(57)【要約】本発明は、ヒト患者における酸化ストレス媒介性の神経変性障害の治療におけるエダラボン液体水溶液の使用であって、治療が、液体エダラボン溶液を、ヒト患者に少なくとも１日１回経口投与して、少なくとも１０日間の連続した期間中、４０〜１２０ｍｇのエダラボン１日量を供することを含む、治療におけるエダラボン液体水溶液の使用に関する。この方法によって治療し得る酸化ストレス媒介性の神経変性障害の例には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アルツハイマー病、及びパーキンソン病が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における酸化ストレス媒介性の神経変性障害の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液であって、前記治療が、液体エダラボン溶液を、ヒト患者に少なくとも１日１回経口投与して、少なくとも１０日間の連続した期間中、４０〜１２０ｍｇのエダラボン１日量を供することを含む、治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項２】
１日に体重ｋｇあたり０．５〜２．５ｍｇのエダラボンを供する量で、ヒト患者に経口投与される、請求項１に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項３】
０．５〜３ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する、請求項１又は２に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項４】
３０〜１５０ｍＬの量で、ヒト患者に経口投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項５】
１日に６０〜１００ｍｇのエダラボンを供する量で、ヒト患者に経口投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項６】
ヒト患者に１日１回又は１日２回経口投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項７】
酸化ストレス媒介性の神経変性障害が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アルツハイマー病、及びパーキンソン病から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項８】
エダラボンを含む乾燥粒子状エダラボン製剤を、水性液体と混合することによって、経口投与前に調製される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項９】
エダラボン−シクロデキストリン包接錯体を含有しない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項１０】
複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が２０〜１５０ｍＬの液体エダラボン水溶液を保持する密閉容器を備え、各投与単位内の液体エダラボン溶液に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内である、医薬キット。
【請求項１１】
前記液体エダラボン溶液が非等張である、請求項１０に記載の医薬キット。
【請求項１２】
前記液体エダラボン溶液を、任意選択で水性液体で希釈後、ＡＬＳに罹患しているヒト患者に、１日１回経口投与するための使用説明書を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬キット。
【請求項１３】
複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が０．５〜６ｍｇの粒子状エダラボン製剤を含み、各投与単位内の粒子状エダラボン製剤に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内である、医薬キット。
【請求項１４】
前記粒子状エダラボン製剤が、エダラボンを、１５〜２００ｍｇ／ｇ含有する、請求項１３に記載の医薬キット。
【請求項１５】
前記粒子状エダラボン製剤を、水性液体に溶解後、ＡＬＳに罹患しているヒト患者に、１日１回経口投与するための使用説明書を含む、請求項１３又は１４に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト患者における酸化ストレス媒介性の神経変性障害の治療であって、エダラボン液体水溶液の少なくとも１日１回の経口投与を含む前記治療における、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）の使用に関する。本発明に従って治療し得る酸化ストレス媒介性の神経変性障害の例には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アルツハイマー病、及びパーキンソン病が含まれる。
