(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、それらの調製、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに細菌感染の処置および／または予防におけるそれらの使用を開示する。2020509006.tif 000032
2020509006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020509006.tif 000023
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
またはそれらの立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗菌剤が、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサセフェム、オキサペナム、オキサゾリジノン、ペナム、ペネム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、またはテトラサイクリン抗菌剤からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗菌剤が、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフルプレナム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファロリジン、セフラジン、ＣＸＡ−１０１、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、モキサラクタム、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗菌剤が、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフジニル、セフィキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフチブテン、セフロキシム、ロラカルベフ、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
細菌感染の処置または予防における、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
細菌感染の処置または予防における、請求項４から９までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、請求項４から９までのいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
またはそれらの立体異性体から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
抗菌剤が、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサセフェム、オキサペナム、オキサゾリジノン、ペナム、ペネム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン抗菌剤からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
抗菌剤が、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフルプレナム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファロリジン、セフラジン、ＣＸＡ−１０１、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、モキサラクタム、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
抗菌剤が、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフジニル、セフィキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフチブテン、セフロキシム、ロラカルベフ、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
抗菌剤が、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１種または複数である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
細菌感染の処置または予防における、請求項２１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
細菌感染の処置または予防における、請求項２２から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、請求項２１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、請求項２２から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
【化２】
2020509006.tif 000024
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物を、フッ素化剤の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物に変換するステップと、
【化３】
2020509006.tif 000025
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物に変換するステップと、
【化４】
2020509006.tif 000026
（ｃ）式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物に変換するステップと、
【化５】
2020509006.tif 000027
（ｄ）式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩａ）の化合物に変換するステップと、
【化６】
2020509006.tif 000028
（ｅ）式（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得るステップと、
【化７】
2020509006.tif 000029
（ｆ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＸａ）の化合物に変換するステップと、
【化８】
2020509006.tif 000030
（ｇ）式（ＩＸａ）の化合物を式（Ｘａ）の化合物に変換するステップと、
【化９】
2020509006.tif 000031
（ｈ）式（Ｘａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換するステップと
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連特許出願）
本出願は、２０１７年３月２日に出願されたインド仮特許出願第２０１７２１００７３９３号に対する優先権およびその利益を主張し、その開示は、本明細書に完全に再記載されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、フッ素含有化合物、それらの調製、ならびに細菌感染の処置および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の抗菌剤に対する細菌耐性の出現は、細菌感染の処置における大きな難題となりつつある。細菌感染、特に耐性菌により引き起こされる細菌感染を処置する今後の１つのやり方は、細菌耐性を克服できる新規抗菌剤を開発することである。Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154)は、新規抗生物質の開発に対するアプローチについて概説している。しかし、新規抗菌剤の開発は、挑戦的な課題である。例えば、Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19)は、抗菌剤の発見における難題について概説している。先行技術にはいくつかの抗菌剤が記載されている。しかし、既知の抗菌剤のうちの１種または複数に対する耐性を獲得した細菌により引き起こされる細菌感染を含む、細菌感染の処置および／または予防に使用するための強力な抗菌剤が依然として求められている。本発明者らは、驚くべきことに、抗菌性を有するある特定のフッ素含有化合物を発見した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
したがって、フッ素含有化合物、これらの化合物の調製のための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物を使用して対象における細菌感染を処置および／または予防するための方法が提供される。
１つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020509006.tif 000003
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
別の一般的態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。
別の一般的態様において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
さらに別の一般的態様において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
