(57)【要約】  本発明は、薬理学的に有効な化合物を含む経口投与用医薬剤形であって、前記薬理学的に有効な化合物の一部が薬理学的に有効な化合物を即時放出する多数の即時放出粒子に含まれ、前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が薬理学的に有効な化合物を放出制御する少なくとも１つの放出制御粒子に含まれ、即時放出粒子及び／または少なくとも１つの放出制御粒子のそれぞれの破壊強度が少なくとも３００Ｎである、経口投与用医薬剤形に関する。
2020536930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的に有効な化合物を含む経口投与用医薬剤形であって、
前記薬理学的に有効な化合物の一部が前記薬理学的に有効な化合物を即時放出する多数の即時放出粒子に含まれ、
前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が前記薬理学的に有効な化合物を放出制御する少なくとも１つの放出制御粒子に含まれ、
前記即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの放出制御粒子のそれぞれの破壊強度が少なくとも３００Ｎである、前記医薬剤形。
【請求項２】
前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が単一の放出制御粒子に含まれる、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記単一の放出制御粒子の総重量が少なくとも２０ｍｇ、好ましくは少なくとも５０ｍｇである、請求項２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記ＰＲ粒子（複数可）に本来含まれた前記薬理学的に有効な化合物の５０％未満、より好ましくは多くても４０ｗｔ％、更により好ましくは多くても３０ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、前記単一の放出制御粒子が前記薬理学的に有効な化合物を持続して放出する、請求項２または３に記載の医薬剤形。
【請求項５】
前記単一の放出制御粒子が被覆されていない、請求項２〜４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６】
前記単一の放出制御粒子が非腸溶性コーティングでフィルム被覆されている、請求項２〜４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記薬理学的に有効な化合物が、好ましくはポリアルキレンオキシドを任意にさらなるポリマー、好ましくはセルロースエーテル、より好ましくはヒドロキシプロピル−メチルセルロースと組み合わせて含む遅延マトリックスに埋め込まれる、請求項２〜６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記単一の放出制御粒子が酸を含む、請求項２〜７のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９】
前記酸がクエン酸である、請求項８に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記単一の放出制御粒子が
熱溶融状態で押し出される、及び／または
重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む、及び／または
崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプンを含む、及び／または
可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含む、及び／または
酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含む、及び／または
酸、好ましくはクエン酸を含む、及び／または
他のポリマー、好ましくはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２〜９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が多数の放出制御粒子に含まれる、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記放出制御粒子のそれぞれが腸溶性コーティングで被覆されている、請求項１１に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記腸溶性コーティングが水性エタノール中の過量放出に対する耐性を提供する、請求項１２に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
前記放出制御粒子が、最初の２時間はｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８の９００ｍＬの放出媒体中、５０ｒｐｍ、３７±５℃で重りを備えていないパドル装置を用いて測定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを提供し、非エタノール性放出媒体中よりも遅く、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中に前記放出制御粒子に本来含まれた前記薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％が放出される、請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１５】
非エタノール性放出媒体中よりも少なくとも３０分遅く、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中に前記放出制御粒子に本来含まれた前記薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％が放出される、請求項１４に記載の医薬剤形。
【請求項１６】
非エタノール性放出媒体中よりも少なくとも６０分遅く、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中に前記放出制御粒子に本来含まれた前記薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％が放出される、請求項１５に記載の医薬剤形。
【請求項１７】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数の放出制御粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の５０％未満、好ましくは多くても４０ｗｔ％、より好ましくは多くても３０ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、前記多数の放出制御粒子が前記薬理学的に有効な化合物を遅延して放出する、請求項１１〜１６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１８】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で１２０分後に前記放出媒体をｐＨ１．２の最初の人工胃液からｐＨ６．８の次の人口胃液に変更すると、１８０分後に前記多数のＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも２０ｗｔ％、好ましくは少なくとも２２．５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも２７．５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも３０ｗｔ％が放出されるように、前記多数の放出制御粒子が前記薬理学的に有効な化合物を時限的に放出する、請求項１１〜１７のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１９】
前記腸溶性コーティングの含有量が、前記腸溶性コーティングの総重量に対して及び前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である、請求項１１〜１８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２０】
前記腸溶性コーティングの含有量が、前記腸溶性コーティングの総重量に対して及び前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも３５ｗｔ％である、請求項１９に記載の医薬剤形。
【請求項２１】
前記腸溶性コーティングの含有量が、前記腸溶性コーティングの総重量に対して及び前記放出制御粒子の総重量に対して多くても４３．０ｗｔ％である、請求項１１〜２１のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２２】
前記腸溶性コーティングの含有量が、前記腸溶性コーティングの総重量に対して及び前記放出制御粒子の総重量に対して多くても４２．０ｗｔ％である、請求項２１のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２３】
前記腸溶性コーティングの含有量が、前記腸溶性コーティングの総重量に対して及び前記放出制御粒子の総重量に対して多くても４１．０ｗｔ％である、請求項２２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２４】
前記腸溶性コーティングが、異なるコーティング材料に基づく内層及び外層を含む、請求項１１〜２３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２５】
前記外層対前記内層の相対重量比が、前記外層の総重量に対して及び前記内層の総重量に対して１．１：１．０〜１．５：１．０である、請求項１１〜２４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２６】
前記外層対前記内層の相対重量比が、前記外層の総重量に対して及び前記内層の総重量に対して１．２：１．０〜１．４：１．０である、請求項２５に記載の医薬剤形。
【請求項２７】
前記外層の総重量が前記内層の総重量よりも少なくとも１．５倍重い、請求項１１〜２６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２８】
前記外層の総重量が前記内層の総重量よりも少なくとも１．７倍重い、請求項２７に記載の医薬剤形。
【請求項２９】
前記外層の総重量が前記内層の総重量よりも少なくとも１．９倍重い、請求項２８に記載の医薬剤形。
【請求項３０】
前記内層がアルギン酸、アルギン酸の生理学的に許容可能な塩、寒天、アラビノキシラン、カラギーナン、カードラン、ゼラチン、ゲランガム、β−グルカン、グアー、アラビアゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、ウェラン及びキサンタンからなる群から選択される親水コロイドを含む、請求項２４〜２９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３１】
前記親水コロイドがアルギン酸の生理学的に許容可能な塩、好ましくはアルギン酸ナトリウムである、請求項３０に記載の医薬剤形。
【請求項３２】
前記内層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも１３ｗｔ％である、請求項２４〜３１のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３３】
前記内層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも１５ｗｔ％である、請求項３２に記載の医薬剤形。
【請求項３４】
前記内層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも１７ｗｔ％である、請求項３３に記載の医薬剤形。
【請求項３５】
前記内層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して１０〜２５ｗｔ％の範囲である、請求項２４〜３４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３６】
前記内層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して１５〜２０ｗｔ％の範囲である、請求項３５に記載の医薬剤形。
【請求項３７】
前記外層がアクリル酸ポリマーを含む、請求項２４〜３６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項３８】
前記アクリル酸ポリマーがランダムコポリマーである、請求項３７に記載の医薬剤形。
【請求項３９】
前記アクリル酸ポリマーが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１種または２種のコモノマーと組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される、請求項３７または３８に記載の医薬剤形。
【請求項４０】
前記アクリル酸ポリマーの重量平均分子量が２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項３７〜３９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項４１】
前記アクリル酸ポリマーの重量平均分子量が２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項４０に記載の医薬剤形。
【請求項４２】
前記外層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも１９ｗｔ％である、請求項２４〜４１のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項４３】
前記外層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも２１ｗｔ％である、請求項４２に記載の医薬剤形。
【請求項４４】
前記外層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも２３ｗｔ％である、請求項４３に記載の医薬剤形。
【請求項４５】
前記外層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して１５〜３５ｗｔ％の範囲である、請求項２４〜４４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項４６】
前記外層の重量含有量が前記放出制御粒子の総重量に対して２０〜３０ｗｔ％の範囲である、請求項４５に記載の医薬剤形。
【請求項４７】
前記腸溶性コーティングがアルギン酸ナトリウムを含むか、またはアルギン酸の他の塩からなる内層と、それに続くメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーを含む外層を含む、請求項１１〜４６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項４８】
前記メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーのカルボキシル基対エステル基の比が３：１〜１：３の範囲である、請求項４７に記載の医薬剤形。
【請求項４９】
前記腸溶性コーティングがアルギン酸ナトリウムを含むか、またはアルギン酸の他の塩からなる内層と、それに続くアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーを含む外層を含む、請求項１１〜４６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５０】
前記アニオン性コポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：８〜１：１２の範囲である、請求項４９に記載の医薬剤形。
【請求項５１】
前記腸溶性コーティングがアルギン酸ナトリウムを含むか、またはアルギン酸の他の塩を含む内層と、それに続くメタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーを含む外層を含む、請求項１１〜４６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５２】
前記アニオン性コポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比が２：１〜１：２の範囲である、請求項５１に記載の医薬剤形。
【請求項５３】
前記アニオン性コポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：１〜１：３の範囲である、請求項５１に記載の医薬剤形。
【請求項５４】
前記放出制御粒子のそれぞれの個別重量が２０ｍｇ未満、好ましくは１０ｍｇ以下である、請求項１１〜５３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５５】
前記放出制御粒子が酸を含む、請求項９〜５２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５６】
前記酸がクエン酸である、請求項５５に記載の医薬剤形。
【請求項５７】
前記放出制御粒子が
熱溶融状態で押し出される、及び／または
重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む、及び／または
崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプンを含む、及び／または
可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含む、及び／または
酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含む、及び／または
酸、好ましくはクエン酸を含む、及び／または
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づくもしくはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性コーティングを含む、及び／または
腸溶性コーティング、好ましくはアクリル酸ポリマーもしくはアクリル酸ポリマーの混合物に基づく腸溶性コーティングを含む、請求項１１〜５６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項５８】
前記腸溶性コーティングが内側の腸溶性コーティング層、好ましくはアルギン酸、好ましくはアルギン酸ナトリウムに基づく内側の腸溶性コーティング層及び外側の腸溶性コーティング層、好ましくはアクリル酸ポリマーまたはアクリル酸ポリマーの混合物に基づく外側の腸溶性コーティング層を含む、請求項５７に記載の医薬剤形。
【請求項５９】
前記多数の放出制御粒子が２種類の異なるアクリル酸ポリマーの混合物を含む腸溶性コーティングで被覆されている、請求項１１〜５８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６０】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数の放出制御粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の５０％未満、好ましくは多くても４０ｗｔ％、より好ましくは多くても３０ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、前記多数の放出制御粒子が前記薬理学的に有効な化合物を遅延して放出する、請求項５９に記載の医薬剤形。
【請求項６１】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で１２０分後、前記放出媒体をｐＨ１．２の最初の人工胃液からｐＨ６．８の次の人口胃液に変更すると、１８０分後に前記多数のＯＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは２０％未満、より好ましくは多くても１７．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、前記多数の放出制御粒子が前記薬理学的に有効な化合物を遅延して放出する、請求項５９または６０に記載の医薬剤形。
【請求項６２】
前記放出制御粒子の腸溶性コーティングの含有量が、前記放出制御粒子の総重量に対して少なくとも１２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１３ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１４ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１６ｗｔ％、特に少なくとも１７ｗｔ％である、請求項５９〜６１のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６３】
前記腸溶性コーティングがアルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウムの内層と、それに続く２種類の異なるアクリル酸ポリマーの混合物の外層を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６４】
前記２種類の異なるアクリル酸ポリマーの混合物が
（ｉ）アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、
（ｉｉ）メタアクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー及び
（ｉｉｉ）メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーからなる群からそれぞれ選択される第１アクリル酸ポリマー及び第２アクリル酸ポリマーを含む、請求項５９〜６３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６５】
（ｉ）前記第１アクリル酸ポリマーがアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、前記第２アクリル酸コポリマーがメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーであるか、または
（ｉｉ）前記第１アクリル酸ポリマーがアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、前記第２アクリル酸コポリマーがメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーである、請求項６４に記載の医薬剤形。
【請求項６６】
（ｉ）前記第１アクリル酸ポリマーが、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１の範囲であり、特に約１：１０であり、かつ／もしくは好ましくは重量平均分子量が２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、好ましくはこの重量平均分子量がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマー、すなわち、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、好ましくはランダムコポリマーであり、及び／または
（ｉｉ）前記第２アクリル酸ポリマーが、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２の範囲であり、特に約１：１であり、かつ／もしくは好ましくは重量平均分子量が２５０，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３００，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、好ましくはこの重量平均分子量がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーなどのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、好ましくはランダムコポリマーである、請求項６４または６５に記載の医薬剤形。
【請求項６７】
前記第１アクリル酸ポリマー対前記第２アクリル酸ポリマーの相対重量比が８１：１９〜９９：１、８２：１８〜９８：２、８３：１７〜９７：３、８４：１６〜９６：４、８５：１５〜９５：５、８６：１４〜９４：６、８７：１３〜９３：７、８８：１２〜９２：８もしくは８９：１１〜９１：９の範囲であるか、または約９０：１０である、請求項６４〜６６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６８】
前記放出制御粒子が酸を含む、請求項５９〜６７のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６９】
前記酸がクエン酸である、請求項６８に記載の医薬剤形。
【請求項７０】
前記放出制御粒子が
熱溶融状態で押し出される、及び／または
重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む、及び／または
崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプンを含む、及び／または
可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含む、及び／または
酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含む、及び／または
酸、好ましくはクエン酸を含む、及び／または
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づくもしくはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性コーティングを含む、及び／または
内側の腸溶性コーティング層、好ましくはアルギン酸塩に基づく、好ましくはアルギン酸ナトリウムに基づく内側の腸溶性コーティング層を含む、及び／または
外側の腸溶性コーティング層、好ましくは第１アクリル酸ポリマー及び第２アクリル酸ポリマーの混合物に基づく外側の腸溶性コーティング層であって、前記第１アクリル酸ポリマーがアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、前記第２アクリル酸ポリマーがメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーであることが好ましく、前記第１アクリル酸ポリマー対前記第２アクリル酸ポリマーの相対重量比が好ましくは８５：１５〜９５：５、８７：１３〜９３：７、８９：１１〜９１：９の範囲であるか、または約９０：１０であることが好ましい、前記外側の腸溶性コーティング層を含む、請求項５９〜６９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７１】
前記即時放出粒子のそれぞれの個別重量が２０ｍｇ未満、好ましくは１０ｍｇ以下である、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７２】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数の即時放出粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるように、前記多数の即時放出粒子が薬理学的に有効な化合物を即時放出する、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７３】
前記即時放出粒子が酸を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７４】
前記酸がクエン酸である、請求項７３に記載の医薬剤形。
【請求項７５】
前記即時放出粒子が
熱溶融状態で押し出される、及び／または
重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む、及び／または
崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプンを含む、及び／または
可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含む、及び／または
酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含む、及び／または
酸、好ましくはクエン酸を含む、及び／または
コーティング、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティング、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性フィルムコーティングを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７６】
前記多数の即時放出粒子が腸溶性コーティング及び／またはアクリル酸ポリマーに基づくコーティングで被覆されている、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７７】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数の即時放出粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％が放出されるようにかつｐＨ１．２の人工胃液中、６０分後に前記即時放出粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるように、前記多数の即時放出粒子が薬理学的に有効な化合物の速放性を提供する、請求項７６に記載の医薬剤形。
【請求項７８】
単独で試験するとき、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数の即時放出粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％が放出されるようにかつｐＨ１．２の人工胃液中、４５分後に前記即時放出粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるように、前記多数の即時放出粒子が薬理学的に有効な化合物の速放性を提供する、請求項７６または７７に記載の医薬剤形。
【請求項７９】
前記即時放出粒子の腸溶性コーティングの含有量が、前記即時放出粒子の総重量に対して多くても１５ｗｔ％、より好ましくは多くても１４ｗｔ％、更により好ましくは１３．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１３ｗｔ％、最も好ましくは多くても１２．５ｗｔ％、特に多くても１２ｗｔ％である、請求項７６〜７８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８０】
前記即時放出粒子のコーティングのアクリル酸ポリマーが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１種または２種のコモノマーを組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導され、前記メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比が好ましくは３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２の範囲である、請求項７６〜７９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８１】
前記即時放出粒子のコーティングのアクリル酸ポリマーが、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルを組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される、請求項７６〜８０のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８２】
前記アニオン性コポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１の範囲である、請求項８１に記載の医薬剤形。
【請求項８３】
前記アクリル酸ポリマーの重量平均分子量が少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌである、請求項７６〜８２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８４】
前記アクリル酸ポリマーの重量平均分子量が多くても５００，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても４００，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても３５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは多くても３００，０００ｇ／ｍｏｌである、請求項７６〜８３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８５】
前記アクリル酸ポリマーの重量平均分子量が２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項７６〜８４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８６】
前記即時放出粒子のコーティングのアクリル酸ポリマーがメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）である、請求項７６〜８５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８７】
前記即時放出粒子が
熱溶融状態で押し出される、及び／または
重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシドを含む、及び／または
崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプンを含む、及び／または
可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含む、及び／または
酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含む、及び／または
酸、好ましくはクエン酸を含む、及び／または
内側のコーティング、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づくもしくはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性フィルムコーティングを含む、及び／または
外側のコーティング、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を少し遅延させる、好ましくはアクリル酸ポリマー、より好ましくはメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーに基づく外側のコーティングを含む、請求項７６〜８６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８８】
前記薬理学的に有効な化合物が精神賦活薬の群［Ｎ０６］に属する、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８９】
前記薬理学的に有効な化合物が精神刺激薬、ＡＤＨＤ用薬剤及び向知性薬の群［Ｎ０６Ｂ］に属する、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９０】
前記薬理学的に有効な化合物が中枢性交感神経刺激薬の群［Ｎ０６ＢＡ］に属する、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９１】
前記薬理学的に有効な化合物が、アンフェタミン、デキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカンファミン、モダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、アルモダフィニル及びそれらのいずれかの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９２】
前記薬理学的に有効な化合物が硫酸アンフェタミンである、請求項９１に記載の医薬剤形。
【請求項９３】
前記薬理学的に有効な化合物がメチルフェニデートである、請求項９１に記載の医薬剤形。
【請求項９４】
前記薬理学的に有効な化合物が前記医薬剤形に含まれる唯一の薬理学的に有効な化合物である、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９５】
前記医薬剤形に含まれる前記薬理学的に有効な化合物の総量が前記多数の即時放出粒子及び前記少なくとも１つの遅延放出粒子に含まれる、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９６】
前記多数の即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの放出制御粒子がポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９７】
前記ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量が少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである、請求項９６に記載の医薬剤形。
【請求項９８】
前記ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量が少なくとも５００．０００ｇ／ｍｏｌである、請求項９７に記載の医薬剤形。
【請求項９９】
前記薬理学的に有効な化合物が前記ポリアルキレンオキシドを含むマトリックス中に分散している、請求項９６〜９８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１００】
前記ポリアルキレンオキシドの含有量が、前記多数の即時放出粒子の総重量に対して及び／または前記少なくとも１つの放出制御粒子の総重量に対してそれぞれ少なくとも２５ｗｔ％である、請求項９６〜９９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０１】
前記ポリアルキレンオキシドの含有量が、前記多数の即時放出粒子の総重量に対して及び／または前記少なくとも１つの放出制御粒子の総重量に対してそれぞれ少なくとも４０ｗｔ％である、請求項１００に記載の医薬剤形。
【請求項１０２】
前記即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの放出制御粒子のそれぞれが崩壊剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０３】
前記崩壊剤の含有量が、前記多数の即時放出粒子の総重量に対して５．０ｗｔ％より高い、請求項１０２に記載の医薬剤形。
【請求項１０４】
前記崩壊剤の含有量が、前記多数の即時放出粒子の総重量に対して少なくとも１０ｗｔ％である、請求項１０３に記載の医薬剤形。
【請求項１０５】
前記崩壊剤がデンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン及びガス放出物質からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０６】
前記薬理学的に有効な化合物が前記崩壊剤を含むマトリックス中に分散している、請求項１０２〜１０５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０７】
ゲル化剤を更に含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１０８】
前記ゲル化剤が多糖である、請求項１０７に記載の医薬剤形。
【請求項１０９】
前記ゲル化剤の含有量が、前記医薬剤形の総重量に対して少なくとも１．０ｗｔ％である、請求項１０７または１０８に記載の医薬剤形。
【請求項１１０】
カプセル剤である、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１１】
錠剤である、請求項１〜１０９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１２】
前記多数の即時放出粒子対前記少なくとも１つの放出制御粒子の相対重量比が１０：９０〜９０：１０の範囲である、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１３】
前記多数の即時放出粒子対前記少なくとも１つの放出制御粒子の相対重量比が２０：８０〜８０：２０の範囲である、請求項１１２に記載の医薬剤形。
【請求項１１４】
前記多数の即時放出粒子対前記少なくとも１つの放出制御粒子の相対重量比が３０：７０〜７０：３０の範囲である、請求項１１３に記載の医薬剤形。
【請求項１１５】
前記医薬剤形に含まれる前記薬理学的に有効な化合物の総量の３０ｗｔ％〜７０ｗｔ％が前記多数の即時放出粒子に含まれる、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１６】
前記医薬剤形に含まれる前記薬理学的に有効な化合物の総量の４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％が前記多数の即時放出粒子に含まれる、請求項１１５に記載の医薬剤形。
【請求項１１７】
前記医薬剤形に含まれる前記薬理学的に有効な化合物の総量の３０ｗｔ％〜７０ｗｔ％が前記少なくとも１つの放出制御粒子に含まれる、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１８】
前記医薬剤形に含まれる前記薬理学的に有効な化合物の総量の４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％が前記少なくとも１つの放出制御粒子に含まれる、請求項１１７に記載の医薬剤形。
【請求項１１９】
１日１回の経口投与用である、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２０】
１日２回の経口投与用である、請求項１〜１１８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２１】
（ｉ）無処置であるか、または２つのさじを用いて手動で粉砕された医薬剤形を精製水５ｍＬに分注し、
（ｉｉ）前記液体をその沸点まで加熱し、
（ｉｉｉ）更に精製水を添加することなく、５分間、蓋をした容器内で前記液体を沸騰させ、
（ｉｖ）前記温液を注射器に吸い上げ、
（ｖ）注射器内の前記液体に含まれる薬理学的に有効な化合物の量を求める場合、
前記注射器を用いて残部から分離され得る製剤の液体部分が前記投与剤形に本来含まれた前記薬理学的に有効な化合物の１０ｗｔ％以下であるような、溶媒抽出に対する耐性を示す、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２２】
前記即時放出粒子及び／または前記少なくとも１つの放出制御粒子が熱溶融状態で押し出される、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２３】
耐タンパー性である、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２４】
前記破壊強度がＥｕｒ．Ｐｈ．６．０、２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」に従って測定される、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２５】
「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機を用いて、最大延伸が１１５０ｍｍとなるようにＦｍａｘが２．５ｋＮで前記破壊強度が測定され、この材料試験機が１つのカラム及び１つのスピンドルを用いて、後ろを１００ｍｍ空けて設定される、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２６】
最初の２時間はｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８の９００ｍＬの放出媒体中、５０ｒｐｍ、３７±５℃で重りを備えていないパドル装置を用いて測定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを提供し、３時間後、
非エタノール性放出媒体中、前記医薬剤形に本来含まれた前記薬理学的に有効な化合物の少なくともＸｗｔ％が放出されるように、
かつエタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中、前記医薬剤形に本来含まれた前記薬理学的に有効な化合物のＸｗｔ％未満が放出されるような、先行請求項のいずれかに記載の医薬剤形であって、
各場合、Ｘが６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８，９０、９２、９４または９６を意味する、前記医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に有効な化合物を含む経口投与用医薬剤形であって、前記薬理学的に有効な化合物の一部が薬理学的に有効な化合物を即時放出する多数の即時放出粒子に含まれ、前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が薬理学的に有効な化合物を放出制御する少なくとも１つの放出制御粒子に含まれ、即時放出粒子及び／または少なくとも１つの放出制御粒子のそれぞれの破壊強度が少なくとも３００Ｎである、経口投与用医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の薬物送達システムは、薬効を最適化し、かつ副作用を低減させるために、体内の薬物濃度のピーク及び谷を最小化するという観点から、一定の持続性薬物放出に着目している。このような薬物送達システムは、即時放出製剤に比べ、投与の頻度の減少及びコンプライアンスの改善も期待され得る。しかし、特定の薬物に対して、薬物送達の持続は有害であり、様々な要因から影響を受け得る。
【０００３】
いくつかの薬物は広範な初回通過代謝を受け、プレシステミック代謝を最小化するための代謝酵素を飽和する速い薬物投与を必要とする。したがって、一定の持続性経口薬物送達により、経口バイオアベイラビリティが減少する。連続放出薬物血漿プロファイルは、生物学的許容度を低減するような薬物の治療効果の低下を伴うことがある。特定の生理機能におけるサーカディアンリズムは、十分に確立されている。１日２４時間のうち特定の時間帯に多くの症状及び疾患の発症が発生すること、例えば、朝に喘息及び狭心症発作が最も頻発することが認められている。局所障害の治療について、治療効果を達成するかつ副作用を最小化するために、小腸の吸収による損失がない障害の部位への化合物の送達は非常に望ましい。胃の刺激または胃液中の化学的不安定性を有する化合物について、徐放性製剤を使用すると、胃の刺激及び胃液中の化学的不安定性を悪化し得る。一般に、薬物吸収は胃で適度に遅く、小腸で速く、大腸で急激に低下する。胃腸管における吸収特性を変化させる代償はいくつかの薬物にとって重要となり得る。例えば、送達システムが腸の遠位尿細管に到達するとき、送達システムが薬物を非常に急速に汲み出し、排泄物に薬物が閉じ込められることを回避することが合理的である。
【０００４】
シングルユニットまたはマルチプルユニット処方のいずれかとして準備され、所定時間後、薬物を放出することができるパルス型投与送達システムは、徐放性製剤のために上述された問題を有する分野を取り組むために研究された。放出調節マルチ粒状経口投与剤形は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）送達景色を変えた。これら投与剤形は、標的放出、腸内保護、投与頻度の減少、有効性の向上及び少ない副作用などの利点を付与する。しかし、過量放出が起こるとき、例えば、薬物の全量または有意なフラクションの意図しない急速放出が起こるとき、これら投与剤形も有害になり得る。結果として過量放出が起こり得る他の要因はあるが、規制当局はエタノールの存在下でのポリマーの溶解に特に注目した。これらのガイドラインは特に被覆されたマルチ粒状投与剤形に対して新規の技術戦略を必要とする。アルコール飲料とともに摂取する場合、表面積が広いため、これらの投与剤形では時期尚早の薬物放出になりやすい。
【０００５】
多数の薬理学的に有効な物質は乱用または誤用される可能性がある、すなわち、多数の薬理学的に有効な物質を使用して、使用目的に合わない効果を生じ得る。このため、特に向精神の効果を有する有効物質が乱用される。乱用を可能にするために、錠剤またはカプセル剤などの相当する剤形が破砕される、例えば、乱用者が粉砕し、得られた粉体から好ましい水系液体を用いて有効物質を抽出し、任意に脱脂綿または紙綿でろ過した後、得られた溶液を非経口で、特に静脈内に投与する。このような投薬は経口の乱用に比べて、有効物質の拡散を非常に速くし、乱用者が望む結果、すなわち活力を得る。粉末状剤形を経鼻的に投与する場合、すなわち、嗅いだ場合、この活力または中毒のような高揚した状態にも到達する。
【０００６】
薬物乱用を避けるための種々の概念が開発されている。
【０００７】
剤形が改ざんされると、嫌悪剤及び／または拮抗薬が嫌悪効果及び／または拮抗性効果を単に生じるように嫌悪剤及び／または拮抗薬を剤形に組み込むことが提案されている。しかし、このような嫌悪剤が存在することは主として望ましくなく、嫌悪剤及び／または拮抗薬に依存することなく十分な耐タンパー性が付与される必要がある。
【０００８】
