(57)【要約】  生殖器管又は消化管の疾患又は障害に関連する線維症を予防及び／又は治療する方法は、有効量の多標的キナーゼ阻害剤を治療を必要とする動物又はヒトに投与することを含む。多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、又はこれらの塩を含む。生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内手術、子宮内癒着、アッシャーマン症候群、胆管線維症、胆管硬化症、及び原発性胆汁性肝硬変をはじめとする、子宮類線維腫又は原発性硬化性胆管炎を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の多標的キナーゼ阻害剤を治療を必要とする動物又はヒトに投与することを含む、生殖器管又は消化管の疾患又は障害に関連する線維症を治療する方法。
【請求項２】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、これらの多標的キナーゼ阻害剤のいずれかの塩、又は、これらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ニンテダニブ又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レンバチニブ又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レゴラフェニブ又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、パゾパニブ又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、リオシグアト又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ヒトに投与される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記線維症は、生殖器管の疾患又は障害に関連する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記線維症は、消化管の疾患又は障害に関連する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、子宮頚部類線維腫、子宮癒着、アッシャーマン症候群、胆管線維症、胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、筋層内類線維腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、漿膜下類線維腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、粘膜下類線維腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、有茎性類線維腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮平滑筋腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮筋腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、腺筋症を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維筋腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維平滑筋腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮頚部類線維腫を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮癒着を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、アッシャーマン症候群を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管線維症を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管硬化症を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性胆汁性肝硬変を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性硬化性胆管炎を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内手術に関連する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮腔癒着を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内癒着を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内、病変周囲、管内、管周囲、経皮、筋肉内、子宮内、血管内の投与、又は、これらの組み合わせにより行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変周囲投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管内投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管周囲投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、経皮投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、筋肉内投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、子宮内投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、血管内投与により行われる、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年８月１２日出願の米国仮特許出願第６２／５４４，８２５号の利益を主張し、当該出願の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、特定の成長因子及び／又はサイトカインシグナル伝達経路及び／又は線維化応答のフェーズに作用する、多標的キナーゼ阻害活性の特定スペクトルを有する化合物に関する。また、本開示は、線維症（子宮類線維腫をはじめとする生殖器管疾患及び障害、並びに、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）をはじめとする消化管疾患及び障害など）と関連する病状及び／又は障害の予防及び／又は治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維症は、ヒトでの生殖器管及び／又は消化管に影響する多数の疾患及び／又は障害の、病因又は治療失敗に関与している。線維症は、修復プロセス又は反応プロセスの結果としての、臓器又は組織内での過剰な細胞外基質の形成である。こうした応答の複雑性は、抗線維化治療薬の開発の大きな難点となっていた。
【０００４】
女性の生殖器管に影響する顕著な線維化疾患が子宮類線維腫である。子宮類線維腫（平滑筋腫）は、子宮筋層から生じる単クローン性腫瘍である。筋腫は頸部でも発達し得る。これらの類線維腫は、甚大な量の細胞外基質内に埋め込まれた無秩序な平滑筋細胞からなる良性新生物である。これらの類線維腫の正確な原因は現在のところ不明である。それらの成長は、ホルモン因子、遺伝因子、及び成長因子に依存することが報告されている。
【０００５】
平滑筋腫は動物ではまれであり、一般的に受け入れられた実験モデルは存在しない。Ｅｋｅｒラットは類線維腫に似た腫瘍を発達させるものの、その成長はヒト組織の多量コラーゲン特性を示さない。ネズミ科モデルが報告されてはいるものの、これらは広く採用されてはこなかった。腫瘍又は腫瘍由来細胞の外科標本は、活性成長状態になかったり、そうでなくとも、取得時に老化した状態であったりする可能性がある。こうした複雑性のため、腫瘍発達における重要な分子経路の同定は、進んでおらず、医薬開発の課題となっていた。
【０００６】
今日でも、出血、痛み、及び長期に渡り継続する類線維腫の成長をともなうほとんどの患者では、薬物治療の選択肢は限られており、役に立たないことも多い。薬物療法は短期にわたり類線維腫に関連する出血を減少させるのに役立つかもしれない。薬物療法の種類は、エストロゲン若しくはプロゲステロンの効果を遮断する又は卵巣でのこれらのホルモンの産生を減少若しくは排除するホルモンを含む。
【０００７】
多数の成長因子が子宮類線維腫での細胞外基質の発達に重要な薬剤として同定されてきている。例えば、ＰＤＧＦは、平滑筋腫細胞及び子宮筋細胞の両方でコラーゲン１を増加させることが報告されている。さらに、ＴＧＦベータスーパーファミリーは、平滑筋腫での細胞外基質の集積に関与していることが知られている。ＴＧＦベータは、子宮筋細胞及び平滑筋腫細胞でコラーゲン１ｍＲＮＡ発現を増加させ、また、これらの細胞でのフィブロネクチンｍＲＮＡ発現を増加させる（Ｉｓｌａｍ  Ｓ等、同上）。成長因子受容体シグナル伝達の阻害は、類線維腫での細胞外基質形成に顕著な影響を与えるかもしれない。
