(57)【要約】  コーティング組成物は、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーおよび少なくとも１つの中性モノマーを含む水溶液を含み、少なくとも１つの中性モノマーが、ホモポリマー形態で約１００℃未満のガラス転移温度を有する。機器は、プロトン化ポリアクリラートコーティングを含み、機器は本質的に抗菌性、抗血栓性、柔軟性があり、および／または微粒子をほとんどまたは全く剥落しない。
2020515699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーおよび少なくとも１つの中性モノマーを含む水溶液を含むコーティング組成物であって、前記少なくとも１つの中性モノマーがホモポリマー形態で約１００℃未満のガラス転移温度を有する、組成物。
【請求項２】
前記ビニルカルボン酸モノマーが、式（Ｉ）
【化１】
2020515699.tif 000016
の化合物、および／または、その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、または組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｒ５−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される、
請求項１に記載のコーティング組成物。
【請求項３】
前記ビニルカルボン酸モノマーが、アクリル酸、２−ブロモアクリル酸、２−（ブロモメチル）アクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、２−エチルアクリル酸、イタコン酸、メタクリル酸、２−プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸、４−ビニル安息香酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載のコーティング組成物。
【請求項４】
前記中性モノマーが、式（ＩＩ）
【化２】
2020515699.tif 000017
の化合物、および／または水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはそれらの組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５およびＲ６は独立して、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のコーティング組成物。
【請求項５】
前記中性モノマーが、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記中性モノマーが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記中性モノマーが、ホモポリマー形態で約９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃または１０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコーティング組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと前記少なくとも１つの中性モノマーとの重合から形成されたコポリマーが約１００℃より低いガラス転移温度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のコーティング組成物。
【請求項９】
前記組成物が、前記ビニルカルボン酸モノマーを約２０％〜約９０重量％の量で含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のコーティング組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、前記中性モノマーを約１０％〜約８０重量％の量で含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のコーティング組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの水溶性ビニルカルボン酸モノマーおよび少なくとも１つの水溶性中性モノマーからグラフト重合されたコポリマーを含むポリマーコーティングであって、前記少なくとも１つの水溶性中性モノマーがホモポリマー形態で約１００℃未満のガラス転移温度を有する、ポリマーコーティング。
【請求項１２】
前記ビニルカルボン酸モノマーが、式（Ｉ）
【化３】
2020515699.tif 000018
の化合物、および／または、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、またはそれらの組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｒ５−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される、
請求項１１に記載のポリマーコーティング。
【請求項１３】
前記ビニルカルボン酸モノマーが、アクリル酸、２−ブロモアクリル酸、２−（ブロモメチル）アクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、２−エチルアクリル酸、イタコン酸、メタクリル酸、２−プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸、４−ビニル安息香酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載のポリマーコーティング。
【請求項１４】
前記中性モノマーが、式（ＩＩ）
【化４】
2020515699.tif 000019
の化合物、および／または水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはそれらの組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５およびＲ６は独立して、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される、
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項１５】
前記中性モノマーが、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載のポリマーコーティング。
【請求項１６】
前記中性モノマーが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載のポリマーコーティング。
【請求項１７】
前記中性モノマーが、ホモポリマー形態で約９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃または１０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと前記少なくとも１つの中性モノマーとの重合から形成されたコポリマーが約１００℃より低いガラス転移温度を有する、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項１９】
前記ビニルカルボン酸モノマーがプロトン化されている、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２０】
前記組成物が、前記ビニルカルボン酸モノマーを約２０％〜約９０重量％の量で含む、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２１】
前記組成物が、前記中性モノマーを約１０％〜約８０重量％の量で含む、請求項１１〜２０のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２２】
前記コーティングが本質的に抗菌性であり、場合によって、約２４時間以内に約２ｌｏｇを超える、例えば約５分間、３０分間、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間または２４時間以内に、約２ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇまたは５ｌｏｇを超える微生物の減少を示す、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２３】
前記コーティングが本質的に抗血栓性であり、場合によって、コーティングされていない表面に対して約８０％を超える、例えば約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える減少を示す、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２４】
前記コーティングの微粒子の放出が少ないかまたは全くない、場合によって、コーティングされていない表面よりも微粒子の放出が少ない、請求項１１〜２３のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２５】
前記コーティングに潤滑性がある、請求項１１〜２４のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２６】
前記コーティングが、拡張または膨張したときに高い耐亀裂性を有する、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２７】
前記コーティングが、高い剪断力にさらされた後も親水性を維持することにより実証されるように、高い耐離層性を有する、請求項１１〜２６のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２８】
ポリマーコーティングを変更されたｐＨ環境にさらすことによって、抗菌活性、抗血栓性、微粒子の放出が少ないかまたは全くないこと、潤滑性、耐亀裂性および／または親水性の維持などの固有の生物活性が回復する、請求項１１〜２７のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項２９】
抗菌剤をさらに含む、請求項１１〜２８のいずれか一項に記載のポリマーコーティング。
【請求項３０】
前記抗菌剤が、クロルヘキシジン、オクテニジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、銅、亜鉛、銀、塩素、フルオロキノロン、ｂ−ラクタム、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載のポリマーコーティング。
【請求項３１】
前記抗菌剤が銀イオンを含む、請求項３０に記載のポリマーコーティング。
【請求項３２】
前記銀イオンが、リン酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ化銀、ヨウ素酸銀、硝酸銀、ラウリン酸銀、スルファジアジン銀、パルミチン酸銀およびそれらの混合物からなる群から選択される銀塩に由来する、請求項３１に記載のポリマーコーティング。
【請求項３３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のコーティング組成物から作製されたコーティングを含む、または、請求項１１〜３２のいずれか一項に記載のポリマー組成物を含む、医療機器。
【請求項３４】
前記医療機器が、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリ尿素、ポリエーテル、ポリオルガノシロキサン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリシロキサンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料から作製される、請求項３３に記載の医療機器。
【請求項３５】
前記医療機器が、包帯、縫合糸、足場、骨折固定機器、カテーテル、ステント、インプラント、チューブ、ロッド、人工装具、電極、内視鏡、心臓弁、ペースメーカー、歯科インプラントおよび外科、医療または歯科用器具からなる群から選択される、請求項３３または３４に記載の医療機器。
【請求項３６】
機器をコーティングする方法であって、
少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーを前記機器に塗布することと、
少なくとも１つの中性モノマーを前記機器に塗布することであって、前記少なくとも１つの水溶性中性モノマーが、ホモポリマー形態で約１００℃未満のガラス転移温度を有する、塗布することと、
前記少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーおよび前記少なくとも１つの中性モノマーを前記機器上にグラフト重合させることと
を含む、方法。
【請求項３７】
前記ビニルカルボン酸モノマーが、式（Ｉ）
【化５】
2020515699.tif 000020
の化合物、および／または、その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、または組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｒ５−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ビニルカルボン酸モノマーが、アクリル酸、２−ブロモアクリル酸、２−（ブロモメチル）アクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、２−エチルアクリル酸、イタコン酸、メタクリル酸、２−プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸、４−ビニル安息香酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記中性モノマーが、式（ＩＩ）
【化６】
2020515699.tif 000021
の化合物、および／または水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはそれらの組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５およびＲ６は独立して、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される、
請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記中性モノマーが、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記中性モノマーが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記中性モノマーが、ホモポリマー形態で約９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃または１０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと前記少なくとも１つの中性モノマーとの重合から形成されたコポリマーが約１００℃より低いガラス転移温度を有する、請求項３６から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、前記ビニルカルボン酸モノマーを約２０％〜約９０重量％の量で含む、請求項３６から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が、非イオン性モノマーを約１０％〜約８０重量％の量で含む、請求項３６から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記重合工程の後に前記コーティングをイオン化することをさらに含む、請求項３６〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記コーティングをイオン化することが、前記コーティングに塩基性溶液を塗布することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記塩基性溶液が約８．