(57)【要約】ＳＡＬＬ４の機能を妨害する化合物が本明細書に提供される。これらの化合物の薬学的組成物および医学的使用も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩
【化２５】
2020536853.tif 000067
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈまたは任意に置換された、アルキル、カルボキシもしくはエステルである）。
【請求項２】
Ｚが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、ＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、エステルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
【化２６】
2020536853.tif 000068
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、任意に置換されたアリールである、請求項１〜６のうちの一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、任意に置換されたフェニルである、７に記載の化合物。
【請求項９】
前記フェニルが、ハロ、ヒドロキシル、ボロン酸、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、カルボキシ、アミノ、エステル、および任意に置換されたアリールから選択されるもう１つの基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化２７−１】
2020536853.tif 000069
【化２７−２】
2020536853.tif 000070
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、任意に置換されたナフタレニルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ナフタレニルが、ヒドロキシルおよびニトロから選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化２８】
2020536853.tif 000071
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、請求項１〜６のうちの一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、任意に置換されたアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アルキルが、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化２９】
2020536853.tif 000072
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、任意に置換された、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
シクロアルキルが、３〜８個の炭素原子を含む、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ヘテロシクリルが、窒素原子を含む、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、
【化３０】
2020536853.tif 000073
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜６のうちの一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記任意に置換されたヘテロアリールが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、およびカルバゾリルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ヘテロアリールが、ハロ、オキシ、ニトロ、スルホネート、および任意に置換されたアルキルから選択される１つ以上の基で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化３１−１】
2020536853.tif 000074
【化３１−２】
2020536853.tif 000075
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、任意に置換されたアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記アルキルが、アルコキシ、アミノまたは任意に置換されたアリールで置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、
【化３２】
2020536853.tif 000076
から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、シクロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
シクロアルキルが、３〜６個の炭素原子を含む、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、
【化３３】
2020536853.tif 000077
から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、任意に置換されたアリールである、請求項２６のうちの一つに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、任意に置換されたフェニルである、３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記フェニルが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、カルボキシ、およびエステルから選択されるもう１つの基で置換されている、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、
【化３４】
2020536853.tif 000078
から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
表１、２、３もしくは４に示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８に記載の組成物を対象に投与することを含む、疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項４０】
前記疾患が、癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、急性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
癌細胞を請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８に記載の組成物と接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／５６７，９３９号の優先権の利益を主張し、上記仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
胚性幹細胞遺伝子ＳＡＬＬ４は、ジンクフィンガー転写因子をコードする。その発現は、発達中にダウンレギュレートされ、ほとんどの成人組織では見られないが、ほとんどのＡＭＬを含む癌細胞で異常に再発現される。ＳＡＬＬ４は、腫瘍細胞の「サイドポピュレーション（ＳＰ）」に豊富である。ＳＰは、薬剤耐性と癌の発生に関係しており、癌発生細胞（ＣＩＣ）を単離するのに使用される。ＳＡＬＬ４発現は、ＡＭＬ患者のより悪い予後とも相関している。白血病におけるｓｈＲＮＡによるＳＡＬＬ４遺伝子のノックダウンは、インビトロおよびインビボの両方で細胞死および増殖阻害を引き起こす。ただし、ＳＡＬＬ４阻害剤は報告されていないため、転写因子ＤＮＡ結合能の標的化とＳＡＬＬ４の直接阻害は依然として困難である。
【０００３】
したがって、ＳＡＬＬ４の機能を妨害し、治療または実験用途でＳＡＬＬ４を操作するために使用できる薬剤の継続的なニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関する
【化１】
2020536853.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＺは本明細書で定義される）。
【０００５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体との薬学的組成物に関する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物または組成物を投与することを含む、疾患または病態を治療または予防する方法に関する。特定の実施形態では、疾患は癌である。本発明はさらに、癌細胞を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
特定の態様では、本発明は、様々な新規化合物、およびその薬学的組成物を提供する。具体的には、そのような化合物はＳＡＬＬ４阻害剤として有用であり、したがって、疾患または病態（例えば、癌）を治療または予防するために使用することができる。
【０００８】
Ｉ．化合物
