(57)【要約】本発明の主題は、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、およびその複合体である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体。
【請求項２】
動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍の治癒を促進するために使用するための、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項３】
前記オリゴ糖の濃度が７０ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ、より優先的には１００から１０００ｍｇ／ｍＬの間であることを特徴とする、請求項１または２に記載のオリゴ糖。
【請求項４】
前記オリゴ糖が、好ましくは、五炭糖および六炭糖から選択される１から３個の単糖単位、１または２個の単糖単位を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載のオリゴ糖、ならびにこれらの化合物の塩および複合体。
【請求項５】
前記オリゴ糖が、
−スクロースオクタスルファートカリウム塩、
−スクロースオクタスルファート銀塩、および
−ヒドロキシアルミニウムスクロースオクタスルファート複合体
から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載のオリゴ糖。
【請求項６】
前記オリゴ糖が、スクロースオクタスルファートカリウム塩であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載のオリゴ糖。
【請求項７】
前記オリゴ糖が、創傷に直接施すことを可能にするゲル、溶液、エマルジョン、クリーム、顆粒またはカプセルなどの組成物の形態で使用されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載のオリゴ糖。
【請求項８】
動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体、特にスクロースオクタスルファートカリウム塩を含む、被覆材。
【請求項１０】
前記合成多硫酸化オリゴ糖を含むエラストマーマトリックスでコーティングされた繊維織物を含む、請求項９に記載の被覆材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するため、特に、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍の治癒を促進するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体である。
【背景技術】
【０００２】
創傷の治癒は、自然な生物学的現象であり、哺乳動物組織は、それに固有の修復および再生過程によって局所的な病変を修復することができる。
【０００３】
創傷の治癒の速さおよび質は、冒された生物の全身状態、創傷の原因、創傷の状態および位置、および感染症の発症の有無、ならびに創傷治癒障害になりやすいか否かの遺伝因子に左右される。
【０００４】
創傷の自然な治癒は、それぞれの段階が、厳密な時系列に沿って修復過程を進める特定の細胞活動によって特徴づけられる３つの連続的な段階：炎症期、肉芽形成期（または増殖期）、および成熟期に主に従って起こる。
【０００５】
第１段階である炎症期は、血管の破裂から始まり、これは、主にフィブリンおよびフィブロネクチンから構成される凝血塊の形成（血液凝固）を引き起こし、これが一時的なマトリックスを形成することになる。このマトリックスは、病変を部分的に填塞し、損傷を受けた領域内においてリクルートされた炎症細胞が遊走するのを可能にして、創傷を浄化することになる。存在する血小板は、炎症細胞（好中球およびマクロファージ）などの創傷治癒細胞、線維芽細胞および内皮細胞のリクルートメントを可能にする因子（例えば、サイトカイン、成長因子）も放出することになる。
【０００６】
第２段階は、肉芽組織発生に該当する。最初に線維芽細胞増殖による創傷のコロニー形成が観察される。その後、健康な血管からの内皮細胞遊走は、損傷した組織の新しい血管（ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ）の形成（新血管新生）、または血管形成を可能にすることになる。この血管形成段階は、創傷治癒を開始するための基礎となる。肉芽組織では、線維芽細胞が活性化し、アクチンマイクロフィラメントによって生じる顕著な収縮特性を示す筋線維芽細胞に分化して、創傷収縮を可能にする。
【０００７】
修復過程の第３段階である成熟は、肉芽組織の再構築が伴う。細胞外マトリックスの部分は、プロテアーゼ（基本的にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびエラスターゼ）によって消化され、細胞外マトリックスの段階的な再編成が観察される。段々に、肉芽組織の大部分であるＩＩＩ型コラーゲンが、真皮の主要なマトリックス成分であるＩ型コラーゲンに置き換わる。成熟期の終わりに、線維芽細胞、筋線維芽細胞および血管細胞は、増殖および／または活動の低下を経験する。その後、過剰な細胞は、アポトーシスによって死滅する。細胞外マトリックスの再構築および過剰な細胞のアポトーシスと平行して、炎症状態は段々に低下する。これは、最も長い段階であり、約１年後、瘢痕が再構築され、もはや赤くも硬くもなく、疼痛を引き起こすこともなく、平らになる。
