(57)【要約】  本開示は、がんの治療におけるケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）アンタゴニストとＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の併用療法に関する。
2020535144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物のがんを治療する方法であって、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに治療上有効な量のＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記ＣＣＲ２アンタゴニストが次の式：
【化１】
2020535144.tif 000032
又はその薬剤的に許容される塩、水和物、立体異性体又は回転異性体を有し；
ＡはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）又はＮ（Ｒ５）であり、
下付き文字ｍ及びｎは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ｍ＋ｎは≦３であり；
Ｒ１は、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ヘテロアリール部分は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有し；前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、１〜５個のＲｘ置換基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ヘテロアリール部分は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、１〜４個のＲｘ置換基で任意に置換されており；
又は、任意で、Ｒ１及びＲ２は、結合して、それぞれが結合している窒素原子と一緒に、６〜１１員の単環式又は縮合二環式複素環式又はヘテロアリール環を形成し、−ＮＲ１Ｒ２は、任意でさらに１〜４個のＲｘ置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、これらはそれぞれ１〜３個のＲｙ置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、１〜２個のＲｙで任意に置換されているＣ１−８アルキル、及び−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され：
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ１〜５個のＲｚ置換基で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシ基は、１〜３個のＲｚ置換基で任意に置換されており；
又は、任意で、Ｒ５とＲ６が結合して、任意で不飽和であり、１〜４個のＲｚ置換基で任意に置換された縮合アリール基を有するスピロ環式の５又は６員シクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、及び５又は６員のアリール又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；任意で、２個のＲｘ置換基が隣接原子上にある場合、結合して５員又は６員の縮合炭素環を形成し、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１〜３員で任意に置換され；
各Ｒｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｆ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、及び、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から独立して選択され；各Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有する５又は６員環を形成し得；各Ｒｆは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｚはハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−Ｒｊ、−Ｘ１−ＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＲｊ、−ＮＨＣＨ２Ｒｊ、及びテトラゾールからなる群から独立して選択され；各Ｒｇ及びＲｈは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、任意で１又は２個のオキソで置換されている５員又は６員環を形成し得；各Ｒｉは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒｊは、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化２】
2020535144.tif 000033
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化３】
2020535144.tif 000034
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化４】
2020535144.tif 000035
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化５】
2020535144.tif 000036
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、及びピジリズマブからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＣＡ−３２７、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が式（ＩＩ）の化合物、
【化６】
2020535144.tif 000037
又はその薬剤的に許容される塩であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びチエニルからなる群から選択され、Ｃ６−１０アリール及びチエニルは、１〜５個のＲｘ置換基で任意に置換され；
各Ｒｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、各Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有する５又は６員環を形成し得、５又は６員環は、オキソで任意に置換され；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；任意で、２個のＲｘ置換基が隣接原子上にある場合、結合して、ハロ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている５員、６員又は７員の縮合炭素環又はヘテロ環を形成し；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｏ−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｘ２−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ６−１０アリール及びＣ５−１０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｘ２はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、−ＮＲｇＲｈ及びＣ４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲｙで任意に置換されており；
各Ｒｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＣＯＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＲｊ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ及びＳＦ５からなる群から独立して選択され、
ＲｙのＣ１−６アルキル部分は、任意でＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈでさらに置換されており、各Ｒｊ及びＲｋは、水素、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているＣ１−８アルキル並びにＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているＣ１-８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｊ及びＲｋは窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、及び、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｉは、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され、それぞれＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈで任意に置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲｈ１Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１０カルボシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルケニル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキニル、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ及びＣＯ２Ｈで任意に置換されている−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨから選択され；又は
結合しているＮと一緒なったＲｈは１〜３個の天然アミノ酸及び０〜２個の非天然アミノ酸を含むモノ、ジ又はトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然アミノ酸のアルファ炭素は、任意で、メチル基でさらに置換され、
モノ、ジ、又はトリペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択され；
Ｒｈ１及びＲｈ２はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
ＲｈのＣ１−８アルキル部分は、任意で、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＰＯ３Ｈ２及び１〜２個のＣ１−３アルキル置換基で任意に置換されているＣ５−６ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されており、
ＲｈのＣ１０カルボシクリル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、並びに、
ＲｈのＣ４−８ヘテロシクリル及びＣ３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲｗ置換基で任意に置換されており；
各Ｒｗ置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｒｚ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ６−１０アリール及びＣ５−１０ヘテロアリールは、１〜５個のＲｚで任意に置換されており；
各Ｒｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｍ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＲｎＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ及び３員〜７員の炭素環又は４員〜７員のヘテロ環からなる群から独立して選択され、３員〜７員の炭素環又は４員〜７員のヘテロ環は、１〜５個のＲｔで任意に置換されており、各Ｒｔは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１-８ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐからなる群から独立して選択され；
各Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｍは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意で、２個のＲｚ置換基が隣接原子上にある場合、結合してオキソで任意に置換された５員又は６員炭素環又はヘテロ環を形成し；
ｎは０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｑ、−ＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｒＲｓ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｘ４−ＯＲｒ、−Ｘ４−ＮＲｒＲｓ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｒＲｓ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓからなる群から独立して選択され、各Ｘ４はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒｒ及びＲｓは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｑは、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲｕＲｖからなる群から独立して選択され、各Ｒｕ及びＲｖは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；並びに、
ｍは、０、１、２、３又は４である、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、
【化７】
2020535144.tif 000038
又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＣＲ１ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が同時に投与される、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＣＲ１ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が併用製剤として投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＣＲ１ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が連続的に投与される、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＣＲ１ケモカイン受容体アンタゴニストが、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与前に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＣＲ１ケモカイン受容体アンタゴニストが、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与後に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＣＲ１ケモカイン受容体アンタゴニストが経口投与、並びに、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が静脈内投与される、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象がヒト対象である、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが固形がんである、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、脳がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、骨がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、肝臓がん、胃がん、前立腺がん、肉腫、黒色腫、がん腫及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、結腸直腸がん、膠芽腫、及び膵臓がんからなる群から選択される、請求項２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが結腸直腸がんである、請求項２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが膠芽腫である、請求項２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが膵臓がんである、請求項２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
