(57)【要約】ドラベ症候群と診断されたヒト患者においてけいれん発作頻度を低減させる方法であって、該患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、および、該患者がけいれん発作頻度においてベースラインから有意の低減（例えば、40％以上）を示すまで、数日間にわたって該投与を反復する工程を含む、方法を提供する。方法のいくつかの態様において、けいれん発作は、10日以上、20日以上、30日以上、50日以上、100日以上にわたって完全に排除される。2020535228.tif 000011
2020535228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量
を含み、かつ
該使用が、
けいれん発作頻度において該患者がベースラインからの40％以上の低減を示すまでの、数日間にわたる反復投与のためである、
前記使用のための製剤。
【請求項２】
ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤
を含み、かつ
該共治療剤およびフェンフルラミンが、
けいれん発作頻度において該患者がベースラインからの60％以上の低減を示すまでの、数週間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤である、
前記使用のための製剤。
【請求項３】
ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量
を含み、
該使用が、
けいれん発作間の平均時間において該患者がベースラインからの8時間以上の増加を示すまでの、数日間にわたる反復投与のためである、
前記使用のための製剤。
【請求項４】
ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤の投与
を含み、かつ
該共治療剤およびフェンフルラミンが、
けいれん発作間の平均時間において該患者がベースラインからの1週間以上の増加を示すまでの、数週間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤である、
前記使用のための製剤。
【請求項５】
ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含み、
該使用が、
該患者が経験する発作タイプにおいて該患者がベースラインからの低減を示すまでの、数日間にわたる反復投与のためである、
前記使用のための製剤。
【請求項６】
ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤
を含み、かつ
該共治療剤およびフェンフルラミンが、
患者が2つのタイプの発作のベースラインからの低減を示すまでの、数週間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤である、
前記使用のための製剤。
【請求項７】
ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
併用抗てんかん薬（AED）
を含み、かつ
該フェンフルラミンおよびAEDが、
処置の有効性を維持しながら投与されるAEDを徐々に低減させる間の、数日間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤である、
前記使用のための製剤。
【請求項８】
抗療性てんかんと診断された患者の処置における使用のための製剤であって、該製剤が、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
併用抗てんかん薬（AED）；
患者の症状のモニタリング
を含み、
該フェンフルラミンおよびAEDが、
症状が維持されるかまたは改善されることを確認するためのモニタリングを継続しながら投与されるAEDを徐々に低減させる間の、反復毎日投与における使用のための液体製剤である、
前記使用のための製剤。
【請求項９】
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含む、ドラベ症候群と診断された選択された患者集団中の患者の処置における使用のための製剤であって、
該製剤が、
カンナビジオールで処置された場合に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、かつ
該使用が、
けいれん発作頻度において該患者がベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって反復される、
前記使用のための製剤。
【請求項１０】
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤の投与
を含む、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者の処置における使用のための製剤であって、
該製剤が、
カンナビジオールで処置された場合に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、かつ
該使用が、
けいれん発作頻度において該患者がベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって反復される、
前記使用のための製剤。
【請求項１１】
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含む、ドラベ症候群と診断された選択された患者集団中の患者の処置における使用のための製剤であって、
該製剤が、
スチリペントールで処置された場合に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてスチリペントールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、かつ
該使用が、
けいれん発作頻度において該患者がベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって反復される、
前記使用のための製剤。
【請求項１２】
使用が、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤の投与
を含む、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者の処置における該使用のための製剤であって、
該製剤が、
スチリペントールで処置された場合に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてスチリペントールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、
該使用が、
けいれん発作頻度において該患者がベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって反復される、
前記使用のための製剤。
【請求項１３】
前記フェンフルラミンが、患者に投与される唯一の活性成分である、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用のための製剤。
【請求項１４】
共治療剤の投与をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用のための製剤。
【請求項１５】
前記共治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、請求項14記載の使用のための製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
ドラベ症候群を有する患者を処置する方法によって患者がフェンフルラミンで反復して処置され、該処置が、以前には認識されていない所望のエンドポイントを得るために継続される、ドラベ症候群を有する患者を処置する方法が記載される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、アンフェタミン誘導体、具体的にはフェンフルラミンを用いたドラベ症候群の処置に関する。
【０００３】
フェンフルラミン、すなわち、3-トリフルオロメチル-N-エチルアンフェタミンは、以下の構造：
2020535228.tif 000003
を有する、アンフェタミン誘導体である。
【０００４】
フェンフルラミンは、1973年に米国において初めて市販され、肥満を予防しかつ処置するために、フェンテルミンと組み合わせて投与されていた。しかし、1997年に、フェンフルラミンは、その使用が心臓弁線維症および肺高血圧症の発症に関連したため、米国市場から撤退した。その後、この薬物は、世界的に販売から撤退し、もはや、世界のどこにおいてもいかなる治療領域における使用についても示されていない。
【０００５】
フェンフルラミンを取り巻く健康の懸念にもかかわらず、その製品についてさらなる治療用途を特定する試みが行われてきている。AicardiおよびGastaut（New England Journal of Medicine (1985), 313:1419（非特許文献1）およびArchives of Neurology (1988) 45:923-925（非特許文献2））は、フェンフルラミンでの処置に応答した、自己誘導性光感受性発作の4症例を報告した。
【０００６】
Clemensは、Epilepsy Research (1988) 2:340-343（非特許文献3）において、抗けいれん処置に対して抵抗性であった、パターン感受性により誘導される発作に苦しむ少年についての研究を報告した。フェンフルラミンは、報告によるとこれらの自己誘導性発作を終わらせることに成功し、著者は、これはフェンフルラミンが光感受性の誘発機構を遮断したためだと結論づけた。
【０００７】
Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173（非特許文献4）において、BoelおよびCasaerは、抗療性てんかんを有する小児に対するフェンフルラミンの効果についての研究を報告した。彼らは、フェンフルラミンを0.5〜1 mg/kg/日の用量で投与した場合に、これが、患者が経験する発作の数の低減を結果としてもたらしたと結論づけた。
【０００８】
雑誌（Epilepsia, 43(2):205-206, 2002（非特許文献5））に公開されたEpilepsiaへのレターにおいて、BoelおよびCasaerは、フェンフルラミンが、難治性てんかんを有する患者において治療的に有益であるようだとコメントした。
【０００９】
てんかんは、反復性の発作を起こしやすいことを特徴とする、脳の状態である。出産時外傷、周産期感染症、無酸素症、感染性疾患、毒素の摂取、脳の腫瘍、遺伝性障害、de novo遺伝子変異または変性疾患、頭部損傷または外傷、代謝障害、脳血管性偶発症候、およびアルコール離脱を含むがそれらに限定されない、多数のてんかんの原因が存在する。
【００１０】
本発明は、様々なタイプのてんかんおよびてんかんサブタイプの範囲に関して適用性を有するが、より特に、ドラベ症候群、ドーゼ症候群、点頭てんかん、およびレノックス・ガストー症候群に焦点を合わせている。特徴決定されている、数多くのてんかんのサブタイプが存在する。例えば、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy）（「ILAE」）の分類・用語委員会（Commission on Classification and Terminology）によって採用されている最近の分類システムは、以下のてんかん症候群のリストを提供する（Berg et. al., "Revised terminology and concepts for organization of seizures," Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)（非特許文献6）を参照されたい）：
I. 脳波・臨床症候群（Electroclinical syndrome）（発症年齢別）：
A. 新生児期（1. 良性家族性新生児てんかん（BFNE）、2. 早期ミオクロニー脳症（EME）、3. 大田原症候群）；
B. 乳児期（1. 遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん、2. ウエスト症候群、3. 乳児ミオクロニーてんかん（MEI）、4. 良性乳児てんかん、5. 良性家族性乳児てんかん、6. ドラベ症候群、7. 非進行性疾患のミオクロニー脳症）；
C. 小児期（1. 熱性けいれんプラス（FS+）（乳児期から発症することがある）、2. パナイトポーロス（Panayiotopoulos）症候群、3. ミオクロニー脱力（旧用語：失立）発作を伴うてんかん、4. 中心側頭部棘波を示す良性てんかん（BECTS）、5. 常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ADNFLE）、6. 遅発性小児後頭葉てんかん（ガストー型）、7. ミオクロニー欠神てんかん、8. レノックス・ガストー症候群、9. 睡眠時持続性棘徐波（CSWS）を示すてんかん性脳症、10. ランドウ・クレフナー症候群（LKS）、小児欠神てんかん（CAE））；
D. 青年期-成人期（1. 若年欠神てんかん（JAE）、2. 若年ミオクロニーてんかん（JME）、3 全般強直間代発作のみを示すてんかん、4. 進行性ミオクローヌスてんかん（PME）、5. 聴覚症状を伴う常染色体優性てんかん（ADEAF）、6. その他の家族性側頭葉てんかん）；
E. 年齢との関連性が低いもの（1. 多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（小児期から成人期）、2. 反射てんかん）。
II. 明確な特定症状群（constellation）：
A. 海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん（MTLE with HS）；
B. ラスムッセン症候群；
C. 視床下部過誤腫による笑い発作；
D. 片側けいれん・片麻痺・てんかん；
E. 1. 推定される原因（既知の構造的または代謝性の状態の有無）、次に2. 主な発作の発現様式（全般対焦点性）によって識別される、その他のてんかん。
III. 構造的-代謝性の原因に帰する、かつそれによって整理されるてんかん：
皮質形成異常（片側巨頭症、異所形成など）；
神経皮膚症候群（結節性硬化症複合体、スタージ・ウェーバーなど）；
C. 腫瘍；
D. 感染；
E. 外傷。
IV. 血管腫：A. 周産期傷害；B. 脳卒中；C. その他の原因。
V. 原因不明のてんかん。
VI. てんかん発作を伴う状態であるが、それ自体は従来の分類ではてんかん型として診断されないもの；A. 良性新生児発作（BNS）；およびB. 熱性けいれん（FS）。
【００１１】
Berg et al., "Revised terminology and concepts for organization of seizures," Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)（非特許文献6）を参照されたい。
【００１２】
例えば、そのリストのパートVから見られ得るように、まだ十分に特徴決定されていないてんかんのサブタイプが依然として存在し、したがって、リストは完全にはほど遠い。脳症として分類されるサブタイプについて、これらの状態は、発作活性が進行性認知機能障害をもたらす障害の群を含む。
【００１３】
当業者は、これらのてんかんのサブタイプが、様々な刺激によって誘発され、様々な生物学的経路によって調節され、遺伝的であろうと環境的であろうと、様々な原因を有すると認識しているであろう。換言すると、当業者は、1つのてんかんサブタイプに関する教訓が、必ずしも他のサブタイプに適用可能ではないことを認識しているであろう。これは、様々なてんかんサブタイプが、様々な抗けいれん薬に異なるように応答するという認識を含み得、例えば、1つの薬は1つの状態を改善し得るが、同じ薬が別のてんかん状態を悪化させ得る。
【００１４】
ドラベ症候群は、乳児期に始まる難治性てんかんの希少なかつ破局的な形態である。最初に、生後1年のうちに、患者は遷延性発作を経験する。2年目に、さらなるタイプの発作が起き始め、これは典型的には、恐らく脳低酸素症などの脳損傷を引き起こす反復性発作のために、発達の減退と同時に起こる。これは次いで、認知、言語、および運動の技能の不十分な発達をもたらす。
【００１５】
ドラベ症候群を有する小児は、1日当たり複数回の発作を経験する可能性がある。てんかん性発作は、ドラベ症候群の罹患者において死をもたらす可能性が非常に高く、ドラベ症候群と診断された患者のおよそ10〜15％は小児期に、いくつかの場合には2〜4歳の間に死亡する。患者の平均死亡年齢は、8.7±9.8歳（SD）と報告されており、死亡の73％は10歳より前に起こり、93％は20歳より前に起こる。さらに、患者には、整形外科的な発達の問題、成長障害、および慢性感染症を含む、多数の関連する状態の危険性がある。
【００１６】
ドラベ症候群を有する小児は、5分よりも長く続くけいれん発作である、てんかん重積状態の発症を特に起こしやすいことが、特に懸念される。この重症のかつ難治性の状態は、典型的には、静脈内抗けいれん薬投薬および/または医学的に誘導される昏睡のための入院を含む、即時の医学的介入を必要とする医学的緊急事態として分類される。てんかん重積状態は、致死である場合がある。これはまた、恐らく脳組織への損傷をもたらす、重症の脳低酸素症に関連する場合もある。ドラベ症候群を有する小児の頻繁な入院は、患者にとってだけではなく、家族および介護者にとっても明らかに悲惨である。
【００１７】
ドラベ症候群患者のための世話の費用もまた、罹患した小児が常時監視を必要とし、多くが10代に達するにつれて施設入居を必要とするため、高価である。
【００１８】
現在のところ、多数の抗けいれん療法を、ドラベ症候群を有する患者において発作の事例を低減させるために使用することができるが、そのような治療法で得られる結果は、典型的には不十分であり、それらの治療法は、最良でも発作の部分的休止をもたらすだけである。ドラベ症候群に関連する発作は、典型的には従来の処置に対して抵抗性である。さらに、クロバザムおよびクロナゼパムなどの多くの抗けいれん薬は、小児患者において特に急性かつ顕著である、望ましくない副作用を有する。
【００１９】
加えて、ドラベ症候群を有する患者を処置する場合には特に望ましくないいずれかのナトリウムチャネル薬物で患者を処置することは、望ましくない可能性がある。
【００２０】
てんかんの処置において広く用いられるある特定のクラスの薬物、すなわち、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、ラコサミド、ルフィナミド、フェニトイン、およびホスフェニトインを含むナトリウムチャネル遮断薬は、ドラベ症候群において禁忌である。これらの薬物は、ほぼすべてのドラベ症候群患者においてより大きな発作の発生率をもたらすことが見出されている。同様に、ビガバトリンおよびチアガビンを含む選択的GABA再取り込み阻害剤/GABAトランスアミナーゼ（「GABA T」）阻害剤は、ドラベ症候群において回避されるべきである。
【００２１】
ナトリウムチャネル遮断薬は、静止、活性化、および不活性化のそのサイクルの特定の段階で、多くの場合に不活性化状態からの回復を遅延させ、それによりNa+の累積的低減を生じることによって、ナトリウムチャネルに優先的に影響を及ぼす。
【００２２】
非てんかん性の脳は、（発作を誘発し得る）興奮と（発作を低減させ得る）抑制との自然のバランスを有する。多すぎる興奮性神経伝達によって引き起こされるてんかん（SCN1A変異関連てんかん以外のてんかんの多く）においては、ナトリウムチャネル遮断薬は、多すぎる興奮を引き起こす神経伝達物質を低減させるため、有益である。
【００２３】
