(57)【要約】本開示は、式(I)によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、E、および(B)は本明細書中に示されたとおりに定義される。本開示はまた、ALKの阻害に応答する状態または障害、例えばがんを処置するために使用するための式(I)の化合物も提供する。2020500194.tif 000104
2020500194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
2020500194.tif 000095
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
式中、
R1aおよびR1bは独立して、水素、C1〜6アルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択されるか；または
R1aおよびR1bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員の置換されてもよいシクロアルキルを形成するか；または
R1aおよびR1bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員のヘテロシクロを形成し；
R2aおよびR2bは独立して、水素、C1〜6アルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択されるか；または
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員のシクロアルキルを形成するか；または
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員のヘテロシクロを形成するか；または
R1bおよびR2bは一緒になって-X-であり；
Xは、-CH2-、-CH2CH2-、および-CH2CH2CH2-からなる群より選択され；
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、および置換されてもよい4〜8員のヘテロシクロからなる群より選択され；
R4は、水素、C1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され；
R5は、水素、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され；
R6は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜8員のヘテロシクロからなる群より選択され；
R7は、水素、-CF3、-NO2、および-CNからなる群より選択され；
Eは、炭素原子であり、かつ
2020500194.tif 000096
は二重結合であるか；または
Eは、-C(H)-であり、かつ
2020500194.tif 000097
は単結合であるか；または
Eは、窒素原子であり、かつ
2020500194.tif 000098
は単結合である。
【請求項２】
式II：
2020500194.tif 000099
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式III：
2020500194.tif 000100
を有する請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式IV：
2020500194.tif 000101
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式V：
2020500194.tif 000102
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
R1aおよびR1bが独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
R2aおよびR2bが独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
R1aおよびR2aがメチルでありかつR1bおよびR2bが水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
R1a、R1b、R2a、およびR2bがメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式VI：
2020500194.tif 000103
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Xが-CH2CH2-である、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
R3が、水素、C1〜4アルキル、および置換されてもよい4〜8員のヘテロシクロからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
(S)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
(R)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
3-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
(S)-3-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
(R)-3-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
3-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
3-((3R,5S)-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1,2,2,6,6-ペンタメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
3-((3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(メチル-d2)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
3-((3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(メチル-d3)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
3-((3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(メチル-d)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
3-((2S,6R)-2,6-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-((2S,6R)-1,2,6-トリメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル；および
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリルである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、または増殖性障害を有する患者に、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を含む、該患者を処置する方法。
【請求項１７】
前記患者ががんを有する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、表3のがんのうちのいずれか1つまたは複数より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんが、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺がん、横紋筋肉腫、乳がん、結腸直腸がん、食道扁平細胞がん、および腎細胞がんからなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または前記状態の処置に有用な第2の治療用物質の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、または増殖性障害の処置における使用のための、請求項15に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
がんの処置における使用のための、請求項21に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記がんが、表3のがんのうちのいずれか1つまたは複数より選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記がんが、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺がん、横紋筋肉腫、乳がん、結腸直腸がん、食道扁平細胞がん、および腎細胞がんからなる群より選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、または増殖性障害の処置における使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
がんの処置における使用のための、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
前記がんが、表3のがんのうちのいずれか1つまたは複数より選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
前記がんが、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺がん、横紋筋肉腫、乳がん、結腸直腸がん、食道扁平細胞がん、および腎細胞がんからなる群より選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項２９】
がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、または増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３０】
がんの処置のための請求項29に記載の使用。
【請求項３１】
前記がんが、表3のがんのうちのいずれか1つまたは複数より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項３２】
前記がんが、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺がん、横紋筋肉腫、乳がん、結腸直腸がん、食道扁平細胞がん、および腎細胞がんからなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項３３】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、または増殖性障害を有する患者に該化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するための使用説明書とを含む、キット。
【請求項３４】
前記患者ががんを有する、請求項33に記載のキット。
【請求項３５】
前記がんが、表3のがんのうちのいずれか1つまたは複数より選択される、請求項34に記載のキット。
【請求項３６】
前記がんが、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺がん、横紋筋肉腫、乳がん、結腸直腸がん、食道扁平細胞がん、および腎細胞がんからなる群より選択される、請求項34に記載のキット。
【請求項３７】
1つまたは複数の追加の治療用物質をさらに含む、請求項33〜36のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、未分化リンパ腫キナーゼ阻害物質、ならびに、未分化リンパ腫キナーゼの阻害が恩恵をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、造血系および非造血系の腫瘍における発がんに関連付けられている。神経芽細胞腫および神経膠芽腫において完全長ALK受容体タンパク質の異常な発現が報告されており、ALK融合タンパク質は未分化大細胞型リンパ腫で発現された。ALK融合タンパク質の研究はまたALK陽性悪性腫瘍を有する患者のための新規な治療的処置の可能性を高めている。Pulford et al., Cell. Mol. Life. Sci. 61:2939-2953 (2004)（非特許文献1）。
【０００３】
小分子ALK阻害物質は、がんを含む、ALKが役割を果たす疾患および状態の処置のための治療的可能性を有する。Roskoski, Pharmacological Research 68:68-94 (2013)（非特許文献2）。ALK阻害物質はU.S. 8,039,479（特許文献1）およびWO 2015/130014（特許文献2）に開示されている。
【０００４】
ALKの阻害に応答するがんおよび他の疾患を処置および/または予防するための新規な作用物質、例えば小分子に対する継続的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】U.S. 8,039,479
【特許文献２】WO 2015/130014
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Pulford et al., Cell. Mol. Life. Sci. 61:2939-2953 (2004)
【非特許文献２】Roskoski, Pharmacological Research 68:68-94 (2013)
【発明の概要】
【０００７】
1つの局面では、本開示は、集合的に「本開示の化合物」と呼ぶ、以下の式I〜IVのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。本開示の化合物は、ALK阻害物質であり、よってALKの阻害が恩恵をもたらす疾患または状態を処置または予防するのに有用である。
【０００８】
別の局面では、本開示は、それを必要とする対象に、例えばヒトに、本開示の化合物の治療有効量を投与することによって状態または疾患を処置するかまたは予防する方法を提供する。関心対象の疾患または状態はALKの阻害によって処置可能または予防可能であり、例えば、がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症である。また、望ましくない増殖細胞を特徴とする状態を発症する危険性のある対象に、本開示の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、対象におけるがんなどでの望ましくない増殖細胞の増殖を防止する方法も提供する。いくつかの態様では、本開示の化合物は、望ましくない細胞の増殖をそれらの細胞においてアポトーシスを誘導することによって減少し得る。
【０００９】
別の局面では、本開示は、少なくとも1つの本開示の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、対象におけるALKを阻害する方法を提供する。
【００１０】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
別の局面では、本開示は、ALKの分解が恩恵をもたらす疾患または状態、例えばがんの処置または予防における使用のための、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１２】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物(a)と、第2の治療用活性物質(b)と、任意で賦形剤および/または薬学的に許容される担体(c)とを含む、組成物を提供する。
【００１３】
別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんの処置または予防における使用のための本開示の化合物を提供する。
【００１４】
別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんを処置するための医薬の製造のための本開示の化合物の使用を提供する。
【００１５】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と、任意で、関心対象の疾患または状態の処置に有用な第2の治療用物質を含むパッケージングされた組成物と、疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための説明書を含む添付文書とを含む、キットを提供する。
