(57)【要約】  多孔質構造内への骨の内部成長のための相互接続された細孔（２０）を有する多孔質構造（１１）を含む、外科用インプラント（１０）。前記多孔質構造が、互いに付着したファイバ（１３、１４）の配置を含み、前記ファイバが、層（１５１、１５２、１５３）において配され、前記層が積み重ねられる。前記多孔質構造が、表面（１１１）を含み、前記表面が、異なる多孔性を有する異なる領域（１１２、１１３）を含む。上記外科用インプラントを作製する方法が記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質構造内への骨の内部成長のための、相互接続された細孔（２０）を有する多孔質構造（１１）であって、前記多孔質構造が、互いに付着したファイバ（１３、１４）の配置を含み、前記ファイバが、層（１５１、１５２、１５３）において配され、前記層が積み重ねられた、多孔質構造（１１）を含み、
前記多孔質構造が表面（１１１）を含み、前記表面が、異なる多孔性を有する異なる領域（１１２、１１３）を含み、前記異なる多孔性が、ファイバの配置によって決定されていることを特徴とする、外科用インプラント（１０）。
【請求項２】
前記多孔質構造（１１）が、密な部分（１２）へ付着し、前記表面が、前記密な部分の反対側に位置する、請求項１に記載の外科用インプラント。
【請求項３】
前記密な部分が、前記多孔質構造を有する界面（１１５）を含み、前記多孔質構造の前記層の積み重ねの方向（１６）が、前記界面への接近又は前記界面から離れる方向において配向される、請求項２に記載の外科用インプラント。
【請求項４】
前記表面が、前記表面上の第１の領域（１１２）における第１の多孔性、及び前記表面上の第２の領域（１１３）における第２の多孔性を含み、前記第１の多孔性と前記第２の多孔性との間の差異が、少なくとも４％である、請求項１から３の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項５】
前記第１の多孔性と前記第２の多孔性との間の前記差異が、少なくとも６％である、請求項４に記載の外科用インプラント。
【請求項６】
前記第１の多孔性が４５％と９０％との間であり、前記第２の多孔性が４０％と８５％との間である、請求項４又は５に記載の外科用インプラント。
【請求項７】
前記第１の多孔性が７０％と９０％との間であり、前記第２の多孔性が４０％と６０％との間である、請求項６に記載の外科用インプラント。
【請求項８】
前記多孔質構造が、５０％と８０％との間の平均多孔性を有する、請求項１から７の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項９】
前記ファイバ（１３、１４）が、２０μｍと５ｍｍとの間の直径を有する、請求項１から８の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項１０】
連続した層のファイバが互いに貫通し合い、前記連続した層の前記ファイバ間の貫通深さ（ｃ）と前記ファイバの直径（ａ）との間の比率が、０．０５と０．５との間である、請求項１から９の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項１１】
前記比率が、０．１と０．５との間である、請求項１０に記載の外科用インプラント。
【請求項１２】
同じ層の隣接するファイバ間の間隔（ｎ）が、１０μｍと５ｍｍとの間である、請求項１から１１の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項１３】
少なくとも１つの層における前記ファイバ間の前記間隔（ｎ）が、第１の領域と第２の領域との間で変化して、前記異なる多孔性を得る、請求項１２に記載の外科用インプラント。
【請求項１４】
前記多孔質構造が、前記表面（１１１）に直交する方向（１６）における多孔性勾配を含む、請求項１から１３の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項１５】
前記多孔質構造（１１）が、密な部分（１２）に付着し、前記表面が、前記密な部分を有する前記多孔質構造の界面（１１５）の反対側に位置し、前記多孔質構造が、多孔性勾配を含み、前記多孔性が、前記密な部分への接近の方向（１６）において減少する、請求項１から１４の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項１６】
連続した層の前記ファイバ間の貫通深さ（ｃ）が、前記多孔性勾配の方向に沿って変化する、請求項１４又は１５に記載の外科用インプラント。
【請求項１７】
前記ファイバが、微細孔を含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項１８】
