(57)【要約】本発明は、特に、対照に比較して心膜症の一つまたは複数の徴候および症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与するステップを含む、心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）または心膜炎を治療する方法を提供する。具体的には、本発明は、組換えＩＬ−１受容体／ＩＬ−１アクセサリータンパク質−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質）を投与した後のヒト心膜炎患者、特に再発性心膜炎の患者において観察される治療有効性に基づく。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対照に比較して心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与するステップを含む、ＰＣＩＳを治療する方法。
【請求項２】
対照に比較して心膜炎の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与するステップを含む、心膜炎を治療する方法。
【請求項３】
心膜炎が再発性心膜炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
心膜炎が難治性心膜炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
心膜炎が特発性心膜炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
心膜炎が非特発性心膜炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
心膜炎が再発性特発性心膜炎である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
治療を必要とする対象が、再発性心膜炎を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
治療を必要とする対象が、再発性特発性心膜炎を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
心膜炎が再発性非特発性心膜炎である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
治療を必要とする対象が、再発性非特発性心膜炎を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
対象が難治性特発性心膜炎を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする対象が、難治性心膜炎を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
治療を必要とする対象が、難治性非特発性心膜炎を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、ＰＣＩＳまたは心膜炎のための併用療法を受けていない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
心膜炎が心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）に関連する、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＣＩＳが、心筋梗塞心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、および外傷後心膜炎、早発性心筋梗塞後関連心膜炎、遅発性心筋梗塞後心膜炎、非医原性外傷および医原性外傷からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＣＩＳが、心筋梗塞後心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、および外傷後心膜炎からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＣＩＳが心筋梗塞後心膜炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
心筋梗塞後心膜炎が、早発性心筋梗塞後関連心膜炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
心筋梗塞後心膜炎が、遅発性心筋梗塞後心膜炎である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＣＩＳが外傷後心膜炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
外傷後心膜炎が、非医原性外傷または医原性外傷である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
対象が、心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）に関連する心膜炎を有する、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
心膜炎が成人発症性スティル病に関連する、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
治療を必要とする対象が成人発症性スティル病を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
対象が以下のいずれかから選択される、請求項２または２３に記載の方法：
（ｉ）全身性炎症のマーカーのレベルの上昇を伴う症候性対象；
（ｉｉ）炎症性マーカーのレベルの非上昇を伴い、イメージング手法を用いると心膜の炎症が存在する、症候性対象；
（ｉｉｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに抵抗性もしくは不耐性である、（ｉ）もしくは（ｉｉ）の対象；
（ｉｖ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに依存性の心膜炎を有し、心膜炎の再燃の診断基準を満たすものとなる症状を経験していない対象；
（ｖ）全身性炎症のマーカーの上昇を伴うかもしくは伴わないＰＣＩＳを有する症候性対象；
（ｖｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに抵抗性もしくは不耐性である、（ｖ）の対象；ならびに／または
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに依存性のＰＣＩＳを有し、ＰＣＩＳの診断基準、例えば心膜炎の再燃の基準などを満たすものとなる症状を経験しない対象。
【請求項２８】
全身性炎症のマーカーのレベルの上昇が、ＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
炎症マーカーのレベルの非上昇が、ＣＲＰ＜１ｍｇ／ｄＬによって示される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
イメージング手法が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
投与するステップが皮下投与を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
皮下投与が皮下注射を介する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
投与するステップが、初回負荷用量と、それに続く少なくとも１回の維持用量とを含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
初回負荷用量が、少なくとも１回の維持用量よりも多い、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
初回負荷用量が、少なくとも１回の維持用量の投薬量よりも２倍多い投薬量である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
初回負荷用量が、投薬量の等しい２回の注射として送達される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
治療上有効な用量が、初回負荷用量または維持用量を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
治療上有効な用量が３２０ｍｇ以上である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
治療上有効な用量が、３２０ｍｇ以上の初回負荷用量を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
初回負荷用量が、各１６０ｍｇの２回の注射として送達される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療上有効な用量が１６０ｍｇ以上である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
治療上有効な用量が、１６０ｍｇ以上の維持用量を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
治療上有効な用量が、１６０ｍｇ以上の初回負荷用量を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
初回負荷用量が、各８０ｍｇの２回の注射として送達される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
治療上有効な用量が８０ｍｇ以上である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
治療上有効な用量が、８０ｍｇ以上の維持用量を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
治療上有効な用量が４ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
治療上有効な用量が、４ｍｇ／ｋｇ以上の初回負荷用量を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
初回負荷用量が４．４ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
初回負荷用量が、各２．２ｍｇ／ｋｇの２回の注射として送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
治療上有効な用量は２ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
治療上有効な用量が、２ｍｇ／ｋｇ以上の維持用量を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
維持用量が２．２ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
治療上有効な用量が、２ｍＬ以下の体積として送達される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
投与間隔が週に１回である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
投与間隔が少なくとも５日である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
投与間隔が２週間に１回である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
投与間隔が３週間に１回である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
投与間隔が４週間に１回である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
投与間隔が５週間に１回である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
治療を必要とする対象が１８歳以上である、請求項３８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
初回負荷用量が、各１６０ｍｇの２回の注射として送達され、維持用量が週当たり１６０ｍｇで送達される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
治療を必要とする対象が１８歳未満である、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
治療を必要とする対象が６歳から＜１８歳である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
初回負荷用量が各２．２ｍｇ／ｋｇの２回の注射として送達され、維持用量が週当たり２．２ｍｇ／ｋｇで送達される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
心膜炎の一つまたは複数の症状が、心膜炎の痛みを評価するための数値評価尺度（ＮＲＳ）によって評価される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
心膜炎の一つまたは複数の症状が心エコー図によって評価される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
心エコー図によって評価された心膜炎の一つまたは複数の症状が、心膜液貯留を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
心膜炎の一つまたは複数の症状が、心電図（ＥＣＧ）によって評価される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ＥＣＧによって評価される心膜炎の一つまたは複数の徴候が、広範囲でのＳＴ上昇および／またはＰＲの低下を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
心膜炎の一つまたは複数の徴候が、発熱および／または心膜摩擦音を含む、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
心膜炎の一つまたは複数の徴候および症状が、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
心膜炎の一つまたは複数の徴候が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血中レベルを測定することによって評価される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ＣＲＰの血中レベルを測定することは、初回負荷用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与後のいくつかの時点でＣＲＰの血中レベルを測定することを含み、その際に、線形回帰を実施して、ベースラインからのＣＲＰレベルの変化、プラセボ効果について調整されたベースラインからのＣＲＰレベルの変化、または経時的なＣＲＰの血中レベルの傾きを決定する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
心膜炎の一つまたは複数の症状が、生活の質の質問票によって評価される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与することが、心膜炎の痛みの評価のための数値評価尺度（ＮＲＳ）に統計的に優位な低下をもたらす、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
対照が、前記治療前に対象における心膜炎の一つまたは複数の症状を標示する、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記治療前の対象における心膜炎の一つまたは複数の症状が、１ｍｇ／ｄＬ超のＣＲＰ値を含む、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
治療を必要とする対象が、心膜炎の指標エピソードを有してきた、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
心臓病の指標エピソードが、急性心膜炎事象に関する少なくとも二つの基準を満たし、前記基準が、心膜炎性の胸痛、心膜摩擦音、ＥＣＧ上の新しい広範囲でのＳＴセグメントの上昇またはＰＲセグメントの低下、および新しいかまたは悪化した心膜液貯留を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
治療を必要とする対象が、心膜炎の少なくとも一つの再発エピソードを有してきた、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
治療を必要とする対象が、進行中の心膜炎の症状エピソードを有する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
対照が、治療なく同じ病状を有する対照対象における心膜炎の一つまたは複数の症状を標示する、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
投与が、対象に重篤な有害事象をもたらさない、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
投与が、注射部位反応、上気道感染、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、副鼻腔炎、関節痛、インフルエンザ様症状、腹痛、発熱、ヘルペス、トランスアミナーゼの上昇、上咽頭炎、虚血性視神経症およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有害作用をもたらさない、請求項１〜８４に記載の方法。
【請求項８６】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、前記請求項１〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、前記請求項１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質が、ヒトＩｇＧ１に由来するＣＨ１ドメインおよびＣＨ２ドメインを含む、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８９】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質がリロナセプトである、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
治療によって、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン、コルチコステロイド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される併用療法の休止または離脱が可能になる、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記治療によって、１ヶ月超、２ヶ月超、３ヶ月超、
４ヶ月超、５ヶ月超、６ヶ月超にわたる併用療法の休止が可能になる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
ＮＳＡＩＤがイブプロフェンである、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９３】
コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９４】
対象が、コルヒチン抵抗性、コルチコステロイド依存性、コルチコステロイド不耐性、コルチコステロイド不応性、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
対象が以下のいずれかから選択される、請求項９４に記載の方法：
（ｉ）全身性炎症のマーカーのレベルの上昇を伴う症候性対象；
（ｉｉ）炎症性マーカーのレベルの非上昇を伴い、イメージング手法を用いると心膜の炎症が存在する、症候性対象；
（ｉｉｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに抵抗性もしくは不耐性である、（ｉ）もしくは（ｉｉ）の対象；
（ｉｖ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに依存性の心膜炎を有し、心膜炎の再燃の診断基準を満たすものとなる症状を経験していない対象；
（ｖ）全身性炎症のマーカーの上昇を伴うかもしくは伴わないＰＣＩＳ  を有する症候性対象；
（ｖｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに抵抗性もしくは不耐性である、（ｖ）の対象；ならびに／または
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに依存性のＰＣＩＳを有し、ＰＣＩＳの診断基準、例えば心膜炎の再燃の基準などを満たすものとなる症状を経験しない対象。
【請求項９６】
全身性炎症のマーカーのレベルの上昇が、ＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
炎症性マーカーのレベルの非上昇が、ＣＲＰ  ＜１ｍｇ／ｄＬによって示される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
イメージング手法が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
心膜炎が再発性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
心膜炎が難治性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０１】
心膜炎が特発性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０２】
心膜炎が非特発性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０３】
心膜炎が再発性特発性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０４】
心膜炎が再発性非特発性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０５】
心膜炎が難治性特発性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０６】
心膜炎が難治性非特発性心膜炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０７】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、対象に、約２ｍｇ／ｄＬ未満、約１．５ｍｇ／ｄＬ未満、約１ｍｇ／ｄＬ未満、約０．８ｍｇ／ｄＬ未満、約０．６ｍｇ／ｄＬ未満、約０．５ｍｇ／ｄＬ未満、約０．４ｍｇ／ｄＬ未満、約０．３ｍｇ／ｄＬ未満、約０．２ｍｇ／ｄＬ未満、約０．１ｍｇ／ｄＬ未満から選択されるＣＲＰレベルの低減をもたらす、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
低減されたＣＲＰレベルが約１ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
低減されたＣＲＰレベルが約０．３〜１ｍｇ／ｄＬに及ぶ、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
低減されたＣＲＰレベルが０．３ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
ＣＲＰレベルが、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から２週間以内、１週間以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、または１日以内に、１ｍｇ／ｄＬ未満に低減される、請求項１〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
ＣＲＰレベルが、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から１週間以内に１ｍｇ／ｄＬ未満に低減される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
ＣＲＰレベルが、約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって１ｍｇ／ｄＬ未満で維持される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
ＣＲＰレベルが、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から３週間以内に０．３ｍｇ／ｄＬ未満に低減される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
