(57)【要約】  【解決手段】    重水素化ドンペリドン組成物、合成方法、使用方法、並びに有益な安全性及び他の効果を提供する投与製剤。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、又は化学療法と関連する吐き気及び嘔吐を寛解させる方法であって、
前記患者に、ｄ２−ドンペリドン  ４、ｄ４−ドンペリドン  ２、ｄ６−ドンペリドン  ３、若しくはｄ１０−ドンペリドン  ５である化合物：
【化１】
2020534246.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する工程を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記化合物は、ｄ２−ドンペリドン  ４又はその薬学的に許容される塩：
【化２】
2020534246.tif 000036
である方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記化合物は、ｄ４−ドンペリドン  ２又はその薬学的に許容される塩：
【化３】
2020534246.tif 000037
である方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記化合物は、ｄ６−ドンペリドン  ３又はその薬学的に許容される塩：
【化４】
2020534246.tif 000038
である方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記化合物は、ｄ１０−ドンペリドン  ５又はその薬学的に許容される塩：
【化５】
2020534246.tif 000039
である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の方法において、前記重水素化ドンペリドンを、経口で、経皮で、非経口で、又はそれらの組み合わせで投与する方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、前記重水素化ドンペリドンを経口で投与する方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法において、前記治療上有効な量は０．１ｍｇ〜１２０ｍｇの範囲である方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、前記治療上有効な量は１ｍｇ〜６０ｍｇの範囲である方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法において、前記治療上有効な量は２．０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲である方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法において、前記治療上有効な量は０．０１重量／重量％〜１２．０重量／重量％の範囲である方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法において、前記治療上有効な量は０．１重量／重量％〜６．０重量／重量％の範囲である方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、前記治療上有効な量は０．２重量／重量％〜４．０重量／重量％の範囲である方法。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法において、前記治療上有効な量は０．００１４ｍｇ／ｋｇ〜１．７１ｍｇ／ｋｇの範囲である方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、前記治療上有効な量は０．０１４ｍｇ／ｋｇ〜０．８６ｍｇ／ｋｇの範囲である方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法において、前記治療上有効な量は０．０２８ｍｇ／ｋｇ〜０．５７ｍｇ／ｋｇの範囲である方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法において、胃食道逆流症を寛解させるためである方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法において、機能性ディスペプシアを寛解させるためである方法。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法において、化学療法と関連する吐き気及び嘔吐を寛解させるためである方法。
【請求項２０】
重水素化ドンペリドン化合物１
【化６】
2020534246.tif 000040
を調製する方法であって、
（ｉ）０〜４個の重水素原子を有する１，２−ジアミノベンゼンとオルトカルボン酸テトラエチルとを反応させる工程と、
（ｉｉ）中間体を生成するために、工程（ｉ）の生成物とＢｒ（ＣＲ２）３Ｃｌとを反応させる工程と、
（ｉｉｉ）前記中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程と、
を有する方法。
【請求項２１】
重水素化ドンペリドン化合物２
【化７】
2020534246.tif 000041
を調製する方法であって、
（ｉ）４個の重水素原子を有する１，２−ジアミノベンゼンとオルトカルボン酸テトラエチルとを反応させる工程と、
（ｉｉ）中間体を生成するために、工程（ｉ）の生成物とＢｒ（ＣＲ２）３Ｃｌとを反応させる工程と、
（ｉｉｉ）前記中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程と、
を有する方法。
【請求項２２】
式１６：
【化８】
2020534246.tif 000042
である化合物であって、Ｒ＝Ｈ又はＤである化合物。
【請求項２３】
１−（３−クロロプロピル−１，１，２，２，３，３−ｄ６）−４，５，６，７−テトラジュウテロ−２−エトキシ−ベンズイミダゾール：
【化９】
2020534246.tif 000043
である化合物。
【請求項２４】
【化１０】
2020534246.tif 000044
である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月３０日付で出願された米国特許出願第１５／６３９，４３１号に対する優先権を主張し、この開示は、その全体がこの参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
胃不全麻痺（ＧＰ）とは、胃の運動性が機能しないか又は適切に機能しない状態のことであり、これにより、胃が空になることが妨げられ、且つ消化が妨げられる。
【０００３】
ＧＰは、消化プロセスを調節する迷走神経の損傷により引き起こされる場合がある。この迷走神経の損傷は、Ｉ型若しくはＩＩ型の糖尿病等の疾患により引き起こされるか、又は胃若しくは小腸の手術により引き起こされる可能性があり、且つ胃の筋肉に信号を送る、神経系の能力を制限する可能性がある。ウイルス感染、特定の薬物、特定の癌処置、強皮症、神経系障害（例えば、パーキンソン病若しくは多発性硬化症）、又は甲状腺機能低下症も、ＧＰに至るか又はＧＰを引き起こす場合がある。
【０００４】
ＧＰの診断は概して、上部消化管（ＧＩ）内視鏡検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、腸運動記録、磁気共鳴腸運動記録、上部ＧＩシリーズ（ｘ線）、胃排出検査、及び／又は呼気検査による。ＧＰの症状は、吐き気、嘔吐、血糖値の変化、腹痛、腹部膨満、わずか数回噛んだ後の満腹感、食欲不振、体重減少、及び栄養失調を含む。未処置のＧＰは、重度の脱水、栄養失調、胃中の未消化食物の硬化（胃石）、及び糖尿病を悪化させる可能性がある血中グルコースの不規則な変化を引き起こす可能性がある。
【０００５】
ＧＰの処置は、根底にある病理の特定及び処置を含む。糖尿病に起因するＧＰは、食事の変更により処置される。ＧＰは、胃の筋肉を刺激する薬物（例えば、メトクロプラミド、エリスロマイシン、及びシサプリド）で処置される。メトクロプラミドは深刻な副作用（例えば、運動障害の発症、又は他の薬物との有害な相互作用）をもたらし、エリスロマイシンは、患者の薬物耐性が増加するにつれて効力を失いやすく、シサプリドは利便性が限られている。吐き気及び嘔吐を制御するための薬物は、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ジフェンヒドラミン、及びオンダンセトロンを含む。
【０００６】
ＧＰの症状は外科的に処置される（例えば、小腸中での経皮空腸瘻チューブの留置、又は胃の排出チューブの設置）。重症の場合には、栄養チューブを、小腸に直接留置するために経口で若しくは経鼻で挿入するか、又は非経口で施す。
【０００７】
ドンペリドンは、血液脳関門を容易には通過しない有効なドーパミン拮抗薬であり、そのため、ドンペリドンは最小限の錐体外路副作用のみを示す。ドンペリドンは胃運動活性及び制吐活性の両方を示し、胃中の末梢ドーパミンレセプターに作用することにより胃運動作用を発揮する。ドンペリドンは、ドーパミンＤ２レセプター及びドーパミンＤ３レセプターの末梢選択拮抗薬として作用し、吐き気を記録するドーパミンレセプターをブロックするように作用する。ドンペリドンは、幽門洞中の及び十二指腸中のドーパミンレセプターをブロックして上部ＧＩ管の運動性を高めることができる。ドンペリドンは下垂体中のドーパミンレセプターもブロックし得、それにより、プロラクチンの放出が増加して乳汁分泌が増加し得、そのため、不十分な乳汁分泌を処置するために使用される。ドンペリドンは、吐き気及び嘔吐、胃不全麻痺、パーキンソン病、機能性ディスペプシア、不十分な乳汁分泌、小児逆流、胃食道逆流症、並びに他のＧＩの運動障害又は症状の処置で使用するため評価されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一部の実施形態では、本開示は、非塩素化芳香環中において４個の（４）重水素で（ｄ４）又は連結プロピル基中において６個の（６）重水素で（ｄ６）重水素化されたドンペリドンを投与することによる、胃不全麻痺、胃不全麻痺から切り離される若しくは胃不全麻痺と関連する障害としての吐き気、胃不全麻痺から切り離される若しくは胃不全麻痺と関連する障害としての嘔吐、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性ディスペプシア、化学療法と関連する吐き気及び嘔吐、及び／又は乳汁分泌不全の内の全てのいずれかを寛解させるための治療方法を提供する。一実施形態では、ドンペリドン−ｄ４を投与し、ドンペリドン−ｄ６よりも好ましい。
【０００９】
さらなる実施形態では、本開示は、患者の胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、又は化学療法と関連する吐き気及び嘔吐を寛解させる方法であって、この患者に、ｄ２−ドンペリドン  ４、ｄ４−ドンペリドン  ２、ｄ６−ドンペリドン  ３、若しくはｄ１０−ドンペリドン  ５である化合物：
【化１】
2020534246.tif 000002
又はそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する工程を有する方法を提供する。一部の態様では、この化合物はｄ４−ドンペリドンである。
【００１０】
他の実施形態では、本開示は、重水素化ドンペリドンを調製する方法を提供する。一部の態様では、この方法は、０〜４個の重水素を有する１，２−ジアミノベンゼンと反応性カルボニル種とを反応させて、環状イミドを生成する工程と、この環状イミドと保護基とを反応させて、単一保護された（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）環状イミドを生成する工程と、この単一保護された環状イミドと０〜６個の重水素を有する１，３−二官能性プロピル誘導体とを反応させて、中間体を生成する工程と、この中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとを反応させる工程と、この中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとを反応させる前又は後に保護基を除去する工程とを有する。
【００１１】
さらなる実施形態では、本開示は、式１６の化合物であって、Ｒ＝Ｈ又はＤである化合物：
【化２】
2020534246.tif 000003
を提供する。
【００１２】
さらに他の実施形態では、本開示は、１−（３−クロロプロピル−１，１，２，２，３，３−ｄ６）−４，５，６，７−テトラジュウテロ−２−エトキシ−ベンズイミダゾール：
【化３】
2020534246.tif 000004
である化合物を提供する。
【００１３】
さらなる実施形態では、本開示は、
【化４】
2020534246.tif 000005
である化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】図１Ａ〜図１Ｂは、経口投与したドンペリドン及び重水素化ドンペリドンの血漿プロファイル（図１Ａ）、並びに図１Ａに示すデータの分析（図１Ｂ）を示すものである。
【図１Ｂ】図１Ａ〜図１Ｂは、経口投与したドンペリドン及び重水素化ドンペリドンの血漿プロファイル（図１Ａ）、並びに図１Ａに示すデータの分析（図１Ｂ）を示すものである。
【図２】図２は、即時放出（ＩＲ）製剤及び延長放出（ＸＲ）製剤の代表的な薬物放出プロファイルを示すものである。
【図３】図３は、即時放出部分及び延長放出部分からの重水素化ドンペリドンの模擬血漿プロファイルを示すものである。
【図４】図４は、ＩＲ層及びＥＲ層を有する二層錠剤を示すものである。
【図５】図５は、ＩＲ層、ＥＲ層、及び緩衝層を含む三層錠剤を示すものである。
【図６】図６は、ＥＲマトリックス及びＩＲコーティングを有する錠剤を示すものである。
【図７】図７は、ＩＲ錠剤、プラグ、及び浸透圧システムを有するＥＲ錠剤を含むカプセルを示すものである。
【図８】図８は、ＩＲビーズ及びＥＲビーズを含むカプセルを示すものである。
【図９】図９は、ＩＲミニ錠剤及びＥＲミニ錠剤を含むカプセルを示すものである。
【図１０】図１０は、ＩＲ顆粒及びＥＲ顆粒を含むカプセルを示すものである。
【図１１】図１１は、ＩＲ層でコーティングされたＥＲビーズを含むカプセルを示すものである。
【図１２】図１２は、ＩＲ顆粒を含む圧縮錠剤と、この圧縮錠剤内に埋め込まれた、コーティングされたＥＲ錠剤とを示すものである。
【図１３】図１３は、ＩＲ錠剤内にＥＲ錠剤が埋め込まれた圧縮ＩＲ錠剤を示すものである。
【図１４】図１４は、ＩＲ液体中に懸濁されたＥＲ錠剤を示すものである。
【図１５】図１５は、ＩＲ及びＥＲの顆粒又はビーズの混合物を含む小袋を示すものである。
【図１６】図１６は、発泡性ＩＲ顆粒又はビーズと、コーティングされたＥＲ顆粒又はビーズとを含む小袋を示すものである。
【図１７】図１７は、バンドにより分離された中間層を有する錠剤を示すものである。
【図１８】図１８は、コーティングされた遅延型／ＥＲ薬物の粒子、ビーズ、又は顆粒を含む口腔内崩壊錠剤を示すものであり、挿入図は、ポリマーマトリックス中の薬物を示すものである。
【図１９】図１９は、薬物溶液と、コーティングされた遅延型／ＥＲ薬物の粒子、ビーズ、又は顆粒とを含むカプセルを示すものである。
【図２０】図２０は、薬物溶液と、コーティングされた遅延型／ＥＲ薬物の粒子、ビーズ、又は顆粒とを含む軟質ゲルを示すものである。
【図２１】図２１は、コーティングされた遅延型／ＥＲ薬物の粒子、ビーズ、又は顆粒を含む液体ビヒクルを示すものである。
【図２２Ａ】図２２Ａ〜２２Ｂは、それぞれＣｍａｘ及びＡＵＣに対するドンペリドン懸濁液又はｄ４−ドンペリドン懸濁液の効果を示す折れ線グラフを示すものである。
【図２２Ｂ】図２２Ａ〜２２Ｂは、それぞれＣｍａｘ及びＡＵＣに対するドンペリドン懸濁液又はｄ４−ドンペリドン懸濁液の効果を示す折れ線グラフを示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数の言及を含み、別途文脈が明確に示さない限り、特定の数値への言及は少なくともこの特定の値を含む。そのため、例えば、「物質」への言及は、そのような物質及び当業者に既知であるその等価物等の内の少なくとも１つへの言及である。
【００１６】
ある値が、記述子「約」の使用により近似値として表される場合には、この特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。一般に、用語「約」の使用は、開示された主題により得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値を示し、且つこの用語の機能に基づいて、この用語が使用される具体的な文脈で解釈すべきである。当業者は、このことをルーチンの問題として解釈し得るだろう。場合によっては、特定の値に使用される有効数字の数は、単語「約」の範囲を決定する１つの非限定的な方法である。他の場合では、一連の値で使用されるグラデーションを使用して、各値に関して用語「約」が利用できる意図された範囲を決定する。存在する場合には、全ての範囲は包含的であり且つ組み合わせ可能である。換言すると、範囲で述べられている値への言及は、この範囲内の全ての値を含む。
【００１７】
リストが提示されている場合には、別途明記されていない限り、このリストの個々の要素及びこのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ若しくはＢ」、「Ａ若しくはＣ」、「Ｂ若しくはＣ」、又は「Ａ、Ｂ、若しくはＣ」を含むと解釈すべきである。
【００１８】
明確にするために別個の実施形態の文脈において本明細書で説明されている本発明の複数の特定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせて提供してもよいことを認識されたい。換言すると、明らかに不適合であるか又は除外されない限り、個々の実施形態は任意の他の実施形態と組み合わせ可能であると見なされ、そのような組み合わせは別の実施形態であると見なされる。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の様々な特徴を、別々に又は任意の部分組み合わせで提供してもよい。特許請求の範囲は任意選択の要素を除外するように作成される場合があることをさらに留意されたい。そのため、この記載は、クレーム要素の列挙、又は「否定的な」限定の使用に関連して、「唯一」、「のみ」、及び同類のもの等の排他的な用語の使用のための先行基礎として役立つことが意図されている。最後に、ある実施形態が、一連の工程の一部又はより一般的な構造の一部として説明される場合があるが、前記各工程を、それ自体が独立した実施形態と見なしてもよい。
【００１９】
本明細書において指定されていない場合には、百分率は重量／体積を指す。
【００２０】
用語「対象」及び「患者」は互換的に使用され、且つ概して哺乳類を指す。一部の実施形態では、この患者又は対象はヒトである。他の実施形態では、この患者又は対象は、獣医学の若しくは農場の動物、家畜若しくはペット、又は臨床研究を行なうために使用される動物である。
【００２１】
「寛解させる」又はその変形は、疾患又は障害の発症を除去すること又は低減することを指し、即ち、疾患の発症を遅延させることを指す。他の実施形態では、「処置する」は、疾患又は障害の少なくとも１種の身体パラメータを除去すること又は低減することを指す。
【００２２】
本明細書で言及されている「ドンペリドン」は、５−クロロ−１−（１−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを指し、下記の構造：
【化５】
2020534246.tif 000006
を有する。
【００２３】
ドンペリドンへのあらゆる言及はまた、薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、プロドラッグ形態、及びこれらの誘導体も含み、改変されているか又は部分的に置換されているドンペリドン化合物として広く定義されており、例えば、これに限定されるものではないが、単一原子の追加、反応基の追加、官能基の追加、二量体又は三量体の形成、抗体等の別の分子への結合等を含む。
【００２４】
「薬学的に許容される」は、薬理学的に／毒性学的に有利な観点から患者に許容され、且つ組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及びバイオアベイラビリティに関する物理的に／化学的に有利な観点から製造薬剤師（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔ）に許容される特性及び／又は物質を指す。
【００２５】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸又は塩基との塩を含み、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及び硝酸）、並びに有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸）、又はｐ−トルエンスルホン酸）との塩を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）、及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、水酸化物、及び有機塩基（例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、及び複素環アミン）を含む。
【００２６】
略語「Ｄ」は、本明細書で使用される場合、重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）（重水素（ｈｅａｖｙ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）又は２Ｈ）である水素の安定同位体を指す。「Ｄ」のそのような例は、重水素の天然に存在する分布を超える重水素の量を含む。一部の実施形態では、Ｄは約１％以上の重水素富化を有する。他の実施形態では、Ｄは約５％以上の重水素富化を有する。さらなる実施形態では、Ｄは約１０％以上の重水素富化を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは約２０％以上の重水素富化を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは約３０％以上の重水素富化を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは約４０％以上の重水素富化を有する。さらなる実施形態では、Ｄは約５０％以上の重水素富化を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは約６０％以上の重水素富化を有する。他の実施形態では、Ｄは約７０％以上の重水素富化を有する。さらなる実施形態では、Ｄは約８０％以上の重水素富化を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは約９０％以上の重水素富化を有する。さらなる実施形態では、Ｄは約９８％以上の重水素である重水素富化を有する。さらなる実施形態では、Ｄは約９９％以上の重水素である重水素富化を有する。さらなる実施形態では、Ｄは少なくとも９９％の重水素である重水素富化を有する。
【００２７】
全ての薬物と同様に、ドンペリドンの安全性はその代謝に依存する。代謝が減少すると、薬物は身体中での滞留時間が長くなる。胃不全麻痺を処置するのに必要なドンペリドンの用量（即ち、合計３０ｍｇ及び最大６０ｍｇで１日に３回投与する１０ｍｇ）は、用量に関連する心臓ＱＴ延長を引き起こす可能性がある。この作用のために、ドンペリドンは、米国ではこの適応症に対して承認されていないが、欧州及びカナダでは承認されている。
【００２８】
ドンペリドンは広範囲に代謝され、その主要な代謝経路は、５−ヒドロキシ型、Ｎ−脱アルキル化型、及びヒドロキシル化型を生じる。そのため、ドンペリドン代謝を減少させる方法により、患者中で同程度の効力を達成するために投与する用量をより低くすることを可能にし、心臓への影響を減少させるか又は除去し、及び／又は投与するのに必要な用量の数を減少させ、及び／又は患者の寛容性若しくは効力を増強する可能性があるより一貫した曝露を提供する。
【００２９】
ドンペリドンの全体的なピーク血漿レベルは、このドンペリドンの投与経路に依存する。空腹時の個体での筋肉内（ＩＭ）投与及び経口投与は、投与から１０分及び３０分後にピーク血漿レベルをもたらし、坐薬投与は、投与から１〜２時間後にピーク血漿レベルをもたらした。血漿濃度は、おそらく肝初回通過及び腸壁代謝に起因して、ＩＭ投与と比較して経口投与の２時間後に低かった。ピーク血漿濃度は、１０ｍｇ  ＩＭ注射後に４０ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇ錠剤の経口摂取後に２０ｎｇ／ｍｌであり、６０ｍｇの錠剤又は滴剤の経口摂取後に７０〜１００ｎｇ／ｍｌであった。１０及び１００ｎｇ／ｍｌのトリチウム化ドンペリドンのヒト血漿タンパク質結合は、それぞれ９１．７％及び９３．０％であった。バイオアベイラビリティは、ＩＭ注射後に９０％と比較的高く、経口投与後に１３％〜１７％と比較的低く、胃のｐＨの上昇による制酸剤の使用によってさらに減少した。ＲｘＭｅｄ：医薬品情報−ＭＯＴＩＬＩＵＭ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｏｒｔｈｏ、マレイン酸ドンペリドン。
【００３０】
中枢神経系（ＣＮＳ）モデルで使用される古典的なリガンドであるトリチウム化スピペロンと比較して、ドンペリドンは、線条体ドーパミンレセプターに選択的に且つ特異的に結合する。しかしながら、静脈内（ＩＶ）ドンペリドン投与は、たとえ高用量であっても、血液脳関門の浸透が不十分であることから、動物の脳モデルでは標識スピペロンを置き換えない（Ｒｅｄｄｙｍａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）。ドンペリドンはＧＩ組織に対しても高い親和性を有し、食道、胃、及び小腸では高濃度が見出される。ドンペリドンはＧＩ管のドーパミン作動性阻害をブロックする。ドンペリドンは肝臓で急速に代謝され、経口投与後に、３２％が尿中に排泄されて６６％が糞便中に排泄される。排出半減期は、健康な個体では７．５時間であり、腎機能不全を有する個体では約３倍長くなる。
【００３１】
ドンペリドンの効力は、食道運動機能の振幅を増加させ、洞−十二指腸の収縮を増強し、幽門を横切る蠕動を良好に調整してその後の胃内容排出を促進する、ドンペリドンの能力に基づく。ドンペリドンは、脳の第４脳室中の化学受容器引金帯（ＣＴＺ）であるが血液脳関門の外側で、有効な制吐活性を有する。ドンペリドンはコリン作動性活性を有さず、アトロピンにより阻害されない。
【００３２】
ドンペリドンは固体及び液体の両方の胃内容排出を調節し、且つ胃酸分泌、分泌量、胃内ｐＨ、又は血清ガストリン濃度を変更しない。
【００３３】
食事の３０分前及び就寝時の１日４回での１０ｍｇ〜３０ｍｇの経口の範囲の用量では、ドンペリドンは、胃腸症状、及び胃不全麻痺による入院を顕著に減少させ、嘔吐及び吐き気の中枢制御へのプラスの効果を有し、且つ固形食の排出を促進させた（Ｂｕｃｋｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００３；５（４）ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ）。
【００３４】
ドンペリドンの代謝を減少させる１つの方法は、ドンペリドンの重水素化型を投与することである。ドンペリドンは広範囲に代謝される。重水素化は、重要な部位及び代謝経路で代謝を遅延させ、より低用量でより高い効力をもたらす。低分子の重水素化型は、この低分子の保持を増加させ、そのためこの低分子の代謝を減少させ、心臓症状なしに、より高い用量と同一の効力を達成しつつ、より低い用量を投与することを可能にする。
【００３５】
重水素化ドンペリドンを、いくつかの経路により合成し得るか、又は調製し得る。一般に、ドンペリドンの化学構造中の任意の水素は、水素又は重水素のいずれかであり得る。有利なことに、ドンペリドン代謝の部位（即ち、芳香環上の全ての非置換部位）を、市販の重水素化ハロゲン化アルキルを添加することによりブロックし得、代謝産物を、プロピルリンカーに市販の重水素化ハロゲン化アルキルを添加することによりブロックし得る。これにより、ドンペリドンの代謝が大幅に低下され得、このドンペリドンのバイオアベイラビリティが改善され得る。
【００３６】
薬物の重水素化は、薬物の半減期を増加させ、投与頻度の低下、並びに薬物動態（即ち、吸収、分布、及び代謝）の改善を可能にする。速度論的同位体効果（ＫＩＥ）及び重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）を使用して、薬物に重水素が組み込まれる。Ｇａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１４）５７，３５９５−３６１１。
【００３７】
重水素は、水素と比べて炭素と安定した結合を形成する。場合によっては、重水素置換により薬物代謝が変更される。薬物代謝の変更は多くの形態を取り、例えば、代謝産物の安定性の改善、毒性代謝産物の形成の減少、及び／又は活性代謝産物の形成の増加を取る。重水素化化合物は、対応する非重水素化型と比較して、半減期が増加して全身曝露が増加する。半減期の増加及び代謝の減少により、効力、寛容性、安全性、及び利便性が増強され、その結果、重水素化型のより低い用量は、非重水素化型のより高い用量と同様の結果を得る。重水素化化合物は一般に、対応する非重水素化型としての生化学的効力及び選択性を保持する。代謝パラメータへの重水素置換のあらゆる効果は、水素が重水素に置換される特定の分子位置に大きく依存する。
【００３８】
重水素置換の代謝効果は、たとえ類似の化学構造を有する化合物であっても、明白ではないか又は予測可能ではない。例えば、米国特許出願公開第２００９／００７６０１０号明細書は、抗痙攣薬である重水素富化ラモトリジンを開示する。重水素化は、重水素に置き換えられる水素の位置に応じて１４％〜１００％である。富化方法は、重水素とのプロトン交換によるか、又は重水素富化出発物質による分子合成による可能性がある。米国特許出願公開第２００９／０１３１４８５号明細書は、神経線維腫症、多発性硬化症、及び他の筋腫関連疾患の処置に関して調査された、サイトカインに応じて線維芽細胞の増殖及び刺激をブロックするコラーゲン産生の阻害剤である重水素富化ピルフェニドンを開示する。この明細書は、合成方法及び同位体、並びにバイオアベイラビリティを増強する方法及び投与方法を開示する。重水素化ピルフェニドンは、重水素化の程度に応じて、１１０％〜１４０％又はより高い範囲の半減期を有する。有効な量は、非重水素化型と比較して８０％〜４０％又はより低い範囲である。米国特許出願公開第２０１１／０１６０２５３号明細書は、多発性硬化症、脊髄損傷等と関連する筋過緊張及び筋痙縮を管理するために使用される中枢作用性のα２−アドレナリン受容体拮抗薬として作用するベンゾチアゾールである重水素富化チザニジンを開示する。この明細書は重水素化方法を開示し、富化は５２．５％〜９９．５％の範囲であり、医薬組成物、有効な量、及び用量が開示されている。Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｇ，ＭＥＣＨＥＭ  ＮＥＷＳ  Ｎｏ．２  Ｍａｙ  ２０１４，８−２２は、重水素置換が治療薬の安全性、効力、及び／又は寛容性を改善し得ることを開示する。