がんを有する対象を治療するための組成物であって、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト、治療上有効な量のＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤並びに薬剤的に許容される担体又は賦形剤を含む、前記組成物。
【請求項２８】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体が、請求項２から４の何れか一項から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が、請求項７から１３の何れか一項から選択される、請求項２７又は請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
固形腫瘍がんを有する対象を治療するためのキットであって、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに治療上有効な量のＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を、効果的な投与のための説明書と一緒に含む、前記キット。
【請求項３１】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体が、請求項２から４の何れか一項から選択される、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が、請求項７から１３の何れか一項から選択される、請求項３０又は請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が、同時投与用に製剤化されている、請求項３０から３２の何れか一項に記載のキット。
【請求項３４】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が連続投与用に製剤化されている、請求項３０から３２の何れか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で２０１７年９月２１日に提出された米国仮出願第６２／５６２，９５２号明細書の優先権の利益を主張し、上記仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発から生じた発明に関する権利声明
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクにて提出された「配列リスト」、表、又はコンピュータープログラミングリストの参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
がん性腫瘍は多くのメカニズムを駆使して身体の自然な細胞傷害性免疫反応を回避し、免疫系が腫瘍を容認するようにする。これらのメカニズムには、Ｔ細胞シグナル伝達の機能不全、抑制性調節細胞、及び、通常は適応免疫応答の強度を下方制御し、健康な組織を付帯的損傷から保護する免疫チェックポイントが含まれる。例えば、腫瘍は、ＣＣＲ２＋骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）及び腫瘍関連マクロファージを腫瘍及びその周囲の微小環境にリクルートすることで、特に腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対する免疫抵抗性を発現させる。
【０００５】
ＣＣＲ２＋ＭＤＳＣは免疫抑制機能を有する。ＭＤＳＣは、腫瘍が免疫応答を抑制する能力において重要な役割を果たす。この抑制のもう１つの重要な要素として、Ｔ細胞の活性化及び腫瘍への浸潤を制限する免疫チェックポイントの活性化がある。免疫チェックポイントとは、末梢組織で自己寛容を維持及び免疫反応を制御して付帯的な組織損傷を最小限に抑えるために不可欠な免疫系の抑制経路を指す。
【０００６】
プログラム死−１（ＰＤ−１）は、活性化したＴ細胞が発現し、免疫抑制を媒介する、多数の免疫チェックポイント受容体の１つである。ＰＤ−１のリガンドとしては、抗原提示細胞及び多くのヒトがん細胞上に発現するプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）及びプログラム死リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、ＰＤ−１との結合によりＴ細胞の活性化及びサイトカイン分泌を下方制御できる。
【０００７】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤は強力な抗腫瘍活性を発現でき、一部がんの治療に有効であることが示されている。これらの発見にもかかわらず、固形腫瘍がんといったがんの効果的な治療の必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、がんの治療におけるケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）アンタゴニストとＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の併用療法に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストは式Ｉを有し、
【化１】
2020535144.tif 000003
式中の各可変部は以下で説明する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストは、次からなる群から選択される式、
【化２】
2020535144.tif 000004
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは次の式、
【化３】
2020535144.tif 000005
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは次の式、
【化４】
2020535144.tif 000006
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは次の式、
【化５】
2020535144.tif 000007
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤はＰＤ−１阻害剤である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化６】
2020535144.tif 000008
式中の各可変部は以下で説明する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、がんは固形がんである。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。
【００２０】
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者には明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は抗ｈＣＣＲ２Ｍａｂを使用した正常及びヒト腫瘍組織の免疫組織化学分析を示す。パネルＡ及びＢは、正常な結腸組織をそれぞれ４０倍及び２００倍で示したものである。パネルＣ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、代表的なヒト結腸がん組織を表示した倍率で示したものである。結腸がん患者の悪性腫瘍７８例（悪性度Ｉ〜ＩＩＩと診断）で特異的なＣＣＲ２染色が観察されたが、正常な対照結腸組織では観察されなかった。
【００２２】
【図２】図２は、ＣＣＲ２が、ＣＴ２７結腸直腸がん（ＣＲＣ）腫瘍微小環境内のＣＤ１１ｂ＋腫瘍浸潤白血球の小集団で発現していることを示す。ＣＤ４５＋生細胞のゲーティングを採用した。パネルＡはＣＣＲ２マーカーを使用して取得したデータをプロットし、パネルＢはアイソタイプが一致した対照を使用したデータをプロットしたものである。各パネルの丸で囲まれた領域は、違いを強調している。
【００２３】
【図３】図３は、ＣＴ２６腫瘍内のＣＤ１１ｂ＋／ＣＣＲ２＋集団がＬｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇｎｅｇ単球性骨髄由来抑制細胞（Ｍ−ＭＤＳＣ）の免疫表現型を主に含むことを示す。パネルＡは、ＣＤ１１ｂ＋／ＣＣＲ２＋マーカーとＣＤ４５＋ゲーティングを用いて得たデータをプロットしたものである。パネルＢは、ＣＤ１１ｂ＋／ＣＣＲ２＋小集団に注目してＬｙ６Ｃ／Ｌｙ６Ｇマーカーを使用して得たデータをプロットしたものである。
【００２４】
【図４】図４は、ＣＴ２６腫瘍から単離したＭ−ＭＤＳＣ細胞を直接ゲーティングしたものを示し、ＣＣＲ２の強い発現を示す。パネルＡ：ＣＤ１１ｂ＋集団のＣＤ４５＋ＣＴ２６浸潤生細胞のゲーティング。パネルＢ：ＬｙＣｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−集団のゲーティング。パネルＣ：Ｌｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−集団のＣＣＲ２染色（右）をアイソタイプが一致した対照Ｍａｂ染色（左）に重ねたヒストグラム。
【００２５】
【図５】図５は、ＣＴ２６モデルにおける抗ＰＤ−１＋化合物１の通例の試験デザインを示す。
【００２６】
【図６Ａ】図６は、強制経口投与により毎日３０ｍｇ／ｋｇで投与された化合物１が、受容体の完全な占有に必要な濃度以上のトラフ血漿濃度をもたらすことを示す。パネルＡは、投与３日目の化合物１の血漿濃度を示す。パネルＢは、投与２３日目での化合物１を示す。
【図６Ｂ】図６は、強制経口投与により毎日３０ｍｇ／ｋｇで投与された化合物１が、受容体の完全な占有に必要な濃度以上のトラフ血漿濃度をもたらすことを示す。パネルＡは、投与３日目の化合物１の血漿濃度を示す。パネルＢは、投与２３日目での化合物１を示す。
【００２７】
【図７Ａ】図７は、化合物１とα−ＰＤ−１の併用により、腫瘍の体積が小さくなることを示す。パネルＡは、１％ＨＰＭＣ＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＢは、１％ＨＰＭＣ＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。パネルＣは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＤは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。点線は、化合物１＋α−ＰＤ−１群で観察された腫瘍の最大体積を示す。「１％ＨＰＭＣ」は化合物１に対する媒体対照、「アイソタイプ」はα−ＰＤ−１に対する同一投与量のアイソタイプが一致した対照である。
【図７Ｂ】図７は、化合物１とα−ＰＤ−１の併用により、腫瘍の体積が小さくなることを示す。パネルＡは、１％ＨＰＭＣ＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＢは、１％ＨＰＭＣ＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。パネルＣは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＤは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。点線は、化合物１＋α−ＰＤ−１群で観察された腫瘍の最大体積を示す。「１％ＨＰＭＣ」は化合物１に対する媒体対照、「アイソタイプ」はα−ＰＤ−１に対する同一投与量のアイソタイプが一致した対照である。
【図７Ｃ】図７は、化合物１とα−ＰＤ−１の併用により、腫瘍の体積が小さくなることを示す。パネルＡは、１％ＨＰＭＣ＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＢは、１％ＨＰＭＣ＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。パネルＣは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＤは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。点線は、化合物１＋α−ＰＤ−１群で観察された腫瘍の最大体積を示す。「１％ＨＰＭＣ」は化合物１に対する媒体対照、「アイソタイプ」はα−ＰＤ−１に対する同一投与量のアイソタイプが一致した対照である。
【図７Ｄ】図７は、化合物１とα−ＰＤ−１の併用により、腫瘍の体積が小さくなることを示す。パネルＡは、１％ＨＰＭＣ＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＢは、１％ＨＰＭＣ＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。パネルＣは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＤは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。点線は、化合物１＋α−ＰＤ−１群で観察された腫瘍の最大体積を示す。「１％ＨＰＭＣ」は化合物１に対する媒体対照、「アイソタイプ」はα−ＰＤ−１に対する同一投与量のアイソタイプが一致した対照である。
【００２８】
【図８】図８は、免疫優性ＣＴ２６抗原に対するペプチド／クラスＩ四量体で末梢血リンパ球を染色し、腫瘍を有するマウスにおけるＣＴ２６特異的ＣＤ８Ｔ細胞応答を示す。
【００２９】
【図９】図９は、化合物１＋α−ＰＤ−１療法によって誘発される腫瘍サイズの減少にはＣＤ８Ｔ細胞が必要であることを示している。パネルＡ：媒体＋α−ＰＤ−１＋α−ＣＤ８で処理したマウスの腫瘍の体積を示す。パネルＢ：３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１＋アイソタイプ対照で処理したマウスの腫瘍の体積を示す。パネルＣ：３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１＋α−ＣＤ８で処理したマウスの腫瘍の体積を示す。
【００３０】
【図１０】図１０は、腫瘍サイズの縮小に細胞傷害性Ｔ細胞が関与しているにもかかわらず、腫瘍ＣＤ８Ｔ細胞数が治療によって有意に変化しないことを示している。腫瘍浸潤細胞傷害性Ｔ細胞（Ｔｈｙ１＋／ＣＤ８＋）は、分散前に腫瘍の重量を量って定量化し、腫瘍１グラムあたりの細胞数を計算できた。
【００３１】
【図１１】図１１は、２４日目までに、化合物１によってＣＴ２６腫瘍の微小環境でＭ−ＭＤＳＣが減少することを示している。Ｍ−ＭＤＳＣは、分散前に腫瘍の重量を量って定量化し、腫瘍１グラムあたりの細胞数を計算できた。
【００３２】
【図１２】図１２は、ＣＤ８Ｔ細胞のＭ−ＭＤＳＣに対する比が併用治療によって著しく増加することを示している。ＣＤ８Ｔ細胞とＭ−ＭＤＳＣの比は、図１０及び図１１に示す細胞数から計算した。対照処置マウス（媒体＋アイソタイプ）の比率は１：１、つまり、ＣＤ８Ｔ細胞１個ごとにＭ−ＭＤＳＣ１個である。併用治療により、ＣＤ８Ｔ細胞が優位になるまでＭ−ＭＤＳＣが減少し、Ｍ−ＭＤＳＣ１個に対し１００個のＣＤ８Ｔ細胞が得られた。化合物１だけの処理では、Ｍ−ＭＤＳＣ細胞１個につき１０個のＣＤ８Ｔ細胞が得られた。α−ＰＤ−１での治療では、Ｍ−ＭＤＳＣ細胞１個につきＣＤ８Ｔ細胞が得られた。
【００３３】
【図１３】図１３は、α−ＰＤ−１に反応したＣＴ２６長期生存マウスの数がＣＣＲ２併用治療によって増えることを示している。８３日目、α−ＰＤ−１＋化合物１群では６匹の生存マウスが残り、α−ＰＤ−１＋媒体群では残った生存マウスは２匹だけであった。細胞分析のために２７日目に取り出したマウスの小群は、この生存率分析から除外した。アイソタイプ＋媒体群のうちの１匹のマウスとα−ＰＤ−１＋５９８群のうちの１匹のマウスは腫瘍を発症せず、これら２匹のマウスもこの分析から除外した。ゲーハン＝ブレスロウ−ウィルコクソン検定を使用して、赤（中央）曲線及び青（上）曲線間のｐ値を決定した。
【００３４】
【図１４】図１４は、長期生存マウスがＣＴ２６の再接種に対して特異的な免疫を有している（パネルＢ）が、４Ｔ１乳房腫瘍に対しては免疫を有さない（パネルＡ）ことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
Ｉ．略語及び定義
本明細書で使用される「１つ（a）」、「１つ（an）」又は「その（the）」という用語は、１つの部分という側面だけでなく、複数の部分という側面も含む。例えば、単数形「１つ（a）」、「１つ（an）」及び「その（the）」は、文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「１個の細胞（a cell）」に言及する際には複数のそのような細胞が含まれ、「その薬剤（the agent）」への言及には、当業者に知られている１又は複数の薬剤への言及が含まれる、などである。
【００３６】
「約」及び「およそ」という用語は、概して、測定の性質又は精度を考慮して、測定された量の許容できる程度の誤差を意味する。典型的及び例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。あるいは、特に生物学的システムでは、「約」及び「およそ」という用語は、所定の値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の値を意味し得る。本明細書で示される数値は、特に明記しない限り概算であり、明示的に記載されていない場合でも、「約」又は「およそ」という用語を推測できることを意味する。
【００３７】
「アルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１−８は１から８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル及び同種のものが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の同族体及び異性体が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の環原子を有する炭化水素環（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）を指し、完全に飽和しているか、又は、環の頂点間に二重結合を１つのみ有する。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環も指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、窒素、硫黄原子は任意で酸化されており、窒素原子は任意で四級化されている。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ、Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン及び同種のものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し得る。シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルなどの用語については、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が、アルキル又はアルキレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。例えば、シクロブチルメチル−は、分子の残りの部分のメチレンリンカーに結合しているシクロブチル環である。
【００３８】
「アルキレン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるように、アルカン由来の二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有するアルキル（又はアルキレン）基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、概して、４個以下の炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
【００３９】
本明細書に示される任意の化学構造において単結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線
2020535144.tif 000009
は、本明細書で使用される場合、分子の残りの部分への単結合、二重結合、又は三重結合の点結合を表す。
【００４０】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載の数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定した直鎖若しくは分岐鎖又は環状炭化水素ラジカル、又は、その組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基内部のいずれかの位置に配置されてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基のいずれか位置に配置されてよく、アルキル基が分子の残りの部分に結合する位置も含む。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ、記載の数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味し、窒素及び硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基内部のいずれかの位置に配置されてよい。
【００４１】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する、飽和又は不飽和若しくは多価不飽和の二価ラジカルを意味し、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一方又は両方に位置してもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ及び同種のもの）。
【００４２】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基の場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と一緒に３−７員環を形成するように結合してもよい。したがって、−ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル及び同種のものを含むことを意味する。
【００４３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル及び同種のものを含むことを意味する。
【００４４】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、多不飽和、典型的には芳香族の炭化水素基を意味し、単環又は一緒に縮合又は共有結合している複数環（最大３環）であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、この場合、窒素及び硫黄原子は任意で酸化されており、窒素原子は任意で四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル及び同種のものが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。
【００４５】
簡潔にするために、他の用語と組み合わせて使用する場合の「アリール」という用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）には、上記で定義したアリール及びヘテロアリール環の両方が含まれる。したがって、「アリールアルキル」という用語は、分子の残りの部分に結合しているアルキル基にアリール基が結合しているラジカルを含むことを意味する（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル及び同種のもの）。
【００４６】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、示されたラジカルの置換及び非置換された形態の両方を含む。各種のラジカルに関する好ましい置換基を以下に示す。簡潔にするために、アリール及びヘテロアリールという用語は、以下に提供される置換又は非置換されたバージョンを指し、「アルキル」という用語及び関連した脂肪族ラジカルは、置換されていると示されない限りは、非置換バージョンを指すことを意味する。
【００４７】
アルキルラジカルの置換基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）は、以下から選択される各種基であり得る：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ２が０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数であり、ｍ’はそのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して水素、非置換Ｃ１−８アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ１−８チオアルコキシ基又は非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、その窒素原子と一緒に３、４、５、６、又は７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルと４−モルホリニルを含むことを意味する。「アシル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として、ラジカルの結合点に最も近い炭素上の２個の置換基が置換基＝Ｏで置き換えられているアルキルラジカルを指す（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’及び同種のもの）。
【００４８】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基はさまざまであり、概して、以下から選択される：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、ゼロから芳香環系の空いている原子価の総数の範囲の数であり；Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル及び非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。他の適切な置換基としては、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合した上記アリール置換基それぞれが挙げられる。
【００４９】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｔ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で任意に置換されていてもよく、Ａ及びＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、任意で二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で任意に置換されていてもよく、ｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００５１】
本明細書で提供される化合物について、置換基（典型的にはＲ基）から芳香環（例えば、ベンゼン、ピリジン及び同種のもの）の中心に引かれる結合は、芳香環の空いている頂点のいずれかへの結合をもたらす結合を指すと理解される。いくつかの実施形態において、この描写は、芳香環に縮合する環での結合も含む。例えば、インドールのベンゼン部分の中心へ描かれた結合は、インドールの６又は５員環部分の空いている頂点への結合を示す。
【００５２】
「薬剤的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態を、純粋又は適切な不活性溶媒中で充分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬剤的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛及び同種のものが挙げられる。薬剤的に許容される有機塩基に由来する塩としては、置換アミン、環状アミン、天然アミン及び同種のものを含む一級、二級及び三級アミンの塩が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン及び同種のものである。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態を、純粋又は適切な不活性溶媒中で充分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬剤的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素、又は亜リン酸及び同種のものといった無機酸由来の塩、並びに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸及び同種のものの比較的無毒の有機酸由来の塩が挙げられる。また、アルギン酸塩及び同種のものといったアミノ酸の塩、並びに、グルクロン酸又はガラクツリン酸及び同種のものといった有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性及び酸性官能基の両方を含む。
【００５３】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再び生成されてもよい。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、それを除けば、塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００５４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化が容易に起こり、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に転換させることができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に転換し得る。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。概ね、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在し得る。概ね、すべての物理的形態が本発明によって企図される使用に対して同等であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書において化合物が特定の立体化学（Ｒ又はＳとして示される、又は、破線又はくさび型の結合表記で示される）とともに提供される場合、それらの化合物は他の異性体を実質的に含まない（例えば少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、及び最大１００％まで他の異性体を含まない）ことと当業者は理解する。
【００５７】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は複数の原子において不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。同位体の不自然な割合とは、自然界で見つかる量から該当する原子１００％からなる量までの範囲として定義されてよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）若しくは炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体、又は、重水素（２Ｈ）若しくは炭素−１３（１３Ｃ）などの非放射性同位体を組み込んでいてもよい。このような同位体のバリエーションは、本明細書内の他の箇所での記載でさらに有用性をもたらし得る。例えば、本発明の化合物の同位体の変形は、限定はされないが、診断及び／若しくは画像化試薬として、又は細胞傷害性／放射線毒性治療薬としてといった、有用性をさらに見出すことができる。加えて、本発明の化合物の同位体の変形は、治療中の安全性、忍容性又は有効性の向上に寄与し得る薬物動態及び薬力学的特性の変化をもたらし得る。本発明の化合物の同位体のすべてのバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５８】
「がん」という用語は、異常な細胞が制御なく成長することを特徴とする疾患を指す。がん細胞は局所的に、又は血流及びリンパ系を介して体の他の部位に拡がり得る。様々ながんの例が本明細書に記載されており、例えば、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、膠芽腫及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。「腫瘍」及び「がん」という用語は、本明細書では互換的に使用され、例えば、両方とも、固体及び液体、例えば、びまん性又は循環性腫瘍を包含する。本明細書で使用される「がん」又は「腫瘍」という用語には、前がん性並びに悪性がん及び腫瘍が含まれる。
【００５９】
「ＰＤ−１」又は「ＰＤ−１受容体」という用語は、ＣＤ２７９としても知られる、Ｔ細胞の共阻害剤であるプログラム死−１タンパク質を指す。ヒト全長ＰＤ−１タンパク質のアミノ酸配列は、例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００５００９．２に記載されている。ＰＤ−１は、ＩｇＶ様細胞外Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメイン、並びに、免疫受容体チロシンベース阻害（ＩＴＩＭ）モチーフ及び免疫受容体チロシンベーススイッチ（ＩＴＳＭ）モチーフを含む細胞内ドメインを持つ２８８個のアミノ酸タンパク質である（Chattopadhyay et al., Immunol Rev, 2009, 229(1):356-386）。「ＰＤ−１」という用語には、組換えＰＤ−１若しくはその断片、又はそのバリアントが含まれる。ＰＤ−１受容体には、ＰＤ−リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）とＰＤ−リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）の２個のリガンドがある。
【００６０】
「ＰＤ−Ｌ１」又は「プログラム死リガンド１」という用語は、ＣＤ２７４及びＢ７Ｈ１としても知られるＰＤ−１受容体のリガンドを指す。ヒト完全長ＰＤ−Ｌ１タンパク質のアミノ酸配列は、例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０５４８６２．１に記載されている。ＰＤ−Ｌ１は、細胞外ＩｇＶ様ドメイン、膜貫通ドメイン、及び約３０個のアミノ酸である高度に保存された細胞内ドメインを有する２９０個のアミノ酸タンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、抗原提示細胞（例えば樹状細胞、マクロファージ及びＢ細胞）の多くの細胞上や、造血細胞及び非造血細胞（例えば、血管内皮細胞、膵島及び免疫特権部位）上で恒常的に発現される。ＰＤ−Ｌ１は、多種多様な腫瘍、ウイルス感染細胞、自己免疫組織にも発現される。
【００６１】
プログラム死１（ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１）経路は、Ｔ細胞媒介免疫応答を制限するチェックポイントとして機能する。ＰＤ−１リガンドは、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方ともＰＤ−１受容体と結合し、ＰＤ−１シグナル伝達とＴ細胞の活性化及び増殖の可逆的阻害を誘導し得る。がん細胞又は隣接細胞の表面にＰＤ−１リガンドがある場合、これらのリガンドはＰＤ−１受容体陽性免疫エフェクター細胞と結合し、ＰＤ−１経路を利用して免疫応答を回避する。
