(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な医薬品、特に癌、炎症性疾患、代謝異常及び自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ  −  ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物と、そのような化合物又は医薬組成物の、癌、炎症性疾患、肥満及び糖尿病を含む代謝異常並びに自己免疫性疾患などの病気の予防又は治療のための使用とに関する。【化１】2020525471.tif 000343
2020525471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020525471.tif 000338
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１８で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ２１は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２】
2020525471.tif 000339
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＨｅｔ７からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は、１つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化３】
2020525471.tif 000340
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
（ｃ−１）は、１つ又は２つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは、１又は２を表す）
の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ５は、シアノ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；及び１つのＲ１８で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化４】
2020525471.tif 000341
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ又はＨｅｔ１ｄを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
ｐは、２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ３は、ハロ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化５】
2020525471.tif 000342
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｎ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅを表し；
Ｒ１３は、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素を表し；
Ｒ１９ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、ＣＲ４を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、水素を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；及び
Ｒ３は、ハロ；シアノ；及びＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、メチルを表し；
Ｒ２は、メチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；及び
Ｒ７は、水素を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
癌の予防又は治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
温血動物の細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な医薬品、特に癌（特に白血病、リンパ腫、骨髄腫などのＢ細胞悪性腫瘍）、炎症性疾患、肥満及び糖尿病を含む代謝異常並びに自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ  −  ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物と、そのような化合物又は医薬組成物の、癌、炎症性疾患、肥満及び糖尿病を含む代謝異常並びに自己免疫性疾患などの病気の予防又は治療のための使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な医薬品、特に癌及び炎症性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ  −  ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、接着性、アポトーシス及び発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化反応及びタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。ＮＩＫは、ＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。古典的及び非古典的の２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路がある。ＮＩＫは、ＩＫＫαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路で不可欠なものであり、ｐ１００を部分タンパク質分解し、ｐ５２を遊離させる。これは、その後、ＲｅｌＢとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンフォトキシンβ受容体リガンド及びＴＮＦ関連のアポトーシスの弱い誘導因子（ＴＷＥＡＫ）などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にＮＩＫが必要であることが示されている。その重要な役割のために、ＮＩＫの発現は、厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質濃度は、非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであり、ＮＩＫ分解作用を有する、ある範囲のＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ２及びＴＲＡＦ３）とＮＩＫタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドによって刺激されると、活性化された受容体がここでＴＲＡＦを得ようとし、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を解離させ、それによりＮＩＫ濃度が増加すると考えられている（Ｔｈｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆ．Ｒ．２０１０，２１，２１３−２２６）。
【０００３】
癌細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが研究により明らかとなった。悪性血液疾患及び固形腫瘍の両方の発症におけるＮＩＫの役割が明らかとなった。
【０００４】
多発性骨髄腫では、古典的及び非古典的経路の関与につながる多様な遺伝子異常により、ＮＦ−κＢ経路が調節不全となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，１２，１１５−１３０；Ｋｅａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，１２，１３１−１４４；Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，１１５，３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルは、多くの場合、ＮＩＫ活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、（ＴＲＡＦ結合ドメインが喪失したＮＩＫタンパク質を生じさせる）転座、（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）突然変異又はＴＲＡＦ機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がＮＩＫに依存し得、ＮＩＫ活性能がｓｈＲＮＡ又は化合物阻害のいずれかによって低下する場合、これらの細胞株でＮＦ−κＢシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示した（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ２００７）。
【０００５】
同様に、ＴＲＡＦの突然変異及びＮＩＫ濃度の上昇もホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者からのサンプルで見られた。ＨＬ患者由来の細胞株の再度の増殖は、ｓｈＲＮＡ及び化合物の両方によるＮＩＫ機能の阻害を受けやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ，２０１２，ＤＯＩ  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。
【０００６】
ＮＩＫ濃度は、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞でも増加し、ｓｈＲＮＡでＮＩＫを標的とすると、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡＴＬの増殖を抑えた（Ｓａｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１１１，５１１８−５１２９）。
【０００７】
粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫において、再発性転座ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）によって作られたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合腫瘍性タンパク質は、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のアルギニン３２５位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。ＮＩＫの切断により、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解（ＴＲＡＦ結合領域の欠損による）に抵抗するＣ末端ＮＩＫフラグメントが生じる。この切断されたＮＩＫの存在は、構成的な非古典的ＮＦ−κＢシグナル伝達、強化されたＢ細胞接着及びアポトーシス抵抗性につながる。したがって、ＮＩＫ阻害剤は、難治性のｔ（１１；１８）−陽性ＭＡＬＴリンパ腫の新しい治療法となり得るであろう（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，３３１，４６８−４７２）。
【０００８】
ＮＩＫは、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の構成的な活性化により、自己由来Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞中に異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株及び患者の腫瘍サンプル中におけるＮＩＫの蓄積から、構成的なＮＩＫキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、ＧＣＢ−及びＡＢＣ−様ＤＬＢＣＬ細胞中において、ＮＩＫキナーゼタンパク質の発現を阻害するようにｓｈＲＮＡを使用すると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでリンパ腫細胞の増殖が抑えられることが示されており、ＮＩＫ誘導ＮＦ−κＢ経路の活性化がＤＬＢＣＬの増殖に重大な役割を有していることを示唆している（Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１７，２００−２１０）。
【０００９】
更に、近年では、また、ＴＲＡＦ３における機能喪失変異は、ヒト及びイヌのＤＬＢＣＬで特徴付けられている（Ｂｕｓｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１５，１２５，９９９−１００５）。
【００１０】
近年では、非古典的ＮＦκＢシグナル伝達経路における同様の変異（ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＮＩＫ、ＢＩＲＣ３）がイブルチニブ抵抗性マントル細胞リンパ腫細胞株で発見された（Ｒａｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１４，１，８７−９２）。
【００１１】
先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるＮＩＫの役割は、血液細胞に限らず、報告によれば、いくつかの膵臓癌細胞株でＮＩＫタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖は、ＮＩＫのｓｉＲＮＡ処理に敏感であるとされている（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏ．２００９，３８８，９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は、特定株のＮＩＫタンパク質濃度の増大など、基底様サブタイプの乳癌細胞株の増殖に優先的に関係する（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２０１０，１０１，２３９１−２３９７）。ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ解析により、メラノーマ腫瘍では、良性組織と比べると、統計的に有意なＮＩＫ発現の亢進があることが明らかになった。更に、ＮＩＫをノックダウンするのにｓｈＲＮＡ手法が使用され、そうして得られたＮＩＫ枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行の遅延及び腫瘍増殖の減退を示した（Ｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１２，３１（２０），２５８０−９２）。ＮＦ−κＢは、非小細胞肺癌組織標本及び細胞株で多くの場合に構成的に活性化されることが豊富な証拠によって示された。ＲＮＡｉでＮＩＫを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性ＮＳＣＬＣ細胞増殖の効率に影響を及ぼした。
【００１２】
更に、研究により、ＮＦ−κＢが炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御することが示され、またＮＦ−κＢシグナル伝達が関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、ＮＩＫを阻害し、それによってＮＦ−κＢのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患及び障害に対して治療効果を有する。
【００１３】
調節不全のＮＦ−κＢの活性化は、結腸炎及び結腸癌と関連しており、Ｎｌｒｐ１２欠損マウスは、大腸炎及び大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関連して、ＮＬＲＰ１２は、ＮＩＫ及びＴＲＡＦ３との相互作用及びそれらの調節を介してＮＦ−κＢ経路の負の調節剤として機能すること、また炎症及び炎症関連腫瘍形成に関連するクリティカルパスのチェックポイントとして機能することが研究で示された（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，３６，７４２−７５４）。
【００１４】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの病気で炎症性刺激に応答して分泌される。結腸上皮細胞及びマウスの線維芽細胞における一連の実験では、ＴＮＦ−αは、ＮＦ−κＢ活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のＲｅｌＢ及びｐ５２を増加させて、アポトーシス及び炎症の両方を仲介する。ＴＮＦ−αは、ＮＩＫと相互作用するＴＲＡＦのユビキチン化を誘導し、リン酸化ＮＩＫの濃度の増加をもたらした（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２８５，３９５１１−３９５２２）。
【００１５】
炎症応答は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の重要な構成要素であるため、グラム陰性菌の分類不能のヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）菌の感染後に病気を悪化させる点においてＮＩＫが重要な役割を有していることが示されている（Ｓｈｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２００１，９８，８７７４−８７７９）。同様に、煙草の煙（ＣＳ）は、ＣＯＰＤ及び肺癌などの慢性炎症性肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると考えられている多くの反応性酸素／窒素化学種、反応性アルデヒド及びキノンを含有する。喫煙者及びＣＯＰＤ患者の肺抹消部でＮＩＫ及びｐ−ＩＫＫα濃度の増加が観察されている。更に、ＣＳ又はＴＮＦαに応答して、内因性ＮＩＫは、炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストンの翻訳後修飾を誘導し、それにより遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，６（８）：ｅ２３４８８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。細胞死を誘発した酸化ストレスのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル（ＣＯＰＤのモデルとして）でｓｈＲＮＡスクリーンを使用し、ストレスに対する細胞応答を調節する遺伝子を特定するために、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのｓｉＲＮＡライブラリーを調べた。ＮＩＫは、このスクリーンでは、慢性肺疾患の上皮アポトーシスを調節する新しい潜在的治療標的として特定された遺伝子の１つであった。（Ｗｉｘｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２０１０，２４，３１０−３１８）。
【００１６】
糖尿病の個体は、炎症に伴う様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の１つは、心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／β及びｐ−ＩκＢ−α濃度が上昇することが示されている（Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０１０，８６，８４４−８５３）。同様に、ＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を伴うメカニズムを介して、腎近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。これは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際、ＮＦ−κＢの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．２０１１，１−９）。同じグループは、非古典的ＮＦ−κＢ経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にＮＩＫが重要な役割を果たしていることをｉｎ  ｖｉｔｒｏで示し、ＮＩＫが肥満及び２型糖尿病における炎症関連インスリン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，１５２，３６２２−３６２７）。
【００１７】
ＮＦ−κＢは、自己免疫及び関節リウマチ（ＲＡ）骨破壊の両方において重要な成分である。機能性ＮＩＫ欠損マウスは、抹消リンパ節、欠陥Ｂ及びＴ細胞並びにＮＦ−κＢリガンド刺激破骨細胞形成の損傷した受容体活性化因子を有しない。Ａｙａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して、マウス炎症性関節炎モデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルを既成抗体により開始した。それには、受容者の無処置の好中球及び補体系を必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスは、Ｎｉｋ＋／＋コントロールと同程度の炎症を有したが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく、骨びらんも少ないことが示された。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは、抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）に完全に耐性があり、これは、無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能とを必要とする。更に、Ｎｉｋ＋／＋脾臓細胞又はＴ細胞のＲａｇ２−／−マウスへの移入は、ＡＩＡへの感受性を与えたが、Ｎｉｋ−／−細胞の移入ではそうではなかった。Ｎｉｋ−／−マウスは、ＫＲＮ  Ｔ細胞受容体及びＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスで発生した遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）欠損ＮＩＫのＯＣ−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、ＮＩＫの構成的な活性化が破骨細胞形成及び骨吸収の両方を基底状態で且つ炎症性刺激に応答して亢進することを示した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１０，５（１１）：ｅ１５３８３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１５３８３）。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫及び骨破壊成分中でＮＩＫが重要であり、これらの病気に対して潜在的治療標的を代表するものであると結論した。
【００１８】
Ｔ細胞のＮＩＫ濃度を操作することは、治療上の価値を有し得るという仮説も提出されている。Ｔ細胞のＮＩＫの活性を減退させると、古典的ＮＦ−κＢ活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化せずに、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）及び移植拒絶反応のような自己免疫応答及びアロレスポンスを顕著に改善する。
【００１９】
国際公開第２００３０３０９０９号パンフレットは、癌の治療におけるキナーゼ阻害剤として使用するための、二環式環によってＮ−置換された２−及び４−アミノピリミジンの調製について記載している。
【００２０】
国際公開第２００２０７９１９７号パンフレットは、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及び他のタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な４−アリール置換２−ピリミジンアミン及び２−ピリジンアミンについて記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020525471.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１８で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ２１は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２】
2020525471.tif 000004
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＨｅｔ７からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は、１つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化３】
2020525471.tif 000005
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
（ｃ−１）は、１つ又は２つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは、１又は２を表す）
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【００２２】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００２３】
更に、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物と、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患並びに糖尿病及び肥満を含む代謝異常の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物に関する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、悪性血液疾患又は固形腫瘍の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物に関する。
【００２５】
特定の実施形態では、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。本発明の他の特定の実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【００２６】
本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患並びに糖尿病及び肥満を含む代謝異常の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物の、追加の医薬品と組み合わせた使用にも関する。
【００２７】
更に、本発明は、薬学的に許容される担体が治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物と密に混合されることを特徴とする、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。
【００２８】
本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患並びに糖尿病及び肥満を含む代謝異常の治療又は予防に同時に、個別に又は連続的に使用するための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物及び追加の医薬品を含む製品にも関する。
【００２９】
更に、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義されたとおりの医薬組成物若しくは組み合わせを前記動物に投与することを含む方法に関する。
【００３０】
本発明の化合物の一部は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性のある形態への代謝を受け得る（プロドラッグ）。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００３２】
接頭語「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘ及びｙは整数である）は、本明細書で使用する場合、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。
【００３３】
用語「Ｃ１〜４アルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。
【００３４】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義された基及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを表す。
【００３５】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、限定はされないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどの２〜６個の炭素原子を含有する、炭素炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。
【００３６】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、２〜６個の炭素原子を有する、炭素炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。
【００３７】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなど、３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を表す。
【００３８】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときには常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基上の１つ以上の水素、特に１〜４つの水素、より特に１〜３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療薬への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものとする。
【００３９】
置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、このような組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離及び治療薬への製剤化に十分に耐える堅牢な化合物を示すことを意味する。
【００４０】
当業者であれば、用語「任意選択的に置換された」が、「任意選択的に置換された」を使用した表現で示される原子又は基が、置換されていても置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。
【００４１】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、可能であれば、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換し得るか、又はその部分中の異なる原子上の水素原子を置換し得る。
【００４２】
特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、例えば、Ｒ１８の定義で使用される飽和ヘテロシクリル基又は５員芳香環において、ヘテロシクリル基上の置換基が環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得る（例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る）ことは、当業者に明らかであろう。
【００４３】
Ｃ（Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）は、カルボニル部分を表す。
【００４４】
Ｓ（Ｏ）２又はＳＯ２は、スルホニル部分を表す。
【００４５】
当業者であれば、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキルが、
【化４】
2020525471.tif 000006
に対応することを理解するであろう。
【００４６】
本発明に関連して、「飽和」は、特に明記しない限り、「完全飽和」を意味する。
【００４７】
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、特に明記しない限り、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して適宜結合され得る。
【００４８】
Ｒ１８の定義で言及されるように、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環は、特に明記しない限り、任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合され得る。
【００４９】
飽和環状部分が２つの環炭素原子上において１つの置換基で置換されている場合、合計２つの炭素結合置換基が飽和環状部分上に存在すること（各炭素原子上に１つの置換基）は、明らかである。
【００５０】
飽和環状部分が２つの環炭素原子上において２つの置換基で置換されている場合、合計４つの炭素結合置換基が飽和環状部分上に存在すること（各炭素原子上に２つの置換基）は、明らかである。
【００５１】
飽和環状部分が３つの環炭素原子上において２つの置換基で置換されている場合、合計６つの炭素結合置換基が飽和環状部分上に存在すること（各炭素原子上に２つの置換基）は、明らかである。
【００５２】
飽和環状部分が２つの環状Ｎ−原子上において１つの置換基で置換されている場合、合計２つのＮ−結合置換基が飽和環状部分上に存在すること（各Ｎ−原子上に１つの置換基）は、明らかである。
【００５３】
特に指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、飽和環状部分は、可能であれば、炭素原子及びＮ原子の両方の上に置換基を有し得ることは、明らかであろう。
【００５４】
本発明に関連して、二環式飽和ヘテロシクリル基は、縮合、スピロ及び架橋飽和ヘテロシクリルを含む。
【００５５】
縮合二環式基は、２つの原子及びこれらの原子間の結合を共有する２つの環である。
【００５６】
スピロ二環式基は、単一原子で結合された２つの環である。
【００５７】
架橋二環式基は、３つ以上の原子を共有する２つの環である。
【００５８】
Ｎ−結合６〜１１縮合二環式飽和ヘテロシクリル基の例としては、
【化５】
2020525471.tif 000007
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
Ｎ−結合６〜１１スピロ二環式飽和ヘテロシクリル基の例としては、
【化６】
2020525471.tif 000008
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
Ｎ−結合６〜１１架橋二環式飽和ヘテロシクリル基の例としては、
【化７】
2020525471.tif 000009
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
当業者は、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄの定義がＣ−結合二環式（任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合された）も含むことを理解するであろう。
【００６２】
上記で言及した例示された二環式飽和ヘテロシクリル基は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換され得ることを理解すべきである。
【００６３】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分（Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄにおける定義のとおり）の非限定的な例は、以下：
【化８】
2020525471.tif 000010
などで示される。
【００６４】
その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。
【００６５】
式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合され（Ｃ−結合）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分（Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８における定義のとおり）の非限定的な例は、以下：
【化９】
2020525471.tif 000011
などで示される。
【００６６】
その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。
【００６７】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分（（ｂ−１）及び（ｃ−１）における定義のとおり）の非限定的な例は、以下：
【化１０】
2020525471.tif 000012
などで示される。
【００６８】
その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。
【００６９】
Ｒ１８の定義で言及されるように、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環の非限定的な例は、以下：
【化１１】
2020525471.tif 000013
などで示される。
【００７０】
その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。
【００７１】
置換基が化学構造により表される場合には常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部との結合を示す。
【００７２】
環系内に描かれる線（「−−−」など）は、その結合が好適な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。
【００７３】
任意の可変部分が任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００７４】
任意の可変部分が任意の式（例えば、式（Ｉ））に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるか又は対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患又は障害の症状の改善又は逆転を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００７７】
