(57)【要約】  ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害剤が、それらの組成物、それらの調製方法、及びそれらの使用方法について開示されている。2020508326.tif 000057
2020508326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020508326.tif 000043
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であって、
式（Ｉ）中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２個以下がＮという条件で、それぞれ独立してＣＨ又はＮから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
Ｚは、６員アリール、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールから選択され、
前記アリール及びヘテロアリールの基本形は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｌは、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、
【化２】
2020508326.tif 000044
−（ＣＨ２）ｑ３−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑ３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、及び
【化３】
2020508326.tif 000045
から選択され、式中、ｑ１、ｑ２、及びｑ３は、それぞれ独立して１、２、及び３から選択される整数であり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれＣＨであり、かつＬが
【化４】
2020508326.tif 000046
の場合にはＹはＯではない、化合物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは、フェニル、チアゾリル及びピリジニルであり、前記フェニル、チアゾリル及びピリジニルの各々は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＮ、あるいはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、又はトリフルオロプロピルによって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌは、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−、
【化５】
2020508326.tif 000047
及び
【化６】
2020508326.tif 000048
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは、−Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−、
【化７】
2020508326.tif 000049
【化８】
2020508326.tif 000050
又は
【化９】
2020508326.tif 000051
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（II）：
【化１０】
2020508326.tif 000052
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であって、
式（II）中、
Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ８ハロアルキルから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい６員又は５員ヘテロアリールである、化合物。
【請求項９】
前記化合物は、式（II−ａ）：
【化１１】
2020508326.tif 000053
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であり、
式（II−ａ）中、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ８ハロアルキルから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい６員又は５員ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、式（II−ｂ）：
【化１２】
2020508326.tif 000054
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であり、
式（II−ｂ）中、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ８ハロアルキルから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい６員又は５員ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される１個、２個、又は３個の基により置換されたチアゾリル又はピリジニルである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（III）：
【化１３】
2020508326.tif 000055
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であって、
式（III）中、ｑ１は１であり、ｑ２は１又は２である、化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、以下の式：
【化１４】
2020508326.tif 000056
から選択される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトの疾患又は症状を治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４に記載の医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含むと共に、前記疾患又は症状は、癌、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、血漿細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫疾患、アレルギー症状、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎疾患、ウイルス感染症、肥満、及び自己免疫疾患から選択される、方法。
【請求項１６】
ブルトン型チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記ポリペプチドに、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４に記載の医薬組成物を接触させることによる方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４に記載の医薬組成物、あるいは使用のためのラベル及び／又は説明書を含むキット。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、異性体、又は混合物。
【請求項１９】
請求項１５又は１６のいずれか１項に記載の治療方法に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、異性体、又は混合物。
【請求項２０】
請求項１５又は１６のいずれか１項に記載の疾患又は症状の治療のための医薬品を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、異性体、又は混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、広くは疾患を治療する治療薬及び組成物に関し、より具体的にはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＴＫは、Ｔｅｃキナーゼファミリーの一種であり、かつＢ細胞中のシグナル伝達及び肥満細胞の活性化に関与する。ＢＴＫ阻害剤として幾つかの化合物が同定されている。それらの例は、米国特許第７，５１４，４４４号、第８，５０１，７２４号、第８，５５７，８０３号、第８，９４０，７２５号、第８，９４０，８９３号、第９，１９９，９９７号、及び第９，３７１，３２５号、また米国出願公開第２０１４／０１４２０９９号、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００８／１２１７４２号、ＷＯ２０１３／０１０３８０号、ＷＯ２０１３／０１０８６８号、ＷＯ２０１３／０１０８６９号、ＷＯ２０１５／００２８９４号、及びＷＯ２０１５／０４８６８９号に開示されている。幾つかのＢＴＫ阻害剤は、自己免疫疾患及び癌などへの可能性のある治療薬として評価されている。
【０００３】
ＢＴＫを阻害することにより、ＢＴＫによって媒介される疾患、障害、又は症状を治療する治療薬の開発が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本願は、式（Ｉ）：
【化１】
2020508326.tif 000003
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２個以下がＮという条件で、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
Ｚは、６員アリール、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールから選択され、このアリール及びヘテロアリールの基本形はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｌは、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、
【化２】
2020508326.tif 000004
−（ＣＨ２）ｑ３−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑ３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、及び
【化３】
2020508326.tif 000005
から選択され、式中、ｑ１、ｑ２、及びｑ３は、それぞれ独立して１、２、及び３から選択され、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれＣＨであり、かつＬが
【化４】
2020508326.tif 000006
の場合には、ＹはＯではない。）
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物を提供する。
【０００５】
ある態様において、Ｌは
【化５】
2020508326.tif 000007
である。他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＣＨである。さらなる態様において、Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。さらなる態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。幾つかの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＣＨであり、ＹはＯであり、かつＺは６員アリールである。他の態様において、Ｌは、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−、及び
【化６】
2020508326.tif 000008
から選択される。さらなる態様において、Ｌは−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−である。さらなる態様において、Ｌは−Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−である。さらなる態様において、Ｌは
【化７】
2020508326.tif 000009
である。
【０００６】
別の態様において、本願は、式（II）：
【化８】
2020508326.tif 000010
（式中、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、及びＣ１〜Ｃ８ハロアルキルから選択される１個、２個、又は３個の置換基により置換されていてもよい６員又は５員ヘテロアリールである。）
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物を提供する。
【０００７】
さらに別の態様において、本願は、式（III）：
【化９】
2020508326.tif 000011
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物を提供し、式中、ｑ１は１であり、ｑ２は１又は２である。
【０００８】
別の態様において、本願は、
【化１０】
2020508326.tif 000012
からなる群から選択される化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物を提供する。
【０００９】
別の態様において、式（Ｉ）〜（III）、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤、及び１種以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。また、式（Ｉ）〜（III）、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤を含む製品及び単位投与形態が提供される。さらに、式（Ｉ）〜（III）、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤、及び使用説明書（例えば、自己免疫疾患や癌などのＢＴＫ介在性障害での使用説明書）を含むキットが提供される。
【００１０】
一態様において、式（Ｉ）〜（III）、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤、あるいは式（Ｉ）〜（III）、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤を含む組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含む、ヒトでのＢＴＫ介在性障害を治療する方法が提供される。幾つかの態様において、ＢＴＫ介在性障害は自己免疫疾患又は癌である。
【００１１】
また自己免疫疾患又は癌などのＢＴＫ活性の阻害に感受性のある疾患を治療する医薬品の製造における式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の使用、あるいは式（Ｉ）〜（III）又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤を含む組成物の使用が提供される。
【００１２】
式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を製造する方法が提供される。さらに、式（Ｉ）〜（III）又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤を含む組成物を製造する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の説明は、当業者が種々の態様を作製及び使用可能となるように提供するものである。具体的な化合物、方法、技術、及び用途の説明は、単に例として示すものである。本明細書に記載の例に対する様々な変更は、当業者であれば容易に認識可能であり、本明細書に記載の基本的な原理は、種々の態様の趣旨及び適用範囲から逸脱しない限りにおいて、その他の例及び用途に適用してもよい。即ち、斯かる種々の態様は、本明細書に記載され、示された例に限定することを意図するものではなく、特許請求の範囲と一致する範囲に従うべきである。
【００１４】
定義
本明細書で使用する際に、以下の単語及び句は、それら単語及び句が使用される文脈が別のことを示している場合を除いて、概ね以下に記載の意味を有することを意図している。用語「約」（about）は、その数値又はパラメータ自体を包含及び記述する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を包含及び記述する。特定の態様において、用語「約」は、測定値との関連で使用する場合、又は数値、単位、定数、又は数値の範囲を修正するように使用する場合、±１〜１０％のバラツキを指す。幾つかの態様において、用語「約」は、測定値に関連して使用する場合、又は数値、単位、定数、又は数値の範囲を変更するように使用する場合、±５％のバラツキを指す。幾つかの特定の態様において、用語「約」は、測定値に関連して使用する場合、又は数値、単位、定数、又は数値の範囲を変更するように使用する場合、±１０％のバラツキを指す。用語「間」（between）は、それらの数値又はパラメータ自体を包含及び記述する。例えば、「ｘとｙの間」は、「ｘ」と「ｙ」自体を包含及び記述する。用語「及び／又は」は、一方の対象及び双方の組み合わせの対象を包む。例えば「ｘ及び／又はｙ」は、「ｘ又はｙ」と「ｘ及びｙ」とを包む。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」（alkyl）は、指定された数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルキルは、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びネオヘキシルを含む。アルキル基は、本明細書全体を通して記載するように、非置換であってもよく、又は１個以上の置換基で置換されていてもよい。用語「置換アルキル」は、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基（幾つかの態様では１、２又は３個の置換基）を持つ、上記に定義したアルキル基を指す。
【００１６】
用語「アルキレン」（alkylene）は、幾つかの態様において、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子、又は１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を持つ分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。用語「置換アルキレン」は、置換アルキルとして定義した１〜５個の置換基（幾つかの態様では１、２又は３個の置換基）を持つ、上記に定義したアルキレン基を指す。
【００１７】
用語「アラルキル」（aralkyl）は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を指し、これらアリール及びアルキレンは本明細書に定義されている。「置換されていてもよいアラルキル」は、置換されていてもよいアルキレン基に共有結合した置換されていてもよいアリール基を指す。そのアラルキル基は、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどである。用語「アラルキルオキシ」は、−Ｏ−アラルキル基を指す。「置換されていてもよいアラルキルオキシ」は、置換されていてもよいアルキレン基に共有結合した、置換されていてもよいアラルキル基を指す。そのアラルキル基は、例としてベンジルオキシ、フェニルエチルオキシなどである。
【００１８】
用語「アルケニル」（alkenyl）は、２〜２０個の炭素原子（幾つかの態様では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を持ち、かつ１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２又は３個の炭素−炭素二重結合を持つ分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。幾つかの態様において、アルケニル基は、エテニル（又はビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（又はアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などを含む。用語「置換アルケニル」は、置換アルキルとして定義した１〜５個の置換基（幾つかの態様では１、２又は３個の置換基）を持つ、上記で定義したアルケニル基を指す。
【００１９】
用語「アルキニル」（alkynyl）は、幾つかの態様において、２〜２０個の炭素原子（幾つかの態様では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を持ち、かつ１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２又は３個の炭素−炭素三重結合を持つ不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。幾つかの態様において、アルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（又はプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む。用語「置換アルキニル」は、置換アルキルとして定義した１〜５個の置換基（幾つかの態様では１、２又は３個の置換基）を持つ、上記で定義したアルキニル基を指す。
【００２０】
用語「ヒドロキシル」（hydroxyl）又は「ヒドロキシ」（hydroxy）は、−ＯＨ基を指す。用語「アルコキシ」は、ＲがアルキルであるＲ−Ｏ−基を指し、例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。用語「置換アルコキシ」は、Ｒが置換アルキルであるＲ−Ｏ−基を指し、ここで置換アルキル、置換アルケニル及び置換アルキニルは、本明細書内で定義した通りである。用語「チオール」は−ＳＨ基を指す。用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びヨードを指す。
