(57)【要約】【課題】コンパクトで、軽く、患者にとって快適であり、同じ場所に一貫して位置決め可能であり、解剖学的な違いに対応するための比較的広い領域にわたって一貫して電流を送達できる、経皮的迷走神経刺激の提供のための改善されたシステム、更には、ヒトに対して所望の治療効果を達成するために経皮的末梢神経を刺激する際に使用できる装置を提供する。【解決手段】交感神経活動と副交感神経活動のそれぞれを選択的に増大または減少させることによって交感神経活動と副交感神経活動との間のバランスを変えるために、電気的刺激、光学的刺激、機械的刺激、またはその他の刺激でもって、患者の体内の抹消神経を刺激する装置及び方法であって、特に、迷走神経（耳介枝を含む）を経皮的に刺激して、ヒト被験者において望ましい治療効果を達成するために、交感神経と副交感神経に選択的に影響を与える装置を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者の自律神経系の交感神経側および／または副交感神経側に選択的に作用して自律神経系を調節し、所望の治療効果を達成するために、迷走神経の耳介枝を含む末梢神経を経皮的に刺激する装置であって、
ａ．電流を生成できる制御ユニットと；
ｂ．ヒトの耳の一方または両方に装着されるように設計されたハウジングであって、少なくとも１つの刺激電極と少なくとも１つの参照電極を備え、前記制御ユニットに接続されていることを特徴とするハウジングと；
を含み、
注入された電流を介して求心性および／または遠心性線維を調節し、自律神経系の片方または両方の枝（交感神経および副交感神経）に影響を与えることができる
ことを特徴とする装置。
【請求項２】
前記制御ユニットが前記ハウジングと一体であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記制御ユニットは、前記ハウジングとは別になっており、有線接続によって接続されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記制御ユニットは、前記電流波形、前記電極を流れる電流のレベル、および治療期間を制御することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記制御ユニットまたは前記ハウジングまたは両方が、前記被験者の生理学的パラメータを測定するためのセンサーを含むことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記生理学的センサデータまたは分析は、フィードバックループを介して刺激パラメータを変調するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項７】
複数の末梢神経を組み合わせて刺激するために、同じ刺激装置に接続できる、または異なる刺激装置に接続できる追加の電極アレイを有し、
各神経への刺激パラメータは、１つまたは複数の生理学的センサーからのデータ分析に基づいて、開ループまたは閉ループで決定できることを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項８】
ヒト被験者の関節リウマチを治療する方法であって、
ａ．刺激電極を少なくとも１つの位置に配置するステップと、
ｂ．疾患および重症度に基づいて、治療セッション期間の所望の数およびセッションの頻度に基づいて刺激を活性化しアクティブ電極を選択するステップと、
ｃ．アバタセプト、アダリムマブ、アダリムマブ-atto、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ-dyyb、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、メトトレキサートおよびNSAIDからなる群から選択される医薬の有効量を投与するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記刺激の実施と薬剤の投与との間に相加効果があることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記刺激の実施と前記医薬品の投与との間に相乗効果があることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬剤の毒性が低下していることを特徴とする請求項８〜１０のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
被験者の喘息を治療する方法であって、請求項１の装置を使用して、末梢神経の経皮刺激を施術し、自律神経系の交感神経側および副交感神経側のいずれかまたは両方に影響を及ぼすことを含む方法。
【請求項１３】
前記被験者の強制呼気量（ＦＥＶ）を測定し、次いで刺激のレベルを調整することをさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
チャレンジテストに対する応答を測定し、次いで刺激のレベルを調整することをさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記チャレンジテストがメタコリンチャレンジテストであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記電流は、約１Ｈｚから５０ｋＨｚの間の周波数を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
前記刺激電流が約０．１ｍＡから２０ｍＡの間であることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記刺激周波数が約１ｋＨｚから５０ｋＨｚの間であることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項１９】
前記刺激電流が約１ｋＨｚと２０ｋＨｚの間であることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項２０】
前記刺激電流が約１０ｋＨｚから２０ｋＨｚの間であることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項２１】
前記刺激電流は、約０．０１Ｈｚから５０Ｈｚの間、または約１Ｈｚから４０Ｈｚの間、または約５Ｈｚから３０Ｈｚの間、または約１０Ｈｚから２０Ｈｚの間、 または約５Ｈｚから５０ｋＨｚの間、または約１ｋＨｚから５０ｋＨｚの間、または約１ｋＨｚから１０ｋＨｚの間、または約５ｋＨｚから５０ｋＨｚの間、または１ｋＨｚから５０ｋＨｚの間、または約１ｋＨｚから１０ｋＨｚの間、または約５ｋＨｚから１０ｋＨｚの間、または約５ｋＨｚから２０ｋＨｚの間、または約１０ｋＫｚから５０ｋＨｚの間の範囲の周波数、またはそれらの範囲の複数の周波数の組み合わせを順番にまたは並行して有することを特徴とする請求項１に記載の装置。 
【請求項２２】
疾患または状態を治療するために被験者に経皮電気刺激療法を提供する方法であって、
ａ．被験者の耳の皮膚表面に刺激電極を配置すること；
ｂ．制御ユニットを介して、皮膚表面を介して経皮的に電気刺激を与え、疾患または病状が緩和されるまで耳の中の神経を刺激すること；
ｃ．前記刺激の適切な送達を確保するために、触覚フィードバックによって患者にフィードバック信号を提供すること；
ｄ．前記フィードバック信号に基づいて、皮膚表面を通して伝えられる電気刺激を調整または最適化すること；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記電気刺激は、約５Ｈｚから約５０ｋＨｚの間の範囲の複数の周波数で送達されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
電気刺激が断続的にまたは慢性的に送達されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
治療薬を同時投与し、次いで、治療薬の有効性に応じて、または治療終点に基づいて、神経刺激を上下に調整することをさらに含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記エンドポイントが、疼痛、心拍数、関節腫脹、心拍数変動性、血圧、FEV、NO、チャレンジテストへの反応、CNS生理学的反応、メタコリンチャレンジテスト、および血中酸素濃度からなる群から選択される身体症状であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。。
【請求項２７】
検出された電気刺激を示すセンサーから信号を受信し、それにより、適用された電気刺激治療の有効性に関するフィードバックを提供して治療を調整または最適化することをさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
副作用のリスクを減らしながら、標的神経を刺激するために最小量のエネルギーが確実に適用されるように電気刺激療法が調整されるように、フィードバックが問い合わせられることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記センサーが、表面電極、マイクロニードル電極、光学センサー、または運動センサーからなる群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
求心性神経刺激が検出されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
遠心性神経刺激が検出されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
求心性および遠心性神経刺激が検出されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
疾患または病状が、高血圧、脳卒中後の炎症、心筋梗塞回復、麻酔誘発炎症反応、インフルエンザ、心房細動、心転換からの再発、敗血症、心室性および上室性不整脈、自己免疫媒介性糸球体腎炎、ベルガーIgA腎症、脱髄症候群、重度のアレルギー反応、または自己免疫疾患であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記電気刺激が、予め設定された数のパルス、それに続く刺激の一時停止、続いて予め設定された数のパルスを含むサイクルを送達し、必要に応じてサイクルを繰り返すことによって提供されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記電流は、約１Ｈｚから４０Ｈｚの間、または約５Ｈｚから３０Ｈｚの間、または約１０Ｈｚから２０Ｈｚの間、または１ｋＨｚから５０ｋＨｚの間、または１ｋＨｚから１０ｋＨｚの間、または約５ｋＨｚから２０ｋＨｚの間の周波数、または上記範囲の複数の周波数の組み合わせを有することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３６】
前記周波数が、周波数刺激の振幅変調、中心加重周波数刺激、特定のｋＨｚ周波数中心重みを有するベル曲線正規分布、または特定のｋＨｚ刺激中心周波数を有する擬似ランダムであることを特徴とする請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
睡眠障害を検出および定量化することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３８】
前記制御ユニットが、交流電流の周波数、電流のレベル、電流のインパルスの長さ、電流の刺激時間間隔、電極を流れる電流の時間プロファイル、刺激電極、またはそれらの組み合わせに影響を与えることができることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３９】
前記電極が被験者に埋め込まれていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４０】
前記末梢神経が電気的に刺激されることを特徴とする請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
視神経が、白色光または可視および非可視スペクトル内の特定の波長を使用して刺激されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４２】
前記末梢神経を電気的に刺激することをさらに含むことを特徴とする請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激システムであって、
Ｃ字形の断面を有するほぼ円筒形の第１のインターフェース部材であって、Ｃ字形の外側周縁が左又は患者の右または左の耳の標的部分に係合するように構成されていることを特徴とする第１のインターフェース部材と、
前記インターフェース部材の外側周縁に結合された少なくとも１つの第１の電極であって、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触できて、標的部分に近接する神経構造に経皮的に第１の電気信号を送達するように構成されていることを特徴とする少なくとも１つの第１の電極と、
前記少なくとも１つの第１の電極に結合され、第１の電気信号を生成して少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成された第１の電気刺激モジュールであって、前記第１の電気刺激信号が、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有するパルス電気信号を含むことを特徴とする第１の電気刺激モジュールとをさらに含むことを特徴とする電気刺激システム。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの第１の電極は、電気刺激モジュールにリードレスに結合されていることを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項４５】
前記ほぼ円筒形の第１のインターフェース部材は、弾性ポリマーを含むことを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項４６】
前記インターフェース部材は、耳甲介、耳珠、耳輪、および耳の外側表面から選択された患者の耳の標的部分の皮膚に接触するように構成されており、前記標的部分は迷走神経構造に近接していることを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項４７】
C字形の断面を有するほぼ円筒形の第２のインターフェース部材であって、前記Ｃ字形の外側周縁は、患者の左耳または右耳の一方の標的部分と係合するように構成されていることを特徴とする第２のインターフェース部材と、
第２のほぼ円筒形のインターフェース部材の外周に結合された少なくとも１つの第２の電極であって、左耳または右耳の一方の標的部分の皮膚に接触して、電気信号を前記標的部分に近接する神経構造に経皮的に送達するように構成されていることを特徴とする少なくとも１つの第２の電極と、
前記少なくとも１つの第２の電極に結合された第２の電気刺激モジュールであって、第２の電気信号を生成して前記少なくとも１つの第２の電極に印加するように構成され、前記第２の電気刺激信号が、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有するパルス電気信号を含むことを特徴とする第２の電気刺激モジュールをさらに含むことを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項４８】
前記第１の電気刺激モジュールおよび第２の電気刺激モジュールはそれぞれトランシーバをさらに含み、前記トランシーバは第１および第２の電気刺激モジュールを無線で結合するように動作し、
前記第１および第２の電気刺激モジュールは、患者の左耳および右耳の標的構造に両側刺激を提供するように動作することを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項４９】
前記第１および第２の電気刺激モジュールは、患者の左耳および右耳への第１および第２の電気信号の送達を同期させることを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５０】
身体信号用のセンサーと、
前記身体信号に基づいて身体パラメータを決定するためのプロセッサと、
前記身体パラメータに基づいて第１の電気信号の送達を調整するためのコントローラをさらに含むことを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５１】
前記センサーは心臓信号を感知し、前記プロセッサは患者の心拍数および心拍数変動性の一方を決定することを特徴とする請求項５０に記載の電気刺激システム。
【請求項５２】
前記高周波パルス電気信号は、１０〜５００マイクロ秒のパルス幅をさらに含むことを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５３】
前記ほぼ円筒形の第１のインターフェース部材、前記少なくとも１つの第１の電極、および前記第１の電気刺激モジュールは、左耳または右耳の標的部分に係合できるように構成された統合アセンブリを備えることを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５４】
第２の電気刺激モジュールと、
前記第２の電気刺激モジュールに結合された少なくとも１つの第２の電極であって、左耳または右耳の第２の標的部分の皮膚に接触して第２の電気信号を第２の標的部分の近傍の神経構造に経皮的に送達するように構成されていることを特徴とする少なくとも１つのだい２の電極とをさらに含み、