【０００８】
また、血管新生が平滑筋腫成長の制御に重要な役割を果たすかもしれないことが示唆されてきている。血管新生に関与する複数の成長因子が、子宮筋層と比べて、平滑筋腫では、差次的に発現している。こうした成長因子は、ＶＥＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＴＧＦベータを含む。血管新生を遮断するために血管新生性成長因子及び成長因子受容体を標的とすることは、子宮類線維腫治療への新たな治療アプローチである。
【０００９】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、肝臓内及び肝臓外の胆管の両方での炎症及び線維化を特徴とする慢性免疫媒介性肝疾患である。これは、胆樹全体の進行性線維性狭窄をもたらし、最終的には、肝硬変、門脈圧亢進症、及び末期肝疾患へとつながる。ＰＳＣの複雑な性質のため、単一の完全な実験的ＰＳＣモデルはこれからも作られないだろう可能性が極めて高いと思われる。薬物治療の試みは問題があることが立証されてきている。ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）が原発性胆汁性肝硬変に有効であることが立証されてきているものの、ＰＳＣについてのその使用については議論が分かれている。ＰＳＣでの免疫抑制療法の使用は、長期の効能や末期疾患への進行の遅延についての証拠もなく、影響が僅かであることが示されてきている。タクロリムス、アザチオプリン、及びコルチコステロイドは、肝臓生化学のほどほど改善を示してきている。しかし、こうした効果は、持続せず、臨床的有益性は示さなかった。現在のところ、ＰＳＣについて認知された有効な医薬治療法は存在しない。肝臓移植がＰＳＣの予後を変えると考えられる唯一の治療法である。明らかに、この患者集団には大幅な満たされぬ臨床的必要性が存在する。
【００１０】
ヒトの子宮類線維腫及び原発性硬化性胆管炎に直接的に適用可能な子宮線維症及び／又はＰＳＣの動物モデルは存在しない。一方、良性組織成長及び線維集積などの潜在的病態生理学の調査に基づく研究は、有効な治療戦略を開発するための重要な洞察を与え得る。子宮類線維腫及び原発性硬化性胆管炎の両方での線維化及び血管新生の役割などの共通性は、成長因子及び成長因子受容体の阻害がこうした生殖器管及び消化管疾患の治療及び／又は予防に役立つかもしれない可能性を指し示している。具体的には、これについて役立つ阻害活性の特定スペクトルを有する化合物が本開示では同定された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、多標的キナーゼ阻害剤活性の特定スペクトルを有し、そして、動物又はヒトでの生殖器管又は消化管の線維症に関連する病状及び／又は障害の治療法に相応に役立つ剤に関する。より具体的には、本開示は、また、こうした化合物又は組成物の治療的又は予防的使用、並びに、生殖器管又は消化管の線維症に関連する病状及び／又は障害の治療法に関する。こうした障害として、これらに限定されるわけではないが、子宮類線維腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、子宮線維腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｍａ）、筋層内類線維腫（ｉｎｔｒａｍｕｒａｌ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、漿膜下類線維腫（ｓｕｂｓｅｒｏｓａｌ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、粘膜下類線維腫（ｓｕｂｍｕｃｏｓａｌ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、有茎性類線維腫（ｐｅｄｕｎｃｕｌａｔｅｄ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、子宮平滑筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ）、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｍｙｏｍａｓ）、腺筋症（ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ）、子宮線維筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｍｙｏｍａ）、子宮線維平滑筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｌｅｉｏｍｙｏｍａ）、子宮頚部類線維腫（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、子宮癒着（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｓｙｎｅｃｈｉａｅ）、アッシャーマン症候群（Ａｓｈｅｒｍａｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胆管線維症（ｂｉｌｉａｒｙ  ｄｕｃｔ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、胆管硬化症（ｂｉｌｉａｒｙ  ｄｕｃｔ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、及び  原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）を挙げることができる。
【００１２】
いくつかの実施形態は、こうした治療又は予防を必要とするヒト対象に、治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を投与することにより、子宮類線維腫又は原発性硬化性胆管炎を治療／予防する方法を含み、この多標的キナーゼ阻害剤として、これらに限定されるわけではないが、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、及びリオシグアトが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ラットでのテストステロン及びフェニレフリンにより誘導された前立腺重量への試験薬剤の効果を示す。
【図２】ラットでのテストステロン及びフェニレフリンにより誘導された線維増殖への試験薬剤の効果を示す。１００倍の倍率の背側前立腺由来の代表的画像を示す。
【図３】平均背側前立腺過形成スコアを示す。
【図４】１００倍の倍率の背側前立腺での腺過形成の代表的画像を示す。
【図５】腹側前立腺での腺過形成の代表的画像を示す。腹側前立腺由来の代表的画像は１００倍の倍率で示す。
【図６】背側前立腺での腺過形成平均スコアを示す。
【図７】腹側前立腺での腺過形成平均スコアを示す。
【図８】合計角膜血管面積（ｍｍ２）を示す。
【図９】角膜縫合糸線維症モデルでの組織学的所見を示す。
【図１０】ウサギ皮膚創傷モデルでのＴＧＦベータ１ｍＲＮＡ発現を示す。
【図１１】ブタ直線切断創傷モデルでの皮膚ＴＧＦベータ１レベル（総タンパク質（μｇ）当たりのＴＧＦＢ１（ｐｇ））を示す。
【図１２】水及びビヒクルで処置されたマウス、ＬＬ３７及びビヒクルで誘導されたマウス、並びに、ＬＬ３７で誘導され且つレンバチニブで処置されたマウスについての、ＴＧＦｂ１  ｍＲＮＡ発現を示す。
【図１３】マウスでの皮内ＬＬ３７誘導による処置群の炎症スコアを示す。
【図１４】マウスでの皮内ＬＬ３７注射により誘導された炎症モデルにおける本明細書に記載の多標的キナーゼ阻害剤のいくつかにより処置した後のＣＤ４＋リンパ球スコアを示す。
【図１５】マウスでの皮内ＬＬ３７注射により誘導された炎症モデルにおける本明細書に記載の多標的キナーゼ阻害剤のいくつかにより処置した後のＣＤ８＋リンパ球スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示の実施形態は、キナーゼ阻害活性の特定スペクトルを有する多標的キナーゼ阻害剤に関する。こうした阻害剤は、複数のキナーゼを阻害でき、本明細書では『多標的キナーゼ阻害剤』と呼ぶ。本明細書に記載の多標的キナーゼ阻害剤は、動物又はヒトでの生殖器管又は消化管の病状及び／又は障害に関連する線維症の治療及び／又は予防に役立つ。こうした障害としては、これらに限定されるわけではないが、子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、胆管線維症  胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、及び原発性硬化性胆管炎を挙げることができる。
【００１５】
特に興味深いものは、子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、胆管線維症、胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、及び原発性硬化性胆管炎の治療のための、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、又はこれらの組み合わせである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ニンテダニブ（又は同様の活性を有する他の化合物）などの多標的キナーゼ阻害剤が、子宮筋腫（子宮寄生筋腫など）、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、子宮内手術、アッシャーマン症候群、子宮腔癒着（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ）、及び子宮内癒着（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｓｙｎａｃｈｉａｅ）を治療するために用いられる。
