(57)【要約】  エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩を含むマルチユニット球状錠剤（ＭＵＳＴ）形態のコアを含み、試験管内の溶出試験時、１５分以内に５０％以上溶出される薬剤学的組成物、及びそれを製造する方法を提供し、それによれば、薬剤学的組成物を１日１回服用するとき、約２４時間、胃内ｐＨが４以上に維持され、エソメプラゾールの副作用を低減させることができ、また生体において二重放出パターンを有し、患者の服薬順応度及び薬効が改善され、生産の再現性及び収率が向上する。
2020535113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩を含むマルチユニット球状錠剤（ＭＵＳＴ）形態のコアを含み、
人工腸液の存在下で、２５回転／分（ｒｐｍ）での溶出試験時、１５分以内に５０％以上溶出される薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩は、乾式顆粒の形態を有することを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記コアの崩壊時間は、３０秒以内であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
前記コアは、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤及び安定化剤からなる群から選択された１種以上の賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースの含量は、コアに対して、１２重量％重量部ないし３０重量％であることを特徴とする請求項５に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
前記コアが、直径、または最長対角線の長さが１．０ないし６．０ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
前記コアが、直径または最長対角線の長さが１．０ないし５．０ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
前記コアが、直径または最長対角線の長さが１．０ないし３．０ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩を、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤及び安定化剤からなる群から選択された１以上の賦形剤と混合して混合物を準備する段階と、
前記混合物を乾式顆粒化して打錠し、マルチユニット球状錠剤（ＭＵＳＴ）形態のコアを得る段階と、を含む請求項１に記載の薬剤学的組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エソメプラゾール、及びその薬学的に許容可能な塩を含むマルチユニットの剤形を有する薬剤学的組成物、及びそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エソメプラゾール（esomeprazole：（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルホニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール）は、下記化学式１で表示されるオメプラゾール（omeprazole）の（Ｓ）−光学異性体であり、下記化学式２で表示される化合物である：
【化１】
2020535113.tif 000003
【化２】
2020535113.tif 000004
【０００３】
エソメプラゾールのようなプロトンポンプ抑制剤（proton pump inhibitor）は、酸分泌経路の最後の段階において胃酸分泌を調節することにより、ヒトを含む哺乳動物において、胃酸分泌を抑制する効果があり、それにより、逆流性食道炎のような胃・食道逆流性疾患、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び消化性潰瘍のような胃酸過多分泌と係わる疾患の予防及び治療のためにも使用される。
【０００４】
一方、エソメプラゾールは、酸性条件で分解されたり変形されたりしやすいために、エソメプラゾールを含む経口用剤形の場合、ｐＨがほぼ中性であり、迅速な吸収が起こる胃腸管部分に伝達される必要がある。そのために、胃において、胃酸への露出を防止し、腸での吸収のための腸溶コーティング層を形成した剤形の開発がなされてきた。既存剤形のエソメプラゾールを服用した後、１２時間以上経過すれば、胃酸が分泌され、ｐＨが低下し、胸焼け（heartburn）のような症状が観察されたりもした。
【０００５】
