(57)【要約】  本開示は、化合物（Ｉ）：2020525436.tif 000080    （Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を含む、胃耐性制御放出剤形、およびその製造に関する。本明細書に開示される新規な剤形は、対象におけるＱＴ延長のリスクを低減すること、およびそれを必要とする対象、例えば、統合失調症を有すると診断された対象における障害を治療すること、ＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する統合失調症を有すると診断された対象における陰性症状を治療することにおいて有用である。
2020525436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形。
【請求項２】
対象への経口投与の際に、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、または４時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、請求項１に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項３】
化合物（Ｉ）の量が、４ｍｇから８ｍｇ、８ｍｇから１６ｍｇ、１６ｍｇから３２ｍｇ、３２ｍｇから４０ｍｇ、４０ｍｇから６４ｍｇ、６４ｍｇから８０ｍｇ、または８０ｍｇから１００ｍｇである、請求項１に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項４】
化合物（Ｉ）の量が、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、または１００ｍｇである、請求項１に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項５】
化合物（Ｉ）の量が、４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４０ｍｇ、６４ｍｇ、８０ｍｇ、９６ｍｇ、または１００ｍｇである、請求項１に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項６】
化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約６８時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項７】
化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが、約１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、または２３ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項８】
化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜２４ｈｒが、約７５時間＊ｎｇ／ｍＬから約３５０時間＊ｎｇ／ｍＬの間または約１００時間＊ｎｇ／ｍＬから約３００時間＊ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項９】
化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿薬物動態プロファイルが、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、２．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満または１．０ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１０】
化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが、約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、または１３０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約３６ｎｇ／ｍＬ未満または約２５ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１２】
化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜２４ｈｒが約２００時間＊ｎｇ／ｍＬから約６００時間＊ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１３】
化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の同等量であり、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿薬物動態プロファイルが、４．０ｎｇ／ｍＬ未満、３．５ｎｇ／ｍＬ未満、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、または２．５ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１４】
コア錠剤および腸溶性コーティングを含む錠剤である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１５】
剤形のコア錠剤が、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに制御放出剤を含む、請求項１４に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１６】
コア錠剤が、充填剤、滑剤、および滑沢剤をさらに含む、請求項１５に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１７】
剤形のコア錠剤が、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、制御放出剤、充填剤、滑剤、および滑沢剤を含む、請求項１４に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１８】
コア錠剤中の制御放出剤が、１つまたは複数のヒプロメロースを含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項１９】
コア錠剤中の制御放出剤が、（ｉ）約１５ミリパルカル秒（ｍＰａ・秒）から約１００ｍＰａ・秒の間の粘度を有する低粘度ヒプロメロースと（ｉｉ）約１００，０００ｍＰａ・秒の粘度を有する高粘度ヒプロメロースとの混合物を含み、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースのそれぞれが、制御放出または持続放出グレードであり、１９．０％から２４．０％のメトキシ含量および４．０％から１２．０％のヒドロキシプロポキシ含量によってさらに特徴付けられる、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２０】
コア錠剤中の滑剤が、無水コロイダルシリカである、請求項１６または１７に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２１】
コア錠剤中の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１６または１７に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２２】
剤形の腸溶性コーティングが、ｐＨ５．５、６．０または６．５を超える溶解特性を有する少なくとも１つのポリマー制御放出剤、および粘着防止剤を含む、請求項１４に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２３】
剤形の腸溶性コーティングが、可塑剤をさらに含む、請求項２２に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２４】
ポリマー制御放出剤が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５を含む、請求項２２または２３に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２５】
粘着防止剤が、Ｐｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０である、請求項２２または２３に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２６】
約７から約１７％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）  ９０ＳＨ  Ｋ１５Ｍ  １００  ＳＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２５から約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３から約２３％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％のステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形。
【請求項２７】
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）  ９０ＳＨ  Ｋ１５Ｍ  １００  ＳＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％のステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む、請求項２６に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項２８】
約７から約１７％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１５Ｍ  ＣＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２５から約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３から約２３％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０
を含む胃耐性制御放出剤形。
【請求項２９】
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１５Ｍ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０；ならびに
約１％ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０
を含む、請求項２８に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項３０】
約７から約１７％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２５から約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３から約２３％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％のステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形。
【請求項３１】
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む、請求項３０に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項３２】
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む、請求項３０に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項３３】
約１９から約２９％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約１９から約２９％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約８から約１８％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％のステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形。
【請求項３４】
約２４％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む、請求項３３に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項３５】
約２４％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む、請求項３３に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項３６】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を用いて対象を処置する場合にＱＴ延長のリスクを低減する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への経口投与を含む、方法。
【請求項３７】
対象における陰性症状を処置する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への経口投与を含み、対象が、統合失調症の診断を有する、方法。
【請求項３８】
胃耐性制御放出剤形が１日１回投与される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＱＴ延長のリスクを低減する際の使用のための、請求項１から３５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項４３】
統合失調症の診断を有する対象における陰性症状を処置する際の使用のための、請求項１から３５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形。
【請求項４４】
１日１回投与される、請求項４２または４３に記載の使用のための胃耐性制御放出剤形。
【請求項４５】
統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する、請求項４３または４４に記載の使用のための胃耐性制御放出剤形。
【請求項４６】
対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の使用のための胃耐性制御放出剤形。
【請求項４７】
対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、請求項４２から４５に記載の使用のための胃耐性制御放出剤形。
【請求項４８】
ＱＴ延長のリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１から３５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形の使用。
【請求項４９】
統合失調症の診断を有する対象における陰性症状の処置のための医薬の製造における、請求項１から３５のいずれか一項に記載の胃耐性制御放出剤形の使用。
【請求項５０】
胃耐性制御放出剤形が１日１回投与される、請求項４８または４９に記載の使用。
【請求項５１】
統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する、請求項４９または５０に記載の使用。
【請求項５２】
対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１７年６月２１日に出願した米国仮特許出願第６２／５２３，２０４号に対する優先権、およびその利益を主張する。その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示の分野
本開示は、一般的に、１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）として同定された化合物を用いて処置した患者におけるＱＴ延長のリスクを低減する経口胃耐性（ＧＲ）制御放出（ＣＲ）剤形、および統合失調症および他の疾患を処置するためのこれらの剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＱＴ間隔は、心室の脱分極から再分極までの持続期間の尺度である。ＱＴ延長と称されるＱＴ間隔の延長は、多形性心室頻拍（ＴｄＰ）を含む心室性不整脈の増加をもたらし得る。いくつかの薬物がＱＴ延長を誘導することが示されてきたが、新薬の開発は、典型的には、それらのＱＴ延長の可能性についての評価を含む。
【０００４】
治験薬である、コード名ＭＩＮ−１０１を有するロルペリドン塩酸塩は、統合失調症患者における陰性症状を処置するために、Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）によって開発されている。ＭＩＮ−１０１（以前は、ＣＹＲ−１０１およびＭＴ−２１０として知られていた）における有効成分は、化学名１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）を有する。以下の式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2020525436.tif 000003
（Ｉ）
は、遊離塩基［化合物（Ｉ）］の構造を示す。
【０００６】
その内容が全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第９，４５８，１３０号に開示された通り、ＭＩＮ−１０１を用いて処置された患者におけるＱＴ延長が観察され、化合物（Ｉ）の血漿レベル、より詳細には、ＢＦＢ−５２０として同定された代謝産物に関連しているようであった。第‘１３０号特許は、ＭＩＮ−１０１の投与によって誘導されたＱＴ延長が、化合物（Ｉ）とＢＦＢ−５２０の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を、それぞれ、８０ｎｇ／ｍＬ未満と１２ｎｇ／ｍＬ未満とする、調節放出（ＭＲ）製剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）中のこの薬剤を投与することによって低減され得ることを開示する。しかしながら、絶食状態または摂食状態のいずれかにおいて、投与間隔全体を通して化合物（Ｉ）の治療有効レベルを維持しながら、ＭＩＮ−１０１の経口投与後のＱＴ延長に対する可能性をさらに低減する製剤への需要が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示は、部分的に、化合物（Ｉ）を含む剤形の経口投与後の最初の４時間に、化合物（Ｉ）の放出を最小限とすることが、ＢＦＢ−５２０の血漿レベルを低く維持するための重要な因子であるという知見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本開示は、
ｉ．約２ｍｇから約２００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【０００９】
一態様では、本開示は、
ｉ．約２ｍｇから約２００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約４時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１０】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００１１】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約１時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１２】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約１．５時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１３】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約２時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１４】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約２．５時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１５】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約３時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１６】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約３．５時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１７】
一態様では、本開示は、
ｉ．約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む胃耐性制御放出剤形であって、
対象への経口投与の際に、約４時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００１８】
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が、４ｍｇから８ｍｇ、８ｍｇから１６ｍｇ、１６ｍｇから３２ｍｇ、３２ｍｇから４０ｍｇ、４０ｍｇから６４ｍｇ、６４ｍｇから８０ｍｇ、または８０ｍｇから１００ｍｇである、剤形を提供する。
【００１９】
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、または１００ｍｇである、剤形を提供する。
【００２０】
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が、４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４０ｍｇ、６４ｍｇ、８０ｍｇ、９６ｍｇ、または１００ｍｇである、剤形を提供する。
【００２１】
一態様では、本開示は、
ｉ．約３２ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む、胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００２２】
一態様では、本開示は、
ｉ．約３２ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む、胃耐性制御放出剤形であって、
対象への投与の際に、約４時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００２３】
一態様では、本開示は、
ｉ．約６４の化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む、胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００２４】
一態様では、本開示は、
ｉ．約６４ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
ｉｉ．少なくとも１つの制御放出剤
を含む、胃耐性制御放出剤形であって、
対象への投与の際に、約４時間から約２２時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態プロファイルを生じる、剤形を提供する。
【００２５】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約６８時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００２６】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約１６ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００２７】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約１７ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００２８】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約１８ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００２９】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約１９ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００３０】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約２０ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００３１】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約２１ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００３２】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約２２ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００３３】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約２３ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００３４】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜２４ｈｒが約５０時間＊ｎｇ／ｍＬから約４００時間＊ｎｇ／ｍＬの間である、剤形を提供する。