別の一般的態様において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を含む、医薬組成物が提供される。
別の一般的態様において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を含む、医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
別の一般的態様において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法が提供される。
別の一般的態様において、対象における抗菌剤の抗菌有効性を高めるための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩とともに共投与することを含む、方法が提供される。
別の一般的態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の記載で説明する。本発明の他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の記載から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
ここで、例示的な実施形態に言及するが、これを記載するために特定の用語が本明細書において使用される。それにもかかわらず、これにより本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではないことは理解されるべきである。関連分野の当業者であり、本開示を把握している者であれば想到するであろう、本明細書に例証される本発明の特徴の変更およびさらなる改変、ならびに本明細書に例証される通りの本発明の原理の追加的応用は、本発明の範囲内にあるとみなされるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明確に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本明細書において引用される特許、特許出願、および文献を含むすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本発明者らは、驚くべきことに、抗菌性を有するある特定のフッ素含有化合物を発見した。
【０００５】
「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、同一の化学組成を有するが、空間における化合物の原子または基の配置に関しては異なる化合物を指し、これを含む。式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心（「＊」で印を付けたものを含む）を含有しており、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。別段の指定がない限り、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。加えて、すべての幾何異性体および位置異性体（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ形態を含む）ならびにそれらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。一般に、化合物に対する言及は、その立体異性体、および様々な立体異性体の混合物を包含することが意図される。
【０００６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、遊離化合物の所望の薬理学的活性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないということがない、所与の化合物の１種または複数の塩を指す。一般に、「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／リスク比と釣り合った塩を指し、これを含む。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977))は、様々な薬学的に許容される塩について詳細に記載する。
一般に、本発明による化合物は、塩基性部分（例えば窒素原子）および酸部分（例えばＳＯ3Ｈ基）を含有する。したがって、このような化合物が、酸性塩（無機および／または有機酸で形成される）、ならびに塩基性塩（無機および／または有機塩基で形成される）を形成できることを、当業者であれば理解するであろう。このような塩は、当技術分野で記載されている手順を使用して調製することができる。例えば、塩基性部分は、化合物を適切な量の酸で処理することにより、その塩に変換することができる。このような適切な酸の典型的な非限定的な例としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。代替的に、酸部分を、適切な塩基で処理することにより、その塩に変換してもよい。このような塩基の典型的な非限定的な例としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムなどが挙げられる。塩に変換することができる２つ以上の官能基を化合物が含有する場合、このような各官能基は独立して塩に変換され得る。例えば、化合物が２個の塩基性窒素原子を含有する場合、塩基性窒素のうちの１個が１つの酸と塩を形成することができる一方、他方の塩基性窒素は別の酸と塩を形成することができる。本発明による化合物は、酸性部分および塩基性部分の両方を含有しており、したがって分子内塩または対応する双性イオンを形成することができる。一般に、酸付加塩、塩基付加塩、双性イオンなどを含む、本発明による式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に許容される塩の形態は、本発明の範囲内であることが企図され、薬学的に許容される塩と総称される。
【０００７】
「感染」または「細菌感染」という用語は、本明細書で使用される場合、その成長が阻害されるならば対象の利益となる細菌が、対象内または対象上に存在することを指し、これを含む。このように、「感染」という用語は、細菌の存在を指すことに加えて、望ましくない常在菌叢も指す。「感染」という用語には、細菌により引き起こされる感染が含まれる。
【０００８】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬組成物または１種もしくは複数の薬学的に活性な成分を含む医薬を、予防および／または治療目的で投与することを指す。「予防的処置」という用語は、まだ感染していないが、感染しやすいか、そうでなければ感染のリスクがある対象を処置すること（細菌感染を予防すること）を指す。「治療的処置」という用語は、既に感染に罹患している対象に処置を施すことを指す。「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で述べる組成物または１種もしくは複数の薬学的に活性な成分を、追加の薬学的に活性もしくは不活性な成分とともに、またはそれらなしで、（ｉ）細菌感染または細菌感染の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または除去するため、あるいは（ｉｉ）細菌感染または細菌感染の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは（ｉｉｉ）細菌感染または細菌感染の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するため、あるいは（ｉｖ）細菌感染の臨床的発現を抑制するため、あるいは（ｖ）細菌感染の有害な症状の発現を抑制するために投与することも指す。
【０００９】
「薬学的有効量」または「治療的有効量」または「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療効果を有する量、または対象において治療効果を生じさせるのに必要な量を指す。例えば、抗菌剤または医薬組成物の治療的または薬学的有効量は、臨床試験結果、モデル動物感染研究、および／またはインビトロでの研究（例えば寒天またはブロス培地中での）により判断され得るような所望の治療効果を生じさせるのに必要な抗菌剤または医薬組成物の量である。薬学的有効量は、限定するものではないが、関与する微生物（例えば細菌）、対象の特性（例えば身長、体重、性別、年齢および病歴）、感染の重症度、および使用する抗菌剤の特定の種類を含む、いくつかの要因に依存する。予防的処置については、治療的または予防的有効量は、微生物（例えば細菌）感染の予防に有効となる量である。本発明による化合物および／または医薬組成物は、所望の治療効果または結果をもたらすのに有効な量で使用される。
【００１０】
「投与」または「投与すること」という用語には、例えば、組成物またはその活性成分または他の薬学的に活性な成分を感染部位に送達するのに役立つ任意の適切な方法によるものを含む、対象への組成物または１種もしくは複数の薬学的に活性な成分の送達が含まれる。投与の方法は、例えば、医薬組成物の構成成分、または薬学的に活性もしくは不活性な成分の性質、潜在的なもしくは実際の感染の部位、関与する微生物、感染の重症度、対象の年齢および体調などの様々な要因に応じて異なり得る。本発明による、対象に組成物または薬学的に活性な成分を投与するやり方のいくつかの非限定的な例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳または洗口が挙げられる。２種以上の成分（活性または不活性）を含む医薬組成物の場合、このような組成物を投与するやり方のうちの１つは、成分を混合し（例えば錠剤、カプセル剤、液剤、散剤などの適切な単位剤形の形態で）、次いで剤形を投与することによる。代替的に、組成物が全体として相乗効果および／または所望の効果をもたらすような有益な治療レベルに、これらの成分が達する限り、成分を別々に（同時にまたは順次に）投与してもよい。