【００１７】
『治療する』又は『治療』という用語は、ヒト若しくは他の動物での、疾患の、診断、回復、緩和、又は予防をはじめとする任意の種類の治療活動、又は、ヒト若しくは他の動物の身体の構造又は任意の機能にその他のやり方で影響する任意の活動を広く含む。
【００１８】
多標的キナーゼ阻害剤は、非経口経路などの任意の適切な経路により、例えば、注射により、投与されてもよい。例えば、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、又はこれらの組み合わせなど）は、病変／類線維腫又はこれらの周囲にある若しくは隣接する組織内へ局所注射により投与されてもよい。例えば、多標的キナーゼ阻害剤は、針、装置、カテーテルなどを用いた子宮内注射により投与されてもよい。それは子宮内点滴又は灌流（浸漬）であってもよい。局所投与は、より全身的な投与と比べ減少した毒性であるという利点を有し得る。多標的キナーゼ阻害剤を投与するこの方法は、病変の大きさ及び数を減らし又は病変を排除し、病変／子宮類線維腫及び／若しくは子宮腔癒着の成長又は子宮内膜（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ）の破壊並びに／又は子宮瘢痕及び出血を予防するのに役立ち得る。
【００１９】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、肝臓内及び肝臓外の胆管の両方での炎症及び線維化を特徴とする慢性免疫媒介性肝疾患である。これは、胆樹を侵し、多発性狭窄及び最終的には肝硬変をもたらす。組織学的所見は、胆管周囲線維化及び門脈周囲好酸球浸潤を含む。ＰＳＣについて提案される局所治療は、胆管内及び胆管周囲の治療、（経皮又は経肝などの）胆管造影を含んでもよい。
【００２０】
特記のない限り、化合物（多標的キナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアトなど）へのいずれの言及も、医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、代替的固体形態（多形、溶媒和物、水和物など）、互変異性体、又は、任意の他の化学種であって当該化合物が本明細書に記載のとおり使用される条件下で本明細書に記載のある化合物に迅速に変換されるものを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、又は  少なくとも約２０％だけ罹患組織の体積又は重量を減少させるのに有効である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、又は  少なくとも約４０％だけ罹患組織の過形成スコアを減少させるのに有効である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、罹患組織の血管面積又は体積を、元々のその血管面積又は体積の、７０％未満、５０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、又は１０％未満まで減少させるのに有効である。
【００２４】
多標的キナーゼ阻害剤の治療活性は、それらによるある種の成長因子及びサイトカイン（ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、及び  ＴＧＦベータなど）の阻害と相関性を有し得る。さらに、いくつかの多標的キナーゼ阻害剤は、炎症並びにＣＤ４＋及びＣＤ８＋リンパ球を減少させる効果を示した。
【００２５】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は  少なくとも約９９％だけＶＥＧＦの活性を阻害するのに有効である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は  少なくとも約９９％だけＰＤＧＦの活性を阻害するのに有効である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は  少なくとも約９９％だけＴＧＦベータ（ＴＧＦｂ−１  ｍＲＮＡの発現など）の活性を阻害するのに有効である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％だけ炎症を減少させるのに有効である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は  少なくとも約９９％だけＣＤ４＋リンパ球を減少させるのに有効である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、多標的キナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、又は  リオシグアトなど）の投与は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は  少なくとも約９９％だけＣＤ８＋リンパ球を減少させるのに有効である。
【００３１】
通常、投与される多標的キナーゼ阻害剤の量は、治療される病変又は類線維腫の大きさに依存する。例えば、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇの多標的キナーゼ阻害剤が病変毎に投与されてもよい。
【００３２】
前段落のこれらの量は、必要に応じて投与されてもよいし、又は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、約１２週、約１３週、約１４週、約１５週、約１６週、約１７週、約１８週、約１９週、約２０週、約２１週、約２２週、約２３週、約２４週、約２５週、約２６週、約２７週、約２８週、約２９週、約３０週、約３１週、約３２週、約３３週、約３４週、約３５週、約３６週、約３７週、約３８週、約３９週、約４０週、約４１週、約４２週、約４３週、約４４週、約４５週、約４６週、約４７週、約４８週、約４９週、約５０週、約５１週、約５２週、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、又は約１２ヶ月の間隔をおいて投与されてもよい。
【００３３】
前段落の治療は、必要とされる限り続けられてもよいし（１回のみなど）、少なくとも約２週、少なくとも約３週、少なくとも約４週、少なくとも約５週、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、又は少なくとも約２０年にわたり続けられてもよい。
【００３４】
多標的キナーゼ阻害剤がアキシチニブである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのアキシチニブが病変毎に投与されてもよい。上述のアキシチニブの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００３５】
多標的キナーゼ阻害剤がニンテダニブである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのニンテダニブが病変毎に投与されてもよい。上述のニンテダニブの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００３６】
多標的キナーゼ阻害剤がスニチニブである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのスニチニブが病変毎に投与されてもよい。上述のスニチニブの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００３７】
多標的キナーゼ阻害剤がレンバチニブである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのレンバチニブが病変毎に投与されてもよい。上述のレンバチニブの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００３８】
多標的キナーゼ阻害剤がレゴラフェニブである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのレゴラフェニブが病変毎に投与されてもよい。上述のレゴラフェニブの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００３９】
多標的キナーゼ阻害剤がポナチニブである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのポナチニブが病変毎に投与されてもよい。上述のポナチニブの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００４０】
多標的キナーゼ阻害剤がパゾパニブである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのパゾパニブが病変毎に投与されてもよい。上述のパゾパニブの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００４１】