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する
【化２】
2020536853.tif 000003
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈまたは任意に置換された、アルキル、カルボキシもしくはエステルである）。
【０００９】
特定の実施形態では、はＮである。特定の他の実施形態では、ＺはＣＲ３である。特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はエステルである（例えば、
【化３】
2020536853.tif 000004
）。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、アリールまたはフェニルは、ハロ、ヒドロキシル、ボロン酸、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、カルボキシ、アミノ、エステル、および任意に置換されたアリールから選択されるもう１つの基で置換される。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化４−１】
2020536853.tif 000005
【化４−２】
2020536853.tif 000006
から選択される。
【００１１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたナフタレニルから選択される。いくつかの実施形態では、ナフタレニルは、ヒドロキシルおよびニトロから選択される１つ以上の基で置換されている。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2020536853.tif 000007
から選択される。
【００１２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００１３】
特定の実施形態では、アルキルは、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択される１つ以上の基で置換されている。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６】
2020536853.tif 000008
から選択される。
【００１４】
特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは窒素原子を含む。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化７】
2020536853.tif 000009
から選択される。
【００１５】
特定の実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、およびカルバゾリルから選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロ、オキシ、ニトロ、スルホネート、および任意に置換されたアルキルから選択される１つ以上の基で置換されている。
【００１７】
例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化８−１】
2020536853.tif 000010
【化８−２】
2020536853.tif 000011
から選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。特定の実施形態では、アルキルは、アルコキシ、アミノまたは任意に置換されたアリールで置換されている。例えば、特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化９】
2020536853.tif 000012
から選択される。
【００１９】
特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を含む。例えば、特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化１０】
2020536853.tif 000013
から選択される。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）である。特定の実施形態では、フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、カルボキシ、およびエステルから選択されるもう１つの基で置換されている。例えば、特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化１１】
2020536853.tif 000014
から選択される。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミ体であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種のエナンチオマーを富化することができる。例えば、本発明の化合物は、３０％を超えるｅｅ、４０％を超えるｅｅ、５０％を超えるｅｅ、６０％を超えるｅｅ、７０％を超えるｅｅ、８０％を超えるｅｅ、９０％を超えるｅｅ、または９５％以上のｅｅさえも有し得る。本発明の化合物は、２種の以上の立体中心を有する。結果として、本発明の化合物は、１種以上のジアステレオマーを富化することができる。例えば、本発明の化合物は、３０％を超えるｄｅ、４０％を超えるｄｅ、５０％を超えるｄｅ、６０％を超えるｄｅ、７０％を超えるｄｅ、８０％を超えるｄｅ、９０％を超えるｄｅ、または９５％以上のｄｅさえも有し得る。
【００２２】
特定の実施形態では、以下で詳細に説明するように、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて疾患または病態を治療または予防する方法に関する。特定の実施形態では、式Ｉのうちの１つの化合物の１種のエナンチオマーを主に提供するように、治療調製物を富化することができる。エナンチオマー的に富化した混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のエナンチオマー、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらに９９モルパーセントの１種のエナンチオマーを含み得る。特定の実施形態では、一方のエナンチオマーを富化した化合物は、他方のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、他方のエナンチオマーの量と比較して、例えば、組成物または化合物混合物において、問題の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、９８グラムの第１エナンチオマーと２グラムの第２エナンチオマーを含む場合、９８モルパーセントの第１エナンチオマーと２％のみの第２エナンチオマーを含むと言える。
【００２３】
特定の実施形態では、式Ｉのうちの１つの化合物の１種のジアステレオマーを主に提供するように、治療調製物を富化することができる。ジアステレオマー的に富化した混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のジアステレオマー、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらに９９モルパーセントの１種のジアステレオマーを含み得る。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉのうちの１つの任意の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、疾患または病態の治療におけるヒト患者での使用に適した薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書に記載の病態または疾患を治療または予防するのに使用するためのものであり得る。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者での使用に適した十分に低い発熱物質活性を有する。
【００２５】
上記の構造の任意の化合物は、本明細書に開示される任意の疾患または病態の治療のための薬剤の製造に使用され得る。
【００２６】
本発明の例示的な化合物を表１、２、３、および４に示す。表１、２、３、および４の化合物は、遊離塩基と共役酸の両方を含むと理解される。例えば、表１、２、３、および４の化合物は、トリフルオロ酢酸または塩酸との複合体または塩として示すことができるが、対応する遊離塩基形態の化合物または他の酸との塩も同様に本発明の範囲内にある。化合物は、遊離塩基形態、塩（塩酸塩など）として、または両方の形で単離することができる。以下に示す化学構造では、標準の化学略語が使用される場合がある。
【表１−１】
2020536853.tif 000015
【表１−２】
2020536853.tif 000016
【表１−３】
2020536853.tif 000017
【表１−４】
2020536853.tif 000018
【表１−５】
2020536853.tif 000019
【表２−１】
2020536853.tif 000020
【表２−２】
2020536853.tif 000021
【表２−３】
2020536853.tif 000022
【表２−４】
2020536853.tif 000023
【表２−５】
2020536853.tif 000024
【表２−６】
2020536853.tif 000025
【表３−１】
2020536853.tif 000026
