(57)【要約】即時放出固体経口剤形、その調製方法及び使用が本明細書に開示されている。前記即時放出固体経口剤形は、オピオイド鎮痛薬組成物などの即時放出形態の活性薬剤組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含み得る。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない、前記固体経口剤形。
【請求項２】
前記オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、フェンタニル、ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのプロドラッグ、及びその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項３】
鎮痛有効量の前記オピオイド鎮痛薬を含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項４】
オピオイド鎮痛薬約０．１％〜約８０％（ｗ／ｗ）、または約０．５％〜約３０％（ｗ／ｗ）、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項５】
室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、３０分以内に前記オピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６】
室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、４５分以内に前記オピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７】
室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、６０分以内に前記オピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がゲル化剤及び腸溶物質を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項９】
前記ゲル化剤が、デンプン、デンプン誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラゲナン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ガーゴム、ザンサンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及びその混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の固体経口剤形。
【請求項１０】
前記ゲル化剤がポリエチレンオキシド、ザンサンガム、架橋ポリアクリル酸、多糖、及びその混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の固体経口剤形。
【請求項１１】
前記ゲル化剤がポリマーを含む、請求項８に記載の固体経口剤形。
【請求項１２】
前記ポリマーが多糖を含む、請求項１１に記載の固体経口剤形。
【請求項１３】
前記多糖が微生物多糖である、請求項１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１４】
前記微生物多糖がザンサンガムを含む、請求項１３に記載の固体経口剤形。
【請求項１５】
前記ポリマーが中性ｐＨ水溶液中の陰イオン性ポリマーを含む、請求項１１に記載の固体経口剤形。
【請求項１６】
前記陰イオン性ポリマーがポリアクリル酸を含む、請求項１５に記載の固体経口剤形。
【請求項１７】
前記陰イオン性ポリマーがカルボマーホモポリマーを含む、請求項１６に記載の固体経口剤形。
【請求項１８】
前記ゲル化剤がザンサンガム及びカルボマーホモポリマーを含む、請求項８に記載の固体経口剤形。
【請求項１９】
ゲル化剤約０．１％〜約５０％、または約０．５％〜約２０％、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２０】
完全なままの固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度が、約５０ｃＰ以上、約７５ｃＰ以上、約１００ｃＰ以上、または約１２５ｃＰ以上であり、その際、前記粘度が回転粘度計によって測定される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２１】
タンパリングされた固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で２分目に得られる溶液の粘度が、約５０ｃＰ以上、約７５ｃＰ以上、約１００ｃＰ以上、または約１２５ｃＰ以上であり、その際、前記粘度が回転粘度計によって測定される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２２】
完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度が、約５０ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、約１０ｃＰ未満、約５ｃＰ未満、または約２ｃＰ未満であり、その際、前記粘度が回転粘度計によって測定される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２３】
タンパリングされた固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度が、約５０ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、約１０ｃＰ未満、約５ｃＰ未満、または約２ｃＰ未満であり、その際、前記粘度が回転粘度計によって測定される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２４】
完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度が、タンパリングされた固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度の約３０％、約２０％、約１０％、または約５％以内であり、その際、前記粘度が回転粘度計によって測定される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２５】
完全なままの固体経口剤形から室温で水約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度と、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度との比が約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約２５：１以上、または約３０：１以上であり、その際、前記粘度が回転粘度計によって測定される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２６】
前記オピオイド鎮痛薬組成物が１つまたは複数の粒子の形態である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項２７】
各オピオイド鎮痛薬粒子が、不活性な核上にコーティングされた前記オピオイド鎮痛薬またはマトリックス物質中に分散した前記オピオイド鎮痛薬を含む、請求項２６に記載の固体経口剤形。
【請求項２８】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が１つまたは複数の粒子の形態である、請求項８に記載の固体経口剤形。
【請求項２９】
各遅延放出ゲル化剤粒子が（ｉ）前記腸溶物質でコーティングされた前記ゲル化剤、（ｉｉ）前記ゲル化剤でコーティングされ、かつ前記腸溶物質でオーバーコーティングされた不活性な核、または（ｉｉｉ）マトリックス物質中に分散した前記ゲル化剤を含む、請求項２８に記載の固体経口剤形。
【請求項３０】
前記１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬粒子及び前記１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子が薬学的に許容されるカプセル中に収容されている、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３１】
前記１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬粒子及び前記１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子が錠剤に圧縮されている、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３２】
前記オピオイド鎮痛薬組成物が前記１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子上にコーティングされている、請求項２８または２９に記載の固体経口剤形。
【請求項３３】
前記１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子が前記オピオイド鎮痛薬組成物を含むマトリックス中に分散している、請求項２８または２９に記載の固体経口剤形。
【請求項３４】
前記腸溶物質が約５．５超のｐＨで溶解する、請求項８〜３３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３５】
前記腸溶物質が約５．５未満のｐＨでは溶解しない、請求項８〜３３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３６】
前記腸溶物質が約５．５超のｐＨで溶解し、かつ約５．５未満のｐＨでは溶解しない、請求項８〜３３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３７】
前記腸溶物質が、セルロース系物質、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、及びその混合物からなる群から選択される、請求項８〜３３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３８】
前記腸溶物質が、メタクリル酸／メタクリル酸メチル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、またはその混合物からなる群から選択される、請求項８〜３３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３９】
各粒子が腸溶物質約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）、または約１２％〜約２５％（ｗ／ｗ）を含む、請求項２８または２９に記載の固体経口剤形。
【請求項４０】
腸溶物質約０．１％〜約５０％（ｗ／ｗ）、約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）、または約２％〜約１５％（ｗ／ｗ）を含む、請求項８〜３８のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項４１】
嫌悪剤をさらに含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項４２】
前記嫌悪剤が、催吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激剤、及びその混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の固体経口剤形。
【請求項４３】
前記催吐剤が、メチルセフェリン、セフェリン、塩酸エメチン、サイコトリン、Ｏ−メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、トコン酸、トコン、及びその混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載の固体経口剤形。
【請求項４４】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのプロドラッグ及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項４２に記載の固体経口剤形。
【請求項４５】
前記嫌悪剤が、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、及びその混合物からなる群から選択される苦味剤である、請求項４２に記載の固体経口剤形。
【請求項４６】
前記嫌悪剤が、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、及びその混合物からなる群から選択される苦味剤である、請求項４２に記載の固体経口剤形。
【請求項４７】
前記嫌悪剤が、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツからなる群から選択される果実から抽出される苦味剤、及びその混合物である、請求項４２に記載の固体経口剤形。
【請求項４８】
前記嫌悪剤が、界面活性剤、カプサイシン、カプサイシン類似体、及びその混合物からなる群から選択される刺激剤である、請求項４２に記載の固体経口剤形。
【請求項４９】
前記カプサイシン類似体が、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアヤシルアミド、イソブチルアミド、グアヤシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、及びその混合物からなる群から選択される、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５０】
前記界面活性剤が、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその組み合わせからなる群から選択される、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５１】
刺激剤約０．１％〜約３０％（ｗ／ｗ）、または約０．５％〜約２０％（ｗ／ｗ）、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項５２】
薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項５３】
前記薬学的に許容される添加剤が、可塑剤、着色剤、滑沢剤、増量剤、熱滑沢剤、抗酸化剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、流動化促進剤、抗付着剤、甘味剤、キレート化剤、香味剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ろう、親油性物質、吸収促進剤、防腐剤、吸収剤、架橋剤、生体用粘着ポリマー、細孔形成剤、浸透圧調節剤、ポリカルボン酸またはその組み合わせからなる群から選択される、請求項５２に記載の固体経口剤形。
【請求項５４】
前記充填剤が、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶性セルロース、及びその混合物からなる群から選択される、請求項５３に記載の固体経口剤形。
【請求項５５】
前記流動化促進剤が二酸化ケイ素を含む、請求項５３に記載の固体経口剤形。
【請求項５６】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項５３に記載の固体経口剤形。
【請求項５７】
薬学的に許容される添加剤約０．１％〜約９９％（ｗ／ｗ）、約１０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、または約１５％〜約７０％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項５８】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、ローター成層及び腸溶コーティングされたペレット、トップスプレーされた顆粒、ローラー圧縮されたペレット、ボトムスプレーされた顆粒、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項５９】
単位剤形の形態である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６０】
多数の粒子の形態である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６１】
錠剤の形態である、請求項５９に記載の固体経口剤形。
【請求項６２】
前記多数の粒子が薬学的に許容されるカプセル中に収容されている、請求項６０に記載の固体経口剤形。
【請求項６３】
オピオイド鎮痛薬とゲル化剤との重量比が、約１：３０〜約３０：１、または約１：１５〜約１５：１、または約１：１０〜約１０：１、または約１：８〜約８：１、または約１：５〜約５：１、または約１：３〜約３：１、または約１：１．５〜約１．５：１の群から選択される、請求項１〜６２のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項６４】
ゲル化剤と腸溶物質との重量比が、約１：３０〜約３０：１、または約１：１５〜約１５：１、または約１：１０〜約１０：１、または約１：８〜約８：１、または約１：３〜約３：１、または約１：１．５〜約１．５：１の群から選択される、請求項７〜６３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６５】
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６６】
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６７】
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６８】
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項６９】
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７０】
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７１】
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７２】
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７３】
水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌと混合された前記固体経口剤形の粘度が、前記オピオイド鎮痛薬を、非経口投与または静脈内投与に不適切なものとする、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７４】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、前記遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶物質約５％〜約３５％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７５】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、前記遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶物質約５％〜約１５％（ｗ／ｗ）を含むローター成層、腸溶コーティングされたペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７６】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、前記遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶物質約１５％〜約２５％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７７】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、前記遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶物質約２５％〜約３５％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７８】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、前記遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶コーティング約１０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項７９】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、前記遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶コーティング約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８０】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ前記固体経口剤形中に組み込まれる前記トップスプレー顆粒の約９０％〜約１００％が１００メッシュスクリーン、２００メッシュスクリーン、及びパンの１つまたは複数中に保持される、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８１】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ前記固体経口剤形に組み込まれる前記トップスプレー顆粒の約２０％〜約５０％が１００メッシュスクリーンに保持される、請求項８０に記載の固体経口剤形。
【請求項８２】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ前記固体経口剤形に組み込まれる前記トップスプレー顆粒の約３０％〜約４５％が１００メッシュスクリーンに保持される、請求項８０に記載の固体経口剤形。
【請求項８３】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ前記固体経口剤形に組み込まれる前記トップスプレー顆粒の約２０％〜約５０％が２００メッシュスクリーンに保持される、請求項８０〜８２のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８４】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ前記固体経口剤形に組み込まれる前記トップスプレー顆粒の約３０％〜約４５％が２００メッシュスクリーンに保持される、請求項８０〜８２のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８５】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ前記固体経口剤形に組み込まれる前記トップスプレー顆粒の約１０％〜約３０％が２００メッシュスクリーンで篩い掛けした後に保持される、請求項８０〜８４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８６】