【００２１】
用語「シクロアルキル」（cycroalkyl）は、単環又は（架橋、スピロ結合、又は縮合されてもよい）多重縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。そのシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、又はアダマンタニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどの多環状構造、又は結合点が環状アルキル基を介することを条件として、例えばインダニルなどのアルキル基が縮合している環状アルキル基が挙げられる。そのシクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。用語「カルボキシアルキル」（carboxyalkyl）は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールによってさらに置換されていてもよく、ここでアルキル及びシクロアルキルは本明細書内に定義した通りである。
【００２２】
用語「アリール」（aryl）は、単環（例えばフェニル）又は多環（例えばビフェニル）又は多縮合環（例えばナフチル、フルオレニル及びアントリル）を持つ６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。幾つかの態様において、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含む。アリール置換基を定義によって特に限定しない限り、そのアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基（幾つかの態様では１、２、又は３個の置換基）で置換されていてもよい。
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」（heterocyclyl）、「複素環」（heterocycle）又は「複素環式」（heterocyclic）は、単環又は（架橋、スピロ結合、又は縮合されてもよい）多重縮合環を持ち、かつ１〜４０個の炭素原子及び環内に１〜１０個のヘテロ原子又は１〜４個のヘテロ原子を持つモノラジカル飽和基を指し、ここで各ヘテロ原子は、窒素、硫黄、リン、及び酸素からなる群から独立して選択される。複素環式置換基を定義によって特に限定しない限り、その複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（幾つかの態様では１、２、又は３個の置換基）で置換されていてもよい。複素環の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」（heteroaryl）は、１〜１５個の炭素原子と、少なくとも１つの環内に酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む単環又は多重環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」（aromatic heteroaryl）及び用語「部分飽和ヘテロアリール」（partially saturated heteroaryl）の総称である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、結合点にかかわらず、少なくとも１つの環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。用語「部分飽和ヘテロアリール」は、飽和芳香族ヘテロアリールの基本構造の芳香環中に１個以上の二重結合を有する芳香族ヘテロアリールの基本構造と等価の構造を持つヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【００２５】
ヘテロアリール置換基は、その定義によって特に限定しない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（幾つかの態様では１、２、又は３個の置換基）で置換されていてもよい。そのヘテロアリール基は、単環（例えばピリジル又はフリル）又は多重縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチアゾール、又はベンゾチエニル）を有してもよい。窒素ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例として、限定はされないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【００２６】
用語「置換アミノ」（substituted amino）は−ＮＲＲ基を指し、両方のＲ基が水素ではないという条件で、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。定義によって特に限定しない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１、２又は３個の置換基によって、さらに置換されていてもよい。
【００２７】
用語「アミノカルボニル」（amino carbonyl）は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は両方のＲ基が共に結合して複素環式基（例えばモルホリノ）を形成する。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１、２又は３個の置換基によって、さらに置換されていてもよい。
【００２８】
「任意の」（optional）又は「任意に」（optionally）は、その後に記載する事象や状況が起こっても起こらなくてもよいこと、かつその事象又は状況が起こった実例及び起こらなかった実例を記載文中に含むことを意味している。「置換された」基は、モノラジカル置換基が置換された基中の単一原子に結合している（例えば分岐を形成している）態様を含み、さらに置換基が置換された基中の隣接する２つの原子にジラジカル架橋基で結合してもよい態様を含み、これにより置換された基に縮合環を形成する。
【００２９】
所定の基（部分）が別の基に結合していると本明細書中に記載され、その結合の部位が明確でない場合に、所定の基は、所定の基の任意の可能な部位で、別の基の任意の可能な部位に結合してもよい。例えば、結合部位が明確ではない場合の「アルキル置換フェニル」は、フェニル基の任意の可能な部位に結合するアルキル基の任意の可能な部位を保持してもよい。ここで「可能な部位」とは、その基の中の水素が置換基で置換可能な基の中の一つの部位である。
【００３０】
所定式の化合物は、本開示の化合物、ならびにその化合物の塩、エステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、（多形、結晶又は共結晶形態を含む）形態及びプロドラッグを包含することを意図している。さらに、本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を保持してもよく、かつラセミ混合物、非ラセミ混合物、ジアステレオ異性体の混合物として、又は個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として製造できる。所定式の任意の所定の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合に、２ｎ個の立体異性体の存在が可能である）。（個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む）個々の立体異性体、ならびに立体異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、それらの全てを、特に明記しない限り、本明細書の構造によって表示することを意図している。本開示の化合物は、分離可能な回転異性体、又はアトロプ異性体を含む。
【００３１】
「異性体」（isomers）は、同じ分子式を持つ異なる化合物である。異性体には、立体異性体、鏡像異性体、及びジアステレオ異性体が挙げられる。「立体異性体」（stereoisomers）は、原子が空間内に配置されることだけが異なる異性体である。「鏡像異性体」（enantiomers）は、互いに重ね合わせが不可能な鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」（racemic）混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にラセミ混合物を表示するのに使用する。「ジアステレオ異性体」（diastereoisomers）は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００３２】
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ／Ｓシステムに則って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合に、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定できる。絶対配置が未知である分析対象の化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（−）と表示される。
【００３３】
「互変異性体」（tautomers）は、同じ有機分子内の原子又は官能基の移動から生じる構造異性体であり、その１つ以上の構造骨格、電子密度分布、及び化学的性質が変化することになる。当然のことであるが、本明細書に開示される化合物は、必ずしも明白に示してはいないが互変異性形態を含んでいる。一例として、プリンは以下の任意の互変異性体で表示してもよい。
【化１１】
2020508326.tif 000013
したがって、いずれかのプリン互変異性体につき述べる際は、他の互変異性形態も含んでいる。
【００３４】
表示構造とその構造に与えられた名称との間に食い違いがある場合には、表示構造に基づくものとする。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字状、くさび状、又は破線状で表示されない場合は、その構造又はその構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００３５】
用語「溶媒和物」（solvate）は、本明細書に開示する任意の式の化合物と溶媒とを組み合わせて形成される複合物を指す。用語「水和物」（hydrate）は、本明細書に開示する任意の式の化合物と水とを組み合わせて形成される複合物を指す。
【００３６】
本明細書に記載のいずれの式又は構造も、非標識形態の化合物ならびに同位体による標識形態の化合物を表示することを意図している。同位体による標識化合物は、１つ以上の原子が所定の原子質量又は質量数を持つ原子によって置換されていることを除いて、本明細書に記載の式によって表示される構造を有する。本開示の化合物内に組込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、限定はされないが、例えば２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。本開示の種々の同位体による標識化合物は、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体がその内部に組込まれる化合物である。その同位体による標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、薬剤を含む陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は画像化技術、又は基質組織分布測定に、あるいは患者の放射線治療に役立てることができる。
【００３７】
本開示はまた、炭素原子に結合した１〜「ｎ」個の水素が重水素で置換されている本明細書に開示される任意の式の化合物を含み、ここでｎは分子中の水素の数を示す。その化合物では、代謝に対する耐性を増大させ、すなわち哺乳動物に投与された場合に、式（Ｉ）〜（III）の化合物の半減期の延伸に有用となる。例えば、Fosterの「薬物代謝研究における重水素同位体の効果」（Trends Pharmacal. Sci. 5(12):524-527 (1984)）を参照。その化合物は、当技術分野で周知の手段で、例えば１個以上の水素原子が重水素によって置換されている出発物質を使用して合成される。
【００３８】
本開示の重水素により標識又は置換された治療用化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善された薬物代謝及び薬物動態特性を有することができる。重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の延伸又は要求用量の低減を提供できる。１８Ｆによる標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に役立てることができる。本開示の同位体による標識化合物及びそのプロドラッグは、同位体で標識しない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体による標識試薬を用いて、体系的に又は下記の実施例及び調製法に開示された手順を実施して通常製造可能である。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の延伸又は要求用量の低減又は治療指数の改善を提供できる。当然のことであるが、この文脈中の重水素は、本明細書に開示する任意の式の化合物中の置換基と見なされる。
【００３９】
このより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義できる。本開示の化合物で、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体であることを意味する。特に明記しない限り、位置に特に「Ｈ」又は「水素」と表示される場合は、その位置はその天然存在比の同位体組成での水素を有すると理解する。したがって、本開示の化合物中に、重水素（Ｄ）として具体的に表示する任意の原子は重水素であることを意味する。
【００４０】
多くの場合に、本開示の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれらに類似の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成可能である。塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの各塩が挙げられる。さらに有機塩基に由来する塩には、限定はされないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、二置換アルキルアミン、三置換アルキルアミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、二置換アルケニルアミン、三置換アルケニルアミン、シクロアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン、トリシクロアルキルアミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジシクロアルケニルアミン、トリシクロアルケニルアミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、混合ジアミン、及び混合トリアミンなどの一級、二級及び三級アミンの塩が挙げられ、これら混合ジアミン及びトリアミンでは、アミンの２つ以上の置換基は異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式基などからなる群から選択される。また、２個又は３個の置換基がアミノ窒素とともに複素環式基又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。一般構造：Ｎ（Ｒｘ）（Ｒy）（Ｒｚ）において、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚ）のうちの２個を水素として持ち、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚ）のうちの１個を水素として持ち、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚ）のいずれにも水素を持たない。Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどの種々の置換基から選択されてもよい。上記のアミンは、窒素上の１、２又は３個の置換基のいずれかがその名称に列記される通りの化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」は、シクロアルケニル−ＮＨ２を指し、この「シクロアルケニル」は本明細書に定義の通りである。用語「ジヘテロアリールアミン」は、ＮＨ（ヘテロアリール）２を指し、この「ヘテロアリール」は、本明細書中に定義の通りである。
【００４１】
酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製できる。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸から調製してもよい。有機酸に由来する塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００４２】
幾つかの態様において、塩は「医薬的に許容可能な塩」である。所定の化合物の医薬的に許容可能な塩は、所定の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の観点で望ましい塩を指す。P.Heinrich Stahl及びCamille G.Wermuth (Eds.)らの医薬塩：性質、選択及び使用（国際純正・応用化学連合）、Wiley −VCHの第２改訂版（２０１１年５月１６日）を参照。
【００４３】
本明細書に記載の化合物は、化学構造又は名称の形で表示できる。以下の表１に示す化合物は、ChemBioDraw Ultra 10.0を使用して命名されており、当然なことではあるが、同一構造の化合物を識別するために他の名称を使用してもよい。他の化合物又はラジカルは、一般名称、又は系統的な名称もしくは非系統的な名称により命名されてもよい。化合物はまた、例えば化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）及び国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）を含み、化学の技術分野で一般に認識されている他の命名法及び記号を使用して命名してもよい。本開示の化合物の命名及び番号付けは、以下の表１に示される代表的な化合物と共に説明される。
【００４４】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤
本願は、ＢＴＫの活性を阻害し、かつＢＴＫ阻害剤として適する化合物を提供する。一態様において、ＢＴＫの阻害剤は、式（Ｉ）： 
【化１２】
2020508326.tif 000014
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
Ｚは、アリール及びヘテロアリールから選択され、このアリール又はヘテロアリールの基本形は、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ−（アルキル）２から選択される１個、２個又は３個の基で置換されていてもよく、かつ
Ｌは、アルキル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルから選択され、このヘテロシクリル又はシクロアルキルの基本形は、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ−（アルキル）２から選択される１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４５】
特定の態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの２個以下がＮであるという条件で、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
Ｚは、６員アリール、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールから選択され、このアリール又はヘテロアリールの基本形は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択される１個、２個又は３個の基でそれぞれ置換されていてもよく、かつ
Ｌは、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、
【化１３】
2020508326.tif 000015
−（ＣＨ２）ｑ３−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑ３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、及び
【化１４】
2020508326.tif 000016
から選択され、式中、ｑ１、ｑ２、及びｑ３は、それぞれ独立して１、２、及び３から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれＣＨであり、かつＬが
【化１５】
2020508326.tif 000017
である場合には、ＹはＯではない。
【００４６】