「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物並びに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑制又は停止を含み得るあらゆるプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。
【００７９】
本明細書で使用される用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物を含むことが意図される。
【００８０】
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合としてでも、破線のくさび形結合としてでもなく、結合が実線としてのみで示されている任意の化学式又は１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれあり得る立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
【００８１】
上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性形態を含むものとする。
【００８２】
本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」又は「立体化学的異性形態」という用語は、同じ意味で用いられる。
【００８３】
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００８４】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００８５】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は、全て本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００８６】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。
【００８７】
二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
【００８８】
したがって、本発明は、化学的に可能であれば常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物を含む。
【００８９】
これらの全ての用語、すなわちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００９０】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００９１】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００９２】
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物が立体異性形態及び互変異性形態の両方で存在し得ることになる。
【００９３】
薬学的に許容される付加塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段により、例えば遊離酸又は遊離塩基形態の、適切な酸又は塩基の１つ又は複数の均等物との、任意選択的に溶媒中又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による、又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去により生成し得る。塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００９４】
上記又は下記の薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むものとする。
【００９５】
適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
【００９６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩又はアミン付加塩の形態に変換することもできる。
【００９７】
適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどの一級、二級及び三級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００９８】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができるその溶媒付加形態並びにその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００９９】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法では、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが利用される。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。
【０１００】
本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されているという事実以外、本明細書に記載の化合物と同一の同位体標識された本発明の化合物も包含する。
【０１０１】
本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかで本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒが挙げられる。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１０２】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。三重水素化（３Ｈ）及び炭素−ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。更に、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。
【０１０３】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、シアノ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；及び１つのＲ１８で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化１２】
2020525471.tif 000014
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ又はＨｅｔ１ｄを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
ｐは、２を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１０４】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ及びＨｅｔ１ｅは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化１３】
2020525471.tif 000015
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｎ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅを表し；
Ｒ１３は、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素を表し；
Ｒ１９ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１０５】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１８で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ２１は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化１４】
2020525471.tif 000016
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は、１つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化１５】
2020525471.tif 000017
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
（ｃ−１）は、１つ又は２つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは、１又は２を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１０６】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４又はＮを表し、
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１８で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ２１は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化１６】
2020525471.tif 000018
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＨｅｔ７からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は、１つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化１７】
2020525471.tif 000019
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
（ｃ−１）は、１つ又は２つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは、１又は２を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１０７】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１８で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ２１は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ、２つ又は３つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ及びＨｅｔ４は、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化１８】
2020525471.tif 000020
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は、１つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化１９】
2020525471.tif 000021
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換され得；
（ｃ−１）は、１つ又は２つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは、１又は２を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１０８】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４又はＮを表し、
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＡｒ２を表し；
Ａｒ１は、１つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１０９】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；ハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＡｒ２を表し；
Ａｒ１は、１つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１０】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４又はＮを表し、
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素を表し；
Ｒ６ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは、水素を表し；
Ｒ８ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ及びハロからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２０】
2020525471.tif 000022
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は１つ若しくは２つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＨｅｔ７からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ８；１つ、２つ若しくは３つのＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロ及び−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は、フェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化２１】
2020525471.tif 000023
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１１】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは、水素を表し；
Ｒ６ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、１つ又は２つの−ＯＨ置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２２】
2020525471.tif 000024
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は１つ若しくは２つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、シアノ及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；１つ、２つ若しくは３つのＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロ及び−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は、フェニルを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化２３】
2020525471.tif 000025
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ及びＲ１９ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１２】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、１つ又は２つの−ＯＨ置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２４】
2020525471.tif 000026
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は１つ若しくは２つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、シアノ及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；１つ、２つ若しくは３つのＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロ及び−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ２は、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し；
Ｈｅｔ１ｆは、式（ｃ−１）：
【化２５】
2020525471.tif 000027
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ及びＲ１５ａは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ及びＲ１５ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；又はＣ３〜６シクロアルキルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１３】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル；又は１つの−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ｇは、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは、１つ又は２つのＮ−原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｂは、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、１つ又は２つのＮ−原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つの環状Ｃ−原子上において、１つのハロ置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２６】
2020525471.tif 000028
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｎ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つのＣ−原子上において、１つの−ＯＨ置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは、水素を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１４】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表し；
Ｈｅｔ１ｇは、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは、１つ又は２つのＮ−原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２７】
2020525471.tif 000029
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｎ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つのＣ−原子上において、１つの−ＯＨ置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは、水素を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１５】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル；又は１つの−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは、水素を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１６】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又は１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは、水素を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１７】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル；又は１つの−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；及び−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ｂは、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、１つ又は２つのＮ−原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つの環状Ｃ−原子上において、１つのハロ置換基で任意選択的に置換され得；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは、水素を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１８】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜４アルキルを表し、
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ｂは、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合されたピロリジンを表し、ここで、Ｎ−原子は、メチルで置換されており、１つの環状Ｃ−原子は１つのハロ置換基で置換されており；
Ｈｅｔ１ｇは、４−ピペリジニルを表し、ここで、Ｎ−原子は、メチルで置換されており；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは、水素を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１１９】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜４アルキルを表し、
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
特に、Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表し；
Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ｇは、４−ピペリジニルを表し、ここで、Ｎ−原子は、メチルで置換されており；
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１ａは、水素を表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１２０】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル；又は−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；及びＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１２１】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；及びＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１２２】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、メチルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたメチルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表し；
Ｒ９は、１つの−ＮＨ２置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、シアノ；及びＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１２３】
本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、メチルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたメチルを表し；
Ｙは、ＣＲ４を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
Ｒ３は、シアノ；及びＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表す）
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ｂは、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１を表す）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１２５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｙは、ＣＲ４又はＮを表し、特にＹは、ＣＲ４を表し、以下の限定：
（ａ）Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表す；特にＲ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表す；
（ｂ）Ｒ６ａは、水素を表す；
（ｃ）Ｒ６ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表す；
（ｄ）Ｒ７は、水素、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１を表す；特にＲ７は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１を表す；
（ｅ）Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキル；１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表す；
特に、Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；１つ、２つ又は３つのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル；１つ、２つ又は３つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表す；
（ｆ）Ｒ１８は、１つ、２つ又は３つのＮ−原子を含有する５員の芳香環を表し、ここで、前記５員の芳香環は、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され得る；
（ｇ）Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得る；
（ｈ）Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、式（Ｉ）の分子の残部に各々独立して任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ及びハロからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；特にＨｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、１つ又は２つの−ＯＨ置換基で任意選択的に置換され得る；
（ｉ）Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２８】
2020525471.tif 000030
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は１つ若しくは２つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＨｅｔ７からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
特にＨｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化２９】
2020525471.tif 000031
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は１つ若しくは２つの更なるＮ−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）が１つ又は２つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記１つ又は２つのＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、シアノ及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得る；
（ｊ）Ｒ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ８；１つ、２つ若しくは３つのＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロ及び−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表す；特にＲ１１ｂは、Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ５；１つ、２つ若しくは３つのＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロ及び−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表す；
（ｋ）Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表す；
（ｌ）Ｒ１２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ２又はＨｅｔ１ｃを表す；
（ｍ）Ａｒ１は、フェニルを表す；
（ｎ）Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、式（ｃ−１）：
【化３０】
2020525471.tif 000032
のヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｃ−１）が１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記更なるＮ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得る；
（ｏ）Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルを表す；特にＲ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ及びＲ１９ｂは、各々独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキルを表す
ことの１つ以上が適用される）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１２６】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｙは、ＣＲ４又はＮを表し、特にＹは、ＣＲ４を表し、以下の限定：
（ａ）Ｒ４は、水素を表す；
（ｂ）Ｒ５は、−ＯＲ７を表す；
（ｃ）Ｒ７は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表す；
（ｄ）Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルを表す；
（ｅ）Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；及び１つのＲ１３で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表す；
（ｆ）Ｒ１０は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ又はＨｅｔ２を表す；
（ｇ）Ｈｅｔ１ｇは、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｇは、１つ又は２つのＮ−原子を含有しており；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上においてＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され得る；
（ｈ）Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化３１】
2020525471.tif 000033
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｎ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つのＣ−原子上において、１つの−ＯＨ置換基で任意選択的に置換され得る；
（ｉ）Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜４アルキルを表す；
（ｊ）Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表す；
（ｋ）Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表す；
（ｌ）Ｒ１１ａは、水素を表す
ことの１つ以上が適用される）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、本明細書では、式（Ｉ’）：
【化３２】
2020525471.tif 000034
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
特に、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
より特定すると、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
全ての他の可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される）
の化合物と称される、式（Ｉ）の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、本明細書では、式（Ｉ’’）：
【化３３】
2020525471.tif 000035
（式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される）
の化合物と称される、式（Ｉ）の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、本明細書では、式（Ｉ’’’）：
【化３４】
2020525471.tif 000036
（式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される）
の化合物と称される、式（Ｉ）の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、本明細書では、式（Ｉ’’）：
【化３５】
2020525471.tif 000037
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
特に、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
より特定すると、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は、水素を表し；
全ての他の可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される）
の化合物と称される、式（Ｉ）の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、メチルを表し；
Ｒ２は、メチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表す）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙは、ＣＲ４を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチルを表し；Ｒ２は、−ＣＨ２−ＯＨを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、他の実施形態のいずれかに従って、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、他の実施形態のいずれかに従って、１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表すが、ただし、置換基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１〜４アルキル；及び−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択されない）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素又はフッ素を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、水素を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ５は、−ＯＲ７を表し；及び
Ｒ７は、水素を表す）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル又は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びＨｅｔ６からなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１８は、式（Ｉ）の分子の残部に炭素原子を介して結合されている）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１８は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化３６】
2020525471.tif 000038
特に
【化３７】
2020525471.tif 000039
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１８は、各々がＮＨ上でＣ１〜４アルキルで置換された
【化３８】
2020525471.tif 000040
特に
【化３９】
2020525471.tif 000041
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４０】
2020525471.tif 000042
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ａは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４１】
