(57)【要約】  本明細書に開示されているのは、アズトレオナム誘導体、特にβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせたアズトレオナム誘導体を使用する治療方法、および、その医薬組成物である。アズトレオナム誘導体を経口投与して、生物学的に利用可能なアズトレオナムが経口で提供され得る。
2020536122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2020536122.tif 000426
の化合物であって、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子はＣ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環、もしくは置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、および置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択され、式中、
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキル、および置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
【請求項２】
各置換基が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立して選択され、各Ｒが水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１が独立してＣ１−６アルキルであるか、または各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、単結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルカンジイル、および置換Ｃ１−２アルカンジイルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、Ｒ４が、式（１）に定義されているものと同様であるか、または各Ｒ４が、水素およびＣ１−８アルキルから選択され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４が水素およびＣ１−８アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、式中、Ｒ４がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ７−９アリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６アリール、およびＣ７−９アリールアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３がＣ１−３アルキルであり、
各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、各Ｒ１がＣ４−６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、式中、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキル、およびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ１が独立してＣ１−３アルキルであり、
各Ｒ２が単結合であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、式中、Ｒ４が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ７−１０アルキルアレーンおよびＣ５−１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され得、
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルおよびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから選択され得、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−プロポキシプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
前述で記載されたもののいずれかのうちの薬学的に許容可能な塩；および
前述で記載されたもののいずれかの組合せから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が経口投与製剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
［請求項２１］
投与することは経口投与を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記β−ラクタマーゼ阻害剤が、経口投与された時に前記患者の体循環においてβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供し得るβ−ラクタマーゼ阻害剤誘導体を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記細菌感染症が、治療有効量のアズトレオナムおよびβ−ラクタマーゼ阻害剤を同時投与することにより治療することが可能である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
投与することは経口投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
β−ラクタマーゼ阻害剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記β−ラクタマーゼ阻害剤が、経口投与された時、前記患者の体循環においてβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供し得るβ−ラクタマーゼ阻害剤誘導体を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
アズトレオナムの誘導体を合成する方法であって、
３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステルとクロロスルホニルオキシエステルを、塩基の存在下で反応させて、対応する（（２Ｒ、３Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スルホニルオキシエステルを提供すること、
（（２Ｒ、３Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スルホニルオキシエステルを水素化して、対応する（２Ｒ、３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを提供すること、および
（２Ｒ、３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを、環化剤の存在下で環化して、対応するβ−ラクタムを提供することを含む、方法。
【請求項３０】
アズトレオナムの誘導体を合成する方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノアートおよびクロロスルホニルオキシエステルを、塩基の存在下で反応させて、対応するｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタノアートエステルを提供すること、ならびに
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去した後、（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタノアートエステルを、環化剤の存在下で環化して、対応するβ−ラクタムを提供することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２０１７年１０月２日に出願された米国仮特許出願第６２／５６６，９０９号に基づく利益を主張するものであり、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、アズトレオナム誘導体およびその医薬組成物、ならびに細菌感染症を治療するためのアズトレオナム誘導体の使用に関する。アズトレオナム誘導体を経口投与して、生物学的に利用可能なアズトレオナムが経口で提供され得る。
【背景技術】
【０００３】
アズトレオナムは、主にグラム陰性菌の治療に使用されるモノバクタム系抗生物質である。アズトレオナムは経口バイオアベイラビリティが低いため、これにより静脈内、筋肉内または吸入により投与される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明によれば、化合物は式（１）：
【化１】
2020536122.tif 000003
の構造を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子はＣ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環、もしくは置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、および置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択され、式中、
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキル、および置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０００５】
本発明によれば、医薬組成物は、本発明による化合物および薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
【０００６】
本発明によれば、患者の細菌感染症を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む。
【０００７】
本発明によれば、患者の細菌感染症を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を投与することを含む。
【０００８】
本発明によれば、アズトレオナムの誘導体を合成する方法は、塩基の存在下で３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステルおよびクロロスルホニルオキシエステルを反応させて、対応する（（２Ｒ、３Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スルホニルオキシエステルを提供することと、（（２Ｒ、３Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スルホニルオキシエステルを水素化して、対応する（２Ｒ、３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを提供することと、（２Ｒ、３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを、環化剤の存在下で環化して、対応するβ−ラクタムを提供することと、を含む。
【０００９】
本発明によれば、アズトレオナムの誘導体を合成する方法は、塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノアートおよびクロロスルホニルエステルを反応させ、対応するｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタノアートエステルを提供することと、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタノアートエステルを、環化剤の存在下で環化して、対応するβ−ラクタムを提供することと、を含む。
【００１０】
ここでは、特定の化合物および方法が参照される。開示された実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図していない。それとは反対に、特許請求の範囲は、すべての代替、修飾、および同等物を網羅することを意図している。
【００１１】
当業者は、本明細書に記載される図面が例示目的のみのためであることを理解するであろう。図面は、本開示の範囲を限定することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示により提供される、アズトレオナム誘導体の合成における特定の工程を示す。これらの工程は、例２０〜２４に開示されている工程に対応する。
【００１３】
【図２】本開示により提供される、アズトレオナム誘導体の合成における特定の工程を示す。これらの工程は、例３０〜３４に開示されているものに対応する。
【００１４】
【図３】本開示により提供される、アズトレオナム誘導体の合成における特定の工程を示す。これらの工程は、例２および例２７に開示されている工程に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
【００１６】
「アルキル」とは、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される、飽和または不飽和、分岐鎖または直鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル、エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなどのプロピル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチルなどが挙げられる。用語「アルキル」には、任意の飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち、炭素−炭素単結合のみを有する基、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基および炭素−炭素の単結合、二重結合、三重結合の組合せを有する基が挙げられる。特定の飽和レベルが意図されている場合、用語アルカニル、用語アルケニル、および用語アルキニルが使用される。アルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、エチルまたはメチルであり得る。
【００１７】
「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲを指し、Ｒは本明細書で定義されているアルキルである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、エトキシまたはメトキシであり得る。
【００１８】
それ自体または別の置換基の一部としての「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される、一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールには、例えばベンゼンなどの５員および６員の炭素環式芳香環、少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系（例えばナフタレン、インダン、およびテトラリン）、ならびに少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である三環式環系（例えばフルオレン）が包含される。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合した、少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する複数環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル環を含む。そのような縮合二環式環系では、環の１つのみが炭素環式芳香環である場合、ラジカル炭素原子は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−９アリール、Ｃ６−８アリールまたはフェニルであり得る。しかし、アリールは、本明細書で個別に定義されるヘテロアリールを包含せず、いかなる重複もしない。
【００１９】
「アリールアルキル」とは、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチレタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法のアリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルが使用される。アリールアルキル基は、Ｃ７−１６アリールアルキルであり得、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１−６であり、アリール部分はＣ６−１０である。アリールアルキル基は、Ｃ７−１６アリールアルキルであり得、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１−６であり、アリール部分はＣ６−１０である。アリールアルキル基は、Ｃ７−９アリールアルキルであり得、ここではアルキル部分はＣ１−３アルキルであり、アリール部分はフェニルである。アリールアルキル基は、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ７−１４アリールアルキル、Ｃ７−１２アリールアルキル、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ７−８アリールアルキルまたはベンジルであり得る。
【００２０】
「バイオアベイラビリティ」は、患者へ薬物またはそのプロドラッグの投与後に患者の体循環に到達し、例えば薬物に対する血漿または血中濃度−時間プロファイルを評価することで決定され得る薬物の速度および量を指す。血漿または血中濃度−時間曲線を特徴付ける上で有用なパラメータには、曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）および最高薬物濃度（Ｃｍａｘ）が挙げられる。この場合、Ｃｍａｘは、１回の薬物または薬物形態投与後の患者の血漿もしくは血液中における薬物の最高濃度であり、Ｔｍａｘは１回の薬物または薬物形態投与後の患者の血漿もしくは血液中における薬物の最高濃度（Ｃｍａｘ）までの時間である。
【００２１】
「経口バイオアベイラビリティ」（Ｆ％）は、体循環に到達する経口投与薬物の割合を指す。経口バイオアベイラビリティは、吸収率、腸壁排泄回避率および胆汁排泄回避率の積である。また、バイオアベイラビリティに影響する要因は、生理学的、物理化学的、およびバイオ医薬品的な要因に分類され得る。
【００２２】
本明細書で開示されている「化合物」および部分には、開示される式内の特定の化合物のいかなるものも含まれる。化合物は、化学構造および／または化学名のいずれかで同定され得る。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １４．０．０．１１７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）命名法プログラムを使用して命名される。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造は化合物の同一性を決定するものである。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心および／または二重結合を含むことができる。したがって、二重結合異性体（すなわち、ジオステレオマー）、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、全体的または部分的に、相対的な配置で描かれた、本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）を含む、例示された化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体、ならびにエナンチオマーの混合物および立体異性体の混合物を包含する。エナンチオマーの混合物および立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体へと分割され得る。
【００２３】
本明細書で開示されている化合物および部分には、化合物および部分の光学異性体、それらのラセミ体およびそれらの他の混合物が含まれる。そのような実施形態では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、不斉合成によって、またはラセミ体の分割によって得られてよい。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィなどの、従来の方法によって達成され得る。加えて、化合物には、単一のジオステレオマーまたはそれらの混合物のいずれかとして二重結合を有する化合物の、（Ｚ）および（Ｅ）型（またはシス型およびトランス型）が含まれる。
【００２４】
化合物および部分は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性型でも存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示された化合物のすべての可能な互変異性型を包含する。化合物は、水和物形態を含む溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在してよい。特定の化合物は、複数の結晶、共結晶、またはアモルファス形態で存在してよい。化合物には、その薬学的に許容可能な塩、または前述のいずれかの遊離酸形態の薬学的に許容可能な溶媒和物、および前述のいずれかの結晶形態が含まれる。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の環式アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され得る。
【００２６】
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１つが本明細書で定義されているシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法のシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルが使用される。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４−３０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１−１０であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はＣ３−２０である。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４−２０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１−８であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３−１２である。シクロアルキルアルキルは、Ｃ４−９シクロアルキルアルキルであり得、この場合、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１−３アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３−６シクロアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ４−８シクロアルキルアルキルおよびＣ４−６シクロアルキルアルキルであり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、シクロペンチルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９）またはシクロヘキシルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１）であり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、シクロペンチルエチニル（−Ｃ≡Ｃ−シクロ−Ｃ５Ｈ９）などであり得る。
【００２７】
それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキルヘテロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の炭素原子（および特定の関連水素原子）が、同じまたは異なる１つまたは複数のヘテロ原子基で独立して置き換えられ、炭素原子に結合している水素原子の１つがシクロアルキル基で置き換えられる、ヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法のシクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニルおよびシクロアルキルヘテロアルキニルが使用される。シクロアルキルヘテロアルキルでは、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され得る。またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され得るか、またはヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００２８】
「シクロアルキルオキシ」は、ラジカル−ＯＲを指し、Ｒは本明細書で定義されているシクロアルキルである。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。シクロアルキルオキシ基は、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６シクロアルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシであり得る。
【００２９】
「疾患」とは、前述のいずれかの疾患、障害、状態または症状を指す。
【００３０】
ＦＤ＆Ｃ法第３２１条（ｇ）（１）の下で、定義される「薬物」は、「（Ａ）公式の米国薬局方、公式の米国ホメオパシー薬局方または公式の国民医薬品集またはそれらのいずれかに対する任意の付録にて認識される物品、（Ｂ）ヒトまたは他の動物の疾患の、診断、治療、緩和、治療または予防で使用することが意図される物品、（Ｃ）ヒトまたは他の動物の身体構造または任意の機能に影響を与えることが意図される物品（食品以外）…」を意味する。
【００３１】
「フルオロアルキル」とは、１つ以上の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を指す。フルオロアルキル基は、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルまたはＣ１−３フルオロアルキルであり得る。フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）またはトリフルオロメチル（−ＣＦ３）であり得る。
【００３２】
「フルオロアルコキシ」とは、１つ以上の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義されているアルコキシ基を指す。フルオロアルコキシ基は、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり得る。
【００３３】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
【００３４】
「ヘテロアルコキシ」とは、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。ヘテロアルコキシ基は、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−５ヘテロアルコキシ、Ｃ１−４ヘテロアルコキシまたはＣ１−３ヘテロアルコキシであり得る。ヘテロアルコキシにおいて、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−から選択され得る。ここで、ＲはＣ１−６アルキル、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−であるか、またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−である。ヘテロアルコキシ基は、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−５ヘテロアルコキシ、Ｃ１−４ヘテロアルコキシまたはＣ１−３ヘテロアルコキシであり得る。
【００３５】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（および特定の関連水素原子）が、同じまたは異なる１つまたは複数のヘテロ原子基で独立して置き換えられるアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ−、ＰＲ−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−、−ＰＯＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−Ｓｎ（Ｒ）２−が挙げられる。式中、各Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、置換Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アリールアルキル、置換Ｃ７−１８アリールアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロアリール、置換Ｃ６−１２ヘテロアリール、Ｃ７−１８ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ７−１８ヘテロアリールアルキルから独立して選択される。各Ｒは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され得る。例えば、Ｃ１−６ヘテロアルキルへの言及は、少なくとも１つの炭素原子（および特定の関連する水素原子）がヘテロ原子で置き換えられるＣ１−６アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６ヘテロアルキルには、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子を有する基などが挙げられる。ヘテロアルキルにおいては、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−であり得る。ヘテロアルキル基は、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキルまたはＣ１−４ヘテロアルキルまたはＣ１−３ヘテロアルキルであり得る。
【００３６】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される、一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香族または非芳香族であり得る、少なくとも１つの他の環に縮合した少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する複数環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香族であり、２番目の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。環の１つのみが１つ以上のヘテロ原子を含む、そのような縮合二環式ヘテロアリール環系の場合、ラジカル炭素は芳香環またはヘテロシクロアルキル環であってよい。ヘテロアリール基中のＮ、ＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、ヘテロ原子は互いに近接してもしなくてもよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子の総数は２個以下である。ヘテロアリールでは、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され得るか、またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され得るか、またはヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−であり得る。ヘテロアリール基は、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ５−７ヘテロアリール、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ５ヘテロアリールまたはＣ６ヘテロアリールから選択され得る。
【００３７】
ヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジンおよびオキサゾリジンから誘導された基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジンから誘導され得る。例えば、ヘテロアリールはＣ５ヘテロアリールであり得、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され得る。ヘテロアリールはＣ６ヘテロアリールであり得、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択され得る。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子の１つ（および特定の関連する水素原子）がヘテロ原子で置き換えられるアリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ６−１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−８ヘテロアリールアルキルまたはＣ７ヘテロアリールアルキルまたはＣ６ヘテロアリールアルキルであり得る。ヘテロアリールアルキルでは、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり得る。
【００３９】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（および特定の関連する水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置き換えられる飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。または、１つ以上の炭素原子（および特定の関連する水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置き換えられ、環系がヒュッケル則を妨害する親芳香環系を指す。炭素原子（単数または複数）を置き換えるヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジンおよびキヌクリジンから誘導される基が挙げられる。ヘテロシクロアルキルはＣ５ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニルおよびジチオラニルから選択される。ヘテロシクロアルキルはＣ６ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニルから選択され得る。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−であり得る。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１つ以上の炭素原子（および特定の関連する水素原子）が、同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置き換えられるシクロアルキルアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｃ４−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−７ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ７ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルアルキルでは、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され得、またはヘテロ原子基は−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり得る。
【００４１】
「親芳香環系」とは、４ｎ＋２個の電子を有する（ヒュッケル則）環状共役π（パイ）電子系を有する不飽和の環式または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義に含まれるものには、１つ以上の環が芳香族であり、１つ以上の環が飽和または不飽和である、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどの縮合環系が挙げられる。親芳香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられる。
【００４２】
「水和物」とは、化学量論的割合での本明細書に記載の化合物の結晶格子への水の取り込みを指し、付加物の形成をもたらす。水和物を作製する方法には、水蒸気を含有する雰囲気での保存、水を含む投与剤形、または、例えば結晶化（すなわち、水または混合水性溶媒から）、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティングもしくは噴霧乾燥などの通常の医薬品処理工程が含まれるが、これらに限定されない。水和物は、特定の状況下では、水蒸気にさらされたとき、または水中に無水物質が懸濁したときに、結晶性溶媒和物から形成されてもよい。また、水和物は、水和物の多形を生じるような２つ以上の形態で結晶化してもよい。
【００４３】
「代謝中間体」とは、親化合物の代謝によって生体内で形成され、生体内で更に反応して活性剤を放出する化合物を指す。式（１）の化合物は、生体内で代謝され対応する代謝中間体を提供する、アズトレオナムの保護されたスルホン化求核剤プロドラッグである。代謝中間体は求核環化を受け、アズトレオナムおよび１つ以上の反応生成物を放出する。反応生成物またはその代謝産物は有毒ではないことが望ましい。
【００４４】
「ネオペンチル」は、メチレン炭素が炭素原子に結合しており、その炭素原子が３つの非水素置換基に結合している、ラジカルを指す。非水素置換基の例には、炭素、酸素、窒素および硫黄が挙げられる。３つの非水素置換基のそれぞれは炭素であり得る。３つの非水素置換基のうち２つは炭素であり得、３番目の非水素置換基は酸素および窒素から選択され得る。ネオペンチル基は次の構造：
【化２】
2020536122.tif 000004
を有し得、式中、各Ｒ１は式（１）のように定義され得る。
【００４５】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和の環式または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義に具体的に含まれているものには、１つ以上の環が芳香族であり、１つ以上の環が飽和または不飽和である、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどの縮合環系が挙げられる。親芳香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンが挙げられる。
【００４６】
「親ヘテロ芳香環系」とは、芳香環の連続的なπ電子系特性およびヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応する多くのπ電子を維持するような方法で、１つ以上の炭素原子（および関連する水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置き換えられる芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉなどが挙げられる。「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれているものには、１つ以上の環が芳香族であり、１つ以上の環が飽和または不飽和である、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどの縮合環系が挙げられる。親ヘテロ芳香環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンおよびチアゾリジン、オキサゾリジンが挙げられる。
【００４７】
「患者」とは、哺乳動物、例えばヒトを指す。
【００４８】
「薬学的に許容可能な」とは、連邦政府または州政府の規制機関によって承認または承認可能であるもの、または米国薬局方もしくは動物、特にヒトで使用される他の一般的に認められた薬局方に記載されているものを指す。
【００４９】
「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸および親化合物内の一級、二級または三級アミンなどの１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される、酸付加塩が含まれる。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成され得る。親化合物に存在する１つ以上の酸性プロトンが例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンまたはそれらの組合せで置き換えられる、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合すると、塩が形成され得る。薬学的に許容可能な塩は塩酸塩であり得る。薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩であり得る。２つ以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容可能な塩は、二塩、例えば二塩酸塩などの１つ以上の対イオンを含むことができる。
【００５０】
「薬学的に許容可能な塩」という用語には、水和物および他の溶媒和物ならびに結晶形または非結晶形の塩が含まれる。特定の薬学的に許容可能な塩が開示されている場合、特定の塩（例えば塩酸塩）は塩の一例であり、他の塩は、当業者が既知の技術を使用して形成し得ることが理解される。更に、当業者は、当該技術分野で一般的に知られている技術を使用して、薬学的に許容可能な塩を対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に変換することができよう。
【００５１】
「薬学的に許容可能なビヒクル」は、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能なアジュバント、薬学的に許容可能な賦形剤、薬学的に許容可能な担体、または本開示により提供される化合物と、患者に投与され得る前述のいずれかとの組合せを指す。これはその薬理活性を破壊せず、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与された場合には非毒性である。
【００５２】
「医薬組成物」は、式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルであって、これと共に式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される、ビヒクルと、を指す。薬学的に許容可能なビヒクルは当該技術分野で知られている。
【００５３】
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を獲得するリスクの低下を指す（すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも１つが、疾患に曝露または罹患しやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または呈していない患者において、症状を引き起こさないようにする）。いくつかの実施形態では、「予防する」または「予防」とは、本開示により提供される化合物を予防的に投与することにより、疾患の症状を軽減することを指す。障害の疾患を予防または予防するための治療薬の適用は、「予防投与」として知られている。本開示により提供される化合物は、長期間にわたる、長期のより低い副作用から、優れた予防投与を提供し得る。
【００５４】
「プロドラッグ」とは、活性薬物を放出するために体内での変換が必要である、薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうとは限らないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、典型的には、プロモエティ（本明細書で定義される）を官能基を介して薬物に結合させることにより得ることができる。例えば式（１）の化合物を参照すると、式（１）の化合物の硫酸基アズトレオナムを介し、薬物であるアズトレオナムに結合するプロモエティは、患者の体内で代謝され得、アズトレオナムを放出するアズトレオナムのプロドラッグである。
【００５５】
「プロモエティ」（“ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ”）とは、特定の使用条件下で切断可能な１つまたは複数の結合を介して、薬物に、典型的には薬物の官能基に結合した基を指す。薬物とプロモエティの間の１つまたは複数の結合は、酵素的または非酵素的手段によって切断されてよい。例えば、患者への投与後の使用条件下では、薬物とプロモエティとの間の１つまたは複数の結合が切断されて、親薬物が放出され得る。プロモエティの開裂は、加水分解反応などを介して自発的に進行する場合がある。または、酵素、光、酸などの別の薬剤、もしくは温度変化、ｐＨなどの物理的または環境的パラメータの変化もしくはその作用を受けることによって、触媒作用を及ぼされるか、もしくは誘導される場合がある。薬剤は、プロドラッグが投与される患者の体循環に存在する酵素などの使用条件、もしくは胃の酸性条件に対し内因性であってもよい。または薬剤は外因的に供給されてよい。例えば、式（１）の化合物の場合、プロモエティは、構造：
【化３】
2020536122.tif 000005
を有し、この場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）のように定義され得る。
【００５６】
「Ｒ２は単結合から選択される」という表現における「単結合」は、Ｒ２およびＲ２への結合基のうちの２つが、単結合に対応する部分を指す。例えば、構造−Ｃ（Ｒ１）２−Ｒ２−Ｒ３を有する部分において、この場合、Ｒ２は単結合であり、−Ｒ２−は単結合（−）に対応し、部分は構造−Ｃ（Ｒ１）２−Ｒ３を有する。
【００５７】
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量の１つ以上の溶媒分子と化合物との、分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、水またはエタノールなど、患者に無害であることが知られている製薬技術で一般的に使用されているものである。化合物または化合物の部分と溶媒の分子複合体は、例えば、静電気力、ファンデルワールス力または水素結合などの非共有分子内力によって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
【００５８】
「溶媒和物」とは、化学量論的割合での本明細書に記載の化合物の結晶格子への溶媒の取り込みを指し、付加物の形成をもたらす。溶媒和物を作製する方法には、例えば、溶媒を含有する雰囲気での保存、溶媒を含む投与剤形、または例えば結晶化（すなわち、溶媒または混合溶媒から）蒸気拡散などの通常の医薬品処理工程が含まれる。溶媒和物は、特定の状況下では、溶媒にさらされたとき、または溶媒中に物質が懸濁したときに、結晶性溶媒和物または水和物から形成されてもよい。また、溶媒和物は、溶媒和物の多形を生じるような２つ以上の形で結晶化してよい。
【００５９】
「置換」とは、１つ以上の水素原子が同じまたは異なる１つまたは複数の置換基で独立して置き換えられている基を指す。各置換基は、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立して選択され得、式中、各Ｒは水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され得る。各置換基は、重水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３アルキル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択され得る。各置換基は、重水素、−ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され得る。各置換基は、重水素、Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびフェニルから選択され得る。各置換基は、重水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され得る。
【００６０】
「持続放出」は、同様の投与経路による、同様の化合物の即時放出製剤を投与することによって得られるものに対し、長期期間にわたり、患者の体循環にて化合物またはその活性代謝物質の治療濃度または予防濃度を得るのに有効な速度で、医薬組成物の投与剤形からの化合物を放出することを指す。いくつかの実施形態では、化合物の放出は、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間など、少なくとも約４時間にわたって起こり、いくつかの実施形態では、少なくとも約２４時間にわたって起こる。
【００６１】
疾患の「治療する」または「治療」とは、疾患あるいは疾患もしくは障害の臨床症状のうち少なくとも１つを阻止もしくは改善すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうち少なくとも１つにかかるリスクを低減すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうち少なくとも１つの発症を減少させること、または疾患もしくは疾患の臨床症状のうち少なくとも１つの発症リスクを低減させることを指す。「治療する」または「治療」はまた、物理的に（例えば識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば物理パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで疾患を阻害することと、患者に対して識別することができる、または識別することができない少なくとも１つの物理パラメータまたは発現を阻害することと、を指す。「治療する」または「治療」はまた、たとえその患者がまだ疾患の症状を経験または呈していないとしても、疾患または障害にさらされているか、またはそれにかかりやすい患者において、疾患の発症を遅らせること、または少なくとも１つ以上のその症状の発症を遅らせることを指す。
【００６２】
「治療有効量」とは、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを治療するために患者に投与した場合、疾患またはその症状の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療される患者の年齢、体重および／または健康および処方する医師の判断に応じて異なり得る。任意の所与の例における適切な量は、当業者によって確認されるか、または通常の実験方法によって決定され得る場合がある。
【００６３】
「治療有効用量」とは、患者の疾患または障害の効果的な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物ごとに、また患者ごとに異なり、患者の状態および送達経路などの要因に依存する場合がある。治療有効用量は、当業者に知られている通常の薬理学的手順に従って決定され得る。
【００６４】
「ビヒクル」は、化合物が患者に投与される希釈剤、賦形剤または担体を指す。ビヒクルは、薬学的に許容可能なビヒクルであり得る。薬学的に許容可能なビヒクルは当該技術分野で知られている。
【００６５】
ここで、化合物、組成物、および方法の特定の実施形態を詳細に参照する。開示された実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図していない。それとは反対に、特許請求の範囲は、すべての代替、修飾、および同等物を網羅することを意図している。
【００６６】
アズトレオナムは、主にグラム陰性菌によって引き起こされる感染症の治療に使用されるモノバクタム系抗生物質である。アズトレオナムの経口バイオアベイラビリティは不十分である。本開示により提供される化合物は、アズトレオナムのＮ−スルホン酸エステルプロドラッグである。アズトレオナムＮ−スルホン酸エステルプロドラッグは、アズトレオナムと比較して経口バイオアベイラビリティの向上を示す。アズトレオナムプロドラッグでは、求核部分はスルホニル基の近くに位置している。生体内では、求核部分が反応して体循環でアズトレオナムを放出する。アズトレオナム、（２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸）は、以下の構造を有する。
【化４】
2020536122.tif 000006
【００６７】
本開示により提供される化合物には、式（１）：
【化５】
2020536122.tif 000007
の化合物が含まれ、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択され得るか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子はＣ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環、もしくは置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され得；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、および置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択され得、式中、
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキル、および置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され得；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【００６８】
式（１）の化合物では、化合物は式（２）の構造：
【化６】
2020536122.tif 000008
を有し得、式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は式（１）について定義されているものと同様である。
【００６９】
式（１）の化合物では、各置換基は、重水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立して選択され得、式中、各Ｒは水素およびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソブチルなどのＣ１−６アルキルから独立して選択され得る。
【００７０】
式（１）の化合物では、置換基は求核基であり得る。求核基は、反応性の電子対を有し、電子を供与することで化学結合を形成する機能を有する官能基である。好適な求核基の例には、エステル、カルボキシラート、スルホナート、置換または非置換アミン、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、スルフィド、ヒドロキシアミン、およびイミンが挙げられる。好適な求核基の他の例には、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）が挙げられ、この場合、各Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ６−８ヘテロアリール、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ６−８ヘテロアリール、置換Ｃ５−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから独立して選択され得る。
【００７１】
式（１）の化合物では、各置換基は−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から独立して選択され得、式中、各Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ヘテロアルキルから選択され得る。
【００７２】
式（１）の化合物では、Ｒ７は水素であり得る。
【００７３】
式（１）の化合物では、Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルなどのＣ１−３アルキルであり得る。
【００７４】
式（１）の化合物において、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得る。
【００７５】
式（１）の化合物では、Ｒ７は水素であり得る。また、Ｒ５およびＲ６は水素であり得る。
【００７６】
式（１）の化合物では、Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソ−プロピルなどのＣ１−３アルキルであり得る。また、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得る。
【００７７】
式（１）および（２）の化合物において、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【００７８】
式（１）および（２）の化合物において、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキルおよびＣ６−１２シクロアルキルアルキルから選択され得る。
【００７９】
式（１）および（２）の化合物では、Ｒ７は水素、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３および
【化７】
2020536122.tif 000009
（４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン）から選択され得る。
【００８０】
式（１）および（２）の化合物において、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され得る。
【００８１】
式（１）の化合物では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは水素であり得る。
【００８２】
式（１）の化合物では、化合物は式（３）の構造：
【化８】
2020536122.tif 000010
を有し得、式中、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）について定義されているものと同様である。
【００８３】
式（１）の化合物において、Ｒ５は末端アミン基を含むＣ２−６ヘテロアルキルであり得、Ｒ６は水素であり得る。例えば、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２であってよい。
【００８４】
式（１）および（２）の化合物では、Ｒ７は水素であり得、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２であり得、Ｒ６は水素であり得る。
【００８５】
式（１）および（２）の化合物では、Ｒ５は少なくとも１つの−ＮＨ−部分を含むＣ４−６ヘテロシクロアルキルであり得、Ｒ６は水素であり得る。例えば、Ｒ５は２−イル−ピペリジン、３−イル−ピペリジンまたは４−イル−ピペリジンであり得る。
【００８６】
式（１）および（２）の化合物において、Ｒ７は水素であり得、Ｒ５は４−イル−ピペリジンであり得、Ｒ６は水素であり得る。
【００８７】
式（１）〜（３）の化合物において、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルであり得る。
【００８８】
式（１）〜（３）の化合物において、各Ｒ１は独立してメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり得る。
【００８９】
式（１）〜（３）の化合物において、各Ｒ１は同じであり得、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり得る。
【００９０】
式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１はメチルであり得る。
【００９１】
式（１）〜（３）の化合物において、各Ｒ１に結合され得るジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し得る。
【００９２】
式（１）〜（３）の化合物において、各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル環を形成し得る。例えば、各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１はシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し得る。
【００９３】
式（１）〜（３）の化合物において、各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１は、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
【００９４】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は単結合、Ｃ１−２アルカンジイルおよび置換Ｃ１−２アルカンジイルから選択され得る。
【００９５】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は単結合であり得る。
【００９６】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は単結合であり得る。また、Ｒ３はＣ１−６アルキルであり得る。
【００９７】
式（１）〜（３）の化合物において、Ｒ２は、Ｃ１−２アルカンジイルおよび置換Ｃ１−２アルカンジイルから選択され得る。
【００９８】
式（１）〜（３）の化合物において、Ｒ２はメタンジイル、エタンジイル、置換メタンジイルまたは置換エタンジイルであり得る。
【００９９】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は置換Ｃ１−２アルカンジイルであり得、この場合置換基は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から選択され得る。式中、各Ｒは水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され得る。
【０１００】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は置換Ｃ１−２アルカンジイルであり得、この場合、置換基は求核基であり得る。例えば、Ｒ２は置換Ｃ１−２アルカンジイルであり得、この場合、置換基は−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）であり得、この場合、各Ｒ４は式（１）について定義されているものと同様であるか、または各Ｒ４は水素およびＣ１−８アルキルから選択され得る。
【０１０１】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は置換Ｃ１−２アルカンジイルであり得、この場合、置換基は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、置換Ｃ５−６アリール、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）であり得、この場合、各Ｒ４は式（１）について定義されているものと同様であるか、または各Ｒ４は水素およびＣ１−８アルキルから選択され得る。