異なる多孔性を有する前記異なる領域（１１２、１１３）が、前記表面上で交互に並ぶ、請求項１から１７の何れか一項に記載の外科用インプラント。
【請求項１９】
層においてファイバ（１３、１４）を形成する段階であって、前記層が積み重ねられている、段階と；
連続した層の前記ファイバを互いに接続して、多孔質構造（１１）を得る段階と；を含み、
本方法は、異なる領域（１１２、１１３）が異なる多孔性を有するように表面の異なる領域において異なる間隔を有する前記多孔質構造の表面（１１１）の近くに前記ファイバを配する段階を含むことを特徴とする、外科用インプラント（１０）を作製する方法。
【請求項２０】
密な部分を作製する段階、及び前記密な部分に前記多孔質構造を付着させる段階を含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［０００１］本発明は、骨内部成長のための足場構造を含む外科用インプラントに関する。特に、本発明は、足場構造が段階的な多孔性を含む上記種類の外科用インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
［０００２］レビュー文献Ｇｒａｄｅｄ／Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ｂｙ  Ｘｉｇｅｎｇ  Ｍｉａｏ  ａｎｄ  Ｄａｎ  Ｓｕｎ，  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０１０，３，２６−４７から、骨軟骨の複雑な組織を修復するために段階的な多孔質インプラントを用いることが知られている。より大きな細孔径を有する部分は、骨内部成長のために骨内へ埋め込まれるのに対して、より小さな細孔径を有する部分は、軟骨が成長することを可能にする。言い換えると、段階的な多孔質インプラントは、埋め込みの前に及び／又は後にインプラント上で及びインプラントにおいて特定の細胞型の付着を選択する又は促進するために用いられ得る。骨内部成長のための部分及び軟骨内部成長のための部分は、異なる材料で作製され得る。材料特性の勾配は、耐荷重性に適したものから軟組織再生に適したものまでの範囲であり得る。
【０００３】
［０００３］ＵＳ４９７８３５５は、プラスチックインプラントの接触表面に埋め込まれた金属グリッドを記載する。骨組織の進入のための追加の固定表面は、埋め込まれたグリッドへ固定される。固定表面は、焼結によって積み重ねられ且つ固定された金属ワイヤーの層で形成される。
【０００４】
［０００４］ＵＳ２００５／０１１２３９７は、積み重ねられ結合された複数のシートを有する多孔質構造を記載する。シートは、穿孔によって生成された、その中で形成された複数の少なくとも部分的に重なり合う開口部を有する。シートに穴をあけて開口部を生成すると、シート内で又はシート毎で異なる多孔性を得ることができる。高い多孔性の領域は、より低い多孔性の領域によって分離される。
【０００５】
［０００５］研究は、足場構造の多孔性及び細孔径の異なるレベルが、骨内部成長の量及びインプラントの機械的安定性に影響を有することを示している。密な足場構造は、優れた機械的特性を有するが、骨内部成長特性に劣る。逆に、より大きな多孔質構造は、優れた生物学的性能を提供するが、低い機械的強度を有する。多孔質構造における組織内部成長の速度もまた、付着させ成長するための細胞に関する大きな表面積の可用性に依存する。ほとんどの骨形成細胞は、細胞培養液中で懸濁した形で成長するよりもむしろ基層表面上で成長することが知られている。これに関して、大きな細孔表面積は、大きな骨材料界面結合領域が提供され得ることを意味する。
【０００６】
［０００６］さらに、相互接続された多孔性は、骨の生存能力のための血液及び栄養素の供給を確保し得る血管の管の組織化を促進する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
［０００７］オッセオインテグレーションは多くの外科用インプラントに関して重要であるが、それは容易に刺激され及び／又は制御されない。骨内部成長及び血管新生は、細孔径、細孔径分布及び細孔相互接続性等のマクロ多孔性パラメーターに強く依存する。機械的特性及びマクロ多孔性を最適化するために、いくつかの段階的な／勾配インプラント材料が、特に積層造形技術を用いて、提案されてきた。
【０００８】
［０００８］現在までの進歩にも関わらず、外科用インプラントのための改善された足場構造の技術における必要性が依然として存在する。特に、構造内への骨内部成長の促進を強化するこのような足場構造を提供し、さらに、最適な機械的特性のための足場構造を設計することにおける十分な自由を可能にするという必要性が存在する。改善された組織固定能力を有するこのようなインプラントを提供する必要性が存在する。費用対効果の高い方法で上記種類の足場構造を製造するという技術における必要性も存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