2020525471.tif 000043
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｃは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４２】
2020525471.tif 000044
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｄは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４３】
2020525471.tif 000045
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ及びＨｅｔ４は、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合され、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ及びＨｅｔ４は、各々独立して、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合され、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換されたピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル又はピロリジニルを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ及びＨｅｔ４は、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４４】
2020525471.tif 000046
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｇは、他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４５】
2020525471.tif 000047
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｅは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４６】
2020525471.tif 000048
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｂは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４７】
2020525471.tif 000049
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ２は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４８】
2020525471.tif 000050
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６及びＨｅｔ１ｆは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化４９】
2020525471.tif 000051
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ４は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル又は１，１−ジオキシドチオピラニルを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ５は、各々が他の実施形態のいずれかに従って任意選択的に置換された
【化５０】
2020525471.tif 000052
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ６は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化５１】
2020525471.tif 000053
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ１ｆは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び／又は窒素原子上において任意選択的に置換された
【化５２】
2020525471.tif 000054
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は、各々独立して、他の実施形態のいずれかに従って炭素原子上において任意選択的に置換された
【化５３】
2020525471.tif 000055
を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）：
【化５４】
2020525471.tif 000056
のヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するＮ−結合された４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｂ−１）は、１つの更なるＮ−原子を含有する場合、前記Ｎ−原子は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され得；
（ｂ−１）は、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２及びＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得；
Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；又はＨｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄが式（Ｉ）の分子の残部にＮ−原子を介して結合されている場合、Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立して選択される１つ若しくは２つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むＮ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルも表し得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記Ｎ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、１つ又は２つの環状Ｎ−原子上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル並びに−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得；
前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記Ｎ−結合された６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの環状Ｃ−原子上において、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙは、ＣＲ４を表し；特にＹは、ＣＲ４を表し、Ｒ４は、水素を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６７】
一実施形態において、本発明は、本明細書では、式（Ｉ−ｘ）：
【化５５】
2020525471.tif 000057
（式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される）
の化合物と称される、式（Ｉ）の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙは、Ｎを表す）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、本明細書では、式（Ｉ−ｙ）：
【化５６】
2020525471.tif 000058
（式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される）
の化合物と称される、式（Ｉ）の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１７０】
一実施形態において、本発明は、一般反応スキームに定義されている式（Ｉ）の部分群に関する。
【０１７１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、３Ｓ、６Ｓ、７Ｓ、８、９、１２、１４、１５及び１６、その互変異性体及び立体異性形態並びにその遊離塩基、任意の薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
【０１７２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、３Ｓ、６Ｓ、７Ｓ、８、９、１２、１４、１５及び１６からなる群から選択される。
【０１７３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示した化合物のいずれか、その互変異性体及び立体異性形態並びにその遊離塩基、任意の薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
【０１７４】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節では、他の全ての節と同様に、文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている全ての他の部分群及びその例も含む。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を以下及び具体例において記載するが、それらは、市販されているか、又は当業者に一般に用いられる標準的な合成方法によって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは、単に本発明の例を示すものであり、決して本発明を限定するものではない。
【０１７７】
代わりに、本発明の化合物は、有機化学分野における当業者によって一般に用いられている標準的な合成方法と組み合わせた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによっても調製され得る。
【０１７８】
当業者は、ＹがＣＲ４である式（Ｉ）の化合物について以下のスキームに示される官能化反応が、ＹがＮである化合物についても実施され得ることを認識するであろう。当業者は、これが、例えば、限定することなく、スキーム２及びスキーム１８のステップ３及び４に適用されることを理解するであろう。
【０１７９】
当業者は、スキームに記載する反応が、常に明白に示されているわけではないが、最終生成物に所望される場合、反応において望ましくない沈殿を避けるために反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基）の保護を必要とし得ることを理解するであろう。例えば、スキーム６において、ピリミジニル上のＮＨ部分は、ｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護することができる。一般に、従来の保護基を標準的な実践に従って使用することができる。保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、都合のよい後段階で除去することができる。これを具体例において説明する。
【０１８０】
当業者は、スキームに記載される反応では、反応を例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいか又は必要であり得ることを理解するであろう。
【０１８１】
反応ワークアップ（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離及び精製するのに必要な一連の操作を指す）前に反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者に明らかであろう。
【０１８２】
反応混合物を撹拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応では、全反応時間を短縮するために通常加熱に代えてマイクロ波加熱を使用し得る。
【０１８３】
以下のスキームに示される化学反応の別の順序によっても、所望の式（Ｉ）の化合物が得られ得ることを当業者は理解するであろう。
【０１８４】
以下のスキームに示される中間体及び最終化合物を当業者に周知の方法に従って更に官能化し得ることを当業者は理解するであろう。
【０１８５】
スキーム１
一般に、本明細書では、式（Ｉａ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるＲ２ａであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製することができる。スキーム１において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム１における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１８６】
スキーム１において、以下の反応条件が適用される：
【化５７】
2020525471.tif 000059
１：例えば８０℃などの好適な温度で、例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの好適なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの好適な触媒及び例えばヘプタンなどの好適な溶媒の存在下において；
２：例えば８５℃などの好適な温度で、例えば任意選択的にジクロロメタン錯体を有する［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば８５℃などの好適な温度で、例えばテトラキスパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
４：例えば室温などの好適な温度で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
５：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において；
又は代わりに、例えば９５℃などの好適な温度で、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの好適な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
６：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０１８７】
スキーム２
一般に、本明細書では、式（Ｉｂ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるＲ２ａであり、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され、本発明の範囲に従って他の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製することができる。スキーム２において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム２における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１８８】
スキーム２において、以下の反応条件が適用される：
【化５８】
2020525471.tif 000060
１：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において；
２：例えば７０℃などの好適な温度で、例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基並びに例えばテトラヒドロフラン及び水の混合物などの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば室温などの好適な温度で、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
４：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル又は１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、例えば３時間などの好適な時間。
【０１８９】
スキーム３
一般に、本明細書では、式（Ｉｃ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム３に従って調製することができる。スキーム３において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し、ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表す。スキーム３における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１９０】
スキーム３において、以下の反応条件が適用される：
【化５９】
2020525471.tif 000061
１：例えば８０℃などの好適な温度で、例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの好適なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの好適な触媒及び例えばヘプタンなどの好適な溶媒の存在下において；
２：例えば８５℃などの好適な温度で、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば８５℃などの好適な温度で、例えばテトラキスパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
４：例えば室温などの好適な温度で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
５：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において；
６：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間；
７：例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な脱シリル化剤及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下において；
８：例えば還流などの好適な温度で、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル又は１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、例えば６時間などの好適な時間；
９：例えば９５℃などの好適な温度で、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの好適な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において。
【０１９１】
スキーム４
一般に、本明細書では、式（Ｉｄ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され、本発明の範囲に従って他の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム４に従って調製することができる。スキーム４において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し、ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表す。スキーム４における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１９２】
スキーム４において、以下の反応条件が適用される：
【化６０】
2020525471.tif 000062
１：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において；
２：例えば７０℃などの好適な温度で、例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基並びに例えばテトラヒドロフラン及び水の混合物などの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば室温などの好適な温度で、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
４：例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な脱シリル化剤及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下において；
５：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
６：例えば還流などの好適な温度で、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル又は１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、例えば６時間などの好適な時間。
【０１９３】
スキーム５
一般に、本明細書では、式（Ｉｅ）及び式（Ｉｆ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルであるＲ６ｂａである）で置換されたＣ１〜６アルキルであるＲ２ｃであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム５に従って調製することができる。スキーム５において、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム５における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１９４】
スキーム５において、以下の反応条件が適用される：
【化６１】
2020525471.tif 000063
１：例えば−７８℃などの好適な温度で、試薬としての塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下において；
２：例えば室温などの好適な温度で、例えば酢酸などの好適な酸、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤及び例えばジクロロエタンなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０１９５】
スキーム６
一般に、本明細書では、式（Ｉｇ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＲ７ａ（Ｒ７ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ１である）で置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム６に従って調製することができる。スキーム６において、ＰＧ３は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）、ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルなどの好適な保護基を表す。スキーム６における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１９６】
スキーム６において、以下の反応条件が適用される：
【化６２】
2020525471.tif 000064
１：例えば室温などの好適な温度で、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なカップリング剤の存在下において、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基並びに例えばテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの混合物などの好適な溶媒の存在下において、任意選択的に続いて、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中の例えば塩酸などの好適な酸を使用した脱保護ステップ；
２：例えば０℃又は室温などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０１９７】
スキーム７
一般に、本明細書では、式（Ｉｈ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＲ７ｂ（Ｒ７ｂは、Ｃ１〜４アルキルである）で置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム７に従って調製することができる。スキーム７において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し、ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表し；Ｗは、例えばメタンスルホネート又はトルエンスルホネート又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）などの脱離基を表す。スキーム７における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１９８】
スキーム７では、以下の反応条件が適用される：
【化６３】
2020525471.tif 000065
１：例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な脱シリル化剤及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下において；
２：例えば室温などの好適な温度で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば８５℃などの好適な温度で、例えば任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
４：例えば８０℃などの好適な温度で、例えばテトラキスパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
５：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において；
６：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０１９９】
スキーム８
一般に、本明細書では、式（Ｉｉ）及び式（Ｉｊ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＲ７ｃ（Ｒ７ｃは、Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１〜４アルキル−Ｈｅｔ３ｂである）で置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム８に従って調製することができる。スキーム８において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し；Ｗ１は、例えばメタンスルホネート又はトルエンスルホネート又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）などの脱離基を表し；Ｗ２は、例えばメシル又はトシルなどの脱離基を表す。スキーム８における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２００】
スキーム８では、以下の反応条件が適用される：
【化６４】
2020525471.tif 000066
１：例えば室温などの好適な温度で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
２：例えば５５℃などの好適な温度で、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤並びに例えばテトラヒドロフラン及びメタノールの混合物などの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
４：例えば８５℃などの好適な温度で、例えばテトラキスパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において；
５：例えば１２０℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において；
６：例えば５℃などの好適な温度で、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下において；
７：例えば８０℃などの好適な温度で、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒；
８：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０２０１】
スキーム９
一般に、本明細書では、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物と称される、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるＲ２ａであり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の中間体は、以下の反応スキーム９に従って調製することができる。スキーム９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し；Ｗ１は、例えばメタンスルホネート又はトルエンスルホネート又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）などの脱離基を表す。スキーム９における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２０２】
スキーム９では、以下の反応条件が適用される：
【化６５】
2020525471.tif 000067
１：例えば４５℃などの好適な温度で、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートなどの好適な試薬の存在下において、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの好適な触媒及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下において；
２：例えば６５℃などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒；
３：（ＸＬＩＸａ）の場合、例えば室温などの好適な温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン並びに例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下において；
（ＸＬＩＸｂ）の場合、例えば８０℃などの好適な温度で、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下において、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中において；
４：例えば８５℃などの好適な温度で、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム及びテトラメチルアンモニウムクロリド、好適な触媒（例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）など）並びに例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
５：例えば６０℃などの好適な温度で、酢酸ナトリウム、無水ギ酸ナトリウム及びテトラメチルアンモニウムクロリド、好適な触媒（例えば任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドなど）並びに例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
６：例えば４０℃などの好適な温度で、Ｎ−ハロゲノ−スクシンイミド、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下において。代わりに、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの好適な試薬の存在下において、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中において。
【０２０３】
スキーム１０
一般に、本明細書では、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物と称される、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルであるＲ２ｂであり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の中間体は、以下の反応スキーム１０に従って調製することができる。スキーム１０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し、ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表す。スキーム１０における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２０４】
スキーム１０では、以下の反応条件が適用される：
【化６６】
2020525471.tif 000068
１：（ＸＬＩＸｃ）の場合、例えば室温などの好適な温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン並びに好適な溶媒（例えば２−メチルテトラヒドロフランなど）の存在下において；
（ＸＬＩＸｄ）の場合、例えば８０℃などの好適な温度で、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下において、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中において；
２：例えば８５℃などの好適な温度で、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム及びテトラメチルアンモニウムクロリド、好適な触媒（例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）など）並びに例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば６０℃などの好適な温度で、酢酸ナトリウム、無水ギ酸ナトリウム及びテトラメチルアンモニウムクロリド、好適な触媒（例えば任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドなど）並びに例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
４：例えば４０℃などの好適な温度で、Ｎ−ハロゲノ−スクシンイミド、好適な溶媒（例えばアセトニトリルなど）の存在下において。代わりに、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの好適な試薬の存在下において、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中において。
【０２０５】
スキーム１１
一般に、本明細書では、式（Ｉｋ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、スキーム１１で示したとおりであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１１に従って調製することができる。スキーム１１において、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム１１における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２０６】
スキーム１１では、以下の反応条件が適用される：
【化６７】
2020525471.tif 000069
１：例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒；
２：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０２０７】
スキーム１２
一般に、本明細書では、式（ＩＩ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、スキーム１２で示したとおりであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１２に従って調製することができる。スキーム１２において、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム１２における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２０８】
スキーム１２では、以下の反応条件が適用される：
【化６８】
2020525471.tif 000070
１：例えば室温などの好適な温度で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、リン酸二水素ナトリウム及び蒸留水の存在下において；
２：例えば室温などの好適な温度で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒；
４：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０２０９】
スキーム１３
一般に、本明細書では、式（Ｉｍ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、スキーム１３で示したとおりであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１３に従って調製することができる。スキーム１３において、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム１３における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２１０】
スキーム１３では、以下の反応条件が適用される：
【化６９】
2020525471.tif 000071
１：例えば室温などの好適な温度で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、リン酸二水素ナトリウム及び蒸留水の存在下において；
２：例えば室温などの好適な温度で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば０℃などの好適な温度で、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒（「ＡｌＤ４Ｌｉ」は、重水素化リチウムアルミニウムを意味する）；
４：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間。
【０２１１】
スキーム１４