【表３−２】
2020536853.tif 000027
【表３−３】
2020536853.tif 000028
【表３−４】
2020536853.tif 000029
【表３−５】
2020536853.tif 000030
【表３−６】
2020536853.tif 000031
【表３−７】
2020536853.tif 000032
【表３−８】
2020536853.tif 000033
【表３−９】
2020536853.tif 000034
【表４−１】
2020536853.tif 000035
【表４−２】
2020536853.tif 000036
【表４−３】
2020536853.tif 000037
【表４−４】
2020536853.tif 000038
【表４−５】
2020536853.tif 000039
【表４−６】
2020536853.tif 000040
【表４−７】
2020536853.tif 000041
【表４−８】
2020536853.tif 000042
【表４−９】
2020536853.tif 000043
【表４−１０】
2020536853.tif 000044
【表４−１１】
2020536853.tif 000045
【表４−１２】
2020536853.tif 000046
【００２７】
ＩＩ．薬学的組成物
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を治療するために利用され得る。特定の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として好ましく投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、もしくは注射可能な有機エステルなどの、他の溶媒もしくはビヒクルを含む。好ましい実施形態では、そのような薬学的組成物がヒト投与、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮性関門を通る輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）用である場合、水溶液は発熱物質を含まず、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすため、または１つ以上の細胞、組織または器官を選択的に標的とするために選択することができる。薬学的組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの投与単位形態であり得る。組成物は、経皮送達システム、例えば皮膚パッチに存在させることもできる。組成物は、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在させることもできる。
【００２９】
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物の安定化、溶解度の増加、または化合物の吸収の増加に作用する生理学的に許容される薬剤を含有することができる。そのような生理学的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤または賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化性薬物送達システムまたは自己微細乳化性薬物送達システムであり得る。薬学的組成物（調製物）は、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよく、これらは例えば本発明の化合物を組み込むことができる。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的簡単に作成および投与できる、毒性がなく、生理学的に許容され、代謝可能な担体である。
【００３０】
本明細書において「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または投与形態を指すために使用される。
【００３１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容される」ことでなければならない。薬学的に許容される担体として機能できる材料の例には、（１）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン類、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）トラガカント末（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油類、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油、（１０）グリコール類、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および（２１）薬学的製剤に使用される他の非毒性適合物質、が含まれる。
【００３２】
薬学的組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液のような水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）、口腔粘膜（例えば舌下）からの吸収、肛門、直腸、または膣（例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして）によって、非経口（筋肉内、静脈内、皮下、または例えば無菌溶液または懸濁液としての髄腔内を含む）によって、経鼻、腹腔内、皮下、経皮的に（例えば、皮膚に貼付されたパッチとして）、および局所的（例えば、クリーム、軟膏またはスプレーを皮膚に適用する、または点眼薬として）を含む、多くの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物は吸入用に製剤化されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号、第４，１７２，８９６号、ならびにそこに引用されている特許に見出すことができる。
【００３３】
製剤は、単位投与形態で都合良く提供されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単回投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化する。単回投与形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量になる。一般に、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【００３４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体および任意で１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、または微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【００３５】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態で、または水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、またはトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）（不活性塩基、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、を使用して）として、および／または口腔洗浄剤などとして、それぞれが有効成分として所定量の本発明の化合物を含んで、あってよい。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【００３６】
経口投与用の固体投与形態（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するには、有効成分を、１つ以上の薬学的に許容される担体例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれか、（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、例としてカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶解妨害剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、例としてセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（８）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤、と混合する。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸薬の場合、薬学的組成物は緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用できる。
【００３７】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形することにより作成できる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作成することができる。
