(57)【要約】処置のための標的組織を破綻させるための種々のアプローチは、標的組織の標的体積を識別するステップと、その中の組織浸透率を増加させるように、標的体積に対応する領域内に標的組織の破綻を生じさせるステップと、標的体積の組織浸透率マップをコンピュータ的に生成するステップと、組織浸透率マップに基づいて、標的体積内の標的組織の破綻をコンピュータ的に評価するステップとを含む。一実施形態では、組織浸透率マップに基づいて、標的体積内の組織が治療薬を受け取り得るかどうかをコンピュータ的に決定するステップをさらに含む。
2020525167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置のための標的組織を破綻させ、前記標的組織の破綻を評価するためのシステムであって、前記システムは、
前記標的組織の標的体積の少なくとも一部のデジタル表現を取得するための撮像デバイスと、
前記標的体積の中の組織浸透率を増加させるように、前記標的体積に対応する領域内に前記標的組織の破綻を生じさせるために、成形されたエネルギービームの少なくとも１つの超音波振動を発生させ、前記標的体積に送達するための超音波トランスデューサと、
前記撮像デバイスに応答して、増加される組織浸透率の領域を示す組織浸透率マップおよび前記破綻に起因する前記組織浸透率の推定値を生成し、前記組織浸透率マップに基づいて、前記標的体積内の標的組織の破綻をコンピュータ的に評価するように構成される、コントローラと
を備える、システム。
【請求項２】
前記コントローラはさらに、前記組織浸透率マップに基づいて、前記標的体積内の組織が治療薬を受け取り得るかどうかをコンピュータ的に決定するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記コントローラはさらに、前記組織浸透率マップ内の標的体積と前記撮像デバイスを使用して取得された前記標的体積を比較するように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記標的体積内の組織が、前記治療薬を受け取り得、前記標的体積が、前記撮像デバイスを使用して取得された前記標的体積に実質的に合致するときのみ、前記治療薬を投与するための投与デバイスをさらに備える、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記コントローラはさらに、前記治療薬の分子サイズおよび前記推定された組織浸透率に基づいて、前記標的体積内の組織が前記治療薬を受け取り得るかどうかをコンピュータ的に決定するように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記コントローラはさらに、前記組織浸透率マップに基づいて、前記標的体積外の組織が臨床上有意な程度まで前記治療薬を受け取ることができないことをコンピュータ的に検証するように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記組織浸透率マップに基づいて、前記治療薬を前記標的体積の中に投与するための投与デバイスをさらに備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項８】
前記コントローラはさらに、前記超音波トランスデューサに、前記治療薬を投与後、成形されたエネルギービームの少なくとも第２の超音波振動を発生させ、前記標的体積に送達させるように構成される、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記組織浸透率マップは、複数の浸透率レベルを含み、各浸透率レベルは、前記標的体積内の組織領域と関連付けられ、前記関連付けられた組織領域に進入することが可能な分子の最大サイズを示す、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記投与デバイスは、前記浸透率レベルに基づいて、前記治療薬を投与するように構成される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記治療薬は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕのうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項１２】
前記コントローラはさらに、少なくとも部分的に、ＭＲＩコントラスト撮像、前記少なくとも１つの超音波振動の計画またはシミュレーション、または前記破綻の間の前記標的体積の音響応答のうちの少なくとも１つに基づいて、前記組織浸透率マップを生成するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記撮像デバイスはさらに、前記少なくとも１つの超音波振動の送達の間、前記標的体積の画像を取得するように構成され、前記コントローラはさらに、前記画像に基づいて、後続超音波振動と関連付けられたパラメータを調節するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記コントローラはさらに、前記超音波トランスデューサに、複数の超音波振動を発生させるように構成され、各超音波振動は、成形された音響エネルギーを前記標的体積内の複数の集束帯のうちの１つに送達し、前記集束帯は、集合的に、前記標的体積と同延である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの超音波振動は、マイクロバブルの発生およびキャビテーションを前記標的体積内に生じさせる、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
マイクロバブルシードを前記標的体積に投与するための投与デバイスをさらに備え、前記少なくとも１つの超音波振動および前記マイクロバブルシードは、前記マイクロバブルの発生を生じさせる、請求項７に記載のシステム。
【請求項１７】
マイクロバブルを前記標的体積に投与するための投与デバイスをさらに備え、前記少なくとも１つの超音波振動は、前記マイクロバブルのキャビテーションを生じさせる、請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
処置のための標的組織を破綻させ、前記標的組織の破綻を評価する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記標的組織の標的体積を識別するステップと、
（ｂ）前記標的体積の中の組織浸透率を増加させるように、前記標的体積に対応する領域内に前記標的組織の破綻を生じさせるステップと、
（ｃ）増加される組織浸透率の領域を示す組織浸透率マップおよび前記破綻に起因する前記組織浸透率の推定値をコンピュータ的に生成するステップと、
（ｄ）少なくとも部分的に、前記組織浸透率マップおよび前記識別された標的体積に基づいて、前記標的体積内の前記標的組織の破綻をコンピュータ的に評価するステップと
を含む、方法。
【請求項１９】
前記組織浸透率マップに基づいて、前記標的体積内の組織が治療薬を受け取り得るかどうかをコンピュータ的に決定するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｄ）は、前記組織浸透率マップ内の標的体積とステップ（ａ）において識別された前記標的体積を比較し、その間の合致を決定するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療薬は、前記標的体積内の組織が、前記治療薬を受け取り得、前記標的体積が、ステップ（ａ）において識別された前記標的体積に実質的に合致するときのみ投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記標的体積内の組織が前記治療薬を受け取り得るかどうかは、その分子サイズおよび前記推定された組織浸透率に基づいて、コンピュータ的に決定される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記組織浸透率マップに基づいて、前記治療薬を前記標的体積の中に投与するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療薬を投与後、成形された音響エネルギービームの少なくとも第２の超音波振動を発生させ、前記