結合は、非リン酸化
2020508054.tif 000030
ペプチド、Ｓｅｒ２５８もしくはＳｅｒ２６２のいずれかでリン酸化された
2020508054.tif 000031
ペプチド、またはＳｅｒ２５８及びＳｅｒ２６２の両方でリン酸化された
2020508054.tif 000032
ペプチドについて測定した。図１１の上のパネルを参照されたい。１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７抗体のすべてが、両方の非リン酸化ペプチドに強い結合を示し、これらの抗体が２５１〜２７０エピトープを認識することを確認した。さらに、１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７抗体のすべては、少なくとも１つのモノリン酸化ペプチドに強い結合を示した。１Ａ１は、Ｓｅｒ２５８及びＳｅｒ２６２の両方でリン酸化されたペプチドに対しても強い結合を示した。
【０５４１】
エピトープ３４６〜３６０に関しては、抗体結合を、非リン酸化
2020508054.tif 000033
ペプチド、Ｓｅｒ３５２もしくはＳｅｒ３５６のいずれかでリン酸化された
2020508054.tif 000034
ペプチド、またはＳｅｒ３５２及びＳｅｒ３５６の両方でリン酸化された
2020508054.tif 000035
ペプチドについて測定した。図１１の下のパネルを参照されたい。１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７抗体のすべてが、両方の非リン酸化ペプチドに強い結合を示し、これらの抗体が３４６〜３６０のエピトープを認識することを確認した。さらに、１Ａ１抗体は、モノリン酸化ペプチドの各々に強い結合を示した一方、１Ｇ７抗体は、これらモノリン酸化ペプチドの一方（ｐＳｅｒ３５２）に強い結合を示した。
【０５４２】
実施例２．抗タウ抗体の機能的特性決定
本実施例は、本明細書に記載の抗タウ抗体が、対照及びアルツハイマー病の脳溶解物サンプルの両方の可溶性タウに結合することができること、ならびに該抗体が、ヒト脳溶解物によるタウ播種を阻害することを示す。
【０５４３】
ヒト脳溶解物結合
対照及びアルツハイマー病の脳サンプルは、Ｂａｎｎｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ（登録商標）より入手した。サンプルを分割し、１つ約３０ｍｇの部分を、５体積（ｗ／ｖ）の冷ＰＢＳ（プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を含む）中、２ｍＬチューブ内で３ｍｍビーズを用い、細胞破砕装置でホモジナイズした（２５／ｓで３分間×２）。得られた溶解物を次いで４℃にて３，０００×ｇで１０分間遠心分離し、その上清を可溶性画分として収集した。Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイ及びヒトタウＥＬＩＳＡ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより入手）を、製造業者のプロトコールに従って行い、全タンパク質及び全タウレベルをそれぞれ測定した。
【０５４４】
ＰＢＳ（プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を含む）に希釈した全タウタンパク質１００ｎｇ／ｍＬを含む５０μＬの可溶性脳溶解物を４℃で一夜コートした以外は上記実施例１に記載の通り、キメラＩｇＧ抗体１Ｃ７及び１Ａ１を用いてＥＬＩＳＡを行った。以下の表４に示す通り、抗体クローン１Ｃ７及び１Ａ１は、調べた両抗体濃度（０．５及び５ｎＭ）において、対照及びアルツハイマー病の脳組織から得た溶解物サンプル中の可溶性タウに結合することが可能であった。抗ＲＳＶ抗体を陰性対照として用いた。
【０５４５】
（表４）対照及びアルツハイマー病のサンプル中の可溶性タウへの結合
2020508054.tif 000036
【０５４６】
タウ播種アッセイ
キメラＩｇＧ抗体１Ａ１及び１Ｃ７がヒト脳溶解物によるタウ播種を阻害する能力を以下の通りに実行した。実験計画の概要を図１２Ａに示す。
【０５４７】
ＦＲＥＴセンサー細胞（タウＲＤ  Ｐ３０１Ｓ  ＦＲＥＴ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、カタログ：ＣＲＬ−３２７５（商標）、ＡＴＣＣ（登録商標）より入手）を、ポリ−Ｄ−リジン（ＰＤＬ）コート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢｉｏＣｏａｔ（商標）Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  Ｍｕｔｉｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅｓ、カタログ：３５６６４０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）より入手）に、ウェル当たり密度３０，０００で、ウェル当たり１００μＬのＤＭＥＭ（ＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ（カタログ：１１−９６５−０９２）、１０％ＨＩ−ＦＢＳ（カタログ：１００８２−１４７）、１ｘＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（カタログ：１１−１４０−０５０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（カタログ：１１−３６０−０７０）、及び１ｘペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（カタログ：１０−３７８−０１６）（すべてＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）より入手）添加）中にプレーティングし、３７℃にて５％ＣＯ２濃度で維持した。細胞のプレーティングの４〜５時間後、ｈタウを含むタンパク質シード及び抗タウ抗体をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００を用いて共トランスフェクトした。各ウェルに対して、１μｇの全タンパク質（約０．２ｎｇのタウタンパク質）、及び抗タウまたは対照の抗ＲＳＶ抗体（２μｇ）を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳組織または年齢をマッチさせた健常対照の脳組織（Ｂａｎｎｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ（登録商標）より入手し、ＥＬＩＳＡ用に上記したものと同じプロトコールを用いて調製した）由来のＰＢＳ可溶性画分を、２５μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（商標）（カタログ：３１−９８５−０８８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）より入手）に希釈し、３７℃で２０分間インキュベートした。０．５μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（カタログ：１１−６６８−０１９、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）より入手）を含む２５μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（商標）をその後このタンパク質−抗体混合物に添加し、さらに室温で１０分間インキュベートした。ＦＲＥＴセンサー細胞のＤＭＥＭをその後トランスフェクション混合物（ウェル当たりタンパク質シード（全タンパク質１μｇ）、抗体（２μｇ）、及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（０．５μｌ）を含む５０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（商標））で完全に置換し、ＦＲＥＴセンサー細胞を３７℃にて５％ＣＯ２濃度で２４時間維持した。抗体とともにまたは抗体なしでタンパク質シードをトランスフェクトしたＦＲＥＴセンサー細胞を、その後４％ＰＦＡ（カタログ：１５７１４−Ｓ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び４％スクロース（カタログ：Ｓ５−３、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）より入手）を含む１×ＰＢＳ（カタログ：Ｐ０１９１、Ｔｅｋｎｏｖａ）中、室温で１５分間固定し、その後１×ＰＢＳで４回洗浄した。
【０５４８】
ＦＲＥＴ定量化にあたり、固定したＦＲＥＴセンサー細胞（通常、ウェル当たり約１０，０００細胞）をＯｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｈｉｇｈ（商標）Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）より入手）を用いて画像化し、画像をＨａｒｍｏｎｙ（登録商標）ソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）より入手）を用いて定量化した。ＦＲＥＴ画像を取得するため、内蔵ＣＦＰ／ＹＦＰ  ＦＲＥＴ取得プロトコール（励起４２５ｎｍ、ドナー発光４３５〜４８０ｎｍ、及びアクセプター発光５００〜５５０ｎｍ）ならびに非共焦点モードで水浸２０×対物レンズ（ＮＡ＝１．０）を使用した。ＦＲＥＴ強度は、ピクセル当たりのアクセプターの蛍光のドナーの蛍光に対する比として定義される（ＦＲＥＴ＝アクセプター／ドナー）。平均ＦＲＥＴ強度をその後各細胞について計算し、平均ＦＲＥＴ強度（細胞当たり）の分布を示すヒストグラムを各条件（例えば、抗体なしのＡＤ患者の脳組織溶解物をトランスフェクトした細胞）について生成した。ＦＲＥＴポジティブ細胞を判断するための閾値は、抗体なしの健常対照の脳組織溶解物をトランスフェクトしたＦＲＥＴセンサー細胞の最も高い平均ＦＲＥＴ値付近に設定した（典型的な平均ＦＲＥＴ強度は２．５または２．６を超えた）。ＦＲＥＴポジティブ細胞のＦＲＥＴシグナルを統合し（ｉＦＲＥＴ：統合ＦＲＥＴ）、各ウェルについて、すべての細胞の統合ＦＲＥＴ強度で正規化した。
【０５４９】
図１２Ｂに示すように、抗タウ抗体クローン１Ａ１及び１Ｃ７と脳溶解物のプレインキュベーションにより、タウ播種及び凝集が阻害された。
【０５５０】
薬物動態学的試験
野生型６〜８週齢雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（ｎ＝３／群）に、１０ｍｇ／ｋｇの抗体（１Ａ１または１Ｃ７）を静脈内投与した。投与後３０分、１日、４日、及び７日で顎下採血により生存中の採血を行った。血液は、ＥＤＴＡ血漿チューブに採取し、１４，０００ｒｐｍで５分間回転させた。次いで、その後の薬物動態学的分析用に血漿を単離した。
【０５５１】
抗体濃度は、製造業者のプロトコールに従って、一般的なヒトＩｇＧアッセイ（ＭＳＤヒトＩｇＧキット＃Ｋ１５０ＪＬＤ−４）を用いて定量化した。簡潔には、プレートをＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａで３０分間ブロックし、希釈血漿サンプル（１：２５００）をブロックしたプレートにＨａｍｉｌｔｏｎ  Ｎｉｍｂｕｓリキッドハンドラーを用いて２連で添加した。的確な用量を確認するために同じプレートで投与溶液を同様に分析した。標準曲線、０．７８〜２００ｎｇ／ｍＬのＩｇＧは、４パラメータロジスティック回帰を用いてフィットさせた。図１３及び以下の表５に示すように、１Ａ１及び１Ｃ７は、ＩｇＧに対して予想された範囲内でインビボ薬物動態特性を示し、オフターゲットクリアランスを示さなかった。
【０５５２】
（表５）
2020508054.tif 000037
【０５５３】
さらに、追加の抗タウクローンの血漿薬物動態特性もまた、生存中の採血を１時間、１日、４日、及び７日で行った以外は上記と同じ実験プロトコールに従って測定した（表６ならびに図２６Ａ及び２６Ｂ）。
【０５５４】
（表６）
2020508054.tif 000038
【０５５５】
実施例３．キメラＩｇＧ抗体１Ｃ７の正確なエピトープマッピング
本実施例は、抗体１Ｃ７の正確なエピトープマッピングを記載する。これにより、エピトープのＬ１１４及びＥ１１５が重要な残基であることが示される。
【０５５６】
正確なエピトープマッピング
