(57)【要約】  脳損傷を治療するための化合物、及び組成物、方法、並びにそれらの使用が、本明細書に記載されている。【選択図】図１
2020534274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物における脳損傷を治療するための方法であって、１以上の選択的Ｖ１ａ受容体アンタゴニストを含む組成物を前記宿主動物に投与することを含み、前記アンタゴニストの１以上が、式：
【化１】
2020534274.tif 000110
（式中、
Ａは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり；
Ｂは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり；又はＢは、アルコール若しくはチオール、又はそれらの誘導体であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され；又はＲ８及びＲ８’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり；又はＲ３は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである）
の化合物及びはその医薬として許容される塩から選択される方法。
【請求項２】
前記アンタゴニストの１以上が、式：
【化２】
2020534274.tif 000111
（式中、
Ａ及びＡ’は、各々独立して、−ＣＯ２Ｈ、又はそのエステル若しくはアミド誘導体から選択され；
ｎは、０〜約３から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され；又はＲ８及びＲ８’は、結合した窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり；又はＲ３は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである）
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アンタゴニストの１以上が、式：
【化３】
2020534274.tif 000112
（式中、
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、又はそのエステル若しくはアミド誘導体であり；
Ｑは、酸素であり；又はＱは、硫黄若しくはジスルフィド、若しくはそれらの酸化誘導体であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉで定義したとおりであり；かつ
Ｒ５”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル又は任意に置換されるヘテロシクリルアルキル、及び任意に置換されるアミノアルキルから選択される）
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａ及びＡ’の一方又は両方が、独立して選択される式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸ−の一置換アミドであり、Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ａ及びＡ’の一方又は両方が、独立して選択される式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−の二置換アミドであり、Ｒ１４が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、及びベンジルから選択され、Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ａ及びＡ’の一方又は両方が、独立して選択され、任意に置換される窒素含有複素環のアミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記窒素含有複素環が、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから独立して選択され、これらの各々は任意に置換される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記任意の置換が、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａが、式
【化４】
2020534274.tif 000113
（式中、
ＲＮが、水素又は任意に置換されるアルキル、又はアミドプロドラッグ形成基であり；Ｒａが、水素又は任意に置換されるアルキルであり；ＲＡｒが、水素又は１以上のアリール置換基である）
のものである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
Ａ及びＡ’の一方又は両方が、式：
【表１】
2020534274.tif 000114
の置換ピペリジン又はピペラジンのアミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
Ｑが酸素又は硫黄である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ５”が、任意に置換されるアリールアルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
ｎが１又は２である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２が水素又はアルキルである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が水素である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が、式：
【化５】
2020534274.tif 000115
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は本明細書で定義したとおりである）のものである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が、式：
【化６】
2020534274.tif 000116
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義したとおりである）のものである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４が、式：
【化７】
2020534274.tif 000117
（式中、Ｙが電子吸引基であり、Ｙ１が、水素又は１以上のアリール置換基である）のものである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの化合物が、ＡＶＮ２２８、ＡＶＮ２４６、ＡＶＮ２５１、ＡＶＮ２９６、及びＡＶＮ５７６、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記脳損傷が、爆風ＴＢＩを含む外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、繰り返される軽度のＴＢＩ（ｒｍＴＢＩ）、脳浮腫、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、クモ膜下出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳震盪、及び転倒である、請求項１〜１２又は１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
宿主動物における脳損傷を治療するために適合された医薬組成物であって、請求項１〜１２又は１９のいずれか一項に記載の１以上の化合物、必要に応じて、１以上の担体、希釈剤、若しくはアジュバンド、又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載の本発明は、脳損傷を治療するための化合物、及び組成物、方法、及びその使用に関する。例えば、本明細書に記載の本発明は、脳損傷を治療するためのバソプレシン受容体モジュレーター、並びにその組成物、方法、及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
毎年２５０万人のアメリカ人が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を患うことが報告されている。これらの損傷により、５０，０００人が死亡し、２７５，０００人が入院すると報告されている。加えて、報告によれば、これらの損傷により、平均寿命までの費用が５５０，０００ドル／患者で、年間の経済的負担が８６０億ドルと推定された。ＴＢＩは、米国での損傷関連死の第３位であり、３５歳未満及び６５歳超の人々の死亡並びに身体障害の主要原因の１つである。
【発明の概要】
【０００３】
脳損傷は、多くの場合、脳浮腫及び腫れに共通の特徴を有する。脳浮腫は、多くの場合、ＴＢＩにおける二次的損傷と呼ばれ、一次侵襲を伴い、罹患率及び死亡率の主要原因である。未処置のままにすると、脳損傷は、深刻な認知障害、学習障害、及び記憶障害にもつながり得る。加えて、脳損傷は、運動機能の喪失につながり得る。脳浮腫は、脳外傷、並びに虚血性脳卒中などの他の非外傷性原因、癌、及び髄膜炎若しくは脳炎などの他の疾患又は状態から生じ得る脳炎症から生じ得る。自動車事故、及び転倒などの単一の出来事から生じる頭部閉鎖非貫通の中等度のＴＢＩを含めて、中等度から重度のＴＢＩの影響を軽減又は防止する治療が、このケアにおける重大なギャップを埋めるために必要とされている。したがって、現在、脳損傷を治療するための化合物、組成物、及び方法が必要とされている。
【０００４】
本明細書に記載の選択的アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体（Ｖ１ａＲ）アンタゴニストは、脳損傷を治療するのに有用であることが発見された。予想外なことに、該化合物は、浮腫の治療だけでなく、脳損傷に起因する認知、記憶、及び学習障害にも有効であることが発見された。本明細書に記載の組成物、方法、及び使用は、代わりに、衝撃、頭部の急な加速又は減速、衝撃波、ＣＡＲ−Ｔ療法などの化学療法を含むがこれらに限定されない様々な原因から、又は別の疾患の共存症として生じ得る脳損傷の源によって限定されるものではないことが理解されるべきである。
【０００５】
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、脳血管抵抗及び脳の水透過性に影響を与える脳における化学信号である。理論に縛られることなく、ＡＶＰは、脳に影響を与える脳血管抵抗及び脳の水透過性の化学信号であり、頭部外傷又は損傷後の病態生理に寄与し得ることが本明細書で示唆される。これらの脳血管効果は、全ての哺乳動物における皮質及び皮質下の脳領域で高度に発現しているＶ１ａＲ受容体を介して媒介される。しかしながら、脳損傷の全身的治療は、脳の血流量の減少、血圧の低下、又は心血管機能の他の喪失などの、末梢Ｖ１ａＲ受容体の競合拮抗作用から生じる望ましくない副作用を併発することが報告されている。Ｋｒｉｅｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ３２：２２１−２７（２０１５）。
【０００６】
本明細書に記載の化合物は、予想外なことに、血圧又は心血管機能に対して臨床的に著しい悪影響を及ぼすことなく、中枢神経系（ＣＮＳ）において治療的に有効である用量での経口投与を含めて、全身投与することができることが発見された。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の１つの例示的な実施形態において、選択的Ｖ１ａＲアンタゴニスト、並びにそのようなバソプレシンアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。別の例示的な実施形態において、宿主動物への投与時に、１ｎＭ〜少なくとも約１００ｎＭの範囲のＣＮＳ濃度を達成するか、又は生成することができるように構成される選択的Ｖ１ａＲアンタゴニスト、並びにそのようなＶ１ａＲアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。別の例示的な実施形態において、宿主動物への投与時に、１ｎＭ〜少なくとも約１０ｎＭの範囲、又は少なくとも約１ｎＭのＣＮＳ濃度を達成するか、又は生成することができるように構成される選択的Ｖ１ａＲアンタゴニスト、並びにそのようなＶ１ａＲアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。別の例示的な実施形態において、宿主動物への投与時に、少なくとも約１００ｐＭ、少なくとも約１０ｐＭ、又は少なくとも約１ｐＭのＣＮＳ濃度を達成するか、又は生成することができるように構成される非常に有力で、選択的なＶ１ａＲアンタゴニスト、並びにそのようなＶ１ａＲアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。
【０００８】
本明細書に記載の選択的Ｖ１ａＲアンタゴニストで脳損傷が治療可能であることを本明細書で発見した。一実施形態において、バソプレシン受容体アンタゴニストは、式
【化１】
2020534274.tif 000003
（式中、
Ａは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり；
Ｂは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり；又はＢは、アルコール若しくはチオール、又はそれらのアルキル、アリール、若しくはアシル誘導体を含むそれらの誘導体であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され；又はＲ８及びＲ８’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり；又はＲ３は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである）
のもの及びその医薬として許容される塩である。
【０００９】
別の実施形態において、該化合物の１以上を含有する医薬組成物も本明細書に記載する。一態様において、該組成物は、脳損傷を有する宿主動物を治療するための治療有効量の１以上の化合物を含む。該組成物は、他の治療活性のある化合物、及び／又は１以上の担体、希釈剤、及び賦形剤など、並びにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない他の構成要素及び／又は成分を含み得ることが理解されるべきである。別の実施形態において、脳損傷を有する宿主動物を治療するための化合物及び医薬組成物を使用する方法も本明細書に記載する。一態様において、本方法は、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物の１以上を宿主動物に投与する工程を含む。別の態様において、本方法は、宿主動物の脳損傷を治療するための、本明細書に記載の治療有効量の１以上の化合物及び／又は組成物を投与することを含む。別の実施形態において、脳損傷を有する宿主動物を治療するための医薬の製造における化合物及び組成物の使用も本明細書に記載する。一態様において、該薬剤は、本明細書に記載の治療有効量の１以上の化合物及び／又は組成物を含む。
【００１０】
本明細書に記載の化合物は、単独で使用するか、又は同じ若しくは異なる作用様式によって治療上有効であり得る化合物を含めて、脳損傷を治療するのに有用な他の化合物と組み合わせて使用することができることをここで理解されたい。加えて、本明細書に記載の化合物は、疼痛、炎症、吐き気、嘔吐、視力障害、及び失神などの、脳損傷の他の症状を治療するために投与される他の化合物と組み合わせて使用することができることをここで理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】新規物体認識試験の結果を示す；対照グループ（ＣＧ）、損傷グループ（ＩＧ）、処置グループ（ＴＧ）；＊（Ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）。
【図２Ａ】バーンズ迷路試験用の結果を示す；対照グループ（ＣＧ）、損傷グループ（ＩＧ）、処置グループ（ＴＧ）；＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）。
【図２Ｂ】日別のバーンズ迷路試験の結果を示す；対照グループ（●）、損傷グループ（○）、処置グループ（□）；＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）。
【図３】損傷グループと処置グループを比較した安静時の機能性結合を示す。
【図４Ａ】領域Ｇについて損傷グループで観察される低結合性の３Ｄ組織を示すガラス脳を示す。
【図４Ｂ】領域Ｇについて処置グループで観察される低結合性の３Ｄ組織を示すガラス脳を示す。
【図５】側脳室のスキャン及び容積を示す；対照グループ（ＣＧ）、損傷グループ（ＩＧ）、処置グループ（ＴＧ）。
【図６】領域Ｍについて損傷グループ及び処置グループで観察される低結合性の３Ｄ組織を示すガラス脳を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に記載されるのは、脳損傷を治療するための１以上のＶ１ａＲアンタゴニストの使用である。本明細書に記載の化合物は、爆風ＴＢＩを含む外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳浮腫、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、クモ膜下出血、脳卒中、脳震盪、及び転倒を含むが、これらに限定されない脳損傷を患っているものの生活を大いに改善する可能性を有し得る。
【００１３】
本発明のいくつかの例示的な実施形態が、以下の例示的条項に記載されている。
【００１４】
宿主動物における脳損傷を治療する方法であって、該宿主動物に本明細書に記載の１以上の選択的Ｖ１ａＲアンタゴニストを含む組成物を投与することを含む方法が記載されている。
【００１５】
宿主動物における脳損傷を治療する方法であって、脳損傷が、衝撃、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度のＴＢＩ、爆風ＴＢＩ、脳浮腫、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、クモ膜下出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳震盪、転倒、又はそれらの組み合わせによって少なくとも部分的に引き起こされ、該宿主動物に本明細書に記載の１以上の選択的Ｖ１ａＲアンタゴニストを含む組成物を投与する方法が記載されている。
【００１６】
脳損傷が、側脳室浮腫などの浮腫、認知障害、学習障害、記憶障害、又は運動障害、又は前述のいずれかの組み合わせを特徴とする前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００１７】
アンタゴニストの１以上が式：
【化２】
2020534274.tif 000004
（式中、
Ａは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり；
Ｂは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり；又はＢは、アルコール若しくはチオール、若しくはそれらの誘導体であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され；又はＲ８及びＲ８’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり；又はＲ３は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである）
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００１８】
該アンタゴニストの１以上が、式：
【化３】
2020534274.tif 000005
（式中、
Ａ及びＡ’は、各々独立して、−ＣＯ２Ｈ、又はそのエステル若しくはアミド誘導体から選択され；
ｎは、０〜約３から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され；又はＲ８及びＲ８’は、結合した窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり；又はＲ３は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである）
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００１９】
該アンタゴニストの１以上が、式：
【化４】
2020534274.tif 000006
（式中、
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、又はそのエステル若しくはアミド誘導体であり；
Ｑは、酸素であり；又はＱは、硫黄若しくはジスルフィド、若しくはそれらの酸化誘導体であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉで定義したとおりであり；かつ
Ｒ５”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル又は任意に置換されるヘテロシクリルアルキル、及び任意に置換されるアミノアルキルである）
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００２０】
Ａが、−ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）である）である前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００２１】
Ａが、一置換アミド、二置換アミド、又は任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００２２】
ヘテロシクリルが、独立して、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルから選択され、前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意にＮ置換されているか、又は任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。本明細書に記載の様々な実施形態のそれぞれの出現において、ヘテロシクリルは、独立して各場合において選択されることを理解されたい。
【００２３】
Ｒ６が、独立して、水素又はアルキルから選択され；かつＲ７が、独立して、各場合において、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、又は任意に置換されるアリールアルキルから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ６及びＲ７が、結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びホモピペラジニルなどの任意に置換される複素環を形成し；前記ピペラジニル又はホモピペラジニルはまた、Ｒ１３で任意にＮ置換され；Ｒ１３は、独立して、各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、及び任意に置換されるアリーロイルから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。本明細書に記載の様々な実施形態のそれぞれの出現において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各場合において選択されることも理解されたい。
【００２４】
Ａ及び／又はＡ’がアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ＡとＡ’の両方がアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａ及び／又はＡ’が、本明細書では第二級アミドとも呼ばれる、第二級アミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ＡとＡ’の両方が第二級アミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。第二級アミドが、窒素の位置で結合している環状アミンのアミドを含むことを理解されたい。
【００２５】
Ａがアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａが、本明細書では第二級アミドとも呼ばれる、第二級アミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００２６】
該アンタゴニストが、その医薬として許容される塩を含むジエステル、酸エステル、又は二酸であり、Ａ及びＡ’の各々が独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。該アンタゴニストが、エステル−アミドであり、Ａ及びＡ’の一方がエステルであり、他方がアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。該アンタゴニストがジアミドであり、Ａ及びＡ’の各々が、独立して、一置換アミド、二置換アミド、及び任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００２７】
Ａ及び／又はＡ’が、独立して選択される式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸ−の一置換アミドであり、Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００２８】
Ａ及び／又はＡ’が、独立して選択される式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−の二置換アミドであり、Ｒ１４が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、及びベンジルから選択され、Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００２９】
Ａ及び／又はＡ’が、独立して選択され、任意に置換される、窒素の位置で結合している窒素含有複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な窒素含有複素環には、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルが含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は任意に置換される。そのような任意の置換には、本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。
【００３０】
Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合している、独立して任意に置換される２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００３１】
Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合している、独立して任意に置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００３２】
Ａ及び／又はＡ’が、独立して選択され、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペリジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。
【００３３】
Ａ及び／又はＡ’が、４位で置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるピペリジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００３４】
Ａ及び／又はＡ’が、独立して選択され、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。Ａ及び／又はＡ’が、４位で置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００３５】
Ａ及び／又はＡ’が、独立して選択され、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるホモピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。Ａ及び／又はＡ’が、４位で置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａ及び／又はＡ’が、４位でアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）と置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００３６】
Ａ’が、一置換アミド、二置換アミド、又は任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａ’が、−ＣＯ２Ｒ５’であり、Ｒ５’が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、ヘテロシクリルは、各出現において、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルから独立して選択され、前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意にＮ−置換されるか、又は任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ５’が、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を含む任意に置換されるヘテロシクリルアルキル又は任意に置換されるアミノアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００３７】
Ａが、式
【化５】
2020534274.tif 000007
（式中、
ＲＮが、水素又は任意に置換されるアルキル、又はアミドプロドラッグ形成基であり；Ｒａが、水素又は任意に置換されるアルキルであり；ＲＡｒが、水素又は１以上のアリール置換基、例えば、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、及びニトロなどである）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ＲＮ、Ｒａ、及びＲＡｒの少なくとも１つが水素ではない、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ＲＮ及びＲａの少なくとも１つが水素ではない、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、Ａは、式
【化６】
2020534274.tif 000008
（式中、
ＲＮ、Ｒａ、及びＲＡｒが、本明細書で定義されるとおりである）
のものである。
【００３８】
Ａが、一置換アミド、二置換アミド、及び任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａが、任意に置換される１−テトラヒドロナフチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００３９】
Ａ及び／又はＡ’が、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸの一置換アミドであり、Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４０】
Ａ及び／又はＡ’が、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘの二置換アミドであり、Ｒ１４が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、及びベンジルから選択され、Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４１】
Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換される窒素含有複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な窒素含有複素環には、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルが含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は任意に置換される。そのような任意の置換には、本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、及びＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。
【００４２】
Ａが、窒素の位置で結合しており、任意に置換される２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４３】
Ａが、窒素の位置で結合しており、任意に置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４４】
Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペリジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。Ａ及び／又はＡ’が、４位で置換され、窒素の位置で結合しているピペリジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４５】
Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。Ａ及び／又はＡ’が、４位で置換され、窒素の位置で結合しているピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４６】
Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるホモピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。Ａ及び／又はＡ’が、４位で置換され、窒素の位置で結合しているホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合している、４位でアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）と置換されたホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４７】
Ａ及び／又はＡ’が、窒素の位置で結合している複素環のアミドであり、該複素環が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルで置換される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００４８】
Ａ及び／又はＡ’が、任意に置換されるベンジル、任意に置換される１−ナフチルメチル、又は任意に置換される２−ナフチルメチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、２，３−ジクロロ、２，５−ジクロロ、２，５−ジメトキシ、２−トリフルオロメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、２−メチル、２−メトキシ、３，４−ジクロロ、３，５−ジトリフルオロメチル、３，５−ジクロロ、３，５−ジメチル、３．５−ジフルオロ、３，５−ジメトキシ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ−４−フルオロ、３−クロロ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル、３−フルオロ、３−メチル、３−ニトロ、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３−フェニル、４−トリフルオロメチル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル、及び４−メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
Ａ及び／又はＡ’が、任意に置換されるベンジル−Ｎ−メチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のＡは、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルを含む任意に置換されるベンジル−Ｎ−ブチルアミンのアミドである。Ａが、任意に置換されるベンジル−Ｎ−ベンジルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、２，３−ジクロロ、３，５−ジクロロ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ、及び３−メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