乱用を防止するための別の概念は、医薬剤形の力学的特性、特に破壊強度（破砕への抵抗性）の増加に依存する。このような医薬剤形の主要な利点は、粉砕、特に乳鉢での粉砕またはハンマーを用いた破砕などの従来の手段による微粉化が不可能であるか、または少なくとも実質的に妨害されることである。したがって、潜在的な乱用に通常、利用可能な手段を用いて、乱用に必要になる剤形の微粉化を防止するか、または少なくとも複雑にする。
【０００９】
このような医薬剤形が従来の手段を用いて粉末化されないことから、粉末状で、例えば、経鼻的に投与することができない場合、医薬剤形はこれに含まれる薬理学的に有効な化合物の薬物乱用の回避に有用である。この医薬剤形の力学的特性、特に高い破壊強度は耐タンパー性を医薬剤形に付与する。このような耐タンパー性医薬剤形に関連して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、ＷＯ２００６／０８２０９９及びＷＯ２００９／０９２６０１を参照することができる。
【００１０】
Ｕ．Ｓ．６，３２２，８１９Ｂ１では、即時放出成分及び腸内時限放出成分を含む薬学的に有効なアンフェタミン塩の複数のパルス型投与薬物送達システムであって、腸内放出コーティングが規定された最小厚みを有し、ならびに／または薬学的に有効なアンフェタミン塩とコーティングとの間に保護層を備え、ならびに／または腸内放出コーティング上に保護層が存在する、複数のパルス型投与薬物送達システムを開示している。製品は剤形内に１つまたは多数のビーズで構成され得、ビーズを投与するためのカプセル剤、錠剤またはサッシェ法を含む。
【００１１】
Ｕ．Ｓ．６，３４４，２１５は、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）の子供の治療に示されるメチルフェニデートのカプセル剤（１日１回のＭＲカプセル剤）などの医薬ＭＲ（放出調節）マルチ粒状剤形に関し、これは作用の迅速な開始のために投与量の一部を供給し、約１２時間、制御した方法で残りの投与量を供給することができ、薬物層状ビーズ、即時放出（ＩＲ）及び持続放出（ＥＲ）ビーズの２集団からなる多数の多層膜コーティングされた粒子からなる。薬物及びバインダーを含む水溶液をノンパレイル糖球に積層し、薬物被覆したコアに封鎖塗を塗布することによりＩＲビーズを形成することが好ましい。ＩＲビーズにエチルセルロースなどの水不溶性溶解速度制御ポリマーの持続放出コーティングを塗布することによりＥＲビーズを形成する。適切な比でＩＲ及びＥＲビーズを充填することによりＭＲカプセル剤を製造する。
【００１２】
ＵＳ２００６／０２４０１０５は、患者へ投与して、二峰性または多峰性で少なくとも１種の有効成分を送達するマルチ粒状放出調節組成物に関する。マルチ粒状放出調節組成物は、第１成分及び少なくとも１種の第２成分を含み、第１成分が粒子を含む第１集団の有効成分を含み、少なくとも１種の第２成分が粒子を含む第２集団の有効成分を含み、当該成分の組み合わせが二峰性または多峰性の放出プロファイルを示す。
【００１３】
ＵＳ２０１３／０２８９７２は、耐タンパー性錠剤であって、（ｉ）錠剤の総重量の３分の１を超える量でマトリックス材料及び（ｉｉ）錠剤の総重量の３分の２未満の量で複数の粒子を含み、前記粒子が薬理学的に有効な化合物及びポリアルキレンオキシドを含み、マトリックス材料内に不連続相を形成する前記耐タンパー性錠剤、ならびに前記錠剤を使用して、疼痛及び他の症状を治療する方法に関する。
【００１４】
ＵＳ２０１４／３５６４２８は、（ｉ）第１の薬理学的に有効な成分（Ａ１）を含み、その成分を持続的に放出する少なくとも１つの成形セグメント（Ｓ１）と、（ｉｉ）第２の薬理学的に有効な成分（Ａ２）を含み、その成分を即時放出する少なくとも１つの更なるセグメント（Ｓ２）とを含む医薬剤形であって、少なくとも１つの成形セグメント（Ｓ１）が少なくとも更なるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強度を示し、少なくとも１つの成形セグメント（Ｓ１）が５００Ｎを超える破壊強度を示す医薬剤形に関する。
【００１５】
ＵＳ２０１５／１９０３４８はコア、内部コーティング層及び外部コーティング層を有する医薬組成物または栄養補助組成物であって、医薬または栄養補助有効成分がコアに含まれ、１種以上のアルギン酸の塩が内部コーティング層に含まれ、１種以上の水不溶性ポリマーまたはコポリマーが外側コーティング層に含まれる、医薬組成物または栄養補助組成物に関する。当該組成物において、内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の質量対外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマーまたはコポリマーの質量比は少なくとも２．５：１である。
【００１６】
ＷＯ２００５／０７９７６０は、有効成分を含む医薬組成物の製造においてキャリアとして使用される中性ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）コポリマーに関する。この製剤は溶融押出で形成されることが好ましく、ゴム状特性を有し、耐タンパー性を呈することができる。
【００１７】
ＷＯ２０１７／１７８６５８は、薬理学的に有効な化合物を含む経口投与用医薬剤形であって、前記薬理学的に有効な化合物の一部が薬理学的に有効な化合物を即時放出する多数の即時放出粒子に含まれ、前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が薬理学的に有効な化合物を放出制御する少なくとも１つの放出制御粒子に含まれ、即時放出粒子及び／または少なくとも１つの放出制御粒子のそれぞれの破壊強度が少なくとも３００Ｎである、経口投与用医薬剤形に関する。
【００１８】
ＵＳ６３４４２１５は、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）の子供の治療に示され、作用の迅速な開始のために投与量の一部を供給し、約１２時間、制御した方法で残りの投与量を供給することができ、薬物層状ビーズ、ＩＲ（即時放出）及びＥＲ（持続放出）ビーズの２集団からなる多数の多層膜コーティングされた粒子からなる、メチルフェニデートのカプセル剤（１日１回のＭＲカプセル剤）などの医薬ＭＲ（放出調節）マルチ粒状剤形に関する。薬物及びバインダーを含む水溶液をノンパレイル糖球に積層し、薬物被覆したコアに封鎖塗を塗布することによりＩＲビーズを形成することが好ましい。ＩＲビーズにエチルセルロースなどの水不溶性溶解速度制御ポリマーの持続放出コーティングを塗布することによりＥＲビーズを形成する。適切な比でＩＲ及びＥＲビーズを充填することによりＭＲカプセル剤を製造する。ＡＤＨＤの子供にとって有効であり、耐費用効果が高く、患者が協力的である治療に必要な用量及び割合を、ＦＤＡガイドライン、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓに従い行われた大規模な臨床調査及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ−ｉｎ  ｖｉｖｏ相関から決定した。
【００１９】
Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ／ＭｃＧｉｎｉｔｙ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４００（２０１０）２４−３１及びＵＳ９，１９２，５７８Ｂ２）では、調節放出型多粒子の溶解特性を保持した状態で調節放出型多粒子をマトリックスへ埋め込むことにより、調節放出型多粒子の組成物及びその調製方法を開示する。
【００２０】
しかし、これらの耐タンパー性剤形の特性はすべての点で満たされるわけではない。破砕耐性を有し、放出調節またはパルス型放出に従い薬理学的に有効な化合物を放出する耐タンパー性剤形が必要とされている。静脈内投与による乱用に好適な製剤を準備するために剤形に手を加えようとすると、注射器により残部から分離され得る製剤の液体部分をできる限り少なくするべきであり、例えば、剤形に本来含まれた薬理学的に有効な化合物を１０ｗｔ％以下で含むべきである。
【００２１】
本発明は、薬理学的に有効な化合物を急速放出し、従来技術の耐タンパー性医薬剤形に比べ有利な耐タンパー性医薬剤形を提供することを目的とする。
【００２２】
この目的は、特許請求項の主題によって達成された。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、薬理学的に有効な化合物を含む経口投与用医薬剤形であって、前記薬理学的に有効な化合物の一部が薬理学的に有効な化合物を即時放出する多数の即時放出粒子に含まれ、前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が薬理学的に有効な化合物を放出制御する少なくとも１つの放出制御粒子に含まれ、即時放出粒子及び／または少なくとも１つの放出制御粒子のそれぞれの破壊強度が少なくとも３００Ｎである、経口投与用医薬剤形に関する。
【００２４】
調節された方法で、薬理学的に有効な化合物を放出する、すなわち、即時放出及び放出制御を互いに組み合わせる耐タンパー性剤形が提供され得ることが思いがけず発見された。これらの剤形の耐タンパー性が、力学的な破壊、溶媒抽出及び水性エタノール中の過量放出に対する耐性を提示することが予想外に発見された。
【００２５】
水性エタノール中の過量放出に対する耐タンパー性は通常、特性とみなされ、エタノール性媒体中の医薬剤形から薬理学的に有効な化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルは、非エタノール性媒体中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルに似ていて、そのため、エタノール性媒体中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出が非エタノール性媒体中のものに比べて、実質的に促進されない。非エタノール性媒体中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルに似ているｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルの状態でだけでなく、エタノール性媒体中で薬理学的に有効な化合物を放出するが、非エタノール性媒体中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出よりも実質的にかなり遅いエタノール性媒体中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出も提供する耐タンパー性剤形が提供され得ることが思いがけず発見された。
【００２６】
さらに、２つの画分（一方に多数の即時放出粒子があり、他方に多数の放出制御粒子がある）が互いに独立して耐タンパー性を提供するが、次に互いに異なってもよい１つの同じ剤形で提供され得ることが思いがけず発見された。
【００２７】
クエン酸が硫酸アンフェタミンを安定化させることができることも思いがけず発見された。特に、クエン酸を含む製剤の粒子が被覆されると、クエン酸を含まない製剤に比べ、硫酸アンフェタミンのアンフェタミンの遊離塩基への変換が著しく低減することが驚くべきことに発見された。クエン酸が存在すると、不純物の形成が低減することも驚くべきことに発見された。
【００２８】
さらに、クエン酸が熱溶融状態で押し出しされる製剤を安定化させることができることも予想外に発見された。特に、硫酸アンフェタミン及びクエン酸を含む製剤を熱溶融状態で押し出すと、クエン酸を含まない製剤の熱溶融状態での押し出しに比べ、不純物の形成が著しく低減することが驚くべきことに発見された。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】破壊強度試験を行ったときの本発明による医薬剤形に含まれる粒子の挙動、特に変形性を示す。
【図２】破壊強度試験を行ったときの従来の粒子の挙動を示す。
【図３】実施例１の即時放出粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図４】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２の腸溶性コーティングされた放出制御粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図５】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例３の腸溶性コーティングされた放出制御粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図６】実施例４−１の放出制御粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを実施例４−２と比較して、示す。
【図７】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で４０％水性エタノール中の実施例５の剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図８】４０％水性エタノール中の実施例６の剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図９】コーヒー粉砕機で２分間、製粉した後の実施例１５によるカプセル剤の内容物のふるい分折を示す。
【図１０】エタノールを用いず及びエタノールを用いた放出媒体中の実施例１５によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図１１】コーヒー粉砕機で２分間、製粉した後の実施例１６によるカプセル剤の内容物のふるい分折を示す。
【図１２】エタノールを用いず及びエタノールを用いた放出媒体中の実施例１６によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図１３】実施例１７による錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの平均放出プロファイルを示す。
【図１４】実施例１８の即時放出粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの平均放出プロファイルを示す。
【図１５】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例１９−１の腸溶性コーティングされた放出制御粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図１６】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例１９−２の腸溶性コーティングされた放出制御粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図１７】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例１９−３の腸溶性コーティングされた放出制御粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図１８】放出媒体中の実施例２０のカプセル剤２０−２０のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図１９】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２６によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２０】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２６によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２１】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２６によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２２】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２６によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２３】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２７によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２４】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２８によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２５】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例２９によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２６】２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で実施例３０によるカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【図２７】図２０及び２３〜２６のオーバーレイプロットである。
【図２８】実施例３１による即時放出粒子のｐＨ１の非エタノール性媒体中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルのオーバーレイを示す。
【図２９】１２０分後、エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態で実施例３２による粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【図３０】１２０分後、非エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態で実施例３２による粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【図３１】１２０分後、非エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態で実施例３６による粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は経口投与用医薬剤形に関する。本明細書で使用される用語「医薬剤形」は、所定の投与で経口的に摂取される薬理学的に有効な化合物を含む医薬物を指す。
【００３１】
本発明による医薬剤形はカプセル剤または錠剤であることが好ましい。医薬剤形に含まれる粒子及び／または医薬剤形そのものがフィルム被覆されていてもよい。
【００３２】
医薬剤形はその製造において、圧縮または成形されていてもよく、ほぼ任意の大きさ、形状、重量及び色であってもよい。大部分の医薬剤形は全体として嚥下されることを意図している。しかし、代わりに医薬剤形を口内で溶解するか、噛むか、または嚥下前に液体もしくは食事に溶解もしくは分散してもよい。したがって、本発明による医薬剤形を頬側または舌側投与に代替的に適応してもよい。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形をマルチプルユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ製剤）とみなすことが好ましい。好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は一体化している。別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は一体化していない。この点に関して、一体化は医薬剤形が継ぎ目もしくは縫い目のない材料から形成もしくは構成されるか、またはシングルユニットから成るか、もしくは構成されることを意味することが好ましい。
【００３４】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、カプセル剤に比べて高い密度を有する密な小型ユニットに全成分を含む。別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、密な小型ユニットに比べ低い密度を有するカプセル剤に全成分を含む。
【００３５】
本発明による医薬剤形の利点は、同一粒子が異なる量の賦形剤と混合され、異なる強度の医薬剤形を製造し得ることである。本発明による医薬剤形の他の利点は、異なる粒子が互いに混合され、異なる特性、例えば、異なる放出速度、異なる薬理学的に有効な化合物などの医薬剤形を製造することができることである。
【００３６】
本発明による医薬剤形は、薬理学的に有効な化合物であって、前記薬理学的に有効な化合物の一部が薬理学的に有効な化合物を即時放出する多数の即時放出粒子に含まれ、前記薬理学的に有効な化合物の他の部分が薬理学的に有効な化合物を放出制御する少なくとも１つの放出制御粒子に含まれる薬理学的に有効な化合物を含む。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記薬理学的に有効な化合物の他の部分は単一の放出制御粒子またはいくつかの放出制御粒子（２、３、４種以上の放出制御粒子）に含まれ、個別の放出制御粒子が個別の即時放出粒子よりも実質的に大きいこと及び／または重いことが好ましい。前記単一放出制御粒子または前記いくつかの放出制御粒子のグループ内の放出制御粒子それぞれの総重量は、好ましくは少なくとも２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ、更により好ましくは少なくとも７５ｍｇ、更により好ましくは少なくとも１００ｍｇ、最も好ましくは少なくとも１２５ｍｇ、特には少なくとも１５０ｍｇである。この実施形態によれば、放出制御粒子は腸溶性コーティングを含まないことが好ましい。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、前記薬理学的に有効な化合物の他の部分は多数の放出制御粒子に含まれ、個別の放出制御粒子の大きさ及び重量が個別の即時放出粒子と類似であることが好ましい。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態では、個別の放出制御粒子及び個別の即時放出粒子の大きさ及び重量は類似であるだけではなく、肉眼で互いに視覚的に識別することができない。したがって、潜在的な乱用者が放出制御粒子から即時放出粒子を手動で分離することが少なくとも相当難しい程度に、放出制御粒子及び即時放出粒子の外観（色、形、大きさ、表面など）は実質的に同一である。さらに、これにより本発明による医薬剤形の耐タンパー性が向上する。
【００４０】
それにもかかわらず、即時放出粒子及び放出制御粒子の異なる組成及び形態のため、当業者は赤外分光法、ラマン分光法などの、乱用に通常利用可能でない、高性能の分析技術により粒子の種類をお互いに識別することができる。したがって、このような高性能の分析技術による識別時に放出制御粒子から即時放出粒子を分離すると、多数の放出制御粒子の不在下で分離された多数の即時放出粒子についてｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを測定することができ、逆もまた同様に測定することができる。あるいは、このような高性能の分析技術が無い状態でさえ、適合したｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で単一粒子に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを測定することもできた（例えば、Ｍ．Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４７８（２０１５）３１８−３２７を参照）。
【００４１】
特に明示的に記載しない限り、本発明により単独で「粒子」に関する任意の好ましい実施形態は、即時放出粒子及び放出制御粒子（複数可）の両方に適用してもよい。
【００４２】
即時放出粒子及び／または少なくとも１つの放出制御粒子のそれぞれの破壊強度は少なくとも３００Ｎである。本明細書の目的のために、Ａ「及び／または」Ｂは（ｉ）ＢはないがＡはあること、（ｉｉ）ＡはないがＢはあることまたは（ｉｉｉ）Ａ及びＢであることを意味する。
【００４３】
本発明による医薬剤形は、複数の粒子、すなわち、多数の即時放出粒子及び少なくとも１つの放出制御粒子を含む。粒子は薬理学的に有効な化合物及び好ましくはポリアルキレンオキシドを含む。好ましい実施形態では、好ましくは少なくとも１つの放出制御粒子ではない即時放出粒子が崩壊剤を更に含む。別の好ましい実施形態では、即時放出粒子及び好ましくは少なくとも１つの放出制御粒子も崩壊剤を更に含む。
【００４４】
粒子内の薬理学的に有効な化合物は、好ましくは存在するポリアルキレンオキシド及び任意に更に存在する崩壊剤に分散していることが好ましい。
【００４５】
本明細書の目的のために、用語「粒子」は例えば、２０℃または室温もしくは周囲温度で固体である個別質量の材料を指す。粒子は２０℃で固体であることが好ましい。粒子はモノリスであることが好ましい。ポリアルキレンオキシドの不在下で薬理学的に有効な化合物が存在するか、または薬理学的に有効な化合物の不在下でポリアルキレンオキシドが存在する任意のセグメントを粒子が含まないように、薬理学的に有効な化合物及びポリアルキレンオキシドが粒子中に本質的に均一に分布することが好ましい。
【００４６】
粒子がフィルム被覆されると、好ましくは存在するポリアルキレンオキシドが薬理学的に有効な化合物のコアに均一に分布することが好ましい、すなわち、フィルムコーティングはポリアルキレンオキシドを含まないが、低分子量の点でポリアルキレンオキシドとは異なるポリアルキレングリコールを含むことが好ましい。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体はもちろん１つ以上のポリマーを含んでもよいが、これはコアに含まれることが好ましいポリアルキレンオキシドとは異なることが好ましい。
【００４７】
薬理学的に有効な化合物の一部が多数の即時放出粒子（ＩＲ粒子）に含まれ、薬理学的に有効な化合物の他の部分が少なくとも放出制御粒子（ＣＲ粒子）に含まれる。
【００４８】
放出制御粒子（ＣＲ粒子）はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解速度論の点で即時放出粒子（ＩＲ粒子）と異なる。即時放出粒子により薬理学的に有効な化合物が比較的速く放出されるが、放出制御粒子により薬理学的に有効な化合物が比較的遅く放出される。
【００４９】
本明細書の目的のために、好ましい即時放出粒子は「速放性粒子」（ＦＲ粒子）を指す、すなわち、速放性粒子（ＦＲ粒子）は好ましいサブグループの即時放出粒子（ＩＲ粒子）とみなすことができる。速放性粒子（ＦＲ粒子）は、速放性粒子の薬理学的に有効な化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を少し遅らせるコーティングを備えている点で即時放出粒子（ＩＲ粒子）と異なる。しかし、速放性粒子（ＦＲ粒子）がサブグループの即時放出粒子（ＩＲ粒子）とみなすことができるように、ＦＲ粒子の薬理学的に有効な化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解がまだ比較的速く進行する。定義を容易にするために、本明細書全体で異なる用語を使用する。それにもかかわらず、特に明示的に記載しない限り、即時放出粒子（ＩＲ粒子）に関する任意の定義もそれらのサブグループの速放性粒子（ＦＲ粒子）を類似的に指す。
【００５０】
本明細書の目的のために、好ましい放出制御粒子は「持続性放出粒子（複数可）」（ＰＲ粒子（複数可））または「時限放出粒子」（ＤＲ粒子）または「遅延放出粒子」（ＯＲ粒子）を指す、すなわち、持続性放出粒子（複数可）（ＰＲ粒子（複数可））、時限放出粒子（ＤＲ粒子）及び遅延放出粒子（ＯＲ粒子）はそれぞれ好ましいサブグループの放出制御粒子（ＣＲ粒子）とみなすことができる。時限放出粒子（ＤＲ粒子）及び遅延放出粒子（ＯＲ粒子）は腸溶性コーティングを備える点で持続性放出粒子（ＰＲ粒子）と異なる。一定の遅延時間が経った後、特に放出媒体のｐＨ値が酸性から中性に切り替えられた後、いずれかの場合において時限放出粒子（ＤＲ粒子）及び遅延放出粒子（ＯＲ粒子）からの薬理学的に有効な化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解が始まる。遅延放出粒子（ＯＲ粒子）は好ましい時限放出粒子（ＤＲ粒子）であり、すなわち、好ましいサブグループの時限放出粒子（ＤＲ粒子）とみなすことができる。遅延放出粒子（ＯＲ粒子）は、腸溶性コーティングの組成の点で時限放出粒子（ＤＲ粒子）と異なる。定義を容易にするために、本明細書全体で異なる用語を使用する。それにもかかわらず、特に明示的に記載しない限り、放出制御粒子（複数可）（ＣＲ粒子（複数可））に関する任意の定義もそれらのサブグループの持続性放出粒子（ＰＲ粒子）、それらのサブグループの時限放出粒子（ＤＲ粒子）及びそれらのサブグループの遅延放出粒子（ＯＲ粒子）を類似的に指す。同様に、特に明示的に記載しない限り、時限放出粒子（ＤＲ粒子）に関する任意の定義もそれらのサブグループの遅延放出粒子（ＯＲ粒子）を類似的に指す。
【００５１】
本明細書の目的のために、特に明示的に記載しない限り、粒子に関する任意の定義も速放性粒子を含む即時放出粒子、ならびに持続性放出粒子（複数可）、時限放出粒子及び遅延放出粒子を含む放出制御粒子を類似的に指す。
【００５２】
本発明による様々な粒子は、次の好ましい特徴（粒度／重量、コーティングの存在／性質／量及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイル）によりそれぞれ識別されることが好ましい。
−多数のＩＲ粒子の個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下、より好ましくは５ｍｇ以下、更により好ましくは２ｍｇ以下であり、当該ＩＲ粒子は腸溶性コーティングで被覆されていないことが好ましく、このような場合（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、好ましくはｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数のＩＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるようにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で薬理学的に有効な化合物を即時放出する。
−多数のＦＲ粒子の個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下、より好ましくは５ｍｇ以下、更により好ましくは２ｍｇ以下であり、当該ＦＲ粒子は腸溶性コーティングで被覆されていることが好ましく、ＦＲ粒子の乾燥した腸溶性コーティングの含有量が、ＦＲ粒子の総重量に対して多くても１５ｗｔ％、より好ましくは多くても１２ｗｔ％であり、このような場合（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、好ましくはｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数のＦＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の７０％未満が放出されるようにかつｐＨ１．２の人工胃液中に６０分後、前記多数のＩＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で薬理学的に有効な化合物を速く放出する。
−少なくとも１つのＰＲ粒子の個別重量は好ましくは少なくとも２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも５０ｍｇであり、このような場合（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、当該ＰＲ粒子は、好ましくはｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記少なくとも１つのＰＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の５０％未満、より好ましくは多くても４０ｗｔ％、更により好ましくは多くても３０ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるようにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で薬理学的に有効な化合物を持続して放出する。
−多数のＤＲ粒子の個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下、更に好ましくは５ｍｇ以下、更に好ましくは２ｍｇ以下であり、当該ＤＲ粒子は、腸溶性コーティングで被覆されていることが好ましく、このような場合（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、好ましくはｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２０分後、放出媒体を最初のｐＨ１．２の人工胃液からｐＨ６．８の次の人工腸液に変更すると、１８０分後に前記多数のＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２２．５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、更に好ましくは少なくとも２７．５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも３０ｗｔ％が放出されるようにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で薬理学的に有効な化合物を時限的に放出する。
−多数のＯＲ粒子の個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下、より好ましくは５ｍｇ以下、更により好ましくは２ｍｇ以下であり、当該ＯＲ粒子は、第１アクリル酸ポリマー及び第２アクリル酸ポリマーの組み合わせを含む腸溶性コーティングで被覆されていることが好ましく、このような場合（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、好ましくはｐｈ．Ｅｕｒ．に従って１２０分後、放出媒体を最初のｐＨ１．２の人工胃液からｐＨ６．８の次の人工腸液に変更すると、１８０分後に前記多数のＯＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは２０％未満、より好ましくは多くても１７．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるようにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で薬理学的に有効な化合物を遅延して放出する。
【００５３】
前記多数の即時放出粒子（ＩＲ粒子またはＦＲ粒子）及び／または前記少なくとも１つの放出制御粒子（ＰＲ粒子（複数可）またはＤＲ粒子またはＯＲ粒子）は互いに独立して、ポリアルキレンオキシドを含み得ることが好ましい。
【００５４】
ポリアルキレンオキシドは、酸化ポリメチレン、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドまたはそのコポリマーから選択されることが好ましい。ポリエチレンオキシドが好ましい。
【００５５】
ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量は、好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌである。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量（Ｍｗ）または粘度平均分子量（Ｍη）は、少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である。Ｍｗ及びＭηを決定する好適な方法は当業者に知られている。レオロジー測定によってＭηを決定することが好ましいが、Ｍｗはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【００５６】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシドまたは異なるポリマー、例えば、２、３、４または５種のポリマー、例えば、平均分子量が異なるが、化学的性質が同じポリマー、平均分子量が同じだが、化学的性質が異なるポリマーまたは化学的性質が異なり、かつ分子量が異なるポリマーなどの混合物（ブレンド）を含んでもよい。
【００５７】
本明細書の目的のために、ポリアルキレングリコールの分子量は多くても２０，０００ｇ／ｍｏｌであるが、ポリアルキレンオキシドの分子量は２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える。好ましい実施形態では、医薬剤形に含まれるすべてのポリアルキレンオキシドのすべての分子量の重量平均は少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する場合、ポリアルキレングリコールがもしあるとしても考慮に入れないことが好ましい。
【００５８】
モデルＲＶＦブルックフィールド粘度計（スピンドルＮｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて５ｗｔ％水溶液中で測定したポリアルキレンオキシドの２５℃での粘度は、好ましくは３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、更により好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰであり、定められた粘度計（スピンドルＮｏ．１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を用いて２ｗｔ％水溶液で測定したポリアルキレンオキシドの２５℃での粘度は４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４，０００ｃＰであり、または定められた粘度計（スピンドルＮｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて１ｗｔ％水溶液で測定したポリアルキレンオキシドの２５℃での粘度は１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰまたは７，５００〜１０，０００ｃＰである。
【００５９】
本発明による医薬剤形への使用に好適なポリエチレンオキシドはＤｏｗから市販されている。例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０１ＮＦまたはＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ＮＦは、本発明による医薬剤形に使用されてもよい。これらの製品の特性に関係する詳細については、例えば、製品仕様書を参照することができる。
【００６０】
ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、好ましくは２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、更により好ましくは２．５±１．０、更により好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲である。
【００６１】
ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％である。
【００６２】
ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して好ましくは２５〜８０ｗｔ％、より好ましくは２５〜７５ｗｔ％、更により好ましくは２５〜７０ｗｔ％、更により好ましくは２５〜６５ｗｔ％、最も好ましくは３０〜６５ｗｔ％、特に３５〜６５ｗｔ％の範囲である。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、特に少なくとも５０ｗｔ％である。
【００６３】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して３５±８ｗｔ％、より好ましくは３５±６ｗｔ％、最も好ましくは３５±４ｗｔ％、特に３５±２ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して４０±１２ｗｔ％、より好ましくは４０±１０ｗｔ％、最も好ましくは４０±７ｗｔ％、特に４０±３ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して４５±１６ｗｔ％、より好ましくは４５±１２ｗｔ％、最も好ましくは４５±８ｗｔ％、特に４５±４ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲である。更に好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲である。更に好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲である。更に好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲である。
【００６４】
薬理学的に有効な化合物に対するポリアルキレンオキシドの相対的な重量比は、好ましくは３０：１〜１：１０、より好ましくは２０：１〜１：１、更により好ましくは１５：１〜５：１、更により好ましくは１４：１〜６：１、最も好ましくは１３：１〜７：１、特に１２：１〜８：１の範囲である。
【００６５】
薬理学的に有効な化合物はポリアルキレンオキシドを含むマトリックス中に分散していることが好ましい。
【００６６】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドは粒子中に均一に分布する。ポリアルキレンオキシドの不在下で薬理学的に有効な化合物が存在するか、または薬理学的に有効な化合物の不在下でポリアルキレンオキシドが存在する任意のセグメントを粒子が含有しないように、それら粒子中に薬理学的に有効な化合物及びポリアルキレンオキシドが本質的に均一に分布することが好ましい。
【００６７】
粒子がフィルム被覆されている場合、ポリアルキレンオキシドが粒子のコアに均一に分布することが好ましい、すなわち、フィルムコーティングがポリアルキレンオキシドを含まないことが好ましい。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体はもちろん１つ以上のポリマーを含んでもよいが、これはコアに含まれるポリアルキレンオキシドとは異なることが好ましい。
【００６８】
本発明による薬理学的に有効な化合物は崩壊剤を更に含むことが好ましい。崩壊剤は、多数の即時放出粒子（ＩＲ粒子もしくはＦＲ粒子）内及び／または少なくとも１つの放出制御粒子（ＰＲ粒子（複数可）もしくはＤＲ粒子もしくはＯＲ粒子）内及び／または粒子の外側に含まれてもよい。
【００６９】
即時放出粒子（ＩＲ粒子もしくはＦＲ粒子）のそれぞれ及び／または放出制御粒子（ＰＲ粒子（複数可）もしくはＤＲ粒子もしくはＯＲ粒子）のそれぞれは崩壊剤を含むことが好ましい。崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも５．０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１０ｗｔ％である。
【００７０】
薬理学的に有効な化合物は崩壊剤及び任意にポリアルキレンオキシドを含むマトリックス中に分散していることが好ましい。
【００７１】
好ましい実施形態では、特に医薬剤形がカプセル剤である場合、粒子内に、好ましくは即時放出粒子（ＩＲ粒子もしくはＦＲ粒子）内に及び／または少なくとも１つの放出制御粒子（ＰＲ粒子（複数可）もしくはＤＲ粒子もしくはＯＲ粒子）内に、すなわち、粒子の外側に、好ましくは即時放出粒子（ＩＲ粒子もしくはＦＲ粒子）の外側に及び／または少なくとも１つの放出制御粒子（ＰＲ粒子（複数可）もしくはＤＲ粒子もしくはＯＲ粒子）の外側に医薬剤形は全量の崩壊剤を含む。崩壊剤が存在しないことが好ましい。さらに、崩壊剤は粒子中に均一に分布していることが好ましい。粒子が被覆されている場合、コーティングが崩壊剤を含まないことが好ましい。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、特に医薬剤形が錠剤である場合、粒子内に及び粒子の外側に医薬剤形が崩壊剤を含む。好ましい実施形態では、粒子内の崩壊剤の性質は粒子の外側の崩壊剤の性質と同一である。しかし、粒子の内側及び粒子の外側の異なる崩壊剤も本発明に従うことが可能である。さらに、崩壊剤は粒子中に均一に分布していることが好ましい。粒子が被覆されている場合、コーティングが崩壊剤を含まないことが好ましい。
【００７３】
好適な崩壊剤は当業者に知られ、多糖類、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アクリル酸、ガス放出物質及び上記のうちのいずれかの混合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００７４】
好ましいデンプンは「標準デンプン」（例えば、天然トウモロコシデンプン）及びアルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ１５００）を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
好ましいデンプン誘導体はグリコール酸ナトリウムデンプン（カルボキシメチルデンプン、例えば、Ｖｉｖａｓｔａｒ（登録商標））を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
好ましいセルロース誘導体はクロスカルメロースナトリウム（＝架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；例えば、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標））、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、低置換カルメロースナトリウム（低置換カルボキシメチルセルロースナトリウム；平均置換度（ＤＳ）０．２０〜０．４０、Ｍｒ８０，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ９００４−３２−４、Ｅ４６６）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（プロピル基の含有量が５〜１６％である；ＣＡＳ９００４−６４−２）を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
好ましいアクリル酸はカルボポールを含むが、これに限定されない。
【００７８】
好ましいポリビニルピロリドンはクロスポビドン（ＰＶＰ  ＣＩ）を含むが、これに限定されない。
【００７９】
好ましいガス放出物質は重炭酸ナトリウムを含むが、これに限定されない。
【００８０】
好ましい崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、クロスカルメロース、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；大豆から得られる多糖混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；トウモロコシデンプンまたは前処理したトウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）；デンプン及びカルボキシメチルスターチナトリウム（＝グリコール酸ナトリウムデンプン、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））などの前処理したデンプン、ならびにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。架橋ポリマーは特に好ましい崩壊剤であり、特に架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）または架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）である。
【００８１】
特に好ましい崩壊剤は以下からなる群から選択される。
−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、クロスカルメロース、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；
−架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；
−アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；
−大豆から得られる多糖混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；
−デンプン及びカルボキシメチルスターチナトリウム（＝グリコール酸ナトリウムデンプン、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））などの前処理したデンプン；
−トウモロコシデンプンまたは前処理したトウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；
−及び前述のうちのいずれかの混合物。
【００８２】
崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはポリアルキレンオキシドを含む粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも６．０ｗｔ％、少なくとも７．０ｗｔ％、少なくとも８．０ｗｔ％、少なくとも９．０ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１２ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１４ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１６ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１８ｗｔ％、特に少なくとも１９ｗｔ％である。