また、既存のエソメプラゾールのコア（core）は、ペレット剤形に限られていた。そのようなペレット剤形は、生産の再現性及び収率が低く、薬物コーティングによるエソメプラゾールの安定性及び残留溶媒による問題があった。
【０００６】
そのために、患者の服薬順応度及び薬効を改善させるために、二重放出パターンを有し、生産の再現性及び収率を向上させることができるエソメプラゾールの新たな剤形開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩の溶出が迅速である薬剤学的組成物を提供する。
【０００８】
エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩の溶出が迅速である薬剤学的組成物を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一つの態様は、エソメプラゾール（esomeprazole）、またはその薬学的に許容可能な塩を含むマルチユニット球状錠剤（ＭＵＳＴ：multi-unit spheroidal tablet）形態のコア（core）を含み、試験管内の溶出試験時、１５分以内に５０％以上溶出される薬剤学的組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
一つの態様によるエソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物、及びそれを製造する方法によれば、薬剤学的組成物を１日１回服用するとき、約２４時間、胃内ｐＨが４以上に維持され、エソメプラゾールの副作用を低減させることができる。また、生体において二重放出パターンを有し、患者の服薬順応度及び薬効が改善され、生産の再現性及び収率が向上することができる。
【００１１】
前記マルチユニット錠剤として開発されず、ペレットまたは単一錠剤として開発される場合、低い撹拌速度の溶出条件において、溶出が遅くなってしまう。エスオメプロゾルを始めとするＰＰＩ（proton pump inhibitor）系の薬物の場合、低いｐＨである胃酸によって分解され、それは、薬物の生体利用率低下となってしまう。
【００１２】
それら及び／または他の態様は、添付図面を併用して、以下実施例の説明から明らかになり、さらに容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１Ａは実施例１ないし３、及び比較例１ないし６の剤形において、溶出時間（分）によるエソメプラゾールの溶出率（％）を示すグラフである。
【図１Ｂ】実施例１、４及び５、並びに比較例１ないし６の剤形において、ＭＵＳＴパンチ径によるエソメプラゾールの溶出率（％）を示すグラフである。
【図１Ｃ】錠剤剤形（実施例１）及びペレット剤形によるエソメプラゾールの溶出率（％）を示すグラフである。
【図２】実施例１ないし３、及び比較例１ないし６の剤形による崩壊時間（秒）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一つの態様は、エソメプラゾール（esomeprazole）、またはその薬学的に許容可能な塩を含むマルチユニット球状錠剤（ＭＵＳＴ：multi-unit spheroidal tablet）形態のコア（core）を含み、試験管内の溶出試験時、１５分以内に５０％以上溶出される薬剤学的組成物を提供する。
【００１５】
前記エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩は、当業界で一般的に使用されるものであるならば、いかなる制限なしにも使用可能であり、エソメプラゾールのマグネシウム（Ｍｇ）塩、ストロンチウム（Ｓｒ）塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩、またはアムモニウム塩でもある。例えば、前記エスオメプロゾルの塩は、エソメプラゾールのマグネシウム塩またはストロンチウム塩である。
【００１６】
前記エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩は、無水物または水和物でもある。
【００１７】
前記エソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩は、乾式顆粒（dry granule）の形態を有するものでもある。前記顆粒の安息角（angle of repose）が約４０゜以内でもある。
【００１８】