【００１６】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００１７】
本開示のさらなる態様および利点は、以下の説明に部分的に記載されており、説明から導き出されるかまたは本開示の実施によって習得することができる。本開示の態様および利点は添付の特許請求の範囲で特に指し示す要素および組み合わせによって実現され達成される。
【００１８】
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも例示的および説明的なものに過ぎず、主張するとおりの発明の限定ではないと理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物番号8、12、19、および20がマウスでのKARPAS 299異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害することを示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本開示の化合物はALK阻害物質である。
【００２１】
1つの態様では、本開示の化合物は、式I：
2020500194.tif 000003
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
R1aおよびR1bは独立して、水素、C1〜6アルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択されるか；または
R1aおよびR1bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員の置換されてもよいシクロアルキルを形成するか；または
R1aおよびR1bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員のヘテロシクロを形成し；
R2aおよびR2bは独立して、水素、C1〜6アルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択されるか；または
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員のシクロアルキルを形成するか；または
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員のヘテロシクロを形成するか；または
R1bおよびR2bは一緒になって-X-であり、すなわち、R1bおよびR2bは一緒になって、それらが結合している炭素を連結基-X-を介して結合し；
Xは、-CH2-、-CH2CH2-、および-CH2CH2CH2-からなる群より選択され；
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、および置換されてもよい4〜8員のヘテロシクロからなる群より選択され；
R4は、水素、C1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され；
R5は、水素、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され；
R6は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜8員のヘテロシクロからなる群より選択され；
R7は、水素、-CF3、-NO2、および-CNからなる群より選択され；
Eは、炭素原子であり、かつ
2020500194.tif 000004
は二重結合であるか；または
Eは、-C(H)-であり、かつ
2020500194.tif 000005
は単結合であるか；または
Eは、窒素原子であり、かつ
2020500194.tif 000006
は単結合である。
【００２２】
別の態様では、本開示の化合物は、式II：
2020500194.tif 000007
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、E、および
2020500194.tif 000008
は、式Iに関連して定義されたとおりである。
【００２３】
別の態様では、本開示の化合物は、式III：
2020500194.tif 000009
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1a、R1b、R2a、R2b、およびR3は、式Iに関連して定義されたとおりである。
【００２４】
別の態様では、本開示の化合物は、式IV：
2020500194.tif 000010
を有する化合物によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1a、R1b、R2a、R2b、およびR3は、式Iに関連して定義されたとおりである。
【００２５】
別の態様では、本開示の化合物は、式V：
2020500194.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1a、R1b、R2a、R2b、およびR3は、式Iに関連して定義されたとおりである。
【００２６】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜Vのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1aおよびR1bは独立して、水素およびメチルからなる群より選択される。
【００２７】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜Vのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R2aおよびR2bは独立して、水素およびメチルからなる群より選択される。
【００２８】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜Vのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1aおよびR2aはメチルであり、かつR1bおよびR2bは水素である。
【００２９】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜Vのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1a、R1b、R2a、およびR2bはメチルである。
【００３０】
別の態様では、本開示の化合物は、式VI：
2020500194.tif 000012
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R3およびXは、式Iに関連して定義されたとおりである。別の態様では、Xは-CH2-である。別の態様では、Xは-CH2CH2-である。別の態様では、Xは-CH2CH2CH2-である。
【００３１】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R3は、水素、C1〜4アルキル、および置換されてもよい4〜8員のヘテロシクロからなる群より選択される。別の態様では、R3は水素である。別の態様では、R3はメチル(-CH2D、-CH2D、および-CD3を含む)である。別の態様では、R3は4〜6員のヘテロシクロ、例えば
2020500194.tif 000013
である。
【００３２】
別の態様では、本開示の化合物は、表1の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００３３】
【表１】
2020500194.tif 000014
2020500194.tif 000015
2020500194.tif 000016
【００３４】
本開示の化合物は、ALKを阻害し、様々な疾患および状態の処置または予防に有用である。特に、本開示の化合物は、ALKの阻害が恩恵をもたらす疾患または状態、例えばがんおよび増殖性疾患を処置するかまたは予防する方法に有用である。本開示の治療方法は、それを必要とする対象に本開示の化合物の治療有効量を投与する工程を含む。本方法は、本開示の化合物に加えて第2の治療用物質を対象へ投与する工程も包含する。第2の治療用物質は、それ必要とする対象が患っている疾患または状態を処置するのに有用であることが公知の薬物、例えば、特定のがんを処置するのに有用であることが公知の化学療法剤および/または放射線より選択される。
【００３５】
本開示の化合物の一部は、立体異性体、すなわち、光学異性体および配座異性体(またはコンホーマー)および互変異性体を含む、原子の空間的配置のみが異なる異性体として存在し得る。開示は、純粋な個々の立体異性体調製物およびそれぞれの濃縮調製物としての両方のすべての立体異性体、ならびにそのような立体異性体のラセミ混合物と当業者に周知の方法に従って分離し得る個々のジアステレオ異性体および鏡像異性体との両方を含む。
【００３６】
本明細書において使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみ異なる個々の分子のすべての異性体に対する総称である。これは、鏡像異性体と、互いの鏡像ではない複数のキラル中心を備えた化合物の異性体(ジアステレオ異性体)とを含む。
【００３７】
「キラル中心」または「不斉炭素原子」という用語は4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００３８】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、その鏡像には重ね合わせることができず、故に鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させかつその鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させた場合に光学的に活性になる分子を指す。
【００３９】
「ラセミの」または「ラセミ体」という用語は等量の鏡像異性体の混合物であって光学的に不活性な混合物を指す。
【００４０】
「絶対配置」という用語は、キラルな分子実体(または基)の原子の空間的配置およびその立体化学的記述、例えばRまたはSを指す。
【００４１】
明細書で用いられる立体化学用語および慣行は、別途示されていない限りPure & Appl. Chem 68:2193 (1996)に記載のものと同じ意味である。
【００４２】
「鏡像異性体過剰率」または「ee」という用語は、他方に比べて一方の鏡像異性体がどれだけ存在するかの尺度を指す。RおよびS鏡像異性体の混合物については、パーセント鏡像異性体過剰率は|R-S|*100として規定され、式中、RおよびSはR+S=1となる混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモルまたは重量分率である。キラル物質の旋光度を知った上で、パーセント鏡像異性体過剰率は([α]obs/[α]max)*100として規定され、式中、[α]obsは鏡像異性体の混合物の旋光度であり、[α]maxは純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像異性体過剰率の決定はNMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、または光学偏光法を含む様々な分析技術を用いて可能である。
【００４３】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュア」という用語は、すべての分子(検出限界内での)が同一のキラル特性を有するキラル物質のサンプルを指す。
【００４４】
「鏡像異性的に濃縮された」または「エナンチオ濃縮された(enantioenriched)」という用語は、鏡像異性体比が50:50より大きいキラル物質のサンプルを指す。鏡像異性的に濃縮された化合物は鏡像異性的に純粋であり得る。
【００４５】
本開示は、1つまたは複数の原子を異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることによって同位体標識された、すなわち放射性標識された本開示の化合物をいずれも包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えば2H(または重水素(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Cl、例えば、2H、3H、および13Cを含む。1つの態様では、本開示の化合物内の位置にある原子の一部が置き換えられている、すなわち、本開示の化合物は、ある位置で、異なる原子質量または質量数を有する原子が富化されている。1つの態様では、原子の少なくとも約1％が、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている。別の態様では、原子の少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約100％が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている。例えば、式I〜VIのいずれか1つのR3がメチルである場合、そのメチル上の水素原子のうちの1、2、または3個が重水素で置き換えられてそれぞれ-CH2D、-CHD2、または-CD3が得られ得る。同位体で標識された本開示の化合物は当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【００４６】
本開示の化合物の塩、水和物、および溶媒和物も、本明細書に開示される方法において使用することができる。本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の塩または双性イオン形態を意味する。本開示の化合物の塩は、本化合物の最終単離および精製中に調製してもよく、本化合物と好適なカチオンを有する酸とを反応させることで別途調製してもよい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩でありうる。薬学的に許容される塩を形成するために使用可能な酸の例としては硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。本開示の化合物の塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセリンリン酸塩、0.5硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられるがそれらに限定されない。さらに、本開示の化合物中に存在する使用可能なアミノ基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル; 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル; 塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル; ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。上記に照らせば、本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、本開示の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物を含むように意図されている。
【００４７】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、したがって薬理学的等価物として機能しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在してもよく、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。
【００４８】
溶媒和物の1つの種類は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はvan Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒(有機溶媒、水、またはその混合物)を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えばろ過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【００４９】
本開示は、阻害が有益な効果を有する様々な疾患および状態の処置のためのALKの阻害物質として本開示の化合物を提供する。本開示の化合物は、典型的には、ALKに対する結合親和性(IC50)が100μM未満、例えば、約50μM未満、約25μM未満、および約5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、約0.1μM未満、約0.05μM未満、約0.01μM未満、約0.005μM未満、または約0.001μM未満である。1つの態様では、本開示は、それを必要とする対象に本開示の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、ALKの阻害が恩恵をもたらす疾患または状態に罹患している対象を処置する方法に関する。
