(57)【要約】  本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、およびそれらが多発性骨髄腫を治療または予防するための医薬の製造における使用に関する。2020509020.tif 000161
2020509020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）：
【化１】
2020509020.tif 000108
［式中、
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
ｎは、０、１、２、および３からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキルまたはフェニルは、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−、およびフェニル−（ＣＨ２）１−３−からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−またはフェニル−（ＣＨ２）１−３−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−からなる群より選ばれ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、および１、２または３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群より選ばれ、
各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｍｅ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選ばれ、
ここで、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、およびＮからなる群より独立して選ばれ、上記場合のいずれかにおいてヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基の数は、それぞれ１、２または３から独立して選ばれる。］
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体。
【請求項２】
ｎが０、１または２から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフェニルは、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
好ましくは、Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されたＣ１−３アルキルからなる群より独立して選ばれ、
より好ましくは、Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、および１、２、または３個のＦで任意に置換されたＣ１−３アルキルからなる群より独立して選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＣＮ、フェニル、および３個のＦで任意に置換されたＣ１−３アルキルからなる群より独立して選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニル、および３個のＦで任意に置換されたメチルからなる群より独立して選ばれる、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
【化２】
2020509020.tif 000109
からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｍｅ、
【化３】
2020509020.tif 000110
は、１、２または３個のＲで任意に置換されており、
好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、および
【化４】
2020509020.tif 000111
からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｍｅまたは
【化５】
2020509020.tif 000112
は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されており、
より好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化６】
2020509020.tif 000113
、および１、２または３個のＦで任意に置換されたＭｅからなる群より独立して選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化７】
2020509020.tif 000114
、およびに３個のＦで任意に置換されたＭｅからなる群より独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
【化８】
2020509020.tif 000115
からなる群より独立して選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、ＣＮ、
【化９】
2020509020.tif 000116
、およびＣＦ３からなる群より独立して選ばれる、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、シクロプロピル、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、および１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、および９員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
より好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群より選ばれ、
さらに好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれ、
最も好ましくは、環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれ、
あるいは、環Ａはフェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
好ましくは、環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群より選ばれ、
より好ましくは、環Ａはフェニル、ピリジル、およびピリミジニルからなる群より選ばれ、
最も好ましくは、環Ａは、フェニルから選ばれる、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物における構造単位
【化１０】
2020509020.tif 000117
は、
【化１１】
2020509020.tif 000118
からなる群より選ばれ、
好ましくは、構造単位
【化１２】
2020509020.tif 000119
は、
【化１３】
2020509020.tif 000120
からなる群より選ばれ、
より好ましくは、構造単位
【化１４】
2020509020.tif 000121
からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、構造単位
【化１５】
2020509020.tif 000122
は、
【化１６】
2020509020.tif 000123
からなる群より選ばれ、
あるいは、構造単位
【化１７】
2020509020.tif 000124
からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、構造単位
【化１８】
2020509020.tif 000125
から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物における構造単位
【化１９】
2020509020.tif 000126
は、
【化２０】
2020509020.tif 000127
からなる群より選ばれ、
より好ましくは、構造単位
【化２１】
2020509020.tif 000128
は、
【化２２】
2020509020.tif 000129
からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、構造単位
【化２３】
2020509020.tif 000130
は、
【化２４】
2020509020.tif 000131
からなる群より選ばれ、
あるいは、構造単位
【化２５】
2020509020.tif 000132
は、
【化２６】
2020509020.tif 000133
からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物における構造単位
【化２７】
2020509020.tif 000134
は、
【化２８】
2020509020.tif 000135
からなる群より選ばれ、
あるいは、構造単位
【化２９】
2020509020.tif 000136
は、
【化３０】
2020509020.tif 000137
からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキルを形成し、
好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より独立して選ばれ、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびヒドロキシからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されており、
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、Ｍｅ、
【化３１】
2020509020.tif 000138
からなる群より独立して選ばれ、
あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３２】
2020509020.tif 000139
からなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３３】
2020509020.tif 000140
は、１、２または３個のＲで任意に置換されている、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびヒドロキシからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されており、
より好ましくは、上記のＲ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｍｅ、
【化３４】
2020509020.tif 000141
からなる群より選ばれる、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒ４はＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ４はＣ３−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
さらにより好ましくは、Ｒ４はＣ４アルキルおよびＣ４シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
さらにより好ましくは、Ｒ４は、
【化３５】
2020509020.tif 000142
からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ４は、
【化３６】
2020509020.tif 000143
から選ばれる、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔからなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒ５は、ＨおよびＭｅからなる群より選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ５はＨである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｍｅ、およびＮＨ２からなる群より独立して選ばれ、
好ましくは、各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＭｅからなる群より独立して選ばれ、
より好ましくは、各Ｒは、ＦおよびＯＨからなる群より独立して選ばれる、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物は、次の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ−ｂ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（ＶＩ−ａ）、および式（ＶＩ−ｂ）：
【化３７−１】
2020509020.tif 000144
【化３７−２】
2020509020.tif 000145
「式中、環Ｃは、シクロプロピル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
好ましくは、環Ｃは、シクロプロピル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より選ばれ、
より好ましくは、環Ｃは、シクロプロピル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれ、
さらに好ましくは、環Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれる。］で表される化合物からなる群より選ばれる、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ−ｂ）、式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）の構造単位
【化３８】
2020509020.tif 000146
は、
【化３９】
2020509020.tif 000147
からなる群より選ばれ、
より好ましくは、構造単位
【化４０】
2020509020.tif 000148
は、
【化４１】
2020509020.tif 000149
からなる群より選ばれ、
さらに好ましくは、構造単位
【化４２】
2020509020.tif 000150
からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、構造単位
【化４３】
2020509020.tif 000151
からなる群より選ばれる、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化４４−１】
2020509020.tif 000152
【化４４−２】
2020509020.tif 000153
【化４４−３】
2020509020.tif 000154
または、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体からなる群より選ばれる、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化４５−１】
2020509020.tif 000155
【化４５−２】
2020509020.tif 000156
【化４５−３】
2020509020.tif 000157
【化４５−４】
2020509020.tif 000158
【化４５−５】
2020509020.tif 000159
【化４５−６】
2020509020.tif 000160
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、および薬学的に許容される担体、賦形剤または補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、
多発性骨髄腫の予防または治療のための方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物の、多発性骨髄腫の予防または治療のための医薬品の製造における使用。
【請求項２１】
