(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のハロオレフィン（式中、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは請求項１に従い定義される）またはその塩の合成のための方法であって、触媒量の銅および／または銀の存在下でのα−ハロ−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸のステップを含む、方法に関する。2020509034.tif 000114
2020509034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のハロオレフィン
【化１】
2020509034.tif 000098
（式中、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなるＨａｌ−Ｇ１群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換のＣ1-10−アルキル、置換または非置換のＣ3-10−シクロアルキル、置換または非置換のＣ2-10−アルケニル、置換または非置換のＣ2-10−アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン−からなるＲi−Ｇ１群から選択され、
ＸおよびＹは、独立して、Ｘ−Ｇ１群およびＹ−Ｇ１群からそれぞれ選択され、Ｘ−Ｇ１群およびＹ−Ｇ１群はそれぞれ、Ｒi、ＯＲX、ＳＲX、Ｓ（Ｏ）ＲX、ＳＯ2ＲX、ＮＲY1ＲY2、Ｎ（Ｏ）ＲY1ＲY2、ＰＲY1ＲY2およびＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2からなり、
ＲXは、ＲiからなるＲX−Ｇ１群から選択され、
ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｒi、Ｃ（Ｏ）ＲiおよびＣ（Ｏ）ＯＲiからなるＲY−Ｇ１ａ群から選択されるか、またはＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮまたはＰと一緒に、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているＲY−Ｇ１ｂ群から選択され、
Ｒiは、以上に定義されたようなＲi−Ｇ１群から選択される）
またはその塩の合成のための方法であって、
ステップ（Ｓ１）
（Ｓ１）：式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸
【化２】
2020509034.tif 000099
（式中、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは以上のように定義される）を含み、
（Ｓ１）が触媒量の銅および／または銀の存在下で行われる、方法。
【請求項２】
銅および／または銀が、酸化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）塩、酸化銀（Ｉ）および銀（Ｉ）塩からなる群から選択される酸化物および／または塩の形態で利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｈａｌが、ＦからなるＨａｌ−Ｇ３群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮならびに部分的にまたは完全にハロゲン化していてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルからなるＲi−Ｇ２群から選択される、請求項１または３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒiが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および部分的にまたは完全にハロゲン化していてもよいメチルからなるＲi−Ｇ３群から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｘが、ＯＲX、ＳＲX、Ｓ（Ｏ）ＲXおよびＳＯ2ＲXからなるＸ−Ｇ２群から選択され、
ＲXが、Ｈ、置換または非置換のＣ1-10−アルキル、置換または非置換のＣ3-10−シクロアルキル、置換または非置換のＣ2-10−アルケニル、置換または非置換のＣ2-10−アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン−からなるＲX−Ｇ２群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｙが、ＮＲY1ＲY2、ＰＲY1ＲY2およびＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2からなるＹ−Ｇ２群から選択され、
ＲY1およびＲY2が、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ1-10−アルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10−シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10−アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−、置換もしくは非置換のＣ1-10−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のＣ1-10−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−ＯＣ（Ｏ）−および置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−からなるＲY−Ｇ２ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮまたはＰと一緒に、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているＲY−Ｇ２ｂ群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が、化合物（ＩＩ−ｇ）
【化３】
2020509034.tif 000100
（式中、Ｒarは、Ｃ（Ｏ）ＮＲN1ＲN2またはＳＯ2ＮＲN1ＲN2からなるＲar−Ｇ１群から選択され、ＲN1およびＲN2は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ1-6−アルキルおよび置換または非置換のＣ3-7−シクロアルキルからなるＲN−Ｇ２群から選択され、
ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＡｃ、置換もしくは非置換のＢｏｃ、置換もしくは非置換のＣｂｚ、置換もしくは非置換のＦｍｏｃ、置換もしくは非置換のＡｌｌｏｃ、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換のベンジルおよび置換もしくは非置換のフタロイルからなるＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮと一緒に、置換もしくは非置換のフタルイミドまたは置換もしくは非置換のピロールを形成しているＲY−Ｇ４ｂ群から選択される）であり、
式（Ｉ）の化合物が、化合物（Ｉ−ｇ）
【化４】
2020509034.tif 000101
（式中、Ｒar、ＲY1およびＲY2は以上のように定義される）である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（Ｓ１）が、式（Ｉ−ｇ）の化合物の、化合物（Ｉ−ｇ’）への脱保護を含む、請求項８に記載の方法。
【化５】
2020509034.tif 000102
（式中、Ｒarは、Ｃ（Ｏ）ＮＲN1ＲN2またはＳＯ2ＮＲN1ＲN2からなるＲar−Ｇ１群から選択され、ＲN1およびＲN2は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ1-6−アルキルおよび置換または非置換のＣ3-7−シクロアルキルからなるＲN−Ｇ２群から選択され、
ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＡｃ、置換もしくは非置換のＢｏｃ、置換もしくは非置換のＣｂｚ、置換もしくは非置換のＦｍｏｃ、置換もしくは非置換のＡｌｌｏｃ、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換のベンジルおよび置換もしくは非置換のフタロイルからなるＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮと一緒に、置換もしくは非置換のフタルイミドまたは置換もしくは非置換のピロールを形成しているＲY−Ｇ４ｂ群から選択される）
【化６】
2020509034.tif 000103
（式中、Ｒarは以上のように定義される）
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が、化合物（ＩＩ−ｊ）
【化７】
2020509034.tif 000104
であり、
式（Ｉ）の化合物が、化合物（Ｉ−ｊ）
【化８】
2020509034.tif 000105
である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体：
【化９】
2020509034.tif 000106
の形成のためのステップ（Ｓ２）であって、
（Ｓ２）：少なくとも１種の塩基性添加物の存在下で、式（ＩＩＩ）のケトン
【化１０】
2020509034.tif 000107
を、式（ＩＶ）のホスホネート
【化１１】
2020509034.tif 000108
（式中、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなるＨａｌ−Ｇ１群から選択され、
Ｒ0は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなるＲ0−Ｇ１群から選択され、
Ｒは、部分的にまたは完全にハロゲン化していてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、フェニルからなるＲ−Ｇ１群から選択される）と反応させ、
Ｒ0がＨではない場合、式（ＩＩ’）の形成されたエステルをけん化し、
【化１２】
2020509034.tif 000109
式（ＩＩ）の化合物のＥおよびＺ異性体を分離させてもよいステップを含む、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｓ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物が、化合物（ＩＩＩ−ｇ）
【化１３】
2020509034.tif 000110
（式中、Ｒarは、Ｃ（Ｏ）ＮＲN1ＲN2またはＳＯ2ＮＲN1ＲN2からなるＲar−Ｇ１群から選択され、ＲN1およびＲN2は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ1-6−アルキルおよび置換または非置換のＣ3-7−シクロアルキルからなるＲN−Ｇ２群から選択され、
ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＡｃ、置換もしくは非置換のＢｏｃ、置換もしくは非置換のＣｂｚ、置換もしくは非置換のＦｍｏｃ、置換もしくは非置換のＡｌｌｏｃ、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換のベンジルおよび置換もしくは非置換のフタロイルからなるＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮと一緒に、置換もしくは非置換のフタルイミドまたは置換もしくは非置換のピロールを形成しているＲY−Ｇ４ｂ群から選択される）であり、
式（ＩＶ）のホスホネートのＨａｌが、ＦからなるＨａｌ−Ｇ３群から選択され、
式（ＩＩ）の化合物が、化合物（ＩＩ−ｇ）
【化１４】
2020509034.tif 000111
（式中、Ｒar、ＲY1およびＲY2は以上のように定義される）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（Ｓ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物が、化合物（ＩＩＩ−ｊ）
【化１５】
2020509034.tif 000112
であり、式（ＩＩ）の化合物が、化合物（ＩＩ−ｊ）
【化１６】
2020509034.tif 000113
である、請求項１１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のハロオレフィン
【化１】
2020509034.tif 000003
、
（式中、置換基Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは以下のように定義される）またはその塩の合成のための方法であって、触媒量の銅および／または銀の存在下で行われる、式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体
【０００２】
【化２】
2020509034.tif 000004
のプロト脱炭酸のステップを含む方法に関する。
本発明はまた、本発明による方法に含まれる中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
末端ハロオレフィンは、有機化学において有用な合成中間体であるばかりでなく、それ自体価値のある標的化合物でもある。ポリマー科学においてこれらがモノマーとして使用されてきた長年の歴史があるが（Marvel et al., J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 3241-3244）、より最近になってこれらはまたライフサイエンスにおいても関心を集めている（例えば、Kolb et al., J. Med. Chem.  1987, 30, 267-272；Nunnery et al., J. Org. Chem. 2012, 77, 4198-4208；Akiyama et al., Tetrahedron 2013, 69, 6560-6564）。例えば、医薬品化学において、末端ハロアリルアミン化合物は、アミンオキシダーゼ阻害剤として作用することが報告されている（ＷＯ２００５／０８２３４３、ＷＯ２００６／０９４２０１、ＷＯ２００７／１２０５２８、ＷＯ２０１３／１６３６７５）。
【０００４】
末端ハロオレフィンは限定された数の手法（van Steenis et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2117-2133；Landelle et al., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2867-2908；Koh et al., Nature 2016, 531, 459-465, Nguyen et al., Science 2016, 352, 569）、例えば、脱離、付加、求電子性または求核性のハロゲン化、オレフィン化（例えば、ウィッティヒ型）反応または交差メタセシスにより、合成により入手可能である。しかし、立体選択性の高い末端ハロオレフィンの調製は多くの場合主要な難題のうちの１つである。
アミンオキシダーゼ阻害剤合成に関連した、末端ハロオレフィン形成のための最近の手法は、ケトンから出発するウィティッヒ反応を行い、これに続いてクロマトグラフィー技術または再結晶を介してＥ／Ｚ異性体を分離することを含む（ＷＯ２００５／０８２３４３、ＷＯ２００７／１２０５２８、ＷＯ２０１３／１６３６７５）。加えて、オレフィンのハロゲン化−脱ハロゲン化水素ならびにハロメチル置換マロンエステル誘導体の塩基誘発性脱炭酸ハロゲン脱離が開示されている（McDonald et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 186-193；McDonald et al., Tetrahedron Letters 1985, 26, 3807-3810；ＷＯ２００５／０８２３４３、ＷＯ２００６／０９４２０１）。
【０００５】
末端ハロオレフィンの形成のための１つのさらなる手法はα−ハロ−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸であり、このα−ハロ−アクリル酸誘導体は、例えば、カルボニル種から出発してホーナーワズワースエモンス反応により入手可能である。しかし、このプロト脱炭酸の範囲は、特定の基質、例えば、全フッ素化アクリル酸または不飽和β置換基を有するアクリル酸などに限定されていた。全フッ素化アクリル酸誘導体のナトリウム（Ｉ）、銀（Ｉ）および銅（ＩＩ）塩は、かなりの加熱によりプロト脱炭酸が生じると報告された（Cherstkov et al., Izvestiya Akademii nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1986, 1, 119-122；Cherstkov et al., Izvestiya Akademii nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1989, 6, 1336-1340）。同様に、ムコハロ酸（ｍｕｃｏｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）（（Ｚ）−２−３−ジハロ−４−オキソ−２−ブテン酸、すなわちカルボニル置換基をβ位に保持する）をプロト脱炭酸して、（Ｚ）−α，β−ジハロアクロレインを生成することは、過剰な加熱により実行することができる（Duczek et al., Synthesis 1992, 10, 935-936）。β−ピリミジニル置換基を有するアクリル酸誘導体は、高温での酸性化によるプロト脱炭酸に付すことができる（ＤＤ２５９８０３）。β−フェニル置換基を有するアクリル酸（すなわちケイヒ酸誘導体）は、銅（０）／銅（ＩＩ）／キノリンの利用および２００℃超への加熱により（Elkik, Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 5, 1569-71）、１４０℃にてＤＭＡＣ／ＤＭＳＯ中でモレキュラーシーブの存在下、過剰な銅（ＩＩ）を使用することにより（Rousee et al., Chem. Eur. J. 2014, 20, 15000-15004）、またはコファクター触媒作用により（Payne et al., Nature 2015, 522, 497-501）、脱炭酸することができる。