前記遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ前記固体経口剤形に組み込まれる前記トップスプレー顆粒の約１５％〜約２５％が２００メッシュスクリーンで篩い掛けした後に保持される、請求項８０〜８４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８７】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、約０．４ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌの範囲のかさ密度を有するローラー圧縮ペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８８】
前記遅延放出ゲル化剤組成物が、約０．５５ｇ／ｍｌ〜約０．６５ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有するローラー圧縮ペレットを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項８９】
圧縮錠剤の形態である、請求項１〜８８のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項９０】
前記圧縮錠剤が約２Ｋｐ〜約２０Ｋｐの硬度を有する、請求項８９に記載の固体経口剤形。
【請求項９１】
前記圧縮錠剤が約５Ｋｐ〜約１８Ｋｐの硬度を有する、請求項９０に記載の固体経口剤形。
【請求項９２】
水中で約１０秒〜約３０分の範囲の崩壊時間を有する、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項９３】
水中で約１分〜約１０分の範囲の崩壊時間を有する、請求項９２に記載の固体経口剤形。
【請求項９４】
水中で約１０秒〜約２分の範囲の崩壊時間を有する、請求項９２に記載の固体経口剤形。
【請求項９５】
ＳＧＦ中で約１０秒〜約３０分の範囲の崩壊時間を有する、請求項１〜９４のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項９６】
ＳＧＦ中で約１分〜約１０分の範囲の崩壊時間を有する、請求項９５のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項９７】
ＳＧＦ中で約１０秒〜約２分の範囲の崩壊時間を有する、請求項９５に記載の固体経口剤形。
【請求項９８】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、前記ゲル化剤組成物がゲル化剤及び前記ゲル化剤をコーティングする腸溶物質を含み、かつ室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、４５分以内に前記オピオイド鎮痛薬の少なくとも約８５％を放出する、前記固体経口剤形。
【請求項９９】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物が、ゲル化剤及び腸溶物質を含み、かつ
前記腸溶物質が、約５．５超のｐＨで溶解し、かつ約５．５未満のｐＨで溶解しない、前記固体経口剤形。
【請求項１００】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物が、ペレットの全重量に対して腸溶物質約１０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされた前記ペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約１５％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０１】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物が、前記ペレットの全重量に対して腸溶物質約１０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約５％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０２】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物が、前記ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約２０％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０３】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物が、前記ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに水道水約５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約１０％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０４】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物が、前記ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら水道水約５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約５％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０５】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約２％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０６】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物がローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含み、
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約４０％未満、約３０％未満、約１０％未満、または約８％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０７】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物が、前記ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０８】
即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
前記ゲル化剤組成物がローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含み、かつ
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、前記オピオイド鎮痛薬の回収率が約３０％未満、約２５％未満、または約５％未満である、前記固体経口剤形。
【請求項１０９】
先行請求項のいずれか１項に記載の固体経口剤形を投与することを含む、疾患または状態を処置する方法。
【請求項１１０】
請求項１〜１０８のいずれかに記載の固体経口剤形を投与することを含む、疼痛を処置する方法。
【請求項１１１】
即時放出形態の活性薬剤組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、前記固体経口剤形が持続放出形態の活性薬剤組成物を含まない、または実質的に含まない、前記固体経口剤形。
【請求項１１２】
前記活性薬剤が、オピオイドアゴニスト、トランキライザー、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、催眠鎮静薬、及びその混合物からなる群から選択される薬物である、請求項１１１に記載の固体経口剤形。
【請求項１１３】
固体経口剤形を調製するためのプロセスであって、（ｉ）遅延放出ゲル化剤組成物を調製すること；（ｉｉ）前記遅延放出ゲル化剤組成物を活性薬剤組成物とブレンドすること；及び（ｉｉｉ）前記ブレンドを錠剤に圧縮することを含む、前記プロセス。
【請求項１１４】
前記調製ステップが、ゲル化剤を腸溶コーティングすることを含む、請求項１１３に記載のプロセス。
【請求項１１５】
腸溶コーティングの前記ステップを、ローター粉末成層、流動床造粒、ローラー圧縮、流動床コーティング、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される方法によって行う、請求項１１４に記載のプロセス。
【請求項１１６】
固体経口剤形を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つまたは複数の粒子を調製すること；（ｉｉ）前記１つまたは複数の粒子をオピオイド鎮痛薬組成物でコーティングすること；及び（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物でコーティングされた前記１つまたは複数の粒子を遅延放出ゲル化剤組成物とブレンドすることを含み、その際、前記固体経口剤形が、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ前記固体経口剤形が、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない、前記プロセス。
【請求項１１７】
（ｉｖ）前記ブレンドを錠剤に圧縮することをさらに含む、請求項１１６に記載のプロセス。
【請求項１１８】
固体経口剤形を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤組成物粒子を調製すること；及び（ｉｉ）前記１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をオピオイド鎮痛薬組成物でコーティングすることを含み、その際、前記固体経口剤形が、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬を含み、かつ前記固体経口剤形が、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない、前記プロセス。
【請求項１１９】
（ｉｉｉ）前記１つまたは複数のコーティングされた粒子を錠剤に圧縮することをさらに含む、請求項１１８に記載のプロセス。
【請求項１２０】
固体経口剤形を調製するプロセスであって、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子を調製すること；及び（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物及び前記１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をマトリックスに分散させることを含み、その際、前記固体経口剤形が即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ前記固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパリング及び乱用に抵抗性がある医薬剤形の分野に関する。具体的には、本発明は、乱用抑止性がある即時放出固体経口剤形、その調製方法及び使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
医薬製品は、乱用の対象となることがある。例えば、特定用量のオピオイド鎮痛薬は、経口投与される同じ用量と比較すると、非経口投与される場合に、より強力であり得る。一部の製剤は、その中のオピオイドの不正使用を容易にするためにタンパリングされ得る。その剤形が乱用しやすい場合、及び／または乱用者が乱用から得られる高揚を好み、その乱用が再び剤形を服用するように乱用者を刺激する場合に、オピオイド剤形のそのような乱用パターンが生じ得る。
【０００３】
オピオイド鎮痛薬など、乱用されやすい薬物を含有する即時放出剤形の乱用可能性を低下させるために、ゲル化剤の使用が企図されてきた。乱用の一形態は、非経口投与または外粘膜面を通過しての吸収によるような不正使用のために、その中に含有される薬物を遊離するために剤形を破砕することによる形態である。破砕された剤形が溶液と混合されると、薬物が注射針に吸引されることを阻止し、それによって、非経口乱用を妨害する粘度が得られる。同様に、破砕された剤形が粘膜面（例えば、鼻腔）に施与された場合、組成物は粘膜水分と接触後にゲルを形成し、それによって吸収を阻止する。
【０００４】
ゲル化剤を即時放出剤形に組み込む場合に克服すべき問題の1つは、タンパリングを阻止するために十分な量で含まれる場合に、そのような作用物質が即時放出剤形に付与し得る持続放出特性である。
【０００５】
当技術分野では、非経口及び経鼻乱用に抵抗性がある、オピオイド鎮痛薬などの乱用を受けやすい活性薬剤を含有する即時放出固体経口剤形が必要とされている。より具体的には、製剤の適正な投与では、乱用を受けやすい活性薬剤の即時放出性を維持しながらも、タンパリングではその乱用抑止を維持する、ゲル化剤を含有する即時放出製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明のある特定の実施形態の目的は、タンパリング抵抗性がある、乱用を受けやすい活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【０００７】
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用を受けにくい、乱用を受けやすい活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【０００８】
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用を受けにくい、乱用を受けやすい活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【０００９】
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも流用されにくい、乱用を受けやすい活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【００１０】
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、本明細書に開示のとおりの即時放出固体経口剤形を、それを必要とする患者に投与することによって、ヒト患者において疾患または状態（例えば、疼痛）を処置することである。
【００１１】
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、剤形の乱用可能性を低下させながら、オピオイド鎮痛薬を含む即時放出固体経口剤形で、ヒト患者における疼痛を処置する方法を提供することである。
【００１２】
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、本明細書に開示のとおりの、乱用を受けやすい活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の経口剤形を調製する方法を提供することである。
【００１３】
上の目的などは、ある特定の実施形態では、即時放出活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、持続放出活性薬剤組成物を含まない、または実質的に含まない前記固体経口剤形を対象とする本発明によって達成され得る。
【００１４】
一部の実施形態では、本発明は、即時放出活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物であって、固体経口剤形が持続放出活性薬剤組成物を含まず、または実質的に含まず、かつ遅延放出ゲル化剤組成物がゲル化剤及び腸溶物質を含む、前記即時放出活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を対象とする。一部の実施形態では、腸溶物質は、５．５以上のｐＨでは溶解し得て、５．５未満のｐＨでは溶解し得ない。
【００１５】
一部の実施形態では、完全なままの（損傷を受けていない）固体経口剤形から室温で水約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度と、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度との比は、約１０：１以上である。
【００１６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形中のオピオイド鎮痛薬は、１つまたは複数の粒子の形態であってもよい。各オピオイド鎮痛薬粒子は、（ｉ）オピオイド鎮痛薬でコーティングされた不活性な核、または（ｉｉ）マトリックス物質中に分散したオピオイド鎮痛薬を含み得る。
【００１７】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形中の遅延放出ゲル化剤組成物は、１つまたは複数の粒子の形態であってもよい。各遅延放出ゲル化剤粒子は、（ｉ）腸溶物質でコーティングされたゲル化剤、（ｉｉ）ゲル化剤でコーティングされ、かつ腸溶物質でオーバーコーティングされた不活性な核、または（ｉｉｉ）腸溶マトリックス物質中に分散したゲル化剤を含み得る。
【００１８】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形中のオピオイド鎮痛薬は、１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子上にコーティングされていてもよい。他の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形中の１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子は、オピオイド鎮痛薬を含むマトリックス（例えば、マトリックス錠剤）中に分散していてもよい。別の実施形態では、１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子及び１つまたは複数の即時放出オピオイド粒子は、薬学的に許容されるカプセル中に収容される。
【００１９】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形のタンパリングは、剤形を非経口投与には不適切にする粘度を付与する。
【００２０】
一部の実施形態では、破砕された、または完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに溶媒５ｍｌまたは１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形からのオピオイド鎮痛薬の回収率は、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である。
【００２１】
他の目的は、ある特定の実施形態では、（ｉ）遅延放出ゲル化剤組成物を調製すること；（ｉｉ）遅延放出ゲル化剤組成物を活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）とブレンドすること；及び（ｉｉｉ）ブレンドを錠剤に圧縮することを含む、固体経口剤形を調製するプロセスを対象とする本発明によって達成され得る。
【００２２】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形を調製するプロセスは、ローター粉末成層、流動床造粒、ローラー圧縮、流動床コーティング（ウルスターコーティング）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される方法によって、ゲル化剤を腸溶コーティングすることを含む。
【００２３】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子を調製すること；及び（ｉｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をオピオイド鎮痛薬でコーティングすることを含み得、その際、固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。他の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子及び１つまたは複数の即時放出オピオイド粒子を薬学的に許容されるカプセル中に収容することを含み得る。
【００２４】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、（ｉ）１つまたは複数の粒子を調製すること；（ｉｉ）１つまたは複数の粒子をオピオイド鎮痛薬組成物でコーティングすること；及び（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物でコーティングされた１つまたは複数の粒子を、遅延放出ゲル化剤組成物とブレンドすることを含み得、その際、固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。
【００２５】
一部の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子を調製すること；及び（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物及び１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をマトリックス中に分散させることを含み得、その際、固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本明細書に開示のとおりの即時放出固体経口剤形を投与することを含む、疾患または状態（例えば、疼痛）を処置する方法を対象とする。
【００２７】
本開示の上の特徴及び他の特徴、それらの性質、ならびに様々な利点は、添付の図面と併せて、次の詳細な説明を検討することでさらに明らかになるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含む、本明細書に開示の非限定的実施形態による固体経口剤形を製造するためのプロセスフローダイアグラムを示している。
【図２】トップスプレーされた顆粒を含む、本明細書に開示の非限定的実施形態による固体経口剤形を製造するためのプロセスフローダイアグラムを示している。
【図３Ａ】ローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含む、本明細書に開示の非限定的実施形態による固体経口剤形を製造するためのプロセスフローダイアグラムを示している。
【図３Ｂ】ローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含む、本明細書に開示の非限定的実施形態による固体経口剤形を製造するためのプロセスフローダイアグラムを示している。
【図４】室温で水道水中で完全なままの錠剤で行った注射針通過試験後に吸引された活性薬剤の体積を示すチャートを示している（実施例８）。
【図５】室温で水道水中で破砕された錠剤及び完全なままの錠剤で行った注射針通過試験後に吸引された活性薬剤の体積を示すチャートを示している（実施例８）。
【図６】室温で水道水中で完全なままの錠剤で行った注射針通過試験後に吸引された活性薬剤のアッセイパーセントを示すチャートを示している（実施例８）。
【図７】室温で水道水中で、破砕された錠剤及び完全なままの錠剤で行った注射針通過試験後に吸引された活性薬剤のアッセイパーセントを示すチャートを示している（実施例８）。
