(57)【要約】開示されているのは、化合物１を合成する中間体及び方法である。2020515557.tif 000069
2020515557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2020515557.tif 000068
から選択される化合物、又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
骨髄性細胞白血病１（Ｍｃｌ−１）は、タンパク質のＢＣＬ−２ファミリーの重要な抗アポトーシス性メンバー、及び細胞生存の主要制御因子である。ＭＣＬ１遺伝子の増幅及び／又はＭｃｌ−１タンパク質の過剰発現は複数のがんタイプにおいて観察されてきており、腫瘍発生に一般に関係していると見なされている。実際は、ＭＣＬ１は、ヒトのがんにおいて最も頻繁に増幅される遺伝子の１つである。多くの悪性腫瘍において、Ｍｃｌ−１は決定的な生存因子であり、種々の抗がん剤に対する薬剤耐性を媒介することが示されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
Ｍｃｌ−１は、アポトーシス促進タンパク質、例えば、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、Ｂａｋ、及びＢａｘに結合し、それらの細胞死誘発活性を中和することによって、細胞生存を促進する。Ｍｃｌ−１の阻害は、それによってこれらのアポトーシス促進タンパク質を放出し、生存のためにＭｃｌ−１に依存する腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発をもたらすことが多い。したがって、Ｍｃｌ−１を治療的に標的とすることは、単独で又は他の治療と組み合わせて、多数の悪性腫瘍を処置し、多くのヒトがんにおいて薬剤耐性を克服する有望な戦略である。（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物１と称する）と化学的に命名される化合物：
【化１】
2020515557.tif 000003
は、下記でより詳細に記載するように強力なＭｃｌ−１阻害剤である。したがって、効率的な様式で化合物１を合成する新規な方法を開発することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書において提供するのは、化合物１：
【化２】
2020515557.tif 000004
の合成のために有用なプロセス及び中間体である。
【０００４】
一部の実施形態では、開示されているのは、下記の中間体、及びその任意の塩、ならびにその合成である。
【化３】
2020515557.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】フォームＡ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図２】フォームＡ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを例示する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物１）：
【化４】
2020515557.tif 000006
の合成のために有用なプロセス及び中間体である。
【０００７】
化合物１は、以下の実施例１において例示するような強力なＭｃｌ−１阻害剤であり、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び固形腫瘍、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、乳がん、神経芽細胞腫、前立腺がん、黒色腫、膵臓がん、子宮がん、子宮内膜がん及び結腸がんを含めたがんの処置において有用であり得る。化合物１の構造の複雑性によって、効率的な合成に到達することは、有望ながん処置として化合物１を開発することにおける重要な態様であり得る。
【０００８】
中間体
一部の実施形態では、開示されているのは、（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオエート（中間体１）である。
【化５】
2020515557.tif 000007
【０００９】
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ｄ）の化合物：
【化６】
2020515557.tif 000008
であり、式中、Ｒ１は、保護基又は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｐ−メトキシベンジルである。一部の実施形態では、式（ａ）の化合物は、（±）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）である。
【化７】
2020515557.tif 000009
【００１０】
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ｅ）の化合物：
【化８】
2020515557.tif 000010
であり、式中、Ｒ１は、保護基又は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｐ−メトキシベンジルである。一部の実施形態では、式（ｂ）の化合物は、（Ｒａ）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン（１：１塩）（中間体７）である。
【化９】
2020515557.tif 000011
【００１１】
一部の実施形態では、開示されているのは、メチル５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１２）である。
【化１０】
2020515557.tif 000012
【００１２】
一部の実施形態では、開示されているのは、３−（（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１３）である。
【化１１】
2020515557.tif 000013
【００１３】
一部の実施形態では、開示されているのは、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１４）である。
【化１２】
2020515557.tif 000014
【００１４】
一部の実施形態では、開示されているのは、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１５）である。
【化１３】
2020515557.tif 000015
【００１５】
一部の実施形態では、開示されているのは、３−（（（３−（（アセチルチオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１６）である。
【化１４】
2020515557.tif 000016
【００１６】
合成
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）酸性水溶液系中で２−ブロモ−３−クロロアニリンとメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレートとジアゾ化剤とを接触させるステップと；（ｉｉ）メチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレート及び水性塩基を酸性水溶液系に加えるステップと；（ｉｉｉ）このように得られたヒドラゾンを単離するステップと；（ｉｖ）ヒドラゾンと酸性溶液とを接触させるステップと；（ｖ）（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオエート（中間体１）を単離するステップとを含む、（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオエート（中間体１）：
【化１５】
2020515557.tif 000017
を合成する方法である。一部の実施形態では、ジアゾ化剤は、ＮａＮＯ２、Ｃａ（ＮＯ２）２又はＫＮＯ２である。一部の実施形態では、ジアゾ化剤は、ＮａＮＯ２である。一部の実施形態では、酸性水溶液系は、プロトン酸及び水を含む。一部の実施形態では、プロトン酸は、塩酸である。一部の実施形態では、水性塩基は、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムである。一部の実施形態では、水性塩基は、酢酸カリウムである。一部の実施形態では、酸性溶液は、酸及びアルコールを含む。一部の実施形態では、酸性溶液は、濃硫酸及びメタノール、メタンスルホン酸及びメタノール、又はｐ−トルエンスルホン酸及びメタノールを含む。一部の実施形態では、酸性溶液は、濃硫酸及びメタノールを含む。
【００１７】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオエート（中間体１）と酸性溶液とを接触させるステップと；（ｉｉ）メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体２）を単離するステップとを含む、メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体２）：
【化１６】
2020515557.tif 000018
を合成する方法である。一部の実施形態では、酸性溶液は、酸及びアルコールを含む。一部の実施形態では、酸性溶液は、濃硫酸及びメタノール、メタンスルホン酸及びメタノール、又はｐ−トルエンスルホン酸及びメタノールを含む。一部の実施形態では、酸性溶液は、濃硫酸及びメタノールを含む。いくつかの実施形態では、中間体２を合成する方法は、中間体２を単離する前に、酸性溶液を加熱するステップをさらに含む。
【００１８】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）第１の溶媒の存在下でエチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートと還元剤とを接触させ、第１の溶液を形成するステップと；（ｉｉ）（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを単離するステップと；（ｉｉｉ）第２の溶媒の存在下で（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールと臭素化剤とを接触させ、（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを形成させるステップと；（ｉｖ）（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを単離するステップと；（ｖ）第３の溶媒中で（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールと塩基、任意選択で相間移動触媒、及び保護基前駆体とを接触させるステップと；（ｖ）式（ａ）の化合物を単離するステップとを含む、式（ａ）の化合物：
【化１７】
2020515557.tif 000019
（式中、Ｒ１は、保護基又は水素である）を合成する方法である。一部の実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））及び水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）から選択される。一部の実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウムである。一部の実施形態では、第１の溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、メタノール、エタノール及びジエチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、第１の溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、第２の溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）である。一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム又は水素化カリウムである。一部の実施形態では、相間移動触媒、例えば、Ｂｕ４Ｎ・ＨＳＯ４又は塩化ベンジルトリメチルアンモニウムが使用される。一部の実施形態では、塩基は、水酸化カリウムであり、相間移動触媒は、重硫酸テトラブチルアンモニウムである。一部の実施形態では、保護基前駆体は、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｐ−メトキシベンジルである。一部の実施形態では、式（ａ）の化合物は、４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体３）である。
【化１８】
2020515557.tif 000020
【００１９】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒の存在下で式（ａ）の化合物とメタル化剤とを接触させるステップと；（ｉｉ）２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを加えるステップと；（ｉｉｉ）酸性溶媒溶液を加えるステップと；（ｉｖ）式（ｂ）の化合物を単離するステップとを含む、式（ｂ）の化合物：
【化１９】
2020515557.tif 000021
（式中、Ｒ１は、保護基又は水素である）を合成する方法である。一部の実施形態では、メタル化剤は、ｎ−ブチルリチウムである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、酸性溶媒溶液は、酢酸及びトルエンを含む。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｐ−メトキシベンジルである。一部の実施形態では、式（ａ）の化合物は、４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体３）である。一部の実施形態では、式（ｂ）の化合物は、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４）である。