一般に、本明細書では、式（Ｉｎ）、（Ｉｏ）及び式（Ｉｐ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルである）で置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１４に従って調製することができる。スキーム１４において、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム１４における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２１２】
スキーム１４では、以下の反応条件が適用される：
【化７０】
2020525471.tif 000072
１：例えば室温などの好適な温度で、例えば酢酸などの好適な酸の存在下において、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下において、例えばジクロロエタンなどの好適な溶媒中において；
２：例えば室温などの好適な温度で、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下において、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中において；
３：例えば室温などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中において。
【０２１３】
スキーム１５
一般に、本明細書では、式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）及び式（Ｉｓ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａは、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ６ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルである）で置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１５に従って調製することができる。スキーム１５において、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。スキーム１５中の他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２１４】
スキーム１５では、以下の反応条件が適用される：
【化７１】
2020525471.tif 000073
１：例えば室温などの好適な温度で、例えば酢酸などの好適な酸の存在下において、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下において、例えばジクロロエタンなどの好適な溶媒中において；
２：例えば室温などの好適な温度で、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下において、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中において；
３：例えば室温などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中において。
【０２１５】
スキーム１６
一般に、本明細書では、式（Ｉｔ）及び式（Ｉｕ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＲ７ｄ（Ｒ７ｄは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２である）で置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１６に従って調製することができる。スキーム１６中の他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２１６】
スキーム１６では、以下の反応条件が適用される：
【化７２】
2020525471.tif 000074
１：例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下において；
２：例えばテトラゾールなどの好適な試薬の存在下において、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの好適な酸化剤の存在下において、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中において；
３：例えば室温などの好適な温度で、例えば塩酸などの好適な酸の存在下において、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中において。
【０２１７】
スキーム１７
一般に、全ての可変部分が本発明の範囲に従って定義される式（ＸＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム１７に従って調製することができる。
【０２１８】
スキーム１７では、以下の反応条件が適用される：
【化７３】
2020525471.tif 000075
１：例えば−５℃〜５℃の好適な温度範囲で、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下において、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中において；
２：例えば６５℃〜７０℃などの好適な温度範囲で、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの好適な試薬の存在下において、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの好適な触媒及び例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば４５℃〜５０℃などの好適な温度範囲で、酢酸ナトリウム、無水ギ酸ナトリウム及びテトラメチルアンモニウムクロリド、好適な触媒（例えば任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、例えば酢酸パラジウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドなど）並びに例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において。
【０２１９】
スキーム１８
一般に、本明細書では、式（Ｉｖ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＲ５（Ｒ５は、フッ素である）で置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１８に従って調製することができる。スキーム１８中の他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２２０】
スキーム１８では、以下の反応条件が適用される：
【化７４】
2020525471.tif 000076
１：例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄などの好適なフッ素化試薬、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下において、例えば室温などの好適な温度において。
【０２２１】
スキーム１９
一般に、本明細書では、式（Ｉｗ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｙは、Ｎであり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム１９に従って調製することができる。スキーム１９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し、ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表す。スキーム１９中の他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２２２】
スキーム１９では、以下の反応条件が適用される。
【化７５】
2020525471.tif 000077
１：例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中において；
２：例えば任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、例えば炭酸水素の水溶液などの好適な塩基の存在下において、８０℃などの好適な温度において；
３：例えば０℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば１２５℃などの好適な温度で、例えば３時間などの好適な時間；
４：例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な脱シリル化剤及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下において。
【０２２３】
スキーム２０
一般に、本明細書では、式（Ｉｄａ）、（Ｉｄｂ）及び（Ｉｄｃ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され、本発明の範囲に従って他の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｙは、ＣＲ４であり、全ての他の可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム２０に従って調製することができる。スキーム２０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表し、ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表す。スキーム２０中の他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。
【０２２４】
スキーム２０では、以下の反応条件が適用される。
【化７６】
2020525471.tif 000078
１：例えば１２０℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において；
２：例えば６０℃などの好適な温度で、例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基並びに例えばテトラヒドロフラン及び水の混合物などの好適な溶媒の存在下において；
３：例えば室温などの好適な温度で、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下において。
【０２２５】
スキーム２１
一般に、本明細書では、式（Ｉｃ）の化合物と称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つのＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｙは、ＣＲ４であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される）の化合物は、以下の反応スキーム２１に従って調製することができる。スキーム２１における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って又は上記のように定義される。
【０２２６】
スキーム２１では、以下の反応条件が適用される：
【化７７】
2020525471.tif 000079
１：例えば９０℃などの好適な温度で、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの好適な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において。
【０２２７】
スキーム２２
一般に、式（ｎＸＩＩ）（式中、Ｒ２は、スキーム２２で示される選択肢であるＲｘである）の化合物は、以下の反応スキーム２２に従って調製することができる。スキーム２２において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの好適な保護基を表す。「ｎ」（ＣＨ２基の数を示す）の値は、範囲の制限によって決定される。スキーム１における全ての他の可変部分は、本発明の範囲により定義されるか、又は以前に定義したとおりである。
【０２２８】
スキーム２２における出発物質（ｎＩ）は、当業者によって一般に使用される標準的な合成プロセスにより作製することができる。例えば、スキーム１０及び１７に示すものと類似の方法論により作製することができる。（ｎＩ）の調製について、例えばＮａＨなどの塩基を、典型的にはＤＭＦなどの溶媒中で、典型的には０℃〜室温の温度で、Ｈｅｃｋ環化の前にアニリンのアルキル化を典型的には実施する。
【０２２９】
当業者であれば、スキーム２２に従って得られるような式（ｎＸＩＩ）の中間体を、例えばスキーム１又はスキーム３などの他のスキームで記載される反応プロトコルに従って更に反応させることができることを認識するであろう。
【０２３０】
スキーム２２では、以下の反応条件が適用される：
【化７８】
2020525471.tif 000080
１：例えば室温などの好適な温度で、例えば水酸化リチウムなどの好適な試薬並びに例えばＴＨＦ及び水の１／１の混合物などの好適な溶媒の存在下において、例えば９０分又は４時間などの好適な時間；
２：例えば０℃などの好適な温度で、例えばエチルクロロホルメートなどの好適な試薬、例えばＴＥＡなどの好適な塩基及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下において、続いて例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な試薬を添加し、例えば３０分などの好適な時間；
３：例えば０℃〜室温などの好適な温度で、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドなどの好適な試薬、例えばトリエチルアミン及びＤＭＡＰなどの好適な塩基並びに例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下において、例えば２〜２０時間などの好適な時間；
４：例えば４０℃などの好適な温度で、例えばＮＢＳなどの好適な試薬及び例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下において、例えば１６時間などの好適な時間；
５：例えば室温などの好適な温度で、例えばＨＡＴＵなどの好適な試薬及び例えばメタノール中アンモニアの溶液、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下において、例えば４時間又は１６時間などの好適な時間；
６：例えば０℃などの好適な温度で、例えばイミダゾール及びＰＯＣｌ３などの好適な試薬、例えばピリジンなどの好適な溶媒／塩基、例えばジクロロメタンなどの好適な共溶媒の存在下において、例えば１時間などの好適な時間；
７：例えば室温〜最大５０℃などの好適な温度で、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な試薬並びに例えばＴＨＦ及びメタノールの３／１の混合物などの好適な溶媒の存在下において、例えば４〜２４時間などの好適な時間。
【０２３１】
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用する任意の中間体は、縮合、置換、酸化、還元又は切断反応を用いる、１つ以上の標準的な合成法によって更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング法が挙げられる。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、それからエナンチオマーがアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態は、反応が立体特異的に発生することを前提として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態からも誘導され得る。
【０２３３】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）を保護することが必要であり得る。そのような保護に対する必要性は、離れた官能基の性質と、調製法の条件とによって変わるであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０２３４】
薬効薬理
本発明の化合物がＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）を阻害することが明らかとなった。本発明の化合物の一部は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性のある形態への代謝を受け得る（プロドラッグ）。本発明による化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満及び糖尿病など）及び自己免疫性疾患などの病気の治療又は予防に有用であり得る。特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、血液系腫瘍又は固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態では、前記血液系腫瘍は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択され、ある特定の実施形態では、マントル細胞リンパ腫である。本発明の他の特定の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【０２３５】
治療（又は抑止）し得る癌の例としては、上皮癌、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、結腸線癌、結腸線腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）癌（消化管（ｇａｓｔｒｉｃ）癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌又は皮膚癌（例えば、扁平上皮癌又は隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫又はバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群又は前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉由来の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；又はカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３６】
治療（又は抑止）し得る癌の特定の例としては、非カノニカルＮＦκＢシグナル伝達経路における変異（例えば、ＮＩＫ（ＭＡＰ３Ｋ１４）、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ２、ＢＩＲＣ２又はＢＩＲＣ３遺伝子）を有する、例えば多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍が挙げられる。
【０２３７】
したがって、本発明は、薬剤としての使用するための式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。
【０２３８】
本発明は、医薬の製造のための本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物又は医薬組成物の使用にも関する。
【０２３９】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらは、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響されるか又は促進される）、改善、発症する危険性の制御又は低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物又は本発明による医薬組成物にも関する。
【０２４０】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらは、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響されるか又は促進される）、改善、発症する危険性の制御又は低減に使用する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物又は本発明による医薬組成物の使用に関する。
【０２４１】
本発明は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物にも関する。
【０２４２】
本発明は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防することに使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物にも関する。
【０２４３】
本発明は、本明細書で以前に言及した疾病状態の任意の１つの処置又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物の使用にも関する。
【０２４４】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。
【０２４６】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０２４７】
したがって、本発明は、前述の疾患のいずれかを治療する方法であって、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要としている患者に投与することを含む方法にも関する。
【０２４８】
当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量が、十分な治療活性を有するだけの量であること、及びとりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の状態に応じてこの量が変わることを理解するであろう。一般に、本明細書中に言及した障害を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。
【０２４９】
そのような疾患の治療における当業者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となるであろう。特定の有効治療１日量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。特定の有効治療１日量は、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重又は８ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。治療効果を達成するのに必要な、ここで活性成分とも言及される本発明の化合物の量は、個別に、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態並びに治療する特定の疾患又は疾病に応じて変化し得る。処置方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、容易に入手可能な周知の成分を使用して既知の手順で調製される。
【０２５０】
本発明は、本明細書で言及した障害を予防又は治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む。
【０２５１】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０２５２】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの若しくはクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造では、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然のことながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進する他の成分が含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などを使用し得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で例えば経皮パッチ、スポットオン又は軟膏として投与され得る。
【０２５３】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ量、大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【０２５４】
本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの若しくはクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与のために使用することができる。本化合物は、経口投与されるのが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることは、明らかである。
【０２５５】
本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と、１つ以上の追加の治療薬とを含む単一医薬製剤の投与及び本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤とによる投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬とを、錠剤若しくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与し得るか、又は各薬剤を個別の経口投与製剤として投与し得る。
【０２５６】
したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患している患者の治療において、同時に、個別に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第１の活性成分として本発明による化合物を、また更なる活性成分として１つ以上の薬剤を、より詳細には１つ以上の抗癌剤又はアジュバントとともに含有する製品に関する。
【０２５７】
したがって、上述した病態の処置のために、本発明の化合物は、１つ以上の他の薬剤（治療薬とも称される）、より特定すると、癌治療における他の抗癌剤又はアジュバントと併用することが有利であり得る。抗癌剤又はアジュバント（治療における補助剤）の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定はされない：
−  白金配位化合物、例えば、シスプラチン（任意選択的にアミホスチンと組み合わせる）、カルボプラチン又はオキサリプラチン；
−  タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）又はドセタキセル；
−  カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−  抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド；
−  抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
−  抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−  ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド（任意選択的にメスナと組み合わせる）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル；
−  抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択的にデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−  ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−  テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−  グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−  抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−  エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
−  エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−  レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸などの分化剤及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
−  抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム；
−  抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミスラマイシン；
−  抗代謝剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−  Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７又はデカン酸；
−  チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
−  キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ジトシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ベルケイド（ＭＬＮ−３４１）又はボルテゾミブ；
−  ヨンデリス；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−  マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット（ｐｒｉｎｏｓｔａｔ）又はメタスタット；
−  組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−  ＭＡＰＫ阻害剤；
−  レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−  三酸化砒素；
−  アスパラギナーゼ；
−  ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−  ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬又は拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−  サリドマイド、レナリドマイド；
−  メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−  ＢＨ３模倣剤、例えばＡＢＴ−１９９；
−  ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−  コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−  ステロイド性シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０２５８】
１つ以上の他の薬剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与され得、逐次的にいずれの順序でも投与され得る。後者の場合、２つ以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、量及び方法で投与されることになる。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画は、投与される特定の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍並びに処置される特定の宿主によって異なることが理解されるであろう。最適な投与方法及び投与順序並びに投与量及び投与計画は、従来の方法を使用し、本明細書に記載の情報を考慮して、当業者が容易に決定することができる。
【０２５９】
組み合わせとした場合の、本発明による化合物と１つ以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗癌剤、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身の健康状態、投与方式並びにその個体が摂取している場合がある他の医薬剤に依存する。更に、有効１日量は、処置された対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少又は増加させ得るが明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特定すると１／５〜５／１、より一層特定すると１／３〜３／１の範囲とすることができる。
【０２６０】
白金配位化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６１】
タキサン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６２】
カンプトテシン化合物は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投与量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６３】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、またテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６４】
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、またビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６５】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６６】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にシクロホスアミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルマスティンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量、またロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６７】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２６８】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置される病態に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１日２回１０〜２０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成、維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成し、且つ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。
【０２６９】
抗体は、体表面積の１平方メール当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、又はそれと異なる場合、当該技術分野で知られているように、投与することが有利である。トラスツズマブは、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２７０】
これらの投与量は、一連の処置毎に、例えば１回又は２回以上投与され得、それが例えば７日毎、１４日毎、２１日毎又は２８日毎に繰り返され得る。
【０２７１】
以下の実施例は、本発明を更に説明するものである。
【実施例】
【０２７２】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は、全て市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。
【０２７３】
以下、用語：「ＡＩＢＮ」はアゾビスイソブチロニトリルを意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ＢＯＣ」又は「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＣＶ」はカラム容量を意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエチレンを意味し、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＤＥＡ」はジエタノールアミンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＥＤＣ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドを意味し、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率を意味し、「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＯＡｔ」は２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＫＨＭＤＳ」はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「ＫＭｎＯ４」は過マンガン酸カリウムを意味し、「ＫＮＯ３」は硝酸カリウムを意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ｍＣＰＢＡ」はメタクロロ過安息香酸を意味し、「ＭＤＡＰ」は質量による自動精製システム（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ−ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は２−メチル−テトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「Ｍ．Ｐ．」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを意味し、「ＮａＯＡｃ」は酢酸ナトリウムを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味し、「Ｐｄ／Ｃ１０％」は炭素触媒上のパラジウム１０％担持を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタンを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ＰｔＯ２」は酸化白金を意味し、「Ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ｒｔ又はｒｏｏｍ  ｔｅｍｐ．」は室温を意味し、「Ｒｔ」は保持���間を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＴＢＤＭＳ」又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＥＡＣ」はテトラメチルアンモニウムクロリドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｈ２ＳＯ４」は硫酸を意味し、「Ｈ２」は水素を意味し、「ａｔｍ」は気圧を意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＭＤＡＰ」は質量による自動精製システム（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を意味し、「ＴＢＤＭＳＣｌ」はクロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを意味し、「ＡＣＮ」又は「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ｂｌｏｃｋ  ｔｅｍｐ．」はブロック温度を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＳＣＸ  ｃｏｌｕｍｎ」は強カチオン交換カラムを意味し、「ＩＭＳ」は工業用変性アルコールを意味し、「Ｓｉ−ＰＰＣ」は予め充填されたシリカカートリッジ（又はカラム）を意味する。