多標的キナーゼ阻害剤がリオシグアトである治療については、約０．０００１−１００ｍｇ、約０．００１−１０ｍｇ、０．０００５−０．００２ｍｇ、約０．００２−０．００３ｍｇ、約０．００３−０．００４ｍｇ、約０．００４−０．００５ｍｇ、約０．００５−０．００６ｍｇ、約０．００６−０．００７ｍｇ、約０．００７−０．００８ｍｇ、約０．００８−０．００９ｍｇ、約０．００９−０．０１ｍｇ、約０．０１−０．０１１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、約０．５−１ｍｇ、約１−１．５ｍｇ、約１．５−２ｍｇ、約２−２．５ｍｇ、約２．５−３ｍｇ、約３−３．５ｍｇ、約３．５−４ｍｇ、約４−４．５ｍｇ、約４．５−５ｍｇ、約５−５．５ｍｇ、約５．５−６ｍｇ、約６−６．５ｍｇ、約６．５−７ｍｇ、約７−７．５ｍｇ、約７．５−８ｍｇ、約８−８．５ｍｇ、約８．５−９ｍｇ、約９−９．５ｍｇ、約９．５−１０ｍｇ、約１０−１０．５ｍｇ、約１０．５−１１ｍｇ、約１１−１１．５ｍｇ、約１１．５−１２ｍｇ、約１２−１２．５ｍｇ、約１２．５−１３ｍｇ、約１３−１３．５ｍｇ、約１３．５−１４ｍｇ、約１４−１４．５ｍｇ、約１４．５−１５ｍｇ、約１５−１５．５ｍｇ、約１５．５−１６ｍｇ、約１６−１６．５ｍｇ、約１６．５−１７ｍｇ、約１７−１７．５ｍｇ、約１７．５−１８ｍｇ、約１８−１８．５ｍｇ、約１８．５−１９ｍｇ、約１９−１９．５ｍｇ、約１９．５−２０ｍｇ、約１−３ｍｇ、約３−５ｍｇ、約５−７ｍｇ、約７−９ｍｇ、約９−１１ｍｇ、約１１−１３ｍｇ、約１３−１５ｍｇ、約１５−１７ｍｇ、約１７−１９ｍｇ、約１９−２１ｍｇ、約１−５ｍｇ、約５−１０ｍｇ、約１０−１５ｍｇ、又は約１５−２０ｍｇのリオシグアトが病変毎に投与されてもよい。上述のリオシグアトの用量は、必要に応じて続けられてもよいし、およそ毎週、およそ１月に２回、およそ毎月、およそ１ヶ月おき、およそ半年毎、又はおよそ毎年、投与されてもよい。治療は、一回でもよいし、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、又は少なくとも約５年にわたり続けられてもよい。
【００４２】
本明細書に記載の医薬組成物の調製は、医薬製剤の調製のための一般的に受け入れられている手順に従って行うことができる。例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州、１９９０年）を参照されたい。注射による投与のための液体形態は、水溶液、水性又は油性懸濁液、乳液、マイクロビーズなどを含む。適切な添加剤として、溶媒及び／又は共溶媒；可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、又は増粘剤；キレート剤；抗酸化剤及び還元剤；抗菌性保存剤：バッファー及び／又はｐＨ調整剤；増量剤；保護剤（ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）；等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｏｒ）などをあげることができる。剤形は、液体として保存されてもよいし、使用時に再構築されてもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態が以下の特定の実施例を用いて示される。当業者であれば、本明細書に開示の実施例に基づき他の修正例及び変形例が可能であることから、これらの実施例が例示のみを目的とするものであり本発明の範囲を限定することを意図するわけではないことを理解するだろう。
【００４４】
（実施例１）
子宮類線維腫は良性過形成である。子宮類線維腫及び良性前立腺過形成はともに良性の組織化形成として現れる。前者はエストロゲン及びプロゲステロンに依存性であり、後者は内因性テストステロンに依存性であることが示されている。また、これらの生殖器管異形成は、両疾患におけるＶＥＧＦ及びＴＧＦベータなどの成長因子についての実証された役割により結び付けられる（Ｔａｌ，Ｒ．及びＳｅｇａｒｓ，Ｊ．Ｈ．、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ、２０：１９４−２１６、２０１４；  Ｗａｌｓｈ，Ｋ．等、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．、５：１１９−１２２、２００２；Ｓｏｕｌｉｔｚｉｓ，Ｎ．等、  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．、２９：３０５−３１４、２００６）。
【００４５】
形態学的には、良性前立腺過形成は、既存の管内の上皮組織の増殖を介した新構造の形成を特徴とする。間質細胞が上皮細胞恒常性における重要な傍分泌制御機能を果たすことを考えると、間質―上皮相互作用での後期の変化は子宮類線維腫への洞察を提供し得る。
【００４６】
ラットのＷｉｓｔａｒ系統及びＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統は、外因性テストステロンによる処置後の良性前立腺過形成の発達を起こしやすく、内因性ホルモンにより誘導される過形成の、すなわち、雄ではＢＰＨ、雌では子宮類線維腫（ＵＦ）のモデルとして機能し得る。ラットでのテストステロン及びフェニレフリンにより誘導された良性前立腺過形成への試験化合物及びビヒクルの効果を確認するために研究を行った。雄のＷｉｓｔａｒラットは、１日目から２８日目をとおして皮下注射により毎日投与されるテストステロン（２ｍｇ／ｋｇ）＋フェニレフリン（５ｍｇ／ｋｇ）により誘導された。ビヒクル、又は、多標的試験化合物である、アキシチニブ（１％）、ソラフェニブ（１％）、ピルフェニドン（２．５％）、及びリオシグアト（１％）が、１５日目及び２９日目に前立腺内注射（０．２ｍＬ）により投与された。動物は４２日目に安楽死させた。体重を求めた。前立腺を採取し重量を測った。研究デザインを以下の表１に示す。
【００４７】
表１：研究デザインの概要
【表１】
2020535216.tif 000002
【００４８】
各処置群毎に前立腺重量／体重１００ｇを求めた（図１）。アキシチニブ処置及びリオシグアト処置は、それらのビヒクル処置対照群、すなわち、それぞれ群１及び６に比べて、平均前立腺重量の減少をもたらした。ソラフェニブは、ビヒクル処置対照群（群１）に比べて、平均前立腺重量の減少を示さなかったが、これはすべての多標的キナーゼ阻害剤が機能するわけではないと考えられたことを示している。むしろ、特定の阻害スペクトルを有する多標的キナーゼ阻害剤のみが機能すると考えられた。
【００４９】
死体解剖では、前立腺の背側葉及び腹葉を分けて半分に切った。左側の半分を、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、薄切し、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。腺過形成は、正常に見える腺外形の中での上皮細胞の増加として見分けられ、上皮細胞の層化と上皮タフティング（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｕｆｔｉｎｇ）及び乳頭状突起の増加した存在とに反映される（図２）。間質変化を顕微鏡で観察した。これらの変化は炎症及び組織の線維増殖を含んでいた。各切片に０（存在なし）から５（重症）の範囲の重症度スコアを割り当てた。
【００５０】
図２は、ラットでのテストステロン及びフェニレフリンにより誘導された線維増殖への試験薬剤の影響を示す。１００倍の倍率での背側前立腺由来の代表的画像を示す。パネル（１）は、正常な（スコア＝０）腺外形を示す群５（ビヒクル）のラットの画像を示す。パネル（２）は、僅かな（スコア＝２）上皮過形成を有する群１（テストステロン及びフェニレフリン（ＴＥ＋ＰＥ）により誘導され、ビヒクル処置された群）のラットを示す。パネル（３）は、最小の（スコア＝１）上皮過形成を有する群２（ＴＥ＋ＰＥにより誘導され、アキシチニブ１％で処置された群）のラットを示す。パネル（４）は、僅かな（スコア＝２）上皮過形成を有する群３（ＴＥ＋ＰＥにより誘導され、ソラフェニブ１％で処置された群）のラットを示す。パネル（５）は、最小の（スコア＝１）上皮過形成を有する群４（ＴＥ＋ＰＥにより誘導され、ピルフェニドン２．５％で処置された群）のラットを示す。パネル（６）は、僅かな（スコア＝２）上皮過形成を有する群６（ＴＥで誘導された群）のラットを示す。パネル（７）は、最小の（スコア＝１）上皮過形成を有する群７（ＴＥで誘導され、リオシグアト１％で処置された群）のラットを示す。
【００５１】
図３に示すように、アキシチニブ、ピルフェニドン、及びリオシグアトは、ビヒクル処置に比べて、過形成スコアの減少を示した。一方、ソラフェニブ処置は、ビヒクル群に比べて、過形成の減少をもたらさなかった。
【００５２】
テストステロン及び／又はエピネフリンにより誘導された過形成の、アキシチニブ、ピルフェニドン、及びリオシグアトによる阻害は、これらの化合物が消化系及び生殖系での細胞増殖及び線維化から生じる良性の組織の過剰成長及び／又は障害の治療に有効であると考えられることを示している。この研究は、抗ＶＥＧＦＲ及び抗ＰＤＧＦＲ活性を有する多標的キナーゼ阻害剤のすべてがホルモン誘導性過形成の有効な阻害剤であるというわけではないことを示している。
【００５３】
（実施例２）
