(57)【要約】  本開示内容は、整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品を製造する方法であって、生体適合性、非生分解性ポリマーから物品を形成する工程であって、その物品が少なくとも５μｍの粗さＲａを有する非平坦表面を含む工程；ポリマーの溶媒を含む第１溶媒中の、最大で１０μｍの粒径の生理活性セラミック粒子の分散液を提供する工程；少なくとも１つの工程において、その分散液で少なくともその非平坦表面をコーティングする工程；ポリマーの非溶媒である第２溶媒で被覆物品をすすいで、第１溶媒を実質的に除去する工程；を含む方法に関する。整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品がさらに開示され、その物品は、生体適合性、非生分解性ポリマーから製造され、且つ少なくとも５μｍの粗さＲａを有する非平坦表面を含み、最大で１０μｍの粒径の生理活性セラミック粒子が、物品の表面にてポリマー中に部分的に埋め込まれる。この方法は、生理活性粒子で表面層を修飾することの容易さ、穏やかな条件を適用すること、更なる添加剤を使用する必要がないこと又は後処理が必要ないこと、或いはバルクポリマー特性に著しく影響しないことで利点を示し、周囲組織若しくは体液と相互に作用するために依然としてアクセス可能でありながら、表面に付着する粒子を有する整形外科用インプラント物品が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
整形外科用インプラントとして使用される、骨伝導性ポリマー物品を製造する方法であって、
・生体適合性、非生分解性ポリマーから物品を形成する工程であって、前記物品が、少なくとも５μｍの粗さＲａを有する非平坦表面を含む、工程；
・前記ポリマー用の溶媒を含む第１溶媒中の、最大で１０μｍの粒径の生理活性セラミック粒子の分散液を提供する工程；
・少なくとも１つの工程において、少なくとも前記非平坦表面を前記分散液でコーティングする工程；及び
・前記ポリマー用の非溶媒である第２溶媒で前記被覆物品をすすいで、前記第１溶媒を実質的に除去する工程：
を含み、
その結果として、前記物品の表面で前記ポリマー中に部分的に粒子が埋め込まれる、方法。
【請求項２】
前記物品が非多孔質であり、且つ前記非平坦表面が、好ましくは少なくとも１０μｍの粗さＲａを有するテクスチャー面である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記物品が多孔質であり、好ましくは５０〜５００μｍの細孔を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマーが、熱可塑性エラストマー、好ましくはポリウレタンブロックコポリマーである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリウレタンブロックコポリマーが、ソフトブロックとして脂肪族ポリカーボネートを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム及びバイオグラスから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記分散液が、セラミック粒子を１〜１５質量％含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１溶媒が、前記ポリマーの溶媒及び前記ポリマーの非溶媒を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマーの前記非溶媒が、前記ポリマーの前記溶媒よりも低い沸点を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記分散液が、分散助剤又は界面活性剤などの添加剤を含有しない、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記コーティングが、浸漬塗布又は吹付け塗布によって行われる、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
中間乾燥を有する、少なくとも２つのコーティング工程、好ましくは少なくとも３つのコーティング工程を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
整形外科用インプラントの構成要素として、又は整形外科用インプラントとして、使用される請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法によって得られる、骨伝導性ポリマー物品。
【請求項１４】
骨伝導性ポリマー物品を含む整形外科用インプラントであって、その物品が生体適合性、非生分解性ポリマーから製造されており、且つその物品が、少なくとも５μｍの粗さＲａを有する少なくとも１つの非平坦表面を含み、その表面において、最大で１０μｍの粒径の生理活性セラミック粒子が前記ポリマー中に部分的に埋め込まれている、整形外科用インプラント。
【請求項１５】
前記骨伝導性ポリマー物品が、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法によって得られる、請求項１４に記載の整形外科用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［分野］
開示される本発明は、骨伝導特性を示す医療インプラントとして使用されるポリマー物品を製造する方法、特に、インプラント後に物品上での骨成長を高めるためにその表面に、リン酸カルシウムなどの生理活性無機粒子を有するポリウレタン物品を製造する方法に関する。本発明は、かかるポリマー物品、並びに医療インプラントにおけるその使用にも関する。
【０００２】
［背景］
整形外科用インプラントは、例えば欠損した関節若しくは骨を置換するため、損傷した骨を補助するため、又は人工軟骨用の支持材及びアンカーとしての役目をするために、製造される医療器具である。整形外科用インプラント、腱及び靭帯、又は歯科用インプラントなどの医療インプラントは一般に、患者の骨組織と適切に一体化することが必要である。生物学的観点から、生体適合性、骨伝導性、骨誘導性及び免疫原性応答の欠如のため、かかる再建手術の理想的な材料は自家骨又は組織である。しかしながら、組織又は骨材料の適切な量の採取の限界並びに複数の操作の不利点のために、多くの外科的処置の「理想的な材料」には程遠い。代替方法は、同種及び異種骨由来グラフトを使用することであるが、かかる材料は、疾患の伝達、高い免疫原性応答を誘導し得て、或いは不確かな劣化挙動を示し得る。したがって、金属、セラミック、ポリマー及び複合材などの合成インプラント材料又は生体材料の、臨床用途での使用が増加している。骨性組織がその材料上で増殖し結合し得る、骨伝導性材料を意味する生理活性材料としては、ヒドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）などの混合無機酸化物、一部のポリマー、及びポリマーの複合材、及びかかる無機材料が挙げられる。複合材料の利点としては、組成を変化させることによって、且つ更なる化合物を添加することによって特性を調整する選択肢、並びにデザイン及び形状の自由度が挙げられる。
【０００３】
生理活性材料としてのポリマー−セラミック複合材は、ポリマーとセラミック粒子の機械的混合によって製造され、一般に、その中にセラミック粒子が分散されたポリマー連続マトリックスが得られる。ポリマーを溶融状態で処理することによって混合が行われ得るが、加工温度を低くするために、溶液状態又は分散液状態で処理することによっても、混合が行われ得る。
【０００４】
国際公開第２０００／０４８５５２号パンフレットにおいて、ポリマー−セラミック複合材を製造する方法が記述されており、最初に生体適合性ポリマーとミクロサイズのセラミック粒子とでポリマー−セラミック混合物が製造され、ポリマー及び粒子は化学的に結合され、次いで混合物は衝撃圧縮にかけられる。このプロセスによって、成分が実質的に一体化され、互いに結合されており、向上した剛性、強度、及び耐衝撃性を示す複合材が得られると考えられる。
【０００５】
独国特許第１００５５４６５号明細書には、マトリックスとしての生体適合性熱可塑性ポリマー、及び無機非金属生理活性粒子、例えばリン酸カルシウムで充填されたＰＥＥＫ、若しくは生体適合性ガラス粒子を含む、骨置換用の複合組成物が開示されている。この文書にはさらに、かかる組成物のレーザー誘起焼結によって、つまりラピッドプロトタイピング又は３Ｄプリントによって、骨置換インプラントを製造する方法が記述されている。
【０００６】
米国特許出願公開第２００６／０２１６３２１号明細書には、骨伝導性耐力インプラントを製造する方法であって、ミクロサイズの天然骨材料が、溶媒中で生体適合性ポリマーと混合され、その混合物がインプラントの形状に形成され、インプラントから溶媒が除去される方法が記述されている。
【０００７】
セラミック粒子は、例えば強化充填剤として作用し得るため、かかるポリマー−セラミック複合材は、ポリマー自体に対して向上した特性を示し得る。骨伝導のみが目的の場合には、ポリマー特性の変化は必要とされない、又は望ましくない場合さえある。かかる複合材の他の不利点は、セラミック粒子が、ポリマーによって完全に覆われるか、又はポリマー中に完全に埋め込まれ、組織と相互に作用するインプラントの表面では有効（ａｖａｉｌａｂｌｅ）ではないことであり得る。かかる場合には、インプラントの表面処理が、生体活性を誘導するために必要とされ得て、例えば、セラミック粒子の一部を露出させるためにポリマー表面が選択的にエッチングされる。
【０００８】
ポリマーにセラミック粒子を組み込むと、例えば、ポリマー分解が誘発されることによって、特性が負の影響も受け得る。例えば、Ｇｅａｒｙらは、Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ．Ｍｅｄ（２００８）１９：３３５５−３３６３（ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ１０８５６−００８−３４７２−８）において、市販のＢｉｏｎａｔ（登録商標）グレードなどのポリカーボネートポリウレタンが、生体内生物医学的デバイスとしての使用に、例えば患部関節又は損傷関節の置換において適した材料であると記述している。このＧｅａｒｙの出版物では、配合工程によって、かかるポリカーボネートポリウレタンにヒドロキシアパタイト（ＨＡ）粒子を組み込むことが開示されている。この大きな修正によって、ポリマー材料の異なる機械的性質が生じるが、分解が促進され、その結果ポリマーのモル質量が著しく減少する。さらに、粒子はおそらくポリマーの層で覆われるため、ポリマー全体に分散されている粒子は、インプラント後の組織又は体液と相互に作用する表面にて粒子が有効であることを意味しない。
【０００９】
骨伝導性インプラントを製造する代替のアプローチは、予備形成ポリマー物品の表面修飾である。例えば、Ｃｈｅｔｔｙらは、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．ＰａｒｔＡ  ２００７  ４７５−４８２（ＤＯＩ  １０．１００２／ｊｂｍ．ａ）に耳介インプラントを記載しており、「溶媒圧縮法」によってＨＡの層で脂肪族ポリカーボネートポリウレタン物品をコーティングすることにより製造される。この方法において、表面に粘着性を付与するために、シクロヘキサノン中に浸漬することによって物品をコーティングし、ＨＡ粉末の２層の間に物品を置き、ダイにアセンブリを入れ、荷重をかけることによって圧縮し、ダイからアセンブリを取り出し、高温で乾燥させ、残留シクロヘキサノンを水で抽出することによって、アセンブリが製造される。このプロセスによって、その表面に付着され、且つ生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）試験で生物活性を示す、厚さ約９４μｍのＨＡコーティング層が得られた。より薄い層を達成するのは難しく、複雑な形状の物品は、かかる圧縮法でコーティングするのは難しいだろうと言及されている。
