(57)【要約】  本発明は、ビタミンＤアナログ製剤及びその調製方法を開示している。従来のビタミンＤアナログ医薬の調製方法において含有量均一性の要求を満たしにくく、造粒過程において医薬が分解・転化しやすいという欠陥を解決するために、本発明は、初めて２軸押出技術を用いてビタミンＤアナログ製剤を調製する。モデル医薬として様々なビタミンＤアナログを広く使用しつつ、その固体製剤の調製プロセスを真剣に研究することに加えて、アルファカルシドール、エルデカルシトールまたはカルシトリオールを好適に使用する。２軸押出機を介して固体製剤を調製することで、その含有量均一性が薬局方の規定を満たし、医薬の安定性が著しく向上され、薬品の品質が大幅に改善される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体製剤である、ビタミンＤアナログ含む組成物であって、
前記ビタミンＤアナログは、ビタミンＤ３、カルシフェジオール、カルシトリオール、アルファカルシドール、エルデカルシトール、ドキセルカルシフェロール、マキサカルシトール、パリカルシトール、タカルシトール、カルシポトリオールから選ばれる１種であり、
前記ビタミンＤアナログは、対応する無水物、水和物または溶媒和物から選ばれていてもよく、
遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した、対応するビタミンＤアナログの前駆体の量が７％以下である、ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
遮蔽、室温下で前記固体製剤を１２ヶ月保存して生成した、対応するビタミンＤアナログの前駆体の量が５％以下であり、好ましくは、３％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は、遠心造粒法、高速せん断混合造粒法、ローリング造粒法、流動床造粒法、噴霧造粒法、液相での結晶化造粒法、溶融造粒法、流動床噴霧造粒法のうちの１種により調製され、流動床噴霧造粒法であることが好ましく、
流動床造粒法は、噴霧位置によって流動床下部噴霧造粒法、流動床サイド噴霧造粒法または流動床上部噴霧造粒法に細分されてもよい、ことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物
【請求項４】
得た粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜４ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、
且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である、ことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ビタミンＤアナログは、アルファカルシドールであり、流動床噴霧造粒法により調製される、ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ビタミンＤアナログは、エルデカルシトールであり、流動床噴霧造粒法により調製される、ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビタミンＤアナログは、カルシトリオールであり、流動床噴霧造粒法により調製される、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、
ａ）ビタミンＤアナログを溶媒に溶解させて溶液を得、溶媒が無水エタノールであることが好ましく、該溶液に安定剤を選択的に添加し溶解させていてもよいか、或いは安定剤を添加しなくてもよいステップと、
ｂ）他の固体形態の補助材料を均一に混合して乾燥粉末を形成するステップと、
ｃ）上記ステップｂで得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップａで得た溶液を蠕動ポンプによって押出機へ導入し、同時に調節される機器パラメータには、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、２軸スクリューの回転速度、および押出温度が含まれ、２軸押出機を作動させて造粒を行うことにより、ウェット粒子を得るステップと、
ｄ）ウェット粒子を乾燥させ、整粒を行うことにより、ドライ粒子であって含有量が極めて均一のビタミンＤアナログの組成物を得るステップと、を含む２軸押出造粒法により調製され、
前記固体形態の補助材料は、充填剤、バインダー、酸化防止剤のうちの１種または複数種を含み、前記安定剤は、ビタミンＤアナログに対して安定作用を有すると共に、該ビタミンＤアナログの対応する１β型不純物への分解を抑制可能なものである、ことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
固体製剤における錠剤、カプセル剤、粒子剤またはドライサスペンションであり、該固体製剤の成分には、潤滑剤が更に含まれている、ことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
該固体製剤は、通常の製剤技術を用いて、請求項８において調製されたドライ粒子を調製することによって得られるものである、ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記充填剤は、デンプン、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロースから選ばれる１種または複数種であり、
バインダーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、
酸化防止剤は、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種であり、
潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、
安定剤を添加する必要がある場合、安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種である、ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜４ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、
且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である、ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
該固体製剤において、充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８１〜８３ｍｇであり、バインダーの投与量が１錠当たり０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり１．０〜２．０ｍｇであり、潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、酸化防止剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇであり、安定剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである、ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
ビタミンＤアナログを含む組成物であって、
ビタミンＤアナログは、アルファカルシドール（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール）であり、
該組成物は、固体製剤であり、錠剤であることが好ましく、
アルファカルシドール、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤および安定剤を含み、
安定剤の添加は、アルファカルシドールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β−ジオール）への分解を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする組成物。
【請求項１５】
固体製剤は、錠剤であり、
充填剤が無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、
バインダーがポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ポビドンＫ３０であり、
潤滑剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、
酸化防止剤が没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種であり、
安定剤がトゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンである、ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
固体製剤は、錠剤であり、
充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８１〜８３ｍｇであり、
バインダーの投与量が１錠当たり０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり１．０〜２．０ｍｇであり、
潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、
酸化防止剤の投与量が１錠当たり０．０５〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇであり、
安定剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである、ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
２軸押出造粒法により調製され、
粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、
且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である、ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
アルファカルシトール錠剤であり、
充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはＢＨＴ、またはＢＨＴとＢＨＡの組合せであり、安定剤がトゥイーン８０であり、且つトゥイーン８０の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである、ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
固体製剤に含まれるアルファカルシドールの分解を抑制する方法であって、
前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、
安定剤の添加により、アルファカルシドールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β−ジオール）への分解を抑制して、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β−ジオールの量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする方法。
【請求項２０】
ビタミンＤアナログを含む組成物であって、
ビタミンＤアナログは、エルデカルシトール（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）であり、
該組成物は、固体製剤であり、錠剤であることが好ましく、
エルデカルシトール、充填剤、バインダー、潤滑剤、および酸化防止剤を含み、
酸化防止剤の添加は、エルデカルシトールのエルデカルシトール前駆体（化学名称６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への転化を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成したエルデカルシトール前駆体の量が７％以下である、ことを特徴とする組成物。
【請求項２１】
酸化防止剤の添加は、エルデカルシトールのエルデカルシトール前駆体（化学名称６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への転化を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成したエルデカルシトール前駆体の量が５％以下であり、好ましくは、３％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
該固体製剤は、錠剤であり、
充填剤が無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、
バインダーがポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ポビドンＫ３０であり、
潤滑剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、