【００５０】
本開示の化合物はALK阻害物質であるため、ALKによって仲介される多くの疾患および状態がこれらの化合物を用いることによって処置することができる。よって本開示は、概して、ALKまたはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害に応答する状態または障害に罹患するかまたは罹患する危険性のある動物、例えばヒト患者における該状態または該障害を処置するための方法に指向しており、該方法は、1つまたは複数の本開示の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む。
【００５１】
本開示は、その必要のある動物におけるALKまたはそのアイソフォームもしくは変異体を阻害する方法にさらに指向しており、該方法は、少なくとも1つの本開示の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む。
【００５２】
本開示の方法はニート化合物としてまたは薬学的組成物として本開示の化合物を投与することによって達成することができる。本開示の化合物の薬学的組成物またはニート化合物の投与は関心対象の疾患または状態の期間中にわたってまたは発症後に実施することができる。典型的には、薬学的組成物は無菌であり、投与されると有害反応を引き起こすであろう毒性、発がん性、または変異原性化合物を含有していない。
【００５３】
本開示の化合物と、任意で、ALKまたはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害が恩恵をもたらす疾患および状態の処置に有用な別々にまたは一緒に包装された第2の治療用物質と、これらの活性物質を用いるための使用説明書を有する添付文書とを含む、キットがさらに提供される。
【００５４】
1つの態様では、本開示の化合物は、ALKタンパク質の阻害が恩恵をもたらす疾患または状態の処置に有用な第2の治療用物質と共に投与される。第2の治療用物質は本開示の化合物とは異なる。本開示の化合物および第2の治療用物質は所望の効果を達成するために同時にまたは連続的に投与することができる。さらに、本開示の化合物および第2の治療用物質は単一の組成物または2つの別々の組成物から投与することができる。
【００５５】
第2の治療用物質はその所望の治療効果を提供する量で投与される。各第2の治療用物質の効果的な用量範囲は当技術分野において公知であり、第2の治療用物質はそのような確立された範囲内でそれを必要とする対象に投与される。
【００５６】
本開示の化合物および第2の治療用物質は、単一の単位用量として一緒に、または複数の単位用量として別々に投与することができ、ここで、本開示の化合物は第2の治療用物質の前に投与されるかまたはその逆である。1つまたは複数の用量の本開示の化合物および/または1つまたは複数の用量の第2の治療用物質を投与することができる。本開示の化合物はしたがって1つまたは複数の第2の治療用物質、例えば、非限定的には抗がん剤と共に用いることができる。
【００５７】
本開示の方法によって処置可能な疾患および状態はがんおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、ならびにウイルス感染症を非限定的に含む。1つの態様では、本開示の方法によって処置可能な疾患および状態はがん、慢性自己免疫障害、炎症状態、または増殖性障害である。1つの態様では、ヒト患者は本開示の化合物または本開示の化合物を含む薬学的組成物で処置され、ここで該化合物は患者においてALKを阻害するのに十分な量で投与される。
【００５８】
一態様では、本開示の化合物によって処置または予防される疾患はがんである。別の局面では、本開示は、それを必要とする対象に本開示の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、該対象においてがんを処置または予防する方法を提供する。特定の機構に限定されるものではないが、いくつかの態様では、本開示の化合物はALKを阻害することでがんを処置または予防することができる。処置可能ながんの例としては、表3のがんのうちのいずれか1つまたは複数が挙げられるがそれらに限定されない。
【００５９】
【表３】
2020500194.tif 000017
2020500194.tif 000018
2020500194.tif 000019
【００６０】
別の態様では、がんは、白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、および混合型白血病(MLL)より選択される白血病である。別の態様では、がんはNUT正中線がんである。別の態様では、がんは多発性骨髄腫である。別の態様では、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の態様では、がんは神経芽腫である。別の態様では、がんはバーキットリンパ腫である。別の態様では、がんは子宮頸がんである。別の態様では、がんは食道がんである。別の態様では、がんは卵巣がんである。別の態様では、がんは結腸直腸がんである。別の態様では、がんは前立腺がんである。別の態様では、がんは乳がんである。
【００６１】
別の態様では、がんは未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺がん、および横紋筋肉腫である。
【００６２】
別の態様では、がんは乳がん、結腸直腸がん、食道扁平細胞がん、および腎細胞がんである。
【００６３】
別の態様では、本開示は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、および声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群などであるがそれらに限定されない良性増殖性障害を処置する方法を提供する。
【００６４】
また、本開示の化合物は、そのような処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの本化合物の有効量の投与によって、感染性および非感染性の炎症事象ならびに自己免疫疾患および他の炎症性疾患を処置することもできる。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置される自己免疫性および炎症性の疾患、障害、および症候群の例としては、骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植臓器超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性状態および自己免疫性血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流障害などの)、ならびにグレーブス病が挙げられる。
【００６５】
別の態様では、本開示は、そのような処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの本開示の化合物の有効量の投与によって、LPS誘発性エンドトキシンショックおよび/または細菌性敗血症などの全身性炎症反応症候群を処置する方法を提供する。
【００６６】
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症およびウイルス疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置されるウイルス感染症およびウイルス疾患の例としては、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスを含むがそれらに限定されないエピソームベースのDNAウイルスが挙げられる。
【００６７】
別の態様では、本開示は、そのような治療を必要とする対象に本開示の化合物の治療有効量を投与することによって、上記の疾患、特にがん、炎症性疾患、および/またはウイルス性疾患においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および/またはアポトーシスを調節する治療方法を提供する。
【００６８】
別の態様では、本開示は、細胞と本開示の化合物とを接触させることによって内在性プロモーター活性または異種プロモーター活性を制御する方法を提供する。
【００６９】
本開示の方法では、通常は薬学的慣行に従って製剤化される本開示の化合物の治療有効量が、それを必要とするヒトに投与される。そのような処置が必要であるか否かは、個々の場合に依存し、存在する徴候、症状、および/または機能不全、特定の徴候、症状、および/または機能不全を発症させる危険性などの要因を考慮に入れた医学的評価(診断)を前提とする。
【００７０】
本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、例えば経口投与、頬側投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、腰椎穿刺による大槽内もしくはくも膜下腔内投与、経尿道投与、経鼻投与、経皮(percutaneous)投与、すなわち経皮(transdermal)投与、または非経口投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠内投与、皮内投与、乳腺内投与、腹腔内投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、眼球後投与、肺内注射、および/もしくは特定部位における外科移植を含む)によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
【００７１】
薬学的組成物は、所期の目的を実現するために有効な量で本開示の化合物が投与される、薬学的組成物を含む。正確な製剤化、投与経路、および投与量は、診断される状態または疾患を考慮して個々の医師が決定する。治療効果を維持するために十分な本開示の化合物のレベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。
【００７２】
本開示の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養液中または実験動物中での標準的な薬学的手順、例えば、動物中で毒性を引き起こさない最高用量と規定される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果(例えば腫瘍成長の阻害)との用量比を治療指数とする。投与量は、使用する剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。治療有効量の決定は、特に本明細書に示される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７３】
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および体調に応じて異なり、最終的には主治医が決定する。所望の治療効果を維持するために十分なALK阻害物質の血漿中レベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。所望の用量を、単一用量で、または適切な間隔で投与される複数用量として、例えば1日当たり1分割用量(subdose)、2分割用量、3分割用量、4分割用量、もしくはそれ以上の分割用量として、好都合に投与することができる。多くの場合、複数用量が望ましいかまたは必要である。例えば、本開示の化合物を以下の頻度で投与することができる: 4用量を1日当たり1用量として4日間隔で送達(q4d×4); 4用量を1日当たり1用量として3日間隔で送達(q3d×4); 1日当たり1用量を5日間隔で送達(qd×5); 週当たり1用量を3週間(qwk3); 毎日1用量を5日間、2日休止、さらに毎日1用量を5日間(5/2/5); または状況に適するように決定される任意の投与レジメン。
【００７４】
本開示の方法において使用される本開示の化合物は、1用量当たり約0.005〜約500ミリグラム、1用量当たり約0.05〜約250ミリグラム、または1用量当たり約0.5〜約100ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は、1用量当たり約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、または500ミリグラムの量で投与することができ、これは0.005〜500ミリグラムの間のすべての量を含む。
【００７５】
本開示の化合物を含む組成物、または該組成物を含む組成物の投与量は、約1ng/kg〜約200mg/kg、約1μg/kg〜約100mg/kg、または約1mg/kg〜約50mg/kgでありうる。組成物の投与量は、約1μg/kgを含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。組成物の投与量は、約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、またはそれ以上を含むがそれらに限定されない任意の投与量でありうる。上記投与量は平均的な場合の例示であるが、個々の例では、それよりも多いまたは少ない投与量が相応であることがあり、そのような例は本開示の範囲内である。実際には、医師が、個々の対象、すなわち個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、投与レジメンは、特定の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なりうる。
【００７６】
上記のとおりに、本開示の化合物を第2の治療用有効物質との組み合わせで投与することができる。いくつかの態様では、第2の治療用物質はエピジェネティック薬である。本明細書において使用される「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療用物質を意味する。エピジェネティック制御因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害物質としてはボリノスタットが挙げられるがそれに限定されない。
【００７７】
別の態様では、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤と本開示の化合物とを組み合わせることができる。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な治療および抗がん剤の例としては、手術、放射線療法(例えばγ線、中性子線療法、電子線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体)、内分泌療法、生体応答修飾物質(例えばインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法および寒冷療法、任意の有害作用を減弱させる剤(例えば制吐薬)、ならびに任意の他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【００７８】
抗増殖化合物の例としては、アロマターゼ阻害物質; 抗エストロゲン剤; 抗アンドロゲン剤; ゴナドレリンアゴニスト; トポイソメラーゼI阻害物質; トポイソメラーゼII阻害物質; 微小管活性剤; アルキル化剤; レチノイド、カロテノイド、もしくはトコフェロール; シクロオキシゲナーゼ阻害物質; MMP阻害物質; mTOR阻害物質; 代謝拮抗剤; プラチン化合物; メチオニンアミノペプチダーゼ阻害物質; ビスホスホネート; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害物質; Ras発がんアイソフォーム阻害物質; テロメラーゼ阻害物質; プロテアソーム阻害物質; 血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物; Flt-3阻害物質; Hsp90阻害物質; キネシンスピンドルタンパク質阻害物質; MEK阻害物質; 抗腫瘍抗生物質; ニトロソウレア; タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられるがそれらに限定されない。
【００７９】
非限定的で例示的なアロマターゼ阻害物質としては、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタンなどのステロイド、ならびにアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールなどの非ステロイドが挙げられるがそれらに限定されない。
【００８０】