【０００８】
それでも、最良の可能な物理化学的および生物学的条件を設定したにもかかわらず、この過程の３つの重要な段階が異常に起こる特定のタイプの創傷は、適切に治癒しない。実際のところ、創傷の治癒の速さおよび質は、内因および外因に左右される。したがって、この修復過程は、以下のことに依存して異常に長引くこともある。
−創傷の原因、
−その状態および位置、
−黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）または緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などの特定の感染病原体の存在が原因となる感染症の発症、
−既存の状態（例えば、糖尿病、免疫不全、静脈不全症など）の存在、
−外部環境、あるいは
−創傷治癒障害になりやすいか否かの遺伝因子。
【０００９】
こうした創傷には、静脈性潰瘍、褥瘡または糖尿病対象の特徴的な創傷などの慢性創傷が見出される。慢性創傷とは、施された処置にかかわらず創傷の出現から６週間の期間後における治癒の不足によって定義される。このタイプの創傷を処置するためには、治癒過程を促進することが非常に重要な場合もある。
【００１０】
糖尿病性創傷は、非常に特定のタイプの慢性創傷であると特徴づけられ、それら特有の特異性を有する。
【００１１】
糖尿病は、ますます一般的になった疾患である。最近の推定によると、約２億８５００万人の人々が世界中で糖尿病を患っており、数は、２０３０年までに４億３９００万人の対象者に達するであろう。糖尿病患者は、その疾患と関連するさまざまな合併症にさらされる。これらとしては、心筋梗塞、発作ならびに微小血管合併症、例えば、網膜症（場合によっては失明に至る）および腎障害（場合によっては腎不全に至る）などの心血管系のアクシデントの発生率の増加が挙げられる。糖尿病の最も劇的な合併症の１つは切断である。世界中で３０秒に１人が糖尿病のために下肢を切断され、こうした切断のうちの８５％は足潰瘍が先行すると推定される（非特許文献１）。糖尿病を患っている人のうち約１５％が生涯のうちに足潰瘍を発症することになる。
【００１２】
糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ）は、「期間にかかわらず糖尿病患者の足首より下の全層創傷」と定義される（非特許文献１）。実際、こうした糖尿病性創傷の治癒が不足する主要な原因は、グルコースのバイオアベイラビリティの悪化と関連づけられる。これは、皮膚の厚化、場合によってはニューロパチーまたは動脈疾患に至る著しい酸化ストレスなどの数々の生理的および代謝的改変を引き起こす。したがって、動脈疾患およびニューロパチーは、糖尿病性創傷、より特に糖尿病性足創傷の治癒の遅延の２つの別個のリスク因子である。
【００１３】
糖尿病性足潰瘍は、さまざまなカテゴリーに分類される。一方で、神経障害患者の糖尿病性足潰瘍および、他方で、動脈疾患患者の糖尿病性足潰瘍があり、これは、（特に臓器への動脈血供給の減少を特徴とする）虚血傷害の存在によって神経障害患者の糖尿病性足潰瘍とは明確に区別される。したがって、神経障害患者の糖尿病性足病変は、一般に温かく十分に灌流された足および触診可能な足脈拍を特徴とする。さらに、神経障害患者は、それらの病変のレベルで極めて顕著な感受性の低下、またはその完全な喪失も示す。潰瘍は、強い足底圧にさらされる放置された皮膚硬結の下の足の裏に位置することが多い。反対に、動脈疾患患者の糖尿病性足病変は、その部分に関して冷たく、足脈拍の触診が不可能である。患者の感受性は、この場合、障害をほとんど受けていないか、または全く受けていないため、一般にその足病変は痛みを伴う。それでも、このタイプの患者は、創傷の血管のレベルである程度際立った障害を示し、それは、単なる血液供給の減少から、場合によっては障害のある領域のレベルで、またはさらにそれを超えた切断に至るさまざまな血管組織の元には戻らない壊死に及ぶ。このタイプの患者の潰瘍は、足の裏のレベルに部分的に位置するが、高い頻度で足指の先端または踵の後ろに位置する領域にも位置する。したがって、糖尿病性足潰瘍の形態間の大幅な臨床的差異は、極めて異なる処置を必要とする。神経傷害性潰瘍の処置に関しては、創傷治癒過程を再開させるために、可能なかぎり壊死組織および皮膚硬結を除去するのが望ましい。反対に、虚血性潰瘍には、従来の創傷治癒過程の再開の前に血管新生段階を損なうリスクのあるデブリードマンを行うべきではない。さらに、神経傷害性潰瘍を患っている患者は、虚血性潰瘍を患っている患者よりも平均して２から４倍速く治癒し、虚血は、著しく創傷治癒過程を遅らせ、感染症のリスクを増加させる。これは、例えば、非特許文献２の研究から明らかになったとおりである。したがって、神経障害患者の糖尿病性足潰瘍に対して現時点で提案されている処置は、動脈疾患患者には適しておらず、置き換えることはできない。今まで、虚血性創傷に対するいかなる処置（代替皮膚、増殖因子、被覆材または医療機器）もその効果は証明されていない。
【００１４】