【発明の概要】
【０００６】
対照的に、２つの隣接する飽和炭素置換基を有するアクリル酸誘導体のプロト脱炭酸ステップの適用は１つも報告されていない。基質の範囲の制限に加えて、化学量論的量の金属の使用および高温への加熱は、今日までに報告された変換のさらなる弱点となり、これらの弱点によって、この反応のより広範囲におよぶ適用が阻止されてきた。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】（Ｉ−ｋ）の形態ＩのＸＲＰＤパターン
【図２】（Ｉ−ｋ）の形態ＩＩのＸＲＰＤパターン
【図３】（Ｉ−ｋ）の形態ＩのＤＳＣ曲線
【図４】（Ｉ−ｋ）の形態Ｉの13Ｃ  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトル
【図５】（Ｉ−ｋ）の形態Ｉの19Ｆ  ｓｓＮＭＲスペクトル
【０００８】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）のハロオレフィン
【化３】
2020509034.tif 000005
（式中、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなるＨａｌ−Ｇ１群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換のＣ1-10−アルキル、置換または非置換のＣ3-10−シクロアルキル、置換または非置換のＣ2-10−アルケニル、置換または非置換のＣ2-10−アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン−からなるＲi−Ｇ１群から選択され、
ＸおよびＹは、独立して、Ｘ−Ｇ１群およびＹ−Ｇ１群からそれぞれ選択され、Ｘ−Ｇ１群およびＹ−Ｇ１群はそれぞれ、Ｒi、ＯＲX、ＳＲX、Ｓ（Ｏ）ＲX、ＳＯ2ＲX、ＮＲY1ＲY2、Ｎ（Ｏ）ＲY1ＲY2、ＰＲY1ＲY2およびＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2からなり、
ＲXは、ＲiからなるＲX−Ｇ１群から選択され、
ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｒi、Ｃ（Ｏ）ＲiおよびＣ（Ｏ）ＯＲiからなるＲY−Ｇ１ａ群から選択されるか、またはＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮまたはＰと一緒に、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているＲY−Ｇ１ｂ群から選択され、
Ｒiは、以上に定義されたようなＲi−Ｇ１群から選択される）
またはその塩の合成のための方法であって、
ステップ（Ｓ１）
（Ｓ１）：式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸
【０００９】
【化４】
2020509034.tif 000006
（式中、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは以上のように定義される）を含み、
（Ｓ１）が触媒量の銅および／または銀の存在下で行われる、方法に関する。
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による方法に含まれる中間体に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下の説明から直接当業者に明らかとなる。
【００１０】
一般的用語および定義
特に述べられていない限り、基、残渣および置換基、特にＨａｌ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒi、ＲX、ＲY1、ＲY2、ＲN1、ＲN2、Ｒar、ＸおよびＹは、以上および以下のように定義される。基、残渣または置換基が化合物または反応スキームにおいて数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有していてもよい。
【００１１】
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈を考慮して当業者によりこれらに付与されることになる意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、反対の意味と特定されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
【００１２】
以下に定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は多くの場合基の前で特定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２個またはそれより多くのサブグループを含む基に対して、最後に命名されるサブグループはラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1−3−アルキレン−」とは、Ｃ1−3−アルキレン−基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1−3−アルキレン−基は、置換基が結合しているコアまたは基に結合している。
【００１３】
「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を含有する一価の非環式の、飽和した、直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ1-4−アルキルという用語は、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ラジカルを含む。
「Ｃ1~n−アルキレン」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を含有する二価の非環式の、飽和した、直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−ラジカルを含む。
【００１４】
「Ｃ2-n−アルケニル」（式中、ｎは３〜ｎの整数である）という用語は、少なくとも２個のＣ原子を有する、「Ｃ1-n−アルキル」に対して定義されているようなラジカルを表し、ここで、炭素原子のうちの少なくとも２個は互いに二重結合で結合している。
「Ｃ2-n−アルキニル」（式中、ｎは３〜ｎの整数である）という用語は、少なくとも２個のＣ原子を有する、「Ｃ1~n−アルキル」に対して定義されているようなラジカルを表し、ここで、炭素原子のうちの少なくとも２個は互いに三重結合で結合している。
「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは４〜ｎの整数である）という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を含有する、環式の、飽和した、非分枝の炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００１５】
「アリール」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式の基を表す。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、３〜１４個の環原子からなる、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、芳香族環系を含めた、飽和または不飽和の単環式または多環式環系であって、ヘテロ原子のいずれも芳香族環の一部ではない環系を表す。「ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、５〜１４個の環原子からなる、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式環系であって、ヘテロ原子の少なくとも１つが芳香族環の一部である環系を表す。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
【００１６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に表す。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素がさらなるラジカルまたは部分（「置換基」）で置き換えられていることを意味するが、ただし、原子の通常の原子価は超えず、置換が許容されるだけの安定した化合物をもたらすことを条件とする。「置換基」は、これらに限定されないがハロ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化していてもよいアルコキシ、アミノ、ニトロ、アミジニル、グアニジニル、スルファニル、スルホ、スルホニル、スルホンアミド、シリル、ハロゲン化もしくはヒドロキシル化していてもよいアルキルもしくはシクロアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン化もしくはヒドロキシル化していてもよいアリールもしくはヘテロアリール、またはヘテロシクリル、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミド、カルバメートおよびこれらの組合せであってよい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、その酸性塩または塩基性塩を生成することにより親化合物が修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱物または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸由来の塩が挙げられる。
さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシ−メチル）−アミノメタンからのカチオンで形成することができる。
【００１８】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的手法により合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離酸または遊離塩基形態のこれらの化合物を、十分な量の適当な塩基または酸と、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、などの有機希釈液、またはこれらの混合物中で反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物の精製または単離に対して有用な上述されたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部を構成する。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、触媒量の銅および／または銀の存在下でのα−ハロ−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸のステップを含むハロオレフィンの合成のための方法を開示している。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）のハロオレフィン
【化５】
2020509034.tif 000007
（式中、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは以上または以下のように定義される）、
またはその塩の合成のための方法であって、
ステップ（Ｓ１）
（Ｓ１）：式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸
【００２０】
【化６】
2020509034.tif 000008
を含む方法に関する。
同様に、類似の形式で、本発明は、（ＩＩ）の対応するＥ／Ｚ異性体からの、（Ｉ）のＥ／Ｚ異性体の合成に関する。以下の説明を簡潔にするために、上記に示されているような化合物（Ｉ）の合成のみを詳細に記載する。しかし、これは本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
特に、本発明は、比較的穏やかなおよび触媒の条件下で行われる方法を提供する。
本態様では、α−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸は、触媒量の遷移金属銅および／または銀の存在下で、立体特異的方式で実行することができることが判明している。
【００２１】
それぞれの研究の結果が例および実験データのセクションに提示され、以下に要約されている：
プロト脱炭酸ステップに対して、触媒活性の点から最も良い結果、例えば、低い触媒投入量での高い変換、短い反応時間および溶媒選択に関する制限の少なさなどが、銀（Ｉ）の存在下で得られる。高収率および高純度でハロオレフィンをもたらす、酸化銀（Ｉ）と銀（Ｉ）塩の両方、特に酸化銀（Ｉ）、酢酸銀（Ｉ）、硝酸銀（Ｉ）および炭酸銀（Ｉ）は、極めて効率的な触媒として利用することができる。
プロト脱炭酸のための触媒として、その酸化物および／または塩の形態で、また単座配位子との錯体で利用した銅（Ｉ）を用いても良好な結果が得られる。非限定的例は、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴｃ）である。
反応はまた、銅（ＩＩ）の存在下で進行させることもできる。
触媒活性のある銅（Ｉ）および銀（Ｉ）種もまた、インサイチュで他の酸化状態から形成することができる。
したがって、本発明の第１の態様の一実施形態によると、α−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸は銅および／または銀の存在下で実施される。
【００２２】
好ましくは、銅および／または銀が、酸化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）塩、酸化銀（Ｉ）および／または銀（Ｉ）塩として利用される。より好ましくは、酸化銀（Ｉ）または銀（Ｉ）塩が使用され、さらにより好ましくは酢酸銀（Ｉ）および／または硝酸銀（Ｉ）および／または炭酸銀（Ｉ）、最も好ましくは酢酸銀（Ｉ）および／または硝酸銀（Ｉ）が使用される。
【００２３】
有利には、銅および／または銀は、プロト脱炭酸が全変換へと急速に進行するように、準化学量論的量で利用することができる。５０モル％およびそれ未満の触媒投入量（「モル％」とは式（ＩＩ）の化合物の分子に対する触媒活性のある銅および／または銀原子の量を指す）が非常に成功裏に使用される。例えば、溶媒量および反応温度を調節することによって、および反応条件に応じて、触媒投入量を少なくとも低い一桁のモル％範囲までさらに低減させることができることもまた判明している。実際に最適な触媒量は、当業者に公知の要因、例えば、出発材料の構造的特徴、さらなる反応物条件およびパラメーター、許容される反応時間ならびに潜在的な副反応などに当然依存することになる。
したがって、別の実施形態によると、プロト脱炭酸において銅および／または銀は、触媒量で、すなわち、５０モル％以下の量、例えば、２．５モル％〜５０モル％、好ましくは２０モル％以下の範囲、より好ましくは１０モル％以下の範囲、最も好ましくは７．５モル％以下の範囲で利用される。触媒の範囲の好ましい下限は７．５モル％、５モル％、２．５モル％または１モル％であってよい。最も好ましくは、範囲は５モル％〜１０モル％である。
【００２４】
本発明によるプロト脱炭酸は、双極子の非プロトン性溶媒中で有利に行われる。例えば、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ピリジンおよび／またはアセトニトリルを成功裏に適用することができる。無水条件下および酸素および光からの保護下で作業することが、触媒性能および反応結果に対して有益である。
したがって、別の実施形態によると、プロト脱炭酸は、好ましくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンまたはＮＭＰからなる群から選択される１種または複数種の双極子の非プロトン性溶媒を含む媒体中で、最も好ましくはＮＭＰ中で行われる。
【００２５】
本発明によるプロト脱炭酸は過剰な加熱を必要とすることなく行うことができる。反応を進行させるのには１５０℃未満の温度で十分であり、１２０〜１３０℃の範囲が最も好ましい。全変換はまた、有意により低い温度、例えば１００℃未満で達成することもでき、潜在的に長い変換時間が許容不可能でない限り、温度感受性を有する化合物を有利に利用することができる。実際に最適な反応温度は、当業者に公知の要因、例えば、出発材料の構造的特徴、さらなる反応物条件およびパラメーター、許容される反応時間ならびに潜在的な副反応などに当然依存することになる。
したがって、別の実施形態によると、プロト脱炭酸は、１５０℃以下、好ましくは１４０℃以下、最も好ましくは１３０℃以下の温度で、例えば、約１３０℃、約１２０℃、約１００℃または約８０℃の温度で行われる。最も好ましくは、温度範囲は１２０℃〜１４０℃である。
