(57)【要約】  てんかんの治療に使用するためのデカン酸であって、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて使用される、又は、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて使用される、デカン酸。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
てんかんの治療に使用するためのデカン酸であって、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて使用される、又は、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて使用される、デカン酸。
【請求項２】
てんかんの治療に使用するためのペランパネル又は医薬として許容されるその塩であって、デカン酸と組み合わせて使用される、ペランパネル又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
てんかんの治療に使用するための、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤であって、デカン酸と組み合わせて使用される、ＡＭＰＡ受容体阻害剤。
【請求項４】
前記デカン酸及び前記ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩が、個別投与若しくは順次投与される、又は、前記デカン酸及び前記ＡＭＰＡ受容体阻害剤が、個別投与若しくは順次投与される、請求項１に記載の使用のためのデカン酸、又は請求項２に記載の使用のためのペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又は請求項３に記載の使用のためのＡＭＰＡ受容体阻害剤。
【請求項５】
てんかんの治療に使用するための、（ｉ）デカン酸と、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩との組み合わせ、又は（ｉｉ）デカン酸と、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤との組み合わせ。
【請求項６】
（ｉ）デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）デカン酸及びペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤を含む、組成物。
【請求項７】
前記組成物が、医薬組成物であり、医薬として許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤のうちの１つ以上を更に含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
てんかんの治療に使用するための、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
（ｉ）デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）デカン酸及びペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤を含む、キット。
【請求項１０】
前記使用が、ＡＭＰＡ受容体阻害に応答する対象として特定された対象を治療するためのものである、請求項１若しくは４に記載の使用のためのデカン酸、請求項２若しくは４に記載の使用のためのペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、請求項３若しくは４に記載の使用のためのＡＭＰＡ受容体阻害剤、請求項５に記載の使用のための組み合わせ、又は請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記デカン酸が、トリグリセリドの形態である、請求項１、４若しくは１０に記載の使用のためのデカン酸、請求項２、４若しくは１０に記載の使用のためのペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、請求項３、４若しくは１０に記載の使用のためのＡＭＰＡ受容体阻害剤、請求項５若しくは１０に記載の使用のための組み合わせ、請求項６若しくは７に記載の組成物、請求項８若しくは１０に記載の使用のための組成物、又は請求項９に記載のキット。
【請求項１２】
前記デカン酸が、水中油型エマルジョン、粉末、又は食料品に含まれる、請求項１、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのデカン酸、請求項２、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、請求項３、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのＡＭＰＡ受容体阻害剤、請求項５、１０若しくは１１に記載の使用のための組み合わせ、請求項６、７若しくは１１に記載の組成物、請求項８、１０若しくは１１に記載の使用のための組成物、又は請求項９若しくは１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記デカン酸が、医療用食品、チューブフィード、栄養組成物、又は栄養補給食品に含まれる、請求項１、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのデカン酸、請求項２、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、請求項３、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのＡＭＰＡ受容体阻害剤、請求項５、１０若しくは１１に記載の使用のための組み合わせ、請求項６、７若しくは１１に記載の組成物、請求項８、１０若しくは１１に記載の使用のための組成物、又は請求項９若しくは１１に記載のキット。
【請求項１４】
前記デカン酸が、医薬組成物中に含まれ、前記医薬組成物が、１つ以上の医薬として許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を更に含む、請求項１、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのデカン酸、請求項２、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、請求項３、４、１０若しくは１１に記載の使用のためのＡＭＰＡ受容体阻害剤、請求項５、１０若しくは１１に記載の使用のための組み合わせ、請求項６、７若しくは１１に記載の組成物、請求項８、１０若しくは１１に記載の使用のための組成物、又は請求項９若しくは１１に記載のキット。
【請求項１５】
デカン酸を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、てんかんを治療する方法であって、前記デカン酸が、前記患者に、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される、又は、前記デカン酸が、前記患者に、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、（ｉ）デカン酸と、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩との組み合わせ、又は（ｉｉ）デカン酸と、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤との組み合わせに関する。具体的には、本発明は、てんかんを治療するための当該組み合わせを提供する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、発作によって特徴付けられる広範な神経性疾患を網羅する。発作は、異常な神経活性から生じ、けいれん及び意識喪失をはじめとする、多数の現れ方で症状が出る。多くの場合、てんかんは、抗けいれん薬の使用によって管理することができる。しかし、一定割合のてんかん患者については、従来の薬物による治療によると、発作活性に対する効果は最小限に留まる場合がある。手術は、特定の発作に罹患している患者を治療するための選択肢であるが、多くの個体では、ケトン食により、あまり侵襲的でなくうまく管理することができる。
【０００３】
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）ケトン食は、難治性てんかんの治療として、１９７１年に初めて確認された。これは、薬剤耐性てんかんの子どもに最も効果的な治療アプローチの１つを提供しており（Ｌｉｕ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００８；４９  Ｓｕｐｐｌ．８：３３−３６）、小児てんかんに有効であることが無作為化比較試験で実証されている（Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００９；５０：１１０９−１１１７）。しかしながら、この食事には、下痢、嘔吐、鼓腸、及び激しい腹痛などの有害な胃腸関連副作用がある（Ｌｉｕ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２００８；４９  Ｓｕｐｐｌ  ８：３３−３６）。更に、多くの患者がこの食事を耐えがたいものと感じることから、この食事からの離脱率が高いことも示されている（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ２０１２；３：ＣＤ００１９０３）。
【０００４】
ケトン食から生じるケトン体は治療的役割を果たすと想定されているが、発作制御はケトン体レベルとあまり相関していない（Ｌｉｋｈｏｄｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２０００；４１：１４００−１４１０；Ｔｈａｖｅｎｄｉｒａｎａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０００；１６１：６９６−７０３）。ケトンに加えて、この食事はまた、ＭＣＴ油で提供される２つの脂肪酸、炭素１０個の直鎖デカン酸、及び炭素８個の直鎖オクタン酸の血漿中濃度の上昇を引き起こす（Ｈａｉｄｕｋｅｗｙｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  １９８２；２８：６４２−６４５）。近年、オクタン酸ではなくデカン酸が、インビトロ及びインビボで、臨床的に適切な濃度で抗発作効果を有することが確立された（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３；６９：１０５−１１４；Ｗｌａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１４）。
【０００５】