標的体積に送達するステップをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組織浸透率マップに基づいて、前記標的体積外の組織が臨床上有意な程度まで前記治療薬を受け取ることができないことをコンピュータ的に検証するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記組織浸透率マップは、複数の浸透率レベルを含み、各浸透率レベルは、前記標的体積内の組織領域と関連付けられ、前記関連付けられた組織領域に進入することが可能な分子の最大サイズを示す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療薬は、前記浸透率レベルに基づいて投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療薬は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕのうちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記組織浸透率マップは、少なくとも部分的に、ＭＲＩコントラスト撮像、前記超音波振動の計画またはシミュレーション、またはステップ（ｂ）の間の前記標的体積の音響応答のうちの少なくとも１つに基づいて発生される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組織浸透率を増加させるために、成形されたエネルギービームの少なくとも１つの超音波振動を発生させ、前記標的体積に送達するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
複数の超音波振動が、発生され、それぞれが成形された音響エネルギーを前記標的体積内の複数の集束帯のうちの１つに送達し、前記集束帯は、集合的に、前記標的体積と同延である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記超音波振動の第１のものの送達の間、前記標的体積を撮像するステップと、それに基づいて、前記超音波振動の後続のものと関連付けられたパラメータを調節するステップとをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
マイクロバブルのキャビテーションを前記標的体積内に生じさせ、前記標的体積の中の前記組織浸透率を増加させるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記マイクロバブルは、前記標的体積の中に注入される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記マイクロバブルは、成形された音響エネルギービームによって発生される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記マイクロバブルは、前記標的体積に注入されるマイクロバブルシードおよび成形された音響エネルギービームによって発生される、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許出願第６２／５２６，５４８号（出願日２０１７年６月２９日），第６２／５２６，５４５号（出願日２０１７年６月２９日），第６２／５２６，５５０号（出願日２０１７年６月２９日），第１５／６３７，１６３号（出願日２０１７年６月２９日），第６２／５９７，０７３号（出願日２０１７年１２月１１日），および第６２／５９７，０７６号（出願日２０１７年１２月１１日）に対する優先権およびその利益を主張するものである。これらの優先権ドキュメントの全開示は、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、概して、標的化薬物送達に関し、より具体的には、超音波手技を使用して標的化薬物送達を強化させるためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物送達システムは、多くの場合、医薬品の全体的な投与される治療用量を低下させ、その滞留時間を増加させ、その解放を経時的に延長させ、罹患組織の標的化を強化させる目的で開発されている。薬物の毒性効果は、標的領域内の濃度または用量を増加させながら、非標的領域内の濃度または用量を限定することによって、低減されることができる。故に、標的化薬物送達システムは、比較的に高レベルの薬物を集束部位に指向し、それによって、非標的器官または組織による薬物摂取率を最小限にし、治療のコストを低下させる。
【０００４】
標的化薬物送達を強化させるための１つの従来のアプローチは、超音波の使用を伴う。例えば、標的組織を超音波に暴露させることは、その浸透率を増加させ、より高い割合の薬物用量が治療効果を標的領域上にもたらすことを可能にし得る。別のアプローチでは、薬物は、標的領域に注入される「ナノバブル」内に被包される。超音波の印加は、温度の局所上昇およびバブルキャビテーションを生じさせ、それによって、被包された薬物の解放を誘起し得る。同様に、超音波エネルギーが、標的領域の中に投与される薬物を化学的に活性化するために印加されてもよい。これらの従来のアプローチは、標的化薬物送達を改良し得るが、多数の課題が、残っている。
【０００５】
例えば、超音波の印加が標的組織のみにおける浸透率増加をもたらす（かつ非標的組織の浸透率に臨床上有意な影響を及ぼさない）ことを確実にするために、超音波ビームは、標的場所上で精密に集束されることが要求される。しかしながら、身体の異種生体構造のため（例えば、超音波トランスデューサアレイと標的領域との間に位置する、皮膚、頭蓋骨、または肋骨を伴う）、例えば、より初期の準備段階において、超音波ビームを標的領域上に計画された通りに精密に集束させることは、困難である。加えて、標的領域のサイズは、概して、超音波集束帯のものより大きいため、複数の超音波振動が、集合的に標的領域を網羅する、複数の集束帯を発生させるために必要である。しかしながら、人体は、可撓性であって、患者が静止したままであるように位置付けられるときでも、移動するため（例えば、呼吸またはわずかな不随意的移動に起因して）、複数の超音波振動によって経時的に作成された集束領域は、相互に数秒以内に送達されるときでも、標的領域から逸脱し得る。標的領域からの集束領域の逸脱は、望ましくなく、有害な治療結果を伴って、非標的領域内の浸透率を増加させ得る。
【０００６】
故に、処置のための薬物の送達、解放、および／または活性化の間、患者の生体構造および移動に適応する、改良された標的化薬物送達アプローチの必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、超音波手技を使用して、標的領域内の組織浸透率を増加させるためのシステムおよび方法を提供する。改変された浸透率を伴う組織領域は、浸透率マップの使用を介して正確に追跡される。種々の実施形態では、浸透率マップは、処置のために投与されるべき治療薬の分子サイズに基づいて選択されたＭＲＩ造影剤を使用して生成される。例えば、標的組織は、通常、４００ダルトン未満のサイズを有する分子に対して浸透性であり得るが、治療薬は、１，０００ダルトンのサイズを有し、したがって、標的領域に進入しないように遮断され得る。超音波の印加に応じて、標的領域内の組織は、破綻させられ得、その結果、その浸透率は、増加され得る。浸透率レベルおよび／または浸透率が増加された組織領域のサイズは、超音波印加の強度および／または持続時間に依存し得る。故に、超音波パラメータを調整することによって、標的領域の組織浸透率は、治療薬がその中に浸透および／または拡散することを可能にする所望の程度まで増加されることができる。治療薬と実質的に同一分子量（または他のサイズメトリック）（すなわち、本実施例では、１，０００ダルトン）を有する、ＭＲＩ造影剤が、次いで、組織浸透率マップを生成するために、標的領域の中に注入され得る。ＭＲＩ造影剤のサイズは、超音波処理される標的組織に浸透し、ＭＲＩ画像内で可視のコントラスト変化をもたらし得ることを確実にする。故に、ＭＲＩ画像のコントラスト変化を監視することによって、標的および／または非標的領域における組織の浸透率のマップが、生成されることができる。
【０００８】