【００３９】
重水素化薬物は非臨床環境下で代謝プローブ及び薬物動態プローブとして使用されているが、ヒトの治療薬として承認されているものはない。所望の重水素化部位に応じて、Ｄ２Ｏは、完成した薬物化合物、又は薬物の合成に使用される試薬に直接交換される。重水素は全身毒性が低い。重水素ガスは、重水素を組み込むための出発物質として使用される。オレフィン結合及びアセチレン結合の触媒的重水素化は、重水素を急速に組み込み得る。重水素ガスの存在下で金属触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を使用して、炭化水素を含む官能基中の水素を重水素に直接交換し得る。重水素化試薬及び合成構成要素は市販されている。分子の形状及びサイズは、重水素化型と非重水素化型とで非常に類似する。部分的に又は完全に重水素化された化合物のわずかな物理的特性の変化は、疎水性の低下、カルボン酸及びフェノールの酸性の低下、並びにアミンの塩基性の上昇であるが、これらの小さい差異のほとんどは、生化学的効力又は標的選択性への影響がわずかである。結合同位体効果は公知であり、測定される重水素速度論的同位体効果にプラス又はマイナスのいずれかで寄与し得る。同様に、代謝率も低下し、且つ代謝産物の比率が変化する代謝スイッチングも低下する。親薬物及び代謝産物への個体の曝露の変化は、重水素化薬物の薬力学、寛容性、及び効力への派生効果を有する可能性がある。重水素化は、望ましくない又は毒性の代謝産物の形成を減少させ、且つ望ましい代謝産物の形成を増強する。代謝短絡のプラスの効果の一例は、発疹の発生率及び重症度を低下させる重水素化ネビラピンであり、重水素化エファビレンツ、インジロン（ｉｎｄｉｌｏｎ）、及びオダナカチブのそれぞれは、ラットモデルにおいて効力を増強しつつ、より低い副作用をもたらした。ＢＤＤ−１１６０２としても既知である重水素化ロフェコキシブは、非重水素化ロフェコキシブと比較して、ラットモデルにおいて薬物動態プロファイルが改善された。Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−４Ａプロテアーゼの阻害剤である重水素化テラプレビルは、エピマー化率が１３％増加したが、抗ウイルス活性への影響はわずかであった。任意の特定の薬物の代謝プロファイルへの重水素化効果は予測可能ではないが、安全性、忍容性、効力、及び投与が改善される可能性がある。
【００４０】
ドンペリドン代謝を減少させる１つの方法は、ドンペリドンの重水素化型を投与することである。低分子の重水素化型は、この低分子の保持を増加させ、そのためこの低分子の代謝を減少させ、より低い用量を投与することを可能にするが、より高い用量と同一の効力を達成し、心臓症状はない。ドンペリドンは広範囲に代謝されるが、重水素化は重要な部位及び重要な代謝経路で代謝を遅延させ、より低用量でより高い効力をもたらす。このことは、後に説明する図１Ａ及び図１Ｂで示されており、重水素化化合物に関する曲線下面積はより大きい。後に説明する表１は、６０分の期間にわたる化合物２の代謝産物形成の減少を示す。
【００４１】
下記の化合物１はドンペリドンの一般的な重水素化型を示し、独立してＲ＝Ｈ又はＤであり、それにより、１〜１０個の重水素が存在することが可能である。重水素化部位の任意の及び全ての並べ替えを、制限されることなく使用することができる。重水素化の最も重要な部位は、示した芳香族と、ピペリジン窒素に対してアルファのアルキルリンカーのメチレンとである。一次ヒドロキシル化代謝産物はこの芳香環中に存在し、重水素の存在は、この代謝産物が形成される速度を低下させる。脱アルキル化代謝経路は、Ｎ−オキシドの除去メカニズムを介して、このアルファプロトンを含み、重水素はより遅く除去され、そのため、この代謝経路は遅延される。一実施形態では、化合物１の重水素化化合物を、本明細書で説明されているように使用し、及び／又は調製する。
【００４２】
ドンペリドンは任意の水素部位で重水素化される。化合物２では、非置換芳香環の芳香族Ｈ原子の重水素化によりドンペリドン−ｄ４が得られる。連結性プロピル基での１若しくはそれ以上のメチレン部位の追加の重水素化により、化合物３（ドンペリドン−ｄ６）、又はドンペリドン−ｄ８（図示せず）、又は化合物５（ドンペリドン−ｄ１０）が得られる。芳香族部位でＨを保持しつつ、メチレン部位の内の１若しくはそれ以上を重水素化することも可能である。例えば、１つのメチレン基の重水素化により化合物４（ドンペリドン−ｄ２）が得られ、２つのメチレン基の重水素化によりドンペリドン−ｄ４（図示せず）が得られる。
【００４３】
一実施形態では、化合物２、３、４、５、又は６の内のいずれかを投与する。化合物２、３、及び４の内のいずれかは、代謝速度の低下に影響を及ぼし、且つ好ましい。
【００４４】
アルファメチレンでのみ重水素を含む原料は、プロピル基が完全に重水素化されているものと比べて高価で容易には入手できない可能性がある。
【００４５】
一実施形態では、化合物２を使用し、且つ好ましい。
【００４６】
別の実施形態では、化合物３を使用し、且つ好ましい。
【００４７】
さらなる実施形態では、化合物４を使用し、且つ好ましい。
【００４８】
一実施形態では、化合物５を使用し、且つ好ましい。
【００４９】
さらに別の実施形態では、化合物６を使用し、且つ好ましい。
【００５０】
一実施形態では、化合物２及び５を使用し、且つ好ましい。
【００５１】
一実施形態では、化合物２、５、及び６を使用する。
【化６】
2020534246.tif 000007
【００５２】
一実施形態では、シクロヘキシルアミン中に１〜８個の重水素を含む化合物（例えば化合物１３）を使用する。
【化７】
2020534246.tif 000008
【００５３】
そのため、本開示は、患者の胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、又は化学療法と関連する吐き気及び嘔吐を寛解させる方法であって、この患者に、ｄ２−ドンペリドン  ４、ｄ４−ドンペリドン  ２、ｄ６−ドンペリドン  ３、若しくはｄ１０−ドンペリドン  ５である化合物：
【化８】
2020534246.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する工程を有する方法を提供する。
【００５４】
一部の実施形態では、この化合物はｄ２−ドンペリドン  ４又はその薬学的に許容される塩である：
【化９】
2020534246.tif 000010
【００５５】
他の実施形態では、この化合物はｄ４−ドンペリドン  ２又はその薬学的に許容される塩である：
【化１０】
2020534246.tif 000011
【００５６】
さらなる実施形態では、この化合物はｄ６−ドンペリドン  ３又はその薬学的に許容される塩である：
【化１１】
2020534246.tif 000012
【００５７】
さらに他の実施形態では、この化合物はｄ１０−ドンペリドン  ５又はその薬学的に許容される塩である：
【化１２】
2020534246.tif 000013
【００５８】
一部の実施形態では、この重水素化化合物を、胃食道逆流症を寛解させるために、本明細書で説明されている方法で使用する。
【００５９】
他の実施形態では、この重水素化化合物を、機能性ディスペプシアを寛解させるために、本明細書で説明されている方法で使用する。
【００６０】
さらなる実施形態では、この重水素化化合物を、化学療法と関連する吐き気及び嘔吐を寛解させるために、本明細書で説明されている方法で使用する。
【００６１】
スキーム１は、化合物１として一般に示される様々な重水素化ドンペリドン化合物を調製する一般的な合成を示す。合成は、Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｋの米国特許第４，０６６，７７２号明細書の非重水素化類似体に基づく。このプロセスは、芳香環上において０〜４個の重水素で置換された１，２−ジアミノベンゼンで始まる。このイミドを、適切な溶媒（例えば、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル、ジクロロメタン等のハロカーボン、アセトン等のケトン、ヘプタン等の炭化水素、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド）中において、クロロギ酸エチル、及び別の類似の反応性カルボニル種を使用して閉じる。次いで、化合物８を、適切な保護基（例えば、これに限定されるものではないが、カルバメート、スルホンアミド、及びビニルアルキル）で単一保護する。次いで、別の窒素を、０〜６個の重水素を含む１，３−二官能性プロピル誘導体と反応させる。官能基は、独立して、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、ヒドロキシル、又はトシレート若しくはメシレート等の適切な脱離基のいずれかであり得る。好ましい実施形態では、２個の基が区別される。化合物１０の残余の脱離基Ｘを、より反応性の種に任意選択で交換し、例えば、Ｘが塩化物である場合には、この塩化物をヨウ化物に交換するか、又はＸがトシレートの場合には、このトシレートをトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）に交換する。この工程で、保護基Ｐも除去される。
【００６２】
次いで、塩基又は他の適切なカップリング手順のいずれかを使用して、中間体１０又は１２を化合物１４と反応させる。化合物１４を、当該技術分野で既知の方法を使用して調製する。保護基の除去により、所望の重水素化ドンペリドン誘導体１が得られる。或いは、１４によるアルキル化の前に、保護基Ｐを除去してもよい。全ての化合物を、適切に置換された重水素化出発物質を使用して、この一般的なスキームに従って調製する。
【００６３】
化合物１３の合成は、非重水素化物質に関する既知の方法に従うが、重水素化４−アミノピペリジン誘導体で始まる。
【化１３】
2020534246.tif 000014
【００６４】
スキーム２は、重水素化ドンペリドンの代替合成を示す。適切に重水素化された１，２−アミノベンゼンを、触媒の存在下で及び適切な溶媒中で、オルト炭酸テトラエチルと反応させて、化合物１５が得られる。一実施形態では、この触媒は酢酸である。一実施形態では、この溶媒はエタノールである。別の実施形態では、この触媒はプロピオン酸である。別の実施形態では、この溶媒はイソプロピルアルコールである。複数の実施形態では、適切な溶媒中の適切な有機酸又は無機酸を使用し、非限定的な例はエーテル又はアルコールを含む。次いで、０〜６個の重水素を含む１，３−二官能性プロピル誘導体を、塩基の存在下で及び溶媒中でイミド１５のプロトン化窒素Ｎと反応させて、化合物１６が提供される。一実施形態では、この塩基はＫ２ＣＯ３である。一実施形態では、この溶媒はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である。別の実施形態では、この塩基は水素化ナトリウムである。別の実施形態では、この溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。複数の実施形態では、例として、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）等）、又は無機塩基（例えば、水素化カリウム）を使用する。化合物１４の置換、及びベンズイミダゾールの脱保護により、重水素化ドンペリドン  １が得られる。
【化１４】
2020534246.tif 000015
【００６５】
重水素化ドンペリドンのスキーム２の合成は３つの工程のみを含み、これらのそれぞれにより生成物が高収率で得られる。スキーム２からの重水素化ドンペリドンの全体的な収率は、スキーム１からの重水素化ドンペリドンの収率と比べて大きく改善されている。
【００６６】
一部の実施形態では、本開示は、式１６の化合物であって、Ｒ＝Ｈ又はＤである化合物を提供する。
【化１５】
2020534246.tif 000016
【００６７】
他の実施形態では、本開示は、化合物１６においてＲ＝Ｄである化合物（即ち、下記の化合物：
【化１６】
2020534246.tif 000017
）を提供する。
【００６８】
さらなる実施形態では、本開示は、式１６の化合物であって、Ｒ＝Ｈである化合物（即ち、下記の構造：
【化１７】
2020534246.tif 000018
の化合物）を提供する。
【００６９】
一部の実施形態では、重水素化ドンペリドン化合物１を調製する方法が提供される。この方法は、（ｉ）０〜４個の重水素原子を有する１，２−ジアミノベンゼンとオルトカルボン酸テトラエチルとを反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物とＢｒ（ＣＲ２）３Ｃｌとを反応させて、中間体を生成する工程と、（ｉｉｉ）この中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程とを有する。
【化１８】
2020534246.tif 000019
【００７０】
他の実施形態では、重水素化ドンペリドン化合物２を調製する方法が提供される。この方法は、（ｉ）４個の重水素原子を有する１，２−ジアミノベンゼンとオルトカルボン酸テトラエチルとを反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物とＢｒ（ＣＨ２）３Ｃｌとを反応させて、中間体を生成する工程と、（ｉｉｉ）この中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程とを有する。
【化１９】
2020534246.tif 000020
【００７１】
本重水素化ドンペリドン化合物を、当業者により決定される任意の経路（これに限定されるものではないが、経口、直腸、鼻、非経口（即ち、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、関節内、髄内）、腹腔内、経粘膜、経皮、又は局所（即ち、皮膚、頬側、舌下、眼内）を含む）により投与する。一部の実施形態では、本重水素化ドンペリドン化合物を医薬組成物の形態で投与する。
【００７２】
本製剤を、固体形態（例えば、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、若しくはガム剤）で、又は液体形態（例えば、シロップ剤、乳剤、溶液剤、又は水性ビヒクル中の若しくは非水性ビヒクル中の懸濁液剤）で経口投与し得る。固体形態では、製剤は、放出が制御されてもよいし、急速な作用発現のために急速に溶解してもよい。本製剤を、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、又は他の注射方法であり得る注射によっても投与し得る。注射による投与用の製剤は、懸濁液剤、溶液剤、又は水性ビヒクル中の若しくは非水性ビヒクル中の懸濁液剤を含み得る。他の製剤を、鼻腔内に、経膣的に、直腸内に、又は経皮的に送達し得る。製剤を経粘膜的にも送達し得る。本調製物を、１日に１回〜１日に４回投与し得る。
【００７３】
典型的には、本医薬組成物を、特定の投与経路に合わせて製剤化する。一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（硬質ゼラチンカプセル剤、及び軟質ゼラチンカプセル剤）、小袋、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用の散剤、液体調製物（溶液剤、乳剤、懸濁液剤、若しくはシロップ剤）、パッチ剤、吸入剤、又は坐薬の形態である。そのため、本医薬組成物は概して、薬学的に許容される添加剤を含む。
【００７４】
本医薬組成物に含めるために、この薬学的に許容される添加剤は投与様式に基づいて選択され、且つ不活性な及び／及び活性な成分を含んでもよい。一部の実施形態では、この薬学的に許容される添加剤は、無菌であり、非毒性であり、及び／又は対象への投与に生物学的に適している（即ち、適切なｐＨ及び等張性に緩衝されている）。他の実施形態では、この薬学的に許容される添加剤は、賦形剤（例えば不活性）、担体、アジュバント、充填剤を含む。
【００７５】
本重水素化ドンペリドン、又はこれを含む約組成物はまた、他の活性剤も含み、及び／又は他の活性剤とも共に投与される。一部の実施形態では、この追加の活性剤は、ＧＥＲＤの処置に有用である。他の実施形態では、この追加の活性剤は、機能性ディスペプシアの処置に有用である。さらなる実施形態では、この追加の活性剤は、化学療法と関連する吐き気及び／又は嘔吐の処置に有用である。そのため、この追加の活性剤は、制酸剤、Ｈ−２−レセプター遮断薬（例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、若しくはラニチジン）、プロトンポンプ阻害剤（例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、若しくはデクスランソプラゾール）、下部食道括約筋を強化する薬物（例えばバクロフェン）、抗吐き気剤若しくは抗嘔吐剤、例えば、アプレピタント、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロクロルペラジン、プロメタジン、ネツピタント・パロノセトロン、ロラピタント、ロラゼパム、メトクロプラミド、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの組み合わせを含む。
【００７６】
一部の実施形態では、本重水素化ドンペリドンを、経口、経皮、非経口、又はこれらの組み合わせで投与する。他の実施形態では、本重水素化ドンペリドンを経皮投与する。さらなる実施形態では、本重水素化ドンペリドンを非経口投与する。さらに他の実施形態では、本重水素化ドンペリドンを経口投与する。
【００７７】
図１は、ドンペリドンの重水素化により引き起こされる代謝の減少を示し、経口投与されたドンペリドンのラット血漿レベルの曲線下面積は、非重水素化ドンペリドンと比べて重水素化ドンペリドン化合物２及び６の場合に高い。下記の表は、非重水素化ドンペリドンと比較した、６０分の期間にわたるドンペリドン化合物２及び６に関するヒト肝細胞中での代謝産物形成の減少を示す。
【００７８】
【表１】
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【００７９】
ドンペリドン代謝産物を減少させる別の方法は、本薬物を舌下に投与することであり、その結果、活性物は循環系中ですぐに利用可能であり、代謝が起こる消化器系を迂回する。錠剤、フィルム剤、又は他の適切な製剤として製剤化された、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの舌下形態を、経口投与形態と同等の効力にて、より低い用量で投与し得る。ドンペリドンの薬物動態（特に、このドンペリドンのｔ１／２、ｐＫａ、ｌｏｇＰ、及びＫｄ）により、このドンペリドンは舌下投与に適している。
【００８０】
ドンペリドン代謝産物を減少させる別の方法は、表面積を増加させる粒子形態で活性物を投与することである。例えば、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、マイクロ粒子又はナノ粒子として製剤化し得る。生物薬剤分類システム（ＢＣＳ）を使用すると、クラスＩＩの薬物が高い透過性且つ低い溶解性を有し、そのため、この薬物のバイオアベイラビリティは、この薬物の溶媒和の速度により制限されることが分かっている。この実施形態では、マイクロ粒子、又はナノ粒子、又は表面積を増加させる他の製剤は、溶媒和の速度を増加させることによりバイオアベイラビリティを増加させ、且つ経口投与形態と同等の効力にて、より低い用量で投与され得る。
【００８１】
他の製剤が、例えば、スプレー製剤、散剤、薄膜剤等を使用して、且つドンペリドン又は重水素化ドンペリドンのいずれかを使用して、類似の又は同一の結果を達成することが認識されるだろう。
【００８２】
複数の実施形態が組み合わせて使用されることが認識されるだろう。一例として、ドンペリドンのマイクロ粒子又はナノ粒子の形態を薄膜剤に適用してもよいし、薄膜剤に組み込んでもよく、且つ舌下投与してもよい。別の例として、ドンペリドンの重水素化形態を、マイクロ粒子又はナノ粒子として製剤化してもよく、且つ一部の実施形態では、例えば、スプレー剤等として薄膜で若しくは薄膜により舌下投与してもよい。これらの組み合わせの例では、ドンペリドンの用量は、このドンペリドンのバイオアベイラビリティの増加及び代謝の減少に起因してさらに減少する。
【００８３】
下記の調製物及び製剤を、ドンペリドンの重水素化型又は非重水素化型のいずれかに使用し得る。
【００８４】
ナノ粒子を、乾式粉砕又は湿式粉砕を使用して調製し得る。乾式粉砕プロセスの例は、米国特許出願第２０１３／０２０９５６９号、同第２０１０／００９２５６３号、同第２０１４／０２８７０３９号、同第２０１４／０２００２７６号、同第２０１４／０１９４４８７号、同第２０１４／０２５５４９４号、同第２０１３／０２４３８５４号、同第２０１４／０２４８３５９号、同第２０１４／０２５６７８１号、同第２０１４／０３０２１２７号、同第２０１４／０１９３９５号、同第２０１４／０２２０１２１号、同第２０１２／０１３５０４８号、同第２０１４／０３２６８１２号、同第２００９／００２８９４８号、並びに米国特許第９，０８９，４７１号明細書；同第９，０９５，４９６号明細書；同第９，１８０，０９６号明細書；同第９，１７３，８５４号明細書；同第９，０１７，７２１号明細書；同第８，６７９，５４４号明細書；同第８，９９９，３８７号明細書；同第８，７３４，８４７号明細書；同第８，９９２，９８２号明細書；同第９，１８０，０９６号明細書；同第９，１８６，３２８号明細書；同第８，７３５，４５０号明細書；及び同第８，８０８，７５１号明細書で開示されているものを含む。例示的な湿式粉砕プロセスは、米国特許第９，１０７，８２７号明細書で開示されている。これらの製剤（これに限定されるものではないが、薄膜剤、錠剤、スプレー剤、溶液剤等を含む）の内のいくつかは、舌下剤形を含む。
【００８５】
ドンペリドン（重水素化型又は非重水素化型のいずれか）を、皮膚を通して（即ち経皮的に）投与し得る。皮膚を介した吸収（（経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）送達、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）送達、又は真皮送達とも称される）により、ドンペリドンは、外側の表皮表面から皮膚及び全身循環の両方へと輸送される。表皮表面は経皮送達における主要な吸収経路であるが、少量の薬剤が毛包又は腺を介しても移動する。表皮の開始表面から、薬剤は真皮に入る前に７つの表皮層を通過し、薬剤は、この真皮から循環系及び／又はリンパ系に入る。角質層は、最外層又は表面曝露皮膚層であり、且つ外部物質の侵入に対する律速障壁であり、そのため、角質層を通過する速度が全体的な吸収を決定する。主要な角質層成分は、親油性化合物であるコレステロール、コレステロールエステル、及びセラミドである。そのため、脂質溶解性がより高い薬剤は、脂質溶解性がより低い薬剤と比較して、角質層に急速に浸透して全身曝露を達成するが、全ての薬剤の大部分は、ある程度まで角質層に浸透する。ドンペリドンの溶解性はそのｐＨに関連し、ドンペリドンは弱塩基（ｐＫａ  ７．８９）であり、水に対する脂質の比率が３．９０であり、水への溶解性が制限されている。
【００８６】
角質層の健康及び完全性は、薬剤の浸透に影響を及ぼす。例えば、角質層の組成を損傷するか又は破壊する強酸等の薬剤は、急速に吸収される。火傷、擦り傷、傷、及び疾患に起因する皮膚損傷も吸収に影響を及ぼす。一部の溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））は、角質層の透過性を高め、担体として作用し、そのため浸透増強剤又は浸透促進剤として使用される。一部の界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）は、水溶性薬剤の皮膚浸透を増加させ、おそらく水の皮膚浸透性を増加させる。
【００８７】
経皮送達は、局所投与、環境曝露、及び／又は注射により達成される。皮膚を介した吸収は、薬剤因子（これに限定されるものではないが、濃度、分子量、及び親油性／親水性の性質、又は溶解性を含む）に依存するが、接触時間、皮膚の物理的状態、露出した表面、及び曝露表面上での毛包の有無にも依存する。例えば、様々な皮膚表面からの薬剤吸収は、下層組織からの水分損失を防止するように機能する角質層の角質化した重層扁平上皮細胞層に起因して、最も早くから最も遅い下記のスキームに従って起こる：陰嚢＞前頭部＞腋窩＞頭皮＞背中＞腹部＞手掌＞足の裏。
【００８８】
ドンペリドンの皮膚への適用は、より局所的な治療を可能にし、且つ初回通過肝代謝を回避するか又は最小限に抑える。そのため、皮膚投与は、より高い全身濃度を達成する。皮膚投与製剤は、パッチ剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、散剤、エアロゾル剤、ゲル剤等を含む。一実施形態では、パッチ剤は放出が制御され、７日にわたるドンペリドンの放出を可能にする。パッチ剤は浸透増強剤を含んでもよく、この浸透増強剤は、送達を促進するか、又は場合によっては送達に重要である。経皮パッチ中では、ドンペリドン又はドンペリドンのプロドラッグ形態が、遊離塩基及び／又は塩として存在する。
【００８９】
経皮適用により吸収されるドンペリドンの量を、当該技術分野で既知の且つ後に説明する方法を使用して直接的に又は間接的に測定し得る。インビボでの研究によっても、種の差異が著しい場合がある。さらに、既に説明した様々な製剤は、送達される濃度に影響を及ぼす。直接濃度測定を、ドンペリドンを皮膚に直接適用し、設定時間で血中の及び尿中のドンペリドンを測定し、次いで結果をグラフにプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することにより、インビボでの方法を使用して実施する。エキソビボでの方法を使用することができ、なぜならば、皮膚を慎重に取り出しても角質層の浸透性は大きく変化しないからである。単離した皮膚サンプル（例えば、単離した灌流ブタ皮弁）の一方の表面に適用したドンペリドンの任意の製剤（例えば、フィルム剤、パッチ剤、ローション剤等；例えば、Ｂａｓｕ，ＩＲＪＰ  ３（２０１２）１３４−４５；Ｍａｄｉｓｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｄａｒｕ  １８（２０１０）２２１−２９；Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２（２０１２）１５−２１を参照されたい）と、同一のサンプルの他方の表面上で測定した、この製剤の濃度とを使用するチャンバ研究（Ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｔｕｄｙ）が知られている（Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｆｕｎｄａｍ  Ａｐｐｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ７（１９８６）４４４−５３）。インビトロの方法は、静的な及びフロースルーの拡散セルを含み、これらの例は、それぞれＦｒａｎｚセル及びＢｒｏｎａｕｇｈセル（Ｂｒｏｎａｕｇｈ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，７４（１９８５）６４−６７）である。静的Ｆｒａｎｚセル装置は、上部ドナーチャンバと、流体を含む下部受入チャンバとを有し、この上部チャンバ及び下部チャンバは、膜としての皮膚サンプルで分離されている。下部チャンバ中の受入液体は概して、既知量のタンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン又は生体液）を含む緩衝生理食塩水であり、皮膚膜と接触している。使用中では、ビヒクル中のドンペリドンの既知の体積及び濃度を上部チャンバに適用し、皮膚膜を通って透過し、拡散するか又は他の方法で下部チャンバ中の受入液体中に入る。この受入液体を概して、除去された液体体積も置き換えるサンプリングポートを介してサンプリングし、皮膚膜を透過したドンペリドンの量を決定するために一定間隔で分析する。フロースルーＢｒｏｎａｕｇｈセル装置は、Ｆｒａｎｚセル装置と類似しているが、設定された時点ではなく連続的にサンプルが得られて分析される下部チャンバ中のフロースルーシステムを使用する。
【００９０】
ドンペリドンの経粘膜送達の方法は、米国特許出願公開第２０１０／０２５５０９６号明細書で開示されている。粘膜付着送達技術は、ドンペリドン等の薬剤の安全で効果的な送達を提供する。この粘膜付着送達技術は、口腔粘膜中での拡散の全ての方法：経細胞（細胞を介する）及び傍細胞（細胞周囲の脂質リッチなドメインを介する）を含む受動的拡散、キャリア媒介輸送、並びに能動的な細胞取込み及びエンドサイトーシス経路による排泄のためのエンドサイトーシス／エキソサイトーシスを含む。
【００９１】
粘膜（Ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）である粘膜（ｍｕｃｏｓａｅ）は、環境に対外的に曝露されているか又は内部器官である体腔を覆う。口腔粘膜は口の内側を覆う粘膜であり、重層扁平上皮（口腔上皮）及び下層の結合組織（固有層）から成る。粘膜は、機能及び組織学に基づいて、下記の３つの主要なカテゴリにさらに分類され得る：舌の背側、硬口蓋、及び付着歯肉で見出される、角質化した重層扁平上皮の咀嚼粘膜；頬を覆う頬粘膜、唇の内側を覆う口唇粘膜、及び歯茎と頬／唇粘膜との間の粘膜である歯槽粘膜を含む、口腔のほとんどの場所で見出される、非角質化扁平上皮の内側粘膜；並びに舌の背面上の舌乳頭上の味蕾の領域中の特殊な粘膜。生体付着ポリマーは、あらゆる湿った表面に付着し、そのため、粘膜付着／生体付着製剤は、唾液で湿った角質化粘膜及び非角質化粘膜の両方に付着する。
【００９２】
例示的な経皮製剤を下記に提供し、全ての百分率は重量／重量である。下記の製剤はドンペリドンを列挙するが、当業者は、ドンペリドンがドンペリドン又は重水素化ドンペリドンのいずれかを指すことに気付いている。
【００９３】
【表２】
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【００９４】
【表３】
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【００９５】
【表４】
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【００９６】
【表５】
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【００９７】
【表６】
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【００９８】
【表７】
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【００９９】
