(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用を公開した。本発明によって提供されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に明らかな拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤として、有効に免疫寛容、中枢神経系疾患や炎症性疾患などの関連疾患を緩和または治療することができ、しかも製造方法が簡単である。【化１】2020519564.tif 000177
2020519564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【化１】
2020519564.tif 000126
［ただし、
【化２】
2020519564.tif 000127
は単結合または二重結合を表し、
【化３】
2020519564.tif 000128
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化４】
2020519564.tif 000129
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に置換または無置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基、あるいは置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基であり、
前記の置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基におけるＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基とは、ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個であるＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基であり、
前記置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、前記置換のＣ６−Ｃ３０アリール基または前記置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、
【化５】
2020519564.tif 000130
シアノ基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基およびＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基から選ばれる１個または複数個であり、置換基が複数の場合、前記の置換基は同じでも異なってもよく、ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、ＲｃはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基またはＣ３−Ｃ３０シクロアルキル基であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基またはＣ３−Ｃ３０シクロアルキル基であり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは０、１、２または３である。］
【請求項２】
前記置換または無置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、前記のＣ１−Ｃ２０アルキル基または前記のハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基におけるＣ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
ならびに／あるいは、前記置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基は置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基であり、
ならびに／あるいは、前記置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基はヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である、置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、好ましくは置換または無置換のＣ２−Ｃ５ヘテロアリール基、あるいは置換または無置換のＣ４−Ｃ５ヘテロアリール基であり、さらに置換または無置換の５員ヘテロアリール基または６員ヘテロアリール基であり、
ならびに／あるいは、前記のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基、あるいは前記ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基におけるＣ１−Ｃ２０アルコキシ基はＣ１−Ｃ１０アルコキシ基であり、
ならびに／あるいは、前記のＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基はＣ１−Ｃ１０アルキルチオ基であり、
ならびに／あるいは、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ならびに／あるいは、前記のＣ３−Ｃ３０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、
ならびに／あるいは、前記のハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基におけるハロゲンの置換の個数は１個または複数個であり、
ならびに／あるいは、前記のハロゲン置換のＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基は
【化６】
2020519564.tif 000131
ならびに／あるいは、前記置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、前記置換のＣ６−Ｃ３０アリール基または前記置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、アミノ基、
【化７】
2020519564.tif 000132
シアノ基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基およびＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基から選ばれる１個または複数個である、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項３】
前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であり、
ならびに／あるいは、前記置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基は置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換のアントラセニル基、あるいは置換または無置換のフェナントレニル基であり、
ならびに／あるいは、前記置換または無置換の５員ヘテロアリール基または６員ヘテロアリール基は置換または無置換のフリル基、置換または無置換のチエニル基、置換または無置換のピリジル基、あるいは置換または無置換のピラニル基であり、
ならびに／あるいは、前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基であり、
ならびに／あるいは、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ基はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基であり、たとえばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基またはｔ−ブチルチオ基であり、
ならびに／あるいは、前記のハロゲンはＦであり、
ならびに／あるいは、前記のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
ならびに／あるいは、前記ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基におけるハロゲンの置換の個数は２個または３個である、ことを特徴とする請求項２に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項４】
前記Ｒ１は
【化８】
2020519564.tif 000133
ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲ７’は同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、前記Ｒ１は
【化９】
2020519564.tif 000134
ならびに／あるいは、前記Ｒ５はＨまたは重水素である、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項５】
前記Ｒ２は
【化１０】
2020519564.tif 000135
ここで、Ｒ８’，Ｒ９’，Ｒ１０’，Ｒ１１’，Ｒ１２’，Ｒ１３’，Ｒ１４’，Ｒ１５’，Ｒ１６’，Ｒ１７’，Ｒ１８’Ｒ１９’およびＲ２０’は同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、
【化１１】
2020519564.tif 000136
Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基またはハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基であり、前記Ｒ２は
【化１２】
2020519564.tif 000137
ならびに／あるいは、前記ｍは０または１であり、
ならびに／あるいは、前記ｎは０または１であり、
ならびに／あるいは、前記ＸがＮＲ３の場合、前記Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、前記Ｒ３はメチル基が好ましく、
ならびに／あるいは、前記ＹがＮＲ４の場合、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、前記Ｒ４はメチル基が好ましい、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項６】
前記一般式Ｉ−１における
【化１３】
2020519564.tif 000138
である、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項７】
【化１４】
2020519564.tif 000139
は単結合または二重結合を表し、
【化１５】
2020519564.tif 000140
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、前記Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化１６】
2020519564.tif 000141
が二重結合の場合、前記ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基あるいは置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基であり、
前記ｍは０、１、２または３であり、
前記ｎは０、１、２または３である、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項８】
【化１７】
2020519564.tif 000142
は単結合または二重結合を表し、
【化１８】
2020519564.tif 000143
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、前記Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化１９】
2020519564.tif 000144
が二重結合の場合、前記ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基、あるいは置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である、置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、
前記ｍは０、１、２または３であり、
前記ｎは０、１、２または３である、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項９】
【化２０】
2020519564.tif 000145
は単結合または二重結合を表し、
【化２１】
2020519564.tif 000146
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化２２】
2020519564.tif 000147
が二重結合の場合、前記ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記Ｒ２は置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基あるいは置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である、置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、
前記Ｒ１は置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である、置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、
前記ｍは０、１、２または３であり、
前記ｎは０、１、２または３である、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項１０】
【化２３】
2020519564.tif 000148
は、単結合または二重結合を表し、
【化２４】
2020519564.tif 000149
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化２５】
2020519564.tif 000150
が二重結合の場合、前記ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記Ｒ２は置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基あるいは置換または無置換のフリル基、チエニル基、ピリジル基またはピラニル基であり、たとえば置換または無置換のピリジル基であり、
前記Ｒ１は置換または無置換のフリル基、置換または無置換のチエニル基、置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のピラニル基、たとえば置換または無置換のフリル基であり、
前記ｍは０または１であり、
前記ｎは０または１である、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項１１】
【化２６】
2020519564.tif 000151
は、単結合または二重結合を表し、
【化２７】
2020519564.tif 000152
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化２８】
2020519564.tif 000153
が二重結合の場合、前記ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化２９】
2020519564.tif 000154
前記ｍは０または１であり、
前記ｎは０または１である、ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項１２】
【化３０】
2020519564.tif 000155
は単結合または二重結合を表し、
【化３１】
2020519564.tif 000156
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化３２】
2020519564.tif 000157
が二重結合の場合、前記ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化３３】
2020519564.tif 000158
前記ｍは０または１であり、
前記ｎは０または１である、ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項１３】
【化３４】
2020519564.tif 000159
は単結合または二重結合を表し、
【化３５】
2020519564.tif 000160
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、前記Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化３６】
2020519564.tif 000161
が二重結合の場合、前記ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化３７】
2020519564.tif 000162
前記ｍは０または１であり、
前記ｎは０または１である、ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項１４】
【化３８】
2020519564.tif 000163
は単結合または二重結合を表し、
【化３９】
2020519564.tif 000164
が単結合の場合、前記ＺはＮまたはＣＲ５であり、前記Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化４０】
2020519564.tif 000165
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
前記ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
前記ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化４１】
2020519564.tif 000166
前記ｍは０または１であり、
前記ｎは０または１である、ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体。
【請求項１５】
以下のいずれかの化合物から選ばれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物：
【化４２−１】
2020519564.tif 000167
【化４２−２】
2020519564.tif 000168
【化４２−３】
2020519564.tif 000169
【化４２−４】
2020519564.tif 000170
【化４２−５】
2020519564.tif 000171
【請求項１６】
有機溶媒において、一般式Ｉ−Ａ−１で表される化合物とアミン化試薬とを以下に示されるような求核置換反応をさせ、前記の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物を製造する工程を含む、ことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物の製造方法。
【化４３】
2020519564.tif 000172
［ここで、前記Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの定義はいずれも請求項１〜１５のいずれかに記載の通りで、Ｘ１はハロゲンまたは置換のスルホニル基であり、前記の置換のスルホニル基の置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、たとえばＣ１−Ｃ４アルキル基であり、さらにたとえばメチル基である。］
【請求項１７】
アデノシンＡ２Ａ受容体による関連疾患を予防、緩和および／または治療するための薬物の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び薬物前駆体のうちの一つまたは複数の使用。
【請求項１８】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体による関連疾患は中枢神経系疾患、免疫寛容系疾患および炎症性疾患のうちの一つまたは複数である、ことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
Ａ２Ａ受容体拮抗剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び薬物前駆体のうちの一つまたは複数の使用。
【請求項２０】
予防、緩和および／または治療の有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体のうちの一つまたは複数と、一つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む、ことを特徴とする薬物組成物。
【請求項２１】
以下のいずれかの化合物から選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体の中間体：
【化４４−１】
2020519564.tif 000173
【化４４−２】
2020519564.tif 000174
【化４４−３】
2020519564.tif 000175
【化４４−４】
2020519564.tif 000176
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は出願日が２０１７年３月７日の中国特許出願ＣＮ２０１７１０１３２４２６．６の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、アミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫調節は、生体の体内環境の安定を維持し、外からの有害な刺激に抵抗する重要な手段である。アデノシンは、生体の重要な伝達物質および修飾物質として、代謝障害および細胞損傷の時、大幅に増加し、アデノシン受容体を活性化して生物学的効果を発揮し、生体の免疫調節に関与する。近年の研究では、虚血性低酸素、炎症、創傷、移植などの多くの病理過程において、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化は重要な免疫調節作用を発揮するが、これはＡ２Ａ受容体のＴ細胞、Ｂ細胞、単核マクロファージ、好中球などの多くの免疫細胞における高い発現レベルに関連する可能性があることが示された（Ｓｕ  Ｙ．ら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｔｈｅｒ．，２００８，５７（１１），１６１１−１６２３．）。アデノシンＡ２Ａ受容体は、いま既知の４つのアデノシン受容体（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３）の一つで、Ｇ蛋白質共役型受容体ファミリーに属し、主にＧｓおよびＧαタンパク質と共役する。その生体における分布は広く、中枢神経系では主に線条体で発現され、末梢では、心臓、肝臓、肺、腎臓などの組織のいずれでもＡ２Ａ受容体の発現がある（Ｃｈｕ  Ｙ．Ｙ．ら，Ｂｉｏｌ，１９９６，１５（４），３２９−３３７．）。
【０００３】
近年の研究では、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は腫瘍の免疫治療の面でより重要な作用を発揮してきたことが見出された。正常の場合、生体は完全な免疫機構に頼って有効に癌細胞を監視および排除することができ、たとえば、細胞性免疫では、Ｔ細胞、抗体依存性細胞傷害細胞（Ｋ細胞）、ＮＫ細胞およびマクロファージはいずれも腫瘍細胞に殺傷作用を有する。しかし、癌細胞自身または上記免疫細胞の機能が変わると、生体の免疫系の排除から逃避し、悪性的に増殖して腫瘍になる恐れがある。アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化は、生体の免疫寛容の発生を促進し、そして腫瘍細胞の「免疫逃避」または「免疫抑制」の形成に密接に関与し、腫瘍の発生に有利な条件を作る（Ｄｅｓａｉ  Ａ．ら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，６７（５），１４０６−１４１３．；Ｌｏｋｓｈｉｎ  Ａ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００６，６６（１５），７７５８−７７６５．；Ｈｏｓｋｉｎ  Ｄ．Ｗ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００８，３２（３），５２７−５３５．；Ｄｅａｇｌｉｏ  Ｓ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００７，２０４（６），１２５７−１２６５．）。アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の研究・開発は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化を阻害することによって、生体の免疫寛容の発生を防止し、最終的に腫瘍細胞の成長に影響し、抗腫瘍の効果を発揮する。
【０００４】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は、素晴らしい将来性があり、この２０年で多くの製薬企業および研究機構はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の研究と開発に取り込んできたが、今まで、様々な技術的な原因で、市販を許可された薬物はまだ一つもない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｕ  Ｙ．ら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｔｈｅｒ．，２００８，５７（１１），１６１１−１６２３．
【非特許文献２】Ｃｈｕ  Ｙ．Ｙ．ら，Ｂｉｏｌ，１９９６，１５（４），３２９−３３７．
【非特許文献３】Ｄｅｓａｉ  Ａ．ら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，６７（５），１４０６−１４１３．
【非特許文献４】Ｌｏｋｓｈｉｎ  Ａ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００６，６６（１５），７７５８−７７６５．
【非特許文献５】Ｈｏｓｋｉｎ  Ｄ．Ｗ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００８，３２（３），５２７−５３５．
【非特許文献６】Ｄｅａｇｌｉｏ  Ｓ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００７，２０４（６），１２５７−１２６５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の解決しようとする技術課題は、現在のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の薬物の市場の空白を埋めるために、アミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によって提供されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に明らかな拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤として、有効に免疫寛容、中枢神経系疾患や炎症性疾患などの関連疾患を緩和または治療することができ、しかも製造方法が簡単である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体を提供する。
【化１】
2020519564.tif 000003
（ただし、
【化２】
2020519564.tif 000004
は単結合または二重結合を表す。
【化３】
2020519564.tif 000005
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基である。
【化４】
2020519564.tif 000006
が二重結合の場合、ＺはＣである。
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３である。
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４である。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に置換または無置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基あるいは置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基である。
前記置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基におけるＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基とはヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個であるＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基である。
前記置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、前記置換のＣ６−Ｃ３０アリール基または前記置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、
【化５】
2020519564.tif 000007
シアノ基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基およびＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基から選ばれる１個または複数個（たとえば２個）である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じでも異なってもよい。ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基で、ＲｃはＣ１−Ｃ２０アルキル基（たとえばメチル基）である。
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基またはＣ３−Ｃ３０シクロアルキル基である。
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基またはＣ３−Ｃ３０シクロアルキル基である。
ｍは０、１、２または３である。
ｎは０、１、２または３である。）