幾つかの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＣＨである。幾つかの他の態様において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＣＨである。他の態様において、Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。幾つかの他の態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。特定の他の態様において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００４７】
特定の態様において、Ｚは、６員アリール、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールから選択され、このアリール又はヘテロアリールの基本形は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択される１、２又は３個の基又は置換基で置換されていてもよい。特定の他の態様において、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択される１個の置換基で置換された６員アリールである。幾つかの他の態様において、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択される１個の置換基で置換された５員又は６員ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｚは、フェニル、チアゾリル、及びピリジニルから選択され、これらフェニル、チアゾリル、及びピリジニルのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ８ハロアルキルで置換されていてもよい。幾つかのさらなる態様において、Ｚはフェニル、チアゾリル、及びピリジニルから選択される。特定のさらなる態様において、Ｚは、フェニル、チアゾリル、及びピリジニルから選択され、これらフェニル、チアゾリル、及びピリジニルのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ８ハロアルキルで置換されている。さらなる態様において、Ｚは、フェニル、チアゾリル、及びピリジニルから選択され、これらフェニル、チアゾリル、及びピリジニルのそれぞれは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＮ、又はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、又はトリフルオロプロピルで置換されていてもよい。さらなる他の態様において、Ｚは、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、又はメチル、トリフルオロメチル及びＣＮから選択される１個の基で置換されたピリジニルから選択される。
【００４８】
他の態様において、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、このアルキル、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの基本形は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい。幾つかの他の態様において、Ｌは、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−、及び
【化１６】
2020508326.tif 000018
から選択され、それらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルによりに置換されていてもよく、式中のｑ１及びｑ２はそれぞれ独立して１、２及び３から選択される。
幾つかの態様において、Ｌは
【化１７】
2020508326.tif 000019
である。さらなる態様において、Ｌは−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ−である。幾つかのさらなる態様において、Ｌは
【化１８】
2020508326.tif 000020
であり、式中のｑ１は１でありｑ２は１である。さらなる特定の態様において、Ｌは
【化１９】
2020508326.tif 000021
であり、式中のｑ１は１でありｑ２は２である。幾つかのさらなる態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｑ３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−であり、式中のｑ３は２である。
【００４９】
当然のことであるが、上記定義を各々互いに組合せてもよい。例として、他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は式（Ｉ）の構造を持ち、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、はそれぞれ独立してＣＨであり、ＹはＯであり、Ｚはフェニルである。他の態様においては、ＢＴＫ阻害剤は式（Ｉ）の構造を持ち、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＣＨであり、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｚはフェニルである。他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は式（Ｉ）の構造を持ち、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＣＨであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｚはチアゾリル又はピリジニルであり、その各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される１個の基で置換されていてもよい。特定の他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は式（Ｉ）の構造を持ち、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つはＮであるという条件でＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
【００５０】
他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は、式（II）：
【化２０】
2020508326.tif 000022
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、Ｙ及びＺは上記で定義される通りである。幾つかの態様において、ＢＴＫ阻害剤は、式（II）の構造を持ち、式中、Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい６員又は５員ヘテロアリールである。幾つかの他の態様において、Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルから選択される１個の置換基で置換されている６員又は５員ヘテロアリールである。他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は式（II）の構造を持ち、式中、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｚはフェニルである。幾つかの他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は式（II）の構造を持ち、式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｚはメチル、トリフルオロメチル、及びＣＮから選択される１個の基で置換されていてもよいチアゾリル又はピリジニルである。
【００５１】
別の態様において、ＢＴＫ阻害剤は、式（II−ａ）： 
【化２１】
2020508326.tif 000023
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、Ｙ及びＺは上記で定義された通りである。幾つかの他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は式（II−ａ）の構造を持ち、式中、Ｚはチアゾリル、ピリジニル、又はメチル、トリフルオロメチル、及びＣＮから選択される１個の基で置換されたピリジニルである。
【００５２】
別の態様において、ＢＴＫ阻害剤は、式（II−ｂ）： 
【化２２】
2020508326.tif 000024
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、Ｙ及びＺは上記で定義された通りである。他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は、式（II−ｂ）の構造を持ち、式中、Ｚはフェニルである。
【００５３】
さらに別の態様において、ＢＴＫ阻害剤は、式（III）： 
【化２３】
2020508326.tif 000025
のＢＴＫ阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、ｑ１及びｑ２は上記で定義された通りである。一態様において、ＢＴＫ阻害剤は、式（III）の構造を持ち、式中、ｑ１は１であり、ｑ２は１又は２である。
【００５４】
特定の態様において、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤は、表１中の以下の構造を有する。
【表１−１】
2020508326.tif 000026
【表１−２】
2020508326.tif 000027
【表１−３】
2020508326.tif 000028
【表１−４】
2020508326.tif 000029
【００５５】
本願の化合物は、ＢＴＫ阻害活性を有し、その結果として、ＢＴＫ関連疾患、すなわちアレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓症、癌、及び移植片対宿主病などのＢ細胞及び／又は肥満細胞が関与する疾患を予防及び／又は治療するための薬剤として有効である。いかなる仮説にも縛られることなく、本願の化合物は、Ｂ細胞活性化に対して選択的な阻害を発揮することができ、かつＢ細胞活性化の阻害剤として有効である。
【００５６】
組成物
幾つかの態様において、本明細書に記載の組成物は、式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物の実質的に純粋なＢＴＫ阻害剤を含んでもよく、又は実質的に不純物を含まないことでもよい。幾つかの態様において、式（Ｉ）〜（III）の特定のＢＴＫ阻害剤に関して、用語「実質的に純粋な」又は「実質的に含まない」とは、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を含む組成物が、不純物を含む他の物質を、重量で９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、又は１％未満含有することを意味する。特定の態様において、「実質的に純粋な」又は「実質的に含まない」とは、不純物を含む他の物質を含まない物質を指している。不純物には、化学反応の副反応物又は残留試薬、汚染物質、分解生成物、水、及び溶媒などが含まれる場合がある。
【００５７】
式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤は、そのままの化学物質として投与してもよいが、典型的にはまた好ましくは、医薬組成物又は医薬製剤などの組成物又は製剤の形態で化合物を投与するのがよい。したがって、式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤、及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は（不活性固体の希釈剤及び充填剤を含み、無菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤及び補助剤を含む）他の成分を含む医薬組成物が提供される。この組成物は、活性剤を単独で、又は他の薬剤との組合せのうちのいずれかとして、式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、又は混合物のＢＴＫ阻害剤を含んでもよく、この他の薬剤としては、１つ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は他の成分と共に混合されたオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド、オリゴペプチド又はポリペプチド、薬剤、あるいはホルモンが挙げられる。担体、賦形剤、及び他の成分は、それらが製剤の他の成分に適合性があり、かつその受容者に対し有害でない限り、医薬的に許容可能であると見做すことができる。
【００５８】
式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤、及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。医薬組成物の調製及び投与の技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co, Easton, Pa., 1990に開示されている。本明細書に記載の医薬組成物は、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入、溶融紡糸、噴霧乾燥、又は凍結乾燥などの各工程である任意の従来からの方法を使用して製造してもよい。最適な医薬製剤は、投与経路や所望の投与量に応じて当業者によって決定されてもよい。その製剤は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、生体内放出速度、及び生体内排出速度に影響を及ぼすことがある。これらの医薬組成物は、治療される症状に応じて調製され、全身又は局所に投与されてもよい。
【００５９】
医薬組成物は、適切に医薬的に許容可能な担体を含有するように調製されてもよく、式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤の医薬的に使用される製剤への加工を容易にする賦形剤及び助剤を含んでもよい。一般には、投与方法により担体の性質を決定する。例えば、非経口投与用の製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含んでもよい。非経口投与に適した担体は、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、及び他の生理的に適合する溶液の中から選択してもよい。非経口投与に好ましい担体は、ハンクス液、リンゲル液、又は生理緩衝食塩水などの生理的に適合する緩衝液である。組織又は細胞の投与には、浸透させる特定の障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。その浸透剤は一般に当技術分野で公知である。タンパク質を含む調製の場合に、製剤は、ポリオール（例えばスクロース）及び／又は界面活性剤（例えば非イオン性界面活性剤）などの安定化材料を含んでもよい。
【００６０】
あるいは、非経口使用のための製剤は、適切な油性の注射用懸濁液として調製された、式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫの阻害剤の分散液又は懸濁液を含んでもよい。適切な親油性溶媒又は賦形剤としては、ゴマ油などの脂肪油、及びオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、及びそれらの混合物など、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでもよい。場合により、懸濁液はまた、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。活性剤のｐＨに依存する可溶化及び／又は持続放出をもたらす水性ポリマー、例えばRohm America Inc. (Piscataway, N.J.)から入手可能なEUDRAGITTMシリーズのようなメタクリルポリマーなどを、被覆材又は母材構造として使用してもよい。例えば水中油型及び油中水型の乳化液をまた使用して、場合により乳化剤又は分散剤（界面活性材料；界面活性剤）により安定化してもよい。懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【００６１】
式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤を含有するリポソームもまた、非経口投与に用いてもよい。このリポソームは一般にリン脂質物質又は他の脂質物質に由来する。リポソーム形態の組成物はまた、安定剤、保存剤、賦形剤などの他の成分を含んでもよい。好ましい脂質として、天然及び合成の両方でのリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976)を参照。
【００６２】
幾つかの態様において、本明細書に開示される式（Ｉ）〜（III）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体もしくは混合物のＢＴＫ阻害剤、あるいはそれらの組成物は、当該技術分野で周知の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は他の成分を用いて経口投与用に製剤化される。経口投与用に製剤化された調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、トローチ剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁剤、又は散剤の形態であってもよい。例示すると、経口使用の医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、かつ所望により適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤又は糖衣錠のコアとして取得できる。経口製剤は、非経口使用で記載された製剤に形態が類似した液体担体、例えば緩衝水溶液、懸濁液などを使用できる。
【００６３】
好ましい経口製剤として、錠剤、糖衣錠、及びゼラチンカプセルが挙げられる。これらの調製物は１つ以上の賦形剤を含んでもよく、この賦形剤として、限定はされないが、
ａ）微結晶セルロース、及びラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの希釈剤；
ｂ）デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びトウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ由来のデンプンなどの結合剤；
ｃ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム及びトラガカントゴムなどのゴム、ならびにゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質；
ｄ）架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤又は可溶化剤、あるいは発泡性組成物；
ｅ）シリカ、タルク、ステアリン酸、又はそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、及びポリエチレングリコールなどの滑沢剤；
ｆ）香味料及び甘味料；
ｇ）例えば製品を識別し、又は活性化合物の量（投与量）を特徴付ける着色剤又は顔料；及び、
ｈ）保存剤、安定剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩、及び緩衝剤などの他の成分、が挙げられる。幾つかの態様において、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤、及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む錠剤が提供される。
【００６４】
ゼラチンカプセルは、ゼラチン製の押込嵌め（push-fit）カプセルを含み、同時にゼラチン製の軟密封カプセル及びグリセロール又はソルビトールなどの被覆剤を含む。押込嵌めカプセルは、充填剤、結合剤、滑沢剤、及び／又は安定剤などと共に混合された活性成分を含んでもよい。軟カプセル中では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコールなどの適切な流体中に、安定剤を含むか又は含まずに溶解又は懸濁されてもよい。糖衣錠のコアは、濃縮糖溶液などの適切な被覆剤と共に提供されてもよく、そのコアは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい。
【００６５】
組成物は、好ましくは単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と組合わせて、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む（例えば、錠剤、カプセル、又はアンプル）。式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤は、広い投与量範囲にわたって効力があるが、概ね医薬的な有効量で投与される。しかし当然のことながら、実際に投与する式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の量は、その治療を受ける対象の治療すべき症状、選択した投与経路、年齢、体重、及び応答性、対象の症状の重症度などを含む関連状況に照らして医師によって決定される。
【００６６】
本明細書に記載の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供し、又は胃の酸環境から保護するように、被覆されるか、又は別の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含んでもよく、外側投与成分は内側投与成分全体を覆う包含形態にある。２つの成分は、胃内で崩壊し難く、内側成分を十二指腸内まで無傷で通過させ、又は放出の遅延を可能にするのに役立つ腸溶性層によって分離されていてもよい。その腸溶性層又は被覆層には種々の材料を使用してもよく、その材料には、複数の多形酸、及び多形酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【００６７】