【００１１】
「成長」という用語は、本明細書で使用される場合、１種または複数の微生物の成長を指し、微生物（例えば細菌）の繁殖または集団拡大を含む。「成長」という用語には、微生物の生存を保つプロセスを含む、微生物（例えば細菌）の継続的な代謝プロセスの維持も含まれる。
「有効性」という用語は、本明細書で使用される場合、処置または組成物または１種もしくは複数の薬学的に活性な成分が対象において所望の生物学的効果を生じさせる能力を指す。例えば、組成物または抗菌剤の「抗菌有効性」という用語は、組成物または抗菌剤が対象における微生物（例えば細菌）感染を処置または予防する能力を指す。
「相乗的」または「相乗作用」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの組み合わせた効果がそれらの個々の効果よりも大きくなるような２種以上の薬剤の相互作用を指す。
【００１２】
「抗菌剤」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）細菌の成長を阻害するか、低下させるか、もしくは予防すること、（ｉｉ）対象において感染を生じさせる細菌の能力を阻害するか、もしくは低下させること、または（ｉｉｉ）環境において増殖するか、もしくは感染力を持続する細菌の能力を、阻害するか、もしくは低下させることができる、任意の物質、化合物、または物質の組合せ、または化合物の組合せを指す。「抗菌剤」という用語はまた、細菌の感染力またはビルレンスを低減させることができる化合物も指す。
【００１３】
「ベータラクタム抗菌剤」という用語は、本明細書で使用される場合、抗菌性を有し、その分子構造内にベータラクタム核を含有する化合物を指す。
「ベータラクタマーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、ベータラクタム環を分解する、任意の酵素もしくはタンパク質または任意の他の物質を指す。「ベータラクタマーゼ」という用語には、細菌により産生される酵素であって、ベータラクタム化合物におけるベータラクタム環を部分的にまたは完全に加水分解する能力を有する酵素が含まれる。
「ベータラクタマーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、１種または複数のベータラクタマーゼ酵素の活性を部分的にまたは完全に阻害することができる化合物を指す。
「薬学的に不活性な成分」または「担体」または「賦形剤」という用語は、化合物の投与を容易にするため、例えば化合物の溶解性を高めるために使用される化合物または物質を指す。固体担体の典型的な非限定的な例としては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、およびカオリンなどが挙げられる。液体担体の典型的な非限定的な例としては、滅菌水、生理食塩水、緩衝液、非イオン界面活性剤、ならびに食用油、例えば油、ラッカセイ油およびゴマ油などが挙げられる。加えて、当技術分野で一般に使用される様々なアジュバントが含まれてもよい。これらおよび他のこのような化合物は、文献、例えば、Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.)に記載されている。医薬組成物に様々な構成成分を含めることについての考察は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を含む、脊椎動物または無脊椎動物を指す。「対象」という用語には、ヒト、動物、鳥、魚、または両生類が含まれる。「対象」の典型的な非限定的な例としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、雌ウシ、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウスおよびモルモットが挙げられる。
【００１５】
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書で使用される場合、対象への投与の際に親化合物を（直接的または間接的に）提供することができる、本明細書に記載の化合物の任意の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、エナンチオマーまたは付加物を指し、これらを含む。例えば、「抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体」という用語には、対象への投与の際に抗菌化合物を（直接的または間接的に）提供することができる、抗菌剤のすべての誘導体（例えば塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、エナンチオマーまたは付加物）が含まれる。
【００１６】
１つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2020509006.tif 000004
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００１７】
本発明による化合物の典型的な非限定的な例としては、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；および
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物は、スキーム１に示した一般手順に従って調製することができる。個々の立体異性体は、適切な出発物質および試薬を使用して調製することができる。所望および関連の化合物を得るために、記載の方法をさらに変更および／または最適化できることは、当業者であれば理解するであろう。
【００１９】
【化３】
2020509006.tif 000005
【００２０】
典型的には、式（ＩＩ）の化合物を、適切なフッ素化剤の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物に変換する。適切なフッ素化剤の典型的な非限定的な例としては、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ試薬）が挙げられる。次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式（ＩＶ）の化合物に変換する。適切な還元剤の典型的な非限定的な例としては、水素化ホウ素リチウムが挙げられる。式（ＩＶ）の化合物を、適切な試薬を使用して、式（Ｖ）の化合物に変換する。式（Ｖ）の化合物を、適切な試薬の存在下で、式（ＶＩ）の化合物に変換する。次いで、式（ＶＩ）の化合物を（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（ＶＩＩ）のナトリウム塩と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、適切な脱ベンジル化剤の存在下で、式（ＩＸ）の化合物に変換する。適切な脱ベンジル化剤の典型的な非限定的な例としては、パラジウム炭素などの遷移金属触媒の存在下の水素ガスが挙げられる。式（ＩＸ）の化合物を、適切なスルホン化剤の存在下で、式（Ｘ）の化合物に変換する。適切なスルホン化剤の典型的な非限定的な例としては、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体が挙げられる。スルホン化反応に続いて、テトラブチルアンモニウムアセテートで処理して、式（Ｘ）の化合物を得る。式（Ｘ）の化合物を、適切な脱保護剤の存在下で、式（Ｉ）の化合物に変換する。適切な脱保護剤の典型的な非限定的な例としては、トリフルオロ酢酸が挙げられる。これらの官能基変換をもたらし得る多種多様な他の試薬も使用することができる。
【００２１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態において、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である化合物を含む、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を含む、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態において、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を含む、医薬組成物が提供される。
【００２２】
一部の実施形態において、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１種または複数を含む、医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、本発明による化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
一部の他の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
一部の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
他の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を含む、医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２３】
少数の他の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法が提供される。
一部の実施形態において、対象における抗菌剤の抗菌有効性を高めるための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩とともに共投与することを含む、方法が提供される。
一部の実施形態において、本発明による化合物および／または組成物は、細菌感染の処置または予防に使用される。
