(57)【要約】  本発明は、式２の化合物に対して還元反応を行って式１の化合物を得る段階を含む式１の化合物の新規製造方法及びこれに使われる中間体を提供する。本発明の製造方法によると、アセチル‐ＣｏＡ  カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の抑制剤の製造に有用な式１の化合物を従来の技術より簡単で効率的に大量生産することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式２の化合物に対して還元反応を行って下記式１の化合物を得る段階を含む、式１の化合物の製造方法：
【化１】
2020535204.tif 000034
【化２】
2020535204.tif 000035
【請求項２】
還元反応が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４、ＬＡＨ）、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２、ＢＭＳ）、水素化ほう素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）、及びＲＥＤ‐ＡＬ（Vitride）からなる群から選択される１種以上を使用して行われる、請求項１に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項３】
式２の化合物が、下記式３の化合物を酸の存在下で中和し、ついで抽出して有機層から式２の化合物を得る段階を含んで製造される、請求項１に記載の式１の化合物の製造方法：
【化３】
2020535204.tif 000036
【請求項４】
式３の化合物の中和が、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される１種以上の酸を使用して行われる、請求項３に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項５】
式３の化合物が、下記式４の化合物と下記式８の化合物からの塩を生成させる段階を含んで製造される、請求項３に記載の式１の化合物の製造方法：
【化４】
2020535204.tif 000037
【化５】
2020535204.tif 000038
【請求項６】
塩の生成において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、及びジエチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒が使用される、請求項５に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項７】
式４の化合物および式８の化合物から塩を生成した後、水と、塩を形成するのに使用された溶媒とを混合することで得られた混合溶媒を、既に得られている塩の化合物に加え、撹拌しながら混合溶媒の還流温度にまで加温し、これを室温に冷却し、ついで再沈した固体をろ過して精製する段階をさらに含む、請求項６に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項８】
式４の化合物が、下記式５の化合物を塩基の存在下で加水分解させる段階を含んで製造される、請求項５に記載の式１の化合物の製造方法：
【化６】
2020535204.tif 000039
【請求項９】
加水分解が、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される１種以上の塩基を使用して行われる、請求項８に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式５の化合物が、下記式６の化合物に離脱基を導入し、下記式７の化合物と置換反応させる段階を含んで製造される、請求項８に記載の式１の化合物の製造方法：
【化７】
2020535204.tif 000040
【化８】
2020535204.tif 000041
【請求項１１】
離脱基が、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、塩素（Ｃｌ２）、臭素（Ｂｒ２）、ヨウ化物（Ｉ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、及び塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）からなる群から選択される１種以上を反応液に添加することで導入される、請求項１０に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項１２】
下記式２：
【化９】
2020535204.tif 000042
で示される化合物であって、請求項１に記載の式１の化合物の製造中間体である、化合物。
【請求項１３】
下記式３：
【化１０】
2020535204.tif 000043
で示される化合物であって、請求項１に記載の式１の化合物の製造中間体である、化合物。
【請求項１４】
下記式４：
【化１１】
2020535204.tif 000044
で示される化合物であって、請求項１に記載の式１の化合物の製造中間体である、化合物。
【請求項１５】
下記式５：
【化１２】
2020535204.tif 000045
で示される化合物であって、請求項１に記載の式１の化合物の製造中間体である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル‐ＣｏＡ  カルボキシラーゼ（Ａｃｅｔｙｌ‐ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ、ＡＣＣ）の抑制剤としての活性を示す有用な化合物、特にチエノピリミジン誘導体、チエノチアジアジン誘導体、チエノピリダジン誘導体及びキナゾリン誘導体化合物の構造に共通して含まれている構造である（２Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（オキサン‐４‐イルオキシ）エタン‐１‐オール化合物の新規製造方法及びこれに使われる新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチル‐ＣｏＡ  カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の抑制剤が肥満、脂質異常症、高脂質血症、真菌感染、寄生虫感染または細菌感染のようなＡＣＣ‐媒介障害の治療に効果的であるということが明かされ、それに対する数多くの研究が行われている。
【０００３】
ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／０７１１６９、ＷＯ２０１４／１８２９５０、及びＷＯ２０１４／１８２９５１には、アセチル‐ＣｏＡ  カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の抑制剤として有用な化合物、特に、チエノピリミジン誘導体、チエノチアジアジン誘導体、チエノピリダジン誘導体及びキナゾリン誘導体化合物の構造が開示されており、これらの優れた活性を示す化合物の構造には、共通して式１の（２Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（オキサン‐４‐イルオキシ）エタン‐１‐オール化合物の構造が含まれている。
【化１】
2020535204.tif 000002
【０００４】
また、前記文献ＷＯ２０１３／０７１１６９号は、式１の化合物を製造する方法を開示している。具体的には、下記反応式１のように式Ａの２‐メトキシベンズアルデヒドを水素化ナトリウム（ＮａＨ）下でＳ，Ｓ‐ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物（トリメチルスルホキソニウムヨウ化物）と反応させて式Ｂの化合物を製造し、式Ｂの化合物を塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）の下でオキサン‐４‐オールと反応させて式Ｃの化合物を生成する。その後で、式Ｃの化合物からキラル分取高性能液体クロマトグラフィー装備を使って式１の化合物を製造する。
【０００５】
【化２】
2020535204.tif 000003
【０００６】
しかし、前記反応式１の経路を介しての合成法は、製造方法上、次のような問題点がある。式Ａから式Ｂの化合物を収得する段階におけるＳ，Ｓ‐ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物のようなそれほど用いられない試薬を使用し、引火性物質である水素化ナトリウム（ＮａＨ）を使用する。また、式Ｃの化合物を収得する段階における収率が２１％と低く、生成した不純物を取り除くためにカラムクロマトグラフィーを利用して精製しなければならないという困難がある。
【０００７】
また、前記反応式１の経路で式１を収得する最後の光学異性体の分離段階でキラル分取高性能液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｈｉｇｈ―ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）装備を利用して機械的に分離して収得しなければならないので、このような方法は工業的な大量生産には適していないと言える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０７１１６９
【特許文献２】ＷＯ２０１４／１８２９５０
【特許文献３】ＷＯ２０１４／１８２９５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、従来技術の前記のような問題を解決するために案出されたものであって、式１の（２Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（オキサン‐４‐イルオキシ）エタン‐１‐オール化合物を簡単で効率的に大量生産することができる方法を提供することを目的とする。
【００１０】
また、本発明は、前記式１の（２Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（オキサン‐４‐イルオキシ）エタン‐１‐オール化合物の製造に用いられる新規な中間体化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記目的を達成するために、本発明は、下記式２の化合物に対して還元反応を行って下記式１の化合物を得る段階を含む、式１の化合物の製造方法を提供する：
【化３】
2020535204.tif 000004
【化４】
2020535204.tif 000005
【００１２】
前記式２の化合物は、下記式３の化合物を酸の存在下で中和させた後、抽出して有機層から式２の化合物を得る段階を含んで製造されてもよい：
【化５】
2020535204.tif 000006
【００１３】
前記式３の化合物は、下記式４の化合物と下記式８の化合物の塩を生成させる段階を含んで製造されてもよい：
【化６】
2020535204.tif 000007
【化７】
2020535204.tif 000008
【００１４】
前記式４の化合物は、下記式５の化合物を塩基の存在下で加水分解させる段階を含んで製造されてもよい：
【化８】
2020535204.tif 000009
【００１５】
前記式５の化合物は、下記式６の化合物に離脱基を導入し、下記式７の化合物と置換反応させる段階を含んで製造されてもよい：
【化９】
2020535204.tif 000010
【化１０】
2020535204.tif 000011
【００１６】
本発明は、また、式１の化合物の製造中間体である下記式２で表される化合物を提供する：
【化１１】
2020535204.tif 000012
【００１７】
本発明は、また、前記式１化合物の製造中間体である下記式３で表される化合物を提供する：
【化１２】
2020535204.tif 000013
【００１８】
本発明は、また、前記式１化合物の製造中間体である下記式４で表される化合物を提供する：
【化１３】
2020535204.tif 000014
【００１９】
本発明は、また、前記式１化合物の製造中間体である下記式５で表される化合物を提供する：
【化１４】
2020535204.tif 000015
【発明の効果】
【００２０】
本発明の製造方法によれば、アセチル‐ＣｏＡ  カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の抑制剤として有用な化合物に共通して含まれる、式１の（２Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（オキサン‐４‐イルオキシ）エタン‐１‐オール化合物を非常に簡単で効率的な方式で大量生産することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記式２の化合物に対して還元反応を行って下記式１の化合物を得る段階を含む、式１の化合物の製造方法に関する：
【化１５】
2020535204.tif 000016
【化１６】
2020535204.tif 000017
【００２２】
前記還元反応は、還元剤として水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４、ＬＡＨ）、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２、ＢＭＳ）、水素化ほう素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）、及びＲＥＤ‐ＡＬ（Vitride）などからなる群から選択される１種以上を使用して行われる。好ましくは、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４、ＬＡＨ）またはボランジメチルスルフィド（ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２、ＢＭＳ）が使用され得る。
