(57)【要約】本発明は、ＦＧＦＲ選択的チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。【選択図】図３
2020536846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、経口製剤であって、
前記化合物Ａが式（Ｉ）
【化１】
2020536846.tif 000023
で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、
経口製剤。
【請求項２】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項５】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し、
前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化２】
2020536846.tif 000024
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化３】
2020536846.tif 000025
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化４】
2020536846.tif 000026
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項８】
治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記化合物Ａが、式（Ｉ）
【化５】
2020536846.tif 000027
で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、経口製剤。
【請求項９】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１０】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１１】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１２】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化６】
2020536846.tif 000028
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１３】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化７】
2020536846.tif 000029
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１４】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化８】
2020536846.tif 000030
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１５】
胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌の治療のために用いられる、請求項１又は１４に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＧＦＲ選択的チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
2020536846.tif 000003
で表される化合物は、５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」と称する）として公知である。化合物Ａは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１、２及び３に対して阻害活性を有し、胃癌、肺癌、膀胱癌及び子宮内膜癌（特許文献１）に、胆管癌（特許文献２）に、及び乳癌（特許文献３）に細胞増殖抑制活性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４−２３５６１４号
【特許文献２】国際公開第２０１６／１５２９０７号
【特許文献３】国際公開第２０１７／１０４７３９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ヒト被験者における化合物Ａの薬物動態（以下、「ＰＫ」と称する）と予想される化合物Ａの治療有効量との間の関係は知られていなかった。
更に、６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（以下、「化合物Ｂ」と称する）の構造及び前臨床モデルにおける化合物ＢのＦＧＦＲ阻害活性は、特許文献１に開示されているが、化合物Ａをヒト被験者に投与すると、化合物Ａが体内で代謝され、化合物Ｂが産生されることは知られていなかった。化合物Ｂは、式（ＩＩ）
【化２】
2020536846.tif 000004
で表される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供することである。
【０００６】
本発明は、以下の＜１＞〜＜２２＞に関する。
＜１＞約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、経口製剤であって、
前記化合物Ａが式（Ｉ）
【化３】
2020536846.tif 000005
で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、
経口製剤。
＜２＞単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、＜１＞に記載の経口製剤。
＜３＞単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、＜１＞に記載の経口製剤。
＜４＞単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、＜１＞に記載の経口製剤。
＜５＞単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し、
前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化４】
2020536846.tif 000006
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜１＞に記載の経口製剤。
＜６＞単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化５】
2020536846.tif 000007
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜１＞に記載の経口製剤。
＜７＞単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化６】
2020536846.tif 000008
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜１＞に記載の経口製剤。
＜８＞治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記化合物Ａが、式（Ｉ）
【化７】
2020536846.tif 000009
で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、経口製剤。
＜９＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、＜８＞に記載の経口製剤。
＜１０＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、＜８＞に記載の経口製剤。
＜１１＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、＜８＞に記載の経口製剤。
＜１２＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化８】
2020536846.tif 000010
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜８＞に記載の経口製剤。
＜１３＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化９】
2020536846.tif 000011
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜８＞に記載の経口製剤。
＜１４＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化１０】
2020536846.tif 000012