完全長野生型タウ及び単一のアラニン変異を備えたバリアントをＣ末端切断ファージコートタンパク質Ｐ３に遺伝子学的に融合させ、ファージ粒子上に提示した。ファージＥＬＩＳＡを行うため、１μｇ／ｍＬの抗タウ抗体のＰＢＳ溶液６０μＬを、マキシソープ９６ウェルプレートに４℃で一夜コートした。翌日、そのプレートをＰＢＳＴで洗浄し、ＥＬＩＳＡ緩衝液（０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳ）で、室温にて１時間ブロックした。新たに調製したファージ粒子をＥＬＩＳＡ緩衝液で希釈し、プレート上で室温にて１時間インキュベートした。このプレートを洗浄し、次いでＨＲＰコンジュゲート抗Ｍ１３モノクローナルコンジュゲート（ＧＥ２７９４２１０１）を室温にてさらに１時間添加した。十分に洗浄した後、このプレートを６０μＬ／ウェルのＴＭＢ一成分基質で発色させ、十分に発色がされた時点で（通常１〜５分）６５０ｎｍ停止液６０μＬ／ウェルで発色を停止した。各切断タウ型への結合の割合を、結合シグナルの完全長タウ由来のシグナルに対する比として計算した。
【０５５７】
正確なエピトープマッピングの結果を図１４Ａ及び１４Ｂに示す。完全長野生型タウ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）のＬ１１４及びＥ１１５におけるアラニン変異は、それぞれの変異タウへの抗体１Ｃ７の結合を無効にした（図１４Ａにおける四角のグラフ）。Ｌ１１４Ａ及びＥ１１５Ａの変異は、ｍｙｃタグ結合によって示されるタンパク質発現には影響しなかった。
【０５５８】
実施例４．マウスにおけるキメラＩｇＧクローン１Ｃ７及び１Ａ１のインビボ投与試験
本実施例は、マウスにおける抗体投与試験を記載する。
【０５５９】
マウスの免疫化
ＰＳ１９株由来のヒトタウを過剰発現するマウスを用いて、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７及び１Ａ１の標的結合を評価した。このトランスジェニックモデルは、ヒトＰ３０１Ｓ変異をコードする１つのＮ末端挿入及び４つの微小管結合リピート（１Ｎ４Ｒ）を有する微小管関連タンパク質タウのＴ３４アイソフォームを有し、すべてがマウスプリオンタンパク質プロモーターによって駆動される。雌または雄の半接合型マウス（２〜４か月齢）をＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより入手した。それらに、対照ＩｇＧ、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７、またはキメラＩｇＧクローン１Ａ１をｉ．ｖ．（３５ｍｇ／ｋｇ）またはｉ．ｐ．（５０ｍｇ／ｋｇ）注入した。顎下静脈から生存中の採血をした。注入の２日後または７日後、マウスをアバチンで深く麻酔し、心臓内穿刺を介して血液を収集し、血漿を分離するため、１３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離して処理した。さらに、脳脊髄液（ＣＳＦ）を、大槽を介して収集し、潜在的な血液汚染について目視検査した。氷冷ＰＢＳによる経心腔的灌流後、脳組織を除去し、急速冷凍した。
【０５６０】
脳（例えば、海馬）画分の調製
この脳組織からの可溶性タンパク質抽出物は、すでに公開されている方法に従い、わずかに修正を加えて調製した。簡潔には、脳組織（または切断された海馬）を計量し、９体積の高塩濃度緩衝液（プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を添加した再構成（ＲＡＢ）緩衝液）に、Ｑｉａｇｅｎ  ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒを用いてホモジナイズした。ホモジナイズした溶解物を、１００，０００×ｇで３０分間回転し、その上清を「可溶性画分」として保存した。界面活性剤可溶性画分の分析用に、ペレットをさらにＲＩＰＡ緩衝液にホモジナイズした。全タンパク質含量を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて測定した。
【０５６１】
タウに結合した抗体のＥＬＩＳＡ測定
全タウ
ＰＳ１９マウス脳、血漿、及びＣＳＦ由来の全ヒトタウを、ヒトタウ用の市販のＭＳＤキットを用いて製造業者のプロトコールに従って、または、社内開発ＥＬＩＳＡを用いて、タウをキャプチャーするためのマウスモノクローナル抗体ＨＴ７及び検出抗体としてビオチン化ＢＴ２抗体を用いて測定した。簡潔には、２μｇ／ｍＬのＰＢＳ希釈ＨＴ７を、３８４ウェルのＥＬＩＳＡプレートに４℃で一夜コートした。翌日、プレートをＴＢＳ−Ｔで洗浄し、２μｇ／ｍＬの脳溶解物、希釈血漿、または希釈ＣＳＦをこれらのプレートに添加し、それらのプレートを４℃で一夜インキュベートした。翌日、プレートを洗浄し、検出抗体であるビオチン化ＢＴ２を０．５μｇ／ｍＬで１５分間添加した。ストレプトアビジンＨＲＰを検出用に１：１００００〜１：２００００で使用した。
【０５６２】
結合タウ
治療用キメラＩｇＧクローン１Ｃ７及び１Ａ１に結合したタウは上記プロトコールの修正版を用いて測定した。簡潔には、上記の通りにプレートをコートし、サンプルを添加した。サンプルのインキュベーション後、プレートを洗浄し、抗ヒトＨＲＰを１：５０００で添加し、抗体結合タウを検出した。脳溶解物、血漿、またはＣＳＦ中のタウに結合したヒトＩｇＧの存在により、ポジティブシグナルが生じ得る。
【０５６３】
遊離タウ
遊離タウは、上記全タウアッセイの修正版を用いて測定した。簡潔には、上記の通りにプレートをコートし、サンプルを添加した。遊離タウの測定にあたり、治療用抗体のビオチン化型を生成し、検出抗体として用いた。ビオチン化抗体の結合部位は治療用抗体と同じであるため、治療用抗体に結合したタウの結合部位はすでに塞がれていることから、遊離タウのみがポジティブシグナルを与える。ストレプトアビジンＨＲＰを二次抗体として用いた。各抗体対の標準曲線を生成し、タウ値を内挿した。すべての値はｎＭで報告し、脳のタウは、全脳タンパク質に対して正規化される。
【０５６４】
図１５Ａ〜１５Ｄは、ＰＳ１９タウトランスジェニックマウスにおけるキメラＩｇＧクローン１Ｃ７及び１Ａ１の７日間標的結合試験の結果を示す。図１５Ａは、血漿試験の概要を説明する。注入後、血漿サンプルをベースライン、投与後２日（２ｄ）、４日（４ｄ）、及び７日（７ｄ）で収集した。図１５Ｂは、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７及び１Ａ１の両方が、陰性対照またはベンチマーク抗タウクローン（Ａｂ３０６またはＡｂ０１７）と比較して血漿中で予測されるＰＫを有することを示す。図１５Ｃは、血漿全タウレベルが、２日後に増加し、投与後少なくとも７日間高いままであったことを示す。図１５Ｄは、血漿の結合タウレベルもまた、投与後増加し、この効果が、１Ｃ７クローンで十分持続したことを示す。
【０５６５】
図１６Ａ〜１６Ｇは、ＰＳ１９タウトランスジェニックマウスにおけるキメラＩｇＧクローン１Ｃ７の２日間標的結合試験の結果を示す。図１６Ａは、血漿及び脳の試験の概要を説明する。血漿サンプルは、ベースラインで収集し、末端ＣＳＦは投与後２日（２ｄ）で収集した。図１６Ｂ〜１６Ｄは、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７が、陰性対照またはベンチマーク抗タウ抗体Ａｂ０１７と比較して血漿及び脳において予測されるＰＫを有することを示す。図１６Ｅ及び１６Ｆは、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７及びベンチマーク抗タウ抗体Ａｂ０１７の両方が、投与の２日後に血漿全（図１６Ｅ）及び結合（図１６Ｆ）タウレベルを有意に増加させたことを示す。図１６Ｇは、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７もまた、投与の２日後のＣＳＦにおける結合タウで認められた増加が示す通り、ＣＮＳでタウに結合したことを示す。
【０５６６】
ＡＤ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）の免疫沈降
患者のＣＳＦはＰｒｅｃｉｓｉｏｎＭｅｄより購入した。プロテインＡビーズ（ＳｕｒｅＢｅａｄｓ、ＢｉｏＲａｄ）を２％ＢＳＡ中で２４℃にて１時間ブロックし、その後ＴＢＳＴで３回洗浄した。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（０．０２％）及びＥＤＴＡフリーの完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）の両方を、抗体とのインキュベーション前にこのＣＳＦに添加した。ＣＳＦ（５０μＬ）は、２μｇの抗体とともに４℃にて１時間インキュベートした。このＣＳＦ／抗体混合物をその後１００μＬのブロック／洗浄ビーズに添加し、４℃で１８時間インキュベートした。未結合画分を収集し、ビーズを１ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で３回洗浄し、その後１ｍＬのＰＢＳで１回洗浄した。結合画分をその後４５μＬの溶出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）との１０分間のインキュベーションにより溶出し、５μＬのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．８）の添加により中和した。
【０５６７】
図１７に示すように、未結合（▲）及び結合（●）タウはＥＬＩＳＡによって測定した。各ドットは固有の患者（ｎ＝３）を表し、直線はこれらの値の平均を示す。点線は、ＥＬＩＳＡアッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）を表す。キメラＩｇＧクローン１Ｃ７及びベンチマーク抗タウ抗体Ａｂ０１７は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者のＣＳＦからタウを引き下げることが可能であったが、抗タウ１Ａ１は不可能であったことから、抗体１Ａ１に対するエピトープがＣＳＦタウに存在しないか、または近づくことができないのいずれかであることが示された。
【０５６８】
実施例５．ヒト化マウス抗体及び親和性成熟抗体の開発ならびにマウス抗タウ抗体１Ｃ７のスクリーニング
本実施例は、マウス抗タウ抗体１Ｃ７のヒト化及び親和性成熟抗体の設計、生成、ならびに特性決定を示す。
【０５６９】
材料及び方法
残基番号はＫａｂａｔに従う（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））。
【０５７０】
アクセプターヒトコンセンサスフレームワークへの直接超可変領域グラフト
マウス抗タウ抗体１Ｃ７（ｍｕ１Ｃ７）のヒト化の過程で構築されたバリアントをＩｇＧの形で評価した。ｍｕ１Ｃ７由来のＶＬ及びＶＨ領域を、ヒトＶＬカッパＩＶ（ＶＬＫＩＶ）及びヒトＶＨ下位群ＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）コンセンサス配列と並べた。ｍｕ１Ｃ７由来の超可変領域（ＨＶＲ）をＶＬＫＩＶ及びＶＨＩＩＩアクセプターフレームワークに組み込み、ＣＤＲグラフトバリアントを生成した。ｍｕ１Ｃ７のＶＬ領域から、位置２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）をＶＬＫＩＶにグラフトした。ｍｕ１Ｃ７のＶＨ領域から、位置２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９３〜１０２（Ｈ３）をＶＨＩＩＩにグラフトした（図３）。これらのＨＶＲの定義は、それらの配列の超可変性（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｋａｂａｔ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３２：２１１−２５０，  １９７０）、それらの構造的位置（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７，  １９８７）、及びそれらの抗原抗体接触における関与（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５，  １９９６）によって定義される。重要であり得るフレームワークのバーニア位置を評価するため、選択されたバーニア位置をマウス配列に復帰変異させた。このバーニア位置は、ＶＨ中のＳ４９及びＳ７５を含む。４つの異なるＶＨ配列の型を合成し（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＤＴ）製ｇｂｌｏｃｋｓ）、哺乳類発現ベクターにクローニングした。４つの異なるヒト化グラフトバリアント（ｖ１、ｖ２、ｖ３、及びｖ４）を生成し、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析で評価した。
【０５７１】
親和性成熟