したがって、虚血が治癒を著しく複雑にする動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍の有効な処置が依然として求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ、ＩＤＦ  ２００５
【非特許文献２】「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆｏｏｔ  ｕｌｃｅｒｓ  ｂｙ  ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｉｓｃｈｅｍｉｃ」、Ｔｏｔｓｕ  ＲＲら、Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２０１４年７月＿８月；２８（４）：ｐ．５２８−３５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、第１の態様によると、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体に関する。
【００１７】
本発明はまた、第２の態様によると、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体を含む、医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】２０週目における閉鎖した創傷のパーセンテージ。
【図２】２０週目における閉鎖した創傷のパーセンテージ（表面積が５ｃｍ２以下の創傷）。
【図３】２０週目における閉鎖した創傷のパーセンテージ（表面積が５ｃｍ２超の創傷）。
【図４】２０週目における閉鎖した創傷のパーセンテージ（６か月未満存在している創傷）。
【図５】２０週目における閉鎖した創傷のパーセンテージ（６か月超存在している創傷）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
動脈疾患患者
「動脈疾患患者」とは、本出願によると、虚血を示す糖尿病患者と解釈される。
【００２０】
虚血を示す神経障害患者と動脈疾患患者の間の違いは、刊行物「Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆｏｏｔ  ｕｌｃｅｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ｔｈｅ  Ｗａｇｎｅｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ｗｏｕｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｏｙｉｂｏ  ＳＯら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、２００１年１月；２４（１）：ｐ．８４−８および「Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｅａｃｈｉｎｇ  ｔｏｏｌ」、Ｄｒ  Ａｍｉｔ  Ｋｕｍａｒ  Ｃ  Ｊａｉｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２０１２年、第４巻、１号、Ｎｏ．１、ｐ．１−５］に記載されているテキサス分類系によって明確に定義されており、これは、以下の表で要約される二次元分類を実施する。
【００２１】
【表１】
2020519578.tif 000002
【００２２】
【表２】
2020519578.tif 000003
【００２３】
本出願による動脈疾患患者はカテゴリーＩＣおよびＩＩＣにあるのに対して、神経障害患者はクラスＩＡにある。
【００２４】
虚血はまず、足関節上腕血圧比（ａｎｋｌｅ  ｂｒａｃｈｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）測定値０．９以下、好ましくは０．８未満および／または足趾上腕血圧比測定値０．７以下によって確認することができる。
【００２５】
虚血は、足関節収縮期血圧７０ｍｍＨｇ以上および／または足趾収縮期血圧５０ｍｍＨｇ以上によってさらに確認することができる。
【００２６】
１つ以上のこれらのパラメータの測定により、本発明による動脈疾患患者の集団を特定することができる。
【００２７】
特定の実施形態によると、本出願による動脈疾患患者は、以下を示す。
−足関節上腕血圧比０．９以下（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ）、好ましくは０．８未満または足趾上腕血圧比測定値０．７以下、
ならびに
−足関節収縮期血圧７０ｍｍＨｇ以上および／または足趾収縮期血圧５０ｍｍＨｇ以上。
【００２８】
好適な実施形態によると、本出願による動脈疾患患者は、以下を示す。
−足趾収縮期血圧５０ｍｍＨｇ以上もしくは、親指での測定が不可能な場合（切断）は、足関節収縮期血圧７０ｍｍＨｇ以上と組み合わせた足関節上腕血圧比０．９以下、好ましくは０．８未満
−または、足趾収縮期血圧５０ｍｍＨｇ以上および足趾上腕血圧比０．７以下と組み合わせた足関節上腕血圧比０．９超
のいずれか。
【００２９】
糖尿病性足潰瘍
本発明は、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体を提示する。