【化２０】
2020515557.tif 000022
【００２０】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）塩基及び溶媒の存在下で式（ｂ）の化合物とメチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体２）とパラジウム触媒とを接触させるステップと；（ｉｉ）式（ｃ）の化合物を単離するステップとを含む、式（ｃ）の化合物：
【化２１】
2020515557.tif 000023
（式中、Ｒ１は、保護基又は水素である）を合成する方法である。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドから選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム又はリン酸カリウムである。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジオキサン、水又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｐ−メトキシベンジルである。一部の実施形態では、式（ｂ）の化合物は、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４）である。一部の実施形態では、式（ｃ）の化合物は、（±）−メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体５）である。
【化２２】
2020515557.tif 000024
【００２１】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒中で式（ｃ）の化合物とメチル化剤とを接触させるステップと；（ｉｉ）このように得られたメチル化誘導体をエステル加水分解試薬で処理するステップと、（ｉｉｉ）式（ｄ）の化合物を単離するステップとを含む、式（ｄ）の化合物：
【化２３】
2020515557.tif 000025
（式中、Ｒ１は、保護基又は水素である）を合成する方法である。一部の実施形態では、式（ｃ）の化合物は、中間体５である。一部の実施形態では、エステル加水分解試薬は、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムから選択される水酸化物塩基である。一部の実施形態では、メチル化剤は、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル及びジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）から選択される。一部の実施形態では、メチル化剤は、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールである。一部の実施形態では、溶媒は、トルエンである。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ｐ−メトキシベンジルである。一部の実施形態では、式（ｃ）の化合物は、（±）−メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体５）である。一部の実施形態では、式（ｄ）の化合物は、（±）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）である。
【化２４】
2020515557.tif 000026
【００２３】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）塩基及び溶媒の存在下で式（ｄ）の化合物と（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン塩酸塩とを接触させるステップと；（ｉｉ）式（ｅ）の化合物を単離するステップとを含む、式（ｅ）の化合物：
【化２５】
2020515557.tif 000027
（式中、Ｒ１は、保護基又は水素である）を合成する方法である。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、溶媒は、水、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、溶媒は、水、エタノール又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｐ−メトキシベンジルである。一部の実施形態では、式（ｄ）の化合物は、（±）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）である。一部の実施形態では、式（ｅ）の化合物は、（Ｒａ）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン（１：１塩）（中間体７）である。
【化２６】
2020515557.tif 000028
【００２４】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）第１の溶媒の存在下で式（ｅ）の化合物と酸とを接触させるステップと；（ｉｉ）式（ｅ）の化合物の遊離酸成分を単離するステップと；（ｉｉｉ）第２の溶媒中で遊離酸をメチル化剤又はメタノールで処理するステップと；（ｉｖ）任意選択で第３の溶媒中で保護基を除去するステップと；（ｖ）（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体８）を単離するステップとを含む、（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体８）：
【化２７】
2020515557.tif 000029
を合成する方法である。一部の実施形態では、式（ｅ）の化合物は、Ｒａ）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン（１：１塩）（中間体７）である。一部の実施形態では、第１の溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、メチル化剤は、ＤＭＦ−ＤＭＡである。一部の実施形態では、第２の溶媒は、トルエンである。一部の実施形態では、第３の溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、保護基は、塩化アセチルによって除去される。一部の実施形態では、保護基は、メタノール中の塩化アセチルによって除去される。一部の実施形態では、保護基は、酸、例えば、メタノールとの塩化アセチルの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成された塩酸によって除去される。
【００２５】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒の存在下で（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体８）と還元剤とを接触させるステップと；（ｉｉ）（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体９）を単離するステップを含む、（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体９）：
【化２８】
2020515557.tif 000030
を合成する方法である。一部の実施形態では、還元剤は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。一部の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ヘキサン又はこれらの組合せである。
【００２６】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒の存在下でジメチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートと還元剤とを接触させるステップと；（ｉｉ）メチル３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを単離するステップと；（ｉｉｉ）メチル３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートと塩素化剤とを接触させるステップと；（ｉｖ）メチル５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０）を単離するステップを含む、メチル５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０）：
【化２９】
2020515557.tif 000031
を合成する方法である。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール及び２−メチルテトラヒドロフランの混合物である。一部の実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムである。一部の実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、水、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ＤＣＭ、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル又はこれらの混合物である。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール及び２−メチルテトラヒドロフランの混合物である。
【００２７】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒中で４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウムとトリフェニルホスフィン及びヨウ素とを接触させるステップと；（ｉｉ）３−メルカプトナフタレン−１−オールを単離するステップと；（ｉｉｉ）アミン塩基及び求核性触媒の存在下で３−メルカプトナフタレン−１−オールとアシル化剤とを接触させるステップと；（ｉｖ）３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１１）を単離するステップとを含む、３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１１）：
【化３０】
2020515557.tif 000032
を合成する方法である。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、アシル化剤は、無水酢酸又は塩化アセチルである。一部の実施形態では、アシル化剤は、無水酢酸である。一部の実施形態では、アミン塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンから選択される。一部の実施形態では、アミン塩基は、トリエチルアミンである。一部の実施形態では、求核性触媒は、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン及びＮ−メチルイミダゾールから選択される。一部の実施形態では、求核性触媒は、４−ジメチルアミノピリジンである。
【００２８】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）塩基及び溶媒の存在下で３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１１）とメチル５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０）とを接触させるステップと；（ｉｉ）５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１２）を単離するステップとを含む、メチル５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１２）：
【化３１】
2020515557.tif 000033
を合成する方法である。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、水酸化リチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びナトリウムエトキシドから選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、水及びこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【００２９】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒中でメチル５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１２）と還元剤とを接触させるステップと；（ｉｉ）３−（（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１３）を単離するステップとを含む、３−（（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１３）：
【化３２】
2020515557.tif 000034
を合成する方法である。一部の実施形態では、還元剤は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、ヘキサン又はこれらの組合せである。
【００３０】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）３−（（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１３）と塩素化剤とを接触させるステップと；（ｉｉ）３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１４）を単離するステップとを含む、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１４）：