Ａ及び／又はＡ’が、任意に置換される１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、又は１−フェニルベンジルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａ及び／又はＡ’が、任意に置換される１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−フェニルベンジルアミン−Ｎ−メチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａ及び／又はＡ’が、任意に置換される２−フェニル−β−アラニン、又はその誘導体、及び１−フェニルプロパノールアミンなどのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３，５−ジメトキシ、及び２−メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
Ａ及び／又はＡ’が、任意に置換される１−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、又は１−フェニルシクロヘキシルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、３−フルオロ、４−メトキシ、４−メチル、４−クロロ、及び２−フルオロなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
Ａ及び／又はＡ’が、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジルなどを含むが、これらに限定されない任意に置換されるヘテロアリールメチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、５−メチル、３−クロロ、及び２−メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
Ａ及び／又はＡ’は、１−、２−、４−、及び５−インダニルアミン、１−及び２−テトラヒドロナフチルアミン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない部分飽和二環式アリールのアミドであり、その各々が任意に置換される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００５４】
Ａ及び／又はＡ’が、置換ピペリジン又はピペラジンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ピペリジン、ピペラジン上の置換基には、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるアリールアルキルが含まれる。例示的なピペリジン、ピペラジンには、式；
【表１】
2020534274.tif 000009
が含まれる。
【００５５】
Ａ’が、窒素の位置で結合している置換複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。置換基には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、及びアリールアルキルが含まれる。Ａ’が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルで置換され、窒素の位置で結合している複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００５６】
Ａ’が、任意に置換されるアリールヘテロシクリルアミン、アリールアルキルヘテロシクリルアミン、ヘテロシクリルアルキルアミン、又はヘテロアリールアルキルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ａ’が、ピペリジン−１−イルピペリジン又はピペリジン−１−イルアルキルピペリジンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
【００５７】
Ａが、置換ピペリジン又はピペラジンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００５８】
Ｂが、アルコール若しくはチオール、又はそれらのアルキル、アリール、若しくはアシル誘導体を含むそれらの誘導体である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００５９】
Ｑが酸素又は硫黄である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６０】
Ｒ５”が、任意に置換されるアリールアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６１】
Ｒ５”が、任意に置換されるアリール（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ５”が、任意に置換されるアリール（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ５”が、任意に置換されるベンジルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ５”が、任意に置換されるアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６２】
ｎが１又は２である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ｎが１である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６３】
Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は−ＣＯ２Ｒ８及び−ＣＯＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基であり、Ｒ８及びＲ８’が、各々独立して、水素及びアルキルから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ２が水素又はアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ２が水素である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６４】
Ｒ１が水素である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ１がメチルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ１とＲ２の両方が水素である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６５】
Ｒ３が、式：
【化７】
2020534274.tif 000010
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールアルキルオキシ、任意に置換されるアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、及びトリフェニルメトキシなどから選択され；Ｒ１２が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、及び任意に置換されるアリーロイルなどから選択される）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６６】
Ｒ３が、式：
【化８】
2020534274.tif 000011
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、本明細書で定義したとおりである）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６７】
Ｒ３が、式：
【化９】
2020534274.tif 000012
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、本明細書で定義したとおりである）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６８】
Ｒ３が、式：
【化１０】
2020534274.tif 000013
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書で定義したとおりである）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００６９】
Ｒ３が、式：
【化１１】
2020534274.tif 000014
（式中、Ｒ１０は、本明細書で定義したとおりである）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７０】
Ｒ１０が、アルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、その各々が任意に置換されるか、又はＲ１０が、任意に置換されるアリールである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７１】
Ｒ４が、式：
【化１２】
2020534274.tif 000015
（式中、
Ｙがハロなどの電子吸引基であり、Ｙ１が、水素又は限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、任意に置換されるアルキル、及び任意に置換されるアルコキシなどの１以上のアリール置換基である）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。式中の二重結合は、全て又は実質的に全て（Ｅ）、全て又は実質的に全て（Ｚ）、又はそれらの混合物であり得ることを理解されたい。式中の二重結合が全て又は実質的に全て（Ｅ）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Ｒ４が、式：
【化１３】
2020534274.tif 000016
（式中、
Ｙ１は、本明細書で定義されるとおりである）
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、Ｙ１は水素ではない。
【００７２】
ｎが１であり、α−炭素の立体化学が（Ｓ）又は（Ｒ）であるか、又はエピマー混合物である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ｎが１であり、α−炭素の立体化学が（Ｒ）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ｎが２であり、α−炭素の立体化学が（Ｓ）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ｎが１であり、Ｑが酸素であり、α−炭素の立体化学が（Ｒ）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ｎが１であり、Ｑが硫黄であり、α−炭素の立体化学が（Ｓ）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物が、Ａ＝Ａ’、及びｎ＝０の場合を除いて、α−炭素の位置でキラルであることが理解される。
【００７３】
少なくとも１つの化合物が、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、又は約１０ｎＭ未満のバソプレシンＶ１ａ受容体結合親和性（ＩＣ５０）を有する、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７４】
少なくとも１つの化合物がＡＶＮ２２８（実施例２３３）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７５】
少なくとも１つの化合物がＡＶＮ２４６（実施例２２４）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７６】
少なくとも１つの化合物がＡＶＮ２５１（実施例２２５）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７７】
少なくとも１つの化合物がＡＶＮ２９６（実施例２３２Ｅ）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７８】
少なくとも１つの化合物がＡＶＮ５７６（実施例２６６）である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００７９】
投与工程が、単一又は分割された形態で、総１日用量が合計約１６０〜約７００ｍｇである前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８０】
投与工程が、単一又は分割された形態で、総１日用量が合計約１６０〜約５００ｍｇである前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８１】
投与工程が、単一又は分割された形態で、総１日用量が合計約１６０〜約４００ｍｇである前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８２】
投与工程が、単一又は分割された形態で、総１日用量が合計約１６０〜約３２０ｍｇである前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８３】
投与工程が、単一又は分割された形態で、総１日用量が合計約１６０〜約２４０ｍｇである前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８４】
該形態が経口投与用である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８５】
該形態が、急速又は即時放出の経口投与用である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８６】
該形態が非経口投与用である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８７】
緊急事態において、速放性又は即時放出の経口投与及び／又は非経口投与が、非常に短いＴｍａｘと共に高いＣｍａｘをもたらすことが理解される。理論に縛られることなく、急速又は即時放出の経口投与及び／又は非経口投与が、外傷後、数分〜数日で起こる細胞プロセス及び生化学的カスケードに起因する二次的損傷事象などの、未処置のままの脳損傷によって引き起こされる下流のダメ−ジを回避すると本明細書では考えられている。二次的損傷事象には、血液脳関門の損傷、炎症を引き起こす因子の放出、フリーラジカル過負荷、興奮毒性（神経伝達物質グルタミン酸の過剰放出）、神経細胞内へのカルシウム及びナトリウムイオンの流入、ミトコンドリアの機能不全、それらの細胞体から分離される脳の白質中の損傷した軸索、虚血を含む脳への血流の変化、脳低酸素症、脳浮腫、及び頭蓋内圧亢進が含まれる。
【００８８】
投与工程が、１日１回の投薬プロトコルを含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００８９】
投与工程が、１日２回の投薬プロトコルを含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００９０】
投与工程が、持続放出投薬プロトコルを含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【００９１】
宿主動物における脳損傷又は障害を治療するように適合されるか、又は治療することができる医薬組成物であって、前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物、及び必要に応じて、１以上の担体、希釈剤、若しくはアジュバント、又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
【００９２】
宿主動物における脳損傷又は障害を治療するように適合されるか、又は治療することができる単位用量又は単位剤形であって、前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物、及び必要に応じて、１以上の担体、希釈剤、若しくはアジュバント、又はそれらの組み合わせを含む組成物。
【００９３】
単一又は分割された形態で、合計約８０〜約３５０ｍｇの前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
【００９４】
単一又は分割された形態で、合計約８０〜約２５０ｍｇの前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
【００９５】
単一又は分割された形態で、合計約８０〜約２００ｍｇの前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
【００９６】
単一又は分割された形態で、合計約８０〜約１６０ｍｇの前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
【００９７】
単一又は分割された形態で、合計約８０〜約１２０ｍｇの前述の条項のいずれか一項に記載の１以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
【００９８】
経口送達用に適合された、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
【００９９】
持続放出用に適合された、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
【０１００】
前記条項の各々及び本明細書に記載の式（Ｉ）の実施形態の各々において、Ａ、Ａ’、Ｙ、Ｙ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５などの各々の様々な属、亜属、及び種は、制限なく組み合わせることができ、したがって、本発明のそのような各追加の実施形態は、それにより組み合わせによって説明されることを理解されたい。前記条項の各々及び本明細書に記載の式（ＩＩ）の実施形態の各々において、Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｙ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５”などの各々の様々な属、亜属、及び種は、制限なく組み合わせることができ、したがって、本発明のそのような各追加の実施形態は、それにより組み合わせによって説明されることも理解されたい。例えば、（ａ）Ａが式
【化１４】
2020534274.tif 000017
のものであり、式中、ＲＮ、Ｒａ、及びＲＡｒは、本明細書で定義したとおりであり；ｎは１であり；
（ｂ）ｎが１であり、Ｒ１が水素であり；
（ｃ）Ａが、式
【化１５】
2020534274.tif 000018
のものであり、式中、ＲＮ、Ｒａ、及びＲＡｒは、本明細書で定義したとおりであり；ｎは１であり；Ｒ１は水素であり；
（ｄ）Ｒ１及びＲ３が両方とも水素であり；
（ｅ）Ｒ１及びＲ２が両方とも水素であり；Ｒ３が式
【化１６】
2020534274.tif 000019
のものであり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は本明細書で定義したとおりであり；
（ｆ）Ａが、式
【化１７】
2020534274.tif 000020
のものであり、式中、ＲＮ、Ｒａ、及びＲＡｒは、本明細書で定義したとおりであり；ｎは１であり；Ｒ１及びＲ２は両方とも水素であり；Ｒ３が、式
【化１８】
2020534274.tif 000021
のものであり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義したとおりであり；
（ｇ）Ａが式
【化１９】
2020534274.tif 000022
のものであり、式中、ＲＮ、Ｒａ、及びＲＡｒは、本明細書で定義したとおりであり；ｎは１であり；Ｒ１及びＲ２は両方とも水素であり；Ａ’が、式
【化２０】
2020534274.tif 000023
のものなどである、式（Ｉ）の化合物について記載される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０１】
例示的な条項及び本明細書に記載の実施形態において、Ａ及び／又はＡ’は、キラル中心を含み得、光学的に純粋な鏡像異性体のいずれかが、本明細書に記載の化合物中に含まれてよく、あるいは、ラセミ体を用いてもよいことが理解される。例えば、以下の鏡像異性体：（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｒ）−１−インダニルアミン、（Ｒ）−α，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｓ）−１−インダニルアミン、及び（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンなどのいずれか又は両方が、本明細書に記載の化合物中に含まれてよい。
【０１０２】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を横断し、高いＣＮＳ透過性を示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、脳損傷を治療するのに有効な脳内の用量レベルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、脳損傷の治療における臨床的有効性に必要な血漿レベル又はそれを超える血漿レベルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投薬と一致する薬物動態を示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１日１回（ｑ．ｄ．）投薬と一致する薬物動態を示す。ｂ．ｉ．ｄ．とｑ．ｄ．投薬の両方が、患者コンプライアンスを向上させ、全体的に強化された臨床効果をもたらすのに重要な特徴であり得ることが本明細書で理解される。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、胃及び血液中で代謝的に安定である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、インビボとインビトロの両方で、脳損傷の治療と一致した心血管安全性プロファイルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、インビボで呼吸安全性を示す。
【０１０３】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、経口投与を含めて、高い血漿レベル及び高い脳内レベルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、経口投与を含めて、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャネル、セカンドメッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子及びホルモンの受容体、他の脳及び消化管のペプチド受容体、並びに他の酵素などを含むが、これらに限定されない他の所与のＧＰＣＲ若しくは他の所与の受容体に顕著に又は競合的に結合することなく、高いＣＮＳ生物学的利用能及び高い親和性を示す。一態様において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャネル、セカンドメッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子受容体、ホルモン受容体、脳／消化管ペプチド（バソプレシン１は含まない）、及び酵素を含む３５種のＧＰＣＲ（Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎパネル）を含む６４種の受容体の標準パネルに対して１００ｎＭで不活性であるか、又は実質的に不活性である。
【０１０４】
理論に縛られることなく、ＡＶＰ及び関連ペプチドは、脊椎動物における化学シグナルのファミリーを表し、社会的行動及び感情の制御に重要な機能を果たすと本明細書では考えられている。ＡＶＰは、全ての哺乳類の視床下部の神経細胞で合成される。これは、神経終末から正中隆起に放出され、下垂体に輸送され、そこで、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を高め、最終的には、下垂体ＡＶＰ受容体でのその作用を通じて循環中のストレスホルモンのレベルを高める。下垂体における神経終末から、ＡＶＰはまた一般的な血流に入り、そこで、心臓及び血管に作用し、心機能に影響を与え、かつ腎臓に影響を与えて、尿量を減少させる。ＡＶＰニューロン及び神経線維はまた、脳の辺縁系全体にみられる。ＡＶＰは、中枢神経系及び特定の末梢組織／部位において特定のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合することにより、その生理学的及び行動的効果を発揮する。３つの異なるＡＶＰ受容体サブタイプのＶ１ａ、Ｖ１ｂ、及びＶ２が特定されている。Ｖ１ａは、辺縁系及び皮質に見出される優勢なＡＶＰ受容体であり、Ｖ１ｂ受容体は、辺縁系及び下垂体に位置するが、Ｖ１ａよりも広く存在しない。Ｖ２受容体は腎臓に局在し、バソプレシンの抗利尿効果を媒介する。一般的に、Ｖ２は、成体動物又はヒトの神経系では発現していないと本明細書で考えられている。
【０１０５】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｖ１ａ  ＡＶＰ受容体に選択的に活性がある。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｖ１ａ  ＡＶＰ受容体に選択的に活性があり、ＡＶＰ受容体のＶ１ｂ及び／若しくはＶ２サブタイプなどの他のＡＶＰ受容体には低活性、実質的に低活性、及び／又は不活性である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｖ１ｂ及び／又はＶ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に１０倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｖ１ｂ及び／又はＶ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に１００倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｖ１ｂ及び／又はＶ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に１０００倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｖ１ｂ及び／又はＶ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に１０，０００倍選択的である。
【０１０６】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と比較してＶ１ａ  ＡＶＰ受容体に選択的に活性がある。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｖ１ａ  ＡＶＰ受容体に選択的に活性があり、他のＧＰＣＲには低活性、実質的に低活性、及び／又は不活性である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のＧＰＣＲと比較して、Ｖ１ａ受容体に１０倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のＧＰＣＲと比較して、Ｖ１ａ受容体に１００倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のＧＰＣＲと比較して、Ｖ１ａ受容体に１０００倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のＧＰＣＲと比較して、Ｖ１ａ受容体に１０，０００倍選択的である。
【０１０７】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、及びそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、コンテキスト依存的に特定の行動効果を有する（例えば、Ｆｅｒｒｉｓ  ＆  Ｐｏｔｅｇａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，  ４４：２３５−２３９（１９８８）を参照されたい）。例えば、別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、及びそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、神経精神疾患を調節するのに有効であるが、性行動にはほとんど又は全く効果がない。
【０１０８】
前記条項の各々及び本明細書に記載の実施形態の各々において、該式は、該化合物の全ての医薬として許容される塩を含み、表すだけでなく、化合物の式のいずれか及び全ての水和物及び／又は溶媒和物を含むことを理解されたい。ヒドロキシ基及びアミノ基などのある種の官能基は、化合物の様々な物理的形態で、水及び／又は様々な溶媒と複合体及び／又は配位化合物を形成することが理解される。したがって、上記の式は、医薬として許容される溶媒和物を含む、そのような水和物及び／又は溶媒和物の説明であると理解されるべきである。
【０１０９】
本明細書に記載の条項及び実施形態の各々において、該式は、個別と、任意の及び全ての可能な混合物の両方で、立体異性体及び幾何異性体などの各可能な異性体を含み、表すことも理解されたい。前述の実施形態の各々及び以下の各実施形態の各々において、該式は、該化合物の任意の及び全ての結晶形態、部分的結晶形態、並びに非結晶及び／又はアモルファス形態を含み、表すことも理解されたい。
【０１１０】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、溶媒分子と複合体化した、本明細書に記載の化合物を指す。本明細書に記載の化合物は、単に溶媒と該化合物を混合するか、又は溶媒に該化合物を溶解することにより溶媒とそのような複合体を形成し得ることが理解される。該化合物は医薬品として使用され、そのような溶媒は医薬として許容される溶媒であることが理解される。さらに、該化合物が医薬品として使用される場合、溶媒和物を形成する溶媒の相対量は、例えば、調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインなどのそのような医薬用途のために確立されたガイドライン未満でなければならないことが理解される。溶媒和物は、蒸発、沈殿、及び／又は結晶化により過剰な溶媒から単離することができることを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物はアモルファスであり、他の実施形態において、溶媒和物は結晶である。
【０１１１】
本明細書に記載の化合物は、１以上のキラル中心を含有し得るか、又はそうでなければ複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。一実施形態において、本明細書に記載の本発明は、任意の特定の立体化学の要件に限定されず、かつそれらを含む化合物、及び組成物、方法、使用、及び医薬品は、光学的に純粋であり得るか、又は鏡像異性体のラセミ混合物及び他の混合物、並びにジアステレオマーの他の混合物などを含む様々な立体異性体の混合物のいずれかであり得ることを理解されたい。立体異性体のそのような混合物は、１以上のキラル中心での単一の立体化学的配置を含む一方で、１以上の他のキラル中心での立体化学的配置の混合物を含み得ることも理解されたい。
【０１１２】
同様に、本明細書に記載の化合物は、シス、トランス、Ｅ及びＺの二重結合などの幾何学的中心を含み得る。別の実施形態において、本明細書に記載の本発明は、任意の特定の幾何異性体の要件に限定されず、それらを含む化合物、及び組成物、方法、使用、及び医薬品は純粋であり得るか、又は様々な幾何異性体混合物のいずれかであり得ることを理解されたい。そのような幾何異性体の混合物は、１以上の二重結合での単一配置を含む一方で、１以上の他の二重結合での形状の混合物を含み得ることも理解されたい。
【０１１３】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、必要に応じて分岐している炭素原子の鎖を含む。本明細書で使用する用語「アルケニル」及び「アルキニル」はそれぞれ、必要に応じて分岐している炭素原子の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む。アルキニルはまた、１以上の二重結合を含み得ることを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキルの利点は、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、並びにＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含む、限られた長さのものであることを理解されたい。例示的に、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、並びにＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含むそのような特定の限られた長さのアルキル基は、低級アルキルと呼ばれ得る。さらに、ある実施形態において、アルケニル及び／又はアルキニルのそれぞれの利点は、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含む、限られた長さのものであることを理解されたい。例示的に、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含む、そのような特に限られた長さのアルケニル基及び／又はアルキニル基は、低級アルケニル及び／又は低級アルキニルと呼ばれ得る。より短いアルキル基、アルケニル基、及び／又はアルキニル基は、該化合物に親油性をあまり追加することができず、それに応じて、異なる薬物動態挙動を有することは本明細書で理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルキルの記述は、本明細書で定義されるアルキル、必要に応じて、低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルケニルの記述は本明細書で定義されるアルケニル、必要に応じて、低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルキニルの記述は本明細書で定義されるアルキニル、必要に応じて、低級アルキニルを指すことを理解されたい。例示的なアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなど、並びに１以上の二重及び／若しくは三重結合を含有する対応する基、又はそれらの組み合わせであるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、必要に応じて分岐している炭素原子の二価の鎖を含む。本明細書で使用する用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、必要に応じて分岐している炭素原子の二価の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む。アルキニレンは、１以上の二重結合も含み得ることを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキレンの利点は、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、並びにＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含む、限られた長さのものであることを理解されたい。例示的に、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、並びにＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含むそのような特定の限られた長さのアルキレン基は、低級アルキレンと呼ばれ得る。さらに、ある実施形態において、アルケニレン及び／又はアルキニレンのそれぞれの利点は、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含む、限られた長さのものであり得ることを理解されたい。例示的に、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含む、そのような特定の限られた長さのアルケニレン基及び／又はアルキニレン基は、低級アルケニレン及び／又は低級アルキニレンと呼ばれ得る。より短いアルキレン基、アルケニレン基、及び／又はアルキニレン基は、該化合物に親油性をあまり追加することができず、それに応じて、異なる薬物動態挙動を有することが本明細書で理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンの記述は本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、必要に応じて、低級アルキレン、低級アルケニレン、及び低級アルキニレンを指すことを理解されたい。例示的なアルキル基は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンなどであるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、必要に応じて分岐しており、鎖の少なくとも一部が環式である炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ−２−イル、及びアダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」は、必要に応じて分岐しており、少なくとも１つの二重結合を含み、鎖の少なくとも一部が環式である炭素原子の鎖を含む。１以上の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分及び／又はシクロアルケニルの非環状部分の中にあり得ることを理解されたい。シクロアルケニルアルキル及びシクロアルキルアルケニルは、シクロアルケニルの各サブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは、多環式あり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、及びシクロヘプテニルプロペニルなどが含まれるが、これらに限定されない。さらに、鎖形成シクロアルキル及び／又はシクロアルケニルの利点は、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ５〜Ｃ６を含む、限られた長さのものであることを理解されたい。より短いアルキル及び／又はアルケニル鎖形成シクロアルキル及び／又はシクロアルケニルはそれぞれ、該化合物にあまり親油性を追加することができず、それに応じて、異なる薬物動態学的挙動を有することが本明細書で理解される。