【００３０】
上記のとおり、糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ）は、「期間にかかわらず糖尿病患者の足首より下の全層創傷」と定義される。
【００３１】
特定の実施形態によると、本出願の範囲内で処置される糖尿病性足潰瘍は、サイズが５ｃｍ２未満であり、すなわち、創傷は、面積が５ｃｍ２の円内に納まる。
【００３２】
さらなる好適な実施形態によると、本出願の範囲内で処置される糖尿病性足潰瘍は、不応性ではなく、すなわち、それは、６か月未満前に生じた。
【００３３】
１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖
本発明の範囲内で使用されるオリゴ糖は、一般にアルファまたはベータグリコシド結合によって互いに結合した１から４個の単糖単位、好ましくは、１から３個の単糖単位、より優先的には、１から２個の単糖単位から形成される合成オリゴマーである。言い換えると、それは、単糖、二糖、三糖または四糖、好ましくは、単糖または二糖からなる。
【００３４】
これらの多糖の単糖単位の性質に関して特定の制約はない。好ましくは、それらは、五炭糖または六炭糖からなる。単糖の例として、グルコース、ガラクトースまたはマンノースを挙げることができる。二糖の例として、マルトース、ラクトース、スクロースまたはトレハロースを挙げることができる。三糖の例として、メレジトースを挙げることができる。四糖の例として、スタキオースを挙げることができる。
【００３５】
好ましくは、オリゴ糖は、二糖、より好ましくは、スクロースである。
【００３６】
「多硫酸化オリゴ糖」とは、本出願によると、それぞれの単糖の少なくとも２つ、好ましくはすべてのヒドロキシル基が硫酸基によって置換されたオリゴ糖と解釈される。
【００３７】
好ましくは、本出願の範囲内で使用される多硫酸化オリゴ糖は、スクロースオクタスルファートである。
【００３８】
本発明の範囲内で使用される多硫酸化オリゴ糖は、塩または複合体形態で与えられ得る。
【００３９】
塩の例として、ナトリウム、カルシウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、銀塩、またはさらにはアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４０】
複合体の例として、ヒドロキシアルミニウム複合体を挙げることができる。
【００４１】
本発明の範囲内では、特に好適な化合物は、以下のとおりである。
−スクロースオクタスルファートカリウム塩、
−スクロースオクタスルファート銀塩、および
−一般的にスクラルファートとして知られている、ヒドロキシアルミニウムスクロースオクタスルファート複合体。
【００４２】
特に、本発明の範囲内において、使用される多硫酸化オリゴ糖は、スクロースオクタスルファートのアルミニウム塩ではなく、好ましくはカリウム塩である。
【００４３】
本発明の範囲内で使用される多硫酸化オリゴ糖は、微粒子化した粉末形態または可溶化形態で与えられ得る。
【００４４】
本発明の範囲内で使用される多硫酸化オリゴ糖の例は、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  ＵＲＧＯによって製品Ｕｒｇｏｔｕｌ（登録商標）Ｓｔａｒｔとして販売されている（略語ＫＳＯＳとして知られている）スクロースオクタスルファートカリウム塩である。
【００４５】
特定の実施形態によると、本発明による合成多硫酸化オリゴ糖は、７０ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で使用される。好適な実施形態によると、本発明による合成多硫酸化オリゴ糖は、１００ｍｇ／ｍＬから１０００ｍｇ／ｍＬの間の濃度で使用される。
【００４６】
組成物
本発明はまた、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、上記の合成多硫酸化オリゴ糖を含む医薬組成物に関する。
【００４７】
付加的な活性物質
原則として、本発明によるオリゴ糖化合物は、単独でもしくはそれら２つ以上の混合物として使用されてもよく、またはさらには１つの（もしくは複数の）さらなる活性物質（複数可）と組み合わされ得る。
【００４８】
原則として、活性物質は、抗菌剤、消毒剤、鎮痛剤、抗炎症剤、創傷治癒促進活性物質、脱色素剤、鎮痒薬、ＵＶフィルター、鎮静剤、保湿剤、酸化防止剤、およびそれらの混合物から選択される。
【００４９】
原則として、活性物質は、以下のものから選択される。
−抗菌剤、例えば、ポリミキシンＢ、ペニシリン（アモキシシリン）、クラブラン酸、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、アミノグリコシド、アミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、銀およびその塩（スルファジアジン銀）、プロバイオティクス、銀塩、
−消毒剤、例えば、チオメルサール、エオシン、クロルヘキシジン、ホウ酸フェニル水銀、過酸化水素、デーキン液、トリクロサン、ビグアニド、ヘキサミジン、チモール、ルゴール、ポビドンヨード、メルブロミン、ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウム、エタノール、イソプロパノール、