【化３３】
2020515557.tif 000035
を合成する方法である。一部の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、塩素化剤は、メタンスルホニルクロリド又は塩化チオニルである。一部の実施形態では、塩素化剤は、メタンスルホニルクロリドである。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、塩化リチウムをさらに含む。
【００３１】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒中で３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１４）と無水酢酸、任意選択でアミン塩基、及び求核性触媒とを接触させるステップと；（ｉｉ）３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１５）を単離するステップとを含む、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１５）：
【化３４】
2020515557.tif 000036
を合成する方法である。一部の実施形態では、アミン塩基は、トリエチルアミンである。一部の実施形態では、求核性触媒は、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール又はピリジンから選択される。一部の実施形態では、求核性触媒は、４−ジメチルアミノピリジンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
【００３２】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒中で３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１５）とチオ酢酸カリウムとを接触させるステップと；（ｉｉ）３−（（（３−（（アセチルチオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１６）を単離するステップとを含む、３−（（（３−（（アセチルチオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１６）：
【化３５】
2020515557.tif 000037
を合成する方法である。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
【００３３】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）非プロトン性塩基及び溶媒の存在下で（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体９）とスルホニル化剤とを接触させ、第１の溶液を形成させるステップと；（ｉｉ）ヨウ化物塩を第１の溶液に加えるステップと；（ｉｉｉ）メチル６−クロロ−７−［３−（ヨードメチル）−１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−３−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）インドール−２−カルボキシレートを単離するステップと；（ｉｖ）メタノール中で３−（（（３−（（アセチルチオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１６）とナトリウムメトキシドとを接触させ、第２の溶液を形成させるステップと；（ｖ）メチル６−クロロ−７−［３−（ヨードメチル）−１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−３−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）インドール−２−カルボキシレートを第２の溶液を加えるステップと；（ｖｉ）（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシレートを単離するステップとを含む、（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシレート
【化３６】
2020515557.tif 000038
を合成する方法である。一部の実施形態では、非プロトン性塩基は、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンである。一部の実施形態では、非プロトン性塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、スルホニル化剤は、メタンスルホニル無水物、メタンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホン酸無水物から選択される。一部の実施形態では、スルホニル化剤は、メタンスルホニル無水物である。一部の実施形態では、溶媒は、非プロトン性溶媒である。一部の実施形態では、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、ヨウ化物塩は、ヨウ化リチウムである。
【００３４】
一部の実施形態では、開示されているのは、（ｉ）溶媒中で（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシレートとエステル加水分解試薬とを接触させるステップと、（ｉｉ）（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を単離するステップを含む、化合物１：
【化３７】
2020515557.tif 000039
を合成する方法である。一部の実施形態では、エステル加水分解試薬は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される水酸化物塩基である。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、水及びこれらの組合せから選択される。
【００３５】
用語「単離する」は、反応混合物から所望の化合物を得るための任意の適当な方法を意味する。用語「単離する」は、抽出、濾過、乾燥、結晶化、蒸発、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー）、金属スカベンジングなどを含む。用語「単離する」は、反応混合物から精製されていない及び精製された化合物を得るための方法を含む。一部の実施形態では、化合物が精製されていないか、又は溶媒から取り出されていないにも関わらず、化合物を、抽出によって反応混合物から単離することができ、反応における次のステップを進めることができる。当業者は反応混合物から所望の化合物を単離する適当な手段を決定することができる。
【００３６】
用語「保護基」は、ヒドロキシル保護基、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、
【化３８】
2020515557.tif 000040
などを含む。当業者は、過度の実験なしに適当なヒドロキシル保護基を同定することができる。
【００３７】
用語「保護基前駆体」は、所望の部分に保護基を加える試薬を含む。一部の実施形態では、保護基前駆体は、ヒドロキシル保護基前駆体、例えば、塩化ベンジル、４−メトキシフェノール、ブロモメチルピラゾール、ジヒドロピラン、ｐ−メトキシフェノール、クロロメチルピラゾール、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンである。当業者は、過度の実験なしに適当な保護基前駆体を容易に同定することができる。
【００３８】
用語「還元剤」は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを含む。
【００３９】
用語「溶媒」は、無極性溶媒、非プロトン性溶媒及びプロトン性溶媒を含む。用語「無極性溶媒」は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔアミルメチルエーテル、ジクロロメタン及びメチルエチルケトンを含む。用語「非プロトン性溶媒」は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドを含む。用語「プロトン性溶媒」は、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸及び水を含む。一部の実施形態では、溶媒は、上記の溶媒のいずれかの組合せを含み得る。当業者は、特定の反応のための適当な溶媒又は溶媒の組合せをごく普通に決定することができる。
【００４０】
用語「臭素化剤」は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を含む。
【００４１】
用語「ジアゾ化剤」は、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）、亜硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ２）２）及び亜硝酸カリウム（ＫＮＯ２）を含む。
【００４２】
用語「メタル化剤」は、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を含む。
【００４３】
用語「エステル加水分解剤」は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及びヨウ化リチウム（ＬｉＩ）を含む。
【００４４】
用語「塩基」は、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｔ−ブチルアンモニウムビスルフェート、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）、マグネシウム、亜鉛、水酸化リチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）及びナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を含む。用語「塩基」はまた、塩基性相間移動触媒、例えば、重硫酸テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４・ＨＳＯ４）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、ポリエチレングリコール及びその誘導体、１８−クラウン−６及び他のクラウンエーテルを含む。
【００４５】
用語「酸」は、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸及び酢酸を含む。一部の実施形態では、酸は、濃縮されている。
【００４６】
用語「アルコール」は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール及びｔ−ブチルアルコールを含む。
【００４７】
用語「還元剤」は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、ボラン−硫化ジメチル錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））及び水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を含む。
【００４８】
用語「メチル化剤」は、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル及びジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）を含む。
【００４９】
用語「アシル化剤」は、無水酢酸及び塩化アセチルを含む。
【００５０】
用語「求核性触媒」は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン及びＮ−メチルイミダゾールを含む。
【００５１】
用語「アミン塩基」は、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００５２】
用語「スルホニル化剤」は、トシル酸無水物、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及びメタンスルホニル無水物を含む。
【００５３】
用語「ヨウ化物塩」は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムを含む。
【００５４】
一部の実施形態では、用語「パラジウム触媒」は、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ１８８、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン（Ｒ−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ）、（Ｓ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン（Ｓ−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクル、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクル、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクル、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３）、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕ  ＸＰｈｏｓ  Ｇ３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を含む。
【００５５】
一部の実施形態では、化合物１は、スキームＩ〜ＶＩＩ：
【化３９】
2020515557.tif 000041