【０００２】
本発明は、複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位がエダラボン液体水溶液又はエダラボンを含有する粒子製剤のいずれかを含む、医薬キットにさらに関する。
【背景技術】
【０００３】
酸化ストレスは、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生とその除去とのバランスの変化、並びに多くの細胞経路に対するＲＯＳの作用によって引き起こされる損傷の除去又は修復を生物システムができないことから生じる。ミトコンドリアにおける酸化的代謝が、ＲＯＳの産生を招くため、酸化ストレスは、ミトコンドリア機能不全の原因又は結果のいずれかであり得る。ニューロンは、そのサイズが大きく、酸素消費量が多いため、酸化還元調節不全の影響を特に受けやすい。
【０００４】
ＲＯＳが、正常な脳の機能及び神経学的疾患との関連における病理において、重要な役割を果たしていることは、広く認められている。酸化ストレスは、ＡＬＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びＭＳを含む神経変性疾患において重要であると推測される。活性酸素種及び活性窒素種の生成、抗酸化防衛などのバイオマーカーをモニターすることを介した間接的な根拠は、酸化的損傷が、これらの疾患の病因に関与することを示唆する。ミトコンドリア呼吸の途絶及びミトコンドリアの損傷を伴う酸化ストレスの累積は、前述の神経変性疾患にさらに関連している。
【０００５】
ＡＬＳは、神経変性障害であって、脳に位置する上位運動ニューロンと、脊髄及び脳幹に位置する下位運動ニューロンの両方に影響を及ぼす。一般には、上位運動ニューロンの変性は、筋痙直を引き起こすが、下位運動ニューロンの変性は、筋力低下、筋萎縮、及び筋痙攣を引き起こす。酸化ストレス及びミトコンドリア機能不全は、共にＡＬＳに関与する病態生理学的機構であることが知られている。
【０００６】
ＡＬＳの初期症状には、手、腕、下肢、又は足の筋力低下が典型的に含まれ、この筋力低下は、これらの身体部位の脱力又は痙直を起こす。ＡＬＳは、発語を制御する又は嚥下する筋肉にも発症し、咀嚼、発言、嚥下、及び呼吸を困難にすることがある。ＡＬＳが進行すると、身体の他の部位に広がり、進行性の筋力低下及び麻痺を招く。ＡＬＳ患者は、全ての随意運動を開始し、制御する能力を最終的に失い、神経筋による呼吸不全によって、呼吸が次第に困難となる。ＡＬＳの初期症状及び発症は、個人毎に異なる。
【０００７】
感覚神経及び自律神経系は、影響を受けずに維持され、心拍、消化管、腸、及び膀胱の機能を制御するような、不随意筋と同様に、聴覚、視覚、触覚、嗅覚、及び味覚も損なわれない。一般には、認知機能も影響を受けずに維持される。
【０００８】
ＡＬＳを発症する患者の多くは、４０〜７０歳の間であるが、ＡＬＳは、より若い年齢でも生じ得る。有病率は、年齢と共に上昇することが認められている。ＡＬＳは希少疾患として分類されるが、最も一般的な運動ニューロン疾患である。毎年１００，０００人中約１人又は２人がＡＬＳを発症するが、ＡＬＳの有病率は、人口１００，０００人あたり症例が約２件と推定され、人口の高齢化によって人数は増加しつつある。
【０００９】
Ｐａｓｐｅ  Ｃｒｕｚ（Ｅｄａｒａｖｏｎｅ（Ｒａｄｉｃａｖａ）Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｅｃａｓｔ、１月（２０１８年）；４３（１）、２５〜２８頁）は、ＡＬＳに対するＦＤＡが承認した最初の治療であるＲｉｌｕｚｏｌｅが患者にもたらす利益は限定的であると報告している。より最近では、ＡＬＳ治療のために、強力なピラゾロンフリーラジカル捕捉剤及び抗酸化剤であるエダラボンが、ＦＤＡによって承認された。エダラボンは、透明な無色の液体として入手可能であり、等張液１００ｍＬ中にエダラボン３０ｍｇを含有するポリプロピレンバッグで、静脈内（ＩＶ）注入のために供される滅菌注射液として得られる。エダラボンの推奨用量は、６０ｍｇであり、初期治療サイクルとして、１４日間１日１回６０分間のＩＶ注入によって投与され、その後１４日間の休薬期間が続く。その後の治療サイクルは、１４日間の期間中の１０日間１日１回の投与からなり、それぞれ、その後１４日間の休薬期間が続く。
【００１０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、通常、ゆっくりと開始し、時間をかけて悪化する慢性神経変性疾患である。アルツハイマー病は、認知症の症例の６０％〜７０％の原因である。酸化ストレスは、Ａβ沈着、タウの超リン酸化、並びに続くシナプス及びニューロンの損失を促進することによって、アルツハイマー病の発症に関与する。Ｊｉａｏ他（Ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｔｙｐｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、４月２１日（２０１５年）；１１２（１６）、５２２５〜５２３０頁）は、エダラボンをＡＰＰ／ＰＳ１マウスに投与した研究について記述している。プラットフォーム試験において避難潜時（ｅｓｃａｐｉｎｇ  ｌａｔｅｎｃｙ）が減少したこと、及びプローブ試験中に環横断回数（ａｎｎｕｌｕｓ  ｃｒｏｓｓｉｎｇ）が増加したことによって反映される通り、エダラボンは、認知欠損を際立って軽減した。エダラボンの経口摂取でも、海馬及び新皮質のＡβプラーク負荷を著しく軽減した。経口摂取によって、脳のＡβレベルも顕著に低下した。