【図８】実施例２の表４、実施例４の表９、及び実施例７の表１６に開示の錠剤配合での溶解プロファイルを示している。
【図９】実施例４の表９及び１０に開示の錠剤配合での溶解プロファイルを示している。
【図１０】実施例２の表４及び５に開示の錠剤配合での溶解プロファイルを示している。
【図１１】実施例７の表１６及び１７に開示の錠剤配合での溶解プロファイルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
一態様では、本発明は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない前記固体経口剤形を対象とする。
【００３０】
ある特定の実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、フェンタニル、ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのプロドラッグ、及びその混合物からなる群から選択される。
【００３１】
一実施形態では、固体経口剤形は、治療有効量のオピオイド鎮痛薬を含む。別の実施形態では、固体経口剤形は、鎮痛有効量のオピオイド鎮痛薬を含む。ある特定の実施形態では、固体経口剤形は、オピオイド鎮痛薬約０．１％〜約８０％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約３０％（ｗ／ｗ）、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含有する。
【００３２】
別の実施形態では、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、本発明の固体経口剤形は、３０分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の状況下では、固体経口剤形は、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、本発明の固体経口剤形は、３０分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。
【００３３】
別の実施形態では、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、本発明の固体経口剤形は、４５分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の状況下では、固体経口剤形は、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、本発明の固体経口剤形は、４５分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。
【００３４】
別の実施形態では、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、本発明の固体経口剤形は、６０分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の状況下では、固体経口剤形は、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、本発明の固体経口剤形は、６０分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。
【００３５】
ある特定の一実施形態では、本発明の固体経口剤形中の遅延放出ゲル化剤組成物は、ゲル化剤及び腸溶物質を含む。ゲル化剤は、例えば、デンプン、デンプン誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラゲナン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ガーゴム、ザンサンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、またはポリビニルアルコール、またはその混合物であってよい。特に、本発明の固体経口剤形中のゲル化剤は、ポリエチレンオキシド、ザンサンガム、架橋ポリアクリル酸、多糖、及びその混合物からなる群から選択される。一例は、ゲル化剤がポリマーを含むことを示す。ポリマーは、中性ｐＨ水溶液中の多糖（例えば、微生物多糖）及び／または陰イオン性ポリマーを含み得る。微生物多糖の一例は、ザンサンガムである。陰イオン性ポリマーの例は、ポリアクリル酸またはカルボマーホモポリマーを含む。一実施形態では、本発明の固体経口剤形のゲル化剤は、ザンサンガム及びカルボマーホモポリマーを含む。
【００３６】
ある特定の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、ゲル化剤約０．１％〜約５０％、約０．５％〜約２０％、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含有する。
【００３７】
ある特定の実施形態では、本発明は、完全なままの固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度が、約５０ｃＰ以上、約７５ｃＰ以上、約１００ｃＰ以上、または約１２５ｃＰ以上であり、その際、粘度が回転粘度計によって測定される、固体経口剤形を提供する。一実施形態では、タンパリングされた固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で２分目に得られる溶液の粘度は、約５０ｃＰ以上、約７５ｃＰ以上、約１００ｃＰ以上、または約１２５ｃＰ以上であり、その際、粘度は回転粘度計によって測定される。別の実施形態では、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、約１０ｃＰ未満、約５ｃＰ未満、または約２ｃＰ未満であり、その際、粘度は回転粘度計によって測定される。別の実施形態では、タンパリングされた固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、約１０ｃＰ未満、約５ｃＰ未満、または約２ｃＰ未満であり、その際、粘度は回転粘度計によって測定される。さらに別の実施形態では、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度は、タンパリングされた固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に間で得られる溶液の粘度の約３０％、約２０％、約１０％、または約５％以内であり、その際、粘度は回転粘度計によって測定される。
【００３８】
ある特定の実施形態では、本発明は、完全なままの固体経口剤形から室温で水約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度と、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度との比が約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約２５：１以上、または約３０：１以上であり、その際、粘度が回転粘度計によって測定される、固体経口剤形を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、オピオイド鎮痛薬組成物が１つまたは複数の粒子の形態である、固体経口剤形を提供する。各オピオイド鎮痛薬粒子は、不活性な核上にコーティングされたオピオイド鎮痛薬を含み得る。別法では、各オピオイド鎮痛薬粒子は、マトリックス物質中に分散したオピオイド鎮痛薬を含む。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、遅延放出ゲル化剤組成物が１つまたは複数の粒子の形態である、固体経口剤形を提供する。各遅延放出ゲル化剤粒子は例えば、（ｉ）腸溶物質でコーティングされたゲル化剤、（ｉｉ）ゲル化剤でコーティングされ、かつ腸溶物質でオーバーコーティングされた不活性な核、または（ｉｉｉ）マトリックス物質中に分散したゲル化剤を含有する。
【００４１】
本発明の一実施形態は、１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬粒子及び１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子が薬学的に許容されるカプセル中に収容されている、固体経口剤形を提供する。一例では、１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬粒子及び１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子は、錠剤に圧縮されている。
【００４２】
本発明の一実施形態は、オピオイド鎮痛薬組成物が１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子上にコーティングされている、固体経口剤形を提供する。別の実施形態では、１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子は、オピオイド鎮痛薬組成物を含むマトリックス中に分散している。
【００４３】
本発明の固体経口剤形の別の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物は、ゲル化剤及び腸溶物質を含み、その際、腸溶物質は約５．５超のｐＨで溶解する。一例は、腸溶物質が約５．５未満のｐＨでは溶解せず；例えば、腸溶物質は、約５．５超のｐＨで溶解し、かつ約５．５未満のｐＨでは溶解しないことを示す。
【００４４】
本発明による腸溶物質には、セルロース系物質、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、及びその混合物などが含まれる。例えば、腸溶物質は、メタクリル酸／メタクリル酸メチル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、またはその混合物であってよい。
【００４５】
遅延放出ゲル化剤組成物が１つまたは複数の粒子の形態である場合、各粒子は、腸溶物質約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）、約１２％〜約２５％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｗ）、約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）、または約２％〜約１５％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【００４６】
ある特定の実施形態では、本発明は、嫌悪剤をさらに含む固体経口剤形を提供する。嫌悪剤は例えば、催吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激剤、またはその混合物であってよい。催吐剤は例えば、メチルセフェリン、セフェリン、塩酸エメチン、サイコトリン、Ｏ−メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、トコン酸（ｉｐｅｃａｃｕｎｈｉｃ  ａｃｉｄ）、トコン、またはその混合物であってよい。
【００４７】
本発明で使用することができるアンタゴニストには、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのプロドラッグ、及びその組み合わせなどが含まれる。
【００４８】
使用することができる苦味剤には、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、またはその混合物などが含まれる。一実施形態では、嫌悪剤は、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、及びその混合物からなる群から選択される苦味剤である。一実施形態では、苦味剤は、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツからなる群から選択される果実、及びその混合物から抽出される。
【００４９】
嫌悪剤として使用することができる刺激剤には、界面活性剤、カプサイシン、カプサイシン類似体、及びその混合物などが含まれる。例えば、カプサイシン類似体は、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアヤシルアミド、イソブチルアミド、グアヤシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、またはその混合物であってよい。界面活性剤は、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその組み合わせであってよい。
【００５０】
ある特定の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、刺激剤約０．１％〜約３０％（ｗ／ｗ）、または約０．５％〜約２０％（ｗ／ｗ）、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含有する。
【００５１】
本発明のある特定の実施形態は、薬学的に許容される添加剤をさらに含む、固体経口剤形を提供する。そのような薬学的に許容される添加剤は、例えば、可塑剤、着色剤、滑沢剤、増量剤、熱滑沢剤、抗酸化剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、流動化促進剤、抗付着剤、甘味剤、キレート化剤、香味剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ろう、親油性物質、吸収促進剤、防腐剤、吸収剤、架橋剤、生体用粘着ポリマー、細孔形成剤、浸透圧調節剤、ポリカルボン酸またはその組み合わせであってよい。薬学的に許容される添加剤は、固体経口剤形の約０．１％〜約９９％（ｗ／ｗ）、または約１０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、または約１５％〜約７０％（ｗ／ｗ）で存在し得る。
【００５２】
本発明による増量剤は例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶性セルロース、またはその混合物であってよい。一実施形態は、流動化促進剤が二酸化ケイ素を含むことを示す。別の実施形態は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含むことを示す。
【００５３】
本発明のある特定の実施形態の固体経口剤形は、ローター成層及び腸溶コーティングされたペレット、トップスプレーされた顆粒、ローラー圧縮されたペレット、ボトムスプレーされた顆粒、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数を含む、遅延放出ゲル化剤組成物を含有する。
【００５４】
本発明の固体経口剤形は、単位剤形の形態で、または薬学的に許容されるカプセル中に収容されてよい多数の粒子の形態であってよい。また、固体経口剤形は、錠剤の形態であってよい。
【００５５】
本発明のある特定の実施形態では、固体経口剤形中のオピオイド鎮痛薬とゲル化剤との重量比は、約１：３０〜約３０：１、または約１：１５〜約１５：１、または約１：１０〜約１０：１、または約１：８〜約８：１、または約１：５〜約５：１、または約１：３〜約３：１、または約１：１．５〜約１．５：１である。
【００５６】
本発明の別の実施形態では、固体経口剤形は、ゲル化剤及び腸溶物質を含有し、その際、ゲル化剤と腸溶物質との重量比は、約１：３０〜約３０：１、または約１：１５〜約１５：１、または約１：１０〜約１０：１、または約１：８〜約８：１、または約１：３〜約３：１、または約１：１．５〜約１．５：１である。
【００５７】
本発明の完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に掛けた場合に、本発明のある特定の実施形態では、オピオイド鎮痛薬の回収率は、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である。別の実施形態は、本発明の完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験において、オピオイド鎮痛薬の回収率は、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であることを示す。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、本発明の完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験に掛けた場合に、オピオイド鎮痛薬の回収率は、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満である。別の実施形態は、本発明の完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験の後に、オピオイド鎮痛薬の回収率は、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であることを示す。
【００５９】
本発明のある特定の実施形態は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験において、オピオイド鎮痛薬の回収率が約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であることを示す。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験において、オピオイド鎮痛薬の回収率が約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満を示すことを示す。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験において、オピオイド鎮痛薬の回収率が約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であることを示す。
【００６２】
本発明のまた別の実施形態は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引する注射針通過試験において、オピオイド鎮痛薬の回収率が約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であることを示す。
【００６３】
本発明のある特定の実施形態では、固体経口剤形の粘度は、水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌと混合されると、オピオイド鎮痛薬を、非経口投与に不適切なものとする。他の実施形態では、本発明の固体経口剤形の粘度は、水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌと混合されると、オピオイド鎮痛薬を、静脈内投与に不適切なものとする。
【００６４】
本発明の固体経口剤形のある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物は、遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶物質約５％〜約３５％（ｗ／ｗ）、または約５％〜約１５％（ｗ／ｗ）、または約１５％〜約２５％（ｗ／ｗ）、または約２５％〜約３５％（ｗ／ｗ）を含む、ローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含む。一実施例は、ローター成層及び腸溶コーティングされたペレットが、遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶コーティング約１０％（ｗ／ｗ）を含むことを示す。別の実施例は、ローター成層及び腸溶コーティングされたペレットが、遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶コーティング約３０％（ｗ／ｗ）を含むことを示す。
【００６５】
本発明はまた、遅延放出ゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、トップスプレー顆粒を含み、その際、固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約９０％〜約１００％（具体的には、約９５％〜約１００％；またはより具体的に、約９９％〜約１００％）が１００メッシュスクリーン、２００メッシュスクリーン、及びパンの１つまたは複数中に保持される、前記固体経口剤形に関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、遅延放出ゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、トップスプレー顆粒を含み、その際、固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約２０％〜約５０％（具体的には、約３０％〜約４５％）が１００メッシュスクリーンに保持される、前記固体経口剤形に関する。一実施形態は、固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約４０％が１００メッシュスクリーンに保持されることを示す、前記固体経口剤形に関する。
【００６７】
ある特定の実施形態では、本発明は、遅延放出ゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、トップスプレー顆粒を含み、その際、固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約２０％〜約５０％（具体的には、約３０％〜約４５％）が２００メッシュスクリーンに保持される、前記固体経口剤形に関する。一実施形態は、固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約４０％が２００メッシュスクリーンに保持されることを示す。
【００６８】
本発明の他の実施形態は、固体経口剤形では、遅延放出ゲル化剤組成物が、トップスプレー顆粒を含み、その際、固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約１０％〜約３０％（または約１５％〜約２５％）が２００メッシュスクリーンで篩い掛けした後に保持されることを示す。一例では、固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約２０％が２００メッシュスクリーンで篩い掛けした後に保持される。
【００６９】
本発明の固体経口剤形中の遅延放出ゲル化剤組成物は、約０．４ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌの範囲のかさ密度を有するローラー圧縮ペレットを含み得る。別法では、ローラー圧縮ペレットは、約０．５５ｇ／ｍｌ〜約０．６５ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有してよい。
【００７０】
本発明の固体経口剤形は、圧縮錠剤の形態であってよい。ある特定の実施形態は、約２Ｋｐ〜約２０Ｋｐ、または約５Ｋｐ〜約１８Ｋｐの硬度を有する圧縮錠剤に関する。
【００７１】
ある特定の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、水中で約１０秒〜約３０分の範囲の崩壊時間を有する、または水中で約１分〜約１０分の範囲の崩壊時間を有する、または水中で約１０秒〜約２分の範囲の崩壊時間を有する。
【００７２】