【００２６】
ステップ（Ｓ１）は、式（ＩＩ）および／または（Ｉ）の化合物の保護基を付加、除去または操作する当業者に公知の手段およびステップを含んでもよい。このような手段およびステップは、例えば、副反応を回避するために、置換基、特にＸおよびＹの意味に応じて当業者により必要と考えられ得る。
ステップ（Ｓ１）は、式（Ｉ）の化合物をその塩に、好ましくは薬学的に許容される塩、最も好ましくは塩酸塩に変換する当業者に公知の手段およびステップを含んでもよい。このような手段およびステップは、例えば、化合物（Ｉ）の物理的および／または化学的特性を改善するため、特に式（Ｉ）の化合物を有利な固体、例えば、薬学的の開発において使用するのに適切な形態である結晶で得るために、置換基の意味、特にＹに応じて、当業者により適切であると考えられ得る。
例えば、化合物（Ｉ−ｋ）の好ましい固体形態
【００２７】
【化７】
2020509034.tif 000009
は、多形変換を起こす傾向がない、（Ｉ−ｋ）の結晶の、高い溶融性のある、安定した形態「形態Ｉ」である。形態Ｉは水を含有することが判明している。Ｈ2Ｏに対する（Ｉ−ｋ）のモル比は３：１〜５：１の範囲であり、より具体的には、これは４：１である。したがって、形態Ｉは四水和物であると考えることができる。
【００２８】
形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピークが例および実験的データのセクションに付与されている。したがって、特に、形態Ｉは、３．８２、７．６３、１３．５５および１５．２９度２θでのピークを含み、
具体的には、３．８２、７．６３、１３．５５、１５．２９、１６．０３および１７．８０度２θでのピークを含み、
より具体的には、３．８２、７．６３、１１．４６、１３．５５、１５．２９、１６．０３、１７．８０および１９．０２度２θでのピークを含み、さらにより具体的には、３．８２、７．６３、１１．４６、１３．５５、１５．２９、１６．０３、１７．８０、１９．０２、１９．６９、２０．８０、２２．６４、２３．０３、２３．６３、２６．９３、２７．３０および２７．７９度２θでのピークを含む（上述されたすべてのピークに対して：２θ±０．２度、ＣｕＫα１放射線を使用）
さらにより具体的には、例および実験的データ（段落（７））のセクションに含有されている、または本出願の図１に示されているような２θ度でのピークを含む、ＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
形態Ｉは、約１８１℃±５℃の融点によりさらに特徴付けられる（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を介して決定；開始温度；加熱速度１０℃／分として評価）。形態ＩのＤＳＣ曲線が図３に示されている。
【００２９】
加えて、例および実験的データセクションにおいて、形態Ｉの特徴的固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）データが13Ｃおよび19Ｆ化学シフトにより提示されている。したがって、特に、形態Ｉは、
１６１．１、１６２．５および１６７．９ｐｐｍでのピークを含み、
具体的に１４８．４、１４９．０、１５１．４、１５４．０、１５６．６、１６１．１、１６２．５および１６７．９ｐｐｍでのピークを含み、
より具体的には、１２８．３、１２９．２、１３０．１、１３１．３、１４８．４、１４９．０、１５１．４、１５４．０、１５６．６、１６１．１、１６２．５および１６７．９ｐｐｍでのピークを含み、
さらにより具体的には、２９．０、２９．９、１２８．３、１２９．２、１３０．１、１３１．３、１４８．４、１４９．０、１５１．４、１５４．０、１５６．６、１６１．１、１６２．５および１６７．９ｐｐｍ（上述されたすべてのピークに対して：±０．２ｐｐｍ）でのピークを含み、
さらにより具体的には、例および実験的データのセクション（段落（９））に含有されている、または本出願の図４に示されているようなピークを含む、13Ｃスペクトルにより特徴付けられる。
【００３０】
また、形態Ｉは、−１１５．１ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）の19Ｆ化学シフトにより特徴付けられる。
（Ｉ−ｋ）の形態Ｉは、化合物（Ｉ−ｊ’）
【化８】
2020509034.tif 000010
から、以下のステップ：
（ａ）少なくとも１モル当量のＨＣｌを（Ｉ−ｊ’）の溶液に加えるステップ、
（ｂ）任意選択で、（Ｉ−ｋ）の沈殿を生じさせるおよび／または補助するステップ、
（ｃ）（Ｉ−ｋ）を結晶化させるステップ、
（ｄ）任意選択の、ステップ（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）の沈殿物を単離するステップ、
（ｅ）任意選択の、ステップ（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）の沈殿物を再結晶するステップ、
（ｆ）形態Ｉの（Ｉ−ｋ）を単離するステップ
を含む方法により得ることができる。
【００３１】
ステップ（ａ）では、記述されている溶液は、以下に記載されている溶媒または溶媒混合物に、入手可能な任意の形態、特に固体形態、例えば結晶または非晶質の形態での（Ｉ−ｊ’）を溶解することによって調製することができる。代替として、ステップ（ａ）は、そのまま、すなわち（Ｉ−ｊ’）の単離または精製なしに、（Ｉ−ｊ’）の合成に加えることができる。例えば、記述されている溶液は、例えば、ＷＯ２０１３／１６３６７５または本出願に従い（Ｉ−ｊ’）が形成される反応混合物のワークアップにより得られる（Ｉ−ｊ’）の濃縮溶液を希釈することにより調製することができる。
【００３２】
好ましくは、ステップ（ａ）で調製した（Ｉ−ｊ’）の溶液は、所与の温度において飽和したまたはほぼ飽和した溶液である。「飽和した」または「ほぼ飽和した」という用語は、ステップ（ａ）に使用されている（Ｉ−ｊ’）の出発材料に関係している。特に、ステップ（ａ）の溶液中の（Ｉ−ｊ’）の濃度は、約１５０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約６００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲、例えば、約１７５ｍｍｏｌ／Ｌ、約２７０ｍｍｏｌ／Ｌ、約３１５ｍｍｏｌ／Ｌ、約３７０ｍｍｏｌ／Ｌ、または約５００ｍｍｏｌ／Ｌであってよい。
【００３３】
ステップ（ａ）に対して使用される（Ｉ−ｊ’）の溶液は、本方法の後のステップにおいて、（Ｉ−ｊ’）に対する十分な溶解度と、（Ｉ−ｋ）に対する所望の結晶化特性との両方を得るために、少なくとも２種の異なる溶媒を好ましくは含む。したがって、媒体は、好ましくはアルコール、より好ましくはエタノールおよびイソプロピルアルコール、最も好ましくはイソプロピルアルコールから選択される少なくとも１種のプロトン性溶媒を含む。また、媒体は、好ましくはアルカン、芳香族溶媒、エーテルおよびエステルから、より好ましくはヘプタン、トルエン、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および酢酸エチルから、最も好ましくはヘプタン、トルエンおよび酢酸エチルから選択される少なくとも１種の非プロトン性溶媒を好ましくは含む。
特に、媒体は、そのうちの１種がプロトン性溶媒である、２種の異なる溶媒からなってもよい。１種の好ましい溶媒混合物はイソプロピルアルコール／酢酸エチルであり、イソプロピルアルコールと酢酸エチルの容量比は約１：１〜１：３の範囲、例えば、容量比は約１：２である。
【００３４】
また、媒体は特に、そのうちの１種がプロトン性溶媒である、３種の異なる溶媒からなってもよい。１種の好ましい溶媒混合物はイソプロピルアルコール／ヘプタン／トルエンであり、イソプロピルアルコールとヘプタンの容量比は約１：１〜約１：１．５の範囲であり、イソプロピルアルコールとトルエンの容量比は約１：３〜約１：５の範囲であり、例えば、３種の構成成分の容量比は約１：１．２：３．４である。別の好ましい溶媒混合物はイソプロピルアルコール／２−Ｍｅ−ＴＨＦ／酢酸エチルであり、イソプロピルアルコールと２−Ｍｅ−ＴＨＦの容量比は約１：０．３〜約１：１の範囲であり、イソプロピルアルコールと酢酸エチルの容量比は約１：１〜約１：２の範囲であり、例えば、３種の構成成分の容量比は約１：０．５：１．２、約１：０．４：１．３、約１：０．６：１．５または約１：０．５：１．８である。
溶液は、溶媒混合物の沸点まで、または約６５℃〜約８０℃の範囲、例えば、約６８℃まで、約７０℃まで、または約７５℃の温度まで加熱してもよい。溶液は、例えば、木炭上で濾過することができる。
【００３５】
ステップ（ａ）では、ＨＣｌが、例えばイソプロピルアルコール中、約５〜６モル／Ｌの濃度で、またはジエチルエーテル中約１〜２モル／Ｌの濃度で溶液として好ましくは加えられる。（Ｉ−ｊ’）の（Ｉ−ｋ）への全変換のため、少なくとも１．０モル当量（ｅｑ）、好ましくは１．０〜１．５当量、例えば約１．２当量のＨＣｌを加えることとする。ＨＣｌの添加中の温度は、中でも、使用している溶媒系に応じて、室温、すなわち約２０〜３０℃、例えば、約２５℃、または約６０〜７５℃、例えば約６８℃であってよい。
任意選択のステップ（ｂ）では、例えば、核形成を促進するために（Ｉ−ｋ）の沈殿を作用および／または補助するための手段を取ることができる。このような方法は当業者には周知であり、これらに限定されないが、種結晶の添加、冷却、溶媒蒸発、貧溶媒の添加および機械的介入、例えばスクラッチングまたは摩擦などを含む。好ましくは、（Ｉ−ｋ）の種結晶は、濾過ステップ後でもよいがステップ（ａ）で得た溶液に加える。（Ｉ−ｋ）の全質量に対する種結晶の質量は、約５％まで、より好ましくは約０．００１％〜１％の範囲であってよい。種結晶は、約５０℃〜８０℃の範囲の温度、最も好ましくは約６０〜７５℃の範囲の温度、例えば６８℃の温度で好ましくは加える。
ステップ（ｃ）において、結晶化を、好ましくは完了するまで進行させるため、例えば、さらなる結晶成長を可能にするために手段を取ることができる。このような方法は当業者には周知であり、これらに限定されないが、冷却すること、懸濁液を撹拌中に静置させてもよいこと、および特に溶質の溶解度を減少させるためにさらなる溶媒を加えること、例えば、貧溶媒を加えることを含む。
【００３６】
好ましくはＭＴＢＥを、例えば、ステップ（ａ）で使用されるイソプロピルアルコールの総量の約２倍加える。
好ましくは、適用可能であれば、温度を室温に低下させて、沈殿した形態の（Ｉ−ｋ）の高収率を得る。ステップ（ｃ）の期間は、約３時間〜約１２時間の範囲であってよく、この間に撹拌を好ましくは適用するべきである。当業者には公知のように、得られる結晶のサイズ、形状および品質は、ステップ（ｃ）の期間および温度の違いにより変化させることができる。
【００３７】
任意選択のステップ（ｄ）および（ｅ）では、ステップ（ｂ）および／または（ｃ）で形成された結晶を単離および再結晶して、結晶の純度および品質を改善することができる。これらのステップで使用される技術は当業者には周知である。
単離のための方法は、ステップ（ｆ）に対して以下に詳述されている。
【００３８】
ステップ（ｅ）による再結晶は、ステップ（ａ）〜（ｃ）に記載されているまたはこれらから生成されるものに対応する溶媒系を使用して有利に実施することができる。したがって、溶媒系は少なくとも１種のプロトン性溶媒および少なくとも１種の非プロトン性溶媒を含む。好ましくは１種または複数種のプロトン性溶媒は、水およびアルコールから、より好ましくは水、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールから選択され、最も好ましくは、これはイソプロピルアルコールである。１種または複数種の非プロトン性溶媒は、好ましくはアルカン、ケトン、エーテルおよびエステルから、より好ましくはヘプタン、アセトン、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルから、最も好ましくはＭＴＢＥおよび酢酸エチルから選択される。好ましい溶媒系は、水／エタノール／酢酸エチル、水／イソプロピルアルコール／酢酸エチル、イソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥ、メタノール／酢酸エチル、水／酢酸イソプロピル／アセトンおよび水／イソプロピルアルコール／ヘプタンからなる群から選択され、好ましくは、水／エタノール／酢酸エチル、水／イソプロピルアルコール／酢酸エチルおよびイソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥから選択される。より好ましくは、溶媒系はイソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥであり、イソプロピルアルコールと酢酸エチルの容量比は約１：１〜約１：０．７５の範囲であり、イソプロピルアルコールとＭＴＢＥの容量比は約１：０．９〜約１：０．６５の範囲であり、例えば、３種の構成成分の容量比は９：８：７である。
【００３９】
ステップ（ｆ）では、形態Ｉの（Ｉ−ｋ）は、これらに限定されないが、遠心分離および濾過を含む当業者に公知の手段で溶液から単離される。特に、ステップ（ｆ）は、濾過、フィルターケーキの洗浄および減圧下での乾燥を含む。得た結晶は、溶媒が好ましくはＭＴＢＥおよびヘプタン／イソプロピルアルコールの３：１（ｖ／ｖ）混合物から選択される溶媒または溶媒の混合物で好ましくは洗浄し、これに続いてヘプタンで洗浄する。最も好ましい溶媒はＭＴＢＥである。好ましくは、残留する溶媒（複数可）は、例えば、約６０℃で約５〜１２時間の、減圧下での乾燥ステップで結晶から有利に除去される。この乾燥ステップの温度、気圧および期間は、１種または複数種の残留溶媒の含有量を所与の値未満に低下させるよう選択することができる。
代わりに、形態Ｉの（Ｉ−ｋ）は、（Ｉ−ｋ）の無水形態である「形態ＩＩ」から得ることもできる。
【００４０】
形態ＩＩは、（Ｉ−ｋ）の過剰な乾燥により、または（Ｉ−ｋ）の溶液から溶媒の蒸発により、例えば、（Ｉ−ｋ）のアセトン中溶液からの周囲条件での溶媒のゆっくりとした蒸発により、またはメタノール中（Ｉ−ｋ）の５０ｍｇ／ｍＬ溶液からの溶媒の速い蒸発、すなわち、好ましくは乾燥窒素または乾燥空気を真空オーブンベントガスとして用いて、減圧下、６０℃で１５分間にわたり蒸発により入手可能である。
【００４１】
形態Ｉは、形態ＩＩから、本明細書に記載されているまたは当技術分野において当業者に公知の技術による再結晶により、例えば、水／エタノール／酢酸エチル、水／イソプロピルアルコール／酢酸エチル、イソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥ、メタノール／酢酸エチル、水／酢酸イソプロピル／アセトンおよび水／イソプロピルアルコール／ヘプタン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、アニソール、メチルエチルケトン、α，α，α−トリフルオロトルエンおよびこれらの混合物から、好ましくは、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アニソール、酢酸エチル／イソプロピルアルコール１：１およびα，α，α−トリフルオロトルエン／メチルエチルケトン１：１から得ることができる。加えて、ステップ（ｅ）において上記に開示された再結晶手順を利用することもできる。
【００４２】
また、形態Ｉは、形態ＩＩを再構成することにより、すなわち形態ＩＩを相対湿度１５％以下に曝露することによって得ることもできる。
形態Ｉと形態ＩＩとの間の識別、したがって変換の完了のモニタリングは、これらが異なる結晶形態を特徴とする限り、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）および／または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および／または固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）データを収集することにより達成することができる。
さらなる代替として、形態Ｉの（Ｉ−ｋ）は（Ｉ−ｋ）のエタノール溶媒和物から形成することができる。
特に１：１のモル比での（Ｉ−ｋ）のエタノール溶媒和物は、エタノールおよびエタノール／ヘプタン溶媒系から、例えば、２：１、１：１、および１：２の容量比のエタノール：ヘプタン、好ましくはエタノールまたはエタノール／ヘプタン１：１から、室温での蒸発により回収することができる。
【００４３】
形態Ｉは、エタノール溶媒和物から、本明細書に記載されているまたは当技術分野において当業者に公知の技術による再結晶により、例えば、水／エタノール／酢酸エチル、水／イソプロピルアルコール／酢酸エチル、イソプロピルアルコール／酢酸エチル／ＭＴＢＥ、メタノール／酢酸エチル、水／酢酸イソプロピル／アセトンおよび水／イソプロピルアルコール／ヘプタン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、アニソール、メチルエチルケトン、α，α，α−トリフルオロトルエンおよびこれらの混合物から、好ましくはヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アニソール、酢酸エチル／イソプロピルアルコール１：１およびα，α，α−トリフルオロトルエン／メチルエチルケトン１：１から得ることができる。加えて、ステップ（ｅ）において上記に開示されたような再結晶手順を利用することができる。
また、形態Ｉは、周囲条件での乾燥によりまたは約７５℃〜約１１０℃の範囲の温度への加熱により、脱溶媒和により（Ｉ−ｋ）のエタノール溶媒和物から得ることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）のハロオレフィン
