(57)【要約】  式Ｉの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ、およびＩＩが明細書に記載されている通りである）を、対応するＯ−メチル誘導体を水素化ホウ素ベースの試薬で脱メチル化することにより調製するための新しい方法が提供される。本方法は、ブプレノルフィンの調製に使用され得る。【化１】2020536974.tif 000039
2020536974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2020536974.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
式中、
ＷおよびＺが独立して、ＣＨＲ３またはＳを表すが、ただし、ＷおよびＺのうちの少なくとも１つがＣＨＲ３を表すことを条件とし、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、またはＣ３−１２シクロアルキルを表し（後者の４つの基は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ３−１２シクロアルキル基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、
Ｒ２が、水素、ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、またはＣ２−１２アルキニルを表し（後者の３つの基は、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換される）、
各Ｒ３が独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、またはＣ３−１２シクロアルキルを表し（後者の４つの基は、ハロゲン原子、−ＯＲ５基、および５〜１０員のヘテロアリール基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、
Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールを表し（後者の３つの基は、１つ以上のハロゲン原子またはフェニル基で任意に置換される）、
Ｒ５が、水素、または１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
化学式２が、単結合または二重結合を表し、
【化２】
2020536974.tif 000029
前記方法が、式ＩＩの化合物、
【化３】
2020536974.tif 000030
またはその塩（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｗａ、およびＺａが、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、およびＺに従って定義される）を水素化ホウ素アルカリ金属および追加のアルカリ金属塩と接触させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、または−ＣＨ２−シクロプロピルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２−シクロプロピルを表す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＷおよびＺが独立して、ＣＨＲ３を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＷがＣＨＲ３を表し、ＺがＣＨ２を表す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＯＲ５基、および５員のヘテロアリール基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＯＨおよびチオフェニルからなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表す、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が、化学式４、化学式５、化学式６、または化学式７を表し、
【化４】
2020536974.tif 000031
【化５】
2020536974.tif 000032
【化６】
2020536974.tif 000033
【化７】
2020536974.tif 000034
式中、化学式８が、前記式Ｉの化合物の残りへのＲ３の結合点を表す、請求項７に記載の方法。
【化８】
2020536974.tif 000035
【請求項９】
Ｒ２が、−ＯＲ４または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、メトキシ基を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化ホウ素アルカリ金属および前記追加のアルカリ金属塩が各々、同じアルカリ金属を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素化ホウ素アルカリ金属が、式ＩＩＩの化合物であり、
【化９】
2020536974.tif 000036
式中、各Ｒ６が独立して、Ｃ１−１２アルキルを表し、Ｘ＋が、アルカリ金属カチオンを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化ホウ素アルカリ金属が、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素アルカリ金属またはトリイソアミル水素化ホウ素アルカリ金属である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化ホウ素アルカリ金属が、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
存在する水素化ホウ素アルカリ金属の量が、前記式ＩＩの化合物に対して約１〜約１０当量である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
存在する水素化ホウ素アルカリ金属の量が、前記式ＩＩの化合物に対して約２〜約５当量である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記追加のアルカリ金属塩が、ハロゲン化アルカリ金属である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記追加のアルカリ金属塩が、臭化リチウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記追加のアルカリ金属塩が、前記式ＩＩの化合物に対して約１〜約６当量のアルカリ金属カチオンを含有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記追加のアルカリ金属塩が、前記式ＩＩの化合物に対して約１．５〜約３当量のアルカリ金属カチオンを含有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
反応が、２−メチルテトラヒドロフランを含む溶媒系で実施される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応が、約１５０℃までの温度で実施される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、ブプレノルフィンであり、前記方法が、３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを：
（ｉｉｉ）トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される水素化ホウ素アルカリ金属、ならびに
（ｉｖ）追加のハロゲン化アルカリ金属と接触させることを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、前記式Ｉの化合物が形成された後に酸化剤を添加することをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記酸化剤が、アミンＮ−オキシドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アミンＮ−オキシドが、トリメチルアミンＮ−オキシドおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドからなるリストから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
添加される酸化剤の量が、反応混合物に添加される水素化ホウ素アルカリ金属の総量に対して約１〜約１０当量である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記添加される酸化剤の量が、前記水素化ホウ素アルカリ金属に対して約３〜約７当量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物、
【化１０】
2020536974.tif 000037
またはその塩（式中、Ｒ２ｂ、Ｗｂ、およびＺｂが、それぞれＲ２、Ｗ、およびＺに従って定義される）を式Ｖの化合物と反応させることを含む方法により形成され、
【化１１】
2020536974.tif 000038
式中、
Ｒ７が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、またはＣ３−１２シクロアルキルを表し、これらの基は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ３−１２シクロアルキル基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｙが、好適な脱離基を表す、請求項１〜２８にいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、または−ＣＨ２−シクロプロピルを表し、
Ｙが、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、またはトシレートを表す、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式ＩＶの化合物と前記式Ｖの化合物との間の反応が、無機塩基の存在下で行われる、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記式ＩＶの化合物が３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンであり、前記式ＩＩの化合物が３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に定義される式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
（ｉ）請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法に従って式Ｉの化合物を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、その方法から得られた前記式Ｉの化合物を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）そのように形成された前記式Ｉの化合物を酸と会合させるステップと、
（ｉｖ）任意に、前記ステップ（ｉｉｉ）の生成物が異なる塩に変換されるステップと、を含む、方法。
【請求項３４】
請求項１に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を調製するための方法であって、
（ｉ）請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法に従って式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、その方法から得られた前記式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）そのように形成された前記式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体と会合させるステップと、を含む、方法。
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法により得られたブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
ブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
（ｉ）３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを水素化ホウ素アルカリ金属と接触させるステップと、
（ｉｉ）（ｉ）で得られた前記混合物に酸化剤を添加するステップと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある特定の半合成オピオイド／アルカロイド（オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト、およびそれらの他の誘導体を含む）および／またはそれらの中間体の合成に有用である新しい脱メチル化方法に関する。具体的には、本発明は、モルヒネと構造的に関連する半合成オピオイド／アルカロイドを修飾するための新しい方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テビノールおよびオルビノールは、１９６０年代に最初に開発された、それぞれテバインおよびオリパビンの半合成誘導体のクラスである。オルビノール（１）は、テバイン（２）と適切なジエノフィル（３）との間のディールスアルダー反応から開始して、対応するテビノール（４）を提供する多段階プロセスで合成され得る。その後の３−Ｏ−脱メチル化により、対応するオルビノールが生成される（スキーム１）。