非限定的な抗エストロゲン剤としてはタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が挙げられるがそれらに限定されない。抗アンドロゲン剤としてはビカルタミドが挙げられるがそれに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとしてはアバレリックス、ゴセレリン、およびゴセレリンアセテートが挙げられるがそれらに限定されない。
【００８１】
例示的なトポイソメラーゼI阻害物質としては、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子カンプトテシン結合体PNU-166148が挙げられるがそれらに限定されない。トポイソメラーゼII阻害物質としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシンなどのアントラサイクリン; ミトキサントロンおよびロソキサントロンなどのアントラキノン; ならびにエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシンが挙げられるがそれらに限定されない。
【００８２】
微小管活性剤としては微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害物質が挙げられ、これらはパクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン; ビンブラスチン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、およびビンクリスチンサルフェート、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド; ディスコデルモリド; コルヒチンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体を含むがそれらに限定されない。
【００８３】
例示的で非限定的なアルキル化剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ならびにカルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
【００８４】
例示的で非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害物質としては、Cox-2阻害物質、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【００８５】
例示的で非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質(「MMP阻害物質」)としては、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害物質、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B、およびAAJ996が挙げられる。
【００８６】
例示的で非限定的なmTOR阻害物質としては、哺乳類のラパマイシンの標的(mTOR)を阻害しかつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、CCI-779、およびABT578が挙げられる。
【００８７】
例示的で非限定的な代謝拮抗剤としては、5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられる。
【００８８】
例示的で非限定的なプラチン化合物としてはカルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【００８９】
例示的で非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害物質としてはベンガミドまたはその誘導体、およびPPI-2458が挙げられる。
【００９０】
例示的で非限定的なビスホスホネートとしては、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が挙げられる。
【００９１】
例示的で非限定的な抗増殖性抗体としては、トラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PR064553、および2C4が挙げられる。「抗体」という用語は、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全抗体から形成される多重特異性抗体、および、所望の生物活性を示す限りにおいて抗体断片を含む。
【００９２】
例示的で非限定的なヘパラナーゼ阻害物質としては、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばPI-88およびOGT2115が挙げられる。
【００９３】
本明細書において使用される、H-Ras、K-Ras、またはN-Rasなどの「Ras発がんアイソフォーム阻害物質」という用語は、Rasの発がん活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質、例えばL-744832、DK8G557、ティピファニブ、およびロナファーニブを意味する。
【００９４】
例示的で非限定的なテロメラーゼ阻害物質としては、テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンが挙げられる。
【００９５】
例示的で非限定的なプロテアソーム阻害物質としては、ボルテゾミブを含むがそれに限定されない、プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物が挙げられる。
【００９６】
本明細書において使用される、「血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物」という語句は、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害物質; インターフェロン、Ι-β-D-アラビノフラノシルシトシン(ara-c)、およびブスルファン; ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低減する、または阻害する化合物であるALK阻害物質を含む。
【００９７】
例示的で非限定的なFlt-3阻害物質としては、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248、およびMLN518が挙げられる。
【００９８】
例示的で非限定的なHSP90阻害物質としては、HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物; あるいは、ユビキチンプロテアソーム経路を通じてHSP90クライアントタンパク質を分解、標的とする、低減する、または阻害する化合物が挙げられる。HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特に、HSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体である17-アリルアミノ, 17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG); 他のゲルダナマイシン関連化合物; ラディシコール、およびHDAC阻害物質である。
【００９９】
本明細書において使用される、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、タンパク質チロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはスレオニンキナーゼ阻害物質、あるいは脂質キナーゼ阻害物質、例えば、(a) 血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、SUlOl、SU6668、およびGFB-111; (b) 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物; (c) インスリン様増殖因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばIGF-IRの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物; (d) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、あるいはエフリンB4阻害物質; (e) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物; (f) Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物; (g) Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; (h) c-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; (i) c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばBcr-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブもしくはニロチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; またはダサチニブ; (j) タンパク質キナーゼC(PKC)、およびRafセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPKファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリンなどの米国特許第5,093,330号に開示されたスタウロスポリン誘導体; さらなる化合物の例としてはUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン; イルモホシン; RO 318220およびRO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; イソキノリン化合物; ファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質; PD184352もしくはQAN697、またはAT7519が挙げられる; (k) タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート、またはチロホスチンA23/RG-50810; AG 99; チロホスチンAG 213; チロホスチンAG 1748; チロホスチンAG 490; チロホスチンB44; チロホスチンB44(+)鏡像異性体; チロホスチンAG 555; AG 494; チロホスチンAG 556、AG957、およびアダフォスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダフォスチン)などのチロホスチン; (1) 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼのファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばCP 358774、ZD 1839、ZM 105180; トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、およびE7.6.3、ならびに7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体; ならびに、(m) c-Met受容体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物が挙げられる。
【０１００】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する例示的な化合物としてはホスファターゼ1阻害物質、ホスファターゼ2A阻害物質、またはCDC25阻害物質、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。
【０１０１】
さらなる抗血管新生化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない活性について別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイドおよびTNP-470が挙げられる。
【０１０２】
その1つまたは複数が本ALK阻害物質との組み合わせで使用可能である、さらなる非限定的で例示的な化学療法化合物としては、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、PKC412、6-メルカプトプリン(6-MP)、フルダラビンリン酸エステル、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンスクシネート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン(macugon); FLT-4阻害物質、FLT-3阻害物質、VEGFR-2 IgGI抗体、RPI 4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および/またはアンタゴニスト、リンホカインまたはインターフェロンなどの生体応答修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA、ならびにsiRNAが挙げられる。
【０１０３】
その1つまたは複数がやはり本ALK阻害物質と組み合わせ可能である、第2の治療用物質の他の例としては、アルツハイマー病用処置薬、例えばドネペジルおよびリバスチグミン; パーキンソン病用処置薬、例えばL-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、およびアマンタジン; 多発性硬化症(MS)を処置するための剤、例えばβインターフェロン(例えばAVONEX(登録商標)およびREBIF(登録商標))、グラチラマーアセテート、ならびにミトキサントロン; 喘息用処置薬、例えばアルブテロールおよびモンテルカスト; 統合失調症を処置するための剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール; 抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン; 免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン; 神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害物質、MAO阻害物質、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病薬; 心血管疾患を処置するための剤、例えばβ遮断薬、ACE阻害物質、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはスタチン; 肝疾患を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤; 血液障害を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、または増殖因子; あるいは免疫不全障害を処置するための剤、例えばγグロブリンが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０４】
その1つまたは複数が本開示の化合物との組み合わせで使用可能である、上記の第2の治療有効物質は、当技術分野において記載されたとおりに調製および投与される。
【０１０５】
通常、本開示の化合物は、所期の投与経路および標準的な薬学的慣行に関して選択される薬学的担体との混合物として投与される。本開示に従って使用される薬学的組成物は、本開示の化合物の加工を容易にする、賦形剤および/または補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来のやり方で製剤化される。
【０１０６】
これらの薬学的組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥の過程によって製造することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本開示の化合物の治療有効量を経口投与する場合、組成物は通常、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、またはエリキシル剤の形態である。組成物は、錠剤形態で投与される場合、ゼラチンまたは助剤などの固体担体をさらに含んでもよい。錠剤、カプセル剤、および散剤は約0.01%〜約95%、好ましくは約1%〜約50%の本開示の化合物を含む。液体形態で投与される場合、水、石油、または動物起源もしくは植物起源の油などの液体担体を加えてもよい。組成物の液体形態は、生理食塩水、ブドウ糖溶液もしくは他の糖類の溶液、またはグリコールをさらに含んでもよい。組成物は、液体形態で投与される場合、約0.1重量%〜約90重量%、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本開示の化合物を含む。