【００４４】
【化９】
2020509034.tif 000011
（式中、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは以上または以下のように定義される）の合成のための方法であって、
ステップ（Ｓ２）：ケトン（ＩＩＩ）から式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体を形成するステップと
以上または以下に定義されたようなステップ（Ｓ１）とを含む、方法を提供する。
【００４５】
【化１０】
2020509034.tif 000012
特に、式（ＩＩＩ）のケトンから式（Ｉ）のハロオレフィンへの立体選択的変換のための方法が提供される。
【００４６】
ケトン（ＩＩＩ）から末端ハロオレフィン（Ｉ）を形成するための過去の手法は通常、弱いＥ／Ｚ選択性を多くの場合もたらし、したがって潜在的に面倒なさらなる分離ステップを必要とし、全体的な反応収率に影響を及ぼすウィティッヒ反応を介して進行されてきた（van Steenis et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2117-2133；Landelle et al., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2867-2908）。
【００４７】
対照的に、本発明のプロト脱炭酸（Ｓ１）は、（ＩＩＩ）から（Ｉ）への前記変換を、式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体を介して実施するための道を切り開いている。式（ＩＩ）の化合物は、塩基の適正な選択を用いれば、ウィッティヒオレフィン化と比較して改善されたＥ／Ｚ選択性をもたらし得るホーナーワズワースエモンス反応により、ケトン（ＩＩＩ）から容易に到達可能である。この改善された選択性はオレフィン（Ｉ）を形成するための（ＩＩ）の立体特異性プロト脱炭酸において維持される。全体的には、（ＩＩＩ）から（Ｉ）への前記変換へのプロト脱炭酸の組込み、したがって、（ＩＩ）の形成（ステップ（Ｓ２））に組み込まれ、そのプロト脱炭酸（ステップ（Ｓ１））において維持される改善されたＥ／Ｚ選択性を得ることを可能にする。ひいては、このより好ましい異性体の純度は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる異性体の分離を単純化または回避し、反応収率を改善するのを助けることができる。また、この反応順序では、中間体（ＩＩ）の段階に加えて、またはこの段階のみにおいて、異性体分離を実施するオプションが提供され、これは、特定の状況に応じて、生成物（Ｉ）の段階よりも有効および／または効率的となり得る。
【００４８】
ステップ（Ｓ２）を以下により詳細に説明する：
式（ＩＩ’）のα−ハロ−アクリル酸誘導体は、原則として、当技術分野で公知のホーナーワズワースエモンスプロトコルを介して、例えば、塩基性添加物の存在下で試薬として式（ＩＶ）のホスホネートを使用することによって、ケトン（ＩＩＩ）から形成することができる（例えば、Maryanoff et al., Chem. Rev. 1989, 89, 863-927；Al Jasem et al., J. Chem. Res. 2014, 38, 453-463；Sano et al., Tetrahedron Letters 2014, 55, 6248-6251）：
【００４９】
【化１１】
2020509034.tif 000013
（式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは以上または以下のように定義される）。
【００５０】
Ｒ0がＨでない場合、（Ｓ２）は好ましくはまた、当業者に公知の手順による、アクリル酸エステル（ＩＩ’）のアクリル酸（ＩＩ）へのけん化、例えば、インサイチュでのけん化も含む。
【００５１】
【化１２】
2020509034.tif 000014
けん化は分離前もしくは後および／またはＥ／Ｚ異性体の単離前もしくは後に実施することができる。けん化によるアクリル酸の形成もクロマトグラフィー法または結晶化のいずれかによるＥとＺ異性体の分離に対して有益となり得る。
ステップ（Ｓ２）による合成の例は、
【００５２】
【化１３】
2020509034.tif 000015
である。
（ＩＶ）の存在下での（ＩＩＩ）の（ＩＩ）への変換、特に（ＩＶ−ａ）の存在下での（ＩＩＩ−ｊ）から（ＩＩ−ｊ）への変換に対して、良好から非常に良好な反応収率が、いくつかの異なる塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、（ｔ−ＢｕＯ）2Ｍｇおよびｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いて得ることができることが判明している。しかし、有機マグネシウムハロゲン化物、例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩ、ＥｔＭｇＢｒおよびｉ−ＰｒＭｇＣｌなどが塩基として使用される場合、生成物のＥ／Ｚ比の点から最も良い結果が観察される。好ましくは、有機マグネシウム臭化物またはヨウ化物、例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩおよびＥｔＭｇＢｒなどが使用される。
【００５３】
したがって、一実施形態によると、式（Ｉ）のハロオレフィンの合成のための方法はステップ（Ｓ２）および（Ｓ１）を含む：
（Ｓ２）：少なくとも１種の塩基性の添加物、好ましくは有機マグネシウムハロゲン化物、より好ましくはＣ1-4−アルキル塩化マグネシウムまたはＣ1-4−アルキル臭化マグネシウム、例えばＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＢｒまたはｉ−ＰｒＭｇＣｌ、最も好ましくはＥｔＭｇＢｒなどの存在下で式（ＩＩＩ）のケトンを、式（ＩＶ）のホスホネートと反応させ、
式（ＩＩ’）のアクリル酸エステルをけん化するステップ（Ｒ0がＨではない場合）、および
（Ｓ１）：式（ＩＩ）のα−ハロ−アクリル酸誘導体のプロト脱炭酸を、触媒量の銅および／または銀の存在下で行うステップ。
加えて、（Ｓ２）は、生成物の純度を改善するＥおよびＺ異性体の分離のための当業者に公知の手段およびステップ、例えば、クロマトグラフィー法または結晶化を含んでもよい。例えば、Ｅ／Ｚ分離は、例えば（ＩＩ’）の（ＩＩ）へのけん化後、化合物（ＩＩ）の結晶化により実施することができる。
したがって、別の実施形態によると、（Ｓ２）は式（ＩＩ）の化合物のＥ／Ｚ精製をさらに含む。
【００５４】
別の実施形態によると、式（Ｉ）のハロオレフィンは、Ｒ0がＨではない場合けん化を含み、Ｅ／Ｚ精製を含んでもよいステップ（Ｓ２）、および（Ｓ１）を介して、８０：２０以上、好ましくは９０：１０以上、最も好ましくは９５：５以上のＥ／Ｚ選択性で、ケトン（ＩＩＩ）から形成される。
別の実施形態によると、（Ｓ２）は、−２０℃〜７０℃の範囲の温度、好ましくは−１０℃〜４０℃の範囲の温度で行われる。
別の実施形態によると、（Ｓ２）は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエン（ＰｈＭｅ）およびこれらの混合物、好ましくはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される非プロトン性媒体中で行われる。
別の実施形態によると、（Ｓ２）における式（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）に対して１〜２．５当量の量で、好ましくは１．１〜１．５当量の量で、最も好ましくは約１．２当量の量で利用される。
【００５５】
ステップ（Ｓ２）は、式（ＩＩＩ）および／または（ＩＩ）の化合物において保護基を添加、除去または操作する、当業者に公知の手段およびステップを含んでもよい。このような手段およびステップは、例えば、副反応を回避するために、置換基、特にＸおよびＹの意味に応じて当業者により必要と考えられ得る。
【００５６】
本発明による方法では、基、残基および置換基の以下の意味が好ましい。基、残基および置換基の上記および以下の定義のいずれかおよびそれぞれを互いに組み合わせることができる：
一実施形態によると、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなるＨａｌ−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｈａｌは、ＦおよびＣｌからなるＨａｌ−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｈａｌは、ＦからなるＨａｌ−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換のＣ1-10−アルキル、置換または非置換のＣ3-10−シクロアルキル、置換または非置換のＣ2-10−アルケニル、置換または非置換のＣ2-10−アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン−からなるＲi−Ｇ１群から選択される。
【００５７】
別の実施形態によると、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルからなるＲi−Ｇ２群から選択され、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルは部分的にまたは完全にハロゲン化していてもよく、好ましくはフッ化していてもよい。
別の実施形態によると、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびメチルからなるＲi−Ｇ３群から選択され、前記メチルは、部分的にまたは完全にハロゲン化していてもよく、好ましくはフッ化していてもよい。
別の実施形態によると、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＨからなるＲi−Ｇ４群から選択される。
【００５８】
別の実施形態によると、
Ｘは、Ｒi、ＯＲX、ＳＲX、Ｓ（Ｏ）ＲX、ＳＯ2ＲX、ＮＲY1ＲY2、Ｎ（Ｏ）ＲY1ＲY2、ＰＲY1ＲY2およびＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2からなるＸ−Ｇ１群から選択され、
Ｒi、ＲX、ＲY1およびＲY2は以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
Ｘは、ＯＲX、ＳＲX、Ｓ（Ｏ）ＲXおよびＳＯ2ＲXからなるＸ−Ｇ２群から選択され、
ＲXは以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
Ｘは、ＯＲXからなるＸ−Ｇ３群から選択され、
ＲXは以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
Ｒiは以上に定義されたようなＲi−Ｇ１群から選択される。
【００５９】
別の実施形態によると、
Ｒiは以上に定義されたようなＲi−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｒiは以上に定義されたようなＲi−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｒiは以上に定義されたようなＲi−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によると、
ＲXは以上または以下に定義されたようなＲiからなるＲX−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によると、
ＲXは、
Ｈ、置換または非置換のＣ1-10−アルキル、置換または非置換のＣ3-10−シクロアルキル、置換または非置換のＣ2-10−アルケニル、置換または非置換のＣ2-10−アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキレン−からなるＲX−Ｇ２群から選択される。
【００６０】
別の実施形態によると、
ＲXは、
アリールおよびヘテロアリールからなるＲX−Ｇ３群から選択され、これらのすべてはＲarで置換されており、Ｒarは以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
ＲXは、Ｒarで置換されているフェニルからなるＲX−Ｇ４群から選択され、Ｒarは以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
Ｒarは、
Ｃ（Ｏ）ＮＲN1ＲN2およびＳＯ2ＮＲN1ＲN2からなるＲar−Ｇ１群から選択され、ＲN1およびＲN2は以上または以下のように定義される。
【００６１】
別の実施形態によると、
Ｒarは、
Ｃ（Ｏ）ＮＲN1ＲN2からなるＲar−Ｇ２群から選択され、ＲN1およびＲN2は以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
Ｒarは
Ｃ（Ｏ）ＮＨｔ−ＢｕからなるＲar−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によると、
ＲN1およびＲN2は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ1-6−アルキルおよび置換または非置換のＣ3-7−シクロアルキルからなるＲN−Ｇ１群から選択される。
【００６２】
別の実施形態によると、
ＲN1およびＲN2は、独立して、Ｈおよび置換または非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなるＲN−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によると、
ＲN1およびＲN2は、独立して、Ｈおよびｔｅｒｔ−ブチルからなるＲN−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｙは、
Ｒi、ＯＲX、ＳＲX、Ｓ（Ｏ）ＲX、ＳＯ2ＲX、ＮＲY1ＲY2、Ｎ（Ｏ）ＲY1ＲY2、ＰＲY1ＲY2およびＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2からなるＹ−Ｇ１群から選択され、
Ｒi、ＲX、ＲY1およびＲY2は以上または以下のように定義される。
【００６３】
別の実施形態によると、
Ｙは、
ＮＲY1ＲY2、ＰＲY1ＲY2およびＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2からなるＹ−Ｇ２群から選択され、ＲY1およびＲY2は以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
Ｙは、
ＮＲY1ＲY2からなるＹ−Ｇ３群から選択され、ＲY1およびＲY2は以上または以下のように定義される。
別の実施形態によると、
Ｙは、
ＮＲY1ＲY2からなるＹ−Ｇ４群から選択され、ＲY1およびＲY2は以上または以下のように定義される。
【００６４】
別の実施形態によると、
ＲY1およびＲY2は、独立して、
Ｒi、Ｃ（Ｏ）ＲiおよびＣ（Ｏ）ＯＲiからなるＲY−Ｇ１ａ群から選択され、Ｒiは以上のように定義されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮまたはＰと一緒に、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているＲY−Ｇ１ｂ群から選択される。
【００６５】
別の実施形態によると、
ＲY1およびＲY2は、独立して、
Ｈ、置換もしくは非置換のＣ1-10−アルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10−シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10−アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−、置換もしくは非置換のＣ1-10−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のＣ1-10−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−ＯＣ（Ｏ）−および置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-6−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−からなるＲY−Ｇ２ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮまたはＰと一緒に、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているＲY−Ｇ２ｂ群から選択される。
【００６６】
別の実施形態によると、
ＲY1およびＲY2は、独立して、
Ｈ、置換もしくは非置換のＣ1-6−アルキル、置換もしくは非置換のＣ2-6−アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-4−アルキレン−、置換もしくは非置換のＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のＣ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアリール−ＯＣ（Ｏ）−および置換もしくは非置換のアリール−Ｃ1-4−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−からなるＲY−Ｇ３ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮまたはＰと一緒に、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているＲY−Ｇ３ｂ群から選択される。