一実施形態では、マイクロバブルが、随意に、従来の実践に従って、標的領域において発生され（例えば、音響的に）、および／またはその中に注入される。マイクロバブルへの超音波パルスの印加は、音響キャビテーションとして知られる一連の挙動をもたらし得、これは、組織破綻を補助し、それによって、標的領域における組織浸透率を増加させ得る。故に、一実施形態では、組織浸透率マップは、少なくとも部分的に、超音波手技の間、標的および／または非標的領域におけるマイクロバブルからの局所音響応答（例えば、瞬間音響応答レベル、累積音響応答用量、および／または音響応答のスペクトル分布）に基づいて生成される。
【０００９】
加えて、または代替として、浸透率マップは、コンピュータシミュレーションを使用して作成されてもよい。例えば、シミュレーションは、標的および／または非標的組織の物質特性（例えば、熱感度および／または熱エネルギー公差）の組織モデル、マイクロバブルの特性（例えば、投与プロファイル、サイズ分布、濃度等）、および／または超音波パラメータ（例えば、超音波振動パルスの振幅、周波数、持続時間等）に基づいて、浸透率マップを作成してもよい。これらの特性は、実験的に、文献を参照すること等によって、決定されてもよい。
【００１０】
種々の実施形態では、浸透率マップ内に増加される浸透率を伴う組織領域は、超音波手技に先立って画定された標的領域に対して比較され（例えば、その画像に位置合わせされる）、画定された標的領域内の組織浸透率がその中への治療薬の浸透を可能にするように増加したことを検証する。加えて、非標的領域内の組織浸透率は、好ましくは、実質的に不変のままであって（例えば、任意の浸透率変化は、任意の結果として生じる薬物浸透が臨床上有害な効果を有していないという意味で臨床上有意ではなく）、それによって、所望の標的領域のみにおける治療薬の精密な送達、解放、および／または活性化を確実にするように、治療薬の進入経路を遮断する。いくつかの実施形態では、増加された浸透率を有する組織領域（マップによって明らかにされるように）が、画定された標的領域より小さい場合、付加的超音波振動が、標的領域を包含するように、増加される組織浸透率の体積を増加させるために実施されてもよい。しかしながら、マップされた領域が、画定された標的領域より大きい場合、患者は、標的領域における組織が再生し、誘発された浸透率を喪失する（したがって、ベースラインレベルから再び破綻させられ得る）まで、１日または２日、安静にし得る。いったんマップされた領域が、画定された標的領域に実質的に（例えば、体積比±５％または±１０％）合致することが検証されると、治療薬は、処置のための標的領域に投与されてもよい。
【００１１】
代替として、治療薬が、浸透率マップに基づいて、すでに投与されている場合、後続投与のために、新しいマップを取得および検証する必要はなくなり得る。例えば、治療薬は、第１の一連の超音波振動後作成された組織浸透率マップに基づいて、標的領域の中に投与されてもよい。後続超音波振動は、その中に治療薬を有する、標的領域に印加されてもよい。治療薬自体も、超音波振動に対して応答性を呈し、および／または標的組織の破綻率を向上させ得るため、本アプローチは、有利には、標的領域内の治療薬の摂取率（例えば、浸透率、解放率、および／または活性化率を含む）を増加させ得る。
【００１２】
故に、本発明は、標的領域および所望に応じて非標的領域の組織浸透率マップを作成するためのアプローチを提供する。それに基づいて、治療薬は、強化された標的化を伴って投与され得る。加えて、超音波は、身体の中深くに浸透し、集束されるビームを所望の領域に制御される様式において発生させ得るため、超音波を使用して組織浸透率を増加させることは、治療薬が標的領域内に精密に送達され、および／または活性化されることを可能にする。
【００１３】
故に、一側面では、本発明は、処置のための標的組織を破綻させ、標的組織の破綻を評価するためのシステムに関する。種々の実施形態では、本システムは、標的組織の標的体積の１つ以上の部分のデジタル表現を取得するための撮像デバイスと、その中の組織浸透率を増加させるように、標的体積に対応する領域内に標的組織の破綻を生じさせるために、成形されたエネルギービームの１つ以上の超音波振動を発生させ、標的体積に送達するための超音波トランスデューサと、撮像デバイスに応答して、増加される組織浸透率の領域を示す組織浸透率マップおよび破綻に起因する組織浸透率の推定値を生成し、組織浸透率マップに基づいて、標的体積内の標的組織の破綻をコンピュータ的に評価するように構成される、コントローラとを含む。一実装では、コントローラはさらに、少なくとも部分的に、ＭＲＩコントラスト撮像、超音波振動の計画またはシミュレーション、および／または破綻の間の標的体積の音響応答に基づいて、組織浸透率マップを生成するように構成される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、コントローラはさらに、組織浸透率マップに基づいて、標的体積内の組織が治療薬を受け取り得るかどうかをコンピュータ的に決定するように構成される。例えば、コントローラは、その分子サイズおよび推定された組織浸透率に基づいて、標的体積内の組織が治療薬を受け取り得るかどうかをコンピュータ的に決定するように構成されてもよい。加えて、コントローラはさらに、組織浸透率マップに基づいて、標的体積外の組織が臨床上有意な程度まで治療薬を受け取ることができないことをコンピュータ的に検証するように構成されてもよい。一実施形態では、コントローラはさらに、組織浸透率マップ内の標的体積と撮像デバイスを使用して取得された標的体積を比較するように構成される。いくつかの実施形態では、本システムはさらに、標的体積内の組織が、治療薬を受け取り得、標的体積が、撮像デバイスを使用して取得された標的体積に実質的に合致するときのみ、治療薬を投与するための投与デバイスを含む。
【００１５】
加えて、または代替として、本システムは、組織浸透率マップに基づいて、治療薬を標的体積の中に投与するための投与デバイスを含んでもよい。コントローラはさらに、超音波トランスデューサに、治療薬を投与後、成形されたエネルギービームの第２の超音波振動を発生させ、標的体積に送達させるように構成されてもよい。種々の実施形態では、組織浸透率マップは、複数の浸透率レベルを含み、各浸透率レベルは、標的体積内の組織領域と関連付けられ、関連付けられた組織領域に進入することが可能な分子の最大サイズを示す。投与デバイスは、次いで、浸透率レベルに基づいて、治療薬を投与するように構成されてもよい。治療薬は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、および／またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕを含んでもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、撮像デバイスはさらに、超音波振動の送達の間、標的体積の画像を取得するように構成され、コントローラはさらに、画像に基づいて、後続超音波振動と関連付けられたパラメータを調節するように構成される。加えて、コントローラはさらに、超音波トランスデューサに、複数の超音波振動を発生させるように構成されてもよく、それぞれ、成形された音響エネルギーを標的体積内の１つの集束帯に送達し、集束帯は、集合的に、標的体積と同延である。超音波振動は、マイクロバブルおよびキャビテーションの発生を標的体積内に生じさせ得る。加えて、または代替として、本システムはさらに、マイクロバブルシードを標的体積に投与するための投与デバイスを含んでもよく、超音波振動およびマイクロバブルシードは、マイクロバブルの発生を生じさせる。さらに、本システムはさらに、マイクロバブルを標的体積に投与するための投与デバイスを含んでもよく、超音波振動は、次いで、マイクロバブルのキャビテーションを生じさせ得る。
【００１７】