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜８＞に記載の経口製剤。
＜１５＞胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌の治療のために用いられる、＜１＞又は＜１４＞に記載の経口製剤。
＜１６＞胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記化合物Ａが、式（Ｉ）
【化１１】
2020536846.tif 000013
で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、方法。
＜１７＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＣｍａｘを達成する、＜１６＞に記載の方法。
＜１８＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、＜１６＞に記載の方法。
＜１９＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、＜１６＞に記載の方法。
＜２０＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化１２】
2020536846.tif 000014
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜１６＞に記載の方法。
＜２１＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化１３】
2020536846.tif 000015
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜１６＞に記載の方法。
＜２２＞前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化１４】
2020536846.tif 000016
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、＜１６＞に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】化合物Ａの単回投与後の化合物Ａの血漿濃度プロファイルを示す図である。
【図２】化合物Ａの反復投与後の化合物Ａの血漿濃度プロファイルを示す図である。
【図３】化合物Ａの投与前（左）及びサイクル３の１日目（右）における、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅びまん型胃癌患者のＣＴ画像を示す図である。
【図４】ＰＤマーカーのサイクル１の１５日目における、ベースラインからの変化率を示す図である。左：リン酸塩、中央：ＦＧＦ２３及び右：１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
Ｉ．定義
本明細書に記載される本発明がより十分に理解され得るように、以下の定義が本開示のために提供される。
【０００９】
用語「有効量」は、それを必要とするヒト被験者において治療効果を得ることができる化合物Ａの量を意味する。
【００１０】
用語「ヒト被験者」は、健常な男性若しくは女性の志願者、及び／又は癌の臨床徴候若しくは症状を示す任意の個人を意味するものとする。
【００１１】
表現「生物学的に同等な（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）」又は「生物学的同等性（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）」は、専門用語であり、米国保健福祉省により公開され、「オレンジブック」として一般に知られる治療的同等性評価のある承認医薬品（Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ）、第３４版に従って定義されることが意図される。同じ原薬の異なる製剤の生物学的同等性は、薬物吸収の速度及び程度に関しての同等性を含む。２つの製剤が生物学的に同等であるかを決定するために、試験製剤の吸収の程度及び速度が、標準製剤と比較される。標準的な生物学的同等性試験は、試験薬及び標準薬の単回用量を、何人かの志願者、通常１２〜２４人の健常な成人に投与し、次いで薬物の経時的な血液レベル又は血漿レベルを測定することを含む、広範な試験によってクロスオーバー方式で行われる。製剤の生物学的同等性を確立するための詳細なガイドラインがＦＤＡ、ジェネリック医薬品部、生物学的同等性部門により公開されている。
【００１２】
ＰＫパラメータ、例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ又はｔｍａｘが−２０％／＋２５％以下の差がある２つの製剤は、「生物学的に同等である」と一般に考えられる。平均生物学的同等性についての別のアプローチは、試験製品及び標準製品についての測定の平均（集団幾何平均）の比について９０％の信頼区間の算出を含む。生物学的適合性を確立するために、算出された信頼区間は、製品の平均の比に対して通常８０〜１２５％の範囲に含まれなくてはならない。この通常のアプローチに加えて、（１）薬物動態学的データの対数変換、（２）順序効果を評価する方法、及び（３）異常値データを評価する方法を含む他のアプローチが、生物学的同等性の確立に有用であり得る。例えば、上記（１）において、信頼区間は、対数変換されたＰＫパラメータの平均値の差異について通常８０〜１２５％の範囲に含まれなくてはならない。
【００１３】
用語「製剤」は、患者及び他の哺乳動物に、原薬（医薬品有効成分（ＡＰＩ））を投与するための、又は薬剤の服用（ｄｏｓｉｎｇ）、投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び送達を促進するための手段を意味するものとする。製剤は、例えば、経口、局所、直腸、膣、静脈内、皮下、筋肉内、眼内、鼻内、耳内及び吸入投与を含む投与経路及び適用部位の点から分類される。或いは、製剤は、物理的形態、例えば、固体、半固体又は液体の点から分類される。更に、製剤は、第１６改正日本薬局方（ＪＰ１６）又は米国薬局方−ＮＦ（３７）（ＵＳＰ３７）一般編＜１１５１＞医薬品製剤の論文に記載されるように錠剤、カプセル剤又は注射剤を含むがこれらに限定されないその形態、機能及び特性に基づき細分される。
【００１４】
用語「賦形剤」は、ビヒクル（例えば、水、カプセル、シェル等）、希釈剤，又は治療剤等の薬物を含む製剤若しくは医薬組成物を構成する成分として用いられる典型的な不活性成分を意味するものとする。用語は、粘着機能（即ち、バインダー）、崩壊機能（即ち、崩壊剤）、潤滑機能（即ち、潤滑化剤）、及び／又は他の機能（即ち、溶媒、界面活性剤等）を組成物に与える典型的な不活性成分も包含する。
【００１５】
用語「平均」は算術平均を指す。薬物動態パラメータ、例えば、「平均Ｃｍａｘ」又は「平均ＡＵＣ」は、Ｃｍａｘ又はＡＵＣの算術平均値を指す。
【００１６】
本出願で用いた用語の略語及び定義のリストを以下に示す。
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｔ）：０時間から最終定量可能濃度の時間までの血漿中濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）：０時間から無限大時間までの血漿中濃度時間曲線下面積
ＣＬ／Ｆ：血管外（例えば、経口）投与後の見かけの全身クリアランス
Ｃｍａｘ：最大観察濃度
ｔ１／２：最終排出半減期
ｔｍａｘ：薬物投与後最大（ピーク）濃度に達するまでの時間
Ｖｚ／Ｆ：終末相の見かけの分布容積
【００１７】
用語「約」は、別段の指示がない限り、用語により修飾される値を上回るか又は下回る範囲が１０％以下である値を指す。例えば、用語「約３０ｍｇ」は、２７ｍｇ〜３３ｍｇの範囲を意味する。
【００１８】
経口製剤に含有される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の量は、遊離形態の化合物Ａの量として表される。例えば、用語「約３０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む経口製剤」は、経口製剤が、約３０ｍｇの遊離形態の化合物Ａと同等の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含むことを意味する。経口製剤が、特定の量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含有する投与単位形態、例えば、錠剤及びカプセル剤である場合、１つ以上の投与単位からは、経口製剤に含有される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の量が分かり得る。例えば、「約３０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む経口製剤」は、１つの投与単位に含有される化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩の量が約３０ｍｇであり得るか、又は２つ以上の投与単位に含有される化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩の量が合計約３０ｍｇであり得ることを意味する。