【０１０２】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２が置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイルまたは置換Ｃ５−６アレーンジイルであり得る場合、置換基が結合している炭素原子の立体化学は、（Ｓ）配置であり得る。
【０１０３】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２が置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイルまたは置換Ｃ５−６アレーンジイルであり得る場合、置換基が結合している炭素原子の立体化学は、（Ｒ）配置であり得る。
【０１０４】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ５−６アレーンジイルおよびＣ５−６ヘテロシクロアルカンジイルから選択され得る。
【０１０５】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は、シクロペンタ−１，３−ジエン−ジイル、置換シクロペンタ−１，３−ジエン−ジイル、ベンゼン−ジイルまたは置換ベンゼン−ジイルであり得る。例えば、Ｒ２は１，２−ベンゼン−ジイルまたは置換１，２−ベンゼン−ジイルである。
【０１０６】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）であり得、この場合、Ｒ４は式（１）について定義されているものと同様であるか、または各Ｒ４は水素およびＣ１−８アルキルから選択され得る。
【０１０７】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され得、この場合、Ｒ４は式（１）について定義されているものと同様であるか、または各Ｒ４は水素およびＣ１−８アルキルから選択され得る。
【０１０８】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、この場合、Ｒ４は式（１）で定義されているものと同様であるか、各Ｒ４は水素およびＣ１−８アルキルから選択され得る。
【０１０９】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ４は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６アリール、置換Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ５−６アリールから選択され得る。
【０１１０】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ４はメチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され得る。
【０１１１】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ４は水素およびＣ１−８アルキルから選択され得る。
【０１１２】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ７−９アリールアルキルおよび置換Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１１３】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１１４】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択され得る。
【０１１５】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ７−９アリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６アリールおよびＣ７−９アリールアルキルから選択され得る。
【０１１６】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ７−９アリールアルキルおよび置換Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１１７】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよび置換Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１１８】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ−ＳＨ、−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−ＣＨ３）、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−フェニル）および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−ＣＨ２−フェニル）から選択され得る。
【０１１９】
式（１）〜（３）の化合物において、Ｒ３はＣ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ５−６アリールおよび置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択され得、少なくとも１つの求核基を含む。例えば、Ｒ３は式（５ａ）または式（５ｂ）の構造を有し得る。
【化９】
2020536122.tif 000011
【０１２０】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ４はＣ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６アリール、置換Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ５−６アリールから選択され得る。
【０１２１】
式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、２つの隣接するＳ原子を含むＣ４−６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子ならびに少なくとも１つのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合した＝Ｏ置換基を含む、置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２２】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は単結合であり得る。Ｒ３はＣ１−３アルキルであり得る。各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、２つの隣接するＳ原子を含むＣ４−６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子ならびにヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合した＝Ｏ置換基を含む、置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２３】
式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ５ヘテロシクロアルキル基、またはＣ６ヘテロシクロアルキル基を形成し得る。ヘテロシクロアルキル基は、２つの隣接する硫黄原子を有し得る。式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ５ヘテロシクロアルキル基、またはＣ６ヘテロシクロアルキル基を形成し得、Ｒ２は単結合であり得、Ｒ３はメチルまたはエチルなどのＣ１−４アルキルなどといったＣ１−６アルキルであり得る。
【０１２４】
式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換Ｃ４ヘテロシクロアルキル基、置換Ｃ５ヘテロシクロアルキル基、または置換Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し得る。置換ヘテロシクロアルキル基は、硫黄原子および隣接するカルボニル（＝Ｏ）基を有し得る。置換ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子および隣接するカルボニル（＝Ｏ）基を有し得る。
【０１２５】
式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換Ｃ４ヘテロシクロアルキル基、置換Ｃ５ヘテロシクロアルキル基、または置換Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し得、Ｒ３は単結合であり得、Ｒ４はメチルまたはエチルなどのＣ１−４アルキルなどといったＣ１−６アルキルであり得る。
【０１２６】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は単結合であり、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり得、各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
【０１２７】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は単結合であり得る。Ｒ３はＣ１−３アルキルであり得る。各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、２つの隣接するＳ原子を含むＣ４−６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子ならびにヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合した＝Ｏ置換基を含む、置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
【０１２８】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ２は単結合であり得る。Ｒ３はＣ１−３アルキルであり得る。各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、１，２−ジチオランテ（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｔｅ）環、１，２−ジタン環、チエタン−２−オン環、ジヒドロチオフェン−２（３Ｈ）−オン環、テトラヒドロ−２Ｈ−チピラン（ｔｈｉｐｙｒａｎ）−２−オン環、オキセタン−２−オン環、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン環またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン環を形成し得る。
【０１２９】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され得、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され得、この場合、Ｒ４は水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルおよび２−ピロリジニルから選択され得る。
【０１３０】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１および各Ｒ１が結合しているジェミナル炭素は、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し得、
Ｒ２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され得、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され得、この場合、Ｒ４は水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルおよび２−ピロリジニルから選択され得る。
【０１３１】
式（１）〜（３）の化合物では、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、
各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、１，２−ジチオランテ（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｔｅ）環、１，２−ジタン環、チエタン−２−オン環、ジヒドロチオフェン−２（３Ｈ）−オン環、テトラヒドロ−２Ｈ−チピラン（ｔｈｉｐｙｒａｎ）−２−オン環、オキセタン−２−オン環、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン環またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン環を形成し得る。
【０１３２】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され得、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され得、この場合、Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１３３】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルであり得る。
【０１３４】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され得、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され得、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２−ピロリジニルから選択され得る。
【０１３５】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され得、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２−ピロリジニルから選択され得る。
【０１３６】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は、単結合であり得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ７−１０アルキルアレーンおよびＣ５−１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され得る。
【０１３７】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は、単結合であり得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ７−１０アルキルアレーンおよびＣ５−１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され得、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは水素であり得る。
【０１３８】
式（１）〜（３）の化合物では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは水素であり得る。
【０１３９】
式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１は独立してＣ１−３アルキルであり得、各Ｒ２は単結合であり得、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは水素であり得る。
【０１４０】
式（１）〜（３）の化合物では、各Ｒ１は独立してＣ１−３アルキルであり得、各Ｒ２は単結合であり得る。
【０１４１】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、または各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、
Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ７−９アリールアルキルおよび置換Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１４２】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、単結合、メタンジイル、エタンジイルから選択され得、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され得、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１４３】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１４４】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は−（ＣＨ２）２−であり得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１４５】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１はＣ１−３アルキルから選択され得、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は−ＣＨ２−であり得、
Ｒ３は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１４６】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ３−６シクロアルキル環、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり得る。
【０１４７】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は、単結合およびメタンジイルから選択され得、
Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキルおよび置換フェニルから選択され得る。
【０１４８】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２であり得、式中、各Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８であるか、または各Ｒ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各Ｒ８はＣ１−４アルキルであり得る。
【０１４９】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は、単結合およびメタンジイルから選択され得、
Ｒ３は、置換フェニルであり得、式中、１つ以上の置換基が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から独立して選択され得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキルおよびフェニルから選択され得る。
【０１５０】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ８）２−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ８）２−から選択され得、各Ｒ８はＣ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０ヘテロアルキルおよび４（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得る。
【０１５１】
式（１）〜（３）の化合物では、
各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ５−６複素環式環を形成し、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり得る。
【０１５２】
式（１）の化合物では、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
Ｒ２は単結合であり、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、この場合Ｒ４はＣ１−６アルキルから選択される。
【０１５３】
式（１）の化合物は、亜属（ｓｕｂ−ｇｅｎｕｓ）（１Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得るか、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、単結合、メタンジイルおよびエタンジイルから選択され得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１５４】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０１５５】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０１５６】
亜属の化合物（１Ａ）では、各Ｒ１はＣ１−３アルキルから独立して選択され得る。
【０１５７】
亜属の化合物（１Ａ）では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成する。
【０１５８】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ２は単結合である。
【０１５９】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ２はメタンジイルであり得る。
【０１６０】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ２はエタンジイルであり得る。
【０１６１】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得る。
【０１６２】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ３は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得る。
【０１６３】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり得る。
【０１６４】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ４はＣ１−１０ヘテロアルキルであり得る。
【０１６５】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ４はＣ５−１０アリールアルキルであり得る。
【０１６６】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ４はＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり得る。
【０１６７】
亜属の化合物（１Ａ）では、Ｒ４は置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。
【０１６８】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得るか、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、この場合、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１６９】
亜属の化合物（１Ｂ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０１７０】
亜属の化合物（１Ｂ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０１７１】
亜属の化合物（１Ｂ）では、各Ｒ１はＣ１−３アルキルから独立して選択され得る。
【０１７２】
亜属の化合物（１Ｂ）では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成する。
【０１７３】
亜属の化合物（１Ｂ）では、Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得る）、−ＣＨ２−Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得る）、−ＣＨ２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１７４】
亜属の化合物（１Ｂ）では、置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルにおいて、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択され得る。
【０１７５】
亜属の化合物（１Ｂ）では、各Ｒ１はメチルであり得るか、または各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘキシル環もしくはシクロペンチル環を形成し得る。
【０１７６】
亜属の化合物（１Ｂ）では、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ベンジル、３−オキセタニルおよびメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得る。
【０１７７】
亜属の化合物（１Ｂ）では、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１がメチルであり得るか、各Ｒ１がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し得、
Ｒ２が単結合であり得、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）、３−オキセタニルおよびメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得る。
【０１７８】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得るか、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は−（ＣＨ２）２−であり得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、この場合、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１７９】
亜属の化合物（１Ｃ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０１８０】
亜属の化合物（１Ｃ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０１８１】
亜属の化合物（１Ｃ）では、各Ｒ１はＣ１−３アルキルから独立して選択され得る。
【０１８２】
亜属の化合物（１Ｃ）では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成する。
【０１８３】
亜属の化合物（１Ｃ）では、Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得る）、−ＣＨ２−Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得る）、−ＣＨ２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１８４】
亜属の化合物（１Ｃ）では、置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルにおいて、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択され得る。
【０１８５】
亜属の化合物（１Ｃ）では、Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり得る。
【０１８６】
亜属の化合物（１Ｃ）では、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は−（ＣＨ２）２−であり得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルから選択され得る。
【０１８７】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｄ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから選択され得るか、または各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は−ＣＨ２−であり得、
Ｒ３は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得、この場合、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され得る。
【０１８８】
亜属の化合物（１Ｄ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０１８９】
亜属の化合物（１Ｄ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０１９０】
亜属の化合物（１Ｄ）では、各Ｒ１はＣ１−３アルキルから独立して選択され得る。
【０１９１】
亜属の化合物（１Ｄ）では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成する。
【０１９２】
亜属の化合物（１Ｄ）では、Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得る）、−ＣＨ２−Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得る）、−ＣＨ２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０１９３】
亜属の化合物（１Ｄ）では、置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルにおいて、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択され得る。
【０１９４】
亜属の化合物（１Ｄ）では、Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり得る。
【０１９５】
亜属の化合物（１Ｄ）では、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１はメチルであり得、
Ｒ２は−ＣＨ２−であり得、
Ｒ３は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はメチルであり得る。
【０１９６】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得、
各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ３−６シクロアルキル環またはＣ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２が単結合であり得、
Ｒ３がＣ１−３アルキルであり得る。
【０１９７】
亜属の化合物（１Ｅ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０１９８】
亜属の化合物（１Ｅ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０１９９】
亜属の化合物（１Ｅ）では、各Ｒ１がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環またはＣ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２００】
亜属の化合物（１Ｅ）では、１つ以上のヘテロ原子は酸素であり、１つ以上の置換基は＝Ｏであり得る。
【０２０１】
亜属の化合物（１Ｅ）では、
各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン環を形成し、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３はメチルであり得る。
【０２０２】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｆ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は単結合およびメタンジイルから選択され得、
Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキルおよび置換フェニルから選択され得る。
【０２０３】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０２０４】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０２０５】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ２は単結合であり得る。
【０２０６】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ２はメタンジイルであり得る。
【０２０７】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得る。
【０２０８】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ２はメタンジイルであり得、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得る。
【０２０９】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得る。
【０２１０】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ２は単結合であり得、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得る。
【０２１１】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ２は単結合であり得、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ１−３アルキルであり得る。
【０２１２】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり得る。
【０２１３】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり得る。
【０２１４】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ４は置換フェニルであり得る。
【０２１５】
亜属の化合物（１Ｆ）では、Ｒ２はメタンジイルであり得、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得、Ｒ４は置換フェニルであり得る。
【０２１６】
亜属の化合物（１Ｆ）では、１つ以上の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択され得る。
【０２１７】
亜属の化合物（１Ｆ）では、置換フェニルは２，６−置換フェニルであり得る。
【０２１８】
亜属の化合物（１Ｆ）では、置換基のそれぞれはＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され得る。
【０２１９】
亜属の化合物（１Ｆ）では、置換フェニルは２，５，６−置換フェニルであり得る。
【０２２０】
亜属の化合物（１Ｆ）では、２位と６位のそれぞれの置換基は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択され得、５位の置換基はハロゲンであり得る。
【０２２１】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｇ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２であり得、式中、各Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８であり得るか、または各Ｒ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各Ｒ８はＣ１−４アルキルであり得る。
【０２２２】
亜属の化合物（１Ｇ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０２２３】
亜属の化合物（１Ｇ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０２２４】
亜属の化合物（１Ｇ）では、各Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８であり得る。
【０２２５】
亜属の化合物（１Ｇ）では、各Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８であり得るか、または各Ｒ４はそれらが結合している炭素原子と一緒に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成する。
【０２２６】
亜属の化合物（１Ｇ）では、置換ヘテロシクロヘキシル環において、１つ以上のヘテロ原子は酸素であり得る。
【０２２７】
亜属の化合物（１Ｇ）では、置換ヘテロシクロヘキシル環において、１つ以上の置換基はＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択され得る。
【０２２８】
亜属の化合物（１Ｇ）では、置換ヘテロシクロアルキル環が、２，２−ジメチル−５−イル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンであり得る。
【０２２９】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｈ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は単結合およびメタンジイルから選択され得、
Ｒ３は置換フェニルであり得、式中、１つ以上の置換基は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から独立して選択され得、式中、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルから選択され得る。
【０２３０】
亜属の化合物（１Ｈ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０２３１】
亜属の化合物（１Ｈ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０２３２】
亜属の化合物（１Ｈ）では、Ｒ２は単結合であり得る。
【０２３３】
亜属の化合物（１Ｈ）では、Ｒ２は２−置換フェニルであり得る。
【０２３４】
亜属の化合物（１Ｈ）では、１つ以上の置換基は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得る。
【０２３５】
亜属の化合物（１Ｈ）では、１つ以上の置換基は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得る。
【０２３６】
亜属の化合物（１Ｈ）では、Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり得る。
【０２３７】
亜属の化合物（１Ｈ）では、Ｒ４はメチル、エチル、イソ−プロピル、ピバロイルおよびフェニルから選択され得る。
【０２３８】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２は−Ｃ（Ｒ８）２−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ８）２から選択され得、式中、各Ｒ８は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され得、式中、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０ヘテロアルキルおよび４（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得る。
【０２３９】
亜属の化合物（１Ｉ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
亜属の化合物（１Ｉ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０２４０】
亜属の化合物（１Ｉ）では、各Ｒ１はメチルであり得る。
【０２４１】
亜属の化合物（１Ｉ）では、Ｒ２は−Ｃ（Ｒ８）２−であり得る。
【０２４２】
亜属の化合物（１Ｉ）では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ８）２−であり得る。
【０２４３】
亜属の化合物（１Ｉ）では、各Ｒ８はメチルであり得る。
【０２４４】
亜属の化合物（１Ｉ）では、各Ｒ１はメチルであり得、各Ｒ８はメチルであり得る。
【０２４５】
亜属の化合物（１Ｉ）では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり得る。
【０２４６】
亜属の化合物（１Ｉ）では、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり得る。
【０２４７】
式（１）の化合物は、亜属の化合物（１Ｊ）、またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ５−６複素環式環を形成し、
Ｒ２は単結合であり得、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり得る。
【０２４８】
亜属の化合物（１Ｊ）では、置換Ｃ５−６複素環式環において、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり得、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択され得る。
【０２４９】
亜属の化合物（１Ｊ）では、各Ｒ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン環を形成する。
【０２５０】
亜属の化合物（１Ｊ）では、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは水素であり得、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得、
各Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルから独立して選択され得、
Ｒ２はＣ２−４アルカンジイルから選択され得、
Ｒ３は置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルであり得、式中、１つ以上のヘテロ原子はＮおよびＯから独立して選択され得、１つ以上の置換基はＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択され得る。
【０２５１】
亜属の化合物（１Ｊ）では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり得る。
【０２５２】
亜属の化合物（１Ｊ）では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり得る。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ヘテロアルキルから選択され得る。
【０２５３】
亜属の化合物（１Ｊ）では、Ｒ３が式（５）の構造を有し得、
【化１０】
2020536122.tif 000012
式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ４−６シクロアルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキルから選択され得る。
【０２５４】
亜属の化合物（１Ｊ）では、Ｒ９は水素およびメチルまたはエチルといったＣ１−４アルキルなどのＣ１−６アルキルから選択され得る。
【０２５５】
式（１）の化合物は、式（４）の構造を有し得、
【化１１】
2020536122.tif 000013
式中、各Ｒ１、Ｒ４およびＲ７は式（１）について定義されているものと同様である。
【０２５６】
式（４）の化合物では、
各Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され得、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルおよびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから選択され得、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得る。
【０２５７】
式（４）の化合物では、各Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルから選択され得、Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ５−６シクロアルキルから選択され得、Ｒ７が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され得る。
【０２５８】
式（１）の化合物では、化合物は以下から選択され得る。
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−プロポキシプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩；および
前述のいずれかの組合せ。
【０２５９】
式（１）の化合物では、化合物は以下から選択され得る。
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−４−（プロピオニルオキシ）ブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（（６−（ベンジルオキシ）−６−オキソヘキサノイル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
６−（４−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブトキシ）−６−オキソヘキサン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘプチルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロブチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩；および
前述のいずれかの組合せ。
【０２６０】
式（１）〜（４）の化合物は、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、またはそれらの組合せであり得る。
【０２６１】
式（１）〜（４）の化合物では、薬学的に許容可能な塩は塩酸塩であり得る。
【０２６２】
式（１）〜（４）の化合物では、薬学的に許容可能な塩は二塩酸塩であり得る。
【０２６３】
式（１）〜（４）の化合物は、式（１）〜（４）の化合物の薬学的に許容可能な塩、その水和物、または前述のいずれかの溶媒和物であり得る。
【０２６４】
式（１）〜（４）の化合物は、当該分野で既知の方法を使用して合成され得る。アズトレオナムの合成は、例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００２，６，８６３−８６８に記載されている。硫酸エステルの形成も、例えば、Ｓｉｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１６０５に開示されているように、当該技術分野で周知である。
【０２６５】
アズトレオナムのＮ−硫酸基などのＮ−スルホン酸基でプロドラッグを合成する一般的な工程は、以下の通りに提供される。
【０２６６】
図１を参照すると、Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルトレオニン１から開始して、無水トリフラートで処理し、続いてテトラブチルアンモニウムアジドと反応させると、対応するアジド中間体２０が得られる。アジド中間体２０のトリメチルホスフィン還元により、対応するアミノエステル２１が６０％の収率で産生される。クロロスルホナートによるアミノエステル２２のＮ−スルホニル化により、３０％の収率で対応するスルファマート２５が得られる。定量的水素化分解によりスルファマート酸２３が得られ、これは環化を受けて、対応するβ−ラクタム２４を収率５４％でもたらす。これらの工程は例２０〜２４に開示されている。
【０２６７】
図２は、アズトレオナムのスルホン酸エステルプロドラッグを合成するための代替経路を示す。市販のアミノＮ−スルホナートから出発して、Ｎ−Ｃｂｚ  β−ラクタムの形成と、それに続く脱硫酸化により、対応するオキサゼチジン３０が得られる。オキサゼチジン９をギ酸水溶液で処理すると、結晶性アミノ酸３１が得られる。この場合スルホニル化は、酸３１から対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルに進む。図１に示されるようなクロロスルホナートによる処理により、酸性Ｎ−スルホン酸エステル３３を得る。スルホン酸エステル３３の環化により、対応するβ−ラクタム３４を２１％の収率で得る。ラクタム３４のアミン基を脱保護して、対応するオキソアゼチジンＮ−スルホン酸エステル３５を得ることができる。これらの工程を例３０〜３４に提供する。
【０２６８】
図３は、２−（（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸側鎖を、Ｎ−スルホン化オキサゼチジン環に結合する方法を示す。これらの工程を例２６〜２７に提供する。（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（１ａ）を塩基の存在下でトリチルクロリドと反応させて、対応するトリチルアミン２６を提供する。トリチルアミン２６をＮ−スルホン酸エステルと反応させて、対応する３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）エステル２５／３５を得る。これを脱保護し、次いで適切にエステル化して、対応するアズトレオナムＮ−スルホン酸エステルプロドラッグを得ることができる。
【０２６９】
式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口（ｏｒａｌ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）、舌下、脳内、膣内、経皮的、直腸、吸入または局所を含む、任意の適切な投与経路により、患者に投与される医薬組成物中に導入されてよい。本開示により提供される医薬組成物は、経口製剤として提供され得る。経口製剤は経口投与剤形であってもよい。
【０２７０】
本開示により提供される医薬組成物は、患者へ適切に投与するための組成物を提供するように、治療有効量の式（１）の化合物または好適な量の１つ以上の薬学的に許容可能なビヒクルと一緒に、その薬学的に許容可能な塩を含んでよい。好適な薬学的ビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野で記載されている。好適な医薬ビヒクルの例は、当該技術分野で記載されている。
【０２７１】
化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、浮揚（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスにより製造され得る。医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して、好適な方法で製剤化されてよい。これは薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を促進する。好適な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【０２７２】
式（１）の化合物は、経口投与される医薬組成物に導入されてよい。そのような医薬組成物の経口投与は、胃腸管の全体または一部での、式（１）の化合物の取り込みおよび体循環への進入をもたらし得る。そのような組成物は、製薬分野で既知の方法で調製することができ、式（１）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルを含み得る。医薬組成物は、患者への投与に適切な形態を提供するよう、治療有効量の式（１）の化合物および好適な量の薬学的に許容可能なビヒクルを含み得る。
【０２７３】
経口送達用の医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップまたはエリキシル剤の形態であってよい。経口投与される医薬組成物は、１つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミントなどの香味剤、冬緑油、またはチェリー着色剤および保存剤を含んでよく、薬学的に口当たりの良い製剤を提供する。更に、錠剤または丸剤の形態では、医薬組成物をコーティングして、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供する。浸透圧的活性駆動化合物を取り囲む選択透過性膜も、経口投与される化合物および医薬組成物に好適である。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り巻く環境からの流体が駆動化合物に吸収され、駆動化合物が膨張して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤添加時のプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供し得る。グリセロールモノステアラートまたはグリセロールステアラートなどの時間遅延物質も使用されてよい。経口医薬組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含んでよい。そのようなビヒクルは、医薬品グレードのものであり得る。
【０２７４】
懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体、賦形剤を含むことができる。または希釈剤は、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコール）油、アルコール、わずかに酸性である約ｐＨ４〜約ｐＨ６の緩衝液（例えば、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などを含む。更に、香味料、防腐剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどが加えられてよい。
【０２７５】
式（１）の化合物を含む組成物は、賦形剤、担体、希釈剤および／またはアジュバントを含む、少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルと結合してよい。組成物を形成する際、式（１）の化合物を賦形剤と混合し、希釈剤で希釈するか、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体内に封入してよい。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、式（１）の化合物のビヒクル、担体、または媒体として作用し得る固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、例えば、ソフトおよびハードゼラチンカプセルを使用し、最大９０重量％までの式（１）の化合物を含有する錠剤、丸薬、粉末、トローチ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液およびシロップの形態であり得る。この場合、重量％は投与剤形の総重量に基づく。
【０２７６】
組成物の調製において、他の成分と組み合わせる前に、式（１）の化合物を粉砕して適切な粒子サイズを提供することが有用であり得る。式（１）の化合物の粉砕粒子サイズは、水溶解度に応じて調整することができる。これは例えば、２００メッシュ未満、１００メッシュ未満または４０メッシュ未満であり得る。好適な賦形剤の例には、乳糖、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味料、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、香料などを更に含んでよい。組成物は、当該技術分野で既知の手順を使用することにより、患者への経口投与後に式（１）の化合物の迅速な持続放出または遅延放出を提供するように製剤化されてよい。
【０２７７】
組成物は、単位投与剤形にて製剤化してよい。各投与剤形は、例えば１０ｍｇ〜１０ｇの範囲内の当量の式（１）の化合物を含む。単位投与剤形とは、ヒトおよび他の哺乳類用単位投与量として好適な物理学的な個別単位を指す。各単位は、好適な医薬賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントと併せて、意図される治療効果を産生するよう計算された所定量の活性物質を含有する。
【０２７８】
錠剤などの固体組成物を調製するために、式（１）の化合物を医薬賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントと混合して、式（１）の化合物を含有する均質混合物を含有する、固形の予備製剤組成物を形成してもよい。これらの予備製剤組成物を均質であると称する場合、式（１）の化合物は組成物全体に均一に分散しているため、これは組成物を錠剤、丸薬、カプセルなどの同等に有効な単位投与剤形へと容易に再分割できることを意味する。次いで、この固形の予備製剤は、本明細書に記載のタイプの単位投与剤形に細分され得る。これは例えば、約１０ｍｇから約１０ｇの範囲で当量のアズトレオナムを含む。
【０２７９】
式（１）の化合物を含む錠剤または丸剤は、持続放出の利点をもたらす投与剤形を提供するためにコーティングされるか、またはそうでなければ配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含んでよく、後者は前者を覆うおよび／または包む形態である。２つの成分は腸溶性層によって分けられていてよい。腸溶性層は、胃での崩壊に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸を通過することを可能にするか、または放出を遅らせることができる。そのような腸溶性層またはコーティングには、種々の材料が使用されてよい。例えば、そのような材料には、多くのポリマー酸およびシェラック、セチルアルコールまたは酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物が挙げられる。
【０２８０】
式（１）の化合物の組成物が経口投与のために導入され得る液体投与剤形には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油などの食用油を含む、風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の医薬品ビヒクルが挙げられ得る。
【０２８１】
式（１）の化合物を含む経口製剤は、経口投与後に式（１）の化合物の持続放出を提供するように適合させ得る、多くの異なる投与剤形で利用されてよい。
【０２８２】
持続放出経口投与剤形は、例えば、溶解または拡散時に、長時間にわたってプロドラッグを放出する、ビーズを含み得る。特定の実施形態では、この時間は少なくとも約４時間にわたる。いくつかの実施形態では、これは少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２４時間にわたる。特定の実施形態では、これは約２４時間超の間にわたる。プロドラッグ放出ビーズは、式（１）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルを含む中心組成物またはコアを有してもよく、任意選択で潤滑剤、抗酸化剤および／または緩衝剤を含んでよい。好適な徐放性ビーズの例は、当該技術分野で知られている。
【０２８３】
経口持続放出投与用に、腸溶性製剤を使用してもよい。コーティング材料には、ｐＨ依存性の溶解性を有するポリマー（すなわち、ｐＨ制御放出）、膨潤、溶解または侵食について、緩やかな速度またはｐＨ依存性速度を有するポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素により分解され得るポリマー（すなわち、酵素制御放出）および圧力の増加によって破壊され得る強固な層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御放出）が挙げられる。
【０２８４】
経口持続放出投与には、薬物放出脂質マトリックスまたはプロドラッグ放出ワックスを使用してよい。
【０２８５】
投与剤形は、ポリマー基材上にコーティングされた式（１）の化合物を含んでよい。ポリマーは、侵食性または非侵食性ポリマーであってよい。
【０２８６】
投与剤形は、ポリマーを介した拡散、または細孔を介した流動、またはポリマーマトリックスの破裂によりプロドラッグを放出する、ポリマーマトリックスに充填された式（１）の化合物を含んでよい。
【０２８７】
経口持続放出投与には、浸透圧送達システムが使用される。
【０２８８】
使用される、特定形態の持続放出経口投与剤形に関わらず、式（１）の化合物は、経口投与剤形などの投与剤形から十分な期間にわたって放出され、患者血中に、長期にわたって治療濃度の式（１）の化合物を提供し得る。これにより、基本的には１日に１回または２回のみ、その投与剤形の投与が可能となる。経口投与後、式（１）の化合物を含む投与剤形は、患者の血漿および／または血液中に、患者への投与剤形の経口投与後、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間または少なくとも約２４時間、治療または予防濃度のアズトレオナムを提供し得る。患者の血液および／または血漿中のアズトレオナムの治療的または予防的に有効な濃度は、例えば、治療されている疾患、疾患の重症度、患者の体重、患者の健康状態およびその他諸々といったものを含む、多数の要因によって変化し得る。
【０２８９】
本開示により提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供するよう、好適な量の１つ以上の薬学的に許容可能なビヒクルと一緒に式（１）の化合物を含む。好適な医薬ビヒクルの例は、当該技術分野で知られている。
【０２９０】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスにより製造され得る。医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して従来方法で製剤化されてよい。これは式（１）の化合物またはその結晶形態および１つ以上の薬学的に許容可能なビヒクルを、薬学的に使用され得る製剤へと加工することを促進する。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。特定の実施形態では、式（１）の化合物またはその結晶形態を含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化されてよい。特定の実施形態では、持続放出経口投与用に製剤化されてよい。本開示により提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液またはその他の形態の、患者への投与に好適な形態を取ってよい。
【０２９１】