【００３５】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜２４ｈｒが約７５時間＊ｎｇ／ｍＬから約３５０時間＊ｎｇ／ｍＬの間である、剤形を提供する。
【００３６】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜２４ｈｒが約７５時間＊ｎｇ／ｍＬから約３００時間＊ｎｇ／ｍＬの間である、剤形を提供する。
【００３７】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜２４ｈｒが約１００時間＊ｎｇ／ｍＬから約３００時間＊ｎｇ／ｍＬの間である、剤形を提供する。
【００３８】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約３２ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿薬物動態プロファイルが、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、２．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満または１．０ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む、剤形を提供する。
【００３９】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約５０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４０】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約６０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４１】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約７０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４２】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約８０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４３】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約９０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４４】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約１００時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４５】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約１１０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４６】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約１２０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４７】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜４Ｈが約１３０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４８】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが約３６ｎｇ／ｍＬ未満または約２５ｎｇ／ｍＬ未満である、剤形を提供する。
【００４９】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＡＵＣ０〜２４ｈｒが約２００時間＊ｎｇ／ｍＬから約６００時間＊ｎｇ／ｍＬの間である、剤形を提供する。
【００５０】
一態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形であって、化合物（Ｉ）の量が約６４ｍｇであり、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿薬物動態プロファイルが、４．０ｎｇ／ｍＬ未満、３．５ｎｇ／ｍＬ未満、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、または２．５ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む、剤形を提供する。
【００５１】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形は、コア錠剤および腸溶性コーティングを含む錠剤の形態中にある。
【００５２】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに制御放出剤を含む。
【００５３】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、制御放出剤、充填剤、滑剤、および滑沢剤を含む。
【００５４】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、制御放出剤、充填剤、滑剤、滑沢剤およびコーティングを含む。
【００５５】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤中の制御放出剤は、１つまたは複数のヒプロメロースを含む。
【００５６】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤中の制御放出剤は、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）  ９０ＳＨ  Ｋ１５Ｍ  １００  ＳＲ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）  ９０ＳＨ  １００  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１５Ｍ  ＣＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ４Ｍ  ＣＲ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ、または等級のものからなる群から選択される１つまたは複数のヒプロメロースを含む。
【００５７】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤中の制御放出剤は、（ｉ）約１５ミリパルカル秒（ｍＰａ・秒）から約１００ｍＰａ・秒の間の粘度を有する低粘度ヒプロメロースと（ｉｉ）約１００，０００ｍＰａ・秒の粘度を有する高粘度ヒプロメロースとの混合物を含み、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースのそれぞれが、制御放出または持続放出グレードであり、１９．０％から２４．０％のメトキシ含量および４．０％から１２．０％のヒドロキシプロピル含量によってさらに特徴付けられる。
【００５８】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤中の滑剤は、無水コロイダルシリカである。
【００５９】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形のコア錠剤中の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００６０】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の腸溶性コーティングは、ｐＨ５．５、６．０または６．５を超える溶解特性を有する少なくとも１つのポリマー制御放出剤、および粘着防止剤を含む。
【００６１】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の腸溶性コーティングは、可塑剤をさらに含む。
【００６２】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の腸溶性コーティングのポリマー制御放出剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５を含む。
【００６３】
一実施形態では、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の腸溶性コーティングの粘着防止剤は、Ｐｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０である。
【００６４】
一態様では、本開示は、
約７から約１７％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）  ９０ＳＨ  Ｋ１５Ｍ  １００  ＳＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２５から約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３から約２３％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％のステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００６５】
一態様では、本開示は、
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）  ９０ＳＨ  Ｋ１５Ｍ  １００  ＳＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％のステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００６６】
一態様では、本開示は、
約７から約１７％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１５Ｍ  ＣＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２５から約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３から約２３％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００６７】
一態様では、本開示は、
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１５Ｍ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０；ならびに
約１％ｗ／ｗのＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００６８】
一態様では、本開示は、
約７から約１７％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２５から約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３から約２３％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％のステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００６９】
一態様では、本開示は、
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００７０】
一態様では、本開示は、
約１２％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約３０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１９％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００７１】
一態様では、本開示は、
約１９から約２９％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約４から約１４％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約１７から約２７％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約１９から約２９％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約８から約１８％ｗ／ｗのラクトース一水和物
約０．１から約４％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．１から約４％のステアリン酸マグネシウム；
約１から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約０．５から約５％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００７２】
一態様では、本開示は、
約２４％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００７３】
一態様では、本開示は、
約２４％ｗ／ｗの化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物；
約９％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ）；
約２３％ｗ／ｗのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ）；
約２４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
約１３％ｗ／ｗのラクトース一水和物；
約０．５％ｗ／ｗの無水コロイダルシリカ；
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５；ならびに
約１％ｗ／ｗのＰｌａｓａｃｒｙｌ  ＨＴＰ２０
を含む胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００７４】
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を用いて対象を処置する場合にＱＴ延長のリスクを低減する方法であって、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への経口投与を含む、方法を提供する。
【００７５】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する方法であって、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への経口投与を含み、対象が、障害、例えば、統合失調症の診断を有する、方法を提供する。
【００７６】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する方法であって、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への１日１回の経口投与を含み、対象が、障害、例えば、統合失調症の診断を有する、方法を提供する。
【００７７】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する方法であって、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への経口投与を含み、対象が、例えば、統合失調症の診断を有し、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する、方法を提供する。
【００７８】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する方法であって、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への１日１回の経口投与を含み、対象が、例えば、統合失調症の診断を有し、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する、方法を提供する。
【００７９】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する方法であって、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への経口投与を含み（例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、または約１６ｍｇなどの低用量の化合物（Ｉ）を含む）、対象が、例えば、統合失調症の診断を有し、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有する、方法を提供する。
【００８０】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する方法であって、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の対象への１日１回の投与を含み（例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、または約１６ｍｇなどの低用量の化合物（Ｉ）を含む）、対象が、例えば、統合失調症の診断を有し、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有する、方法を提供する。
【００８１】
一態様では、本明細書に開示された方法のいずれかについて、対象は、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の経口投与の前に摂食状態にある。
【００８２】
一態様では、本明細書に開示された方法のいずれかについて、対象は、本明細書に記載の胃耐性制御放出剤形の経口投与の前に絶食状態にある。
【００８３】
一態様では、本開示は、ＱＴ延長のリスクを低減する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００８４】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形を提供する。
【００８５】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する、剤形を提供する。
【００８６】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、または約１６ｍｇを有する、剤形を提供する。
【００８７】
一態様では、本開示は、ＱＴ延長のリスクを低減する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、１日１回投与される、剤形を提供する。
【００８８】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、１日１回投与される、剤形を提供する。
【００８９】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有し、１日１回投与される、剤形を提供する。
【００９０】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、または約１６ｍｇを有し、１日１回投与される、剤形を提供する。
【００９１】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、剤形を提供する。
【００９２】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、剤形を提供する。
【００９３】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有し、対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、剤形を提供する。
【００９４】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有し、対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、剤形を提供する。
【００９５】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、または約１６ｍｇを有し、対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、剤形を提供する。
【００９６】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する際の使用のための本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、または約１６ｍｇを有し、対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、剤形を提供する。
【００９７】
一態様では、本開示は、ＱＴ延長のリスクを低減するための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用を提供する。
【００９８】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用を提供する。
【００９９】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有する、使用を提供する。
【０１００】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、剤形が、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、または約８ｍｇを有する、使用を提供する。
【０１０１】
一態様では、本開示は、ＱＴ延長のリスクを低減するための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、胃耐性制御放出剤形が１日１回投与される、使用を提供する。
【０１０２】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、胃耐性制御放出剤形が１日１回投与される、使用を提供する。
【０１０３】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有し、胃耐性制御放出剤形が１日１回投与される、使用を提供する。
【０１０４】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、剤形が、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、または約８ｍｇを有し、胃耐性制御放出剤形が１日１回投与される、使用を提供する。
【０１０５】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、使用を提供する。
【０１０６】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有し、対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、使用を提供する。
【０１０７】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、剤形が、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、または約８ｍｇを有し、対象が、剤形の経口投与の前に絶食状態にある、使用を提供する。
【０１０８】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、使用を提供する。
【０１０９】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型を有し、対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、使用を提供する。