【０２７４】
立体中心が「ＲＳ」と示される場合、これはラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０２７５】
Ｅ又はＺ配置にあり得る置換基との二重結合を含有する中間体は、以下の実験部分において１つの特定の配置で示される。しかしながら、（Ｅ）又は（Ｚ）で明確に示されない限り、これらの中間体がＥ若しくはＺ配置で得られたか又は両方の配置の混合として得られたかは不明である。例えば、中間体１７５、１７６、１７７、１８５、１８６、１８７及び１８８は、Ｅ若しくはＺ配置であり得るか、又はそれらの混合であり得る。
【０２７６】
ＴＢＤＭＳなどの保護基は、例えばＴＨＦなどの様々な溶媒中のＴＢＡＦで慣例的に除去できることは、当業者に周知である。同様に、ＢＯＣ保護基の除去についての条件は、当業者に周知であり、例えばＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡ又は例えばジオキサンなどの溶媒中のＨＣｌなどが一般的に挙げられる。
【０２７７】
当業者は、実験プロトコルの最後に有機層が得られたいくつかの場合において、例えばＭｇＳＯ４などの典型的な乾燥剤で又は共沸蒸留により有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた後に次の反応ステップで生成物を出発物質として使用する必要があることを理解するであろう。
【０２７８】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
【化７９】
2020525471.tif 000081
２−アミノ−３−ブロモピリジン（９．００ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．０６ｇ、１５６．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６３６．００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下において３８℃で１８時間撹拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ、７０％シクロヘキサン）により確認した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで超音波処理し、形成された固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧中で乾燥させて、８．８３ｇの中間体１の第１バッチを得た。濾液を減圧中で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカラム、０％ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ、７０％シクロヘキサン）によって精製した。純粋な画分を減圧中で濃縮して、５．９９ｇの中間体１（７６％全収率、白色固体）の更なるバッチを得た。
【０２７９】
中間体２の調製：
【化８０】
2020525471.tif 000082
中間体１（１４．８２ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．４４ｇ、１１８．９６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカラム、０％ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ、７０％シクロヘキサン）によって精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮し、８ｇの中間体２（７４％収率、白色固体）を得て、これを、更に精製することなく、次工程において直接使用した。
【０２８０】
中間体２の代替調製：
【化８１】
2020525471.tif 000083
２−アミノ−３−ブロモピリジン（１００ｇ、５７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中溶液を、ＴＥＡ（１７０ｍＬ、１２１９．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．５０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｏｃ２Ｏ（２６５ｇ、１２１４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を、３０分にわたって添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ３０％、シクロヘキサン７０％）により確認した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２００ｇ、１４４７．１２ｍｍｏｌ）で処理して、６５℃まで５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をエチルジクロロメタンと水との間で分配し、有機層を水、１Ｍのクエン酸溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液をフラッシュシリカゲルと共に撹拌し、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を４０〜６０℃の石油エーテルでトリチュレートし、９９．７ｇの中間体２（６３％収率、桃色がかった固体）を得た。
【０２８１】
実施例Ａ２
中間体３の調製：
【化８２】
2020525471.tif 000084
中間体２（５．００ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロペン−１−オール（３．０８ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（９．１４ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中冷却（氷／塩）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０．１７ｇ、４０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、形成された固体を濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカラム、０％ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ、８０％シクロヘキサン）によって精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカラム、０％ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ、８０％シクロヘキサン）によって更に精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、４．７４ｇの中間体３（７９％収率、淡黄色油状物）を得た。
【０２８２】
中間体１０の調製：
【化８３】
2020525471.tif 000085
中間体２（１３８ｇ、５０５．２６ｍｍｏｌ）及び中間体９（１３８．５ｇ、４９３．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５０ｍＬ）中溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（３２２ｇ、９８８．２８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５５℃まで加熱して、一晩、機械的に撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間で分配し、有機層を水（３回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。残留物を４０〜６０℃の石油エーテル中に溶解させて、フラッシュシリカゲルで処理した。混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過して、石油エーテル中１０％ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、１６６．５ｇの中間体１０（７４％収率、淡黄色油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２８３】
実施例Ａ３
中間体４の調製：
【化８４】
2020525471.tif 000086
中間体３（４．７４ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．０９、３７．６６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２．５６ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡＣ（３．００ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１６３．００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで脱気し、８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、パッドをＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭを減圧中で除去し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカラム、０％ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ、７０％シクロヘキサン）によって精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、２．６８ｇの中間体４（７５％収率、白色固体）を得た。
【０２８４】
中間体１１の調製：
【化８５】
2020525471.tif 000087
中間体１０（１６６．００ｇ、３６２．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５０ｍＬ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１０６．３０ｇ、５４４．１７ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（６１．８０ｇ、９０８．７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡＣ（８３．００ｇ、５００．８９ｍｍｏｌ）及び最後にＰｄ（ＯＡｃ）２（４．００ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を真空にし、窒素でパージし（３回）、１００℃まで加熱した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液との間で分配した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液の２つの層を分離し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルプラグ（０％アセトン、１００％ＤＣＭ〜１０％アセトン、９０％ＤＣＭ）によって精製して、１１９．５ｇの中間体１１（８７％収率、淡黄色油状物）を得た。
【０２８５】
実施例Ａ４
中間体５の調製：
【化８６】
2020525471.tif 000088
中間体４（２．６８ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２．１１ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧中で除去し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカラム、０％ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ、８０％シクロヘキサン）によって精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、３．３７ｇの中間体５（９５％収率、白色固体）を得た。
【０２８６】
中間体１２の調製：
【化８７】
2020525471.tif 000089
中間体１１（１１９．５ｇ、３１５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７５０ｍＬ）中溶液を、ＮＢＳ（６７．５ｇ、３７９．２５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を撹拌して、４５℃（ブロック温度）まで４時間加熱した。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を水、Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、０．５Ｍクエン酸溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、フラッシュシリカゲルで撹拌して、濾過した。ケーキをＣＨ２Ｃｌ２及び１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、濾液を蒸発させて、１２７．８ｇの中間体１２（８４％収率、茶色シロップ）を得た。
【０２８７】
実施例Ａ５
中間体１２Ｓ及び中間体１２Ｒの調製：
【化８８】
2020525471.tif 000090
中間体１２（５０ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ｉＰｒＯＨ）により分離し、２１ｇの中間体１２Ｓ（４２％収率）及び２０．７ｇの中間体１２Ｒ（４１％収率）を得た。
【０２８８】
実施例Ａ６
中間体６の調製：
【化８９】
2020525471.tif 000091
中間体５（３．３７ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．０４ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４２１．００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカラム、０％ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ、６５％シクロヘキサン）によって精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、２．８４ｇの中間体６（７４％収率、薄茶色油状物）を得た。
【０２８９】
中間体１３の調製：
【化９０】
2020525471.tif 000092
中間体１２（１２７．８０ｇ、３８８．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２５０ｍＬ）中溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０７．２０ｇ、４２２．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９９．７０ｇ、１０１５．９ｍｍｏｌ）及び最後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを真空にし、窒素でパージし（３回）、混合物を８５℃（ブロック温度）まで加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を冷却して蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分離し、有機層を水（２回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、１７０．９４ｇの中間体１３（定量的収率、暗茶色ガム状物質）を得て、これを更に処理することなく、次工程で使用した。
【０２９０】
実施例Ａ７
中間体７の調製：
【化９１】
2020525471.tif 000093
中間体６（２．８４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．２４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．２２ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、形成された固体を濾過により収集し、減圧中で乾燥させて、１．１９ｇの中間体７（４４％収率、オフホワイト色の固体）を得た。
【０２９１】
中間体１４の調製：
【化９２】
2020525471.tif 000094
中間体１３（１７０．９４ｇ、３３８．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２５０ｍＬ）中溶液を、２，４−ジクロロピリミジン（７５．３０ｇ、５０５．４４ｍｍｏｌ）で処理し、炭酸ナトリウム（１０７．９０ｇ、１０１８．０４ｍｍｏｌ）の水（４２０ｍＬ）中溶液、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．５０ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし（３回）、次いで８５℃（ブロック温度）まで加熱して、一晩撹拌した。混合物を冷却して蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンに溶解させ、フラッシュシリカゲルで撹拌し、混合物を濾過し、アセトン／ＤＣＭ溶液（１／９、ｖ／ｖ）で洗い流した。濾液を蒸発させ、残留物を石油中１０％ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、１１２ｇの中間体１４の第１バッチを得た。液体を蒸発させ、残留物をシリカゲルプラグ（４０／６０石油中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色のガム状物質を得て、これを４０〜６０℃の石油エーテルでトリチュレートし、１２．７ｇの中間体１４の第２バッチを得た。２つのバッチを単一バッチへと混合し、１２４．７ｇの中間体１４（７５％収率）を得た。
【０２９２】
中間体１５の調製：
【化９３】
2020525471.tif 000095
中間体１３（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（２１５．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を更に１時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカラム、ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）によって精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、黄色発泡体を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）によって更に精製した。関連する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、３００ｍｇの中間体１５（５９％収率、黄色油状物）を得た。
【０２９３】
実施例Ａ８
中間体１４Ｒ及び１４Ｓの調製
【化９４】
2020525471.tif 000096
中間体１４（５０ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ｉＰｒＯＨ）により分離し、２３．１ｇの中間体１４Ｒ（４６％収率）及び２３．４ｇの中間体１４Ｓ（４７％収率）を得た。
【０２９４】
実施例Ａ９
方法Ａ１：
中間体１８の調製：
【化９５】
2020525471.tif 000097
中間体１５（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体１７（５４．８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１．８０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７９．００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で０．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１４２ｍｇの中間体１８（黄色油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２９５】
中間体２１の調製：
【化９６】
2020525471.tif 000098
中間体１４（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体２０（９９．３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．９６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、２５５ｍｇの中間体２１（オレンジ色の油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２９６】
中間体２５の調製：
【化９７】
2020525471.tif 000099
中間体１４（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体２４（８６．２０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによって測定された９５％純度に基づいて０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．９６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（１９．３０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で０．５時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、２８９ｍｇの中間体２５（オレンジ色の油状物）を得て、これを次工程でそのまま使用した。
【０２９７】
中間体２８の調製：
【化９８】
2020525471.tif 000100
中間体１４（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体２７（８５．９０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによって測定された９５％純度に基づいて０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．９６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（１９．３０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、２４０ｍｇの中間体２８（暗色の油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２９８】
中間体３１の調製：
【化９９】
2020525471.tif 000101
中間体１４（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体３０（８５．２０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによって測定された９５％純度に基づいて０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．９６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（１９．３０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、２５９ｍｇの中間体３１（オレンジ色の油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２９９】
中間体３４の調製：
【化１００】
2020525471.tif 000102
中間体１４（６３８．４３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、中間体３３（３８２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９．１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８０．９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中脱気懸濁液を７５℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧中で濃縮して、９３７ｍｇの中間体３４を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３００】
中間体３９の調製：
【化１０１】
2020525471.tif 000103
中間体１４（１００．１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体３８（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．４９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２．４５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３１．９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中脱気懸濁液を８５℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧中で濃縮して、１４８ｍｇの中間体３９を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３０１】
中間体４２の調製：
【化１０２】
2020525471.tif 000104
中間体７（１３１．７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間体４１（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３．０４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３５６．７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中脱気懸濁液を８５℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧中で濃縮して、２３１ｍｇの中間体４２を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３０２】
中間体４９の調製：
【化１０３】
2020525471.tif 000105
中間体１４（３８６．９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、中間体４８（１９８．６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４９．１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７７０．２４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を共に、１，４−ジオキサン（７．９ｍＬ）中に添加し、得られた混合物を窒素下９５℃で１．５時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水で希釈して、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗残留物を勾配：１００％ペンタン、０％ＥｔＯＡＣ〜０％ペンタン、１００％ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、２０３ｍｇの中間体４９（３８％収率、黄色油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３０３】
中間体５６の調製：
【化１０４】
2020525471.tif 000106
中間体１４（３３７．３８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、中間体５５（１９５．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．４２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２．７８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７１．５２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を共に、１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中に添加し、得られた混合物を窒素下９５℃で１時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜９２％ＤＣＭ、８％のＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）によって精製して、３２８ｍｇの中間体５６（６５％収率、オレンジ色固体）を得た。
【０３０４】
中間体５９の調製：
【化１０５】
2020525471.tif 000107
中間体１４（２４５．５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、中間体５８（１３２．４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１．１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８８．７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中脱気懸濁液を８５℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧中で濃縮して、３４８ｍｇの中間体５９（定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の反応で使用した。
【０３０５】
中間体６２の調製：
【化１０６】
2020525471.tif 000108
密閉したＲＢフラスコ内の、中間体１４Ｓ（１５０．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体６１（８０．２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８．４０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７９．００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中攪拌懸濁液を脱気し、アルゴンでフラッシュし、８５±５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、移動相勾配：１００％ペンタン、０％ＥｔＯＡＣ〜０％ペンタン、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。関連する画分を合わせ、蒸発させて、１３３ｍｇの中間体６２（６０％収率、黄色固体）を得た。
【０３０６】
方法Ａ２：
中間体１２３の調製：
【化１０７】
2020525471.tif 000109
中間体１４（２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（９０６ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ＡＰＴＳ（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（１５ｍＬ）を、マイクロ波チューブ内で合わせ、１４０℃で３時間加熱した。反応物を１５０℃で更に９０分間加熱した。反応物を減圧中で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧中で濃縮した。粗反応混合物を、溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を減圧中で濃縮し、３９５ｍｇの中間体１２３（１７％収率）を得た。
【０３０７】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、方法Ａ１に記載のものと類似の方法を用いることによって調製した。
【０３０８】
【表１】
2020525471.tif 000110
【０３０９】
【表２】
2020525471.tif 000111
【０３１０】
【表３】
2020525471.tif 000112
【０３１１】
【表４】
2020525471.tif 000113
【０３１２】
【表５】
2020525471.tif 000114
【０３１３】
【表６】
2020525471.tif 000115
【０３１４】
実施例Ａ１１
中間体７５の調製：
【化１０８】
2020525471.tif 000116
中間体７４（２５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液をオレンジ−茶色油状物まで減圧中で蒸発させた。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）によって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、１３０ｍｇの中間体７５（６３％収率、ベージュ色固体）を得た。
【０３１５】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、類似の方法を用いることによって調製した。
【０３１６】
【表７】
2020525471.tif 000117
【０３１７】
実施例Ａ１２
中間体１２１の調製：
【化１０９】
2020525471.tif 000118
室温の、中間体１２０（２７４ｍｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｍの水酸化リチウム水（４ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。次いで、反応物を５０℃まで温め、更に３時間撹拌した。メタノールを減圧中で除去し、溶液のｐＨを６．０に調節した。反応物をＤＣＭ：ＭｅＯＨの３：１の混合物で抽出したが、生成物は水相中にとどまった。水相を減圧中で濃縮し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）中で５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、２１４ｍｇの中間体１２１を得て、任意の更なる精製をすることなく、次工程で使用した。
【０３１８】
実施例Ａ１３
中間体１０３の調製：
【化１１０】
2020525471.tif 000119
中間体１０２（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７７．９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（８２．４０μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、２−（４−ピペリジル）−２−プロパノール（２４．９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、９２ｍｇの中間体１０３（無色の油状物）を得た。
【０３１９】
実施例Ａ１４
中間体１２４の調製：
【化１１１】
2020525471.tif 000120
中間体１２３（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴンで５分間脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９８．００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加して、バイアルに蓋をした。反応物を１００℃で３時間加熱した。反応物を濾過し、減圧中で濃縮した。粗物質を溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇの中間体１２４（８９％収率、黄色ガム状物質）を得た。
【０３２０】
実施例Ａ１５
中間体１６３の調製：
【化１１２】
2020525471.tif 000121
窒素雰囲気下において室温の中間体１６２（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５．０ｍＬ）中溶液を２時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、減圧中で濃縮し、２５２ｍｇの中間体１６３（黄色油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３２１】
実施例Ａ１６
方法Ａ３：
中間体１６の調製：
【化１１３】
2020525471.tif 000122
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、４−アミノテトラヒドロピラン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物を最小量のＤＣＭでトリチュレートし、形成された固体を濾過により回収し、減圧中で乾燥させて、３５２ｍｇの中間体１６（５０％収率、淡黄色固体）を得た。
【０３２２】
中間体３７の調製：
【化１１４】
2020525471.tif 000123
ＨＡＴＵ（６２１．３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、中間体３６（２９１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン（１３９．８９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５６．９μＬ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと希釈したＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉ−ＰＰＣ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０〜７０％）によって精製して、３７０ｍｇの中間体３７（９４％収率、白色発泡体）を得た。