【０００９】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記Ｒ１およびＲ２で、前記置換または無置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基および前記のハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基におけるＣ１−Ｃ２０アルキル基と前記Ｒ３、Ｒ４およびＲ５におけるＣ１−Ｃ２０アルキル基はいずれもＣ１−Ｃ１０アルキル基（たとえばＣ１−Ｃ４アルキル基、さらにたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基）でもよい。
【００１０】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基は置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基（たとえば置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換のアントラセニル基、あるいは置換または無置換のフェナントレニル基）でもよい。
【００１１】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基は置換または無置換の５員ヘテロアリール基または６員ヘテロアリール基、好ましくは置換または無置換の５員ヘテロアリール基、たとえば置換または無置換のフリル基、置換または無置換のチエニル基、置換または無置換のピリジル基、あるいは置換または無置換のピラニル基でもよい。
【００１２】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記の置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基はヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である（たとえばヘテロ原子がＯで、ヘテロ原子数が１個である）、置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基でもよい。
【００１３】
本発明において、前記置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基は置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール基（たとえば置換または無置換のＣ２−Ｃ５ヘテロアリール基、あるいは置換または無置換のＣ４−Ｃ５ヘテロアリール基（たとえば置換または無置換のフリル基、チエニル基、ピリジル基またはピラニル基））でもよい。
【００１４】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基およびハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基におけるＣ１−Ｃ２０アルコキシ基はいずれもＣ１−Ｃ１０アルコキシ基（たとえばＣ１−Ｃ４アルコキシ基、さらにたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基）でもよい。
【００１５】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基はいずれもＣ１−Ｃ１０アルキルチオ基（たとえばＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、さらにたとえばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基またはｔ−ブチルチオ基）でもよい。
【００１６】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでもよく、Ｆが好ましい。
【００１７】
本発明において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のＣ３−Ｃ３０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基（たとえばＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、さらにたとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基）でもよい。
【００１８】
本発明において、前記ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基におけるハロゲンの置換の個数は１個または複数個（たとえば２個または３個）でもよい。
【００１９】
前記ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基は
【化６】
2020519564.tif 000008
が好ましい。
【００２０】
本発明において、前記ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基におけるハロゲンの置換の個数は１個または複数個（たとえば２個または３個）でもよい。
【００２１】
前記ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基は
【化７】
2020519564.tif 000009
が好ましい。
【００２２】
好ましくは、ＺがＣＲ５の場合、Ｒ５はＨまたは重水素である。
【００２３】
好ましくは、前記置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、前記置換のＣ６−Ｃ３０アリール基または前記置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、アミノ基、
【化８】
2020519564.tif 000010
シアノ基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基およびＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基から選ばれる１個または複数個である。
【００２４】
好ましくは、前記Ｒ１は
【化９】
2020519564.tif 000011
ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲ７’は同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基で、前記ハロゲンおよびＣ１−Ｃ２０アルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、Ｒ１は
【化１０】
2020519564.tif 000012
【００２５】
好ましくは、前記Ｒ２は
【化１１】
2020519564.tif 000013
ここで、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’およびＲ２０’は同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、
【化１２】
2020519564.tif 000014
Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基またはハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基で、前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基またはハロゲン置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基の定義は前記の通りで、たとえば、Ｒ２は
【化１３】
2020519564.tif 000015
である。
【００２６】
好ましくは、前記ｍは０または１である。
【００２７】
好ましくは、前記ｎは０または１である。
【００２８】
好ましくは、ＸがＮＲ３の場合、前記Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基で、たとえば、前記Ｒ３はメチル基である。
【００２９】
好ましくは、ＹがＮＲ４の場合、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基で、たとえば、前記Ｒ４はメチル基である。
【００３０】
好ましくは、前記一般式Ｉ−１における
【化１４】
2020519564.tif 000016
【００３１】
本発明の一つの好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化１５】
2020519564.tif 000017
は、単結合または二重結合を表し、
【化１６】
2020519564.tif 000018
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化１７】
2020519564.tif 000019
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３で、前記Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４で、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基あるいは置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基であり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは０、１、２または３であり、
前記置換のＣ６−Ｃ３０アリール基および前記置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基における置換基の定義は前記の通りである。
【００３２】
本発明のもう一つの好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化１８】
2020519564.tif 000020
は、単結合または二重結合を表し、
【化１９】
2020519564.tif 000021
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化２０】
2020519564.tif 000022
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３で、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４で、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基（たとえば置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換のアントラセニル基、あるいは置換または無置換のフェナントレニル基）、あるいは置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である（たとえばヘテロ原子がＯで、ヘテロ原子数が１個である）置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは０、１、２または３であり、
前記置換のＣ６−Ｃ２０アリール基および置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基における置換基の定義は前記の通りである。
【００３３】
本発明の一つのより好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化２１】
2020519564.tif 000023
は、単結合または二重結合を表し、
【化２２】
2020519564.tif 000024
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５はＨ、重水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化２３】
2020519564.tif 000025
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
Ｒ２は置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基（たとえば置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換のアントラセニル基、あるいは置換または無置換のフェナントレニル基）あるいは置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である（たとえばヘテロ原子がＯで、ヘテロ原子数が１個である）置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、
Ｒ１は置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である（たとえばヘテロ原子がＯで、ヘテロ原子数が１個である）置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは０、１、２または３であり、
前記置換のＣ６−Ｃ２０アリール基および置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基における置換基の定義は前記の通りである。
【００３４】
本発明の一つのより好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化２４】
2020519564.tif 000026
は、単結合または二重結合を表し、
【化２５】
2020519564.tif 000027
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化２６】
2020519564.tif 000028
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３で、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４で、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
Ｒ２は置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基（たとえば置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換のアントラセニル基、あるいは置換または無置換のフェナントレニル基）あるいは置換または無置換のフリル基、チエニル基、ピリジル基またはピラニル基で、たとえばは置換または無置換のピリジル基であり、
Ｒ１は置換または無置換のフリル基、置換または無置換のチエニル基、置換または無置換のピリジル基、あるいは置換または無置換のピラニル基、たとえば置換または無置換のフリル基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
前記置換のＣ６−Ｃ２０アリール基、前記置換のフリル基、前記置換のチエニル基、前記置換のピリジル基および前記置換のピラニル基における置換基の定義は前記の通りである。
【００３５】
本発明の一つのより好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化２７】
2020519564.tif 000029
は、単結合または二重結合を表し、
【化２８】
2020519564.tif 000030
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化２９】
2020519564.tif 000031
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化３０】
2020519564.tif 000032
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
各置換基の定義は前記の通りである。
【００３６】
本発明の一つのより好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化３１】
2020519564.tif 000033
は、単結合または二重結合を表し、
【化３２】
2020519564.tif 000034
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化３３】
2020519564.tif 000035
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３であり、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４であり、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化３４】
2020519564.tif 000036
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
各置換基の定義は前記の通りである。
【００３７】
本発明の一つのより好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化３５】
2020519564.tif 000037
は、単結合または二重結合を表し、
【化３６】
2020519564.tif 000038
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化３７】
2020519564.tif 000039
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３で、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４で、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化３８】
2020519564.tif 000040
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
各置換基の定義は前記の通りである。
【００３８】
本発明の一つのより好適な実施例において、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、
【化３９】
2020519564.tif 000041
は、単結合または二重結合を表し、
【化４０】
2020519564.tif 000042
が単結合の場合、ＺはＮまたはＣＲ５で、Ｒ５はＨまたは重水素であり、
【化４１】
2020519564.tif 000043
が二重結合の場合、ＺはＣであり、
ＸはＯ、ＣＯまたはＮＲ３で、前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
ＹはＣＯ、ＣＨ２およびＮＲ４で、前記Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
【化４２】
2020519564.tif 000044
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
各置換基の定義は前記の通りである。
【００３９】
さらに好ましくは、前記一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物は、以下のいずれかの化合物である：
【化４３−１】
2020519564.tif 000045
【化４３−２】
2020519564.tif 000046
【化４３−３】
2020519564.tif 000047
【化４３−４】
2020519564.tif 000048
【化４３−５】
2020519564.tif 000049
【００４０】
また、本発明は、前記のような一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物を製造する方法であって、有機溶媒において、一般式Ｉ−Ａ−１で表される化合物とアミン化試薬とを以下に示されるような求核置換反応をさせ、前記の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【化４４】
2020519564.tif 000050
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの定義はいずれも前記の通りで、Ｘ１はハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）または置換のスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）である。）
【００４１】
前記の一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物の製造方法において、前記の求核置換反応の条件は有機合成分野のこのような反応の通常の条件でもよい。本発明において、好適に以下の通りである。前記の有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、エーテル系溶媒が好ましい。前記のエーテル系溶媒はテトラヒドロフランが好ましい。前記の有機溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のアミン化試薬は本分野の通常のアミン化試薬でもよいが、アンモニア水またはアンモニアのメタノール溶液が好ましい。前記のアンモニアのメタノール溶液のモル濃度は５．０ｍｏｌ／Ｌ〜１０．０ｍｏｌ／Ｌ（たとえば７．０ｍｏｌ／Ｌ）が好ましい。前記のアミン化試薬の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよい。、一般的に、本分野のこのような反応の通常の使用量である。前記の一般式Ｉ−Ａ−１で表される化合物と前記アミン化試薬の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよい。前記の求核置換の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、１０℃〜４０℃が好ましい。前記の求核置換反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、一般的に、一般式Ｉ−Ａ−１で表される化合物が無くなる時点が反応の終点とされる。前記の反応の時間は２〜１０時間（たとえば３時間）が好ましい。
【００４２】
前記の求核置換反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法は有機合成分野の通常の後処理の方法でもよい。本発明は、前記の求核置換反応が終了した後の反応液を、固液分離した後（好ましくは減圧濃縮）、カラムクロマトグラフィーによって精製する（カラムクロマトグラフィー条件はＴＬＣの条件によって通常の選択をしてもよい）工程を含むことが好ましい。
【００４３】
また、上記方法で得られる化合物はさらに実施例で公開された関連方法を参照し、外周の位置に対して修飾して本発明のほかの目的化合物を得ることができる。
【００４４】
また、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体による関連疾患を治療、緩和および／または予防するための薬物の製造における、前記のような一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体のうちの一つまたは複数の使用を提供する。
【００４５】
また、本発明は、Ａ２Ａ受容体拮抗剤の製造における、前記のような一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体のうちの一つまたは複数の使用を提供する。
【００４６】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体による関連疾患は、一般的に、中枢神経系疾患、免疫寛容系疾患および炎症性疾患を含む。
【００４７】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、てんかん症やハンチントン病などを含む。
【００４８】
前記免疫寛容系疾患は、臓器移植拒絶や腫瘍を含む。前記腫瘍は、たとえば骨髄線維化、血液腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫など）や固形腫瘍（たとえば腎臓癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、皮膚癌、メラノーマなど）などを含む。
【００４９】
前記炎症性疾患は、肺炎、肝炎、腎炎、心筋炎、膿毒症などの急性炎症性疾患および関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化などの慢性炎症性疾患を含む。
【００５０】
また、本発明は、予防、緩和および／または治療の有効量の前記のような一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体のうちの一つまたは複数と、一つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物を提供する。
【００５１】
本発明における前記薬物組成物は経口投与に適する形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与または注射の組成物を製造することができる。
【００５２】
本発明における前記薬物組成物は一つまたは複数の臨床用の化学治療薬および／または標的薬物と併用してもよいが、任意の適切な比率で、本分野の通常の方法によって単一の剤形、特にリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）の剤形にし、様々な腫瘍疾患を治療することができる。
【００５３】
また、本発明は、一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬物前駆体を提供する。
【化４５】
2020519564.tif 000051
【００５４】
（ただし、ＸはＯ、ＣＨ２またはＮＲ３から選ばれる。
ＹはＯ、ＣＯまたはＣＨ２から選ばれる。
Ｒ１およびＲ２は独立に置換または無置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基あるいは置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基から選ばれる。
前記の置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基におけるＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基とはヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個であるＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基である。
前記の置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、前記の置換のＣ６−Ｃ３０アリール基または前記の置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、
【化４６】
2020519564.tif 000052
シアノ基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基およびＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基から選ばれる１個または複数個である。置換基が複数個の場合、前記の置換基は同じでも異なってもよい。
Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキル基またはＣ３−Ｃ３０シクロアルキル基から選ばれる。
ｍは０、１、２または３である。
ｎは０、１、２または３である。）
【００５５】
一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基における前記のＣ１−Ｃ２０アルキル基および前記のＣ１−Ｃ２０アルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基が好ましい。前記のＣ１−Ｃ１０アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。前記のＣ１−Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基が好ましい。
【００５６】
一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記の置換または無置換のＣ６−Ｃ３０アリール基は置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ６−Ｃ２０アリール基は置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換のアントラセニル基、あるいは置換または無置換のフェナントレニル基が好ましい。
【００５７】
一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記の置換または無置換のＣ２−Ｃ３０ヘテロアリール基はヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個である（たとえばヘテロ原子がＯで、ヘテロ原子数が１個である）、置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ２−Ｃ２０ヘテロアリール基は置換または無置換のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ５またはＣ３−Ｃ５）ヘテロアリール基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール基はフリル基が好ましい。
【００５８】
一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のＣ１−Ｃ２０アルコキシ基はＣ１−Ｃ１０アルコキシ基が好ましい。前記のＣ１−Ｃ１０アルコキシ基はＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。前記のＣ１−Ｃ４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基が好ましい。
【００５９】
一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のＣ１−Ｃ２０アルキルチオ基はＣ１−Ｃ１０アルキルチオ基が好ましい。前記のＣ１−Ｃ１０アルキルチオ基はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基が好ましい。前記のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基はメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基またはｔ−ブチルチオ基が好ましい。
【００６０】
一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが好ましく、Ｆがさらに好ましい。
【００６１】
一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物では、前記のＣ３−Ｃ３０シクロアルコキシ基はＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ基が好ましい。前記のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基が好ましい。前記のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましい。
【００６２】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物は、一般式ＩＩ−１またはＩＩ−２で表されることが好ましい。