［０００９］従って、発明の第１の態様によると、添付の特許請求の範囲において記載した外科用インプラントが提供される。外科用インプラントは、相互接続された細孔を有する多孔質構造を含む。細孔は、多孔質構造内への骨及び／又は軟組織の内部成長のために適したサイズを有する。多孔質構造は、互いに付着し且つ有利には平面層において配されたファイバの配置を含み、層は積み重ねられている。発明の態様によると、多孔質構造は、異なる多孔性を有する異なる領域を含む表面を含む。有利には、ファイバの配置は、表面へ伸び、且つ異なる領域におけるファイバの異なる配置によって異なる多孔性を決定する。有利には、異なる多孔性は、隣接する又は連続したファイバ間の（異なる）間隔によって決定される。間隔との用語は、必ずしもファイバ間距離を指すものではないことがあり得る。むしろ、用語は、より一般的には、ファイバによって区切られる間質空隙（のサイズ）を指す。異なるパラメーターは、ファイバ直径、ファイバ間距離、積み重ね因子、ファイバ配向等の、ファイバの配置の多孔性に影響を与え得る。
【００１０】
［００１０］発明の第２の態様によると、添付の特許請求の範囲において記載した上記種類の外科用インプラントを製造する方法が提供される。方法は、互いの上に積み重ねられた有利には平面層においてファイバを形成し、且つ、連続した層のファイバを互いに接続して多孔質構造、例えばファイバのネットワークを得る段階を含む。発明の態様によると、方法は、表面が、異なる多孔性を有する異なる領域を含むように多孔質構造の表面の近くにファイバを配する段階を含む。有利には、ファイバは、表面の異なる領域において異なる間隔によって配される。
【００１１】
［００１１］発明の態様は、添付の図面を参照してより詳細に説明されることになり、同じ参照番号は同じ特徴を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】［００１２］発明の態様による例の外科用インプラントの断面図を示す。
【図２】［００１３］互いに直交している連続した層のファイバによる、直交ファイバ配列スキームにおいて画定されるユニット細孔セルを示す。
【図３】［００１４］発明の代替態様による例の外科用インプラントの断面図を示し、異なる領域は、多孔質構造の構築の方向において異なる細孔相互接続性を有する。
【図４】［００１５］図１のような例の外科用インプラントの断面図を示し、追加的に多孔性勾配が、ファイバ間距離を変化させることによって層の構築の方向において適用される。
【図５】［００１６］図４のような例の外科用インプラントの断面図を示し、追加的に積み重ね因子が、多孔性勾配の方向において層を通して変化される。
【図６】［００１７］多孔性勾配が層間のファイバ直径の変化によって得られる図４のインプラントとは異なる例の外科用インプラントの断面図を示す。
【図７】［００１８］ファイバがミクロ多孔性であることにおいて図４のインプラントとは異なる例の外科用インプラントの断面図を示す。
【図８】［００１９］ファイバが配される層の平面に垂直な方向から見た例のファイバ配置パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［００２０］説明の目的のために、発明の態様は、股関節インプラントの寛骨臼構成要素の特定の例に関連して記載されるであろう。しかしながら、示される態様は、脊椎インプラント、頭蓋インプラント、顎顔面インプラント及び歯科インプラント等の他の種類のインプラントへ容易に適用されることに留意されたい。
【００１４】
［００２１］図１は、発明の態様によるインプラント１０を概略的に示す。インプラント１０は、股関節プロテーゼの寛骨臼構成要素として示され、足場部分１１を含む。この特定の例では、足場部分１１は、密な部分１２に付着している。密な部分１２は、ボールジョイントの受け入れ部分を形成するライナーが提供され得る半球形状のシェルを形成する。股関節プロテーゼの大腿骨構成要素（図示されない）は典型的には、ライナーに受け入れられるボールを含む。他のタイプのインプラントでは、密な部分が省略され得ることに留意されたい。
【００１５】
［００２２］足場部分１１は、骨の内部成長のために構成された相互接続された細孔を有する多孔質構造である。足場部分１１は、周囲の健全な骨構造によって界面を形成する外部表面１１１を含む。有利には、外部表面１１１は、密な部分１２への付着の界面を形成する表面１１５の反対側に位置する。本発明の態様によると、表面１１１は、異なる多孔性を有する異なる領域を含む。例として、表面１１１は、第１の領域１１２及び第２の領域１１３を含む。第１の領域１１２は、第２の領域１１３と比較して（表面１１１に隣接する体積において決定された）より高い体積多孔性を有する。言い換えると、第２の領域１１３は、第１の領域１１２と比較してより高い密度を有するであろう。