本開示により提供される医薬組成物は、単位投与剤形に製剤化されてよい。単位投与剤形は、治療を受ける患者用の単位用量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、意図された治療効果を産生するように計算された、所定量の式（１）の少なくとも１つの化合物を含有する。単位投与剤形は、１日１回投与、１日２回投与または１日複数回投与（例えば１日３回以上）のうちの１つであってよい。１日複数回の用量が使用される場合、単位用量は各用量で同じでも異なっていてもよい。１つ以上の投与剤形は、単一の時点または時間間隔中に患者に投与され得る用量を含んでよい。
【０２９２】
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、経口投与される医薬組成物に導入されてよい。そのような医薬組成物の経口投与は、腸全体への式（１）の化合物の取り込みおよび体循環への流入をもたらし得る。そのような経口組成物は、製薬分野で既知の方法で調製することができ、少なくとも１つの、式（１）の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルを含み得る。経口医薬組成物は、患者への投与に適切な形態を提供するよう、治療有効量の、少なくとも１つの、式（１）の化合物および好適な量の薬学的に許容可能なビヒクルを含み得る。
【０２９３】
少なくとも１つの、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、非経口投与、経口投与またはいずれかの他の適切な投与経路のため、即時放出用に製剤化され得る。
【０２９４】
制御された薬物送達システムは、システムが特定の速度で薬物を送達し続ける限り、薬物レベルが治療上有効な期間内維持され、効果的かつ安全な血中レベルが一定期間維持されるような方法で薬物を送達するように設計され得る。制御された薬物送達は、即時放出投与剤形で観察される変動と比較して、一定期間にわたり、実質的に一定である薬物の血中レベルを産生し得る。一部の薬物では、治療中にわたって血液と組織の濃度を一定に維持することが、治療の最も望ましい方式である。薬物の即時放出により、血中レベルが所望の応答を誘発するのに必要なレベルを超えてピークに達することがあり得る。この場合、薬物は浪費され、かつ有毒な副作用を引き起こすか、副作用を悪化させ得る。制御された薬物送達は、最適な治療をもたらし、投薬の頻度を減らし得るだけでなく、副作用の重症度も減らし得る。制御放出投与剤形の例には、溶解制御システム、拡散制御システム、イオン交換樹脂、浸透圧制御システム、侵食性マトリックスシステム、ｐＨ非依存性製剤、胃貯留システムなどが挙げられる。
【０２９５】
本開示により提供される経口投与剤形は、制御放出投与剤形であってもよい。制御送達技術は、胃腸管の１つまたは複数の特定の領域での薬物の吸収を改善し得る。
【０２９６】
本開示により提供される特定の医薬組成物用に適切な経口投与剤形は、少なくとも部分的に、式（１）の化合物の胃腸吸収特性、胃腸管における式（１）の化合物の安定性、式（１）の化合物の薬物動態および意図された治療プロファイルによって変化してよい。式（１）の特定の化合物に関して、適切な制御放出経口投与剤形を選択してよい。例えば、胃貯留経口投与剤形は、主に上部胃腸管から吸収される化合物に適している可能性があり、持続放出経口投与剤形は、主に下部胃腸管から吸収される化合物に適している可能性がある。特定の化合物は、主に小腸から吸収される。一般的に、化合物は約３〜５時間で小腸の全長を横切る。小腸で容易に吸収されない化合物または容易に溶解しない化合物の場合、小腸での活性剤の吸収期間が、所望の治療効果を提供するには短すぎる可能性がある。
【０２９７】
胃貯留投与剤形、すなわち長期期間胃に貯留されるように設計された投与剤形は、上部胃腸管により最も容易に吸収される薬物のバイオアベイラビリティを増加させ得る。例えば、式（１）の特定の化合物は、限られた結腸吸収を示し、主に上部胃腸管から吸収され得る。したがって、上部胃腸管で式（１）の化合物を放出し、かつ／または上部胃腸管を通る投与剤形の通過を遅らせる投与剤形は、式（１）の化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させる傾向がある。胃内での従来の投与剤形の滞留時間は、約１〜約３時間である。胃を通過した後、投与剤形が結腸に到達するまでに約３時間から５時間の期間のバイオアベイラビリティが存在する。ただし、投与剤形が胃に貯留される場合、薬物は小腸に到達する前に放出される可能性があり、より容易に吸収され得る状態で、溶液で腸に流入する。胃貯留投与剤形の別の用途は、腸の基本的な状態に対して不安定である薬物のバイオアベイラビリティを改善することである。
【０２９８】
本開示により提供される医薬組成物は、経口投与時に式（１）の化合物の持続放出を提供するように適合された投与剤形で実施され得る。持続放出経口投与剤形は、長期期間にわたって薬物を放出する目的で使用され得る。また、薬物または薬物形態が下部胃腸管に送達されることが望ましい場合に有用である。持続放出経口投与剤形には、血漿、血液、脳脊髄液などの生体液中または組織もしくは臓器中の、薬物の治療濃度を長期間維持する、任意の経口投与剤形が含まれる。持続放出経口投与剤形には、貯蔵デバイスおよびマトリックスデバイスなどの拡散制御システム、溶解制御システム、浸透圧システムおよび侵食制御システムが含まれる。持続放出経口投与剤形およびその調製方法は、当該技術分野で周知である。
【０２９９】
持続放出経口投与剤形は、例えば、錠剤、丸剤または顆粒形態など、経口投与に適切な任意の形態であってよい。顆粒はカプセルに充填したり、錠剤に圧縮したり、液体懸濁液に含めることが可能である。持続放出経口投与剤形は、例えば、酸保護、嚥下の容易さ、風味、識別などを提供するための外部コーティングを更に含んでよい。
【０３００】
持続放出経口投与剤形は、治療有効量の式（１）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルを含んでよい。特定の実施形態では、持続放出経口投与剤形は、治療有効量未満の式（１）の化合物および薬学的に有効なビヒクルを含んでよい。複数の持続放出経口投与剤形であり、治療有効量未満の式（１）の化合物を含む各投与剤形は、患者の疾患を治療するための治療有効用量または投薬計画を提供するよう、単回でまたは期間内にわたって投与されてよい。特定の実施形態では、持続放出経口投与剤形は、式（１）の化合物を２つ以上含む。
【０３０１】
本開示により提供される持続放出経口投与剤形は、式（１）の化合物を投与剤形から放出し、式（１）の化合物が胃腸管の適切な領域（例えば、小腸内または結腸内）から吸収される能力を促進し得る。持続放出経口投与剤形は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間にわたって、投与剤形から式（１）の化合物を放出する場合がある。ある特定の実施形態では、少なくとも約２４時間、放出する場合がある。特定の実施形態では、持続放出経口投与剤形は、約０〜約４時間で約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間で約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間で約５５重量％から約８５重量％、約０〜約２４時間で約８０重量％〜約１００重量％に対応する送達パターンで、投与剤形から式（１）の化合物を放出し得る。この場合重量％は、投与剤形中の化合物の総重量パーセントを指す。持続放出経口投与剤形は、約０〜約４時間で約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間で約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間で約５５重量％〜約８５重量％、約０〜約２０時間で約８０重量％〜約１００重量％に対応する送達パターンで、投与剤形から式（１）の化合物を放出し得る。持続放出経口投与剤形は、約０〜約２時間で約０重量％〜約２０重量％、約０〜約４時間で約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約７時間で約５５重量％〜約８５重量％、約０〜約８時間で約８０重量％〜約１００重量％に対応する送達パターンで、投与剤形から式（１）の化合物を放出する場合がある。
【０３０２】
式（１）の化合物を含む持続放出経口投与剤形は、患者への経口投与後、経時的に患者の血漿、血液、脳脊髄液または組織中の、対応する薬物の濃度を提供し得る。薬物の濃度プロファイルは、式（１）の対応する化合物の用量に比例するＡＵＣを示す場合がある。
【０３０３】
使用される制御放出経口投与剤形の特定のタイプに関係なく、式（１）の化合物は、患者の血漿および／または血液内の式（１）の化合物の長期治療濃度を提供するのに十分な期間にわたり、経口投与剤形から放出され得る。経口投与後、式（１）の化合物を含む投与剤形は、患者への投与剤形の経口投与後、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、特定の実施形態では、少なくとも約２０時間の連続期間にわたって、患者の血漿および／または血液中の対応する薬物の治療有効濃度を提供し得る。薬物の治療有効濃度が維持される連続期間は、同じでも異なっていてもよい。薬物の治療上有効な血漿濃度が維持される連続期間は、経口投与の直後または所定の時間間隔の後に始まり得る。
【０３０４】
式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物の適切な用量は、いくつかの十分に確立されたプロトコルのいずれか１つに従って決定され得る。例えば、マウス、ラット、イヌおよび／またはサルを使用した研究などの動物研究を使用して、医薬化合物の適切な用量を決定することができる。動物研究の結果を推定して、例えばヒトなどの他の種で使用する用量を決定することができる。
【０３０５】
本開示により提供される医薬組成物は、治療的なまたは予防的な治療のために投与され得る。治療量とは、疾患の状態または症状を改善する、または疾患もしくはいずれかの他の望ましくない症状の進行を何らかの方法で予防、妨害、遅延または逆転させるのに十分な量のことである。予防的用途では、医薬組成物または本開示は、特定の疾患または感染症にかかりやすいまたはそうではない場合、そのリスクがある患者に投与され得る。したがって、予防有効量は、疾患状態またはその症状を予防、妨害または遅延させるのに十分な量のことである。
【０３０６】
医薬組成物の適切な投与量は、いくつかの十分に確立されたプロトコルのいずれか１つに従って決定され得る。例えば、マウスまたはラットを使用した研究などの動物研究を使用して、医薬化合物の適切な用量を決定することができる。動物研究を基にした結果を推定して、例えばヒトなどの他の種で使用する用量が決定され得る。例えば、感染症を治療するための式（１）の化合物およびその組成物の有効性は、感染症の動物およびヒトモデルならびに臨床研究を使用して評価され得る。式（１）の化合物またはその医薬組成物は、持続放出システムとして投与され得る。特定の実施形態では、経口投与持続放出システムとして投与され得る。式（１）の化合物は、経口持続放出投与により送達され得る。式（１）の化合物またはその医薬組成物は、例えば、１日に２回、１日に１回、または１日１回を超える間隔で経口投与され得る。
【０３０７】
癌の治療に有効となる式（１）の化合物の量は、少なくとも部分的には疾患の性質に依存し、当該技術分野で知られている標準的な臨床技術によって決定され得る。加えて、最適な投与範囲の同定を支援するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用することができる。投与計画および投与間隔もまた、当業者に知られている方法によって決定され得る。投与される式（１）の化合物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、疾患の重症度、投与経路および処方する医師の判断に依存し得る。
【０３０８】
全身投与の場合、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから治療有効用量を推定してもよい。初期用量は、当該技術分野で知られている技法を使用して、例えば動物モデルなどのｉｎ  ｖｉｖｏデータから推定することもできる。そのような情報は、ヒトの有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化してもよい。
【０３０９】
式（１）の化合物の用量および適切な投与間隔は、患者の血液中の式（１）の化合物の持続的治療有効濃度を、特定の実施形態では最小有害濃度を超えることなく維持するように選択され得る。
【０３１０】
特定の実施形態では、投与される用量は毒性用量未満である。本明細書に記載の組成物の毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順（例えば、ＬＤ５０（母集団５０％の致死量）またはＬＤ１００（母集団１００％の致死量）を決定すること）により決定することができる。毒性と治療効果の用量比が治療指数である。特定の実施形態では、アズトレオナムプロドラッグは高い治療指数を示し得る。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用に対し、毒性のない用量範囲の策定に使用され得る。本開示により提供されるアズトレオナムプロドラッグの用量は、例えば血液、血漿または中枢神経系における循環濃度の範囲内であり得る。これは有効用量を含み、毒性をほとんどまたは全く示さない。用量は、使用される投与剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。特定の実施形態では、漸増用量を投与されてよい。
【０３１１】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、１日１回、１日２回、特定の実施形態では１日２回以上の間隔で投与され得る。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供されてもよく、疾患の効果的な治療に必要な限り継続してよい。一定期間にわたる連続的または半連続的な投薬を使用して、投与を試みてもよい。投薬は、摂食状態または絶食状態で、ヒトなどの哺乳動物に医薬組成物を投与することを含む。
【０３１２】
医薬組成物は、単一の投与剤形もしくは複数の投与剤形で、またはある期間にわたる連続的もしくは累積的な用量として投与されてよい。複数の投与剤形が使用される場合、複数の投与剤形のそれぞれに含有される式（１）の化合物の量は、同じでも異なっていてもよい。
【０３１３】
投与に好適な１日の用量範囲は、体重１キログラムあたり約２μｇ〜約２０ｍｇの式（１）の化合物の範囲であり得る。
【０３１４】
投与に好適な１日の用量範囲は、体表面の平方メートル（ｍ２）あたり約１μｇ〜約５０ｍｇの式（１）の化合物の範囲であり得る。
【０３１５】
式（１）の化合物は、患者の感染症を治療するために、１日あたり約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、１日あたり約１００μｇ〜約１，５００ｍｇ、１日あたり約２０μｇ〜約１，０００ｍｇ、またはいずれかのその他の適切な１日の用量の量で投与され得る。
【０３１６】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は投与され、患者の感染症を治療し、患者の血液または血漿中に、式（１）の化合物の治療有効濃度を提供し得る。患者の血液または血漿中の、式（１）の化合物の治療有効濃度は、例えば、約１μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬまたは約５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬであり得る。患者の血液または血漿中の、式（１）の化合物の治療有効濃度は、例えば、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約３０μｇ／ｍＬであり得る。患者の血液または血漿中の、式（１）の化合物の治療有効濃度は、恒常性への悪影響を含む、許容不可能な悪影響を引き起こす量未満であり得る。患者の血液または血漿中の、式（１）の化合物の治療有効濃度は、患者の恒常性を回復および／または維持するのに十分な量であり得る。例えば、治療有効用量の式（１）の化合物を投与した後、治療有効量のアズトレオナムは、１時間超、２時間超、３時間超、４時間超、５時間超、６時間超、７時間超または８時間以上維持され得る。例えば、治療有効用量の式（１）の化合物を投与した後、治療有効量のアズトレオナムは、例えば、１時間〜１０時間、２時間〜８時間、２時間〜６時間または２時間〜４時間維持され得る。
【０３１７】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、特定の実施形態では少なくとも約１２時間などの長期期間にわたって、患者の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を提供するよう、患者の感染症を治療するために投与されてよい。
【０３１８】
投与される式（１）の化合物の量は、治療投薬計画中に変動し得る。
【０３１９】
本開示により提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１つ以上の医薬的に活性な化合物を更に含み得る。そのような化合物は、式（１）の化合物で治療中の感染症を治療するため、または式（１）の化合物で治療中の感染症以外の疾患、障害または状態を治療するために提供され得る。
【０３２０】
式（１）の化合物は、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて使用され得る。式（１）の化合物は、患者の感染症を治療するための別の化合物と一緒に患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療薬は、式（１）の化合物により包含される第２の化合物であり得る。式（１）の化合物および少なくとも１つの他の治療薬は、相加的に、または特定の実施形態では相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療薬は、式（１）の化合物を含む、同様の医薬組成物またはビヒクル中に含まれてもよい。または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれてもよい。したがって、本開示により提供される方法は、式（１）の化合物を投与することに加えて、感染症またはその感染症とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するのに有効な１つ以上の治療薬を投与することを更に含む。本開示により提供される方法は、組み合わせた投与が式（１）の化合物の治療効果を阻害せず、かつ／または有害な組合せ効果を産生しないということを条件として、式（１）の化合物および１つ以上の他の治療薬の投与を含む。
【０３２１】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は別の治療薬の投与と同時に投与されてよく、これは同様の医薬組成物の一部であるか、または式（１）の化合物を含む医薬組成物とは異なる医薬組成物中にあってよい。式（１）の化合物は、別の治療薬の投与の前または後に投与されてよい。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、式（１）の化合物と、別の治療薬を含む組成物の投与を交互に行うことを含み、例えば特定の薬物に関連する薬物有害作用を最小限にし、かつ／または治療の効果を向上させることができる。式（１）の化合物が、例えば毒性を含む有害な薬物効果を生じる可能性のある別の治療薬と同時に投与される場合、他の治療薬は、薬物有害反応を誘発する閾値を下回る用量で投与され得る。
【０３２２】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療効果、治療有効性、安定性などを向上、調節および／または制御する１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、式（１）の化合物の治療効果を向上させるため、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、胃腸管から体循環への式（１）の化合物の吸収または拡散を増加させるか、または患者血中の式（１）の化合物の崩壊を阻害するために、１つ以上の活性剤とともに同時投与されてよい。式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の治療効果を向上させる薬理効果を有する活性剤と同時投与されてもよい。
【０３２３】
式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、患者の感染症の治療に有効であることが知られている、または信じられている薬剤と一緒に投与され得る。
【０３２４】
活性成分は一度に投与されてもよいし、または時間間隔で投与されるために、多数のより少ない用量へと分割されてもよい。正確な用量および治療期間は治療されている疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて、またはｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿、続く臨床試験により、経験的に決定され得ることが理解される。濃度および用量の値は、緩和される状態の重症度によっても変動し得ることに留意されたい。任意の特定の患者の場合、個体の必要性および組成物の投与を管理し投与する人間の専門的な判断に応じて、経時的に、特定の投与計画を調整しなければならないこと、また、本明細書で規定される濃度範囲は、代表的なものでしかなく、特許請求された組成物の範囲またはその実施を制限することを意図していないことも更に理解される。
【０３２５】
当業者には明らかであるように、場合によっては、本明細書に開示されている範囲外である活性成分の投与量を使用する必要があり得る。更に、臨床医または治療を行う医師は、患者の反応と連動させながら治療を中断、調整、または終了する方法と時期を承知していることに留意する。
【０３２６】
全身投与の場合、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから治療有効用量が推定され得る。例えば、細胞培養で測定されるＩＣ５０（すなわち、細胞培養物５０％に対して致死的である試験化合物の濃度）、細胞培養で測定されるＭＩＣ（すなわち、成長に対する最小発育阻止濃度）または細胞培養で測定されるＩＣ１００（すなわち、細胞培養物１００％に対して致死的である抗菌性スルホンアミド誘導体の濃度）を含む循環濃度範囲を得るため、用量は動物モデルにて処方され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に測定するために使用され得る。
【０３２７】
初期用量は、当該技術分野で周知の技法を使用して、例えば動物モデルなどのｉｎ  ｖｉｖｏデータから推定することもできる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を容易に最適化し得る。
【０３２８】
代替的に、本明細書で開示されている特定の化合物のＩＣ５０、ＭＩＣおよび／またはＩ１００を、既知の抗菌剤の用量と比較し、それに応じて初期用量を調整することによって、初期用量は投与された既知の抗菌剤の用量から決定され得る。最適な用量は、これらの初期値から通常の最適化により取得され得る。
【０３２９】
理想的には、本明細書に記載の化合物の治療有効用量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上の利益を提供する。化合物の毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順（例えば、ＬＤ５０（母集団５０％の致死量）またはＬＤ１００（母集団１００％の致死量）を決定すること）を使用して決定することができる。毒性と治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、患者での使用に対し、毒性のない用量範囲の策定に使用され得る。本明細書に記載の化合物の投与量は、毒性がほとんどまたは全くない有効用量を含む循環濃度範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される投与剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路、および用量は、患者の状態を考慮して各医師が選択可能である（例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照されたい）。
【０３３０】
治療は、感染症が検出可能な間、または感染症が検出可能ではない場合であっても、断続的に繰り返される場合がある。本明細書で提供される同じ製剤の投与を繰り返してもよく、投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月または６か月で区切られてよい。
【０３３１】
式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、概して意図された目的を達成するのに有効な量で使用され得る。細菌感染症などの疾患を治療するのに使用する目的で、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または適用され得る。
【０３３２】
式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の治療有効用量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上の利益を提供するであろう。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得、当業者により容易に確認され得る。毒性と治療効果の用量比が治療指数である。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の治療において特に高い治療指数を示す。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の用量は、最小の毒性を有する有効用量を含む、循環濃度範囲内にあるだろう。
【０３３３】
式（１）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または前述のいずれかの医薬組成物は、治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含まれてよい。キットは、患者への投与に好適な式（１）の化合物を含む医薬組成物と、医薬組成物を患者に投与するための指示書と、を含んでよい。患者の細菌感染症の治療に使用するキットは、式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、化合物を投与するための薬学的に許容可能なビヒクル、および化合物を患者に投与するための指示書を含む。キットに同梱されている指示書は、印刷されて、および／または、例えば電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして提供されるか、インターネットのＷＥＢサイトで公開するか、患者および／または医療提供者へと電子通信を用いて配布されてよい。
【０３３４】
細菌感染症の治療に有効となる式（１）の化合物の量は、少なくとも部分的には疾患の性質に依存し、当該技術分野で知られている標準的な臨床技術によって決定され得る。加えて、最適な投与範囲の同定を支援するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用することができる。投与計画および投与間隔もまた、当業者に知られている方法によって決定され得る。投与される式（１）の化合物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、疾患の重症度、投与経路および処方する医師の判断に依存し得る。
【０３３５】
全身投与の場合、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから治療有効用量を推定してもよい。初期用量は、当該技術分野で知られている技法を使用して、例えば動物モデルなどのｉｎ  ｖｉｖｏデータから推定することもできる。そのような情報は、ヒトの有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化してもよい。
【０３３６】
式（１）の化合物の用量および適切な投与間隔は、患者の血液中の式（１）の化合物の持続的治療有効濃度を、特定の実施形態では最小有害濃度を超えることなく維持するように選択され得る。
【０３３７】
本明細書に記載の化合物および組成物は、患者の感染症を治療するための多種多様な用途に使用され得る。この方法は概して、治療有効量の式（１）の化合物もしくはその医薬組成物を患者に投与すること、または、治療有効量の式（１）の化合物および追加の抗生物質、もしくはその医薬組成物を患者に投与することを含む。追加の抗生物質は、経口または他の好適な経路で投与され得る。
【０３３８】
本開示により提供される化合物は、アズトレオナムのプロドラッグである。本開示により提供される化合物および組成物は、疾患の病因がグラム陰性菌により引き起こされる感染症に関連する疾患を治療するために使用され得る。
【０３３９】
本開示により提供される化合物および組成物は、グラム陰性菌により引き起こされる感染または疾患など、患者における細菌感染症、または細菌感染症により引き起こされる疾患を治療するために使用され得る。例えば、本開示により提供される化合物および組成物は、偏性好気性細菌、偏性嫌気性細菌、通性嫌気性細菌および微好気性細菌などの細菌に関連する細菌感染症を治療するために使用され得る。
【０３４０】
偏性好気性細菌の例には、モラクセラカタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉ）などのグラム陰性球菌、コリネバクテリウムジェイケイウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ）などのグラム陽性桿菌、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウムカンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ノカルディア株（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐ）などの抗酸菌、アシネトバクターカルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、エリザベトキンギアメニンゴセプティカ（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ）（以前はフラボバクテリウムメニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ））、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナスアルカリゲネス（Ｐ．ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、他のシュードモナス株（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ）およびステノトロホモナスマルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）などの非発酵性である非腸内細菌科、ブルセラ菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、ボルデテラ菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、フランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、レジオネラ株（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）などの偏好性グラム陰性球桿菌および桿菌、レストスピラ株（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｓｐ）などのトレポネマタセエ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａｔａｃｅａｅ）（らせん状細菌）が挙げられる。
【０３４１】
偏性嫌気性細菌の例には、バクテロイデスフラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、他のバクテロイデス株（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐ）およびフソバクテリウム株（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ）、プレボテーラ株（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ）などのグラム陰性桿菌、ベイロネラ株（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐ）などのグラム陰性球菌、ペプトコッカスニガー（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｉｇｅｒ）およびペプトストレプトコッカス株（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ）などのグラム陽性球菌、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、その他のクロストリジウム株（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ）などの非胞子形成グラム陽性桿菌ならびにボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）および他のクロストリジウム株（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ）などの芽胞形成グラム陽性桿菌が挙げられる。
【０３４２】
通性嫌気性細菌の例には、グラム陽性球菌、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（コアグラーゼ陽性）などのカタラーゼ陽性、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（コアグラーゼ陰性）およびその他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、エンテロコッカスフェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカスフェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、ストレプトコッカスアガラクティアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群連鎖球菌）、ウシレンサ球菌（Ｓ．ｂｏｖｉｓ）、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群連鎖球菌）、ビリダンスレンサ球菌（ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）（ミュータンスレンサ球菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカスミティス（Ｓ．ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカスサリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカスサングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ））、ストレプトコッカスアンギノーサス（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）群（ストレプトコッカスアンギノーサス（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、ストレプトコッカスミレリ（Ｓ．ｍｉｌｌｅｒｉ）、ストレプトコッカスコンステラタス（Ｓ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ））およびゲメラモルビロルム（Ｇｅｍｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ）などのグラム陽性球菌（カタラーゼ陰性）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、豚丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ガードネレラバギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）（グラム不定）などのグラム陽性桿菌、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（サイトロバクター株（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ）、エンテロバクターアエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ株（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐ）、モーガネラモーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス株（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐ）、プレジオモナスシゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロビデンシアレットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、腸チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、他のサルモネラ株（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）およびシゲラ株（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐ）、エルシニアエンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ））などのグラム陰性桿菌、エロモナスハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、クロモバクテリウムビオラセウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）などの発酵性の非腸内細菌科（ｎｏｎ−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、アクチノバシラスアクチノミセテムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、バルトネラバシリホルミス（��ａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ）、バルトネラヘンセラエ（Ｂ．ｈｅｎｓｅｌａｅ）、バルトネラクインターナ（Ｂ．ｑｕｉｎｔａｎａ）、エイケネラコローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）および他のヘモフィラス株（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐ）などの偏好性グラム陰性球桿菌、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのマイコプラズマ（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）ならびにボレリアブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）および梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）などのトレポネマタセエ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａｔａｃｅａｅ）（らせん状細菌）が挙げられる。
【０３４３】
微好気性細菌の例には、カンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）およびビブリオバルニフィカス（Ｖ．ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの湾曲した桿菌、偏性細胞内寄生体、クラミジアトラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミドフィラニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびオウム症クラミジア（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）などのクラミジア、コクシエラバーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）などのコクシエラならびに発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、紅斑熱リケッチア（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、発疹熱リケッチア（Ｒ．ｔｙｐｈｉ）、ツツガムシ病リケッチア（Ｒ．ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、エーリキアシャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）およびアナプラズマファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）などのリケッチア目が挙げられる。
【０３４４】
本開示により提供される化合物および組成物は、グラム陰性菌に関連する細菌性疾患を治療するために使用され得る。
【０３４５】
本開示により提供される化合物および組成物は、アズトレオナムが細菌感染症などの細菌性疾患の治療に有効である、細菌性疾患の治療に使用され得る。
【０３４６】
感染症は細菌感染症であり得る。細菌感染症は、グラム陽性細菌の感染症であり得る。グラム陰性菌の例には、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、エロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、サイトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、パントエア（Ｐａｎｔｏｅａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プレジオモナス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、プレボテーラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、スピリルム（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ストレプトバチルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）およびエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）が挙げられる。グラム陰性菌の追加の例には、アシネトバクターバウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、エロモナスハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アリゾナヒンシャウイ（Ａｒｉｚｏｎａ  ｈｉｎｓｈａｗｉｉ）、バクテロイデスフラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ブランハメラカタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、サイトロバクターデヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、サイトロバクターフレウンディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクターアエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクタークロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、フソバクテリウムヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラオキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラカタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モーガネラモーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パントエアアグロメランス（Ｐａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナスシゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プレボテーラメラニノジェニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プロテウスミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシアレットゲリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロテウスブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナスディミヌタ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｄｉｍｉｎｕｔａ）、シュードモナスフルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナススタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ）、サルモネラエンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ）、サルモネラエンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、腸チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、スピリルムマイナス（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｍｉｎｕｓ）、ステノトロホモナスマルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトバチルスモニリホルム（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）およびエルシニアエンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が挙げられる。
【０３４７】
式（１）の化合物またはその医薬組成物は、サイトロバクター株（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、エンテロバクター株（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウスミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、シュードモナスエルギオーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｏｓａ）、セラチア株（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、エロモナスハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、モーガネラモーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウスブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシアスチュアーティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシアレットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）またはエルシニアエンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）により引き起こされる感染性疾患を治療するために使用され得る。
【０３４８】
本明細書に記載の化合物および組成物は、上記細菌により引き起こされる種々の疾患を治療または予防するために使用され得る。
【０３４９】
本開示により提供される化合物および組成物は、経口投与され得る。
【０３５０】
本開示により提供される化合物は、経口投与された場合、経口投与されたアズトレオナムの経口バイオアベイラビリティと比較して、アズトレオナムの経口バイオアベイラビリティの向上を提供する。例えば、式（１）の化合物は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも６０％の経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を示し得る。式（１）の化合物は、例えば、５％から９０％、１０％から８０％、１５％から７０％または２０％から６０％の、アズトレオナムの経口アベイラビリティを提供し得る。アズトレオナムの経口バイオアベイラビリティは１％未満である。
【０３５１】
本開示により提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１つ以上の医薬的に活性な化合物を更に含み得る。そのような化合物は、式（１）の化合物で治療中の細菌感染症を治療するため、または式（１）の化合物で治療中の細菌感染症以外の疾患、障害または状態を治療するために提供され得る。
【０３５２】
式（１）の化合物は、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて使用され得る。式（１）の化合物は、患者の細菌感染症を治療するための別の化合物と一緒に患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療薬は、式（１）に包含される、異なる化合物であってよい。式（１）の化合物および少なくとも１つの他の治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療薬は、式（１）の化合物を含む、同様の医薬組成物またはビヒクル中に含まれてもよい。または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれてもよい。したがって、本開示により提供される方法は、式（１）の化合物の投与に加えて、細菌感染症または細菌感染症以外の異なる疾患、障害または状態の治療に有効な１つまたは複数の治療薬の投与を更に含む。本開示により提供される方法は、組み合わせた投与が式（１）の化合物の治療効果を阻害せず、かつ／または有害な組合せ効果を産生しないということを条件として、式（１）の化合物および１つ以上の他の治療薬の投与を含む。
【０３５３】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は別の治療薬の投与と同時に投与されてよく、これは同様の医薬組成物の一部であるか、または式（１）の化合物を含む医薬組成物とは異なる医薬組成物中にあってよい。式（１）の化合物は、別の治療薬の投与の前または後に投与されてよい。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、式（１）の化合物と、別の治療薬を含む組成物の投与を交互に行うことを含み、例えば特定の薬物に関連する薬物有害作用を最小限にすることができる。式（１）の化合物が、例えば毒性を含む有害な薬物効果を生じる可能性のある別の治療薬と同時に投与される場合、他の治療薬は、薬物有害反応を誘発する閾値を下回る用量で投与され得る。
【０３５４】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療効果、治療有効性、安定性などを向上、調節および／または制御する１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、式（１）の化合物の治療効果を向上させるため、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、胃腸管から体循環への式（１）の化合物の吸収または拡散を増加させるか、または患者血中の式（１）の化合物の崩壊を阻害するために、１つ以上の活性剤とともに同時投与されてよい。式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の治療効果を向上させる薬理効果を有する活性剤と同時投与されてもよい。
【０３５５】
式（１）の化合物は、別の治療化合物と一緒に投与することができ、この場合、他の治療化合物は式（１）の化合物の効果を向上させる。例えば、他の治療化合物は、β−ラクタマーゼ阻害剤であり得る。これは、β−ラクタム環の加水分解を阻害することにより、アズトレオナムの有効性を向上させ得る。
【０３５６】
本開示により提供される化合物および組成物は、抗生物質、β−ラクタマーゼ阻害剤、またはこれらの組合せと組み合わせて投与され得る。式（１）の化合物またはその組成物は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染症の治療に有用な抗生物質、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の治療に有用な抗生物質、嫌気性細菌によって引き起こされる感染症の治療に有用な抗生物質、非定型抗生物質、または前述のいずれかの組合せなどの、別の好適な抗生物質とともに投与され得る。
【０３５７】
グラム陽性菌によって引き起こされる感染症を治療するための抗生物質の例には、アンピシリン、アモキシシリン、ジクロキサシリンおよびオキサシリンなどのペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンなどのマクロライド、バノマイシン、サルファ薬ならびにトリメトプリム、クリンダマイシン、クロラムフェニコールならびにリネゾリドおよびシナシッドなどのその他の抗生物質が挙げられる。
【０３５８】
グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を治療するための抗生物質の例には、チカルシリン−クラブラナートおよびピペラシリン−タゾバクタムなどの薬効範囲の広いペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、アジスロマイシンなどのマクロライド、シプロフロキサシンなどのキノロン、アズトレオナムなどのモノバクタム、サルファ薬／トリメトプリム、イミペネムなどのカルバペネムならびにクロラムフェニコールなどが挙げられる。
【０３５９】
嫌気性細菌によって引き起こされる感染症を治療するための抗生物質の例には、メトロニダゾール、クリンダマイシン、薬効範囲の広いペニシリン、ガチフロキサシンなどのキノロンおよびモキシフロキサシン、カルバペネムおよびクロランジェニコールが挙げられる。
【０３６０】
非定型抗生物質の例には、マロライド、テトラサイクリン、キノロン、クロラムフェニコールおよびアンピシリンが挙げられる。
【０３６１】
抗生物質には、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンなどのアミノグリコシド、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシンなどのβ−ラクタム（セファロスポリン、第１世代）、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジルおよびセフロキシムなどのβ−ラクタム（セファロスポリン、第２世代）、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテンおよびセフトリアキソンなどのβ−ラクタム（セファロスポリン、第３世代）、セフェピムなどのβ−ラクタム（セファロスポリン、第６世代）、セフタロリンなどのβ−ラクタム（セファロスポリン、第５世代）、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ピペラシリンおよびチカルシリンなどのβ−ラクタム（ペニシリン）、アズトレオナムなどのβ−ラクタムモノバクタム、エルタペネム、イミペネム、メロペネムおよびドリペネムなどのβ−ラクタムカルバペネム、シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシンおよびオフロキサシンなどのフルオロキノロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ラクトビオナート、グルセプタートおよびテリスロマイシンなどのマクロライド、スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾールおよびトリメトプリムなどのスルホンアミド、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリンおよびチゲサイクリンなどのテトラサイクリン、クリンダマイシン、クロルラムフェニコール、コリスチン（ポロミキシンＥ）、ダルババンシン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、オリタバンシン、キヌプリスチン、ダルホプリシン、リファンピン、リファペンチン、テジゾリド、テラバンシンおよびバンコマイシンなどのその他の抗生物質が挙げられる。
【０３６２】
抗生物質の他の例には、アモキシシリンおよびアンピシリンを含むアミノペニシリンなどのペニシリン、カルベニシリン、ピペラシリンおよびチカルシリンを含む抗緑膿菌ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリンおよびクラブラナートを含むβ−ラクタマーゼ阻害剤、ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｖカリウムおよびプロカインペニシリンを含む天然ペニシリン、オキサシリン、ジクロキサシリンおよびナフシリンを含むペニシリターゼ耐性ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリンセファドロキシル、セファドロキシル、セファレキシンおよびセファゾリン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、デラフォキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、トロバフロキサシンおよびスパルフロキサシンなどのキノロン、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなどのリンコマイシン、テリスロマイシンを含むデトライドなどのマクロライド、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびフィダキソマイシンなどのマクロライド、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルフィソキサゾールなどのスルホンアミド、糖ペプチド、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシンなどのアミノグリコシドならびにドリペネム、メロペネム、エルタペネムおよびシラスタチン／イミペネムなどのカルバペネムが挙げられる。
【０３６３】
式（１）の化合物およびその医薬組成物は、アズトレオナムと相乗効果を有することが知られているアミノグリコシド、アレカシンまたはトブラマイシンと同時投与され得る。
【０３６４】
好適なβ−ラクタム抗生物質の例には、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペンシルリンおよびプロカインペニシリンなどのβ−ラクタマーゼ感受性ペナムなどのペナム、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンおよびテモシリンなどのβ−ラクタマーゼ耐性ペナム、アモキシシリンやアンピシリンなどの薬効範囲の広いペナム、メシラナムなどの基質拡張型ペナム、カルベニシリンやチカルシリンなどのカルボキシペニシリンならびにアズロシリン、メズロシリンおよびペペラシリンなどのウレイドペニシリンが挙げられる。
【０３６５】
好適なβ−ラクタム抗生物質の例には、セファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロチンを含む第１世代セフェムなどのセフェム、セファクロル、セファモアンドール、セフロキシム、セフォテタン、セフォキシチンなどの第２世代のセフェム、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフラジジムおよびセフトリアキソンなどの第３世代セフェム、セフィピムおよびセフピロムなどの第４世代のセフェム、およびセフタロリンなどの第５世代のセフェムが挙げられる。
【０３６６】
好適なβ−ラクタム抗生物質の例には、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペルネム、ラズペネム、テビペネムおよびチエナマイシンなどのカルバペネムおよびペネムが挙げられる。
【０３６７】
好適なβ−ラクタム抗生物質の例には、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、およびタブトキシニンβ−ラクタムなどのモノバクタムが挙げられる。
【０３６８】
本開示により提供される化合物および医薬組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤および／またはカルバペネマーゼ阻害剤またはその医薬組成物とともに投与され得る。好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤および／またはカルバペネマーゼ阻害剤の例には、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、タゾバクタム、レレバクタム、ナクバクタム、バボルバクタム、ＥＴＸ  ２５１４、ＲＧ６０６８（すなわち、ＯＰ０５６５）（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ＡｎｔｉＭｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２０１５，７０：３０３２）およびＲＰＸ７００９（Ｈｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１５  ５８：３６８２−３６９２）が挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害剤およびβ−ラクタマーゼ阻害剤の誘導体の例は、２０１８年３月２３日に出願された米国特許出願第１５／９３４，４９７号で提供されており、これはその全体が参照により組み込まれる、米国特許第１０，０８５，９９９号として発行される。例えば、式（１）のアズトレオナム誘導体は、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、タゾバクタム、レレバクタム、ナクバクタム、バボルバクタム、ＥＴＸ  ２５１４、ＲＧ６０６８、ＲＰＸ７００９、または前述のいずれかの組合せなどの、β−ラクタマーゼ阻害剤と同時投与され得る。
【０３６９】