多発性骨髄腫の予防または治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物の、多発性骨髄腫の予防または治療における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年２月２８日および２０１７年９月８日に、それぞれ中華人民共和国知的財産局に提出された出願番号２０１７１０１１２３５０．０、および２０１７１０８０５８８３．７である中国発明特許出願の権利や利益を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、多発性骨髄腫を治療するための化合物またはその薬学的に許容される塩、および多発性骨髄腫に関連する疾患の治療のための医薬品の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ：ＭＭ）は形質細胞の悪性増殖性疾患であり、それは骨髄におけるクローン形質細胞の異常な増殖、造血機能の破壊、骨への刺激による溶骨性骨病変の発生、血清および／または尿にモノクローナル免疫グロブリンまたはその断片（フラグメント）（Ｍタンパク質）の存在検出を特徴とし、その臨床症状は骨痛、貧血、高カルシウム血症、腎機能障害、感染症、出血などである。ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）は、骨髄腫細胞のアポトーシスを促進することにより多発性骨髄腫の治療目標を達成する可逆的なプロテアソーム阻害剤である。しかし、長期の治療プロセスでは、多発性骨髄腫の一部の患者はボルテゾミブに耐性を示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、多発性骨髄腫の治療のための新しい安全な医薬品が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ）：
【化１】
2020509020.tif 000003
［式中、
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
ｎは、０、１、２、および３からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキルまたはフェニルは、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−、およびフェニル−（ＣＨ２）１−３−からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−またはフェニル−（ＣＨ２）１−３−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−からなる群より選ばれ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、および１、２または３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群より選ばれ、
各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｍｅ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選ばれ、
ここで、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、およびＮからなる群より独立して選ばれ、上記場合のいずれかにおいてヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基の数は、それぞれ１、２または３から独立して選ばれる。］で表される化合物（以下、式（Ｉ）の化合物ともいう）、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【０００６】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、および薬学的に許容される担体（キャリア）、賦形剤または補助剤（アジュバント）を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物を、それを必要とする対象（個体）に投与することを含む、多発性骨髄腫を予防または治療する方法を提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物の、多発性骨髄腫を治療または予防するための医薬の製造における使用を提供する。
【０００８】
また、さらなる態様によれば、本発明は、多発性骨髄腫を予防または治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物の、多発性骨髄腫を治療または予防するための使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、次の式（Ｉ）：
【化２】
2020509020.tif 000004
［式中、
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
ｎは、０、１、２、および３からなる群より選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキルまたはフェニルは、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−、およびフェニル−（ＣＨ２）１−３−からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−またはフェニル−（ＣＨ２）１−３−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−からなる群より選ばれ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、および１、２または３個のＲで任意に置換されているＣ１−３アルキルからなる群より選ばれ、
各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｍｅ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選ばれ、
ここで、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、およびＮからなる群より独立して選ばれ、上記場合のいずれかにおいてヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基の数は、それぞれ１、２または３から独立して選ばれる。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態において、ｎは０、１または２から選ばれる。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｃ１−３ヘテロアルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルにおける接頭辞「ヘテロ」は、それぞれ独立して、-Ｏ-、-Ｓ-および-ＮＨ-からなる群より選ばれ、また、５〜１０員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、Ｎ、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群より選ばれる。本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｃ１−３ヘテロアルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルにおける接頭辞「ヘテロ」は、-Ｏ-であり、また、５〜１０員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、Ｎおよび−Ｓ−からなる群より選ばれる。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフェニルは、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されたＣ１−３アルキルからなる群より独立して選ばれ、より好ましくは、Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、および１、２、または３個のＦで任意に置換されたＣ１−３アルキルからなる群より独立して選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＣＮ、フェニル、および３個のＦで任意に置換されたＣ１−３アルキルからなる群より独立して選ばれ、最も好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニル、および３個のＦで任意に置換されたメチルからなる群より独立して選ばれる。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
【化３】
2020509020.tif 000005
からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｍｅ、
【化４】
2020509020.tif 000006
は、１、２または３個のＲで任意に置換されている。
【００１５】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、および
【化５】
2020509020.tif 000007
からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｍｅまたは
【化６】
2020509020.tif 000008
はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化７】
2020509020.tif 000009
、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されているＭｅからなる群より独立して選ばれ、より好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化８】
2020509020.tif 000010
、および１、２または３個のＦで任意に置換されているＭｅからなる群より独立して選ばれ、最も好ましくは、Ｒ１はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化９】
2020509020.tif 000011
、および３個のＦで任意に置換されているＭｅからなる群より独立して選ばれている。
【００１６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
【化１０】
2020509020.tif 000012
からなる群より独立して選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、それぞれＦ、Ｃｌ、ＣＮ、
【化１１】
2020509020.tif 000013
、およびＣＦ３からなる群より独立して選ばれる。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれる。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、および１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、および９員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、より好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群より選ばれる。
【００１９】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれ、より好ましくは、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれる。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群より選ばれ、環Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルからなる群より選ばれ、より好ましくは、環Ａはフェニルから選ばれる。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物における構造単位
【化１２】
2020509020.tif 000014
からなる群より選ばれる。
【００２２】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、構造単位
【化１３】
2020509020.tif 000015
からなる群より選ばれ、より好ましくは、構造単位
【化１４】
2020509020.tif 000016
からなる群より選ばれる。
【００２３】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、構造単位
【化１５】
2020509020.tif 000017
からなる群より選ばれる。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態において、構造単位
【化１６】
2020509020.tif 000018
より選ばれる。
【００２５】
本発明のいくつかのより好ましい実施形態において、構造単位
【化１７】
2020509020.tif 000019
からなる群より選ばれ、より好ましくは、構造単位
【化１８】
2020509020.tif 000020
からなる群より選ばれ、最も好ましくは、構造単位
【化１９】
2020509020.tif 000021
からなる群より選ばれる。
【００２６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、構造単位
【化２０】
2020509020.tif 000022
からなる群より選ばれる。
【００２７】
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、構造単位
【化２１】
2020509020.tif 000023
からなる群より選ばれる。  
【００２８】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、構造単位
【化２２】
2020509020.tif 000024
からなる群より選ばれ、より好ましくは、構造単位
【化２３】
2020509020.tif 000025
からなる群より選ばれ、さらに好ましくは、構造単位
【化２４】
2020509020.tif 000026
からなる群より選ばれる。
【００２９】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、構造単位
【化２５】
2020509020.tif 000027
からなる群より選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル-Ｏ-Ｃ１−３アルキル-、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル-Ｏ-Ｃ１−３アルキル-、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキルを形成し、好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル-Ｏ-Ｃ１−３アルキル-、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル-Ｏ-Ｃ１−３アルキル-、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびヒドロキシから独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より独立して選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より独立して選ばれ、最も好ましくはＲ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｍｅ、
【化２６】
2020509020.tif 000028
からなる群より独立して選ばれる。
【００３０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
ここでＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、
好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ２−は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびヒドロキシからなる群より独立して選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されており、より好ましくは、上記のＲ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、およびフェニル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＨ、Ｍｅ、
【化２７】
2020509020.tif 000029
からなる群より選ばれる。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２８】
2020509020.tif 000030
からなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２９】
2020509020.tif 000031