ＣＲＰレベルが、約１週間超、約２週間超、約３週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって０．３ｍｇ／ｄＬで維持される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、ＮＲＳスコア２以下の減少をもたらす、請求項１〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
ＮＲＳスコアが、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から３週間以内、２週間以内、または１週間以内に、２以下に低減される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
ＮＲＳスコアが、約１週間超、約２週間超、約３週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって、２以下で維持される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、ＮＲＳスコア１以下の減少をもたらす、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
ＮＲＳスコアが、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から５週間以内、４週間以内、３週間以内、２週間以内、または１週間以内に、１以下に低減される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
ＮＲＳスコアが、約１週間超、約２週間超、約３週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって、１以下で維持される、請求項１１９または１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、対照と比較して心膜液貯留の減少をもたらす、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
対照が、前記治療前に対象で測定されたベースライン心膜液貯留レベルであるか、または同等の病状を有するがプラセボで治療される対象で測定される心膜液貯留レベルであるか、または治療なく同等の病状を有する対象における心膜液貯留を標示する参照値である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、心膜液貯留の非存在をもたらす、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
心膜液貯留の減少または非存在が、約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって維持される、請求項１１９または１２０に記載の方法。
【請求項１２６】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、対照と比較して、ＥＣＧにより決定される際の対象における心臓導電率の改善をもたらす、請求項１〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
ＥＣＧにより決定される心機能の改善が、ＳＴ上昇および／またはＳＲ低下の低減を含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、ＥＣＧ評価により決定される際の対象における心臓導電率の正常化をもたらす、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、対照と比較して、心エコー評価（ＥＣＨＯ）により決定される際の対象における心膜液貯留の改善をもたらす、請求項１〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、ＥＣＨＯ評価により決定される際の対象における心膜液貯留の正常化をもたらす、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
対照が、前記治療前に対象で測定されたベースライン心臓パラメータであるか、または同等の病状を有するがプラセボで治療される対象で測定される心臓機能であるか、または治療なく同等の病状を有する対象における心臓機能を標示する参照である、請求項１２６〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
心臓パラメータの改善または正常化が、約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって維持される、請求項１２６〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、対照と比較して対象におけるＱｏＬスコアの改善をもたらす、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
ＱｏＬスコアの改善が、以下から選択される一つまたは複数の評価を含む、請求項１３３に記載の方法：心膜炎の重症度に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＰＳ）；心膜炎の活性度に関する医師の全般的評価（ＰＧＡ−ＰＡ）；３６項目短形式健康調査（ＳＦ−３６）；５レベルＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、および不眠症重症度指標（ＩＳＩ）。
【請求項１３５】
対照が、前記治療前に対象において決定されるベースラインＱｏＬスコアであるか、または同等の病状を有するがプラセボで治療される対象における参照ＱｏＬスコアであるか、または治療なく同等の病状を有する対象におけるＱｏＬスコアを標示する参照である、請求項１３３または１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ＱｏＬスコアの改善が、５点リッカート尺度において７未満のスコア値を有する臨床的に有意ではない不眠症を標示するＩＳＩの低減を含む、請求項１３３または１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
ＱｏＬスコアの改善が、最初の投与の日から約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって維持される、請求項１３３〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与が、他の標準ケア（ＳＯＣ）薬剤の非存在下で対象の無再燃生存の期間をもたらす、請求項１〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
無再燃期間が、少なくとも１ヶ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
対照に比較して心膜切開術後心膜症の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１アンタゴニストを投与するステップを含む、心膜切開術後症候群（ＰＰＳ）を治療する方法。
【請求項１４１】
インターロイキン−１アンタゴニストが、インターロイキン−１結合タンパク質またはインターロイキン−１受容体結合タンパク質である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
結合タンパク質が抗体またはその断片である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
インターロイキン−１アンタゴニストが、インターロイキン−１またはインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）の可溶性受容体である、請求項１４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年９月２６日出願の米国仮特許出願第６２／５６３，３８７号、２０１８年１月１２日出願の第６２／６１６，８１９号；２０１８年２月１日出願の第６２／６２５，０７５号；２０１８年３月６日出願の第６２／６３９，４２５号；２０１８年４月６日出願の第６２／６５４，２９１号；２０１８年６月２８日出願の第６２／６９１，５５２号；および２０１８年８月８日出願の第６２／７１６，３３１号への優先権を主張し、その全ての開示は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
配列表
本明細書は、配列表（「ＫＰＬ−０１０ＵＳＷＯ＿ＳＬ」という名称のテキスト（．ｔｘｔ）ファイルとして２０１８年９月２６日に電子的に提出された）を参照する。この．ｔｘｔファイルは、２０１８年９月２５日に作成され、サイズは２３，７９３バイトである。配列表の内容全体が、参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βは、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β受容体を係合することによって強力な炎症促進性の事象を引き起こす。組織の侵襲に続いて、ＩＬ−１αの放出は、損傷範囲への免疫細胞の動員を調整するための主要な開始シグナルとして作用するのに対し、ＩＬ−１βは、大部分がマクロファージによって分泌され、正規のインフラマソームの原型のサイトカインである。ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βシグナル伝達は、損傷部位への貪食細胞の増殖およびリクルートメントを取り纏めるサイトカインの産生の劇的な増加をもたらし、その結果として炎症を生じる。さらに、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βシグナル伝達は、Ｔ細胞およびＢ細胞などの他の免疫系細胞にも影響を及ぼす。
【０００４】
炎症過程におけるＩＬ−１βの役割が広範に研究されてきたのに引き比べ、疾患病理におけるＩＬ−１αの独立した機能については、多くが依然として未知である。同様の免疫学的なアウトカムを駆るとはいえ、ＩＬ−１αとＩＬ−１βは、その発現および調節において実質的に異なり、ＩＬ−１αとＩＬ−１βの役割の重複がないことは、複数の炎症性疾患で実証されてきた。ＩＬ−１αの阻害がない場合にＩＬ−１βの阻害のみでは疾患の緩解に充分ではないように思われる病状がある。公表された研究では、ある特定の自己炎症性疾患が実際にはＩＬ−１αによって病理的に駆動されうることが示唆されている。
【０００５】
心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）は、心膜、心外膜、および心筋の炎症の自己免疫媒介性の状態の病因的に不均一な一群である。心膜炎は、心臓を取り囲む薄い２層の流体に満たされた嚢である心膜の炎症である。心膜炎は、多くの場合に胸痛を引き起こし、他の症状を生じることもある。心膜炎に伴う鋭い胸痛は、心膜の炎症層が相互に擦れ合う際に発生する。心膜炎の徴候および症状は、以下のうちのいくつかまたは全てを含むことがある：胸部の中央または左側にわたる鋭い刺すような胸痛であって、一般に息を吸うかもたれかかった際にさらに強くなるもの；もたれかかった際の息切れ；心悸亢進；微熱；全体的な衰弱感、疲労感、または嘔気感；咳；および腹部または脚部の腫脹。
【０００６】
心膜炎の現在利用可能な治療としては、心膜炎に関連する炎症および腫脹を低減する薬物が挙げられる。これらの薬物としては、非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、またはインドメタシン；炎症を低減しないコルヒチン；および患者が疼痛緩和剤に応答しない場合、または患者が電流での症状もしくは心膜炎を有する場合のコルチコステロイドが挙げられる。コルヒチンは、心膜炎の症状の持続時間を低減し、その状態が再発するリスクを減少させることができるが、この薬物は、肝疾患もしくは腎疾患のような健康状態に既にあった患者にとっては、またはある種の薬物を摂取している患者にとっては安全ではなく、悪心および下痢を含めて、治療の中断に繋がる可能性がある副作用を引き起こすことがある。ステロイドは、特に長期使用によって、著しい副作用を引き起こすことが知られている。難治性症状を有する患者は、管理することが特に困難である可能性があり、その結果、心膜炎を治療するために全身的に与えることのできる好ましいベネフィット／リスク比を有する新しい薬剤を特定することが、重大にかつ非常に長期にわたって必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、特に、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）および心膜炎を治療する方法を提供する。具体的には、本発明は、組換えＩＬ−１受容体／ＩＬ−１アクセサリータンパク質−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質）を投与した後のヒト心膜炎患者、特に再発性心膜炎の患者において観察される治療有効性に基づく。いかなる理論に束縛されることも望むものではないが、本発明で使用される組換えＩＬ−１−Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−１α／ＩＬ−１βを結合する可溶性デコイ受容体として作用し、ＩＬ−１細胞表面受容体とのそれらの相互作用を防止することが企図されている。下記の実施例において実証されるように、そのような組換えＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、心膜炎に関連する炎症および痛みの臨床的に有意な減少と、心臓病理に臨床的に有意な改善とをもたらした。さらに、本発明による組換えＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の使用は、正の安全性および忍容性のプロファイルをもたらした。ゆえに、本発明は、この疾患のための高度に安全かつ有効な薬剤を提供することにより、心膜炎治療におけるアンメットニーズに対処する。
【０００８】
一態様では、本発明は、対照に比較して心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与するステップを含む、ＰＣＩＳを治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、対照に比較して心膜炎の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与するステップを含む、心膜炎を治療する方法を提供する。一実施形態では、心膜炎は再発性心膜炎である。別の実施形態では、心膜炎は難治性心膜炎である。一実施形態では、心膜炎は特発性心膜炎である。一実施形態では、特発性心膜炎は再発性特発性心膜炎である。別の実施形態では、心膜炎は非特発性心膜炎であり、そのようなものとしては、例えば、ＰＣＩＳに関連する心膜炎が挙げられる。いくつかの実施形態では、心膜炎は再発性非特発性心膜炎である。いくつかの実施形態では、特発性心膜炎は難治性特発性心膜炎である。いくつかの実施形態では、心膜炎は難治性非特発性心膜炎である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＰＣＩＳは、心筋梗塞心膜炎、心筋梗塞後心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、または外傷後心膜炎から選択される。特定の実施形態では、心筋梗塞後心膜炎は、早発性心筋梗塞後関連心膜炎（心外膜限局性心膜炎）または遅発性心筋梗塞後心膜炎（ドレスラー症候群）である。他の実施形態では、外傷後心膜炎は、非医原性外傷または医原性外傷である。一実施形態では、特発性心膜炎は、成人発症性スティル病に関連がある。一実施形態では、心膜炎は再発性非特発性心膜炎である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は再発性心膜炎を有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は再発性特発性心膜炎を有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は再発性非特発性心膜炎を有する。
【００１１】
一実施形態では、対象は難治性心膜炎を有する。一実施形態では、対象は難治性の特発性または非特発性の心膜炎を有する。
【００１２】
一実施形態では、対象は心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）を有する。特定の実施形態では、対象は、心筋梗塞後心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、または外傷後心膜炎、早発性心筋梗塞後関連心膜炎（心外膜限局性心膜炎）、または遅発性心筋梗塞後心膜炎（ドレスラー症候群）を有する。他の実施形態では、外傷後心膜炎は、非医原性外傷または医原性外傷である。一実施形態では、対象は成人発症性スティル病に関連する心膜炎を有する。
【００１３】
一実施形態では、対象は心膜炎を有する。一実施形態では、対象は、ＰＣＳＩに伴う症状として、または関連して、心膜炎を有する。一実施形態では、対象は、再発性または難治性の心膜炎を有する。一実施形態では、対象は特発性心膜炎を有する。一実施形態では、対象は再発性特発性心膜炎を有する。
【００１４】
一実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。一実施形態では、皮下投与は皮下注射を介する。一実施形態では、投与のステップは、初回負荷用量と、それに続く少なくとも１回の維持用量とを含む。一実施形態では、初回負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。一実施形態では、初回負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投薬量よりも２倍多い投薬量である。一実施形態では、初回負荷用量は、投薬量の等しい２回の注射として送達される。一実施形態では、治療上有効な用量は、初回負荷用量または維持用量を含む。一実施形態では、治療上有効な用量は３２０ｍｇ以上である。一実施形態では、治療上有効な用量は、３２０ｍｇ以上の初回負荷用量を含む。一実施形態では、初回負荷用量は、１６０ｍｇの２回の注射として送達される。一実施形態では、治療上有効な用量は１６０ｍｇ以上である。一実施形態では、治療上有効な用量は、１６０ｍｇ以上の維持用量を含む。一実施形態では、治療上有効な用量は、１６０ｍｇ以上の初回負荷用量を含む。一実施形態では、初回負荷用量は８０ｍｇの２回の注射として送達される。一実施形態では、治療上有効な用量は８０ｍｇ以上である。一実施形態では、治療上有効な用量は、８０ｍｇ以上の維持用量を含む。
【００１５】
一実施形態では、治療上有効な用量は４ｍｇ／ｋｇ以上である。一実施形態では、治療上有効な用量は、４ｍｇ／ｋｇ以上の初回負荷用量を含む。具体的な実施形態では、初回負荷用量は４．４ｍｇ／ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、初回負荷用量は、単回注射として送達される。いくつかの実施形態では、初回負荷用量は、２．２ｍｇ／ｋｇの２回の注射として送達される。一実施形態では、治療上有効な用量は２ｍｇ／ｋｇ以上である。別の実施形態では、治療上有効な用量は、２ｍｇ／ｋｇ以上の維持用量を含む。具体的な実施形態では、維持用量は２．２ｍｇ／ｋｇ以上である。
【００１６】
一実施形態では、治療上有効な用量は、２ｍＬ以下の体積として送達される。
【００１７】
一実施形態では、投与間隔は週１回である。一実施形態では、投与間隔は少なくとも５日である。一実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。一実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。一実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。一実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【００１８】
一実施形態では、治療を必要とする対象は１８歳以上である。具体的な実施形態では、１８歳以上の対象に、初回負荷用量が各１６０ｍｇの２回の注射として送達され、維持用量が週当たり１６０ｍｇで送達される。いくつかの実施形態では、対象は、３２０ｍｇの負荷用量を再投与される。いくつかの実施形態では、対象は、３２０ｍｇの負荷用量の倍量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約７２０ｍｇのＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与される。
【００１９】
別の実施形態では、治療を必要とする対象は１８歳未満である。一実施形態では、治療を必要とする対象は、６歳から＜１８歳である。具体的な実施形態では、６歳から＜１８歳の対象に、初回負荷用量が各２．２ｍｇ／ｋｇの２回の注射として送達され、維持用量が週当たり２．２ｍｇ／ｋｇで送達される。
【００２０】
一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の症状は、心膜炎の痛みの評価のための数値評価尺度（ＮＲＳ）によって評価される。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、心エコー図によって評価される。一実施形態では、心エコー図によって評価された心膜炎の一つまたは複数の徴候は、心膜液貯留を含む。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、心電図（ＥＣＧ）によって評価される。一実施形態では、ＥＣＧによって評価された心膜炎の一つまたは複数の症状は、広範囲のＳＴ上昇および／またはＰＲの低下を含む。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、発熱および／または心膜摩擦音を含む。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の症状は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血中レベルを測定することによって評価される。一実施形態では、ＣＲＰの血中レベルを測定することは、初回負荷用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与後のいくつかの時点でＣＲＰの血中レベルを測定することを含み、その際に、線形回帰を実施して、ベースラインからのＣＲＰレベルの変化、プラセボ効果について調整されたベースラインからのＣＲＰレベルの変化、および／または経時的なＣＲＰの血中レベルの傾きを決定する。いくつかの実施形態では、血中ＣＲＰレベルの変化は測定されない。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の症状は、生活の質の質問票によって評価される。一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与によって、心膜炎の痛みの評価のための数値評価尺度（ＮＲＳ）に統計的に有意な低下がもたらされる。一実施形態では、対照は、治療前の対象における心膜炎の一つまたは複数の症状を標示する。一実施形態では、治療前の対象における心膜炎の一つまたは複数の症状は、１ｍｇ／ｄＬ超のＣＲＰ値を含む。
【００２１】
一実施形態では、治療を必要とする対象は、心膜炎の指標エピソードを有してきた。本明細書で使用される場合、「指標」という用語は、「出来事」と互換的に使用され、各場合での対象における心膜炎の最初の出来事を表す。一実施形態では、心膜炎の指標エピソードは、急性心膜炎事象について少なくとも二つの基準を満たし、この基準は、心膜炎性の胸痛、心膜摩擦音、ＥＣＧ上の新しい広範囲でのＳＴセグメントの上昇またはＰＲセグメントの低下、および新しいかまたは悪化した心膜液貯留を含む。一実施形態では、治療を必要とする対象は、心膜炎の少なくとも一つの再発エピソードを有してきた。一実施形態では、治療を必要とする対象は、心膜炎の進行中の症状エピソードを有している。一実施形態では、対照は、治療なく同じ病状を有する対照対象における心膜炎の一つまたは複数の症状を標示する。一実施形態では、対照は、経時的に心膜炎患者からの健康情報を評価することによって決定される心膜炎の一つまたは複数の症状を標示し、その情報は、例えば心膜炎の自然経過研究から得ることができる、その状態の自然の進展を実証するものである。いくつかの実施形態では、対照は、疾患を有する対象がＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与の非存在下で標準治療の療法を受けたときの病状を標示する。
【００２２】
一実施形態では、投与は対象で重篤な有害事象をもたらさない。一実施形態では、投与は、特定の治療ベネフィットの観点から許容される重篤な有害事象をもたらす。一実施形態では、投与は、注射部位反応、上気道感染、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、副鼻腔炎、関節痛、インフルエンザ様症状、腹痛、発熱、上咽頭炎、虚血性視神経症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有害作用をもたらさない。
【００２３】
一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、ヒトＩｇＧ１に由来するＣＨ１ドメインおよびＣＨ２ドメインを含む。
【００２４】