前記第２の電気刺激モジュールは、第２の電気信号を少なくとも１つの第２の電極に印加するように構成されていることを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５５】
前記第１の刺激モジュールは、３ｋＨｚから５０ｋＨｚのパルス周波数を有する第１の電気信号を生成および印加するように構成されていることを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５６】
前記第１の刺激モジュールは、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚのパルス周波数を有する第１の電気信号を生成および印加するように構成されていることを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの第１の電極は、導電性ポリマーを含むことを特徴とする請求項４３に記載の電気刺激システム。
【請求項５８】
神経刺激信号を患者の耳の標的部分に提供するための電気刺激システムであって、
Ｃ字形の断面を有する第１のインターフェース部材であって、前記Ｃ字形の外側周縁は、患者の左耳または右耳の標的部分に係合するように構成されていることを特徴とする第１のインターフェース部材と、
前記インターフェース部材の外側周縁に結合された少なくとも１つの第１の電極であって、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触して、第１の電気信号を前記標的部分の近傍の神経構造に経皮的に送達できるように構成されていることを特徴とする少なくとも１つの第１の電極と、
前記少なくとも１つの第１の電極に結合された第１の電気刺激モジュールであって、第１の電気信号を生成して少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成され、前記第１の電気刺激信号が、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有するパルス電気信号を含むことを特徴とする第１の電気刺激モジュールを含むことを特徴とする電気刺激システム。
【請求項５９】
前記第一のインターフェース部材は、耳甲介舟、耳珠、耳輪、および耳の外側表面から選択された患者の耳の標的部分の皮膚に接触するように構成されており、前記標的部分は迷走神経構造に近接していることを特徴とする請求項５８に記載の電気刺激システム。
【請求項６０】
前記少なくとも１つの電気刺激モジュールは、第２の電気刺激モジュールをさらに備え、前記電気刺激装置は、前記第２の電気刺激モジュールに結合された少なくとも１つの第２の電極をさらに備え、
前記少なくとも１つの第２の電極は、左耳または右耳の第２の標的部分の皮膚に接触し、第２の標的部分に近接する神経構造に経皮的に第２の電気信号を送達するように構成れており、
前記第２の電気刺激モジュールは、第２の電気信号を少なくとも１つの第２の電極に印加するように構成されていることを特徴とする請求項５８に記載の電気刺激システム。
【請求項６１】
患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激システムであって、
ほぼ円筒形の第１のインターフェース部材であって、前記インターフェース部材の外側周縁を左の標的部分又は患者の右耳に係合するように構成されたことを特徴とするほぼ円筒形の第１のインターフェース部材と、
前記インターフェース部材の外側周縁に結合された少なくとも１つの第１の電極であって、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触するように適合されて、第１の電気信号を標的部分に近接する神経構造に経皮的に送達するように構成されていることを特徴とする少なくとも１つの第１の電極と、
前記少なくとも１つの第１の電極に結合された第１の電気刺激モジュールであって、前記第１の電気信号を生成して前記少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成され、前記第１の電気刺激信号は、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有するパルス電気信号を含むことを特徴とする第１の電気刺激モジュールとを含むことを特徴とする電気刺激システム。
【請求項６２】
前記第一のインターフェース部材は、耳甲介、耳珠、耳輪、および耳の外側表面から選択された患者の耳の標的部分の皮膚に接触するように構成されており、前記標的部分が迷走神経構造に近接していることを特徴とする請求項６１に記載の電気刺激システム。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの電気刺激モジュールは、第２の電気刺激モジュールをさらに備え、前記電気刺激システムは、第２の電気刺激モジュールに結合された少なくとも１つの第２の電極をさらに備え、
前記少なくとも１つの第２の電極は、左耳または右耳の第２の標的部分の皮膚に接触して、第２の電気信号を第２の標的部分に近接する神経構造に経皮的に送達するように適合され、第２の電気刺激モジュールは第２の電気信号を少なくとも１つの第２の電極に印加するように構成されていることを特徴とする請求項６１に記載の電気刺激システム。
【請求項６４】
患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激システムであって、
患者の左耳または右耳の標的部分に係合するように構成された外側周縁を有する第１のインターフェース部材と、
インターフェース部材の外側周縁を含む少なくとも１つの第１の電極であって、前記少なくとも１つの第１の電極は、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触して、第１の電気信号を標的に近接する神経構造に経皮的に送達するように構成されていることを特徴とする少なくとも１つの第１の電極と、
前記少なくとも１つの第１の電極に結合された少なくとも１つの電気刺激モジュールであって、第１の電気信号を生成して前記少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成されており、前記第１の電気刺激信号が１ｋＨｚから５０ｋＨｚの周波数、１から５００マイクロ秒のパルス幅、１ｍＡから２０ｍＡの電流をふくことを特徴とする少なくとも１つの電気刺激モジュールとを含むことを特徴とする電気刺激システム。
【請求項６５】
前記少なくとも１つの第１の電極は、少なくとも１つの電気刺激モジュールに、リード線を介することなく結合されていることを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激システム。
【請求項６６】
前記インターフェース部材は、Ｃ形状の断面を有するほぼ円筒形の部材を含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激システム。
【請求項６７】
前記インターフェース部材は、耳甲介、耳珠、対耳珠、耳輪、三角窩、および耳の外側表面から選択される患者の耳の標的部分の皮膚に接触するように構成され、前記標的部分は迷走神経構造に近接していることを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激システム。
【請求項６８】
患者の左耳または右耳の一方の標的部分に係合するように適合された外側周縁を有する第２のインターフェース部材と、
インターフェース部材の外側周縁を含む少なくとも１つの第２の電極であって、前記左耳または右耳の一方の標的部分の皮膚に接触して、電気信号を前記標的部分に近接する神経構造に経皮的に送達するように構成されていることを特徴とする少なくとも１つの第２の電極と、
前記少なくとも１つの第２の電極に結合された第２の電気刺激モジュールであって、第２の電気信号を生成して前記少なくとも１つの第２の電極に印加するように構成されており、前記第２の電気刺激信号は、１ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有する高周波パルス電気信号を含むことを特徴とする第２の電気刺激モジュールとをさらに含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激システム。
【請求項６９】
前記少なくとも１つの第１の電気刺激モジュールおよび第２の電気刺激モジュールはそれぞれトランシーバをさらに含み、
前記トランシーバは、前記少なくとも１つの第１の電気刺激モジュールと第２の電気刺激モジュールを無線で結合するように動作し、
前記少なくとも１つの第１の電気刺激モジュールおよび第２の電気刺激モジュールは、患者の左耳および右耳の標的構造に両側性刺激を提供するように動作することを特徴とする請求項６８に記載の電気刺激システム。
【請求項７０】
前記少なくとも１つの第１の電気刺激モジュールおよび第２の電気刺激モジュールは、患者の左耳および右耳への第１および第２の電気信号の送達を同期させることを特徴とする請求項６９に記載の電気刺激システム。
【請求項７１】
身体信号を感知するセンサーと、
前記身体信号に基づいて身体パラメータを決定するためのプロセッサと、
身体パラメータに基づいて第１の電気信号の送達を調整するためのコントローラをさらに含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激システム。
【請求項７２】
前記高周波パルス電気信号は、５ｋＨｚから５０ｋＨｚの周波数を含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激システム。
【請求項７３】
前記高周波パルス電気信号は、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚの周波数を含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激装置。
【請求項７４】
前記高周波パルス電気信号は、１０〜５０マイクロ秒のパルス幅をさらに含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激装置。
【請求項７５】
前記高周波パルス電気信号は、１０〜３０マイクロ秒のパルス幅をさらに含むことを特徴とする請求項７４に記載の電気刺激装置。
【請求項７６】
前記第１のインターフェース部材、前記少なくとも１つの第１の電極、および前記少なくとも１つの電気刺激モジュールは、左耳または右耳の標的部分と係合するように適合された統合アセンブリを含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激装置。
【請求項７７】
前記第１のインターフェース部材は、ほぼ円筒形の弾性ポリマー部材を含むことを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激装置。
【請求項７８】
前記インターフェース部材は、耳甲介舟、耳珠、対耳珠、耳輪、および耳の側面から選択される患者の耳の標的部分の皮膚に接触するように適合され、標的部分は迷走神経構造に近接しており、そして
前記少なくとも１つの電気刺激モジュールは、患者の心拍数を低下させることなく迷走神経構造を刺激させられるように構成されていることを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激装置。
【請求項７９】
前記少なくとも１つの電気刺激モジュールは、少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーを減少させ、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーを増加させるように、患者の迷走神経を刺激するように構成されていることを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激装置。
【請求項８０】
前記少なくとも１つの電気刺激モジュールは、第２の電気刺激モジュールをさらに備え、前記電気刺激装置は、さらに、
第２の電気刺激モジュールに結合された少なくとも１つの第２の電極を含み、
少なくとも１つの第２の電極は、左耳または右耳の第２の標的部分の皮膚に接触し、第２の標的部分に近接する神経構造に経皮的に第２の電気信号を送達するように構成され、
前記第２の電気刺激モジュールは、第２の電気信号を少なくとも１つの第２の電極に印加するように構成されていることを特徴とする請求項６４に記載の電気刺激装置。
【請求項８１】
前記第１および第２の電気電極は、第１および第２の電気信号を送達して、
患者の副交感神経緊張の増加;
患者の交感神経緊張の低下;
少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および
少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーの減少から選択される少なくとも２種類の生理学的効果を奏することを特徴とする請求項８０に記載の電気刺激装置。
【請求項８２】
患者の耳の中の神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、
１ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む高周波パルス電気信号を生成すること、および
前記高周波パルス電気信号を、患者の耳の中の神経構造に近接した患者の耳の標的部分の皮膚に印加することを含むことを特徴とする方法。
【請求項８３】
少なくとも１つの電極を含む外周を有するインターフェース部材を提供すること；および耳の標的部分の皮膚を少なくとも１つの電極に接触させることをさらに含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
外側周縁を有するインターフェース部材を提供することは、ほぼ円筒形の弾性ポリマー部材を提供することを含むことを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｃ字形の断面を有するほぼ円筒形のインターフェース用ポリマー部材であって、Ｃ字形の外側部分に外側周縁を有し、外側周縁に少なくとも１つの電極を有することを特徴とするポリマー部材を提供することと、
耳甲介、耳珠、耳輪、および耳の外側表面から選択された患者の耳の標的部分であって、迷走神経構造に近接していることを特徴とする標的部分の皮膚を前記少なくとも1つの電極と接触させることと、
前記少なくとも１つの電極を介して患者の耳の標的部分の皮膚に電気信号を印加することをさらに含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
少なくとも１つの電極を提供することと、
前記少なくとも１つの電極を患者の耳の標的部分の皮膚に結合することと、
前記電極に結合された電気信号モジュールを提供することと、
前記電気信号モジュールを使用して高周波パルス電気信号を生成することと、
前記少なくとも１つの電極を使用して、高周波パルス電気信号を耳の標的部分の皮膚に印加することをさらに含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
前記高周波パルス電気信号は、オン時間およびオフ時間をさらに含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
前記高周波パルス電気信号は、１日当たり少なくとも１つの治療提供期間をさらに含み、
前記治療提供期間は少なくとも１０分の持続時間を有することを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８９】
患者の少なくとも１つの身体信号を検知すること、
前記少なくとも１つの身体信号に基づいて少なくとも１つの身体パラメータを決定すること、
前記少なくとも１つの身体パラメータに基づいて高周波パルス電気信号の送達を調整することをさらに含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項９０】
前記高周波パルス電気信号は、オン時間とオフ時間をさらに含み、
前記第１の電気信号の送達を調整することは、パルス周波数、パルス幅、電圧、オン時間、およびオフ時間のうちの少なくとも１つを調整することを含むことを特徴とする請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記少なくとも１つの信号を感知することは、心臓信号を感知することを含み、
前記心臓信号に基づいて少なくとも１つの身体パラメータを決定することは、心拍数、心拍変動、副交感神経緊張、交感神経緊張、および交感神経/副交感神経バランスから選択される少なくとも１つの身体パラメータを決定することを含むと言う特徴をさらに含む請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
患者の血液酸素化信号を感知すること、
前記感知された血液酸素化信号に基づいて患者のパルスオキシメトリー値を決定すること、および
前記パルスオキシメトリーに基づいて、最初の電気信号の配信を調整することをさらに含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項９３】
前記高周波パルス電気信号を生成することは、５ｋＨｚから５０ｋＨｚのパルス周波数を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項９４】
前記高周波パルス電気信号を生成することは、１０〜５０マイクロ秒のパルス幅を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項９５】