式（１）の化合物は、対応するβ−ラクタマーゼ阻害剤の経口バイオアベイラビリティを示す、β−ラクタマーゼ阻害剤誘導体と同時投与され得る。対応するβ−ラクタマーゼ阻害剤の経口バイオアベイラビリティを提供する、β−ラクタマーゼ阻害剤の好適な誘導体の例には、例えば２０１８年３月２３日に出願され、米国特許第１０，０８５，９９９号として発行される、米国特許出願第１５／９３４，４９７号に記載されており、アビバクタムの誘導体、レレバクタムの誘導体およびナクバクタムの誘導体が挙げられる。レレバクタムおよびナクバクタムの経口で、生物学的に利用可能な誘導体は、２０１８年１０月１日に出願された、Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．による「Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」およびＧｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．による「Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｎａｃｕｂａｃｔａｍ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する米国特許出願に開示されており、そのそれぞれが参照により組み込まれている。
【０３７０】
経口で生物学的に利用可能なアビバクタム誘導体は、式（２０）の構造：
【化１２】
2020536122.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩を有し得、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキル、および置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは、単結合（−）であり、Ｒ７は水素であるか、またはＡは二重結合（＝）であり、Ｒ７はＣ１−３アルキルである。
【０３７１】
経口で生物学的に利用可能なレレバクタム誘導体は、式（２１）の構造：
【化１３】
2020536122.tif 000015
を有し得、この場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（２０）で定義される。
【０３７２】
経口で生物学的に利用可能なナクバクタム誘導体は、式（２２）の構造：
【化１４】
2020536122.tif 000016
を有し得、この場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（２０）で定義される。
【０３７３】
経口で生物学的に利用可能なナクバクタム誘導体は、式（２３）の構造：
【化１５】
2020536122.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩を有し得、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、式（１０）の部分、式（１１）の部分、式（１２）の部分、および式（１３）の部分から選択され：
【化１６】
2020536122.tif 000018
式中、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは１〜４の整数であり；
ＸはＯおよびＮＨから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル；Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；また
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択される。
【０３７４】
経口で生物学的に利用可能なナクバクタム誘導体は、式（２４）の構造：
【化１７】
2020536122.tif 000019
またはその薬学的に許容可能な塩を有し得、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、式（１０）の部分、式（１１）の部分、式（１２）の部分、および式（１３）の部分から選択され：
【化１８】
2020536122.tif 000020
式中、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは１〜４の整数であり；
ＸはＯおよびＮＨから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル；Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；また
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択される。
【０３７５】
したがって、本開示により提供される組成物は、式（１）のアズトレオナム誘導体と、式（２０）のアビバクタム誘導体、式（２１）のレレバクタム誘導体、式（２２）のナクバクタム誘導体、式（２３）のレレバクタム誘導体、式（２４）のナクバクタム誘導体または前述のいずれかの組合せとを組み合わせて、細菌感染症を治療するために患者へと投与することを含む。本開示により提供される方法は、治療有効量の式（１）のアズトレオナム誘導体を、治療有効量の式（２０）のアビバクタム誘導体、式（２１）のレレバクタム誘導体、式（２２）のナクバクタム誘導体、式（２３）のレレバクタム誘導体、式（２４）のナクバクタム誘導体または前述のいずれかの組合せと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することにより、患者の細菌感染症を治療することを含み得る。
【０３７６】
式（１）のアズトレオナム誘導体およびアビバクタム、レレバクタム、ナクバクタムの経口で生物学的に利用可能な誘導体または前述のいずれかの組合せは、単一の投与剤形または異なる投与剤形中に含まれ得る。式（１）のアズトレオナム誘導体およびアビバクタム、レレバクタム、ナクバクタムの経口で生物学的に利用可能な誘導体または前述のいずれかの組合せは、同時にまたは種々の間隔で投与され得る。
【０３７７】
本開示により提供される化合物および組成物は、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される。化合物は、別の治療薬と組み合わせて、または連続して投与されてよい。そのような他の治療薬には、感染症の治療、予防、または改善で知られているものが含まれる。
【０３７８】
本明細書で提供される化合物および医薬組成物と、上記治療薬の１つ以上および任意選択的には、１つ以上の更なる薬理活性物質との任意の好適な組合せは、本開示の範囲内であると考えられることを理解すべきである。いくつかの実施形態では、本開示により提供される化合物および医薬組成物は、１つ以上の追加の活性成分の前または後に投与される。
【０３７９】
発明の諸態様
態様１。式（１）の化合物：
【化１９】
2020536122.tif 000021
であって、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリールおよび置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択され、式中、
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキル、および置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
【０３８０】
態様２。各置換基が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立して選択され、式中、各Ｒが水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される、態様１の化合物。
【０３８１】
態様３。各置換基が、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から独立して選択され、式中、各Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ヘテロアルキルから選択される、態様１〜２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８２】
態様４。式（２）の構造を有する、態様１〜３のいずれか１つに記載の１つの化合物。
【化２０】
2020536122.tif 000022
【０３８３】
態様５。Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素である、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８４】
態様６。Ｒ７が水素である、態様１〜５のいずれか１つに記載の１つの化合物。
【０３８５】
態様７。各Ｒ１が独立してＣ１−６アルキルである、態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８６】
態様８。各Ｒ１がメチルである、態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８７】
態様９。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である、態様１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８８】
態様１０。各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、態様１〜６および９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３８９】
態様１１。各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、態様１〜６および９、１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９０】
態様１２。各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する、態様１〜６および態様９〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９１】
態様１３。各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１は、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１〜６および９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９２】
態様１４。Ｒ２が単結合である、態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９３】
態様１５。Ｒ２が単結合であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルである、態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９４】
態様１６。Ｒ２が、Ｃ１−２アルカンジイルおよび置換Ｃ１−２アルカンジイルから選択される、態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９５】
態様１７。置換基が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から選択され、式中、各Ｒが水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される、態様１６の化合物。
【０３９６】
態様１８。置換基が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、Ｒ４が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【０３９７】
態様１９。Ｒ２が置換Ｃ１−２アルカンジイルであり、置換基が結合している炭素原子の立体化学が（Ｓ）配置である、態様１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９８】
態様２０。Ｒ２が置換Ｃ１−２アルカンジイルであり、置換基が結合している炭素原子の立体化学は（Ｒ）配置である、態様１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３９９】
態様２１。Ｒ２が、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイルおよびＣ５−６ヘテロシクロアルカンジイルから選択される、態様１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４００】
態様２２。Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択される、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０１】
態様２３。Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４である、態様１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０２】
態様２４。Ｒ４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ７−９アリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６アリールおよびＣ７−９アリールアルキルから選択される、態様１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０３】
態様２５。Ｒ４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ７−９アリールアルキルおよび置換Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０４】
態様２６。Ｒ４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０５】
態様２７。Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択される、態様１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０６】
態様２８。Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ７−９アリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６アリールおよびＣ７−９アリールアルキルから選択される、態様１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０７】
態様２９。Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ７−９アリールアルキルおよび置換Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０８】
態様３０。Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０４０９】
態様３１。各Ｒ１が、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、２つの隣接するＳ原子を含むＣ４−６ヘテロシクロアルキル環またはＯおよびＳ、ならびに少なくとも１つのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合した＝Ｏ置換基から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１０】
態様３２。Ｒ２が単結合であり、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１１】
態様３３。Ｒ２が単結合であり、Ｒ３がＣ１−３アルキルであり、各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、２つの隣接するＳ原子を含むＣ４−６ヘテロシクロアルキル環またはＯおよびＳ、ならびにヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合している＝Ｏ置換基から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１２】
態様３４。Ｒ２が単結合であり、Ｒ３がＣ１−３アルキルであり、各Ｒ１は、各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒になって、１，２−ジチオランテ（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｔｅ）環、１，２−ジタン環、チエタン−２−オン環、ジヒドロチオフェン−２（３Ｈ）−オン環、テトラヒドロ−２Ｈ−チピラン（ｔｈｉｐｙｒａｎ）−２−オン環、オキセタン−２−オン環、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン環またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン環を形成する、態様１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１３】
態様３５。各Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、式中、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１４】
態様３６。各Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１５】
態様３７。各Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択される、態様１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１６】
態様３８。各Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択される、態様１〜３７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１７】
態様３９。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である、態様１〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１８】
態様４０。各Ｒ１が独立してＣ１−３アルキルであり、各Ｒ２が単結合であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１９】
態様４１。各Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が単結合であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４がＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ７−１０アルキルアレーンおよびＣ５−１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択される、態様１〜４０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２０】
態様４２。各Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が単結合であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４がＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ７−１０アルキルアレーンおよびＣ５−１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である、態様１〜４１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２１】
態様４３。態様１〜４２のいずれか１つに記載の化合物であり、化合物は以下から選択される：
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−４−（プロピオニルオキシ）ブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（（６−（ベンジルオキシ）−６−オキソヘキサノイル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
６−（４−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブトキシ）−６−オキソヘキサン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘプチルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロブチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩；および
前述のいずれかの組合せ。
【０４２２】
態様４４。態様１〜４３のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容可能なビヒクルを含む、医薬組成物。
【０４２３】
態様４５。抗生物質を更に含む、態様４４の医薬組成物。
【０４２４】
態様４６。抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様４４〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２５】
態様４７。医薬組成物が経口投与製剤を含む、態様４４〜４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２６】
態様４８。医薬組成物が経口投与剤形を含む、態様４４〜４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２７】
態様４９。患者の細菌感染症を治療するのに有効な量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物を含む、態様４４〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４２８】
態様５０。β−ラクタマーゼ阻害剤を更に含む、態様４４〜４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２９】
態様５１。患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【０４３０】
態様５２。投与することが経口投与することを含む、態様５１に記載の方法。
【０４３１】
態様５３。投与することが、経口投与剤形を投与することを含む、態様５０〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０４３２】
態様５４。抗生物質を患者に投与することを更に含む、態様５０〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０４３３】
態様５５。抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様５４に記載の方法。
【０４３４】
態様５６。患者にβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを更に含む、態様５０〜５５のいずれか１つに記載の方法。
【０４３５】
態様５７。患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０４３６】
態様５８。投与することが、経口投与することを含む、態様５７に記載の方法。
【０４３７】
態様５９。投与することが経口投与剤形を投与することを含む、態様５０〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４３８】
態様６０。抗生物質を患者に投与することを更に含む、態様５０〜５９のいずれか１つに記載の方法。
【０４３９】
態様６１。抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様６０に記載の方法。
【０４４０】
態様６２。細菌感染症がグラム陰性菌感染症を含む、態様５０〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【０４４１】
態様６３。細菌感染症は、治療有効量のアズトレオナムで治療することが可能である、態様５０〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０４４２】
態様６４。細菌感染症が治療有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤と同時投与される場合、治療有効量のアズトレオナムで治療することが可能である、態様５０〜６３のいずれか１つに記載の方法。
【０４４３】
態様６５。式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１が独立してＣ１−３アルキルから選択されるか、各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、単結合、メタンジイルおよびエタンジイルから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０４４４】
態様６６。各Ｒ１が独立してＣ１−３アルキルから選択される、態様６５の化合物。
【０４４５】
態様６７。各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、態様６５の化合物。
【０４４６】
態様６８。Ｒ２が単結合である、態様６５の化合物。
【０４４７】
態様６９。Ｒ２がメタンジイルである、態様６５〜６８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４８】
態様７０。Ｒ２がエタンジイルである、態様６５〜６８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４９】
態様７１。Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４である、態様６５〜７１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５０】
態様７２。Ｒ３が−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、態様６５〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５１】
態様７３。Ｒ４がＣ１−１０アルキルである、態様６５〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５２】
態様７４。Ｒ４がＣ１−１０ヘテロアルキルである、態様６５〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５３】
態様７５。Ｒ４がＣ５−１０アリールアルキルである、態様６５〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５４】
態様７６。Ｒ４がＣ３−６ヘテロシクロアルキルである、態様６５〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５５】
態様７７。Ｒ４が置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルである、態様６５〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５６】
態様７８。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１が独立してＣ１−３アルキルから選択されるか、各Ｒ１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、単結合であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０４５７】
態様７９。各Ｒ１が独立してＣ１−３アルキルから選択される、態様７８の化合物。
【０４５８】
態様８０。各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、態様７８の化合物。
【０４５９】
態様８１。Ｒ４が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素である）、−ＣＨ２−Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素である）、−ＣＨ２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様７８〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６０】
態様８２。置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルにおいて、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択される、態様８１の化合物。
【０４６１】
態様８３。各Ｒ１がメチルであるか、または各Ｒ１がそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロヘキシル環もしくはシクロペンチル環を形成する、態様７８〜８３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６２】
態様８４。Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ベンジル、３−オキセタニルおよびメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、態様７８〜８３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６３】
態様８５。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは水素であり、
各Ｒ１がメチルであるか、各Ｒ１がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し、
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、式中、Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）、３−オキセタニルおよびメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
態様７８に記載の化合物。
【０４６４】
態様８６。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは水素であり、
各Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１がそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２が−（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、式中、Ｒ４が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０４６５】
態様８７。各Ｒ１がＣ１−３アルキルから独立して選択される、態様８６の化合物。
【０４６６】
態様８８。各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、態様８６の化合物。
【０４６７】
態様８９。Ｒ４が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素である）、−ＣＨ２−Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素である）、−ＣＨ２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様８６〜８８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６８】
態様９０。置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルにおいて、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択される、態様８９の化合物。
【０４６９】
態様９１。Ｒ４がＣ１−１０アルキルである、態様８６〜８８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７０】
態様９２。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは水素であり、
各Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２が−（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４はｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルから選択される、
態様８６の化合物。
【０４７１】
態様９３。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルから選択されるか、または各Ｒ１がそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２が−ＣＨ２−であり、
Ｒ３が、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０アリールアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０４７２】
態様９４。各Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルから独立して選択される、態様９３の化合物。
【０４７３】
態様９５。各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、態様９３の化合物。
【０４７４】
態様９６。Ｒ４が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素である）、−ＣＨ２−Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（１つ以上のヘテロ原子が酸素である）、−ＣＨ２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２−Ｃ３−６置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様９３〜９５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７５】
態様９７。置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルにおいて、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択される、態様９６の化合物。
【０４７６】
態様９８。Ｒ４がＣ１−１０アルキルである、態様９３〜９５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７７】
態様９９。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が−ＣＨ２−であり、
Ｒ３が−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、式中、Ｒ４はメチルである、
態様９３の化合物。
【０４７８】
態様１００。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ３−６シクロアルキル環またはＣ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３がＣ１−３アルキルである、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０４７９】
態様１０１。各Ｒ１がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環またはＣ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１００の化合物。
【０４８０】
態様１０２。１つ以上のヘテロ原子が酸素であり、１つ以上の置換基が＝Ｏである、態様１０１の化合物。
【０４８１】
態様１０３。各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン環を形成し、
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３がメチルである、
態様１００の化合物。
【０４８２】
態様１０４。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１がＣ１−３アルキルから独立して選択され、
Ｒ２が、単結合およびメタンジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４はＣ１−１０アルキルおよび置換フェニルから選択される、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０４８３】
態様１０５。Ｒ２が単結合である、態様１０４の化合物。
【０４８４】
態様１０６。Ｒ２がメタンジイルである、態様１０４の化合物。
【０４８５】
態様１０７。Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、態様１０４〜１０６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８６】
態様１０８。Ｒ２がメタンジイルであり、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、態様１０４〜１０６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８７】
態様１０９。Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４である、態様１０４〜１０６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８８】
態様１１０。Ｒ２が単結合であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４である、態様１０４〜１０６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８９】
態様１１１。Ｒ２が単結合であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、Ｒ４がＣ１−３アルキルである、態様１０４の化合物。
【０４９０】
態様１１２。Ｒ４がＣ１−１０アルキルである、態様１０４〜１１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９１】
態様１１３。Ｒ４がＣ１−４アルキルである、態様１０４〜１１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９２】
態様１１４。Ｒ４が置換フェニルである、態様１０４〜１１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９３】
態様１１５。Ｒ２がメタンジイルであり、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４が置換フェニルである、態様１０４の化合物。
【０４９４】
態様１１６。１つ以上の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択される、態様１１５の化合物。
【０４９５】
態様１１７。置換フェニルが２，６−置換フェニルである、態様１１５の化合物。
【０４９６】
態様１１８。置換基のそれぞれが、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される、態様１１７の化合物。
【０４９７】
態様１１９。置換フェニルが２，５，６−置換フェニルである、態様１１５の化合物。
【０４９８】
態様１２０。２位および６位の置換基のそれぞれが、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択され、５位の置換基がハロゲンである、態様１１９の化合物。
【０４９９】
態様１２１。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１がＣ１−３アルキルから独立して選択され、
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３が−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８であるか、または各Ｒ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各Ｒ８がＣ１−４アルキルである、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０５００】
態様１２２。各Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８である、態様１２１の化合物。
【０５０１】
態様１２３。各Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８であるか、または各Ｒ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成している、態様１２１の化合物。
【０５０２】
態様１２４。置換ヘテロシクロヘキシル環において、１つ以上のヘテロ原子が酸素である、態様１２２に記載の化合物。
【０５０３】
態様１２５。置換ヘテロシクロヘキシル環において、１つ以上の置換基がＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択される、態様１２３〜１２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０５０４】
態様１２６。置換ヘテロシクロアルキル環が、２，２−ジメチル−５−イル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンである、態様１２３の化合物。
【０５０５】
態様１２７。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１がＣ１−３アルキルから独立して選択され、
Ｒ２が単結合およびメタンジイルから選択され、
Ｒ３は置換フェニルであり、式中、１つ以上の置換基は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から独立して選択され、式中、Ｒ４がＣ１−１０アルキルおよびフェニルから選択される、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０５０６】
態様１２８。Ｒ２が単結合である、態様１２７の化合物。
【０５０７】
態様１２９。Ｒ２がメタンジイルである、態様１２７の化合物。
【０５０８】
態様１３０。Ｒ２が２−置換フェニルである、態様１２７の化合物。
【０５０９】
態様１３１。１つ以上の置換基が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、態様１２７〜１３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１０】
態様１３２。１つ以上の置換基が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、態様１２７〜１３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１１】
態様１３３。Ｒ４がＣ１−１０アルキルである、態様１２７〜１３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１２】
態様１３４。Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、ピバロイル、およびフェニルから選択される、態様１２７〜１３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１３】
態様１３５。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１がＣ１−３アルキルから独立して選択され、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｒ８）２−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ８）２−から選択され、式中、各Ｒ８はＣ１−３アルキルから独立して選択され、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０ヘテロアルキルおよび４（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０５１４】
態様１３６。各Ｒ１がメチルである、態様１３５の化合物。
【０５１５】
態様１３７。Ｒ２が、−Ｃ（Ｒ８）２−である、態様１３５〜１３６のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１６】
態様１３８。Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ８）２−である、態様１３５〜１３６のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１７】
態様１３９。各Ｒ８がメチルである、態様１３５〜１３８のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１８】
態様１４０。各Ｒ１がメチルであり、各Ｒ８がメチルである、態様１３５〜１３８のいずれか１つに記載の化合物。
【０５１９】
態様１４１。Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４である、態様１３５〜１４０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２０】
態様１４２。Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、態様１３５〜１４０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２１】
態様１４３。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１が、それが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ５−６複素環式環を形成し、
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３がＣ１−３アルキルである、
態様１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０５２２】
態様１４４。置換Ｃ５−６複素環式環において、１つ以上のヘテロ原子が酸素であり、１つ以上の置換基が、Ｃ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択される、態様１４３の化合物。
【０５２３】
態様１４５。各Ｒ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン環を形成する、態様１４３の化合物。
【０５２４】
態様１４６。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、
各Ｒ１がＣ１−３アルキルから独立して選択され、
Ｒ２が、Ｃ２−４アルカンジイルから選択され、
Ｒ３が、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルであり、式中、１つ以上のヘテロ原子は独立してＮおよびＯから選択され、１つ以上の置換基は、Ｃ１−３アルキルおよび＝Ｏから独立して選択される、
態様１４３の化合物。
【０５２５】
態様１４７。Ｒ４が式（６）の構造を有し、
【化２１】
2020536122.tif 000023
式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ４−６シクロアルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１４６の化合物。
【０５２６】
態様１４８。Ｒ９が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、態様１４７の化合物。
【０５２７】
態様１４９。式（４）の構造を有する化合物であって、
【化２２】
2020536122.tif 000024
式中、
各Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され得、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルおよびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから選択され得、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択され得る、化合物。
【０５２８】
態様１５０。各Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルから選択され得、Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ５−６シクロアルキルから選択され得、Ｒ７が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され得る、態様１４９の化合物。
【０５２９】
態様１５１。以下から選択された化合物：
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−プロポキシプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩；および
前述のいずれかの組合せ。
【０５３０】
態様１５２。態様６５〜１５１のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容可能なビヒクルを含む医薬組成物。
【０５３１】
態様１５３。抗生物質を更に含む、態様１５２に記載の医薬組成物。
【０５３２】
態様１５４。抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様１５２〜１４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３３】
態様１５５。医薬組成物が経口投与製剤を含む、態様１５２〜１５４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３４】
態様１５６。医薬組成物が経口投与剤形を含む、態様１５２〜１５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３５】
態様１５７。患者の細菌感染症の治療に有効である、請求項６５〜１５１のいずれか１項に記載の化合物の所定量を含む、態様１５２〜１５６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３６】
態様１５８。β−ラクタマーゼ阻害剤を更に含む、態様１５２〜１５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３７】
態様１５９。β−ラクタマーゼ阻害剤が経口で生物学的に利用可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む、態様５６および１５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３８】
態様１６０  β−ラクタマーゼ阻害剤が、β−ラクタマーゼ阻害剤の誘導体を含み、それが患者に経口投与されると、患者の体循環中にβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する、態様１５８〜１５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３９】
態様１６１。態様１６０の医薬組成物であって、β−ラクタマーゼ阻害剤の誘導体が式（２０）の構造：
【化２３】
2020536122.tif 000025
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６へテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは単結合（−）であり、Ｒ７は水素であるか、またはＡは二重結合（＝）であり、Ｒ７はＣ１−３アルキルである、医薬組成物。
【０５４０】
態様１６２。β−ラクタマーゼ阻害剤の誘導体が、アビバクタムの誘導体、レレバクタムの誘導体、ナクバクタムの誘導体、または前述のいずれかの組合せを含む、態様１６０〜１６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４１】
態様１６３。態様１６０〜１６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、アビバクタムの誘導体が式（２０ａ）の構造を有し、レレバクタムの誘導体が式（２１）の構造を有し、ナクバクタムの誘導体が式（２２）の構造：
【化２４】
2020536122.tif 000026
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１とそれらが結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６へテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、医薬組成物。
【０５４２】
態様１６４。態様１６０〜１６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、レレバクタムの誘導体が式（２３）の構造を有し、ナクバクタムの誘導体が式（２４）の構造：
【化２５】
2020536122.tif 000027
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６へテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、式（１０）の部分、式（１１）の部分、式（１２）の部分、および式（１３）の部分から選択され、
【化２６】
2020536122.tif 000028
式中、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは１〜４の整数であり；
ＸはＯおよびＮＨから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル；Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；また
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択される、医薬組成物。
【０５４３】
態様１６５。態様１６０〜１６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、アビバクタムの誘導体が式（２０ａ）の構造：
【化２７】
2020536122.tif 000029
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１とそれらが結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６へテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、医薬組成物。
【０５４４】
態様１６６。患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項６５〜１５１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【０５４５】
態様１６７。投与することが、経口投与することを含む、態様１６６の方法。
【０５４６】
態様１６８。投与することは、経口投与剤形を投与することを含む、態様１６６〜１６７のいずれか１つに記載の方法。
【０５４７】
態様１６９。抗生物質を患者に投与することを更に含む、態様１６６から１６８のいずれか１つに記載の方法。
【０５４８】
態様１７０。抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様１６９に記載の方法。
【０５４９】
態様１７１。患者にβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを更に含む、態様１６６〜１７０のいずれか１つに記載の方法。
【０５５０】
態様１７２。β−ラクタマーゼ阻害剤の投与が、β−ラクタマーゼ阻害剤を経口投与することを含む、態様１７１の方法。
【０５５１】
態様１７３。β−ラクタマーゼ阻害剤を投与することが、治療有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する化合物を経口投与することを含む、態様１７２の方法。
【０５５２】
態様１７４  β−ラクタマーゼ阻害剤が、患者に経口投与されると患者の体循環中にβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する、β−ラクタマーゼ阻害剤の誘導体を含む、態様１７１〜１７４のいずれか１つに記載の方法。
【０５５３】
態様１７５。態様１７４に記載の医薬組成物であって、β−ラクタマーゼ阻害剤の誘導体が式（２０）の構造：
【化２８】
2020536122.tif 000030
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６へテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは単結合（−）であり、Ｒ７は水素であるか、またはＡは二重結合（＝）であり、Ｒ７はＣ１−３アルキルである、医薬組成物。
【０５５４】
態様１７６。β−ラクタマーゼ阻害剤の誘導体が、アビバクタムの誘導体、レレバクタムの誘導体、ナクバクタムの誘導体、または前述のいずれかの組合せを含む、態様１７４に記載の医薬組成物。
【０５５５】
態様１７７。態様１７６に記載の医薬組成物であって、アビバクタムの誘導体が式（２０ａ）の構造を有し、レレバクタムの誘導体が式（２１）の構造を有し、ナクバクタムの誘導体が式（２２）の構造：
【化２９】
2020536122.tif 000031
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１とそれらが結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６へテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される医薬組成物。
【０５５６】
態様１７８。態様１７６のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、レレバクタムの誘導体が式（２３）の構造を有し、ナクバクタムの誘導体が式（２４）の構造：
【化３０】
2020536122.tif 000032
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６へテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、式（１０）の部分、式（１１）の部分、式（１２）の部分、および式（１３）の部分から選択され：
【化３１】
2020536122.tif 000033
式中、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは１〜４の整数であり；
ＸはＯおよびＮＨから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル；Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；また
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキルおよび置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択される、医薬組成物。
【０５５７】
態様１７９。投与することが経口投与することを含む、態様１６６〜１７８のいずれか１つに記載の方法。
【０５５８】
態様１８０。投与することが、経口投与剤形を投与することを含む、態様１６６〜１７９のいずれか１つに記載の方法。
【０５５９】
態様１８１。細菌感染症はグラム陰性菌感染症を含む、態様１６６〜１８０のいずれか１つに記載の方法。
【０５６０】
態様１８２。細菌感染症は、治療有効量のアズトレオナムで治療することが可能である、態様１６６〜１８１のいずれか１つに記載の方法。
【０５６１】
態様１８３。細菌感染症は、治療有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤と同時投与される場合、治療有効量のアズトレオナムで治療することが可能である、態様１６６〜１８２のいずれか１つに記載の方法。
【０５６２】
態様１８４。アズトレオナムの誘導体を合成する方法であって、
３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステルとクロロスルホニルオキシエステルを、塩基の存在下で反応させて、対応する（（２Ｒ、３Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スルホニルオキシエステルを提供することと、
（（２Ｒ、３Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スルホニルオキシエステルを水素化して、対応する（２Ｒ、３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを提供することと、
（２Ｒ、３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを、環化剤の存在下で環化して、対応するβ−ラクタムを提供することと、を含む、方法。
【０５６３】
態様１８５。アズトレオナムの誘導体を合成する方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）−アミノ）ブタノアートとクロロスルホニルオキシエステルとを、塩基の存在下で反応させて、対応するｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを提供することと、
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去後、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（スルホニルオキシ）アミノ）ブタン酸エステルを環化剤の存在下で環化して、対応するβ−ラクタムを提供することと、を含む、方法。
【実施例】
【０５６４】
例
以下の例は、式（１）の化合物の合成、式（１）の化合物の特徴付け、および式（１）の化合物の使用を詳細に説明している。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの変更を実施できることが、当業者には明らかであろう。
【０５６５】
一般的な手順
すべての試薬は、商業的供給業者から購入し、更なる精製を行うことなく使用した。すべての溶媒は試薬、すなわちＨＰＬＣグレードであった。シリカゲル６０Ｆ２５４プレートで分析ＴＬＣを実行し、ＵＶ、ＫＭｎＯ４含浸による染色、またはＥｔＯＨ含浸液中のリンモリブデン酸による可視化を実施した。充填済シリカカラムを備えた自動システムを使用して、フラッシュクロマトグラフィを実施した。収率とは、純粋化合物の単離された収量を指す。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、２５℃で３００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。化学シフトは、重水素化溶媒またはＴＭＳ内部標準に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告される。多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードとして報告される。飛行時間型質量分析計を使用して、高分解能質量スペクトルを記録した。
