(57)【要約】  本出願は、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に、電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する大きな親和性及び活性、又は電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に、電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット、及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する二重活性を示す、式（Ｉ）の化合物に関する。本出願はまた、前記化合物の製造のための方法、これらを含む組成物、及び医薬としてのこれらの使用に関する。これらの化合物は、疼痛及び疼痛に関連する障害の治療に適している。【化１】2020536941.tif 000082（Ｉ）
2020536941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020536941.tif 000063
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１及びＲ’１は、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ２は、ハロゲン原子で任意に置換されている６員アリール、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル、又は分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員ヘテロアリールであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素原子；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；ベンジルラジカル；又はフェニルラジカルであり、
Ｒ４は、ハロゲン原子で任意に置換されている分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルコキシラジカル又は−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカル；−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリールラジカルであって、前記ヘテロアリール基が、−ＮＲ４ｃＲ４ｄラジカルで任意に置換されている、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有する５員若しくは６員環であり、ｓは、０、１若しくは２である、−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリールラジカル；Ｒ４ｅで任意に置換されているヘテロシクロアルキルラジカル；−（ＣＨ２）ｒ−アリールラジカルであって、前記アリール基が、少なくとも１個のＲ５ラジカルで任意に置換されている６員環であり、ｒは、０、１若しくは２である、−（ＣＨ２）ｒ−アリールラジカル；又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ラジカルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ５は、水素原子；ヒドロキシルラジカル；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル；−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ５ａＲ５ｂラジカル；−ＮＲ５ｃＲ５ｄラジカル；又はＲ５ｅで任意に置換されている、ヘテロ原子として１個若しくは複数のＮ及び／若しくはＯを含有する５員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｅは独立に、水素原子又は分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルであり、
ｊは、０又は１であり
Ｒ６は、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカル；又はＯ及びＮから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、且つ少なくとも１個のＲ７で任意に置換されている、５員若しくは６員窒素含有ヘテロアリール環；又は少なくとも１個のＲ８で任意に置換されている６員アリールであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素原子及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ７は、水素原子、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルチオラジカル；−ＮＲ７ａＲ７ｂラジカル；並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル又は−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択される）；
の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２は、ハロゲン原子で任意に置換されているフェニルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカル；又は置換若しくは非置換のチオフェン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４は、
・−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカルで任意に置換されている分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；
・
【化２】
2020536941.tif 000064
から選択されるラジカル；
・ラジカル：
【化３】
2020536941.tif 000065
・
【化４】
2020536941.tif 000066
から選択されるラジカル；又は
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ラジカルであり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、水素原子；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルコキシラジカル；−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ５ａＲ５ｂラジカル、−ＮＲ５ｃＲ５ｄラジカル及びラジカル
【化５】
2020536941.tif 000067
から独立に選択され、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ及びｊは、請求項１に定義される通りである、請求項１若しくは３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６は、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカル及び
【化６】
2020536941.tif 000068
から選択されるラジカルから独立に選択され、
式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８及びｑは、請求項１に定義される通りである、請求項１若しくは３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７は、水素原子、メトキシラジカル；メチルチオラジカル、−ＮＲ７ａＲ７ｂラジカル又はラジカル
【化７】
2020536941.tif 000069
であり、
式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、請求項１に定義される通りである、請求項１若しくは５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子又は−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びｔは、請求項１に定義される通りである、請求項１若しくは５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
下記の式：
【化８】
2020536941.tif 000070
の１つを有する請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１に定義される通りである）。
【請求項９】
下記のリスト：
［１］３−（３−（（ベンジル（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［２］３−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［３］Ｎ−メチル−３−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［４］３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［５］３−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［６］３−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［７］３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド、
［８］３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
［９］Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１０］Ｎ−ベンジル−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１１］Ｎ−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１２］Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１３］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