前記高周波パルス電気信号を生成することは、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚのパルス周波数を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする.請求項８２に記載の方法。
【請求項９６】
前記高周波パルス電気信号を生成することは、１０〜３０マイクロ秒のパルス幅を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記目標部分の皮膚に高周波電気信号を印加することは、耳甲介、耳珠、耳輪、および耳の外側表面の皮膚に高周波電気信号を印加することを含み、前記目標部分が迷走神経構造に近接していることを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項９８】
前記高周波電気信号を印加することは、患者の心拍数を低下させることなく、電気信号を耳の標的部分の皮膚に印加することを含むことを特徴とする請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
患者の耳の中の神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、
５Ｈｚから５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡから２０ｍＡの電流を含むパルス電気信号を生成すること、および
パルス電気信号を患者の耳の中の神経構造に近接した患者の耳の標的部分の皮膚に印加して、少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーを減少させ、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーを増加させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項１００】
前記パルス電気信号を印加して、IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-18、C反応性タンパク質、TNF-a、INF-γから選択される少なくとも1つの炎症誘発性バイオマーカーを減らし、 IL-4、IL-10、IL-13、IFN-a、およびTGF-βから選択される少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーを増加させることをさらに含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｃ字形の断面を有するほぼ円筒形のインターフェース用ポリマー部材であって、Ｃ字形の外側部分に外側周縁を有し、前記外側周縁に少なくとも１つの電極を有するポリマー部材を提供することと、
患者の耳の標的部分であって、耳甲介、耳珠、ヘリックス、及び耳の外側表面から選択され、患者の迷走神経に近接していることを特徴とする標的部分の皮膚を少なくとも１つの電極に接触させることと、
前記少なくとも１つの電極で患者の耳の標的部分の皮膚にパルス電気信号を印加することをさらに含む請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
ほぼ円筒形のインターフェース用ポリマー部材を提供することが、弾性ポリマー部材を提供することを含むことを特徴とする求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
少なくとも１つの電極を提供することと、
前記少なくとも１つの電極を、患者の耳の標的部分であって、耳甲介、耳珠、耳輪、および耳の外側表面から選択されたことを特徴とする標的部分の皮膚に結合することと、
前記電極に結合された電気信号モジュールを提供することと、
前記電気信号モジュールを使用してパルス電気信号を生成することと、
前記少なくとも１つの電極を使用して、パルス電気信号を耳の標的部分の皮膚に印加することをさらに含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記パルス電気信号は、オン時間およびオフ時間をさらに含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
前記パルス電気信号は、１日当たり少なくとも１つの治療提供期間をさらに含み、前記治療提供期間は少なくとも１０分の持続時間を有することを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
少なくとも１つの患者の身体信号を検知することと、
少なくとも１つの身体信号に基づいて少なくとも１つの身体パラメータを決定することと、
前記少なくとも１つの身体パラメータに基づいて、パルス電気信号の印加を調整することをさらに含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
前記パルス電気信号は、オン時間およびオフ時間をさらに含み、
前記第１の電気信号の送達を調整することは、パルス周波数、パルス幅、電圧、オン時間、およびオフ時間のうちの少なくとも１つを調整することを含むことを特徴とする請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記少なくとも１つの患者の身体信号を感知することは、心臓信号を感知することを含み、
前記心臓信号に基づいて少なくとも１つの身体パラメータを決定することは、心拍数、心拍変動、副交感神経緊張、交感神経緊張、および交感神経/副交感神経バランスから選択される少なくとも１つの身体パラメータを決定することを含むと言う特徴をさらに含むことを特徴とする請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
患者の血液酸素化信号を感知すること、
前記感知された血液酸素化信号に基づいて患者のパルスオキシメトリー値を決定すること、
前記パルスオキシメトリーに基づいて、最初の電気信号の配信を調整することを含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１１０】
前記パルス電気信号を生成することは、５ｋＨｚから５０ｋＨｚのパルス周波数を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記パルス電気信号を生成することは、１０〜５０マイクロ秒のパルス幅を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記パルス電気信号を生成することは、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚのパルス周波数を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１１３】
前記パルス電気信号を生成することは、１０〜３０マイクロ秒のパルス幅を有するパルス電気信号を生成することを含むことを特徴とする請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記耳の目標部分の皮膚にパルス電気信号を印加することは、耳甲介、耳珠、耳輪、および耳の外側表面の皮膚にパルス電気信号を印加することを含み、前記目標部分が迷走神経構造に近接していることを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１１５】
前記パルス電気信号を印加することは、患者の心拍数を低下させることなく、耳の標的部分の皮膚にパルス電気信号を印加することを含むことを特徴とする請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
患者の耳の中の複数の神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、
３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第１の高周波パルス電気信号を生成することと、
前記第1の高周波パルス電気信号であって、
患者の副交感神経緊張の増加、
患者の交感神経緊張の低下、
少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および
少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーの減少、
から選択される少なくとも１つの効果を有する第１の高周波パルス電気信号を、患者の耳の中の第１の神経構造に近接する患者の耳の第1の標的部分の皮膚に印加することと、
３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第２の高周波パルス電気信号を生成することと、
前記第２の高周波パルス電気信号であって、
患者の副交感神経緊張の増加、
患者の交感神経緊張の低下、
少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および
少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーの減少、
から選択される少なくとも１つの効果を有する第２の高周波パルス電気信号を、患者の耳の中の第２の神経構造に近接する患者の耳の第２の標的部分の皮膚に印加することを含み、
前記第２の高周波パルス電気信号の効果は第２の高周波パルス電気信号の効果とは異なることを特徴とする方法。
【請求項１１７】
患者の体内の複数の迷走神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、
３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第１の高周波パルス電気信号を生成することと、
前記第１の高周波パルス電気信号であって、
患者の副交感神経緊張の増加、
患者の交感神経緊張の低下、
少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および
少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーの減少、
から選択される少なくとも１つの効果を有する第１の高周波パルス電気信号を、患者の第１の迷走神経構造に印加することと、
３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第２の高周波パルス電気信号を生成することと、
前記第２の高周波パルス電気信号であって、
患者の副交感神経緊張の増加、
患者の交感神経緊張の低下、
少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および
少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーの減少、
から選択さる少なくとも１つの効果を有する第２の高周波パルス電気信号を、患者の第２の迷走神経構造に印加することを含み、
前記第２の高周波パルス電気信号の効果は、前記第１の高周波パルス信号の効果とは異なることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本出願は、2017年6月26日に出願された米国仮出願シリアル番号62 / 525,151および2017年10月24日に出願された米国仮出願シリアル番号62 / 576,440に基づく優先権を主張し、かかる出願は参照により法律で許可されている全範囲が組み込まれる。
【０００２】
本発明は、１つ以上の病状（condition）の治療のための神経刺激の分野、および治療効果を達成するための末梢神経の刺激の分野に関する。本発明は、患者の耳の１つ以上の部位（structure）を介して患者の迷走神経の経皮的電気刺激を提供する方法および装置を含む。より詳細には、本発明は、副交感神経活動および交感神経活動のそれぞれを選択的に増加または減少させることにより、副交感神経活動と交感神経活動のバランスを変えるために、電気的、光学的、機械的、または他の刺激を介して患者の末梢神経を刺激するための装置および方法に関する。ここに記載の技術に従って（一度に１つずつ、または組み合わせて）刺激のために使用することができる末梢神経としては、例えば、迷走神経、迷走神経の耳介枝、視神経、脛骨神経、伏在神経、橈骨神経または尺骨神経があるが、これらに限られない。本発明の適用のためのさらなる疾患−状態の選択に基づいて、他の標的神経を使用してもよい。また、刺激のモードには、電気刺激、光刺激、機械刺激、および磁場刺激が含まれるが、これらに限定されない。この刺激は、経皮的に、または埋め込み可能な刺激送達ツールを介して達成されてもよい。ターゲットの選択は、さまざまな状況での自律神経系の片方または両方のアーム−副交感神経枝または交感神経枝−の変調を規定する病態生理によって決定できる。
【背景技術】
【０００３】
医学的状態の治療のための電気刺激は、何十年もの間使用されてきた。心臓ペースメーカーは、病状を治療するための電気刺激のうち、最先で、かつ最も広く普及した例の１つであり、ウェアラブルペースメーカーは１９５０年代後半から１９６０年代初頭にさかのぼる。
【０００４】
より最近では、埋め込まれた電極による脳の電気刺激（深部脳刺激）は、本態性振戦およびパーキンソン病などの疼痛および運動障害を含む様々な状態の治療での使用が承認されている。慢性疼痛を治療するための脊髄の電気刺激も２０００年代初頭から広まっている。
【０００５】
本発明に最も関連するのは、迷走神経の電気刺激であり、これは、てんかんの治療に１９９０年代後半から広く使用されており、２００５年から臨床的うつ病の治療に承認されている。しかし、そのような治療は一般に、患者の頸部の迷走神経に電極を直接取り付けるための外科的処置が必要となり、この電極は患者の胸部に埋め込まれたパルス発生器にリード線を介して結合される。現在のVNS治療では、通常、パルス周波数、パルス幅、電流または電圧振幅、オン時間（その間、特定の周波数のパルスがターゲット神経に印加される）、およびオフ時間（その間は電気パルスが対象の神経に印加されない）等の数々のパラメータで特徴付けられた電気信号を提供することが含まれる。場合によっては、３時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間以上などの長い治療提供期間が使用され、治療はオン時間とオフ時間に従って適用されるか、特定の非治療期間は何ら治療が行われない。
【０００６】
末梢神経の経皮的電気刺激（transcutaneous electrical stimulation）または皮膚からの電気刺激（tansdermal electrical stimulation）は、複数の臓器の生理学的機能において重要な役割を果たす可能性があり、さらには体全体に亘る広い意味を持つ。後者は、中枢神経系（CNS）が情報を処理する過程における電位変化によるものである。末梢神経は、末梢から情報を感知して中枢神経系に送信するだけでなく、中枢神経系から末梢に信号を送って臓器機能を制御する。体性末梢神経には求心性線維と遠心性線維の両方がある。求心性線維は、CNSに情報を送信し、遠心性線維はCNSから末梢に制御コマンドを伝達する。末梢神経は、自律神経系の交感神経活動と副交感神経活動の両方で重要な役割を果たす。さらに、自律神経系の両方の枝（交感神経および副交感神経）は、CNSとの間で情報をやり取りでき、そうすることで、特定の臓器機能を直接調節する神経ネットワークの変調に貢献する。
【０００７】
外耳の領域において電気インパルスでもって皮膚を介して迷走神経の耳介枝を経皮的に刺激すること、または皮膚を介して刺激することは、身体全体の生理学的機能の調節において重要な役割を果たす。迷走神経（第十脳神経）は、多くの臓器を支配し、自律神経の求心性線維および遠心性線維を介して、複数の身体機能の感知だけでなく制御も行う。この制御は、自律神経系の交感神経系および副交感神経系とのバランスによって達成される。迷走神経とそれに関連する孤束核（NTS）は副交感神経活動の制御において主要な役割を有する。交感神経系の主な流出核は、脊髄の内側外側角にあり、次に節前交感神経鎖にある。交感神経の近位制御中枢神経系（CNS）構造は、吻側外側腹側髄核（RVLN）と考えられている。迷走神経はRVLN（反対側及び同じ側）へ間接的及びおそらく直接的に軸索へ接続されている。耳介刺激は、ノルエピネフリン、ガンマアミノ酪酸（GABA）、アセチルコリンなどの神経伝達物質に関連する神経プロセスを神経調節し、刺激部位に応じて副交感神経または交感神経の活動を変化させることができる。より吻側の部位を含むその他の調節部位には、小脳皮質、側坐核、視床下部島の要素、背外側、および内側眼窩前頭皮質、および帯状皮質が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
迷走神経刺激は当初、てんかんおよび他の運動障害の治療としてザバラによって提案された。例えば、US 4,702,254（および関連特許US 4,867,164、およびUS 5,025,807）では、てんかん、発作、脳性麻痺、およびパーキンソン病を治療するために、迷走神経の低周波刺激が提案されている。特に、迷走神経の刺激は、３０から３００Ｈｚのパルス周波数、３００から１０００マイクロ秒のパルス幅、および１から２０ｍＡの定電流を有するパルス電気信号を使用することが提案されている。鬱病（US 5,299,569）、片頭痛（US 5,215,086）、内分泌障害（US 5,231,988）、摂食障害（US 5,263,480）認知症（US 5,269,303）、痛み（US 5,330,515）、睡眠障害（US 5,335,657）、運動障害（US 5,540,730）、高血圧（US 5,707,400）、肥満（US 6,587,719）、心不全（US 6,622,041）、および他の多くの症状などの神経精神障害に対して、VNSによる他の多くの状態の治療がTerry、Jr.などによって提案されている。この段落で言及された各特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