例１
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）
【化３２】
2020536122.tif 000034
【０５６６】
工程１：（Ｅ）−２−（（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１ａ）の合成。
【化３３】
2020536122.tif 000035
【０５６７】
（Ｅ）−２−（（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１ａ）は、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００２，８，８６３−８６８に記載の方法に従って合成される。
【０５６８】
工程２：Ｎ−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）−ｌ１−ボランカルボキサミド（１ｂ）の合成。
【化３４】
2020536122.tif 000036
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバマート（１ｂ）は、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９８０，１０２，７０２６に従って合成された。
【０５７０】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）の合成。
【０５７１】
（Ｅ）−２−（（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバマート（１ｂ）を、ＴＦＡなどの強塩基およびカップリング剤の存在下で組み合わせて、表題化合物（１）を得る。
例２
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（２）の合成
【化３５】
2020536122.tif 000037
【０５７２】
工程１：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（２ａ）の合成。
【化３６】
2020536122.tif 000038
【０５７３】
塩化ベンゾイル（４．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１０．８ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．８ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）および約０℃のジクロロメタン（２０７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（８４０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌し、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して粗残渣を残した。残渣を２つのバッチに分け、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：４）を使用し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（２ａ）（５．９５ｇ、９９％）を無色の油として得た（注：油は真空下で２日間乾燥させた）。
【数１】
2020536122.tif 000039
【０５７４】
工程２：３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（２ｂ）の合成。
【化３７】
2020536122.tif 000040
【０５７５】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１６０５−１６１０が参照される。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（２ａ）（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のピリジン（１．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで１時間かけて滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。アセトン／ＣＯ２浴を取り外し、混合物を室温まで温めた後、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は完全な反応を示さなかったため、−７８℃に再冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）を追加し、室温まで温め、更に２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（２ｂ）（３．９７ｇ、８９％）を油として得た。
【数２】
2020536122.tif 000041
【０５７６】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（２）の合成。
【化３８】
2020536122.tif 000042
【０５７７】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（２ｂ）と塩基の存在下で反応させて、表題化合物を得る。
例３
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（３）
【化３９】
2020536122.tif 000043
【０５７８】
工程１：エチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３ａ）の合成。
【化４０】
2020536122.tif 000044
【０５７９】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（０．５５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、エチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（２ａ）（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで１時間かけて滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。アセトン／ＣＯ２浴を取り外し、混合物を室温まで温めた後、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は完全な反応を示さなかったため、−７８℃に再冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（０．１１ｍＬ）を追加し、室温まで温め、更に２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（３ａ）を得た（収率は定量的であると推定された）。
【数３】
2020536122.tif 000045
【０５８０】
工程２：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（３）の合成。
【化４１】
2020536122.tif 000046
【０５８１】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、エチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３ａ）と塩基の存在下で反応させて、表題化合物（３）を得る。
【０５８２】
例４
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（４）の合成
【化４２】
2020536122.tif 000047
【０５８３】
工程１：ベンジル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４ａ）の合成
【化４３】
2020536122.tif 000048
【０５８４】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（０．７７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、エチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のピリジン（０．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで１時間かけて滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。アセトン／ＣＯ２浴を取り外し、混合物を室温まで温めた後、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は完全な反応を示さなかったため、−７８℃に再冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（０．０７ｍＬ）を追加し、室温まで温め、更に１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４ａ）（２．１９ｇ、７５％）を得た。
【数４】
2020536122.tif 000049
【０５８５】
工程２：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（４）の合成
【化４４】
2020536122.tif 000050
【０５８６】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でベンジル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４ａ）と反応させて、表題化合物（４）を得る。
例５
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（５）の合成
【化４５】
2020536122.tif 000051
【０５８７】
工程１：２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（５ａ）の合成。
【化４６】
2020536122.tif 000052
【０５８８】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルコハク酸（１０．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃（氷浴）でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８．３ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。混合物を２０分かけて室温まで温め、その後１．５時間加熱還流した。還流終了時（溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を５：９５で使用し、ＴＬＣで反応を観察した）、非常に慎重に、水（１０ｍＬ）、３ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで徹底的にすすいだ。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（５ａ）と未同定の副生成物の混合物を粗油として得た。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１〜１：９）を使用し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより油を精製して、生成物（４．６４９ｇ、５７％）を油として得た。
【数５】
2020536122.tif 000053
【０５８９】
工程２：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（５ｂ）の合成。
【化４７】
2020536122.tif 000054
【０５９０】
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（５ａ）（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．３０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、および触媒量のＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンを０℃（氷浴）で加えた。混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２：８で使用し、ＴＬＣで反応を観察した）、０℃（氷浴）で１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、少なくとも２つの生成物の混合物を透明で無色の油として得た。油を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４：６）を使用してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（５ｂ）（０．２９ｇ、５１％）を油として得た（高真空下で２日間乾燥させた）。
【数６】
2020536122.tif 000055
【０５９１】
工程３：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（５ｃ）の合成。
【化４８】
2020536122.tif 000056
【０５９２】
Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（５ｂ）（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した溶液に滴下した（１時間以上）。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２：８で使用し、ＴＬＣにより反応を観察した）。混合物を−７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０２ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（５ｃ）（０．３０５ｇ、７５％）を得た。
【数７】
2020536122.tif 000057
【０５９３】
工程４：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（５）の合成。
【化４９】
2020536122.tif 000058
【０５９４】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下で４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（５ｃ）と反応させて、表題化合物（５）を得る。
例６
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−４−（プロピオニルオキシ）ブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（６）の合成
【化５０】
2020536122.tif 000059
【０５９５】
工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（６ａ）の合成。
【化５１】
2020536122.tif 000060
【０５９６】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化プロピオニル（０．７４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃にて、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（５ａ）（１．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、その後室温まで温めた。室温で１時間撹拌し、その後−７８℃に再冷却して、混合物を冷浴中に留めることで室温までゆっくりと温め、ドライアイスを昇華させた（全試薬を加えた後、−７８℃から室温まで温めることを推奨する）。出発物質が完全に消費された後（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＴＬＣ）、０℃の０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して粗油を残した。この油を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４：１）を使用し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物（６ａ）（４６３ｍｇ、２２％）を油として得たが、かなりのＥｔＯＡｃ溶媒残渣が混入していた。
【数８】
2020536122.tif 000061
【０５９７】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（６ｂ）の合成。
【化５２】
2020536122.tif 000062
【０５９８】
Ｅｔ２Ｏ（３．５ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（６ａ）（純度７３％、残りは４４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌのＥｔＯＡｃ）の溶液およびＥｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のピリジン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、冷却した溶液に１時間以上滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＴＬＣにより観察）、−７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０３ｍＬ）およびピリジン（０．０３ｍＬ）を加えた。これを室温に温め、３０分間撹拌した。再び、混合物を−７８℃に再冷却し、塩化スルフリルを更に一部（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（６ｂ）（４０１ｍｇ、７９％）を得た。
【数９】
2020536122.tif 000063
【０５９９】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−４−（プロピオニルオキシ）ブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（６）の合成。
【化５３】
2020536122.tif 000064
【０６００】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下で４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（６ｂ）と反応させて、表題化合物（６）を得る。
例７
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（（６−（ベンジルオキシ）−６−オキソヘキサノイル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（７）の合成
【化５４】
2020536122.tif 000065
【０６０１】
工程１：ベンジル（ペルフルオロフェニル）アジパート（７ａ）の合成。
【化５５】
2020536122.tif 000066
【０６０２】
アジピン酸モノベンジルエステル（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１８．７ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（０．８７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温めた後、一晩撹拌した。得られた固体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで真空濾過することにより除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をシリカゲルに乾式充填し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４：６）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、生成物（７ａ）（１．５９ｇ、９３％）を固体として得た。
【数１０】
2020536122.tif 000067
【０６０３】
工程２：ベンジル（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アジパート（７ｂ）の合成。
【化５６】
2020536122.tif 000068
【０６０４】
無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（５ａ）（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、約０℃（氷浴）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、ベンジル（ペルフルオロフェニル）アジパート（７ａ）（０．３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（未計量の少量）を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、その後室温で一晩温めた。混合物をシリカゲル上に乾式充填し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、位置異性体である生成物が混入した生成物を得た。この混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより再精製して、純粋な生成物（７ｂ）（１１３ｍｇ、３８％）を得た。
【数１１】
2020536122.tif 000069
反応を繰り返して、大量の物質を得ることができた。
【０６０５】
工程３：（４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル）アジパート（７ｃ）の合成。
【化５７】
2020536122.tif 000070
【０６０６】
新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ベンジル（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アジパート（７ｂ）（４４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）溶液を、冷却液に１時間かけて滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した（３０％ＥＡ／ｈｅｘのＴＬＣにより観察した）。反応は完了していなかったため、混合物を−７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０５ｍＬ）およびピリジン（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（７ｃ）（４４６ｍｇ、７７％）を得た。
【数１２】
2020536122.tif 000071
【０６０７】
工程４：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（（６−（ベンゾイルオキシ）−６−オキソヘキサノイル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（７）の合成。
【化５８】
2020536122.tif 000072
【０６０８】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下で（４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル）アジパート（７ｃ）と反応させて、表題化合物（７）を得る。
例８
６−（４−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブトキシ）−６−オキソヘキサン酸（８）の合成
【化５９】
2020536122.tif 000073
【０６０９】
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中、２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（４−（（６−（ベンジルオキシ）−６−オキソヘキサノイル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（７）（９３％純度、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を充填したＰａｒｒフラスコに、パラジウム炭素（１０重量％、１３ｍｇ）を加える。混合物を１ａｔｍのＨ２（バルーン）で、室温で３０分間水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）ですすぐ。濾液を真空下で濃縮し、その後、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１〜４：９６）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（８）を得る。
例９
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（９）の合成。
【化６０】
2020536122.tif 000074
【０６１０】
工程１：メチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（９ａ）の合成。
【化６１】
2020536122.tif 000075
【０６１１】
Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（３．３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。メチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオナート（３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分かけて滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、反応混合物にすすぎ液を加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥＡ／ｈｅｘで３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、メチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（９ａ）（５．６ｇ、収率７０％）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数１３】
2020536122.tif 000076
【０６１２】
工程２：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（９）の合成。
【化６２】
2020536122.tif 000077
【０６１３】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でメチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（９ａ）と反応させて、表題化合物（９）を得る。
例１０
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１０）の合成
【化６３】
2020536122.tif 000078
【０６１４】
工程１：イソプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１０ａ）の合成。
【化６４】
2020536122.tif 000079
【０６１５】
ドイツ出願公開ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水性混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して静置し、生成物（１０ａ）を油として得た。更なる精製を行うことなく、生成物を次の工程で直接使用した。
【数１４】
2020536122.tif 000080
【０６１６】
工程２：イソプロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１０ｂ）の合成。
【化６５】
2020536122.tif 000081
【０６１７】
Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中、塩化スルフリル（２．７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。イソプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１０ａ）（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のピリジン（１．８２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分、３０％ＥＡ／ｈｅｘ）により、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、イソプロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１０ｂ）（４．１ｇ、８５％収率）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数１５】
2020536122.tif 000082
【０６１８】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１０）の合成。
【化６６】
2020536122.tif 000083
【０６１９】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でイソプロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１０ｂ）と反応させて、表題化合物（１０）を得る。
例１１
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１１）の合成
【化６７】
2020536122.tif 000084
【０６２０】
工程１：ヘキシル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１１ａ）の合成。
【化６８】
2020536122.tif 000085
【０６２１】
ドイツ出願公開ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−ヘキサノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプが必要となる）、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水性混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、生成物（１１ａ）を油として得た。更なる精製を行うことなく、生成物を次の工程で直接使用した。
【数１６】
2020536122.tif 000086
【０６２２】
工程２：ヘキシル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１１ｂ）の合成。
【化６９】
2020536122.tif 000087
【０６２３】
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中、塩化スルフリル（２．１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ヘキシル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１１ａ）（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のピリジン（１．４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化スルフリル溶液に３０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分、３０％ＥＡ／ｈｅｘ）により、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（１１ｂ）（３．７ｇ、８３％収率）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数１７】
2020536122.tif 000088
【０６２４】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１１）の合成。
【化７０】
2020536122.tif 000089
【０６２５】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でヘキシル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１１ｂ）と反応させて、表題化合物（１１）を得る。
例１２
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘプチルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１２）の合成
【化７１】
2020536122.tif 000090
【０６２６】
工程１：ヘプチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１２ａ）の合成。
【化７２】
2020536122.tif 000091
【０６２７】
ドイツ出願公開ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−ヘプタノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプが必要となる）、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水性のものをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、生成物（１２ａ）を油として得た。更なる精製を行うことなく、生成物を次の工程で直接使用した。
【数１８】
2020536122.tif 000092
【０６２８】
工程２：ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１２ｂ）の合成。
【化７３】
2020536122.tif 000093
【０６２９】
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中、塩化スルフリル（２．０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ヘプチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１２ａ）（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中、ピリジン（１．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分間、３０％ＥＡ／ｈｅｘ）により観察しながら、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１２ｂ）（３．３ｇ、７５％）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数１９】
2020536122.tif 000094
【０６３０】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ヘプチルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１２）の合成。
【化７４】
2020536122.tif 000095
【０６３１】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１２ｂ）と反応させて、表題化合物（１２）を得る。
例１３
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１３）の合成
【化７５】
2020536122.tif 000096
【０６３２】
工程１および工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１３ａ）の合成。
【化７６】
2020536122.tif 000097
【０６３３】
この化合物は、ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ２００７１１６９２２号に従って合成された。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．０ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロナート（４ｇ）の冷却溶液に、Ａｒ雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。Ｍｅｌ（３．２ｍＬ）を混合物に加え、撹拌を３時間続けた（この時点まで、混合物は室温であった）。ブラインとＥｔＯＡｃを混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して生成物（約４．５ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０６３４】
固体のトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アルミノヒドリドリチウム（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、メチル２，２−ジメチル−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下にて１５分にわたって少しずつ加えた。次に、混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃを加え、水層と有機層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（１３ａ）（９００ｍｇ）を油として得た。
【数２０】
2020536122.tif 000098
【０６３５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１３ｂ）の合成。
【化７７】
2020536122.tif 000099
【０６３６】
Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．３１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１３ａ）（０．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中のピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応が完了していないことが明らかになった後（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２３℃まで温めた。混合物を−７８℃に再冷却し、追加の１当量の塩化スルフリルを加え、１０分間撹拌し、混合物を２３℃に温めた（注：混合物は、添加後および加温期間中合計１時間撹拌した）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１３ｂ）（９６１ｍｇ、収率は定量的であると推定された）を透明な油として得た。
【数２１】
2020536122.tif 000100
【０６３７】
工程４：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２、２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１３）の合成。
【化７８】
2020536122.tif 000101
【０６３８】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１３ｂ）と反応させて、表題化合物（１３）を得る。
例１４
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１４）の合成
【化７９】
2020536122.tif 000102
【０６３９】
工程１：２−メトキシエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１４ａ）の合成。
【化８０】
2020536122.tif 000103
【０６４０】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、２３℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中に懸濁し、次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗残渣を残した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜４：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（１４ａ）（１．３ｇ、粗重量）を油として得た。
【数２２】
2020536122.tif 000104
【０６４１】
工程２：２−メトキシエチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１４ｂ）の合成。
【化８１】
2020536122.tif 000105
【０６４２】
Ｅｔ２Ｏ（７．０ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。２−メトキシエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１４ａ）（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた、反応混合物に加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物（１４ｂ）（０．５ｇ、６７％）を油として得て、これを更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。注：１Ｈ−ＮＭＲは、ピリジンの残渣を含み、出発物質を伴った所望の生成物を示した。
【０６４３】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−２、２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１４）の合成。
【化８２】
2020536122.tif 000106
【０６４４】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下で２−メトキシエチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１４ｂ）と反応させて、表題化合物（１４）を得る。
例１５
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１５）の合成
【化８３】
2020536122.tif 000107
【０６４５】
工程１：オキセタン−３−イル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１５ａ）の合成。
【化８４】
2020536122.tif 000108
【０６４６】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、２３℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁し、次いで３−ヨードオキセタン（７．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（１５ａ）（３．６ｇ、５１％）を油として得た。
【０６４７】
工程２：オキセタン−３−イル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１５ｂ）の合成。
【化８５】
2020536122.tif 000109
【０６４８】
Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。オキセタン−３−イル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１５ａ）（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた、反応混合物に加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（１５ｂ）（０．５ｇ、６９％）を油として得た。これを更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
【数２３】
2020536122.tif 000110
【０６４９】
工程３：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１５）の合成。
【化８６】
2020536122.tif 000111
【０６５０】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でオキセタン−３−イル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（１５ｂ）と反応させて、表題化合物（１５）を得る。
例１６
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１６）の合成
【化８７】
2020536122.tif 000112
【０６５１】
工程１：エチル１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート（１６ａ）の合成。
【化８８】
2020536122.tif 000113
【０６５２】
Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（７７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（８５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応液に加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで約３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を油として得て、精製せずに次の工程で直接使用した。４７６ｍｇの出発アルコールを使用した２番目のバッチでは、６００ｍｇの生成物（１６ａ）が得られた（１Ｈ−ＮＭＲにより、純度約８５％）。
【０６５３】
工程２：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１６）の合成。
【化８９】
2020536122.tif 000114
【０６５４】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でエチル１−（（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート（１６ａ）と反応させて、表題化合物（１６）を得る。
例１７
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１７）の合成
【化９０】
2020536122.tif 000115
【０６５５】
工程１：エチル１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシラート（１７ａ）の合成。
【化９１】
2020536122.tif 000116
【０６５６】
新たに蒸留した塩化スルフリル（２００μＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボキシラート（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（２２２μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に７分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）ですすぎ、両方のすすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（１７ａ）を油として得て、これを更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
【０６５７】
工程２：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１７）の合成。
【化９２】
2020536122.tif 000117
【０６５８】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下で１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１７ａ）と反応させて、表題化合物（１７）を得る。
例１８
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロブチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１８）
【化９３】
2020536122.tif 000118
【０６５９】
工程１：１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸エチル（１８ａ）の合成。
【０６６０】
新たに蒸留した塩化スルフリル（４５１μＬ、６．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシラート（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のピリジン（５００μＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で撹拌し、周囲温度まで４時間以内で温めた。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（１８ａ）（１．２ｇ、７６％）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直接使用した。注：１Ｈ−ＮＭＲは、出発物質とともに所望の生成物を示した。
【０６６１】
工程２：２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（（１−（エトキシカルボニル）シクロブチル）メトキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１８）の合成。
【化９４】
2020536122.tif 000119
【０６６２】
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）を、塩基の存在下でエチル１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシラート（１８ａ）と反応させて、表題化合物（１８）を得る。
例１９
（２Ｓ、３Ｒ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノアート（１９）の合成
【化９５】
2020536122.tif 000120
【０６６３】
０℃でＤＭＦ（４６５ｍＬ）中、Ｂｏｃ−Ｌ−トレオニン（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６．０ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（４０．６ｍＬ、３４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で一晩撹拌した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。乾燥した残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（０〜６０％、ＥＡ／Ｈｅｘ）で精製して、ベンジルエステル生成物（１９）（１８．８ｇ、収率８９％）を無色の油として得た。
【数２４】
2020536122.tif 000121
例２０
（２Ｓ、３Ｓ）−ベンジル３−アジド−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート（２０）の合成
【化９６】
2020536122.tif 000122
【０６６４】
−７８℃の無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）中、例１９のベンジルエステル（１６．０８ｇ、５１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１０．９４ｍＬ、６２．３７ｍｍｏｌ）を連続的に滴下し、２，６−ルチジン（７．８７ｍＬ、６７．５７ｍＬ）をゆっくりと加えた。同じ温度で１．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：８）で観察した後、無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＢｕ４ＮＮ３（３６．３８ｇ、１２７．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。上記温度で更に１時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応物を１．５時間２５℃に到達させた。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を用いて精製し、表題化合物（２０）（１５．２４ｇ、８７％収率）を無色の油として得た。
【数２５】
2020536122.tif 000123
例２１
（２Ｓ、３Ｓ）−ベンジル３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート（２１）の合成
【化９７】
2020536122.tif 000124
【０６６５】
ＴＨＦ（８８ｍＬ）中、例２０のアジド化合物（２．１１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３．３１ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍＬ）を加え、反応物を一晩６０℃に加熱し、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を用いて観察した。反応が完了したら、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、表題化合物（２１）（１．８４ｇ、９４％収率）を無色の油として得た。
【数２６】
2020536122.tif 000125
例２２
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシスルホニルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（２２）の合成
【化９８】
2020536122.tif 000126
【０６６６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル（２１）（２．８３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（６．４０ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、０℃のジメチルアミンピリジン（２２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えた。ジクロロメタン（５ｍＬ）中、３−クロロスルホニルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（３ａ）（４．４９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を同じ温度で１．５時間維持し、室温まで２時間温めた。反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２２）（１．４４ｇ、３０％）を固体として得た。
【数２７】
2020536122.tif 000127
例２３
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシスルホニルアミノ）−酪酸（２３）の合成
【化９９】
2020536122.tif 000128
【０６６７】
酢酸エチル（２０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシスルホニルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（２２）（１．３２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ）を加えた。懸濁液を３回脱気し、水素を補充した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮乾固させて、表題化合物（２３）（１．０８ｇ、１００％）を得た。
【数２８】
2020536122.tif 000129
例２４
エチル３−（（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（２４）の合成
【化１００】
2020536122.tif 000130
【０６６８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシスルホニルアミノ）−酪酸（２３）（１９８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ、０．９３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、１０％クエン酸でクエンチした。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２４）（１０４ｍｇ、５５％）を得た。
【数２９】
2020536122.tif 000131
例２５
３−（３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−アゼチジン−１−スルホニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（２５）の合成
【化１０１】
2020536122.tif 000132
【０６６９】
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（２４）（１２ｍｇ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１０、１ｍＬ）を用いて、２５℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮乾固させて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２５）を得た。
【数３０】
2020536122.tif 000133
例２６
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（２６）の合成
【化１０２】
2020536122.tif 000134
【０６７０】
ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（ｔｅｒｔ−ブチル１ａ）（４５９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃のＤＩＰＥＡ（５５７μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびトリチルクロリド（８５５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．０１Ｎ、１０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに再溶解し、ヘキサンの添加により生成物が沈殿した。濾過により、生成物（２６）をオフホワイトの固体として収集した。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏに溶解し、ヘキサンで沈殿させて追加の生成物（３７０ｍｇ）を収集した。
【数３１】
2020536122.tif 000135
例２７
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
【化１０３】
2020536122.tif 000136
【０６７１】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（２６）（１７．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＣＦＨ（１２．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．０μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中の３−（３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−アゼチジン−１−スルホニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（２５）（１２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で反応混合物に加え、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで観察した。アミンが消費されたら、反応物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによる精製に供し（２回のカラム精製が必要となる）、表題化合物（２７）（２．８ｍｇ、１１％）を得た。
【数３２】
2020536122.tif 000137
例２８
テトラブチルアンモニウム（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホナート（２８）の合成
【化１０４】
2020536122.tif 000138
【０６７２】
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の混合物中、（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸（５５．０ｇ、３０５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５９．５ｍＬ、９１５．７ｍｍｏｌ）、続いてベンジルオキシカルボニルＮ−スクシンイミド（８３．７ｇ、３３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃは廃棄された。Ｈ２Ｏ中、４０％ｗ／ｖの水酸化テトラブチルアンモニウム（２０７．９ｇ、３２０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた水層をＣＨＣｌ３（５×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（２８）（１６０ｇ、９４％）を固体として得た。