2,009アミノ酸を含有し、主として抑制性ニューロンにおいて発現される、ナトリウムイオンチャネルのα-1サブユニット（Nav1.1）をコードする遺伝子である、SCNA1遺伝子中に、ドラベ症候群に関連する最も一般的な変異がある。ドラベ症候群を有する患者の少なくとも70〜80％は、ナトリウムチャネル機能の喪失を引き起こす、遺伝子のエクソン中のSCN1A変異を有する。Dravetは、85％という高い割合がSCN1A変異を有することを示唆している（Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia 2011; 52 (Suppl. 2): 3-9（非特許文献7））。SCN1A遺伝子のコード領域のみが配列決定されているため、残りの患者の多くは、このチャネルの発現を損なうかまたは阻止する遺伝子の制御領域（コード配列の外側）に変異を有する可能性があると、予測する研究者もいる。SCNA1によってコードされるNaV1における完全な機能喪失変異は、重症、難治性のてんかん、ならびに併存疾患の運動失調、睡眠障害、および認知障害を含む、ドラベ症候群を引き起こす。NaV1.1チャネルにおける機能喪失変異を有するマウスは、興奮性錐体ニューロンに対する検出可能な効果を伴わずに、海馬GABA作動性抑制性ニューロンにおいてナトリウム電流および活動電位発火を重度に損ない、これが、過剰興奮性を引き起こして、ドラベ症候群における発作に寄与することになる。
【００２４】
損なわれたNav1.1チャネルで、ナトリウム電流および活動電位発火は、小脳中のGABA作動性プルキンエニューロンにおいて同様に損なわれ、これは運動失調に寄与する可能性があり、かつ、視床網様核および視床下部交叉上核において損なわれ、これはサーカディアンリズム障害および睡眠障害に寄与する可能性がある。［Noebels et al., Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies, 4th edition, Bethesda (Md.): National Center for Biotechnology Information (US); 2012（非特許文献8）］。
【００２５】
NaV1.1チャネルにおける軽度の機能喪失変異は、家族性熱性けいれんと呼ばれるより軽度のてんかん表現型を示すため、NaV1.1チャネルにおける遺伝子変化によって引き起こされるてんかん症候群のスペクトルについては、統一された機能喪失仮説が提唱されており：軽度の障害は熱性けいれんの素因になり、中間の障害はGEFS+てんかんをもたらし、および重度の機能喪失は、ドラベ症候群の難治性発作および併存疾患を引き起こす（Catterall WA, et al., NaV1.1 channels and epilepsy. J. Physiol. 2010; 588: 1849-59（非特許文献9））。
【００２６】
ナトリウム電流の低減は、過剰興奮性よりもむしろ低興奮性をもたらすはずであるため、本分野における専門家は、（通常の2つと対立するものである、遺伝子の1つの機能的コピーのみでは、NaVチャネルの健常なニューロンネットワーク機能を維持するのに十分ではない）ハプロ不全が、てんかんを引き起こすことに驚いた。ドラベ症候群における過剰興奮性および併存疾患についての機構的根拠は、マウスにおけるSCN1A遺伝子の標的化欠失または変異によって生成された動物モデルを用いて研究された。ホモ接合性ヌルNaV1.1（-/-）マウスは、運動失調を発症し、生後（P）15日目に死亡した（Ogiwara, et al., J. Neurosci. 2007;27:5903-5914（非特許文献10）、Yu, et al. Nat. Neurosci. 2006;9:1142-1149（非特許文献11））。ヘテロ接合性NaV1.1（+/-）マウスは、遺伝子バックグラウンドに著しく依存して、P21後に始まる自発的発作および散発性の死亡を示した。
【００２７】
NaV1.1の喪失は、海馬ニューロンにおいてナトリウムチャネルの電位依存性活性化または不活性化を変化させなかったが、ナトリウム電流密度は、NaV1.1（+/-）マウスおよびNaV1.1（-/-）マウスの抑制性介在ニューロンにおいて実質的に低減し、その興奮性錐体ニューロンにおいては低減しなかった。このナトリウム電流の低減は、海馬および皮質の介在ニューロンにおいて活動電位の持続性高頻度発火の喪失を引き起こし、それによって、活動電位の高頻度バーストの生成に依存するそのインビボ抑制機能を損なった。
【００２８】
ナトリウムチャネル遮断薬が発作活性を阻止するように働く機構に基づいて、ナトリウムチャネルを無効にさせる（本質的には、遮断させる）SCN1A遺伝子におけるこれらの変異は、発作を阻止し、ドラベ症候群を有する人をてんかんが起こりにくくするはずであると思われるであろう。しかし、恐らく、この変異の結果は、発作が起こる可能性をより高くする興奮性神経伝達物質のバランスをとるために脳において正確な量で通常存在する抑制性神経伝達物質の量の減少であるため、この機能喪失は、発作活性の増加をもたらすと考えられる。この状況において、脳における興奮と抑制とのバランスの問題は、多すぎる興奮ではなく、少なすぎる抑制である。ドラベ症候群患者に対してナトリウムチャネル遮断薬を与えることは、脳における抑制性神経伝達物質の数をさらに減少させため、より強い発作活性に向かってバランスを傾ける。
【００２９】
本発明に関連して否定され得るナトリウムチャネル遮断薬には、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、ルフィナミド、ラコサミド、酢酸エスリカルバゼピン、およびホスフェニトインが含まれ得る。
【００３０】
スチリペントールは、ドラベ症候群の処置について、欧州、カナダ、日本、およびオーストラリアにおいて承認されており、最近米国FDAによって承認された。スチリペントールの可能性のある作用の機構には、γ-アミノ酪酸（GABA）A受容体を通して媒介される直接効果、ならびに結果として生じるクロバザムおよびその活性代謝物の血中レベルの増加を伴う、チトクロームP450活性の阻害を含む間接効果が含まれる。スチリペントールは、クロバザムと組み合わせた使用について表示されており、バルプロアートなどの他の抗てんかん薬が添加されてもよい。しかし、肝臓チトクロームP450酵素に対するその阻害性効果のために、スチリペントールの使用に関する懸念が残っている。さらに、スチリペントールと数多くの薬物との相互作用は、（典型的にはドラベ症候群を有する患者に必要とされる）併用療法が問題となることを意味する。さらに、スチリペントールの有効性は、限定されており、あったとしてもわずかな患者が発作を起こさなくなるだけである。
【００３１】
ドラベ症候群の処置のための2つ以上の抗てんかん薬の使用である多薬療法は、副作用として、有意な患者の負担を結果としてもたらし得、または、複数の投薬由来の有害事象が、付加的であり得、かつ不耐容性のために治療法の有効性の限定を結果としてもたらし得る；換言すると、投薬の小さな有益性は、薬物が患者に対して有する危険性または負の効果よりも高い価値を有さない場合がある。
【００３２】
利用可能な抗てんかん薬は妥当な発作調節を提供せず、それぞれの神経外科的手順は選択肢ではない。それぞれ、認知または食欲の安全性の懸念に関連し得るカンナビジオール（Epidiolex（登録商標））およびスチリペントール（Diacomit（登録商標））についての臨床試験におけるいくらかのレベルの有効性にもかかわらず、ドラベ症候群のための新たな処置は、重要なまだ対処されていない必要のままである。Baraban, S, et al., Brain, 140 (3), p. 669-683 (March 2017)（非特許文献12）。
【００３３】
このように、したがって、ドラベ症候群を処置するかもしくは予防するため、ならびに/またはドラベ症候群の罹患者が経験する発作を処置する、予防する、および/もしくは寛解させるための改善された方法を提供する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３４】
【非特許文献１】New England Journal of Medicine (1985), 313:1419
【非特許文献２】Archives of Neurology (1988) 45:923-925
【非特許文献３】Epilepsy Research (1988) 2:340-343
【非特許文献４】Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173
【非特許文献５】Epilepsia, 43(2):205-206, 2002
【非特許文献６】Berg et al., "Revised terminology and concepts for organization of seizures," Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)
【非特許文献７】Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia 2011; 52 (Suppl. 2): 3-9
【非特許文献８】Noebels et al., Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies, 4th edition, Bethesda (Md.): National Center for Biotechnology Information (US); 2012
【非特許文献９】Catterall WA, et al., NaV1.1 channels and epilepsy. J. Physiol. 2010; 588: 1849-59
【非特許文献１０】Ogiwara, et al., J. Neurosci. 2007;27:5903-5914
【非特許文献１１】Yu, et al. Nat. Neurosci. 2006;9:1142-1149
【非特許文献１２】Baraban, S, et al., Brain, 140 (3), p. 669-683 (March 2017)
【発明の概要】
【００３５】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者の処置における使用のための方法または製剤であって、患者に、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、または5 mg/mlの濃度で液体製剤中に塩酸フェンフルラミンを含む、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、およびそれを該患者に、数日間、数週間、または数ヶ月間にわたって、1日に1回、1日に2回、1日に3回、または1日に4回提供する工程を含み、用量が、0.2 mg/kg/日または0.8 mg/kg/日のレベルで、1日当たり30 mgの最大値まで患者に提供される、方法または製剤である。投薬は、好ましくは、1日に2回、12時間間隔で提供され、それによって、本発明の局面は、10日、20日、30日、50日、100日、またはそれよりも長い期間にわたって患者において、けいれん発作頻度を50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上低減させるか、または発作を完全に排除することである。
【００３６】
本発明の1つの局面において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の治療剤である。
【００３７】
本発明の別の局面において、フェンフルラミンは、補助療法であり、第2の、または第2および第3の、または第2、第3、および第4の治療剤と同時投与される。任意の第2の、または任意の組み合わせの第2および第3の、または任意の組み合わせの第2、第3、および第4の関心対象の治療剤が、利用されてもよい。いくつかの場合には、第2の、または第2および第3の、または第2、第3、および第4の治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。
【００３８】
本発明の別の局面において、処置は、救急投薬の患者による必要性を25％以上、50％以上、75％以上低減させるか、または救急投薬の必要を完全に排除するための量でかつ期間にわたって継続する。
【００３９】
本発明の別の局面において、処置は、患者の入院来診を25％以上、50％以上、75％以上低減させるか、または発作による入院来診を完全に排除するための量でかつ期間にわたって継続される。
【００４０】
本発明の別の局面は、液体製剤の正確な測定のために目盛り付きである経口シリンジの使用によって、液体フェンフルラミン製剤を投与する工程を含む。製剤は、着香剤および着色剤を含んでもよく、または、水であってもよい液体中にフェンフルラミンを溶解するために必要なものを超える任意の賦形剤物質を完全に欠いていてもよい。
【００４１】
いくつかの場合には、特に、特定の剤の使用が、その剤が無効であるため、または望ましくないかもしくは重篤な副作用を有するためのいずれかで禁忌である場合には、本開示によって提供される治療剤のうちのいくつかの投与の前に、遺伝子変異について患者を検査するのが望ましいことがある。したがって、処置の前に患者を検査することが、いくつかの場合には望ましい。ドラベ症候群を有する患者の場合には、検査は、ドラベ症候群に関連づけられているSCN1A（例えば、電位またはポア領域S4〜S6における、部分的または全体的な欠失変異、切断変異、および/またはミスセンス変異など）、SCN1 B（ナトリウムチャネルβ1サブユニットをコードする領域など）、SCN2A、SCN3A、SCN9A、GABRG2（γ2サブユニットをコードする領域など）、GABRD(σサブユニットをコードする領域など)およびIまたはPCDH19遺伝子における変異について実施することができる。
【００４２】
いくつかの例において、変異は、例えば、全般発作、ミオクローヌス発作、欠神発作、および熱性けいれんを含む、様々な発作タイプを特徴とする疾患および状態に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：ALDH7A1、CACNA1A、CACNA1H、CACNB4、CASR、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLCN2、CNTN2、CSTB、DEPDC5、EFHC1、EPM2A、GABRA1、GABRB3、GABRD、GABRG2、GOSR2、GPR98、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCTD7、MBD5、ME2、NHLRC1、PCDH19、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN4A、SCN9A、SLC2A1、TBC1D24のうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００４３】
いくつかの例において、変異は、例えば、早期乳児性てんかん性脳症を含む、年齢関連てんかん性脳症に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：ALDH7A1、ARHGEF9、ARX、CDKL5、CNTNAP2、FH、FOXG1、GABRG2、GRIN2A、GRIN2B、KCNT1、MAGI2、MAPK10、MECP2、NRXN1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRRT2、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SLC25A22、SLC2A1、SLC9A6、SPTAN1、STXBP1、TCF4、TREX1、UBE3A、ZEB2のうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００４４】
いくつかの例において、変異は、例えば、神経細胞移動障害、重症の小頭症、橋小脳低形成、ジュベール症候群および関連障害、全前脳症、ならびにRAS/MAPK経路の障害を含む、形成異常障害に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：AHI1、ARFGEF2、ARL13B、ARX、ASPM、ATR、BRAF、C12orf57、CASK、CBL、CC2D2A、CDK5RAP2、CDON、CENPJ、CEP152、CEP290、COL18A1、COL4A1、CPT2、DCX、EMX2、EOMES、FGF8、FGFR3、FKRP、FKTN、FLNA、GLI2、GLI3、GPR56、HRAS、INPP5E、KAT6B、KRAS、LAMA2、LARGE、MAP2K1、MAP2K2、MCPH1、MED17、NF1、NPHP1、NRAS、OFD1、PAFAH1B1、PAX6、PCNT、PEX7、PNKP、POMGNT1、POMT1、POMT2、PQBP1、PTCH1、PTPN11、RAB3GAP1、RAF1、RARS2、RELN、RPGRIP1L、SHH、SHOC2、SIX3、SLC25A19、SNAP29、SOS1、SPRED1、SRD5A3、SRPX2、STIL、TGIF1、TMEM216、TMEM67、TSEN2、TSEN34、TSEN54、TUBA1A、TUBA8、TUBB2B、VDAC1、WDR62、VRK1、ZIC2のうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００４５】
いくつかの例において、変異は、X連鎖知的障害におけるてんかんに関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：ARHGEF9、ARX、ATP6AP2、ATP7A、ATRX、CASK、CDKL5、CUL4B、DCX、FGD1、GPC3、GRIA3、HSD17B10、IQSEC2、KDM5C、MAGT1、MECP2、OFD1、OPHN1、PAK3、PCDH19、PHF6、PLP1、PQBP1、RAB39B、SLC16A2、SLC9A6、SMC1A、SMS、SRPX2、SYN1、SYPのうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００４６】
いくつかの例において、変異は、例えば、神経セロイドリポフスチン症、リソソーム蓄積症、グリコシル化の先天性障害、ペルオキシソーム形成の障害、および白質ジストロフィーを含む、オルガネラ機能不全を特徴とする貯蔵疾患および状態に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：AGA、ALG1、ALG12、ALG2、ALG3、ALG6、ALG8、ALG9、ALG11、ALG13、ARSA、ARSB、ASPA、B4GALT1、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、COG1、COG4、COG5、COG6、COG7、COG8、CTSA、CTSD、DDOST、DOLK、DPAGT1、DPM1、DPM3、EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4、EIF2B5、FUCA1、GALC、GALNS、GFAP、GLB1、GNE、GNPTAB、GNPTG、GNS、GUSB、HEXA、HEXB、HGSNAT、HYAL1、IDS、IDUA、MCOLN1、MFSD8、MGAT2、MLC1、MOGS、MPDU1、MPI、NAGLU、NEU1、NOTCH3、NPC1、NPC2、PEX1、PEX12、PEX14、PEX2、PEX26、PEX3、PEX5、PEX6、PEX7、PEX10、PEX13、PEX16、PEX19、PGM1、PLP1、PMM2、PPT1、PSAP、RFT1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、SDHA、SGSH、SLC17A5、SLC35A1、SLC35A2、SLC35C1、SMPD1、SUMF1、TMEM165、TPP1、TREX1のうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００４７】