−鎮痛剤、例えば、パラセタモール、コデイン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、モルヒネおよびその誘導体、副腎皮質ステロイド薬ならびに誘導体、
−抗炎症剤、例えば、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症性薬、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ケトロラック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、ナプロキシノド、ニメスリド、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、フェニルブタゾン、ニフルム酸、メフェナム酸、
−創傷治癒促進活性物質、例えば、レチノール、ビタミンＡ、ビタミンＥ、Ｎ−アセチル−ヒドロキシプロリン、ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  Ａｓｉａｔｉｃａ）抽出物、パパイン、シリコーン、タイム、ニアウリ、ローズマリーおよびセージの精油、ヒアルロン酸、アラントイン、Ｈｅｍａ‘ｔｉｔｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ビタミンＣ、ＴＥＧＯ  Ｐｅｐ  ４−１７（Ｅｖｏｎｉｋ）、Ｔｏｎｉｓｋｉｎ（Ｓｉｌａｂ）、Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｅｒ（Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｔｉｍｅｃｏｄｅ（Ｓｅｐｐｉｃ）、Ｇａｔｕｌｉｎｅ  ｓｋｉｎ  ｒｅｐａｉｒ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、パンテノール、ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ａｌｐ  Ｒｏｓｅ（Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｅｒａｓｙａｌ（Ｌｉｂｒａｇｅｎ）、Ｓｅｒｉｌｅｓｉｎｅ（Ｌｉｐｏｔｅｃ）、タラペトラカのヘテロシド（Ｂｅｙｅｒ）、Ｓｔｏｅｃｈｉｏｌ（Ｃｏｄｉｆ）、ｍａｃａｒｏｓｅ（Ｓｅｎｓｉｅｎｔ）、Ｄｅｒｍａｖｅｉｌ（Ｉｃｈｉｍａｒｕ  Ｐｈａｒｃｏｓ）、Ｐｈｙｃｏｓａｃｃａｒｉｄｅ  ＡＩ（Ｃｏｄｉｆ）、
−脱色素剤、例えば、コウジ酸（Ｋｏｊｉｃ  Ａｃｉｄ  ＳＬ（登録商標）−Ｑｕｉｍａｓｓｏ（Ｓｉｎｏ  Ｌｉｏｎ））、アルブチン（Ｏｌｅｖａｔｉｎ（登録商標）−Ｑｕｉｍａｓｓｏ（Ｓｉｎｏ  Ｌｉｏｎ））、ナトリウムパルミトイルプロピルとニンファエア・アルバ（ｎｙｍｐｈａｅａ  ａｌｂａ）抽出物のブレンド（Ｓｅｐｉｃａｌｍ（登録商標）−Ｓｅｐｐｉｃ）、ウンデシレノイルフェニルアラニン（Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（登録商標）−Ｓｅｐｐｉｃ）、
−鎮痒薬：ヒドロコルチゾン、エノキソロン、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、局所Ｈ１拮抗薬抗ヒスタミン剤
−保湿活性物質、例えば、ｘｐｅｒｔｍｏｉｓｔ（Ｌｉｐｏｔｅｃ）、ヒアルロン酸、尿素、脂肪酸、グリセリン、ワックス、Ｅｘｏｓｓｉｎｅ（Ｕｎｉｐｅｘ）
−ＵＶフィルター、例えば、Ｐａｒｓｏｌ  ＭＣＸ、Ｐａｒｓｏｌ  １７８９
−鎮静剤、例えば、カモミール、ビサボロール、キサンタレン、グリチルレチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｂｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、タナクチン（ＣＰＮ）、Ｃａｌｍｉｓｋｉｎ（Ｓｉｌａｂ）、
−酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ。
【００５０】
好適な実施形態によると、本発明によるオリゴ糖化合物は、酸化防止剤と組み合わせて使用され得る。
【００５１】
ガレノス製剤
本発明の範囲内で使用される合成多硫酸化オリゴ糖は、局所的に、特に、創傷へのその適用を可能にする、例えば、ゲル、溶液、エマルジョン、クリーム、顆粒、ナノまたはマイクロメートルからミリメートルに及ぶ可変サイズのカプセルなどのガレノス製剤として投与され得る。あるいは、本発明の範囲内で使用される化合物は、皮下注射用の溶液として使用され得る。
【００５２】
それらが、それらの２つもしくは複数の混合物として、またはさらには１つもしくは複数のさらなる活性物質と組み合わせて使用される場合、これらの化合物は、同じガレノス製剤または別個のガレノス製剤に組み込まれ得る。
【００５３】
当然、ガレノス製剤に使用される本発明による合成多硫酸化オリゴ糖の量は、求められる動態ならびにその性質、溶解性、耐熱性などと関連する特定の制約に従って適合される。
【００５４】
被覆材