一部の実施形態において、細菌感染の処置または予防における、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である化合物の使用が提供される。
一部の実施形態において、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である化合物は、細菌感染を処置または予防するための医薬の調製に使用される。
【００２４】
一部の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である化合物を投与することを含む、方法が提供される。
一部の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２５】
一部の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を含む、医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２６】
一部の実施形態において、対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１種または複数を含む、医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２７】
本発明による組成物および方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体と組み合わせて使用する。多種多様な抗菌剤を、本発明による化合物と組み合わせて使用することができる。抗菌剤は、それらの構造または作用様式に応じて分類されることが多い。
抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサセフェム、オキサペナム、オキサゾリジノン、ペナム、ペネム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリンなどの抗菌剤の群に属するものが挙げられる。
一部の実施形態において、抗菌剤は、ベータラクタム抗菌剤である。
ベータラクタム抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、モノバクタム、オキサセフェム、オキサペナム、ペナム、ペネム、ペニシリンなどとして一般に知られているものが挙げられる。
【００２８】
抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフルプレナム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファロリジン、セフラジン、ＣＸＡ−１０１、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、モキサラクタムなどが挙げられる。
【００２９】
一部の実施形態において、抗菌剤は、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフジニル、セフィキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフチブテン、セフロキシム、ロラカルベフまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１種である。
アミノグリコシド抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アルベカシン、ストレプトマイシン、アプラマイシンなどが挙げられる。
アンサマイシン抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、ゲルダナマイシン、ハービマイシンなどが挙げられる。
カルバペネム抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、テビペネム、レナペネム、トモペネムなどが挙げられる。
リンコサミド抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、クリンダマイシン、リンコマイシンなどが挙げられる。
マクロライド抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、ソリスロマイシンなどが挙げられる。
モノバクタム抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、アズトレオナムなどが挙げられる。
ニトロフラン抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、フラゾリドン、ニトロフラントインなどが挙げられる。
【００３０】
ペニシリン抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリンなどが挙げられる。
ポリペプチド抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢなどが挙げられる。
キノロン抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、レボナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、シタフロキサシンなどが挙げられる。
スルホンアミド抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリムなどが挙げられる。
テトラサイクリン抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリンなどが挙げられる。
オキサゾリジノン抗菌剤の典型的な非限定的な例としては、テジゾリド、リネゾリド、ランベゾリド、トレゾリド、ラデゾリドなどが挙げられる。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤などを含んでもよい。このような担体または賦形剤の典型的な非限定的な例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、滑沢剤、安定化剤、結合剤などが挙げられる。
本発明による医薬組成物は、様々な形態で存在し得る。一部の実施形態において、医薬組成物は、粉末または溶液の形態をとる。一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与前に相溶性のある再構成希釈剤の添加により再構成することができる粉末の形態をとる。このような相溶性のある再構成希釈剤の非限定的な例としては、水が挙げられる。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与前に相溶性のある希釈剤で希釈することができる凍結組成物の形態をとる。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与にすぐに使用できる形態をとる。
【００３２】
本発明による方法において、本明細書に開示される医薬組成物および／または他の薬学的に活性な成分は、組成物もしくはその構成物または活性成分を所望の部位に送達するのに役立つ任意の適切な方法により投与することができる。投与の方法は、例えば、医薬組成物の構成成分、および活性成分の性質、潜在的なまたは実際の感染の部位、関与する微生物（例えば細菌）、感染の重症度、対象の年齢および体調などの様々な要因に応じて異なり得る。本発明による、対象への組成物の投与のいくつかの非限定的な例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳または洗口が挙げられる。
【００３３】
本発明による組成物は、活性成分および／または賦形剤が一緒に（例えば混合物として）または別々の構成成分として存在し得る様々な剤形に製剤化することができる。組成物中の様々な成分を混合物として製剤化する場合、このような組成物は、このような混合物を投与することにより送達することができる。成分が混合物として提供されるのではなく、別々の構成成分として提供される組成物または剤形の場合、このような組成物／剤形はいくつかのやり方で投与され得る。１つの可能なやり方では、成分を所望の割合で混合することができ、次いで混合物を必要に応じて投与する。代替的に、構成成分または成分（活性または不活性）は、同等の混合物の投与により達成されるであろう治療レベルまたは効果と同一または同等の治療レベルまたは効果を達成するような適切な割合で、別々に（同時にまたは順次に）投与してもよい。
【００３４】
同様に、本発明による方法において、本明細書に開示される活性成分を必要に応じていくつかのやり方で対象に投与してもよい。一部の実施形態において、活性成分を適切な量で混合し、次いで混合物を対象に投与する。一部の他の実施形態において、活性成分を別々に投与する。本発明は、活性成分薬剤が別々に投与され得ることを企図するので、本発明は、キット形態での別々の医薬組成物の組合せをさらに提供する。キットは、それぞれが１種または複数の活性成分を含む１種または複数の別々の医薬組成物を含み得る。このような別々の組成物のそれぞれは、瓶、バイアル、シリンジ、箱、袋などの別々の容器内に存在してもよい。典型的には、キットは、別々の構成成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別々の構成成分を、好ましくは異なる剤形（例えば経口および非経口）で投与するか、または異なる投与間隔で投与する場合に特に有利である。活性成分を別々に投与する場合、それらは同時にまたは順次に投与してもよい。
【００３５】
本発明による医薬組成物または活性成分は、様々な剤形に製剤化することができる。剤形の典型的な非限定的な例としては、固形、半固形、液体およびエアロゾルの剤形；例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾル剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。