一実施形態は、舌下剤形で提供される、ドンペリドン若しくは重水素化ドンペリドン、又はこの薬学的に許容される塩で胃不全麻痺を処置するための組成物及び方法である。舌下剤形の例は、舌下錠剤、生体適合薄膜剤、及び舌下スプレー剤を含む。例えば、舌下錠剤を急速崩壊錠剤（ＲＤＴ）として調製することが可能である。ＲＤＴは、舌の上又は下に置かれた場合に（即ち、唾液との接触時に）、急速（≦３０秒）に崩壊する薬剤を含む固体剤形である。ＲＤＴでのドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの製剤化により、水なしでの又は咀嚼なしでのドンペリドンの経口投与が可能になる。市販のＲＤＴ技術は、凍結乾燥錠剤、圧縮錠剤、成形錠剤、噴霧乾燥散剤、薄膜剤、及び砂糖フロスシステム（ｓｕｇａｒ−ｆｌｏｓｓ  ｓｙｓｔｅｍ）である（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９  ｉｓｓｕｅ）。
【０１００】
一実施形態は、生体適合ナノ粒子製剤での、ドンペリドン若しくは重水素化ドンペリドン、又はその薬学的に許容される塩で胃不全麻痺を処置するための組成物及び方法である。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、局所適用のために製剤化する。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、直接的に又は間接的に、フィルム中に及び／又はフィルム上で製剤化する。例えば、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、フィルムマトリックスに含まれるように製剤化してもよいし、フィルムの層として製剤化してもよいし、フィルムに適用されるビヒクル中で製剤化してもよい。このビヒクルは、懸濁液、泡状物質、乳濁液等である。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、局所的に適用される泡状物質で製剤化する。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、ナノ粒子中に、ナノ粒子上で、又はナノ粒子と関連して製剤化する。他の実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、固体錠剤として、又は液体（例えば、シロップ、懸濁液、溶液、若しくは乳濁液）で、又は注射剤として製剤化する。
【０１０１】
薄膜製剤は、これに限定されるものではないが、米国特許出願公開第２０１４／０２７１７８８号明細書、同第２０１４／０２７２２２０号明細書、同第２０１４／０２７１７８７号明細書、同第２０１４／０１６３０６０号明細書、同第２０１４／００７０４４０号明細書、同第２０１４／００１７２９９号明細書、同第２０１３／０３３３８３１号明細書、及び同第２０１３／０２２０５２６号明細書で開示されているものを含む。
【０１０２】
ナノ粒子製剤は、あらゆるナノサイズ構造を含み、このナノサイズ構造は、これに限定されるものではいが、グラフェン量子ドット、グラフェン酸化物量子ドット、及びグラフェン−亜鉛酸化物量子ドットを含む量子ドット、グラフェンナノチューブ、及び／又はカーボンナノチューブを含むナノチューブ、フラーレン、バッキーボール、デンドリマー、リポソーム、アプタマー、ミセル等を含む。
【０１０３】
この製剤は、胃不全麻痺の症状を処置するための、準備された患者コンプライアンスと最適な用量送達とを提供する。他の胃運動障害も本開示の組成物及び方法で処置されることが認識されるだろう。
【０１０４】
一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの溶液又は懸濁液をブリスターパックに入れ、凍結乾燥させて単位用量を調製する。凍結乾燥させた懸濁液は、規則的な粒子、微粒子化された粒子、又はナノ粒子を含む。下記の凍結乾燥技術プラットフォームは、ＺＹＤＩＳ（登録商標）（Ｃａｔａｌｅｎｔ）、ＬＹＯＣ（商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＰＨＡＲＭＡＦＲＥＥＺＥ（登録商標）（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びＱＵＩＣＫＳＯＬＶ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ）を含む。
【０１０５】
舌下投与用の凍結乾燥ＲＤＴ製品の場合、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのドンペリドン又は重水素化ドンペリドンは、ポリマー構造形成剤（例えば、水に溶解したゼラチン及びサッカリド（典型的にはマンニトール））のマトリックス中に分散されている。最終製品では、このポリマー成分のガラス状アモルファス構造は、ある程度の柔軟性を保持しつつ、強度及び弾性を付与する。特定のゼラチングレード及びそれに付随する溶解特性により、口内での滑らかで急速な溶解が確保される。マンニトールは凍結中に結晶化し、上品な外観及び剛性を提供し、且つ製品が取扱い及び輸送に対して堅牢であることを確実にする。マンニトールは容易に可溶であり、食感、味、及び口当たりも改善する。ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンは、マトリックスに溶解していてもよいし、分散されて投与のための均一な懸濁液を形成してもよい。液体投与は、良好な用量均一性を確保し、且つ非常に低い用量の強度（例えばマイクログラム）に適合する。最大４００ｍｇの懸濁液用量強度を適合させることができ、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンは概して微粒子化されている。粒径は考慮すべき事柄であり、なぜならば、＞５０μｍの粒径はざらつきを感じる場合があるからである。溶液製品は、可溶性ＡＰＩによる凝固点の低下に起因して、最大６０ｍｇの用量強度に適合し得る。溶液ベースの製品及び懸濁液ベースの製品は両方とも、乾燥単位中に微細に分散されたドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを使用し、急速な分散及び滑らかな口当たりに寄与する。後に説明するように、他の添加剤を含んでもよい。ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、予め形成されたブリスターパック中に分注し、急速凍結のために液体窒素により急速に冷却する。
【０１０６】
凍結により、凍結乾燥中に昇華して高度に多孔性の構造を生じる氷晶のネットワークが生じる。マトリックス成分は乾燥単位の構造を維持するが、水分と接触すると、高度な多孔性により水が急速に浸透する。マトリックスは急速に溶解し、早い崩壊（＜１０秒）がもたらされる。
【０１０７】
凍結後、密封されて物理的な及び環境的な保護を提供するブリスターパック内で、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを凍結乾燥させ、適量に分け、次いで乾燥させる。この製品はパックにわずかに付着し、ブリスターポット内での製品の動きが最小限に抑えられて輸送中の堅牢性が確保される。この製品はウェハ様構造ではあるが、破損することなくパックから取り出されるために最小の脆弱性及び十分な強度である。
【０１０８】
凍結乾燥ＲＤＴ製剤のウェハ様構造、及び高度な多孔性は、水が概して投与製剤の主成分であることを反映し、そのため、乾燥製品の重量が著しく減少し、主にドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの用量により決定されることが多い。ＲＤＴの推奨される５００ｍｇ重量限界は、凍結乾燥製剤中のドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの最高用量に接近する可能性が高く、急速な崩壊により相殺される。
【０１０９】
投与、及び舌の上又は下での急速な分散の後に、凍結乾燥製剤は、元々のドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの溶液又は懸濁液へと効率的に戻る。そのため、凍結乾燥ＲＤＴ錠剤は、溶液／懸濁液製品の利益、体循環への直接的なバイオアベイラビリティを増強するための、及び望ましくない代謝産物を最小限に抑えるべく初回通過代謝を回避するための頬側及び舌下の摂取に対する適合性、並びに従来の錠剤に匹敵する貯蔵寿命（即ち、２〜５年）を有する物理的な及び化学的な安定性を有する固体経口剤形の利便性を提供する。
【０１１０】
ＱＵＩＣＫＳＯＬＶ（登録商標）は、形成されて凍結される水性のドンペリドン又は重水素化度ドンペリドン、及びマトリックス成分の分散物と共に出発する。凍結乾燥又はアルコール中での浸漬（溶媒抽出）のいずれかにより、凍結マトリックスから水を除去して、乾燥単位を生成する。形成された製品は、均一な多孔性と、取扱いのための十分な強度とを有し、既に説明したものと類似の特性を有する。
【０１１１】
ＬＹＯＣ（商標）は水中油型乳濁液と共に出発し、ブリスターキャビティに直接入れた後に凍結乾燥させる。凍結中での均一性を維持するために、ポリマーを含めてマトリックスの粘度をほぼペースト様の粘稠度まで増加させて沈降を防がなければならない。マトリックスの粘度の増加により製品の多孔性が減少し、それにより凍結乾燥時間が増加し、崩壊にマイナスの影響を及ぼす。
【０１１２】
一実施形態では、比較的低い即時放出が最初の用量であり、延長放出製剤の投与が後に続く。一実施形態では、１０ｍｇは低い即時放出用量であり、２４時間にわたる２０ｍｇ〜３０ｍｇの延長放出が続く。
【０１１３】
別途示さない限り、製剤は剤形である。錠剤は、剤形の非限定的な例である。この製剤の分散及び崩壊は同義的に使用される。本明細書で使用される場合、「活性物（ａｃｔｉｖｅ）」と略される活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）は、ドンペリドン、ドンペリドンの誘導体、ドンペリドンの類似体、重水素化ドンペリドン等を含む。
【０１１４】
この活性物は、ドンペリドンの重水素化型を含むドンペリドン活性物の全ての形態を含み、且つ、これに限定されるものではいが、中間体、代謝産物、エナンチオマー、多形体、結晶構造、水和物、立体異性体、塩、塩基、複合体、担体、類似体、誘導体、及びコンジュゲートも含む。本明細書で使用される場合、延長放出及び持続放出は一般に、同義的に使用される。
【０１１５】
ビーズ及びペレットの各々は剤形の任意の個別の成分であり、例えば、カプセルシェルには、複数のビーズ及び／又は複数のペレットが充填される。
【０１１６】
調節放出（ＭＲ）剤形は、これに限定されるものではないが、下記を含む。
【０１１７】
即時放出製剤及び遅延放出製剤は、投与との関係において活性物の放出の開始を示す。即時放出製剤は、投与後の比較的短い期間内（例えば数分以下）で始まる製剤からの活性物の放出を示す。遅延放出製剤は、製剤からの活性物の放出が投与後の比較的短い期間内に開始せず、代わりに遅延され、投与後の比較的長い期間（例えば、１時間超）の後に始まるか又は誘発されることを示す。
【０１１８】
急速放出製剤及び徐放製剤は、開始後の放出の速度を示す。活性物の送達が開示されると、この活性物は比較的早く又は比較的遅く放出される。急速放出は、開始後に比較的短期間で最大用量又はピーク用量が達成されることを示す。徐放は、開始後に、比較的長期間で最大用量又はピーク用量が達成されることを示す。到達すると、最大用量は任意の速度（例えば、早い、遅い、又は一定）で低下する。
【０１１９】
持続放出製剤及び連続放出製剤は、持続する放出の期間を示し、活性物の送達が、用量放出プロフィアルの形状にかかわらず、最初の開始後に長期間にわたり（典型的には１時間超）連続するか又は維持されることを意味する。例えば、活性物の放出は、ある程度比較的長い期間にわたり、最大値とゼロよりも大きい最小値との間で維持される。この放出は、一定用量であるか又は経時的に減少する用量である。
【０１２０】
一定放出製剤は、放出されている用量を示す。一定放出は、活性物が中程度の又は長い期間にわたり比較的一定の用量で送達されることを意味する。このことは、最初の開始後に、比較的平坦であるか又は緩やかに傾斜しているだけである（即ち、非常に明確なピーク及び谷がない）用量放出プロファイルで表され得る。そのため、一定放出は概して持続されるか又は連続的であるが、持続放出又は連続放出は一定でない場合がある。
【０１２１】
パルス放出製剤は、一定の期間にわたり最大用量と最小用量との間で変動する１若しくはそれ以上の用量で活性物が送達されることを示す。このことは、１若しくはそれ以上の別個のピーク又は谷を有する用量放出プロファイルで表され得る。しかしながら、２以上のパルス放出は、一定であるように見えるか又は効率的に一定である、重複する、全体的な、又は複合的な放出プロファイルを生じる。２以上のパルス放出が起こる場合には、パルスの間に、放出のない期間が存在してもよいし存在しなくてもよい。典型的には、パルス放出は、約６０分以内に活性物の本質的に全てを放出する。
【０１２２】
延長放出製剤は、特定のメカニズム、又は放出の特性（例えば、持続、パルス、若しくは一定）にかかわらず、比較的長い期間にわたる目標の用量範囲内での活性物の放出、又は比較的長い期間にわたる目標の用量範囲内での薬物の血漿レベルのいずれかを提供する。
【０１２３】
経口投与された薬物の放出プロファイルは、投与時に製剤が胃、腸等に活性物を放出するか又は送達する様式及びタイミングを示す。薬物放出を評価して放出プロファイルを作成するための様々な方法が既知であり、製剤のインビボでの挙動をモデル化するインビボ試験、並びに即時放出及び制御放出の固体剤形のＵＳＰ溶解試験を含むインビボ試験を含む。
【０１２４】
薬物放出プロファイルは血漿プロファイルと異なる。血漿プロファイルは、哺乳類（例えば、薬物製剤を投与した患者）の血流中における活性物の用量又はレベルを示す。活性物が製剤から例えば腸中に放出される場合には、経時的に血流中に存在する活性物の量を決定し得る。
【０１２５】
薬物放出プロファイルは、所望の又は標的の血漿プロファイルを作成するように設計され、血漿プロファイルは放出プロファイルを模倣する。例えば、活性物の持続放出が血漿中に持続的な用量を生じると予想され、パルス放出はパルス（ピーク及び谷）血漿プロファイルを作成すると予想されるが、必ずしもそうではない。血流中の活性物の半減期（ｔ１／２）（減衰速度）は、持続的な又は連続的な血漿プロファイルがパルス送達プロファイルから生じる可能であるようなものである。他の要因（例えば、生物学的吸収、バイオアベイラビリティ、及び初回通過効果）も役割を果たす。特定の活性物放出プロファイルにより作成される血漿プロファイルはまた、患者間でも変動する。
【０１２６】
バイオアベイラビリティの測定は当該技術分野で既知であり、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、濃度最大（Ｃｍａｘ）、及びＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）を含む。
【０１２７】
ＡＵＣは、血漿濃度−時間曲線下面積を測定し、薬物の単一用量の投与後に吸収される薬物の量を表す（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｅｄｉｔｏｒ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ２０００，ｐ．９９９）。
【０１２８】
Ｃｍａｘは、経口薬物投与後に達成される最大血漿濃度である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，第９９９頁）。経口薬物投与は１つのＣｍａｘをもたらすが、例えば、パルス用量製剤の投与後に１より大きいピーク血漿濃度をもたらす。
【０１２９】
Ｔｍａｘは、経口薬物投与後にＣｍａｘを達成するのに必要な時間の量であり、活性物の吸収速度に関連する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｐ．９９９）。
【０１３０】
「溶解性増強ポリマー」又は「結晶化抑制ポリマー」は、例えば、薬物及びポリマーの両方を同一の溶媒系に最初に溶解させ、次いで適切な条件下で溶媒を除去することにより、溶解性増強ポリマー中の弱塩基性メクリジンの固体分散物（本明細書で定義される）の形成を適切な濃度で可能にする水溶性ポリマーを指す。弱塩基性薬物は、溶解性増強ポリマー及び弱塩基性薬物の固体分散物を含む組成物の貯蔵、輸送、及び商品流通の最中に、分子分散として又はアモルファス形態で実質的に維持される。
【０１３１】
「制御放出」コーティングは、制御放出コーティングでコーティングされた粒子からの薬物の放出を遅延させる、持続する、防止する、及び／又は他の方法で延長するコーティングを包含する。用語「制御放出」は、「持続放出」、「遅延放出」、及び「タイミングパルス放出（ｔｉｍｅｄ，ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」を包含し、そのため、「制御放出コーティング」は、持続放出コーティング、タイミングパルス放出コーティング、又は「ラグタイム」コーティングを包含する。
【０１３２】
「腸溶性ポリマー」は、胃液に対して耐性を示し（即ち、胃中で見られる低いｐＨレベルで比較的不溶性である）且つ腸管中で見られるより高いｐＨレベルで溶解するｐＨ感受性ポリマーを指す。
【０１３３】
剤形又は剤形の成分であり得る医薬組成物に関する「即時放出」は、剤形の投与後約１時間以内に、活性物の約５０％以上を放出し、別の実施形態では活性物の約７５％超を放出し、別の実施形態では活性物の約９０％超を放出し、他の実施形態では活性物の約９５％超を放出する医薬組成物を指す。この用語はまた、活性物の放出がほとんど又は全く起きないラグタイムの後に活性物の比較的急速な放出が起こる医薬組成物も指し得る。
【０１３４】
「即時放出（ＩＲ）ビーズ」又は「即時放出粒子」は、活性物に関して「即時放出」特性を示す、活性物を含むビーズ又は粒子を広く指す。
【０１３５】
「持続放出（ＳＲ）ビーズ」又は「持続放出粒子」は、活性物含有コア上に配置されたＳＲコーティングを含むビーズ又は粒子を広く指す。
【０１３６】
「ラグタイムコーティング」又は「タイミングパルス放出コーティング」（ＴＲＰ）は、水不溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーを組み合わせる制御放出コーティングを指し、ＴＰＲコーティングはそれ自体、所定のラグタイムの後に活性物の即時放出パルスを提供する。バリアコーティング（ＳＲコーティング）上に配置されたＴＰＲコーティングを有するタイミング持続放出（ＴＳＲ）ビーズは、所定のラグタイムの後に持続的な活性物放出プロファイルを提供する。
【０１３７】
「遅延放出（ＤＲ）ビーズ」又は「遅延放出粒子」は、活性物含有コアを広く指す。ＤＲコーティングは、任意選択で可塑剤と組み合わせて腸溶性ポリマーを含む制御放出コーティングを指す。
【０１３８】
「制御放出（ＣＲ）ビーズ」又は「制御放出粒子」は、任意選択で後に外側にＤＲ若しくはＴＰＲがコーティングされる内側ＳＲコーティングを有する活性含有コア、又は後に外側にＤＲがコーティングされる内側ＴＰＲコーティングを有する活性含有コアを広く指す。
【０１３９】
「ラグタイム」は、組成物若しくはこの組成物を含む剤形の摂取後に、又は組成物若しくはこの組成物を含む剤形の模擬体液への曝露後に、この医薬組成物から活性物の約１０％未満が放出される期間を指し、例えば、２段階溶解媒体（最初に、３７℃で０．１ＮのＨＣｌ  ７００ｍＬ中に２時間、続いて、ｐＨ調整剤２００ｍＬの添加により得られるｐＨ６．８での溶解試験）を使用するＵＳＰ装置により評価される。
【０１４０】
例えば基材上のコーティングに関する「上に配置される」は、例えば基材に関連するコーティングの相対的な位置を指すが、このコーティングが基材と直接接していることを必要としない。例えば、基材の「上に配置された」第１のコーティングは、この基材と直接接し得るか、又はこの第１のコーティングと基材との間に１若しくはそれ以上の介在する物質若しくはコーティングが介在し得る。例えば、活性物含有コアの上に配置されたＳＲコーティングは、活性物含有コア、若しくは酸性結晶、若しくは酸含有コアの上に直接配置されたＳＲコーティングを指し得るか、又は、活性物含有コアの上に配置された保護シールコーティング上に配置されたＳＲコーティングを指し得る。
【０１４１】
「シーラント層」又は「保護シールコーティング」は、取扱い中に粒子を摩耗（ａｂｒａｓｉｏｎ）及び摩耗（ａｔｔｒｉｔｉｏｎ）から保護する、及び／又は加工中に静電気を最小限に抑える、活性物含有コア粒子又は機能性パリマーコーティングの上に配置された保護膜を指す。
【０１４２】
「口腔内崩壊錠剤」又は「ＯＤＴ」は、咀嚼することなく投与後に口腔内で急速に崩壊する錠剤を指す。崩壊速度は変動し得るが、例えばＵＳＰ＜７０１＞試験方法で試験した場合には、投与直後に嚥下されることが意図されている従来の固形剤形（例えば、錠剤又はカプセル剤）の崩壊速度と比べて早いか、又は咀嚼可能な固体剤形の崩壊速度と比べて早い。
【０１４３】
用語「実質的に崩壊する」は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％の崩壊に達する崩壊のレベルを指す。「崩壊」は「溶解」とは区別され、「崩壊」は、例えば、錠剤を構成する構成粒子の構造的凝集の分解又は喪失を指し、「溶解」は、液体中での固体の可溶化（例えば、溶媒又は胃液中での薬物の可溶化）を指す。
【０１４４】
「水不溶性ポリマー」は、ｐＨに依存することなく、又は広いｐＨ範囲（例えば、ｐＨ０〜ｐＨ１４）にわたり、水性媒体に不溶性であるか又は非常に難溶性であるポリマーである。膨潤するが水性媒体に溶解しないポリマーは、「水不溶性」であり得る。
【０１４５】
「水溶性ポリマー」は、ｐＨに依存することなく、水性媒体に可溶性である（即ち、相当量が溶解する）ポリマーである。
【０１４６】
「腸溶性ポリマー」は、腸の条件下で（即ち、中性からアルカリ性の条件下での水性媒体中で）可溶性であり（即ち、相当量が溶解する）、且つ酸性条件（即ち、低ｐＨ）下で不溶性であるポリマーである。
【０１４７】
「逆腸溶性ポリマー」又は「胃溶性ポリマー」は、酸性条件下で可溶性であり、且つ中性及びアルカリ性の条件下で不溶性であるポリマーを指す。
【０１４８】
別途述べない限り、本明細書で説明されている様々なコーティング又は層の量（「コーティング重量」）は、コーティング前の粒子又はビーズの初期重量に対する、乾燥コーティングにより提供される粒子又はビーズの重量増加率として表される。そのため、１０％コーティング重量は、粒子の重量を１０％増加させる乾燥コーティングを指す。
【０１４９】
生物学的同等性とは、同様の条件下で同一の用量で投与した場合に、活性成分の利用率において著しく異なる吸収の速度及び程度が存在しないことである。生物学的同等性を、薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ及びＣｍａｘ）により測定し得る。
【０１５０】
一実施形態は、調節放出製剤（ＭＲ）を含む経口製剤である。この実施形態では、単一剤形は、即時放出（ＩＲ）剤形及び延長放出（ＸＲ）剤形の両方を含む。本明細書で使用される場合、即時放出剤形は、投与直後に活性物を放出する。本明細書で使用される場合、延長放出剤形は、遅延放出、タイミング放出、制御放出、又は持続放出の形態を包含する。本明細書で使用される場合、延長放出剤形は、最小限の副作用で特定の期間にわたり一定の薬物濃度を維持するために、経時的に所定の速度で活性物を放出する。延長放出製剤は、活性物とコンジュゲートしたポリマー、及び活性物のリポソーム製剤を含む、例示的であるが非限定的な例で後に説明するように、様々な製剤により達成される。
【０１５１】
送達システムは、活性物が充填されていてもよいしされていなくてもよいコア、シード、又はマトリックスと、活性物を含む、及び／又は活性物の作用発現及び放出の特性を制御する放出特性を有する層を含む１若しくはそれ以上のコーティング層とを含む。このコア、シード、又はマトリックスを、調製してもよいし、商業的に入手してもよい。一例にすぎないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロール（ＨＰＣ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、カルボマー、カラギーナン、ズーグラン（ｚｏｏｇｌａｎ）等から作製された親水性マトリックスを有する糖又は微結晶セルロースコアが存在する。
【０１５２】
コーティング層は、即時放出、遅延パルス放出、又は持続放出を提供し得る。即時放出層からの活性物の即時放出は、例えば、胃液が急速に浸透し得、活性物の急速な侵出を容易にする非常に薄い層若しくはコーティングを使用すること；又は胃液中で容易に溶解して活性物を放出する支持結合剤若しくは他の不活性物質を含む混合物中に活性物を組み込むこと；又は胃液との接触時に急速に崩壊し、物質及び活性物の両方が小粒子として胃液中に急速に分散する支持結合剤若しくは他の不活性物質を使用することによってであり得る。そのような急速に崩壊して分散する物質は、例えば、ラクトース及び微結晶セルロースを含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、懸濁化剤及び結合剤の例である。
【０１５３】
遅延パルス放出成分のための腸溶性コーティングは、ｐＨ依存性であり得るか、又はｐＨ非依存性であり得る。持続放出成分のための腸溶性コーティングは、ｐＨ依存性である。ｐＨ依存性コーティングは活性化され、典型的には遅延放出が望まれる環境の局所ｐＨに適合する既知のｐＨ範囲内で薬物を放出する。例示的なｐＨ依存性コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えば、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｌ１００、若しくはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｓ１００で既知の物質、又は腸溶性コーティングを得るために使用される類似の化合物を含む。水性コロイド状ポリマー分散液又は再分散液も適用し得、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）調製物４１１０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＣＰＤ  ３０（ＦＭＣ）；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ  ＭＡＥ（登録商標）３０Ｄ、及び３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）も適用し得る。
【０１５４】
活性物の胃内での溶解を防止するためのコーティング又は層の形態で腸溶性システムを使用する市販の医薬製剤の例は、ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標）（デュロキセチンＨＣＩ、Ｌｉｌｌｙ  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ  ＩＮ）、ＮＥＸＩＵＭ（登録商標）（エソメプラゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＬＰ）、ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）（ラベプラゾールナトリウム、Ｅｉｓａｉ  Ｉｎｃ．  ａｎｄ  Ｏｒｔｈｏ−Ｍｃ−Ｎｅｉｌ−Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）ＨＤ（メサラミン、Ｐｒｏｃｔｅｒ  &  Ｇａｍｂｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＬＩＡＬＤＡ（登録商標）（メサラミン、Ｓｈｉｒｅ  ＵＳ）、ＰＥＮＴＡＳＡ（登録商標）（メサラミン、Ｓｈｉｒｅ  ＵＳ）、ＥＮＴＥＣＯＲＴ（登録商標）ＥＣ（ブデソニドカプセル、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標）ＸＲ（ラモトリジン錠、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＫＡＰＩＤＥＸ（登録商標）（デクスランソプラゾール、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）、ＣＲＥＯＮ（登録商標）（パンクレアチンカプセル、Ｓｏｌｖａｙ  Ｓ．Ａ）、ＵＬＴＲＡＳＥ（登録商標）（パンクレリパーゼカプセル、Ａｘｃａｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳ）、ＰＲＯＴＯＮＩＸ（登録商標）（パントプラゾール、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＤＥＰＡＫＯＴＥ（登録商標）（ジバルプロエクスナトリウム、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）（オメプラゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）（ランゾプラゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ）、ＡＲＴＨＯＴＥＣ（登録商標）（ジクロフェナクナトリウム、Ｐｆｉｚｅｒ）；ＳＴＡＶＺＯＲ（登録商標）（バルプロ酸、Ｎｏｖｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＴＲＩＬＩＰＩＸＩ  ４（フェノフィブラート遅延放出カプセル、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及びＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）を含む。
【０１５５】
アルコール耐性の医薬組成物は、高過ぎる用量のドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを患者に放出させ、次いで、ＱＴ延長を潜在的に引き起こす、より高いＣｍａｘを生じる可能性がある剤形からの活性物のエタノール誘発性の「ダンピング」を防止するか又は遅延させるために「アルコール保護剤」を使用する。アルコール耐性の組成物により用量のダンピングが回避され、この安全性の懸念が軽減される。このアルコール保護剤は、添加剤溶液中の単一物質（例えばポリマー）又は物質の組み合わせ（例えばポリマーの組み合わせ）である。アルコール保護剤は、層若しくはコーティング中に配置されるか、又は代替的な実施形態ではマトリックスの形態である。アルコール保護物質は、これに限定されるものではないが、有機ベースの酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、天然デンプン及び合成デンプン、ポリアルキレンオキシド、並びに天然セルロース及び合成セルロース、例えば、変性セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、並びにカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ワックス、例えば昆虫ワックス及び動物性ワックス、植物性ワックス、鉱物ワックス、石油ワックス、及び合成ワックスを含む。一実施形態では、このアルコール保護剤は、有機ベースの酢酸フタル酸セルロースであるＥａｓｔｍａｎ  Ｃ−Ａ−Ｐ（登録商標）又はＣｅｌｌａｃｅｆａｔｅ，ＮＦ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ  ＴＮ  ＵＳＡ）である。このアルコール保護剤は、所定のエタノール濃度でアルコール耐性を付与するのに十分な量で製剤中に存在し、例えば、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、１００重量％、１５０重量％、２００重量％、２５０重量％、３００重量％、３５０重量％、４００重量％、４５０重量％、及び５００重量％の増加の量で添加される。