【０１０７】
本開示の化合物の治療有効量を静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射により投与する場合、組成物は、非経口的に許容されるパイロジェンフリー水溶液剤の形態である。pH、等張性、安定性などを考慮した、そのような非経口的に許容される溶液剤の調製は、当技術分野における技能の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射に好ましい組成物は通常、等張性ビヒクルを含む。
【０１０８】
本開示の化合物と当技術分野において周知の薬学的に許容される担体とを容易に組み合わせることができる。一態様では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物が提供される。標準的な薬学的担体はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。そのような担体によって、有効物質を、処置される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することが可能になる。経口用の薬学的製剤は、本開示の化合物を固体賦形剤に加え、任意で、得られた混合物を粉砕し、好適な補助剤を所望であれば加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては例えば充填剤およびセルロース調製物が挙げられる。所望であれば崩壊剤を加えてもよい。
【０１０９】
本開示の化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加された保存料と共に、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの配合剤を含むことができる。
【０１１０】
非経口投与用の薬学的組成物としては、水溶性形態の有効物質の水溶液剤が挙げられる。さらに、本開示の化合物の懸濁液剤を、適切な注射用油性懸濁液剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては脂肪油または合成脂肪酸エステルが挙げられる。注射用水性懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を増大させる物質を含んでもよい。懸濁液剤は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増大させかつ高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含んでもよい。あるいは、本組成物は、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に再構成される粉末形態であってもよい。
【０１１１】
本開示の化合物を、例えば従来の坐薬基剤を含む坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。既に記載の製剤以外に、本開示の化合物をデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植(例えば皮下もしくは筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与可能である。したがって、例えば、本開示の化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて(例えば許容される油中の乳剤として)、またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０１１２】
特に、本開示の化合物を、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含む錠剤の形態で、または単独でのもしくは賦形剤との混合物としてのカプセル剤もしくは膣坐薬として、または香味料もしくは着色料を含むエリキシル剤もしくは懸濁液剤の形態で、経口投与、頬側投与、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本開示の化合物を非経口注射、例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、または冠内注射することもできる。非経口投与では、本開示の化合物は通常、滅菌水溶液剤の形態で使用され、滅菌水溶液剤は、該溶液剤を血液と等張性にするための他の物質、例えば塩、またはマンニトールもしくはブドウ糖などの単糖を含みうる。
【０１１３】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供し、該化合物または組成物は、本開示の方法を実施するためのその使用を促進するように包装されている。一態様では、キットは、密封ボトルまたは密封容器などの容器中に包装された本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含み、本開示の方法を実施するための該化合物または組成物の使用が記載されたラベルが、容器に添付されているかまたはキットに含まれる。一態様では、該化合物または組成物は単位剤形中に包装されている。キットは、所期の投与経路に従って該組成物を投与するために好適な装置をさらに含みうる。
【０１１４】
「ALKの阻害が有益性を示す疾患または状態」という用語は、ALKが例えば疾患または状態の発症、進行、発現に重要または必要である疾患または状態、あるいはALK阻害物質によって処置されることが知られている疾患または状態に関する。そのような状態の例としては、がん、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、およびウイルス感染症が挙げられるがそれらに限定されない。当業者であれば、任意の特定の細胞型について、ALK阻害物質が媒介する疾患または状態をある化合物が処置するか否かを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用可能なアッセイによって容易に判定することができる。「未分化リンパ腫キナーゼ」または「ALK」という用語はALKのアイソフォームもしくは変異体を含む。
【０１１５】
「第2の治療用物質」という用語は、本開示の化合物とは異なりかつ関心対象の疾患または状態を処置することが知られている、治療用物質を意味する。例えば、関心対象の疾患または状態ががんである場合、第2の治療用物質は、例えばタキソールのような公知の化学療法薬、または放射線でありうる。
【０１１６】
「疾患」または「状態」という用語は、概して病的状態または病的機能であると見なされ、かつ特定の徴候、症状、および/または機能不全の形態で顕在化しうる、擾乱および/または異常を意味する。以下に示すように、本開示の化合物は、ALK阻害物質であり、ALKの阻害が有益性を示す疾患および状態を処置または予防することに使用可能である。
【０１１７】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、疾患もしくは状態、および/またはそれに関連する症状を排除すること、減少させること、または寛解させることを意味する。疾患または状態を処置することは、疾患、状態、またはそれに関連する症状を完全に除去することを否定するものではないが、そのことを必ず伴うものではない。「処置する」という用語および同義語は、そのような処置を必要とする対象に本開示の化合物の治療有効量を投与することを想定する。例えば症状を抑制するために、処置を症状に適応させることができる。処置は短期間行われてもよく、中期間適応させてもよく、例えば維持療法の範囲内で長期処置であってもよい。
【０１１８】
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患もしくは状態および/またはそれに付随する症状の発症を予防するか、あるいは対象が疾患に罹患することを予防する方法を意味する。本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を遅延させること、ならびに対象が疾患に罹患する危険性を減少させることも含む。「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、「予防的処置」を含むことができ、予防的処置とは、疾患もしくは状態を有していないが、疾患もしくは状態の再発または疾患もしくは状態の再現の危険性があるかまたはそれが容易である対象において、疾患もしくは状態の再発の可能性を減少させるか、または既に管理された疾患もしくは状態の再現の可能性を減少させることを意味する。
【０１１９】
本明細書において使用される「治療有効量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される際に、それを必要とする個体に関心対象の状態または疾患の処置用の有効成分を有効に送達するために十分な、有効成分の量を意味する。がんまたは他の増殖性障害の場合、治療有効量の作用物質は、望ましくない細胞増殖を減少させ(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); がん細胞の数を減少させ; 腫瘍のサイズを減少させ; 末梢臓器中へのがん細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍成長をある程度阻害し; かつ/または、がんに関連する1つもしくは複数の症状をある程度緩和することができる。投与される化合物または組成物は、既存のがん細胞の増殖を予防しかつ/またはそれを死滅させる限りにおいて、細胞増殖抑制性および/または細胞毒性でありうる。
【０１２０】
「容器」という用語は、薬品の保管、輸送、分注、および/または取り扱いに好適な任意の収容部および閉鎖部を意味する。
【０１２１】
「挿入物」という用語は、薬品に添付される情報を意味し、この情報は、どのようにして薬品を投与するかに関する記述を、医師、薬剤師、および患者が薬品の使用に関して情報を得た上での決定を行うことを可能にするために必要な安全性および有効性データと共に示す。一般に、添付文書は薬品用の「ラベル」と見なされる。
【０１２２】
「同時期投与」、「組み合わせで投与される」、「同時投与」、および同様の語句は、処置される対象に2つまたはそれ以上の作用物質が同時期に投与されることを意味する。「同時期に」とは、各作用物質が同時投与されるか、または異なる時点にて任意の順序で順次投与されることを意味する。しかし、同時投与されない場合、これらの作用物質は、所望の治療効果を与えるために順次かつ十分に短い時間間隔で個体に投与されるように、かつ、協調して作用しうるように意図されている。例えば、本開示の化合物を、第2の治療用物質と同時に投与するか、または第2の治療用物質と異なる時点にて任意の順序で順次投与することができる。本開示の化合物および第2の治療用物質を、任意の適切な形態および任意の好適な経路で別々に投与することができる。本開示の化合物および第2の治療用物質が同時期に投与されない場合、それらはそれを必要とする対象に任意の順序で投与可能であるものと理解される。例えば、本開示の化合物の投与を、それを必要とする個体に対して、第2の治療用物質の処置モダリティー(例えば放射線療法)の実行の前に(例えば5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、もしくは12週間前に)、それと同時に、またはその後に(例えば5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、もしくは12週間後に)行うことができる。様々な態様では、本開示の化合物および第2の治療用物質は1分間空けて、10分間空けて、30分間空けて、1時間未満の時間空けて、1時間空けて、1時間〜2時間空けて、2時間〜3時間空けて、3時間〜4時間空けて、4時間〜5時間空けて、5時間〜6時間空けて、6時間〜7時間空けて、7時間〜8時間空けて、8時間〜9時間空けて、9時間〜10時間空けて、10時間〜11時間空けて、11時間〜12時間空けて、24時間以下の時間空けて、または48時間以下の時間空けて投与される。一態様では、併用療法の成分は約1分〜約24時間空けて投与される。
【０１２３】
本開示の記述(特に特許請求の範囲中での)における「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」という用語、および同様の指示語の使用は、別途指示がない限り、単数および複数の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別途指示がない限り、該範囲内のそれぞれの値に個々に言及する簡略的な方法として使用されるようにのみ意図されており、それぞれの値は、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み入れられる。本明細書において示される、あらゆる例、または例示用の言辞(例えば「などの」)の使用は、本開示をよりよく例示するように意図されており、別途特許請求されない限り、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言辞も、特許請求されない任意の要素が本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０１２４】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9〜11を意味する。
【０１２５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを意味する。
【０１２６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は-NO2を意味する。
【０１２７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は-CNを意味する。
【０１２８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は-OHを意味する。
【０１２９】
本開示において、単独でまたは他の基の一部として用いられる「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含有する非置換直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちC1〜12アルキル、または指定した炭素原子数のもの、例えばC1アルキル、例えばメチル、C2アルキル、例えばエチル、C3アルキル、例えばプロピルまたはイソプロピル、C1〜3アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル、などを指す。1つの態様では、アルキルはC1〜6アルキルである。別の態様では、アルキルはC1〜4アルキルである。別の態様では、アルキル基は部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基についての１つまたは複数の水素原子は重水素原子で置き換えられる。非限定的で例示的なC1〜12アルキル基はメチル(-CH2D、-CHD2、および-CD3を含む)、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む。例示的なC1〜4アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルである。
【０１３０】
本開示において、単独でまたは他の基の一部として用いられる「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する1または2個の環を含有する飽和および部分不飽和(1または2個の二重結合を含有する)環状脂肪族炭化水素、すなわちC3〜12シクロアルキル、または指定した炭素数のものを指す。1つの態様では、シクロアルキル基は環を2個有する。1つの態様では、シクロアルキル基は環を1個有する。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基より選ばれる。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基より選ばれる。非限定的で例示的なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含む。
【０１３１】
本開示において、単独でまたは他の基の一部として本明細書において用いられる「置換されてもよいシクロアルキル」という用語は、上記で定義されるとおりのシクロアルキルが、非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されていることを意味する。非限定的で例示的な置換されてもよいシクロアルキル基は、