一実施形態では、治療によって、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン、コルチコステロイド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される併用療法の休止または離脱が可能になる。
【００２５】
一実施形態では、対象は再発性または難治性の心膜炎と診断される。一実施形態では、対象は特発性心膜炎と診断される。一実施形態では、対象は再発性特発性心膜炎と診断される。一実施形態では、対象は難治性特発性心膜炎と診断される。一実施形態では、対象は非特発性心膜炎と診断される。一実施形態では、対象は再発性非特発性心膜炎と診断される。一実施形態では、対象は難治性非特発性心膜炎と診断される。一実施形態では、対象は心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）と診断される。特定の実施形態では、対象は、心筋梗塞後心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、または外傷後心膜炎と診断される。特定の実施形態では、心筋梗塞後心膜炎は、早発性心筋梗塞後関連心膜炎（心外膜限局性心膜炎）または遅発性心筋梗塞後心膜炎（ドレスラー症候群）である。他の実施形態では、外傷後心膜炎は、非医原性外傷または医原性外傷である。一実施形態では、対象は成人発症性スティル病と診断される。
【００２６】
一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質はリロナセプトである。
【００２７】
一実施形態では、対象はコルヒチン抵抗性、コルチコステロイド依存性、コルチコステロイド不耐性、コルチコステロイド不応性、およびそれらの組み合わせである。
【００２８】
一実施形態では、対象は、全身性炎症のマーカーのレベルの上昇を伴う心膜炎を有する症候性対象であって、ＣＲＰレベルは≧１ｍｇ／ｄＬであるか；または、炎症マーカーのレベルの上昇がない心膜炎およびイメージング手法を用いると心膜の炎症が存在する症候性対象であって；上記対象は、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに抵抗性もしくは不耐性であるか；または、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに依存性の心膜炎を有するが、心膜炎の再燃の診断基準を満たすものとなる症状を経験していない対象であるか；または、全身性炎症のマーカーの上昇を伴うもしくは伴わないＰＣＩＳを有する症候性対象であって；上記対象は、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに抵抗性もしくは不耐性であるか；ならびに／またはＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／もしくはコルヒチンに依存性のＰＣＩＳを有するがＰＣＩＳの診断基準、例えば心膜炎の再燃の基準を満たすものとなる症状を経験していない。
【００２９】
一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対象に、約２ｍｇ／ｄＬ未満、約１．５ｍｇ／ｄＬ未満、約１ｍｇ／ｄＬ未満、約０．８ｍｇ／ｄＬ未満、約０．６ｍｇ／ｄＬ未満、約０．５ｍｇ／ｄＬ未満、約０．４ｍｇ／ｄＬ未満、約０．３ｍｇ／ｄＬ未満、約０．２ｍｇ／ｄＬ未満、約０．１ｍｇ／ｄＬ未満から選択されるＣＲＰレベルの低減をもたらす。いくつかの実施形態では、低減されたＣＲＰレベルは約１ｍｇ／ｄＬ未満である。いくつかの実施形態では、低減されたＣＲＰレベルは約０．３〜１ｍｇ／ｄＬの範囲である。いくつかの実施形態では、低減されたＣＲＰレベルは０．３ｍｇ／ｄＬ未満である。
【００３０】
一実施形態では、ＣＲＰレベルは、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から２週間以内、１週間以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、または１日以内に、１ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から１週間以内に１ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約７ヶ月超、約８ヶ月超、約１０ヶ月超、または約１年超にわたって、１ｍｇ／ｄＬ未満に維持される。いくつかの実施形態では、患者が本発明による投与間隔および治療期間で治療用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間に、ＣＲＰレベルは、約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約７ヶ月超、約８ヶ月超、約１０ヶ月超、または約１年超にわたって、１ｍｇ／ｄＬ未満に維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＣＲＰレベルは上記の期間にわたって１ｍｇ／ｄＬ未満で維持される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から３週間以内に、０．３ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、約１週間超、約２週間超、約３週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって、０．３ｍｇ／ｄＬで維持される。いくつかの実施形態では、本発明による投与間隔および治療期間に治療用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける、ＣＲＰレベルは上記の期間にわたって０．３ｍｇ／ｄＬ未満に維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＣＲＰレベルは上記の期間にわたって０．３ｍｇ／ｄＬ未満で維持される。
【００３２】
一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与により、ＮＲＳスコアが２以下に低減する。
【００３３】
一実施形態では、ＮＲＳスコアは、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から３週間以内、２週間以内、または１週間以内に、２以下に低減ずる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＮＲＳスコアは、約１週間超、約２週間超、約３週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって、２以下に維持される。いくつかの実施形態では、患者が本発明による投与間隔および治療期間に治療用量のインターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間、ＮＲＳレベルは上記の期間にわたって２以下に維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＮＲＳレベルは上記の期間にわたって２以下に維持される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質により、ＮＲＳスコアが１以下に低減する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＮＲＳスコアは、本発明による投与間隔および治療期間に、インターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から５週間以内、４週間以内、３週間以内、２週間以内、または１週間以内に、１以下に減少する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ＮＲＳスコアは、約１週間超、約２週間超、約３週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって、１以下に維持される。いくつかの実施形態では、対象が本発明による投与間隔および治療期間にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＮＲＳレベルは上記の期間にわたって１以下に維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＮＲＳレベルは上記の期間にわたって１以下に維持される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対照と比較して心膜液貯留の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、対照は、治療前に対象で測定されたベースライン心膜液貯留レベルである。いくつかの実施形態では、対照は、同等の病状を有するがプラセボで治療される対象において測定される心膜液貯留レベルである。いくつかの実施形態では、対照は、治療なく同等の病状を有する対象における心膜液貯留を標示する参照値である。いくつかの実施形態では、対照は、疾患を有する対象がＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与を行わず標準治療の療法を受けたときの病状を標示する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体Ｆｃ−融合タンパク質の投与は、心膜液貯留の非存在をもたらす。
【００４０】
いくつかの実施形態では、心膜液貯留の減少または非存在は、約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または約１年超にわたって維持される。いくつかの実施形態では、対象が本発明による投与間隔および治療期間に治療用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間、心膜液貯留の減少または非存在は上記の期間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、心膜液貯留の減少または非存在は上記の期間にわたって維持される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対照と比較して、ＥＣＧにより決定される際の対象における心臓導電率の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥＣＧにより決定される際の心臓導電率の改善は、ＳＴ上昇の低減および／またはＳＲ低下の低減を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、ＥＣＧ評価により決定される際の対象における心臓導電率の正常化をもたらす。
【００４３】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対照と比較して、心エコー評価（ＥＣＨＯ）によって決定される際の対象における心臓貯留の改善をもたらす。
【００４４】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、ＥＣＨＯ評価によって決定される際の対象における心臓機能の正常化をもたらす。
【００４５】
いくつかの実施形態では、対照は、治療前に対象で測定されたベースライン心臓パラメータ（例えば、それぞれＥＣＧまたはＥＣＨＯによって決定される）である。いくつかの実施形態では、対照は、同等の病状を有するがプラセボで治療される対象で測定される心臓パラメータ（例えば、それぞれＥＣＧまたはＥＣＨＯによって決定される）である。いくつかの実施形態では、対照は、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の治療を行わず同等の病状を有する対象における心臓パラメータを標示する参照である  。いくつかの実施形態では、対照は、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与を行わず標準治療の療法を受けている同等の病状を有する対象における心臓パラメータを標示する参照である  。
【００４６】
いくつかの実施形態では、心臓パラメータの改善または正常化は、約２週間超、約４週間超、約１ヶ月超、約２ヶ月超、約３ヶ月超、約４ヶ月超、約５ヶ月超、約６ヶ月超、約８ヶ月超、または１年超にわたって維持される。いくつかの実施形態では、対象が本発明による投与間隔および治療期間にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、心臓パラメータの正常化は上記の期間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、心臓パラメータの正常化は上記の期間にわたって維持される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対照と比較して、対象におけるＱｏＬスコアの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、対照は、治療前に対象で決定されたベースラインＱｏＬスコアである。いくつかの実施形態では、対照は、同等の病状を有するがプラセボで治療された対象におけるＱｏＬスコアである。いくつかの実施形態では、対照は、治療なく同等の病状を有する対象におけるＱｏＬスコアを標示する参照である。いくつかの実施形態では、対照は、疾患を有する対象がＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与を行わず標準治療の療法を受けたときのＱｏＬを標示する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＱｏＬスコアの改善は、以下から選択される一つまたは複数の評価を含む：心膜炎の重症度に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＰＳ）；心膜炎の活性度に関する医師の全般的印象（ＰＧＡ−ＰＡ）；３６項目短形式健康状態調査（ＳＦ−３６）；５レベルＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）および不眠症重症度指標（ＩＳＩ）。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＱｏＬスコアの改善は、５点リッカート尺度において７未満のスコア値を有する、臨床的に有意ではない不眠症を標示するＩＳＩの低減を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＱｏＬスコアの改善は、最初の投与の日から２週間超、３週間超、１ヶ月超、２ヶ月超、３ヶ月超、４ヶ月超、５ヶ月超、６ヶ月超、８ヶ月超、または１年超にわたって維持される。いくつかの実施形態では、対象がインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＱｏＬスコアの改善は上記の期間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＱｏＬスコアの改善は上記の期間にわたって維持される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質の投与は、他の標準治療（ＳＯＣ）薬剤の非存在下で対象の無再発生存の期間をもたらす。いくつかの実施形態では、無再発期間は、少なくとも１ヶ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療期間は、１週間続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療期間は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間続く。いくつかの実施形態では、治療期間は、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、または１年間続く。いくつかの実施形態では、治療期間は１年間を超えて続く。いくつかの実施形態では、治療期間は、本発明による用量のおよび時間間隔での投与を包含する。
【００５３】
一部の態様では、本発明は、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）を治療する方法を提供し、この方法は、対照に比較して心膜切開後心膜炎の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与するステップを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、対照に比較して心膜切開後症候群の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、インターロイキン−１（ＩＬ−１）アンタゴニストを投与することによって、心膜炎、ＰＣＩＳ、またはＰＰＳを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１アンタゴニストは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１受容体結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１α抗体またはその断片）、インターロイキン−１、ＩＬ−１ｒａ、またはインターロイキン−１受容体融合タンパク質の可溶性受容体である。
【００５５】
上記に記載の全ての実施形態は、本発明の全ての態様に適用可能であることが理解されるものとなる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
図面は、説明を目的とするに過ぎず、限定を目的とはしない。
【００５７】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｉは、０日目に３２０ｍｇの負荷用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与され、続いて週１回１６０ｍｇを投与された後の、それぞれ被験者Ａ〜Ｉと命名された患者９名における、血清ＣＲＰレベルおよびＮＲＳ単位での痛みを示す図である。Ｘ軸は、治療後の日数を示す。被験者Ａ〜Ｉは第１群に登録された。それぞれの併用治療および持続時間をＸ軸の下に図式的に示す。
【図１Ｂ】同上。
【図１Ｃ】同上。
【図１Ｄ】同上。
【図１Ｅ】同上。
【図１Ｆ】同上。
【図１Ｇ】同上。
【図１Ｈ】同上。
【図１Ｉ】同上。
【００５８】
【図２Ａ】図２Ａ〜Ｂは、０日目に３２０ｍｇの負荷用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパクを投与され、続いて週１回１６０ｍｇを投与された後の、被験者Ａおよび被験者Ｂそれぞれにおける血清ＣＲＰレベルおよびＮＲＳ単位での痛みを示す図である。Ｘ軸は、治療後の日数を示す。この図における被験者Ａおよび被験者Ｂは第２群に登録された。それぞれの併用治療および持続時間をＸ軸の下に図式的に示す。
【図２Ｂ】同上。
【００５９】
【図３Ａ】図３Ａ〜Ｃは、０日目に３２０ｍｇの負荷用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与され、続いて週１回１６０ｍｇを投与された後の、被験者Ａ〜Ｃにおける血清ＣＲＰレベルおよびＮＲＳ単位での痛みを示す図である。Ｘ軸は、治療後の日数を示す。この図における被験者Ａ〜Ｃは第３群に登録された。それぞれの併用治療および持続時間をＸ軸の下に図式的に示す。
【図３Ｂ】同上。
【図３Ｃ】同上。
【００６０】
【図４】図４は、再発性心膜炎を有する対象におけるインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の長期有効性のための試験プロトコールの図解である。ＣＳ＝コルチコステロイド；ＥＯＳ＝試験終了、ＬＦ＝長期延長；ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬；ＲＩ＝導入、ＲＷ＝無作為化退薬、ＳＣ＝皮下、ＴＰ＝治療期間。ａ．与える最初の用量は、負荷用量のＩＬ１Ｒ−ＦｃＦＰである。≧１８歳の成人被験者では、３２０ｍｇを１６０ｍｇの２回のＳＣ用量として与える。≧１２歳かつ＜１８歳の小児被験者では、４．４ｍｇ／ｋｇを２．２ｍｇ／ｋｇの２回のＳＣ用量として与える。負荷用量投与の後、ＩＬ１Ｒ−ＦｃＦＰを、１６０ｍｇ（成人）または２．２ｍｇ／ｋｇ（小児被験者）のＳＣ用量投与として週１回投与するものとする。ｂ．被験者の治療持続期間は、ＲＷの終了に対し被験者が登録された時に依存するものとなる。ｃ．成人用量は週１回１６０ｍｇ  ＳＣである。小児用量は週１回２．２ｍｇ／ｋｇ  ＳＣである。備考：図は比例尺を定めるために描かれたものではない。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
定義
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語を最初に以下に定義する。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して定められている。本発明の背景を説明し、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物及び他の参考資料は、参照によって本明細書に援用される。
【００６２】
アミノ酸：本明細書で使用される際に、「アミノ酸」という用語は、その最も広い意味で、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および／または物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に発生したアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ−アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然に発生したペプチドに通常見られる２０個の標準Ｌ−アミノ酸のいずれかを意味する。「非標準アミノ酸」は、合成して調製されるか天然源から得られるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を意味する。本明細書で使用される際に、「合成アミノ酸」は、化学修飾されたアミノ酸を包含し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、塩、アミノ酸誘導体（例えばアミドなど）および／または置換体が挙げられる。アミノ酸は、ペプチド中のカルボキシ末端アミノ酸および／またはアミノ末端アミノ酸を含めて、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、および／または他の化学基との置換によって修飾することができ、それらの修飾は、その活性に不利な影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変更することができる。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与する場合がある。アミノ酸は、一つまたは複数の翻訳後修飾、例えば一つまたは複数の化学的実体（例えば、メチル基、アセテート基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分など）との会合などを含み得る。用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸および／またはペプチドのアミノ酸残基を指す場合がある。この用語が遊離アミノ酸を指すのかまたはペプチドの残基を指すのかは、用語が使用される文脈から明らかになるものとなる。
【００６３】
寛解：本明細書で使用される際に、用語「寛解」は、ある状態の予防、低減、もしくは緩和、または対象の状態の改善を意味する。寛解は、病状の完全な回復または完全な予防を含むが、これらを求めるものではない。いくつかの実施形態では、寛解は、関連する疾患組織に欠損した関連タンパク質またはその活性のレベルの増加を含む。いくつかの実施形態では、寛解は、関連する疾患組織で病理学的に上昇した関連タンパク質またはその活性のレベルの減少を含む。
【００６４】
およそまたは約：本明細書で使用される際に、目的とする一つまたは複数の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、記載された参照値に類似する値を指す。特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特段の記述がない限り、または文脈から明らかでない限り（そのような数が可能値の１００％を超える場合を除く）、記述された参照値のどちらかの方向で（より大きいかまたは小さい）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満の値の範囲を指す。
【００６５】
送達：本明細書で使用される際に、用語「送達」は、局所送達および全身送達の両方を包含する。
【００６６】
半減期：本明細書で使用される際に、用語「半減期」は、核酸またはタンパク質の濃度または活性などの量が、ある期間の開始時に測定された値の半分まで下がるのに要する時間である。
【００６７】
改善、増加または低減：本明細書で使用される際に、用語「改善」、「増加」、もしくは「低減」、または文法的等価物は、ベースライン測定値、例えば、本明細書に記載される治療の開始前の同一個体における測定値または本明細書に記載される治療を行わない対照対象（または複数の対照対象）における測定値などに対する、相対的な値を標示する。「対照対象」とは、処置されているが治療を受けなかったかまたはプラセボを受けた対象と同じ疾患を有する対象である。
【００６８】