酸化防止剤が没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種である、ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
固体製剤は、錠剤であり、
充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはＢＨＴ、またはＢＨＴとＢＨＡの組合せである、ことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８０〜８４ｍｇであり、
バインダーの投与量が０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、
潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、
酸化防止剤の投与量が０．０５〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇである、ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
該固体製剤には、安定剤がさらに含まれ、安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンであり、
安定剤の添加は、エルデカルシトールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への転化を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
該固体製剤は、錠剤であり、
充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはＢＨＴ、またはＢＨＴとＢＨＡの組合せであり、安定剤がトゥイーン８０であり、且つトゥイーン８０の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである、ことを特徴とする請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項２７】
該固体製剤は、２軸押出造粒法により調製され、
粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、
且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である、ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
固体製剤に含まれるエルデカルシトールのエルデカルシトール前駆体への転化を抑制する方法であって、
前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、および酸化防止剤を含み、
酸化防止剤の添加により、エルデカルシトールのエルデカルシトール前駆体（化学名称６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への転化を抑制して、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオールの量が３％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
固体製剤に含まれるエルデカルシトールのエルデカルシトール１β型不純物への分解を抑制する方法であって、
前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、
安定剤の添加により、エルデカルシトールのエルデカルシトール１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への分解を抑制して、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする方法。
【請求項３０】
ビタミンＤアナログを含む組成物であって、
ビタミンＤアナログは、カルシトリオール（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−トリオール）であり、
該組成物は、固体製剤であり、錠剤であることが好ましく、
カルシトリオール、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、
安定剤の添加は、カルシトリオールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β，２５−トリオール）への分解を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする組成物。
【請求項３１】
前記充填剤は、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、
バインダーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ポビドンＫ３０であり、
潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、
酸化防止剤は、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種であり、
安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンである、ことを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
固体製剤は、錠剤であり、
充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の組合せであり、安定剤がトゥイーン８０、またはポリオキシエチレンステアレートであり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、またはステアリルフマル酸ナトリウムである、ことを特徴とする請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
固体製剤は、錠剤であり、
充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８１〜８３ｍｇであり、
バインダーの投与量が１錠当たり０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり１．０〜２．０ｍｇであり、
潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、
酸化防止剤の投与量が１錠当たり０．０５〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇであり、
安定剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである、ことを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
２軸押出造粒法により調製され、
粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、乾燥温度が４０〜４５℃であり、好ましくは、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、
且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である、ことを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
固体製剤に含まれるカルシトリオールの分解を抑制する方法であって、
前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、
安定剤の添加により、カルシトリオールが１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β，２５−トリオール）への分解を抑制して、遮蔽、室温下で、該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β，２５−トリオールの量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である、ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体製剤であって、ビタミンＤアナログを含む医薬組成物に関し、さらに、２軸押出技術により上記医薬組成物を調製・獲得する方法に関し、医薬調製の技術分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
カルシフェロールシリーズ医薬は、ビタミンＤの構造アナログである。全世界で市販されているビタミンＤアナログは、主に、骨粗鬆症、腎透析患者二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）および乾癬の治療に用いられている。外国では、抗ガン剤として臨床研究を行うものがある。臨床で広く適用されている該医薬には、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、カルシフェジオール、カルシトリオール、アルファカルシドール、エルデカルシトール、ドキセルカルシフェロール、マキサカルシトール、パリカルシトール、タカルシトール、カルシポトリオールなどが含まれている。
【０００３】
高い品質要求の含有量均一性を得ることは、該低投与量ビタミンＤアナログ医薬固体製剤を調製する主な難点の１つである。規格が１ｍｇ以下、ひいてはマイクログラムレベルの低投与量固体製剤に対して、含有量均一性は、その肝心な品質属性の１つである。含有量均一性の変化は、直接的に医薬のセキュリティおよび有効性に影響を及ぼし、処方およびプロセスの変化は、いずれも含有量均一性に影響を及ぼしている。そのため、製品及びプロセスの開発において、含有量均一性に対する評価は、とても必要である。
【０００４】
よく用いられる固体製剤の調製プロセスは、該超低投与量製品の含有量均一性への要求を満たすことができず、特に、コマーシャルバッチにおいて、パラメータの変化は、低投与量医薬の理化性質への影響が極めて著しい。我々は、試験探索において、ロットサイズを２万錠以上までに増加すると、錠剤の含有量均一性が品質要求を満たしにくいことを発見した。大量の人的資源・物的資源を消費し、機器の各パラメータを厳しく制御してこそ、何とか含有量均一性指標を満たすことができるが、例えばカルシフェロール前駆体、分解生成物の不純物などの他の品質属性は、品質要求を満たすことができない。
【０００５】
ビタミンＤアナログにおける対応する前駆体、分解生成物などの物質は、化学的構造で類似するため、主薬と同様な特性を有する可能性が高く、つまり、投与量が低いとともに活性が高い。現在、薬学技術の局限性に鑑み、大量の単一の転化生成物または分解生成物を得てセキュリティを研究しにくい。例えば、ビタミンＤアナログの前駆体について、従来手段で、確かに大量の精製品を得て狙いセキュリティの評価を行いにくい。対応する前駆体と主薬との間は、動的平衡の関係であり、従来技術では、この両者が完全に分離されにくい。現段階では、製剤プロセスに頼らなければ、その前駆体を検証されたセキュリティの範囲内に制御することができない。そのため、転化生成物または分解生成物に対する研究が無視されてはならず、それらに対する注目が失われてはならない。従来技術において、含有量均一性の課題を解決するために、通常、微粉化プロセス、流動床造粒法、噴霧乾燥法、超臨界流体法、転化生成物または分解生成物などが用いられている。しかしながら、ビタミンＤアナログ自体の不安定な特徴により、光、湿潤、高温の場合、転化又は分解しやすい。例えば、造粒過程、乾燥過程、押出過程、および後続貯蔵過程において、該医薬は、極めて分解・転化しやすい。一般的な調製技術を用いる場合、反応時間が長く、材料が長期にわたって摩擦し接触して発熱するため、より分解・転化しやすく、ビタミンＤアナログの前駆体及び分解生成物を生成することに起因して、ビタミンＤアナログ医薬製剤の含有量および臨床適用における効果的な投与量に影響を及ぼしている。
【０００６】
ホットメルト押出機は、ホットメルト押出（ＨＭＥ）モジュールおよび２軸押出（ＴＳＧ）モジュールを含み、１軸／２軸押出機器を用いて、材料が固体搬送、溶融、溶融体搬送の３つの段階を経て、ニーダー及びスクリュー素子の強いせん断作用下で、十分に混合して分散した成形製品を得るものである。ホットメルト押出過程では、１台の機器で混合、造粒及び製品成形などの複数種の単位操作を実現することができ、工程が少なく、エネルギー消費が低く、コストが低く、収率が高く、連続化、密閉式で製造することが可能であるなどの特徴を有する。該技術は、難溶性医薬の溶出度の向上、徐放製剤及び局部投与製剤の調製などの面で突出した優勢を有し、製剤技術の医薬伝達システムにおける新たなホットスポットになっている。特に、その調製プロセスを更に含むことで、産業化拡大生産を実現しやすいことを注意すべきである。また、２軸技術機器を用いることにより、ホットメルト押出技術の調製モードを実現できるだけでなく、２軸技術造粒の工程をよく実現することができ、特に、医薬含有量が低く、高温、空気、水などの環境要素に敏感な医薬製剤に対して、含有量均一性、安定性などの品質指標をより良く向上することができる。従来技術において、ビタミンＤアナログの組成物およびその製剤の調製における２軸押出技術の適用が未だ報道されていない。
【発明の概要】
【０００７】
現在、固体製剤を調製して粒子を得る方法としては、一般的にウェットプロセス造粒およびドライプロセス造粒が用いられ、より良く用いられるのはウェットプロセス造粒である。しかしながら、ウェットプロセス造粒には、以下のような克服しにくい欠陥が存在する。
