(57)【要約】  本開示は：（ｉ）マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害する結核に対する薬剤又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを提供する。【化１】2020536085.tif 000076
2020536085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害するツベルクローシスに対する薬剤又はその薬学的に許容可能な塩；及び
（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
を含む、組み合わせ：
【化１】
2020536085.tif 000060
式中、
Ｒ１は、以下の：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
【化２】
2020536085.tif 000061
ｌ）イミダゾールカルボキシレート、
からなる群から選択され、
Ｒ２は、以下の：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び
ｅ）ＮＹ１Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ３は、以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個、又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ）Ｈ、
ｇ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ、
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル、
ｊ）メチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チオフェン、又はフェニルで任意に置換されたイソオキサゾール−５−イル、
ｋ）ｍ−トリフルオロメチルフェニル又は１−ナフチルで置換されたイソオキサゾール
−３−イル、
ｌ）ベンゾオキサゾール−２−イル、及び
【化３】
2020536085.tif 000062
からなる群から選択され、
Ｒ４は、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）フェニル及び１−ナフチルからなる群から選択される０個又は１個の置換基で置換された３員、４員、５員又は６員の複素環、
ｆ）Ｎ−メチル３−インドリル、
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
ｈ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、以下：
ａ）Ｈ、
ｂ）０、１、２、又は３個のメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）ベンジル、
ｄ）チエニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
からなる群から選択され、
上記の定義では：
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチルを表し、
Ｒ９ａはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０はＨ；０個、１個、２個若しくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個若しくは１個のトリフルオロメチルで置換されたベンジル；又はナフタレン−１−イル−メチレンを表し、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又は
Ｙ１及びＹ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｚは、０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個、１個、２個、又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ；又は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲンを表す。
【請求項２】
Ｒ１が、以下：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
【化４】
2020536085.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ３が、以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ）Ｈ；
ｇ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ、及び
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル
からなる群から選択され、
Ｒ４が、以下の：
ａ）０個、１個、２個、３個又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
ｆ）Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ
からなる群から選択され
ｎは０である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ若しくは式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ：
【化５】
2020536085.tif 000064
【請求項４】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ５１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ：
【化６】
2020536085.tif 000065
【請求項５】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩａ若しくは式ＩＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ：
【化７】
2020536085.tif 000066
（式中、Ａは以下の：
ＣＯＯ−、
【化８】
2020536085.tif 000067
Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＳＯ２Ｒ７から選択される。）
【請求項６】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１から３のいずれか１項に記載の組み合わせ：
【化９】
2020536085.tif 000068
【請求項７】
前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ若しくは式ＩＶｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項６に記載の組み合わせ：
【化１０】
2020536085.tif 000069
【請求項８】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ５の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項６又は７に記載の組み合わせ：
【化１１】
2020536085.tif 000070
【請求項９】
ＸがＳ又はＳＯである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨ又はテトラゾリルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
Ｒ３が以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル及び１−ナフチルオキシ、並びに
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
Ｒ３が以下の：
１−ナフチル、２−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−ブロモ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチルオキシ、３−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−（３−メチル）フェニルメチレン；２，３−キシリルアミン、３−トリフルオロメチルフェニル及びベンゾチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１〜１２
のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
Ｒ３が１−ナフチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
Ｒ４がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物が：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１
−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（２Ｒ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（２Ｓ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート、
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−
１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボ
キシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボンキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、又は
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物が：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３
ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）
メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（２Ｒ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（２Ｓ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート、
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、又は
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物が：
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン
−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、又は
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記式ＩＩの化合物が以下：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−
チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
結核に対する前記薬剤が、以下：
ａ．マイコバクテリアベクターを使用した結核菌株におけるＱｃｒＢの過剰発現により、約５倍高いレベルのＱｃｒＢを発現させる工程、
ｂ．空のマイコバクテリアベクターにより別の結核菌株を形質転換する工程、
ｃ．野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシスを含む対照培養を調製する工程、
ｄ．異なる濃度の結核に対する前記薬剤を含有する寒天上の１０４、１０３、１０２、及び１０１の細菌を用量反応形式で播種して、結核に対する前記薬剤の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を評価する工程、
を含む試験においてプロファイリングされ、
ここで、ＭＩＣは、細菌増殖の完全な阻害をもたらす結核に対する前記薬剤の最低濃度として定義され、
ＱｃｒＢの過剰発現がない場合（ｂ）のＭＩＣは、対照（ｃ）と比較して変化せず、
前記ＭＩＣは、過剰発現されたＱｃｒＢの存在下で（ａ）５倍、７倍、１０倍又はそれ以上増加する、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記結核に対する薬剤が式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり：
【化１２】
2020536085.tif 000071
式中：
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ３３は以下：
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
ｄ）ＣＨ２ＯＨ
からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物である、請求項２３に記載の組み合わせ：
【化１３】
2020536085.tif 000072
（式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は、請求項２３に定義されている通りである。）
【請求項２５】
前記式Ｉａの化合物が式Ｉａの化合物である、請求項２３又は２４に記載の組み合わせ：
【化１４】
2020536085.tif 000073
【請求項２６】
式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物である、請求項２３に記載の組み合わせ：
【化１５】
2020536085.tif 000074