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡ受容体）は、てんかん活性の発生及び伝播において、また、てんかん発生に関連する長期的な適応性細胞可塑性において、重要な役割を果たす（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｊ  Ｎｕｔｒ  ２０００；１３０：１０４３Ｓ−１０４５Ｓ；Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｄｏｎｅｖａｎ，Ａｄｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９９；７９：９４７−９６３）。この受容体は、大脳皮質、扁桃体、視床、及び海馬をはじめとする、てんかんに関与する全ての領域に存在する。更に、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストには、様々なインビトロ及びインビボてんかんモデルにおいて、幅広い抗けいれん作用がある（Ｒｏｇａｗｓｋｉ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｕｒｒ  ２０１１；１１：５６−６３）。
【０００６】
近年、本発明者らは、デカン酸がＡＭＰＡ受容体を阻害することを実証した（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２０１６  Ｆｅｂ；１３９（２）：４３１−４４３）。
【０００７】
ペランパネル（フィコンパ）は、非競合型ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、部分発作及び一次性全般性強直間代発作に対する補助治療として認可されている（Ｆｒａｍｐｔｏｎ  ＪＥ．２０１５．Ｄｒｕｇｓ  ７５：１６５７−６８）。また、補助的なペランパネルは、難治性部分発作を有する子ども及び特発性全般てんかんの強直間代発作に有効であることがわかっている（Ｈｅｙｍａｎ  Ｅ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１７，５９：４４１−４４４）。しかしながら、用量依存的な行動上の副作用があり、一部の患者では使用が制限される（Ｒｕｇｇ−Ｇｕｎｎ  Ｆ．２０１４．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ５５  Ｓｕｐｐｌ  １：１３−５）。
【０００８】
ペランパネルの投与を受けた患者において報告された最も一般的な副作用は、めまい、傾眠、疲労、易刺激性、悪心、及び転倒であったが、患者にとって特に懸念されるのは、薬物の認知及び精神的副作用であった。Ｒｕｇｇ−Ｇｕｎｎ  Ｆ．は、プラシーボを服用した患者よりも、ペランパネルを服用した患者、特により高い用量の患者において、全体的にどの程度うつ病及び攻撃性がより頻繁に報告されたかを記載している。Ｈｅｙｍａｎ  Ｅ．は、主に難治性てんかんの青年において、ペランパネルと比較的高い割合の行動上の副作用の関連が見られることを報告している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
てんかんを治療するための改善された薬剤の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、驚くべきことに、直接的なＡＭＰＡ受容体阻害及び発作制御において、ペランパネルとデカン酸との間の相乗的相互作用を明らかにした。これらの所見は、ペランパネル又はペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と、デカン酸とを使用した組み合わせ治療に役立つ。
【００１１】
（発明の記載）
本発明の第１の態様によると、てんかんの治療に使用するためのデカン酸が提供され、ここで、デカン酸は、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて使用される、又は、デカン酸は、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて使用される。
【００１２】
本発明の別の態様によると、てんかんの治療に使用するためのペランパネル又は医薬として許容されるその塩が提供され、ここで、ペランパネル（又は医薬として許容されるその塩）は、デカン酸と組み合わせて使用される。
【００１３】
本発明の別の態様によると、てんかんの治療に使用するための、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤が提供され、ここで、ＡＭＰＡ受容体阻害剤は、デカン酸と組み合わせて使用される。
【００１４】
デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩は、同時投与、個別投与若しくは順次投与され得る、又は、デカン酸及びＡＭＰＡ受容体阻害剤は、同時投与、個別投与若しくは順次投与され得る。薬剤が同時に投与されない場合、薬剤は、薬剤の相乗効果を示すことが可能な時間間隔内で投与される。
【００１５】
本発明の別の態様によると、てんかんの治療に使用するための、（ｉ）デカン酸と、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩との組み合わせ、又は（ｉｉ）デカン酸と、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤との組み合わせが提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によると、（ｉ）デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）デカン酸及びペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤を、てんかんの治療における、同時使用、個別使用、又は順次使用のための組み合わせ製剤として含む、製品が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様によると、（ｉ）デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）デカン酸及びペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤を含む、組成物が提供される。一実施形態では、組成物は、てんかんの治療に使用するためのものである。
【００１８】
本発明の別の態様によると、（ｉ）デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）デカン酸及びペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤を含む、キットが提供される。キットは、所望により、（ｉ）デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）デカン酸及びＡＭＰＡ受容体阻害剤を、それを必要とする患者に同時投与、順次投与、又は個別投与するための説明書を含んでもよい。
【００１９】
本発明の別の態様によると、デカン酸を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、てんかんを治療する方法が提供され、ここで、デカン酸は、患者に、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて投与される、又は、デカン酸は、患者に、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２０】
本発明の別の態様によると、ペランパネル又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、てんかんを治療する方法が提供され、ここで、ペランパネル又は医薬として許容されるその塩は、デカン酸と組み合わせて患者に投与される。
【００２１】
本発明の別の態様によると、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、てんかんを治療する方法が提供され、ここで、ＡＭＰＡ受容体阻害剤は、デカン酸と組み合わせて患者に投与される。
【００２２】
本発明の別の態様によると、（ｉ）ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、及びデカン酸、又は（ｉｉ）ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤、及びデカン酸を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、てんかんを治療する方法が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様によると、ＡＭＰＡ受容体の阻害を必要とする対象における当該阻害に使用するための、（ｉ）デカン酸と、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩との組み合わせ、又は（ｉｉ）デカン酸と、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤との組み合わせが提供される。当該対象は、てんかんに罹患している場合がある。本発明の別の態様によると、当該対象は、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌、又はアルツハイマー病に罹患している場合がある。
【００２４】
一実施形態では、本発明で治療される対象は、ＡＭＰＡ受容体阻害に応答する対象として特定されている。
【００２５】
本発明の別の態様によると、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌又はアルツハイマー病の治療に使用するためのデカン酸が提供され、ここで、デカン酸は、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて使用される、又は、デカン酸は、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて使用される。
【００２６】
本発明の別の態様によると、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌又はアルツハイマー病の治療に使用するためのペランパネル又は医薬として許容されるその塩が提供され、ペランパネル又は医薬として許容されるその塩は、デカン酸と組み合わせて使用される。
【００２７】
本発明の別の態様によると、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌又はアルツハイマー病の治療に使用するための、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤が提供され、ここで、ＡＭＰＡ受容体阻害剤はデカン酸と組み合わせて使用される。
【００２８】