他の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、ＳＧＦ中で約１０秒〜約３０分、または約１分〜約１０分、または約１０秒〜約２分の範囲の崩壊時間を有する。
【００７３】
本発明の別の態様は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形を提供する。ゲル化剤組成物は、ゲル化剤及びゲル化剤をコーティングする腸溶物質を含み、その際、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、固体経口剤形は、４５分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８５％を放出する。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物が、ゲル化剤及び腸溶物質を含み、かつ
腸溶物質が、約５．５超のｐＨで溶解し、かつ約５．５未満のｐＨで溶解しない、前記固体経口剤形に関する。
【００７５】
本発明はまた、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物が、ペレットの全重量に対して腸溶物質約１０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約１５％未満である、前記固体経口剤形に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物が、ペレットの全重量に対して腸溶物質約１０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約５％未満である、前記固体経口剤形を提供する。
【００７７】
本発明はさらに、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物が、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約２０％未満である、前記固体経口剤形を包含する。
【００７８】
本発明はさらに、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物が、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに水道水約５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約１０％未満である、前記固体経口剤形に関する。
【００７９】
本発明のさらなる別の態様は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物が、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら水道水約５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約５％未満である、前記固体経口剤形を提供する。
【００８０】
さらなる態様では、本発明は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含み、かつ
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約２％未満である、前記固体経口剤形に関する。
【００８１】
また別の態様では、本発明は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物がローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含み、
完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約４０％未満、約３０％未満、約１０％未満、または約８％未満である、前記固体経口剤形を提供する。
【００８２】
本発明のさらなる態様は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物が、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつ
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満である、前記固体経口剤形を包含する。
【００８３】
本発明はまた、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含む固体経口剤形であって、
固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、
ゲル化剤組成物がローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含み、かつ
破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、オピオイド鎮痛薬の回収率が約３０％未満、約２５％未満、または約５％未満である、前記固体経口剤形を包含する。
【００８４】
本発明の固体経口剤形は、ある特定の一実施形態では、即時放出形態の活性薬剤組成物及び遅延放出形態のゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出形態の活性薬剤組成物を含まない、または実質的に含まない。活性薬剤は、オピオイドアゴニスト、トランキライザー、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、催眠鎮静薬、及びその混合物からなる群から選択される薬物であってよい。
【００８５】
本発明はまた、本発明の固体経口剤形を投与することによって、疾患または状態を処置する方法に関する。ある特定の実施形態では、固体経口剤形は、疼痛の処置において使用するために適している。
【００８６】
本発明はまた、上で論述した通りの固体経口剤形を調製するためのプロセスであって、（ｉ）遅延放出ゲル化剤組成物を調製すること；（ｉｉ）遅延放出ゲル化剤組成物を活性薬剤組成物とブレンドすること；及び（ｉｉｉ）ブレンドを錠剤に圧縮することなどのステップを含む、前記プロセスに関する。一実施形態では、調製ステップは、ローター粉末成層、流動床造粒、ローラー圧縮、流動床コーティング、及びそれらの組み合わせなどを含む方法によって行ってよい、ゲル化剤の腸溶コーティングを含む。
【００８７】
本発明の固体経口剤形はまた、（ｉ）１つまたは複数の粒子を調製すること；（ｉｉ）１つまたは複数の粒子をオピオイド鎮痛薬組成物でコーティングすること；及び（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物でコーティングされた１つまたは複数の粒子を遅延放出ゲル化剤組成物とブレンドすることを含むプロセスによって調製することができ、その際、固体経口剤形は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ固体経口剤形は、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。一例は、プロセスがさらに、（ｉｖ）ブレンドを錠剤に圧縮するステップを含むことを示す。
【００８８】
本発明の固体経口剤形はまた、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤組成物粒子を調製すること；及び（ｉｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をオピオイド鎮痛薬組成物でコーティングすることを含むプロセスによって調製することができ、その際、固体経口剤形は、即時放出形態のオピオイド鎮痛薬を含み、かつ固体経口剤形は、持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。一例は、プロセスがさらに、（ｉｉｉ）１つまたは複数のコーティングされた粒子を錠剤に圧縮するステップを含むことを示す。
【００８９】
加えて、本発明は、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子を調製すること；及び（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物及び１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をマトリックスに分散させることなどのステップを含み、固体経口剤形が即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ固体経口剤形が持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない、上で論述した固体経口剤形を調製するプロセスを提供する。
【００９０】
定義
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈が別段に明示していない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「１つの乱用を受けやすい活性薬剤」との言及には、単一の活性薬剤、さらには２つ以上の異なる活性薬剤の混合物も含まれ、１つの「ゲル化剤」との言及には、単一のゲル化剤、さらには２つ以上の異なるゲル化剤の混合物も含まれる、などである。
【００９１】
本明細書で使用する場合、測定量に関する「約」という用語は、測定を行い、測定の目的物及び測定装置の精度にふさわしいレベルの注意を払う当業者によって予測されるような、その測定量における通常の変化を指す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、「約１０」が９〜１１を含むであろうように、列挙されている数の±１０％を含む。
【００９２】
「乱用抑止性」及び「タンパリング抵抗性」という用語は、例えば、剤形の破砕、噛み砕き、切断、すりおろしまたは摩砕、または一般的な溶媒（例えば、水、疑似生体媒質、アルコールまたは有機溶媒）を使用しての剤形からのオピオイドの抽出、またはその任意の組み合わせに対する抑止または抵抗などの少なくとも多少の物理的及び／または化学的バリアを提供する剤形を指す。剤形は、乱用に干渉する、乱用を減少させる、または乱用と関連する陶酔を無効にするアゴニスト／アンタゴニスト組み合わせを含み得る。剤形は、それらが乱用を完全に予防しないとしても、乱用を抑止し得るか、またはそれに抵抗性があり得る。
【００９３】
「回収率」という用語は、注射針、例えば、２７ゲージ注射針で吸引した場合に、タンパリングされた剤形で得られた溶液（例えば、溶媒５ｍＬ中で破砕及び混合）から得られる薬物の量を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「活性薬剤」、「活性成分」、「医薬品」、及び「薬物」という用語は、その目的について政府機関によって認可されているかどうかにかかわらず、治療上の、予防上の、または他の意図された効果をもたらすと意図される任意の物質を指す。具体的な作用物質に関するこれらの用語には、その形態が薬学的に活性であれば、すべての薬学的活性薬剤、すべてのその薬学的に許容される塩、ならびにその錯体、立体異性体、結晶形、共結晶、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及びその混合物が含まれる。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「治療上有効な」という用語は、所望の治療結果をもたらすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「予防上有効な」という用語は、所望の予防結果をもたらすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「鎮咳量」という用語は、咳を軽減する、抑制する、またはその頻度を低下させるために十分な薬物の量を指す。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「鎮痛有効量」という用語は、無痛をもたらすために十分な薬物の量を指す。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間でのそれらの原子の配置のみが異なる個別の分子の異性体すべてについての一般用語である。それには、エナンチオマー、及び相互に鏡像ではない１つまたは複数のキラル中心をもつ化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【０１００】
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像上で重ね合わせることができず、したがって、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光面をある一定の度数で一方向に回転させ、その鏡像は、偏光面を同じ度数だけ、しかし反対方向に回転させる。
【０１０１】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１０２】
「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの混合物を指す。
【０１０３】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態の一方を分離または濃縮または除去することを指す。
【０１０４】
「患者」という用語は、処置の必要性を示唆する特定の徴候または症状の臨床症状を呈していて、状態について予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅｌｙ  ｏｒ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）に処置される、または処置されるべき状態と診断されている対象、特にヒトを指す。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、他の点では健康である個体を排除しない。
【０１０５】
「薬学的に許容される塩」には、これに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；及びトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用する場合の「ｐｐｍ」という用語は、「百万分率」を意味する。
【０１０７】
「圧縮」という用語は、錠剤または任意の他の圧縮剤形を、製剤の構成成分をブレンドすること、及びブレンドを圧縮して製剤を形成することを含むプロセスによって作製する製錠プロセスを指す。
【０１０８】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段に示されていない限り、範囲内に該当するそれぞれ個別の値に個々に言及する簡略な方法として役立てることを単に意図したものであり、それぞれ個別の値は、本明細書において個々に列挙されている場合と同様に、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の方法はすべて、本明細書において別段に示されていない限り、または文脈によって別段に明らかに否定されていない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において示されているあらゆるすべての実施例、または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は単に、ある特定の物質及び方法を明らかにすることを意図したものであり、範囲の限定を示すものではない。本明細書中の言葉は、任意の請求していない要素を、開示の物質及び方法の実行に必須なものとして示すと解釈されるべきではない。
【０１０９】
「状態（単数）」または「状態（複数）」という用語は、急性及び慢性疼痛、肺浮腫、咳、下痢、炎症または炎症性疾患など、対象に有効量の活性薬剤（オピオイド鎮痛薬または薬学的に許容されるその塩など）を投与することによって処置または予防することができる医学的状態を指す。
【０１１０】
「の処置」及び「を処置すること」という用語は、状態、例えば、疼痛の重症度の軽減またはその休止を含む。一実施形態では、「を処置すること」または「の処置」は、疼痛エピソードの阻害、例えば、その総頻度の減少を含み得る。
【０１１１】
「の予防」及び「を予防すること」という用語は、状態、例えば、疼痛の発症の回避を含む。
【０１１２】
「持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない」または「持続放出活性薬剤組成物を含まない、または実質的に含まない」または「持続放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない」または「持続放出形態の活性薬剤組成物を含まない、または実質的に含まない」という用語は、固体経口剤形中のオピオイド鎮痛薬または活性薬剤の約１５％以下、約１０％以下、約５％以下が持続放出プロファイルで放出される固体経口剤形を指す（この際、持続放出プロファイルは、例えば、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定した場合に、４時間超の期間で放出される活性薬剤の量を指し得る）。
【０１１３】
「持続放出」という用語は、例えば、１日１回または１日２回剤形を得るための、ある期間にわたって放出される活性薬剤に関する。「持続放出活性薬剤組成物」、「持続放出形態の活性薬剤組成物」、「持続放出活性薬剤」及び「持続放出形態の活性薬剤」という用語は互換的に使用される。
【０１１４】
「遅延放出ゲル化剤組成物」及び「遅延放出形態のゲル化剤組成物」という用語は互換的に使用される。これらの用語は、事象の発生後に放出されるゲル化剤に関する。その事象は、時間の経過、ｐＨの変化などのきっかけ、または当業者が理解するような任意の他の匹敵する事象であり得る。
【０１１５】
ゲル化剤に関して使用される場合の「放出」という用語は、粘度の上昇をもたらすゲル化剤の少なくとも部分的な放出を指す。
【０１１６】
「即時放出」という用語は、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定した場合の、５分、１５分、３０分、４５分または６０分の時間での活性薬剤の少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の放出を指す。
【０１１７】
「即時放出活性薬剤組成物」及び「即時放出形態の活性薬剤組成物」という用語は互換的に使用される。
【０１１８】
「即時放出オピオイド鎮痛薬組成物」及び「即時放出形態のオピオイド鎮痛薬組成物」という用語は互換的に使用される。
【０１１９】
本明細書に開示の粘度測定値は、測定される粘度範囲に対応するスピンドル数（例えば、１００〜１６０，０００ｃＰの範囲の粘度ではスピンドル数は１〜７）を備えた回転式粘度計（例えば、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ、Ｍａｓｓ．ＵＳＡから入手可能なＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶ粘度計または均等物）を使用して測定することができる。粘度測定値は、２０１７年８月１日版に挙げられているようなカルボマーホモポリマーのための米国薬局方（ＵＳＰ）モノグラフ（ＵＳＰ４０−ＮＦ３５）（参照によって本明細書に援用される）、または当業者が理解するような比較可能な方法に従って測定することができる。
【０１２０】
本明細書で使用する場合の注射針通過試験は、室温で水道水５ｍＬ及び１０ｍＬを使用して溶解させた後に液体の注射針通過性について試験される錠剤に関する。錠剤を完全なままの形態及び破砕された形態で試験した。吸引を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針を用いて、反復プロセスで約１〜６０分の期間にわたって行う。水の吸引体積を書き留め、吸引された活性薬剤の内容物についてアッセイする。
【０１２１】
崩壊試験は、２００６年４月１日の公式版に記載の米国薬局方（ＵＳＰ）崩壊試験手順（参照によって本明細書に援用される）に従って、０．１Ｎ  ＨＣｌ中及び水中に放出される活性薬剤について試験される錠剤に関する。
【０１２２】
本発明の目的では、「ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）でのインビトロ溶解試験」は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １バスケットに、バスケットの上部（剤形の上）に設置される保持スプリングを備え付けて、試験剤形が、溶解媒体中で水和されるとバスケットの上部またはシャフトの底部の固体裏面に付着する性質を減少させることによって、わずかに改変された形態で使用される。例えば、不動態化処理済ステンレス鋼３１６スプリング、外形１．５ｃｍ及び長さ２ｃｍを使用することができる。
【０１２３】
剤形
様々な実施形態によれば、本開示は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含む即時放出固体経口剤形に関する。ある特定の実施形態では、剤形が指示のとおりにインタクトで経口投与された場合、遅延放出ゲル化剤組成物は、活性薬剤の即時放出特性に干渉しない。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物、オピオイド鎮痛薬、または両方は、１つまたは複数の粒子の形態であってもよい。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物は、オピオイド鎮痛薬を含むマトリックス物質中に分散した１つまたは複数の粒子の形態であってもよい。他の実施形態では、オピオイド鎮痛薬組成物は、遅延放出ゲル化剤組成物を含むマトリックス物質中に分散した１つまたは複数の粒子の形態であってもよい。ある特定の実施形態では、様々な種類の粒子がマトリックス物質中に分散しているように、遅延放出ゲル化剤組成物は、１つまたは複数の粒子の形態であってもよく、かつオピオイド鎮痛薬組成物は、１つまたは複数の粒子の形態であってもよい。他の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物は、１つまたは複数の粒子の形態であってもよく、かつオピオイド鎮痛薬組成物は、１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子上にコーティングされていてもよい。
【０１２４】
活性薬剤組成物が１つまたは複数の粒子の形態であるある特定の実施形態では、活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）組成物は、不活性な粒子またはビーズ核上にコーティングされていて、剤形中の各粒子上の活性薬剤層を形成していてもよい。ある特定の実施形態では、不活性な粒子またはビーズ核の代わりに、粒子の核は、遅延放出ゲル化剤組成物、嫌悪剤、添加剤またはその任意の組み合わせから形成されていてもよい。活性薬剤は、多粒子の層のいずれか１つまたは複数中に存在し得る。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬粒子及び１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子を錠剤に圧縮してもよいし、または薬学的に許容されるカプセル中に収容してもよい。
【０１２６】
１種または複数の嫌悪剤が、剤形に含まれていてもよい。例えば、嫌悪剤が、１つまたは複数の粒子中に含まれてもよく、これを、遅延放出ゲル化剤組成物及び活性薬剤組成物を含む剤形に組み合わせてもよい。他の実施形態では、１種または複数の嫌悪剤が遅延放出ゲル化剤組成物中に、または活性薬剤組成物と共に、または両方の組成物と共に含まれてもよい。
【０１２７】