2020500194.tif 000020
を含む。
【０１３２】
本開示において、単独でまたは他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロ」という用語は、3〜14個の環員を有する1、2、または3個の環を含有する飽和および部分不飽和、例えば1または2個の二重結合を含有する環式基、すなわち3〜14員のヘテロシクロを指し、ここで環のうちの1つの少なくとも1個の炭素原子はヘテロ原子で置き換えられている。各ヘテロ原子は独立して、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、ならびに/または酸化されるかまたは四級化されてもよい窒素原子からなる群より選択される。「ヘテロシクロ」という用語は、環の-CH2-が-C(=0)-で置き換えられた基、例えば、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基およびβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、ε-ラクタム、およびピペラジン-2-オンなどの環状アミド基を含むことを意味する。1つの態様では、ヘテロシクロ基は1個の環と1または2個の酸素および/または窒素原子とを含有する3〜8員の環式基である。1つの態様では、ヘテロシクロ基は1個の環と1または2個の酸素および/または窒素原子とを含有する4、5、または6員の環式基である。別の態様では、ヘテロシクロ基は1個の環と1個の酸素または窒素原子とを含有する4または6員の環式基である。別の態様では、ヘテロシクロ基は2個の環と1または2個の窒素原子とを含有する7または10員の二環式基である。ヘテロシクロは任意の利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に任意で連結することができる。非限定的で例示的ヘテロシクロ基はジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピロリジン-3-イル、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-2,6-ジオン、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルを含む。
【０１３３】
本開示において、単独でまたは他の基の一部として本明細書において用いられる「置換されてもよいヘテロシクロ」という用語は、上記に定義されるとおりのヘテロシクロが、非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されていることを意味する。置換は任意の利用可能な炭素または窒素原子または両方で生じ得る。非限定的で例示的な置換されてもよいヘテロシクロ基は、
2020500194.tif 000021
を含む。
【０１３４】
本開示において、単独でまたは他の基の一部として用いられる「アルコキシ」という用語は末端の酸素原子に結合したアルキルまたはシクロアルキルを指す。1つの態様では、アルコキシ基はC1〜4アルコキシ基である。別の態様では、アルコキシ基は末端の酸素原子に結合したC1〜4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシである。
【０１３５】
本開示の化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って調製することができる。一般的スキーム1では、6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(中間体1.1)を2,3-ジフルオロ-N-イソプロピル-4-メトキシアニリンと反応させて6-シアノ-2-((2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(中間体1.2)を得、これを環化して3,4-ジフルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(中間体1.3)を得る。中間体1.3を、R1a、R2a、R2a、R2b、およびR3が式Iに関して定義されたとおりである式VIIを有する化合物と反応させて、式Vを有する化合物を得る。
【０１３６】
一般的スキーム1
2020500194.tif 000022
【０１３７】
一般的スキーム2では、(C1〜5アルキル)-CHOとの、R3が水素である式Vを有する化合物の還元的アミノ化によってR3がC1〜6アルキルである式Ｖを有する化合物を得る。
【０１３８】
一般的スキーム2
2020500194.tif 000023
【０１３９】
一般的スキーム3では、2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(中間体3.1)を、R1a、R2a、R2a、R2b、およびR3が式Iに関して定義されたとおりである式VIIIを有する化合物と反応させて、中間体3.2を得る。中間体3.2のオレフィンを還元して中間体3.3を得る。中間体3.3を還元的にアミノ化して中間体3.4を得る。
【０１４０】
中間体3.4を6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(中間体3.5)と反応させて中間体3.6を得、これを環化して式IIIを有する化合物を得る。
【０１４１】
一般的スキーム3
2020500194.tif 000024
【０１４２】
一般的スキーム4では、2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(中間体4.1)を還元して、3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシアニリン(中間体4.2)を得る。中間体4.2を還元的にアミノ化して3-ブロモ-2-フルオロ-N-イソプロピル-4-メトキシアニリン(中間体4.3)を得る。
【０１４３】
中間物4.3を6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(中間体4.4)と反応させて2-((3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(中間体4.5)を得、これを環化して3-ブロモ-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(中間体4.6)を得る。中間体4.6を、R1a、R2a、R2a、R2b、およびR3が式Iに関して定義されたとおりである式VIIIを有する化合物と反応させて、式IVを有する化合物を得る。
【０１４４】
一般的スキーム4
2020500194.tif 000025
【実施例】
【０１４５】
実施例1
(S)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号1)の合成
2020500194.tif 000026
【０１４６】
工程A：2,3-ジフルオロ-N-イソプロピル-4-メトキシアニリンの合成
2020500194.tif 000027
アセトン(11.6g、200mmol)、酢酸(1.8g、30mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.36g、30mmol)をDCM(120mL)中の2,3-ジフルオロ-4-メトキシアニリン(3.18g、20mmol)の溶液に加え、混合物を室温(RT)で12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(2.8g、収率70％)を得た。
2020500194.tif 000028
【０１４７】
工程B：6-シアノ-2-((2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチルの合成
2020500194.tif 000029
DCM(20mL)中の6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(200mg、1mmol)の溶液にDABCO(62mg、0.55mmol)を加え、混合物を0℃まで冷却した。次いでN-クロロスクシンイミド(147mg、1.1mmol)を加え、反応物を0℃で2時間撹拌した。DCM(5mL)中の2,3-ジフルオロ-N-イソプロピル-4-メトキシアニリン(201mg、1mmol)とトリクロロ酢酸(41mg、0.25mmol)との溶液を滴下し、反応物を2時間RTで撹拌した。水を加えることによって反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(4/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(225mg、収率56％)を得た。
2020500194.tif 000030
【０１４８】
工程C：3,4-ジフルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリルの合成
2020500194.tif 000031
6-シアノ-2-((2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(225mg、0.56mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶解し、溶液を1時間還流させた。混合物をRTまで冷却した。ヘキサン(20mL)を加え、析出物をろ過によって採取した。析出物をヘキサン/酢酸エチル(2/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(135mg、収率65％)を得た。MS m/z=368 [M+H]。
【０１４９】
工程D：(S)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリルの合成
2020500194.tif 000032
(S)-2-メチルピペラジン(0.5mL)およびDIPEA(0.5ml)をDMSO(3ml)中の3,4-ジフルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(367mg、1.0mmol)の溶液に加え、混合物を120〜140℃まで3日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、分取HPLCによって精製して標題化合物(150mg、収率33％)を得た。
2020500194.tif 000033
【０１５０】
実施例2
(R)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号2)の合成
2020500194.tif 000034
(R)-2-メチルピペラジン(0.5mL)およびDIPEA(0.5ml)をDMSO(3ml)中の3,4-ジフルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(367mg、1.0mmol)の溶液に加え、混合物を120〜140℃まで3日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、分取HPLCによって精製して標題化合物(132mg、収率30％)を得た。
2020500194.tif 000035
【０１５１】
実施例3
3-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号3)の合成
2020500194.tif 000036
2,2-ジメチルピペラジン(0.5mL)およびDIPEA(0.5ml)をDMSO(3ml)中の3,4-ジフルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(367mg、1.0mmol)の溶液に加え、混合物を120〜140℃まで3日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、分取HPLCによって精製して標題化合物(200mg、収率43％)を得た。
2020500194.tif 000037
【０１５２】
実施例4
(S)-3-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号4)の合成
2020500194.tif 000038
DCM(10mL)中の(S)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(60mg、0.134mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(33mg、0.40mmol)、酢酸(12mg、0.20mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(43mg、0.20mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(40mg、収率65％)を得た。
2020500194.tif 000039
【０１５３】
実施例5
(R)-3-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号5)の合成
2020500194.tif 000040
DCM(10mL)中の(R)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(60mg、0.134mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(33mg、0.40mmol)、酢酸(12mg、0.20mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(43mg、0.20mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(47mg、収率76％)を得た。
2020500194.tif 000041
【０１５４】
実施例6
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号6)の合成
2020500194.tif 000042
DCM(10mL)中の3-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(200mg、0.43mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(175mg、2.17mmol)、酢酸(39mg、0.65mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(138mg、0.65mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(150mg、収率73％)を得た。
2020500194.tif 000043
【０１５５】
実施例7
3-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号7)の合成
2020500194.tif 000044
シス-2,6-ジメチルピペラジン(0.5mL)およびDIPEA(0.5ml)をDMSO(3ml)中の3,4-ジフルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(300mg、0.817mmol)の溶液に加え、混合物を120〜140℃まで3日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、分取HPLCによって精製して標題化合物(162mg、収率43％)を得た。
2020500194.tif 000045
【０１５６】
実施例8
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(シス-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号8)の合成
2020500194.tif 000046
DCM(10mL)およびメタノール(2mL)中の3-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(200mg、0.43mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(175mg、2.17mmol)、酢酸(39mg、0.65mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(138mg、0.65mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(135mg、収率66％)を得た。
2020500194.tif 000047
【０１５７】
実施例9