本発明の別の態様によると、デカン酸を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌又はアルツハイマー病を治療する方法が提供され、ここで、デカン酸は、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて患者に投与される、又は、デカン酸は、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２９】
本発明の別の態様によると、ペランパネル又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌又はアルツハイマー病を治療する方法が提供され、ここで、ペランパネル又は医薬として許容されるその塩は、デカン酸と組み合わせて患者に投与される。
【００３０】
本発明の別の態様によると、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌又はアルツハイマー病を治療する方法が提供され、ここで、ＡＭＰＡ受容体阻害剤は、デカン酸と組み合わせて患者に投与される。
【００３１】
本発明の別の態様によると、（ｉ）ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、及びデカン酸、又は（ｉｉ）ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤、及びデカン酸を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌又はアルツハイマー病を治療する方法が提供される。
【００３２】
本明細書で言及されるてんかんの治療は、てんかん発作を制御することを含み得る。
【００３３】
本明細書で言及されるデカン酸は、トリグリセリドの形態であり得る。
【００３４】
あるいは、本明細書で言及されるデカン酸は、医薬として許容される塩又はエステルの形態であってもよい。デカン酸の塩及びエステルは、当該技術分野においてデカノエート又はカプレートとしても知られている。
【００３５】
デカン酸は、組成物、例えば医薬組成物中に含まれてもよい。以下により詳細に記載されるように、ペランパネル又は医薬として許容されるその塩は、デカン酸と同じ組成物中に存在してもよいし、異なる組成物中に存在してもよい。あるいは、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤は、デカン酸と同じ組成物中に存在してもよいし、異なる組成物中に存在してもよい。
【００３６】
一実施形態では、デカン酸は、組成物の総脂肪酸含有量の少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５若しくは９９重量％、又は１００重量％を占める。一実施形態では、デカン酸は、中鎖トリグリセリドの形態であり、当該トリグリセリドは、組成物の総脂肪含有量の少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５若しくは９９％、又は１００％を占める。一実施形態では、ＭＣＴの実質的に全ての脂肪酸部分は、オクタン酸部分及びデカン酸部分である。一実施形態では、ＭＣＴの実質的に全ての脂肪酸部分は、デカン酸部分である。
【００３７】
一実施形態では、組成物は、単価又は多価の不飽和脂肪酸を実質的に含まない。一実施形態では、組成物は、水中油型エマルジョン、粉末又は食料品の形態である。一実施形態では、デカン酸は、組成物中に、５ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ〜１００ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ〜３０ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ〜２０ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ〜１００ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ〜３０ｇ／Ｌ、又は１０ｇ／Ｌ〜２０ｇ／Ｌ存在する。
【００３８】
例えば、デカン酸は、組成物中に、約５ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ、約１５ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ、約３０ｇ／Ｌ、約４０ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約６０ｇ／Ｌ、約７０ｇ／Ｌ、約８０ｇ／Ｌ、約９０ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１１０ｇ／Ｌ、約１２０ｇ／Ｌ、約１３０ｇ／Ｌ、約１４０ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌ、約２２５ｇ／Ｌ、約２５０ｇ／Ｌ又は約５００ｇ／Ｌ存在してもよい。
【００３９】
他の実施形態では、デカン酸は、炭水化物及びタンパク質を含まない、又は実質的に含まない組成物中に存在し、例えば、組成物は、２重量％、０．５重量％又は０．１重量％未満の炭水化物及びタンパク質を有する。一実施形態では、組成物中における、脂質の、タンパク質及び炭水化物の合計に対する重量量は、１〜５対１である。例えば、脂質の、タンパク質及び炭水化物の合計に対する重量量は、１対１、２対１、３対１、４対１、５対１、２．４〜４．０対１、又は２．６〜３．８対１であってもよい。
【００４０】
デカン酸は、水中油型エマルジョン中に含まれてもよい。一実施形態では、エマルジョンは、中鎖トリグリセリドの形態のデカン酸を含み、当該中鎖トリグリセリドは、組成物の総脂肪含有量の少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５若しくは９９％、又は１００％を占める。一実施形態では、ＭＣＴの脂肪酸部分の全て、又は実質的に全ては、デカン酸部分及びオクタン酸部分である。一実施形態では、ＭＣＴの脂肪酸部分の全て、又は実質的に全ては、デカン酸部分である。エマルジョンは、タンパク質又は炭水化物を実質的に含まなくてもよい。一実施形態では、水中油型エマルジョンの総脂肪含有量は、５〜４０ｇ／１００ｍＬ、例えば５〜３０ｇ／１００ｍＬ、５〜２５ｇ／１００ｍＬ、１０〜２５ｇ／１００ｍＬ又は１０〜２０ｇ／１００ｍＬ、又は１５〜２５ｇ／１００ｍＬである。一実施形態では、エマルジョンのエネルギー値は、１００ｍＬ当たり５０〜３００ｋｃａｌ、例えば１００ｍＬ当たり１００〜３００ｋｃａｌ、１００ｍＬ当たり５０〜２００ｋｃａｌ、１００ｍＬ当たり１５０〜２５０ｋｃａｌ、又は１００ｍＬ当たり１７０〜２００ｋｃａｌである。
【００４１】
一実施形態では、デカン酸は、粉末状の組成物中に存在する。
【００４２】
他の実施形態では、デカン酸は、噴霧乾燥形態の組成物中に存在する。
【００４３】
他の実施形態では、デカン酸は、栄養強化食品又は飲料中に含まれる。
【００４４】
他の実施形態では、デカン酸は、食料品中に存在する。
【００４５】
他の実施形態では、デカン酸は、医療用食品中に存在する。
【００４６】
他の実施形態では、デカン酸は、チューブフィード中に存在する。
【００４７】
他の実施形態では、デカン酸は、飲料、マヨネーズ、サラダドレッシング、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズスプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、ＵＨＴデザート、低温殺菌デザート、ゲル、ジェリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングを有する食品中に含まれる。
【００４８】
他の実施形態では、デカン酸は、医薬組成物中に含まれる。医薬組成物は、１つ以上の好適な医薬として許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ａ）ＧｌｕＡ１／２及びＧｌｕＡ２／３受容体に対するペランパネルの阻害用量反応曲線の代表的な電流トレース。
【図１Ｂ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｂ）ペランパネルによるＧｌｕＡ１／２（Ｎ＝１０）及びＧｌｕＡ２／３（Ｎ＝６）の阻害を示す用量反応曲線。それぞれのＩＣ５０値を棒グラフの挿入図に示す。
【図１Ｃ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｃ）ＧｌｕＡ１／２に対する異なるペランパネル濃度のグルタミン酸ＥＣ５０に対する効果。各点は、最大応答に正規化し、６（グルタミン酸のみ）及び５（２．５μＭ及び５μＭのペランパネル）の平均及びＳＥＭを表す。
【図１Ｄ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｄ）野生型ＧｌｕＡ３及び変異型ＧｌｕＡ３において、ペランパネル（野生型はＮ＝５及び変異型はＮ＝６）及びデカン酸（ＤＡ）（野生型及び変異型ともにＮ＝４）の存在下で記録された平均電流を最大応答に正規化した定量的図。
【図２Ａ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ａ）ＧｌｕＡ２／３受容体に対する１μＭ又は４μＭのペランパネルでのデカン酸（ＤＡ）の阻害用量反応曲線の代表的な電流トレース。スケールバーは、ＧｌｕＡ１／２では１５０ｎＡ、ＧｌｕＡ２／３では３０ｎＡ（Ａ）、５０ｎＡ（Ｅ）及び２００ｎＡ（Ｈ）に相当する。スケールバーは、＋１μＭペランパネルでは６０ｎＡ、＋４μＭペランパネルでは、７５ｎＡ（Ｋ）及び２００ｎＡ（Ｌ）に相当する。
【図２Ｂ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｂ）ＧｌｕＡ２／３受容体及び（Ｃ）ＧｌｕＡ１／２受容体に対する１μＭ又は４μＭのペランパネルでのデカン酸の阻害用量反応曲線。各点は、Ｌ−グルタミン酸及び溶媒、１μＭペランパネル又は４μＭペランパネルに対する最大応答に正規化し、８〜１３の読み取り値の平均及びＳＥＭを示す。挿入図は、ペランパネル存在下でのそれぞれのＩＣ５０値を示す。スケールバーは、ＧｌｕＡ１／２では１５０ｎＡ、ＧｌｕＡ２／３では３０ｎＡ（Ａ）、５０ｎＡ（Ｅ）及び２００ｎＡ（Ｈ）に相当する。スケールバーは、＋１μＭペランパネルでは６０ｎＡ、＋４μＭペランパネルでは、７５ｎＡ（Ｋ）及び２００ｎＡ（Ｌ）に相当する。
【図２Ｃ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｂ）ＧｌｕＡ２／３受容体及び（Ｃ）ＧｌｕＡ１／２受容体に対する１μＭ又は４μＭのペランパネルでのデカン酸の阻害用量反応曲線。各点は、Ｌ−グルタミン酸及び溶媒、１μＭペランパネル又は４μＭペランパネルに対する最大応答に正規化し、８〜１３の読み取り値の平均及びＳＥＭを示す。挿入図は、ペランパネル存在下でのそれぞれのＩＣ５０値を示す。スケールバーは、ＧｌｕＡ１／２では１５０ｎＡ、ＧｌｕＡ２／３では３０ｎＡ（Ａ）、５０ｎＡ（Ｅ）及び２００ｎＡ（Ｈ）に相当する。スケールバーは、＋１μＭペランパネルでは６０ｎＡ、＋４μＭペランパネルでは、７５ｎＡ（Ｋ）及び２００ｎＡ（Ｌ）に相当する。