【０００８】
１）水に接触することが不可避であるため、安定性の悪い医薬が水に接触すると分解する可能性があり、結晶形の変化を起こした。造粒過程において乾燥粉末が水に接触すると放熱することに起因して、熱により医薬が破壊された。例えばエタノールなどの水を含有しない有機試料を用いて造粒を行っても、含有料均一性を確保するために、長期にわたって撹拌し、せん断し、分散させる必要があることに起因して、材料粒子が過度に摩擦し発熱して分解した。
【０００９】
２）ウェットプロセス造粒は、ビタミンＤアナログ医薬の固体製剤を調製する場合、一般的な撹拌形態によりビタミンＤアナログ医薬を均一に分散させにくいため、医薬の含有量均一性が悪く、通常、中国薬局方２０１５年版四部通則０９４１号における含有量均一性検査法に関する規定を満たすことができない。
【００１０】
３）プロセスの再現性が悪く、バッチ間の含有量データがバラバラであり、調製プロセス及び製品品質の不安定性と表現されている。
【００１１】
従来技術における不足に対して、つまり、従来ビタミンＤアナログ医薬の調製方法がその含有量均一性の要求を満たすことができず、およびビタミンＤアナログ自体の不安定な要素、造粒過程で医薬が前駆体へ転化しやすいか、或いは分解生成物へ分解しやすいという欠陥に対して、本発明は、固体製剤であって、ビタミンＤアナログを含む組成物を提供しており、前記ビタミンＤアナログは、ビタミンＤ３、カルシフェジオール、カルシトリオール、アルファカルシドール、エルデカルシトール、ドキセルカルシフェロール、マキサカルシトール、パリカルシトール、タカルシトール、カルシポトリオールから選ばれる１種であり、前記ビタミンＤアナログは、対応する無水物、水和物または溶媒和物から選ばれていてもよく、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した、対応するビタミンＤアナログの前駆体の量が７％以下であり、好ましくは、前駆体の量が５％以下であり、さらに好ましくは、前駆体の量が３％以下またはそれ以下である。
【００１２】
本発明は、前記医薬組成物であり、一般的な造粒法により調製されてもよく、遠心造粒法、高速せん断混合造粒法、ローリング造粒法、流動床造粒法、噴霧造粒法、液相での結晶化造粒法、溶融造粒法、流動床噴霧造粒法を含むがそれに限定されず、流動床噴霧造粒法であることが好ましい。流動床造粒法は、噴霧位置によって流動床下部噴霧造粒法、流動床サイド噴霧造粒法または流動床上部噴霧造粒法に細分されてもよい。
【００１３】
ウェット粒子を得た後、乾燥時の温度および時間は、製品の最終の前駆体の含有量を制御するための重要なパラメータである。例えば、最適なパラメータ条件は、得た粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜４ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
【００１４】
好ましくは、流動床噴霧造粒法を優先して用いてアルファカルシトール錠を調製する。
【００１５】
好ましくは、流動床噴霧造粒法を優先して用いてエルデカルシトール錠を調製する。
【００１６】
好ましくは、流動床噴霧造粒法を優先して用いてカルシトリオール錠を調製する。
【００１７】
２軸押出造粒法は、低投与量医薬製剤を調製するプロセスにおいて独特な優勢を有する。例えば、より好ましくは、前記組成物は、
ａ）ビタミンＤアナログを溶媒に溶解させて溶液を得、溶媒が無水エタノールであることが好ましく、該溶液に安定剤を選択的に添加し溶解させていてもよいか、或いは安定剤を添加しなくてもよいステップと、
ｂ）他の固体形態の補助材料を均一に混合して乾燥粉末を形成するステップと、
ｃ）上記ステップｂで得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップａで得た溶液を蠕動ポンプによって押出機へ導入し、同時に調節される機器パラメータには、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、２軸スクリューの回転速度、および押出温度が含まれ、２軸押出機を作動させて造粒を行うことにより、ウェット粒子を得るステップと、
ｄ）ウェット粒子を乾燥させ、整粒を行うことにより、ドライ粒子であって含有量が極めて均一のビタミンＤアナログの組成物を得るステップと、を含む２軸押出造粒法により調製され、
前記固体形態の補助材料は、充填剤、バインダー、酸化防止剤のうちの１種または複数種を含み、前記安定剤は、ビタミンＤアナログに対して安定作用を有すると共に、該ビタミンＤアナログの対応する１β型不純物への分解を抑制可能なものである。
【００１８】
好ましくは、前記組成物は、固体製剤における錠剤、カプセル剤、粒子剤またはドライサスペンションであり、該固体製剤の成分には、潤滑剤がさらに含まれ、該固体製剤は、更に一般的な製剤技術を用いて、上記調製されたドライ粒子を調製することにより得られる。
【００１９】
好ましくは、前記充填剤は、デンプン、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロースから選ばれる１種または複数種であり、バインダーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、酸化防止剤は、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種であり、潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、安定剤を添加する必要がある場合、安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種である。
【００２０】
本発明における技術態様によれば、２軸押出造粒法により調製されたウェット粒子に対して、品質要求を満たすために、乾燥温度および時間を制御する必要がある。例えば、粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜４ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
【００２１】
２軸技術造粒過程におけるパラメータの調節および設定について、テストバッチ、パイロットバッチ、およびコマーシャルバッチでは、薬品バッチの大きさに基づいて関連パラメータの合理的な調節および設定を行う必要があり、一定ではないものであることを見出した。具体的には、粒子の品質指標に基づいて選別と確定が行われる。以下、乾燥粉末の供給速度１．０〜３．０ｋｇ／ｈｒを例として、関連パラメータの設定について説明する。
【００２２】
固体形態の補助材料を混合造粒機で均一に混合させる時間は、５分間以上であってこそ、均一な乾燥粉末を調製することができる。乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、２軸スクリューの回転速度の３つのパラメータの設定は、互いに連携する必要があり、乾燥粉末の供給速度が１．０〜３．０ｋｇ／ｈｒであり、蠕動ポンプの回転速度が２ｒｐｍ〜８ｒｐｍであり、２軸スクリューの回転速度が１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍであり、且つ、単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が７：１〜１１：１であり、８．５：１〜９：１であることが好ましく、２軸押出機の造粒温度が２０〜２５℃に制御され、且つ粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜４ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
【００２３】
本発明に係る処方において、酸化防止剤の重量比が低いため、その混合均一性を考査する必要がある。実験では、固体形態の補助材料担体は、ウェットプロセス混合造粒機において、撹拌回転速度５ｒ／ｓ、せん断速度５ｒ／ｓ、混合時間３分間、５分間、および８分間の条件下で、均一に混合することができるか否かについて考査する。３分間混合すると、材料がまだ完全に均一に混合せず、５分間混合した後、混合粉末の各サンプリングポイントにおける酸化防止剤の含有量が均一になる。
【００２４】
実際の押出プロセス研究過程において、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度および２軸スクリューの回転速度の三者同士の設定は互いに連携してこそ、適切なウェット粒子を調製することができる。本発明において、大量の実験によって得られた最適なプロセス条件は、乾燥粉末の供給速度が１．０〜３．０ｋｇ／ｈｒであり、蠕動ポンプの回転速度が２ｒｐｍ〜８ｒｐｍであり、２軸スクリューの回転速度が１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍであり、上記回転速度の相互連携は、乾燥粉末と溶液の押出機における滞在時間を１分間〜３分間に保持させて、最適な造粒効果を達成するために用いられる。
【００２５】
本発明における技術態様によれば、好ましくは、上記固体製剤において、充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８１〜８３ｍｇであり、バインダーの投与量が１錠当たり０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり１．０〜２．０ｍｇであり、潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、酸化防止剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇであり、安定剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである。
【００２６】
ビタミンＤアナログを含む組成物の実施形態の１つとして、ビタミンＤアナログは、アルファカルシドール（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール）であり、該組成物は、固体製剤であり、錠剤であることが好ましく、アルファカルシドール、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤および安定剤を含み、安定剤の添加は、アルファカルシドールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β−ジオール）への分解を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である。
【００２７】
好ましくは、該固体製剤は錠剤であり、充填剤が無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、バインダーがポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ポビドンＫ３０であり、潤滑剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種であり、安定剤がトゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンである。
【００２８】
好ましくは、上記アルファカルシドール固体製剤は、錠剤であり、充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８１〜８３ｍｇであり、バインダーの投与量が１錠当たり０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり１．０〜２．０ｍｇであり、潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、酸化防止剤の投与量が１錠当たり０．０５〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇであり、安定剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである。
【００２９】
好ましくは、上記アルファカルシドール固体製剤は、２軸押出技術により調製され、粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
【００３０】
より好ましくは、前記組成物は、アルファカルシトール錠剤であり、充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはＢＨＴ、またはＢＨＴとＢＨＡの組合せであり、安定剤がトゥイーン８０であり、且つトゥイーン８０の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである。
【００３１】
アルファカルシドールについて、本発明は、固体製剤に含まれるアルファカルシドールの分解を抑制する方法を提供する。前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、安定剤の添加により、アルファカルシドールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β−ジオール）への分解を抑制して、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β−ジオールの量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である。
