(57)【要約】  ジヒドロピリミジン化合物及びその薬学的応用、特にHBV疾患を処置及び予防するために使用される応用が、本明細書において提供される。具体的には、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、ここで、式の変数は、本明細書において定義されている通りである。特にHBV疾患を処置及び予防するための医薬として、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用も、本明細書で提供される。2020525453.tif 000384
2020525453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグであって、
【化１】
2020525453.tif 000342
式中、各R1は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;
各R2は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜6アルキレンであり;
各R3は、独立して、C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OC(=O)-、C1〜6-アルキル-OC(=O)-C1〜6アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキレン、及びC1〜6アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X1は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)2-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR7R8)j-であり;
各R4は、独立して、-(CR7R8)j-R5-L-R6であり;
R5は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR7R8)j-、又は-O-(CR7R8)j-であり;
各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール-C1〜4アルキレンのC6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、(C1〜6アルキル)2NC(=O)-、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C1〜6アルキル、NH2C(=O)-、C1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である、化合物。
【請求項２】
式(II)又は式(IIa)
【化２】
2020525453.tif 000343
(式中、各R1及びR1aが、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルである)を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
各R2が、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキレンであり;
R3が、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C1〜4アルキル-OC(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-C1〜3アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜4アルコキシ-C1〜3アルキレン、又はC1〜4アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8、及びR9が、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH2C(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであるか、又はR7及びR8が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はカルボニルを形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R5が、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6が、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R5が、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6が、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R5が、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、CN、OH、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6が、ピロリジル、ピラゾリニルジ、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Rwが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Rwが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各R10及びR11が、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12が、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13が、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各R10及びR11が、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12が、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13が、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Rx、Ry、Rz、及びRgが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Rx、Ry、Rz、及びRgが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各R14及びR15が、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17が、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16が、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
各R14及びR15が、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17が、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16が、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、H、重水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、フェニル-C1〜3のアルキレン、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルキル、(C1〜4アルキル)2NC(=O)-、C1〜6アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、H、重水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルキル、(CH3)2NC(=O)-、(CH2CH3)2NC(=O)-、CH3CH2N(CH3)C(=O)-、C1〜4アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造
【化３Ａ】
2020525453.tif 000344
【化３Ｂ】
2020525453.tif 000345
【化３Ｃ】
2020525453.tif 000346
【化３Ｄ】
2020525453.tif 000347
【化３Ｅ】
2020525453.tif 000348
【化３Ｆ】
2020525453.tif 000349
【化３Ｇ】
2020525453.tif 000350
【化３Ｈ】
2020525453.tif 000351
【化３Ｉ】
2020525453.tif 000352
【化３Ｊ】
2020525453.tif 000353
【化３Ｋ】
2020525453.tif 000354
【化３Ｌ】
2020525453.tif 000355
【化３Ｍ】
2020525453.tif 000356
【化３Ｎ】
2020525453.tif 000357
【化３Ｏ】
2020525453.tif 000358
【化３Ｐ】
2020525453.tif 000359
【化３Ｑ】
2020525453.tif 000360
【化３Ｒ】
2020525453.tif 000361
【化３Ｓ】
2020525453.tif 000362
【化３Ｔ】
2020525453.tif 000363
【化３Ｕ】
2020525453.tif 000364
【化３Ｖ】
2020525453.tif 000365
【化３Ｗ】
2020525453.tif 000366
【化３Ｘ】
2020525453.tif 000367
【化３Ｙ】
2020525453.tif 000368
【化３Ｚ】
2020525453.tif 000369
【化３ＡＡ】
2020525453.tif 000370
【化３ＢＢ】
2020525453.tif 000371
【化３ＣＣ】
2020525453.tif 000372
【化３ＤＤ】
2020525453.tif 000373
【化３ＥＥ】
2020525453.tif 000374
【化３ＦＦ】
2020525453.tif 000375
【化３ＧＧ】
2020525453.tif 000376
【化３ＨＨ】
2020525453.tif 000377
【化３ＩＩ】
2020525453.tif 000378
【化３ＪＪ】
2020525453.tif 000379
【化３ＫＫ】
2020525453.tif 000380
【化３ＬＬ】
2020525453.tif 000381
【化３ＭＭ】
2020525453.tif 000382
【化３ＮＮ】
2020525453.tif 000383
のうちの1つを有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
1つ又は複数の他の抗HBV薬物を更に含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
他の抗HBV薬物が、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
他の抗HBV薬物が、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウムである、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項23に記載の使用。
【請求項２５】
請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、ウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法。
【請求項２６】
ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減することにおいて使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項28に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項３０】
B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項29に記載の化合物又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ2017年6月26日、2017年10月18日、及び2018年1月30日に、中国の国家知識産権局に出願された中国特許出願第201710492934.5号、第201710969509.0号、及び第201810088155.3号に対する優先権を主張し、それらは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、特にHBV疾患を処置及び予防するための、医薬としてのジヒドロピリミジン化合物の使用に関する。本発明はまた、ジヒドロピリミジン化合物、及び1つ又は複数の他の抗ウイルス剤の組成物、並びにHBV感染症の処置及び予防における応用に関する
【背景技術】
【０００３】
B型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科のファミリーに属する。これは、急性及び/若しくは持続性、又は進行性の慢性疾患を引き起こす可能性がある。病理学的形態の他の多くの臨床症状も、HBV-特に、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌により引き起こされる可能性がある。加えて、D型肝炎ウイルスとの同時感染は、その疾患の進行に対して有害作用を有することもある。
【０００４】
慢性肝炎を処置するために使用するのに承認された従来の医薬は、インターフェロン及びラミブジンである。しかしながら、インターフェロンは、ちょうど適度な活性を有するが、有害な副作用を有する。ラミブジンは、良好な活性を有するが、その抵抗は、処置間に急速に発達し、再発の影響が、処置を止めた後にしばしば現われる。ラミブジン(3-TC)のIC50値は、300nMである(Science、2003年、第299巻、893〜896頁)。
【０００５】
Deresらは、Bay41-4109及びBay39-5493を含むヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン(HAP)化合物を報告しており、これらの化合物は、ウイルスコア粒子(ヌクレオカプシド)の適切な形成を予防することによるHBV複製の遮断において役割を果たす。Bay41-4109は、臨床調査において良好な薬物代謝特性を有する(Science,第299巻(2003年),893〜896頁)。これらの化合物の機構の研究は、コアタンパク質の113〜143のアミノ酸残基との反応を介して、ヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン化合物が、ヌクレオカプシドを形成できる二量体の間の角度を変化させ、したがって、不安定に拡張したヌクレオカプシドの形成をもたらし、これにより、コアタンパク質の分解が加速されることを示した(Biochem.Pharmacol、2003年、第66巻、2273〜2279頁)。
【０００６】
効果的な抗ウイルス効果を有する新規な化合物は、現在依然として望まれており、特にB型肝炎の処置及び/又は予防に使用される薬物である。
【０００７】
本明細書に開示される新規なジヒドロピリミジン化合物は、HBVに対する良好な阻害活性、並びに良好な薬物動態特性、良好な溶解性、良好な安定性、肝酵素に対する非誘導効果、及び少ない毒性等のような利点を有する。これは、抗HBVウイルスの分野における良好な応用の見込みを有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第2015074546号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Science、2003年、第299巻、893〜896頁
【非特許文献２】Biochem.Pharmacol、2003年、第66巻、2273〜2279頁
【非特許文献３】the Periodic Table of the Elements、CAS version
【非特許文献４】the Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年
【非特許文献５】Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito:1999年
【非特許文献６】Michael B.Smith及びJerry March、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社,New York:2007年
【非特許文献７】T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、the A.C.S.Symposium Series、第14巻
【非特許文献８】Edward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年
【非特許文献９】J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、第7巻、255〜270頁
【非特許文献１０】S.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、第51巻、2328〜2345頁
【非特許文献１１】S.P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book社、New York
【非特許文献１２】Eliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons,Inc.社、New York、1994年
【非特許文献１３】Berge, J.Pharmacol Sci,1977年,第66巻:1〜19頁
【非特許文献１４】T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年
【非特許文献１５】P.J.Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年
【非特許文献１６】In Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia
【非特許文献１７】Swarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、編、1988〜1999年、Marcel Dekker社、New York
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、新規なジヒドロピリミジン化合物、及びHBV感染を処置及び予防するための医薬の製造におけるその使用に関する。特に、本発明は、新規なジヒドロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物に関し、化合物は、良好な薬物動態特性、良好な溶解性、良好な安定性、肝酵素に対する非誘導効果、及び少ない毒性等を有し、HBV感染を効果的に阻害でき、抗HBVウイルスにおける良好な見込みを有する。
【００１１】
一態様では、式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグが、本明細書で提供され、
【００１２】
【化１】
2020525453.tif 000003
【００１３】
式中、各R1は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;
各R2は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜6アルキレンであり;
各R3は、独立して、C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OC(=O)-、C1〜6-アルキル-OC(=O)-C1〜6アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキレン、及びC1〜6アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X1は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)2-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR7R8)j-であり;
各R4は、独立して、-(CR7R8)j-R5-L-R6であり;
R5は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR7R8)j-、又は-O-(CR7R8)j-であり;
各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリールC1〜4-アルキレンのC6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、(C1〜6アルキル)2NC(=O)-、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C1〜6アルキル、NH2C(=O)-、C1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式(II)又は式(IIa)を有する化合物が、本明細書で提供され:
【００１５】
【化２】
2020525453.tif 000004
【００１６】
式中、各R1及びR1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;各R2、R3、R9、R4、X1、及びmは、本明細書で定義されている通りである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、各R2は、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキレンであり;
R3は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C1〜4アルキル-OC(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-C1〜3アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン-、C1〜4アルコキシ-C1〜3アルキレン、又はC1〜4アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8、及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH2C(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はカルボニルを形成する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、R5は、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、R5は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、R5は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、R5は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル(tetraphydrothiopyranyl)、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、フェニル-C1〜3アルキレン、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルキル、(C1〜4アルキル)2NC(=O)-、C1〜6アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルキル、(CH3)2NC(=O)-、(CH2CH3)2NC(=O)-、CH3CH2N(CH3)C(=O)-、C1〜4アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【００３２】
他の態様では、本明細書に開示される化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な補助剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、1つ又は複数の他の抗HBV薬物を更に含む。
【００３４】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。
【００３５】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウムである。
【００３６】
別の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。
【００３７】
使用のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症であるか、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。
【００３８】
使用の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。
【００３９】
他の態様では、治療上有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における化合物又は医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。
【００４０】
他の態様では、治療上有効な量の、薬学的に許容可能な有効量の化合物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減する方法が、本明細書において提供される。
【００４１】
他の態様では、本明細書に開示される化合物の、治療上有効な量の、薬学的に許容可能な有効量の組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法が、本明細書において提供される。
【００４２】
他の態様では、患者のHBV疾患を予防する、管理する、又は処置する、その重症度を軽減することにおいて使用するための本明細書に開示される化合物が、本明細書において提供される。
【００４３】
他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理する、又は処置する、その重症度を軽減することにおいて使用するための、本明細書に開示される化合物を含有する組成物が、本明細書において提供される。
【００４４】
他の態様では、細胞を、HBVに対して有効量の化合物又は組成物と接触させる工程を含む、HBV感染を阻害する方法が、本明細書において提供される。他のいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。
【００４５】
他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を処置する方法に関する。他のいくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。
【００４６】
他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV感染を阻害する方法に関する。他のいくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。
【００４７】
他の態様では、式(I)又は式(Ia)の化合物を調製、分離、又は精製する方法が、本明細書において提供される。
【００４８】
前述は、本明細書に開示される特定の態様を単に要約したものであり、本質的に限定することを意図するものではない。これらの態様、並びに他の態様及び実施形態は、以下により詳細に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
定義及び一般的術語
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に言及され、その例は、付随の構造及び式で例示される。本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本明細書に開示される範囲内に含まれる可能性がある全て代替物、修正例、及び同等物を包むことを意図している。当業者は、本発明の実施の際に使用できた、本明細書に記載されるものと類似又は同等である多くの方法及び物質を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法及び物質には全く限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料のうちの1つ以上が、限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含めて、本出願とは異なるか、又はこれを否定する場合、本出願が制御する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、以下の定義は、別途指示がない限り適用されるものとする。本明細書で開示される目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS version、及びthe Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年に従って特定される。加えて、有機化学の一般的な原理は、Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito:1999年、及びMichael B.Smith及びJerry Marchによる、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社,New York:2007年に記載されており、これら全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、任意選択で、以下に一般的に例示されるような、又は本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種により例示されるような、1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一般的に、用語「置換されている」は、明示された置換基のラジカルとの、所与の構造における1個又は複数の水素ラジカルの置き換えを言及する。別途指示がない限り、任意選択で置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造における1つを超える位置が、明示された基から選択される1個を超える置換基で置換される可能性がある場合、置換基は、各位置において、同じであっても異なっていてもよい。ここで、置換基は、これに限定されないが、重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)q-、又はC1〜8アルコキシ-(CR7R8)k-O-であってもよく、式中、q、k、R7、及びR8は、本明細書において定義されている通りである。
【００５２】
本明細書中の様々な場所に、本明細書に開示される化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明が、こうした群及び範囲のメンバーの、各及び全ての個々の部分的組合せを含むことが、具体的には意図されている。例えば、用語「C1〜6アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示するように意図される。
【００５３】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、1〜20個の炭素原子の飽和直鎖状又は分枝鎖状の1価の炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、任意選択で、及び独立して、本明細書に記載される1個又は複数の置換基で置換されていることもある。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含み、また更に他の実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルキル基のいくつかの非限定的な例は更に、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、n-プロピル(n-Pr、-CH2CH2CH3)、イソプロピル(i-Pr、-CH(CH3)2)、n-ブチル(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、イソブチル(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、sec-ブチル(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、tert-ブチル(t-Bu、-C(CH3)3)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、n-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2,3CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(CH(CH3)C(CH3,3)3、n-ヘプチル、及びn-オクチル等を含む。
【００５４】
用語「アルキレン」は、2個又は複数の水素原子を除去することにより直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素から誘導される飽和2価又は多価炭化水素基を指す。別段の指定がない限り、アルキレン基は、1〜12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキレン基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキレン基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルキレン基は、1〜2個の炭素原子を含む。及び、アルキレン基は、これに限定されないが、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH(CH3)CH2-)等によって例示される。
【００５５】
用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシ」は、場合に応じて、1個又は複数のヒドロキシ基で置換されている、アルキル又はアルコキシを指す。ここで、ヒドロキシアルキル基のいくつかの非限定的な例は、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH、-CHOHCH3)、ヒドロキシプロピル(-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CHOHCH2CH3)、ヒドロキシメトキシ(-OCH2OH)等を含む。
【００５６】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、又は「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニル、又はアルコキシを指す。ここで、アルキル、アルケニル、及びアルコキシは、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、ジフルオロエチル(-CH2CHF2、-CF2CH3、-CHFCH2F)、トリフルオロエチル(-CH2CF3、-CF2CH2F、-CFHCHF2)、トリフルオロメチル(-CF3)、トリフルオロメトキシ(-OCF3)、フルオロエテニル(-CH=CHF、-CF=CH2)等を含む。
【００５７】
用語「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の1価の炭化水素基を指し、ここで、少なくとも1個の炭素-炭素結合は、sp2二重結合であって、ここで、アルケニル基は、独立して、及び任意選択で、本明細書に記載される1個又は複数の置換基と置換されていることもあり、「cis」及び「trans」配向、或いは「E」及び「Z」配向を有する基を含む。アルケニル基の例は、これに限定されないが、ビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)等を含む。
【００５８】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、前に定義されているようなアルキル基を指す。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、1〜12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、1〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
アルコキシ基のいくつかの非限定的な例は、これに限定されないが、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3)、2-メチル-l-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH3)3)、1-ペンタオキシ(n-ペンタオキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンタオキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンタオキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等を含む。
【００６０】
用語「アルキニル」は、不飽和の、すなわち、炭素-炭素、sp三重結合の少なくとも1つの部位を有する、2〜12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の1価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、任意選択で、本明細書に記載される1個又は複数の置換基で独立して置換されており、いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2〜12個の炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を含む。いくつかの特定の例は、これに限定されないが、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)、プロピニル(propinyl)(-C≡C-CH3)、ブチニル(-CH2CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、及び-CH(CH3)C≡CH)、並びにペンチニル(-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CCH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)C≡CH、-CH(CH3)CH2C≡CH、-C(CH3)2C≡CH、-CH(CH3)C≡CCH3、及び-C≡CCH(CH3)2)等を含む。
【００６１】
用語「脂環式」、「炭素環」、及び「カルボシクリル」は、交換可能に使用でき、この用語は、単環式環として3〜12個の炭素原子、又は二環式環として7〜12個の炭素原子からなる、1価又は多価の、非芳香族の、飽和又は部分的に不飽和である環を指す。7〜12個の環原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]系として配列でき、及び9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系として配列できる。脂環式基のいくつかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含む。脂環式基のさらなる例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。
【００６２】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、又は三環式の環系として、3〜12個の炭素原子を有する、1価又は多価の飽和環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、3〜12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
用語「n員の」は、nが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がnである部分の、環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは、6員のヘテロシクリルの例である。
【００６４】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環員が、窒素、硫黄、又は酸素から選択される、飽和又は不飽和、非芳香族、単環式、二環式、三環式の環系を指す。ここで、ヘテロシクリル基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素で連結されていてもよく、-CH2-基は、任意選択で、-C(=O)-又は-C(=S)-基で置き換えることができる。ここでは、硫黄は、任意選択で、S-オキシドに酸化させることができる。及び、窒素は、任意選択で、N-オキシドに酸化させることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、3〜12員のヘテロシクリルであってもよく;いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、5〜10員のヘテロシクリルであってもよく;いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、4〜6員のヘテロシクリルであってもよく;いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、5〜6員のヘテロシクリルであってもよく;他の実施形態では、ヘテロシクリルは、4員のヘテロシクリルであってもよく;他の実施形態では、ヘテロシクリルは、5員のヘテロシクリルであってもよく;他の実施形態では、ヘテロシクリルは、6員のヘテロシクリルであってもよい。
【００６５】
ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アザパニル、オキセパニル、チエパニル、オキソアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、ジヒドロインドリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル(pyrrazolinyl)、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキシル、3H-インドリル、キノリル、及びN-ピリジルを含む。ヘテロシクリル基の例はまた、1,1-ジオキソチオモルホリニルを含み、いくつかの例は、炭素原子がオキソ(=O)と置き換えられており、これに限定されないが、ピリミジニル-ジオン、1,2,4-チアジアゾリル-5(4H)-オン、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン、1H-1,2,4-トリアゾリル-5(4H)-オン等を含み、いくつかの例は、炭素原子が=Sと置き換えられており、これに限定されないが、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-チオン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-チオン等を含む。
【００６６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリルアルキレン」は、交換可能に使用でき、ヘテロシクリル置換アルキルを指す。そのような基の例は、これに限定されないが、ピロリジン-2-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル等を含む。
【００６７】
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに結合している、ヘテロシクリル置換アルコキシ(heterocyclyl-substitued alkoxy)を指す。そのような基の例は、これに限定されないが、ピロリジン-2-イルメトキシ、モルホリン-4-イルエトキシ等を含む。
【００６８】
用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、窒素原子を介して分子の残りに結合している、ヘテロシクリル置換アルキルアミノを指す。ここで、ヘテロシクリル、アルキル、及びアルキルアミノは、本明細書に記載される本発明として定義される。そのような基の例は、これに限定されないが、2-モルホリンエチルアミノ等を含む。
【００６９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素のうちの1つ又は複数を指し、窒素、硫黄、若しくはリンの任意の酸化型;第一級、第二級、第三級、若しくは第四級アンモニウム塩;又は、複素環の置換可能窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルのような)、NH(ピロリジニルのような)、若しくはNR(N置換ピロリジニルのような)を含む。
【００７０】
用語、「ハロゲン」、又は「ハロ」、又は「ハロゲン原子」は、F(フッ素)、Cl(塩素)、Br(臭素)、又はI(ヨウ素)を指す。
【００７１】
用語「不飽和」は、不飽和の1つ又は複数のユニットを有する部分を指す。
【００７２】
用語「アリール」は、合計6〜14個の環員、又は6〜12個の環員、又は6〜10個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式の環状炭素系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、ここで、系中の各環は、3〜7個の環員子を含み、分子の残りに対する結合の単点又は多点を有する。用語「アリール」及び「芳香環」は、本明細書において交換可能に使用できる。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、及びアントリルを含んでもよい。アリール基は、任意選択で、及び独立して、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
用語「ヘテロアリール」は、合計5〜12個の環員、又は5〜10個の環員、又は9〜10個の環員、又は9個の環員、又は5〜6個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式の環系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、少なくとも1個の環員は、ヘテロ原子から選択され、ここで、系中の各環は、5〜7個の環員を含み、分子の残りに対する結合の単点又は多点を有する。用語「ヘテロアリール」及び「複素環式芳香族環」、又は「複素環式芳香族化合物」は、本明細書において交換可能に使用できる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、5〜12員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、9〜10員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、9員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、5〜6員のヘテロアリールである。及び、ヘテロアリール基は、置換されているか、又は置換されていなくてもよく、ここで、置換基は、これに限定されないが、重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル(alky)、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)q-、又はC1〜8アルコキシ-(CR7R8)k-O-であってもよく、式中、q、k、R7、及びR8は、本明細書において定義されている通りである。
【００７４】
ヘテロアリール基のいくつかの非限定的な例は、以下の単環式環、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-チオン、1,2,4-チアジアゾリル-5(4H)-オン、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-チオン、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ジアゾリル、チアジアゾリルトリアジニル、及びこれに限定されないが、以下の二環式環:ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、イソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、又は4-イソキノリニル)等を含む。
【００７５】
用語「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキレン」は、交換可能に使用でき、1個又は複数の、同じ又は異なるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル基及びヘテロアリール基は、本明細書において定義されている通りである。ヘテロアリールアルキル基のいくつかの非限定的な例は、(ピリド-2-イル)エチル、(チアゾール-2-イル)メチル、(イミダゾール-2-イル)エチル、(ピリミジン-2-イル)プロピル等を含む。
【００７６】
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、交換可能に使用でき、アリール置換アルキルを指し、ここで、アリール及びアルキルは、本明細書において定義されている通りである。いくつかの実施形態では、アラルキル又はアリールアルキル基は、「低級アラルキル」基、すなわち、アリールが、C1〜6アルキルに結合していることを指す。他の実施形態では、アラルキル又はアリールアルキルは、フェニルがC1〜3アルキルに結合していることを指す。特定の例は、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、ジフェニルメチル、フェニルエチル等を含む。及び、アリールアルキルのアリールは、重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)q-、又はC1〜8アルコキシ-(CR7R8)k-O-から選択される置換基で更に置換されていてもよく、式中、q、k、R7、及びR8は、本明細書において定義されている通りである。
【００７７】
用語「アルキルアミノ」は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を指し、ここで、アミノ基は、独立して、それぞれ1個のアルキル基又は2個のアルキル基で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC1〜12アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC1〜6アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC1〜4アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC1〜3アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基のいくつかの非限定的な例は、モノ又はジアルキルアミノを含む。いくつかの例は、これに限定されないが、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、及びN,N-ジエチルアミノ等を含む。
【００７８】
用語「シクロアルキルアルキル」及び「シクロアルキルアルキルエン」は、交換可能に使用でき、1個又は複数の、同じ又は異なるシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル及びシクロアルキル基は、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、シクロヘキシルメチレン、シクロプロピルエチレン等を含む。
【００７９】
用語「アルコキシアルキル」及び「アルコキシアルキルエン」は、交換可能に使用でき、1個又は複数の、同じ又は異なるアルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、ここで、アルコキシ及びアルキル基は、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等を含む。
【００８０】
本明細書に記載される場合、置換基から環系内の1つの環の中心にまで描かれた結合(式bに示されるような)は、環における置換可能な又は合理的なあらゆる位置での置換基の置換を表し、任意選択で、例えば、式b、c、d、e、f、g、及びhとして示されるような、エナンチオマー上での任意の置換の場合も含む。
【００８１】
【化３】
2020525453.tif 000005
【００８２】
更に、別途明示されていない限り、句「各〜は、独立して」は、句「〜及び〜の各々は、独立して」と交換可能に使用される。同じ記号により表現された詳細な選択肢が、異なる基において互いに無関係であるか;又は同じ記号により表現された詳細な選択肢が、同じ基において互いに無関係であることは広く理解されるべきである。式(p)のように、R9の詳細な選択肢は、複数のR9間で互いに影響を及ぼさない。
【００８３】
【化４】
2020525453.tif 000006
【００８４】
本明細書に記載される場合、系は、分子の残りに結合した2つの結合を有することができ、例えば、式qは、それが、E又はE'のいずれかを介して分子の残りに接続でき、すなわち、2つの接続様式は、合理的な分子構造の場合に、互いに交換可能であることを表す。
【００８５】
【化５】
2020525453.tif 000007
【００８６】
別途明示されていない限り、本明細書で図示された構造はまた、構造の全ての異性(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的(立体配座異性))体;例えば、各不斉中心のR及びS構造、(Z)及び(E)の二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)の配座異性体を含むことを意味する。従って、現在の化合物のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、又は幾何学的な混合物と同様に単一の立体化学異性体も、本明細書に開示される範囲内にある。