本研究に使用されるファージミドは、単一のＬａｃプロモーターの制御下にある２つのオープンリーディングフレームからなる一価Ｆａｂ−ｇ３提示ベクターである。第一のオープンリーディングフレームは、アクセプター軽鎖のＶＬ及びＣＬドメインに融合されたＯｍｐＡシグナル配列からなり、第二のオープンリーディングフレームは、アクセプター重鎖のＶＨ及びＣＨ１ドメインに融合されたＰｅｌＢシグナル配列からなり、Ｃ末端切断ファージコートタンパク質Ｐ３がそれに続く。ＣＤＲグラフトバリアント（ｈｕ１Ｃ７．ｖ２）は、ファージ上にＦａｂが提示されるように生成した。
【０５７２】
親和性を改善するため、超可変領域に変化を含む合計１３のファージライブラリーを生成した（表７参照）。配列多様性は、Ｋｕｎｋｅｌの突然変異生成を用いて、選択されたランダム化領域に導入した。ＮＮＫランダム化ライブラリーについては、超可変領域の位置は、ＮＮＫをコードするオリゴヌクレオチドを用いて、すべての可能な２０アミノ酸に対してそれぞれ一度に１つずつ完全にランダム化した。同じ超可変領域にある位置に対するオリゴをプールし、ＣＤＲループごとに１つのライブラリーを生成した。ソフトランダム化ライブラリーについては、超可変領域の位置を、野生型配列で見出される塩基を７０％及び各位置においてその他の３つの塩基を各１０％含む混合物のオリゴヌクレオチドを用いて５０％の変異率で維持した。これにより、標的領域での複数の残基を同時にランダム化することができる。
【０５７３】
（表７）
2020508054.tif 000039
【０５７４】
ファージライブラリーの生成
各超可変領域に多様性を導入するように設計されたオリゴヌクレオチドを、６６０ｎｇのオリゴヌクレオチド、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＡＴＰ、２０ｍＭのＤＴＴ、及び５Ｕのポリヌクレオチドキナーゼを含む２０μＬの反応物中で個別に３７℃で１時間リン酸化した。このリン酸化オリゴヌクレオチド反応物から２μＬを、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２中５００ｎｇのＫｕｎｋｅｌの鋳型に、最終体積２５μＬで添加した。この混合物を、９０℃で１分間、５０℃で３分間アニールし、その後氷上で冷却した。このアニールした鋳型を次いで０．５μＬの１０ｍＭ  ＡＴＰ、０．５μＬの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ（ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、及びｄＴＴＰ各１０ｍＭ）、１μＬの１００ｍＭ  ＤＴＴ、１μＬの１０Ｘ  ＴＭ緩衝液（０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＭｇＣｌ２）、８０ＵのＴ４リガーゼ、ならびに４ＵのＴ７ポリメラーゼを合計体積３０μＬで室温にて２時間添加することにより充填した。これらの充填及び連結産物をその後それぞれＸＬ１−ｂｌｕｅ細胞に形質転換した。これらのライブラリーを１０ｍＬのＳＯＣ培地に３７℃で１時間回収した。カルベナシリン（Ｃａｒｂｅｎａｃｉｌｌｉｎ）（５０μｇ／ｍＬ）及びＭ１３／ＫＯ７ヘルパーファージ（ＭＯＩ１０）を添加した。これらの培養物を３７℃でさらに３０分間インキュベートし、５０μｇ／ｍＬのカルベナシリン（ｃａｒｂｅｎａｃｉｌｌｉｎ）及び５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含む５００ｍＬの２ＹＴに移し、３０℃で一夜増殖させた。
【０５７５】
ファージ選択
組み換えタウ（ｒ−タウ）をＳｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて遊離アミンを介してビオチン化した。ビオチン化反応にあたり、３倍モル過剰のビオチン試薬をＰＢＳ中で使用した。反応後、ＰＢＳ中で十分な透析を行った。
【０５７６】
ファージを細胞培養上清から収集し、１％ＢＳＡを含むＰＢＳに懸濁した。これらのファージライブラリーをビオチン化タウとともに室温でインキュベートし、ビオチン−ｒ−タウに結合したファージを、その後Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−２８０ストレプトアビジンに５分間キャプチャーした。このビーズを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で十分に洗浄し、結合ファージを１００ｍＭグリシン（ｐＨ２．７）とともにウェルを１５分間インキュベートすることにより溶出した。溶出したファージを１．５ＭのＴｒｉｓ，ｐＨ８．８で中和し、ＴＧ１細胞及びＭ１３／ＫＯ７ヘルパーファージを用いて増幅し、２ＹＴ、５０μｇ／ｍＬのカルベナシリン（ｃａｒｂｅｎａｃｉｌｌｉｎ）、及び５０μｇ／ｍＬのカナマイシン中で３７℃にて一夜増殖させた。抗原固定化ビーズから溶出したファージの力価を、抗原なしのビーズから回収したファージの力価と比較し、濃縮を評価した。選択の厳密性は、結合の過程でのビオチン−ｒ−タウの濃度を減少させること（１０ｎＭから０．１ｎＭ）及び溶液中１μＭの非標識ｒ−タウとの競合時間を増加させること（室温で０から２時間）の両方により増加した。
【０５７７】
バリアントのＳＰＲ評価
マウス抗タウ抗体１Ｃ７のヒト化バリアント（ｈｕ１Ｃ７バリアント）を、２９３の一過性導入によりＩｇＧとして発現させた。ＩｇＧは、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーで精製した。ｒ−タウに対する各ｈｕ１Ｃ７ＩｇＧバリアントの親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００機器を用いた表面プラズモン共鳴によって測定した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ  ＣＭ５センサーチップは、モノクローナルマウス抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製ヒト抗体キャプチャーキット）で固定化した。連続３倍希釈の各ｈｕ１Ｃ７バリアントを流量３０μＬ／分で注入した。各サンプルを３分間の結合及び１０分間の解離で分析した。各注入後、チップを３ＭのＭｇＣｌ２を用いて再生した。結合反応は、無関係のＩｇＧを同様の密度でキャプチャーしたフローセルからＲＵを差し引くことで補正した。ｋｏｎ及びｋｏｆｆの同時フィッティングの１：１Ｌａｎｇｕｉｒモデルを反応速度分析に用いた。
【０５７８】
結果及び考察
１Ｃ７のヒト化
マウス抗タウ抗体１Ｃ７のヒト化に使用されるヒトアクセプターフレームワークは、ヒトＶＬカッパＩＶコンセンサス（ＶＬＫＩＶ）配列及びヒトＶＨＩＩＩコンセンサス（ＶＨＩＩＩ）配列に基づいている。マウス抗タウ抗体１Ｃ７のＶＬ及びＶＨ領域を、ヒトＶＬＫＩＶ及びＶＨＩＩＩドメインと並べ、超可変領域を特定し、ヒトアクセプターフレームワークにグラフトし、ｈｕ１Ｃ７バリアントを生成した（図３）。このキメラマウス抗タウ抗体１Ｃ７は、ｒ−タウに、一価の親和性０．８ｎＭで結合する。このヒト化１Ｃ７バリアントは、親和性１．６ｎＭ付近で、ｒ−タウへの結合が約２倍弱いことを示した（表８）。
【０５７９】
（表８）ヒト化１Ｃ７クローンの結合反応速度の概要
2020508054.tif 000040
【０５８０】
親和性成熟
親和性成熟ライブラリーを、重鎖にバーニア位置（Ｓ４９Ａ）を含むｈｕ１Ｃ７．ｖ２のフレームワークを用いてさらに改善を動員するために探索した。各超可変領域をＫｕｎｋｅｌの突然変異生成を用いてランダム化した（合計１３のライブラリー、すなわち、６個のＮＮＫライブラリー及び７個のソフトランダム化ライブラリー、表７）。これらの親和性成熟ライブラリーを、ビオチン化ｒ−タウを含む溶液中で４回パニングした。選択の厳密性はビオチン−ｒ−タウの濃度を減少させること（１０から０．１ｎＭ）及び１μＭの非標識ｒ−タウとの競合時間を増加させること（室温で０から２時間）により徐々に増加した。有意な濃縮は、Ｌ１、Ｌ３、Ｈ１、及びＨ３ライブラリーに関して認められた。
【０５８１】
最後の回からのクローンをＤＮＡ配列分析のために選択した。配列の変化を各ＣＤＲで特定した（表９Ａ）。選択されたクローン及びさらなる組み合わせバリアントをＩｇＧとして、２９３の一過性導入により生成した。結合親和性はＢｉａｃｏｒｅ（商標）を用いて評価した。親和性が改善されたバリアントに関して、５〜１０倍のオフ・レート（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）の改善が認められた。すべてのバリアントは、ｒ−タウに対する２〜３桁のピコモル親和性を示した（表１０Ａ）。
【０５８２】
（表９Ａ）親和性成熟バリアント由来のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、及びＣＤＲ−Ｌ３の配列アラインメント
2020508054.tif 000041
【０５８３】
（表１０Ａ）ｈｕ１Ｃ７．ｖ２に基づく親和性成熟クローンの結合反応速度の概要
2020508054.tif 000042
【０５８４】
さらなる親和性成熟を、表９Ａから選択されたＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｌ１、及びＣＤＲ−Ｌ３配列、ならびにｈｕ１Ｃ７．ｖ２のＣＤＲ−Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）の配列においてある特定のアミノ酸を変異させることによって行った。配列の変化を各ＣＤＲで特定した（表９Ｂ）。結合親和性はＢｉａｃｏｒｅ（商標）を用いて評価した（表１０Ｂ）。
【０５８５】
（表９Ｂ）親和性成熟バリアント由来のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｌ１、及びＣＤＲ−Ｌ３の配列アラインメント
2020508054.tif 000043
2020508054.tif 000044
2020508054.tif 000045
【０５８６】
（表１０Ｂ）ｈｕ１Ｃ７．ｖ２に基づくさらなる親和性成熟クローンの結合反応速度の概要
2020508054.tif 000046
2020508054.tif 000047
【０５８７】
実施例６．抗タウハイブリドーマ抗体の開発及びスクリーニング
本実施例は、複数のタウスプライスアイソフォームに特異的に結合し、かつリン酸化ヒトタウ及び非リン酸化ヒトタウの両方に特異的に結合する抗タウハイブリドーマ抗体の設計、生成、ならびに特性決定を説明する。該抗体はまた、ヒトタウとカニクイザルタウ間で種間反応性を示す。
【０５８８】
ハイブリドーマ抗タウ抗体の開発及びスクリーニングのプログラムの概略図を図１８に示す。以下に詳述するように、マウスを組み換えリン酸化タウ（ｐ−タウ）で免疫化し、脾細胞及びリンパ球を収集し、Ｂ細胞を処理してハイブリドーマライブラリーを生成するために使用した。その後、ｒ−タウに結合した抗タウ抗体を、一次スクリーニングで選択した。この一次スクリーニングからのポジティブヒットを、二次スクリーニングに進め、それらをｒ−タウ、ｐ−タウ、及びｃｙｎｏ−タウへの結合についてＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。それらのヒットの５つの異なるタウアイソフォーム（タウ３５２（０Ｎ３Ｒ）、タウ３８３（０Ｎ４Ｒ）、タウ３８１（１Ｎ３Ｒ）、タウ４１０（２Ｎ３Ｒ）、及びタウ４４１（２Ｎ４Ｒ））、Ｎ末端切断タウ（タウ（５０−４４１））、及びＣ末端切断タウ（タウ（１−４２１））におけるさらなる特性決定を同じ方法で行った。これらの抗体クローンを、結合親和性及び結合特性について調べ、高親和性抗体のエピトープマッピングを行った。
【０５８９】
抗原産生
組み換えタウ
完全長（４４１アミノ酸長）組み換えタウ（ｒ−タウ）を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞内で産生した。ｒ−タウを最初にＨｉｓ６−Ｓｍｔ３タグとともに産生し、このタグを親和性精製に用い、その後切断及び除去した。
【０５９０】
インビトロｒ−タウリン酸化
組み換えタウ（ｒ−タウ）を、１：１量のＰＫＡ及びＧＳＫ３βで、５０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ６．８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１ｍＭ  ＡＴＰ中、室温にて２４時間のインキュベーションにより、インビトロでリン酸化した。リン酸化ｒ−タウ、ｐ−タウをその後精製してキナーゼ及びエンドトキシンを除去した。
【０５９１】
マウスの免疫化