ある特定の実施形態によれば、即時放出固体経口剤形は、意図されているとおりに剤形が服用された場合に、即時放出溶解プロファイルに従って活性薬剤を放出し得る。しかしながら、剤形が、例えば、剤形を水（または５．５超のｐＨを有する任意の他の水溶液）約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で混合することによってタンパリングされた場合、遅延放出ゲル化剤組成物が少なくとも部分的に放出され得て、タンパリングされた剤形の粘度を上昇させ、活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）組成物を非経口（例えば、静脈内）投与に不適切なものとする。
【０１２８】
即時放出プロファイルを、例えば、マトリックス物質を変更すること、添加する添加剤の種類及び量を変更すること、添加する嫌悪剤の種類及び量を変更すること、追加の成分を含ませること、製造方法を変更することなどによって、剤形の配合を変えることによって変更することができる。例えば、細孔形成剤として機能し得る、有機または無機であり得る、かつ使用環境で剤形から溶解し得る、抽出され得る、または浸出され得る物質を含み得る放出変調剤を含ませることによって、即時放出プロファイルに影響を及ぼすことができる。細孔形成剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、及び上述のいずれかの混合物などの１種または複数の親水性物質が含まれ得る。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、剤形（例えば、マトリックスの形態）は、これに限定されないが、可消化長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特にＣ１２〜Ｃ４０）置換または非置換炭化水素、例えば、天然または合成ろう（蜜蝋、グリコワックス、ひまし油ろう及びカルナウバろうなど）を含む疎水性物質、脂肪族アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくは、セトステアリルアルコールなど）、これに限定されないが、脂肪酸エステルを含む脂肪酸、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド）、硬化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス（ｎｏｒｍａｌ  ｗａｘｅｓ）、ステアリン酸、ステアリルアルコールならびに炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性物質を含み得る。
【０１３０】
上の成分に加えて、剤形はまた、適切な量の他の薬学的に許容される添加剤、例えば、当業者に公知の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、及び流動促進剤を含有し得る。
【０１３１】
様々な実施形態によれば、即時放出固体経口剤形（例えば、圧縮錠剤）は、約２Ｋｐ〜約２０Ｋｐ、または約５Ｋｐ〜約１８Ｋｐの硬度を有し得る。
【０１３２】
さらなる実施形態では、即時放出固体経口剤形は、投与のための任意の適切な形態であり得る。剤形は、圧縮錠剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、バルク散剤、フィルム剤、または押出剤の形態であり得る。錠剤は、これに限定されないが、丸形、カプレット形、またはトローチ形を含む、任意の適切な形状を有し得る。
【０１３３】
例えば、活性薬剤組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物の他に任意の追加の成分を含む剤形全体は、錠剤などの単位剤形の形態であり得る。錠剤を圧縮によって調製して、圧縮錠剤を形成することができる。錠剤核は、１種または複数の添加剤及び／または嫌悪剤中に分散している活性薬剤組成物を含み得る。錠剤核はまた、錠剤形に圧縮されている上記のとおりの多粒子から形成され得る。
【０１３４】
他の実施形態では、活性薬剤組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物の他に任意の追加の成分を含む剤形全体は、多数の粒子の形態であり得る。複数の粒子を、ゼラチンカプセルなどの薬学的に許容されるカプセル中に収容してもよい。
【０１３５】
剤形が錠剤の形態である場合、そのような錠剤は、圧縮されていてもよい、錠剤摩砕されていてもよい、糖衣を掛けられていてもよい、フィルムコーティングされていてもよい、複数回圧縮されていてもよい、または多成層されていてもよい。
【０１３６】
剤形が多粒子製剤である場合、本発明の多粒子剤形の単位用量は、限定ではないが、約２〜約７５の粒子；約１０〜約５０の粒子；約１５〜約２５の粒子；または約１０〜約５０の粒子を含み得る。他の実施形態では、本発明の即時放出剤形の単位用量は、限定ではないが、約５０〜約５００の粒子；約７５〜約３５０の粒子；約１００〜約３００の粒子；または約１５０〜約２５０の粒子を含み得る。
【０１３７】
様々な実施形態で、固体経口剤形は、治療有効量、鎮咳量、または鎮痛有効量の活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含み得る。
【０１３８】
放出速度
本明細書に開示の固体経口剤形は、活性薬剤の即時放出をもたらし得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の固体経口剤形は、オピオイド鎮痛薬の即時放出をもたらし、かつオピオイド鎮痛薬の持続放出を含まない、または実質的に含まない。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の固体経口剤形は、約３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、１５分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％を放出する。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の固体経口剤形は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、３０分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％を放出する。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の固体経口剤形は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、４５分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％を放出する。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の固体経口剤形は、室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（＃４０メッシュバスケット）内でインビトロ溶解によって測定すると、６０分以内にオピオイド鎮痛薬の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％を放出する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本明細書に開示の固体経口剤形は、遅延放出形態のゲル化剤組成物を含み、その際、ゲル化剤組成物は、ゲル化剤及び腸溶コーティングを含む。ゲル化剤組成物を、ローター粉末成層、流動床造粒、ローラー圧縮、流動床コーティング（ウルスターコーティング）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される方法によって調製することができる。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ペレットの全重量に対して腸溶物質約１０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約１５％未満である。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ペレットの全重量に対して腸溶物質約１０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約５％未満である。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約２０％未満である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに水道水約５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約１０％未満である。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら水道水約５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約５％未満である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、トップスプレーされた顆粒を含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約２％未満である。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ローラー圧縮及びボトムスプレー（腸溶コーティングされた）された顆粒を含み、オピオイド鎮痛薬の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約５ｍｌ〜約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約１０％未満、または約８％未満である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤組成物を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ペレットの全重量に対して腸溶物質約３０％（ｗ／ｗ）を含むローター顆粒化及び腸溶コーティングされたペレットを含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満である。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物及び遅延放出ゲル化剤粒子を含み、その際、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まず、または実質的に含まず、遅延放出ゲル化剤組成物は、ローラー圧縮及びボトムスプレー剤された（腸溶コーティングされた）顆粒を含み、かつオピオイド鎮痛薬の回収率は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら、または撹拌せずに水道水約１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約３０％未満、約２５％未満、または約５％未満である。
【０１５３】
活性薬剤
本開示による即時放出固体経口剤形は、様々な活性薬剤及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩には、これに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、及びナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【０１５４】
ある特定の実施形態によれば、次の活性薬剤のいずれかを、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形で使用することができる：ＡＣＥ阻害薬、アデノヒポホシールホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成の阻害薬、アルファアドレナリンアゴニスト、アルファアドレナリンアンタゴニスト、選択的アルファ−２−アドレナリンアゴニスト、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬、アンドロゲン、局所及び全身麻酔薬、抗中毒薬、抗アンドロゲン、抗不整脈薬、抗コリン薬、抗コリンエステラーゼ薬、抗凝固薬、抗利尿薬、制吐薬、運動促進薬、抗エステロゲン、抗真菌薬、抗微生物薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、抗寄生虫薬、抗パーキンソン薬、抗血小板薬、抗プロゲスチン、抗統合失調症薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、非定型的抗うつ薬、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリンアゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、選択的ベータ−１−アドレナリンアンタゴニスト、選択的ベータ−２−アドレナリンアゴニスト、胆汁酸塩、体液の量と組成とに影響する作用物質、ブチロフェノン、石灰化に影響する作用物質、カルシウムチャネル遮断薬、心血管系薬、カテコールアミン及び交感神経興奮薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、避妊薬、皮膚病薬、ジフェニルブチルピペリジン、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断薬、神経節刺激薬、ヒダントイン、胃酸性度を制御し、消化性潰瘍を治療するための作用物質、抗貧血薬、ホルモン、５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症を処置するための薬物、催眠薬、免疫抑制薬、メチルキサンチン、モンカミンオキシダーゼ阻害薬、神経筋遮断薬、有機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵臓酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を処置するための薬物、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断薬、痙縮及び急性筋肉痙攣のための作用物質、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血液溶解薬、甲状腺薬、三環系抗うつ薬、有機化合物の管輸送（ｔｕｂｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）の阻害薬、子宮運動性に影響する薬物、ならびにその混合物。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形のための活性薬剤は、乱用を受けやすい活性薬剤である。ある特定の実施形態では、活性薬剤は、オピオイドアゴニスト、トランキライザー、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、催眠鎮静薬、及びその混合物からなる群から選択され得る。
【０１５６】
ある特定の実施形態によれば、活性薬剤は、オピオイド鎮痛薬を含み得る。本明細書に開示の即時放出固体経口剤形のための有用なオピオイド鎮痛薬には、これに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾジン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノピペラジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ、上述のいずれかの混合物などが含まれる。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形のためのオピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、フェンタニル、ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのプロドラッグ、及びその混合物からなる群から選択され得る。
【０１５８】
他の可能な活性薬剤の例には、これに限定されないが、抗ヒスタミン（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、セレコキシブ、Ｃｏｘ−２阻害薬、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、その薬学的に許容される塩及びその混合物）、及びアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニロイン、メプロブメート（ｍｅｐｒｏｂｍａｔｅ）及びニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム及びニカルジピン）、鎮咳薬及び去痰薬（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸剤、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾薬（ａｎｔｉｈｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｓ）、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）及びカンナビノイド、さらには、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグが含まれる。
【０１５９】
活性薬剤はまた、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、またはその混合物であり得る。「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゾジアゼピン及び中枢神経系を抑制し得るベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンには、これに限定されないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、さらには、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び混合物が含まれる。活性薬剤として使用することができるベンゾジアゼピンアンタゴニストには、これに限定されないが、フルマゼニル、さらには、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び混合物が含まれる。
【０１６０】
「バルビツレート」という用語は、バルビツール酸（２,４,６，−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導される鎮静−催眠薬を指す。バルビツレートには、これに限定されないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、さらには、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び混合物が含まれる。活性薬剤として使用することができるバルビツレートアンタゴニストには、これに限定されないが、アンフェタミン、さらには、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及びその混合物が含まれる。
【０１６１】
「刺激薬」という用語には、これに限定されないが、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデートなどのアンフェタミン、さらには、その薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物ならびにその混合物が含まれる。活性薬剤として使用することができる刺激薬アンタゴニストには、これに限定されないが、ベンゾジアゼピン、さらにはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び混合物が含まれる。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、剤形あたり活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、または約７％〜約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％（ｗ／ｗ）を含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、剤形あたり活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）約０．１％〜約８０％、約０．５％〜約３０％、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【０１６３】
遅延放出ゲル化剤組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の遅延放出ゲル化剤組成物は、ゲル化剤及び腸溶物質を含み得る。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物は、１つまたは複数の粒子の形態であってもよい。各遅延放出ゲル化剤粒子は、（ｉ）腸溶物質でコーティングされたゲル化剤、（ｉｉ）ゲル化剤でコーティングされ、かつ腸溶物質でオーバーコーティングされた不活性な核（例えば、ビーズ）、または（ｉｉｉ）腸溶マトリックス物質中に分散したゲル化剤を含み得る。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物に加えて、剤形は、剤形の即時放出特性に干渉しない量の、即時放出形態のゲル化剤を含み得る。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形で使用されるゲル化剤は、これに限定されないが、デンプン及びデンプン誘導体、セルロース誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラゲナン、ゴム（例えば、トラガカントゴム、ゴムアラビアゴム、ガーゴム、及びザンサンガム）、ペクチン、ゼラチン、カオリン、カルボマーなどのポリアルコールのアリルエーテルと架橋したアクリル酸の高分子量ポリマー（架橋ポリアクリル酸とも称される）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末、ラクトアルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、界面活性剤、混合界面活性剤／湿潤剤系、乳化剤、他のポリマー物質、及びその混合物から選択されるものが含まれ得る。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、ゲル化剤は、ポリエチレンオキシド、ザンサンガム、カルボマー、多糖、及びその混合物からなる群から選択され得る。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、ゲル化剤は、多糖などのポリマー（例えば、ゲル化ポリマー）、具体的には、ザンサンガムなどの微生物多糖であってもよい。ある特定の実施形態では、ゲル化剤は、ポリアクリル酸、具体的には、カルボマーホモポリマーなどの中性ｐＨ水溶液中の陰イオン性ポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、ゲル化剤は、ザンサンガム及びカルボマーホモポリマーであってもよい。
【０１６７】