【００６７】
別の実施形態によると、
ＲY1およびＲY2は、独立して、
Ｈ、置換もしくは非置換のＡｃ（アセチル）、置換もしくは非置換のＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、置換もしくは非置換のＣｂｚ（カルボキシベンジル）、置換もしくは非置換のＦｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、置換もしくは非置換のＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）、置換もしくは非置換のｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、置換もしくは非置換のＢｎ（ベンジル）および置換もしくは非置換のフタロイルからなるＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮと一緒に、置換もしくは非置換のフタルイミドまたは置換もしくは非置換のピロールを形成しているＲY−Ｇ４ｂ群から選択される。
【００６８】
別の実施形態によると、
ＲY1およびＲY2は、独立して、
Ｈおよび置換もしくは非置換のフタロイルからなるＲY−Ｇ５ａ群から選択されるか、または
ＲY1およびＲY2は、ＲY1およびＲY2が結合して、これらが結合しているＮと一緒に、置換または非置換のフタルイミドを形成しているＲY−Ｇ５ｂ群から選択される。
【００６９】
別の実施形態によると、
ＲY1およびＲY2は、独立して、ＨからなるＲY−Ｇ６群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のさらなる下位の実施形態が以下の表で実施形態（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｆ）として記載されており、ここでは上述された置換基の定義が使用される（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4ならびにＲN1およびＲN2は、所与の基から独立して選択されることが意図されている。ＲY1およびＲY2は、「ａ」と指定された所与のサブグループから独立して選択されるか、または「ｂ」と指定された所与のサブグループから選択されることが意図されている）。
【００７０】
【表１】
2020509034.tif 000016
一実施形態によると、ステップ（Ｓ１）において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ−ｇ）
【００７１】
【化１４】
2020509034.tif 000017
（式中、ＲarならびにＲY1およびＲY2は以上または以下のように定義され、好ましくは、Ｒarは、以上に定義されたようなＲar−Ｇ１群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択され、
ＲN1およびＲN2は、好ましくは独立して、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲN−Ｇ３群から選択され、
好ましくはＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択され、より好ましくは、以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ａ群から独立して選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ｂ群から選択される）
であり、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−ｇ）
【００７２】
【化１５】
2020509034.tif 000018
（式中、ＲarならびにＲY1およびＲY2は以上のように定義される）である。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ−ｈ）
【００７３】
【化１６】
2020509034.tif 000019
（式中、Ｒarは、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２に関連して、以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択される）であり、
式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−ｈ）
【００７４】
【化１７】
2020509034.tif 000020
（式中、Ｒarは以上のように定義される）である。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ−ｉ）
【００７５】
【化１８】
2020509034.tif 000021
（式中、ＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択される）であり、
式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−ｉ）
【００７６】
【化１９】
2020509034.tif 000022
（式中、ＲY1およびＲY2は以上のように定義される）である。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ−ｊ）
【００７７】
【化２０】
2020509034.tif 000023
であり、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−ｊ）
【００７８】
【化２１】
2020509034.tif 000024
である。
一実施形態によると、ステップ（Ｓ１）は、化合物（Ｉ−ｇ）の、化合物（Ｉ−ｇ’）への脱保護を含む。
【００７９】
【化２２】
2020509034.tif 000025
（式中、ＲarならびにＲY1およびＲY2は、以上または以下のように定義され、好ましくは、Ｒarは、以上に定義されたようなＲar−Ｇ１群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択され、
ＲN1およびＲN2は、好ましくは独立して、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲN−Ｇ３群から選択され、
好ましくはＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択され、より好ましくは独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ｂ群から選択される）
【００８０】
【化２３】
2020509034.tif 000026
（式中、Ｒarは以上のように定義される）
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）は、化合物（Ｉ−ｈ）の、化合物（Ｉ−ｈ’）への脱保護を含む。
【００８１】
【化２４】
2020509034.tif 000027
（式中、Ｒarは、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２に関連して、以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択される）
【００８２】
【化２５】
2020509034.tif 000028
（式中、Ｒarは以上のように定義される）
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）は、化合物（Ｉ−ｉ）の、化合物（Ｉ−ｊ’）への脱保護を含む。
【００８３】
【化２６】
2020509034.tif 000029
（式中、ＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択される）
【００８４】
【化２７】
2020509034.tif 000030
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）は、化合物（Ｉ−ｊ）の、化合物（Ｉ−ｊ’）への脱保護を含む。
【００８５】
【化２８】
2020509034.tif 000031
【００８６】
【化２９】
2020509034.tif 000032
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）は、化合物（Ｉ−ｊ’）の、化合物（Ｉ−ｋ）への変換を含む。
【００８７】
【化３０】
2020509034.tif 000033
【００８８】
【化３１】
2020509034.tif 000034
別の実施形態によると、
化合物（Ｉ−ｋ）は形態Ｉとして得られる。
ステップ（Ｓ２）において、式（ＩＶ）の化合物
【００８９】
【化３２】
2020509034.tif 000035
、
（式中、Ｈａｌは以上または以下のように定義される）の好ましい置換基は以下の通りである：
一実施形態によると、
Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルからなるＲ−Ｇ１群から選択され、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルは、部分的にまたは完全にハロゲン化していてもよく、好ましくはフッ化していてもよい。
【００９０】
別の実施形態によると、
Ｒは、ＨおよびエチルからなるＲ−Ｇ２群から選択される。
一実施形態によると、
Ｒ0は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなるＲ0−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｒ0は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなるＲ0−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によると、
Ｒ0は、エチルからなるＲ0−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ２）において、式（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＩＶ−ａ）
【００９１】
【化３３】
2020509034.tif 000036
である。
一実施形態によると、ステップ（Ｓ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ−ｇ）
【００９２】
【化３４】
2020509034.tif 000037
（式中、ＲarならびにＲY1およびＲY2は、以上または以下のように定義され、好ましくは、Ｒarは、以上に定義されたようなＲar−Ｇ１群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択され、
ＲN1およびＲN2は、好ましくは独立して、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲN−Ｇ３群から選択され、
好ましくはＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択され、より好ましくは独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ｂ群から選択される）
であり、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ−ｇ）
【００９３】
【化３５】
2020509034.tif 000038
（式中、ＲarならびにＲY1およびＲY2は以上のように定義される）である。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩＩ−ｈ）
【００９４】
【化３６】
2020509034.tif 000039
（式中、Ｒarは、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２に関連して、以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択される）であり、式（ＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩ−ｈ）
【００９５】
【化３７】
2020509034.tif 000040
（式中、Ｒarは以上のように定義される）である。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ−ｉ）
【００９６】
【化３８】
2020509034.tif 000041
（式中、ＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択される）であり、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ−ｉ）
【００９７】
【化３９】
2020509034.tif 000042
（式中、ＲY1およびＲY2は以上のように定義される）である。
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ−ｊ）
【００９８】
【化４０】
2020509034.tif 000043
であり、式（ＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩ−ｊ）
【００９９】
【化４１】
2020509034.tif 000044
である。
一実施形態によると、ステップ（Ｓ２）は、化合物（ＩＩ’−ｇ）の
【０１００】
【化４２】
2020509034.tif 000045
（式中、Ｒ0、ＲarならびにＲY1およびＲY2は、以上または以下のように定義され、好ましくは、Ｒ0は、以上に定義されたようなＲ0−Ｇ２群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲ0−Ｇ３群から選択され、
好ましくは、Ｒarは、以上に定義されたようなＲar−Ｇ１群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択され、
ＲN1およびＲN2は、好ましくは独立して、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２群から、より好ましくは以上に定義されたようなＲN−Ｇ３群から選択され、
好ましくはＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択され、より好ましくは独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ５ｂ群から選択される）
化合物（ＩＩ−ｇ）
【０１０１】
【化４３】
2020509034.tif 000046
（式中、ＲarならびにＲY1およびＲY2は以上のように定義される）
へのけん化を含む。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ２）は、化合物（ＩＩ’−ｈ）の
【０１０２】
【化４４】
2020509034.tif 000047
（式中、Ｒ0は、以上に定義されたようなＲ0−Ｇ２群から選択され、
Ｒarは、以上に定義されたようなＲN−Ｇ２に関連して、以上に定義されたようなＲar−Ｇ２群から選択される）
化合物（ＩＩ−ｈ）
【０１０３】
【化４５】
2020509034.tif 000048
（式中、Ｒarは以上のように定義される）
へのけん化を含む。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ２）は、化合物（ＩＩ’−ｉ）の
【０１０４】
【化４６】
2020509034.tif 000049
（式中、Ｒ0は、以上に定義されたようなＲ0−Ｇ２群から選択され、
ＲY1およびＲY2は、独立して、以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ａ群から選択されるか、または以上に定義されたようなＲY−Ｇ４ｂ群から選択される）
化合物（ＩＩ−ｉ）
【０１０５】
【化４７】
2020509034.tif 000050
（式中、ＲY1およびＲY2は以上のように定義される）
へのけん化を含む。
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ２）は、化合物（ＩＩ’−ｊ）の
【０１０６】
【化４８】
2020509034.tif 000051
（式中、Ｒ0は以上に定義されたようなＲ0−Ｇ２群から選択される）
化合物（ＩＩ−ｊ）
【０１０７】
【化４９】
2020509034.tif 000052
へのけん化を含む。
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ−ｊ）
【０１０８】
【化５０】
2020509034.tif 000053
であり、式（ＩＩ’）の化合物は、化合物（ＩＩ’−ｋ）
【０１０９】
【化５１】
2020509034.tif 000054
である。
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ２）は、化合物（ＩＩ’−ｋ）の
【０１１０】
【化５２】
2020509034.tif 000055
化合物（ＩＩ−ｋ）
【０１１１】
【化５３】
2020509034.tif 000056
へのけん化を含む。
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ２）は、Ｅ／Ｚ選択性を改善するための化合物（ＩＩ−ｋ）
【０１１２】
【化５４】
2020509034.tif 000057
の結晶化を含む。
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ２）は、化合物（ＩＩ−ｋ）の、化合物（ＩＩ−ｊ）への変換を含む。