（ラットでの前立腺内注射後のアキシチニブ及びソラフェニブの濃度）
この研究では、アキシチニブ及びソラフェニブの前立腺内注射を１５日目及び２９日目に行った。動物は４２日目に安楽死させ、分析のために前立腺組織サンプルを採取した。組織サンプルを、Ｂｅａｄ  Ｒｕｐｔｏｒ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いて準備し、アセトニトリル及び高速遠心分離により抽出を行った。アキシチニブ及びソラフェニブの測定のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、アキシチニブ−ｄ３を内部標準として利用して開発した。
【００５４】
４２日目に、前立腺でのアキシチニブの平均濃度は７１８ｍｇ／ｇｍであり、前立腺でのソラフェニブの平均濃度は８９２ｍｇ／ｇｍであった。
【００５５】
これらの組織濃度は両方ともＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲ活性の阻害に必要とされるものよりも高い。この研究の結果は、アキシチニブ及びソラフェニブとの間の前立腺での薬理活性の違いがそれらの薬物動態プロファイルの違いによるものではないことを示している。
【００５６】
（実施例３）
この研究は、ラットでのテストステロン及びフェニレフリンにより誘導された良性前立腺過形成への多標的キナーゼ阻害剤及びビヒクルの効果を確認するために研究を行った。雄のＷｉｓｔａｒラットは、５日目から３２日目をとおして皮下注射により毎日投与されるテストステロン（２ｍｇ／ｋｇ）＋フェニレフリン（５ｍｇ／ｋｇ）により誘導された。ビヒクル、又は、試験化合物（すべて１％（ｗ／ｖ））である、ニンテダニブ、スニチニブ、又はレンバチニブ、及びドキサゾシンメシル酸塩が、１日目及び１８日目に背側葉及び腹葉への前立腺内注射（０．４ｍＬ）により投与された。動物は３２日目に安楽死させた。研究デザインを以下の表２に示す。
【００５７】
死体解剖では、前立腺の腹葉及び背側葉を分けて半分に切った。左側の半分を、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、薄切し、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。これらの切片での形態学的変化をスコア化した。上皮過形成は、正常に見える腺外形の中での上皮細胞の増加として見分けられ、上皮細胞の層化と上皮タフティング（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｕｆｔｉｎｇ）及び乳頭状突起の増加した存在とに主に反映される。各サンプルに０（存在なし）から５（重症）の重症度を割り当てた。代表的画像を図４及び５に示す。平均スコア（±ＳＤ）を図６及び７に示す。
【００５８】
表２：研究デザインの概要
【表２】
2020535216.tif 000003
【００５９】
図４は、背側前立腺での腺過形成への試験薬剤の効果を示す。パネル（Ａ）は、正常な（スコア＝０）腺外形を示すビヒクル処置組織を示す。パネル（Ｂ）は、顕著な（スコア＝４）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つビヒクル処置されたものを示す。パネル（Ｃ）は、中程度の（スコア＝３）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つニンテダニブ処置されたものを示す。パネル（Ｄ）は、中程度の（スコア＝３）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つスニチニブ処置されたものを示す。パネル（Ｅ）は、僅かな（スコア＝２）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つレンバチニブ処置されたものを示す。パネル（Ｆ）は、中程度の（スコア＝３）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つドキサゾシン処置されたものを示す。
【００６０】
図５は、腹側前立腺での腺過形成への試験薬剤の効果を示す。パネル（Ａ）は、正常な（スコア＝０）腺外形を示すビヒクル処置されたものを示す。パネル（Ｂ）は、顕著な（スコア＝４）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つビヒクル処置されたものを示す。パネル（Ｃ）は、中程度の（スコア＝３）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つニンテダニブ処置されたものを示す。パネル（Ｄ）は、中程度の（スコア＝３）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つスニチニブ処置されたものを示す。パネル（Ｅ）は、僅かな（スコア＝３）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つレンバチニブ処置されたものを示す。パネル（Ｆ）は、中程度の（スコア＝３）上皮過形成を有するＴＥ＋ＰＥにより誘導され且つドキサゾシン処置されたものを示す。
【００６１】
背側及び腹側前立腺内での腺過形成への、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、及びドキサゾシンの効果についての平均スコアを、図６及び７に示す。
【００６２】
この研究は、ニンテダニブ及びレンバチニブがラットでのテストステロン／フェニレフリン誘導良性前立腺過形成モデルにおける細胞増殖の有効な阻害剤であることを示している。
【００６３】
上述の２つの研究での、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、及びドキサゾシンによる良性前立腺過形成の阻害は、これらの化合物が消化系及び生殖系での細胞増殖及び線維化から生じる良性の組織の過剰成長及び／又は障害の治療に有効であろうことを示している。
【００６４】
（実施例４）
線維増殖は、一般的に、疾患、外傷、遺伝子障害、又は感染症に関連する組織での遅発相の反応性応答及び／又は修復応答である。関与する臓器又は組織によらず病態生理学の重複が大きいので、例えば眼組織での観察結果が生殖器管及び／又は消化管の疾患及び／又は障害と関連し得る。
【００６５】
ウサギでの縫合糸誘導性眼線維症モデルにおける試験化合物及びビヒクルの局所投与の潜在的有益効果を確認するために研究を行った。縫合糸を顕微鏡下でウサギの角膜における実質内に配置した。それぞれの眼において、一本目の９．０シルク縫合糸を角膜の中心に対して側頭側にある垂直位置に配置し、二本目の縫合糸を角膜中心に対して鼻側に配置した。それぞれの縫合糸は角膜縁から約２ｍｍの実質内侵入が２箇所あった。多標的キナーゼ阻害活性の特定スペクトルを有する試験化合物又はビヒクルを、手術日後１０日にわたり毎日３回眼内に局所的に滴下（３５μＬ／眼）した。処置群は、ビヒクル、アキシチニブ（０．３％）、ニンテダニブ（０．３％）、ピルフェニドン（１％）、リオシグアト（０．３％）、ソラフェニブ（０．３％）、及びレンバチニブ（０．３％）を含む。それぞれの処置群で６個の左目を用いた。
【００６６】
インライフフェイズ（ｉｎ−ｌｉｆｅ  ｐｈａｓｅ）中、眼の巨視的観察から極僅かなものから中程度のものまでの結膜充血及び腫れがビヒクル対象群を含む群間で同様にみられた。動物は１１日目に屠殺し、眼を摘出し、組織病理学的評価のために解剖した。
【００６７】
結果は、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、及びソラフェニブが角膜表面での新生血管形成面積の減少に有効であったことを示している（図８）。さらに、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブは、組織学的染色により明らかなように、線維増殖及び／又はコラーゲン密度を顕著に減少させた。対照的に、ソラフェニブは、線維増殖又はコラーゲン形成への僅かな又は零の効果しか示さなかった。さらに、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブは、免疫組織化学的分析から求めたところ、αＳＭＡ染色を顕著に減少させ、一方、ソラフェニブは、ビヒクル処置と比べたときのαＳＭＡへの効果を示さなかった（図９）。
【００６８】
研究結果は、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブによる、新生血管形成、線維増殖、コラーゲン関連物質、及びＳＭＡにおける、組織学的減少を示している。また、この研究の結果は、すべての多標的キナーゼ阻害剤が線維性組織応答の治療に有効であるわけではないであろうことを示している。
【００６９】
（実施例５）
線維症は、疾患、外傷、遺伝子障害、又は感染症に関連する組織での遅発相の反応性応答及び／又は修復応答である。関与する臓器又は組織によらず線維化の病態生理学の重複が大きいので、例えば皮膚創傷での観察結果が生殖器管及び／又は消化管の線維症と関連し得る。これは、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、及び／又はＴＧＦベータなどの成長因子の役割を調べることを含む。特に、ＴＧＦベータは、皮膚創傷治癒及び瘢痕化に重要であることが示されており、消化管及び生殖器管の線維化反応への明らかな寄与因子であると考えられている。
【００７０】