【００３８】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸薬および顆粒などの薬学的組成物の他の固体投与形態は、任意に刻み目を付けるかまたは腸溶性コーティングおよび薬学的製剤の分野で知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用直前に滅菌水もしくはいくらかの他の滅菌注射媒体によりに溶解できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に不透明剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有していてもよく、任意選択的に遅延様式で、胃腸管の特定の部分でのみ、または優先的に有効成分を放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。有効成分は、適切な場合、上記の賦形剤の１つ以上を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
【００３９】
経口投与に有用な液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。有効成分に加えて、液体投与形態は、例えば水もしくは他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物のような、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有していてもよい。
【００４０】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、着色料、芳香剤および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
【００４１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。
【００４２】
直腸、膣、または尿道投与用の薬学的組成物の製剤は、１つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩、を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製できる坐剤として提示することができ、およびこれらは室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
【００４３】
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、口腔洗浄剤、経口スプレー、または経口軟膏として提供されてもよい。
【００４４】
代替的または追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内デバイスを介した送達のために製剤化することができる。そのような装置を介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
【００４５】
膣投与に適した製剤には、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含まれる。
【００４６】
局所または経皮投与用の投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる可能性のある保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合することができる。
【００４７】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【００４８】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を追加で含有することができる。
【００４９】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与形態は、適切な媒体に活性化合物を溶解または分散させることにより作成できる。吸収促進剤を使用して、皮膚全体の化合物の流れを増大させることもできる。そのような流れの速度は、速度を制御する膜を提供することか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることのいずれかにより制御できる。
【００５０】
眼科製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲内にあると考えられる。例示的な眼科製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７号および第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体眼科製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはそのような流体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与、またはインプラントを介した投与）である。
【００５１】
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口で投与される」という語句は、通常注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
非経口投与に適した薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成できる滅菌粉末と組み合わせた、１つ以上の活性化合物を含み、これらは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増ちょう剤を含有していてよい。
【００５３】
本発明の薬学的組成物に使用できる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなどが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒子径の維持、および界面活性剤の使用により維持できる。
【００５４】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることによって確実にできる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましいと言える。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることにより、注射可能な薬剤形態の長期吸収がもたらされ得る。
【００５５】
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性である結晶性または非晶質の液体懸濁液を使用することにより達成できる。その場合、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、次に溶解速度は結晶サイズと結晶形に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。
【００５６】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物とポリマーの比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても調製される。
【００５７】
本発明の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、または例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられ得る。
【００５８】
導入方法は、充電式または生分解性のデバイスによって提供されてもよい。タンパク質性（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｉｏｕｓ）バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、近年、様々な徐放性高分子デバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成できる。
【００５９】
薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対し毒性を有さずに、特定の患者、組成物、および投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効である、有効成分の量を得るように変化し得る。
【００６０】
選択される投与レベルは、使用される特定の化合物または化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている化合物（複数可）の特定の排泄速度、治療期間、使用されている特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または材料、年齢、性別、体重、状態、治療中の患者の健康全般および以前の病歴、および医療分野でよく知られている同様の要因を含めた、様々な要因に依存する。
【００６１】
当技術分野の通常の技能を有する医師または獣医は、必要な薬学的組成物の治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで薬学的組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。一般に、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に応じて変わると理解されている。有効量に影響する他の要因には、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、および必要に応じて本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療薬が含まれるが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与により、より大きな総用量を送達することができる。有効性および投与量を決定する方法は、当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００６２】