【化１】
2020536974.tif 000003
【０００３】
テバイン自体には医学的用途はないが、比較的豊富で天然に存在するオピオイドであり、多くのアヘン誘導体の合成における有用な出発材料である。テバインは、３−メチルフェニルエーテルを特徴とし、多くの半合成オピオイドの製造における重要なステップは、このグループのＯ−脱メチル化を伴って、対応する３−フェノールが提供される。
【０００４】
オルビノールは、非常に強力なμ−オピオイドアゴニストであり、このクラスの特に重要なメンバーは、ブプレノルフィンである。ブプレノルフィンは、テバインの半合成オピオイド誘導体であり、アヘン依存症、疼痛、うつ病の治療に使用される。
【０００５】
テバインおよびブプレノルフィンを含むその誘導体は、モルフィナンのコア構造（５）を保有し、これらの化合物の原子番号付けは、以下に示すようにこの構造の確立された慣習に従う。
【化２】
2020536974.tif 000004
【０００６】
典型的には、ブプレノルフィンの合成は、２００°Ｃの水酸化カリウムを使用して達成される３−Ｏ−脱メチル化ステップを伴う。例えば、Ｋ．Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，８９，３２８１−３２９２および米国特許第ＵＳ８，２３２，３９７号を参照されたい。しかしながら、極端に高温で強アルカリ性の環境では、不純な生成物の収率が比較的低くなる（６０％〜７０％）ことが分かっている。生成される不純物は、多くの場合、ブプレノルフィンに構造的に関連しており、除去するのは困難である。さらに、そのような過酷な条件により、工業プロセスに適用される場合、限られた用途となる。例えば、通常、特殊な加熱装置および反応器が必要である。
【０００７】
Ｇ．Ｍａｊｅｔｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，８７２７−８７３０は、メチルフェニルエーテルの対応するフェノールへの変換における脱メチル化剤としてのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）の使用に関して考察している。しかしながら、この方法論とオピオイドとの使用に関する考察はない。
【０００８】
米国特許第６，２９１，６７５号および同第６，３９５，９００号、ならびに記事Ａ．Ｃｏｏｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６７７４およびＡ．Ｃｏｏｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，４３９２−４３９６は、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）がある特定のモルフィナン誘導体の３−Ｏ−脱メチル化に使用される方法を開示している。しかしながら、この方法は、（最長１４日間の反応時間で）遅く、比較的非効率的であり得る（単離収率が平均約６５％）ため、モルヒナン誘導体の商業規模の製造に好適ではない。特にこの方法が患者への投与のための活性医薬成分の形成を伴っている場合、製造規模で経済的に実現可能にはなり得ない、コストも時間もかかる精製手順を回避するため、これらの方法で構造的に関連する不純物の形成を最小限に抑えることが重要である。
【０００９】
さらに最近では、Ｈ．Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，２５３１−２５３４は、ある特定のモルフィナン誘導体の脱メチル化にＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）を使用した場合の位置選択性に関して考察している。しかしながら、反応には比較的大量のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）が必要である。
【００１０】
本発明は、先行技術の方法に関連するいくつかの問題に対処する。特に、本発明者らは、驚くべきことに、ある特定の添加剤をある特定のモルフィナン誘導体とともに使用すると、３−Ｏ−脱メチル化反応効率を大幅に改善できることを発見した。
【００１１】
この明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙または考察は、文書が最新技術または一般的な一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１の態様によれば、式Ｉの化合物、
【化３】
2020536974.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法が提供され、
式中、
ＷおよびＺは独立して、ＣＨＲ３またはＳを表すが、ただし、ＷおよびＺのうちの少なくとも１つはＣＨＲ３を表すことを条件とし、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニルまたはＣ３−１２シクロアルキルを表す（後者の４つの基は、ハロゲン原子からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、フェニル基およびＣ３−１２シクロアルキル基）、
Ｒ２は、水素、ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、またはＣ２−１２アルキニルを表し（後者の３つの基は、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換される）、
各Ｒ３は独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、またはＣ３−１２シクロアルキルを表し（後者の４つの基は、ハロゲン原子、−ＯＲ５基、および５〜１０員のヘテロアリール基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、
Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールを表し（後者の３つの基は、ハロゲン原子およびフェニル基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、
Ｒ５は、水素、または１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
化学式４は、単結合または二重結合を表し、
【化４】
2020536974.tif 000006
本方法は、式ＩＩの化合物、
【化５】
2020536974.tif 000007
またはその塩（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｗａ、およびＺａは、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、およびＺに従って定義される）を水素化ホウ素アルカリ金属および追加のアルカリ金属塩と接触させることを含み、
以下、本方法は、「本発明の方法」と呼ばれる。
【００１３】
本発明の方法は、（式ＩＩの化合物の）塩または溶媒和物を用いて実施され得、（式Ｉの化合物の）（例えば、対応する）塩または溶媒和物の形態である化合物を生成し得る。言及され得る特定の塩には、酒石酸塩（例えば、酒石酸水素塩）などの有機酸塩およびハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩）などの無機酸塩が含まれる。しかしながら、本発明のある特定の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩの化合物の遊離塩基を使用して実施される。
【００１４】
本明細書に記載される方法で用いられるかまたは生成される化合物（すなわち、本発明の方法において伴われる化合物）は、互変異性を示し得る。したがって、本発明の方法は、そのような化合物を、その互変異性形態のいずれか、またはそのような形態の混合物で使用または生成することを包含する。
【００１５】
特に明記しない限り、本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、最小３個）の炭素原子がある場合、分岐鎖であり得る。シクロアルキル基は、完全にまたは部分的に環状であり得る（例えば、Ｃ４シクロアルキル基は−ＣＨ２−シクロプロピル基であり得る）。
【００１６】
さらに、本明細書に記載される方法で用いられるかまたは生成される化合物は、二重結合を含有し得、したがって、個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（逆に））およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒に））幾何異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ６−１０アリール基を含む。そのような基は、単環式または二環式であり得、二環式であるとき、全体的芳香族または部分的芳香族のいずれかであり得る。言及され得るＣ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。疑義を回避するために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の炭素原子を介し得る。
【００１８】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、本明細書で使用される場合、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（複数可）（例えば、１〜４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５〜１０員の（例えば、５〜７）を有し、単環式または二環式であり得るが、ただし、環のうちの少なくとも１つが芳香族である（したがって、例えば、単環式または二環式ヘテロ芳香族基を形成する）ことを条件とするものが含まれる。ヘテロアリール基が二環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環式である場合、それらは、好ましくは、芳香環を介して分子の残りに結合している。言及され得るヘテロアリール基には、ベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、およびチエニルが含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、必要に応じて、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、（必要に応じて）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系内の任意の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化型であり得る。
【００１９】
疑義を回避するために、用語「二環式」（例えば、アリールおよびヘテロアリール基の文脈で用いられる場合）は、２環系の第２の環が第１の環の２つの隣接原子間に形成される基を指す。
【００２０】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００２１】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、測定可能な値（反応混合物中の特定の成分の量など）を指す場合、指定量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、または±０．１％の変動を指す。
【００２２】
ＷおよびＺが独立してＣＨＲ３またはＳを表す式Ｉの化合物も開示される。
【００２３】
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物中のＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルを表す（後者の４つの基は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ３−６シクロアルキル基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）。他の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表す（後者の２つの基は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ３−６シクロアルキル基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）。さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、または−ＣＨ２−シクロプロピルを表す。好ましい態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２−シクロプロピルを表す。
【００２４】
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物中のＷおよびＺは独立して、ＣＨＲ３を表す。例えば、ＷはＣＨＲ３を表し得、ＺはＣＨ２を表し得る。したがって、言及され得るさらなる目的の化合物には、式ＩＡのものが含まれ、