は、１、２または３個のＲで任意に置換されている。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｍｅ、
【化３０】
2020509020.tif 000032
からなる群より独立して選ばれる。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、
【化３１】
2020509020.tif 000033
からなる群より選ばれ、かつＲ３はＨである。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３は、それらに結合している炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキルを形成する。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態において、構造単位
【化３２】
2020509020.tif 000034
より選ばれる。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換されており、好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、より好ましくは、Ｒ４はＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ４はＣ３−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、最も好ましくは、Ｒ４はＣ４アルキルおよびＣ４シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選ばれる。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３３】
2020509020.tif 000035
からなる群より選ばれ、ここで、
【化３４】
2020509020.tif 000036
は、それぞれ１、２または３個のＲで任意に置換され、好ましくは、Ｒ４は、
【化３５】
2020509020.tif 000037
からなる群より選ばれ、より好ましくは、Ｒ４は
【化３６】
2020509020.tif 000038
である。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群より選ばれ、
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔからなる群より選ばれ、
より好ましくは、Ｒ５は、ＨおよびＭｅからなる群より選ばれ、
最も好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｍｅ、およびＮＨ２からなる群より独立して選ばれ、好ましくは、各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＭｅからなる群より独立して選ばれ、より好ましくは、各Ｒは、ＦおよびＯＨからなる群より独立して選ばれる。
【００４０】
なお、本発明における上記変数ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および環Ａは、任意の方式で組み合わせて複数の実施形態を形成してもよく、上記変数Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および構造単位
【化３７】
2020509020.tif 000039
は、任意の方式で組み合わせて複数の実施形態を形成してもよいことを理解すべきである。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化３８−１】
2020509020.tif 000040
【化３８−２】
2020509020.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記で定義されたとおりである。］、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体からなる群より選ばれる。
【００４２】
また、本発明は、次の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくは幾何異性体を提供する。
【化３９】
2020509020.tif 000042
［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は上記で定義されたとおりである。］
【００４３】
いくつかの実施形態において、構造単位
【化４０】
2020509020.tif 000043
は上記で定義されたとおりである。
本発明は、次の式（ＩＩＩ）の化合物または次の式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【化４１】
2020509020.tif 000044
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記で定義されたとおりであり、環Ｃはシクロプロピル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールからなる群より選ばれる。］
【００４４】
本発明は、次の式（Ｖ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。          
【化４２】
2020509020.tif 000045
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、および環Ｃは上記で定義されたとおりである。］
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物において、環Ｃは、シクロプロピル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，４-オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より選ばれ、好ましくは、環Ｃはシクロプロピル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれ、より好ましくは、環Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびピリダジニルからなる群より選ばれる。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物において、構造単位
【化４３】
2020509020.tif 000046
からなる群より選ばれ、好ましくは、構造単位
【化４４】
2020509020.tif 000047
からなる群より選ばれ、より好ましくは、構造単位は、
【化４５】
2020509020.tif 000048
からなる群より選ばれ、最も好ましくは、構造単位は、
【化４６】
2020509020.tif 000049
からなる群より選ばれる。
【００４７】
本発明は、次の式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【化４７】
2020509020.tif 000050
［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、上記で定義されたとおりである。］
【００４８】
いくつかの実施形態において、構造単位
【化４８】
2020509020.tif 000051
は上記で定義されたとおりである。
【００４９】
本発明は、次の式（ＩＩ-ａ）または式（ＩＩ-ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【００５０】
【化４９】
2020509020.tif 000052
［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は上記で定義されたとおりである。］
【００５１】
いくつかの実施形態において、構造単位
【化５０】
2020509020.tif 000053
は上記で定義されたとおりである。
【００５２】
本発明は、次の式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【化５１】
2020509020.tif 000054
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、および環Ｃは上記で定義されたとおりである。］
【００５３】
いくつかの実施形態において、構造単位
【化５２】
2020509020.tif 000055
は上記で定義されたとおりである。
【００５４】
本発明は、次の式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【化５３】
2020509020.tif 000056
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、および環Ｃは上記で定義されたとおりである。］
【００５５】
いくつかの実施形態において、構造単位
【化５４】
2020509020.tif 000057
は上記で定義されたとおりである。
【００５６】
また、本発明は、下記構造式：
【化５５−１】
2020509020.tif 000058
【化５５−２】
2020509020.tif 000059
【化５５−３】
2020509020.tif 000060
【化５５−４】
2020509020.tif 000061
の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化５６−１】
2020509020.tif 000062
【化５６−２】
2020509020.tif 000063
【化５６−３】
2020509020.tif 000064
【化５６−４】
2020509020.tif 000065
【化５６−５】
2020509020.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる。
【００５８】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される補助剤、担体または希釈剤をさらに含む。
【００５９】
別の態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳類（好ましくはヒト）にを投与することを含む哺乳類の多発性骨髄腫を治療する方法をさらに提供する。
【００６０】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物の、多発性骨髄腫を治療または予防するための医薬の製造における使用をさらに提供する。
【００６１】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物の、多発性骨髄腫を治療または予防するための使用をさらに提供する。
【００６２】
また、別の態様によれば、本発明は、多発性骨髄腫を予防または治療するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物をさらに提供する。
【００６３】
また、さらなる態様によれば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記一般的なスキームを通じて当該技術分野における標準的な方法を使用して、当業者によって調製することができる。
【００６４】
【化５７】
2020509020.tif 000067
【００６５】
【化５８】
2020509020.tif 000068
【００６６】
【化５９】
2020509020.tif 000069
本発明の化合物は、多発性骨髄腫に対する良好な抗腫瘍効果を有し、良好な経口バイオアベイラビリティを有し、かつボルテゾミブに耐性の多発性骨髄腫に対する治療可能性を有する。
【００６７】
定義
特に断りのない限り、本明細書に記載の下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。
【００６８】
ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、一般的な意味とが理解されるべきである。本明細書に記載の商品名は、それに対応する製品または有効成分を指すように意味する。
【００６９】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対し、信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスクの比率とをバランスすることを意味する。
【００７０】
本発明に係る構造単位または基における破線（----）は、共有結合を表す。
【００７１】
本発明のいくつかの構造単位または基における共有結合（例えば、
【化６０】
2020509020.tif 000070
における破線（----））は、特定の原子に接続されていない場合、該共有結合は、原子価結合理論に違反しない限り、構造単位または基における任意の原子に接続されてもよいことを意味する。したがって、例えば、構造単位
【化６１】
2020509020.tif 000071
を含む。
【００７２】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された、特定の置換基を有する化合物と相対的に無毒の酸またはアルカリとによって調製されるものである。本発明における化合物に、比較的酸性官能基を含む場合、十分な塩基量でこれらの化合物とを接触する方式で塩基付加塩を取得する。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アンモニア塩もしくはマグネシウム塩、または類似の塩を含む。比較的塩基性官能基を含む場合、十分な酸量でこれらの化合物とを接触する方式で酸付加塩を取得する。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を含み、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸、リン酸水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸、硫酸水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ヨウ化水素酸、亜リン酸等が挙げられ、前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の類似の酸が挙げられ、更にアミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、およびクルクロン酸等の有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照する）。本発明における幾つか特定の化合物は、塩基性の官能基と酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に変換されることができる。
【００７３】
好ましくは、通常な方式で塩と塩基または酸とを接触させ、さらに親化合物を分離することにより、化合物の親形態を再生する。化合物の親形態とその各塩の形態との相違点は、例えば、極性溶媒への溶解度が異なることなど幾つかの物理的性質にある。
【００７４】
本明細書に記載の「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、ただし、酸と塩化したり、塩基と塩化したりする方式により前記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩、酸基（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属塩または有機塩等を含むが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または親化合物の第４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸とで形成された塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導された塩を含むが、これに限定されるものではない。前記無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸（炭酸水素）、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、琥珀酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる。
【００７５】
薬学的に許容される塩は、酸基または塩基含有親化合物から通常の化学方法により合成される可能性がある。一般的には、このような塩の調製方法は、水や有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物と適当の化学量論の塩基または酸とを反応させて調製することである。通常、好ましくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水媒体である。