Ａ＝ｉ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ水溶液；ｉｉ）メチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレート、ＫＯＡｃ水溶液；ｉｉｉ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ
Ｂ＝Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ
【化４０】
2020515557.tif 000042
Ｃ＝ｉ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｉｉ）ＮＢＳ、ｉｉｉ）ＰＭＢＣｌ、ＫＯＨ、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４、ＴＨＦ
Ｄ＝ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｉｉ）ｉ−ＰｒＯＢＰｉｎ
【化４１】
2020515557.tif 000043
Ｅ＝Ｐｄ（ジ−ｔ−ＢＰＦ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ
Ｆ＝ｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＰｈＭｅ；ｉｉ）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ
Ｇ＝（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン塩酸塩、ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ
Ｈ＝ｉ）ＨＣｌ水溶液、ＰｈＭｅ、ＴＨＦ；ｉｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＰｈＭｅ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ＭｅＯＨ
Ｉ＝ｉＢｕ２ＡｌＨ、ＴＨＦ
【化４２】
2020515557.tif 000044
Ｊ＝ｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＭｅＴＨＦ
【化４３】
2020515557.tif 000045
Ｋ＝ｉ）ＰＰｈ３、Ｉ２、ＭｅＣＮ；ｉｉ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ
【化４４】
2020515557.tif 000046
Ｌ＝Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ
Ｍ＝ｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ、ＴＨＦ
Ｎ＝ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ
Ｏ＝Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＭｅＣＮ
Ｐ＝ＫＳＡｃ、ＭｅＣＮ
【化４５】
2020515557.tif 000047
Ｑ＝ｉ）中間体９、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ；ｉｉ）ＬｉＩ、ＭｅＣＮ；ｉｉｉ）別々の槽において、中間体１６、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｉｖ）ｉｉｉ）からの溶液をＭｅＣＮ中のｉｉ）からの化合物に加える；ｖ）熱いＤＭＳＯ中への添加
Ｒ＝ＮａＯＨ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ
に記載のように合成し得る。
【実施例】
【００５６】
本開示の態様は、本開示のある特定の化合物及び中間体の調製、ならびに本開示の化合物を使用するための方法を詳細に記載する下記の非限定的実施例を参照することによりさらに定義することができる。材料及び方法の両方に対する多くの修正は、本開示の範囲を逸脱することなく実施することができることは当業者には明らかであろう。
【００５７】
他に断りのない限り、
（ｉ）全ての合成は、他に記述しない限り、周囲温度にて、すなわち、１７〜２５℃の範囲で、及び不活性ガス、例えば、窒素の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって、又は減圧下でＧｅｎｅｖａｃ設備もしくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレーターを利用して行った；
（ｉｉｉ）シリカゲルクロマトグラフィー精製は、自動式Ｎｏｖａｓｅｐ  Ｈｉｐｅｒｓｅｐ（登録商標）又はＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）システム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）６０−１０−ＳＩＬシリカ（１０μｍの粒子、６０Åの孔径）を使用して充填された、もしくは事前充填されたＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（商標）シリカカラム（２０〜４０μｍ、球形粒子）を使用した）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）カートリッジ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍ）上で行った。
（ｉｖ）キラル分析クロマトグラフィーは、ＵＶ検出を伴うＷａｔｅｒｓ  Ｘ５ＳＦＣ−ＭＳ、又はＵＶ及びＥＬＳＤ検出を伴うＷａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２  ＳＦＣ−ＭＳ、又はＵＶ検出を伴うＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステム上で行った。
（ｖ）提示される場合、収率は、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖｉ）一般に、単離された化合物の構造を、ＮＭＲ分光法によって確認した；ＮＭＲ化学シフト値は、溶媒残留ピークを内部標準として使用して、デルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、ＱＣＩクリオプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ５００ＭＨｚ分光計、ＢＢＦＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ４００ＭＨｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３００（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ（３００ＭＨｚ）機器を使用して決定した］；測定は、他に特定しない限り２７℃にて行った；下記の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重項；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線；ｂｓ、幅広いシグナル。
（ｖｉｉ）一般に、単離された化合物はまた、１ｍＬ／分の流量で１．５０分に亘る９７％Ａ＋３％Ｂから３％Ａ＋９７％Ｂの溶媒系（出発条件に戻る平衡化などを伴う総操作時間、１．７０分）（ここで、Ａ＝水中の０．１％ギ酸もしくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性処理のため）又は水中の０．１％水酸化アンモニウム（塩基性処理のため）であり、Ｂ＝アセトニトリルである）を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ又はＱＤａ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを使用した液体クロマトグラフィー（カラム温度、３０℃又は４０℃、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ又は２１０〜４００ｎｍ又は１９０〜４００ｎｍ、質量スペクトル＝ポジティブ／ネガティブスイッチングを伴うＥＳＩ）に従って質量分析法によって特性決定した。酸性分析のために、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍもしくは２．１×３０ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍもしくは２．１×３０ｍｍ）であり、中間ｐＨ分析のために、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）カラムを使用し、塩基性分析のために、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍもしくは２．１×３０ｍｍ）であった。代わりに、１．５分に亘る２〜９８％Ｂの溶媒グラジエント（出発条件に戻る平衡化を伴う総操作時間、２分）を使用したが、ここで、Ａ＝水中の０．１％ギ酸であり、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸である（酸性処理のため）か、又はＡ＝水中の０．１％水酸化アンモニウムであり、Ｂ＝アセトニトリルである（塩基性処理のため）。代わりに、３．６分に亘る９２％Ａ＋５％Ｂ＋３％Ｃから７％Ａ＋９０％Ｂ＋３％Ｃ、又は９０％Ａ＋５％Ｂ＋５％Ｄから５％Ａ＋９０％Ｂ＋５％Ｄの溶媒グラジエント（出発条件に戻る平衡化などを伴う総サイクル時間、５．１分）を使用したが、ここで、Ａ＝水であり、Ｂ＝アセトニトリルであり、Ｃ＝水中の１％ＴＦＡであり、Ｄ＝水中の２５０ｍＭの酢酸アンモニウムである；報告する分子イオンは、他に特定しない限り、［Ｍ＋Ｈ］＋に対応する；複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）について、報告値は、他に特定しない限り、最も高い強度で得られるものである。
（ｖｉｉｉ）一般に、化合物の純度重量％は、定量的条件下でのプロトンＮＭＲによって、適切な内部参照標準（例えば、１，２，４，５−テトラクロロ−３−ニトロベンゼン、マレイン酸又は安息香酸ベンジル）に対して決定した。
（ｉｘ）ラージスケール反応は、熱伝達ジャケットを取り付け、適当な補助設備を備えた反応器において行った；
（ｘ）下記の略語を使用した：
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ａｑ．  水溶液
ｃｏｎｃ．  濃縮された
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ジ−ｔ−ＢＰＦ  １，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＤＩＢＡＨ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅ．ｅ．  鏡像体過剰率
ＥＳ  エレクトロスプレーモード
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＭＳ    質量分析法
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＭＢ  ４−メトキシベンジル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
ｗｔ％  重量パーセント
【００５８】
中間体１：（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオエート
【化４６】
2020515557.tif 000048
２−ブロモ−３−クロロアニリン（２．００ｋｇ、９．６９ｍｏｌ）、塩酸（３６重量％、４．８５Ｌ、５８．１ｍｏｌ）及び水（５Ｌ）の混合物を、１時間撹拌した。このように得られた溶液を０℃に冷却し、次いで、ＮａＮＯ２（７０２ｇ、１０．２ｍｏｌ）の水（２．４Ｌ）溶液を１時間に亘り０〜５℃にて徐々に加えた。１時間撹拌した後、０〜５℃にてメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレート（１．３８ｋｇ、９．６９ｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、ＫＯＡｃ（１３．３ｋｇ、１３６ｍｏｌ）の水（２０Ｌ）溶液を徐々に加えた。このように得られた溶液を、０〜５℃にてさらに４５分間反応させた。次いで、溶液をＤＣＭで３回抽出した（抽出毎に１２Ｌ）。合わせた有機抽出物をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、次いで、濃硫酸（４．７５ｋｇ、４８．５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．１ｋｇ）溶液を含有する別の反応器に投入した。このように得られた溶液を、１０〜２０℃にて３時間反応させた。溶液を約８Ｌに濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（サイクル毎に１８Ｌ）の添加及び減圧下での溶媒の留去（サイクル毎に１８Ｌ）の２サイクルを完了した。このように得られたスラリーを０〜１０℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで、濾過した。固体をＭｅＯＨ（２×２Ｌ）で洗浄し、次いで、オーブンにおいて減圧下乾燥させ、（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオエート、（中間体１、３．３ｋｇ、９４重量％、８２％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）δ１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），１２．４８（ｂｓ，１Ｈ）．
【００５９】
中間体２：メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化４７】