【００３２】
アルファカルシドールについて、本発明は、２軸押出技術によりアルファカルシトール錠剤を調製する方法を提供する。錠剤の処方は、アルファカルシドール、トゥイーン８０、無水ラクトース、没食子酸プロピル、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムを含み、具体的には、下記ステップが用いられる。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し、溶解させて溶液を得る。
２）処方に基づいて無水ラクトース、没食子酸プロピル、ポビドンＫ３０を量り、ウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得る。
３）上記ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップ１で得た溶液を低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、２軸スクリューの回転速度を同時に調節し、２軸押出機を作動させて造粒を行い、押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始することにより、ウェット粒子を得る。そのうち、前記乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、２軸スクリューの回転速度の三者同士の設定は、互いに連携する必要があり、乾燥粉末の供給速度が１．０〜３．０ｋｇ／ｈｒであり、蠕動ポンプの回転速度が２ｒｐｍ〜８ｒｐｍであり、２軸スクリューの回転速度が１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍであり、且つ、単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が７：１〜１１：１であり、８．５：１〜９：１であることが好ましい。
４）ステップ３で得たウェット粒子を乾燥させてドライ粒子を得る。前記乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜４ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
５）ドライ粒子を１６〜２４メッシュの篩、好ましくは２０メッシュの篩にかけて整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得る。
【００３３】
ビタミンＤアナログを含む組成物の実施形態の１つとして、ビタミンＤアナログは、エルデカルシトール（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）であり、該組成物は、固体製剤であり、錠剤であることが好ましく、エルデカルシトール、充填剤、バインダー、潤滑剤、および酸化防止剤を含み、酸化防止剤の添加は、エルデカルシトールがエルデカルシトール前駆体（化学名称６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への転化を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成したエルデカルシトール前駆体の量が７％以下であり、好ましくは、前駆体の量が５％以下であり、さらに好ましくは、前駆体の量が３％以下またはそれ以下である。
【００３４】
好ましくは、該固体製剤は、エルデカルシトール錠剤であり、含まれた充填剤が無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、バインダーがポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ポビドンＫ３０であり、潤滑剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種である。
【００３５】
より好ましくは、該固体製剤は、エルデカルシトール錠剤であり、充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはＢＨＴ、またはＢＨＴとＢＨＡの組合せである。
【００３６】
好ましくは、エルデカルシトール錠剤において、充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８０〜８４ｍｇであり、バインダーの投与量が０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、酸化防止剤の投与量が０．０５〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇである。
【００３７】
品質要求をさらに向上させるために、上記処方を基に、該固体製剤には、安定剤がさらに含まれ、安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンであり、安定剤の添加は、エルデカルシトールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への転化を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である。
【００３８】
より好ましくは、該固体製剤は、エルデカルシトール錠剤であり、充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはＢＨＴ、またはＢＨＴとＢＨＡの組合せであり、安定剤がトゥイーン８０であり、且つトゥイーン８０の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである。
【００３９】
好ましくは、該エルデカルシトール錠剤は、２軸押出造粒法により調製され、粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
【００４０】
エルデカルシトールについて、本発明は、固体製剤に含まれるエルデカルシトールのエルデカルシトール前駆体への転化を抑制する方法を提供する。前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、および酸化防止剤を含み、酸化防止剤の添加により、エルデカルシトールのエルデカルシトール前駆体（化学名称６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への転化を抑制して、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオールの量が３％以下またはそれ以下である。
【００４１】
本発明は、固体製剤に含まれるエルデカルシトールのエルデカルシトール１β型不純物への分解を抑制する方法をさらに提供する。前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、安定剤の添加により、エルデカルシトールのエルデカルシトール１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール）への分解を抑制して、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である。
【００４２】
エルデカルシトールについて、本発明は、２軸押出技術によりエルデカルシトール錠剤を調製する方法を提供する。錠剤の処方には、エルデカルシトール、無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、酸化防止剤が含まれる。該溶液に、安定剤を添加していてもよく、安定剤は、トゥイーン８０であることが好ましく、或いは、安定剤を選択的に添加しなくてもよい。該調製方法には、具体的に以下のようなステップが用いられる。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得る。好ましくは、該溶液に、安定剤を選択的に添加し溶解させていてもよいが、安定剤を添加しなくてもよい。
２）処方に基づいて無水ラクトース、ポビドンＫ３０を量り、ウェットプロセス造粒機に投入した後、酸化防止剤を投入し、均一に混合し、ウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得る。酸化防止剤は、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ＢＨＴ、またはＢＨＴとＢＨＡの組合せである。
３）上記ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップ１で得た溶液を低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、および２軸スクリューの回転速度を同時に調節し、２軸押出機を作動させて造粒を行い、押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始することにより、ウェット粒子を得る。前記乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、２軸スクリューの回転速度の三者同士の設定は、互いに連携する必要があり、乾燥粉末の供給速度が１．０〜３．０ｋｇ／ｈｒであり、蠕動ポンプの回転速度が２ｒｐｍ〜８ｒｐｍであり、２軸スクリューの回転速度が１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍであり、且つ、単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が７：１〜１１：１であり、８．５：１〜９：１であることが好ましい。
４）得たウェット粒子を乾燥させて、ドライ粒子を得る。前記乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
５）ドライ粒子を１６〜２４メッシュの篩、好ましくは２０メッシュの篩にかけて整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得る。
【００４３】
ビタミンＤアナログを含む組成物の実施形態の１つとして、ビタミンＤアナログは、カルシトリオール（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−トリオール）であり、該組成物は、固体製剤であり、錠剤であることが好ましく、カルシトリオール、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、安定剤の添加は、カルシトリオールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β，２５−トリオール）への分解を抑制するために用いられ、遮蔽、室温下で該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した１β型不純物の量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である。
【００４４】
好ましくは、前記充填剤は、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、バインダーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ポビドンＫ３０であり、潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤は、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種であり、安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンである。
【００４５】
より好ましくは、該固体製剤は、カルシトリオール錠剤であり、含まれた充填剤が無水ラクトースであり、バインダーがポビドンＫ３０であり、酸化防止剤が没食子酸プロピル、またはジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の組合せであり、安定剤がトゥイーン８０、またはポリオキシエチレンステアレートであり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、またはステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００４６】
好ましくは、該固体製剤は、カルシトリオール錠剤であり、充填剤の投与量が１錠当たり５０〜２００ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり８１〜８３ｍｇであり、バインダーの投与量が１錠当たり０．２〜３ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり１．０〜２．０ｍｇであり、潤滑剤の投与量が１錠当たり０．１〜１ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．４〜０．５ｍｇであり、酸化防止剤の投与量が１錠当たり０．０５〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．５〜１．０ｍｇであり、安定剤の投与量が１錠当たり０．０２〜２ｍｇであり、好ましくは、１錠当たり０．１〜０．５ｍｇである。
【００４７】
好ましくは、前記カルシトリオール錠剤は、２軸押出造粒法により調製され、粒子の乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、乾燥温度が４０〜４５℃であり、好ましくは、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