【００１０】
米国特許出願公開第２０１６／０２７１２９６号明細書では、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）などの一部の生体適合性ポリマーから製造された物品は、ＨＡなどの無機鉱物でコーティングするのが難しいという問題に取り組んでいる。鉱物被覆物品を製造するための提案される方法は、ｉ）ポリマー、特にポリカプロラクトンを含むプライマーコーティング組成物で物品をコーティングする工程と、ｉｉ）変性擬似体液（ＳＢＦ）と被覆物品を接触させる工程と、ｉｉｉ）ネラリゼーションプロセスによって、被覆物品とＳＢＦをインキュベートして鉱物被覆物品を形成する工程と、を含む。かかるバイオミネラリゼーションプロセスには、十分に制御された条件が必要であり、一般に長く、４０日間までかかる。
【００１１】
国際公開第２０１４／０６０５９１号パンフレットにおいて、ＰＥＥＫ物品上に骨代用材料のコーティングを製造する他の経路が記載されており、ＨＡがその中に埋め込まれている、高度に多孔質のシリカゲルの粒子が骨代用材料として使用される。この多孔質材料はその表面に適用され、それは最初に、酸素血漿で親水化されており、次いでポリマー表面は簡潔には溶融され、その結果、シリカ粒子の細孔内に溶融ポリマーが浸透し、ＰＥＥＫ表面における粒子の部分的な沈降が生じる。その粒子は物品によく付着し、０．０１〜５０μｍの範囲でポリマーから突出すると考えられる。
【００１２】
［概要］
医療インプラントとして使用される、骨伝導特性を示すポリマー物品の製造についての、上記の文書を含む多くの出版物にもかかわらず、生物活性を示し、好ましくは移植後にオッセオインテグレーションが可能となる表面を有するポリマー物品を提供する簡単な方法が、依然として産業において必要とされている。かかる方法、並びに医療器具の構成要素として、又は医療器具として使用される、かかるポリマー物品を提供することが、本発明の開示の目的である。
【００１３】
以下の本明細書に記載され、且つ特許請求の範囲によって特徴付けられる、実施形態は、生物活性を示し、移植後にオッセオインテグレーションが可能となる表面を有するポリマー物品を製造するかかる方法を提供する。
【００１４】
本発明の実施形態に従って、整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物を製造する方法は、
・生体適合性、非生分解性ポリマーから物品を形成する工程であって、その物品が、少なくとも５μｍの粗さＲａを有する非平坦表面を含む、工程；
・ポリマー用の溶媒を含む第１溶媒中の、最大で１０μｍの粒径の生理活性セラミック粒子の分散液を提供する工程；
・少なくとも１つの工程において、少なくともその非平坦表面を分散液でコーティングする工程；及び
・ポリマー用の非溶媒である第２溶媒で被覆物品をすすいで、第１溶媒を実質的に除去する工程：を含み、
結果として、物品の表面でポリマーに部分的に粒子が埋め込まれる。
【００１５】
他の実施形態に従って、整形外科用インプラントとして（インプラントの構成要素として）使用される骨伝導性ポリマー物品が提供され、その物品は、生体適合性、非生分解性ポリマーから製造され、且つ少なくとも５μｍの粗さＲａを有する非平坦表面を含み、粒径＜１０μｍの生理活性セラミック粒子が、物品の表面でポリマーに部分的に埋め込まれる。
【００１６】
本明細書に開示される方法は、生理活性粒子で表面層を修飾することの容易さ、穏やかな条件を適用すること、更なる添加剤を使用する必要がないこと又は後処理が必要ないこと、或いはバルクポリマー特性に著しく影響しないことで利点を示し得て、周囲組織若しくは体液と相互に作用するために依然としてアクセス可能でありながら、表面に付着する粒子を有する物品が得られる。
【００１７】
本発明はさらに、それに制限されることなく、以下の説明的な図面によって説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ＴＨＦ中のＢＣＰ粒子分散液での様々な回数の浸漬被覆工程後のＭＰ４試料表面のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図２】ＨＣｌ溶液での処理前（左）及び処理後のＢＣＰ被覆ＭＰ４試料表面のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図３】ＨＣｌ溶液での処理前（上の図面）及び処理後のＤＭＦ／ＥｔＯＨ（１０／９０）中のＢＣＰ分散液で表面処理された、ＰＰ５試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図４】骨−インプラント接触（ＢＩＣ）パーセンテージを用いて、３種の異なるインプラントのオッセオインテグレーションの組織形態計測解析を表す。
【図５】図５Ａ及び５Ｂは、未被覆（Ａ）及びＢＣＰ被覆（Ｂ）ポリウレタンインプラントの組織学的スライスの光学顕微鏡写真を示す。
【００１９】
［実施形態の詳細な説明］
本発明の開示内容の文脈内で、生体適合性材料又はコンパウンドは、生体組織における毒性、傷害性又は免疫性応答を生じないことによって、その物質が生物学的に適合性であることを意味する。生分解性とは、生物学的手段によって、例えば正常な生理学的条件下での酵素若しくは加水分解作用によって、より単純な成分へと化学的劣化又は分解を材料が受けやすいことを意味し、生体吸収性とも呼ばれる。本明細書において生体安定性とは、材料が生分解性ではないことを意味する（非生分解性又は非生体吸収性とも呼ばれる）。
【００２０】
生物活性は、その表面が反応性であるために、材料及び細胞、体液又は組織の境界面での特異的な生物学的応答を誘発する材料の能力である。骨伝導性の場合には、生物活性によって、インプラント若しくはグラフトの多孔質構造の表面上に、又は多孔質構造内に骨性組織が増殖する結果となる。オッセオインテグレーションとは、軟部組織が介在することなく、インプラントの機械的固定；つまり、機能的結果が生じる、インプラントと骨組織との間の直接境界面の形成を意味する。骨形成は、骨の形成又は骨の発生であるのに対して、骨誘導は、刺激骨形成の作用又はプロセスを意味する。
【００２１】
本発明の実施形態に従って、整形外科用インプラントにおいて、又は整形外科用インプラントとして使用される、骨伝導性ポリマー物品を製造する方法は、
・生体適合性、非生分解性ポリマーから物品を形成する工程であって、その物品が、少なくとも５μｍの粗さＲａを有する非平坦表面を含む、工程；
・ポリマー用の溶媒を含む第１溶媒中の、最大で１０μｍの粒径の生理活性セラミック粒子の分散液を提供する工程；
・少なくとも１つの工程において、少なくとも非平坦表面を分散液でコーティングする工程；及び
・ポリマー用の非溶媒である第２溶媒で被覆物品をすすいで、第１溶媒を実質的に除去する工程：を含み、
結果として、物品の表面でポリマーに部分的に粒子が埋め込まれる。
【００２２】
基本的に、突出及び／又は露出セラミック粒子が付着した表面を有するポリマー物品が提供され、骨組織がその上で増殖し得る、インプラントの一部として、又はインプラントとして、その物品を使用することができる。
【００２３】
体の形状、安定性及び運動を提供する筋骨格システムを含む条件に関して、整形外科手術において整形外科用インプラントが使用される。体の骨（骨格）、筋肉、軟骨、腱、靭帯、関節、及び他の結合組織（組織及び臓器を互いに支持し、且つ結合させる組織）で構成される。筋骨格系の主要な機能としては、体の支持、運動の許容、及び重要な器官の保護が挙げられる。ヒトの体の関節及び筋骨格組織は、外傷性損傷及び疾患、並びに長期間にわたる関節の劣化又は不全を引き起こし、激しい痛み又は強直が生じ得る変性プロセスを受けやすい。一般に、痛みのない関節を提供し、且つ荷重を支える関節の能力は、健康な骨、軟骨及び安定な関節を提供する、関連する筋骨格組織の存在に依存する。本発明の開示内容と関連して、整形外科手術は、ヒトの体の様々な関節における運動の維持にも関する。整形外科用インプラントの例としては、関節部分若しくは関節全置換術で使用されるインプラント、膝及び股関節部プロテーゼ、及び骨軟骨インプラントが挙げられる。更なる例としては、骨アンカー、プラグ及びスクリューが挙げられ、それを使用して、人工靭帯及び腱、筋肉若しくは関節唇置換デバイス又は軟骨置換デバイスなどのインプラントを骨に固定する。
【００２４】
整形外科用インプラントとして使用される、骨伝導性ポリマー物品を製造する方法は、ポリマーから物品を形成する工程を含み、その形成工程は、既知のいずれかのポリマー加工及び成形法を含み得る。適切な形成方法は、特に使用されるポリマーの種類、及び物品の所望の形状に応じて、圧縮成形、射出成形、押出し成形、後加工と併用した半製品の形成、立体リソグラフィー、及び３Ｄプリンティングが挙げられる。その形成方法によって、中実の非多孔質物品又は多孔質物品が得られる。多孔質物品は例えば、発泡剤を適用する成形プロセスを用いて、又は３Ｄプリンティングによって形成され得る。熱可塑性ポリマーの加工については、射出成形及び３Ｄプリンティング技術が適しており、複雑な形状を有し、且つ複数のタイプのポリマーを含む物品を製造する可能性も与えられる。複数のポリマー又は成分を含む物品は、例えば溶接により、又は接着剤を使用することにより、複数の形成部品を合わせることによってだけでなく、マルチショット射出成形若しくは同時射出成形、サンドイッチ成形、オーバーモールドなどの多成分成形技術によって、又は３Ｄプリンティングによっても、製造され得る。
【００２５】
本発明の方法において形成される物品は、少なくとも１つの非平坦表面を含み、かかる表面は滑らかではないが、凸凹、むら、突起、くぼみ、又は穴から生じる特定の粗さを有することを意味する。実験に記載のような既知の技術を用いて、表面粗さを測定することができ、少なくとも５μｍの粗さＲａを特徴とする。物品自体は通常、平坦ではないが、実質的に円筒形の部分又は他の曲面を含み得て、寸法は一般にｍｍのオーダーである。
【００２６】
本発明の方法の実施形態において、形成されるポリマー物品は非多孔質であるか、又は少なくとも５μｍの粗さＲａを有する少なくとも非多孔質のテクスチャー（ｔｅｘｔｕｒｅｄ）表面を有する。更なる実施形態において、前記少なくとも１つのテクスチャー表面は、少なくとも６、８、１０、１２、１４、１６、１８、又は２０μｍの粗さＲａを有する。テクスチャー表面は、ＶＤＩ３４００スケールによっても定義され得て、それは、かかるテクスチャーを有するプラスチック部品を製造するための、例えば金型の表面テクスチャーを定義するための業界標準である。更なる実施形態において、物品は、少なくともＶＤＩ３４００．３４、又は少なくともＶＤＩ３４００．３６、３８、４０、４２、４４、又は４５の表面テクスチャーを有する金型を適用して、ポリマーから形成される。
【００２７】