実質的同一性：「実質的同一性」という語句は、本明細書では、アミノ酸または核酸の配列間の比較を指すために使用される。当業者には理解されるものとなるように、二つの配列は、対応する位置に同一の残基を含有する場合、一般に「実質的に同一」であると考えられる。この技術分野でよく知られているように、アミノ酸配列または核酸配列は、ヌクレオチド配列のＢＬＡＳＴＮ、およびアミノ酸配列のＢＬＡＳＴＰ、ギャップドＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−ＢＬＡＳＴなどの市販のコンピュータプログラムで利用可能なものを含めた、様々なアルゴリズムのいずれかを用いて比較することができる。そのような例示的なプログラムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂａｓｉｃ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｓｅａｒｃｈ  ｔｏｏｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３−４１０，１９９０；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２，１９９７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９８；ａｎｄ  Ｍｉｓｅｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄｓ．），Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２），Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９に記載されている。同一の配列を同定することに加えて、上述のプログラムは、典型的には、同一性の程度の指標を提供する。いくつかの実施形態では、二つの配列は、それらの対応する残基の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上が関連ストレッチの残基にわたって同一である場合に、実質的に同一であるものと考えられる。いくつかの実施形態では、関連ストレッチは完全な配列である。いくつかの実施形態では、関連ストレッチは、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上の残基である。
【００６９】
皮下送達に適する：本明細書で使用される際に、本発明の医薬組成物に関連するような「皮下送達に適する」または「皮下送達のための処方」という語句は、一般に、そのような組成物の安定性、粘性、忍容性、および溶解性、ならびにそれに含有される有効量の抗体を標的送達部位に送達するためのそのような組成物の能力を指す。
【００７０】
患者：本明細書で使用される際に、用語「患者」とは、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、および／または治療の目的のために投与され得る、任意の生物を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトなどの哺乳類）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。ヒトには、出生前及び出生後の形態が含まれる。
【００７１】
医薬的に許容される：本明細書で使用される際に、用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、炎症刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスクの比率に相応で、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用することに適した物質を指す。
【００７２】
再発：本明細書で使用される際に、用語「再発」は、心膜炎を裏付ける客観的証拠に関連する典型的な心膜炎の痛みの再発として定義される。再発は、多くの場合「再燃（ｆｌａｒｅ）」および「再燃（ｒｅｌａｐｓｅ）」と互換的に使用される。心膜炎の再発は、通常、以下のうちいずれか一つまたは複数によって標示される：末梢血中のＣＲＰレベルの増加≧１ｍｇ／ｄＬ；またはＮＲＳスケール≧４で決定される痛みの増加；または心膜液貯留の発生；心膜摩擦音；または熱もしくは心膜疾患の任意の他の症状の指標。
【００７３】
対象：本明細書で使用される際に、用語「対象」は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）を指す。ヒトには、出生前及び出生後の形態が含まれる。多くの実施形態では、対象はヒトである。対象は患者である場合があり、これは、疾患の診断または治療のために医療機関に来院するヒトを意味する。用語「対象」は、本明細書において「個体」または「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患または障害に罹患している可能性があるか、またはそれに感受性を有するが、疾患または障害の症状を表していてもいなくてもよい。
【００７４】
実質的に：本明細書で使用される際に、用語「実質的に」は、目的の特徴または特性の全てもしくはほぼ全ての範囲または程度を示す、定性的な状態を意味する。生物学分野の当業者であれば、生物学的および化学的な現象が、完了することおよび／もしくは完了の域に到達すること、または絶対的な結果を達成もしくは回避することが、仮にあったとしても稀であることを理解するであろう。したがって、用語「実質的に」は、本明細書において、多くの生物学的および化学的現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捉えるのに用いられる。
【００７５】
全身分布または全身送達：本明細書で使用される際に、用語「全身分布」、「全身送達」、または文法的等価物は、全身もしくは生物体全体に影響を及ぼす送達または分布のメカニズムまたはアプローチを意味する。典型的には、全身分布または全身送達は、身体の循環系、例えば、血流を介して成し遂げられる。「局所分布または局所送達」の定義と比較される。
【００７６】
標的組織：本明細書で使用される際に、用語「標的組織」は、治療される疾患または障害の影響を受ける任意の組織を指す。いくつかの実施形態では、標的組織には、疾患に関連する病態、症状、または特徴を呈する組織が含まれる。
【００７７】
治療有効量：本明細書で使用される際に、「治療有効量」の治療剤という用語は、疾患、障害、および／もしくは状態に罹患しているか、または感受性を有する対象に投与される場合に、その疾患、障害、および／または状態を治療する、診断する、予防する、および／またはその開始を遅延させるのに十分な量を意味する。当業者は、治療有効量が典型的には少なくとも一つの単位用量を含む投与レジメンによって投与されることを理解するものとなる。
【００７８】
治療：本明細書で使用される際に、用語「治療する」、「治療」または「治療している」とは、ある特定の疾患、障害、および／または状態のうち一つまたは複数の症状または特徴を、部分的にまたは完全に軽減する、寛解させる、緩和する、抑制する、予防する、その開始を遅延させる、その重症度を低減する、および／またはその発症率を低減するために使用される任意の方法を指す。疾患の徴候を示していない対象、および／または疾患の初期の徴候のみを示している対象に対して、その疾患に関連する病態を発症させるリスクを減少させることを目的として、治療が行われる場合がある。
【００７９】
（詳細な説明）
本発明は、特に、対照に比較して心膜症の一つまたは複数の症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与するステップを含む、心膜炎を治療する方法を提供する。
【００８０】
本発明の様々な態様は、以下のセクションで詳細に説明される。セクションの使用は、本発明を限定することを意味しない。各セクションは、本発明の任意の態様に適用することができる。本出願において、「または」の使用は、他に記載がない限り、「および／または」を意味する。
【００８１】
心臓外傷後症候群
心臓外傷後症候群（ＰＣＩＳ）とは、心膜、心外膜、および心筋の炎症の自己免疫媒介性の状態の病因的な不均一な一群を指す。侵襲的な心臓の術式または偶発的な外傷は、心筋、心外膜、および心膜の損傷をもたらすことがある。心外膜および心膜の炎症は、痛み、滲出、および発熱などの明らかな症状に繋がる可能性がある。ＰＣＩＳに罹患している患者は、胸痛、微熱、および呼吸困難を呈することがある。臨床症状は、心膜と胸膜腔との両方における軽度から中等度の滲出を含み、またある場合には、聴診での心膜摩擦音を含む。実験室分析は、ＣＲＰおよび血中白血球の上昇を伴う全身性炎症を示す。
【００８２】
いくつかの事例では、ＰＣＩＳは心膜炎の主因を表す。結果として生じる組織損傷は、心膜における細片および血液の蓄積につながりうる。この結果、免疫応答がもたらされるが、その場合、この状態に感受性を有する特定の患者において炎症が持続する。
【００８３】
ＰＣＩＳの症状としては、非特発性心膜炎が挙げられる。グループとして、ＰＣＩＳは、特に先進国では心膜炎および心膜疾患の新興の原因であり、近年、急性心膜炎の任意抽出の症例の約１０％に報告されている（Ｉｍａｚｉｏ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１３；１６８：６４８−６５２）。ＰＣＩＳは、心臓、心膜の外傷またはその両方の後の何日かまたは何ヶ月か以内に発症し、心筋梗塞後症候群とは異なり、心臓外傷後症候群は、さらに大きな抗心臓抗体応答（抗筋細胞膜性および抗繊維性の）を急性的に引き起こすことがある。ＰＣＩＳとしては、梗塞後心膜炎（Ｍａｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ、Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００４；２５：５８７−６１０）が挙げられる。心筋梗塞後心膜炎としては、二つの別個の型、すなわち「早期」型（心外膜限局性心膜炎）および「遅発」型（ドレスラー症候群）が挙げられる。直接的な浸出によって引き起こされる心外膜限局性心膜炎は、貫壁性心筋梗塞の５〜２０％で発生するが、臨床的には発見されることは稀であり、ドレスラー症候群は、心臓外傷後症候群（Ｍａｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ、２００４；２５：５８７−６１０）に類似した症状および症状発現を伴う心筋梗塞の臨床的開始の後、数週間から数ヵ月までに発生する。ＰＣＩＳとしてはまた、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）が挙げられる。ＰＰＳは、心臓手術を受けている患者では１０〜４０％の発生率を有する、心臓外科手術の比較的高頻度の合併症であり、心臓外科手術の数週間後にしばしば発生する（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｒｚ．２００２；２７（８）：７９１−７９４；Ｉｍａｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ．Ｊ．２０１０；３１（２２）：２７４９−２７５４；Ｉｍａｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ，ＪＡＭＡ．２０１４；３１２（１０）：１０１６−１０２３）。ＰＣＩＳとしてはまた、外傷後心膜炎が挙げられ、そのようなものとしては、非医原性外傷（すなわち、偶発的な鈍的または穿通性の胸部外傷の後の）および医原性外傷（すなわち、ペースメーカーリードの挿入などの経皮的な冠動脈または心臓内への介入、ラジオ波焼灼）が挙げられる。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、ＰＣＩＳ  は、前述の臨床状態によって引き起こされた心膜細胞および／または胸膜中皮細胞の初期損傷によって誘発された自己免疫性の病態形成を有するものと推定される。
【００８４】
心膜炎
心膜炎は、心臓を囲む薄い嚢状の膜である心膜の腫れおよび炎症刺激である。心膜炎は、多くの場合に胸痛を引き起こし、他の症状を生じることもある。心膜炎に伴う鋭い胸痛は、心膜の炎症層が相互に擦れ合う際に発生する。心膜炎の徴候および症状は、以下のうちのいくつかまたは全てを含むことがある：胸部の中央または左側にわたる鋭い刺すような胸痛であって、一般に息を吸うかもたれかかった際にさらに強くなるもの；もたれかかった際の息切れ；心悸亢進；微熱；全体的な衰弱感、疲労感、または嘔気感；咳；および腹部または脚部の腫脹。
【００８５】
心膜炎は、心筋梗塞を除くと胸痛のための救急部門の訪問の５％を占める（Ｋｈａｎｄａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ．２０１０；８５：５７２−５９３）。先進国の症例の８０％では、心膜炎の原因は、ウイルス性または「特発性」のどちらかであり、後者では特定の条件に起因することができない（Ｉｍａｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１０；１２１：９１６−９２８；Ｚａｙａｓ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９５；７５：３７８−３８２）。診断は、発熱、心膜摩擦音、心電図変化（ＥＣＧ）の変化、心電図の変化、心膜液貯留、または炎症のマーカー（白血球［ＷＢＣ］数、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、または赤血球沈降速度［ＥＳＲ］）の上昇を伴う、典型的な胸痛（起き上がることおよび前傾することによって高まる）の存在に基づく（Ｉｍａｚｉｏ，Ｒｅｖｉｓｔａ  Ｅｓｐａｎｏｌａ  ｄｅ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉａ．２０１４；６７（５）：３４５−３４８）。欧州心臓病学会（ＥＳＣ）の心膜疾患の診断および管理に関するガイドラインは、心膜炎のエピソードを、以下の４つの基準のうちの少なくとも２つの存在として定義している：心膜炎の胸痛、心膜摩擦音、ＥＣＧ上の新しい広範囲でのＳＴ上昇またはＰＲの低下、および（新しいかまたは悪化した）心膜液貯留。炎症のマーカー（すなわちＣＲＰ、ＥＳＲ、およびＷＢＤ）の上昇またはイメージング手法（例えば磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］）による心膜の炎症のエビデンスが、支持的な所見（Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１５  Ｎｏｖ  ７；３６（４２）：２９２１−６４）として使用される。再発性心膜炎は、急性心膜炎の一般的な合併症であり、患者の２０〜３０％に影響を及ぼす（Ｉｍａｚｉｏ，Ｒｅｖｉｓｔａ  Ｅｓｐａｎｏｌａ  ｄｅ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉａ．２０１４；６７（５）：３４５−３４８）。それは、症状のない少なくとも４〜６週間の間隔の後に心膜炎の徴候および症状の再発があるという特徴を有する（Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１５  Ｎｏｖ  ７；３６（４２）：２９２１−６４）。免疫媒介性の機構が病態形成に重要な役割を果たすと考えられているが、特発性再発性心膜炎（ＲＩＰ）の根底にある病因は、依然として不明である（Ｉｍａｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００５；９６（５）：７３６−７３９）。これらの免疫応答が自己免疫過程および自己炎症過程の両方からなることを示唆する証拠が増えつつある（Ｃａｎｔａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１５；１４：９０−９７；Ｄｏｒｉａ  ｅｔ  ａｌ、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１２；１２：２２−３０）。ＲＩＰ患者の心膜液中の炎症促進性サイトカインの存在は、自己免疫性および／または自己炎症性の両方の疾病原因に直接的な裏付けを与える（Ｐａｎｋｕｗａｉｔ  ｅｔ  ａｌ，２０００）。
【００８６】
現在利用可能な心膜炎のための治療としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルヒチン、およびグルココルチコイド（Ｌｉｌｌｙ，２０１３）が挙げられる。アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤは、第一選択アプローチである。一般的に使用されている他のいくつかのＮＳＡＩＤは、数例を挙げれば、イブプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシンである。高用量が多くの場合必要であるため、胃保護療法について考慮する必要がある。コルヒチンはＲＩＰに対する別の主力の治療であり、一般にＮＳＡＩＤと共に使用されるが、あるサブセットの患者は、重度の下痢を含めて難治性の症状および顕著な胃腸の副作用があり、不耐性のために中断に至る。グルココルチコイドは、ＮＳＡＩＤに加えてコルヒチンによる治療に対し不応性または不耐性を有する特発性心膜炎の患者に対して処方されるべきであり、それはなぜなら、長期のコルチコステロイド療法に関連する副作用があるため、ならびにコルチコステロイドが漸減または中止された際に（Ｍａｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００４；２５：５８７−６１０；Ｉｍａｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００５；１１２：２０１２−２０１６；Ｌｏｔｒｉｏｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１０；１６０：６６２−６７０）、特にコルヒチン治療を行わない場合に、高率で再燃するためである。難治性症状を有する患者は、特に管理が困難である可能性があり、一貫したベネフィットがなく複数の免疫抑制薬が使用されてきた（Ｂａｓｋａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｒａｃｔ．２０１６；２０１６：７８４０７２４）。
【００８７】
心膜炎の原因は多くの場合、決定が困難である。ほとんどの場合、医師は原因を決定することができないか（特発性）、またはウイルス感染を疑う。特発性再発性心膜炎（ＲＩＰ）（再発性特発性心膜炎と互換的に使用されることがある）の根底にある病因は依然として不明であるが、免疫媒介性の機構が病態形成に重要な役割を果たすと考えられている（Ｉｍａｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２００５；９６（５）：７３６−７３９）。これらの免疫応答が自己免疫過程および自己炎症過程の両方からなることを示唆する証拠が増えつつある（Ｃａｎｔａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１５；１４：９０−９７；Ｄｏｒｉａ  ｅｔ  ａｌ、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１２；１２：２２−３０）。ＲＩＰ患者の心膜液中の炎症促進性サイトカインの存在は、自己免疫性および／または自己炎症性の両方の疾病原因に直接的な裏付けを与える（Ｐａｎｋｕｗａｉｔ  ｅｔ  ａｌ，２０００）。
【００８８】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、数多くの炎症過程の病態生理を駆動する主要なサイトカインである。それは様々な炎症性ヒト疾患の原因因子として関与する。自己炎症性疾患の発症機構は完全には理解されていないとはいえ、ＩＬ−１が症候学上の主要な駆動因である可能性があること、ならびにこのサイトカインを標的とすることが重要なベネフィットをもたらしうることの証拠が増えつつある（Ｈｏｆｆｍａｎ＆Ｐａｔｅｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍ．２００４  Ｆｅｂ；５０（２）：３４５−３４９）。実際に、１日１回のアナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））、すなわち組換え型のヒトＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ＲＡ）の研究では、ＲＩＰ患者においてコルヒチンが失敗しコルチコステロイド依存性（または不耐性）が発現した際に有望な効果を示し、その効果は、連続的に治療された２１名の患者における平均７．１日以内のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の正常化を伴うものであった（Ｂｒｕｃａｔｏ  ｅｔ  ａｌ，ＪＡＭＡ．２０１６  Ｎｏｖ  ８；３１６（１８）：１９０６−１９１２；Ｌａｚａｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ２０１６；１７（４）：２５６−６２）。しかしながら、アナキンラは、１日１回の注射であり、他の有害事象の中でも注射部位反応を引き起こすことが知られている。ゆえに、一つまたは複数の患者の利便性をもたらす改善された製品プロファイルと；少ない治療上の不快感と；ＮＳＡＩＤ療法、コルヒチン療法、および／またはコルチコステロイド療法の効果的な休止および離脱と；医師によって処方される安全かつ効果的な離脱レジメンを推進する用量投与の頻度とを有するＩＬ−１アンタゴニストであって、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの両方との結合に拮抗してＩＬ−１細胞表面受容体とのそれらの相互作用を防ぐアンタゴニスト、例えば本明細書に記載のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質などは、ＰＣＩＳおよび心膜炎の治療のための治療機会を提供する。
【００８９】
心膜炎の症状を評価するためのいくつかの異なる方法がある。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の症状は、心膜炎の痛みの評価のための数値評価尺度（ＮＲＳ）によって評価される。ＮＲＳスコアは、０から１０の尺度での患者の経験する痛みのレベルの自己報告評価である。この１１点ＮＲＳ尺度では、スコア０は無痛として解釈され、スコア１０は最も激しい痛みである。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、心エコー図によって評価される。一実施形態では、心エコー図によって評価された心膜炎の一つまたは複数の徴候は、心膜液貯留を含む。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、心電図によって評価される（ＥＣＧ）。一実施形態では、ＥＣＧによって評価された心膜炎の一つまたは複数の徴候は、広範囲のＳＴ上昇および／またはＰＲの低下を含む。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、発熱および／または心膜摩擦音を含む。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候および／または症状は、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の徴候は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血中レベルを測定することによって評価される。一実施形態では、ＣＲＰの血中レベルを測定することは、初回負荷用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与後のいくつかの時点でＣＲＰの血中レベルを測定することを含み、その際に、線形回帰を実施して、ベースラインからのＣＲＰレベルの変化、プラセボ効果について調整されたベースラインからのＣＲＰレベルの変化、および／または経時的なＣＲＰの血中レベルの傾きを決定する。いくつかの実施形態では、１ｍｇ／ｄＬ超のＣＲＰレベルは、炎症について陽性であるものと考えられる。一実施形態では、心膜炎の一つまたは複数の症状は、生活の質の質問票によって評価される。
【００９０】
治療