【化６】
2020536974.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義される通りである。
【００２５】
特定の実施形態では、ＷおよびＺのうちの一方はＳを表し、他方はＣＨＲ３を表す。例えば、ＺはＳを表し得、ＷはＣＨＲ３を表し得る。ＷおよびＺの一方がＳを表し、他方がＣＨＲ３を表す式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ３は、−ＣＮを表す。
【００２６】
本発明の実施形態では、例えば、式ＩＡの化合物に関して、Ｒ３は、ハロゲン原子、−ＯＲ５基、および５員のヘテロアリール基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し得る。他の特定の実施形態では、ＷはＣＨＲ３を表し、ＺはＣＨ２を表し、Ｒ３は、−ＯＨおよびチオフェニルからなるリストから選択される１つ以上以上の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表す。別の特定の実施形態では、ＷはＣＨＲ３を表し、ＺはＣＨ２を表し、Ｒ３は、（任意に、上記の他の置換基のうちの１つ以上に加えて）少なくとも１つの−ＯＨ置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。好ましい実施形態では、ＷはＣＨＲ３を表し、ＺはＣＨ２を表し、Ｒ３は、化学式７、化学式８、化学式９、または化学式１０を表し、
【化７】
2020536974.tif 000009
【化８】
2020536974.tif 000010
【化９】
2020536974.tif 000011
【化１０】
2020536974.tif 000012
式中、化学式１１は、式Ｉの化合物の残りへのＲ３の結合点を表す。
【化１１】
2020536974.tif 000013
【００２７】
Ｒ２により表され得る好ましい基には、−ＯＲ４および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４が含まれる。特定の実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ基を表す。最も好ましい実施形態では、Ｒ２は、メトキシ基を表す。
【００２８】
この点で言及され得る式Ｉの特定の化合物は、ブプレノルフィンであり、
【化１２】
2020536974.tif 000014
これは、本明細書に記載される方法に従って、式ＩＩの適切な化合物（３−Ｏ−メチルブプレノルフィン）の脱メチル化により調製され得る。
【００２９】
本発明の方法は、式ＩＩの化合物、またはその塩を、水素化ホウ素アルカリ金属および追加のアルカリ金属塩と接触させることを伴う。必要な反応物は、任意の順序で一緒にされ得る。
【００３０】
疑義を回避するために、水素化ホウ素アルカリ金属のアルカリ金属は、本明細書に記載される方法で使用される追加のアルカリ金属塩のアルカリ金属と異なり得る。しかしながら、本発明の特定の実施形態では、水素化ホウ素アルカリ金属および追加のアルカリ金属塩は各々、同じアルカリ金属を含む。
【００３１】
本発明の方法は、水素化ホウ素アルカリ金属の存在下で実施される。好適な水素化ホウ素アルカリ金属には、式ＩＩＩの化合物が含まれ、
【化１３】
2020536974.tif 000015
式中、各Ｒ６は独立して、Ｃ１−１２アルキルを表し、Ｘ＋はアルカリ金属カチオンを表す。
【００３２】
式ＩＩＩの水素化ホウ素アルカリ金属の特定の例には、Ｒ６がメチル、エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル）、ペンチル、またはシアミル（すなわち、１，２−ジメチルプロピル）を表すものが含まれる。特定の実施形態では、Ｒ６は、ｓｅｃ−ブチルまたはシアミルを表す。好ましい実施形態では、水素化ホウ素アルカリ金属は、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素アルカリ金属またはトリイソアミル水素化ホウ素アルカリ金属である。
【００３３】
式ＩＩＩの水素化ホウ素アルカリ金属の他の特定の例には、Ｘ＋がリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、またはセシウムカチオンを表すものが含まれる。好ましい実施形態では、Ｘ＋は、リチウムカチオンを表す。
【００３４】
言及され得る特定の式ＩＩＩの水素化ホウ素アルカリ金属には、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム（Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標））、水素化トリエチルホウ素カリウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素ナトリウム（Ｎ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素カリウム（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））、トリイソアミル水素化ホウ素リチウム（ＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））およびトリイソアミル水素化ホウ素カリウム（ＫＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））が含まれる。
【００３５】
より特定の実施形態では、式ＩＩＩの水素化ホウ素アルカリ金属は、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム、およびトリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素カリウムからなる群から選択される。好ましい実施形態では、水素化ホウ素アルカリ金属は、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウムである。
【００３６】
疑義を回避するために、本明細書に記載される方法では、該水素化ホウ素アルカリ金属のうちの２つ以上の混合物が使用され得る。しかしながら、本発明の特定の実施形態では、１つのみの水素化ホウ素アルカリ金属が提供される。
【００３７】
水素化ホウ素アルカリ金属の量は、反応が進行する（例えば、所定の速度で、収率を最大化し、反応時間を最小化するなど）のに十分な量でなければならない。例えば、反応中に存在する水素化ホウ素アルカリ金属の量は、式ＩＩの化合物に対して少なくとも約１（例えば、少なくとも約２）当量（すなわち、モル当量）である。特定の実施形態では、存在する水素化ホウ素アルカリ金属の量は、式ＩＩの化合物に対して約１〜約１０当量（例えば、２〜９当量）である。好ましい実施形態では、存在する水素化ホウ素アルカリ金属の量は、式ＩＩの化合物に対して約２〜約５（例えば、約２〜約３）当量である。
【００３８】
本明細書では、本発明の方法は、追加のアルカリ金属塩の存在下でも実施されると述べられている。追加のアルカリ金属塩を水素化ホウ素アルカリ金属と組み合わせることにより、追加のアルカリ金属塩の不在での反応と比較して、変換レベルが増加し、反応時間が短縮され、必要とされる水素化ホウ素アルカリ金属の当量がより少ないことがわかった。アルカリ金属塩の一般的な例には、アルカリ金属酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、シアン化物、ハロゲン化物、水酸化物、ヨウ素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫化物、硫酸塩、およびテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。特定の実施形態では、追加のアルカリ金属塩は、ハロゲン化アルカリ金属である。
【００３９】
言及され得る特定のアルカリ金属塩には、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ルビジウム、塩化ルビジウム、臭化ルビジウム、ヨウ化ルビジウム、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、およびヨウ化セシウムが含まれる。好ましい実施形態では、追加のアルカリ金属塩は、臭化リチウムなどのハロゲン化リチウムである。
【００４０】
追加のアルカリ金属塩の量は、反応が進行する（例えば、所定の速度で、収率を最大化し、反応時間を最小化するなど）のに十分な量でなければならない。例えば、反応に使用される追加のアルカリ金属塩は、式ＩＩの化合物に対して少なくとも約１当量（すなわち、モル当量）のアルカリ金属カチオン（例えば、Ｌｉ＋）を含有する。特定の実施形態では、追加のアルカリ金属塩は、式ＩＩの化合物に対して約１〜約６当量（例えば、２〜５当量）のアルカリ金属カチオンを含有する。好ましい実施形態では、追加のアルカリ金属塩は、式ＩＩの化合物に対して約１．５〜約３当量のアルカリ金属カチオンを含有する。
【００４１】
疑義を回避するために、本明細書に記載される方法では、該追加のアルカリ金属塩のうちの２つ以上の混合物が使用され得る。しかしながら、本発明の特定の実施形態では、追加のアルカリ金属塩が１つだけ存在する。
【００４２】
疑義を回避するために、追加のアルカリ金属塩はいつでも反応に添加され得る。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物を追加のアルカリ金属塩と接触させた後、式ＩＩの化合物を水素化ホウ素アルカリ金属と接触させる。
【００４３】
本発明の方法は、典型的には、溶媒、例えば、水素化ホウ素還元剤との使用に好適であるとして当業者に知られている溶媒（または、溶媒混合物）の存在下で行われる。本発明の方法での使用に好適であり得る一般的な溶媒には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素が含まれる。好ましい実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランまたは特に２−メチルテトラヒドロフランなどのエーテルである。
【００４４】
溶媒系が２−メチルテトラヒドロフランから本質的になる本発明の方法が特に有利である。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、溶媒混合物が少なくとも９０％（重量％の溶媒）の２−メチルテトラヒドロフラン、好ましくは少なくとも９５重量％の溶媒を含むことを意味する。この溶媒系の選択により、反応を比較的高い温度（例えば、２−メチルテトラヒドロフランの沸点をはるかに超える温度である９０〜１００℃）で実行することができるため、はるかにより短い時間（例えば、溶媒系が主にテトラヒドロフランである場合の約２４時間と比較して、約２時間）で反応を十分な収率で完了させることが可能である。
【００４５】
２−メチルテトラヒドロフランから本質的になる溶媒系は、追加のアルカリ金属塩が存在するかどうかに関係なく、３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンと水素化ホウ素アルカリ金属との反応によりブプレノルフィンが生成される反応の有用な溶媒でもある。したがって、本発明の第２の態様では、ブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法が提供され、ここで、本方法は、２−メチルテトラヒドロフランを含む溶媒系中で３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを水素化ホウ素アルカリ金属と接触させることを含む。第１および第３の態様の好ましい実施形態に関して本明細書に記載される特徴は、この第２の態様に関しても適用される。
【００４６】
本発明の方法は、室温で、または好ましくは高温で実施され得る。例えば、本発明の方法は、約３０℃より高い温度、例えば、約５０℃より高い温度、約７０℃より高い温度、約９０℃より高い温度、または還流温度で実施され得る。この反応は、最高約２００℃の温度で実施され得る。本発明の方法の上限温度は、一般に、式ＩまたはＩＩの化合物の分解が顕著になる温度に依存する。したがって、特定の実施形態では、本発明の方法は、最高約１５０℃（例えば、約５０℃〜約１４０℃、６０℃〜約１３０℃、７０℃〜約１２０℃、８０℃〜約１１０℃、例えば、約９０℃〜約１００℃）の温度で実施され得る。有利なことに、本発明の方法は、比較的低い温度（すなわち、１５０℃以下）で行われ得、それにより、良好な収率および効率を維持しながら、製造中に特殊な加熱装置の必要性を回避できる。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、好適な溶媒からの結晶化によりさらに精製され得る。例えば、式Ｉの化合物を溶解して、溶媒（特に、有機溶媒、例えば、アルコール）中のその化合物の溶液を得ることができる。式Ｉの化合物（溶媒中）は、式Ｉの化合物の結晶化を促進するために異なる溶媒で希釈され得る。特定の実施形態では、その異なる溶媒は、水である。
【００４８】
本発明の所与の態様、特徴、またはパラメータにおける選好および選択肢は、特に文脈に示されない限り、本発明のすべての他の態様、特徴、およびパラメータにおける任意のおよびすべての選好および選択肢と組み合わせて開示されているよう見なされるべきである。例えば、水素化ホウ素アルカリ金属の任意の好ましい定義および／または量は、追加のアルカリ金属塩の任意の好ましい定義および／または量と組み合わされ得る。
【００４９】
したがって、本発明のさらなる実施形態では、本方法は、