一実施形態において、形成された、且つ前記表面粗さを有するポリマー物品は、多孔質であるか、又は少なくとも１つの多孔質表面を有する。物品の表面での、又は任意選択的に物品のバルク内の細孔の平均サイズは、少なくとも５、１０、２０、５０、１００、又は２００μｍである。この結果、特定の粗さを有する多孔質表面が得られ、物品の有効な表面積が増加するが、体液が細孔に入り、物品内への骨成長も可能となる。細孔が大きすぎると、物品の機械的安定性が低下し得る。更なる実施形態において、物品の表面での、又は任意に物品のバルク内の細孔の平均サイズは最大で５００、４００、３００又は２００μｍである。
【００２８】
本発明の方法の実施形態において、物品は、生体適合性ポリマーから形成される。ポリマーは熱可塑性又は熱硬化性であり得て、且つその化学組成は多種多様であり得る。医療インプラントにおいて使用される生体適合性ポリマーとしては、天然、半合成及び合成ポリマーが挙げられる。天然生体適合性ポリマーとしては、シルク、エラスチン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、アルブミン、ケラチン、キチン又はキトサン、並びにセルロース及びデンプンなどの天然若しくは修飾多糖類などの材料が挙げられる。半合成生体適合性ポリマーとしては、タンパク質及び多糖類の誘導体などの材料、例えばカルボキシメチルセルロースが挙げられる。合成生体適合性ポリマーとしては、エポキシド、ポリ（メタ）アクリレート、フルオロポリマー、シリコーンポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオレフィン、ビニルポリマー、ポリスルホン、ポリアセタール、ポリイミド、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアリールエーテルケトン、及びコポリマーなどの材料、並びにそのコンパウンド及びブレンドが挙げられる。かかる合成ポリマーは、アミノ酸などの天然化合物及び／又は合成モノマーをベースとし得る。生体適合性ポリマーは、生分解性の、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸などの脂肪族ポリエステル、及びそのコポリマーであり得て、又は非生分解性であり得る。
【００２９】
本発明の実施形態において、生体侵食性（ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ）又は非吸収性ポリマーとも呼ばれる非生分解性ポリマーが、物品の形成に適用される。適切なポリマー、又はかかるポリマーをベースとする適切な組成物若しくはコンパウンドは、骨及び軟骨などの身体組織の機械的性質と適合する、又は一致する範囲である、機械的性質、特に強度及びモジュラスを有する。そのポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、又はブロックコポリマーであり得る。生体適合性、非生分解性ポリマーは、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリシロキサン、ポリエーテル、ポリアリールエーテルケトン、ポリエステル、ポリアミド、及びポリウレタンから選択され得る。
【００３０】
一実施形態において、本発明の方法で使用されるポリマーは、ブロックコポリマーである。ブロックコポリマー又はセグメント化コポリマーは、オリゴマー又はポリマーのブロック又はセグメントを含むポリマー、或いは化学的に異なり、異なる熱的及び機械的性質を通常示すポリマーである。２種類（又はそれ以上）のブロックを含むブロックコポリマーにおけるブロックは、「ハード」及び「ソフト」ポリマーブロックと呼ばれることが多く、ミクロ相分離を示す。ブロックコポリマーにおけるハードブロックは通常、例えば約３５℃の使用温度よりも高い融解温度（Ｔｍ）又はガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、硬質若しくは高モジュラスの半結晶質又は非晶質ポリマーを含む。ブロックコポリマーにおけるソフトブロックはしばしば、３５℃未満、好ましくは０℃より低いＴｇを有する可撓性、非晶質ポリマーを含む。Ｔｍ及びＴｇなどの熱的パラメーターは一般に、乾燥試料で、ＤＳＣ又はＤＭＡなどの既知の技術を用いて決定される。かかる相分離ブロックコポリマーにおいて、ハードセグメントは、可撓性ソフトセグメントの物理的架橋として機能し、その結果、ハードセグメントとソフトセグメントの比に応じて、かなり剛性ないし可撓性及び弾性の範囲であり得る特性を有する材料が得られる。かかるブロックコポリマーをハードブロックの軟化点を超える温度に加熱した場合、それは粘性の液体となり、所望の形状の物品へと加工され得て、冷却すると凝固する。ゴム弾性を示すかかる熱可塑性ブロックコポリマーは一般に、熱可塑性エラストマー、又はＴＰＥと呼ばれる。
【００３１】
一実施形態において、本発明の方法で使用されるポリマーは、ＴＰＥ材料である。ＴＰＥは、ハード及びソフトブロックを含み得て、ハードブロックは、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン及びポリオレフィンからなる群から選択されるポリマーを含み；ソフトブロックは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリオレフィン及びポリシロキサンからなる群から選択されるポリマーを含む。かかるポリマーは、ホモポリマー及びコポリマーを含むと本明細書において理解され、ポリエステルは、ポリカーボネートを含むとみなされる。ＴＰＥブロックコポリマーの例は、コポリエステルエステル、コポリエーテルエステル、及びコポリカーボネートエステルであり、ハードブロックは通常、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）；コポリエステルアミド及びコポリエーテルアミド；ポリスチレンハードブロックと、コポリエチレン−ブタジエンソフトブロック（ＳＥＢＳ）又はイソブチレンソフトブロック（ＳＩＢＳ）とを含有するコポリマー；ジイソシアネートをベースとするハードブロックと、鎖延長剤と、ポリエステル、ポリエーテル若しくはポリシロキサンソフトブロックと、を含むポリウレタン；をベースとする。
【００３２】
本発明の実施形態において、ポリウレタン、さらに具体的にはポリウレタンブロックコポリマーが、生体適合性ポリマーとして適用される。ポリウレタンという用語は、３種の主要成分：ポリオール又はマクログリコール、ジイソシアネート及び鎖延長剤を基本的に含むポリマーのファミリーを意味する。ポリウレタンは、ポリマーの反復単位においてウレタン基及び尿素基もしばしば含む主鎖を有し、鎖延長剤としてのジオール及び／又はジアミンと、ジイソシアネートとの反応から生じる。適切なジイソシアネートとしては、芳香族、脂肪族及び脂環式化合物が挙げられる。鎖延長剤は通常、２つ以上のヒドロキシル又はアミン基を有する、低モル質量の脂肪族化合物である。二官能性鎖延長剤によって、直鎖状、熱可塑性ポリマーが得られるのに対して、多官能性鎖延長剤によって、架橋された、熱硬化生成物が形成される。ポリオールが使用される場合にも、ブロックコポリマー又はＴＰＥが生じ、ウレタン（及び任意に尿素）単位によって形成されたソフトブロック及びハードブロックとしてのポリオールを有する。一般に知られているポリウレタンブロックコポリマー及びこれらのコポリマーを製造する方法は、特に米国特許第４７３９０１３号明細書、米国特許第４８１０７４９号明細書、米国特許第５１３３７４２号明細書及び米国特許第５２２９４３１号明細書に記載されている。
【００３３】
本発明の実施形態において、ポリウレタンＴＰＥは、ソフトブロックとして、脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、又はポリシロキサンジオールを含み得る。鎖延長剤に関しては、ウレタン結合の代わりに尿素が生じる、アミン官能性ソフトブロックも使用することができる。ヒトの体における種々のポリウレタンブロックコポリマーの生体適合性及び生体安定性が証明されており、それから製造された整形外科用インプラントの機械的性質が、骨だけでなく軟骨の機械的性質と似ている、かかる組成を有するように、ポリウレタンブロックコポリマーが選択され得る。特性は、ブロックの化学組成及び／又はモル質量を変化させることによって調整され得る。本発明の方法で使用される、ポリウレタンＴＰＥなどのブロックコポリマーのハードブロックは、モル質量約１６０〜１０，０００Ｄａ、好ましくは約２００〜２０００Ｄａを有し得る。ソフトセグメントのモル質量は通常、約２００〜１００，０００Ｄａ、好ましくは約４００〜９０００Ｄａである。ソフトブロックとハードブロックの比は、ポリマーの特定の剛性又は硬度が得られるように選択され得る。通常、Ａスケール又はＤスケールを用いたショア試験で測定されるデュロメーター硬度は、４０ＳｈＡ、又は少なくとも５０若しくは６０ＳｈＡから、８０若しくは７５ＳｈＤまでであり、一般に１０〜２０００ＭＰａの範囲の曲げ弾性率を示す。
【００３４】
更なる実施形態において、ＴＰＵとも呼ばれるポリウレタンＴＰＥは、ソフトブロックとして脂肪族ポリエステル、さらに具体的には脂肪族ポリカーボネートを含む。適切な脂肪族ポリエステルは一般に、少なくとも１種類の脂肪族ジカルボン酸と、少なくとも１種類の脂肪族ジオールとから製造され、その成分は好ましくは、１０、０、又は−１０℃未満のＴｇを有する本質的に非晶質のオリゴマー又はポリマーが形成されるように、選択される。脂肪族ポリカーボネートジオールは、ポリエステルジオールに使用される同様な脂肪族ジオールをベースとし、様々な経路によって合成することができる。適切な例は、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールである。かかるポリカーボネートウレタンは、その可撓性、強度、生体安定性、生体適合性及び耐摩耗性に鑑みて、生物医学的用途に適切に使用される。
【００３５】
一実施形態において、物品を形成するための生体適合性ポリマーは、２種類以上のポリマーのブレンドであり得て、１種又は複数種の添加剤を含み得る。添加剤の例は、酸化防止剤、加工助剤、潤滑剤、界面活性剤、帯電防止剤、着色剤、放射線不透過剤、及び充填剤である。充填剤は、例えば物品の剛性を高めるための、無機粒子又は線維性材料を含み得る。酸化ビスマス、硫酸バリウム又はリン酸カルシウムなどの鉱物充填剤が、放射線不透過添加剤として適用され得て、インプラントとしてＸ線画像で可視性である物品も得られる。添加剤は、当技術分野で公知の一般的に有効な量、例えばポリマーの量に対して０．０１〜２５質量％又は０．１〜１０質量％で存在し得る。
【００３６】
他の実施形態において、物品は、ポリマーから実質的になり、且つ添加剤を実質的に含有しない組成物から製造される。
【００３７】
一実施形態において、その方法は任意に、形成された物品をすすぐ工程を含む。かかるすすぎ工程は、医療インプラントの必要条件に適合しないであろう、存在する可能性のある化合物又は汚染物を除去することを目的とする。すすぎは、１種類の溶媒で実施され得るが、逐次工程で複数の溶媒でも実施され得て、次のそれぞれのすすぎには、前の溶媒と混和性の溶媒が適用される。したがって、エタノール−イソプロパノール−ヘキサン−イソプロパノール−エタノールの順序など、異なる極性の溶媒が使用され得る。この複数のすすぎによって、存在する可能性のある異なる溶解性の化合物が除去される。当業者であれば、状況に応じて適切な溶媒を選択することができる。一実施形態において、最終的なすすぎは９６％エタノールで行われる。
【００３８】
