(57)【要約】本明細書では、抗菌化合物  組成物、医薬組成物、その使用および調製の方法が開示される。一部の実施形態は、ボロン酸誘導体、および治療剤、例えばΒ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）としてのそれらの使用に関する。一部の実施形態では、化合物Ａを含む式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩）、ならびに調製に関与する反応中間体の合成が記載される。本明細書に記載される合成方法は、高収率および高いエナンチオ選択性を達成することができ、このことは、標的鏡像異性体（例えば、化合物Ａおよび薬学的に許容されるその塩）の容易な単離および高い純度につながる。
2020536861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化９６】
2020536861.tif 000133
を作製する方法であって、
式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化９７】
2020536861.tif 000134
を、ホウ素化剤と反応させて、有機ホウ素中間体を形成するステップと、
前記有機ホウ素中間体を、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物
【化９８】
2020536861.tif 000135
に変換するステップと、
前記式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、前記式（Ｉ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法。
【請求項２】
前記有機ホウ素中間体が、式（Ａ−ＩＩ）
【化９９】
2020536861.tif 000136
［式中、
Ｒａは、ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである］
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機ホウ素中間体が、１つまたは複数のキラル補助剤と組み合わされて、式（Ａ−ＩＩ’）
【化１００】
2020536861.tif 000137
［式中、ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する］
の構造を有するキラル錯体を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ホウ素化剤が、（Ｒ２Ｏ）２Ｂ−Ｂ（ＯＲ２）２であり、式中、各Ｒ２が、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであるか、または、２つのＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されているＣ２〜４アルキレン鎖になり、介在する原子と共に、必要に応じて置換されている５〜７員のヘテロシクリル環を形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ホウ素化剤が、（ＨＯ）２Ｂ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ２（Ｐｉｎ）２、Ｂ２（Ｃａｔ）２、およびＢ２ｎｅｏｐ２からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ホウ素化剤が、Ｂ２（Ｐｉｎ）２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物および前記ホウ素化剤の反応が、第１の触媒の存在下で実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の触媒が、１つまたは複数のＮｉ触媒前駆体および１つまたは複数の配位子配位子を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｎｉ触媒前駆体が、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（Ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＣｙ２Ｐｈ）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ２）、ＮｉＣｌ２（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、およびＮｉＣｌ２（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｎｉ触媒前駆体が、ＮｉＣｌ２またはＮｉ（Ａｃａｃ）２である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記配位子が、単座または二座である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記配位子が、ＮＨＣ配位子、ホスフィン、ホスファイト、ホスホラミダイト、アミン、アルコール、アミノアルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記配位子または触媒が、ビス（ジ−シクロペンチルホスフィニウム）エチルテトラフルオロボレート、４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスファニル）−１，１’−ビフェニル、１，２−ビス（（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）メチル）ベンゼン、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウム、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリウム、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イド、Ｐ（オクチル）３、Ｄｐｐｆ、ＤｉＰｒｆ、ｄｃｙｐｅ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ  ９−１、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、（ｔＢｕ）ＸａｎｔＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｓ）−ＢｉｎａＰｈｏｓ、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ、ホスホラミダイト、（Ｓ）−ＳｅｇｐｈｏｓＲｕ（Ｏａｃ）２、ｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ２（Ｐｃｙ３）２、［Ｒｈ（Ｓ，Ｓ）ＥｔＤｕＰｈｏｓ（ＣＯＤ）］Ｏｔｆ、（Ｓ）−ＸｙｌｙｌＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＴＢＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｘｙｌ−ＳＫＰ、Ｔｈｉｏ−ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ、ＳＰＡＮＰｈｏｓ、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリオクチルホスフィン、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）メタン）、ＤＣＹＰＥ、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、（Ｒ，Ｒ）−Ｄｉｐａｍｐ、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）エーテル、ＤＰＥＰｈｏｓ、ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン、ＤＰＰＦ、１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）、ＤＴＢＰＦ、ＤｉＰｒＦ、１−ジフェニルホスフィノ−１’−（ジ−ブチルホスフィノ）フェロセン、ＨｉｅｒｓｏＰｈｏｓ、ｉＰｒ（ＮＨＣ）、ＳＩＭｅｓ、ＩＭｅｓ、および（１，３−ビス［ビス（ｏ−メトキシフェニル）ホスフィノ］プロパンからなる群から選択される、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記配位子が、Ｐ（オクチル）３、ｄｉＰｒｆ、またはｄｃｙｐｅである、請求項７から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物および前記ホウ素化剤の反応が、塩基系の存在下で実施される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基系が、１つまたは複数の無機塩基を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基系が、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基系が、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３の混合物を含み、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３のモル比が、約５：１〜１５：１の範囲である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物および前記ホウ素化剤の反応が、有機溶媒中で実施される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、またはＴＨＦである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物および前記ホウ素化剤の反応が、約７０℃〜１００℃の範囲の温度で実施される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物および前記ホウ素化剤の反応が、約９０℃の温度で実施される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記有機ホウ素中間体を変換する前記ステップが、前記有機ホウ素中間体をシクロプロピル化剤と反応させることを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記有機ホウ素中間体を変換する前記ステップが、前記有機ホウ素中間体および１つまたは複数のキラル補助剤を組み合わせてキラル錯体を形成すること、および前記キラル錯体をシクロプロピル化剤と反応させることを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記シクロプロピル化剤が、カルベノイドまたはジアゾメタンを含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記シクロプロピル化剤が、ジアゾメタンを含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記シクロプロピル化剤を用いる前記反応が、第２の触媒の存在下で実施される、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の触媒が、金属触媒を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記金属触媒が、Ｐｄ触媒、Ｃｕ触媒、Ｚｎ触媒、Ｆｅ触媒、Ｍｎ触媒、またはＲｈ触媒から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
第２の触媒が、Ｐｄ触媒である、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｐｄ触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記キラル補助剤が、モノアルコール、ジオール、アミノアルコール、ジアミン、およびヒドロキシル酸、およびエステルからなる群から選択される、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記キラル補助剤が、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール、Ｌ−メントール、（−）−ボルネオール、（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−α，α，α’，α’−テトラフェニルジオキソラン−４，５−ジメタノール、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（２−ナフトール）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｓ，Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール、（Ｒ）−（＋）−α，α，−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｌ−（＋）−乳酸、（Ｒ）−（−）−マンデル酸、（−）−メチルＬ−ラクテート、Ｌ−（＋）酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸ジメチルエステル、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、キニーネ、およびヒドロキニンからなる群から選択される、請求項２４または３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記キラル補助剤が、エフェドリンまたはエフェドリン誘導体である、請求項２４から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記キラル補助剤が、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
加水分解する前記ステップの前に、前記式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を精製するステップをさらに含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記精製が、クロマトグラフィーまたは結晶化を使用して実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解する前記ステップが、塩基を使用して実施される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩基が、ＮａＯＨである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１が、エチルである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１０１】
2020536861.tif 000138
を作製する方法であって、
式（Ａ−ＩＩ）の化合物
【化１０２】
2020536861.tif 000139
を、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物
【化１０３】
2020536861.tif 000140
に変換するステップと、
前記式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、前記式（Ｉ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、
Ｒａは、ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
方法。
【請求項４３】
前記式（Ａ−ＩＩ）の化合物を前記式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物へ変換する前記ステップが、前記式（Ａ−ＩＩ）の化合物および１つまたは複数のキラル補助剤を組み合わせて、式（Ａ−ＩＩ’）
【化１０４】
2020536861.tif 000141
の構造を有するキラル錯体を形成することと、
前記キラル錯体をシクロプロピル化剤と反応させることとを含み、式中、ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する
、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１０５】
2020536861.tif 000142
を作製する方法であって、
式（Ａ−ＩＩ’）
【化１０６】
2020536861.tif 000143
の構造を有するキラル錯体を、シクロプロピル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１０７】
2020536861.tif 000144
を形成するステップと、
前記式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、前記式（Ｉ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、
ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する、方法。
【請求項４５】
式（Ａ−ＩＩ）の化合物
【化１０８】
2020536861.tif 000145
を作製する方法であって、
式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化１０９】
2020536861.tif 000146
を、ホウ素化剤と反応させて、前記式（Ａ−ＩＩ）の化合物を形成するステップを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、
Ｒａは、ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、方法。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物を精製するステップをさらに含む、請求項１から４１および４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物が、
【化１１０】
2020536861.tif 000147
である、請求項１から４１および４５から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記式（Ａ−ＩＩ）の化合物が、
【化１１１】
2020536861.tif 000148
である、請求項２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物が、
【化１１２】
2020536861.tif 000149
である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化１１３】
2020536861.tif 000150
である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
【化１１４】
2020536861.tif 000151
である、請求項１から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化１１５】
2020536861.tif 000152
を調製する方法であって、
式（Ａ−Ｖ）の化合物
【化１１６】
2020536861.tif 000153
を、アルキル化剤と反応させて、式（Ａ−ＶＩ）の化合物
【化１１７】
2020536861.tif 000154
を形成するステップと、
前記式（Ａ−ＶＩ）の化合物を前記式（Ａ−Ｉ）の化合物に変換するステップとを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、
各Ｒ３は、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲ３は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ２〜３アルキレンになり、介在する原子と共に、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクリル環を形成する、方法。
【請求項５３】
前記アルキル化剤が、ＣＨ（ＯＲ３）２ＣＨ２Ｘであり、Ｘが、ハロゲンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記アルキル化剤が、ＣＨ（ＯＥｔ）２ＣＨ２Ｂｒである、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
式（Ａ−ＩＶ）の化合物
【化１１８】
2020536861.tif 000155
のカルボン酸を保護して、前記式（Ａ−Ｖ）の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記式（Ａ−Ｖ）の化合物が、
【化１１９】
2020536861.tif 000156
である、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記式（Ａ−ＶＩ）の化合物が、
【化１２０】
2020536861.tif 000157
である、請求項５２から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物が、
【化１２１】
2020536861.tif 000158
である、請求項５２から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
式（Ａ−Ｉ’）の化合物
【化１２２】
2020536861.tif 000159
を調製する方法であって、
式（Ａ−Ｖ）の化合物
【化１２３】
2020536861.tif 000160
を、アルキル化剤と反応させて、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物
【化１２４】
2020536861.tif 000161
を形成するステップと、
前記式（Ａ−ＶＩ’）の化合物を式（Ａ−Ｉ）の化合物に変換するステップと、
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物を加水分解して、前記式（Ａ−Ｉ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法。
【請求項６０】
前記アルキル化剤が、ＣＯＯＲ４ＣＨ２Ｘであり、式中、Ｒ４が、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｘが、ハロゲンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記アルキル化剤が、ＣＯＯＭｅＣＨ２Ｃｌである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ａ−ＩＶ）の化合物
【化１２５】
2020536861.tif 000162
の前記カルボン酸を保護して、前記式（Ａ−Ｖ）の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
式（Ａ−ＩＶ）の化合物
【化１２６】
2020536861.tif 000163
を調製する方法であって、
【化１２７】
2020536861.tif 000164
を塩基で加水分解して、前記式（Ａ−ＩＶ）の化合物を形成するステップを含む、方法。
【請求項６４】
前記式（Ａ−Ｖ）の化合物が、
【化１２８】
2020536861.tif 000165
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記式（Ａ−ＶＩ’）の化合物が、
【化１２９】
2020536861.tif 000166
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記式（Ａ−ＶＩ’）の化合物の前記式（Ａ−Ｉ）の化合物への変換が、前記式（Ａ−ＶＩ’）の化合物を式（Ａ−ＶＩＩ’）の化合物
【化１３０】
2020536861.tif 000167
に変換することと、前記式（Ａ−ＶＩＩ’）の化合物を還元し、脱水して、前記式（Ａ−Ｉ）の化合物を形成することとをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記式（Ａ−Ｉ）の化合物が、
【化１３１】
2020536861.tif 000168
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
式（Ａ−ＶＩＩ’）の化合物が、
【化１３２】
2020536861.tif 000169
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
【化１３３】
2020536861.tif 000170
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］
の構造を有する化合物。
【請求項７０】
【化１３４】
2020536861.tif 000171
の構造を有する化合物。
【請求項７１】
【化１３５】
2020536861.tif 000172
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］
の構造を有する化合物。
【請求項７２】
【化１３６】
2020536861.tif 000173
の構造を有する化合物。
【請求項７３】
式（Ａ−ＶＩ’）
【化１３７】
2020536861.tif 000174
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］
の構造を有する化合物。
【請求項７４】
【化１３８】
2020536861.tif 000175
の構造を有する化合物。
【請求項７５】
【化１３９】
2020536861.tif 000176
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、各Ｒ３は、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲ３は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ２〜３アルキレンになり、介在する原子と共に、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロシクリル環を形成する］
の構造を有する化合物。
【請求項７６】
【化１４０】
2020536861.tif 000177
の構造を有する化合物。
【請求項７７】
【化１４１】
2020536861.tif 000178
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］
の構造を有する化合物。
【請求項７８】
【化１４２】