【００４８】
本発明は、固体製剤に含まれるカルシトリオールの分解を抑制する方法を提供する。前記製剤は、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤、および安定剤を含み、安定剤の添加により、カルシトリオールが１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β，２５−トリオール）への分解を抑制して、遮蔽、室温下で、該固体製剤を１２ヶ月保存して生成した（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β，２５−トリオールの量が０．３％以下であり、好ましくは、０．１％以下またはそれ以下である。
【００４９】
本発明は、２軸押出技術によりカルシトリオール錠剤を調製する方法であって、錠剤の処方には、カルシトリオール、安定剤、充填剤、酸化防止剤、バインダー、潤滑剤が含まれ、具体的には、
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、安定剤を添加して溶解させて溶液を得るステップと、
２）処方に基づいて充填剤、酸化防止剤、バインダーを量り、ウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得るステップと、
３）上記ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入し、２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、および２軸スクリューの回転速度を同時に調節し、２軸押出機を作動させて造粒を行い、押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始することにより、ウェット粒子を得、前記乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、２軸スクリューの回転速度の三者同士の設定は、互いに連携する必要があり、乾燥粉末の供給速度が１．０〜３．０ｋｇ／ｈｒであり、蠕動ポンプの回転速度が２ｒｐｍ〜８ｒｐｍであり、２軸スクリューの回転速度が１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍであり、且つ、単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が７：１〜１１：１であり、８．５：１〜９：１であることが好ましいステップと、
４）得たウェット粒子を乾燥させて、ドライ粒子を得、前記乾燥温度が３５〜５０℃であり、乾燥時間が０．５〜５ｈであり、好ましくは、乾燥温度が４０〜４５℃であり、乾燥時間が０．５〜２ｈであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥であるステップと、
５）ドライ粒子を１６〜２４メッシュの篩、好ましくは２０メッシュの篩にかけて整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得るステップと、を含み、
前記充填剤は、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、バインダーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ポビドンＫ３０であり、潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤は、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）から選ばれる１種または複数種であり、安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー１８８、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる１種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンである、ことを特徴とする方法を提供する。
【００５０】
本発明は、以下のような有益な技術効果および進歩を取得する。
【００５１】
１）本発明は、初めて２軸押出技術によりビタミンＤアナログの固体製剤を調製し、ビタミンＤアナログ医薬、特にアルファカルシドール、エルデカルシトールおよびカルシトリオールを真剣に研究しており、２軸押出造粒法により錠剤を調製する。含有量均一性は、薬局方の規定を満たしている。しかしながら、従来ウェットプロセス造粒は、低投与量医薬の固体製剤を調製する場合、一般的な撹拌形態によって低投与量医薬が非常に均一に分散しにくいため、医薬の含有量均一性が悪い。
【００５２】
２）本発明における調製方法プロセスは、シンプルであり、エネルギー消費が低く、過程において他の不純物を導入することがなく、且つコマーシャルバッチには、バッチ当たり１０万錠であり、溶出度が向上される。対応する前駆体および分解生成物の含有量が低下されて効果的に制御される。プロセスは、再現性が高く、連続する大規模生産を実現しやすい。
【００５３】
３）処方には、従来固体製剤の補助材料以外、安定剤がさらに添加され、トゥイーン８０であることが好ましい。原薬を無水エタノールに溶解させた際に、トゥイーン８０の添加により、エタノール溶液環境下で主薬を安定させるだけでなく、２軸技術機器内部に投入した混合段階、ひいては後続のウェット粒子乾燥段階に移行した際に、効果的な保護作用を果たすことができ、その分解生成物の生成の抑制に対して肝心な作用を発揮する。例を挙げて説明することにより、トゥイーン８０は、化学的構造でポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり、非イオン性界面活性剤に属し、エタノール溶液および混合造粒ならびに後続乾燥過程において、両親媒性のトゥイーンは、疎水性、且つ含有量の極めて低いアルファカルシドールに対して、効率的にミセルの形態で保護、包みを行うことで、外界の光、高温、酸素、水分などの要素から断絶し、アルファカルシドール分解生成物の生成を抑制することに対して肝心な作用を発揮すると推定している。
【００５４】
４）我々は、各種の要素がアルファカルシドールまたはカルシトリオールの前駆体及び分解生成物の生成への影響について細かく研究している。アルファカルシトール錠剤とカルシトリオール錠剤の処方についての研究において、酸化防止剤、例えば没食子酸プロピルまたはＤＬ−α−トコフェロールの添加により、対応する前駆体の生成の抑制に対して顕著な影響がなく、逆に、分解生成物の生成を増加させることがあることを見出した。例えば、アルファカルシトール錠剤の処方において、同じ錠重量８５ｍｇを維持しながら、それぞれ０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇの没食子酸プロピルを添加することにより、没食子酸プロピルを一定の量までに添加した後、投与量の増加に伴い、アルファカルシドール前駆体の含有量をさらに低下することができないことを見出した。しかし、対応する錠剤を調製した後、後続の安定性試験において分解生成物、例えば１β型不純物が高く増加している。没食子酸プロピルの投与量の低減は、ある程度で分解生成物の生成を低減させることもできる。処方において、トゥイーン８０の添加により、分解生成物の生成を効果的に抑制できることを思いがけずに見出した。カルシトリオール錠剤の研究において、酸化防止剤の投与量の増加が前駆体の制御への影響があまり大きくないが、より多くの分解生成物の生成を引き起こしたことも見出した。一部の非イオン性界面活性剤、例えばトゥイーン、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステアレートなどは、分解生成物、特に１β型不純物の生成を効果的に制御することができる。そのため、上記界面活性剤高分子材料は、ミセル形態によって主薬分子の周りに包まれ、外界からの破壊要素を断絶する作用を果たすと推定されている。
【００５５】
エルデカルシトールの市販製剤は、ソフトカプセルであり、エルデカルシトール錠剤を探索する過程において、驚くべきことに、アルファカルシドール及びカルシトリオールと異なる意外な結果を見出した。即ち、エルデカルシトール錠剤において、酸化防止剤の投与量の増加は、エルデカルシトール前駆体の生成を著しく制御することができる。それは、化学分子構造に関連する可能性があると推定されている。エルデカルシトール分子において、３−位がヒドロキシプロポキシであり、アルファカルシドールまたはカルシトリオール分子の対応する位置に置換基がない。エルデカルシトールの前駆体は、分子ポテンシャルエネルギー、および空間配座上の舟形といす形の転化において、アルファカルシドール及びカルシトリオール分子と明らかな区別がある。それは、酸化防止剤がエルデカルシトール前駆体に対する制御がより顕著であることを起こす原因になると推定されている。
【００５６】
５）実験過程において、固体形態の補助材料混合形態及び混合時間について考査し、後続の供給速度と溶液添加速度との合致、および最終材料の均一性をさらに確保する。
【００５７】
６）実験過程において押出温度による影響も考査する。ビタミンＤアナログ自体の不安定な要素により、実験過程において、押出温度が最終製剤の含有量および安定性を直接的に影響するが、従来技術における２軸押出技術医薬分野適用において、この要素を考慮する必要がない。本発明は、大量の実験により、２軸押出機の造粒温度が２０〜２５℃に制御されることで、市販されたアルファカルシトール錠剤よりも、実施例におけるアルファカルシトール錠剤中の前駆体の含有量が著しく低下され、造粒過程における医薬の分解・転化を効果的に防止し、有益な技術的進歩を有することが検証されている。しかしながら、一般的なウェットプロセス造粒は、上述した点を達成できず、撹拌過程において、溶媒の加熱揮発過程における体系の温度が高いことに起因して、医薬分子が転化・分解する。そのため、温度は、２軸押出造粒過程における肝心なプロセスパラメータの１つになる。
【００５８】
７）２軸押出造粒過程におけるパラメータの調節および設定についても、本発明の技術態様において注意されなければならないものである。例を挙げて、乾燥粉末の供給速度を１．０〜３．０ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を２ｒｐｍ〜８ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍに調節した場合、得た粒子が均一であり、押出物の含有量が均一であり、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が７：１〜１１：１であり、８．５：１〜９：１であることが好ましい。
【００５９】
８）本発明は、２軸押出造粒技術（用いられたホットメルト押出機のサイズ：サーモフィッシャーＰＨＡＲＭＡ１６）を用いることにより、工程が少なく、エネルギー消費が低く、安全で汚染がなく、混合に死角がなく、分散効果がよく、均一性が高く、医薬損失が少なく、複数種の単位操作を一体することができ、スペースを節約し、コストを低減させるなどの特徴を有するため、該技術は、製剤技術医薬伝達システムにおける新たなホットスポットになっている。また、その調製プロセスは、十分に産業化コマーシャルバッチを実現しやすい。従来技術において、ビタミンＤアナログの組成物およびその製剤の調製における２軸押出技術の適用が未だ報道されていない。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明に係る目的、特徴および利点をより容易に理解するために、以下は、具体的な実施例を結び付けて本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００６１】
以下の記載において、本発明を十分に理解するために、多くの具体的な詳細を説明しているが、本発明は、ここで記載される形態と異なる他の形態で実施されてもよい。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱しない場合で類似する普及を行うことができるため、本発明は、以下に開示される具体的な実施例に限定されるものではない。
【００６２】
［実施例１］  アルファカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
アルファカルシドール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８１．５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
没食子酸プロピル  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０  ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【００６３】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させ、トゥイーン８０を添加し溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を１．０〜２．０ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を２ｒｐｍ〜４ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を８．５：１〜９：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００６４】