整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品を製造する方法は、第１溶媒中の生理活性セラミック粒子の分散液を提供することを含む。本発明の方法において使用される適切な生理活性セラミック粒子は、例えば、周囲体液と粒子表面との化学反応によって生物活性骨様アパタイトが形成することにより、血管柄付き骨に直接結合する能力を示す、すべての無機材料を含む。適切な例としては、種々のリン酸カルシウム及びいわゆるバイオグラスが挙げられる。Ｂａｒｒｅｒｅらは、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ２００６：１（３）、３１７−３３２に、リン酸二カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４；ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ；ＤＣＰＤ）、リン酸オクタカルシウム（Ｃａ８（ＨＰＯ４）２．５Ｈ２Ｏ；ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２；ＴＣＰ）、及びヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２；ＨＡ）など、様々なタイプのリン酸カルシウムを記載している。様々なタイプのブレンドもまた適用され得て、又はＨＡとＴＣＰの混合物若しくはＨＡとバイオグラスの混合物のような利点を示す。セラミック粒子は、その主要構成成分に加えてさらに、Ｎａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｃｕ又は−ＳＯ４、又は−ＣＯ３などの少量又は微量の他の（無機）元素又はイオンを含んでもよく、それによって粒子の特異的性質が高められ得る。
【００３９】
市販のＢｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）製品を含むバイオグラスとは、組織と適合性の表面反応性ガラスフィルムを有する混合無機酸化物を意味し；医療及び歯科用インプラントの一部のタイプにおいて表面コーティングとして使用され得る。Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）４５Ｓ５グレード、例えば、ＳｉＯ２４５質量％、ＣａＯ２４．５質量％、Ｎａ２Ｏ２４．５質量％、及びＰ２Ｏ５６．０質量％で構成されるガラスであると示される。この材料中のリンに対するカルシウムとの割合が高いと、アパタイト血漿の形成が促進されると考えられ；カルシウム及びシリカイオンが結晶化核として作用し得る。ガラスは、少量の他の無機元素を有するシリカベースの材料で一般に構成される非結晶質の無定形固体である。
【００４０】
一実施形態において、生理活性セラミック粒子は、範囲０．１〜１０μｍの粒径を有する。粒径及びサイズ分布は、ＳＥＭ又は光学顕微鏡法を用いて、或いは（レーザー）光回折記述を用いて測定することができる。本発明の開示内で、ＩＳＯ  １３３２０：２００９に準拠して光回折を用いて、例えばＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用して測定されるｄ５０値は、バイオセラミック粒子の粒径として定義される。粒径は、特に重要であるとは思われないが、粒子が大きいと、体液及び細胞との相互作用においてより有効であり得る。一方、比較的低粘度の溶媒中の大きな粒子の安定な分散液は、例えばナノサイズ範囲の粒子の分散液よりも製造するのが難しい。本発明の他の実施形態において、少なくとも２００ｎｍ、又は少なくとも３００、４００、若しくは５００ｎｍのサイズを有するセラミック粒子が使用される。本発明の更なる実施形態では、最大で１０、８、６、５、４、３、２μｍ、又は最大で１μｍのサイズを有するセラミック粒子が使用される。
【００４１】
本発明の方法の実施形態において、セラミック粒子約１〜２０質量％を含む、第１溶媒中の生理活性セラミック粒子の分散液が提供される。その分散液中の粒子の濃度が比較的高いと、結果として表面被覆率が高くなり得るが、粘度が高くなり、分散液が不安定となり、或いは不均一なコーティング及び表面被覆という欠点を有し得ることが判明した。したがって、セラミック粒子を最大で１８、１５又は１０質量％含む分散液の使用が好ましい。粒子濃度が非常に低いと、表面被覆率が低くなるため、使用される分散液は好ましくは、セラミック粒子を少なくとも１．５、２、又は２．５質量％含む。
【００４２】
整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品を製造する方法はさらに、ポリマー用の溶媒を含む第１溶媒中の生理活性セラミック粒子の分散液を提供することを含む。当業者であれば、任意に一部の文献によって補助される一般的知識：例えば、Ｂｒａｎｄｒｕｐ  ａｎｄ  Ｉｍｍｅｒｇｕｔ，Ｅｄｓによる「Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」などにおける溶媒及びポリマーの溶解パラメーターに基づいて、所定のポリマーに適切な溶媒を選択することができるだろう。ポリマー用のいわゆる良溶媒については、ポリマー鎖と溶媒分子との相互作用がエネルギー的に好ましく、ポリマーと溶媒の溶解パラメーターの差が小さい。ポリマー用の溶媒は実質的に、任意にいくらか加熱することによってポリマーを溶解することができる。第１溶媒中のポリマーの溶解性又は最大濃度は、高い必要はなく；既に溶解可能である数質量％が、ポリマー用の溶媒に相当する。以下にさらに記述される理由から、第１溶媒は、単一溶媒又は溶媒の混合物、例えばポリマー用の良溶媒、より少ないポリマー用良溶媒及びポリマー用非溶媒であり得る。
【００４３】
この方法の一実施形態において、第１溶媒は実質的又は完全に、ポリマー用の溶媒からなる。これによって、プロセスが比較的単純となり、粒子分散液とポリマー物品の表面との接触時間が少ないために、表面が効果的に修飾される。
【００４４】
他の実施形態において、第１溶媒は、ポリマー用の溶媒及びポリマー用の非溶媒を含み、溶媒は混和性である。ポリマーの良溶媒は、表面層を膨潤することに加えて、層も可溶化し；その結果、セラミック粒子がポリマーによって完全に覆われる、又は埋め込まれることが確認された。意外なことに、かかる第１溶媒混合物の組成を変えることによって、表面膨潤の程度、したがってポリマー物品の表面層におけるセラミック粒子の埋め込みの程度に影響を及ぼし；好ましくは、その結果、物品の表面に良好に付着させるために、ポリマーに部分的に埋め込まれた粒子が得られるが、ポリマーフィルムによって完全には覆われておらず、したがってその環境に直接露出されており、且つ移植後の体液との相互作用にアクセス可能であるツールが当業者に提供されることが判明した。実験によりさらに例証されるように、当業者は、その知識に基づいて、且つ一部の実験作業で、第１溶媒の適切な溶媒の組み合わせを見出すことができる。好ましくは、非溶媒は、ポリマー用の溶媒よりも、蒸発率が高い、低い沸点を有する。いずれかの理論によって束縛されることなく、本発明者らは、非溶媒が蒸発すると、比較的少量のポリマー用溶媒が表面に残り、その結果、表面層が膨潤し、ポリマー表面内に一部沈み、且つポリマー表面に粒子が一部埋め込まれる。これに関して、ポリマー表面を膨潤することができる溶媒組成物が、例えば非溶媒の蒸発により、物品の表面にてプロセス中に形成される場合には、ポリマー自体の溶媒ではない第１溶媒混合物によって、埋め込まれた粒子が得られるだけであることに注目される。第１溶媒は、第１溶媒の総量に対してポリマー用の溶媒９８〜２体積％、又は最大で９０、８０、７０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５又は最大で２体積％など、多種多様な範囲でポリマーに対する溶媒及び非溶媒を含み得る。
【００４５】
この方法の実施形態において、例えば、ポリマーがポリウレタン又はポリウレタンブロックコポリマーである場合、第１溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−テトラヒドロフラン（ｍ−ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジオキソラン、又はその混合物などの化合物を、ポリマーの溶媒として含む。第１溶媒に適した非溶媒としては、例えば低級脂肪族アルコール、例えばエタノール、脂肪族エステル、脂肪族エーテル、並びに低級アルカン及びアルケンが挙げられる。上記のように、非溶媒は、その方法の間に、混合物から優先的に蒸発して、第１溶媒を形成することができる。ＤＭＦ／ＥｔＯＨ混合物がＴＨＦ／ＥｔＯＨ混合物よりも優れた結果を与える実験から、これがさらに例証される。
【００４６】
この方法の実施形態において、第１溶媒は実質的に、ポリマーの溶媒、任意に非溶媒からなる。
【００４７】
本発明の方法の一実施形態において、第１溶媒中の生理活性セラミック粒子の分散液は、既知の手段によって製造される。例えば、高速及び／又は高せん断攪拌などの機械的攪拌手段を使用して；好ましくは分散助剤又は界面活性剤などの添加剤を使用せず、分散液が製造される。これは、セラミック粒子と第１溶媒の密度差によって生じる沈降を分散液が示し得るが、インプラントがかかる添加剤を含まないという利点を有する。この最後の理由から、物品にコーティングするために分散液を使用する直前まで、分散液は通常、攪拌される。
【００４８】
一実施形態において、その方法は、生理活性セラミック粒子及び第１溶媒から実質的になる分散液を適用する。
【００４９】
本発明の方法の他の実施形態において、第１溶媒中の生理活性セラミック粒子の分散液は、機械的攪拌手段によって、例えば高速及び／又は高せん断攪拌を適用することによって製造され、このようにして製造された分散液を安定化するために、分散助剤又は界面活性剤などの生体適合性添加剤が有効量で添加される。
【００５０】
更なる実施形態において、セラミック粒子分散液を製造する前及び／後に、存在する可能性のある粒子の凝集塊の分解及びその分散を助けるために、音波処理が適用される。
【００５１】
整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品を製造する方法はさらに、少なくとも１つの工程において少なくとも非平坦な表面を分散液でコーティングすることを含む。表面をコーティングする異なる方法を本発明の方法で適用することができる。上記の記述及び以下に示される例証的な実験に基づいて、当業者は、物品の形状、被覆されるポリマー及び使用される溶媒に応じて、粒子がポリマー中に部分的に埋め込まれるようになる、適切な方法及び条件を選択することができるだろう。適切なコーティング方法としては、浸漬塗布及び吹付け塗布が挙げられる。かかるコーティング方法は、例えば、乾燥／蒸発させることによって、且つ／又は第２溶媒ですすぐことによって、第１溶媒の過剰な分散液を除去する、又は少なくとも一部を除去する前に、任意に、中間乾燥及び制御可能な接触時間を有する複数のコーティング工程を用いて、短時間内で複雑な形状の物品の表面に分散液の薄層を塗布することを可能にする。コーティングは、周囲条件にて適切に行われ得るが、例えば乾燥時間を短くするために、温度を上げてもよい。
【００５２】