［１４］Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１５］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
［１６］Ｎ−メチル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１７］Ｎ−ベンジル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１８］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド、
［１９］Ｎ−エチル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［２０］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
［２１］Ｎ−（６−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［２２］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
［２３］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［２４］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アセトアミド、
［２５］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ブチルアミド、
［２６］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ニコチンアミド、
［２７］３−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［２８］４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ブタンアミド、
［２９］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３１］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［３２］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ニコチンアミド、
［３３］２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３４］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３５］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３６］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピコリンアミド、
［３７］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３８］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３９］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４０］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ニコチンアミド、
［４１］２−メトキシ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４２］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４３］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピコリンアミド、
［４４］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４５］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４６］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４７］２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４８］２−フルオロ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４９］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［５０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［５１］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［５２］Ｎ−ベンジル−３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）アニリン、
［５３］３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）アニリン、
［５４］Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［５５］２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［５６］Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）ベンズアミド、
［５７］Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）アセトアミド、
［５８］３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−フェニルアニリン、
［５９］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
［６０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［６１］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
［６２］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド、
［６３］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［６４］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ブチルアミド、
［６５］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ニコチンアミド、
［６６］Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［６７］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［６８］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ニコチンアミド及び
［６９］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
下記の式：
【化９】
2020536941.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１に定義される通りである）の１つを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の基：
［２］３−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［６］３−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［１３］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
［１４］Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１５］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
［１７］Ｎ−ベンジル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１８］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド、
［２０］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
［２２］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
［２７］３−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［２８］４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ブタンアミド、
［３８］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３９］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４１］２−メトキシ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４３］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピコリンアミド、
［４６］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４８］２−フルオロ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［５０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び
［５８］３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−フェニルアニリン