【化４７】
2020519564.tif 000053
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの定義はいずれも前記の通りである。）
【００６３】
前記の一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物は、以下のいずれかの化合物であることが好ましい：
【化４８】
2020519564.tif 000054
【００６４】
また、本発明は、前記のような一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物を製造する方法であって、有機溶媒において、一般式Ｉ−Ａで表される化合物とアミン化試薬とを以下に示されるような求核置換反応をさせ、前記の一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【化４９】
2020519564.tif 000055
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの定義はいずれも前記の通りで、Ｘ１はハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。）
【００６５】
前記の一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物の製造方法において、前記の求核置換反応の条件は有機合成分野のこのような反応の通常の条件でもよい。本発明において、好適に以下の通りである。前記の有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、エーテル系溶媒が好ましい。前記のエーテル系溶媒はテトラヒドロフランが好ましい。前記の有機溶媒の使用量は反応の進行に影響しなければよく、具体的に限定されなくてもよい、。前記のアミン化試薬は本分野の通常のアミン化試薬でもよいが、アンモニア水またはアンモニアのメタノール溶液が好ましい。前記のアンモニアのメタノール溶液のモル濃度は５．０ｍｏｌ／Ｌ〜１０．０ｍｏｌ／Ｌ（たとえば７．０ｍｏｌ／Ｌ）が好ましい。前記のアミン化試薬の使用量は反応の進行に影響しなければよく、具体的に限定されなくてもよい。、一般的に、本分野のこのような反応の通常の使用量である。前記の一般式Ｉ−Ａで表される化合物と前記アミン化試薬の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよい。前記の求核置換の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、１０℃〜４０℃が好ましい。前記の求核置換反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、一般的に、一般式Ｉ−Ａで表される化合物が無くなる時点が反応の終点とされる。前記の反応の時間は２〜１０時間（たとえば３時間）が好ましい。
【００６６】
前記の求核置換反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法は有機合成分野の通常の後処理の方法でもよい。本発明は、前記の求核置換反応が終了した後の反応液を、固液分離した後（好ましくは減圧濃縮）、カラムクロマトグラフィーによって精製する（カラムクロマトグラフィー条件はＴＬＣの条件によって通常の選択をしてもよい）工程を含むことが好ましい。
【００６７】
また、上記方法で得られる化合物はさらに実施例で公開された関連方法を参照し、外周の位置に対して修飾して本発明のほかの目的化合物を得ることができる。
【００６８】
前記の一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物の製造方法は、さらに、有機溶媒において、一般式Ｉ−Ｂ１で表される化合物と一般式Ｉ−Ｂ２で表される化合物とを以下に示されるような環形成反応をさせ、前記の一般式Ｉ−Ａで表される化合物を製造する工程を含んでもよい。
【化５０】
2020519564.tif 000056
（ここで、一般式Ｉ−Ｂ１、一般式Ｉ−Ｂ２および一般式Ｉ−Ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの定義はいずれも前記の通りで、ＸはＯで、ＹはＣＯである。一般式Ｉ−Ｂ２で表される化合物では、ＲａはＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＺｎＩ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩまたはＬｉである。）
【００６９】
前記の一般式Ｉ−Ａで表される化合物の製造方法において、前記の環形成反応の条件は有機合成分野のこのような反応の通常の条件でもよい。本発明において、以下の条件は好適である。前記の有機溶媒はエーテル系溶媒が好ましい。前記のエーテル系溶媒はテトラヒドロフランが好ましい。前記の有機溶媒の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記の一般式Ｉ−Ｂ１で表される化合物および前記の一般式Ｉ−Ｂ２で表される化合物の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、両者のモル比は１：１〜１：５が好ましく、１：１〜１：２がより好ましい。前記の環形成反応の温度は１０〜４０℃（室温）が好ましい。前記の環形成反応の進行は本分野の通常の検出方法でモニタリングしてもよいが（たとえばＴＬＣ、ＧＣ、ＨＰＬＣまたはＮＭＲなど）、前記の環形成反応の時間は１０〜２４時間が好ましく、１２〜１６時間がより好ましい。
【００７０】
前記の環形成反応はガスの保護下で行わることが好ましく、窒素ガスが好ましい。
【００７１】
一般式Ｉ−Ｂ２で表される化合物の有機溶液を一般式Ｉ−Ｂ１で表される化合物の有機溶液に入れ、前記の環形成反応を行うことが好ましい。ここの有機溶液における有機溶媒は前記反応溶媒と同様である。
【００７２】
前記の環形成反応が終了した後、さらに後処理の操作を含む。前記の後処理の方法および条件は有機合成分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。本発明は、以下の方法および条件が好ましい。前記の環形成反応が終了した後の反応液を、固液分離し（好ましくは減圧濃縮）、得られた固体をカラムクロマトグラフィーによって精製すればよい（カラムクロマトグラフィーによる精製の条件はＴＬＣによって通常の選択をしてもよい）。
【００７３】
また、本発明は、一般式Ｉ−Ａで表される化合物を提供する。
【化５１】
2020519564.tif 000057
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの定義はいずれも前記の通りで、Ｘ１はハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）または置換のスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）で、前記の置換のスルホニル基の置換基はＣ１−Ｃ２０アルキル基で、たとえばＣ１−Ｃ４アルキル基で、さらにたとえばメチル基である。）
【００７４】
また、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体による関連疾患を予防、緩和および／または治療するための薬物の製造における、前記のような一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体のうちの一つまたは複数の使用を提供する。
【００７５】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体による関連疾患は、一般的に、中枢神経系疾患、免疫寛容系疾患および炎症性疾患を含む。
【００７６】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、てんかん症やハンチントン病などを含む。
【００７７】
前記免疫寛容系疾患は、臓器移植拒絶や腫瘍を含む。前記腫瘍は、たとえば骨髄線維化、血液腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫など）や固形腫瘍（たとえば腎臓癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、皮膚癌、メラノーマなど）などを含む。
【００７８】
前記炎症性疾患は、肺炎、肝炎、腎炎、心筋炎、膿毒症などの急性炎症性疾患および関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化などの慢性炎症性疾患を含む。
【００７９】
また、本発明は、予防、緩和および／または治療の有効量の前記のような一般式Ｉで表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体のうちの一つまたは複数と、一つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物を提供する。
【００８０】
本発明における前記薬物組成物は経口投与に適する形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与または注射の組成物を製造することができる。
【００８１】
本発明における前記薬物組成物は一つまたは複数の臨床用の化学治療薬および／または標的薬物と併用してもよいが、任意の適切な比率で、本分野の通常の方法によって単一の剤形、特にリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）の剤形にし、様々な腫瘍疾患を治療することができる。
【００８２】
また、本発明は、以下のいずれかの化合物から選ばれる、一般式Ｉ−１で表されるアミノピリミジン縮合５員複素環化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬物前駆体の中間体を提供する：
【化５２−１】
2020519564.tif 000058
【化５２−２】
2020519564.tif 000059
【化５２−３】
2020519564.tif 000060
【化５２−４】
2020519564.tif 000061
【００８３】
別途に説明しない限り、本発明の明細書と請求の範囲に記載された以下の用語は下記の意味を有する。
【００８４】
用語「アルキル基」（単独で使用される場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは１〜２０個の炭素原子（好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子）を含む分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいうが、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、４，４−ジメチルペンチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、およびこれらの様々な異性体などが挙げられる。
【００８５】
用語「シクロアルキル基」（単独で使用される場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは、飽和または部分不飽和（１または２個の二重結合を含むが、完全共役のπ電子系を有する環がない）の１〜３個の環を含む環状炭化水素基を含み、単環式アルキル基、二環式アルキル基および三環式アルキル基を含み、環を形成できる３〜２０個の炭素、好ましくは３〜１０個の炭素を含み、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基やシクロドデシル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００８６】
用語「アリール基」（単独で使用する場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは、任意の安定した各環に多くとも７個の原子があってもよい単環式または二環式の炭素環で、そのうちの少なとも１つの環は芳香環である。上記アリール基の単位の実例はフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３−インダニル基、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基やアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。もちろん、アリール置換基が二環式置換基で、かつその１つの環が非芳香環の場合、連結は芳香環を介するものである。
【００８７】
用語「ヘテロアリール基」（単独で使用する場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは、各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した単環または二環で、その少なくとも１つの環は芳香環でＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内におけるヘテロアリール基は、アクリジニル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、インドリル基ピラジニル基、ピリダジル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。以上の「ヘテロシクロアルキル基」の定義と同様のように、「ヘテロアリール基」は任意の窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体を含むとも理解される。中では、ヘテロアリール置換基が二環式置換基で、かつ１つの環が非芳香環か、またはヘテロ原子を含まない場合、連結はそれぞれ芳香環または環を含むヘテロ原子を介するものであると理解される。
【００８８】
用語「アルコキシ基」（単独で使用する場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは、酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状または非環状アルキル基をいう。よって、「アルコキシ基」は、以上のアルキル基およびシクロアルキル基の定義を含む。
【００８９】
用語「オキソ基」とは、酸素原子を直接炭素原子または窒素原子の置換基とする場合をいうが、たとえば炭素原子とカルボニル基を形成する場合、窒素原子とＮ−オキシドを形成する場合などが挙げられる。
【００９０】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンを表す。
【００９１】
用語「ヒドロキシ基」は−ＯＨを表す。
【００９２】
用語「アミノ基」は−ＮＨ２を表す。
【００９３】
用語「アミド基」は
【化５３】
2020519564.tif 000062
を表す。
【００９４】
用語「アルキルチオ基」は−Ｓ−を表す。
【００９５】
用語「シアノ基」は−ＣＮを表す。
【００９６】
ここで用いられる用語「予防、緩和および／または治療の有効量」とは被験者に投与する場合、有効に本明細書に記載の疾患または病症を予防、緩和および／または治療するのに十分な化合物の量をいう。「予防、緩和および／または治療の有効量」となる化合物の量は化合物、病症およびその重篤度、および治療しようとする被験者の年齢によって変化するが、当業者は通常の手段で決めることができる。
【００９７】
本明細書で用いられるように、具体的な塩、薬物組成物、組成物、補助剤などが「薬学的に許容される」とある場合、当該塩薬物組成物、組成物、補助剤などが一般的に無毒で、安全で、かつ被験者、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
【００９８】
ここで用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩（すなわち、１，１´−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
ここで用いられる用語「薬物前駆体」とは、生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外または体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、またはほかの形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、プロドラッグは活性がないか、あるいは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解または酸化して前記化合物を提供することができる。たとえば、プロドラッグは生物加水分解可能な基を含んでもよい。生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよい（「立体異性体」）。ここで用いられるように、用語「立体異性体」とはシス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体およびジアステレオマーをいう。これらの立体異性体は非対称合成法またはキラル分割法（たとえば、分離、結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）によって製造することができる。これらの立体異性体は、鏡像異性体またはラセミ体の混合物が適切なキラル化合物と反応したジアステレオマーから誘導し、さらに結晶または任意のほかの適切な通常の方法によって得られる。
【０１０１】
本発明において、室温とは１０〜４０℃をいう。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。
本発明のアミノピリミジン縮合５員複素環化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に明らかな拮抗作用を有し、Ａ２Ａ受容体拮抗剤として、有効に免疫寛容、中枢神経系疾患や炎症性疾患などの関連疾患を緩和または治療することができ、しかも製造方法が簡単である。
【実施例】
【０１０２】
具体的な実施形態
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
【０１０３】
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−５００装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。
【０１０４】
質量分析は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）計Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１１０によって得られ、ＥＳＩイオン源を使用した。
【０１０５】
マイクロ波反応は米国ＣＥＭ社製のＥｘｐｌｏｒｅｒ全自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚで、連続マイクロ波出力は３００Ｗであった。
【０１０６】
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はＧｉｌｓｏｎ  ２８１で、使用された分取カラムはＸｂｒｉｄｇｅ，２１．２×２５０ｍｍ  Ｃ１８，１０μｍであった。
【０１０７】
実施例１
２−アミノ−７−（２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１）
合成経路
【化５４】
2020519564.tif 000063
【０１０８】
化合物１−ｃの合成
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（９４０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、２−フリルトリブチルスタンナン（１．４２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で窒素ガスの保護下において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）、白色固体の化合物１−ｃを得た（８７０ｍｇ，収率：８１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
化合物１−ｂの合成
化合物１−ｃ（８００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（８８０ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を加熱して８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン）、化合物１−ｂを得た（２８０ｍｇ，収率：３３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
化合物１−ａの合成
窒素ガスの雰囲気において、０．５Ｍのｏ−フルオロベンジル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を化合物１−ｂ（２６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬテトラヒドロフラン溶液に入れた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、化合物１−ａを得た（２２０ｍｇ，収率：６４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
化合物１の合成
７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ）を化合物１−ａ（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れ、そして室温で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、化合物１を得た（３５ｍｇ，収率：６３％）。
【０１１２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），  ７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），５．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１１３】
実施例２
２−アミノ−７−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２）
【０１１４】
合成経路
【化５５】
2020519564.tif 000064
【０１１５】
化合物２−ｆの合成
フルフラール（９．６ｇ，０．１ｍｏｌ）、Ｏ−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩（２０．６４ｇ，０．１２ｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１４．３ｇ，０．１１ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸水素ナトリウム（３３．６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において７０℃に加熱し、３時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和食塩水（３００ｍＬ）を入れ、黄色の懸濁物が大量に現れ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６〜３：１）、浅黄色固体の化合物２−ｆを得た（１５．０ｇ、収率：５７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
化合物２−ｅの合成
化合物２−ｆ（１４．０ｇ，５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（１２．０ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ろ液を合併し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５〜２：１）、浅黄色結晶の化合物２−ｅを得た（８．５ｇ，収率：６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
化合物２−ｄの合成
化合物２−ｅ（１．３１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で二酸化セレン（１．１１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２ｍＬ）を入れ、混合液を１２０℃に加熱して１０時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６〜２：１）、ピンク色固体の化合物２−ｄを得た（４５０ｍｇ，収率：３３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
化合物２−ｃの合成
１００ｍＬ三口フラスコに化合物２−ｄ（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロベンジルブロミド（４５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。混合物を５５℃で窒素ガスの保護下において２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム水（２０ｍＬ）溶液を入れた。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、白色固体の産物２−ｃを得た（１６０ｍｇ，収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
化合物２−ｂの合成
１００ｍＬ単口フラスコに化合物２−ｃ（１６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（３７４ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍＬ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下において５時間還流させた。室温に冷却した後、反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色固体の産物２−ｂを得た（１３８ｍｇ，収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
化合物２−ａの合成
２５ｍＬ単口フラスコに化合物２−ｂ（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（３ｍＬ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下において２時間還流させた。室温に冷却した後、反応液を減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて希釈し、順に氷水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、得られた固体の粗製品２−ａをそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１２１】
化合物２の合成
化合物２−ａをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、浅黄色固体の産物２を得た（１５ｍｇ，２つの工程の収率：１４．８％）。
【０１２２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１２３】
実施例３
４−｛［２−アミノ−４−（フラン−２−イル）−５−オキソ−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル−２−フルオロベンゾニトリル（化合物３）
【化５６】
2020519564.tif 000065
【０１２４】
化合物３−ｃの合成
１００ｍＬ三口フラスコに化合物２−ｄ（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−シアノベンジルブロミド（４２８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れ、混合物を５５℃で窒素ガスの保護下において２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体の産物３−ｃを得た（１６０ｍｇ，収率：６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
化合物３−ｂの合成
１００ｍＬ単口フラスコに化合物３−ｃ（１６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２４５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下において還流しながら５時間反応させ、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体の産物３−ｂを得た（１４０ｍｇ，収率：９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
化合物３−ａの合成
２５ｍＬ単口フラスコに化合物３−ｂ（１４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（３ｍＬ）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下において反応しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて希釈した後、順に氷水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、得られた固体の粗製品３−ａを精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１２７】
化合物３の合成
化合物３−ａをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させ、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、浅黄色固体の産物３を得た（１５ｍｇ，２つの工程の収率：１０．６％）。
【０１２８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２９】
実施例４
４−｛［２−アミノ−４−（フラン−２−イル）−５−オキソ−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルベンゾニトリル（化合物４）
【０１３０】
合成経路
【化５７】
2020519564.tif 000066
【０１３１】
化合物４−ｃの合成
亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れ、５５℃に加熱した後、４−シアノベンジルブロミド（６３６ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。混合液を６０℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れ、そして続いて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色油状の化合物４−ｃを得た（３００ｍｇ，収率：８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