【００１６】
［００２３］態様によると、第１の領域１１２の及び第２の領域１１３の多孔性及び／又は細孔径は、より高い多孔性の第１の領域が骨内部成長を促進することになり、一方で、より低い多孔性の第２の領域が足場構造１１内への血管の管の進入を促進することになるように選択され得る。これらの血管の管は、骨形成をさらに促進する細胞及び栄養素の供給のための輸送経路を提供する。従って、より高い多孔性及びより低い多孔性の隣接する領域を外部表面１１１上に提供することは、骨の内部成長及び血管の管のための平行経路を提供することになり、結果として、骨が足場構造１１内へ成長するであろう速度を強化するであろう。
【００１７】
［００２４］有利には、複数の第２の領域１１３は、複数の第１の領域１１２に隣接して又は間に提供される。有利には、第１の領域１１２及び第２の領域１１３は、表面１１１上で交互に並ぶ。第１の領域の及び第２の領域の延長の面積は特に限定されない。有利には、第１の領域及び第２の領域は各々、少なくとも４ｍｍ２、有利には少なくとも５ｍｍ２、有利には少なくとも１０ｍｍ２、有利には少なくとも２０ｍｍ２の面積にわたって伸びる。
【００１８】
［００２５］有利には、これらの第１の及び第２の領域１１２、１１３は、例えば表面１１５まで、足場構造１１の深さ内へさらに伸び得る。
【００１９】
［００２６］態様によると、より高い多孔性の領域及びより低い多孔性の領域を交互に並べるこのような構造１１は、ファイバ１３、１４の配置から足場構造１１を形成することによって得られる。ファイバ１３、１４は、互いの上に積み重ねられ且つ有利には互いに平行である層１５１、１５２、１５３、１５４等において配列される。ファイバの配置は、表面１１１へ伸びる。連続した層のファイバは、互いに付着し、それによって有利には、足場構造１１である、頑丈な構築物を形成する。
【００２０】
［００２７］このような頑丈な多孔質構造は、３次元ファイバ堆積、３次元粉末堆積又は同様の固体自由形状製造技術等の既知の積層造形技術によって得られ得る。ファイバ又はフィラメントは、３Ｄファイバ堆積の場合のように、ノズルからペーストとして押し出され得る、又は、例えば選択的に溶かされ得る（選択的レーザー焼結）、若しくは接着剤によって選択的に結合され得る（３Ｄプリンティング）粉末層から開始して３Ｄプリントされ得る。
【００２１】
［００２８］３Ｄファイバ堆積（３ＤＦＤ）（ロボキャスティングとも呼ばれる）は、薄いノズルを通して金属粒子又はセラミック粒子によって充填された有利には高度に粘性のペーストの押出を含む。この場合では、ペースト金属若しくはセラミック粉末、又は両者の組み合わせ等の粉末、コロイドバインダー等の、有機バインダー、任意でレオロジー改質剤及び無機バインダーを含む。ｘ、ｙ及びｚ方向におけるコンピューター制御された動作によって、多孔質構造が層ごとに構築される。ｘ及びｘ方向は典型的には、層１５１−１５４の平面を指すのに対して、ｚ方向は、（層の平面上に垂直な）層の積み重ねの方向である。このプロセスは、複数のノズル又は単一のノズルを含み得る。上記プロセスによって得られる緑部分は、１つ又は２つのステップ：その後に焼結が続く任意の乾燥ステップ、において後処理され得る。焼結は、真空条件下で、又は、例えば金属の場合に酸化を避けるために、不活性若しくは還元雰囲気において実行され得る。焼結後、高度に再現性のある周期的な多孔質構造が得られる。プロセス変数は、ノズル開口（ファイバ厚さ又は直径）、ノズルのタイプ（ファイバ形状）、ファイバ間距離（細孔径）及び層の積み重ね（構造）を含む。ファイバのミクロ多孔性及び表面粗さは、制御され得る。３ＤＦＤに関する機器は典型的には、３つ以上の軸の数値制御による装置、例えばＸＹＺ−テーブルまたはＣＮＣマシン上に取り付けられた、ノズルを備えるペースト容器を含む。複数ノズルは、同様のピースの製造をスピードアップするために機器上へ取り付けられ得る。
【００２２】
［００２９］連続した層のファイバ１３、１４は有利には、横方向に沿って伸び、同じ層内のファイバは有利には、離間される。例として、図１を参照すると、層１５１のファイバ１３は、互いに平行であり、且つ、下の層１５２におけるファイバ１４の長手軸にクロスする長手軸を有する。ファイバ１３及び１４は、互いに垂直に伸び得る、又は例えば０°とは異なり且つ９０°とは異なる角度で、斜めになり得る。結果として、高度に多孔質構造が得られ得る。ファイバは有利には、必ずしも規則的に配される必要はない。例として、同じ層内のファイバ１３は、平行であり得、共通の中心から半径方向に伸び得、円において同心上であり得、又はらせん状に伸び得る。