【００２３】
前記還元剤は、式２の化合物１モル当量に対し、１．０モル当量ないし３．０モル当量、具体的には１．５モル当量ないし２．０モル当量の量で使用されてもよい。
【００２４】
前記還元反応は溶液中で行われてもよく、前記溶液を構成する溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ'Ｎ'‐ジメチルホルムアミド、Ｎ'Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物であってもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが使用されてもよい。使用される有機溶媒の量は、式２の化合物１ｇに対して５ｍｌないし２０ｍｌ、具体的に１０ｍｌないし１５ｍｌであってもよい。
【００２５】
前記反応は０℃ないし３０℃、具体的には１０℃ないし２０℃で、２時間ないし２４時間、具体的には６時間ないし１２時間行われてもよい。
【００２６】
本発明の製造方法において、前記式２の化合物は下記式３の化合物を酸の存在下で中和させた後、抽出して有機層から式２の化合物を得る段階を含んで製造されてもよい。
【化１７】
2020535204.tif 000018
【００２７】
前記式３の化合物の中和は、無機酸及び有機酸からなる群から選択される１種以上の酸を使用して行われてもよい。
前記無機酸では、塩酸、硝酸、硫酸などが使用されてもよく、前記有機酸では、酢酸、トリフルオロ酢酸などが使用されてもよい。好ましくは、酢酸または塩酸が使用されてもよい。
前記中和抽出に適した酸度（ｐＨ）は０．１ないし４．０で、具体的には１．０ないし２．０が好ましい。
【００２８】
前記抽出に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ジエチルエーテル及びこの混合液からなる群から選択されたいずれか一つであってもよい。好ましくは、ジクロロメタンまたはエチルアセテートが使用されてもよい。
【００２９】
本発明の製造方法において、前記式３の化合物は、下記式４の化合物と下記式８の化合物とから塩を生成させる段階を含んで製造されてもよい。
【化１８】
2020535204.tif 000019
【化１９】
2020535204.tif 000020
【００３０】
前記塩の生成は溶液中で行われてもよく、前記溶液を構成する溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、及びジエチルエーテルなどからなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、エチルアセテート及びイソプロピルアセテートなどを使用することができる。
【００３１】
前記溶媒は水と混合して使用することができ、この時、溶媒及び水の混合の割合は溶媒の種類に応じて変化してもよい。溶媒でエチルアセテートまたはイソプロピルアセテートを使用する場合、溶媒と水の混合の割合は体積比で９：１ないし９．９：０．１であってもよい。具体的には混合溶媒における水の割合は１％（ｖ／ｖ）ないし１０％（ｖ／ｖ）であってもよい。
【００３２】
前記反応条件は０℃ないし３０℃、具体的には１０℃ないし２０℃で、２時間ないし２４時間、具体的には６時間ないし１２時間行われてもよい。
【００３３】
本発明は、式４の化合物と式８の化合物とから塩（式３の化合物）を効率的に生成するために播種工程を含んでもよく、前記方法で収得された式３の化合物の純度を高める段階をさらに含むことができる。前記純度を高めるための段階は、式４の化合物と式８の化合物とから塩（式３の化合物）を生成した後に前記式３の化合物をさらに精製する段階であって、その段階は、撹拌しながら、有機溶媒と水との混合溶媒を式３の化合物に加え、混合溶媒の還流温度まで加温し、これを室温に冷却し、次に再沈した固体をろ過するように行われてもよい。
【００３４】
高純度の光学活性を有する式３の化合物を収得するための前記再結晶方法は、４０℃ないし８０℃、具体的には６０℃ないし７０℃で、１時間ないし２時間加熱した後に、０℃ないし３０℃、具体的には１０℃ないし２０℃に２時間ないし１２時間冷却して行われてもよく、同様の方式を数回繰り返すことができる。
【００３５】
本発明の製造方法において、前記式４の化合物は下記式５の化合物を塩基の存在下で加水分解させる段階を含んで製造されてもよい。
【化２０】
2020535204.tif 000021
【００３６】
前記加水分解は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及び炭酸水素ナトリウムなどからなる群から選択される１種以上の塩基を使用して行われてもよく、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムが使用されてもよい。
【００３７】
前記反応に使われる塩基は、式５の化合物１モル当量に対して、１．０モル当量ないし５．０モル当量、具体的には２．０モル当量ないし３．０モル当量で使用されてもよい。
前記反応は１０℃ないし３０℃、具体的には１５℃ないし２５℃で、１時間ないし５時間、具体的には２時間ないし３時間行われてもよい。
【００３８】
前記加水分解反応は溶液中で行われてもよく、前記溶液を構成する溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル及びこの混合液であってもよい。好ましくは、該溶媒はメタノールまたはエタノールであってもよい。
【００３９】
前記溶媒は水と混合して使用することができ、この時、溶媒及び水の混合の割合は溶媒の種類に応じて変えてもよい。溶媒でメタノールまたはエタノールを使用する場合、溶媒と水の混合の割合は、体積比で９：１ないし１：９であってもよい。具体的には、前記有機溶媒と水の混合の割合は４：１ないし１：１であってもよい。
【００４０】
本発明の製造方法において、前記式５の化合物は下記式６の化合物に離脱基を導入し、下記式７の化合物と置換反応させる段階を含んで製造されてもよい。
【化２１】
2020535204.tif 000022
【化２２】
2020535204.tif 000023
【００４１】
前記離脱基は、反応液の中で離脱基剤を反応させて取り入れることができる。前記離脱基剤は、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどのスルホニル剤と、塩素（Ｃｌ２）、臭素（Ｂｒ２）、ヨウ化物（Ｉ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）のようなハロゲン化剤と、これらの混合物とからなる群から選択することができる。好ましくはメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドが使用されてもよい。