【００１１】
パーキンソン病（ＰＤ）は、慢性的な進行性の神経学的疾患であり、脳の黒質緻密部（ＳＮｃ）にあるドパミン作動性ニューロンの優先的な損失、線条体のドパミンレベルの低下、並びにαシヌクレイン凝集体を含有するレビー小体及びレビー神経突起と呼ばれる、ニューロン内封入体の出現に関連する。パーキンソン病の正確な病因は、いまだに判然としないが、ミトコンドリア機能不全、神経炎症、及び環境因子は、パーキンソン病の家族型及び散発型のいずれにおいても、ＰＤにおけるドパミン作動性ニューロンの感受性の重要な決定因子としてますます高く評価されている。いずれの症例においても、酸化ストレスは、細胞機能不全及び最終的な細胞死を招く、共通の基礎となる機構であると思われている。
【００１２】
多発性硬化症（ＭＳ）における疾患の進行は、ミエリンの自己免疫的分解だけでなく、軸索変性にも関連しており、蓄積しつつあるデータは、酸化ストレスがＭＳの病因において主要な役割を果たすことを示唆するという認識が高まりつつある。酸化ストレスのバイオマーカーレベルの上昇及び／又はペルオキシ亜硝酸の天然の捕捉剤である尿酸レベルの低下が、ＭＳ患者の血液及びＣＳＦ中で認められる。マクロファージによって産生されるＲＯＳ及びＲＮＳは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ＭＳ研究のために一般に認められている動物モデル）及びＭＳのいずれにおいても、脱髄及び軸索傷害のメディエーターとして関連付けられている。
【００１３】
脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）は、脳の小動脈血管の血管壁へのＡβ沈着によって引き起こされる一般的な障害であり、脳出血、脳虚血、及び脳梗塞を招く。活性酸素種は、ＣＡＡ形成、ＣＡＡ誘発性の血管機能不全、及びＣＡＡ関連の極小出血に大きく寄与している。
【００１４】
様々な形態でのエダラボンの経口投与が、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物試験で検討されてきた。
【００１５】
Ｈａｙａｓｈｉ他（Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｅｄａｒａｖｏｎｅ，ａ  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｓｃａｖｅｎｇｅｒ，ｏｎ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、６月（２００３年）；４１（６）、９２３〜９２９頁）は、エダラボンを１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇで、雄Ｗｉｓｔａｒラットに経口投与し、血漿濃度を測定する研究について記述している（それぞれ、２４３ｎｇ／ｍＬ、１３１４ｎｇ／ｍＬ、及び１０９９９ｎｇ／ｍＬ）。
【００１６】
Ｓａｔｏ他（Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｒｏｕｔｅ  ｏｆ  Ｅｄａｒａｖｏｎｅ−ＩＩ：Ｍｕｃｏｓａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ｆｒｏｍ  Ｅｄａｒａｖｏｎｅ／Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−Ｂｅｔａ−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｓｕｌｆｉｔｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０年）；８５、８８〜９４頁）は、Ｌ−システイン（Ｌ−Ｃｙｓ）及び亜硫酸水素ナトリウム（ＳＨＳ）を含むエダラボン／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）錯体溶液を、Ｗｉｓｔａｒラットに静脈内投与、直腸内投与、及び口腔粘膜を介した投与を行った場合のエダラボンの薬物動態を検討し、口腔粘膜、直腸内、及び経口投与のバイオアベイラビリティは、それぞれ、約１００、６３．５、及び２６．６％であった。
【００１７】
ＣＮ１０１  ９５３  ８３２は、シクロデキストリンをエダラボンと組み合わせて含む経口の医薬組成物について記載されている。この中国特許出願の実施例は、シクロデキストリン−エダラボン錯体を含有する錠剤、カプセル剤、及び顆粒剤について記載されている。この実施例は、ＳＤラットを用いて実施されたバイオアベイラビリティ研究についてさらに記載されている。静脈内投与と比較して、非錯体化エダラボンの経口バイオアベイラビリティは、約５．８％であるが、試験したシクロデキストリン−エダラボン錯体の経口バイオアベイラビリティは、５６〜６５％の範囲内であったとの結果が示されている。