いくつかの例において、変異は、例えば、若年ミオクロニーてんかん、小児欠神てんかん、良性ローランドてんかん、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、大田原症候群、ウエスト症候群などを含む、てんかんを伴う症候性障害に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：ATP2A2、ATP6V0A2、BCKDK、CACNA1A、CACNB4、CCDC88C、DYRK1A、HERC2、KCNA1、KCNJ10、KIAA1279、KMT2D、LBR、LGI1、MAPK10、MECP2、MEF2C、NDE1、NIPBL、PANK2、PIGV、PLA2G6、RAI1、RBFOX1、SCN8A、SERPINI1、SETBP1、SLC1A3、SLC4A10、SMC3、SYNGAP1、TBX1、TSC1、TSC2、TUSC3、UBE3A、VPS13A、VPS13Bのうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００４８】
いくつかの例において、変異は、片頭痛の発症に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：ATP1A2、CACNA1A、NOTCH3、POLG、SCN1A、SLC2A1のうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００４９】
いくつかの例において、変異は、過剰驚愕症に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：ARHGEF9、GLRA1、GLRB、GPHN、SLC6A5において起こり得る。
【００５０】
いくつかの例において、変異は、例えば、糖質代謝の障害、アミノ酸代謝障害、尿素サイクル障害、有機酸代謝の障害、脂肪酸酸化およびミトコンドリア代謝の障害、ポルフィリン代謝の障害、プリンまたはピリミジン代謝の障害、ステロイド代謝の障害、ミトコンドリア機能の障害、ペルオキシソーム機能の障害、およびリソソーム蓄積症を含む、先天性代謝異常に関連づけられる遺伝子において起こる。変異は、以下の遺伝子：ABAT、ABCC8、ACOX1、ACY1、ADCK3、ADSL、ALDH4A1、ALDH5A1、ALDH7A1、AMT、ARG1、ATIC、ATP5A1、ATP7A、ATPAF2、BCS1L、BTD、C12ORF65、CABC1、COQ2、COQ9、COX10、COX15、DDC、DHCR7、DLD、DPYD、ETFA、ETFB、ETFDH、FOLR1、GAMT、GATM、GCDH、GCSH、GLDC、GLUD1、GLUL,HPD、HSD17B10、HSD17B4、KCNJ11、L2HGDH、LRPPRC、MGME1、MMACHC、MOCS1、MOCS2、MTHFR、MTR、MTRR、NDUFA1、NDUFA2、NDUFAF6、NDUFS1、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1、PC、PDHA1、PDHX、PDSS1、PDSS2、PGK1、PHGDH、POLG、PRODH、PSAT1、QDPR、RARS2、SCO2、SDHA、SLC19A3、SLC25A15、SLC46A1、SLC6A8、SUCLA2、SUOX、SURF1、TACO1、TMEM70、VDAC1のうちの1つまたは複数において起こり得る。
【００５１】
他の遺伝子検査を、処置の条件として実施することができ、かつ/または要求することができる。
【００５２】
好ましい態様において、1つまたは複数の標的は、σ-1 受容体、5-HT1A受容体、5-HT1D受容体、5-HT2A受容体、5-HT2C 受容体、およびSERT輸送体からなる群より選択される。
【００５３】
本発明の局面は、てんかんと診断された患者を処置する方法であって、
患者が、スチリペントールでの処置に以前に失敗したことを決定する工程；
患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効化合物を投与する工程；
発作頻度の低減が観察されるまで、4週間以上の期間にわたって投与を反復する工程
を含む、方法である。
【００５４】
本発明の局面は、患者において発作を低減させる方法であって、
有効性の欠如に基づいて、患者が、スチリペントールでの処置に以前に失敗したことを決定する工程；
患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効化合物を投与する工程；
患者の発作が10日以上の期間にわたって排除されるまで、より長くまで、発作の重症度または頻度の低減が観察されるまで、投与を反復する工程
を含む、方法である。
【００５５】
本発明の局面は、患者において発作の重症度または頻度を低減させる方法であって、
耐容性に基づいて、患者が、スチリペントールでの処置に以前に失敗したことを決定する工程；
患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効化合物を投与する工程；
患者の発作が10日以上の期間にわたって排除されるまで、液体製剤において1日当たり2回フェンフルラミンを投与することによって、4週間以上の期間にわたって投与を反復する工程
を含む、方法である。
【００５６】
本発明の局面は、ドラベ症候群と診断された患者を処置する方法であって、
有効性または耐容性の欠如に基づいて、患者が、スチリペントールでの処置に以前に失敗したことを決定する工程；
患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効化合物を投与する工程；
患者の発作が10日以上の期間にわたって排除されるまで、0.2 mg/kg/日〜0.8 mg/kg/日の量で液体製剤において1日当たり2回フェンフルラミンを投与することによって、4週間以上の期間にわたって投与を反復する工程
を含む、方法である。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】2つの同一の二重盲検プラセボ対照研究の前向きマージ分析のための研究設計を図式的に示す、流れ図である。これらの2つの研究は両方とも、塩酸フェンフルラミンの液体溶液を経口溶液として投与することを含み、具体的にはZX008-1501（米国/カナダ）およびZX008-1502（欧州/オーストラリア）として参照され、これらは本明細書においてまとめて研究1と呼ばれる。
【図２】フェンフルラミン研究1501についてのベースラインデータおよび人口統計を示す、図表である（上記の図1を参照されたい）。
【図３】プラセボ群および処置群における1対象当たりの併用抗てんかん薬（AED）の数を示す、図表である。
【図４】プラセボ群および処置群において投与された最も一般的な併用AEDを示す、図表である。
【図５】プラセボ群および処置群において投与された最も一般的な事前AEDを示す、図表である。
【図６】2週間の漸増期間＋12週間の維持期間にわたる平均月間（28日）けいれん発作の低減におけるプラセボからのパーセント差を示す、2つの棒グラフである。研究1は、0.8 mg/kg/日の用量でのZX008が、平均月間けいれん発作頻度における変化に基づいて、ドラベ症候群の処置における補助療法としてプラセボよりも優れていることを実証する、主要エンドポイントを満たした（p＜0.001）。0.2 mg/kg/日の用量でのZX008もまた、同じエンドポイントに基づいて、プラセボよりも優れていることを実証した（p＝0.019）。P値は、プラセボ群と比較した処置である。
【図７】プラセボ群および処置群についての様々な時点での発作の平均パーセント低減および中央パーセント低減を示す、図表である。平均値は、中央値よりも外れ値によって影響を受ける。処置とプラセボとを比較するために用いられたモデルにおいて、ベースラインおよび処置後の発作頻度を、外れ値の効果を減らし、かつより対称的に分布されたデータを生じるように、対数変換した。モデルは、調整された幾何平均値を生じ、これは算術平均値と中央値との間に位置する。0.8とプラセボとの間の幾何平均（モデル由来の最小二乗平均としても知られる）におけるパーセンテージ差は63.9％であり、算術平均と幾何平均との間の差である。モデルは、因子として処置群、ならびに2歳以上6歳未満、および6歳以上の年齢群、ならびに、共変数として対数ベースラインを用いた。
【図８】プラセボ群および処置群についての様々な時点でのけいれん発作頻度値を示す、図表である。
【図９】プラセボ群および処置群についてのけいれん発作頻度の平均値を示す、3つの棒グラフである。
【図１０】プラセボ群および処置群についての漸増期間および維持期間中のけいれん発作レスポンダーの比率を示す、6つの棒グラフである。2週間の漸増期間および12週間の維持期間中に平均月間けいれん発作の50％以上および75％以上の低減を達成した、患者の割合を示す。P値を、プラセボに対して計算した。
【図１１】プラセボ群および処置群についての、漸増期間および維持期間中の発作頻度のパーセント低減を示す、グラフである。
【図１２】合わせた2週間の漸増期間および12週間の維持期間にわたる、各対象の最長発作消失期間の中央値および平均値を示す、6つの棒グラフである。P値は、プラセボに対する両方の処置群についての中央値に対するものである。
【図１３】プラセボ群および処置群における発作消失またはほぼ発作消失を経験した対象の割合を示す、棒グラフである。全処置期間（2週間の漸増期間および12週間の維持期間）を通して0回の発作または1回の発作を経験した、対象の割合を示す。研究1におけるすべての患者についてのベースラインでの平均月間発作率は、40回/月であった。
【図１４】最長発作消失期間を四分位数によって示す、グラフである。計算は、最小持続期間を1日と指定した。
【図１５】プラセボ群および処置群について、治験医師によってもたらされた臨床全般印象（Clinical Global Impression）-I（CGI-I）尺度値の表を提供する。
【図１６】プラセボ群および処置群について、治験医師によってもたらされたCGI-I評定の視覚的表示を示す、棒グラフである。
【図１７】プラセボ群および処置群について、親または介護者によってもたらされたCGI-I値の表を提供する。
【図１８】プラセボ群および処置群について、親または介護者によってもたらされたCGI-I評定の視覚的表示を示す、棒グラフである。
【図１９】プラセボおよび処置群についての、治療下で発現した有害事象の表を提供する。
【図２０】プラセボ群および処置群についての、治療下で発現した有害事象の表を提供する。
【図２１Ａ】図２１は図21A、図21B、および図21Cからなり、プラセボ群および処置群についての、治療下で発現した有害事象の表を提供する。
【図２１Ｂ】図２１は図21A、図21B、および図21Cからなり、プラセボ群および処置群についての、治療下で発現した有害事象の表を提供する。
【図２１Ｃ】図２１は図21A、図21B、および図21Cからなり、プラセボ群および処置群についての、治療下で発現した有害事象の表を提供する。
【図２２】治療下で発現した有害事象、および治療下で発現した重篤な有害事象を有する対象の数の表を提供する。研究を通した前向き心臓安全性モニタリングによって、いかなる心弁膜症または肺高血圧症の臨床的証拠または心エコーによる証拠も実証されなかった。製剤は概して、フェンフルラミンの公知の安全性プロファイルと一致した有害事象を伴って、十分な耐容性を示した。治療下で発現した有害事象の発生率は、プラセボと比較して処置群においてより高かった。しかし、治療下で発現した重篤な有害事象の発生率は、すべての3つの群において同様であった。0.8 mg/kg/日の群における5名の対象は、他の処置群における0名と比較して、研究の中断をもたらす有害事象を有していた。
【図２３】試験中に中止した対象の数を具体的に述べる、研究1に関する情報を要約する。
【図２４】有害事象を要約し、最も一般的な有害事象を列挙する。
【図２５】研究1の研究の心臓ECHO（心エコー）知見を要約する。
【図２６】研究1の結論を要約する。
【図２７ａ】図２７は、表27a、27b、27c、27d、27e、および27fからなり、プラセボ群、ならびに0.2 mg処置群および0.8 mg処置群に関する、本明細書に記載される試験についての具体的な数字を用いたデータを示す。
【図２７ｂ】図２７は、表27a、27b、27c、27d、27e、および27fからなり、プラセボ群、ならびに0.2 mg処置群および0.8 mg処置群に関する、本明細書に記載される試験についての具体的な数字を用いたデータを示す。
【図２７ｃ】図２７は、表27a、27b、27c、27d、27e、および27fからなり、プラセボ群、ならびに0.2 mg処置群および0.8 mg処置群に関する、本明細書に記載される試験についての具体的な数字を用いたデータを示す。
【図２７ｄ】図２７は、表27a、27b、27c、27d、27e、および27fからなり、プラセボ群、ならびに0.2 mg処置群および0.8 mg処置群に関する、本明細書に記載される試験についての具体的な数字を用いたデータを示す。
【図２７ｅ】図２７は、表27a、27b、27c、27d、27e、および27fからなり、プラセボ群、ならびに0.2 mg処置群および0.8 mg処置群に関する、本明細書に記載される試験についての具体的な数字を用いたデータを示す。
【図２７ｆ】図２７は、表27a、27b、27c、27d、27e、および27fからなり、プラセボ群、ならびに0.2 mg処置群および0.8 mg処置群に関する、本明細書に記載される試験についての具体的な数字を用いたデータを示す。
【図２８】研究1の研究について28日の期間にわたるけいれん発作頻度のパーセント低減を示すグラフであり、上の線は0.8 mg/kg/日の群を示し、中央の線は0.2 mg/kg/日の群を示し、かつ下の線はプラセボ群を示す。図1〜28および36は、詳細な説明における実施例2、3、および4にさらに記載される研究1を対象としていることに、注目されたい。
【図２９】実施例5に記載されるような研究1504についての研究設計を要約する、模式的表示である。
【図３０】平均月間けいれん発作の50％以上および75％以上の低減を達成した患者の割合についての情報を要約する。
【図３１】研究の処置およびプラセボアームの両方における最長発作消失期間についての情報を要約し、データを中央計算値および平均計算値の両方として示す。
【図３２】全処置期間を通して0回または1回の発作を経験した患者のパーセンテージについての情報を要約する。
【図３３】処置期間を通した発作頻度についての情報を要約し、処置効果が全15週間の期間にわたって長続きしたことを実証し、かつ、薬物の逐次用量に対して応答が減ることであり、神経系に作用する薬物において一般的である、いかなるタキフィラキシーも実証しない。
【図３４】研究1504における安全性に関する知見のうちのいくつかを要約する。
【図３５】研究1（0.2 mg/kg/日および0.8 mg/kg/日；最大値30 mg/日）において、および研究1504（スチリペントールと組み合わせて0.5 mg/kg/日であり、用量は最大値20 mg/日へ0.2 mg/kg/日の増分で漸増された）においてZX008で処置された5名以上の患者、およびプールされたプラセボにおいて起こった有害反応を要約する。
【図３６】非けいれん発作の低減を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
発明の詳細な説明
本発明の処置の方法を記載する前に、本発明は、記載される特定の態様に限定されず、よって、当然変動してもよいことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において用いられる用語法は、特定の態様を記載することのみを目的とし、限定するようには意図されないこともまた理解されるべきである。
【００５９】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈上明らかに別段の指示がない限り下限の単位の10分の1までの各介在値もまた、具体的に開示されることが理解される。任意の記述された値または記述された範囲の介在値と、任意の他の記述された値または記述範囲の介在値との間のより小さな範囲の各々は、本発明内に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して範囲に含まれるかまたは除外されてもよく、より小さな範囲にいずれかの限界が含まれるか、どちらの限界も含まれないか、または両方の限界が含まれる各範囲もまた、記述された範囲におけるいずれかの具体的に除外された限界値に従って、本発明内に包含される。記述された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００６０】
別段の定義がない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において用いることができるが、いくつかの可能性があるおよび好ましい方法および材料を、これから説明する。本明細書において言及されるすべての刊行物は、それに関して刊行物が引用される方法および/または材料を開示し、かつ説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。本開示は、矛盾が存在する程度まで、組み入れられる刊行物の任意の開示に優先することが理解される。
【００６１】
本明細書においておよび添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形の「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示物を含むことに、注意しなければならない。したがって、例えば、「投与する工程（a step）」への言及は、複数のそのような工程を含み、「症状（the symptom）」への言及は、1つまたは複数の症状および当業者に公知のその同等物を含む、などである。
【００６２】
本明細書において議論される刊行物は、単に、本出願の提出日よりも前のその開示物について提供されるだけである。本明細書におけるいずれも、本発明が先行発明のせいでそのような刊行物に先行する権利を与えられないという承認と解釈されるべきではない。
【００６３】
さらに、提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なっている可能性があり、それは独立して確認される必要があり得る。
【００６４】
定義
「ベースラインからの低減」という用語は、フェンフルラミンの投与前の同じ患者または類似した患者と比べた低減を指すために、全体を通して用いられる。ベースライン期間中に、患者は、フェンフルラミン以外の他の治療剤で処置される。同じ他の治療剤での処置は、フェンフルラミンでの処置の最中に実質的に維持される。比較は、ベースライン期間中に行われる観察、測定、または試験と比べて行われる。
【００６５】
「フェンフルラミン」という用語は、構造1に図示される遊離塩基、およびその薬学的に許容される酸付加塩の両方を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、およびグルコン酸塩などの、非毒性酸アニオンを形成する酸から形成されるものである。
【００６６】
「ZX008」という用語は、経口溶液として製剤化された塩酸フェンフルラミンを指す。
【００６７】
本発明の具体的局面
長年の広範囲にわたる研究の後に、フェンフルラミンは、ドラベ症候群を有する患者において発作を低減させるかまたは排除するために、本明細書に記載されるように投与され得ることが予想外に見出された。これは、本明細書に示される結果によって確認される。さらなる情報は、その内容が本明細書に組み入れられる、Ceulemansらによる論文であるEpilepsia (2012) 53(7):1131-1139の中にある。
【００６８】
疑いを回避するために、発作の「予防」という用語は、発作の全体的または部分的な予防（抑制）を意味する。理想的には、本発明の方法は、発作の全体的な予防を結果としてもたらし、実際に、この理想は、本発明者らによって処置された複数の患者において達成されている。しかし、本発明はまた、発作の事例が、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％減少している方法も包含する。
【００６９】