タウノックアウトマウスを組み換え過剰リン酸化タウ（ｐ−タウ）で免疫化した。免疫化は、ｒ−タウまたはｐ−タウに対する血清抗体がＥＬＩＳＡにおいて１０５を超える希釈に反応するまで、通常は約６〜８週間、膝または足蹠を介して、Ｒｉｂｉまたはフロイントアジュバント中５〜１０μｇの抗原で毎週行った。マウスにアジュバントなしの最終追加免疫を、腹腔内注入を介して与え、その追加免疫の３日後にサクリファイスした。脾臓ならびに膝窩及び鼠径リンパ節を収集し、セルストレーナーを通過させることによって単細胞浮遊液にし、その後、脾細胞及びリンパ球をハイブリドーマ生成に使用した。
【０５９２】
ハイブリドーマライブラリーの生成
リンパ節から収集したＢ細胞を処理及び計数した。それらをＰ３Ｘ６３Ａｇ８細胞と１：１で混合し、ＢＴＸ  Ｈｙｂｒｉｍｕｎｅ電気融合装置を用いて融合した。融合したハイブリドーマを、１００μＬ／ウェルのＨＡＴ（ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン）選択培地を含む５０〜９６ウェルのプレートにプレーティングした。１週間後、これらのプレートにＨＴ（ヒポキサンチンチミジン）を加えた。２週間後、５０μＬ／ウェルの上清を収集し、抗原特異的結合に関してスクリーニングした。
【０５９３】
ｒ−タウ、ｐ−タウ、及びｃｙｎｏ−タウへの結合に関する抗体のスクリーニング
一次スクリーニングは、９６ウェルのＥＬＩＳＡ  Ｎｕｎｃプレートを１μｇ／ｍＬのｒ−タウのＰＢＳ溶液で４℃にて一夜コートすることによって行った。これらのプレートを、Ｂｉｏｔｅｋプレートウォッシャーを用いてＰＢＳＴで３回洗浄した。５０μＬ／ウェルのハイブリドーマ上清をこれらのプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。二次検出抗体であるヤギＸｍＨＲＰ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を１：２０００希釈で、５０μＬ／ウェルにてこのプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。１時間後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。プレートを５０μＬ／ウェルのＴＭＢ基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）で発色させ、５０μＬ／ウェルの１Ｎ硫酸でクエンチした。このシグナルをＢｉｏＴｅｋ（登録商標）プレートリーダーにてＡ４５０で定量化した。ｒ−タウに関してバックグラウンドの３倍のＯＤを有するウェルは、ポジティブであると見なし、二次スクリーニングに進めた。
【０５９４】
一次スクリーニングからのポジティブを二次スクリーニングに進め、それらを、ｒ−タウ、ｐ−タウ、及びｃｙｎｏ−タウへの結合及び交差反応性について、上記プロトコールを用いてＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。５つの異なるタウアイソフォームにおけるさらなる特性決定を同じ方法で行った。
【０５９５】
図１９Ａ〜１９Ｃは、クローン１７Ｇ２．Ａ１、１９Ｆ７．Ｃ９、及び２４Ｄ２．Ｂ２がすべて、組み換えタウ４４１（ｒ−タウ）、過剰リン酸化タウ４４１（ｐ−タウ）、ｃｙｎｏタウ４４１（ｃｙｎｏ−タウ）、ヒトタウのスプライスアイソフォーム（タウ３５２（０Ｎ３Ｒ）、タウ３８３（０Ｎ４Ｒ）、タウ３８１（１Ｎ３Ｒ）、タウ４１０（２Ｎ３Ｒ）、及びタウ４４１（２Ｎ４Ｒ））、Ｎ末端切断タウ（タウ（５０−４４１））、ならびにＣ末端切断タウ（タウ（１−４２１））に結合したＥＬＩＳＡの結果を示す。クローン１７Ｇ２．Ａ１、１９Ｆ７．Ｃ９、及び２４Ｄ２．Ｂ２はすべて、タウの中間領域（タウ（５０−４２１）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の残基５０〜４２１）にも結合した。
【０５９６】
選択された抗タウ抗体のＢｉａｃｏｒｅ評価
各ハイブリドーマ抗体のｒ−タウに対する親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００機器を用いた表面プラズモン共鳴によって測定した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ  ＣＭ５センサーチップは、ポリクローナルウサギ抗マウスＩｇＧ（Ｆｃ）抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製マウス抗体キャプチャーキット）で固定化した。１μｇ／ｍＬの抗体を各フローセルに１分間キャプチャーし、連続３倍希釈のｒ−タウを流量３０μＬ／分で注入した。各サンプルを３分間の結合及び１０分間の解離で分析した。各注入後、チップを１０ｍＭのグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ１．７）を用いて再生した。結合反応は、無関係のＩｇＧを同様の密度でキャプチャーしたフローセルからＲＵを差し引くことで補正した。ｋｏｎ及びｋｏｆｆの同時フィッティングの１：１Ｌａｎｇｕｉｒモデルを反応速度分析に用いた。
【０５９７】
図２０Ａ〜２０Ｃに示すように、クローン１７Ｇ２．Ａ１、１９Ｆ７．Ｃ９、及び２４Ｄ２．Ｂ２はすべて、ｒ−タウに対する強い結合親和性と一致して、速いオン・レート（ｏｎ−ｒａｔｅ）と遅いオフ・レート（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）を示した。以下の表１１はさらに、クローン１７Ｇ２．Ａ１、１９Ｆ７．Ｃ９、及び２４Ｄ２．Ｂ２の結合反応速度を示しており、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）によって測定されるｒ−タウに対する強い親和性と一致する、それらの１桁のｎＭ結合親和性を含む。
【０５９８】
（表１１）クローン１７Ｇ２．Ａ１、１９Ｆ７．Ｃ９、及び２４Ｄ２．Ｂ２の結合反応速度
2020508054.tif 000048
【０５９９】
ファージ提示を用いたエピトープマッピング
完全長タウ及び切断タウをＣ末端切断ファージコートタンパク質Ｐ３に遺伝子学的に融合させ、ファージ粒子上に提示した。ファージＥＬＩＳＡを行うため、１μｇ／ｍＬの抗タウ抗体のＰＢＳ溶液６０μＬを、マキシソープ９６ウェルプレートに４℃で一夜コートした。翌日、そのプレートをＰＢＳＴで洗浄し、ＥＬＩＳＡ緩衝液（０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳ）で、室温にて１時間ブロックした。新たに調製したファージ粒子をＥＬＩＳＡ緩衝液で希釈し、プレート上で室温にて１時間インキュベートした。このプレートを洗浄し、次いでＨＲＰコンジュゲート抗Ｍ１３モノクローナルコンジュゲート（ＧＥ２７９４２１０１）を室温にてさらに１時間添加した。十分に洗浄した後、このプレートを６０μＬ／ウェルのＴＭＢ一成分基質で発色させ、十分に発色がされた時点で（通常１〜５分）６５０ｎｍ停止液６０μＬ／ウェルで発色を停止した。各切断タウ型への結合の割合を、結合シグナルの完全長タウ由来のシグナルに対する比として計算した。
【０６００】
ペプチドマイクロアレイを用いたエピトープマッピング
完全長ヒトタウ（微小管関連タンパク質タウアイソフォーム２遺伝子（ＭＡＰＴ）によりコードされる、アミノ酸配列ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００５９０１．２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、バリアント指定「２Ｎ４Ｒ」）を、１５アミノ酸ペプチドに分割し、５アミノ酸によるオフセットとした（１０アミノ酸重複）。ペプチドを合成し、スポットサイズ０．５ｍｍにて３連でシリカスライドに共有結合させた（ＪＰＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手）。抗体ｍｕＩｇＧを、３％ウシ血清アルブミンの０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加したＴｒｉｓ緩衝食塩水（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）溶液（３％ＢＳＡ−ＴＢＳＴ）に濃度３０μｇ／ｍＬまで希釈した。希釈抗体を、Ｐｅｐｓｔａｒ（商標）ユーザーマニュアル（ＪＰＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に記載の通り、室温にて２時間、スライドに印刷されたペプチドに結合させた。十分に洗浄（ＴＢＳＴで５×５分）した後、スライドを二次抗体（ロバ抗マウスＩｇＧ、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲート、５μｇ／ｍＬの３％ＢＳＡ−ＴＢＳＴ溶液）とともに室温で１時間インキュベートした。十分に洗浄（ＴＢＳＴで５×５分、超純水で５×５分）した後、スライドを窒素流下乾燥し、Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘにて、チャンネル６４７ｎｍで画像化した。画像を、ＪＰＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより入手したＧａｌｖｉｅｗｅｒソフトウェア及びＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、目印となる対照マウスＩｇＧとともに、ペプチドアレイ定義ファイルに整列させた。
【０６０１】
ＡＤ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）の免疫沈降
患者のＣＳＦはＰｒｅｃｉｓｉｏｎＭｅｄより購入した。プロテインＡビーズ（ＳｕｒｅＢｅａｄｓ、ＢｉｏＲａｄ）を２％ＢＳＡ中で２４℃にて１時間ブロックし、その後ＴＢＳＴで３回洗浄した。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（０．０２％）及びＥＤＴＡフリーの完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）の両方を、抗体とのインキュベーション前にこのＣＳＦに添加した。ＣＳＦ（５０μＬ）は、２μｇの抗体とともに４℃で１時間インキュベートした。このＣＳＦ／抗体混合物をその後１００μＬのブロック／洗浄ビーズに添加し、４℃で１８時間インキュベートした。未結合画分を収集し、ビーズを１ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で３回洗浄し、その後１ｍＬのＰＢＳで１回洗浄した。結合画分をその後４５μＬの溶出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）との１０分間のインキュベーションにより溶出し、５μＬのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．８）の添加により中和した。
【０６０２】
図２１に示すように、ベンチマーク抗タウＡｂ０１７及び抗タウ１７Ｇ２．Ａ１の両方は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者のヒトＣＳＦ由来のタウのかなりの量を結合することが可能である。各ドットは固有のＡＤ患者のサンプルを表し、各直線は、陰性対照、Ａｂ０１７、及び抗タウ１７Ｇ２．Ａ１の各々に関する３サンプルの平均を示す。
【０６０３】
実施例７．１７Ｇ２．Ａ１のエピトープマッピング確認
直接結合ＥＬＩＳＡ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のアミノ酸１８６〜２０５に相当するペプチド
2020508054.tif 000049
をＮ末端ビオチン化ペプチドとして合成した。ＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６９０）を、ニュートラアビジン（１μｇ／ｍｌ）でコートし、ブロックした（３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴ）。これらのペプチドを、１μｇ／ｍＬから開始して、０．５ｌｏｇ希釈にて３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴで希釈し、ニュートラアビジンコートプレートに結合させた。プレートは、すべてのステップ間でＴＢＳＴにより５回洗浄した。１７Ｇ２．Ａ１を３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴで５μｇ／ｍＬに希釈し、室温で１時間インキュベートし、続いてＢＳＡ／ＴＢＳＴに１／５０００希釈した抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｎｏｖｅｘ）とともに室温で４５分間インキュベートした。ＥＬＩＳＡを５０μＬの１−ｓｔｅｐ  ＴＭＢ  Ｕｌｔｒａで発色させた。