【０１１０】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、対象は統合失調症の診断を有する）における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の処置のための医薬の製造における、本明細書に開示された胃耐性制御放出剤形の使用であって、統合失調症の診断を有する対象がＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭまたはＰＭ遺伝子型を有し、剤形が、低用量の化合物（Ｉ）、例えば、約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、または約８ｍｇを有し、対象が、剤形の経口投与の前に摂食状態にある、使用を提供する。
【０１１１】
よって、一態様では、本開示は、（ｉ）約４ｍｇから約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの制御放出剤を含む胃耐性制御放出経口剤形であって、対象への経口投与の際に、約４から約１１時間の間にＴｍａｘを含む化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態（ＰＫ）プロファイルを生じる、経口剤形を提供する。ある実施形態では、血漿ＰＫプロファイルにおける化合物（Ｉ）のＴｍａｘは、約５から約１０時間の間、約６から約９時間の間、約７から約９時間の間、または約６から約８時間の間にある。
【０１１２】
一部の実施形態では、経口剤形における化合物（Ｉ）の量は、４ｍｇから８ｍｇ、８から１６ｍｇ、１６ｍｇから３２ｍｇ、３２ｍｇから４０ｍｇ、４０ｍｇから６４ｍｇ、６４ｍｇから８０ｍｇ、８０ｍｇから１００ｍｇであり、または約４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４０ｍｇ、６４ｍｇ、８０ｍｇ、９６ｍｇ、もしくは１００ｍｇのいずれかである。
【０１１３】
ある実施形態では、剤形は、約３２ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約６８時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、または２３ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約７５時間＊ｎｇ／ｍＬから約３５０時間＊ｎｇ／ｍＬの間または約１００時間＊ｎｇ／ｍＬから３００時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、２．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満または１．０ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１１４】
ある実施形態では、剤形は、約４ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約８時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約２．５ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約１２時間＊ｎｇ／ｍＬから３５時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、２．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満、１．０ｎｇ／ｍＬ未満、または０．５ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１１５】
ある実施形態では、剤形は、約８ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約１６時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約５ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約２５時間＊ｎｇ／ｍＬから７５時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、２．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満、または１．０ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１１６】
ある実施形態では、剤形は、約１６ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約３２時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約１０ｎｇ／ｍＬ未満または約６ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約５０時間＊ｎｇ／ｍＬから１５０時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、２．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満、または１．０ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１１７】
ある実施形態では、剤形は、約４０ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約８０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約２４ｎｇ／ｍＬ未満または約２０ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約１２５時間＊ｎｇ／ｍＬから３７５時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、３．５ｎｇ／ｍＬ未満、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、または２．０ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１１８】
ある実施形態では、剤形は、約６４ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、または１３０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約３６ｎｇ／ｍＬ未満または約２５ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約２００時間＊ｎｇ／ｍＬから６００時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、４．０ｎｇ／ｍＬ未満、３．５ｎｇ／ｍＬ未満、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、または２．５ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１１９】
ある実施形態では、剤形は、約８０ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約１６０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約４８ｎｇ／ｍＬ未満または約４０ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約２５０時間＊ｎｇ／ｍＬから７５０時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、４．５ｎｇ／ｍＬ未満、４．０ｎｇ／ｍＬ未満、３．５ｎｇ／ｍＬ未満、または３．０ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１２０】
ある実施形態では、剤形は、約１００ｍｇの化合物（Ｉ）、または同等量のその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、血漿ＰＫプロファイルは、（ａ）約２２０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ０〜４Ｈ；（ｂ）約７２ｎｇ／ｍＬ未満の化合物（Ｉ）のＣｍａｘ；および（ｃ）約３２５時間＊ｎｇ／ｍＬから９７５時間＊ｎｇ／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２４ｈｒをさらに含む。ある実施形態では、化合物（Ｉ）のＢＦＢ−５２０代謝産物に関する血漿ＰＫプロファイルは、５．０ｎｇ／ｍＬ未満、４．５ｎｇ／ｍＬ未満、４．０ｎｇ／ｍＬ未満、または３．５ｎｇ／ｍＬ未満であるＣｍａｘを含む。
【０１２１】
上記剤形のいずれかの一部の実施形態では、血漿ＰＫパラメーターは、単一単位の剤形の１日１回投与の２回目の後に決定された値である。ある実施形態では、ＰＫパラメーターは、３回目または４回目の投与後に決定される。
【０１２２】
ある実施形態では、剤形は、約３２ｍｇの化合物（Ｉ）を含み、対象に投与された場合に、図１に示される標的のプロファイルに類似する化合物（Ｉ）に関する血漿薬物動態（ＰＫ）プロファイルを生じる。
【０１２３】
上記剤形のいずれかの一部の実施形態では、化合物（Ｉ）と代謝産物ＢＦＢ−５２０の一方または両方に関する血漿ＰＫプロファイルは、単一単位の剤形の１日１回投与の１回目、２回目、３回目、または４回目の後に生じる。
【０１２４】
一部の実施形態では、化合物（Ｉ）と代謝産物ＢＦＢ−５２０の一方または両方とに関する血漿ＰＫプロファイルは、絶食状態にある対象に投与された場合に生じる。他の実施形態では、化合物（Ｉ）と代謝産物ＢＦＢ−５２０の一方または両方に関する血漿ＰＫプロファイルは、摂食状態にある対象に投与された場合に生じる。
【０１２５】
ある実施形態では、本開示の制御放出剤形は、約４から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）を含み、２時間の酸段階と２２時間の緩衝段階を含む２４時間の２段階インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）溶解方法を使用して標的のインビトロ溶解プロファイルを生じる。標的のインビトロ溶解プロファイルは、（ａ）溶解方法の最初の２．０時間に、化合物（Ｉ）の検出可能な放出がないこと、および（ｂ）１６〜１９時間の期間にわたって、剤形における化合物（Ｉ）の総量の少なくとも８０％が放出することを含む。ある実施形態では、標的のインビトロ溶解プロファイルは、溶解方法の２４時間までに、剤形における化合物（Ｉ）の量の少なくとも８５％、９０％または９５％が放出することを含む。
【０１２６】
ある実施形態では、標的のインビトロ溶解プロファイルは、以下の開始総量の累積パーセンテージをそれぞれ生じる放出速度で化合物（Ｉ）を放出することをさらに含む：
（ｉ）２．５時間までに０．６％未満；
（ｉｉ）３．０時間までに０．２から７．９％まで；
（ｉｉｉ）４時間までに２．５から１９．２％まで；
（ｉｖ）６時間までに１２．７から３４．０％まで；
（ｖ）８時間までに２２．８から４４．３％まで；
（ｖｉ）１３時間までに３５．５から７５．７％まで；
（ｖｉｉ）１６時間までに４３．３から８９．０％まで；および
（ｖｉｉｉ）１９時間までに５９．３から９６．９％まで。
【０１２７】
ある実施形態では、標的のインビトロ溶解プロファイルは、以下の開始総量の累積パーセンテージをそれぞれ生じる放出速度で化合物（Ｉ）を放出することをさらに含む：
（ｉ）２．５時間までに約０．５％未満；
（ｉｉ）３．０時間までに約２．８から約３．１％まで；
（ｉｉｉ）４時間までに約９．０から約１１．０％まで；
（ｉｖ）５時間までに約１４．５から約１８．０％まで；
（ｖ）６時間までに約１９．５から約２４．５％まで；
（ｖｉ）８時間までに約３０．５から約３８．０％まで；
（ｖｉｉ）１０時間までに約４１．５から約５１．０％まで；
（ｖｉｉｉ）１３時間までに約５４．５から約６７．０％まで；
（ｉｘ）１４時間までに約５８．５から約７１．５％まで；
（ｘ）１５時間までに約６１．５から約７５．５％まで；
（ｘｉ）１８時間までに約７０．０から約８６．０％まで；および
（ｘｉｉ）２１時間までに約７７．５から約９５．０％まで。
【０１２８】
ある実施形態では、ＣＲ剤形は、３２ｍｇの化合物（Ｉ）を含み、図１に示される標的のプロファイルに、または以下の実施例における表６および７に示される標的のプロファイルに実質的に類似するインビトロ累積溶解プロファイルおよび溶解速度プロファイルを生じる。
【０１２９】
ある実施形態では、標的のインビトロ溶解プロファイルは、以下の開始総量の累積パーセンテージをそれぞれ生じる放出速度で化合物（Ｉ）を放出することをさらに含む：
（ｘｉｉｉ）２時間までに約０．５％未満；
（ｘｉｖ）４時間までに約１９から約２９％まで；
（ｘｖ）８時間までに約５４から約６４％まで；および
（ｘｖｉ）１６時間までに約８３から約９３％まで。
【０１３０】
ある実施形態では、標的のインビトロ溶解プロファイルは、以下の開始総量の累積パーセンテージをそれぞれ生じる放出速度で化合物（Ｉ）を放出することをさらに含む：
（ｘｖｉｉ）２時間までに約０．５％未満；
（ｘｖｉｉｉ）４時間までに約２４．１％；
（ｘｉｘ）８時間までに約５９．２％；および
（ｘｘ）１６時間までに約８８．６％。
【０１３１】
上記実施形態のそれぞれにおいて、溶解方法は、好ましくは、以下の実施例に記載の溶解方法に従って行われる。
【０１３２】
ある実施形態では、ＣＲ経口剤形は、コア錠剤および腸溶性コーティングを含む錠剤である。コア錠剤は、所望の量の化合物（Ｉ）、制御放出剤、充填剤、滑剤および滑沢剤を含み、腸溶性コーティングは、ｐＨ５．５を超える溶解特性を有する少なくとも１つのポリマー制御放出剤、および粘着防止剤を含む。ある実施形態では、腸溶性コーティングは、６．０または６．５を超えるｐＨで溶解する。
【０１３３】
ある実施形態では、ＣＲ経口剤形は、コア錠剤および腸溶性コーティングを含む錠剤である。コア錠剤は、所望の量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（例えば、ＭＩＮ−１０１）、制御放出剤、充填剤、滑剤および滑沢剤を含み、腸溶性コーティングは、ｐＨ５．５を超える溶解特性を有する少なくとも１つのポリマー制御放出剤、および粘着防止剤を含む。ある実施形態では、腸溶性コーティングは、６．０または６．５を超えるｐＨで溶解する。
【０１３４】
一部の実施形態では、コア錠剤中の制御放出剤は、（ｉ）約１５ミリパスカル−秒（ｍＰａ・秒）から約１００ｍＰａ・秒の間の粘度を有する低粘度ヒプロメロースと（ｉｉ）約１００，０００ｍＰａ・秒の粘度を有する高粘度ヒプロメロースとの混合物を含み、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースのそれぞれが、制御放出または持続放出グレードであり、１９．０％から２４．０％のメトキシ含量および４．０％から１２．０％のヒドロキシプロピル含量によってさらに特徴付けられる。ある実施形態では、高粘度ヒプロメロースは、２２．０％から２４．０％のメトキシ含量および９．５％から１１．５％のヒドロキシプロピル含量によって特徴付けられる。ある実施形態では、低粘度ヒプロメロースは、コア錠剤の重量の約１０％を含み、高粘度ヒプロメロースは、コア錠剤の重量の約２４％を含む。
【０１３５】
ある実施形態では、コア錠剤は、３８．４ｍｇの１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）を含み、コア錠剤中の制御放出剤は、（ｉ）信越化学工業株式会社によりＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）  ９０  ＳＨ  １００  ＳＲ、またはＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲとして市販されているヒプロメロース製品の化学的および物理的特徴を有する、９．４５％ｗ／ｗのヒプロメロース；ならびに（ｉｉ）Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙによりＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲとして市販されているヒプロメロース製品の化学的および物理的特徴を有する、２２．６７％ｗ／ｗヒプロメロースから本質的になる。
【０１３６】
ある実施形態では、剤形は、コア錠剤と腸溶性コーティングとの間に位置する制御放出コーティングをさらに含む。制御放出コーティングは、少なくとも１つの制御放出試薬を含む。ある実施形態では、制御放出コーティングは、制御放出剤としてエチルセルロースを含む半透膜を含む。
【０１３７】
制御放出コーティングを含む剤形のある実施形態では、コア錠剤は、３８．４ｍｇの１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）を含み、コア錠剤中の制御放出剤は、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙによりＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｋ１５Ｍ  ＣＲ、またはＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲとして市販されているヒプロメロース製品の化学的および物理的特徴を有する、９．３６％ｗ／ｗのヒプロメロース；ならびにＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙによりＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）  Ｋ１００Ｍ  ＣＲとして市販されているヒプロメロース製品の化学的および物理的特徴を有する、２２．４６％のヒプロメロースから本質的になり、制御放出コーティング中の制御放出剤は、ＣｏｌｏｒｃｏｎによりＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０４０として市販されているエチルセルロース製品の化学的および物理的特徴を有する、０．９４％ｗ／ｗのエチルセルロースから本質的になる。
【０１３８】
上記剤形のいずれかの一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、（ｉ）Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧによりＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５として市販されているコポリマーと同じ物理的および化学的特性を有する、４．６８％ｗ／ｗのメタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマーならびに（ｉｉ）Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧによりＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）として市販されている粘着防止剤の化学的および物理的特徴を有する、０．８０％ｗ／ｗの粘着防止剤の混合物から本質的になる。
【０１３９】
ある実施形態では、本開示の胃耐性ＣＲ錠剤は、丸形、楕円形、カプセル形または長方形を有する。ある実施形態では、錠剤は、直系が１０ｍｍで曲率半径（Ｒ）が１０の丸形である。
【０１４０】
他の態様では、本開示は、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ経口剤形を製造するためのバッチ組成物およびプロセスを提供する。
【０１４１】
さらに別の態様では、本開示は、化合物（Ｉ）を用いて対象を処置する場合にＱＴ延長のリスクを低減する方法であって、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ経口剤形を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４２】
またさらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象における障害（例えば、統合失調症の陰性症状）を処置する方法であって、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ経口剤形の患者への１日１回の投与を含む、方法を提供する。一実施形態では、対象、例えば、患者は、統合失調症の診断を有する。ある実施形態では、患者は、統合失調症、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）遺伝子型の診断を有し、経口剤形は、３２ｍｇから６４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。別の実施形態では、患者は、統合失調症、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群（ＰＭ）遺伝子型の診断を有し、胃耐性ＣＲ経口剤形は、４ｍｇから１６ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。別の実施形態では、患者は、統合失調症、ＣＹＰ２Ｄ６中間代謝群（ＩＭ）遺伝子型の診断を有し、胃耐性ＣＲ経口剤形は、８ｍｇから３２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
【０１４３】
別の態様では、本開示は、患者における陰性症状を処置するのに使用するための、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ経口剤形を提供する。ある実施形態では、患者は、統合失調症の診断を有する。ある実施形態では、剤形は、統合失調症の診断を有する患者における陰性症状と認知障害の一方または両方を改善する際の使用を意図する。
【０１４４】
別の態様では、本開示は、患者における陰性症状を処置するための医薬の調製のための、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ経口剤形の使用を提供する。ある実施形態では、患者は、統合失調症の診断を有する。
【０１４５】
別の態様では、本開示は、患者における陰性症状を処置する際にしようするためのキットであって、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ経口剤形および剤形の使用説明書を含む、キットを提供する。ある実施形態では、説明書は、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するために患者を検査するための説明書を含む。ある実施形態では、説明書は、摂食状態または絶食状態にある患者に剤形を投与するための説明書を含む。
【０１４６】
本発明の上記態様および実施形態のすべてにおいて、化合物（Ｉ）は、１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）として胃耐性ＣＲ経口剤形中に提供される。
【０１４７】
本特許または出願ファイルが、カラーで実行された少なくとも１つの図面を含有する。カラーの図面を有するこの特許または特許出願の公報の複製は、要求と必要な料金の支払いにより特許庁によって与えられるであろう。
【０１４８】
図面において、例えば、１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、すなわち、化合物（Ｉ）を含む様々な化合物の血漿濃度時間プロファイルを含む様々なグラフが示される。これらの図面では、「ＭＩＮ−１０１」または「ＭＩＮ１０１」の使用は、遊離塩基、すなわち、化合物（Ｉ）を指すことを意図する。
【０１４９】
本開示の以下の詳細な説明と同様に、前述の概要は、添付の図面と併せて読まれる場合によりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】図１は、従来の３２ｍｇの調節放出ＭＩＮ−１０１錠剤（実施例１に記載される）（「ＭＲ  ３２ｍｇ」）によって生じた化合物（Ｉ）に関して観察された血漿ＰＫプロファイルと比較した、３２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形（「予測新製剤」）を含む胃耐性制御放出剤形の経口投与によって生じた化合物（Ｉ）に関する、例示的な標的の血漿ＰＫプロファイルを示す。時間プロファイルは２４時間にわたる。
【図２】図２は、化合物（Ｉ）に関する標的のインビトロ溶解プロファイル（標的、赤色の曲線）を、本開示の２種の例示的胃耐性ＣＲの３２ｍｇ錠剤に関して観察された溶解プロファイルと比較し、左のグラフは累積溶解プロファイルを示し、右のグラフは溶解速度プロファイルを示す。時間プロファイルは２４時間にわたる。
【図３】図３は、絶食状態または摂食状態にある患者における従来の３２ｍｇの調節放出ＭＩＮ−１０１錠剤（実施例１に記載される）によって生じた化合物（Ｉ）に関して観察された血漿ＰＫプロファイルと比較した、摂食状態または絶食状態のいずれかにある対象への、３２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む胃耐性制御放出剤形（「最適製剤」）の経口投与によって生じた化合物（Ｉ）に関する別の例示的な標的の血漿ＰＫプロファイルを示す。時間プロファイルは２４時間にわたる。