（ｉ）式ＩＩの化合物、またはその塩と、
（ｉｉ）追加のアルカリ金属塩と、を含む混合物に水素化ホウ素アルカリ金属を添加することを含む方法である。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物がブプレノルフィンである方法であり、本方法は、３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンまたはその塩を、
（ｉ）トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される水素化ホウ素アルカリ金属、ならびに
（ｉｉ）追加のハロゲン化アルカリ金属と接触させることを含む。
【００５１】
この実施形態では、水素化ホウ素アルカリ金属の量は、式ＩＩの化合物に対して約２〜約５当量であり得、かつ／または存在する追加のハロゲン化アルカリ金属の量は、式ＩＩの化合物に対して約１．５〜約３当量であり得る。
【００５２】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物が形成された後に酸化剤を添加することをさらに含む。用語「酸化剤」は、本明細書で使用される場合、他の物質を酸化する能力を有する物質を指す。好適な酸化剤には、アミンＮ−オキシド、漂白剤、無機過ボレート、無機過酸化物、金属酸化物、有機ペリオジナン、有機過酸化物、有機過酸、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、およびオゾンが含まれ得る。
【００５３】
特定の実施形態では、酸化剤は、アミンＮ−オキシドである。これに関して言及され得る特定のアミンＮ−オキシドには、トリエチルアミンＮ−オキシドおよびトリメチルアミンＮ−オキシドなどのトリアルキルアミンＮ−オキシド、ならびにＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、およびその混合物などの環状アミンＮ−オキシドが含まれる。理論に拘束されることを望まないが、本発明の方法で使用するために、アミンＮ−オキシド中の必要な窒素原子は、理想的にはｓｐ３混成であると考えられる。したがって、特定の実施形態では、アミンＮ−オキシドは、トリメチルアミンＮ−オキシドおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドからなるリストから選択される。好ましい実施形態では、アミンＮ−オキシドは、トリメチルアミンＮ−オキシドである。
【００５４】
本明細書に記載される酸化剤の使用は、追加のアルカリ金属塩が存在するかどうかに関係なく、ブプレノルフィンおよび水素化ホウ素試薬を伴う反応で特に有用である。
【００５５】
適切な分析技法（例えば、クロマトグラフィー）を使用して決定され得るように、ブプレノルフィンの形成が完了に近づくと、未反応の水素化ホウ素試薬がクエンチされ得る。好適なクエンチ試薬には、一級アルコール（例えば、メタノールおよび／またはエタノール）、二級アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）、および三級アルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール）などのアルコールが含まれる。水素化ホウ素試薬をメタノールなどのアルコールでクエンチすると、対応するボランが生成されることが知られている。用語「クエンチ」は、本明細書で使用される場合、特定の化学反応を停止するために必要とされ得る化学操作を指す。これは、例えば、別の試薬（例えば、メタノール）を反応混合物に添加することにより達成され得る。クエンチは、多くの場合、望ましくない副産物の形成を防ぐために実施され、副産物は、出発試薬と反応の生成物との過剰反応に起因し得る。
【００５６】
これらの方法で酸化剤を使用すると、アルコールクエンチにより生成されたボランを、部分的または完全にかのいずれかで、対応するホウ酸エステルに急速に酸化することが効果的であることがわかっている。ボランのホウ酸エステルへの変換により、オピオイドの望ましくない副産物の形成が大幅に低減される。ブプレノルフィンのシクロプロピルメチル部分は、アルコールクエンチにより生成されたボランとの反応に対して脆弱であり、後処理で副産物（ノルブプレノルフィンおよびＮ−ブチル−ブプレノルフィンなど）の形成につながることがわかっている。したがって、そのような反応における酸化剤の使用は、特に有利である。したがって、本発明の第３の態様では、ブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が提供され、本方法は、
（ｉ）３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを水素化ホウ素アルカリ金属と接触させるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた混合物に酸化剤を添加するステップと、含む。
【００５７】
本方法では、ステップ（ｉ）で得られた混合物は、典型的には、例えば、アルコールを添加することによりクエンチされる。また、酸化剤の導入前に、３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンと水素化ホウ素アルカリ金属とを含有する反応混合物に水を導入しない（すなわち、水性クエンチを実施しない）ことも好ましい。これは、副産物（３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを伴う反応の場合のノルブプレノルフィンなど）の形成を低減するのに役立つ。酸化剤は、水溶液の形態を含む任意の形態で導入され得るが、酸化剤は、好ましくは非水性形態で提供される。
【００５８】
本発明の第１および第２の態様に関して本明細書に記載される特徴は、この第３の態様に関しても適用される。
【００５９】
添加される酸化剤の量は、アルコールクエンチにより生成されたボランを迅速かつ効率的に酸化する、つまりブプレノルフィンとボランとの間のさらなる反応を停止するのに十分でなければならない。本発明の特定の実施形態では、添加される酸化剤の量は、反応混合物に添加される水素化ホウ素アルカリ金属の総量に対して少なくとも約１当量（すなわち、モル当量）、および好ましくは少なくとも約３当量である。添加される酸化剤の量は、クエンチ時に残っている水素化ホウ素アルカリ金属の量ではなく、最初に添加された水素化ホウ素アルカリ金属の量に基づいて計算されることが好ましい。例えば、合計約１モルの水素化ホウ素アルカリ金属が本発明の方法で使用される場合、少なくとも約１モルの酸化剤がクエンチ段階で添加されるべきである。特定の実施形態では、添加される酸化剤の量は、反応混合物に添加される水素化ホウ素アルカリ金属の総量に対して約１〜約１０当量である。好ましい実施形態では、添加される酸化剤の量は、水素化ホウ素アルカリ金属に対して約３〜約７当量である。
【００６０】
酸化剤は、典型的には、反応混合物に添加される前に溶媒と混合される。好適であり得る溶媒には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールが含まれる。好ましい実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【００６１】
酸化剤が添加されると、本方法は、室温または高温で実施され得る。本発明の特定の実施形態では、酸化剤との反応は、高温で実施される。例えば、本方法は、約３０℃より高い温度、例えば、約５０℃より高い温度、約７０℃より高い温度、または約９０℃より高い温度で実施され得る。本方法の上限温度は、一般に、式Ｉの化合物の分解が顕著になる温度に依存する。したがって、特定の実施形態では、本発明の方法は、最高約１５０℃（例えば、約５０℃〜約１４０℃、６０℃〜約１３０℃、７０℃〜約１２０℃、８０℃〜約１１０℃、例えば、約９０℃〜約１００℃）の温度で実施され得る。
【００６２】
酸化剤としてアミンＮ−オキシドを使用すると、典型的に、分解生成物として対応するアミンの形成につながる。アミン分解生成物、例えば、トリメチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの除去が、低不純物レベルでブプレノルフィン生成物の一貫した高収率を有利にもたらすことがわかった。反応混合物からの望ましくないアミン、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの除去は、塩酸水溶液を含有するスクラバーへの反応容器のヘッドスペースの窒素スイープを行うことにより達成され得る。
【００６３】
さらなる実施形態では、酸化剤の添加を伴う方法により生成される式Ｉの化合物は、好適な溶媒からの結晶化によりさらに精製され得る。例えば、式Ｉの化合物を溶解して、溶媒中のその化合物の（特に、有機溶媒、例えば、アルコール）溶液を得ることができる。式Ｉの化合物（溶媒中）は、式Ｉの化合物の結晶化を促進するために異なる溶媒で希釈され得る。特定の実施形態では、その異なる溶媒は、水である。
【００６４】
式ＩＩの化合物は既知であるか、または当業者に既知の標準的なステップまたは変換を使用して既知の化合物から容易に誘導／合成され得る。しかしながら、本発明のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物、
【化１４】
2020536974.tif 000016
またはその塩（式中、Ｒ２ｂ、Ｗｂ、およびＺｂは、それぞれＲ２、Ｗ、およびＺに従って定義される）を式Ｖの化合物と反応させることを含む方法により最初に形成され、
【化１５】
2020536974.tif 000017
式中、Ｒ７は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、またはＣ３−１２シクロアルキルを表し、これらの基は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ３−１２シクロアルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され、Ｙは好適な脱離基を表す。
【００６５】
用語「脱離基」は、本明細書で使用される場合、ヘテロリティック結合開裂の結果として親分子を離れる分子断片を指す。脱離基は、陰イオンまたは中性分子種であり得る。一般的なアニオン性脱離基には、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲン化物、ならびにメシレートおよびトシレートなどのスルホン酸エステルが含まれる。一般的な中性脱離基には、水、アンモニア、およびメタノールが含まれる（したがって、Ｙはそれぞれ−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＯＭｅを表す）。
【００６６】
言及され得る特定のＲ７基には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルが含まれ、これらの各々は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換される。好ましい実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、または−ＣＨ２−シクロプロピルを表す。
【００６７】
式ＩＩの化合物が３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンである本発明の実施形態では、本方法は、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンを３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンに変換する先行するステップをさらに含む。この変換は、例えば、本明細書に記載される方法のいずれかにより達成され得る。
【００６８】
本発明の特定の実施形態では、式Ｖの化合物中のＹは、ハロゲン化物またはスルホン酸エステル基を表す。好ましい実施形態では、Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、またはトシレートを表す。
【００６９】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との間の反応を伴う本発明の実施形態では、式ＩＶとＶの化合物との間の反応は、無機塩基の存在下で実施され得る。言及され得る無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、および三塩基性リン酸カリウムが含まれる。好ましい実施形態では、無機塩基は、三塩基性リン酸カリウムである。
【００７０】
式Ｖの化合物の量は、式ＩＶの化合物との反応を完全に進行させるのに十分でなければならない。例えば、反応に使用される式Ｖの化合物の量は、式ＩＶの化合物に対して少なくとも約１当量（すなわち、モル当量）である。特定の実施形態では、使用される式Ｖの化合物の量は、式ＩＶの化合物に対して約１〜約５当量（例えば、１．５〜３当量）である。
【００７１】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応を伴う本発明の実施形態では、これらの化合物間の反応は、典型的には、溶媒の存在下で行われる。そのような反応での使用に好適であり得る溶媒には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素が含まれる。好ましい実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