０より大きいｐＨを有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記塩基性溶液が、ＴＲＩＺＭＡ塩基、四ホウ酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記コーティングをイオン化することが、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、前記機器を前記塩基性溶液に浸漬させることを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記コーティングをイオン化する工程の後に、前記コーティングに抗菌剤を塗布することをさらに含む、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗菌剤を塗布する工程が、約１〜約３０分間、例えば約３〜約５分間、前記機器を、前記抗菌剤を含む溶液に浸漬させることを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗菌剤が、クロルヘキシジン、オクテニジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、銅、亜鉛、銀、塩素、フルオロキノロン、ｂ−ラクタム、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗菌剤が銀イオンを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記銀イオンが、リン酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ化銀、ヨウ素酸銀、硝酸銀、ラウリン酸銀、スルファジアジン銀、パルミチン酸銀およびそれらの混合物からなる群から選択される銀塩に由来する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ブリリアントグリーンなどの光安定剤および／またはピロリドンカルボン酸を前記機器に塗布することをさらに含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記機器を、光安定剤、ピロリドンカルボン酸および銀イオンを含む溶液に浸漬させる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗菌剤を塗布する工程の後に、塩基性溶液中で前記機器を洗浄することをさらに含む、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記重合工程の後に前記コーティングをプロトン化することをさらに含む、請求項３６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記コーティングをプロトン化することが、前記コーティングに酸性溶液を塗布することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記酸性溶液が、約７．０未満のｐＨ、例えば約６．５未満、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満、約４．５未満または約４．０未満のｐＨ、あるいは約４．０〜約７．０のｐＨ、例えば約５．０〜約６．５、約５．０〜約６．０のｐＨを有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記酸性溶液が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣｌＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、硫酸水素ナトリウム、スルホン酸、酢酸、リン酸、亜リン酸、亜硫酸、トリクロロ酢酸、サリチル酸、フタル酸、亜硝酸、乳酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される酸を含む、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記酸性溶液がＨＣｌを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
約１分〜約３０分間、例えば約６分間、前記コーティングに前記酸性溶液を塗布することを含む、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記機器に開始剤溶液を塗布する予備工程をさらに含む、請求項３６〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記開始剤溶液が光開始剤溶液である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記光開始剤溶液が、ペルエステル、α−ヒドロキシケトン、ベンジルケタール、ベンゾインおよびそれらの誘導体ならびにそれらの混合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾアートおよび／またはベンゾフェノンからなる群より選択される光開始剤を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記機器に開始剤溶液を塗布する工程が、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、前記機器を前記開始剤溶液に浸漬させることを含む、請求項６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記重合工程が、前記機器にＵＶ光を照射することを含む、請求項３６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記機器におよそ６分間ＵＶ光を照射する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記重合工程が、前記機器にＵＶ光を照射する工程の前および／または間に、モノマーに窒素などの不活性ガスをバブリングすることをさらに含む、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記重合工程が、約１〜約３０分間、例えば約６分間、前記機器を前記ビニルカルボン酸モノマーおよび前記中性モノマーに浸漬させることを含む、請求項３６〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記ビニルカルボン酸モノマーおよび前記中性モノマーが同じ溶液中に存在する、請求項３６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記重合工程の直後に、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、エタノールで前記機器を洗浄する工程を含む、請求項３６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
約１分〜約３０分間、例えば約６〜約１０分間、脱イオン水で前記機器を洗浄する最終工程を含む、請求項３６〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記機器を風乾させることをさらに含む、請求項３６〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記機器を滅菌することをさらに含む、請求項３６〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記コーティングが本質的に抗菌性であり、場合によって、約２４時間以内に約２ｌｏｇを超える、例えば約５分間、３０分間、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間または２４時間以内に、約２ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇまたは５ｌｏｇを超える微生物の減少を示す、請求項３６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記コーティングが本質的に抗血栓性であり、場合によって、コーティングされていない表面に対して約８０％を超える、例えば約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える減少を示す、請求項３６〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記コーティングの微粒子の放出が少ないかまたは全くない、場合によって、コーティングされていない表面よりも微粒子の放出が少ない、請求項３６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記コーティングに潤滑性がある、請求項３６〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記コーティングが、拡張または膨張したときに高い耐亀裂性を有する、請求項３６〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記コーティングが、高い剪断力にさらされた後も親水性を維持することにより実証されるように、高い耐離層性を有する、請求項３６〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
ポリマーコーティングを変更されたｐＨ環境にさらすことによって、抗菌活性、抗血栓性、微粒子の放出が少ないかまたは全くないこと、潤滑性、耐亀裂性および／または親水性の維持などの固有の生物活性が回復する、請求項３６〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記機器が、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリ尿素、ポリエーテル、ポリオルガノシロキサン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリシロキサンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料から作製される、請求項３６〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記機器が、包帯、縫合糸、足場、骨折固定機器、カテーテル、ステント、インプラント、チューブ、ロッド、人工装具、電極、内視鏡、心臓弁、ペースメーカー、歯科インプラントおよび外科、医療または歯科用器具からなる群から選択される医療機器である、請求項３６〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
請求項３６〜８６のいずれか一項に記載の方法によって作製された機器。
【請求項８８】
プロトン化ポリアクリラートコーティングを含む機器であって、本質的に抗菌性、抗血栓性、柔軟性があり、および／または微粒子をほとんどまたは全く剥落しない、機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティング組成物に関する。より具体的には、本発明は、態様において、コーティング組成物、ポリマーコーティング、およびそれらを製造および使用する関連方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代の医療機器は、人体に一般によく耐えられるポリマーで構成されていることが多く、このため、また柔軟性および化学的安定性の理由からも、ポリマーベースの医療機器が現在の臨床診療で広く使用されている。合成医療用ポリマーの相対的な「生体不活性」は、ポリマーベースの機器に十分に暴露した場合、被移植体は、機器との組織統合が不可能なため、最終的に機器を線維状物質で被包するという点において、強みと弱みの両方がある。同様に、血管内機器の場合、機器上の血栓の発生は、深刻な合併症につながる可能性がある。被移植体が移植物を異物以外のものとして認識できないことは、具体的な組成に関係なく、ポリマー機器に共通する欠点である。ポリマーと被移植体との不適合性の問題に対する１つの潜在的な解決策は、ポリマーの表面特性を変更して、ポリマーの有益なバルク特性を犠牲にすることなく生体適合性を改善できるようにすることである。ポリマー医療機器に特定の表面化学を付与する能力は、改良された人工臓器、バイオセンサおよび薬物送達システムの開発にも貢献する可能性がある。
【０００３】
医療機器の本来の特性を向上させるために使用される表面改質の一例は、カテーテルなどの血管内機器の送達および配置のためのアクセスを改善するためにしばしば使用される潤滑性コーティングを塗布することである。これらの親水性コーティングは、機器の潤滑性を高め、機器と他の機器または血管組織自体との間の摩擦力を低減する。歴史的に、コーティングによる機器の潤滑性の改善と、機械的完全性の維持（つまり、微粒子の発生を最小限に抑えること）とは、相反関係にあった。
【０００４】
潤滑性コーティングの分離に関する最近のＦＤＡ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ１で、ＦＤＡは、医療提供者に、親水性コーティングが医療機器から分離（例えば、剥離、鱗片状剥離、剥落、離層、脱落）し、患者に塞栓リスクを与える可能性があることを警告している。２０１４年１月１日以来、ＦＤＡは、脳血管、心臓血管および末梢血管の処置に使用されているガイドワイヤ、カテーテルおよび導入器などの医療機器の親水性および／または疎水性コーティングの分離を記載するおよそ５００件の医療機器報告書（ＭＤＲ）を受け取っている。これらのＭＤＲおよび科学文献で報告されている重篤な有害事象には、肺塞栓症、肺梗塞、心筋塞栓症、心筋梗塞、塞栓性脳卒中、組織壊死および死が含まれる。現在まで、ＦＤＡは、医療機器から発生する微粒子の許容可能な閾値は設定していないが、相応する模擬使用モデル２，３，４，５を使用して、微粒子のサイズおよび数を定量化するための推奨事項を指定している。
１  ＦＤＡ，Ｓａｆｅｔｙ，Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ：ＦＤＡ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ−Ｌｕｂｒｉｃｉｏｕｓ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ，１１／２３／２０１５投稿，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｓａｆｅｔｙ／ＭｅｄＷａｔｃｈ／ＳａｆｅｔｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＳａｆｅｔｙＡｌｅｒｔｓｆｏｒ  ＨｕｍａｎＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ／ｕｃｍ４７３９２４．ｈｔｍ
２  ＦＤＡ，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ａｎｄ  ＦＤＡ  Ｓｔａｆｆ−Ｎｏｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，２０１０年４月１８日投稿，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７１８６３．ｈｔｍ
３  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，２０１３年８月３０日投稿，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓ／ＤｅｖｉｃｅＲｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＧｕｉｄａｎｃｅ／ＧｕｉｄａｎｃｅＤｏｃｕｍｅｎｔｓ／ＵＣＭ４５８４９０．ｐｄｆ
４  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＡＡＭＩ）Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＴＩＲＡ２：２０１０），Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ．
５  ＡＳＴＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，２０１１年１１月公開ＤＯＩ：１０．１５２０／Ｆ２７４３−１１
【０００５】
しかしながら、微粒子の発生が少ないことを謳う他の多くのコーティング技術は、コーティングされていない機器単独と比較すると、微粒子数が大幅に多いことがわかっている６。
６  Ｂａｂｃｏｃｋ  ＤＥ，Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ  ＲＷ，Ｃｒａｉｇ  ＤＡ，Ｋｏｌｏｄｇｉｅ  ＦＤ，Ｖｉｒｍａｎｉ  Ｒ．Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｆｒｏｍ  ｃｏａｔｅｄ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１３，３４，３１９６−２０５．
【０００６】
米国特許第６，８０８，７３８号および第８，８４０，９２７号に示された以前の研究では、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、４−ビニル安息香酸、イタコン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるモノマーのフリーラジカル重合により、安定なポリアクリラートコーティングを作製した。コーティングを水性ベースでイオン化して滑らかにし、次いで乳酸ナトリウムなどの塩からのカチオンで飽和させて、銀ベースの抗菌剤を充填するためのコーティングを調製した。米国特許第８，６９７，１１２号では、治療薬で表面を処理する方法が開示されている。この方法は、治療薬が複合化された親水性ポリマーベース層から治療薬を析出させて、親水性ポリマーベース層上に治療薬の微粒子を含む層を形成し、親水性ポリマーベース層を表面にグラフトすることを含む。