【図４】図４は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図５】図５は、ＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図６】図６は、ＧＲ−０２錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図７】図７は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤、ＧＲ−０１錠剤、またはＧＲ−０２錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の平均血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは４８時間にわたる。
【図８】図８は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤、ＧＲ−０１錠剤、またはＧＲ−０２錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の血漿濃度時間プロファイルの増加または減少の速度についてのグラフである。時間プロファイルは８時間にわたる。
【図９】図９は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図１０】図１０は、ＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図１１】図１１は、ＧＲ−０２錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図１２】図１２は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤、ＧＲ−０１錠剤、またはＧＲ−０２錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の平均血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは４８時間にわたる。
【図１３】図１３は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤、ＧＲ−０１錠剤、またはＧＲ−０２錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の血漿濃度時間プロファイルの増加または減少の速度についてのグラフである。時間プロファイルは８時間にわたる。
【図１４】図１４は、１日目の投与後に観察された実際のデータに基づいて、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０１錠剤（３２ｍｇ）の１日用量を４回投与した対象に関して予測される化合物（Ｉ）の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図１５】図１５は、１日目の投与後に観察された実際のデータに基づいて、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０１錠剤（３２ｍｇ）の１日用量を４回投与した対象に関して予測されるＢＦＢ−５２０の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図１６】図１６は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０１錠剤の１日６４ｍｇ（２×３２ｍｇ）の用量を４回投与した対象に関して予測される化合物（Ｉ）の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図１７】図１７は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０１錠剤の１日６４ｍｇ（２×３２ｍｇ）の用量を４回投与した対象に関して予測されるＢＦＢ−５２０の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図１８】図１８は、１日目の投与後に観察された実際のデータに基づいて、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０２錠剤（３２ｍｇ）の１日用量を４回投与した対象に関して予測される化合物（Ｉ）の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図１９】図１９は、１日目の投与後に観察された実際のデータに基づいて、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０２錠剤（３２ｍｇ）の１日用量を４回投与した対象に関して予測されるＢＦＢ−５２０の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図２０】図２０は、１日目の投与後に観察された実際のデータに基づいて、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０２錠剤の１日用量を４回投与した対象に関して予測される化合物（Ｉ）の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図２１】図２１は、ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤またはＧＲ−０２錠剤の１日６４ｍｇ（２×３２ｍｇ）の用量を４回投与した対象に関して予測されるＢＦＢ−５２０の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図２２】図２２は、摂食状態にあるＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図２３】図２３は、絶食状態にあるＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは３６時間にわたる。
【図２４】図２４は、摂食状態または絶食状態にあるＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関する化合物（Ｉ）の平均血漿濃度時間プロファイルを比較するグラフである。時間プロファイルは４８時間にわたる。
【図２５】図２５は、摂食状態にあるＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは４８時間にわたる。
【図２６】図２６は、絶食状態にあるＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の血漿濃度時間プロファイルのグラフである。時間プロファイルは４８時間にわたる。
【図２７】図２７は、摂食状態または絶食状態にあるＧＲ−０１錠剤を投与された対象に関するＢＦＢ−５２０の平均血漿濃度時間プロファイルを比較するグラフである。時間プロファイルは４８時間にわたる。
【図２８】図２８は、摂食状態または絶食状態において、１日目の投与後に観察された実際のデータに基づいて、ＧＲ−０１錠剤の１日用量（３２ｍｇ）を４回投与された対象に関して予測された化合物（Ｉ）の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図２９】図２９は、摂食状態または絶食状態において、１日目の投与後に観察された実際のデータに基づいて、ＧＲ−０１錠剤の１日用量（３２ｍｇ）を４回投与された対象に関して予測されたＢＦＢ−５２０の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図３０】図３０は、摂食状態または絶食状態において、ＧＲ−０１錠剤の１日６４ｍｇ（２×３２ｍｇ）の用量を４回投与した対象に関して予測される化合物（Ｉ）の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【図３１】図３１は、摂食状態または絶食状態において、ＧＲ−０１錠剤の１日６４ｍｇ（２×３２ｍｇ）の用量を４回投与した対象に関して予測されるＢＦＢ−５２０の定常状態の血漿濃度時間プロファイルの一対のグラフである。時間プロファイルは９６時間にわたる。
【発明を実施するための形態】
【０１５１】
本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形、剤形を製造するためのバルク組成物およびプロセス、ならびに様々な障害および状態に罹患する患者の治療処置のための剤形の使用に関する。
【０１５２】
一実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形であって、対象への経口投与の際に、以前に開示された製剤および／または剤形、例えば、米国特許第９，４５８，１３０号に開示されたものと比較してＡＵＣ（０〜ｔａｕ）が維持される一方、化合物（Ｉ）およびその代謝産物であるＢＦＢ−５２０のＣｍａｘが低減する、経口剤形に関する。
【０１５３】
一実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形であって、対象への経口投与の際に、以前に開示された製剤および／または剤形を用いる以前の研究、例えば、試験された６４ｍｇと３２ｍｇのいずれの用量でも、統合失調症を有する患者における陰性症状を改善する主要エンドポイントを達成した米国特許第９，４５８，１３０号に開示されたものと比較して、同様の化合物（Ｉ）のＡＵＣベースの曝露が維持される、経口剤形に関する。
【０１５４】
一実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形であって、対象への経口投与の際に、以前に開示された製剤および／または剤形、例えば、米国特許第９，４５８，１３０号に開示されたものと比較して、化合物（Ｉ）のｔ１／２が延長される、経口剤形に関する。
【０１５５】
一実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形であって、対象への経口投与の際に、薬物の安全性を促進するために、対象の血漿中のＢＦＢ−５２０のＣｍａｘが低減する、経口剤形に関する。
【０１５６】
一実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形であって、対象への経口投与の際に、以前に開示された製剤および／または剤形、例えば、米国特許第９，４５８，１３０号に開示されたものと比較して、ＢＦＢ−５２０のＣｍａｘが約３０％以上（例えば、３０％、３５％、または４０％）低減する、経口剤形に関する。
【０１５７】
一実施形態では、対象におけるＢＦＢ−５２０のＣｍａｘの低減により、以前の研究では、より高用量では観察されたが、より低用量では観察されなかった一時的なＱＴｃ増加の可能性の低減が導かれる。一例では、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む本明細書に記載の新規な胃耐性ＣＲ経口剤形の投与は、観察可能なＱＴｃ延長をもたらさない。
【０１５８】
一実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形であって、剤形の投与が観察可能な食事の影響をもたらさない、すなわち、剤形の投与が食事を伴ってまたは伴わずに起こってもよく、その薬物動態特性を変化させない、経口剤形に関する。
【０１５９】
一実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む新規な胃耐性ＣＲ経口剤形であって、化合物（Ｉ）を含む剤形が、以前に確立した全体的な安全性および忍容性プロファイルを保持する、経口剤形に関する。
【０１６０】
本明細書に開示された新規な胃耐性ＣＲ経口剤形は、化合物（Ｉ）の消化管の下部へのデリバリーを可能とし、予想外に、ＢＦＢ−５２０の最大濃度を低減させた。この予想外の薬物動態効果によって、これらの新規な胃耐性ＣＲ経口剤形を投与された対象において観察可能なＱＴ延長は生じなかった。
【０１６１】
略語の定義
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、それらの出現ごとに独立している。前述の内容にもかかわらず、別段記載される場合を除いて、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用する。
【０１６２】
化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用され得る。化学化合物が、化学構造と化学名の両方を使用して言及され、構造と名称との間にあいまいさが存在する場合、構造が支配するよう理解される。
【０１６３】
本明細書における化合物（Ｉ）へのすべての言及は、別段指定されていなければ、その薬学的に許容される塩（ＭＩＮ−１０１など）および／または溶媒和物（例えば、水和物を含む）ならびに代替的物理形態のすべてを含む。本明細書で記載されたすべての用量は、別段指定されていなければ、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）または組成物中の任意の賦形剤の分子量ではなく、化合物（Ｉ）の遊離塩基の分子量（３６６．４３ｇ／モルである）に基づく。
【０１６４】
％ｗ／ｗに基づいて示される、本明細書に記載の経口剤形の構成成分の全量は、別段指定されていなければ、経口剤形の総重量を指す。
【０１６５】
定量的表現の一部としての用語「約（ａｂｏｕｔ）」、例えば、「約Ｘ」は、Ｘより１０％高いかまたは１０％低い任意の値を含み、Ｘ−１０％からＸ＋１０％の間にある任意の数値も含む。よって、例えば、約４０ｇの重量は、３６から４４ｇの間の重量を含む。
【０１６６】
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、薬剤、例えば、本明細書に記載の化合物または剤形を対象へと導入することを指す。関連する用語「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ）」（および文法的同等物）は、医療従事者によって、または対象による自己投与によって対象に投与され得る直接的投与、および／または本明細書に記載の剤形などの薬物を処方するという行為であってもよい間接的投与の両方を指す。例えば、薬物を自己投与するよう患者に指示する、および／または薬物の処方を患者に提供する医師は、薬物を患者に投与している。
【０１６７】
「ＢＦＢ−５２０」は、化合物（Ｉ）の代謝産物であり、以下の式ＩＩに示される構造：
【０１６８】
【化２】
2020525436.tif 000004
（ＩＩ）
を有する。
【０１６９】
「ＢＦＢ−９９９」は、化合物（Ｉ）の代謝産物であり、以下の式ＩＩＩに示されるＢＦＢ−９９９のマレイン酸塩の構造：
【０１７０】
【化３】
2020525436.tif 000005
（ＩＩＩ）
を有する。
【０１７１】
「類似するＰＫプロファイル」は、本開示の剤形の対象への経口投与によって生じる血漿濃度時間プロファイルに関して本明細書で使用する場合、図１に示される標的のプロファイルと実質的に類似する血漿濃度時間プロファイルであり、その結果、図１において標的の血漿濃度時間プロファイルを生じる化合物（Ｉ）を含む第１の剤形および類似する血漿濃度時間プロファイルを生じる化合物（Ｉ）を含む第２の剤形が、規制機関によって生物学的に同等であると考えられる、ＡＵＣなどのＰＫプロファイルを生じることになる。ある実施形態では、規制機関は、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  およびＤｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）である。
【０１７２】
「ＢＮＳＳ」は、簡易陰性症状評価尺度（Ｂｒｉｅｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃａｌｅ）である。
【０１７３】
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、本明細書で記載または特許請求される特定の剤形、組成物、方法またはプロセスに適用される場合、剤形、組成物または方法が、特定の明細書または請求項において記載された要素のすべてを含むが、他の要素を除外しないことを意味する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、記載または特許請求された組成物、剤形、方法またはプロセスが、組成物、剤形、方法またはプロセスの記載された物理的、薬理学的、薬物動態プロファイルまたは治療効果に実質的に影響を及ぼさない他の材料または工程を除外しないことを意味する。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」および「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、他の成分および実質的方法またはプロセス工程の微量を超える要素の除外を意味する。
【０１７４】
「制御放出」または「ＣＲ」は、本開示の経口剤形に関して本明細書で使用する場合、経口投与後に放出が起こる時間および場所ならびに／または特定の期間をかけた特定の放出速度を含み得る所定のプロファイルに従って、化合物（Ｉ）が剤形から放出されることを意味する。
【０１７５】
「制御放出剤」は、本開示の経口剤形に関して本明細書で使用する場合、剤形からの化合物（Ｉ）の放出をモジュレートする１つまた複数の物質または材料を指す。制御放出剤は、有機のまたは無機の、天然に存在するかまたは合成の材料、例えば、ポリマー材料、トリグリセリド、トリグリセリドの誘導体、脂肪酸および脂肪酸の塩、タルク、ホウ酸ならびにコロイダルシリカであってもよい。
【０１７６】
「ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子」は、母集団に存在するＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の１００を超える名前のついたバージョンのうちの１つを指し、典型的には、３つのカテゴリー：活性（機能的）、活性の低下（部分的に活性または機能低下）および不活性（非機能的）のうちの１つに分類される。
【０１７７】
活性なＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子は、＊１、＊２、＊２Ａ、＊３３、＊３５、＊３９、＊４８、および＊５３を含む。
【０１７８】
活性の低下したＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子は、＊９、＊１０、＊１７、＊２９、＊４１、＊４９、＊５０、＊５４、＊５５、＊５９、＊６９、および＊７２を含む。
【０１７９】
不活性ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子は、＊３、＊４、＊５（欠失）、＊６、＊７、＊８、＊１１、＊１２、＊１３、＊１４Ａ、＊１４Ｂ、＊１５、＊１８、＊１９、＊２０、＊２１、＊３８、＊４０、＊４２、＊４４、＊５６、＊５６Ａ、＊５６Ｂ、および＊６８を含む。
【０１８０】
「ＣＹＰ２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）遺伝子型」は、対象に適用される場合、対象が、正常と考えられるＣＹＰ２Ｄ６代謝活性を生じるＣＹＰ２Ｄ６を有することを意味する。ＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型は、（ａ）２つの活性なＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子、（ｂ）１つの活性なＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子と１つの活性が低下したＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子、および（ｃ）１つの活性なＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子と１つの不活性なＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子との組合せを含む。
【０１８１】
「ＣＹＰ２Ｄ６中間代謝群（ＩＭ）遺伝子型」は、対象に適用される場合、対象が、低減したＣＹＰ２Ｄ６代謝活性を生じるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有することを意味する。ＣＹＰ２Ｄ６  ＩＭ遺伝子型は、（ａ）１つの不活性なＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子と１つの活性が低下したＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子、および（ｃ）２つの活性が低下したＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子との組合せを含む。
【０１８２】
「ＣＹＰ２Ｄ６  ＰＭ遺伝子型」は、対象に適用される場合、対象が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型に関する陽性の検査結果を有し、よって、ＣＹＰ２Ｄ６活性を有さない傾向にあることを意味する。ＣＹＰ２Ｄ６  ＰＭ遺伝子型は、２つの不活性な対立遺伝子である。
【０１８３】
「ＣＹＰ２Ｄ６  ＵＭ遺伝子型」は、対象に適用される場合、対象が、ＣＹＰ２Ｄ６超高代謝群遺伝子型に関する陽性の試験結果を有し、よって、平均的ＣＹＰ２Ｄ６活性より高い活性を有する傾向にあることを意味する。ＣＹＰ２Ｄ６  ＵＭ遺伝子型は、３つ以上の活性な対立遺伝子である。
【０１８４】
「腸溶性コーティング」は、本開示の剤形に関して本明細書で使用する場合、化合物（Ｉ）を含むコアの周りに存在し、胃の酸性環境では実質的にインタクトなままであるが、腸のｐＨ環境では溶解する、ｐＨ依存性材料を指す。
【０１８５】
一実施形態では、本開示の剤形において、充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ショ糖、グルコース、およびソルビトールからなる群から選択される。
【０１８６】
「滑剤」は、本明細書で使用する場合、粒子間の凝集を低減させることによって粉末の流れを促進するために使用される物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形において、滑剤は、無水コロイダルシリカ、デンプン、およびタルクからなる群から選択される。
【０１８７】
「滑沢剤」は、本明細書で使用する場合、本開示の剤形の調製において使用される機械内で、成分が粘着するおよび／または凝集塊となるのを妨げる物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、および植物性ステアリンからなる群から選択される。
【０１８８】
「絶食条件」または「絶食状態」は、対象を説明するために使用される場合、対象が、目的の時点、例えば、本明細書に記載の剤形を投与する時間の前に、少なくとも４時間摂食していないことを意味する。ある実施形態では、絶食状態にある対象は、本明細書に記載の剤形の投与前、６、８、１０または１２時間のうちの少なくともいずれかの間、摂食していなかった。
【０１８９】
「摂食条件」または「摂食状態」は、本明細書で対象を説明するために使用される場合、対象が、目的の時点、例えば、本明細書に記載の剤形を投与する時間の前の４時間未満に摂食したことを意味する。ある実施形態では、摂食状態にある対象は、本明細書に記載の剤形の投与の前、３、２、１または０．５時間のうちの少なくともいずれかの間、摂食していなかった。
【０１９０】
「胃耐性」または「ＧＲ」は、本明細書に記載のＣＲ経口剤形に対して適用される場合、対象の胃内での化合物（Ｉ）の放出が、剤形中の化合物（Ｉ）の総量の５％、２．５％、１％または０．５％を超えないことを意味する。
【０１９１】
「ＭＩＮ−１０１」は、２−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イルメチル｝−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン  ヒドロクロリド  ジハイドレートの代替名称を有する、１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）のコード名である。
【０１９２】
「経口剤形」は、本明細書で使用する場合、経口投与に好適である特定の構造、例えば、錠剤またはカプセル剤へと製剤化される、有効成分としての特定量（用量）の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに不活性成分（賦形剤）を含有する医薬品製品を指す。
【０１９３】
「薬学的に許容される塩」は、化合物（Ｉ）に関して本明細書で使用する場合、化合物（Ｉ）の塩形態および存在する１つまたは複数の水分子を有する塩形態の水和物を意味する。このような塩および水和物形態は、化合物（Ｉ）の生体活性を保持し、生物学的にまたはその他の場合にも望ましくないものではなく、すなわち、あるとしても、最小限の毒物学的作用を呈する。ある実施形態では、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、単一のＨＣｌ分子と２つの水分子を有する、すなわち、１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）である。
【０１９４】
「ＰＡＮＳＳ」は、陽性および陰性症状評価尺度である。
【０１９５】