一般に、本発明の組成物および方法で使用される活性化合物の適切な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般的に上述の要因に依存する。
【００６３】
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として、任意に単位投与形態で投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。
【００６４】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタ、ヒツジなどの他の哺乳動物、家禽やペット全般を含む、必要としている動物である。
【００６５】
本発明は、本発明の組成物および方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびその他の酸、を含む無機または有機酸に由来する塩を含む。薬学的に許容される塩形態には、塩を含む分子の比が１：１ではない形態が含まれ得る。例えば、塩は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の１分子あたり２つの塩酸分子など、塩基の１分子あたり２つ以上の無機または有機酸分子を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸の１分子あたり式Ｉまたは式ＩＩの化合物の２分子など、塩基の１分子あたり１未満の無機または有機酸分子を含み得る。
【００６６】
さらなる実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
薬学的に許容される酸付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物としても存在し得る。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒、調製または結晶化の溶媒に固有のもの、またはそのような溶媒に付随するものであり得る。
【００６８】
湿潤剤、乳化剤およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
【００６９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど、（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など、が含まれる。
【００７０】
ＩＩＩ．化合物および組成物の使用
特定の態様では、本発明は、式Ｉのうちの１つの化合物を、例えば治療的有効量で、または式Ｉの化合物を含む組成物で、対象に投与することを含む、疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【００７２】
特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。例えば、対象は一般に、癌性腫瘍を有すると診断された者または癌性腫瘍を以前に治療された者（例えば、腫瘍が以前に手術によって除去された場合）である。癌性腫瘍は、原発性腫瘍および／または続発性（例えば、転移性）腫瘍であり得る。
【００７３】
特定の実施形態では、対象は哺乳動物、例えばヒトである。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明は、癌性細胞を有効量の式Ｉのうちの１つの化合物または式Ｉのうちの１つの化合物を含む組成物と接触させることを含む、癌性細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００７５】
ＩＶ．定義
「アシル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−で表される基を指す。
【００７６】
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
【００７７】
「アシルオキシ」という用語は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基を指す。
【００７８】
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合しているアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、−ＯＣＦ３、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００７９】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素が結合したシクロアルキル基を指す。
【００８０】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【００８１】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことを意図し、後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるまたは含まれない１個以上の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基には、安定性が法外である場合を除き、以下で説明するように、アルキル基について考えられるすべてのものが含まれる。例えば、１つ以上の、アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考えられる。
【００８３】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、特に定義しない限り、１〜約２０個、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが含まれる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００８４】
さらに、本明細書、実施例、および特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、特に明記しない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分、を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基には、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基、ならびに、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、エステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどの、置換および非置換形態も含まれる場合がある。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換されていてもよい。
【００８５】
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等々のハロアルキル基を含む、鎖にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある水素を示し、内部の場合は結合である。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
【００８６】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００８７】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−により表され得る。
【００８８】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことを意図し、後者は、アルキニル基の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるまたは含まれない１個以上の炭素上に生じ得る。さらに、そのような置換基には、安定性が法外である場合を除いて、上で議論したように、アルキル基について考えられるすべてが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【００８９】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、基を指す
【化１２】
2020536853.tif 000047
（式中、各Ｒ１０は独立して水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。）。
【００９０】
「アミン」および「アミノ」という用語は当技術分野で認識されており、非置換および置換の両方のアミンおよびその塩、例えば、
【化１３】
2020536853.tif 000048
（式中、各Ｒ１０は独立して水素またはヒドロカルビル基を表し、または２つのＲ１０はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。）で表すことのできる部分を指す。