ドラベ症候群を有する患者は、一般的には光感受性または誘導性の発作を経験することが公知である。先行技術における教示、例えば、両方とも上記で議論されたAicardi and Gastaut (1988)およびBoel and Casaer (1996)から、フェンフルラミンが、光感受性または誘導性の発作を低減させることが期待される可能性があった。しかし、重要なことに、ドラベ症候群を有する患者から示されるすべてのタイプの発作、すなわち、光感受性もしくは誘導性であるものに加えて、かつそれ以外の、けいれんおよび非けいれんの発作を、本発明の方法による処置によって抑制することができる。けいれん発作は、全身を含み、かつ不随意である。それらは、非常に明白な、強い急速な筋収縮（強直期）およびその後続く身体筋肉の四肢のけいれん（間代期）の突然の発症を含み、かつまた、震え、意識の喪失、呼吸困難、腸/膀胱の調節の喪失、および/または錯乱状態も含み得、通常数分間続く。脱力発作は、筋力または緊張の突然の欠如が人を地面に倒してしまい得る、無動発作、転倒発作または失立発作とも呼ばれる、筋力の突然の喪失を引き起こす発作のタイプであり、典型的には、運動発作のタイプとして分類される。脱力発作は、一般的に、レノックス・ガストー症候群を有する患者において起こる。罹患した人は通常、意識があるままであり、倒れない可能性があるが、ヘッドドロップ、眼瞼下垂を示す可能性があり、または握っていた何かを落とす可能性がある。
【００７０】
間代性もしくは強直性の活性、または他の主要な運動活性が欠けている発作は、非けいれん性として分類され、それらは、観察者によって容易に明らかであるものからほぼ検出不可能であるものの範囲にわたり得る。意識減損を伴うかまたは伴わない非運動焦点発作には、発作活性を経験する脳の領域に応じて、感覚、認知、情動、または自律神経の異常が含まれ得る。
【００７１】
非定型欠神発作は、それらが欠神発作（すなわち、意識減損発作のより普通の種類）よりも長い持続期間であり、かつよりゆっくりとした発症および消失を有するためにそのように名付けられ、様々な症状を含む。非定型欠神発作は、筋肉の緊張および動きにおける変化が通常付随するうつろな表情を通常伴う、虚空を見つめることで始まり得る。眼瞼の急速な粗動として現れる反復的なまばたきが起こり得る。患者の随意調節下ではない、舌打ちまたは咀嚼運動、指のこすり合わせまたは他の手の動きなどの自動症もまた、起こり得る。非定型欠神発作は、最大で20秒以上続く場合がある。
【００７２】
したがって、本発明の状況において、「発作」という用語は、光感受性または誘導性の発作だけではなく、てんかんを有する患者が経験する他のタイプの発作のうちのいくつかまたはすべてを包含するように用いられる。
【００７３】
その上、フェンフルラミンの治療効果は、任意の有意なプラセボ効果とは独立しているように見られる。一般に、てんかん臨床治験におけるプラセボアームの効果は、概してかなり正であり、効果的な治療法を検証することが困難になる。プラセボについての発作消失の割合はかなり低い（0〜2.8％）が、プラセボについての50％レスポンダー率の割合は相当により大きく（4〜27％）（Burneo et al., 2002；Cramer et al., 1999；Guekht et al., 2010；Rheims et al., 2008；Zaccara et al., 2015）、さらにてんかん公的治験における統計学的に有意な出版バイアスのためにより高い可能性がある（Beyenburg et al., 2010）。プラセボ現象は、通常の疾患進行に（Goldenholz et al., Ann. Neurol. 2015 SEP; 78(3): 329-336. オンライン発表2015 Jul 29, doi 10.1002/ana.24470）、および複数の要因によって影響を受けるその大きさに部分的に起因し得る可能性があるが、それは立証可能であり、恐らく患者のおよび治験医師の正または負の期待のためである。
【００７４】
概して、Goldenholz et al., Response to Placebo in Clinical Epilepsy Trials - Old Ideas and New Insights Epilepsy Res. 2016 May; 122: 15-25、オンライン発表2016 February 10. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.02.002で用いられる用語法は、特定の態様を記載することのみを参照されたい。
【００７５】
予想外に、二重盲検フェンフルラミン臨床治験において得られた結果は、非盲検研究からの結果と有効に一致して、より慣例的な抗てんかん薬の大多数とは異なり、フェンフルラミンの有効性がいずれのプラセボ効果も含まないという驚くべき結論をもたらす。これは、ドラベ症候群における抗発作投薬としてのフェンフルラミンの有効性の信頼性および堅牢さにおける改善を提供する、予想外のかつ驚くべき結果である。
【００７６】
したがって、本発明のさらなる局面によれば、ドラベ症候群と診断された患者において発作を予防するかまたは低減させる方法であって、その患者にフェンフルラミンの治療的有効用量を投与する工程により、それによって発作が予防されるかまたは低減させる方法が提供される。本局面の様々な態様において、発作の事例は、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％減少する。
【００７７】
したがって、本発明のさらなる局面によれば、上記の遺伝子のうちの1つ、いくつか、またはすべてにおいて変異を示す患者を処置する方法であって、その患者にフェンフルラミンの有効用量を投与する工程による方法が提供される。本発明の本局面のある特定の態様において、患者は、ドラベ症候群と診断されている。
【００７８】
フェンフルラミンは、セロトニン再取り込みを阻害すること、およびその小胞貯蔵の破壊のために脳におけるセロトニンの放出を誘発することが公知である。より最近の研究からのデータは、フェンフルラミンがσ-1受容体の正のアロステリック調節物質であるという証拠を提供する。本明細書に提供される結果は、処置される患者から、発作を劇的に低減させ、いくつかの場合には完全に排除する、フェンフルラミンを用いたドラベ症候群の処置における有効性の高い程度を示す。
【００７９】
したがって、本発明のまたさらなる局面によると、患者の脳における1つまたは複数の標的を刺激するかまたは調節する方法であって、フェンフルラミンの治療的有効用量を該患者に投与する工程により、該1つまたは複数の標的が、シャペロンタンパク質、バイオアミン（bioamine）輸送体（BAT）、および5HT受容体からなる群より選択され、
（a）シャペロンタンパク質が、σ-1タンパク質およびσ-2タンパク質からなる群より選択され；かつ
（b）BATが、セロトニン輸送体（SERT）、ノルエピネフリン輸送体（NET）、およびドーパミン輸送体（SERT）より選択され；かつ
（c）5-HT受容体が、5-HTl、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、および5-HT7からなる群より選択される受容体のファミリーの中にあり；
（i）5-HT1受容体ファミリー中の5-HT受容体が、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、および5-HT1Fからなる群より選択され；
（ii）5-HT2受容体ファミリー中の5-HT受容体が、5-HT2A、5-HT2B、および5-HT2Cからなる群より選択され；
（iii）5-HT3受容体ファミリー中の5-HT受容体が、5-HT3Aおよび5-HT3Bからなる群より選択され；
（iv）5-HT受容体が5-HT4であり；
（v）5-HT5受容体ファミリー中の5-HT受容体が、5-HT5Aまたは5-HT5Bからなる群より選択され；かつ
（vi）5-HT7受容体ファミリー中の5-HT受容体が5-HT7であり、
それによって、患者の脳における1つまたは複数の標的の活性が刺激されるかまたは改変される方法が提供される。
【００８０】
1つの態様において、ドラベ症候群患者における1つまたは複数の標的の刺激は、（i）けいれん発作頻度、運動失調、歩行異常、睡眠障害、および認知障害の低減から選択される、疾患の1つまたは複数の症状の改善を提供する。運動失調における変化は、例えば、小脳性運動失調における様々な障害の範囲を評価する、Schmitz-Hubsch et al. (Movement Disorders 2007, 22:1633-7)により開発された臨床尺度（SARA）によって測定することができる。尺度は、歩行、立脚、着座、言語、指追跡試験、鼻-指試験、急速交互運動、および踵脛試験に関する8アイテムからなる。ドラベ症候群患者における認知評価は、例えば、実行機能を測定するためのBRIEF尺度、またはChild Neuropsychology, 21(5):693-715 (2014)においてAhcaらにより記載されているものなどの他の測定値を用いて行われてもよい。
【００８１】
好ましい態様において、1つまたは複数の標的は、σ-1受容体、5-HT1A受容体、5-HT1D受容体、5- HT2A受容体、5-HT2C受容体、およびSERT輸送体からなる群より選択される。
【００８２】
本発明の態様において、任意の有効用量のフェンフルラミンを使用することができる。しかし、驚くべきことに、低用量のフェンフルラミンが、特にドラベ症候群患者における発作を阻害するかまたは排除するために効果的であることが、本発明者らによって見出されている。したがって、本発明の好ましい態様において、最大日用量は、約30 mg/日以下であり、約1.0 mg/kg/日、0.9mg/kg/日、0.8 mg/kg/日、0.7 mg/kg/日、0.6 mg/kg/日、0.5 mg/kg/日、約0.4 mg/kg/日、約0.3 mg/kg/日、約0.25 mg/kg/日、または約0.2 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.05 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日未満の日用量が使用される。言い換えると、好ましい用量は、約30 mg/日以下であり、約1〜約0.01 mg/kg/日未満である。そのような用量は、体重減少を達成するための投与について示唆されているフェンフルラミンの日用量よりも少ない。
【００８３】
本発明の方法において投与されるフェンフルラミンの用量は、口腔内崩壊錠を含む錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、経口溶液もしくはシロップ、経口エマルジョン、経口ジェル、経口フィルム、バッカル液、例えば懸濁用の粉末などのような経口剤形；注射可能な剤形；経皮パッチ、軟膏、クリームなどの経皮剤形；吸入剤形；および/または鼻に、直腸に、膣に投与される剤形を含むがそれらに限定されない、任意の薬学的に許容される剤形において製剤化することができる。そのような剤形は、1日に1回の投与のため、または複数回毎日投与（例えば、1日に2、3、または4回の投与）のために製剤化することができる。
【００８４】
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの剤形は、フェンフルラミンを1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、アジュバントなどと、薬学的製剤の分野における当業者に公知の様式で組み合わせることによって、調製することができる。
【００８５】
本発明の方法において、フェンフルラミンは、ドラベ症候群の処置において単独療法として使用することができる。あるいは、フェンフルラミンは、抗けいれん薬などの1つまたは複数の共治療剤と同時に、逐次的に、または別々に同時投与することができる。可能な共治療剤を、図5に列挙する。さらに、そのような剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、ミダゾラムからなる群より選択することができる。共治療剤の薬学的に許容される塩の使用もまた、企図される。しかし、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、フェニトイン、およびビガバトリンは、発作を良くするよりもむしろ悪くする傾向があるため、典型的にはドラベ症候群において禁忌である。
【００８６】
フェンフルラミンは、スチリペントールまたはカンナビジオールなどの、例えば本明細書に記載されるような抗けいれん薬で以前に処置されたことがある患者を処置するために使用することができる。いくつかの例において、患者は、例えば本明細書に記載されるような特定の抗けいれん剤での処置に対して抵抗性であるドラベ症候群と診断されている。ある特定の例において、抗けいれん剤は、スチリペントールなどの、ニューロンGABA(A)受容体の調節物質である。抗けいれん剤（例えば、スチリペントールまたはカンナビジオール）に対する抵抗性によっては、けいれん発作の頻度（CSF）が、抗けいれん剤での治療法（例えば、単独療法）に応答して患者において有意に低減しないことが意味される。いくつかの例において、CSFの有意な低減は、平均月間けいれん発作の10％以上の低減、例えば、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、35％以上、40％以上、45％以上、50％以上、55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、75％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、または99％以上の低減である。ある特定の例において、本方法は、スチリペントールに対して抵抗性のドラベ症候群と診断された患者において発作を予防するかまたは処置する方法であって、その患者にフェンフルラミンの治療的有効用量を投与する工程により、それによって発作が予防されるかまたは低減する方法である。本局面の様々な態様において、発作の事例（例えば、平均月間けいれん発作）は、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少する。
【００８７】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、該製剤は、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含み、かつ
該使用は、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの40％以上の低減を示すまでの、数日間にわたる反復投与のためである。
【００８８】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、該製剤は、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤
を含み、かつ
該共治療剤およびフェンフルラミンは、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまでの、数週間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤中にある。
【００８９】
本発明は、フェンフルラミンが患者に投与される唯一の活性成分である、全体を通して記載されるような使用を含む。
【００９０】
本発明は、
共治療剤の投与
をさらに含む、全体を通して記載されるような使用を含む。
【００９１】
本発明は、共治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、全体を通して記載されるような使用を含む。
【００９２】
いくつかの局面において、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断されたヒト患者においてけいれん発作頻度を低減させる方法であって、患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの有意な低減（例えば、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、またはさらにそれよりも大きい）を示すまで、1日もしくは数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって投与を反復する工程を含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、方法は、患者が1日以上の期間にわたって、または9日以上の期間にわたって、または14日以上の期間にわたって、または21日以上の期間にわたって、または14週間以上の期間にわたって、または6ヶ月以上の期間にわたって、または1年以上の期間にわたって発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、患者が永久に発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。方法のいくつかの態様において、けいれん発作は、10日以上、20日以上、30日以上、50日以上、100日以上にわたって完全に排除される。方法のいくつかの態様において、反復投与は、けいれん発作頻度においてベースラインからの有意な低減が観察されるまで、4週間以上の期間にわたって継続する。方法のいくつかの態様において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の活性成分である。いくつかの態様において、方法は、共治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様において、共治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。いくつかの態様において、投与する工程は数ヶ月間にわたり、共治療剤はクロバザムである。いくつかの態様において、共治療剤は、スチリペントール、バルプロアート、およびクロバザムの組み合わせである。投与は、毎日、1日に1回、1日に2回、1日に3回、または1日に4回であってもよい。いくつかの態様において、用量は、0.2 mg/kg/日または0.8 mg/kg/日のレベルで、1日当たり30 mgの最大値まで患者に提供される。いくつかの態様において、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンは、塩酸フェンフルラミンである。いくつかの態様において、塩酸フェンフルラミンは、液体製剤の用量の正確な測定のために目盛り付きの経口シリンジを用いて1日に2回、12時間間隔で提供され、単独でまたは共治療剤としての別の抗てんかん薬と共に投与される、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、または5 mg/mlの濃度の液体製剤中にある。いくつかの態様において、処置は、けいれん発作、運動失調、歩行異常、睡眠障害、および認知障害からなる群より選択される2つ以上の症状を改善する。いくつかの局面において、本開示は、ドラベ症候群と診断された患者を処置する方法であって、患者に、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日��量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；共治療剤を投与する工程；ならびに、該共治療剤およびフェンフルラミンの投与を、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって反復する工程を含む方法を提供する。いくつかの局面において、本開示は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を提供し、該製剤は、0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；共治療剤を含み、かつ、該共治療剤およびフェンフルラミンは、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまでの、数週間にわたる使用のための液体製剤中にある。本方法の実施における使用のための薬学的組成物および製剤もまた、提供される。
【００９３】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含み、
該使用は、患者がけいれん発作間の平均時間においてベースラインからの8時間以上の増加を示すまでの、数日間にわたる反復投与のためである。