【００８７】
用語「プロドラッグ」は、式(I)の化合物へと、インビボで転換される化合物を指す。そのような転換は、例えば、血液におけるプロドラッグ形態の加水分解、又は血液若しくは組織における原型への酵素学的な転換により影響を受けることもある。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステル類であってもよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステル類は、フェニルエステル、脂肪族(C1〜C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態のこの位置でアシル化されてもよい。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のホスホン化から得られたそのリン酸化合物などのホスフェートを含む。プロドラッグの詳細な議論は、T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、the A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、Edward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年、J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、第7巻、255〜270頁、並びにS.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、第51巻、2328〜2345頁に提供され、これら全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。更に、別途明示されていない限り、本明細書で描かれる構造は、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。
【００８９】
「代謝産物」は、明示されたそれらの化合物又は塩の、身体の代謝を介して生成された生成物である。化合物の代謝産物は、当技術分野において公知である常用手技、及び本明細書に記載されるものなどの試験を使用して測定される活性を使用して特定されてもよい。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じることもある。従って、本発明は、本明細書において開示される化合物の代謝産物を含み、十分な時間の間、本明細書に開示される化合物を、哺乳動物と接触させることにより生成した代謝産物を含む。
【００９０】
本明細書において一般的に使用される立体化学的定義及び規則は、S.P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book社、New York;並びに、Eliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons,Inc.社、New York、1994年に従う。本明細書に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むこともあり、したがって、異なる立体異性体で存在することもある。これに限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのその混合物を含む、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表すように使用される。接頭辞d及びl、又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転を表記するために利用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて、立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることもある。用語「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、光学的活性のない、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００９１】
用語「互変異性体(tautomer)」又は「互変異性体(tautomeric form)」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。プロトン互変異性体(プロトン移動互変異性体としても公知)のいくつかの非限定的な例は、ケト-エノール及びイミン-エナミンの異性化反応などの、プロトンの移動を介する相互転換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互転換を含む。別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００９２】
「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に開示される化合物の有機又は無機塩類を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmacol Sci,1977年,第66巻:1〜19頁に、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容可能で無毒な塩のいくつかの非限定的な例は、塩化水素、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、及びマロン酸などの有機酸か、又はイオン交換など当技術分野における他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、2-ヒドロキシプロピオン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアネート、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN+(C1〜4アルキル)4の塩を含む。本発明は、本明細書に開示される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化反応も想定する。水溶性若しくは油溶性、又は水分散性若しくは油分散性の生成物は、こうした四級化反応によって得られることもある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C1〜8スルホン酸塩、又はアリールスル
ホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含む。
【００９３】
用語「溶媒和物」は、本明細書に開示される、1つ又は複数の溶媒分子及び化合物の会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。
【００９４】
用語「保護基」又は「PG」は、化合物上の他の官能基と反応する間に、特定の官能性を遮断又は保護するために一般的に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性を遮断又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)、及び9-フルオレニルメチレンオキシ-カルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な説明及びそれらの使用に関しては、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年;及びP.J.Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年を参照されたい。
【００９５】
発明の化合物の説明
化合物、及び本発明のその薬学的に許容可能な組成物は全て、HBV感染を効果的に阻害できる。
【００９６】
一態様では、式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグが、本明細書で提供され、
【００９７】
【化６】
2020525453.tif 000008
【００９８】
式中、各R1は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;
各R2は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜6アルキレンであり;
各R3は、独立して、C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OC(=O)-、C1〜6-アルキル-OC(=O)-C1〜6アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキレン、及びC1〜6アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X1は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)2-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR7R8)j-であり;
各R4は、独立して、-(CR7R8)j-R5-L-R6であり;
R5は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR7R8)j-、又は-O-(CR7R8)j-であり;
各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシC1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール-C1〜4アルキレンのC6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、(C1〜6アルキル)2NC(=O)-、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C1〜6アルキル、NH2C(=O)-、C1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、式(II)又は式(IIa)を有する化合物が、本明細書で提供され:
【０１００】
【化７】
2020525453.tif 000009
【０１０１】
式中、各R1及びR1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;各R2、R3、R9、R4、X1、及びmは、本明細書で定義されている通りである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、各R2は、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキレンであり;
R3は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C1〜4アルキル-OC(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-C1〜3アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜4アルコキシ-C1〜3アルキレン、又はC1〜4アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8、及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH2C(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はカルボニルを形成する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、R5は、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、R5は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、R5は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、R5は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ナフチル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、フェニル-C1〜3アルキレン、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルキル、(C1〜4アルキル)2NC(=O)-、C1〜6アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルキル、(CH3)2NC(=O)-、(CH2CH3)2NC(=O)-、CH3CH2N(CH3)C(=O)-、C1〜4アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
【０１１７】
更にいくつかの実施形態では、以下の構造のうちの1つを有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグが本明細書において提供されるが、これらの化合物に限定されるものではない:
【０１１８】
【化８Ａ】
2020525453.tif 000010
【０１１９】
【化８Ｂ】
2020525453.tif 000011
【０１２０】
【化８Ｃ】
2020525453.tif 000012
【０１２１】
【化８Ｄ】
2020525453.tif 000013
【０１２２】
【化８Ｅ】
2020525453.tif 000014
【０１２３】
【化８Ｆ】
2020525453.tif 000015
【０１２４】
【化８Ｇ】
2020525453.tif 000016
【０１２５】
【化８Ｈ】
2020525453.tif 000017
【０１２６】
【化８Ｉ】
2020525453.tif 000018
【０１２７】
【化８Ｊ】
2020525453.tif 000019
【０１２８】
【化８Ｋ】
2020525453.tif 000020
【０１２９】
【化８Ｌ】
2020525453.tif 000021
【０１３０】
【化８Ｍ】
2020525453.tif 000022
【０１３１】
【化８Ｎ】
2020525453.tif 000023
【０１３２】
【化８Ｏ】
2020525453.tif 000024
【０１３３】
【化８Ｐ】
2020525453.tif 000025
【０１３４】
【化８Ｑ】
2020525453.tif 000026
【０１３５】
【化８Ｒ】
2020525453.tif 000027
【０１３６】
【化８Ｓ】
2020525453.tif 000028
【０１３７】
【化８Ｔ】
2020525453.tif 000029
【０１３８】
【化８Ｕ】
2020525453.tif 000030
【０１３９】
【化８Ｖ】
2020525453.tif 000031
【０１４０】
【化８Ｗ】
2020525453.tif 000032
【０１４１】
【化８Ｘ】
2020525453.tif 000033
【０１４２】
【化８Ｙ】
2020525453.tif 000034
【０１４３】
【化８Ｚ】
2020525453.tif 000035
【０１４４】
【化８ＡＡ】
2020525453.tif 000036
【０１４５】
【化８ＢＢ】
2020525453.tif 000037
【０１４６】
【化８ＣＣ】
2020525453.tif 000038
【０１４７】
【化８ＤＤ】
2020525453.tif 000039
【０１４８】
【化８ＥＥ】
2020525453.tif 000040
【０１４９】
【化８ＦＦ】
2020525453.tif 000041
【０１５０】
【化８ＧＧ】
2020525453.tif 000042
【０１５１】
【化８ＨＨ】
2020525453.tif 000043
【０１５２】
【化８ＩＩ】
2020525453.tif 000044
【０１５３】
【化８ＪＪ】
2020525453.tif 000045
【０１５４】
他の態様では、本明細書に開示される化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な補助剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、1つ又は複数の他の抗HBV薬物を更に含む。
【０１５６】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。
【０１５７】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウムである。
【０１５８】
他の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。
【０１５９】
使用のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症であるか、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。
【０１６０】
使用の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。
【０１６１】
他の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減することにおいて使用するための、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が、本明細書において提供される。
【０１６２】
本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。
【０１６３】
本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。
【０１６４】
他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な有効量の化合物又は医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、軽減する方法に関する。
【０１６５】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。
【０１６６】
本発明の方法の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。
【０１６７】
他の態様では、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。
【０１６８】
他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な有効量の化合物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法に関する。
【０１６９】
他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な有効量の化合物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法に関する。
【０１７０】
他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理、又は処置し、その重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物の使用が、本明細書において提供される。
【０１７１】
他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理、又は処置し、その重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物を含有する組成物の使用が、本明細書において提供される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、生体は哺乳動物である。他の実施形態では、生体はヒトである。他の実施形態では、方法は、キナーゼを、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。
【０１７３】
他の実施形態では、細胞を、HBVに対して有効量の化合物又は組成物と接触させる工程を含む、HBV感染を阻害する方法が、本明細書において提供される。他のいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。
【０１７４】
他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を処置する方法に関する。
【０１７５】
他のいくつかの実施形態では、方法は、他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。
【０１７６】
他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV感染を阻害する方法に関する。他の実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。
【０１７７】
他の態様では、式(I)又は式(Ia)の化合物を調製、分離、又は精製する方法が、本明細書において提供される。
【０１７８】
本発明はまた、本発明に記載されるものを包含する、HBV感染を効果的に阻害するための医薬の製造における、化合物及びその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。HCV感染を効果的に阻害するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物の使用。本明細書に開示される化合物はまた、患者のHBV疾患を軽減する、予防する、管理する、又は処置するための医薬の製造の際に使用できる。本発明は、式(I)又は(Ia)の治療上有効な量の化合物、及び薬学的に許容可能な補助剤の少なくとも1つを含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
本発明はまた、式(I)又は(Ia)の治療上有効な量の化合物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV感染疾患を効果的に阻害する又は軽減する方法を提供する。
【０１８０】
別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容可能なプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【０１８１】
具体的には、塩は、薬学的に許容可能な塩である。句「薬学的に許容可能な」は、物質又は組成物が、配合物を含む他の原料、及び/又はそれで処置される哺乳動物と、化学的及び/又は毒物学的に適合するに違いないことを指す。
【０１８２】
本明細書に開示される化合物はまた、必ずしもそうではないが、薬学的に許容可能な塩であり、かつ式(I)又は(Ia)の化合物を調製及び/若しくは精製するため、並びに/又は式(I)又は(Ia)の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有益である可能性がある化合物の塩を含む。
【０１８３】
本明細書に開示される化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野で利用可能なあらゆる適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、2-ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸、及びサリチル酸;グルクロン酸及びガラクツロン酸などのピラノシジル酸;クエン酸及び酒石酸などのα-ヒドロキシ酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などのアミノ酸;安息香酸及びケイ皮酸などの芳香族酸;p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等などのスルホン酸;又はそれらの組合せなどの有機酸を用いる遊離塩基の処置により調製されてもよい。
【０１８４】
本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、あらゆる適切な方法、例えば、アミン(第一級、第二級、若しくは第三級)、アルカリ金属水酸化物、アンモニウム、N+(R14)4塩、又はアルカリ土類金属水酸化物等などの無機又は有機塩基を用いる遊離酸の処置により調製されてもよい。適切な塩のいくつかの非限定的な例は、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸類;第一級、第二級、及び第三級アミンなどのアンモニア、R14が、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4-アルキル等であるN+(R14)4塩;及び、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミン類から誘導される有機塩類、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等から誘導される無機塩類を含み、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C1〜8スルホン酸塩、又はアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを更に含む。
【０１８５】
化合物の組成物、配合物、化合物及び医薬組成物の投与及び使用
他の態様に従って、本明細書に開示される医薬組成物の特性は、式(I)又は(Ia)を有する化合物、本明細書に表記された化合物、又は例の化合物、及び薬学的に許容可能な補助剤を含む。本明細書に開示される医薬組成物の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)を効果的に阻害でき、かつ患者のウイルスにより誘導された疾患、特に急性及び慢性の持続性HBV感染を処置するのに適切である。HBVにより誘導された慢性ウイルス性疾患は、病的状態を悪化させる可能性があり、慢性HBV感染は、多くの場合、肝硬変及び/又は肝細胞発癌を引き起こす可能性がある。
【０１８６】
本発明の化合物に関して言及されることもある適応症の領域は、例えば:感染性肝炎、例えば、B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus)による感染をもたらす急性及び慢性ウイルス感染症の処置である。本発明の化合物は、慢性B型肝炎感染症の処置、並びに急性及び慢性のB型肝炎ウイルス感染症の処置に、特に適している。
【０１８７】
本発明は、無毒で不活性な薬学的に適切な担体に加えて、1つ若しくは複数の化合物(I)若しくは(Ia)、若しくは本発明の組合せを含むか、又は1つ若しくは複数の活性成分(I)若しくは(Ia)、若しくは本発明の組合せからなる、医薬品を含む。
【０１８８】
上記の医薬品はまた、化合物(I)及び(Ia)とは別に、他の医薬品有効成分を含んでもよい。
【０１８９】
本明細書に開示される特定の化合物が、処置のための自由な形態で、又は必要に応じて、その薬学的に許容可能な誘導体として存在できることも理解されよう。本発明に従って、薬学的に許容可能な誘導体は、薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、若しくは他のあらゆる添加物、又は必要とする患者への投与に際して、本明細書において別途記載されるような化合物、若しくはその代謝産物若しくは残留物を、直接若しくは間接的に提供できる誘導体を含む。
【０１９０】
上記したように、本明細書に開示される医薬組成物は、式(I)又は(Ia)の化合物のうちのいずれか1つを含み、かつ薬学的に許容可能な補助剤を更に含み、そのような補助剤は、本明細書で使用される場合、所望の特定の投薬形態に適するような、あらゆる溶媒、固体賦形剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、又は他の液体賦形剤、分散体、矯正剤、又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘、又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。両方がそれら全体を参照することにより本明細書に組み込まれる以下の文献:In Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia、及びSwarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、編、1988〜1999年、Marcel Dekker社、New Yorkに記載されるように、本明細書は、薬学的に許容可能な組成物を配合するのに使用される様々な賦形剤、及びそれらを調製するための公知の技術を開示する。あらゆる望ましくない生物学的効果をもたらす、又はそうでなければ、薬学的に許容可能な組成物の他のあらゆる成分と有害な様式で相互作用するなどにより、本明細書に開示される化合物と適合しない任意の従来の補助剤を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあるように企図される。
【０１９１】
薬学的に許容可能な補助剤として役立つことができる物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体;アルミニウム;ステアリン酸アルミニウム;レシチン;ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質;リン酸塩などの緩衝物質;グリシン;ソルビン酸;ソルビン酸カリウム;飽和植物性脂肪酸類の部分グリセリド混合物;水;硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩類などの塩類又は電解質類;コロイドシリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;ポリアクリレート;ワックス;ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー;羊毛脂;ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類;コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及び大豆油などの油状物;プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコール類;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤を含む。
【０１９２】
本明細書に開示される化合物の医薬組成物は、以下の経路:経口的、噴霧による吸入、局所的、直腸、経鼻的、局所的、経膣的、非経口的、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内注射若しくは注入のいずれかで投与されるか、又は外植されたリザーバの助力により投与されてもよい。経口的、筋肉内、腹腔内、又は静脈内注射による投与経路が好ましい。
【０１９３】
化合物及びその医薬組成物(pharmaceutically composition)は、単位投薬形態で投与されてもよい。投薬形態は、液体形態又は固体形態であってもよい。液体形態は、真溶液、コロイド、微粒子、懸濁液を含む。他の投薬形態は、錠剤、カプセル剤、溶かすタイプのピル(dropping pill)、エアロゾル、ピル、粉体、溶液、懸濁液、乳濁液、粒剤、坐薬、凍結乾燥された粉体注射、クラスレート、インプラント、パッチ、リニメント剤等を含む。
【０１９４】
経口錠剤及びカプセル剤は、賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガント、若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤;ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなどの充填剤;ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、シリカなどの滑沢剤;ジャガイモデンプンなどの崩壊剤;又は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な保湿剤を含んでもよい。錠剤は、薬剤学における公知の方法を使用することによりコーティングされてもよい。
【０１９５】
経口溶液は、水及び油の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、若しくはエリキシル剤として作られるか、又は水若しくは他の適切な媒体が使用前に添加される乾燥製品として作られてもよい。この液状製剤は、従来の添加剤、例えば、ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用グリースなどの懸濁化剤;レシチン、ソルビタンモノオレエート(sorbitan monoleate)、アラビアゴムなどの乳化剤;又は、アーモンド油、グリセリン、エチレングリコール又はエタノールなどのグリースなどの非水性担体(場合によっては食用油を有する);p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、ソルビン酸などの防腐剤を含んでもよい。必要に応じて、香味剤又は着色剤が添加されてもよい。
【０１９６】
坐薬は、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含んでもよい。
【０１９７】
非経口投与に関しては、液体の投薬形態は、化合物及び滅菌された補助剤から通常作られる。補助剤の第1の選択は、水である。選択された補助剤及び薬物の濃度の差に従って、化合物は、補助剤に溶解させるか、又は上澄み液にすることができる。注射用の溶液にされる場合、化合物は、最初に水に溶解され、その後、濾過され、滅菌された後に、密封されたボトル又はアンプルへと梱包される。
【０１９８】
皮膚へ局所的に応用するために、本明細書に開示される化合物は、軟膏、ローション、又はクリームの適切な形態にされてもよく、ここで、活性成分は、1つ又は複数の補助剤中で懸濁又は溶解させられる。ここで、軟膏製剤に使用される補助剤は、これに限定されないが:鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、及び水を含み;ローション及びクリームに使用される担体は、これに限定されないが:鉱油、ソルビタンモノステアレート、Tween60、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含む。
【０１９９】
一般的に、本明細書に開示される活性化合物の合計投与量が、24時間毎に約0.5〜500mg、好ましくは1〜100mg/kg体重であることが、人間医学又は獣医学のいずれかにおいて効果的であることが分かっている。適切な場合、薬物は、所望の効果を達成するために、複数回、単回投与で投与される。単回投与における活性化合物の量は、好ましくは約1〜80mg、より好ましくは1〜50mg/kg体重である。それにもかかわらず、用量は、処置対象の種類及び体重、疾患の性質及び重症度、薬物の調製のタイプ及び投与の方法、並びに投与期間又は時間間隔に従って変更することができる。
【０２００】
本明細書において提供される医薬組成物は、抗HBV薬物を更に含む。ここで、抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。
【０２０１】
抗HBV剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、ベルドナ、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウム等である。
【０２０２】
別の態様では、薬学的に許容可能な有効量を患者に投与することを含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又はその医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。HBV疾患は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌を含む、B型肝炎ウイルス感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる肝臓病である。急性B型肝炎ウイルス感染症の症状は、無症状であるか、又は急性肝炎の症状として現われることもある。慢性ウイルス感染症の患者は、肝硬変及び肝臓がんに進行する可能性がある活性疾患に苦しむ。
【０２０３】
抗HBV剤は、複数の投薬計画の一部として、本明細書に開示される組成物とは個別に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中で、本明細書に開示される化合物と共に混合される、単一の投薬形態の一部であってもよい。複数の投薬計画の一部として投与される場合、2つの活性薬剤は、同時に、連続して、又は薬剤の所望の活性をもたらす互いの時間内に供されてもよい。
【０２０４】
単一の投薬形態を生成するために補助材料と結合されることもある化合物及び組成物(これらには、上記したような1つの組成物を含む)の両方の量は、処置されるホスト、及び投与の特定の形式に依存して変化させられるであろう。通常は、本明細書に開示される組成物の量は、唯一の活性薬剤として組成物に通常投与される量以下であろう。他の実施形態では、本開示の組成物の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%までに及ぶ。それらの組成物中では、本明細書に開示される組成物及び化合物は、相乗的に作用することもある。
【０２０５】
本明細書において開示される化合物は、強い抗ウイルス活性を示す。これらの化合物は、HBVに対する予期されない抗ウイルス活性を有し、したがって、ウイルスにより引き起こされる様々な疾患、特に急性及び慢性の持続性HBVウイルス感染症により引き起こされる疾患の処置に適切である。HBVにより引き起こされる慢性ウイルス性疾患は、異なる重症度を有する様々な症状をもたらすこともあり、周知のように、慢性HBV感染は、肝硬変及び/又は肝細胞癌をもたらすこともある。
【０２０６】
本発明の化合物で処置される適応症のいくつかの例は、感染性肝炎、例えばHBV感染をもたらすこともある急性及び慢性ウイルス感染症を含む。より好ましくは、慢性B型肝炎感染症及び急性B型肝炎ウイルス感染症。
【０２０７】
本発明はまた、ウイルス性疾患、特にB型肝炎を処置及び予防するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物及び組成物の使用に関する。
【０２０８】
一般的な合成手順
一般的に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法により調製されてもよく、ここで、置換基は、更に注記されていない限り、上の式(I)又は(Ia)に関して定義されている通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。
【０２０９】
当業者は、記載された化学反応が、本明細書に開示される多数の他の化合物を調製するのに容易に適合でき、及び本明細書に開示される化合物を調製するための代替的方法が、本明細書に開示される範囲内にあると見なされることを理解するであろう。例えば、例示されていない本発明にかかる化合物の合成は、例えば、干渉する基を適切に保護することによる、記載されたもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによる、及び/又は反応条件の慣例の修正を行うことによる、当業者に明白な修正により成功裡に実施されてもよい。代わりに、本明細書に開示されるか、又は当技術分野において公知である他の反応物は、本明細書に開示される他の化合物の調製に対する適用性を有すると認識されるであろう。
【０２１０】
以下に記載される例では、別途指示がない限り、全ての温度は、セルシウス度で記載される。試薬は、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical社、及びAlfa Chemical社などの商業供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用した。共通溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co.Ltd.社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.社、及びQingdao Ocean Chemical Factory社などの商業供給業者から購入した。
【０２１１】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを使用して実施した。シリカゲル(200〜300メッシュ)を、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。1H NMRスペクトルを、標準試料としてのTMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を用いて、CDCl3、DMSO-d6、CD3OD、又はアセトン-d6溶液(ppmで報告した)を使用することにより得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(幅広線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、br.s(幅広な一重線)。結合定数Jは、得られる場合、ヘルツ(Hz)で報告した。
【０２１２】
低分解能質量スペクトル(MS)データはまた、G1312Aバイナリポンプ、G1316A TCC(カラムの温度制御、30℃で維持)を備えたAgilent 6320シリーズLC-MS分光計で測定し、G1329Aオートサンプラー、及びG1315B DAD検出器を分析で使用した。ESI源を、LC-MS分光計で使用した。
【０２１３】
低分解能質量スペクトル(MS)データはまた、G1312Aバイナリポンプ、G1316A TCC(カラムの温度制御、30℃で維持)を備えたAgilent 6120シリーズLC-MS分光計で測定し、G1329Aオートサンプラー、及びG1315B DAD検出器を分析で使用した。ESI源を、LC-MS分光計で使用した。
【０２１４】
両方のLC-MS分光計には、Agilent Zorbax SB-C18、2.1×30mm、5μmカラムを備えた。注入量は、試料濃度により決定した。流量は、0.6mL/分であった。HPLCピークは、210nm及び254nmのUV-Vis波長で記録した。移動相は、アセトニトリル中の0.1%ギ酸(相A)、及び超純水中の0.1%ギ酸(相B)であった。グラジエント溶離条件を、Table 1(表1)に示した:グラジエント溶離条件を、Table 1(表1)に示した:
【０２１５】
【表１】
2020525453.tif 000046
【０２１６】
化合物の純度を、210nm及び254nmのUV検出を用いて、Agilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により評価した(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、4ミクロン、10分、0.6mL/分の流量、5〜95%(CH3CN中の0.1%ギ酸及びH2O中の0.1%ギ酸))。カラムを、40℃で操作した。
【０２１７】
以下の略語を、明細書全体にわたって使用する:
【０２１８】
【表２Ａ】
2020525453.tif 000047
【０２１９】
【表２Ｂ】
2020525453.tif 000048
【０２２０】
合成方法
以下のスキームは、本発明の化合物の合成工程を表し、式中、各R1、R2、R4、R9、X1、m、及びfは、本明細書において定義されている通りである。
【０２２１】
【化９】
2020525453.tif 000049
【０２２２】
化合物(2a)は、スキーム1に例示されるような方法により調製でき、化合物(1a)(WO2015074546およびその特定の例のスキーム1に示されるような方法により調製される)、並びに化合物(a)は、塩基(例えば、炭酸カリウム等)存在下、および適切な溶媒(例えば、エタノール等)において反応して、化合物(2a)を得ることができる。
【実施例】
【０２２３】
各例の構造及び番号を、Table 2(表3)に表記する。
【０２２４】
【表３Ａ】
2020525453.tif 000050
【０２２５】
【表３Ｂ】
2020525453.tif 000051
【０２２６】
【表３Ｃ】
2020525453.tif 000052
【０２２７】
【表３Ｄ】
2020525453.tif 000053
【０２２８】
【表３Ｅ】
2020525453.tif 000054
【０２２９】
【表３Ｆ】
2020525453.tif 000055
【０２３０】
【表３Ｇ】
2020525453.tif 000056
【０２３１】
【表３Ｈ】
2020525453.tif 000057
【０２３２】
【表３Ｉ】
2020525453.tif 000058
【０２３３】
【表３Ｊ】
2020525453.tif 000059
【０２３４】
【表３Ｋ】
2020525453.tif 000060
【０２３５】
【表３Ｌ】
2020525453.tif 000061
【０２３６】
【表３Ｍ】
2020525453.tif 000062
【０２３７】
【表３Ｎ】
2020525453.tif 000063
【０２３８】
【表３Ｏ】
2020525453.tif 000064
【０２３９】
【表３Ｐ】
2020525453.tif 000065
【０２４０】
【表３Ｑ】
2020525453.tif 000066
【０２４１】
【表３Ｒ】
2020525453.tif 000067
【０２４２】
【表３Ｓ】
2020525453.tif 000068
【０２４３】
【表３Ｔ】
2020525453.tif 000069
【０２４４】
【表３Ｕ】
2020525453.tif 000070
【０２４５】
【表３Ｖ】
2020525453.tif 000071
【０２４６】
【表３Ｗ】
2020525453.tif 000072
【０２４７】
【表３Ｘ】
2020525453.tif 000073
【０２４８】
【表３Ｙ】
2020525453.tif 000074
【０２４９】
【表３Ｚ】
2020525453.tif 000075
【０２５０】
【表３ＡＡ】
2020525453.tif 000076
【０２５１】
【表３ＢＢ】
2020525453.tif 000077
【０２５２】
【表３ＣＣ】
2020525453.tif 000078
【０２５３】
【表３ＤＤ】
2020525453.tif 000079
【０２５４】
【表３ＥＥ】
2020525453.tif 000080
【０２５５】
【表３ＦＦ】
2020525453.tif 000081
【０２５６】
【表３ＧＧ】
2020525453.tif 000082
【０２５７】
【表３ＨＨ】
2020525453.tif 000083
【０２５８】
【表３ＩＩ】
2020525453.tif 000084
【０２５９】
【表３ＪＪ】
2020525453.tif 000085
【０２６０】
【表３ＫＫ】
2020525453.tif 000086
【０２６１】
(実施例1)4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０２６２】
工程1:(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０２６３】
【化１０】
2020525453.tif 000087
【０２６４】
25mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(503mg、2.0846mmol)及び無水DMF(8mL)を添加し、混合物を、0℃で、N2下で撹拌した。その後、水素化ナトリウム(130mg、3.25mmol、60質量%)を添加し、混合物を、30分間更に撹拌し、その後、無水THF(1mL)中の3-ブロモプロピン(320mg、2.69mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を、反応温度で維持し、かつ5時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、EtOAc(30mL)と水(15mL)との間で分割させた。水相を、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和ブライン(45mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(500mg、85.88%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:302.1[M+Na]+。
【０２６５】
工程2:(R)-tert-ブチル2-((3-(4-((メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０２６６】
【化１１】
2020525453.tif 000088
【０２６７】
50mL二口フラスコに、メチル4-ヨードベンゾエート(900mg、3.44mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg、0.1425mmol)、ヨウ化第一銅(81mg、0.43mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、6mmol)、及び(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-((プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(800mg、2.864mmol)を添加した。混合物に、N2下で無水THF(10mL)を添加し、及び反応器中の空気を、5回窒素置換し、その後、混合物を、30℃で、N2下で、5時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(963mg、81.31%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:436.1[M+Na]+。
【０２６８】
工程3:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０２６９】
【化１２】
2020525453.tif 000089
【０２７０】
50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-((4-((メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(963mg、2.329mmol、100質量%)、メタノール(8mL)、水(2.5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(127mg、3.027mmol)を添加した。反応混合物を、35℃で4時間撹拌し、その後、水(25mL)とEtOAc(10mL)との間で分割した。有機層を処分した。水相を、希塩酸でpH5に調節し、及び生じた混合物を、EtOAc(30mL)で抽出し、及びEtOAc層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を灰色の固体(910mg、97.83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:422.4[M+Na]+。
【０２７１】
工程4:(S)-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート
【０２７２】
【化１３】
2020525453.tif 000090
【０２７３】
25mL一口フラスコに、(R)-4-(3-(7-(ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸(910mg、2.278mmol)、DCM(9mL)、及びTFA(3mL)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(941mg、99.90%)として得た。油状物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:300.1[M+H]+。
【０２７４】
工程5:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０２７５】
【化１４】
2020525453.tif 000091
【０２７６】
50mL一口フラスコに、(S)-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(941mg、2.276mmol)、無水エタノール(20mL)、並びに(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.9g、2.02mmol)(WO2015074546のスキーム1、並びにその例1及び例15を参照する方法により調製される)を添加し、その後、炭酸カリウム(842mg、6.09mmol)を添加して、pHを8〜9に調節した。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、生じた混合物をEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(60mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。EtOAc層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(612mg、45.6%)として得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 663.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (br.s. , 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (td, J =8.4, 2.8Hz , 1H), 6.20 (s, 1H), 4.35 (d, J =18.0Hz, 1H), 4.24 (d, J =17.6Hz, 1H), 4.10 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (d, J = 17.2Hz, 1H), 3.62 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 2.