【００８３】
崩壊剤の含有量が通常、即時放出特性と溶媒抽出に対する耐性が最良のバランスをとる最適条件を有することが驚くべきことに発見された。前記最適条件は変動してもよいが、医薬剤形の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲であることが好ましい。
【００８４】
好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して１５±９．０ｗｔ％、より好ましくは１５±８．５ｗｔ％、更により好ましくは１５±８．０ｗｔ％、更により好ましくは１５±７．５ｗｔ％、最も好ましくは１５±７．０ｗｔ％、特に１５±６．５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して１５±６．０ｗｔ％、より好ましくは１５±５．５ｗｔ％、更により好ましくは１５±５．０ｗｔ％、更により好ましくは１５±４．５ｗｔ％、最も好ましくは１５±４．０ｗｔ％、特に１５±３．５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して１５±３．０ｗｔ％、より好ましくは１５±２．５ｗｔ％、更により好ましくは１５±２．０ｗｔ％、更により好ましくは１５±１．５ｗｔ％、最も好ましくは１５±１．０ｗｔ％、特に１５±０．５ｗｔ％の範囲である。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して２０±１５ｗｔ％または２０±１４ｗｔ％、より好ましくは２０±１３ｗｔ％、更により好ましくは２０±１２ｗｔ％、更により好ましくは２０±１１ｗｔ％、最も好ましくは２０±１０ｗｔ％、特に２０±９．５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して２０±９．０ｗｔ％、より好ましくは２０±８．５ｗｔ％、更により好ましくは２０±８．０ｗｔ％、更により好ましくは２０±７．５ｗｔ％、最も好ましくは２０±７．０ｗｔ％、特に２０±６．５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して２０±６．０ｗｔ％、より好ましくは２０±５．５ｗｔ％、更により好ましくは２０±５．０ｗｔ％、更により好ましくは２０±４．５ｗｔ％、最も好ましくは２０±４．０ｗｔ％、特に２０±３．５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して２０±３．０ｗｔ％、より好ましくは２０±２．５ｗｔ％、更により好ましくは２０±２．０ｗｔ％、更により好ましくは２０±１．５ｗｔ％、最も好ましくは２０±１．０ｗｔ％、特に２０±０．５ｗｔ％の範囲である。
【００８６】
更に別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して２５±９．０ｗｔ％、より好ましくは２５±８．５ｗｔ％、更により好ましくは２５±８．０ｗｔ％、更により好ましくは２５±７．５ｗｔ％、最も好ましくは２５±７．０ｗｔ％、特に２５±６．５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して２５±６．０ｗｔ％、より好ましくは２５±５．５ｗｔ％、更により好ましくは２５±５．０ｗｔ％、更により好ましくは２５±４．５ｗｔ％、最も好ましくは２５±４．０ｗｔ％、特に２５±３．５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは崩壊剤を含む粒子の総重量に対して２５±３．０ｗｔ％、より好ましくは２５±２．５ｗｔ％、更により好ましくは２５±２．０ｗｔ％、更により好ましくは２５±１．５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１．０ｗｔ％、特に２５±０．５ｗｔ％の範囲である。
【００８７】
本発明による医薬剤形が単一の崩壊剤より多いもの、例えば、２つの異なる崩壊剤の混合物を含む場合、上記の割合は崩壊剤の総含有量を指すことが好ましい。
【００８８】
崩壊剤に対する好ましくは含まれたポリアルキレンオキシドの相対重量比は、好ましくは８：１〜１：５、より好ましくは７：１〜１：４、更により好ましくは６：１〜１：３、更により好ましくは５：１〜１：２、最も好ましくは４：１〜１：１、特に３：１〜２：１の範囲である。
【００８９】
崩壊剤に対する薬理学的に有効な化合物の相対重量比は、好ましくは４：１〜１：１０、より好ましくは３：１〜１：９、更により好ましくは２：１〜１：８、更により好ましくは１：１〜１：７、最も好ましくは１：２〜１：６、特に１：３〜１：５の範囲である。
【００９０】
医薬剤形は単一の崩壊剤または異なる崩壊剤の混合物を含んでいてもよい。医薬剤形は単一の崩壊剤を含むことが好ましい。
【００９１】
本発明による医薬剤形はゲル化剤を更に含むことが好ましい。ゲル化剤は、多数の即時放出粒子（ＩＲ粒子もしくはＦＲ粒子）内及び／または少なくとも１つの放出制御粒子（ＰＲ粒子（複数可）もしくはＤＲ粒子もしくはＯＲ粒子）内及び／または粒子の外側に含まれてもよい。
【００９２】
ゲル化剤が本発明による媒体抽出に対する全体的な耐性に主に寄与し得るが、比較的多い量の１つ以上の崩壊剤は１つ以上のゲル化剤と組み合わせて、この点において特別の利点があることが思いがけず分かった。比較的多い量の１つ以上の崩壊剤を１つ以上のゲル化剤と組み合わせると、薬理学的に有効な化合物の変化に対して強いことが驚くべきことに分かった。したがって、本発明によれば、所与の薬理学的に有効な化合物と他の薬理学的に有効な化合物との交換により、本発明による医薬剤形の溶媒抽出に対する全体的な耐性が実質的に変わらないことが好ましい。
【００９３】
本明細書で使用される用語「ゲル化剤」は、溶媒（例えば、水）と接触して溶媒を吸収し、膨潤して、粘性または半粘性物質を形成する化合物を指すために使用される。好ましいゲル化剤は架橋しない。この物質は、水性媒体及び水性アルコール媒体中で粒子からの薬理学的に有効な化合物の放出を緩和することができる。完全に水和すると、ある量の可溶性の薬理学的に有効な化合物を含むことができ、かつ注射器に吸い上げることができる自由な溶媒の量を著しく低減及び／または最小化する濃い粘性溶液または分散体が通常、生成される。形成されるゲルは、ゲル構造内に薬理学的に有効な化合物を捕捉することによって、溶媒で抽出可能な薬理学的に有効な化合物の全量を低減させることができる。したがって、ゲル化剤は本発明による医薬剤形に対する耐タンパー性を付与する際に重要な役割を果たし得る。
【００９４】
ゲル化剤は薬理学的に許容されるポリマー、ヒドロゲルなどの一般的に親水性のポリマーを含む。ゲル化剤の代表的な例としては、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、グアー、トラガカント、アカシアゴム（アラビアゴム）、カラヤ、タラ及びジェランガム、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリウロン酸及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９５】
ゲル化剤、好ましくはキサンタンガムの含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはゲル化剤を含む粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも１．０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２．０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも３．０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも４．０ｗｔ％である。
【００９６】
ゲル化剤、好ましくはキサンタンガムの含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたはゲル化剤を含む粒子の総重量に対して好ましくは５．０±４．５ｗｔ％、より好ましくは５．０±４．０ｗｔ％、更により好ましくは５．０±３．５ｗｔ％、更により好ましくは５．０±３．０ｗｔ％、更により好ましくは５．０±２．５ｗｔ％、最も好ましくは５．０±２．０ｗｔ％、特に５．０±１．５ｗｔ％の範囲である。
【００９７】
崩壊剤：ゲル化剤の相対重量比は、好ましくは１１：１から１：５、より好ましくは、１０：１〜１：４、更により好ましくは９：１〜１：３、更により好ましくは８：１〜１：２、更により好ましくは７：１〜１：１、最も好ましくは６：１〜２：１、特に５：１〜３：１の範囲である。
【００９８】
本発明による医薬剤形及び／または粒子は互いに独立して、酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、可塑剤、充填剤、結合剤などの、従来の量の医薬剤形に従来含まれた追加の医薬賦形剤を更に含んでもよい。
【００９９】
当業者は、適切な更なる賦形剤及びその賦形剤のそれぞれの量を容易に決定することができる。本発明による医薬剤形を処方するために使用され得る薬学的に許容可能なキャリア及び賦形剤の具体例は、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載されている。
【０１００】
本発明による医薬剤形及び／または粒子は互いに独立して、酸化防止剤を更に含むことが好ましい。好適な酸化防止剤は、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びそれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソール及びα−トコフェロールを含む。酸化防止剤の量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは酸化防止剤を含む粒子の総重量に対して好ましくは０．０１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、より好ましくは０．０３ｗｔ％〜５ｗｔ％、最も好ましくは０．０５ｗｔ％〜２．５ｗｔ％である。
【０１０１】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形及び／または粒子は互いに独立して、酸、好ましくはクエン酸を更に含んでもよい。酸は、多数の即時放出粒子（ＩＲ粒子もしくはＦＲ粒子）内及び／または少なくとも１つの放出制御粒子（ＰＲ粒子（複数可）もしくはＤＲ粒子もしくはＯＲ粒子）内及び／または粒子の外側に含まれてもよい。
【０１０２】
酸の量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは酸を含む粒子の総重量に対して好ましくは０．０１ｗｔ％〜２０ｗｔ％、より好ましくは０．０２ｗｔ％〜１０ｗｔ％、更により好ましくは０．０５ｗｔ％〜５ｗｔ％、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜１．０ｗｔ％の範囲である。
【０１０３】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形及び／または粒子は互いに独立して、別のポリマーを更に含んでもよい。
【０１０４】
前記他のポリマーは、好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルキ）アクリル酸、例えば、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸−ｃｏ−３−ヒドロキシ吉草酸）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）などのポリ（ヒドロキシ脂肪酸）；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリコハク酸エチレン、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリアセタール（例えば、任意に改質側鎖を有する多糖）、ポリ乳酸／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリエチレングリコール及びポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ酸無水物（ポリフェプロザン）、そのコポリマー、そのブロックコポリマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））及び記載のポリマーの少なくとも２種の混合物または上記特徴を有する他のポリマーからなる群から選択されることが好ましい。前記他のポリマーはセルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択されることが好ましい。
【０１０５】
前記他のポリマーの量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは酸を含む粒子の総重量に対して好ましくは０．１ｗｔ％〜３０ｗｔ％、より好ましくは１．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％、最も好ましくは２．０ｗｔ％〜１５ｗｔ％、特に３．５ｗｔ％〜１０．５ｗｔ％の範囲である。
【０１０６】
好ましい実施形態では、前記他のポリマーに対するポリアルキレンオキシドの相対重量比は、４．５±２：１、より好ましくは４．５±１．５：１、更により好ましくは４．５±１：１、更により好ましくは４．５±０．５：１、最も好ましくは４．５±０．２：１、特に４．５±０．１：１の範囲である。別の好ましい実施形態では、前記更なるポリマーに対するポリアルキレンオキシドの相対重量比は、８±７：１、より好ましくは８±６：１、更により好ましくは８±５：１、更により好ましくは８±４：１、最も好ましくは８±３：１、特に８±２：１の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、前記更なるポリマーに対するポリアルキレンオキシドの相対重量比は、１１±８：１、より好ましくは１１±７：１、更により好ましくは１１±６：１、更により好ましくは１１±５：１、最も好ましくは１１±４：１、特に１１±３：１の範囲である。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形及び／または粒子は、ポリアルキレンオキシド及び任意には、ポリエチレングリコール以外の他のいかなるポリマーも含まない。
【０１０８】
好ましい実施形態では、医薬剤形は少なくとも１種の潤滑剤を含む。潤滑剤は粒子の外側に医薬剤形を含むことが好ましい、すなわち、このように粒子が潤滑剤を含まないことが好ましい。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は潤滑剤を含まない。特に好ましい潤滑剤は以下から選択される。
−ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸；
−ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン及びモノステアリン酸グリセリンなどの好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸、特に好ましくはＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド及びそれらの混合物を含む脂肪酸のグリセリド；
−グリセロールのモノ、ジ及びトリエステル、ならびに分子量が２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲であるマクロゴールのジ及びモノエステルの混合物などのポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、例えば、マクロゴールグリセリンカプリン酸エステル、マクロゴールグリセリンラウリン酸エステル、マクロゴールグリセリンヤシ脂肪酸エステル、マクロゴールグリセリンリノレン酸エステル、マクロゴール−２０−グリセリンモノステアリン酸エステル、マクロゴール−６−グリセリンカプリルカプリル酸エステル、マクロゴールグリセリンオレインエステル；マクロゴールグリセリンステアリン酸エステル、マクロゴールグリセリンヒドロキシステアリン酸エステル及びマクロゴールグリセリンリシノール酸エステル；
−既知で、商品名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」で市販されているポリグリコール化グリセリド；
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルデカン−１−オール及び２−ヘキシルデカン−１−オールなどの直鎖または分岐していてもよい脂肪族アルコール；
−分子量が１０．０００〜６０．０００ｇ／ｍｏｌであるポリエチレングリコール；
−天然半合成または合成ワックス、好ましくは軟化点が少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃であるワックス、特にカルナバワックス及び蜜ロウ。
【０１０９】
潤滑剤の量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは潤滑剤を含む粒子の総重量に対して好ましくは０．０１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、より好ましくは０．０５ｗｔ％〜７．５ｗｔ％、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％、特に０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％の範囲である。
【０１１０】
本発明による医薬剤形及び／または粒子は互いに独立して、可塑剤を更に含むことが好ましい。可塑剤はポリアルキレンオキシドの加工性を向上させる。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／または微結晶ワックスである。特に好ましい可塑剤はＰＥＧ６０００（マクロゴール６０００）などのポリエチレングリコールである。
【０１１１】
可塑剤の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは可塑剤を含む粒子の総重量に対して好ましくは０．５〜３０ｗｔ％、より好ましくは１．０〜２５ｗｔ％、更により好ましくは２．５〜２２．５ｗｔ％、更により好ましくは５．０〜２０ｗｔ％、最も好ましくは６〜２０ｗｔ％、特に７〜１７．５ｗｔ％の範囲である。
【０１１２】
好ましい実施形態では、可塑剤は医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは可塑剤を含む粒子の総重量に対して７±６ｗｔ％、より好ましくは７±５ｗｔ％、更により好ましくは７±４ｗｔ％、更により好ましくは７±３ｗｔ％、最も好ましくは７±２ｗｔ％、特に７±１ｗｔ％の範囲である含有量を有するポリアルキレングリコールである。別の好ましい実施形態では、可塑剤は医薬剤形の総重量に対して、粒子の総重量に対してまたは可塑剤を含む粒子の総重量に対して１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、更により好ましくは１０±５ｗｔ％、更により好ましくは１０±４ｗｔ％、最も好ましくは１０±３ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲である含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１１３】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド対ポリアルキレングリコールの相対重量比は５．４±２：１、より好ましくは５．４±１．５：１、更により好ましくは５．４±１：１、更により好ましくは５．４±０．５：１、最も好ましくは５．４±０．２：１、特に５．４±０．１：１の範囲である。この比は、相対的に高いポリアルキレンオキシド含有量及び良好な押出適性の要件を満たす。
【０１１４】
時に可塑剤は潤滑剤として作用し、潤滑剤は可塑剤として作用し得る。
【０１１５】
粒子の形状は、特に制限されない。ＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＣＲ粒子（複数可）及び／またはＰＲ粒子（複数可）及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子がそれぞれ独立して、熱溶融押出によって製造されることが好ましいため、本発明による医薬剤形に存在する好ましい粒子は通常、円筒形である。したがって、このような粒子の直径はそれらの円形断面の直径である。円筒形は押し出し法に起因し、この方法により、円形断面の直径が押出ダイの関数であり、円筒形の長さが切断長の関数であり、この関数により、材料の押し出された要素が好ましくはほぼ所定の長さの小片に切断される。
【０１１６】
本発明による医薬剤形の製造にとって円筒形、すなわち、球状粒子の適合性は予想外である。通常、アスペクト比は球形の重要な計測と考えられている。アスペクト比は、最大直径（ｄｍａｘ）及びその直交するフェレー径の比と定義される。非球面の粒子の場合、アスペクト比は１より大きい。アスペクト比が小さいほど、粒子はより球状になる。アスペクト比が１．１より小さいと通常、従来の医薬剤形の製造に良好とみなせるが、アスペクト比が１．２より大きいと通常、好適とはみなせない。発明者らは、本発明による医薬剤形を製造するとき、アスペクト比が１．２より大きい粒子を難なく加工することができ、球状粒子を提供する必要がないことが驚くべきことにわかった。好ましい実施形態では、粒子のアスペクト比は多くても１．４０、より好ましくは多くても１．３５、更により好ましくは多くても１．３０、更により好ましくは多くても１．２５、更により好ましくは多くても１．２０、最も好ましくは多くても１．１５，特に多くても１．１０である。別の好ましい実施形態では、粒子のアスペクト比は少なくても１．１０、より好ましくは少なくても１．１５、更により好ましくは少なくても１．２０、更により好ましくは少なくても１．２５、更により好ましくは少なくても１．３０、最も好ましくは少なくても１．３５，特に少なくても１．４０である。
【０１１７】
ＩＲ粒子：
本発明による医薬剤形は多数のＩＲ粒子を含む。前記ＩＲ粒子のそれぞれの個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下である。
【０１１８】
ＩＲ粒子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件の下で薬理学的に有効な化合物を即時放出する。本明細書の目的のために、「即時放出」は遅延していない放出を意味することが好ましい。ＩＲ粒子は数分内に胃内で溶解するように設計されている。
【０１１９】
医薬剤形に適用される用語「即時放出」はそれぞれの医薬剤形に対する構造的意味を有すると、当業者によって理解される。用語は、例えば、ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ），Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０９２，”ＴＨＥ  ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ：ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  ＡＮＤ  ＶＡＬＩＤＡＴＩＯＮ”，見出し”ＳＴＵＤＹ  ＤＥＳＩＧＮ”，”Ｔｉｍｅ  Ｐｏｉｎｔｓ”において定義される。即時放出剤形について、処置の期間は通常、３０〜６０分であり、ほとんどの場合、単一時点の規格は局方目的に適切である。製品比較性及び性能の産業的な及び調節性の概念は、追加の時点を必要としてもよく、それは商品登録または承認に必要とされ得る。十分な数の時点が、溶解曲線の上昇及びプラトー相を特徴づけるように適切に選択されなければならない。いくつかのＦＤＡガイドラインに記載の生物薬剤学分類システムによると、製品を早急に溶解させながら調製された速溶性、高浸透性の薬剤が１５分内に有効な薬剤物質の８５％以上を放出することが示されている場合、これらの薬剤はプロファイル比較を行う必要はない。このような種類の製品には、ワンポイント試験が十分である。しかし、大部分の製品はこのカテゴリーに分類されない。即時放出製品の溶解プロファイルは通常、３０〜４５分で８５％〜１００％に達する漸増を示す。したがって、１５、２０、３０、４５及び６０分の範囲で溶解の時点が、ほとんどの即時放出製品にとって普通である。
【０１２０】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数のＩＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるように、前記多数のＩＲ粒子が薬理学的に有効な化合物を即時放出することが好ましい。
【０１２１】
好ましい実施形態では、ＩＲ粒子は被覆されていない。好ましい非被覆ＩＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましい非被覆ＩＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらの非被覆ＩＲ粒子は以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール及び
−任意に酸、好ましくはクエン酸。
【０１２２】
本明細書の目的のために、賦形剤の含有量における「任意に」は、賦形剤が互いに独立して、粒子に含まれ得るか、または含まれないことを意味する。ただし、賦形剤が粒子に含まれる場合、そのｗｔ％の含有量は指定されるとおりである。
【０１２３】
特に好ましい実施形態では、このような非被覆ＩＲ粒子のＡ１〜Ａ６は下記表にまとめる（すべて、ＩＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１】
2020536930.tif 000003
【０１２４】
特に好ましい実施形態では、このような非被覆ＩＲ粒子のＢ１〜Ｂ６は下記表にまとめる（すべて、ＩＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表２】
2020536930.tif 000004
【０１２５】
更に好ましい実施形態では、このような非被覆ＩＲ粒子のＣ１〜Ｃ６は下記表にまとめる（すべて、ＩＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表３】
2020536930.tif 000005
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、ＩＲ粒子は被覆されるが、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングで被覆されている。
【０１２７】
ＩＲ粒子がｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングでフィルム被覆されている場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングの含有量が、ＩＲ粒子の総重量に対して多くても１５ｗｔ％、より好ましくは多くても１４ｗｔ％、更により好ましくは１３．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１３ｗｔ％、最も好ましくは多くても１２．５ｗｔ％、特に多くても１２ｗｔ％である。
【０１２８】
好適な非腸溶性コーティング材は市販されている。好ましい非腸溶性フィルムコーティング材はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））またはポリビニルアルコール（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ）に基づいている。好ましい被覆ＩＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましい被覆ＩＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらの被覆ＩＲ粒子は以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸及び
−コーティング、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティング、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））またはポリビニルアルコール（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ）に基づく非腸溶性フィルムコーティング。
【０１２９】
特に好ましい実施形態では、このような非被覆ＩＲ粒子のＤ１〜Ｄ６は下記表にまとめる（すべて、ＩＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表４】
2020536930.tif 000006
【０１３０】
特に好ましい実施形態では、このような非被覆ＩＲ粒子のＥ１〜Ｅ６は下記表にまとめる（すべて、ＩＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表５】
2020536930.tif 000007
【０１３１】
更に好ましい実施形態では、このような非被覆ＩＲ粒子のＦ１〜Ｆ６は下記表にまとめる（すべて、ＩＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表６】
2020536930.tif 000008
【０１３２】
ＦＲ粒子：
好ましい実施形態では、ＩＲ粒子はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を少し遅延させるコーティングで被覆され、それにより当該粒子を速放性粒子（ＦＲ粒子）にする。前記コーティングは、単層または単層より多い、例えば、２層を有していてもよい。ＦＲ粒子に好適なコーティング材は市販されている。好ましいコーティング材は腸溶性であるか、及び／またはアクリル酸ポリマーに基づいている。
【０１３３】
前記ＦＲ粒子のそれぞれの個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下である。
【０１３４】
好ましいアクリル酸ポリマーは、本発明によるＤＲ粒子の腸溶性コーティングに関連して、更に下記で定義される。これら定義は、本発明によるＦＲ粒子の腸溶性コーティングに含まれていてもよいアクリル酸ポリマーにも類似的に適用する。
【０１３５】
ＦＲ粒子はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で薬理学的に有効な化合物を速く放出する。本明細書の目的のために、「速く放出」はわずかに遅延させた放出を意味することが好ましい。ＦＲ粒子は、ＩＲ粒子ほど速くはないが、数分内に胃内で溶解するように設計されている。
【０１３６】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数のＦＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の７０％未満が放出されるようにかつｐＨ１．２の人工胃液中、６０分後に前記ＦＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるように、前記多数のＦＲ粒子が薬理学的に有効な化合物を即時放出することが好ましい。
【０１３７】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数のＦＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％が放出されるようにかつｐＨ１．２の人工胃液中、４５分後に前記ＦＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％が放出されるように、前記多数のＦＲ粒子が薬理学的に有効な化合物を即時放出することが好ましい。
【０１３８】
本発明によるＦＲ粒子の乾燥腸溶性コーティングの含有量が、ＦＲ粒子の総重量に対して、好ましくは多くても１５ｗｔ％、より好ましくは多くても１４ｗｔ％、更により好ましくは１３．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１３ｗｔ％、最も好ましくは多くても１２．５ｗｔ％、特に多くても１２ｗｔ％である。これは、ＤＲ粒子及びＯＲ粒子のそれぞれに対するＦＲ粒子との有意差であり、ＤＲ粒子及びＯＲ粒子の腸溶性コーティング材の含有量は通常、この順に高い。
【０１３９】
好ましい実施形態では、ＦＲ粒子のコーティングのアクリル酸ポリマーは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１種または２種のコモノマーと組み合わせてメタアクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される。メタアクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比は、好ましくは３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２の範囲である。
【０１４０】
別の好ましい実施形態では、ＦＲ粒子のコーティングのアクリル酸ポリマーは、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルと組み合わせてメタアクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される。アニオン性コポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比は、好ましくは１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１の範囲である。
【０１４１】
アクリル酸ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌである。アクリル酸ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは多くても５００，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても４００，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても３５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは多くても３００，０００ｇ／ｍｏｌである。アクリル酸ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である。
【０１４２】
ＦＲ粒子のコーティングの特に好ましいアクリル酸ポリマーは、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）である。
【０１４３】
コーティングは、潤滑剤（例えば、滑石粉）及び／または可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）などの典型的な賦形剤を更に含んでもよい。
【０１４４】
好ましい実施形態では、ＦＲ粒子は単一のコーティング層を含む。好ましいＦＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましいＦＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。好ましくは、これらＦＲ粒子が以下を含む。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸及び
−コーティング、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を少し遅延させる、好ましくはアクリル酸ポリマー、より好ましくはメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーに基づく（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５）コーティング。
【０１４５】
特に好ましい実施形態では、このようなＦＲ粒子のＧ１〜Ｇ６は下記表にまとめる（すべて、ＦＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表７】
2020536930.tif 000009
【０１４６】
更に特に好ましい実施形態では、このようなＦＲ粒子のＨ１〜Ｈ６は下記表にまとめる（すべて、ＦＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表８】
2020536930.tif 000010
【０１４７】
更に特に好ましい実施形態では、このようなＦＲ粒子のＩ１〜Ｉ６は下記表にまとめる（すべて、ＦＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表９】
2020536930.tif 000011
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、ＦＲ粒子は２つのコーティング層、すなわち、内側のコーティング層及び外側のコーティング層を含む。前記内側のコーティング層及び前記外側のコーティング層は互いに密接に接触している、すなわち、隣接層であることが好ましい。
【０１４９】
ＦＲ粒子のコーティングの内層は、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングであることが好ましい。ＦＲ粒子のコーティングの内層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）に基づくか、またはポリビニルアルコール（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ）に基づく非腸溶性フィルムコーティングであることが好ましい。
【０１５０】
ＦＲ粒子のコーティングの外層は腸溶性であるか、または上記に定義されるようなアクリル酸ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５）に基づくことが好ましい。
【０１５１】
好ましいＦＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましいＦＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらＦＲ粒子が以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸、
−内側のコーティング、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づくか、またはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性コーティング及び
−外側のコーティング、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を少し遅延させる、より好ましくはアクリル酸ポリマー、より好ましくはメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５）に基づく外側のコーティング。
【０１５２】
特に好ましい実施形態では、このようなＦＲ粒子のＪ１〜Ｊ６は下記表にまとめる（すべて、ＦＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１０】
2020536930.tif 000012
【０１５３】
更に特に好ましい実施形態では、このようなＦＲ粒子のＫ１〜Ｋ６は下記表にまとめる（すべて、ＦＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１１】
2020536930.tif 000013
【０１５４】
更に特に好ましい実施形態では、このようなＦＲ粒子のＬ１〜Ｌ６は下記表にまとめる（すべて、ＦＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１２】
2020536930.tif 000014
【０１５５】
ＰＲ粒子（複数可）：
本発明による医薬剤形は、薬理学的に有効な化合物を放出制御する少なくとも１つのＣＲ粒子を含む。
【０１５６】
本明細書の目的のために、「放出制御」は即時放出でないかつ速い放出でないことを意味する。放出制御は、持続性放出（徐放性、持続放出）、時限放出及び遅延放出などの、いくつかの明確な変形を有する時間依存性の放出、すなわち、設定時間のある放出を指す。放出制御の特徴は、摂取または注入後に薬剤濃度の潜在的に危険なピークを避けるためにかつ治療効率を最大化するために作用を延長するだけでなく、治療窓内に薬剤レベルを維持しようとすることである。したがって、放出制御は時限放出／遅延放出及び持続性放出（徐放性、持続放出）に分けることができる。本明細書の目的のために、「持続性放出」は血流によりゆっくりかつ一様に放出されるために経時的に薬物を溶解する機構である。
【０１５７】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記少なくとも１つの放出制御粒子及び前記多数の放出制御粒子それぞれに本来含まれた薬理学的に有効な化合物の５０％未満、より好ましくは多くとも４０ｗｔ％、更により好ましくは多くとも３０ｗｔ％、更により好ましくは多くとも１０ｗｔ％が放出されるように、前記少なくとも１つの放出制御粒子及び前記多数の放出制御粒子が薬理学的に有効な化合物を放出制御することが好ましい。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬剤形は単一ＣＲ粒子またはいくつかのＣＲ粒子（２、３または４種の放出制御粒子）を含み、個別のＣＲ粒子が個別のＩＲ粒子よりも実質的に大きいこと及び／または重いことが好ましい。前記単一ＣＲ粒子または前記いくつかのＣＲ粒子のグループ内の放出制御粒子それぞれの総重量は、好ましくは少なくとも２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ、更により好ましくは少なくとも７５ｍｇ、更により好ましくは少なくとも１００ｍｇ、最も好ましくは少なくとも１２５ｍｇ、特に少なくとも１５０ｍｇである。
【０１５９】
本発明の本実施形態による粒子（複数可）は、ＣＲ粒子（複数可）、すなわち、持続性放出粒子（複数可）（ＰＲ粒子（複数可））のサブグループを形成する。本発明によるＰＲ粒子は、そのより大きいサイズ及び／または重量、ならびに／あるいは腸溶性コーティングを備えていない点で、ＣＲ粒子（複数可）の他のグループと、すなわち、時限放出粒子（ＤＲ粒子）及び遅延放出粒子（ＯＲ粒子）と異なる。
【０１６０】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記ＰＲ粒子（複数可）に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の５０％未満、より好ましくは多くても４０ｗｔ％、更により好ましくは多くても３０ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、ＰＲ粒子（複数可）が薬理学的に有効な化合物を持続的に放出することが好ましい。
【０１６１】
ＰＲ粒子またはいくつかのＰＲ粒子のグループ内の各個別のＰＲ粒子の総重量は好ましくは少なくとも２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ、更により好ましくは少なくとも１００ｍｇ、更により好ましくは少なくとも１５０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも２００ｍｇである。好ましい実施形態では、いくつかのＰＲ粒子のグループ内の各個別のＰＲ粒子の総重量は１５０±１００ｍｇ、好ましくは１５０±５０ｍｇ、または２００±１００ｍｇ、好ましくは２００±５０ｍｇ、またはは２５０±１００ｍｇ、好ましくは２５０±５０ｍｇ、または３００±１００ｍｇ、好ましくは３００±５０ｍｇ、または３５０±１００ｍｇ、好ましくは３５０±５０ｍｇの範囲である。
【０１６２】
好ましい実施形態では、ＰＲ粒子（複数可）はまったくフィルム被覆されていない。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、ＰＲ粒子（複数可）はフィルム被覆されているが、腸溶性コーティングを含まない、すなわち、コーティングは腸溶性ではない。したがって、本発明によるＰＲ粒子（複数可）は部分的にまたは完全にｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない従来のコーティングを任意に備えることができる。本発明によるＰＲ粒子（複数可）はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない従来のフィルムコーティング組成物でフィルム被覆されていることが好ましい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させないフィルムコーティングは機能的でなく、すなわち、腸溶性ではないことが好ましい。好適なコーティング材は市販されていて、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｐｉｎｋ）に基づいている。
【０１６４】
ＰＲ粒子がｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングでフィルム被覆されている場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングの含有量が、ＰＲ粒子の総重量に対して多くても１５ｗｔ％、より好ましくは多くても１４ｗｔ％、更により好ましくは１３．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１３ｗｔ％、最も好ましくは多くても１２．５ｗｔ％、特に多くても１２ｗｔ％である。
【０１６５】
ＰＲ粒子（複数可）からの薬理学的に有効な化合物の薬物放出は、薬理学的に有効な化合物が埋め込まれるマトリックスからの侵食及び拡散に実質的に依存することが好ましい。前記マトリックスはポリアルキレンオキシドを含むことが好ましい。したがって、ＰＲ粒子（複数可）からの薬理学的に有効な化合物の持続性放出は、そのサイズ及びコアから放出媒体に拡散経路の対応する拡張に依存することが好ましい。持続性放出はマトリックス遅延に基づいていることが好ましく、遅延マトリックスでは薬理学的に有効な化合物が埋め込まれており、遅延マトリックスは更なるポリマー、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテルを任意に組み合わせてポリアルキレンオキシドを含むことが好ましい。
【０１６６】
好ましいＰＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましいＰＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらのＰＲ粒子（複数可）は以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸、
−任意に他のポリマー、好ましくはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース。
【０１６７】
特に好ましい実施形態では、このようなＰＲ粒子（複数可）のＭ１〜Ｍ６は下記表にまとめる（すべて、ＰＲ粒子（複数可）の総重量に対する割合）。
【表１３】
2020536930.tif 000015
【０１６８】
好ましいＰＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましいＰＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらのＰＲ粒子（複数可）は以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸、
−任意に他のポリマー、好ましくはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース。
【０１６９】
特に好ましい実施形態では、このようなＰＲ粒子（複数可）のＮ１〜Ｎ６は下記表にまとめる（すべて、ＰＲ粒子（複数可）の総重量に対する割合）。
【表１４】
2020536930.tif 000016
【０１７０】
ＤＲ粒子：
本発明の別の好ましい実施形態によれば、医薬剤形は、腸溶性コーティングで被覆されて、それにより粒子がＤＲ粒子になる多数のＣＲ粒子を含む。
【０１７１】
前記ＤＲ粒子のそれぞれの個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下である。
【０１７２】
ＤＲ粒子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件の下で薬理学的に有効な化合物を時限放出する。
【０１７３】
本明細書の目的のために、「時限放出」は、有効成分（複数可）を即時に崩壊せず、体内に放出する経口薬を指す。本発明によるＤＲ粒子は、胃より腸において溶解するような腸溶性で被覆されていることが好ましい。
【０１７４】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数のＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは５０％未満、より好ましくは多くても４０ｗｔ％、更により好ましくは多くても３０ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、多数のＤＲ粒子が薬理学的に有効な化合物を時限放出する。
【０１７５】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在で）、前記多数のＤＲ粒子が、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で１２０分後、放出媒体をｐＨ１．２の最初の人工胃液からｐＨ６．８の次の人口胃液に変更すると、１８０分後に前記多数のＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２２．５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも２７．５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも３０ｗｔ％が放出されるように、前記薬理学的に有効な化合物を時限放出する。