（式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は、請求項２３に定義されている通りである。）
【請求項２７】
前記結核に対する薬剤が、以下の化合物の１つ若しくは複数、若しくはその誘導体、若しくはそのフラグメント、及び／又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組み合わせ：
【化１６】
2020536085.tif 000075
【請求項２８】
前記組み合わせが以下：
（ｉ）請求項１〜２７のいずれか１項で定義される結核に対する薬剤又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）請求項１〜２７のいずれか１項で定義される式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、
を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記組み合わせが、
（ａ）部品キット、又は
（ｂ）単一の組成物として
提供される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記組み合わせが、使用に関する指示書を更に含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
結核に対する以下の薬剤：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリサリチル酸、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、又は結核に対する前述の薬剤のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数を更に含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
前記結核に対する薬剤がイソニコチニルヒドラジド及び／又はベダキリンである、請求項３１に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
治療法において医薬品として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ又は請求項２０に定義される化合物。
【請求項３４】
結核の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組み合わせ又は請求項２０に定義される化合物。
【請求項３５】
前記結核が、結核菌、Ｍ．ボビス、Ｍ．アフリカナム、Ｍ．カネッティ及び／又はＭ．ミクロティを含む、請求項３４に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３６】
前記結核が、活動性、潜在性及び／又は薬剤耐性結核である、請求項３４又は３５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３７】
前記結核が、肺結核、粟粒結核（ｍｉｌｉｔａｒｙ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、喉頭結核、肺外結核、結核腹膜炎、結核心膜炎、骨結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群から選択される、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３８】
結核の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜３２のいずれか１
項に記載の組み合わせ又は請求項２０に定義される化合物の使用。
【請求項３９】
前記結核が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、Ｍ．ボビス、Ｍ．アフリカヌム、Ｍ．カネッティ及び／又はＭ．ミクロティを含む、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記結核が、活動性、潜在性及び／又は薬剤耐性結核である、請求項３８又は３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記結核が、肺結核（ｐｕｌｍｉｎａｒｙ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、粟粒結核（ｍｉｌｉｔａｒｙ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、喉頭結核、肺外結核、結核腹膜炎、結核心膜炎、骨結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群から選択される、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
結核の治療及び／又は予防方法であって、それを必要とするヒト又は動物等の哺乳動物に、有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組み合わせ又は請求項２０に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記結核が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、Ｍ．ボビス、Ｍ．アフリカヌム、Ｍ．カネッティ及び／又はＭ．ミクロティを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記結核が、活動性、潜在性及び／又は薬剤耐性結核である、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記結核が、肺結核（ｐｕｌｍｉｎａｒｙ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、粟粒結核（ｍｉｌｉｔａｒｙ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、喉頭結核、肺外結核、結核腹膜炎、結核心膜炎、骨結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群から選択される、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
以下：
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の１つ若しくは複数である、式ＩＩの化合物又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、環縮合チアゾリノ２−ピリドン、かかる化合物を作製する方法、結核感染症の治療及び／又は予防におけるそれらの使用、それらの治療的使用の方法、並びに任意のかかる化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本開示は、結核に対する薬剤と組み合わせた上記環縮合チアゾリノ２−ピリドン、結核感染症の治療及び／又は予防におけるかかる組み合わせの使用、その治療的使用の方法、並びにかかる組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界人口の少なくとも３０％が、結核（ＴＢ）に感染している。毎年約９００万人が新たに感染し、約１５０万人が死亡している。結核（ＴＢ）の治療における主な障害は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）の現在入手可能な抗生物質に対する抵抗性であり、常に結核菌を根絶するわけではない長期の治療レジメンを必要とする。
【０００３】
ＴＢの主な原因は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）である。しかしながら、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アフリカナム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．カネッティ（Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉ）、Ｍ．ミクロティ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）等の結核を引き起こす他のマイコバクテリアも存在する。
【０００４】
結核に苦しむ患者は、活動性結核又は潜在性結核を有し得る。活動性結核とは、結核菌が体内で繁殖して広がり、組織の損傷を引き起こすことを意味する。活動性結核に感染した患者は体調が悪い。一般的な症状は、止まらない咳、喀血、及び体重減少である。さらに、活動性結核に苦しむ患者は感染性であり、すなわち、結核を他の人に広める可能性がある。結核は、患者が話すとき、咳をするとき、くしゃみをするとき等に空気中に広がる。
【０００５】
潜伏性、慢性又は持続性結核とも呼ばれる潜在性結核は、結核菌が体内で検出可能なレベルまで繁殖しないことを意味する。一般的に、潜在性結核に感染した人は症状がなく、感染性ではない。潜伏期は、非常に長い間、感染者の生涯にも亘って続く場合がある。ただし、結核感染症は活動性結核へと再活性化されることがある。特に、これは、免疫系が欠損している患者又は免疫抑制剤を服用している患者で起こり得る。
【０００６】
結核への曝露は、ツベルクリン皮膚検査又は血液検査を通じて検出可能である。現在、感染にさらされて感染した患者と潜在的に感染している人を区別できる診断検査はない。活動性肺結核は、痰の塗抹標本又は痰の培養により検出される。
【０００７】
薬剤感受性結核の現在の治療及び予防は、イソニアジド（イソニコチニルヒドラジド、ＩＮＨ）等の併用療法に基づいている。標準的な臨床診療では、イソニアジドはリファンピシン（ＲＩＦ）、エタンブトール（ＥＭＢ）及びピラジナミド（ＰＺＡ）と共に６カ月の投与計画で併用され、薬剤感受性の活動性Ｍｔｂ感染を治療する。長期に亘る抗生物質療法には深刻な副作用があり、結核菌の根絶はしばしば不完全である。さらに、この長期の抗生物質療法により、多剤耐性結核等の薬剤耐性結核が増加し、これは、新たな結核症例の３．５％、以前に治療された症例の２０％を占めている。さらに、潜在性Ｍｔｂに感染した人々は、細菌の再活性化を防ぐために９ヶ月のＩＮＨ又は１２週間のＩＮＨ及びリファペンチンで予防的に治療される。
【０００８】
患者に感染するＭｔｂは、いわゆる非生存菌及び生存菌分類され得る。一般的に使用されている結核抗生物質で非生存細菌は根絶される可能性があるが、生存菌はかかる抗生物質に耐性である。治療法に対するＭｔｂ生残菌の抵抗性は、薬剤耐性の増加をもたらした。
【０００９】
したがって、完全な結核根絶の頻繁な欠如、薬剤耐性、及び／又は長い治療時間は、現在の結核治療に関連する主な課題である。
【００１０】
特許文献１は、環融合チアゾリノ２−ピリドン、かかる化合物の作製方法、クラミジア等の細菌感染の治療及び／又は予防におけるそれらの使用を開示している。環縮合チアゾリノ２−ピリドンは、抗生物質等の別の治療剤と組み合わせて投与できることが言及されている。バイオフィルム形成の阻害又は結核治療に対して環縮合チアゾリノ２−ピリドンを使用することは言及されていない。
【００１１】
特許文献２は、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）の感染性を低下させることが示されている環縮合２−ピリドンを開示している。結核の治療は言及されていない。
【００１２】
特許文献３は、小分子化合物及び細菌感染症、特に結核におけるそれらの使用を開示している。化合物６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド言及されている。
【００１３】
特許文献４は、小分子化合物及び細菌感染症、特に結核におけるそれらの使用を開示している。
【００１４】
特許文献５は、小分子化合物、及び炎症性疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後の炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、疼痛及び皮膚炎の治療におけるそれらの使用を開示している。炎症性疾患又は障害の例としては、喘息、肺の炎症、ＣＯＰＤ、感染後の炎症、アテローム性動脈硬化、疼痛、皮膚炎、結核、ハンセン病、サルコイドーシス、及び珪肺症等の慢性肉芽腫性疾患、腎炎、アミロイドーシス、関節リウマチ、強直性脊椎炎、慢性気管支炎、強皮症、ループス、多発性筋炎、虫垂炎、炎症性腸疾患、潰瘍、シェーグレン症候群、ライター症候群、乾癬、骨盤内炎症性疾患、眼窩炎症性疾患、血栓性疾患、並びにアトピー性皮膚炎及び接触性皮膚炎を含む、ツタウルシ、花粉、虫刺され及び特定の食品等の環境刺激に対する不適切なアレルギー反応が挙げられる。
結核の代替治療及び／又は改善された治療が必要とされている。特に、治療期間を短縮し、薬剤耐性率を低下させ、及び／又は完全若しくはほぼ完全な結核根絶を可能にする結核の治療が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８
【特許文献２】国際公開第２０１４／１８５８５３号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１１３６０６号
【特許文献４】国際公開第２０１５／０１４９９３号
【特許文献５】国際公開第２０１２／１４３７９６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本開示の目的は、結核の治療及び／又は予防に有用な化合物を提供することである。さらに、本開示の目的は、イソニアジド等の現在の治療剤と組み合わせて使用して、結核の
治療及び／又は予防を改善し得る化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本開示は：
（ｉ）マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害するツベルクローシスに対する薬剤又はその薬学的に許容可能な塩；及び
（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
を含む、組み合わせを提供する；
【化１】
2020536085.tif 000003
式中、