別の側面では、本発明は、処置のための標的組織を破綻させ、かつ標的組織の破綻を評価する方法に関する。種々の実施形態では、本方法は、（ａ）標的組織の標的体積を識別するステップと、（ｂ）その中の組織浸透率を増加させるように、標的体積に対応する領域内に標的組織の破綻を生じさせるステップと、（ｃ）増加される組織浸透率の領域を示す組織浸透率マップおよび破綻に起因する組織浸透率の推定値をコンピュータ的に生成するステップと、（ｄ）少なくとも部分的に、組織浸透率マップおよび識別された標的体積に基づいて、標的体積内の標的組織の破綻をコンピュータ的に評価するステップとを含む。一実装では、組織浸透率マップは、少なくとも部分的に、ＭＲＩコントラスト撮像、超音波振動の計画またはシミュレーション、および／またはステップ（ｂ）の間の標的体積の音響応答に基づいて生成される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、組織浸透率マップに基づいて、標的体積内の組織が治療薬を受け取り得るかどうかをコンピュータ的に決定するステップを含む。例えば、標的体積内の組織が治療薬を受け取り得るかどうかは、その分子サイズおよび推定された組織浸透率に基づいて、コンピュータ的に決定されてもよい。加えて、本方法は、組織浸透率マップに基づいて、標的体積外の組織が臨床上有意な程度まで治療薬を受け取ることができないことをコンピュータ的に検証するステップを含んでもよい。一実施形態では、ステップ（ｄ）は、組織浸透率マップ内の標的体積とステップ（ａ）において識別された標的体積を比較し、その間の合致を決定するステップを含む。治療薬は、標的体積内の組織が、治療薬を受け取り得、および標的体積が、ステップ（ａ）において識別された標的体積に実質的に合致するときのみ投与される。
【００１９】
加えて、または代替として、本方法は、組織浸透率マップに基づいて、治療薬を標的体積の中に投与するステップを含んでもよい。本方法はさらに、治療薬を投与後、成形された音響エネルギービームの第２の超音波振動を発生させ、標的体積に送達するステップを含んでもよい。種々の実施形態では、組織浸透率マップは、複数の浸透率レベルを含み、各浸透率レベルは、標的体積内の組織領域と関連付けられ、関連付けられた組織領域に進入することが可能な分子の最大サイズを示す。治療薬は、次いで、浸透率レベルに基づいて、投与されてもよい。治療薬は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、および／またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕを含んでもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、組織浸透率を増加させるために、成形されたエネルギービームの１つ以上の超音波振動を発生させ、標的体積に送達するステップを含む。複数の超音波振動が、発生されると、それぞれ、成形された音響エネルギーを標的体積内の１つの集束帯に送達し、集束帯は、集合的に、標的体積と同延である。加えて、本方法は、超音波振動の第１のものの送達の間、標的体積を撮像するステップと、それに基づいて、超音波振動の後続のものと関連付けられたパラメータを調節するステップとを含んでもよい。一実施形態では、本方法は、マイクロバブルのキャビテーションを標的体積内に生じさせ、その中の組織浸透率を増加させるステップを含む。マイクロバブルは、標的体積の中に注入され、および／または成形された音響エネルギービームによって発生されてもよい。一実装では、マイクロバブルは、標的体積に注入されるマイクロバブルシードおよび成形された音響エネルギービームによって発生される。
【００２１】
本明細書で使用されるように、用語「実質的に」は、組織体積比±１０％、いくつかの実施形態では、組織体積比±５％を意味する。「臨床上有意」は、例えば、そこへの損傷の発生を誘起する等、臨床医によって有意であると見なされる組織に及ぼされる、望ましくない効果を有する（時として、所望の効果を欠いている）ことを意味する。本明細書の全体を通して、「一実施例」、「ある実施例」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の言及は、実施例と関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本技術の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通した種々の箇所における語句「一実施例では」、「ある実施例では」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同一の実施例を指すわけではない。その上さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ、または特性は、本技術の１つ以上の実施例において、任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。本明細書に提供される見出しは、便宜上のためだけのものであり、請求される技術の範囲または意味を限定または解釈することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
図面では、同様の参照文字は、概して、異なる図全体を通して同一の部分を指す。また、図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、概して、本発明の原理を例証することに重点が置かれている。以下の説明では、本発明の種々の実施形態は、以下の図面を参照して説明される。
【００２３】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の種々の実施形態による、例示的超音波システムを図式的に描写する。
【００２４】
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の種々の実施形態による、例示的ＭＲＩシステムを図式的に描写する。
【００２５】
【図２】図２は、種々の実施形態による、標的体積内に発生された超音波／パルスの１つ以上の集束帯を描写する。
【００２６】
【図３】図３は、種々の実施形態による、標的組織領域内のマイクロバブルの存在を描写する。
【００２７】
【図４Ａ】図４Ａは、種々の実施形態による、浸透率マップと標的体積の３Ｄボクセルセットの比較を描写する。
【００２８】
【図４Ｂ】図４Ｂは、種々の実施形態による、例示的浸透率マップを描写する。
【００２９】
【図５】図５は、種々の実施形態による、浸透率マップをコンピュータ的に生成するアプローチを図示する、フローチャートである。
【００３０】
【図６】図６は、本発明の種々の実施形態による、制御されかつ可逆的な様式において、標的領域内の組織浸透率を一時的に増加させることによって、超音波振動を印加し、標的化薬物送達を強化させるアプローチを図示する、フローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
図１Ａは、組織を破綻させ、それによって、その中の組織浸透率を増加させるために、集束音響エネルギービームを発生させ、標的領域に送達するための例示的超音波システム１００を図示する。種々の実施形態では、システム１００は、トランスデューサ要素１０４の位相アレイ１０２と、位相アレイ１０２を駆動する、ビーム形成器１０６と、ビーム形成器１０６と通信する、コントローラ１０８と、入力電子信号をビーム形成器１０６に提供する、周波数発生器１１０とを含む。
【００３２】
アレイ１０２は、それを患者の身体の表面上に設置するために好適な湾曲（例えば、球状または放物線）形状を有してもよい、または１つ以上の平面または別様に成形された区分を含んでもよい。その寸法は、数ミリメートル〜数十センチメートルで変動してもよい。アレイ１０２のトランスデューサ要素１０４は、圧電セラミック要素であってもよく、シリコーンゴムまたは要素１０４間の機械的結合を減衰させるために好適な任意の他の材料内に搭載されてもよい。圧電複合材料、または概して、電気エネルギーを音響エネルギーに変換することが可能な任意の材料もまた、使用されてもよい。トランスデューサ要素１０４への最大出力伝達を保証するために、要素１０４は、入力コネクタインピーダンスに合致する、５０Ωにおける電気共鳴のために構成されてもよい。
【００３３】