試験化合物をウサギの全層皮膚創傷で調べた。この研究では、７匹のニュージーランド白ウサギ（体重の範囲は３．０３から３．４０ｋｇ）を用いた。８ｍｍの皮膚パンチ生検を用いて両耳の腹側表面上に４つの創傷を施した。アキシチニブ（１．０％）、ニンテダニブ（１．０％）、レンバチニブ（１．０％）、ソラフェニブ（１．０％）、及びスニチニブ（１．０％）を、術後１５日目及び２９日目に皮内又は病変内注射により投与した。動物は４２日目に安楽死させ、外傷部位を採取して、半分に分割した。一方の半分を組織学的検査のためにホルマリンで保存し、他方の半分をＴＧＦベータ分析のために凍結させた。
【００７１】
組織Ｈ＆Ｅ染色を炎症及び新生血管形成について半定量的に評価した。組織の線維化及びコラーゲンの組織化をマッソントリクローム染色（Ｍａｓｏｎ’ｓ  ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）により評価した。各ウサギ毎に試験物を受けた４箇所の皮内部位についてのスコアの平均を求めた。大部分の瘢痕組織は、新生血管形成、線維芽過形成、コラーゲン無秩序化、及び再上皮化から構成される。
【００７２】
アキシチニブ（表３）は、未処置創傷よりも少ない新生血管形成を示した。試験創傷の平均合計スコアは、未処置創傷よりも１．４低かった。
【００７３】
表３：１％アキシチニブの皮内投与により処置したウサギ耳創傷の組織病理学的所見
【表３】
2020535216.tif 000004
【００７４】
ニンテダニブ（表４）は、ずっと低い新生血管形成と、未処置創傷とほぼ同じ線維化を示した。試験創傷の平均合計スコアは、未処置創傷よりも１．５低かった。全体的に試験部位は対照部位と比べて瘢痕形成が少なかった。
【００７５】
表４：１％ニンテダニブの皮内投与により処置したウサギ耳創傷の組織病理学的所見
【表４】
2020535216.tif 000005
【００７６】
ソラフェニブ（表５）は、対照部位に比べて、若干増加した新生血管形成と、同様の又は増加した線維化とを示した。全体的に試験物は未処置創傷部位に比べて減少した瘢痕形成を示したようにはみえなかった。
【００７７】
表５：１％ソラフェニブの皮内投与により処置したウサギ耳創傷の組織病理学的所見
【表５】
2020535216.tif 000006
【００７８】
スニチニブ（表６）は、未処置対照部位に比べて、若干増加した新生血管形成と、増加した線維化とを示した。全体的に試験物は未処置創傷部位に比べて減少した瘢痕形成を示したようにはみえなかった。
【００７９】
表６：１％スニチニブの皮内投与により処置したウサギ耳創傷の組織病理学的所見
【表６】
2020535216.tif 000007
【００８０】
レンバチニブ（表７）は、対照創傷部位に比べて、減少した線維化を示したようにみえた。合計スコアは対照創傷よりも０．５低かった。
【００８１】
表７：１％レンバチニブの皮内投与により処置したウサギ耳創傷の組織病理学的所見
【表７】
2020535216.tif 000008
【００８２】
アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブにより処置された外傷部位についての組織病理学的データは、減少した血管新生及び線維化を示した。対照的に、ソラフェニブ又はスニチニブにより処置された部位に由来するサンプルは、血管新生及び線維化の減少を示さなかった。
【００８３】
処置外傷サンプルでのＴＧＦベータｍＲＮＡ発現を未処置サンプルでの発現と比較した。概して、処置サンプルでのＴＧＦベータ発現は未処置外傷サンプルと比べて低かった。
【００８４】
アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブにより処置されたサンプルでのＴＧＦベータｍＲＮＡ発現の平均倍率は、未処置外傷サンプルでの発現レベルよりも低い。対照的に、ソラフェニブ又はスニチニブなどの他の多標的キナーゼ阻害剤により処置された動物由来のサンプルは、未処置外傷サンプルと顕著に異なる平均ＴＧＦベータ発現レベルを示さなかった（図１０）。
【００８５】
これらのデータは、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブが、線維症に関連する、病状、障害、及び外科手術の治療に必要な多標的キナーゼ阻害剤活性の特定スペクトルを有していることを支持している。多標的キナーゼ阻害の特定スペクトルはＴＧＦベータのシグナル伝達経路に関与しているかもしれない。
【００８６】
（実施例６）
線維化及びコラーゲン沈着の阻害は、ＴＧＦベータｍＲＮＡ発現の増加を鈍化させる多種キナーゼ（ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ）の能力と相関性を有しているようである。ＴＧＦベータの組織レベルは、新規タンパク質合成のみならず、成長因子の貯蔵量及び処理量の両方を反映するので、我々はミニブタを用いて二次皮膚創傷応答でのＴＧＦベータタンパク質レベルを測定した。
【００８７】
１日目に全層直線切断創傷をゲッチンゲンミニブタに施した。長さ凡そ３ｃｍで少なくとも５ｃｍ間隔の１０個の創傷を動物の背面上に背骨と直角に施した。試験薬剤は、ニンテダニブ（２％）、レンバチニブ（２％）、ソラフェニブ（１％）、アキシチニブ（２％）、及びビヒクル対照を含んでいた。試験薬剤を創傷形成直後に皮内注射により投与した。ニンテダニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、又はアキシチニブの用量は、創傷部位毎に１６ｍｇであった。３匹のミニブタに同様の方法で投薬した。４日目、７日目、及び９日目に、それぞれ一匹ずつ、ミニブタを屠殺した。
【００８８】
屠殺時、創傷部位の各面から２つの皮膚パンチ生検（４ｍｍ）を採取した。タンパク質抽出及びＥＬＩＳＡ（酵素免疫吸着測定法）分析による処理の前に、２つの生検を、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。ＴＧＦベータタンパク質レベルを、４日目、７日目、及び９日目に測定した。
【００８９】
図１１は、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブがブタ直線切断創傷モデルにおいてＴＧＦベータ１タンパク質レベルの時間依存的阻害を奏したことを示している。ソラフェニブは皮膚創傷治癒のこのモデルにおいて有効性がずっと低かった。
【００９０】
（実施例７）
ヒトカテリシジンＬＬ−３７及びそのマウスオルソログは、結核でのビタミンＤ欠乏における、インビトロでの細菌及びウイルス感染への宿主防御における、及び、マウスモデルにおける、気道上皮内のいくつかの部位での粘膜免疫に関連している。胃腸管では、ＬＬ−３７レベルは潰瘍性結腸炎及び胃のヘリコバクター・ピロリ感染で上昇する。結腸上皮は炎症を起こした結腸の生検よりも高いレベルでヒトカテリシジンＬＬ−３７を発現する。酒さを有する個体は、カテリシジンを高レベルで発現するのみならず、白血球遊走、血管新生、及び細胞外基質成分発現を促進するカテリシジンペプチドの複数の形態を産生する。これらのペプチドをマウスの皮膚に注射すると酒さ患者でみられる病理学的変化と似た皮膚炎症がもたらされることが示されている。カテリシジン由来ペプチドＬＬ−３７はマウスで酒さ様応答を誘導するために用いられている。
【００９１】
我々の研究では、マウスに４０μＬのＬＬ−３７（３．３ｍｇ／ｍＬ）を皮下注射して、炎症反応を誘導した。ＬＬ−３７注射の直後に、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブを、単回皮内注射（１．６ｍｇ）により個別に投与した。ＬＬ−３７注射は１２時間毎に合計４回まで繰り返した。陰性対照群及び陽性対照群として、それぞれ、無エンドトキシン水及びデキサメタゾン（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、２回）を用いた。
【００９２】
最初のＬＬ−３７注射の４８時間後に、背面皮膚を写真撮影し、皮膚病変の重症度を、赤みに基づいてスコア化し、病変部について測定した。
【００９３】
最初のＬＬ−３７注射の４８時間後に、背面皮膚を写真撮影し、皮膚病変の重症度を、赤みに基づいてスコア化し、病変部について測定した。
【００９４】
図１２に示すように、すべての処置群のなかで、レンバチニブ（ＡＩＶ００７）が最も低いＴＧＦｂ−１  ｍＲＮＡ発現を示した。ＬＬ３７で誘導され且つレンバチニブで処置されたマウスでのＴＧＦｂ１  ｍＲＮＡ発現は、ＬＬ３７単独でチャレンジした（すなわち、処置なしの）ものの７９％であった。
【００９５】
組織サンプルを炎症特性について分析した。組織病理学的評価項目は、炎症と、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋のＴリンパ球の免疫染色とを含んでいた。炎症スコアのために、組織を、組織学的に調べ、炎症細胞浸潤に関してスコア化した。図１３に示すように、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブは、炎症のスコアの目覚ましい減少を示した。こうした結果は、ここに列記の多標的キナーゼ阻害剤が炎症により生じた又は炎症に関連する疾患を予防又は治療するための有効な治療剤となるであろうことを示している。
【００９６】
図１４に示すように、多標的キナーゼ阻害剤である、オアキシチニブ、ニンテダニブ、及びレバチニブは、皮内ＬＬ３７注射により誘導した炎症のマウスモデルでのＣＤ４＋リンパ球スコアの減少にも有効である。減少は約３０％から約４０％の範囲である。