【００７６】
塩形態の以外、本発明により提供された化合物には、プロドラッグ形態も存在する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を発生し、本発明の化合物に変換しやすい。また、プロドラッグは、体内環境に化学方法または生化学方法で本発明の化合物として変換されることができる。
【００７７】
本発明における幾つかの化合物は、水和物形態を含む、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができる。一般的に言えば、溶媒和形態と非溶媒和形態とが相当し、本発明の範囲に含まれている。
【００７８】
本発明における幾つかの化合物は、不斉炭素原子（立体中心）または二重結合を有することができる。したがって、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、幾何異性体、および単一異性体のいずれも本発明の範囲に含まれている。
【００７９】
特に断りのない限り、ウェッジ結合および破線結合
【化６２】
2020509020.tif 000072
で立体中心の絶対配置を表し、波線
【化６３】
2020509020.tif 000073
で立体中心の絶対配置の１つ（例えば、
【化６４】
2020509020.tif 000074
のうちの１つ）を表し、
【化６５】
2020509020.tif 000075
で立体中心の相対配置を表す。本発明に係る化合物にオレフィン二重結合または他の幾不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を含む。同様的に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲に含まれている。
【００８０】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在する可能である。本発明に想定された全ての化合物は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体と、それらのラセミ体混合物および他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーに富む混合物である。これらのいずれも本発明の範囲に含まれている。他の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体の全ておよびそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれている。
【００８１】
キラル合成またはキラル試薬、あるいは他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体、ならびにＤおよびＬ異性体を調製することができる。本発明に係るある化合物の１種の鏡像異性体を取得しようとする場合、不斉合成、またはキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、取得されたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断させて所望の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基によりジアステレオマー塩を形成し、次に本分野に周知の通常法によりジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋な鏡像異性体を得る。なお、鏡像異性体とジアステレオマーとの分離は、通常、クロマトグラフィーにより完成され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、且つ必要に応じて化学誘導体化とを組み合わせる（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）。
【００８２】
本発明に係る化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子の上に、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体で化合物を標識することができ、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）が挙げられる。本発明に係る化合物の全ての同位体構成の変更は、放射性であるか否やかを問わず、いずれも本発明の範囲に含まれている。
【００８３】
用語「医薬組成物」とは、１つ以上の本発明に係る化合物またはその塩と、薬学的に許容される補助剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、本発明に係る化合物を容易に生体に投与することである。
【００８４】
用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される補助剤」とは、生体に顕著な刺激を引き起こさず、活性化合物の生物活性および特性を損なわない担体、賦形剤または補助剤を指す。適切な担体、賦形剤または補助剤は、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの当業者に知られているものである。
【００８５】
用語用語「含む／構成する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびそのような英語の変形であるｃｏｍｐｒｉｓｅｓまたはｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇなどは、開放で非排他的な意味、すなわち「を含むがこれらに限定されない」の意味を含むものとして理解されるべきである。
【００８６】
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る化合物を適切な薬学的に許容される補助剤と組み合わせて調製することができ、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、軟膏、シロップ、乳剤、懸濁液、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体製剤に製剤化することができる。
【００８７】
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物の典型的な投与経路には、経口、直腸、経粘膜、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下および静脈内投与を含むがこれらに限定されない。好ましい投与経路は、経口投与および注射投与である。
【００８８】
本発明に係る医薬組成物は、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当技術分野で公知の方法を用いて製造することができる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は経口形態である。経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される補助剤または賦形剤と混合することにより製剤化することができる。これらの補助剤または賦形剤は、本発明に係る化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、粉剤、顆粒、液剤、シロップ剤、乳剤、ゲル剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができ、そして患者への経口投与に用いられる。
【００９０】
経口投与に適した固体医薬組成物は、従来の混合法、充填法または錠剤化方法により製造することができる。例え例えば、固体形態の経口組成物は、活性化合物を固体補助剤または賦形剤と混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、他の適切な補助剤または賦形剤を必要に応じて加え、次いで混合物を顆粒に加工して錠剤または糖衣錠のコア（芯）を得るという方法で得られる。適切な補助剤または賦形剤には、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤などを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明に係る医薬組成物はまた、適切な単位剤形の無菌溶液、懸濁液、乳剤または凍結乾燥製品などの非経口投与にも適している場合がある。充填剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。
【００９２】
本発明に係る式（I）の化合物は、単回用量または分割用量で０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で毎日投与することができる。
【００９３】
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の有効量の活性物質を配送でき、活性物質の生物活性を干渉せず、且つ宿主（ホスト）または患者に対する毒性・副作用を持たない任意の薬剤または担体またはビヒクルを意味する。代表的担体には、水、オイル、ミネラル、クリームベース、ローションマトリックス、軟膏マトリックスなどが挙げられる。これらのマトリックスは、懸濁剤、沈殿防止剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤等を含む。これらの薬剤は、化粧品の分野または一部の医薬品分野の当業者にとって周知である。担体の他の情報は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎＳ（２００５）」を参考することができ、当該文献の内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
用語「賦形剤」または「補助剤」は、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤、および／またはビヒクルを意味する。
【００９５】
薬物または薬理学的活性剤の場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、毒性のないが所望の効果を達成できる薬物または製剤の十分な量を指す。本発明に係る経口剤形について、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるその他の活性物質と併用する際に望ましい効果を達成するために必要な投与量を意味する。有効量の決定は、個人差があり、受験者の年齢および一般的な状況に依存し、具体的な活性物質にも依存して変化し、個別のケースに適合な有効量は、当業者により通常の実験に基づいて決定される。
【００９６】
用語「活性成分」、「治療剤／治療薬」、「活性物質」または「活性剤」は、標的障害、疾患または状態を効果的に治療することができる化学物質を指す。
【００９７】
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患又は前記疾患関連の１つ以上の症状を予防、緩和したり、解消したりすることを意味し、且つ
（ｉ）哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が該疾患または疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患または疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（ｉｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることと、を含む。
【００９８】
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、疾患状態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、疾患状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、疾患状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の投与量を意味する。「治療有効量」となる本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患、疾患状態、または障害とその重症度、投与方式および治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるが、当業者は、その自身の持つ知識および本発明に開示された内容により通常的に決めることができる。
【００９９】
用語「任意の」または「任意に／必要に応じて」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。
【０１００】
用語「置換された」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであれば、特定原子における任意の１つ以上の、重水素および水素の変異体を含む水素原子が置換基に置換されたことを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソの置換は、芳香族基に発生しない。用語「任意に置換された」または「必要に応じて置換された」とは、置換されたとしてもよく、置換されていなくてもよく、特に断りのない限り、化学的に達成できるという前提の下で、置換基の種類や数が任意であってもよいことを意味する。
【０１０１】
任意の変数（例えば、ＲまたはＲ１）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。そのため、例えば、１個の基は０〜２個のＲで置換される場合、前記基は、必要に応じて多くとも２個のＲで置換されてもよく、且つ各状況におけるＲは、いずれも独立して選択肢を持っており、さらに、例えば、構造単位
【化６６】
2020509020.tif 000076
における各Ｒ１は独立しており、それらは同一でも異なっていてもよい。また、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。
【０１０２】
ある連結基の数が０であり、例えば−（ＣＲＲ）０−である場合、該連結基は単結合であることを意味する。
【０１０３】
特に断りのない限り、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−は、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）２−、およびＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）３−が挙げられ、同様に、フェニル−（ＣＨ２）１−３−は、フェニル−ＣＨ２−、フェニル−（ＣＨ２）２−、およびフェニル−（ＣＨ２）３−が挙げられる。
【０１０４】
その中の１つの変数が単結合であれば、接続された２つの基が直接に接続することを示しており、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚにおいて、Ｌが単結合を表す場合、当該構成は、実際にＡ−Ｚである。
【０１０５】
ある置換基が存在しない場合、例えば、Ａ−ＸのＸが存在しない場合は、その置換基が存在しなく、前記例の構造が実際にＡであることを意味する。ある置換基１つの環における１個以上の原子に接続できる場合、当該置換基とこの環における任意の原子とを結合することができる。例えば、構成単位
【化６７】
2020509020.tif 000077
は、置換基Ｒがシクロヘキシル、シクロヘキサジエンにおける任意の位置で置換してもよいことを示す。例示された置換基についてどの原子を介して、置換された基に接続されているかを指定していない場合、このような置換基がその任意の原子を介して結合してもよい。例えば、置換基としてのピリジルは、ピリジン環上の任意の炭素原子を介して、置換された基に結合してもよい。列挙された連結基が連結方向を指定していない場合、連結方向は任意の方向であり、例えば、
【化６８】
2020509020.tif 000078
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は環Ａと環Ｂを、左から右への読み取り順序と同じ方向に連結して
【化６９】
2020509020.tif 000079
に形成してもよく、左から右への読み取り順序とは逆の方向に連結して
【化７０】
2020509020.tif 000080
に形成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。
【０１０６】
特に断りのない限り、「ヘテロ」は、ヘテロ原子、またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む基である）を示し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子ならびにそれらのヘテロ原子を含む基、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０１０７】