［実施例２］  アルファカルシトール錠剤の調製（界面活性剤を添加しない）
単回投与処方：
アルファカルシドール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８２．６ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
没食子酸プロピル    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【００６５】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜３．０ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜８ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を３００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜９：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００６６】
［実施例３］  アルファカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
アルファカルシドール  １μｇ
無水ラクトース  ８１．５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
没食子酸プロピル  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０  ０．２ｍｇ
無水エタノール  適量
【００６７】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を１．５〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を３ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜３００ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜９：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００６８】
［実施例４］  アルファカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
アルファカルシドール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８１．５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
ＢＨＴ    １ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート  ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【００６９】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート添加し溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ＢＨＴをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を１．５〜２．０ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を３ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜９：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２４メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００７０】
［実施例５］  アルファカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
アルファカルシドール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８１．５５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
ＤＬ−α−トコフェロール    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油  ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【００７１】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油を添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ＤＬ−α−トコフェロールをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜６ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を１００ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜９：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を１６メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００７２】
［実施例６］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８３．６ｍｇ
ポビドンＫ３０    ０．５ｍｇ
没食子酸プロピル    ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【００７３】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜３．０ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜６ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜９：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００７４】
［実施例７］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．７５μｇ
無水ラクトース  ８２．６ｍｇ
ポビドンＫ３０    １ｍｇ
没食子酸プロピル    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【００７５】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を１．５〜２．０ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を５ｒｐｍ〜７ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜３００ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を９：１〜８．５：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００７６】
［実施例８］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８３．１ｍｇ
ポビドンＫ３０    ０．５ｍｇ
ＢＨＴ    １ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【００７７】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ＢＨＴをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を６ｒｐｍ〜７ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍ、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を９：１〜１０：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００７８】
［実施例９］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．７５μｇ
無水ラクトース  ８２．６ｍｇ
ポビドンＫ３０    １ｍｇ
ＤＬ−α−トコフェロール    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【００７９】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ＤＬ−α−トコフェロールをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を６ｒｐｍ〜７ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍ、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を９：１〜１０：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２４メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００８０】
［実施例１０］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．７５μｇ
無水ラクトース  ８３．０ｍｇ
ポビドンＫ３０    ０．５ｍｇ
没食子酸プロピル  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０    ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【００８１】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を３ｒｐｍ〜４ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００８２】
［実施例１１］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８２．４ｍｇ
ポビドンＫ３０    １ｍｇ
ＢＨＴ  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０    ０．２ｍｇ
無水エタノール  適量
【００８３】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ＢＨＴをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を１．５〜２．０ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を５ｒｐｍ〜６ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００８４】
［実施例１２］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．７５μｇ
無水ラクトース  ８２．４ｍｇ
ポビドンＫ３０    ０．５ｍｇ
ＢＨＴ  ０．５ｍｇ
ＢＨＡ  ０．５ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート    ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【００８５】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ＢＨＴ、ＢＨＡをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍ、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００８６】
［実施例１３］  カルシトリオール錠剤の調製
単回投与処方：
カルシトリオール  ０．５μｇ
ラクトース一水和物  ７０ｍｇ
マンニトール    １２．６ｍｇ
ＢＨＴ  ０．５ｍｇ
ＢＨＡ  ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート  ０．２ｍｇ
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油    ０．２ｍｇ
ポビドンＫ３０    １ｍｇ
無水エタノール  適量
【００８７】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油を添加し、溶解させて溶液を得た。
２）ラクトース一水和物、マンニトール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ポビドンＫ３０をウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００８８】
［実施例１４］  カルシトリオール錠剤の調製
単回投与処方：
カルシトリオール  １μｇ
無水ラクトース  ７０ｍｇ