【数３３】
2020536122.tif 000139
例２９
ベンジル（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバマート（２９）の合成
【化１０５】
2020536122.tif 000140
【０６７３】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホナートテトラブチルアンモニウム塩（２８）（１３１ｇ、２３５．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．８Ｌ）およびＨ２Ｏ（１２．８ｍＬ、７１０．５ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（２８０ｍＬ）を滴下し、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、その後、氷浴で冷却した。混合物のｐＨが８〜９になるまで、１０％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９〜１：０）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（２９）（３０．１ｇ、５４％）を固体として得た。
【数３４】
2020536122.tif 000141
例３０
（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸ＨＣｌ塩（３０）の合成
【化１０６】
2020536122.tif 000142
【０６７４】
（（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（２９）（６．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、溶媒を加えずにギ酸（５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸ギ酸塩を固体として得た。ギ酸塩をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を真空下で濃縮乾固させた。ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌを更に一部（１５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌して固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、濾過により固体を収集して、表題化合物（３０）（６．８ｇ、９２％）を得た。
【数３５】
2020536122.tif 000143
例３１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）−アミノ）ブタノアート（３１）の合成
【化１０７】
2020536122.tif 000144
【０６７５】
−１０℃の１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）中、（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（３０）（４．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４．９ｍｌ、９２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴に配置し、イソブチレン（３６ｇ、６２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。溶液に窒素を通すことによりイソブチレンを除去し、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより、透明な油として表題化合物（３１）（２．８３ｇ、５９％）に精製した。
【数３６】
2020536122.tif 000145
例３２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）アミノ）ブタノアート（３２）の合成
【化１０８】
2020536122.tif 000146
【０６７６】
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）−アミノ）ブタノアート（２９）（２．５５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．７３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３ａ）（３．６５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：９〜１：０）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（３２）（２ｇ、４７％）を透明な油として得た。
【数３７】
2020536122.tif 000147
（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）アミノ）ブタン酸（３２）の代替合成
【化１０９】
2020536122.tif 000148
【０６７７】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（３０）（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）をＣＤＣｌ３（３０ｍＬ）へと懸濁させた。混合物を氷浴で冷却し、冷却した混合物に、溶媒を加えずにエチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３ａ）（１．３１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。アリコートを除去し、ＮＭＲ分析により、いずれのベンジルプロトンも存在しないことが示された。反応物を０℃で３時間撹拌し、温め、１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗生成物のＮＭＲ分析は複雑であり、ＬＣＭＳは、ネガティブモードで所望の４５９のｍ／ｚの存在を示した。粗物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：１）の混合物に溶解し、０．４５−μｍのＰＴＦＥカートリッジで濾過し、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：９〜９：１、修飾剤なし）を使用する分取ＨＰＬＣで、２０分の実行時間にわたって精製した。画分をＬＣＭＳで分析し、純粋な画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物（３２）（３３０ｍｇ、２１％）を油として得た。
【数３８】
2020536122.tif 000149
例３３
（２Ｓ、３Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）アミノ）ブタン酸（３３）の合成
【化１１０】
2020536122.tif 000150
【０６７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−アミノ）ブタノアート（３２）（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および純粋なギ酸（０．７ｍＬ）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）とヘキサン（１ｍＬ）の混合物に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（３×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。物質をＴＦＡに３０分間溶解させ、蒸発させて、表題化合物（３３）（９７ｍｇ、９６％）を透明な油として得た。
例３４
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３４）の合成
【化１１１】
2020536122.tif 000151
【０６７９】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）アミノ）ブタン酸（３３）（１９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４７μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）と混合した。溶液を氷浴で冷却し、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を０℃で３５分間撹拌し、３０分間の実行時間にわたって、粗混合物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：９〜９：１、修飾剤なし）を用いる分取ＨＰＬＣにより直接精製した。注：生成物は約１８分で溶出した。生成物を含有する画分を凍結乾燥し、得られた油をＮＭＲで分析して、構造に一致したスペクトルおよび不純物としての少量のＤＩＰＥＡを得た。不純な固体をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（１．５ｇ）に吸着させ、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜７：３）を使用する、シリカゲル（４ｇカートリッジ）を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物（３４）（４０ｍｇ、２１％）を油として得た。
【数３９】
2020536122.tif 000152
例３５
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＴＦＡ塩（３５）の合成
【化１１２】
2020536122.tif 000153
【０６８０】
ＮＭＲチューブにおいて、エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３４）（５ｍｇ）を、ＣＤ３ＯＤ（０．６５ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素でフラッシュした。パラジウム炭素（１ｍｇ）をＮＭＲチューブに加え、チューブをゴム栓で密封した。水素を充填したバルーンを使用して、ボルテックス混合と超音波処理を交互に行いながらＮＭＲチューブをフラッシュした。３０分後、サンプルをＮＭＲで分析し、出発物質が存在しないことがわかった。ＴＦＡを１滴加えた後、溶液を０．２μｍ  ＰＴＦＥフリットで濾過し、メタノール（３×０．６ｍＬ）ですすぎ、濃縮して、表題化合物（３５）のフィルムを得た。
【数４０】
2020536122.tif 000154
例３６
アミドカップリング反応
【０６８１】
次の図は、（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（２６）と、３−（３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−アゼチジン−１−スルホニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸エステル（２５）の溶液をカップリングするための、反応スキームを示す。
【化１１３】
2020536122.tif 000155
例３７
アズトレオナム誘導体の合成
【０６８２】
アズトレオナムの他の誘導体は、例２９〜３３に開示されている方法および例３８〜９８に開示されているクロロスルホニルを使用して合成され得る。
例３８
２−メトキシエチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３８）の合成
【化１１４】
2020536122.tif 000156
【０６８３】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、蒸留塩化スルフリル（０．５１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。次に、２−メトキシエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１５ａ）（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のピリジン（０．４６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで１時間かけて滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（３８）を無色の液体として得た（１．５ｇ、収率９６％）。
【数４１】
2020536122.tif 000157
例３９
ヘキシル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３９）の合成
【化１１５】
2020536122.tif 000158
【０６８４】
工程１：ヘキシル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（３９ａ）の合成。
【化１１６】
2020536122.tif 000159
【０６８５】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−ヘキサノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプが必要となる）、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を油として得た。シリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製することは困難であった。したがって、生成物を４７℃で高真空下で蒸留し、４．９２ｇの純粋なエステル生成物（３９ａ）を得た（収率６１％）。
【数４２】
2020536122.tif 000160
【０６８６】
工程２：ヘキシル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（３９ｂ）の合成。
【化１１７】
2020536122.tif 000161
【０６８７】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．６０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ヘキシル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（３９ａ）（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のピリジン（０．４８ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化スルフリル溶液に２０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分、３０％ＥＡ／ヘキサン）により、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物（３９）を固体フォームとして得て、更なる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【数４３】
2020536122.tif 000162
例４０
ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４０）の合成
【化１１８】
2020536122.tif 000163
【０６８８】
工程１：ヘプチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（４０ａ）の合成。
【化１１９】
2020536122.tif 000164
【０６８９】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−ヘプタノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプが必要となる）、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を油として得た。生成物を高真空下で６５℃で蒸留して、表題化合物（４０ａ）を油として得た（６．７ｇ、収率７７％）。
【数４４】
2020536122.tif 000165
【０６９０】
工程２：ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４０）の合成
【化１２０】
2020536122.tif 000166
【０６９１】
Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ヘプチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（４０ａ）（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のピリジン（４７９μＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分間、３０％ＥＡ／ヘキサン）により観察しながら、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４０ｂ）（１．３７ｇ、収率９２％）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【数４５】
2020536122.tif 000167
例４１
エチル１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート（４１）の合成
【化１２１】
2020536122.tif 000168
【０６９２】
工程１：エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（４１ａ）の合成。
【化１２２】
2020536122.tif 000169
【０６９３】
シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（２．１２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３（５．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、還流させながら一晩撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で、１０分間撹拌しながら慎重に処理した。形成された沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＳｉＯ２）で精製し、所望の生成物（４１ａ）を油として得た（１．２３ｇ、収率７１％）。
【数４６】
2020536122.tif 000170
【０６９４】
工程２：エチル１−（（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート（４１）の合成。
【化１２３】
2020536122.tif 000171
【０６９５】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（２９４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（４１ａ、０．６１５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中のピリジン（２９４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応物に加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで約３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（４１）を定量的収率で０．９４ｇの油として得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【数４７】
2020536122.tif 000172
例４２
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４２）の合成
【化１２４】
2020536122.tif 000173
【０６９６】
工程１：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（４２ａ）の合成。
【化１２５】
2020536122.tif 000174
【０６９７】
０℃のＤＭＦ（４５ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（５．０３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜２：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（４２ａ）を黄色液体として得た（１．６ｇ、収率２１％）。
【数４８】
2020536122.tif 000175
【０６９８】
工程２：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４２）の合成。
【化１２６】
2020536122.tif 000176
【０６９９】
Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（０．６１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（４２ａ）（１．４８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のピリジン（０．５５ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４２）を黄色油として得た（１．６ｇ、収率７６％）。
【数４９】
2020536122.tif 000177
例４３
３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（４３）の合成
【化１２７】
2020536122.tif 000178
【０７００】
工程１：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（４３ａ）の合成。
【化１２８】
2020536122.tif 000179
【０７０１】
塩化ベンゾイル（４．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１０．８ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．８ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）および約０℃のジクロロメタン（２０７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（８４０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌し、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して粗残渣を残した。残渣を２つのバッチに分け、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：４）を使用するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（４３ａ）（５．９５ｇ、９９％）を無色の油として得た（注：油を真空下で２日間乾燥）。
【数５０】
2020536122.tif 000180
【０７０２】
工程２：３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（４３）の合成。
【化１２９】
2020536122.tif 000181
【０７０３】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１６０５−１６１０が参照される。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルベンゾアート（４３ａ）（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のピリジン（１．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで１時間かけて滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。アセトン／ＣＯ２浴を取り外し、混合物を室温まで温めた後、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は完全な反応を示さなかったため、−７８℃に再冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）を追加し、室温まで温め、更に２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４３）（３．９７ｇ、８９％）を油として得た。
【数５１】
2020536122.tif 000182
例４４
エチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４４）の合成
【化１３０】
2020536122.tif 000183
【０７０４】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（０．５５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、エチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで１時間かけて滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。アセトン／ＣＯ２浴を取り外し、混合物を室温まで温めた後、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は、反応が完了したことを示さなかった。混合物を−７８℃に再冷却し、更にＳＯ２Ｃｌ２（０．１１ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温め、更に２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４４）を得た（収率は定量的であると推定された）。
【数５２】
2020536122.tif 000184
例４５
ベンジル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４５）の合成
【化１３１】
2020536122.tif 000185
【０７０５】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（０．７７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、エチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のピリジン（０．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで１時間かけて滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。アセトン／ＣＯ２浴を取り外し、混合物を室温まで温めた後、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は完全な反応を示さなかったため、−７８℃に再冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（０．０７ｍＬ）を追加し、室温まで温め、更に１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４５）（２．１９ｇ、７５％）を得た。
【数５３】
2020536122.tif 000186
例４６
フェニルスルホクロリダート（４６）の合成
【化１３２】
2020536122.tif 000187
【０７０６】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３、１３５、１０６３８−１０６４１が参照される。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中、蒸留した塩化スルフリル（２．６ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のフェノール（３．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）とピリジン（２．６ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液を同時に加えたが、異なるシリンジから１時間にわたって滴下した。シリンジをそれぞれＥｔ２Ｏですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４．６５ｇ）を得たが、他の生成物およびフェノール出発物質が混入していた。フェニルスルホクロリダート生成物（４６）を更に精製せず、次の工程で直接使用した。
例４７
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（４７）の合成
【化１３３】
2020536122.tif 000188
【０７０７】
工程１：２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４７ａ）の合成。
【化１３４】
2020536122.tif 000189
【０７０８】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルコハク酸（１０．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃（氷浴）でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８．３ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。混合物を２０分かけて室温まで温め、その後１．５時間加熱還流した。還流終了時（溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を５：９５で使用し、ＴＬＣで反応を観察した）、非常に慎重に、水（１０ｍＬ）、３ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで徹底的にすすいだ。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物と未同定の副生成物の混合物を粗油として得た。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１〜１：９）を使用し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより油を精製して、油として生成物（４７ａ）（４．６４９ｇ、５７％）を得た。
【数５４】
2020536122.tif 000190
【０７０９】
工程２：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（４７ｂ）の合成。
【化１３５】
2020536122.tif 000191
【０７１０】
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４７ａ）（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．３０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンを０℃（氷浴）で加えた。混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を使用し、ＴＬＣにより反応を観察）、０℃（氷浴）で１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、少なくとも２つの生成物の混合物を透明で無色の油として得た。油を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４：６）を使用してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、油として生成物（４７ｂ）（０．２９ｇ、５１％）を得た（高真空下で２日間乾燥させた）。
【数５５】
2020536122.tif 000192
【０７１１】
工程３：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（４７）の合成。
【化１３６】
2020536122.tif 000193
【０７１２】
Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。この冷却した溶液に、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルベンゾアート（４７ｂ）（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した（１時間以上）。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２：８で使用し、ＴＬＣにより反応物を観察した）。混合物を−７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０２ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４７）（０．３０５ｇ、７５％）を得た。
【数５６】
2020536122.tif 000194
例４８
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（４８）の合成
【化１３７】
2020536122.tif 000195
【０７１３】
工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（４８ａ）の合成。
【化１３８】
2020536122.tif 000196
【０７１４】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化プロピオニル（０．７４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃にて、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４７ａ）（１．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、その後室温まで温めた。室温で１時間撹拌し、その後−７８℃に再冷却して、混合物を冷浴中に留めることで室温までゆっくりと温め、ドライアイスを昇華させた（全試薬を加えた後、−７８℃から室温まで温めることを推奨する）。出発物質が完全に消費された後（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＴＬＣ）、０℃の０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して粗油を残した。この油を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４：１）を使用し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物（４８ａ）（４６３ｍｇ、２２％）を油として得たが、かなりのＥｔＯＡｃ溶媒残渣が混入していた。
【数５７】
2020536122.tif 000197
【０７１５】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（４８）の合成。
【化１３９】
2020536122.tif 000198
【０７１６】
Ｅｔ２Ｏ（３．５ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルプロピオナート（４８ａ）（純度７３％、残りは４４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌのＥｔＯＡｃ）およびＥｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のピリジン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した溶液に１時間以上滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＴＬＣにより観察）、−７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０３ｍＬ）およびピリジン（０．０３ｍＬ）を加えた。これを室温に温め、３０分間撹拌した。再び、混合物を−７８℃に再冷却し、塩化スルフリルを更に一部（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４８）（４０１ｍｇ、７９％）を得た。
【数５８】
2020536122.tif 000199
例４９
ベンジル（４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル）アジパート（４９）の合成
【化１４０】
2020536122.tif 000200
【０７１７】
工程１：ベンジル（ペルフルオロフェニル）アジパート（４９ａ）の合成。
【化１４１】
2020536122.tif 000201
【０７１８】
アジピン酸モノベンジルエステル（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１８．７ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（０．８７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温めた後、一晩撹拌した。得られた固体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで真空濾過することにより除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をシリカゲルに乾式充填し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４：６）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、生成物（４９ａ）（１．５９ｇ、９３％）を固体として得た。
【数５９】
2020536122.tif 000202
【０７１９】
工程２：ベンジル（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アジパート（４９ｂ）の合成。
【化１４２】
2020536122.tif 000203
【０７２０】
無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４７ａ）（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、約０℃（氷浴）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、ベンジル（ペルフルオロフェニル）アジパート（４９ａ）（０．３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（未計量の少量）を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、その後室温で一晩温めた。混合物をシリカゲル上に乾式充填し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、位置異性体である生成物が混入した生成物を得た。この混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより再精製して、純粋な生成物（４９ｂ）（１１３ｍｇ、３８％）を得た。
【数６０】
2020536122.tif 000204
反応を繰り返して、より多量の物質を得ることができた。
【０７２１】
工程３：ベンジル（４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル）アジパート（４９）の合成
【化１４３】
2020536122.tif 000205
【０７２２】
新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ベンジル（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アジパート（４９ｂ）（４４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）溶液を、冷却液に１時間かけて滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した（３０％ＥＡ／ｈｅｘのＴＬＣにより観察した）。反応は完了していなかったため、混合物を−７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０５ｍＬ）およびピリジン（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４９）（４４６ｍｇ、７７％）を得た。
【数６１】
2020536122.tif 000206
例５０
メチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５０）の合成
【化１４４】
2020536122.tif 000207
【０７２３】
Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（３．３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。メチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオナート（３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分かけて滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、反応混合物にすすぎ液を加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥＡ／ｈｅｘで３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、メチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５０）（５．６ｇ、収率７０％）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数６２】
2020536122.tif 000208
例５１
イソプロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（４８）の合成
【化１４５】
2020536122.tif 000209
【０７２４】
工程１：イソプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５１ａ）の合成。
【化１４６】
2020536122.tif 000210
【０７２５】
ドイツ出願公開ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水性混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して静置し、生成物を油として残して得た。更なる精製を行うことなく、生成物（５１ａ）を次の工程で直接使用した。
【数６３】
2020536122.tif 000211
【０７２６】
工程２：イソプロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５１）の合成。
【化１４７】
2020536122.tif 000212
【０７２７】
Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中、塩化スルフリル（２．７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。イソプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５１ａ）（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のピリジン（１．８２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分、３０％ＥＡ／ｈｅｘ）により、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、イソプロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５１）（４．１ｇ、８５％収率）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数６４】
2020536122.tif 000213
例５２
ヘキシル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５２）の合成
【化１４８】
2020536122.tif 000214
【０７２８】
工程１：ヘキシル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５２ａ）の合成。
【化１４９】
2020536122.tif 000215
【０７２９】
ドイツ出願公開ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−ヘキサノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプが必要となる）、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水性混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（５２ａ）を油として得た。更なる精製を行うことなく、生成物（４９ａ）を次の工程で直接使用した。
【数６５】
2020536122.tif 000216
【０７３０】
工程２：ヘキシル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５２）の合成。
【化１５０】
2020536122.tif 000217
【０７３１】
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中、塩化スルフリル（２．１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ヘキシル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５２ａ）（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のピリジン（１．４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化スルフリル溶液に３０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分、３０％ＥＡ／ｈｅｘ）により、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（５２）（３．７ｇ、８３％収率）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数６６】
2020536122.tif 000218
例５３
ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５３）の合成
【化１５１】
2020536122.tif 000219
【０７３２】
工程１：ヘプチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５３ａ）の合成。
【化１５２】
2020536122.tif 000220
【０７３３】
ドイツ出願公開ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−ヘプタノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプが必要となる）、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水性のものをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、生成物（５３ａ）を油として得た。更なる精製を行うことなく、生成物を次の工程で直接使用した。
【数６７】
2020536122.tif 000221
【０７３４】
工程２：ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５３）の合成。
【化１５３】
2020536122.tif 000222
【０７３５】
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中、塩化スルフリル（２．０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ヘプチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５３ａ）（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のピリジン（１．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、ＴＬＣ（３０分間、３０％ＥＡ／ｈｅｘ）により観察しながら、完了するまで−７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５３）（３．３ｇ、７５％）を得た。混合物を−７８℃で保存し、更なる精製を行うことなく次の工程に直ちに使用した。
【数６８】
2020536122.tif 000223
例５４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５４）の合成
【化１５４】
2020536122.tif 000224
【０７３６】
工程１および工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５４ａ）の合成。
【化１５５】
2020536122.tif 000225
【０７３７】
この化合物は、ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ２００７１１６９２２号に従って合成された。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．０ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロナート（４ｇ）の冷却溶液に、Ａｒ雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。Ｍｅｌ（３．２ｍＬ）を混合物に加え、撹拌を３時間続けた（この時点まで、混合物は室温であった）。ブラインとＥｔＯＡｃを混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して生成物（約４．５ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０７３８】
固体のトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アルミノヒドリドリチウム（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、メチル２，２−ジメチル−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下にて１５分にわたって少しずつ加えた。次に、混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃを加え、水層と有機層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（５４ａ）（９００ｍｇ）を油として得た。
【数６９】
2020536122.tif 000226
【０７３９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５４）の合成。
【化１５６】
2020536122.tif 000227
【０７４０】
Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．３１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５４ａ）（０．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中のピリジン（０．２５ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応が完了していないことが明らかになった後（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２３℃まで温めた。混合物を−７８℃に再冷却し、追加の１当量の塩化スルフリルを加え、１０分間撹拌し、混合物を２３℃に温めた（注：混合物は、添加後および加温期間中合計１時間撹拌した）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５４）（９６１ｍｇ、収率は定量的であると推定された）を透明な油として得た。
【数７０】
2020536122.tif 000228
例５５
２−メトキシエチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５５）の合成
【化１５７】
2020536122.tif 000229
【０７４１】
工程１：２−メトキシエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５５ａ）の合成。
【化１５８】
2020536122.tif 000230
【０７４２】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、２３℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中に懸濁し、次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗残渣を残した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜４：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（５５ａ）（１．３ｇ、粗重量）を油として得た。
【数７１】
2020536122.tif 000231
【０７４３】
工程２：２−メトキシエチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５５）の合成。
【化１５９】
2020536122.tif 000232
【０７４４】
Ｅｔ２Ｏ（７．０ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。２−メトキシエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５５ａ）（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた、反応混合物に加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（５５）（０．５ｇ、６７％）を油として得た。これを更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。注：１Ｈ−ＮＭＲは、ピリジンの残渣を含み、出発物質を伴った所望の生成物を示した。
例５６
オキセタン−３−イル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５６）の合成
【化１６０】
2020536122.tif 000233
【０７４５】
工程１：オキセタン−３−イル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５６ａ）の合成。
【化１６１】
2020536122.tif 000234
【０７４６】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、２３℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁し、次いで３−ヨードオキセタン（７．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（５６ａ）（３．６ｇ、５１％）を油として得た。
【０７４７】
工程２：オキセタン−３−イル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５６）の合成。
【化１６２】
2020536122.tif 000235
【０７４８】
Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。オキセタン−３−イル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（５６ａ）（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた、反応混合物に加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（５６）（０．５ｇ、６９％）を油として得た。これを更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
【数７２】
2020536122.tif 000236
例５７
エチル１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート（５７）の合成
【化１６３】
2020536122.tif 000237
【０７４９】
Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（７７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（８５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応液に加えた。混合物を完了するまで−７８℃で撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで約３０分、ＴＬＣにより観察）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５７）を油として得て、精製せずに次の工程で直接使用した。４７６ｍｇの出発アルコールを使用した２番目のバッチでは、６００ｍｇの生成物（５７）が得られた（１Ｈ−ＮＭＲにより、純度約８５％）。
例５８
工程１：エチル１−（（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボキシラート（５８）の合成
【化１６４】
2020536122.tif 000238
【０７５０】
新たに蒸留した塩化スルフリル（２００μＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボキシラート（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のピリジン（２２２μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に７分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）ですすぎ、両方のすすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５８）を油として得て、これを更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
例５９
エチル１−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシラート（５９）の合成
【化１６５】
2020536122.tif 000239
【０７５１】
新たに蒸留した塩化スルフリル（４５１μＬ、６．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、Ａｒ雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシラート（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のピリジン（５００μＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で撹拌し、周囲温度まで４時間以内で温めた。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５９）（１．２ｇ、７６％）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直接使用した。注：１Ｈ−ＮＭＲは、出発物質とともに所望の生成物（１９ａ）を示した。
例６０
エチル５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタノアート（６０）の合成
【化１６６】
2020536122.tif 000240
【０７５２】
工程１：エチル５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノアート（６０ａ）の合成。
【化１６７】
2020536122.tif 000241
【０７５３】
テトラヒドロフラン（３９ｍＬ）とＤＭＦ（１３ｍＬ）の混合物中、５−エトキシ−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸ナトリウム（３．７７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃のトルエン（２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）中、クロロギ酸イソプロピル１．０Ｍの溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでメタノール（６．５ｍＬ）を溶液に加えた。１０分間撹拌した後、数滴のトリエチルアミンで修飾した酢酸エチル（２５ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、０．１％ＴＥＡ（５：９５〜４：６）で修飾したＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、無色の油として生成物（６０ａ）（２．０１ｇ、６４％粗製）を得た。ラクトン化を抑制するために、トリエチルアミン１滴を生成物に加えた。
【０７５４】
工程２：エチル５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタノアート（６０）の合成。
【化１６８】
2020536122.tif 000242
【０７５５】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．６４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸エチル（６０ａ）（０．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分にわたって滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も混合物に加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、追加のピリジン（０．９当量）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（６０）（０．８９７ｇ）を無色の油として得た。これを更なる精製を行うことなく次の工程で使用した。
例６１
ヘキシル５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタノアート（６１）の合成
【化１６９】
2020536122.tif 000243