本発明の一実施形態において、コーティングは、少なくとも１つの工程において分散液で少なくとも１つの非平坦表面を有する物品を浸漬塗布することによって行われる。粒子がポリマー中に完全に埋め込まれるのを防ぐために、コーティング時間は、好ましくは短時間で維持される。物品が分散液に浸漬される時間である、浸漬塗布工程に適した時間は、約１〜１０秒間を含む。表面の特定の被覆率を得るために、１つ又は２つの工程で特定の被覆率を得ることを目標とするよりはむしろ、複数の短い浸漬塗布工程を適用することが有益であることが判明した。したがって、好ましい実施形態において、この方法は、第１溶媒を少なくとも一部を除去するために任意に中間乾燥時間を用いた、少なくとも３、４、５、６、７、８、９又は１０回の浸漬塗布工程を含む。乾燥時間は、条件及び第１溶媒（又はそれに含有される溶媒）の揮発性に応じて、１〜１０分と様々であり得る。コーティング及び乾燥に適した温度は、ポリマー物品の軟化温度に応じても、１０〜１５０℃であり、減圧及び／又は窒素フローなどの不活性ガスと任意に併せて、一般に約４０〜６０℃である。
【００５３】
更なる実施形態において、バイオセラミック粒子分散液での処理は、異なるバイオセラミック粒子を含む分散液である、異なる分散液を適用して、複数の工程で行われ得る。粒子は例えば、その化学組成及び／又は粒径が異なり得る。異なるサイズのバイオセラミック粒子が使用される場合、最大粒子を有する分散液が、好ましくは最初に使用され、最後の処理工程で最小粒子が使用される。かかる多段階アプローチによって、より有効な表面被覆率が得られ、結果として表面上に露出される粒子がより小さくなる。
【００５４】
吹付け塗布の場合には、浸漬塗布について記載の同様な理由から、厚い１つのコーティング層を塗布するよりも、中間乾燥を好ましくは用いた複数の薄層の塗布が好ましい。
【００５５】
整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品を製造する方法はさらに、第１溶媒を実質的に除去するために、ポリマーの非溶媒である第２溶媒で被覆物品をすすぐことを含む。このすすぎ工程は、医療インプラントの基準に適合する物品を製造するために、残留第１溶媒及び可能性のある他の化合物を完全に除去することを目的とする。ポリマーの非溶媒での修飾ポリマー表面の処理はさらに、得られたモフォロジーも安定化し得る。単一の第２溶媒ですすぎが行われ得るが、逐次工程において複数の第２溶媒でもすすぎが行われ得て、適用される最初の第２溶媒が第１溶媒と混和性であり、次のそれぞれのすすぎ工程では、前の第２溶媒と混和性の第２溶媒が適用される。第２溶媒は、単一の溶媒からなり得るが、化合物の混合物も含み得る。したがって、異なる極性の第２溶媒が、例えばエタノール−イソプロパノール−ヘキサン−イソプロパノール−エタノールの順序で使用され得る。かかる複数のすすぎによって、存在する可能性のある異なる溶解性の化合物が除去される。当業者は、状況に応じて、上述のポリマーの非溶媒を含む適切な第２溶媒を選択することができる。一実施形態において、最終的なすすぎは、９６％エタノールで行われる。
【００５６】
整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品を製造する方法によって、物品の表面に存在する生理活性セラミック粒子が得られ、その粒子はポリマー中に部分的に埋め込まれている。部分的に埋め込まれた粒子はポリマー表面に付着し、さらに表面に露出されており、体液又は液体と直接相互作用するのにアクセス可能である。他の点から述べると、セラミック粒子は、かかる直接的な相互作用を妨げるだろう薄いポリマー層によって覆われない。
【００５７】
他の実施形態において、本発明の開示内容は、本明細書に記載の方法によって得ることができる、又は得られる、整形外科用インプラント（その構成要素）として使用される骨伝導性ポリマー物品を提供する。かかる組み合わせが明確に、物理的に不可能ではない限り、この骨伝導性ポリマー物品は、特徴のいずれかの組み合わせを含む、物品を製造する方法に関して上述のすべての特徴を示す。
【００５８】
更なる実施形態に従って、整形外科用インプラントの構成要素として、又は整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品が提供され、その物品は、生体適合性、非生分解性ポリマーから製造されており、且つその物品は、少なくとも５μｍの粗さＲａを有する少なくとも１つの非平坦表面を含み、その表面において、ポリマー中に部分的に埋め込まれた、最大で１０μｍの平均粒径の生理活性セラミック粒子が存在する。物品は、インプラントとして使用された場合に、周囲の組織又は液体との相互作用にアクセス可能な表面に付着する生理活性粒子を有する。かかる組み合わせが明確に、物理的に不可能ではない限り、この骨伝導性ポリマー物品は、特徴のいずれかの組み合わせを含む、物品を製造する方法に関して上述の特徴を示す。
【００５９】
他の実施形態において、本発明の開示内容は、本明細書に記載の方法によって得ることができる、又は得られる、整形外科用インプラントとしての骨伝導性ポリマー物品の使用に関する。
【００６０】
他の実施形態において、本発明の開示内容は、生体適合性、非生分解性ポリマーから製造される骨伝導性ポリマー物品の整形外科用インプラントにおいての、又は整形外科用インプラントとしての使用に関し、その物品は、少なくとも５μｍの粗さＲａを有する少なくとも１つの非平坦表面を含み、その表面において、最大で１０μｍの平均粒径の生理活性セラミック粒子がポリマー中に部分的に埋め込まれている。
【００６１】
更なる実施形態において、本発明の開示内容は、本明細書に記載の方法によって得ることができる、又は得られる、整形外科用インプラントとしての骨伝導性ポリマー物品を含む整形外科用インプラントに関する。
【００６２】
更なる実施形態において、本発明の開示内容は、生体適合性、非生分解性ポリマーから製造される骨伝導性ポリマー物品を含む整形外科用インプラントに関し、その物品は、少なくとも５μｍの粗さＲａを有する少なくとも１つの非平坦表面を含み、その表面において、最大で１０μｍの平均粒径の生理活性セラミック粒子がポリマー中に部分的に埋め込まれている。
【００６３】
本明細書に記載の骨伝導性ポリマー物品を含む整形外科用インプラントの例としては、関節部分若しくは関節全置換術で使用されるインプラント、膝及び股関節部プロテーゼ、及び骨軟骨インプラントが挙げられる。更なる例としては、骨アンカー、プラグ及びスクリューが挙げられ、それを使用して、人工靭帯及び腱、筋肉若しくは関節唇置換デバイス又は軟骨置換デバイスなどのインプラントを骨に固定する。
【００６４】
本明細書で別段の指定がない限り、又は当業者にとって技術的に明らかに実行不可能でなければ、本出願に開示される実施形態、態様及び好ましい特徴又は範囲のいずれか一つをいずれかの組み合わせで組み合わせてもよい。本発明の様々な態様はさらに、以下のセットの実施形態で要約される。
【００６５】
１０１．整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品を製造する方法は、
・生体適合性、非生分解性ポリマーから物品を形成する工程であって、その物品が少なくとも５μｍの粗さＲａを有する非平坦表面を含む、工程；
・ポリマーの溶媒を含む第１溶媒中に、最大で１０μｍの粒径の生理活性セラミック粒子の分散液を提供する工程；
・少なくとも１つの工程において分散液を少なくとも非平坦表面にコーティングする工程；
・ポリマーの非溶媒である第２溶媒で被覆物品をすすぎ、第１溶媒を実質的に除去する工程；を含み、
結果として、物品の表面でポリマー中に粒子が部分的に埋め込まれる。
１０２．整形外科用インプラントが、関節部分若しくは関節全置換術、膝及び股関節部プロテーゼ、及び骨軟骨インプラント、骨アンカー、プラグ及びスクリュー、筋肉若しくは関節唇置換デバイス又は軟骨置換デバイスからなる群から選択される、実施形態１０１の方法。
１０３．物品の形成が、圧縮成形、射出成形、押出し成形、後機械加工と併用した半製品の形成、ステレオリソグラフィー形成、及び３Ｄプリンティングによって行われる、実施形態１０１又は１０２の方法。
１０４．形成によって、非多孔質物品又は多孔質物品が得られ、表面粗さが、凸凹、むら、突起、くぼみ、又は穴から生じる、実施形態１０１〜１０３のいずれか一つの方法。
１０５．形成された物品が非多孔質であるか、又は少なくとも５μｍの粗さＲａを有する少なくとも１つの非多孔質のテクスチャー表面を有する、実施形態１０１〜１０４のいずれか一つの方法。
１０６．その少なくとも１つのテクスチャー表面が、少なくとも６、８、１０、１２、１４、１６、１８、又は２０μｍの粗さＲａを有する、実施形態１０５の方法。
１０７．少なくとも１つのテクスチャー表面を有する物品が、少なくともＶＤＩ３４００．３４、又は少なくともＶＤＩ３４００．３６、３８、４０、４２、４４、又は４５の表面テクスチャーを含む金型を適用することによって形成される、実施形態１０５の方法。
１０８．形成された物品が非多孔質であるか、或いは物品の表面に、又は任意に物品のバルク内に、少なくとも５、１０、２０、５０、１００、又は２００μｍの、且つ最大で５００、４００、３００又は２００μｍの細孔平均サイズを有する少なくとも１つの多孔質表面を有する、実施形態１０１〜１０４のいずれか一つの方法。
１０９．生体適合性ポリマーが熱可塑性又は熱硬化性である、実施形態１０１〜１０８のいずれか一つの方法。
１１０．生体適合性ポリマーが天然、半合成又は合成ポリマーである、実施形態１０１〜１０９のいずれか一つの方法。
１１１．生体適合性ポリマーが生分解性又は非生分解性である、実施形態１０１〜１１０のいずれか一つの方法。
１１２．生体適合性ポリマーが、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリシロキサン、ポリエーテル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエステル、ポリアミド、及びポリウレタンからなる群から選択される、実施形態１０１〜１１１のいずれか一つの方法。
１１３．生体適合性ポリマーがブロックコポリマーである、実施形態１０１〜１１２のいずれか一つの方法。
１１４．ブロックコポリマーが、ソフトブロックとして、３５℃より低い、好ましくは０℃より低いＴｇを有する可撓性非晶質ポリマーを含む、実施形態１１３の方法。
１１５．ブロックコポリマーが熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）である、実施形態１１３又は１１４の方法。
１１６．ブロックコポリマーが、ハード及びソフトブロックを含み、ハードブロックが、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン及びポリオレフィンからなる群から選択されるポリマーを含み、且つソフトブロックが、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリオレフィン及びポリシロキサンからなる群から選択されるポリマーを含む、実施形態１１３〜１１５のいずれか一つの方法。
１１７．ブロックコポリマーが、コポリエステルエステル、コポリエーテルエステル、コポリカーボネートエステル、コポリエステルアミド、コポリエーテルアミド、ポリスチレンハードブロックとコポリエチレン−ブタジエンソフトブロックとを含有するコポリマー（ＳＥＢＳ）、又はジイソシアネートをベースとするハードブロックと、鎖延長剤と、ポリエステル、ポリエーテル又はポリシロキサンソフトブロックと、を含むポリウレタンである、実施形態１１３〜１１６のいずれか一つの方法。
１１８．ブロックコポリマーがポリウレタンブロックコポリマーである、実施形態１１３〜１１８のいずれか一つの方法。