例えば、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を含む単位投与量が提供される。ヒト対象への式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の単位用量の例として、特定の範囲である、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇであってもよい。その必要のあるヒトに投与してもよい式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の個々の用量として、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍgの個々の用量が含まれる。式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の用量は、医療専門家によって決定され投与されてもよく、１日１回投与されてもよく、あるいは１日２回、１日３回、又は１日４回送達されてもよい。一態様において、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤は、その必要のある対象に２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で、１日１回経口投与される。幾つかの態様において、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤は、対象に２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は７５ｍｇの用量で、１日２回経口投与される。さらなる態様において、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量である。別の態様において、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。別の態様において、ヒト中のＢＴＫは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で投与される。他の態様において、ＢＴＫ阻害剤は、ａ）約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、ｂ）約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、ｃ）約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、ｄ）約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、及びｅ）約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの用量でヒトに投与される。その必要のあるヒトに投与してもよいＢＴＫ阻害剤の個々の用量として、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０１ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ，及び２００ｍｇの個々の用量が挙げられる。ＢＴＫ阻害剤の用量は、医療専門家によって決定され投与されてもよく、１日１回投与されてもよく、あるいは１日２回、１日３回、又は１日４回送達されてもよい。一態様において、本願の方法は、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤又はその組成物を、１日当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で投与することを含む。他の態様において、本願の方法は、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤又はその組成物を、１日当たり２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で投与することを含む。
【００６８】
投与方法及び投与量
式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を含む医薬組成物は、非経口手法及び経腸手法を含む任意の従来方法によって対象に投与してもよい。非経口投与様式として、組成物が胃腸管を貫通する以外の経路、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、骨髄内、筋肉内、関節内、髄腔内、及び脳室内への各注射によって投与される様式が挙げられる。経腸投与様式として、例えば、経口投与、口腔内投与、舌下投与、及び直腸投与が挙げられる。経上皮投与様式として、例えば、経粘膜投与及び経皮投与が挙げられる。経粘膜投与には、例えば、経腸投与、ならびに経鼻投与、吸入投与及び肺深部投与、膣内投与、及び口腔内投与また舌下投与が含まれる。経皮投与として、例えばパッチ及びイオン泳動装置、ならびにペースト、膏薬、又は軟膏の局所適用を含む受動的又は能動的な経皮様式が挙げられる。非経口投与はまた、高圧手法、例えばPOWDERJECTTMを使用して達成してもよい。
【００６９】
さらに、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の治療指数は、細胞それ自体を識別するマーカーを発現する癌細胞を標的にして送達する化合物を、修飾又は誘導体化して向上が可能となる。例えば、癌細胞に対して選択的又は特異的なマーカーを識別する抗体に化合物を結合させてもよく、それにより化合物はその細胞の近傍にもたらされて、前述のようにそれらの効果を局所的に発揮できる。例えば、Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992)、Trail et al., Science, 261:212 (1993)、及び Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992)を参照。化合物の腫瘍に向けた送達は、とりわけ、放射線治療又は化学療法から生じる可能性のある潜在的な非特異的毒性を最小限にして、治療上の利益を高めることができる。幾つかの態様において、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及び放射性同位体又は化学療法製剤は、同一の抗腫瘍抗体に結合してもよい。
【００７０】
式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及び式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の製剤に関する薬物動態情報及び薬力学情報は、前臨床での生体外及び生体内の検討を通して収集されて、その後の臨床での試験過程中にヒトでの情報が明確になってくる。したがって、本明細書に記載の方法で使用される式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤について、治療上の有効用量は、生化学的測定及び／又は細胞ベースの測定から最初は推定してもよい。次に投与量は、動物モデルで処方して、ＢＴＫの発現又は活性を調節する望ましい循環血中濃度範囲を決定してもよい。ヒトでの検討が実施されるにつれ、様々な疾患及び症状に対する適切な投与量水準及び治療期間に関するさらなる情報が得られるようになる。
【００７１】
その化合物の毒性及び治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団中５０％への致死用量）及びＥＤ５０（集団中５０％への治療有効用量）を判定するために、細胞培養物又は実験動物中での標準的な医薬的手順によって決定されてもよい。毒性効果と治療効果との間の量の比率が「治療指数」であり、これは典型的にはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表される。高い治療指数を示す、すなわち毒性用量が有効用量よりも実質的に高い化合物が好ましい。その細胞培養測定及びさらなる動物実験から得られたデータは、ヒトへの使用時の投与量の範囲を処方するのに使用できる。その化合物の投与量は、殆ど又は全く毒性を有さないＥＤ５０を含む循環血中濃度の範囲内となることが好ましい。
【００７２】
当然のことであるが、投与の時機及び順序を調節する任意の効果的な投与計画が使用されてもよい。式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及びその医薬組成物は、有効成分がその意図した目的を達成する有効量で投与されるような阻害剤及び組成物であってもよい。幾つかの態様において、「治療有効量」とは、ＢＴＫの発現又は活性を調節するのに十分な量であり、又は適応症を患っている対象（例えばヒト）が居てその対象を治療し、適応症の現在の症状を軽減するのに十分な量であることを意味する。
【００７３】
ヒト対象への典型的な投与量では、活性剤はほぼ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重１ｋｇ当たりのｍｇ重量）〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。典型的には、例えば、適応症、投与経路、及び症状の重症度に応じて、活性剤の投与量単位として、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。投与経路に応じて、適切な用量は、体重、体表面積、又は臓器の大きさに従って計算できる。最終的な投与計画は、薬物の作用を変化させる様々な要因、例えば化合物の比活性、疾患状態の正体及び重症度、対象の応答性、また対象の年齢、体調、体重、性別、食事、及び任意の感染の重症度などを考慮して、良好な医療行為の見地で担当医によって決定されてもよい。考慮し得るさらなる要因として、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐性／応答が挙げられる。本明細書に記載の製剤のいずれかを含む治療に適切な用量のさらなる改変は、開示された用量情報及び測定結果、ならびにヒト臨床試験で観察された薬物動態データを特に考慮して、過度の実験作業はなくとも当業者によって日常的に実施されている。適切な投与量は、体液又は他の試料中の薬剤の濃度を用量への応答データと共に判定する確立された測定法の使用を通して確定してもよい。
【００７４】
投与頻度は、薬剤の薬物動態パラメーター及び投与経路に依存する。投与量及び投与法は、十分な量の活性成分を提供するように、又は所望の効果を維持するように調節される。したがって、医薬組成物は、所望の最小量の薬剤を維持するという必要性に応じて、単回用量、複数回の個別用量、連続注入量、持続放出製剤量、又はそれらの組合せにより投与されてもよい。短時間作用型（すなわち短い半減期）の医薬組成物は、１日に１回、又は１日に２回以上（例えば１日に２回、３回、又は４回）で投与してもよい。長時間作用型の医薬組成物は、３〜４日毎に、毎週、又は２週間毎に１回で投与してもい。
【００７５】
ＢＴＫ阻害剤の使用
本明細書に記載のＢＴＫ活性を選択的又は特異的に阻害する式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤又はそれらの組成物を、治療に又は予防に使用することを提供する。この方法は、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤又はそれらの組成物を、その必要のある対象（例えばヒト）にＢＴＫ活性を阻害するのに十分な量で投与することを含む。この方法を使用して、その病状又は病態がＢＴＫの発現又は活性によって媒介されている疾患を患っている又は罹っているヒト又は動物を治療する。
【００７６】
「治療」又は「治療すること」とは、臨床結果を含む有益な又は期待する結果を得るための取組みである。有益な又は期待する臨床結果には、以下のうちの1つ以上を含んでもよい。
（i）病気から生じる１つ以上の症状を軽減すること。
（ii）疾患の程度を縮小すること、及び／又は疾患を安定化すること（例えば、疾患の悪化を遅らせること）。
（iii）疾患の拡大（例えば転移）を遅延させること。
（iv）疾患の再発及び／又は疾患の進行を遅延させること、又は緩慢にすること。
（v）疾患の症状を改善すること、及び／又は疾患の（部分的又は全体的を問わず）寛解を提供すること、及び／又は疾患を治療するのに必要な１つ以上の他の薬物の用量を減量すること。
（vi）生活の質を高めること、ならびに/もしくは
（vii）寿命を延ばすこと。
【００７７】
幾つかの態様において、「障害」は、限定はされないが、医学的な障害、疾患、症状、症候群などを包含する意図で使用される。本願に開示された方法は、限定はされないが、動物、哺乳動物、霊長類、及びヒトを含む対象を治療する様々な様式を包含する。治療されてもよい哺乳動物とは、例えば、ヒト；犬や猫を含む伴侶動物（ペット）；牛、馬、羊、豚、山羊を含む家畜；ラット、マウス、ウサギ、モルモット、及び非ヒト霊長類を含む実験動物；動物園にいる標本動物などである。治療されてもよい非哺乳動物には、例えば、鳥、魚、爬虫類、及び両生類が含まれる。特定の態様において、本明細書に記載の方法は、その必要のあるヒトに使用されてもよい。
【００７８】
一態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及びその組成物は、癌細胞などの造血器起源の癌細胞成長又は増殖を阻害する方法に使用できる。幾つかの態様において、癌細胞はリンパ系起源のものであり、特定の態様において、癌細胞は、Ｂリンパ球又はＢリンパ球前駆細胞に関連するか、又はそれに由来する。別の態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及びそれらの組成物は、癌を患うヒトを治療する方法に使用できる。
【００７９】
本願に開示された方法を用いた治療に適する癌として、例えば、非ホジキンリンパ腫が挙げられ、中でもＢ細胞非ホジキンリンパ腫が特に最適であり、さらに例えば、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性白血病/ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びヘアリー細胞白血病が挙げられる。非ホジキンリンパ腫に加えて、本願による治療に適する可能性がある癌として、膵臓内分泌腫瘍が挙げられ、例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチン腫、ビポーマ、膵ペプチド産生腫瘍、及びＧＲＦ産生腫瘍が挙げられる。ＢＴＫを発現する造血器起源又はその他の起源の癌細胞もまた、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及びその組成物を投与して治療できる。
【００８０】
別の態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及びそれらの組成物は、自己免疫疾患を治療する方法に使用できる。特定の態様において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬関節症、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、タカヤス動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、筋緊張症、慢性外陰痛、及び全身性エリトマトーデスである。
【００８１】
さらに別の態様において、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤をヒトに投与してＢＴＫ介在性障害を患うヒトを治療する方法が提供される。式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を投与して個体でのＢＴＫを調節する方法も提供される。一つの異なる形態において、ヒトは、白血病又はリンパ腫などの癌を患っている。他の異なる形態において、ヒトは、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、又はループスなどの自己免疫疾患を患っている。
【００８２】
本明細書に記載の化合物は、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療用タンパク質、抗体−薬物複合物（ＡＤＣ）、放射線治療薬、抗新生物薬、細胞増殖抑制剤、腫瘍溶解性ウイルス、ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化した短鎖反復回文配列、ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）などの遺伝子修飾剤、亜鉛フィンガーヌクレアーゼもしくは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞免疫療法剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの1種以上と併用又は組み合わせてもよい。これらの治療薬は、化合物、抗体、ポリペプチド、又はポリヌクレオチドの形態であってもよい。一態様において、本願は、例えばＢＴＫによって媒介される疾患、障害、又は症状を治療する方法などの治療での同時、個別、又は順次による使用のための組合せ製剤として、本明細書に記載の化合物と追加の治療薬とを含む製品を提供する。
【００８３】
１種以上の治療薬には、限定はされないが、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、調節剤、刺激剤、遮断薬剤、あるいは遺伝子、リガンド、受容体、タンパク質、因子の活性剤又は抑制剤などが含まれ、これら治療薬として、アベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１遺伝子（ＡＢＬ１などのＡＢＬ）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１／２など）、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ１などのＡＣＫ）、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体（Ａ２Ｂ、Ａ２ａ、Ａ３など）、アデニル酸シクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１、副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ）、アエロリシン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ−５タンパク質リン酸化酵素、アルカリホスファターゼ、α１アドレナリン受容体、α２アドレナリン受容体、αケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化タンパク質リン酸化酵素、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ１などのＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン（リガンド−１、リガンド−２など）、アンジオテンシノーゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ１（ＡＫＴ）タンパク質リン酸化酵素（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３など）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（１、２など）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１などのＡＳＫ）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイドホモログ１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、血管拡張性失調症及びＲａｄ３関連（ＡＴＲ）セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素、オーロラタンパク質リン酸化酵素（１、２など）、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、ベイシジン、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（breakpoint cluster