【０００７】
米国特許第５，２７８，２００号には、生体適合性ヘパリン様材料およびその表面を、アクリル酸（ＡＡ）と２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）とを共重合させて、そのコポリマーを適切な基材に付着または適切な基材と混合することにより、作製することが記載されている。製造された材料は、表面滑り特性も有し、細菌および血小板の付着がいくらか少ない。
【０００８】
米国特許第６，０８７，４１５号、第６，５３４，５５９号および第６，８３８，４９１号には、安定した親水性抗菌コーティングを備えた生物医学機器が記載されている。カップリング剤を使用してコーティングを形成し、カルボキシル基含有親水性コーティングをエステル結合またはアミド結合により表面に接着させる。
【０００９】
米国特許第６，４０３，１１３号には、衛生用品の臭気を制御する方法で使用される抗菌性コポリマーおよびその誘導体が記載されている。コポリマーは、少なくとも２つの異なるエチレン性不飽和モノマーを含む。
【００１０】
米国特許第６，４６８，６４９号には、細菌および真菌の生体内コロニー形成を制限するための親水性コーティング組成物を有する基材を有する移植可能な医療機器が記載されている。親水性コーティング組成物は、アクリル酸、メタクリル酸、イソクロトン酸およびそれらの組み合わせのコポリマーから選択される約１００，０００〜約１５００万の範囲の分子量を有する親水性ポリマーを含む。
【００１１】
米国特許出願公開第２０１０／０２１０７２５号には、ポリオレフィン基材にコポリマーをグラフトする方法であって、（ａ）基材に電離放射線を照射して活性化ポリオレフィン基材を得る工程と、（ｂ）活性化ポリオレフィン基材を、（ｉ）反応媒体の総体積に対して１０〜４０体積％の、式ＣＨ２Ｒ１Ｒ２（式中、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり、Ｒ３はＨまたはメチルである）を有するモノマーから選択される、親水性不飽和モノマーと、（ｉｉ）反応媒体の総体積に対して２０〜５０体積％の、少なくとも２００ｇｍｏｌ−１の平均分子量を有する抗菌剤とを含む、少なくとも２つの化合物の混合物と蒸留水中で接触させて、共重合グラフトさせたポリオレフィン基材を形成する工程とを含む、方法が記載されている。
【００１２】
米国特許出願公開第２０１１／０１７１１５８号には、−ＣＯＯＨ基またはその塩を含む第１ペンダント基と、ポリ（アルキレンオキシド）基を含む第２ペンダント基と、ケイ素含有基を含む第３ペンダント基と、４級アミノ基を含む第４ペンダント基とを含む複数の異なるペンダント基を有するポリマー材料が記載されている。ポリマー材料は、例えば、防汚性、抗菌性またはその両方を備え得るコーティングを提供するために使用することができる。
【００１３】
Ｇｒａｔｚｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃ  ３８（２０１４）９４−１００）は、ジブロックコポリマーを含むポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）が細菌を殺し、バイオフィルムの形成を防ぐことができることを記載している。ポリ（スチレン）およびポリ（メタクリル酸メチル）とのＰＡＡジブロックコポリマーを、ｔｅｒｔ−ブチルアクリラートとスチレンまたはメタクリル酸メチルとのアニオン重合と、それに続くｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸触媒加水分解とによって合成した。コポリマーは、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、元素分析および酸塩基滴定によって特性評価した。さまざまなアクリル酸含有量のコポリマーフィルムを、溶液流延法によって製造し、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）によって特性評価し、黄色ブドウ球菌、大腸菌および緑膿菌に対する抗菌活性を試験した。酸性ジブロックコポリマーの抗菌活性は、コポリマーの相手、鎖長およびナノ構造に関係なく、アクリル酸含有量の増加とともに増加した。
【００１４】
Ｇｒａｔｚｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  １２６（２０１５）９８−１０５）は、ポリ（スチレン）−ポリ（アクリル酸）−ジブロックコポリマー（ＰＳ−ｂ−ＰＡＡ）を使用して、材料に水性懸濁液中で大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２に対する殺菌効果を持たせる主な変形例を記載している。水と接触すると、コポリマーの表面構造が変化し、ｐＨ値が低下し、ＰＡＡブロックが表面に向かって移動する。体系的に変更された抗菌試験によって、酸型ＰＡＡの存在がわずかに酸性の条件下で材料の抗菌活性を最大化することと、イオン交換効果が最も高まりやすい機構であることとが示されている。抗菌的に不活性な対イオンはコポリマーの殺菌活性を阻害するが、材料は酸で処理することにより再生させることができる。
【００１５】
従来技術の欠点の少なくともいくつかを克服または軽減するため、または有用な代替物を提供するための代替組成物が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
一態様によれば、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーおよび少なくとも１つの中性モノマーを含む水溶液を含むコーティング組成物であって、少なくとも１つの中性モノマーがホモポリマー形態で約１００℃未満のガラス転移温度を有する組成物が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーは、式（Ｉ）
【化１】
2020515699.tif 000003
の化合物、および／または、その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、または組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｒ５−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【００１８】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーは、アクリル酸、２−ブロモアクリル酸、２−（ブロモメチル）アクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、２−エチルアクリル酸、イタコン酸、メタクリル酸、２−プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸、４−ビニル安息香酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１９】
一態様では、中性モノマーは、式（ＩＩ）
【化２】
2020515699.tif 000004
の化合物、および／または水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはそれらの組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｒ６（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５およびＲ６は独立して、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【００２０】
一態様では、中性モノマーは、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
一態様では、中性モノマーは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２２】
一態様では、中性モノマーは、ホモポリマー形態で約９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃または１０℃未満のガラス転移温度を有する。
【００２３】
一態様では、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと少なくとも１つの中性モノマーとの重合から形成されたコポリマーは、約１００℃より低いガラス転移温度を有する。
【００２４】
一態様では、組成物は、ビニルカルボン酸モノマーを約２０％〜約９０重量％の量で含む。
【００２５】
一態様では、組成物は、中性モノマーを約１０％〜約８０重量％の量で含む。
【００２６】
一態様によれば、少なくとも１つの水溶性ビニルカルボン酸モノマーおよび少なくとも１つの水溶性中性モノマーからグラフト重合されたコポリマーを含むポリマーコーティングであって、少なくとも１つの水溶性中性モノマーがホモポリマー形態で約１００℃未満のガラス転移温度を有する、ポリマーコーティングが提供される。
【００２７】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーは、式（Ｉ）
【化３】
2020515699.tif 000005
の化合物、および／または、その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性、体または組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｒ５−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【００２８】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーは、アクリル酸、２−ブロモアクリル酸、２−（ブロモメチル）アクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、２−エチルアクリル酸、イタコン酸、メタクリル酸、２−プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸、４−ビニル安息香酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２９】
一態様では、中性モノマーは、式（ＩＩ）
【化４】
2020515699.tif 000006
の化合物、および／または水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはそれらの組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５およびＲ６は独立して、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【００３０】
一態様では、中性モノマーは、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３１】
一態様では、中性モノマーは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３２】
一態様では、中性モノマーは、ホモポリマー形態で約９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃または１０℃未満のガラス転移温度を有する。
【００３３】
一態様では、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと少なくとも１つの中性モノマーとの重合から形成されたコポリマーは、約１００℃より低いガラス転移温度を有する。
【００３４】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーはプロトン化される。
【００３５】
一態様では、組成物は、ビニルカルボン酸モノマーを約２０％〜約９０重量％の量で含む。
【００３６】
一態様では、組成物は、中性モノマーを約１０％〜約８０重量％の量で含む。
【００３７】
一態様では、コーティングは本質的に抗菌性であり、場合によって、約２４時間以内に約２ｌｏｇを超える、例えば約５分間、３０分間、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間または２４時間以内に、約２ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇまたは５ｌｏｇを超える微生物の減少を示す。
【００３８】
一態様では、コーティングは本質的に抗血栓性であり、場合によって、コーティングされていない表面に対して約８０％を超える、例えば約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える減少を示す。
【００３９】
一態様では、コーティングの微粒子の放出が少ないかまたは全くなく、場合によって、コーティングされていない表面よりも微粒子の放出が少ない。
【００４０】
一態様では、コーティングは潤滑性がある。
【００４１】
一態様では、コーティングは、拡張または膨張したときに高い耐亀裂性を有する。
【００４２】
一態様では、コーティングは、高い剪断力にさらされた後も親水性を維持することにより実証されるように、高い耐離層性を有する。
【００４３】
一態様では、ポリマーコーティングを変更されたｐＨ環境にさらすことによって、抗菌活性、抗血栓性、微粒子の放出が少ないかまたは全くないこと、潤滑性、耐亀裂性および／または親水性の維持などの固有の生物活性が回復する。
【００４４】
一態様では、コーティングは、抗菌剤をさらに含む。
【００４５】
一態様では、抗菌剤は、クロルヘキシジン、オクテニジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、銅、亜鉛、銀、塩素、フルオロキノロン、ｂ−ラクタム、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４６】
一態様では、抗菌剤は、銀イオンを含む。
【００４７】
一態様では、銀イオンは、リン酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ化銀、ヨウ素酸銀、硝酸銀、ラウリン酸銀、スルファジアジン銀、パルミチン酸銀およびそれらの混合物からなる群から選択される銀塩に由来する。
【００４８】
一態様によれば、本明細書に記載のコーティング組成物から作製されたコーティング、または本明細書に記載のポリマー組成物を含むコーティングを含む医療機器が提供される。
【００４９】
一態様では、医療機器は、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリ尿素、ポリエーテル、ポリオルガノシロキサン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリシロキサンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料から作製される。
【００５０】
一態様では、医療機器は、包帯、縫合糸、足場、骨折固定機器、カテーテル、ステント、インプラント、チューブ、ロッド、人工装具、電極、内視鏡、心臓弁、ペースメーカー、歯科インプラントおよび外科、医療または歯科用器具からなる群から選択される。
【００５１】
一態様によれば、機器をコーティングする方法であって、
少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーを機器に塗布することと、
少なくとも１つの中性モノマーを機器に塗布することであって、少なくとも１つの水溶性中性モノマーが、ホモポリマー形態で約１００℃未満のガラス転移温度を有する、塗布することと、
少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーおよび少なくとも１つの中性モノマーを機器上にグラフト重合させることと
を含む方法が提供される。
【００５２】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーは、式（Ｉ）
【化５】
2020515699.tif 000007
の化合物、および／または、その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、または組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｒ５−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【００５３】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーは、アクリル酸、２−ブロモアクリル酸、２−（ブロモメチル）アクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、２−エチルアクリル酸、イタコン酸、メタクリル酸、２−プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸、４−ビニル安息香酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５４】
一態様では、中性モノマーは、式（ＩＩ）