１１９．ポリウレタンが、ソフトブロックとして脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、又はポリシロキサンジオールを含む、実施形態１１８の方法。
１２０．ブロックコポリマーが、約１６０〜１０，０００Ｄａ、好ましくは約２００〜２，０００Ｄａのモル質量を有するハードブロックを含む、実施形態１１３〜１１９のいずれか一つの方法。
１２１．ブロックコポリマーが、約２００〜１００，０００Ｄａ、好ましくは約４００〜９０００Ｄａのモル質量を有するソフトブロックを含む、実施形態１１３〜１２０のいずれか一つの方法。
１２２．ブロックコポリマーが、少なくとも４０ＳｈＡ、好ましくは少なくとも５０又は６０ＳｈＡ、最大で８０ＳｈＤ、好ましくは最大で７５ＳｈＤのショア試験で測定されるデュロメーター硬度を有する、実施形態１１３〜１１２９のいずれか一つの方法。
１２３．ブロックコポリマーが、ソフトブロックとして脂肪族ポリエステル、好ましくは脂肪族ポリカーボネートを含むポリウレタンＴＰＥである、実施形態１１３〜１２２のいずれか一つの方法。
１２４．ソフトブロックが、１０、０、又は−１０℃未満のＴｇを有する、本質的に非晶質のオリゴマー又はポリマーである、実施形態１１４〜１２３のいずれか一つの方法。
１２５．ソフトブロックが、脂肪族ポリカーボネートジオール、好ましくはポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールである、実施形態１１４〜１２３のいずれか一つの方法。
１２６．生体適合性ポリマーが、２種類以上のポリマーのブレンドであり、任意に１種又は複数種の添加剤を含む、実施形態１１４〜１２５のいずれか一つの方法。
１２７．生体適合性ポリマーが、ポリマーから実質的になり、且つ実質的に添加剤を含有しない、実施形態１１４〜１２５のいずれか一つの方法。
１２８．形成された物品を逐次工程において、単一の溶媒又は複数の溶媒ですすぐ工程をさらに含み、次のそれぞれのすすぎで、先行する溶媒と混和性の溶媒が適用される、実施形態１０１〜１２７のいずれか一つの方法。
１２９．生理活性セラミック粒子が、リン酸二カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４；ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ；ＤＣＰＤ）、リン酸オクタカルシウム（Ｃａ８（ＨＰＯ４）２．５Ｈ２Ｏ；ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２；ＴＣＰ）、及びヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２；ＨＡ）などのリン酸カルシウム粒子、又はＨＡとＴＣＰの混合物などのその混合物である、実施形態１０１〜１２８のいずれか一つの方法。
１３０．生理活性セラミック粒子が、組織と適合性の表面反応性ガラスフィルムを有する混合無機酸化物粒子、任意にＨＡなどの他のバイオセラミック粒子とバイオグラスとの混合物である、いわゆるバイオグラス粒子である、実施形態１０１〜１２８のいずれか一つの方法。
１３１．バイオグラス粒子が、ＳｉＯ２４５質量％、ＣａＯ２４．５質量％、Ｎａ２Ｏ２４．５質量％、及びＰ２Ｏ５６．０質量％で構成される、実施形態１３０の方法。
１３２．生理活性セラミック粒子が、範囲０．１〜１０μｍの粒径を有し、好ましくはセラミック粒子が、少なくとも２００ｎｍ、又は少なくとも３００、４００、又は５００ｎｍ、且つ最大で１０、８、６、５、４、３、２μｍ、又は最大で１μｍのサイズを有する、実施形態１０１〜１３１のいずれか一つの方法。
１３３．第１溶媒中の生理活性セラミック粒子の分散液が、セラミック粒子を約１〜２０質量％含み、好ましくは分散液が、セラミック粒子を最大で１８、１５又は１０質量％、且つセラミック粒子を少なくとも１．５、２、又は２．５質量％含む、実施形態１０１〜１２８のいずれか一つの方法。
１３４．第１溶媒が、ポリマーの溶媒から実質的又は完全になる、実施形態１０１〜１３３のいずれか一つの方法。
１３５．第１溶媒が、ポリマーの溶媒及びポリマーの非溶媒を含み、溶媒及び非溶媒が混和性である、実施形態１０１〜１３３のいずれか一つの方法。
１３６．非溶媒が、ポリマーの溶媒よりも低い沸点を有する、実施形態１３５の方法。
１３７．第１溶媒が、第１溶媒の総量に対して、ポリマーの溶媒を９８〜２体積％、好ましくは最大で９０、８０、７０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５又は最大で２体積％含む、実施形態１３５〜１３６のいずれか一つの方法。
１３８．ポリマーが、ポリウレタン又はポリウレタンブロックコポリマーであり、且つ第１溶媒が、ポリマーの溶媒としてポリマーテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−テトラヒドロフラン（ｍ−ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジオキソラン、又はその混合物を含む、実施形態１０１〜１３７のいずれか一つの方法。
１３９．ポリマーが、ポリウレタン又はポリウレタンブロックコポリマーであり、且つ第１溶媒が、ポリマーの非溶媒として低級脂肪族アルコール、例えばエタノール、脂肪族エステル、脂肪族エーテル、低級アルカン又は低級アルケンを含む、実施形態１３５〜１３８のいずれか一つの方法。
１４０．第１溶媒が、ポリマーの溶媒、及び任意に非溶媒から実質的になる、実施形態１３５〜１３９のいずれか一つの方法。
１４１．第１溶媒中の生理活性セラミック粒子の分散液が、高速及び／又は高せん断攪拌などの機械的攪拌手段を用いて製造され、分散助剤又は界面活性剤などの有効量の生体適合性添加剤が任意に添加される、実施形態１０１〜１４０のいずれか一つの方法。
１４２．物品をコーティングするために分散液を使用する直前まで、分散液が攪拌される、実施形態１４１のいずれか一つの方法。
１４３．分散液が、生理活性セラミック粒子及び第１溶媒から実質的になる、実施形態１０１〜１４２のいずれか一つの方法。
１４４．コーティングが、浸漬塗布又は吹付け塗布によって、中間乾燥を伴う複数のコーティング工程を任意に用いて行われる、実施形態１０１〜１４３のいずれか一つの方法。
１４５．コーティングが、中間乾燥時間を任意に用いた、少なくとも３、４、５、６、７、８、９又は１０回の浸漬塗布工程を含む、実施形態１０１〜１４４のいずれか一つの方法。
１４６．バイオセラミック粒子分散液でのコーティングが、異なるバイオセラミック粒子、好ましくは化学組成及び／又は粒径の異なる粒子を含む異なる分散液を適用する複数の工程で行われる、実施形態１０１〜１４５のいずれか一つの方法。
１４７．コーティングが、粒径の異なるバイオセラミック粒子を含む異なる分散液を適用して行われ、且つ最大粒子を有する分散液が最初に使用され、最小粒子が最後の処理工程において使用される、実施形態１４６の方法。
１４８．すすぎが、単一の第２溶媒で行われる、実施形態１０１〜１４７のいずれか一つの方法。
１４９．すすぎが、逐次工程で複数の第２溶媒を用いて行われ、且つ適用される最初の第２溶媒が第１溶媒と混和性であり、次のそれぞれの第２溶媒が、先行する第２溶媒と混和性である、実施形態１０１〜１４７のいずれか一つの方法。
１５０．第２溶媒が、異なる極性の化合物の混合物を含む、実施形態１４９の方法。
１５１．最終的なすすぎが、９６％エタノールで行われる、実施形態１０１〜１５０のいずれか一つの方法。
２０１．整形外科用インプラントの構成要素として、又は整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品であって、実施形態１０１〜１５１による方法によって得ることができる、又は得られる物品。
２０２．整形外科用インプラントの構成要素として、又は整形外科用インプラントとして使用される骨伝導性ポリマー物品であって、その物品が、生体適合性、非生分解性ポリマーから製造されており、且つ少なくとも５μｍの粗さＲａを有する少なくとも１つの非平坦表面を含み、その表面に、ポリマー中に部分的に埋め込まれた、最大で１０μｍの平均粒径の生理活性セラミック粒子が存在し、任意に実施形態１０２〜１５１のいずれか一つに記載の特徴を有する、物品。
３０１．整形外科用インプラントの構成要素としての、又は整形外科用インプラントとしての、実施形態２０１又は２０２による骨伝導性ポリマー物品の使用。
４０１．実施形態２０１又は２０２による骨伝導性ポリマー物品を含む、整形外科用インプラント。
４０２．関節部分若しくは関節全置換術、膝及び股関節部プロテーゼ、及び骨軟骨インプラント、骨アンカー、プラグ及びスクリュー、筋肉若しくは関節唇置換デバイス又は軟骨置換デバイスにおいて使用される、実施形態４０１による骨伝導性ポリマー物品を含む、整形外科用インプラント。
【００６６】
以下の実験及び試料はさらに、本発明の態様及び実施形態を明らかにするが、当然のことながら、特許請求の範囲を制限するものとして決して解釈すべきではない。
【００６７】
［実験］
［物品の形成］
前記ポリマーの標準手順及び条件、並びに研磨内面を有する金型を適用して、ショアＤ硬度約７３、曲げ弾性率約１８００ＭＰａ（ＤＳＭ生物医学的ＢＶ）を有するＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）ＰＣＵ  ７５Ｄ、脂肪族ポリカーボネートポリウレタンから、滑らかな表面を有する６５×５０×２ｍｍの試料プレートを射出成形した。続いて、業界標準ＶＤＩ３４００（ｗｗｗ．ｖｄｉ．ｅｕ参照）に準拠して、表面仕上げを有するテクスチャー金属プレートとＰＴＦＥフォイルとの間にプレートを挟み、Ｆｏｎｔｉｊｎｅプレス（ＭＰ２−４）を用いて５０ｋＮにて１６０℃で２．５分間圧縮することによって、ポリウレタンプレート（ＩＭ１）の一部に粗面又はテクスチャー面を施した。
【００６８】
［表面粗さの測定］
Ｗｙｋｏ  ＮＴ１００プロフィルメーター（倍率２．５倍を用いての１．８×２．４ｍｍの領域での５回測定の平均）を使用して白色光干渉分光法によって、得られた成形プレートの表面粗さを分析した。表１において、成形プレート試料の表面粗さデータが収集される。成形試料の表面粗さ測定値は、テクスチャー加工成形プレートの公称値よりも幾分高いことが判明した。
【００６９】
【表１】
2020535886.tif 000002
【００７０】
Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）７５Ｄから、３Ｄプリント多孔質試料プレートを製造し、試料は多孔度約４０％、孔径約３００μｍ（ＰＰ５と示す）を有した。ＰＰ５試料は、水中で３７℃にて約５７ＭＰＡの体積弾性係数を有し、肋軟骨下骨の特性と適切に適合する。
【００７１】
［物品の表面修飾］
一連の実験において、リン酸カルシウム（ＣａＰ）での表面ミネラリゼーションのために、試料を擬似体液（ＳＢＦ）で処理した。通常のＳＢＦでの一部の最初の試験から、酸素プラズマで最初に、１０及び６０秒間表面修飾された試料についても、非常に遅いミネラリゼーションが示された。未処理多孔質試料ＰＰ５が水溶液で完全には湿潤されていないことを確認した後に、Ｍａｒｃｈ  Ｐｌａｓｍａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＰＸ５００装置を使用した１０秒酸素プラズマ処理が適用され；かかるプラズマ処理ＰＰ５試料は以下で使用される。更なるミネラリゼーション実験が、ＳＢＦ１０、標準ＳＢＦより１０倍高い濃度を有する溶液で実施され；その結果、０．５〜２．５時間で迅速且つ著しいミネラリゼーションが生じた。ＳＥＭ画像から時間依存性ミネラリゼーションが示され、表面に約１０〜１００μｍのＣａＰ結晶が生じた。しかしながら、テープ試験を用いた、最初の付着性評価から、結晶の大部分が容易に除去されることが示された。これは臨床的設定において許容可能でないため、細孔内の結晶が容易に侵食されないことから、更なる試験のみがミネラル化多孔質ＰＰ５試料で実施された。