【０１７６】
本発明によるＤＲ粒子は部分的にまたは完全に腸溶性コーティングを備えることが好ましい。本発明によるＤＲ粒子は従来の腸溶性コーティング組成物でフィルム被覆されていることが好ましい。好適な腸溶性コーティング材は、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。腸溶性コーティング組成物は通常、ポリマー、可塑剤、着色剤などを含む。好適なポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メチルメタアクリル酸メチルコポリマー及びポリ酢酸フタル酸ビニルを含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
本発明によるＤＲ粒子の乾燥腸溶性コーティングの含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも１２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１３ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１４ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１６ｗｔ％、特に少なくとも１７ｗｔ％である。これは、ＦＲ粒子に対するＤＲ粒子の有意差であり、ＤＲ粒子の腸溶性コーティング材の含有量は通常、順に低い。
【０１７８】
腸溶性コーティングが水性エタノール中の過量放出に対する耐性も提供することが好ましい。これは２つの層、すなわち、内層及び外層によって達成され得ることが好ましく、２つの層は異なるコーティング材料に基づいている。したがって、腸溶性コーティングは内層及び外層を含むことが好ましい。腸溶性コーティングは内層及び外層からなることが好ましい。
【０１７９】
好ましい実施形態では、ＤＲ粒子は非腸溶性材料の層をまず備え、例えば、ポリビニルアルコールに基づくか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｐｉｎｋ）に基づき、内層及び外層を含む腸溶性コーティングは次に非腸溶性材料の層に塗布される。本明細書の目的のために、非腸溶性材料のこのような任意の層は、腸溶性コーティングに属さない（例えば、腸溶性コーティングの総重量に寄与しない）が、別のコーティングである。
【０１８０】
好ましくは、前記多数のＤＲ粒子が、単独で試験するとき、最初の２時間はｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８の９００ｍＬの放出媒体中、５０ｒｐｍ、３７±５℃で重りを備えていないパドル装置を用いて測定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを提供し、非エタノール性放出媒体中よりも遅く、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中、ＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％がｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出される。好ましくは、非エタノール性放出媒体中よりも少なくとも１５分遅く、より好ましくは少なくとも３０分遅く、更により好ましくは少なくとも４５分遅く、更により好ましくは少なくとも６０分遅く、更により好ましくは少なくとも７５分遅く、最も好ましくは少なくとも９０分遅く、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中、ＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％がｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出される。所定の条件下で、例えば、非エタノール性放出媒体中において、例えば、１５７分後にＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％がｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出される場合、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中において、ＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％が、少なくとも１５分遅く、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出される、すなわち、１５７＋１５分＝１７２分前にｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出されない。
【０１８１】
このようなコーティングは親水コロイドを含む内層であることが好ましい。
【０１８２】
親水コロイドは、水に分散するとき、粘着性分散体及び／またはゲルを形成する特性を特徴とする長鎖ポリマー（多糖及びタンパク質）の不均一な群である。本明細書の目的のために、親水コロイドは好ましくはアルギン酸、アルギン酸の生理学的に許容可能な塩、寒天、アラビノキシラン、カラギーナン（例えば、κ−カラギーナン）、カードラン、ゼラチン、ゲランガム、β−グルカン、グアー、アラビアゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、ウェラン及びキサンタン、より好ましくはアルギン酸、アルギン酸の生理学的に許容可能な塩、カラギーナン及びキサンタンガム、最も好ましくはアルギン酸の生理学的に許容可能な塩（例えば、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の他の塩）からなる群から選択される。
【０１８３】
さらに、アルギン酸の生理学的に許容可能な塩はカリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩を含む。アルギン酸の塩はアルギン酸ナトリウムであることが好ましい。本明細書の目的のために、このような内層は腸溶性コーティングに属する。
【０１８４】
アルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウムのほか、内層は１つ以上の賦形剤を含んでもよい。内層は滑石粉を含むことが好ましい。アルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウム対滑石粉の相対重量比は、好ましくは３：１〜１：１、より好ましくは２．５：１〜１．５：１の範囲であり、更により好ましくは約２：１である。
【０１８５】
内層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは少なくとも７．０ｗｔ％、少なくとも８．０ｗｔ％、少なくとも９．０ｗｔ％、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも１１ｗｔ％、少なくとも１２ｗｔ％、少なくとも１３ｗｔ％、少なくとも１４ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも１６ｗｔ％、少なくとも１７ｗｔ％、少なくとも１８ｗｔ％または少なくとも１９ｗｔ％である。内層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは多くても２７ｗｔ％、多くても２６ｗｔ％、多くても２５ｗｔ％、多くても２４ｗｔ％、多くても２３ｗｔ％、多くても２２ｗｔ％、多くても２１ｗｔ％、多くても２０ｗｔ％、多くても１９ｗｔ％、多くても１８ｗｔ％、多くても１７ｗｔ％または多くても１６ｗｔ％である。内層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは１０〜２５ｗｔ％、より好ましくは１５〜２０ｗｔ％の範囲である。
【０１８６】
好ましい実施形態では、内層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して１０±３ｗｔ％、１１±３ｗｔ％、１２±３ｗｔ％、１３±３ｗｔ％、１４±３ｗｔ％、１５±３ｗｔ％、１６±３ｗｔ％、１７±３ｗｔ％、１８±３ｗｔ％、１９±３ｗｔ％、２０±３ｗｔ％、２１±３ｗｔ％、２２±３ｗｔ％、２３±３ｗｔ％、２４±３ｗｔ％、１０±２ｗｔ％、１１±２ｗｔ％、１２±２ｗｔ％、１３±２ｗｔ％、１４±２ｗｔ％、１５±２ｗｔ％、１６±２ｗｔ％、１７±２ｗｔ％、１８±２ｗｔ％、１９±２ｗｔ％、２０±２ｗｔ％、２１±２ｗｔ％、２２±２ｗｔ％、２３±２ｗｔ％、２４±２ｗｔ％、１０±１ｗｔ％、１１±１ｗｔ％、１２±１ｗｔ％、１３±１ｗｔ％、１４±１ｗｔ％、１５±１ｗｔ％、１６±１ｗｔ％、１７±１ｗｔ％、１８±１ｗｔ％、１９±１ｗｔ％、２０±１ｗｔ％、２１±１ｗｔ％、２２±１ｗｔ％、２３±１ｗｔ％または２４±１ｗｔ％の範囲である。
【０１８７】
このようなコーティングはアクリル酸ポリマーを含む外層を含むことが好ましい。アクリル酸ポリマーはランダムコポリマーであることが好ましい。本明細書の目的のために、このような外層は腸溶性コーティングに属する。
【０１８８】
アクリル酸ポリマーが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１種または２種のコモノマーと組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導されることが好ましい。
【０１８９】
好ましい実施形態では、アクリル酸ポリマーが、アクリル酸エチルと組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される。腸溶性コーティングがアルギン酸ナトリウムを含むか、またはアルギン酸の他の塩からなる内層と、それに続くメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーを含む外層を含むことが好ましい。メタアクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比は、好ましくは３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２の範囲である。
【０１９０】
別の好ましい実施形態では、アクリル酸ポリマーがアクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルと組み合わせてメタクリル酸を含むモノマー混合物から誘導される。腸溶性コーティングがアルギン酸ナトリウムを含むか、またはアルギン酸の他の塩からなる内層と、それに続くアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーを含む外層を含むことが好ましい。アニオン性コポリマーの遊離カルボキシル基対エステル基の比は、好ましくは１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１の範囲である。
【０１９１】
アクリル酸ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌである。アクリル酸ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは多くても５００，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても４００，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても３５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは多くても３００，０００ｇ／ｍｏｌである。アクリル酸ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である。
【０１９２】
外層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは少なくとも１２ｗｔ％、少なくとも１３ｗｔ％、少なくとも１４ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも１６ｗｔ％、少なくとも１７ｗｔ％、少なくとも１８ｗｔ％、少なくとも１９ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも２１ｗｔ％、少なくとも２２ｗｔ％、少なくとも２３ｗｔ％、少なくとも２４ｗｔ％、少なくとも２５ｗｔ％または少なくとも２６ｗｔ％である。外層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは多くても３５ｗｔ％、多くても３４ｗｔ％、多くても３３ｗｔ％、多くても３２ｗｔ％、多くても３１ｗｔ％、多くても３０ｗｔ％、多くても２９ｗｔ％、多くても２８ｗｔ％、多くても２７ｗｔ％、多くても２６ｗｔ％、多くても２５ｗｔ％、多くても２４ｗｔ％、多くても１９ｗｔ％または多くても１８ｗｔ％である。外層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは１５〜３５ｗｔ％、より好ましく２０〜３０ｗｔ％の範囲である。
【０１９３】
好ましい実施形態では、外層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、１５±１０ｗｔ％、１６±１０ｗｔ％、１７±１０ｗｔ％、１８±１０ｗｔ％、１９±１０ｗｔ％、２０±１０ｗｔ％、２１±１０ｗｔ％、２２±１０ｗｔ％、２３±１０ｗｔ％、２４±１０ｗｔ％、２５±１０ｗｔ％、２６±１０ｗｔ％、２７±１０ｗｔ％、２８±１０ｗｔ％、２９±１０ｗｔ％、３０±１０ｗｔ％、３１±１０ｗｔ％、３２±１０ｗｔ％，１５±８ｗｔ％、１６±８ｗｔ％、１７±８ｗｔ％、１８±８ｗｔ％、１９±８ｗｔ％、２０±８ｗｔ％、２１±８ｗｔ％、２２±８ｗｔ％、２３±８ｗｔ％、２４±８ｗｔ％、２５±８ｗｔ％、２６±８ｗｔ％、２７±８ｗｔ％、２８±８ｗｔ％、２９±８ｗｔ％、３０±８ｗｔ％、３１±８ｗｔ％、３２±８ｗｔ％，１５±５ｗｔ％、１６±５ｗｔ％、１７±５ｗｔ％、１８±５ｗｔ％、１９±５ｗｔ％、２０±５ｗｔ％、２１±５ｗｔ％、２２±５ｗｔ％、２３±５ｗｔ％、２４±５ｗｔ％、２５±５ｗｔ％、２６±５ｗｔ％、２７±５ｗｔ％、２８±５ｗｔ％、２９±５ｗｔ％、３０±５ｗｔ％、３１±５ｗｔ％または３２±５ｗｔ％の範囲である。
【０１９４】
好ましい実施形態では、外層の重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して１５±３ｗｔ％、１６±３ｗｔ％、１７±３ｗｔ％、１８±３ｗｔ％、１９±３ｗｔ％、２０±３ｗｔ％、２１±３ｗｔ％、２２±３ｗｔ％、２３±３ｗｔ％、２４±３ｗｔ％、２５±３ｗｔ％、２６±３ｗｔ％、２７±３ｗｔ％、２８±３ｗｔ％、２９±３ｗｔ％、３０±３ｗｔ％、３１±３ｗｔ％、３２±３ｗｔ％、１５±２ｗｔ％、１６±２ｗｔ％、１７±２ｗｔ％、１８±２ｗｔ％、１９±２ｗｔ％、２０±２ｗｔ％、２１±２ｗｔ％、２２±２ｗｔ％、２３±２ｗｔ％、２４±２ｗｔ％、２５±２ｗｔ％、２６±２ｗｔ％、２７±２ｗｔ％、２８±２ｗｔ％、２９±２ｗｔ％、３０±２ｗｔ％、３１±２ｗｔ％、３２±２ｗｔ％、１５±１ｗｔ％、１６±１ｗｔ％、１７±１ｗｔ％、１８±１ｗｔ％、１９±１ｗｔ％、２０±１ｗｔ％、２１±１ｗｔ％、２２±１ｗｔ％、２３±１ｗｔ％、２４±１ｗｔ％、２５±１ｗｔ％、２６±１ｗｔ％、２７±１ｗｔ％、２８±１ｗｔ％、２９±１ｗｔ％、３０±１ｗｔ％、３１±１ｗｔ％または３２±１ｗｔ％の範囲である。
【０１９５】
このようなコーティングはアクリル酸ポリマーまたはコポリマー、好ましくはランダムコポリマーの外層を含むことが好ましい。アクリル酸ポリマーまたはコポリマーは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルから選択される１種または２種のコモノマーと組み合わせてメタクリル酸に基づくことが好ましい。アクリル酸ポリマーまたはコポリマーの重量平均分子量は、好ましくは２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定されることが好ましい。
【０１９６】
特に好ましい実施形態では、このような腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムを含む（またはアルギン酸の他の塩の）内層と、それに続く、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２の範囲であり、特に約１：１であり、かつ／もしくは好ましくは重量平均分子量が２５０，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３００，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、好ましくはこの重量平均分子量がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（バイポリマー）、好ましくはメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーなどのランダムコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５またはＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０）の外層を含む。
【０１９７】
別の特に好ましい実施形態では、このような腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムを含む（またはアルギン酸の他の塩の）内層と、それに続く、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１の範囲であり、特に約１：１０であり、かつ／もしくは好ましくは重量平均分子量が２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、好ましくはこの重量平均分子量がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される、アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、例えば、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマー、すなわち、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ターポリマー）、好ましくはランダムコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤまたはＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０）の外層を含む。
【０１９８】
他の特に好ましい実施形態では、このような腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムを含む（またはアルギン酸の他の塩の）内層と、それに続く、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が以下の範囲であり、アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、例えば、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマー、すなわち、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（バイポリマー）、好ましくはランダムコポリマーの外層を含む。
（ｉ）３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２、特に約１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２，５）；
（ｉｉ）２：１〜１：４、より好ましくは１：１〜１：３、特に約１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５）；
及び／またはいずれかの場合で、重量平均分子量が好ましくは５０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定されることが好ましい。
【０１９９】
好ましい実施形態では、このような腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムを含む（またはアルギン酸の他の塩の）内層と、それに続く、２種以上の異なるアクリル酸ポリマーまたはコポリマーの混合物の外層を含み、前記混合物が好ましくは第１アクリル酸コポリマー及び第２アクリル酸コポリマーを含み、この第１アクリル酸コポリマー及び第２アクリル酸コポリマーが独立して、上記に定義されるメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、上記に定義されるアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー及び上記に定義されるメタクリル酸メチル−メタクリルコポリマーからなる群から選択され、第１アクリル酸コポリマー対第２アクリル酸コポリマーの相対重量比が好ましくは１０：１〜１：１０、１０：１〜１．１：１または１：１０〜１：１．１、より好ましくは５：１〜１：５、５：１〜１．１：１または１：５〜１：１．１、更により好ましくは２：１〜１：２、２：１〜１．１：１または１：２〜１：１．１の範囲である。好ましい実施形態では、
−第１アクリル酸コポリマーは上記に定義されるメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー及び上記に定義されるアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、
−第１アクリル酸コポリマーは上記に定義されるメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーであり、第２アクリル酸コポリマーは上記に定義されるメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、あるいは
−第１アクリル酸コポリマーは上記に定義されるアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、第２アクリル酸コポリマーは上記に定義されるメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーである。
【０２００】
アルギン酸ナトリウムの内層に上塗りのために使用してもよい代替のアクリル酸ポリマーまたはコポリマーは、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｋ）及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０ＤなどのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｎ）を含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
アクリル酸ポリマーのほか、外層は１つ以上の賦形剤を含んでもよい。外層は滑石粉を含むことが好ましい。アクリル酸ポリマー対滑石粉の相対重量比は、好ましくは９：１〜４：１、より好ましくは８：１〜５：１、更により好ましくは７：１〜６：１の範囲である。外層は可塑剤、好ましくはクエン酸トリエチルを含むことが好ましい。アクリル酸ポリマー対可塑剤の相対重量比は、好ましくは２５：１〜１５：１、より好ましくは２２：１〜１８：１、更により好ましくは２１：１〜１９：１の範囲である。
【０２０２】
水性エタノール中の過量放出に対する耐性を提供する特に好ましい腸溶性コーティング組成物はＥｖｏｎｉｋからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＡＤＤとして販売されている。本発明によるＤＲ粒子は以下を含む腸溶性コーティングでフィルム被覆されていることが好ましい。
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）の内層と、それに続くアクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマー、例えば、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）の外層；
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）の内層と、それに続くアクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマー、例えば、メタクリル酸−アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー（１：１０）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）の外層；
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）の内層と、それに続くアクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマー、例えば、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２，５）の外層；
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）の内層と、それに続くアクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマー、例えば、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（１：２）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５）の外層；あるいは
−アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）の内層と、それに続く第１アクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーと第２アクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマーの混合物の外層であって、これらは独立して、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）、メタクリル酸−アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー（１：１０）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（１：１）及びメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（１：２）からなる群から選択される、外層。
【０２０３】
粒子が腸溶性コーティング材でフィルム被覆されている（ＤＲ粒子）場合、乾燥腸溶性コーティングの含有量が、ＤＲ粒子の総重量に対して好ましくは多くても３０ｗｔ％、より好ましくは多くても２９ｗｔ％、更により好ましくは２８ｗｔ％、更により好ましくは多くても２７ｗｔ％、最も好ましくは多くても２６ｗｔ％、特に多くても２５ｗｔ％である。
【０２０４】
非エタノール性媒体に比べて、エタノール性媒体中におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性、特にｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性が以下によって合わせられることができることが驚くべきことに分かった。
（ｉ）腸溶性コーティングの内層を形成する材料の化学的性質、
（ｉｉ）腸溶性コーティングの内層を形成する材料の絶対量、
（ｉｉｉ）腸溶性コーティングの外層を形成する材料の化学的性質、
（ｉｖ）腸溶性コーティングの外層を形成する材料の絶対量及び／または
（ｖ）腸溶性コーティングの内層を形成する材料の絶対量対腸溶性コーティングの外層を形成する材料の絶対量の相対重量比。
【０２０５】
腸溶性コーティングの重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも３１ｗｔ％、少なくとも３２ｗｔ％、少なくとも３３ｗｔ％、少なくとも３４ｗｔ％、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも３６ｗｔ％、少なくとも３７ｗｔ％、少なくとも３８ｗｔ％、少なくとも３９ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％である。腸溶性コーティングの重量含有量は、ＤＲ粒子の総重量に対して、好ましくは多くても５０ｗｔ％、多くても４９ｗｔ％、多くても４８ｗｔ％、多くても４７ｗｔ％、多くても４６ｗｔ％、多くても４５ｗｔ％、多くても４４ｗｔ％、多くても４３ｗｔ％、多くても４２ｗｔ％または多くても４１ｗｔ％である。
【０２０６】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングの重量含有量は、腸溶性コーティングの総重量に対してまたはＤＲ粒子の総重量に対して３３±３ｗｔ％、３４±３ｗｔ％、３５±３ｗｔ％、３６±３ｗｔ％、３７±３ｗｔ％、３８±３ｗｔ％、３９±３ｗｔ％、４０±３ｗｔ％、４１±３ｗｔ％、４２±３ｗｔ％、４３±３ｗｔ％、４４±３ｗｔ％、４５±３ｗｔ％、４６±３ｗｔ％、４７±３ｗｔ％、３３±２ｗｔ％、３４±２ｗｔ％、３５±２ｗｔ％、３６±２ｗｔ％、３７±２ｗｔ％、３８±２ｗｔ％、３９±２ｗｔ％、４０±２ｗｔ％、４１±２ｗｔ％、４２±２ｗｔ％、４３±２ｗｔ％、４４±２ｗｔ％、４５±２ｗｔ％、４６±２ｗｔ％、４７±２ｗｔ％、３３±１ｗｔ％、３４±１ｗｔ％、３５±１ｗｔ％、３６±１ｗｔ％、３７±１ｗｔ％、３８±１ｗｔ％、３９±１ｗｔ％、４０±１ｗｔ％、４１±１ｗｔ％、４２±１ｗｔ％、４３±１ｗｔ％、４４±１ｗｔ％、４５±１ｗｔ％、４６±１ｗｔ％または４７±１ｗｔ％の範囲である。
【０２０７】
外層の重量は内層の重量を超えることが好ましい。
【０２０８】
外層対内層の相対重量比が、前記外層の総重量に対して及び前記内層の総重量に対して好ましくは０．８：１．０〜１．８：１．０、より好ましくは０．９：１．０〜１．７：１．０、更により好ましくは１．０：１．０〜１．６：１．０、更により好ましくは１．１：１．０〜１．５：１．０、更により好ましくは１．２：１．０〜１．４：１．０の範囲であり、最も好ましくは約１．３：１．０である。
【０２０９】
外層の総重量が内層の総重量よりも好ましくは少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも１．７倍、更により好ましくは少なくとも１．９倍重い。
【０２１０】
好ましいＤＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましいＤＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらＤＲ粒子が以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸、
−任意にヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づくもしくはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性コーティング及び
−腸溶性コーティング、好ましくはアクリル酸ポリマーもしくはアクリル酸ポリマーの混合物に基づく腸溶性コーティング。
【０２１１】
特に好ましい実施形態では、このようなＤＲ粒子のＯ１〜Ｏ６は下記表にまとめる（すべて、ＤＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１５】
2020536930.tif 000017
【０２１２】
好ましいＤＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましいＤＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらＤＲ粒子が以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸、
−任意にヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づくもしくはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性コーティング、
−好ましくはアルギン酸塩に基づく、好ましくはアルギン酸ナトリウムに基づく内側の腸溶性コーティング層及び
−好ましくはアクリル酸ポリマーまたはアクリル酸ポリマーの混合物に基づく外側の腸溶性コーティング層。
【０２１３】
ＤＲ粒子が非腸溶性コーティング、ならびに内層及び外層を含む腸溶性コーティングを含む場合、非腸溶性コーティングは最初に塗布され、次に腸溶性コーティングの内層、その後腸溶性コーティングの第２層が塗布されて、前記腸溶性コーティングの第２層が被覆ＤＲ粒子の最外層を形成することが好ましい。
【０２１４】
特に好ましい実施形態では、このようなＤＲ粒子のＰ１〜Ｐ６は下記表にまとめる（すべて、ＤＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１６】
2020536930.tif 000018
【０２１５】
特に好ましい実施形態では、このようなＤＲ粒子のＱ１〜Ｑ６は下記表にまとめる（すべて、ＤＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１７】
2020536930.tif 000019
【０２１６】
特に好ましい実施形態では、このようなＤＲ粒子のＲ１〜Ｒ６は下記表にまとめる（すべて、ＤＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１８】
2020536930.tif 000020
【０２１７】
特に好ましい実施形態では、このようなＤＲ粒子のＳ１〜Ｓ６は下記表にまとめる（すべて、ＤＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表１９】
2020536930.tif 000021
【０２１８】
前記ＤＲ粒子のそれぞれの個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１５ｍｇ以下、更により好ましくは１０ｍｇ以下、更により好ましくは７．５ｍｇ以下、最も好ましくは５．０ｍｇ以下、特に２．５ｍｇ以下である。本実施形態によれば、医薬剤形がＰＲ粒子（複数可）を含まないことが好ましい（上記を参照）。したがって、好ましい実施形態によれば、医薬剤形は、好ましくは単一または数個のＰＲ粒子（複数可）ではない、多数のＤＲ粒子を組み合わせて多数のＩＲ粒子を含む。
【０２１９】
ＯＲ粒子：
好ましい実施形態では、ＣＲ粒子はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を更に遅延させ、２つの異なるアクリル酸ポリマーを含む腸溶性コーティングで被覆され、それにより当該粒子を遅延粒子（ＯＲ粒子）にする。前記コーティングは単層または単層より多い、例えば、２層を有していてもよい。ＯＲ粒子に好適なコーティング材は市販されている。
【０２２０】
前記ＯＲ粒子のそれぞれの個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ以下である。
【０２２１】
多数のＯＲ粒子は薬理学的に有効な化合物を遅延放出する。
【０２２２】
本明細書の目的のために、「遅延放出」は、有効成分（複数可）を即時に崩壊せず、体内に放出する経口薬を指す。本明細書の目的のために、遅延放出は時限放出よりも更に遅れることが好ましい。本発明によるＯＲ粒子は、胃より腸において溶解するように腸溶性で被覆されていることが好ましい。
【０２２３】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在下で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下でｐＨ１．２の人工胃液中、３０分後に前記多数のＯＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは５０％未満、より好ましくは多くても４０ｗｔ％、更により好ましくは多くても３０ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、多数のＯＲ粒子が薬理学的に有効な化合物を遅延放出する。
【０２２４】
単独で試験するとき（すなわち、他の種類及び性質の粒子の不在で）、ｐｈ．Ｅｕｒ．に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件下で１２０分後、放出媒体をｐＨ１．２の最初の人工胃液からｐＨ６．８の次の人口胃液に変更すると、１８０分後に前記多数のＯＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは２０ｗｔ％未満、より好ましくは多くても１７．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１５ｗｔ％、更により好ましくは多くても１０ｗｔ％が放出されるように、前記多数のＯＲ粒子が前記薬理学的に有効な化合物を遅延放出する。
【０２２５】
本発明によるＯＲ粒子の乾燥腸溶性コーティングの含有量は、ＯＲ粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも１２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１３ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１４ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１６ｗｔ％、特に少なくとも１７ｗｔ％である。これは、ＦＲ粒子に対するＯＲ粒子の有意差であり、ＯＲ粒子の腸溶性コーティング材の含有量は通常、順に低い。
【０２２６】
本発明によるＤＲ粒子に対して上記に定義された好ましい実施形態はすべて本発明によるＯＲ粒子に類似的に適用する。
【０２２７】
好ましい実施形態では、ＯＲ粒子のこのような腸溶性コーティングが、アルギン酸ナトリウムを含む（またはアルギン酸の他の塩の）内層と、それに続く、２つ以上の異なるアクリル酸ポリマーまたはコポリマーの混合物の外層を含み、前記混合物が第１アクリル酸ポリマー及び第２アクリル酸ポリマーを含むことが好ましく、第１アクリル酸ポリマー及び第２アクリル酸ポリマーは独立して、以下からなる群から選択される。
−上記で定義されるアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、
−上記で定義されるメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、
−上記で定義されるメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー。
【０２２８】
好ましい実施形態では、
−第１アクリル酸ポリマーは上記で定義されるアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、第２アクリル酸ポリマーは上記で定義されるメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーであるか、または
−第１アクリル酸ポリマーは上記に定義されるアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、第２アクリル酸コポリマーは上記に定義されるメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーである。
【０２２９】
本発明によるＯＲ粒子の特に好ましい実施形態によれば、
（ｉ）第１アクリル酸ポリマーは、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が１：８〜１：１２、より好ましくは１：９〜１：１１の範囲であり、特に約１：１０であり、かつ／もしくは好ましくは重量平均分子量が２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、好ましくはこの重量平均分子量がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーであり、すなわち、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ターポリマー）、好ましくはランダムコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤまたはＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０）であり、及び／または
（ｉｉ）第２アクリル酸ポリマーは、好ましくは遊離カルボキシル基対エステル基の比が３：１〜１：３、より好ましくは２：１〜１：２の範囲であり、特に約１：１であり、かつ／もしくは好ましくは重量平均分子量が２５０，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３００，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、好ましくはこの重量平均分子量がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（バイポリマー）、好ましくはメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーなどのランダムコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、アクリルＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５またはＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０）である。
【０２３０】
第１アクリル酸ポリマー対第２アクリル酸ポリマーの相対重量比は好ましくは８１：１９〜９９：１、８２：１８〜９８：２、８３：１７〜９７：３、８４：１６〜９６：４、８５：１５〜９５：５、８６：１４〜９４：６、８７：１３〜９３：７、８８：１２〜９２：８、８９：１１〜９１：９の範囲であるか、または約９０：１０である。
【０２３１】
好ましいＯＲ粒子は熱溶融状態で押し出される。好ましいＯＲ粒子は、薬理学的に有効な化合物として刺激薬、好ましくはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、より好ましくは硫酸アンフェタミンを含む。これらＯＲ粒子が以下を含むことが好ましい。
−重量平均分子量が５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲であるポリエチレンオキシドであるポリアルキレンオキシド、
−崩壊剤、好ましくはデンプンもしくは前処理されたデンプン、好ましくはアルファ化デンプン、
−任意に可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、
−任意に酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロール、
−任意に酸、好ましくはクエン酸、
−任意にヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づくもしくはポリビニルアルコールに基づく非腸溶性コーティング、
−好ましくはアルギン酸塩に基づく、好ましくはアルギン酸ナトリウムに基づく内側の腸溶性コーティング層及び
−好ましくは第１アクリル酸ポリマー及び第２アクリル酸ポリマーの混合物に基づく外側の腸溶性コーティング層であって、第１アクリル酸ポリマーがアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーであり、第２アクリル酸ポリマーがメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーであることが好ましく、第１アクリル酸ポリマー対第２アクリル酸ポリマーの相対重量比が好ましくは８５：１５〜９５：５、８７：１３〜９３：７、８９：１１〜９１：９の範囲であるか、または約９０：１０であることが好ましい、外側の腸溶性コーティング層。
【０２３２】
特に好ましい実施形態では、このようなＯＲ粒子のＴ１〜Ｔ６は下記表にまとめる（すべて、ＯＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表２０】
2020536930.tif 000022
【０２３３】
特に好ましい実施形態では、このようなＯＲ粒子のＵ１〜Ｕ６は下記表にまとめる（すべて、ＯＲ粒子の総重量に対する割合）。
【表２１】
2020536930.tif 000023
【０２３４】
前記ＯＲ粒子のそれぞれの個別重量は好ましくは２０ｍｇ未満、より好ましくは１５ｍｇ以下、更により好ましくは１０ｍｇ以下、更により好ましくは７．５ｍｇ以下、最も好ましくは５．０ｍｇ以下、特に２．５ｍｇ以下である。本実施形態によれば、医薬剤形がＯＲ粒子（複数可）を含まないことが好ましい（上記を参照）。したがって、好ましい実施形態によれば、医薬剤形は、好ましくは単一または数個のＰＲ粒子（複数可）ではない、多数のＯＲ粒子を組み合わせて多数のＩＲ粒子を含む。
【０２３５】
互いに異なる粒子の組み合わせ
以下に詳細に説明するように、好ましい実施形態では、本発明は以下の組み合わせに関する。
（ｉ）多数の即時放出粒子及び少なくとも１つの持続性放出粒子（ＩＲ粒子＋ＰＲ粒子）；
（ｉｉ）多数の即時放出粒子及び多数の時限放出粒子（ＩＲ粒子＋ＤＲ粒子）；
（ｉｉｉ）多数の即時放出粒子及び多数の遅延放出粒子（ＩＲ粒子＋ＯＲ粒子）；
（ｉｖ）多数の速放性粒子及び少なくとも１つの持続性放出粒子（ＦＲ粒子＋ＰＲ粒子）；
（ｖ）多数の速放性粒子及び多数の時限放出粒子（ＦＲ粒子＋ＤＲ粒子）；ならびに
（ｖｉ）多数の速放性粒子及び多数の遅延放出粒子（ＦＲ粒子＋ＯＲ粒子）。
【０２３６】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくはＦＲ粒子、ＤＲ粒子またはＯＲ粒子ではない、単一または数個のＰＲ粒子（複数可）を組み合わせて多数のＩＲ粒子を含む。
【０２３７】
ＩＲ粒子は上記の実施形態Ａ１〜Ａ６、Ｂ１〜Ｂ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｄ１〜Ｄ６、Ｅ１〜Ｅ６またはＦ１〜Ｆ６のいずれかに従う一方、ＰＲ粒子（複数可）は上記実施形態でＭ１〜Ｍ６またはＮ１〜Ｎ６のいずれかに従う。実施形態の好ましい個々の組み合わせは、Ａ１＋Ｍ１、Ａ１＋Ｍ２、Ａ１＋Ｍ３、Ａ１＋Ｍ４、Ａ１＋Ｍ５、Ａ１＋Ｍ６；Ａ２＋Ｍ１、Ａ２＋Ｍ２、Ａ２＋Ｍ３、Ａ２＋Ｍ４、Ａ２＋Ｍ５、Ａ２＋Ｍ６；Ａ３＋Ｍ１、Ａ３＋Ｍ２、Ａ３＋Ｍ３、Ａ３＋Ｍ４、Ａ３＋Ｍ５、Ａ３＋Ｍ６；Ａ４＋Ｍ１、Ａ４＋Ｍ２、Ａ４＋Ｍ３、Ａ４＋Ｍ４、Ａ４＋Ｍ５、Ａ４＋Ｍ６；Ａ５＋Ｍ１、Ａ５＋Ｍ２、Ａ５＋Ｍ３、Ａ５＋Ｍ４、Ａ５＋Ｍ５、Ａ５＋Ｍ６；Ａ６＋Ｍ１、Ａ６＋Ｍ２、Ａ６＋Ｍ３、Ａ６＋Ｍ４、Ａ６＋Ｍ５、Ａ６＋Ｍ６；Ａ１＋Ｎ１、Ａ１＋Ｎ２、Ａ１＋Ｎ３、Ａ１＋Ｎ４、Ａ１＋Ｎ５、Ａ１＋Ｎ６；Ａ２＋Ｎ１、Ａ２＋Ｎ２、Ａ２＋Ｎ３、Ａ２＋Ｎ４、Ａ２＋Ｎ５、Ａ２＋Ｎ６；Ａ３＋Ｎ１、Ａ３＋Ｎ２、Ａ３＋Ｎ３、Ａ３＋Ｎ４、Ａ３＋Ｎ５、Ａ３＋Ｎ６；Ａ４＋Ｎ１、Ａ４＋Ｎ２、Ａ４＋Ｎ３、Ａ４＋Ｎ４、Ａ４＋Ｎ５、Ａ４＋Ｎ６；Ａ５＋Ｎ１、Ａ５＋Ｎ２、Ａ５＋Ｎ３、Ａ５＋Ｎ４、Ａ５＋Ｎ５、Ａ５＋Ｎ６；Ａ６＋Ｎ１、Ａ６＋Ｎ２、Ａ６＋Ｎ３、Ａ６＋Ｎ４、Ａ６＋Ｎ５、Ａ６＋Ｎ６；Ｂ１＋Ｍ１、Ｂ１＋Ｍ２、Ｂ１＋Ｍ３、Ｂ１＋Ｍ４、Ｂ１＋Ｍ５、Ｂ１＋Ｍ６；Ｂ２＋Ｍ１、Ｂ２＋Ｍ２、Ｂ２＋Ｍ３、Ｂ２＋Ｍ４、Ｂ２＋Ｍ５、Ｂ２＋Ｍ６；Ｂ３＋Ｍ１、Ｂ３＋Ｍ２、Ｂ３＋Ｍ３、Ｂ３＋Ｍ４、Ｂ３＋Ｍ５、Ｂ３＋Ｍ６；Ｂ４＋Ｍ１、Ｂ４＋Ｍ２、Ｂ４＋Ｍ３、Ｂ４＋Ｍ４、Ｂ４＋Ｍ５、Ｂ４＋Ｍ６；Ｂ５＋Ｍ１、Ｂ５＋Ｍ２、Ｂ５＋Ｍ３、Ｂ５＋Ｍ４、Ｂ５＋Ｍ５、Ｂ５＋Ｍ６；Ｂ６＋Ｍ１、Ｂ６＋Ｍ２、Ｂ６＋Ｍ３、Ｂ６＋Ｍ４、Ｂ６＋Ｍ５、Ｂ６＋Ｍ６；Ｂ１＋Ｎ１、Ｂ１＋Ｎ２、Ｂ１＋Ｎ３、Ｂ１＋Ｎ４、Ｂ１＋Ｎ５、Ｂ１＋Ｎ６；Ｂ２＋Ｎ１、Ｂ２＋Ｎ２、Ｂ２＋Ｎ３、Ｂ２＋Ｎ４、Ｂ２＋Ｎ５、Ｂ２＋Ｎ６；Ｂ３＋Ｎ１、Ｂ３＋Ｎ２、Ｂ３＋Ｎ３、Ｂ３＋Ｎ４、Ｂ３＋Ｎ５、Ｂ３＋Ｎ６；Ｂ４＋Ｎ１、Ｂ４＋Ｎ２、Ｂ４＋Ｎ３、Ｂ４＋Ｎ４、Ｂ４＋Ｎ５、Ｂ４＋Ｎ６；Ｂ５＋Ｎ１、Ｂ５＋Ｎ２、Ｂ５＋Ｎ３、Ｂ５＋Ｎ４、Ｂ５＋Ｎ５、Ｂ５＋Ｎ６；Ｂ６＋Ｎ１、Ｂ６＋Ｎ２、Ｂ６＋Ｎ３、Ｂ６＋Ｎ４、Ｂ６＋Ｎ５、Ｂ６＋Ｎ６；Ｃ１＋Ｍ１、Ｃ１＋Ｍ２、Ｃ１＋Ｍ３、Ｃ１＋Ｍ４、Ｃ１＋Ｍ５、Ｃ１＋Ｍ６；Ｃ２＋Ｍ１、Ｃ２＋Ｍ２、Ｃ２＋Ｍ３、Ｃ２＋Ｍ４、Ｃ２＋Ｍ５、Ｃ２＋Ｍ６；Ｃ３＋Ｍ１、Ｃ３＋Ｍ２、Ｃ３＋Ｍ３、Ｃ３＋Ｍ４、Ｃ３＋Ｍ５、Ｃ３＋Ｍ６；Ｃ４＋Ｍ１、Ｃ４＋Ｍ２、Ｃ４＋Ｍ３、Ｃ４＋Ｍ４、Ｃ４＋Ｍ５、Ｃ４＋Ｍ６；Ｃ５＋Ｍ１、Ｃ５＋Ｍ２、Ｃ５＋Ｍ３、Ｃ５＋Ｍ４、Ｃ５＋Ｍ５、Ｃ５＋Ｍ６；Ｃ６＋Ｍ１、Ｃ６＋Ｍ２、Ｃ６＋Ｍ３、Ｃ６＋Ｍ４、Ｃ６＋Ｍ５、Ｃ６＋Ｍ６；Ｃ１＋Ｎ１、Ｃ１＋Ｎ２、Ｃ１＋Ｎ３、Ｃ１＋Ｎ４、Ｃ１＋Ｎ５、Ｃ１＋Ｎ６；Ｃ２＋Ｎ１、Ｃ２＋Ｎ２、Ｃ２＋Ｎ３、Ｃ２＋Ｎ４、Ｃ２＋Ｎ５、Ｃ２＋Ｎ６；Ｃ３＋Ｎ１、Ｃ３＋Ｎ２、Ｃ３＋Ｎ３、Ｃ３＋Ｎ４、Ｃ３＋Ｎ５、Ｃ３＋Ｎ６；Ｃ４＋Ｎ１、Ｃ４＋Ｎ２、Ｃ４＋Ｎ３、Ｃ４＋Ｎ４、Ｃ４＋Ｎ５、Ｃ４＋Ｎ６；Ｃ５＋Ｎ１、Ｃ５＋Ｎ２、Ｃ５＋Ｎ３、Ｃ５＋Ｎ４、Ｃ５＋Ｎ５、Ｃ５＋Ｎ６；Ｃ６＋Ｎ１、Ｃ６＋Ｎ２、Ｃ６＋Ｎ３、Ｃ６＋Ｎ４、Ｃ６＋Ｎ５、Ｃ６＋Ｎ６；Ｄ１＋Ｍ１、Ｄ１＋Ｍ２、Ｄ１＋Ｍ３、Ｄ１＋Ｍ４、Ｄ１＋Ｍ５、Ｄ１＋Ｍ６；Ｄ２＋Ｍ１、Ｄ２＋Ｍ２、Ｄ２＋Ｍ３、Ｄ２＋Ｍ４、Ｄ２＋Ｍ５、Ｄ２＋Ｍ６；Ｄ３＋Ｍ１、Ｄ３＋Ｍ２、Ｄ３＋Ｍ３、Ｄ３＋Ｍ４、Ｄ３＋Ｍ５、Ｄ３＋Ｍ６；Ｄ４＋Ｍ１、Ｄ４＋Ｍ２、Ｄ４＋Ｍ３、Ｄ４＋Ｍ４、Ｄ４＋Ｍ５、Ｄ４＋Ｍ６；Ｄ５＋Ｍ１、Ｄ５＋Ｍ２、Ｄ５＋Ｍ３、Ｄ５＋Ｍ４、Ｄ５＋Ｍ５、Ｄ５＋Ｍ６；Ｄ６＋Ｍ１、Ｄ６＋Ｍ２、Ｄ６＋Ｍ３、Ｄ６＋Ｍ４、Ｄ６＋Ｍ５、Ｄ６＋Ｍ６；Ｄ１＋Ｎ１、Ｄ１＋Ｎ２、Ｄ１＋Ｎ３、Ｄ１＋Ｎ４、Ｄ１＋Ｎ５、Ｄ１＋Ｎ６；Ｄ２＋Ｎ１、Ｄ２＋Ｎ２、Ｄ２＋Ｎ３、Ｄ２＋Ｎ４、Ｄ２＋Ｎ５、Ｄ２＋Ｎ６；Ｄ３＋Ｎ１、Ｄ３＋Ｎ２、Ｄ３＋Ｎ３、Ｄ３＋Ｎ４、Ｄ３＋Ｎ５、Ｄ３＋Ｎ６；Ｄ４＋Ｎ１、Ｄ４＋Ｎ２、Ｄ４＋Ｎ３、Ｄ４＋Ｎ４、Ｄ４＋Ｎ５、Ｄ４＋Ｎ６；Ｄ５＋Ｎ１、Ｄ５＋Ｎ２、Ｄ５＋Ｎ３、Ｄ５＋Ｎ４、Ｄ５＋Ｎ５、Ｄ５＋Ｎ６；Ｄ６＋Ｎ１、Ｄ６＋Ｎ２、Ｄ６＋Ｎ３、Ｄ６＋Ｎ４、Ｄ６＋Ｎ５、Ｄ６＋Ｎ６；Ｅ１＋Ｍ１、Ｅ