前述の特許はすべて、通常は１００Ｈｚ未満（２０Ｈｚ〜３０Ｈｚは、てんかんの治療のためのVNSでは一般的な治療法である）の比較的低い周波数での迷走神経の電気刺激を伴うが、時には３００Ｈｚにも及ぶ。低周波VNSは、標的臓器（すなわち、求心性刺激の脳、または胃、腸、肺、膵臓、肝臓、または遠心性刺激のその他の臓器）への神経に対して求心性または遠心性活動電位の誘導をもたらすと考えられている）。より高い周波数（通常５００Ｈｚを超えると言われる）では、刺激信号が刺激部位を通る活動電位を効果的に阻む、つまり、高周波刺激は、刺激部位において迷走神経に対して伝導ブロックを生成して、神経インパルス（活動電位）が刺激部位を通過するのを防ぐと一般に考えられている。
【００１０】
しばしば「可逆的迷走神経切断術」と呼ばれる高周波刺激の伝導遮断効果は、摂食障害および他の胃腸の病状に対して提案された治療に組み込まれている。例えば、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第７，１６７，７５０号では、５００から５０００Ｈｚの伝導遮断周波数で迷走神経を電気刺激することが肥満の治療として提案されている。同じ特許では、迷走神経緊張を強化するために、「刺激」または「ペーシング」周波数と呼ばれる、より低い周波数の12 HzのVNSが提案された。
【００１１】
過去２０年間の研究は、ＶＮＳが抗炎症効果を有することを示唆している。特に、VNSは、TNF-a、IL-1a、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18、インターフェロン-γなどの炎症性サイトカインが介在する疾患の治療として提案されている。炎症は、これらおよび他の炎症性サイトカインによって誘発される可能性があり、これらはさまざまな細胞タイプによって産生される。炎症性サイトカインは、多くの癌および腫瘍、自己免疫疾患、筋骨格系の疾患、中枢または末梢神経系の疾患、心血管疾患、皮膚疾患、特定の感染症、呼吸器疾患、胃腸疾患、および多くの疾患を含む、多数の病状に寄与する局所または全身の炎症を特徴とする。
【００１２】
炎症誘発性サイトカインの産生を減少させるためのVNSの使用は、米国特許第8,914,114号Traceyら、および他の関連特許（例えば、US 6,610,713、US 8,391,970、US 8,729,129、US 9,211,409、およびUS 9,662,490）で提案されており、これらは、その全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。これらの特許は、哺乳動物細胞からの炎症性サイトカインの放出を減らすために、炎症性サイトカインカスケードによって媒介される病状または疾患を抑制するための遠心性VNSの使用について記載している。炎症誘発性サイトカインの放出に影響を与える正確な刺激パラメータは、研究中のテーマである。前述の炎症誘発性サイトカインに加えて、他のサイトカインが抗炎症作用を有することが知られている。これらには、IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、およびIL-13が含まれる。
【００１３】
さらに、IL-1、TNF-a、およびIL-18の特定のサイトカイン受容体も炎症性サイトカインの阻害剤として機能する。炎症誘発性サイトカインの減少は、そのようなサイトカインによって媒介される疾患に対して有益な効果をもたらす可能性があるが、抗炎症性サイトカインを減少させることは望ましくない。炎症誘発性サイトカインを減少させ、抗炎症性サイトカインを増加させる（または少なくとも減少させない）ことができる治療法に対するニーズがある。
【００１４】
首の皮膚の刺激または耳を介して迷走神経の耳介枝を刺激することを含む非外科的ＶＮＳが提案されているが、刺激を送達するためのインターフェースはかさばり、患者の皮膚との接触を維持するのが難しい。さらに、皮膚を越えて外部から刺激（すなわち、患者の体外からの電気信号の印加）することは、迷走神経と直接接触する外科的に埋め込まれた電極よりも困難な課題を提示する。
【００１５】
体内埋込型（implanted）ＶＮＳシステムでは、電極−神経の直接的な連結があることにより、時間が経過しても電極が同じ位置を維持し、電極と神経線維の間に減衰組織がないため、高度の一貫性および忠実度でもって電気信号を神経に送達することができる。これとは対照的に、経皮VNSシステムは、患者の皮膚（患者ごとに厚さ、弾力性などが異なる場合がある）の電気抵抗と電流減衰、および皮膚下の迷走神経の解剖学的位置の違いを克服する必要がある。耳の中の迷走神経枝の一般的な位置はわかっているが、経皮VNSの場合の特定の患者については、迷走神経の正確な位置を知ることはできない。このため、多くの提案された外部VNSシステムでは、実際に神経に電流がほとんどまたはまったく送達されないように電極を不整合にするか、または電極ホルダーが経時的にまたは患者の動きに応じて位置をシフトして、神経に電流を送達する可能性があるターゲットが信頼できない、または一時的となる。最後に、特定の患者でさえ、皮膚から分泌される汗、油、及び／又は、ワックスにより、皮膚の抵抗率は時間とともに変化する。
【００１６】
経皮的迷走神経刺激（「ｔＶＮＳ」）には、典型的には、刺激ユニットの使用および直接的な経皮的迷走神経刺激の使用が含まれる。治療セッションは、１日あたり約１時間から、毎日１時間以上の１回のセッションを３〜４回行うまでさまざまである。tVNSは、様々な疾患を治療するために使用されている。たとえば、tVNSは、てんかん、不安、うつ病、他の神経精神障害、および他の疾患の治療に使用されている。例えば、以下の米国特許第8,688,239号；米国特許第8,666,502号；米国特許第8,885,861号；米国特許第9,339,641号；米国特許出願公開第20100057154号；米国特許出願公開番号20130079862；米国特許出願公開第20150165195号；および米国特許出願公開第20160022987号に記載されているように、tVNS を配信するための多くの装置が提案されている。他の装置は、Nervana、Cerbomed 及びElectroCoreから入手できる。
【００１７】
しかしながら、従来の装置および方法は多くの欠点を有し、かかる欠点は、例えば、疾患を効果的に治療する能力、求心性および/または遠心性トラフィックをアップ制御またはダウン制御する能力、または交感神経および副交感神経活動の両方に協調的に影響を与える能力に欠けることである。また、以前の装置は、知覚異常などの厄介な副作用を起こしやすく、これには、装置の電源がオンのときのうなり、うずき、声がれ、息切れ、治療中に起こる声の変化、徐脈、またはその他の検出可能な不快感が含まれる。これらの厄介な副作用と感覚異常は、患者のコンプライアンスを制限する可能性がある。これらの感覚異常も副交感神経調節の主張を汚染する可能性がある。
【００１８】
したがって、コンパクトで、軽く、患者にとって快適であり、同じ場所に一貫して位置決め可能であり、解剖学的な違いに対応するための比較的広い領域にわたって一貫して電流を送達できる、経皮的迷走神経刺激の提供のための改善されたシステムに対するニーズがある。更に、ヒトに対して所望の治療効果を達成するために経皮的末梢神経を刺激する際に使用できる装置に対するニーズがある。
【００１９】
本発明は、患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激装置であって、Ｃ字形の断面を有し、ほぼ円筒形の第１のインターフェース部材であって、該Ｃ字形の外周は、患者の左耳または右耳の標的部分に係合するように構成されていることを特徴とする第１のインターフェース部材と、インターフェース部材の外周に結合された少なくとも１つの第１の電極であって、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触し、該標的部分の近傍の神経構造に対して第１の電気信号を経皮的に送達するように構成された少なくとも１つの第１の電極と、前記少なくとも１つの第１の電極に結合され、第１の電気信号を生成して該少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成された第１の電気刺激モジュールであって、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有するパルス電気信号を含むことを特徴とする第１の電気刺激モジュールとを含むことを特徴とする電気刺激装置に関する。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激装置であって、Ｃ字形の断面を有する第１のインターフェース部材であって、該Ｃ字形の外周は、患者の左耳または右耳の標的部分と係合するように構成されていることを特徴とする第１のインターフェース部材と、インターフェース部材の外周に結合された少なくとも１つの第１の電極であって、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触し、該標的部分の近傍の神経構造に対して第１の電気信号を経皮的に送達するように構成されたことを特徴とする少なくとも１つの第１の電極と、前記少なくとも１つの第１の電極に結合され、第１の電気信号を生成して該少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成された第１の電気刺激モジュールであって、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有するパルス電気信号を含むことを特徴とする第１の電気刺激モジュールとを含むことを特徴とする電気刺激装置に関するものである。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激装置であって、ほぼ円筒形の第１のインターフェース部材であって、該インターフェース部材の外周が左の標的部分又は患者の右耳に係合するように構成されたことを特徴とする第１のインターフェース部材と、前記インターフェース部材の外周に結合された少なくとも１つの第１の電極であって、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触し、該標的部分の近傍の神経構造に対して第１の電気信号を経皮的に送達するように構成されたことを特徴とする少なくとも１つの第１の電極と、前記少なくとも１つの第１の電極に結合され、第１の電気信号を生成して該少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成された第１の電気刺激モジュールであって、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を有するパルス電気信号を含むことを特徴とする第１の電気刺激モジュールとを含むことを特徴とする電気刺激装置に関する。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激システムであって、患者の左耳または右耳の標的部分に係合するように構成された外側周縁を有する第１のインターフェース部材と、インターフェース部材の外側周縁を含む少なくとも１つの第１の電極であって、該少なくとも１つの第１の電極は、左耳または右耳の標的部分の皮膚に接触し、標的部分の近傍の神経構造に対して第１の電気信号を経皮的に送達することを特徴とする少なくとも１つの第１の電極と、少なくとも１つの電気刺激モジュールであって、前記少なくとも１つの第１の電極に結合され、第１の電気信号を生成し、該少なくとも１つの第１の電極に印加するように構成されたことを特徴とし、該第１の電気刺激信号が、１ｋＨｚ〜５ｋＨｚの周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含むことを特徴とする少なくとも一つの電気刺激モジュールとを含む電気刺激システムに関する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、患者の耳の中の神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、１ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む高周波パルス電気信号を生成することと、高周波パルス電気信号を、患者の耳の中の神経構造に近接した患者の耳の標的部分の皮膚に印加することを含むことを特徴とする方法を教示する。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、患者の耳の中の神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、５Ｈｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含むパルス電気信号を生成することと、少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーを減少させ、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーを増加させるために、患者の耳の中の神経構造に近接した患者の耳の標的部分の皮膚にパルス電気信号を印加することを含むことを特徴とする方法を教示する。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本発明は、患者の耳の中の複数の神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第１の高周波パルス電気信号を生成することと、第１の高周波パルス電気信号であって、患者の副交感神経緊張の増加、患者の交感神経緊張の減少、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および少なくとも１つの炎症性バイオマーカーの減少から選ばれた効果を少なくとも１つ有することを特徴とする第１の高周波パルス電気信号を、患者の耳の中の第１の神経構造に近接する患者の耳の第１の標的部分の皮膚に印加することと、３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第２の高周波パルス電気信号を生成することと、第２の高周波パルス電気信号であって、患者の副交感神経緊張の増加、患者の交感神経緊張の減少、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および少なくとも１つの炎症性バイオマーカーの減少から選ばれた効果を少なくとも１つ有することを特徴とする第２の高周波パルス電気信号を、患者の耳の中の第２の神経構造に近接する患者の耳の第２の標的部分の皮膚に印加することを含み、前記の第２の高周波パルス電気信号の効果は、前記の第１の高周波パルス電気信号の効果とは異なることを特徴とする方法を提供する。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、患者の体内の複数の迷走神経構造に神経刺激療法を提供する方法であって、３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第１の高周波パルス電気信号を生成することと、第１の高周波パルス電気信号であって、患者の副交感神経緊張の増加、患者の交感神経緊張の減少、少なくとも1つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および少なくとも1つの炎症性バイオマーカーの減少から選択される少なくとも1つの効果を有することを特徴とする第１の高周波パルス電気信号を、患者の第１の迷走神経構造に印加することと、３ｋＨｚ〜５０ｋＨｚのパルス周波数、１〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１ｍＡ〜２０ｍＡの電流を含む第２の高周波パルス電気を生成することと、第２の高周波パルス電気信号であって、少なくとも患者の副交感神経緊張の増加、患者の交感神経緊張の減少、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および少なくとも１つの炎症性バイオマーカーの減少から選ばれた少なくとも１つの効果を有することを特徴とする第２の高周波パルス電気信号を、患者の第２の迷走神経構造に印加することを含み、前記の第２の高周波パルス電気信号の効果は、前記第１の高周波パルス電気信号の効果とは異なることを特徴とする方法を教示する。
【００２７】
さらに、本開示は、特に患者の日常生活の間に自律神経系の効率的な刺激を可能にし、目立たない方法でそうすることができる、神経刺激のための新規な装置に関する。一実施形態では、装置は、装置が作動している間、感覚異常（うなり音、チクチク感など）または不快な感覚、または刺激誘発性の感覚を引き起こさず、ユーザーに知覚されない。この装置は安全で、非侵襲的で、使いやすく、快適で、必要に応じて身体から素早く取り外すことができる。本開示の用途には、迷走神経／耳介刺激、脛骨神経、radial骨神経または尺骨神経の刺激、および／またはこれらの刺激点の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。他の神経は、さまざまな疾患または症状の治療の標的となる場合がある。標的の選択は、自律神経系の片方または両方の腕、すなわちさまざまな経皮的状況での副交感神経または交感神経枝の変調を決定する病態生理学によって決定することができる。
【００２８】