優先的には、本発明の範囲内で使用される合成多硫酸化オリゴ糖、またはそれを含むガレノス製剤は、被覆材に組み込まれることになる。
【００５５】
合成多硫酸化オリゴ糖化合物、特にスクロースオクタスルファートカリウム塩またはガレノス製剤は、この化合物が直接的または間接的に創面と接触することができるのならば、被覆材の構造の任意の要素に組み込まれ得る。
【００５６】
好ましくは、かつ急速な作用を促進するために、この化合物（またはそれを含むガレノス製剤）は、創傷と接触することになる被覆材の層に組み込まれるか、または創傷と接触することになる被覆材の表面に堆積されることになる。
【００５７】
したがって、有利にも、スクロースオクタスルファートカリウム塩（またはそれを含むガレノス製剤）は、創傷と接触することが意図される表面に
−例えば、それを含む溶液もしくは懸濁物をスプレーすることによって、液体形態
−または、例えば、それを含む粉末をふるうことによって、固体形態のいずれかで
連続的または不連続的に堆積され得る。
【００５８】
創傷と接触することになる層または表面は、例えば、親水性の吸収性ポリウレタンフォームなどの吸収材料；圧定布などの繊維材料、例えば、不織布材料、フィルム、繊維ボイル；任意に、吸収性接着材料；任意に、粘着性界面構造からなってもよい。
【００５９】
あるいは、創傷と接触することになる層または表面は、国際公開第０１／７０２８５号または国際公開第２０１３／０９３２９８号に記載されているとおりの、好ましくは、ポリエステル製の、例えば、繊維織物からなってもよく、国際公開第２００８／１４９０３５号または国際公開第２０１４／００９４８８号に記載されているとおり、その上が、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体、特にスクロースオクタスルファートカリウム塩を含むエラストマーマトリックスで被覆、またはコーティングされることになる。
【００６０】
本発明は、したがって、動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するために使用するための、１から４個の単糖単位を有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩、またはその複合体、特にスクロースオクタスルファートカリウム塩を含むエラストマーマトリックスでコーティングされた繊維織物を含む被覆材に関する。
【００６１】
原則として、ガレノス製剤または被覆材の構造は、要件に応じて、特異的な、急速なまたは遅延したスクロースオクタスルファートカリウム塩の放出プロフィールを得るために調節され得る。
【００６２】
明らかに、ガレノス製剤または被覆材に使用されるスクロースオクタスルファートカリウム塩の量は、求められる動態ならびにその性質、溶解性、耐熱性などと関連する特定の制約に従って適合されることになる。
【００６３】
被覆材とは、本出願によると、創傷の処置のために使用されるすべてのタイプの被覆材を指すことが意図される。
【００６４】
典型的に、被覆材は、任意に少なくとも１つの接着層またはマトリックスを含む。
【００６５】
本発明による合成多硫酸化オリゴ糖化合物、またはそれを含むガレノス製剤は、被覆材の構造の任意の要素、例えば、マトリックスに組み込まれ得る。
【００６６】
好ましくは、かつ急速な作用を促進するために、この化合物（またはそれを含むガレノス製剤）は、創傷と接触することになる被覆材の層に組み込まれ得、または創傷と接触することになる被覆材の層の表面に堆積され得る。
【００６７】
そのような堆積技術は、当業者に周知であり、いくつかは、例えば、国際公開第２００６／００７８１４号に記載されている。
【００６８】
本発明の代替的な実施形態によると、本発明による合成多硫酸化オリゴ糖化合物は、例えば、ＣＯＮＶＡＴＥＣによって販売されている製品ＡＱＵＡＣＥＬ（登録商標）などのゲル化する繊維ベースの吸収性被覆材に組み込まれ得る。
【００６９】
これらの被覆材を配置するとき、看護スタッフは、バンドを使用して適所に被覆材を保持するか、または第２の吸収性被覆材もしくは圧縮バンドなどの副次的な要素で被覆材を覆うことが非常に多い。よって、こうした副次的な要素を配置するために看護スタッフが手を自由なままにしておくよう、被覆材が創傷に固定されたままであることは有用である。原則として、このために任意のタイプの接着剤が使用され得る。
【００７０】
健康な組織または創傷周辺部を損傷させることがないように、特に被覆材を取り除くとき、創傷に付着することなく皮膚に付着する特性を有する接着剤が好ましいであろう。
【００７１】
よって、そのような接着剤の例として、シリコーンもしくはポリウレタンゲルなどシリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）またはポリウレタンエラストマーベースの接着剤、およびハイドロコロイド接着剤を挙げることができる。
【００７２】
そのようなハイドロコロイド接着剤は、特に、鉱油、粘着付与樹脂などの可塑剤および、必要とされる場合、酸化防止剤から選択される１つまたは複数の化合物と関連してポリ（スチレン−オレフィン−スチレン）配列ポリマーから選択される１つまたは複数のエラストマーをベースとしたエラストマーマトリックスからなり、ここに、ある量、好ましくは少量の、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは高吸収性ポリマー、例えば、ＢＡＳＦによって商標名ＬＵＱＵＡＳＯＲＢ（登録商標）として販売されている製品などのハイドロコロイド（３から２０重量％）が組み込まれる。