2020536861.tif 000179
の構造を有する化合物。
【請求項７９】
【化１４３】
2020536861.tif 000180
の構造を有する化合物。
【請求項８０】
【化１４４】
2020536861.tif 000181
の構造を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
任意の優先権出願への参照による援用
本願は、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１７年１０月１１日出願のＢｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆという名称の米国仮出願第６２／５７１１４９号に対する利益を主張する。
連邦政府資金による研究開発についての記載
【０００２】
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省によって認可を受けた認可番号ＨＨＳＯ１００２０１６０００２６Ｃの下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明にある一定の権利を有する。
【０００３】
本願は、化学および薬学の分野に関する。より具体的には、本願は、ボロン酸微生物化合物、組成物、それらの調製、および治療剤としてそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
関連分野の説明
抗生物質は、この５０年間、感染症の処置における有効なツールとなってきた。１９８０年代後期までの抗生物質治療の発展によって、先進国では細菌感染がほぼ完全に制御された。しかし、抗生物質使用の圧力に応答して、多重耐性機序が拡大しており、抗細菌治療の臨床的な有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、大規模病院およびケアセンターで特によく見られるものになってきた。耐性株増加の結果には、罹患率および死亡率の上昇、患者の入院の長期化、ならびに処置費用の増大が含まれる。
【０００５】
様々な細菌が、β−ラクタム不活化酵素、すなわち、様々なβ−ラクタム抗生物質の有効性に対抗するβ−ラクタマーゼを進化させてきた。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて４つのクラス、すなわちＡｍｂｌｅｒクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤにグループ分けすることができる。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素には、活性部位セリンβ−ラクタマーゼが含まれ、それほど頻繁には遭遇しないクラスＢ酵素は、Ｚｎ依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質の化学分解を触媒して、β−ラクタム抗生物質を不活化する。一部のβ−ラクタマーゼは、様々な細菌株および種内およびその間で伝達され得る。菌耐性の急速な拡大および多重耐性株の進化によって、β−ラクタム処置という利用可能な選択肢が大きく制限される。
【０００６】
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、新たな多剤耐性の脅威となっている。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株は、Ａ、ＣおよびＤクラスβ−ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼは、カルバペネム型のβ−ラクタム抗生物質、例えばＭｅｒｃｋ製のＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の活性カルバペネム構成成分であるイミペネムを破壊するのに特に有効である（Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，  Ｋ．ら、Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｎｕｒｓｅ  ２００８年、２８巻、１５頁；Ｐｅｒｅｚ，  Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｔｈｅｒ．  ２００８年、６巻、２６９頁；Ｂｏｕ，  Ｇ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｅｌｔｒａｎ，  Ｊ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０００年、４０巻、４２８頁、２００６年、５０巻、２２８０頁；Ｂｏｕ，  Ｇ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０００年、４４巻、１５５６頁）。これは、細菌感染を処置および防止するためにそのカテゴリーの薬物を有効に使用することに対して、差し迫った脅威をもたらしてきた。実際、分類されたセリン系β−ラクタマーゼの数は、１９７０年代に１０未満であったものから３００を超える変異体へと爆発的に増加した。これらの問題によって、セファロスポリンの５つの「世代」の開発が促進された。スペクトルが拡大したセファロスポリンは、最初に診療に導入されたとき、蔓延しているクラスＡのβ−ラクタマーゼ、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１による加水分解に抵抗した。しかし、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１における単一アミノ酸置換の進化による耐性株の発展によって、スペクトルが拡大したβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型が出現した。
【０００７】
近年、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネムを含むカルバペネムクラスの抗菌剤ならびに他のβ−ラクタム抗生物質を加水分解する、新しいβ−ラクタマーゼが進化してきた。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。しかし現在、主にＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおけるＫＰＣ型のクラスＡカルバペネマーゼが、他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉでも報告された。ＫＰＣカルバペネマーゼは、最初、１９９６年にノースカロライナで記録されたが、それ以来、米国で広く伝播してきた。これは、ニューヨーク市地域で特に問題となってきており、大規模病院内での拡大が数件報告され、患者の罹患が報告されている。これらの酵素は、近年、フランス、ギリシャ、スウェーデン、英国でも報告されており、ドイツでの大流行が近年報告されている。カルバペネムでの耐性株の処置は、転帰不良と関連するおそれがある。
【０００８】
亜鉛依存性のクラスＢメタロ−β−ラクタマーゼは、主にＶＩＭ、ＩＭＰおよびＮＤＭ型によって代表される。ＩＭＰおよびＶＩＭ産生Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、それぞれ、最初に１９９０年代に日本で観測され、２００１年に南ヨーロッパで観察された。ＩＭＰ陽性株は、依然として日本で頻繁に見られ、中国およびオーストラリアでも院内での大流行を引き起こしてきた。しかし、世界の他の地域でのＩＭＰ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの伝播は、いくらか制限されると思われる。ＶＩＭ産生腸内細菌は、地中海諸国で頻繁に単離されて、ギリシャでは蔓延しているおそれがある。ＶＩＭ産生株の単離は、北ヨーロッパおよび米国ではまだ少ない。全く対照的に、ＮＤＭ産生Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ単離株の特徴は、それらの発生地であるインド亜大陸から西ヨーロッパ、北米、オーストラリアおよび極東に急速に伝播してきたことである。さらに、ＮＤＭ遺伝子は、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の様々な種へと急速に拡大している。
【０００９】
プラスミド発現クラスＤカルバペネマーゼは、ＯＸＡ−４８型に属する。ＯＸＡ−４８産生Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、最初、２００１年にトルコで検出された。中東および北アフリカは、依然として感染の主要な中心地である。しかし近年、ＯＸＡ−４８型産生生物が、インド、セネガルおよびアルゼンチンで単離されたことにより、世界的に広がる可能性が示唆される。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の細菌におけるＯＸＡ−４８の単離によって、ＯＸＡ−４８の拡大の潜在可能性が明確に示されている。
【００１０】
これらのカルバペネマーゼのいずれかを産生する株のカルバペネムでの処置は、転帰不良と関連するおそれがある。
【００１１】
カルバペネムに対するβ−ラクタマーゼ媒介性耐性の別の機序には、ベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わさった透過性または排出機序の組合せが含まれる。一例は、ａｍｐＣベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わさったポリン欠損によって、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにおいてイミペネムに対する耐性が生じることである。ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰産生と合わさった排出ポンプ過剰発現によっても、メロペネムなどのカルバペネムに対して耐性が生じるおそれがある。
したがって、β−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）を合成する効率的な方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，  Ｋ．ら、Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｎｕｒｓｅ  ２００８年、２８巻、１５頁
【非特許文献２】Ｐｅｒｅｚ，  Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｔｈｅｒ．  ２００８年、６巻、２６９頁
【非特許文献３】Ｂｏｕ，  Ｇ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｅｌｔｒａｎ，  Ｊ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０００年、４０巻、４２８頁、２００６年、５０巻、２２８０頁
【非特許文献４】Ｂｏｕ，  Ｇ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０００年、４４巻、１５５６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2020536861.tif 000003
を作製する方法であって、式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化２】
2020536861.tif 000004
を、ホウ素化剤と反応させて、有機ホウ素中間体を形成するステップと、有機ホウ素中間体を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2020536861.tif 000005
に変換するステップと、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成するステップとを含み、式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法に関する。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００１４】
一部の実施形態は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化４】
2020536861.tif 000006
を作製する方法であって、
式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化５】
2020536861.tif 000007
を、ホウ素化剤と反応させて、有機ホウ素中間体を形成するステップと、
有機ホウ素中間体を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物に変換するステップと
を含み、式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法に関する。
【００１５】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2020536861.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩を作製する方法であって、式（Ａ−ＩＩ）の化合物
【化７】
2020536861.tif 000009
を、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物
【化８】
2020536861.tif 000010
に変換するステップと、
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成するステップと
を含む、方法に関する。
【００１６】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化９】
2020536861.tif 000011
を作製する方法であって、
式（Ａ−ＩＩ）の化合物
【化１０】
2020536861.tif 000012
および１つまたは複数のキラル補助剤を組み合わせて、キラル錯体を形成するステップと、キラル錯体をシクロプロピル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2020536861.tif 000013
を形成するステップと、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成するステップと
を含む、方法に関する。
【００１７】
一部の実施形態では、有機ホウ素中間体の変換は、有機ホウ素中間体をシクロプロピル化剤と反応させることを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、有機ホウ素中間体の変換は、有機ホウ素中間体および１つまたは複数のキラル補助剤を組み合わせて、キラル錯体を形成し、キラル錯体をシクロプロピル化剤と反応させることを含む。
【００１９】
一部の実施形態は、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を作製する方法であって、式（Ａ−Ｉ）の化合物をホウ素化剤と反応させて、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を形成するステップを含む、方法に関する。
【００２０】
一部の実施形態は、式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化１２】
2020536861.tif 000014
を調製する方法であって、式（Ａ−Ｖ）の化合物
【化１３】
2020536861.tif 000015
を、アルキル化剤と反応させて、式（Ａ−ＶＩ）の化合物
【化１４】
2020536861.tif 000016
を形成するステップと、式（Ａ−ＶＩ）の化合物を式（Ａ−Ｉ）の化合物に変換するステップとを含む、方法に関する。一部の実施形態は、式（Ａ−Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（Ａ−Ｖ）の化合物
【化１５】
2020536861.tif 000017
を、アルキル化剤と反応させて、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物
【化１６】
2020536861.tif 000018
を形成するステップと、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物を式（Ａ−Ｉ）の化合物に変換するステップとを含み、式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法に関する。
【００２１】
一部の実施形態は、式（Ａ−Ｉ’）の化合物
【化１７】
2020536861.tif 000019
を調製する方法であって、
式（Ａ−Ｖ）の化合物
【化１８】
2020536861.tif 000020
を、アルキル化剤と反応させて、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物
【化１９】
2020536861.tif 000021
を形成するステップと、
式（Ａ−ＶＩ’）の化合物を式（Ａ−Ｉ）の化合物に変換するステップと、
式（Ａ−Ｉ）の化合物を加水分解して、式（Ａ−Ｉ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法に関する。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００２２】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物の加水分解は、塩基を使用して実施される。一部の実施形態では、塩基は、ＮａＯＨである。
【００２３】
一部の実施形態は、式（Ａ−ＩＶ）の化合物
【化２０】
2020536861.tif 000022
を調製する方法であって、
【化２１】
2020536861.tif 000023
を塩基で加水分解して、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を形成するステップを含む、方法に関する。
【００２４】
一部の実施形態では、
【化２２】
2020536861.tif 000024
の加水分解は、高温で実施される。一部の実施形態では、加水分解ステップは、約１４５℃で実施される。一部の実施形態では、塩基は、ＮａＯＨである。
【００２５】
一部の実施形態は、
【化２３】
2020536861.tif 000025
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］の構造を有する化合物に関する。一部の実施形態は、
【化２４】
2020536861.tif 000026
の構造を有する化合物に関する。
【００２６】
一部の実施形態は、
【化２５】
2020536861.tif 000027
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］の構造を有する化合物に関する。一部の実施形態は、
【化２６】
2020536861.tif 000028
の構造を有する化合物に関する。
【００２７】
一部の実施形態は、
【化２７】
2020536861.tif 000029
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］の構造を有する化合物に関する。一部の実施形態は、
【化２８】
2020536861.tif 000030
の構造を有する化合物に関する。
【００２８】
一部の実施形態は、
【化２９】
2020536861.tif 000031
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、各Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲ３は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ２〜４アルキレン鎖になり、介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜７員のヘテロシクリル環を形成する］の構造を有する化合物に関する。
【００２９】
一部の実施形態は、
【化３０】
2020536861.tif 000032
の構造を有する化合物に関する。
【００３０】
一部の実施形態は、
【化３１】
2020536861.tif 000033
［式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である］の構造を有する化合物に関する。
【００３１】
一部の実施形態は、
【化３２】
2020536861.tif 000034
の構造を有する化合物に関する。
【００３２】
一部の実施形態は、
【化３３】
2020536861.tif 000035
の構造を有する化合物に関する。
【００３３】
一部の実施形態は、
【化３４】
2020536861.tif 000036
の構造を有する化合物に関する。
【００３４】
一部の実施形態は、
【化３５】
2020536861.tif 000037
の構造を有する化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、様々な触媒の組合せを使用したホウ素化ステップの反応収率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
実施形態の詳細な説明
化合物Ａおよび薬学的に許容されるその塩は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７８７に記載されている。化合物Ａは、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用される場合に、細菌感染を処置するのに有効なβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
【化３６】
2020536861.tif 000038
【００３７】
一部の実施形態では、化合物Ａを含む式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩）、ならびに調製に関与する反応中間体の合成が記載される。本明細書に記載される合成方法は、高収率および高いエナンチオ選択性を達成することができ、このことは、標的鏡像異性体（例えば、化合物Ａおよび薬学的に許容されるその塩）の容易な単離および高い純度につながる。本明細書に記載される調製方法は、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ａ）について高収率および高い鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を達成することができる。調製方法において使用される反応剤は、費用効率の高い方式で式（Ｉ）の化合物を生成することができ、大規模合成に適用できるという利点を有する。
【００３８】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）、または薬学的に許容されるその塩
【化３７】
2020536861.tif 000039
を作製する方法であって、
式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化３８】
2020536861.tif 000040
を、ホウ素化剤と反応させて、有機ホウ素中間体を形成するステップと、
有機ホウ素中間体を式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物
【化３９】
2020536861.tif 000041
に変換するステップと、
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成するステップと
を含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法に関する。
【００３９】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製する方法であって、式（Ａ−ＩＩ）の化合物
【化４０】
2020536861.tif 000042
を、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物
【化４１】
2020536861.tif 000043
に変換するステップと、
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成するステップと
を含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、
Ｒａは、ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、方法に関する。
【００４０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製する方法は、
式（Ａ−ＩＩ）の化合物
【化４２】
2020536861.tif 000044
および１つまたは複数のキラル補助剤を組み合わせて、式（Ａ−ＩＩ’）
【化４３】
2020536861.tif 000045
を有するキラル錯体を形成するステップと、
キラル錯体をシクロプロピル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化４４】
2020536861.tif 000046
を形成するステップと、
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成するステップと
をさらに含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、
Ｒａは、ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する。
【００４１】
一部の実施形態は、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を作製する方法であって、式（Ａ−Ｉ）の化合物をホウ素化剤と反応させて、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を形成するステップを含む、方法に関する。
【００４２】
一部の実施形態は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、式（Ａ−ＩＩ）の化合物
【化４５】
2020536861.tif 000047
および１つまたは複数のキラル補助剤を組み合わせて、キラル錯体を形成するステップと、
キラル錯体をシクロプロピル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化４６】
2020536861.tif 000048
を形成するステップとを含み、
式中：
Ｒ１は、カルボン酸保護基であり、