【００９４】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤の投与
を含み、かつ
該共治療剤およびフェンフルラミンは、患者がけいれん発作間の平均時間においてベースラインからの1週間以上の低減を示すまでの、数週間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤中にある。
【００９５】
本発明は、フェンフルラミンが患者に投与される唯一の活性成分である、全体を通して記載されるような使用を含む。
【００９６】
本発明は、
共治療剤の投与
をさらに含む、全体を通して記載されるような使用を含む。
【００９７】
本発明は、共治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、全体を通して記載されるような使用を含む。
【００９８】
いくつかの局面において、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断されたヒト患者において発作間の平均時間を増加させる方法であって、患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、および、患者がけいれん発作間の平均時間において6時間以上の、または8時間以上の平均時間、または1日以上の平均時間、または2日以上の平均時間、または1週間以上の平均時間、または1ヶ月以上の平均時間の、ベースラインからの増加を示すまで、数日間にわたって投与を反復する工程を含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断された患者は、患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、および、患者がけいれん発作間の平均時間において6〜23時間もしくはそれよりも長い、1〜6日もしくはそれよりも長い、1〜3週間もしくはそれよりも長い、1〜11ヶ月もしくはそれよりも長い、1年もしくはそれよりも長い、ベースラインからの増加を示すか、または発作が10日以上、20日以上、30日以上、50日以上、100日以上にわたって完全に排除されるまで、1日もしくは数日間にわたって、または数週間、数ヶ月間、もしくは数年間にわたって投与を反復する工程によって処置される。いくつかの態様において、投与は、患者がけいれん発作間の平均時間において4時間以上、5時間以上、6時間以上、7時間以上、8時間以上、9時間以上、12時間以上、15時間以上、18時間以上、または24時間以上の、ベースラインからの増加を示すまで、数日間にわたって反復される。いくつかの態様において、投与を反復する工程は、1日もしくは数日間にわたって、または数週間にわたって、または数ヶ月間にわたって、または数年間にわたって行われる。反復投与が毎日であるいくつかの態様において、投与は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、または1日に4回である。いくつかの態様において、用量は、0.2 mg/kg/日または0.8 mg/kg/日のレベルで、1日当たり30 mgの最大値まで患者に提供される。方法のいくつかの態様において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の活性成分である。いくつかの態様において、方法は、共治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様において、共治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。いくつかの態様において、投与する工程は数ヶ月間にわたり、共治療剤はクロバザムである。いくつかの態様において、共治療剤は、スチリペントール、バルプロアート、およびクロバザムの組み合わせである。いくつかの態様において、方法は、患者がけいれん発作間の平均時間においてベースラインからの1ヶ月以上の増加を示すまで、数週間にわたって投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、患者が1日以上の期間にわたっ���、または9日以上の期間にわたって、または14日以上の期間にわたって、または21日以上の期間にわたって、または14週間以上の期間にわたって、または6ヶ月以上の期間にわたって、または1年以上の期間にわたって発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、患者が永久に発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンは、塩酸フェンフルラミンである。いくつかの態様において、塩酸フェンフルラミンは、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、または5 mg/mlの濃度の液体製剤中にある。いくつかの態様において、塩酸フェンフルラミンは、液体製剤の用量の正確な測定のために目盛り付きの経口シリンジを用いて1日に2回、12時間間隔で提供され、単独でまたは共治療剤としての別の抗てんかん薬と共に投与される、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、または5 mg/mlの濃度の液体製剤中にある。方法のいくつかの態様において、反復投与は、けいれん発作間の平均時間における6〜23時間もしくはそれよりも長い、1〜6日もしくはそれよりも長い、1〜3週間もしくはそれよりも長い、1〜11ヶ月もしくはそれよりも長い、1年もしくはそれよりも長い、ベースラインからの増加が観察されるか、または発作が、10日以上、20日以上、30日以上、50日以上、100日以上にわたって完全に排除されるまで、4週間以上の期間にわたって継続する。いくつかの態様において、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量は、0.2 mg/kg/日〜0.8 mg/kg/日の量で、液体製剤において1日当たり2回である。いくつかの局面において、本開示は、ドラベ症候群と診断された患者を処置する方法であって、患者に、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；共治療剤を投与する工程；ならびに、該共治療剤およびフェンフルラミンの投与を、患者がけいれん発作間の平均時間においてベースラインからの1週間以上の増加を示すまで、数週間にわたって反復する工程による方法を提供する。いくつかの局面において、本開示は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を提供し、該製剤は、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；共治療剤を含み、かつ、該共治療剤およびフェンフルラミンは、患者がけいれん発作間の平均時間においてベースラインからの1週間以上の増加を示すまでの、数週間にわたる使用のための液体製剤中にある。本方法の実施における使用のための薬学的組成物および製剤もまた、提供される。
【００９９】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含み、
該使用は、患者が、該患者が経験する発作タイプにおいてベースラインからの低減を示すまでの、数日間にわたる反復投与のためである。
【０１００】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、
0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤
を含み、かつ
該共治療剤およびフェンフルラミンは、患者が2つのタイプの発作の、ベースラインからの低減を示すまでの、数週間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤中にある。
【０１０１】
本発明は、フェンフルラミンが患者に投与される唯一の活性成分である、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１０２】
本発明は、
共治療剤の投与
をさらに含む、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１０３】
本発明は、共治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１０４】
いくつかの局面において、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断されたヒト患者において特定のタイプの発作を低減させる方法であって、患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、および、患者が特定のタイプの発作においてベースラインからの有意な低減（例えば、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、またはさらにそれよりも大きい）を示すまで、1日もしくは数日間にわたって、または数週間、数ヶ月間、もしくは数年間にわたって投与を反復する工程による方法が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、ドラベ症候群と診断された患者を処置する方法であって、患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；および、患者が、該患者が経験する発作タイプにおいてベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって投与を反復する工程による方法が、本明細書において提供される。低減は、1つ、2つ、3つ、または複数の特定のタイプの発作のものであってもよい。いくつかの態様において、2つの発作タイプを低減させる。いくつかの態様において、3つの発作タイプを低減させる。方法のいくつかの態様において、低減させる発作タイプは、非けいれん発作、全般発作、ミオクローヌス発作、欠神/非定型欠神発作、および熱性けいれん、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、特にドラベ症候群には、全般間代発作（GCS）、全般強直間代発作（以前の用語法は大発作）、または交代性一側性間代発作からなるけいれん発作；ミオクローヌス発作；非定型欠神および鈍麻（鈍くなった意識もしくは意識減損）の状態；二次的全般化を伴うかもしくは伴わない、焦点発作；または、よりまれに強直発作を含む、複数の発作タイプが典型的に存在する。いくつかの態様において、低減させる発作タイプは、光感受性発作および自己誘導性発作からなる群より選択される。いくつかの態様において、低減させる発作タイプは、脱力発作、または明らかな観察可能な運動徴候を伴わない焦点発作より選択される。いくつかの態様において、方法は、患者または介護者によって、毎日経験する発作タイプを電子手帳に記録する工程をさらに含む。いくつかの態様において、投与を反復する工程は、1日もしくは数日間にわたって、または数週間にわたって、または数ヶ月にわたって、または数年間にわたって行われる。反復投与が毎日であるいくつかの態様において、投与は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、または1日に4回である。いくつかの態様において、用量は、0.2 mg/kg/日または0.8 mg/kg/日のレベルで、1日当たり30 mgの最大値まで患者に提供される。いくつかの態様において、方法は、患者が、フェンフルラミンを投与する前に患者が経験した発作の少なくとも1つのタイプをもはや経験しないまで、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量のフェンフルラミンの投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、患者が、けいれん発作、運動失調、歩行異常、睡眠障害、および認知障害からなる群より選択される2つ以上の症状を改善するまで、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量のフェンフルラミンの投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、患者は、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上の、特定の発作タイプにおけるベースラインからの低減を示す。いくつかの態様において、特定の発作タイプは、10日以上、20日以上、30日以上、50日以上、100日以上にわたって完全に排除される。いくつかの態様において、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンは、塩酸フェンフルラミンである。いくつかの態様において、塩酸フェンフルラミンは、液体製剤の用量の正確な測定のために目盛り付きの経口シリンジを用いて1日に2回、12時間間隔で提供され、単独でまたは共治療剤としての別の抗てんかん薬と共に投与される、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、または5 mg/mlの濃度の液体製剤中にある。方法のいくつかの態様において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の活性成分である。いくつかの態様において、方法は、共治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様において、共治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。いくつかの態様において、投与する工程は数ヶ月間にわたり、共治療剤はクロバザムである。いくつかの態様において、共治療剤は、スチリペントール、バルプロアート、およびクロバザムの組み合わせである。方法のいくつかの態様において、反復投与は、患者が経験する特定の発作タイプにおいてベースラインからの低減が観察されるまで、4週間以上の期間にわたって継続する。いくつかの態様において、反復投与は、患者が経験する特定の発作タイプが10日以上の期間にわたって排除されるまで、継続する。いくつかの態様において、反復投与は、患者が経験する特定の発作タイプが10日以上の期間にわたって排除されるまで、0.2 mg/kg/日〜0.8 mg/kg/日の量で液体製剤において1日当たり2回フェンフルラミンを投与することによって、4週間以上の期間にわたって継続する。いくつかの局面において、本開示は、ドラベ症候群と診断された患者を処置する方法であって、患者に、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；共治療剤を投与する工程；ならびに、該共治療剤およびフェンフルラミンの投与を、患者が2つのタイプの発作においてベースラインからの低減を示すまで、数週間にわたって反復する工程を含む方法を提供する。いくつかの局面において、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用であって、該製剤が、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；共治療剤を含み、かつ、該共治療剤およびフェンフルラミンが、患者が2つのタイプの発作の、ベースラインからの低減を示すまでの、数週間にわたる使用のための液体製剤中にある使用が、本明��書において提供される。本方法の実施における使用のための薬学的組成物および製剤もまた、提供される。
【０１０５】
本発明は、ドラベ症候群と診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
併用抗てんかん薬（AED）
を含み、かつ
該フェンフルラミンおよびAEDは、処置の有効性を維持しながら投与されるAEDを徐々に低減させる間の、数日間にわたる反復毎日投与における使用のための液体製剤中にある。
【０１０６】
本発明は、抗療性てんかんと診断された患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
併用抗てんかん薬（AED）；
患者の症状のモニタリング
を含み、
該フェンフルラミンおよびAEDは、症状が維持されるかまたは改善されることを確認するためのモニタリングを継続しながら投与されるAEDを徐々に低減させる間の、反復毎日投与における使用のための液体製剤中にある。
【０１０７】
本発明は、フェンフルラミンが患者に投与される唯一の活性成分である、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１０８】
本発明は、
共治療剤の投与
をさらに含む、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１０９】
本発明は、共治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１１０】
いくつかの局面において、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断されたヒト患者において併用投薬の投与量を低減させる方法であって、患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、および、1つまたは複数の併用抗けいれん薬または抗てんかん薬（AED）の用量をベースラインから低減させ、それによって有害副作用を低減させながら患者に与えられる投薬の量を減少させる間、数日間にわたって投与を反復する工程による方法が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、ドラベ症候群と診断された患者を処置する方法であって、患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程；患者に、数日間にわたって併用AEDを投与する工程；および、該フェンフルラミンおよびAEDを、処置の有効性を維持しながら投与されるAEDを徐々に低減させる間、数日間にわたって投与し続ける工程による方法が、本明細書において提供される。方法のいくつかの態様において、併用AEDを、処置の有効性をモニタリングしながら設定単位で低減させる。方法のいくつかの態様において、漸増的な低減は、数日間にわたって、または数週間にわたって、または数ヶ月間にわたって継続する。方法のいくつかの態様において、低減は、患者が併用AEDの用量をもはや受けないまで、継続する。方法のいくつかの態様において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の活性成分である。いくつかの態様において、方法は、共治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様において、共治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。いくつかの態様において、投与する工程は数か月間にわたり、共治療剤はクロバザムである。いくつかの態様において、共治療剤は、スチリペントール、バルプロアート、およびクロバザムの組み合わせである。いくつかの態様において、方法は、クロバザムがもはや投与されないまで、投与を反復する工程をさらに含む。方法のいくつかの態様において、処置は、けいれん発作、運動失調、歩行異常、睡眠障害、および認知障害からなる群より選択される2つ以上の症状を改善する。いくつかの態様において、方法は、毎日投与されるAEDの量が25％以上低減するまで、AEDの投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、毎日投与されるAEDの量が50％以上低減するまで、AEDの投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、毎日投与されるAEDの量が75％以上低減するまで、AEDの投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、塩酸フェンフルラミンは、液体製剤の用量の正確な測定のために目盛り付きの経口シリンジを用いて1日に2回、12時間間隔で提供され、単独でまたは共治療剤としての別の抗てんかん薬と共に投与される、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml��または5 mg/mlの濃度の液体製剤中にある。いくつかの局面において、抗療性てんかんと診断された患者を処置する方法であって、患者に、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を数日間にわたって投与する工程；患者に、併用抗てんかん薬（AED）を数日間にわたって投与する工程；患者の症状をモニタリングする工程；ならびに、該フェンフルラミンおよびAEDを、症状が維持されるかまたは改善されることを確認するためのモニタリングを継続しながら投与されるAEDを徐々に低減させる間、投与し続ける工程を含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、抗療性てんかんは、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、およびドーゼ症候群からなる群より選択される。いくつかの態様において、抗療性てんかんはドラベ症候群であり、フェンフルラミンおよびAEDは、液体製剤において毎日2回投与される。いくつかの態様において、フェンフルラミンは、0.2 mg/Kg/日〜0.8 mg/日、30 mg/日の最大値までの量で投与される。いくつかの局面において、抗療性てんかんと診断された患者を処置するための製剤の使用であって、該製剤が、0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；併用抗てんかん薬（AED）を含み、該フェンフルラミンおよびAEDが両方とも、患者の症状をモニタリングしながらの使用のためであり、かつ、該フェンフルラミンおよびAEDが、症状が維持されるかまたは改善されることを確認するためのモニタリングを継続しながら投与されるAEDを徐々に低減させる間、用いられる使用が、本明細書において提供される。本方法の実施における使用のための薬学的組成物および製剤もまた、提供される。
