(57)【要約】  本発明は、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの新規な結晶形、その製造方法、当該結晶形を有する医薬組成物、そのような結晶形から製造される医薬組成物、及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。本発明はまた、単独での又は他の有効成分若しくは治療剤と組み合わせた、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの新規な使用に関する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、２０．０°及び２３．５°におけるピークの存在；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．７°、１５．７°及び２２．０°におけるピークの存在；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．６°、１６．８°及び２０．１°におけるピークの存在；又は、
−  結晶形がアセトニトリル溶媒和物であり、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．５°、１６．５°及び１８．２°におけるピークの存在；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、１６．１°及び２１．９°におけるピークの存在；又は、
−  結晶形がジメチルスルホキシド溶媒和物であり、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．９°、１９．３°及び２４．８°におけるピークの存在；
−  結晶形がエタノール溶媒和物であり、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１１．３°、１６．４°及び２０．３°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド
【化１】
2020508338.tif 000007
の結晶形であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項２】
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、１８．６°、２０．０°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１９．８°及び２２．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、請求項１に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、１８．６°、２０．０°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在；により特徴づけられる、請求項１に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２
−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、９．９°、１１．７°、１７．８°、１８．６°、２０．０°、２１．５°、２２．８°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在；により特徴づけられる、請求項１に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項５】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、請求項３又は４に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド又はその化合物の溶媒和物の結晶形。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれか１項に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形であって、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドをｐＨ６．２〜６．８において水溶液中で結晶化することにより得ることができる、結晶形。
【請求項７】
有効成分としての化合物、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドを有し、さらに少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤を有する医薬組成物の製造における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形。
【請求項８】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤を有する医薬組成物。
【請求項９】
微結晶セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを治療上不活性な賦形剤として有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若しくは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症の治療において使用するための、並びに、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛又は高脂血症の治療又は予防において使用するための、請求項２〜６のいずれか１項に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形。
【請求項１１】
高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び慢性腎臓疾患からなる群より選択される疾患の治療において使用するための、請求項１０に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形。
【請求項１２】
本態性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧及び肺動脈高血圧からなる群より選択される疾患の治療において使用するための、請求項１０に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形。
【請求項１３】
高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若しくは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症の治療のための医薬の製造のための、並びに、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症又は慢性腎臓疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形の使用。
【請求項１４】
治療上効果的な量の、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形、又は、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を有する、高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若しくは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症の治療のための、並びに、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症又は慢性腎臓疾患の治療又は予防のための、方法。
【請求項１５】
慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、糖尿病、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害、慢性心不全及び拡張機能障害からなる群より選択される障害の治療において使用するための、請求項２〜６のいずれか１項に記載の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド（以下、「化合物」とも記載する。）の新規な結晶形、その製造方法、当該結晶形を有する医薬組成物；そのような結晶形から製造される医薬組成物、並びに、エンドセリン受容体阻害剤及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。本発明はまた、特定の疾患又は障害を治療するための、単独での又は他の有効成分若しくは治療剤と組み合わせた、「化合物」の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アプロシテンタン（Ａｐｒｏｃｉｔｅｎｔａｎ）、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドは、式Ｉで表される。
【０００３】
【化１】
2020508338.tif 000002
ＡＣＴ−１３２５７７の名称でも知られるアプロシテンタンは、エンドセリン受容体阻害剤であり、エンドセリン受容体アンタゴニストとして有用である。式Ｉの化合物は、以前にＷＯ０２／０５３５５７において包括的に開示された構造ファミリーのメンバーである。特に、式Ｉの化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニスト活性を示す一方、イン  ヴィヴォにおいて、対応するアルキル化誘導体と比較して、はるかに長い半減期及びはるかに短いクリアランスを示す。そのため、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９／０２４９０６に開示されるように、持効性の医薬組成物として特に好適である。アプロシテンタンに関する特定の製造方法がＷＯ２０１５／１２１３９７に開示されている。
【０００４】
エンドセリンの結合を阻害するその能力により、「化合物」は、エンドセリンに起因する血管れん縮、増殖又は炎症の増大と関連するエンドセリン関連疾患の治療に使用することができる。そのようなエンドセリン関連疾患の例は、高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若しくは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍及び門脈圧亢進症である。それらはまた、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、糖尿病、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害、慢性心不全及び拡張機能障害の治療又は予防においても使用することができる。さらに、それらは、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症の治療及び予防、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症、並びに現在エンドセリンに関連のあることが知られている他の疾患の治療又は予防にも使用することができる。
【０００５】
２０１４年のＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎとＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎの共同声明［Ｗｅｂｅｒら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ。Ａ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ（２０１４）、１６（１）、１４−２６］、２０１３年のＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎとＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙの共同ガイドライン［Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１−１３５７］並びに幾つかの国内ガイドライン［Ｄｅｎｏｌｌｅら、Ｊ  Ｈｕｍ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１６）、３０（１１）、６５７−６６３；ＭｃＣｏｒｍａｃｋら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ（２０１３）、２０（ｓｕｐｐｌ  １）、Ｓ１−Ｓ１６］によれば、抵抗性高血圧（ｒＨＴ）（又は、治療困難性高血圧）は、利尿剤を含む異なる薬理学的クラス（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｌａｓｓｅｓ）の３種の降圧療法を最大又は最適用量で同時投与したにもかかわらず、制御できない血圧（ＢＰ）（すなわち、ＢＰを予め決められたスレショルドに下げることができない）と定義される。すなわち、抵抗性高血圧の患者は、３種を超える医薬の使用により血圧が制御される患者を包含する。すなわち、血圧は制御されるが、そのためには４種以上の医薬を必要とする患者は、治療に抵抗性であると考えられるべきである（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）を参照されたい。）。
【０００６】
高血圧及び／又は腎臓疾患を患う患者に対して、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）が顕著な治療効果を有するかもしれないことが、臨床試験により示された。しかしながら、治療による有益性が、催奇性作用の潜在リスク等の潜在的副作用を凌駕する必要がある。加えて、選択的ＥＴＡアンタゴニスト並びにＥＴＡ及びＥＴＢの両受容体のデュアルアンタゴニストは、過去に試験を行った多くのＥＲＡに関連する共通の副作用である体液貯留を引き起こすかもしれず、時には（例えば、利尿剤で対処できない場合には）心不全又は死等の重大な（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ）主要有害心イベントに至る。危険性−有益性バランスは、（例えば、デュアルアンタゴニストであるボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）及びマシテンタン（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）、ＥＴＡ選択的アンタゴニストであるアンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）等のＥＲＡに対する過去における連続的な承認に反映されているように）肺高血圧等の適応症については、ほとんどの場合、ＥＲＡを用いた治療に有利であるが、ＥＲＡは原発性高血圧の処置には適さず（Ｌａｆｆｉｎら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２０１５、３５、１６８−１７５）、また、ｒＨＴ、慢性腎臓疾患又は他の高血圧関連疾患をＥＲＡで治療する可能性を考える場合、体液貯留等の副作用の問題が残るであろう。
【０００７】
ＥＴＡ選択的エンドセリン受容体アンタゴニストであるダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）が、ｒＨＴの治療のために開発中である（Ｂａｋｒｉｓら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２０１０、５６，８２４−８３０、ＷＯ２００７／０９８３９０も参照されたい。）。ｒＨＴの患者における１４週間の第３相試験において、ダルセンタンは、自由行動下血圧（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の減少に対して効果を示したが、主要エンドポイントである収縮期血圧に対する有意な治療効果を示すことがで
きなかった。患者は、利尿剤を含む異なる薬物クラス（ｄｒｕｇ  ｃｌａｓｓｅｓ）の３種以上の降圧薬による最適用量における治療にもかかわらず、抵抗性高血圧（１４０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧）の治療を受けている場合、参加する資格を有した。１日当たり２５ｍｇの最小用量のヒドロクロロチアジド（又は、等価の他のサイアザイド利尿薬）が必要であった。たとえ、試験の間に、体液貯留を処置するために、研究者の裁量で利尿療法を強化することができたとしても、ダルセンタンに関連して最も頻発する有害イベントは体液貯留／浮腫であり、他の群のそれぞれにおいて１２％であったのに対し２８％であった。プラセボと比べ、より多くの患者がダルセンタンの有害イベントのために試験を中止した。
【０００８】
慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）及びｒＨＴを含む種々の適応症に対してＥＲＡを試験した総括的要約が、ＷＯ２０１６／０７３８４６に記載されている。ダルセンタンに対する上記の観察と同様に、ＥＴＡ選択的ＥＲＡであるａｖｏｓｅｎｔａｎもまた、糖尿病患者のタンパク尿を減少させるためにａｖｏｓｅｎｔａｎの使用を試みる試験において、有意な治療効果を示したが、それは、主として水分過負荷及びうっ血性心不全に関連する有害イベントによる試験投薬の中止の有意な増大を伴った。上記試験は途中で打ち切られ、著者は、「２５〜５０ｍｇの用量において、ＥＴＡ受容体に対するａｖｏｓｅｎｔａｎの選択性はより低く、従って、ナトリウム及び水の貯留並びに血管内から血管外空間への潜在的体液移動を伴う末梢血管拡張を引き起こすのかもしれない。ａｖｏｓｅｎｔａｎがより高い用量でＥＴＢ受容体を遮断するという仮定は、ＡＣＥＩで治療した人々における選択的ＥＴＡ受容体遮断のナトリウム利尿効果を示すデータによりさらに支持される（Ｍａｎｎら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１０、２１（３）：５２７-５３５。）」と結論づけた。ＷＯ２０１６／０７３８４６には、体液貯留が、ＥＲＡであるボセンタン、ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ、アンブリセンタン及びアトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）の副作用の増大を引き起こした可能性があるさらなる例が記載されている。ＷＯ２０１６／０７３８４６は、結論として、体液貯留の予測装置を用いて、ＥＲＡで、特にＥＴＡ選択的ＥＲＡであるアトラセンタンでＣＫＤを治療する方法を提案しており；当該方法は、ＥＲＡを対象に投与した場合の体液貯留のリスクを決定する工程；及び、上記リスクが許容レベルである場合に、対象にＥＲＡを投与する工程を有する。
【０００９】
前臨床及び臨床データは、ＥＴＡ選択的アンタゴニストであるｓｉｔａｘｅｎｔａｎ及びアンブリセンタンは、デュアルＥＲＡであるボセンタン及びマシテンタンよりも体液貯留のリスクが高いことを示唆している（Ｖｅｒｃａｕｔｅｒｅｎら、ＪＰＥＴ  ２０１７、３６１、３２２−３３３）。一方、前臨床データは、ＡＣＥ阻害剤であるエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）と併用したＥＴＡ選択的ＥＲＡの血圧に対する相乗効果は、ＥＴＢ受容体の同時遮断により消失することを示した（Ｇｏｄｄａｒｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００４、１５、２６０１−２６１０）。両エンドセリン受容体を効果的に遮断するＥＲＡであるアプロシテンタンは、本態性高血圧を有する対象の血圧を効果的に制御するであろうことが第２相試験において示されている。（アプロシテンタンは単剤治療として、すなわち背景降圧療法（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）なしで投与された）（Ａｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ、２０１７年５月２２日のプレスリリース）。体液貯留の可能性を示す所見がいくつか観察されたが（例えば、高用量における体重増加、ヘモグロビン濃度の用量と関連した減少、４例において高用量での抹消性浮腫）、有害イベントの全体的な頻度は、プラセボ群において観察されたものと同様であった。従って、ＷＯ２０１６／０７３８４６の方法とは異なり、アプロシテンタンに対しては、高血圧関連疾患、特に抵抗性高血圧の治療に使用する場合、体液貯留に関するリスク評価及び／又は副作用を軽減するための用量減少は不要であろう。従って、アプロシテンタンは、これまでに糖尿病及び非糖尿病患者の抵抗性高血圧又は慢性腎臓疾患において試験された主としてＥＴＡ選択的なアンタゴニストとは異なる薬理学的プロファイルを有するであろう。
【００１０】
「化合物」の特定の結晶形が特定の条件下で得られることが見いだされた。「化合物」の当該結晶形は、新規であり、薬学的有効成分としての「化合物」の使用可能性の観点から、有利な特性を有するであろう。そのような利点には、より良好な流動特性；より低い吸湿性；製造におけるより良好な再現性（例えば、より良好なろ過パラメータ、より良好な形成再現性及び／又はより良好な沈降性）；及び／又は一定したモルフォロジーを含むであろう。「化合物」のそのような結晶形は、特定の医薬組成物の製造方法に特に向いているであろう。「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、特に他の有効成分又は治療剤と併用した場合に、特定の障害の治療に特に有用であることも見いだされた。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
図の説明
図１は、例えば、実施例１から得られるような結晶形Ａにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
９．８°（１８％）、９．９°（１８％）、１１．７°（１４％）、１４．５°（１０％）、１５．４°（１４％）、１５．６°（２９％）、１６．９°（１９％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１００％）、１８．６°（５０％）、１９．９°（５４％）、２０．０°（６７％）、２１．５°（２４％）、２１．９°（１０％）、２２．８°（１８％）、２３．２°（４９％）、２３．５°（８３％）、２４．９°（３２％）、２５．１°（２０％）、２５．３°（２４％）、２５．６°（３３％）、２５．９°（１６％）、２７．１°（２３％）、２７．３°（３９％）、２８．５°（１３％）、２９．０°（２３％）、２９．４°（１５％）、３０．１°（１２％）及び３０．６°（１０％）。
【００１２】
図２は、例えば、実施例２から得られるような結晶形Ｂにおける「化合物」のジクロロメタン溶媒和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
１１．２°（１６％）、１６．２°（５７％）、１８．０°（２１％）、１８．６°（７１％）、１８．８°（３６％）、１９．８°（１９％）、２０．３°（１００％）、２２．４°（４５％）、２２．９°（２８％）、２４．３°（４４％）、２４．８°（１１％）、２５．０°（４１％）、２５．７°（２２％）、２６．１°（３１％）、２７．４°（２０％）、２９．４°（１６％）、２９．８°（３８％）及び３２．４°（１２％）。
【００１３】
図３は、例えば、実施例３から得られるような結晶形Ｃにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
７．８°（２３％）、９．７°（４２％）、１５．７°（３７％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１５％）、１８．８°（２６％）、１９．８°（７１％）、２０．１°（５１％）、２０．６°（１５％）、２１．６°（１５％）、２２．０°（１００％）、２３．４°（２７％）、２３．６°（４０％）、２４．１°（２３％）、２４．５°（１６％）、２５．１°（１３％）、２５．３°（３９％）、２５．７°（２８％）、２６．８°（１９％）、２７．１°（１６％）、２８．５°（３１％）、３０．８°（１３％）及び３０．８°（１３％）。
【００１４】
図４は、例えば、実施例４から得られるような結晶形Ｄにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
４．６°（２７％）、８．４°（１５％）、８．６°（１１％）、１６．４°（１７％）、１６．８°（２６％）、１７．２°（１０％）、１８．６°（１１％）、１８．９°（１８％）、１９．３°（４０％）、１９．６°（４５％）、２０．１°（１００％）、２０．６°（５５％）、２０．８°（２６％）、２２．０°（１０％）、２２．７°（１４％）、２３．０°（２４％）、２３．５°（３２％）、２３．８°（１２％）、２４．２°（１７％）、２４．７°（２０％）、２５．１°（５５％）、２５．４°（２２％）、２５．６°（１４％）、２６．２°（１６％）、２６．８°（１７％）、２７．２°（２８％）、２８．１°（２１％）及び２８．１°（１９％）。
【００１５】
図５は、例えば、実施例５から得られるような結晶形Ｅにおける「化合物」のアセトニトリル溶媒和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
９．０°（２１％）、９．５°（５６％）、１１．３°（６１％）、１４．５°（４１％）、１４．８°（１５％）、１５．６°（４７％）、１６．０°（２６％）、１６．５°（１００％）、１８．２°（８４％）、１８．７°（７３％）、１８．９°（５６％）、２０．２°（２０％）、２０．７°（５６％）、２２．８°（９６％）、２３．９°（２２％）、２４．５°（７０％）、２５．３°（７７％）、２５．６°（２９％）、２６．０°（１４％）、２６．６°（６６％）、２７．５°（２７％）、２９．６°（３１％）、３０．２°（６６％）及び３３．０°（１３％）。
【００１６】
図６は、例えば実施例６から得られるような結晶形Ｊにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
４．０°（４４％）、４．７°（１４％）、６．５°（２３％）、９．０°（２７％）、１６．１°（４０％）、１７．２°（１１％）、１８．７°（２２％）、１９．０°（５８％）、１９．４°（２８％）、１９．８°（４６％）、２０．７°（５７％）、２１．２°（１７％）、２１．９°（１００％）、２２．６°（１４％）、２３．２°（２３％）、２４．１°（３７％）、２４．８°（４０％）、２５．６°（４２％）、２７．０°（２９％）、２８．２°（２７％）、２９．０°（２０％）、３０．３°及び３０．８°（１０％）。
【００１７】
図７は、例えば、実施例７から得られるような結晶形Ｋにおける「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
１０．９°（１６％）、１６．９°（１８％）、１８．２°（２６％）、１８．４°（３０％）、１８．６°（２９％）、１８．７°（５５％）、１９．３°（１００％）、２０
．８°（３５％）、２１．２°（４７％）、２１．９°（２６％）、２４．３°（２１％）、２４．８°（２４％）、２５．４°（２９％）、２５．８°（２２％）、２６．７°（３４％）、２７．７°（１３％）、２７．８°（１４％）、２８．６°（１５％）、２９．４°（１８％）、３１．５°（２３％）及び３１．８°（１２％）。
【００１８】
図８は、例えば、実施例８から得られるような結晶形Ｌにおける「化合物」のエタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
９．１°（３１％）、９．３°（３４％）、１１．３°（４９％）、１２．２°（１０％）、１４．６°（１７％）、１４．８°（４６％）、１５．７°（１６％）、１６．１°（１０％）、１６．４°（８０％）、１７．９°（１７％）、１８．２°（１９％）、１８．７°（９６％）、２０．０°（３８％）、２０．３°（１００％）、２２．６°（１１％）、２２．８°（７６％）、２３．２°（５０％）、２４．１°（１４％）、２４．５°（５６％）、２４．７°（６８％）、２５．４°（４６％）、２５．９°（３２％）、２６．４°（１４％）、２６．８°（２２％）、２７．７°（３８％）、２８．２°（１２％）、２９．７°（１１％）、２９．５°（６４％）、２９．８°（１４％）、３０．３°（１４％）、３０．５°（１３％）及び３２．４°（１６％）。
【００１９】
いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１〜図８に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
【００２０】
図１〜図８のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータ（２θ）を横軸に、数値を縦軸にプロットする。
【００２１】
図９は、覚醒雄性高血圧ダール食塩感受性ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ，  ｍａｌｅ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｄａｈｌ  ｓａｌｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｒａｔｓ）の平均動脈圧（「ＭＡＰ」）に対する「化合物」の急性効果を示す。
【００２２】
図１０は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ，  ｍａｌｅ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｓａｌｔ  ｒａｔｓ）のＭＡＰに対する「化合物」の急性効果を示す。
【００２３】
図１１は、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ，  ｍａｌｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅａｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ）のＭＡＰに対する「化合物」の急性効果を示す。
【００２４】
図１２は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する、「化合物」を単独で使用した場合又はバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）と組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。
【００２５】
図１３は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対する、「化合物」を単独で使用した場合又はバルサルタンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。
【００２６】
図１４は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する、「化合物」を単独で使用した場合又はエナラプリルと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。
【００２７】
図１５は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対する、「化合物」を単独で使用した場合又はアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）と組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。
【００２８】
図１６は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対する「化合物」の長期経口投与の効果を示す。
【００２９】
図１７は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットの腎血管抵抗に対する「化合物」の長期経口投与の効果を示す。
【００３０】
図１８は、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットのヘマトクリット（Ｈｃｔ）に対する「化合物」の単回経口投与の効果を示す。
【００３１】
図１９は、実施例１から得られるような結晶形Ａの「化合物」の重量測定蒸気吸着ダイアグラム（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｉａｇｒａｍ）を示す。
【００３２】
図２０は、実施例３から得られるような結晶形Ｃの「化合物」の重量測定蒸気吸着ダイアグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の詳細な記述
１）  本発明の第１の態様は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、２０．０°及び２３．５°におけるピークの存在を有する「化合物」のＡ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．７°、１５．７°及び２２．０°におけるピークの存在を有する「化合物」のＣ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．６°、１６．８°及び２０．１°におけるピークの存在を有する「化合物」のＤ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．５°、１６．５°及び１８．２°におけるピークの存在を有する「化合物」のアセトニトリル溶媒和物のＥ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、１６．１°及び２１．９°におけるピークの存在を有する「化合物」のＪ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．９°、１９．３°及び２４．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物のＫ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１１．３°、１６．４°及び２０．３°におけるピークの存在を有する「化合物」のエタノール溶媒和物のＬ形；
により特徴づけられる、「化合物」、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド又はこの化合物の溶媒和物の結晶形に関し、
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である。
【００３４】
態様１）に従う結晶形は、遊離塩基の結晶形における（すなわち塩の形態ではない）「化合物」を含むものとする。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有してもよい。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される
。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。結晶形Ａ及びＣは無水和物又は非溶媒和物形態であり、すなわち、これらは配位水を有さないが、イソプロパノール、メタノール、エタノール及び／又は水等の非配位溶媒を有してもよく、結晶形ＢはＤＣＭ溶媒和物であり、結晶形ＥはＭｅＣＮ溶媒和物であり、結晶形ＫはＤＭＳＯ溶媒和物であり、結晶形Ｌはエタノール溶媒和物である。