マルチユニット球状錠剤（ＭＵＳＴ）は、球形または円柱に近い形態のミニ錠剤でもある。前記ミニ錠剤は、小サイズの錠剤でもある。前記ミニ錠剤の直径は、約１ｍｍないし約６ｍｍ、約１ｍｍないし約５ｍｍ、約１ｍｍないし約４ｍｍ、または約１．０ｍｍないし約３ｍｍでもある。該ミニ錠剤の直径が、１ｍｍより小さい場合、錠剤生産のためのパンチ作製が困難であるだけではなく、薄くなったパンチによる打錠時、パンチ破損、打錠機からの錠剤排出障害が発生し、該ミニ錠剤の直径が１０ｍｍより大きい場合、低い撹拌速度の溶出条件において、溶出が遅くなってしまい、それは、エスオメプロゾルまたはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ：proton pump inhibitor）系の、低いｐＨである胃酸による過度な分解が誘発され、さらに、薬物の生体利用率低下を誘発してしまう。直径が１０ｍｍ以上のミニ錠剤をカプセルに充填して提供する場合、カプセルサイズの大きさが大きくなり、患者の服薬便宜性が低下し、１錠の錠剤に含まれた主成分の含量が多くなるので、充填誤差により、高含量または低含量のカプセルが生じてしまう。また、二重放出剤形のために、当該ミニ錠剤をコーティングする場合、直径が１０ｍｍ以上の錠剤は、流動層コーティング機内流動が円滑ではなく、コーティング工程の困難さ、コーティングの不均質性、及び苛酷なコーティング条件による製剤の安定性に影響があることになる。
【００１９】
用語「コア」は、用語「核」と相互交換的にも使用されることができる。前記コアには、薬理活性物質であるエソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩が含まれてもよい。
【００２０】
前記溶出試験は、パドル（paddle）法によっても行われる。前記溶出試験は、人工腸液（medieum）の存在下においても行われる。前記人工腸液のｐＨは、約６．５ないし約７．０、または約６．７ないし約６．９でもある。前記溶出試験は、約２０ないし約３０の回転／分（ｒｐｍ：revolution per minute）でも行われる。前記溶出試験は、約３０℃ないし約４０℃、約３２℃ないし約４０℃、約３４℃ないし約４０℃、約３６℃ないし約４０℃、または約３７℃でも行われる。
【００２１】
前記薬剤学的組成物は、溶出試験時、約２０分以内、約１５分以内、または約１０分以内に、約５０％以上のエソメプラゾール、またはその薬学的に許容可能な塩が溶出されもする。前記薬剤学的組成物は、速放性組成物でもある。
【００２２】
前記コアの崩壊時間は、約１分、約４５秒、約３０秒、約２５秒、約２０秒または約１８秒の以内でもある。前記コアの崩壊時間は、例えば、約３０秒以内である。前記薬剤学的組成物は、短時間内にコアが崩壊され、前記薬剤学的組成物の安定性が改善される。
【００２３】
前記コアは、希釈剤（diluent）、崩壊剤（disintegrant）、結合剤（binder）、潤滑剤（lubricant）、界面活性剤（detergent）、抗酸化剤（anti-oxidant）、防腐剤（preservative）及び安定化剤（stabilizer）からなる群から選択された１種以上の賦形剤をさらに含んでもよい。
【００２４】
前記希釈剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、セルロース及びその誘導体、２塩基性または３塩基性のリン酸カルシウム、エリトリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：low-substituted hydroxypropyl cellulose）、プレゼラチン化（pregelatinized）澱粉、ソルビトール、並びにキシリトールからなる群から選択された１種以上でもある。例えば、前記希釈剤は、マンニトール及び微結晶セルロースである。前記希釈剤の含量は、コアに対して、約１重量％ないし約５０重量％、約１０重量％ないし約４０重量％、または約２０重量％ないし約４０重量％でもある。
【００２５】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、とうもろこし澱粉、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びプレゼラチン化澱粉からなる群から選択された１種以上でもある。例えば、前記崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムである。前記崩壊剤の含量は、コアに対して、約１重量％ないし約４０重量％、約１０重量％ないし約３０重量％、または約２０重量％ないし約３０重量％でもある。前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースの含量は、コアに対して、約１２重量％ないし約３０重量％でもある。
【００２６】
前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、コポビドン（copovidone：ビニルピロリドンのその他ビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、プレゼラチン化澱粉及び低置換ヒドロキシプロピルセロースからなる群から選択された１種以上でもある。例えば、前記結合剤は、ＨＰＣである。前記結合剤の含量は、コアに対して、約１重量％ないし約３０重量％、約１重量％ないし約２０重量％、または約１ないし約１０重量％でもある。