ソルビトール  １３．１ｍｇ
没食子酸プロピル    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート  ０．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ０．５ｍｇ
無水エタノール  適量
【００８９】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ソルビトール、没食子酸プロピル、ヒドロキシプロピルセルロースをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００９０】
［実施例１５］  カルシトリオール錠剤の調製
単回投与処方：
カルシトリオール  ３μｇ
無水ラクトース  ７０ｍｇ
マンニトール  １３．４ｍｇ
ＤＬ−α−トコフェロール    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０  ０．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．６ｍｇ
無水エタノール  適量
【００９１】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を溶解し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、マンニトール、ＤＬ−α−トコフェロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００９２】
［実施例１６］  カルシトリオール錠剤の調製（界面活性剤を添加しない）
単回投与処方：
カルシトリオール  ０．５μｇ
ラクトース一水和物  ７０ｍｇ
マンニトール    １３．１ｍｇ
ＢＨＴ  ０．５ｍｇ
ＢＨＡ  ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【００９３】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
２）ラクトース一水和物、マンニトール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、カルボキシメチルセルロースナトリウムをウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００９４】
［実施例１７］  カルシトリオール錠剤の調製
単回投与処方：
カルシトリオール  ０．５μｇ
ラクトース一水和物  ７０ｍｇ
ショ糖    １２．６ｍｇ
ＢＨＴ  ０．５ｍｇ
ＢＨＡ  ０．５ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０  ０．４ｍｇ
ポビドンＫ３０  ０．５ｍｇ
無水エタノール  適量
【００９５】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し、溶解させて溶液を得た。
２）ラクトース一水和物、ショ糖、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ポビドンＫ３０をウェットプロセス混合造粒機に投入し、５分間以上混合して乾燥粉末を得た。
３）ステップ２で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ１で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を２．０〜２．５ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を４ｒｐｍ〜５ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を２００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍに調節し、且つ単位時間内に２軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を１０：１〜１１：１に制御した。押出の最初５分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
４）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
５）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００９６】
実施例１８は、実施例１と比較するものである。ＣＮ１０４７３９７９３Ａにおいてアルファカルシトール錠剤およびその調製方法が開示されている。従来ウェットプロセス造粒方法を用い、実施例１の方法に応じて、本発明における同様の処方およびプロセスを用いて実施例１と比較するアルファカルシトール錠剤を得た。プロセスは以下のとおりである。処方量の原補助材料を量り、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意した。バインダー溶液を調製した。篩にかけた主薬、補助材料などを等増分法に応じて均一に混合し、上記バインダー溶液を添加してソフト材を調製した。４０メッシュの篩にかけて造粒した後、５０℃で３０分間乾燥させ、２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合した後、打錠を行うことによって得た。
【００９７】
実施例１９は、実施例２と比較するものである。ＣＮ１１９６６７７Ａにおいて低い投与量医薬の固体製剤の調製方法が開示されている。高速せん断混合造粒技術を用い、記載された調製方法に応じて、本発明における同様の処方およびプロセスを用いて実施例２と比較するアルファカルシトール錠剤を得た。プロセスは、概ね以下のとおりである。適量の溶媒を用いて医薬溶液を調製した後、高速せん断混合−造粒機における賦形剤および他の補助材料に徐々添加し、１５００ｒｐｍで、スラリーパウダーを強く撹拌し、合計１０〜２０分間に混合した後、得た濃縮物をドラム混合機に篩分け、残り材料と均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【００９８】
［実施例２０］  アルファカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
アルファカルシドール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８１．５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
没食子酸プロピル  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０  ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【００９９】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトース、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトース、ポビドンＫ３０および没食子酸プロピルの混合物に噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子をオーブンに置き、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１００】
［実施例２１］アルファカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
アルファカルシドール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８１．５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
ＢＨＴ    １ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１０１】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させ、そしてポビドンＫ３０、ＢＨＴを添加して溶液を得た。
２）無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、３５〜４０℃で３ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２４メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１０２】
［実施例２２］  アルファカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
アルファカルシドール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８１．５５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ２ｍｇ
ＤＬ−α−トコフェロール    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油  ０．１ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１０３】
調製方法は、以下のとおりである。
１）アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油を添加し、溶解させ、そしてポビドンＫ３０、ＤＬ−α−トコフェロールを添加して溶液を得た。
２）無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、３０〜３５℃で３ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２４メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１０４】
［実施例２３］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．７５μｇ
無水ラクトース  ８２．６ｍｇ
ポビドンＫ３０    １ｍｇ
没食子酸プロピル    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１０５】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、ポビドンＫ３０、没食子酸プロピルを添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子をオーブンにおいて乾燥させ、４０〜４５℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１０６】
［実施例２４］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８３．１ｍｇ
ポビドンＫ３０    ０．５ｍｇ
ＢＨＴ    １ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート    ０．１ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム  ０．４ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１０７】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート、ポビドンＫ３０、ＢＨＴを添加し、溶解させて溶液を得た。
２）無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子をオーブンにおいて乾燥させ、３５〜４０℃で３ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１０８】
［実施例２５］  エルデカルシトール錠剤の調製
単回投与処方：
エルデカルシトール  ０．５μｇ
無水ラクトース  ８２．４ｍｇ
ポビドンＫ３０    １ｍｇ
ＢＨＴ  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０    ０．２ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１０９】
調製方法は、以下のとおりである。
１）エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し、溶解させ、そしてポビドンＫ３０、ＢＨＴを添加して溶液を得た。
２）無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、３５〜４０℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１１０】
［実施例２６］  カルシトリオール錠剤の調製
単回投与処方：
カルシトリオール  ０．５μｇ
ラクトース一水和物  ７０ｍｇ
マンニトール    １２．６ｍｇ
ＢＨＴ  ０．５ｍｇ
ＢＨＡ  ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート  ０．２ｍｇ
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油    ０．２ｍｇ
ポビドンＫ３０  １ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１１１】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油を添加し、溶解させ、そしてポビドンＫ３０、ＢＨＴ、ＢＨＡを添加して溶液を得た。