【０１１１】
本発明は、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含む、ドラベ症候群と診断された選択された患者集団中の患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、カンナビジオールで処置された時に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、かつ
該使用は、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって反復される。
【０１１２】
本発明は、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤の投与
を含む、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、カンナビジオールで処置された時に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、かつ
該使用は、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって反復される。
【０１１３】
本発明は、フェンフルラミンが患者に投与される唯一の活性成分である、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１１４】
本発明は、
共治療剤の投与
をさらに含む、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１１５】
本発明は、共治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１１６】
いくつかの局面において、選択されたてんかん患者集団を処置する方法であって、該てんかん患者集団が、カンナビジオールで処置された時にてんかん患者が以前に非応答性であったことの判定に基づいて選択される方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、方法は、有効性または耐容性の欠如に基づき、以前に失敗したカンナビジオールでの処置に基づいて患者を選択する工程を含む。方法は、カンナビジオールで処置された時に以前に非応答性であった、または時間の増加と共にカンナビジオールに対する患者の応答が減った、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断された患者または患者の集団を特定する工程を含む。選択された患者の集団は、次いで、各々の特定された患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの低減を示すまで、1日もしくは数日間にわたって、または数週間、数ヶ月間、もしくは数年間にわたって投与を反復する工程によって処置される。いくつかの局面において、ドラベ症候群と診断された選択された患者集団中の患者を処置する方法であって、カンナビジオールで処置された時に患者が以前に非応答性であったこと、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減ったことを判定する工程；そのように判定された患者を非応答性であるとして特定する工程；非応答性患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって投与を反復する工程による方法が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、ドラベ症候群と診断された選択された患者集団中の患者を処置する方法であって、カンナビジオールで処置された時に患者が以前に非応答性であったこと、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減ったことを判定する工程；そのように判定された患者を非応答性であるとして特定する工程；非応答性患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって投与を反復する工程による方法が、本明細書において提供される。方法のいくつかの態様において、患者は、数週間/数ヶ月間/数年間にわたって治療的有効用量を投与され、ベースラインからの低減は、数週間/数ヶ月間/数年間にわたって持続される。反復投与が毎日であるいくつかの態様において、投与は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、または1日に4回である。いくつかの態様において、用量は、0.2 mg/kg/日または0.8 mg/kg/日のレベルで、1日当たり30 mgの最大値まで患者に提供される。いくつかの態様において、患者は、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上の、けいれん発作頻度におけるベースラインからの低減を示す。いくつかの態様において、発作は、10日以上、20日以上、30日以上、50日以上、100日以上にわたって完全に排除される。いくつかの態様において、方法���、患者が1日以上の期間にわたって、または9日以上の期間にわたって、または14日以上の期間にわたって、または21日以上の期間にわたって、または14週間以上の期間にわたって、または6ヶ月以上の期間にわたって、または1年以上の期間にわたって発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、患者が永久に発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンは、塩酸フェンフルラミンである。いくつかの態様において、塩酸フェンフルラミンは、液体製剤の用量の正確な測定のために目盛り付きの経口シリンジを用いて1日に2回、12時間間隔で提供され、単独でまたは共治療剤としての別の抗てんかん薬と共に投与される、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、または5 mg/mlの濃度の液体製剤中にある。方法のいくつかの態様において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の活性成分である。いくつかの態様において、方法は、共治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様において、共治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。いくつかの態様において、投与する工程は数ヶ月間にわたり、共治療剤はクロバザムである。いくつかの態様において、共治療剤は、スチリペントール、バルプロアート、およびクロバザムの組み合わせである。いくつかの態様において、処置は、けいれん発作、運動失調、歩行異常、睡眠障害、および認知障害からなる群より選択される2つ以上の症状を改善する。いくつかの局面において、本開示は、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者を処置する方法であって、カンナビジオールで処置された時に患者が以前に非応答性であったこと、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減ったことを判定する工程；そのように判定された患者を非応答性であるとして特定する工程；非応答性患者に、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；共治療剤を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって共治療剤およびフェンフルラミンの投与を反復する工程を含む方法を提供する。いくつかの局面において、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断されたヒト患者においてカンナビジオールの用量を調整する方法であって、フェンフルラミンの総投与量が20 mg/日を超えないという条件で、カンナビジオールを受けている患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、およびフェンフルラミン投与量を、フェンフルラミン療法の18〜24日目にわたって0.4 mg/kg/日に増加させる工程；ならびにその後、1日投与量を0.5 mg/kg/日に増加させる工程による方法が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、カンナビジオール療法を受けており、かつある形態のてんかんを処置するためにフェンフルラミン療法を開始する患者に、フェンフルラミンを投薬する方法であって、フェンフルラミンの総投与量が20 mg/日を超えないという条件で、カンナビジオールを受けている患者に、フェンフルラミン療法の最初の7日間に0.2 mg/kg/日のフェンフルラミンの初期投与量を投与する工程；初期投与量を、フェンフルラミン療法の18〜24日目にわたって0.4 mg/kg/日に増加させる工程；およびその後、1日投与量を0.5 mg/kg/日に増加させる工程による方法が、本明細書において提供される。処置する医師が、患者がより急速な漸増を必要とすると判定した場合は、用量を、4日毎に0.2 mg/kg/日以下の増分で、0.5 mg/kg/日の用量または20 mg/日の最大用量まで増加させてもよい。これらの方法のいくつかの態様において、てんかんの形態は、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、およびドーゼ症候群より選択される。これらの方法のいくつかの態様において、漸増は、カンナビジオールとフェンフルラミンとの組み合わせの耐容性の増加を提供する。いくつかの態様において、患者は既に、カンナビジオールに加えて1つまたは複数の共治療剤を受けている。いくつかの局面において、本開示は、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者を処置する方法であって、カンナビジオールで処置された時に患者が以前に非応答性であったこと、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減ったことを判定する工程；そのように判定された患者を非応答性であるとして特定する工程；非応答性患者に、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；共治療剤を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって共治療剤およびフェンフルラミンの投与を反復する工程を含む方法を提供する。いくつかの局面において、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者を処置するための製剤の使用であって、該製剤が、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；共治療剤を含み、かつ、該製剤が、カンナビジオールで処置された時に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてカンナビジオールに対する患者の応答が減った状態で使用され、該共治療剤およびフェンフルラミンが、カンナビジオールに対して非応答性と判定された患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまでの、数週間にわたる使用のためである使用が、本明細書において提供される。本方法の実施における使用のための薬学的組成物および製剤もまた、提供される。
【０１１７】
本発明は、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を含む、ドラベ症候群と診断された選択された患者集団中の患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、スチリペントールで処置された時に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてスチリペントールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、かつ
該使用は、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって反復される。
【０１１８】
本発明は、
0.2 mg/Kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；
共治療剤の投与
を含む、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者を処置するための製剤の使用を含み、
該製剤は、スチリペントールで処置された時に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてスチリペントールに対する患者の応答が減った状態での使用のためであり、
該使用は、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって反復される。
【０１１９】
本発明は、フェンフルラミンが患者に投与される唯一の活性成分である、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１２０】
本発明は、
共治療剤の投与
をさらに含む、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１２１】
本発明は、共治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、全体を通して記載されるような使用を含む。
【０１２２】
いくつかの局面において、選択されたてんかん患者集団を処置する方法であって、該てんかん患者集団が、スチリペントールで処置された時にてんかん患者が以前に非応答性であったことの判定に基づいて選択される方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、方法は、有効性または耐容性の欠如に基づき、以前に失敗したスチリペントールでの処置に基づいて患者を選択する工程を含む。方法は、スチリペントールで処置された時に以前に非応答性であった、または時間の増加と共にスチリペントールに対する患者の応答が減った、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断された患者または患者の集団を特定する工程を含む。選択された患者の集団は、次いで、各々の特定された患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの低減を示すまで、1日もしくは数日間にわたって、または数週間、数ヶ月間、もしくは数年間にわたって投与を反復する工程によって処置される。いくつかの局面において、ドラベ症候群と診断された選択された患者集団中の患者を処置する方法であって、スチリペントールで処置された時に患者が以前に非応答性であったこと、または時間が経つにつれてスチリペントールに対する患者の応答が減ったことを判定する工程；そのように判定された患者を非応答性であるとして特定する工程；非応答性患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの低減を示すまで、数日間にわたって投与を反復する工程による方法が、本明細書において提供される。方法のいくつかの態様において、患者は、数週間/数ヶ月間/数年間にわたって治療的有効用量を投与され、ベースラインからの低減は、数週間/数ヶ月間/数年間にわたって持続される。反復投与が毎日であるいくつかの態様において、投与は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、または1日に4回である。いくつかの態様において、用量は、0.2 mg/kg/日または0.8 mg/kg/日のレベルで、1日当たり30 mgの最大値まで患者に提供される。いくつかの態様において、患者は、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上の、けいれん発作頻度におけるベースラインからの低減を示す。いくつかの態様において、発作は、10日以上、20日以上、30日以上、50日以上、100日以上にわたって完全に排除される。いくつかの態様において、方法は、患者が1日以上の期間にわたって、または9日以上の期間にわたって、または14日以上の期間にわたって、または21日以上の期間にわたって、または14週間以上の期間にわたって、または6ヶ月以上の期間にわたって、または1年以上の期間にわたって発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法は、患者が永久に発作消失するまで、投与を反復する工程をさらに含む。いくつかの態様において、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンは、塩酸フェンフルラミンである。いくつかの態様において、塩酸フェンフルラミンは、液体製剤の用量の正確な測定のために目盛り付きの経口シリンジを用いて1日に2回、12時間間隔で提供され、単独でまたは共治療剤としての別の抗てんかん薬と共に投与される、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、または5 mg/mlの濃度の液体製剤中にある。方法のいくつかの態様において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の活性成分である。いくつかの態様において、方法は、共治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様において、共治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。いくつかの態様において、投与する工程は数ヶ月間にわたり、共治療剤はクロバザムである。