91 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０２７７】
(実施例2)3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０２７８】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０２７９】
【化１５】
2020525453.tif 000092
【０２８０】
(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.79mmol)、メチル3-ブロモベンゾエート(390mg、1.81mmol)、ヨウ化第一銅(17mg、0.09mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(62mg、0.09mmol)を、N2下で、トリエチルアミン(25mL)及びDMF(4mL)の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を、50℃で23時間撹拌した。混合が完了した後、反応を水(10mL)でクエンチした。生じた混合物を、酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、表題の化合物を灰白色の固体(115mg、15.6%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:358.5[M+H-56]+。
【０２８１】
工程2:(R)-3-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０２８２】
【化１６】
2020525453.tif 000093
【０２８３】
表題の化合物を、材料として、(R)-tert-ブチル2-(3-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(115mg、0.28mmol)、メタノール(5mL)、及び水(3mL)を使用することにより、実施例1の工程3に従って、白色の固体(50mg、44.7%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:344.1[M+H-56]+。
【０２８４】
工程3:(S)-3-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート
【０２８５】
【化１７】
2020525453.tif 000094
【０２８６】
表題の化合物を、材料として、(R)-3-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸(62mg、0.16mmol)、DCM(2mL)、及びTFA(0.5mL、7mmol)を使用することによって、実施例1の工程4に従って、茶色の油状物(66mg、100%)として得た。
【０２８７】
工程4:3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０２８８】
【化１８】
2020525453.tif 000095
【０２８９】
表題の化合物を、材料として、(S)-3-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(62mg、0.15mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(68mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(52mg、0.38mmol)、及び無水エタノール(3mL)を使用することにより、実施例1の工程5に従って、黄色の固体(85mg、83.4%)として得た。MS (ESI. pos) m/z: 664.05 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.67 (br.s., 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31(重複, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.63 (重複, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (br, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０２９０】
(実施例3)5-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸
【０２９１】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０２９２】
【化１９】
2020525453.tif 000096
【０２９３】
25mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(201mg、0.72mmol)、メチル4-ブロモピリジンカルボキシレート(173mg、0.80mmol、100質量%)、テトラブチルアンモニウムアセテート(326mg、1.081mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(39mg、0.04mmol)、及びDMF(5mL)を添加した。反応混合物を、50℃で、7時間、窒素下で撹拌した。反応が完了した後、混合物を、酢酸エチル(20mL)と水(10mL)との間で分割した。有機相を、飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(105mg、35.21%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:415.2[M+H]+。
【０２９４】
工程2:(R)-5-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸
【０２９５】
【化２０】
2020525453.tif 000097
【０２９６】
表題の化合物を、材料として、(R)-tert-ブチル2-(3-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(123mg、0.3mmol)、メタノール(3mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム一水和物(16mg、0.38mmol)を使用することによって実施例1の工程3に従って、淡黄色の発泡固体(104mg、87.51%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:401.6[M+H]+。
【０２９７】
工程3:(S)-5-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸トリフルオロアセテート
【０２９８】
【化２１】
2020525453.tif 000098
【０２９９】
表題の化合物を、材料として、(R)-5-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸(102mg、0.25mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(2mL)を使用することによって、実施例1の工程4に従って、黄色の油状物(100mg、99.35%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:301.1[M+H]+。
【０３００】
工程4:5-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸
【０３０１】
【化２２】
2020525453.tif 000099
【０３０２】
表題の化合物を、材料として、(S)-5-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸トリフルオロアセテート(76mg、0.25mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.56mmol)、無水エタノール(3mL)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(101mg、0.23mmol)を使用することによって、実施例1の工程5に従って、黄色の固体(86mg、57.02%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 664.7[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3)  δ  8.64 (br.s., 1H), 8.14 (br.s., 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (br.s., 1H), 7.46 (br.s., 1H), 7.27 (重複, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.57 (重複, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H).
【０３０３】
(実施例4)4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸
【０３０４】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３０５】
【化２３】
2020525453.tif 000100
【０３０６】
10mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.36mmol)、メチル4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート(100mg、0.43mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(15mg、0.02mmol)、及びヨウ化第一銅(3.4mg、0.02mmol)を添加し、反応器中の空気を、3回窒素置換し、その後、TEA(1mL)を添加した。反応混合物を、85℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物に、EtOAc(20mL)及び塩酸(1M、20mL)を順に添加し、混合物を立たせ、層状にした。有機層を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物(tile compound)を白色の固体(123mg、79.62%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.69 -3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.63(m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０３０７】
工程2:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸
【０３０８】
【化２４】
2020525453.tif 000101
【０３０９】
表題の化合物を、材料として、(R)-tert-ブチル2-(3-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(353mg、0.8181mmol)、水酸化リチウム一水和物(123mg、2.9286mmol)、メタノール(3mL)、及び水(1mL)を使用することによって、実施例1の工程3に従って、灰白色の固体(300mg、87.86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:362.5[M+H-55]+。
【０３１０】
工程3:(S)-3-フルオロ-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩
【０３１１】
【化２５】
2020525453.tif 000102
【０３１２】
50mL一口フラスコに、(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸(300mg、0.7187mmol)、及びEtOAc中の塩化水素の溶液(4mol/L、10mL)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(250mg、98.31%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:318.4[M+H]+。
【０３１３】
工程4:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸
【０３１４】
【化２６】
2020525453.tif 000103
【０３１５】
乾燥フラスコに、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(345mg、0.78mmol)、(S)-3-フルオロ-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩(250mg、0.71mmol)、炭酸カリウム(487mg、3.53mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物に、水(30mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加した。生じた混合物を静的に分離し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(30mL)を添加し、濃塩酸でpH5〜6に撹拌下で調節した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(332mg、68.98%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 681.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.66(s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 21.0, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.35 (q, J = 17.9 Hz, 3H), 4.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 3H), 3.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【０３１６】
(実施例5)4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０３１７】
工程1:(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸
【０３１８】
【化２７】
2020525453.tif 000104
【０３１９】
乾燥フラスコに、2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(2mL、19mmol)、(2S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、15.90mmol)、酢酸(0.2mL、3mmol)、及びメタノール(50mL)を順に添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、0℃まで冷却し、混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2g、31.83mmol)を添加した。添加後、生じた混合物を室温まで加熱し、終夜撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を、塩酸(1M、100mL)で抽出した。水相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8〜9に調節し、その後、生じた混合物を、メチルtert-ブチルエーテル(100mL)で抽出した。分離させた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、表題の化合物を無色の油状物(2.5g、41%)として得た。
【０３２０】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３２１】
【化２８】
2020525453.tif 000105
【０３２２】
乾燥フラスコに、(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(4.2g、11mmol)、TFA(10mL、134.63mmol)、及びDCM(10mL)を、順に添加した。反応混合物を、室温で10時間撹拌し、真空で濃縮させて、トリフルオロ酢酸を除去して、白色の固体(5.8g、100%)を得た。上の固体に、DCM(15mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、その後、TEA(7.7mL、56mmol)及び(Boc)2O(2.7g、12mmol)を添加した。反応混合物を、0℃で12時間撹拌し、DCM(30mL)中のトリホスゲン(1.6g、5.4mmol)の溶液を、0℃で滴下した。反応が完了した後、反応を塩酸(1M、10mL)でクエンチした。生じた混合物を、DCM(30mL)で抽出した。分離させた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を灰白色の固体(1g、30%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  4.14 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 -3.44 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H).
【０３２３】
工程3:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３２４】
【化２９】
2020525453.tif 000106
【０３２５】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.63mmol)、メチル4-ヨージドベンゾエート(511mg、1.95mmol)、ヨウ化第一銅(81mg、0.27mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(97mg、0.14mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.3mmol)、並びにTHF(5mL)を、順に添加した。反応混合物を65℃まで加熱し、窒素下で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(480mg、66.84%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.79(m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.49 (s, 9H).
【０３２６】
工程4:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０３２７】
【化３０】
2020525453.tif 000107
【０３２８】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(480mg、1.09mmol)、水酸化リチウム一水和物(228mg、5.43mmol)、メタノール(30mL)、及び水(10mL)を、順に添加した。混合物を、2時間還流させた。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。残留物に、EtOAc(100mL)を添加し、濃塩酸(1M)でpH5-6に調節した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体(460mg、98.97%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:428.2[M+H]+。
【０３２９】
工程5:(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩
【０３３０】
【化３１】
2020525453.tif 000108
【０３３１】
乾燥フラスコに、(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸(460mg、1.08mmol)、及びEtOAc中の塩化水素の溶液(4mol/L、20mL)を添加した。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、表題の化合物を灰白色の固体(280mg、71.53%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:328.3[M+H]+。
【０３３２】
工程6:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０３３３】
【化３２】
2020525453.tif 000109
【０３３４】
乾燥フラスコに、(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩(280mg、0.77mmol)、炭酸カリウム(531mg、3.85mmol)、エタノール(8.4mL)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(519mg、0.92mmol)を、順に添加し、反応混合物を、室温で20時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、撹拌下で、塩酸(1M)でpH6〜7に調節した。混合物を立たせ、層状にした。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(300mg、18.80%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 691.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.66 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz,2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (重複, 1H), 7.15(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz,1H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz,1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.5 Hz,1H), 3.62 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
【０３３５】
(実施例6)4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ安息香酸
【０３３６】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３３７】
【化３３】
2020525453.tif 000110
【０３３８】
乾燥フラスコに、メチル4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾエート(400mg、1.30mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(345mg、1.43mmol)、パラジウムアセテート(60mg、0.26mmol)、tBuXPhos(226mg、0.52mmol)、炭酸セシウム(849mg、2.60mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を添加した。反応混合物を、窒素で3回脱気し、90℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を淡褐色(455mg、74%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:468.2[M+H]+。
【０３３９】
工程2:(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０３４０】
【化３４】
2020525453.tif 000111
【０３４１】
(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.07mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、溶液に、水(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(225mg、5.36mmol)の溶液を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、塩酸(1M)でpH2〜3に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(453mg、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:476[M+Na]+。
【０３４２】
工程3:(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート
【０３４３】
【化３５】
2020525453.tif 000112
【０３４４】
(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(500mg、1.10mmol)を、DCM(10mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油状物として得た。油状物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:354[M+H]+。
【０３４５】
工程4:4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０３４６】
【化３６】
2020525453.tif 000113
【０３４７】
エタノール(50mL)中の(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(500mg、1.07mmol)の溶液に、炭酸カリウム(443mg、3.20mmol)を添加し、混合物を、5分間撹拌し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(475mg、1.07mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、水(50mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。混合物を、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(460mg、60%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 717 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.85-3.40 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H).
【０３４８】
(実施例7)4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸
【０３４９】
工程1:メチル4-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)ベンゾエート
【０３５０】
【化３７】
2020525453.tif 000114
【０３５１】
乾燥フラスコに、メチル4-ヒドロキシベンゾエート(1.93g、12.6mmol)、K2CO3(2.36g、16.9mmol)、2,5-ジブロモピリジン(2.00g、8.44mmol)、及びDMF(20mL)を添加した。反応混合物を、120℃で24時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を、EtOAc(40mL)及び水(20mL)で希釈し、立たせ、層状にした。水相を、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(20mL×3)、塩酸(0.5M、20mL)、及び飽和NaCl水溶液(20mL)、で順に洗浄し、その後、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.23g、47%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:308.0[M+H]
【０３５２】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３５３】
【化３８】
2020525453.tif 000115
【０３５４】
二口フラスコに、メチル4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)ベンゾエート(128mg、0.42mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(23mg、0.03mmol)、Xantphos(24mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(270mg、0.83mmol)、及びジオキサン(10mL)を添加した。混合物を、100℃で、23時間、窒素下で撹拌し、その後、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(5mL)で洗浄した。濾液を、EtOAc(15mL)及び水(10mL)で希釈し、立たせ、層状させた。水を、EtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体(184mg、94.76%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:469.1[M+H]+。
【０３５５】
工程3:(R)-4-((5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸
【０３５６】
【化３９】
2020525453.tif 000116
【０３５７】
50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート2-(6-(4-(メトキシカルボニル(184mg、0.39mmol)、THF(2mL)、及びメタノール(2mL)を添加し、その後、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(85mg、2.03mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、室温で5時間撹拌し、塩酸(6M)でpH7に調節し、その後、真空で濃縮して、THF及びMeOHを除去した。残留物を、水(5mL)及びEtOAc(2mL)で希釈し、その後、飽和K2CO3水溶液を用いてpH9〜10に調節し、有機相を廃棄し、水相を塩酸(6M)でpH6に調節し、大量の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキを、水(mL)で洗浄し、室温で、真空で終夜乾燥させて、表題の化合物を白色の固体(142mg、79.55%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:455.3[M+H]+。
【０３５８】
工程4:(S)-4-((5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)安息香酸トリフルオロアセテート
【０３５９】
【化４０】
2020525453.tif 000117
【０３６０】
50mL一口フラスコに、(R)-4-((5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸(142mg、0.31mmol)及びDCM(2mL)を添加し、その後、TFA(2mL、26.66mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。黄色の油状物に、MTBE(10mL)を添加し、白色の固体がすぐに沈殿し、混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを、MTBE(5mL)で洗浄し、室温で、真空で1時間乾燥させて、表題の化合物を黄褐色の固体(146mg、99.77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:355.1[M+H]+。
【０３６１】
工程5:4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸
【０３６２】
【化４１】
2020525453.tif 000118
【０３６３】
50mL一口フラスコに、(S)-4-((5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(146mg、0.31mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.43mmol)、炭酸カリウム(87mg、0.62mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキを、EtOH(5mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を、水(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、その後、塩酸(6M)でpH2〜3に調節し、混合物を立たせ、層状にし、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(73mg、32.61%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 330-3.23 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０３６４】
(実施例8):2-クロロ-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０３６５】
工程1:4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロ安息香酸
【０３６６】
【化４２】
2020525453.tif 000119
【０３６７】
乾燥フラスコに、メチル2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾエート(500mg、2.65mmol)、4-ブロモフェノール(504mg、2.9131mmol)、炭酸カリウム(731mg、5.2971mmol)、及びDMAc(5mL)を添加し、反応混合物を、120℃で、12時間、窒素下で加熱し、室温まで冷却し、その後、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を立たせ、層状にした。水相を、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、その後、酢酸エチル(15mL)を添加すると、白色の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル(5mL)で洗浄して、表題の化合物を白色の固体(230mg、27%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H).
【０３６８】
工程2:(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-クロロ安息香酸
【０３６９】
【化４３】
2020525453.tif 000120
【０３７０】
(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロ安息香酸(157mg、0.48mmol)、tBuXPhos(35mg、0.08mmol)、Pd(OAc)2(9.2mg、0.041mmol)、Cs2CO3(405mg、1.24mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素で3回脱気した。反応を90℃で12時間実施した後、混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH4〜5に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(150mg、74.2%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 432.0 [M+H-55] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97-3.93(m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
【０３７１】
工程3:(S)-2-クロロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート
【０３７２】
【化４４】
2020525453.tif 000121
【０３７３】
(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-クロロ安息香酸(150mg、0.31mmol)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)の混合物を、室温で3時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(143mg、92.26%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:388.0[M+H]+。
【０３７４】
工程4:2-クロロ-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０３７５】
【化４５】
2020525453.tif 000122
【０３７６】
(S)-2-クロロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(143mg、0.28mmol)、エタノール(5mL)、及び炭酸カリウム(195mg、1.41mmol)の混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(151mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、塩酸(1M)でpH5に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(50mg、23.45%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 751.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H).
【０３７７】
(実施例9):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸
【０３７８】
工程1:4-(4-ブロモフェノキシ)-3,5-ジフルオロメチルベンゾエート
【０３７９】
【化４６】
2020525453.tif 000123
【０３８０】
メチル3,4,5-トリフルオロベンゾエート(500mg、2.63mmol)、4-ブロモフェノール(500mg、2.89mmol)、炭酸カリウム(1g、7.25mmol)、及びDMF(5mL)の混合物を、窒素で3回脱気し、120℃で12時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(20mL)及び水(20mL)で希釈した。反応混合物を立たせ、層状にし、有機層を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(650mg、59.79%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.87- 7.80 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
【０３８１】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(2,6-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３８２】
【化４７】
2020525453.tif 000124
【０３８３】
(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、メチル4-(4-ブロモフェノキシ)-3,5-ジフルオロベンゾエート(223mg、0.45mmol)、tBuXPhos(35mg、0.08mmol)、Pd(OAc)2(9.2mg、0.04mmol)、Cs2CO3(405mg、1.24mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素で3回脱気した。反応を90℃で24時間実施した後、混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH45に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(164mg、78.59%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:526.1[M+Na]+。
【０３８４】
工程3:(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸
【０３８５】
【化４８】
2020525453.tif 000125
【０３８６】
(R)-tert-ブチル2-(4-(2,6-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(164mg、0.33mmol)、水酸化リチウム一水和物(68mg、1.62mmol)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH5に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(150mg、94.08%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:512.1[M+Na]+。
【０３８７】
工程4:(S)-3,5-ジフルオロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート
【０３８８】
【化４９】
2020525453.tif 000126
【０３８９】
乾燥フラスコに、(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸(150mg、0.3mmol)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を灰色の固体(151mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:390.1[M+H]+。
【０３９０】
工程5:4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸
【０３９１】
【化５０】
2020525453.tif 000127
【０３９２】
エタノール(5mL)中の、(S)-3,5-ジフルオロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(151mg、0.3mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(165mg、0.37mmol)、炭酸カリウム(212mg、1.54mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(50mg、21.54%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 2H), 4.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H) , 3.00 - 2.85 (m, 2H).