特に断りのない限り、「環（ｒｉｎｇ）」は、置換もしくは無置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールを示す。前記環は、単環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｅ）、二環（ｂｉｃｙｃｌｅ、ｄｉｃｙｃｌｅ）、スピロ環（ｓｐｉｒｏ  ｒｉｎｇ）、縮合環（ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ）、または架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）を含む。環における原子の数は、通常、環を構成するメンバーの数として定義され、例えば、「５〜７員環」は、５〜７個の原子からなる環を意味する。特に断りのない限り、当該環は、必要に応じて１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員の環」には、例えばフェニル、ピリジニルおよびピぺリジニルを含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクリル」には、ピリジニルおよびピぺリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」にも、少なくとも１つの環を有する環系を含み、その中の「環」のいずれも独立して上記定義に合致する。
【０１０８】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル（ヘテロ環基）」とは、安定的なヘテロ原子またはヘテロ原子団を有する単環、二環または三環を意味する。それらは、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものである。それらは、炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子１、２、３および４個とを含む。ただし、前記任意のヘテロ環は、１つのベンゼン環に縮合されて二環を形成してもよい。窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換もしくは無置換のもの（すなわち、ＮおよびＮＲ、ここで、ＲはＨ、または本明細書に既に定義された他の置換基である）であってもよい。当該ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子の側基に付着されて安定的な構成になってもよい。このように産生した化合物が安定的なものであれば、本明細書におけるヘテロ環は、炭素サイトまたは窒素サイトでの置換を発生することができる。ヘテロ環における窒素原子は、必要に応じて４級化される。１つの好ましい形態において、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子同士が隣接していない。また、もう１つの好ましい形態において、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超えない。本明細書に記載のように、用語「芳香族ヘテロ環基/芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロ芳香族基」とは、安定的な５、６、７員の単環基や二環基、または７、８、９もしくは１０員のビシクロヘテロ環基含有芳香環を意味し、ここで、炭素原子と、１、２、３および４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換もしくは無置換のもの（すなわち、ＮおよびＮＲ、ここで、ＲはＨ、または本明細書に既に定義された他の置換基である）であってもよい。窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。芳香族ヘテロ環におけるＳ原子とＯ原子との合計数が１以下であることは注意すべきである。架橋環もヘテロ環の定義に含まれている。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接していない炭素原子または窒素原子とを接続する際に、架橋環を形成する。架橋が常に単環を三環に変換することは注目に値する。架橋環において、環における置換基も架橋上に位置してもよい。  
【０１０９】
ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、ベンゾピラニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｙｌ）、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル（インドールアルケニル）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル  （ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピぺリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル    （ｐｙｒｉｄｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピリドイミダゾリル  （ｐｙｒｉｄｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ピリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されるものではない。さらに、縮合環化合物およびスピロ化合物を含む。
【０１１０】
特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル／炭化水素基」またはそれらの下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール等）自体、または他の置換基の一部として表される直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせは、完全飽和のもの（例えばアルキル）であっても、一価または多価不飽和のもの（例えば、アルケニル、アルキニル、アリール）であってもよく、一置換または多置換のものであってもよく、一価（例えばメチル）または二価（例えば、メチレン）または多価（メチン）のものであってもよく、二価または多価の原子団を含んでもよく、特定の数の炭素原子を持っている（例えば、Ｃ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素を表し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２からなる群より選ばれ、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２からなる群より選ばれる）。「炭素水素基（ヒドロカルビル）」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されるものではない。前記脂肪族炭化水素基は、鎖状および環状を含み、具体的には、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されるものではない。前記芳香族炭化水素基は、６〜１２員の芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施例において、用語「炭素水素基（ヒドロカルビル）」は、直鎖や分岐鎖の原子団、またはそれらの組み合わせを示し、完全飽和のものであっても、一価または多価不飽和のものでもよく、二価および多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素の原子団の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の原子団の同族体や異性体を含むが、これらに限定されるものではない。不飽和炭素水素基（不飽和ヒドロカルビル）は、１つ以上の二重結合または三重結合を有し、その例として、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−ブタジエニル、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニルなど、ならびに、より高次の同族体および異性体を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロフェニル等）自体、あるいは他の用語と併用して表される安定的な直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素の原子団その組み合わせは、一定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」その自体、あるいは他の用語と併用して表される安定的な直鎖、分岐鎖の炭化水素の原子団その組成物は、一定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。１つの典型的な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれ、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、窒素原子は、必要に応じて４級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基における任意位置（当該炭化水素基が分子の他の部分に付着する位置を含む位置）にあってもいが、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の他の部分に接続されるそれらのアルキル基であることを意味する。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されるものではない。多くとも２つのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、連続的な（隣接している）ものであってもよい。
【０１１２】
特に断りのない限り、用語「シクロヒドロカルビル／シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロヒドロカルビル／ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキニル等）自体、あるいは他の用語と併用してそれぞれ環状の「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を示す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）について、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環（ヘテロシクロ）が分子の残り部分に付着する位置を占めることができる。シクロヒドロカルビル（シクロ炭化水素基）の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロ炭化水素基（ヘテロシクロヒドロカルビル）の非制限的例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピぺリジニル、２−ピぺリジニル、３−ピぺリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラニルインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルを含む。
【０１１３】
特に断りのない限り、用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表し、一置換（例えば−ＣＨ２Ｆ）または多置換（例えば−ＣＦ３）であってもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよい。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ-プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含み、例えば、用語「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）を意味し、例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２-メチルペンチルなど）を意味する。
【０１１４】
特に断りのない限り、シクロアルキル基は、任意の安定な単環式または多環式炭化水素基を含み、任意の炭素原子が飽和しており、一置換または多置換のいずれかであってもよく、一価、二価または多価であってもよい。そのようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
特に断りのない限り、シクロアルケニルは、任意の安定な環式または多環式炭化水素基を含み、該炭化水素基は環上の任意の位置に１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有し、一置換または多置換のいずれかであってもよく、一価、二価または多価であってもよい。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
特に断りのない限り、シクロアルキニルは、任意の安定な環式または多環式炭化水素基を含み、該炭化水素基は環上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、一置換または多置換のいずれかであってもよく、一価、二価または多価であってもよい。
【０１１７】
特に断りのない限り、用語「ハロ」（「ハロゲン化」）または「ハロゲン」とは、それらの自体またはその他の１つの置換基の一部として、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基およびポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピル等を含むが、これらに限定されるものではないことを意味する。特に断りのない限り、ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
用語「ヘテロアルキル」は、好ましくは鎖中に１〜１４個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルであり、ここで１つ以上の炭素原子がＳ、ＯおよびＮからなる群より選ばれるヘテロ原子で置換されている。例示的なヘテロアルキルには、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノを含んでいる、アルキルエーテル、二級アルキルアミンおよび三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられ、特に断りのない限り、Ｃ１−６ヘテロアルキルにはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のヘテロアルキル、例えばＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノが挙げられる。
【０１１９】
用語「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを指し、特に断りのない限り、Ｃ１−６アルコキシはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシとＳ−ペントキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
特に断りのない限り、用語「アリール」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を表し、これは一置換または多置換のものであってもよく、一価、二価または多価であってもよく、単環または多環（例えば、１〜３個の環であり、そのうち少なくとも１個の環は芳香族のものである）であってもよく、それらは一緒に縮環されたり共有結合されたりする。アリール基は、好ましくは６〜１５個の炭素原子を有し、より好ましくは６〜１２個の炭素原子を有する。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子のアリール基を意味する。一実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ、ここで、必要に応じて、窒素原子および硫黄原子は酸化され、窒素原子は４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に接続されてもよい。
【０１２２】