「薬物動態パラメーター」は、目的の化合物の薬物動態特性を説明する尺度または特徴を意味する。本明細書で使用されるＰＫパラメーターは以下に定義される。
【０１９６】
「ＡＵＣ」は、目的の化合物への曝露の尺度であり、単回用量後のまたは定常状態における濃度−時間曲線の積分である、血漿濃度−時間曲線下総面積である。ＡＵＣは、ｎｇ・時間／ｍＬ（ｎｇ×時間／ｍＬ）の単位で表される。
【０１９７】
「ＡＵＣ（０〜４Ｈ）」は、単回用量の投与後０時間から４時間のＡＵＣを意味する。
【０１９８】
「ＡＵＣ（０〜２４Ｈ）」は、単回用量の投与後０時間から２４時間のＡＵＣを意味する。
【０１９９】
「ＡＵＣｌａｓｔ」は、０時間から最後の定量可能な濃度（Ｃｌａｓｔ）までのＡＵＣを意味する。
【０２００】
「ＡＵＣ（０〜ｔａｕ）」は、０時間から投与間隔の終わりまでのＡＵＣを意味する。
【０２０１】
「Ｃｍａｘ」は、特定の化合物、例えば、化合物（Ｉ）を含む一用量の組成物の投与後に観察されるその化合物の最大（ピーク）血漿濃度を意味する。ある実施形態では、Ｃｍａｘは、２回以上の用量の組成物の後に測定される。ある実施形態では、Ｃｍａｘは、特定の化合物が定常状態に到達した際に測定される。
【０２０２】
「Ｃｍｉｎ」は、特定の化合物、例えば、化合物（Ｉ）を含む一用量の組成物の投与後に観察されるその化合物の最小血漿濃度を意味する。ある実施形態では、Ｃｍａｘは、２回以上の用量の組成物の後に測定される。ある実施形態では、Ｃｍａｘは、特定の化合物が定常状態に到達した際に測定される。
【０２０３】
「Ｃｓｓ」は、定常状態の濃度を意味する。
【０２０４】
「Ｃａｖｅ」は、時間に対するＡＵＣの比である平均濃度を意味する。
【０２０５】
「Ｃｐ」は、特定の化合物、例えば、化合物（Ｉ）を含む一用量の組成物の投与後の任意の時間Ｔにおけるその化合物の血漿濃度を意味する。
【０２０６】
「Ｃｐ（ｌａｓｔ）」は、特定の化合物に関するアッセイのために一連の血液試料の最後の採取時に関連して、最後に測定されたＣｐを意味する。
【０２０７】
「Ｃｐ（Ｔ）」は、特定の時間におけるＣｐを意味し、よって、Ｃｐ（４Ｈ）とＣｐ（１２Ｈ）は、それぞれ、４時間におけるＣｐと２４時間におけるＣｐを意味する。
【０２０８】
「Ｈ」は時間を意味する。
【０２０９】
「ＰＫ」は薬物動態である。
【０２１０】
「定常状態」は、目的の特定の化合物、例えば、化合物（Ｉ）の吸収速度が化合物の排出速度と等しいことを意味する。
【０２１１】
「Ｔａｕ」は、投与間隔（Ｈ）を意味する。例えば、１日１回の投与では、ｔａｕは２４Ｈである。
【０２１２】
Ｔｍａｘは、単回用量の特定の治療用化合物を含む組成物の投与後であり、かつ２回目の用量の投与前の、その化合物の最大（またはピーク）血漿または血清濃度に対する時間を意味する。
【０２１３】
Ｖｍａｘは、最大吸収速度（ｍｇ／時間）を意味する。
【０２１４】
「対象」および「患者」は、本明細書において交換可能に使用することができ、任意の年齢のヒトを指す。
【０２１５】
「治療有効量」は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む剤形の治療用途に関して本明細書で使用する場合、特定の疾患、疾患の症状、障害もしくは状態を処置、寛解、もしくは予防するために、または検出可能な治療もしくは阻害効果を呈するために十分な遊離塩基［化合物（Ｉ）］の量を意味する。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出され得る。特定の対象に対する有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度；ならびにさらなる治療薬が対象に投与されるべきか否かに応じて変わる。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術と判断の範囲内にある日常的実験によって決定され得る。
【０２１６】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および類似用語は、１つまたは複数の特定の疾患の症状に関して本明細書で使用する場合、特定の症状のうちの１つまたは複数を改善するための患者の管理およびケアを含み、症状のうちの１つもしくは複数の発症を予防し、症状のうちの１つもしくは複数の頻度、強度もしくは重症度を低減し、さらなる症状の発生を遅延もしくは回避させるのに、またはこれらの治療目的の任意の組合せに対して十分な投与頻度および処置期間での、本明細書に記載の胃耐性制御放出経口剤形の投与を含むことになる。ある実施形態では、本開示の剤形を用いる治療の効果は、ベースラインにおける（例えば、処置の前）対象の症状の重症度と少なくとも１回の処置期間の後の対象の症状を比較することによって評価される。ある実施形態では、処置期間は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間または少なくとも１２週間以上である。ある実施形態では、処置される症状は、統合失調症患者または統合失調症ではない患者の少なくとも１種の陰性症状であり、剤形は、３２ｍｇの化合物（Ｉ）を含み、投与頻度は１日１回であり、処置期間は少なくとも８週間である。
【０２１７】
胃耐性制御放出（ＣＲ）経口剤形の概要
一実施形態では、本開示は、約４ｍｇから約１００ｍｇの間の化合物（Ｉ）または同等量の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む胃耐性ＣＲ経口剤形であって、３２ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１錠剤、３２ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０２錠剤、３２ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１／Ｂ錠剤、６４ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１／Ｂ錠剤、３２ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤、および６４ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤からなる群から選択される。
【０２１８】
一実施形態では、３２ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１錠剤は、以下の組成を有する：
【表１】
2020525436.tif 000006
１  適用された塩補正係数１．２
ＮＡ：適用不可
【０２１９】
一実施形態では、３２ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０２の錠剤は、以下の組成を有する：
【表２】
2020525436.tif 000007
１  適用された塩補正係数１．２
ＮＡ：適用不可
【０２２０】
一実施形態では、３２ｍｇＣＲ  ＧＲ−０１／Ｂ錠剤は、以下の組成を有する：
【表３】
2020525436.tif 000008
１  適用された塩補正係数１．２
【０２２１】
一実施形態では、３２ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤は、以下の組成を有する：
【表４】
2020525436.tif 000009
【０２２２】
一実施形態では、６４ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１／Ｂ錠剤は、以下の組成を有する：
【表５】
2020525436.tif 000010
１  適用された塩補正係数１．２
【０２２３】
一実施形態では、６４ｍｇのＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤は、以下の組成を有する：
【表６】
2020525436.tif 000011
【０２２４】
胃耐性制御放出経口剤形の設計および製造
本開示の目的は、約４ｍｇから約１００ｍｇの間の化合物（Ｉ）または同等量の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む胃耐性制御放出経口剤形を提供することである。剤形は、対象に経口投与する際に、１回または複数の投与間隔の間に治療有効量の化合物（Ｉ）を提供しながら、ＢＦＢ−５２０の最大血漿濃度を低減させる、化合物（Ｉ）に関する特定の、所望の放出プロファイルを呈するように製剤化される。この所望の放出プロファイルは、２つの方式で達成される：（ａ）胃排出後、剤形を小腸へと押出すまで化合物（Ｉ）の放出を遅延させ、次いで（ｂ）約４から約２２時間の間に化合物（Ｉ）に関するＴｍａｘを含む血漿ＰＫプロファイルをもたらす速度で、剤形中の化合物（Ｉ）の量の少なくとも約９０％、９５％または１００％の持続放出をもたらす。
【０２２５】
この化合物（Ｉ）のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での放出プロファイルは、対象のＢＦＢ−５２０の血漿レベルを閾値未満に低減させるよう設計され、これは、ＱＴ延長に関するより高いリスクと相関する。ある実施形態では、閾値は、ＢＦＢ−５２０に関するＣｍａｘであり、これは、５．０ｎｇ／ｍＬ未満、４．５ｎｇ／ｍＬ未満、４．０ｎｇ／ｍＬ未満、３．５ｎｇ／ｍＬ未満、３．０ｎｇ／ｍＬ未満、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、２．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満、１．０ｎｇ／ｍＬ未満、または０．５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２２６】
一部の実施形態では、化合物（Ｉ）に関する血漿ＰＫプロファイルは、１つまたは複数のさらなるＰＫパラメーター、例えば、上記で定義されたＣｍａｘ、ＡＵＣ（０〜ｔａｕ）、Ｃｍｉｎおよび他のＰＫパラメーターについてさらに特徴付けられる。これらのさらなるＰＫパラメーターの一部に関する値は、少なくとも部分的に、剤形中の化合物（Ｉ）の量に依存することが当業者には理解されるであろう。
【０２２７】
本明細書に記載の剤形によって生じるＴｍａｘおよび他の血漿ＰＫパラメーターに関する値は、対象集団内でいくらかの個体間変動を呈する場合がある。よって、一部の実施形態では、ある特定の血漿ＰＫパラメーターは、少なくとも２、４、８、１６以上の対象の集団について決定された平均値として表される。ある実施形態では、集団は、健康なボランティアからなる。ある実施形態では、集団内の各対象は、ＥＭ遺伝子型に関する陽性試験を有する。ある実施形態では、集団内の各対象は、ＥＭ遺伝子型またはＩＭ遺伝子型に関する陽性試験を有する。ある実施形態では、集団内の各対象は、ＩＭ遺伝子型またはＰＭ遺伝子型に関する陽性試験を有する。ある実施形態では、集団内の各対象は、ＰＭ遺伝子型に関する陽性試験を有する。
【０２２８】
化合物（Ｉ）は、関連する科学文献から、またはこの分野の標準的な参照教本から得ることができるような、有機分子の調製ならびに保護基の使用を含む官能基の変換および操作に関する標準的合成方法および手順を使用して合成されてもよい。いずれか１つまたはいくつかの供給源に限定されないが、有機合成について認識された参照教本として、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、およびＳｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ  ｅｄ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；およびＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．  Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９が挙げられる。化合物（Ｉ）を調製するための方法は、その内容が全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１６６，６１７号に記載される。
【０２２９】
一実施形態では、剤形中で使用される化合物（Ｉ）の薬物原料形態は、分子式Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２，ＨＣｌ，２Ｈ２Ｏおよび分子量４３８．９２を有する、化学名１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、塩酸塩、水和物（１：１：２）を有する、化合物（Ｉ）の塩酸塩の二水和物である。この化合物（Ｉ）の薬物原料を調製するための方法は、米国特許第７，１６６，６１７号および同第９，４５８，１３０号に記載される。特定量の遊離塩基と同等であるこの薬物原料の量は、特定量の化合物（Ｉ）に１．２を乗じることによって計算することができ、よって、この薬物原料の３８．４ｍｇは、３２ｍｇの化合物（Ｉ）と同等である。
【０２３０】
ある実施形態では、ＣＲ経口剤形の遅延および持続放出特性は、腸溶性コーティング内に、所望の量の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む持続放出組成物を包むことによってもたらされ得る。
【０２３１】
持続放出組成物を設計するための様々な物理的および化学的手法が当技術分野で周知である。化合物（Ｉ）を放出して、本明細書に記載のインビボでの血漿ＰＫプロファイルをもたらすことが可能な任意の持続放出組成物を使用して、本開示の剤形を調製してもよい。ある実施形態では、持続放出組成物は、化合物（Ｉ）の放出をモジュレートする少なくとも１つのポリマー材料を含む。好適なポリマー材料として、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、デンプンおよびそれらの誘導体、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、ポリエステル、ポリ無水物、ポリメチルビニルエーテル／無水物コポリマー、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、ベータシクロデキストリンならびに直鎖状および／または分枝状ポリマー鎖を含有するシクロデキストリン誘導体が挙げられる。一実施形態では、ポリマー材料は、ヒドロキシプロピルメトセルロースである。
【０２３２】
ある実施形態では、低粘度ヒプロメロースおよび高粘度ヒプロメロースの混合物は、持続放出組成物中の制御放出剤として使用される。好適なヒプロメロースの粘度特性は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｕｓｐ−ｎｆ／ｏｆｆｉｃｉａｌ−ｔｅｘｔ／ｓｔａｇｅ−６／ヒプロメロース−２０１５−１１−２０で利用可能な、ＵＳＰ  ヒプロメロース  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １、２０１６に記載されたように、２０℃で、水中の２重量％溶液中で決定することができる。
【０２３３】
典型的には、ｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングは、ｐＨが５．５を超える水溶液中で溶解し始め、一実施形態では、６．０を超えるｐＨで水溶液中に溶解し始める。一実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、６．５を超えるｐＨで水溶液中に溶解し始める。一実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、ｐＨ６．７で水溶液中に溶解し始める。ある実施形態では、摂食状態または絶食状態にある対象に投与された胃耐性ＣＲ剤形から胃内に放出された化合物（Ｉ）の量はほぼ同じである（例えば、５％未満、２％未満または１％未満の差）。
【０２３４】
腸溶性コーティングの組成および厚みは、典型的には、胃内でその完全性を実質的に維持するために選択され、一方、剤形が胃を離れた後、腸溶性コーティングの実質的すべてを溶解させることが可能になる。ある実施形態では、腸溶性コーティングの実質的にすべてが、剤形が胃を離れた後、１５分、３０分、１時間または２時間以内に溶解する。
【０２３５】
胃耐性腸溶性コーティングの設計および調製は、製剤化の技術分野で周知である。適切なｐＫａ範囲を有するポリ酸を使用して、腸溶性コーティングを調製してもよい。好適な腸溶性コーティング材料の非限定例は、重合ゼラチン、シェラック、メタクリル酸コポリマー型Ｃ  ＮＦ、酪酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、フタル酸水素セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、プロピオン酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ならびにアクリル酸ポリマーおよびコポリマー（典型的には、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルとアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーとから形成される）である。例えば、腸溶性コーティングは、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧによってＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｄ−５５として市販されているメタクリル酸とエチルアクリレートに基づくコポリマーを含んでもよい。一実施形態では、コーティングは、（ｉ）４．５％から５．０％ｗ／ｗ、または約４．７％ｗ／ｗのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｄ−５５および（ｉｉ）０．８０％ｗ／ｗのＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）の混合物を含む。
【０２３６】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ経口剤形を製造するためのバッチ組成物およびプロセスを提供する。ある実施形態では、３２ｍｇの剤形を製造するためのバッチ組成は、以下の実施例４における表４に列挙される構成成分を含む。別の実施形態では、３２ｍｇの剤形を製造するためのバッチ組成物は、以下の実施例４における表５、または以下の実施例４における表に列挙された構成成分を含む。これらの３２ｍｇの剤形を製造するのに好適であるプロセスの例は、実施例４のフローチャート１および２に記載される。
【０２３７】
分析方法
Ａ．インビトロ溶解試験
化合物（Ｉ）を含む提案された胃耐性ＣＲ経口剤形が化合物（Ｉ）に関する所望のインビボ放出プロファイルおよび血漿ＰＫプロファイルを生じる可能性を評価するために、以下の実施例に記載されるようにインビトロ溶解試験を実施することができる。
【０２３８】
ある実施形態では、剤形は３２ｍｇを含み、標的のプロファイル、図１ならびに以下の表６および７に示されるＣＲ−ＧＲ−０１プロファイルまたはＣＲ−ＧＲ−０２プロファイルに実質的に類似する累積溶解プロファイルおよび溶解速度プロファイルを生じる。ある実施形態では、実質的に類似するプロファイルにおける各時点での累積溶解量および溶解速度は、表６および７に示される標的、ＣＲ−ＧＲ−０１またはＣＲ−ＧＲ−０２溶解プロファイルにおける対応する時点に対する値の＋／−１０％以内である。
【０２３９】
Ｂ．ヒト血漿中の化合物（Ｉ）およびＢＦＢ−５２０の検出
化合物（Ｉ）を含む胃耐性ＣＲ経口剤形が、化合物（Ｉ）およびＢＦＢ−５２０の一方または両方に関して所望のＰＫプロファイルを生じるか否かを評価するために、目的の化合物の血漿濃度を、単一の対象に対する剤形の投与後の様々な時点において決定することができるが、典型的には、２人以上の対象の群において決定される。ある実施形態では、ＰＫプロファイルは、少なくとも８、１２、１６または２０名の対象の群において決定される。ある実施形態では、群は、健康な男性と女性の対象を含む。ある実施形態では、群内の対象の数は、試験経口剤形によって生じるＰＫプロファイルが、図１に示されるＰＫプロファイルに関して、生物学的に同等なＰＫプロファイルであるか否かの統計的に有意な評価が可能となるよう選択される。
【０２４０】
ＭＩＮ−１０１の３つの製剤［ＣＲ胃耐性（ＧＲ）製剤の２つのプロトタイプ（ＧＲ−０１およびＧＲ−０２）と１つのコンパレーターであるＭＲ製剤（ＭＲ３２）］の単回経口投与後に、化合物（Ｉ）およびその代謝産物ＢＦＢ−５２０のＰＫプロファイルを評価するための、オープンラベル、無作為化、３−処置配列、３−期間研究をスキーム１（ＭＩＮ−１０１）およびスキーム２（ＢＦＢ−５２０）にまとめる。これらの実験の完全な詳細は、実施例の項に見出される。
【０２４１】
スキーム１．ＭＲ３２、ＧＲ−０１、およびＧＲ−０２製剤に関するＭＩＮ−１０１のＰＫ研究の概要。
【表７】
2020525436.tif 000012
【０２４２】
スキーム２．ＭＲ３２、ＧＲ−０１、およびＧＲ−０２製剤に関するＢＦＢ−５２０のＰＫ研究の概要。
【表８】
2020525436.tif 000013
【０２４３】
ＭＩＮ−１０１およびその代謝産物ＢＦＢ−５２０のＰＫプロファイルは、４回の１日１回投与に基づいて、２用量（３２ｍｇおよび６４ｍｇ）で、ＭＩＮ−１０１の３つの製剤［ＣＲ胃耐性（ＧＲ）製剤の２つのプロトタイプ（ＧＲ−０１およびＧＲ−０２）と１つのコンパレーターであるＭＲ製剤（ＭＲ３２）］に対して予測された。これらの研究をスキーム３（３２ｍｇ）およびスキーム４（６４ｍｇ）にまとめる。完全な詳細は、実施例の項に見出される。
【０２４４】
スキーム３．ＭＲ３２、ＧＲ−０１、およびＧＲ−０２製剤（３２ｍｇ）に関するＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の予測血漿濃度の概要。
【表９】
2020525436.tif 000014
【０２４５】
スキーム４．ＭＲ３２、ＧＲ−０１、およびＧＲ−０２製剤（６４ｍｇ）に関するＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の予測血漿濃度の概要。
【表１０】
2020525436.tif 000015
【０２４６】
摂食状態および絶食状態の健康なＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭの男性および女性対象におけるＧＲ−０１製剤のＰＫプロファイルを、スキーム５（ＭＩＮ−１０１）およびスキーム６（ＢＦＢ−５２０）にまとめる。研究の１部（ＧＲ−０１、ＧＲ−０２、およびＭＲ３２製剤におけるＭＩＮ−１０１およびその代謝産物ＢＦＢ−５２０のＰＫプロファイルの評価）を完了した対象を元に戻し、摂食状態または絶食状態下でさらにＧＲ−０１の単回経口用量を受けさせ、ＰＫプロファイルを１部で得たものと比較して、食事の影響の評価を可能にした（実施例９〜１２）。１部の後には１４±２日のウォッシュアウト期間が存在した。これらの実験の完全な詳細は、実施例の項に見出される。
【０２４７】
スキーム５．摂食状態および絶食状態におけるＧＲ−０１製剤に関するＭＩＮ−１０１のＰＫ研究の概要。
【表１１】
2020525436.tif 000016
【０２４８】
スキーム６．摂食状態および絶食状態におけるＧＲ−０１製剤に関するＢＦＢ−５２０のＰＫ研究の概要。
【表１２】
2020525436.tif 000017
【０２４９】
ＭＩＮ−１０１およびその代謝産物ＢＦＢ−５２０のＰＫプロファイルは、摂食状態および絶食状態において、４回の１日１回投与に基づいて、２用量（３２ｍｇおよび６４ｍｇ）で、胃耐性製剤ＧＲ−０１に関して予測された。これらの研究をスキーム７（３２ｍｇ）およびスキーム８（６４ｍｇ）にそれぞれまとめる。完全な詳細は、実施例の項に見出される。
【０２５０】
スキーム７．摂食状態および絶食状態におけるＧＲ−０１（３２ｍｇ）に関するＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の予測血漿濃度の概要。
【表１３】
2020525436.tif 000018
【０２５１】
スキーム８．摂食状態および絶食状態におけるＧＲ−０１（６４ｍｇ）に関するＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の予測血漿濃度の概要。
【表１４】
2020525436.tif 000019
【０２５２】
ＢＦＢ−５２０は、ＣＹＰ２Ｄ６によって部分的に代謝されると考えられる。ＭＩＮ−１０１の臨床研究では、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群は、ＢＦＢ−５２０の高い血漿レベルを呈した。よって、ある実施形態では、市販の遺伝子型試験を使用してＩＭ  ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型またはＥＭ  ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に割り当てられた対象のみに対して、化合物（Ｉ）を含む試験剤形の経口投与後に、ＢＦＢ−５２０に関するＣｍａｘが評価される。ある実施形態では、対象のすべてが、ＥＭ  ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に割り当てられた。
【０２５３】
本開示の経口剤形の経口投与後に、血漿中で生じた化合物（Ｉ）および代謝産物ＢＦＢ−５２０のレベルは、以下に記載する方法によって決定することができる。この方法の変形およびそれに対する改良も同様に用いることができることが期待される。
【０２５４】