3-(シス-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号9)の合成
2020500194.tif 000048
DCM(10mL)およびメタノール(2mL)中の3-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(40mg、0.087mmol)の溶液にイソプロパノール中の40％アセトアルデヒド溶液(29mg、0.26mmol)、酢酸(8mg、0.13mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.13mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(11mg、収率26％)を得た。
2020500194.tif 000049
【０１５８】
実施例10
3-(シス-3,5-ジメチル-4-(メチル-d2)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号13)の合成
2020500194.tif 000050
DCM(10mL)中の3-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(40mg、0.087mmol)の溶液に20％ホルムアルデヒド-d2溶液(42mg、0.26mmol)、酢酸(7.8mg、0.13mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.13mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(23mg、収率55％)を得た。
2020500194.tif 000051
【０１５９】
実施例11
3-(シス-3,5-ジメチル-4-(メチル-d3)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号14)の合成
2020500194.tif 000052
DCM(10mL)中の3-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(40mg、0.087mmol)の溶液に20％ホルムアルデヒド-d2溶液(42mg、0.26mmol)、酢酸(7.8mg、0.13mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム-d(28mg、0.13mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(24mg、収率59％)を得た。
2020500194.tif 000053
【０１６０】
実施例12
3-(シス-3,5-ジメチル-4-(メチル-d)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号15)の合成
2020500194.tif 000054
DCM(10mL)中の3-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(40mg、0.087mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(21mg、0.26mmol)、酢酸(7.8mg、0.13mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム-d(28mg、0.13mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(21mg、収率50％)を得た。
2020500194.tif 000055
【０１６１】
実施例13
3-(シス-3,5-ジメチル-4-(メチル-d)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号11)の合成
2020500194.tif 000056
【０１６２】
工程A：2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼンの合成
2020500194.tif 000057
25％ナトリウムメトキシド(0.9g、4.2mmol)をメタノール(5mL)中の2-ブロモ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、4.2mmol)の溶液に滴下し、混合物を0℃で1時間およびRTで4時間撹拌した。反応を水の添加によって停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(10/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(0.58g、収率55％)を得た。
2020500194.tif 000058
【０１６３】
工程B：3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシアニリンの合成
2020500194.tif 000059
エタノール(10mL)中の2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(700mg、2.8mmol)の溶液に鉄粉(940mg、16.8mmol)および10％HCl(1mL)を加え、混合物を70℃で2時間激しく撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸ナトリウムを加えることによってpHを7〜8まで調整した。鉄をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をさらなる精製をせずに次の工程で直接用いた。
【０１６４】
工程C：3-ブロモ-2-フルオロ-N-イソプロピル-4-メトキシアニリンの合成
2020500194.tif 000060
アセトン(2.05mL、28mmol)、酢酸(252mg、4.2mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(890mg、4.2mmol)をDCM(20mL)中の3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシアニリン(613mg、2.8mmol)の溶液に加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(10/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(550mg、収率75％)を得た。
2020500194.tif 000061
【０１６５】
工程D：2-((3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルの合成
2020500194.tif 000062
DCM(20mL)中の6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(420mg、2.1mmol)の溶液にDABCO(129mg、1.16mmol)を加え、混合物を0℃まで冷却した。次いでN-クロロスクシンイミド(307mg、2.31mmol)を加え、反応物を0℃で2時間撹拌した。DCM(5mL)中の3-ブロモ-2-フルオロ-N-イソプロピル-4-メトキシアニリン(550mg、2.1mmol)とトリクロロ酢酸(86mg、0.53mmol)との溶液を滴下し、反応物を2時間室温で撹拌した。水を加えることによって反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(3/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(500mg、収率52％)を得た。
2020500194.tif 000063
【０１６６】
工程E：3-ブロモ-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリルの合成
2020500194.tif 000064
2-((3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(500mg、1.09mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶解し、溶液を1時間還流させた。混合物をRTまで冷却した。ヘキサン(20mL)を加え、析出物をろ過によって採取した。析出物をヘキサン/酢酸エチル(2/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(350mg、収率75％)を得た。MS m/z=428 [M+H]。
【０１６７】
工程F：4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリルの合成
2020500194.tif 000065
3-ブロモ-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(100mg、0.234mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg、0.0094mmol)、およびK2CO3(97mg、0.70mmol)をDME-H2O(11mL、10/1、v/v)中の2,2,6,6-テトラメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(62mg、0.234mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃で12時間窒素下で撹拌した。反応物をRTまで冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(110mg、収率96％)を得た。
2020500194.tif 000066
【０１６８】
実施例14
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1,2,2,6,6-ペンタメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号12)の合成
2020500194.tif 000067
DCM(10mL)中の4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(60mg、0.123mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(30mg、0.37mmol)、酢酸(11mg、0.185mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.185mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(55mg、収率89％)を得た。
2020500194.tif 000068
【０１６９】
実施例15
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル (化合物番号16) の合成
2020500194.tif 000069
3-ブロモ-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(200mg、0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg、0.019mmol)、およびK2CO3(195mg、1.41mmol)をDME-H2O(11mL、10/1、v/v)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(146mg、0.70mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃で12時間窒素下で撹拌した。反応物をRTまで冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(170mg、収率85％)を得た。MS m/z=431 [M+H]。
【０１７０】
実施例16
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号17)の合成
2020500194.tif 000070
DCM(10mL)中の4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(53mg、0.123mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(30mg、0.37mmol)、酢酸(11mg、0.185mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.185mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(45mg、収率82％)を得た。
2020500194.tif 000071
【０１７１】
実施例17
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号20)の合成
2020500194.tif 000072
DCM(20mL)中の4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(202mg、0.47mmol)の溶液にテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(141mg、1.41mmol)、酢酸(43mg、0.71mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(150mg、0.71mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物(145mg、収率60％)を得た。
2020500194.tif 000073
【０１７２】
実施例18
3-(シス-2,6-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号18)の合成
2020500194.tif 000074
【０１７３】
工程A：シス-1-(4-メトキシベンジル)-2,6-ジメチルピペリジン-4-オンの合成
2020500194.tif 000075
水(20mL)中のアセトンジカルボン酸(4g、27.4mmol)の溶液に40％アセトアルデヒド(6g、54.8mmol)を加えた。次いで4-メトキシフェニルメタンアミン(3.75g、27.4mmol)を10分間にわたって少しずつ加えた。得られた黄色の溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶液をろ過し蒸発させて茶色の残渣を得た。異性体ピペリドンをジクロロメタン/酢酸エチル(9/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。所望の標題化合物(4.0g、59％)を淡黄色の油状物として得た。
2020500194.tif 000076
【０１７４】
工程B：シス-2,6-ジメチルピペリジン-4-オンの合成
2020500194.tif 000077
シス-1-(4-メトキシベンジル)-2,6-ジメチルピペリジン-4-オン(4.0g、16.2mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、触媒(0.4g、10％Pd-C)を加えた。混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で蒸発させて標題化合物(1.8g、収率88％)を得た。
2020500194.tif 000078
【０１７５】
工程C：tert-ブチル-シス-2,6-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸の合成
2020500194.tif 000079
二炭酸ジ-tert-ブチル(3.14g、14.4mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1g、24mmol)をジクロロメタン(30mL)中のシス-1-(4-メトキシベンジル)-2,6-ジメチルピペリジン-4-オン(1.54g、12mmol)の溶液に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(8/2、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(2.0g、収率73％)を白色の固形物として得た。
2020500194.tif 000080
【０１７６】
工程D：tert-ブチル-シス-2,6-ジメチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸の合成
2020500194.tif 000081