Ｒａは、ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、方法に関する。
【００４３】
一部の実施形態は、式（Ａ−Ｉ’）の化合物
【化４７】
2020536861.tif 000049
を調製する方法であって、
式（Ａ−Ｖ）の化合物
【化４８】
2020536861.tif 000050
を、アルキル化剤と反応させて、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物
【化４９】
2020536861.tif 000051
を形成するステップと、
式（Ａ−ＶＩ’）の化合物を式（Ａ−Ｉ）の化合物に変換するステップと、
式（Ａ−Ｉ）の化合物を還元し、加水分解して、式（Ａ−Ｉ’）の化合物を形成するステップとを含み、式中、Ｒ１は、カルボン酸保護基である、方法に関する。
【００４４】
式（Ｉ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩ’）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−Ｖ）、（Ａ−ＶＩ）および（Ａ−ＶＩＩ’）の化合物について、Ｒ１は、カルボン酸保護基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００４５】
ホウ素化剤は、ホウ素原子をフラン環に導入するのに適した任意のホウ素化剤であり得る。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、（Ｒ２Ｏ）２Ｂ−Ｂ（ＯＲ２）２であり、各Ｒ２は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ２〜４アルキレン鎖になり、介在する原子と共に、必要に応じて置換されている５〜７員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、（ＨＯ）２Ｂ−Ｂ（ＯＨ）２である。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（ビス（ピナコラト）ジボロン）、Ｂ２（Ｃａｔ）２（ビス（カテコラト）ジボロン）、およびＢ２ｎｅｏｐ２（ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、Ｂ２（Ｐｉｎ）２である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲ３は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ２〜４アルキレン鎖になり、介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜７員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、各Ｒ３は、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲ３は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ２〜３アルキレンになり、介在する原子と共に、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１つまたは複数のＣ１〜４アルキルにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、２つのＲ３は、介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクリル環を形成することができる。一部の実施形態では、２つのＲ３は、介在する原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクリル環を形成することができ、２つのＲ３は、Ｃ２〜３アルキレン鎖を形成する。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクリル環は、１つまたは複数の酸素原子を含有する。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒａは、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒａは、必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｏ−メチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｏ−エチルである。
【００４８】
一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、必要に応じて置換されているオキサザボロリジンを形成する。一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、１つまたは複数のＯ、Ｓ、Ｎ、またはＢ原子を含有する必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、Ｂ、Ｎ、およびＯ原子を含有する必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＯＨ、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＯＨ、オキソ、ＣＯＯＨ、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールから選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【００４９】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、
【化５０】
2020536861.tif 000052
である。
【００５０】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＩ）の化合物は、
【化５１】
2020536861.tif 000053
である。
【００５１】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、
【化５２】
2020536861.tif 000054
である。
【００５２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化５３】
2020536861.tif 000055
である。
【００５３】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、ＣＨ（ＯＲ３）２ＣＨ２Ｘであり、Ｘは、ハロゲンである。一部の実施形態では、アルキル化剤は、ＣＨ（ＯＥｔ）２ＣＨ２Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｂｒである。
【００５４】
式（Ａ−Ｉ）および（Ａ−Ｉ’）の化合物の調製のための一部の実施形態では、アルキル化剤は、Ｒ４ＯＯＣＣＨ２Ｘであり、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである。一部の実施形態では、アルキル化剤は、ＭｅＯＯＣＣＨ２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｂｒである。
【００５５】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）または（Ａ−Ｉ’）の化合物を調製する方法は、式（Ａ−ＩＶ）の化合物
【化５４】
2020536861.tif 000056
のカルボン酸を保護して、式（Ａ−Ｖ）の化合物を形成するステップをさらに含む。
【００５６】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＶ）の化合物は、
【化５５】
2020536861.tif 000057
である。
【００５７】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｖ）の化合物は、
【化５６】
2020536861.tif 000058
である。
【００５８】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＶＩ）の化合物は、
【化５７】
2020536861.tif 000059
である。
【００５９】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ’）の化合物を調製する方法は、
【化５８】
2020536861.tif 000060
を、式（Ａ−ＩＶ）の化合物
【化５９】
2020536861.tif 000061
に変換するステップをさらに含む。
【００６０】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物は、
【化６０】
2020536861.tif 000062
である。
【００６１】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物の式（Ａ−Ｉ）の化合物への変換は、式（Ａ−ＶＩ’）の化合物を式（Ａ−ＶＩＩ’）の化合物
【化６１】
2020536861.tif 000063
に変換し、次に式（Ａ−ＶＩＩ’）の化合物を還元し、脱水して、式（Ａ−Ｉ）の化合物を形成することをさらに含む。
【００６２】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＶＩＩ’）の化合物は、
【化６２】
2020536861.tif 000064
である。
【００６３】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物およびホウ素化剤の反応は、第１の触媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、第１の触媒は、１つまたは複数のＮｉ触媒前駆体および１つまたは複数の配位子を含む。一部の実施形態では、第１の触媒は、ニッケル触媒前駆体および１つまたは複数の配位子を組み合わせることによって形成される。一部の実施形態では、第１の触媒は、ニッケル触媒前駆体および１つまたは複数の配位子を、有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、またはＴＨＦ）中で組み合わせることによって形成される。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体は、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（Ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＣｙ２Ｐｈ）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ２）、ＮｉＣｌ２（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、およびＮｉＣｌ２（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体は、ＮｉＣｌ２またはＮｉ（Ａｃａｃ）２である。一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体は、ＮｉＣｌ２である。
【００６５】
一部の実施形態では、配位子は、単座または二座である。一部の実施形態では、配位子は、脂肪族、芳香族、ＮＨＣ配位子、ホスファイト、ホスホラミダイト、およびアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、配位子は、ＮＨＣ配位子、ホスフィン、ホスファイト、ホスホラミダイト、アミン、アルコール、アミノアルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、配位子は、アリール、アルキル、および／またはヘテロアリール基により必要に応じて置換されているアミンである。一部の実施形態では、配位子は、ＮＨＣ配位子である。一部の実施形態では、配位子は、ホスフィンである。一部の実施形態では、配位子は、ホスファイトである。一部の実施形態では、配位子は、ホスホラミダイトである。一部の実施形態では、配位子は、アミンである。一部の実施形態では、配位子は、アルコールである。一部の実施形態では、配位子は、アミノアルコールである。一部の実施形態では、配位子または触媒は、ビス（ジ−シクロペンチルホスフィニウム）エチルテトラフルオロボレート、４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスファニル）−１，１’−ビフェニル、１，２−ビス（（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）メチル）ベンゼン、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウム、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリウム、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イド、Ｐ（オクチル）３、Ｄｐｐｆ、ＤｉＰｒｆ、ｄｃｙｐｅ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ  ９−１、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、（ｔＢｕ）ＸａｎｔＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｓ）−ＢｉｎａＰｈｏｓ、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ、ホスホラミダイト、（Ｓ）−ＳｅｇｐｈｏｓＲｕ（Ｏａｃ）２、ｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ２（Ｐｃｙ３）２、［Ｒｈ（Ｓ，Ｓ）ＥｔＤｕＰｈｏｓ（ＣＯＤ）］Ｏｔｆ、（Ｓ）−ＸｙｌｙｌＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＴＢＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｘｙｌ−ＳＫＰ、Ｔｈｉｏ−ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ、ＳＰＡＮＰｈｏｓ、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリオクチルホスフィン、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）メタン）、ＤＣＹＰＥ、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、（Ｒ，Ｒ）−Ｄｉｐａｍｐ、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）エーテル、ＤＰＥＰｈｏｓ、ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン、ＤＰＰＦ、１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）、ＤＴＢ���Ｆ、ＤｉＰｒＦ、１−ジフェニルホスフィノ−１’−（ジ−ブチルホスフィノ）フェロセン、ＨｉｅｒｓｏＰｈｏｓ、ｉＰｒ（ＮＨＣ）、ＳＩＭｅｓ、ＩＭｅｓ、および（１，３−ビス［ビス（ｏ−メトキシフェニル）ホスフィノ］プロパンからなる群から選択される。一部の実施形態では、配位子は、Ｐ（オクチル）３、ｄｉＰｒｆ、またはｄｃｙｐｅである。
【００６６】
一部の実施形態では、配位子は、ビス（ジ−シクロペンチルホスフィニウム）エチルテトラフルオロボレート、４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスファニル）−１，１’−ビフェニル、１，２−ビス（（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）メチル）ベンゼン、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウム、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリウム、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イド、Ｐ（オクチル）３、Ｄｐｐｆ、ＤｉＰｒｆ、ｄｃｙｐｅ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ  ９−１、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、（ｔＢｕ）ＸａｎｔＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｓ）−ＢｉｎａＰｈｏｓ、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ、ホスホラミダイト、（Ｓ）−ＸｙｌｙｌＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＴＢＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｘｙｌ−ＳＫＰ、Ｔｈｉｏ−ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ、ＳＰＡＮＰｈｏｓ、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリオクチルホスフィン、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）メタン）、ＤＣＹＰＥ、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、（Ｒ，Ｒ）−Ｄｉｐａｍｐ、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）エーテル、ＤＰＥＰｈｏｓ、ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン、ＤＰＰＦ、１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）、ＤＴＢＰＦ、ＤｉＰｒＦ、１−ジフェニルホスフィノ−１’−（ジ−ブチルホスフィノ）フェロセン、ＨｉｅｒｓｏＰｈｏｓ、ｉＰｒ（ＮＨＣ）、ＳＩＭｅｓ、ＩＭｅｓ、および（１，３−ビス［ビス（ｏ−メトキシフェニル）ホスフィノ］プロパンからなる群から選択される。一部の実施形態では、配位子は、Ｐ（オクチル）３、ｄｉＰｒｆ、またはｄｃｙｐｅである。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体の量は、式（Ａ−Ｉ）の化合物の約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％の範囲である。一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体の量は、式（Ａ−Ｉ）の化合物の約５ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％、約５０ｍｏｌ％である。一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体の量は、式（Ａ−Ｉ）の化合物の約１ｍｏｌ％超、約５ｍｏｌ％超、約１０ｍｏｌ％超、約１５ｍｏｌ％超、約２０ｍｏｌ％超、約２５ｍｏｌ％超、約３０ｍｏｌ％超、約４０ｍｏｌ％超、約５０ｍｏｌ％超である。一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体の量は、式（Ａ−Ｉ）の化合物の約５ｍｏｌ％未満、約１０ｍｏｌ％未満、約１５ｍｏｌ％未満、約２０ｍｏｌ％未満、約２５ｍｏｌ％未満、約３０ｍｏｌ％未満、約４０ｍｏｌ％未満、約５０ｍｏｌ％未満である。一部の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体の量は、式（Ａ−Ｉ）の化合物の約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約５０ｍｏｌ％の範囲である。
【００６８】
配位子のＮｉ触媒前駆体に対する比は、使用される前駆体および配位子のタイプに応じて変わり得る。一部の実施形態では、配位子のＮｉ触媒前駆体に対する比は、約０．５〜約５の範囲であり得る。一部の実施形態では、配位子のＮｉ触媒前駆体に対する比は、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、または約５であり得る。一部の実施形態では、配位子のＮｉ触媒前駆体に対する比は、約０．１〜１０、約０．５〜５、約０．５〜３、約０．５〜２．５、約１〜２、約１〜３、約１〜４、約１〜５、または約１〜２．５の範囲であり得る。一部の実施形態では、配位子のＮｉ触媒前駆体に対する比は、約０．１超、約０．５超、約１超、約１．２５超、約１．５超、約１．７５超、約２超、約３超、約４超、約５超、約６超、または約１０超であり得る。一部の実施形態では、配位子のＮｉ触媒前駆体に対する比は、０．５未満、１未満、１．２５未満、１．５未満、１．７５未満、２未満、３未満、４未満、５未満、６未満、１０未満、または２０未満であり得る。
【００６９】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物およびホウ素化剤の反応は、塩基系の存在下で実施される。一部の実施形態では、塩基系は、１つまたは複数の無機塩基を含む。一部の実施形態では、塩基系は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００７０】
一部の実施形態では、塩基系は、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３の混合物を含み、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３のモル比は、約５：１〜１５：１の範囲である。一部の実施形態では、塩基系は、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３の混合物を含み、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３のモル比は、約９：１である。
【００７１】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物およびホウ素化剤の反応は、ＮｉＣｌ２およびＰ（オクチル）３を含む触媒系を使用し、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３の存在下で実施され、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３のモル比は、９：１である。
【００７２】
一部の実施形態では、この方法は、ニッケル前駆体および配位子を組み合わせて、第１の触媒を調製するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第１の触媒は、１つまたは複数の有機溶媒を使用して調製される。一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物およびホウ素化剤の反応は、有機溶媒中で実施される。一部の実施形態では、有機溶媒は、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロベンゼン、ＡｃＯＥｔ、およびトルエンから選択される。一部の実施形態では、有機溶媒は、トルエンまたはＴＨＦである。
【００７３】
一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物およびホウ素化剤の反応は、約７０℃〜１００℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物およびホウ素化剤の反応は、約９０℃の温度で実施される。
【００７４】
一部の実施形態では、シクロプロピル基は、第２の触媒の存在下で、有機ホウ素中間体（例えば、式（Ａ−ＩＩ）の化合物）をカルベノイドまたはジアゾメタンと反応させることによって導入される。一部の実施形態では、シクロプロピル基は、有機ホウ素中間体（例えば、式（Ａ−ＩＩ）の化合物）をジアゾメタンと反応させることによって導入される。一部の実施形態では、有機ホウ素中間体（例えば、式（Ａ−ＩＩ）の化合物）へのシクロプロピル基の導入は、第２の触媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、シクロプロピル基は、有機ホウ素中間体（例えば、式（Ａ−ＩＩ）の化合物）をシモンズ・スミス試薬と反応させることによって導入される。一部の実施形態では、シクロプロピル基は、ジアゾメタンを使用して導入される。
【００７５】
一部の実施形態では、第２の触媒は、金属触媒である。一部の実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ触媒、Ｃｕ触媒、Ｚｎ触媒、Ｆｅ触媒、Ｍｎ触媒、Ｒｈ触媒、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ触媒である。一部の実施形態では、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒である。一部の実施形態では、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２である。一部の実施形態では、Ｃｕ触媒は、Ｃｕ（Ｉ）触媒である。一部の実施形態では、Ｃｕ触媒は、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯｔＢｕ）、またはＣｕＣｌ／ＮａＢＡｒＦである。
【００７６】
一部の実施形態では、有機ホウ素中間体（例えば、式（Ａ−ＩＩ）の化合物）とホウ素化剤の反応は、１つまたは複数のキラル補助剤の存在下で実施される。一部の実施形態では、キラル補助剤を、有機ホウ素中間体と組み合わせて、キラル錯体を形成する。一部の実施形態では、キラル錯体は、式（Ａ−ＩＩ’）の構造を有する。一部の実施形態では、キラル錯体は、シクロプロピル化剤と反応して、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を形成することができる。
【００７７】