化合物４−ｂの合成
化合物４−ｃ（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、常温でヨウ化リチウム（３４７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、黒色油状物４−ｂを得た（２２０ｍｇ，収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
化合物４−ａの合成
化合物４−ｂ（２２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、常温でＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２２ｍＬ）を入れ、反応液を１１０℃で２時間反応させ、室温に冷却した後、反応液を減圧で濃縮して塩化ホスホリルを除去し、残留物を氷水（５０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物４−ａを得た（９０ｍｇ，収率：７６％）。
本製品はさらに精製せず、そのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
化合物４の合成
化合物４−ａ（９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（３ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌した後、反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）、化合物４を得た（７ｍｇ，収率：８％）。
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７-７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１３６】
実施例５
２−アミノ−７−ベンジル−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５）
【０１３７】
合成経路
【化５８】
2020519564.tif 000067
【０１３８】
化合物５−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（４５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。−７８℃および窒素ガスの保護下において、反応溶液に１．０Ｍのベンジルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．９５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、冷却装置を外し、反応系をゆっくり室温に昇温させ、続いて１６時間撹拌した。飽和アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６〜３：１）、無色粘稠物の化合物５−ｃを得た（３２０ｍｇ，収率：６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
化合物５−ｂの合成
化合物５−ｃ（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、常温で反応液にヨウ化リチウム（６７０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃に加熱して１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００：１〜５：１）、黄色固体の化合物５−ｂを得た（２６０ｍｇ，収率：８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
化合物５−ａの合成
化合物５−ｂ（２６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃に加熱して３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合液（３０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、褐色の粗製品５−ａを得たが（２００ｍｇ，収率：７２．８％）、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
化合物５の合成
化合物５−ａ（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製し（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％〜５５％（初期の移動相は２５％水−７５％アセトニトリルで、終了時の移動相は５５％水−４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））、白色固体の化合物５を得た（５ｍｇ，収率：２．６％）。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６６−６．６４（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．４２−５．４０（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４３】
実施例６
（Ｒ）−７−ベンジル−４−（フラン−２−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物６）
【０１４４】
合成経路
【化５９】
2020519564.tif 000068
【０１４５】
化合物６−ｆの合成
水素化ナトリウム（４８０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃で（Ｓ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸（１．０８ｇ，６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、０℃で続いて３０分間撹拌した後、アクリル酸メチル（０．７４ｇ，９ｍｍｏｌ）を入れた。室温で続いて３時間撹拌し、０．５Ｍの塩酸（３０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、無色液体の産物６−ｆを得た（６００ｍｇ，収率：４３％）。
【０１４６】
化合物６−ｅの合成
化合物６−ｆ（６００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に尿素（４６０ｍｇ，７．６８ｍｍｏｌ）および３５％の濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れ、加熱して還流させて４時間反応させた後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に入れた後、順に水（４０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）、淡黄色固体の産物６−ｅを得た（３２０ｍｇ，収率：４５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
化合物６−ｄの合成
化合物６−ｅ（３２０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（１９０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物に水（６ｍＬ）を入れて溶解させた後、ｐＨ＜２になるまでゆっくり１Ｍの塩酸を滴下し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを真空乾燥して白色固体の化合物６−ｄを得た（２２６ｍｇ，収率：８０％）。
【０１４８】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５７（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２２（ｍ，３Ｈ），５．１７〜５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５６〜４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４９】
化合物６−ｃの合成
化合物６−ｄ（２２０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２滴）を入れた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れた後、順に氷水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体の化合物６−ｃを得た（１３０ｍｇ，収率：５１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
化合物６−ｂの合成
化合物６−ｃ（１３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フラン（２４９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２１０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下において５５℃で６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、浅黄色固体の化合物６−ｂを得た（１１７ｍｇ，収率：８１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
化合物６−ａの合成
化合物６−ｂ（１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−メトキシベンジルアミン（１４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびジ（イソプロピル）エチルアミン（２７１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を加熱して４時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）、浅黄色固体の化合物６−ａを得た（８４ｍｇ，収率：５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
化合物６の合成
化合物６−ａ（８４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に入れ、反応混合物を加熱して６時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）、黄色固体の化合物６を得た（３０ｍｇ，収率：５０％）。
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５〜６．５７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６〜３．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１５４】
実施例７
２−アミノ−７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物７）
【０１５５】
合成経路
【化６０】
2020519564.tif 000069
【０１５６】
化合物７−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（５５２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（３９０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−クロロベンジルプロミド（８９２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をゆっくり６０℃に昇温させ、２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、白色固体の化合物７−ｃを得た（４５０ｍｇ，収率：６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
化合物７−ｂの合成
化合物７−ｃ（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（８０６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００：１〜５：１）、淡黄色固体の化合物７−ｂを得た（３００ｍｇ，収率：６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
化合物７−ａの合成
化合物７−ｂ（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して褐色固体の化合物７−ａを得た（２００ｍｇ，収率：６３．８％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．９［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
化合物７の合成
化合物７−ａ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を入れ、そして２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して白色固体の化合物７を得た（４８ｍｇ，収率：２５％）。
【０１６０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚＣＤ３ＯＤ）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６１】
実施例８
２−アミノ−７−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物８）
【０１６２】
合成経路
【化６１】
2020519564.tif 000070
【０１６３】
化合物８−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（６．７５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２．１３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させた後、２，４−ジフルオロベンジルプロミド（３．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物８−ｃを得た（３．４ｇ，収率：８７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
化合物８−ｂの合成
化合物８−ｃ（３．４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（４ｍＬ）を入れ、反応混合液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）、褐色固体の化合物８−ｂを得た（３．０ｇ，収率：９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６５】
化合物８−ａの合成
化合物８−ｂ（３．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（３５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（３００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物８−ａを得た（１．３ｇ，収率：４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
化合物８の合成
化合物８−ａ（１．３ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（６ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に入れ、１５分間撹拌し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物８を得た（９１０ｍｇ，収率：７６％）。
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４−８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．３−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１６８】
実施例９
２−アミノ−７−（４−クロロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物９）
【０１６９】
合成経路
【化６２】
2020519564.tif 000071
【０１７０】
化合物９−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルプロミド（４１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃に昇温させて２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の化合物９−ｃを得た（３１０ｍｇ，収率：８７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ＋１］＋。
【０１７１】
化合物９−ｂの合成
化合物９−ｃ（３１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（５８３ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜５：１）、褐色固体の化合物９−ｂを得た（２００ｍｇ，収率：６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．９［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
化合物９−ａの合成
化合物９−ｂ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して褐色固体の化合物９−ａを得た（１００ｍｇ，収率：４６．５％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．９［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
化合物９の合成
化合物９−ａ（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物９を得た（１５ｍｇ，収率：１６％）。
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１７５】
実施例１０
２−アミノ−７−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１０）
【０１７６】
合成経路
【化６３】
2020519564.tif 000072
【０１７７】
化合物１０−ｃの合成
室温において、４−フルオロ−２−クロロベンジルプロミド（７２９ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。混合液を５５℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物１０−ｃを得た（２００ｍｇ，収率：５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
化合物１０−ｂの合成
化合物１０−ｃ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（３５８ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）、黄色固体の化合物１０−ｂを得た（１５０ｍｇ，収率：７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
化合物１０−ａの合成
化合物１０−ｂ（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して黄色固体の化合物１０−ａを得た（１００ｍｇ，収率：６１．９％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
化合物１０の合成
化合物１０−ａ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）、化合物１０を得た（２７ｍｇ，収率：２８％）。
【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１８２】
実施例１１
２−アミノ−７−（２−クロロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１１）
【０１８３】
合成経路
【化６４】
2020519564.tif 000073
【０１８４】
化合物１１−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルプロミド（４１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃に昇温させて２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の化合物１１−ｃを得た（３２０ｍｇ，収率：８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
化合物１１−ｂの合成
化合物１１−ｃ（３２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（６０２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜５：１）、褐色固体の化合物１１−ｂを得た（１９０ｍｇ，収率：６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
化合物１１−ａの合成
化合物１１−ｂ（１９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して褐色固体の化合物１１−ａを得た（７０ｍｇ，収率：３６．３％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．９［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
化合物１１の合成
化合物１１−ａ（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（３ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物１１を得た（１５ｍｇ，収率：２２％）。
【０１８８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．５０−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１８９】
実施例１２
２−アミノ−７−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１２）
【０１９０】
合成経路
【化６５】
2020519564.tif 000074
【０１９１】
化合物１２−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（５５２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（３９０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−クロロベンジルプロミド（８９２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃に昇温させて２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の化合物１２−ｃを得た（６５０ｍｇ，収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９２】
化合物１２−ｂの合成
化合物１２−ｃ（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（１．０７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜５：１）、褐色固体の化合物１２−ｂを得た（４５０ｍｇ，収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。
【０１９３】
化合物１２−ａの合成
化合物１２−ｂ（４５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して褐色固体の化合物１２−ａを得た（４００ｍｇ，収率：８４．６％）。
産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋１］＋。
【０１９４】
化合物１２の合成
化合物１２−ａ（４００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物１２を得た（５ｍｇ，収率：２％）。
【０１９５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１９６】
実施例１３
２−アミノ−４−（フラン−２−イル）−７−（４−メチルスルホニルベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１３）
【０１９７】
合成経路
【化６６】
2020519564.tif 000075
【０１９８】
化合物１３−ｃの合成
室温において、４−メチルスルホニルベンジルプロミド（８０９ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。混合液を５５℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物１３−ｃを得た（３４０ｍｇ，収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋１］＋。
【０１９９】
化合物１３−ｂの合成
化合物１３−ｃ（３４０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（５６９ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、黄色固体の化合物１３−ｂを得た（２００ｍｇ，収率：６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋１］＋。
【０２００】
化合物１３−ａの合成
化合物１３−ｂ（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して黄色固体の化合物１３−ａを得た（２００ｍｇ，収率：９５．２％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］＋。
【０２０１】
化合物１３の合成
化合物１３−ａ（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）、化合物１３を得た（５０ｍｇ，収率：２３％）。
【０２０２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２６−８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２０３】
実施例１４
４−（（２−アミノ−４−（フラン−２−イル）−５−オキソ−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルベンズアミド（化合物１４）
【０２０４】
合成経路
【化６７】
2020519564.tif 000076
【０２０５】
化合物１４−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（３２５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル安息香酸ｔ−ブチル（３２５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をゆっくり６０℃に昇温させ、２時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和の塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、順に水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１〜３：１）、黄色固体の化合物１４−ｃを得た（３９０ｍｇ、収率：９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
化合物１４−ｂの合成
化合物１４−ｃ（３９０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（６１９ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００：１〜５：１）、褐色固体の化合物１４−ｂを得た（１９０ｍｇ，収率：５０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．０［Ｍ＋１］＋。
【０２０７】
化合物１４−ａの合成
化合物１４−ｂ（１９０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、さらに減圧で濃縮し、褐色の粗製品１４−ａを得たが（２００ｍｇ）、製品はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
化合物１４の合成
化合物１４−ｂ（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を入れ、そして続いて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製し（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％〜５５％（初期の移動相は２５％水−７５％アセトニトリルで、終了時の移動相は５５％水−４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））、淡黄色固体の化合物１４を得た（７ｍｇ，収率：４．４％）。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｑ，１Ｈ），５．６５−５．６２（ｑ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２１０】
実施例１５
２−アミノ−４−（フラン−２−イル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１５）
【０２１１】
合成経路
【化６８】
2020519564.tif 000077
【０２１２】
化合物１５−ｃの合成