【０１５６】
一実施形態では、活性組成物は、複数のＣＲ粒子及びＩＲ粒子を含み、このＣＲ粒子はそれぞれ、水不溶性ポリマー層でコーティングされ、続いて任意選択で水不溶性ポリマーと組み合わせて腸溶性ポリマーを含むコーティング層でコーティングされたコアを含み、このコアは、ドンペリドンと薬学的に許容されるポリマー結合剤とを含み、任意選択で水溶性ポリマー組み合わせて水不溶性ポリマーを含む第１のコーティング層と、任意選択で水不溶性ポリマーと組み合わせた腸溶性ポリマーの任意選択の第２のコーティングとが続く。
【０１５７】
一実施形態は、複数のＣＲ粒子及びＩＲ粒子を有する。このＣＲ粒子は、水不溶性ポリマー層でコーティングされ、続いて任意選択で水不溶性ポリマーと組み合わせて腸溶性ポリマーを含むコーティング層でコーティングされたコアを含み、このコアは、少なくともＳＲ層により互いに分離された活性物及び薬学的に許容される有機酸（例えばフマル酸）を含む。このＩＲ粒子はそれぞれ、適切な添加剤と組み合わせて活性物を含む。ある特定の実施形態では、本組成物は、活性物と、この活性物を、薬物が実際には不溶性である腸管の不適切なｐＨ環境中へのこの活性物の放出の前に可溶化するために、コーティングされたビーズ内に酸性ｐＨ微小環境を作り出すことが可能である少なくとも１種の溶解性増強有機酸とを含む。
【０１５８】
一実施形態では、ＣＲ粒子は、薬学的に許容される有機酸（例えば、コハク酸）及び薬学的に許容される結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）で連続的にコーティングされた不活性コア（例えば、糖球、セルロース球等）と；ＳＲ層（例えば、クエン酸トリエチル又はポリエチレングリコール等の薬学的に許容される可塑剤で任意選択で可塑化された、エチルセルロース等の薬学的に許容される水不溶性ポリマーを含む）と；活性層、及び薬学的に許容される結合剤（例えば、ポビドン）と；任意選択のシーリング層（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーを含む）とを含み、ＳＲ層は、エチルセルロース（ＥＣ−１０）等の水不溶性ポリマーと、ヒプロメロースフタル酸エステル、ＨＰ−５５等の腸溶性ポリマーと、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）等の任意選択の薬学的に許容される可塑剤とを含む。
【０１５９】
ｐＨ非依存性コーティングは、腸内細菌中におけるアゾ−レダクターゼによる酵素活性化に対して感受性の物質（即ち、アゾ−ポリマー）、又は結腸中におけるポリサッカリダーゼによる分解に対して感受性の物質（天然多糖類）を含む。アゾ−ポリマーの非限定的な例は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）及びメチルメタクリレート（ＭＭＡ）のコポリマーを含む。天然多糖類の非限定的な例は、アミロース、キトサン、クロンドイチン（ｃｈｒｏｎｄｏｉｔｉｎ）、デキストラン、及びキシランを含む。
【０１６０】
「腸溶性ポリマー」は、約５０，０００〜１５０，０００のポリスチレン当量平均分子量（ＭＷ）を有し、且つ約ｐＨ４未満のｐＨ（胃のｐＨ範囲）で不溶性のままであるが約５．０超のｐＨ（腸のｐＨ範囲）でイオン化してポリマーを溶解させるカルボキシル基を含むポリマーである。腸溶性ポリマーはフィルム形成性であり、例えば、酢酸フタル酸セルロース（Ｃ−Ａ−Ｐ）、酢酸トリメリット酸セルロース（Ｃ−Ａ−Ｔ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、並びに酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）である。ＨＰＭＣＰのＭＷは、約８０，０００〜１１０，０００の間又は９５，０００〜１００，０００の間である。Ｃ−Ａ−ＰのＭＷは、約５５，０００〜７５，０００の間又は６８，０００〜８０，０００の間である。
【０１６１】
持続放出成分は、持続放出コーティング、持続放出マトリックス、及び持続放出浸透システムを含み得る。持続放出コーティングを、水不溶性ポリマー、複数の水不溶性ポリマーの組み合わせ、又は水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの組み合わせを使用して調製し得る。従来の持続放出ポリマーは当業者に既知であり、且つ持続放出マトリックスに使用され得る。
【０１６２】
例示的な持続放出コーティングは、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、脂肪酸及びそのエステル、アルキルアルコール、ワックス、ゼイン（トウモロコシ由来のプロラミン）、並びに水性ポリマー分散液、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、並びに酢酸セルロースラテックスを含む。
【０１６３】
ペレット又はビーズを、活性物との適合性、及びペレット又はビーズの物理化学的特性に基づいて、任意の薬学的に許容される物質で作製し得る。
【０１６４】
結合剤は、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー等）を含む。
【０１６５】
崩壊剤は、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロース（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ（登録商標））等を含む。
【０１６６】
充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、デキストラン、デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を含む。
【０１６７】
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ライン（ＢＡＳＦ）等を含む。
【０１６８】
可溶化剤は、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等を含む。
【０１６９】
安定剤は、抗酸化剤、緩衝剤、酸等を含む。
【０１７０】
下記の情報は、例示的であるが非限定的な製造方法を示す。
【０１７１】
コアを、押し出し−球状化、高せん断造粒、溶液又は懸濁液の層化により調製する。
【０１７２】
押し出し−球状化では、活性物及び他の添加剤を、結合剤溶液の添加により造粒する。湿った塊を、ある特定のサイズのスクリーンを備えた押し出し機に通す。押し出し物をマルメライザーで球状化する。得られたペレットを乾燥させ、次いで篩にかける。
【０１７３】
高せん断造粒では、活性物及び他の添加剤を乾式混合し、次いで高せん断造粒機／ミキサー中で結合剤溶液を添加することにより、混合物を湿らせる。顆粒を、混合及び粉砕の組み合わせ作用により湿らせた後に練る。得られた顆粒又はペレットを乾燥させ、次いで篩にかける。
【０１７４】
溶液又は懸濁液の層化では、結合剤を含むか又は含まない薬物溶液又は薬物懸濁液を、流動床処理装置又は他の適切な装置中において特定の粒径を有する出発シード上に噴霧し、そのため、この出発シードの表面上に活性物がコーティングされる。活性物が充填されたペレットを乾燥させる。
【０１７５】
コア粒子は、直径が約５０ミクロン〜１５００ミクロンの範囲であり、好ましくは１００ミクロン〜８００ミクロンの範囲である。コア粒子を、交互の順序のコーティング層により、流動床装置中でコーティングする。このコアを、活性物の層で直接コーティングしてもよいし、及び／又は活性物をコア材料に組み込んでもよい。分離層又は保護層を、活性物含有層の上部に、及び／又は活性物層の間に加えてもよい。分離層及び保護層を、活性物充填コアの表面上に加え、次いで、この上に腸溶性遅延パルス又は持続放出層をコーティングしてもよい。この腸溶性遅延パスル又は持続層に別の活性物層も加えて、初期用量を送達させてもよい。ポリマーの水若しくは適切な有機溶媒溶液、又は水性ポリマー分散液を使用して、当該技術分野で使用される従来のコーティング技術（例えば、パンコーティング又は流動床コーティング）により、活性物含有コア又は活性物層状コアのいずれかのすぐ外側に保護コーティング層を適用してもよい。この保護層に適した材料は、単独で又は親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）、ポリビニルピロリドン等）と組み合わせた、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水性分散液（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、脂肪酸及びそのエステル、ワックス、ゼイン、並びに水性ポリマー分散液、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＲＬ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、及び／又は酢酸セルロースラテックスを含む。コーティングレベルは、約１重量／重量％〜約６重量／重量％の範囲であり、好ましくは約２重量／重量％〜約４重量／重量％の範囲である。
【０１７６】
ポリマーの水若しくは適切な有機溶媒溶液、又は水性ポリマー分散液を使用して、当該技術分野で既知の従来のコーティング技術（例えば、パンコーティング又は流動床コーティング）により、シールコーティングと共に又はシールコーティングなしで、このコアに、腸溶性遅延パルス放出又は持続放出コーティング層を適用する。適切なコーターは当該技術分野で既知であり、例えば、市販のｐＨ感受性ポリマーであり、その結果、活性物は、酸性の胃環境（ｐＨ＜４．５）では放出されないが、ある特定の遅延時間後に、又は単位が胃を通過した後に、より高いｐＨでｐＨ感受性層が溶解した際に放出されて利用可能になる。
【０１７７】
遅延パルス放出成分及び持続放出成分のための腸溶性ポリマーは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｌ１００、若しくはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｓ１００として既知の物質、又は腸溶性コーティングを得るために使用される類似の化合物を含む。水性コロイド状ポリマー分散液又は再分散液も適用し得、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）調製物４１１０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＣＰＤ  ３０（ＦＭＣ）；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ  ＭＡＥ（登録商標）３０Ｄ及び３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）も適用し得る。
【０１７８】
腸溶性遅延パルス放出及び持続放出ポリマーを、ｐＨ感受性ではない他の既知のコーティング製品（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬとして市販の、少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを含む中性メタクリル酸エステル；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄとして市販の、あらゆる官能基を含まない中性エステル分散液）、並びに他のｐＨ非依存性コーティング製品と混合することにより改変し得る。
【０１７９】
腸溶性遅延パルス放出又は持続放出コーティングの上で使用される保護層の改変成分は、腸溶性コーティング層を通る水浸透速度を減少させ、それにより活性物放出のラグタイムを増加させるために、腸溶性コーティングの後に連続してコーティングされ得る水浸透バリア層（半透性ポリマー）を含み得る。コーティングを、既に説明したように実施する。
【０１８０】
保護層又は着色剤オーバーコーティング層を任意選択で適用し得る。ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ（登録商標）（ＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標））、並びにＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標）の対応する有色グレード及び無色グレードは、ペレットが粘着性になることを防止し得、且つ製品に色を提供し得る。一実施形態では、保護剤又は着色コーティングは、１重量／重量％〜６重量／重量％の範囲であり、好ましくは約２重量／重量％〜約３重量／重量％の範囲である。滑石も使用し得る。
【０１８１】
例えば、さらにより急速な放出を促進して提供するために、オーバーコーティング配合物に成分を組み込んでもよい。そのような成分は、例えば、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等を含む可塑剤；滑石、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ケイ酸マグネシウム等を含む潤滑剤を含む。
【０１８２】
本組成物を、単独で又は追加の添加剤と共に、硬質ゼラチンカプセルに組み込んでもよい。本組成物を、例えば、摂取後に粒子を急速に分散させる錠剤マトリックスへの組み込みにより、錠剤に組み込んでもよい。錠剤化プロセスの最中に粒子の崩壊を防止するためには、約５重量／重量％〜約７５重量／重量％の範囲で存在し、約２５重量／重量％〜約５０重量／重量％が好ましい範囲である充填剤／結合剤（例えば、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、大豆多糖類（ＥＭＣＯＳＯＹ（登録商標））、アルファ化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ（登録商標）１５００、ＮＡＴＩＯＮＡＬ（登録商標）１５５１）、及びポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）））が必要とされる。
【０１８３】
添加剤は概して、これに限定されるものではないが、約０．１重量／重量％〜約１０重量／重量％の範囲で存在し、約０．３重量／重量％〜約３．０重量／重量％が好ましい範囲である、微結晶セルロース、大豆多糖類、リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、ソルビトール等を含む１若しくはそれ以上の不活性充填剤；ヒュームド二酸化ケイ素（ｆｕｍｅｄ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を含む、粉末に流動性を付与する１若しくはそれ以上の物質；ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油等を含む、適切な錠剤化を確保するための１若しくはそれ以上の潤滑剤を含む。
【０１８４】
錠剤が摂取されるとビーズを分散させるために、崩壊剤が添加される。崩壊剤は、これに限定されるものではないが、約３重量／重量％〜約１５重量／重量％の範囲で存在し、約５重量／重量％〜約１０重量／重量％が好ましい範囲である架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標））、架橋ポリビニルポリピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ−ＸＬ（登録商標））等を含む。
【０１８５】
一実施形態では、錠剤を、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、崩壊剤、及び潤滑剤と共にブレンダーに導入される粒子から形成し、均質なブレンドを達成するために規定の時間（分）にわたり混合し、次いで、このブレンドを錠剤プレスのホッパー中に配置して錠剤を圧縮する。使用される圧縮力は、錠剤を形成するのに十分であるが、ビーズ又はコーティングを破砕しない。
【０１８６】
錠剤を、即時放出成分が乾式ブレンドされ、且つ遅延パルス放出成分及び持続放出成分が湿式造粒されている３つの層で構築し得る。次いで、この錠剤を１つの層又は３つの層の圧縮で形成する。層の溶解の際に、各成分は放出されて製剤化されたように作用し、例えば、ラグタイムの後に、即時放出粒子は即時放出を提供し、遅延パルス放出粒子は遅延パルス放出を提供し、持続放出粒子は持続放出を提供する。
【０１８７】
本発明の一実施形態は、即時放出形態及び延長放出形態の両方を単一剤形で含む、経口のドンペリドン製剤又は重水素化ドンペリドン製剤である。本発明の一実施形態は、即時放出形態及び延長放出形態の両方を単一剤形で含む、経口のドンペリドン製剤又は重水素化ドンペリドン製剤である。
【０１８８】
１０ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の即時放出製剤と、２０ｍｇ、１０ｍｇ〜８０ｍｇの延長放出製剤との両方を組み合わせるドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの剤形は、約１２時間の期間かけて連続的に患者に薬剤送達を提供する。そのような投与製剤は、患者に利便性及び拡張された治療を提供する、単一の患者投薬量による１２時間にわたる治療を提供し、例えば、患者は、症状なしに、完全な一晩の睡眠、完全な仕事日、完全なレジャー日等を有益に経験する。
【０１８９】
複数の実施形態では、本発明の製剤は、組成物の即時放出（ＩＲ）部分若しくは成分、及び延長放出（ＸＲ）部分若しくは成分、又はこれらの組み合わせを含む。即時放出部分は、約１時間未満で即時放出用量の１００％を送達し、延長放出部分は、１２時間の期間をかけて延長放出用量を送達する。
【０１９０】
ドンペリドンの典型的な溶解プロファイル（放出プロファイルとも称される）を図２に示す。薬物放出の割合は、送達システムの即時放出部分において１時間未満又は１時間以内に１００％に達し、送達システムの延長放出部分に関して１２時間以内に又は１２時間未満で約１００％に達する。図３は、即時放出部分からの血漿中薬物濃度が、延長放出部分からの薬物が即時放出部分からのものの約半分であるプラトーに達するのと同時に約２倍の濃度でピークになる、ドンペリドンの模擬血漿中濃度の概要である。
【０１９１】
一実施形態では、活性物を直腸投与する。活性物の直腸投与は、１日３回１０ｍｇ〜２０ｍｇである。直腸投与を坐薬製剤によってもよい。一実施形態では、製剤を、例えば坐薬により直腸投与する。
【０１９２】
本組成物は、様々な送達形態又は送達システムを取る。下記の製剤を使用してもよく、これらは例示にすぎず非限定的である。経口製剤は、活性物と少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを有する、錠剤、カプセル、小袋、軟質ゲル、液体、ゲル、ストリップ、フィルム、粉末、顆粒、ゲル、パルス放出、コーティングされたコア、遅延延長放出形態、縞状薬物形態、持続放出形態、錠剤カプセル、造粒カプレット、層状錠剤等を含み、これらの組み合わせ（例えば、錠剤カプセル、造粒カプレット、層状錠剤等）を含む。
【０１９３】
錠剤製剤は当業者に既知である。錠剤は、経口投与に好都合な任意の形状又はサイズ（例えば、円形、楕円形等）である。一実施形態では、錠剤は、即時放出（ＩＲ）、延長放出（ＸＲ）、又はこれらの組み合わせのいずれかである。錠剤は、互いに隣接するＩＲ層及びＸＲ層を含む二層錠剤であってもよいし（図４）、薬学的に許容される緩衝層で分離されているＩＲ層及びＸＲ層の両方を含む三層錠剤であってもよいし（図５）、マトリックス層中に活性物を含み且つ活性物のＩＲ層でコーティングされているＸＲ錠剤であってもよい（図６）。
【０１９４】
本組成物はまた、他の送達形態でも提供され、例えば、１２時間の持続時間にわたる本組成物の制御された送達のための浸透圧性薬物送達システム内にＩＲ錠剤、プラグ、及びＸＲ錠剤を含むカプセル（図７）；適切な比率で混合されたＩＲビーズ及びＸＲビーズを含むカプセル（図８）；ＸＲミニ錠剤と混合されたＩＲミニ錠剤を含むカプセル（図９）；延長放出ポリマーでコーティングされているＩＲ顆粒及びＸＲ顆粒を含むカプセル（図１０）；ＩＲ層でコーティングされているＸＲビーズを含むカプセル（図１１）等でも提供される。活性物の他の送達形態は、ＩＲ顆粒、及び錠剤内に埋め込まれている、コーティングされたＸＲビーズを含む圧縮錠剤（図１２）；ＩＲ錠剤内に埋め込まれたＸＲ錠剤を含む圧縮錠剤（図１３）；又はカプセル内の即時放出液体薬物溶液中に懸濁されたＸＲ錠剤（図１４）である。
【０１９５】
別の送達形態は小袋である。小袋は、ＩＲ及びＸＲの顆粒又はビーズの混合物を含んでもいし（図１５）、発泡性ＩＲ顆粒とコーティングされたＸＲ顆粒との混合物を含んでもよい（図１６）。
【０１９６】
他の即時放出システム、延長放出システム、又は持続放出システム、調節放出システム、及び遅延パルス放出システムは、下記の参考文献米国特許出願公開第２００５／００９５２９５号明細書、同第２００５／０１０６２４７号明細書、及び同第２００７／０２６４３２３号明細書；並びに米国特許第６，１２６，９６９号明細書、及び同第８，２１１，４６５号明細書のそれぞれで説明されている。一例として、米国特許出願公開第２００５／０１０６２４７号明細書は、水不溶性ポリマー及び／又は水溶性ポリマーを含む延長放出コーティングを有する延長放出粒子（例えば、ビーズ、ペレット、顆粒等）中の薬物（塩酸シクロベンザプリン）を説明し、いくつかの粒子はゼラチンカプセルに含まれる。別の例として、米国特許出願公開第２００７／０２６４３２３号明細書は、コーティング層、遅延パルス放出成分、即時放出製剤、中間放出製剤、持続放出製剤、及び制御放出カプセルを含む、カプセル内の、錠剤内の、又は小袋内のビーズ等の薬物（ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標））の送達システムを説明する。米国特許第６，１２６，９６９号明細書は、即時放出／持続放出剤形のためのコーティングされた薬物粒子及びコーティングされていない薬物粒子の組み合わせ等の薬物（アセトアミノフェン）の送達システムを説明する。米国特許第８，２１１，４６５号明細書は、薬物（イブプロフェン等のＮＳＡＩＤ）の初期放出、及び同一薬物の別の持続放出のための剤形を説明する。浸透圧送達システムは、Ｐａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，７（２０１３）１−１２で説明されている。
【０１９７】
本剤形の活性コアは、薬物含有フィルム形成製剤でコーティングされている不活性粒子又は酸性の若しくはアルカリ性の緩衝結晶である。一実施形態では、水溶性フィルム形成組成物は、水溶性／分散性粒子を形成する。或いは、活性物は、この活性物を含むポリマー組成物の顆粒化及び粉砕により、及び／又は押し出し及び球状化により調製されてもよい。このコア中の活性物の量は、必要とされる用量に依存し、概して約５重量％〜６０重量％で変動する。この活性コア上のポリマーコーティングは概して、必要とされる放出プロファイルのタイプ及び／又は選択されるポリマー及びコーティング溶媒に依存して、コーティングされた粒子の重量を基準として約４％〜２０％であるだろう。当業者は、所望の投薬量を達成するために、コア上へのコーティング又はコア中への組み込みに適した活性物の量を選択することができるだろう。一実施形態では、不活性コアは、活性物の微小環境を変更してこの活性物の放出を促進する、糖球、又は緩衝結晶若しくはカプセル型緩衝結晶（例えば、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸等）である。
【０１９８】
薬物含有粒子を、水不溶性ポリマーを含むか又は水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの組み合わせを含む延長放出（ＸＲ）コーティングでコーティングして、ＸＲビーズを提供してもよい。一実施形態では、この水不溶性ポリマー及び水溶性ポリマーは、１００：０〜６５：３５の重量比で存在するか、又は約９５：５〜７０：３０若しくは約８５：１５〜７５：２５の重量比で存在する。この延長放出コーティングは、所望の放出プロファイルを提供するのに必要な量で塗布される。一実施形態では、この延長放出コーティングは、コーティングされたビーズの約１重量％〜１５重量％であるか、又はコーティングされたビーズの７重量％〜１２重量％である。
【０１９９】
２種のビーズ集団の混合物を含む調節放出剤形を、下記のように作製してもよい。不活性粒子（例えば、ノンパレイルシード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｓｅｅｄ）、酸性緩衝結晶若しくはアルカリ性緩衝結晶）を活性物及びポリマー結合剤でコーティングすることにより、又は造粒及び粉砕により、又は押し出し／球状化により、薬物含有コアを調製してＩＲビーズを形成する。このＩＲビーズを、可塑化された水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）単独で、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーと組み合わせてコーティングし、ＸＲビーズを形成する。硬質ゼラチンカプセルＸＲビーズを、単独で又はＩＲビーズと組み合わせて所望の比率で充填し、所望の放出プロファイルを提供する調節放出（ＭＲ）カプセルを製造する。
【０２００】
下記の溶解手順を使用するＩＲビーズは、３０分以内に活性物の少なくとも約７０％を放出し、より具体的には少なくとも約９０％を放出することが報告されている。
【０２０１】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（５０ｒｐｍでパドル）を、下記の溶解媒体：３７℃で０．１ＮのＨＣｌ（又は適切な溶解媒体）９００ｍＬと共に使用し、ＨＰＬＣで活性物放出を測定する。
【０２０２】
活性物含有コア粒子を調製するために、水性の又は薬学的に許容される溶媒を使用してもよい。薬物を不活性糖球に結合するために使用されるフィルム形成結合剤のタイプは重要ではないが、通常は、水溶性、アルコール溶解性、又はアセトン／水溶解性の結合剤が使用される。結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、多糖類（例えば、デキストラン）、トウモロコシデンプンを、約０．５重量％〜約５重量％の濃度で使用し、他の濃度も使用する。活性物は、溶液の形態でこのコーティング製剤中に存在してもよいし、このコーティング製剤の粘度に応じて最大約３５重量％の固形分で分散されてもよい。
【０２０３】
活性物、任意選択でＰＶＰ等の結合剤、使用される場合には溶解速度制御ポリマー、及び任意選択で他の薬学的に許容される添加剤を、遊星型ミキサー中で又はＦＩＥＬＤＥＲ（登録商標）等の高せん断造粒機中でブレンドし、水又はアルコール等の造粒流体を添加する／噴霧することにより造粒する。湿った塊を、押し出し機／マルメライザーを使用して押し出して球状化して、球状粒子（ビーズ）を製造し得る。これらの実施形態では、充填される活性物は、押し出された／球状化されたコアの総重量を基準として９０重量％に達してもよい。
【０２０４】
ＸＲコーティングで有用な水不溶性ポリマーの例示的であるが限定されない例は、エチルセルロース粉末又は水性分散液（例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＥＣＤ−３０）、酢酸セルロース、酢酸ポリビニル（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）、アクリル酸エチル及びメチルメタクリレートに基づく中性コポリマー、第４級アンモニウム基を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＳ、及びＲＳ３０Ｄ、ＲＬ、又はＲＬ３０Ｄ等）を含む。例示的であるが非限定的な水溶性ポリマーは、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び／又は分子量＞３０００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。延長放出コーティングを概して、使用される水及び溶媒又はラテックス懸濁液をベースとするコーティング製剤中の活性物の溶解性に応じて、約１重量％〜１５重量％の範囲の厚さで塗布する。
【０２０５】
膜の形成で使用されるコーティング組成物は通常、可塑化されている。例示的であるが非限定的な可塑剤は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチル  ｔｒｉ−ｎ−ブチルシトレートジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、及び／又はアセチル化モノグリセリド等を含む。この可塑剤は、ポリマーを基準として約３重量％〜約３０重量％を構成し、より典型的には約１０重量％〜約２５重量％を構成する。可塑剤のタイプ及びその含有量は、ポリマーに依存するか、又はコーティングシステムのポリマー及び性質（例えば、水系又は溶媒系、溶液系又は分散系、及び全固形分）に依存する。
【０２０６】
粒子を、異なる膜層を分離するために延長放出膜コーティングを塗布する前に、薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｃｌｅａｒ）フィルムを塗布することにより下塗りしてもよい。ＨＰＭＣが概して使用されるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の他のプライマーも使用し得る。
【０２０７】
膜コーティングを、製薬産業で使用される任意のコーティング技術を使用してコアに塗布し得る。一実施形態では、流動床コーティングを使用する。
【０２０８】
マルチ投与形態（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）を使用することができ、即ち、多粒子剤形の形態の製品（ペレット、ビーズ、顆粒、ミニ錠剤等）又は経口投与に適した他の形態の製品を使用することができる。本明細書で使用される場合、これらの用語は、多粒子剤形を指すために互換的に使用される。
【０２０９】
２種以上のビーズ集団の混合物を含む延長放出剤形を、下記のように作製し得る。不活性粒子（例えば、ノンパレイルシード、酸性緩衝結晶、又はアルカリ性緩衝結晶）を活性物及びポリマー結合剤でコーティングして、ボーラス用量として作用するための単位剤形である活性物粒子（即ち、即時放出（ＩＲ）ビーズ）を形成する。活性物粒子を、水不溶性ポリマー又は水溶性ポリマー及び水不溶性ポリマーの混合物の溶液又は懸濁液でコーティングして、延長放出コーティングされた活性物粒子（即ち、延長放出（ＸＲ））を形成する。硬質ゼラチンカプセルＸＲビーズを、単独で、及び任意選択で９５：５〜７０：３０（ＥＲビーズ：ＩＲビーズ）の範囲の比でＩＲビーズと組み合わせて充填して、標的の活性物放出プロフィアルを示す調節放出（ＭＲ）カプセルを製造する。
【０２１０】