【００３５】
本発明は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｋ及びＬ形のそれぞれを個々に包含し、さらに、２、３、４、５、６又は７種の個別の形態を包含するものとする。好ましくは、Ａ形及び／又はＣ形であり、特にＡ形である。
【００３６】
２）  別の態様は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、１８．６°、２０．０°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在を有する「化合物」のＡ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１９．８°及び２２．０°におけるピークの存在を有する「化合物」のＣ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．６°、１６．８°、１９．６°、２０．１°及び２０．６°におけるピークの存在を有する「化合物」のＤ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．５°、１５．６°、１６．５°、１８．２°及び２６．６°におけるピークの存在を有する「化合物」のアセトニトリル溶媒和物のＥ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、１６．１°、１９．０°、２０．７°及び２１．９°におけるピークの存在を有する「化合物」のＪ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．９°、１９．３°、２０．８°、２１．２°及び２４．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物のＫ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．３°、１１．３°、１６．４°、２０．０°及び２０．３°におけるピークの存在を有する「化合物」のエタノール溶媒和物のＬ形；
により特徴づけられる、「化合物」又はこの化合物の溶媒和物の結晶形に関し、
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である。好ましくは、Ａ形及び／又はＣ形であり、特にＡ形である。
【００３７】
３）  別の態様は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、９．９°、１１．７°、１７．８°、１８．６°、２０．０°、２１．５°、２２．８°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在を有する「化合物」のＡ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１７．２°、１７．８°、１８．８°、１９．８°、２２．０°、２３．６°及び２５．３°におけるピークの存在を有する「化合物」のＣ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．６°、１６．４°、１６．８°、１９．３°、１９．６°、２０．１°、２０．６°、２３．０°、２３．５°及
び２５．１°におけるピークの存在を有する「化合物」のＤ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．５°、１５．６°、１６．０°、１６．５°、１８．２°、１８．７°、２５．３°、２６．６°、２９．６°及び３０．２°におけるピークの存在を有する「化合物」のアセトニトリル溶媒和物のＥ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、６．５°、９．０°、１６．１°、１９．０°、１９．８°、２０．７°、２１．９°、２４．１°及び２４．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のＪ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．９°、１３．７°、１６．９°、１８．２°、１９．３°、２０．８°、２１．２°、２４．３°、２４．８°及び２６．７°におけるピークの存在を有する「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物のＫ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．１°、９．３°、１１．３°、１４．８°、１６．４°、２０．０°、２０．３°、２２．８°、２４．５°及び２４．７°におけるピークの存在を有する「化合物」のエタノール溶媒和物のＬ形；
により特徴づけられる、「化合物」又はこの化合物の溶媒和物の結晶形に関し、
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である。好ましくは、Ａ形及び／又はＣ形であり、特にＡ形である。
【００３８】
４）  別の態様は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、９．９°、１１．７°、１４．５°、１５．４°、１５．６°、１６．９°、１７．２°、１７．８°、１８．６°、１９．９°、２０．０°、２１．５°、２１．９°、２２．８°、２３．２°、２３．５°、２４．９°、２５．１°、２５．３°、２５．６°、２５．９°、２７．１°、２７．３°、２８．５°、２９．０°、２９．４°、３０．１°及び３０．６°におけるピークの存在を有する「化合物」のＡ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１７．２°、１７．８°、１８．８°、１９．８°、２０．１°、２０．６°、２１．６°、２２．０°、２３．４°、２３．６°、２４．１°、２４．５°、２５．１°、２５．３°、２５．７°、２６．８°、２７．１°、２８．５°、３０．８°及び３０．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のＣ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．６°、８．４°、８．６°、１６．４°、１６．８°、１７．２°、１８．６°、１８．９°、１９．３°、１９．６°、２０．１°、２０．６°、２０．８°、２２．０°、２２．７°、２３．０°、２３．５°、２３．８°、２４．２°、２４．７°、２５．１°、２５．４°、２５．６°、２６．２°、２６．８°、２７．２°、２８．１°及び２８．１°におけるピークの存在を有する「化合物」のＤ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．０°、９．５°、１１．３°、１４．５°、１４．８°、１５．６°、１６．０°、１６．５°、１８．２°、１８．７°、１８．９°、２０．２°、２０．７°、２２．８°、２３．９°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．０°、２６．６°、２７．５°、２９．６°、３０．２°及び３３．０°におけるピークの存在を有する「化合物」のアセトニトリル溶媒和物のＥ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、４．８°、６．５°、９．０°、１６．１°、１７．２°、１８．７°、１９．０°、１９．４°、１９．８°、２０．７°、２１．２°、２１．９°、２２．６°、２３．２°、２４．１°、２４．８°、２５．６°、２７．０°、２８．２°、２９．０°、３０．４°及び３０．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のＪ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．９°、１６．９°、１
８．２°、１８．４°、１８．６°、１８．７°、１９．３°、２０．８°、２１．２°、２１．９°、２４．３°、２４．８°、２５．４°、２５．８°、２６．７°、２７．７°、２７．８°、２８．６°、２９．４°、３１．５°及び３１．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物のＫ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．１°、９．３°、１１．３°、１２．２°、１４．６°、１４．８°、１５．７°、１６．１°、１６．４°、１７．９°、１８．２°、１８．７°、２０．０°、２０．３°、２２．６°、２２．８°、２３．２°、２４．１°、２４．５°、２４．７°、２５．５°、２５．９°、２６．４°、２６．８°、２７．７°、２８．２°、２９．７°、２９．５°、２９．８°、３０．３°、３０．５°及び３２．４°におけるピークの存在を有する「化合物」のエタノール溶媒和物のＬ形；
により特徴づけられる、「化合物」又はその溶媒和物の結晶形に関し、
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である。好ましくは、Ａ形及び／又はＣ形であり、特にＡ形である。
【００３９】
５）  別の態様は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°（１８％）、９．９°（１８％）、１１．７°（１４％）、１４．５°（１０％）、１５．４°（１４％）、１５．６°（２９％）、１６．９°（１９％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１００％）、１８．６°（５０％）、１９．９°（５４％）、２０．０°（６７％）、２１．５°（２４％）、２１．９°（１０％）、２２．８°（１８％）、２３．２°（４９％）、２３．５°（８３％）、２４．９°（３２％）、２５．１°（２０％）、２５．３°（２４％）、２５．６°（３３％）、２５．９°（１６％）、２７．１°（２３％）、２７．３°（３９％）、２８．５°（１３％）、２９．０°（２３％）、２９．４°（１５％）、３０．１°（１２％）及び３０．６°（１０％）におけるピークの存在を有する「化合物」のＡ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°（２３％）、９．７°（４２％）、１５．７°（３７％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１５％）、１８．８°（２６％）、１９．８°（７１％）、２０．１°（５１％）、２０．６°（１５％）、２１．６°（１５％）、２２．０°（１００％）、２３．４°（２７％）、２３．６°（４０％）、２４．１°（２３％）、２４．５°（１６％）、２５．１°（１３％）、２５．３°（３９％）、２５．７°（２８％）、２６．８°（１９％）、２７．１°（１６％）、２８．５°（３１％）、３０．８°（１３％）及び３０．８°（１３％）におけるピークの存在を有する「化合物」のＣ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．６°（２７％）、８．４°（１５％）、８．６°（１１％）、１６．４°（１７％）、１６．８°（２６％）、１７．２°（１０％）、１８．６°（１１％）、１８．９°（１８％）、１９．３°（４０％）、１９．６°（４５％）、２０．１°（１００％）、２０．６°（５５％）、２０．８°（２６％）、２２．０°（１０％）、２２．７°（１４％）、２３．０°（２４％）、２３．５°（３２％）、２３．８°（１２％）、２４．２°（１７％）、２４．７°（２０％）、２５．１°（５５％）、２５．４°（２２％）、２５．６°（１４％）、２６．２°（１６％）、２６．８°（１７％）、２７．２°（２８％）、２８．１°（２１％）及び２８．１°（１９％）におけるピークの存在を有する「化合物」のＤ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．０°（２１％）、９．５°（５６％）、１１．３°（６１％）、１４．５°（４１％）、１４．８°（１５％）、１５．６°（４７％）、１６．０°（２６％）、１６．５°（１００％）、１８．２°（８４％）、１８．７°（７３％）、１８．９°（５６％）、２０．２°（２０％）、２０．７°（５６％）、２２．８°（９６％）、２３．９°（２２％）、２４．５°（７０％）、２５．３°（７７％）、２５．６°（２９％）、２６．０°（１４％）、２６．６°
（６６％）、２７．５°（２７％）、２９．６°（３１％）、３０．２°（６６％）及び３３．０°（１３％）におけるピークの存在を有する「化合物」のアセトニトリル溶媒和物のＥ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°（４４％）、４．８°（１４％）、６．５°（２３％）、９．０°（２７％）、１６．１°（４０％）、１７．２°（１１％）、１８．７°（２２％）、１９．０°（５８％）、１９．４°（２８％）、１９．８°（４６％）、２０．７°（５７％）、２１．２°（１７％）、２１．９°（１００％）、２２．６°（１４％）、２３．２°（２３％）、２４．１°（３７％）、２４．８°（４０％）、２５．６°（４２％）、２７．０°（２９％）、２８．２°（２７％）、２９．０°（２０％）、３０．４°及び３０．８°（１０％）におけるピークの存在を有する「化合物」のＪ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．９°（１６％）、１６．９°（１８％）、１８．２°（２６％）、１８．４°（３０％）、１８．６°（２９％）、１８．７°（５５％）、１９．３°（１００％）、２０．８°（３５％）、２１．２°（４７％）、２１．９°（２６％）、２４．３°（２１％）、２４．８°（２４％）、２５．４°（２９％）、２５．８°（２２％）、２６．７°（３４％）、２７．７°（１３％）、２７．８°（１４％）、２８．６°（１５％）、２９．４°（１８％）、３１．５°（２３％）及び３１．８°（１２％）におけるピークの存在を有する「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物のＫ形；又は、
−  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．１°（３１％）、９．３°（３４％）、１１．３°（４９％）、１２．２°（１０％）、１４．６°（１７％）、１４．８°（４６％）、１５．７°（１６％）、１６．１°（１０％）、１６．４°（８０％）、１７．９°（１７％）、１８．２°（１９％）、１８．７°（９６％）、２０．０°（３８％）、２０．３°（１００％）、２２．６°（１１％）、２２．８°（７６％）、２３．２°（５０％）、２４．１°（１４％）、２４．５°（５６％）、２４．７°（６８％）、２５．５°（４６％）、２５．９°（３２％）、２６．４°（１４％）、２６．８°（２２％）、２７．７°（３８％）、２８．２°（１２％）、２９．７°（１１％）、２９．５°（６４％）、２９．８°（１４％）、３０．３°（１４％）、３０．５°（１３％）及び３２．４°（１６％）におけるピークの存在を有する「化合物」のエタノール溶媒和物のＬ形；
により特徴づけられる、「化合物」又はその溶媒和物の結晶形に関し、
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である。好ましくは、Ａ形及び／又はＣ形であり、特にＡ形である。
【００４０】
本データは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。
【００４１】
６）  別の態様は、図１、３、４、５、６、７及び８のいずれか１つに示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す「化合物」又はその溶媒和物の結晶形に関し、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である。
【００４２】
この文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折技術の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはず
である。
【００４３】
７）  態様６）の特定の副態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す「化合物」の結晶形に関し、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である。
【００４４】
８）  本発明の別の態様は、
（ａ）  Ａ形は、ｐＨ６．２〜６．８において水溶液中で「化合物」を結晶化することにより得ることができ；
（ｂ）  Ｂ形は、ｐＨ７におけるＤＣＭからの「化合物」の結晶化により得ることができ；
（ｃ）  Ｃ形は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はプロパン−２−オールからの「化合物」の結晶化により得ることができ；
（ｄ）  Ｄ形は、メチル−エチルケトンからのＡ形の結晶化により得ることができ；
（ｅ）  Ｅ形は、ＭｅＣＮからのＡ形の結晶化により得ることができ；
（ｊ）  Ｊ形は、ＤＭＳＯ及び水からのＢ形の結晶化により得ることができ；
（ｋ）  Ｋ形は、水溶液中で「化合物」を結晶化することにより得ることができ；
（ｌ）  Ｌ形は、ＥｔＯＨからのＫ形の結晶化により得ることができる；
「化合物」又はその溶媒和物の結晶形に関する。
【００４５】
９）  本発明の別の態様は、無水和物又は非溶媒和物形態である、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、２０．０°及び２３．５°におけるピークの存在を有する「化合物」の結晶形Ａに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。当該結晶形は、例えば、実験の部において開示する方法を用いて、ＤＳＣにより測定される約１５９℃において観察される吸熱ピークを有する吸熱イベントによりさらに特徴づけられてもよいものとする。