【００１９】
ＩＩ．実施形態の説明
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、並びに少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を提供する。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約２．３×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約３．９×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約６４ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．５×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約５．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約３．８×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約２．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００３０】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤を提供する。
【００３１】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約２．３×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００３２】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約３．９×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００３３】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００３４】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約６４ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００３５】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００３６】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．５×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００３７】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約５．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約３．８×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００３８】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００３９】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００４０】
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約２．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、１日１回の反復用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量である、経口製剤を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約２．３×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約３．９×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約６４ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．５×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約５．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約３．８×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約２．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００５２】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約２．３×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００５３】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約３．９×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００５４】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００５５】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約６４ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００５６】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００５７】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．５×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００５８】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約５５．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約３．８×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００５９】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００６０】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、経口製剤を提供する。
【００６１】
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約２．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、経口製剤を提供する。
【００６２】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量である、方法を提供する。
【００６３】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＣｍａｘを達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約２．３×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＣｍａｘを達成する、方法を提供する。
【００６４】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約３．９×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
【００６５】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＡのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、方法を提供する。
【００６６】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＢのＣｍａｘを達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約６４ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＢのＣｍａｘを達成する、方法を提供する。
【００６７】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＢのＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＢのＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
【００６８】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＢのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．５×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物ＢのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、方法を提供する。
【００６９】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約５．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約３．８×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、方法を提供する。
【００７０】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
【００７１】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成する、方法を提供する。
【００７２】
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約２．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤を、それを必要とするヒト被験者に経口投与することを含み、前記治療有効量が約３０ｍｇ〜１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり、前記１日１回の反復用量が、ヒト被験者への投与後、約１．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、方法を提供する。
【００７３】
本発明において、経口製剤は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含み得る。本発明において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の治療有効量は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり得る。本発明において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の治療有効量は、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、又は約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇの１日１回の反復用量であり得る。
【００７４】
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約３４ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬ又は約５５ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約３８ｎｇ／ｍＬ〜約２．３×１０２ｎｇ／ｍＬ又は約８５ｎｇ／ｍＬ〜約２．３×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
【００７５】
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約６．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約１．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約３．９×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約１．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約３．９×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
【００７６】
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約３．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約６．４×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約３．１×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約６．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約１．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約１．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．０×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し得る。
【００７７】
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約１６ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬ又は約３４ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約６４ｎｇ／ｍＬ又は約３８ｎｇ／ｍＬ〜約６４ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
【００７８】
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約３．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約４．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約６．５×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約６．４×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
【００７９】
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約３．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約５．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し得る。
本発明において、単回１日用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約６．８×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．５×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約６．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．５×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し得る。
【００８０】
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５．５×１０２ｎｇ／ｍＬ又は約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬ〜約５．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３．８×１０２ｎｇ／ｍＬ又は約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬ〜約３．８×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
【００８１】