一実施形態では、この剤形は、油系又は脂質系に分散された活性物の即時放出部分、及びワックスマトリックス中に製剤化されているか又は疎水性担体でコーティングされた活性物の粒子である別の部分を有する。活性物の少なくとも１５％〜５０％は即時放出部分であり、即時放出に適した剤形である。錠剤カプセルの残余（重量）は、活性物の持続放出製剤、又は活性物の持続放出製剤の一部を含み得る。
【０２１１】
活性ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンは、液体系送達システムで製剤化されてもよい。脂質添加剤で活性物をカプセル化又は可溶化することにより、可溶性及び吸収を増加させてバイオアベイラビリティを増強し得る。
【０２１２】
脂質添加剤は市販されている。脂質は吸収に影響を及ぼすことから、脂質添加剤の特性を知る必要がある。脂質ベースの製剤の添加剤の選択を決定する要因は、混和性、溶媒能（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃａｐａｃｉｔｙ）、自己分散性、及び製剤の自己分散を促進する能力、消化産物の消化性及び運命、刺激性、毒性、純度、化学的安定性、カプセル適合性、融点、コスト等を含む。
【０２１３】
中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリドで構成される食用油は、様々な溶媒及び界面活性剤と一緒に、脂質ベースの製剤を調製するために頻繁に使用される。多くの脂質は両親媒性であり、即ち、これらは親油性部分（脂肪酸）及び親水性部分を有する。融点は、脂肪酸鎖の長さが増加するにつれて上昇するが、融点は、酸化に対する感受性も増加する脂肪酸の不飽和の増加と共に低下する。脂質ベースの製剤で使用される可溶化剤を下記の表で提供する。
【０２１４】
【表８】
2020534246.tif 000028
【０２１５】
トリグリセリド植物油は、最も一般的な脂質添加剤である。このトリグリセリド植物油はは完全に消化されて吸収され、安全性の問題を排除する。トリグリセリドは、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、及び短鎖トリグリセリド（ＳＣＴ）である。活性物に関するこれらの溶媒能は主に、エステル基の有効濃度に起因する。ＭＣＴはＬＣＴと比べて高い溶媒能を有し、酸化が起こりにくい。様々な植物源由来の油は、それぞれの脂肪酸の割合が異なる。様々な脂質添加剤中の脂肪酸組成を下記に示す。
【０２１６】
脂質ベースの添加剤で見出される脂肪酸の組成：
【０２１７】
【表９】
2020534246.tif 000029
【０２１８】
Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）は、植物トコフェロールに由来する。これは水溶性であり、難水溶性薬物の吸収増強剤として作用する。純粋なトリグリセリドは精製植物油中に存在する。
【０２１９】
混合グリセリドは、植物油の部分的加水分解により得られる。トリグリセリド出発物質、及び加水分解の程度は、製造される混合グリセリドの化学組成を決定する。中鎖混合グリセリドは酸化に対して感受性ではなく、より大きい溶媒能を有し、且つ乳化を促進する。この極性油性添加剤はまた、溶媒能及び製剤の分散性も改善する。極性油の例は、トリオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）８５）及びオレイン酸を含む。
【０２２０】
共溶媒（例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−４００等）は、活性物に関する製剤の溶媒能を増加させ、水溶性界面活性剤を高い割合で含むシステムの分散を助ける。共溶媒に関する実際の制限は、希釈後の溶媒能の喪失、いくつかの共溶媒と油との非混和性、及び低分子量溶媒とカプセルシェルとの非適合性に起因する溶媒からの可溶化活性物の沈殿を含む。
【０２２１】
水不溶性界面活性剤は、油−水界面で吸着する中間の親水性−疎水性バランス（ＨＬＢ  ８〜１２）を有する脂質添加剤である。エトキシル化の程度に応じて、この水不溶性界面活性剤は水中で有限な溶解性を有する。この水不溶性界面活性剤は、せん断を受けた場合には乳濁液を形成し得、水中に「分散可能」であると称される。この水不溶性界面活性剤はミセルを形成し得るが、この水不溶性界面活性剤の不十分な親水性に起因して自己乳化し得ない。ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８５）及びポリオキシエチレン（２０）グリセリルトリオレエート（ＴＡＧＯＴ（登録商標）−ＴＯ）等のオレエートエステルは、ＨＬＢ１１〜１１．５を有する水不溶性界面活性剤を例示する。しかしながら、１１の平均ＨＬＢを有する、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０及びＳＰＡＮ（登録商標）−８０のブレンドは、機能的にＴＷＥＥＮ（登録商標）−８５と類似しない。ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０及びＳＰＡＮ（登録商標）−８０のブレンドは、水溶性分子及び水不溶性分子の両方を有するが、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８５は主に水不溶性分子を有する。
【０２２２】
水溶性界面活性剤は、自己乳化薬物送達システムを製剤化するための最も一般的な界面活性剤である。ＨＬＢ≧１２である物質は、その臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）超で純水に溶解させることにより、低濃度でミセル溶液を形成し得る。加水分解された植物油を含むＰＥＧにより水溶性界面活性剤を合成するか、或いは一般的に使用される界面活性剤（例えば、セトステアリルアルコールエトキシレート「ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ（商標）」）であるアルキルエーテルエトキシレートを生成するためにエチレンオキシドと反応させるべく、アルコールを作製し得る。ソルビタンエステルとエチレンオキシドとの反応により、ポリソルベート、主にエーテルエトキシレートが生成される。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０及びＲＨ６０（エトキシル化水素化ヒマシ油）は、このタイプの例であり、植物油に由来する物質の水素化から得られる。水素化されていないＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（エトキシル化ヒマシ油）も広く使用される。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）は、排出ポンプを阻害することにより吸収を増強し；阻害メカニズムは決定されないが、膜中への界面活性剤分子の浸透、排出ポンプの表面への吸着、又は排出ポンプの細胞内ドメインとの分子の相互作用に起因して、非特異的コンフォメーション変化である可能性がある。
【０２２３】
本製剤を酸化から保護するために添加剤を添加してもよい。例は、脂溶性抗酸化剤、例えば、α−トコフェロール、β−カロテン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等を含む。
【０２２４】
製剤化の最中の脂質挙動を評価し、なぜならば、脂質添加剤は、広い融解範囲をもたらす様々な化学組成を有するからである。脂質の熱特性（例えば、結晶化温度、融点、ガラス転移温度、及び温度に対する添加剤の固体脂肪含有量の測定）を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して評価する。加熱中の又は冷却中の脂質構成を、ホットステージ顕微鏡で評価する。脂質添加剤の結晶化度を、Ｘ線回折（ＸＲＤ）で確認する。
【０２２５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、エーテル、エステル、及び脂肪酸の分布の正確な組成を決定し得る。他の化学指標は、脂肪酸の鹸化価から決定される脂肪酸の分子量、ヨウ素ベースのアッセイにより決定される炭化水素鎖の飽和度、過酸化物の測定により決定される酸化的変化、酸含有量から測定される遊離脂肪酸、及びヒドロキシル基含有量を測定することにより決定される遊離ヒドロキシル基を含む。
【０２２６】
ＦＤＡにより求められる溶解試験は、脂質ベースの製剤のインビボでの挙動とは相関しない。消化管中の脂質は、脂質添加剤の乳化及び分散特性にも影響を及ぼす（胃及び膵臓の）リパーゼの存在下で消化プロセスに供され、インビボでの可溶化能力が変更される。そのため、脂質ベースの製剤を選択する場合には、脂質添加剤の消化性を考慮しなければならない。生体関連培地中での溶解試験は、そのような影響を評価し得、且つインビボでの挙動を予測し得る。自己乳化製剤の有効性を、分散試験（乳化能力及び粒径）により決定し得る。光子相関分光法（ＰＣＳ）又はレーザー光回折を使用して粒径を測定し得、視覚的観察は乳化能力の予測に役立ち得る。
【０２２７】
脂質ベースの添加剤は、様々な生理学的プロセス（例えば、胆汁流及び膵液分泌の刺激、胃内容排出の延長、膜流動性の増加、タイトジャンクションの開放、薬物のリンパ輸送の促進による初回通過代謝の回避、排出輸送体の阻害）に影響を及ぼすことにより、薬物の経口吸収を増強する。この影響を評価するために、腸ミクロソーム、Ｃａｃｏ−２細胞、チャンバを使用する反転腸管（ｅｖｅｒｔｅｄ  ｇｕｔ  ｓａｃ）、及びインサイチュでの灌流アッセイを含む様々なインビトロでのモデルが利用可能である。
【０２２８】
リポソームを使用してもよく、この球状二層構造は、その配置において細胞膜に類似し、主に両親媒性リン脂質（親水性頭部及び疎水性脂肪酸尾部）である。水和した場合には、このリン脂質は球状二層構造を形成し、疎水性尾部が構造内部に向かい且つ親水性頭部が構造外部に向かって配向される。親水性物質を小球の水性内部空間に埋め込み得、疎水性活性物を内部の脂肪酸層内に埋め込み得る。
【０２２９】
固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を使用してもよい。ＳＬＮは、制御された部位特異的薬物送達と一緒にバイオアベイラビリティを増強し得、そのため、経口腸リンパ送達のための潜在的な担体である。ＳＬＮは概して、疎水性分子を可溶化し得る固体脂質コアマトリックス（界面活性剤により安定化されている）を有する、１０ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の球状粒子である。主に使用される脂質は、モノステアリン酸グリセロール等のモノグリセリド、ベヘン酸グリセロール等のジグリセリド、トリステアリン等のトリグリセリド、ステアリン酸等の脂肪酸、コレステロール等のステロイド、及びパルミチン酸セチル等のワックスを含む。１つの薬物の経口バイオアベイラビリティは、モノグリセリド脂質及び大豆レシチン並びにポロキサマー１８８界面活性剤を使用して薬物充填ＳＬＮをコーティングするＮ−カルボキシメチルキトサンポリマーを製剤化することにより改善された（Ｖｅｎｉｓｈｅｔｔｙ他）。
【０２３０】
噴霧凝固（噴霧冷却とも称される）では、溶融した脂質が冷却チャンバ中に噴霧され、空気と接触すると球状固体粒子へと凝固する。この固体粒子をチャンバの底部から収集し、硬質ゼラチンカプセルに充填するか、又は錠剤へと圧縮する。超音波噴霧器は、噴霧冷却プロセスにおいて固体粒子を生成する。考慮すべきパラメータは、液滴の即時固化を可能にするために、添加剤の融点、製剤の粘度、及びチャンバ内の冷却空気温度である。薬物顆粒は、溶融可能な結合剤としてのＰＥＧ４０００又はＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、及び充填剤としてのラクトース一水和物を使用する溶融造粒により調製されることが報告されている。ステアロイルポリオキシルグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３）を添加剤として使用し、難水溶性薬物の溶解性を顕著に増強した場合には、サイズ分布が狭い微粒子が報告されている（Ｃａｖａｌｌａｒｉ他）。
【０２３１】
溶融造粒（ペレット化とも称される）は、活性物の粉末混合物を顆粒又はペレットへと変化させる。溶融可能な結合剤（溶融状態）を高せん断混合（「ポンプオン」技術）の存在下で粉末混合物上に噴霧するか、又は溶融可能な結合剤を粉末混合物とブレンドさせ、高せん断混合中に、粒子（固体／半固体）の摩擦に起因して溶融する。溶融した結合剤は、粉末粒子間に液体の橋を形成し、制御された条件下で、球状化したペレットへと変化する小さい顆粒を形成する。粉末の微粉度に応じて、１５％〜２５％の脂質ベースの結合剤を使用し得る。このプロセス中に考慮すべきパラメータは、結合剤の粒径、混合時間、インペラの速度、及び溶融時の結合剤の粘度である。薬物の固体分散物を含む溶融凝集物を製剤化することにより、薬物の溶解速度が改善された（Ｓｅｏ他）。ラクトース一水和物を、高せん断ミキサー中で、溶融可能な結合剤（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３のＰＥＧ３０００）と共に溶融凝集させた。
【０２３２】
ポリオキシルグリセリド、部分的グリセリド又はポリソルベート、及びレシチンは、自己マイクロ乳化システムを形成するために溶融造粒技術で使用される例示的な脂質添加剤である。
【０２３３】
一実施形態では、持続放出マトリックス錠剤を、溶融造粒技術により、疎水性担体、又は溶融可能な結合剤、例えば、ステアリン酸、カルナウバろう、及び蜜ろうを使用して製剤化し、担体を持続送達のために疎水性にする。
【０２３４】
一実施形態では、パルス放出形態を使用する。このパルス放出形態は、１若しくはそれ以上のコーティングを有する活性コアを含み、「コーティングされたコア」製剤と称される。このコーティングされたコアを、即時放出に適した活性物の量と組み合わせて使用してもよい。
【０２３５】
一実施形態では、活性物の少なくとも第２の量と組み合わせて即時放出のために製剤化される、ある量の活性物は、この第２の量が、第２の部分の開始及び放出の前に遅延を有するか、又は長時間にわたり延長され得るように製剤化され、「遅延延長放出」製剤と称される。これらのパルス放出投与製剤の各々は、別途示さない限り、全て重量百分率でさらに説明される。
【０２３６】
「コーティングされたコア」製剤は、市販のノンパレイル糖球等の不活性粒子を含む投薬量の活性コアである。このコア中の活性物の量は、送達すべき所望の用量に応じて変動する。一実施形態では、このコアは、約５％の活性物〜約９０％の活性物を含む。一実施形態では、このコアは、約５％の活性物〜約６０％の活性物を含む。活性物の量は、このコアの総重量を基準とする。当業者は、所望の剤形を達成するために、このコアへのコーティング又は組み込みに適した活性物の量を選択し得るだろう。典型的には、このコーティングされたコアは、約８０ｍｇ、１６０ｍｇ、最大約４８０ｍｇの活性物を含み得る。コア粒子をコーティングするために、水性媒体又は薬学的に許容される溶媒媒体を使用してもよい。任意のタイプの薬学的に許容される不活性結合剤を使用して、活性物を不活性粒子に結合させる。水溶性結合剤を使用してもよい。アルコール可溶性結合剤を使用してもよい。結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、多糖類、例えば、デキストラン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ（以前）又はヒプロメロース（現在））、ヒドロキシプロピルセルロース等を、約０．５重量％〜５重量％の濃度で水中に分散させることにより使用してもよい。活性物は、溶液形態又は懸濁液形態で、このコーティング製剤中に存在し得る。活性物の濃度は、このコーティング製剤の粘度に応じて、約０．１重量％〜約２０重量％で変動する。
【０２３７】
一実施形態では、この活性コアを、造粒により、又は押し出し及び球状化により調製する。活性物、ＰＶＰ等の結合剤、任意選択の溶解速度制御ポリマー（例えば、高粘度ＨＰＭＣ（ヒプロメロース））、及び任意選択の他の薬学的に許容される添加剤を、高せん断造粒機（例えば、ＦＩＥＬＤＥＲ（登録商標）造粒機）中で又は流動床造粒機（例えば、ＧＬＡＴＴ（登録商標）ＧＰＣＧ造粒機）中でブレンドし、水又はアルコール等の造粒流体の添加／噴霧により造粒して凝集物を形成し、次いで乾燥させる。湿った塊を、押し出し機を使用して押し出して球状化し、球状粒子（ビーズ）を生成する。この実施形態では、薬物充填は、押し出されたか又は造粒されたコアの総重量を基準として９０重量％である。
【０２３８】
一実施形態では、活性物を含む粒子上の膜コーティングの内の１つの層は、可塑化された腸溶性ポリマーを含み、他の層は、水不溶性ポリマーと可塑化された水分散性／腸溶性ポリマーとの混合物を含む。水不溶性ポリマー及び水分散性ポリマーは、約１０：１〜１：１又は約４：１〜１：１の重量比で存在する。コーティングの総重量は、多粒子剤形の総重量を基準として、約１５重量％〜８０重量％又は約２０重量％〜約６０重量％である。
【０２３９】
中間の酸含有膜は任意選択である。含まれる場合、この中間の酸含有膜は、有機酸（例えば、フマル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸等）；及び結合剤（例えば、ＰＶＰ）を含む。通常は、水溶性ポリマー又はアルコール可溶性ポリマーを使用する。この酸含有膜の重量は、コーティングされたビーズの総重量を基準として約５％〜約２０％である。この酸含有膜中の酸は内層中の腸溶性ポリマーの溶解を遅延させ、それにより、タイムラグを増加させ、且つコーティングされたビーズからの活性物の放出速度を低下させる。ポリマー膜の外層の組成、並びに内側、中間、及び外側の膜層の個別の重量は、予測されたインビトロ／インビボの相関に基づいて活性物のパルス放出プロファイルを達成するようにさらに最適化される。そのため、パルス放出投与製剤は、製剤が投与された個体の消化管中で、所定の期間の後に及び／又は特定の時点で、ある量の活性物を放出するように最適化される。
【０２４０】
腸溶性ポリマーの例は、これに限定されるものではないが、単独で又は組み合わせで、下記の化合物又は組成物を含む：セルロース及びその誘導体のエステル（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、酢酸フタル酸ポリビニル、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタメタクリレートコポリマー、並びにシェラック。このポリマーを、乾燥粉末又は水性分散液として使用してもよい。メタクリル酸コポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄが入手可能であり（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）、酢酸フタル酸セルロースＣＥＬＬＡＣＥＦＡＴＥ（登録商標）（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、酢酸フタル酸セルロース水性分散液ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液ＡＱＯＡＴ（登録商標）（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｋ．Ｋ．）が入手可能である。
【０２４１】
水不溶性ポリマーの例は、これに限定されるものではないが、単独で又は組み合わせで、下記の化合物又は組成物を含む：セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース）、酢酸ポリビニル（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）、酢酸エチル及びメチルメタクリレートをベースとする中性コポリマー、第４級アンモニウム基を有する酢酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＳ、又はＲＳ３０Ｄ、ＲＬ、又はＲＬ３０Ｄ）等。
【０２４２】
膜コーティングを、当該技術分野で既知の任意の薬学的コーティング法を使用してコアに塗布し得る。例えば、流動床コーティングを使用してもよい。
【０２４３】
パルス放出投与製剤を、（ｉ）活性物及びポリマー結合剤で不活性粒子（例えば、ノンパレイルシード（糖球））をコーティングすることにより、又は造粒及び／又は押し出し／球状化により活性物を含む粒子を調製して活性粒子を形成することにより；（ｉｉ）活性粒子を可塑化腸溶性コーティングでコーティングし、可塑化腸溶性コーティングされた活性粒子を形成することにより；並びに（ｉｉｉ）可塑化腸溶性コーティングされた活性粒子を、水不溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーの混合物でコーティングすることにより調製してもよい。放出特性を、部分（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を交換することにより調整し得る。既に説明した有機酸を、ラグタイム及び粒子からの活性物放出プロファイルをさらに調整するために、部分（ｉｉ）と（ｉｉｉ）との間の膜に添加し得る。
【０２４４】
一実施形態では、本製剤は、経口投与の数時間後に活性物の時間制御されたパルス放出を提供するために、又は特定の吸収部位に誘導するために、粒子の単一形態を使用してもよい。一実施形態では、マルチコーティングされた活性物含有粒子を組み込む剤形は、例えば、ゼラチン（硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンのいずれか）カプセル中で、即時放出のためのある量の活性物を有する複合投与製剤で組み合わされる。この実施形態は、活性物の即時放出部分及び時間制御パウル放出部分の両方を有する複合剤形を提供する。
【０２４５】
任意選択の即時放出部分、及びコーティングされたコアの活性物はそれぞれ、約１０ｍｇ、２０ｍｇ等の活性物を含み得、本発明のコーティングされたコア剤形は、約１０〜８０ｍｇの活性物を含み得る。
【０２４６】
一実施形態では、遅延延長放出形態を使用する。
【０２４７】
一実施形態では、剤形は少なくとも活性物の二峰性の血液プロファイル（例えば、図２に示すプロファイル）を提供し得る。この実施形態では、この剤形は、即時放出のための活性物の少なくとも第１の量と、遅延延長放出のための活性物の第２の量とを含む。例えば、活性物の第１の部分は、本発明の剤形からの投与後の最初の１時間の間に即時に放出される。実質的に活性物が放出されない、及び／又は循環に入ることができない、及び／又は投与された活性物の第２の部分から生物学的に利用可能ではない、経過期間が存在する。次いで、別の経過時間（例えば、数時間）後、さらなる活性物が放出され、この第２の部分の放出は長期間（例えば、最初の投与の最大１２時間後、又はさらに長く）起こる。この第２の部分の放出は概して、活性物が放出されないラグタイムの後に起こり、そのため、ある量の活性物の放出の開始前に遅延を示し得るそのような剤形は「遅延延長放出」剤形と称される。そのような剤形を単独で投与し得えるか、又は他の剤形と組み合わせて投与し得る。
【０２４８】
活性物の血液レベルを、投与後最初の１時間以内の即時放出後に生物学的に利用可能である活性物の量に対応する血中濃度で増加させることが望ましい。ある時間の後、活性物の血液レベルは、望ましいレベル未満又は治療レベル未満まで減少する。活性物の第２の部分は、活性物の即時放出部分が放出された後に循環に入ることができる。一実施形態では、活性物の血液レベルが減少し始めた後、本製剤は、活性物の第２の用量を投与する必要なしに、ほぼ所望の濃度以上で血液レベルを望ましくは増加させ、及び／又は維持する。
【０２４９】
下記の例は一実施形態を説明する。活性物の第１の即時放出部分は、最初の薬物動態プロファイルを有する。充填剤、添加剤等は、最終重量パーセントを構成し得る。
【０２５０】
遅延持続放出又は遅延放出のための製剤は下記のとおりである。それぞれの持続放出組成物は、４時間〜１２時間（典型的には６〜１２時間）の期間をかけて活性物を放出するように製剤化された、ある量の活性物を含む。
【０２５１】
マンニトール等のポリアルコール、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）等の凝固剤、凝固剤、及びステアリン酸等の潤滑剤を添加して、遅延及び延長放出活性物製剤を提供し得る造粒を得る。遅延放出製剤のカプレット剤、錠剤、又は他の剤形を、カプセル化手順を含む当該技術分野で既知の手順を使用して調製する。そのような剤形はすぐに、典型的には「持続放出」血液プロファイルを示し、即ち、この剤形は概して、摂取後に活性物を即時に放出し、時間と共に活性物を放出し続ける。この組成物はまた、剤形へと製剤化され得、且つ延長放出プロファイルを示し得、摂取後数時間から最大１２時間の期間にわたり活性物を放出する。
【０２５２】
一実施形態では、この組成物から形成された剤形を、その後の処理のために錠剤をシールするために任意選択でベースコーティングし得る。シーラーは、例えば、ＨＰＭＣ、（ポリ）エチレングリコール（ＰＥＧ）等を含む。
【０２５３】
一実施形態では、剤形は、後に図１７で説明して示すように、１若しくはそれ以上のポリマー物質の１若しくはそれ以上のバンドで縞模様が付される。ポリマー物質（例えば、調剤期間中の浸食又は分解が最小限のみであるか又はこれらがない比較的不溶性のポリマー物質）の１若しくはそれ以上の周方向の又は他のタイプのバンドを使用する。典型的な不溶性ポリマーは、既に説明した水不溶性ポリマーを含む。バンドの数、バンド間の位置又は間隔、及びバンドの厚さにより、活性物の放出速度が制御され得る。例えば、複数のバンドを使用する場合には、バンド間には、０．５ｍｍ、１．０ｍｍ、１．５ｍｍ、２．０ｍｍ、２．５ｍｍ、又は３．０ｍｍの間隔が存在し得る。例えば、それぞれのバンドは、０．５ｍｍ、１．０ｍｍ、１．５ｍｍ、又は２．０ｍｍの幅であり得、且つ約０．１ミクロン〜１００ミクロン、又は０．１ミクロン〜５０ミクロン、又は０．１ミクロン〜２０ミクロンの厚さを有し得る。図１７に示すように、一実施形態では、カプレットは２つの周方向のポリマーバンドを有し、それぞれのバンド２０及び３０は、約１ｍｍの幅及び約２ｍｍの間隔４０を有する。この縞状製剤は、活性物の放出を遅らせ、活性物が放出され得る及び／又は循環に入り得る（即ち、生物学的に利用可能となるための）期間を延長する。一実施形態では、このバンドは、活性物の放出の開始を遅延させ、その結果、活性物が放出されないラグタイム（開始の遅延又は遅延放出とも称される）が存在する。開始の遅延は、投与後、０時間〜４時間であってもよいし、０時間〜３時間であってもよいし、０．５時間〜４時間であってもよいし、１時間〜２時間であってもよい。
【０２５４】
腸溶性コーティングはまた、他の添加剤又は充填剤（例えば、滑石、ラクトース、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤等）を含んでもよい。
【０２５５】
この縞状剤形を、約２μｇ／ｃｍ２〜１０μｇ／ｃｍ２（典型的には約７μｇ／ｃｍ２）のレベルにて腸溶性コーティングでコーティングし得る。この腸溶性コーティングは活性物の開始を遅延させ、その結果、この剤形の投与後に活性物が放出されない時間が存在する。典型的には、腸溶性コーティングの後、コーティングされた縞状剤形（例えば、腸溶性コーティングされた縞状カプレット剤）からの活性物の開示の遅延は、０．５時間〜４時間（典型的には１時間〜２時間）であり得る。
【０２５６】
一実施形態では、既に説明された活性物の即時放出用量を、当該技術分野で既知の方法を使用して、腸溶性コーティングされた縞状カプレット剤と組み合わせて、単一の複合製剤を生成し、例えば、単一ゼラチンカプセル剤を生成する。この製剤を、特定の所望の血液プロファイルを提供するように調整してもよい。
【０２５７】
一実施形態では、この組成物は少なくとも、即時放出製剤及び持続放出製剤を含み、後に下記で説明する。持続放出製剤は概して、活性物の開始の遅延を示さない。持続放出製剤は概して、投与後に剤形から薬物が生物学的に利用可能にならない相当な期間を示さない。
【０２５８】
一実施形態では、錠剤カプセルは、摂取又は投与の際に即時放出されるように製剤化されている錠剤形態の活性物の第１の部分と、持続放出されるように製剤化されている錠剤形態である活性物の少なくとも第２の部分（即ち、第２の部分は、摂取後最大６〜１２時間にわたり、ある量の活性物を放出し続ける）とを含むカプセル剤である。活性物の少なくとも１５％〜５０％は即時放出製剤であり、錠剤形態であり、且つ即時放出に適している。この錠剤カプセル剤の残余（重量）は、活性物の持続放出製剤、又は活性物の持続放出製剤の一部を含み得る。活性物の即時放出製剤を踏む錠剤と、活性物の持続放出製剤を含む錠剤とを、当該技術分野で既知の方法を使用して、単一剤形（例えばゼラチンカプセル剤）で組み合わせてもよい。
【０２５９】
一実施形態では、造粒カプレット剤は、即時放出されるように製剤化されている活性物の顆粒の第１の部分と、持続放出されるように製剤化されている錠剤形態である活性物の少なくとも第２の部分とを含むカプセル剤又はカプレット剤である。活性物の少なくとも１５％〜５０％は即時放出製剤であり、且つ錠剤に対する顆粒であり得る。一実施形態では、造粒カプセル剤の少なくとも約８０％は、顆粒形態の即時放出のための活性物の組成物を含み、概して別個のカプレット剤に含まれる。この造粒カプレット剤の残余（重量）は活性物の持続放出製剤を含んでもよいし、この造粒カプレット剤は活性物の持続放出製剤の一部を含んでもよい。活性物の即時放出製剤を含むカプレット剤と、活性物の持続放出製剤を含むカプレット剤とを、当該技術分野で既知の方法を使用して、単一剤形（例えばゼラチンカプセル剤）で組み合わせてもよい。
【０２６０】
一実施形態では、層状錠剤は、即時放出されるために製剤化されている活性物を有する２つ以上の層と、持続放出されるために製剤化されている活性物の層とを有する錠剤を含む。この層状錠剤は、摂取時に即時放出される、ある量の活性物と、層状錠剤の摂取後最大６時間〜１２時間にわたり、ある量の活性物を即座に提供し得る活性物の少なくとも第２の部分とを含む。活性物の少なくとも１５％〜５０％は、即時放出製剤である。一実施形態では、この層状錠剤の少なくとも約８０％は、即時放出のための活性物の組成物を含む。この層状錠剤の残余（重量）は、活性物の持続放出製剤を含んでもよいし、活性物の持続放出製剤の一部を含んでもよい。これらの製剤を、従来の方法（例えば、錠剤プレス）で組み合わせ得、そのため、加工後に、最終的に錠剤化された剤形は、活性物の即時放出製剤を含む少なくとも第１の層と、活性物の持続放出製剤を含む第２の層との２つ以上の層を有する。
【０２６１】
一実施形態では、活性物は、持続放出組成物の少なくとも２０重量％〜３０重量％、３０重量％〜６０重量％、又は７０重量％であり、この組成物の残余の重量は添加剤（例えば、充填剤、潤滑剤、ポリマー等）である。このポリマーは、一実施形態では持続放出組成物の５重量％〜２０重量％で存在し得、一実施形態では持続放出組成物の７重量％〜１０重量％で存在し得、一実施形態では持続放出組成物の１０重量％〜１６．５重量％で存在し得る。一実施形態では、このポリマーはセルロースポリマー（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ）であり、約１０重量％で存在する。持続放出製剤を、直接圧縮又は湿式造粒により調製し得る。
【０２６２】