トランスデューサアレイ１０２は、ビーム形成器１０６に結合され、これは、それらが、集合的に、集束超音波ビームまたは場を生産するように、個々のトランスデューサ要素１０４を駆動する。ｎ個のトランスデューサ要素に関して、ビーム形成器１０６は、ｎ個の駆動回路を含有してもよく、それぞれ、増幅器１１８と、位相遅延回路１２０とを含む、またはそれらから成り、各駆動回路は、トランスデューサ要素１０４のうちの１つを駆動する。ビーム形成器１０６は、典型的には、０．１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲内の無線周波数（ＲＦ）入力信号を周波数発生器１１０から受信し、これは、例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓから利用可能なモデルＤＳ３４５発生器であってもよい。入力信号は、ビーム形成器１０６のｎ個の増幅器１１８および遅延回路１２０のためのｎ個のチャネルに分裂されてもよい。いくつかの実施形態では、周波数発生器１１０は、ビーム形成器１０６と統合される。無線周波数発生器１１０およびビーム形成器１０６は、トランスデューサアレイ１０２の個々のトランスデューサ要素１０４を、同一周波数であるが、異なる位相および／または異なる振幅で駆動するように構成される。
【００３４】
ビーム形成器１０６によって課される増幅係数または減衰係数α１−αｎおよび位相偏移ａ１−ａｎは、超音波エネルギーを標的領域上に伝送および集束させ、トランスデューサ要素１０４と標的領域との間に位置する組織内に誘発される波歪曲を考慮する役割を果たす。増幅係数および位相偏移は、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、結線接続、または任意のそれらの組み合わせを通して、コンピュータ機能を提供し得る、コントローラ１０８を使用して算出される。例えば、コントローラ１０８は、標的領域において所望の集束または任意の他の所望の空間場パターンを取得するために必要な位相偏移および増幅係数を決定するために、従来の様式において、過度の実験を伴わずに、ソフトウェアでプログラムされる、汎用または特殊目的デジタルデータプロセッサを利用してもよい。ある実施形態では、コンピュータは、トランスデューサ要素１０４間に位置する組織の特性（例えば、構造、厚さ、密度等）および音響エネルギーの伝搬に及ぼすその効果についての詳細な情報に基づく。そのような情報は、撮像機１２２から取得されてもよい。撮像機１２２は、例えば、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）デバイス、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）デバイス、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）デバイス、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）デバイス、または超音波検査デバイスであってもよい。画像取得は、３次元（３Ｄ）であってもよい、または代替として、撮像機１２２は、標的領域および／またはその周囲領域の３次元画像を再構成するために好適な２次元（２Ｄ）画像のセットを提供してもよい。加えて、超音波システム１００および／または撮像機１２２は、下記にさらに説明されるように、マイクロバブルキャビテーションと関連付けられた存在、タイプ、および／または場所を検出するために利用されてもよい。加えて、または代替として、本システムは、下記にさらに説明されるように、マイクロバブルキャビテーションと関連付けられた情報を検出するためのキャビテーション検出デバイス（ハイドロフォンまたは好適な代替等）１２４と、治療薬および／またはマイクロバブルを患者の身体の中に非経口的に導入するための投与システム１２６とを含んでもよい。撮像機１２２、キャビテーション検出デバイス１２４、および／または投与システム１２６は、トランスデューサ動作を促進する、同一コントローラ１０８を使用して動作されてもよい。代替として、それらは、相互に相互通信する、１つ以上の別個のコントローラによって別個に制御されてもよい。
【００３５】
図１Ｂは、例示的撮像機、すなわち、ＭＲＩ装置１２２を図示する。装置１２２は、円筒形電磁石１３４を含んでもよく、これは、必要な静的磁場を電磁石１３４のボア１３６内に発生させる。医療手技の間、患者は、移動可能な支持台１３８上のボア１３６の内側に設置される。患者内の着目領域１４０（例えば、患者の頭部）が、撮像領域１４２内に位置付けられてもよく、電磁石１３４は、実質的に同種場を発生させる。円筒形磁場勾配コイル１４４のセットもまた、ボア１３６内に提供され、患者を囲繞してもよい。勾配コイル１４４は、所定の大きさの磁場勾配を、所定の時間に、３つの相互直交方向に発生させる。場勾配を用いることで、異なる空間場所が、異なる歳差周波数と関連付けられ、それによって、ＭＲ画像にその空間分解能を与えることができる。撮像領域１４２を囲繞する、ＲＦ送信機コイル１４６は、ＲＦパルスを撮像領域１４２の中に放出し、患者の組織に磁気共鳴（ＭＲ）応答信号を放出させる。未加工ＭＲ応答信号は、ＲＦコイル１４６によって感知され、ＭＲコントローラ１４８に通過され、これは、次いで、ＭＲ画像をコンピュータ処理し、これは、ユーザに表示されてもよい。代替として、別個のＭＲ送信機および受信機コイルが、使用されてもよい。ＭＲＩ装置１２２を使用して取得された画像は、放射線科医および医師に、従来のＸ線技術を用いて可視化されることができない患者の生体構造の異なる組織間の視覚的コントラストおよび詳細な内部ビューを提供し得る。
【００３６】
ＭＲＩコントローラ１４８は、パルスシーケンス、すなわち、磁場勾配およびＲＦ励起パルスの相対的タイミングおよび強度および応答検出周期を制御してもよい。ＭＲ応答信号は、従来の画像処理システムを使用して、増幅された、調整され、未加工データにデジタル化され、さらに、当業者に公知の方法によって、画像データのアレイに変換される。画像データに基づいて、標的領域（例えば、腫瘍）が、識別されることができる。
【００３７】
標的化薬物送達を実施するために、薬物投与に先立って、高精度を伴って、標的領域の場所を決定することが必要である。故に、種々の実施形態では、撮像機１２２が、最初に、アクティブ化され、標的領域および／または非標的領域（例えば、標的領域を囲繞する健康な組織および／またはトランスデューサアレイ１０２と標的領域との間に位置する介在組織）の画像を取得し、それに基づいて、それと関連付けられた解剖学的特性（例えば、場所、サイズ、密度、構造、および／または形状）を決定する。例えば、組織体積は、３Ｄ画像または一連の２Ｄ画像スライスに基づいて、ボクセルの３Ｄセット（すなわち、立体ピクセル）として表されてもよく、標的領域および／または非標的領域を含んでもよい。
【００３８】
図２を参照すると、種々の実施形態では、標的体積２０２に対応する３Ｄボクセルセットが、撮像機１２２を使用して識別された後、トランスデューサアレイ１０２が、アクティブ化され、集束帯２０４を標的体積２０２内に発生させる。概して、標的体積２０２のサイズは、集束帯２０４のものより大きい。したがって、トランスデューサアレイ１０２は、その中の組織を破綻させ、それによって、組織の浸透率を一時的に増加させるために、連続して、アクティブ化され、複数の集束帯２０４を標的体積２０２内に発生させてもよい。加えて、各集束帯２０４は、標的領域２０２の局所形状に共形化するように（例えば、球形またはトロイド等の焦点または体積に）成形されてもよい。超音波トランスデューサ要素を構成し、所望のサイズおよび形状を有する集束帯を発生させるためのアプローチは、例えば、米国特許第７，６１１，４６２号（その内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供される。
【００３９】
概して、浸透率の程度および／または浸透率が増加される組織領域のサイズは、超音波印加の強度および／または持続時間に依存する。故に、超音波強度および／または持続時間を調整することによって、標的領域の組織浸透率は、所望の程度まで増加され、治療薬がその中に浸透および／または拡散することを可能にすることができる。いくつかの実施形態では、超音波手技は、一連の超音波振動から発生された集束帯が、集合的に、標的体積２０２を占有し、標的体積２０２内の組織を破綻させ、組織の浸透率を一時的に増加させるまで、コントローラ１０８によって、撮像機１２２からの画像情報に基づいて、リアルタイムで監視される。加えて、コントローラ１０８は、前の一連の超音波振動において取得された画像情報に基づいて、後続の一連の超音波振動の超音波パラメータ（例えば、周波数、出力、印加持続時間等）を調節してもよい。
【００４０】