2020515557.tif 000049
（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオエート（中間体１、３．３ｋｇ、９３．７重量％、７．９ｍｏｌ）の濃硫酸（８．４ｋｇ、８４ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２６Ｌ）溶液を、８０℃にて７２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。このように得られた固体を濾過によって集め、ＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄し、次いで、真空オーブンにおいて４０℃にて乾燥させ、２．５ｋｇの固体を得た。固体を概ね同じスケールで同様に調製された別の３バッチと合わせ、１３．６ｋｇ（９３．７重量％、３２．５ｍｏｌ）の出発材料に由来する全部で１１．９ｋｇの精製されていない生成物を得た。
【００６０】
精製されていない生成物の半分を、撹拌したＭｅＯＨ（３６Ｌ）に加えた。混合物を６５℃に加熱し、このように得られた溶液を６５℃にて１時間保持し、その後、０℃に冷却した。このように得られたスラリーを０℃にて１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（３Ｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃にて乾燥させた。これを残存する材料で繰り返し、材料を合わせ、９．７ｋｇの固体を得た。３．７ｋｇのこれを活性炭（０．７４ｋｇ）、ＤＣＭ（３．４Ｌ）及びＭｅＯＨ（３４Ｌ）と混合し、スラリーを６５〜７０℃に１時間加熱した。スラリーを５５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（１０Ｌ）で洗浄し、次いで、合わせた濾液を、溶媒を真空下で留去することによって約８Ｌに濃縮した。ＭｅＯＨ（１０Ｌ）の添加及び真空下での溶媒の留去（１０Ｌ）の２サイクルを完了し、次いで、このように得られたスラリーを、残存する固体からの他の同様に調製したスラリーと合わせた。合わせたスラリーを０℃に冷却し、１時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（３Ｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中で乾燥させ、メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体２、９．４ｋｇ、９７．７重量％、７６％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃），δ２．６０（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），１１．６２（ｂｓ，１Ｈ）．
【００６１】
中間体３：４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【化４８】
2020515557.tif 000050
ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０５Ｍ、１５．０ｋｇ、１７．４ｍｏｌ）を、撹拌したエチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．３３ｋｇ、３１．７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．７Ｌ）溶液に４〜２３℃にて１．５時間に亘り徐々に加え、それに続いてＴＨＦ（１．０Ｌ）を加えた。３０分後、溶液を１５℃に冷却し、次いで、冷却する一方で、水（０．６６Ｌ、３７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９Ｌ）溶液を、２０分に亘り徐々に加えた。次いで、ＮａＯＨ水溶液（１５重量％、０．６６Ｌ、２．８ｍｏｌ）、それに続いて水（２．０Ｌ）を数分に亘り加えた。このように得られたスラリーを４〜１１℃にて２０分間撹拌し、次いで、吸引下で濾過した。集めた固体をＴＨＦ（洗浄毎に１０．７Ｌ）で４回洗浄し、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを集めた濾液中の溶液として得た。
【００６２】
反応器を、１ＭのＨＣｌ、水及びＴＨＦですすぎ、その後、濾液を投入して戻した。３ポーションのＮＢＳ（ポーション毎に１．８２ｋｇ、９９．４重量％、全体で３０．６ｍｏｌ）を溶液に投入し、ポーションの間に１９〜２７℃にて７〜８分間、次いで、その後２１〜２８℃にて４５分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（０．８１ｋｇ、９９重量％、６．４ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（水中５０重量％、４．６ｋｇ、５７ｍｏｌ）及び水（１６Ｌ）から調製した溶液を加え、このように得られた混合物を２５〜２６℃にて１０分間撹拌した。層を分離し、下層をＴＨＦ（１６Ｌ）で洗浄した。上層を合わせ、蒸発乾固させ、（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを固体として得た。
【００６３】
この精製されていない（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを、ＴＨＦ（１８．８Ｌ）に再溶解し、撹拌しながら５０℃まで加熱し、次いで、重硫酸テトラブチルアンモニウム（０．３２ｋｇ、０．９５ｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．４Ｌ、９７．６重量％、４０ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．８Ｌ）ライン洗浄液を加えた。ＫＯＨ（水中４５重量％、１３．７Ｌ、１５９ｍｏｌ）を、激しく撹拌した混合物に４７〜５７℃にて４５分に亘り徐々に加え、その後、５５〜５０℃にて４時間撹拌を続けた。次いで、混合物を２０℃に冷却し、撹拌しながら６３時間保持した。混合物を５０℃に再加熱し、水（１８．７Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。下層を除去し、反応器中に残存している溶液を２０℃に冷却した。４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０１ｋｇ、０．０３ｍｏｌ）を結晶化シードとして、それに続いてヘプタン（３２Ｌ）を徐々に４５分に亘り加え、この時間の間、結晶化が開始した。スラリーを撹拌しながら２０℃にて３０分間保持し、その後、さらなるヘプタン（２２Ｌ）を４５分に亘り徐々に投入し、０℃に冷却した。１７時間後、さらなるヘプタン（１１Ｌ）を加えた。０℃にてさらに１時間後、スラリーを吸引下で濾過した。濾過ケークを、ヘプタン（１７Ｌ）及びＴＨＦ（４．３Ｌ）の冷却した（０℃）混合物で洗浄し、次いで、４０℃の真空オーブン中で乾燥させ、４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、８．７８ｋｇ、９６重量％、８２％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
【００６４】
中間体４：３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４９】
2020515557.tif 000051
ブチルリチウム（ヘキサン中１５重量％、７．２７ｋｇ、１７．３ｍｏｌ）を、撹拌した４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、５．２７ｋｇ、９６重量％、１５．６ｍｏｌ）のＴＨＦ（４３Ｌ）スラリーに−７３℃〜−６６℃にて１．５時間に亘り徐々に加えた。このように得られた溶液を、−７７℃〜−６６℃にて１．７時間かき混ぜ、次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４Ｌ、１６ｍｏｌ）を、１５分に亘り加え、それに続いてＴＨＦ（３．０Ｌ）によるライン洗浄を行った。溶液を−７７℃〜−６３℃にて１．５時間かき混ぜ、次いで、酢酸（０．８９Ｌ、１６ｍｏｌ）のトルエン（２５．３Ｌ）溶液を、−７７℃〜−５８℃にて１５分に亘り徐々に加えた。次いで、混合物を２０℃に温め、その後、加熱し、６７〜８２℃（大気圧）にて溶媒（４８Ｌ）を留去した。混合物を６５℃に冷却し、水（２５．５Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。下層を除去し、次いで、さらなる溶媒（２５．４Ｌ）を７２〜１１９℃にて留去した（大気圧；最終蒸気温度１０８℃）。このように得られた溶液を４０℃に冷却し、ヘプタン（５０．６Ｌ）で１０分に亘り希釈し、この時間の間に混合物を２１℃に冷却し、自発的結晶化が開始した。次いで、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９ｇ）を、やはりシードとして加えた。スラリーを概ね２１℃にて０．６時間かき混ぜ、概ね−５℃に１．５時間に亘り冷却し、次いで、その温度にて一晩（１８時間）保持した。スラリーを吸引下で濾過し、次いで、濾過ケークを冷たい（約０℃）ヘプタンで洗浄し、その後、４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４、４．５０ｋｇ、９９重量％、７７％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ１．２３（ｓ，１２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）．
【００６５】
中間体５：（±）−メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５０】
2020515557.tif 000052
３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４、３．３０ｋｇ、９９重量％、８．７８ｍｏｌ）、メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体２、３．２０ｋｇ、９７．７重量％、８．３５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｋｇ、１１．６ｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１３２ｋｇ、０．２０３ｍｏｌ）を、１００Ｌの反応器に窒素下で投入した。次いで、反応器ヘッドスペースを排気し、窒素で３回再満たした。１，４−ジオキサン（２６．３Ｌ）及び水（３．３Ｌ）に、減圧下で５〜１０分間窒素を噴霧し、その後、これらを逐次的に加え、このように得られたスラリーを撹拌しながら８０℃にて５時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、一晩（１６時間）保持し、その後、ＭＴＢＥ（３３Ｌ）及び水（３３Ｌ）で希釈した。Ｎ−アセチルシステイン（０．１６５ｋｇ、１．０１ｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。下層は、沈降すると除去した。次いで、上層を、水（３０Ｌ）中の塩酸（３７重量％、２．７Ｌ、３３ｍｏｌ）、次いで、水（３２Ｌ）で逐次的に洗浄し、（±）−メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体５、２２．９ｋｇ、１９．１重量％、９７％）のＭＴＢＥ溶液を得た。
【００６６】
中間体６：（±）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５１】
2020515557.tif 000053
（±）−メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体５、２２．９４ｋｇ、１９．１重量％、８．１２ｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液を、メルカプトプロピル官能化シリカをベースとするパラジウムスカベンジャー（Ｑｕａｄｒａｓｉｌ（商標）ＭＰ、１．１ｋｇ）及びトルエン（４４Ｌ）と共に２０℃にて１時間かき混ぜた。スラリーを濾過し、廃棄固体をトルエン（１３Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、溶媒（４４Ｌ）を７５〜１０７℃にて留去することによって濃縮した。次いで、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５．５Ｌ、４１ｍｏｌ）を９１℃にて加えた。溶液を加熱還流し、概ね１０８℃にて２２時間保持し、この間に４ポーションの溶媒（２Ｌ、４．５Ｌ、４．５Ｌ及び４．４Ｌ）を留去し（還流に達した直後、次いで、２．０時間後、３．４時間後及び４．８時間後）、次いで、５５℃に冷却した。水（２０Ｌ）中のＮａＣｌ（２．２ｋｇ）溶液を投入し、次いで、このように得られた二相性混合物を槽から取り出し、５μｍのインラインフィルターを通して戻して濾過した。スクリーニングした混合物を５０〜５３℃にて１０分間かき混ぜ、次いで、沈降すると、下層を除去した。次いで、ＭｅＯＨ（２２Ｌ）及びＮａＯＨ水溶液（３．３ｋｇ、５０重量％、４１ｍｏｌ）の水（１８Ｌ）溶液を加え、このように得られた二相性混合物を５５℃にて３時間かき混ぜた。沈降した後、層を別々の容器に取り出した。次いで、下層（生成物を含有する）を反応器に戻し、５５℃にてかき混ぜた。次いで、水（４．４Ｌ）中の酢酸（４．６ｋｇ、７７ｍｏｌ）溶液を、２５分に亘り徐々に加え、それに続いて３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．０２ｋｇ、０．０４ｍｏｌ）結晶化シードを加えた。混合物を４９〜５６℃にて２時間保持し、２０℃に２時間に亘り冷却し、次いで、２０℃にて１３時間保持した。このように得られたスラリーを、吸引下で濾過した。水（１１Ｌ）を使用して、反応器及び濾過ケークをすすぎ、次いで、これを、周囲温度にて６時間吸引を続けることによってフィルター上で部分的に乾燥させ、４０℃の真空オーブンにおいて完全に乾燥させ、（±）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６、３．７８ｋｇ、９９．０重量％、８６％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６９��６．７４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），１２．７１（ｂｓ，１Ｈ）．