【０１１６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、必要に応じて分岐している原子の鎖を含む。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。ある態様において、例示的なヘテロ原子には、リン、及びセレンも含まれる。ヘテロシクリル及び複素環を含む、本明細書で使用する用語「シクロヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルなどの炭素と少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含み、必要に応じて分岐している原子の鎖を含み、該鎖の少なくとも一部は環状である。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。ある態様において、例示的なヘテロ原子には、リン、及びセレンも含まれる。例示的なシクロヘテロアルキルには、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及びキヌクリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書で使用する用語「アリール」には、単環式及び多環式芳香族炭素環式基が含まれ、その各々は任意に置換されていてよい。本明細書に記載の例示的な芳香族炭素環式基には、フェニル、及びナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」には芳香族複素環基が含まれ、その各々は任意に置換されていてよい。例示的な芳香族複素環基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、及びベンズイソチアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用する用語「アミノ」には、基ＮＨ２、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノが含まれるが、ジアルキルアミノ中の２つのアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノであり得る。例示的には、アミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、及びメチルエチルアミノなどが含まれる。加えて、アミノが修飾するか、又はアミノアルキル、若しくはアシルアミノなどの別の用語によって修飾される場合に、用語アミノの上記の変形はその中に含まれることを理解されたい。例示的には、アミノアルキルには、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、及びメチルエチルアミノアルキルなどが含まれる。例示的には、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、及びアシルエチルアミノなどが含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用する用語「アミノ及びその誘導体」には、本明細書に記載のアミノ、及びアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、及びアシルアミノなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。用語「アミノ誘導体」には、尿素、及びカルバメートなども含まれる。
【０１２０】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ及びその誘導体」には、ＯＨ、及びアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、及びアシルオキシなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。用語「ヒドロキシ誘導体」には、カルバメートなども含まれる。
【０１２１】
本明細書で使用する用語「チオ及びその誘導体」には、ＳＨ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、及びアシルチオなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。用語「チオ誘導体」には、チオカルバメートなども含まれる。
【０１２２】
本明細書で使用する用語「アシル」は、ホルミル、及びアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、及びアシルカルボニルなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
【０１２３】
本明細書で使用する用語「カルボニル及びその誘導体」には、基Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びその置換されたアミノ誘導体が含まれる。
【０１２４】
本明細書で使用する用語「カルボン酸及びその誘導体」には、基ＣＯ２Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミド、及びＣＮが含まれる。
【０１２５】
本明細書で使用する用語「スルフィン酸又はその誘導体」には、ＳＯ２Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミドが含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用する用語「スルホン酸又はその誘導体」には、ＳＯ３Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミドが含まれる。
【０１２７】
本明細書で使用する用語「スルホニル」には、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、及びアシルスルホニルなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
【０１２８】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシルアミノ及びその誘導体」には、ＮＨＯＨ、及びアルキルオキシルＮＨ、アルケニルオキシルＮＨ、アルキニルオキシルＮＨ、ヘテロアルキルオキシルＮＨ、ヘテロアルケニルオキシルＮＨ、ヘテロアルキニルオキシルＮＨ、シクロアルキルオキシルＮＨ、シクロアルケニルオキシルＮＨ、シクロヘテロアルキルオキシルＮＨ、シクロヘテロアルケニルオキシルＮＨ、アリールオキシルＮＨ、アリールアルキルオキシルＮＨ、アリールアルケニルオキシルＮＨ、アリールアルキニルオキシルＮＨ、ヘテロアリールオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルキルオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルケニルオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルキニルオキシルＮＨ、及びアシルオキシなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
【０１２９】
本明細書で使用する用語「ヒドラジノ及びその誘導体」には、アルキルＮＨＮＨ、アルケニルＮＨＮＨ、アルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキニルＮＨＮＨ、シクロアルキルＮＨＮＨ、シクロアルケニルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルキルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルケニルＮＨＮＨ、アリールＮＨＮＨ、アリールアルキルＮＨＮＨ、アリールアルケニルＮＨＮＨ、アリールアルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキニルＮＨＮＨ、及びアシルＮＨＮＨなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
【０１３０】
本明細書で使用する用語「任意に置換される」は、任意に置換されるラジカル上の他の官能基と水素原子の置換を含む。例示的には、そのような他の官能基には、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び／又はスルホン酸のいずれかは、任意に置換される。
【０１３１】
本明細書で使用する用語「任意に置換されるアリール」及び「任意に置換されるヘテロアリール」は、任意に置換されるアリール又はヘテロアリール上の他の官能基と水素原子の置換を含む。例示的には、そのような他の官能基には、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、並びにカルボン酸及びその誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び／又はスルホン酸のいずれかは、任意に置換される。
【０１３２】
例示的な置換基には、ラジカル−（ＣＨ２）ＸＺＸが含まれるが、これに限定されず、式中、ｘは０〜６の整数であり、ＺＸは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されるアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、及びニトロから選択され；又はＺＸは、−ＣＯ２Ｒ４及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１３３】
一般的に本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、生体系に投与された場合に、１以上の自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、及び／又は代謝化学反応（複数可）、又はこれらの組み合わせの結果として、生物学的に活性のある化合物を生成する任意の化合物を指す。インビボで、プロドラッグは、典型的には、より薬理学的に活性のある薬物を遊離又は再生するために、酵素（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、及びホスファターゼなど）、単純な生物化学、又はインビボでの他のプロセスによって活性化される。この活性化は、プロドラッグの投与前、投与後、又は投与中に宿主に投与される内因性宿主酵素又は非内因性酵素の作用を介して起こり得る。プロドラッグの使用のさらなる詳細は、米国特許第５，６２７，１６５号に記載されている。プロドラッグの利点は、標的送達、安全性、及び安定性などの目的が達成されるとすぐに元の薬物に変換され、その後、放出されるプロドラッグ形成基の残りが急速に除去されることが理解される。
【０１３４】
プロドラッグは、インビボで最終的に切断する基を、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの化合物上に存在する１以上の官能基に結合することによって本明細書に記載の化合物から調製することができる。例示的なプロドラッグには、基がアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸塩又は硫酸塩であるヒドロキシル、チオール及びアミンのエステルが含まれるが、これらに限定されない。活性エステルとも呼ばれる例示的なエステルには、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、及び（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、及びβ−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、及びジエチルアミノエチルなどの、ジ−低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニル、及び２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；並びにフタリジル及びジメトキシフタリジルなどのラクトン基などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
さらなる例示的なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の溶解性及び／又は安定性を高めるように機能するアミド又はリン基などの化学部分を含有する。アミノ基についてのさらなる例示的なプロドラッグには、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；非置換アロイル、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（その各々は１〜３個のハロゲン原子の１以上で任意にさらに置換される）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されるアロイルなどの任意に置換されるアロイル；置換されていないか、又はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（その各々は１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるアリール又はヘテロアリール基などの任意に置換されるアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル及び任意に置換されるヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；並びに置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（その各々は１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換される）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されるヘテロアリール基などの、ヘテロアリール部分にＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつアルカノイル部分に２〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されるヘテロアリールアルカノイルが含まれるが、これらに限定されない。示される基は例示であり、網羅的ではなく、従来の方法によって調製され得る。
【０１３６】
プロドラッグ自体は、顕著な生物活性を有していないが、そのかわりに、インビボで投与された後に、１以上の自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、及び／又は代謝化学反応（複数可）、又はそれらの組み合わせを受け、生物活性があるか、又は生物活性のある化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を生成することを理解されたい。しかしながら、場合によって、プロドラッグは生物活性があることが理解される。プロドラッグは、多くの場合、改善された経口バイオアベイラビリティ及び薬力学的半減期などを介して薬物の有効性又は安全性を改善するのに役立ち得ることも理解される。プロドラッグはまた、単に望ましくない薬物特性を隠すか、又は薬物送達を改善する基を含む本明細書に記載の化合物の誘導体を指す。例えば、本明細書に記載の１以上の化合物が、都合よく阻止されるか、又は最小限に抑えられるが、低い経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、及び良好でない患者の受け入れ（悪い味、匂い、注射部位の痛みなど）、及びその他などの臨床薬物適用において薬理学的、薬学的、又は薬物動態学的な障壁になり得る望ましくない特性を示し得る。プロドラッグ、又は可逆的誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床適用の最適化に有用であり得ることが本明細書で理解される。
【０１３７】
本明細書で使用する用語「脱離基」は、求核剤が原子上の求電子部位に付加され得るように結合している原子上の求電子部位をもたらす反応性官能基を指す。例示的な脱離基には、ハロゲン、任意に置換されるフェノール、アシルオキシ基、及びスルホンオキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。そのような脱離基は、アルキル、及びアシルなどの上に存在し得ることを理解されたい。そのような脱離基はまた、脱離基がアシル上に存在するときなどには、活性化基とも呼ばれ得る。加えて、限定されないが、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ペンタフルオロフェノール、及びイソブチルクロロホルメートなどの従来のペプチド、アミド、及びエステルカップリング剤は、カルボニル基上に、本明細書で定義される脱離基を含む様々な中間体を形成する。
【０１３８】
本明細書に開示される全ての場合において、任意の変数の整数の範囲の記述は、記述範囲、範囲の全ての個々のメンバー、及びその変数の全ての可能な部分範囲を説明することを理解されたい。例えば、ｎは０〜８の整数であるという記述は、ｎが０であるか、又はｎが１であるか、又はｎが２であるなどの、０、１、２、３、４、５、６、７、及び８の個々の選択可能な値の範囲であることを説明する。加えて、ｎが０〜８の整数であるという記述はまた、各々及び全てのサブ範囲も説明し、その各々は、ｎが１〜８、１〜７、１〜６、２〜８、２〜７、１〜３、２〜４などの整数であることなどのさらなる実施形態の基礎のためのものであり得る。
【０１３９】
化学反応を指すときの、本明細書で使用する用語「処理する」、「接触する」又は「反応する」は、一般的に、化学変換又は化学反応を生じさせ、かつ／又は示される生成物及び／若しくは所望の生成物を生成するのを可能にする適切な条件下で２以上の試薬を添加又は混合することを意味する。示される生成物及び／若しくは所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えた２つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよいことを理解されたい。換言すれば、最終的に、示される生成物及び／若しくは所望の生成物の形成を導く混合物中に生成される１以上の中間体が存在し得る。
【０１４０】
本明細書で使用する用語「組成物」は、一般的に、特定の量で特定の成分を含む任意の生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を指す。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の単離化合物から又は本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、及び他の形態から調製され得ることを理解されたい。該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々なアモルファス、非アモルファス、部分結晶、結晶、及び／又は他の形態学的形態から調製され得ることも理解されたい。該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な水和物及び／又は溶媒和物から調製され得ることも理解されたい。したがって、本明細書に記載の化合物を列挙するそのような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な形態学的形態及び／若しくは溶媒和物若しくは水和物の形態の各々、又はそれらの任意の組み合わせを含むことが理解されるべきである。加えて、該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な共結晶から調製され得ることを理解されたい。
【０１４１】
例示的に、組成物は、１種以上の担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物、又はそれらを含有する組成物は、本明細書に記載の方法に適切する任意の従来の剤形で、治療有効量で製剤化され得る。本明細書に記載の化合物、又はそのような製剤を含むそれらを含有する組成物は、本明細書に記載の方法の様々な従来の経路によって、かつ公知の手順を利用して、様々な剤形で投与され得る（一般に、レミントン：薬学の科学及び実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、２００５を参照されたい）。
【０１４２】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師若しくは他の臨床医によって求められている生物学的又は医学的応答を組織系、動物若しくはヒトにおいて誘発する活性化合物又は薬剤の量を指す。一態様において、治療有効量は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比で疾患若しくは疾患の症状を治療又は緩和することができる量である。しかしながら、本明細書に記載の化合物及び組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることを理解されたい。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食事療法：投与時間、投与経路、及び使用される特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び研究者、獣医師、医師若しくは通常技術の他の臨床医に周知の同様の因子を含む様々な要因に依存する。
【０１４３】
また、単剤療法又は併用療法を参照するか否かにかかわらず、治療有効量は、本明細書に記載の化合物の１以上の投与中に発生する可能性のある任意の毒性、又は他の望ましくない副作用を参照して都合よく選択されることも理解される。また、本明細書に記載の共治療は、そのような毒性、又は他の望ましくない副作用を示す化合物の低用量の投与を可能にし得、それらのより低い用量は、毒性の閾値未満であるか、又は他の方法で併用療法の非存在下で投与されるものよりも治療ウインドウ内でより低いことが理解される。
【０１４４】
本明細書に記載の例示的な投薬量及び投薬プロトコルに加えて、本明細書に記載の化合物のいずれか１つ又は混合物の有効量は、公知の技術の使用により及び／又は類似の状況下で得られる結果を観察することにより、担当診断医又は医師によって容易に決定することができることを理解されたい。効果的な量又は用量を決定する際に、ヒトを含む哺乳動物の種、その大きさ、年齢、及び一般的な健康、関与する特定の疾患又は障害、疾患若しくは障害の程度又は関与又は重症度、個々の患者の応答、投与される特定化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、併用薬の使用、及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されないいくつかの要因は、担当診断医又は医師によって検討される。
【０１４５】
請求される組合せの各化合物の投薬量は、投与方法、治療される病態、病態の重症度、病態が治療又は予防されるべきかどうか、治療されるべきヒトの年齢、体重、及び健康を含むいくつかの因子に依存する。また、特定の患者に関する薬理ゲノミクス（治療の薬物動態、薬力学的又は効力のプロファイルに対する遺伝子型の効果）の情報は、使用される投薬量に影響を及ぼし得る。
【０１４６】
本明細書に記載の方法において、同時投与の個々の成分、又は組合せは、任意の適切な手段によって同時代に、同時に、順次、別々又は単一の医薬製剤で投与することができることを理解されたい。共投与される化合物又は組成物を別々の剤形で投与する場合、各化合物についての１日あたりに投与される投薬の数は、同じでも、又は異なっていてもよい。該化合物又は組成物は、同一又は異なる投与経路を介して投与され得る。該化合物又は組成物は、同時レジメン又は交互レジメンに従って、治療の経過中の同じ又は異なる時間に、分割形態又は単一形態で同時に投与され得る。
【０１４７】
本明細書で使用する用語「投与する」は、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｓｃ）、経皮、吸入、頬、眼、舌下、膣、及び直腸などを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載の化合物及び組成物を宿主動物に導入する全ての手段を含む。本明細書に記載の化合物又は組成物は、単位剤形で及び／又は従来の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバント、及び／若しくはビヒクルを含有する製剤で投与され得る。
【０１４８】
本明細書に記載の化合物の医薬組成物を作製する際に、本明細書に記載の様々な形態のいずれかの治療有効量の１以上の化合物は、１以上の賦形剤と混合されるか、１以上の賦形剤により希釈されるか、又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態中に存在し得るそのような担体内に封入され得る。賦形剤は、希釈剤として働くことができ、活性成分のためのビヒクル、担体若しくは媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であり得る。そのため、該製剤組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体中の）、軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉末の形態であり得る。該組成物は、選択される用量及び剤形に依存して、約０．１％〜約９９．９％のいずれかの％の活性成分を含有し得る。
【０１４９】
本明細書で使用する用語「アンタゴニスト」は、完全又は部分的アンタゴニストを指す。任意の固有の活性の部分的アンタゴニストが有用であり得るが、部分的アンタゴニストは、例示的に、少なくとも約５０％のアンタゴニスト効果、又は少なくとも約８０％のアンタゴニスト効果を示す。この用語はまた、１以上のバソプレシン受容体の完全アンタゴニストである化合物を含む。本明細書に記載の例示的な方法は、治療有効量のバソプレシン受容体アンタゴニストを必要とし、したがって、１以上のバソプレシン受容体に部分的アンタゴニスト作用を示す化合物は、バソプレシン又はバソプレシンアゴニストの作用を阻害するのに十分なアンタゴニスト活性を示すために、より高い用量で投与され得ることが理解される。
【０１５０】
本明細書に記載の１以上の化合物を使用して、脳損傷の１以上の影響を治療又は改善するための本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法の効果的な使用は、疾患のマウス、イヌ、ブタ、及び非ヒト霊長類動物モデルなどの動物モデルに基づき得る。例えば、ヒトにおける脳損傷は、それぞれがマウスなどの動物、及び他の代用試験動物で誘発され得る機能の喪失、及び／又は症状の発症によって特徴付けられ得ることが理解される。特に、本明細書に記載のマウスモデルは、本明細書に記載の治療有効量を決定するために本明細書に記載の治療方法及び医薬組成物を評価するために使用され得る。
【０１５１】
本明細書で引用する各刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
以下の実施例は、さらに本発明の特定の実施形態を示す。しかしながら、以下の例示的な実施例は、決して本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１５３】
実施例
方法の実施例
実施例．制御式皮質衝撃損傷モデル。簡単に説明すると、試験動物を、最初に、イソフルラン（４．５％）で麻酔し、挿管し、Ｎ２Ｏ（６６％）、Ｏ２（３２％）、及びイソフルラン（１．５〜２．０％）のガス混合物で機械的に換気する。直腸温度を、自己調節加熱パッドを用いて３７．０±０．５℃で維持する。カテーテルを、大腿動脈及び静脈に配置する。平均動脈血圧（ｍＡＢＰ）を、データ獲得システムを使用して連続的に監視し、動脈血ガスパラメータ（ｐＨ、ｐＯ２、ｐＣＯ２及びプラズマＮａ＋濃度）を１５分間隔で得る。大腿静脈を用いて、ビヒクル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又は本明細書に記載の１以上の化合物を投与した。動物を定位フレームに固定する。中線頭皮切開を行い、皮膚及び骨膜を頭蓋骨の表面から退縮させる。１０ｍｍの直径の開頭術を、正中線に対して１ｍｍ横方向の右側の十字縫合とλ字縫合の間の中間に行う。垂直面から角度（例えば、１０°）で取り付けられる空気圧インパクター（例えば、直径５ｍｍ）を使用して損傷を起こす。単一の衝撃（例えば、速度６ｍ／秒；変形深さ３．０ｍｍ；滞留時間、０．３秒）を、右頭頂葉皮質に送達する。損傷後、切除した頭蓋骨部分を置換し、骨用ワックスで密封し、皮膚切開を閉じる。偽手術動物を、空気圧インパクターで全く損傷することなく、同一の外科的手順にさらす。さらなる詳細は、Ｄｉｘｏｎら、「ラットにおける実験的脳損傷の流体震動モデル（Ａ  ｆｌｕｉｄ  ｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ）」：Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  ６７：１１０−１１９（１９８７）及びＴａｙａら．，「選択的Ｖ１ａ受容体アンタゴニストＳＲ４９０５９によるＡＱＰ４発現の調節は外傷誘発性脳浮腫を減少させる（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＱＰ４  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖ１ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＳＲ４９０５９，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｒａｕｍａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｅｄｅｍａ）」、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  １０２（補遺）：Ｓ４２５−Ｓ４２９（２００８）に記載されている。
【０１５４】
実施例．運動量交換衝撃モデル。このモデルは、制御式皮質衝撃損傷モデルなどの一部の頭部損傷モデルを超えるいくつかの有利な並進運動の違いを特徴とする。例えば、頭部、頚部及び身体は衝撃で動くことができ、頭部の動き及びエネルギー移動の速度を算出し、穏やかなスケーリングすることで、中等度から重度の範囲の脳震盪をもたらすことができる。研究を、挫傷の神経放射線学的証拠を有する中程度の衝撃で行う。雄ラットを１日に２回震動する。さらなる詳細は、Ｖｉａｎｏら，「脳震盪及び深刻な脳損傷のための３つの動物モデルの評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）」、Ａｎｎ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．４０（１）：２１３−２６（２０１２）に記載されている。最初の脳震盪の２４時間以内に、血液脳関門を通過するビヒクル又は高度に選択的なＶ１ａ受容体アンタゴニストなどの試験化合物を試験動物に与える。見せかけの非脳震盪試験動物にビヒクル又は試験化合物を与える。試験動物を、５日間連続で毎日２回処置する。脳震盪後２週間の時点で、認知行動を、例えば、バーンズ迷路及び／又は新規認識モデルを使用して評価する。加えて、運動行動を、例えば、ビームウォーク及び／又はロータロッド試験を用いて評価する。各場合において、神経放射線学ＭＲＩも行う。
【０１５５】
実施例．イメ−ジング神経解剖。各撮像セッションの開始時に、高解像度の解剖学データセットを、ＲＡＲＥパルスシーケンス（２０スライス；１ｍｍ；視野［ＦＯＶ］３．０ｃｍ；２５６×２５６；繰り返し時間［ＴＲ］２．５秒；エコー時間［ＴＥ］１２．４ミリ秒；ＮＥＸ  ６；６．５分の取得時間）を用いて収集する。
【０１５６】
実施例．浮腫のＴ２緩和測定。Ｔ２緩和測定を用いて側脳室の浮腫の体積を特徴づけるために、ＭＲＩを損傷後２４〜２８日目に行った。撮影時間は、チャールズリバーによるＴＢＩ評価のために用いられるラットモデルに基づいていた。画像を、マルチスライスマルチエコー（ＭＳＭＥ）パルスシーケンスを用いて取得する。エコー時間（ＴＥ）は例示的には１１ミリ秒であり、１６個のエコーを撮像中に取得し、回復時間（ＴＲ）は２５００ミリ秒である。画像を、視野［ＦＯＶ］３ｃｍ２、データマトリックス＝２５６×２５６×２０スライス、厚さ＝１ｍｍで取得する。縦緩和時間（Ｔ２）の値を、ＰａｒａＶｉｓｏｎ  ５．１ソフトウェアを用いて、全てのスライスから取得する。Ｔ２を用いて、側脳室における浮腫体積を特徴付ける。Ｔ２値を、心室体積のセグメンテーション及び定量化のために使用する。ＰａｒａＶｉｓｏｎ  ５．１ソフトウェアから得られるＴ２値を式：ｙ＝Ａ＋Ｃｅｘｐ（−ｔ／Ｔ２）（Ｓ．Ｄ．加重）（式中、Ａ＝絶対バイアス、Ｃ＝信号強度、ｔ＝エコー時間及びＴ２＝スピン−スピン緩和時間）を使用して計算する。心室を、３つの１ｍｍセクションにわたるＴ２マップ上の高強度として識別する。体積を、ｉｔｋ−ＳＮＡＰ（ｗｗｗ．ｉｔｋｓｎａｐ．ｏｒｇ）のスネーク（ｓｎａｋｅ）領域成長アルゴリズムを使用して計算する。閾値を、例示的には、絶対ピクセル強度として６３００〜９０００に設定する。心室内のポイントを調べ、区分けが完了するまでアルゴリズムを実行する。
【０１５７】
実施例．安静時の機能的結合。安静時のｆＭＲＩスキャンを、スピンエコートリプルショットＥＰＩシーケンス（撮像パラメータ：マトリックスサイズ＝９６×９６×２０、ＴＲ／ＴＥ＝３０００／１５ミリ秒、ボクセルサイズ＝０．３１２×０．３１２×０．１２ｍｍ、スライス厚＝１ｍｍ）を用いて収集する。前処理を、例示的には、機能性神経画像（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅｓ）の分析（ＡＦＮＩ＿１７．１．１２，ｈｔｔｐ：／／ａｆｎｉ．ｎｉｍｈ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ａｆｎｉ／），ＦＭＲＩＢソフトウェアライブラリ（ＦＳＬ，ｖ５．０．９，ｈｔｔｐ：／／ｆｓｌ．ｆｍｒｉｂ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ｆｓｌ／），属性マッチングと相互顕著性重み付けを介する変形可能な位置合わせ（Ｄｅｆｏｒｍａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ａｔｔｒｉｂｕｔｅ  Ｍａｔｃｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｕｔｕａｌ−Ｓａｌｉｅｎｃｙ  Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）（ＤＲＡＭＭＳ  １．４．１，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｂｉｃａ．ｕｐｅｎｎ．ｅｄｕ．／ｓｂｉａ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｄｒａｍｍｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）及びＭＡＴＬＡＢ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を組み合わせることによって達成する。安静時の機能性画像のための脳組織マスクを、３ＤＳｌｉｃｅｒ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｌｉｃｅｒ．ｏｒｇ／）を用いて手動で描画し、頭蓋骨ストリッピングに適用する。ＤＲＡＭＭＳを介するアフィン登録を用いて、ＭＲＩラット脳テンプレート（Ｅｋａｍ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＬＬＣ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に機能性データを登録することによって、正規化を完了する。例示的には、自発的ＢＯＬＤ変動における相関を測定するために、領域間の機能的結合法を行う。ネットワークは、ノード及びエッジで構成されている。ノードは脳の関心領域（ＲＯＩ）であり、エッジは領域間の結合である。適切なＭＲＩラット脳アトラスから区分けしたＲＯＩを用いてノードを定義する。例示的には、１７１個のノードを定義する。ボクセル時系列データを、局外回帰手順（ｎｕｉｓａｎｃｅ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を使用して残像に基づいて、各ノードで平均化する。ノードの全ての対（１７１個のノードについて１４５３５対）にわたるピアソン相関係数を、領域間の時間的相関を評価するために全３つのグループ間の各対象について計算する。ｒ値（−１〜１の範囲）は、正規性を改善するために、フィッシャーのＺ変換を用いてＺ変換する。１７１個のノードについて、１７１×１７１の対称結合マトリクスは、エッジの強さを表す各エントリで構成されている。グループレベルの分析を、対照グループ、１つのヒットグループ及び３つのヒットグループにおいて機能的結合を調べるために行う。ノードが共にクラスター化し、安静時ネットワークを形成する方法を特定するために、１つのグループのｔ検定から生じるＺスコアマトリックスを、Ｋ最近傍クラスタリング法を用いてクラスター化する。｜Ｚ｜＝２．３のＺスコア閾値を適用して、可視化目的のために偽のノード又は弱いノードの結合を除去する。