region＝切断点集中領域）タンパク質及び遺伝子、βアドレナリン受容体、βカテニン、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｂリンパ球刺激リガンド、骨形成タンパク質−１０リガンド、骨形成タンパク質−９リガンド調節剤、ブラキュリータンパク質、ブラジキニン受容体、Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメイン及び外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４など）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（ＣＡＭＫIIなどＣａＭＫ）、癌精巣抗原２、癌精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、癌／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２など）、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ（ＣＫＩ、ＣＫIIなどのＣＫ）、カスパーゼ（カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−９など）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８−ＦＡＤＤ様調節剤、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２など）、ケモカイン（Ｃ−Ｃ基本形）受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５など）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃ基本形）受容体（ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２など）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２受容体、絨毛性ゴナドトロピン、ｃ−Ｋｉｔ（チロシンタンパク質リン酸化酵素キット又はＣＤ１１７）、クローディン（６、１８など）、ＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド受容体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原などの分化クラスター（ＣＤ）、クラステリン（ＣＬＵ）遺伝子、クラステリン、ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、結合組織増殖因子、ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット５、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）受容体、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２−９などのＣＤＫ）、シクロオキシゲナーゼ（１、２など）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミチン酸転移酵素ポーキュパイン、シトクロムＰ４５０１１Ｂ２、シトクロムＰ４５０１７、シトクロムＰ４５０１７Ａ１、シトクロムＰ４５０２Ｄ６、シトクロムＰ４５０３Ａ４、シトクロムＰ４５０還元酵素、サイトカインシグナル伝達−１、サイトカインシグナル伝達−３、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシン−メチル化酵素、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４、ＤＤＲ２遺伝子、δ様タンパク質リガンド（３、４など）、デオキシリボヌクレアーゼ、骨代謝関連因子Ｄｋｋ−１リガンド、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIV、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ１などのＤＤＲ）、ＤＮＡ結合タンパク質（ＨＵ−βなど）、ＤＮＡ依存性タンパク質リン酸化酵素、ＤＮＡギラーゼ、ＤＮＡメチル転移酵素、ＤＮＡポリメラーゼ（αなど）、ＤＮＡプライマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ−ドーパクロム互変異性化酵素、たんぱく質様微小管４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子１α２、伸長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン（ＥＴ−Ａ、ＥＴ−Ｂなど）、ゼステホモログのエンハンサー２（ＥＺＨ２）、エフリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４など）、エフリンＢ２リガンド、上皮成長因子、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピゲン、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ−ｂ２（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２トリ赤芽球性白血病ウイルス癌ホモログ２）チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ３チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ４チロシンキナーゼ受��体、Ｅ−セレクチン、エストラジオール１７βデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体（α、βなど）、エストロゲン関連受容体、真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エクスポーチン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（１、２など）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、因子（Ｘａ、VIIａなど）、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸シンターゼ、フェリチン、ＦＧＦ−２リガンド、ＦＧＦ−５リガンド、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４などのＦＧＦ）、フィブロネクチン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ２などのＦＡＫ）、葉酸加水分解酵素前立腺特異的膜抗原１（ＦＯＬＨ１）、葉酸受容体（αなど）、葉酸、葉酸トランスポーター１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、塩基対性アミノ酸開裂酵素（ＦＵＲＩＮ）、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン−３、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミナーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ、グリコーゲン合成酵素（３−βなどのＧＳＫ）、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）リガンド、成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａのグルコース調節タンパク質）カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、熱ショックタンパク質（２７、７０、９０α、βなど）、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞増殖因子、ＨＥＲＶ−ＨＬＴＲ会合タンパク質２、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンＨ２受容体、ヒストンメチル転移酵素（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストンデアセチラーゼ（１、２、３、６、１０、１１などのＨＤＡＣ）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ−２α）、ＨＬＡクラスII抗原、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（Ｅ６、Ｅ７など）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子−１α、刷り込み母性発現転写産物（Ｈ１９）遺伝子、マイトジェン活性化タンパク質リン酸化酵素キナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）、チロシンタンパク質リン酸化酵素ＨＣＫ、Ｉ−κ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫｂｅなどのＩＫＫ）、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２遺伝子、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２遺伝子、ＩＬ−２受容体αサブユニット、ＩＬ−２、ＩＬ−３受容体、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、免疫グロブリン（Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍなど）、免疫グロブリンＦｃ受容体、免疫グロブリンγＦｃ受容体（Ｉ、III、IIIＡなど）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１などのＩＤＯ）、インドールアミンピロール２，３−ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インスリン受容体、インスリン様成長因子（例えば、１、２）、インテグリンα−４／β−１、インテグリンα−４／β−７、インテグリンα−５／β−１、インテグリンα−Ｖ／β−３、インテグリンα−Ｖ／β−５、インテグリンα−Ｖ／β−６、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、インターフェロン（α、α２、β、γなど）、メラノーマ２には存在しないインターフェロン誘導タンパク質（ＡＩＭ２）、Ｉ型インターフェロン受容体、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３受容体α２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、インターロイキン−２、インターロイキン−２９リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１、ＩＤＨ２など）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２などのＪＡＫ）、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、キルステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）遺伝子、キスペプチン（ＫｉＳＳ−１）受容体、ＫＩＴ遺伝子、ｖ−ｋｉｔハーディー−ザッカーマン４ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−１４デメチラーゼ、ＬＤＬ受容体関連タンパク質−１、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、リステリオリシン、Ｌ−セレクチン、黄体形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ−３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原３受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン、Ｌｙｎ（Lck/Yes novel）チロシンキナーゼ、リジンデメチラーゼ（ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄなど）、リゾホスファチジン酸−１受容体、リソソーム関連膜タンパク質ファミリー（ＬＡＭＰ）遺伝子、リジルオキシダーゼホモログ２、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ２などのＬＯＸＬ）、造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）、肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、メジャーボールトタンパク質、ＭＡＰＫ活性化タンパク質リン酸化酵素（ＭＫ２など）、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役型受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２、ＭＭＰ９などのＭＭＰ）
、Ｍｃｌ−１分化タンパク質、Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、Ｍｅｌａｎ−Ａ（ＭＡＲＴ−１）メラノーマ抗原、メラノサイトタンパク質Ｐｍｅｌ１７、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、メラノーマ抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、メラノーマ関連抗原（１、２、３、６など）、銅膜アミンオキシダーゼ、メソセリン、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質リン酸化酵素（ＭＡＰＫ）、マイトジェン活性化タンパク質リン酸化酵素（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２などのＭＥＫ）、ｍＴＯＲ（ラパマイシン（セリン／スレオニンキナーゼ）の機械論的な標的）、ｍＴＯＲ複合体（１、２など）、ムチン（１、５Ａ、１６など）、ｍｕｔＴホモログ（ＭＴＨ１などのＭＴＨ）、Ｍｙｃ癌原遺伝子タンパク質、骨髄性細胞白血病１（ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチ富化タンパク質リン酸化酵素Ｃ基質（ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ  ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン２、ＮＦκＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ９）、一酸化窒素シンターゼ、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ３受容体、ＮＫＧ２ＡＢ活性化ＮＫ受容体、ノルアドレナリントランスポーター、Ｎｏｔｃｈ（Ｎｏｔｃｈ−２受容体、Ｎｏｔｃｈ−３受容体など）、核赤血球２関連因子２、核因子（ＮＦ）κＢ、ヌクレオリン、ヌクレオホスミン、ヌクレオホスミンアナプラストリンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、２，５−オリゴアデニラートシンテターゼ、Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体（δなど）、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、オステオクラスト分化因子、オステオポンチン、ＯＸ−４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４  ＴＮＦＲＳＦ４、又はＣＤ１３４）受容体、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（α、β、γなどのＰＰＡＲ）、Ｐ−糖タンパク質（１など）、ホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド−３キナーゼ（α、β、γなどのＰＩ３Ｋ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤増殖因子、血小板由来増殖因子（α、βなどのＰＤＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、α、βなど）、多面的薬剤耐性トランスポーター、プレキシンＢ１、ＰＬＫ１遺伝子、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ポロ様キナーゼ１、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ１、２及び３などのＰＡＲＰ）、メラノーマで優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル結���タンパク質（ＰｒＰＢ）、転写促進因子ＰＭＬ、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１阻害剤（ＰＤ−Ｌ１）、プロサポシン（ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイド受容体（ＥＰ４）、前立腺特異抗原、プロスタチン酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、プロテインＥ７、プロテインファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質リン酸化酵素（Ａ、Ｂ、ＣなどのＰＫ）、プロテインチロシンキナーゼ、プロテインチロシンホスファターゼβ、プロトオンコジーンセリン／トレオニン−タンパク質リン酸化酵素（ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３などのＰＩＭ）、Ｐ−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンドゲートイオンチャンネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（ＰＹＫ）、５αレダクターゼ、Ｒａｆタンパク質リン酸化酵素（１、Ｂなど）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、ＲａｓＧＴＰアーゼ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体（γなど）、レチノイドＸ受容体、Ｒｈｅｂ（脳内に豊富なＲａｓホモログ）ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ（Ｒａｓホモログ）関連タンパク質リン酸化酵素２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ（Ｍ２サブユニットなど）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（Ｉ、IIなど）、Ｒｏｎ（Receiverteal d’Origine Nantais）チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳ癌原遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、γセクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、サルコ小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ、第２ミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）タンパク質、Secreted frizzled関連タンパク質−２、セマフォリン−４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素（ＴＢＫ１などのＴＢＫ）、シグナル伝達及びシグナル転写（ＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３、ＳＴＡＴ−５などのＳＴＡＴ）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、前立腺（ＳＴＥＡＰ）遺伝子の６回膜貫通上皮抗原、ＳＬサイトカインリガンド、平滑化（ＳＭＯ）受容体、ヨウ化ナトリウム共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ、ソマトスタチン受容体（１、２、３、４、５など）、ソニックヘッジホッグタンパク質、特異的タンパク質１（Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ（１、２など）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、インターフェロン遺伝子刺激因子タンパク質、ストローマ細胞由来第１因子リガンド、ＳＵＭＯ（小型ユビキチン様修飾子）、超酸化ジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン−１、シヌクレインα、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、タンク結合キナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質ζ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素（ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、ＴＧＦβ２リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チモシン（α１など）、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連死滅ドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、Ｔｏｌｌ様受容体（１〜１３などのＴＬＲ）、トポイソメラーゼ（Ｉ、II、IIIなど）、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、転換増殖因子（βなどのＴＧＦ）キナーゼ、転換殖因子ＴＧＦ−β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ−２カルシウムシグナルトランスデューサー、栄養膜糖タンパク質（ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなど）、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子（α、βなどのＴＮＦ）、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体、腫瘍進行遺伝子座２（ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍抑制候補２（ＴＵＳＣ２）遺伝子、チロシナーゼ、チロシン水酸化酵素、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様ドメイン及びＥＧＦ様ドメイン（ＴＩＥ）受容体を有するチロシンキナーゼ、チロシンタンパク質リン酸化酵素ＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシラーゼ加水分解酵素アイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ−１４、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性因子、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ−１受容体、ＶＥＧＦ−２受容体、ＶＥＧＦ−３受容体、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３受容体、癌原遺伝子チロシン−タンパク質リン酸化酵素Ｙｅｓ、Ｗｅｅ−１タンパク質リン酸化酵素、ウィルムス腫瘍抗原１、ウィルムス腫瘍タンパク質、Ｘ結合型アポトーシス抑制タンパク質、亜鉛フィンガータンパク質転写因子、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００８４】