THF(20mL)中のtert-ブチル-シス-2,6-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(500mg、2.2mmol)の溶液に-78℃のTHF中の2.0M LDA(1.1mL、2.2mmol)をゆっくりと加えた。20分後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(786mg、2.2mmol)の溶液を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチル(20/1、v/v)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(600mg、収率76％)を得た。
【０１７７】
工程E：tert-ブチル-シス-2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸
2020500194.tif 000082
ジクロロメタン(61mg、0.084mmol)中のtert-ブチル-シス-2,6-ジメチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸(600mg、1.67mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(467mg、1.84mmol)、酢酸カリウム(490mg、5.01mmol)、1,10-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(47mg、0.084mmol)、および[1,10-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体の懸濁液を80℃の1,4-ジオキサン(10mL)中で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(500mg、収率89％)を得た。
2020500194.tif 000083
【０１７８】
工程F：3-(シス-2,6-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリルの合成
2020500194.tif 000084
3-ブロモ-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(200mg、0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg、0.019mmol)、およびK2CO3(195mg、1.41mmol)をDME-H2O(11mL、10/1、v/v)中のtert-ブチル-シス-2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸(236mg、0.70mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃で12時間窒素下で撹拌した。反応物をRTまで冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(5mL)に溶解した。次いでTFA(1mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(175mg、収率82％)を得た。MS m/z=459 [M+H]。
【０１７９】
実施例19
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-3-(シス-1,2,6-トリメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号19)の合成
2020500194.tif 000085
DCM(10mL)中の3-(シス-2,6-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(56mg、0.123mmol)の溶液に37％ホルムアルデヒド溶液(30mg、0.37mmol)、酢酸(11mg、0.185mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.185mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して標題化合物(42mg、収率73％)を得た。MS m/z=473 [M+H]。
【０１８０】
実施例20
4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリル(化合物番号10)の合成
2020500194.tif 000086
【０１８１】
工程A：3-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルの合成
2020500194.tif 000087
2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(750mg、3mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg、0.12mmol)、およびK2CO3(1.242g、9mmol)をDME-H2O(22mL、10/1、v/v)中の3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、3mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃で12時間窒素下で撹拌した。反応物をRTまで冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(5/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(850mg、収率75％)を得た。
2020500194.tif 000088
【０１８２】
工程B：3-(2-フルオロ-3-(イソプロピルアミノ)-6-メトキシフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルの合成
2020500194.tif 000089
10％Pd-C(85mg)をメタノール(20mL)中の3-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチル(850g、2.25mmol)の溶液に加え、混合物をRTで一晩水素化させた。Pd-Cをろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(20mL)に溶解し、次いでアセトン(870mg、15mmol)、酢酸(270mg、4.5mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(954mg、4.5mmol)を加えた。混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(800mg、収率91％)を得た。MS m/z = 393 [M+H]。
【０１８３】
工程C：2-((3-(8-(tert-ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルの合成
2020500194.tif 000090
DCM(20mL)中の6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(372mg、1.86mmol)の溶液にDABCO(115mg、1.02mmol)を加え、混合物を0℃まで冷却した。次いでN-クロロスクシンイミド(272mg、2.05mmol)を加え、反応物を0℃で2時間撹拌した。DCM(5mL)中の3-(2-フルオロ-3-(イソプロピルアミノ)-6-メトキシフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル(730mg、1.86mmol)とトリクロロ酢酸(76mg、0.465mmol)との溶液を滴下し、反応物を2時間室温で撹拌した。水を加えることによって反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(3/1、v/v)でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(1.0g、収率91％)を得た。MS m/z = 591 [M+H]。
【０１８４】
工程D：6-シアノ-2-((2-フルオロ-4-メトキシ-3-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)(イソプロピル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチルの合成
2020500194.tif 000091
TFA(1mL)をDCM(10mL)中の2-((3-(8-(tert-ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(イソプロピル)アミノ)-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(242mg、0.41mmol)に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(20mL)に溶解した。次いで、37％ホルムアルデヒド溶液(100mg、1.23mmol)、酢酸(37mg、0.62mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(130mg、0.62mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル/メタノール(70/30、v/v)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(354mg、収率70％)を得た。MS m/z = 505 [M+H]。
【０１８５】
工程F：4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-3-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-8-カルボニトリルの合成
2020500194.tif 000092
6-シアノ-2-((2-フルオロ-4-メトキシ-3-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)(イソプロピル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチル(160mg、0.317mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶解し、溶液を1時間還流させた。混合物をRTまで冷却した。ヘキサン(20mL)を加え、析出物をろ過によって採取した。析出物を分取HPLCによって精製して、標題化合物(85mg、収率57％)を得た。MS m/z = 473 [M+H]。
【０１８６】
実施例21
インビトロ活性
Kappas-299およびH3122細胞株をAmerican Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)から購入し、元のストックから開始後2ヶ月以内に用いた。すべての細胞株は推奨されるように培養した。細胞増殖阻害アッセイには、原液から最終濃度として0.2％DMSOを含有する培地まで希釈された異なる濃度の試験化合物で細胞を処理した。細胞生存率は製造業者の使用説明書に従ってWST-8細胞増殖アッセイキット(Dojindo Molecular Technologies)を用いて決定した。3つの独立した実験を3回繰り返した。データはPrismソフトウェアを用いて分析してDMSO対照に対する50％細胞増殖阻害(IC50)値を決定した。表2を参照されたい。
【０１８７】
【表２】
2020500194.tif 000093
【０１８８】
実施例22
インビボ効果
化合物の調製
化合物番号8、12、19、および20を98％PEG200：2％TPGS(Sigma)の溶液に溶解した。LDK378(セリチニブ)は公知のALK阻害物質である。
【０１８９】
異種移植腫瘍細胞の注入
異種移植のための腫瘍細胞をPBS中で2回洗浄し、最終マトリゲルタンパク質濃度が5mg/mlとなるようにPBSとマトリゲル(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)との1:1氷冷混合物に再懸濁した。0.1ml中5×106個の細胞を各マウスの脇腹領域に皮下(s.c.)注射した。腫瘍はすべてSCIDマウス(系統：236 C.B-17 SCID、Charles River)に接種した。
【０１９０】
異種移植腫瘍増殖および体重のモニタリング
マウス中で増殖する腫瘍の大きさは測径器を用いて2つの寸法を測定した。腫瘍体積(mm3)=(A×B2)/2であり、ここでAおよびBはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅(mm)である。処理期間中は腫瘍体積および体重を週に3回測定した。処理を止めた後、腫瘍体積および体重は少なくとも週に1回測定した。
【０１９１】
毒性の評価およびエンドポイント
腫瘍が動物の総体重の10％を超えないようにした。動物が2つまたはそれ以上の腫瘍を有する場合には、すべての腫瘍の総重量が動物の総体重の10％を超えないようにした。実験期間の終了時点または腫瘍の大きさが総体重の10％に近づいた時点で動物を安楽死させた。重篤な病態または体重の20％を超える重量減少を示した動物は安楽死させた。
【０１９２】
インビボ抗腫瘍効果の判定
処置を開始する前に体積が平均で150mm3(70〜270mm3)になるまで腫瘍を増殖させ、この時点で腫瘍への血管供給は十分に確立されていたはずである。許容範囲内の大きさの腫瘍を有するマウスをマウス7匹ずつの処置群に無作為に分けた。薬物は1日1回3週間経口的に与えた。対照群はビヒクルのみ投与された。図1を参照されたい。
【０１９３】
実施例23
ALK変異体に対するインビトロ活性
N末端GST融合タンパク質として発現される野生型ヒトALKタンパク質の細胞質ドメイン(アミノ酸1058〜1620)はCarna Biosciences, Inc (Japan)から購入した。変異ALKタンパク質をSF9昆虫細胞で発現させ、精製後にN末端タグを切断した。Perkin Elmer Life Sciences (Waltham, MA)からのLance TR-FRETアッセイキットを用いてすべての酵素のキナーゼ活性を評価した。2.5μLの化合物溶液および5μLのタンパク質溶液を黒色の低容量384ウェルマイクロタイタープレートに加え、これを30分間穏やかに振とうしながら室温で培養し、続いて2.5μLの蛍光標識ペプチド基質とATPとの混合溶液を加えた。アッセイ直前に1mM EGTA、1mM MgCl2、および2mM DTT、0.01％ Tween-20を加えた50mM HEPES(pH7.5)中でキナーゼ反応を実施した。ATP、基質、およびDMSOの最終濃度はそれぞれ100μM、20nM、および0.5％であった。異なるALKタンパク質の濃度を適宜調整して野生型およびすべての変異型ALKタンパク質の両方に同等の酵素活性を達成した。最終的なALK濃度は野生型、F1174L、L1196M、S1206Y、G1269A、およびG1202Rについてはそれぞれ1nM、1nM、1nM、128nM、2nM、および4nMであった。90分間暗所で穏やかに振とうしながら室温で反応を実施し、この後に製造業者からの検出緩衝液中の20mM EDTAと2nM Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PT66)との混合溶液を10μL加えて反応を停止させ、ペプチド基質のリン酸化を検出した。最終混合物を暗所で1時間培養した後、320nmの励起波長でプレートをTecan Infinite M-1000マルチモードプレートリーダー(Tecan, Durham NC)上で読み取った。ペプチド基質のリン酸化に対応する665および620nmの間の強度比で620および665nmの両方で発光強度を測定した。阻害物質のIC50値はシグモイド用量反応曲線(可変勾配)における665/620nm対阻害物質濃度の比を非線形回帰でフィッティングすることによって取得した。結果を表4に示す。
【０１９４】
【表４】
2020500194.tif 000094
【０１９５】
前述の態様および例示は本開示の範囲に対して何ら限定することを意図していないこと、および本明細書において示される請求項は本明細書において明示的に示されているかどうかにかかわらずすべての態様および例示を包含することを意図していることを理解されたい。
【０１９６】
本明細書において引用したすべての特許および出版物はそれらの全体において参照により完全に組み入れられる。
【図１】
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【国際調査報告】
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