Ｒ１は、以下の：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
【化２】
2020536085.tif 000004
ｌ）イミダゾールカルボキシレート、
からなる群から選択され、
Ｒ２は、以下の：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び
ｅ）ＮＹ１Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ３は、以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ）Ｈ、
ｇ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ、
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル、
ｊ）メチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル
、チオフェン又はフェニルで任意に置換されたイソオキサゾール−５−イル、
ｋ）ｍ−トリフルオロメチルフェニル又は１−ナフチルで置換されたイソオキサゾール−３−イル、
ｌ）ベンゾオキサゾール−２−イル、及び
【化３】
2020536085.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ４は、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）フェニル及び１−ナフチルからなる群から選択される０個又は１個の置換基で置換された３員、４員、５員又は６員の複素環、
ｆ）Ｎ−メチル３−インドリル、
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
ｈ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、以下：
ａ）Ｈ、
ｂ）０、１、２、又は３個のメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）ベンジル、
ｄ）チエニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
からなる群から選択され、
上記の定義では：
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチルを表し、
Ｒ９ａはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０はＨ；０個、１個、２個若しくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個若しくは１個のトリフルオロメチルで置換されたベンジル；又はナフタレン−１−イル−メチレンを表し、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又は
Ｙ１及びＹ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｚは、０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個、１個、
２個、又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ；又は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲンを表す。
【００１８】
治療法における薬剤として使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物も提供される。
【００１９】
さらに、結核の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。
【００２０】
さらに、結核の治療及び／又は予防のための薬剤の製造に対して、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用が提供される。
【００２１】
本明細書に記載の組合せ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の有効量を、それを必要とするヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、治療及び／又は予防方法も提供される。
【００２２】
また、以下：
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の１つ若しくは複数である、式ＩＩの化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）、及びエタンブトール（ＥＭＢ）の薬剤の化学構造を示す。
【図２】ベダキリン、エチオナミド、デラマニド、プレトマノイドの化学構造を示す。
【図３ａ】実施例１の化合物；Ｑ２０３；及びＱ２０３と実施例１の化合物の組み合わせを添加して１５日間の処理済み／未処理の結核菌のコロニー形成単位の比率を示す。
【図３ｂ】実施例１の化合物；Ｑ２０３；及びＱ２０３と実施例１の化合物の組み合わせの添加の際の０日目及び１５日目における処理済み／未処理の結核菌のＯＤ６００を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本開示は、以下：
（ｉ）マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害するツベルクローシスに対する薬剤又はその薬学的に許容可能な塩；及び
（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
を含む、組み合わせを提供する；
【化４】
2020536085.tif 000006
式中、
Ｒ１は、以下の：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
【化５】
2020536085.tif 000007
ｌ）イミダゾールカルボキシレート、
からなる群から選択され、
Ｒ２は、以下の：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び
ｅ）ＮＹ１Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ３は、以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ）Ｈ、
ｇ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ、
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル、
ｊ）メチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チオフェン又はフェニルで任意に置換されたイソオキサゾール−５−イル、
ｋ）ｍ−トリフルオロメチルフェニル又は１−ナフチルで置換されたイソオキサゾール−３−イル、及び
ｌ）ベンゾオキサゾール−２−イル、
【化６】
2020536085.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｒ４は、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）フェニル及び１−ナフチルからなる群から選択される０個又は１個の置換基で置換された３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ）Ｎ−メチル３−インドリル、
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
ｈ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、以下：
ａ）Ｈ、
ｂ）０個、１個、２個、又は３個のメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）ベンジル、
ｄ）チエニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）３員、４員、５員、または６員の複素環、
からなる群から選択される。
【００２５】
以下の定義は、特に明記しない限り、この文書全体に適用される。
【００２６】
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【００２７】
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択される。
【００２８】
Ｒ７はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＳＯ２フェニルです。
【００２９】
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル）を表す。
【００３０】
Ｒ９ａはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
【００３１】
Ｒ９ｂはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
【００３２】
Ｒ１０はＨ；０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個又は１個のトリフルオロメチルで置換されたベンジル；又はナフタレン−１−イル−メチレンを表し、
【００３３】
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
【００３４】
Ｙ１及びＹ２は、共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する。
【００３５】
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である。
【００３６】
ｍは０又は１である。
【００３７】
ｎは０又は１である。
【００３８】
Ｚは、０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個、１個、２個、又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ；又は、Ｃｌ、Ｆ．Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲンを表す。
【００３９】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１個〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００４０】
Ｃ２〜Ｃ４アルケニルという用語は、少なくとも１つのアルキン基を含む直鎖又は分岐鎖アルキン含有鎖を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」はエチニルであり得る
。
【００４１】
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している本明細書に記載のＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００４２】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子で構成される飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を意味する。「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００４３】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している３個、４個、５個又は６個の炭素原子から構成される飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を意味する。「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ」の例としては、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチレン、シクロブチルオキシ、シクロブチルオキシメチレン、シクロペンチルオキシ、シクロペンチルオキシメチレン、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘキシルオキシメチレンが挙げられる。
【００４４】
「３員複素環」という用語は、３員の飽和又は不飽和複素環を意味する。３員飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリジン、オキシラン及びチイランが挙げられる。３員不飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリン、オキシレン及びチイレンが挙げられる。
【００４５】
「４員複素環」という用語は、４員の飽和又は不飽和複素環を意味する。４員複素環の例としては、限定されないが、アゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
【００４６】
「５員複素環」という用語は、５員の飽和又は不飽和複素環を意味する。５員複素環の例としては、限定されないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピカゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、及びイソチアゾールが挙げられる。
【００４７】
「６員複素環」という用語は、６員の飽和又は不飽和複素環を意味する。６員複素環の例としては、限定されないが、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
【００４８】
本明細書に記載の結核に対する薬剤は、結核菌に対抗する薬剤として理解されるべきである。本明細書に記載の結核に対する薬剤は、結核菌を減少、実質的に除去又は根絶し得る。本明細書に記載される結核に対する薬剤は、抗結核薬又は結核を治療するための薬剤と呼ばれることもある。より具体的には、本明細書に記載の結核に対する薬剤は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害することにより作用する。
【００４９】