【００１８】
Ｒｏｎｇ他（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ−β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ｂｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ｐｕｍｐ  ｏｆ  Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１３年）、ＤＯＩ  １０．１００２／ｊｐｓ．２３８０７、１−１３）は、エダラボンのバイオアベイラビリティ及び腸管吸収におけるヒドロキシプロピル−スルホブチル−β−シクロデキストリンの作用を検討した研究について記述している。エダラボン−シクロデキストリンの包接錯体は、エダラボンの水溶性を向上し、ラットにおけるエダラボンのバイオアベイラビリティを増強したことが認められた。この論文の表２は、２７ｍｇ／ｋｇの用量における、経口投与した「未処理の」エダラボン（０．５％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁）の絶対バイオアベイラビリティ（Ｆａｂｓ）が、（静脈内投与したエダラボンのバイオアベイラビリティ１００％と比較して）５．２３％のみであったことを示す。表２は、経口バイオアベイラビリティが、エダラボンをシクロデキストリンで錯体化することによって、１０倍を上回って向上され得ることをさらに示す。
【００１９】
Ｊｉａｏ他（Ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｔｙｐｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、４月２１日（２０１５年）；１１２（１６）、５２２５〜５２３０頁）は、エダラボンを３３．２ｍｇ／ｋｇ／日で、生後３〜１２カ月の間のＡＰＰ／ＰＳ１マウスに経口投与した研究について記述している。この薬物動態学的結果に基づいて、経口エダラボンのバイオアベイラビリティは、静脈内送達の３８％であった。
【００２０】
Ｐａｒｉｋｈ他（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、（２０１６年）；５１５、４９０〜５００頁）は、エダラボンの経口送達システムの開発について議論している。この著者は、Ｌａｂｒａｓｏｌと、溶解度及び安定性の研究に基づいて最適化された酸性水系の混合物で構成されている、エダラボンの新規経口送達システム（ＮＯＤＳ）について記述している。このＮＯＤＳ送達システムは、３０ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有した。このＮＯＤＳ送達システムのｉｎ−ｖｉｖｏ経口バイオアベイラビリティは、ｋｇ体重あたり３０ｍｇのエダラボン用量を用いて、成体ラットにおいて検討された。このＮＯＤＳ送達システムの経口バイオアベイラビリティは、３０ｍｇ／ｍＬのエダラボン及び０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含有するエダラボン懸濁液のそれより５．７倍高いことが認められた（表２参照）。
【００２１】
Ｐａｒｉｋｈ他（Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｅｄａｒａｖｏｎｅ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、（２０１７年）；２４（１）、９６２〜９７８頁）は、脂質ベースのナノシステム（ＬＮＳ）を開発することによって、エダラボンの経口使用を可能にすることを目指す研究について記述している。油、界面活性剤、及び共界面活性剤を含むＬＮＳの成分は、胃腸（ＧＩ）液に対して最大限に可溶化し、そのグルクロン酸抱合を減少させ、膜透過性を向上させるそれらの可能性に基づいて選択された。カプリオール（Ｃａｐｒｙｏｌ）（商標）ＰＧＭＣ（油）、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＲＨ４０：ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）：ＴＰＧＳ１０００（１：０．８：０．２）（界面活性剤）、及びトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（登録商標）Ｐ（共界面活性剤）を含む、マイクロエマルジョンの形態の液体ＬＮＳ（Ｌ−ＬＮＳ）を調製した。このＬ−ＬＮＳの（３０ｍｇ／ｋｇ体重における）経口バイオアベイラビリティは、３０ｍｇ／ｍＬのエダラボン及び０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含有するエダラボン懸濁液より約１１倍高いことが認められた（表３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