【図２Ｄ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｄ）ＧｌｕＡ２／３受容体に対する５０μＭ〜１００μＭのデカン酸でのペランパネルの阻害用量反応曲線の代表的な電流トレース。スケールバーは、ＧｌｕＡ１／２では１５０ｎＡ、ＧｌｕＡ２／３では３０ｎＡ（Ａ）、５０ｎＡ（Ｅ）及び２００ｎＡ（Ｈ）に相当する。スケールバーは、＋１μＭペランパネルでは６０ｎＡ、＋４μＭペランパネルでは、７５ｎＡ（Ｋ）及び２００ｎＡ（Ｌ）に相当する。
【図２Ｅ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｅ）、（Ｆ）ＧｌｕＡ２／３（Ｅ）受容体及びＧｌｕＡ１／２（Ｆ）受容体に対する５０μＭ及び１００μＭのＤＡでのペランパネルの阻害用量反応曲線。各点は、Ｌ−グルタミン酸及び溶媒、５０μＭ及び１００μＭのＤＡに対する最大応答に正規化し、８〜１３の読み取り値の平均及びＳＥＭを示す。挿入図は、ＤＡ存在下でのそれぞれのペランパネルＩＣ５０値を示す。スケールバーは、ＧｌｕＡ１／２では１５０ｎＡ、ＧｌｕＡ２／３では３０ｎＡ（Ａ）、５０ｎＡ（Ｅ）及び２００ｎＡ（Ｈ）に相当する。スケールバーは、＋１μＭペランパネルでは６０ｎＡ、＋４μＭペランパネルでは、７５ｎＡ（Ｋ）及び２００ｎＡ（Ｌ）に相当する。
【図２Ｆ】別段の記載がない限り、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、又はＧｌｕＡ３）受容体をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、Ｌ−グルタミン酸（１００μＭ）及び指定の化合物を灌流させた。ＴＥＶＣを使用して電流を記録した。（Ｅ）、（Ｆ）ＧｌｕＡ２／３（Ｅ）受容体及びＧｌｕＡ１／２（Ｆ）受容体に対する５０μＭ及び１００μＭのＤＡでのペランパネルの阻害用量反応曲線。各点は、Ｌ−グルタミン酸及び溶媒、５０μＭ及び１００μＭのＤＡに対する最大応答に正規化し、８〜１３の読み取り値の平均及びＳＥＭを示す。挿入図は、ＤＡ存在下でのそれぞれのペランパネルＩＣ５０値を示す。スケールバーは、ＧｌｕＡ１／２では１５０ｎＡ、ＧｌｕＡ２／３では３０ｎＡ（Ａ）、５０ｎＡ（Ｅ）及び２００ｎＡ（Ｈ）に相当する。スケールバーは、＋１μＭペランパネルでは６０ｎＡ、＋４μＭペランパネルでは、７５ｎＡ（Ｋ）及び２００ｎＡ（Ｌ）に相当する。
【図３Ａ】（Ａ）ＰＴＺ（２ｍＭ）及び［Ｋ＋］（６ｍＭまで）を適用することによって、ラット嗅内皮質−海馬スライスでてんかん様（発作性）活性を誘導し、これを、ペランパネル濃度を固定し、デカン酸（ＤＡ）濃度を増加させて、経時的に記録した。挿入図は、てんかん様活性に対するペランパネルと合わせたＤＡのＩＣ５０のデータを示す。データは、少なくともｎ＝３の生物学的反復から得る。
【図３Ｂ】（Ｂ）てんかん様活性を、非存在下又は各濃度の存在下（１００ｎＭ及び５００ｎＭ）での活性に対して正規化し、異なるＤＡ濃度で示す。挿入図は、てんかん様活性に対するペランパネルと合わせたＤＡのＩＣ５０のデータを示す。データは、少なくともｎ＝３の生物学的反復から得る。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
組み合わせ
本発明によると、デカン酸は、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩と組み合わせて使用される、又は、デカン酸は、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤と組み合わせて使用される。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「組み合わせ」又は文言「組み合わせて」、「組み合わせて使用される」若しくは「組み合わせ製剤」は、（ｉ）デカン酸と、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩との組み合わせ投与、又は（ｉｉ）デカン酸と、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤との組み合わせ投与を指し、ここで、デカン酸及びペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩は、同時投与、個別投与若しくは順次投与され得る、又は、デカン酸及びＡＭＰＡ受容体阻害剤は、同時投与、個別投与若しくは順次投与され得る。
【００５２】
本明細書で使用するとき、用語「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」又は「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」は、薬剤が同時に投与される、すなわち同時に（ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ）投与されることを意味するために使用される。
【００５３】
用語「順次」又は「順次に」は、２つの薬剤が順々に投与されることを意味するために使用され、デカン酸が最初に投与されること、又はペランパネル、医薬として許容されるその塩、若しくはＡＭＰＡ受容体阻害剤が最初に投与されることのいずれかを意味する。
【００５４】
用語「個別」又は「個別に」は、２つの薬剤が互いに独立して投与されるが、薬剤の相乗効果を示すことが可能な時間間隔内で投与されることを意味するために使用される。したがって、「個別」投与は、薬剤が相乗効果を示すことを条件として、例えば、１つの薬剤の投与から１分以内、５分以内、又は１０分以内に他の薬剤を投与することができる。
【００５５】
薬剤は、別個の製剤として、又は単一の組み合わせ製剤として、いずれで投与されてもよい。同じ製剤中に組み合わせた場合、２つの薬剤は、安定であり、互いに、かつ製剤の他の成分と適合性がなければならないことは理解されよう。
【００５６】
薬剤が共配合される場合、すなわち同じ組成物又は製剤中にある場合、それらは同時投与のみが可能である。薬剤が別個の組成物又は製剤中に配合される場合、それらは、同時投与、順次投与、又は個別投与することができる。同じ製剤又は別個の製剤での薬剤の同時投与はまた、２つの薬剤の共投与又は複合投与（ｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）として記載することもできる。
【００５７】
一実施形態では、デカン酸及びペランパネル又は医薬として許容されるその塩は、混合されている。他の実施形態では、デカン酸及びペランパネル又は医薬として許容されるその塩は、デカン酸及びペランパネル又は医薬として許容されるその塩の製剤と、所望により、製剤を、それを必要とする患者に同時投与、順次投与又は個別投与するための説明書とを含む、キットの形態で存在する。
【００５８】
代替的実施形態では、デカン酸及びペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤は、混合されている。他の実施形態では、デカン酸及びペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤は、デカン酸及びＡＭＰＡ受容体阻害剤の製剤と、所望により、製剤を、それを必要とする患者に同時投与、順次投与又は個別投与するための説明書とを含む、キットの形態で存在する。
【００５９】
他の実施形態では、デカン酸及びペランパネル又は医薬として許容されるその塩は、てんかんの治療における、又はＡＭＰＡ受容体の阻害を必要とする対象の当該阻害における、同時使用、個別使用又は順次使用のための組み合わせ製剤として製品中に存在する。
【００６０】
あるいは、デカン酸及びＡＭＰＡ受容体阻害剤は、てんかんの治療における、又はＡＭＰＡ受容体の阻害を必要とする対象の当該阻害における、同時使用、個別使用又は順次使用のための組み合わせ製剤として製品中に存在する。
【００６１】
デカン酸及びそれを含む組成物
デカン酸（カプリン酸としても知られる）は、式ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯＯＨの飽和脂肪酸である。
【００６２】
デカン酸は、遊離形態（又はその塩）であってもよく、又は、例えば、トリグリセリド、ジアシルグリセリド、モノアシルグリセリドの形態であってもよく、トリグリセリドが一般的に好ましいことが理解されるであろう。
【００６３】
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、中の３つの脂肪酸部分全てが中鎖脂肪酸部分であるトリグリセリドである。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸であるが、８個及び１０個の炭素原子を有する脂肪酸（すなわちオクタン酸及びデカン酸）が好ましく、本明細書では、Ｃ８脂肪酸又はＣ８、及びＣ１０脂肪酸又はＣ１０と称され得る。
【００６４】
用語「脂肪酸部分」とは、グリセロールとのエステル化反応における脂肪酸に由来するＭＣＴの一部を指す。例えば、グリセロールとデカン酸のみのエステル化反応は、デカン酸部分を有するＭＣＴをもたらす。
【００６５】
ホモトリグリセリド（すなわち、ＭＣＴの脂肪酸部分の全てが同一物であり、例えば、Ｃ１０ホモトリグリセリドは、３つのデカン酸部分を含み得る）及び／又はヘテロトリグリセリド（すなわち、ＭＣＴの脂肪酸部分の全てが同一物というわけではない）を本発明で使用することができる。好ましいヘテロトリグリセリドは、オクタン酸部分及びデカン酸部分からなるヘテロトリグリセリドである。
【００６６】
デカン酸（又はデカン酸を含むトリグリセリド）は、組成物の形態であり得る。ペランパネルは、同じ組成物中にあってもよいし、個別に投与されてもよい。
【００６７】
一実施形態では、組成物は、デカン酸又はオクタン酸ではない脂肪酸部分を含まない、又は実質的に含まない。一実施形態では、組成物は、デカン酸ではない脂肪酸部分を含まない、又は実質的に含まない。一実施形態では、組成物は、デカン酸及びオクタン酸ではない脂肪酸部分を含むＭＣＴを含まない、又は実質的に含まない。一実施形態では、組成物は、デカン酸ではない脂肪酸部分を含むＭＣＴを含まない、又は実質的に含まない。しかし、微量（例えば、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満）の、このようなＭＣＴが存在してもよい。
【００６８】
ＭＣＴの天然供給源の例としては、ココナッツ、ココナッツ油、パーム核、パーム核油などの植物性供給源、及び乳などの動物性供給源が挙げられる。デカン酸は、ココナッツ油の脂肪酸組成の約５〜８％を形成する。
【００６９】
ＭＣＴはまた、グリセロールを１つ以上の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）とエステル化することによって合成することもできる。例えば、ＭＣＴ−Ｃ１０は、グリセロールをデカン酸とエステル化することによって合成することができる。
【００７０】