【００７３】
好適な実施形態によると、本発明の範囲内で使用される合成多硫酸化オリゴ糖化合物、またはそれを含むガレノス製剤は、ハイドロコロイド接着剤を含む被覆材に組み込まれることになり、前記多硫酸化オリゴ糖は、接着剤の重量に対して、好ましくは、１から１５重量％の間、より好ましくは、５から１０重量％の間で前記接着剤に組み込まれる。
【００７４】
そのようなハイドロコロイド接着剤の配合物は、当業者に周知であり、例えば、仏国特許出願公開第２  ７８３  ４１２号、同第２  ３９２  ０７６号および同第２  ４９５  ４７３号に記載されている。
【００７５】
不織布に接着性の網状織物を使用することにより、特に有利にも繊維材料の小さな繊維が創傷と接触し、組織に付着することにより、除去時に痛い感覚を誘発するリスク、またはさらに創傷治癒過程を邪魔するリスクを低減するか、または妨げることが可能になる。
【００７６】
本発明の好適な代替的実施形態によると、本発明による合成多硫酸化オリゴ糖化合物は、その溶解性およびその耐熱性と適合した濃度でそのような接着剤に組み込まれる。
【００７７】
これらの基準に基づいて、本発明による合成多硫酸化オリゴ糖化合物は、接着剤の総重量に対して、好ましくは、１から１５重量％の間、より好ましくは、５から１０重量％の間の量で使用される。
【００７８】
この不織布被覆材の吸収を増加させようとする場合、付加的な吸収層、好ましくは、非ゲル化吸収層、例えば、製品ＵＲＧＯＴＵＬ（登録商標）ＤｕｏまたはＵＲＧＯＴＵＬ（登録商標）Ｔｒｉｏに使用されているものなどの特に圧定布、製品ＣＥＬＬＯＳＯＲＢ（登録商標）に使用されているものなどの、不織布の吸収能力よりも大きな吸収能力を有する吸収性の親水性フォーム、好ましくは、親水性ポリウレタンフォームと関連づけられ得る。
【００７９】
好適な実施形態によると、本発明による合成多硫酸化オリゴ糖化合物は、付加的な吸収層、好ましくは、非ゲル化吸収層、例えば、特に圧定布に関連づけられた不織布被覆材に組み込まれる。
【００８０】
さらなる好適な実施形態によると、本発明による合成多硫酸化オリゴ糖化合物は、付加的な吸収層、好ましくは、非ゲル化吸収層、例えば、特に、不織布の吸収能力よりも大きな吸収能力を有する吸収性の親水性フォーム、好ましくは、親水性ポリウレタンフォームと関連づけられた不織布被覆材に組み込まれる。
【００８１】
不織布およびフォームは、当業者に周知の技術によって、例えば、ＴＰＵ／ポリカプロラクトンポリマーをベースとしたホットメルトパウダーを使用した熱間圧延によって関連づけられ得る。
【００８２】
この技術は、医療市場向けの不織布を互いに結合するためにごく普通に使用される。
【００８３】
最後に、このフォームおよび不織布は（後者が単独で使用されるとき）、外から創傷を保護するために基材で覆われ得る。
【００８４】
この基材は、他の層よりもサイズが大きくてもよく、特に、創傷が平面でない体の領域に位置している場合、その使用中に被覆材の固定を最適化するように、創傷と接触することになるその面が連続的または不連続的に接着性にされ得る。
【００８５】
この基材およびその接着剤は、被覆材によって吸収される滲出物の最適な管理を可能にし、浸軟の問題を防ぐよう、好ましくは、流体に対して不浸透性であるが水蒸気に対して非常に浸透性である。
【００８６】
そのような基材は、当業者に周知であり、例えば、ポリウレタンフィルム、フォーム／フィルムまたは不織布／フィルム複合体などの通気性がある不浸透性フィルムからなる。
【００８７】
添加物
本発明によるオリゴ糖化合物は、活性薬剤の他に、被覆材の調製にごく普通に使用される１つ（または複数）の添加物と組み合わせて使用され得る。これらの添加物は、特に、香料、保存料、ビタミン、グリセリン、クエン酸などから選択され得る。
【００８８】
本発明による合成多硫酸化オリゴ糖の作用を、以下の非限定的実施例で証明した。
【実施例】
【００８９】
動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍を処置するためのスクロースオクタスルファートカリウム塩（ＫＳＯＳ）の効果の実証。
２つの並行群：１１４人の患者の対照群および１２６人の患者の処置群に分けた２４０人の動脈疾患の糖尿病患者に基づいて二重盲検ランダム化比較試験を行った。それらの群を、さらに創傷のサイズおよびその不応性の性質により部分群に分けた。こうして、潰瘍が５ｃｍ２未満のサイズを有する、すなわち、創傷が、面積が５ｃｍ２の円内に納まる患者を、５から３０ｃｍ２の間のサイズを有する患者と区別する。本出願の範囲内で処置した潰瘍が不応性ではない、すなわち、それが、６か月未満前に生じた患者と、潰瘍が不応性である、すなわち、それが６か月より前に生じた患者の間も区別した。
【００９０】
動脈疾患患者は、１または２型糖尿病および糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）≦１０％を示し、１から３０ｃｍ２の間の表面積の糖尿病性足潰瘍を示す患者である。
【００９１】
患者は、テキサス分類のカテゴリーＩＣおよびＩＩＣにあり、