本書では、「ｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットであって、該シトクロムｂサブユニットがマイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコード化されている」の表現で言及されている複合体は、ｑｃｒＢ、ＱｃｒＡ、ＱｃｒＣで構成されるマルチタンパク質複合体である。
【００５０】
本明細書に記載の式ＩＩの化合物と組み合わせて使用できる結核に対する薬剤の例とし
ては、第一選択抗結核薬、第二選択抗結核薬及び／又は第三選択抗結核薬が挙げられる。
【００５１】
第一選択抗結核薬は、以下：６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシン、ストレプトマイシンのうちの１つ又は複数であり得る。例えば、結核に対する薬剤は、以下：６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンのうちの１つ又は複数であり得る。例では、結核に対する薬剤は６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、任意にエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンのうちの１つ又は複数との組み合わせであってもよい。
【００５２】
第二選択抗結核薬は、以下の：
アミカシンやカナマイシン等のアミノグリコシド、
カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン等のポリペプチド、
シプロフロキサシン（ＣＩＰ）、レボフロキサシン、モキシフロキサシン（ＭＸＦ）等のフルオロキノロン；
エチオナミド、プロチオナミド等のチオアミド、
シクロセリン、
テリジドン、
６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）の１つ又は複数であってもよい。
【００５３】
第三選択抗結核薬は、以下：
リファブチン、
クラリトロマイシン（ＣＬＬＲ）等のマクロライド、
リネゾリド（ＬＺＤ）、
チオリダジン；
アルギニン、
ビタミンＤ、
ベダキリン、
プレトマノイド、
デラマニッド、
６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）の１つ又は複数であってもよい。
【００５４】
本明細書に記載の式ＩＩの化合物と組み合わせて使用できる結核に対する薬剤の例としては、６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、ピラジナミド、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びオフロキサシン、シクロセリン、テリジドン、チオナミド、プロチオナミド及び−４−アミノサリチル酸が挙げられる。例えば、結核に対する薬剤は、６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛、４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）
、イソニアジド及び／又は４−アミノサリチル酸であってもよい。更なる例では、結核に対する薬剤は６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド及び／又はベダキリン、任意にエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンの１つ又は複数との組み合わせであってもよい。
【００５５】
本明細書に記載の式ＩＩの化合物に加えて、又はその代替として、国際公開第２０１４／１８５８５３号及び／又は国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８号に記載の化合物が提供され、引用することにより本明細書の一部をなす。これらの化合物は、本明細書に記載の結核に対する薬剤と組み合わせて、及び／又は結核の治療及び／又は予防に使用することができる。
【００５６】
また、本明細書に記載の組み合わせであって：
Ｒ１が、以下：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
【化７】
2020536085.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｒ３が、以下：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ）Ｈ；
ｇ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ、及び
ｊ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル
からなる群から選択され、
Ｒ４が、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
ｆ）Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ５は、請求項１に定義される通りであり、
上記の定義では：
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチルを表し、
Ｒ９ａはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又はＹ１及びＹ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０又は１であり、
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である、組み合わせが提供される。
【００５７】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂとして存在し得て、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
【化８】
2020536085.tif 000010
【００５８】
さらに、式ＩＩａの化合物は、シス立体異性体又はトランス立体異性体として存在し得る。
【００５９】
Ｒ５が水素である場合、式ＩＩａの化合物は式ＩＩａ５１の鏡像異性体であり得て、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
【化９】
2020536085.tif 000011
【００６０】
本明細書に記載されるように、本開示の化合物について、ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。したがって、ＸがＳである場合、二環式環構造は硫化物を含む。ＸがＳＯである場合、二環式環構造はスルホキシドを含む。ＸがＳＯ２の場合、二環式環構造はスルホンを含む。
【００６１】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾール又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７等の酸性基ＡＨである場合、式ＩＩの化合物は、本明細書に記載のＱ２０３又はイソニアジド等の抗結核薬と塩を形成し、それにより式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの塩が得られる。これらの化合物について、Ａ−、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｎ及びＸは、本明細書に記載の値を有し得る。式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂのイソニアジドは、Ｑ２０３又はベダキリン等の結核に対する別の薬剤で置き換えられ得ることが理解されよう。
【００６２】
【化１０】
2020536085.tif 000012
【００６３】
さらに、本開示は、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは、本明細書に記載の値を有し得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドを、本開示の式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ）と反応させることにより提供され得る。この反応では、式ＩＶの化合物との反応の前に、Ｒ１をＣ（Ｏ）ＯＨからＣ（Ｏ）Ｃｌに変換し得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドと組み合わせて提供されてもよい。或いは、式ＩＶの化合物をそれ自体で使用してもよく、任意に、薬学的賦形剤、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて使用してもよい。
【００６４】
【化１１】
2020536085.tif 000013
【００６５】
式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物又は式ＩＶｂの化合物として存在し得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは、本明細書に記載の値を有し得る。例えば、Ｒ５は水素であり、ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。
【００６６】
【化１２】
2020536085.tif 000014
【００６７】
式ＩＶａの化合物は、シス及びトランスの立体異性体として存在し得る。本開示は、これら全ての立体異性体を包含する。例えば、本開示は式ＩＶａ５の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１３】
2020536085.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは本明細書に記載の通りである）
【００６８】
式ＩＶａの化合物の例として、本開示は、｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒドを提供する。
【００６９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸの更なる値は以下に従う。これらの値は、本開示の式ＩＩの任意の化合物に適用され得ることが理解されよう。
【００７０】
ＸはＳ又はＳＯである。例えば、ＸはＳであり得る。更なる例では、ＸはＳＯであり得る。更なる例では、ＸはＳＯ２であり得る。
【００７１】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ又はテトラゾリルであってもよい。例えば、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨであってもよい。
【００７２】
Ｒ２はＨであってもよい。
【００７３】
Ｒ３は以下：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、又は１−ナフチルオキシ、及び
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され得る。
【００７４】
さらに、Ｒ３は以下：
１−ナフチル、２−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−ブロモ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフ
チル、２−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチルオキシ、３−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−（３−メチル）フェニルメチレン；２，３−キシリルアミン、３−トリフルオロメチルフェニル及びベンゾチオフェン−２−イルからなる群から選択され得る。例えば、Ｒ３は１−ナフチルであってもよい。
【００７５】
Ｒ４はＣ２〜Ｃ６シクロアルキルであってもよい。例えば、Ｒ４はシクロプロピルであってもよい。
【００７６】
Ｒ５はＨであってもよい。
【００７７】
ｎは０又は１であってもよい。
【００７８】
本明細書に記載の組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）
メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（２Ｒ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（２Ｓ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート、
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−
１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボンキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、又は
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリ
ジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
又は前述の化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【００７９】
したがって、本開示は、式ＩＩの化合物が実施例１〜実施例８８のいずれか１つで定義される本明細書に記載の組み合わせを提供する。
【００８０】
更なる例では、本明細書に記載の組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ
−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メ
チル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（２Ｒ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（２Ｓ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート、
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【００８１】