特に、本発明による方法は、治療有効量のＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与することによって、ＰＣＩＳまたは心膜炎を有する対象を治療することを含む。ある特定の場合では、心膜炎は、ＰＣＩＳと関連するかまたはその症状であることがあるのに対し、他の場合では、心膜炎の原因は、不明または未知の起源（すなわち特発性）であることがある。本発明のいくつかの実施形態では、ＰＣＩＳまたは心膜炎は、対照に比較して心膜症の一つまたは複数の徴候および／または症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与することによって、治療される。いくつかの実施形態では、本発明は、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）を有する対象を治療する方法を提供する。心膜切開術は、心膜炎を引き起こすことが知られている。いくつかの実施形態では、ＰＰＳおよび／またはＰＰＳ関連心膜炎は、対照に比較して心膜症の一つまたは複数の徴候および／または症状を改善、安定化、または低減するのに十分な治療上有効な用量および治療期間にわたる投与間隔で、治療を必要とする対象にＩＬ−１アンタゴニスト、例えばインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質などを投与することによって、治療される。いくつかの実施形態では、治療有効量および治療期間にわたる投与間隔でインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いるＰＰＳの治療は、結果として、心膜炎を予防するか、または心膜炎の一つもしくは複数の徴候および／もしくは症状の出現を遅延させることができる。「治療する」または「治療」という用語は、本明細書で使用される際には、疾患もしくは障害に関連する一つもしくは複数の徴候および／もしくは症状の寛解、疾患もしくは障害の一つもしくは複数の徴候および／もしくは症状の開始の予防もしくは遅延、ならびに／または疾患もしくは障害の一つもしくは複数の徴候および／もしくは症状の重症度もしくは頻度の低減を指す。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態では、対象は、以下のうち一つまたは複数を有する：反復性または難治性の心膜炎、特発性心膜炎、再発性特発性心膜炎、難治性特発性心膜炎、非特発性心膜炎、再発性非特発性心膜炎、難治性非特発性心膜炎。他の実施形態では、対象はＰＣＩＳを有する。特定の実施形態では、ＰＣＩＳを有する対象は心膜炎を有する。様々な実施形態では、ＰＣＩＳは、例えば、心筋梗塞後心膜炎、ＰＰＳ、または外傷後心膜炎である。特定の実施形態では、心筋梗塞後心膜炎は、早発性心筋梗塞後関連心膜炎（心外膜限局性心膜炎）または遅発性心筋梗塞後心膜炎（ドレスラー症候群）である。他の実施形態では、外傷後心膜炎は、非医原性外傷または医原性外傷である。一実施形態では、ＰＰＳ、例えば再発性ＰＰＳをを有する対象は、心膜炎を有する。特定の実施形態では、治療される対象は以下から選択される：
（ｉ）全身性炎症のマーカーのレベルの上昇（例えば、ＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬ）を伴う心膜炎を有する症候性対象；
（ｉｉ）炎症性マーカーの非上昇レベル（例えばＣＲＰ＜１ｍｇ／ｄＬ）を有し、イメージング手法（例えばＭＲＩ）を用いると心膜の炎症が存在する症候性対象；
（ｉｉｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／またはコルヒチンに抵抗性または不耐性である、（ｉ）または（ｉｉ）の対象；
（ｉｖ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／またはコルヒチンに依存性の心膜炎を有し、心膜炎の再発の診断基準を満たすものとなる症状を経験していない対象；
（ｖ）全身性炎症のマーカーの上昇を伴うかまたは伴わない（例えば、ＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬ）ＰＣＩＳを有する症候性対象；
（ｖｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／またはコルヒチンに抵抗性または不耐性である、（ｖ）の対象；ならびに
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、および／またはコルヒチンに依存性のＰＣＩＳを有し、ＰＣＩＳの診断基準、例えば心膜炎の再発の基準などを満たすものとなる症状を経験しない対象。
【００９２】
特定の実施形態では、治療有効量のＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与された対象は、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン、またはコルチコステロイドなどの併用薬およびそれらの組み合わせを用いて治療され、任意選択的に、一つまたは複数のそのような併用薬から離脱した後にＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質により治療されることがある。典型的には、例示的なＮＳＡＩＤとしては、以下に限定されないが、イブプルフェン（ｉｂｕｐｒｕｆｅｎ）、アスピリン、インドメタキシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｘｉｎ）、セレコキシブ、ジクロフェナクが挙げられる。例示的なコルチコステロイドとしては、プレドニゾン、コルチゾン、メチルプレドニゾロン、およびその他が挙げられる。
【００９３】
特定の実施形態では、治療有効量のＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与された対象はまた、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン、またはコルチコステロイドなどの併用薬およびそれらの組み合わせを用いて治療され、任意選択的に、ＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質による治療の後にそのような併用薬から離脱することがある。
【００９４】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、心膜炎の痛みを評価するための数値評価尺度（ＮＲＳ）に統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、以下のうち二つ以上を含む複合評価項目に統計的に有意な変化をもたらす：ＮＲＳ、ＣＲＰの血中レベル、ＥＣＨＯ、心膜摩擦音、ＥＣＧ、ＷＢＤ、ＥＳＲ、およびＭＲＩ。
【００９５】
いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の皮下注射は、上腕、大腿部の前面、腹部の下部分、上背部または上部範囲で実施されうる。いくつかの実施形態では、注射部位が交替される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、心膜炎へのインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の効果が、対照に比較して測定される。いくつかの実施形態では、対照は、治療前（ベースラインとも呼ばれる）の対象における心膜炎の一つまたは複数の症状を標示する。いくつかの実施形態では、対照は、経時的に心膜炎患者からの健康情報を評価することによって決定される心膜炎の一つまたは複数の症状を標示し、その情報は、例えば心膜炎の自然経過研究から得ることができる、上記状態の自然の進展を実証するものである。いくつかの実施形態では、対照は、治療なく同等の病状を有する対象における心膜炎の一つまたは複数の症状を標示する。いくつかの実施形態では、対照は、プラセボで治療される同等の病状を有する対象における心膜炎の一つまたは複数の症状を標示する。いくつかの実施形態では、対照は、ＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与を行わずに標準治療の療法を受けている同等の病状を有する対象における病状を標示する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、治療前の対象における心膜炎の一つまたは複数の症状は、１ｍｇ／ｄＬ以上のＣＲＰ値を含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、心膜炎の指標エピソードを有していた。いくつかの実施形態では、心膜炎の指標エピソードは、急性心膜炎事象に関する少なくとも二つの基準を満たし、その基準は、心膜炎性の胸痛、心膜摩擦音、ＥＣＧ上の新しい広範囲でのＳＴセグメントの上昇またはＰＲセグメントの低下、および新しいかまたは悪化した心膜液貯留を含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、心膜炎の少なくとも一つの再発エピソードを有してきた。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、心膜炎の少なくとも二つの再発エピソードを有してきた。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、心膜炎の少なくとも三つの再発エピソードを有してきた。いくつかの実施形態では、再発エピソードは、１１点数値評価尺度（ＮＲＳ）上の心膜炎の痛みの程度≧４および／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル≧１ｍｇ／ｄＬを伴う心膜炎の痛みがある、少なくとも１日として定義される。いくつかの実施形態では、心膜炎の痛み≧４およびＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬは同日に存在する。いくつかの実施形態では、心膜炎の痛み≧４およびＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬは同日には存在しない。いくつかの実施形態では、治療されている対象は、最初の投与の７日前以内に少なくとも一つの再発エピソードを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、進行中の心膜炎の症状エピソードを有する。
【００９８】
投薬量
心膜炎を治療するためのインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の治療上有効な用量は、様々な投薬量で存在し得る。本発明のいくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、２０ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、６０ｍｇ以上、８０ｍｇ以上、１００ｍｇ以上、１２０ｍｇ以上、１４０ｍｇ以上、１６０ｍｇ以上、１８０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２０ｍｇ以上、２４０ｍｇ以上、２６０ｍｇ以上、２８０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２０ｍｇ以上、３４０ｍｇ以上、３６０ｍｇ以上、３８０ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２０ｍｇ以上、４４０ｍｇ以上、４６０ｍｇ以上、４８０ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２０ｍｇ以上、５４０ｍｇ以上、５６０ｍｇ以上、５８０ｍｇ以上、６００ｍｇ以上、６２０ｍｇ以上、６４０ｍｇ以上、６６０ｍｇ以上、６８０ｍｇ以上、７００ｍｇ以上、７２０ｍｇ以上、７４０ｍｇ以上、７６０ｍｇ以上、７８０ｍｇ以上、８００ｍｇ以上、８２０ｍｇ以上、８４０ｍｇ以上、８６０ｍｇ以上、８８０ｍｇ以上、９００ｍｇ以上、９２０ｍｇ以上、９４０ｍｇ以上、９６０ｍｇ以上、９８０ｍｇ以上、または１０００ｍｇ以上である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、およそ２０〜８００ｍｇ、およそ４０〜７００ｍｇ、およそ６０〜６００ｍｇ、およそ８０〜５００ｍｇ、およそ１００〜４００ｍｇ、または、およそ８０〜４００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１２０〜４００ｍｇ、およそ１４０〜４００ｍｇ、およそ１６０〜４００ｍｇ、およそ１８０〜４００ｍｇ、およそ２００〜４００ｍｇ、およそ２２０〜４００ｍｇ、およそ２４０〜４００ｍｇ、およそ２６０〜４００ｍｇ、およそ２８０〜４００ｍｇ、およそ３００〜４００ｍｇ、およそ３２０〜４００ｍｇ、およそ３４０〜４００ｍｇ、およそ３６０〜４００ｍｇ、およそ３８０〜４００ｍｇ、およそ２０〜３８０ｍｇ、およそ２０〜３６０ｍｇ、およそ２０〜３４０ｍｇ、およそ２０〜３２０ｍｇ、およそ２０〜３００ｍｇ、およそ２０〜２８０ｍｇ、およそ２０〜２６０ｍｇ、およそ２０〜２４０ｍｇ、およそ２０〜２２０ｍｇ、およそ２０〜２００ｍｇ、およそ２０〜１８０ｍｇ、およそ２０〜１６０ｍｇ、およそ２０〜１４０ｍｇ、およそ２０〜１２０ｍｇ、およそ２０〜１００ｍｇ、およそ２０〜８０ｍｇ、およそ２０〜６０ｍｇ、または、およそ２０〜４０ｍｇである。一実施形態では、治療上有効な用量はおよそ８０〜１６０ｍｇである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は３２０ｍｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、３２０ｍｇ以上の初回負荷用量を含む。いくつかの実施形態では、初回負荷用量は、１６０ｍｇの２回の注射として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は１６０ｍｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、１６０ｍｇ以上の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、１６０ｍｇ以上の初回負荷用量を含む。いくつかの実施形態では、初回負荷用量は、８０ｍｇの２回の注射として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は８０ｍｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、８０ｍｇ以上の維持用量を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、各皮下注射について２．０ｍＬ以下の体積として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、１．８ｍＬ以下の体積として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、１．６ｍＬ以下の体積として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、１．４ｍＬ以下の体積として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、１．２ｍＬ以下の体積として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、１．０ｍＬ以下の体積として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、０．８ｍＬ以下の体積として送達される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量は、０．６ｍＬ以下の体積として送達される。
【０１０２】
一実施形態では、治療上有効な用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ以上、０．５ｍｇ／ｋｇ以上、１ｍｇ／ｋｇ以上、２ｍｇ／ｋｇ以上、３ｍｇ／ｍｇ以上、４ｍｇ／ｋｇ以上、５ｍｇ／ｋｇ以上、６ｍｇ／ｋｇ以上、７ｍｇ／ｋｇ以上、８ｍｇ／ｋｇ以上、９ｍｇ／ｋｇ以上、または１０ｍｇ／ｋｇ以上である。一実施形態では、治療上有効な用量は、およそ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ１〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ２〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ３〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ４〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ５〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ６〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ７〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ８〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ９〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜９ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜８ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜７ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜６ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、およそ０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、小児対象（例えば、年齢２歳から１７歳、年齢６歳から＜１８歳）のための治療上有効な用量は、およそ４ｍｇ／ｋｇ（例えば４．０ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、または４．５ｍｇ／ｋｇ）の初回負荷用量を含み、この量は最大でおよそ３２０ｍｇまでであり、例えば、最大単回注射体積２ｍＬの１回または２回の皮下注射として送達される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される初回負荷用量（例えば４．４ｍｇ／ｋｇ）は、用量の等しい２回の注射（例えば２．２ｍｇ／ｋｇの２回の注射）として送達される。いくつかの実施形態では、小児対象（例えば、年齢２歳から１７歳、年齢６歳から＜１８歳）のための治療上有効な用量は、およそ２ｍｇ／ｋｇ（例えば２．０ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、または２．５ｍｇ／ｋｇ）の維持用量を含み、この量は最大でおよそ１６０ｍｇまでであり、例えば、単回皮下注射として最大で２ｍＬの体積で送達される。いくつかの実施形態では、小児対象の治療用量は、週当たりおよそ１．５ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇ、または週当たり１．８ｍｇ／ｋｇから２．４ｍｇ／ｋｇ、または週当たり２ｍｇ／ｋｇから２．２ｍｇ／ｋｇの維持用量を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、投与は、初回負荷用量と、それに続く少なくとも１回の維持用量とを含む。いくつかの実施形態では、初回負荷用量に続いて、複数回の維持用量が投与される。典型的には、維持用量は定期的に（例えば、毎週、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、毎月、５週間に１回）投与される。いくつかの実施形態では、初回負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。いくつかの実施形態では、初回負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投薬量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍多い投薬量である。いくつかの実施形態では、初回負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投薬量よりも２倍多い投薬量である。
【０１０５】
投与間隔
心膜炎の治療におけるインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与間隔は、様々な持続期間で存在し得る。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は１週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は少なくとも５日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【０１０６】
治療期間
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いる心膜炎の治療期間は、持続期間が異なることがある。いくつかの実施形態では、治療期間は１週間である。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療期間は、１週間超にわたって続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療期間は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間にわたって続く。いくつかの実施形態では、治療期間は、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、または１８ヶ月続く。いくつかの実施形態では、治療期間は１８ヶ月超にわたって続く。いくつかの実施形態では、治療期間は２年間にわたって続く。治療期間は、本発明に従う用量および時間間隔でインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を投与することを包含する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも３ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも９ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象の一生を通じて継続する。
【０１０８】
薬物動態および薬力学
心膜炎を有する対象の血清中のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の濃度−時間プロファイルの評価は、全身の血清中インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の濃度−時間プロファイルを測定することによって、直接的に評価されうる。典型的には、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の薬物動態および薬力学のプロファイルは、治療された対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Ｃｍａｘ  最大濃度
ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
ＡＵＣ０−ｔ  時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則および濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される
ＡＵＣ０−∞  以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
【数１】
2020535140.tif 000003
式中、Ｃｔは最終測定可能濃度であり、λＺは見かけの末端排泄速度定数である
λＺ  見かけの末端排泄速度定数であり、ここでλＺは、排泄相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２  見かけの末端排泄半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ  クリアランス
Ｖｄ  分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ  見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
【０１０９】
典型的には、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与の開始に対する実際の血液試料の採集時間が、ＰＫ解析に使用される。例えば、血液試料は、典型的には、例えばインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与前の１５分または３０分以内（注射前のベースラインまたは時間０）、および投与後の定期的な間隔で、例えば投与後１、４、８、もしくは１２時間、または１日目（２４時間）、２、３、４、５、６、７、１０、１４、１７、２１、２４、２８、３１、３８、４５、５２、６０、７０、または９０日目に収集される。いくつかの実施形態では、血液試料は投与時点の前に収集される。
【０１１０】
様々な方法が、血清中のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質濃度を測定するために使用されうる。非限定的な例として、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法が使用される。
【０１１１】
薬物動態パラメータは、治療中の任意の段階で、例えば、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以降に評価されうる。いくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、治療中の１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、４ヶ月目、５ヶ月目、６ヶ月目、７ヶ月目、８ヶ月目、９ヶ月目、１０ヶ月目、１１ヶ月目、１２ヶ月目、１３ヶ月目、１４ヶ月目、１５ヶ月目、１６ヶ月目、１７ヶ月目、１８ヶ月目、１９ヶ月目、２０ヶ月目、２１ヶ月目、２２ヶ月目、２３ヶ月目、２４ヶ月目、またはそれ以降に評価されてもよい。
実効性評価