酸化ストレス媒介性の神経変性障害に対する、エダラボンの静脈内注入による既知の治療は、４０〜１２０ｍｇのエダラボン１日量を供するための、液体エダラボン溶液の少なくとも１日１回の経口投与に置き換え可能であることが、予想外に発見された。本発明に記載の治療に使用されるエダラボンの経口用量は、ＡＬＳの治療のために推奨される１日あたり６０ｍｇのエダラボンの静脈内用量と同程度の量である。
【００２３】
ヒトにおけるエダラボン水溶液の経口バイオアベイラビリティは、予想外に高く、エダラボン水溶液の経口投与後に、エダラボンは、驚くほど急速に吸収されることが認められた。発明者は、経口投与したエダラボンが、静脈内投与したエダラボンと本質的に同じ経路で代謝されることを予想外に発見した。どちらの場合も、大量のエダラボンは、硫酸抱合体及びグルクロニド抱合体に代謝され、硫酸抱合体及びグルクロニド抱合体が形成される割合は、極めて類似している。
【００２４】
本発明に記載のエダラボンを用いたＡＬＳ及び他の酸化ストレス媒介性の神経変性障害の経口治療は、いくつかの利点をもたらす。まず第一に、既知の静脈内治療と異なり、経口治療は、医師による投与を必要としない。第二に、本治療は、休薬期間の設定を必要としない。最後に、患者は、静脈内投与よりも経口投与を一般に好む。
【００２５】
本発明は、複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が２０〜１５０ｍＬの液体エダラボン水溶液を保持する密閉容器を備え、各投与単位内の液体エダラボン溶液に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内である、医薬キットも提供する。
【００２６】
さらに提供されるのは、複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が０．５〜６ｇの粒子状エダラボン製剤を含み、各投与単位内の粒子状エダラボン製剤に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内、より好ましくは、６０〜１１０ｍｇの範囲内、最も好ましくは、７０〜１００ｍｇの範囲内である、医薬キットである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
したがって、本発明は、ヒト患者における酸化ストレス媒介性の神経変性障害の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液であって、前記治療が、液体エダラボン溶液を、ヒト患者に少なくとも１日１回経口投与して、少なくとも１０日間の連続した期間中、４０〜１２０ｍｇのエダラボン１日量を供することを含む、治療に使用するためのエダラボン液体水溶液に関する。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「エダラボン」という用語は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンであって、その薬学的に許容できる塩を含む物質を指す。
【００２９】
本明細書に言及される通りのエダラボン１日量は、エダラボン相当量の量を指す。本明細書で用いる場合、「エダラボン相当量」という用語は、所定量のエダラボン塩に含有されるエダラボン（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）の量を指す。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「酸化ストレス媒介性の神経変性障害」という用語は、酸化ストレスによって少なくとも部分的に媒介される神経変性障害を指す。言い換えると、前記神経変性障害は、酸化ストレス以外の１つ又は複数の他のメディエーターによってさらに媒介されることがある。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「治療」という用語は、治療目的の及び緩和的な治療の両方を包含する。
【００３２】
本発明に記載の治療は、その間にエダラボンを投与しない、１つ又は複数の休止期間（ｈｏｌｉｄａｙ  ｐｅｒｉｏｄｓ）を含んでもよい。液体エダラボン溶液は、少なくとも１日１回投与して、好ましくは、少なくとも４週間、より好ましくは、少なくとも８週間、さらにより好ましくは、少なくとも１２週間の連続した期間中、４０〜１２０ｍｇのエダラボン１日量を供する。
【００３３】
液体エダラボン溶液は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アルツハイマー病、及びパーキンソン病から選択される酸化ストレス媒介性の神経変性障害を治療するため、経口投与されることが好ましい。本治療は、ＡＬＳ、アルツハイマー病、及びパーキンソン病の治療に特に適しており、ＡＬＳの治療に最も特に適している。
【００３４】
特に好ましい実施形態によると、本発明の液体エダラボン溶液は、不溶解のエダラボンを全く含有しない。
【００３５】
本発明に記載のＡＬＳの治療は、液体エダラボン溶液の１日１回又は１日２回の投与を含むことが好ましい。この治療は、液体エダラボン溶液の１日１回投与を含むことが最も好ましい。