【００４６】
１０）  本発明の別の態様は、ｐＨ６．２〜６．８において水溶液中で結晶化することにより得ることができる無水和物又は非溶媒和物形態である、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、２０．０°及び２３．５°におけるピークの存在を有する「化合物」の結晶形Ａに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００４７】
１１）  本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．２°、１８．６°及び２０．３°（特に、１６．２°、１８．６°、２０．３°、２２．４°及び２４．３°、とりわけ９．０°、１１．２°、１６．２°、１８．０°、１８．６°、１９．８°、２０．３°、２２．４°、２２．９°及び２４．３°）におけるピークの存在を有する「化合物」のジクロロメタン溶媒和物の結晶形Ｂに関する。
【００４８】
１２）  本発明の別の態様は、ｐＨ７においてジクロロメタンからの結晶化により得ることができる、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．２°、１８．６°及び２０．３°（特に、１６．２°、１８．６°、２０．３°、２２．４°及び２４．３°、とりわけ９．０°、１１．２°、１６．２°、１８．０°、１８．６°、１９．８°、２０．３°、２２．４°、２２．９°及び２４．３°）におけるピークの存在を有する「化合物」のジクロロメタン溶媒和物の結晶形Ｂに関する。
【００４９】
１３）  本発明の別の態様は、無水和物又は非溶媒和物形態である、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．７°、１５．７°及び２２．０°におけるピー
クの存在を有する「化合物」の結晶形Ｃに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。当該結晶形は、例えば、実験の部において開示する方法を用いて、ＤＳＣにより測定される約１５３℃において観察される吸熱ピークを有する吸熱イベントによりさらに特徴づけられてもよいものとする。
【００５０】
１４）  本発明の別の態様は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はプロパン−２−オールからの結晶化により得ることができる無水和物又は非溶媒和物形態である、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．７°、１５．７°及び２２．０°におけるピークの存在を有する「化合物」の結晶形Ｃに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００５１】
１５）  本発明の別の態様は、メチル−エチルケトンからのＡ形の結晶化により得ることができる、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．６°、１６．８°及び２０．１°におけるピークの存在を有する「化合物」の結晶形Ｄに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００５２】
１６）  本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．５°、１６．５°及び１８．２°におけるピークの存在を有する「化合物」のアセトニトリル溶媒和物の結晶形Ｅに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００５３】
１７）  本発明の別の態様は、アセトニトリルからのＡ形の結晶化により得ることができる、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．５°、１６．５°及び１８．２°におけるピークの存在を有する「化合物」のアセトニトリル溶媒和物の結晶形Ｅに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００５４】
１８）  本発明の別の態様は、「化合物」のジクロロメタン溶媒和物のＢ形のＤＭＳＯ及び水からの結晶化により得ることができる、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、１６．１°及び２１．９°におけるピークの存在を有する「化合物」の結晶形Ｊに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００５５】
１９）  本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．９°、１９．３°及び２４．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物の結晶形Ｋに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００５６】
２０）  本発明の別の態様は、水溶液中で結晶化することにより得ることができる、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．９°、１９．３°及び２４．８°におけるピークの存在を有する「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物の結晶形Ｋに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示するピークをさらに有してもよいものとする。
【００５７】
２１）  本発明の別の態様は、エタノールからのＫ形の結晶化により得ることができる、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１１．３°、１６．４°及び２０．３°におけるピークの存在を有する「化合物」のエタノール溶媒和物の結晶形Ｌに関する。上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、態様２）、３）、４）、５）又は６）に開示す
るピークをさらに有してもよいものとする。
【００５８】
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られるものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／−０．１〜０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値−０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／−０．２°）の間；そして好ましくは当該値−０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／−０．１°）の間と理解されるべきである。
【００５９】
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、示されたダイアグラムについてこれを行うことである（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。
【００６０】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃にわたる間、特にＹ−３℃からＹ＋３℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確にｎを意味するものとする。
【００６１】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（〜）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（〜）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（〜）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００６２】
２２）  本発明の別の態様は、「化合物」、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの非晶質形に関する。従って、上記非晶質形は、Ａ形を粉砕すること（ｍｉｌｌｉｎｇ）により得てもよい。例えば、非晶質形はボールミル（ＭＭ２００  Ｒｅｔｓｃｈ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌ、２メノウビーズ）内で、周囲温度において３０Ｈｚで３０ｍｉｎ粉砕することにより得ることができる。
【００６３】
２３）  態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形、特に本質的に純粋な結晶形は、医薬として、例えば、経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６４】
「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、特に、「化合物」の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、上記各結晶形で存在することを意味するものと理解される。
【００６５】
２４）  従って、別の態様は、医薬として使用するための、態様１）〜２１）のいずれ
か１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【００６６】
態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性固体、特に本質的に純粋な結晶性固体は、単独の成分として、又は、「化合物」の他の結晶形若しくは非晶質形との混合物として使用してよい。
【００６７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６８】
２５）  本発明の別の態様は、医薬組成物の製造における使用のための、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又はその化合物の溶媒和物の結晶形に関し、当該医薬組成物は、有効成分としての化合物、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドを有し、さらに少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤を有する。
【００６９】
態様２５）に従うそのような医薬組成物は、高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若しくは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症の治療、並びに、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛又は高脂血症の治療又は予防のために特に有用である。態様２５）に従う医薬組成物はまた、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、特に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１〜４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ、本態性高血圧に起因する（特に、これらのステージの）ＣＫＤの治療にも有用である。
【００７０】
好ましくは、これらは、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及びＣＫＤ（特に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１〜４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ本態性高血圧に起因する（特に、これらのステージの）ＣＫＤ）からなる群より選択される疾患の治療に有用である。
【００７１】
さらに、これらは、本態性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧及び肺動脈高血圧からなる群より選択される疾患の治療に（特に、抵抗性高血圧の治療に）有用である。
【００７２】
（原発性高血圧又は突発性高血圧とも呼ばれる）本態性高血圧は、定義により、特定可能な原因を有さない高血圧の形態であり、血管系及び腎系病態並びに心血管死亡率に影響する世界的な公衆衛生上の大きな懸念である。２又はそれを超える連続的な通院における複数回の収縮期血圧測定の平均が一貫して特定のスレショルド値ＴＳＢＰと同じであるか又はそれを上回る場合に、本態性高血圧と診断される。正常血圧が高い個体は、一般集団の平均を上回る血圧を維持する傾向があり、確定的な高血圧及び心血管イベントが進行するリスクが一般集団より高い。上回った場合に治療が推奨されるスレショルド値ＴＳＢＰ
については、臨床医の間で定期的に議論されている（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１−１３５７を参照されたい。）；従って、患者の全般的な状況及び年齢により、ＴＳＢＰは１４０又は１３０ｍｍＨｇ、又は別の適正な値を取りえる。
【００７３】
「抵抗性高血圧」という用語は、本発明において、異なるクラスの３種の降圧剤の同時使用にもかかわらず、目標よりも高く留まったままである血圧と定義される。上記３種の薬剤の１つは利尿剤であるべきであり、すべての薬剤は最適／最大用量で処方されるべきである。定義した通り、抵抗性高血圧の患者には、血圧が３種を超える医薬の使用により制御される患者が包含される。すなわち、血圧は制御されるが、そのためには４種以上の医薬を必要とする患者は、治療に抵抗性であると考えられるべきである（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１−１３５７を参照されたい。）。
【００７４】
「利尿剤」は、本出願において、特にクロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、インダパミド又はメトラゾン等のサイアザイドクラスの利尿剤（サイアザイド様利尿剤）を特に意味する。好ましい利尿剤は、クロルタリドン又はヒドロクロロチアジドである。
【００７５】
従って、本発明はさらに、「化合物」／当該結晶形が、医薬、特に抵抗性高血圧の治療のための医薬として使用される；「化合物」／当該結晶形が、単独で、又は、（好ましくは）（好ましくは、固定用量合剤を包含する同時投与のために）利尿剤、特にヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ又はＨＣＴ）と組み合わせて使用される、「化合物」、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形（特に結晶形Ａ又はＣ）に関する。副態様において、抵抗性高血圧の治療のための、「化合物」／態様１）〜２１）のいずれか１つに従う当該結晶形（特に結晶形Ａ又はＣ）の、利尿剤、特にヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ又はＨＣＴ）との当該組み合わせ（合剤）は；異なるクラスの降圧剤（特にＣＣＢ及び／又はＡＲＢ）、特にバルサルタンである１又は２種以上のさらなる有効成分との（好ましくは、固定用量合剤を包含する同時投与のための）さらなる組み合わせを必要とするかもしれない。従って、本発明は特に、「化合物」／下記の態様２６）〜３１）のいずれか１つに定義する「化合物」の前記各結晶形を有し；有効成分として、「化合物」／「化合物」の前記各結晶形に加えて、利尿剤、特にヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ又はＨＣＴ）を有し；かつ、任意で、異なるクラスの降圧剤（特にＣＣＢ及び／又はＡＲＢ）である１又は２種の有効成分をさらに有し；特にバルサルタンをさらに有する、医薬組成物に関する。
【００７６】
２６）  本発明の別の態様は、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤を有する、医薬組成物に関する。
【００７７】
２７）  従って、本発明はまた、「化合物」、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形（特に、態様１）〜７）のいずれか１つに記載する「化合物」の固体形Ａ）、微結晶セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを有する（特に錠剤の形態の）固体医薬組成物に関し；特に、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形（特に、態様１）〜７）のいずれか１つに記載するその固体形Ａ）、微結晶セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる（特に錠剤の形態の）固体医薬組成物に関する。
【００７８】
２８）  好ましくは、態様２７）の固体医薬組成物は、「化合物」、特に態様１）〜２