【００２７】
前記潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム及び水素化ひまし油からなる群から選択された１種以上でもある。例えば、前記潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。前記潤滑剤の含量は、コアに対して、約１重量％ないし約３０重量％、約１重量％ないし約２０重量％、または約１ないし約１０重量％でもある。
【００２８】
前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びピロ硫酸ナトリウムからなる群から選択された１種以上でもある。前記抗酸化剤の含量は、コアに対して、約１重量％ないし約３０重量％、約１重量％ないし約２０重量％、または約１ないし約１０重量％でもある。
【００２９】
前記安定化剤は、抗酸化剤、酸性化剤または塩基性化剤でもある。前記安定化剤の含量は、コアに対して、約１重量％ないし約３０重量％、約１重量％ないし約２０重量％、または約１ないし約１０重量％でもある。
【００３０】
前記コアは、腸溶コーティング層、除放性コーティング層、またはそれらの組み合わせによってコーティングされたものでもある。
【００３１】
前記コアは、カプセルに充填されたものでもある。前記カプセルは、当業界において一般的に使用されるものでもある。前記カプセルは、硬質カプセル（hard capsule）または軟質カプセル（soft capsule）でもある。前記コアは、患者に必要な投薬用量により、カプセルに充填される数を調節することができ、カプセル当たり、約５個ないし約８０個、約５個ないし約４０個、または約５個ないし約２０個の錠剤を含んでもよい。カプセルに充填されたコアを含む薬剤学的組成物は、カプセル崩壊後、約１分、約４５秒、約３０秒、約２５秒、約２０秒または約１８秒の以内に、前記コアの崩壊が完了する。互いに異なる大きさのコアまたはコア錠剤に対するコーティングを介して、エソメプラゾール薬物は、二重放出パターンを有することができる。
【００３２】
前記薬剤学的組成物は、胃・食道逆流性疾患または胃酸過多分泌と係わる疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物でもある。前記薬剤学的組成物は、逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び消化性潰瘍からなる群から選択された疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物でもある。前記用語「予防」は、前記薬剤学的組成物の投与により、前記疾患の発生を抑制したり、その発病を遅延させたりする全ての行為を言う。前記用語「治療」は、前記薬剤学的組成物の投与により、前記疾患の症状が好転したり、好ましく変更されたりする全ての行為を言う。
【００３３】
前記薬剤学的組成物は、経口投与用組成物でもある。前記薬剤学的組成物の投与量は、例えば、成人基準で、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇの範囲内でもある。前記投与は、１日１回、１日数回、または１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回、あるいは１年に１回投与されてもよい。
【００３４】
他の態様は、エソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩を、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤及び安定化剤からなる群から選択された１以上の賦形剤と混合し、混合物を準備する段階と、
前記混合物を乾式顆粒化して打錠し、マルチユニット球状錠剤（ＭＵＳＴ）形態のコアを得る段階と、を含む、一つの態様による薬剤学的組成物を製造する方法を提供する。
【００３５】
前述のエソメプラゾール、薬学的に許容されるその塩、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、乾式顆粒、マルチユニット球状錠剤、コア、及び薬剤学的組成物は、前述の通りである。
【００３６】
前述のエソメプラゾール、または薬学的に許容されるその塩を、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤及び安定化剤からなる群から選択された１以上の賦形剤と混合する段階は、同時または順にも行われる。
【００３７】
前記方法は、得られたコアを、腸溶コーティング層、除放性コーティング層、またはそれらの組み合わせにコーティングする段階をさらに含んでもよい。該コーティングは、当業界に知られた方法を利用しても行われる。
【００３８】
前記方法は、得られたコアをカプセルに充填する段階をさらに含んでもよい。前記充填は、当業界に知られた方法を利用しても行われる。