デカン酸を含む組成物はまた、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）を含んでもよい。好ましくは、ＬＣＴは、組成物の５重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満又は０．１重量％未満の濃度である。一実施形態では、ＬＣＴは、組成物中に存在しない。
【００７１】
組成物は更に、ミネラル類、ビタミン類、塩類、例えば、複数の嗜好剤（ｐａｌａｔａｎｔ）、複数の着色剤、複数の乳化剤、複数の抗菌剤、又は複数の他の防腐剤を含む複数の機能性添加剤などの、複数の物質を含むことができる。このような組成物に有用な場合があるミネラル類としては、例えば、カルシウム、リン、カリウム、ナトリウム、鉄、クロリド、ホウ素、銅、亜鉛、マグネシウム、マンガン、ヨウ素、セレン、クロム、モリブデン、フルオリドなどが挙げられる。本明細書に記載される組成物に有用な場合があるビタミン類の例としては、水溶性ビタミン（例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、ミオ−イノシトール（ビタミンＢ８）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、及びビタミンＣ）、並びに脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、及びビタミンＫなど）が挙げられ、これらの塩類、エステル類、又は誘導体が挙げられる。イヌリン、タウリン、カルニチン、アミノ酸類、酵素類、補酵素類などは、様々な実施形態に含めると有用な場合がある。
【００７２】
一実施形態では、組成物は、水中油型エマルジョンの形態である。エマルジョンは、タンパク質又は炭水化物を実質的に含まなくてもよい。一実施形態では、水中油型エマルジョンの総脂肪含有量は、５〜４０ｇ／１００ｍＬ、例えば５〜３０ｇ／１００ｍＬ、５〜２５ｇ／１００ｍＬ、１０〜２５ｇ／１００ｍＬ若しくは１０〜２０ｇ／１００ｍＬ、又は１５〜２５ｇ／１００ｍＬである。一実施形態では、エマルジョンのエネルギー値は、１００ｍＬ当たり５０〜３００ｋｃａｌ、例えば１００ｍＬ当たり１００〜３００ｋｃａｌ、１００ｍＬ当たり５０〜２００ｋｃａｌ、１００ｍＬ当たり１５０〜２５０ｋｃａｌ、又は１００ｍＬ当たり１６０〜２００ｋｃａｌである。
【００７３】
他の実施形態では、デカン酸を含む組成物は、ケトン食の一部として送達される。本発明品がケトン食の一部として送達される場合、総脂肪含有量：タンパク質／炭水化物含有量の比は、栄養目標を達成するため、かつ臨床的利点を最適化するために、治療中に変更することができる。比は、例えば、１：１〜７：１、１：１〜５：１の範囲、例えば１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、又は５：１であってもよい。
【００７４】
一実施形態では、比は、２．２５：１〜３．９：１である。他の実施形態では、比は、２．２６〜３．８：１、又は２．７〜３．４：１である。更なる実施形態では、比は、３．２１：１、３．２３：１、３．２４：１、３．２５：１、３．２６：１、３．２７：１、３．２８：１、又は３．２９：１である。
【００７５】
デカン酸又はそれを含む組成物は、経腸投与用又は非経口投与用であってよい。好ましい実施形態では、組成物は、経口投与用のものである。
【００７６】
一実施形態では、デカン酸又はそれを含む組成物は、錠剤、糖衣錠、カプセル、ゲルキャップ、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、被覆粒子、噴霧乾燥粒子、又はピルの形態である。
【００７７】
他の実施形態では、デカン酸又はそれを含む組成物は、粉末の形態であってよい。粉末は、例えば、噴霧乾燥粉末又は凍結乾燥粉末であってもよい。
【００７８】
組成物は、水に戻して（ｆｏｒ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）使用可能なものであってよい。
【００７９】
デカン酸又はそれを含む組成物は、食品物質に挿入又は混合されてもよい。組成物は、食料品又はフィードの形態であってもよい。一実施形態では、食料品は、ヒトの食料品である。
【００８０】
デカン酸又はそれを含む組成物は、医療用食品の形態であってもよい。本明細書で使用するとき、用語「医療用食品」は、医学的疾患又は状態の食事管理のために特別に配合された食料製品を指し、例えば、医学的疾患又は状態は、通常食のみでは満たされ得ない、特有の栄養必要量があることがある。医療用食品は、医学的指揮下で投与される場合がある。医療用食品は、経口摂取又はチューブフィードのためのものであってもよい。
【００８１】
デカン酸を含む組成物は、チューブフィードの形態であってもよい。用語「チューブフィード」とは、栄養を供給管によって対象の胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）に直接導入することが意図された、製品を指す。チューブフィードは、例えば、対象の鼻を通って配置された供給管（経鼻胃管、経鼻十二指腸管、及び経鼻空腸管など）、又は対象の腹部に直接配置された供給管（胃瘻管（ｇａｓｔｒｏｓｔｏｍｙ  ｔｕｂｅ）、胃空腸瘻管（ｇａｓｔｒｏｊｅｊｕｎｏｓｔｏｍｙ  ｔｕｂｅ）、又は空腸供給管（ｊｅｊｕｎｏｓｔｏｍｙ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｔｕｂｅ）など）によって投与される場合がある。
【００８２】
デカン酸を含む組成物は、栄養組成物又は栄養補給食品の形態であってもよい。用語「栄養補給食品」とは、対象の普段の食生活を補助することを意図する製品を指す。
【００８３】
デカン酸を含む組成物は、完全栄養製品の形態であってもよい。用語「完全栄養製品」とは、対象に対する栄養の唯一の供給源とすることが可能な製品を指す。
【００８４】
様々な実施形態では、組成物は、飲料、マヨネーズ、サラダドレッシング、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズスプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、液体エマルジョン、噴霧乾燥粉末、凍結乾燥粉末、ＵＨＴデザート、低温殺菌デザート、ゲル、ジェリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングを有する食品の形態であってもよい。
【００８５】
更に他の実施形態では、組成物は、食品をコーティングするために使用されてもよい。
【００８６】
組成物は、医薬組成物の形態であってもよく、１つ以上の好適な医薬として許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含んでもよい。
【００８７】
本明細書に記載される組成物に好適な、このような賦形剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），（Ａ  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  ＰＪ  Ｗｅｌｌｅｒ編）に見出すことができる。
【００８８】
治療用途に許容される担体又は希釈剤は、医薬分野において既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。
【００８９】
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール、及び水が挙げられる。
【００９０】
医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選定にあたっては、意図した投与経路及び標準的な薬局業務に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤、若しくは希釈剤として、又はそれに加え、任意の好適な結合剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、及び／若しくは可溶化剤（複数可）を含んでもよい。
【００９１】
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、β−ラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料類、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム類、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９２】
好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００９３】
複数の防腐剤、複数の安定剤、複数の染料、及び更には複数の香味剤を、組成物中に提供してもよい。複数の防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。複数の酸化防止剤及び複数の懸濁剤もまた、使用されてもよい。
【００９４】
栄養学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤としては、ヒト又は動物による摂取に好適な、食品産業で標準として使用されているものが挙げられる。典型的な栄養学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者によく知られている。
【００９５】
ペランパネル
ペランパネルは、非競合型ＡＭＰＡグルタミン酸受容体アンタゴニストである。ペランパネルは、フィコンパ（商標）という名称で上市されており、てんかんを有する成人及び青年患者における二次性全般発作を伴う又は伴わない部分発作の補助治療に適応がある。また、特発性全般てんかんを有する成人及び青年患者における一次性全般性強直間代発作の補助治療にも適応があり、薬剤耐性てんかんの治療における潜在的可能性も示している。
本明細書で使用するとき、用語「ペランパネル」は、以下の構造を有する化合物を指す：
【化１】
2020525412.tif 000002
ペランパネルは、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの化学名を有する。本発明はまた、ペランパネルの医薬として許容される塩を包含する。
【００９６】
本明細書で言及される「医薬として許容される塩」は、薬学的用途での使用に適した任意の塩調製物である。医薬として許容される塩としては、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン塩；リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；亜鉛、アルミニウムなどの遷移金属塩；リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウムなどの他の金属塩；塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸；並びに酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩などの有機酸の塩が挙げられる。
【００９７】