【００９１】
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００９２】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００９３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系であって、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系も含む。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。
【００９４】
「カルバメート」という用語は当技術分野で認識されており、基
【化１４】
2020536853.tif 000049
（式中、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９およびＲ１０は介在原子（複数可）と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。）を指す。
【００９５】
本明細書で使用される「炭素環」および「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環という用語には、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環には、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方が含まれる。「炭素環」には、５〜７員の単環および８〜１２員の二環式環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。炭素環には、２つの環の間で１、２、または３個以上の原子が共有されている二環式分子が含まれる。「縮合炭素環」という用語は、各環が２つの隣接する原子を他の環と共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合していてもよい。原子価が許す限り、飽和、不飽和、および芳香族の二環式環の任意の組み合わせは、炭素環の定義に含まれる。典型的な「炭素環」には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。例示的な縮合炭素環には、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エンが含まれる。「炭素環」は、水素原子を持つことができる任意の１つ以上の位置で置換されていてもよい。
【００９６】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式および二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、特に定義しない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。シクロアルキルには、２つの環の間で１、２または３個以上の原子が共有されている二環式分子が含まれる。「縮合シクロアルキル」という用語は、各環が２つの隣接する原子を他の環と共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
【００９７】
本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【００９８】
「炭酸塩」という用語は当技術分野で認識されており、−ＯＣＯ２−Ｒ１０基を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
【００９９】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
【０１０１】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは対称または非対称のいずれかである。エーテルの例には、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が含まれるが、これらに限定されない。エーテルには「アルコキシアルキル」基が含まれ、これは一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【０１０２】
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指し、２つのヘテロ原子は隣接していない。
【０１０５】
本明細書で使用される「ヘテロアルキルアミノ」という用語は、ヘテロアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１０６】
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、その環構造は少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系であって、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系も含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、プリン、およびピリミジンなどが含まれる。
【０１０７】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【０１０８】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、その環構造には少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系であって、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つが複素環式であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系も含む。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。ヘテロシクリル基は、オキソ基で置換することもできる。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジンとピロリジノンの両方が含まれる。
【０１０９】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１１１】
本明細書で使用する「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を持たない炭素原子を介して結合し、通常少なくとも１つの炭素−水素結合および主に炭素骨格を有する基を指すが、任意にヘテロ原子を含んでもよい。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願の目的ではヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合している）は見なされない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１３】
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子がある基を含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それぞれ単独でまたは、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルなどの記述にあるような、他の置換基と組み合わせて（この場合、例えば、アルキル置換基の炭素原子を数えるとき、アリール基内の原子は数えられない）現れるかどうかにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１１４】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、カルボニル基を指す。オキソ置換基が、オキソ置換シクロアルキル基（例えば、３−オキソシクロブチルなど）などの他の飽和基に生じる場合、置換基は依然として飽和基であることを意図している。基が「オキソ」基によって置換されていると言及される場合、これは、カルボニル部分（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）がメチレン単位（すなわち、−ＣＨ２−）を置き換わることを意味する。
【０１１５】
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２個以上の原子が隣接する２つの環に共通する２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である、多環の各環は置換または非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含む。
【０１１６】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
【０１１７】