【００４２】
前記離脱基剤の使用量は、式６の化合物１モル当量に対して１．０モルないし２．０モル当量、具体的には１．２モルないし１．５モル当量で使用されてもよい。
具体的に、前記離脱基はメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）などであってもよい。
【００４３】
前記離脱基の導入は、０℃ないし４０℃、具体的には１５℃ないし２５℃で、０．５時間ないし３時間、具体的には１時間ないし２時間にわたって行われてもよい。
【００４４】
前記離脱基を導入する反応は、溶液中で塩基の存在下で行われてもよい。前記溶液に含まれる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、Ｎ'Ｎ'‐ジメチルホルムアミド、Ｎ'Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこの混合物からなる群から選択されてもよい。好ましくは、ジクロメタンまたはアセトニトリルが使用されてもよい。前記溶媒の使用量は、式６の化合物１ｇに対して５ｍｌないし２０ｍｌ、具体的に１０ｍｌないし１５ｍｌであってもよい。
【００４５】
また、前記反応に使われる塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、及びテトラメチルエチレンジアミンなどからなる群から選択することができ、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが使用されてもよい。前記反応に使われる塩基は、式６の化合物１モル当量に対して１．０ないし５．０モル当量、具体的には２．０ないし３．０モル当量で使用されてもよい。
【００４６】
前記離脱基を導入した後、式７と反応させる段階で式７は式６の化合物１モル当量に対して１．０ないし１．５モル当量、具体的には１．２ないし１．３モル当量で使用されてもよい。
【００４７】
また、前記反応に使われる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、Ｎ'Ｎ'‐ジメチルホルムアミド、Ｎ'Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこの混合物からなる群から選択されるいずれの溶媒であってもよい。具体的には、アセトニトリルまたはトルエンが使用するのに好ましい。
【００４８】
前記反応は６０℃ないし１２０℃、具体的には８０℃ないし１１０℃で、６時間ないし２４時間、具体的には１２時間ないし１６時間にわたって行われてもよい。
前述した方法で出発物質で使用される式６の化合物、式７の化合物と、光学分割に使用した式８の化合物は、商業的に購入するか、または従来の方法で製造することができる。
【００４９】
前記本発明の式１の製造方法を一連の反応式で示すと次のとおりである：
【化２３】
2020535204.tif 000024
【００５０】
本発明は、また、前記式１化合物の製造中間体である下記式２で表される化合物を提供する：
【化２４】
2020535204.tif 000025
【００５１】
本発明は、また、前記式１化合物の製造中間体である下記式３で表される化合物を提供する：
【化２５】
2020535204.tif 000026
【００５２】
本発明は、また、前記式１化合物の製造中間体である下記式４で表される化合物を提供する：
【化２６】
2020535204.tif 000027
【００５３】
本発明は、また、式１化合物の製造中間体である下記式５で表される化合物を提供する：
【化２７】
2020535204.tif 000028
【００５４】
前記中間体は新規な化合物であって、前記式１の製造に有用に使用されてもよい。
【００５５】
以下、実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。しかし、下記の実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲は下記の実施例に限定されない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者によって適切に修正、変更され得る。
【００５６】
＜光学純度計算方法＞
実施例で記述された光学純度は、下記の条件によって各々の異性体を分離した後、クロマトグラムに表れた面積から計算された値である。
【００５７】
１）分析条件
（１）式２、式３の光学純度分析条件
検出器：紫外部吸光光度計（検出波長：２０５ｎｍ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ‐ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ）
移動相：移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０
移動相Ａ：ｐＨ２．５バッファ［ＮａＣｌＯ４  ７ｇ＋ＫＨ２ＰＯ４  １．７ｇ／Ｌ  ｐＨをＨ３ＰＯ４で調整］
移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ
流速：０．９ｍｌ／分
温度：３５℃
（２）式１の光学純度分析条件
検出器：紫外部吸光光度計（検出波長：２０５ｎｍ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ‐ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ）
移動相：移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０
移動相Ａ：ｐＨ２．５バッファ［ＮａＣｌＯ４  ７ｇ＋ＫＨ２ＰＯ４  １．７ｇ／Ｌ  ｐＨをＨ３ＰＯ４で調整］
移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ
流速：０．８ｍｌ／分
温度：３０℃
【００５８】
２）算式
光学純度（％）＝ＰＲ／（ＰＳ＋ＰＲ）×１００
式中、ＰＲはクロマトグラムで得た対応する（Ｒ）‐異性体のピーク面積で、ＰＳはクロマトグラムで得た（Ｓ）‐異性体のピーク面積である。
【００５９】
＜（２Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（オキサン‐４‐イルオキシ）エタン‐１‐オール（式１）の製造＞
実施例１：エチル  ２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）アセテート（式５）の製造
【化２８】
2020535204.tif 000029
【００６０】