一実施形態では、副交感神経および交感神経活動に対する所望の効果を達成するための神経（または組み合わせた複数の神経）の刺激のための装置および方法は、患者によって検出されないであろう動作周波数の範囲を選択することにより、刺激が発生していることを患者が感じないようにできる。実施形態の中には、５,０００Ｈｚを超える周波数が使用されるか、または２０,０００Ｈｚを超える周波数がこの目的に使用されるものもある。刺激パラメータは、検知された信号に基づいて、開ループ方式または閉ループ方式で調整される。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、ヒト被験者の１つまたは複数の末梢神経の経皮刺激のための装置であって、下記構成要素を含む装置に関する：
（i）電流を生成できる制御ユニット、
（ii）制御ユニットに接続され、ヒトの耳のそれぞれの上または中にフィットするように設計されたハウジングであって、耳に刺激電流を提供するための少なくとも１つの刺激電極を含むことを特徴とするハウジング、および
（iii）少なくとも１つの参照電極であって、前記装置は、電流を介して求心性および遠心性の両方の線維を調節して、交感神経系および/または副交感神経側を選択的に調節（上方調節または下方調節）することができることを特徴とする少なくとも１つの参照電極。また、刺激パターン（位置、持続時間、波形を含む）は、薬に関連する副作用の有効性または減少の指標に基づいて制御できる。さらに、本開示の装置は、制御された形式で、交感神経活動と副交感神経活動のバランスを再平衡化または変化させるために、交感神経活動または副交感神経活動の上方調節（up-regulation）または下方調節（down-regulation）を個別に誘発することもできる。
【００３０】
別の実施形態では、制御ユニットはハウジングと一体である。追加または代替として、制御ユニットは、ハウジングから分離されて、有線接続または無線接続によって接続されてもよい。一実施形態では、装置は、場合によっては、生体認証および/または患者の自己評価のための機能を含む。
【００３１】
その他の実施形態では、装置は、医薬品などの治療薬と組み合わせて疾患または症状を治療するのに有用である。交感神経（SYMP）および/または副交感神経（PSYMP）活動に影響を与えることにより自律神経系を調節する経皮的末梢神経刺激の単独使用（この意味は自律システムの両サイドの組み合わせの上方調節または下方調節のいずれか）又は治療薬との組み合わせは、疾患の治療に相加効果をもたらす。別の実施形態において、効果は相乗的であり、疾患の効果的な治療に必要な薬剤の量を低下させる。
【００３２】
さらに、本開示は、上記の装置の使用によりヒト対象の関節リウマチを治療する方法であって、下記のステップを含むことを特徴とする方法を企図する：
交感神経および/または副交感神経の活性化に影響を与えることにより自律神経反応を調節するために上記の装置の使用により、迷走神経の経皮刺激または迷走神経の枝（すなわち、耳介）の経皮刺激を施して、交感神経および/または副交感神経の活性化に影響を与えることにより自律神経反応を調節するステップ；および
メトトレキサート、アバタセプト、アダリムマブ、アダリムマブアト、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ-dyyb、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、および非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）から成る群から選ばれた１つの薬剤の効果的な量を投与するステップ。
【００３３】
別の実施形態では、装置は、強制呼気量（FEV）または被験者の体内の一酸化窒素（NO）またはチャレンジテスト（メタコリンチャレンジテストなど）に対する応答を測定し、次に、これらの測定に基づいて、上記の装置を介して刺激のレベルを調整することを含む方法によって喘息を治療するために使用される。他の実施形態では、本開示は、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症または多発性硬化症を治療する方法を含む。
【００３４】
本発明の他の治療的使用には、高血圧症（特に、制御されていない高血圧症）、脳卒中後の炎症、心筋梗塞回復、麻酔誘発性炎症反応、インフルエンザ、心房細動および／または心転換の再発、敗血症、心室性不整脈および上室頻脈性不整脈、自己免疫介在性糸球体腎炎、ベルガーIgA腎症、脱髄症候群（例、多発性硬化症、デビック症候群など）、重度のアレルギー反応（例、皮膚、肺）、および自己免疫疾患（例、膵炎、胃炎、甲状腺炎、溶血性貧血、脳炎、重症筋無力症）が含まれる。
【００３５】
さらに別の実施形態では、本発明は、睡眠の質を改善し、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠障害を治療するためにも使用することができる。このような睡眠障害は、高齢者やアルツハイマー病またはパーキンソン病患者によく見られる。他の実施形態では、本開示は、これらの睡眠障害を検出および定量化する方法を含む。他の実施形態において、本開示は、片頭痛を急性的に治療する方法、または片頭痛および群発性頭痛の発生率を低下させる方法を含む。本明細書に開示されるシステムおよび方法は、更に、以下の治療分野のいずれかで使用することができる：
1. 運動誘発性の気道制限疾患
2. 局所皮膚炎（例えば、毒オーク、ツタウルシなど）
3. OTCで管理されるアレルギー性鼻炎
4. カーディオバージョン後の再発/再発AFIB
5. 節足動物皮膚炎（蚊による刺傷、ダニによる刺傷など）
6. 膀胱/腸コントロール（抗コリン薬の補充／交換）
7. 起立性高血圧の再発
8. 末梢血管疾患―Reynoud病、糖尿病性血管障害
9. 微小血管の血管障害―放射線誘発性
10. 炎症性侵害受容性疼痛の初期段階
11. 炎症性神経障害性疼痛の初期段階
12. 軽度の食物アレルギー
13. 太陽アレルギー
14. 片頭痛
【００３６】
一部の実施形態では、装置は、約０.０１Ｈｚ〜５０Ｈｚの間、または約１Ｈｚ〜４０Ｈｚの間、または約５Ｈｚ〜３０Ｈｚの間、または約１０Ｈｚ〜２０Ｈｚの間、または５Ｈｚ〜５０Ｈｚの間、または約１ＫＨｚ〜５０ＫＨｚの間、または約１ＫＨｚ〜１０ＫＨｚの間、または約５ＫＨｚ〜１０ＫＨｚの間、または約５ＫＨｚ〜２０ＫＨｚの間、または約１０ＫＨｚ〜５０ＫＨｚの間の周波数の電流、またはこれらの範囲からの複数の周波数の組み合わせの電流を提供する。
【００３７】
さらに他の実施形態では、装置は、約０.０１ｍＡ〜５０ｍＡの間の刺激電流、または約１ｍＡ〜４０ｍＡの間、または約１ｍＡ〜５ｍＡの間、または５ｍＡ〜３０ｍＡの間、または約１０ｍＡ〜２０ｍＡの間、または５ｍＡ〜５０ｍＡの間、または約１ｍＡ〜５０ｍＡの間、または約１ｍＡ〜１０ｍＡの間、または約５ｍＡ〜１０ｍＡの間、または約０.１ｍＡ〜２０ｍＡの間の刺激電流、またはこれらの範囲からの複数の周波数の組み合わせの刺激電流を提供する。
【００３８】
他の実施形態では、装置は、効果的な自律神経調節を達成するために、振幅変調と連結したkHz範囲の固定周波数または周波数の組み合わせを使用してもよい。他の実施形態はまた、ｋＨｚ重み付きガウス周波数アプリケーション、ホワイトノイズまたはピンクノイズｋＨｚ重み付き刺激周波数、または制限された中心重み分布を伴うランダム化ｋＨｚ周波数刺激を含む。
【００３９】
本装置、方法などの更なる実施形態は、以下の説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。前述および以下の説明から理解できるように、本明細書に記載のありとあらゆる特徴、およびそのような特徴の2つ以上のありとあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しない限りにおいて、本開示の範囲内に含まれる。さらに、任意の特徴または特徴の組み合わせは、任意の実施形態または態様から明確に除外されることもある。追加の態様および実施形態は、特に添付の例および図面と併せて考慮される場合、以下の説明および特許請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開のコピーは、要求および必要な料金の支払いがあれば、特許商標庁によって提供される。実施形態の前述の特徴は、添付の図面を参照して、以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
【図１】図１は、本開示の装置の一実施形態の図解である。図１(a)は、制御ユニット、ハウジング、および電極を示している。図１(b)は、患者の耳の1つを覆うハウジングと、2つの電極位置の配置を示している。図１(c)は、４つの電極位置の別の実施形態を示している。同じ構成を他の耳で使用できる。
【図２】図２は、本開示の統合ユニットの一実施形態の図解である。この構成では、ワイヤーが耳甲介舟（cymbae）内の電極に向かっている。
【図３】図３は、本開示の電極の一実施形態の図解である。
【図４】図４Ａ〜Ｃは、本開示の電極の異なる図である。
【図５】図５は、鼓膜甲介の解剖学的構造に適合する柔軟な電極の一実施形態の図である。
【図６】図６Ａ〜図６Ｅは、耳甲介舟の解剖学的構造に適合する柔軟な電極のいくつかの図の例示である。
【図７】図７は、導電性シートを有する本開示の電極の一実施形態の図である。
【図８】図８Ａ〜Ｆは、本開示の統合ユニットの一実施形態の図解である。
【図９】図９は、本開示の制御ユニットの一実施形態の図解である。制御ユニット（１）の輪郭形状（９）は、耳の解剖学的構造と一致している。これは、オン/オフスイッチ（９）、耳の裏側を刺激する電極、またはフォトプレチスモグラフィ（PPG）システムを含めることができる。２つの円（１０）は、PPGシステムの送信機と受信機を表す。電極は、制御ユニットのセクション（１１）またはこのセクションの一部に配置できる。
【図１０】図１０は、視神経刺激装置の一実施形態の図である。
【図１１】図１１は、患者の耳の標的部分に係合するのに適した電気刺激インターフェース用のインターフェースコアの一実施形態の側面図である。
【図１２】図１２は、患者の耳の標的部分に係合するのに適した電気刺激インターフェースであって、電極を備えた電気刺激インターフェースの一実施形態のブロック図である。
【図１３】図１３は、図１２の電気刺激インターフェースの背面図である。
【図１４】図１４は、患者の耳の側面図であり、図１２の電気刺激インターフェースが患者の耳の鼓膜甲介に配置されている。
【図１５】図１５は、患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激システムで使用するための電気刺激モジュールの一実施形態の斜視図である。
【図１６】図１６は、患者の耳に結合された電気刺激システムであって、患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激システムの一実施形態を示している。
【図１７】図１７は、図１６のシステムの背面図を示す。
【図１８】図１８は、図１６のシステムの正面図を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本開示は、電気神経刺激療法を提供するためのシステムおよび方法に関する。Ｃ字形の断面を有するほぼ円筒形のインターフェース部材は、患者の耳の標的部分に係合する。インターフェース部材の外側周縁上の少なくとも１つの電極が標的部分に接触し、電極に結合された電気刺激モジュールが、耳の標的部分に隣接する神経構造に経皮的にパルス電気信号を印加する。
【００４２】
以下、様々な態様および実施形態を完全に説明する。しかしながら、これらの態様および実施形態は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、限定するものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、開示が徹底的かつ完全であり、本主題の範囲を当業者に完全に伝えるように提供されている。本明細書で引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、上記または下記にかかわらず、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００４３】
本開示の例示的な実施形態は、図面を参照して例示され、図面は、限定的ではなく例示的である。図面に示され、本明細書で議論される実施例からは、本技術の範囲または以下の特許請求の範囲に対するいかなる制限も、暗示または推測されるものではない。
用語の定義
【００４４】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての用語および語句は、用語または語句が使用される文脈から明確に示されるかまたは明らかに明らかでない限り、用語および語句が当技術分野で確保した意味を含む。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、特定の方法および材料をここで説明する。
【００４５】
特に明記しない限り、個々の数値の使用は、その数値が「約」または「およそ」という単語に先行されているかのように、近似値として述べられている。同様に、本出願で指定されたさまざまな範囲内の数値は、特に明記しない限り、指定範囲内の最小値と最大値の両方に「約」または「およそ」という語が先行するかのように近似値として示される。このようにして、指定された範囲の上下の変動を使用して、範囲内の値の場合と実質的に同じ結果を達成することができる。本明細書で使用された場合、数値を指す場合の「約」および「およそ」という用語は、開示された主題が最も密接に関連する、または問題の範囲または要素に関連する技術に関連する当業者にとって明白で通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界から広がる幅は、多くの要因に依存する。例えば、考慮される可能性のある要因のいくつかには、要素の臨界性および/または所定量の変動がクレームされた主題の性能に及ぼす影響、ならびに当業者に知られている他の考慮事項が含まれる。本明細書で使用された場合、異なる数値に対して異なる量の有効数字を使用することは、「約」または「およそ」という単語の使用が特定の数値または範囲を広げるのに役立つことを制限することを意味しない。したがって、一般的な問題として、「約」または「およそ」は数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間のすべての値に加えて、「約」または「およそ」という用語の使用によって提供される範囲の拡大を含む連続的な範囲として意図されている。したがって、本明細書の値の範囲の記載は、範囲内に入る個々の値を個別に参照する簡略な方法として機能することを意図しているに過ぎず、個々の値は、本明細書に個々に記載されているかのように明細書に組み込まれている。
【００４６】
本明細書で使用される「末梢神経」という用語は、中枢神経系と他の身体部分との間で信号を伝達する神経を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「生体認証」は、指紋、掌およびフルハンドスキャナ、音声、顔認識システム、虹彩スキャン技術、瞳孔スキャン、ドキュメントリーダ、生体認証ソフトウェア、および無線が可能な関連サービスをデジタルで捕捉する生体特徴認識技術、および患者または医師へのアクセスを制限するためのモバイルまたは定置使用を可能する関連サービスを意味する。この用語には、生体認証ではないものの、ログイン名をパスワードおよび／または追加のセキュリティ情報と組み合わせて使用してアクセスできるシステムも組み込まれる。たとえば、メールおよび／またはテキストメッセージでサーバーから送信されるコンピューター生成パスワード、ならびに患者または医師のみにアクセスを制限すべく動作または運動などの個人化を可能にするために開発されたプログラムがある。
【００４８】
「任意の」または「任意の」とは、後に説明される要素、構成要素、または状況が発生する場合と発生しない場合があることを意味するため、説明には要素、構成要素、または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される「患者の自己評価」は、（ｉ）患者が質問に応答すること、（ｉｉ）自己実施テスト、（ｉｉｉ）デジタル的に得られる自己報告入力、および／または（ｉｖ）治療医が使用できる情報を有するデジタル日記から得られる様々な潜在的な種類の測定値を意味する。例としては、以下が含まれるが、これらに限定されない：
（ｉ）疼痛のレベル（例、Mosby Pain Index、Wong-Baker Facial Grimace Scaleなどへの応答）、
（ｉｉ）活動耐性スケール、
（ｉｉｉ）生活の質のスケール、
（ｉｖ）不快感スケール、
（ｖ）生理学的値（例、強制呼気量（FEV）、血圧、心拍数、心拍数の変動、眼球の膨張、バランス、歩行、体重、食物消費、電気皮膚抵抗、局所脳血流量（rCBF）、脳波（EEG）、スペクトルEEG、事象関連電位、およびCNS活性化のその他の生理学的指標を介して評価される皮質活動などの非侵襲的CNS活動、
（ｖｉ）ストレス、
(vii)血液酸素飽和度（Sp02）など、または慢性疾患状態のモニタリングのための血液中の循環化合物。
【００５０】
「薬力学」とは、体内または体内または体内の微生物または寄生虫に対する薬物の生化学的および生理学的効果、薬物作用のメカニズム、および薬物濃度と作用の関係を意味する。
【００５１】
「薬物動態」とは、薬物の身体吸収、分布、代謝、および排泄の研究を意味する。
【００５２】