【００６２】
「免疫チェックポイント阻害剤」又は「免疫チェックポイント遮断」という用語は、免疫システムの阻害経路を統計的、臨床的、又は生物学的に有意な方法で遮断又は阻害するあらゆる薬剤、分子、化合物、化学物質、タンパク質、ポリペプチド、高分子などを指す。そのような阻害剤には、小分子阻害剤が含まれてよく、又は、免疫チェックポイント受容体に結合してブロック又は阻害する抗体若しくはその抗原結合断片、又は、免疫チェックポイント受容体リガンドに結合してブロック又は阻害する抗体が含まれてよい。遮断又は阻害の標的となり得る免疫チェックポイント分子の例としては、これらに限定はしないが、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、すべてのＮＫ、γδ、及びメモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞に発現）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）及びＣＧＥＮ−１５０４９が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体；ＭＥＤＩ４７３６）、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ−１モノクローナル抗体）、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１；ヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体）、ＡＭＰ２２４（組換えＢ７−ＤＣ−Ｆｃ融合タンパク質）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、アテゾリズマブ（ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ；ヒトＦｃ最適化抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体）、アヴエルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）、及び抗ＯＸ４０が挙げられる。
【００６３】
用語「ＣＣＲ２アンタゴニスト」及び「ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト」は互換的に使用され、ケモカイン受容体ＣＣＲ２とそのリガンドのいずれか１つの相互作用に拮抗する小分子を指す。そのような化合物は、受容体リガンド相互作用によって通常引き起こされるプロセスを阻害し得る。
【００６４】
本明細書で使用される「完全寛解」又は「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指し；「部分奏効」又は「ＰＲ」とは、標的病変の最長径の合計（ＳＬＤ）が、ベースラインＳＬＤを基準として、少なくとも３０％減少することを指し；「安定した疾患」又は「ＳＤ」は、治療開始以来の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲと見なすのに充分な標的病変の収縮もなく、ＰＤと見なすのに充分な増加もないことを指す。
【００６５】
本明細書で使用される「進行性疾患」又は「ＰＤ」は、治療が開始されてから記録された最小ＳＬＤを基準として、標的病変のＳＬＤが少なくとも２０％増加すること、又は、１又は複数の新しい病変の存在を指す。
【００６６】
本明細書で使用される「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中及び治療後に疾患（例えば、がん）が悪化しない期間の長さを指す。無増悪生存期間には、患者が完全寛解又は部分寛解を経験した時間、並びに、患者が安定した疾患を経験した時間が含まれてよい。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「全寛解率」（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）率と部分寛解（ＰＲ）率の合計を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「全生存」は、特定の期間後に生存する可能性が高い群内の個体の割合を指す。
【００６９】
本明細書で使用される「哺乳動物」は、本明細書では、ヒト、他の霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス及び同種のものを含むと定義される。本明細書に記載の化合物、薬剤、及び組成物は、固形腫瘍がんを含む多種多様ながんの治療に有用である。
【００７０】
「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の治療提供者が求める、生物学的又は医学的応答を細胞、組織、システム、又はヒトなどの動物に引き出す対象化合物の量を意味する。
【００７１】
ＩＩ．概要
本開示は、ＣＣＲ２アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を使用する併用療法が、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害単独での使用と比較してがん治療を有意に改善するという驚くべき予想外の発見に関するものである。
【００７２】
ＩＩＩ．ＣＣＲ２アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を使用した併用療法
本明細書では、がんの治療においてＣＣＲ２アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の相乗効果を利用する方法、組成物、及びキットが提供される。ＣＣＲ２アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の両方を含む併用療法は、化合物／抗体単独の場合と比較して、がんの治療により効果的である。
【００７３】
一態様では、哺乳動物のがんを治療する方法が本明細書で提供される。この方法は、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストと治療上有効な量のＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を、必要とする対象に投与することを含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、この方法は、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストと治療上有効な量のＰＤ−１阻害剤を、必要とする対象に投与することを含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、この方法は、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストと治療上有効な量のＰＤ−Ｌ１阻害剤を、必要とする対象に投与することを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストは、下位式の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストは、以下からなる群から選択され；
【化７】
2020535144.tif 000010
その薬剤的に許容される塩である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストは、ＡＺ８８９、ＡＺＤ２４２３、ＩＮＣＢ−８７６１、ＭＫ−０８１２、ＢＭＳ−８１３１６０、ＩＮＣＢ−００３２８４、ＰＦ−０４６３４８１７、ＢＭＳ−７４１６７２、セニクリビロック、ＣＣＸ−１４０からなる群から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、及びＳＴＩ−１１１０からなる群から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はＲＰＭ１−１４である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＣＡ−３２７、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−３２７、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、及びＫＹ−１００３からなる群から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、米国特許出願第２０１５２９１５４９号明細書、国際公開第１６０３９７４９号パンフレット、国際公開第１５０３４８２０号パンフレット及び米国特許出願第２０１４２９４８９８号明細書（BRISTOL MYERS SQUIBB CO）に開示されている化合物から選択され、当該文献は参照により本明細書に援用される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、国際公開第１４１５１６３４号パンフレット、国際公開第１５１６０６４１号パンフレット、国際公開第１６０３９７４９号パンフレット、国際公開第１６０７７５１８号パンフレット、国際公開第１６１００６０８号パンフレット、国際公開第１６１４９３５１号パンフレット、国際公開第２０１６０５７６２４号パンフレット、国際公開第２０１６１００２８５号パンフレット、米国特許出願第２０１６１９４３０７号明細書、米国特許出願第２０１６２２２０６０号明細書、及び米国特許出願第２０１４２９４８９８号明細書（BRISTOL MYERS SQUIBB CO）に開示されている化合物から選択され、当該文献は参照により本明細書に援用される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、小分子ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２０１７年６月２６日にChemoCentryxによって出願された国際公開第２０１８／００５３７４号パンフレットに開示されている化合物又は医薬組成物から選択される。その内容はあらゆる目的に関して本明細書に援用される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト及びＰＤ−１阻害剤又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、同時投与用に製剤化される。
【００８９】
他の実施形態では、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト及びＰＤ−１阻害剤又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、連続投与用に製剤化される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、腫瘍は、あらゆるサイズの悪性又は潜在的に悪性の新生物又は組織塊であり得、原発性腫瘍及び続発性新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞又は液体領域を含まない異常な組織の成長又は塊であり得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、薬剤及び組成物を投与することにより、対象の腫瘍負荷、腫瘍量、腫瘍サイズ、及び／又は腫瘍の数が減少又は削減し得る。場合によっては、化合物、薬剤、及び組成物は、腫瘍の転移を予防又は最小限に抑え得る。他の場合では、化合物、薬剤、及び組成物は、腫瘍の壊死を促進又は増加し得る。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、薬剤及び組成物の投与は、部分的寛解又は完全寛解（無増悪生存期間）、進行性疾患の遅延、及び／又は全生存の改善をもたらし得る。場合によっては、化合物、薬剤、及び組成物は、治療に対する全体的な反応の耐久性を高め、腫瘍の退行、がん退行若しくは疾患の安定化を促進し、及び／又は、臨床的利益をもたらし得る。他の場合では、化合物、薬剤及び組成物は、少なくとも１つの疾患症状の重症度を低下させ、疾患症状のない期間の頻度と期間を増加させ、又はがんによる機能障害又は障害を防ぎ得る。場合によっては、がんの発生又はがんの再発を減らし得る。
【００９３】
がんは、概して、周囲の組織に侵入して新しい身体部位に転移する傾向がある未分化細胞の増殖を特徴とするさまざまなあらゆる悪性新生物を含む。本発明の組成物を用いた治療に適した異なる種類のがんの非限定的な例としては、卵巣がん、乳がん、肺がん（非小細胞肺がんなど）、膀胱がん、甲状腺がん、肝臓がん、胸膜がん、膵臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、結腸がん、肛門がん、結腸直腸がん、胆管がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、直腸がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん（胃がん）、腎がん（すなわち腎細胞がん）、中枢神経系がん、皮膚がん、絨毛がん、頭頸部がん、骨がん、骨原性肉腫、線維肉腫、カポジ肉腫、表皮がん、扁平上皮がん、神経芽腫、神経膠腫、黒色腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、又は、ヘアリー細胞白血病）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【００９４】
がんのその他の例としては、これらに限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、扁平上皮肉腫、基底細胞がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、がんは肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、黒色腫、上皮がん（例えば、前立腺がん、卵巣がん、乳がん）、又は血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、がんは固形がんである。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。
【００９７】
Ａ．ＣＣＲ２アンタゴニスト
一部の実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは、式（Ｉ）を有するＣＣＲ２の小分子阻害剤：
【化８】
2020535144.tif 000011
又はその薬剤的に許容される塩、水和物、立体異性体又は回転異性体であり；
ＡはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）又はＮ（Ｒ５）であり、
下付き文字ｍ及びｎは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ｍ＋ｎは≦３であり；
Ｒ１は、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ヘテロアリール部分は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有し；前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、１〜５個のＲｘ置換基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ヘテロアリール部分は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、１〜４個のＲｘ置換基で任意に置換されており；
又は、任意で、Ｒ１及びＲ２は、結合して、それぞれが結合している窒素原子と一緒に、６〜１１員の単環式又は縮合二環式複素環式又はヘテロアリール環を形成し、−ＮＲ１Ｒ２は、任意でさらに１〜４個のＲｘ置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、これらはそれぞれ１〜３個のＲｙ置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、１〜２個のＲｙで任意に置換されているＣ１−８アルキル、及び−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され：
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ１〜５個のＲｚ置換基で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシ基は、１〜３個のＲｚ置換基で任意に置換されており；
又は、任意で、Ｒ５とＲ６が結合して、任意で不飽和であり、１〜４個のＲｚ置換基で任意に置換された縮合アリール基を有するスピロ環式の５又は６員シクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、及び５又は６員のアリール又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；任意で、２個のＲｘ置換基が隣接原子上にある場合、結合して５員又は６員の縮合炭素環を形成し、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１〜３員で任意に置換され；
各Ｒｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｆ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、及び、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から独立して選択され；各Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有する５又は６員環を形成し得；各Ｒｆは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｚはハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−Ｒｊ、−Ｘ１−ＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＲｊ、−ＮＨＣＨ２Ｒｊ、及びテトラゾールからなる群から独立して選択され；各Ｒｇ及びＲｈは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、任意で１又は２個のオキソで置換されている５員又は６員環を形成し得；各Ｒｉは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒｊは、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
【００９８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれが結合している窒素原子と一緒に結合して６〜１１員の単環式又は縮合二環式複素環を形成する場合、６〜１１員の単環式又は縮合二環式複素環は、アリール又はヘテロアリール環と融合した単環式複素環を包含すると理解するものとする。
【００９９】
式Ｉにおいて、置換基Ｒ３は、一実施形態において、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びシクロブチルメチルからなる群から選択される。
【０１００】
本明細書において、当業者であれば、結合と交差する波線は、特定の置換基又は基と分子の残りの部分との結合点を示すためのものであると理解する。
【０１０１】
上記のとおり、下付き文字ｍ及びｎは、それぞれ０、１及び２から選択される整数であり、ｍ＋ｎは≦３である。下付き文字が０の場合、当業者であれば、環頂点Ａの環状構造が意図されているが、括弧の両側の隣接する環頂点が結合によって結びついていることを理解する。したがって、本発明は、頂点としてＡを有する環が以下を含む構造を含む：
【化９】
2020535144.tif 000012
【０１０２】
実施形態のある選択された群において、ｍ及びｎは両方とも０である。実施形態の別の選択された群では、ｍ及びｎは両方とも１である。実施形態のさらに別の選択された群では、ｍは１であり、ｎは０である。実施形態のさらに別の群では、ｍは１であり、ｎは２である。
【０１０３】
さらに他の選択された実施形態では、頂点Ａを有するリングは、以下から選択される式によって表される：
【化１０】
2020535144.tif 000013
【０１０４】
実施形態の１つの小群において、式（Ｉ）の化合物は、以下によって表される：
【化１１】
2020535144.tif 000014
【０１０５】
式（Ｉａ）において、複数の選択された実施形態では、式Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉａ４及びＩａ５として提供される。
【化１２】
2020535144.tif 000015
【０１０６】
式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉａ４及びＩａ５のそれぞれにおいて、上記の置換基（Ｒ１からＲ６、Ｒｘ及びＲｚ）並びに下付き文字ｍ及びｎは、式Ｉに関して前述した意味を有する。下付き文字ｐ及びｑは次の通りである：Ｉａ１、Ｉａ４及びＩａ５に関しては、下付き文字ｑは０〜５の整数であり；Ｉａ２及びＩａ４に関しては、下付き文字ｐは０〜４の整数であり；Ｉａ３及びＩａ５に関しては、下付き文字ｐは０〜５の整数である。
【０１０７】
さらに他の選択された実施形態では、本明細書で提供される化合物は、以下から選択される式によって表される：
【化１３】
2020535144.tif 000016
式中、各化合物は他の立体異性体を実質的に有さず、上記の置換基（Ｒ１からＲ６、Ｒｘ及びＲｚ）並びに下付き文字ｍ及びｎは、式Ｉに関して前述した意味を有する。下付き文字ｐ及びｑは次の通りである：Ｉａ１’、Ｉａ４’及びＩａ５’に関しては、下付き文字ｑは０〜５の整数であり；Ｉａ２’及びＩａ４’に関しては、下付き文字ｐは０〜４の整数であり；Ｉａ３’及びＩａ５’に関しては、下付き文字ｐは０〜５の整数である。
【０１０８】
式Ｉの実施形態の別の群では、ＡはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ５及びＲ６は結合して環を形成する。選択された実施形態は、以下のように提供される：
【化１４】
2020535144.tif 000017
【０１０９】
式Ｉｂ、Ｉｂ１及びＩｂ２のそれぞれにおいて、上記の置換基（Ｒ１からＲ６、Ｒｘ及びＲｚ）並びに下付き文字ｍ及びｎは、式Ｉに関して前述した意味を有する。下付き文字ｐ及びｑは次の通りである：Ｉｂ、Ｉｂ１及びＩｂ２に関しては、下付き文字ｑは０〜５の整数であり；Ｉｂ１に関しては、下付き文字ｐは０〜４の整数であり；Ｉｂ２に関しては、下付き文字ｐは０〜５の整数である。
【０１１０】
式Ｉの実施形態の別の群では、ＡはＮＲ５である（式Ｉｃを参照）。選択された実施形態は、以下のように提供される：
【化１５】
2020535144.tif 000018
【０１１１】
式Ｉｃ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、Ｉｃ３、Ｉｃ４及びＩｃ５のそれぞれにおいて、上記の置換基（Ｒ１からＲ６、Ｒｘ及びＲｚ）並びに下付き文字ｍ及びｎは、式Ｉに関して前述した意味を有する。下付き文字ｐ及びｑは次の通りである：Ｉｃ１、Ｉｃ４及びＩｃ５に関しては、下付き文字ｑは０〜５の整数であり；Ｉｃ２及びＩｃ４に関しては、下付き文字ｐは０〜４の整数であり；Ｉｃ３及びＩｃ５に関しては、下付き文字ｐは０〜５の整数である。
【０１１２】
さらに他の選択された実施形態では、本明細書で提供される化合物は、以下から選択される式によって表される：
【化１６】
2020535144.tif 000019
式中、各化合物は他の立体異性体を実質的に有さず、上記の置換基（Ｒ１からＲ６、Ｒｘ及びＲｚ）並びに下付き文字ｍ及びｎは、式Ｉに関して前述した意味を有する。下付き文字ｐ及びｑは次の通りである：Ｉｃ１’、Ｉｃ４’及びＩｃ５’に関しては、下付き文字ｑは０〜５の整数であり；Ｉｃ２’及びＩｃ４’に関しては、下付き文字ｐは０〜４の整数であり；Ｉｃ３’及びＩｃ５’に関しては、下付き文字ｐは０〜５の整数である。
【０１１３】
他の選択された実施形態では、化合物は、上記のＩ、Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ１’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ１及びＩｃ１’のそれぞれで提供され、式中、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は以下から選択される：
【化１７】
2020535144.tif 000020
【０１１４】
さらに他の選択された実施形態では、上記のＩ、Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ１’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ１及びＩｃ１’のそれぞれで提供され、式中、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は以下から選択される：
【化１８】
2020535144.tif 000021
【０１１５】
さらに他の選択された実施形態、上記のＩ、Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ１’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ１及びＩｃ１’のそれぞれで提供され、式中、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は以下から選択される：
【化１９】
2020535144.tif 000022
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉａ２’及びＩａ３’の化合物が提供され、ＡはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、又は、式中Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）として示され、Ｒ５は、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アリール又はヘテロアリール基又は部分は、以下から選択される：
【化２０】
2020535144.tif 000023
【０１１７】
特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉａ２’及びＩａ３’の化合物が提供され、ＡはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、又は、式中Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）として示され、Ｒ５は、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、及び、アリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アリール基又は部分は、以下から選択される：
【化２１】
2020535144.tif 000024
【０１１８】
さらに別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉａ２’及びＩａ３’の化合物が提供され、ＡはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、又は、式中Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）として示され、Ｒ５は、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、ヘテロアリール基又は部分は、以下から選択される：
【化２２】
2020535144.tif 000025
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉｃ、Ｉｃ２、Ｉｃ３、Ｉｃ２’及びＩｃ３’の化合物が提供され、ＡはＮ（Ｒ５）であり、又は、式中Ｎ（Ｒ５）として示され、Ｒ５は、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及び、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アリール又はヘテロアリール基又は部分は、上記群１からから選択される。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉｃ、Ｉｃ２、Ｉｃ３、Ｉｃ２’及びＩｃ３’の化合物が提供され、ＡはＮ（Ｒ５）であり、又は、式中Ｎ（Ｒ５）として示され、Ｒ５は、アリール及びアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アリール基又は部分は、上記小群１ａから選択される。さらに別の実施形態において、式Ｉ、Ｉｃ、Ｉｃ２、Ｉｃ３、Ｉｃ２’及びＩｃ３’の化合物が提供され、ＡはＮ（Ｒ５）であり、又は、式中Ｎ（Ｒ５）として示され、Ｒ５は、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、ヘテロアリール基又は部分は、上記小群１ｂから選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは、次からなる群から選択される式、
【化２３】
2020535144.tif 000026
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは次の式、
【化２４】
2020535144.tif 000027
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは次の式、
【化２５】
2020535144.tif 000028
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは次の式、
【化２６】
2020535144.tif 000029
又はその薬剤的に許容される塩を有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ChemoCentryxによって２０１６年５月１９日に出願された出願番号第１５／１５８，７１３号に由来する米国特許出願第２０１６／０３４０３５６号明細書で開示された化合物又は医薬組成物から選択される。その内容はあらゆる目的に関して本明細書に援用される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストは、ＡＺ８８９、ＡＺＤ２４２３、ＩＮＣＢ−８７６１、ＭＫ−０８１２、ＢＭＳ−８１３１６０、ＩＮＣＢ−００３２８４、ＰＦ−０４６３４８１７、ＢＭＳ−７４１６７２、セニクリビロック、ＣＣＸ−１４０からなる群から選択される。
【０１２６】
Ｂ．ＰＤ−１阻害剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤
本明細書で提供する方法、組成物、及びキットは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路阻害剤（薬剤）などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。本発明のＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子及び抗体を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ又はアテゾリズマブ又はアベルマブ又はＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）又はＡＬＮ−ＰＤＬ又はＴＳＲ−０４２又はＫＤ−０３３又はＣＡ−１７０又はＣＡ−３２７又はＳＴＩ−１０１４又はＭＥＤＩ−０６８０又はＫＹ−１００３であり得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ又はアテゾリズマブ又はアベルマブ又はＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）又はＡＬＮ−ＰＤＬ又はＴＳＲ−０４２又はＫＤ−０３３又はＣＡ−１７０又はＳＴＩ−１０１４又はＭＥＤＩ−０６８０又はＫＹ−１００３であり得る。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体である。アトレキソリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）は、ＰＤ−Ｌ１に対する、完全にヒト化された改変ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）は、ＰＤ−Ｌ１に対する、完全にヒト化された改変ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）は、ＰＤ−Ｌ１に対する、完全ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＡＬＮ−ＰＤＬは、ＰＤ−Ｌ１を標的とする阻害性ＲＮＡ（ＲＮＡｉ）である。ＴＳＲ−０４２は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路を標的とする改変キメラ抗体を指す。ＫＤ−０３３は、二機能性抗ＰＤ−Ｌ１／ＩＬ−１５融合タンパク質を指し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の尾部がＩＬ−１５受容体のスシドメインによってサイトカインＩＬ−１５とつながっている。ＣＡ−１７０はＰＤ−Ｌ１及びＶＩＳＴＡの小分子アンタゴニストを指す。ＳＴＩ−１０１４は抗ＰＤ−Ｌ１抗体を指す。ＫＹ−１００３はＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体である。ＣＡ−３２７はＰＤ−Ｌ１及びＴＩＭ３の小分子アンタゴニストを指す。