【００７２】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との間の反応は、室温または高温で実施され得る。例えば、反応は、約３０℃を超える温度、例えば、約４０℃を超える温度、または約５０℃を超える温度で実施され得る。好ましくは、本方法は、約５０℃の温度で実施される。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態では、本方法は、本明細書で定義される式Ｖの化合物、またはその塩を、
（ｉ）式ＩＶの化合物と、
（ｉｉ）無機塩基と、を含む混合物と接触させることを含む方法である。
【００７４】
本発明の別の実施形態、特に式ＩＩの化合物が３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンである実施形態では、式ＩＩの化合物は、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンから形成され得る。
【００７５】
したがって、ブプレノルフィンを形成するための方法が提供され、本方法は、
（ｉ）３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンを３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンに変換することと、
（ｉｉ）本明細書に記載される方法に従って、該３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンをブプレノルフィンに変換することと、を含む。
【００７６】
３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンは、当業者に既知の任意の方法、例えば、米国特許第ＵＳ８，２３２，３９７号に記載されている方法により合成され得る。
【００７７】
式ＩＶの化合物の遊離塩基および塩の両方は、式ＩＩの化合物を生成する方法で使用され得る。当業者に既知の任意の方法を使用して、対応する遊離塩基から式ＩＶの化合物の塩を形成することが可能であり得る。例えば、そのような塩は、適切な反応条件下で、例えば、溶媒（例えば、水、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物）の存在下で、例えば、室温以上（例えば、室温〜１０５℃）で式ＩＶの化合物を酸（例えば、有機酸）と会合させ、続いて、溶媒を除去して、単離された塩（または、溶媒和物）を得ることにより形成され得る。この方法または他の方法で得られた塩は、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、当業者に既知の任意の方法により異なる塩にも変換され得る。
【００７８】
言及され得る特定の塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオル酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、またはヨウ化物）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−、もしくはクロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩、または１，５−ナフタレン−ジスルホン酸塩）、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、および硝酸塩などが含まれる。
【００７９】
言及され得る式ＩＶの化合物のより特定の塩（例えば、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィン）には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。したがって、特定の実施形態では、式ＩＶの化合物（例えば、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィン）は、トリフルオロ酢酸塩である。
【００８０】
ＷおよびＺの一方がＳを表し、他方が−ＣＨ（ＣＮ）−を表す式Ｉの化合物は、ジエンがチオアルデヒドとの［４＋２］環状付加付加物の形で保護されている保護ジエン系を効果的に表す。そのような化合物は、式ＶＩの化合物を調製するために使用され得、
【化１６】
2020536974.tif 000018
式中、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれＲ１およびＲ２に関して定義された通りである。この方法は、例えば、当業者に知られているであろう条件下で、レトロディールスアルダー反応により達成され得る。好適な条件には、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．９３，２０１５，４９２−５０１（スキーム１２）に開示されている条件が含まれる。したがって、この方法は、オリパビンおよび構造的に関連する化合物の形成に有用であり得る。
【００８１】
本発明のさらなる態様では、上記で定義される式ＶＩの化合物（例えば、オリパビン）を調製するための方法が提供され、本方法は、
（ｉ）本明細書に開示される方法のいずれか１つに従って式ＩＩの対応する化合物を脱メチル化することにより、式Ｉの化合物（例えば、ＷおよびＺの一方がＳを表し、他方が−ＣＨ（ＣＮ）−を表すもの）を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、その方法から得られた式Ｉの化合物を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物（例えば、ＷおよびＺの一方がＳを表し、他方が−ＣＨ（ＣＮ）−を表すもの）を好適な条件下で反応させて、レトロディールスアルダー反応を実施して、式ＶＩの化合物を形成するステップと、を含む。
【００８２】
本発明のさらなる実施形態では、上記で定義される式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法が提供され、本方法は、
（ｉ）本明細書に開示される方法のいずれか１つに従って、上記で定義される式ＩＩの化合物を脱メチル化することにより、式Ｉの化合物を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、その方法から得られた式Ｉの化合物を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）そのように形成された式Ｉの化合物を、当業者に既知の反応条件下で、例えば、溶媒（例えば、水、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物）の存在下で、例えば、室温以上（例えば、室温〜１０５℃）で、酸（例えば、有機酸）と会合させ、続いて、溶媒を除去して、単離された塩（または、溶媒和物）を得るステップと、を含む。この方法または他の方法で得られた塩は、当業者に既知の任意の方法により異なる塩にも変換され得る。
【００８３】
本発明のさらなる実施形態では、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を調製するための方法が提供され、本方法は、
（ｉ）本明細書に開示される方法のいずれか１つに従って、上記で定義される式ＩＩの化合物を脱メチル化することにより、式Ｉの化合物を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、ステップ（ｉ）から得られた式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）そのように形成された式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体と会合させるステップと、を含む。
【００８４】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に開示される方法のいずれか１つにより得られる式Ｉの化合物（例えば、ブプレノルフィン）またはその薬学的に塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含む、医薬組成物が提供される。
【００８５】
本発明の方法の生成物は、式Ｉの化合物の誘導体（例えば、アセトトルフィン、および遊離ヒドロキシル基の他のアシル誘導体）、およびその薬学的に許容される塩の調製のためのさらなる方法において有用であり得、本方法は、
（ｉ）本明細書に開示される方法のいずれか１つに従って、上記で定義される式ＩＩの化合物を脱メチル化することにより、式Ｉの化合物を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、その方法から得られた式Ｉの化合物を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）そのように形成された式Ｉの化合物を、当業者に既知の反応条件下で、例えば、溶媒（例えば、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはそれらの混合物）の存在下で、例えば、室温以上（例えば、室温〜１０５℃）で、好適な化学試薬（例えば、有機酸塩化物）と会合させ、続いて、当業者に既知の適切な単離技法を行うステップと、を含む。この方法または他の方法で得られた誘導体は、当業者に既知の任意の方法により異なる誘導体にも変換され得る。
【００８６】
一例として、アセトトルフィンは、上記の適切な条件下で、式Ｉの化合物をアセチル供与体（塩化アセトイルまたは無水酢酸など）と反応させる方法により作製され得る。
【００８７】
本発明の第１〜第３の態様の方法により得られた式Ｉの化合物は、当技術分野で使用される標準技法、例えば、クロマトグラフィー、結晶化、溶媒の蒸発、および／または濾過により分離および／または単離され得る。
【００８８】
Ｏ−脱メチル化ステップの生成物に存在するある特定の不純物のレベルを低減するために、精製が実施され得る。そのような不純物には、Ｒ１が水素（例えば、ノルブプレノルフィン）である式Ｉの化合物の誘導体が含まれる。所与の試料に存在するそのような不純物の量は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）などの当業者に既知の任意の従来の方法、または本明細書に開示される任意の方法により決定され得る。
【００８９】
本明細書に記載される方法は、バッチプロセスとして操作されても、連続プロセスとして操作されてもよく、任意の規模で行われ得る。
【００９０】
一般に、本明細書に記載される方法は、より高いレベルの変換を達成し、かつ／または、例えば、困難および／もしくは高価な精製ステップを必要とし得る望ましくない副産物（望ましくない副反応の結果として）の生成がより少なくなり得るという利点を有し得る。特に、形成され得るある特定の不純物、特に式Ｉの化合物（式中、Ｒ１が水素またはｎ−ブチルである）の量を低減することが望ましく、それは、これらの不純物が、式ＩＩの出発化合物とともに、所望の生成物から分離することが特に困難になり得るためである。本方法は、先行技術に記載されているものよりも経済的または効率的でもあり得る。
【００９１】
本明細書に記載される方法は、式Ｉの化合物が、先行技術に開示されている方法と比較して、より少ない時間を必要とし、より少ない試薬および／もしくは溶媒を使用し、かつ／またはより少ない反応ステップ（例えば、明確な／別個の反応ステップ）を必要とする、より低コストで、かつ／または材料の使用量および／もしくは浪費がより少ない様式で生成され得るという利点も有し得る。
【００９２】
また、本明細書に記載される方法は、例えば、腐食性試薬および／または高温（例えば、ＫＯＨを使用して脱メチル化が達成される場合に伴われる）を用いて作業するのに毒性またはその他の危険性があり得る試薬または処理条件で作業する必要性も低減し得る。さらに、本明細書に記載される方法は、特殊な機器を必要とする特に高温（例えば、１５０℃を超える温度）の必要性を回避しながら、高レベルの変換も達成し得る。
【００９３】
以下の実施例は、本明細書に記載される本発明の方法の単なる例示的な例である。
【００９４】
使用したすべての機器、試薬、および溶媒は、例えば、ガラス器具、加熱装置、およびＨＰＬＣ装置などの標準的な実験装置であった。
【実施例】
【００９５】
実施例１−３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンのメチルシクロプロピル化
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンＴＦＡ塩（５０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ、アッセイ：８５％）とＫ３ＰＯ４（６６．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）との混合物を、（ブロモメチル）シクロプロパン（１１．４ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、少なくとも２４時間５０±５℃まで加熱した。存在する３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンのレベルがＵＰＬＣ／ＭＳを使用して１％以下であることが判明した場合、反応は完了したとみなした。
【００９６】