【０６０４】
競合結合ＥＬＩＳＡ
ＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６９０）を、５μｇ／ｍＬで開始して、０．５ｌｏｇ希釈にて組み換えタウ（ｒ−タウ）（タウ４４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（Ｃｅｐｔｏｒで作製）でコートし、３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴでブロックした。１７Ｇ２．Ａ１を、３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴで２．５μｇ／ｍＬに希釈し、１７Ｇ２．Ａ１ペプチド（上記の通り）とともに、５０μｇ／ｍＬ〜０μｇ／ｍＬまで、０．５ｌｏｇのステップで濃度を低下させ、室温で１時間インキュベートした。このプレートを次にＢＳＡ／ＴＢＳＴに１／５０００希釈した抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｎｏｖｅｘ）とともに室温で４５分間インキュベートした。プレートは、すべてのステップ間でＴＢＳＴにより５回洗浄した。ＥＬＩＳＡを５０μＬの１−ｓｔｅｐ  ＴＭＢ  Ｕｌｔｒａで発色させた。
【０６０５】
直接結合及び競合結合ＥＬＩＳＡの結果を図２２Ａ及び２２Ｂに示す。抗タウ抗体１７Ｇ２．Ａ１は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のアミノ酸１８６〜２０５の中のエピトープに特異的な結合を示す。さらに、ｒ−タウがプレートに固定化された場合、エピトープペプチド
2020508054.tif 000050
は、１７Ｇ２．Ａ１結合について用量依存的に競合する。
【０６０６】
実施例８．ＴｆＲに結合する修飾Ｆｃポリペプチド
本実施例は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）結合及び血液脳関門（ＢＢＢ）通過をもたらすためのＦｃポリペプチドに対する修飾を記載する。
【０６０７】
別段の指示がない限り、本節でのアミノ酸残基の位置は、ヒトＩｇＧ１野生型Ｆｃ領域に対するＥＵインデックスナンバリングに基づいてナンバリングされる。
【０６０８】
３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１位に修飾を含むＦｃポリペプチド（ＣＨ３Ｃクローン）の生成ならびに特性決定
アミノ酸位置３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１を含む位置に導入された修飾を有するＦｃ領域を含む酵母ライブラリーを以下に記載の通りに生成した。ＴｆＲに結合する例示的なクローンを表１３及び１４に示す。
【０６０９】
さらに２回のソーティングの後、単一クローンを配列決定し、４つの固有の配列を特定した。これらの配列は、保存されたＴｒｐを３８８位に有し、すべてが芳香族残基（すなわち、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＨｉｓ）を４２１位に有していた。他の位置には多くの多様性があった。
【０６１０】
このライブラリーから選択された４つのクローンを、ＣＨＯまたは２９３細胞におけるＦａｂ断片へのＦｃ融合体として発現させ、プロテインＡ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、その後ホロ−Ｔｆの存在下または非存在下でヒトＴｆＲへの結合に関してＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。これらのクローンはすべてヒトＴｆＲに結合し、その結合は、過剰（５μＭ）のホロ−Ｔｆの添加によって影響を受けなかった。クローンを、ヒトＴｆＲを内因的に発現する２９３Ｆ細胞への結合に関しても調べた。これらのクローンは２９３Ｆ細胞に結合したが、その全体的な結合は高親和性の陽性対照よりかなり弱かった。
【０６１１】
次に、クローンＣＨ３Ｃ．３を試験クローンとして用いて、クローンがＴｆＲ発現細胞に内在化され得るかどうかを調べた。接着性ＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルプレートで約８０％コンフルエンスまで増殖させ、培地を除去し、サンプルを１μＭの濃度で添加した：クローンＣＨ３Ｃ．３、抗ＴｆＲベンチマーク陽性対照抗体（Ａｂ２０４）、抗ＢＡＣＥ１ベンチマーク陰性対照抗体（Ａｂ１０７）、及びヒトＩｇＧアイソタイプ対照（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈより入手）。これらの細胞を３７℃及び８％ＣＯ２濃度で３０分間インキュベートし、その後洗浄し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００で透過処理し、抗ヒトＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８二次抗体で染色した。さらなる洗浄後、細胞をハイコンテント蛍光顕微鏡（すなわち、Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘ（商標）システム）下で画像化し、細胞当たりの点の数を定量化した。１μＭでは、クローンＣＨ３Ｃ．３は、陽性抗ＴｆＲ対照と同様の内在化傾向を示したが、陰性対照は内在化を示さなかった。
【０６１２】
クローンのさらなる操作
ソフトランダム化法を用いて、ヒトＴｆＲに対する最初のヒットの親和性を改善するためにさらなるライブラリーを生成し、元の４つのヒットの各々に基づくソフト突然変異生成を導入するためにＤＮＡオリゴを生成した。ＴｆＲに結合したさらなるクローンを特定し、選択した。選択されたクローンを２つの一般的な配列群に分類した。第１群のクローン（すなわち、クローンＣＨ３Ｃ．１８、ＣＨ３Ｃ．２１、ＣＨ３Ｃ．２５、及びＣＨ３Ｃ．３４）は、３８４位に半保存Ｌｅｕ、３８６位にＬｅｕまたはＨｉｓ、３８７位及び３８９位にそれぞれ、保存及び半保存Ｖａｌ、ならびに４１３、４１６、及び４２１位にそれぞれ、半保存Ｐ−Ｔ−Ｗモチーフを有していた。第２群のクローンは、３８４位に保存Ｔｙｒ、３８６〜３９０位にＴＸＷＳＸモチーフ、ならびに４１３、４１６、及び４２１位にそれぞれ、保存モチーフＳ／Ｔ−Ｅ−Ｆを有していた。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５は、各配列群の代表的なメンバーとしてさらなる試験で使用した。
【０６１３】
エピトープマッピング
操作されたＦｃ領域がＴｆＲのアピカルドメインに結合したかどうかを判断するため、ＴｆＲのアピカルドメインをファージ表面で発現させた。このアピカルドメインを適切にフォールドして提示するため、ループの１つを切断し、その配列を環状に並べ替える必要があった。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５をＥＬＩＳＡプレートにコートし、ファージＥＬＩＳＡのプロトコールに従った。簡潔には、１％ＰＢＳＡでの洗浄及びブロッキング後、ファージ提示の希釈液を添加し、室温で１時間インキュベートした。これらのプレートをその後洗浄し、抗Ｍ１３−ＨＲＰを添加し、さらなる洗浄後、これらのプレートをＴＭＢ基質で発色させ、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４でクエンチした。ＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５の両クローンは、本アッセイにおいてアピカルドメインに結合した。
【０６１４】
パラトープマッピング
このＦｃドメインのどの残基がＴｆＲ結合に最も重要であるかを理解するため、一連の変異体クローンＣＨ３Ｃ．１８及びクローンＣＨ３Ｃ．３５のＦｃ領域を作製し、ＴｆＲ結合登録中、各変異体の単一の位置を野生型に復帰変異させた。得られたバリアントをＦａｂ−Ｆｃ融合体として組み換え的に発現させ、ヒトまたはｃｙｎｏＴｆＲへの結合を調べた。クローンＣＨ３Ｃ．３５に関しては、３８８位及び４２１位が結合に重要であり、これらのいずれかの野生型への復帰により、ヒトＴｆＲへの結合が完全に除去された。
【０６１５】
成熟クローンの結合特性
精製Ｆａｂ−Ｆｃ融合バリアントと上記の通りプレートにコートしたヒトまたはｃｙｎｏＴｆＲによる結合ＥＬＩＳＡを行った。クローンＣＨ３Ｃ．１８成熟ライブラリー、クローンＣＨ３Ｃ．３．２−１、クローンＣＨ３Ｃ．３．２−５、及びクローンＣＨ３Ｃ．３．２−１９は、ほぼ等しいＥＣ５０値でヒト及びｃｙｎｏＴｆＲに結合したが、親クローンのＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５は、ｃｙｎｏＴｆＲに対してヒトで１０倍を超える良好な結合を示した。
【０６１６】
次に、これらの修飾Ｆｃポリペプチドがヒト及びサルの細胞で内在化したかどうかを調べた。上記プロトコールを用いて、ヒトＨＥＫ２９３細胞及びアカゲザルＬＬＣ−ＭＫ２細胞での内在化を調べた。これらのバリアントは、同様にヒト及びｃｙｎｏＴｆＲに結合し、クローンＣＨ３Ｃ．３．２−５及びＣＨ３Ｃ．３．２−１９は、クローンＣＨ３Ｃ．３５と比較して、ＬＬＣ−ＭＫ２細胞での内在化が著しく改善した。
【０６１７】
クローンのさらなる操作
より一層の親和性成熟クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５へのさらなる操作は、直接相互作用、二次シェル相互作用、または構造安定化を介して結合を高める位置に追加の変異を加えることを含んだ。これは、「ＮＮＫウォーク」または「ＮＮＫパッチ」ライブラリーからの生成及び選択を介して達成した。ＮＮＫウォークライブラリーは、パラトープに近い残基のＮＮＫ変異を１つずつ作成することを含んだ。ＦｃγＲＩ（ＰＤＢ  ＩＤ：４Ｗ４Ｏ）に結合したＦｃの構造を見ることにより、元の修飾位置に近い４４残基を調査の候補として特定した。具体的には、以下の残基をＮＮＫ突然変異生成の標的とした：Ｋ２４８、Ｒ２５５、Ｑ３４２、Ｒ３４４、Ｅ３４５、Ｑ３４７、Ｔ３５９、Ｋ３６０、Ｎ３６１、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｋ３７０、Ｅ３８０、Ｅ３８２、Ｓ３８３、Ｇ３８５、Ｙ３９１、Ｋ３９２、Ｔ３９３、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｓ４０３、Ｋ４０９、Ｌ４１０、Ｔ４１１、Ｖ４１２、Ｋ４１４、Ｓ４１５、Ｑ４１８、Ｑ４１９、Ｇ４２０、Ｖ４２２、Ｆ４２３、Ｓ４２４、Ｓ４２６、Ｑ４３８、Ｓ４４０、Ｓ４４２、Ｌ４４３、Ｓ４４４、Ｐ４４５８、Ｇ４４６、及びＫ４４７。これらの４４の一点ＮＮＫライブラリーを、Ｋｕｎｋｅｌ突然変異生成を用いて生成し、その生成物をプールし、他の酵母ライブラリーに関して上記したエレクトロポレーションを介して酵母に導入した。
【０６１８】
これらのミニライブラリー（各々１つの位置が変異し、２０個のバリアントをもたらした）の組み合わせが、より高い親和性結合につながる任意の位置について酵母表面提示を用いて選択された小さいライブラリーを生成した。選択は、上記の通り、ＴｆＲアピカルドメインタンパク質を用いて行った。３回のソーティングの後、濃縮酵母ライブラリー由来のクローンを配列決定し、ある特定の点変異がアピカルドメインタンパク質への結合を著しく改善したいくつかの「ホットスポット」位置を特定した。クローンＣＨ３Ｃ．３５に関しては、これらの変異は、Ｅ３８０（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎへの変異）及びＳ４１５（Ｇｌｕへの変異）を含んでいた。クローンＣＨ３Ｃ．３５の単一及び組み合わせ変異体の配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０７〜２１８に示される。クローンＣＨ３Ｃ．１８に関しては、これらの変異は、Ｅ３８０（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＬｅｕへの変異）及びＫ３９２（Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓへの変異）を含んでいた。クローンＣＨ３Ｃ．１８の単一変異体の配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０１〜２０６に示される。
【０６１９】
クローンＣＨ３Ｃ．３５の親和性を改善するためのさらなる成熟ライブラリー