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が置換原子および置換基の許容原子価に従うことと、置換により、例えば、再配置、環化、除去などによる自発的な変化を受けない、安定な化合物が得られるという暗黙の条件が含まれることを理解されたい。本明細書で使用される「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むと考えられる。広い局面において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の許容可能な置換基を有してもよい。置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。適切であれば、置換基自体を置換できることは当業者には理解されるであろう。「非置換」と特に明記されていない限り、本明細書の化学部分への言及は、置換変種を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及には、置換および非置換変種の両方が暗黙的に含まれる。
【０１１８】
「硫酸塩」という用語は当技術分野で認識されており、−ＯＳＯ３Ｈ基またはその薬学的に許容される塩を指す。
【０１１９】
「スルホンアミド」という用語は当技術分野で認識されており、一般式で表される基を指す
【化１５】
2020536853.tif 000050
（式中、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表し、またはＲ９およびＲ１０は介在原子と一緒になって環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。）。
【０１２０】
「スルホキシド」という用語は当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【０１２１】
「スルホネート」という用語は当技術分野で認識されており、ＳＯ３Ｈ基またはその薬学的に許容される塩を指す。
【０１２２】
「スルホン」という用語は当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【０１２３】
本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される「チオエステル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【０１２５】
本明細書で使用される「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルと等価物である。
【０１２６】
「尿素」という用語は技術的に認識されており、一般式で表すことができ、
【化１６】
2020536853.tif 000051
式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ１０と介在原子（複数可）と一緒になって生じたいずれかのＲ９が、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１２７】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合したときに、官能基の反応性をマスク、低減、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、合成の過程で必要に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹに見ることができる。代表的な窒素保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）など、が含まれるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されているもの、例えばベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体などのグリコールエーテル、およびアリルエーテル、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、障害または病態を「予防する」治療薬とは、統計見本において、未処理の対照試料と比較して処理試料における障害または病態の発症を低減する、または未治療の対照試料と比較して障害または病態の１つ以上の症状の発病を遅延しもしくは重症度を低減する、化合物を指す。
【０１２９】
「治療する」という用語には、予防的および／または治療的治療が含まれる。「予防的または治療的」治療という用語は当技術分野で認識されており、１つ以上の主題の組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の病気または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、治療は予防的であり（すなわち、望ましくない状態の発生から宿主を保護する）、望ましくない状態の兆候後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定化することを意図している）。
【０１３０】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物（例えば、式Ｉの化合物）を包含することを意図している。プロドラッグを作る一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子が現れる１つ以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記に示される製剤中の式Ｉの化合物の一部または全部は、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルはエステルとして提示されまたは親化合物に存在する炭酸またはカルボン酸はエステルとして提示される。
【実施例】
【０１３１】
実施例１：化学合成
本明細書に開示される化合物を、スキーム１で強調されるように、Ｇｒｏｅｂｋｅ−Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｂｉｅｎａｙｍｅ多成分反応により調製した。
【化１７】
2020536853.tif 000052
【０１３２】
ライブラリ１の合成
各アミン（Ａ１〜Ａ３）、イソシアニド（Ｂ１およびＢ２）、およびアルデヒド（Ｃ１〜Ｃ１０）を、４００ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として調製した。（表５を参照）。Ｓｃ（ＯＴｆ）３を、２０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として調製した。９６ウェルプレートの各ウェルに、プレートマップで詳述されているアミン、イソシアニド、アルデヒド（各々１．０等量）、およびＳｃ（ＯＴｆ）３（０．０５等量）の４００ｍＭ溶液のうちの２０μＬの様々な組み合わせを配合して、最終濃度１００ｍＭの生成物を得た。プレートの外側のウェルに１００μＬのＤＭＳＯを加えた。すべての成分がプレートに追加されたら、プレートを密封し、１０００ｘｇで３０秒間遠心分離した。次に、プレートを１１０℃のオーブンに一晩（１５時間）置いた。ＬＣＭＳにより生成物の変換について反応をスポットチェックした。プレートはアッセイ試験に提出した。
【表５−１】
2020536853.tif 000053
【表５−２】
2020536853.tif 000054
【０１３３】
ライブラリ２の合成
各アミン（Ａ１〜Ａ３）、イソシアニド（Ｂ１およびＢ２）、およびアルデヒド（Ｃ１〜Ｃ１０）を、４００ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として調製した。Ｓｃ（ＯＴｆ）３を、２０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として調製した。（表６を参照）。９６ウェルプレートの各ウェルに、プレートマップで詳述されているアミン、イソシアニド、アルデヒド（各々１．０等量）、およびＳｃ（ＯＴｆ）３（０．０５等量）の４００ｍＭ溶液のうちの２０μＬの様々な組み合わせを配合して、最終濃度１００ｍＭの生成物を得た。プレート外側のウェルに１００μＬのＤＭＳＯを加えた。すべての成分がプレートに追加されたら、プレートを密封し、１０００ｘｇで３０秒間遠心分離した。次に、プレートを１１０℃のオーブンに一晩（１５時間）置いた。ＬＣＭＳにより生成物の変換について反応をスポットチェックした。プレートはアッセイ試験に提出した。
【表６−１】
2020536853.tif 000055
【表６−２】
2020536853.tif 000056
【０１３４】
ライブラリ３の合成
２−アミノピラジン（２３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＳｃ（ＯＴｆ）３（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を配合し、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に懸濁した。次いで、反応物にシクロヘキシルイソシアニド（３１．１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を９６ウェルプレートに加えて、２５μＬ／ウェルで加えた。反応混合物を含む各ウェルに、アルデヒドの１００ｍＭ溶液、２５μＬを加えた。次に、プレートを密閉し、１０００ｘｇで３０秒間遠心分離し、１００℃のオーブンに一晩（１７時間）置いた。ＬＣＭＳにより生成物の変換について反応をスポットチェックした。プレートはアッセイ試験に提出した。
【０１３５】
ライブラリ４の合成