ペランパネルは、有効性と忍容性とのバランスを最適化するために、個々の患者応答に従って投与され得る。
【００９８】
好ましくは、ペランパネルは、経口投与される。
【００９９】
４ｍｇ／日〜１２ｍｇ／日の用量でのペランパネルは、部分発作において有効な治療法であることが示されている。最大８ｍｇ／日の用量でのペランパネルは、一次性全般性強直間代発作において有効であることが示されている。一実施形態では、本発明で使用されるペランパネルの用量は、４ｍｇ／日〜１２ｍｇ／日である。しかしながら、ペランパネルの用量は、これらの用量に限定されず、対象の応答に応じて増加又は減少されてもよい。
【０１００】
ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤
ＡＭＰＡ受容体は、中枢神経系における高速シナプス伝達を媒介する非Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型（非ＮＭＤＡ型）イオンチャネル型グルタミン酸膜貫通受容体であり、ペランパネルは、ＮＭＤＡ受容体応答に影響を与えることなく、ＡＭＰＡ受容体を介したシナプスの興奮を選択的に阻害することが知られている（Ｒｏｇａｗｓｋｉ  Ｍ．Ａ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ．２０１３；（１９７）：１９−２４）。Ｙｅｌｓｈａｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｖ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１６，９１，１３０５−１３１５は、ＡＭＰＡ受容体上のペランパネルの結合部位を特異的に特徴付け、イオンチャネル細胞外側のアロステリック部位で結合が生じることを明らかにしている。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、「ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤」又は「ペランパネルと同じ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤」という表現は、ＡＭＰＡ受容体阻害剤が、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体上の部位に結合することを意味する。ペランパネル及び関連化合物は、ＡＭＰＡ受容体のＧｌｕＡ２サブユニットの膜貫通ドメインと細胞外ドメインドメインの間のＳ１−Ｍ１及びＳ２−Ｍ４リンカーに結合することが示唆されている。ペランパネルが結合するＡＭＰＡ受容体部位は、Ｙｅｌｓｈａｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｖ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１６，９１：１３０５−１３１５に特徴付けられている。ペランパネルが結合するＡＭＰＡ受容体部位に関するＹｅｌｓｈａｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｖ．の具体的開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
ＡＭＰＡ受容体に対する阻害剤の特異的結合部位を決定することを含む、ＡＭＰＡ受容体を阻害する薬剤を同定及び特徴付けるのに好適な数多くの技術が当該技術分野において既知である。例えば、ホールセルパッチクランプ法などの電気生理学的技術は、ＡＭＰＡ受容体活性及び候補薬剤によるその阻害を定量的にアッセイするのに好適である。ＡＭＰＡ受容体に対する阻害剤の特異的結合部位を決定することを含む、ＡＭＰＡ受容体阻害剤を特徴付けるための例示的な方法は、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２０１６  Ｆｅｂ；１３９（２）：４３１−４４３、及びＹｅｌｓｈａｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１６，９１：１３０５−１３１５に記載されている。
【０１０３】
阻害の決定には、ＡＭＰＡ受容体を好適な細胞（例えば、アフリカツメガエル卵母細胞又はＨＥＫ２９３細胞）で発現させ、パッチクランプ電流記録を使用して、候補薬剤による受容体電流（例えば、グルタミン酸により誘発される受容体電流）の阻害レベルを測定することができる。候補薬剤の濃度を変えて電流阻害の程度を測定することによって、阻害の定量的決定が達成され得る。
【０１０４】
候補薬剤の阻害活性は、例えば、ＩＣ５０値で表すことができる。ＩＣ５０は、タンパク質の活性の５０％低下（例えば、ＡＭＰＡ受容体活性の５０％低下）を生じさせるのに必要な薬剤の濃度である。一実施形態では、本発明の薬剤は、１０μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、０．９μＭ、０．８μＭ、０．７μＭ、０．６μＭ、０．５μＭ、０．４μＭ、０．３μＭ、０．２μＭ又は０．１μＭ未満のＡＭＰＡ受容体阻害のＩＣ５０値を有する。
【０１０５】
一実施形態では、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤は、小分子、例えば有機化合物である。有機化合物は、例えば、約９００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量を有してもよい。他の実施形態では、ＡＭＰＡ受容体阻害剤は、ポリペプチド又はタンパク質である。好ましくは、ペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤は、小分子である。一実施形態では、ＡＭＰＡ受容体阻害剤は、ペランパネル誘導体である。
【０１０６】
治療
本明細書で使用するとき、用語「治療」は、ある状態を有する対象に対し、その状態に関連する少なくとも１つの症状を予防、減弱、低減、若しくは改善させることを目的として、及び／又はその状態の進行を遅らせる、低下させる、若しくは阻止することを目的として、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物を投与することを意味する。
【０１０７】
「予防する」ことは、その状態に関係する少なくとも１つの症状の発症の低減又は予防のために、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物を、その状態の症状を何ら示していない対象に投与することを意味する。
【０１０８】
治療される対象は、ＡＭＰＡ受容体阻害に応答する対象として特定され得る。そのような対象は、例えば、ペランパネル若しくは医薬として許容されるその塩、又はペランパネルと同じＡＭＰＡ受容体部位に結合するＡＭＰＡ受容体阻害剤による治療に対して、以前に応答した対象として特定することができる。
【０１０９】
てんかん
てんかんは、脳において神経細胞活性が破壊され、発作、又は異常な行動、感覚、及び時には意識喪失の期間を引き起こす、神経性疾患である。
【０１１０】
ＡＭＰＡ受容体は、てんかん発作の発生及び拡大において重要な役割を果たす（Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．１２７（１９７）：９−１８）。受容体は、大脳皮質、扁桃体、視床、及び海馬をはじめとする、てんかんに関与する全ての領域に存在する。更に、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、様々なインビトロ及びインビボてんかんモデルにおいて、幅広い抗けいれん作用がある（（Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｕｒｒ  ２０１１；１１：５６−６３）。
【０１１１】
本明細書で言及される組み合わせは、ＡＭＰＡ受容体を最適に阻害することができるので、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物を使用して、てんかんを治療することができる。
【０１１２】
筋萎縮性側索硬化症
ルーゲーリック病及び運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）としても知られる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、最も一般的な成人発症運動ニューロン疾患であり、上部及び下部運動ニューロンの両方の進行性損失によって特徴付けられ、身体全体にわたって筋力低下及び萎縮をもたらす。ＡＬＳは、遺伝的である場合もあり、散発性である場合もある。典型的には、ＡＬＳの患者は、疾患発症後数年以内に、進行性呼吸筋麻痺により亡くなる。興奮毒性、すなわち、ニューロンがＡＭＰＡ受容体の過剰活性によって損傷及び死滅する病理学的プロセスが、ＡＬＳ病因の根底にあると提唱されている。ＡＬＳのマウスモデルにおいて、ペランパネルを経口投与すると、ＡＬＳ表現型の進行が阻害された（Ａｋａｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ（２０１７）６：２８６４９）。本明細書で言及される組み合わせ又は組成物は、ＡＭＰＡ受容体を最適に阻害することができるので、組成物を使用して、ＡＬＳを治療することができる。
【０１１３】
虚血
虚血は、酸素及びグルコース供給の有害な不足、例えば低酸素症及び低血糖症に付随する、組織への血流の制限である。虚血の際、ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋透過性は増加する場合があり、興奮毒性及び関連する神経細胞死につながる場合がある。Ｃａ２＋透過性のＡＭＰＡ受容体は、ＣＡ１錐体神経細胞において高度に発現することが示されており、海馬のこの領域は、虚血イベントに続く細胞死に対して、他の海馬領域よりも脆弱である。ＮＢＱＸなどのＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、虚血の動物モデルにおける神経細胞の損失を防止するのに有益であることが実証されている（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３５，１９０８−１９１６）。本明細書で言及される組み合わせ又は組成物は、ＡＭＰＡ受容体を最適に阻害することができるので、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物を使用して、虚血を治療することができる。
【０１１４】
癌