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約４．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約９．１×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約９．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約８．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約４．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約１．３×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約１．３×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約４．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
【００８２】
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約４４ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０２ｎｇ／ｍＬ又は約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約４４ｎｇ／ｍＬ〜約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬ又は約５５ｎｇ／ｍＬ〜約１．１×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し得る。
【００８３】
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約２．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約７．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約２．１×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
本発明において、１日１回の反復用量の経口製剤は、ヒト被験者への投与後、約５．６×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約８．０×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し得る。
【００８４】
本発明において、化合物Ａは、米国特許出願公開第２０１４−２３５６１４号及び国際公開第２０１６／１５２９０７号等、当技術分野で知られる方法により調製され得る。
【００８５】
薬学的に許容できる塩は、無機酸塩；有機カルボン酸塩；有機スルホン酸塩；アミノ酸塩；第４級アミン塩；アルカリ金属塩；並びにアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい薬学的に許容できる塩としては、１．５コハク酸塩などのコハク酸塩が挙げられる。
【００８６】
本発明の経口製剤は、カプセル剤、顆粒、ロゼンジ、ペレット、丸剤、粉剤、懸濁剤、錠剤、好ましくはカプセル剤、顆粒、ペレット、丸剤、錠剤を含む。
【００８７】
本発明の経口製剤は、当技術分野で一般に知られている標準的な技術及び製造方法を用いて調製され得る。例えば、第１６改正日本薬局方又は米国薬局方−ＮＦ（３７）一般編＜１１５１＞医薬品製剤の論文を参照されたい。
【００８８】
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例示する。これらは、特許請求の範囲を何ら限定するものとして解釈されるべきではない。
【００９０】
化合物Ａの１．５コハク酸塩を、国際特許出願公開第２０１６／１５２９０７号に記載の方法に従って合成した。
【００９１】
固形腫瘍患者に対し化合物Ａの１．５コハク酸塩を投与した場合の忍容性及び安全性を評価することを目的として、以下の試験を行った。固形腫瘍患者に対し化合物Ａの１．５コハク酸塩を投与した場合の用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価し，最大耐量（ＭＴＤ）の決定を試みた。実施例の各用量は、遊離形態の化合物Ａの用量として表される。
【００９２】
方法
化合物ＡのＭＴＤの決定は，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ（ｍＴＰＩ）デザインを用いた。各被験者は，ｍＴＰＩデザインを用いて割付けられた。本試験の目標ＤＬＴ発現率を２５％と設定し，２０−３０％（適量），０−２０％（用量不足）及び３０−１００％（過量）で定義される毒性発現確率の３区間に基づいたｍＴＰＩデザインの規則に従って，各被験者に化合物Ａの用量が割り当てられた。全ての用量割付の決定規則は，ｍＴＰＩデザインに基づいて事前に計算され，以下のような「用量割付のための決定規則」で示される。２５％の目標用量制限毒性（ＤＬＴ）率、並びに２０〜３０％（適量）、０〜２０％（用量不足）及び３０〜１００％（過量）で定義される、対応する毒性発現確率の３区間に基づくｍＴＰＩデザインの規則に従って、化合物Ａの用量を各被験者に割り当てた。全ての用量割付の決定規則は、ｍＴＰＩデザインに基づき事前に計算され、以下の２元表で示される。
【００９３】
【表１】
2020536846.tif 000017
【００９４】
投与スケジュール
１）サイクル０（７日間）
単回投与のＰＫを評価するために、各治療群に対して単回投与の化合物Ａ（各治療群に対応する投与量で）を１日目に投与した。絶食した場合、少なくとも１０時間絶食し、起床した直後に化合物Ａを投与した。投与後２時間は食事摂取を一切禁止し、水の摂取のみ許可した。
２）サイクル１以降（２８日サイクル）
サイクル０での投与後８〜１０日目にサイクル１を開始し、化合物Ａを１日１回連続投与した。化合物Ａを、朝食の少なくとも２時間後に投与し、投与後１時間は食事摂取を一切禁止した。しかし、サイクル１の８日目、ＰＫを評価するために、少なくとも１０時間の夜間絶食後、被験者を絶食状態にし、化合物Ａを起床直後に投与した。投与後２時間は食事摂取を一切禁止し、水の摂取のみ許可した。
【００９５】
開始用量の設定
この試験における化合物Ａの開始用量を、「抗悪性腫瘍薬の非臨床評価」に関するガイドライン（ＩＣＨＳ９；薬食審査発０６０４第１号、２０１０年６月４日付）に基づき設定した。このガイドラインによると、多くの低分子に対する一般的なアプローチでは、齧歯類で動物の１０％に重篤な毒性が発現する用量（ＳＴＤ１０；致死性の、生命を脅かす毒性又は非可逆的な毒性を伴う用量）の１／１０、又は非齧歯類が最も適切な試験種である場合には重篤な毒性が発現しない最大用量（ＨＮＳＴＤ）の１／６で開始用量が設定される。被験者の安全性を考慮したため、ラットにおける毒性試験から算出された１．４６ｍｇ用量（毒性に対する高い感受性）を採用し、この試験の開始用量を１ｍｇとして設定し、用量は１．４６ｍｇ用量未満であった。
【００９６】
被験者の選択基準
（１）インフォームドコンセント時の被験者の年齢≧２０歳
（２）細胞学的及び／又は組織学的に固形腫瘍と診断された被験者
（３）標準治療が無効であるか、又は利用できる適当な治療法がない被験者
（４）補正血清カルシウム値≦ＵＬＮ
（５）血清リン酸塩≦ＵＬＮ
（６）米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）により確立されたパフォーマンスステータス（ＰＳ）スコアが０〜１である被験者
【００９７】
被験者の除外基準
（１）臨床症状を伴うか、又は治療が必要とされる脳転移を有する被験者
（２）臨床的に重要な心血管系疾患の病歴
（３）グレード２以上の角膜障害の既往又は合併症
【００９８】
ＤＬＴの基準
（１）７日超続くグレード４好中球減少症、又は発熱性好中球減少症
（２）輸血を必要とするグレード４血小板減少症、又はグレード３血小板減少症
（３）任意のグレード３以上の非血液毒性、ただし以下の場合を除く
ａ）臨床的に重要ではない臨床検査値異常
ｂ）最高の医療管理によりグレード２以下に管理及び制御され得る任意の事象
（４）画像により確認された、例えば、軟組織、腎臓、腸、心臓又は肺において臨床的重要性が認められる新しい石灰化
（５）以下のように定義される高リン酸血症
ａ）リン酸塩低下療法にもかかわらず＞７ｍｇ／ｄＬ＞７ｄ
ｂ）リン酸塩低下療法にもかかわらず＞９ｍｇ／ｄＬ
（６）化合物Ａに関連すると考えられ、サイクル０からサイクル１までに８日以上の治療休止が必要とされる任意の毒性の発現。
【００９９】
結果
患者の特性
【０１００】
【表２】
2020536846.tif 000018
【０１０１】
用量漸増試験の概要