【０３９３】
(実施例10)4'-(((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０３９４】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３９５】
【化５１】
2020525453.tif 000128
【０３９６】
二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)を添加し、フラスコを、窒素で3回脱気し、その後、DMF(2mL)及びTHF(2mL)を添加し、その後、NaH(40mg、1.0mmol)を、0℃で添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(207mg、0.83mmol)を添加した。生じた混合物を、60℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。反応を、塩酸(1M、2mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(6mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(153mg、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:434.5[M+Na]+。
【０３９７】
工程2:(R)-tert-ブチル2-((4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０３９８】
【化５２】
2020525453.tif 000129
【０３９９】
(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.37mmol)、4-(メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(98mg、0.54mmol)、及びPd(PPh3)4(21mg、0.02mmol)を、混合したトルエン(3mL)及びエタノール(1mL)の溶媒に溶解させ、溶液を、窒素で3回脱気し、80℃で24時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(136mg、80%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:410.6[M+H-56]+。
【０４００】
工程3:(R)-4'-((7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４０１】
【化５３】
2020525453.tif 000130
【０４０２】
(R)-tert-ブチル2-((4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(136mg、0.29mmol)、水酸化リチウム一水和物(60mg、1.43mmol)を、混合したメタノール(6mL)及び水(2mL)の溶媒に溶解させた。混合物を、50℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×6mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(100mg、76%)として得た。
【０４０３】
工程4:(S)-4'-((3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸塩酸塩
【０４０４】
【化５４】
2020525453.tif 000131
【０４０５】
乾燥フラスコに、(R)-4'-((7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(100mg、0.22mmol)、及びEtOAc(4mol/L、10mL)中のHClの溶液を添加し、混合物を、室温で8時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(86mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 352.1[M+H]+。
【０４０６】
工程5:4'-(((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４０７】
【化５５】
2020525453.tif 000132
【０４０８】
エタノール(10mL)中の、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(117mg、0.26mmol)、(S)-4'-((3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸塩酸塩(93mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(165mg、1.20mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜4に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(77mg、45%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 715.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０４０９】
(実施例11)4'-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４１０】
工程1:2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン
【０４１１】
【化５６】
2020525453.tif 000133
【０４１２】
THF(100mL)中の4-ブロモベンジルシアニド(10g、54.93mmol)の溶液に、メチル臭化マグネシウム(54mL、162mmol)を、室温で、窒素下で添加し、混合物を30分間撹拌した後、テトライソプロポキシチタン(16mL、54mmol)を添加した。得た混合物を50℃まで加熱し、12時間撹拌し、その後、水酸化ナトリウム水溶液(10%、150mL)を添加し、生じた混合物を、15分間撹拌し、濾過して固体を除去し、濾液を、tert-ブチルメチルエーテル(300mL)で抽出し、有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(10%、100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順に洗浄し、その後、有機層に、塩酸(1M、200mL)を添加し、混合物を層状にした。水層を、tert-ブチルメチルエーテル(100mL×2)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液(10%)で、pH8〜9に調節し、その後、生じた混合物を、メチルtert-ブチルエーテル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(8.5g、72%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
【０４１３】
工程2:(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
【０４１４】
【化５７】
2020525453.tif 000134
【０４１５】
メタノール(30mL)中の、2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン(2.25g、10.5mmol)、(2S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(3g、9.54mmol)、及び酢酸(0.1mL、2mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、0℃まで冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydrid)(1.2g、19mmol)を添加した。添加後、混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。生じた混合物を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(1.56g、32%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:514.3[M+H]+。
【０４１６】
工程3:(R)-ベンジル2-(2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０４１７】
【化５８】
2020525453.tif 000135
【０４１８】
(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.56g、3.04mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、TFA(5mL)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物に、TEA(3.3mL、24mmol)及びDCM(15mL)を添加し、生じた混合物を、0℃まで冷却し、DCM(15mL)中のCbzCl(0.9g、5mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、0℃で12時間撹拌し、その後DCM(15mL)中のトリホスゲン(453mg、1.53mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を3時間撹拌した。反応が完了した後、反応を塩酸(1M、5mL)でクエンチした。生じた混合物を、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(160mg、12%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:474.2[M+H]+。
【０４１９】
工程4:(R)-ベンジル2-(2-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロパン2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０４２０】
【化５９】
2020525453.tif 000136
【０４２１】
一口フラスコに、(4-メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(123mg、0.68mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(66mg、0.06mmol)、及び炭酸カリウム(236mg、1.71mmol)を添加し、混合物を、窒素で3回脱気し、混合したトルエン(tolene)(6mL)及びエタノール(2mL)の溶媒中の、(R)-ベンジル2-(2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(160mg、0.37mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を、窒素で3回脱気し、80℃まで加熱し、24時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(147mg、49%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:528.1[M+H]+。
【０４２２】
工程5:(R)-4'-(2-(7-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４２３】
【化６０】
2020525453.tif 000137
【０４２４】
(R)-ベンジル2-(2-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロパ-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(147mg、0.28mmol)、水酸化リチウム一水和物(58mg、1.38mmol)を、混合したメタノール(3mL)及び水(2mL)の溶媒に溶解させた。混合物を、50℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(130mg、91%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:514.1[M+H]+。
【０４２５】
工程6:(S)-4'-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４２６】
【化６１】
2020525453.tif 000138
【０４２７】
乾燥フラスコに、(R)-4'-(2-(7-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(110mg、0.21mmol)、メタノール(5mL)、及びパラジウム炭素(41mg、0.04mmol)を添加し、混合物を、室温で、H2下で、12時間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(70mg、86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:380.3[M+H]+。
【０４２８】
工程7:4'-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４２９】
【化６２】
2020525453.tif 000139
【０４３０】
(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(130mg、0.23mmol)、(S)-4'-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(73mg、0.19mmol)、エタノール(5mL)、及び炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(45mg、31%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 743.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.67 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
【０４３１】
(実施例12)4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４３２】
工程1:メチル4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート
【０４３３】
【化６３】
2020525453.tif 000140
【０４３４】
乾燥フラスコに、4-ブロモフェニルボロン酸(460mg、2.3mmol)、メチル4-ヨードベンゾエート(500mg、1.91mmol)、炭酸カリウム(528mg、3.82mmol)、(dppf)PdCl2(140mg、0.19mmol)、及びトルエン(10mL)を順に添加し、混合物を、90℃で、窒素下で、12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(520mg、93.62%)として得た。
【０４３５】
工程2:4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４３６】
【化６４】
2020525453.tif 000141
【０４３７】
乾燥フラスコに、メチル4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート(500mg、1.718mmol)、メタノール(5mL)、水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(216mg、5.15mmol)の溶液を順に添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物に、水(20mL)を添加し、混合物を、撹拌下で、塩酸(1M)でpH2〜3に調節し、その後、濾過して、表題の化合物を白色の固体(450mg、94.55%)として得た。
【０４３８】
工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４３９】
【化６５】
2020525453.tif 000142
【０４４０】
乾燥フラスコに、4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(700mg、2.53mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(730mg、3.03mmol)、パラジウムアセテート(118mg、0.510mmol)、X-PHOS(500mg、1.02mmol)、炭酸セシウム(1.65g、5.06mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を順に添加し、混合物を、90℃で、窒素下で、12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(620mg、56.10%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:460.3[M+H-55]+。
【０４４１】
工程4:(S)-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０４４２】
【化６６】
2020525453.tif 000143
【０４４３】
乾燥フラスコに、(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(600mg、1.37mmol)、DCM(20mL)、及びトリフルオロ酢酸(20ml)を順に添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(30mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(588mg、94.98%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:338.1[M+H]+。
【０４４４】
工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０４４５】
【化６７】
2020525453.tif 000144
【０４４６】
乾燥フラスコに、(S)-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(600mg、1.329mmol)、1,2-ジクロロエタン(50mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(517mg、3.99mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(592mg、1.331mmol)を順に添加し、反応混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄した。有機相を廃棄した。水相を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、EtOAc(10mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(300mg、32.19%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 701.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.47 -7.36 (m, 2H), 7.24- 7.10 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.07- 3.93 (m, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０４４７】
(実施例13):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０４４８】
工程1:メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート
【０４４９】
【化６８】
2020525453.tif 000145
【０４５０】
25mL一口フラスコに、メチル3,4-ジフルオロベンゾエート(211mg、1.23mmol)、3-ブロモ-5-フルオロフェノール(256mg、1.34mmol)、炭酸カリウム(539mg、3.9mmol)、及び無水DMF(4mL)を添加し、混合物を、120℃で8時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈した。分離させた有機層を、飽和NaCl水溶液で4回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(310mg、73.71%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.87 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
【０４５１】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０４５２】
【化６９】
2020525453.tif 000146
【０４５３】
25mL二口フラスコに、メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート(245mg、0.71mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.62mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(trisopropylbinphenyl)(52mg、0.12mmol)、パラジウムアセテート(13mg、0.06mmol)、炭酸セシウム(405mg、1.24mmol)、及び1,4-ジオキサン(6mL)を順に、窒素下で添加し、混合物を、窒素で4回脱気し、90℃で、窒素下で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、水(15mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈し、水相を、酢酸エチル(10mL×1)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の発泡固体(171mg、54.63%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:526.1[M+Na]+。
【０４５４】
工程3:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０４５５】
【化７０】
2020525453.tif 000147
【０４５６】
25mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(170mg、0.34mmol)、メタノール(22mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム一水和物(143mg、3.41mmol)を添加し、混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮して、溶媒を除去し、その後、DCM(30mL)及び水(20mL)を添加して、残留物を希釈し、生じた混合物を、希塩酸(2M)でpH3に調節した。有機層を分離させ、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の発泡固体(165mg、99.83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:512.2[M+Na]+。
【０４５７】
工程4:(S)-3-フルオロ-4-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート
【０４５８】
【化７１】
2020525453.tif 000148
【０４５９】
50mL一口フラスコに、(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸(165mg、0.34mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(4mL)を添加し、混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(131mg、76.6%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:390.0[M+H]+。
【０４６０】
工程5:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０４６１】
【化７２】
2020525453.tif 000149
【０４６２】
50mL一口フラスコに、(S)-3-フルオロ-4-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(130mg、0.33mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(140mg、0.32mmol)、無水エタノール(8mL)、及び炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)を添加した。混合物を、室温で20時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、水(40mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈し、有機相を水(10mL×3)で抽出し、水層を合わせた。合わせた水相に、酢酸エチル(40mL)を添加し、混合物を、希塩酸(2M)でpH5に調節し、水相を廃棄した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=12/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(85mg、35.85%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.58 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
【０４６３】
(実施例14):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０４６４】
工程1:メチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート
【０４６５】
【化７３】
2020525453.tif 000150
【０４６６】
50mL一口フラスコに、メチル3,4-ジフルオロベンゾエート(1.00g、5.81mmol)、4-ブロモ-3-フルオロフェノール(1.22g、6.39mmol)、炭酸カリウム(2.41g、17.4mmol)、及び無水DMF(15mL)を添加した。反応混合物を、120℃まで加熱し、窒素下で7時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離させ、飽和ブラインで4回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(1.70g、85.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.89 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
【０４６７】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０４６８】
【化７４】
2020525453.tif 000151
【０４６９】
25mL二口フラスコに、メチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート(550mg、1.60mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(320mg、1.33mmol)、ビス(ベンゾニトリル)塩化パラジウム(50mg、0.13mmol)、X-Phos(94mg、0.2mmol)、炭酸セシウム(864mg、2.65mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)を順に、窒素下で添加し、混合物を、窒素で更に4回脱気し、95℃で、窒素下で20時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、水(20mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した。分離させた有機層を、飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(81mg、12.13%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:447.8[M+H-56]+。
【０４７０】
工程3:(S)-メチル3-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエートトリフルオロアセテート
【０４７１】
【化７５】
2020525453.tif 000152
【０４７２】
25mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(81mg、0.16mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(1mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(81.6mg、98.62%)として得た。
【０４７３】
工程4:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０４７４】
【化７６】
2020525453.tif 000153
【０４７５】
25mL一口フラスコに、(S)-メチル3-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエートトリフルオロアセテート(64mg、0.16mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(65mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(60mg、0.43mmol)、及び無水エタノール(4mL)を添加した。混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、EtOAc(25mL)及び水(15mL)で希釈した。分離させた有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/3)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(80mg、71.34%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:767.2[M+H]+。
【０４７６】
工程5:4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０４７７】
【化７７】
2020525453.tif 000154
【０４７８】
25mL一口フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(80mg、0.10mmol)、メタノール(3mL)、水(0.5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(13mg、0.31mmol)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮し、EtOAc(25mL)及び水(20mL)で希釈した。混合物を、希塩酸(2M)でpH5に調節した。水層を、EtOAc(10mL)で1回抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(42mg、53.48%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 8.00 - 7.74 (m, 3H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.37 (t, J = 8.0Hz, 1H).
【０４７９】
(実施例15):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸
【０４８０】
工程1:(S)-tert-ブチル2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０４８１】
【化７８】
2020525453.tif 000155
【０４８２】
(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、2.07mmol)、2,4-ジブロモ-チアゾール(503mg、2.07mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(193mg、0.21mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(247mg、0.41mmol)、及び炭酸セシウム(1.35g、4.14mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、混合物を、90℃まで加熱し、12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(618mg、74%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:403.0[M+H]+。
【０４８３】
工程2:(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０４８４】
【化７９】
2020525453.tif 000156
【０４８５】
(S)-tert-ブチル2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、0.74、mmol),4-(メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(160mg、0.89mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(431mg、0.37mmol)、及び炭酸セシウム(728mg、2.23mmol))を、N2下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、混合物を、100℃まで加熱し、4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(230mg、67%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:459.2[M+H]+。
【０４８６】
工程3:(S)-4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸
【０４８７】
【化８０】
2020525453.tif 000157
【０４８８】
(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.33mmol)を、メタノール(3mL)に溶解させ、溶液に、水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(41mg、0.98mmol)の溶液を添加し、混合物を、40℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮し、水(10mL)で希釈した。混合物を、塩酸(1N)でpH3〜4に調節し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(120mg、83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:445.0[M+H]+。
【０４８９】
工程4:(S)-4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸トリフルオロアセテート
【０４９０】
【化８１】
2020525453.tif 000158
【０４９１】
(S)-4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸(120mg,0.27mmol)を、DCM(3mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(120mg、97%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:345.1[M+H]+。
【０４９２】
工程5:4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸
【０４９３】
【化８２】
2020525453.tif 000159
【０４９４】
(S)-4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(150mg、0.33mmol)及び炭酸カリウム(136mg、0.98mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(145mg、0.33mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で5時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)により精製して、粗生成物を得、粗生成物を、TLC(DCM/CH3OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(150mg、65%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 708.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.30 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (td, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.33 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【０４９５】
(実施例16):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸
【０４９６】
工程1:メチル3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾエート
【０４９７】
【化８３】
2020525453.tif 000160
【０４９８】
一口フラスコに、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(2.0g、11.4mmol)、メチル3-ヒドロキシベンゾエート(1.9g、12.5mmol)、DMF(15mL)、及び炭酸カリウム(3.14g、22.7mmol)を添加した。反応混合物を、130℃で24時間撹拌し、25℃まで冷却し、その後、水(30mL)で希釈し、生じた混合物を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(0.71g、20%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:307.9[M+H]+。
【０４９９】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(5-(3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０５００】
【化８４】
2020525453.tif 000161
【０５０１】
フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(510mg、1.96mmol)、メチル3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾエート(550mg、1.79mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(169mg、0.18mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(207mg、0.36mmol)、炭酸セシウム(1.17g、3.57mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL)を添加した。混合物を、100℃で5時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.7g、80%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:469.3[M+H]+。
【０５０２】
工程3:(R)-3-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸
【０５０３】
【化８５】
2020525453.tif 000162
【０５０４】
フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(5-(3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.70g、1.5mmol)、メタノール(5mL)、水(5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(0.31g、7.4mmol)を添加した。反応混合物を、25℃で5時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(30mL)を添加し、混合物を、希塩酸(2M)でpH4に調節し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.52g、77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:455.3[M+H]+。
【０５０５】
工程4:(S)-3-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩
【０５０６】
【化８６】
2020525453.tif 000163
【０５０７】
一口フラスコに、(R)-3-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸(0.52g、1.1mmol)、及び1,4-ジオキサン(4mol/L、20mL)中のHClの溶液を添加し、混合物を、25℃で16時間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.40g、90%)として得た。
【０５０８】
工程5:3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸
【０５０９】
【化８７】
2020525453.tif 000164
【０５１０】
フラスコに、(S)-3-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩(0.35g、0.89mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.4g、0.89mmol)、炭酸カリウム(250mg、1.79mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。混合物を、35℃で4時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物を、EA(20mL)及び水(10mL)で希釈し、混合物を、濃塩酸でpH5に調節し、水相を廃棄し、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.30g、46.6%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 718.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 752-7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.05 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０５１１】
(実施例17):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
【０５１２】
工程1:メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート
【０５１３】
【化８８】
2020525453.tif 000165
【０５１４】
2-(4-ブロモベンゼン)酢酸(5g、23.3mmol)を、メタノール(50mL)に溶解させ、氷浴中で、溶液に、塩化チオニル(3.4mL、46mmol)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(5.01g、94.1%)として得た。
【０５１５】
工程2:メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエート
【０５１６】
【化８９】
2020525453.tif 000166
【０５１７】
NaH(140mg、3.50mmol、60質量%)を、N2下で、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、氷浴中で、混合物に、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(200mg、0.87mmol)を添加し、生じた混合物を30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.33mL、5.2mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、反応を、氷浴中で、水(20mL)でクエンチし、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出し、有機層を、水(50mL×2)及び飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(150mg、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
【０５１８】
工程3:メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート
【０５１９】
【化９０】
2020525453.tif 000167
【０５２０】
メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオネート(1g、3.89mmol)、(dppf)PdCl2(158mg、0.19mmol)、酢酸カリウム(1.15g、11.7mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.5g、5.8mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で5時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.75g、63%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 305.1[M+H]+。
【０５２１】
工程4:(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート
【０５２２】
【化９１】
2020525453.tif 000168
【０５２３】
(S)-tert-ブチル2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、0.74mmol)、メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(271mg、0.89mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(172mg、0.15mmol)、及び炭酸セシウム(727mg、2.23mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。混合物を90℃まで加熱し、5時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(230mg、62%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 501.4[M+H]+。
【０５２４】
工程5:(S)-2-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
【０５２５】
【化９２】
2020525453.tif 000169
【０５２６】
(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート(120mg、0.24mmol)を、メタノール(5mL)に溶解させ、溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(96mg、2.40mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で12時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、塩酸(1M)でpH4に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を灰色の固体(85mg、73%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 487.4[M+H]+。
【０５２７】
工程6:(S)-2-メチル-2-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート
【０５２８】
【化９３】
2020525453.tif 000170
【０５２９】
(S)-2-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸(80mg,0.15mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(60mg、94%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 387.3[M+H]+。
【０５３０】
工程7:2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
【０５３１】
【化９４】
2020525453.tif 000171
【０５３２】
(S)-2-メチル-2-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(76mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(76mg、0.17mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(60mg、52%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 750.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.27 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).
【０５３３】
(実施例18):2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸
【０５３４】
工程1:メチル2-(4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオネート
【０５３５】
【化９５】
2020525453.tif 000172
【０５３６】
ブロモ-4-ヨードベンゼン(500mg、1.77mmol)、メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(591mg、1.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(205mg、0.18mmol)、及び炭酸セシウム(1.72g、5.28mmol)を、N2下で、トルエン(10mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で5時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(430mg、73%)として得た。
【０５３７】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4'-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０５３８】
【化９６】
2020525453.tif 000173
【０５３９】
(R)-tert-ブチル2-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、1.24mmol)、メチル2-(4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオネート(456mg、1.37mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(116mg、0.12mmol)4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(148mg、0.25mmol)、及び炭酸セシウム(810mg、2.49mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で6時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(350mg、57%)として得た。
【０５４０】
工程3:(R)-2-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸
【０５４１】
【化９７】
2020525453.tif 000174
【０５４２】
(R)-tert-ブチル2-(4'-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.30mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(24mg、0.60mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(140mg、96%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 480.3[M+H]+。
【０５４３】
工程4:(S)-2-メチル-2-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート
【０５４４】
【化９８】
2020525453.tif 000175
【０５４５】
(R)-2-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸(150mg、0.31mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(150mg、97%)として得た。
【０５４６】
工程5:2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸
【０５４７】
【化９９】
2020525453.tif 000176
【０５４８】
(S)-2-メチル-2-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(100mg、0.26mmol)及び炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(128mg、0.29mmolを添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(120mg、61%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 743.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 6H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
【０５４９】
(実施例19):2-(4-(6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
【０５５０】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０５５１】
【化１００】
2020525453.tif 000177
【０５５２】
(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、2.07mmol)、2,5-ジブロモピリジン(539mg、2.27mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(193mg、0.21mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(247mg、0.41mmol)、及び炭酸セシウム(1.35mg、4.14mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で6時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(520mg、63%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 397.0[M+H]+、399.0[M+2]+。
【０５５３】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(5-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート
【０５５４】
【化１０１】
2020525453.tif 000178
【０５５５】
(R)-tert-ブチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.26mmol)、メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(421mg、1.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(145mg、0.13mmol)、及び炭酸セシウム(1.23g、3.78mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。混合物を、90℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(320mg、52%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 495.1[M+H]+。
【０５５６】
工程3:(R)-2-(4-(6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
【０５５７】
【化１０２】
2020525453.tif 000179
【０５５８】
(R)-tert-ブチル2-(5-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート(150mg、0.30mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(24mg、0.60mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(130mg、89%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 481.1[M+H]+。
【０５５９】
工程4:(S)-2-メチル-2-(4-(6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート
【０５６０】
【化１０３】
2020525453.tif 000180
【０５６１】
(R)-2-(4-(6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸(180mg、0.37mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(180mg、97%)として得た。
【０５６２】
工程5:2-(4-(6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
【０５６３】
【化１０４】
2020525453.tif 000181
【０５６４】
(S)-2-メチル-2-(4-(6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(150mg、0.39mmol)及び炭酸カリウム(263mg、1.90mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(192mg、0.43mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(180mg、61%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 744.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.29 (td, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 15.6 Hz, 6H).
