(57)【要約】  本開示は、一般に、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療を受け、任意選択で付随する化学療法も受けている対象における有害事象を改善する方法に関する。有害事象には、末梢神経障害および好中球減少症が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．２ｍｇ／ｋｇ以上の用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法による治療を開始した後にグレード２以上の末梢神経障害を示した対象を治療する方法であって、０．９ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を実施することを含む、方法。
【請求項２】
前記対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法の実施が保留され、その後０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法が実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を開始した後にグレード２または３の末梢神経障害を示した、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、任意選択でドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法と組み合わせて、１．２ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法で開始した後に、グレード２または３の末梢神経障害を示した、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記グレード２またはグレード３の末梢神経障害がグレード１以下に改善した後、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量が１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇに増加され、前記用量が１．２ｍｇ／ｋｇに増加された場合、前記投与は任意選択で、ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法と組み合わせて行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、併用療法としてドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法を前記対象に実施することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記併用療法が２週間ごとに実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記併用療法が、２８日サイクルの１日目および１５日目に実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記併用療法が６サイクル以下で実施される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記併用療法が４〜６サイクルで実施される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＥＴスキャンが腫瘍がないまたは腫瘍の進行がないと決定するまで前記療法が実施される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療が知覚異常、知覚鈍麻、多発神経障害、筋力低下、および脱髄性多発神経障害を軽減する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経障害が末梢運動神経障害または末梢感覚神経障害である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
末梢神経障害が現れた場合、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量が１週間遅延され、前記神経障害が解消またはグレード１以下であると決定された場合に療法が継続される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
対象における血液がんを治療する方法であって、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法を実施することと、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することと、を含み、前記顆粒球形成刺激因子が前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１から開始して投与される、方法。
【請求項１６】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日〜７日後に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから２日〜５日後に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記顆粒球形成刺激因子が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の２回目またはその後の投与の１日〜７日後に投与される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の２回目またはその後の投与の２日〜５日後に投与される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記顆粒球形成刺激因子が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記顆粒球形成刺激因子が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記顆粒球形成刺激因子が、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けたことのない対象に投与される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与後に治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法による治療を受けている対象における好中球減少症の発生率を低下させる方法であって、顆粒形成刺激因子を前記対象に投与することを含み、前記顆粒形成刺激因子が前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与の１サイクルで開始して投与される、方法。
【請求項２５】
前記好中球減少症が発熱性好中球減少症であり、前記対象が６０歳以上である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記顆粒球形成刺激因子が顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）である、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＧＣＳＦが長時間作用型ＧＣＳＦまたは非長時間作用型ＧＣＳＦである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＧＣＳＦが長時間作用型ＧＣＳＦであり、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日または２日後に投与される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｇ−ＣＳＦが、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｇ−ＣＳＦが、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＧＣＳＦが、非長時間作用型であり、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１、２、３、４、５、６または７日後に投与される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が３週間ごとに投与される、請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が２週間ごとに投与される、請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が６サイクル以下で投与される、請求項１５〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が４〜６サイクルで投与される、請求項１５〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
併用療法として、ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法を実施することをさらに含む、請求項１５〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号４に示される重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に示される重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に示される重鎖ＣＤＲ３、ならびに
ｉｉ）配列番号１２に示される軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に示される軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ１３、を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号２に示される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、および
ｉｉ）配列番号１０に示される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体がモノクローナル抗ＣＤ３０抗体である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体がキメラＡＣ１０抗体である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体薬物複合体がモノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドである、それらを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体がブレンツキシマブベドチンである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体がブレンツキシマブベドチンであり、１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、ドキソルビシンが２５ｍｇ／ｍ２で投与され、ビンブラスチンが６ｍｇ／ｍ２で投与され、ダカルバジンが３７５ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記顆粒球形成刺激因子が５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／日、または３００〜６００ｍｃｇ／日、または６ｍｇ／用量の用量範囲で投与される、請求項１５〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記顆粒球形成刺激因子が、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けたことのない対象に投与される、請求項１５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与後に治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない、請求項１５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記顆粒球形成刺激因子が静脈内または皮下で与えられる、請求項１５〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記顆粒球形成刺激因子が単回投与または複数回投与で与えられる、請求項１５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象が、血液がんを患っている、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記血液がんが、古典的ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記血液がんが古典的ホジキンリンパ腫である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記血液がんがステージＩＩＩまたはＩＶの古典的ホジキンリンパ腫である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象の前記血液がんが治療されていない、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法を受けている対象における感染症の発生率を減少させる方法であって、感染症を減少させるのに有効な量の顆粒球形成刺激因子を前記対象に投与することを含み、前記顆粒球形成刺激因子が前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始して投与される、方法。
【請求項５８】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記投与のサイクル１で開始してから１日〜７日後に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから２日〜５日後に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記顆粒球形成刺激因子が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の２回目またはその後の投与の１日〜７日後に投与される、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の２回目またはその後の投与の２日〜５日後に投与される、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記顆粒球形成刺激因子が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される、請求項５７〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記顆粒球形成刺激因子が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記顆粒球形成刺激因子が、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けたことのない対象に投与される、請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与後、治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない、請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記顆粒球形成刺激因子が顆粒球コロニー刺激因子ＧＣＳＦである、請求項５７〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＧＣＳＦが、長時間作用型ＧＣＳＦまたは非長時間作用型ＧＣＳＦである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＧＣＳＦが長時間作用型であり、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日または２日後に投与される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記Ｇ−ＣＳＦが、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記Ｇ−ＣＳＦが、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＧＣＳＦが長時間作用型でなく、前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１、２、３、４または最長７日後に投与される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が３週間ごとに投与される、請求項５７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が２週間ごとに投与される、請求項５７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が６サイクル以下で投与される、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が４〜６サイクルで投与される、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