アリールまたはヘテロアリールの非制限的な実施例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インドリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノリニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾチアゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニル、および６−キノリニルを含む。上記のいずれの１つのアリールおよびヘテロアリールの環系の置換基は、後述の許容される置換基から選ばれる。
【０１２３】
特に断りのない限り、アリールと他の用語と一緒に使われる（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）際に、上記に定義されたアリールおよびヘテロアリールの環（アリール環およびヘテロアリール環）を含む。そのため、用語「アラルキル」は、アリールをアルキルに付着してなる原子団（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を含むことを意味し、その中の炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に替えられたアルキルを含み、例えば、フェノキシメチル、ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピルである。
【０１２４】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって他の種類の官能基または原子に置換され得る官能基または原子を意味する。例えば、典型的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステルと、塩素、臭素、ヨウ素と、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のようなスルホン酸エステル基と、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のようなアシルオキシ基などの基を含む。
【０１２５】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「カルボキシル保護基」、「ヒドロキシル保護基」、「チオール保護基」を含むが、これらに限定されるものではない。用語「アミノ基保護基」は、アミノ基の窒素位置での副反応の発生を阻止することに好適に用いられる保護基を意味する。典型的なアミノ保護基は、ホルミルと、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル、またはトリフルオロアセチル）のようなアシル基と、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニルと、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニルと、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等とを含むが、これらに限定されるものではない。用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基の副反応の発生を阻止することに好適に用いられる保護基を意味する。典型的な「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシルの副反応の発生を阻止することに好適に用いられる保護基を意味する。典型的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチルおよびｔ−ブチルのようなアルキルと、アルカノイル（例えば、アセチル）のようなアシルと、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ：ＤＰＭ）のようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等とを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態およびその他の化学合成方法との組合せてなった実施形態、ならびに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
本発明に使用される溶媒は、市販により入手することができる。本発明では、下記の略語が用いられており、すなわち、水をａｑで示し、Ｏー（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをＨＡＴＵで示し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩をＥＤＣで示し、３−クロロ過安息香酸をｍ−ＣＰＢＡで示し、当量、等量をｅｑで示し、カルボニルジイミダゾールをＣＤＩで示し、ジクロロメタンをＤＣＭで示し、石油エーテルをＰＥで示し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをＤＩＡＤで示し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＤＭＦで示し、ジメチルスルホキシドをＤＭＳＯとし、酢酸エチルをＥｔＯＡｃとし、エタノールをＥｔＯＨで示し、メタノールをＭｅＯＨで示し、アミノ保護基の一種であるベンジルオキシカルボニルをＣＢｚで示し、アミノ保護基の一種であるｔ−ブトキシカルボニルをＢＯＣで示し、酢酸をＨＯＡｃ／ＡｃＯＨで示し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをＮａＣＮＢＨ３で示し、室温をｒ．ｔ．で示し、一晩放置することをＯ／Ｎで示し、テトラヒドロフランをＴＨＦで示し、二炭酸ジ−ｔ−ブチルをＢｏｃ２Ｏで示し、トリフルオロ酢酸をＴＦＡで示し、ギ酸をＦＡで示し、アセトニトリルをＡＣＮで示し、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルエタンスルホン酸をＨｅｐｅｓで示し、ハンクの平衡塩溶液をＨＢＳＳで示し、ジイソプロピルエチルアミンをＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡで示し、チオニルクロリドをＳＯＣｌ２で示し、二硫化炭素をＣＳ２で示し、ｐ−トルエンスルホン酸をＴｓＯＨで示し、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドをＮＦＳＩで示し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンをＮＣＳで示し、フッ化テトラブチルアンモニウムをｎ−Ｂｕ４ＮＦで示し、２−プロパノールをｉＰｒＯＨで示し、融点をｍｐで示し、リチウムジイソプロピルアミドをＬＤＡで示し、イソプロパノールをＩＰＡで示し、ジエチルアミンをＤＥＡで示し、ジクロロエタンをＤＣＥで示し、トリメチルクロロシランをＴＭＳＣｌで示し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートをＴＢＴＵで示し、トリエチルアミンをＴＥＡで示している。
市販の化合物は、販売元のカタログ名称が用いられる。
【０１２８】
実施例
以下、実施例により本発明を詳細に説明し、本発明に対していかなる限定を意味するものではない。本明細書で本発明を詳細に説明し、具体な実施形態をも開示したが、当業者にとって本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の具体的な実施形態に対する様々な変更や修正は、明らかであろう。
【０１２９】
参考例１：断片ＢＢ−１
【化７１】
2020509020.tif 000081
合成ルート：
【化７２】
2020509020.tif 000082
【０１３０】
ステップ１：  化合物ＢＢ−１−２の合成
氷浴で、化合物ＢＢ−１−１（５０．００ｇ、３４４．５９ｍｍｏｌ、４５．０５  ｍＬ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（３００．００ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルアミン（６８．３５ｇ、６８９．１８ｍｍｏｌ、７８．５６Ｌ、２．００ｅｑ）および塩化カルシウム（３８．２４ｇ、３４４．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を昇温し、室温で１２時間撹拌し、次いでろ過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、そしてメタノール（５０ｍＬ）を用いて再結晶させて、化合物ＢＢ−１−２を得た。
【０１３１】
ステップ２：  化合物ＢＢ−１−３の合成
Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルジアミン（２．５５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、１．１０ｅｑ）のＤＣＥ（５０．００ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１．２３ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、化合物ＢＢ−１−２（５．００ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温して１２時間連続して撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）により精製して化合物ＢＢ−１−３を得た。
【０１３２】
ステップ３：  化合物ＢＢ−１−６の合成
室温で、化合物ＢＢ−１−４（２５．００ｇ、２９０．２６ｍｍｏｌ、３１．６５ｍＬ、１．２０ｅｑ）のＤＣＭ（６００．００ｍＬ）溶液に、無水硫酸マグネシウム（１４５．５８ｇ、１．２１ｍｏｌ、５．００ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．０８ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、１２時間連続して撹拌し、その後ろ過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）により精製して化合物ＢＢ−１−６を得た。
【０１３３】
ステップ４：  化合物ＢＢ−１−７の合成
室温で、化合物ＢＢ−１−６（３８．００ｇ、２００．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（３００．００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６．０７ｇ、２２０．７９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、化合物ＢＢ−１−３（２．７０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７９ｇ、６０．２２ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で９６時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）により精製して化合物ＢＢ−１−７を得た。
【０１３４】
ステップ５：  化合物ＢＢ−１の合成
室温で、化合物ＢＢ−１−７（４６．００ｇ、１４４．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（１２０．００ｍＬ）溶液に、塩酸のジオキサン（４Ｍ、８０．００ｍＬ、２．２１ｅｑ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌してからろ過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して化合物ＢＢ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．７２  （ｍ．，  １Ｈ），  １．４３−１．５０  （ｍ．，  ２Ｈ），  １．２３  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１３５】
実施例１
【化７３】
2020509020.tif 000083
合成ルート：
【化７４】
2020509020.tif 000084
【０１３６】
ステップ１：化合物１−２の合成：
０℃で、化合物１−１（１５．００ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とメタノール（１５０．００ｍＬ）との混合溶液に、ＴＭＳＣｌ（４０．４９ｇ、３７２．７５ｍｍｏｌ、４７．０８  ｍＬ、５．００ｅｑ）を加えた後、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１−２を得た。１ＨＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ５．１８  （ｔ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝９．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．８７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１３７】
ステップ２：化合物１−３の合成：
室温で、ｐ−フルオロフェニルボロン酸（２．２１ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のアセトニトリル（３５．００ｍＬ）溶液に、化合物１−２（２．００ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、塩酸塩）、４Ａモレキュラーシーブ（１．００  ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．６４ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、およびＴＥＡ（５．３４ｇ、５２．７６ｍｍｏｌ、７．３２  ｍＬ、４．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間連続して撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：  酢酸エチル＝１０：１）により精製して化合物１−３を得た。１ＨＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ６．８７−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６５，  ８．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．７６，  ６．７８，  ８．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２１０．０  ［Ｍ＋１］。
【０１３８】
ステップ３：化合物１−４の合成：
氷浴で、化合物１−３（４００．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）、および水（１．００ｍＬ）の混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０１．１１ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３に調整した。次に、混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物１−４の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １９５．９  ［Ｍ＋１］。
【０１３９】
ステップ４：化合物１−５の合成：
−１０℃で、化合物１−４（３７０．００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、フェニルアラニンメチル塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４９１．７５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＴＢＴＵ（７３２．０６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（９８２．２２ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１．３３  ｍＬ、４．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を−１０℃〜０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して化合物１−５を得た。
１ＨＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２１−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３８−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７８，  ９．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．３９，  ６．９６，  ８．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６５，  １３．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７８，  １４．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１７  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５７．１  ［Ｍ＋１］
【０１４０】
ステップ５：化合物１−６の合成
室温で、化合物１−５（５００．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）との混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２９３．７２ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３に調整した。次に、混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物１−６の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４３．１  ［Ｍ＋１］。
【０１４１】
ステップ６：化合物１−７の合成
−１０℃で、化合物１−６（２５０．００ｍｇ、７３０．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、化合物ＢＢ−１（２１８．７０ｍｇ、８７６．２７μｍｏｌ、１．２０ｅｑ、ＨＣｌ）、ＴＢＴＵ（３０４．８０ｍｇ、９４９．２９μｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（３７７．５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５１０．１３μＬ、４．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を−１０℃〜０℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、化合物１−７の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３８．３  ［Ｍ＋１］。
【０１４２】
ステップ７：  化合物ＷＸ−１９３の合成
氷浴で、化合物１−７（３９０．００ｍｇ、７２５．６２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に、イソブチルボロン酸（５１７．７９ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、７．００ｅｑ）、およびＨＣｌ（１Ｍ、５１．８７μＬ、２．００ｅｑ）水溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、４時間続けて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、そして分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ）により分離・精製し、次いでＳＦＣにより分離・精製して化合物ＷＸ−１９３を得た。 
１ＨＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ７．３３  −  ７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  −  ６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  −  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｄｔ，  Ｊ＝６．７，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  （Ｍ−１７）４３８．２。
【０１４３】
ＳＦＣ分離方法：
カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニアを含む）、溶出勾配Ｂ％：１５％〜１５％
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
化合物ＷＸ−１９３は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおける２番目のピークであった。
【０１４４】
化合物ＷＸ−２６８、ＷＸ−３０１、ＷＸ−３５１、ＷＸ−３５５、ＷＸ−３６５、ＷＸ−３７３、ＷＸ−３８１、およびＷＸ−３８５は、いずれも同じ方法で合成され、分離条件は次の通りである。
【０１４５】
【表１−１】
2020509020.tif 000085
【表１−２】
2020509020.tif 000086
【表１−３】
2020509020.tif 000087
【表１−４】
2020509020.tif 000088
【０１４６】
実施例２
【化７５】
2020509020.tif 000089
合成ルート：
【化７６】
2020509020.tif 000090
【０１４７】
ステップ１：化合物２−２の合成
室温で、化合物１−２（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２−クロロ−４−フェニル−ピリミジン（１．２６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、３．４６ｍＬ、３．００ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で回転蒸発により除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残渣を分取クロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により分離して化合物２−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６９．９  ［Ｍ＋１］。
【０１４８】
ステップ２：化合物２−３の合成
室温で、化合物２−２（１５０．００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）との混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３．３７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１Ｎ希塩酸でｐＨを６〜７に調整し、混合物を濃縮して得られた化合物２−３の粗生成物を、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５５．９  ［Ｍ＋１］。
【０１４９】
ステップ３：化合物２−４の合成
−２０℃で、化合物２−３（１５０．００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、フェニルアラニンメチル塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１２６．３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３７７．３４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（３０３．７７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ、４．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を−２０℃〜０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離・精製して化合物２−４を得た。
【０１５０】
ステップ４：化合物２−５の合成
室温で、化合物２−４（２５０．００ｍｇ、６００．２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の水（１．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）との混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７５．５６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。室温で反応混合物を１２時間撹拌した後、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３程度に調整した。次に、混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物２−５の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４０３．５  ［Ｍ＋１］。
【０１５１】
ステップ５：化合物２−６の合成
−１０℃で、化合物２−５（２６０．００ｍｇ、６４６．０６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、化合物ＢＢ−１（１９３．４９ｍｇ、７７５．２７μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＴＴＢＴＵ（３１１．１５ｍｇ、９６９．０９μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（３３３．９９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４５１．３３μＬ、４．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を−１０℃〜０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、化合物２−６の粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９９．２  ［Ｍ＋１］。
【０１５２】
ステップ６：化合物ＷＸ−１７４の合成
０℃で、化合物２−６（３８０．００ｍｇ、６３４．８８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に、イソブチルボロン酸（４７８．９２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、７．４０ｅｑ）、およびＨＣｌ（１Ｍ、１．２７ｍＬ、２．００ｅｑ）水溶液を加えた。反応混合物を０℃〜２０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、そして分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ）により分離して化合物ＷＸ−１７４を得た。
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ８．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  −  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  −  ７．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２０  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  −  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９７．９  ［Ｍ−１７］。
【０１５３】
ＷＸ−１７４のＳＦＣ分析方法：
カラム：ＡＳ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエタノールアミンを含む）、溶出勾配Ｂ％：５％〜４０％
流速：３ｍＬ／ｍｉｎ  
カラム温度：４０℃
化合物ＷＸ−１７４は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおける保持時間が２．５９２分間であった。
【０１５４】
化合物ＷＸ−２６０、ＷＸ−３０６、ＷＸ−３０８、ＷＸ−３１１、ＷＸ−３１３、ＷＸ−３１７、ＷＸ−３１９、ＷＸ−３２７、ＷＸ−３２９、ＷＸ−３６７、ＷＸ−３７９、ＷＸ−３８７、およびＷＸ−３９３は、いずれも同じ方法で合成され、分離条件は次の通りである。
【表２−１】
2020509020.tif 000091
【表２−２】
2020509020.tif 000092
【表２−３】
2020509020.tif 000093
【表２−４】
2020509020.tif 000094
【表２−５】
2020509020.tif 000095
【表２−６】
2020509020.tif 000096
【表２−７】
2020509020.tif 000097
【表２−８】
2020509020.tif 000098
【０１５５】
実施例３
【化７７】
2020509020.tif 000099
合成ルート：
【化７８】
2020509020.tif 000100
【０１５６】
ステップ１：化合物３−３の合成  
室温で、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．０２ｇ、１７０．４０ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を、化合物３−１（１０ｇ、７７．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物３−２（２０．１３ｇ、７７．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含有するアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルに加えた。有機層をそれぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して化合物３−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２２７．９  ［Ｍ＋１］。
【０１５７】
ステップ２：化合物３−４の合成
０℃で、化合物３−３（７．２ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）との混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．６５ｇ、１５８．４５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈し、層状にした。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。濾液を濃縮して化合物３−４を得て、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２１３．９  ［Ｍ＋１］。
【０１５８】
ステップ３：  化合物３−５の合成
−１０℃で、化合物３−４（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．０６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ、塩酸塩）、ＴＢＴＵ（２．７１ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ、４．００ｅｑ）を加えた。−１０℃〜０℃で、反応混合物を３時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して化合物３−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８４．９  ［Ｍ＋１］
【０１５９】
ステップ４：  化合物３−６の合成  
０℃で、化合物３−５（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）との混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６９．０３ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃〜２０℃で２時間撹拌した後、濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈し、層状にした。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ＝６に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。濾液を濃縮して化合物３−６を得て、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７０．９  ［Ｍ＋１］