【００２３】
［００３０］外科用インプラントのときどき複雑な形状を構成するために、足場構造１１は、例えば上述したような３ＤＦＤによって、ブロックとして作製され得、例えば密な部分１２上にフィットするように、その後正しい形状へ加工、例えばミリングされ得る。密な部分１２による付着は、例えば焼結、摩擦溶接、レーザー溶接等の既知の技術によって提供され得る。
【００２４】
［００３１］有利な多孔質構造１１は、外部表面１１１に実質的に垂直に伸びる長手チャネルを含み得、例えば長手チャネルは、密な部分１２又は界面１１５の接近の方向において表面１１１から伸び得る。これらの長手チャネルは、直線又は蛇行していることがある。蛇行性は、以下でさらに説明されるようにファイバをずらすことによって画定され得る。
【００２５】
［００３２］態様によると、第１の多孔性勾配は、第１の領域１１２と第２の領域１１３との間で提供され得る。それは、第１の方向に沿って、勾配方向と呼ばれ、多孔性、それゆえまた構造１１の密度は変化するように作製される。第１の勾配方向は有利には、表面１１１上にある、又は、表面１１１に対して少なくとも局所的に接線の方向であり得る。
【００２６】
［００３３］例として、第１の領域１１２は、多孔性Ｐ１が提供される。可能な隣接する第２の領域１１３は、Ｐ１とは異なる多孔性Ｐ３が提供され、例えばＰ１＞Ｐ３である。場合により、中間領域（図示されない）は、第１の領域１１２と第２の領域１１３との間に介在し得て、多孔性Ｐ２が提供され得、Ｐ２はＰ１及びＰ３とは異なる。態様によると、多孔性は、より高い多孔性Ｐ１それゆえ第１の領域１１２における構造１１のより低い密度から、より低い多孔性Ｐ３それゆえ第２の領域１１３における構造１１のより高い密度へ第１の勾配方向にそって変化する。有利には、多孔性勾配は、場合により中間領域を通って、第２の領域へ向かって、第１の領域から減少する多孔性を有するものである。言い換えると、Ｐ１＞Ｐ２＞Ｐ３である。
【００２７】
［００３４］さらに他の１つの態様によると、第２の多孔性勾配は、第１の勾配方向に実質的に直交する方向、例えば表面１１１から離れて又は表面１１１の接近において配向される方向において提供され得る。
【００２８】
［００３５］局所的な多孔性は、図２において示され定義されるようなユニット細孔セル２０の形状に基づいて決定され得る。細孔は、ファイバ１３、１４によってすべての側面上で区切られたセルとみなされ得る。積み重ね因子ｃは、連続した層のファイバ間の相互貫入深さを指す。積み重ね因子は、例えば３ＤＦＤ構造の構築の間に得られるが、以前のものの頂部上に新しい層を開始するとき、ファイバ直径未満の量によって（垂直）構築高さ（ｚ）を増加させることによって、他の積層造形プロセスと類似している。ファイバ直径は、材料の断面の光学顕微鏡法又は走査型電子顕微鏡イメージングによって決定され得、３ＤＦＤ装置のノズル直径、プリンティング条件及び焼結時の収縮によって主に決定される。積み重ね因子ｃは、ペースト組成（例えば粘度）、ファイバ厚さ、ファイバ間距離、並びに温度及び湿度等のプリンティング条件によって影響され得る。積み重ね因子は、ファイバの機械的強度に強い影響を有するが、マクロ多孔性及びマクロ細孔の相互接続性にも影響を与える。積み重ね因子ｃは、走査型電子顕微鏡イメージングによって測定され得る。さらに、ａ＝Ｍ−ｎはファイバ直径（ｍｍ）であり、ｎはファイバ間距離（ｍｍ）であり、Ｍは２つのファイバ間の軸中心間隔（ｍｍ）である。セルのマクロ多孔性（Ｐ、％）は、以下のように計算され得、ＳＳＡは比表面積（ＳＳＡ、ｍｍ２／ｍｍ３）であり、Ｓｃは２つの接続されたファイバの表面積の損失（ｍｍ２）であり、Ｓｆは２つのファイバの表面積（ｍｍ２）であり、Ｖセルはユニットセル体積（ｍｍ３）であり、Ｖファイバはファイバ体積（ｍｍ３）である：
【数１】
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【数２】
2020515338.tif 000004
【数３】
2020515338.tif 000005
【数４】
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【数５】
2020515338.tif 000007
【数６】
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【数７】
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【数８】
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Ｖｃ  同じファイバ直径ａを有する２つのファイバの交差の体積。