−足趾収縮期血圧≧５０ｍｍＨｇもしくは、親指での測定が不可能な場合（切断）、足関節収縮期血圧≧７０ｍｍＨｇと組み合わせた足関節上腕血圧比≦０．９、
−または、足趾収縮期血圧≧５０ｍｍＨｇおよび足趾上腕血圧比≦０．７と組み合わせた足関節上腕血圧比＞０．９のいずれかによって
特徴づけられる虚血を示す。
【００９２】
生理食塩水で創傷を洗浄した後、スクロースオクタスルファートカリウム塩を含む被覆材または同じ構造を有するが、多硫酸化オリゴ糖を含まない被覆材のいずれかを患者に施した。
【００９３】
被覆材は、エラストマーマトリックスでコーティングされたポリエステルのすかし繊維織物からなり、このマトリックスは、国際公開第２０１０／０９４８８号に詳細に記載されている。
【００９４】
被覆材は創傷の滲出物の程度により２から４日毎に交換し、患者は２０週を超えずに処置する。
【００９５】
毎月、以下の基準に基づいて臨床的な創傷治癒評価を行った。
−処置の忍容性
−病変周囲の皮膚の状態
−創傷の疼痛
−創傷の臨床検査（壊死組織、肉芽組織、褥瘡など）
−創傷の特徴づけ（経時的な変化を追跡するために創傷サイズ、全般的な外見、周辺部の分析、病変周囲の皮膚、創傷周辺の輪郭）
【００９６】
結果
本実施例によると、「創傷閉鎖」という用語は、あらゆる治癒した創傷、すなわち、真皮の完全な上皮化までと解釈され、後者は、２０週目の２週間後に専門医によって確認される。
【００９７】
図１に示されるとおり、本研究は、スクロースオクタスルファートカリウム塩を含む本発明による被覆材で処置した創傷が、特に同じ構造を有するが、多硫酸化オリゴ糖を含まない比較被覆材で処置した対照群のわずか２９．８％に対して４７．６％の創傷閉鎖パーセンテージによって特徴づけられる著しく向上した潰瘍治癒を示すことを証明した。
【００９８】
スクロースオクタスルファートカリウム塩を含む本発明による被覆材で処置した潰瘍がサイズ５ｃｍ２未満を有する、すなわち、創傷が、面積が５ｃｍ２の円の内側に納まる場合、それらが、特に、対照群における３１．３％に対して５１．５％の創傷閉鎖パーセンテージによって特徴づけられる著しく向上した治癒を示すことが、図２および３からさらに明らかである。
【００９９】
図４および５も、スクロースオクタスルファートカリウム塩を含む本発明による被覆材で処置した潰瘍が不応性ではない、すなわち、それらが６か月未満前に生じた場合、それらが、特に、対照群における３９．７％に対して６４．８％の創傷閉鎖パーセンテージによって特徴づけられる著しく向上した治癒を示すことを示す。
【０１００】
下記表１は、図２から５のデータを相互参照する：
【表３】
2020519578.tif 000004
【０１０１】
この表から、サイズが５ｃｍ２未満の非不応性潰瘍（６か月未満前に生じた）を示す患者は、潰瘍がスクロースオクタスルファートカリウム塩を含む本発明による被覆材で処置された場合に、特に向上した治癒を示すことは明らかである。
【０１０２】
本発明による被覆材で処置した患者は、処置された創傷の表面積の著しい減少（％減少として、または表面積減少のｃｍ２で表される）を示すことが下記表２から明らかであり、前記処置された創傷の表面積は、実際に対照被覆材を施した患者に関する１．２３ｃｍ２の減少中央値に対して、本発明による被覆材を施した患者に関しては１．７６ｃｍ２の減少中央値を示す。
【０１０３】
表２：
【表４】
2020519578.tif 000005
【０１０４】
最後に、本発明による被覆材で処置した患者間の平均創傷閉鎖時間は、対照被覆材で処置した患者の群の平均創傷閉鎖時間（平均して１８０．５±８．７日）よりも著しく速い（平均して１１９．７±４．７日）ことが、下記表３から明らかである。
【０１０５】
表３：
【表５】
2020519578.tif 000006
【０１０６】
したがって、本研究は、処置した患者の性別にかかわらず、患者が不応性の潰瘍を示すであろうとなかろうと、さらに処置した潰瘍のサイズにかかわらず、同じ構造を有するが、多硫酸化オリゴ糖を含まない比較被覆材で処置した患者と比較して、スクロースオクタスルファートカリウム塩を含む本発明による被覆材で処置した著しくより多くの数の患者が潰瘍の完全な治癒を示すことを実証するのに役立った。さらに、本発明による被覆材で処置した創傷の治癒は、多硫酸化オリゴ糖を含まない比較被覆材で処置した創傷の治癒よりも速く、これは、行った創傷閉鎖パーセンテージ測定によって示されている。本研究の結果のすべては、参考文献「Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ｓｔｕｄｙ」で公開される対象となる。
【０１０７】
結果として、多硫酸化オリゴ糖、特にスクロースオクタスルファートカリウム塩は、特に、虚血を示す動脈疾患患者における糖尿病性足潰瘍の急速かつ有効な処置を可能にする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2020519578.tif 000011
【国際調査報告】
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2020519578.tif 000014
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