【０１６０】
ステップ５：  化合物３−８の合成  
−１０℃で、化合物３−６（０．２６ｇ、９６２．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物３−７（４３７．８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、およびＴＢＴＵ（３７０．７１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７３．５６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、２時間続けて撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に入れて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して化合物３−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１８．２  ［Ｍ＋１］
【０１６１】
ステップ６：化合物ＷＸ−３３３の合成
０℃で、化合物３−８（０．１７ｇ、３２８．５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（４ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（６ｍＬ）の混合溶液に、イソブチルボロン酸（２３４．４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、７．００ｅｑ）、および１Ｍ  ＨＣｌ（１．３１ｍＬ、４．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、１２時間連続して撹拌した後、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、さらにＳＦＣにより分離して化合物ＷＸ−３３３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ６．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．３０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６６．１  ［Ｍ−１７］．
ＷＸ−３３３の分取ＨＰＬＣの分離方法：
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、５μｍ、
移動相：水（０．２２５％ＦＡ）−ＭｅＯＨ
保持時間：９．５分間
ＷＸ−３３３の分取ＳＦＣ分離方法：
カラム：Ｃ２  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ
移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール、溶出勾配Ｂ％：３０％〜３０％
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ  
化合物ＷＸ−３３３のピーク位置は、高速キラル液体クロマトグラフィーに現れる２番目のピークである。
【０１６２】
化合物ＷＸ−３９は同じ方法で合成され、分離条件は次の通りである。
【表３】
2020509020.tif 000101
【０１６３】
実施例４
【化７９】
2020509020.tif 000102
合成ルート：
【化８０】
2020509020.tif 000103
【０１６４】
ステップ１：化合物４−３の合成：
化合物４−２（４．３７ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、１．００ｅｑ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、化合物１−２（５ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、１．３４ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（９．５７ｇ、７４．０３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）。反応混合物を１１０℃まで加熱し、３時間連続して撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０−５：１）により精製して化合物４−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７２．９  ［Ｍ＋１］。
【０１６５】
ステップ２：化合物４−４の合成
室温で化合物４−３（５．２ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加えた。反応混合物をＨ２（１５  ｐｓｉ）で１２時間反応させた後、ろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０−１：１）により精製して化合物４−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２４２．９  ［Ｍ＋１］。
【０１６６】
ステップ３：化合物４−５の合成
０℃で、化合物４−４（３．２ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（３０．００ｍＬ）溶液に、フルオロホウ酸（７．７３ｇ、４２．２８ｍｍｏｌ、含有量４８％、３．２０ｅｑ）および亜硝酸イソアミル（１．７０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過して濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：  酢酸エチル＝１：０−３：１）により精製して化合物４−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２２８．３  ［Ｍ＋１］。
【０１６７】
ステップ４：化合物４−６の合成
０で、化合物４−５  （１．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）との混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０２ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、１時間連続して撹拌した後、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝５程度に調整した。得られた混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物４−６の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２１４．０  ［Ｍ＋１］
【０１６８】
ステップ５：化合物４−７の合成
−１０℃で、化合物４−６  （０．６８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、化合物グリシンメチルエステル塩酸塩（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４８０．５９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＴＢＴＵ（１．２３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加えた。−１０℃〜０℃で反応混合物を０．５時間撹拌した後、水１５ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：  酢酸エチル＝１：０−３：１）により精製して化合物４−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８４．９  ［Ｍ＋１］。
【０１６９】
ステップ６：化合物４−８の合成
０℃で、化合物４−７（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）との混合溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６９．０３ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、１時間連続して撹拌した後、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝５程度に調整した。得られた混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物４−８の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７０．９  ［Ｍ＋１］。
【０１７０】
ステップ７：化合物４−９の合成
−１０℃で、化合物４−８（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）溶液に、化合物３−７（８４１．９９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＴＢＴＵ  （７１２．９０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（５２６．０８ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を加えた。反応混合物を−１０℃〜０℃で０．５時間撹拌した後、水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物４−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１８．２  ［Ｍ＋１］。
【０１７１】
ステップ８：  化合物ＷＸ−４０７の合成
０℃で、化合物４−９（０．４２ｇ、８１１．７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（３．００ｍＬ）の混合溶液に、イソブチルボロン酸（５７９．２３ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、７．００ｅｑ）、およびＨＣｌ（１Ｍ、１．６２ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、１２時間連続して撹拌した後、ｎ−ヘキサン５．００ｍＬを加えた。得られた混合溶液をメタノール（１０ｍＬ）で抽出し、メタノール層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ５〜６に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＷＸ−４０７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６６．１  ［Ｍ−１７］。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ６．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．０２，  ８．９１，  １２．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．１４，  ７．１５，  １０．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−１．０１  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１７２】
ＷＸ−４０７の分取ＨＰＬＣの分離方法：
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ
移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＭｅＯＨ、溶出勾配Ｂ％：５９％〜８９％
高速液体クロマトグラフィーでは、化合物ＷＸ−４０７の保持時間が９．５分間であった。
【０１７３】
実験例１：  ＭＭ１．Ｓ細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗増殖試験
この実験では、化合物が腫瘍細胞株ＭＭ１．Ｓの細胞生存率に及ぼす影響をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することにより、細胞増殖に対する化合物の阻害効果を調べることを目的とした。
【０１７４】
ＭＭ１．Ｓ細胞を黒色９６ウェル細胞培養プレートに１ウェルあたり７，０００個の細胞の密度で播種し、その後、プレートを３７℃、５％ＣＯ２および相対湿度１００％のインキュベーターで一晩インキュベートした。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞培養ウェルに特定の濃度（０．３〜２０００ｎＭ）で加えた後、培養プレートをインキュベーターに戻し、ビヒクル対照（ＤＭＳＯを含むが化合物を含まない）およびブランク対照を提供した。培養プレートを３７℃、５％ＣＯ２および相対湿度１００％のインキュベーターで２日間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７１）標準方法を使用してサンプルを処理し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓプレートリーダーのＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３ｘで発光シグナルを検出した。試験化合物の阻害率は、元のデータを使用して次の式で計算された。
【数１】
2020509020.tif 000104
ＲＬＵは相対発光強度を表す。
ＭＭ１．Ｓ細胞に対する試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗増殖試験結果を表１に示した。
【０１７５】
【表４】
2020509020.tif 000105
【０１７６】
実験例２：  化合物の肝ミクロソーム安定性試験
試験化合物を、それぞれＣＤ−１マウス肝ミクロソーム、ＳＤラット肝ミクロソーム、およびヒト肝ミクロソームとインキュベートして試験化合物の安定性を評価した。
試験化合物の溶液サンプルの調製：実施例で調製された化合物１０ｍＭのＤＭＳＯ（５μＬ）を、ＤＭＳＯ（４５μＬ）とメタノールおよび水との混合溶媒（４５０μＬ、メタノールと水との体積比が１：１である）に加え、試験化合物溶液１００μＭを調製した。１００μＭの試験化合物溶液５０μＬを１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液４５０μＬに加え、１０μＭの試験化合物溶液を得た。
【０１７７】
１０μＭの試験化合物溶液を上記の３種のミクロソームとそれぞれ１０分間プレインキュベートし、その後、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）再生システムの使用液を、インキュベーションプレートに各時点で加えて反応を開始させ、最後に０、５、１０、２０、３０、および６０分の時に、停止溶液（１００％ＡＣＮ）を反応プレートに加えて反応を終了した。試験化合物は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法で分析された。試験化合物の肝ミクロソーム安定性試験結果を表２に示した。
【０１７８】
【表５】
2020509020.tif 000106
【０１７９】
実験例３：  化合物の細胞膜透過性試験
試験化合物を、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ  ＩＩ細胞の細胞膜透過性について評価した。
試験化合物（１０ｍＭ化合物のＤＭＳＯ溶液）をトランスファーバッファー（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むＨＢＳＳ、ｐＨ＝７．４）で希釈し、最終濃度２μＭのサンプルを調製し、続いて双方向（Ａ−ＢおよびＢ−Ａ）に投与した。投与後、細胞プレートを、５％ＣＯ２含有および飽和湿度のインキュベーターに入れて３７℃で１５０分間インキュベートした。１５０分間のインキュベーション終了後、サンプルを収集し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によりトランスファーサンプル中の試験化合物の濃度を半定量的に測定した。試験化合物の細胞膜透過性試験結果を表３に示した。
【０１８０】
【表６】
2020509020.tif 000107
【国際調査報告】
2020509020.tif 000162
2020509020.tif 000163
2020509020.tif 000164
2020509020.tif 000165
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