「対象」または「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒトまたは他の哺乳動物を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の有益な結果を刺激または開始するのに必要な生物活性剤の量を指す。使用される生物活性剤の量は、所望の結果を達成するのに必要な量の生物活性剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、送達される特定の生物活性剤、送達部位、生物活性剤を患部の皮膚に送達するための溶解および放出動態、および投与に対する患者の個々の反応に応じて大きく異なる。
装置
【００５４】
本開示は、自律神経系を調節するための末梢神経刺激に有用な装置に関する。様々な装置、例えば、米国仮特許出願第09 / 08,096号に記載されている装置を使用することができる。２０１７年６月２６日に出願された「迷走神経刺激の方法と装置」というタイトルの米国特許出願第62 / 525,151号は、出願人が所有しており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本発明の態様は、１つ以上の標的神経構造への電気信号の送達のためのシステムおよび方法を含む。一部の実施形態では、標的神経構造は迷走神経構造であり得る。一つの実施形態では、標的神経構造は、患者の耳の中の迷走神経構造であり得る。一部の実施形態では、信号は高周波パルス電気信号であってもよい。
【００５６】
研究により、耳介の特定の構造が対応する皮下神経構造を有することが示されている。Peukerらは、「人間の耳介の神経供給」、Clinical Anatomy、15：35-37（2002）で、ヒトの耳の耳介または耳殻には、迷走神経の耳介枝、大耳介神経、及び耳介側頭神経が含まれることを確立した。さらに、迷走神経の耳介枝が、耳甲介舟（被験者の100％）、対輪（被験者の73％）、耳珠（被験者の45％）、耳甲介腔（被験者の45％）、耳輪脚（被験者の20％>）、および対輪脚（被験者の9％>）に存在することも示された。同様の観察は、大耳介神経および耳介側頭神経に関連する構造についても得られた。したがって、本発明の一部の実施形態では、電気信号が前述の構造の1つまたは複数に印加される。
【００５７】
本開示の装置は、特定の神経に関して具体的に説明されているが、所望の治療効果を達成するために、異なる末梢神経または神経の組み合わせを複数の装置バリエーションの入口点として使用することができる。入口点として使用される末梢神経は、治療領域に依存する。
【００５８】
加えて、本開示の装置は、末梢神経を刺激する特定の手段を送達することに関して具体的に説明されるが、光刺激および機械的刺激などの電気刺激に加えて、他の刺激手段が使用できる。
【００５９】
一実施形態では、制御ユニットは、（ａ）交流の周波数、（ｂ）電流のレベル、（ｃ）電流のパルスの長さ、（ｄ）電流による刺激時間の間隔、（e）電極および／または（f）刺激電極を流れる電流の時間プロファイルに影響を与えることができる。再充電可能なバッテリーがオプションで装置に配置され、制御ユニットに電流を供給する。
【００６０】
さらに別の構成では、統合ユニットは、制御ユニット（１）、耳介（潜在的には耳甲介舟を含む）および／または外耳道にある１つまたは複数の電極（２）、および制御ユニットを電極に接続するワイヤ（３）を有し、これらは図２に示されている。電極は完全に自立することができ（たとえば、電池を電極に組み込むことができる）、制御ユニットと無線で通信できる。
【００６１】
別の実施形態において、制御ユニット（１）は、以下の属性のうちの１つ以上を有してもよい：それはハウス刺激装置、耳の後ろを刺激する電極、または心拍変動（ＨＲＶ）を測定する光プレチスモグラフィ（ＰＰＧ）システムであり、これらは図２および９に示されている。
【００６２】
電極（２）は、金属または導電性プラスチック（４）から作られ、電極の柔軟性を高めるための切り欠き（５）を有する（図３および４Ａ〜Ｃ）。電極（２）は、鼓膜の耳甲介舟の形状に適合するのに十分な柔軟性を備えている場合がある（図５、６Ａ−Ｅ、および８）。
【００６３】
電極は、（ｉ）電流の均一性を保証する導電性シート（６）、（ｉｉ）可撓性材料で作られたベース（７）、および（ｉｉｉ）電極が耳の形状に適合するようにする導電性プラスチックコーティング（８）を含む（図７）。
【００６４】
装置は、患者の生理学的パラメータを測定するためのセンサーをさらに備えてもよく、またはそのようなセンサーにリンクされてもよい。このパラメータは、たとえば、患者の脈拍または患者の血液の酸素飽和度、FEV、血圧、心拍数、心拍数の変動、または皮質の局所血流量である。 センサーによって測定されたデータを保存するためのメモリーチップも提供できる。同じまたは異なるセンサーデータまたはデータの異なる分析は、刺激される一つの神経または複数の神経の刺激パラメーターを駆動することもある。
【００６５】
電極または他の生理学的感知技術は、イヤーピース（earpiece）、ヘッドバンド、またはハンズフリー携帯電話ユニットのヘッドセットと一体化でき、制御ユニットは携帯電話と一体化できる。電極と制御ユニット間の接続は、無線電波接続、特にBluetooth（登録商標）接続、WiFi接続、またはWLAN接続により確立する工夫も可能である。
【００６６】
電極を音楽再生システムのヘッドフォンと一体化し、制御ユニットを音楽再生システムと一体化することも可能である。
【００６７】
本発明はまた、少なくとも１つの刺激電極および少なくとも１つの参照電極を介して、人体の神経、特に迷走神経の一部を経皮刺激する方法に関し、ここにおいて、少なくとも一方は、ヒトの耳の一方または両方の耳甲介舟の表面および／または外耳道に接触させて配置される。本発明は、耳の他の位置への選択的電流送達を介して、図1に見られるように電極の組み合わせを使用して副交感神経および/または交感神経活動に影響を与えることにより自律神経系の活動を修正することもできる
【００６８】
電界ベクトルおよび電気刺激の周波数を調節することにより、本発明は、迷走神経上の求心性線維および／または遠心性線維の両方を潜在的に標的とすることができる。また、片方または両方の耳を使用することにより、装置は、主にNTSの流入または流出システムとして、左右の迷走神経の既知の違いを活用できる。迷走神経ならびに交感神経の求心性流入の耳珠での体部位再現の中でアクセスできる求心性繊維は、本発明が、弧束核（NTS）、RVLN、視床下部、および自律神経機能と背側運動核に関連する皮質構造のようなより高いCNS構造における内臓感覚シグナルの統合に影響を与えることができる可能性がある。
【００６９】
したがって、本装置および開示は、末梢神経（例えば、外耳道の領域における迷走神経の神経枝（耳介枝））を刺激し、したがって炎症のCNS制御に影響を及ぼす。これは、経皮迷走神経刺激の技術を刺激装置に組み込むことにより達成され、ここにおいて、刺激装置は耳の上または後ろに装着され、その外観は他の構成の補聴器またはオーディオヘッドセットの外観に似ている。
【００７０】
イヤーピース（earpiece）が使用されているとき、電極は外耳道の皮膚表面領域と「同時に」耳にも接触するので、交感神経側および／または副交感神経側の両方に選択的に影響を及ぼすことにより自律系を調節することができる。更なる特徴には次のものがある。
・刺激周波数の範囲：約１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ
・刺激強度の範囲：約０〜１０ｍＡ
・ベクトルの説明：耳の交感神経および副交感神経の標的に向かって
・治療期間：各セッションで最大１時間、１日２回以内が望ましい。
【００７１】
特定の実施形態では、装置の使用は、患者に感覚を誘発せず、意図しない不快な感覚、例えば、刺痛、知覚異常、痛み、かすれ声、声への影響（voice impact）などが無い。快適な装置は、患者コンプライアンスのためだけでなく、対照臨床試験の盲検化を確実にするためにも重要である。
【００７２】
さらなる代替において、この刺激技術は、携帯電話およびそのハンドフリー型ユニットと一体化することができる。この場合、制御ユニットとその電子機器は、携帯電話の回路と一体化することができる。刺激ユニットは、ハンドフリー型ユニットのイヤーピースの中に取り付けることができる。イヤーピースと携帯電話の間の通信は、たとえばBluetooth（登録商標）テクノロジーを使用したワイヤレス、または接続ケーブルを介したものにできる。
【００７３】
また、この技術は、例えばデジタルメディア再生用のヘッドフォンおよび装置に組み込むことも可能である。これらの装置は、たとえば、MP3プレーヤーまたはiPod（登録商標）とすることもできる。
【００７４】
別の代替形態では、センサーは制御ユニットの中および／またはハウジングの中に一体化される。センサー出力に基づいて、制御ユニットは自動的に刺激のオン／オフを切り替えたり、刺激パラメーターを変更して効果的な治療を提供する。本発明の装置は、センサーの読み取り値に基づいて特定の治療を最適化するためにセンサーと通信する能力を有する。そのようなセンサー測定値には、睡眠の質、活動（加速度計、ジャイロスコープ、全地球測位システム（GPS）に基づく）、血圧、心拍数、心拍数の変動性、酸素飽和度など、または神経の活性化と変調の指標が含まれる。センサーは、ヘッドフォンの中に一体化されている場合もある（ニューラルインターフェイス）し、ニューラルインターフェイスと相互作用して通信するスタンドアロン製品である場合もある。
【００７５】
本発明の別の特徴は、耳の異なる位置に同時または段階的に刺激を加えるように装置をプログラムできることである。患者の状態についてセンサーから受信したデータに基づいて、異なる治療パラメータ（例えば、周波数）を採用することができ、患者に合わせてパーソナライズすることができる。起動時には徐々に刺激を強めることができる。プログラム可能な刺激装置は、一定期間にわたって電流を徐々に増加しつつ最終電流に達するので、患者は電流の急速な変化に伴う感覚を感じることがない。
【００７６】
特定の実施形態における本発明はまた、脳への導管として異なる神経を使用することにより、耳以外の末梢点に神経刺激の治療的有効レベルを提供する能力を有する。たとえば、橈骨神経、迷走神経（首の周り）、三叉神経などの他の神経をターゲットにできる。他の態様において、装置は、耳刺激点と他の末梢神経の両方に刺激を提供するように設計およびプログラムすることができる。
【００７７】
特定の実施形態における本発明はまた、脳への導管として異なる神経を使用することにより、耳以外の末梢点への非電気刺激を使用して治療有効レベルの神経刺激を提供する能力を有する。たとえば、刺激するために異なる光波長を使用する視神経などの他の神経。
【００７８】
別の実施形態では、装置の構成要素はすべて、解剖学的特徴を使用して電極を安全かつ最適に配置する特徴を備えた状態で、耳の中に収容されている。
【００７９】
別の実施形態では、装置は、解剖学的ガイド面の一貫性および多数の耳の形状にわたる角度に基づいて、装置を直感的に耳に適合するように最適に設計された特徴からなる。
【００８０】
別の実施形態は、ウェアラブルギアからなっており、例えば、刺激、感知、および／またはオーディオ構成要素を収容するヘッドバンドまたは耳ミットなどであるがこれらに限定されない。
【００８１】
別の実施形態では、人工知能技術を使用して、ユーザーとのインターフェースができる他のデータソースおよびセンサーからの入力を考慮に入れて、効果的な治療および電力消費のために刺激時間と電極の組み合わせの選択を最適化できる。
【００８２】
一部の実施形態では、装置は、神経感知電極として、近赤外線センサー、または毛細血管床感知技術を使用して、フィードフォワード（feed-forward）方式での装置制御に有用な生理学的信号を創り出すことができる。これらの検知装置には、経皮電極、光学検知技術（受動式および能動式の両方）、および/または赤外線皮質監視技術が含まれる。これらによって、本明細書の様々な請求項、設計、および実施形態の中で述べられているように、直接的および間接的なCNS活動および自律神経調節に対するCNSの応答を得ることが可能になる。
【００８３】
本発明の装置の他の特徴には以下が含まれる。
（ａ）臨床医のガイドラインと患者のアプリの遵守に基づいて、モバイル電子装置（iPhone（登録商標）やAndroidベースのモバイル装置など）のソフトウェアアプリケーション（「アプリ」）を介して治療のための刺激量を変更できる機能;
（ｂ）治療の状態、フィードバック、または指示に関する説明を口頭で提供する口頭での応答ができるオプション。
（ｃ）ユーザーのための治療の最大振幅（または他のパラメータ）のコンディションおよび/または他のセンサーからの応答に基づいて、ユーザーの治療の最大振幅（または他のパラメーター）を調整する機能。
（ｄ）ヘッドフォンを中央ユニットとして使用し、身体の重要なポイントにある他の「サテライトビーコン」（たとえば、脾神経、伏在神経、または腓骨神経に到達する）による非侵襲的刺激のハブ・アンド・サテライト・モデル。
（ｅ）末梢臓器からの炎症シグナルの定量化、およびその後の抗炎症反応を調節するためのハブと衛星間の同期治療。
（ｆ）治療からのノイズを最小化するためのセンサーモジュールの構造および/または場所の最適化。
（ｇ）アプリまたはハードウェアによる線量カウントの監視。
（ｈ）患者が、アプリまたは他のコンパニオン装置を使用して、治療セッションを購入する能力。
（ｉ）臨床医が、患者の状態と治療に対する応答を、インターネット上で監視できて、インターネット対応通信を介して治療パラメータを変更できるようにする能力（1996年の医療保険の携行性と責任に関する法律『HIPP A』に準拠し、示されている場合）；および
（ｊ）治療装置はヘッドフォンのイヤーパッドの中に収容されている。
【００８４】
医師は、センサーデータから受信した測定基準に基づいて、患者が最初に診療所を訪問したときに、患者が最初の治療に肯定的に反応したかどうかを判定することができる。医師はそれに応じて刺激および/または薬物療法のレベルを調整できる。
【００８５】
一実施形態において、１つ以上の末梢神経は、埋め込まれた電極で刺激され、刺激により誘発される感覚は生じない。一例として、移植可能な電極は、小さな切開部を通して半径方向または脛骨神経の近傍に配置することができる。電子機器とバッテリーを皮膚の下に埋め込んだり、遠隔エネルギー供給を使用したりできる。
【００８６】
別の実施形態において、ガンマ波を回復するために（電気刺激とは対照的に光波形を使用して）装置が視神経を刺激してもよい。乱れたガンマ波は、アルツハイマー病の予測因子です。正常なガンマ波を回復すると、アルツハイマー病の動物モデルでアミロイド斑が減少する。視神経を刺激するために、白色光または可視および非可視スペクトル内の特定の波長が使用される。この光刺激は、単独で、または末梢神経（例えば、耳介迷走神経）またはその他の神経の電気刺激と組み合わせて使用できる（図１０）。
【００８７】
一部の実施形態では、患者の耳の皮膚の標的領域であって標的皮下神経構造に隣接する標的領域と係合する電極を備えたインターフェースが提供され、標的神経構造の刺激は、皮膚に係合する電極を介して、皮膚を横断して経皮的に送達される。一実施形態では、電気刺激モジュールは、高周波パルス電気信号を神経構造に印加する。一部の実施形態では、低周波（または非高周波）パルス電気信号が適用される。本明細書で定義されるように、高周波刺激は、５００Ｈｚを超えるパルス周波数でのパルス電気信号の送達を伴う。様々な実施形態において、パルス周波数範囲は、１Ｈｚから１００ｋＨｚ、１Ｈｚから５０ｋＨｚ、１ｋＨｚから１００ｋＨｚ、３ｋＨｚから５０ｋＨｚ、５ｋＨｚから５０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから４０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚ、１５ｋＨｚから２５ｋＨｚ、および約２０ｋＨｚである。一部の実施形態では、迷走神経構造に求心性または遠心性活動電位を生成することができる高周波パルス電気信号の適用が提供される。一部の実施形態では、パルス電気信号が電気刺激モジュールによって生成され、患者の耳の皮膚の標的部分に係合するように適合されたC字形断面を有するほぼ円筒形のインターフェース部材に結合された1つ以上の電極によって送達される。一部の代替実施形態では、インターフェース部材は、断面がＣ字形ではないほぼ円筒形の部材を含むことができる。他の代替実施形態では、インターフェースは、Ｃ字形断面を有するが円筒形ではない部材を備えてもよい。
【００８８】
一部の実施形態において、神経刺激療法は、神経構造に近接する耳の標的部分の皮膚に高周波パルス電気信号を印加することにより、患者の耳の中の神経構造に提供される。一部の実施形態では、高周波パルス電気信号は、少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーを減少させ、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーを増加させる。一部の実施形態では、第１の高周波パルス電気信号が患者の耳の中の第１の神経構造に隣接する皮膚に印加され、第２の高周波パルス電気信号が患者の耳の中の第２の神経構造に隣接する皮膚に印加される患者の耳、および第１および第２の高周波パルス電気信号のそれぞれは、患者の副交感神経緊張の増加、患者の交感神経緊張の減少、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーの減少から選択される生理学的効果を生み出す。一部の実施形態では、第１の迷走神経構造に第１の高周波電気信号を印加し、第２の迷走神経構造に第２の高周波電気信号を印加し、第１及び第２の高周波電気信号はそれぞれ、患者の副交感神経緊張の増加、患者の交感神経緊張の減少、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および少なくとも１つの炎症性バイオマーカーの減少から選択された生理学的効果を生み出す。