１＋Ｍ２、Ｅ１＋Ｍ３、Ｅ１＋Ｍ４、Ｅ１＋Ｍ５、Ｅ１＋Ｍ６；Ｅ２＋Ｍ１、Ｅ２＋Ｍ２、Ｅ２＋Ｍ３、Ｅ２＋Ｍ４、Ｅ２＋Ｍ５、Ｅ２＋Ｍ６；Ｅ３＋Ｍ１、Ｅ３＋Ｍ２、Ｅ３＋Ｍ３、Ｅ３＋Ｍ４、Ｅ３＋Ｍ５、Ｅ３＋Ｍ６；Ｅ４＋Ｍ１、Ｅ４＋Ｍ２、Ｅ４＋Ｍ３、Ｅ４＋Ｍ４、Ｅ４＋Ｍ５、Ｅ４＋Ｍ６；Ｅ５＋Ｍ１、Ｅ５＋Ｍ２、Ｅ５＋Ｍ３、Ｅ５＋Ｍ４、Ｅ５＋Ｍ５、Ｅ５＋Ｍ６；Ｅ６＋Ｍ１、Ｅ６＋Ｍ２、Ｅ６＋Ｍ３、Ｅ６＋Ｍ４、Ｅ６＋Ｍ５、Ｅ６＋Ｍ６；Ｅ１＋Ｎ１、Ｅ１＋Ｎ２、Ｅ１＋Ｎ３、Ｅ１＋Ｎ４、Ｅ１＋Ｎ５、Ｅ１＋Ｎ６；Ｅ２＋Ｎ１、Ｅ２＋Ｎ２、Ｅ２＋Ｎ３、Ｅ２＋Ｎ４、Ｅ２＋Ｎ５、Ｅ２＋Ｎ６；Ｅ３＋Ｎ１、Ｅ３＋Ｎ２、Ｅ３＋Ｎ３、Ｅ３＋Ｎ４、Ｅ３＋Ｎ５、Ｅ３＋Ｎ６；Ｅ４＋Ｎ１、Ｅ４＋Ｎ２、Ｅ４＋Ｎ３、Ｅ４＋Ｎ４、Ｅ４＋Ｎ５、Ｅ４＋Ｎ６；Ｅ５＋Ｎ１、Ｅ５＋Ｎ２、Ｅ５＋Ｎ３、Ｅ５＋Ｎ４、Ｅ５＋Ｎ５、Ｅ５＋Ｎ６；Ｅ６＋Ｎ１、Ｅ６＋Ｎ２、Ｅ６＋Ｎ３、Ｅ６＋Ｎ４、Ｅ６＋Ｎ５、Ｅ６＋Ｎ６；Ｆ１＋Ｍ１、Ｆ１＋Ｍ２、Ｆ１＋Ｍ３、Ｆ１＋Ｍ４、Ｆ１＋Ｍ５、Ｆ１＋Ｍ６；Ｆ２＋Ｍ１、Ｆ２＋Ｍ２、Ｆ２＋Ｍ３、Ｆ２＋Ｍ４、Ｆ２＋Ｍ５、Ｆ２＋Ｍ６；Ｆ３＋Ｍ１、Ｆ３＋Ｍ２、Ｆ３＋Ｍ３、Ｆ３＋Ｍ４、Ｆ３＋Ｍ５、Ｆ３＋Ｍ６；Ｆ４＋Ｍ１、Ｆ４＋Ｍ２、Ｆ４＋Ｍ３、Ｆ４＋Ｍ４、Ｆ４＋Ｍ５、Ｆ４＋Ｍ６；Ｆ５＋Ｍ１、Ｆ５＋Ｍ２、Ｆ５＋Ｍ３、Ｆ５＋Ｍ４、Ｆ５＋Ｍ５、Ｆ５＋Ｍ６；Ｆ６＋Ｍ１、Ｆ６＋Ｍ２、Ｆ６＋Ｍ３、Ｆ６＋Ｍ４、Ｆ６＋Ｍ５、Ｆ６＋Ｍ６；Ｆ１＋Ｎ１、Ｆ１＋Ｎ２、Ｆ１＋Ｎ３、Ｆ１＋Ｎ４、Ｆ１＋Ｎ５、Ｆ１＋Ｎ６；Ｆ２＋Ｎ１、Ｆ２＋Ｎ２、Ｆ２＋Ｎ３、Ｆ２＋Ｎ４、Ｆ２＋Ｎ５、Ｆ２＋Ｎ６；Ｆ３＋Ｎ１、Ｆ３＋Ｎ２、Ｆ３＋Ｎ３、Ｆ３＋Ｎ４、Ｆ３＋Ｎ５、Ｆ３＋Ｎ６；Ｆ４＋Ｎ１、Ｆ４＋Ｎ２、Ｆ４＋Ｎ３、Ｆ４＋Ｎ４、Ｆ４＋Ｎ５、Ｆ４＋Ｎ６；Ｆ５＋Ｎ１、Ｆ５＋Ｎ２、Ｆ５＋Ｎ３、Ｆ５＋Ｎ４、Ｆ５＋Ｎ５、Ｆ５＋Ｎ６；Ｆ６＋Ｎ１、Ｆ６＋Ｎ２、Ｆ６＋Ｎ３、Ｆ６＋Ｎ４、Ｆ６＋Ｎ５及びＦ６＋Ｎ６である。
【０２３８】
上記組み合わせのいずれかでは、前記多数のＩＲ粒子対前記少なくとも１つのＰＲ粒子の相対重量比は好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは１０：９０〜９０：１０、更により好ましくは１５：８５〜８５：１５、更により好ましくは２０：８０〜８０：２０、最も好ましくは２５：７５〜７５：２５の範囲である。
【０２３９】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくはＦＲ粒子、ＰＲ粒子またはＯＲ粒子ではない、多数のＤＲ粒子を組み合わせて多数のＩＲ粒子を含む。
【０２４０】
ＰＲ粒子は上記の実施形態Ａ１〜Ａ６、Ｂ１〜Ｂ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｄ１〜Ｄ６、Ｅ１〜Ｅ６またはＦ１〜Ｆ６のいずれかに従う一方、ＤＲ粒子（複数可）は上記実施形態でＯ１〜Ｏ６、Ｐ１〜Ｐ６、Ｑ１〜Ｑ６、Ｒ１〜Ｒ６またはＳ１〜Ｓ６のいずれかに従う。実施形態の好ましい個々の組み合わせは、Ａ１＋Ｏ１、Ａ１＋Ｏ２、Ａ１＋Ｏ３、Ａ１＋Ｏ４、Ａ１＋Ｏ５、Ａ１＋Ｏ６；Ａ２＋Ｏ１、Ａ２＋Ｏ２、Ａ２＋Ｏ３、Ａ２＋Ｏ４、Ａ２＋Ｏ５、Ａ２＋Ｏ６；Ａ３＋Ｏ１、Ａ３＋Ｏ２、Ａ３＋Ｏ３、Ａ３＋Ｏ４、Ａ３＋Ｏ５、Ａ３＋Ｏ６；Ａ４＋Ｏ１、Ａ４＋Ｏ２、Ａ４＋Ｏ３、Ａ４＋Ｏ４、Ａ４＋Ｏ５、Ａ４＋Ｏ６；Ａ５＋Ｏ１、Ａ５＋Ｏ２、Ａ５＋Ｏ３、Ａ５＋Ｏ４、Ａ５＋Ｏ５、Ａ５＋Ｏ６；Ａ６＋Ｏ１、Ａ６＋Ｏ２、Ａ６＋Ｏ３、Ａ６＋Ｏ４、Ａ６＋Ｏ５、Ａ６＋Ｏ６；Ａ１＋Ｐ１、Ａ１＋Ｐ２、Ａ１＋Ｐ３、Ａ１＋Ｐ４、Ａ１＋Ｐ５、Ａ１＋Ｐ６；Ａ２＋Ｐ１、Ａ２＋Ｐ２、Ａ２＋Ｐ３、Ａ２＋Ｐ４、Ａ２＋Ｐ５、Ａ２＋Ｐ６；Ａ３＋Ｐ１、Ａ３＋Ｐ２、Ａ３＋Ｐ３、Ａ３＋Ｐ４、Ａ３＋Ｐ５、Ａ３＋Ｐ６；Ａ４＋Ｐ１、Ａ４＋Ｐ２、Ａ４＋Ｐ３、Ａ４＋Ｐ４、Ａ４＋Ｐ５、Ａ４＋Ｐ６；Ａ５＋Ｐ１、Ａ５＋Ｐ２、Ａ５＋Ｐ３、Ａ５＋Ｐ４、Ａ５＋Ｐ５、Ａ５＋Ｐ６；Ａ６＋Ｐ１、Ａ６＋Ｐ２、Ａ６＋Ｐ３、Ａ６＋Ｐ４、Ａ６＋Ｐ５、Ａ６＋Ｐ６；Ａ１＋Ｑ１、Ａ１＋Ｑ２、Ａ１＋Ｑ３、Ａ１＋Ｑ４、Ａ１＋Ｑ５、Ａ１＋Ｑ６；Ａ２＋Ｑ１、Ａ２＋Ｑ２、Ａ２＋Ｑ３、Ａ２＋Ｑ４、Ａ２＋Ｑ５、Ａ２＋Ｑ６；Ａ３＋Ｑ１、Ａ３＋Ｑ２、Ａ３＋Ｑ３、Ａ３＋Ｑ４、Ａ３＋Ｑ５、Ａ３＋Ｑ６；Ａ４＋Ｑ１、Ａ４＋Ｑ２、Ａ４＋Ｑ３、Ａ４＋Ｑ４、Ａ４＋Ｑ５、Ａ４＋Ｑ６；Ａ５＋Ｑ１、Ａ５＋Ｑ２、Ａ５＋Ｑ３、Ａ５＋Ｑ４、Ａ５＋Ｑ５、Ａ５＋Ｑ６；Ａ６＋Ｑ１、Ａ６＋Ｑ２、Ａ６＋Ｑ３、Ａ６＋Ｑ４、Ａ６＋Ｑ５、Ａ６＋Ｑ６；Ａ１＋Ｒ１、Ａ１＋Ｒ２、Ａ１＋Ｒ３、Ａ１＋Ｒ４、Ａ１＋Ｒ５、Ａ１＋Ｒ６；Ａ２＋Ｒ１、Ａ２＋Ｒ２、Ａ２＋Ｒ３、Ａ２＋Ｒ４、Ａ２＋Ｒ５、Ａ２＋Ｒ６；Ａ３＋Ｒ１、Ａ３＋Ｒ２、Ａ３＋Ｒ３、Ａ３＋Ｒ４、Ａ３＋Ｒ５、Ａ３＋Ｒ６；Ａ４＋Ｒ１、Ａ４＋Ｒ２、Ａ４＋Ｒ３、Ａ４＋Ｒ４、Ａ４＋Ｒ５、Ａ４＋Ｒ６；Ａ５＋Ｒ１、Ａ５＋Ｒ２、Ａ５＋Ｒ３、Ａ５＋Ｒ４、Ａ５＋Ｒ５、Ａ５＋Ｒ６；Ａ６＋Ｒ１、Ａ６＋Ｒ２、Ａ６＋Ｒ３、Ａ６＋Ｒ４、Ａ６＋Ｒ５、Ａ６＋Ｒ６；Ａ１＋Ｓ１、Ａ１＋Ｓ２、Ａ１＋Ｓ３、Ａ１＋Ｓ４、Ａ１＋Ｓ５、Ａ１＋Ｓ６；Ａ２＋Ｓ１、Ａ２＋Ｓ２、Ａ２＋Ｓ３、Ａ２＋Ｓ４、Ａ２＋Ｓ５、Ａ２＋Ｓ６；Ａ３＋Ｓ１、Ａ３＋Ｓ２、Ａ３＋Ｓ３、Ａ３＋Ｓ４、Ａ３＋Ｓ５、Ａ３＋Ｓ６；Ａ４＋Ｓ１、Ａ４＋Ｓ２、Ａ４＋Ｓ３、Ａ４＋Ｓ４、Ａ４＋Ｓ５、Ａ４＋Ｓ６；Ａ５＋Ｓ１、Ａ５＋Ｓ２、Ａ５＋Ｓ３、Ａ５＋Ｓ４、Ａ５＋Ｓ５、Ａ５＋Ｓ６；Ａ６＋Ｓ１、Ａ６＋Ｓ２、Ａ６＋Ｓ３、Ａ６＋Ｓ４、Ａ６＋Ｓ５、Ａ６＋Ｓ６；Ｂ１＋Ｏ１、Ｂ１＋Ｏ２、Ｂ１＋Ｏ３、Ｂ１＋Ｏ４、Ｂ１＋Ｏ５、Ｂ１＋Ｏ６；Ｂ２＋Ｏ１、Ｂ２＋Ｏ２、Ｂ２＋Ｏ３、Ｂ２＋Ｏ４、Ｂ２＋Ｏ５、Ｂ２＋Ｏ６；Ｂ３＋Ｏ１、Ｂ３＋Ｏ２、Ｂ３＋Ｏ３、Ｂ３＋Ｏ４、Ｂ３＋Ｏ５、Ｂ３＋Ｏ６；Ｂ４＋Ｏ１、Ｂ４＋Ｏ２、Ｂ４＋Ｏ３、Ｂ４＋Ｏ４、Ｂ４＋Ｏ５、Ｂ４＋Ｏ６；Ｂ５＋Ｏ１、Ｂ５＋Ｏ２、Ｂ５＋Ｏ３、Ｂ５＋Ｏ４、Ｂ５＋Ｏ５、Ｂ５＋Ｏ６；Ｂ６＋Ｏ１、Ｂ６＋Ｏ２、Ｂ６＋Ｏ３、Ｂ６＋Ｏ４、Ｂ６＋Ｏ５、Ｂ６＋Ｏ６；Ｂ１＋Ｐ１、Ｂ１＋Ｐ２、Ｂ１＋Ｐ３、Ｂ１＋Ｐ４、Ｂ１＋Ｐ５、Ｂ１＋Ｐ６；Ｂ２＋Ｐ１、Ｂ２＋Ｐ２、Ｂ２＋Ｐ３、Ｂ２＋Ｐ４、Ｂ２＋Ｐ５、Ｂ２＋Ｐ６；Ｂ３＋Ｐ１、Ｂ３＋Ｐ２、Ｂ３＋Ｐ３、Ｂ３＋Ｐ４、Ｂ３＋Ｐ５、Ｂ３＋Ｐ６；Ｂ４＋Ｐ１、Ｂ４＋Ｐ２、Ｂ４＋Ｐ３、Ｂ４＋Ｐ４、Ｂ４＋Ｐ５、Ｂ４＋Ｐ６；Ｂ５＋Ｐ１、Ｂ５＋Ｐ２、Ｂ５＋Ｐ３、Ｂ５＋Ｐ４、Ｂ５＋Ｐ５、Ｂ５＋Ｐ６；Ｂ６＋Ｐ１、Ｂ６＋Ｐ２、Ｂ６＋Ｐ３、Ｂ６＋Ｐ４、Ｂ６＋Ｐ５、Ｂ６＋Ｐ６；Ｂ１＋Ｑ１、Ｂ１＋Ｑ２、Ｂ１＋Ｑ３、Ｂ１＋Ｑ４、Ｂ１＋Ｑ５、Ｂ１＋Ｑ６；Ｂ２＋Ｑ１、Ｂ２＋Ｑ２、Ｂ２＋Ｑ３、Ｂ２＋Ｑ４、Ｂ２＋Ｑ５、Ｂ２＋Ｑ６；Ｂ３＋Ｑ１、Ｂ３＋Ｑ２、Ｂ３＋Ｑ３、Ｂ３＋Ｑ４、Ｂ３＋Ｑ５、Ｂ３＋Ｑ６；Ｂ４＋Ｑ１、Ｂ４＋Ｑ２、Ｂ４＋Ｑ３、Ｂ４＋Ｑ４、Ｂ４＋Ｑ５、Ｂ４＋Ｑ６；Ｂ５＋Ｑ１、Ｂ５＋Ｑ２、Ｂ５＋Ｑ３、Ｂ５＋Ｑ４、Ｂ５＋Ｑ５、Ｂ５＋Ｑ６；Ｂ６＋Ｑ１、Ｂ６＋Ｑ２、Ｂ６＋Ｑ３、Ｂ６＋Ｑ４、Ｂ
６＋Ｑ５、Ｂ６＋Ｑ６；Ｂ１＋Ｒ１、Ｂ１＋Ｒ２、Ｂ１＋Ｒ３、Ｂ１＋Ｒ４、Ｂ１＋Ｒ５、Ｂ１＋Ｒ６；Ｂ２＋Ｒ１、Ｂ２＋Ｒ２、Ｂ２＋Ｒ３、Ｂ２＋Ｒ４、Ｂ２＋Ｒ５、Ｂ２＋Ｒ６；Ｂ３＋Ｒ１、Ｂ３＋Ｒ２、Ｂ３＋Ｒ３、Ｂ３＋Ｒ４、Ｂ３＋Ｒ５、Ｂ３＋Ｒ６；Ｂ４＋Ｒ１、Ｂ４＋Ｒ２、Ｂ４＋Ｒ３、Ｂ４＋Ｒ４、Ｂ４＋Ｒ５、Ｂ４＋Ｒ６；Ｂ５＋Ｒ１、Ｂ５＋Ｒ２、Ｂ５＋Ｒ３、Ｂ５＋Ｒ４、Ｂ５＋Ｒ５、Ｂ５＋Ｒ６；Ｂ６＋Ｒ１、Ｂ６＋Ｒ２、Ｂ６＋Ｒ３、Ｂ６＋Ｒ４、Ｂ６＋Ｒ５、Ｂ６＋Ｒ６；Ｂ１＋Ｓ１、Ｂ１＋Ｓ２、Ｂ１＋Ｓ３、Ｂ１＋Ｓ４、Ｂ１＋Ｓ５、Ｂ１＋Ｓ６；Ｂ２＋Ｓ１、Ｂ２＋Ｓ２、Ｂ２＋Ｓ３、Ｂ２＋Ｓ４、Ｂ２＋Ｓ５、Ｂ２＋Ｓ６；Ｂ３＋Ｓ１、Ｂ３＋Ｓ２、Ｂ３＋Ｓ３、Ｂ３＋Ｓ４、Ｂ３＋Ｓ５、Ｂ３＋Ｓ６；Ｂ４＋Ｓ１、Ｂ４＋Ｓ２、Ｂ４＋Ｓ３、Ｂ４＋Ｓ４、Ｂ４＋Ｓ５、Ｂ４＋Ｓ６；Ｂ５＋Ｓ１、Ｂ５＋Ｓ２、Ｂ５＋Ｓ３、Ｂ５＋Ｓ４、Ｂ５＋Ｓ５、Ｂ５＋Ｓ６；Ｂ６＋Ｓ１、Ｂ６＋Ｓ２、Ｂ６＋Ｓ３、Ｂ６＋Ｓ４、Ｂ６＋Ｓ５、Ｂ６＋Ｓ６；Ｃ１＋Ｏ１、Ｃ１＋Ｏ２、Ｃ１＋Ｏ３、Ｃ１＋Ｏ４、Ｃ１＋Ｏ５、Ｃ１＋Ｏ６；Ｃ２＋Ｏ１、Ｃ２＋Ｏ２、Ｃ２＋Ｏ３、Ｃ２＋Ｏ４、Ｃ２＋Ｏ５、Ｃ２＋Ｏ６；Ｃ３＋Ｏ１、Ｃ３＋Ｏ２、Ｃ３＋Ｏ３、Ｃ３＋Ｏ４、Ｃ３＋Ｏ５、Ｃ３＋Ｏ６；Ｃ４＋Ｏ１、Ｃ４＋Ｏ２、Ｃ４＋Ｏ３、Ｃ４＋Ｏ４、Ｃ４＋Ｏ５、Ｃ４＋Ｏ６；Ｃ５＋Ｏ１、Ｃ５＋Ｏ２、Ｃ５＋Ｏ３、Ｃ５＋Ｏ４、Ｃ５＋Ｏ５、Ｃ５＋Ｏ６；Ｃ６＋Ｏ１、Ｃ６＋Ｏ２、Ｃ６＋Ｏ３、Ｃ６＋Ｏ４、Ｃ６＋Ｏ５、Ｃ６＋Ｏ６；Ｃ１＋Ｐ１、Ｃ１＋Ｐ２、Ｃ１＋Ｐ３、Ｃ１＋Ｐ４、Ｃ１＋Ｐ５、Ｃ１＋Ｐ６；Ｃ２＋Ｐ１、Ｃ２＋Ｐ２、Ｃ２＋Ｐ３、Ｃ２＋Ｐ４、Ｃ２＋Ｐ５、Ｃ２＋Ｐ６；Ｃ３＋Ｐ１、Ｃ３＋Ｐ２、Ｃ３＋Ｐ３、Ｃ３＋Ｐ４、Ｃ３＋Ｐ５、Ｃ３＋Ｐ６；Ｃ４＋Ｐ１、Ｃ４＋Ｐ２、Ｃ４＋Ｐ３、Ｃ４＋Ｐ４、Ｃ４＋Ｐ５、Ｃ４＋Ｐ６；Ｃ５＋Ｐ１、Ｃ５＋Ｐ２、Ｃ５＋Ｐ３、Ｃ５＋Ｐ４、Ｃ５＋Ｐ５、Ｃ５＋Ｐ６；Ｃ６＋Ｐ１、Ｃ６＋Ｐ２、Ｃ６＋Ｐ３、Ｃ６＋Ｐ４、Ｃ６＋Ｐ５、Ｃ６＋Ｐ６；Ｃ１＋Ｑ１、Ｃ１＋Ｑ２、Ｃ１＋Ｑ３、Ｃ１＋Ｑ４、Ｃ１＋Ｑ５、Ｃ１＋Ｑ６；Ｃ２＋Ｑ１、Ｃ２＋Ｑ２、Ｃ２＋Ｑ３、Ｃ２＋Ｑ４、Ｃ２＋Ｑ５、Ｃ２＋Ｑ６；Ｃ３＋Ｑ１、Ｃ３＋Ｑ２、Ｃ３＋Ｑ３、Ｃ３＋Ｑ４、Ｃ３＋Ｑ５、Ｃ３＋Ｑ６；Ｃ４＋Ｑ１、Ｃ４＋Ｑ２、Ｃ４＋Ｑ３、Ｃ４＋Ｑ４、Ｃ４＋Ｑ５、Ｃ４＋Ｑ６；Ｃ５＋Ｑ１、Ｃ５＋Ｑ２、Ｃ５＋Ｑ３、Ｃ５＋Ｑ４、Ｃ５＋Ｑ５、Ｃ５＋Ｑ６；Ｃ６＋Ｑ１、Ｃ６＋Ｑ２、Ｃ６＋Ｑ３、Ｃ６＋Ｑ４、Ｃ６＋Ｑ５、Ｃ６＋Ｑ６；Ｃ１＋Ｒ１、Ｃ１＋Ｒ２、Ｃ１＋Ｒ３、Ｃ１＋Ｒ４、Ｃ１＋Ｒ５、Ｃ１＋Ｒ６；Ｃ２＋Ｒ１、Ｃ２＋Ｒ２、Ｃ２＋Ｒ３、Ｃ２＋Ｒ４、Ｃ２＋Ｒ５、Ｃ２＋Ｒ６；Ｃ３＋Ｒ１、Ｃ３＋Ｒ２、Ｃ３＋Ｒ３、Ｃ３＋Ｒ４、Ｃ３＋Ｒ５、Ｃ３＋Ｒ６；Ｃ４＋Ｒ１、Ｃ４＋Ｒ２、Ｃ４＋Ｒ３、Ｃ４＋Ｒ４、Ｃ４＋Ｒ５、Ｃ４＋Ｒ６；Ｃ５＋Ｒ１、Ｃ５＋Ｒ２、Ｃ５＋Ｒ３、Ｃ５＋Ｒ４、Ｃ５＋Ｒ５、Ｃ５＋Ｒ６；Ｃ６＋Ｒ１、Ｃ６＋Ｒ２、Ｃ６＋Ｒ３、Ｃ６＋Ｒ４、Ｃ６＋Ｒ５、Ｃ６＋Ｒ６；Ｃ１＋Ｓ１、Ｃ１＋Ｓ２、Ｃ１＋Ｓ３、Ｃ１＋Ｓ４、Ｃ１＋Ｓ５、Ｃ１＋Ｓ６；Ｃ２＋Ｓ１、Ｃ２＋Ｓ２、Ｃ２＋Ｓ３、Ｃ２＋Ｓ４、Ｃ２＋Ｓ５、Ｃ２＋Ｓ６；Ｃ３＋Ｓ１、Ｃ３＋Ｓ２、Ｃ３＋Ｓ３、Ｃ３＋Ｓ４、Ｃ３＋Ｓ５、Ｃ３＋Ｓ６；Ｃ４＋Ｓ１、Ｃ４＋Ｓ２、Ｃ４＋Ｓ３、Ｃ４＋Ｓ４、Ｃ４＋Ｓ５、Ｃ４＋Ｓ６；Ｃ５＋Ｓ１、Ｃ５＋Ｓ２、Ｃ５＋Ｓ３、Ｃ５＋Ｓ４、Ｃ５＋Ｓ５、Ｃ５＋Ｓ６；Ｃ６＋Ｓ１、Ｃ６＋Ｓ２、Ｃ６＋Ｓ３、Ｃ６＋Ｓ４、Ｃ６＋Ｓ５、Ｃ６＋Ｓ６；Ｄ１＋Ｏ１、Ｄ１＋Ｏ２、Ｄ１＋Ｏ３、Ｄ１＋Ｏ４、Ｄ１＋Ｏ５、Ｄ１＋Ｏ６；Ｄ２＋Ｏ１、Ｄ２＋Ｏ２、Ｄ２＋Ｏ３、Ｄ２＋Ｏ４、Ｄ２＋Ｏ５、Ｄ２＋Ｏ６；Ｄ３＋Ｏ１、Ｄ３＋Ｏ２、Ｄ３＋Ｏ３、Ｄ３＋Ｏ４、Ｄ３＋Ｏ５、Ｄ３＋Ｏ６；Ｄ４＋Ｏ１、Ｄ４＋Ｏ２、Ｄ４＋Ｏ３、Ｄ４＋Ｏ４、Ｄ４＋Ｏ５、Ｄ４＋Ｏ６；Ｄ５＋Ｏ１、Ｄ５＋Ｏ２、Ｄ５＋Ｏ３、Ｄ５＋Ｏ４、Ｄ５＋Ｏ５、Ｄ５＋Ｏ６；Ｄ６＋Ｏ１、Ｄ６＋Ｏ２、Ｄ６＋Ｏ３、Ｄ６＋Ｏ４、Ｄ６＋Ｏ５、Ｄ６＋Ｏ６；Ｄ１＋Ｐ１、Ｄ１＋Ｐ２、Ｄ１＋Ｐ３、Ｄ１＋Ｐ４、Ｄ１＋Ｐ５、Ｄ１＋Ｐ６；Ｄ２＋Ｐ１、Ｄ２＋Ｐ２、Ｄ２＋Ｐ３、Ｄ２＋Ｐ４、Ｄ２＋Ｐ５、Ｄ２
＋Ｐ６；Ｄ３＋Ｐ１、Ｄ３＋Ｐ２、Ｄ３＋Ｐ３、Ｄ３＋Ｐ４、Ｄ３＋Ｐ５、Ｄ３＋Ｐ６；Ｄ４＋Ｐ１、Ｄ４＋Ｐ２、Ｄ４＋Ｐ３、Ｄ４＋Ｐ４、Ｄ４＋Ｐ５、Ｄ４＋Ｐ６；Ｄ５＋Ｐ１、Ｄ５＋Ｐ２、Ｄ５＋Ｐ３、Ｄ５＋Ｐ４、Ｄ５＋Ｐ５、Ｄ５＋Ｐ６；Ｄ６＋Ｐ１、Ｄ６＋Ｐ２、Ｄ６＋Ｐ３、Ｄ６＋Ｐ４、Ｄ６＋Ｐ５、Ｄ６＋Ｐ６；Ｄ１＋Ｑ１、Ｄ１＋Ｑ２、Ｄ１＋Ｑ３、Ｄ１＋Ｑ４、Ｄ１＋Ｑ５、Ｄ１＋Ｑ６；Ｄ２＋Ｑ１、Ｄ２＋Ｑ２、Ｄ２＋Ｑ３、Ｄ２＋Ｑ４、Ｄ２＋Ｑ５、Ｄ２＋Ｑ６；Ｄ３＋Ｑ１、Ｄ３＋Ｑ２、Ｄ３＋Ｑ３、Ｄ３＋Ｑ４、Ｄ３＋Ｑ５、Ｄ３＋Ｑ６；Ｄ４＋Ｑ１、Ｄ４＋Ｑ２、Ｄ４＋Ｑ３、Ｄ４＋Ｑ４、Ｄ４＋Ｑ５、Ｄ４＋Ｑ６；Ｄ５＋Ｑ１、Ｄ５＋Ｑ２、Ｄ５＋Ｑ３、Ｄ５＋Ｑ４、Ｄ５＋Ｑ５、Ｄ５＋Ｑ６；Ｄ６＋Ｑ１、Ｄ６＋Ｑ２、Ｄ６＋Ｑ３、Ｄ６＋Ｑ４、Ｄ６＋Ｑ５、Ｄ６＋Ｑ６；Ｄ１＋Ｒ１、Ｄ１＋Ｒ２、Ｄ１＋Ｒ３、Ｄ１＋Ｒ４、Ｄ１＋Ｒ５、Ｄ１＋Ｒ６；Ｄ２＋Ｒ１、Ｄ２＋Ｒ２、Ｄ２＋Ｒ３、Ｄ２＋Ｒ４、Ｄ２＋Ｒ５、Ｄ２＋Ｒ６；Ｄ３＋Ｒ１、Ｄ３＋Ｒ２、Ｄ３＋Ｒ３、Ｄ３＋Ｒ４、Ｄ３＋Ｒ５、Ｄ３＋Ｒ６；Ｄ４＋Ｒ１、Ｄ４＋Ｒ２、Ｄ４＋Ｒ３、Ｄ４＋Ｒ４、Ｄ４＋Ｒ５、Ｄ４＋Ｒ６；Ｄ５＋Ｒ１、Ｄ５＋Ｒ２、Ｄ５＋Ｒ３、Ｄ５＋Ｒ４、Ｄ５＋Ｒ５、Ｄ５＋Ｒ６；Ｄ６＋Ｒ１、Ｄ６＋Ｒ２、Ｄ６＋Ｒ３、Ｄ６＋Ｒ４、Ｄ６＋Ｒ５、Ｄ６＋Ｒ６；Ｄ１＋Ｓ１、Ｄ１＋Ｓ２、Ｄ１＋Ｓ３、Ｄ１＋Ｓ４、Ｄ１＋Ｓ５、Ｄ１＋Ｓ６；Ｄ２＋Ｓ１、Ｄ２＋Ｓ２、Ｄ２＋Ｓ３、Ｄ２＋Ｓ４、Ｄ２＋Ｓ５、Ｄ２＋Ｓ６；Ｄ３＋Ｓ１、Ｄ３＋Ｓ２、Ｄ３＋Ｓ３、Ｄ３＋Ｓ４、Ｄ３＋Ｓ５、Ｄ３＋Ｓ６；Ｄ４＋Ｓ１、Ｄ４＋Ｓ２、Ｄ４＋Ｓ３、Ｄ４＋Ｓ４、Ｄ４＋Ｓ５、Ｄ４＋Ｓ６；Ｄ５＋Ｓ１、Ｄ５＋Ｓ２、Ｄ５＋Ｓ３、Ｄ５＋Ｓ４、Ｄ５＋Ｓ５、Ｄ５＋Ｓ６；Ｄ６＋Ｓ１、Ｄ６＋Ｓ２、Ｄ６＋Ｓ３、Ｄ６＋Ｓ４、Ｄ６＋Ｓ５、Ｄ６＋Ｓ６；Ｅ１＋Ｏ１、Ｅ１＋Ｏ２、Ｅ１＋Ｏ３、Ｅ１＋Ｏ４、Ｅ１＋Ｏ５、Ｅ１＋Ｏ６；Ｅ２＋Ｏ１、Ｅ２＋Ｏ２、Ｅ２＋Ｏ３、Ｅ２＋Ｏ４、Ｅ２＋Ｏ５、Ｅ２＋Ｏ６；Ｅ３＋Ｏ１、Ｅ３＋Ｏ２、Ｅ３＋Ｏ３、Ｅ３＋Ｏ４、Ｅ３＋Ｏ５、Ｅ３＋Ｏ６；Ｅ４＋Ｏ１、Ｅ４＋Ｏ２、Ｅ４＋Ｏ３、Ｅ４＋Ｏ４、Ｅ４＋Ｏ５、Ｅ４＋Ｏ６；Ｅ５＋Ｏ１、Ｅ５＋Ｏ２、Ｅ５＋Ｏ３、Ｅ５＋Ｏ４、Ｅ５＋Ｏ５、Ｅ５＋Ｏ６；Ｅ６＋Ｏ１、Ｅ６＋Ｏ２、Ｅ６＋Ｏ３、Ｅ６＋Ｏ４、Ｅ６＋Ｏ５、Ｅ６＋Ｏ６；Ｅ１＋Ｐ１、Ｅ１＋Ｐ２、Ｅ１＋Ｐ３、Ｅ１＋Ｐ４、Ｅ１＋Ｐ５、Ｅ１＋Ｐ６；Ｅ２＋Ｐ１、Ｅ２＋Ｐ２、Ｅ２＋Ｐ３、Ｅ２＋Ｐ４、Ｅ２＋Ｐ５、Ｅ２＋Ｐ６；Ｅ３＋Ｐ１、Ｅ３＋Ｐ２、Ｅ３＋Ｐ３、Ｅ３＋Ｐ４、Ｅ３＋Ｐ５、Ｅ３＋Ｐ６；Ｅ４＋Ｐ１、Ｅ４＋Ｐ２、Ｅ４＋Ｐ３、Ｅ４＋Ｐ４、Ｅ４＋Ｐ５、Ｅ４＋Ｐ６；Ｅ５＋Ｐ１、Ｅ５＋Ｐ２、Ｅ５＋Ｐ３、Ｅ５＋Ｐ４、Ｅ５＋Ｐ５、Ｅ５＋Ｐ６；Ｅ６＋Ｐ１、Ｅ６＋Ｐ２、Ｅ６＋Ｐ３、Ｅ６＋Ｐ４、Ｅ６＋Ｐ５、Ｅ６＋Ｐ６；Ｅ１＋Ｑ１、Ｅ１＋Ｑ２、Ｅ１＋Ｑ３、Ｅ１＋Ｑ４、Ｅ１＋Ｑ５、Ｅ１＋Ｑ６；Ｅ２＋Ｑ１、Ｅ２＋Ｑ２、Ｅ２＋Ｑ３、Ｅ２＋Ｑ４、Ｅ２＋Ｑ５、Ｅ２＋Ｑ６；Ｅ３＋Ｑ１、Ｅ３＋Ｑ２、Ｅ３＋Ｑ３、Ｅ３＋Ｑ４、Ｅ３＋Ｑ５、Ｅ３＋Ｑ６；Ｅ４＋Ｑ１、Ｅ４＋Ｑ２、Ｅ４＋Ｑ３、Ｅ４＋Ｑ４、Ｅ４＋Ｑ５、Ｅ４＋Ｑ６；Ｅ５＋Ｑ１、Ｅ５＋Ｑ２、Ｅ５＋Ｑ３、Ｅ５＋Ｑ４、Ｅ５＋Ｑ５、Ｅ５＋Ｑ６；Ｅ６＋Ｑ１、Ｅ６＋Ｑ２、Ｅ６＋Ｑ３、Ｅ６＋Ｑ４、Ｅ６＋Ｑ５、Ｅ６＋Ｑ６；Ｅ１＋Ｒ１、Ｅ１＋Ｒ２、Ｅ１＋Ｒ３、Ｅ１＋Ｒ４、Ｅ１＋Ｒ５、Ｅ１＋Ｒ６；Ｅ２＋Ｒ１、Ｅ２＋Ｒ２、Ｅ２＋Ｒ３、Ｅ２＋Ｒ４、Ｅ２＋Ｒ５、Ｅ２＋Ｒ６；Ｅ３＋Ｒ１、Ｅ３＋Ｒ２、Ｅ３＋Ｒ３、Ｅ３＋Ｒ４、Ｅ３＋Ｒ５、Ｅ３＋Ｒ６；Ｅ４＋Ｒ１、Ｅ４＋Ｒ２、Ｅ４＋Ｒ３、Ｅ４＋Ｒ４、Ｅ４＋Ｒ５、Ｅ４＋Ｒ６；Ｅ５＋Ｒ１、Ｅ５＋Ｒ２、Ｅ５＋Ｒ３、Ｅ５＋Ｒ４、Ｅ５＋Ｒ５、Ｅ５＋Ｒ６；Ｅ６＋Ｒ１、Ｅ６＋Ｒ２、Ｅ６＋Ｒ３、Ｅ６＋Ｒ４、Ｅ６＋Ｒ５、Ｅ６＋Ｒ６；Ｅ１＋Ｓ１、Ｅ１＋Ｓ２、Ｅ１＋Ｓ３、Ｅ１＋Ｓ４、Ｅ１＋Ｓ５、Ｅ１＋Ｓ６；Ｅ２＋Ｓ１、Ｅ２＋Ｓ２、Ｅ２＋Ｓ３、Ｅ２＋Ｓ４、Ｅ２＋Ｓ５、Ｅ２＋Ｓ６；Ｅ３＋Ｓ１、Ｅ３＋Ｓ２、Ｅ３＋Ｓ３、Ｅ３＋Ｓ４、Ｅ３＋Ｓ５、Ｅ３＋Ｓ６；Ｅ４＋Ｓ１、Ｅ４＋Ｓ２、Ｅ４＋Ｓ３、Ｅ４＋Ｓ４、Ｅ４＋Ｓ５、Ｅ４＋Ｓ６；Ｅ５＋
Ｓ１、Ｅ５＋Ｓ２、Ｅ５＋Ｓ３、Ｅ５＋Ｓ４、Ｅ５＋Ｓ５、Ｅ５＋Ｓ６；Ｅ６＋Ｓ１、Ｅ６＋Ｓ２、Ｅ６＋Ｓ３、Ｅ６＋Ｓ４、Ｅ６＋Ｓ５、Ｅ６＋Ｓ６；Ｆ１＋Ｏ１、Ｆ１＋Ｏ２、Ｆ１＋Ｏ３、Ｆ１＋Ｏ４、Ｆ１＋Ｏ５、Ｆ１＋Ｏ６；Ｆ２＋Ｏ１、Ｆ２＋Ｏ２、Ｆ２＋Ｏ３、Ｆ２＋Ｏ４、Ｆ２＋Ｏ５、Ｆ２＋Ｏ６；Ｆ３＋Ｏ１、Ｆ３＋Ｏ２、Ｆ３＋Ｏ３、Ｆ３＋Ｏ４、Ｆ３＋Ｏ５、Ｆ３＋Ｏ６；Ｆ４＋Ｏ１、Ｆ４＋Ｏ２、Ｆ４＋Ｏ３、Ｆ４＋Ｏ４、Ｆ４＋Ｏ５、Ｆ４＋Ｏ６；Ｆ５＋Ｏ１、Ｆ５＋Ｏ２、Ｆ５＋Ｏ３、Ｆ５＋Ｏ４、Ｆ５＋Ｏ５、Ｆ５＋Ｏ６；Ｆ６＋Ｏ１、Ｆ６＋Ｏ２、Ｆ６＋Ｏ３、Ｆ６＋Ｏ４、Ｆ６＋Ｏ５、Ｆ６＋Ｏ６；Ｆ１＋Ｐ１、Ｆ１＋Ｐ２、Ｆ１＋Ｐ３、Ｆ１＋Ｐ４、Ｆ１＋Ｐ５、Ｆ１＋Ｐ６；Ｆ２＋Ｐ１、Ｆ２＋Ｐ２、Ｆ２＋Ｐ３、Ｆ２＋Ｐ４、Ｆ２＋Ｐ５、Ｆ２＋Ｐ６；Ｆ３＋Ｐ１、Ｆ３＋Ｐ２、Ｆ３＋Ｐ３、Ｆ３＋Ｐ４、Ｆ３＋Ｐ５、Ｆ３＋Ｐ６；Ｆ４＋Ｐ１、Ｆ４＋Ｐ２、Ｆ４＋Ｐ３、Ｆ４＋Ｐ４、Ｆ４＋Ｐ５、Ｆ４＋Ｐ６；Ｆ５＋Ｐ１、Ｆ５＋Ｐ２、Ｆ５＋Ｐ３、Ｆ５＋Ｐ４、Ｆ５＋Ｐ５、Ｆ５＋Ｐ６；Ｆ６＋Ｐ１、Ｆ６＋Ｐ２、Ｆ６＋Ｐ３、Ｆ６＋Ｐ４、Ｆ６＋Ｐ５、Ｆ６＋Ｐ６；Ｆ１＋Ｑ１、Ｆ１＋Ｑ２、Ｆ１＋Ｑ３、Ｆ１＋Ｑ４、Ｆ１＋Ｑ５、Ｆ１＋Ｑ６；Ｆ２＋Ｑ１、Ｆ２＋Ｑ２、Ｆ２＋Ｑ３、Ｆ２＋Ｑ４、Ｆ２＋Ｑ５、Ｆ２＋Ｑ６；Ｆ３＋Ｑ１、Ｆ３＋Ｑ２、Ｆ３＋Ｑ３、Ｆ３＋Ｑ４、Ｆ３＋Ｑ５、Ｆ３＋Ｑ６；Ｆ４＋Ｑ１、Ｆ４＋Ｑ２、Ｆ４＋Ｑ３、Ｆ４＋Ｑ４、Ｆ４＋Ｑ５、Ｆ４＋Ｑ６；Ｆ５＋Ｑ１、Ｆ５＋Ｑ２、Ｆ５＋Ｑ３、Ｆ５＋Ｑ４、Ｆ５＋Ｑ５、Ｆ５＋Ｑ６；Ｆ６＋Ｑ１、Ｆ６＋Ｑ２、Ｆ６＋Ｑ３、Ｆ６＋Ｑ４、Ｆ６＋Ｑ５、Ｆ６＋Ｑ６；Ｆ１＋Ｒ１、Ｆ１＋Ｒ２、Ｆ１＋Ｒ３、Ｆ１＋Ｒ４、Ｆ１＋Ｒ５、Ｆ１＋Ｒ６；Ｆ２＋Ｒ１、Ｆ２＋Ｒ２、Ｆ２＋Ｒ３、Ｆ２＋Ｒ４、Ｆ２＋Ｒ５、Ｆ２＋Ｒ６；Ｆ３＋Ｒ１、Ｆ３＋Ｒ２、Ｆ３＋Ｒ３、Ｆ３＋Ｒ４、Ｆ３＋Ｒ５、Ｆ３＋Ｒ６；Ｆ４＋Ｒ１、Ｆ４＋Ｒ２、Ｆ４＋Ｒ３、Ｆ４＋Ｒ４、Ｆ４＋Ｒ５、Ｆ４＋Ｒ６；Ｆ５＋Ｒ１、Ｆ５＋Ｒ２、Ｆ５＋Ｒ３、Ｆ５＋Ｒ４、Ｆ５＋Ｒ５、Ｆ５＋Ｒ６；Ｆ６＋Ｒ１、Ｆ６＋Ｒ２、Ｆ６＋Ｒ３、Ｆ６＋Ｒ４、Ｆ６＋Ｒ５、Ｆ６＋Ｒ６；Ｆ１＋Ｓ１、Ｆ１＋Ｓ２、Ｆ１＋Ｓ３、Ｆ１＋Ｓ４、Ｆ１＋Ｓ５、Ｆ１＋Ｓ６；Ｆ２＋Ｓ１、Ｆ２＋Ｓ２、Ｆ２＋Ｓ３、Ｆ２＋Ｓ４、Ｆ２＋Ｓ５、Ｆ２＋Ｓ６；Ｆ３＋Ｓ１、Ｆ３＋Ｓ２、Ｆ３＋Ｓ３、Ｆ３＋Ｓ４、Ｆ３＋Ｓ５、Ｆ３＋Ｓ６；Ｆ４＋Ｓ１、Ｆ４＋Ｓ２、Ｆ４＋Ｓ３、Ｆ４＋Ｓ４、Ｆ４＋Ｓ５、Ｆ４＋Ｓ６；Ｆ５＋Ｓ１、Ｆ５＋Ｓ２、Ｆ５＋Ｓ３、Ｆ５＋Ｓ４、Ｆ５＋Ｓ５、Ｆ５＋Ｓ６；Ｆ６＋Ｓ１、Ｆ６＋Ｓ２、Ｆ６＋Ｓ３、Ｆ６＋Ｓ４、Ｆ６＋Ｓ５及びＦ６＋Ｓ６である。
【０２４１】
上記組み合わせのいずれかでは、前記多数のＩＲ粒子対前記多数のＤＲ粒子の相対重量比は好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは１０：９０〜９０：１０、更により好ましくは１５：８５〜８５：１５、更により好ましくは２０：８０〜８０：２０、最も好ましくは２５：７５〜７５：２５の範囲である。
【０２４２】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくはＦＲ粒子、ＰＲ粒子またはＤＲ粒子ではない、多数のＯＲ粒子を組み合わせて多数のＩＲ粒子を含む。
【０２４３】
ＩＲ粒子は上記の実施形態Ａ１〜Ａ６、Ｂ１〜Ｂ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｄ１〜Ｄ６、Ｅ１〜Ｅ６またはＦ１〜Ｆ６のいずれかに従う一方、ＯＲ粒子（複数可）は上記実施形態でＴ１〜Ｔ６またはＵ１〜Ｕ６のいずれかに従う。実施形態の好ましい個々の組み合わせは、Ａ１＋Ｔ１、Ａ１＋Ｔ２、Ａ１＋Ｔ３、Ａ１＋Ｔ４、Ａ１＋Ｔ５、Ａ１＋Ｔ６；Ａ２＋Ｔ１、Ａ２＋Ｔ２、Ａ２＋Ｔ３、Ａ２＋Ｔ４、Ａ２＋Ｔ５、Ａ２＋Ｔ６；Ａ３＋Ｔ１、Ａ３＋Ｔ２、Ａ３＋Ｔ３、Ａ３＋Ｔ４、Ａ３＋Ｔ５、Ａ３＋Ｔ６；Ａ４＋Ｔ１、Ａ４＋Ｔ２、Ａ４＋Ｔ３、Ａ４＋Ｔ４、Ａ４＋Ｔ５、Ａ４＋Ｔ６；Ａ５＋Ｔ１、Ａ５＋Ｔ２、Ａ５＋Ｔ３、Ａ５＋Ｔ４、Ａ５＋Ｔ５、Ａ５＋Ｔ６；Ａ６＋Ｔ１、Ａ６＋Ｔ２、Ａ６＋Ｔ３、Ａ６＋Ｔ４、Ａ６＋Ｔ５、Ａ６＋Ｔ６；Ａ１＋Ｕ１、Ａ１＋Ｕ２、Ａ１＋Ｕ３、Ａ１＋Ｕ４、Ａ１＋Ｕ５、Ａ１＋Ｕ６；Ａ２＋Ｕ１、Ａ２＋Ｕ２、Ａ２＋Ｕ３、Ａ２＋Ｕ４、Ａ２＋Ｕ５、Ａ２＋Ｕ６；Ａ３＋Ｕ１、Ａ３＋Ｕ２、Ａ３＋Ｕ３、Ａ３＋Ｕ４、Ａ３＋Ｕ５、Ａ３＋Ｕ６；Ａ４＋Ｕ１、Ａ４＋Ｕ２、Ａ４＋Ｕ３、Ａ４＋Ｕ４、Ａ４＋Ｕ５、Ａ４＋Ｕ６；Ａ５＋Ｕ１、Ａ５＋Ｕ２、Ａ５＋Ｕ３、Ａ５＋Ｕ４、Ａ５＋Ｕ５、Ａ５＋Ｕ６；Ａ６＋Ｕ１、Ａ６＋Ｕ２、Ａ６＋Ｕ３、Ａ６＋Ｕ４、Ａ６＋Ｕ５、Ａ６＋Ｕ６；Ｂ１＋Ｔ１、Ｂ１＋Ｔ２、Ｂ１＋Ｔ３、Ｂ１＋Ｔ４、Ｂ１＋Ｔ５、Ｂ１＋Ｔ６；Ｂ２＋Ｔ１、Ｂ２＋Ｔ２、Ｂ２＋Ｔ３、Ｂ２＋Ｔ４、Ｂ２＋Ｔ５、Ｂ２＋Ｔ６；Ｂ３＋Ｔ１、Ｂ３＋Ｔ２、Ｂ３＋Ｔ３、Ｂ３＋Ｔ４、Ｂ３＋Ｔ５、Ｂ３＋Ｔ６；Ｂ４＋Ｔ１、Ｂ４＋Ｔ２、Ｂ４＋Ｔ３、Ｂ４＋Ｔ４、Ｂ４＋Ｔ５、Ｂ４＋Ｔ６；Ｂ５＋Ｔ１、Ｂ５＋Ｔ２、Ｂ５＋Ｔ３、Ｂ５＋Ｔ４、Ｂ５＋Ｔ５、Ｂ５＋Ｔ６；Ｂ６＋Ｔ１、Ｂ６＋Ｔ２、Ｂ６＋Ｔ３、Ｂ６＋Ｔ４、Ｂ６＋Ｔ５、Ｂ６＋Ｔ６；Ｂ１＋Ｕ１、Ｂ１＋Ｕ２、Ｂ１＋Ｕ３、Ｂ１＋Ｕ４、Ｂ１＋Ｕ５、Ｂ１＋Ｕ６；Ｂ２＋Ｕ１、Ｂ２＋Ｕ２、Ｂ２＋Ｕ３、Ｂ２＋Ｕ４、Ｂ２＋Ｕ５、Ｂ２＋Ｕ６；Ｂ３＋Ｕ１、Ｂ３＋Ｕ２、Ｂ３＋Ｕ３、Ｂ３＋Ｕ４、Ｂ３＋Ｕ５、Ｂ３＋Ｕ６；Ｂ４＋Ｕ１、Ｂ４＋Ｕ２、Ｂ４＋Ｕ３、Ｂ４＋Ｕ４、Ｂ４＋Ｕ５、Ｂ４＋Ｕ６；Ｂ５＋Ｕ１、Ｂ５＋Ｕ２、Ｂ５＋Ｕ３、Ｂ５＋Ｕ４、Ｂ５＋Ｕ５、Ｂ５＋Ｕ６；Ｂ６＋Ｕ１、Ｂ６＋Ｕ２、Ｂ６＋Ｕ３、Ｂ６＋Ｕ４、Ｂ６＋Ｕ５、Ｂ６＋Ｕ６；Ｃ１＋Ｔ１、Ｃ１＋Ｔ２、Ｃ１＋Ｔ３、Ｃ１＋Ｔ４、Ｃ１＋Ｔ５、Ｃ１＋Ｔ６；Ｃ２＋Ｔ１、Ｃ２＋Ｔ２、Ｃ２＋Ｔ３、Ｃ２＋Ｔ４、Ｃ２＋Ｔ５、Ｃ２＋Ｔ６；Ｃ３＋Ｔ１、Ｃ３＋Ｔ２、Ｃ３＋Ｔ３、Ｃ３＋Ｔ４、Ｃ３＋Ｔ５、Ｃ３＋Ｔ６；Ｃ４＋Ｔ１、Ｃ４＋Ｔ２、Ｃ４＋Ｔ３、Ｃ４＋Ｔ４、Ｃ４＋Ｔ５、Ｃ４＋Ｔ６；Ｃ５＋Ｔ１、Ｃ５＋Ｔ２、Ｃ５＋Ｔ３、Ｃ５＋Ｔ４、Ｃ５＋Ｔ５、Ｃ５＋Ｔ６；Ｃ６＋Ｔ１、Ｃ６＋Ｔ２、Ｃ６＋Ｔ３、Ｃ６＋Ｔ４、Ｃ６＋Ｔ５、Ｃ６＋Ｔ６；Ｃ１＋Ｕ１、Ｃ１＋Ｕ２、Ｃ１＋Ｕ３、Ｃ１＋Ｕ４、Ｃ１＋Ｕ５、Ｃ１＋Ｕ６；Ｃ２＋Ｕ１、Ｃ２＋Ｕ２、Ｃ２＋Ｕ３、Ｃ２＋Ｕ４、Ｃ２＋Ｕ５、Ｃ２＋Ｕ６；Ｃ３＋Ｕ１、Ｃ３＋Ｕ２、Ｃ３＋Ｕ３、Ｃ３＋Ｕ４、Ｃ３＋Ｕ５、Ｃ３＋Ｕ６；Ｃ４＋Ｕ１、Ｃ４＋Ｕ２、Ｃ４＋Ｕ３、Ｃ４＋Ｕ４、Ｃ４＋Ｕ５、Ｃ４＋Ｕ６；Ｃ５＋Ｕ１、Ｃ５＋Ｕ２、Ｃ５＋Ｕ３、Ｃ５＋Ｕ４、Ｃ５＋Ｕ５、Ｃ５＋Ｕ６；Ｃ６＋Ｕ１、Ｃ６＋Ｕ２、Ｃ６＋Ｕ３、Ｃ６＋Ｕ４、Ｃ６＋Ｕ５、Ｃ６＋Ｕ６；Ｄ１＋Ｔ１、Ｄ１＋Ｔ２、Ｄ１＋Ｔ３、Ｄ１＋Ｔ４、Ｄ１＋Ｔ５、Ｄ１＋Ｔ６；Ｄ２＋Ｔ１、Ｄ２＋Ｔ２、Ｄ２＋Ｔ３、Ｄ２＋Ｔ４、Ｄ２＋Ｔ５、Ｄ２＋Ｔ６；Ｄ３＋Ｔ１、Ｄ３＋Ｔ２、Ｄ３＋Ｔ３、Ｄ３＋Ｔ４、Ｄ３＋Ｔ５、Ｄ３＋Ｔ６；Ｄ４＋Ｔ１、Ｄ４＋Ｔ２、Ｄ４＋Ｔ３、Ｄ４＋Ｔ４、Ｄ４＋Ｔ５、Ｄ４＋Ｔ６；Ｄ５＋Ｔ１、Ｄ５＋Ｔ２、Ｄ５＋Ｔ３、Ｄ５＋Ｔ４、Ｄ５＋Ｔ５、Ｄ５＋Ｔ６；Ｄ６＋Ｔ１、Ｄ６＋Ｔ２、Ｄ６＋Ｔ３、Ｄ６＋Ｔ４、Ｄ６＋Ｔ５、Ｄ６＋Ｔ６；Ｄ１＋Ｕ１、Ｄ１＋Ｕ２、Ｄ１＋Ｕ３、Ｄ１＋Ｕ４、Ｄ１＋Ｕ５、Ｄ１＋Ｕ６；Ｄ２＋Ｕ１、Ｄ２＋Ｕ２、Ｄ２＋Ｕ３、Ｄ２＋Ｕ４、Ｄ２＋Ｕ５、Ｄ２＋Ｕ６；Ｄ３＋Ｕ１、Ｄ３＋Ｕ２、Ｄ３＋Ｕ３、Ｄ３＋Ｕ４、Ｄ３＋Ｕ５、Ｄ３＋Ｕ６；Ｄ４＋Ｕ１、Ｄ４＋Ｕ２、Ｄ４＋Ｕ３、Ｄ４＋Ｕ４、Ｄ４＋Ｕ５、Ｄ４＋Ｕ６；Ｄ５＋Ｕ１、Ｄ５＋Ｕ２、Ｄ５＋Ｕ３、Ｄ５＋Ｕ４、Ｄ５＋Ｕ５、Ｄ５＋Ｕ６；Ｄ６＋Ｕ１、Ｄ６＋Ｕ２、Ｄ６＋Ｕ３、Ｄ６＋Ｕ４、Ｄ６＋Ｕ５、Ｄ６＋Ｕ６；Ｅ１＋Ｔ１、Ｅ
１＋Ｔ２、Ｅ１＋Ｔ３、Ｅ１＋Ｔ４、Ｅ１＋Ｔ５、Ｅ１＋Ｔ６；Ｅ２＋Ｔ１、Ｅ２＋Ｔ２、Ｅ２＋Ｔ３、Ｅ２＋Ｔ４、Ｅ２＋Ｔ５、Ｅ２＋Ｔ６；Ｅ３＋Ｔ１、Ｅ３＋Ｔ２、Ｅ３＋Ｔ３、Ｅ３＋Ｔ４、Ｅ３＋Ｔ５、Ｅ３＋Ｔ６；Ｅ４＋Ｔ１、Ｅ４＋Ｔ２、Ｅ４＋Ｔ３、Ｅ４＋Ｔ４、Ｅ４＋Ｔ５、Ｅ４＋Ｔ６；Ｅ５＋Ｔ１、Ｅ５＋Ｔ２、Ｅ５＋Ｔ３、Ｅ５＋Ｔ４、Ｅ５＋Ｔ５、Ｅ５＋Ｔ６；Ｅ６＋Ｔ１、Ｅ６＋Ｔ２、Ｅ６＋Ｔ３、Ｅ６＋Ｔ４、Ｅ６＋Ｔ５、Ｅ６＋Ｔ６；Ｅ１＋Ｕ１、Ｅ１＋Ｕ２、Ｅ１＋Ｕ３、Ｅ１＋Ｕ４、Ｅ１＋Ｕ５、Ｅ１＋Ｕ６；Ｅ２＋Ｕ１、Ｅ２＋Ｕ２、Ｅ２＋Ｕ３、Ｅ２＋Ｕ４、Ｅ２＋Ｕ５、Ｅ２＋Ｕ６；Ｅ３＋Ｕ１、Ｅ３＋Ｕ２、Ｅ３＋Ｕ３、Ｅ３＋Ｕ４、Ｅ３＋Ｕ５、Ｅ３＋Ｕ６；Ｅ４＋Ｕ１、Ｅ４＋Ｕ２、Ｅ４＋Ｕ３、Ｅ４＋Ｕ４、Ｅ４＋Ｕ５、Ｅ４＋Ｕ６；Ｅ５＋Ｕ１、Ｅ５＋Ｕ２、Ｅ５＋Ｕ３、Ｅ５＋Ｕ４、Ｅ５＋Ｕ５、Ｅ５＋Ｕ６；Ｅ６＋Ｕ１、Ｅ６＋Ｕ２、Ｅ６＋Ｕ３、Ｅ６＋Ｕ４、Ｅ６＋Ｕ５、Ｅ６＋Ｕ６；Ｆ１＋Ｔ１、Ｆ１＋Ｔ２、Ｆ１＋Ｔ３、Ｆ１＋Ｔ４、Ｆ１＋Ｔ５、Ｆ１＋Ｔ６；Ｆ２＋Ｔ１、Ｆ２＋Ｔ２、Ｆ２＋Ｔ３、Ｆ２＋Ｔ４、Ｆ２＋Ｔ５、Ｆ２＋Ｔ６；Ｆ３＋Ｔ１、Ｆ３＋Ｔ２、Ｆ３＋Ｔ３、Ｆ３＋Ｔ４、Ｆ３＋Ｔ５、Ｆ３＋Ｔ６；Ｆ４＋Ｔ１、Ｆ４＋Ｔ２、Ｆ４＋Ｔ３、Ｆ４＋Ｔ４、Ｆ４＋Ｔ５、Ｆ４＋Ｔ６；Ｆ５＋Ｔ１、Ｆ５＋Ｔ２、Ｆ５＋Ｔ３、Ｆ５＋Ｔ４、Ｆ５＋Ｔ５、Ｆ５＋Ｔ６；Ｆ６＋Ｔ１、Ｆ６＋Ｔ２、Ｆ６＋Ｔ３、Ｆ６＋Ｔ４、Ｆ６＋Ｔ５、Ｆ６＋Ｔ６；Ｆ１＋Ｕ１、Ｆ１＋Ｕ２、Ｆ１＋Ｕ３、Ｆ１＋Ｕ４、Ｆ１＋Ｕ５、Ｆ１＋Ｕ６；Ｆ２＋Ｕ１、Ｆ２＋Ｕ２、Ｆ２＋Ｕ３、Ｆ２＋Ｕ４、Ｆ２＋Ｕ５、Ｆ２＋Ｕ６；Ｆ３＋Ｕ１、Ｆ３＋Ｕ２、Ｆ３＋Ｕ３、Ｆ３＋Ｕ４、Ｆ３＋Ｕ５、Ｆ３＋Ｕ６；Ｆ４＋Ｕ１、Ｆ４＋Ｕ２、Ｆ４＋Ｕ３、Ｆ４＋Ｕ４、Ｆ４＋Ｕ５、Ｆ４＋Ｕ６；Ｆ５＋Ｕ１、Ｆ５＋Ｕ２、Ｆ５＋Ｕ３、Ｆ５＋Ｕ４、Ｆ５＋Ｕ５、Ｆ５＋Ｕ６；Ｆ６＋Ｕ１、Ｆ６＋Ｕ２、Ｆ６＋Ｕ３、Ｆ６＋Ｕ４、Ｆ６＋Ｕ５及びＦ６＋Ｕ６である。
【０２４４】
上記組み合わせのいずれかでは、前記多数のＩＲ粒子対前記少なくとも１つのＯＲ粒子の相対重量比は好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは１０：９０〜９０：１０、更により好ましくは１５：８５〜８５：１５、更により好ましくは２０：８０〜８０：２０、最も好ましくは２５：７５〜７５：２５の範囲である。
【０２４５】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくはＩＲ粒子、ＤＲ粒子またはＯＲ粒子ではない、単一または数個のＰＲ粒子（複数可）を組み合わせて多数のＦＲ粒子を含む。
【０２４６】
ＦＲ粒子は上記の実施形態Ｇ１〜Ｇ６、Ｈ１〜Ｈ６、Ｉ１〜Ｉ６、Ｊ１〜Ｊ６、Ｋ１〜Ｋ６またはＬ１〜Ｌ６のいずれかに従う一方、ＰＲ粒子（複数可）は上記実施形態でＭ１〜Ｍ６またはＮ１〜Ｎ６のいずれかに従う。実施形態の好ましい個々の組み合わせは、Ｇ１＋Ｍ１、Ｇ１＋Ｍ２、Ｇ１＋Ｍ３、Ｇ１＋Ｍ４、Ｇ１＋Ｍ５、Ｇ１＋Ｍ６；Ｇ２＋Ｍ１、Ｇ２＋Ｍ２、Ｇ２＋Ｍ３、Ｇ２＋Ｍ４、Ｇ２＋Ｍ５、Ｇ２＋Ｍ６；Ｇ３＋Ｍ１、Ｇ３＋Ｍ２、Ｇ３＋Ｍ３、Ｇ３＋Ｍ４、Ｇ３＋Ｍ５、Ｇ３＋Ｍ６；Ｇ４＋Ｍ１、Ｇ４＋Ｍ２、Ｇ４＋Ｍ３、Ｇ４＋Ｍ４、Ｇ４＋Ｍ５、Ｇ４＋Ｍ６；Ｇ５＋Ｍ１、Ｇ５＋Ｍ２、Ｇ５＋Ｍ３、Ｇ５＋Ｍ４、Ｇ５＋Ｍ５、Ｇ５＋Ｍ６；Ｇ６＋Ｍ１、Ｇ６＋Ｍ２、Ｇ６＋Ｍ３、Ｇ６＋Ｍ４、Ｇ６＋Ｍ５、Ｇ６＋Ｍ６；Ｇ１＋Ｎ１、Ｇ１＋Ｎ２、Ｇ１＋Ｎ３、Ｇ１＋Ｎ４、Ｇ１＋Ｎ５、Ｇ１＋Ｎ６；Ｇ２＋Ｎ１、Ｇ２＋Ｎ２、Ｇ２＋Ｎ３、Ｇ２＋Ｎ４、Ｇ２＋Ｎ５、Ｇ２＋Ｎ６；Ｇ３＋Ｎ１、Ｇ３＋Ｎ２、Ｇ３＋Ｎ３、Ｇ３＋Ｎ４、Ｇ３＋Ｎ５、Ｇ３＋Ｎ６；Ｇ４＋Ｎ１、Ｇ４＋Ｎ２、Ｇ４＋Ｎ３、Ｇ４＋Ｎ４、Ｇ４＋Ｎ５、Ｇ４＋Ｎ６；Ｇ５＋Ｎ１、Ｇ５＋Ｎ２、Ｇ５＋Ｎ３、Ｇ５＋Ｎ４、Ｇ５＋Ｎ５、Ｇ５＋Ｎ６；Ｇ６＋Ｎ１、Ｇ６＋Ｎ２、Ｇ６＋Ｎ３、Ｇ６＋Ｎ４、Ｇ６＋Ｎ５、Ｇ６＋Ｎ６；Ｈ１＋Ｍ１、Ｈ１＋Ｍ２、Ｈ１＋Ｍ３、Ｈ１＋Ｍ４、Ｈ１＋Ｍ５、Ｈ１＋Ｍ６；Ｈ２＋Ｍ１、Ｈ２＋Ｍ２、Ｈ２＋Ｍ３、Ｈ２＋Ｍ４、Ｈ２＋Ｍ５、Ｈ２＋Ｍ６；Ｈ３＋Ｍ１、Ｈ３＋Ｍ２、Ｈ３＋Ｍ３、Ｈ３＋Ｍ４、Ｈ３＋Ｍ５、Ｈ３＋Ｍ６；Ｈ４＋Ｍ１、Ｈ４＋Ｍ２、Ｈ４＋Ｍ３、Ｈ４＋Ｍ４、Ｈ４＋Ｍ５、Ｈ４＋Ｍ６；Ｈ５＋Ｍ１、Ｈ５＋Ｍ２、Ｈ５＋Ｍ３、Ｈ５＋Ｍ４、Ｈ５＋Ｍ５、Ｈ５＋Ｍ６；Ｈ６＋Ｍ１、Ｈ６＋Ｍ２、Ｈ６＋Ｍ３、Ｈ６＋Ｍ４、Ｈ６＋Ｍ５、Ｈ６＋Ｍ６；Ｈ１＋Ｎ１、Ｈ１＋Ｎ２、Ｈ１＋Ｎ３、Ｈ１＋Ｎ４、Ｈ１＋Ｎ５、Ｈ１＋Ｎ６；Ｈ２＋Ｎ１、Ｈ２＋Ｎ２、Ｈ２＋Ｎ３、Ｈ２＋Ｎ４、Ｈ２＋Ｎ５、Ｈ２＋Ｎ６；Ｈ３＋Ｎ１、Ｈ３＋Ｎ２、Ｈ３＋Ｎ３、Ｈ３＋Ｎ４、Ｈ３＋Ｎ５、Ｈ３＋Ｎ６；Ｈ４＋Ｎ１、Ｈ４＋Ｎ２、Ｈ４＋Ｎ３、Ｈ４＋Ｎ４、Ｈ４＋Ｎ５、Ｈ４＋Ｎ６；Ｈ５＋Ｎ１、Ｈ５＋Ｎ２、Ｈ５＋Ｎ３、Ｈ５＋Ｎ４、Ｈ５＋Ｎ５、Ｈ５＋Ｎ６；Ｈ６＋Ｎ１、Ｈ６＋Ｎ２、Ｈ６＋Ｎ３、Ｈ６＋Ｎ４、Ｈ６＋Ｎ５、Ｈ６＋Ｎ６；Ｉ１＋Ｍ１、Ｉ１＋Ｍ２、Ｉ１＋Ｍ３、Ｉ１＋Ｍ４、Ｉ１＋Ｍ５、Ｉ１＋Ｍ６；Ｉ２＋Ｍ１、Ｉ２＋Ｍ２、Ｉ２＋Ｍ３、Ｉ２＋Ｍ４、Ｉ２＋Ｍ５、Ｉ２＋Ｍ６；Ｉ３＋Ｍ１、Ｉ３＋Ｍ２、Ｉ３＋Ｍ３、Ｉ３＋Ｍ４、Ｉ３＋Ｍ５、Ｉ３＋Ｍ６；Ｉ４＋Ｍ１、Ｉ４＋Ｍ２、Ｉ４＋Ｍ３、Ｉ４＋Ｍ４、Ｉ４＋Ｍ５、Ｉ４＋Ｍ６；Ｉ５＋Ｍ１、Ｉ５＋Ｍ２、Ｉ５＋Ｍ３、Ｉ５＋Ｍ４、Ｉ５＋Ｍ５、Ｉ５＋Ｍ６；Ｉ６＋Ｍ１、Ｉ６＋Ｍ２、Ｉ６＋Ｍ３、Ｉ６＋Ｍ４、Ｉ６＋Ｍ５、Ｉ６＋Ｍ６；Ｉ１＋Ｎ１、Ｉ１＋Ｎ２、Ｉ１＋Ｎ３、Ｉ１＋Ｎ４、Ｉ１＋Ｎ５、Ｉ１＋Ｎ６；Ｉ２＋Ｎ１、Ｉ２＋Ｎ２、Ｉ２＋Ｎ３、Ｉ２＋Ｎ４、Ｉ２＋Ｎ５、Ｉ２＋Ｎ６；Ｉ３＋Ｎ１、Ｉ３＋Ｎ２、Ｉ３＋Ｎ３、Ｉ３＋Ｎ４、Ｉ３＋Ｎ５、Ｉ３＋Ｎ６；Ｉ４＋Ｎ１、Ｉ４＋Ｎ２、Ｉ４＋Ｎ３、Ｉ４＋Ｎ４、Ｉ４＋Ｎ５、Ｉ４＋Ｎ６；Ｉ５＋Ｎ１、Ｉ５＋Ｎ２、Ｉ５＋Ｎ３、Ｉ５＋Ｎ４、Ｉ５＋Ｎ５、Ｉ５＋Ｎ６；Ｉ６＋Ｎ１、Ｉ６＋Ｎ２、Ｉ６＋Ｎ３、Ｉ６＋Ｎ４、Ｉ６＋Ｎ５、Ｉ６＋Ｎ６；Ｊ１＋Ｍ１、Ｊ１＋Ｍ２、Ｊ１＋Ｍ３、Ｊ１＋Ｍ４、Ｊ１＋Ｍ５、Ｊ１＋Ｍ６；Ｊ２＋Ｍ１、Ｊ２＋Ｍ２、Ｊ２＋Ｍ３、Ｊ２＋Ｍ４、Ｊ２＋Ｍ５、Ｊ２＋Ｍ６；Ｊ３＋Ｍ１、Ｊ３＋Ｍ２、Ｊ３＋Ｍ３、Ｊ３＋Ｍ４、Ｊ３＋Ｍ５、Ｊ３＋Ｍ６；Ｊ４＋Ｍ１、Ｊ４＋Ｍ２、Ｊ４＋Ｍ３、Ｊ４＋Ｍ４、Ｊ４＋Ｍ５、Ｊ４＋Ｍ６；Ｊ５＋Ｍ１、Ｊ５＋Ｍ２、Ｊ５＋Ｍ３、Ｊ５＋Ｍ４、Ｊ５＋Ｍ５、Ｊ５＋Ｍ６；Ｊ６＋Ｍ１、Ｊ６＋Ｍ２、Ｊ６＋Ｍ３、Ｊ６＋Ｍ４、Ｊ６＋Ｍ５、Ｊ６＋Ｍ６；Ｊ１＋Ｎ１、Ｊ１＋Ｎ２、Ｊ１＋Ｎ３、Ｊ１＋Ｎ４、Ｊ１＋Ｎ５、Ｊ１＋Ｎ６；Ｊ２＋Ｎ１、Ｊ２＋Ｎ２、Ｊ２＋Ｎ３、Ｊ２＋Ｎ４、Ｊ２＋Ｎ５、Ｊ２＋Ｎ６；Ｊ３＋Ｎ１、Ｊ３＋Ｎ２、Ｊ３＋Ｎ３、Ｊ３＋Ｎ４、Ｊ３＋Ｎ５、Ｊ３＋Ｎ６；Ｊ４＋Ｎ１、Ｊ４＋Ｎ２、Ｊ４＋Ｎ３、Ｊ４＋Ｎ４、Ｊ４＋Ｎ５、Ｊ４＋Ｎ６；Ｊ５＋Ｎ１、Ｊ５＋Ｎ２、Ｊ５＋Ｎ３、Ｊ５＋Ｎ４、Ｊ５＋Ｎ５、Ｊ５＋Ｎ６；Ｊ６＋Ｎ１、Ｊ６＋Ｎ２、Ｊ６＋Ｎ３、Ｊ６＋Ｎ４、Ｊ６＋Ｎ５、Ｊ６＋Ｎ６；Ｋ１＋Ｍ１、Ｋ
１＋Ｍ２、Ｋ１＋Ｍ３、Ｋ１＋Ｍ４、Ｋ１＋Ｍ５、Ｋ１＋Ｍ６；Ｋ２＋Ｍ１、Ｋ２＋Ｍ２、Ｋ２＋Ｍ３、Ｋ２＋Ｍ４、Ｋ２＋Ｍ５、Ｋ２＋Ｍ６；Ｋ３＋Ｍ１、Ｋ３＋Ｍ２、Ｋ３＋Ｍ３、Ｋ３＋Ｍ４、Ｋ３＋Ｍ５、Ｋ３＋Ｍ６；Ｋ４＋Ｍ１、Ｋ４＋Ｍ２、Ｋ４＋Ｍ３、Ｋ４＋Ｍ４、Ｋ４＋Ｍ５、Ｋ４＋Ｍ６；Ｋ５＋Ｍ１、Ｋ５＋Ｍ２、Ｋ５＋Ｍ３、Ｋ５＋Ｍ４、Ｋ５＋Ｍ５、Ｋ５＋Ｍ６；Ｋ６＋Ｍ１、Ｋ６＋Ｍ２、Ｋ６＋Ｍ３、Ｋ６＋Ｍ４、Ｋ６＋Ｍ５、Ｋ６＋Ｍ６；Ｋ１＋Ｎ１、Ｋ１＋Ｎ２、Ｋ１＋Ｎ３、Ｋ１＋Ｎ４、Ｋ１＋Ｎ５、Ｋ１＋Ｎ６；Ｋ２＋Ｎ１、Ｋ２＋Ｎ２、Ｋ２＋Ｎ３、Ｋ２＋Ｎ４、Ｋ２＋Ｎ５、Ｋ２＋Ｎ６；Ｋ３＋Ｎ１、Ｋ３＋Ｎ２、Ｋ３＋Ｎ３、Ｋ３＋Ｎ４、Ｋ３＋Ｎ５、Ｋ３＋Ｎ６；Ｋ４＋Ｎ１、Ｋ４＋Ｎ２、Ｋ４＋Ｎ３、Ｋ４＋Ｎ４、Ｋ４＋Ｎ５、Ｋ４＋Ｎ６；Ｋ５＋Ｎ１、Ｋ５＋Ｎ２、Ｋ５＋Ｎ３、Ｋ５＋Ｎ４、Ｋ５＋Ｎ５、Ｋ５＋Ｎ６；Ｋ６＋Ｎ１、Ｋ６＋Ｎ２、Ｋ６＋Ｎ３、Ｋ６＋Ｎ４、Ｋ６＋Ｎ５、Ｋ６＋Ｎ６；Ｌ１＋Ｍ１、Ｌ１＋Ｍ２、Ｌ１＋Ｍ３、Ｌ１＋Ｍ４、Ｌ１＋Ｍ５、Ｌ１＋Ｍ６；Ｌ２＋Ｍ１、Ｌ２＋Ｍ２、Ｌ２＋Ｍ３、Ｌ２＋Ｍ４、Ｌ２＋Ｍ５、Ｌ２＋Ｍ６；Ｌ３＋Ｍ１、Ｌ３＋Ｍ２、Ｌ３＋Ｍ３、Ｌ３＋Ｍ４、Ｌ３＋Ｍ５、Ｌ３＋Ｍ６；Ｌ４＋Ｍ１、Ｌ４＋Ｍ２、Ｌ４＋Ｍ３、Ｌ４＋Ｍ４、Ｌ４＋Ｍ５、Ｌ４＋Ｍ６；Ｌ５＋Ｍ１、Ｌ５＋Ｍ２、Ｌ５＋Ｍ３、Ｌ５＋Ｍ４、Ｌ５＋Ｍ５、Ｌ５＋Ｍ６；Ｌ６＋Ｍ１、Ｌ６＋Ｍ２、Ｌ６＋Ｍ３、Ｌ６＋Ｍ４、Ｌ６＋Ｍ５、Ｌ６＋Ｍ６；Ｌ１＋Ｎ１、Ｌ１＋Ｎ２、Ｌ１＋Ｎ３、Ｌ１＋Ｎ４、Ｌ１＋Ｎ５、Ｌ１＋Ｎ６；Ｌ２＋Ｎ１、Ｌ２＋Ｎ２、Ｌ２＋Ｎ３、Ｌ２＋Ｎ４、Ｌ２＋Ｎ５、Ｌ２＋Ｎ６；Ｌ３＋Ｎ１、Ｌ３＋Ｎ２、Ｌ３＋Ｎ３、Ｌ３＋Ｎ４、Ｌ３＋Ｎ５、Ｌ３＋Ｎ６；Ｌ４＋Ｎ１、Ｌ４＋Ｎ２、Ｌ４＋Ｎ３、Ｌ４＋Ｎ４、Ｌ４＋Ｎ５、Ｌ４＋Ｎ６；Ｌ５＋Ｎ１、Ｌ５＋Ｎ２、Ｌ５＋Ｎ３、Ｌ５＋Ｎ４、Ｌ５＋Ｎ５、Ｌ５＋Ｎ６；Ｌ６＋Ｎ１、Ｌ６＋Ｎ２、Ｌ６＋Ｎ３、Ｌ６＋Ｎ４、Ｌ６＋Ｎ５及びＬ６＋Ｎ６である。
【０２４７】
上記組み合わせのいずれかでは、前記多数のＦＲ粒子対前記少なくとも１つのＰＲ粒子の相対重量比は好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは１０：９０〜９０：１０、更により好ましくは１５：８５〜８５：１５、更により好ましくは２０：８０〜８０：２０、最も好ましくは２５：７５〜７５：２５の範囲である。
【０２４８】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくはＩＲ粒子、ＰＲ粒子またはＯＲ粒子ではない、多数のＤＲ粒子を組み合わせて多数のＦＲ粒子を含む。
【０２４９】
ＦＲ粒子は上記の実施形態Ｇ１〜Ｇ６、Ｈ１〜Ｈ６、Ｉ１〜Ｉ６、Ｊ１〜Ｊ６、Ｋ１〜Ｋ６またはＬ１〜Ｌ６のいずれかに従う一方、ＤＲ粒子（複数可）は上記実施形態でＯ１〜Ｏ６、Ｐ１〜Ｐ６、Ｑ１〜Ｑ６、Ｒ１〜Ｒ６またはＳ１〜Ｓ６のいずれかに従う。実施形態の好ましい個々の組み合わせは、Ｇ１＋Ｏ１、Ｇ１＋Ｏ２、Ｇ１＋Ｏ３、Ｇ１＋Ｏ４、Ｇ１＋Ｏ５、Ｇ１＋Ｏ６；Ｇ２＋Ｏ１、Ｇ２＋Ｏ２、Ｇ２＋Ｏ３、Ｇ２＋Ｏ４、Ｇ２＋Ｏ５、Ｇ２＋Ｏ６；Ｇ３＋Ｏ１、Ｇ３＋Ｏ２、Ｇ３＋Ｏ３、Ｇ３＋Ｏ４、Ｇ３＋Ｏ５、Ｇ３＋Ｏ６；Ｇ４＋Ｏ１、Ｇ４＋Ｏ２、Ｇ４＋Ｏ３、Ｇ４＋Ｏ４、Ｇ４＋Ｏ５、Ｇ４＋Ｏ６；Ｇ５＋Ｏ１、Ｇ５＋Ｏ２、Ｇ５＋Ｏ３、Ｇ５＋Ｏ４、Ｇ５＋Ｏ５、Ｇ５＋Ｏ６；Ｇ６＋Ｏ１、Ｇ６＋Ｏ２、Ｇ６＋Ｏ３、Ｇ６＋Ｏ４、Ｇ６＋Ｏ５、Ｇ６＋Ｏ６；Ｇ１＋Ｐ１、Ｇ１＋Ｐ２、Ｇ１＋Ｐ３、Ｇ１＋Ｐ４、Ｇ１＋Ｐ５、Ｇ１＋Ｐ６；Ｇ２＋Ｐ１、Ｇ２＋Ｐ２、Ｇ２＋Ｐ３、Ｇ２＋Ｐ４、Ｇ２＋Ｐ５、Ｇ２＋Ｐ６；Ｇ３＋Ｐ１、Ｇ３＋Ｐ２、Ｇ３＋Ｐ３、Ｇ３＋Ｐ４、Ｇ３＋Ｐ５、Ｇ３＋Ｐ６；Ｇ４＋Ｐ１、Ｇ４＋Ｐ２、Ｇ４＋Ｐ３、Ｇ４＋Ｐ４、Ｇ４＋Ｐ５、Ｇ４＋Ｐ６；Ｇ５＋Ｐ１、Ｇ５＋Ｐ２、Ｇ５＋Ｐ３、Ｇ５＋Ｐ４、Ｇ５＋Ｐ５、Ｇ５＋Ｐ６；Ｇ６＋Ｐ１、Ｇ６＋Ｐ２、Ｇ６＋Ｐ３、Ｇ６＋Ｐ４、Ｇ６＋Ｐ５、Ｇ６＋Ｐ６；Ｇ１＋Ｑ１、Ｇ１＋Ｑ２、Ｇ１＋Ｑ３、Ｇ１＋Ｑ４、Ｇ１＋Ｑ５、Ｇ１＋Ｑ６；Ｇ２＋Ｑ１、Ｇ２＋Ｑ２、Ｇ２＋Ｑ３、Ｇ２＋Ｑ４、Ｇ２＋Ｑ５、Ｇ２＋Ｑ６；Ｇ３＋Ｑ１、Ｇ３＋Ｑ２、Ｇ３＋Ｑ３、Ｇ３＋Ｑ４、Ｇ３＋Ｑ５、Ｇ３＋Ｑ６；Ｇ４＋Ｑ１、Ｇ４＋Ｑ２、Ｇ４＋Ｑ３、Ｇ４＋Ｑ４、Ｇ４＋Ｑ５、Ｇ４＋Ｑ６；Ｇ５＋Ｑ１、Ｇ５＋Ｑ２、Ｇ５＋Ｑ３、Ｇ５＋Ｑ４、Ｇ５＋Ｑ５、Ｇ５＋Ｑ６；Ｇ６＋Ｑ１、Ｇ６＋Ｑ２、Ｇ６＋Ｑ３、Ｇ６＋Ｑ４、Ｇ６＋Ｑ５、Ｇ６＋Ｑ６；Ｇ１＋Ｒ１、Ｇ１＋Ｒ２、Ｇ１＋Ｒ３、Ｇ１＋Ｒ４、Ｇ１＋Ｒ５、Ｇ１＋Ｒ６；Ｇ２＋Ｒ１、Ｇ２＋Ｒ２、Ｇ２＋Ｒ３、Ｇ２＋Ｒ４、Ｇ２＋Ｒ５、Ｇ２＋Ｒ６；Ｇ３＋Ｒ１、Ｇ３＋Ｒ２、Ｇ３＋Ｒ３、Ｇ３＋Ｒ４、Ｇ３＋Ｒ５、Ｇ３＋Ｒ６；Ｇ４＋Ｒ１、Ｇ４＋Ｒ２、Ｇ４＋Ｒ３、Ｇ４＋Ｒ４、Ｇ４＋Ｒ５、Ｇ４＋Ｒ６；Ｇ５＋Ｒ１、Ｇ５＋Ｒ２、Ｇ５＋Ｒ３、Ｇ５＋Ｒ４、Ｇ５＋Ｒ５、Ｇ５＋Ｒ６；Ｇ６＋Ｒ１、Ｇ６＋Ｒ２、Ｇ６＋Ｒ３、Ｇ６＋Ｒ４、Ｇ６＋Ｒ５、Ｇ６＋Ｒ６；Ｇ１＋Ｓ１、Ｇ１＋Ｓ２、Ｇ１＋Ｓ３、Ｇ１＋Ｓ４、Ｇ１＋Ｓ５、Ｇ１＋Ｓ６；Ｇ２＋Ｓ１、Ｇ２＋Ｓ２、Ｇ２＋Ｓ３、Ｇ２＋Ｓ４、Ｇ２＋Ｓ５、Ｇ２＋Ｓ６；Ｇ３＋Ｓ１、Ｇ３＋Ｓ２、Ｇ３＋Ｓ３、Ｇ３＋Ｓ４、Ｇ３＋Ｓ５、Ｇ３＋Ｓ６；Ｇ４＋Ｓ１、Ｇ４＋Ｓ２、Ｇ４＋Ｓ３、Ｇ４＋Ｓ４、Ｇ４＋Ｓ５、Ｇ４＋Ｓ６；Ｇ５＋Ｓ１、Ｇ５＋Ｓ２、Ｇ５＋Ｓ３、Ｇ５＋Ｓ４、Ｇ５＋Ｓ５、Ｇ５＋Ｓ６；Ｇ６＋Ｓ１、Ｇ６＋Ｓ２、Ｇ６＋Ｓ３、Ｇ６＋Ｓ４、Ｇ６＋Ｓ５、Ｇ６＋Ｓ６；Ｈ１＋Ｏ１、Ｈ１＋Ｏ２、Ｈ１＋Ｏ３、Ｈ１＋Ｏ４、Ｈ１＋Ｏ５、Ｈ１＋Ｏ６；Ｈ２＋Ｏ１、Ｈ２＋Ｏ２、Ｈ２＋Ｏ３、Ｈ２＋Ｏ４、Ｈ２＋Ｏ５、Ｈ２＋Ｏ６；Ｈ３＋Ｏ１、Ｈ３＋Ｏ２、Ｈ３＋Ｏ３、Ｈ３＋Ｏ４、Ｈ３＋Ｏ５、Ｈ３＋Ｏ６；Ｈ４＋Ｏ１、Ｈ４＋Ｏ２、Ｈ４＋Ｏ３、Ｈ４＋Ｏ４、Ｈ４＋Ｏ５、Ｈ４＋Ｏ６；Ｈ５＋Ｏ１、Ｈ５＋Ｏ２、Ｈ５＋Ｏ３、Ｈ５＋Ｏ４、Ｈ５＋Ｏ５、Ｈ５＋Ｏ６；Ｈ６＋Ｏ１、Ｈ６＋Ｏ２、Ｈ６＋Ｏ３、Ｈ６＋Ｏ４、Ｈ６＋Ｏ５、Ｈ６＋Ｏ６；Ｈ１＋Ｐ１、Ｈ１＋Ｐ２、Ｈ１＋Ｐ３、Ｈ１＋Ｐ４、Ｈ１＋Ｐ５、Ｈ１＋Ｐ６；Ｈ２＋Ｐ１、Ｈ２＋Ｐ２、Ｈ２＋Ｐ３、Ｈ２＋Ｐ４、Ｈ２＋Ｐ５、Ｈ２＋Ｐ６；Ｈ３＋Ｐ１、Ｈ３＋Ｐ２、Ｈ３＋Ｐ３、Ｈ３＋Ｐ４、Ｈ３＋Ｐ５、Ｈ３＋Ｐ６；Ｈ４＋Ｐ１、Ｈ４＋Ｐ２、Ｈ４＋Ｐ３、Ｈ４＋Ｐ４、Ｈ４＋Ｐ５、Ｈ４＋Ｐ６；Ｈ５＋Ｐ１、Ｈ５＋Ｐ２、Ｈ５＋Ｐ３、Ｈ５＋Ｐ４、Ｈ５＋Ｐ５、Ｈ５＋Ｐ６；Ｈ６＋Ｐ１、Ｈ６＋Ｐ２、Ｈ６＋Ｐ３、Ｈ６＋Ｐ４、Ｈ６＋Ｐ５、Ｈ６＋Ｐ６；Ｈ１＋Ｑ１、Ｈ１＋Ｑ２、Ｈ１＋Ｑ３、Ｈ１＋Ｑ４、Ｈ１＋Ｑ５、Ｈ１＋Ｑ６；Ｈ２＋Ｑ１、Ｈ２＋Ｑ２、Ｈ２＋Ｑ３、Ｈ２＋Ｑ４、Ｈ２＋Ｑ５、Ｈ２＋Ｑ６；Ｈ３＋Ｑ１、Ｈ３＋Ｑ２、Ｈ３＋Ｑ３、Ｈ３＋Ｑ４、Ｈ３＋Ｑ５、Ｈ３＋Ｑ６；Ｈ４＋Ｑ１、Ｈ４＋Ｑ２、Ｈ４＋Ｑ３、Ｈ４＋Ｑ４、Ｈ４＋Ｑ５、Ｈ４＋Ｑ６；Ｈ５＋Ｑ１、Ｈ５＋Ｑ２、Ｈ５＋Ｑ３、Ｈ５＋Ｑ４、Ｈ５＋Ｑ５、Ｈ５＋Ｑ６；Ｈ６＋Ｑ１、Ｈ６＋Ｑ２、Ｈ６＋Ｑ３、Ｈ６＋Ｑ４、Ｈ
６＋Ｑ５、Ｈ６＋Ｑ６；Ｈ１＋Ｒ１、Ｈ１＋Ｒ２、Ｈ１＋Ｒ３、Ｈ１＋Ｒ４、Ｈ１＋Ｒ５、Ｈ１＋Ｒ６；Ｈ２＋Ｒ１、Ｈ２＋Ｒ２、Ｈ２＋Ｒ３、Ｈ２＋Ｒ４、Ｈ２＋Ｒ５、Ｈ２＋Ｒ６；Ｈ３＋Ｒ１、Ｈ３＋Ｒ２、Ｈ３＋Ｒ３、Ｈ３＋Ｒ４、Ｈ３＋Ｒ５、Ｈ３＋Ｒ６；Ｈ４＋Ｒ１、Ｈ４＋Ｒ２、Ｈ４＋Ｒ３、Ｈ４＋Ｒ４、Ｈ４＋Ｒ５、Ｈ４＋Ｒ６；Ｈ５＋Ｒ１、Ｈ５＋Ｒ２、Ｈ５＋Ｒ３、Ｈ５＋Ｒ４、Ｈ５＋Ｒ５、Ｈ５＋Ｒ６；Ｈ６＋Ｒ１、Ｈ６＋Ｒ２、Ｈ６＋Ｒ３、Ｈ６＋Ｒ４、Ｈ６＋Ｒ５、Ｈ６＋Ｒ６；Ｈ１＋Ｓ１、Ｈ１＋Ｓ２、Ｈ１＋Ｓ３、Ｈ１＋Ｓ４、Ｈ１＋Ｓ５、Ｈ１＋Ｓ６；Ｈ２＋Ｓ１、Ｈ２＋Ｓ２、Ｈ２＋Ｓ３、Ｈ２＋Ｓ４、Ｈ２＋Ｓ５、Ｈ２＋Ｓ６；Ｈ３＋Ｓ１、Ｈ３＋Ｓ２、Ｈ３＋Ｓ３、Ｈ３＋Ｓ４、Ｈ３＋Ｓ５、Ｈ３＋Ｓ６；Ｈ４＋Ｓ１、Ｈ４＋Ｓ２、Ｈ４＋Ｓ３、Ｈ４＋Ｓ４、Ｈ４＋Ｓ５、Ｈ４＋Ｓ６；Ｈ５＋Ｓ１、Ｈ５＋Ｓ２、Ｈ５＋Ｓ３、Ｈ５＋Ｓ４、Ｈ５＋Ｓ５、Ｈ５＋Ｓ６；Ｈ６＋Ｓ１、Ｈ６＋Ｓ２、Ｈ６＋Ｓ３、Ｈ６＋Ｓ４、Ｈ６＋Ｓ５、Ｈ６＋Ｓ６；Ｉ１＋Ｏ１、Ｉ１＋Ｏ２、Ｉ１＋Ｏ３、Ｉ１＋Ｏ４、Ｉ１＋Ｏ５、Ｉ１＋Ｏ６；Ｉ２＋Ｏ１、Ｉ２＋Ｏ２、Ｉ２＋Ｏ３、Ｉ２＋Ｏ４、Ｉ２＋Ｏ５、Ｉ２＋Ｏ６；Ｉ３＋Ｏ１、Ｉ３＋Ｏ２、Ｉ３＋Ｏ３、Ｉ３＋Ｏ４、Ｉ３＋Ｏ５、Ｉ３＋Ｏ６；Ｉ４＋Ｏ１、Ｉ４＋Ｏ２、Ｉ４＋Ｏ３、Ｉ４＋Ｏ４、Ｉ４＋Ｏ５、Ｉ４＋Ｏ６；Ｉ５＋Ｏ１、Ｉ５＋Ｏ２、Ｉ５＋Ｏ３、Ｉ５＋Ｏ４、Ｉ５＋Ｏ５、Ｉ５＋Ｏ６；Ｉ６＋Ｏ１、Ｉ６＋Ｏ２、Ｉ６＋Ｏ３、Ｉ６＋Ｏ４、Ｉ６＋Ｏ５、Ｉ６＋Ｏ６；Ｉ１＋Ｐ１、Ｉ１＋Ｐ２、Ｉ１＋Ｐ３、Ｉ１＋Ｐ４、Ｉ１＋Ｐ５、Ｉ１＋Ｐ６；Ｉ２＋Ｐ１、Ｉ２＋Ｐ２、Ｉ２＋Ｐ３、Ｉ２＋Ｐ４、Ｉ２＋Ｐ５、Ｉ２＋Ｐ６；Ｉ３＋Ｐ１、Ｉ３＋Ｐ２、Ｉ３＋Ｐ３、Ｉ３＋Ｐ４、Ｉ３＋Ｐ５、Ｉ３＋Ｐ６；Ｉ４＋Ｐ１、Ｉ４＋Ｐ２、Ｉ４＋Ｐ３、Ｉ４＋Ｐ４、Ｉ４＋Ｐ５、Ｉ４＋Ｐ６；Ｉ５＋Ｐ１、Ｉ５＋Ｐ２、Ｉ５＋Ｐ３、Ｉ５＋Ｐ４、Ｉ５＋Ｐ５、Ｉ５＋Ｐ６；Ｉ６＋Ｐ１、Ｉ６＋Ｐ２、Ｉ６＋Ｐ３、Ｉ６＋Ｐ４、Ｉ６＋Ｐ５、Ｉ６＋Ｐ６；Ｉ１＋Ｑ１、Ｉ１＋Ｑ２、Ｉ１＋Ｑ３、Ｉ１＋Ｑ４、Ｉ１＋Ｑ５、Ｉ１＋Ｑ６；Ｉ２＋Ｑ１、Ｉ２＋Ｑ２、Ｉ２＋Ｑ３、Ｉ２＋Ｑ４、Ｉ２＋Ｑ５、Ｉ２＋Ｑ６；Ｉ３＋Ｑ１、Ｉ３＋Ｑ２、Ｉ３＋Ｑ３、Ｉ３＋Ｑ４、Ｉ３＋Ｑ５、Ｉ３＋Ｑ６；Ｉ４＋Ｑ１、Ｉ４＋Ｑ２、Ｉ４＋Ｑ３、Ｉ４＋Ｑ４、Ｉ４＋Ｑ５、Ｉ４＋Ｑ６；Ｉ５＋Ｑ１、Ｉ５＋Ｑ２、Ｉ５＋Ｑ３、Ｉ５＋Ｑ４、Ｉ５＋Ｑ５、Ｉ５＋Ｑ６；Ｉ６＋Ｑ１、Ｉ６＋Ｑ２、Ｉ６＋Ｑ３、Ｉ６＋Ｑ４、Ｉ６＋Ｑ５、Ｉ６＋Ｑ６；Ｉ１＋Ｒ１、Ｉ１＋Ｒ２、Ｉ１＋Ｒ３、Ｉ１＋Ｒ４、Ｉ１＋Ｒ５、Ｉ１＋Ｒ６；Ｉ２＋Ｒ１、Ｉ２＋Ｒ２、Ｉ２＋Ｒ３、Ｉ２＋Ｒ４、Ｉ２＋Ｒ５、Ｉ２＋Ｒ６；Ｉ３＋Ｒ１、Ｉ３＋Ｒ２、Ｉ３＋Ｒ３、Ｉ３＋Ｒ４、Ｉ３＋Ｒ５、Ｉ３＋Ｒ６；Ｉ４＋Ｒ１、Ｉ４＋Ｒ２、Ｉ４＋Ｒ３、Ｉ４＋Ｒ４、Ｉ４＋Ｒ５、Ｉ４＋Ｒ６；Ｉ５＋Ｒ１、Ｉ５＋Ｒ２、Ｉ５＋Ｒ３、Ｉ５＋Ｒ４、Ｉ５＋Ｒ５、Ｉ５＋Ｒ６；Ｉ６＋Ｒ１、Ｉ６＋Ｒ２、Ｉ６＋Ｒ３、Ｉ６＋Ｒ４、Ｉ６＋Ｒ５、Ｉ６＋Ｒ６；Ｉ１＋Ｓ１、Ｉ１＋Ｓ２、Ｉ１＋Ｓ３、Ｉ１＋Ｓ４、Ｉ１＋Ｓ５、Ｉ１＋Ｓ６；Ｉ２＋Ｓ１、Ｉ２＋Ｓ２、Ｉ２＋Ｓ３、Ｉ２＋Ｓ４、Ｉ２＋Ｓ５、Ｉ２＋Ｓ６；Ｉ３＋Ｓ１、Ｉ３＋Ｓ２、Ｉ３＋Ｓ３、Ｉ３＋Ｓ４、Ｉ３＋Ｓ５、Ｉ３＋Ｓ６；Ｉ４＋Ｓ１、Ｉ４＋Ｓ２、Ｉ４＋Ｓ３、Ｉ４＋Ｓ４、Ｉ４＋Ｓ５、Ｉ４＋Ｓ６；Ｉ５＋Ｓ１、Ｉ５＋Ｓ２、Ｉ５＋Ｓ３、Ｉ５＋Ｓ４、Ｉ５＋Ｓ５、Ｉ５＋Ｓ６；Ｉ６＋Ｓ１、Ｉ６＋Ｓ２、Ｉ６＋Ｓ３、Ｉ６＋Ｓ４、Ｉ６＋Ｓ５、Ｉ６＋Ｓ６；Ｊ１＋Ｏ１、Ｊ１＋Ｏ２、Ｊ１＋Ｏ３、Ｊ１＋Ｏ４、Ｊ１＋Ｏ５、Ｊ１＋Ｏ６；Ｊ２＋Ｏ１、Ｊ２＋Ｏ２、Ｊ２＋Ｏ３、Ｊ２＋Ｏ４、Ｊ２＋Ｏ５、Ｊ２＋Ｏ６；Ｊ３＋Ｏ１、Ｊ３＋Ｏ２、Ｊ３＋Ｏ３、Ｊ３＋Ｏ４、Ｊ３＋Ｏ５、Ｊ３＋Ｏ６；Ｊ４＋Ｏ１、Ｊ４＋Ｏ２、Ｊ４＋Ｏ３、Ｊ４＋Ｏ４、Ｊ４＋Ｏ５、Ｊ４＋Ｏ６；Ｊ５＋Ｏ１、Ｊ５＋Ｏ２、Ｊ５＋Ｏ３、Ｊ５＋Ｏ４、Ｊ５＋Ｏ５、Ｊ５＋Ｏ６；Ｊ６＋Ｏ１、Ｊ６＋Ｏ２、Ｊ６＋Ｏ３、Ｊ６＋Ｏ４、Ｊ６＋Ｏ５、Ｊ６＋Ｏ６；Ｊ１＋Ｐ１、Ｊ１＋Ｐ２、Ｊ１＋Ｐ３、Ｊ１＋Ｐ４、Ｊ１＋Ｐ５、Ｊ１＋Ｐ６；Ｊ２＋Ｐ１、Ｊ２＋Ｐ２、Ｊ２＋Ｐ３、Ｊ２＋Ｐ４、Ｊ２＋Ｐ５、Ｊ２
＋Ｐ６；Ｊ３＋Ｐ１、Ｊ３＋Ｐ２、Ｊ３＋Ｐ３、Ｊ３＋Ｐ４、Ｊ３＋Ｐ５、Ｊ３＋Ｐ６；Ｊ４＋Ｐ１、Ｊ４＋Ｐ２、Ｊ４＋Ｐ３、Ｊ４＋Ｐ４、Ｊ４＋Ｐ５、Ｊ４＋Ｐ６；Ｊ５＋Ｐ１、Ｊ５＋Ｐ２、Ｊ５＋Ｐ３、Ｊ５＋Ｐ４、Ｊ５＋Ｐ５、Ｊ５＋Ｐ６；Ｊ６＋Ｐ１、Ｊ６＋Ｐ２、Ｊ６＋Ｐ３、Ｊ６＋Ｐ４、Ｊ６＋Ｐ５、Ｊ６＋Ｐ６；Ｊ１＋Ｑ１、Ｊ１＋Ｑ２、Ｊ１＋Ｑ３、Ｊ１＋Ｑ４、Ｊ１＋Ｑ５、Ｊ１＋Ｑ６；Ｊ２＋Ｑ１、Ｊ２＋Ｑ２、Ｊ２＋Ｑ３、Ｊ２＋Ｑ４、Ｊ２＋Ｑ５、Ｊ２＋Ｑ６；Ｊ３＋Ｑ１、Ｊ３＋Ｑ２、Ｊ３＋Ｑ３、Ｊ３＋Ｑ４、Ｊ３＋Ｑ５、Ｊ３＋Ｑ６；Ｊ４＋Ｑ１、Ｊ４＋Ｑ２、Ｊ４＋Ｑ３、Ｊ４＋Ｑ４、Ｊ４＋Ｑ５、Ｊ４＋Ｑ６；Ｊ５＋Ｑ１、Ｊ５＋Ｑ２、Ｊ５＋Ｑ３、Ｊ５＋Ｑ４、Ｊ５＋Ｑ５、Ｊ５＋Ｑ６；Ｊ６＋Ｑ１、Ｊ６＋Ｑ２、Ｊ６＋Ｑ３、Ｊ６＋Ｑ４、Ｊ６＋Ｑ５、Ｊ６＋Ｑ６；Ｊ１＋Ｒ１、Ｊ１＋Ｒ２、Ｊ１＋Ｒ３、Ｊ１＋Ｒ４、Ｊ１＋Ｒ５、Ｊ１＋Ｒ６；Ｊ２＋Ｒ１、Ｊ２＋Ｒ２、Ｊ２＋Ｒ３、Ｊ２＋Ｒ４、Ｊ２＋Ｒ５、Ｊ２＋Ｒ６；Ｊ３＋Ｒ１、Ｊ３＋Ｒ２、Ｊ３＋Ｒ３、Ｊ３＋Ｒ４、Ｊ３＋Ｒ５、Ｊ３＋Ｒ６；Ｊ４＋Ｒ１、Ｊ４＋Ｒ２、Ｊ４＋Ｒ３、Ｊ４＋Ｒ４、Ｊ４＋Ｒ５、Ｊ４＋Ｒ６；Ｊ５＋Ｒ１、Ｊ５＋Ｒ２、Ｊ５＋Ｒ３、Ｊ５＋Ｒ４、Ｊ５＋Ｒ５、Ｊ５＋Ｒ６；Ｊ６＋Ｒ１、Ｊ６＋Ｒ２、Ｊ６＋Ｒ３、Ｊ６＋Ｒ４、Ｊ６＋Ｒ５、Ｊ６＋Ｒ６；Ｊ１＋Ｓ１、Ｊ１＋Ｓ２、Ｊ１＋Ｓ３、Ｊ１＋Ｓ４、Ｊ１＋Ｓ５、Ｊ１＋Ｓ６；Ｊ２＋Ｓ１、Ｊ２＋Ｓ２、Ｊ２＋Ｓ３、Ｊ２＋Ｓ４、Ｊ２＋Ｓ５、Ｊ２＋Ｓ６；Ｊ３＋Ｓ１、Ｊ３＋Ｓ２、Ｊ３＋Ｓ３、Ｊ３＋Ｓ４、Ｊ３＋Ｓ５、Ｊ３＋Ｓ６；Ｊ４＋Ｓ１、Ｊ４＋Ｓ２、Ｊ４＋Ｓ３、Ｊ４＋Ｓ４、Ｊ４＋Ｓ５、Ｊ４＋Ｓ６；Ｊ５＋Ｓ１、Ｊ５＋Ｓ２、Ｊ５＋Ｓ３、Ｊ５＋Ｓ４、Ｊ５＋Ｓ５、Ｊ５＋Ｓ６；Ｊ６＋Ｓ１、Ｊ６＋Ｓ２、Ｊ６＋Ｓ３、Ｊ６＋Ｓ４、Ｊ６＋Ｓ５、Ｊ６＋Ｓ６；Ｋ１＋Ｏ１、Ｋ１＋Ｏ２、Ｋ１＋Ｏ３、Ｋ１＋Ｏ４、Ｋ１＋Ｏ５、Ｋ１＋Ｏ６；Ｋ２＋Ｏ１、Ｋ２＋Ｏ２、Ｋ２＋Ｏ３、Ｋ２＋Ｏ４、Ｋ２＋Ｏ５、Ｋ２＋Ｏ６；Ｋ３＋Ｏ１、Ｋ３＋Ｏ２、Ｋ３＋Ｏ３、Ｋ３＋Ｏ４、Ｋ３＋Ｏ５、Ｋ３＋Ｏ６；Ｋ４＋Ｏ１、Ｋ４＋Ｏ２、Ｋ４＋Ｏ３、Ｋ４＋Ｏ４、Ｋ４＋Ｏ５、Ｋ４＋Ｏ６；Ｋ５＋Ｏ１、Ｋ５＋Ｏ２、Ｋ５＋Ｏ３、Ｋ５＋Ｏ４、Ｋ５＋Ｏ５、Ｋ５＋Ｏ６；Ｋ６＋Ｏ１、Ｋ６＋Ｏ２、Ｋ６＋Ｏ３、Ｋ６＋Ｏ４、Ｋ６＋Ｏ５、Ｋ６＋Ｏ６；Ｋ１＋Ｐ１、Ｋ１＋Ｐ２、Ｋ１＋Ｐ３、Ｋ１＋Ｐ４、Ｋ１＋Ｐ５、Ｋ１＋Ｐ６；Ｋ２＋Ｐ１、Ｋ２＋Ｐ２、Ｋ２＋Ｐ３、Ｋ２＋Ｐ４、Ｋ２＋Ｐ５、Ｋ２＋Ｐ６；Ｋ３＋Ｐ１、Ｋ３＋Ｐ２、Ｋ３＋Ｐ３、Ｋ３＋Ｐ４、Ｋ３＋Ｐ５、Ｋ３＋Ｐ６；Ｋ４＋Ｐ１、Ｋ４＋Ｐ２、Ｋ４＋Ｐ３、Ｋ４＋Ｐ４、Ｋ４＋Ｐ５、Ｋ４＋Ｐ６；Ｋ５＋Ｐ１、Ｋ５＋Ｐ２、Ｋ５＋Ｐ３、Ｋ５＋Ｐ４、Ｋ５＋Ｐ５、Ｋ５＋Ｐ６；Ｋ６＋Ｐ１、Ｋ６＋Ｐ２、Ｋ６＋Ｐ３、Ｋ６＋Ｐ４、Ｋ６＋Ｐ５、Ｋ６＋Ｐ６；Ｋ１＋Ｑ１、Ｋ１＋Ｑ２、Ｋ１＋Ｑ３、Ｋ１＋Ｑ４、Ｋ１＋Ｑ５、Ｋ１＋Ｑ６；Ｋ２＋Ｑ１、Ｋ２＋Ｑ２、Ｋ２＋Ｑ３、Ｋ２＋Ｑ４、Ｋ２＋Ｑ５、Ｋ２＋Ｑ６；Ｋ３＋Ｑ１、Ｋ３＋Ｑ２、Ｋ３＋Ｑ３、Ｋ３＋Ｑ４、Ｋ３＋Ｑ５、Ｋ３＋Ｑ６；Ｋ４＋Ｑ１、Ｋ４＋Ｑ２、Ｋ４＋Ｑ３、Ｋ４＋Ｑ４、Ｋ４＋Ｑ５、Ｋ４＋Ｑ６；Ｋ５＋Ｑ１、Ｋ５＋Ｑ２、Ｋ５＋Ｑ３、Ｋ５＋Ｑ４、Ｋ５＋Ｑ５、Ｋ５＋Ｑ６；Ｋ６＋Ｑ１、Ｋ６＋Ｑ２、Ｋ６＋Ｑ３、Ｋ６＋Ｑ４、Ｋ６＋Ｑ５、Ｋ６＋Ｑ６；Ｋ１＋Ｒ１、Ｋ１＋Ｒ２、Ｋ１＋Ｒ３、Ｋ１＋Ｒ４、Ｋ１＋Ｒ５、Ｋ１＋Ｒ６；Ｋ２＋Ｒ１、Ｋ２＋Ｒ２、Ｋ２＋Ｒ３、Ｋ２＋Ｒ４、Ｋ２＋Ｒ５、Ｋ２＋Ｒ６；Ｋ３＋Ｒ１、Ｋ３＋Ｒ２、Ｋ３＋Ｒ３、Ｋ３＋Ｒ４、Ｋ３＋Ｒ５、Ｋ３＋Ｒ６；Ｋ４＋Ｒ１、Ｋ４＋Ｒ２、Ｋ４＋Ｒ３、Ｋ４＋Ｒ４、Ｋ４＋Ｒ５、Ｋ４＋Ｒ６；Ｋ５＋Ｒ１、Ｋ５＋Ｒ２、Ｋ５＋Ｒ３、Ｋ５＋Ｒ４、Ｋ５＋Ｒ５、Ｋ５＋Ｒ６；Ｋ６＋Ｒ１、Ｋ６＋Ｒ２、Ｋ６＋Ｒ３、Ｋ６＋Ｒ４、Ｋ６＋Ｒ５、Ｋ６＋Ｒ６；Ｋ１＋Ｓ１、Ｋ１＋Ｓ２、Ｋ１＋Ｓ３、Ｋ１＋Ｓ４、Ｋ１＋Ｓ５、Ｋ１＋Ｓ６；Ｋ２＋Ｓ１、Ｋ２＋Ｓ２、Ｋ２＋Ｓ３、Ｋ２＋Ｓ４、Ｋ２＋Ｓ５、Ｋ２＋Ｓ６；Ｋ３＋Ｓ１、Ｋ３＋Ｓ２、Ｋ３＋Ｓ３、Ｋ３＋Ｓ４、Ｋ３＋Ｓ５、Ｋ３＋Ｓ６；Ｋ４＋Ｓ１、Ｋ４＋Ｓ２、Ｋ４＋Ｓ３、Ｋ４＋Ｓ４、Ｋ４＋Ｓ５、Ｋ４＋Ｓ６；Ｋ５＋
Ｓ１、Ｋ５＋Ｓ２、Ｋ５＋Ｓ３、Ｋ５＋Ｓ４、Ｋ５＋Ｓ５、Ｋ５＋Ｓ６；Ｋ６＋Ｓ１、Ｋ６＋Ｓ２、Ｋ６＋Ｓ３、Ｋ６＋Ｓ４、Ｋ６＋Ｓ５、Ｋ６＋Ｓ６；Ｌ１＋Ｏ１、Ｌ１＋Ｏ２、Ｌ１＋Ｏ３、Ｌ１＋Ｏ４、Ｌ１＋Ｏ５、Ｌ１＋Ｏ６；Ｌ２＋Ｏ１、Ｌ２＋Ｏ２、Ｌ２＋Ｏ３、Ｌ２＋Ｏ４、Ｌ２＋Ｏ５、Ｌ２＋Ｏ６；Ｌ３＋Ｏ１、Ｌ３＋Ｏ２、Ｌ３＋Ｏ３、Ｌ３＋Ｏ４、Ｌ３＋Ｏ５、Ｌ３＋Ｏ６；Ｌ４＋Ｏ１、Ｌ４＋Ｏ２、Ｌ４＋Ｏ３、Ｌ４＋Ｏ４、Ｌ４＋Ｏ５、Ｌ４＋Ｏ６；Ｌ５＋Ｏ１、Ｌ５＋Ｏ２、Ｌ５＋Ｏ３、Ｌ５＋Ｏ４、Ｌ５＋Ｏ５、Ｌ５＋Ｏ６；Ｌ６＋Ｏ１、Ｌ６＋Ｏ２、Ｌ６＋Ｏ３、Ｌ６＋Ｏ４、Ｌ６＋Ｏ５、Ｌ６＋Ｏ６；Ｌ１＋Ｐ１、Ｌ１＋Ｐ２、Ｌ１＋Ｐ３、Ｌ１＋Ｐ４、Ｌ１＋Ｐ５、Ｌ１＋Ｐ６；Ｌ２＋Ｐ１、Ｌ２＋Ｐ２、Ｌ２＋Ｐ３、Ｌ２＋Ｐ４、Ｌ２＋Ｐ５、Ｌ２＋Ｐ６；Ｌ３＋Ｐ１、Ｌ３＋Ｐ２、Ｌ３＋Ｐ３、Ｌ３＋Ｐ４、Ｌ３＋Ｐ５、Ｌ３＋Ｐ６；Ｌ４＋Ｐ１、Ｌ４＋Ｐ２、Ｌ４＋Ｐ３、Ｌ４＋Ｐ４、Ｌ４＋Ｐ５、Ｌ４＋Ｐ６；Ｌ５＋Ｐ１、Ｌ５＋Ｐ２、Ｌ５＋Ｐ３、Ｌ５＋Ｐ４、Ｌ５＋Ｐ５、Ｌ５＋Ｐ６；Ｌ６＋Ｐ１、Ｌ６＋Ｐ２、Ｌ６＋Ｐ３、Ｌ６＋Ｐ４、Ｌ６＋Ｐ５、Ｌ６＋Ｐ６；Ｌ１＋Ｑ１、Ｌ１＋Ｑ２、Ｌ１＋Ｑ３、Ｌ１＋Ｑ４、Ｌ１＋Ｑ５、Ｌ１＋Ｑ６；Ｌ２＋Ｑ１、Ｌ２＋Ｑ２、Ｌ２＋Ｑ３、Ｌ２＋Ｑ４、Ｌ２＋Ｑ５、Ｌ２＋Ｑ６；Ｌ３＋Ｑ１、Ｌ３＋Ｑ２、Ｌ３＋Ｑ３、Ｌ３＋Ｑ４、Ｌ３＋Ｑ５、Ｌ３＋Ｑ６；Ｌ４＋Ｑ１、Ｌ４＋Ｑ２、Ｌ４＋Ｑ３、Ｌ４＋Ｑ４、Ｌ４＋Ｑ５、Ｌ４＋Ｑ６；Ｌ５＋Ｑ１、Ｌ５＋Ｑ２、Ｌ５＋Ｑ３、Ｌ５＋Ｑ４、Ｌ５＋Ｑ５、Ｌ５＋Ｑ６；Ｌ６＋Ｑ１、Ｌ６＋Ｑ２、Ｌ６＋Ｑ３、Ｌ６＋Ｑ４、Ｌ６＋Ｑ５、Ｌ６＋Ｑ６；Ｌ１＋Ｒ１、Ｌ１＋Ｒ２、Ｌ１＋Ｒ３、Ｌ１＋Ｒ４、Ｌ１＋Ｒ５、Ｌ１＋Ｒ６；Ｌ２＋Ｒ１、Ｌ２＋Ｒ２、Ｌ２＋Ｒ３、Ｌ２＋Ｒ４、Ｌ２＋Ｒ５、Ｌ２＋Ｒ６；Ｌ３＋Ｒ１、Ｌ３＋Ｒ２、Ｌ３＋Ｒ３、Ｌ３＋Ｒ４、Ｌ３＋Ｒ５、Ｌ３＋Ｒ６；Ｌ４＋Ｒ１、Ｌ４＋Ｒ２、Ｌ４＋Ｒ３、Ｌ４＋Ｒ４、Ｌ４＋Ｒ５、Ｌ４＋Ｒ６；Ｌ５＋Ｒ１、Ｌ５＋Ｒ２、Ｌ５＋Ｒ３、Ｌ５＋Ｒ４、Ｌ５＋Ｒ５、Ｌ５＋Ｒ６；Ｌ６＋Ｒ１、Ｌ６＋Ｒ２、Ｌ６＋Ｒ３、Ｌ６＋Ｒ４、Ｌ６＋Ｒ５、Ｌ６＋Ｒ６；Ｌ１＋Ｓ１、Ｌ１＋Ｓ２、Ｌ１＋Ｓ３、Ｌ１＋Ｓ４、Ｌ１＋Ｓ５、Ｌ１＋Ｓ６；Ｌ２＋Ｓ１、Ｌ２＋Ｓ２、Ｌ２＋Ｓ３、Ｌ２＋Ｓ４、Ｌ２＋Ｓ５、Ｌ２＋Ｓ６；Ｌ３＋Ｓ１、Ｌ３＋Ｓ２、Ｌ３＋Ｓ３、Ｌ３＋Ｓ４、Ｌ３＋Ｓ５、Ｌ３＋Ｓ６；Ｌ４＋Ｓ１、Ｌ４＋Ｓ２、Ｌ４＋Ｓ３、Ｌ４＋Ｓ４、Ｌ４＋Ｓ５、Ｌ４＋Ｓ６；Ｌ５＋Ｓ１、Ｌ５＋Ｓ２、Ｌ５＋Ｓ３、Ｌ５＋Ｓ４、Ｌ５＋Ｓ５、Ｌ５＋Ｓ６；Ｌ６＋Ｓ１、Ｌ６＋Ｓ２、Ｌ６＋Ｓ３、Ｌ６＋Ｓ４、Ｌ６＋Ｓ５及びＬ６＋Ｓ６である。
【０２５０】
上記組み合わせのいずれかでは、前記多数のＦＲ粒子対前記多数のＤＲ粒子の相対重量比は好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは１０：９０〜９０：１０、更により好ましくは１５：８５〜８５：１５、更により好ましくは２０：８０〜８０：２０、最も好ましくは２５：７５〜７５：２５の範囲である。
【０２５１】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬剤形は、好ましくはＩＲ粒子、ＰＲ粒子またはＤＲ粒子ではない、多数のＯＲ粒子を組み合わせて多数のＦＲ粒子を含む。
【０２５２】
ＦＲ粒子は上記の実施形態Ｇ１〜Ｇ６、Ｈ１〜Ｈ６、Ｉ１〜Ｉ６、Ｊ１〜Ｊ６、Ｋ１〜Ｋ６またはＬ１〜Ｌ６のいずれかに従う一方、ＯＲ粒子（複数可）は上記実施形態でＴ１〜Ｔ６またはＵ１〜Ｕ６のいずれかに従う。実施形態の好ましい個々の組み合わせは、Ｇ１＋Ｔ１、Ｇ１＋Ｔ２、Ｇ１＋Ｔ３、Ｇ１＋Ｔ４、Ｇ１＋Ｔ５、Ｇ１＋Ｔ６；Ｇ２＋Ｔ１、Ｇ２＋Ｔ２、Ｇ２＋Ｔ３、Ｇ２＋Ｔ４、Ｇ２＋Ｔ５、Ｇ２＋Ｔ６；Ｇ３＋Ｔ１、Ｇ３＋Ｔ２、Ｇ３＋Ｔ３、Ｇ３＋Ｔ４、Ｇ３＋Ｔ５、Ｇ３＋Ｔ６；Ｇ４＋Ｔ１、Ｇ４＋Ｔ２、Ｇ４＋Ｔ３、Ｇ４＋Ｔ４、Ｇ４＋Ｔ５、Ｇ４＋Ｔ６；Ｇ５＋Ｔ１、Ｇ５＋Ｔ２、Ｇ５＋Ｔ３、Ｇ５＋Ｔ４、Ｇ５＋Ｔ５、Ｇ５＋Ｔ６；Ｇ６＋Ｔ１、Ｇ６＋Ｔ２、Ｇ６＋Ｔ３、Ｇ６＋Ｔ４、Ｇ６＋Ｔ５、Ｇ６＋Ｔ６；Ｇ１＋Ｕ１、Ｇ１＋Ｕ２、Ｇ１＋Ｕ３、Ｇ１＋Ｕ４、Ｇ１＋Ｕ５、Ｇ１＋Ｕ６；Ｇ２＋Ｕ１、Ｇ２＋Ｕ２、Ｇ２＋Ｕ３、Ｇ２＋Ｕ４、Ｇ２＋Ｕ５、Ｇ２＋Ｕ６；Ｇ３＋Ｕ１、Ｇ３＋Ｕ２、Ｇ３＋Ｕ３、Ｇ３＋Ｕ４、Ｇ３＋Ｕ５、Ｇ３＋Ｕ６；Ｇ４＋Ｕ１、Ｇ４＋Ｕ２、Ｇ４＋Ｕ３、Ｇ４＋Ｕ４、Ｇ４＋Ｕ５、Ｇ４＋Ｕ６；Ｇ５＋Ｕ１、Ｇ５＋Ｕ２、Ｇ５＋Ｕ３、Ｇ５＋Ｕ４、Ｇ５＋Ｕ５、Ｇ５＋Ｕ６；Ｇ６＋Ｕ１、Ｇ６＋Ｕ２、Ｇ６＋Ｕ３、Ｇ６＋Ｕ４、Ｇ６＋Ｕ５、Ｇ６＋Ｕ６；Ｈ１＋Ｔ１、Ｈ１＋Ｔ２、Ｈ１＋Ｔ３、Ｈ１＋Ｔ４、Ｈ１＋Ｔ５、Ｈ１＋Ｔ６；Ｈ２＋Ｔ１、Ｈ２＋Ｔ２、Ｈ２＋Ｔ３、Ｈ２＋Ｔ４、Ｈ２＋Ｔ５、Ｈ２＋Ｔ６；Ｈ３＋Ｔ１、Ｈ３＋Ｔ２、Ｈ３＋Ｔ３、Ｈ３＋Ｔ４、Ｈ３＋Ｔ５、Ｈ３＋Ｔ６；Ｈ４＋Ｔ１、Ｈ４＋Ｔ２、Ｈ４＋Ｔ３、Ｈ４＋Ｔ４、Ｈ４＋Ｔ５、Ｈ４＋Ｔ６；Ｈ５＋Ｔ１、Ｈ５＋Ｔ２、Ｈ５＋Ｔ３、Ｈ５＋Ｔ４、Ｈ５＋Ｔ５、Ｈ５＋Ｔ６；Ｈ６＋Ｔ１、Ｈ６＋Ｔ２、Ｈ６＋Ｔ３、Ｈ６＋Ｔ４、Ｈ６＋Ｔ５、Ｈ６＋Ｔ６；Ｈ１＋Ｕ１、Ｈ１＋Ｕ２、Ｈ１＋Ｕ３、Ｈ１＋Ｕ４、Ｈ１＋Ｕ５、Ｈ１＋Ｕ６；Ｈ２＋Ｕ１、Ｈ２＋Ｕ２、Ｈ２＋Ｕ３、Ｈ２＋Ｕ４、Ｈ２＋Ｕ５、Ｈ２＋Ｕ６；Ｈ３＋Ｕ１、Ｈ３＋Ｕ２、Ｈ３＋Ｕ３、Ｈ３＋Ｕ４、Ｈ３＋Ｕ５、Ｈ３＋Ｕ６；Ｈ４＋Ｕ１、Ｈ４＋Ｕ２、Ｈ４＋Ｕ３、Ｈ４＋Ｕ４、Ｈ４＋Ｕ５、Ｈ４＋Ｕ６；Ｈ５＋Ｕ１、Ｈ５＋Ｕ２、Ｈ５＋Ｕ３、Ｈ５＋Ｕ４、Ｈ５＋Ｕ５、Ｈ５＋Ｕ６；Ｈ６＋Ｕ１、Ｈ６＋Ｕ２、Ｈ６＋Ｕ３、Ｈ６＋Ｕ４、Ｈ６＋Ｕ５、Ｈ６＋Ｕ６；Ｉ１＋Ｔ１、Ｉ１＋Ｔ２、Ｉ１＋Ｔ３、Ｉ１＋Ｔ４、Ｉ１＋Ｔ５、Ｉ１＋Ｔ６；Ｉ２＋Ｔ１、Ｉ２＋Ｔ２、Ｉ２＋Ｔ３、Ｉ２＋Ｔ４、Ｉ２＋Ｔ５、Ｉ２＋Ｔ６；Ｉ３＋Ｔ１、Ｉ３＋Ｔ２、Ｉ３＋Ｔ３、Ｉ３＋Ｔ４、Ｉ３＋Ｔ５、Ｉ３＋Ｔ６；Ｉ４＋Ｔ１、Ｉ４＋Ｔ２、Ｉ４＋Ｔ３、Ｉ４＋Ｔ４、Ｉ４＋Ｔ５、Ｉ４＋Ｔ６；Ｉ５＋Ｔ１、Ｉ５＋Ｔ２、Ｉ５＋Ｔ３、Ｉ５＋Ｔ４、Ｉ５＋Ｔ５、Ｉ５＋Ｔ６；Ｉ６＋Ｔ１、Ｉ６＋Ｔ２、Ｉ６＋Ｔ３、Ｉ６＋Ｔ４、Ｉ６＋Ｔ５、Ｉ６＋Ｔ６；Ｉ１＋Ｕ１、Ｉ１＋Ｕ２、Ｉ１＋Ｕ３、Ｉ１＋Ｕ４、Ｉ１＋Ｕ５、Ｉ１＋Ｕ６；Ｉ２＋Ｕ１、Ｉ２＋Ｕ２、Ｉ２＋Ｕ３、Ｉ２＋Ｕ４、Ｉ２＋Ｕ５、Ｉ２＋Ｕ６；Ｉ３＋Ｕ１、Ｉ３＋Ｕ２、Ｉ３＋Ｕ３、Ｉ３＋Ｕ４、Ｉ３＋Ｕ５、Ｉ３＋Ｕ６；Ｉ４＋Ｕ１、Ｉ４＋Ｕ２、Ｉ４＋Ｕ３、Ｉ４＋Ｕ４、Ｉ４＋Ｕ５、Ｉ４＋Ｕ６；Ｉ５＋Ｕ１、Ｉ５＋Ｕ２、Ｉ５＋Ｕ３、Ｉ５＋Ｕ４、Ｉ５＋Ｕ５、Ｉ５＋Ｕ６；Ｉ６＋Ｕ１、Ｉ６＋Ｕ２、Ｉ６＋Ｕ３、Ｉ６＋Ｕ４、Ｉ６＋Ｕ５、Ｉ６＋Ｕ６；Ｊ１＋Ｔ１、Ｊ１＋Ｔ２、Ｊ１＋Ｔ３、Ｊ１＋Ｔ４、Ｊ１＋Ｔ５、Ｊ１＋Ｔ６；Ｊ２＋Ｔ１、Ｊ２＋Ｔ２、Ｊ２＋Ｔ３、Ｊ２＋Ｔ４、Ｊ２＋Ｔ５、Ｊ２＋Ｔ６；Ｊ３＋Ｔ１、Ｊ３＋Ｔ２、Ｊ３＋Ｔ３、Ｊ３＋Ｔ４、Ｊ３＋Ｔ５、Ｊ３＋Ｔ６；Ｊ４＋Ｔ１、Ｊ４＋Ｔ２、Ｊ４＋Ｔ３、Ｊ４＋Ｔ４、Ｊ４＋Ｔ５、Ｊ４＋Ｔ６；Ｊ５＋Ｔ１、Ｊ５＋Ｔ２、Ｊ５＋Ｔ３、Ｊ５＋Ｔ４、Ｊ５＋Ｔ５、Ｊ５＋Ｔ６；Ｊ６＋Ｔ１、Ｊ６＋Ｔ２、Ｊ６＋Ｔ３、Ｊ６＋Ｔ４、Ｊ６＋Ｔ５、Ｊ６＋Ｔ６；Ｊ１＋Ｕ１、Ｊ１＋Ｕ２、Ｊ１＋Ｕ３、Ｊ１＋Ｕ４、Ｊ１＋Ｕ５、Ｊ１＋Ｕ６；Ｊ２＋Ｕ１、Ｊ２＋Ｕ２、Ｊ２＋Ｕ３、Ｊ２＋Ｕ４、Ｊ２＋Ｕ５、Ｊ２＋Ｕ６；Ｊ３＋Ｕ１、Ｊ３＋Ｕ２、Ｊ３＋Ｕ３、Ｊ３＋Ｕ４、Ｊ３＋Ｕ５、Ｊ３＋Ｕ６；Ｊ４＋Ｕ１、Ｊ４＋Ｕ２、Ｊ４＋Ｕ３、Ｊ４＋Ｕ４、Ｊ４＋Ｕ５、Ｊ４＋Ｕ６；Ｊ５＋Ｕ１、Ｊ５＋Ｕ２、Ｊ５＋Ｕ３、Ｊ５＋Ｕ４、Ｊ５＋Ｕ５、Ｊ５＋Ｕ６；Ｊ６＋Ｕ１、Ｊ６＋Ｕ２、Ｊ６＋Ｕ３、Ｊ６＋Ｕ４、Ｊ６＋Ｕ５、Ｊ６＋Ｕ６；Ｋ１＋Ｔ１、Ｋ