ＮＮＫウォークライブラリーからの変異の組み合わせを特定するためのさらなるライブラリーを、これらの周辺にいくつかのさらなる位置を追加しながら、先の酵母ライブラリーに関して記載の通りに生成した。このライブラリーでは、ＹｘＴＥＷＳＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３５）及びＴｘｘＥｘｘｘｘＦ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３６）モチーフを一定に保ち、６個の位置を完全にランダム化した：Ｅ３８０、Ｋ３９２、Ｋ４１４、Ｓ４１５、Ｓ４２４、及びＳ４２６。Ｅ３８０位及びＳ４１５位は、それらがＮＮＫウォークライブラリーにおいて「ホットスポット」であったために含めた。Ｋ３９２、Ｓ４２４、及びＳ４２６位は、結合領域に位置し得るコアの一部をそれらが構成するために含め、Ｋ４１４は、４１５位に隣接しているために選択した。
【０６２０】
このライブラリーを先に記載の通りに、ｃｙｎｏＴｆＲアピカルドメインのみでソートした。この濃縮プールを５回の後に配列決定した。特定された固有のクローンの修飾領域の配列をＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２〜２３９に示す。
【０６２１】
次のライブラリーは、主要な結合パラトープにおける許容可能な多様性をさらに探索するために設計した。元の位置（３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１）の各々と２つのホットスポット（３８０及び４１５）をＮＮＫコドンで個別にランダム化し、一連の単一位置飽和突然変異生成ライブラリーを酵母で生成した。さらに、各位置を個別にその野生型残基に戻し、これらの個々のクローンを酵母で提示させた。３８０、３８９、３９０、及び４１５位は、野生型残基への復帰後にＴｆＲへの実質的な結合を保持する唯一の位置であることが分かった（４１３の野生型への復帰に関しては、いくらか残存したが大幅に減少した結合が認められた）。
【０６２２】
これら単一位置ＮＮＫライブラリーをヒトＴｆＲアピカルドメインに対して３回ソートし、上位約５％の結合剤を収集し、その後各ライブラリーから少なくとも１６個のクローンを配列決定した。これらの結果は、クローンＣＨ３Ｃ．３５との関連で、各位置のどのアミノ酸が、ヒトＴｆＲへの結合を大幅に低下させることなく許容され得るかを示している。概要は以下の通りである：
３８０位：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、
３８４位：ＴｙｒまたはＰｈｅ、
３８６位：Ｔｈｒのみ、
３８７位：Ｇｌｕのみ、
３８８位：Ｔｒｐのみ、
３８９位：Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ（野生型のＡｓｎ残基がいくらかの結合を保持するようであるが、それはライブラリーソーティング後には見られなかった）、
３９０位：ＳｅｒまたはＡｓｎ、
４１３位：ＴｈｒまたはＳｅｒ、
４１５位：ＧｌｕまたはＳｅｒ、
４１６位：Ｇｌｕのみ、及び
４２１位：Ｐｈｅのみ。
【０６２３】
上記の残基は、クローンＣＨ３Ｃ．３５へ単一の変化または組み合わせで置換された場合、ＴｆＲアピカルドメインへの結合を保持するパラトープ多様性を表す。これらの位置に変異を有するクローンとしては、表１４に示すものが挙げられ、これらクローンのＣＨ３ドメインの配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１４〜２１８、２３８、２４０〜２７０、及び４６９〜４７５に示される。
【０６２４】
実施例９．ＴｆＲに結合するように修飾され得るさらなるＦｃ位置
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合するさらなる修飾Ｆｃポリペプチドを、Ｆｃ領域の別の部位、例えば、以下の位置において修飾して生成した：
２７４、２７６、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、及び２９０位（ＣＨ２Ａ２クローン）、
２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２９５、２９７、２９８、及び２９９位（ＣＨ２Ｃクローン）、
２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２９２、２９３、２９４、及び３００位（ＣＨ２Ｄクローン）、
２７２、２７４、２７６、３２２、３２４、３２６、３２９、３３０、及び３３１位（ＣＨ２Ｅ３クローン）、または
３４５、３４６、３４７、３４９、４３７、４３８、４３９、及び４４０位（ＣＨ３Ｂクローン）。
【０６２５】
ＴｆＲに結合する例示的なＣＨ３Ｂクローンは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９〜２９３に示される。ＴｆＲに結合する例示的なＣＨ２Ａ２クローンは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９４〜３９８に示される。ＴｆＲに結合する例示的なＣＨ２Ｃクローンは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９９〜３０３に示される。ＴｆＲに結合する例示的なＣＨ２Ｄクローンは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４〜３０８に示される。ＴｆＲに結合する例示的なＣＨ２Ｅ３クローンは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０９〜３１３に示される。
【０６２６】
実施例１０．修飾Ｆｃポリペプチドを含む抗タウ抗体の結合
ＢＢＢ透過性Ｆｃポリペプチドに融合した抗タウＦａｂの生成
２つの重鎖のうちの最初のものは、クローン１Ｃ７のＦｄ（ＶＨ＋ＣＨ１領域）を、トランスフェリン受容体に結合するように操作したＦｃを含み、かつ、ホモ二量体化を防ぎ、「ホール」変異（Ｔ３６６Ｗ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ）を含むＦｃとのヘテロ二量体化を促進する「ノブ」変異（Ｔ３６６Ｗ）も含む発現ベクターにクローニングすることによって構築した。このＦｃはまた、エフェクター機能を変更するＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇの置換（ＥＵナンバリングスキームに従う）も含む。２つの重鎖のうちの最初のものは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７の配列を発現するように設計した。
【０６２７】
２つの重鎖のうちの２つ目は、クローン１Ｃ７のＦｄ（ＶＨ＋ＣＨ１領域）を、「ホール」変異（Ｔ３６６Ｗ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ）を含むＦｃを含むが、トランスフェリン受容体に結合する変異を欠く発現ベクターにクローニングすることによって構築した。このＦｃはまた、エフェクター機能を変更するＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇの置換（ＥＵナンバリングスキームに従う）も含む。２つの重鎖のうちの２つ目は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６の配列を発現するように設計した。
【０６２８】
軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５の配列に対応するポリヌクレオチドを含む発現ベクターを用いて構築した。
【０６２９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５〜３１７の前述の配列をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを、１：１：２（最初の重鎖：２つ目の重鎖：軽鎖）の比でＥｘｐｉＣＨＯまたはＥｘｐｉ２９３細胞に共トランスフェクトした。発現された抗体（本明細書では「１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１」と呼ぶ）を、プロテインＡクロマトグラフィーに続いて、分取サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により、当業者に良く知られる方法によって精製した。
【０６３０】
タウ／トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）結合
組み換えタウとＴｆＲの１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１への同時結合を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤ３８４機器を用い、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）ストレプトアビジンバイオセンサー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、１８−５０１９）を用いて評価した。ビオチン化組み換えタウをカイネティックバッファー（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｂｕｆｆｅｒ）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）より入手）中１０μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、ストレプトアビジンバイオセンサー上に７０秒間キャプチャーした。ベースラインをその後カイネティックバッファーで１分間確立した。抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１（５０μｇ／ｍＬ）を、その後固定化された組み換えタウに結合させた。ロードされたバイオセンサーを続いてカイネティックバッファーに浸漬し、新たなベースラインを確立した。組み換えヒトＴｆＲ（５０ｎｇ／ｍＬ）結合を、予め結合した組み換えタウまたは１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１とともに、またはなしで、１分間センサーで測定した。
【０６３１】
抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１のＢｉａｃｏｒｅ評価
抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１の組み換えタウ及びＴｆＲに対する親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００機器を用いた表面プラズモン共鳴によって測定した。先の実施例に記載したものと同様の実験プロトコールを用いた。
【０６３２】
タウ播種実験
細胞培養及びアッセイ
ＦＲＥＴセンサー細胞（タウＲＤ  Ｐ３０１Ｓ  ＦＲＥＴ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、カタログ：ＣＲＬ−３２７５、ＡＴＣＣ）を、ポリ−Ｄ−リジン（ＰＤＬ）コート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＢｉｏＣｏａｔ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  Ｍｕｔｉ−ｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅｓ、カタログ：３５６６４０）に、密度３０，０００／ウェルで、１００μＬ／ウェルのＤＭＥＭ（ＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：１１−９６５−０９２）に１０％ＨＩ−ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：１００８２−１４７）、１ｘＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：１１−１４０−０５０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：１１−３６０−０７０）、及び１ｘペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：１０−３７８−０１６）を添加したものにプレーティングし、３７℃にて５％ＣＯ２で維持した。
【０６３３】