【０３２３】
中間体４０の調製：
【化１１５】
2020525471.tif 000124
ＨＡＴＵ（６２１．３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、中間体３６（２９１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン（１５９．２９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５６．８８μＬ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと希釈したＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉ−ＰＰＣ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０〜７０％）によって精製して、３５６ｍｇの中間体４０（８６％収率、白色固体）を得た。
【０３２４】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、方法Ａ３に記載のものと類似の方法を用いることによって調製した。
【０３２５】
【表８】
2020525471.tif 000125
【０３２６】
方法Ａ４：
中間体６６の調製：
【化１１６】
2020525471.tif 000126
４−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．４５ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．５２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．７８ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、１．５ｇの中間体６６（５３％収率）を得た。
【０３２７】
方法Ａ５：
中間体７６の調製：
【化１１７】
2020525471.tif 000127
３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液を、ＥＤＣ（１．２７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９０２．００ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び最後に４−ピペリジンエタノール（１．０７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）で連続処理し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで超音波処理し、形成された白色固体を濾過により収集し、減圧中で乾燥させて、１．１７ｇの中間体７６（７２％収率）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３２８】
方法Ａ６：
中間体１４７の調製：
【化１１８】
2020525471.tif 000128
４−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（９５６μＬ、８．６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（７４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．８１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８８．００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、６３８ｍｇの中間体１４７（５９％収率、オレンジ色油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３２９】
方法Ａ７：
中間体１５２の調製：
【化１１９】
2020525471.tif 000129
ＴＭＳＣｌ（１２９μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下６５℃で、亜鉛末（５３０ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中懸濁液に添加した。次いで、１，２ブロモエタン（８６μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間撹拌した。次いで、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３−ヨード−Ｎ−ｂｏｃアゼチジン（１．４３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、１分にわたって滴加し、混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次いで、ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロアニソール（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。冷却した混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相勾配：１００％ペンタン〜５０％ペンタン、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．１４ｇの中間体１５２（８９％収率、淡黄色のガム状物質）を得た。
【０３３０】
方法Ａ８：
中間体１５７の調製：
【化１２０】
2020525471.tif 000130
アルゴン雰囲気下２０ｍＬのバイアル中の１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−ニトロベンゼン（０．３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルピペラジン（０．２２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヘルマン触媒（０．１２ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリス−（ｔｅｒｔ−ブチル））ホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０９５ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５．２ｍＬ）の混合物を、１２５℃で６分間マイクロ波照射により加熱した。混合物を減圧中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（１：０〜１９：１）の混合物で溶離する）によって精製して、２２１ｍｇの中間体１５７（５１％収率、淡黄色発泡体）を得た。
【０３３１】
実施例Ａ１７
方法Ａ９：
中間体１９の調製：
【化１２１】
2020525471.tif 000131
１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、７−オキサ−２−アザスピロ［３，５］ノナンオキサレート（２２４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、形成された黄色固体を濾過により収集し、減圧中で乾燥させて、１３６．５ｍｇの中間体１９（４６％収率、黄色固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３３２】
中間体２３の調製：
【化１２２】
2020525471.tif 000132
中間体２２（１．１９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、モルホリン（５７７μＬ、６．６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、１．２４ｇの中間体２３（７８％収率、ＬＣ／ＭＳを基準として９５％純度、黄色固体）を得た。
【０３３３】
中間体２６の調製：
【化１２３】
2020525471.tif 000133
１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（１１２μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、２５８ｍｇの中間体２６（定量的収率、オレンジ色固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３３４】
中間体２９の調製：
【化１２４】
2020525471.tif 000134
１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、モルホリン（７１．５０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の（２ｍＬ）中溶液を８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、１４３ｍｇの中間体２９（７０％収率、紫色固体）を得た。
【０３３５】
方法１０：
中間体３２の調製：
【化１２５】
2020525471.tif 000135
１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、７−オキサ−２−アザスピロ［３，５］ノナンオキサレート（３６１．６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を、８０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４３５ｍｇの中間体３２（９３％収率、黄色固体）を得た。
【０３３６】
中間体５４の調製：
【化１２６】
2020525471.tif 000136
１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３７５．００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルピペラジン（１９８．７３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を一緒に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に添加し、得られた混合物を窒素下で８５℃まで４時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１６０ｍｇの中間体５４（３６％収率、黄色固体）を得た。
【０３３７】
中間体６０の調製：
【化１２７】
2020525471.tif 000137
１−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．５０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（５０７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５０ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。別の当量の４−ヒドロキシピペリジン（５０７．００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で別に１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解させ、沈殿が形成されるまでシクロヘキサンを添加した。固体を濾過により回収し、シクロヘキサンで洗浄し、減圧中で乾燥させて、１ｇの中間体６０（６２％収率、黄色固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３３８】
方法Ａ１１：
中間体５７の調製：
【化１２８】
2020525471.tif 000138
ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（４０７．６０ｍｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃で４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１．０８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温まで１５分間温めた。５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（１．４９ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉ−ＰＰＣ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜９０％ＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）によって精製して、１．６９ｇの中間体５７（７４％収率、黄色固体）を得た。
【０３３９】
方法Ａ１２：
中間体６３の調製：
【化１２９】
2020525471.tif 000139
３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（９１１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、アセチルクロリド（４２４．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンとブラインとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、１．１９ｇの中間体６３（オレンジ色油状物）を得た。
【０３４０】
方法Ａ１３：
中間体９４の調製：
【化１３０】
2020525471.tif 000140
中間体９３（３５０．００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、プロピオニルクロリド（０．７ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭで２０ｍＬまで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水性抽出物を５ｍＬのＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、ＣｕＳＯ４の水溶液で洗浄した。有機層を分離し、蒸発乾固した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｉカートリッジ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜６０％ＤＣＭ、４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５００ｍｇの中間体９４（黄色固体）を得た。
【０３４１】
方法Ａ１４：
中間体１３９の調製：
【化１３１】
2020525471.tif 000141
４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（１．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３７５．００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＫＯＨ（水中５Ｍ）（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間加熱した。得られた黄色混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をシリカ（１００ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ、３０分にわたる）上のフラッシュクロマトグラフィーカラムによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、１．６２ｇの中間体１３９（９８％収率、黄色油状物）を得た。
【０３４２】
方法Ａ１５：
中間体１５４の調製：
【化１３２】
2020525471.tif 000142
中間体１５３（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−メトキシエタン（２３３μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８３μＬ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、４５℃で１８時間撹拌した。混合物を、ＳＣＸ−２（メタノール、続いてメタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出）によって精製して、蒸発させた後に、無色のガム状物質を得た。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜１００％ＤＣＭ−メタノール性アンモニア（２Ｍ、２０：１）混合物）によって更に精製して、１１８ｍｇの中間体１５４（３２％収率、淡黄色のガム状物質）を得た。
【０３４３】
方法Ａ１６：
中間体１７０の調製：
【化１３３】
2020525471.tif 000143
５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（３３５μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタノール（０．２５ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で、蒸留したＴＨＦ（３．４８ｍＬ）中に溶解させて（０．１〜０．２Ｍ溶液を得るため）、０℃まで冷却した。蒸留したＴＨＦ（３．１４ｍＬ）に溶解させた（０．５Ｍ溶液を得るため）ＫＨＭＤＳ（３．１４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を滴加すると、無色から暗いオレンジ色の色変化がもたらされた。この溶液を０℃から室温まで２時間にわたって撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で一度抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル（無定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相勾配：０％ＥｔＯＡｃ、１００％ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ、７０％ヘプタン）上で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、７１１ｍｇの中間体１７０（定量的収率、オレンジ色油状物）を得た。
【０３４４】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、方法Ａ１３〜Ａ２０に記載のものと類似の方法を用いることによって調製した。
【０３４５】
【表９】
2020525471.tif 000144
【０３４６】
実施例Ａ１８
方法Ａ１７：
中間体１７の調製：
【化１３４】
2020525471.tif 000145
中間体１６（３５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、１５０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（７９２．００ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、溶液を減圧中で濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液を減圧中で濃縮し、２９３ｍｇの中間体１７（９３％収率、オフホワイト色の固体）を得た。
【０３４７】
方法Ａ１８：
中間体２０の調製：
【化１３５】
2020525471.tif 000146
中間体１９（１３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１２１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中懸濁液を、７５℃まで１時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の希釈水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、１０９ｍｇの中間体２０（８９％収率、灰色固体）を得た。
【０３４８】
中間体２７の調製：
【化１３６】
2020525471.tif 000147
中間体２６（２５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２０１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２６２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中懸濁液を、８０℃まで０．５時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の希釈水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、１２４ｍｇの中間体２７（５０％収率、ＬＣ／ＭＳに基づいて９２％純度、暗色の油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３４９】
中間体３０の調製：
【化１３７】
2020525471.tif 000148
中間体２９（１７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１３７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１７９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中懸濁液を、７５℃で３時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の希釈水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、１５３ｍｇの中間体３０（定量的収率、暗紫色固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３５０】
中間体３３の調製：
【化１３８】
2020525471.tif 000149
中間体３２（４３５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３１４．５２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（４１０．４６ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中懸濁液を、７５℃で０．５時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の希釈水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、３８２ｍｇの中間体３３（９７％収率、紫色固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３５１】
中間体３８の調製：
【化１３９】
2020525471.tif 000150
中間体３７（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２５１．４０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３２８．３７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の希釈水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、９６ｍｇの中間体３８（２９％収率、白色固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３５２】
中間体４１の調製：
【化１４０】
2020525471.tif 000151
中間体４０（３５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２３１．６１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３０２．６８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３溶液の希釈水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、３２３ｍｇの中間体４１（白色固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３５３】
中間体５５の調製：
【化１４１】
2020525471.tif 000152
中間体５４（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６３．６８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２１３．３５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を一緒にＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中に添加し、得られた混合物を窒素下７５℃で１．５時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、１９５ｍｇの中間体５５（９０％収率）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３５４】
中間体５８の調製：
【化１４２】
2020525471.tif 000153
中間体５７（１．６９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．３３ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１．７４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中懸濁液を、８５℃まで１時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の希釈水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、１．２８ｇの中間体５８（８５％収率、オフホワイト色の固体）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３５５】
方法Ａ１９：
中間体２４の調製：
【化１４３】
2020525471.tif 000154
中間体２３（１．２４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．４４ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液を、還流状態において１時間加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、５７３ｍｇの中間体２４（５０％収率、ＬＣ／ＭＳを基準として９５％純度）を得た。
【０３５６】
方法Ａ２０：
中間体４８の調製：
【化１４４】
2020525471.tif 000155
中間体４７（４９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．、５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、水素下（１気圧）室温で６時間撹拌した。反応物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、移動相勾配：１００％シクロヘキサン〜３０％シクロヘキサン、７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、４１２ｍｇの中間体４８（９５％収率、淡黄色油状物）を得た。
【０３５７】
方法Ａ２１：
中間体６１の調製：
【化１４５】
2020525471.tif 000156
中間体６０（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、窒素下でＰｔＯ２（７９．５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧水素下に置き、周囲温度で１時間撹拌した。追加のＰｔＯ２（７９．５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、８０９ｍｇの中間体６１（９０％収率、紫色油状物）を得た。
【０３５８】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、方法Ａ１７〜Ａ２１に記載のものと類似の方法を用いることによって調製した。
【０３５９】
【表１０】
2020525471.tif 000157
【０３６０】
【表１１】
2020525471.tif 000158
【０３６１】
【表１２】
2020525471.tif 000159
【０３６２】
【表１３】
2020525471.tif 000160
【０３６３】
実施例Ａ１９
中間体２２の調製：
【化１４６】
2020525471.tif 000161
２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、０℃でＫＮＯ３（７３６ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６．５ｍＬ）中撹拌混合物に添加し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を撹拌しながら、０℃で、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液上に注意深く注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、１．１９ｇの中間体２２（８７％収率、ＬＣ／ＭＳに基づいて９５％純度、オレンジ色油状物）を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３６４】
実施例Ａ２０
中間体３５の調製：
【化１４７】
2020525471.tif 000162
ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（１．２８ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−クロロ−３−メチル−６−ニトロフェノール（５ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＭｅＩ（１．８３ｍＬ、２９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて、２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇＳｉ−ＰＰＣ、移動相勾配：１００％シクロヘキサン〜８０％シクロヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４．０９ｇの中間体３５（７６％収率、淡黄色固体）を得た。
【０３６５】
中間体１３３の調製：
【化１４８】
2020525471.tif 000163
Ｃｓ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（４６６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、中間体１３２（３４３．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下室温で添加した。混合物を４８時間撹拌した。得られた黄色混合物をブライン（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（０〜４０％）で３５分間にわたって溶離するシリカ（８０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、３００ｍｇの中間体１３３（８２％収率、淡黄色固体）を得た。
【０３６６】
中間体１３６の調製：
【化１４９】
2020525471.tif 000164
２−メトキシ−４−モルホリン−３−イル−１−ニトロベンゼンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．６０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）中混合物を、４５℃で１６時間及び１００℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２Ｍのメタノール中アンモニア溶液で溶離するＳＣＸカラム（５０ｇ）により、化合物を精製した。ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で３０分間にわたって溶離するシリカ（８０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、４７８ｍｇの中間体１３６（９９％収率、淡黄色固体）を得た。
【０３６７】
中間体１４４の調製：
【化１５０】
2020525471.tif 000165
中間体１４３（２６６ｍｇ、ＬＣ／ＭＳにより決定された９０％純度に基づいて１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（７２．７０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４２０μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた黄色混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得た。ジクロロメタン／メタノール（０〜１５％）で３０分間にわたって溶離するシリカ（８０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、２０１ｍｇの中間体１４４（７５％収率、淡黄色油状物）を得た。
【０３６８】
実施例Ａ２１
中間体３６の調製：
【化１５１】
2020525471.tif 000166
中間体３５（４．０９ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）及びＫＭｎＯ４（１２．８３ｇ、８１．１６ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中懸濁液を、還流状態において２４時間加熱した。二度目のＫＭｎＯ４（６．４２ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に２４時間還流させた。冷却した反応混合物を、濃塩化水素溶液でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生成物を冷ＤＣＭでトリチュレートし、濾過して、８７３ｍｇの中間体３６（１７％収率、オフホワイト色の固体）を得た。
【０３６９】
実施例Ａ２２
中間体４６の調製：
【化１５２】
2020525471.tif 000167
１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（７２０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムチオメトキシド（３００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を滴加し、得られた混合物を、窒素下で４時間還流させた。更なる量の水（１ｍＬ）中ナトリウムチオメトキシド（３５０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間還流させた。反応物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、移動相勾配：１００％シクロヘキサン〜５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、４９１ｍｇの中間体４６（５９％収率、淡黄色固体）を得た。
【０３７０】
中間体４７の調製：
【化１５３】
2020525471.tif 000168
中間体４６（４９１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ｍＣＰＢＡ（６５８．４５ｍｇ、７７％純度に基づいて２．９４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素下室温で１８時間撹拌した。更なる量のｍＣＰＢＡ（６５８．４５ｍｇ、７７％純度に基づいて２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解させた。固体を濾過により収集し、廃棄した。濾液をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、移動相勾配：１００％シクロヘキサン〜５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、４９２ｍｇの中間体４７（８７％収率、オフホワイト色固体）を得た。
【０３７１】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、類似の方法を用いることによって調製した。
【０３７２】
【表１４】
2020525471.tif 000169
【０３７３】
実施例Ａ２３
中間体１２５の調製：
【化１５４】
2020525471.tif 000170
ＣＢｒ４（１．３６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール（５００．００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．０７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉ−ＰＰＣ、移動相勾配：１００％シクロヘキサン〜２０％シクロヘキサン、８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６１７ｍｇの中間体１２５（９２％収率、淡黄色固体）を得た。
【０３７４】
中間体１６４の調製：
【化１５５】
2020525471.tif 000171
４−ニトロ−３−メトキシベンジルアルコール（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（４００．６０、３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中懸濁液を加熱し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉ−ＰＰＣ、移動相勾配：１００％シクロヘキサン〜２０％シクロヘキサン、８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４６０ｍｇの中間体１６４（７７％収率、黄色固体）を得た。
【０３７５】
実施例Ａ２５
中間体６４の調製：
【化１５６】
2020525471.tif 000172
中間体６３（１．１９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをメタノールで洗浄して、次いで生成物をメタノール中２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液を減圧中で濃縮し、７００ｍｇの中間体６４（定量的収率、オレンジ色油状物）を得た。