【００３６】
一般に、本明細書に開示される化合物、医薬組成物および方法は、細菌感染を処置および／または予防するのに有用である。有利なことに、本明細書に開示される化合物、組成物および方法はまた、既知の抗菌剤またはそれらの既知の組成物のうちの１種または複数に対して感受性がより低いか、または感受性でないと考えられる細菌により引き起こされる感染の処置または予防にも有効である。様々な抗菌剤に対して耐性を発達させてきたことが知られているこのような細菌のいくつかの非限定的な例としては、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）などが挙げられる。本発明による化合物、組成物および／または方法を使用して処置または予防され得る感染の他の非限定的な例としては、皮膚および軟組織感染、発熱性好中球減少症、尿路感染、腹腔内感染、気道感染、肺炎（院内）、菌血症、髄膜炎、外科感染などが挙げられる。
驚くべきことに、本発明による化合物、組成物および方法はまた、１種または複数のベータラクタマーゼ酵素を産生する細菌により引き起こされる細菌感染の処置および／または予防にも有効である。本発明による化合物、組成物および／または方法が典型的なベータラクタム抗生物質とともにこのような耐性菌を処置する能力は、当技術分野における有意な改善を示す。
【００３７】
一般に、本発明による式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩はまた、対象における抗菌剤の抗菌有効性を高めるのにも有用である。１種または複数の抗菌剤の抗菌有効性は、例えば、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、本発明による式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩とともに共投与することにより、高めることができる。
【００３８】
一部の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
【化４】
2020509006.tif 000006
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物を、フッ素化剤の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物に変換するステップと、
【００３９】
【化５】
2020509006.tif 000007
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物に変換するステップと、
【化６】
2020509006.tif 000008
（ｃ）式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物に変換するステップと、
【００４０】
【化７】
2020509006.tif 000009
（ｄ）式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩａ）の化合物に変換するステップと、
【化８】
2020509006.tif 000010
（ｅ）式（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得るステップと、
【００４１】
【化９】
2020509006.tif 000011
（ｆ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＸａ）の化合物に変換するステップと、
【００４２】
【化１０】
2020509006.tif 000012
（ｇ）式（ＩＸａ）の化合物を式（Ｘａ）の化合物に変換するステップと、
【化１１】
2020509006.tif 000013
（ｈ）式（Ｘａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換するステップと
を含む、プロセスが提供される。
【００４３】
一部の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物を、適切なフッ素化剤の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物に変換する。適切なフッ素化剤の典型的な非限定的な例としては、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ試薬）が挙げられる。
一部の他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式（ＩＶａ）の化合物に変換する。適切な還元剤の典型的な非限定的な例としては、水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
一部の他の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物を、適切な試薬の存在下で、式（Ｖａ）の化合物に変換する。これらの試薬の典型的な非限定的な例としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、トリフェニルホスフィン、およびＮ−ヒドロキシフタルイミドが挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物を、適切な試薬を使用して、式（ＶＩａ）の化合物に変換する。これらの試薬の典型的な非限定的な例としては、ヒドラジン水和物が挙げられる。
【００４４】
一部の他の実施形態において、式（ＶＩａ）の化合物を、適切な試薬の存在下で、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（ＶＩＩ）のナトリウム塩と反応させることにより、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得る。これらの試薬の典型的な非限定的な例としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）が挙げられる。
一部の実施形態において、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を、適切な脱ベンジル化剤の存在下で、式（ＩＸａ）の化合物に変換する。適切な脱ベンジル化剤の典型的な非限定的な例としては、パラジウム炭素などの遷移金属触媒の存在下の水素ガスが挙げられる。
【００４５】
一部の実施形態において、式（ＩＸａ）の化合物を、適切なスルホン化剤の存在下で、式（Ｘａ）の化合物に変換し、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理する。適切なスルホン化剤の典型的な非限定的な例としては、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体が挙げられる。スルホン化反応に続いて、テトラブチルアンモニウムアセテートで処理して、式（Ｘａ）の化合物を得る。
一部の実施形態において、式（Ｘａ）の化合物を、適切な脱保護剤の存在下で、式（Ｉａ）の化合物に変換する。適切な脱保護剤の典型的な非限定的な例としては、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
これらの官能基変換をもたらし得る多種多様な他の試薬を使用することができる。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に対して様々な置換および改変をなし得ることは、当業者には容易に明らかになるであろう。例えば、記載された一般的記載内で様々な異なる化合物を使用して本発明を実施できることを当業者は認識するであろう。
【実施例】
【００４６】
以下の例は、現在最もよく知られている本発明の実施形態を例証する。しかし、以下は、本発明の原理の応用の例示または例証にすぎないことを理解されたい。多くの改変および代替な組成物、方法、およびシステムが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者により案出され得る。添付の特許請求の範囲は、このような改変および修飾を包含することが意図される。したがって、本発明について上記で詳細に記載してきた一方で、以下の例は、本発明の最も実用的かつ好ましい実施形態であると現時点で考えられるものに関してさらに詳述するものである。
（例１）
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（Ｉａ）
【化１２】
2020509006.tif 000014
【００４７】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（ＩＩＩａ）の合成。
ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（ＩＩａ）（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（８．２ｍｌ、６１．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応内容物をこの温度で２時間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた有機層を減圧下で濃縮して、化合物（ＩＩＩａ）を濃厚な油状物（７ｇ、収率：６９％）として得た。
分析：
質量: 248.2 (M+H); 
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.20 (dm, 2JH-F =53.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.53-2.31 (m, 2H), 1.48および1.43 (2s, 9H).