細胞のプレーティングの４〜５時間後、ヒトＡＤ患者の脳溶解物の可溶性画分と、陰性対照、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７、及び抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１を含む様々な抗体を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いて共トランスフェクトした。１μｇの全タンパク質（約０．２ｎｇのタウタンパク質）、及抗体（２μｇ）を含む、ＡＤ患者の脳または年齢をマッチさせた健常対照の脳由来のＰＢＳ可溶性画分を、２５μｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：３１−９８５−０８８）に希釈し、３７℃で２０分間インキュベートした。０．５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：１１−６６８−０１９）を含む２５μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭをその後このタンパク質−抗体混合物に添加し、さらに室温で１０分間インキュベートした。各ウェルについて、培地をこのトランスフェクション混合物で完全に置換し、ＦＲＥＴセンサー細胞を３７℃にて５％ＣＯ２で２４時間維持した。抗体とともにまたは抗体なしでタンパク質シードをトランスフェクトしたＦＲＥＴセンサー細胞を、その後４％ＰＦＡ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ：１５７１４−Ｓ）及び４％スクロース（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：Ｓ５−３）を含む１×ＰＢＳ（Ｔｅｋｎｏｖａ、カタログ：Ｐ０１９１）中、室温で１５分間固定し、その後１×ＰＢＳで４回洗浄した。細胞をその後、画像化の直前にＣｅｌｌＭａｓｋ  Ｄｅｅｐ  Ｒｅｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｔａｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：Ｃ１００４６）で、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む１×ＰＢＳ中、室温にて１０分間染色し、その後１×ＰＢＳで２回洗浄した。
【０６３４】
ＦＲＥＴ定量化
固定したＦＲＥＴセンサー細胞を、Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて画像化し、画像を、Ｈａｒｍｏｎｙソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて定量化した。ＦＲＥＴ画像を取得するため、内蔵ＣＦＰ／ＹＦＰ  ＦＲＥＴ取得プロトコール（励起４２５ｎｍ、ドナー発光４３５〜４８０ｎｍ、及びアクセプター発光５００〜５５０ｎｍ）、Ａｌｅｘａ６４７取得プロトコール（励起６４０ｎｍ、及び発光６５０〜７６０ｎｍ）、ならびに非共焦点モードで水浸２０×対物レンズ（ＮＡ＝１．０）を使用した。ＦＲＥＴ強度は、各ピクセル当たりのアクセプターの蛍光のドナーの蛍光に対する比として定義される（ＦＲＥＴ＝アクセプター／ドナー）。細胞は、Ｃｅｌｌ  Ｍａｓｋ染色によって定義した。平均ＦＲＥＴ強度をその後細胞ごとに計算し、平均ＦＲＥＴ強度（細胞当たり）の分布を示すヒストグラムを各条件（例えば、抗体なしのＡＤ患者の脳をトランスフェクトした細胞）ごとに生成した。ＦＲＥＴポジティブ細胞を判断するための閾値は、抗体なしの健常対照の対象脳をトランスフェクトしたＦＲＥＴセンサー細胞の最も高い平均ＦＲＥＴ値付近に設定した（典型的な平均ＦＲＥＴ強度は２．５〜２．６より高い）。ＦＲＥＴポジティブ細胞のＦＲＥＴシグナルを統合し（ｉＦＲＥＴ：統合ＦＲＥＴ）、ウェルごとに、すべての細胞の統合ＦＲＥＴ強度で正規化した。
【０６３５】
結果
図２３Ａ〜２３Ｃは、ヒトタウのヒトＴｆＲへの抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１及びキメラＩｇＧクローン１Ｃ７の結合のＳＰＲ分析を示す。抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１は、タウ及びＴｆＲの両方に結合した。１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１のタウに対する結合親和性は、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７のタウに対する親和性に匹敵した。図２４は、抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１がタウ及びＴｆＲの両方に同時に結合することが可能であったことを示す。ビオチン−タウを最初にＯｃｔｅｔストレプトアビジンセンサーに結合させ、そのセンサー先端部をその後１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１及びＴｆＲ溶液に連続して浸漬した。図２４の代表的なセンサーグラムは、１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１がタウ及びＴｆＲ（トレースＡ）またはタウ単独（トレースＢ）に結合したことを示す。１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１がない場合にはタウとＴｆＲの間に相互作用は認められず（トレースＣ）、１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１もＴｆＲもセンサー先端部に非特異的に結合しなかった（トレースＤ）。図２５は、抗タウ抗体１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１が、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞でタウ播種を防止したことを示す。ＡＤ脳溶解物は、タウバイオセンサーＦＲＥＴにおいてタウ凝集のシードとなったが、この播種は、キメラＩｇＧクローン１Ｃ７（タウ１Ｃ７）または１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１（タウ１Ｃ７／３Ｃ．３５．２１）のいずれかの添加によってブロックされた。
【０６３６】
実施例１１．方法
ファージ提示ライブラリーの生成
野生型ヒトＦｃ配列をコードするＤＮＡ鋳型を合成し、ファージミドベクターに組み込んだ。このファージミドベクターは、ｏｍｐＡまたはｐｅｌＢリーダー配列、ｃ−Ｍｙｃ及び６ｘＨｉｓエピトープタグに融合されたＦｃ挿入物、ならびにアンバー終止コドンを含み、Ｍ１３コートタンパク質ｐＩＩＩが続いた。
【０６３７】
「ＮＮＫ」トリコドンを修飾のために所望の位置に含むプライマーを生成した。ここで、Ｎは任意のＤＮＡ塩基（すなわち、Ａ、Ｃ、Ｇ、またはＴ）であり、ＫはＧまたはＴである。別の方法として、「ソフト」ランダム化用のプライマーを使用した。ここでは、７０％の野生型塩基及び他の３つの塩基各１０％に対応する塩基の混合物を各ランダム化位置に用いた。ライブラリーは、ランダム化の領域に対応するＦｃ領域の断片のＰＣＲ増幅を行うことによって生成し、その後、ＳｆｉＩ制限酵素認識部位を含むエンドプライマーを用いて組み立て、その後ＳｆｉＩで消化し、ファージミドベクターに結合させた。別の方法として、これらのプライマーを用いてＫｕｎｋｅｌ突然変異生成を行った。結合産物またはＫｕｎｋｅｌ産物は、ＴＧ１株のエレクトロコンピテント大腸菌細胞（Ｌｕｃｉｇｅｎ（登録商標）より入手）に形質転換した。この大腸菌細胞を回収後にＭ１３Ｋ０７ヘルパーファージに感染させて一夜増殖させ、その後、ライブラリーのファージを５％ＰＥＧ／ＮａＣｌで沈殿させ、１５％グリセロールのＰＢＳ溶液に再懸濁し、使用するまで凍結した。通常のライブラリーサイズは、形質転換細胞約１０９〜約１０１１個の範囲であった。Ｆｃ二量体は、ｐＩＩＩ融合Ｆｃ及びｐＩＩＩに結合していない可溶性Ｆｃ間の組み合わせによってファージ上で提示させた（後者は、ｐＩＩＩの前のアンバー終止コドンによって生成される）。
【０６３８】
酵母提示ライブラリーの生成
野生型ヒトＦｃ配列をコードするＤＮＡ鋳型を合成し、酵母提示ベクターに組み込んだ。ＣＨ２及びＣＨ３ライブラリーについては、ＦｃポリペプチドをＡｇａ２ｐ細胞壁タンパク質上で提示させた。両ベクターは、Ｋｅｘ２切断配列を備えたプレプロリーダーペプチド、及びＦｃの末端に融合されたｃ−Ｍｙｃエピトープタグを含んだ。
【０６３９】
酵母提示ライブラリーは、断片の増幅をベクターに対して相同末端を含むプライマーを用いて行ったことを除いて、ファージライブラリー用に記載したものと同様の方法を用いて組み立てた。新たに調製したエレクトロコンピテント酵母（すなわち、ＥＢＹ１００株）を、線状化ベクター及び組み立てられたライブラリー挿入物とともにエレクトロポレートした。エレクトロポレーション法は当業者には既知であろう。選択ＳＤ−ＣＡＡ培地に回収後、この酵母をコンフルエンスまで増殖させ、２回分裂させ、その後、ＳＧ−ＣＡＡ培地に移すことによってタンパク質発現を誘導した。通常のライブラリーサイズは、形質転換細胞約１０７〜約１０９個の範囲であった。Ｆｃ二量体は、隣接して提示されるＦｃモノマーの組み合わせによって形成した。
【０６４０】
ファージ選択のための一般的な方法
ファージ法は、Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｂａｒｂａｓ，２００１）を改変した。さらなるプロトコールの詳細は、この参考文献から入手することができる。
【０６４１】
プレートソーティング法
ヒトＴｆＲ標的をＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）マイクロタイタープレートに（通常、１〜１０μｇ／ｍＬのＰＢＳ溶液を２００μＬ）４℃で一夜コートした。特に指定しない限り、すべての結合は室温で行った。ファージライブラリーを各ウェルに添加し、結合のために一夜インキュベートした。マイクロタイターウェルを０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で十分に洗浄し、結合ファージは、これらのウェルを酸（通常は５０ｍＭ  ＨＣｌと５００ｍＭ  ＫＣｌ、または１００ｍＭグリシン、ｐＨ２．７）とともに３０分間インキュベートすることで溶出させた。溶出したファージを１Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）で中和し、ＴＧ１細胞及びＭ１３／ＫＯ７ヘルパーファージを用いて増幅し、５０μｇ／ｍＬのカルベナシリン（ｃａｒｂｅｎａｃｉｌｌｉｎ）及び５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含む２ＹＴ培地にて３７℃で一夜増殖させた。標的を含むウェルから溶出したファージの力価を、標的を含まないウェルから回収されたファージの力価と比較し、濃縮を評価した。選択の厳密性は、結合の過程でのインキュベーション時間を後に短縮することならびに洗浄時間及び洗浄回数を増加させることにより増加した。
【０６４２】
ビーズソーティング法
抗原をＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）より入手）を用いて遊離アミンを介してビオチン化した。ビオチン化反応にあたり、３〜５倍モル過剰のビオチン試薬をＰＢＳ中で使用した。反応物をＴｒｉｓでクエンチし、その後、ＰＢＳ中で十分な透析を行った。このビオチン化抗原をストレプトアビジンコート磁気ビーズ（すなわち、Ｍ２８０−ストレプトアビジンビーズ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒより入手）に固定化した。ファージ提示ライブラリーをこの抗原コートビーズとともに室温で１時間インキュベートした。未結合のファージを次いで除去し、ビーズをＰＢＳＴで洗浄した。結合ファージは、５００ｍＭ  ＫＣｌ（または０．１Ｍグリシン、ｐＨ２．７）を含む５０ｍＭ  ＨＣｌとともに３０分間インキュベートすることで溶出させ、その後、プレートソーティング用に上記した通りに中和し、増殖させた。
【０６４３】
３〜５回のパニング後、単一クローンを、ファージ上でまたは大腸菌ペリプラズムに溶解する方法でＦｃを発現させることによりスクリーニングした。かかる発現方法は、当業者には既知であろう。個々のファージ上清またはペリプラズム抽出物を、抗原または陰性対照でコートしたブロックＥＬＩＳＡプレートに曝露し、その後、ペリプラズム抽出物に関してはＨＲＰコンジュゲートヤギ抗Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈより入手）、またはファージに関しては抗Ｍ１３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて検出し、その後ＴＭＢ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒより入手）で発色させた。バックグラウンドの約５倍を超えるＯＤ４５０値を有するウェルをポジティブクローンと見なして配列決定し、その後、いくつかのクローンを可溶性Ｆｃ断片として、またはＦａｂ断片に融合させて発現させた。