【０１５８】
実施例．本明細書に記載の化合物を用いた運動量交換衝撃モデルにおける処置。６５日齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１９；２５０〜２７０ｇ）を、チャールズ・リバー（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）から入手する。試験動物を、０７００時に光が点灯する１２：１２時間の明：暗サイクルで維持し、食料及び水を自由に摂取させる。この研究で使用するプロトコルは、ノースイースタン大学の施設内動物管理使用委員会の規制に準拠している。
【０１５９】
Ｖｉａｎｏによって記載されるような５０ｇコンパクターである空気圧ドライブを複製し、それぞれ、軽度、中程度、及び重度の頭部損傷について記載されている７．４、９．３、及び１１．２ｍ／ｓの衝撃速度を一貫して再生する。本明細書に記載のデータを、高速ビデオ録画を用いて決定されるとおり、９．１２メートル／秒の衝撃速度から取得する。
【０１６０】
生後（Ｐ）７０から始めて、動物を３つのグループ（ｎ＝６〜７／グループ；偽対照グループ（対照、ＣＧ）、損傷グループ（ＩＧ）、及び処置グループ（ＴＧ）に分け、それらの頭部衝撃及び薬物レジメンを始める。全てのグループを酸素中４％のイソフルランで麻酔し、損傷グループ及び処置グループに、Ｐ７０で動物イメ−ジング研究（Ａｎｉｍａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＩＲ；Ｈｏｌｄｅｎ，ＭＡ））からのカスタム設定を用いて、２回の総頭部衝撃の第１回を与える。第１回の衝撃（Ｐ７１）の次の日に、ＡＶＮ５７６などの試験化合物を、処置グループ及び偽対照グループに投与する。加えて、ビヒクルのみの対照グループ（ＶＣＧ）に生理食塩水を投与する。全ての投与を、０７００及び１４００（ＩＰ＠１０ｍｇ／ｋｇ）で、１日に２回、対照グループ及び処置グループに投与する。薬物レジメンを、その後４日間にわたり継続する（合計５日間）。第２回目の頭部衝撃を、第１回目の２日後に、Ｐ７２で送達する。衝撃後２週間の時点で、動物を画像化し、認知行動及び運動行動について試験する。行った全ての評価において、試験化合物を投与した偽対照グループ（ＶＣＧ）とビヒクルを投与したビヒクルのみの偽対照グループ（ＣＧ）との間に有意差はなかった。
【０１６１】
激しく震動した未処置動物（損傷グループ）は、認知行動の著しい欠陥、機能的結合性のパターンの変化、並びに後脳及び扁桃体に局在した異方性の指標を示した。激しく震動させ、実施例２６６（ＡＶＮ５７６）で処置した処置グループの動物は、学習及び記憶に何ら欠陥を示さず、偽対照グループと比較して有意差はなかった。同様に、対照グループと処置グループ間の全体的な運動行動に有意差はなかった。処置グループの動物も、対照グループと比較して、学習、認知、記憶、及び注意に関連付けられるネットワーク回路内で機能的結合性の強化を示した。
【０１６２】
運動量交換モデルを用いた中程度の反復外傷性脳損傷は、挫傷、炎症の徴候、及び白質損傷の明確な神経放射線学的証拠をもたらした。未処置動物における脳への損傷は、認知、学習、及び記憶の著しい欠陥を引き起こした。
【０１６３】
未処置試験動物における脳への損傷は、炎症及び浮腫の増強を示す側脳室体積の拡大と関連付けられた。本明細書に記載の化合物での５日間の処置は、側脳室の浮腫の拡大を減少させた。処置グループの動物も、衝撃の部位付近の損傷誘発浮腫の著しい減少を示した。処置グループと対照グループの間に統計的な差はなく、衝撃からの完全な回復又は治癒を示す。浮腫の完全な回復／治癒は、大いに予想外であった。脳全体における水分含量は、他の研究では１〜２％減少したと報告され、特定の浮腫の減少も、ベースラインへの完全な回復も報告されていない。Ｋｌｅｉｎｄｉｅｎｓｔら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  １５５：１５１−６４（２０１３）；Ｍａｒｍａｒｏｕら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５８１：８９−１０２（２０１４）。
【０１６４】
未処置試験動物における脳への損傷はまた、海馬神経回路などの重要な脳のネットワーク内で低結合性をもたらした。本明細書に記載の化合物での処置は、海馬神経回路での高い結合性を促進した。本明細書に記載の化合物での第１回目の脳震盪後２４時間以内の処置は、脳損傷後に生じる認知障害、学習障害、及び記憶障害を防止し、それらからの完全な回復をもたらした。処置グループは、対照グループと著しく異ならない行動測定を示し、衝撃からの完全な回復又は治癒を示した。認知欠陥、学習欠陥、及び記憶欠陥からの完全な回復／治療は、大いに予想外であった。脳損傷から生じる認知欠陥、学習欠陥、又は記憶欠陥がＶａ１Ｒアンタゴニストによって改善することは、今までに報告されていない。
【０１６５】
理論に縛られることなく、本明細書に記載の化合物は、頭部損傷によって引き起こされる炎症及び浮腫を軽減するだけでなく、外傷を補償するために機能的結合において神経適応変化を促進することにより、中程度から重度の脳損傷の認知効果及び神経生物学的効果を治療することができることが示唆される。例えば、処置グループ動物は、損傷はしていないが、処置を受けた偽対照動物と比較して高い結合性を示した。観察された高い結合性は、対照グループが表すデフォルトモードのネットワークに対するもので、損傷グループは重度の低結合性を示す。理論に縛られることなく、本明細書に記載の化合物での処置に起因する高い結合性は、脳損傷に応答して機能を保持する集積ニューラルネットワークの再編成を反映し得ることが示唆される。さらに、結合性の中断は、びまん性軸索損傷の指標であり、したがって、ｒｍＴＢＩなどの衝撃モデルについて本明細書で得られた結果は、外傷性脳損傷、爆風ＴＢＩ、脳浮腫、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、クモ膜下出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳震盪、及び転倒を含むが、これらに限定されない他の脳損傷に適用可能である。
【０１６６】
実施例．新規物体認識試験の結果。この試験では、エピソード学習及び記憶に関連する刺激の認識を評価する。図１は、新規物体（ｔ（５）＝３．３９３、ｐ＜０．０５）を調査する機会（全物体調査の５０％）と比較して、損傷グループ（ＩＧ）の動物は、顕著に時間を費やさない（認識率）ことを示す。対照的に、対照グループ（ＣＧ）（ｔ（６）＝３．０８、ｐ＜０．０５）と処置グループ（ＴＧ）（ｔ（５）＝２．６１、ｐ＜０．０５）の両方は、新規物体に偶然の時間よりも著しく長い時間を費やす。グループ間で比較した場合、全てのグループは、損傷グループと比較して新規物体に著しく長い時間の割合を費やす（ＣＧ：Ｐ＝０．０００６、ＴＧ：Ｐ＝０．００３；テューキー事後検定に続く一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３．２１）＝９．１４、Ｐ＝０．０００５）。同様に、対照グループ（Ｐ＝０．００６）と処置グループ（Ｐ＝０．０２）の両方は、損傷グループ動物と比較して、新規物体に著しくより多くの合計時間を費やす（一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３，２１）＝５．７８、Ｐ＝０．００５）。探査指数（いずれかの物体の新規探査インスタンス／全探査インスタンス）は、グループがＡＶＮ５７６曝露の関数として異なって行動することを示し（一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３，２１）＝４．４８、Ｐ＝０．０１）、対照グループ動物のみが損傷グループ動物よりも著しく多い数の探査インスタンスを示し（Ｐ＝０．０１）、処置グループ動物は有意性への傾向（Ｐ＝０．０６）のみを示す。
【０１６７】
実施例．バーンズ迷路の試験結果。この試験では、空間学習及び記憶を評価する。図２Ａ及び図２Ｂに示すように、損傷グループは認知の行動測定に著しい欠陥を有するが、処置グループは、学習及び記憶においていかなる欠陥も示さず、いずれの対照グループ（ＣＧ及び／又はＶＣＧ）と異なっていなかった。
【０１６８】
取得日までに衰弱した場合、バーンズ迷路試験は、ＩＧ動物が対照グループ（ＶＣＧ：Ｐ＝０．０３、ＣＧ：Ｐ＝０．０１）及び処置グループ（Ｐ＝０．０４；テューキー事後検定に続く一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３．２１）＝４．８８、Ｐ＝０．００９）のいずれかよりも、ゴールボックスを見つけるのにより長い時間がかかったことを示した。同様に、損傷グループの動物は、ＣＧ（Ｐ＝０．００９）とＴＧ動物（Ｐ＝０．０３）の両方と比較して、ゴールボックスを見つける前に迷路を探索するのに著しく長い距離を移動した。損傷グループの動物はまた、ＣＧ動物（Ｐ＝０．０３）及びＴＧ動物（Ｐ＝０．０３；テューキー事後検定に続く一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３，２１）＝３．９５、Ｐ＝０．０２）と比較して間違った穴を探索するのに著しくより多くの時間（エラー期間）を費やした。移動距離の評価により、同一の結果が得られた（データ示さず）。エラー期間が数日にわたって分けられる場合に、グループと日数の間にさらなる差が生じる（ミックスデザインＡＮＯＶＡ、日の主な効果：Ｆ（３，６３）＝９．１０、Ｐ＜０．０００１；グループ：Ｆ（３，２１）＝３．９５、Ｐ＝０．０２）。損傷グループの動物は、ＣＧ動物（Ｐ＝０．０７）と比較して１日目に、及びＣＧ動物（Ｐ＝０．０１）及びＴＧ動物（Ｐ＝０．０２）と比較して２日目に著しくより多くのエラーを犯した。移動距離、及び数日にわたって分けられる評価から、同一の結果が得られた（データ示さず）。
【０１６９】
実施例．安静時機能的結合。図３は、損傷グループと処置グループを比較する安静時機能的結合（ｒｓＦＣ）の１６６個のラット脳領域の相関マトリクスを示す。それらは、神経解剖学及び機能において近接しているので、有意な相関を有する脳の領域は、多くの場合、クラスターとして現れる。クラスターには、領域：
Ａ：視床下部
Ｂ：背側海馬−ＣＡ１、ＣＡ３、歯状
Ｃ：視床
Ｄ：感覚運動ＣＴＸ＆背側線条体−（運動ＣＴＸ、前帯状、主要ＳＳ  ＣＴＸ）、背側線条体
Ｅ．前頭前野ＣＴＸ＆腹側線条体−（前辺縁ｃｔｘ、下辺縁ｃｔｘ、腹＆横軌道）、（腹側線条体）
Ｆ．扁桃体＆梨状／島ＣＴＸ
Ｇ．腹側海馬＆側頭ＣＴＸ−ＣＡ１、ＣＡ３、歯状
Ｈ．小脳−全ての葉、下腿１＆２、内側小脳核、（室頂）
Ｉ．網様体賦活系の髄質＆小脳−（挿入核、交尾、第１０小葉）、（巨大細胞、傍小脳脚、小細胞網様、孤束核、前庭核、主知覚核、三叉神経）
Ｊ．小脳＆髄質＆嗅内ＣＴＸ−（傍正中核、傍片葉小脳、片葉）、（腹側海馬台、嗅内ｃｔｘ、エクト鼻腔（ｅｃｔｏｒｈｉｎａｌ）ｃｔｘ）、（正中縫線、青斑、台形体、背内側被蓋、顔面核、青斑下、橋網様体核、蝸牛核、背側傍巨大細胞）
Ｋ．中脳ドーパミン−黒質緻密部、黒質網様部（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ  ｎｉｇｒａ  ｒｅｔｉｃｕｌａｒｉｓ）、腹側被蓋
Ｌ．視床下部の接続、扁桃体
Ｍ．網様体賦活系接続、小脳接続、縫線接続、海馬、網様体賦活系
Ｎ．扁桃体接続、髄質
Ｏ．中脳ドーパミン接続、腹側海馬
Ｐ．中脳ドーパミン接続、視床下部
が含まれる。
【０１７０】
対角線は、異なる実験グループを分離し、各画素の位置は対角線に対して鏡像である（説明のための矢印で記された領域Ｇ及びＭ）。領域Ａ−Ｐは、機能的な関係を有し、対照グループにおけるデフォルトモードネットワークを示す強調された脳領域のクラスターを示す（データ示さず）。有意な相関を有する脳の領域はまた、それらが神経解剖学及び機能において近接しているので、クラスターとして現れ得る。一般的には、損傷グループネットワークは低結合性を示すが、処置グループネットワークは高い結合性を示すことが観察される。損傷グループネットワークはまた、対照グループと比較して低結合性を示す（データ示さず）。処置グループネットワークはまた、対照グループと比較して高い結合性を示す（データ示さず）。
【０１７１】
図３の領域Ｇを参照すると、腹側海馬は、対照グループと比較して損傷グループにおいて低結合性を示すが（データ示さず）、処置グループは、損傷グループ及び対照グループと比較して高い結合性を示すことが観察される。対照グループを含む特定のネットワーク接続が表に示されている。
【０１７２】
領域Ｇ−海馬／扁桃体／側頭皮質；対照グループ（ＣＧ）、損傷グループ（ＩＧ）、処置グループ（ＴＧ）。
【表２】
2020534274.tif 000024
【０１７３】
これらの脳領域の３Ｄ組織及び結合性の違いはまた、図４（Ａ）（損傷グループ）及び図４（Ｂ）（処置グループ）のガラスの脳によって示されている。示すように、損傷グループでは結合性の喪失があり、並びに処置グループでは腹側海馬の主要ノード、特に、扁桃体、辺縁皮質、及び中脳の網様体核について高い結合性がある。処置グループにおいて、腹側海馬及び側頭皮質の主要ノードについて高い結合性も観察される。
【０１７４】
安静時の機能的結合分析は、脳損傷の認知症状及び感情症状に関連付けられる外傷性脳組織において微妙な変化を特定するのに有用である。損傷グループにおける結合性及びクラスタリングの喪失は、経路長又は集約神経接続を短縮させ、シグナル伝達の代謝コストを低減する。処置しないと、扁桃体は、主に腹側海馬及び隣接する領域から切り離された状態となる。低結合性は、認知障害及び神経変性と強く関連していることが十分に確立されている。領域Ｇは、認知、学習、及び記憶に関連している。処置グループで観察される低結合性は、脳損傷に応じて機能を維持するために統合された神経回路網の再編を反映し得る。
【０１７５】
図３の領域Ｍを参照すると、海馬は、対照グループと比較して損傷グループにおいて低結合性を示す（データ示さず）が、処置グループは、損傷グループ及び対照グループと比較して高い結合性を示すことが観察される。対照グループを含む特定のネットワーク接続が表に示されている。
【０１７６】
領域Ｍ−海馬／網様体賦活系；対照グループ（ＣＧ）、損傷グループ（ＩＧ）、処置グループ（ＴＧ）。
【表３】
2020534274.tif 000025
【０１７７】
これらの脳領域の３Ｄ組織及び結合性の違いはまた、図６のガラスの脳によって示されている。示すように、損傷グループでは結合性の喪失があり、並びに処置グループでは腹側海馬の主要ノード及び網様体賦活系について高い結合性がある。
【０１７８】
処置しないと、網様体賦活系は、主に腹側海馬及び隣接する領域から切り離された状態となる。低結合性は、認知障害、記憶、及び注意と強く関連していることが十分に確立されている。領域Ｍは、認知、学習、及び記憶に関連している。処置グループで観察される高い結合性は、対照グループとの比較を含めて、脳損傷に応じて機能を維持するために統合された神経回路網の再編を反映し得、機能の回復につながる治療上の利益を提供する。
【０１７９】
実施例．浮腫及び心室体積。図５は、単一両側Ｔ検定を用いて算出及び比較した衝撃レベルでの側脳室（海馬采／隔壁）の体積を示す。対照グループと比較して、損傷グループにおける心室体積に有意な増加がある。処置グループは、心室体積が正常なレベルに戻る完全寛解／完治を示したが、対照グループと処置グループの間に有意差はない。
【０１８０】
実施例．運動行動。標準的なバランスビーム性能試験を使用して、バランスビームタスクについて合計の足欠陥頻度（一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３，２１）＝１．４２、Ｐ＝０．２６）又は全ビーム通過時間（一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３，２１）＝２．４０、Ｐ＝０．１）に差はなかった。しかしながら、広い中央のセグメントあたり欠陥に有意差があった（ｐ＜０．０００１）。標準的なロータロッド性能試験を使用して、損傷グループ動物は、対照グループ（１０５．４±７．６秒、Ｐ＝０．０１）と比較して落下までの有意により短い待ち時間（６９．８±５．５秒）を示した。処置グループは有意性への傾向（Ｐ＝０．２）を有し、落下するまでの待ち時間に改善が示された（８４．０±９．０秒）。しかしながら、ＮＯＲ試験で観察された差は、運動行動の変化の関数とは考えられず、移動距離の有意な差は、運動障害によりいずれのグループにも観察されなかった（一方向ＡＮＯＶＡ、Ｆ（３，２１）＝１．２２、Ｐ＝０．３２）。
【０１８１】
実施例．ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイ。ＣＨＯ細胞内でヒトＶ１ａ受容体を発現する細胞株（以後ｈＶ１ａ細胞株と称する）を、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ博士、ＮＩＭＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡから入手した。ｈＶ１ａ  ｃＤＮＡ配列は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６９，３３０４−３３１０（１９９４）によって記載されており、発現方法は、Ｍｏｒｅｌら（１９９２）によって記載されるのと同じであった。ｈＶ１ａ細胞株を、１０％ウシ胎児血清及び２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）を有するアルファＭＥＭ中で増殖させた。競合結合アッセイのために、ｈＶ１ａ細胞を、コンフルエントのフラスコから１：１０希釈で６ウェル培養プレートに播種し、少なくとも２日間培養で維持した。次いで、培地を除去し、細胞を２ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ，０．２５％  ＢＳＡ，１×ＤＭＥＭ，ＰＨ＝７．０）で洗浄した。各ウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する結合緩衝液９９０μｌを添加し、連続希釈した実施例化合物１０μｌをＤＭＳＯに溶解した。全てのインキュベーションを三連で行い、用量阻害曲線は、全結合（ＤＭＳＯ）及びＩＣ５０を包含する試験剤の５つの濃度（０．１、１．０、１０、１００、及び１０００ｎＭ）からなっていた。１００ｎＭの冷ＡＶＰ（Ｓｉｇｍａ）を用いて、非特異的結合を評価した。細胞を３７℃で４５分間インキュベートし、アッセイ混合物を除去し、各ウェルをＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で３回洗浄した。１ウェルあたり２％ＳＤＳを１ｍｌ添加し、プレートを３０分間放置した。ウェル中の全含有物を、シンチレーションバイアルに移した。各ウェルを０．５ｍｌのＰＢＳですすぎ、次いで、対応するバイアルに添加した。次いで、シンチレーション液体（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ）を、１バイアルあたり３ｍｌで添加した。試料を液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１）で計数した。ＩＣ５０値を、プリズム曲線フィッティングソフトウエアにより算出した。
【０１８２】
ＤＭＳＯに溶解した前述の実施例で例示したアルカン二酸エステル及びアミドの全てを、このアッセイで試験した。結合曲線を、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら（１９９４）によって記載された方法に従って作製した。［３Ｈ］−ＡＶＰをｈＶ１ａ細胞培養物に添加し、その後、各試験化合物を１０倍希釈した。全ての活性化合物は、ヒトＶ１ａ受容体を発現するＣＨＯ細胞（ｈＶ１ａ細胞株）におけるＶ１ａ受容体への高親和性結合を特徴とするＩＣ５０及びＫｉ値と共に、用量依存的競合結合曲線を示した。例えば、実施例２２５は、ＩＣ５０（１．８６〜２．１３ｎＭ）及びＫｉ（１．１４〜１．３０ｎＭ）値で用量依存的競合結合曲線を示した。
【０１８３】
例示的な化合物の結合親和性（ＩＣ５０）及び阻害定数（Ｋｉ）を以下の表に示す。
【表４】
2020534274.tif 000026
2020534274.tif 000027
2020534274.tif 000028
【０１８４】
実施例．ヒトバソプレシンＶ１ｂ受容体発現細胞。ヒトバソプレシン受容体１ｂ（ｈＶ１ｂ）ｃＤＮＡ（Ｌｏｌａｉｔら，「ラットＶ１ｂバソプレシン受容体遺伝子の下垂体外発現（Ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  Ｖ１ｂ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．９２：６７８３−７（１９９５）；  ｄｅ  Ｋｅｙｚｅｒら，「ヒトＶ３（Ｖ１ｂ）下垂体バソプレシン受容体のクローニング及び特徴付け（Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｖ３（Ｖ１ｂ）  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５６：２１５−２０（１９９４）；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，「ヒトＶ１ｂバソプレシン受容体をコードするｃＤＮＡの分子クローニング及び機能発現（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃＤＮＡ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｖ１ｂｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２７０８８−９２（１９９４））を参照されたい）を、哺乳動物細胞発現ベクターＰＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＥｃｏＲ１部位に挿入した。ｈＶ１ｂ  ｃＤＮＡを保有する組換えプラスミドを、形質転換した大腸菌クローンから同定し、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ）のトランスフェクションに使用した。ｈＶ１ｂ受容体ＤＮＡの２マイクログラムを、Ｆｕｇｅｎｅ−６媒介性トランスフェクション技術（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、６ウェルプレートで培養した１０５個のＣＨＯ細胞に導入した。次いで、トランスフェクション後２４時間の時点で、培地に補充したＧ−４１８（０．２５ｍｇ／ｍｌ）選択下で細胞を培養した。３日後、限界希釈を行い、９６ウェルプレート中に単一細胞クローンを得た。増殖の２週間後、モノクローンを１２ウェルプレートの２つのセットに広げた。コンフルエンスに達した時に、ウェルの１セットを、トリチウム標識アルギニン−バソプレシン（ＮＥＮ）に結合する能力についてアッセイした。最初に、スクリーニングした６０個のクローンから９個の陽性クローンを特定し、最も高いＡＶＰ結合を実証したクローンを、ｈＶ１ｂ親和性スクリーニングのための恒久的な細胞株として保存した。
【０１８５】
実施例．ヒト又はラットのバソプレシンＶ１ｂ細胞ベースの受容体結合アッセイ。Ｖ１ｂ細胞株（ヒト又はラットＶ１ｂ受容体のいずれかを発現する細胞）を、７５ｃｍ２フラスコ中の１０％ウシ胎児血清及び２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を補充したα−ＭＥＭ培地中で増殖させた。競合結合アッセイのために、ｈＶ１ｂ細胞を、製造業者のプロトコルに従って、酵素を含まないＰＢＳベースの細胞解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｐｈｉｌｌｉｐｕｒｓｂｕｒｇ，ＮＪ）で解離させた。細胞を、１８枚のプレートに１つのフラスコの割合で１２ウェル培養プレートに播種し（速度はコンフルエンスの程度に応じて調整されるべきである）、培養中で２〜３日間維持した。次いで、培地は除去し、細胞を室温で２ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．２５％  ＢＳＡ、１×ＤＭＥＭ、ＰＨ＝７．０）で１回洗浄した。各ウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する９９０μｌの結合緩衝液を加え、連続希釈した１０μｌの試験化合物又は冷ＡＶＰを添加し、全てをＤＭＳＯに溶解した。全てのインキュベーションを三連で行い、用量阻害曲線は、ＩＣ５０を包含する試験薬剤、又は冷ＡＶＰの全結合（ＤＭＳＯのみ）及び５つの濃度（０．１、１．０、１０、１００、及び１０００ｎＭ）からなっていた。細胞を、加湿インキュベーター中で、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、アッセイ混合物を除去し、各ウェルをＰＢＳ（ＰＨ＝７．４）で３回洗浄した。洗浄後、１ウェルあたり２％ＳＤＳを１ｍｌ添加し、プレートをＲＴで１５分間放置した。溶解細胞が剥離したことを確認するために、プレートを静かにたたいた。ウェル中の全内容物をシンチレーションバイアルに移した。次いで、各ウェルを、０．５ｍｌのＰＢＳですすぎ、対応するバイアルに添加した。その後、シンチレーション液体（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ）を１バイアルあたり３ｍｌで添加した。試料を液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１）で計数した。ＩＣ５０及びＫｉ値を、プリズムカーブフィッティングソフトウェアを用いて算出した。前の表に示されている例示的な化合物は、１００ｎＭ超、又は１０００ｎＭ超の結合定数を示す。選択された実施例化合物についての例示的な阻害データ（Ｋｉ、ｎＭ）を以下の表に示す。
【表５】
2020534274.tif 000029
【０１８６】
実施例．ホスファチジルイノシトールの代謝回転の阻害（Ｖ１ａ）。バソプレシンの生理学的効果は、特異的Ｇタンパク質共役受容体を介して媒介される。Ｖ１ａＲは、Ｇタンパク質のＧｑ／Ｇ１１ファミリーに結合し、ホスファチジルイノシトール代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニスト又はアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載される手順によってホスファチジルイノシトールのバソプレシン媒介代謝回転を阻害する能力によって決定され得る。例示的な化合物の実施例３５、４４、８８、１１０、及び１３３を、このアッセイで試験し、バソプレシンＶ１ａアンタゴニストであることが見出された。
【０１８７】
実施例．バソプレシンＶ１ｂ媒介性ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害、アンタゴニスト活性に関する機能アッセイ。バソプレシンの生理学的効果は、特異的Ｇタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレシンＶ１ｂ受容体はＧタンパク質に結合し、それがｃＡＭＰに結合する。本明細書に記載の化合物のアゴニスト又はアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載される手順を含む従来の方法を用いることによって、ホスファチジルイノシトールのバソプレシン媒介性代謝回転を阻害する能力によって決定され得る。
【０１８８】
細胞培養及び細胞の標識。アッセイの３日前に、ｈＶ１ａ又はｈＶ１ｂ細胞のコンフルエンスに近い培養物を解離し、６ウェル組織培養プレートに播種し、約１００ウェルが各７５ｃｍ２のフラスコから播種された（１２：１のスプリット比に相当）。各ウェルは、２μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を有する１ｍＬの増殖培地を含有していた。
【０１８９】
ヒト又はラットのＶ１ｂ受容体を発現する細胞を、１０％ウシ胎児血清及び０．２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するアルファ改変最小必須培地中で増殖させる。アッセイ３日前に、コンフルエンスに近い培養物を解離し、６ウェル組織培養プレートに播種し、約１００ウェルが各７５ｃｍ２のフラスコから播種された（１２：１のスプリット比に相当）。各ウェルは、２μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を有する１ｍＬの増殖培地を含有する。
【０１９０】
インキュベーション（Ｖ１ａ及びＶ１ｂ）。全てのアッセイを、基礎及び１０ｎＭのＡＶＰ（両方ともｎ＝６）を除いて三連で行った。ＡＶＰ（（アルギニンバソプレシン）、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｓ，Ｂｅｌｍｏｎｔ，Ｃａ，ＵＳＡ（♯８１０３））を、０．１Ｎの酢酸に溶解した。試験薬剤をＤＭＳＯに溶解し、２００倍の最終試験濃度までＤＭＳＯで希釈した。試験薬剤及びＡＶＰ（又はＤＭＳＯの対応する体積）を、１ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭグルコース、１０ｍＭのＬｉＣｌ、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０μΜのホスホラミドン、及び１００μΜのバシトラシンを含有するタイロード液）を含有する１２×７５ｍｍのガラス管にＤＭＳＯ中５μＬとして別々に添加した。インキュベーションの順序をランダム化した。事前標識培地を除去し、０．９％のＮａＣｌ１ｍｌで単層を１回洗浄し、対応するウェルにアッセイチューブの内容物を移すことによってインキュベーションを開始した。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション培地を除去し、５００μＬの氷冷５％（ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸を添加し、ウェルを１５分間放置することによって、インキュベーションを停止した。
【０１９１】
［３Ｈ］イノシトールリン酸（Ｖ１ａ及びＶ１ｂ）の測定。バイオラッド社のポリプレップエコノカラム（ＢｉｏＲａｄ  Ｐｏｌｙ−Ｐｒｅｐ  Ｅｃｏｎｏ−Ｃｏｌｕｍｎｓ）に、ＡＧ１−Ｘ８  １００〜２００ホルメート形成樹脂０．３ｍＬを充填した。樹脂を水と１：１で混合し、０．６ｍＬを各カラムに添加した。次いで、カラムを１０ｍＬの水で洗浄した。シンチレーションバイアル（２０ｍＬ）を各カラムの下に置いた。各ウェルについて、内容物をミニカラムに移し、その後、ウェルを０．５ｍＬの蒸留水で洗浄し、それもミニカラムに添加した。次いで、カラムを５ｍＭのミオ−イノシトール５ｍＬで２回洗浄し、遊離イノシトールを溶出した。アリコート（１ｍＬ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、１０ｍＬのＢｅｃｋｍａｎ社のレディープロテインプラス（Ｒｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓ）を添加した。ミオイノシトールの洗浄が完了した後、空のシンチレーションバイアルをカラムの下に置き、０．１Ｎのギ酸を含有する０．５Ｍのギ酸アンモニウ１ｍＬを３回添加することにより、［３Ｈ］リン酸イノシトールを溶出させた。溶出条件を最適化し、より代謝的に不活性なテトラキスリン酸、ペンタキスリン酸、及びヘキサキスリン酸を溶出することなく、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、及びイノシトール三リン酸を回収した。各試料に、Ｔｒｕ−Ｃｏｕｎｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓａｌｔ  Ｃａｐａｃｉｔｙ又はＰａｃｋａｒｄ  Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒなどの高塩容量シンチレーション液１０ｍＬを添加した。イノシトール脂質を、各ウェルに２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を１ｍＬ添加し、ウェルを少なくとも３０分間放置し、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに溶液を移し、その後、そこにＢｅｃｋｍａｎ社のＲｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓシンチレーション液１０ｍＬを添加することにより測定した。試料を１０分間、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１液体シンチレーションカウンターで計数した。各ウェルについてのイノシトール総取り込みを、遊離イノシトール、イノシトールリン酸、及びイノシトール脂質の合計として計算した。
【０１９２】
データ分析（Ｖ１ａ及びＶ１ｂ）：濃度−阻害実験。ＡＶＰの濃度−応答曲線及び試験薬剤対１０ｎＭのＡＶＰの濃度−阻害曲線を、４パラメータロジスティック関数に適合させた非線形最小二乗曲線によって分析した。基礎及び最大のイノシトールリン酸のパラメータであるＥＣ５０又はＩＣ５０、及びヒル係数を、ベストフィットを達成するように変更した。標準偏差が放射能のｄｐｍに比例するという仮定の下で曲線適合を秤量した。ＡＶＰの完全な濃度−応答曲線を各実験で作成した。同じ実験におけるＡＶＰのＥＣ５０に基づいて、チェン・プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を適用することにより、シグナル伝達分子ＩＰ３の生成におけるＡＶＰに対する拮抗活性を反映するＫｉ値にＩＣ５０値を変換した。イノシトールリン酸を、１０６ｄｐｍのイノシトール総取り込みあたりのｄｐｍとして表した。
【０１９３】
データ分析（Ｖ１ａ及びＶ１ｂ）：競合力実験。試験薬剤のＶ１ａ競合力について試験するための実験は、２以上の濃度の試験薬剤の非存在下及び存在下でのＡＶＰについての濃度−応答曲線からなっていた。試験薬剤によるＶ１ｂ競合について試験するための実験は、少なくとも５つの濃度の試験薬剤の非存在下及び存在下でのＡＶＰについての濃度−応答曲線からなる。データを競合ロジスティック式に適合させた：
【数１】
2020534274.tif 000030
Ｙはイノシトールリン酸のｄｐｍであり、Ｂはイノシトールリン酸の基礎濃度であり、Ｍはイノシトールリン酸の濃度の最大増加であり、Ａはアゴニスト（ＡＶＰ）の濃度であり、ＥはアゴニストのＥＣ５０であり、Ｄはアンタゴニスト（試験薬剤）の濃度であり、ＫはアンタゴニストについてのＫｉであり、かつＱは協同性（ヒル係数）である。
【０１９４】
化合物実施例２２５は、ＩＣ５０（２．６８ｎＭ）及びＫｉ（０．０５ｎＭ）でＡＶＰの作用を用量依存的に抑制する。これらの値は、実施例２２５の高親和性結合及びヒトＶ１ａ受容体を介したイノシトール脂質合成のその阻害と一致している。
【０１９５】
実施例．薬物動態。本明細書に記載の化合物は、経口投与後に急速に吸収される。本明細書に記載の化合物は、血液脳関門を通過し、ＣＮＳにおいて治療有効濃度を達成する。本明細書に記載の化合物は、１日１回、及び１日２回などを含むが、これらに限定されない様々なプロトコルに従って投与され得る。本明細書に記載の化合物は、１日１回、及び１日２回を含むが、これらに限定されない様々なプロトコルに従って投与された場合に、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの用量関連増加を示す。例えば、１日２回投与は、ＡＶＮ２４６について１．７倍の蓄積及びＴ１／２の改善を示す。
【０１９６】
実施例．一般的な合成経路。近位アミド法は、遠位アミド部位で合成バリエーションを可能にし、近位アミドを最初に設定すると、その後に、パラレル合成による遠位アミド多様性が続く。
【化２１】
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【０１９７】
近位部位での合成バリエーションを可能にする遠位アミド法；遠位アミドを最初に設定すると、その後に、パラレル合成による近位アミド多様性が続く。
【化２２】