一態様は、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を下記の１種以上の他の治療薬と組合わせてヒトに投与して、ＢＴＫ介在性疾患を患うヒトを治療する方法を提供する。それら他の治療薬は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ９）阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、チェックポイント阻害剤、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／リンパ腫２（ＢＣＬ−２）阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤からなる群から選択される。前述の方法のいずれにおいても、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤は、単位用量として、例えば本明細書に記載のように錠剤の形態で個体に投与してもよい。また前述の方法のいずれにおいても、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤及び１種以上の治療薬を、同時に又は順番に投与してもよい。
【００８５】
１種以上の治療薬の例として、限定はされないが、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１１／００８７０９号及びＷＯ２０１３／１１２７４１号に記載されているＡＳＫ１阻害剤を含むＡＳＫ阻害剤；抗ＣＤ４７ｍＡｂｓ（Ｖｘ−１００４）、抗ヒトＣＤ４７ｍＡｂｓ（ＣＮＴＯ−７１０８）、ＣＣ−９０００２、ＣＣ−９０００２−ＳＴ−００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＲＣＴ−１９３８、及びＴＴＩ−６２１などのＣＤ４７阻害剤；アベマシクリブ、アルボシジブ（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ−７５１９、ＦＬＸ−９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセチブ、セリネクサー、ＵＣＮ−０１、及びＴＧ−０２などのＣＤＫ阻害剤；ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１４／０４７６２４号、ＷＯ２０１３／０２７８０２号、及びＷＯ２０１３／０３４９３３号、米国出願公開２０１１／０２８７０１１号及び２００９／０１４２３４５号などに開示される化合物などのＤＤＲ阻害剤；アビキシノスタット、ＡＣＹ−２４１、ＡＲ−４２、ＢＥＢＴ−９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ−５８１、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、ＣＵＤＣ−９０７、エンチノスタット、ジビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、ボリノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；ＢＬＶ−０８０１、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、ＧＢＶ−１０１２、ＧＢＶ−１０２８、ＧＤＣ−０９１９、インドキシモド、ＮＫＴＲ−２１８、ＮＬＧ−９１９系ワクチン、ＰＦ−０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ−３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ−２００８０２、及びｓｈＩＤＯ−ＳＴなどのＩＤＯ１阻害剤；ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガルチチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ−０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルクソリチニブ、トファシチニブ（以前はタソシチニブ）、及びＸＬ０１９などのＪＡＫ阻害剤；ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００９／０１７８３３号、ＷＯ２００９／０３５７９１号、及びＷＯ２０１１／０９７５１３号に記載の抗体などのＬＯＸＬ阻害剤；マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）など、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１２／０２７７２１号に記載のＭＭＰ９阻害剤；アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−５１８）、ＭＴ−１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ウプロセチブ＋トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；ＡＣＰ−３１９、ＡＥＺＡ−１２９、ＡＭＧ−３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ８０−６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Zydelig（登録商標））、ＩＰI−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＩＰＩ−５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、リゴセルチブ、ＲＰ５０９０、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ２２１、ＷＸ−０３７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＸＬ−１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ワートマニン、ＺＳＴＫ４７４など、ならびにＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５／１１３５５６号、ＷＯ２０１３／０５２６９９号、ＷＯ２０１３／１１６５６２号、ＷＯ２０１４／１００７６５号、ＷＯ２０１４／１００７６７号、及びＷＯ２０１４／２０１４０９号に記載の化合物などのＰＩ３Ｋ阻害剤；６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、ＢＡＹ−６１−３６０６、セルドラチニブ（ＰＲＴ−０６２６０７）、エントスプレチニブ、ホスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ−５２３、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（Ｒ４０６）など、ならびに米国特許第８，４５０，３２１号及び米国出願公開第２０１５／０１７５６１６号に記載の化合物などのＳＹＫ阻害剤；Ｅ−６８８７、ＩＭＯ−４２００、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−９２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、モトリモド、レシキモド、ＶＴＸ−１４６３、及びＶＴＸ−７６３などのＴＬＲ８阻害剤；ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ−１６０１、及びＰＵＬ−０４２などのＴＬＲ９阻害剤；アファチニブ、ＡＲＱ−０８７、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブ、及びＴＨ−４０００などのＴＫＩｓ阻害剤が挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される際に、用語「化学療法薬剤」又は「化学療法剤」（すなわち化学療法剤による治療の場合の「化学療法」）は、癌の治療に有用な任意の非タンパク質性（すなわち非ペプチド性）化合物を包含することを意味している。化学療法剤の例として、限定はされないが、チオテパ及びシクロホスファミド（CYTOXAN（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル類；ベンゾデパ、カルボキオン、メツレデパ、及びウレデパなどのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトゲニン、特にブルラタシン及びブルラタシノン；合成類似体トポテカンを含むカンプトテシン；ブリオスタチン、カリスタチン；アドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含むＣＣ−１０６５；クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８；ドラスタチン；合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含むデュオカルマイシン；エレウテロビン；５−アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルフォスファミド、エボフォスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸物、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタードなどの窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソ尿素類；エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγII及びカリケアマイシンφ１）、ジネミシンＡを含むジネミシン、クロドロナートなどのビスホスホナート、エスペラマイシン、ネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連するクロモタンパク質エネジイン抗体クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキソドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マセルマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キエラマイシン、ロボルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デモプテリン、メトトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニンなどのプリン類似体；アンシタ��ン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸再処理剤；ラジウム−２２３のような放射線治療薬；トリコテセン類、特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン；パクリタキセル（TAXOL（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（TAXOTERE（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ−０１４などのタキソイド類；シスプラチン及びカルボプラチン、ＮＣ−６００４ナノプラチンなどの白金類似体類；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルメチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖−Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジコン；２，２'，２“−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオペタ；クロラムブシル；ゲムシタビン（GEMZAR（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトロキサントロン；バンクリスチン；ビノレルビン（NAVELBINE（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼオローダ；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００;ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類；カペシタビン；ＮＵＣ−１０３１；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカン）；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、又は誘導体が挙げられる。「化学療法剤」の定義にはさらに、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの抗ホルモン剤、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン剤、ならびに上記いずれかの医薬的に許容可能な塩、酸又は誘導体が含まれ、それらは腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する。抗エストロゲン剤及びＳＥＲＭの例として、例えば、タモキシフェン（NOLVADEXTMを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１���０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（FARESTON（登録商標））が含まれる。酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎でのエストロゲンの産生を調節する。その例として、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（MEGACE（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（RIVISOR（登録商標））、レトロゾール（FEMARA（登録商標））、及びアナストロゾール（ARIMIDEX（登録商標））が挙げられる。抗アンドロゲン剤の例として、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ−２０１、ＡＰＣ−１００、ＯＤＭ−２０４が挙げられる。プロゲステロン受容体拮抗薬の例として、オナプリストンが含まれる。
【００８７】
抗血管新生剤として、限定はされないが、レチノイド酸及びその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIＮ（登録商標）、ENDOSTATIN（登録商標）、レゴロフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ナブ−パクリタキセル）、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化チキン誘導体（クワイガニの殻から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）のようなプロリン類似体を含むマトリックス代謝の調節因子、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α、α'−ジピリジル、β−フマル酸アミノプロピオニトリル、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、メタロプロテイナーゼ−３のチキン阻害剤（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカ硫酸、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α−２−アンチプラスミン、ビサントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロン酸二ナトリウム又は「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ−９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びタスキニモドなどのＳ１００Ａ９の阻害剤が挙げられる。他の抗血管新生剤として、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子に対するモノクローナル抗体：β−ＦＧＦ、α−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、及びＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２が挙げられる。
【００８８】
抗線維化剤として、限定はされないが、β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに参照により本明細書内に組み込まれる特許、すなわちリシルオキシダーゼの阻害剤及びコラーゲンの異常沈着に関する疾患及び症状の治療でのそれらの使用に関する米国特許第４，９６５，２８８号、及び種々の病理学的線維性状態の治療のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する米国特許第４，９９７，８５４号に開示されている化合物が挙げられる。さらなる例示的な阻害剤は、参照により本明細書内に組み込まれる特許、すなわち２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、又はブロモ−アリルアミンに関する米国特許第４，９４３，５９３号、第５，０２１，４５６号、第５，０５９，７１４号、第５，１２０，７６４号、第５，１８２，２９７号、及び２−（１−ナフチルオキシメチル）−３−フルオロアリルアミンに関する第５，２５２，６０８号、ならびに米国出願公開第２００４／０２４８８７１号に記載されている。抗線維化剤の例としてはまた、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より詳細にはカルボニルとの結合後に共鳴により安定化された生成物を生成する第一級アミンが挙げられ、それら第一級アミンは、例えば、エミレンマミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びそれらの誘導体；セミカルバジド及び尿素誘導体；ＢＡＰＮ又は２−ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル；２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、及びｐ−ハロベンジルアミンなどの不飽和又は飽和ハロアミン；及びセレノホモシステインラクトンである。他の抗線維化剤は、細胞を透過するか又は透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによるリシル及びヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生じるアルデヒド誘導体を阻止する間接的な阻害剤が含まれる。その例としては、特にＤ−ペニシラミンであるチオアミン、及び２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタン硫酸ナトリウム、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファナート、及び４−メルカプトブタンスルフィン酸ナトリウム三水和物などのその類似体が挙げられる。
【００８９】