ＭＣＴケトン食、ＡＭＰＡ受容体及び癌治療の関連は、ヒト神経膠芽腫細胞が高レベルのＡＭＰＡ受容体を発現することを実証した研究によって確立されており（Ｃｈｏｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，２０１５．１６（８）：ｐ．１２０５−１３）、ＡＭＰＡ受容体の阻害は、多形性神経膠芽腫細胞（ＧＢＭ）（Ｉｓｈｉｕｃｈｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａ２＋−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｖｉａ  Ａｋｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００７．２７（３０）：ｐ．７９８７−８０００，Ｉｓｈｉｕｃｈｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｃｋａｇｅ  ｏｆ  Ｃａ（２＋）−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００２．８（９）：ｐ．９７１−８，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｒｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ，２００６．５６（５）：ｐ．２６２−７１．）及び他の癌細胞（ｖｏｎ  Ｒｏｅｍｅｌｉｎｇ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｐｅｎｔｒａｘｉｎ  ２  ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＡＭＰＡ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１４．７４（１７）：ｐ．４７９６−８１０）の移動及び増殖を抑制する。更に、ペランパネルは、ＧＢＭ治療の単一事例研究において、化学療法的に活性な補助剤である可能性が示された（Ｒｏｓｃｈｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，［Ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＩＤＨ１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＭＧＭＴ  ｐｒｏｍｏｔｏｒ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ］．Ｆｏｒｔｓｃｈｒ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０１５．８３（５）：ｐ．２８６−９）。したがって、これらの研究は、デカン酸とペランパネルとの組み合わせによるＡＭＰＡ受容体阻害が癌の補助治療を提供する可能性があることを示唆している。
【０１１５】
アルツハイマー病
アミロイドβ（Ａβ）によりＡＭＰＡ受容体電流が増加し、サブユニットの内在化を誘発するという強い証拠が存在し、アルツハイマー病においてグルタミン酸受容体の過剰活性（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）を神経毒性及び記憶喪失と直接関係付ける理論が存在する。Ａβは、ｃＡＭＰ／ＰＫＡシグナル伝達カスケードを介して、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体を含む様々な受容体の遺伝子発現及び活性を制御するβアドレナリン受容体と相互作用することが示されている（Ｗａｎｇ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｏ  ｂｅｔａ２  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ＰＫＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ，２０１０．２４（９）：ｐ．３５１１−２１，Ｗｉｓｅｌｙ，Ｅ．Ｖ．，Ｙ．Ｋ．Ｘｉａｎｇ，ａｎｄ  Ｓ．Ｏｄｄｏ，Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｔａｕ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ，２０１４．２３（１５）：ｐ．４０２４−３４）。ＰＫＡによるＡＭＰＡ受容体ＧｌｕＡ１サブユニットのリン酸化反応は、チャネル開口確率を増加させ、これにより、細胞へのカルシウム流入が増加することが示されている（Ｂａｎｋｅ，Ｔ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００．２０（１）：ｐ．８９−１０２）。実際、多数の研究により、神経細胞培養物にＡβを加えると、カルシウム依存性ＡＭＰＡ受容体による生成電流が強くなり、神経毒性が生じることが示されている（Ｗｈｉｔｃｏｍｂ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｒａｐｉｄｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＧｌｕＡ１  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｓｃｉ  Ｒｅｐ，２０１５．５：ｐ．１０９３４）。これにより、Ａβ誘発興奮毒性は、アルツハイマー病における広範な神経細胞死に寄与し得ることが示唆されている。したがって、耐糖性ニューロンにエネルギーをもたらすケトンに加えて、ＭＣＴケトン食により、デカン酸によるＡＭＰＡ受容体の阻害を通してニューロンの生存を改善することができる。加えて、Ａβ処理により、ＧｌｕＡ２サブユニット、すなわち、カルシウム不透過性をもたらす唯一のＡＭＰＡ受容体サブユニット型の内在化が誘発されるという証拠が存在する。したがって、ＧｌｕＡ２の内在化は、シナプス後部での総カルシウム流入を更に増加させ、炎症及び神経毒性を更に増加させる可能性があり（Ｂｅｐｐｕ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｓｕｂｕｎｉｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＭＰＡ−ｔｙｐｅ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｃｈａｎｇｅｄ  ｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ；ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧｌｕＡ２（ＧｌｕＲ−Ｂ）−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｕｎｄｅｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｇｌｉａ，２０１３．６１（６）：ｐ．８８１−９１，Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  Ｍａｙ  Ｃａｕｓｅ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ，２０１６．１３（４）：ｐ．３８１−６）、このことは、アルツハイマー病の治療におけるＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの役割を示唆している。本明細書で言及される組み合わせ又は組成物は、ＡＭＰＡ受容体を最適に阻害することができるので、本明細書で言及される組み合わせ又は組成物を使用して、アルツハイマー病を治療することができる。
【０１１６】
投与
本明細書に記載される組み合わせ、製品、又は組成物は、経腸的に又は非経口的に投与され得る。
【０１１７】
好ましくは、製品、組み合わせ、又は組成物は経腸的に投与される。
【０１１８】
経腸的投与は、経口、経胃、及び／又は経直腸投与であってよい。
【０１１９】
一般論として、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物の投与は、例えば、経口経路又は別の経路により胃腸管へと投与するというものであってよく、例えば、投与はチューブフィードによるものであり得る。
【０１２０】
対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、シカ、及び霊長類などの哺乳動物であってもよい。好ましくは、対象は、ヒトである。
【実施例】
【０１２１】
本発明の実施には、別途記載しない限り、化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ及び免疫学の従来技術を用いており、これらの技術は当業者の能力の範囲内である。かかる技術は文献で説明されている。例えば、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ  Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｏｏｋｓ  １−３，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃｈ．９，１３，ａｎｄ  １６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）；Ｂ．Ｒｏｅ，Ｊ．Ｃｒａｂｔｒｅｅ，ａｎｄ  Ａ．Ｋａｈｎ，１９９６，ＤＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｊ．Ｍ．Ｐｏｌａｋ  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ  Ｏ’Ｄ．ＭｃＧｅｅ，１９９０，Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ（Ｅｄｉｔｏｒ），１９８４，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｉｒｌ  Ｐｒｅｓｓ；Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｌｉｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．Ｄａｈｌｂｅｒｇ，１９９２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びＥ．Ｍ．Ｓｈｅｖａｃｈ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｒｏｂｅｒ，１９９２  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ．を参照されたい。これらの一般的なテキストの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１２２】
実施例１−方法
直接的ＡＭＰＡ受容体電流記録
前述のように（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１６．Ｂｒａｉｎ  １３９：４３１−４３）、ＡＭＰＡ受容体サブユニット（ＧｌｕＡ２／３、ＧｌｕＡ１／２、及びＧｌｕＡ３）をアフリカツメガエル卵母細胞で発現させ、アゴニストにより誘発された内向き電流を使用して、デカン酸（Ｓｉｇｍａ  Ｌｔｄ）及びペランパネル（Ａｐｅｘｍｏｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ）による阻害を測定した。
【０１２３】