併用療法として、ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法を実施することをさらに含む、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号４に示される重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に示される重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に示される重鎖ＣＤＲ３、ならびに
ｉｉ）配列番号１２に示される軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に示される軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ１３、を含む、請求項５７〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号２に示される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、および
ｉｉ）配列番号１０に示される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、を含む、請求項５７〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体がモノクローナル抗ＣＤ３０抗体である、請求項５７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体がキメラＡＣ１０抗体である、請求項５７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗体薬物複合体がモノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む、請求項５７〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーがチオール反応性スペーサーおよびジペプチドを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体がブレンツキシマブベドチンである、請求項５７〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体がブレンツキシマブベドチンであり、１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、ドキソルビシンが２５ｍｇ／ｍ２で投与され、ビンブラスチンが６ｍｇ／ｍ２で投与され、ダカルバジンが３７５ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記顆粒球形成刺激因子が５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／日、または３００〜６００ｍｃｇ／日、または６ｍｇ／用量の用量範囲で投与される、請求項５７〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記顆粒球形成刺激因子が静脈内または皮下で与えられる、請求項５７〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記顆粒球形成刺激因子が単回投与または複数回投与で与えられる、請求項５７〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記対象が、血液がんを患っている、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記血液がんが、古典的ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記血液がんが古典的ホジキンリンパ腫である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記血液がんがステージＩＩＩまたはＩＶの古典的ホジキンリンパ腫である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記対象の前記血液がんが治療されていない、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）が菌状息肉腫（ＭＦ）である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
前記菌状息肉腫（ＭＦ）がＣＤ３０陽性菌状息肉腫（ＭＦ）である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）が原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ｐｃＡＬＣＬ）である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
前記対象が以前に全身療法を受けたことがある、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記対象が、成人患者である、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１１日に出願の米国仮特許出願第６２／５７０，９０１号、２０１７年１１月１日に出願の米国仮特許出願第６２／５８０，２６７号、２０１８年３月６日に出願の米国仮特許出願第６２／６３９，３０８号、および２０１８年８月１６日に出願の米国仮特許出願第６２／７６４，８０５号の優先権の利益を主張し、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、場合によりドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジンの化学療法治療計画と組み合わせて、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けている対象における好中球減少症および末梢神経障害を軽減する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
進行期ホジキンリンパ腫の患者の転帰は、過去半世紀にわたって劇的に改善した。１地域差はあるが、最も一般的に使用される最前線治療計画であるＡＢＶＤ（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン）は、１９７５年の最初の説明以来変更されていない。
【０００４】
ステージＩＩＩ／ＩＶのホジキンリンパ腫患者の最大３０％が、最前線ＡＢＶＤ後に難治性疾患または再発を有する。２〜４ブレオマイシンは、ＡＢＶＤの４つの成分うちで活性が最も低いと考えられており、予測不可能な、時には致命的な肺毒性に関連しており、しばしば肺症状のために化学療法の後期サイクルから外される。５、６最近の研究では、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコースを用いた暫定陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による反応適応療法が、治療への早期反応に応じて、治療強度を段階的に低下／強化する、より個別化された治療アプローチを提供できることが示唆されている。７、８有効性を改善し毒性を低減するために、確立された骨格に新薬を組み込む取り組みも行われている。９
【０００５】
ＣＤ３０は、古典的なホジキンリンパ腫のリードシュテルンベルク細胞に発現する特徴的な表面抗原である。１０ブレンツキシマブベドチンは、プロテアーゼで切断可能なリンカーが微小管破壊剤であるモノメチルオーリスタチンＥに結合した抗ＣＤ３０モノクローナル抗体で構成される抗体薬物複合体である。ブレンツキシマブベドチンは、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が失敗した後、またはＡＳＣＴの候補ではない患者における以前の少なくとも２つの多剤併用化学療法治療計画が失敗した後の古典的ホジキンリンパ腫患者の治療、および再発／進行のリスクが高いホジキンリンパ腫患者に対するＡＳＣＴ後の強化療法として承認されている。１１、１２また、少なくとも１つのマルチエージェント化学療法治療計画が失敗した後の、全身性未分化大細胞リンパ腫に対しても承認されている。
【０００６】
以前の第１相、進行型ホジキンリンパ腫の用量漸増研究では、ＡＢＶＤまたはＡＶＤ（ドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）のいずれかと組み合わせた最前線のブレンツキシマブベドチンが評価された［Ｙｏｕｎｅｓ  Ａ、Ｃｏｎｎｏｒｓ  ＪＭ、Ｐａｒｋ  ＳＩら、新たに診断されたホジキンリンパ腫の患者：第１相、非盲検、用量漸増試験。Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１３；１４：１３４８−５６］。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体を投与し、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けている対象における有害事象を低減するための改善された方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の量および／またはタイミングを調節することにより、末梢神経障害などの副作用が軽減される。他の実施形態では、好中球減少症、発熱性好中球減少症または感染症を含む副作用は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体と顆粒球形成刺激因子との同時投与によって軽減される。
【０００８】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ３０薬物複合体、例えばブレンツキシマブベドチンを、それを必要とする対象に、例えば２週間ごとに投与される０．９ｍｇ／ｋｇの用量で投与する方法を提供する。それを必要とする対象は、血液のがん、例えば、古典的ホジキンリンパ腫を有し得る。様々な実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を１．２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で開始した後にグレード２以上の末梢神経障害を示した対象を治療する方法を提供し、本方法は、０．９ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む。様々な実施形態では、対象は、グレード２またはグレード３の末梢神経障害を示す。様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与が保留され、その後０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与される。
【０００９】
様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与は、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、例えば０．９ｍｇ／ｋｇに低下させ、その後０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与または維持される。
【００１０】
様々な実施形態では、対象は、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの用量でブレンツキシマブベドチン投与を開始した後、グレード２または３の末梢神経障害を示した。
【００１１】
様々な実施形態では、対象は、任意選択で化学療法治療計画と組み合わせて、２週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を開始した後、グレード２または３の末梢神経障害を示した。治療計画は、がん治療の分野で既知の化学療法剤を含み得ることが企図される。例示的な化学療法剤は、発明を実施するための形態においてより詳細に開示されている。様々な実施形態では、本明細書の方法は、ドキソルビシン（Ａ）、ビンブラスチン（Ｖ）、および／またはダカルバジン（Ｄ）療法から本質的になる化学療法を含む治療を含む。好ましくは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体およびＡＶＤ療法は、２週間ごとに投与される。
【００１２】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、グレード２またはグレード３の末梢神経障害がグレード１以下に改善した後、０．９ｍｇ／ｋｇから１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇに増加され、１．２ｍｇ／ｋｇに増加されると、投与は任意選択で、ドキソルビシン、ビンブラスチン、および／またはダカルバジン療法から本質的になる化学療法と組み合わされる。好ましくは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体およびＡＶＤ療法は、２週間ごとに投与される。
【００１３】
様々な実施形態では、神経障害は、当技術分野で知られている標準的なアッセイを使用して定期的に測定される。
【００１４】
様々な実施形態では、患者が腎障害または肝障害を経験した場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量を減らすことができる。様々な実施形態では、対象が軽度の肝障害（チャイルド・ピューＡ）を経験する場合、用量を約０．９ｍｇ／ｋｇに低下して、２週間ごとに投与され、最大９０ｍｇ（患者の体重に応じて）２週間ごとに投与される。様々な実施形態では、対象が軽度（ＣｒＣＬが５０〜８０ｍＬ／分を超える）または中程度（ＣｒＣＬ  ３０〜５０ｍＬ／分）の腎障害を経験する場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、２週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇから最大１２０ｍｇまでに維持される。
【００１５】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体がＡＶＤ併用療法と共に１．２ｍｇ／ｋｇで投与される場合、併用療法は２週間ごとに実施される。様々な実施形態では、併用療法は、２８日サイクルの１日目および１５日目に実施される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体＋ＡＶＤ併用療法は、６サイクル以下で実施される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体＋ＡＶＤ併用療法は、４〜６サイクルで実施される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体＋ＡＶＤ療法は、４、５、または６サイクルで実施される。
【００１６】
様々な実施形態では、療法は、ＰＥＴスキャンが腫瘍または腫瘍の進行がないと決定するまで実施される。
【００１７】
様々な実施形態では、神経障害は、末梢運動神経障害または末梢感覚神経障害である。様々な実施形態では、治療は、知覚異常、知覚低下、多発神経障害、筋力低下、および脱髄性多発神経障害からなる群から選択される末梢神経障害の１つ以上の症状を軽減する。
【００１８】
様々な実施形態では、末梢神経障害が出現した場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は１週間または２週間遅延され、神経障害が解消またはグレード２以下、またはグレード１以下であると決定された場合に療法が継続される。
【００１９】
第２の態様では、本開示は、例えば一次予防として、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１、または抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法の最初の実施で始まる、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体と顆粒形成刺激因子とを同時投与することを含む、対象における血液がんを治療する方法を提供する。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、例えば、最前線療法として、任意の標準的または修正された化学療法治療計画と組み合わせて使用することもできる。例えば、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始する、例えば一次予防としての治療は、顆粒球形成刺激因子が抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日以内〜７日以内に投与されることを含む。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始した後、１日または２日以内〜５日以内に投与される。いくつかの実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗体薬物複合体治療と同じ日に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与または用量の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与または用量の２４時間〜３６時間後に投与される。