【００２９】
［００３６］Ｖｃは、積み重ね因子ｃに依存する。積み重ね因子ｃは、０≦ｃ≦ａの範囲であり得る。一方、ｃ＝ａであり、Ｖｃは「スタインメッツ固体（Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ  ｓｏｌｉｄ）」である。従って、
【数９】
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である。ｃは０＜ｃ＜ａである一方、円錐体積は、Ｖｃの計算を簡略化するために仮定され得、実際の楕円錐体積の近似である。円錐体積を仮定する：
【数１０】
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【数１１】
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【００３０】
［００３７］本記載における多孔性への参照は、マクロ多孔性、例えばファイバの又はファイバ内の多孔性を無視するファイバ間の多孔性、に関連する。有利には、マクロ細孔は、直径において少なくとも１０μｍの細孔径、有利には少なくとも２５μｍ、有利には少なくとも５０μｍの細孔径を有する。発明の態様による構造における絶対（マクロ）多孔性値は、特に限定されない。有利な値は、４０％と９５％多孔性との間、有利には５０％と８０％との間である。本態様による多孔質構造の平均（マクロ）多孔性値は有利には、５０％と９０％との間、有利には５５％と８５％との間、有利には６０％と８０％との間である。
【００３１】
［００３８］発明の態様によると、第１の領域と第２の領域との間の（パーセンテージとして表される）多孔性における差異（つまり変化）は、少なくとも４％、有利には少なくとも５％、有利には少なくとも６％、有利には少なくとも８％、有利には少なくとも１０％である。言い換えると、（体積）多孔性が、（表面１１１で評価される）第１の領域におけるＰ１（％）であり、（表面１１１で評価される）第２の領域におけるＰ２（％）であると仮定すると、多孔性における差異ΔＰ（％）＝Ｐ１−Ｐ２である。多孔性は、第１の領域において５０％と９５％との間、有利には６０％と９０％との間、有利には７０％と９０％との間である多孔性と、第２の領域において４０％と８０％との間、有利には５０％と７０％との間、有利には５０％と６０％との間である多孔性との間で変化し得る。
【００３２】
［００３９］発明の態様による多孔質（足場）構造では、ファイバは有利には、２０μｍと２ｍｍとの間、有利には４０μｍと１ｍｍとの間、有利には６０μｍと６００μｍとの間の範囲における直径ａを有し、有利な値は８０μｍ、１００μｍ、１５０μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍである。構造の同じ層内のすべてのファイバは典型的には、同じ直径を有し、ファイバ直径は、構造のすべての層において同じであり得る、又は例えばファイバを押し出すための異なる直径を有する異なるノズルを用いることによって、層間で変化し得る。
【００３３】
［００４０］例えば同じ層内の、ファイバ間距離ｎは、０μｍと５ｍｍとの間で変動し得、有利には１０μｍと２ｍｍとの間、有利には２５μｍと１ｍｍとの間、有利には５０μｍと９００μｍとの間、有利には１００μｍと８００μｍとの間、有利には少なくとも２００μｍ、有利には少なくとも３００μｍである。ファイバ間距離ｎは典型的には、多孔性における変化を得る、及び有利には多孔性勾配を得るために１つの層内で変化する。本明細書で記載される足場構造では、ファイバ間距離は、細孔セル２０のサイズに関連する。
【００３４】
［００４１］積み重ね因子ｃは、０とファイバ直径ａとの間、有利には０．０１ａ≦ｃ≦０．９９ａ、有利には０．０２ａ≦ｃ≦０．９０ａ、有利には０．０３ａ≦ｃ≦０．５０ａ、有利には０．０５ａ≦ｃ≦０．２０ａで変動し得る。有利には、比率ｃ／ａは、少なくとも０．０７５、少なくとも０．１、少なくとも０．１２５、少なくとも０．１５である。積み重ね因子は典型的には、１つの層内で一定であり、層間で変化し得る。積み重ね因子ｃの典型的な値は、１０μｍと２００μｍとの間、有利には２０μｍと１５０μｍとの間、有利には３０μｍと１００μｍとの間の範囲、例えば７０μｍであり得る。
【００３５】