免疫療法剤は、限定はされないが、患者の治療に適した治療用抗体を含む。治療用抗体の幾つかの例として、アバゴボマブ、ＡＢＰ−９８０、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツムマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマクソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デツモマブ、ジヌツクシマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、ドゥシギツマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エミベツズマブ、エンシツキマブ、エルツマキソマブ、エタラシツマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴモマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ（YERVOY（登録商標）、MDX-010、BMS-734016、及びMDX-101）、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツムマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、ＯＢＩ−８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パラサツズマブ、パスドトックス、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ（Cyramza（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サマリズマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、タピツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウビリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルゼツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザルフマブ、３Ｆ８などが挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬ、及び小リンパ球性リンパ腫を含む無痛性Ｂ細胞癌の治療に使用できる。リツキシマブと化学療法薬の併用は特に有効である。例示した治療用抗体をさらに標識化するか、又はインジウム−１１１、イットリウム−９０（９０Ｙ−クリバツズマブ）、又はヨウ素−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わせてもよい。当然のことであるが、上記の薬剤、分子、化合物、又は抗体は、さらなるメカニズム形態を有してもよく、例えば化学療法剤が抗線維化剤であってもよいという上記の形態に限定されるものでない。
【００９０】
更に、医薬品の製造における、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の使用を提供する。式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を、医薬品を製造する製造工程において、中間体として役立ててもよい。
【００９１】
製品及びキット
式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤を含み、１つ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は他の成分中に配合された組成物を調製し、適切な容器に入れて、適応する症状の治療について表示してもよい。したがって、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の剤形を含み、化合物の使用説明書を表示した容器などを想定した製品でもある。
【００９２】
幾つかの態様において、製品は、式（Ｉ）〜（III）のＢＴＫ阻害剤の剤形及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤又は他の成分を含む容器である。本明細書に記載の製品の一態様において、剤形は錠剤である。
【００９３】
また、キットも想定される。例えばキットは、医薬組成物の剤形、及び病状の治療での組成物の使用説明書を含む添付文書を備えている。キット内の使用説明書は、例えば自己免疫疾患又は癌を含むＢＴＫ介在性障害の治療を目的としてもよい。特定の態様において、ラベルに表示した適用条件は、例えば、自己免疫疾患又は癌の治療を含んでいてもよい。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、本願に開示される態様の理解をさらに深めるために提供され、これら実施例が属する技術分野の当業者に周知の従来方法が理解されていることを前提としている。以下に記載される特定の材料及び条件は、本明細書に開示される態様の特定の側面を例示することを意図しており、その正当な範囲を限定解釈すべきではない。
【００９５】
式（I）〜（III）のブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤の調製
【化２４】
2020508326.tif 000030
３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの合成
約０℃及び窒素雰囲気下で撹拌した４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．０当量）及びトリエチルアミン（３当量）のＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ビスベンジルアミン（１．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、約２時間にわたって滴下した。約３０分間撹拌を続けた後に、この反応混合物を水（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈した。相分離後に、水相成分をＤＣＭ（３×２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合せた有機層を水（２×１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び飽和食塩水（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５５．０［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）、７．２０〜７．０７（ｍ、４Ｈ）、４．６６（ｓ、４Ｈ）。
【００９６】
工程２：３−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１．０当量）及び（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５当量）のジオキサン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２当量）を加えた。この混合物を約５０℃で約５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶液を濃縮した。残留物を水（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０５．３［Ｍ＋１］＋。
【００９７】
工程３：３−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
氷浴内に置かれた酢酸エチル、３−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び亜鉛粉末（１０当量）の混合物（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、塩化アンモニウム水溶液（３．０Ｍ、２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温まで上げた。約２時間撹拌した後に、反応混合物をセライト（Celite）パッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０５．３［Ｍ＋１］＋。
【００９８】
工程４：３−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０当量）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、約６０℃で約１５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水で希釈して酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２／１〜１／１）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０１．３５［Ｍ＋１］＋。
【００９９】
工程５：３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
氷酢酸（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）、３−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）、及び炭素に担持された１０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．０５ｇ／ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気中で約８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、この残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。水相をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６２．２［Ｍ＋４１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．０４〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、９Ｈ）。
【０１００】
実施例１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）ベンズアミドの合成
【化２５】
2020508326.tif 000031
工程１：３−（６−アミノ−７−（４−ベンズアミドフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−ベンズアミドフェニルボロン酸（３．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（２．０当量）、続いてピリジン（３．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル１：１からジクロロメタン／メタノール１０：１まで変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（６−アミノ−７−（４−ベンズアミドフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、７ｍＬ／ｍｍｏｌ）により室温で約１時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）ベンズアミド（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、続いて室温及び約１０分間でＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．６１〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、５．２７〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．３０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１５〜４．０６（ｍ、１．５Ｈ）、３．９１〜３．８２（ｍ、１．５Ｈ）、３．５７〜３．５３（ｍ、０．５Ｈ）、２．８２〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、３Ｈ）。
【０１０３】
実施例２：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
【化２６】
2020508326.tif 000032
工程１：３−（６−アミノ−７−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．５当量）のジクロロメタン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１に変化）により精製して、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
工程２：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）安息香酸の合成
３−（６−アミノ−７−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、８．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（２．０当量）を加えた。この混合物を室温で約２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌによりｐＨ約４〜５に中和した。沈殿物を濾過し乾燥して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
工程３：３−（６−アミノ−７−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）安息香酸（１．０当量）及び２−アミノ−３−メチルピリジン（３．０当量）のＤＭＦ（２３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加えた。この混合物を約４０℃で一晩撹拌した。反応をメタノールで停止して濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をＣ−１８分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
工程４：（（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
３−（６−アミノ−７−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを、室温で約１時間ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
工程５：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
（（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）を加え、続いて室温で約１０分間にわたりＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９〜８．０９（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、５．２９〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．２９（ｍ、０．５Ｈ）、４．１５〜４．０６（ｍ、１．５Ｈ）、３．９２〜３．７８（ｍ、１．５Ｈ）、３．５７〜３．５３（ｍ、０．５Ｈ）、２．８７〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０１０８】
実施例３：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
【化２７】
2020508326.tif 000033
工程１：３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸（２．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）及びピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１まで変化）により、続いてＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
工程２：（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、２８ｍＬ／ｍｍｏｌ）により室温で約１時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
工程３：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３．０当量）を室温及び約１０分間で加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５１〜８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、５．３２〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ、０．５Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ、１．５Ｈ）、３．８９〜３．８０（ｍ、１．５Ｈ）、３．５９〜３．５５（ｍ、０．５Ｈ）、２．８０〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、３Ｈ）。
【０１１１】
実施例４：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
【化２８】
2020508326.tif 000034
工程１：３−（６−アミノ−７−（４−（６−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−（６シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸（２．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）及びピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１まで変化）により、続いて分取ＨＰＬＣ  Ｃ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
工程２：（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
３−（６−アミノ−７−（４−（６−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン（１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）により室温で約１時間処理した。この反応物を濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
工程３：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、続いて室温及び約１０分間でＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。残留物をＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．６２〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、５．３２〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１６〜４．０３（ｍ、１．５Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ、１．５Ｈ）、３．５９〜３．５５（ｍ、０．５Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、３Ｈ）。
【０１１４】
実施例５：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化２９】
2020508326.tif 000035
工程１：３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸（１．５当量）のジクロロメタン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）を加え、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１まで変化）により、続いて分取ＨＰＬＣ  Ｃ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に７０／３０から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
工程２：（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１９ｍＬ／ｍｍｏｌ）により室温で約１時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｃ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９０／１０から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
工程３：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）−４−（６−アミノ−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）を加え、続いて室温及び約３０分間でＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、５．３１〜５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１６〜４．０３（ｍ、１．５Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ、１．５Ｈ）、３．５９〜３．５５（ｍ、０．５Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、３Ｈ）。
【０１１７】
実施例６：（Ｒ）−６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−７−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化３０】