次いで、混合物を４０±５℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（２５０．０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。得られた相を分離させ、水相を廃棄した。混合物を再び水（２５０ｍＬ）で処理し、さらに１０分間撹拌した。相を分離させ、水相を廃棄した。有機相に２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）を添加し、大気圧下で約６体積を留去した。混合物を再び２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）で処理し、大気圧下で約６体積（すなわち、出発オピオイド１グラム当たり６ｍＬの溶媒）を再び留去した。得られた混合物を、さらに精製することなく実施例２で使用した。
【００９７】
実施例２−３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンの脱メチル化
別の容器で、ＬｉＢｒ（１１．９３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）で処理し、ＬｉＢｒが溶解するまで混合物を室温で撹拌した。
【００９８】
実施例１の生成物混合物をＬｉＢｒ混合物に添加し、大気圧下で約６体積を留去した。混合物を２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）で処理し、大気圧下で約６体積を留去した。混合物を２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）でさらに処理し、大気圧下で約６体積を留去した。
【００９９】
混合物を５０±５℃まで冷却し、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）１Ｍ、２２０．３ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で加熱し、反応温度が１００±５℃に達するまで大気圧下で蒸留した。混合物を１００±５℃で少なくとも１時間加熱した。３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンレベルがＵＰＬＣ／ＭＳを使用して０．１％以下であることが判明した場合、反応は完了したとみなした。次いで、混合物を６０±５℃まで冷却した。
【０１００】
実施例３−ブプレノルフィンの単離
別の容器で、ＴＭＯ二水和物（８０．５８ｇ、７２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と混合した。ＴＭＯ二水和物が溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。
【０１０１】
ＴＭＯ混合物を実施例２のブプレノルフィン混合物にゆっくりと添加し、次いで、還流下で８時間加熱した。大気圧下で約３体積を留去し、次いで、混合物を２５±５℃まで冷却した。
【０１０２】
混合物を水（２５０ｍＬ）で処理し、少なくとも１時間撹拌した。混合物を、７〜８のｐＨに達するまでＡｃＯＨ（１１．７８ｇ）で滴下処理し、少なくとも３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２×５０ｍＬ）で２回すすぎ、４０±５℃で一晩真空乾燥して、ブプレノルフィン（３４．４ｇ、７４ｍｍｏｌ、＞９９．５％純度）をオフホワイトの固体として得た。
【０１０３】
実施例４−３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンのメチルシクロプロピル化
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンＴＦＡ塩（２０．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、アッセイ：８５％）とＫ３ＰＯ４（２６．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）との混合物を、（ブロモメチル）シクロプロパン（４．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、少なくとも２４時間５０±５℃まで加熱した。存在する３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンのレベルがＩＰＣを使用して０．２％以下であることが判明した場合、反応は完了したとみなした。
【０１０４】
次いで、混合物を４０±５℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（１００．０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。得られた相を分離させ、水相を廃棄した。混合物を再び水（１００ｍＬ）で処理し、さらに１０分間撹拌した。相を分離させ、水相を廃棄した。有機相に２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、大気圧下で約６．６体積を留去した。混合物を再び２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で処理し、大気圧下で約６．６体積を再び留去した。得られた混合物を、さらに精製することなく実施例５で使用した。
【０１０５】
実施例５−３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンの脱メチル化
別の容器で、ＬｉＢｒ（４．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で処理し、ＬｉＢｒが溶解するまで混合物を室温で撹拌した。
【０１０６】
実施例４の生成物混合物をＬｉＢｒ混合物で処理し、大気圧下で約６．６体積を留去した。混合物を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で処理し、カールフィッシャー体積滴定により測定されるように、上清が４４０ｐｐｍ未満の水を含有するまで、大気圧下で約６．６体積を留去した。混合物を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で処理し、大気圧下で約６．６体積を留去した。
【０１０７】
混合物を５０±５℃まで冷却し、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）１Ｍ、８８．１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で加熱し、反応温度が１００±５℃に達するまで、大気圧下で約６．６体積を蒸留した。混合物を１００±５℃で少なくとも１時間加熱した。３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンレベルがＵＰＬＣ／ＭＳを使用して０．１％以下であることが判明した場合、反応は完了したとみなした。次いで、混合物を６０±５℃まで冷却した。
【０１０８】
実施例６−ブプレノルフィンの単離
別の容器で、ＴＭＯ二水和物（３２．３２ｇ、２９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）と混合した。ＴＭＯ二水和物が溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。
【０１０９】
実施例５のブプレノルフィン混合物を、還流を維持する速度でＴＭＯ混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を還流状態に８時間保時し、次いで、２５±５℃まで冷却した。
【０１１０】
混合物を５．２〜５．４のｐＨに達するまで１０％のＡｃＯＨ水溶液（１０３．７ｍＬ）でゆっくり処理した。相を分離させ、水相を廃棄した。混合物を水（４５．４ｍＬ）で処理し、少なくとも１時間撹拌した。相を分離させ、水相を廃棄し、大気圧下で約６体積を蒸留した。混合物をＭｅＣＮ（７５．６ｍＬ）で処理し、大気圧下で約５体積を蒸留した。混合物を水（４５．４ｍＬ）で処理し、大気圧下で約５体積を蒸留し、０±５℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（４５．４ｍＬ）ですすぎ、４０±５℃で一晩真空乾燥して、ブプレノルフィン（１３．８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、＞９９．５％純度）をオフホワイトの固体として得た。
【０１１１】
実施例７−脱メチル化反応の重要なパラメータの分析
３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンのブプレノルフィンへの脱メチル化を、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（または、Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標））、臭化リチウム、および２−メチルテトラヒドロフランを使用して調査した。指定されている場合を除き、使用した方法は実施例５に記載した方法に従った。以下の表１の実験番号１〜２９を参照されたい。
【０１１２】
実験番号１１〜１７には、実施例４に記載される（すなわち、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンに対して約４当量のＫ３ＰＯ４および１．５当量のシクロプロピルメチルブロミドを使用する）条件を使用して、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンをアルキル化して、３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを形成する前のステップが含まれた。
【０１１３】
結果
以下の表１は、異なる量の水素化ホウ素アルカリ金属および臭化リチウムを使用して、異なる反応温度で２４時間の反応時間後に得られた結果を示す。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）、Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）、および臭化リチウムの量を、使用する出発ブプレノルフィン誘導体（例えば、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンまたは３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィン）の量に対するモル当量として表す。
表１−３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンの脱メチル化
【表１】
2020536974.tif 000019
【０１１４】
実施例８−ブプレノルフィンの単離のための重要なパラメータの分析
ブプレノルフィンの単離を、実施例７で生成されたブプレノルフィン、酸化剤としてのトリメチルアミンＮ−オキシド、および好適な溶媒の混合物を使用して、実施例６に記載された方法を使用して評価した。
【０１１５】
結果
以下の表２は、特に明記しない限り、異なる量のトリメチルアミンＮ−オキシドを異なる溶媒とともに使用し、異なる反応温度、および反応ヘッドスペースの活性窒素スイープの有無で、少なくとも８時間の反応時間後に得られた結果を示す。トリメチルアミンＮ−オキシドの量を、実施例７で使用した水素化ホウ素アルカリ金属の量に対するモル当量として表す。
表２−ブプレノルフィンの単離
【表２】
2020536974.tif 000020
【表３】
2020536974.tif 000021
【０１１６】
水素化ホウ素に対して少なくとも約３モル当量の酸化剤（式ＩＩの化合物に対して約８〜１０モル当量に対応する）の添加により、不純物の抑制が最適化され、高レベルの純度のブプレノルフィンが高収率で提供されることがわかった。特に、ＭｅＯＨ中のトリメチルアミンＮ−オキシドを使用することにより、過剰のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）、およびＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）に由来する対応する副産物をクエンチできることがわかった。ホウ素含有副生物をトリメチルアミンＮ−オキシドでクエンチすることにより、不純物、すなわちノルブプレノルフィンの抑制が達成された。
【０１１７】
さらに、反応容器のヘッドスペースの窒素スイープにより、トリメチルアミンＮ−オキシドの分解生成物であるトリメチルアミンの除去が促進されることがわかった。この方法でのトリメチルアミンの除去により、低不純物レベルでブプレノルフィン生成物の一貫して高い収率が有利に達成されることがわかった。
【０１１８】
実施例９−３−Ｏ−メチル−Ｎ−メチルブプレノルフィンの脱メチル化
【化１７】
2020536974.tif 000022
【０１１９】
Ｎ２雰囲気下で、３−Ｏ−メチル−Ｎ−メチルブプレノルフィン（９．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）とＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を４０℃まで加熱し、ＭｅＴＨＦ（１６ｍＬ）中のＬｉＢｒ（３．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の混合物で処理し、続いて、注射器を介してトリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）１Ｍ、５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理した。投入は発熱性で、ガスの発生とともに５０℃に達した。次いで、反応混合物を７０℃まで１６時間加熱し、その時点で０．１％の３−Ｏ−メチル−Ｎ−メチルブプレノルフィンが残っていることがわかった（ＵＰＬＣによる）。混合物を９０℃まで加熱し、５３ｍＬの溶媒を収集した。得られた混合物を６０℃まで冷却し、さらに精製することなく実施例１０で使用した。