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【０１９８】
ＡＶＮ２５１（ＳＲＸ２５１）及びＡＶＮ２５１・ＨＣｌの合成を以下に示す。全ての他の化合物を、出発物質の適切な選択により類似の方法で調製する。
【化２３】
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【０１９９】
本明細書に記載の化合物を調製するためのさらなる詳細及び代替合成は、米国特許第７，１１９，０８３号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物は、米国特許第７，１１９，０８３号に記載されるプロセスに従って製剤化及び投与することができる。さらなる詳細は、Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，バソプレシンＶ１ａアンタゴニストとしてのアゼチジノン（Ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｖ１ａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１５（５）：２０５４−８０（２００７）に記載されている。
【０２００】
化合物の実施例
実施例１．（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル。１．０当量の（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸の溶液（Ｅｖａｎｓ、米国特許第４，６６５，１７１号）及び２００ｍＬのジクロロメタン中１．３当量の塩化オキサリルを、触媒量の無水ジメチルホルムアミド（８５μＬ／酢酸誘導体１ミリ当量）で処理すると、激しいガスの発生が生じた。４５分後、全てのガスの発生が停止し、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で２時間乾燥させると、オフホワイト色の固体として表題化合物が提供された。
【０２０１】
実施例１Ａ．（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル。（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸の代わりに、（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸を使用したこと以外は、実施例１の手順に従って実施例１Ａを調製した（Ｅｖａｎｓ  ＆  Ｓｊｏｇｒｅｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６：３７８３（１９８５）を参照されたい）。
【０２０２】
実施例１Ｂ．メチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート。２０ｍＬの無水メタノール中の（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（１ｇ、４．５２ミリモル）の溶液を、合計２０当量のために、５当量の塩化アセチルで毎時処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。ＭｅＯＨの蒸発後に得られた残留物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、５０ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で処理した。有機層を蒸発させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、無色の油として表題化合物（１．００１ｇ、９４％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．３７  （ｄ，  Ｊ＝＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２０３】
実施例１Ｃ．メチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート。−７８℃の１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のメチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート（１ｇ、４．２５ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中の４．６８ｍＬ（４．６８ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を約−７０℃で１時間撹拌し、ＭｅＩ（１．５９ｍＬ、２５．５１ミリモル）を添加した。アゼチジノンの完全変換後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させ、白色固体（１．０６ｇ、９３％）として表題化合物（ジアステレオマーの混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７／１．５３  （ｄ／ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９／３．７４  （ｓ／ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５／４．４８  （ｑ／ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．６４／４．６５−４．６９  （ｍ／ｍ，  １Ｈ），  ４．８８−４．９２／４．９８−５．０２  （ｍ／ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２０４】
実施例１Ｄ．２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパン酸。３５ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート（１ｇ、４．０１ミリモル）の溶液に、０℃で、水中の０．８４ＭのＬｉＯＨ溶液１４．３ｍＬ（１２．０４ミリモル）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。アゼチジノンの完全加水分解後に、ＭｅＯＨを蒸発により除去し、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液で処理した。得られた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させ、白色固体として表題化合物（ラセミ混合物）（０．９０６ｇ、９６％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１３／１．５７  （ｄ／ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７５／４．５０  （ｑ／ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２０５】
実施例１Ｅ．２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノイルクロリド。２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１当量の実施例１Ｄ及び１．３当量の塩化オキサリルの溶液（１５０ｍＬ／プロピオン酸誘導体１ｇ）を、触媒量の無水ＤＭＦ（８５μＬ／プロパン酸誘導体１ミリモル）で処理すると、激しくガスが発生した。４５分後、全てのガスの発生が停止し、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で２時間乾燥させると、オフホワイト色の固体として表題化合物が提供された。
【０２０６】
実施例２．活性化エステル誘導体からのアミド形成の一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．９５ｇ、４．６４ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）の溶液を、０．６８ｍＬ（４．７４ミリモル）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンで処理した。完了（ＴＬＣ、６０：４０ヘキサン／酢酸エチル）後、混合物を蒸発させ、得られた油をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を蒸発させ、白色固体として２．２３ｇ（定量的収率）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９６−５．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２０７】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを適切なアミノ酸誘導体と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えること以外は、実施例２の手順に従って実施例２Ａ〜２Ｃ及び３〜５を調製した。
【０２０８】
実施例２Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７ｍＬ（１１．９ミリモル）から、オフホワイト色の油として５．８９ｇ（定量的収率）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．４５−２．８０  （ｍ，１０Ｈ），  ３．５０−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８７−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６２−５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．３３  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２０９】
実施例２Ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ、１１．１ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン）１．６３ｍＬ（１１．４ミリモル）から、オフホワイト色の固体として５．４１ｇ（９８％）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．８８−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４７  （ｍ，１Ｈ），  ４．１９−４．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５−５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１０】
実施例２Ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９ｍＬ（１１．５ミリモル）から、オフホワイト色の油として５．８７ｇ（定量的収率）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．６４−１．７３  （ｍ，１Ｈ）；１．９３−２．０１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２３−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４２−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７５−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．６１−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．６６−４．７３  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．０３−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．６９−５．７２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．３４  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２１１】
実施例３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７ｍＬ（１１．９ミリモル）から、オフホワイト色の油として５．８９ｇ（定量的収率）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．４５−２．８０  （ｍ，１０Ｈ），  ３．５０−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８７−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６２−５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．３３  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２１２】
実施例４．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ、１１．１ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン）１．６３ｍＬ（１１．４ミリモル）から、オフホワイト色の固体として５．４１ｇ（９８％）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．８８−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４７  （ｍ，１Ｈ），  ４．１９−４．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５−５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１３】
実施例５．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９ｍＬ（１１．５ミリモル）からオフホワイト色の油として、５．８７ｇ（定量的収率）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．６４−１．７３  （ｍ，１Ｈ）；１．９３−２．０１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２３−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４２−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７５−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．６１−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．６６−４．７３  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．０３−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．６９−５．７２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．３４  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２１４】
実施例５Ａ．Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリン（０．７１０ｇ、１．７０ミリモル）を、０℃で密封フラスコ中のｔ−ブチル酢酸（３ｍＬ）及び濃硫酸（４０μＬ）で処理した。完了（ＴＬＣ）後に、反応をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素カリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を、蒸留水で洗浄し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、無色の油（０．２９２ｇ、７７％）として表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３０−４．６０  （ｍ，  ５Ｈ）；  ５．６４−５．６７  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．３９  （ｍ，  ９Ｈ）；  ７．５８−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７３−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１５】
実施例５Ｂ．Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例５Ａ（０．６２０ｇ、１．３１ミリモル）を、トリス（２−アミノエチル）アミン（２．７５ｍＬ）で５時間処理した。得られた混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）で２回洗浄し、飽和炭酸水素カリウム水溶液で１回洗浄し、蒸発させ、オフホワイト色の固体として０．３２９ｇ（定量的収率）の表題化合物の得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝Ｊ′＝４．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２１６】
実施例６．カルボン酸からのアミド形成の一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。３〜４ｍＬのジクロロメタン中の１ｇ（２．９３ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）の溶液を、０．４６ｍＬ（３．２１ミリモル）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、０．４４ｇ（３．２３ミリモル）の１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール、及び０．６２ｇ（３．２３ミリモル）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を順次添加することにより処理した。周囲温度で少なくとも１２時間後又は薄層クロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノール溶離液）により完了が決定されるまで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水で順次洗浄した。有機層を蒸発させ、オフホワイト色の固体として１．４１ｇ（定量的収率）の表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５０−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．９６−６．０１  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．９１−７．００  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３０−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．３９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１７】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を、適切なアミノ酸誘導体と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えることを除いて、実施例６の手順に従って実施例７〜７Ｈを調製した。
【０２１８】
実施例７．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ、３．３７ミリモル）及び０．５３ｍＬ（３．７０ミリモル、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として１．６７ｇ（定量的収率）の実施例７を得た。実施例７は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１９】
実施例７Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、４．０３ミリモル）及び０．７４６ｇ（４．４３ミリモル）の１−シクロヘキシルピペラジンから、オフホワイト色の固体として１．９３ｇ（９８％）の実施例７Ａを得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０２−１．１２  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６０−１．６４  （ｍ，  １Ｈ）；  １．８０−１．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．１８−２．５２  （ｍ，  ８Ｈ）；  ３．３８−３．６０  （ｍ，４Ｈ）；  ４．２０−４．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．０３−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．５３−５．５７  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２２０】
実施例７Ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ミリモル）及び０．１２ｍＬの（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として０．３６５ｇ（定量的収率）の実施例７Ｂを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６−４．５６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．９４−５．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１５  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．３０−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２１】
実施例７Ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ミリモル）及び０．０９４ｍＬの（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として０．２８１ｇ（９０％）の実施例７Ｃを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５０−４．５４  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．０４−５．１４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．９４−５．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．７６−６．８０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２１−７．３７  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２２２】
実施例７Ｄ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ミリモル）及び０．０９４ｍＬの（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として０．２８１ｇ（９０％）の実施例７Ｄを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６−４．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．９９−５．１５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．９２−５．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．７８−６．８２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２１−７．３３  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２２３】
実施例７Ｅ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステル（０．３０３ｇ、０．８９ミリモル、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）及び０．１６８ｇ（０．８９ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンから、０．２８７ｇ（６５％）のオフホワイト色の固体として実施例７Ｅを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８０  （ｄ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．０１−５．１３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．５２−５．５５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．５２  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２２４】
実施例７Ｆ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（８４ｍｇ、０．２５ミリモル）及び４７ｍｇの（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンから、オフホワイト色の固体として１２２ｍｇ（定量的収率）の実施例７Ｆを得た。実施例７Ｆは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２５】
実施例７Ｇ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）及び８３ｍｇの（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンから、オフホワイト色の固体として２１７ｍｇ（定量的収率）の実施例７Ｇを得た。実施例７Ｇは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２６】
実施例７Ｈ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステル（５０８ｍｇ、１．７２ミリモル）及び３１７ｍｇ（１．８１ミリモル）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として６６２ｍｇ（８５％）の実施例７Ｈを得た。実施例７Ｈは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２７】
実施例８．ベンジルオキシカルボニルアミンの水素化の一般的手順。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。３０ｍＬのメタノール中の２．２３ｇ（４．６４ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びパラジウム（活性炭上５重量％、０．６４２ｇ）の懸濁液を、薄層クロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノール溶離液）により完全変換が決定されるまで、水素雰囲気下で保持した。反応物を濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を蒸発させ、油として１．５２ｇの表題化合物（９６％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．２６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ２．６３−２．７１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８２−２．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．７５−３．７７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．４７−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４１−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．９０  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０２２８】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを適切なアミノ酸誘導体に置き換えたこと以外は、実施例８の手順に従って実施例９〜１３Ｐを調製した。
【０２２９】
実施例９．Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ、１１．９ミリモル）から、オフホワイト色の油として４．２４ｇ（９８％）の実施例９を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．６１−２．９５  （ｍ，  １０Ｈ）；  ３．６０−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．３５−４．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１７−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２３０】
実施例１０．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ、２．９３ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．９７３ｇ（９６％）の実施例１０を得た：  δ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．２１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．７３−３．７７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．４７−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４１−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．８３−７．８７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３１】
実施例１１．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ、１０．９ミリモル）から、オフホワイト色の油として３．９４ｇ（定量的収率）の実施例１１を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．７３−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．０５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．３２−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４７−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３６−７．５４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．６９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３２】
実施例１２．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ、１１．５０ミリモル）から、オフホワイト色の油として４．２８ｇ（９９％）の実施例１２を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．００−２．０８  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．３８−２．４６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．５５−２．９０  （ｍ，  ９Ｈ）；  ３．６１−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．４８−４．５６  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１７−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２３３】
実施例１３．Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ、３．３７ミリモル）から、オフホワイト色の油として１．１５ｇ（９４％）の実施例１３を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．８０−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．３１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５１−３．５９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．４７−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３９−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．７１−７．７９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３４】
実施例１３Ａ．Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ、３．９６ミリモル）から、オフホワイト色の油として１．３０ｇ（９３％）の実施例１３Ａを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０２−１．２５  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．４５−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  １．５６−１．６０  （ｍ，  １Ｈ）；  １．６９−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．４４  （ｔ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２３５】
実施例１３Ｂ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ、０．７２ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．２５６ｇ（９２％）の実施例１３Ｂを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．５０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．８９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ４．４７−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４８  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９７−８．０２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３６】