【００８９】
特定の実施形態は、図面に関連して理解することができ、図面全体を通して、同じ番号は同じ要素を指す。図１１は、患者の耳の標的部分に電気神経刺激信号を提供するための電気神経刺激システムの一実施形態を示している。このシステムは、耳の標的部分に係合するようなサイズおよび形状のインターフェース部材（５０）を含む。図１１の実施形態では、インターフェース部材５０は、患者の耳の耳甲介に確実に係合し、適合するように構成されている。インターフェースは、耳甲介舟に隣接する迷走神経構造に電気神経刺激システムを提供するための電極対３２、３４を含む。代替実施形態（図示せず）では、患者の耳の代替または追加の標的部分（例えば、対耳輪、耳珠、抗耳珠、耳甲介腔、耳輪、舟状窩、三角窩、または小葉）に隣接する皮膚に配置された複数の電極に１つ以上の電極を（例えば有線または無線で）結合させて、迷走神経の構造、大耳介神経の構造、および耳介側頭神経の構造から選択された神経構造を刺激することができる。
【００９０】
図１１および１６に示されるように、電気刺激モジュール７０は、リード線６０によって電極３２、３４に結合される。代替実施形態（図示せず）では、電気刺激モジュール７０は、ＲＦエネルギーを介して電極３２、３４に無線で結合されてもよい。図１１の実施形態のさらに別の代替形態では、電気刺激モジュールは小型化され、インターフェース５０上または内部にその全体が配置されて、インターフェース、電極、および刺激モジュールが統合システムを含むこととなる。
【００９１】
電気刺激モジュール７０は、電極３０、３２への電気信号の生成および電気信号の送達を制御するためのプロセッサおよび他の回路を含み得る。一実施形態では、プロセッサは、電気信号を規定する１つ以上のパラメータ（例えば、パルス周波数、パルス幅、電流振幅、電圧振幅、オン時間、オフ時間、治療提供時間など）に従って電気パルスを生成して電極３０、３２に送達するパルス発生器およびコントローラを含む。電気刺激モジュール７０は、電気信号の生成および送達に有用または必要な更なる回路要素、例えば論理ゲート、クロック、電圧源および電流源、Ｄ／Ａ変換器、比較器、出力回路なども含むことができる。プログラマ（図示せず）を使用して、電気刺激モジュール７０を無線でプログラムすることができる。
【００９２】
図１１、１６、１７、および１８に示されるように、電気刺激モジュール７０は、耳の後ろ（すなわち、耳の外側面と頭蓋骨を覆う皮膚との間に適合するように構成された概ね湾曲した本体を含む（図１７，１８を参照）。上部７６は、患者の右耳の正面図である図１８に示されるように、患者の顔に向かって耳の上で湾曲するように構成されている。下部は、患者の右耳の後ろの背面図である図１７に示すように、耳の後ろにある。電気刺激モジュールは、好ましくは、電源（例えば、バッテリー）を含み、電源カバー７８によって電気刺激モジュール７０内に維持される。患者が手動でユニットをオンまたはオフにできるように、オン/オフ用のボタン７２も提供される。
【００９３】
図１２は、フレーム１０および第１のインターフェース部材５０を示す。第１のインターフェース部材５０は、図１５に示すように、患者の耳の標的位置の所定の位置にしっかりと係合および嵌合するように適合される。図１２のフレーム１０は、ほぼ円筒形の本体であって、そのほぼ円筒形の本体の第１および第２の外側端１２、１４を有する。フレーム１０は、ほぼ円筒形の本体の開口部１８と、その円筒の本体を軸方向に貫通する穴１６とによって規定されるＣ字形である。外周部２０は、円筒状のコア２６と２８との間に延びる第１および第２の切り欠きまたはノッチ領域２２、２４を含む。一実施形態では、フレーム１０は、例えばシリコーン系ポリマーなどの弾性ポリマーの１種以上で構成され、患者は、Ｃ型フレーム１０を圧縮して、図１５に示すように、第１のインターフェース部材５０を、例えば、耳の耳甲介舟などの標的領域内に容易に適合させることができる。
【００９４】
一態様では、本開示の実施形態は、患者の耳の標的部分に神経刺激信号を提供するための電気刺激システムを含む。一実施形態では、耳の標的部分に係合するためのインターフェース部材が提供される。インターフェース部材は、標的部分の解剖学的構造に適合するようなサイズおよび形状であり得る。一部の実施形態では、インターフェース部材は、耳の標的部分と係合するようにユーザーによって圧縮または他の方法で一時的に変形され、標的部分に隣接して配置された後、自然の解剖学的構造によって所定の位置に保持される弾性部材である。そのような実施形態の１つが図１４に示されており、これは、耳甲介舟内の圧縮による嵌めまたは摩擦による嵌めによって所定の位置に保持されているＣ字形断面を有するほぼ円筒形の可撓性インターフェース部材を示す。他のインターフェースは、他の解剖学的部位に同様に係合し得る。代替実施形態では、身体の他の標的領域に隣接する神経構造と係合するように、同様のシステムを成形してもよい。
【００９５】
一実施形態において、インターフェース部材の外周は、その上に結合されるかまたは一体的に形成される少なくとも１つの電極を含む。電極は、一部の実施形態では、電極対（すなわち、カソードとアノード）を備えてもよい。インターフェース部材が標的領域に隣接して保持される場合、電極は、耳の標的部分（左耳または右耳であり得る）の皮膚に接触するように適合される。電極は任意の数の適切な材料を含んでも良く、かかる材料には、ステンレス鋼、白金、白金-イリジウム合金などの金属、および炭素充填シリコーンなどの導電性ポリマーが含まれる。電極は、耳甲介舟に隣接する迷走神経構造など、耳の標的部分に近接する神経構造に経皮的に第１の電気信号を送る（図１４）。電極は、神経構造の1つまたは複数の神経線維に活動電位を誘発することができる電流束を提供するようなサイズにしてもよい。図１３および１４に示されるように、第１のインターフェース部材５０の外周２０の上の電極対３２、３４は、電気信号を送達し得る。耳の標的部分には、対耳輪、耳珠、抗耳珠、耳甲介舟、耳輪、舟状窩、三角窩、小葉、および外側面（すなわち、患者の頭蓋骨に面する耳の背面）が含まれ得るが、これらに限定されない。隣接する神経構造には、迷走神経構造、大耳介神経構造、および耳介側頭神経構造が含まれ得る。
【００９６】
一実施形態では、少なくとも１つの電気刺激モジュールが少なくとも１つの電極に結合され、第１の電気信号を生成してこれらの電極に印加することができる。一実施形態では、第１の電気信号は、複数のパラメータによって定義されるパルス電気信号である。パラメータには、パルス周波数、パルス幅、電流振幅が含まれる。代替実施形態では、オン時間（この時間内にパルス電気信号がプログラムされた周波数として配信され、電流振幅が神経に印加される）およびオフ時間（この時間は信号が神経に印加されない）も第１の電気信号を規定するパラメータに含まれる。第１の電気信号のパルス周波数は、５Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲である。
【００９７】
一実施形態において、第１の電気信号は周波数範囲を有する高周波信号であり、様々な実施形態において、１ｋＨｚから１００ｋＨｚ、３ｋＨｚから５０ｋＨｚ、５ｋＨｚから５０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから４０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚ、１５ｋＨｚから２５ｋＨｚ、および約２０ｋＨｚの周波数範囲を有する高周波信号である。神経刺激、特に５００Ｈｚを超える周波数での迷走神経刺激は、神経構造における活動電位の生成を妨げると広く信じられているが、出願人は、１ｋＨｚを超える周波数での刺激が望ましい生理学的効果を持つことができることを発見した。この生理学的効果には、１つまたは複数の抗炎症性バイオマーカーの増加、１つまたは複数の炎症性バイオマーカーの減少、患者の副交感神経緊張の増加、および患者の交感神経緊張の減少が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
第１の電気信号の電流振幅は、０．１〜２０ミリアンペア（ｍＡ）の範囲であり得る。この電気信号のパルス幅は、さまざまな実施形態において、１〜５００マイクロ秒、１０〜５０マイクロ秒、および１０〜３０マイクロ秒の範囲であり得る。特定の実施形態では、電気信号は、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚのパルス周波数、１０から３０マイクロ秒のパルス幅、および少なくとも５ｍＡの電流振幅を有し得る。
【００９９】
異なる実施形態では、少なくとも１つの電極は、有線または無線で電気刺激モジュールに結合されてもよい。図１１の実施形態では、電極３２、３４は、リード線６０によって電気刺激モジュール７０に結合されている。
【０１００】
一実施形態では、電気刺激システムは、第２のインターフェース部材、少なくとも１つの第２の電極、および第２の電気刺激モジュールを含むが、これは、それぞれ、第１のインターフェース部材、少なくとも１つの第１の電極、および少なくとも1つの電気刺激モジュールに実質的に同様である。第２のインターフェース、第２の電極、および第２の電気刺激モジュール（図示せず）を使用して、第１の電気信号とは反対側の耳に第2の電気刺激信号を提供し、患者の体の両側に左右神経刺激療法を提供することができる。一実施形態では、第１および第２の電気刺激モジュールはそれぞれトランシーバを含み、このトランシーバは、第１および第２の電気信号モジュールを無線で結合するために使用される。この二つのトランシーバは、第１および第２の電気刺激モジュールが第１および第２の電気信号のパルスの送達を同期させることを可能にし得る。
【０１０１】
代替実施形態では、電気刺激システムは、標的身体構造への電気信号の送達を調整するためのフィードバックシステムを含む。一実施形態において、電気刺激システムは、身体信号を感知することができるセンサーを少なくとも１つ含む。このセンサーは、心臓センサー、血液酸素化センサー、心肺センサー、呼吸センサー、および温度センサーから選択され得るが、これらに限定されない。このシステムはまた、身体信号に基づいて身体パラメータを決定するためのプロセッサを含んでもよい。例えば、プロセッサは、心臓信号から心拍数、心拍数変動、副交感神経緊張、交感神経緊張、または交感神経副交感神経バランスを計算してもよいし、血液酸素化信号からパルスオキシメトリー値を計算しても良いし；呼吸信号から呼吸数または呼気終末量を計算しても良いし；または患者の体などに結合された加速度計から活動レベル、等々を計算しても良い。電気刺激モジュールは身体パラメータを使用して、電気信号を定義する1つ以上のパラメータを調整できる。たとえば、患者の心拍数が所定の下限を下回る場合、または活動レベルが上昇または低下した場合、信号をオフにすることができる。一実施形態では、センサーは、耳の外側表面（すなわち、患者の方に向かった耳の側面）の皮膚に配置されてもよい。一実施形態では、センサーは、患者の頭部の皮膚の外側で乳様突起の下に配置されてもよい。特定の実施形態では、耳の外側部分または頭の上のセンサーは心臓センサーであってもよい。
【０１０２】
迷走神経刺激システムが炎症性バイオマーカーに影響を及ぼすことは広く知られている。理論に拘束されることなく、出願人は、本発明の1つまたは複数の実施形態によれば、電気刺激システムが高周波パルス電気信号を提供して患者の耳の迷走神経構造を刺激し、少なくとも1つの炎症誘発性バイオマーカーを減少させ、少なくとも1つの抗炎症性バイオマーカーを増加させる。
【０１０３】
一部の実施形態では、患者の耳の２つの標的部分に隣接する異なる神経構造に2つの電気信号を印加することができ、第１および第２の電気信号のそれぞれは、１つ以上の抗炎症性バイオマーカーの増加、１つ以上の炎症性バイオマーカーの減少、患者の副交感神経緊張の増加、および患者の交感神経緊張の減少から選択される異なる生理学的効果を提供することができる。
【０１０４】
別の実施形態では、２つの電気信号が患者の2つの異なる解剖学的部位に印加され、第１および第２の電気信号のそれぞれは、１つ以上の抗炎症バイオマーカーの増加、１つ以上の炎症誘発性バイオマーカーの減少、患者の副交感神経緊張の増加、および患者の交感神経緊張の減少から選択される異なる生理学的効果を提供し得る。たとえば、解剖学的部位は、患者の１つの手首と１つの耳である。一実施形態では、２つの電気信号が同時に印加される。別の実施形態では、２つの電気信号は連続的に印加される。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、２つ以上の電気信号が患者の２つ以上の異なる解剖学的部位に印加され、各電気信号は、１つ以上の抗炎症性バイオマーカーの増加、１つ以上の炎症誘発性バイオマーカーの減少、患者の副交感神経緊張の増加、および患者の交感神経緊張の減少から選択される異なる生理学的効果を提供し得る。一実施形態では、２つ以上の電気信号が同時に印加される。別の実施形態では、２つ以上の電気信号が連続的に印加される。
治療方法
【０１０６】
本発明は、単独で、または治療薬と組み合わせて、交感神経（SYMP）および/または副交感神経（PSYMP）システムに影響を及ぼすことにより自律神経系応答を調節することで、疾患または病状を治療する方法に関する。そのような疾患には、喘息、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、自己免疫疾患、関節リウマチ、炎症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、乾癬、甲状腺障害、重症筋無力症、および血管炎が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、本発明を治療に使用することには、高血圧（特に制御されていない高血圧）、脳卒中後の炎症、心筋梗塞の回復、麻酔誘発性炎症反応、インフルエンザ、心房細動、心転換からの再発、敗血症、心室性および上室性不整脈の治療を含む。自己免疫介在性糸球体腎炎、ベルガーIgA腎症、脱髄症候群（例、多発性硬化症、デビック症候群など）、重度のアレルギー反応（例、皮膚、肺）、および自己免疫疾患（例、膵炎、胃炎、甲状腺炎、溶血性貧血、脳炎、重症筋無力症）を治療することが含まれている。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の装置および方法は、社内試験用に構成することができるが、そこでは、臨床医が生理学的パラメータに対する治療の効果、例えば、心拍数変動性などの生理学的パラメータに対する治療の効果を評価して最適な電極を見つけるのである。または、臨床試験データに基づいて、患者の病期に最適なパラメータを装置に提供できる。そのような場合、患者が十分に反応していれば、患者に対して家庭用の装置と指示を提供することができる。
【０１０８】
本発明の方法において有用な治療薬としては、アバタセプト、アダリムマブ（Humira（登録商標））、アダリムマブ-ATTO、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、エタネルセプト-szzs、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ-dyyb、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、メトトレキサート、およびNSAIDを含むがこれらに限定されない。現在、臨床試験中の新しい薬剤も、本開示により意図されている。
【０１０９】
喘息の治療に有用な薬剤には、吸入コルチコステロイド、ロイコトリエン調整剤、長時間作用型ベータアゴニスト（LABA）、テオフィリン、アルブテロールなどの短時間作用型ベータアゴニスト、イプラトロピウム（Atrovent（登録商標）、静脈内コルチコステロイド（重篤な喘息発作用）が含まれる。 ）、アレルギーショット（免疫療法）、およびオマリズマブ（Xolair（登録商標））が含まれる。
【０１１０】
一部の実施形態では、交感神経（SYMP）および／または副交感神経（PSYMP）の両方の活性化に影響を及ぼすことによる自律系調節と治療薬の併用療法は、有効性に必要な用量の約10％または15％、または20％、または25％、または30％、または35％、または40％、または45％、または50％、または55％、または60％の減少をもたらし得るし、また、投与量の減少により、有害な副作用を減らすことができる。
【０１１１】
一部の実施形態では、自律神経調節と治療薬の併用療法は、検証済みの測定値を使用した応答の臨床的定義に基づいた薬剤の応答率を10％、20％、30％、50％、または75％向上させる、すなわち治療に応答する患者のパーセンテージを向上させることができる。本発明はまた、患者が薬物に反応しなくなる前に生物製剤が有効である期間を増大させることができる。他の実施形態では、本発明は、メトトレキサートなどのより安価な治療薬と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、メトトレキサート（または他の薬剤）の有効性を改善し、より高価な生物学的薬剤の必要性を除去し、および／または患者が生物学的薬剤を必要とする前の時間を延長すると予想される。
【０１１２】
本開示の装置は、悪影響または不快な感覚なしに神経を刺激する能力を有する。これは、一部には、より高い周波数（多分、約5kHz以上）の使用によるものである。さらに、感染率の低下（関節リウマチの場合）およびステロイドの使用の減少（喘息の場合）、ならびに薬剤的介入の他の潜在的な望ましくない副作用の減少があり得る。本発明はまた、求心性および／または遠心性の神経中の信号を上方制御および下方制御する能力を有する。これは、NTSを介して、左右の迷走神経のいずれかへの求心性線維のフィールドを標的とすることによって達成される。例として、左迷走神経は主に求心性線維を持っているため、それに対応する皮膚上の耳介求心性神経の刺激は左NTSに信号を注入し、その中の神経統合を変更する。同様に、右耳介の皮膚上の迷走ソマトピーの刺激は右NTSに影響を与え、その主な流出である右迷走神経は主に遠心性である。左右の耳珠は、迷走神経の体部位再現の外側に、RVLNを介して交感神経系に影響を与える皮膚神経求心性を持っている。