【００２０】
この第２の態様の様々な実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与されている対象における好中球減少症または発熱性好中球減少症の発生率を低下させるためのものである。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けたことのない対象、または対象が治療下で発現した好中球減少症を経験する前の対象に投与される。様々な実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与後の治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない。様々な実施形態では、対象は、発熱性好中球減少症であり、６０歳以上である。
【００２１】
この第２の態様の様々な実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与されている対象における感染の発生率を減少させるため、または他の有害事象の発生率を減少させるためのものである。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けたことのない対象に、または対象が治療下で発現した好中球減少症を経験する前の対象に投与される。様々な実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与後の治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない。
【００２２】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の２回目またはその後の投与の、１日〜７日後、または１日〜５日後、または２日〜５日後に投与される。いくつかの実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、２回目またはその後の抗体薬物複合体治療と同じ日に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後、または抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各用量の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の、すなわち、各用量の、２４時間〜３６時間後に投与される。
【００２３】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けたことのない対象、または対象が治療下で発現した好中球減少症を経験する前の対象に投与される。様々な実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与後の治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない。
【００２４】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）である。様々な実施形態では、ＧＣＳＦは長時間作用型ＧＣＳＦであるか、または長時間作用型ＧＣＳＦではない。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である。様々な実施形態では、ＧＣＳＦは長時間作用型であり、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与の１、２または３日後に単回投与で投与される。様々な実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される。様々な実施形態では、刺激因子はＧＭＣＳＦであるか、またはＧＣＳＦは長時間作用型ではなく、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与の１、２、３、４、５、６または７日後に開始し、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２日またはそれ以上の期間、複数回投与（例えば１日数回投与）される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子はペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチムである。
【００２５】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は３週間ごとに投与される。
【００２６】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、２週間ごとに投与される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、６サイクル以下投与される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、４〜６サイクル投与される。様々な実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法と同じ日に、併用療法、好ましくはＡ＋ＡＶＤ療法として、ドキソルビシン、ビンブラスチン、および／またはダカルバジンから本質的になる化学療法を実施することをさらに含む。
【００２７】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、ｉ）配列番号４に示される重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に示される重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に示される重鎖ＣＤＲ３、ならびにｉｉ）配列番号１２に示される軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に示される軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ１３、を含む。
【００２８】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体はまた、ｉ）配列番号２に示される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、およびｉｉ）配列番号１０に示される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、を含む。アミノ酸可変領域配列は、配列番号２または配列番号１０のいずれかと９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得ることが企図される。
【００２９】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体である。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、キメラＡＣ１０抗体である。
【００３０】
様々な実施形態では、抗体薬物複合体は、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドである、それらを含む。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる。
【００３１】
様々な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体である。
【００３２】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブベドチンである。
【００３３】
様々な実施形態では、対象はまた、併用療法として、ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法を受けている。
【００３４】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体はブレンツキシマブベドチンであり、１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、ドキソルビシンは２５ｍｇ／ｍ２で投与され、ビンブラスチンは６ｍｇ／ｍ２で投与され、ダカルバジンは３７５ｍｇ／ｍ２で投与される。
【００３５】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子、例えば、Ｇ−ＣＳＦは、５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／日、または３００〜６００ｍｃｇ／日の用量範囲で投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、６ｍｇ／用量の用量で投与される。様々な実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与され、対象はまた、ＡＶＤ療法を受けている。
【００３６】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、静脈内または皮下で与えられる。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、単回投与または複数回投与で与えられ、例えば、長時間作用型ＧＣＳＦは、同じ日に単回投与または複数回投与で投与されてもよく、非長時間型ＧＣＳＦは、複数日にわたって複数回与えられてもよい。
【００３７】
本明細書に開示される態様のいずれかにおいて、対象は血液がんを患っている。様々な実施形態では、血液がんは、古典的ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群から選択される。
【００３８】
様々な実施形態では、血液がんは、古典的なホジキンリンパ腫である。様々な実施形態では、血液がんは、ステージＩＩＩまたはＩＶの古典的ホジキンリンパ腫である。様々な実施形態では、対象の血液がんは治療されていない。
【００３９】
様々な実施形態では、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）である。
【００４０】
様々な実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は菌状息肉腫（ＭＦ）である。様々な実施形態では、菌状息肉腫（ＭＦ）は、ＣＤ３０陽性菌状息肉腫（ＭＦ）である。
【００４１】
様々な実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ｐｃＡＬＣＬ）である。
【００４２】
様々な実施形態では、対象は以前に全身療法を受けたことがある。
【００４３】
第３の態様では、本開示は、進行性古典的ホジキンリンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジンからなるＡＶＤ療法と組み合わせてブレトキシマブベドチンを含む有効量の組成物を最前線治療として投与することを含み、ブレンツキシマブベドチンは２週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、ドキソルビシンは２週間ごとに２５ｍｇ／ｍ２で投与され、ビンブラスチンは２週間ごとに６ｍｇ／ｍ２で投与され、ダカルバジンは２週間ごとに３７５ｍｇ／ｍ２で投与され、好ましくは２８日サイクルの１日目および１５日目、最大６サイクルまで投与され、かつブレンツキシマブベドチンは、ＡＶＤ療法の投与の約１時間後以内に投与され、任意選択で、対象は以下のうちの１つ以上によって特徴付けられる。（１）ステージ４ホジキンリンパ腫、（２）ｔに少なくとも１つの節外部位、例えば少なくとも１、２または３つの節外部位が関与するＨＬがある、（３）６０歳未満または６５歳未満、（４）国際予後スコア４〜７［４、５、６、７］、または（５）療法前の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが２以下。本明細書の方法はさらに、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が１年を超えて維持されることを提供する。様々な実施形態では、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、約２年間維持される。特定の実施形態では、Ａ＋ＡＶＤ療法の４〜６サイクル後、対象は３以下、または２以下のドーヴィルスコアを有する。
【００４４】
別の態様では、本開示は、１．２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を開始した後にグレード２以上の末梢神経障害を示した対象の治療に使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を提供し、前記患者は、０．９ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与される。
【００４５】
さらなる態様では、対象の血液がんの治療に使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が本明細書で企図され、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することと、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することとを含み、刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日〜７日後に投与される。
【００４６】
関連する態様では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療を受けている対象における好中球減少症、感染または他の有害事象の発生率を低下させるのに使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体も意図され、対象に顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することを含み、刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日〜７日後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に、任意選択で本明細書に記載される化学療法治療計画と組み合わせて抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、長時間作用型Ｇ−ＣＳＦである。様々な実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される。
【００４７】
本明細書では、治療方法を伴う上記の開示のすべての態様が、上記の適応症のいずれかで使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体に適用可能であることが具体的に提供される。
【００４８】
本明細書に記載される各特徴もしくは実施形態、または組み合わせは、本発明の態様のいずれかの非限定的で例示的な例であり、そのため、本明細書に記載される任意の他の特徴もしくは実施形態、または組み合わせと組み合わせ可能であることが意図されると理解される。例えば、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「特定の実施形態」、「さらなる実施形態」、「特定の例示的な実施形態」、および／または「別の実施形態」などの表現で特徴が記載される場合、これらの実施形態の種類のそれぞれは、考えられる組み合わせすべてを列挙せずに、本明細書に記載される任意の他の特徴または特徴の組み合わせと組み合わされることが意図されている特徴の非限定的な例である。かかる特徴または特徴の組み合わせは、本発明の態様のいずれにも提供される。範囲内にある値の例が開示される場合、これらの例はいずれも、範囲の考えられる終点として企図され、かかる終点の間のあらゆる数値が企図され、上限および下限の終点のあらゆる組み合わせが想定される。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】治療企図解析対象集団における修正無増悪生存期間。図１Ａは、中央判定委員会評価に基づく治療群ごとの修正無増悪生存期間のカプラン・マイヤー推定値を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、研究者による治療群ごとの修正無増悪生存期間のカプラン・マイヤー推定値を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、事前に指定された主要なサブグループの中央判定委員会評価に基づく修正無増悪生存期間のフォレストプロット分析を示す。治療企図解析対象集団には、無作為化を受けたすべての患者が含まれていた。
【図２】（表１）．ベースラインの患者集団統計および臨床的特徴（治療企図解析対象集団）。
【図３】（表２）．中央判定委員会評価に基づく修正無増悪生存期間で記録された事象の後続療法および治療終了時のドーヴィルスコアの概要、ならびに治験実施者が記録した事象との相関（治療企図解析対象集団）。