したがって、本開示は、式ＩＩの化合物が実施例１〜実施例５４のいずれか１つで定義される本明細書に記載の組み合わせを提供する。
【００８２】
更なる例では、本明細書に記載の組み合わせは：
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【００８３】
したがって、本開示は、式ＩＩの化合物が実施例５６〜実施例８８のいずれか１つで定義される本明細書に記載の組み合わせを提供する。
【００８４】
更なる例では、本明細書に記載の組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【００８５】
本書では、化合物は、ｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害する結核に対する薬剤とみなされ、該シトクロムｂはマイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされ（ＱｃｒＢ阻害剤）、以下：
（ａ）マイコバクテリアベクターを使用した結核菌株におけるＱｃｒＢの過剰発現により、約５倍高いレベルのＱｃｒＢを発現させる工程、
（ｂ）空のマイコバクテリアベクターにより別の結核菌株を形質転換する工程、
（ｃ）野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシスを含む対照培養を調製する工程、
（ｄ）異なる濃度の結核に対する前記薬剤を含有する寒天上の１０４、１０３、１０２、及び１０１のマイコバクテリア等の細菌を用量反応形式で播種して、結核に対する上記薬剤のＭＩＣを評価する工程、を含む試験においてプロファイリングされ、
ここで、ＭＩＣは、細菌増殖の完全な阻害をもたらす化合物の最低濃度として定義され、
ＱｃｒＢの過剰発現がない場合（ｂ）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、対照（ｃ）と比較して変化せず、
上記ＭＩＣは、過剰発現されたＱｃｒＢの存在下で（ａ）５倍、７倍、１０倍又はそれ以上増加する。
【００８６】
「プロファイルする」又は「プロファイルされた」という用語は、ｑｃｒＢの望ましい阻害剤の評価を説明するため本明細書で使用される。したがって、本書では、ｑｃｒＢをプロファイルする方法により、当業者は、本開示に従って組み合わせる所望の阻害効果を有する化合物を選択することができる。
【００８７】
更なる例では、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによりコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害する結核に対する薬剤は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であってもよく：
【化１４】
2020536085.tif 000016
式中：
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ３３は、以下：
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
ｄ）ＣＨ２ＯＨ
からなる群から選択される。
【００８８】
驚くべきことに、本明細書に記載の結核に対する薬剤と本明細書に記載の式ＩＩの化合物との組み合わせには、本書の実施例の欄及び／又は図面で証明されているように、結核の治療に有益な効果があることがわかった。
【００８９】
式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であってもよく：
【化１５】
2020536085.tif 000017
式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は本明細書に記載の通りである。
【００９０】
或いは、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であってもよく：
【化１６】
2020536085.tif 000018
式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は本明細書に記載の通りである。
【００９１】
式Ｉａの化合物は、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３について以下の値：
Ｒ１１はＣｌであり、
Ｒ２２はエチルであり、
ＹはＮであり、
Ｒ３３はＯＣＦ３である；
を有することにより、化合物Ｑ２０３
【化１７】
2020536085.tif 000019
を提供し得る。
【００９２】
Ｑ２０３は、式Ｉａ’の化合物とも呼ばれることもある。Ｑ２０３のＩＵＰＡＣ名は６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドである。Ｑ２０３は、薬学的に許容可能な塩として提供され得る。例えば、Ｑ２０３のジトシレート塩が提供される。
【００９３】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて、ｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害する結核に対する薬剤であって、該シトクロムｂサブユニットが遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる薬剤の更なる例としては、以下の化合物の１つ若しくは複数、又はその誘導体、又はそのフラグメント、及び／又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる：
【化１８】
2020536085.tif 000020
【００９４】
さらに、式ＩＶのイソニアジド部分に代えて、結核に対する別の薬剤を使用できることが理解されよう。
【００９５】
この文書では、イソニコチニルヒドラジドは化学構造を有する。イソニコチニルヒドラジドはイソニアジド（ＩＮＨ）とも呼ばれる。本書では、イソニコチニルヒドラジド、イソニアジド、及びＩＮＨという用語は区別なく使用される。
【化１９】
2020536085.tif 000021
【００９６】
本書では、リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジンアミド（ＰＺＡ）、及び／又はエタンブトール（ＥＭＢ）の薬剤は、図１に示す化学構造を持つと理解されている。さらに、ベダキリン、エチオナミド、デラマニド、及びプレトマニドは、図２に示す化学構造を持つと理解されている。
【００９７】
驚くべきことに、本開示の発明者らは、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が結核の治療及び／又は予防に有用であることを見出した。
【００９８】
本明細書に記載の式ＩＩの化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによりコードされる）を阻害する結核に対する薬剤とは別個に又は組み合わせて使用することができる。
【００９９】
一例では、結核に対する薬剤がＱ２０３である本明細書に記載の組み合わせが提供される。
【０１００】
本開示は更に、以下：
（ｉ）Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド又はベダキリン等の本明細書に記載の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、
を含む組み合わせを提供する。
【０１０１】
さらに、本明細書に記載される組み合わせは、部品キットとして提供され得る。したがって、以下：
（ｉ）Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド若しくはベダキリン等の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物
を備える部品キットが提供される。
【０１０２】
本明細書に記載される組み合わせは：
（ｉ）Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド若しくはベダキリン等の本明細書に記載の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩、及び
（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
を含む単一の組成物として提供され得る。
【０１０３】
例えば、単一の組成物は、錠剤、トローチ剤又はシロップ剤として提供され得る。
【０１０４】
本明細書に記載の単一の組成物又は部品キット等の組み合わせは、使用指示書を更に含んでもよい。例えば、使用指示書は、別々に、連続して、又は同時に、（ｉ）Ｑ２０３、
イソニコチニルヒドラジド若しくはベダキリン等の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、及び（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物を使用するための指示書であってもよい。
【０１０５】
本明細書に記載の結核に対する薬剤は、Ｑ２０３、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、シクロセリン、テリジドン、チオファナミド、プロチオナミド、及び−４−アミノサリチル酸の１つ又は複数から選択され得る。例えば、本明細書に記載される結核に対する薬剤は、以下の：６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマノイド、４−アミノサリサリチル酸の１つ又は複数から選択され得る。例では、結核に対する薬剤は６−クロロ−２−エチル−Ｎ−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、イソニコチニルヒドラジド及び／又はベダキリン、任意に１つ又は複数のエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンとの組み合わせであってもよい。更なる例では、結核に対する薬剤は、本書の他の箇所に記載されている通りであり得る。本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール及び４−アミノサリサリチル酸からなる群から選択される薬剤を更に含み得る。特に、本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド及びエタンブトールからなる群から選択される薬剤を更に含み得る。
【０１０６】
一例では、本明細書に記載の結核に対する薬剤は、Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド、リファンピシン、ピラジナミド、及びエタンブトールを含み得る、又はそれからなってもよい。
【０１０７】
また、医薬として使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物も提供される。
【０１０８】
さらに、本明細書に記載の結核の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。
【０１０９】
本明細書に記載の結核の治療及び／又は予防用の薬剤の製造のための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用も提供される。
【０１１０】
本明細書に記載の組合せ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の有効量を、それを必要とするヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、結核の治療及び／又は予防方法も提供される。本書では、哺乳動物はヒト及び／又は動物であり得る。
【０１１１】
本書に記載される結核には、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）が含まれ得る。追加的に又は代替的には、結核は、Ｍ．ボビス、Ｍ．アフリカナム、Ｍ．カネッティ、及び／又はＭ．ミクロティからなる群から選択される１つ又は複数の結核を引き起こす細菌を含み得る。結核は、活動性、潜伏性、薬剤感受性及び／又は薬剤耐性の結核であり得る。さらに、結核は、肺結核、粟粒結核（ｍｉｌｉｔａｒｙ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、喉頭結核、肺外結核、結核腹膜炎、結核心膜炎、骨結核（ｏｓｔｅａｌ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群から選択される１つ又は複数であり得る。
【０１１２】
本開示の組み合わせを使用する治療等の本明細書に記載の治療は、結核根絶又は実質的な結核根絶を伴う治癒的治療であり得る。この文書では、根絶という用語は、結核菌を完全に除去すること、又は細菌がもはや検出されず、患者がもはや症状を示さない臨床的治癒を意図している。根絶又は臨床的治癒のこれらの測定値は、痰の採取、並びに痰の塗抹及び培養によって決定され得る。
【０１１３】
本明細書に記載の式ＩＩの化合物を使用する予防等の本明細書に記載の予防は、結核菌の繁殖及び／又は増殖の予防を伴う場合がある。予防は、脂質合成を阻害し（特に、限定されないが、環境の変化に応じて）、細菌の酸化還元状態を変えることで起こると考えられている。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、薬剤耐性結核は、結核の治療における抗生物質等の薬剤の有効性の低下を意味することを意図している。そうなると結核菌は、もはや薬剤による影響を受けず及び／又はそれによって殺傷されず、又は非常に限られた程度の影響を受ける。薬剤耐性結核は、イソニアジド耐性結核、多剤耐性結核、広範囲耐性結核、完全耐性結核のうちの１つ又は複数であり得る。イソニアジド耐性結核には、イソニアジドによる治療に耐性のある結核菌が含まれる。多剤耐性結核には、イソニアジド及びリファンピシン等の少なくとも２つの第一選択抗結核薬による治療に耐性のある結核菌が含まれる。広範囲に耐性のある結核には、少なくともリファンピシン及びイソニアジド、キノロン広域抗生物質の任意のメンバー、及び／又はカナマイシン、カプレオマイシン、アミカシン等の二次抗結核薬に耐性がある結核菌が含まれる。
【０１１５】