【００６７】
中間体７：（Ｒａ）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン（１：１塩）
【化５２】
2020515557.tif 000054
ＮａＯＨ（水中５０重量％、０．９５Ｌ、１８ｍｏｌ）を、撹拌した（±）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６、９．３８ｋｇ、９７．５重量％、１７．４ｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン塩酸塩（２．４８ｋｇ、９１重量％、１１．１ｍｏｌ）の水（７．４ｋｇ）及びエタノール（６４Ｌ）スラリーに２０℃にて加え、それに続いてエタノール（１．８Ｌ）によるすすぎを行った。このように得られた溶液を７８℃に加熱する一方で、生成物の自発的結晶化が開始した（４１℃にて又は４１℃未満で）。７８℃へと加熱した後、スラリーを６３℃へと１．３時間に亘り冷却すること、７８℃へと０．６時間に亘り再加熱すること、及び１０分間保持する３サイクルを完了した。次いで、スラリーを、６３℃へと１．２時間に亘り、次いで、２０℃へと１．６時間に亘り冷却し、その後、２０℃にて一晩保持し、次いで、吸引下で濾過した。エタノール（１８Ｌ）を使用して、反応器及び濾過ケークをすすいだ。良好に脱液化されると、濾過ケークを反応器に戻した。（この固体は典型的には、概ね９２％ｅ．ｅ．の所望の二酸を有する）。水（７．３Ｌ）及びエタノール（６６Ｌ）を投入し、反応器の内容物を撹拌しながら７８℃に加熱した。このように得られたスラリーを６３℃に１．３時間に亘り、次いで、２０℃に１．６時間に亘り冷却し、その後、２０℃にて一晩保持し、次いで、吸引下で濾過した。エタノール（１８Ｌ）を使用して、反応器及び濾過ケークをすすいだ。濾過ケークを４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、（Ｒａ）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン（１：１塩）（中間体７、５．２３ｋｇ、９７．５重量％、９９．０％ｅ．ｅ．、７．３６ｍｏｌ）を４２．３％収率で得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６（酸）、１６７（アミン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ１．４９（ｄ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｑ，１Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｂｓ，３Ｈ）．
【００６８】
キラル純度分析ＨＰＬＣ法の詳細：カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；温度＝２５℃；移動相＝１．０ｍＬ／分で流れる０．２％ＴＦＡを含有する容量によって７０：３０のヘキサン：エタノール；２５４ｎｍでのＵＶによる検出；注入容量＝１０μＬ（これは調節して、適切な検出限界を達成し得る）；保持時間、それぞれ、Ｒａ及びＳａエナンチオマーについて４．８分及び１３．７分。
【００６９】
中間体８：（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５３】
2020515557.tif 000055
塩酸（３７重量％、０．７７Ｌ、９．２ｍｏｌ）を、撹拌した（Ｒａ）−３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロ−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（１Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エタンアミン（１：１塩）（中間体７、５．２３ｋｇ、９７．５重量％、７．３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．５Ｌ）及び水（２０．５Ｌ）スラリーに４５℃にて加えた。５分後、トルエン（４１Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。下層を除去し、上層をトルエン（２０．５Ｌ）で希釈し、溶媒（６０Ｌ）を減圧下（５９０ミリバール）で４８〜９２℃にて留去することによって濃縮した。ＤＭＦ−ＤＭＡ（３．４５Ｌ、２５．８ｍｏｌ）を、このように得られた混合物に９０℃にて加え、溶液を得て、これを加熱還流し、８時間還流し（９８℃）、次いで、４９℃に冷却し、４９℃にて１６時間保持した。ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．０Ｌ、７．５ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にてさらに３．６時間還流し、その後、５０℃に冷却した。水（１２．７Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。下層を除去した。ＭｅＯＨ（２０Ｌ）を上層に加え、それに続いて、撹拌した溶液に塩化アセチル（２．１５Ｌ、２９．９ｍｏｌ）を１０分間徐々に添加した。溶液を６０℃にて２１時間加熱し、次いで、容器に移した。トルエン（１０Ｌ）、及び水（２０．５Ｌ）中のＫ２ＣＯ３（２．５６ｋｇ、１８．４ｍｏｌ）を、空の反応器に投入し、混合物を５５℃に加熱した。次いで、完了した反応溶液を反応器中へと２０分に亘り徐々に加え戻し、それに続いてトルエン（１０Ｌ）によるすすぎを行った。撹拌を５５℃にてさらに１０分後に停止し、沈降すると、下層を除去した。溶媒（２１Ｌ）を減圧下（５４０ミリバール）で５５〜９３℃にて留去することによって上層を濃縮した。溶液をヘプタン（１０Ｌ）で５０℃にて希釈し、次いで、（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を添加した。結晶化を５０℃にて１時間確立させた後、さらなるヘプタン（２０Ｌ）を１時間に亘り徐々に加えた。次いで、スラリーを２時間に亘り２０℃に冷却し、６５時間撹拌し、その後、これを吸引下で濾過した。濾過ケークをヘプタン（１０Ｌ）で洗浄し、次いで、４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体８、２．８５ｋｇ、９８重量％、８７％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ１．９５（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，��Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ）．
【００７０】
中間体９：（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５４】
2020515557.tif 000056
（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体８、２．２５ｋｇ、９８重量％、５．０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．３Ｌ）に溶解し、このように得られた溶液を−４５℃に冷却した。次いで、ＤＩＢＡＨ（ヘキサン中２０．３重量％；１１．０ｋｇ、１５．７ｍｏｌ）を、−４１℃にて又は−４１℃未満で１．１時間に亘り加えた。反応混合物を概ね−４５℃にてさらに４．４時間保持し、この時間の間に、１．４時間後、２．８時間後及び３．７時間後に、さらなる３ポーションのＤＩＢＡＨ（ヘキサン中２０．３重量％；１．３２ｋｇ、０．２５ｋｇ及び０．０７ｋｇ；１．８８ｍｏｌ、０．３６ｍｏｌ及び０．１０ｍｏｌ）を加えた。次いで、ＩＰＡ（２．２Ｌ、２９ｍｏｌ）を反応混合物に加え、その後、２０℃に２時間に亘り加熱し、その温度にて２．５時間保持した。
【００７１】
一方では、別の反応器において、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（６．４７ｋｇ、２２．９ｍｏｌ）及び水（２２Ｌ）を投入した。２０℃での数分のかき混ぜの後、溶液が形成され、次いで、酢酸イソプロピル（２２Ｌ）を加えた。このように得られた二相性混合物を５０℃に加熱した。
【００７２】
エステル還元反応混合物を、激しく撹拌されたタルトレート水溶液及び酢酸イソプロピル混合物に５０℃にて２０分に亘り移し、それに続いてＴＨＦ（１．５Ｌ）によるすすぎを行った。５０℃での激しい撹拌を１．９時間続けた。下層を除去した。上層を水（４．４５Ｌ）で洗浄し、次いで、取り出し、５μｍのインラインフィルターを通して反応器へと戻して濾過し、それに続いて酢酸イソプロピル（１．１Ｌ）によるライン洗浄を行った。溶媒（３２Ｌ）を５８〜７４℃（大気圧）にて留去し、次いで、２０℃に冷却することによって、溶液を濃縮した。溶液をより小さな槽に移し、それに続いて酢酸イソプロピル（１．１Ｌ）によるライン洗浄を行い、次いで、さらなる溶媒（１５Ｌ）を７３〜８５℃（大気圧）にて留去することによってさらに濃縮した（概ね９Ｌに）。次いで、撹拌した溶液を７０℃に冷却し、（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２ｇ、９７．９重量％、５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間に亘り２０℃に冷却し、２０℃にて２４時間保持した。このように得られたスラリーを吸引下で濾過した。濾過ケークを酢酸イソプロピル（２．２Ｌ）で洗浄し、次いで、４０℃の真空オーブン中で乾燥させ、（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体９、１．７６ｋｇ、９８．０重量％、８４％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ）．
【００７３】
中間体１０：メチル５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化５５】
2020515557.tif 000057
炭酸ナトリウム（２．１４ｋｇ、２０．２ｍｏｌ）を、撹拌したジメチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（７．９５ｋｇ、４０．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０Ｌ）溶液に２０±５℃にて加えた。スラリーを０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークを２−メチルＴＨＦ（１６Ｌ）で洗浄し、次いで、濾液を反応器に戻し、それに続いて２−メチルＴＨＦ（２４Ｌ）で行った。溶液を１５±３℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．０５ｋｇ、８０．７ｍｏｌ）を１０ポーションで１５±３℃にて投入した。ＮａＢＨ４を加えた後、混合物を１８±３℃にて２時間撹拌した。次いで、これを、アセトン（１６．４ｋｇ、２８３ｍｏｌ）を１８±３℃にて徐々に投入することによってクエンチし、次いで、２０±５℃にて１時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（３７重量％、約８．６Ｋｇ、８７ｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０℃未満の温度を保ち、ｐＨを２〜３に調節し、次いで、混合物を１時間撹拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約４Ｌ）をゆっくりと加え、ｐＨを５〜６に調節し、次いで、混合物を３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１６Ｌ）で洗浄した。４０℃超に加熱せずに、減圧下での蒸留によって濾液を概ね２０Ｌに濃縮し、次いで、ＤＣＭ（４０Ｌ）で希釈し、減圧下で溶媒（概ね４０Ｌ）を留去することによって再び濃縮した。ＤＣＭ（８０Ｌ）及び精製水（３２Ｌ）を投入し、このように得られた混合物を少なくとも１０分間撹拌した。下部（有機）相を集め、上部（水）相はさらなるＤＣＭ（ポーション毎に４０Ｌ）で４回抽出した。４０℃未満での真空蒸留によって、合わせた有機相を概ね２０Ｌに濃縮した。ＤＣＭ（８０Ｌ）を加え、溶媒（概ね４０Ｌ）を留去することによって溶液を再び濃縮した。次いで、このように得られたメチル５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート溶液を、ＤＣＭ（８０Ｌ）で希釈し、１０±５℃に冷却し、そこで、温度を１５℃未満に保つ一方で、塩化チオニル（４．８０ｋｇ、４０．４ｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、混合物を２０±５℃にて１時間撹拌した。４０℃未満での真空蒸留によって、混合物を２０Ｌ以下に濃縮し、次いで、ＤＣＭ（６４Ｌ）及び精製水（８０Ｌ）を加えた。相分離の後、下部（有機）相を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（９重量％、ポーション毎に８０Ｌ）、次いで、精製水（８０Ｌ）で２回洗浄した。洗浄した有機相を、４０℃未満での真空蒸留によって概ね１４Ｌに濃縮した。ヘプタン（４０Ｌ）のゆっくりとした添加、次いで、４５℃未満での概ね２４Ｌへの真空蒸留の２サイクルを、次いで完了した。さらなるヘプタン（４０Ｌ）をゆっくりと加え、このように得られたスラリーを２０±５℃にて少なくとも０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケークをヘプタン（８．０Ｌ）で洗浄し、次いで、４５℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、メチル５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０、４．８７ｋｇ、６４％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ��，４．５９（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）．