２）ラクトース一水和物、マンニトールを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、３５〜４０℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１１２】
［実施例２７］  カルシトリオール錠剤の調製
単回投与処方：
カルシトリオール  １μｇ
無水ラクトース  ７０ｍｇ
ソルビトール  １３．１ｍｇ
没食子酸プロピル    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
ポリオキシエチレンステアレート  ０．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．５ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１１３】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させ、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、没食子酸プロピルを添加して溶液を得た。
２）無水ラクトース、ソルビトールを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、３５〜４０℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１１４】
［実施例２８］  カルシトリオール錠剤の調製
単回投与処方：
カルシトリオール  ３μｇ
無水ラクトース  ７０ｍｇ
マンニトール  １３．４ｍｇ
ＤＬ−α−トコフェロール    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．４ｍｇ
トゥイーン８０  ０．４ｍｇ
ポビドンＫ３０  ０．６ｍｇ
無水エタノール  適量
【０１１５】
調製方法は、以下のとおりである。
１）カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン８０を添加し、溶解させ、そしてポビドンＫ３０、ＤＬ−α−トコフェロールを添加して溶液を得た。
２）無水ラクトース、マンニトールを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ１で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合して、ウェット粒子を得た。
３）ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、３５〜４０℃で２ｈ乾燥させてドライ粒子を得た。
４）ドライ粒子を２０メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
【０１１６】
［試験例１］  トゥイーン８０のアルファカルシドールへの溶液中の安定性作用
トゥイーンを含有するアルファカルシドール溶液、およびトゥイーンを含有しないアルファカルシドール溶液をそれぞれ調製し、４０℃の条件下で置き、１ｈごとにサンプリングしてその前駆体物を検出した。
【０１１７】
【表１】
2020534365.tif 000002
【０１１８】
上記結果から分かるように、トゥイーン８０の添加により、アルファカルシドール溶液に対してアルファカルシドールの安定性を向上させると共に、溶液を調製し、溶液を押出機に徐々添加する過程において、より良い安定性を保持し、分解生成物の生成を抑制することができる。
【０１１９】
［試験例２］  界面活性剤の添加がアルファカルシトール錠剤の安定性への影響
実施例１〜５で得たアルファカルシトール錠剤の裸錠を、温度４０℃、相対湿度７５％ＲＨ条件下で、開放したままで置き、異なる日数の時間点でサンプリングし、その分解生成物の含有量を検出した。そのうち、実施例１において０．１ｍｇのトゥイーンを含有し、実施例２においてトゥイーンを添加せず、実施例３において０．２ｍｇトゥイーンを含有し、実施例４において０．１ｍｇのポリオキシエチレンステアレートを含有し、実施例５において０．１ｍｇのポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油を含有した。「Ｎ．Ｄ．」とは、「検出していない」ことを指す。本試験例において、分解生成物とは、アルファカルシドールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β−ジオール）を指す。
【０１２０】
【表２】
2020534365.tif 000003
【０１２１】
上記結果から分かるように、界面活性剤の添加は、アルファカルシトール錠剤の加速試験条件下での分解生成物１β型不純物の生成速度を抑制すると共に、アルファカルシトール錠剤の貯蔵安定性を向上させることができる。
【０１２２】
［試験例３］  界面活性剤の添加がカルシトリオール錠剤の安定性への影響
実施例１３〜１７で得たカルシトリオール錠剤の裸錠を、温度４０℃、相対湿度７５％ＲＨ条件下で、開放したままで置き、異なる日数の時間点でサンプリングし、分解生成物の含有量を検出した。そのうち、実施例１３において、合計０．４ｍｇのポリオキシエチレンステアレートとポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油の組合せを含有し、実施例１４において０．４ｍｇのポリオキシエチレンステアレートを含有し、実施例１５および実施例１７において０．４ｍｇのトゥイーンを含有し、実施例１６において界面活性剤を添加しなかった。「Ｎ．Ｄ．」とは、「検出していない」ことを指す。本試験例において、分解生成物とは、カルシトリオールの１β型不純物（化学名称（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１β，３β，２５−トリオール）を指す。
【０１２３】
【表３】
2020534365.tif 000004
【０１２４】
上記結果から分かるように、界面活性剤の添加は、カルシトリオール錠剤の加速試験条件下での分解生成物１β型不純物の生成速度を抑制すると共に、カルシトリオール錠剤の貯蔵安定性を向上させることができる。
【０１２５】
［試験例４］  アルファカルシトール錠剤の含有量均一性の比較試験
本試験例は、アルファカルシトール錠剤の調製プロセスを注目点として、異なる調製プロセスがアルファカルシトール錠剤における主薬の含有量均一性への影響をキーポイントとして考査した。
【０１２６】
【表４】
2020534365.tif 000005
【０１２７】
上記結果から分かるように、実施例１８は、等増分法を用いた従来ウェットプロセス造粒プロセスであり、実施例１９は、実施例１８よりも改良された高速せん断混合造粒法である。実施例１〜３において用いられた２軸技術造粒法により得られた錠剤の含有量均一性は、十分に中国薬局方の規定を満たし、且つ、上記２種のプロセスおよび機器により得られた錠剤よりも優れている。
【０１２８】
［試験例５］  混合時間の考査
最終製品の均一性への影響を回避するために、補助材料の混合均一性も考査する必要がある。処方量の充填剤、バインダー、酸化防止剤などを混合造粒機に投入して混合し、別途でマーカーを投入した。撹拌回転速度５ｒ／ｓ、せん断速度５ｒ／ｓ、混合時間３分間、５分間および８分間の条件下で、材料を均一に混合することができるか否かを考査した。材料を均一に混合することができるか否かについての考査は、ウェットプロセス混合造粒機の鍋体の５つの異なるサンプリング点のサンプルにおけるマーカーの含有量により判断され、最終、５分間混合した後、混合粉末における各サンプリング点におけるマーカーの含有量が均一であることを測定した。
【０１２９】
［試験例６］    押出温度の影響
ビタミンＤアナログ医薬自体の不安定な要素により、市販された製品における前駆体の含有量が高い。本発明の実験において、押出温度が最終製剤の含有量および安定性を直接的に影響することも見出した。本発明において、大量の実験により、２軸押出機の造粒温度を２０〜２５℃に制御するので、実施例１におけるアルファカルシトール錠剤における前駆体の含有量は、市販されたアルファカルシトール錠剤よりも著しく低下され、突出した効果を有することが検証されている。それと同時に、サンプルに対して安定性のロフトテストが行われることにより、０〜６ヶ月以内では、その前駆体の含有量は、依然として３％以下であることを見出した。
【０１３０】
【表５】
2020534365.tif 000006
【０１３１】
［試験例７］  ２軸押出造粒過程の制御
２軸押出造粒過程において、乾燥粉末の供給速度、湿潤剤の添加速度（即ち、蠕動ポンプの回転速度）および２軸スクリューの回転速度の三者同士の設定が互いに連携してこそ、適切なウェット粒子を調製ことができる。本発明において、異なるスクリューの回転速度および異なる湿潤剤の添加速度下で製品品質への影響を考査した。乾燥粉末の供給速度を１．０〜３ｋｇ／ｈｒ、蠕動ポンプの回転速度を２ｒｐｍ〜８ｒｐｍ、２軸スクリューの回転速度を１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍに調節し、固液比を７：１〜１１：１に調節し、８．５：１〜９：１であることが好ましい。この場合、得た粒子が均一であり、押出物の含有量が均一であることを測定した。上記回転速度が互いに連携することは、乾燥粉末及び溶液の押出機における滞在時間を１〜３分間に維持して最適な造粒効果を達成することができるためである。
【０１３２】
また、材料受取り時間も考査し、混合された材料をフィーダーに投入した。それと同時に、湿潤剤が蠕動ポンプによって押出機へ導入された後、１．５ｋｇ／ｈｒの供給速度、４．０ｒｐｍの液体添加速度および１５０ｒｐｍの２軸押出速度に応じて、押出物の調製を行い、開始後の２〜５分間に受け取った材料の含有量が相対的に高く、品質制御要求を満たさなかった。このような現象を起こした原因は、主に、初期の押出機における固液比を平衡状態に調節していないことである。押出開始５分間後の材料の含有量が正常であり、制御要求を満たしている。そのため、実際の操作過程において、５分間押し出された後に材料の受け取りを開始すべきである。
【０１３３】
［試験例８］  エルデカルシトール錠剤における酸化防止剤（没食子酸プロピルまたはＤＬ−α−トコフェロール）の投与量が前駆体の含有量への影響
試験方法は以下のとおりである。本発明の実施例６〜８における処方を例として、調製プロセスを基に変化することにより、本試験に用いられる試験例の錠剤を得た。そのうち、無水ラクトース、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムの投与量を一致に保持し、酸化防止剤を含まず、異なる投与量の没食子酸プロピルを含有し、異なる投与量のＤＬ−α−トコフェロールを含有する各々のエルデカルシトール錠剤を順に得た。温度４０℃、相対湿度７５％ＲＨ条件下で、各裸錠を開放したままで置き、２０日目の時間点でサンプリングし、分解生成物の含有量を検出した。
【０１３４】
【表６】
2020534365.tif 000007
【０１３５】
上記結果から分かるように、酸化防止剤が没食子酸プロピルまたはＤＬ−α−トコフェロールである場合、その投与量の増加に伴い、エルデカルシトール前駆体の含有量がだんだん低下し、前駆体を抑制する効果がより明らかである。これはアルファカルシドール、カルシトリオール錠剤である場合と異なり、後ろの両者における酸化防止剤、例えば没食子酸プロピルが、一定の投与量を超えるとそれぞれの前駆体の含有量に対して著しい作用がなく、対応する前駆体の含有量のバランスレベルにあるため、エルデカルシトールの前駆体が化学分子構造の空間配座での安定状況に関連する可能性があると推定されている。
【０１３６】
［試験例９］  アルファカルシトール錠剤、エルデカルシトール錠剤およびカルシトリオール錠剤を、遮蔽、室温下で１２ヶ月保存した後の対応する前駆体および分解生成物の測定
上述した２軸押出造粒法により調製された錠剤を、上記遮蔽、室温下で１２ヶ月保存する安定性試験条件は、市販された製品の包装、例えばアルミプラスチックブリスターパック下で、２５℃±２℃および６０％ＲＨ±５％ＲＨの環境下で１２ヶ月保存し、サンプリングし、関連データを検出するように選択されてもよい。
【０１３７】
【表７】
2020534365.tif 000008
【０１３８】
［試験例１０］  アルファカルシトール錠剤、エルデカルシトール錠剤およびカルシトリオール錠剤を遮蔽、室温下で１２ヶ月保存した後の対応する前駆体の含有量の測定
上述した流動床噴霧造粒法により調製された錠剤を、遮蔽、室温下で１２ヶ月保存する安定性試験条件は、市販された製品の包装、例えばアルミプラスチックブリスターパック下で、２５℃±２℃および６０％ＲＨ±５％ＲＨの環境下で１２ヶ月保存して、サンプリングし、関連データを検出するように選択されてもよい。
【０１３９】
【表８】
2020534365.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明は、２軸押出技術によりビタミンＤアナログ製剤を調製することで、薬剤の安定性を著しく向上させ、薬品の品質を大幅に改善することができる、ビタミンＤアナログ製剤およびその調製方法を提供する。
【国際調査報告】
2020534365.tif 000010
2020534365.tif 000011
2020534365.tif 000012
2020534365.tif 000013
2020534365.tif 000014