対象に由来する血液試料を、目的の様々な時点でヘパリンナトリウムチューブに採取する。好適なサンプリングスケジュールとして、以下のものが挙げられる：
・  １日目（Ｄ１）：投与前；１時間；２時間；３時間；４時間；６時間；８時間；１０時間；１２時間および１６時間；
・  ２日目から６日目（Ｄ２〜Ｄ６）：投与前
・  ７日目（Ｄ７）：投与前；１時間；１時間；２時間；３時間；４時間；６時間；８時間；１０時間；１２時間；１６；２４時間（Ｄ８）および４８時間（Ｄ９）。
【０２５５】
血液の遠心分離後、各血漿試料の所望の数のアリコート（典型的には、２）を、適切な貯蔵容器（例えば、貯蔵中に起こり得る漏れと乾燥を防ぐために固くキャップをしたポリプロピレンチューブ）内に用意する。血漿試料を含有する容器を、分析前に、最大１カ月間、−８０℃で保存する。
【０２５６】
化合物（Ｉ）ならびにその代謝産物ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９を検出および定量するためのＧＬＰ検証方法は、血漿試料に由来する化合物（Ｉ）ならびに代謝産物ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９の液／液抽出工程後に、質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）に連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析を用いる。
【０２５７】
分析方法は、血漿試料におけるＭＩＮ−１０１、ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９と同じ分析手順にかけた２つの内部標準［ＢＦＢ−５２０とＢＦＢ−９９９の両方に対して、ＭＩＮ−１０１の重水素化アナログ（本明細書において［２Ｈ６］−ＭＩＮ−１０１またはＭＩＮ−１０１−ｄ６またはＣＹＲ−１０１−ｄ６と示される）とＢＦＢ−７８４］を使用する。ＭＩＮ−１０１−ｄ６とＢＦＢ−７８４は、以下の式ＩＶとＶ：
【０２５８】
【化４】
2020525436.tif 000020
（ＩＶ）
【化５】
2020525436.tif 000021
（Ｖ）
に示される構造を有する。
【０２５９】
自動モードにおけるデフォルトによってクロマトグラムを処理する。ＭＩＮ−１０１、ＢＦＢ−５２０、ＢＦＢ−９９９および内部標準（ＩＳ）のクロマトグラフのピークを、それらの保持時間によって特定した。記録した応答を、ＭＩＮ−１０１のＭＩＮ−１０１−ｄ６に対する面積比、およびＢＦＢ−５２０またはＢＦＢ−９９９のＢＦＢ−７８４に対する面積比として表す。
【０２６０】
血漿におけるこの分析方法の定量（ＬＬＯＱ）の下限は、ＭＩＮ−１０１ならびにその代謝産物ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９に関して、０．２５ｎｇ／ｍＬである。
【０２６１】
分析方法の詳細を以下の実施例７に記載する。この分析方法の変形およびその改良も同様に用いることができることが期待される。
【０２６２】
処置方法
本開示の胃耐性ＣＲ経口剤形は、化合物（Ｉ）を用いる処置に影響を受けやすい疾患または状態を処置するのに有用であり得る。限定例としてではなく、化合物（Ｉ）は、以下の症状または状態：陰性症状、うつ症状、睡眠障害および認知機能障害のうちの１つまたは複数を有する統合失調症および非統合失調症患者を処置するために有効に使用され得ると考えられる。
【０２６３】
第２ｂ相の研究では、３２ｍｇおよび６４ｍｇの用量でのＭＩＮ−１０１は、統合失調症を有する患者における陰性症状を急速に、統計的に有意であり、かつ臨床的に意義のある低減を実証した。この第２ｂ相研究において使用された経口剤形は、以下の実施例１において記載される３２ｍｇのＭＲ錠剤と、本質的に同一である６４ｍｇのＭＲ錠剤であった。これらのＭＲ錠剤はいずれも、ＧＲコーティングを有さず、それぞれ、本開示の胃耐性ＣＲ経口剤形によって生じたものと異なるインビトロ溶解プロファイルおよび血漿ＰＫプロファイルを生じた。
【０２６４】
陰性症状は、一般的に、正常な機能の低減を指し、５つの主要なサブドメインを含む：感情鈍麻（感情の平板化、感情表現の鈍麻）、アロギー（会話の貧困）、無気力（意欲の喪失）、アンヘドニア（喜びを経験または期待する能力の低減）および非社会性（社会的撤退）。陰性症状は、十分に文書化され、統合失調症の集中的に研究された側面であるが、このクラスの症状は、例えば、アルツハイマー病および他の認知症、特に、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、双極性障害（ＢＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、パーキンソン病、側頭葉てんかん、脳卒中、および外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を含む他の精神障害および神経障害を有する患者において特定された（例えば、Ｂｏｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｏｌ．  Ｓｏｃ．、２００３、Ｖｏｌ  ９、ｐａｇｅｓ  ６９８−７０９；Ｂａｓｔｉａａｎｓｅｎ、Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．  Ａｕｔｉｓｍ  Ｄｅｖ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２０１１、Ｖｏｌ  ４１：１２５６−１２６６；Ｇｅｔｚ、Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００２、Ｖｏｌ  １５９：６４４−６５１；Ｗｉｎｏｇｒａｄ−Ｇｕｒｖｉｃｈ、Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００６、Ｖｏｌ．  ７０：３１２−３２１；Ｇａｌｙｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０００、Ｖｏｌ  １３：１７１−１７６；Ｇａｌｙｎｋｅｒ  Ｉ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．  Ｎｅｒｖ．  Ｍｅｎｔ．  Ｄｉｓ  １９９７、Ｖｏｌ  １８５：６１６−６２１；Ｃｈａｕｄｈｕｒｙ、Ｓ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２００５、Ｖｏｌ  ２：１３−２１；Ａｍｅｅｎ、Ｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｒｍａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００７を参照のこと）。実際に、早くも２００１年には、陰性症状が精神疾患全般に共通することが提唱された（Ｈｅｒｂｅｎｅｒ  およびＨａｒｒｏｗ、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２００１、Ｖｏｌ．  ２７：５２７−５３７）。さらに、いくつかの集団研究の報告により、一般集団の２０〜２２％が１つまたは複数の陰性症状を有し、陰性症状を有する対象の大多数が、臨床的に診断された精神障害を呈さないと結論付けられた（Ｗｅｒｂｅｌｏｆｆ、Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１５、Ｖｏｌ  １０：ｅ０１１９８５２；Ｂａｒｒａｎｔｅｓ−Ｖｉｄａｌ、Ｎ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．  Ｒｅｓ．  ２０１０、Ｖｏｌ  １２２：２１９−２２５）。
【０２６５】
よって、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ剤形を、１日に１回（ＱＤ）、対象に投与する方法によって、対象における少なくとも１つの陰性症状を処置することが、本開示の目的である。ある実施形態では、対象は、統合失調症を有すると診断される。別の実施形態では、対象は、統合失調症の臨床的診断を有さない、すなわち、非統合失調症患者である。
【０２６６】
本明細書に包含される本開示の目的として、用語「陰性症状」は、典型的には、統合失調症に関連する主要な陰性症状、ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコアにおいて測定される陰性症状、五角形構造モデル方法に基づく陰性因子スコア、およびＢＮＳＳにおいて測定される陰性症状を含むものと理解されるべきである。
【０２６７】
ある実施形態では、陰性症状は、５つの主要なサブドメインの陰性症状：感情鈍麻、アロギー、無気力、アンヘドニアおよび非社会性のうちの１つである。各サブドメインの中心的特徴は以下に記載される。
【０２６８】
感情鈍麻（感情の平板化、感情表現の鈍麻）は、イントネーション（韻律）、表情、手振りおよび身振りを含む声によるまたは非言語的コミュニケーション方式によって現れる感情的表現の強度および範囲の低減によって特徴付けられる。
【０２６９】
アロギー（会話の貧困）は、発言量の減少、自発語の低減および会話能力の損失によって特徴付けられる。
【０２７０】
無気力（意欲の喪失）は、特に、必要な場合の仕事、勉強、スポーツ、個人衛生および日々の業務のような目的を持った行動の開始および維持ならびに努力（認知的または身体的）ならびに重要な組織化の欠損、ならびにこのような活動に取り組みたいという希望の欠損によって特徴付けられる。このサブドメインは、アパシーおよび活力の欠如に関連する。
【０２７１】
アンヘドニア（喜びを経験または期待する能力の低減）は、報酬、レクリエーションのまたは他の楽しみな経験に対する展望（「欲」）［動機づけのアンヘドニア（ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ  ａｎｈｅｄｏｎｉａ）］が、経験自体の認識（「満足」）［完了のアンヘドニア（ｃｏｎｓｕｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｈｅｄｏｎｉａ）］よりも著しくかつ一貫して損なわれていることによって特徴付けられる。
【０２７２】
非社会性（社会的撤退）は、家族および友人のような他者との社会的相互作用への興味、それに対する動機付け、およびその認識の消失、いずれの身体的問題とも無関係な、親密な（性的）関係への興味の損失によって特徴付けられ、子供では、他の子供と遊ぶことへの興味の損失が含まれる場合がある。
【０２７３】
一部の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの陰性症状において改善を実現するのに十分な長さの第１の処置期間、１日に１回、対象に投与される。ある実施形態では、第１の処置期間は、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間または少なくとも１２週間である。ある実施形態では、剤形を用いて処置された対象における陽性症状は、処置期間の間、安定であり、すなわち、ベースラインと実質的に同じレベルを保持する。ある実施形態では、陰性症状における改善のレベルは、処置の１２週間後の、ＰＡＮＳＳの５つの因子（五角形構造モデル）の陰性症状因子スコアにおける少なくとも３点の低下である。ある実施形態では、対象の陰性症状スコアは、１２週間から少なくとも約２４、３６または４８週間の処置で改善し続ける。ＰＡＮＳＳ五角形構造モデルは、ＷＨＩＴＥ  Ｌ、ＨＡＲＶＥＹ  ＰＤ、ＯＰＬＥＲ  Ｌ、ＬＩＮＤＥＮＭＡＹＥＲ  Ｊ．  ＥＭＰＩＲＩＣＡＬ  ＡＳＳＥＳＳＭＥＮＴ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＦＡＣＴＯＲＩＡＬ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ  ＯＦ  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＳＹＭＰＴＯＭＳ  ＩＮ  ＳＣＨＩＺＯＰＨＲＥＮＩＡ．  ＰＳＹＣＨＯＰＡＴＨＯＬＯＧＹ．  １９９７；３０（５）：２６３−７４に記載される。
【０２７４】
一部の実施形態では、対象が、第１の処置期間に少なくとも１つの陰性症状における改善を経験する場合、次いで、治療有効量の化合物（Ｉ）の投与が、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、または対象が陰性症状の改善の次に機能的改善を呈すると判定されるまでの第２の処置期間続けられる。ある実施形態では、剤形を用いて処置された対象における陽性症状は、少なくとも第２の処置期間の一部の間、安定であり、すなわち、ベースラインと実質的に同じレベルを保持する。
【０２７５】
一部の実施形態では、対象は、統合失調症の診断を有する。ある実施形態では、本開示の経口剤形を用いる処置に対して選択される対象は、２０以上のベースラインＰＡＮＳＳ陰性サブスコアを有する。ある実施形態では、選択された対象は、以下のＰＡＮＳＳ項目において４未満のベースラインスコアも有する：興奮、過活動、敵意、疑い深さ、非協力性および衝動制御の欠乏。ある実施形態では、選択された統合失調症の対象は、少なくとも前の１、２または３カ月間に統合失調症の安定した陽性症状を呈したことがあり、少なくとも前の１、２または３カ月間に陰性症状を有したことがある。
【０２７６】
一部の実施形態では、本開示の胃耐性ＣＲ経口剤形を用いて処置される統合失調症の対象は、顕著な陰性症状を有する。ある実施形態では、統合失調症の対象は、対象が、ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度項目における少なくとも３つの下位尺度項目において４以上のスコアを有する（中程度）が、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度項目においては有さない場合に、顕著な陰性症状を有すると定義される。ある実施形態では、対象は、対象が、陽性症状と陰性症状の両方の項目について、項目において４以上のスコアを有する場合に、顕著な陽性症状と顕著な陰性症状の両方を有する。
【０２７７】
統合失調症患者の最大７５％が認知機能障害を患い、上記で議論したＭＩＮ−１０１の第２ｂ相研究により、認知機能における改善が示された。よって、ある態様では、統合失調症の診断を有する患者に対する本開示の胃耐性ＣＲ経口剤形の投与は、患者の認知機能を改善することを意図する。
【０２７８】
一部の実施形態では、対象は、以前に、抗精神薬を用いて処置されたことがない。他の実施形態では、対象は、以下のうちの１つまたは複数を経験することにより抗精神薬を用いた以前の処置を中断したことがある：陽性症状の満足な低減、陰性症状に対する不適切な応答、または耐え難い副作用。
【０２７９】
上記で議論したＭＩＮ−１０１の第２ｂ相研究の副次的アウトカムは、カルガリー統合失調症用抑うつ評価尺度（ＣＤＳＳ）に関する患者の成績であった。ＡＤＤＩＮＧＴＯＮ  Ｄ、ＡＤＤＩＮＧＴＯＮ  Ｊ、ＭＡＴＩＣＫＡ−ＴＹＮＤＡＬＥ  Ｅ．  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＤＥＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＩＮ  ＳＣＨＩＺＯＰＨＲＥＮＩＡ：ＴＨＥ  ＣＡＬＧＡＲＹ  ＤＥＰＲＥＳＳＩＯＮ  ＳＣＡＬＥ．  ＢＲＩＴＩＳＨ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＹ  ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴ  １９９３；（２２）：３９−４４。ＣＤＳＳは、陽性症状および陰性症状とほとんど重複せず、統合失調症を有する患者のうつの重症度を評価するために推奨される評価尺度となった。第２ｂ相研究では、ＣＤＳＳによって測定される症状の重症度は、プラセボと比較して、３２または６４ｍｇのＭＩＮ−１０１を用いた処置後に低減した。この患者コホートにおける陰性症状に関するベースライン処置効果とうつ症状に関するベースライン処置効果の間の相関関係の分析により、これら２つの症状のカテゴリーにおいてＭＩＮ−１０１の効果の間にわずかな相関関係しか存在しないことが実証された。よって、統合失調症患者における陰性症状とうつ症状とに関するＭＩＮ−１０１の効果は、互いに大部分は無関係であり、ＭＩＮ−１０１は、統合失調症ではない患者における１つまたは複数のうつ症状を緩和する効力を有する。
【０２８０】
よって、本開示の別の目的は、本明細書に記載の胃耐性ＣＲ剤形を投与する方法によって、それを必要とする対象におけるうつの少なくとも１つの症状を処置することである。ある実施形態では、対象は、統合失調症の診断を有する。ある実施形態では、統合失調症患者におけるうつ症状の改善は、ＣＤＳＳを使用して測定される。
【０２８１】
本明細書に記載の胃耐性ＣＲ剤形において製剤化される化合物（Ｉ）を対象に投与することによって、化合物（Ｉ）を用いて処置された対象において、ＱＴ延長に対するリスクを低減することが、本開示の別の目的である。ある実施形態では、対象は、薬物に誘導されるＱＴ延長に対して１つまたは複数のリスク因子を有すると特定されている。ある実施形態では、対象は、ＱＴ延長を経験することにより、化合物（Ｉ）以外の化合物を用いる以前の処置を中断した。ある実施形態では、対象は、ＱＴ延長を経験することにより、化合物（Ｉ）を含む異なる剤形を用いる以前の処置を中断した。ある実施形態では、対象は、統合失調症の顕著な陰性症状、統合失調症の顕著な陽性症状と顕著な陰性症状、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、睡眠障害および認知機能障害からなる群から選択される診断を有する。
【０２８２】
上記処置方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、胃耐性経口剤形は、朝または夕方に投与される。ある実施形態では、剤形は、食事の少なくとも２時間前に投与される。
【０２８３】
上記処置方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、１２歳以上である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１４、１６、１８、または２０歳である。一部の実施形態では、対象は、５０、４５、４０、３５または３０歳未満である。ある実施形態では、対象は、少なくとも１６歳であり、かつ４０、３５または３０歳のいずれかより若い。
【０２８４】
上記処置方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、剤形は、別の治療剤と組み合わせて対象に投与されてもよい。ある実施形態では、他の治療剤は、ＣＹＰ２Ｄ６の活性を阻害しない。ある実施形態では、対象は、統合失調症を有すると診断され、他の治療剤は抗精神薬である。
【０２８５】
上記処置方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＩＭ遺伝子型またはおよびＥＭ遺伝子型に割り当てられていてもよい。ある実施形態では、対象は、ＥＭ遺伝子型に割り当てられている。
【０２８６】
上記処置方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、経口剤形は、３２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでもよい。ある実施形態では、経口剤形は、以下の表２または表３に列挙された構成成分から本質的になる。
【０２８７】
実施例
【実施例１】
【０２８８】
ＭＩＮ−１０１の第２ｂ相臨床試験で用いた３２ｍｇＭＲ錠剤の記載
ＭＲ  ３２ｍｇの錠剤は、外観不良のない丸型（直径１０  ｍｍ、Ｒ＝１０）白色コーティング錠剤として提供される。各錠剤には３２ｍｇの化合物（Ｉ）が含まれる。ＭＲ  ３２ｍｇの錠剤の成分と定量的組成の完全な記述は、以下の表１に記載される。
表１：ＭＲ  ３２ｍｇ錠剤の組成
【表１５】
2020525436.tif 000022
１  適用された塩補正係数１．２
ＮＡ：適用不可
【実施例２】
【０２８９】
例示的３２ｍｇ胃耐性ＣＲ錠剤の記載
ＣＲ  ＧＲ−０１錠剤は、外観不良のない丸型（直径１０  ｍｍ、Ｒ＝１０）錠剤として提供される。各錠剤には３２ｍｇの化合物（Ｉ）が含まれる。ＣＲ  ＧＲ−０１錠剤の成分と定量的組成の完全な記述は、以下の表２に記載される。
表２：ＣＲ  ＧＲ−０１錠剤の組成
【表１６】
2020525436.tif 000023
１  適用された塩補正係数１．２
ＮＡ：適用不可
【実施例３】
【０２９０】
もう１つの例示的３２ｍｇ胃耐性ＣＲ錠剤の記載
ＣＲ  ＧＲ−０２錠剤は、外観不良のない丸型（直径１０  ｍｍ、Ｒ＝１０）錠剤として提供される。各錠剤には３２ｍｇの化合物（Ｉ）が含まれる。ＣＲ  ＧＲ−０２錠剤の成分と定量的組成の完全な記述は、以下の表３に記載される。
表３：ＣＲ  ＧＲ−０２錠剤の組成
【表１７】
2020525436.tif 000024
１  適用された塩補正係数１．２
ＮＡ：適用不可
【実施例４】
【０２９１】
ＣＲ  ＧＲ−０１およびＣＲ  ＧＲ−０２錠剤のためのバッチ処方
ＣＲ  ＧＲ−０１およびＣＲ  ＧＲ−０２錠剤のための代表的バッチサイズは、５，４００錠である。バッチ処方は、下記表４および５に記載される。
【０２９２】
表４：ＣＲ  ＧＲ−０１錠剤のためのバッチ処方
【表１８】
2020525436.tif 000025
ＮＡ：適用不可
【０２９３】
表５：ＣＲ  ＧＲ−０２錠剤のためのバッチ処方
【表１９】
2020525436.tif 000026
【０２９４】
表５Ａ：ＧＲ−０１／Ｂ錠剤のためのバッチ処方（代表的バッチ処方サイズは、１５０  ０００錠である。）
【表２０】
2020525436.tif 000027
【実施例５】
【０２９５】
最適化されたインビトロ溶解方法の開発
臨床研究で使用されたＭＩＮ−１０１  ＭＲ３２ｍｇ錠剤を用いて得られた化合物（Ｉ）のＰＫプロファイルに基づき、インビトロ／インビボ相関関係（ＩＶＩＶＣ）手法を提案した。ＩＶＩＶＣ手法は、剤形のインビトロ特性とインビボ応答との間の関係を説明する予測的数学モデルとして、ＦＤＡによって定義される。この文脈では、このモデルは、ＭＲ３２ｍｇ錠剤のインビトロ溶解と化合物（Ｉ）の血漿濃度などのそのインビボ応答との間の関係を指す。ＩＶＩＶＣモデルの主な目的は、予測的インビトロ溶解方法の使用を検証することと、標的の最適化された製剤を選択することであった。ＩＶＩＶＣモデルの妥当性が臨床結果によって確認されると、インビトロ溶解方法を臨床研究に対する代用方法として使用することができる。
【０２９６】
第１に、臨床研究からの化合物（Ｉ）に関するすべてのＰＫデータの分析後に、実施例１において記載したＭＲ３２ｍｇ錠剤のインビトロ溶解プロファイルを定義した。次いで、この標的のインビトロ溶解プロファイルを使用して、最適化されたインビトロ溶解方法を開発した。この方法を次の実施例に記載する。
【０２９７】
第２に、かつインビトロ溶解方法が期待に十分近いと考えられる場合、胃耐性ＣＲ経口剤形の標的のインビトロ溶解プロファイルは、実施例２および３において記載される胃耐性剤形を設計するために定義され、使用される。これらの２つのＧＲ剤形（ＧＲ−０１およびＧＲ−０２）と実施例１のＭＲ３２ｍｇ錠剤に関する溶解プロファイルは、最適化された溶解方法を使用して生じたものであり、以下の表６および７に示される。
【０２９８】
表６：累積インビトロ溶解プロファイル
【表２１】
2020525436.tif 000028
【０２９９】
表７：インビトロ溶解速度プロファイル
【表２２】
2020525436.tif 000029
１考慮されない
【０３００】
コンパレーターとして使用されるＣＲ  ＧＲ−０１およびＣＲ  ＧＲ−０２錠剤とＭＲ３２ｍｇ錠剤を、臨床研究（ＭＩＮ−１０１−Ｃ０６）において試験し、各剤形の血漿ＰＫプロファイルを評価した。
【実施例６】
【０３０１】
ヒト血漿中のＭＩＮ−１０１、ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９アッセイのための分析方法
溶媒と試薬の調製
以下に列挙したすべての溶媒と試薬は、分析グレード以上として認識される（文書全体に関係する）
容積は例として示され、比率が保たれる場合、異なる容積が調製されてもよい。
希釈溶媒：５０／５０（ｖ／ｖ）のアセトニトリル／水溶液
５００ｍＬのアセトニトリルを５００ｍＬの水と混合する。
保存：室温で１カ月
緩衝液：ｐＨ９の緩衝溶液
１アンプルのｐＨ緩衝濃縮液（Ｍｅｒｃｋ、Ｐ／Ｎ  １０９８８９）の内容物を５００ｍＬ容積のフラスコに移す。
５００ｍＬとなるよう水を用いて満たす。
保存：約＋５℃で１カ月。
緩衝液：１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液
７．７ｇの酢酸アンモニウムを１００ｍＬの水を用いて溶解する。
保存：約＋５℃で３カ月。
移動相：１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝溶液
１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液１０ｍＬを９９０ｍＬの水に添加する。
または、０．７７ｇの酢酸アンモニウムを１Ｌの水を用いて溶解する。
必要であれば脱気する（超音波処理によるかまたは真空下での磁気撹拌による）。
保存：室温で５日間。
再構築溶媒：８０／２０（ｖ／ｖ）の１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル溶液