【０５６５】
(実施例20):3-((R)-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸
【０５６６】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０５６７】
【化１０５】
2020525453.tif 000182
【０５６８】
乾燥フラスコに、ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.33g、4.56mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1g、4.14mmol)、xantphos(370mg、0.62mmol)、Pd2(dba)3(293mg、0.31mmol)、炭酸セシウム(2.97g、9.12mmol)、及び1,4-ジオキサン(50mL)を添加した。混合物を、N2下で、80℃で、12時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.42g、86.5%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:418.0[M+Na]+。
【０５６９】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-((R)-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリニル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０５７０】
【化１０６】
2020525453.tif 000183
【０５７１】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(416mg、1.05mmol)、メチル(R)-3-(モルホリン-2-イル)プロピオネート塩酸塩(200mg、0.754mmol)、パラジウムアセテート(43mg、0.188mmol)、tBuXPhos(167mg、0.381mmol)、炭酸セシウム(1.25g、3.84mmol)及び、1,4-ジオキサン(25mL)を添加した。混合物を、N2下で、90℃で、12時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/3)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(228mg、49.02%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:489.4[M+H]+。
【０５７２】
工程3:3-((R)-4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸
【０５７３】
【化１０７】
2020525453.tif 000184
【０５７４】
(R)-tert-ブチル2-(4-((R)-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリニル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(309mg、0.63mmol)を、乾燥フラスコ中でメタノール(12mL)に溶解させ、溶液に、水(4mL)中の水酸化ナトリウム(133mg、3.170mmol)の溶液を添加した。混合物を、45℃で12時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(60mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH5に調節し、生じた混合物を30分間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケーキを、真空での回転蒸発により乾燥させて、表題の化合物を白色の固体(230mg、76.63%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:475.1[M+H]+。
【０５７５】
工程4:3-((R)-4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート
【０５７６】
【化１０８】
2020525453.tif 000185
【０５７７】
乾燥フラスコに、3-((R)-4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸(209mg、0.44mmol)、DCM(9mL)、及びトリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。混合物を6時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、トルエン(5mL)で希釈し、生じた混合物を、真空で濃縮し、その操作を3回繰り返し、表題の化合物を暗紫色の油状物(215mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:375.1[M+H]+。
【０５７８】
工程5:3-((R)-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸
【０５７９】
【化１０９】
2020525453.tif 000186
【０５８０】
乾燥フラスコに、3-((R)-4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(215mg、0.44mmol)、エタノール(15mL)、炭酸カリウム(274mg、1.98mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(205mg、0.46mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、大部分のエタノールを除去し、残留物を、水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、その後、塩酸でpH4〜5に調節した。混合物を分割し、水相を、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過された。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=18/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(174mg、53.56%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 738.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  12.09 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.18 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.60 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 5H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.59 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 4H), 2.14 (t,
J = 10.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 2H).
【０５８１】
(実施例21):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０５８２】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０５８３】
【化１１０】
2020525453.tif 000187
【０５８４】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(913mg、2.304mmol)、4-イソニペコチン酸メチル(300mg、2.095mmol)、パラジウムアセテート(96mg、0.419mmol)、tBuXPhos(367mg、0.838mmol)、炭酸セシウム(2.39g、7.34mmol)、及び1,4-ジオキサン(40mL)を添加した。混合物を、N2下で、90℃で、16時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(497mg、51.72%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:459.4[M+H]+。
【０５８５】
工程2:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０５８６】
【化１１１】
2020525453.tif 000188
【０５８７】
フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(495mg、1.079mmol)、メタノール(12mL)、テトラヒドロフラン(12mL)、及び水(4mL)中の水酸化リチウム一水和物(230mg、5.48mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、水(60mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH4〜5に調節し、生じた混合物を、30分間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケーキを、真空での回転蒸発により乾燥させて、表題の化合物を灰色の固体(440mg、91.71%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:445.3[M+H]+。
【０５８８】
工程3:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０５８９】
【化１１２】
2020525453.tif 000189
【０５９０】
乾燥フラスコに、(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(205mg、0.461mmol)、DCM(10mL)、及びトリフルオロ酢酸(20ml)を、順に添加し、混合物を、12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、トルエン(5mL)で希釈し、生じた混合物を、真空で濃縮し、その操作を3回繰り返し、表題の化合物を茶褐色の油状物(211mg、99.81%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:345.3[M+H]+。
【０５９１】
工程4:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０５９２】
【化１１３】
2020525453.tif 000190
【０５９３】
乾燥フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(211mg、0.46mmol)、エタノール(15mL)、炭酸カリウム(222mg、1.61mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(215mg、0.48mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、大部分のエタノールを除去し、残留物を、水(20mL)及びDCM(20mL)で希釈し、その後、塩酸でpH4〜5に調節した。混合物を分割し、水相を、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過された。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(132mg、40.49%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.66(s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.44(m, 2H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.12
- 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H).
【０５９４】
(実施例22):4-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０５９５】
工程1:メチル4-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾエート
【０５９６】
【化１１４】
2020525453.tif 000191
【０５９７】
25mL一口フラスコに、2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン(0.30g、1.7mmol)、メチル3,4-フルオロベンゾエート(0.33g、1.9mmol)、DMF(10mL)、及び炭酸カリウム(0.48g、3.5mmol)を添加した。反応混合物を、120℃で10時間撹拌し、25℃まで冷却し、その後、水(20mL)で希釈し、生じた混合物を、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(0.53g、94%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:325.9[M+H]+。
【０５９８】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０５９９】
【化１１５】
2020525453.tif 000192
【０６００】
100mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル4-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(320mg、1.33mmol)、メチル4-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾエート(432mg、1.33mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(121mg、0.13mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(153mg、0.26mmol)、炭酸セシウム(0.86g、2.65mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。反応混合物を、100℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.40g、62%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:487.1[M+H]+。
【０６０１】
工程3:(R)-4-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０６０２】
【化１１６】
2020525453.tif 000193
【０６０３】
50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.40g、0.82mmol)、メタノール(10mL)、水(10mL)、及び水酸化リチウム一水和物(0.17g、4.1mmol)を添加した。混合物を、50℃で1時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(10mL)及びEtOAc(4mL)で希釈し、その後、塩酸(2M)でpH6に調節した。固体が沈殿し、混合物を更に0.5時間撹拌し、濾過し、濾過ケークを乾燥させて、表題の化合物を淡黄色の固体(0.30g、77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:473.1.3[M+H]+。
【０６０４】
工程4:(S)-3-フルオロ-4-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩
【０６０５】
【化１１７】
2020525453.tif 000194
【０６０６】
25mL一口フラスコに、(R)-4-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸(0.28g、0.59mmol)、及び1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液を添加した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.24g、99%)として得た。
【０６０７】
工程5:4-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０６０８】
【化１１８】
2020525453.tif 000195
【０６０９】
50mLフラスコに、(S)-3-フルオロ-4-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩(0.24g、0.59mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.26g、0.59mmol)、炭酸カリウム(160mg、1.20mmol)、及びEtOH(30mL)を添加した。混合物を、35℃で4時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をEA(20mL)及び水(10mL)で希釈し、混合物を濃塩酸でpH5に調節し、水相を廃棄し、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.20g、46.0%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.3 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CD3OD)  δ  8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, 15.8, 10.2Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H).
【０６１０】
(実施例23):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６１１】
工程1:メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ(fluoropheoxy))シクロヘキサンカルボキシレート
【０６１２】
【化１１９】
2020525453.tif 000196
【０６１３】
25mL三口フラスコに、3-ブロモ-5-フルオロ-フェノール(110mg、0.58mmol)、メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(100mg、0.631mmol)、トリフェニルホスフィン(208mg、0.79mmol)、及び無水THF(3mL)を添加した。混合物に、THF(2.0mL)中のDIAD(178mg、0.86mmol)の溶液を、氷浴中で、N2下で滴下した。添加後、混合物を室温まで自然に加温し、10時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(62mg、32.50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  6.90-6.76 (m, 2H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H).
【０６１４】
工程2:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-フルオロ-5-((4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０６１５】
【化１２０】
2020525453.tif 000197
【０６１６】
二口フラスコに、メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(793mg、2.40mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((R)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(1.00g、1.98mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(181mg、0.20mmol)、XantPhos(229mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(1.29g、3.96mmol)及びジオキサン(15mL)を添加した。反応混合物を、90℃で8時間撹拌し、EtOAc(60mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(435mg、29.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:755.0[M+H]+。
【０６１７】
工程3:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６１８】
【化１２１】
2020525453.tif 000198
【０６１９】
フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-フルオロ-5-((4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(420mg、0.56mmol)、THF(4mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム一水和物(48mg、1.14mmol)を添加し、混合物を、45℃で7時間撹拌し、水(15mL)を添加し、生じた混合物を、石油エーテル(7mL)で抽出し、有機層を廃棄し、水相に、EtOAc(30mL)を添加し、混合物を、希塩酸でpH5に調節し、有機層を、飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(270mg、65.50%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 4H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H).
【０６２０】
(実施例24):(1R,4s)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６２１】
工程1:メチル(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【０６２２】
【化１２２】
2020525453.tif 000199
【０６２３】
(1r,4r)-メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.57g、10.9mmol)を、MeOH(9.0mL)に溶解させ、溶液に、H2SO4(0.08mL)を、N2下で、室温でゆっくり添加し、添加後、混合物を60℃までゆっくり加温し、12時間撹拌した。その後、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、EA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(1.38g、80.10%)を得た。
【０６２４】
工程2:メチル(1s,4s)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【０６２５】
【化１２３】
2020525453.tif 000200
【０６２６】
3-ブロモ-5-フルオロ-フェノール(1.39g、7.28mmol)を、無水THF(25mL)に溶解させ、溶液に、(1r,4r)-メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.38g、8.72mmol)、PPh3(2.34g、8.74mmol)、及びDIAD(1.80g、8.72mmol)を、N2下で、一度で添加した。反応混合物を、室温で、12時間、N2下で撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色(1.61g、66.80%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (t, J = 12.5 Hz, 2H).
【０６２７】
工程3:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1s,4S)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０６２８】
【化１２４】
2020525453.tif 000201
【０６２９】
メチル(1s,4s)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(1.61g、4.86mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.29g、5.35mmol)、Pd2(dba)3(229mg、0.24mmol)、Xantphos(290mg、0.49mmol)、及びCs2CO3(3.14g、9.63mmol)を、1,4-ジオキサン(60mL)に添加した。混合物を、90℃で4時間撹拌し、EA(50mL)を添加した。有機層を水(50mL)で洗浄し、水相をEA(30mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の発泡固体(1.57g、65.70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:436.1[M-56+H]+。
【０６３０】
工程4:(1S,4s)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６３１】
【化１２５】
2020525453.tif 000202
【０６３２】
(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1s,4S)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.57g、3.19mmol)を、THF(25mL)に溶解させた。溶液に、MeOH(15mL)、及びH2O(15mL)中のNaOH(640mg、16mmol)の溶液を添加し、混合物を、60℃で2.5時間撹拌し、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、生じた混合物を、(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄白色の発泡固体(1.47g、96.40%)として得た。
【０６３３】
工程5:(1R,4s)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート
【０６３４】
【化１２６】
2020525453.tif 000203
【０６３５】
(1S,4s)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(1.47g、3.08mmol)を、DCM(3mL)に溶解させ、TFA(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(1.51g、99.74%)として得た。
【０６３６】
工程6:(1R,4s)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６３７】
【化１２７】
2020525453.tif 000204
【０６３８】
乾燥フラスコに、(1R,4s)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(1.2g、2.45mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(1.09g、2.45mmol)、炭酸カリウム(1.70g、12.3mmol)、及びエタノール(40mL)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、その後、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。水相を、酢酸エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(1.16g、50.90%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.61 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.15 - 4.08(m, 1H), 3.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2
H).
【０６３９】
(実施例25):(1S,4r)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６４０】
工程1:メチル(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【０６４１】
【化１２８】
2020525453.tif 000205
【０６４２】
(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1.57g、10.9mmol)を、MeOH(9.0mL)に溶解させ、溶液に、H2SO4(0.08mL)を、N2下で、室温でゆっくり添加し、添加後、混合物を60℃まで加温し、12時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、EA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(1.36g、78.90%)として得た。
【０６４３】
工程2:メチル(1r,4r)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【０６４４】
【化１２９】
2020525453.tif 000206
【０６４５】
3-ブロモ-5-フルオロ-フェノール(1.37g、7.17mmol)を、無水THF(25mL)に溶解させ、溶液に、(1s,4s)-メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.36g、8.60mmol)、PPh3(2.30g、8.59mmol)、及びDIAD(1.78g、8.63mmol)を、N2下で添加した。反応混合物を、室温で、12時間、N2下で撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色(1.05g、44.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H).
【０６４６】
工程3:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1r,4R)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０６４７】
【化１３０】
2020525453.tif 000207
【０６４８】
100mLフラスコに、メチル(1r,4r)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(1.05g、3.17mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(841mg、3.49mmol)、Pd2(dba)3(150mg、0.16mmol)、Xantphos(189mg、0.32mmol)、及びCs2CO3(2.05g、6.29mmol)を、順に添加し、その後、1,4-ジオキサン(40mL)を、N2下で添加した。反応混合物を、90℃で4時間撹拌し、EA(50mL)で希釈し、有機層を水(50mL)で洗浄し、水相をEA(30mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EA(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の発泡固体(1.03g、66.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:436.1[M-56+H]+。
【０６４９】
工程4:(1R,4r)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６５０】
【化１３１】
2020525453.tif 000208
【０６５１】
(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1r,4R)-4-(メトキシカルボニル)ヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.03g、2.10mmol)を、THF(15mL)に溶解させた。溶液に、MeOH(15mL)、及びH2O(15mL)中のNaOH(420mg、10.5mmol)の溶液を、順に添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、生じた混合物を、EA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄白色の発泡固体(830mg、83.0%)として得た。
【０６５２】
工程5:(1S,4r)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート
【０６５３】
【化１３２】
2020525453.tif 000209
【０６５４】
(1R,4r)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(830mg、1.74mmol)を、DCM(10mL)に溶解させ、TFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で2.5時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(845mg、98.9%)として得た。
【０６５５】
工程6:(1S,4r)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【０６５６】
【化１３３】
2020525453.tif 000210
【０６５７】
(1S,4r)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(845mg、1.72mmol)を、EtOH(20mL)に溶解させ、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(842mg、1.89mmol)及び炭酸カリウム(950mg、6.88mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、その後、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。水相を、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(945mg、74.03%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 26.3, 12.0 Hz, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.
54 - 1.43 (m, 2H).
【０６５８】
(実施例26):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０６５９】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０６６０】
【化１３４】
2020525453.tif 000211
【０６６１】
1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(200mg、0.9mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(239mg、0.99mmol)、パラジウムアセテート(42mg、0.178mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(157mg、0.36mmol)、炭酸セシウム(881mg、2.70mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(300mg、87.09%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:405.30[M+Na]+。
【０６６２】
工程2:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート
【０６６３】
【化１３５】
2020525453.tif 000212
【０６６４】
(R)-tert-ブチル2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、0.78mmol)を、室温でDCM(6mL)に溶解させ、TFA(1mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(310mg、100%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:283.20[M+H]+。
【０６６５】
工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(1-シアノプロピル(cyanoproppyl))フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０６６６】
【化１３６】
2020525453.tif 000213
【０６６７】
乾燥フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート(310mg、0.78mmol)、無水エタノール(10mL)、DMF(4mL)、炭酸カリウム(324mg、2.34mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(382mg、0.86mmol)を添加した。混合物を、室温で13時間撹拌し、水(2mL)で希釈し、混合物を、更に30分間撹拌し、濾過して粗生成物を得た。粗生成物に、エタノール(8mL)を添加し、混合物を、室温で4時間撹拌し、濾過して、表題の化合物を黄色の固体(450mg、89.06%)として得た。MS (ESI. pos) m/z: 647.10[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H).
【０６６８】
(実施例27):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０６６９】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０６７０】
【化１３７】
2020525453.tif 000214
【０６７１】
メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(200mg、0.78mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(208mg、0.86mmol)、パラジウムアセテート(37mg、0.16mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(137mg、0.31mmol)、炭酸セシウム(767mg、2.35mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で17時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(225mg、70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.10[M+Na]+。
【０６７２】
工程2:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０６７３】
【化１３８】
2020525453.tif 000215
【０６７４】
(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(365mg、0.8785mmol)を、混合したメタノール(8mL)及びTHF(12mL)の溶媒に溶解させた。溶液に、水(5mL)中の水酸化ナトリウム(185mg、4.44mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、50℃で0.5時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、DCM(10mL)を添加し、混合物を、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(307mg、87.04%)を得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:424.10[M+Na]+。
【０６７５】
工程3:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセテート
【０６７６】
【化１３９】
2020525453.tif 000216
【０６７７】
乾燥フラスコに、(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(310mg、0.77mmol)及びDCM(6mL)を、順に添加し、その後、トリフルオロ酢酸(3mL)に添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の液体(320mg、99.77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:302.10[M+H]+。
【０６７８】
工程4:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０６７９】
【化１４０】
2020525453.tif 000217
【０６８０】
乾燥フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセテート(320mg、0.77mmol)、無水エタノール(10mL)、DMF(4mL)、炭酸カリウム(320mg、2.32mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(376mg、0.85mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(209mg、40.79%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 666.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.09 - 4.05(m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H).
【０６８１】
(実施例28):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０６８２】
工程1:メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
【０６８３】
【化１４１】
2020525453.tif 000218
【０６８４】
250mL二口フラスコに、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(3.0g、13mmol)及びTHF(50mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(32mL、32mmol、1mol/L)を滴下した。生じた混合物を10分間撹拌し、1,4-ジブロモプロパン(1.70mL、17mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生じた混合物を、EA(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(2.0g、57%)として得た。
【０６８５】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロブチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０６８６】
【化１４２】
2020525453.tif 000219
【０６８７】
メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.3g、4.8mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.2g、4.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(440mg、0.48mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(410mg、0.97mmol)、炭酸セシウム(3.1g、9.5mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(30mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(770mg、37%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:430.2[M+H]+。
【０６８８】
工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸
【０６８９】
【化１４３】
2020525453.tif 000220
【０６９０】
(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロブチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(770mg、1.8mmol)を、混合したメタノール(10mL)、水(10mL)、及びTHF(10mL)の溶媒に溶解させ、溶液に、水酸化ナトリウム(360mg、9.0mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で4時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(40mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(350mg、47%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.4[M+Na]+。
【０６９１】
工程4:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸塩酸塩
【０６９２】
【化１４４】
2020525453.tif 000221
【０６９３】
(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(350mg、0.84mmol)を、1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液に溶解させた。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(290mg、98.0%)として得た。
【０６９４】
工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸
【０６９５】
【化１４５】
2020525453.tif 000222
【０６９６】
一口フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸塩酸塩(0.29g、0.82mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.37g、0.83mmol)、炭酸カリウム(160mg、1.20mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、35℃で3時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物を、EA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を、希塩酸(1M)でpH6に調節し、EA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(290mg、52%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 679.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 (d, J=17.0Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.00 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 3H), 2.27 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H).
【０６９７】
(実施例29):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸
【０６９８】
工程1:メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
【０６９９】
【化１４６】
2020525453.tif 000223
【０７００】
二口フラスコに、メチル4-ブロモフェニルアセテート(1.0g、4.4mmol)及びTHF(20mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(10.4mL、10.4mmol、1mol/L)を滴下した。生じた混合物を10分間撹拌し、1,4-ジブロモブタン(0.70mL、5.7mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加し、生じた混合物を、EA(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(400mg、32%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 283.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 4H).
【０７０１】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロペンチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７０２】
【化１４７】
2020525453.tif 000224
【０７０３】
メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート(340mg、1.2mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(290mg、1.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(110mg、0.12mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(100mg、0.24mmol)、炭酸セシウム(780mg、2.40mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(30mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で4時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(460mg、86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:466.1[M+Na]+。
【０７０４】
工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸
【０７０５】
【化１４８】
2020525453.tif 000225
【０７０６】
(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロペンチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(450mg、1.0mmol)は、混合したメタノール(10mL)、水(10mL)、及びTHF(10mL)の溶媒に溶解させ、溶液に、水酸化ナトリウム(200mg、5.0mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で24時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(40mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(400mg、92%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:452.1[M+Na]+。
【０７０７】
工程4:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
【０７０８】
【化１４９】
2020525453.tif 000226
【０７０９】
(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸(400mg、0.77mmol)を、1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液に溶解させた。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(340mg、99.80%)として得た。
【０７１０】
工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸
【０７１１】
【化１５０】
2020525453.tif 000227
【０７１２】
100mL一口フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸塩酸塩(0.40g、1.1mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.49g、1.1mmol)、炭酸カリウム(450mg、3.30mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、35℃で5時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を、真空で濃縮した。残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、EA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、有機層を飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(200mg、26%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 693.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.12 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.09 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.50 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.
79 - 1.72(m, 4H).
【０７１３】
(実施例30):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【０７１４】
工程1:メチル=1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
【０７１５】
【化１５１】
2020525453.tif 000228
【０７１６】
250mL二口フラスコに、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(3.0g、13mmol)及びTHF(50mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(32mL、32mmol、1mol/L)を滴下した。生じた混合物を10分間撹拌し、1,4-ジブロモペンタン(2.2mL、17mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を添加し、生じた混合物を、EA(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(40mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(2.0g、51%)として得た。
【０７１７】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７１８】
【化１５２】
2020525453.tif 000229
【０７１９】
メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(1.0g、3.4mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.81g、3.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(310mg、0.34mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(290mg、0.68mmol)、炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(40mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(700mg、45%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:480.2[M+Na]+。
【０７２０】
工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【０７２１】
【化１５３】
2020525453.tif 000230
【０７２２】
(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(770mg、1.7mmol)を、混合したメタノール(10mL)、水(10mL)、及びTHF(10mL)の溶媒に溶解させ、溶液に、水酸化ナトリウム(340mg、8.5mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で32時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(40mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(400mg、54%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:466.4[M+Na]+。
【０７２３】
工程4:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
【０７２４】
【化１５４】
2020525453.tif 000231
【０７２５】
(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(400mg、0.90mmol)を、1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液に溶解させ、混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(340mg、99.0%)として得た。
【０７２６】
工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【０７２７】
【化１５５】
2020525453.tif 000232
【０７２８】
一口フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(0.34g、0.89mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.40g、0.90mmol)、炭酸カリウム(370mg、2.70mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、35℃で16時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、EA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、有機層を飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(320mg、51%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 707.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H).
【０７２９】
(実施例31):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０７３０】
工程1:メチル1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０７３１】
【化１５６】
2020525453.tif 000233
【０７３２】
1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン(500mg、1.66mmol)、メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(299mg、1.66mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(155mg、0.16mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(198mg、0.33mmol)、及び炭酸セシウム(1.09g、3.35mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。混合物を、110℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の油状物(390mg、74%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 316.2[M+H]+。
【０７３３】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７３４】
【化１５７】
2020525453.tif 000234
【０７３５】
(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、1.24mmol)、メチル1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(393mg、1.24mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(116mg、0.12mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(148mg、0.25mmol)、及び炭酸セシウム(810mg、2.49mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を灰色の固体(320mg、54%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 477.1[M+H]+。
【０７３６】
工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０７３７】
【化１５８】
2020525453.tif 000235
【０７３８】
(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.42mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(88mg、2.1mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で2時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(180mg、93%)を得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 463.1[M+H]+。
【０７３９】
工程4:(S)-1-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０７４０】
【化１５９】
2020525453.tif 000236
【０７４１】
(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(150mg、0.32mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(110mg、94%)として得た。
【０７４２】
工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０７４３】
【化１６０】
2020525453.tif 000237
【０７４４】
(S)-1-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(100mg、0.28mmol)及び炭酸カリウム(114mg、0.82mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(135mg、0.30mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(120mg、60%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 726.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.68 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 5H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H).
【０７４５】
(実施例32):1-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０７４６】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７４７】
【化１６１】
2020525453.tif 000238
【０７４８】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.6g、6.6mmol)、1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨードベンゼン(2g、6.65mmol)、Pd2(dba)3(630mg、0.67mmol)、Xantphos(590mg、0.99mmol)、Cs2CO3(4.3g、13mmol)、及び1,4-ジオキサン(40mL)を、順に添加した。混合物を、90℃で12時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をEA(100mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1〜5/1)で精製して、表題の化合物を淡褐色の固体(1.8g、65%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:358.0[M+H-56]+。
【０７４９】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７５０】
【化１６２】
2020525453.tif 000239
【０７５１】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.6g、1mmol)、メチルピペリジン-4-カルボキシレート(250mg、1.75mmol)、パラジウムアセテート(33mg、0.14mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(95mg、0.22mmol)、Cs2CO3(0.94g、2.9mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL)を添加した。混合物を、90℃で、12時間N2下で撹拌し、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物に、EA(100mL)を添加した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1〜1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.51g、70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:477.2[M+H]+。
【０７５２】
工程3:(R)-1-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０７５３】
【化１６３】
2020525453.tif 000240
【０７５４】
フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(390mg、0.82mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)、及びCH3OH(3mL)を添加し、混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、H2O(1mL)中のNaOH(330mg、8.25mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物に水を添加し、水相を、EA(20mL×2)で抽出し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(30mL)を添加し、濃塩酸でpH5に撹拌下で調節した。混合物を立たせ、層状にした。有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.3g、80%)として得た。
【０７５５】
工程4:(S)-1-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
【０７５６】
【化１６４】
2020525453.tif 000241
【０７５７】
50mL一口フラスコに、(R)-1-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(286mg、0.62mmol)、及び1,4-ジオキサン(3mL、12mmol、4mol/L)中のHClの溶液を添加した。反応混合物を、室温で8時間撹拌し、吸引濾過して、表題の化合物を白色の固体(226mg、91.62%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:363.1[M+H]+。
【０７５８】
工程5:1-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０７５９】
【化１６５】
2020525453.tif 000242
【０７６０】
50mL一口フラスコに、(S)-1-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(219mg、0.55mmol)、(4R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(244mg、0.55mmol)、炭酸カリウム(153mg、1.1mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(10mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残留物を、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈し、混合物を、塩酸(6M)でpH6に調節した。水相を、EtOAc(15mL)で1回抽出し、合わせた有機層を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(154mg、38.63%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 727.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.80 (m,
2H).