この製剤を、錠剤に圧縮してもよいし、食品に直接組み込んでもよい。そのような組成物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきある。この組成物及び調製物の百分率は、例えば単位の重量の約２％〜約６０％で変動する。
【０２６３】
添加剤は、これに限定されるものではないが、下記の内の１若しくはそれ以上を含む：薬学的に許容される不活性賦形剤；吸収可能な食用担体；崩壊を促進するための崩壊剤、例えば、変性セルロース誘導体、変性デンプン誘導体等（当業者は、結合剤及び潤滑剤を含む他の成分も剤形の溶解プロファイルに影響を及ぼす可能性があることを認識することに留意する）；ハードシェル又はソフトシェルのゼラチンカプセル；リン酸二カルシウム；結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチン；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味料、例えば、スクロース、ラクトース、又はサッカリン；香味料、例えば、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味料；１若しくはそれ以上の界面活性剤、例えば、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び／又は胆汁酸塩界面活性剤、並びにアニオン性界面活性剤、例えば、アルキル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、及びスルホサクシネート誘導体、例えば、ドクサートナトリウム、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０、ＳＰＡＮ（登録商標）２０、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３、飽和ポリグリコール化（モノ、ジ、又はトリを含む）グリセリド、中鎖モノグリセリド（６〜１０個の炭素）、例えば、モノカプリル酸グリセリル（ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）３０８）、モノカプリン酸グリセリル（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  Ｃ−８）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）、カプリル酸ポリオキシエチレングリセリル、及びカプリン酸ポリオキシエチレングリセリル（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、中鎖脂肪酸エステル、例えば、トリカプリン酸グリセリル、及びトリカプリル酸グリセリル（ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）６１２）、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシルプロピレンブロックコポリマー、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−６８）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−８７）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−１０８）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−１２７）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ−４４）、ポリオキシルステアレート−ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（ＭＹＲＪ（登録商標）５２）、エトキシル化ヒマシ油−ポリエトキシル化（６０）水素化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）、エトキシル化ヒドロステアリン酸ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート（ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ  １５）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（１２〜１８個の炭素）、例えば、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル���ＡＴＬＡＳ（登録商標）Ｇ−３７１３）、ポリオキシル１０オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９６、ＢＲＩＪ（登録商標）９７、Ｏｌｅｔｈ  １０）、ポリエチレングリコールエーテル（ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１１４、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−４０５、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ−１０１）、並びにレシチン、例えば、リン脂質（ジミリストイルＤＬ−アルファ−ホスファチジルコリン）、胆汁酸塩界面活性剤、例えば、デオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸、タウロコール酸ナトリウム；等。カプセル剤形はまた、液体担体を含んでもよい。他の物質が、コーティングとして又は剤形の物理的形態を他の方法で改変するために存在してもよい（例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤を、シェラック及び／又は糖でコーティングしてもよい）。シロップ又はエリキシルは、活性物、甘味料としてのスクロール、保存料としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、並びに香味料を含んでもよい。
【０２６４】
複数の実施形態では、本製剤中に他の活性物を含めてもよい。
【０２６５】
一実施形態では、本剤形は、脂質、界面活性剤、及び溶媒を有する添加剤を含む液体充填軟質ゲルカプセルである。このカプセルは、即時放出、遅延放出、持続放出、又は制御放出のための製剤を含んでもよい。
【０２６６】
本製剤は、添加剤（例えば、１若しくはそれ以上の脂肪酸）を含んでもよい。本方法は、１若しくはそれ以上の脂肪酸、共役脂肪酸、ＨＬＢ値が高い（半）固体界面活性剤、及び／又は親水性ポリマーに、難水溶性活性剤を溶解させる、溶融させる、又は懸濁させる工程を含む。適切な脂肪酸はＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸を含み、好ましくはＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸を含む。適切な共役脂肪酸は、グリセロール（例えば、モノグリセリド）、単糖類、及び／又はポリエチレングルコール（ＰＥＧ）と共役したＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸（好ましくはＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸）を含む。適切な親水性ポリマーは、ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）及びポロキサミンを含む。
【０２６７】
適切な脂肪酸はＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸を含み、より好ましくはＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸を含む。例示的な脂肪酸は、これに限定されるものではないが、ドデカン（ラウリル）酸、テトラデカン（ミリスチル）酸、ヘキサデカン（パルミチン）酸、ヘプタデカン（マルガリン）酸、オクタデカン（ステアリン）酸、エイコサン（アラキン）酸、ドコサン（ベヘン）酸、テトラコサン（リグノセリン）酸、ヘキサコサン（セロチン）酸、ヘプタコサン（カルボセリン（ｃａｒｂｏｃｅｒｉｃ））酸、オクタコサン（モンタン）酸、トリアコンタン（メリシン）酸、ドトリアコンタン（ラクセリン（ｌａｃｃｅｒｏｉｃ））酸、トリトリアコンタン（セロメリシン）酸、テトラトリアコンタン（ゲディック（ｇｅｄｄｉｃ））酸、及びペンタトリアコンタン（セロプラスチック（ｃｅｒｏｐｌａｓｔｉｃ））酸を含む。この脂肪酸は、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、又はそれらの組み合わせであり得る。
【０２６８】
油（例えば、大豆油等の植物油）を、単独で又は上記で列挙したコーティング物質と組み合わせて使用し得る。大豆油は、１４．４％の飽和脂肪酸、２３．３％の一価不飽和脂肪酸（例えば、オレイン酸）、及び５７．９％の多価不飽和脂肪酸（例えば、リノール酸及びアルファリノール酸）を含む。
【０２６９】
一実施形態では、脂肪酸は、グリセロール、単糖（例えば、ソルビトール又はソルビタン）、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール）、又はこれらの組み合わせと共有結合している。この物質は共役脂肪酸と称される。適切な共役脂肪酸は、これに限定されるものではないが、脂肪酸のポリチレングリコールエステル、例えば、商品名ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）で市販されているもの、脂肪酸のソルビタンエステル、例えば、モノステアリン酸ソルビタン、上記で列挙した脂肪酸のグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ベヘン酸グリセロール及びモノステアリン酸グリセリル、並びにこれらの組み合わせを含む。
【０２７０】
脂肪酸の濃度範囲は、組成物の約１重量％〜約２０重量％であり、好ましくは組成物（微粒子及び担体）の約５重量％〜約１５重量％である。
【０２７１】
水不溶性活性物を、単独で、又は若しくはそれ以上の脂肪酸若しくは共役脂肪酸、及び／又は１若しくはそれ以上の親水性ポリマーと組み合わせて、１若しくはそれ以上の界面活性剤でコーティングし得る。一実施形態では、この界面活性剤は、（１〜１８のスケールで）約１０超の、約１２超の、約１４超の、又は約１６超のＨＬＢ値を有する。所望のＨＬＢを有する界面活性剤は当該技術分野で既知である。この界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、又は非イオン性であり得る。一実施形態では、この界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
【０２７２】
そのような界面活性剤の例は、これに限定されるものではないが、ポリソルベート２０、４０、及び８０（名称ＴＷＥＥＮ（登録商標）で販売されている）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、いくつかの糖エステル、例えば、モノラウリン酸スクロース、エトキシル化ノニルフェノール、アルファオレフィンスルホネート、エトキシル化獣脂アミン、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、エトキシル化大豆アミン、脂肪酸及びアルコール、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、並びにステアリン酸ポリオキシエチレンを含む。
【０２７３】
一実施形態では、この界面活性剤は、脂肪酸鎖を含む高ＨＬＢ界面活性剤である。適切な界面活性剤は、これに限定されるものではないが、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びステアリン酸ポリオキシエチレンを含む。
【０２７４】
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、エチレンオキシドの３０〜５０個の分子でエトキシル化されたリシノレイルグリセロールを主に含む。ポリソルベート又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビトール及びその無水物の各モルに対して約２０、５、又は４モルのエチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物の一連の部分脂肪酸エステルである。得られる生成物は、分子量が広範囲である分子の混合物である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、直鎖脂肪アルコール（ｎ−アルコール）（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、及びステアリルアルコール）の一連のポリオキシエチレングリコールエーテルである。ステアリン酸ポリオキシエチレンは、ステアリン酸のポリエトキシル化により生成される。
【０２７５】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、界面活性剤の親水性部分はインビトロ又はインビボで活性剤と水性溶解媒体との適合性を増強し、脂肪酸側鎖は脂肪酸酸化により吸収を増強すると考えられる。脂肪酸の酸化中では、細胞内Ｃａ２＋が消費されてギャップ結合が広がり、細胞間での活性剤の通過が可能になる。さらに、そのようなコーティングされた粒子は、例えば、活性剤の酸化を防止することにより、薬物単独と比べて安定である。
【０２７６】
界面活性剤の濃度は、組成物（微粒子及び担体）の約１重量％〜約５０重量％であり、好ましくは約５重量％〜約１５重量％である。
【０２７７】
適切な親水性ポリマーは、これに限定されるものではないが、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、セルロース系物質、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、及びポリペプチドを含む。
【０２７８】
親水性ポリマーの濃度は、組成物の約１重量％〜約５０重量％であり、より好ましくは組成物の約５重量％〜約１５重量％である。親水性ポリマーがポリエチレングリコールである場合には、濃度は、組成物の約１重量％〜約８０重量％であり、約３０重量％〜約６０重量％であり、約３５重量％〜約６０重量％であり、又は組成物（微粒子及び担体）の約４０重量％〜約６０重量％である。
【０２７９】
一実施形態では、微粒子を、薬物とコーティング物質との混合物を、薬学的に許容される担体に添加することにより形成する。一実施形態では、この担体は、親水性担体又は親油性担体である。得られた粒子を担体中に懸濁させる。この担体は、単一成分であってもよいし、複数の成分の混合物であってもよい。この担体は、溶媒、界面活性剤、又は他の添加剤を含み得る。担体物質は、微粒子からの薬物の放出速度、及び／又は薬物の溶解速度を変更し得るか、又は改変し得る。組成物は、微粒子の制御放出特性及び担体の制御放出特性に起因して、二相放出プロファイルを示すこともある。担体物質の定性的組成及び定量的組成を変化させることにより、活性剤の放出プロファイルを調節することが可能になる。担体は、活性剤の放出を制御する１若しくはそれ以上の速度制御添加剤を含んでもよい。例示的な速度制御添加剤は、これに限定されるものではないが、ベヘン酸グリセリル、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、水素化植物油、蜜ろう、セルロース系ポリマー、例えば、ヒプロメロース、アルジネート、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、及びこれらの組み合わせを含む。
【０２８０】
一実施形態では、担体は、約１０超の、約１２超の、約１４超の、又は約１６超のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含み、及び／又は水溶性である親水性担体である。例示的な親水性担体は、これに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド（商品名ＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）Ｍ−４４でＡｂｉｔｅｃｈから入手可能）、ポリオキシエチレン８カプリリクレアプリック（ｃａｐｒｙｌｉｃｌｅａｐｒｉｃ）グリセリド（商品名ＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）ＭＣ−８でＡｂｉｔｅｃｈから入手可能）、及びグリコフロールを含む。親水性ビヒクルは、１若しくはそれ以上の混和性溶媒（例えば、グリセリン、エタノール、グリコフロール、及びカプリロカプロイルマクロゴール−８（商品名ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｓ．Ａ．、サン・プリエスト、フランスから入手可能））をさらに含み得る。
【０２８１】
一実施形態では、親水性担体は水又はアルコールである。別の実施形態では、この担体は、ポリエチレングリコール、並びに任意選択で１若しくはそれ以上の界面活性剤及び／又は水を含む親水性担体混合物である。特定の実施形態では、この親水性担体は、ＰＥＧ４００（例えば、組成物の５７重量％）、水（例えば、組成物の８重量％）、及びＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（例えば、組成物の１０重量％）の混合物である。この親水性担体はまた、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ  ４０も含み得る。この親水性担体の濃度は一般に、組成物（微粒子及び担体）の約５０重量％〜約８５重量％であり、好ましくは組成物の約７０重量％〜約８０重量％である。
【０２８２】
別の実施形態では、担体は親油性担体である。好ましい実施形態では、この親油性担体は、約１０未満のＨＬＢ値を有し、及び／又は油可溶性である。例示的な親油性油性ビヒクルは、これに限定されるものではないが、植物油、中鎖モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ステアリン酸グリセリル（商品名ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）でＳａｓｏｌから入手可能）、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド（商品名ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ，ＳＡ．、サン・プリエスト、フランスから入手可能）、鉱油、モノ−及びジグリセリド乳化剤、例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール、及びモノラウリン酸プロピレングリコール（商品名ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）でＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州から入手可能）、並びにジメチルポリシロキサン、例えばシメチコンを含む。
【０２８３】
この親油性担体の濃度は一般に、組成物（微粒子及び担体）の約１０重量％〜約５０重量％であり、好ましくは組成物の約５重量％〜約３５重量％である。
【０２８４】
説明されている組成物は、安全であり且つ有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用又は望ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与される１若しくはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含み得る。例示的な添加剤は、これに限定されるものではないが、溶媒、懸濁化剤、分散剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張性改変剤、保存料、抗菌剤、及びこれらの組み合わせを含む。
【０２８５】
本明細書で説明されている組成物への含有に適した添加剤は、これに限定されるものではないが、抗酸化剤（例えば、アルファトコフェロール、例えば、ビタミンＥアセテート、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエン）；極性溶媒（例えば、水、プロピレングリコール、及びグリセリン）；疎水性溶媒（例えば、トウモロコシ油、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、魚油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、ヤシ油又はパーム核油に由来するカプリン酸トリグリセリド）；並びに増粘剤（例えば、ゼラチン、グリセリン、カラギーナン、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油；ポビドン、及びアルギン酸プロピレングリコール）を含む。
【０２８６】
本明細書で説明されている微粒子組成物は一般に、経口投与又は非経口投与のために製剤化される。適切な経口剤形は、カプセル剤（例えば、硬質又は軟質）、ゼラチンカプセル剤若しくは非ゼラチンカプセル剤、又は経口懸濁液剤若しくは経口シロップ剤（例えば、図２１）を含む。適切な非経口製剤は懸濁液剤を含む。
【０２８７】
一実施形態では、微粒子組成物（親水性担体中に又は親油性担体中に懸濁された微粒子）をカプセル（例えば、硬質カプセル又は軟質カプセル）に封入する。このカプセルを、天然の及び／又は合成のフィルム形成ポリマーから調製し得る。適切な天然フィルム形成材料は、これに限定されないがゼラチンを含む。非ゼラチンカプセルは、これに限定されないが、カラギーナン、シェラック、アルギネート、ペクチン、及びゼインから製造されたカプセルを含む。適切な合成フィルム形成ポリマーは、これに限定されないが、メチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びポリ（メタ）アクリレート等のアクリレートを含む。
【０２８８】
この組成物を腸溶性カプセルにも封入し得、このカプセルは腸溶性コーティングでコーティングされているか、又はカプセルシェルは、Ｂａｎｎｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃａｐｓ，Ｉｎｃに対する国際公開第２００４／０３０６５８号パンフレットで説明されている腸溶性ポリマーを含む。
【０２８９】
硬質シェルカプセルを概して、２つのカプセル半体を形成し、これらの半体の内の１つに充填溶液を充填し、次いで、これらのカプセル半体を一緒に密封して最終カプセルを形成することにより調製する。軟質ゼラチンカプセルを概して、ロータリーダイカプセル化プロセスを使用して調製する。そのようなプロセスは当該技術分野で既知である。
【０２９０】
このカプセルシェルは、１若しくはそれ以上の添加剤を含み得る。適切なシェル添加剤は、可塑剤、乳白剤、着色剤、保湿剤、保存料、香味料、並びに緩衝塩及び緩衝酸、並びにこれらの組み合わせを含む。
【０２９１】
可塑剤は、物質をより柔らかくしてより柔軟にするためにゼラチンに添加される化学物質である。適切な可塑剤は、これに限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトール及びソルビタンの混合物であるソルビトール溶液、並びに他の多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、及びマンニトール、又はこれらの組み合わせを含む。
【０２９２】
カプセル化された活性剤が光感受性である場合には、乳白剤を使用してカプセルシェルを不透明にする。適切な乳白剤は、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、及びこれらの組み合わせを含む。
【０２９３】
着色剤を、マーケティング及び製品の識別／差別化の目的のために使用し得る。適切な着色剤は、合成の及び天然の色素、並びのこれらの組み合わせを含む。
【０２９４】
湿潤剤を使用してソフトゲルの水分活性を抑制し得る。適切な湿潤剤として、可塑剤組成物の成分であることが多いグリセリン及びソルビトールを含む。乾燥されて適切に保存されたソフトゲルの低い水分活性に起因して、微生物による最大のリスクは、カビ及び酵母に由来する。この理由のために、カプセルシェルに保存料を組み込み得る。適切な保存料は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、及びヘプチルエステル（まとめて「パラベン」として既知である）、又はこれらの組み合わせを含む。
【０２９５】
香味料を使用して、充填剤製剤の不快な臭い及び味を隠し得る。適切な香味料は、合成の及び天然の香味料を含む。香味料の使用は、ゼラチンを架橋する可能性があるアルデヒドの存在に起因して問題となる可能性がある。結果として、ゼラチンの架橋を阻害するために、アルデヒドを含む香味料と共に緩衝塩及び緩衝酸を使用し得る。
【０２９６】
中鎖トリグリセリドも使用してもよい。本明細書で使用される場合、「中鎖トリグリセリド」は、３つの脂肪酸によるグリセロールのエステル化により形成されるＣ６〜１２のエステル鎖を意味する。例えば、ヤシ油、パーム核油等の中鎖トリグリセリドの様々な供給源が存在する。分画ヤシ油は、中鎖トリグリセリドの最も一般的に使用される供給源である。市販の中鎖トリグリセリドの例は、Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧＭＢＨにより製造されているＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０、８１２、又は８８１、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されているＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３００、３５５、又は８１０Ｄ、Ｓｔｅｐａｎ  ＣｏｍｐａｎｙによるＮＥＯＢＥＥ（登録商標）Ｍ５、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃにより製造されているＣＲＯＤＡＭＯＬ（登録商標）ＧＴＣ／Ｃ、Ｇａｔｔｅｓｆｏｓｓｅ  Ｇｒｏｕｐにより製造されているＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９を含む。例示的な一実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル（Ｃ８）／カプリン（Ｃ１０）酸のトリグリセリドであるＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５を含む。
【０２９７】
様々な量の中鎖トリグリセリドを医薬製剤に含めてもよい。１若しくはそれ以上の実施形態では、この医薬製剤は、約５０重量％〜約９５重量％の中鎖トリグリセリド、又は約８５重量％〜約９５重量％の中鎖トリグリセリドを含む。さらに、例示的な実施形態では、この医薬製剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ若しくは約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの重量の中鎖トリグリセリド、又は約２２５ｍｇ〜約２７５ｍｇの重量の中鎖トリグリセリド、又は約２５０ｍｇの重量の中鎖トリグリセリドを含む。
【０２９８】
中鎖トリグリセリドと同様に、「中鎖モノグリセリド」及び「中鎖ジグリセリド」はそれぞれ、１つの脂肪酸又は２つの脂肪酸によるグリセロールのエステル化により形成されるＣ６〜１２エステル鎖である。市販の中鎖モノ／ジグリセリドの例は、Ａｂｉｔｅｃにより製造されているＣＡＰＭＵＬ（登録商標）製品を含む。中鎖トリグリセリドも含む中鎖モノ／ジグリセリド化合物（例えば、Ｓａｓｏｌにより製造されている市販のＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）組成物）を使用することも企図される。
【０２９９】
例示的な実施形態では、この中鎖モノ／ジグリセリドは、カプリル（Ｃ８）／カプリン（Ｃ１０）酸の中鎖モノ／ジグリセリドを含むＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭを含む。ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ製品ラインの全てのグレード（例えば、国民医薬品集（ＮＦ）グレード又はＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  ＥＰ）が本発明での使用に適しているが、ＥＰグレードは３％のグリセロールを含み、ＮＦグレードは７％のグリセロールを含むことから、ＥＰグレードを使用することが望ましい場合がある。
【０３００】
１若しくはそれ以上の実施形態によると、本医薬製剤は、約５重量％〜約２５重量％の中鎖モノ／ジグリセリドを含むか、又は約５重量％〜約１５重量％の中鎖モノ／ジグリセリドを含む。さらに、例示的な実施形態では、この医薬製剤は、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇの重量の中鎖モノ／ジグリセリドを含むか、又は約２５ｍｇ〜約３０ｍｇの重量の中鎖モノ／ジグリセリドを含むか、又は約２５ｍｇの重量の中鎖モノ／ジグリセリドを含む。
【０３０１】
理論に拘束されることなく、中鎖トリグリセリドと中鎖モノ／ジグリセリドとの混合物は、液体が充填された硬質ゲルカプセル製剤内の活性成分のバイオアベイラビリティにとって重要である。軟質ゲルカプセルは、中鎖モノ／ジグリセリドのみを含むが、中鎖モノ／ジグリセリドをのみを含む硬質ゼラチンカプセルは、最終剤形の必要な物理的安定性を提供しない場合がある。しかしながら、硬質ゼラチンカプセル内の中鎖トリグリセリドと中鎖モノ／ジグリセリドとの混合物は、活性医薬成分の所望の製品安定壊死、溶解性、及びバイオアベイラビリティを達成する場合がある。その結果、本発明によれば、中鎖モノ／ジグリセリドに対する中鎖トリグリセリドの重量比により、カプセル中への混合物の添加の前後に、非乳化混合物内の活性医薬成分（例えば、デュタステリド）の溶解性及び安定性が促進される。中鎖トリグリセリド及び中鎖モノ／ジグリセリドは、約１０：１〜約５：１又は約１０：１〜約７：１の重量比で存在することができる。
【０３０２】
上記の成分に加えて、当業者に既知の他の添加剤を使用してもよく、例えば、経口組成物で使用される添加剤は、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、香味料、着色剤、安定剤、滑剤、可塑剤、保存料、及び甘味料であってもよい。
【０３０３】