【０１１２】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療の実効性は、末梢血中のＣＲＰレベルの測定など、炎症を測定することによって決定される。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、投与前に観察されたスコアと比較して、ＣＲＰレベルの低減をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、対象において、２ｍｇ／ｄＬ以下、１．５ｍｇ／ｄＩ以下、１ｍｇ／ｄＬ以下、０．８ｍｇ／ｄＬ以下、０．６ｍｇ／ｄＬ以下、０．５ｍｇ／ｄＬ以下、０．４ｍｇ／ｄＬ以下、０．３ｍｇ／ｄＬ以下、０．２ｍｇ／ｄＬ以下、０．１ｍｇ／ｄＬ以下に減少される。いくつかの実施形態では、最初の投与から２週間以内に、ＣＲＰレベルの減少が観察される。いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、２ｍｇ／ｄＬ以下で２週間より長く維持される。いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、２ｍｇ／ｄＬ以下で、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月より長く、または１年より長く維持される。いくつかの実施形態では、ＣＲＰレベルは、１ｍｇ／ｄＬ以下で、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月よりも長く、または１年よりも長く維持される。いくつかの実施形態では、患者が治療用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間、ＣＲＰレベルは１ｍｇ／ｄＬ以下で維持される。いくつかの実施形態では、対象が併用療法を何も行わずにインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける間、ＣＲＰレベルは、上記の期間にわたって１ｍｇ／ｄＬ未満で維持される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を使用した治療の実効性は、１１点ＮＲＳスコアの決定などの対象の痛みの評価によって決定される。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、投与前に観察されたスコアと比較してＮＲＳスコアの低減をもたらす。いくつかの実施形態では、３以下のＮＲＳスコアは、痛みが軽度からないものまでとして解釈される。いくつかの実施形態では、投与前に観察された高いスコアからインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与後の２以下の値へのＮＲＳスコアの低減は、患者の疾患の改善であるものと考えられる。いくつかの実施形態では、ＮＲＳスコアは、最初の投与の２週間以内に２以下に低減される。いくつかの実施形態では、ＮＲＳスコアは１以下に低減される。いくつかの実施形態では、ＮＲＳスコアは、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月よりも長く、または１年よりも長く、２以下に維持される。いくつかの実施形態では、対象は、試験の延長期間の持続期間にわたって、痛みのないままである。いくつかの実施形態では、患者が本発明による投与間隔および治療期間に治療用量のインターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間、ＮＲＳスコアは２以下に維持される。いくつかの実施形態では、患者が併用療法を何も行わずに治療用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間、ＮＲＳスコアは２以下に維持される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対照と比較して、心臓機能の改善、例えば心膜液貯留の寛解などをもたらす。心膜液貯留（「心臓周囲の流体」としても知られる）とは、炎症を標示する囲心腔内の流体の異常な蓄積であり、それは心膜内圧の増加を導き、心臓機能に負の影響を及ぼす可能性がある。心臓の健康パラメータ、特に心膜液貯留は、心エコー法（ＥＣＨＯ）、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、および／またはＣＴスキャンによって評価されうる。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、心膜液貯留の減少、非存在、または寛解をもたらす。
【０１１５】
対照は、同等の病状を有するが治療のない対象において測定される参照の心膜液貯留レベルなどの参照の心臓パラメータである。例えば、対照は、治療されている対象において治療前に測定されたベースライン心膜液貯留などのベースライン心臓機能であることがある。対照はまた、同等の病状を有するがプラセボで治療される対象において測定される参照の心膜液貯留レベルなどの参照の心臓パラメータであることもある。いくつかの実施形態では、対照は、履歴データに基づいて、治療なく同等の病状を有する対象における心膜液貯留などの心臓パラメータを標示する参照値またはグラフであることがある。いくつかの実施形態では、対照は、ＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与なく標準治療の療法を受けている同等の病状を有する対象における心膜液貯留などの心臓パラメータを標示する参照値またはグラフであることがある。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、ＥＣＧ測定により標示される心臓パラメータの改善をもたらす。インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与後のＳＴの上昇の低減および／または低下の低減は、心臓パラメータの改善と考えられる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、心エコー法（ＥＣＨＯ）によって決定される心膜液貯留の改善をもたらす。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、ＣＴスキャンによって決定される心臓パラメータの改善をもたらす。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定される心臓パラメータの改善をもたらす。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、対象が本発明による投与間隔および治療期間でインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合の投与は、ステロイドおよび他の併用療法の漸減の成功をもたらす。いくつかの実施形態では、対象が本発明による投与間隔および治療期間でインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける間、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、最初の投与から約４週間、または５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、または２４週間に開始されるステロイドおよび／または他の併用療法から患者を離脱させる。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、ステロイドおよび／または他の併用療法の漸減の成功をもたらし、この漸減は少なくとも２週間続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、ステロイドおよび他の併用療法の漸減の成功をもたらし、この漸減は少なくとも３週間続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、ステロイドおよび他の併用療法の漸減の成功をもたらし、この漸減は少なくとも４週間続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体Ｆｃ融合体の投与は、ステロイドおよび他の併用療法の漸減の成功をもたらし、この漸減は少なくとも５週間続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、ステロイドおよび他の併用療法の漸減の成功をもたらし、この漸減は少なくとも６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、または２４週間続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、ステロイドおよび他の併用療法の漸減の成功をもたらし、この漸減は少なくとも６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、または１年間続く。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体Ｆｃ−融合体の投与は、ステロイドおよび他の併用療法の漸減の成功を１年超にわたってもたらす。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、１年超にわたって対象のステロイドおよび他の併用療法のない状態をもたらす。いくつかの実施形態では、対象は、本発明に従う治療用量および投与間隔で、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与を受け続ける。いくつかの実施形態では、対象は、併用療法を何も行わずにインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与を受け続ける。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、ＱｏＬスコアの改善をもたらす。典型的には、ＱｏＬスコアは、以下から選択される一つまたは複数の評価を含む：心膜炎の重症度に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＰＳ）；心膜炎の活性度に関する医師の全般的評価（ＰＧＡ−ＰＡ）；３６項目短形式健康調査（ＳＦ−３６）；５レベルＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）および不眠症重症度（ＩＳＩ）。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を使用した治療の実効性は、心膜炎の重症度に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＰＳ）、および／または心膜炎の活性度に関する医師の全般的評価（ＰＧＡ−ＰＡ）によって決定される。ＰＧＩＰＳは、単一項目の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）測定であり、非存在（再発性心膜炎症状なし）から非常に重篤（再発性心膜炎症状を無視できない）までに及ぶ７点評価尺度を使用して、質問票を適用した時点での心膜炎症状の全体的な重症度に関する被験者の印象を評価するものである。ＰＧＡ−ＰＡは、単一項目の臨床医報告アウトカム測定であり、非存在から非常に重篤までに及ぶ７点評価尺度を使用して、治験責任医師がその評価を完了した時点での患者の全体的な心膜炎疾患の活性度に関する印象を採点するものである。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対照と比較してＰＧＩＰＳおよび／またはＰＧＡ−ＰＡの改善をもたらす。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも５０％は、ＰＧＩＰＳによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を報告する。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも７５％は、ＰＧＩＰＳによって決定される非存在下または最小限の心膜炎症状を報告する。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも８０％は、ＰＧＩＰＳによって決定される非存在下または最小限の心膜炎症状を報告する。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも９０％は、ＰＧＩＰＳによって決定される非存在下または最小限の心膜炎症状を報告する。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも９５％は、ＰＧＩＰＳによって決定される非存在下または最小限の心膜炎症状を報告する。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の９７％、９８％、９９％、または１００％は、ＰＧＩＰＳによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を報告する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受けている対象の少なくとも５０％は、ＰＧＡ−ＰＡによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも７５％は、ＰＧＡ−ＰＡによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも８０％は、ＰＧＡ−ＰＡによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも９０％は、ＰＧＡ−ＰＡによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも９５％は、ＰＧＡ−ＰＡによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％は、ＰＧＡ−ＰＡによって決定される非存在または最小限の心膜炎症状を示す。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療の有効性は、５レベルＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）（追加情報：ｗｗｗ．ｅｕｒｏｑｏｌ．ｏｒｇ）によって決定される。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、広範な健康状態および治療の評価に使用できる健康関連の生活の質の尺度としてＥｕｒｏＱｏｌグループによって開発された標準手段である。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、記述式システムおよびＥＱ  ＶＡＳを含む。記述式システムは、５つの要素：移動の程度、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、および不安／塞ぎ込みを含む。評価尺度は、対象の自己評価した健康を、垂直視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）に記録する。これら５要素のスコアは、健康プロファイルとして提示することもでき、他の健康プロファイルに比べての望ましさを反映する単一の要約指数（有用性）に変換することもできる（ｅｕｒｏｑｏｌ．ｏｒｇ／ｅｑ−５ｄ−ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、≧１８歳以上の対象で採取される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受けている対象の少なくとも５０％は、臨床的に妥当なＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアの改善を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも７５％は、臨床的に妥当なＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアの改善を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも８０％は、臨床的に妥当なＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアの改善を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも９０％は、臨床的に妥当なＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアの改善を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の少なくとも９５％は、臨床的に妥当なＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアの改善を示す。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受けている対象の９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％は、臨床的に妥当なＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアの改善を示す。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、前述のセクションで標示されたＱｏＬ測定値の対照は、治療前に対象において決定されたベースラインＱｏＬスコアである。いくつかの実施形態では、対照は、同等の病状を有するがプラセボで治療される対象における参照ＱｏＬスコアである。いくつかの実施形態では、対照は、治療なく同等の病状を有する対象におけるＱｏＬスコアを標示する参照である。いくつかの実施形態では、対照は、疾患を有する対象がＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与を行わず標準治療の療法を受けたときのＱｏＬを標示する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、不眠症重症度指数（ＩＳＩ）の改善をもたらす。ＩＳＩは、不眠症の性質、重症度、および影響を評価する７項目の自己報告質問票である。通常の振り返りの期間は「最後の２週間」であり、評価される次元は、寝付きの過酷さ、睡眠の維持、早朝覚醒の問題、睡眠の不満足、日中の機能への睡眠困難の干渉、他者による睡眠問題の誘目性、および睡眠困難に起因する苦悩である。５点リッカート尺度を使用して、各項目（例えば、０＝問題なし、４＝非常に深刻な問題）を採点し、０から２８までに及ぶ合計スコアを得る。合計スコアは、以下のように解釈される：臨床的に有意な不眠症（０〜７）；閾値下の不眠症（８〜１４）；臨床的な（中等度の）不眠症（１５〜２１）；および臨床的な（重度の）不眠症（２２〜２８）（Ｍｏｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｌｅｅｐ．２０１１；３４（５）：６０１−６０８）。いくつかの実施形態では、ＩＳＩは、≧１８歳以上の対象で収集される。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与後の対象におけるＩＳＩは、１４未満、または８〜１４の間、または７未満に改善される。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、治療されている対象において７以下のＩＳＩをもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＳＩスコアは、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける対象の少なくとも５０％において、７以下である。いくつかの実施形態では、ＩＳＩスコアは、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける対象の少なくとも７５％において、７以下である。いくつかの実施形態では、ＩＳＩスコアは、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける対象の少なくとも８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％において、７以下である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療の有効性は、無治療またはプラセボの対照と比較して心膜炎の再発のリスクが低減されることによって決定される。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合体の投与は、本発明によるインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質で治療された患者集団の統計学的解析に基づき、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、または１％未満もしくは０．５％未満もしくは０．２５％未満もしくは０．１％未満の心膜炎の再発のリスクの低減をもたらす。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療の有効性は、治療中または治療後の無再発期間によって決定される。無再発の生存期間は、典型的には、対象が、期間中に心膜炎の一つもしくは複数の症状または炎症の再燃のエピソードまたは発生を経験しないことを意味する。心膜炎の再発または再燃は、通常、以下のうちいずれか一つまたは複数によって標示される：末梢血中の≧１ｍｇ／ｄＬのＣＲＰレベルの増加；またはＮＲＳスケール≧４で決定される痛みの増加；または心膜液貯留の発生（例えばＥＣＧもしくはＥＣＨＯによって決定される）；心膜摩擦音；または発熱もしくは任意の他の症候性指標（例えばＰＧＩＰＳ、ＰＧＡ−ＰＡ、ＳＦ−３６、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、またはＩＳＩによって決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、無再発期間中に本発明に従う投与間隔および治療期間で、治療用量のインターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質を受け続ける。いくつかの実施形態では、対象は、無再発期間中にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の治療から次第に離脱することがある。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、インターロイキン１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療の有効性は、無再発生存期間（例えば再燃までの日数）によって決定される。いくつかの実施形態では、無再発生存期間は、インターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から少なくとも３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、または９０日である。いくつかの実施形態では、無再発生存期間は、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の最初の投与から少なくとも９１日、９２日、９３日、９４日、９５日、９６日、９７日、９８日、９９日、１００日である。いくつかの実施形態では、無再発生存期間は、少なくとも１０５日、または少なくとも１１０日、または少なくとも１１５日、または少なくとも１２０日、または少なくとも１３０日、または少なくとも１４０日、または少なくとも１５０日である。いくつかの実施形態では、インターロイキン１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を本発明による投与間隔（例えば毎週の用量投与）および治療期間で受けている間、無再発生存期間は少なくとも２００日以上である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、インターロイキン１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の毎週の用量投与を受けている間、無再発生存期間は、鎮痛剤またはＮＳＡＩＤの休止から少なくとも３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、または少なくとも８０日である。いくつかの実施形態では、インターロイキン１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を本発明による投与間隔（例えば毎週の用量投与）および治療期間で受けている間、ＮＳＡＩＤの休止からの無再発生存期間は、少なくとも８１日、８２日、８３日、８４日、８５日、８６日、８７日、８８日、８９日、９０日、９１日、９２日、９３日、９４日、９５日、９６日、９７日、９８日、９９日、１００日、１１０日、１２０日、１３０日、１４０日、１５０日、１６０日、１７０日、１８０日、１９０日、または２００日以上である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、インターロイキン１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の毎週の投与を受けている間、無再発生存期間は、コルチコステロイドの休止から少なくとも５０日である。いくつかの実施形態では、本発明による投与間隔（例えば、毎週の用量投与）および治療期間でインターロイキン１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受けている間、ＮＳＡＩＤの休止からの無再燃生存期間は、少なくとも５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１１０日、１２０日、１３０日、１４０日、１５０日、１６０日、１７０日、１８０日、１９０日、または２００日以上である。