図３を参照すると、種々の実施形態では、トランスデューサ要素１０４によって放出される超音波エネルギーは、閾値を上回り、それによって、小ガスバブル雲（または「マイクロバブル」）３０２の発生を標的領域２０２内に含有される液体中に生じさせ得る。マイクロバブル３０２は、加熱された液体が破裂し、ガス／蒸気で充填されると、または軽度音響場がキャビテーション核を含有する組織上に印加されると、伝搬する超音波またはパルスによって生産された負圧に起因して、形成されることができる。しかしながら、比較的に低音響出力（例えば、マイクロバブル発生閾値を１〜２ワット上回る）では、発生されたマイクロバブル３０２は、大きさが等しい圧縮および希薄化に伴って、発振を受ける傾向にあり、したがって、マイクロバブルは、概して、破裂されないままである（すなわち、「安定キャビテーション」）。より高い音響出力（例えば、マイクロバブル発生閾値を１０ワットを超えて上回る）では、発生されたマイクロバブル３０２は、圧縮を上回る希薄化を受け、これは、液体中のマイクロバブルが急速に圧潰する、マイクロバブルの慣性（または過渡）キャビテーションを生じさせ得る。マイクロバブルキャビテーションは、ひいては、標的領域２０２内の組織の過渡破綻をもたらし、その結果、標的領域内の組織浸透率を増加させ得る。浸透率増加の程度は、マイクロバブル濃度および／または送達される音響出力（または出力密度）および標的領域２０２内のエネルギーに依存し得る。故に、所望の組織浸透率（すなわち、治療薬の浸透／拡散を可能にするため）は、下記にさらに説明されるように、マイクロバブル特性（例えば、濃度、投与プロファイル等）および／または超音波パラメータ（例えば、振幅、周波数、印加持続時間等）を調整することによって、達成されてもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態では、マイクロバブルが、標的領域２０２の中に注入され、組織の破綻を補助し、それによって、その浸透率を増加させる。マイクロバブルは、続いて、ガス充填バブルとして蒸発する、または従来の超音波造影剤等の別の好適な物質と同伴される、液滴の形態で導入されてもよい。注入されるマイクロバブル自体が、付加的マイクロバブルを生成する、またはその生成を促進し得る。例えば、投与システム１２６は、シードマイクロバブルを標的領域２０２の中に導入してもよく、コントローラ１０８は、次いで、超音波／パルスをシードマイクロバブルに近接する領域に収束させ、それによって、標的領域２０２における組織を破綻させるためのマイクロバブル雲の発生を誘発してもよい。したがって、標的組織上の実際の破綻効果は、注入されたマイクロバブルおよび組織内で付加的に生成されたマイクロバブルの組み合わせから生じ得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、超音波誘発マイクロバブルキャビテーションは、標的血液脳関門（ＢＢＢ）領域を一時的に破綻させる（または「開放する」）ために利用される。ＢＢＢの開放は、アミロイドプラーク面積率を低減させ、それによって、アルツハイマー病のための治療価値を提供することが見出されている。加えて、ＢＢＢ領域を破綻させることは、血流内に存在する治療薬が「開放された」ＢＢＢ領域に浸透し、治療を標的脳細胞に効果的に送達することを可能にし得る。再び、ＢＢＢ開放の程度およびサイズは、マイクロバブル特性および／または超音波パラメータを調整することによって、制御されてもよい。例えば、マイクロバブルの発生および／またはキャビテーションを標的領域２０２内で効果的および効率的に生じさせるために、標的領域２０２に伝送される音響エネルギーの量を最大限にしながら、超音波への健康な非標的組織（例えば、トランスデューサと標的領域との間に位置する組織）の暴露を最小限にすることが望ましくあり得る。典型的には、組織内の超音波吸収の程度は、以下によって与えられる、周波数の関数である。
【化１】
2020525167.tif 000003
式中、Ｉ０は、組織の中への進入点における超音波強度（Ｗ／ｃｍ２単位で測定される）であって、Ｉは、距離ｚにわたる組織を通したビーム伝搬後の強度（ｃｍ単位で測定される）であって、ｆは、超音波の周波数（ＭＨｚ単位で測定される）であって、αは、その周波数における吸収係数（ｃｍ−１・ＭＨｚ−１単位で測定される）である。積α・ｆの値が高いほど、標的領域内の吸収の程度がより大きくなるが、また、標的領域に到達する前に吸収される超音波のより大きい割合をもたらす。したがって、組織内のある深度ｚにおいて、印加される波の超音波周波数は、経路ゾーン内の音響出力の吸収と集束帯におけるピーク強度との間のトレードオフを反映し得る。いくつかの実施形態では、最適超音波伝送周波数は、標的領域２０２におけるピーク強度を達成するように、標的および／または介在組織の解剖学的特性（例えば、タイプ、サイズ、場所、性質、構造、厚さ、密度等）に基づいて決定される。それに基づいて、トランスデューサ要素は、次いで、アクティブ化され、マイクロバブルの発生および／またはキャビテーションを生じさせることができる。超音波印加のための最適周波数を決定するためのアプローチは、例えば、米国特許公開第２０１６／０００８６３３号（その内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供される。
【００４３】
加えて、マイクロバブルが、事前に形成され、投与システム１０６を介して、標的体積２０２に導入される場合、マイクロバブル共鳴周波数が、非標的領域の損傷を回避するために、超音波伝送周波数と異なるように、そのサイズ分布を選択することが望ましくあり得る。概して、マイクロバブルの半径が小さいほど、その共鳴周波数は、より大きくなるであろう。故に、いったん最適超音波周波数が決定されると、超音波周波数と実質的に等しい共鳴周波数を有するマイクロバブルの平均半径が、決定され得る。一実装では、事前に形成されるマイクロバブルのサイズ分布は、マイクロバブルの有意な割合（例えば、５０％、９０％、９５％、または９９％、またはそれを上回る）が、印加される超音波周波数と等しい共鳴周波数に対応するものを下回る半径を有するように選択される。好ましくは、マイクロバブル共鳴周波数は、超音波周波数（例えば、１０倍）より実質的に大きいが、所望に応じて、超音波周波数より実質的に小さくあることができる。その結果、トランスデューサ要素１０４が、低音響出力でアクティブ化されると、非標的領域におけるマイクロバブルは、比較的に低音響場に応答しない一方、標的領域（音響場は、集束ビームに起因して、比較的に高い）２０２におけるマイクロバブルは、発振および／または圧潰し得る。故に、本アプローチは、高空間正確度を伴って、標的体積２０２における組織を破綻させ、標的を囲繞する健康な組織への望ましくない付随的損傷を回避し得る。マイクロバブルの所望のサイズ分布を決定および選択するためのアプローチは、例えば、本明細書と同日に出願された「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題された米国特許出願（その内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供される。
【００４４】
図４Ａを参照すると、種々の実施形態では、超音波手技後、治療用薬物の投与に先立って、標的領域２０２および／または周囲の健康な非標的組織における組織浸透率（またはＢＢＢ開放）の画像または「マップ」４０２が、下記に説明されるように作成される。本マップ４０２は、次いで、標的領域２０２内の組織浸透率が、治療用薬物がその中に浸透および／または拡散することを可能にするために十分に増加された一方、非標的領域内の組織浸透率が、治療用薬物が進入することを実質的に遮断する（すなわち、薬物が非標的組織において臨床上有意な影響を及ぼすことを防止する）ために十分に不変のままであることを検証するために、超音波手技に先立って取得された（例えば、撮像機１２２を使用して）標的体積２０２の３Ｄボクセルセットに対して比較される。浸透率マップ４０２は、標的および／または非標的領域における組織浸透率レベル（例えば、種々のサイズを有する分子の浸透率）、より具体的には、ＢＢＢ領域および／またはその周囲領域の開放を含んでもよい。例えば、図４Ｂを参照すると、３つの分子量Ｄ１−Ｄ３（Ｄ１＜Ｄ２＜Ｄ３）を有する、ＭＲＩ造影剤が、標的領域の中に別個に注入され得る。それによって作成された浸透率マップは、３つの領域４１２−４１６を示し得る。領域４１２は、３つの分子量を有する全てのＭＲＩ造影剤がその中に浸透および拡散することを可能にし、領域４１４は、Ｄ１およびＤ２の分子量を有するＭＲＩ造影剤のみがその中に浸透および拡散することを可能にし、領域２１６は、Ｄ１の分子量を有するＭＲＩ造影剤のみがその中に浸透および拡散することを可能にする。その結果、浸透率マップ４０２は、組織の各領域に進入することが可能な分子の最大サイズを示す、種々のレベル４１８−４２２を含む。本手技は、当然ながら、３つより多いまたはより少ない造影剤を用いて実施されてもよい。