賦形剤は、液体賦形剤、例えば、任意の長鎖トリグリセリド（ラッカセイ油、アーモンド油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、ブラックカラント種子油、米ぬか油、大豆油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ヤシ油、綿実油、ヒマシ油、オリーブ油、リン（Ｌｉｎｎ）油（Ｎｅｅｍ）、ゴマ油、サクラソウ油、植物油、Ｌｉｐｅｘ  １０８（Ａｂｉｔｅｃ）、小麦胚芽油、魚油、菜種油、ヒマワリ油、及びサフォラ油（ｓａｆｆｏｌａ  ｏｉｌ））を含む。代替実施形態では、他の賦形剤が使用されることが企図され、例えば、カルシウム−アルミニウムシリケート（ＳＩＰＥＲＮＡＴ（登録商標）１０６ＰＱ）、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、微結晶ケイ化セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ラクトース二水和物、ラクトース三水和物、マンニトールソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、滑石、キシリトール、マルトースマルトデキストリン、マルチトール、二酸化ケイ素、ＨＰＭＣ、及びこれらの組み合わせから選択される賦形剤が使用されることが企図される。
【０３０４】
本製剤は、投与経路、調製物のタイプ、活性物の非活性成分の放出、安定性、スケールアップ、活性物の調製のための新規プロセス、製剤のための新規プロセスを含む。
【０３０５】
インビボでの性能評価は、薬物動態データ（例えば、ｐＫ／ｐＤ、例えば、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、血漿中濃度曲線、効力、副作用等）を含む。
【０３０６】
他の放出プロファイルは、これに限定されるものではないが、制御、腸溶性、持続、高速、多相等を含む。
【０３０７】
ドンペリドン及び重水素化ドンペリドンの本発明の製剤の他の既知の及び決定される使用は、本発明に包含される。
【０３０８】
既に引用されている参考文献及び下記に列挙する参考文献の各々は、その全体がこの参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０９】
Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ４：Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｃｏａｔｉｎｇ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ｖｏｌ．３，Ｅｄｓ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ，ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９１
【０３１０】
Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓａｃｋｅｔｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３：Ｆｉｌｍ  ｃｏａｔｉｎｇ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｔ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ：Ｃｏａｔｉｎｇ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｖｉｓ，Ｓｈｕｋｌａ，ａｎｄ  Ｃｈａｎｇ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９９９．
【０３１１】
Ｙｏｕｓｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  Ｕｒｉｎｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ４３（２０１３）１０７３−１０８３．
【０３１２】
Ｍｉｃｈａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ＨＰＬＣ  Ａｓｓａｙ  ｗｉｔｈ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ  ａｎｄ  Ｔｈｒｅｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，８５２（２００７）６１１−６１６．
【０３１３】
本開示の組成物は、ドンペリドン若しくは重水素化ドンペリドン、又はこの薬学的に許容される塩の治療量と、少なくとも１種の添加剤とを含む。この添加剤は、例えば、活性剤の送達を促進する。既に開示されているように、他の活性剤（例えば、鎮痛薬、麻酔薬、抗酸化剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン等）が含まれてもよい。
【０３１４】
１若しくはそれ以上の鎮痛剤を本医薬組成物に含有させて、胃不全麻痺に起因する場合がある疼痛の緩和を提供し得る。鎮痛剤の例は、これに限定されるものではないが、単純な鎮痛剤、例えば、パラセタモール又はアスピリン；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、若しくはナプロキセンナトリウム；及び／又はオピオイド、例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、フェンタニル、メサドン、塩酸トラマドール、塩酸デキストロプロポキシフェン、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、若しくは塩酸ペチジンを含む。
【０３１５】
１若しくはそれ以上の麻酔薬を本医薬組成物に含有させて、胃不全麻痺により引き起こされる痛覚の一時的な且つ可逆的な非存在を誘発し得る。麻酔薬の例は、これに限定されるものではないが、リドカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、アルチカイン、コカイン、エチドカイン、フレカミド（ｆｌｅｃａｍｉｄｅ）、メピバカイン、プラモキシン、プリロカリン（ｐｒｉｌｏｃａｌｎｅ）、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン（ｄｉａｍｏｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ）、リソカイン（ｒｉｓｏｃａｉｎｅ）、ロデカイン（ｒｏｄｏｃａｉｎｅ）、及びそれらの薬学的に許容される誘導体の内の１若しくはそれ以上を含む。
【０３１６】
１若しくはそれ以上の抗酸化剤を本医薬組成物に含有させ得る。抗酸化剤の例は、これに限定されるものではないが、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エデテート（ＥＤＴＡ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、トリグリコラメート、ビタミンＥ又はその誘導体、及び没食子酸プロピルを含む。
【０３１７】
一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドン、及び任意選択の任意の他の薬剤を、ナノ粒子を含む粒子中に又は粒子上に組み込む。ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの粒子を、水性媒体に懸濁させてもよいし分散させてもよい。そのため、粒径は、マイクロ粒子（μｍ）〜ナノ粒子（ｎｍ）の範囲である。
【０３１８】
胃不全麻痺又は他の胃腸運動障害を患っているヒト又は他の哺乳類を、１日に１若しくはそれ以上の回数の本発明の開示された医薬組成物の定期投与により処置し得る。ドンペリドン又は重水素化ドンペリドン、及び任意の補助治療薬を含む医薬品は、治療上有効な用量を構成する量で組成物中に存在する。治療上有効な用量とは、処置時に、そのような症状の投与前状態と比較して症状のある程度の低減をもたらす医薬品の量のことである。
【０３１９】
本医薬組成物を１日当たり１〜４回投与し得る。
【０３２０】
一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、約０．１ｍｇ〜約１２０ｍｇの間の範囲で投与し、又は０．０１重量／重量％〜１２．０重量／重量％の間の範囲で投与し、又は約０．００１４ｍｇ／ｋｇ〜約１．７１ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。他の実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの間の範囲で投与し、又は約０．０５％〜約１０．０％の間の範囲で投与し、又は約０．００７ｍｇ／ｋｇ〜約１．４３ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、約１ｍｇ〜約６０ｍｇの間の範囲で投与し、又は約０．１％〜約６．０％の間の範囲で投与し、又は約０．０１４ｍｇ／ｋｇ〜約０．８６ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、約２．０ｍｇ〜約３０ｍｇの間の範囲で投与し、又は約０．２％〜約３．０％の間の範囲で投与し、又は約０．０２８ｍｇ／ｋｇ〜約０．４３ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、約０．５ｍｇ〜約１２０ｍｇの間の範囲で投与し、又は約０．０５％〜約１２．０％の間の範囲で投与し、又は約０．００７ｍｇ／ｋｇ〜約１．７１ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。一実施形態では、ドンペリドン又は重水素化ドンペリドンを、約２．０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の範囲で投与し、又は約０．２％〜約４．０％の間の範囲で投与し、又は約０．０２８ｍｇ／ｋｇ〜約０．５７ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。全ての％指定は重量／重量である。
【０３２１】
本製剤は添加剤も含み得る。例示的な添加剤は、これに限定されるものではないが、結合剤、充填剤、溶媒、潤滑剤、抗酸化剤、緩衝剤、塩、界面活性剤、ビタミン、顔料、香味料、崩壊剤、及び／又は可塑剤を含む。
【０３２２】
固体添加剤を本医薬組成物に添加し、次いで粉砕して錠剤へと形成することができる。例示的な固体添加剤は、これに限定されるものではないが、糖類、例えば、ラクトース、スクロース、スクラロース、マンニトール、又はソルビトール；セルロース系物質、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、トラガカントゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、及び／又はナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む。摂取時の錠剤崩壊を促進するための添加剤は、これに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸及び／又はその塩、マンニトール、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ベントナイト、デンプングリコール酸ナトリウム、カルシウムカルボキシメチル−セルロース、粘土、アライン（ａｌｉｇｎ）、ガム、木材セルロース、粉末状の天然スポンジ、及び／又はカチオン交換樹脂を含む。
【０３２３】
本組成物は、１若しくはそれ以上の組成物の特性（例えば、コーティング能力、粘度、嗜好性等）を改変するために、他の添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）及び添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）を含み得る。嗜好性を改善するための添加剤は、これに限定されるものではないが、糖類、例えば、ラクトース、スクロース、スクラロース、デキストロース、マンニトール、若しくはソルビトール；天然甘味料、例えば蜂蜜；セルロース系添加剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン；他の甘味料、例えば、アリターム、アスパルテーム、シクラミン酸及びその塩、ジヒドロカルコン、グリチリジネート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）、モネリン、サッカリンナトリウム、タウマチン、若しくはアセスルファムカリウム；及び／又は他の甘味料若しくは香味料を含む。
【０３２４】
本組成物の流動特性を変更するために、この組成物の液体製剤に任意選択の粘度改変添加剤を添加し得る。処置部分に本組成物を適用するための特定の装置又は適用メカニズムに組み込むために、流動特性を改変し得る。例示的な粘度改変添加剤は、これに限定されるものではないが、グリセリン、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ブラダーラック（ｂｌａｄｄｅｒｗｒａｃｋ）、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、セラトニア、ツノマタ、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガッティ（Ｇｈａｔｔｉ）ガム、グアーガム、アラヤゴム、トラガカントゴム、キサンタンガム、ヘクトライト、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ポリエチレングリコール、セルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）（その塩を含む）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及び／又はＳＰＬＥＮＤＡ（登録商標）を含む。
【０３２５】
本医薬組成物はまた、１若しくはそれ以上の結合剤、充填剤、溶媒、潤滑剤、抗酸化剤、緩衝剤、塩、界面活性剤、ビタミン、顔料、香味料、崩壊剤、及び／又は可塑剤も含み得る。例示的な結合剤は、これに限定されるものではないが、既に開示したデンプン、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、及び／又はジャガイモデンプン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ−エチルメチルセルロース等、任意の分子量又はグレードのＰＯＬＹＯＸ（商標）ポリエチレンオキシドポリマー、照射された又は照射されていないポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）微結晶セルロース粉末等のいずれかを含む。例示的な充填剤は、これに限定されるものではないが、既に開示した糖類及びデンプン、セルロース、カルシウム塩、珪藻土、及び／又は二酸化チタンのいずれかを含む。例示的な緩衝剤は、これに限定されるものではないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及び／又はリン酸緩衝液を含む。
【０３２６】
本医薬組成物に添加される界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、又は双性イオン性であり得る。例示的な界面活性剤は、これに限定されるものではないが、アルキル硫酸ナトリウム（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））、第四級アンモニウム及びピリジニウムカチオン性界面活性剤、ポリソルベート、ソルビタンエステル、胆汁酸、胆汁酸塩、ノノキシノール若しくはポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、及び／又はポロキサマーを含む。例示的な潤滑剤は、これに限定されるものではないが、滑石、水素化脂肪油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及び／又はステアリン酸を含む。香味料は、天然の又は合成の香味料を含み得る。可塑剤は、これに限定されるものではないが、グリセロール及びソルビトールを含む。
【０３２７】
ドンペリドン及び重水素化ドンペリドンにより胃不全麻痺及び他の胃運動障害を処置するための医薬組成物を、粘膜表面への局所経口投与のために製剤化し得る。粘膜付着送達技術は、口腔粘膜を介してドンペリドン又は重水素化ドンペリドンの安全で効果的な送達を提供する。この粘膜付着送達技術は、口腔粘膜中での拡散の全ての方法：（ｉ）経細胞（細胞を介する）及び傍細胞（物質が細胞周囲の脂質リッチなドメインを通過する）を含む受動的拡散、（ｉｉ）キャリア媒介輸送、並びに（ｉｉｉ）物質が能動的に取り込まれてエンドサイトーシス経路を介して細胞により排泄されるエンドサイトーシス／エキソサイトーシスを含む。粘膜付着としても既知である生体付着は、生物学的物質又は合成物質が粘膜に付着するか又は「接着する」能力を定義し、その結果、この物質は長期間にわたり組織に付着する。この能力は、標準的な剤形と比較して生体付着剤形が吸収組織と接触している長時間により生じる薬物送達の適用及び増強された薬物バイオアベイラビリティを提供する。生体付着である物質の場合、この物質は粘液と相互作用しなければならない。粘液は、粘膜を保護する、高度に水和した粘着性のあるアニオン性ヒドロゲル層である。ムチンは、柔軟な糖タンパク質鎖で構成されている。
【０３２８】
この実施形態では、本医薬組成物は、ドンペリドン又は水素化ドンペリドンの治療量と、存在する場合には任意の任意選択の他の活性剤と、薬学的に活性な薬剤と口腔粘膜との間の接触時間を増加させるために及び活性剤の粘膜吸収を増加させるために粘膜付着又は生体付着を含み得る少なくとも１種の添加剤とを含む。吸収表面は、薬学的に活性な薬剤が塗布されることが意図されている口腔粘膜下の組織表面である。この医薬組成物を、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、粉末、又はペーストの形態で塗布し得、フィルム若しくはテープによる閉塞と共に若しくはこの閉塞なしで、又は特定の付着包帯により、処置部位に塗布し得る。この組成物はまた、この組成物の口腔粘膜への投与を促進するためのビヒクルも含み得る。
【０３２９】
例示的な粘膜付着添加剤又は生体付着添加剤は、これに限定されるものではないが、天然、合成、又は生物学的であるポリマー；脂質、リン脂質等を含む。天然及び／又は合成のポリマーの例は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチル微結晶セルロース等；天然ガム、例えば、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ビーガム（ｖｅｅ−ｇｕｍ）等；ポリアクリレート、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー、ポリカルボフィル等；アルギネート、チオール含有ポリマー、ポリオキシエチレン、直鎖又は分枝で分子量が好ましくは１０００〜４０，０００Ｄａの間のポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）、任意の供給源の分子量が好ましくは１０００〜４０，０００Ｄａの間のデキストラン、ブロックコポリマー等、様々な粘度、分子量、及び乳酸対グリコール酸比の乳酸及びグリコール酸の組み合わせ（例えば、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ）；任意の数及び組み合わせの反復単位のポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロックコポリマー、例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ブロックコポリマー、ＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標）ブロックコポリマー、又はＧＥＮＡＰＯＬ（登録商標）ブロックコポリマー、物理的に又は化学的に連結された単位である上記のコポリマーの組み合わせ、例えば、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー混合物又はＰＥＧ−ＰＬＧＡコポリマー混合物を含む。生体付着物質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリアクリル酸ポリマー、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ、９３４Ｐ、９７１Ｐ  ９７４Ｐ）、及びポリカルボフィル（例えば、ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ−１、ＣＡ−１、及びＣＡ−２ポリカルボフィル）、セルロース及びその誘導体、ポリエチレングリコール、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー、及び／又はセルロース誘導体又は組み合わせ；可溶性ポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、１若しくはそれ以上のマルトデキストリン、アルギネート、架橋アルギネートガムゲル、水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマー、親水性多糖類ガム、チオマー、例えば、チオール化キトサン、チオール化ポリカルボフィル、チオール化アルギネート、チオール化セルロース誘導体、チオール化カルボキシメチルセルロース、チオール化ポリアクリル酸、又はチオール化ポリアクリレート；レクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロース誘導体、ＨＰＭＡコポリマー、水分散性ポリカルボキシル化ビニルポリマー、カチオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、又はアニオン性ポリマーから選択される。カチオン性ポリマーは、これに限定されるものではないが、キトサン（Ｗｅｌｌａ、「低粘度」）、キトサン（Ｗｅｌｌａ、「高粘度」）、キトサン（Ｄｒ．Ｋｎａｐｃｚｙｋ）、ダイキトサンＨ、ダイキトサンＶＨ、Ｓｅａ  Ｃｕｒｅ  ２４０、Ｓｅａ  Ｃｕｒｅ  ２１０＋、キトサン（Ｓｉｇｍａ）、ポリカルボフィル／ジアキトサンＶＨブレンド、��ＥＡＥ−デキスロラン、及びアミノデキストランを含む。非イオン性ポリマーは、これに限定されるものではないが、Ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、Ｈｅ−ｓｔａｒｃｈ、及びＨＰＣを含む。アニオン性ポリマーは、これに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（低、中、又は高粘度）、ペクチン、キサンタンガム、及び／又はポリカルボフィルを含む。一実施形態では、粘膜付着剤は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー及び／又はセルロース誘導体である。
【０３３０】
キトサンは、その粘膜付着特性（Ｌｅｈｒ他、１９９２）及び有利な毒性特性に起因して、腸上皮を通過する吸収増強剤である。グルタミン酸キトサンは、培養した腸上皮細胞株（Ｃａｃｏ−２）のインビトロでの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を減少させ（Ｂｏｒｃｈａｒｄ他、１９９６）、Ｃａｃｏ−２細胞単層において［１４Ｃ］マンニトール、分子量（ＭＷ）１８２．２、及びフルオレセイン−デキストラン（ＭＷ４４００）等の親水性分子の輸送を有意に増加させた（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ他、１９９４；Ｂｏｒｃｈａｒｄ他、１９９６；Ｓｃｈｉｐｐｅｒ他、１９９６）。同様に、ペプチド薬物９−デスグリシンアミド、８−アルギニンバソプレシン（ＤＧＡＶＰ、ＭＷ  １４１２）の輸送は、Ｃａｃｏ−２細胞単層においてグルタミン酸キトサンとの共投与後に顕著に増加した（Ｌｕｅｓｓｅｎ他、１９９７）。グルタミン酸キトサン及び塩酸キトサン等のキトサン塩は、ペプチド薬物の吸収増強剤としてインビボで使用される。グルタミン酸キトサンとのインスリンの経鼻適用は、ラット及びヒツジの血糖値を有意に低下させ（Ｉｌｌｕｍ他、１９９４）、ゲル製剤中のブセレリン（ＭＷ１２９９．５）及び塩酸キトサンの十二指腸内適用により、ブセレリンの絶対バイオアベイラビリティが０．１±０１．から５．１±１．５％へと増加した（Ｌｕｅｓｓｅｎ他、１９９６ａ）。この吸収の増加は、上皮タイトジャンクションの完全性に対するキトサンの効果に起因し得た。タイトジャンクションは、細胞膜の選択的バリア機能の維持、及び小分子であっても浸透し得ない連続的な細胞を形成するための細胞の密封において重要な役割を果たす。しかしながら、タイトジャンクションは、水、電解質、及び一定のサイズまでの他の荷電分子又は非荷電分子に対して透過性である（Ｍａｄａｒａ  １９８９；Ｗｉｌｓｏｎ及びＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ  １９８９）。タイトジャンクションは、カルシウム濃度、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、モル浸透圧濃度、ｐＨ、及び細胞骨格の状態の変化に応答することが知られている（Ｃｅｒｅｉｊｉｄｏ他、１９９３）。
【０３３１】
キトサン塩は、濃度及びｐＨに依存的な方法でタイトジャンクションを開いて大きな親水性化合物の傍細胞輸送を可能にすることが提案されている。この化合物の輸送の増加は、キトサンのＣ−２位上の正に荷電したアミノ基と、細胞膜上の及び粘膜上皮細胞のタイトジャンクション上の負に荷電した部位との、タイトジャンクションが開くことを可能にする相互作用に起因する可能性がある。グルタミン酸キトサンがＦ−アクチン分布の変化を誘発することが知られている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ他、１９９４）。細胞骨格Ｆ−アクチンと相互作用する薬剤が傍細胞透過性を同時に増加させることも知られている（Ｍｅｚａ他、１９８２）。このことは、Ｆ−アクチンがＺＯ−１等のタイトジャンクション中のタンパク質と直接的に又は間接的に会合するという仮説と一致する（Ｍａｄａｒａ  １９８７）。Ｓｃｈｉｐｐｅｒ他（１９９７）は、キトサンが細胞骨格Ｆ−アクチン及びタイトジャンクションタンパク質ＺＯ−１の再分布を誘発することを示した。共焦点レーザー走査顕微鏡観察により、キトサンがタイトジャンクションを開いて大きな親水性化合物の傍細胞輸送を可能にすることが確認された（Ｂｏｒｃｈａｒｄ他、１９９６；Ｓｃｈｉｐｐｅｒ他、１９９７）。粘膜付着は、細胞表面上での薬物の滞留時間を増加させることにより、このプロセスにおいてさらなる役割を果たす場合がある。
【０３３２】
複数の実施形態では、粘膜付着／生体付着添加剤は概して、約１％〜約５０重量／重量％の範囲で存在し、又は約１％〜約４０重量／重量％の範囲で存在し、又は約２〜約３０重量／重量％の範囲で存在する。単一の粘膜付着剤若しくは生体付着剤、又は組み合わせを使用することができる。生体付着により吸収部位での剤形の滞留時間が増加し、それにより薬物のバイオアベイラビリティが増加する場合がある。粘膜付着剤の使用により、医薬組成物と口腔粘膜との間の長期の接触が促進される。医薬組成物と粘膜とが接触すると、粘液中の水分が粘膜付着剤を可塑化させ、次いで、この粘膜付着剤は、粘液中の糖タンパク質と弱い結合を形成することにより、及び／又は粘液中の糖タンパク質及び脂質と機械的にかみ合うことにより、粘膜と一体化する。粘膜付着剤は、薬学的に活性な薬剤と吸収表面との接触の滞留時間を増加させ、且つ吸収表面による薬学的に活性な薬剤の吸収を促進する場合がある。
【０３３３】
態様
態様１．経口投与製剤中にドンペリドン−ｄ４を含む重水素化ドンペリドン製剤。
【０３３４】
態様２．態様１記載の製剤において、重水素化ドンペリドンの溶液又は懸濁液は軟質ゲル、カプセル、又は錠剤中に存在して、単位用量がもたらされるものである製剤。
【０３３５】
態様３．脂質、脂肪酸、界面活性剤、溶媒、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される添加剤を含む液体充填カプセル中にドンペリドン−ｄ４を含む重水素化ドンペリドン製剤。
【０３３６】
態様４．式１であって、少なくとも１個の水素原子が重水素原子に置き換えられており、但し、６個のプロピル水素原子が置き換えられていない式１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される化合物。
【化２０】
2020534246.tif 000030
【０３３７】
態様５．態様４の化合物を製造する方法であって、
０〜４個の重水素を有する１，２−ジアミノベンゼンと反応性カルボニル種とを反応させて、環状イミドを生成する工程と、
環状イミドと保護基とを反応させて、単一保護された環状イミドを生成する工程と、
単一保護された環状イミドと０〜６個の重水素を有する１，３−二官能性プロピル誘導体とを反応させて、中間体を生成する工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとを反応させる工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとを反応させる前又は後に保護基を除去する工程と
を有する方法。
【０３３８】
態様６．脂質、脂肪酸、界面活性剤、溶媒、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される添加剤を含む液体充填カプセル中にドンペリドン−ｄ４を含むドンペリドン製剤。
【０３３９】
態様７．スキーム１に従って、化合物１
【化２１】
2020534246.tif 000031
を製造する方法であって、
０〜４個の重水素を有する１，２−ジアミノベンゼンと反応性カルボニル種とを反応させて、環状イミドを生成する工程と、
環状イミドと保護基とを反応させて、単一保護された環状イミドを生成する工程と、
単一保護された環状イミドと０〜６個の重水素を有する１，３−二官能性プロピル誘導体とを反応させて、中間体を生成する工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとを反応させる工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとを反応させる前又は後に保護基を除去する工程と
を有し、
１，２−ジアミノベンゼンは少なくとも１個の重水素を有するか、又は１，３−二官能性プロピル誘導体は少なくとも１個の重水を有するか、又は１，２−ジアミノベンゼン及び１，３−二官能性プロピル誘導体の両方はそれぞれ、少なくとも１個の重水素を有する
方法。
【０３４０】
態様８．態様４の重水素化ドンペリドン化合物を製造する方法であって、
０〜４個の重水素を有する１，２−ジアミノベンゼンと反応性カルボニル種とを反応させて、環状イミドを生成する工程と、
環状イミドと保護基とを反応させて、単一保護された環状イミドを生成する工程と、
単一保護された環状イミドと０〜５個の重水素を有する１，３−二官能性プロピル誘導体とを反応させて、中間体を生成する工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる前又は後に保護基を除去する工程と
を有し、