有害作用
【０１３５】
心膜炎の治療に関連する有害作用としては、注射部位反応、上気道感染、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、副鼻腔炎、関節痛、インフルエンザ様症状、腹痛、発熱、ヘルペス、トランスアミナーゼの上昇、虚血性視神経症、および上咽頭炎が挙げられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、対象に重篤な有害事象をもたらさない。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の投与は、注射部位反応、関節リウマチの悪化、上気道感染、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、副鼻腔炎、虚血性視神経症、関節痛、インフルエンザ様症状、腹痛、発熱、ヘルペス、トランスアミナーゼの上昇、および上咽頭炎のうち一つまたは複数をもたらさない。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、様々な安全性評価は、薬物動態的および薬力学的なモニタリングを含み、そのようなものとしては、以下に限定されないが、理学的検査、バイタルサインの測定、有害事象（ＡＥ）のモニタリング、胸部Ｘ線のモニタリング、および結核の徴候のスクリーニングが挙げられる。
【０１３８】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体−Ｆｃ融合タンパク質
いくつかの実施形態では、本発明により提供される発明の組成物および方法は、必要とする対象にインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を送達するために使用される。本発明の特定の実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β（すなわちＩＬ−１トラップ）を結合してＩＬ−１細胞表面受容体とのそれらの相互作用を防止する可溶性デコイ受容体としての役割を果たすことによってＩＬ−１シグナル伝達を遮断する、組換え融合タンパク質である。特定の実施形態では、融合タンパク質はヒトサイトカイン受容体の細胞外ドメインとヒト免疫グロブリンのＦｃ部分とを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ部分は、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ部分は、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４に由来するＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む。一実施形態では、Ｆｃ部分は、ヒトＩｇＧ４に由来するＣＨ２ドメインと、ヒトＩｇＧ１に由来するＣＨ３ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ部分は、ヒトＩｇＧ１に由来するヒンジ領域の少なくとも一部分を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＩＬ−１Ｒタイプ１およびＩＬ−１Ｒアクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１Ｒタイプ１およびＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃ部分とを含む二つの同一の融合タンパク質が、Ｆｃ領域におけるジスルフィド結合により共有結合してホモ二量体を形成する。一実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質はリロナセプトである。
【０１３９】
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の配列
ＳＥＲＣＤＤＷＧＬＤＴＭＲＱＩＱＶＦＥＤＥＰＡＲＩＫＣＰＬＦＥＨＦＬＫＦＮＹＳＴＡＨＳＡＧＬＴＬＩＷＹＷＴＲＱＤＲＤＬＥＥＰＩＮＦＲＬＰＥＮＲＩＳＫＥＫＤＶＬＷＦＲＰＴＬＬＮＤＴＧＮＹＴＣＭＬＲＮＴＴＹＣＳＫＶＡＦＰＬＥＶＶＱＫＤＳＣＦＮＳＰＭＫＬＰＶＨＫＬＹＩＥＹＧＩＱＲＩＴＣＰＮＶＤＧＹＦＰＳＳＶＫＰＴＩＴＷＹＭＧＣＹＫＩＱＮＦＮＮＶＩＰＥＧＭＮＬＳＦＬＩＡＬＩＳＮＮＧＮＹＴＣＶＶＴＹＰＥＮＧＲＴＦＨＬＴＲＴＬＴＶＫＶＶＧＳＰＫＮＡＶＰＰＶＩＨＳＰＮＤＨＶＶＹＥＫＥＰＧＥＥＬＬＩＰＣＴＶＹＦＳＦＬＭＤＳＲＮＥＶＷＷＴＩＤＧＫＫＰＤＤＩＴＩＤＶＴＩＮＥＳＩＳＨＳＲＴＥＤＥＴＲＴＱＩＬＳＩＫＫＶＴＳＥＤＬＫＲＳＹＶＣＨＡＲＳＡＫＧＥＶＡＫＡＡＫＶＫＱＫＶＰＡＰＲＹＴＶＥＫＣＫＥＲＥＥＫＩＩＬＶＳＳＡＮＥＩＤＶＲＰＣＰＬＮＰＮＥＨＫＧＴＩＴＷＹＫＤＤＳＫＴＰＶＳＴＥＱＡＳＲＩＨＱＨＫＥＫＬＷＦＶＰＡＫＶＥＤＳＧＨＹＹＣＶＶＲＮＳＳＹＣＬＲＩＫＩＳＡＫＦＶＥＮＥＰＮＬＣＹＮＡＱＡＩＦＫＱＫＬＰＶＡＧＤＧＧＬＶＣＰＹＭＥＦＦＫＮＥＮＮＥＬＰＫＬＱＷＹＫＤＣＫＰＬＬＬＤＮＩＨＦＳＧＶＫＤＲＬＩＶＭＮＶＡＥＫＨＲＧＮＹＴＣＨＡＳＹＴＹＬＧＫＱＹＰＩＴＲＶＩＥＦＩＴＬＥＥＮＫＰＴＲＰＶＩＶＳＰＡＮＥＴＭＥＶＤＬＧＳＱＩＱＬＩＣＮＶＴＧＱＬＳＤＩＡＹＷＫＷＮＧＳＶＩＤＥＤＤＰＶＬＧＥＤＹＹＳＶＥＮＰＡＮＫＲＲＳＴＬＩＴＶＬＮＩＳＥＩＥＳＲＦＹＫＨＰＦＴＣＦＡＫＮＴＨＧＩＤＡＡＹＩＱＬＩＹＰＶＴＮＳＧＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１）
【０１４０】
Ｎ末端シグナル配列を有するインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の配列
ＭＶＬＬＷＣＶＶＳＬＹＦＹＧＩＬＱＳＤＡＳＥＲＣＤＤＷＧＬＤＴＭＲＱＩＱＶＦＥＤＥＰＡＲＩＫＣＰＬＦＥＨＦＬＫＦＮＹＳＴＡＨＳＡＧＬＴＬＩＷＹＷＴＲＱＤＲＤＬＥＥＰＩＮＦＲＬＰＥＮＲＩＳＫＥＫＤＶＬＷＦＲＰＴＬＬＮＤＴＧＮＹＴＣＭＬＲＮＴＴＹＣＳＫＶＡＦＰＬＥＶＶＱＫＤＳＣＦＮＳＰＭＫＬＰＶＨＫＬＹＩＥＹＧＩＱＲＩＴＣＰＮＶＤＧＹＦＰＳＳＶＫＰＴＩＴＷＹＭＧＣＹＫＩＱＮＦＮＮＶＩＰＥＧＭＮＬＳＦＬＩＡＬＩＳＮＮＧＮＹＴＣＶＶＴＹＰＥＮＧＲＴＦＨＬＴＲＴＬＴＶＫＶＶＧＳＰＫＮＡＶＰＰＶＩＨＳＰＮＤＨＶＶＹＥＫＥＰＧＥＥＬＬＩＰＣＴＶＹＦＳＦＬＭＤＳＲＮＥＶＷＷＴＩＤＧＫＫＰＤＤＩＴＩＤＶＴＩＮＥＳＩＳＨＳＲＴＥＤＥＴＲＴＱＩＬＳＩＫＫＶＴＳＥＤＬＫＲＳＹＶＣＨＡＲＳＡＫＧＥＶＡＫＡＡＫＶＫＱＫＶＰＡＰＲＹＴＶＥＫＣＫＥＲＥＥＫＩＩＬＶＳＳＡＮＥＩＤＶＲＰＣＰＬＮＰＮＥＨＫＧＴＩＴＷＹＫＤＤＳＫＴＰＶＳＴＥＱＡＳＲＩＨＱＨＫＥＫＬＷＦＶＰＡＫＶＥＤＳＧＨＹＹＣＶＶＲＮＳＳＹＣＬＲＩＫＩＳＡＫＦＶＥＮＥＰＮＬＣＹＮＡＱＡＩＦＫＱＫＬＰＶＡＧＤＧＧＬＶＣＰＹＭＥＦＦＫＮＥＮＮＥＬＰＫＬＱＷＹＫＤＣＫＰＬＬＬＤＮＩＨＦＳＧＶＫＤＲＬＩＶＭＮＶＡＥＫＨＲＧＮＹＴＣＨＡＳＹＴＹＬＧＫＱＹＰＩＴＲＶＩＥＦＩＴＬＥＥＮＫＰＴＲＰＶＩＶＳＰＡＮＥＴＭＥＶＤＬＧＳＱＩＱＬＩＣＮＶＴＧＱＬＳＤＩＡＹＷＫＷＮＧＳＶＩＤＥＤＤＰＶＬＧＥＤＹＹＳＶＥＮＰＡＮＫＲＲＳＴＬＩＴＶＬＮＩＳＥＩＥＳＲＦＹＫＨＰＦＴＣＦＡＫＮＴＨＧＩＤＡＡＹＩＱＬＩＹＰＶＴＮＳＧＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）
【０１４１】
ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのアミノ酸配列
ＳＥＲＣＤＤＷＧＬＤＴＭＲＱＩＱＶＦＥＤＥＰＡＲＩＫＣＰＬＦＥＨＦＬＫＦＮＹＳＴＡＨＳＡＧＬＴＬＩＷＹＷＴＲＱＤＲＤＬＥＥＰＩＮＦＲＬＰＥＮＲＩＳＫＥＫＤＶＬＷＦＲＰＴＬＬＮＤＴＧＮＹＴＣＭＬＲＮＴＴＹＣＳＫＶＡＦＰＬＥＶＶＱＫＤＳＣＦＮＳＰＭＫＬＰＶＨＫＬＹＩＥＹＧＩＱＲＩＴＣＰＮＶＤＧＹＦＰＳＳＶＫＰＴＩＴＷＹＭＧＣＹＫＩＱＮＦＮＮＶＩＰＥＧＭＮＬＳＦＬＩＡＬＩＳＮＮＧＮＹＴＣＶＶＴＹＰＥＮＧＲＴＦＨＬＴＲＴＬＴＶＫＶＶＧＳＰＫＮＡＶＰＰＶＩＨＳＰＮＤＨＶＶＹＥＫＥＰＧＥＥＬＬＩＰＣＴＶＹＦＳＦＬＭＤＳＲＮＥＶＷＷＴＩＤＧＫＫＰＤＤＩＴＩＤＶＴＩＮＥＳＩＳＨＳＲＴＥＤＥＴＲＴＱＩＬＳＩＫＫＶＴＳＥＤＬＫＲＳＹＶＣＨＡＲＳＡＫＧＥＶＡＫＡＡＫＶＫＱＫＶＰＡＰＲＹＴＶＥ（配列番号３）
【０１４２】
ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのアミノ酸配列
ＫＣＫＥＲＥＥＫＩＩＬＶＳＳＡＮＥＩＤＶＲＰＣＰＬＮＰＮＥＨＫＧＴＩＴＷＹＫＤＤＳＫＴＰＶＳＴＥＱＡＳＲＩＨＱＨＫＥＫＬＷＦＶＰＡＫＶＥＤＳＧＨＹＹＣＶＶＲＮＳＳＹＣＬＲＩＫＩＳＡＫＦＶＥＮＥＰＮＬＣＹＮＡＱＡＩＦＫＱＫＬＰＶＡＧＤＧＧＬＶＣＰＹＭＥＦＦＫＮＥＮＮＥＬＰＫＬＱＷＹＫＤＣＫＰＬＬＬＤＮＩＨＦＳＧＶＫＤＲＬＩＶＭＮＶＡＥＫＨＲＧＮＹＴＣＨＡＳＹＴＹＬＧＫＱＹＰＩＴＲＶＩＥＦＩＴＬＥＥＮＫＰＴＲＰＶＩＶＳＰＡＮＥＴＭＥＶＤＬＧＳＱＩＱＬＩＣＮＶＴＧＱＬＳＤＩＡＹＷＫＷＮＧＳＶＩＤＥＤＤＰＶＬＧＥＤＹＹＳＶＥＮＰＡＮＫＲＲＳＴＬＩＴＶＬＮＩＳＥＩＥＳＲＦＹＫＨＰＦＴＣＦＡＫＮＴＨＧＩＤＡＡＹＩＱＬＩＹＰＶＴＮ（配列番号４）
【０１４３】
Ｆｃ（ＩｇＧ１）のアミノ酸配列
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号５）
【０１４４】
本発明のいくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。本発明のいくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。本発明のいくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。本発明のいくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１４５】
本発明のいくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号３と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本発明のいくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本発明のいくつかの実施形態では、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号５と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１４６】
本発明は、インターロイキン１受容体の係合、活性または発現を低減することのできる薬剤を使用し、それによってインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質治療に匹敵する生物学的効果を達成する、心膜炎の治療を想定する。いくつかの態様では、心膜炎はＰＣＩＳに関連する。いくつかの態様では、心膜炎はＰＰＳに関連する。いくつかの実施形態では、インターロイキン受容体の係合を低減することができる薬剤は、インターロイキン−１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＣＩＳまたはＰＰＳ心膜炎を治療する方法を提供し、本方法は、上記疾患に関連する少なくとも一つまたは複数の症状を改善、安定化、または減少させるように、適切な投与間隔で治療有効量のインターロイキン−１アンタゴニストを投与することによるものである。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１アンタゴニストは、インターロイキン−１結合タンパク質である。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１アンタゴニストは、インターロイキン−１またはその断片に対する受容体である。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１アンタゴニストは、抗体またはその断片である。いくつかの実施形態では、インターロイキン−１アンタゴニストは、インターロイキン−１受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、上記薬剤は、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）である。
【０１４７】
当業者であれば容易に理解できるように、上記薬剤は、ＩＬ−１受容体遮断抗体またはその断片、ＩＬ−１抗原結合タンパク質、ＩＬ−１抗体またはその断片、ＩＬ−１受容体のアンタゴニスト、ＩＬ−１受容体の阻害物質、ＩＬ−１受容体活性化の阻害物質、ＩＬ−１受容体媒介性シグナル伝達の阻害物質、ＩＬ−１受容体シグナル伝達を遮断することのできる阻害性ペプチド、ＩＬ−１受容体とのＩＬ−１の相互作用を遮断またはその他低減することのできる阻害性ペプチド、ＩＬ−１受容体リガンドまたはＩＬ−１受容体の発現を低減する阻害性のＲＮＡまたは核酸とすることができる。それゆえ、本開示は、心膜炎を治療するためにＩＬ−１受容体活性化経路を標的とするべく、当業者に公知の一つまたは複数の従来の方法を使用して同じ目的を達成する、本発明の明白なバリアントを包含する。
【実施例】
【０１４８】
本発明の特定の方法を、特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本発明の方法を説明する役割を果たすに過ぎず、それを制限することを意図するものではない。
【０１４９】
実施例１：ＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質による心膜炎の治療
この実施例における研究は、心膜炎を有する対象における、リロナセプト、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の安全性、忍容性、およびＰＫを評価するために設計された第ＩＩ相臨床試験であった。本研究は、症候性患者における臨床効果評価に関する、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の効果の探索的調査も含んでいた。
【０１５０】
リロナセプトは、ヒトＩＬ−１サイトカイン受容体の細胞外ドメインとヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）のＦｃ部分とを含む組換え融合タンパク質（配列番号１）である。これは、ＩＬ  １α／ＩＬ  １βを結合する可溶性デコイ受容体としての役割を果たし、ＩＬ  １細胞表面受容体との相互作用を阻止する。
【０１５１】
治験薬（リロナセプトまたはプラセボ）は、滅菌済の白色からオフホワイトの凍結乾燥粉末を含有する、使い捨ての２０ｍＬガラスバイアルで供給される。各バイアルは、注射用滅菌水（ＷＦＩ）２．３ｍＬで再構成されるものとなる。最大２ｍＬの体積を抜き取ることができるが、これは、ＳＣ注射のみのために、最大１６０ｍｇのリロナセプトまたは最大２ｍＬのプラセボを送達するように指定されている。結果として得られた溶液は、透明かつ無色から淡黄色であり、本質的に微粒子を含まない。
【０１５２】
各リロナセプトのバイアルは、２２０ｍｇのリロナセプト凍結乾燥粉末を含有する。２．３ｍＬのＷＦＩを用いた再構成の後、リロナセプトのバイアルは、８０ｍｇ／ｍＬのリロナセプト、４０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭアルギニン、３．０％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３３５０、２．０％（ｗ／ｖ）スクロース、および１．０％（ｗ／ｖ）のグリシンをｐＨ６．５で含有する。防腐剤は存在しない。
【０１５３】
試験デザイン
参加する被験者は、計６回の毎週用量のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を受ける。用量投与は、負荷用量３２０ｍｇを２回の１６０ｍｇ用量として皮下投与することにより開始し、続いて、１６０ｍｇの維持用量を週１回皮下投与する。心膜炎の改善データおよび安全性情報を収集する。被験者が治療に応答していると考えられる場合には、任意選択の１８週間の延長期間への参加が提案される。治療期間の持続期間にわたって、併用のＮＳＡＩＤおよび／またはコルヒチンおよび／またはコルチコステロイドは、存在する場合には、６回の用量投与の治療期間が完結するまで試験前の用量レベルで継続されるべきであるが；ＮＳＡＩＤ、コルヒチン、および／またはコルチコステロイドの用量の低減／漸減が医学的に指示されることが決定された場合には、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン、および／またはコルチコステロイドの用量を減量することができる。
【０１５４】
オピオイド鎮痛剤、非麻酔薬（例えばトラメドール）、およびアセトアミノフェンは、治療期間全体にわたって必要に応じて補助的な疼痛制御の救急薬として許容される。ＮＳＡＩＤ用量レベル（存在する場合）は活性治療期間中に一定に保たれるべきであることが推奨されるが、併用のＮＳＡＩＤ用量は、必要と考えられる場合、補助的な疼痛制御のために一時的に増加される（またはＮＳＡＩＤが開始される）ことがある。治験責任医師の裁量で、「治療応答者」（治験終了訪問時の、１１点ＮＲＳを用いた心膜痛の臨床的に有意な低減、正常または正常に近いＣＲＰレベル、および／または心エコーでの滲出液の非存在もしくは減少として、治験責任医師により定義される）は、任意選択の１８週間の延長期間（ＥＰ）への参加を提案されるものとなり、その期間中、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の毎週投与を、治療期間と同じ用量で、合計で最大２４週間の治療の持続期間にわたって続けることができる。ＥＰの間、治験責任医師は、標準治療のパラダイムに従い、併用のＮＳＡＩＤ、コルヒチン、および／またはコルチコステロイドを離脱させることを選ぶことがある。
【０１５５】
試験治療
インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を、凍結乾燥製剤として調製した。皮下（ＳＣ）投与のために、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を、バイアル当たり１６０ｍｇを含有する剤形で製造した。凍結乾燥粉末を２．３ｍＬの注射用滅菌水（ＷＦＩ）で再構成し、薬剤を２ｍＬ中８０ｍｇ／ｍＬの濃度で送達した。用量投与は、負荷用量３２０ｍｇを２回の１６０ｍｇ用量として皮下投与することにより開始し、続いて１６０ｍｇの維持用量を週１回皮下に投与した。初回の被験者群が治療された後、観察された安全性プロファイルならびに治療応答の大きさおよびスピードに応じて（例えば、情報価値のある数の被験者が治療期間の早期に奏功した場合）、低用量での有効性を決定するため、プロトコールによって、以降の対象群に投与される用量を減少させて、負荷用量１６０ｍｇ（２×８０ｍｇ）をＳＣで投与し、続いて８０ｍｇの維持用量を追加の５週間にわたって週１回ＳＣで投与することが可能になる。
【０１５６】
被験者の選択基準
心膜疾患の診断および管理に関する２０１５年のＥＳＣガイドライン（Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３６，Ｉｓｓｕｅ  ４２，７  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１５，Ｐａｇｅｓ  ２９２１−２９６４）を参照の枠組みとして使用して、利用可能なデータに基づき急性心膜炎事象の基準を満たした、すなわち、以下の４つの基準のうち少なくとも２つを満たした、心膜炎の指標エピソードを有していた被験者：心膜炎性の胸痛、心膜摩擦音、ＥＣＧ上の新しい広範囲でのＳＴセグメントの上昇またはＰＲセグメントの低下、および（新しいかまたは悪化した）心膜液貯留。追加的な支持所見には、炎症のマーカー（すなわち、ＣＲＰ、赤血球沈降速度、および白血球数）の上昇、またはイメージング手法（例えばＭＲＩ）による心膜の炎症のエビデンスが含まれた。
【０１５７】
被験者はまた、心膜炎の少なくとも１回の事前の再発エピソードを有していなければならず、被験者は、進行中の心膜炎の症状エピソードを試験登録時に有していなければならず、どちらも利用可能な診断情報に基づくものとした。また、被験者が、ＮＳＡＩＤ、および／またはコルヒチンおよび／またはコルチコステロイドを（任意の組合せで）使用した場合、初回用量投与前に少なくとも７日間、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質を安定な用量レベルで受けていなければならず（尤も、ベースラインＣＲＰ値を変えるためにそれより短い安定性期間が予期されなかった場合、少なくとも３日間の安定な用量投与が許容されたが）、被験者は、積極的な治療期間の持続期間にわたって、これらの併用薬をこれらの用量投与レベルで続けることが予想された。
【０１５８】
第２相の非盲検パイロット試験は、６歳から７５歳の合計で最大４０名の被験者における２４週間試験であり、以下の群として称される以下の分類の再発性心膜症の対象を含む。
第１群  全身性炎症のマーカーの上昇（Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］≧１ｍｇ／ｄＬ）を伴う再発性特発性心膜炎（ＲＩＰ）を有する症候性被験者を登録する；
第２群  治験責任医師の意見で併用薬（例えばコルチコステロイド）に起因するものと考えられ得るＣＲＰ＜１ｍｇ／ｄＬと、イメージングのコア実験室により確定された心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）上に存在する心膜の炎症とを伴う、ＲＩＰを有する症候性被験者を登録する；
第３群  心膜炎の再燃の診断基準を満たすものとなる症状を経験していない、コルチコステロイド依存性ＲＩＰを有する被験者を登録する；
第４群  全身性炎症のマーカーの上昇（ＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬ）を伴う再発性心膜切開後症候群（ＰＰＳ）を有する症候性被験者を登録する；ならびに
第５群  心膜炎の再燃の診断基準を満たすものとなる症状を経験していない、コルチコステロイド依存性再発性ＰＰＳを有する被験者を登録する。
【０１５９】
試験の評価
血液試料を収集し、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを、対象を含む前および試験中の両方で決定した。何人かの被験者は、試験登録時に≧１ｍｇ／ｄＬのＣＲＰ値の上昇を呈した。ＣＲＰの変化と、正常値≦０．５ｍｇ／ｄＬまでのＣＲＰの減少および回復のタイムコースとを評価した。
【０１６０】
試験中に以下の臨床応答評価も実施した。
【０１６１】
心膜液貯留の評価を含む心エコー図（ＥＣＨＯ）は、スクリーニング（ＳＣＶ１）時に；治療期間中の試験施設／診療所訪問（該当する場合に治療期間のおよそ第３〜４週中に発生した間隔評価訪問および第７回訪問／治験終了）時に；ＥＰ中の間隔評価訪問時に［該当する場合］；および最終試験訪問／第８回訪問（ＳＣＶ８）時に実施した。心膜液貯留は、心臓を囲む囲心腔内の過剰な流体の蓄積という特徴を有し、心膜炎の共通の特徴の一つであった。心エコー法は、感度の高いツールであり、心膜の液貯留および／または肥厚の検出に最も広く使用されているイメージング手法である。試験終了時の全ての被験者における治療応答の解析を目的として、全てのＥＣＨＯ画像が中央判読者によって評価された。
【０１６２】
１２誘導心電図法（ＥＣＧ）は、スクリーニング（ＳＣＶ１および任意選択のＳＣＶ２）時に、治療期間中の試験施設／診療所訪問（間隔評価訪問［該当する場合］および第７回訪問／治験終了）時に、延長期間（ＥＰ）中の間隔評価訪問時に［該当する場合］；および最終試験訪問／第８回訪問時に実施した。心膜炎は一般的に、心臓の電気生理学的な変化を伴い、その結果、典型的なＥＣＧ所見、すなわち広範囲でのＳＴ上昇またはＰＲの低下を生じる。ＥＣＧ所見の変化は、被験者の心膜炎状態を決定するのに役立つ。試験終了時の全ての被験者における治療応答の解析を目的として、全てのＥＣＧトレーシングが中央判読者によって評価された。
【０１６３】
一般的な心膜炎の徴候としては、発熱および心膜摩擦音が挙げられる。これらの心膜炎の徴候を、バイタルサインおよび理学的検査の文書化を介して評価した。心膜炎の徴候の理学的検査およびバイタルサイン評価は、スクリーニング（ＳＣＶ１および任意選択のＳＣＶ２）時に、治療期間中の試験施設／診療所訪問（間隔評価訪問［該当する場合］および第７回訪問／治験終了）時に、ＥＰ中の間隔評価訪問時に［該当する場合］；および最終試験訪問／第８回訪問時に実施した。該当する場合、心膜炎の徴候の評価をスケジュール外の訪問時にも実施した。
【０１６４】
一般的な心膜炎の症状としては、胸部不快感（心膜炎の痛み）が挙げられる。検証済みの１１点数値評価尺度（ＮＲＳ）を使用して、被験者の心膜炎（胸部）の痛みの強度のレベルを測定した（Ｍａｎｎｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００７；３（１１）：６１０−１８）。評価は、試験施設／診療所訪問中に現場での全ての試験訪問時に、および外来患者訪問／治療週間中（治療期間中の毎週およびＥＰ中の毎月）の電話／仮想訪問の一環として、実施した。
【０１６５】