１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形（とりわけ、態様１）〜７）のいずれか１つに記載する「化合物」の固体形Ａ）を、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で１〜２５％（特に５〜２５％）、微結晶セルロースを、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２０〜３５％（特に２０〜３０％）、ラクトースを、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で４０〜６５％、ヒドロキシプロピルセルロースを、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で１〜３％、クロスカルメロースナトリウムを、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２〜８％及びステアリン酸マグネシウムを、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で０．２〜２％有し、固体医薬組成物の全重量パーセントは常に１００であり；上記固体医薬組成物は特に錠剤の形態である。
【００７９】
態様２６）〜２８）のいずれかに従うそのような医薬組成物は、エンドセリン関連疾患及び障害、特に態様２５）の疾患及び障害の治療のために特に有用である。
【００８０】
２９）  本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物が錠剤の形態である、態様２６）〜２８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【００８１】
３０）  特に、態様２９）の医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で１〜２５％（特に５〜２５％）の（態様１）〜７）のいずれか１つに記載する）「化合物」の固体形Ａ、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２０〜３５％（特に２０〜３０％）の微結晶セルロース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で４０〜６５％のラクトース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で１〜３％のヒドロキシプロピルセルロース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２〜８％のクロスカルメロースナトリウム及び医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で０．２〜２％のステアリン酸マグネシウムからなる錠剤の形態であり、上記固体医薬組成物の全重量パーセントは常に１００である。
【００８２】
態様２９）又は３０）に従う錠剤は、任意で、適切な保護薄膜（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
ｐｅｌｌｉｃｌｅ）により被覆されてもよい。当該保護薄膜は、特に、医薬組成物が湿気と直接的に接触するのを防止し；また、上記医薬組成物を他と区別するために好ましく使用されるインプリントを容易にする。
【００８３】
そのような保護薄膜を形成する被覆材は、（ポリビニルアルコール（例えば、製造元ＢｉｏｇｒｕｎｄのＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）白色ＰＶＡ）又はジメチルアミノエチル  メタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ）等の）低水蒸気透過性ポリマーを含んでもよい。上記被覆材はさらに、可塑剤（例えば、プロピレングリコール、トリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｙｎｅ）、フタル酸ジブチル又はセバチン酸ジブチル）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム又はＴｗｅｅｎ（登録商標）等のポリソルベート）及び／又は潤滑剤／滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム又はタルク）を含んでもよい。さらに、被覆材は、錠剤を着色するために、色素（例えば、酸化鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩＩ）又は酸化チタン）を含んでもよい。
【００８４】
３１）  本発明のさらなる態様は、カプセル剤の形態である、態様２６）〜２８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【００８５】
いかなる疑義をも避けるために、態様２５）、２６）、２７）、２８）、２９）、３０）又は３１）は特に、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う結晶形に関し、そのような結晶形は、（例えば、医薬製造の純度要件に適合させるために）「化合物」の最終単離工程として適し／使用されるが、（例えば、「化合物」の上記元の結晶形は、製造過程の間にさらに変換され、及び／又は、医薬的に許容される担体材料中に溶解されるため；すな
わち、最終医薬組成物中において、「化合物」は、非結晶形、別の結晶形又は溶解形態等で存在し得るため）態様２５）、２６）、２７）、２８）、２９）、３０）又は３１）に従う最終医薬組成物は、当該結晶形を含んでもよく、含まなくてもよい。
【００８６】
３２）  本発明のさらなる態様は、高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若しくは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症の治療において使用するための、並びに、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症又はＣＫＤ（特に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１〜４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ、本態性高血圧に起因する（特に、これらのステージの）ＣＫＤ）の治療又は予防のための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【００８７】
３３）  本発明のさらなる態様は、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及びＣＫＤ（特に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ
Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１〜４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ本態性高血圧に起因する（特に、これらのステージの）ＣＫＤ）からなる群より選択される疾患の治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【００８８】
３４）  本発明のさらなる態様は、本態性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧及び肺動脈高血圧からなる群より選択される疾患の治療において使用するための（特に、抵抗性高血圧の治療において使用するための）、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【００８９】
いかなる疑義をも避けるために、「化合物」の特定の結晶形がある疾患の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用にも適している。同様に、そのような化合物はまた、効果的な量のそのような化合物をそれを必要とする対象（哺乳動物、特にヒト）に投与することを有する、そのような疾患の予防又は治療方法に適切である。
【００９０】
３５）  本発明のさらなる態様は、態様３２）に記載の疾患又は障害のいずれか１つの治療を意図する医薬の製造のための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形の使用に関する。
【００９１】
３６）  本発明のさらなる態様は、態様３３）に記載の疾患又は障害のいずれか１つの治療を意図する医薬の製造のための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形の使用に関する。
【００９２】
３７）  本発明のさらなる態様は、態様３４）に記載の疾患又は障害のいずれか１つの治療を意図する医薬の製造のための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形の使用に関する。
【００９３】
３８）  本発明のさらなる態様は、効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又は態様２６）〜３１）のいずれか１つに従う医薬組成物を患者に投与する工程を有する、態様３２）に記載の疾患又は障害のいずれか１つの治療のための方法に関する。
【００９４】
３９）  本発明のさらなる態様は、効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又は態様２６）〜３１）のいずれか１つに従う医薬組成物を患者に投与する工程を有する、態様３３）に記載の疾患又は障害のいずれか１つの治療のための方法に関する。
【００９５】
４０）  本発明のさらなる態様は、効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又は態様２６）〜３１）のいずれか１つに従う医薬組成物を患者に投与する工程を有する、態様３４）に記載の疾患又は障害のいずれか１つの治療のための方法に関する。
【００９６】
４１）  本発明のなお別の態様は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、糖尿病、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害、慢性心不全及び拡張機能障害からなる群より選択される障害の治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【００９７】
４２）  態様４１）の副態様の１つは、ＣＫＤ、特に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ
Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１〜４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ本態性高血圧に起因する（特に、これらのステージの）ＣＫＤの治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【００９８】
４３）  態様４１）の別の副態様は、糖尿病（すなわち、１型又は２型糖尿病）の治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【００９９】
４４）  態様４１）の別の副態様は、糖尿病性ネフローゼの治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【０１００】
４５）  態様４１）の別の副態様は、糖尿病網膜症の治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【０１０１】
４６）  態様４１）の別の副態様は、糖尿病性脈管障害の治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【０１０２】
４７）  態様４１）の別の副態様は、慢性心不全の治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【０１０３】
４８）  副態様４７）の変形の１つに従えば、副態様４７）の慢性心不全は、駆出率が保たれた心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｉｕｒ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）である。
【０１０４】
４９）  副態様４７）の別の変形に従えば、副態様４７）の慢性心不全は、拡張期心不全（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）である。
【０１０５】
５０）  態様４１）の別の副態様は、拡張機能障害の治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩、特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【０１０６】
５１）  好ましくは、態様４１）〜５０）のいずれか１つに従う「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］は、１日当たり２．５〜１００ｍｇ（特に、５又は１０〜５０ｍｇ、とりわけ２５又は５０ｍｇ）の「化合物」、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド又はその薬学的に許容される塩の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型中に含有される。
【０１０７】
５２）  好ましくは、態様４１）〜５０）のいずれか１つに従う「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）若しくはカルシウムチャンネルブロッカー（ＣＣＢ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するためのものである。
【０１０８】
「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」又は「ＡＣＥ阻害剤」は、本出願において、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）若しくはシラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＡＣＥ阻害剤は、エナラプリル又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
「アンジオテンシン受容体ブロッカー」又は「ＡＲＢ」は、本出願において、バルサルタン、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、アジルサルタン（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＡＲＢは、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
「カルシウムチャンネルブロッカー」又は「ＣＣＢ」は、本出願において、アムロジピン、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、エフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）若しくはジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＣＣＢは、アムロジピン又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
従って、態様４１）〜５１）のいずれか１つに従う「化合物」又はその薬学的に許容さ
れる塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及び／又はＣＣＢと組み合わせて使用するためのものであってもよい。対応する併用療法は、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてよい。
【０１１２】
投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２種又はより多くの有効成分は、固定用量合剤（ａ  ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２種又はより多くの異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非固定用量合剤（ａ  ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２種又はより多くの異なる投与経路を用いる非固定用量合剤により投与されてもよく、当該投与により、対象は２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及び／又はＣＣＢと組み合わせて使用する場合、「化合物」は場合によっては「同時に」使用されるであろう。同様に、利尿剤と組み合わせて使用する場合、「化合物」は場合によっては「同時に」使用されるであろう。
【０１１３】
「固定用量合剤」は、投与形態に関連する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２種又はより多くの有効成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
【０１１４】
投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、少なくとも１種の有効成分及び／又は治療を、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、１種の有効成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。
【０１１５】
「ある期間に渡る」投与は、本出願において、２種又はそれ以上の有効成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、有効成分及び／又は治療の１種を数カ月間投与した後に、他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。