前記式６、エチル  ２‐ヒドロキシ‐２‐（２‐メトキシフェニル）アセテート（９０ｇ、０．４２８ｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍｌ）に溶解させた後、トリエチルアミン（１１９ｍｌ、０．８５６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃以下に冷却した後、温度を１０℃以下で維持しながらメタンスルホニルクロリド（３９．８ｍｌ、０．５１４ｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応温度を常温に上昇させた後、１時間撹拌した。反応が終了した後、水（９００ｍｌ）を利用して洗浄し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥した後、減圧蒸溜して油相のエチル２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（メチルスルホニル）オキシ）アセテート化合物（１２０ｇ、収率９７％）を収得した。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３‐７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０１‐６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）
【００６２】
前記製造されたエチル  ２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（メチルスルホニル）オキシ）アセテート（１２０ｇ、０．４１６ｍｏｌ）をトルエン（９００ｍｌ）に溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（１４９ｍｌ、０．８５６ｍｏｌ）を添加した。式７のテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐オール（４９ｍｌ、０．５１４ｍｏｌ）を添加した後、１００℃ないし１１０℃で１６時間加熱還流した。反応が終了した後、エチルアセテート（９００ｍｌ）と水（９００ｍｌ）を添加して有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液（４５０ｍｌ）を利用して洗浄し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥した後、減圧蒸溜して油相の表題化合物（式５）（８５ｇ、収率７０％）を収得した。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５‐７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３２‐７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９‐６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ）、３．９８‐３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６６‐３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３‐３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０４‐１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７１‐１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）
【００６４】
実施例２：２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）酢酸（式４）の製造
【化２９】
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【００６５】
前記実施例１で製造した式５、エチル  ２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）アセテート（８０ｇ、０．２７１ｍｏｌ）をエタノール（６４０ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（２２．８ｇ、０．５４３ｍｏｌ）を水（１６０ｍｌ）に溶解させた水溶液を添加した後、常温で２時間撹拌した。反応が終了した後、水（８００ｍｌ）とエチルアセテート（１，２００ｍｌ）を順に添加し、分離して有機層を取り除いた。水層をエチルアセテート（４００ｍｌ）を利用してもう一度洗浄した後、水層を塩酸を利用してｐＨを１ないし２に合わせ、ジクロロメタン（８００ｍｌと４００ｍｌ）で２回抽出した。無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し、減圧蒸溜して泡状の表題化合物（式４）（７０ｇ、収率９７％）を収得した。
【００６６】
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０‐７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．００‐６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、３．９８‐３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６４‐３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４２‐３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７８‐１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６８‐１．６３（ｍ，２Ｈ）
【００６７】
実施例３：２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）酢酸（式４）と（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐アミノ‐１，２‐ジフェニルエタノール（式８）からの塩（式３）の製造
【化３０】
2020535204.tif 000031
【００６８】
前記実施例２で製造した式４の２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）酢酸（７０ｇ、０．２６２ｍｏｌ）をエチルアセテート（４９０ｍ）に溶解させた後、式８の（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐アミノ‐１，２‐ジフェニルエタノール（５６ｇ、０．２６２ｍｏｌ）を添加し、常温で２０時間撹拌した。生成された固体化合物をろ過してエチルアセテート（７０ｍｌ）を利用して洗浄、乾燥し、固体相の表題化合物（式３）の粗生性物７１ｇ（収率５６％、ＨＰＬＣ光学純度６５．２％）を収得した。
【００６９】