１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝溶液４００ｍＬを１００ｍＬのアセトニトリルと混合する。
または、１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液４ｍＬを３９６ｍＬの水および１００ｍＬのアセトニトリルに添加する。
保存：室温で５日間。
針を濯ぐ溶液：８０／２０（ｖ／ｖ）のアセトニトリル／水溶液
８００ｍＬのアセトニトリルを２００ｍＬの水と混合する。
必要であれば脱気する（超音波処理によるかまたは真空下での磁気撹拌による）。
保存：室温で１カ月。
針を濯ぐ溶液：６５／３５（ｖ／ｖ）のアセトニトリル／水溶液
６５０ｍＬのアセトニトリルを３５０ｍＬの水と混合する。
必要であれば脱気する（超音波処理によるかまたは真空下での磁気撹拌による）。
保存：室温で１カ月。
カラムを濯ぐ溶液：９０／１０（ｖ／ｖ）のアセトニトリル／水溶液
９００ｍＬのアセトニトリルを１００ｍＬの水と混合する。
必要であれば脱気する（超音波処理によるかまたは真空下での磁気撹拌による）。
保存：室温で１カ月。
試料の調製と抽出手順
対照の血漿と血漿試料を室温で解凍し、＋４℃にて１９２０ｇで５分間遠心分離する。
・  試料の調製
ブランク試薬試料
１０ｍＬのポリプロピレンチューブに：
１．  ２５０μＬの水を移す。
ブランクおよびゼロ試料
１０ｍＬのポリプロピレンチューブに：
１．  ２５０μＬの対照血漿を移す。
較正用標準物質
１．５ｍＬの円錐形ポリプロピレンチューブに：
１．  ９００μＬの対象血漿を移し、
２．  １００μＬの適切なＷＳを添加し、
３．  ボルテックスにおいて３０秒間混合し、
４．  ２５０μＬの調製物を１０ｍＬのポリプロピレンチューブに移す。
ＱＣ試料
１．５ｍＬの円錐形ポリプロピレンチューブに：
１．  ９００μＬの対象血漿を移し、
２．  １００μＬの適切なＱＣ−ＷＳを添加し、
３．  ボルテックスにおいて３０秒間混合し、
４．  ２５０μＬの調製物を１０ｍＬのポリプロピレンチューブに移す。
検体
１０ｍＬのポリプロピレンチューブに：
１．  ２５０μＬの血漿試料を移す。
２０倍希釈した試料［２］
１．５ｍＬの円錐形ポリプロピレンチューブに：
１．  ３８０μＬの対照血漿を移し、
２．  ２０μＬの希釈される血漿試料を添加し、
３．  ボルテックスにおいて３０秒間混合し、
４．  ２５０μＬの調製物を１０ｍＬのポリプロピレンチューブに移す。
・  抽出手順
１．  ２５μＬの希釈溶媒（ブランク試薬試料、ブランク試料）または２５μＬのＩＳ−ＷＳ（他の試料）を添加し、
２．  ｐＨ９の緩衝溶液１ｍＬを添加し、
３．  ボルテックスにおいて１０秒間混合し、
４．  ４ｍＬのジエチルエーテルを添加し、
５  ．往復振盪器において低速で２０分間混合し、
６．  ＋４℃にて１９２０ｇで１０分間遠心分離し、
７．  約−８０℃のチューブに１５分間移し、
８．  有機相（上層）を５ｍＬのガラス管中に移し、
９．  ＋３０℃にて窒素気流下で蒸発乾固させ、
１０．  ２００μＬの再構築溶媒を用いて再構築し、
１１．  ボルテックスにおいて３０秒間混合し、
１２．  ＋４℃にて１９２０ｇで５分間遠心分離し、
１３．  最終抽出物をポリプロピレンバイアルに移し、
１４．  テフロン／シリコン／テフロンセプタムを有するキャップを用いてバイアルを密封し、
１５．  ＋４℃にて２５００ｇで７分間遠心分離し、
１６．  分析までオートサンプラー中にバイアルを置く。
または［４］
１３．  最終抽出物を２ｍＬのポリプロピレン９６ウェル採取プレート中に移し、
１４．  予め穿孔されたシリコーンキャップマットを用いてプレートを密封し、
１５．  ＋４℃にて２５００ｇで７分間遠心分離し、
１６．  分析までオートサンプラー中にプレートを置く。
【０３０２】
【表２３】
2020525436.tif 000030
【０３０３】
【表２４】
2020525436.tif 000031
【０３０４】
【表２５】
2020525436.tif 000032
【０３０５】
【表２６】
2020525436.tif 000033
【０３０６】
【表２７】
2020525436.tif 000034
【実施例７】
【０３０７】
プロトコールＭＩＮ−１０１  Ｃ０６の一覧
スポンサー／会社の名称：Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．
被験薬の名称：ＭＩＮ−１０１
研究表題：ＭＩＮ−１０１とその代謝産物の２つの胃耐性および１つのコンパレーターである調節放出製剤の薬物動態特性を比較し、それに続く、選択された胃耐性制御放出製剤の食事効果試験のための、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝群健康対象における、第１相、オープンラベル、無作為化、３−処置配列、３−期間、単回用量、クロスオーバー研究
目的：
一次：
１部：ＰＫ評価
・  健康なチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）の男性および女性対象における、ＭＩＮ−１０１の２つの胃耐性および１つのコンパレーターである調節放出（ＭＲ）製剤の投与後のＭＩＮ−１０１とその主な代謝産物（ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９）との薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価すること
・  摂食状態において使用するための１つの胃耐性ＭＲ製剤を選択すること。
２部：食事の効果
・  選択された胃耐性ＭＲ製剤が、３２ｍｇの単回用量として、健康なＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭの男性および女性対象に投与される場合の、ＭＩＮ−１０１およびその主な代謝産物のバイオアベイラビリティに関する食事（高脂肪、高カロリー食として与えられる）の効果を評価すること。
二次
１部：ＰＫ評価
・  健康なＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭの男性および女性対象における、単回用量のＭＩＮ−１０１の安全性および忍容性に関する追加情報を提供すること。
・  ＱＴ／ＱＴｃＦを含む心電図（ＥＣＧ）パラメーターにおけるＭＩＮ−１０１とその主な代謝産物との血漿レベル間の関係を評価すること
２部：食事の効果
・  絶食状態と比較した、摂食状態における健康なＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭの男性および女性対象における選択されたＭＲ製剤の安全性および忍容性を評価すること。
方法論：
これは、１施設、２部、第１相研究である。
１部：ＰＫ評価
１部は、ＭＩＮ−１０１の３つの製剤［ＣＲ胃耐性（ＧＲ）製剤の２つのプロトタイプと１つのコンパレーターであるＭＲ製剤］の単回経口投与後のＭＩＮ−１０１とその主な代謝産物（ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９）とのＰＫプロファイルを評価するための、オープンラベル、無作為化、３−処置配列、３−期間研究である。各対象は、３期間にわたって単回用量の各製剤を受けることになる。３つの期間の間には１４±２日のウォッシュアウトが存在することになる。
全体で、１６名の健康なＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭの男性または女性対象（理想的には等しい性別の分割を有するが、各性別について最低６名を有する）に投与し、１２名の評価可能な対象においてデータを確保する。評価可能であるために、対象は３つの製剤のすべてを受け、この研究の１部の一次的目的に関する十分なデータを有さなければならない。評価が実施されるかまたは任意の実験室試料が採取される前に、対象は、この研究に参加するための書面のインフォームドコンセントを提供しなければならない。対象は、スクリーニング期間において、研究適格について評価されることになる。書面のインフォームドコンセントが得られた後、完全な病歴が文書化されることになる。バイタルサイン、ＥＣＧ（三連）、体重、および身長の測定を含む完全な身体検査が行われることになる。血液学、臨床化学および検尿がすべての対象に対して実施されることになる。すべての対象は、スクリーニングから最終投与後９０日まで、パートナーとの産児制限について許容される二重障壁法を使用することを希望しなければならない。
２部：食事の効果
研究の１部を完了した対象は、元に戻され、摂食状態の下で、選択されたＧＲプロトタイプのうちの１つのさらなる単回経口用量を受け、１部において得られたものに対するＰＫ特性の比較によって食事の効果の評価が可能となる。２部は、どのＧＲ製剤が使用されるかを決定するために、ＰＫおよび安全性データの検討後に開始することになる。１部が完了した後には１４±２日のウォッシュアウト期間が存在することになる。
研究終了または早期休薬の評価を、最後に受けた投与の５〜９日後に実施することになる。
対象の数（計画したもの）：
全体で、１６名の健康なＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭの男性または女性対象（理想的には等しい性別の分割を有するが、各性別について最低６名を有する）に投与し、１２名の評価可能な対象においてデータを確保する。
ＩＭＰに関連しない有害事象（ＡＥ）のために休薬する対象は、臨床研究の終了時に１部および２部に関する１２名の評価可能な対象を確保するために必要とされる場合、置き換えられることになる。ＩＭＰに関連するＡＥにより休薬した対象は置き換えられない。
診断および選択／除外に関する主な基準：
選択基準
対象は、研究に参加するためのスクリーニングの間に以下の選択基準のすべてを満たさなければならない：
１．  少なくとも１つの機能的対立遺伝子（＊１、または＊２）を有するが非機能的対立遺伝子を有さない［＊１および＊２、ならびに機能の低下した対立遺伝子（＊１０、＊１７または＊４１）の任意の組合せを意味する］対象として定義される、確認されたＣＹＰ２Ｄ６高代謝群遺伝子型は、文書化された試験によって許可される
２．  対象は、任意の研究に関連する手順の実施前に、随意の書面のインフォームドコンセントを与える
３．  １８から４５歳（両端を含む）でなければならない
４．  対象は、以下に示されるように、健康な男性または女性でなければならない：
・  臨床化学、血液学、および検尿検査が、正常な、許容可能な制限（カリウム、マグネシウム、およびカルシウムを除いて範囲外である場合、除外するのに臨床的に有意であるとみなされなければならない）内にあり、治験薬の最初の投与を受ける２１日以内に実施されなければならない
・  肥満度指数が１８から３０ｋｇ／ｍ２の間（両端を含む）
・  仰臥位で５分休憩した後の正常なバイタルサイン：
〇  ９５ｍｍＨｇ＜収縮期血圧＜１４０ｍｍＨｇ
〇  ５０ｍｍＨｇ＜拡張期血圧＜９０ｍｍＨｇ
〇  ５０ｂｐｍ＜心拍＜９０ｂｐｍ
〇  正常な１２誘導ＥＣＧは以下のように定義される：Ｐ≦１２０ｍｓ、１２０ｍｓ＜ＰＲ＜２１０ｍｓ、ＱＲＡ＜１２０ｍｓ、ＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）≦４３０ｍｓｅｃ（男性）および≦４４０ｍｓｅｃ（女性）（不完全右脚ブロックは許容され得る）
５．  期間１においてＩＭＰを用いる最初の投与前の２１日間から研究から解放されるまで（研究後の医学的追跡期間４の終了）、非処方および処方医薬品（ビタミン類および天然またはハーブ療法、例えば、Ｓｔ．  Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔを含む）を含むすべての医薬品（選択基準６において定義した、許可された産児制限を除く）を控えることに同意する
６．  対象は、以下の産児制限方法を使用することに同意する
出産能力のある女性対象は、研究全体にわたっておよび研究の完了後３０日まで、２つの避妊方法を使用する意思を有さなければならない。そのうちの１つは、一貫して正しく使用した場合に結果として、失敗する率の低い（すなわち１年に１％未満）ものとして定義される非常に有効な方法でなければならない。
この研究に対して許容される以下の非常に有効な避妊方法は：
・  避妊手術（すなわち、女性の対象またはパートナーに対する卵管結紮術／卵管摘除術、子宮摘出術；男性の対象またはパートナーに対する精管切除術）
・  子宮内避妊器具または子宮内避妊システムの配置
・  ホルモン不妊法（移植、パッチ、注射）
要注意：経口ホルモン不妊法はこの研究において認められていない。
・  対象の好む通常のライフスタイルに則している場合、真の性的禁欲、定期禁欲（例えば、カレンダー法  排卵法、排卵検出法（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）、排卵後法）、治験および休薬の期間の性的禁欲の宣誓は、避妊の許容できる方法ではない
以下の許容可能な方法は、研究中の避妊法の第２の形態として使用することができる：
・  女性の対象に関する障壁法は、殺精子発泡剤、ゲル剤、フィルム、クリーム、または膣坐剤と共に、パートナーのコンドームの使用または対象の閉塞キャップ（ペッサリーまたは子宮頚部／円蓋キャップ）の使用を含む
閉経後（少なくとも１年間の自発的無月経または卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］が４０ＩＵ／ｍＬ以上という結果によって確認される少なくとも６カ月の自発的無月経として定義される）の女性の対象は、この研究に適格である。
男性の対象
避妊したかまたは出産能力のないパートナー（同性愛者を含む）を有する男性の対象は、１つの避妊方法を使用することが要求される。これは、精液を介する治験薬へのパートナーの意図しない曝露を防ぐことである（男性の対象では、これは、コンドームであるかまたはパートナーの閉塞キャップ［ペッサリーまたは子宮頚部／円蓋キャップ］の使用でなければならない）。
出産能力のあるパートナーを有する男性の対象は、研究の全体を通して、パートナーと１つの避妊の障壁方法（コンドームまたはパートナーの閉塞キャップ［ペッサリーまたは子宮頚部／円蓋キャップ］の使用）を使用する意思を有さなければならない。パートナーも、一貫して正しく使用された場合に、結果として失敗する率の低い（すなわち１年に１％未満）ものとして定義される産児制限の非常に有効な方法、例えば、不妊手術、移植、注射、混合経口避妊薬、および子宮内避妊器具を、研究の完了後９０日までの間使用しなければならない。対象は、パートナーがこの期間に妊娠した場合、治験責任医師に情報提供することに同意しなければならない。
７．研究全体において、意思疎通および参加する意思を有し、意思疎通および参加することができなければならない。
８．研究全体を通して供給される食事をすべて摂食する意思を有すること
除外基準
以下の除外基準のいずれかに合致する対象は、この研究に参加するべきではない：
１  ．臨床的に重大な消化管疾患（特に、消化性潰瘍、消化管出血、潰瘍性大腸炎、クローン病または過敏性腸症候群）、腎臓、肝臓、神経、血液、内分泌、腫瘍、肺、免疫もしくは精神疾患（特に、臨床的に重大なうつ、希死念慮または自殺未遂の既往歴を有するもの）、または心血管疾患、または治験責任医師の意見において、対象の安全性を危険にさらすかまたは研究結果の妥当性に影響を及ぼす任意の他の状態の病歴
２．  予測した最初の研究日の前の７日間における急性の下痢または便秘。スクリーニングが最初の研究日の前の７日を超えて起こる場合は、この基準は最初の研究日において決定されることになる。下痢は、液体便の通過および／または１日当たり３回を超える排便回数として定義される。便秘は１日おきより高い頻度で便通できないこととして定義される
３．  対象は、研究投与の９０日以内に血液を提供するかまたは３０日以内に血漿を提供した
４．  男性における通常のアルコール消費量は１週間当たり２１単位を超え、女性では１週間当たり１４単位を超える（１単位＝１／２パイントのビール、４０％のスピリット２５ｍＬまたは１２５ｍＬのグラスワイン）
５．  対象は、男性では４３０ｍｓｅｃを超え、女性では４４０を超えるスクリーニングの読取値または長期ＱＴ症候群の個人歴もしくは家族歴によって定義されるボーダーラインまたは長期ＱＴｃ  Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ間隔を有する
６．  対象は、試験開始前９０日以内に臨床試験に参加したことがある
７．  妊娠しているか授乳している女性
８．  対象は、−１日目の前２１日以内に、任意の処方医薬品またはビタミンサプリメントを含む医師の処方が不必要な（ＯＴＣ）医薬品を使用したことがある
９．  対象は、試験の前３０日以内に、任意の公知のＰ４５０  ２Ｄ６または３Ａ４酵素代替薬（例えば、ベータブロッカー、抗うつ薬、抗精神薬、ある特定の抗生剤、例えば、エリスロマイシン、ケトコナゾール、リファンピシン、トリメトプリムまたはクラリスロマイシン、アルプラゾラムもしくはミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン薬、アムロジピンまたはジルチアゼムなどのカルシウムチャネルブロッカー、またはＰＤＥ５阻害剤）で処置されたことがある
１０．  対象は、研究の前２カ月以内または研究中に、喫煙したかまたはニコチン製品を使用した
１１．  対象は、アルコールの乱用もしくは誤使用、非医薬品、医薬品もしくは他の物質（例えば、溶剤）の乱用について、ＧＰまたはカウンセラーからアドバイスを受けたか、言及されたことがある
１２．  対象は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、およびＣ型肝炎抗体に対する陽性血液スクリーニングを有する
１３．  アヘン剤、コカイン、エクスタシー、もしくは静脈内アンフェタミンなどの薬物の現在もしくは以前のいずれかの使用および／またはアルコールもしくは薬物の乱用に関する陽性の尿スクリーニング。大麻の必要な際の過去の使用を認める対象は、陰性の薬物乱用検査を有し、少なくとも３カ月間大麻の使用を控えている限り除外されない。
１４．  対象は、現在制御不能な介在する疾病（すなわち、活性な感染症）を有するかまたは−１日目の前の最後の３０日以内に臨床的に重大な疾病を有したことがある
１５．  対象は、研究にエントリーした２８日以内に、または消化管手術に対しては研究の前１２カ月以内に主要な外科手術を受けたことがある
１６．  任意の他の理由で、参加するための適性について、治験責任医師を満足させることができない。
試験製品、投薬量、および投与経路：
１部：
終夜１０時間の絶食後、投与日の朝に、治験薬を２４０ｍＬの炭酸化されていない水と共に投与する。対象は、昼食時に最初の食事を有することになる。対象は、１４±２日のウォッシュアウト期間によって隔てられた、無作為化方式の以下の各レジメンの単回経口投与を受ける：
レジメンＡ：絶食状態において投与されるＭＲ製剤として特定される現在の調節放出製剤（コンパレーター）の３２ｍｇのＭＩＮ−１０１
レジメンＢ：絶食状態において投与されるＧＲ−０１：として特定される胃耐性ＣＲ製剤の３２ｍｇのＭＩＮ−１０１
レジメンＣ：絶食状態において投与されるＧＲ−０２：として特定される胃耐性ＣＲ製剤の３２ｍｇのＭＩＮ−１０１
２部：
２部では、対象は、摂食状態において、選択された胃耐性ＣＲ製剤（ＧＲ−０１またはＧＲ−０２）の１回の経口投与を受ける。
終夜１０時間の絶食後、１日目の朝に、対象は、治験薬投与前に、高脂肪高カロリーの朝食を与えられる。対象は、２５分以下で食事を消費することになる。食事を完了した後、かつ食事開始の３０分後に、治験薬が投与される。
すべての治験薬は、２４０ｍＬの炭酸化されていない水と共に経口投与される。水は、薬物投与の１時間前と１時間後を除き、所望の通り許可される。
基準療法、投薬量および投与方式：
該当なし。コンパレーターとして使用される現在の調節放出製剤の３２ｍｇのＭＩＮ−１０１。
対象の参加期間／研究期間／処置期間：
選択：
最初の投与期間１の前の最大２１日
施設治療：
−１日目の朝から４つの別個の期間の４日目まで
ウォッシュアウト期間：
前の投与期間から１４±２日
研究終了の来院：
最終投与の７（±２日）日後
研究全体の長さ（２１日のスクリーニング期間を含む）：
最大７８日。
評価基準
薬物動態：
血漿は、分析まで−８０℃で保存される。血漿試料を、検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用してＭＩＮ−１０１とその代謝産物ＢＦＢ−５２０およびＢＦＢ−９９９について分析する。
ＭＩＮ−１０１に関する血液試料は、全期間の１日目の投与後０（投与前）、０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４８、６０、および７２時間で採取される。以下の重要な血漿ＰＫパラメーターは、非コンパートメント方法を使用して計算される：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔｌａｇ、部分的ＡＵＣ（例えば、ＡＵＣ１２、ＡＵＣ２４）、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、およびｔ１／２。適切であると思われる場合は、追加のＰＫパラメーターが含まれる場合がある。
ＰＫ／ＰＤ評価が存在する際に詳述されるＥＣＧ
心血管変数に関する効果は、記述統計量と頻度の作表によって評価される。これらの表は、観察された値とベースライン（投与前ＥＣＧがベースラインとして使用される）からの変化とを含み、個体における臨床的に関連する変化の検出が可能となる。
分析されるＥＣＧ変数は、ＱＴｃＦを使用する心拍数に対して補正した心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔、およびＱＴｃ間隔である。ＱＴｃＦ値はそれらの絶対値に対して作表され、個々のＱＴｃＦ変化を検出するためにベースライン測定値に対しても作表される。
ＱＴｃＦ間隔およびベースラインからの変化の記述統計量を各スケジュールされた時点においてまとめる。４５０ミリ秒を超える、４８０ミリ秒を超える、または５００ミリ秒以上のＱＴｃ間隔を有する対象のパーセントは、３０から５９ミリ秒または６０ミリ秒以上のベースラインからのＱＴｃＦ間隔の増加を有する対象のパーセントと同様にまとめられる。
ベースライン読取値からの変化であるＥＣＧ波形における重要な異常は、報告される（例えば、Ｔ波形態の変化またはＵ波の出現）。
安全性および忍容性：
有害事象の発生率および臨床的に重大な異常な検査室値、バイタルサイン値およびＥＣＧ値は、治験責任医師の観察と対象の報告に基づいて記録される。
統計的考察
試料サイズ：この研究に対する試料サイズは、定量的考察と定性的考察の両方に基づく。以前のＥＭ対象による単回投与実験では、ＭＩＮ−１０１基準製剤に対する血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘに関する対象間の変動係数（ＣＶ）は、それぞれ、約３０％および５０％であると推定される。したがって、１２から１６のコンプリーターの選択された試料サイズは、この研究の目的に対処し、稀な有害事象（このような事象はＭＩＮ−１０１を用いる処置に起因する傾向にある）の発生を検出するのに十分であるはずである。参加する男性と女性について同数を有するためにあらゆる努力がなされる。
薬物動態：薬物動態パラメーターは、各製剤についておよび各摂食条件に対して選択されたＭＲ間で、平均、標準偏差、平均の標準誤差、変動係数、最小値、中央値、および最大値によって、適宜まとめられる。対数変換して得られた血漿の部分的ＡＵＣ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣ∞ならびにＣｍａｘの平均値の比率に対する９０％信頼区間は、混合効果モデルからの推定最小二乗平均と対象間変動を使用して構築されることになる。
ＭＩＮ−１０１とその主な代謝産物との血漿レベル間の関係およびＱＴｃＦ間隔の変化を含む追加の分析は、必要であると考えられる場合に実施されることになる。
安全性：ＭＩＮ−１１７の安全性および忍容性は、個々の値と簡易統計との精査に基づく。処置下で発現した有害事象の発生率は、数とパーセンテージで作表される。臨床検査室、バイタルサイン、およびＥＣＧにおける異常は、予め定義された正常範囲に基づき、対象数およびパーセンテージを示す投与群によって作表される。
【０３０８】
実施例８〜１１は、ＭＩＮ−１０１の３つの製剤［ＣＲ胃耐性（ＧＲ）製剤の２つのプロトタイプ（ＧＲ−０１およびＧＲ−０２）と１つのコンパレーターであるＭＲ製剤（ＭＲ３２）］との単回経口投与後に、ＭＩＮ−１０１およびその代謝産物ＢＦＢ−５２０のＰＫプロファイルを評価するための、オープンラベル、無作為化、３−処置配列、３−期間研究を詳述する。各対象は、３期間にわたって単回用量の各製剤を受けた。３つの期間の間には１４±２日のウォッシュアウトが存在した。
【０３０９】
実施例では、例えば、１Ｈ−イソインドール−１−オン，２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−、すなわち、化合物（Ｉ）を含む様々な化合物の血漿濃度時間プロファイルを含む様々な表を示す。これらの表において、「ＭＩＮ−１０１」または「ＭＩＮ１０１」の使用は、遊離塩基、すなわち、化合物（Ｉ）を指すことを意図する。
【実施例８】
【０３１０】
ＣＲ  ＧＲ−０１錠剤、ＣＲ  ＧＲ−０２錠剤、およびＭＲ３２ｍｇカプセル剤（ＭＲ３２）（ｔａｕ＝７２時間）におけるＭＩＮ−１０１のインビトロ薬物動態分析