特定の理論に拘束されることを望まないが、本開示の式ＩＩの化合物は、脂質合成を阻害することにより（特に、限定されないが、環境変化に応じて）、及び細菌の酸化還元状態を変化させることにより、結核菌に影響を及ぼす。これらの直接的な効果は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤等の結核に対する薬剤に耐える能力、低ｐＨに耐える能力、反応性窒素及び酸素種に耐える能力、及びバイオフィルムを形成する細菌の能力の阻害に結び付く。式ＩＩの化合物は、幾つかの標準培地条件での増殖も阻害し、ｋａｔＧ突然変異によるＩＮＨ耐性変異体の選択を阻害するため、ＩＮＨ耐性の割合を減少及び／又は阻害する。さらに、本開示の式ＩＩの化合物は、ＩＮＨ等の本明細書に記載される結核に対する薬剤による治療に対して耐性結核菌を感作するように見える。
【０１１６】
したがって、結核菌耐性阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。結核菌耐性阻害のための医薬の製造に対する式ＩＩの化合物の使用も提供される。本明細書に記載の式ＩＩの化合物の有効量をヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、結核菌の耐性阻害方法も提供される。本明細書に記載の式ＩＩの化合物の結核菌耐性阻害剤としての使用も提供される。結核は、本明細書に記載される通りであり得る。
【０１１７】
したがって、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作するのに使用するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作するのに使用するための医薬の製造に対して、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用が提供される。また、ヒト又は動物等の哺乳動物に、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物の有効量を投与することを含む、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユ
ニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作する方法も提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核及び／又は結核に対する薬剤は、本明細書に記載されている通りであり得る。
【０１１８】
したがって、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善するための医薬の製造に対する、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用が提供される。また、ヒト又は動物等の哺乳動物に、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物の有効量を投与して、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善することを含む、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作する方法も提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用も提供される。マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおけるｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核及び／又は結核に対する薬剤は、本明細書に記載の通りであり得る。
【０１１９】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物は、約２５マイクロモル〜約１００マイクロモル、例えば約２５マイクロモル、５０マイクロモルまたは１００マイクロモルの範囲内のモル濃度で使用される場合に、バイオフィルム阻害がバイオフィルムの形成に少なくとも２５％、例えば５０％、７５％又は１００％の程度まで影響する場合、バイオフィルム阻害活性を有すると見なされる。追加的又は代替的に、式ＩＩの化合物は、本明細書の表２に示されるように完全なバイオフィルム阻害を示す場合、バイオフィルム阻害活性を有するとみなされる。
【０１２０】
本開示はまた、以下：
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数である、式ＩＩの化合物も提供する。
【０１２１】
したがって、本開示は、実施例５５〜実施例８８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１２２】
塩
本開示の化合物は、薬学的に許容可能な塩として提供され得る。本開示の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に酸性である本開示の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウム、アンモニウムの塩、四級アンモニウムヒドロキシドを含む生理学的に許容可能なカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（ＩＲ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインデン−ｌ−アミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリス−（ヒドロキシメチル
）メチルアミン、Ｌ−アルギニン、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、リジン又はアルギニンであってもよい。一例では、本開示の化合物のイミダゾール塩が提供される。
【０１２３】
溶媒和物又は水和物
本開示の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在し得る。本開示は、かかる溶媒和物又は水和物を全て包含することを理解されたい。
【０１２４】
本開示の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ又は複数で、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、同位体は重水素であってもよい。更なる例では、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
【０１２５】
共結晶
塩では、医薬有効成分と塩の対イオンとの間でプロトン移動が起こる場合がある。ただし、場合によっては、プロトンの移動が全くない、又は部分的にしか行われないため、固体は真の塩ではない。プロトン移動は実際には連続体であり、温度によって変化する可能性があるため、塩が「共結晶」としてより適切に記述されるポイントは主観的である可能性がある。本明細書で使用される場合には、「共結晶」という用語は、１つ又は複数のホスト分子（医薬活性成分）及び１つ又は複数のゲスト（又はコフォーマー）分子が存在する多成分系を指す。ゲスト分子又はコフォーマー分子は、共結晶と溶媒和物を区別するため、室温で固体として存在すると定義されている。しかしながら、共結晶自体が溶媒和物を形成する場合がある。共結晶では、一般に、水素結合等の非イオン力による相互作用が優勢である。
【０１２６】
多形体
本開示の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶にわたる連続した固体状態で存在し得る。したがって、異なる多形の混合物等の全ての多形は、特許請求の範囲に記載される化合物の範囲内に含まれることを理解されたい。
【０１２７】
プロドラッグ
さらに、本開示の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、それ自体ほとんど又は全く薬理活性を持たない化合物であるが、かかる化合物が患者の体内又は体に投与されると、式ＩＩの化合物に変換される。
【０１２８】
作製方法
式ＩＩの化合物は、国際公開第２０１１／１１３６０６号、国際公開第２０１５／０１４９９３号、又はＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１２５（２０１７）８０７−８１５．Ｓｕｎｄｅ  Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載される通り調製することができる。本開示の式ＩＩの化合物は、国際公開第２０１４／１８５８３３号に記載される通りに調製され得る。化合物はまた、構造的に関連する化合物について記載されているように調製されてもよい。反応は、標準的な手順の通り、又は本書の実験欄に記載される通り行われ得る。式ＩＩの化合物の硫化物は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、それぞれスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。追加的又は代替的には、化合物は、以下に示されるスキーム１〜スキーム１０に示されるように調製され得る。
【０１２９】
【化２０】
2020536085.tif 000022
【０１３０】
【化２１】
2020536085.tif 000023
【０１３１】
【化２２】
2020536085.tif 000024
【０１３２】
【化２３】
2020536085.tif 000025
【０１３３】
【化２４】
2020536085.tif 000026
【０１３４】
【化２５】
2020536085.tif 000027
【０１３５】
【化２６】
2020536085.tif 000028
【０１３６】
【化２７】
2020536085.tif 000029
【０１３７】
【化２８】
2020536085.tif 000030
【０１３８】
【化２９】
2020536085.tif 000031
【０１３９】
【化３０】
2020536085.tif 000032
【０１４０】
【化３１】
2020536085.tif 000033
【０１４１】
中間体
本開示は、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の合成における中間体として使用され得る化合物を提供する。例えば、中間体は、以下：
ベンジル（４Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボキシレート、
５−｛１−ヒドロキシ−２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
ベンジル（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート、
メチル（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート
の化合物の１又は複数であり得る。これらの中間体は、Ｒ３がメタ−トリフルオロメチルである式ＩＩの化合物、すなわち以下の化学構造を有する化合物の合成に使用され得る：
【化３２】
2020536085.tif 000034
【０１４２】
４−アミノサリチル酸の誘導体
一般にＰＡＳとして知られる４−アミノサリチル酸は、結核の治療に使用される抗生物質である。本開示は、以下を：
（ｉ）４−アミノサリチル酸、すなわち
【化３３】
2020536085.tif 000035
又はその薬学的に許容可能な塩、及び
（ｉｉ）本明細書に記載される式ＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸが本書に記載の値を有し得る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、含む組み合わせを提供する。
【０１４３】
４−アミノサリチル酸は、本明細書に開示される式ＩＩの化合物のＲ１基と共有結合を形成し、式Ｖ  の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を生じ得る：
【化３４】
2020536085.tif 000036
（式中、
Ｒ１１は以下：
【化３５】
2020536085.tif 000037
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは、本書に記載される値を有し得る。）
【０１４４】
式Ｖの化合物は、それぞれ式Ｖａ及び式Ｖｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩として存在し得る：
【化３６】
2020536085.tif 000038
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、及びＸは、本書に記載されている値を有し得る。）
【０１４５】
式Ｖａの化合物は、シス及びトランスの立体異性体として存在し得る。本開示は、式Ｖａ１、式Ｖａ２、式Ｖａ３及び式Ｖａ４の名称の化合物であるこれらの化合物全てを包含し、その化学構造は図８に示されている。
【０１４６】
さらに、治療における薬剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｖの化合物が提供される。
【０１４７】
結核の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載の式Ｖの化合物も提供される。結核の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、本明細書に記載の式Ｖの化合物の使用も提供される。本明細書に記載の式Ｖの化合物の有効量をヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、結核の治療及び／又は予防のための方法も提供される。結核は、本書に記載されている通りであり得る。
【０１４８】
参照文献
１．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，３，３８８６−３８９２，Ａｂｅｒｇ，Ｖｅｒｏｎｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．
２．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００８），１８（１２），３５３６−３５４０，Ａｂｅｒｇ，Ｖｅｒｏｎｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．