いくつかの態様において、共治療剤は、スチリペントール、バルプロアート、およびクロバザムの組み合わせである。いくつかの態様において、処置は、けいれん発作、運動失調、歩行異常、睡眠障害、および認知障害からなる群より選択される2つ以上の症状を改善する。いくつかの局面において、本開示は、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者を処置する方法であって、スチリペントールで処置された時に患者が以前に非応答性であったこと、または時間が経つにつれてスチリペントールに対する患者の応答が減ったことを判定する工程；そのように判定された患者を非応答性であるとして特定する工程；非応答性患者に、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量を投与する工程；共治療剤を投与する工程；および、患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまで、数週間にわたって共治療剤およびフェンフルラミンの投与を反復する工程を含む方法を提供する。いくつかの局面において、ドラベ症候群または他のてんかん性脳症と診断されたヒト患者においてスチリペントールの用量を調整する方法であって、フェンフルラミンの総投与量が20 mg/日を超えないという条件で、スチリペントールを受けている患者に、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、酸、もしくはアミンの治療的有効用量を投与する工程、およびフェンフルラミン投与量を、フェンフルラミン療法の18〜24日目にわたって0.4 mg/kg/日に増加させる工程；ならびにその後、1日投与量を0.5 mg/kg/日に増加させる工程による方法が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、スチリペントール療法を受けており、かつある形態のてんかんを処置するためにフェンフルラミン療法を開始する患者に、フェンフルラミンを投薬する方法であって、フェンフルラミンの総投与量が20 mg/日を超えないという条件で、スチリペントールを受けている患者に、フェンフルラミン療法の最初の7日間に0.2 mg/kg/日のフェンフルラミンの初期投与量を投与する工程；初期投与量を、フェンフルラミン療法の18〜24日目にわたって0.4 mg/kg/日に増加させる工程；およびその後、1日投与量を0.5 mg/kg/日に増加させる���程による方法が、本明細書において提供される。処置する医師が、患者がより急速な漸増を必要とすると判定した場合は、用量を、4日毎に0.2 mg/kg/日以下の増分で、0.5 mg/kg/日の用量または20 mg/日の最大用量まで増加させてもよい。これらの方法のいくつかの態様において、てんかんの形態は、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、およびドーゼ症候群より選択される。これらの方法のいくつかの態様において、漸増は、スチリペントールとフェンフルラミンとの組み合わせの耐容性の増加を提供する。いくつかの態様において、患者は既に、スチリペントールに加えて1つまたは複数の共治療剤を受けている。いくつかの局面において、患者がドラベ症候群と診断されている、選択された患者集団中の該患者を処置するための製剤の使用であって、該製剤が、0.2 mg/kg/日以上、最大で30 mg/日の量の、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、塩基、もしくは酸の治療的有効用量；共治療剤を含み、かつ、該製剤が、スチリペントールで処置された時に患者が非応答性と以前に判定された、または時間が経つにつれてスチリペントールに対する患者の応答が減った状態で使用され、該共治療剤およびフェンフルラミンが、スチリペントールに対して非応答性と判定された患者がけいれん発作頻度においてベースラインからの60％以上の低減を示すまでの、数週間にわたる使用のためである使用が、本明細書において提供される。本方法の実施における使用のための薬学的組成物および製剤もまた、提供される。
【０１２３】
製剤は、着香剤および着色剤を含んでもよく、または、水であってもよい液体中にフェンフルラミンを溶解するために必要なものを超えるいずれかの賦形剤物質を完全に欠いていてもよい。
【０１２４】
方法のいくつかの態様において、フェンフルラミンは、患者に投与される唯一の活性成分である。いくつかの態様において、方法は、共治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様において、フェンフルラミンは、補助療法であり、第2の、または第2および第3の、または第2、第3、および第4の治療剤と同時投与される。任意の第2の、または第2および第3の、または第2、第3、および第4の治療剤が、利用されてもよい。いくつかの場合には、さらなる治療剤は、カンナビジオール、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロアート、ベラパミル、ならびにベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される。
【０１２５】
本方法の局面は、本明細書に記載される方法によるフェンフルラミンでの処置から恩恵を受けるであろう、以前にスチリペントールでの処置に不成功であった患者を特定することを含む。フェンフルラミンを、次いで、その後の単独療法としてかまたはスチリペントールとの共療法としてのいずれかで、患者を処置するために使用することができる。いくつかの場合には、患者を、スチリペントールでの処置の前に観察されたものと比べた、発作の事例（例えば、平均月間けいれん発作）の低減についてモニタリングすることができる。
【０１２６】
フェンフルラミンは、以前にカンナビジオールで処置されたことがある患者を処置するために使用することができる。いくつかの例において、患者は、カンナビジオールでの処置に対して抵抗性であるドラベ症候群と診断されている。カンナビジオールに対する抵抗性により、けいれん発作の頻度（CSF）が、カンナビジオール（CBD）での治療（例えば、単独療法）に応答して、患者において有意に低減しないことが意味される。いくつかの場合には、CSFの有意な低減は、平均月間けいれん発作の10％以上の低減、例えば、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、35％以上、40％以上、または45％以上の低減である。ある特定の例において、本方法は、カンナビジオールでの処置に対して抵抗性のドラベ症候群と診断された患者において発作を予防するかまたは処置する方法であって、その患者にフェンフルラミンの治療的有効用量を投与する工程により、それによって発作が予防されるかまたは低減する方法である。本局面の様々な態様において、発作の事例（例えば、平均月間けいれん発作）は、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％減少する。本方法の局面は、本明細書に記載される方法によるフェンフルラミンでの処置から恩恵を受けるであろう、以前にカンナビジオールでの処置に不成功であった患者を特定することを含む。
【０１２７】
フェンフルラミンを、次いで、その後の単独療法としてかまたはカンナビジオールなどの第2の剤との共療法としてのいずれかで、患者を処置するために使用することができる。いくつかの場合には、患者を、カンナビジオールでの処置の前に観察されたものと比べた、発作の事例（例えば、平均月間けいれん発作）の低減についてモニタリングすることができる。
【０１２８】
フェンフルラミンは、遊離塩基の形態で、または、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシル化物、コハク酸塩、メシル酸塩、およびベシル酸塩からなる群より選択される、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。さらに例証となる薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 68(1):1-19において見出され得る。
【０１２９】
本発明の方法における使用のためのフェンフルラミンは、当業者に公知の任意の薬学的に許容されるプロセスによって作製されてもよい。
【０１３０】
フェンフルラミンを合成するためのプロセスの例は、以下の文書：GB1413070、GB1413078、およびEP441160において提供される。フェンフルラミン薬物製品合成の例は、US20180148403において提供される。
【０１３１】
本発明の方法において用いられるフェンフルラミンの用量は、本発明の方法の1つまたは複数における用量を用いるための説明書を含む、キットの形態で提供され得る。ある特定の態様において、キットは、1つまたは複数の共治療剤を含む剤形をさらに含むことができる。キットはまた、患者においてフェンフルラミン療法を開始するための指示書を含有してもよく、いくつかの例において、指示は、他の相互作用する抗てんかん薬との同時投与を考慮に入れて、患者がまたそれらの薬物も同時に受ける場合の代わりの投薬説明書を提供してもよい。
【０１３２】
本発明の方法は、任意の適切に診断された患者に対して実施することができる。本発明の典型的な態様において、患者は、成人であってもよく、かつ年齢が約18歳以下、約16歳以下、約14歳以下、約12歳以下、約10歳以下、約8歳以下、約6歳以下、または約4歳以下〜約0ヶ月以上、約1ヶ月以上、約2ヶ月以上、約4ヶ月以上、約6ヶ月以上、または約1歳以上であってもよい。したがって、診断された患者は、典型的には、処置される時に約1ヶ月またはそれよりも高齢である。
【０１３３】
本発明を、以下の比較実施例においてさらに例証する。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、いかに本発明を行い、用いるかの完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが発明として考えるものの範囲を限定するようには意図されないし、以下の実施例が行われたすべてのまたは唯一の実験であることを表すようにも意図されない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関しては精度を確実にするために努力がされているが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮に入れられるべきである。別段の指示がない限り、割合は重量による割合であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧近くである。
【０１３５】
実施例1
表1は、Ceulemans et al., Epilepsia (2012) 53(7):1131-1139に示されるデータに基づく結果を提供する。患者に、1〜22年の間、0.34 mg/kg/日の平均日用量のフェンフルラミンを投与した。
【０１３６】
（表１）発作消失患者およびレスポンダー（フェンフルラミンおよびバルプロアートで処置）
2020535228.tif 000004
【０１３７】
前述のデータから見られ得るように、長期のフェンフルラミン処置は、有利に、試験対象の66.6％において発作消失状態を結果としてもたらした。
【０１３８】
さらに、長期のフェンフルラミン処置は、有利に、75％の発作の低減を結果としてもたらした。
【０１３９】
これらの結果は、フェンフルラミンが発作の長期の排除/低減を提供することを確認する。
【０１４０】
これらの結果は、莫大な数の症例において、発作によって典型的に表される様々な状態の処置において以前に提唱されたものよりも有意に低い用量のフェンフルラミンを用いて達成された。さらに、かつ驚くべきことに、フェンフルラミンは、光感受性または自己誘導性の発作だけではなく、すべてのタイプの発作の発生率を有効に低減させた。
【０１４１】
フェンフルラミンで処置された対象を、可能性がある心臓弁欠損について心エコー検査を用いてモニタリングした。いかなる臨床的に関連性がある欠損も、特定されなかった。
【０１４２】
本明細書において引用される特許、特許出願、および論文の各々は、参照により組み入れられる。冠詞「1つの（a）」または「1つの（an）」の使用は、1つまたは複数を含むように意図される。
【０１４３】
前述の説明および実施例は、例証として意図され、限定として解釈されるべきではない。本発明の精神および範囲内のさらに他の変化が可能であり、当業者には容易に浮かぶであろう。
【０１４４】
実施例2
2つの同一の第3相試験を、フェンフルラミンの液体製剤で実施した。小児てんかんの希少な形態であるドラベ症候群を有するおよそ120名の対象を、各研究において3つの処置群：0.2 mg/kg/日の液体フェンフルラミン製剤、0.8 mg/kg/日の液体フェンフルラミン製剤、およびプラセボ（n＝40/群）に、ランダム化して分けるように意図した。
【０１４５】
合わせた両方の同一の研究においてランダム化された最初の119名の対象を、統計解析計画書（Statistical Analysis Plan（SAP））によってカバーされる研究1として解析し、報告した（図1）。
【０１４６】
研究1のSAPにおける主要エンドポイントおよび重要な副次エンドポイントを、あらかじめ決定した。すべての患者を、製剤を投与するための経口シリンジを用いて、14週間の期間にわたって1日当たり2回処置した。処置期間は、2週間の漸増期間および12週間の維持期間を含んでいた。
【０１４７】
研究1の初期の結果を、以下に略述する。ランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験は、米国、カナダ、欧州、およびオーストラリアの拠点にわたって119名の患者を登録した。患者の年齢中央値は8歳であり、患者の年齢平均値は9歳であった（範囲、2〜18歳）（図2）。
【０１４８】
6週間のベースライン観察期間の後に、患者を、3つの処置群：液体フェンフルラミン製剤0.8 mg/kg/日（30 mg最大日用量；n＝40）、液体フェンフルラミン製剤0.2 mg/kg/日（n＝39）、およびプラセボ（n＝40）（液体フェンフルラミン製剤またはプラセボは、抗てんかん薬の現行のレジメンに添加された）のうちの1つにランダム化して分けた。患者を、2週間にわたって漸増してその標的用量にし、次いで、12週間その固定された用量のままにした。研究群にわたる平均ベースラインけいれん発作頻度は、1ヶ月当たりおよそ40発作であった。110名（92％）の患者が、研究を完了した（85％ 0.8 mg/kg/日；100％ 0.2 mg/kg/日；93％プラセボ）。
【０１４９】
主要有効性測定値は、14週間の処置期間中と6週間のベースライン観察期間中との間の月間けいれん発作頻度における変化の、液体フェンフルラミン製剤0.8 mg/kg/日とプラセボとの間の比較であった。液体フェンフルラミン製剤0.8 mg/kg/日を服用した患者は、プラセボを服用した患者よりも63.9％大きい、月間けいれん発作の低減を達成した（p＜0.001）（図6）。
【０１５０】
加えて、研究は、6週間のベースライン期間と比較した14週間の処置期間中のけいれん発作の月間頻度を評価した。液体フェンフルラミン製剤0.8 mg/kg/日を服用した患者は、プラセボについての17％の低減と比較して、72％の、月間けいれん発作の低減中央値を達成した。
【０１５１】
重要な副次エンドポイントは、液体フェンフルラミン製剤0.2 mg/kg/日とプラセボとを比較するために、主要解析と同じ技法を用いた。液体フェンフルラミン製剤0.2 mg/kg/日を服用した患者は、プラセボを服用した患者よりも33.7％大きい、月間けいれん発作の低減を達成した（p＝0.019）。液体フェンフルラミン製剤0.2 mg/kg/日を服用した患者は、38％の、月間けいれん発作の低減中央値を達成した。合わせると、これらのデータは、ドラベ症候群でのけいれん発作の処置における、液体フェンフルラミン製剤についての用量反応関係を示唆する。
【０１５２】
研究のさらなる重要な副次目標は、（1）月間けいれん発作の50％以上の低減を達成した患者の割合および最長のけいれん発作消失期間の中央値に関して、0.8 mg/kg/日および0.2 mg/kg/日の液体フェンフルラミン製剤を（独立して）プラセボと比較することであった。これらの結果を、表2に示す。副次的な（重要ではない）有効性測定値である、75％以上の発作低減を達成した患者の割合も示す。
【０１５３】
（表２）
2020535228.tif 000005
【０１５４】
表3は、発作頻度の低減についての統計解析のより詳細を示す。
【０１５５】
（表３）けいれん発作頻度のパーセンテージ低減（mITT集団）
2020535228.tif 000006
CI＝信頼区間；mITT＝改変した治療意図（intent-to-treat）集団。
1処置群（活性またはプラセボ）、年齢群（6歳未満、6歳以上）、およびベースラインけいれん発作頻度の関数として、カテゴリー応答変数（達成された50％パーセンテージポイントの低減、有または無）を含む、2つの別個のロジスティック回帰モデルを用いた。
【０１５６】
表4は、0.2および0.8の投与量群対プラセボについての28日当たりの発作の低減についての統計解析の詳細を示す。
【０１５７】
（表４）28日当たりのけいれん発作頻度：T＋M期間−パラメトリック解析（mITT集団）
2020535228.tif 000007
CI＝信頼区間；M＝維持；mITT＝改変した治療意図集団；SD＝標準偏差；SE＝標準誤差、T＝漸増。
1ベースライン、M、およびT＋M期間の値を、解析の前に対数変換した。0の対数を取ることを回避するため、1の値を、対数変換の前にM、T＋M期間の値に加えた。
2結果は、因子として処置群（3レベル）および年齢群（6歳未満、6歳以上）、共分散として対数のベースラインけいれん発作頻度、ならびに応答として対数のけいれん発作頻度（漸増＋維持、または維持）期間を用いたANCOVAモデルに基づく。p値は、このANCOVAモデルから得た。
3対数スケールでのLS平均値およびA-P差ならびにCIを累乗した。
4これは、以下のように対数スケールでのLS平均値から得られる：100 * [1 - exp (LS平均値活性 - LS平均値プラセボ)]。
【０１５８】
けいれん発作間の最長間隔
最長発作消失期間中央値は、プラセボと比較して、ZX008 0.8 mg/kg/日およびZX008 0.2 mg/kg/日で処置された対象において有意に長かった。最長間隔中央値は、プラセボについての9.0日と比較して、0.8 mg/kg/日群について20.5日（p＜0.001）、0.2 mg/kg/日群について14.0日（p＝0.011）であった。平均（SD）最長発作消失期間（日）は、0.8 mg/kg/日群について27.5（23.99）、0.2 mg/kg/日群について22.0（26.56）、およびプラセボについて9.5（5.38）であった。表5は、2つの処置アームおよびプラセボにおける発作消失期間のさらなる解析を示す。
【０１５９】
（表５）けいれん発作間の最長間隔（日）（mITT集団）
2020535228.tif 000008
CI＝信頼区間；Max＝最大値；Min＝最小値；mITT＝改変した治療意図集団；SD＝標準偏差。
1処置差のホッジス・レーマン推定量に基づく。
2活性とプラセボとを比較するウィルコクソン順位和検定由来。
【０１６０】
けいれん発作消失日数
手帳データが利用可能であり、かついかなるけいれん発作も報告されていない日として定義される、けいれん発作消失日数の平均数を、ベースライン期間およびT＋M期間中の各処置群について決定した。パラメトリック解析を用いて、プラセボに対するZX008群についての比較を、因子として処置群（3レベル）および年齢群（6歳未満、6歳以上）、共分散として対数のベースラインのけいれん発作消失日数、ならびに応答として対数のけいれん発作消失日数（漸増＋維持、または維持期間）を用いたANCOVAモデルから推定した。ベースライン期間中の28日当たりのけいれん発作消失日数の平均（SD）数は、それぞれ、プラセボ群、0.2 mg/kg/日群、および0.8 mg/kg/日群について12.6（7.68）、15.7（6.80）、および14.6（7.59）であった。0.8 mg/kg/日群についてのT＋M期間中の28日当たりのけいれん発作消失日数の平均（SD）数は、20.4（8.72）日であり、これは、プラセボ群についての14.0（7.12）日と比較して統計学的に有意に多かった（p＝0.006）。0.2 mg/kg/日群についてのけいれん発作消失日数の平均（SD）数は、17.9（8.04）日であり、これは、プラセボよりも数値的に大きかったが、統計学的に有意ではなかった（p＝0.514）。同様の結果が、ノンパラメトリック解析で得られ、0.8 mg/kg/日群とプラセボ群との間の差は、統計学的に有意であった（p＜0.001）が、0.2 mg/kg/日群とプラセボ群との間の差は、統計学的に有意ではなかった（p＝0.102）。