【０３７６】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、類似の方法を用いることによって調製した。
【０３７７】
【表１５】
2020525471.tif 000173
【０３７８】
実施例Ａ２６
中間体９２の調製：
【化１５７】
2020525471.tif 000174
３−メチル−４−ニトロベンジルブロミド（２．５３ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、アジ化ナトリウム（７１５ｍｇ；１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で蒸発させて、２．２６ｇの中間体９２を得て、精製することなく次工程で使用した。
【０３７９】
中間体９３の調製：
【化１５８】
2020525471.tif 000175
中間体９２（２．２ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の二相混合物の溶液に、室温でＰＰｈ３（３ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を続けた。次いで反応混合物を５０ｇＳＣＸ−２カートリッジに通し、これをＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。濾液を濃縮して、１．５３ｇの中間体９３をオレンジ色油状物として得た。
【０３８０】
実施例Ａ２７
中間体８８の調製：
【化１５９】
2020525471.tif 000176
周囲温度の３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド（１．５０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体１Ｍ（１５．２８ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。反応混合物をアルゴン下で４時間還流させ、次いで７２時間にわたって室温で撹拌し、更に７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ７０ｇ上に注意深くロードし、これをＤＣＭ／メタノールで洗浄し、次いで生成物を、ＤＣＭ／メタノール中２Ｍ  ＮＨ３（１：１〜０：１００）の混合物で溶離した。メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（コンパニオン４０ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜９０％ＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、８９２ｍｇの中間体８８（９１％収率、ＬＣ／ＭＳに基づいて９５％純度、白色固体）を得た。
【０３８１】
以下の表の中間体を、それぞれの出発物質から始める、類似の方法を用いることによって調製した。
【０３８２】
【表１６】
2020525471.tif 000177
【０３８３】
実施例Ａ２８
中間体９６の調製：
【化１６０】
2020525471.tif 000178
Ａｒ下で、メチル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（２．５０ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０１ｍＬ、１９．０２ｍｍｏｌ）及びメチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（２．６３ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応混合物を１００℃まで１８時間温めた。反応混合物を室温まで放冷した。水を添加し、反応物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（コンパニオン２４０ｇＳｉ、移動相勾配：１００％ペンタン〜４０％ペンタン、６０％Ｅｔ２Ｏ）によって精製し、９２３ｍｇの中間体９６（２８％、ＬＣ／ＭＳに基づいて９５％純度、黄色がかった固体）を得た。
【０３８４】
中間体９７の調製：
【化１６１】
2020525471.tif 000179
中間体９６（９２３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、得られた混合物をＬｉＯＨ  ２Ｎ（９．３４ｍＬ、１８．６８ｍｍｏｌ）で処理し、還流下４５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し部分的に減圧下で蒸発させた。残留物を水中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機画分を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、８４１ｍｇの中間体９７（９２％収率、ＬＣ／ＭＳに基づいて９５％純度、黄色がかった固体）を得た。
【０３８５】
実施例Ａ２９
中間体１１５の調製：
【化１６２】
2020525471.tif 000180
試薬を、４つの２０ｍＬのマイクロ波バイアルに等しくわけ（各々の中に、５．ｍｍｏｌの１−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（１ｇ；５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．２ｇ；１０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ））、窒素下で脱気して、マイクロ波下、１７０℃で２０分間照射した。次いで４つの反応混合物を合わせ、ＮａＨＣＯ３の水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出することによりワークアップした。合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。次いで、シクロヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ（未反応の１−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−４−ニトロベンゼンが溶出するまで、２０％の勾配を維持しながら）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１．２ｇの中間体１１５を淡黄色固体として得た。
【０３８６】
実施例Ａ３２
中間体１２９の調製：
【化１６３】
2020525471.tif 000181
５−ブロモ−２−ニトロアニソール（２００．００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１９７．２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８４３．８７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中脱気溶液を、１００℃まで１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｉ−ＰＰＣ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ〜６０％ＤＣＭ、４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６８ｍｇの中間体１２９（８４％収率、淡黄色固体）を得た。
【０３８７】
実施例Ａ３３
中間体１３２の調製：
【化１６４】
2020525471.tif 000182
３−メトキシ−４−ニトロアセトフェノン（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２．２０ｇ、１０２．３８ｍｍｏｌ）を、８０℃で３時間加熱した。得られた黄色混合物を室温で濾過し、続いて空気流下で乾燥させた。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びメチルヒドラジン（１．２５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、黄色固体に添加し、混合物を６０℃で３時間及び室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で３０分間にわたって溶離するシリカ（８０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）で３０分間にわたって溶離するシリカ（８０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を更に精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、３４３ｍｇの中間体１３２（３１％収率、黄色固体）を得た。
【０３８８】
実施例Ａ３４
中間体８の調製：
【化１６５】
2020525471.tif 000183
ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（９４．８９ｇ、２３７２．１７ｍｍｏｌ）を、三口丸底フラスコに充填した。乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を０℃まで冷却した。２−メチレン−１，３プロパンジオール（１９０．００ｇ、２１５６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を添加し、０℃で４５分間分間撹拌した。次いで、ＴＢＤＭＳＣｌ（３５７．５４ｇ、２３７２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を０℃で滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水（２Ｌ）を添加することにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９５％石油エーテル、５％ＥｔＯＡｃ〜８６％石油エーテル、１４％ＥｔＯＡｃから）によって精製した。生成物を含有する画分を集め、減圧中で蒸発させて、２８０ｇの中間体８（６４％収率、透明な油状物）を得た。
【０３８９】
中間体９の調製：
【化１６６】
2020525471.tif 000184
中間体８（１００ｇ、４９４．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液を、ＴＥＡ（１０４ｍＬ、７４６．１６ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（６２．４ｇ、５４４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移して、希釈クエン酸溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１３８．６ｇの中間体９（定量的収率、淡黄色油状物）を得た。
【０３９０】
実施例Ａ３５
中間体１７３の調製
【化１６７】
2020525471.tif 000185
１−ヒドロキシ−２−プロパノン（３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧中で蒸発させて、茶色油状物を得た。シクロヘキサン、続いて５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）によって粗物質を精製して、３．７ｇの中間体１７３（５４％収率）を透明油状物として得た。
【０３９１】
中間体１７４の調製：
【化１６８】
2020525471.tif 000186
水素化ナトリウム（油中６０％）（７９２ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を窒素下で０℃まで冷却した。トリエチルホスホノアセテート（３．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。中間体１７３（２．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４．０９ｇの中間体１７４を淡黄色油状物として得た。
【０３９２】
中間体１７５の調製：
【化１６９】
2020525471.tif 000187
中間体１７４（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧中で蒸発させて、茶色がかった油状物を得た。ペンタン、１０％及び２５％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）によって粗物質を精製して、１．３９ｇの中間体１７５（６４％収率）を透明淡黄色シロップとして得た。
【０３９３】
中間体１７６の調製：
【化１７０】
2020525471.tif 000188
中間体１７５（１．３９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させて、窒素下で０℃まで冷却した。イミダゾール（０．９２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び試薬トリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（４．４８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水中２ｇＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で蒸発させて、茶色がかった油状物を得た。ペンタン、５％及び１０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）によって粗物質を精製して、１．３４ｇ（６７％収率）の中間体１７６を無色の油状物として得た。
【０３９４】
中間体１７７の調製：
【化１７１】
2020525471.tif 000189
中間体２（０．５４６ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で０℃まで冷却した。ＮａＨ（油中６０％）（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて室温で２５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１７６（５３８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。４０ｍＬの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で蒸発させて、透明なシロップを得た。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって粗物質を精製して、６７０ｍｇの中間体１７７（８４％収率）を透明シロップとして得た。
【０３９５】
中間体１７８の調製：
【化１７２】
2020525471.tif 000190
中間体１７７（６７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３５８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２９７ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム（３４８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１８．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させて、アルゴンで１０分間パージした。反応混合液を８５℃で２．５時間加熱した。水（４０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することにより、固体を混合物から除去した。濾液から層を分離し、水層を更なるＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で蒸発させて、黄色がかったシロップを得た。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ）によって粗物質を精製して、４４０ｍｇの中間体１７８（８２％収率）を透明な黄色がかったシロップとして得た。
【０３９６】
中間体１７９の調製：
【化１７３】
2020525471.tif 000191
中間体１７８（１．０５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム（３９５ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間撹拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液を添加することによりｐＨを４．０まで調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧中で蒸発させて、６７３ｍｇの中間体１７９（９３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３９７】
中間体１８０の調製：
【化１７４】
2020525471.tif 000192
中間体１７９（４５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４１１μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解させて、０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（６４４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｍ）（６６０μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。有機層を水（１５ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧中で蒸発させて、５７４ｍｇの黄色がかったガム状物質を得た。０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）によって粗化合物を精製して、３１０ｍｇの中間体１８０（６９％収率）を白色発泡体として得た。
【０３９８】
中間体１８１の調製：
【化１７５】
2020525471.tif 000193
中間体１８０（３１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１４４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（１９８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡＣ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を油状物まで減圧中で蒸発させた。０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）によって粗物質を精製して、２６６ｍｇの中間体１８１（９２％収率）を透明ガラス状物質として得た。
【０３９９】
中間体１８２の調製：
【化１７６】
2020525471.tif 000194
中間体１８１（２６５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ＮＢＳ（２０６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧中で蒸発させて、金色シロップを得た。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）によって粗物質を精製して、３００ｍｇの中間体１８２（８８％収率）を透明ガラスとして得た。
【０４００】
中間体１８３の調製：
【化１７７】
2020525471.tif 000195
中間体１８２（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中に懸濁させ、反応混合物を５分間脱気した（アルゴン）。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に５分間脱気した（アルゴン）。反応物を８５℃で２０時間加熱し、次いで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させ、５２８ｍｇの中間体１８３を茶色油状物として得て、これを更に精製することなく、次工程において直接使用した。
【０４０１】
中間体１８４の調製：
【化１７８】
2020525471.tif 000196
中間体１８３（３４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１９０ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気した（５分）。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで脱気した（５分）。反応混合物を８５℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させて、茶色油状物を得た。０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって粗物質を精製して、１５０ｍｇの中間体１８４（４６％収率）をオフホワイト色の発泡体として得た。
【０４０２】
実施例Ａ３６
中間体１８５の調製：
【化１７９】
2020525471.tif 000197
水素化ナトリウム（油中６０％）（２．０９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を窒素下で０℃まで冷却した。トリエチルホスホノアセテート（９．４ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ブタノン（８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、１１．１ｇの中間体１８５を淡黄色油状物として得た。
【０４０３】
中間体１８６の調製：
【化１８０】
2020525471.tif 000198
中間体１８５（１１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（６０．７ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧中で蒸発させて、茶色がかった油状物を得た。ペンタン、１０％及び２５％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）によって粗物質を精製して、３．７ｇの中間体１８６（５９％収率）を淡黄色シロップとして得た。
【０４０４】
中間体１８７の調製：
【化１８１】
2020525471.tif 000199
中間体１８６（２．５ｇ；５１％）から出発する中間体１７６に従って中間体１８７を調製した。
【０４０５】
中間体１８８の調製：
【化１８２】
2020525471.tif 000200
中間体１８７（３．２ｇ；８４％）から出発する中間体１７７に従って中間体１８８を調製した。
【０４０６】
中間体１８９の調製：
【化１８３】
2020525471.tif 000201
中間体１８８（２．４７ｇ；９７％）から出発する中間体１７８に従って中間体１８９を調製した。
【０４０７】
中間体１９０の調製：
【化１８４】
2020525471.tif 000202
中間体１８９（２．９５ｇ；９８％）から出発する中間体１８２に従って中間体１９０を調製した。
【０４０８】
中間体１９１の調製：
【化１８５】
2020525471.tif 000203
中間体１８９（１．２６ｇ；８７％）から出発する中間体１７９に従って中間体１９１を調製した。
【０４０９】
中間体１９２の調製：
【化１８６】
2020525471.tif 000204
中間体１９１（１．２６ｇ）から出発する中間体１８０に従って中間体１９２を調製した。
【０４１０】
中間体１９３の調製：
【化１８７】
2020525471.tif 000205
中間体１９２（８１９ｍｇ；６８％）から出発する中間体１８１に従って中間体１９３を調製した。
【０４１１】
中間体１９４の調製：
【化１８８】
2020525471.tif 000206
中間体１９３から出発する中間体１８３に従って中間体１９４を調製した。
【０４１２】
中間体１９５の調製：
【化１８９】
2020525471.tif 000207
中間体１９４（４３０ｍｇ；９４％）から出発する中間体１８４に従って中間体１９５を調製した。
【０４１３】
実施例Ａ３７
中間体１９６の調製：
【化１９０】
2020525471.tif 000208
室温の中間体１９０（１．４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２５６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。更なる水素化ホウ素ナトリウム（２５６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させて、４時間撹拌した。反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧中で濃縮した。溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、６１３ｍｇの中間体１９６（４９％収率）を得た。
【０４１４】
中間体１９７の調製：
【化１９１】
2020525471.tif 000209
０℃の中間体１９６（６１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２７３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×２）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗残留物（０．８５８ｇ）を得て、これを溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０〜５％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、５３５ｍｇの中間体１９７（６７％収率）を無色の油状物として得た。
【０４１５】
中間体１９８の調製：
【化１９２】
2020525471.tif 000210
中間体１９７から出発する中間体１８３に従って中間体１９８を調製した。
【０４１６】
中間体１９９の調製：
【化１９３】
2020525471.tif 000211
中間体１９８（１８６ｍｇ；７８％）から出発する中間体１８４に従って中間体１９９を調製した。
【０４１７】
実施例Ａ３８
中間体２００の調製：
【化１９４】
2020525471.tif 000212
中間体１７９（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させて、窒素下で０℃まで冷却した。エチルクロロホルメート（６９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＩＭＳ（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応物を１０℃で１時間撹拌した。硫酸水素カリウム５％水溶液を添加することにより（ｐＨ４まで）反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で蒸発させて、シロップを得た。０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）によって粗物質を精製して、６８ｍｇの中間体２００（３６％収率）を得た。
【０４１８】
中間体２０１の調製：
【化１９５】
2020525471.tif 000213
中間体２００（１００ｍｇ）から出発する中間体１９７に従って中間体２０１を調製した。
【０４１９】
中間体２０２の調製：
【化１９６】
2020525471.tif 000214
中間体２０１（７９．５ｍｇ；７０％）から出発する中間体１８１に従って中間体２０２を調製した。
【０４２０】
中間体２０３の調製
【化１９７】
2020525471.tif 000215
中間体２０２から出発する中間体１８３に従って中間体２０３を調製した。
【０４２１】
中間体２０４の調製：
【化１９８】
2020525471.tif 000216
中間体２０３（５５ｍｇ；７２％）から出発して中間体１８４に従って中間体２０４を調製した。
【０４２２】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
方法Ｂ１：
化合物１の調製：
【化１９９】
2020525471.tif 000217
中間体１４（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５０ｍＬ）中溶液を、中間体１７（６３．８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．８４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４９．２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加し、減圧下に置いた後、アルゴンでパージし、９５℃まで２時間加熱した。次いで、混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭを分離し、蒸発乾固した。次いで、残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、アセトニトリル、メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。濾液を蒸発させて、１３０ｍｇの金色残留物を得た。残留物をＭＤＡＰにより精製して、７４ｍｇの化合物１（６０％収率、ＬＣ／ＭＳに基づいて９９．８％純度、無色の結晶）を得た。
【０４２３】
方法Ｂ２：
化合物７４の調製：
【化２００】
2020525471.tif 000218
中間体７（１００ｍｇ；０．２＿ｍｍｏｌ）及び中間体９５（６４ｍｇ；０．３３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、ＢＩＮＡＰ（１７．４ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７０．７ｍｇ；０．８３１ｍｍｏｌ）に添加した。次いでバイアル瓶を密閉し、Ａｒでフラッシュし、次いで９５℃で２時間加熱した。次いで混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を単離し、蒸発乾燥固し、次いで２ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、２ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥固し、１０ｇＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをアセトニトリル、メタノールで洗浄して、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。濾液を蒸発させて、金色残留物を得て、これをＭＤＡＰによって精製して６９ｍｇ（６０％）の化合物７４を得た。
【０４２４】
方法Ｂ３：
化合物２８９の調製：
【化２０１】
2020525471.tif 000219
中間体１４（３３３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、中間体１５１（１９９．５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２．３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６６３．０４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を一緒に１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）中に添加し、得られた混合物を窒素下９５℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、茶色固体を得た。ＤＣＭ中ＭｅＯＨの混合物（０〜３％）で溶離するカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ）によって粗残留物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。まずはＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中ＭｅＯＨの混合物（０〜５％）で溶離するカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ）によって更なる精製を実施した。粗サンプルをＤＭＳＯ中に溶解させ、次いでＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）上にロードし、１時間維持し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、最後にＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液で溶離した。基本画分を減圧中で濃縮し、粗残留物を酸性条件下のＭＤＡＰによって精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮して不純画分（１６５ｍｇ）を得て、これを最後に塩基性条件下のＭＤＡＰによって精製して、凍結乾燥後に１１２ｍｇの化合物２８９（３３％収率、黄色固体）を得た。
【０４２５】
以下の表の化合物を、それぞれの出発物質から始める、方法Ｂ１〜Ｂ３に記載のものと類似の方法を用いることによって調製した。
【０４２６】
【表１７】
2020525471.tif 000220
【０４２７】
【表１８】
2020525471.tif 000221
【０４２８】
【表１９】
2020525471.tif 000222
【０４２９】
【表２０】
2020525471.tif 000223
【０４３０】
【表２１】
2020525471.tif 000224
【０４３１】
【表２２】
2020525471.tif 000225
【０４３２】
実施例Ｂ２
方法Ｂ４：
化合物２の調製：
【化２０２】
2020525471.tif 000226
中間体１８（１４２．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させて、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残留物を無希釈ＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解させて、１時間撹拌したままにした。溶液をジクロロメタンで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをジクロロメタン、続いてメタノールで洗浄して、次いで生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。メタノール中の２Ｍアンモニア溶液を減圧中で濃縮し、残留物をＭＤＡＰによって精製して、５３ｍｇの化合物２（５３％収率）を得た。
【０４３３】
化合物９の調製：
【化２０３】
2020525471.tif 000227
ＴＦＡ（３ｍＬ）を中間体４２（２３０．５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをＤＣＭ、次いでＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。基本画分を減圧中で濃縮し、残留物を温ＤＭＳＯでトリチュレートして、１１４ｍｇの化合物９（５９％収率、淡黄色固体）を得た。
【０４３４】
方法Ｂ５：
化合物３の調製：
【化２０４】
2020525471.tif 000228
中間体２１（２５５ｍｇ、ＬＣ／ＭＳにより決定された８８％純度に基づいて０．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。メタノール中２Ｍアンモニア溶液を減圧中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（基本カラム）によって精製して、７５ｍｇの化合物３（４７％収率、黄色発泡体）を得た。
【０４３５】
化合物５の調製：
【化２０５】
2020525471.tif 000229
中間体２８（２４０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳにより決定された８９％純度に基づいて０．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。メタノール中２Ｍアンモニア溶液を減圧中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（基本カラム）によって精製して、５３ｍｇの化合物５（３６％収率）を得た。
【０４３６】
化合物６の調製：
【化２０６】
2020525471.tif 000230
中間体３１（２５９ｍｇ、ＬＣ／ＭＳにより決定された８２％純度に基づいて０．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。メタノール中２Ｍアンモニア溶液を減圧中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（基本カラム）によって精製して、７６ｍｇの化合物６（５２％収率）を得た。
【０４３７】
化合物７の調製：
【化２０７】
2020525471.tif 000231
中間体３４（９３７．２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９ｍＬ）中溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２０ｇＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをＤＣＭ、次いでメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。基本画分を減圧中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（基本カラム）によって精製して、４５６ｍｇの化合物７（６９％収率、黄色固体）を得た。
【０４３８】
化合物８の調製：
【化２０８】
2020525471.tif 000232
中間体３９（１４８．８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５ｇＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをＤＣＭで洗浄した。次いでメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。基本画分を減圧中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（基本カラム）によって精製して、６５ｍｇの化合物８（６２％収率、淡黄色固体）を得た。
【０４３９】
化合物１２の調製：
【化２０９】
2020525471.tif 000233
中間体４９（２０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、メタノール、続いてＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離する１０ｇＳＣＸカラム上に置いた。生成物を含有する基本画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ中０〜５％２Ｍアンモニアの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体を得て、これを５０℃で１８時間、高真空下で乾燥させて、５６ｍｇの化合物１２（４１％収率、オフホワイト色の固体）を得た。