【００９７】
同様に、図１５に示すように、多標的キナーゼ阻害剤である、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレバチニブは、皮内ＬＬ３７注射により誘導した炎症のマウスモデルでのＣＤ８＋リンパ球スコアの減少にも有効である。減少は約４０％から約５５％の範囲である。
【００９８】
まとめると、ここに列記の化合物のいくつかはＬＬ３７誘導性炎症に阻害効果を示した。さらに、これらの化合物は、ＴＧＦベータｍＲＮＡ発現も制御した。これらの結果は、これらの化合物が炎症を特徴とする疾患（子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、子宮頚部類線維腫、子宮癒着、アッシャーマン症候群、胆管線維症、胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、及び原発性硬化性胆管炎、又はこれらの組み合わせなど）の予防又は治療に必要な阻害プロファイルを有するという考えを支持している。
【００９９】
これらのデータは、前述の事前研究と一貫している。アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレンバチニブをはじめとする特定の多標的キナーゼ阻害剤が、細胞増殖及び線維化の有効な制御因子であることが示された。さらに、これらの活性がそれらによるＴＧＦベータなどの特定の成長因子の阻害と相関性を有している。
【０１００】
特記のない限り、本明細書で用いられる、用量や過形成スコアなどの、量又は性質を表す数字のすべては、すべての場合において、『約』という用語で修飾されたものとして解釈されたい。各数値パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字を鑑み、通常の丸め手法を適用して解釈されるべきである。従って、矛盾する記載のない限り、数値パラメーターは、達成すべき所望の性質に応じて修正されてもよく、そして、本開示の一部とみなされるべきである。最低限、本明細書に示した実施例は、例示を目的とするに過ぎず、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０１】
本開示の実施形態を記載するにあたって（特に特許請求の範囲の記載について）用いられた単数の言及は、本明細書に特記がなく且つ文脈と明白に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されたい。本明細書に記載の方法のすべては、本明細書に特記がなく且つ文脈と明白に矛盾しない限り、任意の適切な順番で行うことができる。本明細書で提供した例示及び例示的表現（例えば、「など」）のいかなる使用も、本開示の実施形態をより良く示すことを意図するに過ぎず、いかなる請求項の範囲にも制限を課すものではない。本明細書の表現は、本開示の実施形態の実施のために必須であるが請求項には記載されていない要素を示すものと解釈されてはならない。
【０１０２】
本明細書に記載の選択的要素又は実施形態からなる集合は制限として解釈されるべきではない。各集合要素は、個別に、又は、当該集合の他の要素若しくは本明細書にある他の要素との任意の組み合わせで、参照されてもよい。ある集合の１つ以上の要素が利便性及び／又は特許性を理由にある集合に含められたり又はある集合から除外されたりしてもよい。
【０１０３】
特定の実施形態が本明細書に記載されており、これらは当該実施形態を実施するにあたり発明者が知る限り最良の形態を含んでいる。当然ながら、記載したこれらの実施形態についての変形例は前述の記載を読んだ当業者にとって明らかなはずである。発明者は、当業者であればこうした変形例を適切に採用すると期待して、本開示の実施形態が本明細書に具体的に記載したもの以外の方法で実施されることを意図したものである。従って、請求項は、該当法が許容する限り、当該請求項に記載の主題のすべての修正例及び等価物を包含する。さらに、本明細書に特記がなく且つ文脈と明白に矛盾しない限り、上述の要素の可能な全ての変形例における当該要素の任意の組み合わせが考えられる。
【０１０４】
最後に、本明細書に記載の実施形態は請求項の原理の例示であると理解されたい。採用可能な他の修正例も請求項の範囲内である。そのため、例えば、これに限定されるわけではないが、本明細書の起用時に従って代替的実施形態を用いることもできる。従って、請求項は図示及び記載したとおり正確に実施形態に限定されるというわけではない。
【０１０５】
［付記］
［付記１］
有効量の多標的キナーゼ阻害剤を治療を必要とする動物又はヒトに投与することを含む、生殖器管又は消化管の疾患又は障害に関連する線維症を治療する方法。
【０１０６】
［付記２］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、これらの多標的キナーゼ阻害剤のいずれかの塩、又は、これらの組み合わせである、付記１に記載の方法。
【０１０７】
［付記３］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ又はその塩である、付記１に記載の方法。
【０１０８】
［付記４］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ニンテダニブ又はその塩である、付記１に記載の方法。
【０１０９】
［付記５］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レンバチニブ又はその塩である、付記１に記載の方法。
【０１１０】
［付記６］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レゴラフェニブ又はその塩である、付記１に記載の方法。
【０１１１】
［付記７］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ又はその塩である、付記１に記載の方法。
【０１１２】
［付記８］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、パゾパニブ又はその塩である、付記１に記載の方法。
【０１１３】
［付記９］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、リオシグアト又はその塩である、付記１に記載の方法。
【０１１４】
［付記１０］
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ヒトに投与される、付記１から９のいずれか１つに記載の方法。
【０１１５】
［付記１１］
前記線維症は、生殖器管の疾患又は障害に関連する、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１１６】
［付記１２］
前記線維症は、消化管の疾患又は障害に関連する、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１１７】
［付記１３］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、子宮頚部類線維腫、子宮癒着、アッシャーマン症候群、胆管線維症、胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、又はこれらの組み合わせを含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１１８】
［付記１４］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１１９】
［付記１５］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２０】
［付記１６］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、筋層内類線維腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２１】
［付記１７］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、漿膜下類線維腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２２】
［付記１８］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、粘膜下類線維腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２３】
［付記１９］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、有茎性類線維腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２４】
［付記２０］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮平滑筋腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２５】
［付記２１］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮筋腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２６】