一部の実施形態では、キラル補助剤は、モノアルコール、ジオール、アミノアルコール、ジアミン、およびヒドロキシル酸、およびエステルからなる群から選択される。一部の実施形態では、キラル補助剤は、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール、Ｌ−メントール、（−）−ボルネオール、（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−α，α，α’，α’−テトラフェニルジオキソラン−４，５−ジメタノール、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（２−ナフトール）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｓ，Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール、（Ｒ）−（＋）−α，α，−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｌ−（＋）−乳酸、（Ｒ）−（−）−マンデル酸、（−）−メチルＬ−ラクテート、Ｌ−（＋）酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸ジメチルエステル、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、キニーネ、およびヒドロキニンからなる群から選択される。一部の実施形態では、キラル補助剤は、エフェドリンまたはエフェドリン誘導体である。一部の実施形態では、キラル補助剤は、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、およびそれらの任意の組合せから選択される。一部の実施形態では、キラル補助剤は、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである。
【００７８】
一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超、約９９％超のエナンチオマー過剰で作製することができる。一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満、約９５％未満、約９８％未満、約９９％未満のエナンチオマー過剰で作製することができる。一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、約３０％〜６０％、約３０％〜８０％、約３０％〜９０％、４０％〜６０％、約４０％〜８０％、約３４０％〜９０％、約５０％〜９０％、約３０％〜９９％、約４０％〜９９％、または約５０％〜９９％の範囲のエナンチオマー過剰で作製することができる。一部の実施形態では、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物３）の合成は、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、または約９５％超のエナンチオマー過剰で達成され得る。
【００７９】
以下のスキームＡは、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の合成経路の概説である。Ｒ１は、カルボン酸保護基である。ステップ２の反応生成物は、エナンチオマー精製ステップを受けて、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を高純度で生成することができる。精製は、クロマトグラフィーまたは結晶化を使用して実施され得る。
【化６３】
2020536861.tif 000065
【００８０】
スキームＡでは、ステップ１の反応は、第１の触媒の存在下で実施することができる。第１の触媒は、金属触媒前駆体および１つまたは複数の配位子を組み合わせることによって調製することができる。一部の実施形態では、第１の触媒は、Ｎｉ触媒前駆体および１つまたは複数の配位子を組み合わせることによって調製することができる。一部の実施形態では、第１の触媒は、ＲｕまたはＮｉ触媒であり得る。ステップ１の反応において使用される配位子は、ホスフィン配位子、例えばＰ（オクチル）３、ｄｉＰｒｆ、またはｄｃｙｐｅであり得る。ステップ２の反応は、第２の触媒の存在下で実施することができる。一部の実施形態では、第２の触媒は、金属触媒および１つまたは複数のキラル補助剤を含む。一部の実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ触媒および１つまたは複数のキラル補助剤、例えばエフェドリンまたはエフェドリン誘導体（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン）を含む。ステップ２の反応生成物を、さらに精製して、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を高純度で生成することができる。精製は、クロマトグラフィー、結晶化、およびエナンチオマーを分離するのに適した他の精製方法によって達成することができる。
【００８１】
化合物Ａおよびその塩（例えば、ナトリウム塩）は、以下に示されるスキームＢを使用して調製することができる。シクロプロピル化試薬は、ＣＨ２Ｎ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（キラル補助剤を伴うまたは伴わない）またはＥｔ２Ｚｎ、ＣＨ２Ｉ２、およびＤＭＥであり得る。
【化６４】
2020536861.tif 000066
【００８２】
２のエナンチオ選択的なシクロプロパン化により、所望の標的化合物を良好な立体制御を伴い直接的に得ることができる。ここで使用されるシクロプロピル化試薬には、金属触媒および１つまたは複数のキラル補助剤を伴うジアゾメタンが含まれ得る。一部のキラル補助剤、例えばエフェドリンまたはエフェドリン誘導体（例えば、（１Ｓ、２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン）は、シクロプロパン化ステップにおいて高いエナンチオ選択性をもたらすことができる。
【化６５】
2020536861.tif 000067
【００８３】
ホウ素化ステップでは、有機ホウ素中間体を形成することができ、これは後に、シクロプロピル化反応において使用することができる。スキームＣは、ボレート中間体、およびその後のシクロプロピル化ステップを受ける前の反応の非限定的な例を示す。一部の実施形態では、有機ホウ素中間体２（Ｒａは、ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）を、１つまたは複数のキラル補助剤と組み合わせて、キラル錯体２’を形成することができる（ＲｃおよびＲｄは、任意の介在する原子と共に、必要に応じて置換されている４〜７員のヘテロシクリル環を形成する）。一部の実施形態では、キラル錯体は、シクロプロピル化ステップを経て、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を高いエナンチオ選択性で形成することができる。
【００８４】
一部の実施形態では、シクロプロパン化反応は、可能な場合には並列の機器で実施することができる。結果は、元の反応生成物の分析（例えば、１Ｈ−ＮＭＲを用いることによって）および化合物３の分析（例えば、キラルＨＰＬＣ）によってモニタリングすることができる。
【００８５】
一部の実施形態は、化合物Ａ−ＩＩ（例えば、化合物２）の合成に関する。一部の実施形態では、化合物２などのオキサボリンは、Ｎｉ触媒を用いてホウ素をベンゾフランのＣ２−Ｏ結合に挿入することによって調製することができる。一部の実施形態では、化合物２などのオキサボリンを調製するために、共にそれらの全体が参照によって組み込まれるＪＡＣＳ，  ２０１６，  １５３１５、およびＹｏｒｉｍｉｔｓｕらに記載されている反応を使用することができる。一部の実施形態では、化合物２は、スキームＤに示される通り、ベンゾフラン誘導体１から調製することができる。
【化６６】
2020536861.tif 000068
【００８６】
一部の実施形態では、スキームＤに記載される通り、その場で生成した触媒（Ｎｉ（ＣＯＤ）２およびｉＰｒ−ＮＨＣまたはｄｃｙｐｅから）を１０％触媒負荷量で用いる反応は、４０〜５０％の間の収率を有することができる。一部の実施形態では、反応は、グローブボックス内で実施することができる。一部の実施形態では、反応は、グローブボックス外で実施することができる。一部の実施形態では、大過剰で使用されるＣｓ２ＣＯ３は、Ｋ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３の９：１混合物によって置き換えることができた。一部の実施形態では、Ｎｉ（Ａｃａｃ）２およびＮｉＣｌ２も、Ｎｉ触媒前駆体として働くことができる。一部の実施形態では、反応は、Ｎｉ（Ａｃａｃ）２およびｄｃｙｐｅを使用し、湿気含量を可能な限り低く抑えることによって（乾燥ＣｓＣＯ３、無水溶媒、および同様のもの）、高収率（＞９０％）を達成することができる。一部の実施形態では、Ｋ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３の９：１混合物は、８０％を超える収率を達成することができる（例えば、２４時間後に８５％の変換）。
【００８７】
一部の実施形態では、アリールエーテルにおけるＣ−Ｏ結合の開裂およびさらなる官能化（アリール化、アルキル化、ホウ素化）は、限定されるものではないが、Ｎｉ（それらの全体が参照によって組み込まれる、ＪＡＣＳ，  １９７９，  ２２４６およびＪＡＣＳ，  ２０１６，  ６７１１、ＪＡＣＳ，  ２０１７，  １０３４７に記載される通り）、Ｒｕ（その全体が参照によって組み込まれるＡｎｇ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ，  ２０１５，  ９２９３に記載される通り）、およびＲｈ（その全体が参照によって組み込まれるＪＡＣＳ，  ２０１５，  １５９３に記載される通り）を含むいくつかの金属触媒を用いて達成することができる。すべての場合において、単座／二座ホスフィンまたはＮ−複素環式カルベンから選択される様々な配位子を使用することができる。その全体が参照によって組み込まれるＯｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２０１３，  ６２９８に記載される通り、収率を増大するために添加剤を使用することもできる。一部の実施形態では、適用できる触媒および配位子には、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ触媒、および他の商業的に利用可能な配位子／触媒が含まれ得る。一部の実施形態では、適用できる触媒および配位子は、Ｎｉであり得る。
【００８８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される反応において、高い回転数を有する相対的に安価な触媒および配位子、低価格の塩基、ならびに容易に利用可能な他の試薬を使用することができる。例えば、ＮｉＣｌ２は、他の金属触媒と比較して安価な触媒であり、トリオクチルホスフィンは、他の配位子と比較して低価格の配位子である。高収率を達成するために、ＮｉＣｌ２およびトリオクチルホスフィンの組合せを、本明細書に記載されるホウ素化反応において使用することができる。
【００８９】
一部の実施形態では、化合物１を化合物２に変換するための触媒（スキームＤ）は、少なくとも９０％の収率を達成することができる。
【００９０】
一部の実施形態では、反応は、所望の化合物２に対して少なくとも５０％の収率を有することができる。
【００９１】
一部の実施形態では、適用できる触媒には、表１に示される配位子または触媒が含まれ得る。反応のための触媒を調製するための例示的な金属前駆体は、以下の表に一覧化される。
【表１】
2020536861.tif 000069
【００９２】
表２ａおよび２ｂは、ホスフィン（単座または二座、脂肪族または芳香族）、ＮＨＣ配位子、ホスファイト、ホスホラミダイト、アミンを含む配位子のいくつかの例を一覧化する（ｄｃｐｅおよびＮＨＣの配位子に関するホスフィンの以下の例を参照されたい）。
【表２】
2020536861.tif 000070
【００９３】
配位子／触媒に加えて、塩基、溶媒、温度、および添加剤を含めたいくつかの反応パラメータも重要である。一部の実施形態では、反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、およびそれらの任意の組合せから選択される有機溶媒中で実施することができる。一部の実施形態では、反応において、ハロゲン化物、ベンゾフランがＣ−Ｏ結合開裂するように活性化するためのルイス酸、有機塩基を使用することができる。一部の実施形態では、反応において、Ｃｓ２ＣＯ３を使用することができる。
【００９４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される反応は、９０％の単離収率を達成することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される反応は、約１ｍｏｌ％の触媒（または可能な限り少ない触媒負荷量）で８０％を超える収率を有することができる。
【００９５】
一部の実施形態は、
【化６７】
2020536861.tif 000071
の構造を有する化合物に関する。
【００９６】
一部の実施形態は、
【化６８】
2020536861.tif 000072
の構造を有する化合物に関する。
【００９７】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩から選択される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００９８】
本明細書で開示される化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、これらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むこのような異性体の混合物として存在することができる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当技術分野の実務者に周知の様々な方法を施用することによって達成される。別段指定されない限り、このようなあらゆる異性体およびそれらの混合物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書で開示される化合物は、１つまたは複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。別段指示されない限り、このようなあらゆる形態は、任意の多形体を含む本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書で開示される化合物の一部は、水と共に溶媒和物を形成することができ（すなわち水和物）、または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。別段指定されない限り、このような溶媒和物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。
【００９９】
当業者は、動態学的な場合でも、本明細書に記載されるいくつかの構造が、他の化学構造によって適正に表され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識する。当業者は、このような構造が、このような化合物（複数可）の試料のごく一部のみを表し得ることを認識する。このような化合物は、図示される構造の範囲内にあるとみなされるが、このような共鳴形態または互変異性体は、本明細書では示されない。
定義
【０１００】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。あらゆる特許、特許出願、公開出願および他の刊行物は、それらの全体が参照によって組み込まれる。本明細書の用語に関して複数の定義が存在する場合、別段記載されない限り、このセクションの定義が優先する。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指し、これらは、医薬における使用にとって生物学的に、またはその他の方式でも望ましいものである。多くの場合、開示される化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩はまた、無機塩基および有機塩基を用いて形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含む塩基が含まれ、特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、無機塩基を用いて処理すると、化合物から不安定な水素が喪失して、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋などの無機カチオンを含む塩形態が得られる。塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが含まれる。多くのこのような塩は、１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている通り、当技術分野で公知である。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「Ｃａ〜Ｃｂ」または「Ｃａ〜ｂ」（「ａ」および「ｂ」は、整数である）は、特定の基における炭素原子の数を指す。すなわち、この基は、「ａ」〜「ｂ」個（両端を含む）の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するあらゆるアルキル基を指し、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。
【０１０３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、元素周期表の第７族の放射安定性原子の任意の１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和している（すなわち、二重結合または三重結合を含有していない）直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができる（本明細書で出現する場合にはいつでも、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等の、２０個を含む２０個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アルキル」という用語の出現も包含する）。アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。このアルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（Ｒは、先に定義されるアルキルである）、例えば「Ｃ１〜９アルコキシ」を指し、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、式−ＳＲ（Ｒは、先に定義されるアルキルである）、例えば「Ｃ１〜９アルキルチオ」等を指し、これには、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アルケニル」という用語の出現も包含する。アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルであってもよい。アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルであってもよい。このアルケニル基は、「Ｃ２〜４アルケニル」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニル」は、アルケニル鎖中に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニル、およびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アルキニル」という用語の出現も包含する。アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルであってもよい。アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルであってもよい。このアルキニル基は、「Ｃ２〜４アルキニル」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ２〜４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イル、および２−ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖骨格中に、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素を含有する、直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアルキル」という用語の出現も包含する。ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであってもよい。このヘテロアルキル基は、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」または類似の名称で呼ぶことができる。ヘテロアルキル基は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有することができる。単なる例として、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在し、鎖骨格中に１つまたは複数のヘテロ原子がさらに存在することを示す。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、２つの結合点を介して分子の残りに結合している炭素および水素だけを含有する、分枝状または直鎖の完全に飽和しているジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を意味する。アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されないアルキレンという用語の出現も包含する。アルキレン基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキレンであってもよい。アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであってもよい。このアルキレン基は、「Ｃ１〜４アルキレン」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキレン」は、アルキレン鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレン、および１−エチル−エチレンからなる群から選択される。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素だけを含有し、２つの結合点を介して分子の残りに結合している少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している、直鎖または分枝状のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されないアルケニレンという用語の出現も包含する。アルケニレン基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニレンであってもよい。アルケニレン基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであってもよい。このアルケニレン基は、「Ｃ２〜４アルケニレン」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブタ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブテン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペニレン、３−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイル、および２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択される。
【０１１２】
「芳香族」という用語は、共役パイ電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えばフェニル）および複素環式芳香族基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち隣接する原子対を共有する環）基を含み、ただし、環系全体は芳香族である。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素だけを含有する、芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する炭素原子を共有する、２個またはそれよりも多い縮合環）を指す。アリールが環系である場合、系中のすべての環は、芳香族である。アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。このアリール基は、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または類似の名称で呼ぶことができる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、ＲＯ−およびＲＳ−（Ｒは、先に定義されるアリールである）、例えば「Ｃ６〜１０アリールオキシ」または「Ｃ６〜１０アリールチオ」等を指し、これにはフェニルオキシが含まれるが、それに限定されない。
【０１１５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基、例えば「Ｃ７〜１４アラルキル」等であり、これには、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが含まれるが、それらに限定されない。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素を含有する、芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する原子を共有する、２個またはそれよりも多い縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中のすべての環は、芳香族である。ヘテロアリール基は、５〜１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環員または５〜７個の環員を有する。このヘテロアリール基は、「５〜７員のヘテロアリール」、「５〜１０員のヘテロアリール」または類似の名称で呼ぶことができる。ヘテロアリール環の例として、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１７】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基である。その例として、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキルが挙げられるが、それらに限定されない。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子だけを含有する非芳香環式環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２個またはそれよりも多い環は、縮合、架橋またはスピロ結合方式で一緒に連結することができる。カルボシクリルは、任意の飽和度を有することができ、ただし環系中の少なくとも１つの環は、芳香族ではない。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、３〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「カルボシクリル」という用語の出現も包含する。カルボシクリル基は、３〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルであってもよい。このカルボシクリル基は、「Ｃ３〜６カルボシクリル」または類似の名称で呼ぶことができる。カルボシクリル環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、ビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１９】