【００３９】
他の態様は、一つの態様による薬剤学的組成物を個体に投与する段階を含む胃・食道逆流性疾患または胃酸過多分泌と係わる疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００４０】
以下、本発明について、下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、それにより、本発明の範囲が限定されるものではない。
【実施例】
【００４１】
実施例１：エソメプラゾールマグネシウム塩錠剤の製造
下記表１のような組成で、まず、エソメプラゾールマグネシウム塩とマンニトールとを混合した後、３０メッシュ円形シーブで整粒した。準備された混合物を、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びフマル酸ステアリルナトリウムと共に、空ブレンダに入れて１５分間混合し、最終混合部を製造した。該最終混合部を、乾式顆粒機（roller compactor）に投入し、乾式顆粒化した。得られた顆粒を３０メッシュ円形シーブで整粒した。
【００４２】
次に、打錠機で、直径が２．０ｍｍであるＭＵＳＴパンチを使用し、硬度約１ないし２ｋｐを有し、１０錠の重量が７５ｍｇになるように打錠した。
【表１】
2020535113.tif 000005
【００４３】
実施例２及び３：エソメプラゾールマグネシウム塩錠剤の製造
低置換ヒドロキシプロピルセルロースの含量を異ならせるようにした点を除いては、実施例１と同一方式で錠剤を製造した。製造された錠剤の組成は、下記表２に示した。
【表２】
2020535113.tif 000006
【００４４】
実施例４及び５：エソメプラゾールマグネシウム塩錠剤の製造
ＭＵＳＴパンチの直径を異ならせるようにした点を除いては、前記表１の実施例１と同一処方と同一方式で行った。
−実施例４：直径が１ｍｍであるＭＵＳＴパンチを使用し、４０錠の重量が７５ｍｇになるように打錠した。
−実施例５：直径が４ｍｍであるＭＵＳＴパンチを使用し、２錠の重量が７５ｍｇになるように打錠した。
【００４５】
比較例１：エソメプラゾールマグネシウム塩錠剤の製造
下記表３のような組成で、まずエソメプラゾールマグネシウム塩とマンニトールとを混合した後、３０メッシュ円形シーブで整粒した。準備された混合物を、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びフマル酸ステアリルナトリウムと共に空ブレンダに入れて１５分間混合し、最終混合部を製造した。最終混合部を乾式顆粒機に投入して乾式顆粒化し、得られた顆粒を２０メッシュ円形シーブで整粒した。
【００４６】
次に、打錠機で直径が２．０ｍｍであるＭＵＳＴパンチを使用し、硬度約１ないし２ｋｐを有し、１０錠の重量が７５ｍｇになるように打錠した。
【表３】
2020535113.tif 000007
【００４７】
比較例２ないし６：エソメプラゾールマグネシウム塩錠剤の製造
低置換ヒドロキシプロピルセルロースの含量を異ならせるようにした点を除いては、実施例１と同一方式で行った。詳細な処方は、下記表４に示した。
【表４】
2020535113.tif 000008
【００４８】
比較例７及び８：エソメプラゾールマグネシウム塩錠剤の製造
ＭＵＳＴパンチの直径を異ならせるようにした点を除いては、前記表１の実施例１と同一処方と同一方式で行った。
−比較例７：直径が０．７ｍｍであるＭＵＳＴパンチを使用し、７５錠の重量が７５ｍｇになるように打錠した。
−比較例８：直径が７．０ｍｍであるＭＵＳＴパンチを使用し、１錠の重量が７５ｍｇになるように打錠した。
【００４９】
試験例１．エソメプラゾール製剤の溶出試験
（１）実施例１ないし３、及び比較例１ないし６の比較
下記の溶出条件下及び分析条件下で、実施例１ないし３、及び比較例１ないし６の剤形によるエソメプラゾールの溶出率を測定した。
＜溶出条件＞
溶出液：人工腸液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）
装置：パドル法、２５ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出時間：５分、１０分、１５分、３０分及び４５分（ｍａｘ）
（３０分後、撹拌速度を１５０ｒｐｍに調整した）
＜分析条件＞
使用機器：ＨＰＬＣ（Hitachi ５０００ series、日本）
検出機：紫外部吸光光度計（測定波長：３０２ｎｍ）
カラム：内径約４．０ｍｍ、長さ約１０ｃｍであるステンレス鋼管に、粒径
５μｍの液体クロマトグラフィ用シリカゲルが充填されたカラム
移動相：リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．３）：アセトニトリル：精製水＝５０：３５：１５
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