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＡＰ−１０６、ＡＰ−１０５、ＭＳＢ−２３１１、ＣＢＴ−５０１、アベルマブ、ＡＫ−１０５、ＩＯ−１０２、ＩＯ−１０３、ＰＤＲ−００１、ＣＸ−０７２、ＳＨＲ−１３１６、ＪＴＸ−４０１４、ＧＮＳ−１４８０、組換えヒト化抗ＰＤ１ｍＡｂ（シャンハイ・ジュンシ・バイオサイエンス）、ＲＥＧＮ−２８１０、ペラレオレプ（pelareorep）、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤ワクチン（THERAVECTYS）、ＢＧＢ−Ａ３１７、組換えヒト化抗ＰＤ−１ｍＡｂ（Bio-Thera-Solutions）、ＰＤ−１を標的とするプロボディ（CytomX）、ＸｍＡｂ−２０７１７、ＦＳ−１１８、ＰＳＩ−００１、ＳＮ−ＰＤＬ０１、ＳＮ−ＰＤ０７、ＰＤ−１修飾ＴＩＬ（Sangamo-Therapeutics）、ＰＲＳ−３３２、ＦＰＴ−１５５、ジエヌオ（jienuo）ｍＡｂ（Genor-Biopharma）、ＴＳＲ−０４２、ＲＥＧＮ−１９７９、ＲＥＧＮ−２８１０、レスミノスタット、ＦＡＺ−０５３、ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４二重特異性抗体（MacroGenics）、ＭＧＡ−０１２、ＭＧＤ−０１３、Ｍ−７８２４、ＰＤ−１ベースの二重特異性抗体（Beijing-Hanmi-Pharmaceutical）、ＡＫ−１１２、ＡＫ−１０６、ＡＫ−１０４−、ＡＫ−１０３、ＢＩ−７５４０９１、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８、ＭＣＬＡ−１４５、ＭＣＬＡ−１３４、抗ＰＤ１腫瘍溶解性モノクローナル抗体（Transgene-SA）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＩＢＩ−３０８、ＷＢＰ−３１５５、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＳＩ−３６１、ＣＢＴ−５０２、抗ＰＤ−１二重特異性抗体、二重標的抗ＰＤ−１／ＬＡＧ−３ｍＡｂｓ（TESARO）、二重標的抗ＰＤ−１／ＴＩＭ−３ｍＡｂｓ−（TESARO）、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＹ−３３０００５４、ＢＣＤ−１００、ＳＴＩ−１１１０、ペンブロリズマブバイオシミラー、ニボルマブバイオシミラー、ＰＤ−Ｌ１−ＴＧＦ−ベータ療法、ＫＹ−１００３、ＳＴＩ−１０１４、ＧＬＳ−０１０、ＡＭ−０００１、ＧＸ−Ｐ２、ＫＤ−０３３、ＰＤ−Ｌ１／ＢＣＭＡ二重特異性抗体（Immune-Pharmaceuticals）、ＰＤ−１／Ｏｘ４０標的二重特異性抗体（Immune-Pharmaceuticals）、ＢＭＳ−９３６５５９、抗ＰＤ−１／ＶＥＧＦ−Ａ−ＤＡＲＰｉｎｓ（Molecular-Partners）、ｍＤＸ−４００、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＰＤ−１阻害剤ペプチド（Aurigene）、ｓｉＲＮＡを導入した樹状細胞ワクチン（Alnylam-Pharmaceuticals）、ＧＢ−２２６、ＰＤ−Ｌ１を標的としたＣＡＲ−ＴＮＫベースの免疫療法（TNK-Therapeutics/NantKwest）、ＩＮＳＩＸ−ＲＡ、ＩＮＤＵＳ−９０３、ＡＭＰ−２２４、抗ＣＴＬＡ−４／抗ＰＤ−１二重特異性ヒト化抗体（Akeso-Biopharma）、Ｂ７−Ｈ１ワクチン（State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University）、及びＧＸ−Ｄ１からなる群から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ又はニボルマブ又はＩＢＩ−３０８又はｍＤＸ−４００又はＢＧＢ−１０８又はＭＥＤＩ−０６８０又はＳＨＲ−１２１０又はＰＦ−０６８０１５９１又はＰＤＲ−００１又はＧＢ−２２６又はＳＴＩ−１１１０であり得る。ニボルマブ（OPTIVO（商標）、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯＮＯ−４５３８としても知られる）は、ＰＤ−１に対するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブ（KEYTRUDA（登録商標）、ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４としても知られる）は、ＰＤ−１に対するヒト化ＩｇＧ４カッパアイソタイプモノクローナル抗体である。ＩＢＩ−３０８はＰＤ−１に対するモノクローナル抗体を指す。ｍＤＸ−４００はＰＤ−１に対するマウス抗体を指す。ＢＧＢ−１０８はＰＤ−１に対するヒト化モノクローナル抗体である。ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）は、ＰＤ−１に対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＳＨＲ−１２１０はＰＤ−１に対するモノクローナル抗体を指す。ＰＦ−０６８０１５９１はＰＤ−１に対するモノクローナル抗体である。ＰＤＲ−００１はＰＤ−１に対するモノクローナル抗体を指す。ＧＢ−２２６はＰＤ−１に対するモノクローナル抗体を指す。ＳＴＩ−１１１０はＰＤ−１に対するモノクローナル抗体を指す。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はＲＰＭ１−１４である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、及びピジリズマブから選択される抗体である。
【０１３３】
本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体及び抗体断片は、記載される抗体のものとは異なるが、ＰＤ−１に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に結合するDARTs（登録商標）、DUOBODIES（登録商標）、BITES（登録商標）、XmAbs（登録商標）、TandAbs（登録商標）、Ｆａｂ誘導体及び同種のものを含む二重特異性抗体及び抗体様治療用タンパク質を含む。
【０１３５】
本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗体断片は、記載される抗体のものとは異なるが、ＰＤ−Ｌ１に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのようなバリアント抗体及びその断片は、親配列と比較して、１又は複数のアミノ酸の付加、欠失、又は置換を含んでよいが、記載された抗体と本質的に同等又は本質的に生物学上同等の生物活性を示す。
【０１３６】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に結合するDARTs（登録商標）、DUOBODIES（登録商標）、BITES（登録商標）、XmAbs（登録商標）、TandAbs（登録商標）、Ｆａｂ誘導体及び同種のものを含む二重特異性抗体及び抗体様治療用タンパク質を含む。
【０１３７】
追加のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路阻害剤の非限定的な例としては、例えば、Chen and Han, Jour Clin Invest, 2015, 125(9):3384-3391、米国特許第８，１６８，７５７号明細書、第８，３５４，５０９号明細書；第８，５５２，１５４号明細書；第８，７４１，２９５号明細書；及び第９，２１２，２２４号明細書；米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号明細書；第２０１５／０２０３５８０号明細書及び第２０１５／０３２０８５９号明細書；国際公開第２０１５／０２６６３４号パンフレットが挙げられる。
【０１３８】
生物学的生成物、例えば、抗体又はそのフラグメントは、例えば生物学的生成物が、参照生成物として知られているＦＤＡがすでに承認した生物学的生成物と非常に類似している場合、バイオシミラーと見なされる。バイオシミラーは、安全性と有効性に関しては、参照生成物と臨床的な意味の違いはない。バイオシミラーは、その参照生成物と同じ作用メカニズム、投与経路、剤形、及び強度を持ち得る。
【０１３９】
２つの生物学的生成物、例えば抗体又はそのフラグメントは、例えば、同等の実験条件下で同じモル投与量で投与した場合に、単回投与又は複数回投与のどちらでも、吸収率と吸収の程度に有意差がない医薬品同等物又は医薬品代替品である場合、生物学的に同等と見なされる。一部の抗体は、吸収の程度が同等で吸収率は同等でなくても、そのような吸収率の違いが意図的でありラベルに反映されている、例えば慢性的な使用に有効な体内薬物濃度を達成するために必須ではない、及び、研究対象の特定の医薬品にとっては医学的に重要ではないと見なされているために生物学的に同等と見なされ得る場合、同等物又は医薬代替品と見なされる。
【０１４０】
一部の実施形態では、２つの生物学的生成物（例えば、２つの抗体又はそのフラグメント）は、その安全性、純度、又は効力に臨床的に意味に差異がない場合、生物学的に同等である。
【０１４１】
他の実施形態では、２つの生物学的生成物（例えば、２つの抗体又はそのフラグメント）は、患者を参照生成物と生物学的生成物の間で１回又は複数回切り替えられることができ、そのような切り替えのない継続療法と比較して、免疫原性の臨床上有意な変化、又は有効性の低下といった予想される有害作用のリスクの増大がない場合、生物学的に同等である。
【０１４２】
さらに他の実施形態では、２つの生物学的生成物（例えば、２つの抗体又はそのフラグメント）は、両方ともが、使用条件に対して共通の作用メカニズムによって作用し、そのようなメカニズムが既知となる場合、生物学的に同等である。
【０１４３】
生物学的同等性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法で示し得る。生物学的同等性の測定には、例えば、（ａ）抗体又はその代謝生成物の血液、血漿、血清、又は他の体液中濃度を、時間を関数として測定する、ヒト又は他の哺乳動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験；（ｂ）ヒトのｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的利用能データと相関しており、合理的に予測できるｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験；（ｃ）抗体（又はその標的）の適切な急性薬理効果を時間を関数として測定する、ヒト又は他の哺乳動物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験；（ｄ）抗体の安全性、有効性、又は生物学的利用能又は生物学的同等性を確立する充分に管理された臨床試験が含まれる。
【０１４４】
本明細書に記載される抗体のバイオベターバリアントは、標的抗原、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的な既存の参照抗体に基づき、その標的抗原に対してより高い結合親和性を有する、及び／若しくは参照抗体とは異なるエピトープに結合する、又は、より望ましい治療効果、発現及び／若しくは生物物理学的特性を有するように改変されたものであってよい。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は次の式を有する小分子ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である：
【化２７】
2020535144.tif 000030
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は次の式（ＩＩ）の小分子ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤：
【化２８】
2020535144.tif 000031
又はその薬剤的に許容される塩であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びチエニルからなる群から選択され、Ｃ６−１０アリール及びチエニルは、１〜５個のＲｘ置換基で任意に置換され；
各Ｒｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、各Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有する５又は６員環を形成し得、５又は６員環は、オキソで任意に置換され；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；任意で、２個のＲｘ置換基が隣接原子上にある場合、結合して、ハロ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている５員、６員又は７員の縮合炭素環又はヘテロ環を形成し；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｏ−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｘ２−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ６−１０アリール及びＣ５−１０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｘ２はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、−ＮＲｇＲｈ及びＣ４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲｙで任意に置換されており；
各Ｒｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＣＯＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＲｊ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ及びＳＦ５からなる群から独立して選択され、
ＲｙのＣ１−６アルキル部分は、任意でＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈでさらに置換されており、各Ｒｊ及びＲｋは、水素、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているＣ１−８アルキル並びにＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているＣ１-８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｊ及びＲｋは窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、及び、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｉは、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され、それぞれＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈで任意に置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲｈ１Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１０カルボシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルケニル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキニル、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ及びＣＯ２Ｈで任意に置換されている−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨから選択され；又は
結合しているＮと一緒なったＲｈは１〜３個の天然アミノ酸及び０〜２個の非天然アミノ酸を含むモノ、ジ又はトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然アミノ酸のアルファ炭素は、任意で、メチル基でさらに置換され、
モノ、ジ、又はトリペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択され；
Ｒｈ１及びＲｈ２はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
ＲｈのＣ１−８アルキル部分は、任意で、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＰＯ３Ｈ２及び１〜２個のＣ１−３アルキル置換基で任意に置換されているＣ５−６ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されており、
ＲｈのＣ１０カルボシクリル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、並びに、
ＲｈのＣ４−８ヘテロシクリル及びＣ３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲｗ置換基で任意に置換されており；
各Ｒｗ置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｒｚ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ６−１０アリール及びＣ５−１０ヘテロアリールは、１〜５個のＲｚで任意に置換されており；
各Ｒｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｍ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＲｎＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ及び３員〜７員の炭素環又は４員〜７員のヘテロ環からなる群から独立して選択され、３員〜７員の炭素環又は４員〜７員のヘテロ環は、１〜５個のＲｔで任意に置換されており、各Ｒｔは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１-８ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐからなる群から独立して選択され；
各Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｍは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意で、２個のＲｚ置換基が隣接原子上にある場合、結合してオキソで任意に置換された５員又は６員炭素環又はヘテロ環を形成し；
ｎは０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｑ、−ＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｒＲｓ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｘ４−ＯＲｒ、−Ｘ４−ＮＲｒＲｓ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｒＲｓ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓからなる群から独立して選択され、各Ｘ４はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒｒ及びＲｓは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｑは、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲｕＲｖからなる群から独立して選択され、各Ｒｕ及びＲｖは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；並びに、