室温において、４−トリフルオロメチルベンジルプロミド（７８０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物１５−ｃを得た（３３０ｍｇ，収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
化合物１５−ｂの合成
化合物１５−ｃ（３３０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（５６６ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、黄色固体の化合物１５−ｂを得た（３００ｍｇ，収率：９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
化合物１５−ａの合成
化合物１５−ｂ（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して黄色固体の化合物１５−ａを得た（３００ｍｇ，収率：９５．６％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
化合物１５の合成
化合物１５−ａ（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物１５を得た（５３ｍｇ，収率：１９％）。
【０２１６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０３−７．７０１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２１７】
実施例１６
２−アミノ−４−（フラン−２−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１６）
【０２１８】
合成経路
【化６９】
2020519564.tif 000078
【０２１９】
化合物１６−ｃの合成
室温において、２−トリフルオロメチルベンジルプロミド（７８０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を５５℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物１６−ｃを得た（２６０ｍｇ，収率：６１．７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
化合物１６−ｂの合成
化合物１６−ｃ（２６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（４４６ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、黄色固体の化合物１６−ｂを得た（２１０ｍｇ，収率：８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
化合物１６−ａの合成
化合物１６−ｂ（２１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して黄色固体の化合物１６−ａを得た（２００ｍｇ，収率：９２．２％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
化合物１６の合成
化合物１６−ａ（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物１６を得た（５ｍｇ，収率：２．６％）。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５９−８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２２４】
実施例１７
２−アミノ−７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１７）
【０２２５】
合成経路
【化７０】
2020519564.tif 000079
【０２２６】
化合物１７−ｃの合成
室温において、２−クロロ−６−フルオロベンジルプロミド（７８０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を５５℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物１７−ｃを得た（３００ｍｇ，収率：７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
化合物１７−ｂの合成
化合物１７−ｃ（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（５３７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）、黄色固体の化合物１７−ｂを得た（２６０ｍｇ，収率：８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。
【０２２８】
化合物１７−ａの合成
化合物１７−ｂ（２６０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して黄色固体の化合物１７−ａを得た（１３０ｍｇ，収率：４７．７％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋１］＋。
【０２２９】
化合物１７の合成
化合物１７−ａ（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物１７を得た（５０ｍｇ，収率：４０．８％）。
【０２３０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０−８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．４４−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２３１】
実施例１８
２−アミノ−７−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１８）
【０２３２】
合成経路
【化７１】
2020519564.tif 000080
【０２３３】
化合物１８−ｃの合成
室温において、３−クロロ−２−フルオロベンジルプロミド（７６１ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物１８−ｃを得た（３１０ｍｇ，収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０２３４】
化合物１８−ｂの合成
化合物１８−ｃ（３１０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（５５５ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）、黄色固体の化合物１８−ｂを得た（２６５ｍｇ，収率：８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。
【０２３５】
化合物１８−ａの合成
化合物１８−ｂ（２６５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して黄色固体の化合物１８−ａを得た（１４０ｍｇ，収率：５０％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
化合物１８の合成
化合物１８−ａ（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物１８を得た（３５ｍｇ，収率：２６．３％）。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５５−８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２３８】
実施例１９
２−アミノ−７−（（２−メチルフェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物１９）
【０２３９】
合成経路
【化７２】
2020519564.tif 000081
【０２４０】
化合物１９−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（３２５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および２−メチルベンジルプロミド（３７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃に昇温させて２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の化合物１９−ｃを得た（３００ｍｇ，収率：８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］＋。
【０２４１】
化合物１９−ｂの合成
化合物１９−ｃ（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（３９９ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜５：１）、褐色固体の化合物１９−ｂを得た（１７０ｍｇ，収率：９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
化合物１９−ａの合成
化合物１９−ｂ（１７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して褐色固体の化合物１９−ａを得た（１１０ｍｇ，収率：５３．８％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
化合物１９の合成
化合物１９−ａ（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物１９を得た（３５ｍｇ，収率：３４％）。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．４２−５．３９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．０２（ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２４５】
実施例２０
２−アミノ−７−（（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２０）
【０２４６】
合成経路
【化７３】
2020519564.tif 000082
【０２４７】
化合物２０−ｃの合成
室温において、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジルプロミド（１．０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉（２１３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させ、化合物２−ｄ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物２０−ｃを得た（３５０ｍｇ，収率：７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋１］＋。
【０２４８】
化合物２０−ｂの合成
化合物２０−ｃ（３５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（４０９ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、黄色固体の化合物２０−ｂを得た（３００ｍｇ，収率：８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
化合物２０−ａの合成
化合物２０−ｂ（３００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れた。反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して黄色固体の化合物２０−ａを得た（１８０ｍｇ，収率：５８％）。産物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋１］＋。
【０２５０】
化合物２０の合成
化合物２０−ａ（８１４０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物２０を得た（１０７ｍｇ，収率：６１．９％）。
【０２５１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２５２】
実施例２１
２−アミノ−７−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２１）
【０２５３】
合成経路
【化７４】
2020519564.tif 000083
【０２５４】
化合物２１−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（３２５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシベンジルプロミド（５１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃に昇温させて２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の化合物２１−ｃを得た（４００ｍｇ，収率：９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋１］＋。
【０２５５】
化合物２１−ｂの合成
化合物２１−ｃ（４００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（６７０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜５：１）、褐色固体の化合物２１−ｂを得た（３５０ｍｇ，収率：９０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］＋．
【０２５６】
化合物２１−ａの合成
化合物２１−ｂ（３５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００：１〜５：１）、淡黄色固体の化合物２１−ａを得た（９０ｍｇ，収率：２４．３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．９［Ｍ＋１］＋。
【０２５７】
化合物２１の合成
化合物２１−ａ（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物２１を得た（１０ｍｇ，収率：１２％）。
【０２５８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．４０−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２５９】
実施例２２
２−アミノ−７−（（２，６−ジフルオロフェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２２）
【０２６０】
合成経路
【化７５】
2020519564.tif 000084
【０２６１】
化合物２２−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（３２５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロベンジルプロミド（４１４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃に昇温させて２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の化合物２２−ｃを得た（３２０ｍｇ，収率：８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．９［Ｍ＋１］＋。
【０２６２】
化合物２２−ｂの合成
化合物２２−ｃ（２８０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（６２８ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜５：１）、褐色固体の化合物２２−ｂを得た（２００ｍｇ，収率：７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．９［Ｍ＋１］＋。
【０２６３】
化合物２２−ａの合成
化合物２２−ｂ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、黄色固体の化合物２２−ａを得た（１１０ｍｇ，収率：５２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋１］＋。
【０２６４】
化合物２２の合成
化合物２２−ａ（１１０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物２２を得た（３５ｍｇ，収率：３３％）。
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．４３−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２６６】
実施例２３
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２３）
【０２６７】
合成経路
【化７６】
2020519564.tif 000085
【０２６８】
化合物２３−ｃの合成
室温において、化合物２−ｄ（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（３２５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメトキシベンジルプロミド（５１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃に昇温させて２時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の化合物２３−ｃを得た（３７０ｍｇ，収率：９１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．９［Ｍ＋１］＋。
【０２６９】
化合物２３−ｂの合成
化合物２３−ｃ（３７０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化リチウム（６１０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜５：１）、褐色固体の化合物２３−ｂを得た（２８０ｍｇ，収率：７８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］＋．
【０２７０】
化合物２３−ａの合成
化合物２３−ｂ（２８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、黄色固体の化合物２３−ａを得た（１２０ｍｇ，収率：４１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．９［Ｍ＋１］＋。
【０２７１】
化合物２３の合成
化合物２３−ａ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物２３を得た（５０ｍｇ，収率：４３％）。
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６０（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．４３−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２７３】
実施例２４
２−アミノ−７−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２４）
【０２７４】
合成経路
【化７７】
2020519564.tif 000086
【０２７５】
化合物２４−ｆの合成
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５．０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩（９．６４ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（６．６７ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸水素ナトリウム（１５．７ｇ，１８６．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において７０℃に加熱し、３時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和食塩水（２００ｍＬ）を入れ、黄色の懸濁物が大量に現れ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体の化合物２４−ｆを得た（１０．２ｇ、収率：７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
化合物２４−ｅの合成
化合物２４−ｆ（１０．０ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（９．０８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ろ液を合併し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５〜２：１）、灰色結晶の化合物２４−ｅを得た（６．５ｇ，収率：６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
化合物２４−ｄの合成
化合物２４−ｅ（６．５ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温で二酸化セレン（３．９６ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２ｍＬ）を入れ、混合液を１２０℃に加熱して１０時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、ピンク色固体の化合物２４−ｄを得た（１．８ｇ，収率：２６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
化合物２４−ｃの合成
−７８℃および窒素の保護下において、ベンジルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を化合物２４−ｄ（２８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れ、反応液をゆっくり室温に昇温させ、１６時間撹拌した。飽和の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を入れた。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、灰色固体の産物２４−ｃを得た（２３０ｍｇ，収率：６９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
化合物２４−ｂの合成
１００ｍＬ単口フラスコに化合物２４−ｃ（３１０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（６２３ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を入れた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：メタノール＝１００〜１０：１）、黄色固体の化合物２４−ｂを得た（２８０ｍｇ，収率：９４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋１］＋。
【０２８０】
化合物２４−ａの合成
化合物２４−ｂ（２８０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、黄色固体の化合物２４−ａを得た（１８０ｍｇ，収率：６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋１］＋。
【０２８１】
化合物２４の合成
化合物２４−ａ（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に入れ、超音波で１分間処理し、ろ過した。ケーキを真空乾燥して化合物２４を得た（４５ｍｇ，収率：２７％）。
【０２８２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．４９−５．４７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２８３】
実施例２５
２−アミノ−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２５）
【０２８４】
合成経路
【化７８】
2020519564.tif 000087
【０２８５】
化合物２５の合成
化合物８（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％〜６５％（初期の移動相は１５％水−８５％アセトニトリルで、終了時の移動相は６５％水−３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２５を得た（２６ｍｇ，収率：３６．２％）。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９−８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２８７】
実施例２６
２−アミノ−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２６）
【０２８８】
合成経路
【化７９】
2020519564.tif 000088
【０２８９】
化合物２６−ｆの合成
フルフラール（１６．９２ｇ，１５３．６８ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩（２６．４６ｇ，１５３．６８ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（２０ｇ，１５３．６８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸水素ナトリウム（１９．３７ｇ，２３０．５２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において７５℃に加熱し、１６時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れ、順に水（２００ｍＬ×３）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０〜３：１）、化合物２６−ｆを得た（３２．３８ｇ，収率：７５．７％）。
【０２９０】
化合物２６−ｅの合成
化合物２６−ｆ（３２．３８ｇ，１１６．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（５２．８３ｇ，２３２．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）でケーキを洗浄し、ろ液を合併し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物２６−ｅを得た（２６．３８ｇ，収率：８２．９％）。
【０２９１】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−６．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２９２】
化合物２６−ｄの合成
化合物２６−ｅ（１．０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で二酸化セレン（５２２ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を入れ、混合液を１２０℃に加熱して６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）でケーキを洗浄し、ろ液を合併し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物２６−ｄを得た（５６１ｍｇ，収率：５３．４％）。
【０２９３】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２９４】
化合物２６−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（６４２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンジルプロミド（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物２６−ｃを得た（３００ｍｇ，収率：９１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］＋。
【０２９５】
化合物２６−ｂの合成
化合物２６−ｃ（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物２６−ｂを得た（２００ｍｇ，収率：７０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０２９６】
化合物２６−ａの合成
化合物２６−ｂ（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物２６−ａを得た（１６０ｍｇ，収率：７５．９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。
【０２９７】
化合物２６の合成
化合物２６−ａ（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物２６を得た（６０ｍｇ，収率：３９％）。
【０２９８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９−８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２９９】
実施例２７
２−アミノ−７−（（２−フルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２７）
【０３００】
合成経路
【化８０】
2020519564.tif 000089
【０３０１】
化合物２７−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルプロミド（５８７ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物２７−ｃを得た（３４０ｍｇ，収率：９４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋１］＋。
【０３０２】
化合物２７−ｂの合成
化合物２７−ｃ（３４０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物２７−ｂを得た（２３０ｍｇ，収率：７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋１］＋。
【０３０３】
化合物２７−ａの合成
化合物２７−ｂ（２３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物２７−ａを得た（１６０ｍｇ，収率：６５．７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０３０４】