【０４４０】
化合物１４の調製：
【化２１０】
2020525471.tif 000234
中間体５６（３２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物をＮ２下室温で２．５時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、メタノールで溶離する１０ｇＳＣＸカラムに通し、カラム内に１０分間放置し、次いで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。基本画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、淡いベージュ色の固体を得た。この固体をＴＦＡ（３ｍＬ）で３時間処理し、次いでメタノールで希釈し、メタノールで溶離する１０ｇＳＣＸカラムに通し、カラム内に１０分間放置し、次いで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。基本画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、淡いベージュ色の固体を得た。生成物をアセトニトリル／水の混合物中に溶解させ、凍結乾燥させて、１６０ｍｇの化合物１４（６８％収率、淡黄色固体）を得た。
【０４４１】
化合物１５の調製：
【化２１１】
2020525471.tif 000235
中間体５９（３４７．６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをＤＣＭ、次いでＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。基本画分を減圧中で濃縮し、生成物をＭＤＡＰ（基本カラム）で精製して、１３６ｍｇの化合物１５（５７％収率、黄色固体）を得た。
【０４４２】
化合物１６の調製：
【化２１２】
2020525471.tif 000236
中間体６２（１３３．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物をＮ２下室温で５時間撹拌した。次いで反応物をメタノールで希釈し、メタノールで溶離する１０ｇＳＣＸカラムに通し、次いで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。基本画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得て、これをＤＣＭ中０〜５％  ２Ｍアンモニア／メタノールで溶離されるフラッシュシリカクロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製した。残留物をアセトニトリル／水の混合物中に溶解させ、凍結乾燥させて、４０ｍｇの化合物１６（４２％収率、オフホワイト色の固体）を得た。
【０４４３】
方法Ｂ６：
化合物４の調製：
【化２１３】
2020525471.tif 000237
中間体２５（２８９．００ｍｇ、ＬＣ／ＭＳにより決定された７２％純度に基づいて０．３０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５３．００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で、５０℃において２時間処理した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（基本カラム）によって精製して、５５ｍｇの化合物４（３８％収率）を得た。
【０４４４】
方法Ｂ７：
化合物１６の代替調製：
【化２１４】
2020525471.tif 000238
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（２．０３ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を、中間体６２（６２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．３３ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を還流状態において５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）とＮａＨＣＯ３の飽和溶液との間で分配し、濾過して、沈殿物を除去した。固体を１００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）に溶解させた。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）に溶解させた。沈殿物を濾過し、第１のバッチの粗化合物１６を得た。濾液を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）に溶解させた。沈殿物を濾過し、第１のバッチの化合物１６と混合し、得られた固体を２０ｍＬの水に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、濾過し、ＣＨ３ＣＮ及びＥｔ２Ｏで連続的に洗浄した。得られた沈殿物を減圧下で乾燥させて、１９３ｍｇの化合物１６（６３％収率）を得た。
【０４４５】
方法Ｂ８：
化合物５３の調製：
【化２１５】
2020525471.tif 000239
中間体７８（２１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで溶液を減圧中で濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ  １Ｎ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧中で濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、これをメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液を減圧中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰによって精製して、４８ｍｇの化合物５３（３６％収率、黄色ガラス状物質）を得た。
【０４４６】
以下の表の化合物を、それぞれの出発物質から始める、方法Ｂ４〜Ｂ８に記載のものと類似の方法を用いることによって調製した。
【０４４７】
【表２３】
2020525471.tif 000240
【０４４８】
【表２４】
2020525471.tif 000241
【０４４９】
【表２５】
2020525471.tif 000242
【０４５０】
【表２６】
2020525471.tif 000243
【０４５１】
【表２７】
2020525471.tif 000244
【０４５２】
【表２８】
2020525471.tif 000245
【０４５３】
【表２９】
2020525471.tif 000246
【０４５４】
【表３０】
2020525471.tif 000247
【０４５５】
【表３１】
2020525471.tif 000248
【０４５６】
【表３２】
2020525471.tif 000249
【０４５７】
【表３３】
2020525471.tif 000250
【０４５８】
【表３４】
2020525471.tif 000251
【０４５９】
【表３５】
2020525471.tif 000252
【０４６０】
【表３６】
2020525471.tif 000253
【０４６１】
【表３７】
2020525471.tif 000254
【０４６２】
【表３８】
2020525471.tif 000255
【０４６３】
【表３９】
2020525471.tif 000256
【０４６４】
【表４０】
2020525471.tif 000257
【０４６５】
【表４１】
2020525471.tif 000258
【０４６６】
【表４２】
2020525471.tif 000259
【０４６７】
【表４３】
2020525471.tif 000260
【０４６８】
【表４４】
2020525471.tif 000261
【０４６９】
【表４５】
2020525471.tif 000262
【０４７０】
【表４６】
2020525471.tif 000263
【０４７１】
【表４７】
2020525471.tif 000264
【０４７２】
【表４８】
2020525471.tif 000265
【０４７３】
【表４９】
2020525471.tif 000266
【０４７４】
【表５０】
2020525471.tif 000267
【０４７５】
【表５１】
2020525471.tif 000268
【０４７６】
【表５２】
2020525471.tif 000269
【０４７７】
【表５３】
2020525471.tif 000270
【０４７８】
【表５４】
2020525471.tif 000271
【０４７９】
【表５５】
2020525471.tif 000272
【０４８０】
【表５６】
2020525471.tif 000273
【０４８１】
【表５７】
2020525471.tif 000274
【０４８２】
【表５８】
2020525471.tif 000275
【０４８３】
【表５９】
2020525471.tif 000276
【０４８４】
【表６０】
2020525471.tif 000277
【０４８５】
【表６１】
2020525471.tif 000278
【０４８６】
【表６２】
2020525471.tif 000279
【０４８７】
【表６３】
2020525471.tif 000280
【０４８８】
【表６４】
2020525471.tif 000281
【０４８９】
【表６５】
2020525471.tif 000282
【０４９０】
【表６６】
2020525471.tif 000283
【０４９１】
【表６７】
2020525471.tif 000284
【０４９２】
【表６８】
2020525471.tif 000285
【０４９３】
【表６９】
2020525471.tif 000286
【０４９４】
実施例Ｂ３
方法Ｂ９：
化合物１３０の調製：
【化２１６】
2020525471.tif 000287
中間体１１４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン（２４．１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９．７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６９μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で室温において２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を相分離器ＳＰＥに通して分離し、蒸発乾燥固した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、室温で撹拌した。４時間後、混合物を蒸発乾燥固し、残留物を塩基性条件下のＭＤＡＰによって精製して、５９ｍｇの化合物１３０（７３％収率）を得た。
【０４９５】
方法Ｂ１０：
化合物１６０の調製：
【化２１７】
2020525471.tif 000288
中間体１２１（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１５．００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３４．００μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−２−メチル−プロパノール（５７．００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧中で濃縮した。反応物を、塩基性溶離液を用いた分取クロマトグラフィーによって精製して、２９ｍｇの化合物１６０（１１％収率、非晶質白色粉末）を得た。
【０４９６】
以下の表の化合物を、それぞれの出発物質から始める、方法Ｂ９又はＢ１０に記載のものと類似の方法を用いることによって調製した。
【０４９７】
【表７０】
2020525471.tif 000289
【０４９８】
【表７１】
2020525471.tif 000290
【０４９９】
【表７２】
2020525471.tif 000291
【０５００】
【表７３】
2020525471.tif 000292
【０５０１】
実施例Ｂ５
化合物１７６の調製：
【化２１８】
2020525471.tif 000293
中間体１４（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−ブロモアニリン（１０６．６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を、３０分間マイクロ波で１２０℃まで加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、５ｇＳＣＸ−２カートリッジ上へとロードし、ＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。基本画分を減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧中で濃縮した。粗残留物をＭＤＡＰ（基本カラム）によって精製して、１６ｍｇの化合物１７６（１３％収率、オフホワイト色の固体）を得た。
【０５０２】
以下の表の化合物を、それぞれの出発物質から始める、類似の方法を用いることによって調製した。
【０５０３】
【表７４】
2020525471.tif 000294
【０５０４】
【表７５】
2020525471.tif 000295
【０５０５】
【表７６】
2020525471.tif 000296
【０５０６】
実施例Ｂ６
化合物１６３の調製：
【化２１９】
2020525471.tif 000297
中間体１２４（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモイミダゾール（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をでアルゴンで（５分）脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応容器において１１０℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧中で蒸発させた。粗物質をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１ｍＬ）中に溶解させて、４０℃まで２時間加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮し、酸性溶離液を用いた分取クロマトグラフィーによって精製した。物質を回収し、塩基性溶離液を用いた分取クロマトグラフィーによって精製して、６．２ｍｇの化合物１６３（６％収率、淡黄色の非晶質固体）を得た。
【０５０７】
実施例Ｂ７
化合物３３１の調製：
【化２２０】
2020525471.tif 000298
中間体１６３（２９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ及び２Ｍアンモニア溶液で溶離するＳＣＸ−２によって精製した。次いで残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮ及び０．１％の水酸化アンモニウムを含む水の混合物で溶離することによって（体積で１：９〜４９：１、２０分かけて）精製し、凍結乾燥後に、１５．６ｍｇの化合物３３１（８％収率、淡黄色固体）を得た。
【０５０８】
以下の表の化合物を、それぞれの出発物質から始める、類似の方法を用いることによって調製した。
【０５０９】
【表７７】
2020525471.tif 000299
【０５１０】
実施例Ｂ９
化合物３Ｒ及び３Ｓの調製：
【化２２１】
2020525471.tif 000300
化合物３（４０ｍｇ）をＳＦＣ（ＹＭＣ  アミロース−Ｃ、５５／４５  ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）によって分離した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固して、１８ｍｇの化合物３Ｓ（４５％収率、ｅｅ＝１００％）及び１３ｍｇの化合物３Ｒ（３３％収率、ｅｅ＝９８．８％）を得た。
【０５１１】
化合物４Ｒ及び４Ｓの調製：
【化２２２】
2020525471.tif 000301
化合物４（２８ｍｇ）をＳＦＣ（ＹＭＣ  アミロース−Ｃ、５５／４５  ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）によって分離した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固して、８ｍｇの化合物４Ｓ（２９％収率、ｅｅ＝１００％）及び１３ｍｇの化合物４Ｒ（４６％収率、ｅｅ＝９８．５％）を得た。
【０５１２】
化合物５Ｒ及び５Ｓの調製：
【化２２３】
2020525471.tif 000302
化合物５（１７ｍｇ）をＳＦＣ（ＹＭＣ  アミロース−Ｃ、５５／４５  ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）によって分離した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固して、７ｍｇの化合物５Ｓ（４１％収率、ｅｅ＝１００％）及び７ｍｇの化合物５Ｒ（４１％収率、ｅｅ＝９７．９％）を得た。
【０５１３】
化合物６Ｒ及び６Ｓの調製：
【化２２４】
2020525471.tif 000303
化合物６（４４ｍｇ）をＳＦＣ（ＹＭＣ  アミロース−Ｃ、５５／４５  ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）によって分離した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固して、２１ｍｇの化合物６Ｓ（４８％収率、ｅｅ＝９８．４％）及び２０ｍｇの化合物６Ｒ（４５％収率、ｅｅ＝９５．２％）を得た。
【０５１４】
化合物７Ｒ及び７Ｓの調製
【化２２５】
2020525471.tif 000304
化合物７（４４８ｍｇ）をＳＦＣ（ＹＭＣ  アミロース−Ｃ、５５／４５  ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）によって分離した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、１６９ｍｇの化合物７Ｓ（３８％収率、ｅｅ＝９８．５％）及び１７４ｍｇの化合物７Ｒ（３９％収率、ｅｅ＝９８．１％）を得た。
【０５１５】
以下の表の化合物を、それぞれの出発物質から始める、類似の方法を用いることによって調製した。
【０５１６】
【表７８】
2020525471.tif 000305
【０５１７】
【表７９】
2020525471.tif 000306
【０５１８】
【表８０】
2020525471.tif 000307
【０５１９】
【表８１】
2020525471.tif 000308
【０５２０】
【表８２】
2020525471.tif 000309
【０５２１】
【表８３】
2020525471.tif 000310
【０５２２】
【表８４】
2020525471.tif 000311
【０５２３】
【表８５】
2020525471.tif 000312
【０５２４】
以下の表の化合物を、実験部分全体にわたって記載されたものと類似の化学プロトコルによって調製した。
【化２２６】
2020525471.tif 000313
【化２２７】
2020525471.tif 000314
【化２２８】
2020525471.tif 000315
【０５２５】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０５２６】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０５２７】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで表される。データの表に異なる指定がなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。得られた全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴っていた。
【０５２８】
本明細書では以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＰＤＡ」はフォトダイオードアレイ検出器を意味する。
【０５２９】
【表８６】
2020525471.tif 000316
【０５３０】
融点（ＤＳＣ又はＫ）
多数の化合物について、融点（ＭＰ）は、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）（ＤＳＣによって表に示されている）で決定した。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３５０℃とした。値は、ピーク値である。
【０５３１】
多数の化合物について、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタ及び摂氏度で示す温度目盛からなるＫｏｆｌｅｒ（Ｋ）ホットベンチを用いて融点を得た。（Ｋによって表に示されている）
【０５３２】
【表８７】
2020525471.tif 000317
【０５３３】
【表８８】
2020525471.tif 000318
【０５３４】
【表８９】
2020525471.tif 000319
【０５３５】
【表９０】
2020525471.tif 000320
【０５３６】
【表９１】
2020525471.tif 000321
【０５３７】
【表９２】
2020525471.tif 000322
【０５３８】
【表９３】
2020525471.tif 000323
【０５３９】
【表９４】
2020525471.tif 000324
【０５４０】
【表９５】
2020525471.tif 000325
【０５４１】
【表９６】
2020525471.tif 000326
【０５４２】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、且つ逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備えているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ５００ＩＩＩを使用するか、又は周囲温度において、ｚ勾配を伴い、且つプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚで作動する、内部重水素ロックを使用し、且つ逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備えているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００分光計を使用して実施した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。Ｊ値はＨｚで表される。
【０５４３】
化合物２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）５．０１−５．０６（ｍ，１Ｈ）３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３６−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０５４４】
化合物３Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．５４−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，４Ｈ）３．５４−３．６２（ｍ，５Ｈ）３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１．７５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０５４５】
化合物６Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．３６−８．４０（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９８（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．７２−３．７９（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．９６−３．０２（ｍ，４Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０５４６】
化合物７Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９７（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．６８−３．７２（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．５８（ｍ，５Ｈ）３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより一部不明確）３．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）１．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０５４７】
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．６２−８．６７（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９１−４．０３（ｍ，４Ｈ）３．８４−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４３（ｍ，３Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０５４８】
化合物９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．６２−８．６６（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．３５（ｍ，４Ｈ，溶媒ピークにより一部不明確）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．３２（ｓ，６Ｈ）．
【０５４９】
化合物１２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．７２（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．６７（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）５．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０５５０】
化合物１４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．５８−８．６３（ｍ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）２．９５−３．０１（ｍ，４Ｈ）２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．６３（ｍ，４Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）１．０２（ｓ，３Ｈ）１．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０５５１】
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１−８．６４（ｍ，２Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．９８−５．０２（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．５８（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）２．５２−２．５３（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークにより一部不明確）２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０５５２】
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．５１−８．６５（ｍ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．５４−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．２４（ｍ，３Ｈ）２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０５５３】
ＯＲ
旋光度は、３４１  Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、オートポールＩＶ自動旋光計（Ｒｏｄｏｌｐｈ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）又はＰ−２０００（Ｊａｓｃｏ）などの旋光計で測定する。
比旋光度（ＯＲ）：［α］θλ＝（１００＊α）／（ｃ＊ｌ）
【０５５４】
α（測定された旋光度）は、質量濃度ｃと経路長ｌの解によって平面偏光が回転する角度である。濃度は１００ｍＬ当たりのグラムであり；経路長ｌはデシメートルであり、１．０００デシメートルである。
【０５５５】
θは温度（℃）、λは使用する光の波長である。
【０５５６】
特に指示がない限り、温度は２０℃で、ナトリウムＤラインが使用される（５８９ナノメートル）。
【０５５７】
ＯＲデータ：溶媒：ＤＭＦ（特に指示がない限り）；温度：２０℃（特に指示がない限り）；波長：５８９ｎｍ（特に指示がない限り）；「Ｃｏｎｃ．」は、１００ｍＬ当たりのサンプルのグラムでの濃度を意味し；「ＯＲ」は、旋光度（比旋光度）を意味し；「Ｎ°」は、化合物数を意味する。
【０５５８】
【表９７】
2020525471.tif 000327
【０５５９】
薬理の部
生物学的アッセイＡ
組み換えヒトＮＦ−κＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性の阻害
アッセイ緩衝液は、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓとした。アッセイは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）でコーティングされ、非特異的なタンパク質の結合を防ぐよう牛血清アルブミンでブロックされた、３８４ウェルＭｅｓｏｓｃａｌｅ高結合プレート中で行った。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液で更に希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。インキュベーションは、化合物（コントロール及びブランクのウェルでは１％ＤＭＳＯ）、２５μＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）及び１０ｎＭ  ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４置換酵素から構成され、ブランクのウェルには緩衝液を入れた。インキュベーションは、２５℃で１時間行い、その後、洗浄し、ウサギ抗−ホスホ−ＭＢＰ及び抗−ウサギ  Ｉｇ  Ｓｕｌｆｏｔａｇ抗体で順次インキュベーションを行った後、結合したＳｕｌｆｏｔａｇをＭｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙで読み取った。サンプルを含まないウェルで得た信号を、他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【０５６０】
生物学的アッセイＢ
組み換えヒトＮＦ−κＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）の自己リン酸化活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αスクリーン）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液で更に希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓとした。アッセイは、３８４ウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で行った。インキュベーションは、化合物、２５マイクロＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）及び０．２ｎＭ  ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４から構成された。インキュベーションは、ＧＳＴ−タグ付きＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加により開始させ、２５℃で１時間行い、抗−ホスホ−ＩＫＫ  Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインＡ受容体及びグルタチオンドナービーズを添加した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。サンプルを含まないウェルで得た信号を、他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【０５６１】
２つの異なる位置でアッセイＢを実施した。各位置の結果を、下の表の個別の列に報告する。
【０５６２】
生物学的アッセイＣ
Ｌ３６３（ＮＩＫ移行多発性骨髄腫）細胞中のＰ−ＩＫＫαレベルに対する化合物の効果
試験化合物は、全てＤＭＳＯに溶解し、培養液で更に希釈した。細胞アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）は、ＧｌｕｔａＭａｘ及び１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ  １６４０培地（ＰＡＡ）で培養した。細胞は、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で、１ｍＬ当たり０．２×１０６個〜１×１０６個の密度に常に維持した。細胞は週に２回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、１ウェル当たり７５μｌの体積の培養液及び２５μｌの１μｇ／ｍＬ濃度組み換えヒトＢ−細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）の１ｍＬ当たり２ｘ１０６個の割合で、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  １６７００８）に播いた。播種した細胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。薬剤及び／又は溶媒（２０μｌ）を加えて最終体積を１２０μｌにした。２時間処理した後、プレートをインキュベータから取り出し、３０μｌの５×溶解緩衝液を添加して細胞を溶解させた後、プレート振盪器により４℃で１０分間振盪した。この溶解細胞のインキュベーションの最後に、４℃で２０分間、８００ｘｇの遠心分離を行い、溶解物に対し、抗ウサギ抗体を付着させたＭｅｓｏｓｃａｌｅプレートでサンドイッチイムノアッセイを行いＰ−ＩＫＫα値を評価した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、８点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して化合物を試験した。各実験で、コントロール（ＭＧ１３２及びＢＡＦＦを含むが、試験用薬剤は含まない）及びブランクのインキュベーション（ＭＧ１３２、ＢＡＦＦ及び１０μＭ  ＡＤＳ１２５１１７を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度）も並行して試験した。全てのコントロール及び試料値からブランクのインキュベーション値を減じた。ＩＣ５０を決定するために、コントロールのＰ−ＩＫＫα値の％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
【０５６３】
２つの異なる位置でアッセイＣを実施した。各位置の結果を、下の表の個別の列に報告する。
【０５６４】
上記のアッセイにおける本発明の化合物に関するデータを表Ａで提供する（表の値は、化合物の全てのバッチの全ての測定値の平均値：ＩＣ５０（ｎＭ）としての値である）。（「ｎ．ｃ．」は未測定を意味する：「Ｃｏ．」は化合物を意味する）
【０５６５】
【表９８】
2020525471.tif 000328
【０５６６】
【表９９】
2020525471.tif 000329
【０５６７】
【表１００】
2020525471.tif 000330
【０５６８】
【表１０１】
2020525471.tif 000331
【０５６９】
【表１０２】
2020525471.tif 000332
【０５７０】
【表１０３】
2020525471.tif 000333
【０５７１】
【表１０４】
2020525471.tif 000334
【０５７２】
【表１０５】
2020525471.tif 000335
【０５７３】
【表１０６】
2020525471.tif 000336
【０５７４】
【表１０７】
2020525471.tif 000337
【０５７５】
仮想的な組成物実施例
これらの例全体を通して使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体若しくは立体異性形態を含む式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物に関し；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。
【０５７６】
本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである。
【０５７７】
１．錠剤
活性成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルカム  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  ２００ｍｇまでの残部
【０５７８】
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び合計で１ｍＬになる量の水を含有するように調製する。
【０５７９】
３．注射剤
非経口組成物を、１．５％（重量／体積）の活性成分を、ＮａＣｌの０．９％水溶液又はプロピレングリコールの１０体積％水溶液に入れ、撹拌して調製する。
【０５８０】
４．軟膏剤
活性成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色石油（Ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）１５ｇ
水  １００ｇまでの残部
この実施例では、活性成分を、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【国際調査報告】
2020525471.tif 000344
2020525471.tif 000345