【０１２０】
実施例１０−Ｎ−メチルブプレノルフィンの単離
実施例９のＮ−メチルブプレノルフィン混合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＴＭＯ二水和物（２７．２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ガスの発生を伴う発熱が観察された。次いで、反応混合物を還流下で加熱し、３０ｍＬの溶媒を留去し、次いで、２５℃まで冷却すると、スラリーが形成された。
【０１２１】
混合物を水（４６ｍＬ）で処理し、続いて、混合物がｐＨ７に達するまでＡｃＯＨで処理した。相分離が起こり、二相混合物を１６時間撹拌した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。相を分離し、有機相を収集した。水相をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機相を濃縮し、ＭＴＢＥで粉砕した。得られたスラリーをＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、相を分離させた。
【０１２２】
有機相中に得られた沈殿物を濾過により収集して、Ｎ−メチルブプレノルフィン（１．１０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１２％の収率）を得た。有機相を収集し、濃縮して、Ｎ−メチルブプレノルフィンの２回目の収穫物を得た（２．４０ｇ、２７％の収率）。固体をＵＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【０１２３】
実施例１１−３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンの脱メチル化
【化１８】
2020536974.tif 000023
【０１２４】
Ｎ２雰囲気下で、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィン（２．４８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とＭｅＴＨＦ（２２．５ｍＬ）との混合物を４０℃まで加熱し、ＬｉＢｒ（０．８８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃まで加熱し、注射器を介してトリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）１Ｍ、１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＵＰＬＣ分析により、５．２％の３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンが残っていることが示され、混合物をさらにトリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。試料を取得し、ＵＰＬＣで分析すると、ノルブプレノルフィンへの完全な変換が示された。混合物を２０℃まで冷却し、さらに精製することなく実施例１２で使用した。
【０１２５】
実施例１２−ノルブプレノルフィンの単離
実施例１１のノルブプレノルフィン混合物を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ中のＴＭＯ二水和物（７．５８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ガスの発生を伴う発熱が観察された。次いで、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。得られた白色スラリーを２０℃まで冷却した。１２時間後、混合物を８０℃まで加熱し、１４ｍＬの溶媒を留去し、次いで、混合物を２０℃まで冷却した。
【０１２６】
混合物を水（５ｍＬ）で処理し、続いて、混合物がｐＨ７に達するまでＡｃＯＨで処理した。相を分離し、有機相をＭＴＢＥで処理し、超音波処理した。得られた沈殿物を濾過により収集して、ノルブプレノルフィン（１．１９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、５０％の収率）を得た。固体をＵＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【０１２７】
実施例１３−ＮＭＯを使用した３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンのブプレノルフィンへの脱メチル化
アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（７．４８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をジャケット付きのヨーロピアンフラスコにＮ２雰囲気下で投入した。その後、３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィン（３．３５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（１．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をスラリーに投入した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析のために試料を採取したときに、反応混合物を４０時間６０．０℃まで加熱した。分析により、３−Ｏ−メチルブプレノルフィンへの完全な変換が示された。反応混合物を４０．０℃まで冷却した。ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。攪拌を停止し、相を分離させた。水相を廃棄した。
【０１２８】
ジャケットを蒸留のために７５．０℃まで段階的に設定し、１５ｍＬの蒸留物を収集した。ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、蒸留を継続した。１５ｍＬの蒸留物を収集し（ポット温度７０．８℃）、次いで、反応物を２０℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下で２２時間保持した。ＬｉＢｒ（１．４５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）をフラスコに投入した。混合物を蒸留のために加熱し（ポット温度７６℃）、２５ｍＬの蒸留物を収集した。ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、続いて、ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）をさらに添加した。蒸留を継続し（ポット温度８２．１℃）、２５ｍＬの蒸留物を収集した。
【０１２９】
得られた混合物を３０．０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（３１．５ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて混合物に添加した。最初の１０ｍＬにより、ガス放出が発生したが、発熱はなかった。ジャケットを段階的に１１０．０℃まで加熱して、蒸留を可能にした。７４．９℃のポット温度で蒸留を開始した。ポット温度が９８．０℃に達したときに３５ｍＬの蒸留物を収集した。試料を採取し、ＵＰＬＣで分析すると、１５．０％の３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンが残っていることが示された。反応物を９８．０℃で２時間さらに加熱し、次いで、試料を採取し、ＵＰＬＣで分析すると、ブプレノルフィンへの完全な変換が示された。
【０１３０】
反応混合物を１５．０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を液滴添加した。添加により、初期発熱を伴うガスが発生した。温度は１５．０〜２０℃に上昇した。ヒーター／チラーのスイッチを切り、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２４．４ｍＬ、１１８．０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を、注射器を用いてゆっくりと添加した。添加により発熱が生じた（１９．０℃〜２７．０℃）。５ｍＬの４−メチルモルホリンＮ−オキシドの５０％溶液を添加した後、発熱は鎮静した。混合物を１８時間４０．０℃まで加熱した。濁った混合物に水（１５ｍＬ）を添加すると、ｐＨは、水層のｐＨペーパーで約１３と測定された。Ｌ−酒石酸（２．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。下部の水層のｐＨは、約９と測定された。攪拌を停止し、相を分離させた。水相を廃棄した。水（１５ｍＬ）を混合物に添加した。１０分後に撹拌を停止し、相を分離させた。
【０１３１】
廃棄された水相のｐＨは、約９であった。有機相を水（１５ｍＬ）、ＮａＣｌ（１．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、およびＬ−酒石酸（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１０分間撹拌した。攪拌を停止し、相を分離させた。水相を廃棄した。
【０１３２】
アセトニトリル（２５ｍＬ）を反応物に添加して、淡黄色のスラリーを得た。ジャケットを蒸留のために９０℃に設定した。ポット温度が７７．７℃に達したときに蒸留が開始し、２５ｍＬの蒸留物を収集した。アセトニトリル（２５ｍＬ）を投入した。ポット温度は８３．８℃に達し、２５ｍＬの蒸留物を収集した。３回目のアセトニトリル（２５ｍＬ）を投入した。ポット温度は８３．４℃に達し、２５ｍＬの蒸留物を収集した。４回目のアセトニトリル（２５ｍＬ）を投入した。最終ポット温度は８２．８℃であり、２０ｍＬの蒸留物を収集した。ジャケットを閉じ、反応スラリーを周囲温度で１７時間保持した。ジャケットを５．０℃に設定し、１時間エージングした。吸引濾過により固体を濾過した。湿ったケーキをアセトニトリル（２５ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥して、ブプレノルフィン（１．７７ｇ、３．８ｍｍｏｌ、４８％の収率）を得た。
【０１３３】
組み合わせた固体をＵＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲで分析した。ＵＰＬＣ／ＭＳによる純度プロファイルを表３に示す。
表３−純度プロファイル
【表４】
2020536974.tif 000024
【０１３４】
実施例１４−酸化剤が一切存在しない３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンの脱メチル化。
３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィン（１０．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１．７ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）をジャケット付きのヨーロピアンフラスコにＮ２雰囲気下で投入した。その後、アセトニトリル（４０ｍＬ））およびブロモメチルシクロプロパン（３．２０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をスラリーに投入した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析のために試料を採取したときに、反応混合物を１９時間４０．０℃まで加熱した（表４、エントリ１）。分析は、３−Ｏ−メチルブプレノルフィンへの９７％の変換を示した。ブロモメチルシクロプロパン（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析のために試料を採取すると（表４、エントリ２）、３−Ｏ−メチルブプレノルフィンへの９９．０％の変換が示された。混合物に水（５０ｍＬ）を添加した。サーキュレーターを９９．０℃に設定し、フラスコに短経路蒸留ヘッドを装備した。４５ｍＬを留去し、混合物を３０．０℃まで冷却した。混合物は、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で処理すると溶解した大きな黄色の塊を含有した。攪拌を停止し、相を分離させた。水相を廃棄した。水（５０ｍＬ）を有機相に添加し、混合物を５分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を廃棄した。
【０１３５】