１＋Ｔ２、Ｋ１＋Ｔ３、Ｋ１＋Ｔ４、Ｋ１＋Ｔ５、Ｋ１＋Ｔ６；Ｋ２＋Ｔ１、Ｋ２＋Ｔ２、Ｋ２＋Ｔ３、Ｋ２＋Ｔ４、Ｋ２＋Ｔ５、Ｋ２＋Ｔ６；Ｋ３＋Ｔ１、Ｋ３＋Ｔ２、Ｋ３＋Ｔ３、Ｋ３＋Ｔ４、Ｋ３＋Ｔ５、Ｋ３＋Ｔ６；Ｋ４＋Ｔ１、Ｋ４＋Ｔ２、Ｋ４＋Ｔ３、Ｋ４＋Ｔ４、Ｋ４＋Ｔ５、Ｋ４＋Ｔ６；Ｋ５＋Ｔ１、Ｋ５＋Ｔ２、Ｋ５＋Ｔ３、Ｋ５＋Ｔ４、Ｋ５＋Ｔ５、Ｋ５＋Ｔ６；Ｋ６＋Ｔ１、Ｋ６＋Ｔ２、Ｋ６＋Ｔ３、Ｋ６＋Ｔ４、Ｋ６＋Ｔ５、Ｋ６＋Ｔ６；Ｋ１＋Ｕ１、Ｋ１＋Ｕ２、Ｋ１＋Ｕ３、Ｋ１＋Ｕ４、Ｋ１＋Ｕ５、Ｋ１＋Ｕ６；Ｋ２＋Ｕ１、Ｋ２＋Ｕ２、Ｋ２＋Ｕ３、Ｋ２＋Ｕ４、Ｋ２＋Ｕ５、Ｋ２＋Ｕ６；Ｋ３＋Ｕ１、Ｋ３＋Ｕ２、Ｋ３＋Ｕ３、Ｋ３＋Ｕ４、Ｋ３＋Ｕ５、Ｋ３＋Ｕ６；Ｋ４＋Ｕ１、Ｋ４＋Ｕ２、Ｋ４＋Ｕ３、Ｋ４＋Ｕ４、Ｋ４＋Ｕ５、Ｋ４＋Ｕ６；Ｋ５＋Ｕ１、Ｋ５＋Ｕ２、Ｋ５＋Ｕ３、Ｋ５＋Ｕ４、Ｋ５＋Ｕ５、Ｋ５＋Ｕ６；Ｋ６＋Ｕ１、Ｋ６＋Ｕ２、Ｋ６＋Ｕ３、Ｋ６＋Ｕ４、Ｋ６＋Ｕ５、Ｋ６＋Ｕ６；Ｌ１＋Ｔ１、Ｌ１＋Ｔ２、Ｌ１＋Ｔ３、Ｌ１＋Ｔ４、Ｌ１＋Ｔ５、Ｌ１＋Ｔ６；Ｌ２＋Ｔ１、Ｌ２＋Ｔ２、Ｌ２＋Ｔ３、Ｌ２＋Ｔ４、Ｌ２＋Ｔ５、Ｌ２＋Ｔ６；Ｌ３＋Ｔ１、Ｌ３＋Ｔ２、Ｌ３＋Ｔ３、Ｌ３＋Ｔ４、Ｌ３＋Ｔ５、Ｌ３＋Ｔ６；Ｌ４＋Ｔ１、Ｌ４＋Ｔ２、Ｌ４＋Ｔ３、Ｌ４＋Ｔ４、Ｌ４＋Ｔ５、Ｌ４＋Ｔ６；Ｌ５＋Ｔ１、Ｌ５＋Ｔ２、Ｌ５＋Ｔ３、Ｌ５＋Ｔ４、Ｌ５＋Ｔ５、Ｌ５＋Ｔ６；Ｌ６＋Ｔ１、Ｌ６＋Ｔ２、Ｌ６＋Ｔ３、Ｌ６＋Ｔ４、Ｌ６＋Ｔ５、Ｌ６＋Ｔ６；Ｌ１＋Ｕ１、Ｌ１＋Ｕ２、Ｌ１＋Ｕ３、Ｌ１＋Ｕ４、Ｌ１＋Ｕ５、Ｌ１＋Ｕ６；Ｌ２＋Ｕ１、Ｌ２＋Ｕ２、Ｌ２＋Ｕ３、Ｌ２＋Ｕ４、Ｌ２＋Ｕ５、Ｌ２＋Ｕ６；Ｌ３＋Ｕ１、Ｌ３＋Ｕ２、Ｌ３＋Ｕ３、Ｌ３＋Ｕ４、Ｌ３＋Ｕ５、Ｌ３＋Ｕ６；Ｌ４＋Ｕ１、Ｌ４＋Ｕ２、Ｌ４＋Ｕ３、Ｌ４＋Ｕ４、Ｌ４＋Ｕ５、Ｌ４＋Ｕ６；Ｌ５＋Ｕ１、Ｌ５＋Ｕ２、Ｌ５＋Ｕ３、Ｌ５＋Ｕ４、Ｌ５＋Ｕ５、Ｌ５＋Ｕ６；Ｌ６＋Ｕ１、Ｌ６＋Ｕ２、Ｌ６＋Ｕ３、Ｌ６＋Ｕ４、Ｌ６＋Ｕ５及びＬ６＋Ｕ６である。
【０２５３】
上記組み合わせのいずれかでは、前記多数のＦＲ粒子対前記少なくとも１つのＯＲ粒子の相対重量比は好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは１０：９０〜９０：１０、更により好ましくは１５：８５〜８５：１５、更により好ましくは２０：８０〜８０：２０、最も好ましくは２５：７５〜７５：２５の範囲である。
【０２５４】
ＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、巨視的なサイズであり、すなわち、通常、その平均粒子度が少なくとも５０μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ、更により好ましくは少なくとも１５０μｍまたは少なくとも２００μｍ、更により好ましくは少なくとも２５０μｍまたは少なくとも３００μｍ、最も好ましくは少なくとも４００μｍまたは少なくとも５００μｍ、特に少なくとも５５０μｍまたは少なくとも６００μｍである。
【０２５５】
ＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均直径が１００μｍ〜１５００μｍ、好ましくは２００μｍ〜１５００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜１５００μｍ、更により好ましくは４００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは５００μｍ〜１５００μｍ、特に６００μｍ〜１５００μｍの範囲である。
【０２５６】
好ましいＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均長さ及び平均直径が１０００μｍ以下である。粒子が押出技術によって製造される場合、粒子の「長さ」は押出方向に平行な粒子の寸法である。粒子の「直径」は押出方向に垂直な最大寸法である。
【０２５７】
特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均直径が１０００μｍ未満、より好ましくは８００μｍ未満、更により好ましくは６５０μｍ未満である。特に好ましいＩＲ粒子、ＦＲ粒子、ＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均直径が７００μｍ未満、特に６００μｍ未満、更に特に５００μｍ未満、例えば、４００μｍ未満である。特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均直径が２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、更により好ましくは４５０〜７００μｍ、更により好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば、５００〜６００μｍの範囲である。更に好ましいＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均直径が３００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜５００μｍ、５００μｍ〜６００μｍ、６００μｍ〜７００μｍまたは７００μｍ〜８００μｍである。
【０２５８】
好ましいＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均長さが１０００μｍ未満、好ましくは８００μｍ未満、更により好ましくは６５０μｍ未満、例えば、８００μｍ、７００μｍ６００μｍ、５００μｍ、４００μｍまたは３００μｍである。特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均長さが７００μｍ未満、特に６５０μｍ未満、更に特に５５０μｍ未満、例えば、４５０μｍ未満である。特に好ましいＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、平均長さが２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、更により好ましくは４５０〜７００μｍ、更により好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば、５００〜６００μｍの範囲である。ＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子の最小平均長さはそれぞれ独立して、切断工程で決定され、例えば、５００μｍ、４００μｍ、３００μｍまたは２００μｍであってもよい。
【０２５９】
好ましい実施形態では、ＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子はそれぞれ独立して、（ｉ）平均直径が１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、更により好ましくは１０００±２００μｍ、更により好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍであり、及び／または（ｉｉ）平均長さが１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、更により好ましくは１０００±２００μｍ、更により好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍである。
【０２６０】
ＩＲ粒子及び／またはＦＲ粒子及び／またはＤＲ粒子及び／またはＯＲ粒子のサイズはそれぞれ独立して、公知技術の任意の従来の手順、例えば、レーザー光散乱、篩分、光学顕微鏡または像解析によって求めることができる。
【０２６１】
多数のＩＲ粒子び／または多数のＦＲ粒子及び／または多数のＤＲ粒子及び／または多数のＯＲ粒子はそれぞれ独立して、算術平均重量を有し、以下、「ａａｗ」という。一方、前記複数の粒子に含まれる個別の粒子の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、更により好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％、特に少なくとも９５％の個別重量はａａｗ±３０％、より好ましくはａａｗ±２５％、更により好ましくはａａｗ±２０％、更により好ましくはａａｗ±１５％、最も好ましくはａａｗ±１０％、特にａａｗ±５％の範囲である。例えば、本発明による医薬剤形が複数の１００個のＩＲ粒子を含み、前記ＩＲ粒子のａａｗが１．００ｍｇである場合、少なくとも７５個のＩＲ粒子（すなわち、７５％）の個別重量は０．７０〜１．３０ｍｇ（１．００ｍｇ±３０％）の範囲である。
【０２６２】
それぞれ独立して粒子の含有量は、医薬剤形の総重量に対して好ましくは多くても９５ｗｔ％、多くても９０ｗｔ％、より好ましくは多くても８５ｗｔ％または多くても８０ｗｔ％、更により好ましくは多くても７５ｗｔ％または多くても７０ｗｔ％、更により好ましくは多くても６５ｗｔ％または多くても６０ｗｔ％、最も好ましくは多くても５５ｗｔ％または多くても５０ｗｔ％、特に多くても４５ｗｔ％または多くても４０ｗｔ％である。
【０２６３】
それぞれ独立して粒子の含有量は、医薬剤形の総重量に対して好ましくは少なくとも２．５ｗｔ％、少なくとも３．０ｗｔ％、少なくとも３．５ｗｔ％または４．０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４．５ｗｔ％、少なくとも５．０ｗｔ％、少なくとも５．５ｗｔ％または少なくとも６．０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６．５ｗｔ％、少なくとも７．０ｗｔ％、少なくとも７．５ｗｔ％または少なくとも８．０ｗｔ％、特に少なくとも８．５ｗｔ％、少なくとも９．０ｗｔ％、少なくとも９．５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％である。
【０２６４】
好ましい実施形態では、それぞれ独立して粒子の含有量は医薬剤形の総重量に対して１０±７．５ｗｔ％、より好ましくは１０±５．０ｗｔ％、更により好ましくは１０±４．０ｗｔ％、更により好ましくは１０±３．０ｗｔ％、最も好ましくは１０±２．０ｗｔ％、特に１０±１．０ｗｔ％の範囲である。好ましい実施形態では、それぞれ独立して粒子の含有量は医薬剤形の総重量に対して１５±１２．５ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、更により好ましくは１５±８．０ｗｔ％、更により好ましくは１５±６．０ｗｔ％、最も好ましくは１５±４．０ｗｔ％、特に１５±２．０ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、それぞれ独立して粒子の含有量は医薬剤形の総重量に対して、２０±１７．５ｗｔ％、より好ましくは２０±１５ｗｔ％、更により好ましくは２０±１２．５ｗｔ％、更により好ましくは２０±１０ｗｔ％、最も好ましくは２０±７．５ｗｔ％、特に２０±５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、それぞれ独立して粒子の含有量は医薬剤形の総重量に対して２５±１７．５ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、更により好ましくは２５±１２．５ｗｔ％、更により好ましくは２５±１０ｗｔ％、最も好ましくは２５±７．５ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、それぞれ独立して粒子の含有量は医薬剤形の総重量に対して３０±１７．５ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、更により好ましくは３０±１２．５ｗｔ％、更により好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７．５ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、それぞれ独立して粒子は医薬剤形の総重量に対して３５±１７．５ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、更により好ましくは３５±１２．５ｗｔ％、更により好ましくは３５±１０ｗｔ％、最も好ましくは３５±７．５ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、それぞれ独立して粒子は医薬剤形の総重量に対して４０±１７．５ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、更により好ましくは４０±１２．５ｗｔ％、更により好ましくは４０±１０ｗｔ％、最も好ましくは４０±７．５ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲である。
【０２６５】
薬理学的に有効な化合物は特に限定されない。好ましい実施形態では、粒子及び医薬剤形は単一の薬理学的に有効な化合物だけを含む。別の好ましい実施形態では、粒子及び医薬剤形は２つ以上の薬理学的に有効な化合物の組合せを含む。
【０２６６】
薬理学的に有効な化合物は乱用される可能性がある有効成分である。誤用される可能性がある有効成分は当業者に既知であり、例えば、精神安定薬、刺激薬、バルビツール酸系薬、麻酔薬、オピオイドまたはオピオイド誘導体を含む。
【０２６７】
薬理学的に有効な化合物は向精神性の作用を示すことが好ましい。
【０２６８】
好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物はオピオイドである。ＡＴＣインデックスによれば、オピオイドは天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに分けられる。好ましいオピオイドは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール及びその生理学的に許容可能な塩を含むが、これらに限定されない。
【０２６９】
別の好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物は刺激薬である。刺激薬は、精神的なもしくは肉体的な機能、またはその両方において一時的な改善を誘発する向精神薬である。これらの種類の効果としては覚醒状態、移動及び敏捷性の強化が挙げられる。好ましい刺激薬はフェニルエチルアミン誘導体である。ＡＴＣインデックスによれば、刺激薬は、異なるクラス及び群、例えば、精神賦活薬、特に精神刺激薬、ＡＤＨＤに用いられる薬剤及び向知性薬、特に中枢性交感神経様作用薬、例えば、経鼻製剤、特に全身使用のための経鼻うっ血除去薬、特に交感神経様作用薬に含まれる。
【０２７０】
薬理学的に有効な化合物は精神賦活薬の群［ＡＴＣ  Ｎ０６］に属することが好ましい。薬理学的に有効な化合物は精神刺激薬、ＡＤＨＤに用いられる薬剤及び向知性薬の群［ＡＴＣ  Ｎ０６Ｂ］に属することが好ましい。薬理学的に有効な化合物は中枢性交感神経様作用薬の群［ＡＴＣ  Ｎ０６ＢＡ］に属することが好ましい。薬理学的に有効な化合物は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカンファミン、モダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、アルモダフィニル及びそれらのいずれかの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されることが好ましい。
【０２７１】
好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物はアンフェタミン、デキストロアンフェタミン（デキストロアンフェタミン）、デクスメチルフェニデート、アトモキセチン、カフェイン、エフェドリン、フェニルプロパノラミン、フェニレフリン、フェンカンファミン、フェノゾロン、フェネチリン、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、プロリンタン、リスデキサンフェタミン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ニコチン、ペモリン、フェニルプロパノラミン、プロピルヘキセドリン、ジメチルアミルアミン及びプソイドエフェドリンからなる群から選択される刺激薬である。
【０２７２】
特に好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物はアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩、好ましくは硫酸アンフェタミン及び／またはアスパラギン酸アンフェタミン、例えば、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物である。
【０２７３】
他の特に好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物はデキストロアンフェタミンまたはそのその生理学的に許容可能な塩、好ましくはサッカリン酸デキストロアンフェタミンまたは硫酸デキストロアンフェタミンである。
【０２７４】
さらに別の特に好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物はリスデキサンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩である。
【０２７５】
別の好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物は硫酸アンフェタミンであり、医薬剤形はアンフェタミンのいかなる他の塩も含まない。
【０２７６】
さらに他の特に好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物はメチルフェニデートまたはその生理学的に許容可能な塩である。
【０２７７】
他の特に好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物はデクスメチルフェニデートまたはその生理学的に許容可能な塩である。
【０２７８】
前記薬理学的に有効な化合物は、医薬剤形に含まれる唯一の薬理学的に有効な化合物であることが好ましい。
【０２７９】
しかし、医薬剤形がより多い単一の薬理学的に有効な化合物の組合せを含むことも可能である。
【０２８０】
好ましい組み合わせは以下を含む。
−アンフェタミンもしくはアンフェタミンの生理学的に許容可能な塩または１つより多いアンフェタミンの生理学的に許容可能な塩と以下の組み合わせ、
−デキストロアンフェタミンもしくはデキストロアンフェタミンの生理学的に許容可能な塩または１つより多いデキストロアンフェタミンの生理学的に許容可能な塩との組み合わせ。
【０２８１】
別の好ましい組み合わせは以下を含む。
−メチルフェニデートもしくはメチルフェニデートの生理学的に許容可能な塩または１つより多いメチルフェニデートの生理学的に許容可能な塩と以下の組み合わせ、
−デクスメチルフェニデートもしくはデクスメチルフェニデートの生理学的に許容可能な塩または１つより多いデクスメチルフェニデートの生理学的に許容可能な塩との組み合わせ。
【０２８２】
本発明による医薬剤形は薬理学的に有効な化合物に対するアンタゴニスト、好ましくは向精神性の物質に対するアンタゴニストを含まないことが好ましい。
【０２８３】
さらに、本発明による医薬剤形は苦味物質も含まないことが好ましい。苦味物質及び使用に有効な量はＵＳ−２００３／００６４０９９Ａ１で見つけることができ、その対応する開示は本出願の開示であると見なされるべきであり、参照として本明細書に導入される。苦味物質の例は、アロマ系オイル、例えば、ペッパーミント油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、果物アロマ物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツまたはそれらの混合物由来のアロマ物質及び／あるいは安息香酸デナトニウムである。
【０２８４】
したがって、本発明による医薬剤形は薬理学的に有効な化合物に対するアンタゴニスト及び苦味物質も含まないことが好ましい。
【０２８５】
医薬剤形に含まれる薬理学的に有効な化合物の全量は、多数の即時放出粒子（すなわち、ＩＲ粒子またはＦＲ粒子）及び少なくとも１つの放出制御粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）、ＤＲ粒子またはＯＲ粒子）に含まれることが好ましい。
【０２８６】
医薬剤形に含まれる薬理学的に有効な化合物の全量の好ましくは１５ｗｔ％〜８５ｗｔ％、より好ましくは２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％、更により好ましくは２５〜７５ｗｔ％、更により好ましくは３０〜７０ｗｔ％、更により好ましくは３５〜６５ｗｔ％、最も好ましくは４０〜６０ｗｔ％、特に４５〜５５ｗｔ％は、前記多数の即時放出粒子（すなわち、ＩＲ粒子またはＦＲ粒子）に含まれる。
【０２８７】
医薬剤形に含まれる薬理学的に有効な化合物の全量の好ましくは１５ｗｔ％〜８５ｗｔ％、より好ましくは２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％、更により好ましくは２５〜７５ｗｔ％、更により好ましくは３０〜７０ｗｔ％、更により好ましくは３５〜６５ｗｔ％、最も好ましくは４０〜６０ｗｔ％、特に４５〜５５ｗｔ％は、前記少なくとも１つの放出制御粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）、ＤＲ粒子またはＯＲ粒子）に含まれる。
【０２８８】
粒子及び医薬剤形中、それぞれの薬理学的に有効な化合物の含有量は、医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して好ましくは３〜７５ｗｔ％、より好ましくは５〜７０ｗｔ％、更により好ましくは７．５〜６５ｗｔ％に達する。
【０２８９】
薬理学的に有効な化合物の含有量は、医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも４５ｗｔ％である。
【０２９０】
薬理学的に有効な化合物の含有量は、医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して好ましくは多くても７０ｗｔ％、より好ましくは多くても６５ｗｔ％、更により好ましくは多くても６０ｗｔ％、更により好ましくは多くても５５ｗｔ％、最も好ましくは多くても５０ｗｔ％である。
【０２９１】
好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して３５±３０ｗｔ％、より好ましくは３５±２５ｗｔ％、更により好ましくは３５±２０ｗｔ％、更により好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して４５±３０ｗｔ％、より好ましくは４５±２５ｗｔ％、更により好ましくは４５±２０ｗｔ％、更により好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して５５±３０ｗｔ％、より好ましくは５５±２５ｗｔ％、更により好ましくは５５±２０ｗｔ％、更により好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲である。
【０２９２】
医薬剤形中の薬理学的に有効な化合物の含有量は特に限定されない。薬理学的に有効な化合物は、医薬剤形中に治療有効量で存在する。治療有効量を構成する量は、使用される有効成分、治療される症状、前記症状の重症度、治療される患者及び投与の頻度に応じて変わる。当業者は、医薬剤形に含む適切量の薬理学的に有効な化合物を容易に決定することができる。
【０２９３】
投与に好ましく適用される薬理学的に有効な化合物の用量は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施形態では、医薬剤形に含まれる薬理学的に有効な化合物の総量は０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、更により好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、更により好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲である。
【０２９４】
薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％である。
【０２９５】
薬理学的に有効な化合物の含有量は、医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して好ましくは０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜５０ｗｔ％、更により好ましくは１〜２５ｗｔ％の範囲である。
【０２９６】
好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は、各場合において、医薬剤形の総重量に対して、０．５０±０．４５ｗｔ％、０．７５±０．７０ｗｔ％、１．００±０．９０ｗｔ％、１．２５±１．２０ｗｔ％、１．５０±１．４０ｗｔ％、１．７５±１．７０ｗｔ％、２．００±１．９０ｗｔ％、２．２５±２．２０ｗｔ％または２．５０±２．４０ｗｔ％、より好ましくは０．５０±０．４０ｗｔ％、０．７５±０．６０ｗｔ％、１．００±０．８０ｗｔ％、１．２５±１．１０ｗｔ％、１．５０±１．２５ｗｔ％、１．７５±１．５０ｗｔ％、２．００±１．７５ｗｔ％、２．２５±２．００ｗｔ％または２．５０±２．２５ｗｔ％、更により好ましくは０．５０±０．３５ｗｔ％、０．７５±０．５０ｗｔ％、１．００±０．７０ｗｔ％、１．２５±１．００ｗｔ％、１．５０±１．１５ｗｔ％、１．７５±１．３０ｗｔ％、２．００±１．５０ｗｔ％、２．２５±１．９０ｗｔ％または２．５０±２．１０ｗｔ％、更により好ましくは０．５０±０．３０ｗｔ％、０．７５±０．４０ｗｔ％、１．００±０．６０ｗｔ％、１．２５±０．８０ｗｔ％、１．５０±１．００ｗｔ％、１．７５±１．１０ｗｔ％、２．００±１．４０ｗｔ％、２．２５±１．６０ｗｔ％または２．５０±１．８０ｗｔ％、更により好ましくは０．５０±０．２５ｗｔ％、０．７５±０．３０ｗｔ％、１．００±０．５０ｗｔ％、１．２５±０．６０ｗｔ％、１．５０±０．８０ｗｔ％、１．７５±０．９０ｗｔ％、２．００±１．３０ｗｔ％、２．２５±１．４０ｗｔ％または２．５０±１．５０ｗｔ％、最も好ましくは０．５０±０．２０ｗｔ％、０．７５±０．２５ｗｔ％、１．００±０．４０ｗｔ％、１．２５±０．５０ｗｔ％、１．５０±０．６０ｗｔ％、１．７５±０．７０ｗｔ％、２．００±１．１０ｗｔ％、２．２５±１．２０ｗｔ％または２．５０±１．３０ｗｔ％、特に０．５０±０．１５ｗｔ％、０．７５±０．２０ｗｔ％、１．００±０．３０ｗｔ％、１．２５±０．４０ｗｔ％、１．５０±０．５０ｗｔ％、１．７５±０．６０ｗｔ％、２．００±０．７０ｗｔ％、２．２５±０．８０ｗｔ％または２．５０±０．９０ｗｔ％の範囲である。
【０２９７】
好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は、各場合において、粒子の総重量に対して２．０±１．９ｗｔ％、２．５±２．４ｗｔ％、３．０±２．９ｗｔ％、３．５±３．４ｗｔ％、４．０±３．９ｗｔ％、４．５±４．４ｗｔ％、５．０±４．９ｗｔ％、５．５±５．４ｗｔ％または６．０±５．９ｗｔ％、より好ましくは２．０±１．７ｗｔ％、２．５±２．２ｗｔ％、３．０±２．６ｗｔ％、３．５±３．１ｗｔ％、４．０±３．５ｗｔ％、４．５±４．０ｗｔ％、５．０±４．４ｗｔ％、５．５±４．９ｗｔ％または６．０±５．３ｗｔ％、更により好ましくは２．０±１．５ｗｔ％、２．５±２．０ｗｔ％、３．０±２．３ｗｔ％、３．５±２．８ｗｔ％、４．０±３．１ｗｔ％、４．５±３．６ｗｔ％、５．０±３．９ｗｔ％、５．５±４．４ｗｔ％または６．０±４．７ｗｔ％、更により好ましくは２．０±１．３ｗｔ％、２．５±１．８ｗｔ％、３．０±２．０ｗｔ％、３．５±２．５ｗｔ％、４．０±２．７ｗｔ％、４．５±３．２ｗｔ％、５．０±３．４ｗｔ％、５．５±３．９ｗｔ％または６．０±４．１ｗｔ％、更により好ましくは２．０±１．１ｗｔ％、２．５±１．６ｗｔ％、３．０±１．７ｗｔ％、３．５±２．２ｗｔ％、４．０±２．４ｗｔ％、４．５±２．８ｗｔ％、５．０±２．９ｗｔ％、５．５±３．４ｗｔ％または６．０±３．５ｗｔ％、最も好ましくは２．０±０．９ｗｔ％、２．５±１．４ｗｔ％、３．０±１．４ｗｔ％、３．５±１．９ｗｔ％、４．０±２．１ｗｔ％、４．５±２．４ｗｔ％、５．０±２．４ｗｔ％、５．５±２．９ｗｔ％または６．０±２．９ｗｔ％、特に２．０±０．７ｗｔ％、２．５±１．２ｗｔ％、３．０±１．１ｗｔ％、３．５±１．６ｗｔ％、４．０±１．８ｗｔ％、４．５±２．０ｗｔ％、５．０±１．９ｗｔ％、５．５±２．４ｗｔ％または６．０±２．３ｗｔ％の範囲である。
【０２９８】
好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して１０±６ｗｔ％、より好ましくは１０±５ｗｔ％、更により好ましくは１０±４ｗｔ％、最も好ましくは１０±３ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して１５±６ｗｔ％、より好ましくは１５±５ｗｔ％、更により好ましくは１５±４ｗｔ％、最も好ましくは１５±３ｗｔ％、特に１５±２ｗｔ％の範囲である。更に好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して２０±６ｗｔ％、より好ましくは２０±５ｗｔ％、更により好ましくは２０±４ｗｔ％、最も好ましくは２０±３ｗｔ％、特に２０±２ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、薬理学的に有効な化合物の含有量は医薬剤形の総重量に対してまたは粒子の総重量に対して２５±６ｗｔ％、より好ましくは２５±５ｗｔ％、更により好ましくは２５±４ｗｔ％、最も好ましくは２５±３ｗｔ％、特に２５±２ｗｔ％の範囲である。
【０２９９】
好ましい実施形態では、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５ｍｇ、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇまたは３００±５ｍｇの量の薬理学的に有効な化合物が医薬剤形に含まれる。別の好ましい実施形態では、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ、２５０±２．５ｍｇ、２５５±２．５ｍｇ、２６０±２．５ｍｇまたは２６５±２．５ｍｇの量の薬理学的に有効な化合物が医薬剤形に含まれる。
【０３００】
本発明による医薬剤形の総重量が好ましくは０．０１〜１．５ｇ、より好ましくは０．０５〜１．２ｇ、更により好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇ、更により好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇ、最も好ましくは０．３ｇ〜０．８ｇの範囲である。好ましい実施形態では、医薬剤形の総重量が５００±４５０ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、更により好ましくは５００±２００ｍｇ、更により好ましくは５００±１５０ｍｇ、最も好ましくは５００±１００ｍｇ、特に５００±５０ｍｇの範囲である。別の好ましい実施形態では、医薬剤形の総重量が６００±４５０ｍｇ、より好ましくは６００±３００ｍｇ、更により好ましくは６００±２００ｍｇ、更により好ましくは６００±１５０ｍｇ、最も好ましくは６００±１００ｍｇ、特に６００±５０ｍｇの範囲である。更に別の好ましい実施形態では、医薬剤形の総重量が７００±４５０ｍｇ、より好ましくは７００±３００ｍｇ、更により好ましくは７００±２００ｍｇ、更により好ましくは７００±１５０ｍｇ、最も好ましくは７００±１００ｍｇ、特に７００±５０ｍｇの範囲である。更に別の好ましい実施形態では、医薬剤形の総重量が８００±４５０ｍｇ、より好ましくは８００±３００ｍｇ、更により好ましくは８００±２００ｍｇ、更により好ましくは８００±１５０ｍｇ、最も好ましくは８００±１００ｍｇ、特に８００±５０ｍｇの範囲である。
【０３０１】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は丸い医薬剤形であり、好ましくは、直径が例えば、１１ｍｍまたは１３ｍｍである。この実施形態の医薬剤形の直径は１ｍｍ〜３０ｍｍ、特に２ｍｍ〜２５ｍｍ、更に特に５ｍｍ〜２３ｍｍ、更に特に７ｍｍ〜１３ｍｍの範囲であり、厚みが１．０ｍｍ〜１２ｍｍ、特に２．０ｍｍ〜１０ｍｍ、更に特に３．０ｍｍ〜９．０ｍｍ、更に特に４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲であること好ましい。
【０３０２】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は長方形の医薬剤形であり、好ましくは、例えば、長さが１７ｍｍであり、幅が７ｍｍである。好ましい実施形態では、例えば、本発明による医薬剤形の長さが２２ｍｍであり、幅が７ｍｍであり、または長さが２３ｍｍであり、幅が７ｍｍであるが、これらの実施形態はカプセル剤に対して特に好ましい。この実施形態の医薬剤形の縦方向の伸張（長手方向の伸張）は１ｍｍ〜３０ｍｍ、特に２ｍｍ〜２５ｍｍ、更に特に５ｍｍ〜２３ｍｍ、更に特に７ｍｍ〜２０ｍｍの範囲であり、幅が１ｍｍ〜３０ｍｍ、特に２ｍｍ〜２５ｍｍ、更に特に５ｍｍ〜２３ｍｍ、更に特に７ｍｍ〜１３ｍｍの範囲であり、厚さが１．０ｍｍ〜１２ｍｍ、特に２．０ｍｍ〜１０ｍｍ、更に特に３．０ｍｍ〜９．０ｍｍ、更に特に４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲であること好ましい。
【０３０３】
本発明による医薬剤形は部分的にまたは完全に従来のコーティングを任意に備えることができる。本発明による医薬剤形は従来のフィルムコーティング組成物で被覆されているフィルムであることが好ましい。好適なコーティング材は、例えば、商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【０３０４】
適切な材料の例としては、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）などのセルロースエステル及びセルロースエーテル、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーなどのポリ（メタ）アクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー及び天然のフィルム形成要素が挙げられる。
【０３０５】
特に好ましい実施形態では、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態では、コーティングは、部分的に加水分解したポリビニルアルコールなどのポリビニルアルコールに基づき、加えて、マクロゴール３３５０などのポリエチレングリコール及び／または色素を含んでもよい。別の好ましい実施形態では、コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは３〜１５ｍＰａｓの粘性を有するヒプロメロースタイプ２９１０に基づく。
【０３０６】
コーティングは胃液に対して耐性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解し得る。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が未溶解の胃を通過し、活性化合物が腸において放出されるだけであることを確保することができる。胃液に対して耐性があるコーティングはｐＨ値５〜７．５で溶解することが好ましい。
【０３０７】
コーティングも適用されると、例えば、美感及び／または医薬剤形の味及び医薬剤形が嚥下されることができる容易さを改善することができる。本発明による医薬剤形を被覆することは他の目的も果たすことができる、例えば、安全性及び保管寿命を向上させることができる。好適なコーティング配合物は、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルム形成ポリマー、例えば、ヒプロメロース、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールなどの可塑剤、例えば、酸化チタンなどの乳白剤及びタルクなどのフィルム平滑剤を含む。好適なコーティング溶媒は水及び有機溶剤である。有機溶剤の例はアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン、あるいはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。本発明による被覆された医薬剤形は、まずコアを形成し、続いて前記コアをコーティングパン内での被覆などの従来技術を使用して被覆することによって、調製されることが好ましい。
【０３０８】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は錠剤であり、粒子がマトリックス材のマトリックスに含まれる。以下、好ましい実施形態は「本発明による好ましい錠剤」という。
【０３０９】
本発明による好ましい錠剤は異なる形態及び特性を有するサブユニット、すなわち、薬を含む粒子及びマトリックス材料を含み、前記粒子がマトリックス材料中に不連続相を形成する。粒子は通常、マトリックス材料の力学的特性と異なる力学的特性を有する。粒子の力学的強度はマトリックス材料よりも高いことが好ましい。固体核磁気共鳴スペクトル測定法、ラスター電子顕微鏡法、テラヘルツ分光法、赤外分光法、ラマン分光法などの従来の手段によって本発明による好ましい錠剤内の粒子を視覚化することができる。
【０３１０】
本発明による好ましい錠剤では、粒子がマトリックス材料中に組み込まれている。肉眼の観点から、マトリックス材料は、粒子が不連続相として埋め込まれる連続相を形成することが好ましい。
【０３１１】
マトリックス材料は均一な凝集塊、好ましくは固体構成成分の均一混合物であり、これには粒子が埋め込まれ、粒子が互いに空間的に離隔されている。粒子の表面が互いに接触または少なくとも非常に近接していることが可能であるが、複数の粒子が本発明による好ましい錠剤内に単一の連続した凝集塊とみなすことができないことが好ましい。
【０３１２】
すなわち、本発明による好ましい錠剤は以下を含む。
−薬理学的に有効な化合物、必要に応じて存在するポリアルキレンオキシド及び必要に応じて存在する崩壊剤が好ましくは均一に含まれる第１タイプの体積要素（複数可）である即時放出粒子（すなわち、ＩＲ粒子またはＦＲ粒子）、
−薬理学的に有効な化合物及び必要に応じて存在するポリアルキレンオキシドが好ましくは均一に含まれる第２タイプの体積要素（複数可）である少なくとも１つの放出制御粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）、ＤＲ粒子またはＯＲ粒子）、ならびに
−粒子を形成する、好ましくは薬理学的に有効な化合物及びポリアルキレンオキシドも含まないが、ポリエチレンオキシドと分子量が異なるポリエチレンオキシドを必要に応じて含む材料と異なる第３タイプの体積要素であるマトリックス材料。
【０３１３】
本発明による好ましい錠剤におけるマトリックス材料の目的は、崩壊した本発明による好ましい錠剤から、すなわち、粒子から薬理学的に有効な化合物の迅速な崩壊及びその後の放出を確保することである。したがって、マトリックス材料は崩壊及び薬物放出それぞれへの遅延効果を有し得る任意の賦形剤を含まないことが好ましい。故に、マトリックス材料は持続性放出製剤のマトリックス材料として通常、使用される任意のポリマーを含まないことが好ましい。
【０３１４】
本発明による好ましい錠剤は本発明による好ましい錠剤の総重量の３分の１より多くの量のマトリックス材料を含むことが好ましい。したがって、本発明による好ましい錠剤の粒子に含まれるポリアルキレンオキシドもマトリックス材料に含まれないことが好ましい。
【０３１５】
本発明による好ましい錠剤の粒子に含まれる薬理学的に有効な化合物もマトリックス材料に含まれないことが好ましい。したがって、好ましい実施形態では、本発明による好ましい錠剤に含まれる薬理学的に有効な化合物の総量は、マトリックス材料内の不連続相を形成する粒子に存在し、連続相を形成するマトリックス材料は任意の薬理学的に有効な化合物を含まない。
【０３１６】
マトリックス材料の含有量は、本発明による好ましい錠剤の総重量に対して好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも３７．５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４２．５ｗｔ％、少なくとも４５ｗｔ％、少なくとも４７．５ｗｔ％または少なくとも５０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも５２．５ｗｔ％、少なくとも５５ｗｔ％、少なくとも５７．５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも６２．５ｗｔ％、少なくとも６５ｗｔ％、少なくとも６７．５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７２．５ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも７７．５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％、特に少なくとも８２．５ｗｔ％、少なくとも８５ｗｔ％、少なくとも８７．５ｗｔ％または少なくとも９０ｗｔ％である。
【０３１７】
マトリックス材料の含有量は、本発明による好ましい錠剤の総重量に対して好ましくは多くても９０ｗｔ％、多くても８７．５ｗｔ％、多くても８５ｗｔ％、または多くても８２．５ｗｔ％、より好ましくは多くても８０ｗｔ％、多くても７７．５ｗｔ％、多くても７５ｗｔ％または多くても７２．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても７０ｗｔ％、多くても６７．５ｗｔ％、多くても６５ｗｔ％または多くても６２．５ｗｔ％、更により好ましくは多くても６０ｗｔ％、多くても５７．５ｗｔ％、多くても５５ｗｔ％または多くても５２．５ｗｔ％、最も好ましくは多くても５０ｗｔ％、多くても４７．５ｗｔ％、多くても４５ｗｔ％または多くても４２．５ｗｔ％、特に多くても４０ｗｔ％、多くても３７．５ｗｔ％、または多くても３５ｗｔ％である。
【０３１８】
好ましい実施形態では、マトリックス材料の含有量は本発明による好ましい錠剤の総重量に対して４０±５ｗｔ％、より好ましくは４０±２．５ｗｔ％の範囲である。別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含有量は本発明による好ましい錠剤の総重量に対して４５±１０ｗｔ％、より好ましくは４５±７．５ｗｔ％、更により好ましくは４５±５ｗｔ％、最も好ましくは４５±２．５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含有量は本発明による好ましい錠剤の総重量に対して５０±１０ｗｔ％、より好ましくは５０±７．５ｗｔ％、更により好ましくは５０±５ｗｔ％、最も好ましくは５０±２．５ｗｔ％の範囲である。更に別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含有量は本発明による好ましい錠剤の総重量に対して５５±１０ｗｔ％、より好ましくは５５±７．５ｗｔ％、更により好ましくは５５±５ｗｔ％、最も好ましくは５５±２．５ｗｔ％の範囲である。
【０３１９】
マトリックス材料は混合物であり、好ましくは少なくとも２種の異なる構成成分、より好ましくは少なくとも３種の異なる構成成分の均一混合物であることが好ましい。好ましい実施形態では、マトリックス材料のすべての構成成分がマトリックス材料によって形成される連続相に均一に分配される。
【０３２０】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は１日１回の経口投与に適している。別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は１日２回の経口投与に適している。更に別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は１日３回の投与に適している。更に別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は１日３回を超える頻度で、例えば、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の経口投与に適している。
【０３２１】
本明細書の目的のために、「１日２回」は、個別の投与間で等しいまたはほとんど等しい時間間隔、すなわち、１２時間毎または異なる時間間隔、例えば、８及び１６時間または１０及び１４時間を意味する。
【０３２２】
本明細書の目的のために、「１日３回」は、個別の投与間で等しいまたはほとんど等しい時間間隔、すなわち、８時間毎または異なる時間間隔、例えば、６、６及び１２時間または７、７及び１０時間を意味する。
【０３２３】
ｉｎ  ｖｉｔｏｒｏでの条件下でＰｈ．Ｅｕｒ．に従って測定した本発明による医薬剤形の崩壊時間は好ましくは多くても５分、より好ましくは多くても４分、更により好ましくは多くても３分、更により好ましくは多くても２．５分、最も好ましくは多くても２分、特に多くても１．５分である。
【０３２４】
耐タンパー性、崩壊時間及び薬物放出、薬物荷重、加工性（特に錠剤加工性）及びコンプライアンスの間の最良の折衷案を提供する経口の剤形を設計することができることが驚くべきことに分かった。
【０３２５】
耐タンパー性及び薬物放出は互いに拮抗している。粒子が小さいほうが通常、薬理学的に有効な化合物をより速く放出するが、耐タンパー性は乱用、例えば、ｉ．ｖ．投与を効果的に防止するためにいくつかの最小サイズの粒子を必要とする。粒子が大きいほど、経鼻的に乱用することに適さない。粒子が小さいほど、ゲル形成が速く起こる。したがって、最良の折衷案を見つけることによって、一方で薬物放出及び他方で耐タンパー性を最適化することができる。
【０３２６】
本発明による医薬剤形は耐タンパー性を有することが好ましい。
【０３２７】
本明細書で使用される用語「耐タンパー性」は、乳鉢での粉砕またはハンマーを用いての破砕などの従来の手段により誤用または乱用、特に経鼻的及び／または静脈内投与に適した形状への変換に対する耐性がある医薬剤形を意味する。この点に関して、医薬剤形自身は従来の手段により破砕可能であってもよい。しかし、本発明による医薬剤形に含まれる粒子は、従来手段により更に粉砕されないように、力学的特性を呈することが好ましい。粒子が肉眼のサイズであり、薬理学的に有効な化合物を含むため、粒子は経鼻的に投与することができず、それにより医薬剤形が耐タンパー性になる。静脈内投与による乱用に適した製剤を準備するために剤形に手を加えようとすると、注射器で残部から分離され得る製剤の液体部分をできる限り少なくすることが好ましい。剤形は本来含まれた薬理学的に有効な化合物の好ましくは２０ｗｔ％以下、より好ましくは１５ｗｔ％以下、更により好ましくは１０ｗｔ％以下、最も好ましくは５ｗｔ％以下を含むことが好ましい。（ｉ）無処置であるか、または２つのさじを用いて手動で粉砕された医薬剤形を精製水５ｍＬに分注し、（ｉｉ）その液体を沸点まで加熱し、（ｉｉｉ）更に精製水を添加することなく、５分間、蓋をした容器内で液体を沸騰させ、（ｉｖ）温液を注射器に吸い上げ（吸い口を備えた針２１Ｇ）、（ｖ）注射器内の液体に含まれる薬理学的に有効な化合物の量を求めることにより、この特性を試験することが好ましい。
【０３２８】
ハンマーまたは乳鉢を用いて医薬剤形を破壊しようとする場合、粒子は互いに付着し、それにより集合体及び凝集体を形成する傾向にあり、これらは未処理の粒子のサイズよりも大きい。
【０３２９】
粉砕を回避するか、または少なくとも実質的に阻害するように粒子の力学的特性に基づき、耐タンパー性を得ることが好ましい。本発明によれば、微粉砕という用語は通常、乱用に利用可能な従来の手段、例えば、乳棒及び乳鉢、ハンマー、槌または力の作用の下で微粉化するための他の従来の手段を用いる粒子の微粉砕を意味する。したがって、耐タンパー性は従来の手段を用いる粒子の微粉砕を回避するか、または少なくとも実質的に阻害することを意味することが好ましい。
【０３３０】
本発明による粒子の力学的特性、特にその粒子の破壊強度及び変形性はポリアルキレンオキシドの存在及び空間分布に実質的に依存するが、その粒子が単に存在するだけでは一般に、前記特性を達成するのに十分ではない。医薬剤形の従来の調製方法により薬理学的に有効な化合物、ポリアルキレンオキシド及び任意に更なる賦形剤を簡単に処理することによって、本発明による粒子の有利な力学的特性を自動的に得ることはできない。実際、通常好適な装置を調製のために選択し、重要な処理パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調節しなければならない。したがって、従来の装置が用いられる場合でさえも、必要な基準を満たすために処理プロトコールを通常、適用しなければならない。
【０３３１】
一般に、粒子の調製時、以下の場合に限り、所望の特性を示す粒子を得ることができる。
−好適な成分を
−好適な量で
−十分な圧力を
−十分な温度で
−十分な時間の条件に曝露する。
【０３３２】
このように、使用される装置に関係なく、必要な基準を満たすために処理プロトコールを適用しなければならない。したがって、粒子の破壊強度及び変形性は組成から分けることが可能である。
【０３３３】
本発明による医薬剤形に含まれる粒子の破壊強度は、少なくとも３００Ｎ，好ましくは少なくとも４００Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、更により好ましくは少なくとも８００Ｎ、更により好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎである。