2020508326.tif 000036
工程１：３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び６−フェノキシピリジン−３−イルボロン酸（１．５当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）を加え、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１まで変化）により、続いてＣ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
工程２：（Ｒ）−６−アミノ−７−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−９−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１９ｍＬ／ｍｍｏｌ）により室温で約１時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
工程３：（Ｒ）−６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−７−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−６−アミノ−７−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−９−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）を加え、続いて室温及び約３０分間でＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２８〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．８１〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．２５〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ、１．５Ｈ）、４．１８〜３．９５（ｍ、１．５Ｈ）、３．８２〜３．８０（ｍ、０．５Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ、０．５Ｈ）、２．８８〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、３Ｈ）。
【０１２０】
実施例７：Ｎ−（トランス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）ブタ−２−インアミドの合成
【化３１】
2020508326.tif 000037
工程１：トランス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
トランス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−フェノキシフェニルボロン酸（３．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１まで変化）により、続いてＣ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
工程２：６−アミノ−９−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
トランス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）により室温で約１時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
工程３：Ｎ−（トランス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）ブタ−２−インアミドの合成
６−アミノ−９−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、続いて室温及び１０分間でＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．０９（ｍ、５Ｈ）、４．４１〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９４〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０１２３】
実施例８：Ｎ−（シス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）ブタ−２−インアミドの合成
【化３２】
2020508326.tif 000038
工程１：シス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
シス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−フェノキシフェニルボロン酸（３．０当量）の化合物のジクロロメタン（１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）を加え、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１まで変化）により、続いてＣ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
工程２：６−アミノ−９−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
シス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、７ｍＬ／ｍｍｏｌ）により室温で約１時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
工程３：Ｎ−（シス−４−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）ブタ−２−インアミドの合成
６−アミノ−９−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、続いて室温及び約３０分間でＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを、３０分以内に９５／５から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ、５Ｈ）、４．４７〜４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．０１（ｍ、５Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０１２６】
実施例９：６−アミノ−９−（２−ブタ−２−イノイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化３３】
2020508326.tif 000039
工程１：６−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１．０当量）、６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５当量）及びトリエチルアミン（１．２当量）のジオキサン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、約５０℃で約３時間加熱した。濃縮してジオキサンを除去した後に、得られた残留物をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１〜６／１）で溶出して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５３１［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
工程２：６−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
氷浴内に置かれた塩化アンモニウム水溶液（６当量）中の亜鉛（１０当量）懸濁液に、６−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の酢酸エチル（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で約２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：５０１［Ｍ＋１］＋。
【０１２８】
工程３：６−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及びＣＤＩ（２．０当量）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、約６０℃で約１８時間加熱した。室温に冷却し濃縮してＴＨＦを除去した後に、この残留物をシリカゲルカラムによって精製し、ジクロロメタン／メタノール（８０：１〜４０：１）で溶出させて表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２７［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
工程４：６−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの酢酸（２８ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化パラジウム（４２ｍｇ／ｍｍｏｌ）を加えた。水素バルーン下のこの懸濁液を約８０℃に加熱し、バルーンを用いて一晩水素化した。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４７［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
工程５：６−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−フェノキシフェニルボロン酸（３．０当量）のジクロロメタン（１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）を加え、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを３：１から２：１まで、次いでＤＣＭ／メタノールを１００：１から５０：１まで変化）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
工程６：６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−９−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
６−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のＤＣＭ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０当量）溶液を、室温で約５時間撹拌した。濃縮後に、この残留物をBiotage社のIsolera Oneにより精製して、ジクロロメタン／メタノール（５０：１から１０：１まで変化）により溶出して表題化合物を得た。
【０１３２】
工程７：６−アミノ−９−（２−ブタ−２−イノイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
２−ブチン酸（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）のＤＣＭ（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、室温で約２０分間撹拌した。反応混合物に、６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−９−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１．０当量）のＤＣＭ（２１ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。濃縮後に、この残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈して、水（６２ｍＬ／ｍｍｏｌ、３回）で洗浄した。ＤＣＭを乾燥して濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、及びＢ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルで、３０分以内にＢを０から１００％まで変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例１０：６−アミノ−９−（６−ブタ−２−イノイル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
【化３４】
2020508326.tif 000040
工程１：２−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．０当量）、酢酸銅（II）（０．２当量）、及び４−フェノキシフェニルボロン酸（２．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール、５０：１）を用いて精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程２：６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−９−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
２−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のＤＣＭ（２６ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２０当量）を加えた。この溶液を室温で約５時間撹拌した。濃縮後に、この残留物をBiotage社のIsolera Oneにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（５０：１から１０：１まで変化）により溶出して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
工程３：６−アミノ−９−（６−ブタ−２−イノイル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
２−ブチン酸（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）及び６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−９−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンのＤＭＦ（１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、室温で約２時間撹拌した。ＤＭＦを除去し濃縮した後に、この残留物をジクロロメタン（２１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈して、水（６２ｍＬ／ｍｍｏｌ、３回）で洗浄した。ＤＣＭを除去し濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルで、３０分以内にＢを０％から１００％まで変化）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例１１：Ｎ−（２−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−メチルブタ−２−インアミドの合成
【化３５】
2020508326.tif 000041
工程１：２−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及び４−フェノキシフェニルボロン酸（１．５当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、酢酸銅（II）（３．０当量）を加え、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。この混合物を約３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン／メタノール＝１０：１まで変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程２：６−アミノ−９−（２−（メチルアミノ）エチル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
２−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）により、室温で約１時間処理した。反応物を濃縮乾固して、標題化合物を得た。この粗製残留物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
工程３：Ｎ−（２−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−メチルブタ−２−インアミドの合成
６−アミノ−９−（２−（メチルアミノ）エチル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１．０当量）及び２−ブチン酸（１．２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、続いて室温及び約３０分間でＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物をＣ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸を、３０分以内に９０／１０から０／１００まで連続的に変化）により精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．０８（ｍ、５Ｈ）、４．２７〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０４〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、１．５Ｈ）、３．０８（ｓ、１．５Ｈ）、１．９６（ｓ、１．５Ｈ）、１．７２（ｓ、１．５Ｈ）。
【０１３９】
実施例１２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミドを、４−ベンズアミドフェニルボロン酸の代わりに（４−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例１と同様の手順により調製した。
【０１４０】
実施例１３：（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成
（Ｒ）−４−（６−アミノ−９−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを、４−ベンズアミドフェニルボロン酸の代わりに（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例１と同様の手順により調製した。
【０１４１】
実施例１４：式（Ｉ）〜（III）の化合物の活性
ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する式（Ｉ）〜（III）の化合物の活性度測定は、以下のように実施した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）により溶解し希釈して、さらに測定緩衝液で希釈して最終の試験化合物溶液を作製した。測定時の対照用の標準化合物も同様に作製した。これら化合物を１μＭ〜３０ｐＭの濃度範囲で試験した。全長ヒトＢＴＫ［受託番号ＮＰ＿００００５２．１の２〜６５９（末端）アミノ酸］を、バキュロウイルス発現系を用いてＮ末端Ｈｉｓタグタンパク質（７９ｋＤａ）として発現させた。ＨｉｓタグＢＴＫを、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製した。
【０１４２】
オフチップ式移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）として、４個の５μＬの化合物溶液、４個の５μＬの基質／ＡＴＰ／金属溶液、及び２個の１０μＬのキナーゼ溶液を測定緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）を用いて調製し混合して、ポリプロピレン製の３８４ウェルマイクロプレートのウェル中で、室温で１時間インキュベートした。７０μＬのTermination Buffer（QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences社製）をウェルに添加した。次に反応混合物をLabChip system（Perkin Elmer社製）に投入し、生成ペプチド及び基質ペプチドのピークを分離して定量した。キナーゼ反応は、生成ペプチドのピーク高さ（Ｐ）と基質ペプチドのピーク高さ（Ｓ）から計算した生成比：Ｐ／（Ｐ＋Ｓ）によって評価した。基質として１０００ｎＭのSrctide、測定用に７５μＭのＡＴＰ（７２μＭのＫｍ）、及び５ｍＭのＭｇを有するＭＳＡプラットフォームを用いて、ＢＴＫの反応条件とした。スタウロスポリンを正の対照として使用した。
【０１４３】
反応対照（完全な反応混合物）の読出し値を０％の阻害として設定し、バックグラウンド（酵素（−））の読出し値を１００％の阻害として設定し、次いで各試験溶液の阻害の百分率を計算した。ＩＣ５０値（半数阻害濃度値）は、４個のパラメーターの生長曲線に適合させて、濃度に対する阻害％の曲線から計算した。表２に、式（Ｉ）〜（III）の化合物についての活性データを示す。
【表２】
2020508326.tif 000042
【国際調査報告】
2020508326.tif 000058
2020508326.tif 000059