化合物２７の合成
化合物２７−ａ（１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を入れ、そして１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物２７を得た（８０ｍｇ，収率：５２．４％）。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９−８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３０６】
実施例２８
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２８）
【０３０７】
合成経路
【化８１】
2020519564.tif 000090
【０３０８】
化合物２８−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンジルプロミド（７４２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物２８−ｃを得た（３４０ｍｇ，収率：８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］＋。
【０３０９】
化合物２８−ｂの合成
化合物２８−ｃ（３４０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物２８−ｂを得た（２４０ｍｇ，収率：７３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］＋。
【０３１０】
化合物２８−ａの合成
化合物２８−ｂ（２４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物２８−ａを得た（２１６ｍｇ，収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋１］＋。
【０３１１】
化合物２８の合成
化合物２８−ａ（２１６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物２８を得た（１４０ｍｇ，収率：６７．９％）。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４−８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．３２−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３１３】
実施例２９
２−アミノ−７−（（２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物２９）
【０３１４】
合成経路
【化８２】
2020519564.tif 000091
【０３１５】
化合物２９−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンジルプロミド（６４２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物２９−ｃを得た（３０５ｍｇ，収率：７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］＋。
【０３１６】
化合物２９−ｂの合成
化合物２９−ｃ（３０５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物２９−ｂを得た（２９０ｍｇ，収率：９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０３１７】
化合物２９−ａの合成
化合物２９−ｂ（２９０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物２９−ａを得た（１９６ｍｇ，収率：６４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。
【０３１８】
化合物２９の合成
化合物２９−ａ（１９６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物２９を得た（１３０ｍｇ，収率：７０％）。
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．３６−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３２０】
実施例３０
２−アミノ−７−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物３０）
【０３２１】
合成経路
【化８３】
2020519564.tif 000092
【０３２２】
化合物３０−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロベンジルプロミド（６９３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物３０−ｃを得た（３６０ｍｇ，収率：８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］＋。
【０３２３】
化合物３０−ｂの合成
化合物３０−ｃ（３６０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物３０−ｂを得た（３３０ｍｇ，収率：９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０３２４】
化合物３０−ａの合成
化合物３０−ｂ（３３０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物３０−ａを得た（２０２ｍｇ，収率：５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］＋。
【０３２５】
化合物３０の合成
化合物３０−ａ（２０２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物３０を得た（１３１ｍｇ，収率：６７．５％）。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３２７】
実施例３１
２−アミノ−７−（（６−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物３１）
【０３２８】
合成経路
【化８４】
2020519564.tif 000093
【０３２９】
化合物３１−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−フルオロベンジルプロミド（６９３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物３１−ｃを得た（３２５ｍｇ，収率：８１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］＋。
【０３３０】
化合物３１−ｂの合成
化合物３１−ｃ（３２５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物３１−ｂを得た（１６５ｍｇ，収率：５３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０３３１】
化合物３１−ａの合成
化合物３１−ｂ（１６５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物３１−ａを得た（１２０ｍｇ，収率：６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］＋。
【０３３２】
化合物３１の合成
化合物３１−ａ（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物３１を得た（５０ｍｇ，収率：４３．２％）。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５５−８．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．４３−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３３４】
実施例３２
２−アミノ−７−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物３２）
【０３３５】
合成経路
【化８５】
2020519564.tif 000094
【０３３６】
化合物３２−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルプロミド（７９８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物３２−ｃを得た（３０７ｍｇ，収率：７０．６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
化合物３２−ｂの合成
化合物３２−ｃ（３０７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物３２−ｂを得た（２２０ｍｇ，収率：７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
化合物３２−ａの合成
化合物３２−ｂ（２２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物３２−ａを得た（１７７ｍｇ，収率：７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
化合物３２の合成
化合物３２−ａ（１７７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物３２を得た（１５８ｍｇ，収率：９２．４％）。
【０３４０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５３−８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．２８−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３４１】
実施例３３
（Ｓ）−７−ベンジル−４−（フラン−２−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物３３）
【０３４２】
合成経路
【化８６】
2020519564.tif 000095
【０３４３】
化合物３３−ｆの合成
水素化ナトリウム（１．０８ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃で（Ｒ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸（３．２４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、０℃で続いて３０分間撹拌した後、アクリル酸メチル（２．２２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で続いて３時間撹拌し、０．５Ｍの塩酸（３０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）、無色液体の産物３３−ｆを得た（２．８ｇ，収率：６６％）。
【０３４４】
化合物３３−ｅの合成
化合物３３−ｆ（２．８ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に尿素（２．１５ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）および３５％の濃塩酸（１．５ｍＬ）を入れ、加熱して還流させて４時間反応させた後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れた後、順に水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）、淡黄色固体の産物３３−ｅを得た（８１０ｍｇ，収率：２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
化合物３３−ｄの合成
化合物３３−ｅ（８１０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（４９３ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物に水（１５ｍＬ）を入れて溶解させた後、ｐＨ＜２になるまでゆっくり１Ｍの塩酸を滴下し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを真空乾燥して白色固体の化合物３３−ｄを得た（５５０ｍｇ，収率：７７％）。
【０３４６】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５７（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２２（ｍ，３Ｈ），５．１７〜５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５６〜４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４７】
化合物３３−ｃの合成
化合物３３−ｄ（２４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を入れた後、順に氷水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）、白色固体の化合物３３−ｃを得た（２６０ｍｇ，収率：９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
化合物３３−ｂの合成
化合物３３−ｃ（２６０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フラン（３６４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０７．４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下において６０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）、浅黄色固体の化合物３３−ｂを得た（２４０ｍｇ，収率：８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋１］＋。
【０３４９】
化合物３３−ａの合成
化合物３３−ｂ（２４０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３８５ｍｇ，２．３０ｍＬ）およびジ（イソプロピル）エチルアミン（２９６．７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を加熱して４時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）、浅黄色粘稠物の化合物３３−ａを得た（１５０ｍｇ，収率：４４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋１］＋。
【０３５０】
化合物３３の合成
化合物３３−ａ（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に入れ、反応混合物を加熱して時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）、白色固体の化合物３３を得た（５０ｍｇ，収率：５０％）。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５〜６．５７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６〜３．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５２】
実施例３４
２−アミノ−９−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−６−（フラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４）
【０３５３】
合成経路
【化８７】
2020519564.tif 000096
【０３５４】
化合物３４−ｅの合成
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（４５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でゆっくり２，４−ジフルオロベンジルアミン（３００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体の産物３４−ｅを得た（５４７ｍｇ，収率：８２％）。
【０３５５】
化合物３４−ｄの合成
化合物３４−ｅ（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フラン（２５７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れた。反応液を窒素ガスの保護下において２５℃で１８時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の産物３４−ｄを得た（１２０ｍｇ，収率：５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋１］＋。
【０３５６】
化合物３４−ｃの合成
化合物３４−ｄ（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ｐ−メトキシベンジル）アミン（１６８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れた。反応混合物を６０℃で５時間反応させた後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の産物３４−ｃを得た（１５２ｍｇ，収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋１］＋。
【０３５７】
化合物３４−ｂの合成
塩化アンモニウム（２６８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させた後、順に亜鉛粉（１６３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を入れ、０℃で撹拌しながら化合物３４−ｃ（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温させた。反応液を減圧で濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、赤色固体の産物３４−ｂを得た（１２０ｍｇ，収率：８６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋１］＋。
【０３５８】
化合物３４−ａの合成
０℃において、トリホスゲン（７４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を化合物３４−ｂ（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れ、１０分間撹拌した後、室温に昇温させて続いて１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、ピンク色固体の産物３４−ａを得た（７５ｍｇ，収率：６１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋１］＋。
【０３５９】
化合物３４の合成
化合物３４−ａ（３８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に入れた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の産物３４を得た（１５ｍｇ，収率：６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．８２〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０３６０】
実施例３５
２−アミノ−９−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−６−（フラン−２−イル）−７−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３５）
【０３６１】
合成経路
【化８８】
2020519564.tif 000097
【０３６２】
化合物３５−ａの合成
６０％で鉱物油に分散させた水素化ナトリウム（８ｍｇ，０．２ｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃で窒素ガスの保護下においてこの懸濁液に化合物３４−ａ（３６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を滴下し、そして０℃で続いて１時間撹拌した。ヨードメタン（４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温させた後、続いて１時間反応させた。反応混合物を半飽和の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の産物３５−ａを得た（３３ｍｇ，収率：９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋１］＋。
【０３６３】
化合物３５の合成
化合物３５−ａ（３３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に入れた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の産物３５を得た（１８ｍｇ，収率：９１％）。
【０３６４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３６５】
実施例３６
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物３６）
【０３６６】
合成経路
【化８９】
2020519564.tif 000098
【０３６７】
化合物３６−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメトキシベンジルプロミド（７９１ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物３６−ｃを得た（３１８ｍｇ，収率：７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋１］＋。
【０３６８】
化合物３６−ｂの合成
化合物３６−ｃ（３１８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物３６−ｂを得た（２５４ｍｇ，収率：８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋１］＋。
【０３６９】
化合物３６−ａの合成
化合物３６−ｂ（２５４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物３６−ａを得た（１２６ｍｇ，収率：５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋１］＋。
【０３７０】
化合物３６の合成
化合物３６−ａ（１２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物３６を得た（８０ｍｇ，収率：６５．８％）。
【０３７１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０−８．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３７２】
実施例３７
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物３７）
【０３７３】
合成経路
【化９０】
2020519564.tif 000099
【０３７４】
化合物３７の合成
化合物２３（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％〜６５％（初期の移動相は１５％水−８５％アセトニトリルで、終了時の移動相は６５％水−３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物３７を得た（７０ｍｇ，収率：４５．２％）。
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０−８．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，２Ｈ），８．５９−８．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０３７６】
実施例３８
２−アミノ−７−（（２−フルオロフェニル）メチレン）−４−（フラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物３８）
【０３７７】
合成経路
【化９１】
2020519564.tif 000100
【０３７８】
化合物３８−ｆの合成
炭酸水素ナトリウム（２１．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）をフルフラール（９．６０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（２０．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１３．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体の産物３８−ｆを得た（５．７ｇ，収率：２０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
化合物３８−ｅの合成
氷水浴において、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（６．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を分けて化合物３８−ｆ（５．６０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に入れ、反応液を室温に昇温させて続いて８時間撹拌した。ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）、黄色固体の産物３８−ｅを得た（４．１０ｇ，収率：７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
化合物３８−ｄの合成
化合物３８−ｅ（１．４０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させ、二酸化セレン（７１５ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．５ｍＬ）を入れた。反応液を８時間還流させた後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）を入れて希釈した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１５：１）、黄色固体３８−ｄを得た（０．９８ｇ，収率：７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
化合物３８−ｃの合成
メチルアミン塩酸塩（６８０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に入れた。混合物を室温で１時間撹拌した後、氷水浴で５℃に冷却した後、化合物３８−ｄ（９８０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて続いて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の産物３８−ｃを得た（５６０ｍｇ，収率：６４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
化合物３８−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を化合物３８−ｃ（２６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびｏ−フルオロベンズアルデヒド（２４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１６時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過し、褐色固体の化合物３８−ｂを得たが（１５３ｍｇ，収率：４１％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
化合物３８−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（１１４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を化合物３８−ｂ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１６時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、浅黄色固体の化合物３８−ａを得た（４０ｍｇ，収率：６２％）。
【０３８４】
化合物３８の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物３８−ａ（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）、白色固体の化合物３８を得た（１７ｍｇ，収率：５０．４％）。
【０３８５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５〜８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３８６】
実施例３９
２−アミノ−７−（（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物３９）
【０３８７】
合成経路
【化９２】
2020519564.tif 000101
【０３８８】
化合物３９−ｃの合成
室温において、化合物２６−ｄ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に亜鉛粉（２０３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および２−ジフルオロメトキシベンジルプロミド（７３６ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃に昇温させて１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和の塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順に水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体の化合物３９−ｃを得た（３００ｍｇ，収率：７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋１］＋。