実施例１３Ｃ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチル］ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７５ｇ、０．６５ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．１７ｇ（９０％）の実施例１３Ｃを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １．９８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．６９  （ｂｒｓ，  １Ｈ）；  ４．９９−５．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１９−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．６５−７．６８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３７】
実施例１３Ｄ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７３ｇ、０．６４ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．１８７ｇ（定量的収率）の実施例１３Ｄを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １．７９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ２．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１９  （ｂｒｓ，  １Ｈ）；  ４．９９−５．１１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１８−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．８６−７．９０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２３８】
実施例１３Ｅ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ、０．５７ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．１９５ｇ（９５％）の実施例１３Ｅを得た。実施例１３Ｅは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２３９】
実施例１３Ｆ．Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ、１１．９ミリモル）から、オフホワイト色の油として４．２４ｇ（９８％）の実施例１３Ｆを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．６１−２．９５  （ｍ，  １０Ｈ）；  ３．６０−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．３５−４．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１７−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２４０】
実施例１３Ｇ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ、２．９３ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．９７３ｇ（９６％）の実施例１３Ｇを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．２１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．７３−３．７７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．４７−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４１−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．８３−７．８７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４１】
実施例１３Ｈ．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ、１０．９ミリモル）から、オフホワイト色の油として３．９４ｇ（定量的収率）の実施例１３Ｈを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．７３−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．０５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．３２−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４７−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３６−７．５４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．６９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４２】
実施例１３Ｉ．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ、１１．５０ミリモル）から、オフホワイト色の油として４．２８ｇ（９９％）の実施例１３Ｉを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．００−２．０８  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．３８−２．４６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．５５−２．９０  （ｍ，  ９Ｈ）；  ３．６１−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．４８−４．５６  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１７−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２４３】
実施例１３Ｊ．Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ、３．３７ミリモル）から、オフホワイト色の油として１．１５ｇ（９４％）の実施例１３Ｊを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．８０−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．３１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５１−３．５９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．４７−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３９−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．７１−７．７９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４４】
実施例１３Ｋ．Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ、３．９６ミリモル）から、オフホワイト色の油として１．３０ｇ（９３％）の実施例１３Ｋを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０２−１．２５  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．４５−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  １．５６−１．６０  （ｍ，  １Ｈ）；  １．６９−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．４４  （ｔ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２４５】
実施例１３Ｌ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ、０．７２ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．２５６ｇ（９２％）の実施例１３Ｌを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．５０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．８９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ４．４７−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４８  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９７−８．０２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４６】
実施例１３Ｍ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（１２０ｍｇ、０．２４ミリモル）から、オフホワイト色の油として９１ｍｇ（９１％）の実施例１３Ｍを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４７】
実施例１３Ｎ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（２１７ｍｇ、０．４４ミリモル）から、オフホワイト色の油として１５８ｍｇ（定量的収率）の実施例１３Ｎを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４８】
実施例１３Ｏ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ、０．５７ミリモル）から、オフホワイト色の油として０．１９５ｇ（９５％）の実施例１３Ｏを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４９】
実施例１３Ｐ．Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（７６４ｍｇ、１．６９ミリモル）からオフホワイト色の油としてｇ（５１６ｍｇ、９６％）の実施例１３Ｐを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５０】
実施例１４．イミン及び塩化アセチルから２−アゼチジノンを形成するための一般的手順
工程１：アミノ酸誘導体からイミンを形成するための一般的手順。ジクロロメタン中の１当量のα−アミノ酸エステル又はアミドの溶液を、出発α−アミノ酸エステル又はアミド１ｇあたり約２ｇの乾燥剤の量で、１当量の適切なアルデヒド、及び硫酸マグネシウム又はシリカゲルなどの乾燥剤で順次処理する。薄層クロマトグラフィーによって測定されるように、反応物質の全てが消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌する。反応は、典型的には１時間以内で完了する。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、所望のイミンが提供され、それを次の工程でそのまま使用する。
【０２５１】
工程２：イミン及び塩化アセチルの２＋２環化付加のための一般的手順。イミン（１０ｍＬのジクロロメタン／１ｇのイミン）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却する。この冷却した溶液に、１．５当量の適切なアミン、典型的にはトリエチルアミンを添加し、実施例１に記載されているもの（１０ｍＬのジクロロメタン／１ｇｍの適切な塩化アセチル）などの１．１当量の適切な塩化アセチルのジクロロメタン溶液を滴下した。反応混合物を１時間かけて周囲温度に温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチする。得られた混合物を、水とジクロロメタンの間に分配する。層を分離し、有機層を１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をさらなる反応に直接使用するか、又は必要であれば、クロマトグラフィーによって、若しくは適切な溶媒系からの結晶化によって精製することができる。各場合において、２＋２反応後、β−ラクタムの立体化学は、円二色性／光回転散乱（ＣＤ／ＯＲＤ）によって確認することができる。例示的には、前の合成からの（αＲ、３Ｓ、４Ｒ）及び（αＳ、３Ｓ、４Ｒ）βラクタムプラットフォーム立体化学配置の例を、ＣＤ／ＯＲＤ標準として使用することができる。
【０２５２】
実施例１５．ｔｅｒｔ−ブチル［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。実施例１４の手順を使用して、４．５３ｇ（３４．５ミリモル）のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、無色の結晶（再結晶、ｎ−クロロブタン）；融点１９４〜１９５℃として５．５ｇ（３０％）の実施例１５を得た。
【０２５３】
実施例１６．アゼチジン−２−オン−１−イルアセテートのアシル化の一般的手順。テトラヒドロフラン（アゼチジノン中０．２２Ｍ）中の（アゼチジン−２−オン−１−イル）アセテートの溶液を、−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２当量）と共にある。得られた陰イオンを、適切なハロゲン化アシル（１．１当量）で処理する。アゼチジノンの完全変換後に、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を、１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。残留物を、３：２のヘキサン／酢酸エチルなどの適切な溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０２５４】
実施例１７．２，２，２−トリクロロエチル２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
実施例１６の手順を用いて、９．０ｇ（２０ミリモル）の実施例１５を４．２ｇ（２０ミリモル）のトリクロロエチルクロロホルメートでアシル化し、７．０ｇ（５６％）の実施例１７；融点１７６〜１７８℃を得た。
【０２５５】
実施例１８．２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。ＴＨＦ中の０．２０ｇ（０．３２ミリモル）の実施例１７及び５２μＬ（０．３６ミリモル）の（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンの溶液を加熱還流した。完全変換（ＴＬＣ）後、溶媒を蒸発させ、残留物を再結晶（クロロホルム／ヘキサン）させ、白色固体として０．１７ｇ（８２％）の実施例１８；融点１８２〜１８４℃を得た。
【０２５６】
実施例１８Ａ．２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１８Ａを、（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いて実施例１８の手順に従って調製した。実施例１８Ａを白色固体（１４０ｍｇ、４１％）として得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５７】
実施例１９〜２５ＡＦを、実施例１４の手順に従って調製し、適切なアミノ酸誘導体及びアルデヒドを工程１で使用し、適切な塩化アセチルを工程２で使用した。
【０２５８】
実施例１９．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．５２ｇ（４．３９ミリモル）のＬ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製されるイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、２．９４ｇの橙褐色の油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）後に、白色固体として２．０６ｇ（７０％）の実施例１９を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１２−４．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５８−４．６６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．６９−４．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１４−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２８−７．４６  （ｍ，  １１Ｈ）；  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２７−８．３２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５９】
実施例１９Ａ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチルの代わりに、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１Ａ）を使用したことを除いて、実施例１９の方法に従って実施例１９Ａを調製した。実施例１９Ａを白色固体（４１ｍｇ、１３％）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１０−４．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６５２−４．５７４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５８−４．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２３−７．５３  （ｍ，  １３Ｈ）；  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．５１−８．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６０】
実施例２０．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。３．９４ｇ（１０．９３ミリモル）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）後に、５．５３ｇ（７５％）の実施例２０を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．８５−１．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．１８−２．４９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．１４−４．１９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；    ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５６−４．６７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．７１−４．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２７−７．４９  （ｍ，  １１Ｈ）；  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．０８−８．１２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６１】
実施例２１．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。４．２０ｇ（１１．６ミリモル）のＬ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、４．３７ｇ（５５％）の実施例２１を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．２６−２．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．４６−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．７５−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．２４−３．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４９−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．０７−４．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ４．２２−４．４８  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．５５−４．６１  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．６９−４．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１８−７．４２  （ｍ，  １５Ｈ）。
【０２６２】
実施例２２．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。２．５４ｇ（６．７５ミリモル）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、３．５５ｇ（７６％）の実施例２２を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．９６−２．０７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．１５−２．４４  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．５４−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６９−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．２８−３．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５９−３．６８  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３３−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．４８−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．６７−４．７７  （ｍ，  １Ｈ）；    ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．４２  （ｍ，  １５  Ｈ）。
【０２６３】
実施例２３．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．９７３ｇ（２．８１ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、１．５３ｇ（８２％）の実施例２３を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ４．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５８−４．６７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．７０−４．７６  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．５０    （ｍ，  １３Ｈ）；  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．５０−８．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６４】
実施例２３Ａ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチルの代わりに、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１Ａ）を使用したことを除き、実施例２３の方法に従って実施例２３Ａを調製した。実施例２３Ａを白色固体（５８８ｍｇ、４９％）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１５  （ｔ，  Ｊ＝８．２５，  Ｈｚ  １Ｈ）；  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５２−４．５７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．６３  （ｔ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．７０  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１５−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２７−７．５１  （ｍ，  １１Ｈ）；  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２７−８．３２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６５】
実施例２４．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．１５ｇ（３．２０ミリモル）のＤ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、１．８４ｇ（８５％）の実施例２４を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．２３−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．７１−３．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．１３−４．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ４．４４−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５６−４．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．７１−４．７６  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．５２  （ｍ，  １３Ｈ）；  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２５−８．３０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６６】
実施例２５．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。２．５８ｇ（５．９４ミリモル）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンと、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９５：５ジクロロメタン／メタノール）後に、３．２７ｇ（９４％）の実施例２５を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．１０−１．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  １．２０−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．３８−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．６１−１．６６  （ｍ，  １Ｈ）；  １．８４−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９５−２．０１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０４−２．１４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２０−２．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２９−２．３５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８５−２．９２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２４−３．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３６−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．８０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０８  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２７  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３１−４．５５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．７１  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８３−４．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．４４  （ｍ，  １０Ｈ）；  ８．２２  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０２６７】
実施例２５Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。１．２８２ｇ（３．６３ミリモル）のＬ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）後に、１．９４６ｇ（８０％）の実施例２５Ａを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１５−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ）；  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．５５−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．７７−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２２−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４０−２．５０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７５−２．７９  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４３−３．４８  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．５６−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．７５−３．７９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．１０  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ４．３１−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５８  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ４．７３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２７−７．４２  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２６８】
実施例２５Ｂ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．２５６ｇ（０．７０ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、０．２８７ｇ（６０％）の実施例２５Ｂを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝Ｊ′＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５９−４．６７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．７４  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．０２−７．０７  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．５５    （ｍ，  １２Ｈ）；  ８．４４−８．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６９】
実施例２５Ｃ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。０．１６７ｇ（０．５７ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、０．２１９ｇ（６３％）の実施例２５Ｃを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６４  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．０７  （ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．０３−５．０９  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２７−７．４９  （ｍ，  １４Ｈ）；  ８．０７−８．１０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７０】
実施例２５Ｄ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。０．１８７ｇ（０．４６ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、０．２５ｇ（６４％）の実施例２５Ｄを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６５  （ｔ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．７４  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．０６−５．１４  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１９−７．４３  （ｍ，  １５Ｈ）；  ８．１５−８．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７１】
実施例２５Ｅ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．１９５ｇ（０．４１ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、０．２５３ｇ（６９％）の実施例２５Ｅを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３８  （ｄ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５６  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．７０−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．３３−７．４５    （ｍ，  １４Ｈ）。
【０２７２】