化合物Ａの１日１回服用で治療した患者：１ｍｇ（患者２人）、２ｍｇ（患者２人）、４ｍｇ（患者２人）、８ｍｇ（患者２人）、１６ｍｇ（患者２人）、３０ｍｇ（患者２人）、６０ｍｇ（患者３人）、１００ｍｇ（患者３人）、１４０ｍｇ（患者３人）及び１８０ｍｇ（患者３人）の中で、１８０ｍｇ服用患者１人が、ＤＬＴ（グレード３ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇）を経験した。ＭＴＤは定義されず、推奨量は１日１回１４０ｍｇと決定された。
【０１０２】
治療下で発現した有害事象（≧５％）を以下の表に示す。
【０１０３】
【表３】
2020536846.tif 000019
【０１０４】
重篤な有害事象が患者３人で報告された（８ｍｇコホートの患者で呼吸困難、８ｍｇコホートの患者で癌性疼痛の憎悪、３０ｍｇコホートの患者で発熱）。しかし、いずれの患者も化合物Ａに関連するとは考えられなかった。
死亡又は試験薬の中止に至る有害事象は報告されなかった。用量減少に至る有害事象はＡＬＴ上昇（患者２人）、肢端紅斑異感覚症候群（患者２人）及びＡＳＴ上昇（患者１人）であった。
休薬に至る有害事象は、悪心（患者３人）、嘔吐（患者２人）、食欲不振（患者２人）、発熱（患者２人）、風邪（患者１人）、好中球数減少（患者１人）、紅斑浮腫（患者１人）及び肢端紅斑異感覚症候群（患者１人）であった。
【０１０５】
薬物動態
化合物Ａの１．５コハク酸塩の単回投与及び反復投与後の化合物Ａの血漿濃度プロファイルを図１及び図２各々に示す。図２に示すプロファイルは、定常状態のものである。
【０１０６】
化合物Ａの１．５コハク酸塩の単回投与及び反復投与後の化合物Ａの薬物動態パラメータを以下の表に示す。以下に示す化合物Ａの１．５コハク酸塩の反復投与後の化合物Ａの薬物動態パラメータは、定常状態のものである。
【０１０７】
【表４】
2020536846.tif 000020
【０１０８】
上記のデータを得た後に更新された化合物Ａの１．５コハク酸塩の１回用量及び反復投与後の化合物Ａの薬物動態パラメータを以下の表に示す。化合物Ａの１．５コハク酸塩の反復投与後の化合物Ａの薬物動態パラメータは定常状態のものである。
【０１０９】
【表５】
2020536846.tif 000021
【０１１０】
化合物Ａの１．５コハク酸塩の単回投与及び反復投与後の化合物Ｂの薬物動態パラメータを以下の表に示す。化合物Ａの１．５コハク酸塩の反復投与後の化合物Ｂの薬物動態パラメータは定常状態のものである。
【０１１１】
【表６】
2020536846.tif 000022
【０１１２】
抗腫瘍活性
化合物Ａを１日１回１８０ｍｇで、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅びまん型胃癌（低分化腺癌）患者（４５歳女性）に投与した。患者のＣＴ画像を図３に示す。左の画像は、投与前の画像であり、右の画像はサイクル３の１日目の画像である。腫瘍サイズは、化合物Ａの投与により顕著に減少した。
化合物Ａを１日１回３０ｍｇで、ＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性（７８％）肝内胆管細胞癌患者に投与した場合、腫瘍サイズは約９％に減少した。
【０１１３】
薬力学（ＰＤ）
ＦＧＦＲ経路阻害のＰＤマーカーである、リン酸塩、ＦＧＦ２３及び１，２５−（ＯＨ）２−ビタミンＤの血清濃度を、化合物Ａの投与前及びサイクル１の１５日目に測定した。化合物Ａの投与中の濃度変化を図４に示した。化合物Ａの投与は、各マーカーにおいて用量依存的増加を誘導し、これらの増加は、約１００〜１４０ｍｇの１日１回服用で最大に達した。
【図１】
2020536846.tif 000031
【図２】
2020536846.tif 000032
【図３】
2020536846.tif 000033
【図４】
2020536846.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月17日(2020.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、経口製剤であって、
前記化合物Ａが式（Ｉ）
【化１】
2020536846.tif 000035
で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、
経口製剤。
【請求項２】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項５】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し、
前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化２】
2020536846.tif 000036
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化３】
2020536846.tif 000037
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７】
単回１日用量の前記経口製剤が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化４】
2020536846.tif 000038
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項８】
治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む経口製剤であって、前記治療有効量が、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇの単回１日用量であり、前記化合物Ａが、式（Ｉ）
【化５】
2020536846.tif 000039
で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、経口製剤。
【請求項９】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３．５×１０２ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均Ｃｍａｘを達成する、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１０】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．２×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．２×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１１】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．３×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約７．４×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの前記化合物Ａの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１２】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約１９ｎｇ／ｍＬ〜約１．０×１０２ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均Ｃｍａｘを達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化６】
2020536846.tif 000040
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１３】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．７×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．６×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化７】
2020536846.tif 000041
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１４】
前記単回１日用量が、ヒト被験者への投与後、約２．９×１０２ｈ・ｎｇ／ｍＬ〜約１．７×１０３ｈ・ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成し、前記化合物Ｂが式（ＩＩ）
【化８】
2020536846.tif 000042
で表される６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１５】
胃癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胆管癌又は乳癌の治療のために用いられる、請求項１又は１４に記載の経口製剤。
【国際調査報告】
2020536846.tif 000043