【０３３４】
粒子が特定の破壊強度、例えば、３００Ｎまたは５００Ｎを示すかを検証するために、通常、前記粒子にそれぞれ３００Ｎまたは５００Ｎより高い力をかける必要はない。したがって、いったん所望の破壊強度に対応する力が、例えば、それぞれ３３０Ｎ及び５５０Ｎでわずかに超えれば、破壊強度試験を通常、終了することができる。
【０３３５】
医薬剤形及び粒子の「破壊強度」（耐圧壊性）は当業者に知られている。これに関連して、例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，２００２；Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌ．２，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；２  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０；ａｎｄ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；１  ｅｄｉｔｉｏｎを参照することができる。
【０３３６】
本明細書の目的のために、破壊強度は粒子を破砕するために必要な力の量（破壊力）として定義されることが好ましい。したがって、本明細書の目的のために、粒子が砕けるとき、すなわち、互いに隔離される少なくとも２つの独立した部分に破砕されるとき、所望の破壊強度を示さないことが好ましい。しかし、別の好ましい実施形態では、力が測定時（下記参照）に測定される最大力の５０％（閾値）だけ減少する場合、粒子は破壊されるとみなされる。
【０３３７】
本発明による粒子は、破壊強度による、例えば、乳棒及び乳鉢、ハンマー、槌または他の微粉化用の通常の手段、特にこの目的のために開発された装置（錠剤クラッシャー）などの従来の手段を用いて力を加えることによって粒子を粉砕することができない点で、医薬剤形に含まれ得る従来の粒子と区別される。これに関して、「微粉化」は微粒子に砕けることを意味する。微粉化の回避は、経口または非経口、特に静脈内または経鼻的な乱用を実質的に除外する。
【０３３８】
従来の粒子の破壊強度は通常、２００Ｎ以下である。
【０３３９】
従来の丸い医薬剤形／粒子の破壊強度は、実験式：破壊強度［Ｎ］＝１０×医薬剤形／粒子の直径［ｍｍ］に従って推定することができる。したがって、前記実験式によれば、破壊強度が少なくとも３００Ｎである丸い医薬剤形／粒子は少なくとも３０ｍｍの直径を必要とする。しかし、複数のこのような粒子を含む医薬剤形は言うまでもなく、このような粒子は嚥下されない。上記の実験式は本発明による粒子に適用されないことが好ましく、この粒子は従来のものではなく、むしろ特別である。
【０３４０】
さらに、実際の平均咀嚼力は２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ，２００２，８１（７），４６４−４６８を参照）。これは、破壊強度が少なくとも２００Ｎ以下である従来の粒子が自発的な咀嚼で圧壊され得るが、本発明による粒子は圧壊されないことが好ましいことを意味する。
【０３４１】
さらに、重力加速度９．８１ｍ／ｓ２を印加するとき、３００Ｎは３０ｋｇを超える重力に対応する、すなわち、本発明による粒子は微粉化することなく３０ｋｇを超える重量に耐えることができることが好ましい。
【０３４２】
医薬剤形の破壊強度を測定する方法は当業者に知られている。好適な装置は市販されている。
【０３４３】
例えば、破壊強度（耐圧壊性）はＥｕｒ．Ｐｈ．５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８”Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ”に従って測定することができる。試験は、定義された条件下で、圧壊により医薬剤形及び粒子を破壊するために必要な力により測定された医薬剤形及び粒子それぞれの耐圧壊性を求めることを目的としている。装置は互いに対面する２つの顎から構成され、その顎の一方が他方に向かって動く。顎の平面は動作の方向に垂直である。顎の圧壊表面は平坦であり、医薬剤形及び粒子それぞれに接触する領域よりも大きい。装置はシステムを用いて精度１ニュートンで較正される。医薬剤形及び粒子はそれぞれ、適用可能な場合、形状、破壊マーク及び印を考慮して、顎の間に配置され、各測定のために、医薬剤形及び粒子はそれぞれ、力の印加方向（及び破壊強度が測定される伸張方向）に関して同じように配向させる。すべての断片が各判定前に除去されていることに注意して、測定は１０個の医薬剤形及び粒子それぞれについて行われる。結果は測定された力の平均値、最小値及び最大値として表され、すべてニュートンで表される。
【０３４４】
破壊強度（破壊力）の類似の説明がＵＳＰにおいて見ることができる。代替的に、破壊強度は上記において記載された方法に従って測定することができ、ＵＳＰには破壊強度が医薬剤形及び粒子それぞれを特異的な平面において損なう（すなわち、砕ける）のに必要な力であることが記載されている。医薬剤形及び粒子はそれぞれ、一般に２つの圧盤の間に配置され、その圧盤の一方が動き、医薬剤形及び粒子それぞれに十分な力を加え、破砕する。従来の丸い（円形断面）医薬剤形及び粒子それぞれのために、荷重が直径全体に発生し（直径の荷重と呼ばれることがある）、平面において破砕が生じる。医薬剤形及び粒子それぞれの破壊力は一般に、医薬文献において硬度と呼ばれるが、この用語の使用は紛らわしい。材料科学において、硬度という用語は小さいプローブによる貫通または圧入に対する表面の耐性を指す。圧壊強度という用語も、圧縮荷重の付加に対する医薬剤形及び粒子それぞれの耐性を記述するために頻繁に使用される。この用語は試験の真の性質を硬度より確実に記述するけれども、医薬剤形及び粒子がそれぞれ、試験時、実際に圧壊されることを意味し、これはその場合にあたらないことも多い。
【０３４５】
あるいは、破壊強度（耐圧壊性）はＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することができ、これはＥｕｒ．ｐｈ．に記載された方法の変形とみなすことができる。測定に使用される装置は最大延伸が１１５０ｍｍ、Ｆｍａｘが２．５ｋＮである「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機であり、この材料試験機はｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアとともに、１つのカラム及び１つのスピンドルを用い、後ろを１００ｍｍ空けて、０．１〜８００ｍｍ／分に調整可能な試験速度で取り付けるべきである。当業者は、試験速度を、例えば、１０ｍｍ／分、２０ｍｍ／分または４０ｍｍ／分に調整する方法を知っている。測定は、ねじ込みインサート及びシリンダー（直径１０ｍｍ）を備えた圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ１ｋＮ、直径８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１に対し１０Ｎからクラス０．５、２Ｎからクラス１を用いて行われ、製造者の検査合格証Ｍ（装置はすべて、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙのもの）はＤＩＮ５５３５０−１８（Ｚｗｉｃｋ最大力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）に従い、試験機の注文番号がＢＴＣ−ＦＲ  ２．５  ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号がＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号がＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０３４６】
ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェア（ｔｅｓｔＸｐｅｒｔ  Ｖ１０．１１）を使用する場合、以下の例示の設定及びパラメーターが有用であることが明らかになった：ＬＥ位置：クランプ長さ１５０ｍｍ、ＬＥ速度：５００ｍｍ／分、予備移動後のクランプ長さ：１９５ｍｍ、予備移動速度：５００ｍｍ／分、予備力制御なし−予備力：予備力１Ｎ、予備力速度１０ｍｍ／分−サンプルデータ：サンプルフォームなし、測定長さ横断距離１０ｍｍ、試験前に必要なインプットなし−試験／試験の終了；試験速度：位置制御１０ｍｍ／分、遅延速度シフト：１、力シャットダウン閾値５０％Ｆｍａｘ、破壊試験に対する力閾値はない、最大長さ変化なし、力上限：６００Ｎ−伸長補正：測定長さの修正なし−試験後のアクション：試験後ＬＥを設定、サンプルのアンロードなし−ＴＲＳ：データメモリー：破壊までのＴＲＳ距離間隔１μｍ、ＴＲＳ時間間隔０．１ｓ、ＴＲＳ力間隔１Ｎ−機械；横断距離コントローラー：上部ソフトエンド３５８ｍｍ、下部ソフトエンド１９２ｍｍ−下部試験スペース。上面及びキヌタ骨の平行配列が確保されるべきであり、これらの部位は試験時またはその後に触れてはならない。試験後、小さい隙間（例えば、０．１または０．２ｍｍ）は試験された粒子と密接に接触した２つのブラケット間になお存在するはずであり、変形した粒子の残る厚さを表す。
【０３４７】
好ましい実施形態では、粒子が相当する形態の少なくとも２つの別々の破片に破砕される場合に破壊されたとみなされる。変形した粒子の形態と異なる形態を有する分離した物質、例えば、塵は破壊の定義に限定する破片とみなされない。
【０３４８】
本発明による粒子は、破壊強度（耐圧壊性）に加えて、広い温度範囲にわたって、場合により低い温度でも（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満またはおそらく液体窒素中でも）力学的強度、場合により十分な硬度、降伏強さ、疲労強度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強度、圧縮強度及び／または弾性率を示すことが好ましく、自発的な咀嚼、乳鉢での粉砕、つき砕きなどにより粒子が微粉化することは事実上、不可能である。したがって、低温または超低温で、例えば、医薬剤形が最初に冷却され、そのもろさが増す場合、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満または液体窒素中の温度でさえも、本発明による粒子の比較的高い破壊強度が維持されることが好ましい。
【０３４９】
本発明による粒子はある程度の破壊強度を特徴とする。これは、粒子がある程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度及び破壊強度は異なる物性である。したがって、医薬剤形の耐タンパー性は必ずしも粒子の硬度に依存しない。例えば、その破壊強度、衝撃強さ、弾性及び引張強度のため、例えば、ハンマーを用いて外力を及ぼすと、粒子は可逆的に変形させることができることが好ましいが、微粉化されない、すなわち、多数の断片に砕くことができない。言い換えると、本発明による粒子はある程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしもある程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
【０３５０】
したがって、本明細書の意味において、特別の伸張方向の力を受ける場合に変形するが、破壊されない（塑性変形または塑性流動）粒子が前記伸張方向に所望の破壊強度を有するとみなすことが好ましい。
【０３５１】
破壊強度（破壊力、破壊時の力、圧壊強度）に関する粒子の力学的特性を定義することは、引張り強度などの他のパラメーターより利点がある。なぜならば、前記他のパラメーターは粒子の外形に依存するが、破壊強度が独立して求められるためである。極限引張強度及び粒子の引張強度が等しい理想的な破壊曲線の場合、破壊強度に基づいて引張強度を算出することができる。直径及び力の接触面であるルート面の幅を考慮した引張強度の式は以下に示す。
【数１】
2020536930.tif 000024
式中、σは引張強度（Ｎ／ｍｍ２）、Ｐは破壊時の力（Ｎ）、Ｔはルート面の幅（ｍｍ）、Ｄは直径（ｍｍ）である。
【０３５２】
しかし、この式の完全な物理的有効性の必要条件は以下の通りである：粒子の均質性、張力及び圧力に関して同様の方法でフックの法則に従う変形、弾性またはもろい挙動のみ、ポイントタイプの支持面のみ。異なる実験的に決定される式は、上反りになった粒子に必要である。
【数２】
2020536930.tif 000025
式中、Ｄは直径、Ｐは破壊時の力、ｔは全体の厚み、Ｗは中心の円柱の厚みである。
【０３５３】
本発明による医薬剤形に存在する好ましい粒子は、現在、従来技術において承認された試験方法によって決定される好適な引張強度を有する粒子である。更に好ましい粒子は、従来技術の試験方法によって決定されるヤング率を有する粒子である。更に好ましい粒子は、破壊時、許容可能な伸張を有する粒子である。
【０３５４】
本発明による粒子の破壊強度が増大するか否かに関係なく、本発明による粒子は所定の変形度を示すことが好ましい。本発明による医薬剤形に含まれる粒子は、上記されるように破壊強度試験を受ける場合の力−変位図における変位の対応する減少で力の増加、好ましくは実質的に定常の増加を示すように、変形性を有することが好ましい。
【０３５５】
この力学的特性、すなわち、個別の粒子の変形性を図１及び２に示す。
【０３５６】
図１は、測定及び対応する力−変位図を概略的に示す。特に、図１Ａは測定の始めに初期の状況を示す。サンプル粒子（２）は、それぞれ粒子（２）の表面に密接に接触している上顎（１ａ）と下顎（１ｂ）との間に配置される。上顎（１ａ）と下顎（１ｂ）との初期の変位ｄ０は上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の表面に直交する粒子の伸長に対応する。この時点で、力が全く働かないため、下記の力−変位図にグラフは表示されない。測定を開始すると、上顎が下顎（１ｂ）の方向に好ましくは一定速度で動く。図１Ｂは、下顎（１ｂ）の方への上顎（１ａ）の動きのため、粒子（２）上に力が働く。粒子の変形性のため、粒子（２）が破砕されることなく、平らになる。力−変位図は、上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄ０を距離ｘ１だけ減少させた後、すなわち、変位ｄ１＝ｄ０−ｘ１で力Ｆ１を測定していることを示す。図１Ｃは、下顎（１ｂ）の方へ上顎（１ａ）の連続的な動きのため、粒子（２）上に働く力により更なる変形が生じるが、粒子（２）が破砕しない状況を示す。力−変位図は、上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄ０を距離ｘ２だけ減少させた後、すなわち、変位ｄ２＝ｄ０−ｘ２で力Ｆ２を測定していることを示す。こうした状況下で、粒子（２）は破壊（破砕）せず、力−変位図における力の実質的に定常の増加を測定する。
【０３５７】
対照的に、図２は、本発明による粒子として変形度を持たない従来の比較粒子の測定及び対応する力−変位図を概略的に示す。図２Ａは、測定の始めに初期の状況を示す。比較サンプル粒子（２）は、それぞれ比較粒子（２）の表面に密接に接触している上顎（１ａ）と下顎（１ｂ）との間に配置される。上顎（１ａ）と下顎（１ｂ）との初期の変位ｄ０は上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の表面に直交する比較粒子の伸長に対応する。この時点で、力が全く働かないため、下記の力−変位図にグラフは表示されない。測定を開始すると、上顎が下顎（１ｂ）の方向に好ましくは一定速度で動く。図２Ｂは、下顎（１ｂ）の方への上顎（１ａ）の動きのため、比較粒子（２）上に力が働く。若干の変形性のため、比較粒子（２）が破砕されることなく、わずかに平らになる。力−変位図は、上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄ０を距離ｘ１だけ減少させた後、すなわち、変位ｄ１＝ｄ０−ｘ１で、力Ｆ１を測定していることを示す。図２Ｃは、下顎（１ｂ）の方へ上顎（１ａ）の連続的な動きのため、比較粒子（２）上に働く力により、比較粒子（２）が突然破砕する状況を示す。力−変位図は、上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄ０を距離ｘ２だけ減少させた後、すなわち、変位ｄ２＝ｄ０−ｘ２で粒子が破砕すると急落する力Ｆ２を測定していることを示す。こうした状況下で、粒子（２）は破壊（破砕）され、力−変位図における力の定常の増加が測定されない。力の急落（減少）は容易に認識され得、測定のために定量化する必要はない。力−変位図における定常の増加は、粒子が破壊するときの変位ｄ２＝ｄ０−ｘ２で終了する。
【０３５８】
好ましい実施形態では、好ましくは少なくとも上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが最初のｄ０の９０％の値（すなわち、ｄ＝０．９・ｄ０）に、好ましくは最初の変位ｄ０の８０％の変位ｄに、より好ましくは最初の変位ｄ０の７０％の変位ｄに、更により好ましくは最初の変位ｄ０の６０％の変位ｄに、更により好ましくは最初の変位ｄ０の５０％の変位ｄに、更により好ましくは最初の変位ｄ０の４０％の変位ｄに、更により好ましくは最初の変位ｄ０の３０％の変位ｄに、特に最初の変位ｄ０の２０％の変位ｄにまたは最初の変位ｄ０の１５％の変位ｄに、最初の変位ｄ０の１０％の変位ｄに、または更により好ましくは最初の変位ｄ０の５％の変位ｄに減少するまで、本発明による医薬剤形に含まれる粒子が上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）を受ける場合の力−変位図における変位の対応する減少で力の増加、好ましくは実質的に定常の増加を示すように当該粒子が変形性を有する。
【０３５９】
他の好ましい実施形態では、好ましくは少なくとも上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位が０．８０ｍｍまたは０．７５ｍｍに、好ましくは０．７０ｍｍまたは０．６５ｍｍに、より好ましくは０．６０ｍｍまたは０．５５ｍｍに、更により好ましくは０．５０ｍｍまたは０．４５ｍｍに、更により好ましくは０．４０ｍｍまたは０．３５ｍｍに、更により好ましくは０．３０ｍｍまたは０．２５ｍｍに、最も好ましくは０．２０ｍｍまたは０．１５ｍｍに、特に０．１０または０．０５ｍｍに減少するまで、本発明による医薬剤形に含まれる粒子は、上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）を受ける場合の力−変位図における変位の対応する減少で力の増加、好ましくは実質的に定常の増加を示すように当該子が変形性を有する。
【０３６０】
更に他の好ましい実施形態では、少なくとも上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位が最初の変位ｄ０の５０％（すなわち、ｄ＝ｄ０／２）に減少するまで、本発明による医薬剤形に含まれる粒子は、上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）を受ける場合の力−変位図における変位の対応する減少で力の増加、好ましくは実質的に定常の増加を示すように当該粒子が変形性を有し、他方で前記変位（ｄ＝ｄ０／２）で測定された力が少なくとも２５Ｎまたは少なくとも５０Ｎ、好ましくは少なくとも７５Ｎまたは少なくとも１００Ｎ、更により好ましくは少なくとも１５０Ｎまたは少なくとも２００Ｎ、更により好ましくは少なくとも２５０Ｎまたは少なくとも３００Ｎ、更により好ましくは少なくとも３５０Ｎまたは少なくとも４００Ｎ、最も好ましくは少なくとも４５０Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、特に少なくとも６２５Ｎ、少なくとも７５０Ｎ、少なくとも８７５Ｎ、少なくとも１０００Ｎ、少なくとも１２５０Ｎまたは１５００Ｎである。
【０３６１】
他の好ましい実施形態では、少なくとも上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位少なくともが０．１ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２ｍｍ、更により好ましくは少なくとも０．３ｍｍ、更により好ましくは少なくとも０．４ｍｍ、更により好ましくは少なくとも０．５ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６ｍｍ、特に少なくとも０．７ｍｍだけ減少するまで、本発明による医薬剤形に含まれる粒子は、上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）を受ける場合の力−変位図における変位の対応する減少で力の増加、好ましくは実質的に定常の増加を示すように当該粒子が変形性を有し、他方で前記変位で測定された力が５．０Ｎ＝２５０Ｎ、より好ましくは７．５Ｎ〜２２５Ｎ、更により好ましくは１０Ｎ〜２００Ｎ、更により好ましくは１５Ｎ〜１７５Ｎ、更により好ましくは２０Ｎ〜１５０Ｎ、最も好ましくは２５Ｎ〜１２５Ｎ、特に３０Ｎ〜１００Ｎの範囲である。
【０３６２】
更に別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形に含まれる粒子が、上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力を受ける場合、前記一定の力で更なる変形起こらないように上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが減少するまで破砕することなく変形されるように、当該粒子が変形例を有し、他方でこの平衡化した状態で上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが最初の変位ｄ０の多くても９０％（すなわち、ｄ≦０．９・ｄ０）、好ましくは最初の変位ｄ０の多くても８０％（すなわち、ｄ≦０．８・ｄ０）、より好ましくは最初の変位ｄ０の多くても７０％（すなわち、ｄ≦０．７・ｄ０）、更により好ましくは最初の変位ｄ０の多くても６０％（すなわち、ｄ≦０．６・ｄ０）、更により好ましくは最初の変位ｄ０の多くても５０％（すなわち、ｄ≦０．５・ｄ０）、更により好ましくは最初の変位ｄ０の多くても４０％（すなわち、ｄ≦０．４・ｄ０）、最も好ましくは最初の変位ｄ０の多くても３０％（すなわち、ｄ≦０．３・ｄ０）、特に最初の変位ｄ０の多くても２０％（すなわち、ｄ≦０．２・ｄ０）、または最初の変位ｄ０の多くても１５％（すなわち、ｄ≦０．１５・ｄ０）、最初の変位ｄ０の多くても１０％（すなわち、ｄ≦０．１・ｄ０）または最初の変位ｄ０の多くても５％（すなわち、ｄ≦０．０５・ｄ０）である。
【０３６３】
好ましくは、本発明による医薬剤形に含まれる粒子が、上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力を受ける場合、前記一定の力で更なる変形が起こらないように上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが減少するまで破砕することなく変形されるように、当該粒子が変形例を有し、他方でこの平衡化した状態で上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが多くても０．８０ｍｍまたは多くても０．７５ｍｍ、好ましくは多くても０．７０ｍｍまたは多くても０．６５ｍｍ、より好ましくは多くても０．６０ｍｍまたは多くても０．５５ｍｍ、更により好ましくは多くても０．５０ｍｍまたは多くても０．４５ｍｍ、更により好ましくは多くても０．４０ｍｍまたは多くても０．３５ｍｍ、更により好ましくは多くても０．３０ｍｍまたは多くても０．２５ｍｍ、最も好ましくは多くても０．２０ｍｍまたは多くても０．１５ｍｍ、特に多くても０．１０ｍｍまたは多くても０．０５ｍｍである。
【０３６４】
別の実施形態では、本発明による医薬剤形に含まれる粒子が、上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力を受ける場合、前記一定の力で更なる変形が起こらないように上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが減少するまで破砕することなく変形されるように、当該粒子が変形例を有し、他方でこの平衡化した状態で上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが最初の変位ｄ０の少なくとも５％（すなわち、ｄ≧０．０５・ｄ０）、好ましくは最初の変位ｄ０の少なくとも１０％（すなわち、ｄ≧０．１・ｄ０）、より好ましくは最初の変位ｄ０の少なくとも１５％（すなわち、ｄ≧０．１５・ｄ０）、更により好ましくは最初の変位ｄ０の少なくとも２０％（すなわち、ｄ≧０．２・ｄ０）、更により好ましくは最初の変位ｄ０の少なくとも３０％（すなわち、ｄ≧０．３・ｄ０）、最初の変位ｄ０の少なくとも４０％（すなわち、ｄ≧０．４・ｄ０）、最も好ましくは最初の変位ｄ０の少なくとも５０％（すなわち、ｄ≧０．５・ｄ０）、特に最初の変位ｄ０の少なくとも６０％（すなわち、ｄ≧０．６・ｄ０）、または最初の変位ｄ０の少なくとも７０％（すなわち、ｄ≧０．７・ｄ０）、最初の変位ｄ０の少なくとも８０％（すなわち、ｄ≧０．８・ｄ０）または最初の変位ｄ０の少なくとも９０％（すなわち、ｄ≧０．９・ｄ０）である。
【０３６５】
好ましくは、本発明による医薬剤形に含まれる粒子が、上記されるように破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機、一定速度）において、例えば、５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力を受ける場合、前記一定の力で更なる変形が起こらないように上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄが減少するまで破砕することなく変形されるように、当該粒子が変形例を有し、他方でこの平衡化した状態で上顎（１ａ）及び下顎（１ｂ）の変位ｄは少なくとも０．０５ｍｍまたは少なくとも０．１０ｍｍ、好ましくは少なくとも０．１５ｍｍまたは少なくとも０．２０ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２５ｍｍまたは少なくとも０．３０ｍｍ、更により好ましくは少なくとも０．３５ｍｍまたは少なくとも０．４０ｍｍ、更により好ましくは少なくとも０．４５ｍｍまたは少なくとも０．５０ｍｍ、更により好ましくは少なくとも０．５５ｍｍまたは少なくとも０．６０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６５ｍｍまたは少なくとも０．７０ｍｍ、特に少なくとも０．７５ｍｍまたは少なくとも０．８０ｍｍである。
【０３６６】
本発明による医薬剤形の放出プロファイル、薬剤及び医薬賦形剤は保管下、好ましくは密閉容器に高温で、例えば、４０℃で３ヶ月間、安定していることが好ましい。
【０３６７】
放出プロファイルに関して、「安定」は初期の放出プロファイルを保管後、任意の所定の時点での放出プロファイルと比べると、放出プロファイルが互いには２０％以下、より好ましくは１５％以下、更により好ましくは１０％以下、更により好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下離れていることを意味する。
【０３６８】
薬剤及び医薬賦形剤に関して、「安定」は医薬剤形が医薬品の保管寿命に関連するＥＭＥＡの必要条件を満たすことを意味する。
【０３６９】
好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏでの条件は、当業者に知られている。この点に関して、例えば、Ｅｕｒ．ｐＨ．を参照することができる。好ましくは、重りを備えていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、２時間後に腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）（またはｐＨ７）と置き換えられる９００ｍＬの疑似胃液ｐＨ１．２（またはｐＨ１）の条件下で放出プロファイルが測定される。好ましい実施形態では、パドルの回転速度を７５ｒｐｍに上昇させる。
【０３７０】
医薬剤形そのものは、最初の２時間はｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８の放出媒体９００ｍＬ中、５０ｒｐｍ、３７±５℃で重りを備えていないパドル装置を用いて測定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを提供し、非エタノール放出媒体中よりも遅く、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中、ＤＲ粒子に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％がｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出されることが好ましい。非エタノール性放出媒体中よりも少なくとも１５分遅く、より好ましくは少なくとも３０分遅く、更により好ましくは少なくとも４５分遅く、更により好ましくは少なくとも６０分遅く、更により好ましくは少なくとも７５分遅く、最も好ましくは少なくとも９０分遅く、エタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中、医薬剤形に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の８０ｗｔ％がｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出されることが好ましい。
【０３７１】
好ましくは、本発明による医薬剤形が、最初の２時間はｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８の放出媒体９００ｍＬ中、５０ｒｐｍ、３７±５℃で重りを備えていないパドル装置を用いて測定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを、３時間後、
−非エタノール性放出媒体中、医薬剤形に本来含まれた薬理学的に有効な化合物の少なくともＸｗｔ％が放出されるように及びエタノール濃度４０ｖｏｌ％のエタノール性放出媒体中、
−医薬剤形に本来含まれた薬理学的に有効な化合物のＸｗｔ％未満が放出されるように提供し、
各場合、Ｘが６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８，９０、９２、９４または９６を意味する。
【０３７２】
本発明による医薬剤形の好ましい実施形態では、即時放出粒子（すなわち、ＩＲ粒子もしくはＦＲ粒子）及び／または少なくとも放出制御粒子（すなわち、ＰＲ粒子（複数可）、ＤＲ粒子もしくはＯＲ粒子）は熱溶融状態で押し出される。
【０３７３】
したがって、本発明による粒子を製造するために、高温でのプレス成形または第１工程で従来の圧縮により製造され、第２工程で製造された粒子のポリアルキレンオキシドの軟化点以上に加熱された粒子を加熱し、硬性の医薬剤形を形成するなどの熱成型方法も使われてもよいが、本発明による医薬剤形は溶融押出により調製されることが好ましい。これに関して、熱成形は加熱後の塊体の形成または成形を意味する。好ましい実施形態では、粒子は熱溶融状態の押出によって熱成形される。
【０３７４】
好ましい実施形態では、粒子は溶融押出、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて調製される。溶融押出は、好ましくはモノリスに切断される溶融押出されたストランドを提供することが好ましくは、モノリスは次に必要に応じて、圧縮され、粒子に形成される。ダイ及びパンチを用いて、好ましくは溶融押出によって得られるモノリス状の塊から圧縮を行うことが好ましい。溶融押出により得られる場合、周囲温度、すなわち、２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリス状の塊を用いて、圧縮工程が行われることが好ましい。押出によって得られるストランドは圧縮工程そのものを受けるか、または圧縮工程の前に切断することができる。この切断は、一般的な技術、例えば、回転ナイフまたは圧縮空気を用いて高温で、例えば、押出ストランドが溶融状態の押出のためにまだ温かい場合、または周囲温度で、すなわち、押出ストランドが冷却した後に行われ得る。押出ストランドがまだ温かい場合、押出ストランドの押出粒子へのシンギュレーションは、押出ストランドが押出ダイを射出した直後に切断することによって行われることが好ましい。押出ストランドがまだ温かい場合、押出工程直後に多かれ少なかれ、圧縮工程または切断工程を行うことが可能である。押出は、二軸押出機を用いて行われることが好ましい。
【０３７５】
本発明による医薬剤形の粒子は異なる方法で製造されてもよく、特に好ましく異なる方法は以下で詳細に説明する。いくつかの好適な方法は先行技術において既に記載されている。これに関しては、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７及びＷＯ２００６／０８２０９９を参照することができる。
【０３７６】
一般に、本発明による粒子の製造方法は以下の工程を含むことが好ましい。
（ａ）すべての成分を混合する工程、
（ｂ）好ましくは工程（ａ）で得られた混合物に熱及び／または力を加えることによって任意に予備形成する工程（ａ）であって、供給される熱の量はポリアルキレンオキシドをその軟化点に加熱するのに十分ではない、前記工程、
（ｃ）熱及び力を加えることによって混合物を硬化する工程であって、力を加えている間及び／または前に熱を供給することができ、供給される熱の量はポリアルキレンオキシドをその軟化点に加熱するのに十分である、前記工程、ならびにその後、材料を冷却し、力を除去する工程、
（ｄ）硬化した混合物を任意にシンギュレーションする工程及び
（ｅ）フィルムコーティングを任意に提供する工程。
【０３７７】
例えば、熱風などの熱い気体の接触もしくは使用によって、または超音波で熱を直接供給してもよいし、摩擦及び／または剪断によって間接的に供給する。力は加えられてもよく、及び／または粒子が、例えば、直接錠剤化または好適な押出機の補助で、特に一軸または二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（それぞれ一軸スクリュー押出機及び二軸スクリュー押出機）または複数のギアの押出機を用いて形成してもよい。
【０３７８】
粒子の最終形状は、混合物の硬化時に熱及び力を加える（工程（ｃ））ことによって、または後続の工程（工程（ｅ））で提供さてもよい。両方の場合において、すべての成分の混合物は可塑化状態であることが好ましく、すなわち、ポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点以上の温度で形成がなされることが好ましい。しかし、低温、例えば、周囲温度での押出も可能であり、行われてもよい。
【０３７９】
好ましい実施形態では、成分の混合物を加熱し、その後、例えば、破壊強度に関して、所望の力学的特性を達成するために十分の条件（時間、温度及び圧力）下で圧縮する。この技術は、例えば、加熱されるか、及び／または更に熱を供給せず、もしくは熱を同時に更に供給しながら、圧縮される加熱混合物を充填させる錠剤化ツールを用いて、達成されてもよい。
【０３８０】
別の好ましい実施形態では、成分の混合物を加熱し、例えば、破壊強度に関して、所望の力学的特性を達成するために十分な条件（時間、温度及び圧力）下で同時に圧縮する。例えば、１つ以上の加熱領域を有する押出機を用いてこの技術を達成してもよく、混合物を加熱し、同時に押出力を受け、最終的に加熱混合物を圧縮する。
【０３８１】
更に別の実施形態では、成分の混合物を周囲条件下、十分な圧力で圧縮し、その後、例えば、破壊強度などに関して、所望の力学的特性を達成するために十分な条件（時間、温度）下で加熱（硬化）する。例えば、圧縮品を十分な時間、十分な温度で、好ましくは任意のさらなる圧力を加えずに硬化する硬化オーブンを用いてこの技術を達成してもよい。このような方法は、例えば、ＵＳ２００９／００８１２９０に更に記載されている。
【０３８２】
本発明による粒子特に好ましい製造方法は、熱溶融状態での押出に関する。この方法においては、好ましくは押出物の結果的に観察可能ないかなる変色もなしに、押出機の補助で熱成形することによって、本発明による粒子が製造される。
【０３８３】
この方法は以下の点を特徴とする。
ａ）すべての成分が混合されること。
ｂ）押出機内で得られた混合物をポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点で加熱し、力を加えて、押出機の排出開口部を介して押し出すこと。
ｃ）静止した可塑性押出物をシンギュレーションし、粒子へ形成すること。あるいは、
ｄ）冷却された及び任意に再加熱し、シンギュレーションした押出物を粒子へ形成すること。
【０３８４】
プロセス工程ａ）による成分の混合も、押出機内で進めてもよい。
【０３８５】
当業者に知られているミキサー内で成分を混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、振盪ミキサー、剪断ミキサーまたは強制ミキサーであってもよい。
【０３８６】
押出機内でポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点に加熱された、好ましくは溶融した混合物を押出機から少なくとも１つ、好ましくは複数の孔を有するダイを通して押し出した。
【０３８７】
本発明による方法は好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを備えるスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）は特に好ましい。
【０３８８】
水の不在下で、すなわち、水が加えられずに、押出が行われることが好ましい。しかし、微量の水（例えば、大気湿度によって発生）が存在してもよい。
【０３８９】
押出機は少なくとも２つの温度領域を含み、第１領域においてポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点への混合物の加熱が進み、この第１領域は送り込み領域及び任意の混合物領域の下流である。混合物の押出量は好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／時間である。好ましい実施形態では、押出量は０．５ｋｇ／時間〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態では、押出量は４〜１５ｋｇ／時間である。
【０３９０】
好ましい実施形態では、ダイの加熱圧力は２５〜２００ｂａｒの範囲である。ダイの加熱圧力は、特にダイ形状、温度プロファイル、押出速度、ダイの孔の数、スクリュー構成、押出機の第１送り込み工程などにより調整され得る。
【０３９１】
ダイ形状または孔の形状は自由に選択可能である。したがって、ダイまたは孔は円形、楕円形または卵形の断面を有してもよく、円形の断面の半径は好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである。ダイまたは孔は円形の断面を有することが好ましい。本発明に従って使用される押出機の筐体は加熱または冷却されてもよい。対応する温度制御、すなわち、加熱または冷却は、押し出される混合物がポリアルキレンオキシドの軟化点に対応する少なくとも平均温度（生成温度）を示し、処理される薬理学的に有効な化合物が破損され得る温度以上に上がらないように、準備される。押し出される混合物の温度を１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下にだが、ポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点に調整することが好ましい。一般的な押出量温度は１２０℃及び１５０℃である。
【０３９２】
好ましい実施形態では、押出機トルクは３０〜９５％の範囲である。押出機トルクは、特にダイ形状、温度プロファイル、押出速度、ダイの孔の数、スクリュー構成、押出機の第１送り込み工程などにより調整され得る。
【０３９３】
溶融混合物の押出及び押出ストランドまたは複数の押出ストランドの任意の冷却後、押出物がシンギュレーションされることが好ましい。このシンギュレーションは、回転（ｒｅｖｏｌｖｉｎｇ）または回転（ｒｏｔａｔｉｎｇ）ナイフ、ブレードを用いてまたはレーザーカッターの補助で押出物を切断することによって、行われることが好ましい。
【０３９４】
任意にシンギュレーションされた押出物または本発明による粒子の最終形状の中間もしくは最終貯蔵は脱酸素剤を用いて得られ得る無酸素雰囲気下で行われることが好ましい。
【０３９５】
粒子を最終形状にするために、このシンギュレーションされた押出物は粒子にプレス形成されてもよい。
【０３９６】
可塑化混合物を押し出すのに必要な圧力を押出機内で、好ましくは押出直前に形成するように押出機内の搬送装置の回転速度およびその形状を制御すること、ならびに吐出開口部を必要な大きさにすることによって、押出機内で少なくとも可塑化混合物への力の付加を調整する。各特定の組成物が所望の力学的特性を有する医薬剤形を生じるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備の試験によって確立し得る。
【０３９７】
例えば、限定されないが、押出はタイプＺＳＥ１８またはＺＳＥ２７（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクリュー径１８または２７ｍｍの二軸スクリュー押出機を用いて行われ得る。偏心または平滑断端を有するスクリューを用いてもよい。丸い孔またはそれぞれ直径が０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９もしくは１．０ｍｍである多数の孔を有する加熱可能なダイを用いてもよい。タイプＺＳＥ  １８の二軸スクリュー押出機に関して、例えば、押出パラメーターを例えば、以下の値：スクリューの回転速度１２０ｒｐｍ、ＺＳＥ１８に対して送達速度２ｋｇ／ｈ、またはＺＳＥ２７に対して送達速度５ｋｇ／ｈ、１０ｋｇ／ｈもしくはちょうど２０ｋｇ／ｈ、生成物温度がダイの前が１２５℃、ダイの後ろが１３５℃、ジャケット温度１１０℃に調整してもよい。一般に、押出機排出口でダイの数を増加させることによって、押し出し量を増加させることができる。
【０３９８】
二軸スクリュー押出機またはプラネタリーギア押出機を用いて、押出が行われることが好ましく、二軸スクリュー押出機（共回転または逆転）が特に好ましい。
【０３９９】
押出物の結果的に観察可能ないかなる変色もなしに、押出機の補助で熱成形することによって、本発明による粒子が製造されることが好ましい。例えば、Ｍｉｃｒｏ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、粒子を製造してもよい。
【０４００】
本発明による粒子の調製方法は連続的に実行されることが好ましい。方法はすべての成分の均質混合物の押出に関することが好ましい。このように得られた中間体、例えば、押出によって得られるストランドが均一な特性を呈することが特に有利である。均一密度、有効な化合物の均一な分布、均一な力学的特性、均一な多孔性、表面の均一な外観などが特に望ましい。このような状況下でのみ、放出プロファイルの安定性などの薬理学的な特性の均一性が確保され、不合格の量を低く保つことができる。
【０４０１】
本発明による粒子は「押出ペレット」とみなすことができることが好ましい。用語「押出ペレット」は、当業者によって理解される構造的意味を有する。当業者は、ペレット化された剤形を多くの技術によって調製することができることを知っている。この技術はノンパレイル糖または微結晶性セルロースビーズ上への薬物層化、噴霧乾燥、噴霧凝固、回転造粒、熱溶融状態の押出、低溶融材料の球形化または湿潤塊の押出球形化を含む。
【０４０２】
したがって、「押出ペレット」は熱溶融状態の押出または押出球形化によって得ることができる。
【０４０３】
押出ペレットは通常、異なる形状を有するため、「押出ペレット」は他の種類のペレットと区別することができる。押出ペレットの形状は通常、完全な球形の円よりもむしろ切断された棒状である。
【０４０４】
押出ペレットは構造的に異なるため、「押出ペレット」は他の種類のペレットと区別することができる。例えば、ノンパレイル糖への薬物層化によりコアを有する多層のペレットを得る一方、押出により通常、すべての成分の均質混合物を含むモノリス状の塊を得る。同様に、噴霧乾燥及び噴霧凝固により通常、球体を得るが、押出は通常、実質球状化され得る円筒状押出品を得る。
【０４０５】
「押出ペレット」と「凝集化したペレット」の構造の違いは有意である。なぜならば、これらのペレット由来の有効物質の放出に影響を及ぼし、結果として、異なる薬理学的プロファイルになり得るからである。したがって、薬学的製剤技術の当業者は「押出ペレット」が「凝集化したペレット」に等しくなるとは考えない。
【０４０６】
本発明による医薬剤形は、任意の従来の方法によっても調製されることができる。しかし、医薬剤形は、圧縮によって調製されることが好ましい。したがって、上記に定義した粒子は、例えば、マトリックス材料と混合されて、及び／または粗砕されて（例えば、湿式で粗砕される）ことが好ましく、その後、得られるミックス（例えば、ブレンドまたは粒質物）が塑型物に圧縮され、医薬剤形を形成することが好ましい。本明細書において記載される粒子が、溶融造粒（例えば、脂肪族アルコール及び／または水溶性ワックス及び／または水不溶性ワックスを使用して）または高い剪断造粒後、圧縮するなどの他のプロセスを用いて、マトリックスに組み込まれることができることも想定される。
【０４０７】
本発明による医薬剤形が偏心プレスによって製造されるとき、圧縮力は５〜１５ｋＮの範囲であることが好ましい。本発明による医薬剤形が回転プレスによって製造されるとき、圧縮力は５〜４０ｋＮの範囲であることが好ましく、特定の実施形態では＞２５ｋＮ、他の実施形態では１３ｋＮである。
【０４０８】
本発明による医薬剤形は、コーティング、例えば、化粧コーティングを任意に含むことができる。コーティングは、医薬剤形の形成後、適用されることが好ましい。コーティングは、硬化プロセスの前またはその後、適用されることができる。好ましいコーティングは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングである。他の好ましいコーティングは、同じくＣｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なＯｐａｇｌｏｓ（登録商標）コーティングである。
【０４０９】
本発明による医薬剤形は、優れた保管安定性を特徴とする。４０℃、相対湿度７５％の６ヵ月、３ヵ月、２ヵ月または４週間の保管後、薬理学的に有効な化合物の含有量は、保管前の元の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、更により好ましくは少なくとも９９．０％、更により好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％である。医薬剤形の薬理学的に有効な化合物の含有量を測定するための好ましい方法は、当業者にとって公知である。この点に関しては、それは、Ｅｕｒ．ｐｈ．またはＵＳＰ、特に逆相ＨＰＬＣ分析に言及される。医薬剤形は、閉じた容器、好ましくは密封容器に保存されることが好ましい。
【０４１０】
本発明による粒子及び医薬剤形は、薬剤で、例えば、鎮痛薬として使われることができる。したがって、本発明による粒子及び医薬剤形は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（嗜眠状態及び眠気の突然及び制御不能の発作）の治療及び管理に特に好適である。このような医薬剤形において、薬理学的に有効な化合物は鎮痛薬であることが好ましい。
【０４１１】
本発明による更なる態様は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（嗜眠状態及び眠気の突然及び制御不能の発作）の治療に使用される上記の医薬剤形に関する。本発明の更なる態様は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（嗜眠状態及び眠気の突然及び制御不能の発作）の治療に使用される本発明による医薬剤形の製造のための薬理学的に有効な化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはナルコレプシー（嗜眠状態及び眠気の突然及び制御不能の発作）の治療を必要とする患者におけるそれらの治療方法であって、本発明による医薬剤形を経口投与することを含む、前記方法に関する。
【０４１２】
本発明による医薬剤形が投与され得る対象は、特に制限されない。対象は、動物が好ましく、ヒトがより好ましい。
【０４１３】
本発明による更なる態様は、上記医薬剤形に含まれる薬理学的に有効な化合物の乱用を回避または防止するための医薬剤形の使用に関する。
【０４１４】
本発明による更なる態様は、上記医薬剤形に含まれる薬理学的に有効な化合物の意図しない過剰投与を回避または防止するための医薬剤形の使用に関する。
【０４１５】
この関連で、本発明は、障害の予防及び／または治療用の本発明による医薬剤形の製造のための上記薬理学的に有効な化合物及び／またはポリアルキレンオキシドの使用にも関し、それにより、特に力学的作用での医薬剤形の粉砕による薬理学的に有効な化合物の過剰投与を防止する。
【実施例】
【０４１６】
以下の実施例は更に本発明を例示するが、その範囲を制限するものとして解釈されない。
【０４１７】
一般の手術手順
一般の手術手順１として、種々の成分の粉末混合物を秤量（１０ｋｇの残部）、篩分け（１．０ｍｍの手動の篩）及び配合によって製造した。次に、このようにして得られた粉末混合物を熱溶融状態で押し出した（二軸押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ  １８、要素を混練する平滑断端及び８×０．８ｍｍの押出直径）。押出品をペレット化し（ＬＭＰ）、分析した。実施例１〜１６による微粒子を一般の手術手順１に従って調製した。
【０４１８】
一般の手術手順２として、種々の成分の粉末混合物の秤量、篩分け（１．０ｍｍの手動の篩）、配合（ＬＭ４０ミキサー）及びプレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０プレス）によって錠剤を調製した。このようにして得られた錠剤を２時間、９０℃で乾燥用キャビネットにおいて焼結し、分析した。実施例１７による錠剤を一般の手術手順２に従って調製した。