「（カルボシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているカルボシクリル基、例えば「Ｃ４〜１０（カルボシクリル）アルキル」等であり、これには、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が含まれるが、それらに限定されない。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和しているカルボシクリル環または環系を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環系中の環が芳香族ではない、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味する。一例は、シクロヘキセニルである。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、非芳香族の環式環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ結合方式で一緒に連結することができる。ヘテロシクリルは、任意の飽和度を有することができ、ただし環系中の少なくとも１つの環は、芳香族ではない。ヘテロ原子（複数可）は、環系中の非芳香環または芳香環のいずれかに存在することができる。ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロシクリル」という用語の出現も包含する。ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を有する中程度のサイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、３〜６個の環員を有するヘテロシクリルであってもよい。環の中のヘテロ原子は、、Ｏ、Ｎ、ＢまたはＳを含み得る。このヘテロシクリル基は、「３〜６員のヘテロシクリル」または類似の名称で呼ぶことができる。好ましい６員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、ＢまたはＳの１〜３個から選択され、好ましい５員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、ＢまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。４、５、６、７、または８個の原子を含有する単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＢまたはＳの１〜３個から選択され、好ましい５員または６員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＢまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例として、ジオキサボロラン、ニトロボロラン、アザボロラン、オキサボロラン、オキサザボロラン、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２３】
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロシクリル基である。例として、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルである。非限定的な例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。
【０１２５】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１２６】
「Ｃ−カルボキシ」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例として、カルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。
【０１２７】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【０１２８】
「シアナト」基は、「−ＯＣＮ」基を指す。
【０１２９】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【０１３０】
「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【０１３１】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【０１３２】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１３３】
「スルホニル」基は、「−ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１３４】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１３５】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１３６】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１３７】
「Ｎ−カルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１３８】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルか
ら選択される。
【０１３９】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１４０】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１４１】
「Ｎ−アミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１４２】
「アミノ」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例として、遊離アミノ（すなわち、−ＮＨ２）が挙げられる。
【０１４３】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアミノ基を指す。
【０１４４】
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基、例えば「Ｃ２〜８アルコキシアルキル」等を指す。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、置換されている基は、置換されていない親基から誘導され、ここで、１つまたは複数の水素原子は、別の原子または基で交換されている。別段指定されない限り、基が「置換されている」とみなされる場合、その基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、３〜１０員のヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、３〜１０員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。別段指示されない限り、基が「必要に応じて置換されている」と説明されるいかなる場合にも、その基は、前述の置換基で置換されていてよい。
【０１４６】
ある特定のラジカルの命名慣習は、文脈に応じてモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分に対して２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして特定される置換基には、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−等のジラジカルが含まれる。他のラジカル命名慣習は、そのラジカルが、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。
【０１４７】
２個のＲ基が、「それらが結合する原子と一緒になって」、環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環）を形成するとされる場合、その原子および２個のＲ基の集合単位が、記載される環であることを意味する。環は、個々に解釈される場合には、各Ｒ基の定義によって別段制限されない。例えば、以下の部分構造
【化６９】
2020536861.tif 000073
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１およびＲ２が、水素またはアルキルから選択され得るか、あるいはその部分構造が、構造
【化７０】
2020536861.tif 000074
（式中、環Ａは、図示されている窒素を含有するヘテロアリール環である）を有することを意味する。
【０１４８】
同様に、２個の「隣接する」Ｒ基が、「それらが結合する原子と一緒になって」、環を形成するとされる場合、その原子、介在する結合、および２個のＲ基の集合単位が、記載される環であることを意味する。例えば、以下の部分構造
【化７１】
2020536861.tif 000075
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって、アリールもしくはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）を形成する場合、Ｒ１およびＲ２が、水素またはアルキルから選択され得るか、あるいはその部分構造が、構造
【化７２】
2020536861.tif 000076
（式中、Ａは、図示されている二重結合を含有するアリール環またはカルボシクリルである）を有することを意味する。
【０１４９】
置換基がジラジカル（すなわち、分子の残りの部分に対して２つの結合点を有する）として図示される場合はいつでも、別段指定されない限り、置換基が任意の配向性立体配置に結合し得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化７３】
2020536861.tif 000077
と図示される置換基には、Ａが、分子の左端の結合点で結合するように配向される置換基、ならびにＡが、分子の右端の結合点で結合するように配向される場合の置換基が含まれる。
保護基
【０１５０】
一部の環境において、化学反応は、多官能性化合物の１つの反応性部位において選択的に実施される必要があり得る。このような選択性を達成するのに有用なこのような方法の１つは、多官能性化合物の１つまたは複数の反応性部位を、保護基で一時的に遮断することである。このような方法は、しばしば官能基の「保護」と呼ばれる。多くの保護基は、当技術分野で公知である。例えば、その全体が参照によって組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９９９）、その全体が参照によって組み込まれるＷｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ２００７）を参照されたい。多官能性化合物の２つ以上の反応性部位が保護を必要とする場合、または２つ以上の保護された官能基を有することになる化合物が調製される場合、直交性保護基を使用することが重要である。保護基は、選択的除去を受けやすい場合に直交性である。
【０１５１】
一部の実施形態では、１つまたは複数の官能基が所望の反応において妨害されるのを防止するために、それらの官能基を保護する必要があり得る。例えば、アミン、カルボン酸、および／またはヒドロキシル基などの１つまたは複数の官能基を保護する必要があり得る。
【０１５２】
カルボン酸に適した保護基には、ヘプチル、２−Ｎ−（モルホリノ）エチル、コリン、（メトキシエトキシ）エチル、メトキシエチル；アルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル（ｎｏｎｎｙｌ）、デカニル、およびそれらの立体配置異性体；置換メチルエステル、例えば９−フルオレニルメチル（ｆｌｕｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル（ｔｅａｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、シアノメチル、アセトール、フェナンシル（ｐｈｅｎｃａｃｙｌ）、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デシル、カルボアミドメチル、ｐ−アゾベンゼンカルボキサミドメチル、Ｎ−フタルイミドメチル（ｐｈｔｈａｌｉｄｉｍｄｏｍｅｔｈｙｌ）；２置換エチルエステル、例えば２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル、２−シアノエチル、３−メチル−３−ペンチル、ジシクロプロピルメチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、メタリル、２−メチルブタ−エ−エン（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−ｅ−ｅｎ）−２−イル、３−メチルブタ−２−（プレニル）、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、プロパ−２−イニル、フェニル；２，６−ジアルキルフェニルエステル、例えば２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、ｐ−（メチルチオ）フェニル、ペンタフルオロフェニル、ベンジル；置換ベンジルエステル、例えばトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル（ｍｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ））メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレンイルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジル、４−｛Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ｝ベンジル、ピペロニル、４−ピコリル、ポリマー担持ｐ−ベンジル；シリルエステル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル；活性化エステル、例えばチオールエステル；オキサゾール；２−アルキル−１，３−オキサゾリン（ａｘａｚｏｌｉｎｅ）；４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン；２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン；５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン；ジオキサノン；オルトエステル；ペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体；およびスタンニルエステル、例えばトリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタンニル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−（２−アミノフェニル）アセトアルデヒドジメチルアセタールアミド、およびポリマー担持ｐ−ベンゼンスルホンアミド；ヒドラジド、例えばＮ−フェニル、Ｎ，Ｎ’ジイソプロピル；およびテトラアルキルアンモニウム塩、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デカニル、およびそれらの立体配置異性体を含むエステル、例えば酵素的に切断可能なエステルが含まれる。
【実施例】
【０１５３】
（実施例１）
エチル６−フルオロベンゾフラン−７−カルボキシレートの合成
ベンゾフラン１は、化合物Ａを調製するための中間体であり、それを、スキーム１Ａに示される通り３つのステップで合成した。メタンスルホン酸を用いるエタノール中６−フルオロ−サリチル酸（１ａ）のフィッシャーエステル化は、ゆっくり進行させて（２〜３日）、１ｂを優れた収率で得た。次に、フェノール基をＤＭＦ中ｔ−ＢｕＯＫの存在下で１００℃においてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化して、ベンゾフラン前駆体１ｃを定量的収率で得た。次に、９０℃におけるジクロロエタン中Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（スルホン酸樹脂）で閉環を達成して、所望のベンゾフラン１を４０〜４５％の全収率で得た。
【化７４】
2020536861.tif 000078
エチル６−フルオロ−サリチレート１ｂの合成
【０１５４】
メタンスルホン酸（２０．８ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を、ヒドロキシ酸１ａ（５０ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。透明な薄オレンジ色の溶液を、還流状態で加熱した。還流状態で３日後、ＨＰＬＣは９３．５％の変換を示す。ＥｔＯＨを留去し（２００ｍＬ）、新しいＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で置き換えた。９０℃でさらに２４時間後、ＨＰＬＣは９６．１％の変換を示す。冷却した反応混合物のｐＨを、４ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で７．０に上昇させ、ＥｔＯＨの大部分を真空下で除去した。不均一な残留二相性混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶かした。層を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮乾固させ、ヘプタン（１００ｍＬ）と共沸させ、高真空下で乾燥させて、化合物１ｂ５４．９ｇ（収率９３％）を得た。生成物を精製することなく使用した。
ベンゾフラン前駆体１ｃ
【０１５５】
固体ｔ−ＢｕＯＫ（４３．５ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、フェノール１ｂ（５４．９ｇ、０．３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）溶液に室温で添加した（２４℃から６１℃に発熱）。温度が低下し始めたら、アルキル化剤（５０ｍＬ、０．３３ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を１００℃で加熱した。１００℃で２４時間撹拌した後、ＨＰＬＣは、出発材料の約７．５％が残っていることを示す。さらなるアルキル化剤（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。１００℃でさらに２４時間撹拌した後、ＨＰＬＣは、出発材料のわずか２．４％が残っていることを示す。冷却した黒色の反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液をシリカプラグ（９ｇ）に通過させ、プラグをＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黒色の油状物９１ｇ、収率１０１％を得た。
ベンゾフラン１の合成
【０１５６】
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（Ａ１５）樹脂（１．７８ｇ、２０ｗｔ％）を、ジエチルアセタール１ｃ（８．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８９ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を９０℃で加熱した。９０℃で３日後、ＨＰＬＣは、出発材料のわずか２．５％を示す。反応混合物を室温に冷却した。樹脂を濾別し、ジクロロエタンですすいだ。濾液を濃縮乾固させた。黒色の油状物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜３０％勾配の酢酸エチルを使用して精製して、薄オレンジ色の油状物３．０４９ｇ、収率４９％を得た。
（実施例２）
【０１５７】
ベンゾフラン１ｆ’を、スキーム１Ｂに示される通り、６ステップで単離を２回だけ伴って合成した。水酸化ナトリウムの媒介による２，６−ジフルオロ安息香酸のフッ化物の置換えは、水中１４５℃で優れた収率で進行し、粗製６−フルオロサリチル酸１ｂ’を、エタノール中メタンスルホン酸を用いて還流状態でエチルエステル１ｃ’に変換した。次に、ｔＢｕＯＫの媒介によるカリウムフェノキシドのメチルクロロアセテートとの反応の後、その場でメチルエステルを選択的にけん化することによって、フェノール部分を、２ステップのワンポット手順でアルキル化して、水から結晶化させた後に３ステップで７５％の全収率でフェノキシ酢酸１ｄ’を得た。カルボン酸を、塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦを用いて塩化アシルとして誘導体化した。２当量の塩化アルミニウムを用いる処理によって、閉環してベンゾフラノン１ｅ’を達成する。次に、化合物１ｅ’を、２ステップのワンポット手順において、最初にケトンをＴＨＦ中水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を用いて還元し、その後、中間体であるヒドロキシ−ジヒドロベンゾフランをＨＣｌでその場で脱水することによって、ベンゾフラン１に変換した。次に、エチルエステルを水およびＴＨＦ中ＮａＯＨでけん化した後、水から結晶化させて、最後の３ステップについて収率７０％で、２，６−ジフルオロ安息香酸からの全収率５３％で、６−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸１ｆ’を得ることによって、最終化合物を得た。
【化７５】
2020536861.tif 000079
【０１５８】
ステップ１：６−フルオロ−サリチル酸１ｂ’の合成。固体ＮａＯＨ（７０．８ｇ、１．７７ｍｏｌ、７当量）を、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）フラスコ中、水（１６０ｍＬ）中２，６−ジフルオロ安息香酸（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の懸濁液に９０℃で数回に分けて添加し、溶液を１４５℃で加熱した。１４０℃で３日間撹拌した後、変換は、ＨＰＬＣによって１００％であり、４％のダイマーが存在した。反応混合物を室温に冷却し、９／１のＭＴＢＥ／エタノール混合物（２００ｍＬ）で希釈した。二相性混合物を２．２℃に冷却した。温度を＜２０℃に維持しながら、ｐＨ１．８になるまで濃ＨＣｌを添加した（１５０ｍＬ）。有機層を乳白色の水層から分離し、０．０１ＮのＨＣｌ（１２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固して、ピンク色の固体３７．７ｇ、収率９５．４％、純度９９．８３％を得た。
【０１５９】
ステップ２：エチル６−フルオロサリチレート１ｃ’の合成。メタンスルホン酸（１８．７ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ、０．６当量）を、粗製フルオロサリチル酸１ｂ’（７５ｇ、４８０ｍｍｏｌ、純度９９．７％）の無水ＥｔＯＨ（３７５ｍＬ）溶液に室温で添加した。透明な薄琥珀色の溶液を９５℃で加熱した。還流状態で８時間後、溶媒の半分を蒸留によって除去し、無水ＥｔＯＨで置き換えた。３日間還流させた後、変換はＨＰＬＣによって９３％であった。ＥｔＯＨの半分を蒸留によって除去し、同量の無水ＥｔＯＨで置き換えた。さらに２４時間還流させた後、変換はＨＰＬＣによって９６％であった。透明な薄琥珀色の溶液を０℃に冷却した。ｐＨを、４ＮのＮａＯＨを用いて約７．０に上昇させ（実際のｐＨ７．１５、７８ｍＬ）、ＥｔＯＨの大部分を真空下で除去した。不均一な残留二相性混合物を、ヘプタン（２２５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）に溶かした。層を分離し、有機相を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させ、ヘプタン（２×７５ｍＬ）と共沸させて、水および残留ＥｔＯＨを除去し、真空下で乾燥させて、７９．２ｇを得た。収率９３％、純度９９．４８％。
【０１６０】