【０１１３】
本発明は、交感神経効果または副交感神経効果を誘発する特定の刺激位置を標的とすることにより、交感神経および副交感神経活動を選択的に上方または下方調節することにより自律神経系を調節する能力をさらに提供する（上記参照）。患者は、ウェアラブル装置を刺激点に置き（例として、片方または両方の耳に）、刺激をオンにする。セッションは毎日、または必要に応じて行われる。
【０１１４】
一実施形態では、セッションの継続時間は約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約６５分、約７０分、約７５分、約８０、約８５分、約９０分、約９５分、または約１時間である。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は高血圧の治療に有用である。一実施形態では、１つまたは複数の末梢神経のＳＹＭＰおよびＰＳＹＭＰ活動のいずれかまたは両方に影響を与えるための静的または動的ｋＨｚ周波数（例えば、５ｋＨｚ、１０ｋＨｚ、１５ｋＨｚ、２０ｋＨｚ、２５ｋＨｚ、または５０ｋＨｚ）による刺激は、他の末梢神経標的との組み合わせで、薬理学的介入と併用または併用せずに臨床的に満足のいく血圧制御を達成するのに役立つ場合がある。効果には、収縮期および／または拡張期血圧の低下、付随するMAP、および／または代償性心拍数反応が含まれる場合がある。収縮期血圧の５〜１５％の低下と、心拍数に対する同様の効果が可能です。刺激持続時間に匹敵する遅延時間（刺激前のベースラインに戻る時間）はあり得るが、複数の刺激セッションの1つに続く非常に長い遅延時間もあり得る。遅延時間と配信された実施した累積刺激時間との関係が観察される場合がある。
【０１１６】
一態様では、本開示の実施形態は、患者の耳の中の神経構造に神経刺激療法を提供する方法を含む。一実施形態では、この方法は、高周波パルス電気信号を生成することと、その信号を患者の耳の中の神経構造に近接した患者の耳の標的部分の皮膚に印加することとを含む。高周波パルス電気信号は、様々な実施形態において、１ｋＨｚから１００ｋＨｚ、１ｋＨｚから５０ｋＨｚ、３ｋＨｚから５０ｋＨｚ、５ｋＨｚから５０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから４０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚ、１５ｋＨｚから２５ｋＨｚ、および約２０ｋＨｚ範囲の周波数を有してもよい。前述したとおり、５００Ｈｚを超える周波数での神経刺激（例えば、迷走神経刺激）は、神経構造における活動電位の生成を妨げると広く信じられている。しかし、出願人は、１ｋＨｚを超える周波数の刺激は、望ましい生理学的効果を持ちうることを発見しており、かかる生理学的効果には、１つ以上の抗炎症性バイオマーカーの増加、１つ以上の炎症誘発性バイオマーカーの減少、患者の副交感神経緊張の増加、および患者の交感神経緊張の減少が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１７】
一実施形態では、高周波パルス幅は、パルス幅と電流の大きさによって定義されてもよい。様々な実施形態において、電気信号は、１〜５００マイクロ秒、１〜２５０マイクロ秒、１〜１００マイクロ秒、５〜５０マイクロ秒、１０〜５０マイクロ秒、および１０〜３０マイクロ秒のパルス幅で提供されてもよい。様々な実施形態において、電気信号は、０．１〜２０ｍＡ、１〜２０ｍＡ、および５〜１５ｍＡの電流の大きさで提供され得る。
【０１１８】
一部の実施形態では、高周波パルス電気信号は、オン時間、オフ時間、および治療提供時間を含む追加のパラメータによって定義されてもよい。オン時間は、様々な実施形態において、１秒から１２時間、５秒から１８０分、５秒から１分、および５から３０秒の範囲内の時間を含むことができる。オフ時間は、様々な実施形態において、１秒から１ヶ月、５秒から１日、５秒から１８０分、５秒から６０分、および５秒から１０分を含むことができる。治療提供時間は、様々な実施形態において、５分から１ヶ月、５分から２４時間、１から２４時間、３から１２時間、または３から６時間の時間を含むことができる。治療実施時間は、前述の期間を含むプログラムされた時刻から開始することもできる。
【０１１９】
一実施形態では、方法は、少なくとも１つの電極（例えば、図１３〜１５に示される電極対３２、３４）を含む外周を有するインターフェース部材を提供すること、および耳の標的部分の皮膚と少なくとも１つの電極を接触させることを含むことができる。一実施形態では、ほぼ円筒形状を有するインターフェース部材が提供されてもよく、弾性ポリマーを含んでもよい。特定の実施形態（図１３〜図１５に示す）では、インターフェースメンバーの外側周辺に少なくとも１つの電極（例えば、電極対３２、３４）を備えたＣ字形断面を有するほぼ円筒形のインターフェース部材が提供されることもできる。
【０１２０】
この方法は、電極に結合された電気信号モジュールを提供すること、電気信号モジュールを使用して高周波パルス電気信号を生成すること、および電極を使用して電気信号を耳の標的部分の皮膚に印加することも含み得る。電気信号モジュールを提供することは、様々な方法で電極に結合される電気信号モジュールを提供することを含み得る。一実施形態では、電気信号モジュールは電極に無線で結合されてもよく、代替実施形態では、電気信号モジュールは、図１１のリード線６０などの１つ以上のリード線によって電極に結合される。特定の実施形態では、この方法は、インターフェース部材の一部であり、直接接続またはリード線によって１つまたは複数の電極に結合される小型化された電気信号モジュールを提供することを含む。
【０１２１】
一の実施形態では、この方法は、電極を耳の標的部分、例えば、の皮膚に電極を接触させることを含んでもよい耳甲介、対耳輪、耳珠、対珠、耳甲介、耳輪、舟状窩、三角窩、小葉、および耳の側面（すなわち、患者に面する耳の側面）に接触させること、および標的部分に近い神経構造に電気信号を印加することを含む。この方法は、標的部分の皮膚を介して、迷走神経構造、大耳介神経構造、または耳介側頭神経構造から選択される神経構造に経皮的に印加することを含み得る。
【０１２２】
この方法の一部の実施形態は、患者の身体から、または一部の実施形態では、患者の環境（例えば、温度、湿度、または時刻）からのフィードバックに基づいてパルス電気信号を定義する1つ以上のパラメータを調整することを含み得る。一実施形態では、この方法は、患者の少なくとも１つの身体信号を感知し、少なくとも１つの身体センサーに基づいて身体パラメータを決定し、身体パラメータに基づいて電気信号の送達を調整することを含む。この方法は、心臓信号、血液酸素化信号、心肺信号、呼吸信号、温度信号、および他の身体信号から選択される1つまたは複数の身体パラメータを感知することを含むことができる。
【０１２３】
この方法はまた、身体信号に基づいて身体パラメータを決定するためのプロセッサを提供することを含んでもよい。例えば、プロセッサは、心臓信号から；
血液酸素化信号からのパルスオキシメトリー値から;
呼吸信号からの呼吸数または呼気終末量から；
患者の体などに結合された加速度計からの活動レベル、等々から；
心拍数、心拍数変動、副交感神経緊張、交感神経緊張、または交感神経副交感神経バランスを決定してもよい。一実施形態では、電気信号を定義する１つ以上のパラメータ（例えば、パルス周波数、パルス幅、電流振幅、オン時間、オフ時間、または治療実施期間）は、身体パラメータの値に基づいて調整され得る。電気信号パラメータの調整は、論理回路に基づいて電気刺激モジュールによって実行できる。たとえば、患者の心臓が所定の限界を上回ったり下回ったりした場合、または活動レベルが上昇または低下したりした場合、電気信号のパルス周波数を増減できる。一実施形態では、センサーは、耳の外側表面（すなわち、患者の方に向かった耳の側面）の皮膚に配置されてもよい。一実施形態では、センサーは、患者の頭部の皮膚の外側で乳様突起の下に配置されてもよい。特定の実施形態では、耳の外側部分または頭の上のセンサーは心臓センサーであってもよい。
【０１２４】
一態様では、本開示の実施形態は、患者の耳の中の神経構造に神経刺激療法を提供する方法を含む。一実施形態では、この方法は、パルス電気信号を生成することと、患者の耳の中の神経構造に近接する患者の耳の標的部分の皮膚に信号を印加して、少なくとも1つの炎症誘発性バイオマーカーを減らすこと、および少なくとも1つの抗炎症性バイオマーカーを増加させることを含む。パルス電気信号は、様々な実施形態において、１Ｈｚから１００ｋＨｚ、１Ｈｚから５０ｋＨｚ、１ｋＨｚから１００ｋＨｚ、３ｋＨｚから５０ｋＨｚ、５ｋＨｚから５０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから４０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚ，１５ｋＨｚから２５ｋＨｚ、および約２０ｋＨｚの範囲の周波数を有してもよい。
【０１２５】
出願人は、望ましい生理学的効果を有するように電気信号を定義および適用できることを発見しており、かかる生理学的効果には、１つ以上の抗炎症バイオマーカーの増加、１つ以上の炎症誘発性バイオマーカーの減少、患者の副交感神経緊張の増加、および患者の交感神経緊張の減少が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２６】
一実施形態では、この方法は、IL-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL- 18, C-反応性タンパク質から選択される少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーを低減させ、TNF-a、INF-γ、およびIL-4、IL-10、IL-13、IFN-a、およびTGF-βから選択される少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーを増加させるように電気信号を印加することを含むことができる。一部の実施形態では、この方法は、前述の炎症誘発性バイオマーカーの少なくとも1つを減少させ、前述の抗炎症性バイオマーカーの少なくとも1つを増加させるように電気信号を適用することを含む。
【０１２７】
一態様では、本開示の実施形態は、患者の複数の神経構造に神経刺激療法を提供する方法を含む。この神経刺激療法は、第１の高周波パルス電気信号を患者の第１の神経構造に印加し、第２の高周波パルス電気信号を患者の第２の神経構造に印加することを含み、第１および第２の高周波パルス電気信号はそれぞれ、患者の副交感神経緊張の増加、患者の交感神経緊張の減少、少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーの増加、および少なくとも１つの炎症誘発性バイオマーカーの減少から選択される少なくとも１つの生理学的効果が伴い、第１と第２の電気信号は異なる効果が伴う。
【０１２８】
高周波パルス電気信号は、様々な実施形態において、１ｋＨｚから１００ｋＨｚ、３ｋＨｚから５０ｋＨｚ、５ｋＨｚから５０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから４０ｋＨｚ、１０ｋＨｚから２５ｋＨｚ、１５ｋＨｚから２５ｋＨｚ，および約２０ｋＨｚの範囲の周波数を有してもよい。
【０１２９】
一実施形態では、高周波パルス幅は、パルス幅と電流の大きさによって定義されてもよい。様々な実施形態において、電気信号は、１〜５００マイクロ秒、１〜２５０マイクロ秒、１〜１００マイクロ秒、５〜５０マイクロ秒、１０〜５０マイクロ秒、および１０〜３０マイクロ秒のパルス幅で提供されてもよい。様々な実施形態において、電気信号は、０.１〜２０ｍＡ、１〜２０ｍＡ、および５〜１５ｍＡの電流の大きさで提供され得る。
【０１３０】
一部の実施形態では、高周波パルス電気信号は、オン時間、オフ時間、および治療送達時間を含む追加のパラメータによって定義されてもよい。オン時間は、様々な実施形態において、１秒から１２時間、５秒から１８０分、５秒から１分、および５から３０秒の範囲内の時間を含むことができる。様々な実施形態では、オフ時間は、１秒から１ヶ月、５秒から１日、５秒から１８０分、５秒から６０分、および５秒から１０分であってもよい。治療提供時間は、様々な実施形態において、５分から１ヶ月、５分から２４時間、１から２４時間、３から１２時間、または３から６時間の時間を含むことができる。治療提供時間は、前述の期間を含むプログラムされた時刻から開始することもできる。
【０１３１】
一実施形態では、この方法は、少なくとも１つの電極（例えば、図１３〜１５に示される電極対３２、３４）を含む外周を有するインターフェース部材を提供すること、および耳の標的部分の皮膚を少なくとも1つの電極に接触させることを含むことができる。一実施形態では、ほぼ円筒形のインターフェース部材が提供されてもよく、弾性ポリマーを含んでもよい。特定の実施形態（図１３〜図１５に示す）では、インターフェースメンバーの外側周縁に少なくとも１つの電極（例えば、電極対３２、３４）を備えたＣ字形断面を有するほぼ円筒形のインターフェース部材を設けることができる。
【０１３２】
一実施形態では、この方法は、電極を、耳甲介、対耳輪、耳珠、対耳珠、耳甲介窩、耳輪、舟状窩、三角窩、小葉、および耳の側面（すなわち、患者に面する耳の側面）などの耳の標的部分の皮膚に接触させて、この標的部分に近い神経構造に電気信号を適用することを含むことができる。この方法は、標的部分の皮膚を介して、迷走神経構造、大耳介神経構造、または耳介側頭神経構造から選択される神経構造に経皮的に適用することを含み得る。
【０１３３】
この方法の一部の実施形態は、患者の身体、または一部の実施形態では、患者の環境（例えば、温度、湿度、または時刻）からのフィードバックに基づいてパルス電気信号を定義する1つ以上のパラメータを調整することを含み得る。一実施形態では、この方法は、患者の少なくとも１つの身体信号を感知し、少なくとも１つの身体センサーに基づいて身体パラメータを決定し、身体パラメータに基づいて電気信号の送達を調整することを含む。この方法は、心臓信号、血液酸素化信号、心肺信号、呼吸信号、温度信号、および他の身体信号から選択される1つ以上の身体パラメータを感知することを含むことができる。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示された特定の実施形態に変更を加えることができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。したがって、記載されているすべての事項は、限定的な意味ではなく、例示として解釈されるべきです。
実施例1−関節リウマチ（RA）の治療
【０１３５】
免疫抑制または生物学的療法による許容できない副作用および狭い治療効果域（有効性と毒性の間の閾値）のためにRA制御が不十分な患者は、本発明を適用して毒性の閾値効果を上げるかまたは臨床的利益のための閾値効果を下げることで利益を得ることができる。
【０１３６】
複雑な医療体制を順守できないためにＲＡ制御が不十分な患者は、本発明がより容易に使用できることが判るので、従って、改善されたコンプライアンスを介してより良いＲＡ制御を達成することができる。薬学的介入の経済的負担のためにRA制御が不十分な患者は、本発明が1回限りの費用で済むことにより、より良好な制御を得ることができる。
実施例２−喘息の治療
【０１３７】
喘息患者は、上記のように薬理学的治療のための治療効果域が広がることで改善された制御ができる場合がある。喘息患者は、薬理学的管理とは別個に、急性または慢性の気管支反応のSYMPおよび／またはPSYMP変調の相加効果を介して、最適化された薬理学的制御に対する改善された制御ができる場合がある。
【０１３８】
本開示は、本明細書に示された特定の形態の範囲に限定されることを意図するものではなく、本明細書に記載される変形の代替、修正、および同等物を網羅することを意図する。さらに、本開示の範囲は、本開示を考慮して当業者に明らかとなり得る他の変形を完全に包含する。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【０１３９】
本発明は、本明細書の教示の利益を有する当業者に明らかな、異なるが同等の方法で、修正および実施することができるため、上記に開示した特定の実施形態は例示にすぎない。本明細書で開示および特許請求される本発明の実施形態は、本開示の利益を得るために過度の実験なしに成して実行することができる。本発明を特定の実施形態に関して説明してきたが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載のシステムおよび装置に変形を適用できることは当業者には明らかであろう。本明細書における例はすべて非限定的であることが意図されている。従って上記で開示した特定の実施形態は変更または修正することができ、すべてのそのような変形は、特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲および精神の中にあると見なされることは明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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