【０７６１】
(実施例33):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０７６２】
工程1:メチル4'-ブロモ-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート
【０７６３】
【化１６６】
2020525453.tif 000243
【０７６４】
100mL一口フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンボロン酸(0.50g、2.28mmol)、メチル3-フルオロ-4-ヨードベンゼンカルボキシレート(0.57g、2.06mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.87mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(84mg、0.11mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。反応混合物を、100℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=100/1)で精製して、表題の化合物を無色(0.40g、54%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.91 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
【０７６５】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(2,2'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７６６】
【化１６７】
2020525453.tif 000244
【０７６７】
100mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル4-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(221mg、0.92mmol)、メチル4'-ブロモ-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル-4-カルボキシレート(300mg、0.92mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(85mg、0.093mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(80mg、0.19mmol)、炭酸セシウム(0.60g、1.84mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(310mg、69%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:510.1[M+Na]+。
【０７６８】
工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０７６９】
【化１６８】
2020525453.tif 000245
【０７７０】
一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2,2'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(310mg、0.64mmol)、メタノール(10mL)、水(2mL)、及び水酸化リチウム一水和物(140mg、3.3mmol)を添加した。混合物を、25℃で2時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、水(5mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、混合物を、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、EtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.18g、60%)として得た。
【０７７１】
工程4:(S)-2,2'-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０７７２】
【化１６９】
2020525453.tif 000246
【０７７３】
一口フラスコに、(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(0.18g、0.38mmol)、DCM(5mL)、及びトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を、25℃で2時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(0.18g、100%)として得た。
【０７７４】
工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０７７５】
【化１７０】
2020525453.tif 000247
【０７７６】
二口フラスコに、(S)-2,2'-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(0.18g、0.37mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.16g、0.37mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、及びEtOH(10mL)を添加した。混合物を、35℃で12時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、水相をEA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(60mg、22.0%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.18 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H).
【０７７７】
(実施例34):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０７７８】
工程1:メチル4'-ブロモ-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート
【０７７９】
【化１７１】
2020525453.tif 000248
【０７８０】
一口フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンボロン酸(0.50g、2.28mmol)、メチル2-フルオロ-4-ヨードベンゼンカルボキシレート(0.57g、2.06mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.87mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(84mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=100/1)で精製して、表題の化合物を無色(0.39g、52%)として得た。
【０７８１】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(2,3'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７８２】
【化１７２】
2020525453.tif 000249
【０７８３】
二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(251mg、1.04mmol)、メチル4'-ブロモ-2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル-4-カルボキシレート(340mg、1.04mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(96mg、0.10mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(120mg、0.21mmol)、炭酸セシウム(0.68g、2.1mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL)を添加した。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(310mg、61%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:510.0[M+Na]+。
【０７８４】
工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０７８５】
【化１７３】
2020525453.tif 000250
【０７８６】
50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2,3'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(310mg、0.64mmol)、メタノール(10mL)、水(2mL)、及び水酸化リチウム一水和物(140mg、3.3mmol)を添加した。混合物を、25℃で2時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、水(5mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、混合物を、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、EtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.23g、49%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:496.1[M+Na]+。
【０７８７】
工程4:(S)-2',3-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０７８８】
【化１７４】
2020525453.tif 000251
【０７８９】
一口フラスコに、(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(0.19g、0.40mmol)、DCM(5mL)、及びトリフルオロ酢酸(5ml)を添加した。反応混合物を、25℃で2時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(0.19g、100%)として得た。
【０７９０】
工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０７９１】
【化１７５】
2020525453.tif 000252
【０７９２】
一口フラスコに、(S)-2',3-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(0.195g、0.40mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.18g、0.40mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、及びEtOH(10mL)を添加した。混合物を、35℃で5時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、水相をEA(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(60mg、22.3%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.2Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H).
【０７９３】
(実施例35):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０７９４】
工程1:メチル4'-ブロモ-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート
【０７９５】
【化１７６】
2020525453.tif 000253
【０７９６】
4-ブロモ-2-フルオロベンゼンボロン酸(500mg、2.29mmol)、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシレート(500mg、1.94mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.87mmol)、及び(dppf)PdCl2(130mg、0.18mmol)を、N2下で、トルエン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で5時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(430mg、73%)として得た。
【０７９７】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０７９８】
【化１７７】
2020525453.tif 000254
【０７９９】
メチル4'-ブロモ-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート(200mg、0.65mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(171mg、0.71mmol)、パラジウムアセテート(15mg、0.06mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(56mg、0.13mmol)、炭酸セシウム(421mg、1.29mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。混合物を、90℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(220mg、72%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 414.2[M-56+H]+。
【０８００】
工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０８０１】
【化１７８】
2020525453.tif 000255
【０８０２】
(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.43mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(225mg、5.36mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で5時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、その後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(180mg、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 400.1[M-56+H]+。
【０８０３】
工程4:(S)-2'-フルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０８０４】
【化１７９】
2020525453.tif 000256
【０８０５】
(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(180mg、0.40mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(130mg、93%)として得た。
【０８０６】
工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸
【０８０７】
【化１８０】
2020525453.tif 000257
【０８０８】
(S)-2'-フルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(120mg、0.34mmol)及び炭酸カリウム(213mg、1.54mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(252mg、0.57mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(120mg、49%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.09 - 7.99 (m, 4H), 772 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.06 - 2.72 (m, 2H).
【０８０９】
(実施例36):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
【０８１０】
工程1:メチル2,2-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート
【０８１１】
【化１８１】
2020525453.tif 000258
【０８１２】
メチル3-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロピオネート(740mg、2.73mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.04g、4.10mmol)を、1,4-ジオキサン(40mL)に溶解させ、(dppf)PdCl2(63mg、0.08mmol)及びKOAc(800mg、8.16mmol)を、N2下で添加し、混合物を、N2で3回脱気し、90℃で、12時間N2下で撹拌した。反応が完了した後、EA(50mL)を添加した。有機層を、水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(233mg、26.83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:319.1[M+H]+。
【０８１３】
工程2:(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０８１４】
【化１８２】
2020525453.tif 000259
【０８１５】
50mL二口フラスコに、(S)-tert-ブチル2,2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(324mg、0.80mmol)、メチル2,2-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(223mg、0.73mmol)、Pd(PPh3)4(85mg、0.07mmol)、及びCs2CO3(430mg、1.32mmol)を添加し、1,4-ジオキサン(15mL)を、N2下で添加した。混合物を、90℃で12時間撹拌し、EA(50mL)を添加した。有機層を、水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1〜4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(250mg、66.35%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:515.1[M+H]+。
【０８１６】
工程3:(S)-3-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
【０８１７】
【化１８３】
2020525453.tif 000260
【０８１８】
(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロパニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート(250mg、0.49mmol)を、THF(10mL)に溶解させ、溶液に、MeOH(10mL)、及び水(1mL)中の水酸化ナトリウム(76mg、1.90mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で3時間撹拌し、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、生じた混合物を、EA(30mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(243mg、99.92%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:501.2[M+H]+。
【０８１９】
工程4:(S)-2,2-ジメチル-3-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート
【０８２０】
【化１８４】
2020525453.tif 000261
【０８２１】
(S)-3-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸(243mg、0.49mmol)を、DCM(10mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)をゆっくり添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を赤茶色の油状物(252mg、99.79%)として得た。
【０８２２】
工程5:3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
【０８２３】
【化１８５】
2020525453.tif 000262
【０８２４】
(S)-2,2-ジメチル-3-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(252mg、0.49mmol)を、EtOH(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(194mg、0.53mmol)及び炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、水(20mL)及びEA(30mL)で希釈し、その後、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、有機層を水(30mL)で洗浄し、水相をEA(20mL)で抽出した。合わせた有機相を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(172mg、46%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 764.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J=1.7Hz, 6H).
【０８２５】
(実施例37):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８２６】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０８２７】
【化１８６】
2020525453.tif 000263
【０８２８】
フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(2-プロピン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(230mg、0.82mmol)、(4-ヨードフェニル)メタノール(230mg、0.99mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(29mg、0.041mmol)、ヨウ化第一銅(23mg、0.12mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、及びトリエチルアミン(0.3mL)を、順に添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(EA/PE(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を淡褐色の油状物(0.27g、85%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:386.1[M+H]+。
【０８２９】
工程2:(S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
【０８３０】
【化１８７】
2020525453.tif 000264
【０８３１】
フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.27g、2.17mmol)、及びEtOAc(4mol/L、4mL)中のHClの溶液を添加し、混合物を、室温で5時間撹拌し、濃縮した。残留物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:286.1[M+H]+。
【０８３２】
工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８３３】
【化１８８】
2020525453.tif 000265
【０８３４】
フラスコに、(S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩(180mg、0.59mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.26g、0.59mmol)、炭酸カリウム(160mg、1.12mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。混合物を、35℃で16時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(51mg、14%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 649.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).
【０８３５】
(実施例38):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェニル)-2-プロピン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８３６】
黄色の固体としての表題の化合物(118mg、41%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、2-(4-ヨードフェニル)-2-プロパノール(0.134g、0.51mmol)と置き換えることにより調製した。
【０８３７】
MS (ESI, pos.ion) m/z: 677.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H).
【０８３８】
(実施例39):(R)-メチル6-(((S)-2-(3-(4-カルバモイルフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８３９】
黄色の固体としての表題の化合物(76mg、50.57%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨードベンズアミド(89mg、0.36mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 662.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).
【０８４０】
(実施例40):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(メトキシカルバモイル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８４１】
黄色の固体としての表題の化合物(257mg、45.45%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨード-N-メトキシベンズアミド(340mg、1.22mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 692.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  10.13 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.58 (s, 4H), 3.20 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H).
【０８４２】
(実施例41):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-プロピン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８４３】
黄色の固体としての表題の化合物(150mg、66.3%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、1-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(262mg、0.93mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 697.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (br, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37 (d, J = 18Hz, 1H),4.26 (d, J = 18 Hz, 1H),4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０８４４】
(実施例42):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８４５】
黄色の固体としての表題の化合物(121mg、72.2%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨード-N,N-ジメチルベンズアミド(201mg、0.73067mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 690.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.31(d, J =17.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J =17.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 13.2, 2.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.20 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.43 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【０８４６】
(実施例43):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８４７】
黄色の固体としての表題の化合物(210mg、76.5%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨード-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(200mg、0.64mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 726.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.60 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.33(d, J = 17.6Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (d,J = 17.3 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 3.20 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.80 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.43 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【０８４８】
(実施例44):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８４９】
黄色の固体としての表題の化合物(210mg、64.3%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨードベンゾニトリル(165mg、0.72mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 644.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.33(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 18.0 Hz, 1H),4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.21 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.81 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
【０８５０】
(実施例45):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８５１】
黄色の固体としての表題の化合物(210mg、39%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨードアニソール(235mg、1.0mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 649.2 [M+H]+; H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.85 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.13 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.84 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.63 (d, J = 15.2Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.05 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.83 - 2.87 (m, 2H).
【０８５２】
(実施例46):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８５３】
黄色の固体としての表題の化合物(12mg、3.2%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、2-(4-ブロモフェニル)-シクロブタノール(0.15g、0.66mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 689.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.29 (q, J = 18.0 Hz, 1H),4.22 (q, J = 17.6 Hz, 1H),4.12 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H).
【０８５４】
(実施例47):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８５５】
黄色の固体としての表題の化合物(28mg、7.5%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、2-(4-ヨードフェニル)-シクロプロパノール(0.18g、0.66mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 674.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.92 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.04 (s, 2H).
【０８５６】
(実施例48:)(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)-2-プロピニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８５７】
黄色の固体としての表題の化合物(139mg、38.8%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、3,5-ジメチル-4-ブロモキシニル(460mg、2.14mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 672.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.8Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.67(m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 6H), 2.44 (s, 6H).
【０８５８】
(実施例49):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８５９】
黄色の固体としての表題の化合物(75mg、32.9%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ブロモ-3-メトキシ-ベンゾニトリル(270mg、1.27mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 674.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.37 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 4H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０８６０】
(実施例50):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８６１】
黄色の固体としての表題の化合物(183mg、49.2%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゾニトリル(340mg、1.70mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 662.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H),4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.23 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.45 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【０８６２】
(実施例51):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸
【０８６３】
黄色の固体としての表題の化合物(209mg、51.7%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1の工程2において、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシラートを、メチル4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゾエート(200mg、0.85826mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 681.0 [M+H]+; 1H NMR1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H),4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.26 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.50 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 10.3 Hz, 1H).
【０８６４】
(実施例52):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-2-メトキシ安息香酸
【０８６５】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、45.16%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1の工程2において、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシラートを、メチル4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾエート(263mg、1.07mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 693.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.45 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０８６６】
(実施例53):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-メトキシ安息香酸
【０８６７】
黄色の固体としての表題の化合物(100mg、35.5%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1の工程2において、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシラートを、メチル4-ヨード-3-メトキシ-ベンゾエート(314mg、1.08mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z:693.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.66 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.88 (s, 1H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.17 5 3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.48 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０８６８】
(実施例54):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)安息香酸
【０８６９】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、47.3%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1において、3-ブロモプロピンを、4-ブロモ-1-ブチン(928mg、6.98mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 677.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.65 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.44 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０８７０】
(実施例55):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８７１】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０８７２】
【化１８９】
2020525453.tif 000266
【０８７３】
フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.33mmol)、4-ヨードベンゾニトリル(107mg、0.39mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(11.4mg、0.02mmol)、ヨウ化第一銅(6mg、0.03mmol)、トリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)、及びテトラヒドロフラン(5mL)を、順に添加した。混合物を、65℃で8時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(EA/PE(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(120mg、90.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:409.2[M+H]+。
【０８７４】
工程2:(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【０８７５】
【化１９０】
2020525453.tif 000267
【０８７６】
DCM(4mL)中の、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(120mg、0.29mmol)及びTFA(3mL)の溶液を、室温で4時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(90mg、99.34%)として得て、これを、次の工程で直接使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:309.2[M+H]+。
【０８７７】
工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８７８】
【化１９１】
2020525453.tif 000268
【０８７９】
(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(90mg、0.29mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、エタノール(3mL)、及び(4R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(155mg、0.35mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EA(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(54mg、27.5%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 672.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 5H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.77 (s, 6H).
【０８８０】
(実施例56):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８８１】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０８８２】
【化１９２】
2020525453.tif 000269
【０８８３】
(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(150mg、0.33mmol)及びHATU(159mg、0.40mmol)を、DMF(6mL)に溶解させ、溶液に、DIPEA(86mg、0.66mmol)及びモルホリン(35mg、0.40mmol)を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/2)で精製して、表題の化合物を白色の固体(120mg、70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:466.9[M+H-56]+。
【０８８４】
工程2:(S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート
【０８８５】
【化１９３】
2020525453.tif 000270
【０８８６】
(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(120mg、0.23mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(94mg、97%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:423.1[M+H]+。
【０８８７】
工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８８８】
【化１９４】
2020525453.tif 000271
【０８８９】
(S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート(100mg、0.19mmol)及びDIPEA(72mg、0.56mmol)を、1,2-ジクロロエタン(5mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で8時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EA(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(110mg、75%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 785.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 11H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０８９０】
(実施例57):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(2,2-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８９１】
黄色の固体としての表題の化合物(98mg、68%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2,2-ジフルオロピロリジン塩酸塩(57mg、0.40mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 806.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【０８９２】
(実施例58):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(ジプロピルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８９３】
黄色の固体としての表題の化合物(358mg、59.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、ジ-n-プロピルアミン(270mg、2.67mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 800.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.13- 4.04 (m, 3H), 3.91 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45- 3.30 (m, 4H), 3.20 (s, 2H),3.10 (s, 2H), 2.62 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 1.60 (m, 4H), 0.88 (m, 6H).
【０８９４】
(実施例59):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-3-オキソ-2-(4-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８９５】
黄色の固体としての表題の化合物(450mg、68.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、ピペリジン(290mg、3.3mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 784.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.25 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H).
【０８９６】
(実施例60):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８９７】
黄色の固体としての表題の化合物(538mg、70.3%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、4-ピペリジンメタノール(392mg、3.3mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 814.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.49 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.41 (s, 1H).
【０８９８】
(実施例61):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０８９９】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、54.1%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(55mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 771.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 1H).
【０９００】
(実施例62):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-クロロベンジル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９０１】
黄色の固体としての表題の化合物(70mg、38.3%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、(2-クロロフェニル)メチルアミン(94mg、0.66mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 840.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 6H), 3.54 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０９０２】
(実施例63):(R)-メチル6-(((S)-2-(4-(4-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９０３】
黄色の固体としての表題の化合物(130mg、61.2%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-(ベンジルアミノ)エタノール(75mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 849.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,  アセトン-d6)  δ  9.79 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 7H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
【０９０４】
(実施例64):(R)-メチル6-(((S)-2-(4-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９０５】
黄色の固体としての表題の化合物(83mg、52.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、ジエタノールアミン(450mg、4.3mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 804.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
【０９０６】
(実施例65):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９０７】
黄色の固体としての表題の化合物(123mg、75.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-(メチルアミノ)エタノール(310mg、4.1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 774.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【０９０８】
(実施例66):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９０９】
黄色の固体としての表題の化合物(116mg、70.4%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-(エチルアミノ)エタノール(410mg、4.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 788.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 3H).
【０９１０】
(実施例67):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９１１】
黄色の固体としての表題の化合物(101mg、69%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-メチル-3-ブチン-2-アミン(33mg、0.40mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 782.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H).
【０９１２】
(実施例68):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９１３】
黄色の固体としての表題の化合物(98mg、67%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-オール(35mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 788.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 5H), 6.36 - 6.13 (m, 2H), 4.24 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.41 (s, 6H).
【０９１４】
(実施例69):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((4-ヒドロキシ-2-メチルブタ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９１５】
黄色の固体としての表題の化合物(110mg、67%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、3-アミノ-3-メチル-ブタン-1-オール(41mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 802.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.51 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.54 (s, 6H).
【０９１６】
(実施例70):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((1-メトキシ-2-メチルプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９１７】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、75%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、1-メトキシ-2-メチル-プロピル-2-アミン(41mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 802.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H).
【０９１８】
(実施例71):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９１９】
黄色の固体としての表題の化合物(136mg、26.7%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、4-アミノ-N,N-ジメチル-ブタンアミド(600mg、3.60mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 829.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H).
【０９２０】
(実施例72):(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(4-(4-((1-ヒドロキシプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９２１】
黄色の固体としての表題の化合物(275mg、79.4%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-アミノ-プロパ-1-オール(60mg、0.80mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 774.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０９２２】
(実施例73):3-((S)-4-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸
【０９２３】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-((S)-3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０９２４】
【化１９５】
2020525453.tif 000272
【０９２５】
乾燥フラスコに、(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(202mg、0.46mmol)、DMF(20mL)、DIPEA(0.3mL、0.2mmol)、及びHATU(220mg、0.58mmol)を、順に添加し、混合物を、10分間撹拌し、(S)-メチル3-モルホリンフェニルプロピオネート塩酸塩(112mg、0.53mmol)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)とEtOAc(50mL)とに分割し、水相を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.19g、71.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:609.0[M+H]+。
【０９２６】
工程2:3-((S)-4-(4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸
【０９２７】
【化１９６】
2020525453.tif 000273
【０９２８】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-((S)-3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(193mg、0.32mmol)及びメタノール(12mL)を添加し、混合物を、撹拌で溶解させ、その後、水(4mL)及び水酸化リチウム一水和物(67mg、1.59mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈し、混合物を分割し、有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、30mL)で洗浄し、水相を合わせた。合わせた水相を、塩酸(1M)でpH3に調節し、酢酸エチル(40mL×3)で3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.12g、64.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:595.4[M+H]+。
【０９２９】
工程3:3-((S)-4-(4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート
【０９３０】
【化１９７】
2020525453.tif 000274
【０９３１】
乾燥フラスコに、3-((S)-4-(4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸(121mg、0.2mmol)、DCM(6mL)、及びトリフルオロ酢酸(3ml)を、順に添加し、混合物を、6時間撹拌した。反応混合物を、トルエン(5mL)で希釈し、真空での回転蒸発により濃縮し、残留物を、トルエン(5mL)で希釈し、真空での回転蒸発により再び濃縮し、その操作を3回繰り返して、黄色の油状物を得て、これを、次の工程で直接使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:495.0[M+H]+。
【０９３２】
工程4:3-((S)-4-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸
【０９３３】
【化１９８】
2020525453.tif 000275
【０９３４】
乾燥フラスコに、3-((S)-4-(4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート(124mg、0.2mmol)、エタノール(10mL)、炭酸カリウム(155mg、1.12mmol)、及び(4R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(116mg、66.3%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 858.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.82 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.28 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 10.8Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.89 (t, J = 10.4Hz, 2H), 2.01 (s, 1H).
【０９３５】
(実施例74):3-((R)-4-(4-(4-(((S)-7-((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-2-イル)プロパン酸
【０９３６】
黄色の固体としての表題の化合物(206mg、64.9%)を、実施例73に従う方法によって、実施例73の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、(R)-メチル2-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩(112mg、0.53mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 858.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.4Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.07 (m, 3H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 2.52 (td, J = 11.9, 3.5 Hz, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H).
【０９３７】
(実施例75):3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンズアミド)-2,2-ジメチルプロパン酸
【０９３８】
黄色の固体としての表題の化合物(31mg、29.02%)を、実施例73に従う方法によって、実施例73の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、エチル3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノエート(77mg、0.53mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 815.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.19 (s, 6H).
【０９３９】
(実施例76):2-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)酢酸
【０９４０】
黄色の固体としての表題の化合物(310mg、45.9%)を、実施例20に従う方法によって、実施例20の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、メチル2-(モルホリン-2-イル)アセテート塩酸塩(119mg、0.61mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z:724.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.71 - 2.65(m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０９４１】
(実施例77):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-カルボン酸
【０９４２】
黄色の固体としての表題の化合物(210mg、41.3%)を、実施例20に従う方法によって、実施例20の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、メチルモルホリニル-2-カルボキシレート塩酸塩(180mg、0.99mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 710.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.04 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.44(m, 2H), 2.29 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 10.3 Hz, 1H).
【０９４３】
(実施例78):6-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ニコチン酸
【０９４４】
黄色の固体としての表題の化合物(210mg、41.3%)を、実施例7に従う方法によって、実施例7のメチル4-ヒドロキシベンゾエート及び2,5-ジブロモピリジンを、それぞれメチル6-ブロモニコチネート(0.50g、2.3mmol)及びp-ブロモフェノール(0.41g、2.41mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 718.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.43(m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.62 293.57 (m, 1H), 3.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H).