１，２−ジアミノベンゼンは少なくとも１個の重水素を有するか、又は１，３−二官能性プロピル誘導体は少なくとも１個の重水を有するか、又は１，２−ジアミノベンゼン及び１，３−二官能性プロピル誘導体の両方はそれぞれ、少なくとも１個の重水素を有する
方法。
【０３４１】
態様９．スキーム２に従って重水素化ドンペリドン化合物１
【化２２】
2020534246.tif 000032
を製造する方法であって、
０〜４個の重水素を有する１，２−ジアミノベンゼンとオルト炭酸テトラエチルとを反応させて、保護された環状イミドを生成する工程と、
保護された環状イミドと０〜６個の重水素を有する１，３−二官能性プロピル誘導体とを反応させて、中間体を生成する工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程と
を有する方法。
【０３４２】
態様１０．スキーム１に従って重水素化ドンペリドン化合物２
【化２３】
2020534246.tif 000033
を製造する方法であって、
４個の重水素を有する１，２−ジアミノベンゼンと反応性カルボニル種とを反応させて、環状イミドを生成する工程と、
環状イミドと保護基とを反応させて、単一保護された環状イミドを生成する工程と、
単一保護された環状イミドと１，３−二官能性プロピル誘導体とを反応させて、中間体を生成する工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとを反応させる前又は後に保護基を除去する工程と
を有する方法。
【０３４３】
態様１１．スキーム２に従って重水素化ドンペリドン化合物２
【化２４】
2020534246.tif 000034
を製造する方法であって、
４個の重水素を有する１，２−ジアミノベンゼンとオルト炭酸テトラエチルとを反応させて、保護された環状イミドを生成する工程と、
保護された環状イミドと１，３−二官能性プロピル誘導体とを反応させて、中間体を生成する工程と、
中間体と５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オンとを反応させる工程と
を有する方法。
【０３４４】
態様１２．式１６の１−（３−クロロプロピル）−４，５，６，７−テトラジュウテロ−２−エトキシ−ベンズイミダゾール化合物であって、Ｒ＝Ｈ又はＤである化合物。
【０３４５】
態様１３．式１６の１−（３−クロロプロピル）−４，５，６，７−テトラジュウテロ−２−エトキシ−ベンズイミダゾール化合物であって、Ｒ＝Ｄである化合物。
【０３４６】
態様１４．態様１３記載の化合物において、４個の重水素原子を含むものである化合物。
【０３４７】
態様１５．治療の方法であって、
重水素化ドンペリドン又はその薬学的に許容される塩を、必要とする患者に投与して、障害を寛解させる工程であって、障害は、胃不全麻痺、胃不全麻痺から切り離される吐き気、胃不全麻痺から切り離される嘔吐、胃不全麻痺と関連する吐き気、胃不全麻痺と関連する嘔吐、胃食道逆流症、不十分な乳汁分泌、及びこれらの組み合わせから成る群から選択され、但し、重水素化ドンペリドンは化合物６ではないものである、投与する工程
を有する方法。
【０３４８】
態様１６．態様１５記載の方法において、ドンペリドンのｄ４重水素化形態の投与により、ドンペリドンのｄ６重水素化形態と比べてドンペリドン代謝が大幅に減少するものである方法。
【０３４９】
態様１７．態様１５記載の方法において、投与経路によりドンペリドン代謝が減少するものである方法。
【０３５０】
態様１８．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンの製剤はドンペリドンのバイオアベイラビリティを増加させるものである方法。
【０３５１】
態様１９．態様１５記載の方法において、投与する化合物は、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである方法。
【０３５２】
態様２０．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを経皮投与により投与するものである方法。
【０３５３】
態様２１．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを、経口投与、経皮投与、非経口投与、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される投与経路により投与するものである方法。
【０３５４】
態様２２．態様２１記載の方法において、重水素化ドンペリドンを、錠剤、カプセル剤、軟質ゲル剤、液剤、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される製剤で経口投与するものである方法。
【０３５５】
態様２３．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．５ｍｇ〜１２０ｍｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３５６】
態様２４．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０５％〜１２．０％の間の範囲で投与するものである方法。
【０３５７】
態様２５．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０７ｍｇ／ｋｇ〜１．７１ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３５８】
態様２６．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを１ｍｇ〜６０ｍｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３５９】
態様２７．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．１％〜６．０％の間の範囲で投与するものである方法。
【０３６０】
態様２８．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０１４ｍｇ／ｋｇ〜０．８６ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３６１】
態様３９．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを２．０ｍｇ〜４０ｍｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３６２】
態様３０．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．２％〜４．０％の間の範囲で投与するものである方法。
【０３６３】
態様３１．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０２８ｍｇ／ｋｇ〜０．５７ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３６４】
態様３２．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンは患者の胃不全麻痺を緩和するものである方法。
【０３６５】
態様３３．態様１５記載の方法において、重水素化ドンペリドンは、患者の胃不全麻痺の結果としての吐き気又は嘔吐から切り離される別個の障害としての吐き気又は嘔吐の少なくとも一方を緩和するものである方法。
【０３６６】
態様３４．態様１５記載の方法において、ドンペリドン投与は、表面積の増加形態、経皮経路、脂質ベースの経口経路、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである方法。
【０３６７】
態様３５．患者の疾患の処置を促進するための方法であって、正常なドンペリドン代謝をもたらす条件と比較してドンペリドン代謝を減少させ、及び／又はドンペリドンのバイオアベイラビリティを増加させる条件下で、重水素化ドンペリドンを、必要とする患者に投与する工程であって、但し、重水素化ドンペリドンは化合物６ではないものである、投与する工程を有する方法。
【０３６８】
態様３６．態様３５記載の方法において、ドンペリドンのｄ４重水素化形態の投与により、ドンペリドンのｄ６重水素化形態と比べてドンペリドン代謝が大幅に減少するものである方法。
【０３６９】
態様３７．態様３５記載の方法において、投与経路によりドンペリドン代謝が減少するものである方法。
【０３７０】
態様３８．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンの製剤はドンペリドンのバイオアベイラビリティを増加させるものである方法。
【０３７１】
態様３９．態様３５記載の方法において、投与する化合物は、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである方法。
【０３７２】
態様４０．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを経皮投与により投与するものである方法。
【０３７３】
態様４１．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを、経口投与、経皮投与、非経口投与、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される投与経路により投与するものである方法。
【０３７４】
態様４２．態様３９記載の方法において、重水素化ドンペリドンを、錠剤、カプセル剤、軟質ゲル剤、液剤、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される製剤で経口投与するものである方法。
【０３７５】
態様４３．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンの微粒子製剤の表面積の増加によりドンペリドンのバイオアベイラビリティが増加するものである方法。
【０３７６】
態様４４．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．５ｍｇ〜１２０ｍｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３７７】
態様４５．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０５％〜１２．０％の間の範囲で投与するものである方法。
【０３７８】
態様４６．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０７ｍｇ／ｋｇ〜１．７１ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３７９】
態様４７．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを１ｍｇ〜６０ｍｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３８０】
態様４８．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．１％〜６．０％の間の範囲で投与するものである方法。
【０３８１】
態様４９．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０１４ｍｇ／ｋｇ〜０．８６ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３８２】
態様５０．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを２．０ｍｇ〜４０ｍｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３８３】
態様５１．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．２％〜４．０％の間の範囲で投与するものである方法。
【０３８４】
態様５２．態様３５記載の方法において、重水素化ドンペリドンを０．０２８ｍｇ／ｋｇ〜０．５７ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与するものである方法。
【０３８５】
態様５３．態様３５記載の方法において、ドンペリドンは患者の胃不全麻痺を緩和するものである方法。
【０３８６】
態様５４．態様３５記載の方法において、ドンペリドンは、患者の胃不全麻痺の結果としての吐き気又は嘔吐から切り離される別個の障害としての吐き気又は嘔吐の少なくとも一方を緩和するものである方法。
【０３８７】
態様５５．態様３５記載の方法において、ドンペリドン投与は、表面積の増加形態、経皮経路、脂質ベースの経口経路、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである方法。
【０３８８】
下記の実施例は、本開示内で説明されている概念の内のいくつかを説明するために提供される。各実施例は、組成物、調製方法、及び使用方法の特定の個々の実施形態を提供すると見なされるが、実施例はいずれも、本明細書で説明されているより一般的な実施形態を制限すると見なされるべきではない。
【０３８９】
下記の実施例では、使用される数値（例えば、量、温度等）に関して正確さを確保するために努力が払われているが、ある程度の実験誤差及び偏差を考慮すべきである。別途示さない限り、温度は摂氏温度であり、圧力は大気か又はその付近である。
【０３９０】
下記の実施例は非限定的である。実施例１〜５は合成スキーム１に従う。実施例６〜８は合成スキーム２に従う。
【実施例】
【０３９１】
合成スキーム１から
実施例１：２，３−ジヒドロ（４，５，６，７−Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの調製
撹拌子及び窒素注入口／排出口を備える１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｄ４）ベンゼン−１，２−ジアミン（１ｅｑ、２ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ  ３０ｍｌを入れ、次いで窒素下で撹拌して溶解させた後に、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｅｑ、２．８９ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を入れ、２２時間にわたりＲＴで撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させて黄色の高密度のオイル状物質を得、このオイル状物質を最小量のジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈して結晶化させた。所望の固体を真空ろ過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．０９ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０３９２】
実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−２，３−ジヒドロ（４，５，６，７−Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレートの調製
撹拌子及び窒素注入口／排出口を備える１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２，３−ジヒドロ（４，５，６，７−Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（１ｅｑ、２．０９ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ  ４０ｍｌを入れた。この撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（１．１ｅｑ、１９７ｍｇ、８．２００ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応物を１．５時間にわたり同一条件下で放置した。この期間の後、乾燥ＤＭＦ  ８ｍｌに溶解させたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１ｅｑ、３．３０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間にわたり反応させた。この反応が完了し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で処理し、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ４×５０ｍｌで抽出した。有機画分をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで真空下で濃縮乾固した。このようにして得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇカートリッジ、９０：１０のＣｙ：ＥｔＯＡｃから純粋なＡｃＯＥｔへの勾配による溶出）で精製し、所望の化合物３．１３４ｇ（１３．１５ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【０３９３】
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−クロロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレートの調製
三つ口丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ  ６０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１ｅｑ、３．１３４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌した。この溶液に炭酸カリウム（３ｅｑ、５．４５２ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、３０分にわたり同一条件下で放置した。この後、この溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（１ｅｑ、１．３００ｍｌ、１３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、この反応を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）及びＨ２Ｏで希釈することによりクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ  ３×２５ｍｌで抽出し、有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで真空下で濃縮乾固した。このようにして得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇカートリッジ、９０：１０のＣｙ：ＥｔＯＡｃから１：１のＣｙ：ＥｔＯＡｃへの勾配による溶出）で精製し、所望の化合物（３．９２９ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０３９４】
実施例４：１−（３−ヨードプロピル）−２，３−ジヒドロ（４，５，６，７−Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−クロロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１ｅｑ、３．９２９ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を入れ、アセトニトリル１００ｍｌに溶解させ、次いで室温で撹拌した。ヨウ化ナトリウム（４．５ｅｑ、８．４１７ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応物を一晩還流させた。室温まで冷却した後、この反応物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇカートリッジ、純粋なＤＣＭから純粋なＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１：１への勾配による溶出）で精製し、所望の化合物（３．６３１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、収率＝９５％）を得た。
【０３９５】
実施例５：１−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２，３−ジヒドロ（４，５，６，７−Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（化合物２）の調製
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．２ｅｑ、３．５８２ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を入れ、次いで乾燥ＴＨＦ  ２５０ｍｌ及び乾燥ＤＭＦ  ２５ｍｌに溶解させた。この溶液を室温で窒素下にて撹拌し、１−（３−ヨードプロピル）−２，３−ジヒドロ（４，５，６，７−Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（１ｅｑ、３．６３１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ  １２０ｍｌ溶液を、１０分かけて少量ずつ添加した。得られた黄色の溶液を２時間にわたり撹拌した後、炭酸カリウム（１．５ｅｑ、２．４５８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を入れ、黄色が消えるまで４８時間にわたりＲＴで撹拌した。反応物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。このようにして得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ−Ｓｉｌ  ３４０ｇカートリッジ、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨからＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１：１への勾配による溶出）に通した。この精製プロセスの最後に、所望の化合物２  ３．２４５ｇ（７．４５ｍｍｏｌ、６４％）を白色の結晶性固体として得た。
【０３９６】
合成スキーム２から
実施例６：４，５，６，７−テトラジュウテロ−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物１５）の調製
撹拌子、熱電対、冷却器、及び窒素注入口／排出口を備える丸底フラスコに、２−アミノ−３，４，５，６−テトラジュウテロアニリン６．５ｇ（５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を入れ、オルト炭酸テトラエチル１３．３ｍＬ（１２．２５ｇ、６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び酢酸０．３ｍＬ（０．３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）に懸濁させた。この懸濁液に無水エタノール１９．５ｍＬを添加し、得られた混合物を加熱して環流させ、ＨＰＬＣ分析により完了するまで１時間にわたり撹拌した。オレンジ色の溶液を蒸留してエタノール２０．５ｍＬを除去した後、飽和炭酸ナトリウム１３ｍＬ及び水２６ｍＬの溶液を還流直下で添加して、生成物を沈殿させた。添加が完了すると、懸濁液を室温まで冷却し、固体を真空ろ過により回収した。得られたウェットケーキを水（２６ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃にて一晩真空オーブン中で乾燥させて、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％にて所望の生成物９．３４ｇ（９７．４％）を得た。
【０３９７】
実施例７：１−（３−クロロプロピル）−４，５，６，７−テトラジュウテロ−２−エトキシ−ベンズイミダゾール（化合物１６）の調製
撹拌子、窒素注入口／排出口、及び冷却器を備える丸底フラスコに、化合物１５  ９．２ｇ（５５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（１５．３ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（８．２１ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）５５ｍＬを入れた。得られた懸濁液を加熱して環流させ、ＨＰＬＣ分析により完了するまで３時間にわたり撹拌した。室温まで冷却した後、水３６．８ｍＬを添加し、この混合物を撹拌して塩を溶解させた後、相を分離した。水層をＭＩＢＫ（１×３６．８ｍＬ）で抽出し、オレンジ色の層をまとめ、次いでオイル状物質へと濃縮した。このオイル状物質にＭＩＢＫ（３６．８ｍＬ）を添加し、再び濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ分析が＜１ｍｏｌ％の１−ブロモ−２−クロロプロパンの残留を示すまで、この手順を繰り返した。次いで、このオイル状物質を次のステップで直接使用した。
【０３９８】
実施例８：１−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピペリジン−１イル］プロピル｝−２，３−ジヒドロ（４，５，６，７−Ｄ４）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（化合物２）の調製
窒素雰囲気下で、機械式撹拌機、熱電対、及び冷却器を備える０．５Ｌのジャケット付き反応器に、５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物１４、１３．８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ヨウ素化カリウム（９．１ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、重炭酸カリウム（５．５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び水６０ｍＬを入れた。この撹拌した懸濁液に、化合物１６  １３．３３ｇ（５４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のイソプロパノール６０ｍＬ溶液を入れた。１０５℃のジャケット温度により加熱して環流させた後、反応物を、ＨＰＬＣ分析により完了するまで１８時間にわたりこの温度で撹拌した。さらに水３０ｍｌ及びイソプロパノール３０ｍＬを添加し、還流を２０分にわたり続けて固体を溶解させた後、この還流混合物に４ＭのＨＣｌ  ３６ｍＬ（１４４ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を添加した。還流を、脱保護が完了するまで２時間にわたり続けた。依然として還流している間に、バッチを、１２Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨ１１までクエンチした。生成物の沈殿を観察し、バッチを１５℃まで冷却することにより完了させ、次いで真空ろ過により固体を回収した。ウェットケーキを水（３×５１ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、９４．５％の純度にて所望の生成物２０．３７ｇ（８６．３％）を得た。ＤＭＳＯ／水からの再結晶により、又はＩＰＡ／水若しくはＭｅＯＨ／水による粉砕により、純度を＞９７％まで改善させ得た。
【０３９９】
実施例９：重水素化ドンペリドンと非重水素化ドンペリドンとの比較
この実施例では、ドンペリドンの活性とｄ４−ドンペリドンの活性とを比較した。要約すると、ドンペリドン及び重水素化ドンペリドン（ｄ４−ドンペリドン）の経口曝露を、ドンペリドン又はｄ４−ドンペリドン、及び０．５％のメトセル、０．２％のポリソルベート８０、及び０．７２％の乳酸を含む懸濁液製剤の経口投与後にビーグル犬で評価した。各化合物を、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び４０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。血液サンプルを、投与後２４時間までに採取し、ドンペリドンの血漿中濃度をＬＣＭＳ／ＭＳにより決定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ７．０）を使用して薬物動態パラメータを決定した。図２２Ａ及び図２２Ｂを参照されたい。
【０４００】
本明細書で示されており且つ説明されている実施形態は、当業者である本発明者らの具体的な実施形態にすぎず、決して限定するものではない。従って、下記の特許請求の範囲の範囲内において、本発明の趣旨から逸脱することなく、これらの実施形態に対する様々な変化、改変、又は変更を行なうことができる。引用される参考文献の各々は、その全体がこの参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【図１Ａ】
2020534246.tif 000045
【図１Ｂ】
2020534246.tif 000046
【図２】
2020534246.tif 000047
【図３】
2020534246.tif 000048
【図４】
2020534246.tif 000049
【図５】
2020534246.tif 000050
【図６】
2020534246.tif 000051
【図７】
2020534246.tif 000052
【図８】
2020534246.tif 000053
【図９】
2020534246.tif 000054
【図１０】
2020534246.tif 000055
【図１１】
2020534246.tif 000056
【図１２】
2020534246.tif 000057
【図１３】
2020534246.tif 000058
【図１４】
2020534246.tif 000059
【図１５】
2020534246.tif 000060
【図１６】
2020534246.tif 000061
【図１７】
2020534246.tif 000062
【図１８】
2020534246.tif 000063
【図１９】
2020534246.tif 000064
【図２０】
2020534246.tif 000065
【図２１】
2020534246.tif 000066
【図２２Ａ】
2020534246.tif 000067
【図２２Ｂ】
2020534246.tif 000068
【国際調査報告】
2020534246.tif 000069
2020534246.tif 000070
2020534246.tif 000071
2020534246.tif 000072
2020534246.tif 000073