【０１１６】
５３）  また、好ましくは、態様４１）〜５１）のいずれか１つに従う「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］は、利尿剤と組み合わせて使用するためのものである（特に、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）と組み合わせて使用するためのものである）。
【０１１７】
従って、態様４１）〜５１）のいずれか１つに従う「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］は、利尿剤と組み合わせて使用するためのものであってよい（特に、ＨＣＴと組み合わせて使用するためのものであってよい）。対応する併用療法は、前記部分に定義した通り、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてよい。
【０１１８】
５４）  本発明のなお別の態様は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、糖尿病、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害、慢性心不全及び拡張機能障害からなる群より選択される障害の治療において使用するための医薬の製造のための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］の使用に関する。
【０１１９】
５５）  態様５４）の副態様の１つは、ＣＫＤ、特に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ
Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１〜４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ本態性高血圧に起因する（特に、これらのステージの）ＣＫＤの治療において使用するための医薬の製造のための、態様５４）に従う使用に関する。
【０１２０】
５６）  態様５４）の別の副態様は、糖尿病（すなわち、１型又は２型糖尿病）の治療において使用するための医薬の製造のための、態様５４）に従う使用に関する。
【０１２１】
５７）  態様５４）の別の副態様は、糖尿病性ネフローゼの治療において使用するための医薬の製造のための、態様５４）に従う使用に関する。
【０１２２】
５８）  態様５４）の別の副態様は、糖尿病網膜症の治療において使用するための医薬の製造のための、態様５４）に従う使用に関する。
【０１２３】
５９）  態様５４）の別の副態様は、糖尿病性脈管障害の治療において使用するための医薬の製造のための、態様５４）に従う使用に関する。
【０１２４】
６０）  態様５４）の別の副態様は、慢性心不全の治療において使用するための医薬の製造のための、態様５４）に従う使用に関する。
【０１２５】
６１）  副態様６０）の変形の１つに従えば、副態様６０）の慢性心不全は、駆出率が保たれた心不全である。
【０１２６】
６２）  副態様６０）の別の変形に従えば、副態様６０）の慢性心不全は、拡張期心不全である。
【０１２７】
６３）  態様５４）の別の副態様は、拡張機能障害の治療において使用するための医薬の製造のための、態様５４）に従う使用に関する。
【０１２８】
６４）  好ましくは、態様５４）〜６３）のいずれか１つに従う使用は、１日当たり２．５〜１００ｍｇ（特に５又は１０〜５０ｍｇ、とりわけ２５ｍｇ又は５０ｍｇ）の「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型の製造のためのものである、使用である。
【０１２９】
６５）  好ましくは、態様５４）〜６４）のいずれか１つに従う使用は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）若しくはカルシウムチャンネルブロッカー（ＣＣＢ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための医薬の製造のためのものである。
【０１３０】
従って、態様５４）〜６４）のいずれか１つに従う使用は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ若しくはＣＣＢ又はこれらの１つの薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための医薬
の製造のためのものであってよい。対応する併用療法は、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてよい。
【０１３１】
６６）  また好ましくは、態様５４）〜６４）のいずれか１つに従う使用は、利尿剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のためのものである（特に、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）と組み合わせて使用するための医薬の製造のためのものである）。
【０１３２】
従って、態様５４）〜６４）のいずれか１つに従う使用は、利尿剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のためのものであってよい（特に、ＨＣＴと組み合わせて使用するための医薬の製造のためのものであってよい）。対応する併用療法は、前記部分に定義した通り、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてよい。
【０１３３】
６７）  本発明のなお別の態様は、治療上効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］をそれを必要とする患者に投与する工程を有する、患者における慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、糖尿病、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害、慢性心不全及び拡張機能障害からなる群より選択される障害の治療のための方法に関する。
【０１３４】
６８）  態様６７）の副態様の１つは、患者におけるＣＫＤ、特に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１〜４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ本態性高血圧に起因する（特に、これらのステージの）ＣＫＤを治療するための、態様６７）に従う方法に関する。
【０１３５】
６９）  態様６７）の別の副態様は、糖尿病（すなわち、１型又は２型糖尿病）を治療するための、態様６７）に従う方法に関する。
【０１３６】
７０）  態様６７）の別の副態様は、糖尿病性ネフローゼを治療するための、態様６７）に従う方法に関する。
【０１３７】
７１）  態様６７）の別の副態様は、糖尿病網膜症を治療するための、態様６７）に従う方法に関する。
【０１３８】
７２）  態様６７）の別の副態様は、糖尿病性脈管障害を治療するための、態様６７）に従う方法に関する。
【０１３９】
７３）  態様６７）の別の副態様は、慢性心不全を治療するための、態様６７）に従う方法に関する。
【０１４０】
７４）  副態様７３）の変形の１つに従えば、副態様７３）の慢性心不全は、駆出率が保たれた心不全である。
【０１４１】
７５）  副態様７３）の別の変形に従えば、副態様７３）の慢性心不全は、拡張期心不全である。
【０１４２】
７６）  態様６７）の別の副態様は、拡張機能障害を治療するための、態様６７）に従う方法に関する。
【０１４３】
７７）  好ましくは、態様６７）〜７６）のいずれか１つに従う方法は、１日当たり２．５〜１００ｍｇ（特に５又は１０〜５０ｍｇ、とりわけ２５ｍｇ又は５０ｍｇ）の「化
合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］をそれを必要とする患者に経口投与する、方法である。
【０１４４】
７８）  好ましくは、態様６７）〜７７）のいずれか１つに従う方法は、治療上効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］を、治療上効果的な量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）若しくはカルシウムチャンネルブロッカー（ＣＣＢ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する、方法である。
【０１４５】
従って、態様６７）〜７７）のいずれか１つに従う方法は、治療上効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］を、治療上効果的な量のＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ若しくはＣＣＢ又はこれらの１つの薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する、方法であってもよい。対応する併用療法は、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてよい。
【０１４６】
７９）  また好ましくは、態様６７）〜７７）のいずれか１つに従う方法は、治療上効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］を、治療上効果的な量の利尿剤と組み合わせて（特に、治療上効果的な量のヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）と組み合わせて）投与する、方法である。
【０１４７】
従って、態様６７）〜７７）のいずれか１つに従う方法は、治療上効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩［特に態様１）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形］を、治療上効果的な量の利尿剤と組み合わせて（特に、治療上効果的な量のＨＣＴと組み合わせて）投与する、方法であってよい。対応する併用療法は、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてよい。
【０１４８】
本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、それは、本発明をより詳細に説明するために供されるものであり、その範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【０１４９】
実験手順
略語：
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｅｑ．            当量
ＦＴＩＲ          フーリエ変換赤外分光法又はスペクトル
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＡｃ      酢酸イソプロピル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＩＢＫ          メチルイソブチルケトン
ｏｒｇ．          有機
ｒｔ              室温
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ｖｏｌ．          体積
ｗ／ｗ            重量／重量比
ｗｔ．            重量単位
ＸＲＰＤ          粉末Ｘ線回折
【０１５０】
実施例
ＸＲＰＤパターンの取得方法
本明細書に記載の固体形のすべてのＸＲＰＤパターンは、以下に記載の通りに取得した。粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫα−照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３〜５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
【０１５１】
重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ−１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で行う。予め規定された湿度プログラム（４０−０−９５−０−９５−４０％ＲＨ、５％のΔＲＨステップを適用し、各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を設ける。）を開始する前に、試料を４０％ＲＨで平衡化する。各試料を約２０〜３０ｍｇ使用する。
【０１５２】
吸湿性の分類は、ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）（例えば、わずかに吸湿性：質量増加が２％未満で０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上；吸湿性：質量増加が１５％未満で２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上）に従って行う。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮する。
【０１５３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲ  ソフトウェア  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．２０）上で収集する。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化する。典型的には、１．５ｍｇの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−２０℃から２８０℃に、１０℃  ｍｉｎ−１で加熱する。サンプル上で窒素パージを２０ｍｌ  ｍｉｎ−１で維持する。融点についてピーク温度をレポートする。
【０１５４】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＧＡ８５１ｅモジュール及びＳＴＡＲソフトウェア
ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．２０）上で収集する。典型的には、約５ｍｇのサンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、３０℃から２５０℃に、１０℃  ｍｉｎ−１で加熱する。サンプル上で窒素パージを１０ｍｌ  ｍｉｎ−１で維持する。
【０１５５】
実施例１：Ａ形：
１．１．  ３Ｌ二重ジャケットリアクター（ｄｏｕｂｌｅ  ｊａｃｋｅｔｅｄ  ｒｅａｃｔｏｒ）に、５−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−フルオロピリミジン（１００ｇ、０．２１３ｍｏｌ、１ｅｑ．（ＷＯ２０１５／１２１３９７））、スルファミド（４０．９ｇ、０．４２５ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（１４７ｇ、１．０６ｍｏｌ、５ｅｑ．）及び水（２ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を混ぜたＤＭＳＯ（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）を仕込んだ。不均一な混合物を７０℃に約３ｈの間加熱した後、完全な変換が観察された。２０℃に冷却した後、無機塩の大部分をろ過により除いた。フィルターケークをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（３００ｍＬ、３ｖｏｌ．）で洗浄した。チャコール層（２０ｇ、０．２ｗｔ．）を載せたＣｅｌｉｔｅ（１００ｇ、１ｗｔ．）をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）で前処理した（ろ液は廃棄した）。反応混合物をこのケーク上でろ過し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（３００ｍＬ、３ｖｏｌ．）でリンスした。次いで、温度を２５〜３５℃に維持しながら、１Ｍ  ＮａＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ、０．５ｍｏｌ、２．３ｅｑ、５ｖｏｌ．）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）で２回洗浄した。水相に、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ、０．２ｍｏｌ、１ｅｑ．、２ｖｏｌ．）を、２５−３０℃にて１ｈの間添加した。ｐＨ８．５−８．０で結晶化が始まった。粗生成物を、ＸＲＰＤパターンＫ形（ＤＭＳＯ溶媒和物）又はＡ形とＫ形の混合物としてろ過した。それを水で２回洗浄した（２ｘ１０００ｍＬ、２ｘ１０ｖｏｌ．）。固体を、ｒｔにて３ｈ、水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中でスラリー化した。固体をろ過し、ｒｔにて３ｈ、水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中で２回目のスラリー化を行った。水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）で洗浄した後、純粋な生成物を４０℃にて真空下で乾燥して、｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドを白色から灰白色の固体として得た（７５ｇ、収率６５％、ＸＲＰＤパターンＡ形）。