ステップ３：２−（２−エトキシカルボニル−３−フルオロフェノキシ）酢酸１ｄ’の合成。固体ｔＢｕＯＫ（２５．６ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を、粗製フェノール（４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ、純度９９．５６％）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液に室温で添加した（５５℃に発熱）。室温で２時間撹拌した後、わずかに不均一な混合物を得た。メチルクロロアセテート（２２ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を、室温で一度に添加した（２２℃から３８．２℃に１０分にわたってゆっくり発熱）。室温で１８時間撹拌した後、ＨＰＬＣは、出発材料の４．１％が残っており、０．５％のクライゼン縮合副生成物が存在することを示す。不均一な反応混合物を−４℃に冷却し、水を添加した（４０ｍＬ、注２）。反応混合物を−１５℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨ（１３１ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を、温度を＜−１０℃に維持しながら添加した。メチルエステルのけん化が完了したら（０．９％のクライゼン縮合副生成物）、反応混合物をＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で希釈し、二相性混合物のｐＨを、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて６．０に低減した。層を分離し（水層を維持）、水層をＭＴＢＥ（８０ｍＬ、水層を維持）で抽出した。ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を水層に添加し、ｐＨを、６ＮのＨＣｌを用いて２．０に低減した。層を分離し（有機層を維持）、水層をＭＴＢＥ（２×８０ｍＬ、注５）で抽出した。合わせたｐＨ２の水層の有機抽出物を水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭＴＢＥの大部分を真空下で除去した。水（１６０ｍＬ）を添加し、二相性混合物を低真空（ｌｉｇｈｔ  ｖａｃｕｕｍ）下で６０℃において加熱して、残りのＭＴＢＥを除去した（粗製生成物純度＝９６．３５％）。混合物を冷却し、３０℃でシード（５ｍｇ）を添加した。生成物は数分で結晶化し始めた。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過によって収集し、水（２×６０ｍＬ）ですすぎ、次にヘプタン（２×６０ｍＬ）ですすぎ、風乾させ、次に真空下で乾燥させて、白色の粉末４４．２ｇ、収率８４％、純度９９．７９％を得た。
【０１６１】
ステップ４：エチル６−フルオロ−３−オキソ−ベンゾフラン−７−カルボキシレート１ｅ’の合成。塩化オキサリル（６．３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を、フェノキシ酢酸１ｄ’（１４．８ｇ、６１ｍｍｏｌ、純度９９．５％）の、ＤＭＦ（０．０８ｍＬ）を含有するジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に室温で添加した（ガス発生）。室温で３時間撹拌した後、ＨＰＬＣによると出発材料の＜１％が残っていた。透明な琥珀色の反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と共沸させた。褐色の油状物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中塩化アルミニウム（１６．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加して、温度＜１０℃を維持しながら透明な琥珀色の溶液を得た。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を還流状態で加熱した。還流状態で１時間撹拌した後、ＨＰＬＣは、出発材料＜１％を示す。反応混合物を０℃に冷却し、水（７５ｍＬ）に０℃でカニューレ処理し、温度＜１０℃を維持した。層を分離し、有機層をブライン（２×４５ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮乾固させて黄色の油状物（静置して結晶させた）１３．４７ｇ、収率９８％、純度９１．６％を得た。
【０１６２】
ステップ５：エチル６−フルオロベンゾフラン−７−カルボキシレート１の合成。ＮａＢＨ４の３Ｍ水溶液を、ＮａＢＨ４（２．２７ｇ）を０．０１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させて、ｐＨ１１．３の濁った溶液を得ることによって調製した。この溶液のｐＨを、数滴の４ＮのＮａＯＨを用いて１２に上昇させた。一定分量のこの溶液を、ベンゾフラノン５（１３ｇ、５８ｍｍｏｌ、純度９１．６％）およびＡｃＯＨ（１．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、注１）のＴＨＦ（５２ｍＬ）溶液に０℃で添加し（ガス発生に注意）、温度＜５℃を維持し、完全な変換についてＨＰＬＣによって周期的にチェックした。合計１６．５ｍＬを添加した（注２）。６ＮのＨＣｌ（１９ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加すると（ガス発生はほとんどない）、二相性混合物が得られ、それを６０℃で加熱した。６０℃で２時間撹拌した後、ＨＰＬＣは、中間体であるアルコールが残っていないことを示す。二相性反応混合物を室温に冷却し、ヘプタン（２５ｍＬ）および水で希釈した。水層を１／１のＴＨＦ／ヘプタン（２５ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を、水（４０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ、注）および水（２×４０ｍＬ）で順次洗浄し、次に濃縮乾固させて、琥珀色の油状物９．２４ｇ、収率７７％、純度９７．５５％を得た。
【０１６３】
６−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸１ｆ’の合成。４ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、エチルエステル（１６．６２ｇ、８０ｍｍｏｌ、純度９５．６６％）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に室温で添加した。二相性の赤色の反応混合物を６０℃で加熱した。６０℃で９０分後、ＨＰＬＣは完全な変換を示す。冷却した透明な赤色の反応混合物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出して、残留有機物を除去した。水層を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。溶液を、セライトを介して研磨濾過し、パッドおよびフラスコを水（合計２０ｍＬ）ですすいだ。濾液のｐＨを、３ＮのＨＣｌを用いて１時間にわたって２に低減した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過によって収集し、水（２×３０ｍＬ）ですすぎ、風乾させ、次に高真空下で乾燥させて、クリーム色の粉末１３．４ｇ、収率９３％、純度９９．１６％を得た。
（実施例３）
化合物Ａの合成
【０１６４】
化合物Ａは、前臨床ベータラクタマーゼ阻害剤である。合成経路の概要は、以下のスキーム２に示されている。ステップ１に記載される反応は、経済的な触媒／配位子の組合せを伴い得る。エナンチオ選択性は、ステップ２の反応を介して導入することができ、エナンチオマーの単離を達成することができ、したがってクロマトグラフィーは必要ない。
【化７６】
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【０１６５】
オーブン乾燥させたフラスコ中、トルエン（３９ｍＬ）中ベンゾフラン１（３．９０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ジボロン試薬（７．１４ｇ、２８ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥させた粉末化炭酸セシウム（１８．３１ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ｄｃｙｐｅ配位子（１．５８ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ａｃａｃ）２（０．９６ｇ、４ｍｍｏｌ）の不均一な混合物を脱気した（反応混合物のわずかな黒ずみが観測され得る）。反応混合物を９０℃で加熱した。９０℃で６時間後、ＨＰＬＣは６９％の変換を示した。９０℃で２８時間後、ＨＰＬＣは９８．７％の変換を示した。反応混合物を０℃に冷却した。水（３９ｍＬ）を添加し、ｐＨ２になるまで６ＮのＨＣｌを添加した。０℃で２時間撹拌した後、固体（ピナコール六水和物（ｈｅａｘａｈｙｄｒａｔｅ））を濾別し、トルエンですすいだ。濾液を分配し、有機物を水で２回洗浄し、次に濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで処理して（２２０ｇ、ジクロロメタン中０〜８％ＭｅＯＨ）、２４ｍｏｌ％のピナコール種を含有する生成物４．３７ｇ（補正収率９０％）を得た。
【０１６６】
過ヨウ素酸ナトリウム（１．３９ｇ、７ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）溶液を、クロマトグラフ処理した生成物のジオキサン（８ｍＬ）溶液に室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、ＴＬＣ（９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）は、ピナコールが残っていないことを示した。黄色の不均一な反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機物を、２０％のブラインを含有する水で洗浄し、次に濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで処理して（１２０ｇ、ジクロロメタン中０〜８％ＭｅＯＨ）、化合物２（収率１０６％）３．２４ｇを得た。生成物は、２日間にわたってフラスコ内で結晶化した。
【化７７】
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【０１６７】
純粋なジエチル亜鉛（１．４２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に−１０℃で添加した。ヨウ化メチレン（６．１７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をゆっくり（２５分）添加し、温度を−１２〜−９℃の間に維持して、無色透明の溶液を得た。−１０℃で１０分間撹拌した後、ビニルボロネート化合物２（０．６８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液をゆっくり（１０分）添加し、温度を−７℃未満に維持した。冷却浴を除去し、透明な黄色の溶液を室温に温めた。１９℃で沈殿物が観測され、ＨＰＬＣは５８％の変換を示す。室温で３時間撹拌した後、透明な溶液を得た。室温で５．５時間後、不均一な混合物が得られた。ＨＰＬＣは８８％の変換を示す。不均一な黄色の反応混合物を、週末にわたって室温で撹拌した。ＨＰＬＣは９６％の変換を示す。反応混合物は、１Ｍリン酸水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機物を水で洗浄し、次に濃縮乾固させた。粗製生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで処理して（８０ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％ＭｅＯＨ）、化合物ｒａｃ−３（収率９６％）６９２ｍｇを得た。
化合物ｒａｃ−３の異性体の分離
【０１６８】
化合物３の異性体の分離を、ＲｅｇｉｓＰａｃｋ  ２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、５ミクロンカラムを使用し、ヘキサン−ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ−ＴＦＡ勾配を用いて達成した。
【化７８】
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［０１１９］
２５％ＮａＯＨ（２．３ｍＬ）を、エチルエステル３（７６０ｍｇ）のジオキサン（２．３ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、その後ＨＰＬＣは、出発材料が残っていないことを示す。透明なオレンジ溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌを用いて８．０に低減した。溶液をＭＴＢＥで抽出して、有機物を除去した。水層を濃縮乾固して、ジオキサンを除去した。残留物を水（５ｍＬ）に溶かし、シリンジフィルターを介して濾過した。透明なオレンジ色の濾液を濃縮乾固させた。残留物を水（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。二相性の不均一な混合物が得られた。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過によって収集し、アセトンですすぎ、風乾させ、次に高真空下で乾燥させて、化合物Ａを濁った白色の粉末４５２ｍｇ（収率５２％）として得た。二相性の濾液を、週末にわたって室温で静置した。固体が見られ、それを収集し、次にジオキサンですすぎ、乾燥させて、第２の収穫物２７５ｍｇ（収率３２％）を得た。
（実施例４）
【０１６９】
磁気撹拌機を備えた２．５ｍＬのバイアル中、ＮｉＣｌ２（０．２４ｍｍｏｌ、３１．１０ｍｇ）およびＰ（オクチル）３（０．５６ｍｍｏｌ、２０７．５６ｍｇ）を添加し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。バイアルにキャップをし、９０℃で１時間撹拌した。
【化７９】
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【０１７０】
磁気撹拌機を備えた５ｍＬのバイアル中、Ｋ２ＣＯ３（４４７．６ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１７．２ｍｇ）（３．６ｍｍｏｌの塩基、９／１比）を添加した。次に、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（１．８４ｍｍｏｌ、４６７．２５ｍｇ）を添加した。触媒溶液を混合物に添加した後、さらなるＴＨＦ（４．５ｍＬ）を添加した。最後に、基質（１．２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を添加し、バイアルにキャップをした。反応物を９０℃で一晩（約２０時間）撹拌した。
【０１７１】
反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１になるまで６ＮのＨＣｌを添加した（約１．２ｍＬ）。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。試料をＨＰＬＣで分析した（溶媒としてのＭｅＣＮおよび少量のトルエン中）。２０ｍｏｌ％の触媒負荷量でＮｉＣｌ２／Ｐ（オクチル）３を用いる手順では、面積９６％までの所望の生成物が得られ、一方、触媒溶液をゆっくり経時的に投入すると、１０ｍｏｌ％で面積８７％の所望の生成物が得られた。
【０１７２】
この反応において触媒を形成するためのＮｉＣｌ２およびＰ（オクチル）３は、より低い費用でも高い変換率および収率を維持できる（２０ｍｏｌ％において）という利点を有していた。
（実施例５）
【０１７３】
１１種のＮｉ触媒を、３つのＮｉ前駆体（ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（Ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２）、ならびに以下に示す３つのビスホスフィンｄｐｐｆ、ｄｉＰｒｆ、およびｄｃｙｐｅを使用して試験した。すべての場合において、基質に対して１．５当量のＢ２（Ｐｉｎ）２および３当量のＣｓ２（ＣＯ）３を、Ｓ／Ｃ＝５（すなわち２０ｍｏｌ％の触媒）で使用した。反応は、９０℃で１７〜２０時間実施した。
【化８０】
2020536861.tif 000084
【０１７４】
すべてのＮｉ前駆体および配位子を、Ｎ２グローブボックス内で、不活性雰囲気下で取り扱った。すべての触媒を、Ｎｉ前駆体を配位子の存在下で９０℃において１時間撹拌することによって予め形成した。Ｂ２（Ｐｉｎ）２およびＣｓ２（ＣＯ３）は、かなり吸湿性であり、やはり不活性雰囲気下で首尾よく取り扱われるべきであることも観察された。
【０１７５】
触媒の調製：Ｎ２グローブボックス内で、Ｎｉ前駆体（０．０６ｍｍｏｌ）、配位子（０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２（ＣＯ）３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた２．５ｍＬのバイアルに入れた。トルエン（０．７５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをし、９０℃で１時間撹拌した。
【０１７６】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ；１１６．８ｍｇ）およびＣｓ２（ＣＯ３）（０．９ｍｍｏｌ；２９３．２ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えた２．５ｍＬのバイアル内に添加した。次に、触媒溶液およびトルエン（０．７５ｍＬ）を添加し、最後に、ベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、６２．４ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、９０℃で１７〜２３時間撹拌した。
【０１７７】
反応の後処理（グローブボックスの外側）：蒸留水（１ｍＬ）を、粗製反応物に添加した。溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１に達するまで、６ＮのＨＣｌ（約３００μＬ）を添加した。溶液を４０分間撹拌した（水相中に白色の固体が形成される）。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）をバイアルに添加し、有機相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、溶媒を真空中で除去した。
【０１７８】
触媒試験の結果を、表３に面積％で記録する。
【表３】
2020536861.tif 000085
【０１７９】
Ｎｉ触媒前駆体としてのＮｉＣｌ２および配位子としてのｄｐｐｆにより、良好な収率が達成された（登録番号１）。ｄｉＰｒｆ（表３の登録番号４、５、６）では、ＮｉＣｌ２で良好な変換が得られた。ＨＰＬＣクロマトグラムは、比較的にクリーンであり、１０．１７９において主な他のピークが１つだけあった。ｄｃｙｐｅ（表３の登録番号７〜１１）では、類似の結果が得られたが、Ｎｉ供給源としてＮｉ（Ａｃａｃ）２の場合、より多量のビニル−フェノールがこの場合に観測されたことだけが異なる。この結果は再現された（表３の登録番号７〜８）。ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆでは、面積９６％の生成物であった。Ｎｉ（Ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅでは、面積９２％の生成物であり、ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆおよびＮｉ（Ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅでは面積１％のビニルフェノールの収率が決定された（定量的ＨＰＬＣ、単離）。所望の生成物の定量的ＨＰＬＣおよび単離によって収率を決定するという目的で、２つの触媒ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆおよびＮｉ（Ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅを、より大規模で（因子×４）、わずかにより低いＳ／Ｃで（２０ｍｏｌ％の代わりに１５ｍｏｌ％）、再び試験した。
【０１８０】
触媒の調製：Ｎ２グローブボックス内で、Ｎｉ前駆体（０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）、配位子（ｄｉＰｒｆまたはｄｃｙｐｅ）（０．２１ｍｍｏｌ、１．１７当量／Ｎｉ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに入れた。トルエン（３ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをし、９０℃で１時間撹拌した。
【０１８１】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（１．８４ｍｍｏｌ、４６７ｍｇ）およびＣｓ２（ＣＯ３）（３．６ｍｍｏｌ、１１７３ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。次に、触媒溶液ならびにトルエン３ｍＬを添加した。最後に、ベンゾフラン基質（１．２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、９０℃で１７〜２３時間撹拌した。
【０１８２】
反応の後処理（グローブボックスの外側）：反応混合物を、２５ｍＬのバイアルに移し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１になるまで、６ＮのＨＣｌを添加した（約１．２ｍＬ）。混合物を０℃で３０分間撹拌した。有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。試料をＨＰＬＣで分析した（溶媒としてのＭｅＣＮ＋少量のトルエン中）。
【０１８３】
カラムクロマトグラフィーによる単離：粗製試料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０〜７％）を使用して精製した。
【０１８４】
触媒試験の結果を、以下の表４に面積％により記録する。
【表４】
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【０１８５】
両方の反応について、ＨＰＬＣクロマトグラムは、比較的にクリーンであった。ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆの場合、少量のビニルフェノール（１１．６３分にピーク）が観測された。これは、Ｎｉ（Ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅならびにいくつかのジボロネートでも存在した。定量的ＨＰＬＣ（較正曲線を使用）によって、後処理後に得られた所望の生成物２の量は、ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆについて、収率＝７５％（ＨＰＬＣ＝面積７８％）と決定された。
【０１８６】
ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆで生成された材料を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって単離すると、粘性の黄色がかった油状物３０２ｍｇが得られ、すなわち収率１００％について予測された質量（２８３ｍｇ）よりも多い質量が得られた。１Ｈ  ＮＭＲは、予測された生成物に加えて、多量のピナコール／ピナコール化合物の存在を示した。試料をＥｔ２Ｏ／ペンタンの混合物に溶解させた後、１ＭのＨＣｌを添加し、０℃で９０分間撹拌することから構成される第２の後処理を実施した。有機相を単離した後、粘性の薄黄色がかった油状物２７４ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲは、著しい量のピナコール／ピナコール化合物が、全部ではないが除去されたことを示した。もう１度同じ後処理を反復すると（より長い１８時間の撹拌）、粘性の高い薄い色の油状物２２３ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲは、大部分のピナコール／ピナコール化合物が除去されたが、エステルが一部加水分解されたことを示した（約２０％）。７８％の全体的な単離収率が得られ、これはＨＰＬＣ測定値と合致していた。
【０１８７】
標準的な酸による後処理およびカラム後の材料のＨＰＬＣクロマトグラムは、化合物２について予測された保持時間においてピークを１つだけ示したが、同じ材料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、化合物２および可能性のある化合物２のピナコール付加物（閉環または開環のいずれか）の２つの化合物が存在していることを示しているように見えた。
【化８１】
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【０１８８】
反応を、１０ｍｏｌ％のＮｉ触媒でベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、６２．４ｍｇ）を用いて実施した。
【表５】
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【０１８９】
Ｎｉ（Ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅでは、トルエン（Ｏ１０）およびＴＨＦ（Ｏ６）は類似の結果を示し、ＥｔＯＡｃ（Ｏ９）に引けを取らなかった。ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆの場合、トルエン（Ｏ５）は、ＴＨＦ（Ｏ１）／ＡｃＯＥｔ（Ｏ４）よりも良好であった。
（実施例６）
【０１９０】
Ｎ２グローブボックス内で、Ｎｉ前駆体（それぞれ０．０１５、０．０３または０．０６ｍｍｏｌ、５、１０および２０ｍｏｌ％）および配位子（０．０１７５、０．０３５および０．０７ｍｍｏｌ、１．１７当量／Ｎｉ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに入れた。トルエン（０．７５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをした。バイアルをグローブボックスから取り出し、反応器に入れた。Ｎ２（３バール）下で、バイアルを９０℃で１時間撹拌した。
【０１９１】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）およびＢ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。次に、触媒溶液ならびにトルエン０．７５ｍＬを添加した。最後に、ベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、６２．５ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、グローブボックスから取り出した。バイアルをＡ９６反応器に入れ、Ｎ２流（３バール）下で維持した。バイアルを９０℃で１７時間撹拌した。
【０１９２】