［００４２］図２を参照すると、ファイバ直径ａ及び積み重ね因子ｃは、細孔スロート２１とも呼ばれる、同じ層内の隣接する細孔間の相互接続のサイズを画定する。ａ−２ｃと定義され得る細孔スロート２１のサイズは有利には、少なくとも２０μｍ、有利には少なくとも５０μｍである。ファイバ間距離ｎ及び（例えばずらされた又は整列した）ファイバの配列は、連続した層の細孔間の相互接続２２のサイズを主に画定する。細孔相互接続２２は、ファイバ層の平面に垂直な方向における経路を確定するので、外部表面１１１から始まる、構造１１の深さの方向における細孔相互接続を画定し得る。細孔相互接続２１及び／又は２２のサイズは、細孔相互接続性に関連し、且つ、より高い多孔性を有する第１の領域に関して骨内部成長を促進するのに、又はより小さい多孔性を有する第２の領域に関して血管新生を促進するのに重要であり得、且つ、両方の領域に関して重要であり得る。典型的には、細孔相互接続２２のサイズは、第１の領域に関してより大きいことがあり、且つ第２の領域に関してより小さいことがある。場合により、第１の領域及び第２の領域は、異なる細孔相互接続サイズを有し得る。
【００３６】
［００４３］積層造形技術は、所望の多孔性勾配を有する頑丈な構造を容易に且つ効率的に作製することを可能にする。ファイバの配置から構築された多孔質構造に関して、多孔性勾配を得るための最も容易な方法は、いくつかの又はすべての層内の（平行な）ファイバ間の間隔、つまり、ファイバ間距離ｎを変化させることによってである。１つの例は、（平行な）層の平面に直交する方向から見られるようなファイバ１３、１４の配列を示す図１に示される。図１では、同じ層内のファイバ１３は、互いに平行に配列され、連続した層のファイバ１３及び１４は、横方向であり、例えば互いに直交する。第１の領域１１２では、隣接するファイバ間の間隔（ファイバ間距離ｎ１）は、第２の領域１１３における構造のファイバ間距離（ｎ２）と比較してより大きいことが観測され得る。ファイバ間距離（又は、より一般的な用語では、隣接するファイバ間の間隔）におけるこの変化は、多孔性変化又は勾配を得るために、すべての層に、又は代わりにすべてではないがいくつかの層、例えばファイバ１３に平行なファイバを有する層のみ、に適用され得る。
【００３７】
［００４４］表面１１１上の多孔性差異に加えて、又は代わりに、第１の領域及び第２の領域は、図３に示されるように、連続した層間の異なる細孔相互接続性を有し得る。図３の足場構造３１は、ファイバ層に垂直な方向１６における異なる細孔相互接続性を有する第１の領域３１２及び第２の領域３１３を含む。これは、異なる層におけるファイバ１３及び１３’をずらすことによって得られ得る。この例においてでさえ、ユニット細孔セルのサイズは、同一のファイバ間距離に起因して第１の領域３１２と第２の領域３１３との間で同じままであり、第２の領域３１３における細孔セルはずらされ、隣接する層間の細孔相互接続性を減少させる。図３の例において示されるような細孔相互接続性における変化は、図１の例において示されるような多孔性における変化と組み合わされ得ることが留意されるべきであろう。
【００３８】
［００４５］図４を参照すると、第１の領域４１２において及び第２の領域４１３において、多孔性勾配が表面１１１への接近の、又はそこから離れる、方向１６、つまり、密な部分１２への接近の方向に沿って構造４１において適用されることにおいて図１の構造１１とは異なる足場構造４１が示される。この多孔性勾配は、第１の領域４１２と第２の領域４１３との間の多孔性における変化に加えて適用される。示される例では、多孔性勾配は、ファイバ間距離ｎを変化させる、例えば外部表面１１１へ向かうｎを増加させることによって得られ、表面１１１で又はその近くでより高い多孔性及び密な部分１２に向かってより低い多孔性を得る。このような多孔性勾配は、第１の領域４１２及び第２の領域４１３の内の１つのみに、又は代わりに両方に適用され得ることが留意されるべきであろう。
【００３９】
［００４６］図５を参照すると、方向１６に沿った多孔性勾配が、構造５１の積み重ねにおける層を通した積み重ね因子ｃを変化させることによって（さらに）得られることにおいて図４の構造４１とは異なる足場構造５１が示される。例では、ｃは、密な部分１２に向かって外部表面１１１から増加される。積み重ね因子を変化させることによって多孔性を変化させることは、ファイバ間距離を変化させることに加えて、又はその代わりに適用され得る。
【００４０】
［００４７］図６を参照すると、方向１６に沿った多孔性勾配が、異なる層を通したファイバ直径の変化によって得られることにおいて図４の構造４１とは異なる足場構造６１が示される。外部表面１１１の近位にある層は、表面１１１から離れた層に配されるファイバ６４と比較して、より大きい直径を有するファイバ６３を含み得る。代わりに、表面１１１の近位にある層は、表面１１１から離れた層のファイバと比較して、より小さい直径を有するファイバを含み得る。後者の場合では、多孔性勾配は、各層におけるファイバ間距離ｎの適切な選択、例えば方向１６において減少するｎ、によって得られ得る。上記で記載されたようなファイバ直径の変化は、図４又は５に関連して記載されたもののように、方向１６における多孔性勾配を得るという他の方法と組み合わされ得る。