【００５０】
測定されたエソメプラゾールの溶出率を、下記表５、表６及び図１Ａに示した。
【表５】
2020535113.tif 000009
【表６】
2020535113.tif 000010
【００５１】
表５、表６、図１Ａ及び図１Ｂから分かるように、実施例１ないし５、及び比較例５の剤形は、薬物の迅速な放出特性を示す一方、比較例１ないし４、比較例６、及び比較例８の剤形は、錠剤の崩壊が遅くなり、溶出率も低いという態様を示した。
【００５２】
比較例７の場合、打錠工程において、肉眼で、ダイの孔における顆粒充填が不十分であるということが確認され、設備組み立て時、少しの誤差だけでも、パンチのコーナー部分が壊れると言うような打錠工程の困難さを確認した。
【００５３】
崩壊時間の遅延により、薬物の溶出率が低くなれば、生体において薬物が吸収される前に、薬物が胃酸によって分解され、薬物の生体利用率が低下してしまう。それを克服するために、錠剤の迅速な崩壊が必要である。実施例１ないし３の剤形の場合、薬物が迅速に溶出され、胃酸による薬物の分解や排泄なしに、生体内薬物吸収が可能である。一方、比較例１ないし６の剤形の場合、薬物の崩壊が遅延され、生体から薬物が排泄される可能性の大きくなるという問題があるという点で適切ではない。
【００５４】
（２）錠剤剤形とペレット剤形との比較
エソメプラゾールの剤形の差による溶出率を比較するために、実施例１の錠剤剤形と、ペレット剤形とのエソメプラゾール（エソメプラゾール２０ｍｇ）を準備した。
【００５５】
ペレット剤形のエソメプラゾールとして、現在市販中であるネキシウム２０ｍｇ（Nexium：アストラゼネカ）製品を入手し、比較試験を進めた。
【００５６】
試験例１．（１）に記載されたような方法で、エソメプラゾールの溶出率を測定し、その結果を表７及び図１Ｃに示した。
【表７】
2020535113.tif 000011
【００５７】
表７及び図１Ｂに示されているように、実施例１の錠剤剤形は、ペレット剤形に比べ、迅速な放出特性を示した。特に、約１５分以内において、ペレット剤形の溶出率は、約２４％であったが、錠剤剤形の溶出率は、約５４％であり、ペレット剤形に比べ、約２倍以上溶出率が高かった。
【００５８】
試験例２．エソメプラゾール製剤の崩壊試験
実施例１ないし３の剤形、及び比較例１ないし６の剤形による崩壊時間を比較するために、大韓民国薬典（ＫＰ：Korean Pharmacopoeia）に記載されている一般放出製剤に係わる崩壊試験法によって実験を行った。剤形による崩壊時間を測定し、その結果を表８及び図２に示した。
【表８】
2020535113.tif 000012
【００５９】
表８及び図２から分かるように、実施例１ないし３、及び比較例１ないし６は、いずれも一般的に開発されている錠剤剤形ではない剤形であり、単一錠剤である比較例８を除いた全ての製剤の崩壊時間が１分以内であった。特に、実施例１ないし５の製剤の崩壊時間は、約１５秒以内であった。
【００６０】
生体内の迅速な放出特性を確保するためには、約３０秒以内に薬物崩壊が完了しなければならないので、実施例１ないし５の製剤が適するということを確認した。
【００６１】
試験例３．顆粒の物性評価
実施例１ないし３、及び比較例１ないし６において製造された顆粒の物性を評価した。打錠時に、１回で１９tipが打錠されるので、顆粒のフロー性が錠剤の質量偏差及び均一性確保に重要な変数になる。物性評価の結果を表９に示した。
【表９】
2020535113.tif 000013
【００６２】
表９から分かるように、打錠の適切な安息角は、４０゜以内であった。ミニ錠剤を打錠するほどパンチ径が小さく、打錠のために顆粒が充填されなければならないダイの孔径も小さい。小さいパンチを使うほど、顆粒のフロー性が、均一な質量及び硬度を有する錠剤生産に重要な要素として確認された。安息角が４０゜以上である場合、顆粒が均一に充填され難く、錠剤の均一な質量及び硬度の確保が困難である。実施例１ないし３の製剤の場合、いずれも４０゜以内の良好な顆粒フロー性を示した。ただし、比較例５の場合、４０゜以上の安息角を有し、均一なミニ錠剤打錠に適切ではなかった。
【００６３】
以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野において当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されもするということを理解することができるであろう。そのために、前述の実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
【図１Ａ】
2020535113.tif 000014
【図１Ｂ】
2020535113.tif 000015
【図１Ｃ】
2020535113.tif 000016
【図２】
2020535113.tif 000017
【国際調査報告】
2020535113.tif 000018
2020535113.tif 000019