【化６】
2020515699.tif 000008
の化合物、および／または水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはそれらの組み合わせであり、
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５およびＲ６は独立して、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【００５５】
一態様では、中性モノマーは、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル化合物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５６】
一態様では、中性モノマーは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５７】
一態様では、中性モノマーは、ホモポリマー形態で約９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃または１０℃未満のガラス転移温度を有する。
【００５８】
一態様では、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと少なくとも１つの中性モノマーとの重合から形成されたコポリマーは、約１００℃より低いガラス転移温度を有する。
【００５９】
一態様では、組成物は、ビニルカルボン酸モノマーを約２０％〜約９０重量％の量で含む。
【００６０】
一態様では、組成物は、非イオン性モノマーを約１０〜約８０重量％の量で含む。
【００６１】
一態様では、本方法は、重合工程の後にコーティングをイオン化することをさらに含む。
【００６２】
一態様では、コーティングをイオン化することは、コーティングに塩基性溶液を塗布することを含む。
【００６３】
一態様では、塩基性溶液は、約８．０より大きいｐＨを有する。
【００６４】
一態様では、塩基性溶液は、ＴＲＩＺＭＡ塩基、四ホウ酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６５】
一態様では、コーティングをイオン化することは、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、機器を塩基性溶液に浸漬させることを含む。
【００６６】
一態様では、方法は、コーティングをイオン化する工程の後に、コーティングに抗菌剤を塗布することをさらに含む。
【００６７】
一態様では、抗菌剤を塗布する工程は、約１〜約３０分間、例えば約３〜約５分間、機器を、抗菌剤を含む溶液に浸漬させることを含む。
【００６８】
一態様では、抗菌剤は、クロルヘキシジン、オクテニジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、銅、亜鉛、銀、塩素、フルオロキノロン、ｂ−ラクタム、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６９】
一態様では、抗菌剤は、銀イオンを含む。
【００７０】
一態様では、銀イオンは、リン酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ化銀、ヨウ素酸銀、硝酸銀、ラウリン酸銀、スルファジアジン銀、パルミチン酸銀およびそれらの混合物からなる群から選択される銀塩に由来する。
【００７１】
一態様では、本方法は、ブリリアントグリーンなどの光安定剤、および／またはピロリドンカルボン酸を、機器に塗布することをさらに含む。
【００７２】
一態様では、機器を、光安定剤、ピロリドンカルボン酸および銀イオンを含む溶液に浸漬させる。
【００７３】
一態様では、本方法は、抗菌剤を塗布する工程の後に、塩基性溶液中で機器を洗浄することをさらに含む。
【００７４】
一態様では、本方法は、重合工程の後にコーティングをプロトン化することをさらに含む。
【００７５】
一態様では、コーティングをプロトン化することは、コーティングに酸性溶液を塗布することを含む。
【００７６】
一態様では、酸性溶液は、約７．０未満のｐＨ、例えば約６．５未満、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満、約４．５未満または約４．０未満のｐＨ、あるいは約４．０〜約７．０のｐＨ、例えば約５．０〜約６．５、約５．０〜約６．０のｐＨを有する。
【００７７】
一態様では、酸性溶液は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣｌＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、硫酸水素ナトリウム、スルホン酸、酢酸、リン酸、亜リン酸、亜硫酸、トリクロロ酢酸、サリチル酸、フタル酸、亜硝酸、乳酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される酸を含む。
【００７８】
一態様では、酸性溶液は、ＨＣｌを含む。
【００７９】
一態様では、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、コーティングに酸性溶液を塗布する工程。
【００８０】
一態様では、本方法は、機器に開始剤溶液を塗布する予備工程をさらに含む。
【００８１】
一態様では、開始剤溶液は、光開始剤溶液である。
【００８２】
一態様では、光開始剤溶液は、ペルエステル、α−ヒドロキシケトン、ベンジルケタール、ベンゾインおよびそれらの誘導体ならびにそれらの混合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾアートおよび／またはベンゾフェノンからなる群より選択される光開始剤を含む。
【００８３】
一態様では、機器に開始剤溶液を塗布する工程は、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、機器を開始剤溶液に浸漬させることを含む。
【００８４】
一態様では、重合工程は、機器にＵＶ光を照射することを含む。
【００８５】
一態様では、機器におよそ６分間ＵＶ光を照射する。
【００８６】
一態様では、重合工程は、機器にＵＶ光を照射する工程の前および／または間に、モノマーに窒素などの不活性ガスをバブリングすることをさらに含む。
【００８７】
一態様では、重合工程は、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、機器をビニルカルボン酸モノマーおよび中性モノマーに浸漬させることを含む。
【００８８】
一態様では、ビニルカルボン酸モノマーおよび中性モノマーは、同じ溶液に存在する。
【００８９】
一態様では、本方法は、重合工程の直後に、約１分〜約３０分間、例えば約６分間、エタノールで機器を洗浄する工程をさらに含む。
【００９０】
一態様では、本方法は、約１分〜約３０分間、例えば約６分〜約１０分間、脱イオン水で機器を洗浄する最終工程をさらに含む。
【００９１】
一態様では、本方法は、機器を風乾させることをさらに含む。
【００９２】
一態様では、本方法は、機器を滅菌することをさらに含む。
【００９３】
一態様では、コーティングは本質的に抗菌性であり、場合によって、約２４時間以内に約２ｌｏｇを超える、例えば約５分間、３０分間、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間または２４時間以内に、約２ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇまたは５ｌｏｇを超える微生物の減少を示す。
【００９４】
一態様では、コーティングは本質的に抗血栓性であり、場合によって、コーティングされていない表面に対して約８０％を超える、例えば約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える減少を示す。
【００９５】
一態様では、コーティングの微粒子の放出が少ないかまたは全くなく、場合によって、コーティングされていない表面よりも微粒子の放出が少ない。
【００９６】
一態様では、コーティングは潤滑性がある。
【００９７】
一態様では、コーティングは、拡張または膨張したときに高い耐亀裂性を有する。
【００９８】
一態様では、コーティングは、高い剪断力にさらされた後も親水性を維持することにより実証されるように、高い耐離層性を有する。
【００９９】
一態様では、ポリマーコーティングを変更されたｐＨ環境にさらすことによって、抗菌活性、抗血栓性、微粒子の放出が少ないかまたは全くないこと、潤滑性、耐亀裂性および／または親水性の維持などの固有の生物活性が回復する。
【０１００】
一態様では、機器は、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリ尿素、ポリエーテル、ポリオルガノシロキサン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリシロキサンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料から作製される。
【０１０１】
一態様では、機器は、包帯、縫合糸、足場、骨折固定機器、カテーテル、ステント、インプラント、チューブ、ロッド、人工装具、電極、内視鏡、心臓弁、ペースメーカー、歯科インプラントおよび外科、医療または歯科用器具からなる群から選択される医療機器である。
【０１０２】
一態様によれば、本明細書に記載の方法により作製された機器が提供される。
【０１０３】
一態様によれば、プロトン化ポリアクリラートコーティングを含む機器であって、本質的に抗菌性、抗血栓性、柔軟性があり、および／または微粒子をほとんどまたは全く剥落しない機器が提供される。
【０１０４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、上記の詳細な説明から、本発明の精神および範囲内のさまざまな変更および修正が当業者には明らかになるので、詳細な説明および特定の例は、本発明の実施形態を示す一方で、例示としてのみ与えられることを理解されたい。
【０１０５】
本発明は、図面を参照した以下の説明からさらに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】Ａ）シリコーン、Ｂ）比較コーティング（Ｉ）、Ｃ）非溶出性抗菌コーティング、Ｄ）非溶出性抗菌コーティング（１回の塩基洗浄）およびＥ）比較コーティング（ＩＩ）の接触角を示す。
【図２】（さまざまな洗浄状態の）非溶出性抗菌コーティングの２４時間にわたる対数減少を示す。
【図３】生体外血液ループ研究における、コーティングされていない材料と比較した、非溶出性抗菌コーティング（ＣｏｖａＣｏａｔ−Ｈ）の血栓形成低減能力を示す。
【図４】（４Ａ）コーティングなし、（４Ｂ）ＡＡ／ＭＡ（６：１）コーティングあり、または（４Ｃ）ＡＡコーティングありのバルーンに、１．５ｃｃの空気が充填されている場合の、バルーンの分析結果を示す。
【図５】（５Ａ）コーティングなし、（５Ｂ）ＡＡ／ＭＡ（６：１）コーティングあり、または（５Ｃ）ＡＡコーティングありのバルーンに、２ｃｃの空気が充填されている場合の、バルーンの分析結果を示す。
【図６】（６Ａ）コーティングなし、（６Ｂ）ＡＡ／ＭＡ（６：１）コーティングあり、または（６Ｃ）ＡＡコーティングありのバルーンに、３ｃｃの空気が充填されている場合の、バルーンの分析結果を示す。
【図７】（７Ａ）コーティングなし、（７Ｂ）ＡＡ／ＭＡ（６：１）コーティングあり、または（７Ｃ）ＡＡコーティングありのバルーンに、３０ｃｃの空気が充填されている場合の、バルーンの分析結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
態様において、本明細書に記載されるのは、ハイブリッド合成生体材料である。これらの生体材料によって、コーティングと基材間の統合が改善された機能的な浸透性共有結合コーティング組成物が提供される。この観点から、および少なくとも部分的にそれらの作製方法によって、本明細書に記載される生体材料は、以下に記載されるような有益な特性を有する。
【０１０８】
定義
「薬学的に許容される」という用語は、化合物または化合物の組み合わせが医薬用途の製剤の残りの成分と適合性があり、米国食品医薬品局から公布される基準を含む確立された政府基準に従った人体への投与が一般に安全であることを意味する。
【０１０９】
「薬学的に許容される担体」という用語には、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤、抗真菌剤、等張剤および／または吸収遅延剤などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体の使用は、よく知られている。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載）を有してもよく、光学異性体、Ｅ異性体およびＺ異性体を含む、可能なすべての異性体およびそれらの混合物を有するラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして存在する。さらに、本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在する場合があり、一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、両方の互変異性体形態が本明細書に包含されることが意図される。
【０１１１】
一般に、水素またはＨなどの特定の元素への言及は、該当する場合、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。
【０１１２】
「アルキル基」という用語が単独で、または「ハロアルキル基」および「アルキルアミノ基」などの他の用語内で使用される場合、例えば、１〜約２０個の炭素原子もしくは具体的な実施形態では１〜約１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭素ラジカルを包含する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。より具体的な実施形態では、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１３】
「アルケニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭素ラジカルを包含する。「アルケニル基」という用語は、共役および非共役の炭素−炭素二重結合またはそれらの組み合わせを包含することができる。アルケニル基は、例えば、これに限定されないが、２〜約２０個の炭素原子、または特定の実施形態では２〜約１２個の炭素原子を包含することができる。実施形態では、アルケニル基は、２〜約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル基」および「低級アルケニル基」という用語は、「シス」および「トランス」配向、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【０１１４】
「アルキニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭素ラジカルを意味する。「アルキニル基」という用語は、共役および非共役の炭素−炭素三重結合またはそれらの組み合わせを包含することができる。アルキニル基は、例えば、これに限定されないが、２〜約２０個の炭素原子、または特定の実施形態では２〜約１２個の炭素原子を包含することができる。実施形態では、アルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。いくつかの例は、２〜約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【０１１５】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１１６】
「ハロアルキル基」という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１つ以上が上記で定義されたハロで置換されている基を包含する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。「低級ハロアルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。いくつかの実施形態では、低級ハロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【０１１７】
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、例えば、それに限定されないが、１〜約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つが１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【０１１８】