【０１１３】
【化５５】
2020509034.tif 000058
【０１１４】
【化５６】
2020509034.tif 000059
別の実施形態によると、
ステップ（Ｓ１）において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ−ｊ）
【０１１５】
【化５７】
2020509034.tif 000060
であり、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−ｊ）
【０１１６】
【化５８】
2020509034.tif 000061
である。
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）は、化合物（Ｉ−ｊ）の、化合物（Ｉ−ｊ’）への脱保護を含む。
【０１１７】
【化５９】
2020509034.tif 000062
【０１１８】
【化６０】
2020509034.tif 000063
別の実施形態によると、ステップ（Ｓ１）は、化合物（Ｉ−ｊ’）の、化合物（Ｉ−ｋ）への変換を含む。
【０１１９】
【化６１】
2020509034.tif 000064
【０１２０】
【化６２】
2020509034.tif 000065
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による方法に含まれる中間体に関する。
したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ）、および（Ｉ）の中間体
【０１２１】
【化６３】
2020509034.tif 000066
特に式（ＩＩ’）および（ＩＩ）の中間体、
（式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは本発明の第１の態様のように定義される）に関する。
特に、本発明は、本発明の第１の態様の実施形態で上記に記載されている式（ＩＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ）、および（Ｉ）の中間体に関する。
一実施形態によると、式（ＩＩＩ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ−ｊ）
【０１２２】
【化６４】
2020509034.tif 000067
である。
【０１２３】
一実施形態によると、式（ＩＩ’）の中間体は、以上に定義されたような化合物（ＩＩ’−ｇ）である。
別の実施形態によると、式（ＩＩ’）の中間体は以上に定義されたような化合物（ＩＩ’−ｈ）である。
別の実施形態によると、式（ＩＩ’）の中間体は以上に定義されたような化合物（ＩＩ’−ｉ）である。
別の実施形態によると、
式（ＩＩ’）の中間体は、以上に定義されたような化合物（ＩＩ’−ｊ）である。
別の実施形態によると、式（ＩＩ’）の中間体は化合物（ＩＩ’−ｋ）
【０１２４】
【化６５】
2020509034.tif 000068
である。
一実施形態によると、式（ＩＩ）の中間体は以上に定義されたような化合物（ＩＩ−ｇ）である。
別の実施形態によると、式（ＩＩ）の中間体は以上に定義されたような化合物（ＩＩ−ｈ）である。
別の実施形態によると、式（ＩＩ）の中間体は以上に定義されたような化合物（ＩＩ−ｉ）である。
別の実施形態によると、式（ＩＩ）の中間体は化合物（ＩＩ−ｊ）
【０１２５】
【化６６】
2020509034.tif 000069
である。
別の実施形態によると、式（ＩＩ）の中間体は化合物（ＩＩ−ｋ）
【０１２６】
【化６７】
2020509034.tif 000070
である。
【０１２７】
一実施形態によると、式（Ｉ）の中間体は以上に定義されたような化合物（Ｉ−ｇ）である。
別の実施形態によると、式（Ｉ）の中間体は以上に定義されたような化合物（Ｉ−ｇ’）である。
別の実施形態によると、
式（Ｉ）の中間体は以上に定義されたような化合物（Ｉ−ｈ）である。
別の実施形態によると、式（Ｉ）の中間体は以上に定義されたような化合物（Ｉ−ｈ’）である。
別の実施形態によると、式（Ｉ）の中間体は以上に定義されたような化合物（Ｉ−ｉ）である。
一実施形態によると、式（Ｉ）の中間体は化合物（Ｉ−ｊ）
【０１２８】
【化６８】
2020509034.tif 000071
である。
別の実施形態によると、式（Ｉ）の中間体は化合物（Ｉ−ｊ’）
【０１２９】
【化６９】
2020509034.tif 000072
である。
【実施例】
【０１３０】
例および実験的データ
以下の略語が以上および以下で使用される：
Ａｃ  アセチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ  ブチル
ｅｑｕｉｖ．  モル当量
Ｅｔ  エチル
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＭＡＣ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ  ジメチルエーテル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラジド（ビス（トリメチルシリル）アミド）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＷＥ反応  ホーナーワズワースエモンス反応
ＩＰＣ  インプロセスコントロール
ｉ−Ｐｒ  ｉｓｏ−プロピル
ＭＣＨ  メチルシクロヘキサン
Ｍｅ  メチル
２−ＭｅＴＨＦ  ２−メチル−テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｎ−Ｂｕ  ｎ−ブチル
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｈ  フェニル
ｓｓＮＭＲ  固体核磁気共鳴
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｃ  チオフェン−２−カルボキシレート
Ｔｆ  トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ  粉末Ｘ線回折
（１）（ＩＩＩ−ｊ）の形成のための手順
ａ）（ＶＩＩ−ｊ）の調製（経路Ａ）
【０１３１】
【化７０】
2020509034.tif 000073
内部温度を４０℃以下に制御する速度で、カリウムフタルイミド（１００．０ｇ、５３９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１１．２ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）の混合物をクロロアセトン（４７．３ｍＬ、５４．９ｇ、５９３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。添加が完了した後、反応混合物を約２０〜２５℃で約１２時間撹拌する。内部温度を３０℃以下に制御する速度で、水（３３３ｍＬ）を反応混合物に装入する。混合物を約２０〜２５℃で約１時間撹拌し、次いで混合物を濾過する。フィルターケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素流を用いて、生成物を、減圧下約７０〜８０℃で約１２時間乾燥させる。白色の固体として、生成物フタルイミドアセトン（ＶＩＩ−ｊ）を得る（９０．２ｇ、９７．３質量％純度、８０％収率）。
ｂ）（ＶＩＩ−ｊ）の調製（経路Ｂ）
【０１３２】
【化７１】
2020509034.tif 000074
フタルイミド（１１０．４ｋｇ、７５０．５モル、１．０当量）、炭酸カリウム（５９．２ｋｇ、４２８．４モル、０．５７当量）およびＤＭＦ（１９５ｋｇ）の混合物を６０〜７０℃に加熱し、この温度で少なくとも１０分間撹拌する。溶液を５０〜６０℃に冷却し、クロロアセトン（８０．０ｋｇ、８６４．９モル、１．１５当量）を５０〜７０℃の温度で１時間の期間にわたり加える。反応混合物を８０〜８６℃に加熱し、この温度で少なくとも９０分間撹拌する。インプロセスコントロール（ＩＰＣ）試料を８０〜８６℃で採取して、変換を測定する（判定基準はフタルイミドの≦３．０面積％、３時間後の結果は０．０面積％）。反応混合物を第２の反応器に移し、第１の反応器をＤＭＦ（６０ｋｇ）ですすいで後者に入れる。次いで、反応混合物を３０〜７０℃に加熱し、水（５７６Ｌ）を加えて、内側温度を約５０℃に保つ。懸濁液を０〜１０℃に冷却し、この温度で少なくとも１時間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキを水（４×５０Ｌ）で洗浄し、生成物を減圧下、約７０〜８０℃で約１２時間乾燥させる。白色の結晶性固体として、生成物フタルイミドアセトン（ＶＩＩ−ｊ）を得る（１４７．０ｋｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．８面積％、収率：９６．５％）。
ｃ）（ＶＩ−ｊ）の調製（経路Ａ）
【０１３３】
【化７２】
2020509034.tif 000075
【０１３４】
フタルイミドアセトン（１００．０ｇ、４９２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（１９２．４ｇ、９０質量％純度、５４１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸（４００ｍＬ）の混合物を約２０〜２５℃で約１２時間撹拌する。内部温度を３０℃以下に制御する速度で、水（４００ｍＬ）を反応混合物に装入する。混合物を約２０〜２５℃で約２時間撹拌し、次いで混合物を濾過する。フィルターケーキを水（４００ｍＬ）で洗浄し、窒素流を用いて、生成物を、減圧下、約５０〜６０℃で約１２時間乾燥させる。次いで、粗生成物を、約３０分間約９０℃に加熱することによって、トルエン（４００ｍＬ）中で再結晶させ、冷却して２０〜２５℃に戻し、この温度を２時間保持し、次いで固体を濾過し、固体をトルエン／ヘプタン１：２ｖ／ｖ（１００ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下、２０〜３０℃で乾燥させて、白色の固体として、精製された生成物（ＶＩ−ｊ）を得る（９４．０ｇ、９６．０質量％純度、６５％収率）。
ｄ）（ＶＩ−ｊ）の調製（経路Ｂ）
【０１３５】
【化７３】
2020509034.tif 000076
フタルイミドアセトン（１４０．０ｋｇ、６８９．０モル、１．０当量）およびｉ−ＰｒＯＡｃ（９５７ｋｇ）の混合物を３０〜５０℃に加熱する。臭素（１１０．１ｋｇ、６８９．０モル、１．０当量）を加えて、内側温度を３０〜５０℃に保つ。反応混合物を３０〜５０℃で６〜１４時間撹拌する。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、この温度で１２〜１８時間撹拌する。反応混合物を第２の反応容器に移し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（２６１ｋｇ）ですすぐ。反応混合物を６０〜７０℃に加熱し、予熱した（５０〜７０℃）水（４２０ｋｇ）を反応混合物に加えて、その５０〜７０℃の内側温度を保つ。反応混合物を６５〜７１℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌する。水相を有機相から６５〜７１℃で分離する。予熱した（５０〜７０℃）水（４２０ｋｇ）を有機相に５０〜７０℃で加える。二相性混合物を６５〜７１℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌する。水相を有機相から６５〜７１℃で分離する。有機相を７０〜８０℃に加熱し、溶媒（９８０Ｌ）を減圧下、７０〜８５℃で留去する。残留する生成物溶液を６７〜７３℃に加熱し、種結晶（２００ｇ）を加える。薄い生成物懸濁液を６７〜７３℃で３０〜１２０分間撹拌してから、これを１２０分間以内に−１５〜−５℃に冷却し、この温度で６０〜１８０分間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキをメチルシクロヘキサン（ＭＣＨ）（３５４ｋｇ）で洗浄し、生成物を減圧下、約６０℃で約２〜３時間乾燥させる。白色の結晶性固体として、生成物２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＶＩ−ｊ）を得る（１５３．７ｋｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９４．５面積％、収率：７５．３％）。
【０１３６】
２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンに対する任意選択の再結晶手順：
２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトルエン（８０ｍＬ）の混合物を１０５℃に加熱し、この温度で１０〜２０分間撹拌する。形成された溶液の温度を９０℃に低減し、種結晶を加える。形成された懸濁液を９０℃で２５〜３５分間撹拌する。懸濁液を９０分間の期間にわたり１５〜２５℃に冷却し、１５〜２５℃でもう９０分間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキをトルエン／ＭＣＨの混合物（２９．６ｍＬ／３２ｍＬ）で洗浄し、次いでＭＣＨ（３２ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約６０℃で約５時間乾燥させる。白色の結晶性固体として、生成物を得る（１８．２ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９８．０面積％、収率：９１％）。
【０１３７】
ｅ）（Ｖ−ｊ）の調製
【化７４】
2020509034.tif 000077
４−ヒドロキシベンゾニトリル（２００．０ｇ、１．６８モル、１．０当量）および氷酢酸（４２０．４ｇ、７．００モル、４．２当量）の混合物を室温で５分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブタノール（２３６．５ｇ、３．１９モル、１．９当量）を加え（わずかに吸熱性）、混合物を１５〜２５℃で３０分間撹拌する。
【０１３８】
濃硫酸（２４７．０ｇ、２．５２モル、１．５当量）を１８〜３０℃の内側温度で約１３０分間の期間にわたり加える。反応混合物を約３０分間で４０℃に加熱し、この温度で６０分間撹拌する。ＩＰＣ試料を４０℃で採取して、変換を測定する（判定基準は４−ヒドロキシベンゾニトリルの≦１．０面積％、１時間後の結果は０．６１面積％）。反応混合物に、酢酸エチル（３００ｍＬ）を４０℃で加え、これに続いて２０分間にわたり水（４４０ｍＬ）を加え、この温度で１０分間撹拌する。種結晶を加える。形成された懸濁液を４０℃で１０分間撹拌する。生成した懸濁液を９０分間で２０℃に冷却する。懸濁液に、水（３６０ｍＬ）をこの温度で１５分間にわたり加える。懸濁液を−５〜５℃に冷却し、この温度で１２０分間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキを水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約７０℃で約２６時間乾燥させる。白色の結晶性固体として、生成物（Ｖ−ｊ）を得る（２７８．５ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．９面積％、収率：８５．８％）。
【０１３９】
（Ｖ−ｊ）に対する任意選択の再結晶手順：
（Ｖ−ｊ）（２０．０ｇ、０．１０モル、１．０当量）およびアセトニトリル（１１０ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌する。形成された溶液の温度を７０℃に低減し、種結晶を加える。形成された懸濁液を７０℃で３０分間撹拌する。懸濁液を１２０分間の期間にわたり２０℃に冷却する。懸濁液を３０分間の期間にわたり５℃に冷却し、もう６０分間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキを冷たいアセトニトリル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約６０℃で約１２時間乾燥させる。白色の結晶性固体として、生成物（Ｖ−ｊ）を得る（１８．０ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．９７面積％、収率：９０．１％）。
【０１４０】
ｆ）（ＩＩＩ−ｊ）の調製（経路Ａ）
【化７５】
2020509034.tif 000078
（ＶＩ−ｊ）（１００．０ｇ、３５４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｖ−ｊ）（７５．４ｇ、３８９．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（５３．９ｇ、３８９．９ｍｍｏｌ、１．１当量、３２５メッシュ）およびアセトン（６００ｍＬ）の混合物を約２０〜２５℃で約１２時間撹拌する。内部温度を３０℃以下に制御する速度で、水（６００ｍＬ）を反応混合物に装入する。混合物を約２０〜２５℃で約１時間撹拌し、次いで混合物を濾過する。フィルターケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、これに続いてヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素流を用いて、生成物を、減圧下、約８０〜９０℃で約１２時間乾燥させる。黄褐色固体として生成物（ＩＩＩ−ｊ）を得る（１０９．５ｇ、９５．８質量％純度、７５％収率）。
【０１４１】
ｇ）（ＩＩＩ−ｊ）の調製（経路Ｂ）
【化７６】
2020509034.tif 000079