サーキュレーターを７０．０℃に設定し、フラスコに再び短経路蒸留ヘッドを装備した。２６ｍＬの蒸留物を収集し、次いで、トルエン（３０ｍＬ）およびＬｉＢｒ（５．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。ＬｉＢｒは、フラスコの壁および底にケーキ状になっていたことが観察された。サーキュレーターの温度を１０７．０℃に設定した。２４ｍＬの蒸留物を９５．１℃で収集した。トルエン（３０ｍＬ）をポットに投入した。ポット温度を徐々に１１０．９℃まで上昇させ、３１ｍＬの蒸留物を収集した。トルエン（５０ｍＬ）をポットに投入した。ＬｉＢｒはここで、フラスコ内で自由流動性の固体になった。蒸留を継続し、２１ｍＬを収集した。最終ポット温度は、１１１．０℃であった。反応混合物を２０．０℃まで冷却し、２０．０℃で９４時間保持した。トルエン（２５ｍＬ）を反応混合物に投入した。得られた混合物を蒸留のために加熱し、３６ｍＬを収集した。混合物の内部温度は、１１０．８℃であった。反応混合物を２３．８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて混合物に添加した。温度は２３．８℃〜２４．３℃に上昇し、添加中に発泡が観察された。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を投入した。内部温度は、２４．７℃まで増加した。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を投入すると、添加中にガス放出が継続した。温度は、２５．２℃まで増加した。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を投入し投入すると、発熱は観察されなかったが、添加中に発泡が依然として観察された。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を投入し投入すると、発熱は観察されず、添加中に発泡が依然として観察された。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を投入し投入すると、発熱は観察されなかったが、添加中に発泡が依然として観察された。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を投入すると、添加中に発泡が依然として観察された。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を投入すると、添加中に発泡が依然として観察された。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を投入すると、添加中に発泡が依然として観察された。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液を投入した（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）。添加中に発泡は観察されなかった。追加のＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液を投入した（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）。反応混合物を８１．８℃で穏やかに還流するまで加熱した。１６時間後に試料を採取し（表４、エントリ３）、ＵＰＬＣ／ＭＳで分析すると、ブプレノルフィンへの９８．８％の変換が示された。２１時間後に試料を採取し（表４、エントリ４）、ＵＰＬＣ／ＭＳで分析すると、ブプレノルフィンへの９８．８％の変換、０．２％の残存３−Ｏ−メチルブプレノルフィン、および１．０％の残存ノルブプレノルフィンが示された。反応物を１５℃まで冷却した。１０％の酢酸水溶液（１ｍＬ）を添加した。添加は発熱性であり、かなりの発泡があった。追加の１０％の酢酸水溶液（１ｍＬ）を投入した。添加は発熱性であり、かなりの発泡があった。追加の１０％の酢酸水溶液を少しずつ添加すると、発泡は観察されなかったが、発熱は、これらの添加中ずっと残っていた。合計２８ｍＬの１０％の酢酸を投入した。反応混合物のｐＨは、約１４であった。
【０１３６】
反応混合物を４０℃まで加熱し、追加の１０％の酢酸水溶液（１０ｍＬ）を少しずつ添加した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相（３０ｍＬ）を廃棄した。有機相から試料を採取し（表４、エントリ５）、ＵＰＬＣ／ＭＳで分析した。追加の水（２５ｍＬ）を有機相に投入した。相を５分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相（３２ｍＬ）を廃棄した。水相のｐＨは、約１３であった。
【０１３７】
反応フラスコに短経路蒸留ヘッドを装備し、蒸留のために加熱した。７１．８℃の内部温度で蒸留物を収集し始めた。内部温度が９７℃に達したときに合計７５ｍＬを収集した。反応物を冷却し、２０．０℃に１７時間保った。水（５０ｍＬ）を投入し、反応物を蒸留のために加熱した。反応混合物は８１．７℃で還流しており、８４．０℃で突然のガス放出事象が起こった。ガス放出は、かなりの量の泡の形成に関連していた。収集された蒸留物の総量は、３８ｍＬであった。水（５０ｍＬ）を添加し、４０ｍＬの蒸留物を収集した。反応混合物の最終温度は、９８．９℃であった。反応混合物を３７．１℃まで冷却した。撹拌を停止し、相を分離させた。上部の乳白色の層の体積は、２０ｍＬであった。下部の水層の体積は、２０ｍＬであった。水層のｐＨは、約９であった。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。有機相から試料を採取し（表４、エントリ６）、ＵＰＬＣ／ＭＳで分析した。乳白色の水層（６０ｍＬ）を廃棄した。水層のｐＨは、約１３であった。水（５０ｍＬ）を有機相に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。透明な水層（５０ｍＬ）を廃棄した。水層のｐＨは、約９であった。水（５０ｍＬ）を有機相に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。透明な水層（５０ｍＬ）を廃棄した。水層のｐＨは、約７であった。
【０１３８】
アセトニトリル（５０ｍＬ）を反応混合物に投入した。反応混合物を蒸留のために加熱した。反応混合物は７０．０℃に達し、４０ｍＬの蒸留物の総量を収集した。反応混合物は、７０．０℃に達した。追加のアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加し、蒸留を継続した。反応混合物の温度が８１．５℃に達したときに５４ｍＬの蒸留物を収集した。追加のアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加し、蒸留を継続した。反応混合物の温度は８１．５℃に達したときに６０ｍＬの蒸留物を収集した。この時点で、反応混合物はスラリーであった。反応混合物を２０℃まで冷却し、１６時間保持した。固形物を濾過し、ペトリ皿で風乾して、３．６ｇ、７．７ｍｍｏｌを得た。固体をＵＰＬＣ／ＭＳで分析した（表４、エントリ７）。母液から試料を採取し（表４、エントリ８）、ＵＰＬＣ／ＭＳで分析した。
【０１３９】
ＵＰＬＣ／ＭＳで分析したウェットケーキの反応プロファイルおよび純度プロファイルを表４に示す。
表４．ＵＰＬＣ／ＭＳで分析したウェットケーキの反応プロファイルおよび純度プロファイル
【表５】
2020536974.tif 000025
【０１４０】
実施例１５−初期酸化剤クエンチなしの３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンの脱メチル化。
３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィン（３．３５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）をジャケット付きのヨーロピアンフラスコにＮ２雰囲気下で投入した。その後、Ｋ３ＰＯ４（６．６２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（１．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をスラリーに投入した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析のために試料を採取したときに、反応混合物を４２時間５０．０℃まで加熱した。分析により、３−Ｏ−メチルブプレノルフィンへの完全な変換が示された。反応混合物を４０．０℃まで冷却した。ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。水（２５ｍＬ）を有機相に添加し、混合物を１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。両方の水相から試料を採取すると、３−Ｏ−メチルブプレノルフィンの存在が示された。水相をプールし、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で再抽出した。水相を廃棄し、有機相をプールした。
【０１４１】
ジャケットを蒸留のために７０．０℃まで段階的に設定し、６１．０℃で３９ｍＬの蒸留物を収集した。ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、蒸留を継続した。２８ｍＬの蒸留物を収集した。この蒸留中、ポット温度は６９．８℃に達した。ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、蒸留を継続した。２８ｍＬの蒸留物を収集し、ポット温度は７８．７℃であった。ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、蒸留を継続した。２０ｍＬの蒸留物を収集した。この蒸留中、ポット温度は７９．７℃に達した。反応混合物を２０℃まで冷却し、ＬｉＢｒ（１．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）をフラスコに投入した。混合物を蒸留のために加熱した。ポット温度は８０．３℃に達し、２４．５ｍＬの蒸留物を収集した。
【０１４２】
得られた混合物を２５℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液（３５．５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて混合物に添加した。最初の１０ｍＬにより、ガス放出が発生したが、発熱はなかった。ジャケットを１０５．０℃まで段階的に加熱して、蒸留を可能にした。ポット温度が７４．５℃に達したときに蒸留が開始された。ポット温度が９０．９℃に達したときに２６ｍＬの蒸留物が収集され、次いで、試料を採取し（表５、エントリ１）、ＵＰＬＣ／ＭＳで分析した。反応物を１０２．０℃で２時間さらに加熱し、次いで、追加の試料を採取し（表５、エントリ２）、ＵＰＬＣ／ＭＳで分析すると、ブプレノルフィンへの完全な変換が示された。
【０１４３】
反応混合物を１５．０℃まで冷却した。試料を有機相から採取し（表５、エントリ３）、２０％の酢酸水溶液（１ｍＬ）を液滴添加した。添加によりガスが発生し、発熱が１４℃〜２３．５℃に進んだ。残りの２０％の酢酸水溶液（９ｍＬ）を一度に添加した。発泡は観察されなかったが、温度は３３．０℃まで上昇した。ｐＨを９に調整し、ＭＴＢＥ（１４ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。濁った水相を廃棄した。ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を有機相に投入し、続いて、水（２５ｍＬ）を投入した。混合物を５分間撹拌した後、撹拌を停止した。相を分離させ、水相を廃棄した。水相の曇りが少ないことが観察された。水（２５ｍＬ）を有機相に投入し、得られた混合物を４分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を廃棄した。試料を有機相から採取した（表５、エントリ４）。
【０１４４】
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２５．０ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）の５０％溶液を有機相に添加した。得られた混合物を４４．０℃まで１時間加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を廃棄した。水（２５ｍＬ）を有機相に投入した。得られた混合物を７分間撹拌し、次いで、撹拌を停止した。相を分離させた。水相を廃棄した。試料を有機相から採取した（表５、エントリ５）。
【０１４５】
アセトニトリル（２５ｍＬ）を有機相に添加し、反応混合物を蒸留のために加熱した。２３ｍＬの蒸留物を収集した。アセトニトリル（２５ｍＬ）を混合物に添加した。蒸留を継続した。３２ｍＬの蒸留物を収集したときに追加のアセトニトリル（２５ｍＬ）を投入した。アセトニトリル（２５ｍＬ）を投入し、２６ｍＬの蒸留物が収集されるまで蒸留を継続した。最後のアセトニトリル（２５ｍＬ）を投入し、２４ｍＬの蒸留物を収集した。反応混合物を５．０℃まで冷却し、１８時間撹拌した。形成された固体を濾過し、フィルター上で吸引乾燥させた。固体をＵＰＬＣ／ＭＳで分析した（表５、エントリ６）。
【０１４６】
ＵＰＬＣ／ＭＳで分析したウェットケーキの反応プロファイルおよび純度プロファイルを表５に示す。
表５．ＵＰＬＣ／ＭＳで分析したウェットケーキの反応プロファイルおよび純度プロファイル
【表６】
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【０１４７】
トリアルキルボランを事前または同時に酸化することなく、水素化ホウ素反応混合物の初期水性クエンチ（２０％の酢酸水溶液を使用）を実施すると、比較的高レベルのノルブプレノルフィンが形成される。
略語
【表７】
2020536974.tif 000027
【国際調査報告】
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