【００３６】
液体エダラボン溶液は、１日に体重ｋｇあたり０．５〜２．５ｍｇのエダラボンを供する量で、ヒト患者に経口投与されることが好ましい。液体エダラボン溶液は、１日に体重ｋｇあたり０．８〜２．２ｍｇのエダラボンを供する量で、投与されることがさらにより好ましく、１日に体重ｋｇあたり１．０〜２．０ｍｇのエダラボンを供する量で、投与されることが最も好ましい。
【００３７】
エダラボンは、好ましくは、０．５〜３ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．８〜２．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは、１〜２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で液体エダラボン溶液中に存在する。
【００３８】
液体エダラボン溶液は、３０〜１５０ｍＬの量で、ヒト患者に経口投与されることが好ましい。液体エダラボン溶液は、４０〜１２０ｍＬの量で、経口投与されることがより好ましく、５０〜１１０ｍＬ量で、経口投与されることが最も好ましい。
【００３９】
本治療において、液体エダラボン溶液は、１日に６０〜１１０ｍｇのエダラボンを供する量で、経口投与されることが好ましく、１日に７０〜１００ｍｇのエダラボンで、経口投与されることが最も好ましい。
【００４０】
液体エダラボン溶液は、少なくとも８５重量％の水を典型的に含有する。液体エダラボン溶液は、少なくとも９０重量％の水を含有することがより好ましく、少なくとも９５重量％の水を含有することが最も好ましい。
【００４１】
特に好ましい実施形態によると、ＡＬＳの本治療は、この疾患の進行を遅らせる。
【００４２】
本治療の別の好ましい実施形態において、ヒト患者は、液体エダラボン溶液の経口投与前の少なくとも１時間絶食した。
【００４３】
本発明の特に好ましい実施形態によると、ヒト患者に経口投与される液体エダラボン溶液は、エダラボンを含む粒子状エダラボン製剤を、水性液体と混合することによって、好ましくは、乾燥粒子状エダラボン製剤を、水と混合することによって、経口投与前の３時間以内に調製される。
【００４４】
前述の粒子状エダラボン製剤は、アルカリ化剤を含むことが好ましく、アルカリ化剤は、アルカリ金属の酸化物及び水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｆｅ２Ｏ３、弱有機酸及び弱無機酸の塩、アルカリ性アミン、アルカリ性アミノ酸、並びにその組合せから選択されることがより好ましい。アルカリ金属の酸化物及び水酸化物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、及びその組合せから選択されることが好ましい。アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物は、Ｃａ（ＯＨ）２、ＣａＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、ＭｇＯ、及びその組合せから選択されることが好ましい。弱有機酸及び弱無機酸の塩は、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、カルボン酸塩（例えば、乳酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、及びシュウ酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、及びその組合せから選択されることが好ましい。アルカリ性アミンは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、アンモニア、及びその組合せから選択されることが好ましい。アルカリ性アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リジン、及びその組合せから選択されることが好ましい。特に、１リットルあたり少なくとも０．３ｇのエダラボンに相当する濃度の水性液体で投与する場合、エダラボンが水に溶解する速度は、アルカリ化剤の存在下で、大幅に増加することが認められた。
【００４５】
１．４ｇ／Ｌのエダラボン濃度に相当する濃度で、２５℃の脱イオン水に加えた場合の粒子状エダラボン製剤によって、同じエダラボン濃度であり、エダラボン及び脱イオン水のみからなる溶液のｐＨより、好ましくは、少なくとも０．５ｐＨ単位、より好ましくは、少なくとも１ｐＨ単位高いｐＨの溶液が生成される。
【００４６】
粒子状エダラボン製剤を、水性液体と混合することによって調製される液体エダラボン溶液は、ｐＨが、６．０〜９．０の範囲内であることが好ましく、６．５〜８．８の範囲内であることがより好ましく、６．８〜８．５の範囲内であることがより好ましい。
【００４７】
エダラボン及び水以外に、液体エダラボン溶液は、１種又は複数のさらなる成分を含有してもよい。このような追加の成分の例には、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、保存剤、及び塩化ナトリウムが含まれる。