【０７５６】
工程１：ナトリウム−５−（ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノアート（６１ａ）の合成。
【化１７０】
2020536122.tif 000244
【０７５７】
１−ヘキサノール（５０ｍＬ）中、２，２−ジメチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヘキサノール中のナトリウムヘキサン−１−オラート（５．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（８０ｍＬ）に懸濁した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物（６１ａ）（３．８４ｇ、４１％）を固体として得た。
【数７３】
2020536122.tif 000245
スペクトルは、生成物に少量の未同定物質が混入していることを明らかにした。
【０７５８】
工程２：ヘキシル５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノアート（６１ｂ）の合成。
【化１７１】
2020536122.tif 000246
【０７５９】
ＴＨＦ（３１ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物中、ナトリウム５−（ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノアート（６１ａ）（３．８４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃のトルエン中、１．０Ｍのクロロギ酸イソプロピル（２１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。室温で３．３時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）を溶液に加えた（溶離液として２：８の酢酸エチル／ヘキサンを使用するＴＬＣにより、反応を観察した）。１５分後、数滴のトリエチルアミンを加えた。更に１５分間撹拌した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた（２５ｍＬ）。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、０．１％Ｅｔ３Ｎ（５：９５〜３：７）で修飾したＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、無色の油として生成物（６１ｂ）（２．１６ｇ、６５％）を得た。ラクトン化を抑制するために、Ｅｔ３Ｎを１滴加えた。
【０７６０】
工程３：ヘキシル５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタノアート（６１）の合成。
【化１７２】
2020536122.tif 000247
【０７６１】
Ｅｔ２Ｏ（８．５ｍＬ）中、塩化スルフリル（０．３８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸ヘキシル（６１ｂ）（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（８．５ｍＬ）中のピリジン（０．４２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間にわたって滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた混合物に加えた。混合物を４．５時間撹拌した（溶離液として２：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＴＬＣにより、反応を観察した）。固体を濾別し、溶媒を真空で濃縮して、生成物（６１）を定量的収率で無色の油として得た。これに３ｍＬのＴＨＦを加え、溶液を−７８℃で保存した。これを更なる精製を行うことなく次の工程で使用した。
例６２
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタン酸ヘプチル（６２）の合成
【化１７３】
2020536122.tif 000248
【０７６２】
工程１：５−（ヘプチルオキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸ナトリウム（６２ａ）の合成。
【化１７４】
2020536122.tif 000249
【０７６３】
１−ヘプタノール（４０ｍＬ）中の２，２−ジメチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヘプタノール（３０ｍＬ）中のナトリウムヘプタン−１−オラート（６．０１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁した。混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物（６２ａ）（７．８９ｇ、８０％）を固体として得た。
【数７４】
2020536122.tif 000250
スペクトルは、生成物に少量の未同定物質が混入しているいることを明らかにした。
【０７６４】
工程２：５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸ヘプチル（６２ｂ）の合成。
【化１７５】
2020536122.tif 000251
【０７６５】
ＴＨＦ（６１ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物中、５−（ヘプチルオキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸ナトリウム（６２ａ）（７．８９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃のトルエン中、１．０Ｍのクロロギ酸イソプロピル（４２．２ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。室温で４時間撹拌した後、懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を溶液に加えた（２：８の酢酸エチル／ヘキサンを使用するＴＬＣにより、反応を観察した）。３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、数滴のＥｔ３Ｎ、およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層と有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留溶液をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。すべての抽出中、数滴のＥｔ３Ｎを有機層に加えて、ラクトン化を抑制した。残渣を、溶離液として０．１％Ｅｔ３Ｎ（０：１〜３：７）で修飾したＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製し、生成物（６２ａ）（３．３５ｇ、４９％粗製）を無色の油として得た。
【０７６６】
工程３：ヘプチル５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタノアート（６２）の合成。
【化１７６】
2020536122.tif 000252
【０７６７】
Ｅｔ２Ｏ（１３ｍＬ）中、塩化スルフリル（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸ヘプチル（６２ａ）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１３ｍＬ）中のピリジン（０．６６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分にわたって滴下した。シリンジをジエチルエーテル（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も混合物に加えた。混合物を４．５時間撹拌した（溶離液として２：８の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、ＴＬＣにより反応を観察した）。固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、生成物（６２）（１．１３ｇ）を無色の油として得た。これに３ｍＬのＴＨＦを加え、溶液を−７８℃で保存した。これを更なる精製を行うことなく次の工程で使用した。
例６３
２−メトキシエチル５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタノアート（６３）の合成
【化１７７】
2020536122.tif 000253
【０７６８】
工程１：ナトリウム５−（２−メトキシエトキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノアート（６３ａ）の合成。
【化１７８】
2020536122.tif 000254
【０７６９】
２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）中の２，２−ジメチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）中のナトリウム２−メトキシエタノラート（４．２７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物（６３ａ）（６．４４ｇ、７６％）を固体として得た。
【数７５】
2020536122.tif 000255
スペクトルは、生成物に少量の未同定物質が混入していることを明らかにした。
【０７７０】
工程２：２−メトキシエチル５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノアート（６３ｂ）の合成。
【化１７９】
2020536122.tif 000256
【０７７１】
ＴＨＦ（５８ｍＬ）とＤＭＦ（１９ｍＬ）の混合物中、５−（２−メトキシエトキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸ナトリウム（６３ａ）（６．４４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃のトルエン中、１．０Ｍのクロロギ酸イソプロピル（４０．２ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。室温で４時間撹拌した後、溶液を−７８℃で一晩保存した。懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）を溶液に加えた（溶離液として、３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＴＬＣにより反応を観察した）。３０分間撹拌した後、数滴のＥｔ３Ｎを加えたＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６３ｂ）（２．５４ｇ、４６％粗製）を得た。
【０７７２】
工程３：２−メトキシエチル５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンタノアート（６３）の合成。
【化１８０】
2020536122.tif 000257
【０７７３】
Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．３６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸２−メトキシエチル（６３ｂ）（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）中のピリジン（０．４０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間にわたって滴下した。シリンジをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた混合物に加えた。混合物を４．５時間撹拌した（溶離液として２：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＴＬＣにより、反応を観察した）。固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、生成物（６３）（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。これに３ｍＬのＴＨＦを加え、溶液を−７８℃で保存した。これを更なる精製を行うことなく次の工程で使用した。
例６４
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチルプロピオナート（６４）の合成
【化１８１】
2020536122.tif 000258
【０７７４】
工程１：５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６４ａ）の合成。
【化１８２】
2020536122.tif 000259
【０７７５】
ジクロロメタン（６８３ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸エチル（５７ａ）（２６．５ｇ、１５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で反応をクエンチし、３０分間急速に撹拌し、層を分離した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜４５：５５）を使用する、シリカゲルフラッシュを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６４ａ）（８．７９ｇ、４５％）を無色の油として得た。生成物は更なる精製を行うことなく次の工程で使用され、少量の未同定の副生成物が混入していた。
【数７６】
2020536122.tif 000260
【０７７６】
工程２：３，３，５，５−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６４ｂ）の合成。
【化１８３】
2020536122.tif 000261
【０７７７】
５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６４ａ）（８．７９ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をアルゴンの不活性雰囲気下にて０℃に冷却した。鉱油中、６０％の水素化ナトリウム（８．２３ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を２０分間撹拌した。これに続いて、Ｍｅｌ（１７．１ｍＬ、２７４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で２０分間、次いで室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を注意深く滴下することにより、０℃でクエンチした。水層と有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（６×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を使用する、シリカを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６４ｂ）（３．４２ｇ、３２％）を得た。生成物は更なる精製を行うことなく次の工程で使用され、少量の種々の未同定の未確認の副生成物が混入していた。
【数７７】
2020536122.tif 000262
【０７７８】
工程３：２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，５−ジオール（６４ｃ）の合成。
【化１８４】
2020536122.tif 000263
【０７７９】
Ｅｔ２Ｏ（１２６ｍＬ）中の９５％ＬｉＡｌＨ４（０．８７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーを含有する、一つ口丸底フラスコをアルゴン雰囲気下にて０℃に冷却した。このスラリーに、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の３，３，５，５−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６４ｂ）（２．９４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下にて加えた。これを室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）、次に３ＭのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で慎重にクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、パッドをＥｔ２Ｏで完全にすすいだ。水層と有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８〜６：４）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６４ｃ）（２．５９ｇ、８６％）を固体として得た。
【数７８】
2020536122.tif 000264
【０７８０】
工程４：５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチルプロピオナート（６４ｄ）の合成。
【化１８５】
2020536122.tif 000265
【０７８１】
２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，５−ジオール（６４ｃ）（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化プロピオニル（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で約３０分にわたって滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５〜６：４）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６４ｄ）（４１１ｍｇ、６３％）を得た。
【数７９】
2020536122.tif 000266
【０７８２】
工程５：５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチルプロピオナート（６４）の合成。
【化１８６】
2020536122.tif 000267
【０７８３】
Ｅｔ２Ｏ（６．４ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１３６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチルプロピオナート（３９ｄ）（４０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（６．４ｍＬ）中のピリジン（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分にわたって滴下した。混合物を室温まで温め、７０分間撹拌した。固体を濾過して、Ｅｔ２Ｏ中の生成物（６４）溶液を濾液として得た。収率は定量的であると想定され、混合物は更なる精製を行うことなく次の工程で使用された。
例６５
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチルベンゾアート（６５）の合成
【化１８７】
2020536122.tif 000268
【０７８４】
工程１：５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチルベンゾアート（６５ａ）の合成。
【化１８８】
2020536122.tif 000269
【０７８５】
２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，５−ジオール（６４ｃ）（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて約０℃（氷浴）で３０分にわたって滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５〜１：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６５ａ）（５４８ｍｇ、６９％）を油として得た。
【数８０】
2020536122.tif 000270
【０７８６】
工程２：５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチルベンゾアート（６５）の合成。
【化１８９】
2020536122.tif 000271
【０７８７】
Ｅｔ２Ｏ（８．５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチルベンゾアート（６５ａ）（５４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（８．５ｍＬ）中のピリジン（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分にわたって滴下した。混合物を０℃で２０分間、次いで室温で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を使用して、Ｅｔ２Ｏ中の生成物（６５）溶液（約２０ｍＬ）を得た。収率は定量的であると想定され、生成物は更なる精製を行うことなく次の工程で使用された。
例６６
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（６６）の合成
【化１９０】
2020536122.tif 000272
【０７８８】
工程１：５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（６６ａ）の合成。
【化１９１】
2020536122.tif 000273
【０７８９】
２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，５−ジオール（６１ｃ）（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて、約０℃（氷浴）で３０分にわたって滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５〜１：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６６ａ）（４６２ｍｇ、５３％）を油として得た。
【数８１】
2020536122.tif 000274
【０７９０】
工程２：５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（６６）の合成。
【化１９２】
2020536122.tif 000275
【０７９１】
Ｅｔ２Ｏ（７ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（６６ａ）（４５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）中のピリジン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたって塩化スルフリル溶液に滴下した。混合物を氷浴で２０分間撹拌し、次いで室温で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を保存して、Ｅｔ２Ｏ（約２０ｍＬ）中、生成物（６６）の溶液を得た。収量は定量的であると推定された。この混合物を、更なる精製を行うことなく次の工程で使用した（少量を真空下で濃縮し、残渣のＮＭＲを取得した）。
【数８２】
2020536122.tif 000276
例６７
（３−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メチルスルホクロリダート（６７）の合成
【化１９３】
2020536122.tif 000277
【０７９２】
ピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０１０、２６２５−２６２７に従って調製）（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下にて加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、次いで室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物（６７）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率は定量的であると推定された）。
例６８
３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピルピバラート（６８）の合成
【化１９４】
2020536122.tif 000278
【０７９３】
工程１：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルピバラート（６８ａ）の合成。
【化１９５】
2020536122.tif 000279
【０７９４】
アルゴン雰囲気下にて、０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（５．０７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアセチルクロリド（２．０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：５）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６８ａ）を油として得た。
【数８３】
2020536122.tif 000280
【０７９５】
工程２：３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピルピバラート（６８）の合成。
【化１９６】
2020536122.tif 000281
【０７９６】
ピリジン（０．７５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルピバラート（６８ａ）（１．１７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下にて加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．７５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物（６８）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率は定量的であると推定された）。
例６９
３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル３−クロロ−２，６−ジメトキシベンゾアート（６９）の合成
【化１９７】
2020536122.tif 000282
【０７９７】
工程１：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル２，６−ジメトキシベンゾアート（６９ａ）の合成。
【化１９８】
2020536122.tif 000283
【０７９８】
アルゴン雰囲気下にて、０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（３．８９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（純度８０％、３．１３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：５）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（６９ａ）を油として得た。
【数８４】
2020536122.tif 000284
【０７９９】
工程２：３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル３−クロロ−２，６−ジメトキシベンゾアート（６９）の合成。
【化１９９】
2020536122.tif 000285
【０８００】
ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル２，６−ジメトキシベンゾアート（６９ａ）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下にて加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物（６９）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率は定量的であると推定された）。
【数８５】
2020536122.tif 000286
例７０
４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（７０）の合成
【化２００】
2020536122.tif 000287
【０８０１】
工程１：２，２，３，３−テトラメチルブタン−１，４−ジオール（７０ａ）の合成。
【化２０１】
2020536122.tif 000288
【０８０２】
Ｅｔ２Ｏ（２８ｍＬ）中、３，３，４，４−テトラメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（米国特許第３，６５８，８４９号に従って調製）（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２８ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（９５％、０．３２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、０℃、アルゴン雰囲気下にて加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。フラスコ内の泡立ちが停止するまで、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えた。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜７：３）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７０ａ）（０．７ｇ）を固体として得た。
【数８６】
2020536122.tif 000289
【０８０３】
工程２：４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（７０ｂ）の合成。
【化２０２】
2020536122.tif 000290
【０８０４】
アルゴン雰囲気下にて、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラメチルブタン−１，４−ジオール（７０ａ）（０．７１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：２）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７０ｂ）を油として得た（２６６ｍｇ）。
【数８７】
2020536122.tif 000291
【０８０５】
工程３：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，３，３−テトラメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（７０）の合成。
【化２０３】
2020536122.tif 000292
【０８０６】
ピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（７０ｂ）（０．２６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下にて加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、次いで室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物（７０）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率は定量的であると推定された）。
例７１
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，３，３−テトラメチルブチルベンゾアート（７１）の合成
【化２０４】
2020536122.tif 000293
【０８０７】
工程１：４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチルベンゾアート（７１ａ）の合成。
【化２０５】
2020536122.tif 000294
【０８０８】
アルゴン雰囲気下にて、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラメチルブタン−１，４−ジオール（６７ａ）（０．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：２）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７１ａ）を油として得た。
【数８８】
2020536122.tif 000295
【０８０９】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，３，３−テトラメチルブチルベンゾアート（７１）の合成。
【化２０６】
2020536122.tif 000296
【０８１０】
ピリジン（０．２９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチルベンゾアート（７１ａ）（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下にて加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．２９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物（７１）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率は定量的であると推定された）。
例７２
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，３，３−テトラメチルブチルプロピオナート（７２）の合成
【化２０７】
2020536122.tif 000297
【０８１１】
工程１：４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチルプロピオナート（７２ａ）の合成。
【化２０８】
2020536122.tif 000298
【０８１２】
アルゴン雰囲気下にて、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラメチルブタン−１，４−ジオール（７０ａ）（０．５９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロピオニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：２）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアシル化物質を得て、続いて生成物（７２ａ）（３００ｍｇ）を油として得た。
【数８９】
2020536122.tif 000299
【０８１３】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，３，３−テトラメチルブチルプロピオナート（７２）の合成。
【化２０９】
2020536122.tif 000300
【０８１４】
ピリジン（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチルプロピオナート（７２ａ）（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下にて加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物（７２）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率は定量的であると推定された）。
例７３
（３−メチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルスルホクロリダート（７３）の合成
【化２１０】
2020536122.tif 000301
【０８１５】
工程１：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７３ａ）の合成。
【化２１１】
2020536122.tif 000302
【０８１６】
δ−バレロラクトン（５．２３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にてＴＨＦ（１２０ｍＬ）とＨＭＰＡ（９．２ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ中、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの溶液（２８．７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、純粋なＭｅｌ（３．３ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を反応物に５分かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、冷却浴から取り出し、０℃まで温め、３０分間撹拌した（注：この間に混合物は徐々に黄色になった）。混合物を−７８℃に再冷却し、１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ中、２．０Ｍの追加量のリチウムジイソプロピルアミド（２８．７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで純粋なベンジルクロロメチルエーテル（７０％、１０．５ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を静置して室温まで温め、１６時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した（１９ｇ）。残渣をシリカゲルに乾式充填し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（１２０ｇカートリッジ）により精製し、不純物が混入した生成物（６．９ｇ）を得た。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ヘキサン（０：１〜４：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより再精製し、液体として生成物（７３ａ）（１．７６ｇ）を得た。
【数９０】
2020536122.tif 000303
【０８１７】
工程２：３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７３ｂ）の合成。
【化２１２】
2020536122.tif 000304
【０８１８】
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７３ａ）（０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を脱気し、アルゴンを用いてバックフラッシュした。（注：水素化中にラクトンを開環させ得るため、溶媒としてＭｅＯＨを使用してはいけない）。１０％（０．２６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のパラジウム炭素を混合物に加え、系を密閉した。反応物を脱気し、水素でバックフラッシュし（３回）、水素雰囲気下にて２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、フィルターケーキを新規２−プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、生成物（７３ｂ）を更なる精製を行うことなく使用した。
【数９１】
2020536122.tif 000305
【０８１９】
工程３：（３−メチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルスルホクロリダート（７３）の合成。
【化２１３】
2020536122.tif 000306
【０８２０】
３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７３ｂ）（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のピリジン（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。純粋な塩化スルフリル（
０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、シリンジで上記溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、フラスコを室温に温め、１時間撹拌した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３：７で、ＴＬＣにより観察）。沈殿物が形成され、濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液を０．４５μＭ  Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）フィルタで濾過し、フィルターケーキを新規Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）ですすいだ。アリコート（０．５ｍＬ）を採取して濃縮し、混合物についてＮＭＲを得た。生成物（７３）を含有する残りの溶液は、次の工程で直接使用された。
【数９２】
2020536122.tif 000307
例７４
２−（３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアセタート（７４）の合成
【化２１４】
2020536122.tif 000308
【０８２１】
工程１：エチル３−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノアート（７４ａ）の合成。
【化２１５】
2020536122.tif 000309
【０８２２】
ＴＨＦ中の、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（２６．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却し、５分間撹拌した。純粋なイソブチル酸エチル（６．６８ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３、１３５、１１９５１に従って調製）（１２．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて滴下した。混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。反応をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜５：９５）を使用する、シリカゲル（１２０ｇカラム）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７４ａ）を液体（８．０６ｇ、６８％）として得た。
【数９３】
2020536122.tif 000310
【０８２３】
工程２：３，３−ジメチルクロマン−２−オン（７４ｂ）の合成。
【化２１６】
2020536122.tif 000311
【０８２４】
エチル３−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノアート（７４ａ）（８．１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下にて０℃に冷却した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢＢｒ３（３．６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、冷溶液に滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した（反応中に固体が形成された）。着色懸濁液を氷水浴で冷却し、水（１５０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、注：溶液が濃色化した）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（７４ｂ）（４．８５ｇ、８０％）を油として得た。この物質は、更なる精製を行うことなく使用された。
【数９４】
2020536122.tif 000312
【０８２５】
工程３：２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（７４ｃ）の合成。
【化２１７】
2020536122.tif 000313
【０８２６】
ＬｉＡｌＨ４（１．９４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にてＥｔ２Ｏ（５２．５ｍＬ）に懸濁し、混合物を氷水浴で０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の３，３−ジメチルクロマン−２−オン（７４ｂ）（４．８５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて懸濁液に滴下した。混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水（２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および水（６ｍＬ）をゆっくりと連続的に加えた。混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。無水ＭｇＳＯ４を懸濁液に加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（７４ｃ）（４．３４ｇ、８８％）を固体として得た。この物質は、更なる精製を行うことなく使用された。
【数９５】
2020536122.tif 000314
【０８２７】
工程４：２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（７４ｄ）の合成
【化２１８】
2020536122.tif 000315
【０８２８】
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（７４ｃ）（４．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．８ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、溶離液としてヘキサン（５：９５〜２：３）を使用してシリカゲル（４０ｇカートリッジ）を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、生成物（７４ｄ）を油（７．３４ｇ、＞１００％）として得た。化合物の純度は約９０％であり、更なる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
【数９６】
2020536122.tif 000316
【０８２９】
工程５：２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアセタート（７４ｅ）の合成。
【化２１９】
2020536122.tif 000317
【０８３０】
２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（７４ｄ）（約９０％純度、２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて氷浴で０℃に冷却した。塩化アセチル（０．６５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、添加完了後、氷浴を取り外した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を新規ＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上に乾式装填し、次いで、溶離液として０〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜８：９２）を使用する、シリカゲル（４０ｇカートリッジ）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７４ｅ）（２．１６ｇ、８４％）を油として得た。
【数９７】
2020536122.tif 000318
【０８３１】
工程６：２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアセタートと３−（２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピルアセタート（７４ｆ）の合成。
【化２２０】
2020536122.tif 000319
【０８３２】
ピリジンヒドロフルオリド（７０％、１．３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアセタート（７４ｅ）（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中のピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下にて加えた。混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し（浴温を２５℃に設定）、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、６５：３５で所望のアルコールおよび３−（２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピルアセタートの混合物を得た。ＮＭＲ分析により、生成物（７４ｆ）の両方のエステルの存在が示された。更なる精製を行うことなく、この物質を次の工程で直接使用した。
【数９８】
2020536122.tif 000320
【０８３３】
工程７：２−（３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアセタート（７４）の合成。
【化２２１】
2020536122.tif 000321
【０８３４】
Ｅｔ２Ｏ（６．８ｍＬ）中の塩化スルフリル（１７２μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアセタート（７４ｆ）（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のピリジン（１７２μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して塩化スルフリル溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラスコを室温まで温め、１．５時間撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＴＬＣにより観察）。懸濁液を０．４５μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルタで濾過し、シリンジフィルタを新規Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいで、生成物（７４）を得た。更なる精製を行うことなく、この濾液を次の工程で直ちに使用した。収率は定量的であると推定された。
例７５
２−（３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルピバラート（７５）の合成
【化２２２】
2020536122.tif 000322
【０８３５】
工程１：２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルピバラート（７５ａ）の合成。
【化２２３】
2020536122.tif 000323
【０８３６】
２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．９３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下にて溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０．４５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を室温で該混合物に滴下して、直ちに白色の固体を形成し、懸濁液が形成されるまで添加を続けた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をシリカゲル（１５ｇ）上に乾式充填し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜６：９４）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製して、ＮＭＲ分析による、約３％の出発物質が混入した生成物（７５ａ）を得た。この物質は、更なる精製を行うことなく使用された。
【数９９】
2020536122.tif 000324
【０８３７】
工程２：２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルピバラート（７５ｂ）の合成。
【化２２４】
2020536122.tif 000325
【０８３８】
ピリジンヒドロフルオリド（７０％、１．３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルピバラート（７５ａ）（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中のピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下にて加えた。混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し（浴温を２５℃に設定）、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物（７５ｂ）を油として得た。更なる精製を行うことなく、この物質を次の工程で直接使用した。
【数１００】
2020536122.tif 000326
【０８３９】
工程３：２−（３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルピバラート（７５）の合成。
【化２２５】
2020536122.tif 000327
【０８４０】
Ｅｔ２Ｏ（７．５ｍＬ）中の塩化スルフリル（１７３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニルピバラート（７５ｂ）（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．２ｍＬ）中のピリジン（１７３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して塩化スルフリル溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラスコを室温まで温め、１．５時間撹拌した（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＴＬＣにより観察）。懸濁液を０．４５−μｍＰＴＦＥシリンジフィルタで濾過し、シリンジフィルタを新規Ｅｔ２Ｏですすいで、生成物（７５）を得た。更なる精製を行うことなく、この濾液を次の工程で直ちに使用した。収率は定量的であると推定された。
例７６
Ｓ−（４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル）エタンチオアート（７３）の合成
【化２２６】
2020536122.tif 000328
【０８４１】
新たに蒸留した塩化スルフリル（２７１μＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。Ｓ−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）エタンチオアート（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１，４７，２０３８に従って調製）（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中のピリジン（２６７μＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。フラスコをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温め、室温で更に２０分間撹拌した。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（７６）を油として得て、これを更なる精製を行うことなく、次の工程に直ちに使用した。
例７７
Ｓ−（５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチル）エタンチオアート（７７）の合成
【化２２７】
2020536122.tif 000329
【０８４２】
工程１：５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン−１−オール（７４ａ）の合成。
【化２２８】
2020536122.tif 000330
【０８４３】
ＤＣＭ（１８ｍＬ）をＬｉＢＨ４（０．６６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）に加え、続いてアルゴン雰囲気下にて２０分かけ、無水ＭｅＯＨ（１．２ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｈ２の発泡が停止した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（ＰＣＴ国際公開公報第２０１１０４６７７１号に従って調製）（４．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で慎重に加水分解した。懸濁液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２６ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物（７７ａ）（３．６１ｇ、９７％）を油として得た。
【数１０１】
2020536122.tif 000331
【０８４４】
工程２：Ｓ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）エタンチオアート（７７ｂ）の合成。
【化２２９】
2020536122.tif 000332
【０８４５】
５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン−１−オール（７７ａ）（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびアセトン（２２ｍＬ）中のチオ酢酸カリウム（２．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）溶液を、不活性雰囲気下にて室温で、２３時間撹拌した。真空下にて室温で溶媒を除去した後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜２：３）を使用する、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７７ｂ）（１．２ｇ、６１％）を油として得た。
【数１０２】
2020536122.tif 000333
【０８４６】
工程３：Ｓ−（５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチル）エタンチオアート（７７）の合成。
【化２３０】
2020536122.tif 000334
【０８４７】
Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の、新たに蒸留した塩化スルフリル（３７９μＬ、５．２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。Ｓ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）エタンチオアート（７７ｂ）（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のピリジン（３７４μＬ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでこの混合物を室温まで温めた。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（７７）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程に直ちに使用した。
例７８
Ｓ−（３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）エタンチオアート（７８）の合成
【０８４８】
工程１：Ｓ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）エタンチオアート（７８ａ）の合成。
【化２３１】
2020536122.tif 000335
【０８４９】
アルゴン雰囲気下にて、チオ酢酸カリウム（４．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（ＰＣＴ国際公開公報第２０１２１６５６４８号に従って調製）（４．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、ブライン（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した（高真空により残留ＤＭＦを除去した）。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１５：８５）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７８ａ）（１．０６ｇ、４０％）を油として得た。
【数１０３】
2020536122.tif 000336
【０８５０】
工程２：Ｓ−（３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）エタンチオアート（７８）の合成。
【化２３２】
2020536122.tif 000337
【０８５１】
Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中、新たに蒸留した塩化スルフリル（２８３μＬ、３．９ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。Ｓ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）エタンチオアート（７８ａ）（５２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中のピリジン（３２７μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温まで温めた。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（７８）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程に直ちに使用した。
例７９
３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル２，６−ジメチルベンゾアート（７９）の合成
【化２３３】