ゲル化剤は、室温で水道水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌと混合された（破砕された、または完全なままの）剤形の粘度が、シリンジ中に吸引される、または非経口もしくは経鼻経路によって投与された場合に全身吸収される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の能力を妨げる、または低下させるような量で、即時放出固体経口剤形中に含まれ得る。ある特定の実施形態では、タンパリングされた剤形の粘度は、剤形を非経口または静脈内投与に不適切なものとし得る。
【０１６８】
一部の実施形態では、完全なままの固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度（例えば、回転粘度計から測定）は、約１０ｃＰ以上、約２５ｃＰ以上、約５０ｃＰ以上、約７５ｃＰ以上、約１００ｃＰ以上、約１２５ｃＰ以上〜約１５０ｃＰ以上、約１７５ｃＰ以上、約２００ｃＰ以上、約３００ｃＰ以上、約４００ｃＰ以上、約５００ｃＰ以上、約７５０ｃＰ以上、約１０００ｃＰ以上、約２０００ｃＰ以上、約３０００ｃＰ以上、約４０００ｃＰ以上、約５０００ｃＰ以上、約７５００ｃＰ以上、約１０，０００ｃＰ以上、約１５，０００ｃＰ以上、約２０，０００ｃＰ以上、約２５，０００ｃＰ以上、約５０，０００ｃＰ以上、約７５，０００ｃＰ以上、約１００，０００ｃＰ以上、約１２５，０００ｃＰ以上、または約１５０，０００ｃＰ以上である。
【０１６９】
一部の実施形態では、完全なままの固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度（例えば、回転粘度計から測定）は、約１０〜１５０，０００ｃＰ、約２５〜１０，０００ｃＰ、約２５〜１０００ｃＰ、約５０〜１０００ｃＰ、約７５〜１０００ｃＰ、約２５〜５００ｃＰ、約５０〜５００ｃＰ、約７５〜５００ｃＰ、約２５〜２００ｃＰ、約５０〜２００ｃＰ、または約７５〜２００ｃＰの範囲であり得る。
【０１７０】
一部の実施形態では、タンパリングされた固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で２分目に得られる溶液の粘度は、約１０ｃＰ以上、約２５ｃＰ以上、約５０ｃＰ以上、約７５ｃＰ以上、約１００ｃＰ以上、または約１２５ｃＰ以上約１５０ｃＰ以上、約１７５ｃＰ以上、約２００ｃＰ以上、約３００ｃＰ以上、約４００ｃＰ以上、約５００ｃＰ以上、約７５０ｃＰ以上、約１０００ｃＰ以上、約２０００ｃＰ以上、約３０００ｃＰ以上、約４０００ｃＰ以上、約５０００ｃＰ以上、約７５００ｃＰ以上、約１０，０００ｃＰ以上、約１５，０００ｃＰ以上、約２０，０００ｃＰ以上、約２５，０００ｃＰ以上、約５０，０００ｃＰ以上、約７５，０００ｃＰ以上、約１００，０００ｃＰ以上、約１２５，０００ｃＰ以上、または約１５０，０００ｃＰ以上である。一部の実施形態では、タンパリングされた固体経口剤形から室温で水約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で２分目に得られる溶液の粘度は、約１０〜１５０，０００ｃＰ、約２５〜１０，０００ｃＰ、約２５〜１０００ｃＰ、約５０〜１０００ｃＰ、約７５〜１０００ｃＰ、約２５〜５００ｃＰ、約５０〜５００ｃＰ、約７５〜５００ｃＰ、約２５〜２００ｃＰ、約５０〜２００ｃＰ、または約７５〜２００ｃＰの範囲であり得る。
【０１７１】
一部の実施形態では、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、約１０ｃＰ未満、約５ｃＰ未満、または約２ｃＰ未満である。
【０１７２】
一部の実施形態では、タンパリングされた固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度は、５０ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、約１０ｃＰ未満、約５ｃＰ未満、または約２ｃＰ未満である。
【０１７３】
一部の実施形態では、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度は、タンパリングされた固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度の約３０％、約２０％、約１０％、または約５％以内である。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、本発明の即時放出剤形中に含有されるゲル化剤の重量は、活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の重量以下である。他の実施形態では、本発明の即時放出剤形中に含有されるゲル化剤の重量は、活性薬剤の重量未満である。さらなる実施形態では、本発明の即時放出剤形中に含有されるゲル化剤の重量は、活性薬剤の重量を上回る。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、本発明の即時放出剤形は、約１：４０〜約４０：ｌ；約１：３５〜約３５：ｌ；約１：３０〜約３０：ｌ；約１：２５〜約２５：ｌ；約１：２０〜約２０：ｌ；約１：１５〜約１５：ｌ；約１：１０〜約１０：ｌ；約１：８〜約８：１；約１：５〜約５：１；約１：３〜約３：１；約１：１．５〜約１．５：１；約１：１．２５〜約１．２５：１；１：１〜約４０：１；約１：１〜約３５：１；約１：１〜約３０：１；約１：１〜約２５：１；約１：１〜約２０：１；約１：１〜約１５：１；約１：１〜約１０：１；約１：１〜約８：１；約１：１〜約５：１；約１：１〜約３：１；約１：１〜約１．５：１；約１：１〜約１．２５：１；１：４０〜約１：１；約１：３５〜約１：１；約１：３０〜約１：１；約１：２５〜約１：１；約１：２０〜約１：１；約１：１５〜約１：１；約１：１０〜約１：１；約１：８〜約１：１；約１：５〜約１：１；約１：３〜約１：ｌ；約１：１．５〜約１：ｌ；または約１：１．２５〜約１：１の活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）とゲル化剤との重量比を含む。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、剤形の重量に対してゲル化剤約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、または約７％〜約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％（ｗ／ｗ）を含み得る。ある特定の実施形態では、剤形は、剤形の全重量に対してゲル化剤約０．１％〜約６０％、約０．５％〜約２０％、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含有し得る。
【０１７７】
一部の実施形態によれば、遅延放出ゲル化剤組成物は、ローター成層及び腸溶コーティングされたペレット、トップスプレーされた顆粒、ローラー圧縮ペレット、ボトムスプレーされた顆粒（例えば、ウルスターコーティングされた顆粒）、またはそれらの組み合わせのうちの１種または複数を含み得る。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含む場合、即時放出固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約９０％〜約１００％、約９５％〜約１００％、または約９９％〜約１００％が１００メッシュスクリーン、２００メッシュスクリーン、及びパンの１つまたは複数中に保持され得る。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含む場合、即時放出固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約２０％〜約５０％、約３０％〜約４５％、または約４０％が１００メッシュスクリーン中に保持され得る。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含む場合、即時放出固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約２０％〜約５０％、約３０％〜約４５％、または約４０％が２００メッシュスクリーン中に保持され得る。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物がトップスプレー顆粒を含む場合、即時放出固体経口剤形に組み込まれるトップスプレー顆粒の約１０％〜約３０％、約１５％〜約２５％、または約２０％が２００メッシュスクリーンを通過し得る。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物がローラー圧縮ペレットを含む場合、ペレットは、約０．４ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌの範囲のかさ密度、または約０．５５ｇ／ｍｌ〜約０．６５ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有し得る。本明細書で使用する場合の「タップ密度」という用語は、粉末サンプルを含有する容器を機械的にタッピングした後に達成される、上昇したかさ密度を指す。
【０１８０】
腸溶物質
ある特定の実施形態では、腸溶物質が、１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子中のゲル化剤（複数可）をオーバーコーティングしていてもよい。他の実施形態では、腸溶物質は、遅延放出ゲル化剤組成物が分散していてもよいマトリックス物質（単位または多粒子）の一部であってもよい。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、腸溶物質は、（ｉ）約５．５超のｐＨで溶解し得る、（ｉｉ）約５．５未満のｐＨで溶解し得ない、または（ｉｉｉ）５．５以上のｐＨでは溶解し得るが、５．５未満のｐＨでは溶解し得ない。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、ゲル化剤をコーティングするために使用される腸溶物質は、セルロース系物質、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー及びその混合物からなる群から選択され得る。
【０１８３】
ある特定の実施形態によれば、腸溶物質は、メタクリル酸／メタクリル酸メチル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、及びその混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、腸溶物質は、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーであってもよい。
【０１８４】
ある特定の実施形態によれば、剤形は、剤形の重量に対して腸溶物質約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％〜約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％（ｗ／ｗ）を含み得る。ある特定の実施形態では、剤形は、剤形の全重量に対して腸溶物質約０．１％〜約５０％、約ｌ％〜約２０％、または約２％〜約１５％（ｗ／ｗ）を含有し得る。
【０１８５】
固体経口剤形が１つまたは複数の粒子の形態の遅延放出ゲル化剤組成物を含むある特定の実施形態によれば、各遅延放出ゲル化剤粒子は、各遅延放出ゲル化剤粒子の重量に対して腸溶物質約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％〜約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１  ％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％（ｗ／ｗ）を含み得る。ある特定の実施形態では、剤形は、各遅延放出ゲル化剤粒子の重量に対して腸溶物質約１０％〜約３０％、または約１２％〜約２５％（ｗ／ｗ）を含有し得る。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物は、ローター成層及び腸溶コーティングされたペレットを含み、ペレットは、遅延放出ゲル化剤組成物の全重量に対して腸溶物質約５％〜約３５％、約５％〜約１５％、約１５％〜約２５％、約２５％〜約３５％、約１０％、または約３０％（ｗ／ｗ）を含む。
【０１８７】
ある特定の実施形態によれば、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形は、約１：４０〜約４０：１、約１：３０〜約３０：１、約１：２０〜約２０：１、約１：１５〜約１５：１、約１：１０〜約１０：１、約１：８〜約８：１、約１：５〜約５：１、約１：３〜約３：１、約１：１．５〜約１．５：１、約１：１〜約４０：１、約１：１〜約３０：１、約１：１〜約２０：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約１．５：１、約１：４０〜約１：１、約１：３０〜約１：１、約１：２０〜約１：１、約１：１５〜約１：１、約１：８〜約１：１、約１：５〜約１：１、約１：３〜約１：１、または約１：１．５〜約１：１のゲル化剤と腸溶物質との重量比を有し得る。
【０１８８】
嫌悪剤
本開示による即時放出固体経口剤形は、その中に含有される活性薬剤の不正使用をさらに抑止するために１種または複数の嫌悪剤を含み得る。そのような嫌悪剤は、催吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激剤、及びその混合物からなる群から選択され得る。嫌悪剤を、活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）及び遅延放出ゲル化剤組成物を含むマトリックス中に、またはカプセル内に別に加えられる粒子中に、または追加の製錠添加剤として組み込むことができる。
【０１８９】
例示的な催吐剤には、これに限定されないが、メチルセフェリン、セフェリン、塩酸エメチン、サイコトリン、Ｏ−メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、トコン酸及びその混合物が含まれる。
【０１９０】
例示的なアンタゴニストには、これに限定されないが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのプロドラッグ、及びその混合物が含まれる。
【０１９１】
例示的な苦味剤には、これに限定されないが、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム及びその混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、苦味剤は、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール及びその混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、果実抽出物は、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツを含む果実、及びその混合物に由来し得る。
【０１９２】
例示的な刺激剤には、これに限定されないが、界面活性剤、カプサイシンまたはカプサイシン類似体及びその混合物が含まれる。カプサイシン類似体は、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアヤシルアミド、イソブチルアミド、グアヤシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、及びその混合物からなる群から選択され得る。
【０１９３】
例示的な界面活性剤には、これに限定されないが、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその組み合わせが含まれる。ある特定の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムであってよい。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、刺激剤は、剤形中に、例えば、剤形の重量に対して刺激剤約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％〜約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。ある特定の実施形態では、剤形は、剤形の全重量に対して刺激剤約０．１％〜約３０％、約０．５％〜約２０％、または約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）を含有し得る。
【０１９５】
添加剤
本開示による即時放出固体経口剤形は、１種または複数の薬学的に許容される担体及び添加剤を含み得る。可能な薬学的に許容される担体及び添加剤の例は、参照によって本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００９  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）に記載されている。適切な担体及び添加剤には、これらに限定されないが、可塑剤、着色剤、滑沢剤、増量剤、熱滑沢剤、抗酸化剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、流動化促進剤、抗付着剤、甘味剤、キレート化剤、香味剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ろう、親油性物質、吸収促進剤、防腐剤、吸収剤、架橋剤、生体用粘着ポリマー、細孔形成剤、浸透圧調節剤、ポリカルボン酸またはその組み合わせが含まれる。
【０１９６】
ある特定の実施形態によれば、剤形は、可塑剤を含み得る。同じ条件下で測定した場合に、可塑剤は疎水性物質と相互作用して、可塑剤を含まない混合物と比較すると、より低い粘度の混合物をもたらし得る。適切な可塑剤には、これに限定されないが、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、低有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコール及びグリセリンが含まれる。そのような可塑剤には、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール及び他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリル、及びその混合物も含まれ得る。ある特定の実施形態では、可塑剤は、約５％以下、または約４％以下、または約２％以下、または０％（すなわち、可塑剤非含有）の量であり得る。例示的な可塑剤は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手されるＰｌａｓａＡＣＲＹＬ（登録商標）ＨＴＰ２０などのモノステアリン酸グリセリンベースの可塑剤であり得る。
【０１９７】
ある特定の実施形態によれば、剤形は、流動化促進剤を含み得る。流動化促進剤は、錠剤成分または顆粒などの圧縮可能な粉末の流動特性を改善する添加剤である。ある特定の実施形態では、流動化促進剤は二酸化ケイ素である。２種の例示的な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））及びＱｕｓｏ（Ｐｈｉｌａ  Ｑｕａｒｔｚとしても公知）である。使用することができる流動化促進剤の量は、約０．１重量％〜約５重量％の範囲である。
【０１９８】
本開示による剤形において有用な適切な希釈剤には、これに限定されないが、ラクトースＵＳＰ、ラクトースＵＳＰ（無水）、ラクトースＵＳＰ（噴霧乾燥）、デンプンＵＳＰ、直接圧縮可能なデンプン、マンニトールＵＳＰ、ソルビトール、デキストロース一水和物、微結晶性セルロースＮＦ、第二リン酸カルシウム二水和物ＮＦ、スクロースベースの希釈剤、精製糖、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物ＮＦ、乳酸カルシウム三水和物顆粒ＮＦ、デキストレートＮＦ（例えば、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストロース（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標））、イノシトール、Ｍａｌｔｒｏｎｓ（商標）及びＭｏｒ−Ｒｅｘ（商標）などの加水分解穀類固体、アミロース、粉末化セルロース（例えば、Ｅｌｃｅｍａ（商標））、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形は、製剤の全重量の約０．１％〜約９９％、または約１０％〜約８０％、または約１５％〜約７０％の範囲の希釈剤を含み得る。
【０１９９】
適切な滑沢剤には、これに限定されないが、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム及びナトリウム）、ステアリン酸、水素化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））、タルク、蜜蝋及びカルナウバろうなどのろう、シリカ、フュームシリカ、コロイドシリカ、ステアリン酸カルシウム、長鎖脂肪族アルコール、ホウ酸、安息香酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００及びＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、鉱油、パラフィン、微結晶性セルロース、グリセリン、プロピレングリコール及びその組み合わせが含まれる。ある特定の実施形態では、剤形は、１種または複数の滑沢剤を剤形の全重量の約０．１％〜約１５％、または約０．２５％〜約１０％、または約１％〜約８％の量で含み得る。ステアリン酸マグネシウムが、剤形のある特定の実施形態で使用するための好ましい滑沢剤である。
【０２００】
適切な抗付着剤には、これに限定されないが、タルク、トウモロコシデンプン、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標））、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸金属が含まれる。ある特定の実施態様では、剤形は、抗付着剤を剤形の全重量の約０．１％〜約１５％、または約０．２５％〜約１０％、または約１％〜約８％の量で含み得る。
【０２０１】
他の添加剤（着色剤、香味剤及び甘味剤など）を、それらが剤形の安定性に有害な作用をほとんど付与しない、または付与しない場合に、剤形の実施形態で使用することができる。
【０２０２】
乱用抑止
抽出