【図４】（表３）．治療企図解析対象集団における反応の要約。
【図５−１】（表４）．安全性データ解析対象集団における有害事象の要約。
【図５−２】（表４）．安全性データ解析対象集団における有害事象の要約。
【図６】治療企図解析対象集団における全生存のカプラン・マイヤー分析。
【図７】ブレンツキシマブベドチンの用量調整の詳細。
【図８】最前線療法完了時に完全奏効が得られなかった患者に対する最初のその後の化学療法の要約。
【図９】最前線療法（安全性データ解析対象集団）中に代替化学療法に切り替える理由の要約。
【図１０】個々の治療計画コンポーネントへの曝露およびその用量調整。
【図１１】末梢神経障害（ＳＭＱ）の概要（安全性データ解析対象集団）。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本開示は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体によるがんの治療に関連する有害事象を改善するための方法を提供する。本明細書に記載される治療計画は、治療を受けた患者の末梢神経障害を軽減し、好中球減少症、および／または発熱性好中球減少症、および／または療法に関連する感染症を改善するのに効果的である。
【００５１】
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供する。ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら、第２版、１９９４）、ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ編、１９８８）、ＴＨＥ  ＧＬＯＳＳＡＲＹ  ＯＦ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ、第５版、Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、ならびにＨａｌｅおよびＭａｒｈａｍ、ＴＨＥ  ＨＡＲＰＥＲ  ＣＯＬＬＩＮＳ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。
【００５２】
本明細書に引用される各刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示と矛盾しない範囲で、その全体が参照により組み込まれる。
【００５３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「誘導体」への言及は、複数のそのような誘導体を含み、「対象」への言及は、１つまたは複数の対象への言及などを含む。
【００５４】
様々な実施形態の説明が「備える」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の例では、実施形態が「から本質的になる」または「からなる」という表現を使用して代替的に説明できることをさらに理解する。
【００５５】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を、開示された方法および組成物の実施において使用することができるが、例示的な方法、デバイスおよび材料を本明細書に記載する。
【００５６】
本明細書で使用される「治療有効量」は、健康に対して意図された有益な効果を生み出すのに有効な薬剤の量を指す。
【００５７】
本明細書で使用する「抗体＋ＡＶＤ療法」または「Ａ＋ＡＶＤ療法」は、ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジンから本質的になる化学療法（ＡＶＤ療法）と組み合わせた、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による対象の治療を指す。
【００５８】
本明細書で使用される「リンパ腫」は、リンパ系起源の過剰増殖細胞から通常発生する血液学的悪性腫瘍である。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）と非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の２つの主要なタイプに分類されることがある。リンパ腫はまた、表現型マーカー、分子マーカー、または細胞形成マーカーに従って、がん細胞に最も類似する正常な細胞型に従って分類することもできる。その分類に基づくリンパ腫のサブタイプには、成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫、および免疫不全関連リンパ増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫のサブタイプには、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球が骨髄内で産生されるため、リンパ芽球性白血病と呼ばれることもある）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与により白血病と呼ばれることもある）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびそのより侵攻性の変異型セザリー病、他に特定されていない末梢Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、および混合細胞型サブタイプホジキンリンパ腫が含まれる。
【００５９】
「白血病」という用語は、本明細書で使用される場合、通常、骨髄由来の過剰増殖細胞から発生する血液悪性腫瘍であり、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）が含まれるが、これらに限定されない。他の白血病には、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、および成人Ｔ細胞白血病が含まれる。
【００６０】
本明細書で使用される「予防的」または「一次予防」は、対象における好中球減少症または好中球減少症の症状の発症前の、コロニー刺激因子または顆粒球形成刺激因子などの薬剤の投与を指す。予防は、抗ＣＤ３０複合体療法の投与のサイクル１の開始時の顆粒球形成刺激因子の投与、または任意選択でドキソルビシン、ビンブラスチン、および／またはダカルバジンから本質的になる化学療法と組み合わせた抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法の最初の投与を含むと企図される（ＡＶＤ療法）。「抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で始まる」および「抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の最初の投与」という用語は、顆粒球形成刺激因子による治療に関して本明細書では互換的に使用される。
【００６１】
本明細書で使用される「顆粒球形成刺激因子」は、好中球および他の顆粒球の産生を誘導することができるサイトカインまたは他の成長因子などの薬剤を指す。例示的な顆粒球形成刺激因子には、限定されないが、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）およびその誘導体、例えばフィルグラスチムおよび長時間作用型ＧＣＳＦ  ＰＥＧ−フィルグラスチム、または顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用される「好中球減少症」は、血中の異常に低い好中球濃度を指す。「対象における好中球減少症の発生率の低減」とは、治療を受ける対象における好中球減少症の発生数の減少および／または対象における好中球減少性の発生の重症度の低減を指す。「好中球減少症の予防」とは、例えば、顆粒球形成刺激因子による予防的治療の結果としての好中球減少症の発症の予防または阻害を指す。成人の絶対好中球数（ＡＮＣ）の正常な参照範囲は、血液１マイクロリットル（μｌ）あたり１５００〜８０００細胞である。好中球減少症は次のように分類できる。軽度の好中球減少症（１０００≦ＡＮＣ＜１５００）、中程度の好中球減少症（５００≦ＡＮＣ＜１０００）、重度の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００）。Ｈｓｉｅｈら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４６、４８６−９２、２００７。
【００６３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。「薬学的に適合性のある成分」という用語は、抗体−薬物複合体と共に投与される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。
【００６４】
「特異的結合」および「特異的に結合する」という用語は、抗ＣＤ３０抗体が非常に選択的に、対応する標的であるＣＤ３０と反応し、他の多数の抗原とは反応しないことを意味する。
【００６５】
「モノクローナル抗体」という用語は、真核生物または原核生物の細胞クローン、またはファージクローンを含む単一の細胞クローンに由来する抗体を指し、それが産生される方法ではない。したがって、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術によって作製された抗体に限定されない。
【００６６】
「同一」または「同一性パーセント」という用語は、２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈において、最大の一致のために比較および整列された場合、同一であるか、または同一であるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定のパーセンテージを有する２つ以上の配列またはサブ配列を指す。同一性パーセントを決定するために、配列は最適な比較目的のために整列される（例えば、ギャップは、第２のアミノ酸または核酸配列との最適な整列のために第１のアミノ酸または核酸配列の配列に導入され得る）。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。最初の配列の位置が２番目の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、配列によって共有される同一位置の数の関数である（すなわち、同一性％＝同一位置の数／位置の総数（例えば、重複位置）×１００）。特定の実施形態では、２つの配列は同じ長さである。
【００６７】
「実質的に同一」という用語は、２つの核酸またはポリペプチドに関して、少なくとも７０％または少なくとも７５％の同一性、より典型的には、少なくとも８０％または少なくとも８５％の同一性、さらにより典型的には、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の同一性（例えば、以下に述べる方法の１つを使用して決定される）を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。
【００６８】
２つのシーケンス間の同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用して実行できる。２つのシーケンスの比較に使用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、１９９０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８のアルゴリズムであり、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ  １９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７のように修正されている。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９０、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、目的のタンパク質をコードする核酸に相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝  ３で実行して、目的のタンパク質に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップのあるアラインメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ら、１９９７、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載されているように、ギャップのあるＢＬＡＳＴを利用できる。あるいは、ＰＳＩ−Ｂｌａｓｔを使用して、分子間の遠い関係を検出する反復検索を実行することができる（Ｉｄ）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、ＧＣＧシーケンスアライメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。配列分析のための追加のアルゴリズムは、当技術分野で知られており、ＴｏｒｅｌｌｉｓおよびＲｏｂｏｔｔｉ、１９９４、Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：３−５；ＦＡＳＴＡは、ＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎ、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４−８に記載されている。あるいは、タンパク質配列のアラインメントは、Ｈｉｇｇｉｎｓら、１９９６、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：３８３−４０２に記載されているように、ＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗアルゴリズムを使用して実行できる。
【００６９】
略語「ＭＭＡＥ」は、モノメチルオーリスタチンＥを指す。
【００７０】
略語「ｖｃ」および「ｖａｌ−ｃｉｔ」は、ジペプチドのバリン−シトルリンを指す。
【００７１】
略語「ＰＡＢ」は、自己犠牲スペーサーを指す。
【化１】
2020536916.tif 000002
【００７２】
略語「ＭＣ」は、ストレッチャーのマレイミドカプロイルを指す。
【化２】
2020536916.tif 000003
【００７３】
ｃＡＣ１０−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥは、ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢリンカーを介して薬物ＭＭＡＥに結合したキメラＡＣ１０抗体を指す。
【００７４】
抗ＣＤ３０  ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ抗体−薬物複合体は、米国特許第９，２１１，３１９号の式（Ｉ）に示すように、ジペプチドバリンシトルリンおよび自己犠牲スペーサーＰＡＢを含むリンカーを介して薬物ＭＭＡＥに結合した抗ＣＤ３０抗体を指す。
【００７５】
抗体
当該技術分野で既知のマウス抗ＣＤ３０  ｍＡｂは、ホジキン病（ＨＤ）細胞株または精製されたＣＤ３０抗原を有するマウスの免疫化によって生成されてきた。最初はＣ１０（Ｂｏｗｅｎら、１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１：５８９６  ５９０６）と呼ばれたＡＣ１０は、ヒトＮＫ様細胞株ＹＴに対して調製されたこの抗ＣＤ３０  ｍＡｂという点で異なる（Ｂｏｗｅｎら、１９９３、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６  ５９０６）。最初に、このｍＡｂのシグナル伝達活性は、ＣＤ２８およびＣＤ４５分子の細胞表面発現のダウンレギュレーション、細胞表面ＣＤ２５発現のアップレギュレーション、およびＣ１０がＹＴ細胞に結合した後の同型接着の誘導によって証明された。ＡＣ１０抗体の配列は、配列番号１〜１６および以下の表Ａに示されている。キメラＡＣ１０抗体を開示する、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０９０，８４３号も参照されたい。
【００７６】
一般に、本開示の抗体は、ＣＤ３０に免疫特異的に結合し、ホジキン病の悪性細胞に対して細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を発揮する。本開示の抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーにより生成された断片、および上記のいずれかのＣＤ３０結合断片であり得る。本明細書で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、ＣＤ３０に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
【００７７】