【００７４】
中間体１１：３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセテート
【化５６】
2020515557.tif 000058
ＭｅＣＮ（１０２Ｌ）、４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム（１７．００ｋｇ、６９．０５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６５．１ｋｇ、２４８ｍｏｌ）及びヨウ素（１４．０ｋｇ、５５．２ｍｏｌ）の撹拌した混合物を、８０±５℃にて６時間加熱した。混合物を冷却し、０±５℃にて少なくとも２時間撹拌した。廃棄固体を濾別し、濾液（大量のトリフェニルホスフィンオキシドをまた含有する）に溶解した粗３−メルカプトナフタレン−１−オールを得て、これを反応器に再投入し、それに続いてＤＭＡＰ（０．８４ｋｇ、６．９ｍｏｌ）を再投入した。温度を２５℃未満に保って、トリエチルアミン（２１．０ｋｇ、２０７ｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（１７．６ｋｇ、１７３ｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を１５〜２０℃にて２時間撹拌し、次いで、４５℃超に加熱せずに、減圧下で８５Ｌ未満まで蒸留した。ＤＣＭ（８５Ｌ）を加え、次いで、４０℃超に加熱せずに、混合物を減圧下で８５Ｌ未満まで蒸留した。さらなるＤＣＭ（１７０Ｌ）を加え、次いで、混合物を水（１７０Ｌ）、それに続いてＮａＣｌ水溶液（１７重量％、１７０Ｌ）で洗浄した。下部有機相を、４０℃超に加熱せずに、減圧下で５１Ｌ未満まで蒸留した。次いで、ＭｅＯＨ（８５Ｌ）で溶液を希釈し、４０℃未満にて減圧下で５１Ｌ未満まで蒸留する３サイクルを完了し、粗３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１１、４０．９ｋｇ、３１．３重量％、４９．２ｍｏｌ）のメタノール性溶液を７１％収率で得た。大量のトリフェニルホスフィンオキシドをまた含有する溶液を、中間体１２の調製において直接使用した。
【００７５】
中間体１２：メチル５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化５７】
2020515557.tif 000059
３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１１、４０．９ｋｇ、メタノール中３１．３重量％、４９．２ｍｏｌ）、メタノール（６４Ｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．６ｋｇ、９８．４ｍｏｌ）を、１５〜２０℃にて撹拌した。メチル５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０、７．４０ｋｇ、３９．２ｍｏｌ）を少しずつ加えたが、その間、温度を２５℃未満に保った。次いで、スラリーを２０〜２５℃にて２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に応じて、さらなる４ポーションのメチル５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１０、０．４６ｋｇ、ポーション毎に２．４ｍｏｌ）を投入し、各ポーションの後に２０〜２５℃にて１時間撹拌した。精製水（１０９Ｌ）を１５〜２０℃にて徐々に加え、このように得られた混合物を少なくとも２時間撹拌し、次いで、少なくとも３時間沈降させた。液体を管類によって除去し、沈降した粘着性固体を反応器に残し、これに、エタノール（２５．５Ｌ）を次いで加えた。混合物を１５±５℃にて少なくとも１時間撹拌し、その後、得られたスラリーを濾過した。濾過ケークをエタノール（６．４Ｌ）で洗浄し、次いで、４５±５℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、メチル５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１２、１３．０５ｋｇ、９９．３重量％、８１％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）．
【００７６】
中間体１３：３−（（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール
【化５８】
2020515557.tif 000060
メチル５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１２、１２．７ｋｇ、９９．３重量％、３８．４ｍｏｌ）を、３０±５℃にてＴＨＦ（２５４Ｌ）に溶解し、次いで、溶液を１５±５℃に冷却した。温度を１５±５℃にて保つ一方で、ＤＩＢＡＨ（ヘキサン中１Ｍ、１５５Ｌ、１５５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を２０±５℃にて０．５時間撹拌し、ＨＰＬＣによって分析し、次いで、塩酸水溶液（４Ｍ、１１４Ｌ、４５６ｍｏｌ）中に５〜２０℃にて徐々に移した。二相性混合物を、４０℃未満にて概ね１２０Ｌ以下に真空蒸留した。このように得られたスラリーを１５±５℃に冷却し、次いで、濾過した。濾過ケークを精製水（２５Ｌ）で洗浄し、次いで、ＤＣＭ（５７Ｌ）及びＴＨＦ（６．４Ｌ）と一緒に反応器に再投入した。混合物を少なくとも１０時間２０±５℃にて撹拌した後、これを濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（２５Ｌ）で洗浄し、次いで、真空オーブンにおいて４５±５℃にて乾燥させ、３−（（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１３、１０．４５ｋｇ、９５．５重量％、８７％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
【００７７】
中間体１４：３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール
【化５９】
2020515557.tif 000061
メタンスルホニルクロリド（６．２８ｋｇ、５４．８ｍｏｌ）は、温度を１０℃未満に保つ一方で、３−（（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１３、１０．３０ｋｇ、９５．５重量％、３２．７ｍｏｌ）、無水塩化リチウム（２．９１ｋｇ、６８．６ｍｏｌ）及びＤＭＦ（５１．５Ｌ）の撹拌した混合物に徐々に加えた。混合物を１５〜２０℃にて２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５５Ｌ）、それに続いて精製水（１５５Ｌ）を加え、混合物をよく混合した。下層を除去し、上層をＮａＣｌ水溶液（１７重量％；ポーション毎に１５５Ｌ）で２回洗浄した。次いで、上層を３５℃未満にて５０Ｌ未満まで真空蒸留した。次いで、ヘプタン（１５５Ｌ）を３０±５℃にてゆっくりと加え、その後、混合物を０〜５℃に冷却した。スラリーを少なくとも１時間撹拌した後、これを濾過した。濾過ケークをヘプタン（１０．３Ｌ）で洗浄し、次いで、３０〜３５℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１４、９．７２ｋｇ、９５．３重量％、８９％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２０（ｍ，１Ｈ）．
【００７８】
中間体１５：３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート
【化６０】
2020515557.tif 000062
無水酢酸（３．６５ｋｇ、３５．８ｍｏｌ）は、温度を２５℃未満に保つ一方で、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オール（中間体１４、９．５１ｋｇ、９５．３重量％、２８．４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６０ｇ、２．９５ｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（９５Ｌ）の撹拌した混合物に徐々に投入した。混合物を１５〜２０℃にて２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（９５Ｌ）、それに続いてＮａＣｌ水溶液（１０重量％、９５Ｌ）を加えた。徹底的な混合の後、下層を除去した。上層をさらなる２ポーションのＮａＣｌ水溶液（１０重量％、ポーション毎に９５Ｌ）で洗浄し、次いで、４０℃未満にて２９Ｌ未満まで真空蒸留し、次いで、ＭＴＢＥ（９５Ｌ）を加える３サイクルを行った。混合物を４０℃未満にて４８Ｌ未満まで真空蒸留し、約２０℃にて少なくとも１時間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。ヘプタン（９５Ｌ）をゆっくりと加え、スラリーを０〜５℃にて少なくとも１時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケークをヘプタン（１７Ｌ）で洗浄し、次いで、３５〜４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１５、８．６７ｋｇ、９６．１重量％、８１％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）δ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ）．
【００７９】
中間体１６：３−（（（３−（（アセチルチオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート
【化６１】
2020515557.tif 000063
チオ酢酸カリウム（４．１５ｋｇ、３６．３ｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に保つ一方で、３−（（（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１５、８．６２ｋｇ、９６．１重量％、２３．０ｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（８６Ｌ）の混合物に加えた。混合物を１５〜２０℃にて３時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（８６Ｌ）、それに続いて水（８６Ｌ）を加えた。徹底的な混合の後、下層を除去した。上層を２ポーションのＮａＣｌ水溶液（１５重量％、ポーション毎に８６Ｌ）で洗浄し、次いで、４０℃未満にて２９Ｌ未満まで真空蒸留し、次いで、ＭＴＢＥ（８６Ｌ×３及び最終サイクルで６０Ｌ）を加える４サイクルを行った。混合物を３０〜３５℃にて少なくとも１時間撹拌し、１０℃未満に冷却し、次いで、１０℃未満にて少なくとも１時間撹拌し、次いで、ヘプタン（８６Ｌ）をゆっくりと加えた。スラリーを０〜５℃に冷却し、０〜５℃にて少なくとも１時間保持し、その後、濾過した。濾過ケークをヘプタン（１７Ｌ）で洗浄し、次いで、３５〜４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、３−（（（３−（（アセチルチオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１６、８．４４ｋｇ、９７重量％、８９％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）．
【００８０】
中間体１７：（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシレート
【化６２】
2020515557.tif 000064
メタンスルホン酸無水物（１．２０ｋｇ、６．８９ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．５Ｌ）溶液を、（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体９、１．１９ｋｇ、９７．６重量％、２．８６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５Ｌ、８．６ｍｏｌ）のＴＨＦ（８．７Ｌ）溶液に０〜３０℃にて１５分に亘り加え、それに続いてＭｅＣＮ（０．３Ｌ）によるライン洗浄を行った。このように得られた溶液を２０℃にて５時間かき混ぜ、その後、概ね−５℃に冷却した。一方では、それをＭｅＣＮ（１３Ｌ）に３０℃未満にて少しずつ添加する（ポーション毎に０．２５ｋｇ）ことによって、ＬｉＩ（１．５３ｋｇ、１１．４ｍｏｌ）溶液を調製した。ＬｉＩ溶液を、メシル化反応混合物に概ね−５℃にて２０分に亘り徐々に加え、それに続いてＭｅＣＮ（１．２Ｌ）によるライン洗浄を行った。このように得られたスラリーを５℃に温め、その温度にて５時間撹拌し、その後、概ね−１５℃に冷却し、１６時間保持した。トルエン（５．８Ｌ）、水（１１．６Ｌ）、次いで、塩酸（３７重量％、０．２３Ｌ、２．８ｍｏｌ）の水（１．１Ｌ）溶液を逐次的に加え、それに続いて水（０．１２Ｌ）によるライン洗浄を行った。反応混合物の温度は、添加の間ずっと−９℃又は−９℃未満のままであった。下層を除去し、水（１１．６Ｌ）を上層に加え、このように得られた混合物をかき混ぜ、０℃に加熱した。下層を除去し、上層を水（洗浄毎に１１．６Ｌ）で概ね０℃にてさらに２回洗浄し、よく混合し、その後、毎回、下層を沈降させ、除去した。次いで、反応器中に残存する洗浄した溶液を、減圧下（２１０〜２５０ミリバール、３０℃〜５２℃）で溶媒（８Ｌ）を留去することによって濃縮し、その後、ＭｅＣＮ（２．９Ｌ）で希釈し、溶液を徹底的に脱気するために、５００ミリバールにて３０分間還流した。次いで、これを冷却し、０℃にて６９時間（週末に亘り）保持し、その後、長期の保持の間に空気侵入がある場合は、窒素下での減圧還流を繰り返した。メチル６−クロロ−７−［３−（ヨードメチル）−１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−３−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）インドール−２−カルボキシレートのこの溶液を、次いで、−１４℃に冷却した。