【０１５６】
１．２．  リアクター（２００Ｌ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）に、５−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６  フルオロピリミジン（２４．２ｋｇ、５１．５ｍｏｌ）、スルファミド（９．７ｋｇ、１００．９ｍｏｌ、１．９６ｅｑ．）、炭酸カリウム（３５．５ｋｇ、２５６．９ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（１３３ｋｇ、５ｖｏｌ．）及び水（４９０ｇ、２７．２ｍｏｌ、０．５３ｅｑ．）を仕込んだ。リアクターの内容物を７０−７５℃に加熱した。ＨＰＬＣによるモニターが４時間後に完全な変換を示した。内容物を２０−２５℃に冷却し、固体を遠心分離した。各ロードをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（６５ｋｇ、３ｖｏｌ．）で洗浄した。ろ液をリアクター内に再度仕込み、チャコール（２．４ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）とＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４．８ｋｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。内容物を１５−２０℃にて１ｈ撹拌し、カートリッジフィルターを通してろ過し、リアクター内に戻した。フィルターをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（４３ｋｇ、２ｖｏｌ．）でリンスした。温度を２５℃未満に維持しながら、ＮａＯＡｃ（８％水溶液）（１２４ｋｇ、５ｖｏｌ．）を２ｈにわたって添加した。相を分離した後、水層を、２０−２５℃にてＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（１０９ｋｇ、５ｖｏｌ．）で洗浄した。硫酸（５％水溶液；６４Ｌ、３２．６ｍｏｌ、０．６３ｅｑ．）を、２５−３０℃にて２時間にわたって水層に添加して、ｐＨを６．４にした。次いで、内容物を１５−２０℃に１ｈ冷却した。固体をろ過し、水で２回洗浄した（２ｘ２４Ｌ、２ｘ１ｖｏｌ．）。固体を、１５−２０℃にて、水中で、それぞれ３時間２回スラリー化し（２ｘ２４２ｋｇ、２ｘ１０ｖｏｌ．）、ろ過し、乾燥して、５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドを白色の固体として得た（２１．６ｋｇ、収率７７％、ＸＲＰＤパターンＡ形）。
【０１５７】
実施例２：  Ｂ形（「化合物」のＤＣＭ溶媒和物）：
５−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６  フルオロピリミジン（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、スルファミド（４．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ．）中に懸濁し、７０℃に５ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、４ｖｏｌ．）、次いで水（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）を添加した。層を分離した後（有機相は廃棄した。）、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）で抽出した。ＤＣＭ層をｐＨ１１．５からｐＨ７．０に、濃ＡｃＯＨ（３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）で酸性化して、生成物の結晶化を行った。懸濁液を、０℃に１ｈ、次いで−５℃に１５ｍｉｎ冷却した。固体をろ過し、冷ＤＣＭで洗浄し（１０ｍＬ、１ｖｏｌ．）、乾燥して、Ｂ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドのＤＣＭ溶媒和物を白色の固体として得た（９．８ｇ、収率８４％）。
【０１５８】
実施例３：  Ｃ形：
｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドをＴＨＦ中に５０ｍｇ／ｍＬにて溶解した０．２ｍＬの保存溶液を、３本のバイアルに分注した。溶媒を、３５℃、２００ｍｂａｒで作動させたＨｅｔｔｉｃｈ  ＡＧ（Ｂａｅｃｈ、スイス）製のＣｏｍｂｉｄａｎｃｅｒ装置内で、９０ｍｉｎ蒸発させた。その後速やかに、０．０１５ｍＬのＭｅＯＨを第１のバイアルに、ＥｔＯＨを第２のバイアルに、ｉＰｒＯＨを第３のバイアルに添加し、蓋をして３日間放置した。Ｃ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの固体残差を、これらの溶媒のそれぞれについて得た。
【０１５９】
実施例４：  Ｄ形：
４．１．  リアクターに、スルファミド（２．００ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（５．００ｅｑ．）、５−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−フルオロピリミジン（１．００ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（５．０ｖｏｌ．）及び水（０．０２ｖｏｌ．）を仕込んだ。混合物を７５℃に２ｈ加熱した。２３℃に冷却した後、懸濁液をろ過し、リアクター内をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（５．５ｖｏｌ．）でリンスした。ろ液をインラインフィルターを通して再びろ過し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（１．５ｖｏｌ．）でリンスした。１Ｍ  ＮａＯＡｃ水溶液（５．０ｖｏｌ．）を２７℃にて添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ  １：１（５．０ｖｏｌ．）で洗浄した。水相を、０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液（２．３５ｖｏｌ．）を用いて２．５ｈにわたってｐＨ５．８に酸性化し、結晶化させた。２０℃にて１ｈ撹拌した後、懸濁液をろ過し、水（２ｘ１０ｖｏｌ．）で洗浄した。固体を、２０℃にて、水中で、それぞれ３時間２回スラリー化し（２ｘ１０ｖｏｌ．）、ろ過し、水（１０ｖｏｌ．）で洗浄し、乾燥して、Ｄ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドを得た。
【０１６０】
４．２．  Ａ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド、５０ｍｇを、新しい７ｍＬガラスバイアル内で３ｍＬのメチル−エチルケトン中に溶解した。超音波浴内で１ｍｉｎ超音波処理した後、バイアルを開口したまま、ｒｔにて３日間放置した。固体残差は、Ｄ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドであった。
【０１６１】
実施例５：  Ｅ形（「化合物」のＭｅＣＮ溶媒和物）：
Ａ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドを、１０体積のＭｅＣＮ中で加熱還流した。１０ｍｉｎ後、（加熱浴を除いて）それを１ｈ以内に２０℃に冷却した。ろ過し、減圧下、４５℃で乾燥した。固体残差は、Ｅ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドのＭｅＣＮ溶媒和物であった。
【０１６２】
実施例６：  Ｊ形：
｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドのＤＣＭ溶媒和物、Ｂ形（９．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、ＤＭＳＯ（１９ｍＬ、２ｖｏｌ．）中に溶解した。溶液をＨ２Ｏ（９４ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中に添加し、ｒｔにて５ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し（２ｘ９４ｍＬ、２ｘ１０ｖｏｌ．）、乾燥して、Ｊ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドを白色の固体として得た（６．８ｇ、収率７２％）。
【０１６３】
実施例７：  Ｋ形（「化合物」のＤＭＳＯ溶媒和物）：
７．１．  ｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド、Ａ形（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＭＳＯ（２ｍＬ、２ｖｏｌ．）中に溶解した。この溶液に、ＤＭＳＯ中の１０％Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）をゆっくりと添加し、次いで純粋なＨ２Ｏ（２ｍＬ、２ｖｏｌ．）を添加した。Ｋ形でシードすることにより、化合物の結晶化が始まった。懸濁液をろ過し、Ｈ２Ｏ（５ｘ１０ｍＬ、５ｘ１０ｖｏｌ．）で洗浄し、乾燥して、Ｋ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミド、ＤＭＳＯ溶媒和物を白色の固体として得た（０．９５ｇ、収率９５％）。
【０１６４】
７．２．  ５−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−フルオロピリミジン（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、スルファミド（４．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ．）中に懸濁し、５０℃に２０ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＭＩＢＫ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）、次いで水（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）を添加した。層を分離した後（有機相は廃棄した。）、水相を濃ＡｃＯＨ（４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）でｐＨ１１．４からｐＨ６．５に酸性化すると、生成物が結晶化した。固体をろ過し、水で洗浄し（４ｘ５０ｍＬ、４ｘ５ｖｏｌ．）、乾燥して、Ｋ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドのＤＭＳＯ溶媒和物をベージュ色の固体として得た（１０．４ｇ、収率９０％）。
【０１６５】
実施例８：  Ｌ形（「化合物」のＥｔＯＨ溶媒和物）：
Ｋ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドのＤＭＳＯ溶媒和物（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ、５ｖｏｌ．）中で、ｒｔにて４ｈスラリー化した。懸濁液をろ過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し（２ｘ０．５ｍＬ、２ｘ５ｖｏｌ．）、乾燥して、Ｌ形の｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドのＥｔＯＨ溶媒和物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、収率４０
％）。
【０１６６】
実施例９：  ＡＣＴ−１３２５７７の錠剤：
それぞれが５０ｍｇの「化合物」を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：
【０１６７】
【表１】
2020508338.tif 000003
好ましくは、（本明細書に記載の）結晶形Ａの「化合物」を錠剤の製造に使用する。
【０１６８】
実施例１０：  ＡＣＴ−１３２５７７の錠剤：
実施例９の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。
【０１６９】
実施例１１：  ＡＣＴ−１３２５７７の錠剤：
それぞれが５０ｍｇの「化合物」を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：
【０１７０】
【表２】
2020508338.tif 000004
好ましくは、（本明細書に記載の）結晶形Ａの「化合物」を錠剤の製造に使用する。
【０１７１】
実施例１２
実施例１１の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。
【０１７２】
実施例１３：  ＡＣＴ−１３２５７７の錠剤：
それぞれが１２．５ｍｇの「化合物」を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：
【０１７３】
【表３】
2020508338.tif 000005
好ましくは、（本明細書に記載の）結晶形Ａの「化合物」を錠剤の製造に使用する。
【０１７４】
実施例１４：  ＡＣＴ−１３２５７７の錠剤：
実施例１３の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。
【０１７５】
実施例１５：  ＡＣＴ−１３２５７７の錠剤：
それぞれが１２．５ｍｇの「化合物」を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：
【０１７６】
【表４】
2020508338.tif 000006
好ましくは、（本明細書に記載の）結晶形Ａの「化合物」を錠剤の製造に使用する。
【０１７７】
実施例１６：  ＡＣＴ−１３２５７７の錠剤：
実施例１５の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。
【０１７８】
結晶形の特性
室温での貯蔵
（上記実施例１に従って得られた）「化合物」のＡ形結晶のサンプルを、２０〜２５℃の温度、９２％の相対湿度で２か月間貯蔵した。２か月の終了時にサンプルに対して行った粉末Ｘ線回折により、サンプルはなお「化合物」のＡ形結晶のみからなることがわかった。上記の条件下で８週間貯蔵した後においても同じ結果が得られた。８週間貯蔵した後のサンプルのＨＰＬＣコントロールにより、ピーク面積％の有意な変化は観られず、すなわち、そのような条件下において有意な劣化は観察されなかった。
【０１７９】
（上記実施例２に従って得られた）「化合物」のジクロロメタン溶媒和物のＢ形結晶のサンプルを、蓋をしたバイアル内に、２０〜２５℃の温度で約３週間貯蔵した（２０ｍｇのＢ形結晶を蓋をした４ｍＬバイアルに入れた）。３週間の終了時にサンプルに対して行った粉末Ｘ線回折により、Ｂ形結晶は「化合物」のＡ形結晶に変換したことが示された。
【０１８０】
（上記実施例７に従って得られた）「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物のＫ形結晶のサンプルを、蓋をしたバイアル内に、２０〜２５℃の温度で約３週間貯蔵した（２０ｍｇのＫ形結晶を蓋をした４ｍＬバイアルに入れた）。３週間の終了時にサンプルに対して行った粉末Ｘ線回折により、Ｋ形結晶は「化合物」のＡ形結晶に変換したことが示された。
【０１８１】
ＤＳＣ
（実施例１により得られる）「化合物」のＡ形は、同時に融解し分解する。ＤＳＣにより、約１５９℃にて観察される吸熱ピークを有する吸熱／発熱シグナルが観察される。
【０１８２】
（実施例３により得られる）「化合物」のＣ形は、同時に融解し分解する。ＤＳＣにより、約１５３℃にて観察される吸熱ピークを有する吸熱／発熱シグナルが観察される。
【０１８３】
吸湿性
例えば、実施例１から得られるＡ形は、重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）により測定されるように、非吸湿性であると考えられる（図１９を参照されたい。）。
【０１８４】
例えば、実施例３から得られるＣ形は、重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）により測定されるように、わずかに吸湿性であると考えられる（図２０を参照されたい。）。
【０１８５】
アプロシテンタンの治療における使用の実施例
実施例Ａ：  ダール食塩感受性ラットにおける「化合物」の急性効果
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する「化合物」の急性効果を、覚醒雄性高血圧ダール食塩感受性ラット（以下、「Ｄａｈｌ−Ｓラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｒａｐｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１９８２）、４、７５３−７６３を参照されたい。）内における遠隔測定（ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ）により評価した。
【０１８６】