前記表題化合物（式３）の粗生性物（７０ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を水が含まれたエチルアセテート（４９０ｍｌ）に添加し、３０分間６０℃ないし７０℃で加熱還流した。反応液を常温に冷却し、１６時間撹拌して生成された固体をろ過し、エチルアセテート（７０ｍｌ）を利用して洗浄し、乾燥して高い光学純度の表題化合物（式３）（２８．８ｇ、収率４０％、ＨＰＬＣ光学純度９１％）を収得した。同じの方法を２回ないし３回適用して高光学純度の表題化合物（式３）（２０ｇ、収率７０％、ＨＰＬＣ光学純度＞９８％）を収得した。
融点：１６３℃〜１６６℃
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．３７‐７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６‐７．１０（ｍ，１０Ｈ）、６．９９‐６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ）、３．８１‐３．７４（ｍ，５Ｈ）、３．５８‐３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３２‐３．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８４‐１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４７‐１．３６（ｍ，２Ｈ）
【００７１】
実施例４：（Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）酢酸（式２）の製造
【化３１】
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【００７２】
前記実施例３で製造した式３（１９ｇ、０．０４０ｍｏｌ）をジクロロメタン（１９０ｍｌ）と水（１９０ｍｌ）に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を利用してｐＨを１ないし２に合わせ、有機層を取り出し、水層をジクロロメタン（１９０ｍｌ）を利用してもう一度抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し、減圧蒸溜して表題化合物（式３）（８．８ｇ、８４％）を収得した。
融点：１２０℃〜１２５℃
ＧＣ／ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝２６５．０２（Ｍ−１）
【００７３】
前記水層を水酸化ナトリウム水溶液を利用してｐＨ７ないしｐＨ８に合わせ、生成された固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥して（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐アミノ‐１，２‐ジフェニルエタノール（式８）（７．５ｇ、９４％）を回収した。
【００７４】
実施例５：（Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（式１）の製造
【化３２】
2020535204.tif 000033
【００７５】
実施例５．１：水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を利用した還元反応
前記実施例４で製造した式２の（Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）酢酸（７．７ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）に溶解させ、反応液の内部温度を５℃以下に冷却して水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応温度を５℃以下に維持して１時間撹拌した後、さらに水素化アルミニウムリチウム（０．２３ｇ、０．００６ｍｏｌ）をゆっくり添加して１時間撹拌した。反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、エチルアセテート（１１５ｍｌ）をそれぞれ利用して３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し、減圧蒸溜した後でカラムクロマトグラフィーを利用して精製し、固体相の表題化合物（式１）（６．３ｇ、８５％）を収得した。
【００７６】
実施例５．２：ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２）を利用した還元反応
前記実施例４で製造した式２の（Ｒ）‐２‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）オキシ）酢酸（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かした。反応液の内部温度を５℃以下に冷却し、ボラン‐ジメチルスルフィド（７．６ｍｌ、０．０７５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応温度を５℃以下に維持して１時間撹拌後、徐々に反応温度を上昇させ、常温で１時間撹拌した。反応液を１０℃以下に冷却して炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を添加した後、エチルアセテート（３０ｍｌ）を利用して各３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し、減圧蒸溜して固体相の表題化合物（式１）（４．７４ｇ、１００％）を収得した。
【００７７】
融点：９７℃〜１０２℃
ＧＣ／ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝２５２．１０（Ｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７‐３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０‐３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５２‐３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４１‐３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３０‐２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０４‐１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６７‐１．６１（ｍ，２Ｈ）
【国際調査報告】
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