【００４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＩＶａ）の合成。
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）およびメタノール（７０ｍｌ）中の化合物（ＩＩＩａ）（７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水塩化リチウム（２．６１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２．６９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応内容物をこの温度で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュサイズ；溶離液：アセトン：ヘキサン  ３０：７０ｖ／ｖの混合物）により精製した。合わせた画分を濃縮して、化合物（ＩＶａ）を油状物（６ｇ、収率：９７％）として得た。
分析：
質量: 220.3 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22 (dm, J = 52.8 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 2 H), 3.87-3.82 (m, 1 H), 3.74-3.49 (m, 3H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
【００４９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｖａ）の合成。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の化合物（ＩＶａ）（６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて室温で撹拌しながらトリフェニルホスフィン（１０．７６ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（４．４６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した（発熱反応、温度は水冷により制御）。添加が完了した後、室温で１６時間撹拌を続けた。反応進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用してモニターした。次いで、反応内容物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュサイズ；溶離液：アセトン：ヘキサン  ３０：７０ｖ／ｖの混合物）により精製した。合わせた画分を濃縮して、化合物（Ｖａ）を白色固体（９ｇ、収率：９０％）として得た。
分析：
質量: 365.3 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.75 (m, 4H), 5.27 (dm, 2JH-F = 51.2 Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 1H), 1.42および1.39 (2s, 9H).
【００５０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（アミノオキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＩａ）の合成。
ヒドラジン水和物（２．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながらジクロロメタン（１００ｍｌ）中の化合物（Ｖａ）（９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌をさらに続け、反応進行を、ＴＬＣを使用してモニターした。反応混合物を吸引下でセライトベッドに通して濾過し、残留物を新たなジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、化合物（ＶＩａ）を油状物（５．７ｇ、収率：約１００％）として得た。
【００５１】
ステップ５：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩａ）の合成。
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、７．８７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、８．３２ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈｙｄｒｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（ＨＯＢＴ、３．７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（ＶＩＩ）のナトリウム塩（８．２１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で連続的に添加した。化合物（ＶＩＩ）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５９２６４号に開示されている手順を使用して調製した。この溶液に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物（ＶＩａ）（５．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液をさらに添加し、１６時間撹拌をさらに続けた。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、よく撹拌し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、油状残留物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュサイズ；溶離液：アセトン：ヘキサン  ４０：６０ｖ／ｖの混合物）を使用して精製した。合わせた画分を蒸発させて、化合物（ＶＩＩＩａ）を白色固体（９．０ｇ、収率：７５％）として得た。
分析：
質量: 493.3 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.14 (bs, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 5.23 (dm, 1H, J = 59.6 Hz), 5.05 (d, 1H, J =11.2 Hz), 4.90 (d, 1H, J =11.2 Hz), 4.29-4.28 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 3H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.32-3.3.29 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.29-1.82 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)
【００５２】
ステップ−６：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＩＸａ）の合成。
化合物（ＶＩＩＩａ）（５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、２５〜３０℃の温度で、触媒としての１０％パラジウム炭素（２ｇ、５０％湿潤）および溶媒としてのジクロロメタン（２５ｍｌ）とジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）との１：１混合物の存在下、水素ガスをパージすることにより水素化した。反応の進行をＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）の補助によりモニターした。反応の完了後、反応内容物をセライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物（ＩＸａ）（４ｇ、収率：約１００％）を得た。
【００５３】
ステップ−７：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（Ｘａ）のテトラブチルアンモニウム塩の合成。
ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体（３．１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の化合物（ＩＸａ）（４．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌を続け、反応を、ＴＬＣを使用してモニターした。水（１５ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムアセテート（７．６４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、１時間撹拌をさらに続け、得られた混合物を減圧下、４０℃で濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）で希釈し、混合物を（２×５０ｍｌ）ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュサイズ；溶離液：ジクロロメタン：メタノール、９５：５ｖ／ｖの混合物）により精製し、合わせた画分を減圧下で蒸発させて、化合物（Ｘａ）を白色泡状物（４ｇ、収率：５４％）として得た。
分析：
質量: 481.4(M-H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.22 (bs, 1H), 5.23 (dm, 1H, J=54Hz), 4.34-4.35 (m, 2H), 3.91-4.14 (m, 4H), 3.59-3.73 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 9H), 2.95 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.08-2.34  (m, 4H), 1.89-1.91 (m, 1H), 1.63-1.77 (m,12H), 1.40-1.53 (m, 16H), 0.98-1.02 (t, 12H) .
【００５４】
ステップ−８：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（Ｉａ）の合成。
化合物（Ｘａ）（４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を−１５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を溶液に−１０℃〜−１５℃で滴下添加した。反応をＥＳ−ＭＳ分析によりモニターした。溶液の温度を−１０〜−５℃に１時間維持した。反応の完了後、ヘキサン（２００ｍｌ）を反応混合物に添加した。ヘキサン層をデカントし、油状残留物をヘキサン（２×１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）により十分に洗浄した。形成された固体残留物をアセトニトリルおよびジエチルエーテル（各２０ｍｌ）でさらに洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させて、生成物を白色固体として得、これを、イソプロパノールおよび水の混合物を使用して再結晶して、式（Ｉａ）の化合物を白色固体（１．７ｇ、収率：８０％）として得た。
分析：
質量: 381.2 (M-H); 分子量: 382.2; 分子式: C12FH19N4O7S.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H), 5.43 (dm, 2JH-F = 53.2 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.81 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.62-3.32 (m, 4H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.07-1.67 (m, 5H).
融点: 180-183℃ (分解).