【００４５】
高組織浸透率を有する、マップされた領域４０２が、３Ｄ標的体積２０２に体積的に実質的に（例えば、１％、５％、または１０％以内）合致する（すなわち、領域２０２、４０２が、空間的に実質的に同延である）場合、治療用薬物は、投与されてもよい。高浸透率を有する、マップされた領域４０２が、画定された標的体積２０２より小さい場合、付加的超音波振動が、実施され、標的領域の低浸透率部分４０４における組織浸透率を増加させてもよい。超音波媒介浸透率増加手技は、高浸透率を有するマップされた領域と画定された標的体積２０２との間の実質的合致が達成されるまで、継続されてもよい。いくつかの実施形態では、高浸透率マップ領域が、画定された３Ｄ標的体積２０２より大きいとき、または標的体積２０２外の敏感な器官４０６が、高浸透率を有するとき、投与されるべき治療用薬物の毒性に応じて、患者は、破綻させられた組織が再生され（それによって、組織浸透率をその正常状態まで低減させる）、再び破綻させられる準備ができるまで、１日または２日、安静にすることが要求され得る。
【００４６】
組織浸透率マップ４０２は、ＭＲＩ造影剤を使用して発生されてもよい。例えば、ＭＲＩ造影剤は、上記に説明されるように、治療薬の分子サイズに基づいて選択されてもよい。種々の実施形態では、選択されたＭＲＩ造影剤（好ましくは、治療薬と実質的に同一サイズ）が、例えば、投与システム１０６を使用して、標的領域２０２の中に注入され、その中の組織浸透率を決定する。ＭＲＩ画像のコントラスト変化（破綻させられた組織の中へのＭＲＩ造影剤の浸透に起因する）を監視することによって、ＭＲＩ造影剤のサイズに基づいて組織浸透率を反映させるマップが、生成されることができる。加えて、異なるサイズを有する別個に分解可能なＭＲＩ造影剤を選択し、標的領域２０２の中に注入することによって、マップは、種々のレベルの組織浸透率を示し得、各レベルは、組織内に進入および拡散されることが可能な分子の具体的最大サイズを示す。いくつかの実施形態では、標的体積２０２の３Ｄボクセルセットは、ＭＲＩではない撮像システムを使用して取得され、その結果、２つの撮像システム間の画像位置合わせが、比較に先立って、必要となり得る。２つ以上の撮像システムを使用して取得された画像を位置合わせするためのアプローチは、例えば、米国特許第９，９３４，５７０号（その全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供される。
【００４７】
加えて、または代替として、浸透率マップ４０２は、少なくとも部分的に、超音波手技の間、標的領域におけるマイクロバブルからの局所音響応答（例えば、瞬間音響応答レベル、累積音響応答用量、および／または音響応答のスペクトル分布）に基づいて、確立されてもよい。音響応答は、キャビテーション検出デバイス１２４（図１に示される）および／または超音波トランスデューサアレイ１０２を使用して検出されてもよい。概して、その浸透率が増加される組織の体積および／または浸透率増加の程度は、標的領域２０２内のマイクロバブルキャビテーションの量と相関する。したがって、標的領域２０２および／または非標的領域において局所化されたマイクロバブルから発出する音響応答を検出することによって、組織浸透率の増加および／または増加された浸透率を有する組織のサイズが、推定されることができる。瞬間音響応答レベルおよび累積音響応答用量を測定するためのアプローチは、例えば、国際出願日２０１８年５月２２日に出願された第ＰＣＴ／ＵＳ１８／３３８１５号（その全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供される。加えて、マイクロバブルからの音響信号を検出するためのトランスデューサアレイを構成するためのアプローチは、例えば、２０１８年６月６日に出願された米国特許出願第６２／６８１，２８２号（その内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供される。
【００４８】
加えて、または代替として、浸透率マップ４０２は、計画段階において作成されてもよい。概して、組織浸透率の程度および／または増加された浸透率を伴う組織の体積は、マイクロバブル特性（例えば、濃度）および／または送達される音響出力（または出力密度）および標的領域２０２内のエネルギー等の超音波パラメータと予測可能に相関する。したがって、音響出力放出の分布とマイクロバブル投与を同期させることによって、組織浸透率の程度は、超音波振動手技の間の累積予期キャビテーションまたは他の音響効果をコンピュータ処理し、および／または超音波振動を実際にコンピュータ的にシミュレートすることによって、確実に推定されることができる。例えば、図５を参照すると、種々の実施形態では、浸透率マップを予測するために、コンピュータシミュレーションを実装することに先立って、標的組織および／または非標的組織の情報が、最初に、取得される（ステップ５０２において）。一実施形態では、組織情報は、撮像機１２２によって取得された画像に基づいて、手動で、または従来の組織分析ソフトウェアを使用して自動的に、決定される。第２のステップ５０４では、コンピュータシミュレーションが、その情報に基づいて、標的および／または非標的領域の物質特性を特性評価する組織モデルを作成する。組織モデルは、標的および／または非標的組織を表すボクセルに対応する細胞の３Ｄテーブルの形態をとってもよい。細胞の値は、組織の破綻に関連する耐熱性等の組織の特性を表す。ボクセルは、撮像機１２２によって断層的に取得され、各ボクセルが表す、組織のタイプは、再び、従来の組織分析ソフトウェアによって、自動的に決定されることができる。決定された組織タイプおよび組織パラメータ（例えば、組織のタイプ別熱耐性）のルックアップテーブルを使用して、組織モデルの細胞が、取り込まれてもよい。種々の組織の熱感度および／または熱エネルギー耐性を識別する、組織モデルの作成に関するさらなる詳細は、米国特許公開第２０１２／００２９３９６号（その全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【００４９】
加えて、シミュレーションは、導入されるべきマイクロバブルの特性（例えば、投与プロファイル、サイズ分布、濃度等）および／または印加される超音波のパラメータ（例えば、超音波振動パルスの振幅、周波数、持続時間等）に基づいて、標的／非標的領域におけるマイクロバブルキャビテーションをコンピュータ的にモデル化してもよい（ステップ５０６において）。いくつかの実施形態では、モデル化されたマイクロバブルキャビテーションおよび確立された組織モデルに基づいて、シミュレーションは、標的および／または非標的領域上のマイクロバブルキャビテーションの効果をコンピュータ的に予測する（ステップ５０８において）。続いて、マイクロバブル強化超音波手技から生じる標的／非標的組織の浸透率マップ４０２が、コンピュータ的に予測される（ステップ５１０において）。標的／非標的領域上のマイクロバブルキャビテーションの効果をコンピュータ的にシミュレートし、それに基づいて浸透率マップ４０２を生成するためのアプローチは、例えば、本明細書と同日に出願された「Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ」と題された米国特許出願（その内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供される。
【００５０】
単独で、または相互に組み合わせて、ＭＲＩ造影剤、局所音響応答、またはコンピュータシミュレーションを使用して生成された浸透率マップは、超音波手技に先立って取得された標的体積２０２の３Ｄボクセルセットに対して比較されてもよい。再び、比較に基づいて、標的領域２０２内の組織浸透率が、治療用薬物がその中に効果的に浸透および／または拡散し得ることを確実にするために検証されてもよい。
【００５１】