【００４８】
本発明の液体エダラボン溶液は、エダラボン−シクロデキストリン包接錯体を含有しないことが好ましい。
【００４９】
本発明の別の態様は、複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が２０〜１５０ｍＬの液体エダラボン水溶液を保持する密閉容器を備え、各投与単位内の液体エダラボン溶液に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内、より好ましくは、６０〜１１０ｍｇの範囲内、最も好ましくは、７０〜１００ｍｇの範囲内である、医薬キットに関する。
【００５０】
経口投与単位内の液体エダラボン水溶液は、本明細書で先に定義された液体エダラボン溶液であることが好ましい。
【００５１】
本キットは、液体エダラボン溶液を含む経口投与単位を、少なくとも５単位含むことが好ましく、少なくとも１０単位含むことがより好ましく、少なくとも１４単位含むことが最も好ましい。
【００５２】
本キット内の密閉容器は、各々２５〜５０ｍＬの液体エダラボン溶液を保持することが好ましい。
【００５３】
密閉容器内の液体エダラボン溶液は、非等張であることが好ましい。密閉容器内の液体エダラボン溶液は、重量オスモル濃度が、２５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満であることが典型的であり、１８０ｍＯｓｍ／Ｌ未満であることがより好ましい。
【００５４】
特に好ましい実施形態によると、キットは、液体エダラボン溶液を、任意選択で水性液体で希釈後、ＡＬＳに罹患しているヒト患者に、１日１回経口投与するための使用説明書を含む。
【００５５】
本発明のさらに別の態様は、複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が０．５〜６ｇ、好ましくは、０．８〜５ｇ、より好ましくは、１〜４ｇの粒子状エダラボン製剤を含み、各投与単位内の粒子状エダラボン製剤に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内、より好ましくは、６０〜１１０ｍｇの範囲内、最も好ましくは、７０〜１００ｍｇの範囲内である、医薬キットに関する。
【００５６】
本キットは、粒子状エダラボン製剤を含む経口投与単位を、少なくとも７単位含むことが好ましく、少なくとも１４単位含むことがより好ましく、少なくとも２８単位含むことが最も好ましい。
【００５７】
粒子状エダラボン製剤は、エダラボンを、１５〜２００ｍｇ／ｇ含有することが好ましく、２０〜１５０ｍｇ／ｇ含有することがより好ましい。
【００５８】
特に好ましい実施形態によると、キットは、粒子状エダラボン製剤を、水性液体に溶解後、ＡＬＳに罹患しているヒト患者に、１日１回経口投与するための使用説明書を含む。
【００５９】
本発明は、以下の非限定的実施例によって、さらに例示される。
【実施例】
【００６０】
実施例１
単回投与、無作為化、二期間、クロスオーバー試験を、健常な男性及び女性ヒト被験者１８名に対して実施した。
被験者が投与されたのは：
表１に示される乾燥製剤１．５ｇを含有する新たに調製された溶液１００ｍＬの形態でエダラボン１４０ｍｇ（経口投与）
２つのラジカット（Ｒａｄｉｃｕｔ）（登録商標）アンプル剤（溶液２０ｍＬ中エダラボン３０ｍｇ）を使用して、エダラボン６０ｍｇ（静脈内、６０分間）
【００６１】
【表１】
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【００６２】
血液サンプルを、投与直前及び投与後一定の間隔で採取し、各サンプルのエダラボン血漿濃度を決定した。これらの測定値を平均した結果を表２に示す。相対的バイオアベイラビリティを示唆するパラメータを表３に表示する。
【００６３】
【表２】
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【００６４】
【表３】
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【００６５】
これらの結果から、経口投与されたエダラボンは、投与後約１５分でピーク最大濃度に到達する速やかな吸収を示し、静脈内注入と比較して良好な全身バイオアベイラビリティ（Ｆａｂｓ＝７９％）を示すことが証明される。
【００６６】
実施例２
健常な男性及び女性ヒト被験者１８名を再度使用し、実施例１に記載される試験を繰り返し実施した。今回は、全体的なエダラボン血漿濃度以外に、代謝されていないエダラボン及び２種のエダラボン代謝産物（エダラボン硫酸抱合体及びエダラボングルクロニド抱合体）の濃度も決定した。
【００６７】
これらの測定値を平均した結果を表４、５、及び６に示す。
【００６８】
【表４】
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【００６９】
【表５】
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【００７０】
【表６】
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【００７１】