本開示の特定の実施形態では、抗体は、本開示のヒト抗原結合抗体断片であり、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、およびＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片が含まれる。一本鎖抗体を含む抗原結合抗体断片は、可変領域を単独で、または以下の、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメイン、の全体または一部と組み合わせて含むことができる。また、可変領域とヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＬドメイン、との任意の組み合わせを含む抗原結合断片も本開示に含まれる。好ましくは、抗体は、ヒト、マウス（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリである。本明細書で使用される場合、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、以下に、および例えばＫｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉらによる米国特許第５，９３９，５９８号に記載されるように、ヒト免疫グロブリンライブラリー、ヒトＢ細胞、または１つ以上のヒト免疫グロブリンについてトランスジェニックな動物から単離された抗体を含む。
【００７８】
本開示の抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはより高い多重特異性であり得る。多重特異性抗体は、ＣＤ３０の異なるエピトープに特異的であり得るか、またはＣＤ３０と異種タンパク質の両方に特異的であり得る。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／１７７１５号、同第ＷＯ９２／０８８０２号、同第ＷＯ９１／００３６０号、同第ＷＯ９２／０５７９３号、Ｔｕｔｔら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０  ６９、米国特許第４，４７４，８９３号、同第４，７１４，６８１号、同第４，９２５，６４８号、同第５，５７３，９２０号、同第５，６０１，８１９号、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ら、１９９２、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７  １５５３を参照されたい。
【００７９】
本開示の抗体は、それらが含む特定のＣＤＲに関して説明または特定され得る。特定の実施形態では、本開示の抗体は、ＡＣ１０の１つ以上のＣＤＲを含む。本開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含し、前記可変ドメインは、（ａ）および（ｂ）を含む：（ａ）３つのＣＤＲのセットであり、それらがモノクローナル抗体ＡＣ１０由来である、ＣＤＲのセット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであり、それらがモノクローナル抗体ＡＣ  １０のフレームワーク領域のセットとは異なり、前記抗体またはその誘導体がＣＤ３０に免疫特異的に結合するフレームワーク領域を含む。
【００８０】
特定の実施形態では、本開示は、重鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含し、前記可変ドメインは、（ａ）および（ｂ）を含む：（ａ）３つのＣＤＲのセットであり、それらが配列番号４、６、または８を含む、ＣＤＲのセット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであり、それらがモノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、前記抗体またはその誘導体がＣＤ３０に免疫特異的に結合するフレームワーク領域を含む。
【００８１】
様々な実施形態では、本発明は、軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含し、前記可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、それらが、配列番号１２、１４または１６を含む、３つのＣＤＲのセット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、それらがモノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、前記抗体またはその誘導体がＣＤ３０に免疫特異的に結合する、４つのフレームワーク領域を含む。
【００８２】
さらに、本開示の抗体はまた、それらの一次構造に関して記載または特定され得る。ＡＣ１０の可変領域と少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および最も好ましくは９８％の同一性（当技術分野で既知で本明細書に記載される方法を使用して計算される）を有する抗体も本発明に含まれ、好ましくはＡＣ１０のＣＤＲを含む。本発明の抗体はまた、ＣＤ３０に対するそれらの結合親和性に関して記載または特定され得る。好ましい結合親和性は、解離定数またはＫｄが５×１０２Ｍ未満、１０−２Ｍ未満、５×１０−３Ｍ未満、１０−３Ｍ未満、５×１０−４Ｍ未満、１０−４Ｍ未満、５×１０−５Ｍ未満、１０−５Ｍ未満、５×１０−６Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、５×１０−７Ｍ未満、１０−７Ｍ未満、５×１０−８Ｍ未満、１０−８Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１０−９Ｍ未満、５×１０−１０Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、５ｘ１０−１１Ｍ未満、１０−１１Ｍ未満、５ｘ１０−１２Ｍ未満、１０−１２Ｍ未満、５ｘ１０−１３Ｍ未満、１０−１３Ｍ未満、５ｘ１０−１４Ｍ未満、１０−１４Ｍ未満、５ｘ１０−１５Ｍ未満、または１０−１５Ｍ未満のものを含む。
【００８３】
抗体はまた、すなわち、共有結合が、抗体がＣＤ３０に結合すること、またはホジキン病細胞に細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果を及ぼすことを妨げないように、抗体への任意のタイプの分子の共有結合によって修飾された誘導体を含む。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたはその他のタンパク質への結合などによって修飾された抗体が含まれる。特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない、多数の化学修飾のいずれかが、既知の技術によって実施され得る。さらに、誘導体は、１つ以上の非古典的アミノ酸を含み得る。
【００８４】
本発明の抗体は、当技術分野で知られている任意の好適な方法によって生成することができる。
【００８５】
本発明はさらに、本発明のタンパク質およびその断片を含むがこれらに限定されないタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本発明の核酸は、好ましくは、ＣＤ３０に結合し、ＨＤ細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制効果を発揮する抗体の１つ以上のＣＤＲをコードする。本発明の例示的な核酸は、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号１１、配列番号１３、または配列番号１５を含む。本発明の可変領域核酸は、配列番号１または配列番号９を含む。（表Ａを参照）。
【表１】
2020536916.tif 000004
【００８６】
様々な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体である。
【００８７】
抗体薬物複合体
ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢリンカーを介してＭＭＡＥに共有結合された抗ＣＤ３０抗体を含む抗体薬物複合体の使用が本明細書で企図される。抗体薬物複合体は、医薬組成物として対象に送達される  。抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，２１１，３１９号に記載されている。
【００８８】
様々な実施形態では、本発明の抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体は、以下の式を有する：
【化３】
2020536916.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍＡｂは抗ＣＤ３０抗体であり、Ｓは抗体の硫黄原子であり、Ａ−はストレッチャー単位であり、ｐは約３約５である。
【００８９】
薬物負荷は、医薬組成物中の抗体あたりの薬物分子の平均数であるｐによって表される。例えば、ｐが約４である場合、医薬組成物中に存在するすべての抗体を考慮した平均薬物負荷は約４である。Ｐは、約３〜約５、より好ましくは約３．６〜約４．４、さらにより好ましくは約３．８〜約４．２の範囲である。Ｐは、約３、約４、または約５にすることができる。複合体反応物の調製における抗体あたりの薬物の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの従来の手段によって特徴付けることができる。ｐに関する抗体−薬物複合体の定量的分布も決定することができる。いくつかの例において、ｐが他の薬物負荷を有する抗体−薬物−結合体からのある値である均一な抗体−薬物−結合体の分離、精製、および特徴づけは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動のような手段によって達成することができる。
【００９０】
ストレッチャー単位（Ａ）は、抗体のスルフヒドリル基を介して、抗体単位をバリン−シトルリンアミノ酸単位に連結することができる。スルフヒドリル基は、例えば、抗ＣＤ３０抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元によって生成することができる。例えば、ストレッチャー単位は、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元から生成された硫黄原子を介して抗体に連結することができる。いくつかの実施形態では、ストレッチャー単位は、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元から生成される硫黄原子を介してのみ抗体に連結される。いくつかの実施形態では、スルフヒドリル基は、抗ＣＤ３０抗体のリジン部分のアミノ基と２−イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応によって生成することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は組換え抗体であり、１つ以上のリジンを運ぶように操作される。特定の他の実施形態では、組換え抗ＣＤ３０抗体は、追加のスルフヒドリル基、例えば追加のシステインを運ぶように操作される。
【００９１】
ＭＭＡＥの合成および構造は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，８８４，８６９号に記載されている。例示的なストレッチャー単位の合成および構造ならびに抗体薬物複合体を作製するための方法は、例えば、米国特許公開第２００６／００７４００８号および同第２００９／００１０９４５号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００９２】
代表的なストレッチャー単位は、米国特許第９，２１１，３１９号の式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの角括弧内に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む。プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドである、それら含むことが企図される。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる。
【００９４】
好ましい実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、以下の構造を有するブレンツキシマブベドチンである。
【化４】
2020536916.tif 000006
【００９５】
ブレンツキシマブベドチンは、ＣＤ３０に向けられた抗体−薬物複合体であり、３つの構成要素（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる：（ｉ）ヒトＣＤ３０に特異的なキメラＩｇＧ１抗体ｃＡＣ１０、（ｉｉ）微小管破壊剤ＭＭＡＥ、および（ｉｉｉ）ＭＭＡＥをｃＡＣ１０に共有結合させるプロテアーゼで切断可能なリンカー。薬物対抗体比または薬物負荷は、ブレンツキシマブベドチンの構造では「ｐ」で表され、１〜８の整数値の範囲である。医薬組成物中のブレンツキシマブベドチンの平均薬物負荷は約４である。
【００９６】
使用方法
本明細書では、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体を投与するための改善された方法が提供される。本明細書には、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与中に、任意選択で化学療法治療計画と組み合わせて、血液がんを有する対象における有害事象を減少させる方法が開示される。様々な実施形態では、化学療法治療計画は、好ましくはＡ＋ＡＶＤ療法としてのドキソルビシン、ビンブラスチン、および／またはダカルバジンから本質的になる。
【００９７】
追加の化学療法剤を以下の表に開示し、単独で、または１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて使用することができ、それらを抗ＣＤ３０抗体薬物複合体と組み合わせて投与することもできる。
【表２−１】
2020536916.tif 000007
【表２−２】
2020536916.tif 000008
【表２−３】
2020536916.tif 000009
【００９８】
血液がんは、血液形成組織、または免疫系の細胞で発生するがんを指す。ＣＤ３０を発現する血液がんは、ＣＤ３０抗原を発現する血液がんを指す。ＣＤ３０抗原は、選択されたリンパ腫および白血病の腫瘍細胞上に多数発現する。古典的なホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）などの血液がんは、本方法で治療できる血液がんの例である。
【００９９】
本明細書の態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書の方法は、新しく診断され、血液がんについて以前に治療されたことのない対象、または再発した対象を治療するために提供する。対象は進行した古典的ホジキンリンパ腫（例えば、ステージＩＩＩまたはステージＩＶ）を有していることが企図される。
【０１００】
様々な実施形態では、本開示は、実質的にドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ療法）からなる化学療法と組み合わせて、ブレンツキシマブベドチン（Ａ）を含む有効量の組成物を投与することを含む、進行した（グレード３／４）、新たに診断された古典的ホジキンリンパ腫（ＨＬ）を有する対象を治療する方法を提供し、ブレンツキシマブベドチンは１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、ドキソルビシンは２５ｍｇ／ｍ２で投与され、ビンブラスチンは６ｍｇ／ｍ２で投与され、ダカルバジンは３７５ｍｇ／ｍ２で投与され、かつ該ブレンツキシマブベドチンは、ＡＶＤ療法の実施１時間後以内に投与される。上記の治療は、以下の１つ以上によって特徴付けられる対象において効力が増加しているように見えることが本明細書に示されている：（１）ステージ４ホジキンリンパ腫、（２）少なくとも１つの節外部位、例えば少なくとも１、２または３の節外部位が関与するＨＬ、（３）国際予後スコア４〜７［４、５、６、７］、（４）療法前の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが２以下、（５）６０歳未満または６５歳未満である。本明細書の方法はさらに、療法が１年を超えて維持された後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を提供する。様々な実施形態では、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、約２年間維持される。特定の実施形態では、Ａ＋ＡＶＤ療法の４〜６サイクル後、対象は３以下、または２以下のドーヴィルスコアを有する。特定の実施形態では、２サイクルの療法（すなわち、４回の投与）の後、対象は１または２のドーヴィルスコアを有する。
【０１０１】
末梢神経障害
末梢神経障害は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療中に末梢神経系が損傷した結果として発症する。症状には、しびれまたはうずき、刺すような感覚（知覚異常）、筋力低下などが含まれる。運動神経の損傷は、最も一般的には筋力低下と関連している。
【０１０２】