本明細書に記載の即時放出固体経口剤形のある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒（水道水など）５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。ある特定の実施形態では、溶解は、約１〜約６０分、例えば、約５分、約１０分、約１５分、約３０分または約４５分の時間にわたり得る。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒（水道水など）１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒（水道水など）５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、完全なままの固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒（水道水など）１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒（水道水など）１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌しながら溶媒（水道水など）５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒（水道水など）１０ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、剤形からの活性薬剤の回収率は、破砕された固体経口剤形を室温で撹拌せずに溶媒（水道水など）５ｍｌで溶解させ、かつ得られた溶液を１８、２２、２５、または２７ゲージの注射針で吸引することによる注射針通過試験に基づき、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満であり得る。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、完全なままの固体経口剤形から室温で水約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度と、完全なままの固体経口剤形から室温で０．１Ｎ  ＨＣｌ約５ｍｌ中で５分目に得られる溶液の粘度との比は、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約２５：１以上、または約３０：１以上である。
【０２１１】
崩壊
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の完全なままの即時放出固体経口剤形は、水中で約１０秒、２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、または１分から約２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、または３０分までの範囲の崩壊時間を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の完全なままの即時放出固体経口剤形は、水中で約１０秒から約３０分まで、約１分から約１０分まで、または約１０秒から約２分までの範囲の崩壊時間を有する。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の完全なままの即時放出固体経口剤形は、人工胃液（ＳＧＦ）中で約１０秒、２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、または１分から約２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、または３０分までの範囲の崩壊時間を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の完全なままの即時放出固体経口剤形は、ＳＧＦ中で約１０秒から約３０分まで、約１分から約１０分まで、または約１０秒から約２分までの範囲の崩壊時間を有する。
【０２１３】
方法
処置方法
本明細書に記載の剤形によって処置され得る状態または病態には、これに限定されないが、オピオイド受容体活性化によって阻害される、縮小される、または緩和される状態または症状が含まれる。これは、神経系、血管系、胃腸系、肺系及び心臓のうちの１つまたは複数と関連する状態または症状に関する。そのような状態の例は、疼痛、肺浮腫、咳及び下痢である。
【０２１４】
本開示の様々な実施形態によれば、本明細書に記載のとおりの剤形、例えば、即時放出固体経口剤形を、それを必要とする患者に投与することによって、疼痛を処置する、または予防する方法も提供する。実施形態では、本明細書に記載の剤形は、急性または慢性疼痛を処置する、または予防するために使用することができる。例えば、剤形は、これに限定されないが、癌性疼痛、中枢性疼痛、分娩陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓疼痛、疝痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、及び集中治療に関連する疼痛を含む疼痛を処置する、または予防するために使用することができる。
【０２１５】
本明細書に記載の剤形を、対象において、炎症と、または炎症性疾患と関連する疼痛を処置する、または予防するために使用することもできる。処置される、または予防される疼痛は、体組織の炎症が存在する場合に起こり得る、かつ局所炎症応答及び／または全身炎症であり得る炎症性疾患と関連する炎症と関連し得る。例えば、剤形を、これに限定されないが、臓器移植拒絶を含む炎症性疾患；これに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含む臓器移植から生じる再酸素化損傷（Ｇｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｈｙｐｏｘｉａ−ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ  （ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｉｎ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｈｅａｒｔｓ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ３１：２９７  ３０３  （１９９９）を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症及び骨吸収の増加と関連する骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；これに限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜障害、腎障害（ミクロアルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎障害など）、多発性神経炎、単神経障害、自立性神経障害、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節疾患、及び皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含む糖尿病合併症；免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム硬化症などの心臓の炎症性疾患；さらに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、及びがんを含む、重大な炎症性成分を有し得る様々な他の疾患と関連する疼痛を処置する、または予防するために使用することができる。本明細書に記載の剤形はまた、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または炎症誘発性サイトカインに反応したがん化学療法によって誘発されるショック、例えば、催炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される、身体の全身性の炎症であり得る炎症性疾患と関連する疼痛を処置する、または予防するために使用することができる。そのようなショックは、例えば、がんの処置として投与される化学療法薬によって誘発され得る。
【０２１６】
調製方法
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の即時放出固体経口剤形を調製する方法を対象とする。活性薬剤組成物及び／または遅延放出ゲル化剤組成物でコーティングされたスフェロイドまたはビーズを、例えば、ローター成層によって、トップスプレーによって、ローラー圧縮によって、ボトムスプレー（例えば、ウルスターコーティング）によって、またはこれらの方法の任意の想像可能な組み合わせによって調製することができる。ある特定の実施形態では、活性薬剤組成物及び／または遅延放出ゲル化剤組成物でコーティングされたスフェロイドまたはビーズを、ローラー圧縮し、続いて、粉砕し、かつ篩い掛けすることによって調製することができる。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、本発明による即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、（ｉ）遅延放出ゲル化剤組成物を調製すること；（ｉｉ）遅延放出ゲル化剤組成物を活性薬剤組成物とブレンドすること；及び（ｉｉｉ）ブレンドを錠剤に圧縮することを含む。ある特定の実施形態では、遅延放出ゲル化剤組成物の調製は、ゲル化剤を腸溶コーティングすることを含み得る。
【０２１８】
例えば、図１は、ローター成層方法によって即時放出固体経口剤形を製造するための非限定的なプロセスフローダイアグラムを示している。ブロック１０２及び１０４では、不活性なビーズまたは核（例えば、微結晶性セルローススフェア、ＭＣＣ）を、ゲル化剤（例えば、水中のカルボポール９７１及びザンサンガム）でコーティングする。ブロック１０６では、腸溶物質（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）及び可塑剤（例えば、ＰｌａｓａＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０）を含むコーティング分散液を混合し、＃３０メッシュスクリーンで篩に掛ける。ブロック１０８では、ブロック１０６からのコーティング分散液を、ブロック１０４からのコーティングされたゲル化剤上にローター成層して、ローター成層及び腸溶コーティングされた遅延放出ゲル化剤組成物を形成する。ブロック１１０から１２６は、様々な構成成分（ブロック１１２でナルトレキソンＨＣｌ、ＭＣＣ、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロース、ブロック１１６でローター成層及び腸溶コーティングされた遅延放出ゲル化剤組成物、ブロック１２０でコロイド状二酸化ケイ素、ならびにブロック１２４でステアリン酸マグネシウム）をブレンドし、最後にブロック１２６で、ブロック１２４からのブレンドを圧縮して圧縮錠剤を形成することによって、圧縮ナルトレキソン錠剤を調製することを示している。ブロック１２６の圧縮錠剤が、下の実施例に記載のとおりの溶解及び注射針通過試験を受け得る。
【０２１９】
本発明による即時放出固体経口剤形を調製するための非限定的なプロセスの別の例が図２に例示されている。図２は、トップスプレー造粒方法によって即時放出固体経口剤形を製造するためのプロセスフローダイアグラムを示している。ブロック２０２から２０８では、不活性なビーズまたは核（例えば、微結晶性セルロース）、ゲル化剤（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７１及びザンサンガム）、水中の腸溶分散液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）及び水中の可塑剤分散液（例えば、ＰｌａｓａＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０）を、Ｖｅｃｔｏｒ流動床プロセッサー内でトップスプレー造粒に掛ける。ブロック２１０から２２２は、様々な構成成分（ブロック２１２でナルトレキソンＨＣｌ、ＭＣＣ、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロース、及びトップスプレー遅延放出ゲル化剤顆粒、ブロック２１６でコロイド状二酸化ケイ素、及びブロック２２０でステアリン酸マグネシウム）をブレンドし、最後に、ブロック２２２でブロック２２０からのブレンドを圧縮して圧縮錠剤を形成することによる、圧縮ナルトレキソン錠剤の調製を記載している。ブロック２２２の圧縮錠剤が、下の実施例に記載のとおりのブロック２２４による溶解及び注射針通過試験を受け得る。
【０２２０】
本発明による即時放出固体経口剤形を調製するための非限定的なプロセスの別の例が図３Ａ〜３Ｂに図示されている。図３Ａ〜３Ｂは、ローラー圧縮／粉砕／篩い掛け及びボトムスプレー（ウルスターコーティング）方法によって即時放出固体経口剤形を製造するためのプロセスフローダイアグラムを示している。ブロック３０２〜３１４では、不活性なビーズまたは核（例えば、微結晶性セルローススフェア、ＭＣＣ）、ゲル化剤（例えば、カルボポール９７１及びザンサンガム）、ステアリン酸マグネシウム、水中の腸溶分散液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）及び水中の可塑剤分散液（例えば、ＰｌａｓａＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０）をローラー圧縮、粉砕、篩い掛け、及びボトムスプレーコーティングに掛ける。ブロック３１６〜３３２は、様々な構成成分（ブロック３１８でナルトレキソンＨＣｌ、ＭＣＣ、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロース、ブロック３２２でボトムスプレー及びローラー圧縮された遅延放出ゲル化剤顆粒、ブロック３２６でコロイド状二酸化ケイ素、及びブロック３３０でステアリン酸マグネシウム）をブレンドし、最後にブロック３３２でブロック３３０からのブレンドを圧縮して圧縮錠剤を形成することによる、圧縮ナルトレキソン錠剤の調製を記載している。ブロック３３２の圧縮錠剤が、下の実施例に記載のとおりのブロック３３４による溶解及び注射針通過試験を受け得る。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、（ｉ）１つまたは複数の粒子を調製すること；（ｉｉ）１つまたは複数の粒子をオピオイド鎮痛薬組成物でコーティングすること；及び（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物でコーティングされた１つまたは複数の粒子を、遅延放出ゲル化剤組成物とブレンドすることを含み得、その際、固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。プロセスは、（ｉｖ）ブレンドを錠剤に圧縮することをさらに含み得る。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子を調製すること；及び（ｉｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をオピオイド鎮痛薬組成物でコーティングすることを含み得、その際、固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物を含み、かつ固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。プロセスは、（ｉｉｉ）１つまたは複数のコーティングされた粒子を錠剤に圧縮することをさらに含み得る。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、即時放出固体経口剤形を調製するためのプロセスは、（ｉ）１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子を調製すること；及び（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬組成物及び１つまたは複数の遅延放出ゲル化剤粒子をマトリックス中に分散させることを含み得、その際、固体経口剤形は、即時放出オピオイド鎮痛薬組成物を含み、固体経口剤形は、持続放出オピオイド鎮痛薬組成物を含まない、または実質的に含まない。
【実施例】
【０２２４】
次の実施例は、本発明の理解を助けるために記載され、むろん、本明細書において記載され、かつ特許請求される本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者の視野の範囲内であろう現在既知か、もしくは今後開発されるすべての均等物の置換を含む本発明のそのような変形、及び配合の変化または実験設計の些細な変化は、本明細書に援用される本発明の範囲内に該当すると判断されるべきである。
【０２２５】
実施例１：ローター成層プロセスによって調製される腸溶コーティングされたペレット
この実施例では、ゲル化剤をローター成層によって微結晶性セルロース（ＭＣＣ）スフェア上に成層した。続いて、腸溶コーティングをペレット上に成層した。
表１：ローター成層されたペレット
【表１】
2020536056.tif 000003
＊  塗料ビークルとして使用、プロセス中に蒸発。
＃  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５は、３０％ｗ／ｗ分散液であり、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０は、２０％ｗ／ｗ分散液である。Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）−微結晶性セルローススフェア
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ−カルボキシポリメチレンまたはカルボマー
Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標）７５−ザンサンガム
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−５５−メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）
ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０−粘着防止剤、可塑剤、及び安定剤を含有する水性分散液
【０２２６】
ゲル化剤の成層手順
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＸａｎｔｕｒａｌ（登録商標）７５（ザンサンガム）を一緒に＃３０メッシュスクリーンで篩い掛けし、ポリバッグ内で５分間にわたって混合して粉末ブレンドを形成した。Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）スフェアをＶＦＣ流動床装置のローターインサートに装入した。カルボポール及びザンサンガム粉末ブレンドを、Ｋ−Ｔｒｏｎ粉末供給装置を使用してローターに供給した。粉末ブレンドの全量をＭＣＣスフェア上に成層して粉末成層ペレットを形成した。粉末成層ペレットをローター内で３０分間にわたって乾燥させた。粉末成層のためのプロセスパラメーターを下の表２に開示する。
表２：ゲル化剤を粉末成層するためのプロセスパラメーター
【表２】
2020536056.tif 000004
腸溶コーティングの成層手順
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の水性分散液を、プロペラ型撹拌機を用いて撹拌しながら精製水及びＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５に添加することによって調製した。分散液を少なくとも１０分間にわたって混合した。乾燥粉末成層ペレットをロータープロセスで腸溶コーティング分散液でコーティングして、コーティングされたペレットを形成した。コーティングされたペレットを２０分間にわたって乾燥させて、ローター成層されたペレットを形成した。腸溶コーティング成層のためのプロセスパラメーターを下の表３に開示する。
表３：腸溶コーティングを成層するためのプロセスパラメーター
【表３】
2020536056.tif 000005
【０２２７】
腸溶コーティングされたペレットのサンプルを目標腸溶コーティング重量増加の１０％、１５％、２０％及び３０％で取り出した。
【０２２８】
実施例２：実施例１のローター成層ペレットを含むナルトレキソン錠剤
下の表４及び図１にまとめられているとおりに、ナルトレキソン錠剤を２つのロットで、実施例１からのローター成層ペレット（Ｌｏｔ２４２８−０５３Ａ及びＬｏｔ２４２８−０５３Ｂ）を使用して作製した。Ｌｏｔ２４２８−０５３Ａは、高い含有率のゲル化剤（カルボポール３０ｍｇ、ザンサンガム９ｍｇ）及び１０％腸溶コーティングを有した。Ｌｏｔ２４２８−０５３Ｂは、低い含有率のゲル化剤（カルボポール２５ｍｇ、ザンサンガム７．５ｍｇ）及び３０％腸溶コーティングを有した。腸溶コーティングパーセントを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−３０Ｄ−５５及びＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０を、ＭＣＣスフェア、カルボポール、及びザンサンガムを含むゲル化剤組成物に添加することから得られた重量増加に基づき計算した。
表４：ローター成層ペレットを含有するナルトレキソン錠剤の配合
【表４】
2020536056.tif 000006
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２−微結晶性セルロース
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）−クロスカルメロースナトリウム
Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）−コロイド状二酸化ケイ素
手順：
１）＃３０メッシュスクリーンで篩に掛け、５分間にわたって、ナルトレキソンＨＣｌ、微結晶性セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））をブレンドする。
２）実施例１からのローター成層ペレットをステップ１からのブレンドに添加し、１０分間にわたってブレンドする。
３）コロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュスクリーンで篩に掛け、次いで、ステップ２からのブレンドに添加し、５分間にわたってブレンドする。
４）ステアリン酸マグネシウムを＃２０メッシュスクリーンで篩に掛け、次いで、ステップ３からのブレンドに添加し、２分間にわたってブレンドする。
５）圧縮：ステップ４からの混合物を錠剤プレスによって、表５のパラメーターに従って圧縮する。
表５：圧縮プロセスパラメーター
【表５】
2020536056.tif 000007
【０２２９】
実施例３：トップスプレー流動床造粒プロセスによって調製される腸溶コーティングされた顆粒
この実施例では、ゲル化剤の腸溶顆粒をトップスプレー造粒によって調製した。
表６：ゲル化剤のトップスプレー腸溶顆粒
【表６】
2020536056.tif 000008
＊  造粒剤として使用、プロセス中に蒸発。
＃  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は３０％ｗ／ｗ分散液であり、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０は２０％ｗ／ｗ分散液である。
【０２３０】
微結晶性セルロースＰＨ１０１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＸａｎｔｕｒａｌ（登録商標）７５（ザンサンガム）を一緒に＃３０メッシュスクリーンで篩に掛け、収集し、流動床造粒機ボウルに装填した。精製水及びＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０を、プロペラ型撹拌機で撹拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５に添加して分散液を形成した。分散液を少なくとも１０分間にわたって混合した。分散液を＃３０メッシュスクリーンで篩に掛け、下の表７にまとめたプロセスパラメーターに従ってトップスプレーガンアセンブリを使用して、物質床上にスプレーした。
表７：トップスプレー造粒プロセスパラメーター
【表７】
2020536056.tif 000009