【００４１】
［００４８］ファイバそれら自身は、ミクロ多孔性、例えば図７に示されるように上記で示されたようなマクロ細孔のサイズよりも小さい細孔径を有する多孔性、を含み得ることに留意されるべきであろう。図７の足場構造７１は、ファイバがミクロ多孔性を含むことにおいて図４の構造４１とは異なる。ミクロ多孔性は、ファイバ７３の周辺領域、例えばシース７２において伸び得る。この場合では、ファイバ７３は、密なコア７４を含み得る。代わりに、ファイバ７３は、全体にわたってミクロ多孔性であり得る。
【００４２】
［００４９］ミクロ多孔性ファイバは、例えば参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／０２７５２５、２００９年３月５日において記載されるように、ファイバに相反転プロセスを受けさせることによって得られ得る。マクロ及びミクロ多孔性構造を有する生物医学インプラントは、オッセオインテグレーションを刺激し得、且つ固定／埋め込みに関して十分な局所的機械的強度を提供し得る。マクロ多孔性に起因して、インプラント材料は、成長因子によって、ディップコーティング又はウォッシュコーティング等の従来のコーティング手順によって容易にコーティングされ得る。ミクロ多孔性に起因して、このように堆積されたコーティングは、非常に優れた接着力を有するであろう。有利には、（ミクロ多孔性）ファイバは、そうでなければ中実ファイバであり、つまり、それらは有利には中空ではない。
【００４３】
［００５０］ミクロ多孔性ファイバ又はフィラメント形態は、相反転によって誘起され得る。このような形態を製造するための方法は：
ａ）所定の材料の粒子、液体溶媒、１つ以上のバインダー、及び任意で１つ以上の分散剤を含む懸濁液を用意する段階と、
ｂ）上記懸濁液を、例えばファイバ又はフィラメントの所定の配列に従って、層状におけるファイバ又はフィラメントの形で堆積して、それによって多孔質構造を生成する段階と、
ｃ）相反転を誘起して、それにより、非溶媒蒸気への及び液体非溶媒へのフィラメントの堆積の間に上記フィラメントをさらすことによって、上記フィラメントが液体から固体状態へ変換される段階と、
ｄ）上記構造を焼成及び焼結することによって段階ｃ）の構造を熱的に処理する段階と、を含み得る。
言い換えると、本方法の段階ｃ）は、非溶媒蒸気への及び液体非溶媒へのフィラメントの堆積の間に上記フィラメントをさらす段階を含み、それによって、堆積されたフィラメントは固化し、表面粗さ及びミクロ多孔性を得る。好ましい実施形態では、段階ｂ）は、非溶媒環境において実行される。
【００４４】
［００５１］有利には、代替の段階ｃ）は、ｃ１）  フィラメントの堆積の間に上記フィラメントを非溶媒蒸気に接触させる段階と、ｃ２）  段階ｃ１）の構造を液体非溶媒に浸漬させて、それによって、適切なフィラメント形態を有するフィラメントベースの多孔質構造を生成する段階と、を含む。相反転は、構造を液体非溶媒において浸漬させることによって本方法の次の段階（段階ｃ２）において完了され得る。
【００４５】
［００５２］段階ｄ）の後に得られた焼結された多孔質構造におけるファイバ又はフィラメントは有利には、４μｍより高い平均表面粗さを含む。さらに、段階ｄ）の後に得られた焼結された多孔質構造におけるフィラメントはまた、１と５０％との間、好ましくは５と３０％との間に含まれた（焼結後の）ミクロ多孔性を有する。ミクロ多孔性は、細孔が上記で示されたようなマクロ細孔よりも小さいサイズを有する多孔性を指す。
【００４６】
［００５３］図８を参照すると、ファイバの可能な配置が示される。この配置は、上記で示された寛骨臼構成要素のための足場構造として特に適している。構造８１は、３つの連続した層の繰り返しパターンを含む。第１の層では、ファイバ８３は、同心円において配される。第２の層は、互いに平行に配されたファイバ８４を含む。第３の層は、互いに平行に配されたファイバ８５を含む。ファイバ８５は、第２の層のファイバ８４に垂直である。構造８１における異なる領域又は面積の間の多孔性差異は、１つの、いくつかの又は３つすべての層においてファイバ間距離を変化させることによってもたらされ得る。図８に示されるように、ファイバ距離は、段階的な方法において３つの層の内の各々１つにおいて変化されて、異なる多孔性を有する異なる領域を得る。第１の、第２の及び第３の層が任意の順番で配され得ることが留意されるべきであろう。
【００４７】
［００５４］本発明の態様によるその多孔質構造が作製される材料は、金属、セラミック及び複合材料、特に生体適合である材料を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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