１．２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えばブレンツキシマブベドチンの投与を開始した後、グレード２以上の末梢神経障害を示した対象を０．９ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む治療方法が本明細書に提供される。様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えばブレンツキシマブベドチンの投与は、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで保留され、その後０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与される。いくつかの実施形態では、０．９ｍｇ／ｋｇの低減された用量は、２週間ごとに最大用量９０ｍｇまで与えられる。
【０１０３】
様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与は、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、例えば０．９ｍｇ／ｋｇに低下させ、その後０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与または維持される。
【０１０４】
特定の実施形態では、対象は、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与を開始した後、グレード２または３の末梢神経障害を示した。様々な実施形態では、対象は、１．２ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与を、任意選択で併用療法としてドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法と組み合わせて開始した後、グレード２または３の末梢神経障害を示した。
【０１０５】
特定の実施形態では、グレード２またはグレード３の末梢神経障害がグレード１以下に改善した後、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量を１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇに増加され、用量が１．２ｍｇ／ｋｇに増加される場合、投与は任意選択で、併用療法として本質的にドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）からなる化学療法と組み合わせて実施される。特定の実施形態では、末梢神経障害がグレード２である場合、０．９ｍｇ／ｋｇの低減された用量は、２週間ごとに最大用量９０ｍｇまで与えられる。
【０１０６】
神経障害を測定する方法は、当技術分野で知られており、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けている対象の神経障害を監視および診断するために治療医によって利用されている。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ−Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＮＣＩＣ−ＣＣＴ）は、軽度の感覚異常および／または深部腱屈曲の喪失を特徴とするグレード１  ＰＮについて説明している。グレード２のＰＮは、マイルまたは中程度の客観的感覚喪失および／または中程度の感覚異常を特徴とし、グレード３のＰＮは、機能を妨げる感覚喪失および／または感覚異常を特徴とする。グレード４のＰＮは麻痺を特徴とする。
【０１０７】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体がＡＶＤ併用療法と共に１．２ｍｇ／ｋｇで投与される場合、併用療法は２週間ごとに実施される。例えば、併用療法は、２８日のサイクルの１日目および１５日目に実施される。
【０１０８】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体＋ＡＶＤ併用療法は、６サイクル以下、例えば４〜６サイクル、または４、５または６サイクルで実施される。
【０１０９】
ＰＥＴスキャンが腫瘍または腫瘍の進行がないと決定するまで療法が実施されることが企図される。治療の終了後、例えば４〜６サイクル後でも、ＰＥＴスキャンで腫瘍が見られる場合は、ＰＥＴスキャンが陰性になるか、腫瘍の進行が遅くなるか、腫瘍の進行が見られなくなるまで、必要に応じて一連の治療を繰り返す。サイクルの繰り返しは、休憩なし、またはＡ＋ＡＶＤ療法による最初の治療から１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の週の後に開始してよい。
【０１１０】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、ブレンツキシマブベドチン療法は、３０分にわたって静脈内注入により実施される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ＡＶＤ療法と組み合わせて、１．２ｍｇ／ｋｇから最大１２０ｍｇで投与される。
【０１１１】
この治療は、末梢運動神経障害または末梢感覚神経障害の治療に有用である。治療は、感覚異常、知覚低下、多発神経障害、筋力低下、および脱髄性多発神経障害を含むがこれらに限定されない末梢神経障害の１つ以上の症状を軽減する。
【０１１２】
様々な実施形態では、末梢神経障害が出現した場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は１週間または２週間遅延され、神経障害が解消またはグレード２以下またはグレード１以下であると決定された場合に療法が継続される。
【０１１３】
好中球減少症
好中球減少症は化学療法治療計画の一般的な副作用であり、化学療法を受けている患者の血液中の好中球の枯渇から生じる。好中球減少症は、ブレンツキシマブベドチンによる治療でも観察される。好中球減少症は一般に、血中の好中球のレベルに基づいて診断される。例えば、グレード３の好中球減少症は、好中球絶対数［ＡＮＣ］＜１．０×１０９／Ｌを指し、グレード４の好中球減少症は、好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／Ｌを指し、発熱性好中球減少症は発熱を伴う好中球減少症を指し、対象は１つの口腔内温度が３８．３℃以上または３８．０℃以上で１時間超、グレード３／４の好中球減少症を有する。
【０１１４】
本明細書では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えばブレンツキシマブベドチン、または抗ＣＤ３０抗体薬物複合体をＡＶＤ併用療法などの化学療法と組み合わせて受ける対象が、例えば一次予防として抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で予防的に始まる顆粒球形成刺激因子を受け取ることが企図される。例示的な顆粒球形成刺激因子には、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、ＧＣＳＦの誘導体、または顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）が含まれる。本明細書での使用が企図される市販のＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））およびペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。市販のＧＭＣＳＦは、サルグラモスチム（ＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）として入手可能である。
【０１１５】
本明細書では、対象の血液がんを治療する方法が提供され、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することと、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で始まる顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することとを含み、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始した１日以内〜７日以内後に投与される。さらなる実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日または２日以内〜５日以内後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、任意選択で本明細書に記載される化学療法治療計画と組み合わせた抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与後、すなわち、各用量の、２４時間〜３６時間後に投与される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与に関連する有害事象、例えば好中球減少症、発熱性好中球減少症、感染症の発生、発熱、便秘などの胃腸障害、嘔吐、下痢、口内炎、腹痛、末梢感覚神経障害、末梢運動神経障害などの神経系障害、骨痛、腰痛などの筋骨格障害、呼吸困難などの呼吸器障害、および体重減少、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、食欲低下および／または不眠症などの他の有害事象を減少させる方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与に関連する好中球減少症および／または発熱性好中球減少症および／または感染の発生率を減少させるための方法である。
【０１１７】
抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与されている対象における感染症の発生率を減少させる方法も提供され、感染症を低減するのに有効な量の顆粒球形成刺激因子を対象に投与することを含み、顆粒球形成刺激因子は抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日〜７日後に投与される。顆粒球形成刺激因子はまた、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから、１日〜７日後、または１日または２日〜５日後に投与されてもよい。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、任意選択で本明細書に記載される化学療法治療計画と組み合わせた抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される。
【０１１８】
抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療を受けている対象における好中球減少症および／または発熱性好中球減少症の発生率を低下させる方法も企図され、対象に顆粒球形成刺激因子を投与することを含み、刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始して１日〜７日まで投与され、任意選択で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与のサイクル１で開始してから１日または２日〜５日後に投与される。様々な実施形態では、対象は、発熱性好中球減少症であり、６０歳以上である。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、任意選択で本明細書に記載される化学療法治療計画と組み合わせた抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される。
【０１１９】
さらに企図されるのは、顆粒球形成刺激因子が、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の２回目またはその後の投与の１日〜７日後に投与される方法である。特定の実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の２回目またはその後の投与の１日または２日後〜５日後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、任意選択で本明細書に記載される化学療法治療計画と組み合わせた抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される。
【０１２０】
様々な実施形態では、対象は、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けたことがない。様々な実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体投与後、治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない。
【０１２１】
顆粒球形成刺激因子は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）であると企図される。ＧＣＳＦは長時間作用型ＧＣＳＦであるか、または長時間作用型ＧＣＳＦではないことが企図される。
【０１２２】
様々な実施形態では、刺激因子が長時間作用型ＧＣＳＦ、例えばフィルグラスチムでない場合、刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば日用量の投与のサイクル１で開始してから１〜７日、１〜５日、または１〜３日後に開始して投与することができる。特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体またはＡ＋ＡＶＤ療法の２、３、４、５、６および／または７日目後に投与される。様々な実施形態では、フィルグラスチムは、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３日または１４日の期間、５ｕｇ／ｋｇ／日〜１０ｕｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０１２３】
ペグフィルグラスチムは、生体内でより長い半減期をもつ、フィルグラスチムの持続性のあるペグ化形である。様々な実施形態では、ペグフィルグラスチムは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体治療の、または任意選択でＡ＋ＡＶＤ療法の１日〜５日後に、６ｍｇ／用量で投与される。特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体またはＡ＋ＡＶＤ療法後の同じ日、２日目、３日目、４日目または５日目に単回投与または複数回投与で投与される。様々な実施形態では、ＧＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、任意選択で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を本明細書に記載される化学療法治療計画と組み合わせて各投与の約２４時間〜約３６時間後に投与される。様々な実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の各投与の２４時間〜３６時間後に投与される。
【０１２４】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、静脈内または皮下で与えられる。顆粒球形成刺激因子は、単回投与または複数回投与、例えば複数回の毎日の投与で与えられることが企図される。
【０１２５】
顆粒球形成刺激因子および抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与されている対象に抗生物質を投与して、発熱性好中球減少症および／または感染症の問題に対処することもできると企図される。企図される例示的な抗生物質には、セファロスポリン、スルファメトキサゾール−トリメトプリム、ＡＣＹＣＯＬＯＶＩＲ（登録商標）、ＦＬＵＣＡＮＯＺＯＬＥ（登録商標）、またはＩＮＴＲＡＣＯＮＡＺＯＬＥ（登録商標）などの当技術分野で既知のものが含まれる。
【０１２６】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は３週間ごとに投与される。様々な実施形態では、対象が３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を受ける場合、好中球減少症、例えばグレード４の好中球減少症を改善するために、用量を２週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇから最大１２０ｍｇまで減らしてもよい。
【０１２７】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、２週間ごと、例えば、２８日のサイクルの１日目および１５日目に投与される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、６サイクル以下で投与される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、４〜６サイクル投与される。任意選択で、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を２週間ごとに投与する場合、治療計画は、抗ＣＤ３０抗体療法と同じ日に、併用療法としてドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン（ＡＶＤ）から本質的になる化学療法を実施することをさらに含む。
【０１２８】