【００５５】
（例２）
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（Ｉｂ）
【化１３】
2020509006.tif 000015
式（Ｉｂ）の化合物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物（ＩＩｂ））から出発し、例１に記載した手順に従って、全収率約２４％で調製した。
【００５６】
【化１４】
2020509006.tif 000016
分析：
質量: 381.2 (M-H); 分子量: 382.2; 分子式: C12FH19N4O7S.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.72 (brs, 1 H), 9.37 (brs, 1 H), 5.45 (d, 2JH-F = 52.8 Hz, 1 H), 4.11 - 3.92 (m, 4 H), 3.82 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.62 - 3.43 (m, 3 H), 3.05 - 2.96 (m, 2 H), 2.42 - 2.32 (m, 1 H), 2.15 - 1.82 (m, 3 H), 1.75 - 1.63 (m, 2 H). 
融点: 160-163℃ (分解).
【００５７】
（例３）
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【化１５】
2020509006.tif 000017
式（Ｉｃ）の化合物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物（ＩＩｃ））から出発し、例１に記載した手順に従って、全収率約１６％で調製した。
【００５８】
【化１６】
2020509006.tif 000018
分析：
質量: 381.2 (M-H); 分子量: 382.2; 分子式: C12FH19N4O7S.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 5.42 (dm, 2JH-F = 52.4 Hz, 1H), 4.11-3.95 (m, 4H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 4H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.01-1.62 (m, 5H).
融点: 175-178℃ (分解).
【００５９】
（例４）
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【化１７】
2020509006.tif 000019
式（Ｉｄ）の化合物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物（ＩＩｄ））から出発し、例１に記載した手順に従って、全収率約１６％で調製した。
【００６０】
【化１８】
2020509006.tif 000020
分析
質量: 381.2 (M-H); 分子量: 382.2; 分子式: C12FH19N4O7S.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 11.27 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 5.42 (dm, 2JH-F = 53.2 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.80 (d, J = 6Hz, 1H ), 3.59-3.31 (m, 4H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.03-1.65 (m, 5H).
融点: 207-209℃ (分解).
【００６１】
（生物学的活性）
様々な細菌株に対する本発明による代表的な化合物の生物学的活性を調査した。典型的な研究では、一夜成長させた細菌培養物を適切に希釈し、試験化合物の２倍希釈物を含有する寒天培地に接種した。周囲空気中、３５±２℃で１６〜２０時間インキュベートした後、成長の有無についての観察を行った。手順全体は、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）勧告（Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010）に従って行った。これらの研究の結果を表１にまとめる。
【００６２】
【表１】
2020509006.tif 000021
【００６３】
見て分かるように、本発明による化合物は、既存の抗菌剤のうちの１種または複数に耐性であることが知られているものを含む様々な細菌株に対して抗菌活性を示す。本発明による化合物の抗菌活性はまた、セフェピム、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、およびセフチブテンを含む、いくつかの抗菌剤との組合せでも調査した。例えば、様々な抗菌剤と組み合わせた例１による化合物の抗菌活性を、表２にまとめる。
【００６４】
これらの研究において、初期細菌数（０時間の時点の）は７．１８ｌｏｇ10ＣＦＵ／ｍｌであった。一般に、初期数に対する１、２および３対数の細菌殺傷は、９９％、９９．９％および９９．９９％の殺菌効果に相当する。典型的な時間依存細菌殺傷研究では、新たに成長させた細菌培養物を、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス培地（ＢＤ、米国）中で標的細胞密度（初期出発接種物）まで希釈した。必要とされる濃度の抗菌剤（単独または組合せのいずれかの）を、培養物含有培地中に添加した。試料フラスコを振とう条件（１２０ｒｐｍ）下、３７℃でインキュベートした。試料を通常の生理食塩水に希釈し、トリプシンダイズ寒天プレート（ＢＤ、米国）上にプレーティングすることにより、生存細菌数の計数を定期的に行った。プレートを２４時間インキュベートして、生存細菌数を推定した。結果は１ｍｌ当たりのＬｏｇ10ＣＦＵに換算して表す。
【００６５】
本発明による化合物を単独および抗菌剤との組合せで含有する、いくつかの組成物も調製した。
【表２】
2020509006.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月3日(2019.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020509006.tif 000033
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
またはそれらの立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗菌剤が、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサセフェム、オキサペナム、オキサゾリジノン、ペナム、ペネム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、またはテトラサイクリン抗菌剤からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗菌剤が、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフルプレナム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファロリジン、セフラジン、ＣＸＡ−１０１、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、モキサラクタム、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗菌剤が、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフジニル、セフィキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフチブテン、セフロキシム、ロラカルベフ、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
細菌感染の処置または予防のための医薬を調製するための、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
細菌感染の処置または予防のための医薬を調製するための、請求項４から９までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
非ヒト対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記非ヒト対象に、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
非ヒト対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記非ヒト対象に、請求項４から９までのいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
非ヒト対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記非ヒト対象に、（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
またはそれらの立体異性体から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
抗菌剤が、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサセフェム、オキサペナム、オキサゾリジノン、ペナム、ペネム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン抗菌剤からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
抗菌剤が、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフルプレナム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファロリジン、セフラジン、ＣＸＡ−１０１、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、モキサラクタム、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
抗菌剤が、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフジニル、セフィキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフチブテン、セフロキシム、ロラカルベフ、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
抗菌剤が、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１種または複数である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
細菌感染の処置または予防のための医薬を調製するための、請求項２１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
細菌感染の処置または予防のための医薬を調製するための、請求項２２から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
非ヒト対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記非ヒト対象に、請求項２１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
非ヒト対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記非ヒト対象に、請求項２２から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
【化２】
2020509006.tif 000034
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物を、フッ素化剤の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物に変換するステップと、
【化３】
2020509006.tif 000035
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物に変換するステップと、
【化４】
2020509006.tif 000036