２−ブタノン（１２００ｍＬ）中の化合物（Ｖ−ｊ）（１０７．９ｇ、５５８．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、化合物（ＶＩ−ｊ）（１５０．０ｇ、５３２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（７７．５ｇ、５６１．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物を室温で１０分間撹拌してから、これを１８０分間の期間にわたり７０℃に加熱する。７０℃に到達した後、ＩＰＣ試料を採取して、変換を測定する（判定基準は（ＶＩ−ｊ）の≦２．５面積％、結果０．９面積％）。３０〜４５℃に冷却後、水（６２０ｍＬ）を懸濁液に加え、約５分間撹拌する。水相を有機相から分離する。有機相から溶媒（５２０ｍＬ）を留去する。メタノール（ＭｅＯＨ）（１０００ｍＬ）を加え、溶媒（８８５ｍＬ）を減圧下で再度留去する。ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）の２度目の添加を行い、溶媒（７８０ｍＬ）を減圧下で留去する。５０℃以上の温度で、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６１５ｍＬ）を加え、混合物を−５℃に冷却し、この温度で９０分間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過する。フィルターケーキをＭｅＯＨ（６５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭＴＢＥ（２×１３０ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約６５℃で約１２時間乾燥させる。白色の結晶性固体として生成物（ＩＩＩ−ｊ）を得る（１６８．３ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．３面積％、収率：８０．２％）。
【０１４２】
（２）（ＩＩ−ｊ）の形成のための手順（ホーナーワズワースエモンス（ＨＷＥ）反応）
ａ）（ＩＩ−ｋ）の調製（経路Ａ）
【化７７】
2020509034.tif 000080
（ＩＶ−ａ）（１０４．４ｇ、４３１．０ｍｍｏｌ、１．７当量）およびＴＨＦの溶液を約−１０℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持する速度で、ＥｔＭｇＢｒ溶液（４３１．０ｍＬ、４３１．０ｍｍｏｌ、１．７当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）で処理する。別個の反応器に、（ＩＩＩ−ｊ）（１００．０ｇ、２５３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１０００ｍＬ）を装入し、生成したスラリーを約４０℃に加熱する。バッチ温度を４０〜５５℃の間で維持する速度で、ＴＨＦ中の（ＩＶ−ａ）のアニオン溶液をＴＨＦ中の（ＩＩＩ−ｊ）の温かいスラリーに加える。添加が完了した後、バッチを約１時間、約４０℃で維持する。次いで、約１２００ｍＬのＴＨＦを蒸留し、イソプロパノール（８００ｍＬ）を加える。蒸留を継続して、約６００ｍＬの溶媒を除去する。イソプロパノール（４００ｍＬ）を加え、これに続いて水（４５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６０．８５ｇ、１５２１．２ｍｍｏｌ、６当量）溶液を加える。反応混合物を約２５℃で約１時間撹拌する。温度を３５℃未満に制御する速度で、濃塩酸（１４７．８ｍＬ、１７９９．９ｍｍｏｌ、７．１当量）を加える。生成したスラリーを約２０〜２５℃で約１２時間撹拌し、次いで混合物を濾過する。フィルターケーキをイソプロパノールおよび水の２：１（容量）混合物（３００ｍＬ）で洗浄し、窒素流を用いて、生成物を、減圧下、約５０〜６５℃で約１２時間乾燥させる。白色の固体として、生成物（ＩＩ−ｋ）を得る（８２．８ｇ、９４．０質量％純度、６５％収率、Ｅ／Ｚ比＝９７：３）。
【０１４３】
ｂ）（ＩＩ−ｋ）の調製（経路Ｂ）
【化７８】
2020509034.tif 000081
２−メチル−ＴＨＦ（４０ｍＬ）を窒素下、−１０℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ（２−メチル−ＴＨＦ中４０％、２５．３ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えて、内側温度を１０℃未満に保つ。反応混合物を−１０℃に冷却し、（ＩＶ−ａ）を加えて、内側温度を１０℃未満に保つ。混合物を約２０℃に加熱し、この温度で３０分間以上撹拌する。第２の反応器（ＩＩＩ−ｊ）内に、２−メチル−ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を約３５℃に加熱する。この温度で第１の反応器の内容物（脱プロトン化した（ＩＶ−ａ））を３５±５℃（４０℃未満／好ましくは３５℃）で加え、第１の反応器を２−メチル−ＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすいで、第２の反応器に入れる。
【０１４４】
溶液を約３５℃で３０分間以上撹拌する。ＩＰＣ試料を採取して、変換を測定する（判定基準は（ＩＩＩ−ｂ）の≦１．０面積％、結果０．４２面積％）。クエン酸（１０％水溶液、６０ｍＬ）を約３５℃で加える。約３５℃で１５分間撹拌した後、水相を有機相から分離する。クエン酸の第２の部分（１０％水溶液、６０ｍＬ）を約３５℃で加え、１５分間の撹拌の後に、水相を有機相から再度分離する。溶媒（７５ｍＬ）を減圧下で有機相から留去する。イソプロパノール（８０ｍＬ）を加え、溶媒（７５ｍＬ）を減圧下で再度留去する。イソプロパノール（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を約３５℃で加え、これに続いて水酸化ナトリウムを４０±５℃（４５℃未満／好ましくは４０℃）で加える（４５％水溶液、１８．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ、４．０当量）。
【０１４５】
水（１０ｍＬ）を約４５℃で加える。ＩＰＣ試料を採取して、変換を測定する（判定基準は（ＩＩ−ｋ）のエチルエステルの≦１．０面積％、結果＜０．１面積％）。反応混合物を約２０℃に冷却し、塩酸（３６％、１５．４ｇ、１５２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加える。種結晶を２０℃で加え、生成した懸濁液をこの温度で６０分間撹拌する。
塩酸（３６％、７．７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）および水（１６ｍＬ）を加え、２０℃でもう６０分間撹拌してから、懸濁液を濾過する。フィルターケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄し、イソプロパノールで２回洗浄し（各洗浄４０ｍＬ）、生成物を減圧下、約６０℃で約１２時間乾燥させる。オフホワイト色の結晶性固体として、生成物を得る（１６．２ｇ、有機物純度：９６．１面積％、Ｅ／Ｚ比：９６．４／３．６面積％、収率：６７．７％）。
【０１４６】
ｃ）（ＩＩ−ｊ）の調製（経路Ａ）
【化７９】
2020509034.tif 000082
（ＩＩ−ｋ）（１００．０ｇ、２１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（４００ｍＬ）の混合物を約１１０℃で約７時間加熱する。次いで、約２００ｍＬの酢酸をわずかな真空下で蒸留し、次いで混合物を約２５℃に冷却する。内部温度を２５℃以下に制御する速度で、水（４００ｍＬ）を反応混合物に約１時間にわたり装入する。混合物を約２０〜２５℃で約３時間撹拌し、次いで混合物を濾過する。フィルターケーキを水（４００ｍＬ）で洗浄し、これに続いてヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素流を用いて、生成物を、減圧下、約５０〜６０℃で約１２時間乾燥させる。黄褐色固体として生成物（ＩＩ−ｊ）を得る（８９．３ｇ、９７．０質量％純度、９０％収率）。
【０１４７】
ｄ）（ＩＩ−ｊ）の調製（経路Ｂ）
【化８０】
2020509034.tif 000083
（ＩＩ−ｋ）（８０．０ｇ、１６９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（３２０ｍＬ）の混合物を急速に１１５℃に加熱し、この温度で少なくとも３．５時間撹拌する。９０〜１１５℃の温度で３０分間の期間にわたり水（３２０ｍＬ）を加える。１２０分間の期間にわたり懸濁液を室温に冷却する。
生成物懸濁液を室温で２時間さらに撹拌してから、これを濾過する。
フィルターケーキを水（１６０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約６０℃で約５時間乾燥させる。オフホワイト色の結晶性固体として、生成物を得る（６３．４ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．７面積％、収率：８２．４％）。
【０１４８】
（３）（Ｉ−ｊ）の形成のための手順
ａ）（Ｉ−ｊ）の調製（（ＩＩ−ｊ）のプロト脱炭酸）（経路Ａ）
【化８１】
2020509034.tif 000084
（ＩＩ−ｊ）（１００．０ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＭＰ（１８５ｍＬ）の混合物を約１３０℃に加熱する。ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の酢酸銀（Ｉ）（１．８４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）のスラリーを加え、反応混合物を約１３０℃で約３時間熟成させる。次いで、混合物を約２０〜２５℃に冷却する。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））（１０．０ｇ）を加え、混合物を２０〜２５℃で約１時間撹拌する。次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）ですすぐ。合わせた濾液を蒸留して、減圧下、約４０〜４５℃でＥｔＯＡｃ（約４５０ｍＬ）を除去する。混合物を約２０〜２５℃に冷却する。水（３８０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（７０．６ｇ）の溶液を１時間にわたり加え、混合物を２０〜２５℃で約１２時間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキを水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、これに続いてヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄し、窒素流を用いて、生成物を、減圧下、約５０〜６０℃で約１２時間乾燥させる。黄褐色固体として、生成物（Ｉ−ｊ）を得る（８９．３ｇ、９７．１質量％純度、９６％収率）。
【０１４９】
ｂ）（Ｉ−ｊ）の調製（（ＩＩ−ｊ）のプロト脱炭酸）（経路Ｂ）
【化８２】
2020509034.tif 000085
（ＩＩ−ｊ）（３５．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸銀（Ｉ）（０．９５ｇ、６ｍｍｏｌ、０．０７５当量）の混合物をＮＭＰ（５２．５ｍＬ）中に懸濁させ、次いで約１３０〜１４０℃に加熱する。反応混合物を約１３０〜１４０℃で約３時間熟成させる。ＩＰＣ試料を採取して、変換を測定する（判定基準は（ＩＩ−ｊ）の≦１．０面積％）。
【０１５０】
次いで、混合物を約２０〜２５℃に冷却する。酢酸エチル（７０ｍＬ）、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））（０．８５ｇ）および活性炭（０．８５ｇ）を加え、混合物を２０〜２５℃で約５〜３０分間撹拌する。次いで、デプスフィルターシート（ＫＤ７）を介して混合物を濾過し、次いで、フィルターをＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）ですすぐ。合わせた濾液を蒸留して、減圧下、約８０℃でＥｔＯＡｃ（約１０５ｍＬ）を除去する。混合物を約６０℃に加熱し、次いでＭｅＯＨ（５２．５ｍＬ）および水（５２．５ｍＬ）を加える。溶液を５５〜５０℃に冷却し、次いで（Ｉ−ｊ）を播種し、約４５分間４５〜４０℃に冷却する。水（５２．５ｍＬ）を約３０分間の期間にわたり加え、懸濁液を５〜１０℃に冷却し、約３０分間撹拌し、次いで濾過する。フィルターケーキを水（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５ｍｌ）の混合物で洗浄し、これに続いて水（３５ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約７５℃で約１２時間乾燥させる。黄褐色固体として、生成物（Ｉ−ｊ）を得る（３０．４ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．９％、９６．０％収率）。
【０１５１】
（４）プロト脱炭酸に対するスクリーニングの条件
（ＩＩ−ｊ）のプロト脱炭酸に対して、様々な銅および銀触媒を異なる溶媒中および異なる温度で試験した。
反応バイアルに化合物（ＩＩ−ｊ）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、銅または銀種（別途述べられていない限り５０モル％）、および反応溶媒（１ｍＬ）を装入した。バイアルは、排気し、アルゴンで真空破壊することにより３回不活性化した。次いで、反応バイアルを反応温度に予熱した油浴内に配置した。反応混合物をポジティブアルゴン気圧下で１〜２２時間撹拌した。
【０１５２】
【化８３】
2020509034.tif 000086
ａ）触媒および溶媒スクリーニング
【０１５３】
【表２】
2020509034.tif 000087
ｂ）銀触媒スクリーニング
【０１５４】
【表３】
2020509034.tif 000088
ｃ）触媒投入量のスクリーニング
【０１５５】
【表４】
2020509034.tif 000089
（５）（Ｉ−ｊ’）の形成のための手順
ａ）（Ｉ−ｊ’）の調製（（Ｉ−ｊ）の脱保護）（経路Ａ）
【０１５６】
【化８４】
2020509034.tif 000090
（Ｉ−ｊ）（１００．０ｇ、２４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノールアミン（２００ｍＬ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物を約７０℃に加熱する。反応混合物を約７０℃で約４時間撹拌する。１０％ＮａＣｌ水溶液（６６０ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を約２５〜３０℃に冷却する。相を分離し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（４４０ｍＬ）で洗浄する。次いで、約３００ｍＬの２−ＭｅＴＨＦを減圧下、約５０℃で蒸留し、トルエン（５００ｍＬ）を加える。蒸留を継続して、約４００ｍＬの溶媒を除去する。次いで、トルエン（５００ｍＬ）を加え、混合物を約７５〜８０℃に加熱する。生成した溶液を濾過し、フィルターを５０ｍＬの高温の（約８０℃）トルエンで洗浄する。合わせた濾液を約４０〜５０℃に冷却し、ヘプタン（５００ｍＬ）をゆっくりと加える。混合物を約２０〜２５℃に冷却し、この温度で約１時間撹拌し、次いでこれを濾過する。フィルターケーキをヘプタンで洗浄する。窒素流を用いて、生成物を約３５℃で約１２時間乾燥させる。オフホワイト色の固体として生成物を得る。
【０１５７】
ｂ）（Ｉ−ｊ’）の調製（（Ｉ−ｊ）の脱保護）（経路Ｂ）
【化８５】
2020509034.tif 000091
（Ｉ−ｊ）（１０．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノールアミン（２０．２ｇ、３３１．０ｍｍｏｌ、１３．６当量）、２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を６８〜７０℃に加熱する。溶液をこの温度で３．５時間撹拌後（ＩＰＣ、変換生成物＞９５％）、水（４０ｍＬ）を加える。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加える。生成した２つの相を分離し、水（６０ｍＬ）を有機相に加える。２つの相を再度分離し、有機相を６５℃に加熱し、溶媒（６０ｍＬ）を減圧下、この温度で留去する。トルエン（５０ｍＬ）を加える。有機相を６５℃に加熱し、溶媒（５０ｍＬ）を減圧下、この温度で留去する。追加のトルエン（５０ｍＬ）を加え、混合物を約４０〜５０℃に冷却し、ヘプタン（５０ｍＬ）をゆっくりと加える。混合物を約２０〜２５℃に冷却し、この温度で約１時間撹拌し、次いでこれを濾過する。フィルターケーキをヘプタンで洗浄する。窒素流を用いて、生成物を、約３５℃で約１２時間乾燥させる。オフホワイト色の固体として、生成物を得る。
【０１５８】
（６）（Ｉ−ｋ）の形成のための手順
ａ）形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の調製（（Ｉ−ｊ）の脱保護および塩形成）（経路Ａ）
【化８６】
2020509034.tif 000092