様々な実施形態では、血液がんは、古典的ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群から選択される。
【０１２９】
様々な実施形態では、血液がんは、古典的なホジキンリンパ腫である。様々な実施形態では、血液がんは、ステージＩＩＩまたはＩＶの古典的ホジキンリンパ腫である。様々な実施形態では、対象の血液がんは治療されていない。
【０１３０】
様々な実施形態では、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）である。
【０１３１】
様々な実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は菌状息肉腫（ＭＦ）である。様々な実施形態では、菌状息肉腫（ＭＦ）は、ＣＤ３０陽性菌状息肉腫（ＭＦ）である。様々な実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ｐｃＡＬＣＬ）である。
【０１３２】
様々な実施形態では、対象は以前に全身療法または以前に放射線を受けたことがある
【０１３３】
様々な実施形態では、菌状息肉腫または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫を有する対象は、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法を実施される。
【０１３４】
本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による療法の完了時に、任意選択で化学療法治療計画と組み合わせて、対象は、治療の終わりに残る、または本明細書中の療法に不応性であり得るがんの１つ以上の症状に対処するために追加の治療を受ける場合があるとさらに企図される。そのような治療には、手術、放射線療法、陽子線療法、幹細胞移植、および／または追加の化学療法治療計画が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
製剤
抗体−薬物複合体を投与するために、様々な送達システムを使用することができる。本発明の特定の好ましい実施形態では、抗体−薬物複合体化合物の投与は、静脈内注入による。いくつかの実施形態では、投与は、３０分、１時間または２時間の静脈内注入による。
【０１３６】
抗体−薬物複合体化合物は、１つ以上の医薬適合成分を含む医薬組成物として投与することができる。例えば、医薬組成物は、典型的には、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば、水ベースの担体（例えば、無菌液体）を含む。医薬組成物が静脈内投与される場合、水はより典型的な担体である。
【０１３７】
組成物は、必要に応じて、例えば、生理食塩水、緩衝液、塩、非イオン性界面活性剤、および／または糖も含むことができる。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。製剤は投与方法に対応している。
【０１３８】
本開示は、例えば、治療有効量の抗体−薬物複合体、緩衝剤、任意選択で凍結保護剤、任意選択で増量剤、任意選択で塩、および任意選択で界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。追加の薬剤を組成物に加えることができる。１つの薬剤で複数の機能を提供できる場合がある。例えば、トレハロースなどの糖は、抗凍結剤および増量剤の両方として作用することができる。本発明に従って、任意の適切な薬学的に許容される緩衝剤、界面活性剤、抗凍結剤および増量剤を使用することができる。
【０１３９】
血液がんを治療する方法を提供することに加えて、本発明は、凍結乾燥を受けた薬物複合体製剤または他のタンパク質保存方法を含む抗体薬物複合体製剤、ならびに凍結乾燥を受けていない抗体薬物製剤を提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、（ｉ）約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、約３〜約１０ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、または約５ｍｇ／ｍｌ（例えば、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の抗体−薬物複合体）、（ｉｉ）クエン酸塩、リン酸塩、またはヒスチジン緩衝液またはそれらの組み合わせから選択される約５〜５０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、好ましくはクエン酸ナトリウム、カリウムリン酸、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、またはそれらの組み合わせ、（ｉｉｉ）約３％〜約１０％のスクロースまたはトレハロースまたはそれらの組み合わせ、任意選択で（ｉｖ）約０．０５〜２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０またはそれらの組み合わせから選択される界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、約３〜約１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩またはそれらの組み合わせから選択される、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約７％のトレハロースまたはスクロースまたはそれらの組み合わせ、任意選択で（ｉｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される、約０．０５〜約１ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの抗体薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩またはそれらの組み合わせから選択される、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約７％のトレハロース、任意選択で（ｉｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される、約０．０５〜約１ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１４３】
上記の製剤のいずれも、液体または凍結形態で保存することができ、任意選択で保存プロセスに供されることができる。いくつかの実施形態では、上記の製剤は凍結乾燥される、すなわち、それらは凍結乾燥に供される。いくつかの実施形態では、上記の製剤は、保存プロセス、例えば、凍結乾燥に供され、その後、適切な液体、例えば、水で再構成される。凍結乾燥とは、組成物が真空下で凍結乾燥されていることを意味する。凍結乾燥は、典型的には、溶質が溶媒から分離されるように特定の製剤を凍結することにより達成される。次に、溶媒は昇華（すなわち、一次乾燥）によって除去され、次に脱着（すなわち、二次乾燥）によって除去される。
【０１４４】
本発明の製剤は、本明細書に記載される方法または疾患を治療するための他の方法と共に使用することができる。抗体薬物複合体製剤は、対象への投与前にさらに希釈され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、生理食塩水で希釈され、対象への投与前に、ＩＶバッグまたはシリンジに保持される。したがって、いくつかの実施形態では、対象の血液がんを治療する本方法は、それを必要とする対象に式Ｉを有する抗体−薬物複合体を含む医薬組成物の毎週用量を投与することを含み、投与される抗体−薬物複合体の投与される用量は対象の体重の約１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の０．９ｍｇ／ｋｇであり、医薬組成物は少なくとも３週間投与され、抗体薬物は、対象への投与前に複合体化され、（ｉ）〜（ｖ）を含んで製剤中に存在し、（ｉ）約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３〜約１０ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせから選択される、約５〜５０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約１０％のスクロースまたはトレハロースまたはそれらの組み合わせ、（ｉｖ）任意選択でポリソルベート２０またはポリソルベート８０またはそれらの組み合わせから選択される、約０．０５〜２ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１４５】
ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジンを含む、本明細書での使用が企図される化学療法剤の製剤は、がんの治療で典型的に使用されるように提供される。例えば、ドキソルビシン、ビンブラスチン、およびダカルバジンは市販されており、複数のタイプのがんの患者の治療に使用するために米国ＦＤＡおよび他の規制機関によって承認されている。
【０１４６】
本発明はまた、血液がんの治療のためのキットを提供する。キットは、（ａ）抗体−薬物複合体を含む容器、および任意選択で、ドキソルビシン、ビンブラスチン、またはダカルバジンの１つ以上を含む容器を含むことができる。そのようなキットは、必要に応じて、当業者に容易に明らかとなるように、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器など、１つ以上の様々な従来の医薬キット構成要素をさらに含むことができる。挿入物またはラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す印刷された説明書もキットに含めることができる。
【実施例】
【０１４７】
実施例１
この非盲検、多施設、第３相試験では、以前に治療されていないステージＩＩＩ／ＩＶの古典的ホジキンリンパ腫患者は無作為化され、ブレンツキシマブベドチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジン（Ａ＋ＡＶＤ；ｎ＝６６４）またはドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン（ＡＢＶＤ；ｎ＝６７０）の治療を受けた。主要評価項目は、中央判定委員会評価に基づく修正無増悪生存期間（ＰＦＳ）であり、主要な副次評価項目である全生存期間であった。
【０１４８】
材料および方法
治験デザインでは、患者はＡ＋ＡＶＤを受けるように１対１で無作為化され、Ａ＋ＡＶＤは（ブレンツキシマブベドチン１．２ｍｇ／ｋｇ、ドキソルビシン２５ｍｇ／ｍ２、ビンブラスチン６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２）またはＡＢＶＤ（ドキソルビシン２５ｍｇ／ｍ２、ブレオマイシン１０単位／ｍ２、ビンブラスチン６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２）を２８日間のサイクルの１日目および１５日目に最大６サイクル静脈内投与した。ブレンツキシマブベドチンは、ＡＶＤの完了の約１時間後以内に開始し、３０分かけて投与された。線量の減少／変更は、図７で説明されている。患者は、地域（アメリカ対ヨーロッパ対アジア）および国際予後スコア（ＩＰＳ）１５（０〜１対２〜３対４〜７）で層別化された。Ｅｎｄ−ｏｆ−Ｃｙｃｌｅ−２  ＰＥＴ（ＰＥＴ２）の結果により、ドーヴィルスコア１６が５の患者に対して、治療担当医師の裁量で、代替の最前線療法へのオプションへの切り替えが導かれた。
【０１４９】
患者：患者は、以前に全身化学療法／放射線療法で治療されていなかった、世界保健機関分類１８による組織学的に進行した（アナーバーステージＩＩＩ／ＩＶ）１７古典的ホジキンリンパ腫の患者（１８歳以上）が適格とした。患者は米国東海岸がん臨床試験グループのパフォーマンスステータスが２以下、１９良好な好中球絶対数および血小板数、ヘモグロビン濃度、および肝臓と腎臓機能のマーカーレベルを有することが必要とされた（骨髄または肝臓またはギルバート症候群の病変を有する患者を除く）。結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者は不適格であり、末梢感覚／運動神経障害、陽性の妊娠検査、既知の脳／髄膜疾患、初回投与前３年以内の別の悪性腫瘍による残存病変の証拠または別の悪性腫瘍の診断、または臨床的に関連する心血管疾患を有する患者も不適格であった。
【０１５０】
評価項目：主要評価項目は、修正無増悪生存期間（ＰＦＳ）であり、中央判定委員会（ＩＲＦ）評価に基づく最前線療法が完了した後、進行、死亡、または非ＣＲの証拠までの時間として定義され、その後に抗がん療法が行われた。変更された事象のタイミングは、ＣＲの欠如を示す最前線療法の最初のＰＥＴスキャン完了後の日付であり、ドーヴィルスコアが３以上と定義された。疾患の進行が見られない場合、無作為化治療計画による治療が完了する前に、何らかの理由で代替の最前線療法に切り替えることは、事象とはみなされなかった。
【０１５１】
主要な副次的評価項目は、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間（ＯＳ）であった。
【０１５２】
評価：悪性リンパ腫の改訂反応基準２０に従って、反応と進行を評価した。コンピュータ断層撮影スキャンは、スクリーニング時、２サイクル後、最前線療法の最終投与後、および追跡期間中、最初の１年目は３カ月ごと、その後は６カ月ごとに実施した。ＰＥＴスキャンはサイクル２の終わりと治療の終わりに行われた。
【０１５３】
安全性は、規制活動に関する医学辞典（ＭｅｄＤＲＡ；ｖ１９．０）を使用した有害事象の発生率、および国立がん研究所の有害事象に関する一般用語基準ｖ４．０３、およびバイタルサインの変化と臨床検査結果によって評価された。
【０１５４】
統計分析：統計的計算では、片側有意水準０．０２５で９０％のパワーで０．６７のハザード比（ＨＲ）を検出するために、２６０の修正ＰＦＳ事象が必要であると推定された。この研究は、Ａ＋ＡＶＤアームの患者の８１％、ＡＢＶＤアームの患者の７３％の２年間の修正ＰＦＳに基づいて行われる。約１２４０人の患者が無作為化され、（９５％の確率で）２６０の修正ＰＦＳ事象を達成するように計画された。主要評価項目はカプラン・マイヤー法によって要約され、層別化されたログランク検定を使用して評価された。層化コックス回帰モデルを使用して、治療効果のＨＲおよび９５％信頼区間（ＣＩ）を推定した。層別化因子には、ベースライン時の地域とＩＰＳスコアが含まれていた。主要評価項目テストが統計的に有意である場合、ＯＳ（全生存期間）中間分析が実行される（片側０．０２５レベル）。最終的なＯＳ分析は、１１２人が死亡したときに実行される。ＯＳ分析の全体的なタイプＩエラーは、ランデメッツアルファ支出関数を備えたオブライエンフレミングメソッドを使用して制御される。
【０１５５】
特に明記されていない限り、すべての有効性評価は治療企図解析対象集団を使用して実施された。安全性は、少なくとも１用量の治験薬を受けた患者（安全集団）で分析された。
【０１５６】
結果
２１か国の２１８か所の１３３４人の患者が無作為化され、Ａ＋ＡＶＤ（ｎ＝６６４）またはＡＢＶＤ（ｎ＝６７０）を受けた（治療企図解析対象集団）。全体として、患者の５８％は男性、６４％はステージＩＶであり、６２％は診断時に節外病変があり、５８％はＢ症状があり、年齢の中央値は３６歳であった（患者の３４％が４５歳以上）。ベースライン特性は、２つのグループ間で一般的にバランスが取れていた［図２（表１）］。
【０１５７】
２４．９か月の追跡期間の中央値（０．０〜４９．３の範囲）の後、主要評価項目であるＩＲＦごとのＰＦＳの修正値にＡ＋ＡＶＤ対ＡＢＶＤの統計的有意差が認められ（２年修正ＰＦＳ率は、それぞれ、Ａ＋ＡＶＤで８２．１％［９５％  ＣＩ、８５．０−７８．７］、ＡＢＶＤで７７．２％［９５％  ＣＩ、８０．４−７３．７］）（ＨＲ，０．７７０；ＣＩ、０．９８２〜０．６０３；Ｐ＝０．０３５）、これは２３％のリスク低下に相当し、Ａ＋ＡＶＤ治療群で１１７件、ＡＢＶＤ治療群で１４６件の事象が認められた（図１Ａ）。修正されたＰＦＳ事象は、それぞれ、Ａ＋ＡＶＤおよびＡＢＶＤ治療群に対して、疾患の進行（９０対１０２）、何らかの原因による死亡（１８対２２）、または最前線療法の完了時にＣＲを達成できなかった後の抗がん療法の受領（９対２２）で構成された［図３（表２）］。その後の抗がん療法の大部分（７１％）はサルベージ化学療法（７／９  Ａ＋ＡＶＤ；１５／２２  ＡＢＶＤ）で構成され、残りの部分には放射線療法が両治療群で実施された（図８）。ほとんどの事象は、治療終了時のＰＥＴスキャンのドーヴィルスコア４または５に関連しており、研究者１人あたりの進行事象の基準を満たしていた。
【０１５８】
治験責任医師が決定した修正ＰＦＳの場合、ＨＲは０．７２５であった（９５％ＣＩ、０．５７４〜０．９１６；Ｐ＝０．００７；図１Ｂ）。修正されたＰＦＳ事象のＩＲＦと治験責任医師の決定の間に９１％の一致があった。治験責任医師の評価によると、２年間の修正ＰＦＳ事象率は、Ａ＋ＡＶＤでは８１．０％（９５％ＣＩ、７７．６〜８３．９）であったが、ＡＢＶＤでは７４．４％（９５％ＣＩ、７０．７〜７７．７）であった。
【０１５９】
修正されたＰＦＳの事前に指定されたサブグループ分析では、大部分のサブグループでＡ＋ＡＶＤ対ＡＢＶＤのＨＲ＜１が示された（図１Ｃ）。患者の特定のサブグループは、Ａ＋ＡＶＤ方がＡＢＶＤと比較して効果が高いように見えた（北米の患者、節外部位が１つ以上ある患者、ＩＰＳ  ４−７の患者、男性、ステージＩＶの患者、６０歳未満の患者）。ＰＥＴ２陰性率（ドーヴィルスコア１〜３）は、Ａ＋ＡＶＤでは８９％、ＡＢＶＤでは８６％であった。