各アミン（Ａ１およびＡ２）、イソシアニド（Ｉ１〜Ｉ１２）およびアルデヒド（Ｂ１〜Ｂ４）を、４００ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として調製した。（表７を参照）。Ｓｃ（ＯＴｆ）３を、２０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として調製した。９６ウェルプレートの各ウェルに、プレートマップで詳述されているアミン、イソシアニド、アルデヒド（各々１．０等量）、およびＳｃ（ＯＴｆ）３（０．０５等量）の４００ｍＭ溶液のうちの１０μＬの様々な組み合わせを配合し、最終濃度１００ｍＭの生成物を得た。すべての成分がプレートに追加されたら、プレートを密封し、１０００ｘｇで３０秒間遠心分離した。次いで、プレートを１００℃のオーブンに一晩置いた。ＬＣＭＳにより生成物の変換について反応をスポットチェックした。プレートはアッセイ試験に提出した。
【表７】
2020536853.tif 000057
【０１３６】
ライブラリ１、化合物Ｃ１０
【化１８】
2020536853.tif 000058
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４４．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（４８．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を配合し、３：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁した。次いで、この反応物にｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（５８．８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＳｃ（ＯＴｆ）３（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波により１１０℃に３０分間加熱した。反応物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。粗化合物は、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製した。生成物の収量：１６．８ｍｇ、１５．６％
【０１３７】
ライブラリ１、化合物Ｅ１０
【化１９】
2020536853.tif 000059
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４４．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−アミノピラジン（４９．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を配合し、３：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁した。次いで、反応物にｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（５８．８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてＳｃ（ＯＴｆ）３（１０．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波により１１０℃に３０分間加熱した。反応物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。粗化合物は、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製した。生成物の収量：２６．７ｍｇ、２４．７％
【０１３８】
ライブラリ１、化合物Ｄ６
【化２０】
2020536853.tif 000060
１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（５８．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−アミン（３８．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を配合し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁した。次いで、反応物にイソシアノシクロヘキサン（４９．９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてＨＣｌＯ４（１．２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に２時間加熱した。反応をＨ２Ｏで停止させ、所望の生成物が沈殿した。反応物をろ過し、粗沈殿物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。生成物の収量：１８．８ｍｇ、１４．１％
【０１３９】
ライブラリ４、化合物Ａ１
【化２１】
2020536853.tif 000061
ピリジン−２−アミン（０．４０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．８０ｍｍｏｌ）およびイソシアノシクロプロパン（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中の４００ｍＭ溶液として調製し、配合した。Ｓｃ（ＯＴｆ）３（０．００３ｍｍｏｌ）を２０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として反応物に加えた。反応物を一晩１００℃に加熱した。反応物をＨＰＬＣにより精製した。
【０１４０】
ライブラリ４、化合物Ａ１２
【化２２】
2020536853.tif 000062
ピリジン−２−アミン（０．４０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．８０ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−２−メチルプロパン（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中の４００ｍＭ溶液として調製し、配合した。Ｓｃ（ＯＴｆ）３（０．００３ｍｍｏｌ）を２０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として反応物に加えた。反応物を一晩１００℃に加熱した。反応物をＨＰＬＣにより精製した。
【０１４１】
ライブラリ４、化合物Ｅ１
【化２３】
2020536853.tif 000063
ピラジン−２−アミン（０．４０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．８０ｍｍｏｌ）およびイソシアノシクロプロパン（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中の４００ｍＭ溶液として調製し、配合した。Ｓｃ（ＯＴｆ）３（０．００３ｍｍｏｌ）を２０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として反応物に加えた。反応物を一晩１００℃に加熱した。反応物をＨＰＬＣにより精製した。
【０１４２】
ライブラリ４、化合物Ｅ２
【化２４】
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ピラジン−２−アミン（０．４０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．８０ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−３−メトキシベンゼン（０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中の４００ｍＭ溶液として調製し、配合した。Ｓｃ（ＯＴｆ）３（０．００３ｍｍｏｌ）を２０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として反応物に加えた。反応物を一晩１００℃に加熱した。反応物をＨＰＬＣにより精製した。
【０１４３】
実施例２
ＳＡＬＬ４の阻害をモニターするために、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイに基づいて生化学アッセイが開発された。表８は、式Ｉの化合物のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイからの例示的なデータを強く示している。ＳＲＩ３１１は対照化合物である。
【表８】
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【０１４４】
実施例３
リード化合物の生物学的活性を、細胞アッセイで評価した。表９は、式Ｉの化合物のＷＳＴ８／Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙの例示的なデータを強く示している。
【表９】
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【０１４５】
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書の定義を含む本出願が支配する。
【０１４６】
均等物
本発明の特定の実施形態が議論されたが、上記明細書は例示であり、限定ではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、本発明の多くの変形が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に、明細書をそのような変形と共に参照することにより決定されるべきである。
【国際調査報告】
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