ラット海馬ＰＴＺ発作様活性分析
前述のように（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１６．Ｂｒａｉｎ  １３９：４３１−４３）、灌流液にＰＴＺ（２ｍＭ）を適用し、［Ｋ＋］を増加させて（６ｍＭまで）、ラット嗅内皮質−海馬スライスで発作様活性を誘導した。ペランパネル（１００又は５００ｎＭ）又はＤＭＳＯを灌流液に適用し、次いでデカン酸（Ｓｉｇｍａ  Ｌｔｄ）を１０分間隔で濃度を増加させて適用した。放電の周波数変化を１分間隔で測定し、５分毎に平均し、ベースラインに正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭＡ  ＵＳＡ）及びＳＰＳＳ（ＩＢＭ，ＵＫ）を使用してデータを分析し、ヒルプロットを用いてフィッティングしたデータ値からＩＣ５０値を計算した。統計分析は、一元配置分散分析と両側ダネット事後検定を使用して実施した。
【０１２４】
実施例２−ペランパネル及びデカン酸によるＡＭＰＡ受容体の直接阻害
まず、海馬中に最もよく認められる２つのＡＭＰＡ受容体サブユニットの組み合わせであるＧｌｕＡ１／２又は２／３を発現するアフリカツメガエル卵母細胞にグルタミン酸（１００μＭ）を適用することによって誘発される電流に対するペランパネルの効果を決定した（Ｊａｃｏｂ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，２０１５．Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２５：７９８−８１２）。ペランパネルは、ＧｌｕＡ２／３に対して１．５１μＭ（ＣＩ  ０．９６〜２．３７）、及びＧｌｕＡ１／２に対して１．１２μＭ（ＣＩ  ０．７９〜１．５８）のＩＣ５０値でＡＭＰＡ受容体電流を阻害した（図１Ａ、Ｂ）。加えて、ペランパネルは、非競合的な方法でＡＭＰＡ受容体電流を阻害し、グルタミン酸濃度が増加しても、ペランパネルの阻害は逆転しなかった（図１Ｃ）。ペランパネルはまた、グルタミン酸誘発最大応答を７５．２％（２．５μＭ）及び１６．９％（５μＭ）まで低減させた。これらのデータは、ペランパネルによる、サブユニット特異性を伴わない非競合的阻害を介したＡＭＰＡ受容体の阻害を初めて直接的に示すものである。
【０１２５】
最近の研究では、ＡＭＰＡ受容体に対するペランパネル及びデカン酸の結合部位は異なることが示唆されている（Ｃｈａｎｇ  Ｐ，Ａｕｇｕｓｔｉｎ  Ｋ，Ｂｏｄｄｕｍ  Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｓ，Ｓｕｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．２０１６．Ｂｒａｉｎ  １３９：４３１−４３；Ｙｅｌｓｈａｎｓｋａｙａ  ＭＶ，Ｓｉｎｇｈ  ＡＫ，Ｓａｍｐｓｏｎ  ＪＭ，Ｎａｒａｎｇｏｄａ  Ｃ，Ｋｕｒｎｉｋｏｖａ  Ｍ，Ｓｏｂｏｌｅｖｓｋｙ  ＡＩ．２０１６．Ｎｅｕｒｏｎ  ９１：１３０５−１５）。ペランパネル及び関連化合物は、膜貫通ドメインと細胞外ドメインとの間のＳ１−Ｍ１及びＳ２−Ｍ４リンカーに結合することが示唆されている（Ｙｅｌｓｈａｎｓｋａｙａ  ＭＶ，Ｓｉｎｇｈ  ＡＫ，Ｓａｍｐｓｏｎ  ＪＭ，Ｎａｒａｎｇｏｄａ  Ｃ，Ｋｕｒｎｉｋｏｖａ  Ｍ，Ｓｏｂｏｌｅｖｓｋｙ  ＡＩ．２０１６．Ｎｅｕｒｏｎ  ９１：１３０５−１５）。対照的に、デカン酸モデリングは、Ｍ３領域に結合することを示唆している（Ｃｈａｎｇ  Ｐ，Ａｕｇｕｓｔｉｎ  Ｋ，Ｂｏｄｄｕｍ  Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｓ，Ｓｕｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．２０１６．Ｂｒａｉｎ  １３９：４３１−４３）。これを確認するために、ＧＹＫＩ耐性サブユニットのＧｌｕＡ３変異体（１１）を発現させ、ペランパネル及びデカン酸に対する感受性について評価した（図１Ｃ）。ペランパネル（２０μＭ）は、野生型ＡＭＰＡ受容体（ＧｌｕＡ３）グルタミン酸誘導電流を９４．７％減少させたが、変異体受容体では５４．３％しか減少しなかった（ｐ＜０．０００１）。対照的に、デカン酸（１ｍＭ）は、野生型及び変異型グルタミン酸誘導電流をそれぞれ７４．５％（ＳＥＭ６．４）及び７２．８％（ＳＥＭ０．３）減少させ、このことは、デカン酸がＡＭＰＡ受容体と異なる部位で相互作用することを強く裏付けている。
【０１２６】
デカン酸とペランパネルとの間の相乗作用の可能性を調べるために、２つの濃度のペランパネル（１μＭ及び４μＭ）で、ＭＣＴケトン食（１２）摂取患者において観察される濃度範囲内のデカン酸に対するＡＭＰＡ受容体（ＧｌｕＡ２／３）感受性を試験した（図１Ｅ、Ｆ）。これらの実験では、デカン酸の効力は、ペランパネルによって増加し、ＧｌｕＡ２／３に対するＩＣ５０は、０．５２ｍＭ（ペランパネルの非存在下）から、１μＭ又は４μＭのペランパネルの存在下でそれぞれ０．１０ｍＭ又は０．０４ｍＭに低下した（ｐ＜０．０００１）。この効果はまた、ＧｌｕＡ１／２のＡＭＰＡ受容体においても観察され（図１Ｇ）、ＧｌｕＡ１／２に対するデカン酸のＩＣ５０は、０．９２ｍＭ（ペランパネルの非存在下）から、１μＭ又は４μＭの存在下でそれぞれ０．２１ｍＭ及び０．０９ｍＭ減少した（ｐ＜０．０００１）。このアプローチを、ペランパネル及び２つの濃度のデカン酸（５０ｍＭ及び１００ｍＭ）を使用して繰り返すと（図１Ｈ、Ｉ、Ｊ）、ペランパネルの効力が有意に増大することも示され、ＩＣ５０値は、ＧｌｕＡ２／３で、５．１μＭ（ＤＡの非存在下）から、５０ｍＭ及び１００ｍＭのＤＡの存在下でそれぞれ１．７μＭ及び１．６μＭに減少し、ＧｌｕＡ１／２で、６．２μＭからそれぞれ２．１μＭ及び２．２μＭに減少した（いずれもｐ＜０．０００１）。これらの結果は、デカン酸及びペランパネルによるＡＭＰＡ受容体の相乗的阻害を示唆している。
【０１２７】
実施例３−発作モデルに対するペランパネル及びデカン酸の効果
次に、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）による処理により発生させた発作様活性を有するラット海馬スライスにおける、発作に対するペランパネル及びデカン酸の相乗効果を調べた。これらの実験において、デカン酸の濃度を上げると、てんかん様活性は３００μＭで減少し、１０００μＭで遮断され（図３Ａ）、これは、先のデータと一致する（Ｃｈａｎｇ  Ｐ，Ａｕｇｕｓｔｉｎ  Ｋ，Ｂｏｄｄｕｍ  Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｓ，Ｓｕｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．２０１６．Ｂｒａｉｎ  １３９：４３１−４３）。ペランパネル（１００及び５００ｎＭ）を添加してこのアッセイを繰り返し、データをペランパネル単独に正規化すると、１０〜１０００μＭのデカン酸でてんかん様制御の増大が示された。これらのデータをモデリングすると、ペランパネル（１００ｎＭ）と組み合わせたデカン酸（１０μＭ）が、発作活性を、デカン酸の非存在下９５．６％（ＣＩ  ８０．８〜１１０．４）から、デカン酸の存在下で７６．８％（ＣＩ  ６３．１〜９０．４、ｐ＝０．０４８）に有意に減少させ、６００μＭで活性を遮断することが示される。高濃度のペランパネル（５００ｎＭ）でも同様の活性が示され、ベースライン（１０μＭ）阻害が６９．６％（ＣＩ  ５３．１〜８６、ｐ＝０．０１５）に減少した。これらのデータはまた、デカン酸のＩＣ５０が、３５２μＭ（ＣＩ：２００．１〜６２１．５）から、１００ｎＭ及び５００ｎＭのそれぞれで、１９６μＭ（１４５．２〜２６４．８）及び１２２μＭ（４９．１３〜３０２．９、ｐ＝０．０２５２）に減少したことを示している。
【０１２８】
概要
本明細書に提示されるデータは、てんかんの治療のためのデカン酸及びペランパネルを含む組み合わせの使用を調べるものである。本明細書で提供されるデータは、２つの最も一般的なＡＭＰＡ受容体サブユニットの組み合わせ（ＧｌｕＡ２／３及びＧｌｕＡ１／２）に対して、ペランパネルのＩＣ５０値が約３倍有意に減少したことを示しており、分子レベルでのこれらの受容体の直接的な相乗的阻害を実証している。組み合わせ治療の相乗効果はまた、ＰＴＺの適用によっててんかん様活性を誘導したｅｘ  ｖｉｖｏ発作モデルにおいても明らかであることが示されている。
【０１２９】
ペランパネルとデカン酸との間の潜在的な相乗効果は、各化合物の好適な濃度に依存する。ＭＣＴケトン食の患者における中鎖脂肪酸の末梢血中濃度に関する初期研究では、デカン酸の血中濃度は、約８７〜５５２μＭであり、平均は１５７μＭである（Ｈａｉｄｕｋｅｗｙｃｈ  Ｄ，Ｆｏｒｓｙｔｈｅ  ＷＩ，Ｓｉｌｌｓ  Ｍ．１９８２．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２８：６４２−５；Ｓｉｌｌｓ  ＭＡ，Ｆｏｒｓｙｔｈｅ  ＷＩ，Ｈａｉｄｕｋｅｗｙｃｈ  Ｄ．１９８６．Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ  ６１：１１７３−７）。
【０１３０】
げっ歯類モデルでは、動物モデルの血漿中デカン酸と脳中デカン酸との比は、約０．７である（Ｗｌａｚ  Ｐ，Ｓｏｃａｌａ  Ｋ，Ｎｉｅｏｃｚｙｍ  Ｄ，Ｚａｒｎｏｗｓｋｉ  Ｔ，Ｚａｒｎｏｗｓｋａ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．２０１５．Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７：１１０−６）。この比をヒトの脳に外挿すると、デカン酸は、脳内に約１１０μＭの平均濃度で存在する可能性が高いことが示唆される。本明細書のデータは、１００μＭのデカン酸が、ペランパネルによるＡＭＰＡ受容体の阻害を３倍増加させ、発作活性に更に大きな影響を与えることを示唆している。
【０１３１】
これらのデータは、患者におけるこの相乗効果の潜在的な臨床関連性を裏付けるものである。これは、ペランパネルの副作用プロファイルを低減する手段を提供することができ、あるいは、ＡＭＰＡ受容体の阻害が有益である発作制御の治療などの疾患の治療において有意な改善をもたらすことができる。したがって、ペランパネルとデカン酸との組み合わせによるＡＭＰＡ受容体の相乗的阻害は、患者集団における治療の改善及び副作用の低減の両方をもたらし得る。ペランパネルの副作用、特に、Ｒｕｇｇ−Ｇｕｎｎ、Ｆ．２０１４  Ｊａｎ；５５  Ｓｕｐｐｌ  １：１３−５により報告されている、高用量で観察された認知及び精神的副作用を考慮すると、これは、本発明の顕著な利点である。本発明者らは、デカン酸とペランパネル（又は医薬として許容されるその塩）との組み合わせが、てんかんの治療において、ペランパネルの低用量での使用を可能にし、それにより、副作用の重症度及び／又は有病率を低減させ得ると考える。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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