【０３８９】
化合物３９−ｂの合成
化合物３９−ｃ（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却したところ、大量に固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して黄色固体の化合物３９−ｂを得た（２６０ｍｇ，収率：９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］＋。
【０３９０】
化合物３９−ａの合成
化合物３９−ｂ（２６０ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０２ｍＬ）を入れ、反応液を１２５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体の化合物３９−ａを得た（１８０ｍｇ，収率：６６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋１］＋。
【０３９１】
化合物３９の合成
化合物３９−ａ（１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で７．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を入れ、そして１５分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）、化合物３９を得た（１０２ｍｇ，収率：５９．９％）。
【０３９２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８−８．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．４２（３×ｓ，１Ｈ），６．２８−６．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３９３】
実施例４０
２−アミノ−９−（（２−フルオロフェニル）メチル）−６−（フラン−２−イル）−７−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４０）
【０３９４】
合成経路
【化９３】
2020519564.tif 000102
【０３９５】
化合物４０−ｅの合成
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（５００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でゆっくり２−フルオロベンジルアミン（０．２５ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体の産物４０−ｅを得た（５８４ｍｇ，収率：８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】
化合物４０−ｄの合成
化合物４０−ｅ（３９０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フラン（０．７ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れた。反応液を窒素ガスの保護下において室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体の産物４０−ｄを得た（３００ｍｇ，収率：７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋１］＋。
【０３９７】
化合物４０−ｃの合成
化合物４０−ｄ（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ｐ−メトキシベンジル）アミン（４４４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に入れた。反応混合物を６０℃で５時間反応させた後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体の産物４０−ｃを得た（４１０ｍｇ，収率：８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋１］＋。
【０３９８】
化合物４０−ｂの合成
亜鉛粉（１６３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌しながら化合物４０−ｃ（４１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温させた。反応液を減圧で濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、赤色固体の産物４０−ｂを得た（３００ｍｇ，収率：８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋１］＋。
【０３９９】
化合物４０−ａの合成
０℃において、トリホスゲン（３１５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を化合物４０−ｂ（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れ、１０分間撹拌した後、室温に昇温させて続いて１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色油状物の化合物４０−ａを得た（２１０ｍｇ，収率：６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋１］＋。
【０４００】
化合物４０の合成
化合物４０−ａ（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に入れた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の産物４０を得た（８ｍｇ，収率：１１．６％）。
【０４０１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３-７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６７−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０４０２】
実施例４１
２−アミノ−９−（（２−フルオロフェニル）メチル）−６−（フラン−２−イル）−７−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４１）
【０４０３】
合成経路
【化９４】
2020519564.tif 000103
【０４０４】
化合物４１−ａの合成
６０％で鉱物油に分散させた水素化ナトリウム（１５ｍｇ，０．５６ｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃で窒素ガスの保護下においてこの懸濁液に化合物４０−ａ（２１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下し、そして０℃で続いて１時間撹拌した。ヨードメタン（１０６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温させた後、続いて１時間反応させた。反応混合物を半飽和の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の産物４１−ａを得た（１２０ｍｇ，収率：５５．９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋１］＋。
【０４０５】
化合物４１の合成
化合物４１−ａ（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に入れた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の産物４１を得た（８ｍｇ，収率：１１．２％）。
【０４０６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４０７】
実施例４２
２−アミノ−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−７−ジュウテロ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４２）
【０４０８】
合成経路
【化９５】
2020519564.tif 000104
【０４０９】
化合物４２−ｂの合成
室温において、ビス（ｐ−メトキシベンジル）アミン（２１５．８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を化合物２６−ａ（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に入れた。反応液を１１０℃に昇温させて４時間撹拌し、室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）、黄色固体の化合物４２−ｂを得た（３２０ｍｇ，収率：７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋。
【０４１０】
化合物４２−ａの合成
重水（５ｍＬ）および１Ｍ重水素化水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を化合物４２−ｂ（２６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に入れた。反応液を室温で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併して水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、淡黄色固体の化合物４２−ａを得たが（２００ｍｇ，収率：７６％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋１］＋。
【０４１１】
化合物４２の合成
化合物４２−ａ（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら反応液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（２２７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で続いて３日撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、灰白色固体の化合物４２を得た（２２ｍｇ，収率：１９％）。
【０４１２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４１３】
実施例４３
２−アミノ−７−（（２−フルオロフェニル）メチル）−７−メチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４３）
【０４１４】
合成経路
【化９６】
2020519564.tif 000105
【０４１５】
化合物４３−ｃの合成
化合物２７−ｃ（１９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を−７８℃に下げ、窒素ガスの保護下において、１Ｍカリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した後、ヨードメタン（２２５．７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で続いて１時間撹拌した後、ゆっくり室温に昇温し、続いて１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、黄色固体の化合物４３−ｃを得たが（２１０ｍｇ）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋１］＋。
【０４１６】
化合物４３−ｂの合成
化合物４３−ｃ（２１０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させ、常温で反応液に濃塩酸（１．０ｍＬ）を入れた。反応液を１１０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に入れて懸濁液とし、ろ過し、ピンク色固体の化合物４３−ｂを得たが（２００ｍｇ）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋１］＋。
【０４１７】
化合物４３−ａの合成
化合物４３−ｂ（３００ｍｇ）を塩化ホスホリル（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１１０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を氷水混合物（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）、淡黄色固体の化合物４３−ｂを得た（１５０ｍｇ，収率：５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋１］＋。
【０４１８】
化合物４３の合成
化合物４３−ａ（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で反応液に７Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）を入れ、そして続いて２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、灰白色固体の化合物４３を得た（５０ｍｇ，収率：３５％）。
【０４１９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２７−６．２６（ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４２０】
実施例４４
２−アミノ−７−（（２−フルオロフェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４４）
【０４２１】
合成経路
【化９７】
2020519564.tif 000106
【０４２２】
化合物４４−ｂの合成
化合物３８−ａ（７４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を塩化アンモニウム（２１４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液、亜鉛粉（１３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に滴下した。４時間撹拌した後、減圧で濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れて希釈した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、化合物４４−ｂを得た（５５ｍｇ，収率：７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋１］＋。
【０４２３】
化合物４４−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を化合物４４−ａ（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１６時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、浅黄色固体の化合物４４−ａを得た（２８ｍｇ，収率：８７％）。
【０４２４】
化合物４４の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物４４−ａ（２８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）、白色固体の化合物４４を得た（１６ｍｇ，収率：６８％）。
【０４２５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４〜７．０４（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４２６】
実施例４５
２−アミノ−７−（（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４５）
【０４２７】
合成経路
【化９８】
2020519564.tif 000107
【０４２８】
化合物４５−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（８７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を化合物３８−ｃ（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびｏ−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（６６５ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１１０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物４５−ｂを得た（５０ｍｇ，収率：１０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
化合物４５−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を化合物４５−ｂ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧で濃縮し、黄色固体の化合物４５−ａを得たが（５０ｍｇ，収率：９３％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
化合物４５の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物４５−ａ（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）、白色固体の化合物４５を得た（１７ｍｇ，収率：４２．２％）。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４３２】
実施例４６
２−アミノ−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン）−４−（フラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４６）
【０４３３】
合成経路
【化９９】
2020519564.tif 000108
【０４３４】
化合物４６−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（５８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を化合物３８−ｃ（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３２６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１１０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物４６−ｂを得た（１３５ｍｇ，収率：６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
化合物４６−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（２４２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を化合物４６−ｂ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧で濃縮し、黄色固体の化合物４６−ａを得たが（２１０ｍｇ）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
化合物４６の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物４６−ａ（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、ケーキを真空乾燥して化合物４６を得た（２２ｍｇ，収率：１２．３％）。
【０４３７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４３８】
実施例４７
２−アミノ−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−（フラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４７）
【０４３９】
合成経路
【化１００】
2020519564.tif 000109
【０４４０】
化合物４７の合成
０℃において、化合物４６（１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液および亜鉛粉（２９４ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（４８１ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に入れた。１時間撹拌した後、室温に昇温させた。水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３０％〜６０％（初期の移動相は３０％水−７０％アセトニトリルで、終了時の移動相は６０％水−４０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物４７を得た（８ｍｇ，収率：４．９％）。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４−８．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．７８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４４２】
実施例４８
２−アミノ−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４８）
【０４４３】
合成経路
【化１０１】
2020519564.tif 000110
【０４４４】
化合物４８−ｆの合成
炭酸水素ナトリウム（３３．６ｇ，４００ｍｍｏｌ）を５−メチルフルフラール（１１．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（１６．６８ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１４．３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１〜３：１）、浅黄色固体の化合物４８−ｆを得た（１０．０ｇ，収率：３４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
化合物４８−ｅの合成
氷水浴において、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（９．２６ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を分けて化合物４８−ｆ（１０．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に入れ、反応液を室温に昇温させて続いて１６時間撹拌した。ろ過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１〜３：１）、黄色粘稠物の化合物４８−ｅを得た（５．１０ｇ，収率：５２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
化合物４８−ｄの合成
化合物４８−ｅ（５．１０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させ、二酸化セレン（３．７ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．５ｍＬ）を入れた。反応液を８時間還流させた後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル（６０ｍＬ）を入れて希釈した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１〜２：１）、黄色固体の化合物４８−ｄを得た（４．０ｇ，収率：５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
化合物４８−ｃの合成
メチルアミン塩酸塩（１．７６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．５６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に入れた。混合物を室温で１時間撹拌した後、氷水浴で０℃に冷却した後、化合物４８−ｄ（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて続いて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物４８−ｃを得た（１．３８ｇ，収率：７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
化合物４８−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（１０５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を化合物４８−ｃ（５８９ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３８０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１２時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物４８−ｂを得た（２７０ｍｇ，収率：５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
化合物４８−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（４２７ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を化合物４８−ｂ（２７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、黄色固体の化合物４８−ａを得たが（４０ｍｇ，収率：６２％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
化合物４８の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物４８−ａ（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に入れて固体が生成し、ろ過し、ケーキをメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して化合物４８を得た（２８４ｍｇ，収率：８０．１％）。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４５２】
実施例４９
２−アミノ−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物４９）
【０４５３】
合成経路
【化１０２】
2020519564.tif 000111
【０４５４】
化合物４９の合成
０℃において、化合物４８（２５８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液および亜鉛粉（４５８ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（７６０ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合溶液に入れた。１時間撹拌した後、室温に昇温させた。水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、化合物４９を得た（１８ｍｇ，収率：６．９％）。
【０４５５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８−８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．１（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４５６】
実施例５０
２−アミノ−７−（（２−フルオロフェニル）メチレン）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５０）
【０４５７】
合成経路
【化１０３】
2020519564.tif 000112
【０４５８】
化合物５０−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（９７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を化合物４８−ｃ（３５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒド（４７３ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１２時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物５０−ｂを得た（２３４ｍｇ，収率：４８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
化合物５０−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（４２４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を化合物５０−ｂ（２３４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、黄色固体の化合物５０−ａを得たが（３３０ｍｇ）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
【０４６０】
化合物５０の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物５０−ａ（３３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に入れて固体が生成し、ろ過し、ケーキをメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して化合物５０を得た（１８ｍｇ，収率：８．４％）。
【０４６１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０−８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４６２】
実施例５１
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５０）
【０４６３】
合成経路
【化１０４】
2020519564.tif 000113
【０４６４】