ｍは、０、１、２、３又は４である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、小分子ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２０１７年６月２６日にChemoCentryxによって出願された国際公開第２０１８／００５３７４号パンフレットに開示されている化合物又は医薬組成物から選択される。その内容はあらゆる目的に関して本明細書に援用される。
【０１４８】
本開示のＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、化合物又は抗体の分解を遅らせるか、又は、抗体の免疫原性を最小限にするように製剤化できる。この目的を達成する技術に関しては、様々な技術が当技術分野で知られている。
【０１４９】
ＩＶ．医薬組成物
本明細書で提供される医薬組成物、例えば、ＣＣＲ２活性を調節する化合物及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路を遮断する薬剤を含むものは、医薬担体又は希釈剤を含み得る。
【０１５０】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物、並びに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に生じるあらゆる生成物を包含するものとする。「薬剤的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性を有さなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１５１】
本発明の抗体などの生物学的生成物は、１又は複数の抗体又はその断片及び薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物として構成し得る。本明細書で使用される「薬剤的に許容される担体」には、生理学的に適合性のある全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤及び同種のものが含まれる。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与（例えば、注射又は注入による）に適している。本発明の医薬組成物は、１又は複数の医薬的に許容される塩、抗酸化剤、水性及び非水性担体、並びに／又は保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含み得る。
【０１５２】
本発明の化合物及び薬剤の投与のための医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供されてよく、薬学及び薬物送達の分野で周知の任意の方法によって調製されてよい。全ての方法は、活性成分を、１又は複数の補助成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。概ね、医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と均一かつ密接に組み合わせ、次いで必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性である目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすのに充分な量で含まれる。
【０１５３】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態であってよく、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳濁液及び米国特許第６，４５１，３３９号明細書に記載されている自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル、溶液、バッカルパッチ、経口ジェル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末及び発泡性錠剤が挙げられる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する当技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬学的に上品であり口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群から選択される１又は複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤としては、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸といった造粒及び崩壊剤；例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシアといった結合剤；並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクといった滑沢剤が挙げられてよい。錠剤は、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術により腸溶又はその他の方法でコーティングされていてもよく、されていなくてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してよい。また、米国特許第４，２５６，１０８号明細書；第４，１６６，４５２号明細書；及び第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によってコーティングし、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
【０１５４】
経口使用のための製剤はまた、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、又は、活性成分を水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。さらに、乳濁液は、油といった非水混和性成分で調製でき、モノジグリセリド、ＰＥＧエステル及び同種のものの界面活性剤で安定化できる。
【０１５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；天然に存在するリン脂質であってよい分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシ−エチレンステアレート、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及び、スクロース又はサッカリンなどの１又は複数の甘味剤を含んでもよい。
【０１５６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって製剤化してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上記したものといった甘味剤及び香味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存してよい。
【０１５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上で例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油といった植物油、又は、例えば流動パラフィンといった鉱油、又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳濁液はまた、甘味剤及び香味剤を含み得る。
【０１５９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑薬、保存剤、並びに香味剤及び着色剤を含み得る。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【０１６０】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用してもよい許容される媒体及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激の強くない固定油を使用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用される。
【０１６１】
本発明の化合物及び薬剤はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに、化合物は、溶液又は軟膏による眼内送達を介して投与することができる。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ及び同種のものによって達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本明細書で使用する場合、局所適用は、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことも意味する。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーである担体と結合さてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマーである担体、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合されてよい。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼ及び同種のものの成形品に形成されてもよい。本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、ステント又はステント移植片デバイスとして形成されるポリマー又は半透性ポリマーマトリックスに結合される。
【０１６３】
本発明の化合物及び薬剤は、ステント移植、カテーテル、バルーン、バスケット、体腔内に配置又は永久的に移植できる他の器具といった様々な従来の移植片、ステントを含み得る医療デバイスに配置するために製剤化されてよい。特定の例として、介入技術によって治療された身体の領域に本発明の化合物を送達することができるデバイス及び方法を有することが望ましい。例えば、化合物及び薬剤は、腫瘍又は腫瘍を取り巻く微小環境に送達され得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、化合物及び薬剤は、ステントなどの医療デバイス内に配置され、身体の一部の治療のために治療部位に送達されてもよい。ステントは、治療薬の送達媒体として使用される。血管内ステントは、概ね、冠状血管又は末梢血管に永久的に移植される。ステント設計としては、米国特許第４，７３３，６５５号明細書；第４，８００，８８２号明細書；及び第４，８８６，０６２号明細書のものが含まれる。そのような設計には、金属ステントとポリマーステントの両方、及び自己拡張型ステントとバルーン拡張型ステントが含まれる。ステントはまた、血管系との接触部位に治療薬を送達するために使用されてもよく、例えば米国特許第５，１０２，４１７号明細書及び国際公開第９１／１２７７９号パンフレット及び国際公開第９０／１３３３２号パンフレット、米国特許第５，４１９，７６０号明細書及び第５，４２９，６３４号明細書に開示されている通りである。
【０１６５】
「配置された」という用語は、化合物及び薬剤がコーティングされ、吸着され、置かれ、又はそうでなければ当技術分野で既知の方法によってデバイスに組み込まれることを意味する。例えば、化合物及び薬剤は、医療デバイスをコーティング又は覆うポリマー材料に埋め込まれており、そこから放出されてよく（「マトリックスタイプ」）、又は、医療デバイスをコーティング又は覆うポリマー材料に囲まれており、それを通して放出されてよい（「リザバータイプ」）。後者の例では、化合物及び薬剤を、ポリマー材料内に封入するか、又は、ポリマー材料に結合してよく、当技術分野で知られているそのような材料を生成するための１又は複数の技法を使用する。他の製剤では、化合物と薬剤は、取り外し可能な結合によるコーティング及び時間経過の放出を必要としない医療デバイスの面に結合してもよく、アクティブな力学的又は化学的プロセスによって除去できるか、又は、移植部位にて阻害剤を提示する永久的に固定された形態である。
【０１６６】
一実施形態では、化合物及び薬剤は、ステントなどの医療デバイス用の生体適合性コーティングの形成中にポリマー組成物に組み込むことができる。これらの成分から作製されたコーティングは通常均一であり、移植用に設計された多くのデバイスのコーティングに役立つ。
【０１６７】
ポリマーは、所望の放出速度又は所望のポリマー安定性の程度に応じて、生体安定性又は生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、この実施形態では生体吸収性ポリマーが好ましく、なぜなら、生体安定性ポリマーとは異なり、移植後に長く存在し、有害で慢性的な局所反応を引き起こすことがないからである。使用できる生体吸収性ポリマーは、これらに限定されないが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシ酪酸−コ−吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、シュウ酸ポリアルキレン、ポリホスファゼン、及び、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸といった生体分子、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー、並びに、当該技術分野で既知の他の適切な生体吸収性ポリマーである。また、ポリウレタン、シリコン、ポリエステルなどの慢性組織反応が比較的低い生体安定性ポリマーを使用でき、また、医療デバイス上で溶解及び硬化又は重合できる場合は、他のポリマーも使用でき、例えば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデンなどのハロゲン化ポリビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル；エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマーなどの、ビニルモノマー同士及びビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、ピランコポリマー；ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール；ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン；ナイロン６６やポリカプロラクタムなどのポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨントリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロハン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、化合物及び薬剤は、ポリマーコーティングから医療デバイスが配置される環境への放出するよう製剤化される。好ましくは、化合物及び薬剤は、溶出を制御するためのポリマー担体又は層といった、複数の周知の技術の少なくとも１つを使用して、長期間（例えば、数週間又は数ヶ月）にわたって制御された方法で放出される。これらの技術は、いくつかが米国特許出願第２００４０２４３２２５号明細書ですでに開示されている。
【０１６９】
Ｖ．併用療法の投与方法
別の態様では、本開示は、がんの治療のための併用療法を提供する。併用治療は、治療上有効な量のＣＣＲ２アンタゴニストと治療上有効な量のＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む。治療薬の併用は相乗的に作用して、がんの治療又は予防をもたらすことができる。
【０１７０】
疾患状態及び対象の状態に応じて、本開示の化合物、抗体、及び製剤は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射又は注入、皮下注射、又は移植）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、又は局所投経路によって投与され得る。さらに、化合物及び抗体は、単独、又は、従来の非毒性の薬剤的に許容される担体、補助剤、及び投与の各経路に適切な媒体を含む適切な投薬単位製剤に一緒に製剤化され得る。本開示は、デポー製剤での本開示の化合物及び抗体の投与も企図する。
【０１７１】
特定の患者に対する特定の投与量レベル及び投与頻度は変動する可能性があり、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全体的な健康、性別、食事、投与モードと時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、及び治療受給者といった様々な要因による。
【０１７２】
がん、例えば、ケモカイン受容体の調節を必要とする固形腫瘍の治療において、ＣＣＲ２アンタゴニストの適切な投与量レベルは、概して、１日あたり、患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇであり、単回又は複数回投与で投与してよい。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は１日あたり０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、組成物は、治療する患者への投与量の症状による調整に対し、好ましくは、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【０１７３】
ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の適切な投与量レベルは、被験者の体重に対し、概して、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、通常は約０．００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、さらに通常には約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、投与量は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内である。例えば、投与量は、０．１、０．３、１、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは、０．３、１、３、又は１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり得る。投薬スケジュールは、典型的には、抗体の典型的な薬物動態特性に基づいて、持続的な受容体占有（ＲＯ）をもたらすような露出を達成するように設計することができる。抗体の例示的な治療計画は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回又は３〜６ヶ月に１回の投与を伴う。例えば、投薬スケジュールは、抗体を以下のように投与することを含み得る：（ｉ）６週間のサイクルで２週間ごと；（ｉｉ）６投与量に対し４週間ごと、その後３か月ごと；（ｉｉｉ）３週間ごと；（ｉｖ）３〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与１回後、２〜３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ（体重）。ＩｇＧ４抗体の半減期は通常２〜３週間であることを考慮すると、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体の好ましい投与レジメンは、静脈内投与により、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは３〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは３ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、抗体は１４日ごとに最大６週間又は１２週間のサイクルで、完全寛解又は進行性疾患が確認されるまで投与される。小分子の例示的な治療計画は、毎日、週に２回、週に３回、又は週に１回の投与を必要とする。投与量とスケジュールは、一連の治療中に変更してもよい。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、異なる結合特異性を有する２つ以上の抗体が同時に投与され、その場合、投与される各抗体の投与量は、示された範囲内である。抗体は複数回投与してもよい。単回投与間の間隔は、例えば、毎週、２週間ごと、３週間ごと、毎月、３か月ごと又は毎年であり得る。患者の標的抗原に対する抗体の血中濃度の測定で示される通り、間隔は不規則であってもよい。いくつかの方法では、約１〜１０００ｍｇ／ｍｌの血漿抗体濃度、いくつかの方法では約２５〜３００ｍｇ／ｍｌの血漿抗体濃度が達成されるように投与量が調整される。
【０１７５】
本明細書に開示される併用療法における治療化合物及び薬剤は、単独で、又は、治療化合物及び薬剤並びに１又は複数の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与されてよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、治療用化合物及び薬剤は、それぞれ、単独又は他方なしで提供された場合に治療量を下回る量で提供される。当業者であれば、「併用」が治療における併用（すなわち、２つ以上の薬物が混合物として投与され得る、又は、少なくとも同時に、若しくは、少なくとも、異なる時間であっても両者が同時に対象内に存在するよう対象に導入され得る）を含み得ると理解する。
【０１７７】
同様に、本発明の化合物、薬剤及び組成物は、がんの治療、予防、抑制又は改善に使用される他の薬物と併用されてもよい。そのような他の薬物は、本発明の化合物、薬剤又は組成物と同時に又は連続して、通常使用される経路及び量で投与されてよい。本発明の化合物、薬剤又は組成物が１又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物、薬剤又は組成物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、医薬組成物は、本発明の化合物、薬剤又は組成物に加えて、１又は複数の他の活性成分又は治療薬も含むものを含み得る。
【０１７８】
併用療法には、ＣＣＲ２アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の同時投与、ＣＣＲ２アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の連続投与、ＣＣＲ２アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む組成物の投与、又は、ＣＣＲ２アンタゴニストを含む１つの組成物とＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む別の組成物である別々の組成物の同時投与が含まれる。
【０１７９】
同時投与は、本発明のＣＣＲ２アンタゴニストを、本発明のＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、又は３０分以内）、又は任意の順序で連続的に投与することも含む。さらに、ＣＣＲ２アンタゴニスト及びＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤はそれぞれ、１日あに１回、又は、１日に２回、３回若しくはそれ以上の回数で投与して、１日あたりの好ましい投与レベルを提供してもよい。
【０１８０】
ＶＩ．キット
いくつかの態様では、本明細書で提供されるのは、がんの治療に有用な、本明細書で開示されるＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含むキットである。キットは、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト化合物、例えばＣＣＲ２の小分子阻害剤を含む医薬組成物、並びに、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１を含む医薬組成物、例えば抗体阻害剤を含み得る。いくつかの例において、キットは、書面資料、例えば、化合物、抗体又はその医薬組成物の使用説明書を含む。限定はされないが、キットは、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び本明細書に開示される任意の方法を実施するための説明書を伴うパッケージ挿入物を含み得る。
【０１８１】
適切なＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びにＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤には、本明細書に記載されている化合物が含まれる。
【実施例】
【０１８２】
ＶＩＩ．実施例
実施例１：ＣＣＲ２阻害剤の投与は、抗ＰＤ−１療法の強化につながる
ＣＴ２６腫瘍は、細胞傷害性Ｔ細胞や他の白血球にひどく浸潤されるが、それでも、皮下移植後のＢａｌｂ／ｃマウス内で急速に増殖する。これらの腫瘍は、抗ＰＤ−１及び抗ＣＴＬＡモノクローナル抗体療法による治療に部分的に反応する。
【０１８３】
９週目のＢａｌｂ／ｃマウス雌の横腹にＣＴ２６を皮下移植（２．５ｘ１０５／マウス）した６日後、腫瘍のサイズに基づいてレシピエントを無作為化し、治療を開始した。マウスに、７、１０、１７、及び２１日目にＩＰ注射により抗ＰＤ−１（ＲＰＭ１−１４、BioXcell社、カタログ番号ＢＥ０１４６）を与え（２００μｇ／マウス）、ＣＣＲ２アンタゴニストの化合物１（３０又は６０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を、７日目から２４時間ごとに強制経口投与した。
【０１８４】
抗ＰＤ−１療法の治療効果は、小分子アンタゴニストを介したケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）の特異的な遮断によってかなり向上することがわかった。この抗ＰＤ−１／ＣＣＲ２ｉ併用アプローチは、腫瘍サイズを大幅に減少させ、長期生存者の割合を増加させ、マウスの５０％超（最大７３％）がすでに確立された腫瘍の完全な退縮を示す。腫瘍はＣＤ８欠損マウスにおける治療に反応しないため、この併用療法の効果はＣＤ８＋Ｔ細胞の存在に依存する。抗ＣＴ２６腫瘍の反応は特異的である：長期生存者はＣＴ２６腫瘍の再接種に対して耐性があるが（さらにいずれかの薬剤を投与しなくても）、４Ｔ１乳房腫瘍に対しては耐性を有さない。ＣＣＲ２の拮抗作用は、腫瘍１グラムあたりのｍＭＤＳＣの数を減らすことにより、腫瘍の微小環境を変化させる（表現型がＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｇ−／Ｌｙ６Ｃｈｉとして定義されるＣＣＲ２ｈｉ集団）。腫瘍サイズの縮小は、ＣＤ８Ｔ細胞とｍＭＤＳＣの比率に反比例する。ＣＴ２６モデルのデータを以下に示す。
【０１８５】
図１は抗ｈＣＣＲ２Ｍａｂを使用した正常及びヒト腫瘍組織の免疫組織化学分析を示す。パネルＡ及びＢは、正常な結腸組織をそれぞれ４０倍及び２００倍で示したものである。パネルＣ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、代表的なヒト結腸がん組織を表示した倍率で示したものである。結腸がん患者の悪性腫瘍７８例（悪性度Ｉ〜ＩＩＩと診断）で特異的なＣＣＲ２染色が観察されたが、正常な対照結腸組織では観察されなかった。
【０１８６】
ＣＴ２６はＢａｌｂ／ｃマウスに皮下注射すると腫瘍を発生させるＢａｌｂ／ｃ由来結腸腺がんである。組織を細かく切ってコラゲナーゼ−Ｄで短時間消化し、スラリーを１００μｍのふるいにかけて、確立された皮下ＣＴ２６腫瘍（注射後２８日）から単一細胞を単離した。フローサイトメトリーのために細胞を染色し、生きているＣＤ４５＋腫瘍浸潤白血球をゲーティングした（図２）。α−マウスＣＣＲ２Ｍａｂ（図２Ａ）とアイソタイプが一致する対照（図２Ｂ）の間で染色を比較すると、ＣＤ１１ｂ＋白血球の小集団でＣＣＲ２に特異的な染色が明らかになった。
【０１８７】
ＣＣＲ２＋集団をゲーティングすると（図３Ｂ）、これらの細胞が高レベルのＬｙ６Ｃを発現し、Ｌｙ６Ｇを欠いていることを示し；これは、Ｍ−ＭＤＳＣの特徴である。そのような細胞は、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞集団のアネルギー誘導に関与している。
【０１８８】
図４は、ＣＴ２６腫瘍から単離したＭ−ＭＤＳＣ細胞を直接ゲーティングしたものを示し、ＣＣＲ２の強い発現を示す。パネルＡ：ＣＤ１１ｂ＋集団のＣＤ４５＋ＣＴ２６浸潤生細胞のゲーティング。パネルＢ：ＬｙＣｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−集団のゲーティング。パネルＣ：Ｌｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−集団のうち、ＣＣＲ２染色（右）をアイソタイプが一致した対照Ｍａｂ染色（左）に重ねたヒストグラム。
【０１８９】
図５は、ＣＴ２６モデルにおける抗ＰＤ−１＋化合物１の通例の試験デザインを示す。
【０１９０】
図６は、強制経口投与により毎日３０ｍｇ／ｋｇで投与された化合物１が、受容体の完全な占有に必要な濃度以上のトラフ血漿濃度をもたらすことを示す。パネルＡは、投与３日目の化合物１の血漿濃度を示す。パネルＢは、投与２３日目での化合物１を示す。
【０１９１】
図７は、化合物１とα−ＰＤ−１の併用により、腫瘍の体積が小さくなることを示す。パネルＡは、１％ＨＰＭＣ＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＢは、１％ＨＰＭＣ＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。パネルＣは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋アイソタイプを投与したマウスを示す。パネルＤは、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１を投与したマウスを示す。点線は、化合物１＋α−ＰＤ−１群で観察された腫瘍の最大体積を示す。「１％ＨＰＭＣ」は化合物１に対する媒体対照、「アイソタイプ」はα−ＰＤ−１に対する同一投与量のアイソタイプが一致した対照である。図７に見られるように、α−ＰＤ−１単独でもＣＴ２６腫瘍の体積が減少するが、化合物１との併用によりさらにこの効果が高まる。
【０１９２】
免疫優性ＣＴ２６抗原に対するペプチド／クラスＩ四量体で末梢血リンパ球を染色し、腫瘍を有するマウスにおけるＣＴ２６特異的ＣＤ８Ｔ細胞応答を示す（図８）。ＣＴ２６に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答のための免疫優性ペプチドであるＡＨ１は、ＣＴ２６の内在性ＭｕＬＶレトロウイルスのｇｐ７０タンパク質に由来する。ＡＨ１特異的Ｔ細胞受容体は、ナイーブ型マウスの末梢血ＣＤ８Ｔ細胞にはほとんど存在しないが、ＣＴ２６腫瘍を有するマウスの同集団には豊富に存在する。
【０１９３】
図９は、化合物１＋α−ＰＤ−１療法によって誘発される腫瘍サイズの減少にはＣＤ８Ｔ細胞が必要であることを示している。パネルＡ：媒体＋α−ＰＤ−１＋α−ＣＤ８で処理したマウスの腫瘍の体積を示す。パネルＢ：３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１＋アイソタイプ対照で処理したマウスの腫瘍の体積を示す。パネルＣ：３０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋α−ＰＤ−１＋α−ＣＤ８で処理したマウスの腫瘍の体積を示す。
【０１９４】
図１０は、腫瘍サイズの縮小に細胞傷害性Ｔ細胞が関与しているにもかかわらず、腫瘍ＣＤ８Ｔ細胞数が治療によって有意に変化しないことを示している。腫瘍浸潤細胞傷害性Ｔ細胞（Ｔｈｙ１＋／ＣＤ８＋）は、分散前に腫瘍の重量を量って定量化し、腫瘍１グラムあたりの細胞数を計算できた。
【０１９５】
図１１は、２４日目までに、化合物１によってＣＴ２６腫瘍の微小環境でＭ−ＭＤＳＣが減少することを示している。Ｍ−ＭＤＳＣは、分散前に腫瘍の重量を量って定量化し、腫瘍１グラムあたりの細胞数を計算できた。図に示される通り、化合物１単独でもＭ−ＭＤＳＣ集団は減少するが、α―ＰＤ−１との併用はさらにこの効果を高める。
【０１９６】
図１２は、ＣＤ８Ｔ細胞のＭ−ＭＤＳＣに対する比が併用治療によって著しく増加することを示している。ＣＤ８Ｔ細胞とＭ−ＭＤＳＣの比は、図１０及び図１１に示す細胞数から計算した。対照処置マウス（媒体＋アイソタイプ）の比率は１：１、つまり、ＣＤ８Ｔ細胞１個ごとにＭ−ＭＤＳＣ１個である。併用治療により、ＣＤ８Ｔ細胞が優位になるまでＭ−ＭＤＳＣが減少し、Ｍ−ＭＤＳＣ１個に対し１００個のＣＤ８Ｔ細胞が得られた。化合物１だけの処理では、Ｍ−ＭＤＳＣ細胞１個につき１０個のＣＤ８Ｔ細胞が得られた。α−ＰＤ−１での治療では、Ｍ−ＭＤＳＣ細胞１個につきＣＤ８Ｔ細胞が得られた。
【０１９７】
図１３は、α−ＰＤ−１に反応したＣＴ２６長期生存マウスの数がＣＣＲ２併用治療によって増えることを示している。８３日目、α−ＰＤ−１＋化合物１群では６匹の生存マウスが残り、α−ＰＤ−１＋媒体群では残った生存マウスは２匹だけであった。細胞分析のために２７日目に取り出したマウスの小群は、この生存率分析から除外した。アイソタイプ＋媒体群のうちの１匹のマウスとα−ＰＤ−１＋５９８群のうちの１匹のマウスは腫瘍を発症せず、これら２匹のマウスもこの分析から除外した。ゲーハン＝ブレスロウ−ウィルコクソン検定を使用して、赤（中央）曲線及び青（上）曲線間のｐ値を決定した。
【０１９８】
化合物１を併用又は併用せずにα−ＰＤ−１で以前に治療したＣＴ２６生存マウスで、２〜４週間腫瘍がないマウスに、右側腹部にＣＴ２６を再接種し、左側腹部に４Ｔ１（初めて）を接種した。ＣＴ２６は、以前にＣＴ２６に曝されなかったマウスでのみ増殖した（図１４Ｂ）。過去のＣＴ２６曝露に関係なく、４Ｔ１はすべてのマウスで成長した（図１４Ａ）。
【０１９９】
これらのデータは、ＣＣＲ２の拮抗作用が、ｍＭＤＳＣが腫瘍内に蓄積するのを防ぎ、細胞傷害性Ｔ細胞に対する抑制効果を低下させることで、抗ＰＤ−１療法を増強する、という仮説と一致している。
【０２００】
結腸がんに加えて、ＣＣＲ２遮断は、膠芽腫及び膵臓がんのマウスモデル、並びにヒト膵臓がんにおいて効力を示した。
【０２０１】
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例証及び例としてある程度詳細に説明してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、一定の変更及び修正を実施できることを理解する。さらに、本明細書で提供される各参考文献は、個別に参照により援用されているのと同じように、その全体が参照により援用される。本出願と本明細書で提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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