【０１６０】
Ａ＋ＡＶＤ治療群で２８例の死亡（研究では９例［最前線療法の最終投与から３０日以内］）、追跡中１９例（最前線療法の最終投与から３０日後）、ＡＢＶＤ治療群で３９例が（１３研究中、追跡中２６）死亡した。暫定ＯＳ  ＨＲは０．７２１（９５％ＣＩ、０．４４３〜１．１７３；Ｐ＝０．１８６）で、Ａ＋ＡＶＤがＡＢＶＤに比べて有利であった（図６）。その他の副次的評価項目を図４（表３）に示す。Ａ＋ＡＶＤに無作為化された１５／６６２人の患者とＡＢＶＤに無作為化された９／６５９人だけが、進行性疾患以外の理由で最前線療法中に代替化学療法に切り替えた（１／１５および４／９の患者において５のドーヴィルスコア評価で、１２／１５と１／９の患者において有害事象で、および２／１５と４／９においてその他の理由で）（図９）。
【０１６１】
全体として、その後の抗がん療法を受けたＡ＋ＡＶＤ治療群の患者はより少なかった。Ａ＋ＡＶＤ対ＡＢＶＤ群の治療法はそれぞれ、放射線療法（それぞれｎ＝５２）、化学療法（ｎ＝６６対ｎ＝９９）、高用量化学療法および移植（ｎ＝３６対ｎ＝５４）、免疫療法（ｎ＝１０対ｎ＝１６）、および化学療法＋放射線療法（ｎ＝２対ｎ＝３）であった。
【０１６２】
治療期間の中央値と完了したサイクル数は、治療群間でほぼ同じであった（図１０）。遅延／ホールド／削減などの用量変更なしで、意図したとおりに個々の治療計画剤を投与されている患者の割合を図１０に示す。
【０１６３】
両治療群の安全性プロファイルを図５にまとめる（表４）。全体として、好中球減少症は、Ａ＋ＡＶＤを受けた患者の５８％、ＡＢＶＤを受けた患者の４５％、および発熱性好中球減少症はそれぞれ１９％および８％で報告された。両群とも、発熱性好中球減少症の発生率は、６０歳以上対６０歳未満の患者比較では６０歳以上でより高く（Ａ＋ＡＶＤ：３７％対１７％、およびＡＢＶＤ：１７％対６％）、療法サイクルの初期と後期の比較では初期でより高かった（Ａ＋ＡＶＤ：サイクル１で９％対サイクル２〜６で累積１〜６％、ＡＢＶＤ：サイクル１で４％対サイクル２〜６で≦１％）。好中球減少症または発熱性好中球減少症による治験薬中止の発生率は両治療群で１％以下であった。
【０１６４】
感染率（ＭｅｄＤＲＡプライマリー器官別大分類用語の「感染症と寄生虫症」で決定）は、Ａ＋ＡＶＤ治療群で５５％（３６１／６６２）、ＡＢＶＤ治療群で５０％（３３１／６５９）であった。グレード３以上の感染率は、それぞれ１８％（１１６／６６２）および１０％（６６／６５９）であった。独立データ監視委員会（７６％の登録完了後）との話し合いにより、発熱性好中球減少症の発生率が高いことに基づいてＡ＋ＡＶＤを受けた新たに無作為化された患者に顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の一次予防が推奨された。Ａ＋ＡＶＤ治療群では、Ｇ−ＣＳＦの一次予防投与を受けたすべての患者（研究治療の５日目までにＧ−ＣＳＦの使用として定義；ｎ＝８３）では、発熱性好中球減少症の発生率が（２１％［１１９／５７９］から１１％［９／８３］に）低下し、グレード３以上の感染と寄生の発生率が（１８％［１０７／５７９］から１１％［９／８３］に）低下した。
【０１６５】
末梢神経障害（プロトコル指定の標準化ＭｅｄＤＲＡクエリ［ＳＭＱ］によって決定される［ＳＭＱ］；図１１）は、Ａ＋ＡＶＤを受けた患者の６７％（４４２／６６２）とＡＢＶＤを受けた患者の４３％（２８６／６５９）で発生した、グレード３以上の発生率がＡ＋ＡＶＤ治療群の患者の１１％（７０／６６２）（患者１人がグレード４）対ＡＢＶＤ治療群の患者の２％（１１／６５９）であり、治験薬の中止に至った率は、それぞれ１０％（４４／４４２）対４％（１１／２８６）であった。Ａ＋ＡＶＤ治療群での末梢神経障害を経験した患者の３分の２（２９５／４４２）は、最後のフォローアップで末梢神経障害事象の解決または改善（グレード１以上）を示した。最後のフォローアップで進行中の末梢神経障害事象の９２％は、Ａ＋ＡＶＤ治療群でグレード１（６４％）または２（２９％）であった。間質性肺疾患（ＳＭＱ）事象で定義されている肺毒性は、Ａ＋ＡＶＤ治療群で１２／６６２（２％）の患者対ＡＢＶＤ治療群で４４／６５９（７％）の患者で報告された。グレード３以上の事象は、それぞれ５／６６２［＜１％］対２１／６５９［３％］の患者で報告された。
【０１６６】
Ａ＋ＡＶＤ治療群での試験中の死亡が９人、ＡＢＶＤ群では１３人が死亡した。Ａ＋ＡＶＤ治療群では、７／９の死亡が好中球減少症に関連しており（すべて好中球減少症の発症前にＧ−ＣＳＦの一次予防を受けていなかった患者で発生）、２例は心筋梗塞によるものであった。ＡＢＶＤ治療群における試験中の死亡１３例のうち、１１例は肺関連毒性が原因であるか、またはそれに関連しており、１例は肺炎／心停止によるものであり、１例は不明であった。
【０１６７】
新たにステージＩＩＩ／ＩＶの古典的ホジキンリンパ腫と診断された患者を対象とした国際的な大規模無作為化第３相ＥＣＨＥＬＯＮ−１試験では、ブレンツキシマブベドチン＋ＡＶＤによる修正ＰＦＳの改善が治療標準であるＡＢＶＤと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意であったことが示されたが、これはＩＲＦで測定した初回化学療法の失敗が２３％減少し、試験責任医師で測定した化学療法の失敗が２８％減少したことに相当する。Ａ＋ＡＶＤは、最前線のホジキンリンパ腫で、ＡＢＶＤと比較してブレオマイシンへの曝露を排除しながら優れた転帰を示す最初の治療計画である。
【０１６８】
ホジキンリンパ腫の最前線化学療法の目標は、追加の療法を必要とせずに患者を治癒することである。代謝的に検出可能な残存疾患は差し迫った進行を確実に予測するので、最前線治療の最後にＰＥＴ陽性スキャンに基づいて後続の化学療法／放射線療法を開始することは慣例として受け入れられている。２１〜２３この設定では、ＰＦＳの従来の評価項目は、最前線化学療法の治療目的を正確に評価しない。このように、ＥＣＨＥＬＯＮ−１では、主要評価項目は「修正された」ＰＦＳであったが、これには、疾患の進行または死亡に加えて、最前線化学療法（ＩＲＦによるＰＥＴの結果に基づく）の完了後に事象としてその後の抗がん療法を実施した後の非ＣＲの証拠が含まれており、これにより、最前線化学療法の治癒可能性が正確に評価された。
【０１６９】
全生存期間、主要な副次的評価項目、およびその他すべての副次的有効性評価項目の中間分析の結果はＡ＋ＡＶＤを支持する傾向があり、Ａ＋ＡＶＤはＡＢＶＤよりも進行ホジキンリンパ腫に対するより効果的な最前線治療であるという結論をさらに裏付けている。さらに、Ａ＋ＡＶＤの利点は、１つ以上の節外部位とＩＰＳ  ４−７の関与がある患者を含む、事前に指定されたサブグループの大多数で一貫して観察された。ＥＣＨＥＬＯＮ−１のＰＥＴ２陽性率は低く、Ａ＋ＡＶＤ治療群ではＡＢＶＤ治療群と比較してＰＥＴ２陰性患者の割合が高かった。
【０１７０】
有害事象は、個々の治療計画の構成要素と一致していた。ＡＢＶＤ治療群で研究中の死亡の大部分をもたらしたブレオマイシンの肺毒性の性質は予測不可能であり、肺の有害事象のリスクを軽減することが知られている唯一のアプローチは、ブレオマイシンを中止することである。ＲＡＴＨＬ研究で採用された反応適応アプローチでは、２サイクル後のＡＢＶＤからのブレオマイシンの省略および暫定ＰＥＴでの陰性所見により、有効性が大幅に低下せずにＡＢＶＤを継続した場合よりも肺毒性影響の発生率が低下した。８ＥＣＨＥＬＯＮ−１は、Ａ＋ＡＶＤ治療計画におけるブレンツキシマブベドチンの追加と最前線療法からのブレオマイシンの除去が、ＡＢＶＤと比較して有効性を改善しながら肺毒性の発生率を低下させることを示す。Ａ＋ＡＶＤでは、新たな安全性リスクは確認されなかったが、発熱性好中球減少症の発生率は予想よりも高く、Ａ＋ＡＶＤ治療群では感染の発生率が増加した。試験中の死亡の大部分は、発熱性好中球減少症に関連していた。ただし、Ｇ  ＣＳＦによる一次予防は、一次予防を受けた８３人の患者のサブグループで、発熱性好中球減少症とそれに関連する後遺症のリスクの増加を低減すると考えられ、結果としてＡＢＶＤ治療群と同様の好中球減少症、発熱性好中球減少症、および重篤な感染症をもたらした。Ａ＋ＡＶＤで治療された患者の３分の１は、ＡＢＶＤで治療された患者と比較して、その後のサルベージ化学療法および高用量化学療法と移植を受けたため、積極的なサルベージ療法に関連する毒性を経験する可能性は低かった。
【０１７１】
ＥＣＨＥＬＯＮ−１の結果は、Ａ＋ＡＶＤが潜在的な治療効果のある治療を高齢の患者に安全に投与する機会を提供すること、高齢者の疾患発生率（全症例の約２０％）を考慮した特別なグループ、既知の低い治療効果率、および一般的により重度の毒性、特にブレオマイシンに関連する肺毒性を考慮すると、特に重要である。６、２４、２５最前線の患者管理を選択する際には、サルベージ化学療法、放射線療法、およびＡＳＣＴ（不妊症、肺毒性、心臓毒性、および二次性悪性腫瘍を含む）による後期および長期の有害作用の生涯負荷を考慮することも重要である。２６、２７ＥＣＨＥＬＯＮ−１は、ＡＶＤと組み合わせたブレンツキシマブベドチンがＡＢＶＤよりも進行期の古典的ホジキンリンパ腫の最前線治療に効果的であり、管理可能な毒性プロファイルを有することを実証し、Ａ＋ＡＶＤを新しい最前線の標準治療として確立している。
【０１７２】
実施例２
ＥＣＨＥＬＯＮ−１試験のフォローアップでは、上記の実施例で説明した進行期ＨＬ患者に対するＧ−ＣＳＦ一次予防の影響を調査するさらなる研究が行われている。治療を受ける患者は１８歳以上で、アナーバー病期３または４の疾患の未治療のＨＬ患者である。対象は、現在の世界保健機関（ＷＨＯ）分類に従って組織学的に確認された古典的なＨＬであり、Ｘ線撮影技術で文書化された２次元の測定可能な疾患を示している。次の基準のいずれかが満たされた場合、被験者は除外される。結節性リンパ球優勢ＨＬ、最初の投与から２年以内の別の悪性腫瘍の既往歴；以前に診断された悪性腫瘍からの薬物または残存疾患の証拠；非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、またはあらゆる種類の上皮内がんの患者は、完全切除を受けていれば除外されない；最初の治験薬投与から１２週間以内の以前の免疫抑制化学療法、治療用放射線、または任意の免疫療法；根底にある悪性腫瘍に関連する活動的な脳／髄膜疾患；治験薬の最初の投与から２週間以内のアクティブなグレード３以上のウイルス、細菌、または真菌感染症（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの有害事象に関するＣｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０３で定義されたグレード３）；他の全身性抗腫瘍薬または治験薬による現在の療法；悪性腫瘍とは無関係のグレード３以上の肺疾患；治験薬の初回投与から６か月以内の脳血管事象の履歴；チャイルドピューＢまたはＣの肝障害；末梢感覚または運動神経障害；妊娠中または授乳中の患者；計画された治療とフォローアップを受けたり耐えたりする患者の能力を損なう他の深刻な状態。
【０１７３】
患者にＡ＋ＡＶＤ療法をＧ−ＣＳＦと組み合わせて実施する。Ｇ−ＣＳＦはＡ＋ＡＶＤの各サイクルの２４〜３６時間後に投与される（ブレンツキシマブベドチン１．２ｍｇ／ｋｇ、ドキソルビシン２５ｍｇ／ｍ２、ビンブラスチン６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２）６サイクルの療法（１２用量、２８日サイクルの１日目および１５日目）。評価された主要評価項目には、薬物の組み合わせが患者の発熱性好中球減少症の副作用を経験する患者の数、有効性、および線量強度を低下させるかどうかが含まれる。副次的評価項目には、一次難治性反応率、完全奏効率、無増悪生存期間、その後の抗がん療法の利用率、平均線量強度および線量減少率と遅延率の分析が含まれる。
【０１７４】
本明細書の治療計画に続くＧ−ＣＳＦの投与、例えば、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体併用療法の各用量／投与の２４〜３６時間後のＧ−ＣＳＦの予防的投与により、Ａ＋ＡＶＤ療法患者における発熱性好中球減少症の発生率とグレード３以上の感染および寄生の発生を低減することが予測される。
【０１７５】
上記の例示的な実施例に記載される本発明の多数の修正および変形が当業者には想起されると予想される。したがって、添付の特許請求の範囲に見られる限定のみが本発明に課せられるべきである。
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２０．Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，Ｐｆｉｓｔｎｅｒ  Ｂ，Ｊｕｗｅｉｄ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００７；２５：５７９−８６．
２１．Ｂａｒｎｅｓ  ＪＡ，ＬａＣａｓｃｅ  ＡＳ，Ｚｕｋｏｔｙｎｓｋｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄ−ｏｆ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｉｎｔｅｒｉｍ  ＰＥＴ  ｓｃａｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｎｏｎｂｕｌｋｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ−ｓｔａｇｅ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；２２：９１０−５．
２２．Ｅｎｇｅｒｔ  Ａ，Ｈａｖｅｒｋａｍｐ  Ｈ，Ｋｏｂｅ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ＰＥＴ−ｇｕｉｄｅｄ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｔａｇｅ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＨＤ１５  ｔｒｉａｌ）：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ  ３  ｎｏｎ−ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１２；３７９：１７９１−９．
２３．Ｓｐａｅｐｅｎ  Ｋ，Ｓｔｒｏｏｂａｎｔｓ  Ｓ，Ｄｕｐｏｎｔ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ［（１８）Ｆ］−ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ  ａｆｔｅｒ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｈｏ  ｎｅｅｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｒｏｍ  ｏｔｈｅｒｓ  ｉｎ  ｗｈｏｍ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｏｕｌｄ  ｍｅａｎ  ａｖｏｉｄａｂｌｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ？  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００１；１１５：２７２−８．
２４．Ｅｎｇｅｒｔ  Ａ，Ｂａｌｌｏｖａ  Ｖ，Ｈａｖｅｒｋａｍｐ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｇｅｒｍａｎ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５；２３：５０５２−６０．
２５．Ｓｈｅｎｏｙ  Ｐ，Ｍａｇｇｉｏｎｃａｌｄａ  Ａ，Ｍａｌｉｋ  Ｎ，Ｆｌｏｗｅｒｓ  ＣＲ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ．Ａｄｖ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１；２０１１：７２５２１９．
２６．Ｍａｔａｓａｒ  ＭＪ，Ｆｏｒｄ  ＪＳ，Ｒｉｅｄｅｌ  ＥＲ，Ｓａｌｚ  Ｔ，Ｏｅｆｆｉｎｇｅｒ  ＫＣ，Ｓｔｒａｕｓ  ＤＪ．Ｌａｔｅ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｄｕｌｔｈｏｏｄ．Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２０１５；１０７．
２７．Ｎｇ  ＡＫ，ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ  ＦＥ．Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｌａｔｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１６；５３：２０９−１５．
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2020536916.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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