「アルコキシ基」という用語は、例えば、それに限定されないが、１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のオキシ含有基を包含する。実施形態では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。特定の実施形態では、低級アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有する。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を与えてもよい。他の実施形態では、低級ハロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有する。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが含まれる。
【０１１９】
「芳香族基」または「アリール基」という用語は、１個以上の環を有する芳香族基を意味し、そのような環はペンダント様式で一緒に結合していても、縮合していてもよい。特定の実施形態では、芳香族基は、１、２または３個の環である。単環式芳香族基は、環に４〜１０個の炭素原子、典型的には４〜７個の炭素原子、より典型的には４〜６個の炭素原子を含み得る。典型的な多環式芳香族基は、２または３個の環を有する。２個の環を有する多環式芳香族基は、典型的には、環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する。芳香族基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外の原子を意味する。典型的には、ヘテロ原子は、硫黄、リン、窒素および酸素原子からなる群から選択される。１個より多いヘテロ原子を含む群は、異なるヘテロ原子を含む場合がある。
【０１２１】
「ヘテロ芳香族基」または「ヘテロアリール基」という用語は、１個以上の環を有する芳香族基を意味し、そのような環はペンダント様式で一緒に結合していても縮合していてもよく、芳香族基は少なくとも１つのヘテロ原子を有する。単環式ヘテロ芳香族基は、環に４〜１０個のメンバー原子、典型的には４〜７個のメンバー原子、より典型的には４〜６個のメンバー原子を含み得る。典型的な多環式ヘテロ芳香族基は、２または３個の環を有する。２個の環を有する多環式芳香族基は、典型的には、環に８〜１２個のメンバー原子、より典型的には８〜１０個のメンバー原子を有する。ヘテロ芳香族基の例には、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
「炭素環基」という用語は、飽和または不飽和の炭素環式炭化水素環を意味する。炭素環基は、芳香族ではない。炭素環基は、単環式または多環式である。多環式炭素環基は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。単環式炭素環基は、環に４〜１０個の炭素原子、典型的には４〜７個の炭素原子、より典型的には５〜６個の炭素原子を含み得る。二環式炭素環基は、環に８〜１２個の炭素原子、典型的には９〜１０個の炭素原子を含み得る。
【０１２３】
「複素環基」という用語は、環に炭素原子および１個以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環構造を意味する。複素環基は、芳香族ではない。複素環基は、単環式または多環式である。多環式複素環基は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。単環式複素環基は、環に４〜１０個のメンバー原子（すなわち、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子との両方を含む）、典型的には４〜７個、より典型的には５〜６個を含み得る。二環式複素環基は、環に８〜１８個のメンバー原子、典型的には９または１０個のメンバー原子を含み得る。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどが含まれる。
【０１２４】
「ヘテロ基（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を含む非水素メンバー原子の飽和または不飽和鎖を意味する。ヘテロ基は、典型的には１〜２５個のメンバー原子を有する。より典型的には、鎖は、１〜１２個、１〜１０個、最も典型的には１〜６個のメンバー原子を含む。鎖は、直鎖でも分岐鎖でもよい。典型的な分岐鎖ヘテロ基は、１つまたは２つの分岐、より典型的には１つの分岐を有する。典型的には、ヘテロ基は、飽和している。不飽和ヘテロ基は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合またはその両方を有する。典型的な不飽和ヘテロ基は、１つもしくは２つの二重結合または１つの三重結合を有する。より典型的には、不飽和ヘテロ基は、１つの二重結合を有する。
【０１２５】
「炭化水素基」または「ヒドロカルビル基」という用語は、１〜２５個の炭素原子、典型的には１〜１２個の炭素原子、より典型的には１〜１０個の炭素原子、最も典型的には１〜８個の炭素原子の鎖を意味する。炭化水素基は、直鎖または分岐鎖構造を有していてもよい。典型的な炭化水素基は、１つまたは２つの分岐、典型的には１つの分岐を有する。典型的には、炭化水素基は、飽和している。不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合またはそれらの組み合わせを有し得る。典型的な不飽和炭化水素基は、１つもしくは２つの二重結合または１つの三重結合を有し、より典型的には、不飽和炭化水素基は、１つの二重結合を有する。
【０１２６】
「不飽和」という用語が任意の基と併せて使用される場合、その基は完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。しかしながら、「不飽和」という用語が本明細書で定義される特定の基と併せて使用される場合、用語はその特定の基の制限を維持する。例えば、不飽和「炭素環基」は、本明細書で定義される「炭素環基」の制限に基づき、芳香族基を包含しない。
【０１２７】
「カルボキシ基」または「カルボキシル基」という用語は、単独で使用される場合も「カルボキシアルキル基」などの他の用語とともに使用される場合も、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【０１２８】
「カルボニル基」という用語は、単独で使用される場合も「アミノカルボニル基」などの他の用語とともに使用される場合も、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【０１２９】
「アルキルカルボニル基」という用語は、アルキル基で置換されているカルボニル基を意味する。特定の実施形態では、「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に結合した上記のような低級アルキル基を有する。
【０１３０】
「アミノアルキル基」という用語は、１〜約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つが１つ以上のアミノ基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。いくつかの実施形態では、アミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１つ以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが含まれる。
【０１３１】
「アルキルアミノアルキル基」という用語は、独立してアルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を包含する。特定の実施形態では、アルキルアミノアルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。他の実施形態では、低級アルキルアミノアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を有する。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていてもよい。
【０１３２】
「アラルキル基」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。実施形態では、アラルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。他の実施形態では、低級アラルキル基のフェニルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。上記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０１３３】
「アリールアルケニル基」という用語は、アリール置換アルケニル基を包含する。実施形態では、アリールアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。そのような基の例には、フェニルエテニルが含まれる。上記アリールアルケニル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０１３４】
「アリールアルキニル基」という用語は、アリール置換アルキニル基を包含する。実施形態では、アリールアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルキニル」基である。そのような基の例には、フェニルエチニルが含まれる。上記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。用語ベンジルとフェニルメチルとは、交換可能である。
【０１３５】
「アルキルチオ基」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、炭素原子１〜１０個の直鎖または分岐鎖アルキル基を含む基を包含する。特定の実施形態では、低級アルキルチオ基は、１〜３個の炭素原子を有する。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１３６】
「アルキルアミノ基」という用語は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語を含む、１つのアルキル基および２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、炭素原子１〜６個の１つまたは２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。他の実施形態では、低級アルキルアミノ基は、１〜３個の炭素原子を有する。適切な「アルキルアミノ」基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであってもよい。
【０１３７】
「アリールアミノ基」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの１つまたは２つのアリール基で置換されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、該基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１３８】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなどの１つまたは２つのヘテロアリール基で置換されたアミノ基を意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、該基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１３９】
「アラルキルアミノ基」という用語は、１つまたは２つのアラルキル基で置換されたアミノ基を意味する。他の実施形態では、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニルＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ基がある。「アラルキルアミノ」基は、該基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１４０】
「アルキルアミノアルキルアミノ基」という用語は、１つまたは２つのアルキルアミノ基で置換されているアルキルアミノ基を意味する。実施形態では、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ基がある。
【０１４１】
「アリールチオ基」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、炭素原子６〜１０個のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。「アラルキルチオ基」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、上記のアラルキル基を包含する。特定の実施形態では、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルチオ基がある。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【０１４２】
「アリールオキシ基」という用語は、酸素原子に結合した、上記で定義されたように置換されていてもよいアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシが含まれる。
【０１４３】
「アラルコキシ基」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。特定の実施形態では、アラルコキシ基は、上記のように低級アルコキシ基に結合した置換されていてもよいフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１４４】
「シクロアルキル基」という用語には、飽和炭素環基が含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。実施形態では、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルを含む化合物がある。
【０１４５】
「シクロアルケニル基」という用語には、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、共役または非共役の、あるいはそれらの組み合わせの炭素環基が含まれる。「シクロアルケニル」および「シクロアルキルジエニル」化合物は、「シクロアルケニル」という用語に含まれる。特定の実施形態では、シクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。「シクロアルケニル」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有してもよい。
【０１４６】
本明細書に記載の基と併せて使用される「適切な置換基」、「置換基」または「置換」という用語は、化学的および薬学的に許容される基、すなわち本明細書に記載の化合物の活性を無効にしない部分を指す。本明細書に記載の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定な、当技術分野で知られている技術および以下に記載するそれらの方法によって容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択可能であることが理解される。置換基自体が１つより多い基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素／メンバー原子上または異なる炭素／メンバー原子上にあってもよいことが理解される。いくつかの適切な置換基の実例としては、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ベンジル、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−−（Ｃ＝Ｏ）−−、アミド、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニルならびにアリールスルホニルが挙げられる。典型的な置換基には、芳香族基、置換芳香族基、メチル基などのアルキル基を含む炭化水素基、ベンジルなどの置換炭化水素基およびメトキシ基などのアルコキシ基を含むヘテロ基が含まれる。
【０１４７】
「縮合」という用語は、２つ以上の炭素／メンバー原子が２つの隣接する環に共通していることを意味し、例えば、環は「縮合環」である。
【０１４８】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。
【０１４９】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは、適切な溶媒またはさまざまな組み合わせの溶媒中で、遊離塩基を、化学量論量または過剰量の所望の塩形成無機酸もしくは有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【０１５０】
本明細書には、記載の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１５１】