実施例２５Ｆ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．６２ｇ（４．４４ミリモル）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びα−クロロシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、０．７０８ｇ（２２％）の実施例２５Ｆを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．６８（ｂｒｓ，  １Ｈ）；  ２．１９−２．３５（ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４０−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３４  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５１−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．５４  （ｍ，  １４Ｈ）。
【０２７３】
実施例２５Ｇ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．３４ｇ（０．９８ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド及び２’−メトキシシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）の後に、０．４０２ｇ（５９％）の実施例２５Ｇを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ）；  ２．１９−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４０−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３４  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５１−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．５４  （ｍ，  １４Ｈ）。
【０２７４】
実施例２５Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。０．３２９ｇ（１．３１ミリモル）のＯ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル（実施例５Ｂ）及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、０．５４３ｇ（７３％）の実施例２５Ｈを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２１−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５０−４．５８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．７１−４．７８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．０７−７．１１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１９−７．４０  （ｍ，  １４Ｈ）。
【０２７５】
実施例２５Ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。０．３ｇ（０．８８ミリモル）のＬ−アスパラギン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、白色固体として４６４ｍｇ（８０％）の実施例２５Ｉを得た。実施例２５Ｉは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７６】
実施例２５Ｊ．ｔｅｒｔ−ブチル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパノエート。０．３０７グラム（０．８９ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（実施例２０）及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ））−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化プロパノイル（実施例１Ｅ）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン  ７０％／ＥｔＯＡｃ  ３０％）の後に、１２０ｍｇ（２０％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４２  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４５−４．５１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．６１−４．６６  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２３−７．５３  （ｍ，  １３Ｈ）；  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２７７】
実施例２５Ｋ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．２８９ｇ（０．８３ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びクロトンアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）の後に、３８１ｍｇ（７６％）の実施例２５Ｋを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１２  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６７−４．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．５２−５．５８  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．９２−６．００  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３３−７．６０  （ｍ，  ９Ｈ）；  ８．４７−８．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７８】
実施例２５Ｏ．メチル２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４３３ｍｇ（１．９９ミリモル）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、６８２ｍｇ（６４％）の実施例２５Ｏを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．１０−２．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．３０−２．４１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．９５−３．９９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ５  Ｈｚ  １Ｈ）；  ４．６１  （ｔ，  Ｊ＝  ９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．００  （ｄｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２６−７．４３  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２７９】
実施例２５Ｍ．ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４２８ｍｇ（１．９７ミリモル）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、８６４ｍｇ（８２％）の実施例２５Ｍを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．１２−２．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．３２−２．５５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１２−４．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６０  （ｔ，  Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８１−４．８６  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．４２  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２８０】
実施例２５Ｐ．メチル２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４２４ｍｇ（２．０９ミリモル）のＬ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステルαメチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶後の後に、９２３ｍｇ（８５％）の実施例２５Ｐを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  ２．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．  ５Ｈｚ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４１−４８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６０  （ｔ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．４３  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２８１】
実施例２５Ｌ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。１６０ｍｇ（０．４４ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル））塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後に、１６６ｍｇ（５５％）の実施例２５Ｌを得た。実施例２５Ｌは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８２】
実施例２５Ｎ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。１２０ｍｇ（０．２２ミリモル）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル））塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後に、７５ｍｇ（５０％）の実施例２５Ｎを得た。実施例２５Ｎは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８３】
実施例２５Ｑ．メチル２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。５１７ｍｇ（１．６２ミリモル）のＤ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後に、５２７ｍｇ（５１％）の実施例２５Ｑを得た。実施例２５Ｑは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８４】
以下の化合物を、本明細書に記載のプロセスに従って調製した：
【化２４】
2020534274.tif 000034
【表６】
2020534274.tif 000035
【化２５】
2020534274.tif 000036
【表７】
2020534274.tif 000037
【化２６】
2020534274.tif 000038
【表８】
2020534274.tif 000039
【化２７】
2020534274.tif 000040
【表９】
2020534274.tif 000041
【化２８】
2020534274.tif 000042
【表１０】
2020534274.tif 000043
【０２８５】
実施例２５ＡＦ．ｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。
【０２８６】
実施例２６．ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解の一般的な手順。典型的には１０ｍＬ中１ｇのギ酸中のｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の溶液を、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン９５％／メタノール５％）によりエステルが検出されなくなるまで、典型的な反応時間である約３時間、周囲温度で撹拌する。ギ酸を減圧下で蒸発させ、得られた固体残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を蒸発させ、オフホワイト色の固体を得、必要に応じて、それをさらなる反応に直接使用するか、又は適切な溶媒系から再結晶化することができる。
【０２８７】
実施例２７〜３４ＡＥを、実施例２６で用いた手順に従って、適切なｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０２８８】
実施例２７．２（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシ）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１８（０．３０ｇ、０．４６ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．２７ｇ（定量的収率）の実施例２７を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１７−５．２８  （ｍ，  ９Ｈ）；  ６．２１−６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８−６．８２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．０５−７．７５  （ｍ，  １３Ｈ）；  ９．１２−９．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２８９】
実施例２８．２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９（１．７２ｇ、２．５９ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として１．５７ｇ（定量的収率）の実施例２８を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６１（ｄｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．０９−３．１４  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．１０−４．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３９−４．８５（ｍ，  ６Ｈ）；  ６．２０（ｄｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１２−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２６−７．５０（ｍ，  １１Ｈ）；  ７．６１（ｓ，  １Ｈ）；  ８．４１−８．４５（ｍ，  １Ｈ）。
【０２９０】
実施例２８Ａ．２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９Ａ（４１ｍｇ、０．０６ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として３８ｍｇ（定量的収率）の実施例２８Ａを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０３  （ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１６  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．１，  １Ｈ）；  ４．５３−４．７５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．５３  （ｍ，  １３Ｈ）；  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．６５−８．６９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９１】
実施例２９．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２０（４．９７ｇ、７．３４ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として４．４３ｇ（９７％）の実施例２９を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．９２−２．０３  （ｍ，１Ｈ）；  ２．３７−２．５１（ｍ，  ３Ｈ）；  ４．１３−４．１９  （ｍ，  １Ｈ）；    ３．３２  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３５−４．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５０−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．６１−４．６７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．７０−４．７６  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１８−７．４７    （ｍ，  １４Ｈ）。
【０２９２】
実施例３０．２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２１（１．８８ｇ、２．７８ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として１．０２ｇ（６０％）の実施例３０を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６３    （ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．７５−２．８５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１３−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．３７−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．８６−４．００  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０５−４．１１（ｍ，  １Ｈ）；  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６−４．６６  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．６５−４．７０  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．１０−５．１５  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２２−７．４１（ｍ，  １５Ｈ）；  １２．０２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２９３】
実施例３１．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２２（０．３８３ｇ、０．５５ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．３５２ｇ（定量的収率）の実施例３１を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．９３−２．０１（ｍ，  １Ｈ）；  ２．０７−２．３６  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．８２−２．９０（ｍ，  １Ｈ）；  ３．００−３．２０（ｍ，  ４Ｈ）；  ３．３６−３．５４（ｍ，  ４Ｈ）；  ３．７４−３．８２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０６−４．１１（ｍ，  １Ｈ）；  ４．２９  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３３−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５０−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．６７−４．７２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．９５−５．００  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１９−７．４２  （ｍ，  １５Ｈ）；  ８．８０  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０２９４】
実施例３２．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３（１．５１ｇ、２．２７ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として１．３８ｇ（定量的収率）の実施例３２を得た。
【０２９５】
実施例３２Ａ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３Ａ（５５０ｍｇ、０．８３ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として４７９ｍｇ（９５％）の実施例３２Ａを得た。実施例３２Ａは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２９６】
実施例３３．２（Ｒ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２４（０．６０４ｇ、０．８９ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．５５４ｇ（定量的収率）の実施例３３を得た。
【０２９７】
実施例３４．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例２５（０．５３７ｇ、０．８０ミリモル）を加水分解し、０．４９２ｇ（定量的収率）の実施例３４を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０９−１．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  １．２２−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．４０−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．６３−１．６７  （ｍ，  １Ｈ）；  １．８５−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９５−２．００  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．０５−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．２０−２．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．３０−２．３６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８５−２．９３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２５−３．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３６−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．８１−３．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０８  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２８  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３３−４．５６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．７０  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８３−４．９１（ｍ，  １Ｈ）；  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．４４  （ｍ，  １０Ｈ）；  ８．２２  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０２９８】
実施例３４Ａ．２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ａ（０．７８７ｇ、１．２８ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．６６５ｇ（９２％）の実施例３４Ａを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５−１．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  １．２０−１．４０  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．６０−１．６４  （ｍ，  １Ｈ）；  １．７９−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．００−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．２２−２．４４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．６７−２．７１（ｍ，  １Ｈ）；  ２．９３−３．０１（ｍ，  ４Ｈ）；  ３．１４−３．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３８−３．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４８−３．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．６４−３．６９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０６−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．３４−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５６  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．７３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．４２  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０２９９】
実施例３４Ｂ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。実施例２５Ｂ（０．２６ｇ、０．３８ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．２３８ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｂを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１５  （ｔ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５６−４．７６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．０６  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．３１−７．５４    （ｍ，  １２Ｈ）；  ８．５８  （ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３００】
実施例３４Ｃ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｃ（０．２１５ｇ、０．３５ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．１９５ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｃを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．０２−５．０９  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．４１（ｄｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２６−７．４３    （ｍ，  １２Ｈ）；  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３０１】
実施例３４Ｄ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｄ（０．２２ｇ、０．３５ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．２０ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｄを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１５  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６５  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．７２  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．０７−５．２８  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２０−７．４３    （ｍ，  １３Ｈ）；  ８．３１（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３０２】
実施例３４Ｅ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｅ（０．２５３ｇ、０．３７ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．２３２ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｅを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．０７−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ４．１３  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４６−４．７８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ５．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．４３  （ｍ，  １５Ｈ）。
【０３０３】
実施例３４Ｆ．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｆ（０．７０７ｇ、０．９９ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．６４８ｇ（９９％）の実施例３４Ｆを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２２−２．２８  （ｍ，２Ｈ）；  ２．４９−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．０９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２５−４．６２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ４．８７  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．６６    （ｍ，  １５Ｈ）。
【０３０４】
実施例３４Ｇ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｇ（０．２６８ｇ、０．３９ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．２４２ｇ（９８％）の実施例３４Ｇを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２６  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５１（ｄｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５３−４．６６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ６．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．８８  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２５−７．４８    （ｍ，  １０Ｈ）；  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．６６−８．６９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０５】
実施例３４Ｈ．（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｈ（０．１６ｇ、０．２８ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として０．１４４ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｈを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１１−（ｄｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．５０  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５７  （ｔ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．７５  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．５５  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．０９−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．１９−７．４２  （ｍ，  １３Ｈ）。
【０３０６】
実施例３４Ｉ．２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｉ（７３７ｍｇ、１．１２ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として６４０ｍｇ（９５％）の実施例３４Ｉを得た。実施例３４Ｉは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３０７】