得られた腸溶顆粒を＃６０、＃８０、＃１００、及び＃２００メッシュスクリーンで篩に掛けた。プロセス中に多少の凝集物が形成し、それらを除去した。＃６０及び＃８０メッシュスクリーン上に保持された顆粒も除去した。＃１００メッシュ、＃２００メッシュ及びパンの保持分の合成顆粒を使用して、錠剤を作製した。様々なメッシュスクリーンで篩に掛けた後に保持された顆粒のパーセンテージを下の表８にまとめる。
表８：粒径分析
【表８】
2020536056.tif 000010
【０２３１】
実施例４：実施例３のトップスプレーされた顆粒を含むナルトレキソン錠剤
下の表９及び図２にまとめたとおり、ナルトレキソン錠剤を、実施例３からのトップスプレーされた顆粒を使用して２つのロット（Ｌｏｔ２４２８−０４８Ａ及びＬｏｔ２４２８−０４８Ｂ）で作製した。Ｌｏｔ２４２８−０４８Ａは、より高い含有率のゲル化剤（カルボポール３０ｍｇ、ザンサンガム９ｍｇ）を有した。Ｌｏｔ２４２８−０４８Ｂは、より低い含有率のゲル化剤（カルボポール２５ｍｇ、ザンサンガム７．５ｍｇ）を有した。
表９：トップスプレーされた顆粒を含有するナルトレキソン錠剤での配合
【表９】
2020536056.tif 000011
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０１−微結晶性セルロース
手順：
１）ナルトレキソンＨＣｌ、微結晶性セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））及び実施例３からのトップスプレーされた顆粒を＃３０メッシュスクリーンで篩に掛け、１０分間にわたってブレンドする。
２）コロイド状二酸化ケイ素を＃３０メッシュスクリーンで篩に掛け、次いで、ステップ１からのブレンドに添加し、５分間にわたってブレンドする。
３）ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュスクリーンで篩に掛け、ステップ２からのブレンドに添加し、５分間にわたってブレンドする。
４）圧縮：ステップ３からの混合物を錠剤プレスによって、表１０のパラメーターに従って圧縮する。
表１０：圧縮プロセスパラメーター
【表１０】
2020536056.tif 000012
【０２３２】
実施例５：ローラー圧縮によって調製される粒子
実施例５から６では、ゲル化剤粒子をローラー圧縮、続く、ウルスターコーティング（すなわち、ボトムスプレー流動床コーティング）によって調製した。
表１１：ローラー圧縮配合
【表１１】
2020536056.tif 000013
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＤＧ−微結晶性セルロース
手順：
１）Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＤＧ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＸａｎｔｕｒａｌ（登録商標）７５を＃３０メッシュスクリーンで篩に掛け、タービュラブレンダーを使用して１０分間にわたってブレンドする。
２）ステアリン酸マグネシウムを＃２０メッシュスクリーンで篩に掛け、ステップ１からのブレンドに添加し、次いで、２分間にわたってブレンドする。
３）表１２にまとめられているローラー圧縮パラメーターに従って、ステップ２からのブレンドをローラー圧縮のために使用する。
表１２：ローラー圧縮パラメーター
【表１２】
2020536056.tif 000014
【０２３３】
得られた粒子を分析し、それらの粒径分布、かさ密度、及びタップ密度を下の表１３にまとめる。
表１３：粒径分布、バルク及びタップ密度
【表１３】
2020536056.tif 000015
【０２３４】
ローラー圧縮試験から、ローラー速度及びオーガー速度が顆粒の粒径及び密度に対してより高い影響を有することが見い出された。下の実施例６に記載されているとおり、試験６からの顆粒をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液でコーティングした。
【０２３５】
実施例６：ローラー圧縮された顆粒の流動床コーティング（ボトムスプレー）
この実施例では、下にまとめられているとおり、実施例５からのローラー圧縮粒子をウルスターコーティングに掛けた。
表１４：ウルスターコーティング配合物
【表１４】
2020536056.tif 000016
＊  コーティングビークルとして使用、プロセス中に蒸発。
＃  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は３０％ｗ／ｗ分散液、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０は２０％ｗ／ｗ分散液である。
手順：
１）＃３０及び＃４０メッシュスクリーンで、試験６（実施例５）からの顆粒を篩に掛ける。
２）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５で腸溶コーティングするために、＃４０メッシュスクリーンで保持された画分を分別する。
３）プロペラ撹拌機を使用して少なくとも１０分間にわたって撹拌しながら精製水及びＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５に添加することによって、コーティング分散液を調製する。
４）分散液を＃３０メッシュスクリーンに通過させる。
５）下の表１５にまとめられているＷｕｒｓｔｅｒコーティングパラメーターに従って、Ｍｉｎｉ  ＶＦＣ中のボトムスプレーウルスターインサートを使用して、分散液をステップ１からの顆粒上にスプレーする。
表１５：ウルスターコーティングパラメーター
【表１５】
2020536056.tif 000017
【０２３６】
コーティングされた顆粒を＃２０メッシュ、＃３０メッシュ及び＃４０メッシュスクリーンで篩に掛けた。＃２０メッシュ上の部分は凝集物であり、廃棄した。＃３０及び＃４０メッシュスクリーン上に保持された部分を合わせ、実施例７の錠剤を作製するために使用した。
【０２３７】
実施例７：実施例６のローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含むナルトレキソン錠剤
下の表１６及び図３Ａ〜３Ｂにまとめられているとおり、ナルトレキソン錠剤を、実施例６からのローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を使用して２つのロット（Ｌｏｔ２４２８−０６９Ａ及びＬｏｔ２４２８−０６９Ｂ）で作製した。Ｌｏｔ２４２８−０６９Ａは、高い含有率のゲル化剤（カルボポール３０ｍｇ、ザンサンガム９ｍｇ）を有した。Ｌｏｔ２４２８−０６９Ｂは、低い含有率のゲル化剤（カルボポール２０ｍｇ、ザンサンガム６ｍｇ）を有した。
表１６：ローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒を含有するナルトレキソン錠剤での配合
【表１６】
2020536056.tif 000018
手順：
１）ナルトレキソンＨＣｌ、微結晶性セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０２、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））を＃３０メッシュスクリーンで篩に掛け、かつ５分間にわたってブレンドする。
２）実施例６のローラー圧縮及びボトムスプレーされた顆粒をステップ１の混合物に添加し、かつ９分間にわたってブレンドする。
３）コロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュスクリーンに掛け、かつステップ２からのブレンドに添加し、２分間にわたってブレンドする。
４）ステアリン酸マグネシウムを＃２０メッシュスクリーンで篩に掛け、かつステップ３からのブレンドに添加し、かつ２分間にわたってブレンドする。
５）圧縮：表１７のパラメーターに従って、ステップ４からの混合物を錠剤プレスで圧縮する。
表１７：圧縮パラメーター
【表１７】
2020536056.tif 000019
【０２３８】
実施例２、４及び７の錠剤を溶解試験及び注射針通過試験に掛けた。試験手順及び結果を実施例８及び９ならびに対応する図にまとめる。
【０２３９】
実施例８：注射針通過試験
実施例２、４及び７の錠剤を、室温で水道水５ｍｌ及び１０ｍｌを使用する溶解後、５分間にわたる注射針通過性について試験した。錠剤を完全なままの、及び破砕された形態で試験した。吸引体積（５分にわたる）を記録し、かつナルトレキソンＨＣｌ含有率についてアッセイした。データを表１８〜２３及び図４〜７にまとめる。
表１８：室温で水道水中に錠剤を溶解させた後に吸引された体積（ｍｌ）（５分目の完全なままの錠剤−図４）
【表１８】
2020536056.tif 000020
【０２４０】
表１８のデータは図４に示されている。実施例４のトップスプレー流動床顆粒を用いると、室温で撹拌しながら、かつ撹拌せずに様々な体積の水道水（５ｍｌ及び１０ｍｌ）中に完全なままのナルトレキソンＨＣｌ錠剤を溶解させた後に、１．３ｍｌ未満が吸引された。
【０２４１】
実施例２のローター成層ペレットでは、室温で撹拌しながら、かつ撹拌せずに様々な体積の水道水（５ｍｌ及び１０ｍｌ）中で完全なままのナルトレキソンＨＣｌ錠剤を溶解させた後に吸引された体積は、高いゲル化剤含有率を有するペレットの方で、より低かった。このことは、低いゲル化剤含有率及び高い腸溶コーティング含有率を有するペレットと比較して、高いゲル化剤含有率及び低い腸溶コーティング含有率を有するペレットでの水中でのより高いゲル化を示唆している。高いゲル化剤含有率を有する錠剤で吸引された最大体積は６ｍｌであったが、低いゲル化剤含有率を有する錠剤では６．９ｍｌであった。
【０２４２】
実施例７のローラー圧縮及びボトムスプレーペレットでは、室温で撹拌しながら、かつ撹拌せずに様々な体積の水道水（５ｍｌ及び１０ｍｌ）中で完全なままのナルトレキソンＨＣｌ錠剤を溶解させた後に吸引された体積は、高いゲル化剤含有率を有するペレットのほうが低かった。高いゲル化剤含有率を有する錠剤で吸引された最大体積は６．７ｍｌであり、低いゲル化剤含有率を有する錠剤では、７．３ｍｌであった。
【０２４３】
Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）（オキシコドンＨＣｌ錠剤）を比較物として使用した。室温で水道水で完全なままのＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅを溶解させた後に吸引された最大体積は９．９ｍｌであった。室温で撹拌しながら、かつ撹拌せずに様々な体積の水道水（５ｍｌ及び１０ｍｌ）中で溶解させた後に完全なままのＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅから吸引された体積の方が、同じ操作条件下で実施例２、４、及び７で調製された錠剤の操作後に吸引された体積よりも大きかった。
表１９：５分間にわたって室温で水道水中で錠剤を溶解させた後に吸引された体積（ｍｌ）（完全なままの錠剤対破砕された錠剤−図５）
【表１９】
2020536056.tif 000021
＊データは評価中
表１９のデータは図５に示されている。実施例２（低ゲル化剤含有率）のローター成層ペレットでは、室温で（撹拌して、及び撹拌せずに）水道水１０ｍｌで溶解された完全なままの錠剤で吸引された最大体積は６．９ｍｌであった。室温で水道水１０ｍｌで溶解された破砕された錠剤で吸引された体積の方が、撹拌後に、より低かった。
【０２４４】
実施例７のローラー圧縮及びボトムスプレーペレットでは、室温で水道水１０ｍｌで溶解された完全なままの錠剤及び破砕された錠剤で吸引された体積は、高いゲル化剤含有率を含有する錠剤の方で、撹拌後に、より低かった。
【０２４５】
Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（オキシコドンＨＣｌ錠剤）を比較物として使用した。室温で水道水で完全なままのＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅ及び破砕されたＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅを溶解させた後に吸引された最大体積は９．９ｍｌであった。室温で撹拌しながら、かつ撹拌せずに水道水中で溶解させた後に完全なままのＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅ及び破砕されたＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅから吸引された体積の方が、同じ操作条件下で実施例２（低いゲル化剤含有率）及び７で調製された錠剤の溶解後に吸引された体積よりも大きかった。
表２０：５分間にわたって室温で水道水中に完全なままの錠剤を溶解させた後に吸引された液体中の活性薬剤のパーセンテージアッセイ（図６）
【表２０】
2020536056.tif 000022
＊  表中に単一の数字が挙げられている場合、単一の錠剤が試験されたことを意味している。
【０２４６】
表２０のデータは図６に示されている。実施例４のトップスプレー流動床顆粒では、ゲル化は、シリンジに吸引されたナロキソンＨＣｌのパーセンテージがラベル表示量の２％未満であるほど顕著である。
【０２４７】
実施例２のローター成層ペレットでは、注射針通過試験における性能は、３０％ｗ／ｗ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５腸溶コーティングサンプルを含む低ゲル化ポリマー含有率と比較すると、高ゲル化ポリマー含有率及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５腸溶コーティング１０％ｗ／ｗの方が良好であった。高いゲル化剤含有率を含有するローター成層ペレットで吸引されたナルトレキソンＨＣｌの最高パーセンテージは１３．３３％であり、より低量のゲル化剤では、ラベル表示の２０．０６％であり、これは、薬物の注射針通過性を阻止する水中での著しいゲル化を示唆した。
【０２４８】
ローラー圧縮及びボトムスプレーペレットでは、より多量のゲル化剤のロットの方が、より低いゲル化剤含有率のロットよりも良好に作用した。より多量のゲル化剤のロットから吸引されたナルトレキソンＨＣｌの最大パーセンテージは２７．１５％であり、より低量のゲル化剤では、３６．５％であった。
【０２４９】
Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（オキシコドンＨＣｌ錠剤）を比較物として使用した。吸引されたオキシコドンの最大パーセンテージは、ラベル表示量の４４．２％であった。
表２１：５分間にわたって室温で水道水中で錠剤を溶解させた後に吸引された液体中の活性薬剤のパーセンテージアッセイ（完全なままの錠剤対破砕された錠剤−図７）
【表２１】
2020536056.tif 000023
【０２５０】
表２１のデータは図７に示されている。錠剤を破砕し、かつ水に溶解させると、Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（オキシコドンＨＣｌ錠剤）から注射されるオキシコドンのパーセントは、ラベル表示の９０．６％であるが、隔離されたゲル化剤バッチでは、それはかなり低い。
【０２５１】
実施例９：溶解試験
実施例２、４及び７の錠剤を、スプリングを備えたバスケットを使用して、０．１Ｎ  ＨＣｌ中での活性薬剤の放出について試験した。実施例９による錠剤のインビトロ溶解試験は次のとおりに行った：錠剤をインビトロで、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １（＃４０メッシュバスケット）を使用して、３７．０±０．５℃で０．ｌＮ  ＨＣｌ９００ｍｌ中で試験した。溶解媒体中で水和されると、バスケットの上部またはシャフトの底部の固体裏面に付着する錠剤の性質を減少させるために、保持スプリング（不動態化処理済ステンレス鋼３１６スプリング、外径１．５ｃｍ及び長さ２ｃｍ）をバスケットの上部（錠剤の上）に設置した。サンプリング時点は、５、１５、３０、４５、６０、及び９０分（または表示のとおり）を含んだ。結果を表２２〜２５及び図８〜１１にまとめる。
表２２：スプリングを備えたバスケットを使用しての０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍｌ中での溶解プロファイル（図８）
【表２２】
2020536056.tif 000024
【０２５２】
表２２のデータは図８に示されている。トップスプレー流動床造粒アプローチ（実施例４）で作製された錠剤の溶解プロファイルは、ローター成層（実施例２）及びローラー圧縮アプローチ（実施例７）で作製された錠剤よりも遅かった。
【０２５３】
ローター成層アプローチ（実施例２）及びローラー圧縮アプローチ（実施例７）によって隔離ゲル化剤を使用して作製された錠剤では、９０％以上の薬物放出が１５分で達成されたが、これは、ゲル化剤がＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５．５超のｐＨで溶解するポリマー）でコーティングされているので、薬物放出が酸性媒体中で影響を受けないことを示唆している。
表２３：スプリングを備えたバスケットを使用する０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍｌ中での、トップスプレーされたゲル化剤顆粒（実施例４）で作製された錠剤の溶解プロファイルに対する硬度の作用
【表２３】
2020536056.tif 000025
【０２５４】
表２３のデータは図９に示されている。トップスプレー流動床造粒アプローチ（実施例４）で作製された錠剤の溶解プロファイルは、１７ｋＰの硬度値を有する錠剤においてよりも、１０ｋＰの硬度値を有する錠剤で遅かった。加えて、低量のゲル化剤を有する実施例４からの錠剤での溶解プロファイルは、多量のゲル化剤を有する実施例４からの錠剤においてよりも遅かった。
【０２５５】
表２４：スプリングを備えたバスケットを使用する０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍｌ中での、ローター成層されたゲル化剤ペレット（実施例２）で作製された錠剤の溶解プロファイルに対する硬度の作用
【表２４】
2020536056.tif 000026
【０２５６】
表２４のデータは図１０に示されている。ローター成層されたゲル化剤ペレットアプローチ（実施例２）で作製された錠剤の溶解プロファイルは、硬度に関わらず同様であった。
表２５：ゲル化ポリマーのローラー圧縮、ウルスターコーティングされた顆粒（実施例７）で作製された錠剤の溶解プロファイルに対する硬度の作用
【表２５】
2020536056.tif 000027
【０２５７】
表２５のデータは図１１に示されている。ゲル化剤のローラー圧縮及びウルスターコーティングされた顆粒を含む錠剤（実施例７）の溶解プロファイルは、硬度に関わらず、かつゲル化剤の含有率に関わらず同様であった。
【０２５８】
実施例８〜９のまとめ
表２６：実施例８〜９及び表１８〜２５のまとめ
【表２６】
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【０２５９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を含み、かつ即時放出剤形に組み込まれるゲル化剤のコーティングは、胃で見い出される酸性ｐＨ（＜ｐＨ５．５）中で、剤形からの薬物の即時放出をもたらす。錠剤を、ＩＶ乱用のための注射用に水（最高１０ｍＬ）に溶解させると、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティングは、５．５超のｐＨを有する水中に溶解する。したがって、ゲル化剤が放出され、溶液を粘稠性にして、乱用される薬物の注射針通過性を阻止するであろう。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でゲル化剤を被覆するために使用される３つの技術はすべて、水に溶解すると注射され得る薬物の量の減少を示す。トップスプレー流動床造粒アプローチでは、薬物の溶解プロファイルはより遅かった。
【０２６０】
隔離ゲル化剤の使用での静脈内経路による乱用の予防に加えて、実施例２、４、及び７の錠剤への経鼻刺激剤であるラウリル硫酸ナトリウムの組み込みは、オピオイド製剤の経鼻乱用を阻止する。
【０２６１】
説明を簡略にするために、本開示の方法の実施形態は、一連の動作として図示及び記載されている。しかしながら、本開示による動作は様々な順序で、及び／または同時に、及び本明細書に図示及び記載されていない他の動作と共に生じてもよい。さらに、開示の発明の主題によって方法を実施するために、図示されている動作のすべてが必要となり得るわけではない。加えて、当業者は、方法が別法では、ステートダイヤグラムによる一連の相互に関連した状態またはイベントとして表され得ることを理解及び認識するであろう。
【０２６２】
上述の記載では、本発明の十分な理解を提供するために、具体的な物質、寸法、プロセスパラメーターなどの多くの具体的な詳細を記載している。特定の特徴、構造、物質、または特徴を任意の適切な手法で、１つまたは複数の実施形態に組み合わせてもよい。「例」または「例示的」という語句は本明細書では、例、事例、または例証として役立つことを意図して使用されている。「例」または「例示的」として本明細書に記載の何らかの態様または設計は、他の態様または設計よりも好ましい、または有利であるとは必ずしも解釈されない。むしろ、「例」または「例示的」という語句の使用は、概念を具体的に表すように意図されている。本出願で使用する場合、「または」という用語は、排他的「または」ではなく包括的な「または」を意味するように意図されている。すなわち、別段に指定がない限り、または文脈から明らかでない限り、「ＸにはＡまたはＢが含まれる」は、自然な包括的な並び替えのいずれをも意味するように意図されている。すなわち、ＸにはＡが含まれる；ＸにはＢが含まれる；またはＸにはＡ及びＢの両方が含まれる場合に、「ＸにはＡまたはＢが含まれる」は、上述の事例のいずれにも満たされる。本明細書を通じて「実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」についての言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じた様々な箇所での「実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」という語句の出現は必ずしもすべてが、同じ実施形態に関するものではない。
【０２６３】
本発明を、その具体的で例示的な実施形態を参照して記載してきた。したがって、本明細書及び図面は、制限ではなく、実例としてみなされるべきである。本明細書に示されている、及び記載されている変更形態に加えて、本発明の様々な変更形態が当業者には明らかになるであろうし、それらは、添付の請求項の範囲内に該当すると意図されている。
【図１】
2020536056.tif 000029
【図２】
2020536056.tif 000030
【図３Ａ】
2020536056.tif 000031
【図３Ｂ】
2020536056.tif 000032
【図４】
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【図５】
2020536056.tif 000034
【図６】
2020536056.tif 000035
【図７】
2020536056.tif 000036
【図８】
2020536056.tif 000037
【図９】
2020536056.tif 000038
【図１０】
2020536056.tif 000039
【図１１】
2020536056.tif 000040
【国際調査報告】
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