本出願の範囲を理解する際に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、１つ以上の要素があることを意味することが意図される。さらに、本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語およびその派生語は、記述された特徴、要素、成分、群、整数および／または工程の存在を明示するが、他の記述されていない特徴、要素、成分、群、整数および／または工程の存在を除外しない開放的な用語であることが意図される。上記は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語およびそれらの派生語などの類似の意味を有する単語にも当てはまる。
【０１５２】
特定の成分を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と記載される態様は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」（またはその逆）も可能であり、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は閉鎖的または制限的な意味を有し、「から本質的になる」は明示された成分を含むが、不純物として存在する物質、該成分を提供するために使用されるプロセスの結果として存在する不可避の物質、および本明細書に記載された技術的効果を達成する以外の目的で追加された成分を除く他の成分を除外することを意味することを理解されたい。例えば、「から本質的になる」という句を使用して定義される組成物は、任意の既知の薬学的に許容される添加剤、賦形剤、希釈剤、担体などを包含する。典型的には、成分のセットから本質的になる組成物は、５重量％未満、典型的には３重量％未満、より典型的には１重量％未満の非特定成分を含む。
【０１５３】
本明細書で含まれると定義された任意の成分は、本明細書で暗示的または明示的に定義されているかどうかにかかわらず、特定の化合物または方法工程などの条件または消極的限定により明示的に除外され得ることが理解されよう。
【０１５４】
さらに、本明細書で与えられるすべての範囲には、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、範囲の端点およびさらに中間範囲の点も含まれる。
【０１５５】
最後に、本明細書で使用される「実質的に」、「約」および「およそ」などの程度の用語は、最終結果が大幅に変わらないような、修飾された用語の妥当量の偏差を意味する。これらの程度の用語は、この偏差がこれらの程度の用語が修飾する単語の意味を否定しない場合、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を含むと解釈されるべきである。
【０１５６】
コーティング組成物
本明細書には、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと少なくとも１つの中性モノマーとを含むコーティング組成物が記載されている。典型的には、ビニルカルボン酸モノマーは、式（Ｉ）
【化７】
2020515699.tif 000009
の化合物、および／または、その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、または組み合わせである。式Ｉにおいて、Ｒ１は典型的には−ＣＯＯＨまたは−Ｒ５−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【０１５７】
さらに、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は典型的にはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【０１５８】
より具体的な態様では、Ｒ２は、Ｈ、Ｂｒ、または１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、もしくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、もしくはプロピル基であり、アルキル基は、１つ以上のハロゲン化物、例えばＢｒまたはＦを含んでも含まなくてもよい。
【０１５９】
Ｒ３およびＲ４は、より典型的にはそれぞれＨである。
【０１６０】
Ｒ５は、典型的には、ベンジル基などの置換または非置換芳香族基であるか、あるいはＲ５は、典型的には、Ｏなどの１つ以上のヘテロ原子を含む置換または非置換炭化水素である。
【０１６１】
例えば、塩として存在する場合、ビニルカルボン酸モノマーは、典型的にはナトリウム塩である。
【０１６２】
ビニルカルボン酸モノマーの非限定的な具体例としては、アクリル酸、２−ブロモアクリル酸、２−（ブロモメチル）アクリル酸、アクリル酸２−カルボキシエチル、２−エチルアクリル酸、イタコン酸、メタクリル酸、２−プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸、４−ビニル安息香酸およびそれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、ビニルカルボン酸は、アクリル酸を含むか、またはアクリル酸からなる。
【０１６３】
典型的には、中性モノマーは、式（ＩＩ）
【化８】
2020515699.tif 000010
の化合物、および／または水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはそれらの組み合わせである。式ＩＩにおいて、Ｒ１は典型的には−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５およびＲ６は独立して、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【０１６４】
より具体的な態様では、Ｒ２は、Ｈ、Ｂｒ、または１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、もしくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、もしくはプロピル基であり、アルキル基は、１つ以上のハロゲン化物、例えばＢｒまたはＦを含んでも含まなくてもよい。
【０１６５】
Ｒ３およびＲ４は、より典型的にはそれぞれＨである。
【０１６６】
Ｒ５は、典型的には、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、またはプロピル基である。
【０１６７】
Ｒ６は、典型的には、ベンジル基などの置換または非置換芳香族基であるか、あるいはＲ６は、典型的には、Ｏなどの１つ以上のヘテロ原子を含む置換または非置換炭化水素である。
【０１６８】
例えば、塩として存在する場合、ビニルカルボン酸モノマーは、典型的にはナトリウム塩である。
【０１６９】
さらに、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は典型的にはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン化物、置換または非置換炭化水素基、置換または非置換ヘテロ基、置換または非置換炭素環基、置換または非置換複素環基、置換または非置換芳香族基および置換または非置換ヘテロ芳香族基から選択される。
【０１７０】
中性モノマーの非限定的な具体例としては、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル化合物およびそれらの組み合わせ、例えばアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、中性モノマーは、アクリル酸メチルを含むか、またはアクリル酸メチルからなる。
【０１７１】
特定の態様では、少なくとも１つの中性モノマーは、ホモポリマー形態の場合、アクリル酸のホモポリマーのガラス転移温度（約１０５℃）未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。アクリル酸のホモポリマー未満、例えば約１０５℃未満、より典型的には約１００℃未満のＴｇを有する中性モノマーを特に選択すると、コーティングの機械的特性が（例えば、純粋なポリアクリル酸ホモポリマーと比較して）「柔らかく」なり、フォーリーカテーテルのバルーン膨張のように、亀裂および／または層間剥離が少ないかまたは全くない、ある程度の膨張が可能になることがわかった。したがって、本明細書に記載のポリアクリル酸Ｔｇより低いホモポリマーＴｇを有する中性モノマーを使用して製造されたコポリマーは、亀裂または層間剥離を最小限に抑えて膨張性材料の膨張を可能にする十分な柔軟性を有する。
【０１７２】
したがって、特定の態様では、少なくとも１つの中性モノマーは、約１０５℃未満のガラス転移温度、あるいはより具体的な態様では、ホモポリマー形態で約１００℃、９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃、または１０℃未満のガラス転移温度を有する。
【０１７３】
このように、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーと少なくとも１つの中性モノマーとの重合から形成されたコポリマーは、典型的には約１００℃より低いガラス転移温度、例えば約９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃、または１０℃未満のガラス転移温度を有する。
【０１７４】
ビニルカルボン酸モノマーは、コーティング組成物および／またはポリマーコーティング中に、任意の量、典型的には約２０％〜約９０重量％、例えば約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、または７５％から、約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、または８０重量％までで存在し得ることが理解されよう。
【０１７５】
同様に、中性モノマーは、コーティング組成物および／またはポリマーコーティング中に、任意の量、典型的には約１０％〜約８０重量％、例えば約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、または７５％から、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、または８０重量％までで存在し得る。
【０１７６】
ビニルカルボン酸および中性モノマーは、コーティング組成物中に、約１：５０〜約５０：１のさまざまな比率、例えば約１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１から、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、または５０：１までで存在し得る。
【０１７７】
組成物は、当業者に理解されるであろう追加の賦形剤を含んでもよい。
【０１７８】
ポリマーコーティング
上記の組成物は、典型的には、ポリマーコーティングを形成するために使用される。ポリマーコーティングは、上記の少なくとも１つの水溶性ビニルカルボン酸モノマーおよび上記の少なくとも１つの水溶性中性モノマーからグラフト重合されたコポリマーを含む。
【０１７９】
特定の態様では、ビニルカルボン酸モノマーは、ポリマーコーティングでプロトン化されている。これは、典型的には、ポリマーコーティングを酸性溶液に浸漬させることによって実現される。ビニルカルボン酸モノマーをプロトン化すると、本質的に抗菌性であり、場合によって、約２４時間以内に約２ｌｏｇを超える、例えば約５分間、３０分間、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間または２４時間以内に、約２ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇまたは５ｌｏｇを超える微生物の減少を示す、コーティングが提供されることがわかった。
【０１８０】
代替または追加の態様では、ポリマーコーティングは本質的に抗血栓性であり、場合によって、コーティングされていない表面に対して約８０％を超える、例えば約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える減少を示す。
【０１８１】
さらなる代替または追加の態様では、ポリマーコーティングは微粒子の放出が少ないかまたは全くなく、場合によって、コーティングされていない表面よりも微粒子の放出が少なく、ポリマーコーティングは潤滑性があり、ポリマーコーティングは、拡張または膨張したときに高い耐亀裂性を有し、かつ／またはポリマーコーティングは、高い剪断力にさらされた後も親水性を維持することにより実証されるように、高い耐離層性を有する。態様では、１つ以上のこれらの特徴は、ポリアクリレート（ＡＡ）コーティングと比較して改善されている。
【０１８２】
特定の態様では、ポリマーコーティングを、酸性または塩基性環境、典型的には表面を再プロトン化する酸性環境などの変更されたｐＨ環境にさらすことによって、抗菌活性、抗血栓性、微粒子の放出が少ないかまたは全くないこと、潤滑性、耐亀裂性および／または親水性の維持などの固有の生物活性が回復する。態様では、１つ以上のこれらの特徴は、ポリアクリレート（ＡＡ）コーティングと比較して改善されている。
【０１８３】
ポリマーコーティングは、追加の治療薬などの追加の成分を含んでもよい。態様における治療薬は、１つ以上の抗細菌剤、および／または１つ以上の抗真菌剤、および／または１つ以上の抗ウイルス剤、および／または１つ以上の防腐剤、および／またはそれらの組み合わせを含む抗菌剤である。
【０１８４】
典型的な態様では、抗菌剤は抗細菌剤である。本明細書に記載の抗細菌剤は、本明細書に記載のポリマーコーティングに使用することができるが、いくつかの非限定的な例示的抗細菌剤としては、アミノグリコシド、ベータラクタム、キノロンまたはフルオロキノロン、マクロライド、スルホンアミド、スルファメタキソゾール、テトラサイクリン、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン（例えばリネゾリド）、クリンダマイシン、リンコマイシン、リファマイシン、グリコペプチド、ポリムキシン、リポペプチド抗生物質、金属塩、および薬理学的に許容されるナトリウム塩、薬理学的に許容されるカルシウム塩、薬理学的に許容されるカリウム塩、脂質製剤、上記の誘導体および／または類似体として分類されるものが挙げられる。
【０１８５】
他の態様では、抗菌剤には抗真菌剤が含まれる。抗真菌剤のいくつかの例示的なクラスとしては、イミダゾールまたはトリアゾール、例えばクロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、テルコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール（ＵＫ１０９，４９６）、ポサコナゾール、ラブコナゾールまたはフルトリマゾール；ポリエン系抗真菌剤、例えばアムホテリシンＢ、リポソーム型アムホテレシンＢ、ナタマイシン、ナイスタチンおよびナイスタチン脂質製剤；カスポフンギン、ミカフンギン、アニデュラフンギン、シロフンギンなどのエキノカンジンを含む細胞壁活性環状リポペプチド抗真菌剤；ＬＹ１２１０１９；ＬＹ３０３３６６；テルビナフィンなどの抗真菌剤のアリルアミン基が挙げられる。抗真菌剤のさらに他の非限定的な例としては、ナフチフィン、トルナフタート、メジオシジン、カンジシジン、トリコマイシン、ハマイシン、アウレフンギン（ａｕｒｅｆｕｎｇｉｎ）、アスコシン、アイファチン（ａｙｆａｔｔｉｎ）、アザコルチン、トリコマイシン、レボリン、ヘプタマイシン、カンジマイシン、グリセオフルビン、ＢＦ−７９６、ＭＴＣＨ２４、ＢＴＧ−１３７５８６、プラジマイシン（ＭＮＳ１８１８４）、ベナノマイシン；アンビソーム；ニッコマイシンＺ；フルシトシン、またはペリマイシンが挙げられる。
【０１８６】
さらに他の態様では、抗菌剤には、抗ウイルス剤が含まれる。抗ウイルス剤の非限定的な例としては、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネト、リバビリン、またはバルシクロビルが挙げられる。いくつかの態様では、抗菌剤は、自然免疫ペプチドまたはタンパク質である。生来のペプチドまたはタンパク質のいくつかの例示的なクラスは、トランスフェリン、ラクトフェリン、デフェンシン、ホスホリパーゼ、リゾチーム、カテリシジン、セルプロシジン、殺細菌性透過性増加タンパク質、両親媒性アルファヘリックスペプチド、および他の合成抗菌性アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質である。
【０１８７】
他の態様では、本明細書に記載のポリマーコーティングは、ヘパリン、ヒルジン、ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または過酸化水素などの少なくとも１つの抗凝固剤を含んでもよい。
【０１８８】