３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０），
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４．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），４８（２６），４５４３−４５４６，Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎｉｌｓ  ｅｔ  ａｌ
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７．ＷＯ２０１４／１８５８５３Ａ１．
８．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），７２（１３），４９１７−４９２４，Ｃｈｏｒｅｌｌ，Ｅｒｉｋ  ｅｔ  ａｌ．
９．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００２，４，６３０−６３９，Ｅｍｔｅｎａｅｓ，Ｈａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．
１０．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，２０９４−２１０８，Ｊａｍｅｓ  Ａ．Ｄ．Ｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．
１１．Ｃｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２３，４０４−４１４，Ｊａｍｅｓ  Ａ．Ｄ．Ｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．
１２．ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８
１３．ＷＯ２０１１／１１３６０６
１４．ＷＯ２０１５／０１４９９３
１５．ＷＯ２０１２／１４３７９６
【実施例】
【０１４９】
本開示は、以下の非限定的な実施例により更に説明される。
【０１５０】
本書では、特に明記しない限り、化学化合物及びラジカルの命名及び描画を、プログラムＣｈｅｍ  Ｄｏｏｄｌｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１  ７．０．２若しくは９．０．３若しくは９．０．３、又はプログラムＣｈｅｍｄｒａｗ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０．３．１２１６若しくは１４．０．０．１１７を使用して行った。名称及び図面に一貫性がない場合、化学構造が正しいと見なされる。
【０１５１】
略語
ＡＮＯＶＡ  分散分析
ａｑ  水性
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＣＦＵ  コロニー形成ユニット
ＣＰＭＥ  シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＥＭＢ  エタンブトール
ＦＡＢ  高速原子衝撃
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ＩＮＨ  イソニアジド又はイソニコチニルヒドラジド
ＩＵＰＡＣ  国際純正及び応用化学連合
ＯＡＤＣ  Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋオレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ増殖サプリメント（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  Ｏｌｅｉｃ  Ａｌｂｕｍｉｎ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｃａｔａｌａｓｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）
ＫａｔＧ  カタラーゼ−ペルオキシダーゼ
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭＩＣ  最小発育阻止濃度
ＭｉｃｒｏＭ  マイクロモル
μＭ  マイクロモル
Ｍｔｂ  マイコバクテリウム・ツベルクローシス
ＭＷ  マイクロ波加熱
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＮＤ  検出されない
ｎｍ  ナノメートル
ＯＤ  光学密度
λ  波長（Å）
ＯＤλ６００  ６００ｎｍでの光学密度
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水バッファー
ＰＺＡ  ピラジナミド
ＲＩＦ  リファンピシン又はリファンピン
ＲＴ  室温
ｒｔ  室温
ｓａｔ  飽和した
ＴＢ  結核
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＷＥＥＮ  ８０  モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
ＷＴ  野生型
７Ｈ９  ＢＤ  Ｄｉｆｃｏ（商標）脱水培養培地：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃが提供するＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９  Ｂｒｏｔｈ
【０１５２】
化学
総合
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、２９８Ｋで４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚの分光計で記録し、内部標準として溶媒の残留ピークを使用して較正した（ＣＤＣｌ３：δＨ＝７．２６ｐｐｍ；δＣ＝７７．１６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６：δＨ＝２．５０ｐｐｍ；δＣ＝３９．５２ｐｐｍ）。最終化合物の純度はいずれも、ＬＣ−ＭＳで９５％以上であった。
【０１５３】
実施例１〜実施例８８
実施例１〜実施例８８の化合物を、本明細書に記載される又は本書に記載される参考文献１〜参考文献１１に従って又はそれと同様に作製した。化合物３６〜化合物５０の１Ｈ
ＮＭＲデータが提供されている。さらに、実施例１、実施例１５、及び実施例２７のＮＭＲデータを提供する。実施例１〜実施例５４のデータを表１に示す。
【０１５４】
例として、実施例１の化合物を以下の通り作製した。
【０１５５】
実施例１
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
シクロプロピルアセトニトリルをエタノール及び塩化アセチルと反応させて、２−シクロプロピル−１−エトキシ−１−エタンイミンを生成し、Ｒ）−システインメチルエステル塩酸塩及びＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎと反応させずにメチル２−（シクロプロピルメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボキシレートを形成した。ＤＣＣ及びＤＭＡＰ
で活性化された（１−ナフチル）酢酸をＤＣＭ中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンと反応させて５−［１−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た。
【０１５６】
これらの２つのビルディングブロックをＴＦＡと高温で反応させて、ベンジル（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸を得た。ＴＨＦ中のＬｉＯＨ又はＬｉＢｒ及び湿った（２％）
【０１５７】
アセトニトリル中のＥｔ３Ｎによる加水分解により、（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸を得た（スキーム１）。ＮＭＲ及びＭＳのデータを表１に示す。
【０１５８】
実施例７３〜実施例８８
実施例７３〜実施例８８の化合物を以下のように調製した、又は調製され得る。１０ｍＬのガラス圧力マイクロ波管において２−アミノピリジン（０．４ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液を室温で２５分間撹拌した。その後、イソシアニド（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に１時間マイクロ波照射（温度：１３０°Ｃ）を行った。反応混合物を室温に冷却させ、真空下で蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）勾配で溶出した。
【０１５９】
【表１】
2020536085.tif 000039
2020536085.tif 000040
2020536085.tif 000041
2020536085.tif 000042
2020536085.tif 000043
2020536085.tif 000044
2020536085.tif 000045
2020536085.tif 000046
2020536085.tif 000047
2020536085.tif 000048
2020536085.tif 000049
2020536085.tif 000050
2020536085.tif 000051
2020536085.tif 000052
2020536085.tif 000053
【０１６０】
実施例７１〜実施例７３、実施例７６、実施例７８〜実施例８１及び実施例８３の化合物以外の表２の全ての化合物を合成した。実施例７１〜実施例７３、実施例７６、実施例７８〜実施例８１及び実施例８３〜実施例８８は予言的な例である。
【０１６１】
中間体
【０１６２】
ベンジル（４Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボキシレート
【化３７】
2020536085.tif 000054
【０１６３】
Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−システインベンジルエステルヒドロクロリド（５０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２−シクロプロピル−１−エトキシ−１−エタニミンヒドロクロリド（３６８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。Ｅｔ３Ｎの添加後数分以内に沈殿が始まった。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、５８７ｍｇの淡黄色油を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３２４ｍｇ（５８％）の生成物を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｍ，２Ｈ）
．
【０１６４】
５−｛１−ヒドロキシ−２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化３８】
2020536085.tif 000055
【０１６５】
３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．２２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（９０８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。ＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に滴下し、０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。ＫＨＳＯ４（６％水溶液、１２ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過した。濾液をＫＨＳＯ４（６％水溶液、５×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られたピンク色の固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、懸濁液を濾過し、真空で濃縮して２．０３ｇの暗紫色の固体を得た。これは表題の生成物であったが、１００％の純粋ではなかった。しかし、純度は継続するのに十分であった。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ１５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）
【０１６７】
ベンジル（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート
【化３９】
2020536085.tif 000056
【０１６８】
ＴＦＡ（８４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をベンジル（４Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び５−｛１−ヒドロキシ−２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５４３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に添加した。ＭＷにより１２０℃で２分３０秒間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、５８６ｍｇの茶色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる２回の連続精製（最初のＢｉｏｔａｇｅ５０ｇ、ヘプタン中３０％〜８５％ＥｔＯＡｃ、その後１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ）により、６９ｍｇ（２６％）の生成物を淡黄色アモルファス固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，６Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１２，１９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，９．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１６９】