（ｃ）式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物に変換するステップと、
【化５】
2020509006.tif 000037
（ｄ）式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩａ）の化合物に変換するステップと、
【化６】
2020509006.tif 000038
（ｅ）式（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得るステップと、
【化７】
2020509006.tif 000039
（ｆ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＸａ）の化合物に変換するステップと、
【化８】
2020509006.tif 000040
（ｇ）式（ＩＸａ）の化合物を式（Ｘａ）の化合物に変換するステップと、
【化９】
2020509006.tif 000041
（ｈ）式（Ｘａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換するステップと
を含む、プロセス。
【請求項３１】
前記抗菌剤が、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、テビペネム、レナペネム、トモペネム、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
一部の実施形態において、式（ＩＸａ）の化合物を、適切なスルホン化剤の存在下で、式（Ｘａ）の化合物に変換し、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理する。適切なスルホン化剤の典型的な非限定的な例としては、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体が挙げられる。スルホン化反応に続いて、テトラブチルアンモニウムアセテートで処理して、式（Ｘａ）の化合物を得る。
一部の実施形態において、式（Ｘａ）の化合物を、適切な脱保護剤の存在下で、式（Ｉａ）の化合物に変換する。適切な脱保護剤の典型的な非限定的な例としては、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
これらの官能基変換をもたらし得る多種多様な他の試薬を使用することができる。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に対して様々な置換および改変をなし得ることは、当業者には容易に明らかになるであろう。例えば、記載された一般的記載内で様々な異なる化合物を使用して本発明を実施できることを当業者は認識するであろう。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物、
2020509006.tif 000042
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
〔２〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩；
またはそれらの立体異性体から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕前記〔１〕から〔３〕までのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
〔５〕少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、前記〔４〕に記載の医薬組成物。
〔６〕抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、前記〔５〕に記載の医薬組成物。
〔７〕抗菌剤が、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサセフェム、オキサペナム、オキサゾリジノン、ペナム、ペネム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、またはテトラサイクリン抗菌剤からなる群から選択される少なくとも１種である、前記〔５〕に記載の医薬組成物。
〔８〕抗菌剤が、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフルプレナム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファロリジン、セフラジン、ＣＸＡ−１０１、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、モキサラクタム、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、前記〔５〕に記載の医薬組成物。
〔９〕抗菌剤が、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフジニル、セフィキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフチブテン、セフロキシム、ロラカルベフ、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、前記〔５〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕細菌感染の処置または予防における、前記〔１〕から〔３〕までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
〔１１〕細菌感染の処置または予防における、前記〔４〕から〔９〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
〔１２〕対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、前記〔１〕から〔３〕までのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
〔１３〕対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、前記〔４〕から〔９〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
〔１４〕対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、（ａ）前記〔１〕に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、方法。
〔１５〕式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのカリウム塩
またはそれらの立体異性体から選択される、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１７〕抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、前記〔１４〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の方法。
〔１８〕抗菌剤が、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペナム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、セフェム、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサセフェム、オキサペナム、オキサゾリジノン、ペナム、ペネム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン抗菌剤からなる群から選択される少なくとも１種である、前記〔１４〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の方法。
〔１９〕抗菌剤が、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフルプレナム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファロリジン、セフラジン、ＣＸＡ−１０１、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、モキサラクタム、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、前記〔１４〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の方法。
〔２０〕抗菌剤が、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフジニル、セフィキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフチブテン、セフロキシム、ロラカルベフ、またはそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、前記〔１４〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の方法。
〔２１〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルオキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、化合物。
〔２２〕前記〔２１〕に記載の化合物を含む、医薬組成物。
〔２３〕少なくとも１種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、前記〔２２〕に記載の医薬組成物。
〔２４〕抗菌剤が、ベータラクタム抗菌剤である、前記〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔２５〕抗菌剤が、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１種または複数である、前記〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔２６〕細菌感染の処置または予防における、前記〔２１〕に記載の化合物の使用。
〔２７〕細菌感染の処置または予防における、前記〔２２〕から〔２５〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
〔２８〕対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、前記〔２１〕に記載の化合物を投与することを含む、方法。
〔２９〕対象における細菌感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、前記〔２２〕から〔２５〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
〔３０〕式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
2020509006.tif 000043
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物を、フッ素化剤の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物に変換するステップと、
2020509006.tif 000044
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物に変換するステップと、
2020509006.tif 000045
（ｃ）式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物に変換するステップと、
2020509006.tif 000046
（ｄ）式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩａ）の化合物に変換するステップと、
2020509006.tif 000047
（ｅ）式（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得るステップと、
2020509006.tif 000048
（ｆ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＸａ）の化合物に変換するステップと、
2020509006.tif 000049
（ｇ）式（ＩＸａ）の化合物を式（Ｘａ）の化合物に変換するステップと、
2020509006.tif 000050
（ｈ）式（Ｘａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換するステップと
を含む、プロセス。
【国際調査報告】
2020509006.tif 000051
2020509006.tif 000052