【０９４５】
(実施例79):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸
【０９４６】
黄色の固体としての表題の化合物(0.43g、63%)を、実施例16に従う方法によって、実施例16のメチル3-ヒドロキシベンゾエートを、メチル3-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾエート(0.79g、4.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 3H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.31 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【０９４７】
(実施例80):4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロ安息香酸
【０９４８】
黄色の固体としての表題の化合物(60mg、31%)を、実施例22に従う方法によって、実施例22の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジンを、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(2.4g、14mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【０９４９】
(実施例81):4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０９５０】
黄色の固体としての表題の化合物(0.36g、53%)を、実施例22に従う方法によって、実施例22の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジンを、5-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン(0.35g、1.95mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.4[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3)  δ  9.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H),7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
【０９５１】
(実施例82):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０９５２】
黄色の固体としての表題の化合物(0.25g、99%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(235mg、0.47mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 775.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  12.73 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H),7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.02-3.79 (m, 7H), 3.50 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０９５３】
(実施例83):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０９５４】
黄色の固体としての表題の化合物(0.13g、40%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.2g、0.4mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 761.00 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.19 (s, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.42(m, 1H), 3.27 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 2H).
【０９５５】
(実施例84):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０９５６】
黄色の固体としての表題の化合物(0.1g、23%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.28g、0.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 733.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0Hz, 1H),7.23 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.42(m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【０９５７】
(実施例85):4-(4-((8aS)-7-((6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０９５８】
工程1:4-(4-((8aS)-7-((3-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０９５９】
【化１９９】
2020525453.tif 000276
【０９６０】
フラスコに、1-tert-ブチル5-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-1,5(4H)-ジカルボキシレート(0.5g、0.92mmol)、(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(0.43g、0.92mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.8mmol)、及びエタノール(20mL)を、順に添加し、混合物を、室温で24時間撹拌し、その後、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH3OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.26g、35%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:814.4[M+H]+。
【０９６１】
工程2:4-(4-((8aS)-7-((6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸
【０９６２】
【化２００】
2020525453.tif 000277
【０９６３】
乾燥フラスコに、4-(4-((8aS)-7-((3-(ブトキシカルボニル)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(0.26g、0.32mmol)、DCM(10mL)、及びTFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(2M)でpH6〜7に調節した。生じた混合物を立たせ、層状にし、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(82mg、36%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 714.35 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3)  δ  9.68 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.19 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.81 (m, 7H), 3.60 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 2H).
【０９６４】
(実施例86):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０９６５】
黄色の固体としての表題の化合物(0.3g、47%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートと置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 767.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.54 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 4H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０９６６】
(実施例87):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０９６７】
黄色の固体としての表題の化合物(90mg、40%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(235mg、0.47mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 811.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.53 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.97 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.89 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０９６８】
(実施例88):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０９６９】
黄色の固体としての表題の化合物(77mg、46%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.1g、0.22mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 769.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.58 (s, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【０９７０】
(実施例89):4-(3-((8aS)-7-((6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０９７１】
黄色の固体としての表題の化合物(64mg、21%)を、実施例85に従う方法によって、実施例85の(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテートを、(S)-3-フルオロ-4-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(0.47g、0.94mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 750.25 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.09 - 3.74 (m, 8H), 3.59 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.10 (m, 2H).
【０９７２】
(実施例90):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０９７３】
黄色の固体としての表題の化合物(55mg、72%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートと置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.04 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H).
【０９７４】
(実施例91):4-((4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)チオ)安息香酸
【０９７５】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、53%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6のメチル4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾエートを、メチル4-((4-ブロモフェニル)チオ)ベンゾエート(294mg、0.91mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 733.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.00 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H).
【０９７６】
(実施例92):4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸
【０９７７】
黄色の固体としての表題の化合物(160mg、37%)を、実施例7に従う方法によって、実施例7の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(250mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 776.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  11.05 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.33 - 8.14 (m, 2H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 7H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０９７８】
(実施例93):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸
【０９７９】
黄色の固体としての表題の化合物(115mg、45%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(153mg、0.36mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 735.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.55 (s, 1H), 7.98 - 7.73 (m, 3H), 7.50 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.03 (m, 5H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.24 (s, 1H).
【０９８０】
(実施例94):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸
【０９８１】
黄色の固体としての表題の化合物(160mg、37%)を、実施例16に従う方法によって、実施例16の(R)-メチル16-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(300mg、0.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 775.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  13.13 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０９８２】
(実施例95):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸
【０９８３】
黄色の固体としての表題の化合物(138mg、48%)を、実施例16に従う方法によって、実施例16の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(180mg、0.38mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 748.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.53 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.15(t, J = 7.1Hz, 3H).
【０９８４】
(実施例96):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-((1-メトキシ-2-メチルプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９８５】
フラスコに、1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-アミン塩酸塩(0.1g、0.69mmol)、4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸(450mg、0.60mmol)、及びDCM(8mL)を、順に添加し、混合物を、撹拌で溶解させ、その後、DIPEA(0.6mL、3mmol)及びHATU(358mg、0.89mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を、真空での回転蒸発により濃縮し、混合物を、EtOAc(20mL)及び水(10mL)で希釈した。分離させた有機層を、水で2回及び飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(451mg、90.1%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 838.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 5H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.33 
(s, 6H).
【０９８６】
(実施例97):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９８７】
工程1:4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾニトリル
【０９８８】
【化２０１】
2020525453.tif 000278
【０９８９】
4-フルオロベンゾニトリル(1g、8.26mmol)、4-ブロモフェノール(1.71g、9.88mmol)、及び炭酸カリウム(3.42g、24.7mmol)を、DMF(10mL)に溶解させ、混合物を、120℃で12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、生じた混合物を、(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.8g、80%)として得た。
【０９９０】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【０９９１】
【化２０２】
2020525453.tif 000279
【０９９２】
4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾニトリル(200mg、0.73mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(193mg、0.80mmol)、パラジウムアセテート(34mg、0.15mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(126mg、0.29mmol)、及び炭酸セシウム(475mg、1.46mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させた。混合物を、90℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(260mg、82%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:457.1[M+Na]+。
【０９９３】
工程3:(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【０９９４】
【化２０３】
2020525453.tif 000280
【０９９５】
(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(98mg、95%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:335.1[M+H]+。
【０９９６】
工程4:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【０９９７】
【化２０４】
2020525453.tif 000281
【０９９８】
(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(100mg、0.22mmol)及びDIPEA(86mg、0.66mmol)を、1,2-ジクロロエタンに溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(119mg、0.27mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(118mg、76%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 698.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【０９９９】
(実施例98):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-((4-シアノフェニル)チオ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０００】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、52%)を、実施例97に従う方法によって、実施例97において、4-ブロモフェノールを、4-ブロモフェンチオール(4-bromophenthiol)(375mg、1.98mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 714.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【１００１】
(実施例99):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート)
【１００２】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【１００３】
【化２０５】
2020525453.tif 000282
【１００４】
(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(500mg、1.1mmol)を、THF(5mL)に溶解させ、溶液を0℃まで冷却し、BH3・THF(4mL、1mol/L)溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで加温し、4時間撹拌し、その後、0℃まで冷却し、メタノール(15mL)を添加して反応をクエンチし、混合物を、真空での回転蒸発により濃縮した。残留物を、水(20mL)とEtOAc(20mL)とに分割した。有機層を、NaOH水溶液(1M、20mL)溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の固体(459mg、94.7%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:440.1[M+H]+。
【１００５】
工程2:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１００６】
【化２０６】
2020525453.tif 000283
【１００７】
黄色の固体としての表題の化合物(200mg、56.1%)を、実施例97に従う方法によって、実施例97の(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(230mg、0.51mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 703.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.27 (td, J = 12.0, 2.8Hz, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【１００８】
(実施例100):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１００９】
工程1:(S)-メチル4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)フェニルカルボキシレートトリフルオロアセテート
【１０１０】
【化２０７】
2020525453.tif 000284
【１０１１】
フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.00g、2.14mmol)、DCM(6mL)、及びTFA(1mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(1.03g、100%)として得た。
【１０１２】
工程2:(S)-メチル4-(4-(7-ベンジル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエート
【１０１３】
【化２０８】
2020525453.tif 000285
【１０１４】
フラスコに、(S)-メチル4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエートトリフルオロアセテート(1.03g、2.14mmol)、DCM(10mL)、トリエチルアミン(1.5mL、10mmol)、及び臭化ベンジル(0.6mL、6mmol)を添加し、混合物を、室温で36時間撹拌した。混合物を、DCM(30mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(685mg、69.9%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:458.1[M+H]+。
【１０１５】
工程3:(S)-7-ベンジル-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
【１０１６】
【化２０９】
2020525453.tif 000286
【１０１７】
フラスコに、(S)-メチル4-(4-(7-ベンジル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエート(300mg、0.66mmol)及び無水THF(6mL)を添加し、混合物を、N2下で-10℃まで冷却した。混合物に、エチルエーテラート中のメチルマグネシウムブロミド(2.2mL、6.6mmol、3mol/L)を添加し、混合物を、0℃まで加温し、2時間撹拌した。混合物を、水(3mL)を滴下してクエンチした。生じた混合物を、酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(287mg、95.6%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:458.0[M+H]+。
【１０１８】
工程4:(S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
【１０１９】
【化２１０】
2020525453.tif 000287
【１０２０】
フラスコに、(S)-7-ベンジル-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(285mg、0.62mmol)、メタノール(4mL)、及び10%Pd/C(40mg)を添加した。混合物を、室温で、H2下で20時間撹拌し、その後、吸引濾過した。濾液を濃縮して、表題の化合物を白色の固体(185mg、80.8%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:368.3[M+H]+。
【１０２１】
工程5:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０２２】
【化２１１】
2020525453.tif 000288
【１０２３】
フラスコに、(S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(185mg、0.50mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)、無水エタノール(6mL)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を、水(15mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(256mg、77.8%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 731.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 0 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.79 Hz,1H), 1.57 (s, 6H).
【１０２４】
(実施例101):3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロパン酸
【１０２５】
工程1:4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド
【１０２６】
【化２１２】
2020525453.tif 000289
【１０２７】
4-ブロモ-3-フルオロ-フェノール(670mg、3.51mmol)、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(500mg、3.52mmol)、及び炭酸カリウム(1.46g、10.6mmol)を、DMF(10mL)に溶解させ、混合物を、120℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(721mg、65%)として得た。
【１０２８】
工程2:メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)アクリレート
【１０２９】
【化２１３】
2020525453.tif 000290
【１０３０】
4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド(500mg、1.59mmol)、及びメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(593mg、1.76mmol)を、N2下で、DCM(15mL)に溶解(dissloved)させ、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(450mg、76%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
【１０３１】
工程3:メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロピオネート
【１０３２】
【化２１４】
2020525453.tif 000291
【１０３３】
フラスコに、メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)アクリレート(300mg、0.81mmol)、Pd/C(86mg、10質量%)、及びEtOAc(10mL)を添加し、混合物を、H2下で、室温で5時間撹拌した。その後、混合物を吸引濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(270mg、90%)として得た。
【１０３４】
工程4:3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロパン酸
【１０３５】
【化２１５】
2020525453.tif 000292
【１０３６】
黄色の固体としての表題の化合物(80mg、71%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の工程1において、メチル4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾエートを、メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロピオネート(307mg、0.83mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 781.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【１０３７】
(実施例102):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０３８】
工程1:4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾニトリル
【１０３９】
【化２１６】
2020525453.tif 000293
【１０４０】
4-フルオロベンズアルデヒド(1.21g、9.91mmol)、4-フルオロベンゾニトリル(1g、8.26mmol)、及び炭酸カリウム(3.42g、24.7mmol)を、DMF(10mL)に溶解させ、混合物を、120℃で12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、生じた混合物を、(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.6g、87%)として得た。
【１０４１】
工程2:4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル
【１０４２】
【化２１７】
2020525453.tif 000294
【１０４３】
4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾニトリル(1.5g、6.7mmol)を、メタノール(30mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.39g、10.0mmol)を、氷冷下で添加し、混合物を、この温度で2時間撹拌した。溶媒の大部分を、真空で除去した。反応混合物に、水(30mL)を添加して希釈し、混合物を、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(1.4g、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:226.2[M+H]+。
【１０４４】
工程3:4-(4-(ブロモメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル
【１０４５】
【化２１８】
2020525453.tif 000295
【１０４６】
4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル(1g、4.44mmol)を、N2下で、DCM(20mL)に溶解させ、氷浴上で、混合物に、三臭化リン(480mg、1.77mmol)を添加し、混合物を、5時間撹拌し続けた。混合物を、水(20mL)でクエンチし、DCM(20mL)で抽出した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.1g、86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:289.1[M+H]+。
【１０４７】
工程4:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【１０４８】
【化２１９】
2020525453.tif 000296
【１０４９】
(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.83mmol)を、N2下で、DMF(5mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(99mg、2.48mmol、60質量%)を、氷冷下で添加し、混合物を、30分間この温度で撹拌し、4-(4-(ブロモメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル(358mg、1.2mmol)を、氷冷下で添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(210mg、57%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 471.3[M+Na]+。
【１０５０】
工程5:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０５１】
【化２２０】
2020525453.tif 000297
【１０５２】
黄色の固体としての表題の化合物(128mg、83%)を、実施例97に従う方法によって、実施例97の(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 712.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.09 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【１０５３】
(実施例103):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０５４】
工程1:1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【１０５５】
【化２２１】
2020525453.tif 000298
【１０５６】
4-(4-ブロモフェノキシ)フェノール(300mg、1.13mmol)、ヨードメタン(320mg、2.25mmol)、炭酸カリウム(940mg、6.8mmol)を、アセトン(20mL)に溶解させ、混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して、表題の化合物を白色の固体(280mg、89%)として得た。
【１０５７】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【１０５８】
【化２２２】
2020525453.tif 000299
【１０５９】
1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(232mg、0.83mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.83mmol)、パラジウムアセテート(19mg、0.08mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(71mg、0.16mmol)、及び炭酸セシウム(540mg、1.66mmol)を、N2下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。混合物を、90℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(260mg、71.7%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 384.1[M+H-56]+。
【１０６０】
工程3:(S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート
【１０６１】
【化２２３】
2020525453.tif 000300
【１０６２】
(R)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(110mg、0.25mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(110mg、97%)として得た。
【１０６３】
工程4:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０６４】
【化２２４】
2020525453.tif 000301
【１０６５】
フラスコに、(S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート(70mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(54mg、0.39mmol)、エタノール(10mL)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(63mg、0.14mmol)を添加し、混合物は室温で8時間であった。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(80mg、74%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 703.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 5H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【１０６６】
(実施例104):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-3-オキソ-2-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０６７】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、81%)を、実施例103に従う方法によって、実施例103のヨードメタンを、2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン(480mg、2.26mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 771.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 7H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.42 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.09 - 2.86 (m, 2H).
【１０６８】
(実施例105):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-((4-イソプロポキシフェニル)チオ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０６９】
工程1:1-ヨード-4-イソプロポキシベンゼン
【１０７０】
【化２２５】
2020525453.tif 000302
【１０７１】
4-ヨードフェノール(1g、4.55mmol)、2-ヨードプロパン(1.55g、9.12mmol)、及び炭酸カリウム(940mg、6.8mmol)を、アセトン(20mL)に溶解させ、混合物を、60℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(0.85g、71%)として得た。
【１０７２】
工程2:(4-ブロモフェニル)(4-イソプロポキシフェニル)スルファン
【１０７３】
【化２２６】
2020525453.tif 000303
【１０７４】
4-ブロミンチオフェノール(4-Bromine thiophenol)(300mg、1.59mmol)、1-ヨード-4-イソプロポキシベンゼン(415mg、1.58mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(148mg、0.16mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(185mg、0.32mmol)、及びtert-ブトキシドナトリウム(314mg、3.17mmol)を、N2下で、トルエン(5mL)に溶解させ、混合物を、100℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(430mg、84%)として得た。
【１０７５】
工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-((4-イソプロポキシフェニル)チオ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０７６】
【化２２７】
2020525453.tif 000304
【１０７７】
黄色の固体としての表題の化合物(130mg、58%)を、実施例103に従う方法によって、実施例103の工程2において、1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンを、(4-ブロモフェニル)(4-イソプロポキシフェニル)スルファン(235mg、0.73mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 747.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.51 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
【１０７８】
(実施例106):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０７９】
工程1:1-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
【１０８０】
【化２２８】
2020525453.tif 000305
【１０８１】
4-メチルスルホニルアニリン(1g、5.84mmol)を、濃塩酸(50mL)に溶解させ、混合物を、0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(403mg、5.84mmol)をゆっくり添加した。混合物を、この温度で30分間撹拌し、ヨウ化カリウム(1.45g、8.73mmol)を添加し、その後、生じた混合物を更に1時間撹拌した。混合物を、DCM(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.2g、73%)として得た。
【１０８２】
工程2:1-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)ベンゼン
【１０８３】
【化２２９】
2020525453.tif 000306
【１０８４】
4-ブロモフェノール(920mg、5.32mmol)、1-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(1g、3.54mmol)、ヨウ化第一銅(135mg、0.71mmol)、ピリジンカルボン酸(176mg、1.42mmol)、及びカリウムリン酸塩(1.51g、7.11mmol)を、N2下で、ジメチルスルホキシド(20mL)に溶解させ、混合物を、100℃で24時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、生じた混合物を、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(500mg、43%)として得た。
【１０８５】
工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０８６】
【化２３０】
2020525453.tif 000307
【１０８７】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、61%)を、実施例103に従う方法によって、実施例103の工程2において、1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンを、1-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)ベンゼン(300mg、0.92mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 751.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【１０８８】
(実施例107):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１０８９】
工程1:2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エテノン
【１０９０】
【化２３１】
2020525453.tif 000308
【１０９１】
250mL二口フラスコに、p-ブロモフェニルエタノン(10.00g、50.24mmol)、CH3CN(100mL)、p-トルエンスルホン酸(173mg、1.00mmol)、及びNBS(13.4g、75.3mmol)を添加し、混合物を、撹拌することにより溶解した。混合物を、80℃で、13時間、N2下で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(11.53g、82.6%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.88(d,J=8.6Hz,2H)、7.67(d,J=8.6Hz,2H)、4.42(s,2H)。
【１０９２】
工程2:5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール
【１０９３】
【化２３２】
2020525453.tif 000309
【１０９４】
250mL三口フラスコに、塩酸アセトアミジン(3.40g、36.0mmol)、K2CO3(7.53g、53.9mmol)、及びMeCN(60mL)を添加し、混合物を、撹拌することにより溶解させ、MeCN(40mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(5.00g、18.0mmol)を、注射器により添加した。混合物を、30℃で10時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(1.08g、25.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:237.1[M+H]+。
【１０９５】
工程3:5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール
【１０９６】
【化２３３】
2020525453.tif 000310
【１０９７】
100mL一口フラスコに、5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール(1.08g、4.56mmol)及びTHF(40mL)を添加し、混合物を、撹拌することにより溶解させ、氷浴中で冷却し、その後、NaH(454mg、11.35mmol)を添加した。混合物を、更に15分間、氷浴中で撹拌し、その後、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチルシラン(2.01mL、11.4mmol)を添加した。生じた混合物を、室温まで加温し、3時間撹拌した。混合物を、飽和NaCl水溶液(10mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、分割し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(792mg、47.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:367.2[M+H]+。
【１０９８】
工程4:(R)-ベンジル2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【１０９９】
【化２３４】
2020525453.tif 000311
【１１００】
50mL一口フラスコに、(R)-ベンジル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(487mg、1.77mmol)、5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(566mg、1.54mmol)、パラジウムアセテート(35mg、0.16mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(130mg、0.31mmol)、炭酸セシウム(1.00g、3.07mmol)、及び1,4-ジオキサン(25mL)を添加し、混合物を、110℃で、N2下で、12時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過した。濾液を、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(20mL×3)で洗浄し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(474mg、54.8%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:562.2[M+H]+。
【１１０１】
工程5:(S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
【１１０２】
【化２３５】
2020525453.tif 000312
【１１０３】
100mL一口フラスコに、(R)-ベンジル2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(474mg、0.84mmol)、MeOH(30mL)、EtOAc(2mL)、及びPd/C(300mg)を添加した。混合物を、室温で、H2下で、4.5時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをメタノール(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(295mg、81.8%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:428.1[M+H]+。
【１１０４】
工程6:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１０５】
【化２３６】
2020525453.tif 000313
【１１０６】
50mL一口フラスコに、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(291mg、0.65mmol)、(S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(280mg、0.65mmol)、K2CO3(183mg、1.31mmol)、及びEtOH(15mL)を添加し、混合物を、室温で15時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(2mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(408mg、78.7%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:791.1[M+H]+。
【１１０７】
工程7:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１０８】
【化２３７】
2020525453.tif 000314
【１１０９】
50mL一口フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.25mmol)、DCM(2mL)、及びTFA(2mL)を添加した。混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、CH2Cl2(10mL)及び水(5mL)で希釈し、生じた混合物を、飽和K2CO3水溶液でpH7〜8に調節し、有機層を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(149mg、89.2%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 661.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【１１１０】
(実施例108):(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１１１】
工程1:(8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
【１１１２】
【化２３８】
2020525453.tif 000315
【１１１３】
50mL一口フラスコに、(8aR)-ベンジル2-(2-(1-メチルピロール-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(272mg、0.45mmol)、MeOH(15mL)、及びPd/C(100mg、10質量%)を添加した。混合物を、室温で、H2下で、6時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをメタノール(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を黄褐色の油状物(188mg、89%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:471.5[M+H]+。
【１１１４】
工程2:(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１１５】
【化２３９】
2020525453.tif 000316
【１１１６】
フラスコに、(8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(188mg、0.40mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(178mg、0.40mmol)、炭酸カリウム(112mg、0.80mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(164mg、49%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:834.5[M+H]+。
【１１１７】
工程3:(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１１８】
【化２４０】
2020525453.tif 000317
【１１１９】
25mL一口フラスコに、(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(149mg、0.18mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(3mL)を添加した。混合物を、室温で21時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、CH2Cl2(20mL)及び水(10mL)で希釈し、生じた混合物を、飽和K2CO3水溶液でpH7〜8に調節し、有機層を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(52mg、41%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 704.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.99 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.29 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H).
【１１２０】
(実施例109):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１２１】
工程1:2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1H-イミダゾール
【１１２２】
【化２４１】
2020525453.tif 000318
【１１２３】
250mL二口フラスコに、4-ブロモベンズアミジン(2.00g、10.0mmol)、1-ブロモブタン-2-オン(2.09g、11.1mmol)、K2CO3(2.81g、20.1mmol)、及びEtOH(100mL)を添加した。混合物を、室温で23時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをEtOH(20mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(707mg、28.0%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:251.1[M+H]+。
【１１２４】
工程2:2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール
【１１２５】
【化２４２】
2020525453.tif 000319
【１１２６】
50mL二口フラスコに、NaH(225mg、5.63mmol、60質量%)及びTHF(10mL)を添加し、混合物を、氷浴中で5分間冷却し、THF(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1H-イミダゾール(707mg、2.82mmol)を、N2下で、上の反応系にゆっくり添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で5分間冷却し、その後、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチルシラン(0.75mL、4.2mmol)を、ゆっくり添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、飽和NaCl水溶液(10mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の油状物(472mg、44.0%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:381.2[M+H]+。
【１１２７】
工程3:(R)-ベンジル2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【１１２８】
【化２４３】
2020525453.tif 000320
【１１２９】
フラスコに、(R)-ベンジル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(341mg、1.24mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(472mg、1.24mmol)、パラジウムアセテート(28mg、0.12mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(105mg、0.25mmol)、炭酸セシウム(806mg、2.47mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加し、混合物を、90℃で、N2下で、8時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(264mg、37%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:576.3[M+H]+。
【１１３０】
工程4:(S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン
【１１３１】
【化２４４】
2020525453.tif 000321
【１１３２】
50mL一口フラスコに、(R)-ベンジル2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(264mg、0.46mmol)、MeOH(10mL)、及びPd/C(50mg、10%)を添加した。混合物を、室温で、H2下で14時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケークを、メタノール(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(202mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:442.2[M+H]+。
【１１３３】
工程5:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１３４】
【化２４５】
2020525453.tif 000322
【１１３５】
フラスコに、(S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(202mg、0.46mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(203mg、0.46mmol)、炭酸カリウム(128mg、0.92mmol)、及びエタノール(10mL)を添加し、混合物を、室温で21時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(295mg、80%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:403.2[M/2+H]+。
【１１３６】
工程6:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１３７】
【化２４６】
2020525453.tif 000323
【１１３８】
50mL一口フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(295mg、0.37mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(3mL)を添加した。混合物を、室温で23時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を、CH2Cl2(20mL)及び水(10mL)で希釈し、生じた混合物を、飽和K2CO3水溶液でpH7〜8に調節し、有機層を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(76mg、31%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 675.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 5H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【１１３９】
(実施例110):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(5-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１４０】
黄色の固体としての表題の化合物(503mg、96.4%)を、実施例109に従う方法によって、実施例109の工程1において、1-ブロモブタン-2-オンを、2-ブロモ-1-シクロヘキシル-エタノン(1.8mL、12mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 729.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 5H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.59 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 2H).