ＭＲ３２−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：２８．３４ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：２．００Ｈ
ＡＵＣ（０〜ｔａｕ）：２９１．５５ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
表８．ＭＲ３２平均ＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター
【表２８】
2020525436.tif 000035
図４参照。
【０３１１】
ＧＲ−０１−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１８．８２ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：４．５０Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：２８４．５２ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
相対的バイオアベイラビリティ  対  ＭＲ３２：Ｆ％  Ｃｍａｘ：６９．９％、Ｆ％  ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：１０１．３％
表９．ＧＲ−０１  個々のＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター
【表２９】
2020525436.tif 000036
表１０．ＧＲ−０１  平均ＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター
【表３０】
2020525436.tif 000037
図５参照。
【０３１２】
ＧＲ−０２−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１５．４３ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：１４．００Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：２５３．０１ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
相対的バイオアベイラビリティ  対  ＭＲ３２：Ｆ％  Ｃｍａｘ：５４．３３％、Ｆ％  ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：８６．９％
表１１．ＧＲ−０２  個々のＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター
【表３１】
2020525436.tif 000038
表１２．ＧＲ−０２  平均ＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター
【表３２】
2020525436.tif 000039
図６参照。
【０３１３】
表１３．ＭＲ３２、ＧＲ−０１およびＧＲ−０２のＭＩＮ−１０１血漿濃度の比較
【表３３】
2020525436.tif 000040
図７参照。
【０３１４】
表１４．ＭＲ３２、ＧＲ−０１、およびＧＲ−０２のＭＩＮ−１０１血漿濃度の比較−増減率
【表３４】
2020525436.tif 000041
各時間間隔（dt）の間、ＭＩＮ−１０１の血漿濃度（Ｃｐ）は増加または減少する。ｔ＝０からＴｍａｘまで、増加率Ｖｍａｘ＝ｄ（Ｃｐ）／ｄｔ。Ｖｍａｘの後、増加率は減少する。図８参照。
【実施例９】
【０３１５】
ＣＲ  ＧＲ−０１錠剤、ＣＲ  ＧＲ−０２錠剤およびＭＲ  ３２ｍｇカプセル剤（ＭＲ３２）におけるＢＦＢ−５２０のインビボ薬物動態分析（ｔａｕ＝７２時間）
ＭＲ３２−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１．７７ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：６．００Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：３０．２６ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
表１５．ＭＲ３２  個々のＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター
【表３５】
2020525436.tif 000042
【０３１６】
表１６．ＭＲ３２  平均ＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター
【表３６】
2020525436.tif 000043
図９参照。
【０３１７】
ＧＲ−０１−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１．７７ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：６．００Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：２７．４８ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
相対的バイオアベイラビリティ  対  ＭＲ３２：Ｆ％  Ｃｍａｘ：８０．４８％、Ｆ％  ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：９６．１％
表１７．ＧＲ−０１  個々のＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター
【表３７】
2020525436.tif 000044
【０３１８】
表１８．ＧＲ−０１  平均ＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター
【表３８】
2020525436.tif 000045
図１０参照。
【０３１９】
ＧＲ−０２−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１．１３ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：１６．００Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：２７．５３ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
相対的バイオアベイラビリティ  対  ＭＲ３２：Ｆ％  Ｃｍａｘ：６９．４８％、Ｆ％  ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：８８．４６％
表１９．ＧＲ−０２  個々のＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター
【表３９】
2020525436.tif 000046
【０３２０】
表２０．ＧＲ−０２  平均ＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター
【表４０】
2020525436.tif 000047
図１１参照。
【０３２１】
表２１．ＭＲ３２、ＧＲ−０１、およびＧＲ−０２のＢＦＢ−５２０血漿濃度の比較
【表４１】
2020525436.tif 000048
図１２参照。
【０３２２】
表２２．ＭＲ３２、ＧＲ−０１、およびＧＲ−０２のＢＦＢ−５２０血漿濃度の比較−増減率
【表４２】
2020525436.tif 000049
各時間間隔（dt）の間、ＢＦＢ−５２０の血漿濃度（Ｃｐ）は増加または減少する。ｔ＝０からＴｍａｘまで、増加率Ｖｍａｘ＝ｄ（Ｃｐ）／ｄｔ。Ｖｍａｘの後、増加率は減少する。図１３参照。
【実施例１０】
【０３２３】
ＭＲ３２およびＧＲ−０１錠剤（３２および６４ｍｇ）の定常状態におけるＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度
【０３２４】
表２３．ＭＲ３２およびＧＲ−０１、３２ｍｇ錠剤の定常状態におけるＭＩＮ−１０１の予測された血漿濃度
【表４３】
2020525436.tif 000050
図１４参照。
【０３２５】
表２４．ＭＲ３２およびＧＲ−０１、３２ｍｇ錠剤の定常状態におけるＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度
【表４４】
2020525436.tif 000051
図１５参照。
【０３２６】
表２５．ＭＲ３２およびＧＲ−０１、６４ｍｇ錠剤の定常状態におけるＭＩＮ−１０１の予測された血漿濃度
【表４５】
2020525436.tif 000052
図１６参照。
【０３２７】
表２６．ＭＲ３２およびＧＲ−０１、６４ｍｇ錠剤の定常状態におけるＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度
【表４６】
2020525436.tif 000053
図１７参照。
【実施例１１】
【０３２８】
ＭＲ３２およびＧＲ−０２錠剤（３２および６４ｍｇ）の定常状態におけるＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度
【０３２９】
表２７．ＭＲ３２およびＧＲ−０２、３２ｍｇ錠剤の定常状態におけるＭＩＮ−１０１の予測された血漿濃度
【表４７】
2020525436.tif 000054
図１８参照。
【０３３０】
表２８．ＭＲ３２およびＧＲ−０２、３２ｍｇ錠剤の定常状態におけるＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度
【表４８】
2020525436.tif 000055
図１９参照。
【０３３１】
表２９．ＭＲ３２およびＧＲ−０２、６４ｍｇ錠剤の定常状態におけるＭＩＮ−１０１の予測された血漿濃度
【表４９】
2020525436.tif 000056
図２０参照。
【０３３２】
表３０．ＭＲ３２およびＧＲ−０２、６４ｍｇ錠剤の定常状態におけるＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度
【０３３３】
【表５０】
2020525436.tif 000057
図２１参照。
【０３３４】
実施例１２−１５は、摂食および絶食状態の健康なＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ男性および女性対象におけるＧＲ−０１製剤のＰＫプロファイルの評価（またはその予測）を詳述する。研究のパート1を完了した対象（ＧＲ−０１、ＧＲ−０２、およびＭＲ３２製剤におけるＭＩＮ−１０１およびその代謝物ＢＦＢ−５２０のＰＫプロファイルの評価）は、戻って、ＰＫ特性をパート1（実施例９〜１２）で得られた特性と比較することにより、食物効果の評価を可能にするように、摂食または絶食条件下でＧＲ−０１の単回経口投与をさらに受けた。パート1の後、１４±２日間のウォッシュアウト期間があった。
【実施例１２】
【０３３５】
摂食対絶食状態の対象におけるＣＲ  ＧＲ−０１錠剤中のＭＩＮ−１０１のインビボ薬物動態分析（ｔａｕ＝７２時間）
摂食状態−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１９．７０ｎｇ／ｍＬ
Ｔｍａｘ：１２．００Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：２６９．１９ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
【０３３６】
表３１．ＣＲ  ＧＲ−０１  個々のＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター（摂食状態）
【表５１】
2020525436.tif 000058
【０３３７】
表３２．ＣＲ  ＧＲ−０１  平均ＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター（摂食状態）
【表５２】
2020525436.tif 000059
図２２参照。
【０３３８】
絶食状態−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１８．８２ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：４．５０Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：２８４．５２ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
表３３．ＣＲ  ＧＲ−０１  個々のＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター（絶食状態）
【表５３】
2020525436.tif 000060
【０３３９】
表３４．ＣＲ  ＧＲ−０１  平均ＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター（絶食状態）
【表５４】
2020525436.tif 000061
図２３参照。
【０３４０】
表３５．ＣＲ  ＧＲ−０１  平均ＭＩＮ−１０１血漿濃度およびパラメーター（摂食対絶食状態）
【表５５】
2020525436.tif 000062
【０３４１】
摂食対絶食状態におけるＧＲ−０１製剤中のＭＩＮ−１０１の相対的バイオアベイラビリティ：
Ｆ％  Ｃｍａｘ：１０８．９７％
Ｆ％  ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：９５．１４％
図２４参照。
【実施例１３】
【０３４２】
摂食対絶食状態の対象におけるＣＲ  ＧＲ−０１錠剤中のＢＦＢ−５２０のインビボ薬物動態分析（ｔａｕ＝７２時間）
絶食状態−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１．５４ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：１８．００Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：３０．１２ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
【０３４３】
表３６．ＣＲ  ＧＲ−０１  個々のＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター（摂食状態）
【表５６】
2020525436.tif 000063
【０３４４】
表３７．ＣＲ  ＧＲ−０１  平均ＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター（摂食状態）
【表５７】
2020525436.tif 000064
図２５参照。
【０３４５】
絶食状態−１２名の対象（クロスオーバー）
幾何平均Ｃｍａｘ：１．３２ｎｇ／ｍＬ
中央値Ｔｍａｘ：１２．５Ｈ
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：２７．４８ｎｇ・Ｈ／ｍＬ
表３８．ＣＲ  ＧＲ−０１  個々のＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター（絶食状態）
【表５８】
2020525436.tif 000065
【０３４６】
表３９．ＣＲ  ＧＲ−０１  平均ＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター（絶食状態）
【表５９】
2020525436.tif 000066
図２６参照。
【０３４７】
表４０．ＣＲ  ＧＲ−０１  平均ＢＦＢ−５２０血漿濃度およびパラメーター（摂食対絶食状態）
【表６０】
2020525436.tif 000067
【０３４８】
摂食対絶食状態におけるＧＲ−０１製剤中のＢＦＢ−５２０の相対的バイオアベイラビリティ：
Ｆ％  Ｃｍａｘ：１２１．３２％
Ｆ％  ＡＵＣ（０−ｔａｕ）：１１１．５８％
図２７参照。
【実施例１４】
【０３４９】
ＧＲ−０１錠剤（３２ｍｇ）中の定常状態におけるＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の血漿濃度に対する予測された食物効果
数値計算前の平均血漿濃度時間曲線からの排出勾配の決定
ＭＩＮ−１０１
摂食状態：Ｋｅ＝０．１１９／時間
絶食状態：Ｋｅ＝０．０８２／時間
ＢＦＢ−５２０：
摂食状態：フリップフロップ期中１４時間〜２８時間  Ｋｅ＝０．０１４／時間；吸収後  Ｋｅ＝０．２３３／時間
絶食状態：フリップフロップ期中１４時間〜２８時間  Ｋｅ＝０．００５５４５／時間；吸収後  Ｋｅ＝０．１５８６／時間
【０３５０】
表４１．ＧＲ−０１、３２ｍｇ錠剤の定常状態におけるＭＩＮ−１０１の予測された血漿濃度（摂食および絶食状態）
【表６１】
2020525436.tif 000068
図２８参照。
【０３５１】
表４２．ＧＲ−０１、３２ｍｇ錠剤の定常状態におけるＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度（摂食および絶食状態）
【表６２】
2020525436.tif 000069
図２９参照。
【実施例１５】
【０３５２】
ＧＲ−０１錠剤（６４ｍｇ）中の定常状態におけるＭＩＮ−１０１およびＢＦＢ−５２０の血漿濃度に対する予測された食物効果
数値計算前の平均血漿濃度時間曲線からの排出勾配の決定
ＭＩＮ−１０１
絶食状態：Ｋｅ＝０．１１９／時間
絶食状態：Ｋｅ＝０．０８２／時間
ＢＦＢ−５２０：
摂食状態：フリップフロップ期中１４時間〜２８時間  Ｋｅ＝０．０１４／時間；吸収後  Ｋｅ＝０．２３３／時間
絶食状態：フリップフロップ期中１４時間〜２８時間  Ｋｅ＝０．００５５４５／時間；吸収後  Ｋｅ＝０．１５８６／時間
【０３５３】
表４３．ＧＲ−０１、６４ｍｇ錠剤の定常状態におけるＭＩＮ−１０１の予測された血漿濃度（摂食および絶食状態）
【表６３】
2020525436.tif 000070
図３０参照。
【０３５４】
表４４．ＧＲ−０１、６４ｍｇ錠剤の定常状態におけるＢＦＢ−５２０の予測された血漿濃度（摂食および絶食状態）
【表６４】
2020525436.tif 000071
図３１参照。
【実施例１６】
【０３５５】
３２ｍｇ胃耐性ＣＲタブレット（ＧＲ  ０１／Ｂ−３２ｍｇ）の説明
ＣＲ ＧＲ−０１／Ｂ錠剤は、外観不良のない丸型（直径１０ｍｍおよびＲ＝１０）錠剤として供給される。各錠剤には３２ｍｇの化合物（Ｉ）が含まれる。
ＣＲ  ＧＲ−０１錠剤の成分と定量的組成の完全な記述は、以下の表４５に記載される。
【０３５６】
表４５：ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｂ３２ｍｇ錠剤の組成
【表６５】
2020525436.tif 000072
１  適用された塩補正係数１．２
【実施例１７】
【０３５７】
６４ｍｇ胃耐性ＣＲタブレット（ＧＲ  ０１／Ｂ−６４ｍｇ）の説明
ＣＲ ＧＲ−０１／Ｂ錠剤は、外観不良のない丸型（直径１０ｍｍおよびＲ＝１０）錠剤として供給される。各錠剤には６４ｍｇの化合物（Ｉ）が含まれる。ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｂ錠剤の成分と定量的組成の完全な記述は、以下の表４６に記載される。
【０３５８】
表４６：ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｂ６４ｍｇ錠剤の組成
【表６６】
2020525436.tif 000073
１  適用された塩補正係数１．２
【実施例１８】
【０３５９】
ＧＲ−０１３２ｍｇ錠剤、ＧＲ−０１／Ｂ３２ｍｇ錠剤、およびＧＲ−０１／Ｂ６４ｍｇ錠剤の比較
【０３６０】
表４７：錠剤組成：ＧＲ０１  対  ＧＲ０１／Ｂ
【表６７】
2020525436.tif 000074
１  適用された塩補正係数１．２
【実施例１９】
【０３６１】
安定性データ実験：ＧＲ−０１およびＧＲ−０１／Ｂ３２ｍｇ錠剤の比較
「不純物Ａ」、「２−異性体」、および「ＰＭＩＣ」は、ＭＩＮ−１０１の製造プロセスからの不純物を意味する。
【０３６２】
表４８：２５℃／６０％ＲＨにおける安定性データ
【表６８】
2020525436.tif 000075
【０３６３】
表４９：４０°Ｃ／７５％ＲＨにおける安定性データ
【表６９】
2020525436.tif 000076
【実施例２０】
【０３６４】
ＧＲ−０１／Ｂ錠剤のインビトロ溶解特性
【０３６５】
表５０：ＧＲ−０１／Ｂ錠剤の溶解特性
【表７０】
2020525436.tif 000077
【実施例２１】
【０３６６】
３２ｍｇ胃耐性ＣＲ錠剤（ＧＲ−０１／Ｃ−３２ｍｇ）の説明
ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤は、外観不良のない丸型（直径１０ｍｍ、Ｒ＝１０）錠剤として供給される。各錠剤には３２ｍｇの化合物（Ｉ）が含まれる。ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤の成分と定量的組成の完全な記述は、以下の表５１に記載される。
【０３６７】
表５１：ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ３２ｍｇ錠剤の組成
【表７１】
2020525436.tif 000078
【実施例２２】
【０３６８】
６４ｍｇ胃耐性ＣＲ錠剤（ＧＲ−０１／Ｃ−６４ｍｇ）の説明
ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤は、外観不良のない丸型（直径１０ｍｍ、Ｒ＝１０）錠剤として供給される。各錠剤には６４ｍｇの化合物（Ｉ）が含まれる。ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ錠剤の成分と定量的組成の完全な記述は、以下の表５３に記載される。
【０３６９】
表５３：ＣＲ  ＧＲ−０１／Ｃ６４ｍｇ錠剤の組成
【表７２】
2020525436.tif 000079
【０３７０】
均等物および参照による組込み
本開示の剤形、組成物および方法は、ある特定の好ましい実施形態に言及して本明細書に記載されている。しかしながら、それに関する特定の変形は、本明細書に示された開示に基づいて、当業者に明らかであるため、本開示はそれらに限定されるものとみなされるべきではない。
【０３７１】
別段定義されていなければ、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、この開示が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲において、単数形は、文脈がそうでないことを明確に示していなければ、複数も含む。
【０３７２】
本開示の記載の少なくとも一部は、本開示の明確な理解に適切な要素に焦点を当てるために簡潔化されているが、一方、明確化のために、当業者が認識するであろう他の要素もまた本開示の一部を構成し得ることが排除されていることが理解されるべきである。しかしながら、このような要素は当技術分野で周知であるため、かつこれらは本開示のより十分な理解を必ずしも容易にしないため、このような要素の記載は本明細書において提供されない。
【０３７３】
さらに、方法が、本明細書に示される特定の順序の工程に依拠しない程度に、請求項に記載された工程の特定の順序は、その請求項に関する限定として解釈されるべきではない。
【０３７４】
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、参照文献および刊行物は、それらの全体として示されているかのように、参照により十分かつ完全に組み込まれる。このような文書は、本開示の先行技術であることの自認ではない。
【図１】
2020525436.tif 000081
【図２】
2020525436.tif 000082
【図３】
2020525436.tif 000083
【図４】
2020525436.tif 000084
【図５】
2020525436.tif 000085
【図６】
2020525436.tif 000086
【図７】
2020525436.tif 000087
【図８】
2020525436.tif 000088
【図９】
2020525436.tif 000089
【図１０】
2020525436.tif 000090
【図１１】
2020525436.tif 000091
【図１２】
2020525436.tif 000092
【図１３】
2020525436.tif 000093
【図１４】
2020525436.tif 000094
【図１５】
2020525436.tif 000095
【図１６】
2020525436.tif 000096
【図１７】
2020525436.tif 000097
【図１８】
2020525436.tif 000098
【図１９】
2020525436.tif 000099
【図２０】
2020525436.tif 000100
【図２１】
2020525436.tif 000101
【図２２】
2020525436.tif 000102
【図２３】
2020525436.tif 000103
【図２４】
2020525436.tif 000104
【図２５】
2020525436.tif 000105
【図２６】
2020525436.tif 000106
【図２７】
2020525436.tif 000107
【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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