（Ｉ−ｊ）（１００．０ｇ、２４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノールアミン（２００ｍＬ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物を約７０℃に加熱する。反応混合物を約７０℃で約４時間撹拌する。１０％ＮａＣｌ水溶液（６６０ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を約２５〜３０℃に冷却する。相を分離し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（４４０ｍＬ）で洗浄する。次いで、約３００ｍＬの２−ＭｅＴＨＦを減圧下、約５０℃で蒸留し、トルエン（５００ｍＬ）を加える。蒸留を継続して、約４００ｍＬの溶媒を除去する。次いで、トルエン（５００ｍＬ）を加え、混合物を約７５〜８０℃に加熱する。生成した溶液を濾過し、フィルターを５０ｍＬの高温の（約８０℃）トルエンで洗浄する。次いで、合わせた濾液をイソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）およびヘプタン（３００ｍＬ）で希釈し、溶液を約２０〜２５℃に冷却する。内部温度を３０℃以下に制御する速度で、イソプロピルアルコール（５．６４Ｍ、５１．８ｍＬ、２９２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）中の塩化水素の溶液を加える。混合物を約２０〜２５℃で約１２時間撹拌し、次いでこれを濾過する。フィルターケーキを、ヘプタンおよびイソプロピルアルコールの３：１（容量）混合物（４００ｍＬ）で洗浄し、これに続いてヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄する。窒素流を用いて、生成物を、減圧下、約５０〜６５℃で約１２時間乾燥させる。オフホワイト色の固体として、生成物（Ｉ−ｋ）を得る（６９．２ｇ、９８．２質量％純度、８８％収率）。
【０１５９】
ｂ）形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の調製（（Ｉ−ｊ）の脱保護および塩形成）（経路Ｂ−１）
【化８７】
2020509034.tif 000093
（Ｉ−ｊ）（１０．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノールアミン（２０．２ｇ、３３１．０ｍｍｏｌ、１３．６当量）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を６８〜７０℃に加熱する。溶液をこの温度で３．５時間撹拌後［ＩＰＣ、変換生成物＞９５％］、水（４０ｍＬ）を加える。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２０ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４０ｍＬ）を加える。生成した２つの相を分離し、水（６０ｍＬ）を有機相に加える。２つの相を再度分離し、有機相を６５℃に加熱し、溶媒（６０ｍＬ）を減圧下この温度で留去する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加える。有機相を６５℃に加熱し、溶媒（５０ｍＬ）を減圧下この温度で留去する。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加え、溶液を６８℃に加熱する。
【０１６０】
イソプロピルアルコールＨＣｌ（５モル／Ｌ、５．３１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０分間以内にこの温度で加える。種結晶を加え、生成した懸濁液を６８℃で２５〜３５分間撹拌する。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を２５〜３５分間の期間にわたり室温に冷却する。
生成物懸濁液を室温で２時間さらに撹拌してから、これを濾過する。フィルターケーキをＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約６０℃で約５時間乾燥させる。オフホワイト色の結晶性固体として、生成物（Ｉ−ｋ）を得る（６．７７ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．７面積％、収率：８７．７％）。
【０１６１】
ｃ）形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の調製（（Ｉ−ｊ）の脱保護、塩形成および再結晶）（経路Ｂ−２）
【化８８】
2020509034.tif 000094
（Ｉ−ｊ）（２００．０ｇ、４８７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノールアミン（４０４．８ｇ、６６２．７ｍｍｏｌ、１３．６当量）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物を６８〜７０℃に加熱する。溶液をこの温度で３．５時間撹拌後［ＩＰＣ、変換生成物＞９５％］、水（８００ｍＬ）を加える。反応混合物を４０℃に冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１２００ｍＬ）を加える。生成した２つの相を分離し、水（１２００ｍＬ）を有機相に加える。２つの相を再度分離し、有機相を６５℃に加熱し、溶媒（１０７０ｍＬ）を減圧下この温度で留去する。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加える。有機相を６５℃に加熱し、溶媒（９８０ｍＬ）を減圧下この温度で留去する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を加え、溶液を６８℃に加熱する。
【０１６２】
イソプロピルアルコールＨＣｌ（５モル／Ｌ、１０６．３ｇ、５８５ｍｍｏｌ、１．２当量）をこの温度で３０分間以内に加える。種結晶を加え、生成した懸濁液を６８℃で２５〜３５分間撹拌する。ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）を加え、懸濁液を２５〜３５分間の期間にわたり室温に冷却する。
生成物懸濁液を室温で１６時間さらに撹拌してから、これを濾過する。フィルターケーキをＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、約６０℃で約５時間乾燥させる。オフホワイト色の結晶性固体として、生成物（Ｉ−ｋ）を得る（１３４．９ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．６面積％、収率：８７．４％）。
【０１６３】
形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の再結晶
イソプロピルアルコール／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒系：
（Ｉ−ｋ）（２０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（９０ｍＬ）中に懸濁させ、８２℃に加熱する。還流条件下、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（８０ｍＬ）を溶液に加える。７５〜８０℃の温度での種結晶の添加後、混合物を５分間撹拌する。生成した懸濁液を１時間の期間にわたり５６℃に冷却する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７０ｍＬ）を、＞５０℃の温度で、５分以内に加える。生成物懸濁液を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過する。フィルターケーキをＭＴＢＥ（４０ｍｌ）で洗浄し、生成物を減圧下７５℃で約１２時間乾燥させる。オフホワイト色の結晶性固体として、生成物（Ｉ−ｋ）を得る（１８．８ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．７面積％、収率：９３．９％）。
【０１６４】
または代わりに
エタノール（ＥｔＯＨ）／水／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶媒系：
（Ｉ−ｋ）（１１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５．３ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２．１ｍＬ）および酢酸エチル（２８．４ｍＬ）中に懸濁させる。混合物を７０℃に加熱して、溶解する（Ｉ−ｋ）。生成した溶液を約５５℃に冷却し、播種し、１時間熟成する。酢酸エチル（７０．４ｍＬ）を約５５℃の温度で１時間の期間にわたり加え、１時間熟成させ、１時間以内に１５℃に冷却する。生成物懸濁液を１時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２４．７ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下、６５℃で約１２時間乾燥させる。オフホワイト色の結晶性固体として、生成物（Ｉ−ｋ）を得る（１０．１ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．９面積％、収率：９１．８％）。
または代わりに
イソプロピルアルコール／水／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶媒系：
（Ｉ−ｋ）（１０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１７．８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に懸濁させる。混合物を７２℃に加熱して、溶解する（Ｉ−ｋ）。生成した溶液を５０℃に冷却し、播種し、１時間撹拌する。酢酸エチル（１１８ｍＬ）を、１時間の期間にわたり５０℃の温度で加え、１時間撹拌する。懸濁液を２時間にわたり１０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２２．５ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト色の結晶性固体として、生成物（Ｉ−ｋ）を得る（８．８ｇ、有機物純度ＨＰＬＣ：９９．５面積％、収率：８８％）
【０１６５】
ｄ）形態ＩＩの（Ｉ−ｋ）の調製
例えば、本明細書に記載されているような方法で得た（Ｉ−ｋ）を約５０ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解する。溶液を６０℃に加熱し、６０℃の真空オーブンにすばやく移し、ベントガスとして使用される乾燥空気または乾燥窒素で１５分間乾燥させて、形態ＩＩを得る。
【０１６６】
（７）ＸＲＰＤ実験
ａ）ＸＲＰＤデータの収集
ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０６０Å）を使用する位置敏感型検出器を備えた、反射モードのＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して、粉末Ｘ線回折プロファイルを取得する。その目的のため、（Ｉ−ｋ）の試料は、ＨＰＬＣで測定した場合、９９％よりも上の純度で特徴付けられるべきであり、好ましくは、純度は９９．５％よりも上であり、さらにより好ましくは９９．７％よりも上であり、最も好ましくは９９．８％よりも上である。
【０１６７】
実験誤差を許容するために、本明細書に記載されている２θ値は、±０．２度２θ、特に±０．１度２θ、さらにより具体的には±０．０５度２θまで正確であると考えられるべきである。すなわち、（Ｉ−ｋ）の結晶の所与の試料が本発明による結晶形態であるかどうかを評価する場合、試料に対して実験で観察された２θ値は、これが特徴値の±０．２度２θ、特に±０．１度２θ、さらにより具体的に±０．０５度２θ以内に入る場合、本明細書に記載されている特徴値と同一であると考えられるべきである。
【０１６８】
ｂ）形態Ｉの（Ｉ−ｋ）のＸＲＰＤデータ（経路Ａ、Ｂ−１およびＢ−２を介して得たもの）
形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の特徴的ＸＲＰＤピークが以下の表に要約されている。
対応するＸＲＰＤパターンは図１に示されている。
【０１６９】
【表５】
2020509034.tif 000095
【０１７０】
ｃ）形態ＩＩの（Ｉ−ｋ）のＸＲＰＤデータ
形態ＩＩの（Ｉ−ｋ）の特徴的なＸＲＰＤピークが以下の表に要約されている。
対応するＸＲＰＤパターンが図２に示されている。
【０１７１】
【表６】
2020509034.tif 000096
【０１７２】
（８）ＤＳＣ実験
形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の融点は、ＤＳＣにより、開始温度として１８１℃±５℃であると決定されている。１０℃／分の加熱速度で２５℃から２２５℃でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣを使用してＤＳＣデータを取得する。
対応するＤＳＣ曲線は図３に示されている。
【０１７３】
（９）ｓｓＮＭＲ実験
ａ）13ＣｓｓＮＭＲデータの収集
９．４Ｔ（1Ｈ＝４００．４６ＭＨｚ、13Ｃ＝１００．７０ＭＨｚ）においてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩＮＭＲ分光器（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ、Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）でｓｓＮＭＲデータを取得する。Ｋｅｌ−Ｆ（登録商標）駆動先端部を有する４ｍｍＯ．Ｄ．ジルコニアローターに試料を充填する。Ｂｒｕｋｅｒモデル４ＢＬ  ＣＰ  ＢＢ  ＤＶＴプローブをデータ取得およびマジック角（５４．７４°）に対してスピンする試料に使用する。試料スペクトル取得は１２ｋＨｚのスピン速度を使用する。標準的な交差分極パルスシーケンスを、周辺温度および気圧で、ランプしたＨａｒｔｍａｎ−Ｈａｈｎのマッチパルスと共にプロトンチャネル上で使用する。パルスシーケンスは２ミリ秒の接触パルスおよび５秒の繰り返し時間を使用する。パルスシーケンスでは、２パルスフェーズモジュレート（ｔｐｐｍ）デカップリングも利用される。自由誘導減衰のフーリエ変換前には、いかなる指数関数線幅拡大も使用されない。化学シフトは、アダマンタンの二次標準を使用して参照し、高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定する。マジック角は、５ｋＨｚのスピン速度で、ＫＢｒ粉末からの79Ｂｒシグナルを使用して設定する。
実験誤差を許容するために、本明細書に記載されている化学シフトは、±０．２ｐｐｍ、特に±０．１ｐｐｍまで正確であると考えられるべきである。すなわち、（Ｉ−ｋ）の所与の試料が本発明による形態であるかどうかを評価する場合、試料に対して実験で観察された化学シフトは、それが特徴値の±０．２ｐｐｍ、特に±０．１ｐｐｍ以内に入る場合、本明細書に記載されている特徴値と同一であると考えられるべきである。
【０１７４】
ｂ）形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の13Ｃ  ｓｓＮＭＲデータ
形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の13Ｃ  ＮＭＲピークは、以下の表（誤差範囲については、段落ａ）を参照されたい）に要約される。
対応する13Ｃ  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルは図４に示されている。
【０１７５】
【表７】
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【０１７６】
ｃ）19Ｆ  ｓｓＮＭＲデータの収集
９．４Ｔにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＮＭＲ分光器（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ、Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）でｓｓＮＭＲデータを取得する。３．２ｍｍ  ＨＦＸ  ＤＶＴ三重共鳴プローブを使用して、19Ｆ  ｓｓＮＭＲデータを取得する。Ｖｅｓｐｅｌ（登録商標）駆動先端部を有する３．２ｍｍＯ．Ｄ．ジルコニアローターに試料を充填する。試料はマジック角度（５４．７４°）に対してスピンさせる。試料スペクトル取得は、２２ｋＨｚのスピン速度を使用する。デカップリングパルスシーケンスを有する単一パルスを使用した。繰り返し時間は１５秒に設定し、２５６個の減衰信号を取得する。化学シフトは、ポリビニルジフルオリドの二次標準を使用して参照し、主要ＣＦ2共鳴を−９２．１ｐｐｍに設定する。線形の非対称的性質により複数のスピン集団が存在する。主要共鳴は−１１５．１ｐｐｍである。
【０１７７】
実験誤差を許容するために、本明細書に記載されている化学シフトは、±０．２ｐｐｍ、特に±０．１ｐｐｍまで正確であると考えられるべきである。すなわち、（Ｉ−ｋ）の所与の試料が本発明による形態であるかどうかを評価する場合、試料に対して実験で観察された化学シフトは、それが特徴値の±０．２ｐｐｍ、特に±０．１ｐｐｍ以内に入る場合、本明細書に記載されている特徴値と同一であると考えられるべきである。
【０１７８】
ｄ）形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の19Ｆ  ｓｓＮＭＲデータ
形態Ｉの（Ｉ−ｋ）の19Ｆ化学シフトは−１１５．１ｐｐｍと決定される（誤差範囲については、段落ｃ）を参照されたい）。
対応する19Ｆ  ｓｓＮＭＲスペクトルは図５に示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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