典型的な態様では、クロルヘキシジン、オクテニジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、銅、亜鉛、銀、塩素、フルオロキノロン、ｂ−ラクタム、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗菌剤を含む。
【０１８９】
より典型的には、抗菌剤は、リン酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ化銀、ヨウ素酸銀、硝酸銀、ラウリン酸銀、スルファジアジン銀、パルミチン酸銀およびそれらの混合物からなる群から選択される銀塩に由来する、銀イオンを含む。
【０１９０】
ポリマーコーティングは、当業者に理解されるであろう追加の薬剤および／または賦形剤を含んでもよい。例えば、銀イオンが抗菌剤として選択される場合、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，８７７，２５６号に記載されているように、光安定剤（例えばブリリアントグリーン）および／またはピロリドンカルボン酸などの、染料および／または複合銀を機器に塗布することができる。
【０１９１】
本明細書に記載のポリマーコーティングは、典型的には、医療機器の表面上にグラフト重合される。医療機器自体は典型的にはポリマーであり、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリ尿素、ポリエーテル、ポリオルガノシロキサン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリシロキサンまたはそれらの組み合わせなどの材料から作製される。
【０１９２】
非限定的であるが、医療機器は、典型的には、例えば創傷での内部または外部使用のための機器である。したがって、特定の態様では、医療機器は、包帯、縫合糸、足場、骨折固定機器、カテーテル、ステント、インプラント、チューブ、ロッド、人工装具、電極、内視鏡、心臓弁、ペースメーカー、歯科インプラントおよび外科、医療または歯科用器具からなる群から選択される。
【０１９３】
コーティング方法
本明細書に記載されるのは、ポリマー医療機器などの機器をコーティングする方法である。本方法は、上記の少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーを機器に塗布することと、上記の少なくとも１つの中性モノマーを機器に塗布することと、少なくとも１つのビニルカルボン酸モノマーおよび少なくとも１つの中性モノマーを機器上にグラフト重合させることとを含む。
【０１９４】
典型的には、コーティングを重合させた後、コーティングをエタノールなどのアルコールで、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分間から、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分間までの短時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０分間、洗浄する。典型的な態様では、コーティングを含む機器は、約６分間、撹拌しながらまたは撹拌なしでエタノールに浸漬させる。
【０１９５】
アルコール洗浄後、典型的には、コーティングに塩基性溶液を塗布することによりコーティングをイオン化する。塩基性溶液は、典型的には、約７．０、７．５、８．０、８．５または９．０より大きいｐＨを有する。塩基性溶液は、任意の既知の塩基性溶液であってよいが、典型的には、ＴＲＩＺＭＡ塩基、四ホウ酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、ならびにそれらの混合物などからなる群から選択される。
【０１９６】
典型的な態様では、コーティングをイオン化することは、約１分〜約３０分間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分までの時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間、機器を塩基性溶液に浸漬させることを含む。典型的な態様では、コーティングを含む機器は、約６分間、撹拌しながらまたは撹拌なしで塩基性溶液に浸漬させる。
【０１９７】
コーティングがイオン化されると、典型的には、約１〜約３０分間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分までの時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間、機器を抗菌剤を含む溶液に浸漬させることにより、上記の抗菌剤をコーティングに塗布することができる。典型的には、イオン化されたコーティングを含む機器は、約３〜約５分間、撹拌しながらまたは撹拌なしで抗菌剤を含む溶液に浸漬させる。
【０１９８】
選択された抗菌剤が銀イオンを含む場合、典型的には、本方法は、上記で説明したように、光安定剤および／またはピロリドンカルボン酸などの、染料および／または複合銀を機器に塗布することをさらに含む。この場合、光安定剤（例えばブリリアントグリーン）および／またはピロリドンカルボン酸などの、染料および／または複合銀は、機器に別々にまたは組み合わせて塗布しても、あるいはさらに銀イオンと組み合わせて塗布してもよい。典型的には、これらの薬剤は、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分までの時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間、撹拌しながらまたは撹拌なしで、機器を、薬剤を含む溶液に浸漬させることによって塗布する。
【０１９９】
抗菌剤を機器に塗布した後、機器は、典型的には約７．０、７．５、８．０、８．５または９．０より大きいｐＨを有する塩基性溶液で洗浄する。塩基性溶液は、任意の既知の塩基性溶液であってよいが、典型的には、ＴＲＩＺＭＡ塩基、四ホウ酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、ならびにそれらの混合物などからなる群から選択される。
【０２００】
他の態様では、エタノールで機器を洗浄した後、本方法はコーティングをプロトン化することを含む。コーティングは、典型的には、酸性溶液をコーティングに塗布することによりプロトン化され、酸性溶液は、約７．０未満のｐＨ、例えば約６．５未満、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満、約４．５未満または約４．０未満のｐＨ、あるいは約４．０〜約７．０のｐＨ、例えば約５．０〜約６．５、約５．０〜約６．０のｐＨを有する。
【０２０１】
酸性溶液は、任意の既知の酸性溶液であってもよいが、具体例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣｌＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、硫酸水素ナトリウム、スルホン酸、酢酸、リン酸、亜リン酸、亜硫酸、トリクロロ酢酸、サリチル酸、フタル酸、亜硝酸、乳酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される酸を含む酸性溶液が挙げられる。典型的には、酸性溶液は、ＨＣｌを含む。
【０２０２】
酸性溶液を任意の期間コーティングに塗布してもよいが、典型的には、約１分〜約３０分間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分までの時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間、コーティングを含む機器を酸性溶液に浸漬させる。典型的な態様では、コーティングを含む機器は、約６分間、撹拌しながらまたは撹拌なしで酸性溶液に浸漬させる。
【０２０３】
コーティングがプロトン化されると、コーティングを含む機器を上述のように抗菌剤を含む溶液に浸漬させることにより、抗菌剤をコーティングにさらに追加することができる。このようにして、機器は、本質的に抗菌性になるが、抗菌剤も溶出させる。
【０２０４】
重合工程の前に、本方法は、典型的には、機器に開始剤溶液を塗布する予備工程を含む。開始剤溶液は、典型的には、ペルエステル、α−ヒドロキシケトン、ベンジルケタール、ベンゾインおよびそれらの誘導体ならびにそれらの混合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾアートおよび／またはベンゾフェノンなどの光開始剤溶液を含む。
【０２０５】
光開始剤溶液は、典型的には、約１分〜約３０分間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分までの時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間、機器を開始剤溶液に浸漬させることにより、機器に塗布する。典型的な態様では、機器は、約６分間、撹拌しながらまたは撹拌なしで光開始剤溶液に浸漬させる。これにより、光開始剤でコーティングされた機器が得られ、該機器は、典型的には光開始剤でコーティングした直後に、機器を最初に乾燥させたりせずに、モノマー溶液に入れる。
【０２０６】
典型的には、コーティングは、次いで、約１分〜約３０分間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分までの時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間、光開始剤でコーティングされた機器にＵＶ光を照射することにより、機器上に重合させる。典型的な態様では、機器をビニルカルボン酸モノマーおよび中性モノマー溶液に沈めながら、約６分間、撹拌しながらまたは撹拌なしでＵＶ光を機器に照射する。
【０２０７】
重合工程は、典型的には、機器にＵＶ光を照射する工程の前および／または間に、モノマーに窒素などの不活性ガスをバブリングすることを含む。典型的には、ビニルカルボン酸モノマーおよび中性モノマーは、同じ溶液中に存在するが、機器を光開始剤溶液に浸漬させ、続いて一方のモノマー溶液、次に他方のモノマー溶液に浸漬させ、その後重合を行うことが企図される。
【０２０８】
上記のように、機器は、典型的には、短時間の重合後にエタノールで洗浄する。この洗浄によって、機器およびコーティングから残留光開始剤を除去することを助けることができる。
【０２０９】
重合、プロトン化およびイオン化工程が完了した後、かつ抗菌剤などの任意の所望の薬剤をコーティングされた機器に追加した後、典型的には、約１〜約３０分間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５分から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０分までの時間、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間、機器を脱イオン水で洗浄する。典型的には、機器は、約６〜約１０分間、撹拌しながらまたは撹拌なしで脱イオン水に浸漬させる。
【０２１０】
脱イオン水での洗浄後、コーティングされた機器は、典型的には空気乾燥し、場合によって滅菌および包装する。
【０２１１】
上記の方法は、完全に手動で、完全に自動で、または部分的に自動で行うことができる。特定の態様では、本方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０３８４８３号に記載されたシステムを使用して実施される。
【実施例】
【０２１２】
上記の開示は、本発明を一般的に説明している。以下の具体例を参照することで、より完全な理解を得ることができる。これらの例は、単に例示の目的で記載されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。状況によって便宜的手段が示唆または提示されることがあるため、形式の変更および同等物の代替が考えられる。本明細書では特定の用語が使用されているが、そのような用語は説明的な意味で意図されており、限定を目的としない。
【０２１３】
例１−銀溶出性抗菌コーティングの作製方法
シリコーンカテーテルなどのポリマー基材を、以下のように銀溶出性抗菌コーティングでコーティングした。
１．機器を開始剤エタノール溶液（一般にｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾアートおよびベンゾフェノンを含む）におよそ６分間浸漬させた。
２．次に、機器をアクリル酸およびアクリル酸メチルを含むモノマー水溶液に、（事前の乾燥工程なしで）窒素パージしながらおよそ６分間浸漬させた。
３．モノマー水溶液から機器を取り出さずに、ＵＶ開始重合を約６分間行った。
４．機器をエタノールで洗浄して、過剰な光開始剤を約６分間除去した。
５．負に帯電した潤滑性表面を作製するために、ＴＲＩＺＭＡ塩基溶液を使用して、機器を６分間イオン化／脱プロトン化した。
６．次に、光安定剤（ブリリアントグリーン）およびピロリドンカルボン酸を含む銀水溶液（特に酢酸銀）に機器を約３〜５分間浸漬させた。
７．機器をＴＲＩＺＭＡ塩基中で約１０分間洗浄した。
８．機器を脱イオン水で約１０分間洗浄した。
９．機器を空気乾燥させた。
【０２１４】
例２−非溶出性抗菌コーティングの作製方法
シリコーンカテーテルなどのポリマー基材を、以下のように非溶出性抗菌コーティングでコーティングした。
１．機器を開始剤エタノール溶液（一般にｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾアートよびベンゾフェノンを含む）におよそ６分間浸漬させた。
２．次に、機器をアクリル酸およびアクリル酸メチルを含むモノマー水溶液に、（事前の乾燥工程なしで）窒素パージしながらおよそ６分間浸漬させた。
３．モノマー水溶液から機器を取り出さずに、ＵＶ開始重合を約６分間行った。
４．機器をエタノールで洗浄して、過剰な光開始剤を約６分間除去した。
５．機器をＨＣｌ（ｐＨ約３．４〜４）で約６分間洗浄して、プロトン化表面を作製した。
６．機器を脱イオン水で約６分間洗浄した。
７．機器を空気乾燥させた。
【０２１５】
例３−非溶出性抗菌コーティングの試験
序文：
これらの実験は、特に類似の市販のポリマーと比較して、コーティング特性を特徴付けるために実施した。特に、これらの実験では、親水性、耐摩耗性、抗菌再生能力などのコーティング機能を定量化する。
【０２１６】
材料および方法：
以下のように、非溶出性抗菌シリコーンシートのコーティングを完成させた。
１．約１２インチ×２インチのシリコーンシートを洗浄し、エタノールに６分間浸漬させた。
２．次に、シリコーンシートを、エタノール（８５９ｍＬ）中のベンゾフェノン（７２．９ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾアート（ＴＢＰＢ；７６．１ｍＬ）に基づく４００ｍＭ光開始剤（ＰＩ）溶液１Ｌに６分間浸漬させた。同時に、モノマー溶液を窒素でパージした。
３．浸漬後、シリコーンシートをモノマー重合タンクに移動させた。このタンクには、水（９７５ｍＬ）中にアクリル酸（２０．６ｍＬ）およびアクリル酸メチル（４．５ｍＬ）の３５０ｍＭ溶液１Ｌが含まれていた。窒素を６分間タンクにパージした。
４．窒素を停止した後、ＵＶ照射を６分間行った。
５．これに続いて、シリコーンシートをエタノールに６分間浸漬させる３段階の洗浄プロセスを行った。これに続いて、アクリル酸基をプロトン化させるｐＨ３．４のＨＣｌ溶液、および脱イオン水にそれぞれ６分間浸漬させた。
６．洗浄工程後、サンプルを吊るして風乾させた。
【０２１７】
コーティングの抗菌性を再生する能力を試験するために、次の手順を行った。
１．コーティングされた機器をｐＨ９．５のＮａＯＨ溶液に６分間浸漬させて、コーティング層を脱プロトン化した。
２．次に、コーティングされた機器を脱イオン水溶液に移して、塩基を中和した。
３．コーティングされた機器をｐＨ３．４のＨＣｌ溶液に移して、コーティングを再プロトン化させた。
４．シートを風乾させた。
５．２度目の再生サイクルが必要な場合は、工程１〜４を繰り返した。
【０２１８】
比較コーティング（Ｉ）
１つ目の比較コーティングは、上記のように作成したが、エタノールでの最初の洗浄、アルカリ性ＴＲＩＺＭＡ溶液（１０ｍＭ；ｐＨ９）での２回目の洗浄、および脱イオン水での３回目の洗浄を含む、３段階洗浄プロセスを代わりに使用した。したがって、この比較コーティングは、プロトン化されていなかった。
【０２１９】
比較コーティング（ＩＩ）
１．ポリスチレン−ブロック−ポリアクリル酸（ＰＳ−ｂ−ＡＡ）ブロックコポリマーは、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｕｒｃｅ社（ドルバル、ケベック州）から購入し、Ｍｗ  １５５７６０−ｂ−１３３３４０の組成物またはおよそ４６重量％のアクリル酸組成物であった。後者のコポリマーは、Ｇｒａｔｚｌら（２０１４、２０１５）によって抗菌性であることが示されたコポリマーのアクリル酸組成物（およそ２０〜４０重量％）と同様の割合のアクリル酸を含む。
２．シリコーンシートにＰＳ−ｂ−ＡＡをコーティングするために、ポリマーを０．１％の濃度で（製造元の指示に従って）ＴＨＦに溶解させた。
３．浸漬乾燥法を使用して、シリコーンシートをコーティングした。