【００７２】
他のセットの実験において、二相性リン酸カルシウム粒子（ＢＣＰ，ＣａｍＢｉｏＣｅｒａｍｉｃｓ）の懸濁液で浸漬被覆することによって、試料を表面処理した。このＢＣＰは、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を約８１質量％、β−リン酸三カルシウム（ｂＴＣＰ）を１９質量％含有する。この材料は、ｄ５０  ５．９μｍ及び体積平均粒径６．８μｍを特徴とする粒径分布を有する。粒子の沈降を防ぐために、使用する直前まで電磁攪拌棒で力強く攪拌することによって、更なる添加剤を含有しない、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＢＣＰ粒子５質量％の懸濁液を製造した。攪拌を停止して４５秒以内に、延伸速度（ｄｒａｗ  ｓｐｅｅｄ）１０ｍｍ／ｓを用いてＰＬ３２０１  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ装置で室温にて浸漬塗布を行った。複数の浸漬被覆工程の場合に、サイクル間に５分の乾燥時間を適用した。最後に浸漬被覆した後、試料をエタノールですすぎ、真空下にて４０〜６０℃で一晩乾燥させた。
【００７３】
ＳＥＭ画像から、浸漬被覆工程の回数に伴って試料の表面被覆率の増加が示された。例として、図１は、２、４、６及び８回浸漬されたＭＰ４試料を示し、８回の浸漬被覆サイクル後にほぼ完全な表面被覆が明らかとなった。
【００７４】
テープ試験によって、試料の表面へのＢＣＰ粒子の強い付着が判明した。これは、ＳＢＦミネラル化及びＢＣＰ被覆成形試料が長さ１ｃｍ、直径５．３ｍｍの円筒形ロッドへと製造される試験においても確認された。死体の骨にドリルであけた５．２ｍｍの穴の中に、これらのロッドを５〜１０回打って一部挿入した。次いで骨をのこぎりで開き、ロッドを除去し、それをエタノールで穏やかにすすいで、組織片を除去し、真空下にて６０℃で一晩乾燥させた。ＳＥＭ顕微鏡写真から、骨の穴に挿入した後に、ＳＢＦ被覆ロッドは実質的に粒子のすべてを失ったことが分かった。しかしながら、ＢＣＰ被覆試料については、粒子はまだ存在し、骨に挿入されていなかった部分にかなり類似しており；除去された粒子から生じると思われる、数個のクレーターが見られた。このことから、ＳＢＦコーティングに対してＢＣＰ／ＴＨＦコーティング法に関して、ポリマー表面の粒子の付着がかなり優れていることが確認される。
【００７５】
他の試験において、表面層からＢＣＰ粒子を溶解し、且つ／又は除去するために、１Ｍ  ＨＣＬ溶液で浸漬試料の表面を処理した。図２において、かかる処理前（左の画像）及び後の、４回浸漬されたＭＰ４試料の表面のＳＥＭ画像が示される。ＢＣＰ粒子は、ポリウレタン物品中に一部埋め込まれているように見え、まだ表面上に露出していると思われる。粒子を溶解するために酸性溶液で処理した後、表面は、小さな突起フィルム状エッジを有するクレーター状構造を有する。明らかに、粒子は有効に表面から除去され、確認された薄いエッジから、ポリマーによってそれらが一部覆われていたことが示唆される。本発明者らによって示される論理的根拠は、ポリウレタン材料の良溶媒であるＴＨＦが、物品の薄い表面層での短い浸漬被覆時間の間、ポリマーを膨潤し、且つ／又はポリマーを一部溶解し、膨潤表面に粒子が接触することが可能となり、浸漬被覆工程中にポリマーによって一部覆われ、続いてＴＨＦの少なくとも一部が蒸発することであり、したがって「凝固（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）」状況である。かかる工程を繰り返すことによって、より多くの粒子が表面に付着される。これによって、良好な付着が確認されることが説明され、以下に記載の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）においてポジティブな生物活性が生じる。
【００７６】
３Ｄプリント試料ＰＰ５のＢＣＰ／ＴＨＦ表面修飾の間、試料がいくらかの収縮を示すことが確認された。かかる多孔質材料は、ＴＨＦ溶媒に露出される大きな表面積を有し、確認される寸法の変化は、多孔質物品全体でポリマーをより広範に膨潤且つ軟化し、プリンティングプロセス中に生じる応力の緩和を可能にする、ＴＨＦの結果であり得る。かかる収縮は好ましくないと思われたが、成形試料ＭＰ２〜４では確認されず、異なる溶媒組成を用いた一連の実験がＰＰ５試料で実施された。実験に用いられる組成、並びに収縮データ（試料寸法の変化を測定することによる）を表２に示す。
【００７７】
実験ＰＰ５−１．２〜１．５において、ＴＨＦ及びエタノール（ＥｔＯＨ）を含む分散液を使用して、上記のＢＣＰ懸濁液中に試料を浸漬被覆した。かかる混合物は、ポリウレタン材料に対して、あまり良くない、又は同等な非溶媒である。エタノールの添加は確かに、収縮及び反りを低減するが、エタノールと共に蒸発すると思われるＴＨＦへの曝露が少ないことによって、表面への粒子の埋め込みも低減された。ＳＥＭ評価から、浸漬塗布後の表面での粒子のクラスターの存在が判明したが、１Ｍ  ＨＣｌで処理後の表面にクレーターがないことが示された。
【００７８】
実験ＰＰ５−１．６〜１．９において、エタノール、ポリウレタンの非溶媒中のＢＣＰ懸濁液に試料を浸漬被覆し、続いて空気乾燥のみ（１．６）又は３０秒までの可変曝露時間での乾燥を用いて、純粋なＴＨＦ中で後浸漬し、続いてエタノールですすぎ、乾燥工程にかけた（１．７〜１．９）。ＴＨＦに浸漬して３０秒を超える時間曝露した結果、収縮及び反りが多くなった。この手順によって、表面層を膨潤することのみを目的とする、良溶媒への曝露が低減される。収縮及び反りは確かに低減されたが、表面中の粒子の埋め込みもまたネガティブな影響を受け、粒子のクラスターが確認された。ＴＨＦ後浸漬工程と併せて、分散溶媒としてＴＨＦ／ＥｔＯＨを適用した結果、同様な観察値が得られた；ＰＰ５−１．１０〜１．１２については表２の結果を参照のこと。エタノールの代わりにメタノールを用いた更なる試験で同様な結果が得られた。
【００７９】
実験ＰＰ５−２．１〜２．５において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＢＣＰの分散液を適用した。ＤＭＦは、ＴＨＦよりも高い沸点を有するポリウレタンの良溶媒である。ＤＭＦのみを使用した場合には明らかに、実験の時間スケール内でポリマー構造が溶解し始めるような量のＤＭＦが、多孔質物品上で得られた。エタノールが混合物から蒸発し、その結果、ポリマー表面と接触する粒子と共にＤＭＦの量が比較的少なくなるという考え方でＤＭＦ／ＥｔＯＨ混合物を試した。確かに、ＤＭＦを２．５〜１０体積％含む混合物の場合には、収縮を防ぐ、又は最低限に維持することができたが、粒子付着の程度も調整可能であると思われる。というのは、混合物中のＤＭＦが多いと、ＨＣｌ溶液で処理した後に、ＳＥＭで確認されるポケット又はクレーターが深くなったからである。図３は、ＤＭＦ／ＥｔＯＨ（１０／９０）中のＢＣＰ分散液で表面処理されたＰＰ５試料に関するＳＥＭ顕微鏡写真を示し、表面層中の粒子のかかる埋め込みを例証する。
【００８０】
【表２】
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【００８１】
［生物活性の生体外試験］
［試料の調製］
修飾表面の生体外の生物活性を評価するために、上述の方法に従って、ＴＨＦ中のＢＣＰ分散液でＩＭ１、ＭＰ３、ＭＰ４及びＰＰ５試料を処理し、成形試料に対して２及び８回の浸漬工程を適用し、プリント試料に対して５回の浸漬工程を適用することによって、試料を作製した。未処理ＩＭ１、ＭＰ２、ＭＰ３、及びＭＰ４試料を参照として、ＳＢＦ１０処理あり、及びなしの酸素プラズマ処理ＰＰ５、並びに未修飾チタン（Ｔｉ）及び１２穴プレート（ＷＰ）を使用した。Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒで試験を行った。
【００８２】
ウェルプレートのウェルに適合する、直径２０ｍｍ、厚さ２ｍｍのディスクを様々な試料から打ち抜き、脱イオン水、９６％エタノール、ｎ−ヘキサン、イソプロパノール、最終的に９６％エタノールで逐次すすいだ。それぞれのすすぎ工程を１０分間の超音波処理で行い、続いて最終工程後に真空下にて６０℃で乾燥させた。上述のようにコーティングを行い、続いて真空下にて６０℃で乾燥させ、２５ｋＧｙ  γ線殺菌のためにＷｉｐａｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｉｋｉｎｇ  ＳＳ１パウチにパッケージングした。
【００８３】
［細胞培養］
防腐性条件下にて１２ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ）のウェルに上記の試料ディスクを入れた。これらの実験前に、ヒト骨髄幹細胞をＴ１６２フラスコで培養し、使用するために、７０％コンフルエントに最初に達した細胞を選択した。増殖培地１０００μｌ／ウェルでウェルに密度５０００細胞数／ｃｍ２で細胞をシーディングした。増殖培地は、α−ＭＥＭ（ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ））、ペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ社）１体積％及び胎児血清（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））１０体積％からなった。増殖培地でインキュベーションして２４時間後に、ベースライン値に対して、すべてのアッセイを行った。次いで、増殖培地を１０−８Ｍデキサメタゾン（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））、０．０１Ｍ  ｂ−グリセロールリン酸（シグマ社）、及び０．２ｍＭアスコルビン酸（シグマ社）からなる骨形成培地に取り換え、２〜３日ごとに新しくした。
【００８４】
［Ｐｒｅｓｔｏｂｌｕｅアッセイ］
ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅは、細胞生存率を測定するために定量的に測定される赤色蛍光化合物である、還元するとレソルフィンを形成する、リザズリンをベースとする膜透過性溶液である。かかる還元プロセスは、健康な細胞のミトコンドリアにおいて起こる。０、７、１４及び２１日後の５７０ｎｍでの相対吸光度が測定される。
【００８５】
［ＡＲ−Ｓアッセイ］
アリザリンレッドＳ（ＡＲ−Ｓ）染色は、ミネラル化組織及び培養物においてカルシウム沈着を検出するのに一般的な組織化学的技術であり、カルシウムに対してポジティブなＡＲ−Ｓ染色は、リン酸カルシウム及び骨芽細胞培養物のミネラリゼーションを表すことが分かっている。ＡＲ−Ｓは沈着カルシウムに結合する。ミネラリゼーションは、０、７、１４及び２１日後に、１０体積％酢酸溶液で石灰化ミネラルを抽出し、水酸化アンモニウムで中和し、９６ウェル形式で４〜５ｎｍでの比色分析による検出によって評価される。報告される結果は、絶対値であり、無細胞条件に対して補正される。