メチル（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート
【化４０】
2020536085.tif 000057
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ），５．９９−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０１７１】
生物学
化合物（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、すなわち実施例１の化合物の不在又は存在下でのマイコバクテリウム・ツベルクローシスのＱ２０３による処理
【０１７２】
以下の実験では、Ｑ２０３はニュージャージー州Ｅｘａｍｉｎｅ  Ｌｔｄのアイテム番号Ｚ２２３５６７９０１０から提供された。
【０１７３】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスＥｒｄｍａｎを４０ｍＬの７Ｈ９液体培地に接種し、５％ＣＯ２で３７℃にて４日間ＯＤλ６００＝０．４５４（分光計で測定）まで増殖させた。一部の培養物をスピンダウンし、５０ｍＬのＳａｕｔｏｎ培地に再懸濁することにより、Ｓａｕｔｏｎの培地（０．５ｇ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、０．５ｇ／Ｌ  ＭｇＳＯ４、４ｇ／Ｌ  Ｌ−アスパラギン、６０ｍｌグリセロール、０．０５ｇ／Ｌクエン酸第二鉄アンモニウム、２．０ｇ／Ｌクエン酸、０．１ｍＬ／Ｌ  １％ＺｎＳＯ４、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ７．０）でＯＤ＝０．１６に逆希釈した。３日後、培養物はＯＤ＝０．５４７に達し、Ｓａｕｔｏｎの培地でＯＤλ６００＝０．１に再希釈し、それぞれ１０ｍＬの液体培養物を含む小さなボトルに分割した。各実験を重複して行った。
【０１７４】
培養物を、それぞれＤＭＳＯ、実施例１（２５μＭ）、Ｑ２０３（０．４μＭ）、又はＱ２０３＋実施例１（０．４μＭ＋２５μＭ）で処理した。寒天プレート上に５μｌの１０倍希釈液をスポットすることにより、培養物を３日ごとにサンプリングして、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を数えた。ＯＤλ６００を、実験の開始時及び終了時に測定した。ＣＦＵ数を図３ａに示し、０日目と１５日目のＯＤλ６００を図５ｂに示す。
【０１７５】
図３ａは、Ｑ２０３＋実施例１で処理すると、ＤＭＳＯ対照、実施例１及びＱ２０３の化合物と比較してマイコバクテリウム・ツベルクローシスのＣＦＵ／ｍＬが減少することを示している。このＣＦＵ／ｍＬの減少は約５日目から見られ、時間の経過とともに増加し、実験の最終日（１５日目）の測定で最も顕著である。
【０１７６】
図３ｂは、ＤＭＳＯ対照と比較して、実施例１とＱ２０３の両方がＯＤλ６００値を大幅に減少させることを示している。図３ｂは、Ｑ２０３及び実施例１単独と比較すると、Ｑ２０３＋実施例１で処理した場合に相乗効果が達成可能であることも確認している。
【０１７７】
実施例１の化合物は、（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸と命名され得ることが理解されるであろう。
【０１７８】
実施例５５〜実施例６５の化合物のＩＣ５０値
化合物５５〜化合物６５のＩＣ５０値を測定した。測定は、Ｆｒａｎｚｂｌａｕ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｅｄｉｎｂ）．９２，４５３−８８（２０１２に記載されるＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  Ａｓｓａｙ（
ＭＡＢＡ）に従って行われ：ＭＡＢＡは、酸化型ではダークブルーで非蛍光性であるが、細胞代謝の結果としてレゾルフィンに還元されるとピンク色及び蛍光性となる色素、レサズリンを利用する。ＭＡＢＡは一般に、Ｍｔｂ増殖の抑制における化合物の有効性を評価するために使用されるが、好気性呼吸のアッセイとしても役立つ。変色の程度を監視及び定量化し、化合物のＩＣ５０値を計算できる範囲の化合物濃度でこのアッセイを行った。ＩＣ５０値は、ＭＡＢＡの変色を５０％阻害する化合物の濃度として定義される。
【０１７９】
【表２】
2020536085.tif 000058
2020536085.tif 000059
【図１】
2020536085.tif 000077
【図２】
2020536085.tif 000078
【図３ａ】
2020536085.tif 000079
【図３ｂ】
2020536085.tif 000080
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月8日(2020.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
を含む、組み合わせ：
【化１】
2020536085.tif 000081
式中：
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ３３は、以下：
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
ｄ）ＣＨ２ＯＨ
からなる群から選択される；
【化２】
2020536085.tif 000082
式中、
Ｒ１は、以下の：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
【化３】
2020536085.tif 000083
ｌ）イミダゾールカルボキシレート、
からなる群から選択され、
Ｒ２は、以下の：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び
ｅ）ＮＹ１Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ３は、以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個、又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ）Ｈ、
ｇ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ、
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル、
ｊ）メチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チオフェン、又はフェニルで任意に置換されたイソオキサゾール−５−イル、
ｋ）ｍ−トリフルオロメチルフェニル又は１−ナフチルで置換されたイソオキサゾール−３−イル、
ｌ）ベンゾオキサゾール−２−イル、及び
【化４】
2020536085.tif 000084
からなる群から選択され、
Ｒ４は、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）フェニル及び１−ナフチルからなる群から選択される０個又は１個の置換基で置換された３員、４員、５員又は６員の複素環、
ｆ）Ｎ−メチル３−インドリル、
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
ｈ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、以下：
ａ）Ｈ、
ｂ）０、１、２、又は３個のメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）ベンジル、
ｄ）チエニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
からなる群から選択され、
上記の定義では：
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチルを表し、
Ｒ９ａはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０はＨ；０個、１個、２個若しくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個若しくは１個のトリフルオロメチルで置換されたベンジル；又はナフタレン−１−イル−メチレンを表し、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又は
Ｙ１及びＹ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｚは、０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；０個、１個、２個、又は３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ；又は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲンを表す。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ若しくは式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ：
【化５】
2020536085.tif 000085
【請求項３】
ＸがＳ又はＳＯである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾリル、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
Ｒ３が以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル及び１−ナフチルオキシ、並びに
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
Ｒ５がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
式ＩＩの化合物が：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン、
（２Ｒ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（２Ｓ、３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレート、
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフト−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム６−ブロモ−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−エチニル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−８−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−（３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−シクロプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（５−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム７−（３−（アントラセン−９−イル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボンキシレート、
７−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−５−オキソ−７−（７−（トリフルオロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（３−（ベンジルアミノ）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、又は
８−シクロプロピル−７−（７−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ：
【化６】
2020536085.tif 000086
（式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は、請求項１に定義されている通りである。）
【請求項１１】
前記式Ｉａの化合物が式Ｉａの化合物である、請求項９に記載の組み合わせ：
【化７】
2020536085.tif 000087
【請求項１２】
前記組み合わせが、
（ａ）任意に使用に関する指示書を含む部品キット、又は
（ｂ）任意に使用に関する指示書を含む単一の組成物として
提供される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
結核に対する以下の薬剤：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリサリチル酸、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、又は結核に対する前述の薬剤のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数を更に含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
治療法において医薬品として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
結核の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせ又は請求項２０に定義される化合物の使用。
【国際調査報告】
2020536085.tif 000088
2020536085.tif 000089
2020536085.tif 000090