【１１４１】
(実施例111):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１１４２】
黄色の固体としての表題の化合物(230mg、91.2%)を、実施例109に従う方法によって、実施例109の工程1において、1-ブロモブタン-2-オンを、2-ブロモ-1-シクロプロピル-エタノン(3.6mL、37mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, neg.ion) m/z: 685.0 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H).
【１１４３】
(実施例112):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
【１１４４】
黄色の固体としての表題の化合物(252mg、27.4%)を、実施例23に従う方法によって、実施例23の工程1において、3-ブロモ-5-フルオロフェノールを、4-ブロモ-3-フルオロ-フェノール(500mg、2.62mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H).
【１１４５】
(実施例113):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１４６】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、49%)を、実施例35に従う方法によって、実施例35の工程1において、4-ブロモ-3-フルオロフェニルボロン酸を、4-ブロモ-3-フルオロフェニルボロン酸(275mg、1.26mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.12 - 7.95 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 2H).
【１１４７】
(実施例114):5'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１４８】
黄色の固体としての表題の化合物(180mg、56%)を、実施例35に従う方法によって、実施例35の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、5-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸(500mg、2.28mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.08 - 7.96 (m, 4H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.01 (s, 2H).
【１１４９】
(実施例115):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１５０】
黄色の固体としての表題の化合物(263mg、26.5%)を、実施例12に従う方法によって、実施例12の工程1において、メチル4-ヨードベンゾエートを、メチル3-フルオロ-4-ヨードベンゾエート(500mg、1.79mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,  アセトン-d6)  δ  7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 4H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.08 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.17 (t, 1H).
【１１５１】
(実施例116):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸
【１１５２】
黄色の固体としての表題の化合物(263mg、26.5%)を、実施例12に従う方法によって、実施例12の工程1において、メチル4-ヨードベンゾエートを、メチル4-フルオロ-3-ヨードベンゾエート(300mg、1.1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.09 (s, 2H), 8.05 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (s, 2H).
【１１５３】
(実施例117):3'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１５４】
黄色の固体としての表題の化合物(120mg、53%)を、実施例35に従う方法によって、実施例35の工程1において、4-ブロモ-5-フルオロフェニルボロン酸を、3-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸(500mg、2.29mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.72 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 3H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【１１５５】
(実施例118):3'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１５６】
黄色の固体としての表題の化合物(200mg、68%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、3-ブロモ-5-フルオロフェニルボロン酸(375mg、1.71mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  10.39 (s, 1H), 8.06 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.57 - 4.18 (m, 4H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 2.76 (m, 2H).
【１１５７】
(実施例119):3'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3,5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１５８】
黄色の固体としての表題の化合物(130mg、55%)を、実施例34に従う方法によって、実施例34の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、3-ブロモ-5-フルオロフェニルボロン酸(343mg、1.57mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.51- 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (s, 2H).
【１１５９】
(実施例120):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１６０】
黄色の固体としての表題の化合物(70mg、16.5%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、4-フルオロ-3-フルオロフェニルボロン酸(0.50g、2.28mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 4H), 3.03 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 12.1,3.3 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【１１６１】
(実施例121):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１１６２】
黄色の固体としての表題の化合物(101mg、29%)を、実施例34に従う方法によって、実施例34の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、4-フルオロ-3-フルオロフェニルボロン酸(0.50g、2.28mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  13.26 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 5H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
【１１６３】
(実施例122):4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸
【１１６４】
工程1:メチル4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ベンゾエート
【１１６５】
【化２４７】
2020525453.tif 000324
【１１６６】
50mL二口フラスコに、2,5-ジブロモピリジン(500mg、2.11mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(380mg、2.11mmol)、Pd[P(Ph3)]4(123mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(1.03g、3.16mmol)、及びジオキサン(15mL)を添加し、混合物を、90℃で6時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を、飽和NaCl水溶液(15mL×2)で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(241mg、39.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:292.0[M+H]+。
【１１６７】
工程2:(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【１１６８】
【化２４８】
2020525453.tif 000325
【１１６９】
二口フラスコに、メチル4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ベンゾエート(207mg、0.71mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(171mg、0.71mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(39mg、0.04mmol)、Xantphos(41mg、0.07mmol)、炭酸セシウム(462mg、1.42mmol)、及びジオキサン(15mL)を添加した。混合物を、90℃で、N2下で2時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を、飽和NaCl水溶液(15mL×3)で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(209mg、65.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:453.3[M+H]+。
【１１７０】
工程3:(R)-4-(5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸
【１１７１】
【化２４９】
2020525453.tif 000326
【１１７２】
50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(206mg、0.46mmol)、THF(5mL)、メタノール(2mL)、水(3mL)、及び水酸化リチウム一水和物(96mg、2.29mmol)を添加した。混合物を、室温で11時間撹拌した。混合物を、塩酸(6M)でpH6〜7に調節し、MeOH及びTHFの大部分を除去した。残留物を、水(10mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、生じた混合物を、塩酸(6M)でpH3〜4に調節し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(192mg、96.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.1[M+H]+。
【１１７３】
工程4: (S)-4-(5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸トリフルオロアセテート
【１１７４】
【化２５０】
2020525453.tif 000327
【１１７５】
50mL一口フラスコに、(R)-4-(5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸(192mg、0.44mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(3mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(198mg、99.9%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:339.0[M+H]+。
【１１７６】
工程5:4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸
【１１７７】
【化２５１】
2020525453.tif 000328
【１１７８】
50mL一口フラスコに、(S)-4-(5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(198mg、0.59mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(247mg、0.56mmol)、炭酸カリウム(155mg、1.11mmol)、及びエタノール(15mL)を添加し、混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキをEtOH(5mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、水(10mL)及びEtOAc(15mL)で希釈し、その後、塩酸(6M)でpH2〜3に調節し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(198mg、48.2%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 702.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.25 - 7.92 (m, 9H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 5H), 3.60 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
【１１７９】
(実施例123):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸
【１１８０】
黄色の固体としての表題の化合物(178mg、64.8%)を、実施例122に従う方法によって、実施例122の工程1において、2,5-ジブロモピリジンを、2,4-ジブロモピリジン(735mg、3.10mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 702.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 5H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.36 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
【１１８１】
(実施例124):4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸
【１１８２】
黄色の固体としての表題の化合物(101mg、44.8%)を、実施例122に従う方法によって、実施例122の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(185mg、0.93mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 720.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (t, J = 10.2 Hz, 1H).
【１１８３】
(実施例125):2-(4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸
【１１８４】
黄色の固体としての表題の化合物(95mg、60%)を、実施例18に従う方法によって、実施例18の工程1において、p-ブロモヨードベンゼンを、2,5-ジブロモピリジン(500mg、2.11mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 744.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.29 (td, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
【１１８５】
(実施例126):3-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸
【１１８６】
工程1:(R)-tert-ブチル2-(4'-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
【１１８７】
【化２５２】
2020525453.tif 000329
【１１８８】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(724mg、1.83mmol)、(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸(486mg、2.19mmol)、炭酸カリウム(505mg、3.65mmol)、(dppf)2PdCl2(135mg、0.18mmol)、及びトルエン(25mL)を添加し、混合物を、100℃で、N2下で16時間撹拌した。スターラーを停止し、混合物を室温まで冷却し、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を茶色の固体(329mg、36.5%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.4[M+H-56]+。
【１１８９】
工程2:(R)-3-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸
【１１９０】
【化２５３】
2020525453.tif 000330
【１１９１】
乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4'-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(444mg、0.90mmol)、メタノール(12mL)、テトラヒドロフラン(24mL)、水酸化リチウム一水和物(190mg、4.50mmol)、及び水(4mL)を、順に添加した。混合物を、反応が完了するまで12時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(20mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH4に調節し、混合物を分割し、水相を、EtOAc(20mL)で1回抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、その後濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体(395mg、94.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:410.3[M+H-56]+。
【１１９２】
工程3:(S)-3-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート
【１１９３】
【化２５４】
2020525453.tif 000331
【１１９４】
乾燥フラスコに、(R)-3-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸(395mg、0.85mmol)、DCM(15mL)、及びトリフルオロ酢酸(20ml)を、順に添加し、混合物を、室温で6時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を暗褐色の油状物(406mg、99.8%)として得た。
【１１９５】
工程4:3-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸
【１１９６】
【化２５５】
2020525453.tif 000332
【１１９７】
乾燥フラスコに、(S)-3-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート(406mg、0.85mmol)、1,2-ジクロロエタン(15mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(330mg、2.55mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(414mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物を、室温で12時間撹拌した。スターラーを停止し、混合物を回転蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=18/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(103mg、16.9%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 729.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 (t, J = 17.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
【１１９８】
(実施例127):2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸
【１１９９】
黄色の固体としての表題の化合物(210mg、64%)を、実施例18に従う方法によって、実施例18の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(224mg、0.45mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 801.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 6H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.49 - 3.45(m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１２００】
(実施例128):2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸
【１２０１】
黄色の固体としての表題の化合物(105mg、34%)を、実施例18に従う方法によって、実施例18の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(204mg、0.45mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 759.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 6H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.12 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48 - 3.45(m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
【１２０２】
(実施例129):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１２０３】
黄色の固体としての表題の化合物(48mg、21.4%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(156mg、0.29mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 781.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.31 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H).
【１２０４】
(実施例130):4'-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
【１２０５】
黄色の固体としての表題の化合物(54mg、16.4%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(204mg、0.43mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 767.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 4H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.31 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
【１２０６】
(実施例131):3-((R)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)5-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル)プロパン酸
【１２０７】
黄色の固体としての表題の化合物(93mg、35.2%)を、実施例20に従う方法によって、実施例20の工程1において、p-ブロモヨードベンゼンを、1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨードベンゼン(2g、6.65mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 378.6 [M/2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)  δ  7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (td, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.65 - 2.42 (m, 4H), 2.26 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 2H).
【１２０８】
(実施例132):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【１２０９】
黄色の固体としての表題の化合物(168mg、67%)を、実施例21に従う方法によって、実施例21の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(181mg、0.36mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 766.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１２１０】
(実施例133):1-(3-クロロ-5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【１２１１】
黄色の固体としての表題の化合物(150mg、40%)を、実施例32に従う方法によって、実施例32の工程1において、1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨードベンゼンを、1-ブロモ-3-クロロ-5-ヨードベンゼン(2.9g、9.1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 742.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.92(m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.51 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
【１２１２】
(実施例134):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)酢酸
【１２１３】
黄色の固体としての表題の化合物(0.2g、60%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ボロン酸と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 722.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.29 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 17.9 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.81(m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.52 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.30 (t,J = 10.8 Hz, 1H).
【１２１４】
(実施例135):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロパン酸
【１２１５】
黄色の固体としての表題の化合物(280mg、37%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸(0.22g、0.99mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
【１２１６】
(実施例136):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)-3-フルオロ安息香酸
【１２１７】
黄色の固体としての表題の化合物(200mg、42%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.38g、1.92mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 726.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【１２１８】
(実施例137):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸
【１２１９】
黄色の固体としての表題の化合物(130mg、27%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.30g、1.52mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 726.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
【１２２０】
(実施例138):3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)-5-フルオロ安息香酸
【１２２１】
黄色の固体としての表題の化合物(0.52g、71%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.30g、1.52mmol)と置き換えることにより調製した。M (ESI, pos.ion) m/z: 726.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)  δ  8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m , 1H), 3.63 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H).
【１２２２】
(実施例139):3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸
【１２２３】
黄色の固体としての表題の化合物(0.28g、67%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.30g、1.52mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 708.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【１２２４】
(実施例140):3-(3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロパン酸
【１２２５】
黄色の固体としての表題の化合物(465mg、58.3%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸(0.42g、2mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  12.14 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H),7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H).
【１２２６】
(実施例141):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸
【１２２７】
黄色の固体としての表題の化合物(97mg、27.7%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(230mg、0.46mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 766.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.27 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 5H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１２２８】
(実施例142):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸
【１２２９】
黄色の固体としての表題の化合物(212mg、37.5%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(360mg、0.78mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 724.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.58 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 3.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
【１２３０】
(実施例143):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸
【１２３１】
黄色の固体としての表題の化合物(65mg、21.7%)を、実施例17に従う方法によって、実施例17の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(180mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 764.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 5H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.49 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【１２３２】
(実施例144):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸
【１２３３】
黄色の固体としての表題の化合物(125mg、31.8%)を、実施例17に従う方法によって、実施例17の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(239mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 780.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 5H), 3.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【１２３４】
(実施例145):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸
【１２３５】
黄色の固体としての表題の化合物(189mg、50%)を、実施例36に従う方法によって、実施例36の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(230mg、0.46mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 822.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3)  δ  9.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.24 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１２３６】
(実施例146):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸
【１２３７】
黄色の固体としての表題の化合物(170mg、42%)を、実施例36に従う方法によって、実施例36の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(239mg、0.52mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 780.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 -7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.17 -4.01 (m, 3H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 2.8 Hz, 6H).
【１２３８】
(実施例147):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸
【１２３９】
黄色の固体としての表題の化合物(250mg、33%)を、実施例29に従う方法によって、実施例29の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.51g、1.0mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 4H).
【１２４０】
(実施例148):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸
【１２４１】
黄色の固体としての表題の化合物(250mg、34%)を、実施例29に従う方法によって、実施例29の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.48g、1.0mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 723.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１２４２】
(実施例149):(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１２４３】
黄色の固体としての表題の化合物(165mg、60.10%)を、実施例26に従う方法によって、実施例26の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(205mg、0.41mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 704.3[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3)  δ  9.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 4.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.42 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.67 (m, 3H), 1.36 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１２４４】
(実施例150):(R)-メチル6-(((S)-2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【１２４５】
黄色の固体としての表題の化合物(463mg、70%)を、実施例26に従う方法によって、実施例26の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(461mg、1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 662.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 2H), 1.36 - 1.33 (m, 2H).
【１２４６】
生物学的試験
試験1:抗HBVのEC50を算出する試験方法
HBV細胞株及び培養条件
HepG2.2.15(SELLS、PNAS、1987年、及びSELLS、JV、1988年)染色体は、統合された完全なHBVゲノムを有し、ウイルスRNA及びウイルスタンパク質を安定して発現する。HepG2.2.15細胞は、培地に、成熟したHBV粒子、HBsAg及びHBeAgを分泌できる。HepG2.2.15細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mLのペニシリン、100U/mLのストレプトマイシン、1%非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び300μg/mLのG418を含有するDMEM中で培養した。
【１２４７】
HepG2.2.15細胞から分泌されたウイルス粒子DNAは、qPCRにより定量化でき、ウイルス複製に対する化合物の影響を検出できる。
【１２４８】
インビトロの抗HBV活性の試験
1ウェル当たり8000個のHepG2.2.15細胞を、96ウェルプレートへと播種し、プレートを、細胞が増殖してウェルを満たすまで、37℃及び5%CO2で、3日間培養した。古い液体培地を除去し、0日目の新規な培地(200μL)と取り替えることができる。
【１２４９】
化合物を配合し、抗ウイルスの実験において細胞を処置する:化合物を、30mMの濃度までDMSO中に溶解させ、その後、化合物の溶液を、800μMの濃度までDMSOで希釈し、その後、4倍希釈を8回実施し、最も高い濃度は800μMである。段階希釈した化合物を、上のプレートに1ウェル当たり1μLで添加し、実験において最も高い最終濃度は4μM(200倍希釈)である。TDF(テノホビルジピロキシルフマル酸塩(tenofovir dipiroxil fumarate)、Selleck社、カタログ番号S1400)は、陽性対照として、4μMの最も高い濃度を有する。DMSOの1μLを、0.5%の最終濃度で陽性対照ウェルへと添加し、TDFを、1μMの最終濃度で陽性対照ウェルへと添加した。
【１２５０】
aPCRによるウイルスのゲノムDNAの検出
プライマー:HBV-For-202,CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA;HBV-Rev-315,GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC。ウイルスのコピーは、HBVゲノムを含有するプラスミドの使用することによりプロットされた標準曲線を使用し、SYBR Premix Ex Taq II - Takara DRR081Sキット、及びテンプレートとして1μLの細胞培養上澄みを使用することにより算出できる。ウイルス複製における化合物のEC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデル(a four parametric nonlinear regression mode)により算出して、濃度-ウイルスコピー数を管理した。結果を、table 3(表4)に示した。
【１２５１】
【表４Ａ】
2020525453.tif 000333
【１２５２】
【表４Ｂ】
2020525453.tif 000334
【１２５３】
【表４Ｃ】
2020525453.tif 000335
【１２５４】
【表４Ｄ】
2020525453.tif 000336
【１２５５】
結論:実験のデータは、本発明の化合物がより良い阻害活性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。
【１２５６】
試験2:細胞毒性及び選択指数
細胞毒性及び選択指数を試験する方法
【１２５７】
段階希釈した化合物を、1ウェル当たり50μLのHepG2.2.15細胞(1ウェル当たり3000個の細胞)で、384ウェルプレートに添加し、実験において最も高い最終濃度は150μM(200倍希釈)である。プレートを、37℃で、インキュベーター中で、CO2を用いて4日間培養し、化合物の細胞毒性を、CellTiter Glo薬剤を使用して検出した。
【１２５８】
化合物の細胞毒性を、次の式、細胞毒性(%)=100-(検出値/DMSO対照ウェル値の平均×100)を使用して算出した。CC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、濃度-細胞毒性(%)を管理した。結果を、table 4(表5)に示した。
【１２５９】
【表５Ａ】
2020525453.tif 000337
【１２６０】
【表５Ｂ】
2020525453.tif 000338
【１２６１】
【表５Ｃ】
2020525453.tif 000339
【１２６２】
結論:細胞毒性及び選択指数の実験データは、本発明の化合物の細胞毒性が低いこと示す。
【１２６３】
試験3:ビーグル犬、マウス、ラットに対する、本発明の化合物の薬物動態学的活性
(1)ビーグル犬に対するPK試験
ビーグル犬のインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:10〜12kg、オス、月齢10〜12か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):
【１２６４】
ビーグル犬に、2.5mg/kg若しくは5mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は1mg/kg若しくは2mg/kgの用量の試験化合物を静脈内投与した。
【１２６５】
血液試料を、投与後に静脈から、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間の時点で採り、EDTA-K2を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。
【１２６６】
結論:PK実験のデータは、本発明の化合物が、ビーグル犬のインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。
【１２６７】
(2)マウスに対するPK試験
マウスのインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:20〜25g、オス、日齢45〜60日、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):
【１２６８】
ICRマウスに、10mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は2mg/kg若しくは10mg/kgの用量の試験化合物を、尾静脈に静脈内投与した。血液試料を、投与後に眼窩静脈から、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間の時点で採り、EDTA-K2を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.1ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。
【１２６９】
結論:PK実験のデータは、本発明の化合物が、マウスのインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。
【１２７０】
(3)ラットに対するPK試験
SDラットのインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:200〜250kg、オス、月齢2〜3か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):
【１２７１】
ラットに、2.5mg/kg若しくは5mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は1mg/kgの用量の試験化合物を静脈内投与した。
【１２７２】
血液試料を、投与後に静脈から、0.083、0.25、0.5、1、2、5、7、及び24時間の時点で採り、EDTA-K2を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。
【１２７３】
結論:PK実験のデータは、本発明の化合物がSDラットのインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。
【１２７４】
試験4:異なる種の肝ミクロソームにおける本発明の化合物の安定性試験
異なる種の肝ミクロソームにおける化合物の安定性試験方法:
【１２７５】
96ウェルプレートに、30μLのブランク溶液及び30μLの肝ミクロソーム混合溶液を添加し、各ウェルに、試験化合物を含有する15μLの緩衝液を添加し、試料を2通り調製した。プレートを、37℃で10分間プレインキュベートし、15μLのNADPH溶液(8mM)をある時点で添加し、試験化合物の最終濃度は1μMであり、肝ミクロソームの濃度は0.5mg/mLであり、NADPHの最終濃度は2mMである。プレートを、それぞれ0、15、30、60分間インキュベートし、インキュベーションが完了した後、内部標識を含有する150μLのアセトニトリルを、混合系に添加した。アセトニトリルで希釈した試料を、4000rpmで5分間遠心分離し、150μLの上澄みをサンプリングして、LC-MS/MSにより分析した。
【１２７６】
結論:異なる種の肝ミクロソームにおける本発明の化合物は、より良い安定性を有する。
【１２７７】
試験5:溶解性試験方法
化合物の溶解性試験方法
【１２７８】
別途指示がない限り、細末へと粉砕された試験試料を量るか、又は液体試料を測定し、25℃±2℃で特定の量の溶媒へと添加し、混合物を5分おきに30秒間勢いよく震盪させ、溶解性を30分以内に観察し、混合物は、目に見える溶質粒子又は液滴が存在しない場合に完全に溶解している。
【１２７９】
極めて溶けやすい(Very soluble)は、1g(mL)の溶質が、<1mLの溶媒に完全に溶解することができるということである。
【１２８０】
溶けやすい(Freely solu)は、1g(mL)の溶質が、1〜<10mLの溶媒に完全に溶解できるということである。
【１２８１】
やや溶けやすい(Soluble)は、1g(mL)の溶質が、10〜<30mLの溶媒に完全に溶解できるということである。
【１２８２】
やや溶けにくい(Sparingly soluble)は、1g(mL)の溶質が、30〜<100mLの溶媒に完全に溶解できるということである。
【１２８３】
溶けにくい(Less soluble)は、1g(mL)の溶質が、100〜<1000mLの溶媒に完全に溶解できるということである。
【１２８４】
極めて溶けにくい(Very slightly soluble)は、1g(mL)の溶質が、1000〜<10000mLの溶媒に完全にできるということである。
【１２８５】
ほとんど溶けない(Little or no solubility)は、1g(mL)の溶質が、10000000mLの溶媒に完全に溶解することができるということである。
【１２８６】
結論:安定性試験の結果は、本発明の化合物がより良い溶解性を有することを示す。
【１２８７】
試験6:hERG試験方法
心臓に対する化合物の試験方法
【１２８８】
384ウェルプレートに、化合物、陽性対照、陰性対照、hERGチャネルを含む膜結合断片、hERGチャネルに対して高い親和性を有するトレーサーを順に添加し、プレートを、25℃及び250rpmで、4時間インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光値は、マルチモードリーダーにより測定でき、hERGチャネルに対する、相対的阻害率及び50%阻害濃度(IC50)を算出した。
【１２８９】
結論:hERG試験実験データは、本発明の化合物の心臓に対する毒性が低いことを示す。
【１２９０】
試験7:肝薬物酵素誘導効果試験
細胞のインキュベーション
インキュベーションのすべてを、5%CO2及び95%の湿度のインキュベーターで、37℃で実施した。
【１２９１】
凍結保存されたヒト肝細胞(Baltimore、MD、USA)の蘇生後に、細胞の数及び細胞生存度を、トリパンブルーで着色することにより、細胞カウンターで測定した。計数後、肝細胞を、生細胞が1ml当たり70万個になるまで、予熱されたプレート培養培地で希釈した。希釈した肝細胞懸濁液を、1ウェル当たり0.2mLで、コラーゲンが予め敷かれた48ウェルプレートへと播種し、少なくとも4時間インキュベーターでインキュベートし、種培養流体を、細胞の付着性がある間に、2%のベースマトリゲルを含有するインキュベーション培地と取り替えた。
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