【０４１９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解は、ＵＳＰ（装置ＩＩ）に従い、７５ｒｐｍ（ｎ＝３）で６００ｍｌの０．１ＭＨＣｌ（ｐＨ１）において試験された。いくつかの実施例では、放出媒体のｐＨを６０分または１２０分後に酸性から中性に切り替えた。いくつかの実施例では、媒体はエタノール性（４０ｖｏｌ％）であった。
【０４２０】
溶剤抽出に対する耐性は、沸騰水５ｍｌに粒子を分注することによって試験された。５分間、沸騰した後、液体を注射器（シガレットフィルターを備える針２１Ｇ）に吸い上げ、注射器内の液体に含まれる薬理学的に有効な化合物の量をＨＰＬＣで求めた。
【０４２１】
試験は、薬物乱用により関連した試験として、このような押出品を含むカプセル剤または錠剤についてではなく、押出品そのものについて行われた。剤形（例えば、カプセル剤または錠剤）の他の構成要素は通常、例えば、注射器などのフィルターをブロックすることによって、乱用者が剤形を改ざんすることを更に難しくする。したがって、改ざんの際に、例えば、押出によって、次の乱用を容易にするために、乱用者が剤形（ここでは、押出品）のサブユニットを含む薬剤を剤形の残りから最初に分離することが多い。このため、全般的な剤形の代わりに押出品の耐タンパー性を評価することがより重要である。
【０４２２】
徐放性（ＭＲ）または薬理学的に有効な化合物として硫酸アンフェタミンを提供するカプセル剤を、即時放出粒子及び放出制御粒子を互いに組み合わせることによって製造した。
【０４２３】
実施例１−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングで被覆した即時放出粒子：
硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延せず、ペレットの粘着を避ける非機能的（非腸溶性）保護コーティングで被覆した。
【０４２４】
ペレット（多数の即時放出粒子）は、硫酸アンフェタミン２０ｍｇを含んだ。ＩＲ粒子は以下の組成を有した：
【表２２】
2020536930.tif 000026
【０４２５】
成分の粉末混合物を製造し、その後、以下の押出条件下の熱溶融状態で押し出した。
【表２３】
2020536930.tif 000027
【０４２６】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０４２７】
非機能的コートを有する２０ｍｇのＩＲ粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを図３に示す。
【０４２８】
実施例２−時限放出する腸溶性コーティングを含む放出制御粒子：
実施例１に従って、機能的、すなわち腸溶性コーティングを含む２０ｍｇのＤＲ粒子を製造した。ＤＲ粒子は、以下の組成を有した：
【表２４】
2020536930.tif 000028
【０４２９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５は、市販の腸溶性コーティング材である。クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）が従来、可塑剤として使われる。
【０４３０】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０４３１】
２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で非機能的コートを有する２０ｍｇのＤＲ粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルが図４に示される。酸性媒体において、１２０分後の平均はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルが所望の時限放出を反映したような１１．６４％（ＳＤ＝１．２４％）であった。
【０４３２】
実施例３−時限放出する特定の腸溶性コーティングを含む放出制御粒子：
実施例２に従って、他の機能的、すなわち腸溶性コーティングを含む２０ｍｇのＤＲ粒子を製造した。ＤＲ粒子は、以下の組成を有した：
【表２５】
2020536930.tif 000029
【０４３３】
Ｅｖｏｎｉｋ  ＡＤＤは、市販の腸溶性コーティング材である。このようなコーティングは、アルギン酸ナトリウムの内層と、それに続く、アクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマー、例えば、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）の外層を含む。アルギン酸ナトリウム噴霧懸濁液（固形分：４％ｗ／ｗ）を、例えば、アルギン酸ナトリウムを８５％の水に溶解し、５０％のタルク（アルギン酸ナトリウムに対する）を添加し、別に均質化し、撹拌し、濾過（４２０μｍ）することによって、調製してもよい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）噴霧懸濁液（固形分：２０％ｗ／ｗ）を、最初に３％のポリソルベート８０（乾燥ポリマーに対する）を温水に溶解し、均質化した５０％のタルク及び１０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマーに対する）に添加し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散と混合することによって、調製してもよい。懸濁液は、噴霧の前に篩（４２０μｍ）にかけてもよい。
【０４３４】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０４３５】
２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で２０ｍｇのＤＲ粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを図５に示す。示されるように、ＤＲ粒子は胃耐性があり、アルコール過量放出を示さない。
【０４３６】
実施例４−持続放出する放出制御粒子：
実施例１〜３に従って、異なる総重量の２つの２０ｍｇのＰＲ粒子（切断ロッド）を製造した。ＰＲ粒子は、以下の組成を有した：
【表２６】
2020536930.tif 000030
【０４３７】
実施例４−２による切断ロッド（３５０ｍｇ；菱形マーク）と比較して、実施例４−１による切断ロッド（２１５ｍｇ；菱形マーク）のｐＨ６．８のＳＩＦへの５０ｒｐｍでの溶解を図６に示す。しかし、驚くべきことに、切断ロッドは類似の溶解プロファイルを示した。
【０４３８】
両方の切断ロッドを、それらの乱用耐性に関して試験した。切断ロッドは、２分間、コーヒー粉砕機で前処理され、得られた材料を溶媒抽出した。
【表２７】
2020536930.tif 000031
【０４３９】
実施例５−実施例１の即時放出粒子及び実施例２の時限放出粒子：
実施例１のＩＲ粒子を、実施例２のＤＲ粒子と組み合わせ、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表２８】
2020536930.tif 000032
【０４４０】
２時間後、放出媒体のｐＨを酸性から中性へ切り替えた状態で４０％水性エタノール中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を測定した結果を図７に示す。
【０４４１】
実施例６−実施例１の即時放出粒子及び実施例４−１の放出制御粒子：
実施例１のＩＲ粒子を、実施例４−１のＰＲ粒子（２１５ｍｇ）と組み合わせ、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表２９】
2020536930.tif 000033
【０４４２】
４０％水性エタノール中のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を測定した結果を図８に示す。示されるように、実施例５のＤＲ接近はアルコールの過量放出を示し、これは、図５に示すように、腸溶性コーティングを変えることによって回避することができる。
【０４４３】
実施例７−オキシコドン及び様々な崩壊剤を含む即時放出粒子：
以下の成分の粉末混合物を製造し、その後、以下の押出条件下で熱溶融状態で押し出した。
【表３０】
2020536930.tif 000034
【０４４４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解試験は、以下の放出プロファイルを明らかにした：
【表３１】
2020536930.tif 000035
【０４４５】
耐タンパー性に対する試験は、以下の結果（破壊強度試験機がその力の上限に達した後、すべての試験されたペレットが完全なままであった）を示した。
【表３２】
2020536930.tif 000036
【０４４６】
即時放出粒子において、試験した崩壊剤が様々な性能を提供することが、上記の実験データから明白になる。所与の実験条件で、セルロース誘導体（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、次にデンプン誘導体（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）及びガス放出物質、（ここでは、重炭酸ナトリウム）、次にアルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ１５００）及び標準デンプン（例えば、未変性トウモロコシデンプン）が最良の性能を提供した。
【０４４７】
実施例８−アンフェタミン及び様々な崩壊剤を含む即時放出粒子：
以下の成分の粉末混合物を製造し、その後、以下の押出条件下で熱溶融状態で押し出した。
【表３３】
2020536930.tif 000037
2020536930.tif 000038
【０４４８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解試験は、以下の放出プロファイルを明らかにした：
【表３４】
2020536930.tif 000039
【０４４９】
耐タンパー性に対する試験は、以下の結果（破壊強度試験機がその力の上限に達した後、すべての試験されたペレットが完全なままであった）を示した。
【表３５】
2020536930.tif 000040
【０４５０】
即時放出粒子において、試験した崩壊剤が溶媒抽出に対する耐性を改善することが、上記の実験データから明白になる。クロスカルメロースナトリウム（８−２、８−３）、カルボキシメチルスターチ（８−４）、Ｓｔａｒｃｈ１５００（８−５）及び炭酸水素ナトリウムは最善の結果を示したが、ＰＶＰ−ＣＬ（８−７）は比較組成（８−１）によりも利点を示さなかった。
【０４５１】
実施例９−ゲル化剤及び崩壊剤を含む即時放出粒子：
ゲル化剤の有無の影響及び崩壊剤の有無の影響は、実施例７及び８との類似性において検討された。以下の組成Ａ〜Ｆはそれぞれ、オキシコドン、ヒドロコドン、硫酸モルヒネ及びヒドロモルフォンのために調製された。
【表３６】
2020536930.tif 000041
【０４５２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解及び溶媒抽出に対する耐性が、本発明に従って決定された。様々な薬理学的に有効な化合物に関する結果は、下記表において示される。
【表３７】
2020536930.tif 000042
【０４５３】
製剤Ｅ及びＦにおける崩壊剤が、即時薬物放出に関して最良の性能を、すべての試験した薬理学的に有効な化合物に対する溶媒抽出に対する耐性を提供するが、製剤Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが試験した薬理学的に有効な化合物のいくつかに対する部分的効果を提供するだけであることが、上記比較データから明白になる。
【０４５４】
実施例１０−崩壊剤部分Ｉの量：
崩壊剤の含有量の影響は、実施例７〜９との類似性において検討された。組成１０−１〜１０−３を調製し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解及び溶媒抽出に対する耐性を決定した。
【表３８】
2020536930.tif 000043
【０４５５】
所与の条件下で、含有量２０ｗｔ％の崩壊剤（ここでは、デンプングリコール酸ナトリウム）で最良の結果が得られたことが、上記の比較データから明白になる。
【０４５６】
実施例１１−崩壊剤部分ＩＩの量：
崩壊剤の含有量の影響は、実施例１〜７との類似性において検討された。組成１１−１〜１１−４を調製し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解及び溶媒抽出に対する耐性を決定した。
【表３９】
2020536930.tif 000044
【０４５７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解試験は、以下の放出プロファイルを明らかにした：
【表４０】
2020536930.tif 000045
【０４５８】
耐タンパー性に対する試験は、以下の結果（破壊強度試験機がその力の上限に達した後、すべての試験されたペレットが完全なままであった）を示した。
【表４１】
2020536930.tif 000046
【０４５９】
所与の条件下で、低含有量の崩壊剤が溶媒抽出に対する耐性を改善することが、上記の比較データから明白になる。
【０４６０】
実施例１２−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングで被覆した即時放出粒子：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延せず、ペレットの粘着を避ける非機能的（非腸溶性）保護コーティングで被覆した。
【０４６１】
ペレット（多数の即時放出粒子）は、硫酸アンフェタミン２０ｍｇを含んだ。ＩＲ粒子は、以下の組成（実施例１を参照）を有した：
【表４２】
2020536930.tif 000047
【０４６２】
成分の粉末混合物を製造し、その後、実施例１に従って熱溶融状態で押し出した。このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延せず、以下の組成を有する非腸溶性コーティングで被覆した。
【表４３】
2020536930.tif 000048
【０４６３】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０４６４】
実施例１３−時限放出する特定の腸溶性コーティングを含む放出制御粒子：
実施例３に従って、機能的、すなわち腸溶性コーティングを含む２０ｍｇのＤＲ粒子を製造した。続いて、熱溶融状態で押し出されたペレットコアに３つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｐｉｎｋに基づく５．５ｗｔ％の内層（ＤＲコーティング層１）、アルギン酸塩（ポリマー量２０％）に基づく３０．１％の中間層（ＤＲコーティング層２）及び３６．７ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５（ポリマー量：２２％）（ＤＲコーティング層３）を設けた。
【０４６５】
ＤＲ被覆されたペレットは以下の組成を有した：
【表４４】
2020536930.tif 000049
【０４６６】
ＤＲコーティング層１は以下の組成を有した：
【表４５】
2020536930.tif 000050
【０４６７】
ＤＲコーティング層２は以下の組成を有した：
【表４６】
2020536930.tif 000051
【０４６８】
ＤＲコーティング層３は以下の組成を有した：
【表４７】
2020536930.tif 000052
【０４６９】
単一の被覆粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０４７０】
実施例１４−持続放出する放出制御粒子：
実施例４に従って、３５０ｍｇになる総重量の２０ｍｇのＰＲ粒子（切断ロッド）を製造した。ＰＲ粒子は、以下の組成を有した：
【表４８】
2020536930.tif 000053
【０４７１】
実施例１５−実施例１２の即時放出粒子及び実施例１３の時限放出粒子：
実施例５に従って、実施例１２のＩＲ粒子を、実施例１３のＤＲ粒子と組み合わせ、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表４９】
2020536930.tif 000054
【０４７２】
このようにして得られたカプセル剤の耐タンパー性を評価するために、カプセル剤を手動で開き、カプセル剤の内容物を単離した。その後、以下の改ざんの試みが行われ、以下の結果を得た：
【０４７３】
静脈内投与の目的で抽出：
【表５０】
2020536930.tif 000055
【０４７４】
様々な媒体（３０ｍｌ）中の抽出
【表５１】
2020536930.tif 000056
【０４７５】
篩い分折：カプセル剤の内容物をコーヒー粉砕機で２分間、粉砕し、粒径分布を篩い分析で測定した。結果を図９に示す。
【０４７６】
図１０は、エタノールを用いず及びエタノールを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【０４７７】
実施例１６−実施例１２の即時放出粒子及び実施例１４の放出制御粒子：
実施例１２のＩＲ粒子を、実施例１４のＰＲ粒子と組み合わせ、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表５２】
2020536930.tif 000057
【０４７８】
切断ロッドの破壊強度（耐圧壊性）を測定した。全体で１０の測定のいずれも、切断ロッドが１０００Ｎの力で破損しなかった。
【０４７９】
このようにして得られたカプセル剤の耐タンパー性を評価するために、カプセル剤を手動で開き、カプセル剤の内容物を単離した。その後、以下の改ざんの試みが行われ、以下の結果を得た：
【０４８０】
静脈内投与の目的で抽出：
【表５３】
2020536930.tif 000058
【０４８１】
様々な媒体（３０ｍｌ）中の抽出
【表５４】
2020536930.tif 000059
【０４８２】
篩い分折：カプセル剤の内容物をコーヒー粉砕機で２分間、粉砕し、粒径分布を篩い分析で測定した。結果を図１１に示す。
【０４８３】
図１２は、エタノールを用いず及びエタノールを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【０４８４】
実施例１７−熱溶融状態での押出に代替としての焼結法：
組成４−２に基づいて、６つの６×１５ｍｍの長方形錠剤を焼結法で調製した。
【０４８５】
焼結後、錠剤量の増加が観察された。
【０４８６】
錠剤の破壊強度（耐圧壊性）を測定した。錠剤のいずれも１０００Ｎの力で損壊しなかった。
【０４８７】
図１３は、錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの平均放出プロファイルを示す。
【０４８８】
実施例１８−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングで被覆した即時放出粒子：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延せず、ペレットの粘着を避ける非機能的（非腸溶性）保護コーティングで被覆した。
【０４８９】
ペレット（多数の即時放出粒子）は、硫酸アンフェタミン２０ｍｇを含んだ。ＩＲ粒子は、以下の組成（実施例１を参照）を有した：
【表５５】
2020536930.tif 000060
【０４９０】
成分の粉末混合物を製造し、その後、以下の押出条件下の熱溶融状態で押し出した。
【表５６】
2020536930.tif 000061
【０４９１】
このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延せず、以下の組成を有する非腸溶性コーティングで被覆した。
【表５７】
2020536930.tif 000062
【０４９２】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０４９３】
図１４は、非機能的コートを有する２０ｍｇのＩＲ粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルを示す。
【０４９４】
実施例１９−時限放出する特定の腸溶性コーティングを含む放出制御粒子：
実施例３に従って、機能的、すなわち腸溶性コーティングを含む２０ｍｇのＤＲ粒子を製造した。続いて、熱溶融状態で押し出されたペレットコアに２つまたは３つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｐｉｎｋに基づく任意の内層（ＤＲコーティング層１）、アルギン酸塩基づく中間層（ＤＲコーティング層２、組成ＤＲ−１またはＤＲ−２）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５に基づく外層（ＤＲコーティング層３）を設けた。
【０４９５】
ＤＲ被覆されたペレットは以下の組成を有した：
【表５８】
2020536930.tif 000063
【０４９６】
ＤＲコーティング層１は以下の組成を有した：
【表５９】
2020536930.tif 000064
【０４９７】
ＤＲコーティング層２は以下の組成を有した：
【表６０】
2020536930.tif 000065
【０４９８】
ＤＲコーティング層３は以下の組成を有した：
【表６１】
2020536930.tif 000066
【０４９９】
単一の被覆粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５００】
図１５は実施例１９−１のペレットに対する溶解曲線を示し、図１６は実施例１９−２のペレットに対する溶解曲線を示し、図１７は実施例１９−３のペレットに対する溶解曲線を示す。
【０５０１】
実施例２、３、１３及び１９による時限放出する特定の腸溶性コーティングを含む放出制御粒子の組成を以下の表において、互いに比較する：
【表６２】
2020536930.tif 000067
【０５０２】
特にアクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））に基づく層の重量の増加により、エタノールの過量放出に対する耐性が向上することが実施例２、３、１３及び１９の比較から明白である。アクリル酸ポリマーに基づく層の重量がアルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）に基づく層の重量の少なくとも２倍高いとき、最良の結果を得る。
【０５０３】
アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）に基づく層の重量がコアの重量を増加させることが好ましく、このコアは非腸溶性コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ｐｉｎｋ）でコアの重量の少なくとも２０ｗｔ％、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％で任意に被覆され、このコアは非腸溶性コーティングで任意に被覆される。アクリル酸ポリマーに基づく層の重量がコアの重量を増加させることが好ましく、このコアはアルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）に基づき、非腸溶性コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ｐｉｎｋ）でコアの重量の少なくとも２０ｗｔ％、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％で任意に被覆され、このコアはアルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）に基づき、非腸溶性コーティングで任意に被覆される。
【０５０４】
完全に被覆された粒子の総重量に対して、アルギン酸ナトリウム（またはアルギン酸の他の塩）に基づく層の重量含有量が好ましくは少なくとも１３ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも１７ｗｔ％であり、アクリル酸ポリマーに基づく層の重量含有量が好ましくは少なくとも１９ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２１ｗｔ％、更により好ましくは少なくとも２３ｗｔ％である。
【０５０５】
実施例２０−即時放出粒子及び時限放出粒子：
上記実施例に従って、カプセル剤にｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ｃｌｅａｒ）で被覆されたＩＲ粒子及び腸溶性コーティングで被覆するＤＲ粒子及び／または粒子を以下の量（ｍｇで）充填した。
【表６３】
2020536930.tif 000068
【０５０６】
すべての構成要素の相対重量含有量（ｗｔ％）は、以下の表にまとめる。
【表６４】
2020536930.tif 000069
【０５０７】
上記の表において、２．５ｍｇ／２．５ｍｇは、カプセル剤がすべてのＩＲ粒子の全量中、用量２．５ｍｇの硫酸アンフェタミンを含むような量でＩＲ粒子を使用し、カプセル剤がすべてのＤＲ粒子の全量中、用量２．５ｍｇの硫酸アンフェタミンを含むような量でＤＲ粒子を使用したことを意味する。
【０５０８】
例２０ｍｇ／２０ｍｇのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を、様々な溶解媒体（非アルコール性、２０ｖｏｌ％エタノール及び４０ｖｏｌ％エタノール、いずれの場合も１２０分後、ｐＨ１．２からｐＨ６．８に切り替える）において試験した。結果を図１８に示す。
【０５０９】
非アルコール性媒体中よりエタノール性媒体中のほうが、カプセル剤充填（ＩＲ粒子）の薬理学的に有効な化合物の５０ｗｔ％が放出されるまで長い時間がかかることは図１８から明白である。同様に、エタノール性媒体１００ｗｔ％中の薬理学的に有効な化合物の放出は、非エタノール性媒体中よりも遅くなる。
【０５１０】
実施例２１−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングで被覆した即時放出粒子：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延せず、ペレットの粘着を避ける非機能的（非腸溶性）保護コーティングで被覆した。
【０５１１】
ペレット（多数の即時放出粒子）は、硫酸アンフェタミン１０ｍｇを含んだ。ＩＲ粒子は、以下の組成（実施例１を参照）を有した：
【表６５】
2020536930.tif 000070
【０５１２】
実施例２２−速く放出する非腸溶性コーティングを含む即時放出粒子（速放性粒子）：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解をわずかに遅延し、速放性粒子を提供する非腸溶性コーティングで被覆した。
【０５１３】
ペレット（多数の速放性粒子）は、硫酸アンフェタミン１０ｍｇを含んだ。ＦＲ粒子は、以下の組成を有した：
【表６６】
2020536930.tif 000071
【０５１４】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５１５】
実施例２３−速く放出する非腸溶性コーティングを含む即時放出粒子（速放性粒子）：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。続いて、このように得られた押出ペレットは２つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）に基づく内層（ＦＲコーティング層１）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５に基づく外層（ＦＲコーティング層２）を備え、これはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解をわずかに遅延させ、速放性粒子を提供する。
【０５１６】
ペレット（多数の速放性粒子）は、硫酸アンフェタミン１０ｍｇを含んだ。ＦＲ粒子は、以下の組成を有した：
【表６７】
2020536930.tif 000072
【０５１７】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５１８】
実施例２４−時限放出する特定の腸溶性コーティングを含む放出制御粒子：
実施例３に従って、機能的、すなわち腸溶性コーティングを含む１０ｍｇのＤＲ粒子を製造した。続いて、熱溶融状態で押し出されたペレットコアに２つまたは３つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｐｉｎｋに基づく任意の内層（ＤＲコーティング層１）、アルギン酸塩基づく中間層（ＤＲコーティング層２）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５に基づく外層（ＤＲコーティング層３）を設けた。
【０５１９】
ＤＲ被覆されたペレットは以下の組成を有した：
【表６８】
2020536930.tif 000073
【０５２０】
実施例２５−時限放出する特定の腸溶性コーティングを含む遅延放出粒子：
実施例３に従って、機能的、すなわち腸溶性コーティングを含む１０ｍｇの遅延放出ペレット（ＯＲ粒子）を製造した。続いて、熱溶融状態で押し出されたペレットコアに３つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｐｉｎｋに基づく任意の内層（ＯＲコーティング層１）、アルギン酸塩基づく中間層（ＯＲコーティング層２）、ならびに９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ及び１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５の組み合わせに基づく外層（ＯＲコーティング層３）を設けた。
【０５２１】
ＯＲ被覆されたペレットは、以下の組成を有した：
【表６９】
2020536930.tif 000074
【０５２２】
単一の被覆粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５２３】
実施例２６−実施例２１の即時放出粒子及び実施例２５の遅延放出粒子：
実施例２１のＩＲ粒子を、実施例２４のＯＲ粒子と組み合わせて、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表７０】
2020536930.tif 000075
【０５２４】
図１９は、６０分後、非エタノール性媒体中でｐＨをｐＨ１からｐＨ６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５２５】
図２０は、１２０分後、非エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５２６】
図２１は、ｐＨ６．８で非エタノール性媒体でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５２７】
図２２は、図１９、２０及び２１のオーバーレイプロットである。
【０５２８】
実施例２７−実施例２３の速放性粒子及び実施例２４の時限放出粒子：
実施例２３のＦＲ粒子を、実施例２４のＤＲ粒子と組み合わせて、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表７１】
2020536930.tif 000076
【０５２９】
図２３は、１２０分後、非エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５３０】
実施例２８−実施例２２による速放性粒子及び実施例２４による時限放出粒子：
実施例２２のＦＲ粒子を、実施例２４のＤＲ粒子と組み合わせて、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表７２】
2020536930.tif 000077
【０５３１】
図２４は、１２０分後、非エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５３２】
実施例２９−実施例２３による速放性粒子及び実施例２５による遅延放出粒子：
実施例２３のＦＲ粒子を、実施例２５のＯＲ粒子と組み合わせて、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表７３】
2020536930.tif 000078
【０５３３】
図２５は、１２０分後、非エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５３４】
実施例３０−実施例２２による速放性粒子及び実施例２５による遅延放出粒子：
実施例２２のＦＲ粒子を、実施例２５のＯＲ粒子と組み合わせて、サイズ０のカプセル剤に充填した。したがって、カプセル剤は以下の全体組成を有した：
【表７４】
2020536930.tif 000079
【０５３５】
図２６は、１２０分後、非エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５３６】
図２７は、図２０及び図２３〜図２６のオーバーレイプロットである。
【０５３７】
実施例３１−速く放出する非腸溶性コーティングを含む即時放出粒子（速放性粒子）：
実施例２３に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。続いて、このように得られた押出ペレットは２つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）に基づく内層（ＦＲコーティング層１）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５に基づく外層（ＦＲコーティング層２）を備え、これはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解をわずかに遅延させ、速放性粒子を提供する。３種類の異なるＦＲ粒子を、同一量（７．５ｗｔ％）のコーティング層１、ならびにＦＲ粒子タイプ１：３．２ｗｔ％、ＦＲ粒子タイプ２：６．５４ｗｔ％及びＦＲ粒子タイプ３：８．２８ｗｔ％の異なる量のコーティング層２で被覆した。
【０５３８】
図２８は、ｐＨ１で非エタノール性媒体でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルのオーバーレイを示す。
【０５３９】
実施例３２−異なる放出媒体中のＤＲ粒子対ＯＲ粒子からのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出
粒子をＯｐａｄｒｙ（含有量１５ｗｔ％で塗布）に基づく非腸溶性コーティングで、続いて、アルギン酸ナトリウム（含有量３０ｗｔ％で塗布）に基づく内層、ならびにＯＲ粒子タイプ１：９０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（第１アクリル酸ポリマー）と１０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ（第２アクリル酸ポリマー）との組み合わせ、この両方を総含有量３０ｗｔ％で塗布した；ＯＲ粒子タイプ２：９５ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（第１アクリル酸ポリマー）と５ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ（第２アクリル酸ポリマー）との組み合わせ、この両方を総含有量３０ｗｔ％で塗布した；ＤＲ粒子タイプ１：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、これは総含有量１５ｗｔ％で塗布した；ＤＲ粒子タイプ２：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、これは総含有量２２．５ｗｔ％で塗布した；及びＤＲ粒子タイプ３：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、これは総含有量３０ｗｔ％で塗布した異なる組成の外層を含む腸溶性コーティングで被覆した。
【０５４０】
図２９は、１２０分後、エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５４１】
図３０は、１２０分後、エタノール性媒体中でｐＨを１から６．８に切り替えた状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を示す。
【０５４２】
実施例３３−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延させない非腸溶性コーティングで被覆した即時放出粒子：
実施例１に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。このようにして得られた押出ペレットを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を遅延せず、ペレットの粘着を避ける非機能的（非腸溶性）保護コーティングで被覆した。
【０５４３】
ペレット（多数の即時放出粒子）は、硫酸アンフェタミン１０ｍｇを含んだ。ＩＲ粒子は以下の組成を有した：
【表７５】
2020536930.tif 000080
【０５４４】
単一粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５４５】
実施例３４−持続放出する放出制御粒子：
実施例４に従って、１７５ｍｇになる総重量の１０ｍｇのＰＲ粒子（切断ロッド）を製造した。ＰＲ粒子は、以下の組成を有した：
【表７６】
2020536930.tif 000081
【０５４６】
単一の被覆粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５４７】
粒子の破壊強度（耐圧壊性）を測定した。全体で１０の測定のいずれも、粒子が１０００Ｎの力で破損しなかった。
【０５４８】
実施例３５−速く放出する非腸溶性コーティングを含む即時放出粒子（速放性粒子）：
実施例２３に従って、硫酸アンフェタミンを即時放出するペレットを、熱溶融状態の押出によって製造した。
【０５４９】
ペレット（多数の即時放出粒子）は、硫酸アンフェタミン１０ｍｇを含んだ。ＩＲ粒子は以下の組成を有した：
【表７７】
2020536930.tif 000082
【０５５０】
続いて、このようにして得られた押出ペレットに、以下の組成３５−１〜３５−４（様々な被覆ペレットについて種々の重量増加も記載される）を有する層を設けた。
【表７８】
2020536930.tif 000083
【０５５１】
単一の被覆粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５５２】
ペレット３５−３及びペレット３５−４について、アンフェタミン（％分析）の含有量、不純物Ｉｍｐ  Ａ、Ｉｍｐ  Ｂ及びＩｍｐ  Ｃの含有量を求めた。
【表７９】
2020536930.tif 000084
【０５５３】
単一の被覆粒子の個々の平均総重量は２．０ｍｇより小さかった。
【０５５４】
実施例３６−時限放出する特定の腸溶性コーティングを含む放出制御粒子：
実施例３に従って、機能的、すなわち腸溶性コーティングを含む１０ｍｇのＤＲ粒子を製造した。続いて、熱溶融状態で押し出されたペレットコアに３つのコーティング層、すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ｐｉｎｋに基づく内層（ＤＲコーティング層１）、アルギン酸塩基づく中間層（ＤＲコーティング層２）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５に基づく外層（ＤＲコーティング層３）を設けた。
【０５５５】
ＤＲ被覆されたペレットは以下の組裦銂鳦鞁臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㤶〳琮晩㸢〲〲㌵㤶〳琮晩ꃂ〰〰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼苣벃菣ꎂ菣낂뇥醼胣꒼볯뎂菣蚃苣뎃苣꒱볯誏臣꒼볯뎂菣蚃苣뎃苣꒱볯銂믤许臣蒵裦銂鳦鞁臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㤶〳琮晩㸢〲〲㌵㤶〳琮晩ꃂ〰〰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†跥肸臣ꮢꛨ銲귥꺁胥薀臣뎹鷥辷蟩辇臣銼볯邼뷯螽苣誂냥閁臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뎛볯醼臣膀볯銼볯蚈뻥膀鷩ꢂ苣躃菣ꮃ胦銪뷤궸臣邽볯銂볯讁苣隼볯颼臣螈苣뾛臣龁諧讅臣銲귥꺁뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꞁ臣뚺꟨銂ꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㠰㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㤶〳琮晩㸢〲〲㌵㤶〳琮晩ꃂ〰〰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㠰㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㤶〳琮晩㸢〲〲㌵㤶〳琮晩ꃂ〰〰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㤰㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㤶〳琮晩㸢〲〲㌵㤶〳琮晩ꃂ〰〰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㤰㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㤶〳琮晩㸢〲〲㌵㤶〳琮晩ꃂ〰〰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㤰㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰㤰㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰〱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㘳㌹⸰楴≦㈾㈰㔰㘳㌹⸰楴쉦゠〰ㄱ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀믤貒뒹袜〳韦⢥〲㤱㜮㌮⤰⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 겖郧ꚭ髧ꮁ鳦릊臣隌郥ꦉ苣ꮐ苣貵迥閊룤ꢔ賥겖觥ꊽ臣芁臣ꚁ胣㲁牢ਾ†觥風雨蚐귥蒚臣覜諥ꪁ賥袐觧꺁룤ꢃ臣趉꣨겖郧ꚭ髧ꮁ鳦릊臣隌郥ꦉ苣뎍駦뺔蟥馁苣骤闦꺁跥芙铦몇닧邭臣ꮐ臣貂胣㲁牢ਾ†觥風雨蚐귥蒚臣覜諥ꪁ賥袐觧꺁믤꺁菩蚈臣趉꣨겖郧ꚭ髧ꮁ鳦릊臣隌郥ꦉ苣뺔蟥뚈뻥馁苣骤闦꺁铦몇裥ꆾ닧邭臣ꮐ臣貂胣趉꣨뺔蟥뚈뻥銲귥꺁臣貂臣貂臣銼꣧麡臣낕臣讂苣꾂菣ꮃ藩鶃菣麃菣꺁럦袐觧銂郥肂藨뚺胦뎂菣蚃苣뎃苣ꞁꋨ蚦臣貂胣㲁牢ਾ†觥風跥芙铦몇닧邭迥뎁볯뺁臣꾁觥風냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁铦몇裥ꆾ닧邭臣鶁苣麁苣꺁ꃧ誣볥ꚺ臣醰臣辁臣节볯邼볯꺼臣芁苣膀觥風賥겖觥ꊽ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風铦몇裥ꆾ닧邭臣뢅뫦Ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣ꮐ鳦辇臣膀觥風铦몇裥ꆾ닧邭臣辷蟩辇臣뺯臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯鞽뷯薼胣袂苣붥臣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯鞽뷯薼胣뒛臣袂苣붥臣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯鞽뷯薼胣뒛臣袂苣붥臣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯鞽뷯薼胣肜苣붥臣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯鞽뷯薼胣릉臣醰臣辁臣节볯鞼뷯钽볯ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣뮌雨ꒉ뷥芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨뢅뫦Ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣ꊂ菣꺂菣뢅ꇥ膀ꗥ뺁臣辁臣ꊂ菣꺂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣꺁蛥꒱臣膀臣貂臣骶臣銼꣧麡臣낕臣讂苣꾂菣ꮃ藩鶃菣麃菣꺁럦袐觧꺁ꓥ꒱苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩ醼臣龁臣鎼臣風볨꺁賥겖觥ꊽ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風볯꺨ꇩ꺁闧ꪁ苣ꊂ苣ꪃ菣뢅菣ꪃ菣벃臣랷郥ꦉ臣膀戼㹲袼뷯覼苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩뎂菣ꪃ菣벃胣㲁牢ਾ볯覽뷯覼菣뾂苣꾂菣ꮃ藩銈苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ苣鶃菣麃菣誏臣㲳牢ਾ볯覽뷯覽볯ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩뎂菣ꪃ菣벃戼㹲讁苣ꪁ苣꒾臣覂臣貂臣貂臩麊臣貂苣견볯ꊂ苣ꪃ菣뢅菣ꪃ菣벃迥뎁곧銼苣꾂菣ꮃ藩鶃菣麃菣銂郥肂胣袅ꇨ讫뇦薠臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣뮌雨ꒉ뷥芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 袼뷯覼觥風곧醼苣꾂菣ꮃ藩鶃菣麃菣貁苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩뎂菣ꪃ菣벃臣芁苣膀觥風곧銼苣꾂菣ꮃ藩뎂菣ꪃ菣벃臣ꆃ苣꾂菣ꮃ藩銈苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ苣鶃菣麃菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣㲯牢ਾ볯覽뷯覼觥風곧醼苣꾂菣ꮃ藩鶃菣麃菣貁苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩뎂菣ꪃ菣벃臣芁苣膀觥風곧銼苣꾂菣ꮃ藩뎂菣ꪃ菣벃臣ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣꾂菣ꮃ藩뎂菣ꪃ菣벃臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼臣風볨꺁賥겖觥ꊽ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯覽볯趉꣨견볯ꊂ苣ꪃ菣뢅菣ꪃ菣벃臣膀臩ꊛ苣ꮃ菣궂苣ꮃ鿥뺯苣릂菣ꮃ鿥꺁꿦貁ꗥ뺁臣辁臣醼볯颼胣醼볯醼볯膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣醼볯馼胣醼볯醼볯꺁꿧늛臣芁苣膀觧ꮁ듧醼볯醼볯ꞁ臣誂胣讁臣込苣鞁臣꾁蟩辇맥螝裥邭蟩貁ꗥ뺁臣辁臣銼볯邼볯邼볯邼胣钼볯邼볯邼볯邼뷯込뷯辽뷯膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣銼볯邼볯邼볯邼胣鎼볯邼볯邼볯邼뷯込뷯辽뷯꺁꿧늛臣芁苣膀臣꺁蟩辇맥螝裥邭蟩貁ꗥ뺁臣辁臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣몱껥閁苣讂胣ꊂ苣ꪃ菣뢅菣膃菣膀菣뾂苣ꪃ菣뢅菣膃菣誏臣ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꮁ鿥ꖁ臣ꊂ菣ꪂ菣Ꞁ苣鶃菣麃菣膀臣ꪁ苣ꆁ胣ꊂ苣ꪃ菣뢅菣膃菣銈菣뾂苣ꪃ菣뢅菣膃菣銈菣뾂苣ꪃ菣뢅苣鶃菣麃菣膀ꗥ뺁臣辁臣ꦃ菣肃菣뎂菣ꪃ菣벃臣芁苣膀迥뎁볯뺁臣꾁戼㹲袼뷯覽볯趉꣨견볯ꊂ苣ꪃ菣뢅菣ꪃ菣벃臣膀臩ꊛ苣ꮃ菣궂苣ꮃ鿥뺯苣릂菣ꮃ鿥꺁꿦貁ꗥ뺁臣辁臣鎼볯醼胣醼볯鎼胣袂苣붥臣鞁臣꾁볯骼볯鲀볯骼볯꺁꿧늛臣芁苣膀觧ꮁ듧醼볯醼臣芁苣膀臣ꒁ볯节臣辁臣趇蟩뎹鷥蚈귥辇臣붥臣鞁臣꾁볯閼볯貼볯邼볯鲀볯邼볯貼볯邼볯螽볯趽뷯貽胣袂苣붥臣鞁臣꾁볯邼볯貼볯邼볯鲀볯閼볯貼볯邼볯螽볯趽뷯貽臣蒯鯥ꞁ臣誂胣鎁臣趇蟩뎹鷥蚈귥辇臣붥臣鞁臣꾁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣膀菣뾂苣ꪃ菣뢅裢ꊂ苣ꪃ菣뢅苣膃菣뎂菣ꪃ菣벃臣ꦁ臣ꆃ苣꾂菣ꮃ藩銈苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ苣鶃菣麃菣膀ꗥ뺁臣辁臣ꦃ菣肃菣뎂菣ꪃ菣벃臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼臣龁臣閼臣風볨꺁賥겖觥ꊽ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風곧醼苣꾂菣ꮃ藩鶃菣麃菣뺯觥風곧銼苣꾂菣ꮃ藩鶃菣麃菣꺁鯧뺯蟩辇꿦貁볯醼볯醼볯鲀볯馼볯醼胣颼볯骼볯颼胣馼볯骼볯膀볯鎼볯醼볯鲀볯鞼볯鎼胣颼볯骼볯隼胣馼볯骼볯膀볯閼볯醼볯鲀볯閼볯閼胣颼볯骼볯钼胣馼볯骼볯膀볯鞼볯醼볯鲀볯鎼볯鞼胣颼볯骼볯銼胣馼볯骼볯节臣辁臣颼볯骼볯醼胣馼볯骼볯꺁꿧늛臣芁苣讁胣뺁臣꾁듧馼볯骼볯邼臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼胣隼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣뮌雨ꒉ뷥芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨뺔蟥뚈뻥銲귥貁藩銂郥肂胣袅ꇨ讫뇦薠臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣뮌雨ꒉ뷥芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨뢅臣꾂苣뎃藩ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣뮌雨ꒉ뷥芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ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