2020536122.tif 000338
【０８５２】
工程１：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル２，６−ジメチルベンゾアート（７９ａ）の合成。
【化２３４】
2020536122.tif 000339
【０８５３】
アルゴン雰囲気下にて約０℃（氷浴）にて、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（２．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（１．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９〜２：３）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（７９ａ）（１．５ｇ、７８％）を油として得た。
【数１０４】
2020536122.tif 000340
【０８５４】
工程２：３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル２，６−ジメチルベンゾアート（７９）の合成。
【化２３５】
2020536122.tif 000341
【０８５５】
Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル２，６−ジメチルベンゾアート（７９ａ）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中のピリジン（０．２６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（７９）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程にて直ちに使用した。
例８０
３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル（３ｒ、５ｒ、７ｒ）−アダマンタン−１−カルボキシラート（８０）の合成
【化２３６】
2020536122.tif 000342
【０８５６】
工程１：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル（３ｒ、５ｒ、７ｒ）−アダマンタン−１−カルボキシラート（８０ａ）の合成。
【化２３７】
2020536122.tif 000343
【０８５７】
アルゴン雰囲気下にて約０℃（氷浴）にて、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（２．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−アダマンタン−カルボニルクロリド（１．３６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（８０ａ）（１．８２ｇ、１００％）を油として得た。
【数１０５】
2020536122.tif 000344
工程２：３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル（３ｒ、５ｒ、７ｒ）−アダマンタン−１−カルボキシラート（８０）の合成。
【化２３８】
2020536122.tif 000345
【０８５８】
Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２６６μＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−アダマンタン−１−カルボキシラート（８０ａ）（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温めた。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（８０）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した。
例８１
ジエチル２−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）−２−メチルマロナート（８１）の合成
【化２３９】
2020536122.tif 000346
【０８５９】
工程１：ジエチル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルマロナート（８１ａ）の合成。
【化２４０】
2020536122.tif 000347
【０８６０】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（１．３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチル２−メチルマロナート（４．５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：２）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（８１ａ）（４．０ｇ、７４％）を油として得た。
【数１０６】
2020536122.tif 000348
【０８６１】
工程２：ジエチル２−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）−２−メチルマロナート（８１）の合成。
【化２４１】
2020536122.tif 000349
【０８６２】
Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２４８μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ジエチル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルマロナート（８１ａ）（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のピリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温めた。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（８１）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した。
例８２
プロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（８２）の合成
【化２４２】
2020536122.tif 000350
【０８６３】
工程１：プロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（８２ａ）の合成。
【化２４３】
2020536122.tif 000351
【０８６４】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．１５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（１５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（７０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を２０ｍＬのマイクロウェーブ用バイアルに投入して室温で撹拌し、次いで８０℃にてマイクロウェーブで２時間加熱し、室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）により同定すると、混合物を真空下（４０℃）で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物（８２ａ）（１．１８ｇ、７６％）を油として得た。この物質は精製せず、次の工程で直接使用した。
【数１０７】
2020536122.tif 000352
【０８６５】
工程２：プロピル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（８２）の合成。
【化２４４】
2020536122.tif 000353
【０８６６】
Ｅｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１９４μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。プロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（８２ａ）（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ中のピリジン（２１５μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（８２）（０．５６ｇ、８３％）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した。
【数１０８】
2020536122.tif 000354
例８３
ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（８３）の合成
【０８６７】
工程１：ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（８３ａ）の合成。
【化２４５】
2020536122.tif 000355
【０８６８】
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．１５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（１５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（７０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を２０ｍＬのマイクロウェーブ用バイアルに投入して室温で撹拌し、次いで８０℃にてマイクロウェーブで２時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）により同定すると、混合物を真空下（４０℃、トルエンで３回同時蒸発させた）で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物（８３ａ）（１．２４ｇ、８１％）を油として得た。この物質は精製せず、次の工程で直接使用した。
【数１０９】
2020536122.tif 000356
【０８６９】
工程２：ブチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート（８３）の合成。
【化２４６】
2020536122.tif 000357
【０８７０】
Ｅｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１９８μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。プロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（８３ａ）（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ中のピリジン（２１９μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（８３）（０．５２ｇ、７２％）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した。
【数１１０】
2020536122.tif 000358
例８４
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルピバラート（８４）の合成
【化２４７】
2020536122.tif 000359
【０８７１】
工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルピバラート（８４ａ）の合成。
【化２４８】
2020536122.tif 000360
【０８７２】
アルゴン雰囲気下にて、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（９ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４７ａ）（０．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアセチルクロリド（０．８９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（８４ａ）（０．４２ｇ、２８％）を得た。
【数１１１】
2020536122.tif 000361
【０８７３】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルピバラート（８４）の合成。
【化２４９】
2020536122.tif 000362
【０８７４】
Ｅｔ２Ｏ（４．５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１５３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルピバラート（８４ａ）（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中のピリジン（２０３μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に６０分にわたって滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（８４）を得た。これに更なる精製を行うことなく、次の工程にて直ちに使用した。
【数１１２】
2020536122.tif 000363
例８５
２−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）−２−エチルブタン酸エチル（８５）の合成
【化２５０】
2020536122.tif 000364
【０８７５】
Ｅｔ２Ｏ（３．２ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１２６μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）ブタン酸エチル（ｅｘ−ｅｎａｍｉｎｅ）（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．１ｍＬ）中のピリジン（１５３μＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に６０分にわたって滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（２０μＬ）を加え、反応物を室温に温め、更に３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、その後濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（８５）を得た。これに更なる精製を行うことなく、次の工程にて直ちに使用した。
【数１１３】
2020536122.tif 000365
例８６
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（８６）の合成
【化２５１】
2020536122.tif 000366
【０８７６】
工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（８６ａ）の合成。
【化２５２】
2020536122.tif 000367
【０８７７】
アルゴン雰囲気下にて、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（９ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４７ａ）（０．８４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（８６ａ）（０．４２ｇ、２８％）を得た。
【数１１４】
2020536122.tif 000368
【０８７８】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（８６）の合成。
【化２５３】
2020536122.tif 000369
【０８７９】
Ｅｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１２２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメチルベンゾアート（８６ａ）（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のピリジン（１３６μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（８６）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した（純粋ではない）。
【数１１５】
2020536122.tif 000370
例８７
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルアダマンタン−１−カルボキシラート（８７）の合成
【化２５４】
2020536122.tif 000371
【０８８０】
工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルアダマンタン−１−カルボキシラート（８７ａ）の合成。
【化２５５】
2020536122.tif 000372
【０８８１】
アルゴン雰囲気下にて約０℃（氷浴）にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４５ａ）（０．７２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−アダマンタン−カルボニルクロリド（１．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：１）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（８７ａ）（０．４９ｇ、３５％）を得た。
【数１１６】
2020536122.tif 000373
【０８８２】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチルアダマンタン−１−カルボキシラート（８７）の合成。
【化２５６】
2020536122.tif 000374
【０８８３】
Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１２７μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルアダマンタン−１−カルボキシラート（８７ａ）（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１．７ｍＬ）中のピリジン（１４１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（８７）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した（純粋ではない）。
【数１１７】
2020536122.tif 000375
例８８
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメトキシベンゾアート（８８）の合成
【化２５７】
2020536122.tif 000376
【０８８４】
工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメトキシベンゾアート（８８ａ）の合成。
【化２５８】
2020536122.tif 000377
【０８８５】
アルゴン雰囲気下にて、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４７ａ）（１．８５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％、３．９３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、その後濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜２：３）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（８８ａ）（約８０％の純度、０．９２ｇ）を得た。
【数１１８】
2020536122.tif 000378
【０８８６】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメトキシベンゾアート（８８）の合成。
【化２５９】
2020536122.tif 000379
【０８８７】
Ｅｔ２Ｏ（１．９ｍＬ）中の、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル２，６−ジメトキシベンゾアート（８８ａ）（約８０％の純度、０．９７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．７ｍＬ）中のピリジン（２２２μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（８８）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した（純粋ではない）。
例８９
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチルベンゾアート（８９）の合成
【化２６０】
2020536122.tif 000380
【０８８８】
工程１：５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルベンゾアート（８９ａ）の合成。
【化２６１】
2020536122.tif 000381
【０８８９】
アルゴン雰囲気下にて約０℃（氷浴）にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチルペンタン−１，５−ジオール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１８９２−１８９７、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ２００２０９２６０６号）（１．５５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（１．５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを加え、混合物を撹拌した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：４）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製しながら濾液を濃縮し、生成物（８９ａ）（１．３８ｇ、５０％）を油として得た。
【数１１９】
2020536122.tif 000382
【０８９０】
工程２：５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチルベンゾアート（８９）の合成。
【化２６２】
2020536122.tif 000383
【０８９１】
Ｅｔ２Ｏ（１．９ｍＬ）中の、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンチルベンゾアート（８９ａ）（０．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２．７ｍＬ）中のピリジン（２１８μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（８９）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した（純粋ではない）。
【数１２０】
2020536122.tif 000384
例９０
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９０）の合成
【化２６３】
2020536122.tif 000385
【０８９２】
工程１：５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９０ａ）の合成。
【化２６４】
2020536122.tif 000386
【０８９３】
アルゴン雰囲気下にて０℃で、ピリジン（８．３ｍＬ）中の２，２−ジメチルペンタン−１，５−ジオール（１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％、１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間温めた。反応混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（９０ａ）（０．６５ｇ、３９％）を油として得た。
【数１２１】
2020536122.tif 000387
【０８９４】
工程２：５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９０）の合成。
【化２６５】
2020536122.tif 000388
【０８９５】
Ｅｔ２Ｏ中、新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９０ａ）（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ中のピリジン（１７７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油として表題化合物（９０）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した（純粋ではない）。
【数１２２】
2020536122.tif 000389
例９１
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（９１）の合成
【化２６６】
2020536122.tif 000390
【０８９６】
工程１：５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（９１ａ）の合成。
【化２６７】
2020536122.tif 000391
【０８９７】
アルゴン雰囲気下にて０℃で、ピリジン（８．３ｍＬ）中の２，２−ジメチルペンタン−１，５−ジオール（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメチルベンゾイルクロリドを一度に加えた。反応混合物を室温まで３時間温めた。反応物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：４）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（９１ａ）（０．４４ｇ、２５％）を油として得た。
【数１２３】
2020536122.tif 000392
【０８９８】
工程２：５−（（クロロスルホニル）オキシ）−４，４−ジメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（９１）の合成。
【化２６８】
2020536122.tif 000393
【０８９９】
Ｅｔ２Ｏ中、新たに蒸留した塩化スルフリル（１２２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル２，６−ジメチルベンゾアート（９１ａ）（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ中のピリジン（１３５μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（９１）を得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した。
【数１２４】
2020536122.tif 000394
例９２
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル２−メチルベンゾアート（９２）の合成
【化２６９】
2020536122.tif 000395
【０９００】
工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル２−メチルベンゾアート（９２ａ）の合成。
【化２７０】
2020536122.tif 000396
【０９０１】
アルゴン雰囲気下にて約０℃（氷浴）で、ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４５ａ）（０．８０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化トルオイル（０．８９ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、その後濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：７）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製して、所望の生成物（９２ａ）（０．７ｇ、４４％）を得た。
【数１２５】
2020536122.tif 000397
【０９０２】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−３，３−ジメチルブチル２−メチルベンゾアート（９２）の合成。
【化２７１】
2020536122.tif 000398
【０９０３】
Ｅｔ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（９６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル２−メチルベンゾアート（９２ａ）（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１．１ｍＬ）中のピリジン（１０６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、生成物（９２）を更なる精製を行うことなく、次の工程にて直ちに使用した。
【数１２６】
2020536122.tif 000399
例９３
４−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，３，３−テトラメチルブチル３−クロロ−２，６−ジメトキシベンゾアート（９３）の合成
【化２７２】
2020536122.tif 000400
【０９０４】
工程１：４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９３ａ）の合成。
【化２７３】
2020536122.tif 000401
【０９０５】
アルゴン雰囲気下にて、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラメチルブタン−１，４−ジオール（６７ａ）（０．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％、０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：２）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（９３ａ）を油として得た。
【数１２７】
2020536122.tif 000402
【０９０６】
工程２：４−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，３，３−テトラメチルブチル３−クロロ−２，６−ジメトキシベンゾアート（９３）の合成
【化２７４】
2020536122.tif 000403
【０９０７】
ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２，２，３，３−テトラメチルブチルプロピオナート（９３ａ）（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下にて加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物（９３）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直接使用した（収率は定量的であると推定された）。
例９４
２−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジベンゾアート（９４）の合成
【化２７５】
2020536122.tif 000404
【０９０８】
工程１：２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジベンゾアート（９１ａ）の合成。
【化２７６】
2020536122.tif 000405
【０９０９】
塩化ベンゾイル（２．４６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）および室温のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。室温で一晩撹拌した後、有機相を１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜２：３）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（９４ａ）（１．３ｇ、４０％）を油として得た。
【数１２８】
2020536122.tif 000406
【０９１０】
工程２：２−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジベンゾアート（９４）の合成。
【化２７７】
2020536122.tif 000407
【０９１１】
Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジベンゾアート（９４ａ）（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のピリジン（０．３２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた混合物に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温めた。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（９４）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程で直ちに使用した。
例９５
２−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジアセタート（９５）の合成
【化２７８】
2020536122.tif 000408
【０９１２】
工程１：２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジアセタート（９５ａ）の合成。
【化２７９】
2020536122.tif 000409
【０９１３】
無水酢酸（３．４６ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）および室温のＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の混合物に滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。水層と有機層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜３：２）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（９５ａ）（１．０ｇ、２６％）を得た。
【数１２９】
2020536122.tif 000410
【０９１４】
工程２：２−（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジアセタート（９５）の合成。
【化２８０】
2020536122.tif 000411
【０９１５】
Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルジアセタート（９５ａ）（５５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のピリジン（０．３５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もまた混合物に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温めた。沈殿物を（迅速に）濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下にて室温で濃縮して、表題化合物（９５）を油として得て、これに更なる精製を行うことなく、次の工程に直ちに使用した。
例９６
５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９６）の合成
【化２８１】
2020536122.tif 000412
【０９１６】
工程１：５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９６ａ）の合成。
【化２８２】
2020536122.tif 000413
【０９１７】
２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，５−ジオール（６４ｃ）（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２７ｍＬ）中のピリジン（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて、約０℃（氷浴）で３０分にわたって滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜２：９８）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（９６ａ）（９２７ｍｇ、７１％）を油として得た。推定するところ、ジアシル化した副生成物が化合物に混入していた。更なる精製を行うことなく、この物質を次の工程で使用した。
【０９１８】
工程２：５−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９６）の合成。
【化２８３】
2020536122.tif 000414
【０９１９】
Ｅｔ２Ｏ（１３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．２１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。５−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルペンチル２，６−ジメトキシベンゾアート（９６ａ）（９２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１３ｍＬ）中のピリジン（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を保存して、生成物（９６）のＥｔ２Ｏ（約２０ｍＬ）溶液を得た。収率は定量的であると推定された。更なる精製を行うことなく、この混合物を次の工程で使用した。
例９７
Ｒ／Ｓ−エチル３−（（クロロスルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルブタノアート（９７）の合成
【化２８４】
2020536122.tif 000415
【０９２０】
Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１４８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。エチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，３６６−３７４およびＡｄ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００９，３５１，３１２８−３１３２に従って調製）（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のピリジン（１６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分にわたって滴下した。フラスコをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、生成物（９７ａ）を次の工程にて、想定された定量的収率で直接使用した。
【数１３０】
2020536122.tif 000416
例９８
（３，５，５−トリメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メチルスルホクロリダート（９８）の合成
【化２８５】
2020536122.tif 000417
【０９２１】
工程１：３，５，５−トリメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９８ａ）の合成。
【化２８６】
2020536122.tif 000418
【０９２２】
５，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９４ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド溶液（２２．６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで純粋なＭｅｌ（２．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を５分かけて反応物に加えた。反応物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。水性残渣をＨ２Ｏで希釈して固体を溶解し、次いで酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜２：３）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、放置すると固化する液体を得た。この固体をクーゲルロール蒸留により更に精製して、生成物（９８ａ）（３．２ｇ）を油として得た。
【数１３１】
2020536122.tif 000419
【０９２３】
工程２：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，５，５−トリメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９８ｂ）の合成。
【化２８７】
2020536122.tif 000420
【０９２４】
３，５，５−トリメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９８ａ）（３．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド溶液（１３．７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、純粋なベンジルクロロメチルエーテル（９０％、４．２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した（５．８ｇ）。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜２：３）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物（２．２７ｇ）および不純な画分（１．３５ｇ）を得た。不純な画分を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１〜１：４）を使用する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより再精製して、更に純粋な生成物（９８ｂ）（１．３９ｇ）を得た。生成物（３．６６ｇ）は油であった。
【数１３２】
2020536122.tif 000421
【０９２５】
工程３：３−（ヒドロキシメチル）−３，５，５−トリメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９８ｃ）の合成。
【化２８８】
2020536122.tif 000422
【０９２６】
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，５，５−トリメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９８ｂ）（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（６０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。固体である１０．０％パラジウム炭素（０．３１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。フラスコを密閉し、真空脱気し、その後、水素でバックフラッシュした（３回）。反応物を６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキを２−プロパノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（９８ｃ）を粗油として得た。
【数１３３】
2020536122.tif 000423
【０９２７】
工程４：（３，５，５−トリメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メチルスルホクロリダート（９８）の合成。
【化２８９】
2020536122.tif 000424
【０９２８】
３−（ヒドロキシメチル）−３，５，５−トリメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９８ｃ）（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃に冷却した。純粋な塩化スルフリル（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、上記の溶液にシリンジで滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラスコを室温まで温め、１時間撹拌した（３０％ＥＡ／ヘキサン、ＴＬＣにより観察）。沈殿物が形成され、濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液を０．４５−μＭ  Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）フィルタで濾過し、フィルターケーキを新規Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）ですすいだ。アリコート（０．５ｍＬ）を採取して濃縮し、混合物用にＮＭＲを得た。生成物を含有する残りの溶液（９８）は、次の工程で直接使用された。
【数１３４】
2020536122.tif 000425
【０９２９】
例９９
プロドラッグからのアズトレオナム放出
２０１８年３月２３日に出願され、米国特許第１０，０８５，９９９号として発行された、米国特許出願第１５／９３４，４９７号は、本明細書に開示されたものと同様のプロモエティを有する、β−ラクタマーゼ阻害剤である、アビバクタムの誘導体を開示している。いくつかのアビバクタム誘導体は、ラット、イヌおよびサルへの経口投与後、親薬物であるアビバクタムの経口バイオアベイラビリティを示した。これらの結果に基づき、式（１）〜（４）の化合物を含む、本明細書に開示されているアズトレオナムの誘導体は、同様の放出機構に従い、親薬物であるアズトレオナムの経口バイオアベイラビリティを示すことが期待され得る。
【０９３０】
例１００
経口バイオアベイラビリティ
２ｍｇ／ｋｇのアズトレオナムおよび１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物をそれぞれ、静脈内（ＩＶ）投与および経口（ＰＯ）投与した後、血漿中のアズトレオナムを測定し、３匹のオスのスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットでの薬物動態（ＰＫ）研究を実施できる。
【０９３１】
アズトレオナムは、静脈内（ＩＶ）注射用に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ  ７．５）に０．４ｍｇ／ｍＬで溶解される。経口投与用の化合物は、１０％エタノール／４０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００／５０％注射用水（ＷＦＩ）（ｐＨ  ６．５）で、１ｍｇ／ｍＬで製剤化する。投与容量は、ＩＶには５ｍＬ／ｋｇおよびＰＯには１０ｍＬ／ｋｇである。飼育、実験方法および動物の処分を含む、この作業の全態様は、全般に、“Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ：Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０１１）およびＳｕｃｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒａｔ．２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．２００５に従い実施される。動物は、標準的な実験動物用飼料とオートクレーブされた水道水を自由に摂取する。
【０９３２】
血液のアリコート（３００μＬ〜４００μＬ）を、頸静脈カテーテル挿入ラットから収集して、種々の時点でリチウムヘパリンを用いたコーティング済チューブへと入れる。チューブを穏やかに混合して氷上で保持し、その後、収集後１時間以内に２，５００ｒｐｍで、４℃で１５分間遠心分離する。対照群の動物については、心臓穿刺により血液を収集し、血漿を採取し、更に分析するまで−７０℃で凍結保存する。Ｂｅａｕｄｏｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ  ａｎｄ  ａｚｔｒｅｏｎａｍ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｌａｓｍａ．Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ．２０１６  ８：１１１−２２．
【０９３３】
血漿サンプルはアセトニトリル沈殿を使用して処理され、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析される。指定された濃度レベルの試験物質を加えて、薬物を含まない血漿のアリコートで血漿較正曲線を作成する。加えられた血漿サンプルは、同じ手順を使用して未知の血漿サンプルと一緒に処理される。処理済の血漿サンプルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を受信するまで−７０℃で保存され得る。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析では時間あたりのピーク面積が記録され、それぞれの較正曲線を使用して未知の血漿サンプル中の被験物質の濃度が決定される。定量下限（ＬＬＱ）とともに、アッセイの報告可能な線形範囲が決定される。時間に対する化合物の血漿濃度のグラフが作成される。ＩＶおよびＰＯ投与後の化合物の薬物動態パラメータ（ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｔ１／２、ＴｍａｘおよびＣｍａｘ）は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用した血漿データの非コンパートメント分析（ＮＣＡ）から取得される。（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標登録）Ｃｅｒｔａｒａ  Ｌ．Ｐ．Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．）
【０９３４】
例１０１
最小発育阻止濃度
モノバクタム系抗生物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は、グラム陰性菌株のパネルに対し、臨床および検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ０７−Ａ１０．ＣＬＳＩ，９５０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  ２５００，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２０１５；ＣＬＳＩ，Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ：Ｔｗｅｎｔｙ−Ｓｉｘｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ２６．ＣＬＳＩ，９５０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  ２５００，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ  １９０８７  ＵＳＡ，２０１６）のガイドラインに従って実施される、微量液体希釈感受性試験によって決定される。化合物は乾燥粉末として保存され、試験前には−２０℃で保存される。これらの化合物および比較抗生物質は、アッセイ当日に適切な溶媒に可溶化される。すべての抗生物質は例えば、０．００１μｇ／ｍＬ〜６４μｇ／ｍＬの範囲内での濃度を使用して試験される。抗生物質は、例えば４μｇ／ｍＬの一定濃度で試験される。分離菌を適切な培地に画線し、３５℃で一晩インキュベートする。ＭＩＣ値は、陽イオン調整したミューラーヒントンブロス（ＭＨＢＩＩ、ＢＤ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を使用して、９６ウェルフォーマットプレートのＣＬＳＩガイドラインに従って測定される。３５℃で１８時間インキュベートした後、ＭＩＣを記録する。ＭＩＣは、生物が目に見えて成長するのを阻害する抗生物質の最低濃度として読み取られ、記録される。
【０９３５】
最後に、本明細書に開示されている実施形態を実施する別の方法があることに留意すべきである。したがって、本実施形態は、限定ではなく例示と見なされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書で与えられる詳細に限定されるべきではなく、その範囲および均等物内で修正され得る。
【図１】
2020536122.tif 000427
【図２】
2020536122.tif 000428
【図３】
2020536122.tif 000429
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月29日(2020.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2020536122.tif 000430
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子はＣ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環、もしくは置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、および置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択され、式中、
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキル、および置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
各置換基が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立して選択され、各Ｒが水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１が、独立してＣ１−６アルキルであるか、または各Ｒ１に結合されるジェミナル炭素原子と一緒に、各Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、単結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルカンジイルおよび置換Ｃ１−２アルカンジイルから選択され；
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、式中、Ｒ４が、水素、ならびにＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ７−９アリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６アリールおよび置換Ｃ７−９アリールアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり；
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は単結合であり、
Ｒ３がＣ１−３アルキルであり、
各Ｒ１が結合している炭素原子と一緒に、各Ｒ１はＣ４−６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、式中、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキル、およびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ７−９アリールアルキルおよびＣ５−７ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨＲ４および−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）から選択され、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）−および１，２−ベンゼン−ジイルから選択され、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４から選択され、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−３−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび２−ピロリジニルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２が単結合であり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ７−１０アルキルアレーンおよびＣ５−１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルおよび４−（イル−メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１がメチルであり、
Ｒ４が、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから選択され、
Ｒ７が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ、３Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−プロポキシプロポキシ）スルホニル）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
メチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
エチル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
プロピル３−（（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル）スルホニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート；
前述で記載されたもののいずれかのうちの薬学的に許容可能な塩；および
前述で記載されたもののいずれかの組合せから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が経口投与製剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の、請求項１１および１２のいずれか１項に記載の医薬組成物を、投与することを含む、方法。
【請求項１４】
投与することは経口投与を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記β−ラクタマーゼ阻害剤が、式（２０）のアビバクタム誘導体、式（２１）のレレバクタム誘導体、式（２２）のナクバクタム誘導体、式（２３）のレレバクタム誘導体、式（２４）のナクバクタム誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、または前述のいずれかの組合せを含む、請求項１３に記載の方法：
【化２】
2020536122.tif 000431
（式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６アリール、置換Ｃ５−６ヘテロアリールおよび−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）２から選択され、式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ６−８アリール、置換Ｃ５−８ヘテロアリール、置換Ｃ７−１０アリールアルキル、および置換Ｃ５−１０ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−８シクロアルキル、置換Ｃ６−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ２−６ヘテロアルキル、置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ６−１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは、単結合（−）であり、Ｒ７は水素であるか、またはＡは二重結合（＝）であり、Ｒ７はＣ１−３アルキルである。）
【化３】
2020536122.tif 000432
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（２０）で定義される。）
【化４】
2020536122.tif 000433
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（２０）で定義される。）
【化５】
2020536122.tif 000434
（式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、または各Ｒ１と各Ｒ１が結合するジェミナル炭素原子が、Ｃ３−６シクロアルキル環、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ３−６シクロアルキル環または置換Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、Ｃ５−６シクロアルカンジイル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ６アレーンジイル、Ｃ５−６ヘテロアレーンジイル、置換Ｃ１−６アルカンジイル、置換Ｃ１−６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ５−６シクロアルカンジイル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ６アレーンジイルおよび置換Ｃ５−６ヘテロアレーンジイルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｓ−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ（−ＮＨ２）（−Ｒ４）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、置換Ｃ５−６シクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６