心臓ＭＲＩは、任意選択の評価とし、心膜の炎症の何らかの変化を評価するために試験エントリー（ＳＣＶ１）時および最終試験訪問（第８回訪問）時に実施することができた。治験終了時の全ての被験者における治療応答の解析を目的として、全ての心臓ＭＲＩ画像が中央判読者によって評価された。
【０１６６】
検証済みの生活の質の質問票を使用して、被験者の全般的な幸福度の変化を評価した（Ｈａｙｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｑｕａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｒｅｓ（２００９）１８：８７３−８８０）。患者の全般的評価は、スクリーニング（ＳＣＶ１）時に、第１回訪問時（０日目）に、治療期間の終了（第７回訪問／治験終了）時に、ＥＰ中の間隔評価訪問時に、および最終訪問（第８回訪問）時に実施した。
【０１６７】
有害事象（ＡＥ）は、医薬製品を投与された対象または臨床治験の被験者における任意の不都合な医学的発生事である。ＡＥは、必ずしもこの治療と因果関係を持つわけではない。したがって、ＡＥは、薬用（治験）製品に関連するか否かにかかわらず、薬用（治験）製品の使用と一時的に関連付けられたあらゆる好ましくないおよび／または意図しない徴候（異常な臨床検査上の所見を含む）、症状、または疾患であり得る。
【０１６８】
ＡＥとしてはまた：インターロイキン−１受容体Ｆｃ融合タンパク質の使用に一時的に関連した既存の状態の悪化（例えば、臨床的に有意な頻度および／または強度の変化）；報告する治験責任医師により臨床的に有意であるものと考えられた異常な臨床検査上の所見；および任意の不都合な医学的発生事が挙げられる。
【０１６９】
この試験では、心膜炎の総体症状（痛みを含む）の個々の要素が、有効性パラメータとして捉えられる。心膜炎の痛みは、ＡＥとして報告される必要はない。しかしながら、ベースライン時に記録された症状の群に以前に報告されていなかった新しい症状を被験者が経験する場合、これらの新しい症状は有害事象として報告されるべきである。
【０１７０】
主要有効性評価項目には、ベースライン時とインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質治療中との両方でのＲＩＰの症候性被験者における、被験者間および被験者内のＣＲＰおよび１１点ＮＲＳ手段の推定変動性を含む。探索的評価項目としては、以下が挙げられる：心膜炎の痛み、ＣＲＰ、ならびに／または心エコーおよびＥＣＧの異常の回復を含む、心膜炎の総体症状の程度の改善のタイムコース；異なるインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質の用量（例えば１６０ｍｇまたは８０ｍｇの維持用量）に対する差次的な応答；ＣＲＰの正常化（≦０．５ｍｇ／ｄＬ）までの時間；ＣＲＰレベルの経時変化；ＣＲＰを正常化された被験者の数（パーセンテージ）；心膜炎の痛みに関する被験者の評価の経時変化；以降のＲＩＰでの臨床試験に用いる適切な複合主要評価項目を策定するために、心膜炎の総体症状の臨床的な改善に関する患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、生化学（ＣＲＰ）、およびイメージングの相関現象を探索すること；心膜炎の改善を伴う被験者の数（パーセンテージ）（治験責任医師の評価に基づく）；全体的な幸福度に関する被験者の全般的評価の経時変化（ＱｏＬ手段を使用）；心臓ＭＲＩにより評価される心膜の炎症の変化；ＥＰ  終了時にＮＳＡＩＤ、コルヒチン、および／または  コルチコステロイドから離脱する被験者の数；心膜炎の再燃までの時間、心膜炎の再発を経験する患者の数、ならびに心膜炎の再発の数。
【０１７１】
実施例２：インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質によるＣＲＰレベルおよび痛みの低減
本実施例は、実施例１に記載された第ＩＩ相臨床試験が、臨床的に意味のある有効性をもたらしたこと、特にＣＲＰレベルおよび痛みの臨床的に有意な低下をもたらしたことを実証している。
【０１７２】
具体的には、心膜炎を有する１４人の患者（被験者）を、０日目に３２０ｍｇの負荷用量の皮下注射のインターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質（リロナセプト）により治療し、続いて週１回、１６０ｍｇの維持用量の皮下注射のリロナセプトにより治療した。これらの患者に対するＣＲＰレベルおよび痛みのスコア（１１点数値評価尺度（ＮＲＳ））を図１Ａ〜図３Ｃに示す。９名の患者が、第１群（ＣＲＰの上昇した症候性特発性再発性心膜炎被験者）に登録され、６名の患者が、図１Ａ〜図１Ｃ、図１Ｅ、および図１Ｈ〜Ｉに示されるように、単回用量の治療後でさえもＣＲＰ値およびＮＲＳ（痛み）値の減少を示した。被験者Ｄの例では、リロナセプトの初回投与の１週間後にＣＲＰレベルを試験しなかったが、治療第２週では、ＣＲＰ値はベースラインと比較して著しい減少を示した（図１Ｄ）。図１Ｆおよび図１Ｇに示されるように、被験者ＦおよびＧはＣＲＰレベルの減少を示した。各患者は、図１Ａ〜図１Ｉに示される標示用量で、痛みおよび／または炎症のために事前の薬物で治療されていた。第１群の全ての患者が、図１Ａ〜図１Ｉに示されるように、ベースラインに比較して、以降の用量投与期間の間、痛みおよびＣＲＰ値の持続的な低減の傾向を示した。図１Ｃに示されるように、リロナセプト療法の６週間後には、第１群の被験者Ｃはイブプロフェンの摂取を停止し、リロナセプトを用いて治療されていたおよそ８週間（５５日）後には、この被験者は６週間のプレドニゾンの漸減を始めた。被験者の用量を隔週で２．５ｍｇずつ低減した。被験者は、延長期間中にリロナセプト療法を続けながら、イブプロフェン非存在下かつステロイド離脱期間中、無症状のままであった。図１Ｃに示されるように、被験者は、次の７７日間を通じて、イブプロフェンもプレドニゾンもなく、無再燃または無再発、ＣＲＰレベル＜０．５ｍｇ／ｄＬ、および無痛を呈しながら進んだ。
【０１７３】
２名の患者が、第２群（ＣＲＰ＜１ｍｇ／ｄＬを伴い、心臓ＭＲＩでは心膜の炎症が存在した症候性ＲＩＰ被験者）に登録され、単回用量の治療後でさえＣＲＰおよび痛みの低減を示し、図２Ａおよび図２Ｂに示されるように、ベースラインと比較して、以降の用量投与期間の間にＣＲＰおよび痛みの減少の傾向を示し続けた。これらの患者は、図に示される標示用量で痛みおよび炎症のための事前の薬物で治療されていた。３名の患者が、第３群（心膜炎の再燃の診断基準を満たすものとなる症状を経験していない、コルチコステロイド依存性ＲＩＰを有する被験者）に登録されたが、彼らは、治験責任医師によってコルチコステロイド依存性として、すなわち、コルチコステロイドを離脱させた場合に心膜炎の徴候および症状が戻るものとなるという事前の履歴および経験に基づいて判断された。これらの患者は、図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃに示される標示用量で、痛みおよび炎症のための事前の薬物を用いて治療されていた。０日目および併用療法の離脱前にリロナセプト（３２０ｍｇ）を受けた後、患者は、７日目に観察されたように無症状のままであった。試験の延長期間中、プロトコールにより、第３群に登録された被験者はステロイドを含めて併用の心膜炎薬から離脱することが可能になるが、一方、医療実施者の裁量でリロナセプトを続ける。例えば、図３Ｂは、プレドニゾン用量を漸減してリロナセプトの初回用量投与の９１日後に完全に離脱させた時でさえも、患者がＣＲＰレベルおよびＮＲＳスコアの減少を呈したことを示している。被験者Ｂは、図３Ｂに示されるように、次の２８日間のプレドニゾン不在レジメンにわたって、ＣＲＰレベルおよびＮＲＳスコアの減少を示し続けた。基礎治療期間の完了時に、第３群の被験者Ａは、延長試験から脱退することを選んだ。第１〜３群の被験者から得られた追加のアウトカムの程度、例えば貯留の存在、ＱｏＬ、およびＥＣＧの変化などが、表１に報告されている。これらの被験者についての有害事象報告を表２に示す。
【０１７４】
リロナセプトで治療された１２名の被験者は、いくつかの軽度の有害事象（ＡＥ）を報告している（表２）。重篤なものはなく、治験薬の中断に繋がるものはなかった。最もよく報告されたＡＥは注射部位反応であり、全てが事実上、中程度かつ一過性であった。これらの結果は、インターロイキン−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質がヒトの治療に安全かつ有効であることを実証する。
表１
【表１−１】
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表1続き
【表１−２】
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表1続き
【表１−３】
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表1続き
【表１−４】
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表2
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０１７５】
実施例３．再発性心膜炎を有する対象におけるインターロイキン−１  受容体−Ｆｃ融合タンパク質の長期有効性
再発性心膜炎を有する対象におけるリロナセプト治療の有効性および安全性を評価するために、非盲検の延長を伴う第ＩＩＩ相の二重盲検プラセボ制御無作為化退薬試験を設計する。主要評価項目は、心膜炎の再発までの時間であり、各被験者の無作為化から最初の心膜炎の再発の日までの時間として定義される。ＣＥＣにより確定された心膜炎の再発のみを、主要解析のための事象として考えるものとする。この試験の主要な解析は、最後（２２番目）にＣＥＣにより確認された心膜炎の再発時に行い、ＲＷ期間中の全ての被験者は、２４週間にわたって治療されている。心膜炎の再発を判定されなかった被験者は、データカットオフ前の最終有効評価日に打ち切られるものとする。
【０１７６】
疑いのある心膜炎の再発事象は全て、臨床評価項目委員会（ＣＥＣ）によって正式に判定され、心膜炎の再発としてＣＥＣにより確定された事象のみが主要項目解析に使用される。以下のセクションに記載されるように、多数の他の評価項目を試験の様々な段階で解析する。この試験の概要を図４に図示する。
【０１７７】
試験に適格な被験者は、禁止された状態に続発する心膜炎を有さない、再発性心膜炎の被験者である。この試験集団は、（最初のエピソードと１回の再発とを含めて）少なくとも２回の事前の心膜炎エピソードの履歴を有する、≧１８歳の成人被験者と≧１２歳および＜１８歳の小児被験者との両方を含む。小児被験者の登録は、試験集団の最大２０％に限定される。この試験に適格であるためには、被験者は、スクリーニング時に少なくとも３回目の心膜炎エピソードを呈していなければならず、このエピソードは、最初の治験薬投与前の７日以内に、１１点数値評価尺度（ＮＲＳ）における心膜炎の痛みの程度≧４とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル≧１ｍｇ／ｄＬとを伴う少なくとも１日として定義される。心膜炎の痛み≧４およびＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬは、同日に存在する必要はない。
【０１７８】
試験に含まれる被験者は、併用のＮＳＡＩＤおよび／またはコルヒチンおよび／または経口ＣＳ治療を任意の組合せで受けていてもよい。但し、これらの薬物の投薬量は、治験薬の初回投与前の少なくとも３日間にわたって安定であり（増加されていない）、この期間内に行われる薬物の変更（例えば、ＮＳＡＩＤの１回使用）は、ベースラインの疾患活性度の評価を有意に変えることを、治験責任医師により予想されない。
【０１７９】
この試験には５つの期間がある：
【０１８０】
（１）スクリーニング期間であって、その間に、疾患の特徴の評価、ベースライン治療、および治療前の精密検査を完了する（最大４週間）。
【０１８１】
（２）単盲検導入（ＲＩ）期間（１２週間）であって、その間に、盲検のリロナセプト（ＩＬ−１受容体−Ｆｃ融合タンパク質、ＩＬ１ＲＦｃＦＰ）を、全ての被験者に週１回、ＳＣで投与する。ＲＩ期間は以下を含む。
・１週間の安定化期間であって、その間に、盲検のリロナセプトを、標準治療（ＳＯＣ）の心膜炎療法に加えて投与し、進行中の心膜炎エピソードを治療する。
・９週間の離脱期間であって、その間に、被験者をバックグラウンドのＳＯＣ心膜炎療法から離脱させる一方で、盲検のリロナセプトを用いた治療が継続する。コルチコステロイド（ＣＳ）、ＮＳＡＩＤ、およびコルヒチンの投薬量を、治験薬管理手順書の離脱プロトコールに従って漸減する（プロトコールを目的として、アスピリンをＮＳＡＩＤであるものと考える）。概して、ＣＳ用量投与は、ＲＩ第１週に漸減を開始し、ＲＩ第１０週までに休止する（計９週間にわたる）。ＮＳＡＩＤおよびコルヒチンの用量投与は、ＲＩ第４週に漸減を開始し、ＲＩ第１０週までに休止する（計６週間にわたる）。
・２週間の単剤療法期間であって、その間に、バックグラウンドのＳＯＣ心膜炎治療を離脱することに成功した被験者は、盲検のリロナセプトを受け続ける。
【０１８２】
単盲検ＲＩ期間（被験者は単盲検から二重盲検期間への移行の時間に関して目隠しされる）では、≧１８歳の成人被験者は、ＲＩベースライン訪問時に初回負荷用量３２０ｍｇ（各１６０ｍｇの２回のＳＣ注射）としてリロナセプトを受け（２×２ｍＬ）、続いて、ＲＩ期間を通じて１６０ｍｇ（２ｍＬ）のＳＣ用量投与を週１回受けるものとなる。小児対象（≧１２歳および＜１８歳）は、ＲＩベースライン訪問時に初回負荷用量のリロナセプト４．４ｍｇ／ｋｇ（各２．２ｍｇ／ｋｇの２回のＳＣ注射）を受け、次いでＲＩ期間を通じて２．２ｍｇ／ｋｇ（最大２ｍＬ）のＳＣを週１回受ける。バックグラウンドの心膜炎薬を停止し、かつ臨床応答をＲＩ第１２週に達成した被験者は、二重盲検プラセボ制御無作為化離脱（ＲＷ）期間に進むが、この臨床応答は、ＲＩ第１２週の無作為化日より前およびそれを含む７日以内の１１点ＮＲＳでの毎日の心膜炎の痛みのスコアの週平均≦２．０と、ＲＩ第１２週／ＲＷベースライン訪問時のＣＲＰレベル≦０．５ｍｇ／ｄＬである。リロナセプト単剤療法のＲＩ第１２週で臨床応答を達成しない被験者は、治験薬を中断され、治験責任医師の裁量でＳＯＣ心膜炎療法に移行され、ＲＷ期間の終了まで追跡される。
【０１８３】
以下の副次的評価項目をこの期間に評価する：
・臨床応答を達成した被験者の割合。臨床応答は、無作為化に先立つ週の間の１１点ＮＲＳでの毎日の心膜炎の痛みの週平均≦２．０と、ＲＩ第１２週／ＲＷベースライン訪問時のＣＲＰレベル≦０．５ｍｇ／ｄＬとして定義される。
・ＣＲＰの正常化までの時間（≦０．５ｍｇ／ｄＬ）
・ＲＩ第１２週におけるＣＲＰの正常化を伴う被験者の数（パーセント）
・ＲＩ第１２週における心膜炎の痛みのベースラインからの変化
・ＲＩ第１２週におけるＣＲＰレベルのベースラインからの変化
・ＲＩ第１２週におけるＥＣＨＯおよびＥＣＧの異常の回復（あり／なし）
・無痛または最小限の痛みがある日数の割合
・ＰＧＩＰＳに基づく心膜炎症状が存在しないかまたは最小限である被験者の数（パーセンテージ）
・ＰＧＡ−ＰＡに基づく心膜炎の活性度が存在しないかまたは最小限である被験者の数（パーセンテージ）
・ＳＦ−３６身体的要素スコアの経時変化
・ＳＦ−３６精神的要素スコアの経時変化
・ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの変化
・ＩＳＩを用いて評価された被験者の睡眠の質の経時的変化
・ＩＳＩ分類の経時変化
・ＲＩ第１２週におけるバックグラウンドの心膜炎薬から離れた被験者の数（パーセンテージ）。
【０１８４】
（３）二重盲検プラセボ制御ＲＷ期間（心膜炎の再発事象駆動性の持続期間、最短２４週間）。
主要な有効性評価項目は、各被験者の心膜炎の再発の時間であり、この段階で決定される。ＣＥＣにより確定された心膜炎の再発のみを、主要解析のための事象として考える。
【０１８５】
ＲＷ期間の主要な副次性有効性評価項目には、以下が含まれる：
・ＲＷ期間の第２４週に臨床応答を維持した被験者の割合
・ＲＷ期間の最初の２４週間における無痛または最小限の痛みがある（１１点ＮＲＳでの痛み≦１）日数のパーセンテージ
・ＲＷ期間の第２４週における（ＰＧＩＰＳの７点評価尺度に基づき）心膜炎症状が存在しないかまたは最小限である対象の割合。
【０１８６】
ＲＷ期間の他の副次的評価項目には、以下が含まれる：
・ＲＷ期間の最初の２４週間における心膜炎の再発のない被験者の割合
・ＮＲＳ≧４までの時間
・ＣＲＰレベル≧１ｍｇ／ｄＬまでの時間
・心膜摩擦音までの時間
・ＥＣＧ上の広範囲でのＳＴセグメントの上昇またはＰＲセグメントの低下までの時間
・ＥＣＨＯ上の新しいかまたは悪化した心膜液貯留までの時間
・ＣＲＰレベルの経時変化
・心膜炎の痛みの被験者の評価の経時変化（週平均）
・ＰＧＡ−ＰＡに基づく心膜炎の活性度が存在しないかまたは最小限である被験者の数（パーセンテージ）
・ＳＦ−３６身体的要素スコアの経時変化
・ＳＦ−３６精神的要素スコアの経時変化
・ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの変化
・ＩＳＩを用いて評価された被験者の睡眠の質の経時変化
・ＩＳＩ分類の経時変化
・ＲＷ期間における心膜炎の再発（鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、および／またはコルヒチン）に対しＯＲＴ療法を受ける被験者の数（パーセンテージ）
【０１８７】
この段階の間に、バックグラウンドの心膜炎薬を停止することができ、かつＲＩ第１２週で臨床応答を達成する被験者は、二重盲検方式で１：１の比率で以下に無作為化される：
・リロナセプト１６０ｍｇ（小児被験者では２．２ｍｇ／ｋｇ）週１回ＳＣ注射
・競合のプラセボＳＣ注射週１回
【０１８８】
被験者は、１１点の心膜炎の痛みのＮＲＳスコアリングに基づき、痛みに関連する心膜炎を報告する。感受性解析は、治験責任医師の事象の評価に基づいて行う。
【０１８９】
ＲＷ期間における有効性評価項目の治療比較のための全ての統計検定は、１片側α＝０．０２５により設定された治療企図（ＩＴＴ）解析に基づく。
【０１９０】
ＲＷ期間における心膜炎の再発
心膜炎の再発は、心膜炎を裏付ける客観的エビデンスに関連のある典型的な心膜炎の痛みの再発として定義される。心膜炎が再発すると、１１点ＮＲＳでの心膜炎の痛みの程度≧４を伴う少なくとも１日を報告し、かつ≧１ｍｇ／ｄＬのＣＲＰ値を１回（同じ日にまたは７日未満で区切るかのどちらかで）有する被験者は、無作為化治療の割り当てに関わらず、最後の治験薬の注射から少なくとも５日が過ぎたらすぐに、ベイルアウトされたリロナセプト（２回の非盲検のリロナセプト１６０ｍｇ［または小児被験者には４．４ｍｇ／ｋｇ］の注射の後、週１回の非盲検のリロナセプト１６０ｍｇ［または小児被験者には２．２ｍｇ／ｋｇ］のＳＣ注射）を受ける。連続経口救急療法（ＯＲＴ）、すなわち、まず鎮痛薬、次いでＮＳＡＩＤ、次いでコルヒチンを、プロトコールおよび治験薬管理手順書に概説したように、治験責任医師の裁量で必要に応じて追加することができる。
【０１９１】
ベイルアウトされたリロナセプトのプロトコール基準を満たさない心膜炎の再発を有する被験者は、ベイルアウトされたリロナセプトのプロトコール基準が満たされるまで、またはＲＷ期間の終了まで、盲検の治験薬を続ける。それらの対象については、プロトコールおよび治験薬管理手順書に概説したように、連続ＯＲＴ  を治験責任医師の裁量で盲検の治験薬に追加することができる。
【０１９２】
ＲＷ期間中の心膜炎の再発が疑われる事象は全て、臨床評価項目委員会（ＣＥＣ）によって正式に判定され、ＣＥＣにより心膜炎の再発として確定された事象のみが、主要評価項目解析に使用される。
【０１９３】
心膜炎の再発が疑われる被験者は、評価のため直ちに治験責任医師に連絡する必要がある。必要な評価は以下を含む：
・１１点ＮＲＳでの心膜炎の痛みの評価。
・併用薬ならびに心膜炎併用薬の評価。
・ＣＲＰ用の実験試料（現地および中央）を得る（Ｋｉｎｉｋｓａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより提供されるＰＯＣデバイスが、現地の実験室でのＣＲＰの評価のために好適な方法である）。
・１２誘導ＥＣＧの取得。
・コア実験室のイメージングパラメータによる心臓ＥＣＨＯの取得；このＥＣＨＯは、心膜炎の再発の評価を目的として現地で読み取ることができ、次いで、中央での再検討のためにＥＣＨＯコア実験室に提出する必要がある。
・簡易式の理学的検査、身長および体重を実施する。
・≧１８歳の被験者にＳＦ−３６、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＩＳＩを完了させる。
・被験者にＰＧＩＰＳスコアを完了させる。
・治験責任医師はＰＧＡ−ＰＡを完了する。
・ＰＫ、ＡＤＡおよびバイオマーカーに用いる中央実験室試料を得る。
・治験責任医師または委任施設担当者により必要であると考えられる他の手順。
【０１９４】
完了した評価に関して、治験責任医師は、被験者を心膜炎の再発事象を有しているものと考えた場合、ＰＰＤの医療モニタリング担当者に連絡して、全ての評価を実施し収集してきたことを確認するべきである。
【０１９５】
（４）長期延長治療期間（ＬＦ−ＴＰ）（２４週間）であって、この間に、ＲＷ期間を完了している全ての被験者（心膜炎の再発時に非盲検のリロナセプトに移行した被験者を含む）は、ＬＴＥのインフォームドコンセントに署名した後、臨床状態に基づき、治験責任医師の裁量で、最大２４週間の非盲検のリロナセプト１６０ｍｇ（または小児被験者には２．２ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ注射を週１回受ける選択肢を有する。治験責任医師の意見において非盲検のリロナセプトを続けるべきではないどの被験者も、治験薬から離れかつＬＴＥのインフォームドコンセントに署名した後、ＬＴＥへの参加を提案される。
【０１９６】
この段階で評価される評価項目を以下に挙げる。各評価項目は、ＲＷ期間における心膜炎の再発を判定されるおよびされない被験者によりそれぞれ、および全体的に、第２４週までまとめられる。
・心膜炎の再発を伴う被験者の数（パーセンテージ）
・臨床応答を伴う被験者の割合
・ＣＲＰレベルの経時変化
・心膜炎の痛みに関する対象の評価の経時的変化
・無痛または最小限の痛みがある日数のパーセンテージ
・ＰＧＩＰＳ
・ＰＧＡ−ＰＡ
・ＳＦ−３６身体的要素スコアの経時変化
・ＳＦ−３６精神的要素スコアの経時変化
・ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの変化
・ＩＳＩを用いて評価された被験者の睡眠の質の経時的変化
・ＩＳＩ分類の経時変化
・ＳＯＣ心膜炎療法の追加を必要とする被験者の数（パーセンテージ）。
【０１９７】
（５）長期延長フォローアップ期間（ＬＦ−ＦＵＰ）（２４週間）であって、その間に、ＬＴＥ−ＴＰ中の全ての被験者が、安全性および心膜炎の再発の可能性についてＬＴＥ−ＦＵＰ中に追跡される。
有効性および安全性の評価
【０１９８】
有効性評価は、対象の電子日記の１１点ＮＲＳでの毎日の心膜炎の痛み、ＣＲＰレベル、心電図（ＥＣＧ）、心エコー（ＥＣＨＯ）、心膜炎の重症度に関する患者の全般的な印象（ＰＧＩＰＳ）、心膜炎の活性度に関する医師の全般的な評価（ＰＧＡ−ＰＡ）、３６項目の短形式健康調査（ＳＦ３６）、５レベルＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（ＥＱ  ５Ｄ  ５Ｌ）、不眠症重症度指標（ＩＳＩ）、心臓磁気共鳴画像法（およそ１０名の被験者の下位試験内で）を含む。
【０１９９】
薬物動態または薬力学的評価は以下を含む：ＰＫ解析、抗リロナセプト抗体、バイオマーカー、および／または末梢血単核細胞の分離（薬理ゲノム評価のための別個のインフォームドコンセントに署名する被験者について）
【０２００】
試験中の安全性評価は、理学的検査、バイタルサインの測定、有害事象（ＡＥ）のモニタリング、胸部Ｘ線、結核スクリーニングを含むものとする。
【０２０１】
全体的な１片側のタイプＩエラー率を０．０２５レベルで制御するために、ホッホバーグ手順と組み合わせたゲートキーピング手順を適用して主要評価項目と主要有効性の副次的評価項目とを試験するものとする。
【０２０２】
均等物
当業者は、日常的な実験作業を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認できるものとなる。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、むしろ以下の特許請求の範囲に記述されるとおりである。
【図１Ａ】
2020535140.tif 000011
【図１Ｂ】
2020535140.tif 000012
【図１Ｃ】
2020535140.tif 000013
【図１Ｄ】
2020535140.tif 000014
【図１Ｅ】
2020535140.tif 000015
【図１Ｆ】
2020535140.tif 000016
【図１Ｇ】
2020535140.tif 000017
【図１Ｈ】
2020535140.tif 000018
【図１Ｉ】
2020535140.tif 000019
【図２Ａ】
2020535140.tif 000020
【図２Ｂ】
2020535140.tif 000021
【図３Ａ】
2020535140.tif 000022
【図３Ｂ】
2020535140.tif 000023
【図３Ｃ】
2020535140.tif 000024
【図４】
2020535140.tif 000025
【配列表】
2020535140000001.app
【国際調査報告】
2020535140.tif 000026
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