［付記２２］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、腺筋症を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２７】
［付記２３］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維筋腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２８】
［付記２４］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維平滑筋腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２９】
［付記２５］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮頚部類線維腫を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
［付記２６］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮癒着を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３１】
［付記２７］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、アッシャーマン症候群を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３２】
［付記２８］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管線維症を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３３】
［付記２９］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管硬化症を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３４】
［付記３０］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性胆汁性肝硬変を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
［付記３１］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性硬化性胆管炎を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３６】
［付記３２］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内手術に関連する、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３７】
［付記３３］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮腔癒着を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３８】
［付記３４］
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内癒着を含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３９】
［付記３５］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内、病変周囲、管内、管周囲、経皮、筋肉内、子宮内、血管内の投与、又は、これらの組み合わせにより行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
［付記３６］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４１】
［付記３７］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変周囲投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４２】
［付記３８］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管内投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４３】
［付記３９］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管周囲投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４４】
［付記４０］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、経皮投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４５】
［付記４１］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、筋肉内投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
［付記４２］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、子宮内投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４７】
［付記４３］
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、血管内投与により行われる、付記１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2020535216.tif 000020
【図１３】
2020535216.tif 000021
【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年4月3日(2020.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生殖器管又は消化管の疾患又は障害に関連する線維症を治療するための医薬であって、前記医薬は多標的キナーゼ阻害剤を含み、前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、これらの多標的キナーゼ阻害剤のいずれかの塩、又は、これらの組み合わせであり、前記医薬は、治療を必要とする動物又はヒトに投与される、医薬。
【請求項２】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ又はその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レンバチニブ又はその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レゴラフェニブ又はその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ又はその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、パゾパニブ又はその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、リオシグアト又はその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ヒトに投与される、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
前記線維症は、生殖器管の疾患又は障害に関連する、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記線維症は、消化管の疾患又は障害に関連する、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、子宮頚部類線維腫、子宮癒着、アッシャーマン症候群、胆管線維症、胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内手術に関連する、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮腔癒着を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内癒着を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内、病変周囲、管内、管周囲、経皮、筋肉内、子宮内、血管内の投与、又は、これらの組み合わせにより行われる、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の医薬の製造における多標的キナーゼ阻害剤の使用であって、前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、これらの多標的キナーゼ阻害剤のいずれかの塩、又は、これらの組み合わせである、使用。
【国際調査報告】
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