化合物５１−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（９７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を化合物４８−ｃ（３５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６６５ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１２時間還流させた後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物５１−ｂを得た（１７０ｍｇ，収率：３１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
化合物５１−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（２７２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を化合物５１−ｂ（１７０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、黄色固体の化合物５１−ａを得たが（２４８ｍｇ）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
化合物５１の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物５１−ａ（２４８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に入れて固体が生成し、ろ過し、ケーキをメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して化合物５１を得た（１８ｍｇ，収率：８．３％、純度に関するデータの提供）。
【０４６７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８−８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４６８】
実施例５２
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５２）
【０４６９】
合成経路
【化１０５】
2020519564.tif 000114
【０４７０】
化合物５２−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を化合物４８−ｃ（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（５７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１２０℃に昇温させて４８時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）、黄色固体の化合物５２−ｂを得た（４４０ｍｇ，収率：９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
化合物５２−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（５１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を化合物５２−ｂ（４４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（５０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、黄色固体の化合物５２−ａを得たが（４００ｍｇ，収率：８２％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
化合物５２の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（１５ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を化合物５２−ａ（４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に入れて固体が生成し、ろ過し、ケーキをメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して化合物５２を得た（３００ｍｇ，収率：８７％）。
【０４７３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４７４】
実施例５３
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５３）
【０４７５】
合成経路
【化１０６】
2020519564.tif 000115
【０４７６】
化合物５３の合成
０℃において、化合物５２（１２４．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液および亜鉛粉（１９５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（３２１ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合溶液に入れた。１時間撹拌した後、室温に昇温させた。水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４５％〜７５％（初期の移動相は４５％水−５５％アセトニトリルで、終了時の移動相は７５％水−２５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、白色固体の化合物５３を得た（３０ｍｇ，収率：２４％）。
【０４７７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．２８−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４７８】
実施例５４
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５４）
【０４７９】
合成経路
【化１０７】
2020519564.tif 000116
【０４８０】
化合物５４の合成
０℃において、化合物５１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液および亜鉛粉（１６３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（２６８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合溶液に入れた。１時間撹拌した後、室温に昇温させた。水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、化合物５４を得た（２２ｍｇ，収率：２１．８％）。
【０４８１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６−８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４８２】
実施例５５
２−アミノ−７−（（２−フルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５５）
【０４８３】
合成経路
【化１０８】
2020519564.tif 000117
【０４８４】
化合物５５の合成
０℃において、化合物５０（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液および亜鉛粉（２６２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（４２８ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合溶液に入れた。１時間撹拌した後、室温に昇温させた。水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、化合物５５を得た（１５ｍｇ，収率：１０．５％）。
【０４８５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８−８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．２０−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４８６】
実施例５６
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）メチレン）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５６）
【０４８７】
合成経路
【化１０９】
2020519564.tif 000118
【０４８８】
化合物５６−ｂの合成
窒素ガスの保護下において、−７８℃で化合物４８−ｃ（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を１Ｍカリウムヘキサメチルジシラジド（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、１時間撹拌した後、さらに２−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（３８４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、そして続いて１時間撹拌した。ゆっくり室温に昇温させた後、反応液をゆっくり飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液に滴下した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１５：１）、黄色固体の化合物５６−ｂを得た（１８０ｍｇ，収率：４０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
化合物５６−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（１５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を化合物５６−ｂ（１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（３０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、黄色固体の化合物５６−ａを得たが（１５０ｍｇ，収率：９９％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
化合物５６の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を化合物５６−ａ（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（６ｍＬ）に入れて固体が生成し、ろ過し、ケーキをメタノール（６ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して化合物５６を得た（５０ｍｇ，収率：３９％）。
【０４９１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４９２】
実施例５７
２−アミノ−７−（（２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物５７）
【０４９３】
合成経路
【化１１０】
2020519564.tif 000119
【０４９４】
化合物５７の合成
０℃において、化合物５６（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液および亜鉛粉（２０１．５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（３３１．７ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合溶液に入れた。１時間撹拌した後、室温に昇温させた。水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４５％〜７５％（初期の移動相は４５％水−５５％アセトニトリルで、終了時の移動相は７５％水−２５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物５７を得た（１３ｍｇ，収率：１１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋１］＋。
【０４９５】
実施例５８
４−（（２−アミノ−６−メチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−５−カルボニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イリデン）メチル）ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物５８）
【０４９６】
合成経路
【化１１１】
2020519564.tif 000120
【０４９７】
化合物５８−ｂの合成
１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（４５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を化合物４８−ｃ（１６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を窒素ガスの保護下において１１０℃に昇温させて１２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の化合物５８−ｂを得た（１０８ｍｇ，収率：４９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
化合物５８−ａの合成
８０％のｍ−クロロ過安息香酸（２０５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を化合物５８−ｂ（１０８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、黄色固体の化合物５８−ａを得たが（２００ｍｇ）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
化合物５８の合成
７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を化合物５８−ａ（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に入れた。混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に入れて固体が生成し、ろ過し、ケーキをメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して化合物５８を得た（２０ｍｇ，収率：１１．９％）。
【０５００】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８−８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０５０１】
実施例５９
２−アミノ−６−メチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−７−（ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５−カルボニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物５９）
【０５０２】
合成経路
【化１１２】
2020519564.tif 000121
【０５０３】
化合物５９の合成
０℃において、化合物５８（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液および亜鉛粉（１３１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（２１５ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に入れた。１時間撹拌した後、室温に昇温させた。水（１０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、化合物５９を得た（７ｍｇ，収率：１０．４％）。
【０５０４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４−８．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２０−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０５０５】
実施例６０
２−アミノ−６−（５−メチルフラン−２−イル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８（９Ｈ）−カルボニル−７Ｈ−プリン（化合物６０）
【０５０６】
合成経路
【化１１３】
2020519564.tif 000122
【０５０７】
化合物６０−ｅの合成
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でゆっくり２−トリフルオロメチルフルオロベンジルアミン（３０８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の産物６０−ｅを得た（４７０ｍｇ，収率：７３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋１］＋。
【０５０８】
化合物６０−ｄの合成
化合物６０−ｅ（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フラン（２１０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（８９０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）および［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れた。反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の産物６０−ｄを得た（１２０ｍｇ，収率：２１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋。
【０５０９】
化合物６０−ｃの合成
化合物６０−ｄ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ｐ−メトキシベンジル）アミン（２２４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れた。反応混合物を５０℃で５時間反応させた後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体の産物３６０−ｃを得た（１２０ｍｇ，収率：６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４［Ｍ＋１］＋。
【０５１０】
化合物６０−ｂの合成
０℃で撹拌しながら、塩化アンモニウム（４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を、順に化合物６０−ｃ（１２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）溶液に入れた。８０℃に昇温させ、１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮して黄色固体の化合物６０−ｂを得たが（９８ｍｇ，収率：８５％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋１］＋。
【０５１１】
化合物６０−ａの合成
０℃において、トリホスゲン（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を化合物６０−ｂ（９８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に入れ、１０分間撹拌した後、室温に昇温させて続いて３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物に水（５ｍＬ）を入れて希釈し、ろ過し、ケーキを真空乾燥して浅褐色固体の化合物６０−ａを得たが（９８ｍｇ，収率：９６％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋１］＋。
【０５１２】
化合物６０の合成
化合物６０−ａ（９８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に入れた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に飽和炭酸カリウム溶液（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、浅黄色固体の化合物６０を得た（１５ｍｇ，収率：２５％）。
【０５１３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０５１４】
実施例６１
２−アミノ−７−メチル−６−（５−メチルフラン−２−イル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８（９Ｈ）−カルボニル−７Ｈ−プリン（化合物６１）
【０５１５】
合成経路
【化１１４】
2020519564.tif 000123
【０５１６】
化合物６１−ｆの合成
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（５００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でゆっくり２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルアミン（４２３ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色固体の産物６１−ｆを得た（４７０ｍｇ，収率：５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋１］＋。
【０５１７】
化合物６１−ｅの合成
化合物６１−ｆ（４７０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−５−メチルフラン（１２３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）に入れた。反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色固体の産物６１−ｅを得た（１６０ｍｇ，収率：３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋１］＋。
【０５１８】
化合物６１−ｄの合成
化合物６１−ｅ（１６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ｐ−メトキシベンジル）アミン（１９２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れた。反応混合物を６０℃で５時間反応させた後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体の産物６１−ｄを得た（１７５ｍｇ，収率：７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋１］＋。
【０５１９】
化合物６１−ｃの合成
塩化アンモニウム（２６８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解させた後、順に亜鉛粉（１７１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を入れ、０℃で撹拌しながら化合物６１−ｄ（１７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温させた。反応液を減圧で濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黒色油状物の化合物６１−ｃを得た（１１６ｍｇ，収率：７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋１］＋。
【０５２０】
化合物６１−ｂの合成
０℃において、トリホスゲン（６３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を化合物３４−ｂ（１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に入れ、１０分間撹拌した後、室温に昇温させて続いて２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、黄色油状物の化合物６１−ｂを得たが（１３７ｍｇ，収率：６１％）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋１］＋。
【０５２１】
化合物６１−ａの合成
６０％で鉱物油に分散させた水素化ナトリウム（８ｍｇ，０．２ｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃で窒素ガスの保護下においてこの懸濁液に化合物６１−ｂ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下し、そして０℃で続いて３０分間撹拌した。ヨードメタン（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温させた後、続いて１２時間反応させた。反応混合物を半飽和の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮し、黄色固体の化合物６１−ａを得たが（１５０ｍｇ）、この産物はさらに精製する必要がなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋１］＋。
【０５２２】
化合物６１の合成
化合物６１−ａ（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に入れた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３０％〜６０％（初期の移動相は３０％水−７０％アセトニトリルで、終了時の移動相は６０％水−４０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、白色固体の産物６１を得た（２６ｍｇ，収率：２６．８％）。
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２１−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０５２４】
効果実施例１
ｈＡ２Ａ受容体に対する化合物１の結合親和力ＩＣ５０の評価実験
実験手順
１．被験化合物を準備した。
１）化合物の母プレートを遠心した（１５００ｒｐｍ，１分間）。
２）ナノリットルオーダーのアコースティック分注システムによって化合物の母プレートから反応プレートへ５０ｎＬ移した。
２．緩衝液における膜／ビーズ懸濁液の調製
１）最終濃度が１％になるようにＤＭＳＯを測定緩衝液に添加した。
２）均質化Ａ２Ａ受容体膜を２６番の針を介して１ｍＬ注射器に５回連結した（気泡が生じないように）。
３）緩衝液、Ａ２Ａ受容体膜およびＡＤＡを混合し、室温１５分間置いた。
４）ＳＰＡビーズを入れてＡ２Ａ受容体膜と均一に混合した。
３．放射性同位元素緩衝液を準備した。
４．反応試薬を混合した。
１）２０μＬの放射性緩衝溶液を反応プレートに入れた。
２）３０μＬの膜／ビーズ懸濁液を反応プレートに入れた。
３）プレートを封じ、１時間インキュベートして室温で激しく混合して振とうした。
４）数値を読み取る前に、ビーズを４〜５分間沈殿させた。
５）Ｍｉｃｒｏｂｅｔａによってプレートを読み取った。
５．データの処理
【０５２５】
実験結果
以上の実験によるｈＡ２Ａ受容体に対する本発明の化合物の結合親和力の結果は、以下の通りである（表１）。
表１ｈＡ２Ａ受容体に対する化合物１の結合親和力ＩＣ５０値
【表１】
2020519564.tif 000124
【０５２６】
効果実施例２
ｈＡ２Ａ受容体に対する化合物１〜６１の結合親和力ＩＣ５０の評価実験
１．試薬の調製
１）緩衝液の検出：５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４，１０ｍＭＭｇＣｌ２，１ｍＭＥＤＴＡ，１μｇ／ｍＬアデノシンデアミナーゼで、４℃で保存して使用に備えた。
２）洗浄液：５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４，１５４ｍＭＮａＣｌで、４℃で保存して使用に備えた。
３）０．５％ＰＥＩ溶液：０．５ｇＰＥＩを１００ｍＬｄｄＨ２Ｏに溶解させ、４℃で保存して使用に備えた。
２．操作手順
１）化合物の添加：Ｅｃｈｏ５５０によって２５０ｎＬの化合物をＯｐｔｉ−ｐｌａｔｅに入れ、封止膜で封じた。
２）膜の希釈：１ｍＬ検出緩衝液に２０ＵＡ２Ａ膜、０．７５μＣｉ［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０（最終濃度：２５ｎＭ）を入れ、均一に混合し、５０μＬ取ってＯｐｔｉ−ｐｌａｔｅに入れた。
３）インキュベーション：上記混合液を２５℃で９０分間インキュベートした。
４）予備ろ過プレートの準備：ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ＧＦ／Ｂろ過プレートに１００μＬの０．５％ＰＥＩ溶液を入れ、４℃で９０分間浸漬した。
５）ろ過：
ａ．セルハーベスターによって５００μＬの洗浄液／穴を移してＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ＧＦ／Ｂろ過プレートを２回洗浄した。
ｂ．Ｏｐｔｉ−ｐｌａｔｅにおける混合系を懸濁させ、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ＧＦ／Ｂろ過プレートに移した。
ｃ．５００μＬの洗浄液／穴でＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ＧＦ／Ｂろ過プレートを９回洗浄した。
ｄ．５５℃のインキュベーターで１０分間インキュベートした。
３．数値の読み取り
各ウェルに４０μＬのＵＬＴＩＭＡＧＯＬＤシンチレーション液を入れ、ＴｏｐＣｏｕｎｔによってＣＰＭ（カウント／分、ｃｏｕｎｔｐｅｒｍｉｎｕｔｅ）値を読み取った。
【０５２７】
実験結果
以上の実験によるｈＡ２Ａ受容体に対する本発明の化合物の結合親和力の結果は、以下の通りである（表２）。
表２  ｈＡ２Ａ受容体に対する化合物１の結合親和力ＩＣ５０値
【表２】
2020519564.tif 000125
ｎ．ｄ．：テストしなかった。
【０５２８】
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
【国際調査報告】
2020519564.tif 000178
2020519564.tif 000179
2020519564.tif 000180
2020519564.tif 000181
2020519564.tif 000182
2020519564.tif 000183
2020519564.tif 000184