反応の後処理（グローブボックスの外側）：反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１になるまで、６ＮのＨＣｌを添加した（約０．３ｍＬ）。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。試料をＨＰＬＣで分析した（溶媒としてのＭｅＣＮおよび少量のトルエン中）。
【０１９３】
撹拌速度：２つの触媒Ｎｉ（ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅおよびＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆを、並列反応器内で、異なる触媒負荷量（５、１０および２０ｍｏｌ％）で試験した。両方の反応器ユニットでは、同じバイアルおよび磁気撹拌機を使用したが、ＳＴＥＭブロック（ｓｔｅｍ  ｂｌｏｃｋ）系では、１０００ｒｐｍまで撹拌速度を上昇することが可能であり（７５０ｒｐｍを使用した）、一方、Ａ９６では、最大撹拌速度は３００ｒｐｍである。
【０１９４】
バックグラウンド反応：さらに、１０ｍｏｌ％負荷量の非配位ニッケル塩も、ブランク反応として試験した。
【０１９５】
様々なＮｉ前駆体との配位子：３つのＮｉ前駆体（ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２およびＮｉ（ＣＯＤ）２）を、配位子（４つの二座ホスフィンおよび１つの単座ホスフィン）と組み合わせ、５ｍｏｌ％の触媒負荷量で試験した。
【化８２】
2020536861.tif 000089
【０１９６】
反応条件：Ｎｉ（５、１０、２０ｍｏｌ％）、配位子（１．２当量／Ｎｉ）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／化合物１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／化合物１）、トルエン（１．５ｍＬ）、９０℃、１８時間。非配位触媒についての触媒負荷量は１０ｍｏｌ％であり、配位子については５ｍｏｌ％であった。
【表６】
2020536861.tif 000090
【０１９７】
触媒（Ｎｉ（ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅおよびＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆ）の両方について、変換は、触媒負荷量にともなって直線的には変化せず、触媒の急速な失活を示した（登録番号１〜３、登録番号５〜７）。少量の生成物が、１０ｍｏｌ％において非配位Ｎｉ（ａｃａｃ）２で得られたが、配位子の存在下よりはかなり少なかった。配位子なし：９％、ｄｃｙｐｅ：３６％。
【０１９８】
試験した二座配位子の中でも、Ｎｉ（ＣＯＤ）２／（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ系は、５ｍｏｌ％負荷量でＮｉ（ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅ系の１つと同等の変換を示したが、これにより、電子が豊富な嵩高いホスフィンが、この変換にとって良好な配位子となることが確認された。
（実施例７）
【０１９９】
いくつかの配位子を、ニッケル前駆体Ｎｉ（ａｃａｃ）２およびＮｉ（ＣＯＤ）２と組み合わせた（表７を参照されたい）。さらに、混合ホスフィン−ホスファイトおよび単座ホスホロアミダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｔｅ）も含めた。他の金属（Ｒｕ、Ｐｄ、Ｒｈ）に基づく３つの錯体も試験した。すべての１８の反応を、標準条件下において５ｍｏｌ％の触媒負荷量で実施した。
【化８３】
2020536861.tif 000091
【表７】
2020536861.tif 000092
【０２００】
ｄｃｙｐｅまたはｄｉＰｒｆ系により、良好な結果が得られた。ＳｅｇＰｈｏｓ、ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓおよびＭｅＯＢＩＰＨＥＰのような電子が豊富な嵩高いホスフィンとＮｉ（ＣＯＤ）２（登録番号ＬＳ６２およびＬＳ６６）またはＮｉ（ａｃａｃ）２（ＬＳ６４）の組合せにより、トランススパニング（ｔｒａｎｓ−ｓｐａｎｎｉｎｇ）配位子を用いるよりも良好な変換率でベンゾオキサボリン生成物１が得られた。
（実施例８）
【０２０１】
以下に示される電子が豊富な嵩高い一組の配位子とＮｉ（ａｃａｃ）２およびＮｉ（ＣＯＤ）２の組合せを、ＳＴＥＭブロックで、すなわちより効率的に撹拌して、試験した。反応を、実施例５に記載される条件を使用して実施した。
【化８４−１】
2020536861.tif 000093
【化８４−２】
2020536861.tif 000094
【表８】
2020536861.tif 000095
【０２０２】
試験したすべての配位子の中でも、電子が豊富な（Ｒ）−ＤＭＭ−ＧａｒＰｈｏｓとＮｉ（ＣＯＤ）２（ＬＳ８２）の組合せにより、クリーンなクロマトグラムにおいて化合物２が面積６７％で得られた。
【０２０３】
より低い触媒負荷量でＤｉＰｒｆおよびｄｃｙｐｅを使用して、追加の試験を実施した。Ｎｉ（Ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅについてはＴＨＦ、およびＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆについてはトルエンの２つの異なる溶媒中、合計３当量の塩基／基質を用いて、実施例５に記載されるものと同じ手順を使用した。反応を、１０ｍｏｌ％のＮｉ触媒でベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、６２．４ｍｇ）を用いて実施した。
【表９】
2020536861.tif 000096
【０２０４】
トルエン中ＮｉＣｌ２／ｄｉＰｒｆでは、Ｌｉ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３の組合せ（９：１）により、面積４２％の所望の生成物が得られた（Ｃｓ２ＣＯ３による面積７５％と比較）。ＴＨＦ中Ｎｉ（Ａｃａｃ）２／ｄｃｙｐｅでは、いくつかの塩基／塩基の組合せにより、Ｃｓ２ＣＯ３で得られたものと非常に類似した変換が得られ、少量の副生成物が伴っていた。Ｋ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３（９：１）（Ｏ１９）、Ｌｉ２ＣＯ３（Ｏ１６）、Ｋ２ＣＯ３（Ｏ１８）。
（実施例９）
【０２０５】
３つの触媒ｄｃｙｐｅ、ＤｉＰｒｆおよび（Ｒ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓの活性を、表１０にまとめる。
【表１０】
2020536861.tif 000097
【０２０６】
Ｎｉ（ＣＯＤ）２およびＮｉ（ａｃａｃ）２前駆体を、ＸａｎｔＰｈｏｓ配位子の電子がより豊富な変種であるＴｈｉｏ−ＸａｎｔＰｈｏｓ、電子が豊富な嵩高いＴａｎｉａＰｈｏｓ、およびトランススパニング配位子であるＳＰＡＮＰｈｏｓ（以下に示す）の３つの配位子と合わせた。
【化８５】
2020536861.tif 000098
【０２０７】
Ｎ２グローブボックス内で、Ｎｉ前駆体（０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および配位子（０．０１７５、ｍｍｏｌ、１．１７当量／Ｎｉ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに入れた。トルエン（０．７５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをした。バイアルをＳＴＥＭブロックに入れ、９０℃で１時間撹拌した。
【０２０８】
Ｎ２グローブボックス内で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）およびＢ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。次に、触媒溶液ならびにトルエン０．７５ｍＬを添加した。最後に、ベンゾフラン基質（１．２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、ＳＴＥＭブロックに入れた。バイアルを９０℃で１７時間撹拌した。
【０２０９】
反応の後処理（グローブボックスの外側）：反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１になるまで、６ＮのＨＣｌを添加した（約０．３ｍＬ）。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。試料をＨＰＬＣで分析した（溶媒としてのＭｅＣＮおよび少量のトルエン中）。結果を表１１にまとめる。Ｎｉ（ＣＯＤ）２／ＴａｎｉａＰｈｏｓを使用する反応により、化合物２が良好な収率で生成された。
【表１１】
2020536861.tif 000099
（実施例１０）
【０２１０】
Ｚｎ粉末およびヨウ化物の存在下でＰＰｈ３を使用する研究も実施した。Ｚｎ粉末およびハロゲン化物の添加剤を、Ｎｉ／ＰＰｈ３系の存在下でアリールハロゲン化物のホモカップリングおよびクロスカップリング反応において使用した。参照によって本明細書に組み込まれるＣｈｅｍ  Ｒｅｖ  ２０１１，  １１１（３）：  １３４６−１４１６に記載されている通り、Ｚｎは還元剤として作用し、ハロゲン化物は、五配位ニッケル酸塩中間体の形成によりＮｉ０を安定にする。２つの異なる溶媒における２つの添加剤（Ｚｎ、Ｂｕ４ＮＩ）を２つのＮｉ前駆体と共に試験した。
【０２１１】
ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）３は、Ｚｎ０の存在下でＣ−ＯおよびＣ−Ｘ結合活性化のための活性触媒であるＮｉ（ＰＰｈ３）３を生成することが公知なので、金属前駆体として選択した。ＰＰｈ３は、立体障害に起因してＮｉ０錯体から解離し得るので、過剰のＰＰｈ３も添加した。ＮｉＣｌ２も、安定化配位子としてのＰＰｈ３と組み合わせて、類似の反応条件下で金属前駆体として調査した（以下の表を参照されたい）。
【０２１２】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｂｕ４ＮＩ（０．４５ｍｍｏｌ、１６６ｍｇ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）および亜鉛（０．９ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）３（０．０３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）またはＮｉＣｌ２（０．０３ｍｍｏｌ、４ｍｇ）およびＰＰｈ３（０．０、０．０６、０．１２または０．１８ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。最後に、溶媒（１．５ｍＬ）およびベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、ＳＴＥＭブロックに入れた。バイアルを９０℃で１７時間撹拌した。結果を以下の表にまとめる（生成物の面積％による）。
【表１２】
2020536861.tif 000100
【０２１３】
２つの触媒ｄｐｐｆおよびＰ（ｔＢｕ）３を、Ｚｎ／Ｉ−の存在下で試験した。添加剤としてＺｎ／Ｉ−を用いる類似の一組の反応を、ＮｉＣｌ２／ｄｐｐｆおよびＮｉＣｌ２／Ｐ（ｔＢｕ）３を用いて実施した。一部の反応ではＫ２ＣＯ３も添加した。
【０２１４】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｂｕ４ＮＩ（０．４５ｍｍｏｌ、１６６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）および亜鉛（０．９ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）またはＮｉＣｌ２（０．０３ｍｍｏｌ、４ｍｇ）およびＰＰｈ３／Ｐ（ｔＢｕ）３（０．０、０．０６、０．１２または０．１８ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。最後に、溶媒（１．５ｍＬ）およびベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、ＳＴＥＭブロックに入れた。バイアルを９０℃で１７時間撹拌した。結果を表１３にまとめる（生成物の面積％による）。
【表１３】
2020536861.tif 000101
【０２１５】
すべての添加剤（Ｉ−供給源、塩基、Ｚｎ粉末）が反応に存在する場合、ＴＨＦにおいてＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒で著しい量の生成物（３２％）が得られた。ＮｉＣｌ２／ｄｐｐｆを試験した後、２０ｍｏｌ％では、トルエン中３当量のＣｓＣＯ３の存在下で面積４３％の生成物が得られた。
（実施例１１）
【０２１６】
すべての反応を、グローブボックス内に入れた３つのＳＴＥＭブロックで実施した。この装置により撹拌速度７５０ｒｐｍで３０回まで反応を実施することができる。
【０２１７】
触媒調製：Ｎ２グローブボックス内で、Ｎｉ前駆体（０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および配位子（０．０１７５ｍｍｏｌ、１．１７当量／Ｎｉ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに入れた。トルエン（０．７５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをした。バイアルをＳＴＥＭブロックに入れ、９０℃で１時間撹拌した。
【０２１８】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）およびＢ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。次に、触媒溶液ならびにトルエン０．７５ｍＬを添加した。最後に、ベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、ＳＴＥＭブロックに入れた。バイアルを９０℃で１７時間撹拌した。
【０２１９】
反応の後処理（グローブボックスの外側）：反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１になるまで、６ＮのＨＣｌを添加した（約０．３ｍＬ）。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。試料をＨＰＬＣで分析した（溶媒としてのＭｅＣＮおよび少量のトルエン中）。
【０２２０】
触媒効率は、ホスフィン配位子およびニッケル前駆体の両方に依存し得る。研究では、標準反応条件（１．５当量のＢ２Ｐｉｎ２、３当量のＣｓ２ＣＯ３、トルエン、９０℃）下で、高い活性をもたらすものと関連する新しいホスフィンと手頃なニッケル前駆体の組合せを試験した。活性の差異を明らかに区別するために、すべての反応を、触媒負荷量５ｍｏｌ％を使用して実施した。４つのニッケル前駆体ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２およびＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ならびに以下に示す１８の配位子を反応において使用した。
【化８６−１】
2020536861.tif 000102
【化８６−２】
2020536861.tif 000103
【０２２１】
反応条件：Ｎｉ塩（５ｍｏｌ％）、配位子（１．１７当量／Ｎｉ）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／化合物１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／化合物１）、トルエン（１．５ｍＬ）、９０℃、２０時間。配位子負荷量：単座配位子：１０ｍｏｌ％（２．３当量／Ｎｉ）、二座配位子：５ｍｏｌ％（１．１７当量／Ｎｉ）。試験結果を、表１４ａ〜１４ｄおよび図１にもまとめる。ＳＭ（出発材料）、Ｐ（生成物−化合物２）、副生成物−ビニルフェノール。
【表１４−１】
2020536861.tif 000104
【表１４−２】
2020536861.tif 000105
【表１４−３】
2020536861.tif 000106
【表１４−４】
2020536861.tif 000107
【０２２２】
単座ホスフィン（Ｌ１〜Ｌ３）の中でも、Ｌ２はすべてのＮｉ前駆体で活性であるように見え、収率は面積２０〜３０％Ｐの間であった。Ｌ５であるｄｃｙｐｅも、Ｎｉ（Ａｃａｃ）２と組み合わせて使用した場合、良好な収率をもたらした。３−炭素架橋を有するＬ６であるｄｃｙｐｐも、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２で良好な活性を示した。Ｌ９（金属と８員のキレートを形成するか、または三座配位子として作用する）も、Ｎｉ（ＣＯＤ）２との組合せで、良好な収率を達成した。
【０２２３】
フェロセンベースの配位子（Ｌ１３〜Ｌ１８）では、ｄｃｙｐｆおよびｄｉＰｒｐｆ（Ｌ１６）は、共に良好な活性を示した。
（実施例１２）
【０２２４】
この研究では、Ｎ−複素環式カルベンを試験した。モジュール２で調査した４つのニッケル前駆体（ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２およびＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２）を、標準反応条件（１．５当量のＢ２Ｐｉｎ２、３当量のＣｓ２ＣＯ３、トルエン、９０℃）下で、以下に示す３つのカルベン配位子と組み合わせた。活性の差異を明らかに区別するために、すべての反応を、触媒負荷量５ｍｏｌ％を使用して実施した。
【化８７】
2020536861.tif 000108
【０２２５】
すべての反応を、グローブボックス内に入れた３つのＳＴＥＭブロックで実施した。この装置により撹拌速度７５０ｒｐｍで３０回まで反応を実施することができる。
【０２２６】
触媒の調製：Ｎ２グローブボックス内で、Ｎｉ前駆体（０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および配位子（０．０１７５ｍｍｏｌ、１．１７当量／Ｎｉ）を、磁気撹拌機を備えたバイアル内に入れた。トルエン（０．７５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをした。バイアルをＳＴＥＭブロックに入れ、９０℃で１時間撹拌した。以下の表のＬ２１では、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量／Ｌ）を添加して、カルベンを脱プロトン化した。
【０２２７】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）およびＢ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。次に、触媒溶液ならびにトルエン０．７５ｍＬを添加した。最後に、ベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、６２．５ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、ＳＴＥＭブロックに入れた。バイアルを９０℃で１７時間撹拌した。
【０２２８】
反応の後処理（グローブボックスの外側）：反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１になるまで、６ＮのＨＣｌを添加した（約０．３ｍＬ）。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。試料をＨＰＬＣで分析した（溶媒としてのＭｅＣＮおよび少量のトルエン中）。
【０２２９】
反応条件：Ｎｉ塩（５ｍｏｌ％）、配位子（１．１７当量／Ｎｉ）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／１）、トルエン（１．５ｍＬ）、９０℃、２０時間。反応結果（面積％による）を以下の表に示す。
【表１５】
2020536861.tif 000109
（実施例１３）
【０２３０】
３つの配位子：Ｌ３、Ｌ１３およびＬ１４（以下に示す構造）とＮｉ前駆体としてのＮｉＣｌ２の組合せを、標準条件（１．５当量のＢ２Ｐｉｎ２、３当量のＣｓ２ＣＯ３、トルエン）下で異なる触媒負荷量および温度を使用してホウ素化反応に供した。
【化８８】
2020536861.tif 000110
【０２３１】
９０℃における反応条件には、Ｎｉ塩（５、１０および２０ｍｏｌ％）、配位子（１．１７当量／Ｎｉ）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／１）、トルエン（１．５ｍＬ）、２０時間を含めた。９０℃における反応結果を、表１６に示す。１００℃における反応条件には、Ｎｉ塩（２．５、５および１０ｍｏｌ％）、配位子（１．１７当量／Ｎｉ）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／１）、トルエン（１．５ｍＬ）、２０時間を含めた。１００℃における反応結果を、表２０に示す。配位子負荷量：単座配位子（Ｌ３）：（２．３当量／Ｎｉ）、二座配位子（Ｌ１３、Ｌ１４）：（１．１７当量／Ｎｉ）。
【表１６】
2020536861.tif 000111
【表１７】
2020536861.tif 000112
（実施例１４）
【０２３２】
すべての反応を、グローブボックス内に入れた３つのＳＴＥＭブロックで実施した。この装置により撹拌速度７５０ｒｐｍで３０回まで反応を実施することができる。
【０２３３】
Ｎ２グローブボックス内で、Ｎｉ前駆体（０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および配位子（０．０１７５ｍｍｏｌ、１．１７当量／Ｎｉ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに入れた。トルエン（０．７５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをした。バイアルをＳＴＥＭブロックに入れ、９０℃で１時間撹拌した。
【０２３４】
反応手順：Ｎ２グローブボックス内で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）およびＢ２（Ｐｉｎ）２（０．４６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えたバイアルに添加した。次に、触媒溶液ならびにトルエン０．７５ｍＬを添加した。最後に、ベンゾフラン基質（０．３ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加した。バイアルにキャップをし、ＳＴＥＭブロックに入れた。バイアルを９０℃で１７時間撹拌した。
【０２３５】
反応の後処理（グローブボックスの外側）：反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１になるまで、６ＮのＨＣｌを添加した（約０．３ｍＬ）。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。試料をＨＰＬＣで分析した（溶媒としてのＭｅＣＮおよび少量のトルエン中）。
【０２３６】
選択された３つの配位子：Ｌ３  トリオクチルホスフィン、Ｌ１３  ＤＰＰＦおよびＬ１４  １，１’−フェロセンジイル−ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）とＮｉ前駆体としてのＮｉＣｌ２との組合せを、標準条件（１．５当量のＢ２Ｐｉｎ２、３当量のＣｓ２ＣＯ３）下で異なる触媒負荷量を使用して試験した。２つの溶媒：トルエンおよびその高沸点類似体であるｐ−キシレンを、２つの温度：９０℃および１００℃における実験のために選択した。高温におけるバイアルキャップの分解を防止するために、キャップがＳＴＥＭブロックの加熱帯域と接触しないように１０ｍＬのバイアルを使用した。
【０２３７】
反応条件：Ｎｉ塩（ｘｍｏｌ％、以下を参照されたい）、配位子（１．１７当量／Ｎｉ）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／１）、トルエンまたはｐ−キシレン（１．５ｍＬ）、２０時間。Ｔ＝９０℃では、触媒負荷量＝５、１０および２０ｍｏｌ％。Ｔ＝１００℃では、触媒負荷量＝２．５、５および１０ｍｏｌ％。
【０２３８】
配位子と金属の比：単座配位子（Ｌ３、Ｐ（Ｏｃｔ）３）：（２．３当量／Ｎｉ）。二座配位子（Ｌ１３  ＤＰＰＦ、Ｌ１４  ＤＣｙＰＦ）：（１．１７当量／Ｎｉ）。反応結果を以下の表に示す。
【表１８−１】
2020536861.tif 000113
【表１８−２】
2020536861.tif 000114
【０２３９】
９０℃において、すべての３つの触媒について５ｍｏｌ％配位子負荷量で良好な再現性が達成された。ＮｉＣｌ２／Ｌ３（ｐ−キシレン中）およびＮｉＣｌ２／Ｌ１４（トルエン中）触媒は、９０℃において２０ｍｏｌ％でほぼ完全な変換をもたらした。２０ｍｏｌ％でＮｉＣｌ２／Ｌ１３触媒を使用した場合、５５％の変換が得られた。Ｌ１３については、トルエンおよびｐ−キシレンの両方において同じ活性が得られる。
（実施例１５）
【０２４０】
加熱速度および撹拌速度を、触媒反応において試験した。５ｍｏｌ％のＮｉＣｌ２／Ｌ３触媒を使用するホウ素化反応を、マイクロ波において１００℃で実施し、ここで加熱は、熱による加熱と比較して非常に急速であった。ＮｉＣｌ２／Ｌ３によって触媒されるホウ素化反応を、トルエンおよびｐ−キシレン中、より低い温度（すなわち８０℃）で１０ｍｏｌ％および２０ｍｏｌ％の触媒負荷量を使用して実施した。この着想は、より低い反応温度が、触媒不活化／分解を制限するかどうかを試験するというものであった。ＮｉＣｌ２／Ｌ３触媒を、シュレンク管においてより大規模に試験した（０．３ｍｍｏｌの代わりに１．２５ｍｍｏｌの化合物１）。この装置では、急速磁気撹拌により非常に効率的な試薬の混合が達成されると同時に、反応温度の上昇は漸進的であった（９０℃に達するまで約３０〜４０分、油浴）。反応条件：Ｎｉ塩（５、１０および２０ｍｏｌ％）、配位子（１．１７または２．３当量／Ｎｉ、１０、２０または４０ｍｏｌ％）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／１）、溶媒（１．５ｍＬ）、２０時間。
【表１９】
2020536861.tif 000115
【０２４１】
ホウ素化反応をマイクロ波中で実施した場合、ＮｉＣｌ２／Ｌ３触媒は活性をまったく示さなかったが、このことは、触媒が急速に加熱されると熱的に不安定になることを示唆している。８０℃における生成物の形成は、９０℃での形成よりも少なかった。全体的に、反応速度の低下は、より低い温度における予測されたより高い触媒安定性によっては補償されなかった。ＳＴＥＭブロックおよびシュレンク管において９０℃でより大規模に実施した反応では、非常に類似した変換が示された（５８％対５５％）。