実施例３４Ｊ．３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパン酸。実施例２６の一般的な方法を用いて、１２０ｍｇ（０．１８ミリモル）の実施例２５Ｊを加水分解し、オフホワイト色の固体として１０８ｍｇ（９８％）の実施例３４Ｊを得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０１−（ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．３３  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４４−４．５１（ｍ，  ３Ｈ）；  ４．６１−４．６６  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２２−７．５４  （ｍ，  １３Ｈ）；  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３０８】
実施例３４Ｋ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２６の一般的な方法を用いて、１６０ｍｇ（０．２７ミリモル）の実施例２５Ｋを加水分解し、オフホワイト色の固体として１３１ｍｇ（９０％）の実施例３４Ｋを得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．９３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．１４−４．２０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６１（ｄｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６６  −４．７４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．５０−５．５５  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．９０−５．９８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２−７．６０  （ｍ，  ９Ｈ）；  ８．６０−８．６４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０９】
実施例３４Ｌ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２５Ｌ（１６６ｍｇ、０．２４ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として１５２ｍｇ（定量的収率）の実施例３４Ｌを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１０】
実施例３４Ｍ．２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｍ（８７５ｍｇ、１．６４ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として７５７ｍｇ（９７％）の実施例３４Ｍを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１１】
実施例３４Ｎ．２（Ｒ）−（カルボキシルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２５Ｎ（３８．５ｍｇ、０．０５７ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として３５ｍｇ（定量的収率）の実施例３４Ｎを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１２】
実施例３４Ｏ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｏ（９７ｍｇ、０．１８ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、室温で６時間、水酸化リチウム（水中０．８５Ｍの溶液０．８５ｍＬ；０．７２ミリモル）と反応させた。反応物を１５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水層のｐＨが５になるまで（標準のｐＨ紙により測定）、塩酸水溶液（１Ｍ）を添加した。次いで、有機層を分離し、蒸発乾固し、オフホワイト色の固体として８４ｍｇ（８９％）の実施例３４Ｏを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１３】
実施例３４Ｐ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例３４Ｏのために使用した方法に従って実施例２５Ｐ（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として１５５ｍｇ（８８％）の実施例３４Ｐを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１４】
実施例３４Ｑ．２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例３４Ｏのために使用した方法に従って、実施例２５Ｑ（１５０ｍｇ、０．２４ミリモル）を加水分解し、オフホワイト色の固体として１４３ｍｇ（９７％）の実施例３４Ｑを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１５】
実施例３４Ｒ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（ＲＳ）−２−チエニルメチル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。２９０ｍｇ（０．８４ミリモル）のＤ−アスパラギン酸のβ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−チオフェン塩化アセチルと組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、４２ｍｇ（８％）の実施例３４Ｒを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１６】
以下の化合物を、本明細書に記載の方法に従って調製した：
【化２９】
2020534274.tif 000044
【表１１】
2020534274.tif 000045
【化３０】
2020534274.tif 000046
【表１２】
2020534274.tif 000047
【化３１】
2020534274.tif 000048
【表１３】
2020534274.tif 000049
【化３２】
2020534274.tif 000050
【表１４】
2020534274.tif 000051
【化３３】
2020534274.tif 000052
【表１５】
2020534274.tif 000053
【０３１７】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２７と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示した実施例３６〜４２Ａを実施例６の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３４】
2020534274.tif 000054
【表１６】
2020534274.tif 000055
【０３１８】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示した実施例４３〜８６Ａを実施例６の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３５】
2020534274.tif 000056
【表１７】
2020534274.tif 000057
2020534274.tif 000058
【０３１９】
実施例８６Ｂ．実施例６３（４４ｍｇ、０．０６ミリモル）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ＴＬＣ（ジクロロメタン９４％／メタノール６％、ＵＶ検出）によって評価されるように反応が完了するまで、３−クロロペルオキシ安息香酸（１２ｍｇ、０．０７ミリモル）と反応させた。反応物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させて、オフホワイト色の固体（３５ｍｇ、７８％）として実施例８６Ｂを得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２０】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３０と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示す実施例１２１〜１３２を実施例６の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３６】
2020534274.tif 000059
【表１８】
2020534274.tif 000060
【０３２１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｉと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示す実施例１３２Ａ〜１３２Ｂを実施例６の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３７】
2020534274.tif 000061
【表１９】
2020534274.tif 000062
【０３２２】
実施例１３２Ｃ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｐと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシルピペラジンと置き換えたこと以外は、実施例１３２Ｃを実施例６の手順を用いて調製した。実施例１３２Ｃは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２３】
以下の表に示す化合物を、本明細書に記載のプロセスに従って調製した。
【化３８】
2020534274.tif 000063
【表２０】
2020534274.tif 000064
【０３２４】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示す実施例１３３〜１３４Ｇを実施例６の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３９】
2020534274.tif 000065
【表２１】
2020534274.tif 000066
【０３２５】
実施例１３４Ｈ．実施例１３３を実施例１１０と置き換えたこと以外は、実施例１３４Ｈを実施例８６Ｂの手順を用いて調製した。実施例１３４Ｈをオフホワイト色の固体（４８ｍｇ、９４％）として得、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２６】
実施例１３４Ｉ．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボキシメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２Ａと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例１３４Ｉを実施例６の手順を用いて調製し、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２７】
以下の表に示す化合物を、本明細書に記載のプロセスに従って調製した。
【化４０】
2020534274.tif 000067
【表２２】
2020534274.tif 000068
【０３２８】
実施例２２２．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｂと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２２を調製した。実施例２２２は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２９】
実施例２２３．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｃと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２３を調製した。実施例２２３は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３０】
実施例２２４
【化４１】
2020534274.tif 000069
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２４を調製した。実施例２２３は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３１】
実施例２２５
【化４２】
2020534274.tif 000070
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｅと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２５を調製した。実施例２２３は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した；Ｃ４３Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ５の計算値：Ｃ、６６．９１；Ｈ、６．２７；Ｎ、９．０７；実測値：Ｃ、６６．６８；Ｈ、６．２５；Ｎ、９．０１。
【０３３２】
実施例２２５  塩酸塩．実施例２２５（２１２．５ｍｇ）を３０ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏに溶解した。乾燥ＨＣｌガスをこの溶液に通してバブリングすると、オフホワイト色の沈殿物が急速に形成された。沈殿物の形成が観察されなくなったら（約５分）、ＨＣｌ添加を中止した。固体を吸引濾過により単離し、１５ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させると、２１３．５ｍｇ（収率９６％）のオフホワイト色の固体になった；Ｃ４３Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５の計算値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、６．１１；Ｎ、８．６６；Ｃｌ、４．３９；実測値：Ｃ、６３．４１；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．６０；Ｃｌ、４．８６。
【０３３３】
実施例２２５Ａ．２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｃと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２５Ａを調製した。実施例２２５Ａは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３４】
実施例２２５Ｂ．２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄに置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２５Ｂを調製した。実施例２２５Ｂは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３５】
実施例２２５Ｃ．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｌと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２５Ｃを調製した。実施例２２５Ｃは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３６】
実施例２２５Ｄ．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｎと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２２５Ｄを調製した。実施例２２５Ｄは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３７】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２９と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて以下の表に示した実施例８７〜１２０Ｅを調製した。列挙した全ての実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４３】
2020534274.tif 000071
【表２３】
2020534274.tif 000072
【０３３８】
実施例１２０Ｆ．実施例６３を実施例１１０と置き換えたことを除いて、実施例１２０Ｆを実施例８６Ｂの手順を用いて調製し、オフホワイト色の固体を得た（５４．５ｍｇ、９８％）。実施例１２０Ｆは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３９】
実施例１２０Ｇ．２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｍと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例１２０Ｇを調製し、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３４０】
実施例３５．２（Ｓ）−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジニル−カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２９のカルボン酸と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（２−フェニルエチル）ピペラジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２１−２．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２５−２．４５  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．５２−２．６３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．７２−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．４２−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５２−３．５８  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．１３−４．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．６１−４．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．７０−４．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．６０  （ｍ，  １９Ｈ）；  ８．０７−８．１２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＦＡＢ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋／ｚ  ７９４；  Ｃ４５Ｈ４６Ｆ３Ｎ５Ｏ５について計算された元素分析：Ｃ，６８．０８；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．８２；実測値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，５．９０；Ｎ，８．６４。
【０３４１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて以下の表に示す実施例１４１〜１７１を調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４４】
2020534274.tif 000073
【表２４】
2020534274.tif 000074
【０３４２】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ａと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて以下の表に示す実施例１７２〜２２１Ｒを調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４５】
2020534274.tif 000075
【表２５】
2020534274.tif 000076
2020534274.tif 000077
【０３４３】
以下の表に示す化合物を、本明細書に記載のプロセスに従って調製した。
【化４６】
2020534274.tif 000078
【表２６】
2020534274.tif 000079
2020534274.tif 000080
2020534274.tif 000081
【０３４４】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３３と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて以下の表に示す実施例１３５〜１４０を調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４７】
2020534274.tif 000082
【表２７】
2020534274.tif 000083
【０３４５】
実施例１４０Ａ．２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｑと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシル−ピペラジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例１４０Ａを調製し、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３４６】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｆと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて以下の表に示す実施例２２６〜２３０Ｃを調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４８】
2020534274.tif 000084
【表２８】
2020534274.tif 000085
【０３４７】
以下の化合物を本明細書に記載の方法に従って調製した：
【化４９】
2020534274.tif 000086
【表２９】
2020534274.tif 000087
【０３４８】
実施例８６Ｃ．２（Ｓ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８Ａと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例８６Ｃを調製し、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３４９】
実施例２３１．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｇと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２３１調製し、それは指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５０】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物は、実施例３４Ｈと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて以下の表に示した実施例２３２〜２３３Ａを調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化５０】
2020534274.tif 000088
【表３０】
2020534274.tif 000089
【０３５１】
実施例２３４．（２ＲＳ）−［４−（ピペリジニル）ピペリジニルカルボニル］−２−メチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。
【化５１】
2020534274.tif 000090
【０３５２】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例３７（５０ｍｇ、０．０６７ミリモル）を、−７８℃で水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１６８ミリモル）及びヨウ化メチル（６μＬ、０．０９４ミリモル）で順次処理した。得られた混合物をゆっくりと周囲温度に温め、蒸発させた。得られた残留物を、ジクロロメタンと水の間に分配し、有機層を蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム／メタノール）によって精製し、オフホワイト色の固体として２８ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋）。
【０３５３】
実施例２３４Ａ．４−（ピペリジニル）−ピペリジニル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル）プロパン酸。
【化５２】
2020534274.tif 000091
【０３５４】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｊのカルボン酸と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて表題化合物を定量的収率で調製した；ＭＳ（ｍ＋Ｈ）＋７７２。
【０３５５】
以下の表に示す化合物を本明細書に記載の方法に従って調製した：
【化５３】
2020534274.tif 000092
【表３１】
2020534274.tif 000093
【０３５６】
実施例２３５．２（Ｓ）−［［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例６３（５０ｍｇ、０．０６４ミリモル）と置き換えたこと以外は、実施例８の手順を用いて実施例２３５調製し、オフホワイト色の固体として４０ｍｇ（８０％）の実施例２３５を得た。実施例２３５は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５７】
実施例２３６．（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例１１０（５０ｍｇ、０．０６５ミリモル）と置き換えたこと以外は、実施例８の手順を用いて実施例２３６を調製し、オフホワイト色の固体として４２ｍｇ（８４％）の実施例２３６を得た。実施例２３６は、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５８】
実施例２３６Ａ．（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例２１５（７６ｍｇ、０．１０ミリモル）と置き換えたこと以外は、実施例８の手順を用いて実施例２３６Ａを調製し、オフホワイト色の固体として６９ｍｇ（９０％）の実施例２３６Ａを得た。実施例２３６Ａは、指定された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５９】
実施例２３７．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｋと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて実施例２３７調製した。実施例２３７は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６０】
実施例２３８．（２Ｓ）−（ベンジルチオメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−［２−（ピペリド−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］アミド。この実施例を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を対応するベンジル保護システイン類似体と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリド−１−イル）エチル］ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。
【０３６１】
工程１．Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｎａｍｉｄｅ）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−ベンジル−Ｎ−（ｔブチルオキシカルボニル）−Ｄ−システイン（０．２８９ｇ、０．９３ミリモル）及び４−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピペリジン（０．１９２ｇ、０．９８ミリモル）から、オフホワイト色の固体として０．４５４ｇ（定量的収率）の実施例Ｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８９−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．３９−１．４４  （ｍ，  １６Ｈ）；  １．５４−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．６２−１．７１  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２１−２．３５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．４９−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６６−２．７４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．７９−２．９７  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．６７−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．４８−４．５１  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．７２−４．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．４１−５．４４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１９−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０３６２】
工程２．（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）ピペリジンアミド二塩酸塩。Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド（０．４５３ｇ、０．９３ミリモル）を、無水メタノール（１５ｍＬ）中の塩化アセチル（０．７８ｍＬ、１３．８０ミリモル）と一晩反応させた。表題化合物を、乾燥するまで反応混合物を蒸発させることによってオフホワイト色の固体（０．４１７ｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９４−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．４９−１．５７  （ｍ，  １Ｈ）；  １．６２−１．９５  （ｍ，  １０Ｈ）；  ２．６５−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８１−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．０１−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．８１−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．４１−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２５−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０３６３】
工程３．本明細書に記載の一般的な手順を用いて、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ミリモル）の存在下で（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド、二塩酸塩（０．４１７ｇ、０．９０ミリモル）及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と組み合わせ、ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶後にオフホワイト色の固体として０．４８４ｇ（７６％）の実施例２３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８９−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．４０−１．４４  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．５７−１．６７  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．２５−２．４３  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．４５−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７１−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５５−３．７０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．１１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．３７−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．５４−４．６１  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．６４−４．６９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．７６−４．８４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．０５−６．１９  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．６６−６．７１  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１２−７．４０  （ｍ，  １５Ｈ）。
【０３６４】
以下の化合物が記載されている。
【化５４】
2020534274.tif 000094
【表３２】
2020534274.tif 000095
2020534274.tif 000096
実施例２６６（ＡＶＮ５７６）
【化５５】
2020534274.tif 000097
【０３６５】
以下の化合物が記載されている。
【化５６】
2020534274.tif 000098
【表３３】
2020534274.tif 000099
【０３６６】
以下の化合物が記載されている。
【化５７】
2020534274.tif 000100
【表３４】
2020534274.tif 000101
【０３６７】
以下の化合物が記載されている。
【化５８】
2020534274.tif 000102
【表３５】
2020534274.tif 000103
【０３６８】
以下の化合物が記載されている。
【化５９】
2020534274.tif 000104
【表３６】
2020534274.tif 000105
【０３６９】
以下の化合物が記載されている。
【化６０】
2020534274.tif 000106
【表３７】
2020534274.tif 000107
【０３７０】
以下の表は、対応する（Ｍ＋Ｈ）＋親イオンを観察するために、ＦＡＢ＋を用いた質量スペクトル分析によってさらに特徴付けられる選択化合物示す。
【表３８】
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2020534274.tif 000109
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2020534274.tif 000120
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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