４．ＰＳ−ｂ−ＡＡの０．１％溶液６５ｍＬを作製し、シリコーンシートを（穏やかに撹拌しながら）３０分間浸漬させた。これに続いて、３０分間の乾燥工程を行った。これを合計３回繰り返した。
５．あるいは、Ｇｒａｔｚｌら（２０１５）が使用した条件を正確に再現するため、ポリマー溶液１００ｍｇを１．８ｃｍ×１．８ｃｍのガラスカバースライドに置き、抗菌試験の準備のために乾燥させた。
【０２２０】
接触角測定
接触角の測定方法は、コーティング表面に関する詳細情報を提供するために以下のように考案した。
水１．１０μＬをサンプル上に液滴の形で滴下した。
２．（サンプルの平面に設定した）カメラで、時間＝０における液滴の写真を撮影した。続いて、液滴の写真を、５分と１０分に撮影した。
３．次に、表面と液滴との角度を測定することにより、接触角について画像を分析した。
【０２２１】
耐摩耗性
コーティングが表面にとどまる能力を測定するために、以下のような定性摩耗試験を展開した。
１．サンプルを温水道水で流し、手袋をはめた手で１分間擦った。
２．サンプルの接触角を摩擦の前後に測定して、表面に変化が生じたかどうかを判定した。接触角の計算を上記のように完了させた。
【０２２２】
阻害区域
大腸菌に対する抗菌活性をＫｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒ試験を使用して評価した。シリコーンでコーティングされた部分の周りの阻害区域（ｚｏｎｅ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＺＯＩ）を使用して、抗細菌活性とサンプルから溶出する抗菌剤の能力とを示した。サンプルは、最大３日間、毎日新しいプレートに移した。
【０２２３】
阻害区域は、大腸菌を含まない直径から、サンプルからの接触阻害の直径を引いたものとして計算した。
【０２２４】
対数減少
シートは、試験のために２インチ×２インチに切断した。サンプルと対照とは、同じ様式で切断した。各時点でサンプルごとに最低３回繰り返した。
１．テストサンプルと対照はそれぞれ、シートの滅菌を助けるために紫外線照射にさらした。
２．細菌培養液（１８〜２４時間齢）を栄養ブロス（１：５００）で直接希釈して、６ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬを目標として２．５〜１０×１０６ＣＦＵ／ｍＬの濃度を得た。
３．すべての試験接種懸濁液は、希釈後４時間以内に使用した。
４．４０μＬの試験接種物の８つのアリコートを、すべての時点で表面に（３回）置いた。
５．３つの接種対照セグメントおよび３つの接種処理セグメントは、接種直後に１０ｍＬ（１０×１ｍＬ）の滅菌Ｄｅｙ／Ｅｎｇｌｅｙ（Ｄ／Ｅ）ブロスを５０ｍＬ遠心管に入れて洗浄して採取した。
６．次に、遠心管を激しくボルテックスし（３０秒）、超音波処理（３０秒）して、表面にまだ付着している生存微生物を溶出させた。
７．希釈液を、対応する成長寒天（ＰＤＡ、ＳＤＡまたはＴＳＡ）上にプレーティングした。これらの希釈液により、１０５、１０４、１０３ＣＦＵ／ｍＬの濃度を得た。
８．細菌接種物への暴露後２４時間インキュベーターに保管した対照とサンプルについて、工程５〜７を繰り返した。
【０２２５】
結果と考察
接触角測定
接触角の測定は、コーティングの特性を決定するのに役立つ水滴法を使用して行った。結果は、表１および図１に見ることができる。
【表１】
2020515699.tif 000011
【０２２６】
シリコーンの接触角は約８０°であることがわかったが、これは、予想した通り、ほぼ疎水性であることを示す。比較コーティング（Ｉ）を表面に塗布すると、接触角は４０°に低下し、親水性を示した。一方、非溶出性抗菌コーティングの接触角は、約７０°であった。これは、表面がプロトン化され、水が表面を濡らす必要性がほとんどないことを反映している。これは、塩基および酸による１回の洗浄サイクルの後でも当てはまる。同様に、比較コーティング（ＩＩ）は、比較コーティング（Ｉ）よりも疎水性が高く、非溶出性抗菌コーティングに匹敵する。これらは同様の性質のコーティングとして特に選択したため、この結果は予想外のものではなかった。
【０２２７】
耐摩耗性
シリコーン表面のコーティングは、温水下でコーティングを擦り、その後接触角を評価することにより、耐摩耗性を評価した。比較コーティング（ＩＩ）のサンプルの目視検査は、コーティングの大部分が摩擦によって除去されたことを示した。ただし、比較コーティング（ＩＩ）の摩耗後に、非摩耗サンプルで観察された接触角の減少と実質的に異ならない、コーティングされていないシリコーンに対する接触角の減少を達成するのに十分な残留材料が残っていた（表１）。浸透性共有結合コーティング（比較コーティング（Ｉ）および非溶出性抗菌コーティング）の接触角は増加せず、摩耗後に破片も生成しなかったため、これらのコーティングは完全に耐摩耗性であることが示された。
【０２２８】
阻害区域
コーティングされたシリコーンシートを阻害区域試験で大腸菌に暴露させた場合、サンプルと接触する領域の外側で目に見える成長阻害は起こらなかった。接触領域の外側に成長阻害区域がないことは、コーティングが抗菌物質を溶出しないことを示し、コーティングされた材料の使用で観察される抗菌活性がポリマー自体の接触殺傷能力の結果であるという考えを支持する。
【０２２９】
対数減少
シリコーンコーティングされた材料を使用して、２４時間かけて対数減少研究を実施した。視覚的な結果は、図２および表２に見ることができる。
【表２】
2020515699.tif 000012
【０２３０】
大腸菌をコーティングされたサンプルにさらすと、予想した通り、細菌は残存しなかった。ただし、比較コーティング（ＩＩ）対照サンプルでは、対照と同様にサンプル上で成長した。後者の結果は、同様の組成のポリマーが実質的に抗菌性であったＧｒａｔｚｌら（２０１４、２０１５）の結果に基づく予想に反する。比較研究で観察されたＰＳ−ＰＡＡポリマーの抗菌効果の欠如は、Ｇｒａｔｚｌら（２０１４、２０１５）で使用されたＰＳ−ＰＡＡポリマーと比較して分子量およびアクリル酸含有量がわずかに異なるためであると思われるが、本明細書に記載の浸透性共有結合重合法の堅牢性を強調するのに役立つ。
【０２３１】
要旨
これらの実験で試験した非溶出性抗菌コーティングは、比較コーティング（Ｉ）および（ＩＩ）よりも優位である。これは、耐摩耗性および対数減少に特に当てはまる。
【０２３２】
例４−非溶出性抗菌コーティングのさらなる抗菌試験
シリコーンシートは、改訂ＩＳＯ  ２２１９６（国際規格ＩＳＯ  ２２１９６プラスチックの改訂−プラスチック表面の抗細菌活性の測定）のプロトコルに従って試験した。このプロトコルを使用して、２つの課題生物に対する抗菌活性を評価した。
【０２３３】
より具体的には、改訂ＩＳＯ  ２２１９６のプロトコルに従って、次のロットのシリコーンシートを試験した。
１．コーティングなし（対照）
２．例３の比較コーティング（Ｉ）
３．例３の非溶出性抗菌コーティング
【０２３４】
試験物には、以下の課題生物を接種した。
１．カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ  １０２３１
２．緑膿菌ＡＴＣＣ  ９０２７
３．腸球菌（ＶＲＥ）ＡＴＣＣ  ５１２９９
【０２３５】
接種された試験物を３０℃±１．０℃でインキュベートした。直後に（０時間のインキュベーション）、および２４時間±１時間後に、残存する微生物を試験材料から採取し、プレートカウントで数えた。この試験は、ＧＬＰに従って３回実施した。
【０２３６】
課題生物の抗菌活性（Ｒ値）は、以下の計算に従って計算した。
Ｒ＝（Ａ０）−（Ａｔ）
式中、Ｒは抗細菌活性の値であり、Ａ０は、接種直後に処理された試験クーポンから回収された、ＣＦＵ／クーポンの生菌数の常用対数の平均である。Ａｔは、各接触時間（２４±１時間）の後に処理された試験体から回収された、ＣＦＵ／クーポンでの生菌数の常用対数の平均である。
【０２３７】
結果は、プロトン化されたコーティングのみが有意に抗菌性であることを示し（表３）、３ｌｏｇ以上の接種物の減少を達成する。
【表３】
2020515699.tif 000013
【０２３８】
例５−血栓形成性試験結果
プロトン化されたコーティングの血栓形成抵抗能力の評価は、再循環ウシ血液の生体外モデルを使用して行った。試験サンプルは、コーティングされていない８Ｆｒポリウレタンチューブ（対照）、例３の比較コーティング（Ｉ）と同じチューブ、および例３の非溶出性抗菌コーティングでコーティングされたポリウレタンチューブから構成されていた。
【０２３９】
自己１１１Ｉｎ標識血小板を含む新鮮なヘパリン化ウシ血液を６分量に分割した。血液を、ポリウレタン試験サンプルを原位置で３０秒間生理食塩水ですすいだ後展開させたチューブセグメント内で、再循環した。実験の最後に、サンプルをチューブから外植し、生理食塩水ですすぎ、撮影し、血栓の定量のためにガンマカウンターに入れた。遠位先端の１ｃｍ、カテーテルの挿入点の２ｃｍは、遠位先端にシーラント、および挿入部位に流れの乱れが存在し、それぞれの位置で血栓症にさまざまな影響を与えている可能性があるため、定量化から除外した。
【０２４０】
放射線データを各サンプルから収集したところ、血小板は血液凝固系で主要な役割を果たすため、各カテーテルに存在する血栓の量を反映していた。血小板による放射性標識の取り込みは実験ごとに異なるため、結果は、コーティングされていない対照に関連する放射性血小板の総数に関して、サンプルごとの６回の繰り返し実行ごとに正規化した。図３に示すように、比較コーティング（Ｉ）と非溶出性抗菌コーティングとの両方が、対照サンプルと比較して血栓形成を大幅に減少させた。後者のコーティングにより、血栓の量が９７％減少した。
【０２４１】
例６−アクリル酸またはアクリル酸／アクリル酸メチルでコーティングされたフォーリーカテーテルバルーンの分析
序文：
フォーリーカテーテルのコーティングに使用されるモノマーの組成は、コーティングの特性に重要な役割を果たす。この研究の目的は、３５０ｍＭアクリル酸コーティング組成物と３５０ｍＭアクリル酸／アクリル酸メチル（６：１）コーティング組成物との、特にカテーテルのバルーン領域におけるコーティングの違いを判定することであった。
【０２４２】
材料および方法：
試験したサンプル：
フォーリーカテーテル、１２フレンチ（ロット２０１４１２２５）
【０２４３】
材料の調整：
【０２４４】
光開始剤（ＰＩ）溶液（４００ｍＭ）の調製：
ベンゾフェノン（７２．８９ｇ）をＥｔＯＨ（８６０ｍＬ）に溶解させた。完全に溶解したら、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾアート（７６ｍＬ）を加えた。混合物を使用前に１０分間撹拌した。
【０２４５】
モノマー溶液の調製：
アクリル酸（ＡＡ）（４８ｍＬ）を脱イオン（ＤＩ）水（１９５０ｍＬ）に加えることにより、アクリル酸モノマー溶液を調製した。溶液を使用前に１０分間撹拌した。
【０２４６】
ＡＡ（４１ｍＬ）とメチルアクリレート（ＭＡ）（９ｍＬ）をＤＩ水（１９５０ｍＬ）に加えることにより、アクリル酸／アクリル酸メチル溶液のモノマー溶液を調製した。溶液を使用前に１０分間撹拌した。
【０２４７】
コーティングプロセス：
１．１０本のフォーリーカテーテルを４００ｍＭ  ＰＩ溶液に６分間浸漬させた。次に、カテーテルをＰＩ溶液から取り出し、空気中で３０秒間振とうして過剰なＰＩ溶液を除去した。
２．カテーテルを所望のモノマー溶液２Ｌを含む重合タンクに入れた。
３．システムを６分間窒素ガスでパージした。６分後、窒素のバブリングを停止し、モノマー溶液中でカテーテルを振とうして気泡を除去した。
４．ＵＶ照射を６分間行った。
５．ＵＶ照射を停止した。カテーテルを重合タンクから取り出し、ＥｔＯＨで洗浄し（６分）、続いて５０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基溶液（ＤＫ−０８４−１８１、６分）、続いてＤＩ水（６分）で洗浄した。
６．５本のカテーテルを０．１％（ｗ／ｖ）メチレンブルー溶液で染色した。５本のカテーテルは未染色とした。
７．カテーテルを吊るして一晩風乾させた。
【０２４８】
バルーン分析：
１．カテーテルを６０℃のオーブンに３０分間入れた。
２．３０ｃｃの空気を充填した３０ｍＬシリンジをカテーテルに取り付けた。
３．空気を押してバルーンに充填した。１．５、２．０、３．０、および３０ｃｃで、バルーンを評価し、写真を撮影した。
４．バルーン破損試験
５．カテーテルを６０℃のオーブンに３０分間入れた。
６．カテーテルを６０ｃｃの空気を充填した６０ｍＬシリンジに取り付けた。
７．空気をバルーンに押し込んだ。放出するまで、６０ｃｃの空気をバルーン内に保持した。バルーンが最大６０ｃｃの体積で破損した場合、バルーンの破損を記録した。
【０２４９】
バルーン破損試験
１．カテーテルを６０℃のオーブンに３０分間入れた。
２．カテーテルを６０ｃｃの空気を充填した６０ｍＬシリンジに取り付けた。
３．空気をバルーンに押し込んだ。放出するまで、６０ｃｃの空気をバルーン内に保持した。バルーンが最大６０ｃｃの体積で破損した場合、バルーンの破損を記録した。
【０２５０】
結果と考察：
コーティング手順：
ＡＡまたはＡＡ／ＭＡでコーティングした場合、有意差は観察されなかった。両方のモノマー組成物は、メチレンブルー染色で示されるように、カテーテルの内側および外側に一貫したコーティングを生成することがわかった。
【０２５１】
バルーン分析：
バルーンに空気を充填したときの相対染色面積によって決定されるように、バルーンの亀裂の相対量について分析した。３０ｃｃの空気を充填した場合の染料を含む面積量の推定を行った。使用したスケールは０〜１で、０は青色染料なし（コーティングされていない対照）、１はメチレンブルー染料で完全に覆われている。したがって、数値が大きいほど、亀裂の度合いが低くなる。ＡＡコーティングは、３０ｃｃの空気を充填した場合、ＡＡ／ＭＡコーティングよりもメチレンブルー染色面積が大幅に少ないことがわかったが、これは、ＡＡコーティングの亀裂が大幅に多いことを示している（表４、図４〜図７、ここで図４Ａ、図４Ｂおよび図４Ｃは、それぞれ対照、ＡＡ／ＭＡおよびＡＡに充填した１．５ｃｃの空気を示し、図５Ａ、図５Ｂ、および図５Ｃは、それぞれ対照、ＡＡ／ＭＡ、およびＡＡに充填した２ｃｃの空気を示し、図６Ａ、図６Ｂ、および図６Ｃは、それぞれ対照、ＡＡ／ＭＡ、およびＡＡに充填した３ｃｃの空気を示し、図７Ａ、図７Ｂ、および図７Ｃは、それぞれ対照、ＡＡ／ＭＡ、およびＡＡに充填した３０ｃｃの空気を示す）。
【表４】
2020515699.tif 000014
【０２５２】
バルーン破損試験：
バルーンにゆっくりと６０ｃｃの空気を充填した。バルーンが破裂した場合、シリンジの位置を破損した点で記録した。６０ｃｃの空気を追加してもバルーンが破損しなかった場合、空気を１０秒間保持した。コーティングされていない対照のいずれも、バルーンは破損しなかったことがわかった。ＡＡ／ＭＡコーティングでも同様の結果が得られ、６０ｃｃの空気で１０秒間経過後もバルーンは破損しなかった。試験したＡＡコーティングの３つすべてで、バルーンが破損し、２つは完全に充填される前に、３つ目は６０ｃｃを１０秒間保持している間に破損した（表５）。
【表５】
2020515699.tif 000015
【０２５３】
このように、１２フレンチフォーリーカテーテルは、ＡＡ  ３５０ｍＭまたはＡＡ：ＭＡ（６：１）３５０ｍＭのいずれかを使用してコーティングされていた。ＡＡでは、コーティングがより硬いため、より亀裂を生じやすく、バルーンがより破損しやすいことがわかった。ＡＡ／ＭＡコーティングでは、亀裂は顕著に少なく、試験条件下で破損したバルーンはなかった。
【０２５４】
上記の開示は、本発明を一般的に説明している。本明細書では特定の用語が使用されているが、そのような用語は説明的な意味で意図されており、限定を目的としない。
【０２５５】
上記で引用したすべての出版物、特許および特許出願は、個々の出版物、特許または特許出願がその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５６】
本発明の好ましい実施形態を本明細書で詳細に説明したが、本発明の精神または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく変更を加えることができることを当業者は理解するであろう。
【図１】
2020515699.tif 000022
【図２】
2020515699.tif 000023
【図３】
2020515699.tif 000024
【図４Ａ】
2020515699.tif 000025
【図４Ｂ】
2020515699.tif 000026
【図４Ｃ】
2020515699.tif 000027
【図５Ａ】
2020515699.tif 000028
【図５Ｂ】
2020515699.tif 000029
【図５Ｃ】
2020515699.tif 000030
【図６Ａ】
2020515699.tif 000031
【図６Ｂ】
2020515699.tif 000032
【図６Ｃ】
2020515699.tif 000033
【図７Ａ】
2020515699.tif 000034
【図７Ｂ】
2020515699.tif 000035
【図７Ｃ】
2020515699.tif 000036
【国際調査報告】
2020515699.tif 000037
2020515699.tif 000038
2020515699.tif 000039
2020515699.tif 000040