【００８６】
［結果］
異なるアッセイについて２１日後の実験結果を表３に示す（カッコ内の値は標準偏差を表す）。
【００８７】
ＢＣＰ被覆試料は、ＡＲ−Ｓ試験においてポジティブな活性を示したが、非被覆試料と同様なレベルにて、且つＳＢＦミネラル化ＰＰ５試料よりも低いレベルで活性を示した。これは、ミネラル化多孔質材料の表面積が比較的大きいことに関連する可能性がある。
【００８８】
細胞生存率Ｐｒｅｓｔｏｂｌｕｅアッセイにおいて、ＢＣＰ被覆試料は、非被覆参照よりも高く、ミネラル化３Ｄプリント材料と同様な活性を示した。
この研究にいくらかの制限はあり得るが、例えば、結果に影響を及ぼし得る、多少異なる表面テクスチャー又は多孔度を有する試料はあり得るが、本明細書に示される溶剤型表面修飾法によって、表面によく付着された生理活性無機粒子を有し、且つ整形外科用インプラントとしてオッセオインテグレーションを可能にする生物活性を示す物品が得られ得ることが結論付けられる。
【００８９】
【表３】
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【００９０】
［生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）実験］
［インプラントの製造］
試料インプラントを２段階射出成形プロセスで製造し、続いてＢＣＰコーティングを塗布し、滅菌した。最初の工程において、前記ポリマーの標準手順及び条件を適用し、業界標準ＶＤＩ  ３４００  ３６に準拠して表面仕上げを有する金型を適用して、直径６ｍｍ、長さ７ｍｍの実質的に円筒形のインプラントステムをＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）ＰＣＵ  ７５Ｄ（ＤＳＭ生物医学的ＢＶ）から作製した。第２工程において、前記ポリマーの標準手順及び条件を適用して、二重曲面（Ｒ１１、Ｒ１８）平滑面を有する金型を使用して、円筒形インプラントステムを一端で、Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）ＰＣＵ  ８０Ａ（ＤＳＭ生物医学的ＢＶ）でオーバーモールドし、トップの厚さ２．５ｍｍ、ステム（ｓｔｅｍ）の直径と同様な直径を有する曲面上層が得られた。
【００９１】
射出成形後、連続して水、エタノール、ヘプタン、イソプロパノールで、再びエタノールで、超音波条件下にて１０分間、インプラント物品を洗浄した。次いで、小さなＮ２フローを維持しながら、物品を８０℃及び減圧（＜２００ｍｂａｒ）にて一晩乾燥させた（ＴＰＵと呼ばれる試料）。
【００９２】
次に、多くの物品のステム表面を、二相性リン酸カルシウム粒子（ＢＣＰ，ＣａｍＢｉｏＣｅｒａｍｉｃｓ）の懸濁液で浸漬被覆することによって処理した。このＢＣＰは、ヒドロキシアパタイトを約８１質量％、β−リン酸三カルシウムを１９質量％含有し、且つｄ５０  ５．９μｍ及び体積平均粒径６．８μｍを特徴とする粒径分布を有する。粒子の沈降を防ぐために、使用する直前まで電磁攪拌棒で力強く攪拌することによって、更なる添加剤を含まないＴＨＦ中のＢＣＰ粒子５質量％の懸濁液を調製した。より低い硬度のポリウレタンから製造された上面をカバーすることなく、攪拌を止めて４５分以内に、ＢＣＰ／ＴＨＦ懸濁液に物品を浸漬することによって、浸漬被覆を行った。サイクル間に５分の乾燥時間を用いて、その後の６回の浸漬工程を適用した。最後の浸漬後に、物品をエタノールですすぎ、真空下にて４０〜６０℃で一晩乾燥させた（ＢＣＰ−ＴＰＵと示される）。
【００９３】
最後に一晩乾燥させた直後に、すべての被覆インプラント物品を個々に滅菌ポーチにパッキングし、続いてより大きな滅菌ポーチに再度パッキングした。次いで、Ａｎｐｒｏｌｅｎｅ  ＡＮ７４ｉ滅菌器で酸化エチレンガス（１アンプル）を使用して、２４時間標準滅菌サイクル中、続いて二重にパックされた物品を滅菌し、続いて２時間のエアレーションサイクルを行った。Ａｎｐｒｏｌｅｎｅ  ＡＮ８７線量計を使用することによって滅菌をモニターして、最低限の２０００ｍｇ／リットル−時間の、ガスへの曝露を確保した。
【００９４】
［外科的処置及び組織学的処理］
メスのオランダミルク（Ｄｕｔｃｈ  ｍｉｌｋ）ヤギ１２匹をこの研究にかけた；手術時点でヤギの平均年齢は３．２±０．５年齢であり、体重は平均で８２．６±９．４ｋｇであった。この研究は、プロジェクトライセンスＰＶ２０１５−０１８の下で地方及び国家動物実験委員会（ｌｏｃａｌ  ａｎｄ  ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認された。膝関節の上にメディアルパラパテラ皮膚切開を行った。次いで、関節包を開き、内側大腿顆を露出した。内側大腿顆の荷重部分の中心を位置づけし、カニューレドリル及び特注製手術道具を用いて、６．０ｍｍの両側骨軟骨欠損をＫワイヤーガイダンス下にて形成した。表面に曲面の軟らかい上層を有する、上述のインプラント物品を欠損内にプレスフィットで押し込んだ（締りばめ０．１ｍｍ）。２つのポリウレタンインプラント群（ＢＣＰコーティングあり、及びなしの中実射出成形インプラント）及び１つの金属インプラント群（金属と呼ばれる、ポジティブコントロール）がこの動物研究に含まれた（ｎ＝８／群）。金属（チタン／コバルト／クロム）インプラントは、その優れたオッセオインテグレーション（ｏｓｔｅｏｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ）特性に関して知られており、オッセオインテグレーションのポジティブコントロールとして役立つ。
【００９５】
手術から１２週後に、ペントバルビタール２００ｍｇ／ｋｇ体重の静脈内過量投与によって動物を安楽死させた。引き続いて、内側及び外側大腿顆を切断し、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；リン酸緩衝生理食塩水中にホルムアルデヒド３．７体積％）を含む容器に入れ、４℃の振動プラットホームで少なくとも２週間保存した。ＮＢＦ中で固定化した後、エタノール５０、７０、９６及び１００体積％を用いて、エタノールのグレーディング（ｇｒａｄｉｎｇ）工程によってそれぞれ４日間、内側大腿顆を脱水した。脱水後、内側大腿顆をエポキシ樹脂（ＥｐｏＴｈｉｎ  ２，Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｂｌｕｆｆ，ＩＬ，ＵＳＡ）に埋め込んだ。ブロックをダイヤモンド鋸ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ  ＳＰ１６００）に載せ、Ｍａｓｓｏｎ  Ｇｏｌｄｎｅｒ  Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色（Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ，Ｋａｒｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で染色し、５０〜７０μｍの切片を切断した。拡大率２００倍で明視野光学顕微鏡を使用して、切片を目に見えるようにした。特注で書かれたＭＡＴＬＡＢの文字を用いて、骨インプラント接触率（ＢＩＣ）、骨と直接接触するインプラント表面のパーセンテージを決定した。閾値処理をＲＧＢ画像の赤色及び緑色チャンネルに適用し、骨をセグメントに分けた。インプラントの輪郭を手作業で描き、パーセンテージで表されるＢＩＣを決定した。
【００９６】
［結果］
ＢＣＰ被覆ポリウレタンインプラント（ＢＣＰ−ＴＰＵ）のＢＩＣパーセンテージは、金属インプラントと著しく異ならなかった（ｐ＝０．６８）。未被覆インプラント群と、金属インプラント及びＢＣＰ被覆インプラント群両方と、の差は、統計学的に有意（それぞれｐ＝０．０４、ｐ＝０．０３）であり、特定の粗さのポリウレタン表面と組み合わされたバイオセラミック粒子コーティングのオッセオインテグレーションへの有益な効果がはっきりと示された（図４参照）。
【００９７】
組織切片において、線維性組織層は通常、未被覆インプラントＴＰＵと骨との間に確認することができ、骨とインプラントの間にぼんやりとした不明瞭な移行（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を確認することができる（図５参照）。対照的に、かかる層と、明確に線引きされ、且つ明確に定義されるインプラント−骨移行は、被覆インプラントＢＣＰ−ＴＰＵに関して確認することができない（図５Ｂ参照）。
【００９８】
別段の指定がない限り、質量％のあらゆる表現は、組成物全体の質量に基づく。重量は、質量の代わりに当技術分野でまだ頻繁に使用されており；文脈で明らかに矛盾していない限り、質量及び重量は本明細書において、区別なく使用され得ることを留意されたい。
【００９９】
本発明を説明する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）における「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語並びに同様な指示語の使用は、本明細書に別段の指定がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈される。「含む」、「有する」、「包含する」、及び「含有する」という用語は、別段の指定がない限り、制約のない用語（つまり、「〜を含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書に別段の指定がない限り、本明細書における値の範囲の列挙は単に、その範囲内にある別々の値を個々に指す省略法としての役割を果たすことが意図され、別個のそれぞれの値は、それがあたかも本明細書に個々に記載されているかのごとく、本明細書に組み込まれる。本明細書において示されるいずれかの、及びすべての実施例、又は例示的な言葉（例えば、「〜など」又は「〜のような」）の使用は、本発明を単により良く説明することが意図され、特に請求されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書における言葉は、いずれかの非請求要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈すべきではない。
【０１００】
本発明を実施するための、本発明者らに公知の最良の様式を包含する、本発明の好ましい実施形態が、本明細書において記述される。これらの好ましい実施形態の変形形態は、前述の説明を読めば、当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者らがかかる変形形態を適宜利用することを期待し、本発明者らは、本明細書に具体的に記述される方法とは別の方法で本発明が実施されることを意図する。したがって、本発明は、該当する法律によって許可される、本明細書に補足される特許請求の範囲に記載の主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。特定の任意の特徴が本発明の実施形態として記述されているが、本明細書は、具体的に別段の指定がない限り、又は物理的に不可能ではない限り、これらの実施形態のすべての組み合わせを包含し、且つ具体的に開示することを意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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