（実施例１６）
【０２４２】
金属に対するホスフィンの比および投入触媒を、いくつかの配位子を使用して試験した。触媒を失活させる因子を試験するために、２つの追加の実験を、ｐ−キシレン／トルエンを溶媒として使用して９０℃で実施した。
【０２４３】
ＮｉＣｌ２／Ｌ３によって触媒されるホウ素化反応を、様々なモル量のホスフィン配位子（１０、２０および４０ｍｏｌ％配位子と１０ｍｏｌ％のＮｉＣｌ２との組合せ）を使用して実施して、触媒失活が、触媒活性のあるＮｉ種からのホスフィンの脱配位に由来し得るかどうかを調査した。過剰のホスフィン配位子の使用は、参照によって本明細書に組み込まれるＣｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１１，  １１１，  １３４６に記載されている通り、触媒の寿命を延長するために、Ｎｉ促進性クロスカップリングおよびＣ−Ｏ開裂において利用することができる。
【０２４４】
ＮｉＣｌ２／Ｌ３触媒も２回に分けて（５＋５ｍｏｌ％）投入して、触媒の急速な失活が、触媒活性のあるＮｉ種の酸化状態の急速な変化および／または連続的な不均化に起因し得るかどうかを特定した。このような形態の失活は、Ｎｉが多くの酸化状態に容易に移行することができること（すなわちＮｉ（０）からＮｉ（ＩＩＩ）まで）、および不均化／均化反応に関与するその本来の傾向（すなわち参照によって本明細書に組み込まれるＩｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１，  ３０，  ２０９８のＮｉＸ２（ｄｐｐｅ）の不均化）の結果であると考えられる。
【０２４５】
反応条件：Ｎｉ塩（５、１０および２０ｍｏｌ％）、配位子（１．１７または２．３当量／Ｎｉ、１０、２０または４０ｍｏｌ％）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／１）、溶媒（１．５ｍＬ）、２０時間。
【０２４６】
反応条件（２回に分けての触媒の投入）：Ｎｉ塩（１０ｍｏｌ％）、配位子（２．３当量／Ｎｉ、２０ｍｏｌ％）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／１）、溶媒（１．５ｍＬ）、２０時間。
【０２４７】
触媒を、トルエン（８００μＬ）中で調製し、９０℃で１時間撹拌した。溶液の半分（４００μＬ）を反応混合物に添加し、２時間後、残りの触媒（４００μＬ）を反応物に添加した。結果を以下の表にまとめる。
【表２０】
2020536861.tif 000116
【０２４８】
ホスフィンのモル量は、触媒作用によるホウ素化において中心的役割を演じていることが見出された。ホスフィンのモル量を半分に低減すると、変換は低減したが（２６％対４０％）、倍増すると反応結果に有意な改善はもたらされなかった（４２％対４０％）。これらの実験は、１／２比のＮｉ／Ｐ（Ｏｃｔ）３で優れた結果が達成されたこと、およびホスフィン脱配位が、触媒失活の主原因ではないと思われることを示唆している。
【０２４９】
反応変換の中程度の増大（６７％対５８％）は、触媒を２回に分けて投入する場合に見出されたが、このことは、ＮｉＣｌ２／Ｌ３触媒の寿命が、投入プロトコールによって改善され得ることを示唆している。ＮｉＸ２（ｄｐｐｅ）錯体によって示される挙動と類似して、以下に示される不均化反応は、この反応条件下で起き得て、プレ触媒の失活を引き起こす可能性があると思われる。プレ触媒の希釈は、平衡を左に移す一助になると思われる。
【数１】
2020536861.tif 000117
【０２５０】
次に、溶媒および塩基の効果を、ＮｉＣｌ２／Ｌ３によって触媒される４のホウ素化を、９０℃で触媒負荷量１０ｍｏｌ％を使用して試験することによって調査した。以下の塩基を試験のために選択した；Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３９／１、Ｃｓ２ＣＯ３およびＬｉ２ＣＯ３（５つの溶媒：無極性溶媒であるトルエンおよびｐ−キシレン、エーテル溶媒であるＴＨＦおよびジブチルエーテル、ならびに硬度極性ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）とともに）。反応条件には、Ｎｉ塩（１０ｍｏｌ％）、配位子（２．３当量／Ｎｉ、２０ｍｏｌ％）、化合物１（０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量／化合物１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／化合物１）、溶媒（１．５ｍＬ）、２０時間を含めた。結果を以下の表に示す。
【表２１】
2020536861.tif 000118
【０２５１】
溶媒としてのＴＨＦと塩基としてのＫ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３９／１の組合せにより、最高変換率が得られた（面積７４％）。Ｋ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３９／１の混合物も、トルエンにおいて最高変換率をもたらしたが、Ｃｓ２ＣＯ３は、ｐ−キシレン、ＤＭＡおよびジブチルエーテルにおいて最も効率的な塩基であった。ＮｉＣｌ２／Ｌ３触媒は、無極性溶媒（トルエンおよびｐ−キシレン）およびＴＨＦにおいてより高い効率を示したが、ＤＭＡおよびジブチルエーテルにおいては著しく低い変換率を得た。
（実施例１７）
【０２５２】
ＮｉＣｌ２／Ｌ３によって触媒される化合物１のホウ素化を、所望の生成物２をより高い変換率でもたらす反応条件下で、より大規模に調査した。したがって最初に、１（０．６ｍｍｏｌ）のホウ素化を、溶媒としてのＴＨＦおよび塩基としてのＫ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３９／１において、９０℃で試験した。第１の反応を、ＳＴＥＭブロック内で１０ｍＬのバイアル中、触媒溶液（１０ｍｏｌ％）を１時間間隔で（２ｍｏｌ％の）５回に分けて反応混合物に添加する投入プロトコールを使用して実施した。１（１．２ｍｍｏｌ）の第２のホウ素化反応を、シュレンク管内で、反応の開始時に触媒（２０ｍｏｌ％）を一度に添加することを除き、同じ条件（溶媒、塩基、温度）下で実施した。
【０２５３】
反応条件（ＳＴＥＭブロック）には、Ｎｉ塩（１０ｍｏｌ％）、配位子（２．３当量／Ｎｉ、２０ｍｏｌ％）、化合物１（０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３９／１（３当量／化合物１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／化合物１）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、２０時間を含めた。触媒をトルエン（１０００μＬ）中で調製し、９０℃で１時間撹拌した。触媒溶液を、１時間間隔で５回に分けて（各２００μＬ）反応混合物に添加し、添加が完了したら反応物を９０℃で一晩撹拌した。
【０２５４】
反応条件（シュレンク管）には、Ｎｉ塩（２０ｍｏｌ％）、配位子（２．３当量／Ｎｉ、４０ｍｏｌ％）、化合物１（１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３９／１（３当量／化合物１）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５当量／化合物１）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）、２０時間を含めた。結果を以下の表に示す。
【表２２】
2020536861.tif 000119
【０２５５】
触媒溶液を投入することによって、１の変換に漸増が観測され、最終的に８７％面積の所望のボリニン２が得られた。反応を封止バイアル内で実施し、触媒を、シリンジによってセプタムを介して添加すると、溶媒の喪失は生じなかった。１０ｍｏｌ％配位子負荷量のＮｉＣｌ２／Ｐ（Ｏｃｔ）３およびＫ２ＣＯ３／Ｃｓ２ＣＯ３９／１によって、高い収率が生じた。
（実施例１８）
【０２５６】
この試験は、スキーム６に示される通り、ジアゾメタンを使用する、２のエナンチオ選択的なシクロプロパン化を介した化合物３の合成を伴った。
【化８９】
2020536861.tif 000120
【０２５７】
最初に、出発材料および生成物の２つのエナンチオマーの両方を、キラルＨＰＬＣを使用して分離できる分析方法を開発し、実施した。
【０２５８】
２をＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下でジアゾメタンと反応させることにより、約３０％の収率が得られた。化合物２は、ＣＨ２Ｎ２の存在下では安定であったが、酢酸（ＣＨ２Ｎ２のためのクエンチ用の試薬として使用した）と反応し得る。Ｐｄ（ＯＡｃ）２を触媒として使用する非エナンチオ選択的なシクロプロパン化は、８当量のＣＨ２Ｎ２を使用すると定量的であることが示され、したがって収率の低さは、単離中の喪失に起因する可能性が最も高かった。
【０２５９】
１８のキラル補助剤を試験して、Ｂ−ＯＨ部分を介する化合物２との付加物を形成した。キラル補助剤化合物は、モノ−アルコール、ジオール、アミノ−アルコール、ジアミン、ヒドロキシ酸／エステルの５つの異なるクラスのキラル化合物から選択した。ＴＨＦ中室温で付加物を予め形成した後、それらを、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下で−１５℃においてＣＨ２Ｎ２に曝露した。キラル補助剤のうちの２つ（プロリノール誘導体およびエフェドリン）により、それぞれ５５％および４４％の有意なｅ．ｅ．で、所望の生成物が得られた。７つのアミノ−アルコール化合物を試験した。１つのプソイドエフェドリン化合物では、高い選択性が得られた（所望のエナンチオマーの方に有利に７８％）。一般に、すべてのエフェドリン誘導体は、活性であり、エナンチオ選択的であった。−１５℃の代わりに−４０℃でシクロプロパン化を実施すると、変換は犠牲になったが鏡像体過剰率が増大することも示された。プソイドエフェドリンを用いる２のエナンチオ選択的なシクロプロパン化の手順を、スキーム７に示す。
【化９０】
2020536861.tif 000121
【０２６０】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｇ／ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）中のオキサボリン２の原液を調製した。プソイドエフェドリンを秤量し（１．１当量／１）、２０ｍＬのガラスバイアルに入れ、乾燥ＴＨＦ４ｍＬに溶解させた。基質原液１ｍＬをキラル補助剤の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２の原液を調製した（１ｍｇ／ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）。新しいジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）から調製した。その濃度（約０．３３Ｍ）を、安息香酸と反応させた後にＧＣによって決定した。
【０２６１】
基質／プソイドエフェドリンの溶液を、塩／氷／水浴中で−１５℃に冷却した。触媒原液（基質／触媒＝２８）１ｍＬおよびジアゾメタン溶液（ＣＨ２Ｎ２／基質＝７．８）３ｍＬを、反応器バイアルに添加した。反応混合物を３０分間、−１５℃で撹拌した後、温度を２２℃にゆっくり上昇させた。
【０２６２】
ＨＰＬＣ試料：キラル補助基を切断するために、各ＨＰＬＣ試料を、注入前に少なくとも１０分間、過剰のＨ２Ｏで処理した。反応混合物１００μＬ、ヘプタン／ＥｔＯＨ（１００／１）９００μＬ、Ｈ２Ｏ  ２０μＬ。プレカラムとキラルＨＰＬＣカラムの組合せを使用し、基質および鏡像異性生成物の両方を分析するための方法を開発することを可能にした。反応試料を、ヘプタン／ＥｔＯＨ（９９／１）に約１ｍｇ／ｍｌまで溶解させる。
（実施例１９）
【０２６３】
スキーム８に示される通り、Ａｌｄｒｉｃｈ製のジアゾメタンキット（接地ガラス接続部なし）を使用して、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）からエーテル中のジアゾメタン溶液を調製した。ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中のＤｉａｚａｌｄ（登録商標）（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）溶液を、１．５時間の間に、ＫＯＨ／水（１５ｍＬ、５．４Ｍ、８１ｍｍｏｌ）およびカルビトール（１７ｍＬ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）の加温（６５℃）溶液に投入した。ジアゾメタン／エーテル溶液を、６５℃で蒸留し、−３０℃〜−４０℃で収集した。追加のエーテル１０ｍＬを使用して、装置を清浄にした。
【化９１】
2020536861.tif 000122
【０２６４】
エーテル中のジアゾメタンの濃度を、安息香酸をＣＨ２Ｎ２でエステル化して形成された安息香酸メチルの量をＧＣ分析することにより決定した。ジアゾメタンのエーテル（約０．３３Ｍ）溶液０．５ｍＬを、安息香酸溶液（０．８Ｍ）０．５ｍＬおよびアセトニトリル１０ｍｌの溶液に溶解させた。得られたメチルベンゾエートを、ＧＣによって定量的に分析した。
（実施例２０）
【０２６５】
非エナンチオ選択的な触媒を使用して、完全な変換および単離収率に必要なＣＨ２Ｎ２の量を決定した。ベンゾオキサボリン（２）（０．２１２ｍｍｏｌ）５０ｍｇを、乾燥ＴＨＦ  ２ｍＬに溶解させた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１０）５ｍｇを添加し、反応混合物をＴ＝−１６℃またはＴ＝−４０℃に冷却した。以下の３つの試験を実施した。試験Ａ：−４０℃で溶液に、１５当量のＣＨ２Ｎ２（ジエチルエーテル（０．３３５Ｍ）溶液）を一度に添加し、バイアルを冷却浴から取り出した。試験Ｂ：−１６℃で溶液に、１２当量のＣＨ２Ｎ２を４回に分けて添加した。試験Ｃ：−４０℃で溶液に、８当量のＣＨ２Ｎ２を４回に分けて添加した。
【０２６６】
各添加の３０分後に、反応混合物をＨＰＬＣによって分析した。ＡｃＯＨは２を分解しないはずなので、ＡｃＯＨを試験Ｂのクエンチ剤として使用した。試験Ａでは、ＣＨ２Ｎ２を添加した後、バイアルを冷却浴から取り出した。室温まで加温したら、著しい量のＮ２が生成された。ＨＰＬＣによって完全な変換が示された。試験ＢおよびＣでは、変換率は、ＣＨ２Ｎ２の量と共に増大した後、変換率１００％に達した。既に言及した通り、１２．６当量のＣＨ２Ｎ２の最終サンプリングを除き、ＡｃＯＨを試験Ｂのクエンチ剤として使用した。
（実施例２１）
【０２６７】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２を用いて試験を実施して、完全な変換および単離収率をもたらすＣＨ２Ｎ２の量を決定した。
【０２６８】
ベンゾオキサボリン（１）（０．４４２ｍｍｏｌ）１０４ｍｇを、乾燥ＴＨＦ１ｍＬに溶解させた。ＴＨＦ  １ｍＬ中Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝２０）５ｍｇを添加した。反応混合物をＴ＝−１６℃に冷却する。７．６当量のＣＨ２Ｎ２（エーテル溶液、０．２８１Ｍ、１２ｍＬ）を一度に添加した。Ｎ２の放出および固体（ＰＥ）の形成が観測された。一晩温度を室温まで上昇させた後、反応混合物をＨＰＬＣによって分析すると、完全な変換およびアッセイ収率８６％が示された。
【０２６９】
生成物を単離するために、反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅフィルターで濾過して、固体（ＰＥおよびＰｄ黒）を除去した。ＴＨＦ／エーテル溶液を真空中で濃縮して（４０℃、４０ｍｂａｒ）、油状残留物１３２ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物および一部のＴＨＦ残留物（約１３％）と一致していた。生成物をさらに単離するために、分取カラムクロマトグラフィーを、溶出剤としてのヘプタン／ＥｔＯＨ（４／１）と共に使用した。カラムクロマトグラフィーのための調製では、油性残留物を、ロータリーエバポレーター（４０℃、４０ｍｂａｒ）でさらに濃縮して、残留ＴＨＦを除去した。これにより、粘着性油状物１２２ｍｇと固体タール状物が得られ、これはヘプタン、エタノールまたはエーテルにそれ以上完全には溶解しなかった。
【０２７０】
ＣＨ２Ｎ２との様々な反応時間が経過した後の反応混合物の分析：７．６当量の代わりに４当量のＣＨ２Ｎ２、２ｍＬの代わりにＴＨＦ４ｍＬを用いたことを除き、上述と同じ手順。反応混合物を、５分後、１０分後、２０分後、３０分後、２４０分後にサンプリングした。５分後、ＨＰＬＣ分析は、８５％の変換、８０％のアッセイ収率を示した。その後変化は観測されなかったが、このことは、最初の５分以内に反応が生じたことを示している。
（実施例２２）
【０２７１】
以下の表に示されるキラル補助剤化合物を試験した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍｇ／ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）中のオキサボリン２の原液を調製した。キラル補助剤を秤量し（１．１当量／１）、２０ｍＬのガラスバイアルに入れた。乾燥ＴＨＦ４ｍＬをキラル補助剤に添加した。基質原液１ｍＬをキラル補助剤に添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。
【０２７２】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２の原液を調製した（１ｍｇ／ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）。新しいジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）から調製した。その濃度（約０．３３Ｍ）を、安息香酸と反応させた後にＧＣによって決定する。基質／キラル補助剤の混合物を、塩／氷／水浴中で−１５℃に冷却した。触媒原液（基質／触媒＝２８）１ｍＬおよびジアゾメタン溶液（ＣＨ２Ｎ２／基質＝７．８）３ｍＬを、反応器バイアルに添加した。反応混合物を３０分間に−１５℃で撹拌した後、温度を２２℃にゆっくり上昇させた。
【表２３−１】
2020536861.tif 000123
【表２３−２】
2020536861.tif 000124
【表２３−３】
2020536861.tif 000125
【０２７３】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｇ／ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）中オキサボリン２の原液を調製した。キラル補助剤を秤量し（１．１当量／１）、２０ｍＬのガラスバイアル内に入れた。乾燥ＴＨＦ  ４ｍＬをキラル補助剤に添加した。基質原液１ｍＬをキラル補助剤に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。酸（Ａ１４、Ａ１５およびＡ１７）については、１当量または２当量のＥｔ３Ｎを添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２の原液を調製した（１ｍｇ／ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）。新鮮なジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）から調製した。その濃度（約０．３３Ｍ）を、安息香酸と反応させた後にＧＣによって決定した。
【０２７４】
基質／キラル補助剤の混合物を、塩／氷／水浴中で−１５℃に冷却した。触媒原液（基質／触媒＝２８）１ｍＬおよびジアゾメタン溶液（ＣＨ２Ｎ２／基質＝７．８）３ｍＬを、反応器バイアルに添加した。反応混合物を３０分間−１５℃で撹拌した後、温度を２２℃にゆっくり上昇させた。ＨＰＬＣ試料：キラル補助基を切断するために、各ＨＰＬＣ試料を、注入前に過剰のＨ２Ｏで処理した。反応混合物１００μＬ、ヘプタン／ＥｔＯＨ（１００／１）９００μＬ、Ｈ２Ｏ  ２０μＬ。
【０２７５】
生成物の変換率および収率の両方を、予測された面積に対する、残った出発材料または得られた生成物の面積によって決定し、その結果を以下の表に示す。
【表２４−１】
2020536861.tif 000126
【表２４−２】
2020536861.tif 000127
【０２７６】
キラル補助剤により良好な変換が得られた。３つのキラル補助剤（Ａ４、Ａ１０、Ａ１１）では、顕著な鏡像体過剰率が得られた。Ａ１０およびＡ１１の場合、クロマトグラムは共溶出を示さなかった。真のエナンチオ選択的なシクロプロパン化が達成された。また、両方の補助剤をカラムに注入したが、生成物とは共溶出しなかった。
【０２７７】
Ａ１１で得られた反応混合物の少量の試料を、０．１ＮのＨＣｌでさらに加水分解した。ロータリーエバポレーターで濃縮した反応混合物１ｍｌに、０．１ＮのＨＣｌ  １ｍｌを添加し、ＥｔＯＡｃ１ｍｌで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液０．１ｍＬを溶出剤０．９ｍＬに希釈し、ＨＰＬＣに注入した（ｅｅ＝３８％）。
【０２７８】
Ａ１１で得られた反応混合物を、以下の手順に従ってさらに後処理した。反応混合物をロータリーエバポレーター（５０ｍｂａｒ）で濃縮した。ＥｔＯＡｃ５ｍＬを添加した後、０．１ＭのＨＣｌ  ５ｍＬを添加して、いくらかの固体（ポリエチレン）を含有する二相性混合物を得た。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ２ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した（４０℃、２０ｍｂａｒ）。油状物２３．５ｍｇが得られるが、これはサンプリングから補正する場合、２７．６ｍｇ（予測最大量＝３１．７ｍｇ）に等価である；推定収率８７％。
（実施例２２）
【０２７９】
高光学純度のキラル補助剤をオキサボリンに添加すると、少なくとも２つのジアステレオマーが形成された（ホウ素中心＝Ｎ孤立電子対と配位結合するとキラルになる）。この状況は、Ｎ−エピマー、すなわち４つのジアステレオマーの形成に起因して、Ｎ−一置換アミノアルコール（例えば、エフェドリン）によりさらにより複雑になった（スキーム９）。
【化９２】
2020536861.tif 000128
【０２８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アルコールは、安定性が低い付加物をもたらしたが、非置換付加物とモノメチル化付加物との間にそれほど差異はなかった。置換基のｔｒａｎｓ立体配置（プソイドエフェドリン）により、より強力なＮ−＞Ｂ結合が生じた。エフェドリン／プソイドエフェドリン−Ｐｈ２ＢＨ付加物の構造の研究は、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ５４４，  １７５−１８８に記載されている。
（実施例２３）
【０２８１】
表２４のＡ６〜Ａ１１および以下のキラル補助化合物の構造を伴うＡ１９〜Ａ２５を含めた、エナンチオ選択的なシクロプロパン化のためのキラル補助剤の一覧を試験した。鏡像体過剰率は、次式：（面積（第１のピーク）−面積（第２のピーク））／（面積（第１のピーク）＋面積（第２のピーク））％に従って算出されるので、マイナスのｅｅは、主に所望のエナンチオマーが形成されることを意味する。これは、プロリノール誘導体であるＡ１０に当てはまり、一方、エフェドリンであるａ１１は、その他のエナンチオマーを生じた。
【化９３】
2020536861.tif 000129
【０２８２】
キラルアミノ−アルコールエフェドリン誘導体：構造と活性の関係について３つのエフェドリンも以下に示す。
【化９４】
2020536861.tif 000130
【０２８３】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｇ／ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）中オキサボリン２の原液を調製する。キラル補助剤を秤量し（１．１当量／２）、２０ｍＬのガラスバイアル内に入れた。乾燥ＴＨＦ４ｍＬをキラル補助剤に添加する。基質原液１ｍＬをキラル補助剤に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２の原液を調製した（１ｍｇ／ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）。新鮮なジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）から調製した。その濃度（約０．３３Ｍ）を、安息香酸と反応させた後にＧＣによって決定した。基質／キラル補助剤の混合物を、塩／氷／水浴中で−１５℃に冷却した。触媒原液（基質／触媒＝２８）１ｍＬおよびジアゾメタン溶液（ＣＨ２Ｎ２／基質＝７．８）３ｍＬを、反応器バイアルに添加した。反応混合物を３０分間−１５℃で撹拌した後、温度を２２℃にゆっくり上昇させた。ＨＰＬＣ試料：キラル補助基を切断するために、各ＨＰＬＣ試料を、注入前に過剰のＨ２Ｏで処理した。反応混合物１００μＬ、ヘプタン／ＥｔＯＨ（１００／１）９００μＬ、Ｈ２Ｏ  ２０μＬ。
【０２８４】
生成物の変換率および収率の両方を、予測された面積に対する、残った出発材料または得られた生成物の面積によって決定する。
【表２５】
2020536861.tif 000131
【０２８５】
登録番号１および２：Ａ１１（エフェドリン）を再び試験すると、前回と比較してｅｅがわずかに低下した（３０％対３８％）。より低い温度では、反応は完了しなかったが、わずかにより高い鏡像体過剰率が得られた。登録番号３、４、５：すべてのエフェドリン類似体により、いくらかの鏡像異性的に濃縮された生成物が得られ、所望のエナンチオマーの方に有利に、プソイドエフェドリンで最高鏡像体過剰率（完全な変換で７８％）が得られた。プソイドエフェドリンは、ＭｅおよびＰｈ置換基がｔｒａｎｓ−立体配置にある唯一のエフェドリン誘導体であることに注目されたい。
【化９５】
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【０２８６】
ノルエフェドリン（第一級アミン）は、ラセミ生成物を生じた関連のＡ７とは異なり、いくらかの鏡像体過剰率を生じた。これにより、アミン基にキラル中心を有することの重要性が示された。
【０２８７】
Ｎ−Ｍｅ−（−）−エフェドリン（第三級アミン）も効率的なキラル補助剤であり、わずかにより低いｅｅで正しいエナンチオマーを生じた。メチル基を（−）−エフェドリンに添加するだけで、逆のエナンチオマーの形成が誘発された。
【図１】
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【国際調査報告】
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