【０６４４】
酵母選択のための一般的な方法
ビーズソーティング（磁気支援セルソーティング（ＭＡＣＳ））法
ＭＡＣＳ及びＦＡＣＳ選択は、Ａｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２５（３），７７４に記載のものと同様に行った。ストレプトアビジン磁気ビーズ（例えば、Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ製）をビオチン化抗原で標識し、酵母とともにインキュベートした（通常、５〜１０×ライブラリーの多様性）。未結合の酵母を除去し、ビーズを洗浄し、結合酵母を選択培地で増殖させ、その後の選択に誘導した。
【０６４５】
蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）法
酵母を、抗ｃ−Ｍｙｃ抗体で標識し、発現及びビオチン化抗原を観察した（ソーティング回に応じて濃度は異なる）。いくつかの実験では、抗原をストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７と予め混合し、相互作用の親和性を高めた。他の実験では、ビオチン化抗原を、ストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７による結合及び洗浄後に検出した。結合を有する一重項酵母を、ＦＡＣＳ  Ａｒｉａ  ＩＩＩセルソーターを用いてソートした。ソートした酵母を選択培地で増殖させ、次いで、その後の選択に誘導した。
【０６４６】
濃縮された酵母集団が達成された後、酵母をＳＤ−ＣＡＡ寒天プレートにプレーティングし、単一コロニーを増殖させ、発現を誘導し、その後上記の通りに標識し、標的へのそれらの結合傾向を測定した。ポジティブ単一クローンを次いで抗原結合に関して配列決定し、その後、いくつかのクローンを可溶性Ｆｃ断片として、またはＦａｂ断片に融合されたものとして発現させた。
【０６４７】
スクリーニングのための一般的な方法
ＥＬＩＳＡによるスクリーニング
クローンをパニング産物から選択し、９６ウェルの深いウェルプレートの個々のウェルで増殖させた。これらのクローンは、自己誘導培地（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅより入手）を用いてペリプラズム発現のために誘導されたか、またはファージ上での個々のＦｃバリアントのファージ提示のためにヘルパーファージに感染された。培養物を一夜増殖させ、回転させて大腸菌をペレット化した。ファージＥＬＩＳＡに関しては、ファージを含む上清を直接使用した。ペリプラズム発現に関しては、ペレットを２０％スクロースに再懸濁し、その後４：１で水希釈し、４℃で１時間振盪した。プレートを回転させて固体をペレット化し、上清をＥＬＩＳＡに用いた。
【０６４８】
ＥＬＩＳＡプレートを抗原で、通常は０．５ｍｇ／ｍＬにて一夜コートし、次に１％ＢＳＡでブロックし、その後ファージまたはペリプラズム抽出物を添加した。１時間のインキュベーション及び未結合タンパク質を洗い落とした後、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体を添加し（すなわち、可溶性Ｆｃまたはファージ提示Ｆｃに対して、それぞれ、抗Ｆｃまたは抗Ｍ１３）、３０分間インキュベートした。これらのプレートをさらに洗浄し、その後ＴＭＢ試薬で発色させ、２Ｎ硫酸でクエンチした。４５０ｎｍ吸光度をプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ（登録商標））を用いて定量化し、必要に応じて、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて結合曲線をプロットした。調べたクローンに対する吸光度シグナルを陰性対照（Ｆｃを欠くファージまたはパラプラズム（ｐａｒａｐｌａｓｍｉｃ）抽出物）と比較した。いくつかのアッセイでは、結合ステップ中に可溶性トランスフェリンまたは他の競合相手を、通常はかなりのモル過剰（１０倍を超える過剰）で添加した。
【０６４９】
フローサイトメトリーによるスクリーニング
Ｆｃバリアントポリペプチド（ファージ上、ペリプラズム抽出物中、またはＦａｂ断片への融合物として溶解する方法のいずれかで発現した）を、９６ウェルのＶ底プレート中の細胞に添加し（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ（ＰＢＳＡ）中、ウェル当たり約１００，０００細胞）、４℃で１時間インキュベートした。これらのプレートをその後回転させて培地を除去し、次に細胞をＰＢＳＡで１回洗浄した。これらの細胞を、二次抗体（通常、ヤギ抗ヒトＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒより入手）を含むＰＢＳＡに再懸濁した。３０分後、これらのプレートを回転させて培地を除去し、細胞をＰＢＳＡで１〜２回洗浄し、その後フローサイトメーター（すなわち、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター）でプレートを読み取った。蛍光中央値を、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて各条件について計算し、結合曲線を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０６５０】
表（例えば、表１４）に記載の各クローンに関するアミノ酸置換は、矛盾がある場合、配列表に記載の配列に見出されるアミノ酸より、そのクローンの登録位置でのアミノ酸置換を示す。
【０６５１】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示のみを目的としていること、ならびにその観点から、様々な修正または変更が当業者には連想され、それらが本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。
【０６５２】
（表１２）クローン１Ｃ７、１Ａ１、１Ａ５、１Ｄ１０、及び１Ｇ７に関するエピトープマッピング
2020508054.tif 000051
2020508054.tif 000052
2020508054.tif 000053
【０６５３】
（表１３）ＣＨ３ドメイン修飾
2020508054.tif 000054
【０６５４】
（表１４）さらなるＣＨ３ドメイン修飾
2020508054.tif 000055
2020508054.tif 000056
【０６５５】
非公式の配列一覧
2020508054.tif 000057
2020508054.tif 000058
2020508054.tif 000059
2020508054.tif 000060
2020508054.tif 000061
2020508054.tif 000062
2020508054.tif 000063
2020508054.tif 000064
2020508054.tif 000065
2020508054.tif 000066
2020508054.tif 000067
2020508054.tif 000068
2020508054.tif 000069
2020508054.tif 000070
2020508054.tif 000071
2020508054.tif 000072
2020508054.tif 000073
2020508054.tif 000074
2020508054.tif 000075
2020508054.tif 000076
2020508054.tif 000077
2020508054.tif 000078
2020508054.tif 000079
2020508054.tif 000080
2020508054.tif 000081
2020508054.tif 000082
2020508054.tif 000083
2020508054.tif 000084
2020508054.tif 000085
2020508054.tif 000086
2020508054.tif 000087
2020508054.tif 000088
2020508054.tif 000089
2020508054.tif 000090
2020508054.tif 000091
2020508054.tif 000092
2020508054.tif 000093
2020508054.tif 000094
2020508054.tif 000095
2020508054.tif 000096
2020508054.tif 000097
2020508054.tif 000098
2020508054.tif 000099
2020508054.tif 000100
2020508054.tif 000101
2020508054.tif 000102
2020508054.tif 000103
2020508054.tif 000104
【図１】
2020508054.tif 000105
【図２Ａ】
2020508054.tif 000106
【図２Ｂ】
2020508054.tif 000107
【図２Ｃ】
2020508054.tif 000108
【図２Ｄ】
2020508054.tif 000109
【図３−１】
2020508054.tif 000110
【図３−２】
2020508054.tif 000111
【図４−１】
2020508054.tif 000112
【図４−２】
2020508054.tif 000113
【図５−１】
2020508054.tif 000114
【図５−２】
2020508054.tif 000115
【図６−１】
2020508054.tif 000116
【図６−２】
2020508054.tif 000117
【図７−１】
2020508054.tif 000118
【図７−２】
2020508054.tif 000119
【図８】
2020508054.tif 000120
【図９−１】
2020508054.tif 000121
【図９−２】
2020508054.tif 000122
【図１０】
2020508054.tif 000123
【図１１−１】
2020508054.tif 000124
【図１１−２】
2020508054.tif 000125
【図１２】
2020508054.tif 000126
【図１３】
2020508054.tif 000127
【図１４Ａ−１】
2020508054.tif 000128
【図１４Ａ−２】
2020508054.tif 000129
【図１４Ａ−３】
2020508054.tif 000130
【図１４Ｂ−１】
2020508054.tif 000131
【図１４Ｂ−２】
2020508054.tif 000132
【図１５Ａ】
2020508054.tif 000133
【図１５Ｂ】
2020508054.tif 000134
【図１５Ｃ】
2020508054.tif 000135
【図１５Ｄ】
2020508054.tif 000136
【図１６Ａ】
2020508054.tif 000137
【図１６Ｂ】
2020508054.tif 000138
【図１６Ｃ】
2020508054.tif 000139
【図１６Ｄ】
2020508054.tif 000140
【図１６Ｅ】
2020508054.tif 000141
【図１６Ｆ】
2020508054.tif 000142
【図１６Ｇ】
2020508054.tif 000143
【図１７】
2020508054.tif 000144
【図１８】
2020508054.tif 000145
【図１９Ａ】
2020508054.tif 000146
【図１９Ｂ】
2020508054.tif 000147
【図１９Ｃ】
2020508054.tif 000148
【図２０】
2020508054.tif 000149
【図２１】
2020508054.tif 000150
【図２２】
2020508054.tif 000151
【図２３】
2020508054.tif 000152
【図２４】
2020508054.tif 000153
【図２５】
2020508054.tif 000154
【図２６Ａ】
2020508054.tif 000155
【図２６Ｂ】
2020508054.tif 000156
【配列表】
2020508054000001.app
【国際調査報告】
2020508054.tif 000157
2020508054.tif 000158
2020508054.tif 000159
2020508054.tif 000160
2020508054.tif 000161
2020508054.tif 000162