【００８１】
並行して、３−（（（３−（（アセチルチオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−イルアセテート（中間体１６、１．４０ｋｇ、９７．８重量％、３．４２ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７．２５Ｌ）の混合物を加熱還流し、窒素下で３０分間還流を保持し、その後、０℃に冷却した。次いで、メタノール性ナトリウムメトキシド（２５重量％、１．６Ｌ、７．０ｍｏｌ）を徐々に１０分に亘り加え、その後、このように得られた溶液を２０℃に温め、そこで１．７時間保持した。この溶液の１ポーション（概ね０．３５Ｍ；６．６Ｌ、概ね２．３ｍｏｌ）を、上記からのメチル６−クロロ−７−［３−（ヨードメチル）−１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−３−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）インドール−２−カルボキシレートの溶液に概ね−１５℃にて２０分に亘り徐々に加えた。このように得られた混合物を、−１０℃にて１．４時間保持した。二ナトリウム３−（（（１−メチル−３−（スルフィドメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）チオ）ナフタレン−１−オレート溶液の別のポーション（概ね０．３５Ｍ；１．５Ｌ、概ね０．５３ｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を−１０℃にて１８時間保持した。混合物を２０℃に温め、反応槽から取り出し、それに続いてＭｅＯＨ（０．６Ｌ）によるすすぎを行った。ＤＭＳＯを投入し、これを撹拌しながら１００℃に加熱した。次いで、中間体溶液（概ね１５Ｌ）を反応器中に２．８時間に亘り１００℃にてポンプで戻し、それに続いてＤＭＳＯ（０．６Ｌ）によるすすぎを行った。反応混合物を１００℃にて０．８時間保持し、次いで、６０℃をほんの少し下回ってこれを冷却した後、トルエン（２９Ｌ）及び水（５．８Ｌ）を加えた。混合物の温度を５０℃に調節し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（５０重量％、１６０ｇ、２．０２ｍｏｌ）及び水（０．９Ｌ）の混合物を加え、それに続いて水（０．１２Ｌ）によるすすぎを行った。１０分後、下層を除去した。上層をＮａＣｌ（１．７４ｋｇ）の水（１８．６Ｌ）溶液で５３℃にて洗浄し、次いで、１６０ミリバール及び８５℃のジャケット温度にて溶媒（６Ｌ）を留去することによって濃縮し、粗生成物のトルエン溶液（１９．２ｋｇ、６．１重量％、１．７ｍｏｌ）を得た。これを、同じ手順に従うことによって（Ｒａ）−メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体９、１．１９ｋｇ、９８．０重量％、２．８７ｍｏｌ）から調製した別のこのような溶液（１８．６ｋｇ、５．７重量％、１．５ｍｏｌ）と合わせた。合わせた溶液を、トルエン及びエタノールの混合物（概ねの容量比、９３％のトルエン：７％のエタノール）で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）シリカ（３．０ｋｇ、１０μｍの粒径、６０Åの孔径）の圧縮カラム（２０ｃｍの直径×２２ｃｍの長さ）上のクロマトグラフィーによって少しずつ精製した（ポーション毎に０．８４Ｌ、５１ポーション）。蒸留が止まるまで、生成物画分を２部で減圧下にて５０℃で蒸発させ、生成物��９１ｇ及び２．４０ｋｇ）を泡として得た。バッチをＤＭＳＯ（１４８ｇ及び３．２２ｋｇ）に溶解し、（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシレート（中間体１７、２３９ｇ、３２．２重量％、０．１１２ｍｏｌ及び５．６３ｋｇ、３７．９重量％、３．１１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を合わせた５６％収率で得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ１．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ）．
【００８２】
化合物１：（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸
【化６３】
2020515557.tif 000065
（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシレート（中間体１７、５７．３重量％のＤＭＳＯを含有するＤＭＳＯ中３７．９重量％；２．８１ｋｇ、１．５５ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．８１ｋｇ）及びエタノール（１．６８ｋｇ）を２０Ｌの反応器に投入し、溶液を撹拌しながら５０℃に加熱した。ＮａＯＨ（水中５０重量％；１８６ｇ、２．３３ｍｏｌ）を次いで加え、それに続いて水（２６７ｍＬ）によるライン洗浄を行った。１．５時間後、酢酸（２６７ｍＬ、４．６６ｍｏｌ）を加えた。次いで、エタノール水溶液（３４．５重量％；３．０Ｌ）、それに続いてフォームＡ（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物（０．８ｇ、０．００１ｍｏｌ）結晶化シードを加えた。混合物を５０℃にて４．５時間かき混ぜ、次いで、さらなる２ポーション（４．２Ｌ及び１．３Ｌ）のエタノール水溶液（３４．５重量％）を（それぞれ、４．１時間及び０．７時間に亘り）徐々に加えた。スラリーを２時間に亘り２０℃に冷却し、２０℃にて１７時間保持した。スラリーを吸引下で濾過し、濾過ケークをエタノール水溶液（３４．５重量％；洗浄毎に２．７Ｌ）で２回洗浄し、その後、４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、フォームＡ（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物（化合物１、１．０１ｋｇ、９９．４重量％、≧９９．９％ｅ．ｅ．、９４％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ１．９６（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔｄ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７��４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．１３（ｍ，１Ｈ），１３．３６（ｂｓ，１Ｈ）．
【００８３】
キラル純度分析ＨＰＬＣ法の詳細：カラム＝ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＥ−３、３μｍ、４．６×２５０ｍｍ；温度＝４０℃；移動相＝０．８ｍＬ／分で流れる０．１％ＴＦＡを含有する容量によって５０：５０のエタノール：ヘキサン；３０５ｎｍでのＵＶによる検出；注入容量＝１０μＬ（これは調節して、適切な検出限界を達成し得る）；保持時間、それぞれ、Ｒａ及びＳａエナンチオマーについて８．５分及び１１．５分。
【００８４】
フォームＡのＸＲＰＤを図１に示し、結果を下記で表形式にする（表１）。
【００８５】
【表１】
2020515557.tif 000066
【００８６】
ＤＳＣ分析は、フォームＡが、約１２１℃の開始及び約１５８℃のピークを伴う脱溶媒和の吸熱事象、それに続く約１８１℃の開始及び約１９４℃のピークを伴う溶融／分解の吸熱事象を有することを示した。ＴＧＡは、フォームＡが、約２５℃から約１６０℃の加熱によって約４．０％の質量損失を示すことを示した。フォームＡの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを、図２に示す。
【００８７】
単結晶構造分析は、フォームＡが一水和物形態であることを確認した。結晶学的データ：空間群単斜晶系Ｐ２（１）、単位格子寸法：ａ＝１３．８３（３）Å、ｂ＝７．５７８（１４）Å、ｃ＝３３．５７（６）Å、β＝９０．２３（２）°、Ｖ＝３５１８（１２）Å３。
【００８８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析
ＸＲＰＤ分析を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ（商標）（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されているＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４回折計を使用して行った。ＸＲＰＤスペクトルは、シリコン単結晶ウエハマウント（例えば、Ｂｒｕｋｅｒケイ素ゼロバックグラウンドＸ線回折試料保持器）上での分析のために材料の試料（概ね２０ｍｇ）を乗せ、顕微鏡用スライドを用いて試料を薄層へと広げることによって得た。試料を毎分３０回転数で回転させ（計数統計を改善するため）、１．５４０６オングストローム（すなわち、約１．５４オングストローム）の波長を伴う４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動する銅ロングファインフォーカス管によって生じるＸ線で照射した。試料を、シータ−シータモードで２度〜４０度の範囲の２シータに亘って、０．０２度２シータ増分当たり１秒間曝露させた（連続スキャンモード）。操作時間は、３１分４１秒であった。
【００８９】
ＸＲＰＤ２θ値は、合理的な範囲、例えば、±０．２°の範囲で変化し得、そのＸＲＰＤ強度は、例えば、好ましい配向を含めた種々の理由によって本質的に同じ結晶形態について測定したとき変化し得る。ＸＲＰＤの原理は、公開資料、例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【００９０】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能であるＱ  ＳＥＲＩＥＳ（商標）Ｑ１０００ＤＳＣ熱量計を使用して、標準的な方法によって調製した試料上で行った。試料（概ね２ｍｇ）をアルミニウム試料パン中に秤量し、ＤＳＣに移した。機器を５０ｍＬ／分での窒素でパージし、データは、約１０℃／分の動的加熱速度を使用して約２２℃〜３００℃で集めた。熱データは、標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【００９１】
熱重量測定分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能であるＱ  ＳＥＲＩＥＳ（商標）Ｑ５０００熱重量測定分析器を使用して、標準的な方法によって調製した試料上で行った。試料（概ね５ｍｇ）を、アルミニウム試料パン中に入れ、ＴＧＡ炉に移した。機器を５０ｍＬ／分での窒素でパージし、データは、１０℃／分の動的加熱速度を使用して２５℃〜３００℃で集めた。熱データは、標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【００９２】
実施例１：化合物１のＩｎ  ｖｉｔｒｏでの活性
カスパーゼ活性アッセイ：これは、Ｍｃｌ−１阻害剤による６時間の処理の後の、ＭＯＬＰ−８（多発性骨髄腫）、ＫＭＳ−１２−ＢＭ（多発性骨髄腫）、ＭＶ４；１１（急性骨髄性白血病）、及びＮＣＩ−Ｈ２３（非小細胞肺がん）細胞におけるアポトーシスの誘発を測定する細胞アッセイである。１日目に、３０００個（ＭＯＬＰ−８、ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＭＶ４；１１）又は１２５０個（ＮＣＩ−Ｈ２３）の細胞／ウェルを、３８４ウェルホワイトマイクロプレートにおいて５０μＬの成長培地（ＭＶ４；１１についてＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ−Ｇｌｕ、及びその他の全てについてＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ−Ｇｌｕ）を添加し、一晩インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２、８０％ＲＨ）。２日目に、ＥＣＨＯ音響液体ハンドラーを使用して、細胞を化合物Ｉで処理した（１０ポイントハーフログ段階希釈、３１．５μＭの最高濃度、０．３％最終ＤＭＳＯ濃度）。６時間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２、８０％ＲＨ）後、２５μＬのカスパーゼ−Ｇｌｏ３／７試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、プレートを光から保護して、室温にて３０分間インキュベートした。１００ｍｓの積分時間を伴うＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を使用してルミネセンスを記録した。ＥＣ５０値は、ＧｅｎｅＤａｔａ分析ソフトウェアを使用して計算し、下記の表２において示す。
【００９３】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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