種々の実施形態では、第１の一連の超音波振動の印加および浸透率マップ４０２の生成後、治療薬は、浸透率マップ４０２に基づいて、標的体積２０２の中に投与される。治療薬自体が、超音波振動に対する応答性を呈し、および／または標的組織の破綻率を強化させ得るため、本アプローチは、有利には、標的領域内の治療薬の摂取率（例えば、浸透率、解放率、および／または活性化率を含む）を増加させ得る。加えて、本状況では、後続超音波振動および／または薬物投与のために、新しい浸透率マップを取得および検証する必要がなくなり得る。
【００５２】
図６は、制御されかつ可逆的な様式において、標的領域内の組織浸透率を一時的に増加させることによって、超音波振動を使用して、標的化薬物送達を強化させる、代表的アプローチ６００を図示する。第１のステップ６０２では、撮像機（例えば、ＭＲＩデバイス）１２２が、超音波振動を印加することに先立って、標的領域および／または非標的領域の情報（場所、サイズ、または形状等）を取得するために利用される。標的情報は、標的領域に対応するボクセルの３Ｄセットを含んでもよく、ある場合には、ボクセルは、組織特性を規定する属性を含む。随意に、第２のステップ６０４では、マイクロバブルが、組織の破綻を助長し、それによって、組織浸透率を増加させるために、標的領域内に注入および／または発生されてもよい。例えば、マイクロバブルは、閾値を上回るエネルギーを有する超音波パルスを印加することによって発生されてもよい。加えて、または代替として、マイクロバブルは、投与システム１２６を使用して注入されてもよい。第３のステップ６０６では、画定された標的情報に基づいて、収束超音波ビームが、組織を破綻させ、その中の組織浸透率を増加させるように、標的領域に印加される。組織破綻（および組織浸透率の結果として生じる増加）はまた、マイクロバブルが標的領域内に存在する場合、マイクロバブルキャビテーションからも生じ得る。第４のステップ６０８では、標的および／または非標的領域における組織の浸透率マップが、上記に説明されるアプローチを利用して（例えば、ＭＲＩ造影剤、局所音響応答、および／またはコンピュータシミュレーションを使用して）生成される。第５のステップ６１０では、組織浸透率マップが、ステップ６０２において取得された標的体積に対して比較され、それらの間の実質的合致を検証する。ステップ６０６−６１０は、適正に増加された浸透率を有する組織領域が、画定された標的体積に実質的に合致するまで、反復的に実施されてもよい。いくつかの実施形態では、浸透率マップ上の破綻させられた組織領域が、ステップ６０２において識別された標的体積より大きいとき、患者は、標的／非標的領域における組織が、再生し、誘発された浸透率を喪失する（したがって、ベースラインレベルから再び破綻させられることができる）まで、１日または２日、安静にすることが要求される（ステップ６１２において）。最後に、ステップ６１４では、治療薬が、処置のための標的領域の中に投与される。
【００５３】
一般に、上記に説明されるように、例えば、撮像機１２２を使用して取得された標的および／または非標的領域の撮像データを分析するステップ、撮像データに基づいて、標的体積の３Ｄボクセルセットを決定するステップ、撮像データに基づいて、標的／非標的領域の物質特性を特性評価する組織モデルを作成するステップ、マイクロバブル特性および／または超音波パラメータに基づいて、標的／非標的領域におけるマイクロバブルキャビテーションをモデル化するステップ、標的／非標的領域上のマイクロバブルキャビテーションの効果をコンピュータ的に予測するステップ、標的／非標的組織の浸透率マップをコンピュータ的に予測するステップ、マイクロバブルを標的領域内で発生および／または注入させるステップ、その中の組織浸透率を増加させるために、超音波ビームを標的領域に印加させるステップ、ＭＲＩ造影剤を標的／非標的領域に導入させ、それに基づいて、浸透率マップを生成するステップ、生成された組織浸透率マップを画像内で識別された標的体積の３Ｄボクセルセットに対して比較するステップ、および／または処置のための標的領域の中に治療薬を投与させるステップを含む、標的領域内の組織浸透率を増加させるための機能性は、撮像機１２２および／または超音波システム１００のコントローラ内に統合されるか、または別個の外部コントローラまたは他のコンピュータエンティティまたは複数のエンティティによって提供されるかどうかにかかわらず、ハードウェア、ソフトウェア、または両方の組み合わせ内に実装される、１つ以上のモジュール内に構造化されてもよい。超音波コントローラ１０８および／またはＭＲコントローラ１４８は、ハードウェア、ソフトウェア、または両方の組み合わせ内に実装される、１つ以上のモジュールを含んでもよい。機能が１つ以上のソフトウェアプログラムとして提供される実施形態に関して、プログラムは、ＰＹＴＨＯＮ、ＦＯＲＴＲＡＮ、ＰＡＳＣＡＬ、ＪＡＶＡ（登録商標）、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＢＡＳＩＣ、種々のスクリプト言語、および／またはＨＴＭＬ等のいくつかの高レベル言語のうちのいずれかで書かれてもよい。加えて、ソフトウェアは、標的コンピュータ上に常駐するマイクロプロセッサにダイレクトされるアセンブリ言語で実装されることができる。例えば、ソフトウェアは、ＩＢＭ  ＰＣまたはＰＣクローン上で起動するように構成される場合、Ｉｎｔｅｌ  ８０ｘ８６アセンブリ言語で実装されてもよい。ソフトウェアは、限定ではないが、フロッピー（登録商標）ディスク、ジャンプドライブ、ハードディスク、光ディスク、磁気テープ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フィールドプログラマブルゲートアレイ、またはＣＤ−ＲＯＭを含む、製造品上で具現化されてもよい。ハードウェア回路を使用する実施形態は、例えば、１つ以上のＦＰＧＡ、ＣＰＬＤ、またはＡＳＩＣプロセッサを使用して実装されてもよい。
【００５４】
治療薬は、腫瘍を処置するために好適な任意の薬物を含んでもよい。例えば、膠芽腫（ＧＢＭ）を処置するために、薬物は、例えば、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕ等のうちの１つ以上のものを含む、またはそれらから成ってもよい。
【００５５】
加えて、ＧＢＭを処置するために、当業者は、患者安全性制約内でＢＢＢを横断して薬物吸収を強化させるために最適化された薬物およびＢＢＢ開放方式を選択することができる。この点において、ＢＢＢは、実際には、多くの腫瘍のコア内ですでに破綻させられており、抗腫瘍薬物の部分的浸透を可能にすることが知られている。しかし、ＢＢＢは、侵襲性／逃散ＧＢＭ細胞が見出され得る、「腫瘍に隣接する脳」（ＢＡＴ）領域の周囲で広く無傷であって、これは、腫瘍再発を引き起こす。腫瘍コアおよびＢＡＴ内のより良好な薬物送達のために、ＢＢＢを克服することは、本明細書に説明されるように、超音波を使用して遂行されることができる。採用される薬物は、種々の毒性度およびＢＢＢを通した種々の浸透パーセンテージを有する。理想的薬物は、腫瘍に対して高細胞毒性および無ＢＢＢ浸透性（その吸収および細胞毒性効果が、ＢＢＢが破綻させられる領域に閉じ込められ得るように）、低神経毒性（神経系への損傷を回避するため）、および事前に規定された用量における許容可能全身毒性（例えば、閾値を下回る）を有する。薬物は、静脈内から、またはある場合には、腫瘍領域に近接した注射によって、投与されてもよい。加えて、マイクロバブルおよび／または治療薬を標的領域２０２の中に導入するための投与システム１０６の構成は、米国特許出願第６２／５９７，０７６号（その内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【００５６】
本明細書に採用される用語および表現は、限定ではなく、説明の用語および表現として使用され、そのような用語および表現の使用において、示され、説明される特徴の任意の均等物またはその一部を除外するいかなる意図も存在しない。加えて、本発明のある実施形態を説明しているが、本明細書に開示される概念を組み込む他の実施形態も、本発明の精神および範囲から逸脱することなく使用され得ることが、当業者に明白となるであろう。故に、説明される実施形態は、あらゆる点で例証的にすぎず、制限的ではないと見なされるものである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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