飲料水中に１％の塩化ナトリウムを供給することにより、Ｄａｈｌ−Ｓラットに血圧上昇を誘発する。ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及び「化合物」の試験用量（０．３、１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、６〜７匹のＤａｈｌ−Ｓラットの群を用いた。「化合物」のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出した。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図９に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、「化合物」は、Ｄａｈｌ−ＳラットにおいてＭＡＰを１９±４ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。
【０１８７】
実施例Ｂ：  デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける「化合物」の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する「化合物」の急性効果を、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００−３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。
【０１８８】
片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及び「化合物」の試験用量（０．３、１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、６〜１１匹のＤＯＣＡ塩ラットの群を用いた。「化合物」のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出した。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図１０に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、「化合物」は、ＤＯＣＡ塩ラットにおいてＭＡＰを２９±６ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。
【０１８９】
実施例Ｃ：  高血圧自然発症ラットにおける「化合物」の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する「化合物」の急性効果を、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ
Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１−８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。
【０１９０】
ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及び「化合物」の試験用量（１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、４〜６匹のＳＨＲの群を用いた。「化合物」のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出した。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図１１に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、「化合物」は、ＳＨＲにおいてＭＡＰを１８±４ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。
【０１９１】
実施例Ｄ：  高血圧自然発症ラットにおける「化合物」単独又はバルサルタンとの併用の急性効果
１００ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する「化合物」の急性効果を、「化合物」を単独で使用した場合、又は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したバルサルタンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１−８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。
【０１９２】
各処置群当たり６匹のＳＨＲをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１２に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、「化合物」とバルサルタンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。
【０１９３】
実施例Ｅ：  デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける「化合物」単独又はバルサルタンとの併用の急性効果
１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する「化合物」の急性効果を、「化合物」を単独で使用した場合、又は、３０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したバルサルタンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００−３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。
【０１９４】
片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり７〜８匹のＤＯＣＡ塩ラットをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１３に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別
々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、「化合物」とバルサルタンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。
【０１９５】
実施例Ｆ：高血圧自然発症ラットにおける「化合物」単独又はエナラプリルとの併用の急性効果：
１００ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する「化合物」の急性効果を、「化合物」を単独で使用した場合、又は、３ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したエナラプリルと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１−８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。
【０１９６】
各処置群当たり７匹のＳＨＲをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１４に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、「化合物」とエナラプリルの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。
【０１９７】
実施例Ｇ：  デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける「化合物」単独又はアムロジピンとの併用の急性効果：
１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する「化合物」の急性効果を、「化合物」を単独で使用した場合、又は、１ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したアムロジピンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００−３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。
【０１９８】
片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり６〜８匹のＤＯＣＡ塩ラットをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１５に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、「化合物」とアムロジピンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。
【０１９９】
実施例Ｈ：  デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける「化合物」の慢性効果：
「化合物」を１、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で繰り返し投与した場合の慢性効果、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記
載する。）を、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００−３０９を参照されたい。）において評価した。片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。「化合物」で処置したＤＯＣＡ塩ラットの結果を、ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）のみを与えられたＷｉｓｔａｒ系ラット又はＤＯＣＡ塩ラットについて得られた結果と比較した。
【０２００】
ａ）  ＭＡＰに関して得られた結果を図１６に要約する。データの各点は２４時間の平均である。５つの試験群のそれぞれに６匹のラットを使用した（Ｗｉｓｔａｒ系対照ラット［最下部のライン］、ＤＯＣＡ塩対照ラット［第２８日における上から２番目のライン］並びに１ｍｇ／ｋｇ／日［第２８日における１番上のライン］、１０ｍｇ／ｋｇ／日［第２８日における上から３番目のライン］及び１００ｍｇ／ｋｇ／日［第２８日における上から４番目のライン］の用量の「化合物」を繰り返し投与されたＤＯＣＡ塩ラット）。簡単に述べると、「化合物」を４週間経口投与すると、ＨＲを変えることなく、ＭＡＰのＤＯＣＡ塩誘発上昇が用量依存的に緩和された。
【０２０１】
ｂ）  腎血管抵抗について得られた結果を図１７に要約する。
【０２０２】
−  ＤＯＣＡ  O  ２ｗは、「化合物」による処置を開始する直前に犠牲に供されたＤＯＣＡ塩ラットを示し；
−  「＊」は、一元配置分散分析（ｏｎｅ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、次いでＮｅｗｍａｌ−Ｋｅｕｌｓ多重比較事後検定（Ｎｅｗｍａｌ−Ｋｅｕｌｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｔｅｓｔ）を用いた場合の、統計的有意性因子（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆａｃｔｏｒ）、ｐ＜０．０５を示す。
【０２０３】
要約すると、これらの試験に基づいて、ＤＯＣＡ塩ラットに「化合物」を慢性的に経口投与すると、用量依存的に、腎血流が増大し、腎血管抵抗が減少した。Ｎ末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）の血漿濃度の用量依存的減少から示唆されるように、「化合物」はまた、左室肥大を減少させる傾向もあった。
【０２０４】
実施例Ｉ：  「化合物」単独又はＡＣＥ阻害剤若しくはＡＲＢとの併用の、糖尿病の動物モデルにおける効果：
「化合物」の効果は糖尿病のげっ歯類モデルで評価することができる（これに関しては、下記の参考文献に記載のモデルを参照されたい：Ｓｅｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（２０１２）、９１（１３−１４）、６５８−６６８；Ｊａｎｉａｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００６）、５３４、２７１-２７９；及びＩｇｌａｒｚら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００８）、３２７（３）、７３６−７４５）。特に、「化合物」を単独又は組み合わせて使用した場合の、耐糖能、インスリン血症及び終末器官損傷に対する効果を調べることができる。終末器官損傷は：血管機能、腎機能（例えば、タンパク尿）、心機能及びリモデリング並びに糖尿病により影響を受けるいかなる他の標的器官（例えば、眼）をも包含する。
【０２０５】
実施例Ｊ：  体液貯留に対する「化合物」の効果の評価
ヘマトクリット（Ｈｃｔ）又はヘモグロビンの減少が、血漿体積の増大に続いて２次的に起こり、体液貯留のマーカーとして使用することができる。アプロシテンタン（１−３０ｍｇ／ｋｇ）又はベヒクル（ゼラチン）を、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに、胃管（ｇａｖａｇｅ）により単回経口投与した。投与から２４時間後に、イソフルラン誘発麻酔下で、
舌下血を採取した。ヘマトクリットを血液分析器を用いて測定した。「化合物」はヘマトクリット（Ｈｃｔ）に影響を与えなかったため、体液貯留を引き起こす傾向が低いことが示唆される（図１８）。
【０２０６】
比較実施例１：  バルサルタンと組み合わせて使用した場合の、高血圧自然発症ラットにおけるスピロノラクトンの急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、バルサルタンと組み合わせた場合のスピロノラクトンの急性効果も、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ
Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１−８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により、実施例Ｄに記載したものと同様のプロトコルを用いて評価した。
【０２０７】
「化合物」と異なり、スピロノラクトン処置のバルサルタン処置との併用については、ＭＡＰ減少に関して相乗効果は見られなかった。
【０２０８】
比較実施例２：  バルサルタンと組み合わせて使用した場合の、デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるスピロノラクトンの急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、バルサルタンと組み合わせた場合のスピロノラクトンの急性効果も、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００−３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により、実施例Ｅに記載したものと同様のプロトコルを用いて評価した。
【０２０９】
「化合物」と異なり、スピロノラクトン処置のバルサルタン処置との併用については、ＭＡＰ減少に関して相乗効果は見られなかった。
【０２１０】
比較実施例３：  エナラプリルと組み合わせて使用した場合の、高血圧自然発症ラットにおけるスピロノラクトンの急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、バルサルタンと組み合わせた場合のスピロノラクトンの急性効果も、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ
Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１−８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により、実施例Ｆに記載したものと同様のプロトコルを用いて評価した。
【０２１１】
「化合物」と異なり、スピロノラクトン処置のエナラプリル処置との併用については、ＭＡＰ減少に関して相乗効果は見られなかった。
【図１】
2020508338.tif 000008
【図２】
2020508338.tif 000009
【図３】
2020508338.tif 000010
【図４】
2020508338.tif 000011
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020508338.tif 000015
【図９】
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【図１０】
2020508338.tif 000017
【図１１】
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【図１２】
2020508338.tif 000019
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2020508338.tif 000022
【図１６】
2020508338.tif 000023
【図１７】
2020508338.tif 000024
【図１８】
2020508338.tif 000025
【図１９】
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【図２０】
2020508338.tif 000027
【国際調査報告】
2020508338.tif 000028
2020508338.tif 000029
2020508338.tif 000030