これらの結果から、経口投与されたエダラボンは、投与後約１４分でピーク最大濃度に到達する速やかな吸収を示し、静脈内注入と比較して良好な全身バイオアベイラビリティ（Ｆａｂｓ＝９３％）を示すことが証明される。
【００７２】
経口投与直後に（静脈内投与に比して）、前記抱合体（のうちの１種）の相対的な寄与の増大が観察されなかったため、エダラボンの全体的な血漿代謝プロファイルに対する胃腸代謝の関連する寄与の兆候は認められなかった。さらに、静脈内投与及び経口投与後、親薬物に対する硫酸抱合体及びグルクロニド抱合体の割合は同程度であった。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月4日(2019.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における酸化ストレス媒介性の神経変性障害の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液であって、前記治療が、少なくとも３０ｍＬの前記エダラボン液体水溶液を、ヒト患者に少なくとも１日１回経口投与して、少なくとも１０日間の連続した期間中、４０〜１２０ｍｇのエダラボン１日量を供することを含み、前記エダラボン液体水溶液が、少なくとも８５重量％の水及び０．５〜３ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する、治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項２】
１日に体重ｋｇあたり０．５〜２．５ｍｇのエダラボンを供する量で、ヒト患者に経口投与される、請求項１に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項３】
０．８〜２．５ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する、請求項１又は２に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項４】
３０〜１５０ｍＬの量で、ヒト患者に経口投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項５】
１日に６０〜１００ｍｇのエダラボンを供する量で、ヒト患者に経口投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項６】
ヒト患者に１日１回又は１日２回経口投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項７】
酸化ストレス媒介性の神経変性障害が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アルツハイマー病、及びパーキンソン病から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項８】
エダラボンを含む乾燥粒子状エダラボン製剤を、水性液体と混合することによって、経口投与前に調製される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項９】
エダラボン−シクロデキストリン包接錯体を含有しない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療に使用するためのエダラボン液体水溶液。
【請求項１０】
複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が２０〜１５０ｍＬのエダラボン液体水溶液を保持する密閉容器を備え、前記エダラボン液体水溶液が、少なくとも８５重量％の水及び０．５〜３ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有し、各投与単位内の前記エダラボン液体水溶液に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内である、医薬キット。
【請求項１１】
前記エダラボン液体水溶液が非等張である、請求項１０に記載の医薬キット。
【請求項１２】
前記エダラボン液体水溶液を、任意選択で水性液体で希釈後、ＡＬＳに罹患しているヒト患者に、１日１回経口投与するための使用説明書を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬キット。
【請求項１３】
複数の経口投与単位を含む医薬キットであって、各投与単位が：
各投与単位内の粒子状エダラボン製剤に含有されるエダラボンの総量が４０〜１２０ｍｇの範囲内である、０．５〜６ｍｇの粒子状エダラボン製剤、及び
前記粒子状エダラボン製剤を、水性液体に溶解後、ＡＬＳに罹患しているヒト患者に、少なくとも１日１回経口投与するための使用説明書
を含む、医薬キット。
【請求項１４】
前記粒子状エダラボン製剤が、エダラボンを、１５〜２００ｍｇ／ｇ含有する、請求項１３に記載の医薬キット。
【国際調査報告】
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