【０１６１】
非けいれん発作に対するフェンフルラミンの効果もまた、追跡して解析した。それぞれ、プラセボ群、0.2 mg/kg/日群、0.8 mg/kg/日群についてのベースラインでの28日当たりの非けいれん発作（すべてのタイプ）の平均（SD）数は、67.8（87.28）、193.6（478.45）、および335.2（758.58）であった。T＋M期間の終わりに、それぞれ、0.8 mg/kg/日群およびプラセボについての28日当たりの平均（SD）非けいれん発作頻度は、127.9（297.39）および135.6（463.26）であり、これは、0.8 mg/kg/日群については59.1％（40.14）（％、[SD]）の低減、プラセボについては21.5％（205.13）の増加である。プラセボと0.8 mg/kg/日群との間の差は、統計学的に有意であった（p＝0.035）。0.2 mg/kg/日群についての28日当たりの非けいれん発作発作（すべてのタイプ）の、ベースラインからの変化は、統計学的に有意ではなかった（p＝0.735）。T＋M期間の終わりに、0.2 mg/kg/日群についての28日当たりの平均（SD）非けいれん発作頻度は、93.7（219.69）であり、これは、ベースラインから9.7％（140.46）（％、[SD]）の低減である。非けいれん発作タイプによるベースラインからの平均パーセント変化を、図36にグラフで要約する。
【０１６２】
液体フェンフルラミン製剤は、経口シリンジで経口投与され、フェンフルラミンの公知の安全性プロファイルと一致した最も一般的な有害事象を伴って、概して、本研究において十分な耐容性を示した。有害事象の発生率は、プラセボ群と比較して処置群においてより高かったが、重篤な有害事象の発生率は、すべての3つの群において同様であった（表6）。0.8 mg/kg/日群における5名の対象は、研究の終結をもたらす有害事象を有していた。研究を通した前向き心臓安全性モニタリングによって、いかなる心弁膜症または肺高血圧症の臨床的証拠または心エコーによる証拠も実証されなかった。
【０１６３】
（表６）
2020535228.tif 000009
【０１６４】
実施例3
ドラベ症候群におけるZX008（フェンフルラミンHCL経口溶液）：研究1の前にスチリペントールでの処置に失敗した患者におけるけいれん発作頻度に対する効果
けいれん発作の頻度（CSF）に対するZX008の効果を、スチリペントールで以前に処置されたことがある、第3相臨床治験（研究1）におけるドラベ症候群（DS）対象のサブセット（両方の処置アームおよびプラセボアームにわたって、58名の対象がこの解析のための基準を満たした）において評価した。この解析のために、研究エントリーの前にスチリペントールを中断していた対象を、失敗として定義した。
【０１６５】
スチリペントールは、DSを有する患者の補助処置について、欧州、オーストラリア、カナダ、および日本、ならびに米国において承認されている。研究1のエントリーの前にスチリペントールを中断した対象における、CSFに対するZX008の効果の部分群解析を示す。
【０１６６】
方法：6週間のベースライン期間の後に、対象を、ランダム化して1:1:1でプラセボ（n＝16）、ZX008 0.2 mg/kg/日（n＝20）、またはZX008 0.8 mg/kg/日、最大用量30 mg/日（n＝22）に分け、初期の2週間漸増期間を含む14週間にわたって処置した。発作の数およびタイプを、電子手帳に毎日記録した。
【０１６７】
結果：合計で58名の対象が、この解析のための基準を満たし、平均年齢は9.7歳（範囲、2〜18）であった。ZX008 0.8 mg/kg/日は、プラセボに対して平均月間（28日）CSFの60.8％の低減を示した（p＝0.002）。ZX008 0.8 mg/kg/日群における対象の73％は、50％よりも大きいCSFの低減を達成し（p＝0.006）、50％は、75％よりも大きいCSFの低減を達成した（p＝0.036）。最長発作消失期間中央値は、24.5日（0.8 mg/kg/日、p＝0.003）、18日（0.2 mg/kg/日、p＝0.012）、および9日（プラセボ）であった。プラセボと比較して、ZX008 0.8 mg/kg/日で処置された対象は、中等度改善または著明改善であると親/介護者（41％対6％、p＝0.012）および治験医師（64％対6％、p＜0.001）によって評定される傾向がより高かった。ZX008は概して、十分に耐容性を示した。
【０１６８】
結論：ZX008は、DSにおける発作のための承認された処置であるスチリペントールを以前に用いたことがある対象において、CSFの堅牢な改善を提供した。ZX008は、DSを有するこれらの患者のための、有効な新たな処置選択肢に相当し得る。
【０１６９】
実施例4
ドラベ症候群におけるZX008（フェンフルラミンHCL経口溶液）：研究1の前にカンナビジオールでの処置に失敗した患者におけるけいれん発作頻度に対する効果
けいれん発作の頻度（CSF）に対するZX008の効果を、カンナビジオールで以前に処置されたことがある、第3相臨床治験（研究1）におけるドラベ症候群（DS）対象のサブセットにおいて評価した。この解析のために、研究エントリーの前にカンナビジオールを中断していた対象を、失敗として定義した。
【０１７０】
カンナビジオールは、DSを有する患者の補助処置のために開発されており、米国FDAによって販売承認が最近与えられたが、現時点ではまだ市販されていない。研究1(n=32)のエントリーの前にカンナビジオールを中断した対象における、CSFに対するZX008の効果の部分群解析を示す。
【０１７１】
方法：6週間のベースライン期間の後に、対象を、ランダム化して1:1:1でプラセボ（n＝7）、ZX008 0.2 mg/kg/日（n＝11）、またはZX008 0.8 mg/kg/日、最大用量30 mg/日（n＝14）に分け、初期の2週間漸増期間を含む14週間にわたって処置した。発作の数およびタイプを、電子手帳に毎日記録した。
【０１７２】
結果：合計で32名の対象が、この解析のための基準を満たした。ZX008 0.8 mg/kg/日は、平均月間CSFの67.8％の低減を示した。ZX008 0.8 mg/kg/日群における対象のうちの合計で85.7％（n＝12）は、50％よりも大きいCSFの低減を達成し、対象の64.3％（n＝9）は、75％よりも大きいCSFの低減を達成した。ZX008 0.2 mg/kg/日（n＝11）は、平均月間CSFの22.6％の低減を示した。ZX008 0.2 mg/kg/日群における対象のうちの合計で45.5％（n＝5）は、50％よりも大きいCSFの低減を達成し、対象の9.1％（n＝1）は、75％よりも大きいCSFの低減を達成した。
【０１７３】
結論：ZX008は、DSにおける発作のためにカンナビジオールを以前に用いたことがある対象において、CSFの堅牢な改善を提供した。ZX008は、DSを有するこれらの患者のための、有効な新たな処置選択肢に相当し得る。
【０１７４】
実施例5
ドラベ症候群を有する小児および若年成人におけるスチリペントール処置に対する補助抗てんかん療法としての、ZX008の有効性、安全性、および耐容性のランダム化二重盲検プラセボ対照並行群評価（研究1504）
スチリペントール（Diacomit（登録商標））は、ドラベ症候群を有する患者における補助療法として欧州、カナダ、日本、米国、およびオーストラリアにおいてドラベ症候群（DS）について承認された処置であり、バルプロアートを伴ってまたは伴わずに、クロバザムと同時投与されなければならない。
【０１７５】
患者の包含および投薬：6週間のベースライン期間は、スクリーニング調査中の最初の適格性の確立からなり、その後観察期間が続き、そこでは、対象を、ベースラインのけいれん発作頻度（CSF）を確立した、手帳中に入力された毎日の発作活性の記録に基づき、ベースライン発作活性について評価した。ベースライン期間の完了後に、研究について認定された対象を、ZX008（0.5 mg/kg/日、最大値20 mg/日の用量）またはプラセボを受けるように二重盲検様式でランダム化（1:1）した。
【０１７６】
処置アームにわたるバランスを確実にするために、ランダム化を年齢群（2歳以上6歳未満および6歳以上）によって層別化した。患者を、3週間にわたって漸増してその標的用量にし、次いで、12週間その固定された用量のままにした。漸増は、研究1〜7日目に0.2 mg/kg/日の用量のZX008（またはプラセボ等価物）で開始して、研究8〜14日目に0.4 mg/kg/日の用量に増加させ、次いで研究15〜21日目に0.5 mg/kg/日の用量に増加させる、3段階で行われ、いずれの時点でも最大日用量は20 mg/日であった。漸増期間の持続時間は、21日であった。漸増の後に、対象は、12週間の維持期間にわたって、ZX008 0.5 mg/kg/日（最大値20 mg/日）またはプラセボのランダムに割り当てられた用量で処置を継続した。
【０１７７】
欧州、米国、およびカナダの拠点にわたる、9歳の年齢中央値（範囲、2〜19歳）を有する87名の患者を、ランダム化して処置アームおよびプラセボアームに分けた。ベースラインのCSFを確立した6週間のベースライン観察期間の後に、患者を2つの処置群のうちの1つにランダムに割り当て、そこでは、ZX008（n＝43）またはプラセボ（n＝44）を、スチリペントール＋他の抗てんかん薬の彼らの安定したバックグラウンドレジメンに添加した。本研究におけるZX008用量の0.5 mg/kg/日（20 mgの最大日用量）は、スチリペントールとZX008との間の薬物-薬物相互作用を考慮に入れて、患者のバックグラウンドの併用投薬がスチリペントールレジメンを含まなかった研究1において評価された0.8 mg/kg/日の用量に近づくように設計された。研究群にわたる平均ベースラインCSFは、1ヶ月当たりおよそ25回の発作であった。さらに、研究は、15週間の処置期間にわたってZX008での処置の減る効果を見出さず（図33を参照されたい）、これは、フェンフルラミンがセロトニン作動性剤であるために顕著である。抗てんかん薬および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）を含む、多くの神経性薬物が、少数の用量の投与後に薬物に対して応答が減少することである、タキフィラキシーを示す。
【０１７８】
本研究において適格性がある参加者に、別個の非盲検延長治験への登録を申し出た。維持期間の終わりに（または早期中断時に）、非盲検延長に入らなかった対象は、14日にわたるZX008投薬の漸減を経験し、その後、研究投薬から外れた。別個の非盲検延長治験に登録した対象は、14日の移行期間に入った。
【０１７９】
追跡調査のECHO、ECG、およびことによると身体検査が、早期の終結を伴う研究薬物中断の3〜6ヶ月後に、または研究を完了したが非盲検延長治験に入らない対象について行われるべきである。
【０１８０】
ZX008を受けた患者は、プラセボと比較して54.7％大きい、月間けいれん発作の低減を達成した（p＜0.001）。月間けいれん発作頻度の低減中央値は、プラセボ患者における1.2％と比較して、ZX008群において62.7％であった。
【０１８１】
1504研究の主要有効性エンドポイントである、ベースライン期間と漸増および維持（T＋M）期間との間の28日当たりの月間けいれん発作頻度（MCSF）における変化を、ベースライン期間またはT＋M期間中に収集されたすべての利用可能なデータから計算した。このエンドポイントは、因子として処置群（ZX008またはプラセボ）および年齢群（2歳以上6歳未満、6歳以上）、および共分散としてベースライン頻度を用いた共分散（ANCOVA）モデルの解析を用いて解析した。主要解析は、α＝0.05レベルの有意性で両側検定を用いて、ZX008群とプラセボ群とを比較する。
【０１８２】
ZX008はまた、発作頻度および最長発作消失期間の臨床的に有意義な低減（50％よりも大きい）を有する患者を含み、両方の重要な副次測定値における、プラセボに対する統計学的に有意な改善も実証した。
【０１８３】
（表７）
2020535228.tif 000010
*重要な副次エンドポイント
【０１８４】
副次エンドポイントについてのいくつかのトップレベルの知見を、表7に示す。第1の重要な副次エンドポイントである、けいれん発作頻度においてベースラインからの50％以上の低減を達成した対象の割合は、主要エンドポイントに直接由来する。すなわち、けいれん頻度における少なくとも50パーセンテージポイントの変化を有するZX008群における対象の割合を、プラセボ群における類似した割合と比較した。
【０１８５】
主要解析において用いられたANCOVAと同じ因子および共分散を組み入れるロジスティック回帰モデルを用いて、比較を行った。解析は、T＋M期間にわたって収集されたデータを用いて行った。
【０１８６】
けいれん発作間の最長間隔を、全T＋M期間にわたって各対象について計算した。ZX008群とプラセボ群とを、ウィルコクソン検定を用いて比較した。
【０１８７】
1504研究のさらなる副次有効性目標は、以下のエンドポイントについて、プラセボに対する0.5 mg/kg用量でのZX008の優位性を実証することである：
i. けいれん発作頻度においてベースラインから25％以上の低減を達成する対象の割合。
ii. 非けいれん発作頻度におけるベースラインからの変化。
iii. けいれん＋非けいれん発作頻度におけるベースラインからの変化。
iv. 救急投薬使用の発生率。
v. 発作を処置するための入院の発生率。
vi. てんかん重積状態の発生率。
vii. Pediatric Quality of Life Inventory（商標）（PedsQL）Generic Core Scaleを用いて測定された、健康関連の生活の質（HRQOL）におけるベースラインからの変化。
viii. PedsQL Family Impact moduleスコアにおけるベースラインからの変化。
ix. Quality of Life in Childhood Epilepsy（QOLCE）を用いて測定された、対象の生活の質におけるベースラインからの変化。
x. 健康状態（EQ-5D-5L）尺度の標準化された測定値を用いた、親/介護者のHRQOLにおけるベースラインからの変化。
xi. PedsQL family impact moduleを用いた、親および家族に対する状態の影響についてのベースラインからの変化。
xii. 治験責任医師によって評価されるような、臨床全般印象-改善度（CGI-I）評定。
xiii. 親/介護者によって評価されるような、CGI-I評定。
【０１８８】
抗てんかん薬および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）を含む、多くの神経性薬物が、少数の用量の投与後に薬物に対して応答が減少することである、タキフィラキシーを示す。研究は、15週間の処置期間にわたってZX008での処置の効果が減ることを見出さず（図33を参照されたい）、これは、フェンフルラミンがセロトニン作動性剤であるために顕著である。
【０１８９】
安全性エンドポイント：ZX008の安全性および耐容性を、AE、検査パラメータ、身体検査、神経学的検査、生命徴候（血圧、心拍数、体温、および呼吸数）、ECG、ECHO、および体重、ならびに認知機能の評価に関して、プラセボと比較すること。
【０１９０】
ZX008は概して、研究1において観察されたものおよびフェンフルラミンの公知の安全性プロファイルと一致した有害事象を伴って、本研究において十分な耐容性を示した。図34は、処置群およびプラセボ群の両方についての1504研究における有害事象、ならびにZX008処置患者の15％よりも多くにおいて起こった有害効果の一覧表を示す。治療下で発現した有害事象の発生率は、処置群およびプラセボ群の両方において類似しており、プラセボ群における患者の95.5％（n＝42）と比較して、ZX008を受けた患者の97.7％（n＝42）が、少なくとも1つの治療下で発現した有害事象を経験した。ZX008群における最も一般的な有害事象は、食欲減退、下痢、発熱、疲労、および鼻咽頭炎であった。
【０１９１】
重篤な有害事象の発生率は、処置群およびプラセボ群の両方において類似しており、プラセボ群における患者の15.9％（n＝7）と比較して、ZX008群における患者の14％（n＝6）が、少なくとも1つの治療下で発現した重篤な有害事象を経験した。プラセボ群における1名と比較して、ZX008群における2名の患者が、研究の中断をもたらす有害事象を有していた。
【０１９２】
研究を通した前向き心臓安全性モニタリングによって、いずれの患者においても、いかなる心弁膜症または肺高血圧症の臨床的証拠または心エコーによる証拠も実証されなかった。これらの結果は、いかなる心弁膜症または肺高血圧症も同様に報告しなかった研究1からの観察を確認した。さらに、非盲検安全性延長研究（研究1503）には、およそ300名の患者が現在登録されており、そのうちの何人かは、2年を超えて毎日ZX008で処置されている。研究1503において、いずれかの臨床的に有意義な心臓血管異常の安全性シグナルは何も、現在までに特定されていない。
【０１９３】
結論：本研究におけるZX008は、その主要エンドポイントおよび両方の重要な副次エンドポイントを満たすことに成功し、0.5 mg/kg/日（最大値20 mg/日）の用量のZX008が、スチリペントールレジメンに添加された場合にプラセボよりも優れていることが実証された。研究の知見はまた、実施例2、3、および4に記載される、研究1において観察された結果とも一致している。
【０１９４】
前述は単に、本発明の原理を例証するに過ぎない。当業者は、本明細書において明確には説明されていないかまたは示されていないが、本発明の原理を具体化し、かつその精神および範囲内に含まれる様々な配置を考案できることが、認識されるであろう。さらに、本明細書において列挙されるすべての実施例および条件付き言語は、主として、本発明の原理および当技術分野を推進するために本発明者らが与える概念を読者が理解するのを助けるように意図され、そのような具体的に列挙される実施例および条件に限定されないと解釈されるべきである。
【０１９５】
その上、本発明の原理、局面、および態様、ならびにその具体例を列挙する本明細書におけるすべての陳述は、その構造的等価物および機能的等価物の両方を包含するように意図される。さらに、そのような等価物は、現在公知の等価物および将来開発される等価物の両方、すなわち、構造にかかわらず、同じ機能を果たす開発された任意の要素を含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書において示され、かつ説明される例示的な態様に限定されるようには意図されない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７ａ】
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【図２７ｂ】
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【図２７ｃ】
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【図２７ｄ】
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【図２７ｅ】
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【図２７ｆ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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