から選択される、請求項１若しくは９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
［７０］３−（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン及び
［７１］３−（４−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
一般式（Ｉａ）：
【化１０】
2020536941.tif 000072
（Ｉａ）
の化合物の製造のための方法であって、
ａ）式（ＩＩａ）：
【化１１】
2020536941.tif 000073
（ＩＩａ）
の化合物と、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化１２】
2020536941.tif 000074
の化合物との反応、又は；
ｂ）式（ＩＶ−ＬＧ）：
【化１３】
2020536941.tif 000075
（ＩＶ−ＬＧ）
の化合物と、式（ＶＩ）：
ＨＮＲ１Ｒ’１
（ＶＩ）
の化合物との反応を含み、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ及びｎは、請求項１に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基を表す、方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉｂ）：
【化１４】
2020536941.tif 000076
（Ｉｂ）
の化合物の製造のための方法であって、
ａ）式（ＩＩａ）：
【化１５】
2020536941.tif 000077
（ＩＩａ）
の化合物と、式（ＩＩＩｃ）：
【化１６】
2020536941.tif 000078
（ＩＩＩｃ）
の化合物との反応、又は；
ｂ）式（Ｖ−Ｐ）：
【化１７】
2020536941.tif 000079
（Ｖ−Ｐ）
の化合物の脱保護を含み、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ及びｎは、請求項１に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基を表し、Ｐは、保護基を表す、方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）：
【化１８】
2020536941.tif 000080
（Ｉ）
の化合物の製造のための方法であって、
式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2020536941.tif 000081
（ＶＩＩ）
の化合物から出発し、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１に定義される通りであり、Ａは、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ基又は脱離基又は−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧを表してもよく、ＬＧは、脱離基を表し、ｐは、１又は２であり、反応は、Ａ及びＷの性質によって決まり、前記反応は、
−Ａが、アルデヒドであり、Ｗが、−（ＣＨ２）ｐ−であるとき、還元剤の存在下での還元的アミノ化反応；
−Ａが、カルボン酸であり、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−基であるとき、カルボン酸活性化試薬の存在下での反応；
−Ａが、脱離基であり、Ｗが、結合であるとき、金属触媒の存在下でのカップリング反応；
−Ａが、ニトロ基であり、Ｗが、結合であるとき、還元反応；又は
−Ａが、−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧ基であり、Ｗが、−（ＣＨ２）ｐ−基であるとき、塩基の存在下での反応
を含むことをもたらす、方法。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特に、α２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
前記疾患又は障害が、中程度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、がん疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、又はアロディニアを伴う他の疼痛状態、及び／又は痛覚過敏、うつ、不安及び注意欠陥障害／多動性障害である、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物、及び少なくとも薬学的に許容される担体、添加物、アジュバント又はビヒクルを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する大きい親和性及び活性、又は電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する二重活性を示す新規な化合物に関する。本発明は、前記化合物の製造のための方法並びにそれらを含む組成物及び医薬としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の適当な管理は、現在利用可能な治療が多くの場合に限られた改善のみを実現し、多くの患者が救済されないままであるため、重要な課題となっている（Ｔｕｒｋ，Ｄ．Ｃ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｄ．，Ｃａｈａｎａ，Ａ．；２０１１；Ｌａｎｃｅｔ；３７７；２２２６−２２３５）。疼痛は、推定される２０％の有病率を伴って集団の大きい部分に影響を与えており、その発生率は、特に慢性疼痛の場合、集団の加齢によって増加している。さらに、疼痛は、併存症、例えばうつ、不安及び不眠と明らかに関連しており、これは、重要な生産性の損失及び社会経済的負担をもたらす（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｄ．Ｓ．，ＭｃＧｅｅ，Ｓ．Ｊ．；２０１１；ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ；１１；７７０）。現存する疼痛治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬及び抗うつ剤を含むが、これらは、その安全率に関してかなり最適未満である。これらの全ては、特に慢性状況においてその使用を妨げる限定された有効性及び一連の二次効果を示す。
【０００３】
電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、身体における多くの重要な機能のために必要とされている。異なるサブタイプの電位作動型カルシウムチャネルが説明されている（Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．；２０１５；６７；８２１−８７０）。ＶＧＣＣは、異なるサブユニット、すなわちα１（ＣａＶα１）、β（ＣａＶβ）、α２δ（ＣａＶα２δ）及びγ（Ｃａｖγ）の相互作用によってアセンブルされる。α１サブユニットは、チャネル複合体の重要な多孔質形成単位であり、Ｃａ２＋伝導及びＣａ２＋流入の生成に関与している。α２δ、β及びγサブユニットは、補助的であるが、これらは、形質膜におけるα１サブユニットの発現を増加させ、且つこれらの機能をモジュレートし、異なる細胞型における機能の多様性をもたらすため、これらは、チャネルのレギュレーションのために非常に重要である。それらの生理的及び薬理学的特性に基づいて、ＶＧＣＣは、チャネル形成ＣａＶαサブユニットにより、低電位活性化Ｔ型（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２及びＣａｖ３．３）並びに高電位活性化Ｌ型（Ｃａｖ１．１〜Ｃａｖ１．４）、Ｎ型（Ｃａｖ２．２）、Ｐ／Ｑ型（Ｃａｖ２．１）及びＲ型（Ｃａｖ２．３）に細分することができる。これらの５つのサブクラスの全ては、中枢及び末梢神経系において見出される。これらのＶＧＣＣの活性化を介した細胞内カルシウムのレギュレーションは、１）神経伝達物質放出、２）膜の脱分極及び過分極、３）酵素の活性化及び非活性化、並びに４）遺伝子調節において必須の役割を果たしている（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ；Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；２００９；６；６７９−６９２；Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｎｅｕｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．；２０１５；１２９；１−３６）。ＶＧＣＣは、疼痛プロセシングを含む様々な病態を媒介することにおいて結び付けられていることが大量のデータによって明らかに示されてきた。異なるカルシウムチャネルのサブタイプ及びサブユニットと相互作用する薬物が開発されてきた。現在の治療剤は、高血圧症の治療において広範に使用されている、Ｌ型ＣａＶ１．２カルシウムチャネルを標的とする薬物、特に１，４−ジヒドロピリジンを含む。Ｔ型（ＣａＶ３）チャネルは、欠神てんかんにおいて広範に使用されているエトスクシミドの標的である。Ｎ型（ＣａＶ２．２）カルシウムチャネルのペプチド遮断薬であるジコノチドは、難治性疼痛の治療として承認されてきた。
【０００４】
Ｃａｖ１及びＣａｖ２サブファミリーは、特定のてんかん及び慢性神経因性疼痛において価値のあるガバペンチノイド薬物の治療標的である補助的α２δサブユニットを含有する（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２０１２；１６７；９７０−９８９）。今日までに４つの公知のα２δサブユニットが存在し、それぞれが独特の遺伝子によってコードされ、全てのものがスプライス変異体を有する。各α２δタンパク質は、単一のメッセンジャーＲＮＡによってコードされており、翻訳後に切断され、次いでジスルフィド結合によって連結される。α２δサブユニットをコードする４つの遺伝子は、現在、クローン化されている。α２δ−１が骨格筋から最初にクローン化され、かなりのユビキタス分布を示す。α２δ−２及びα２δ−３サブユニットは、それに続いて脳からクローン化された。ごく最近同定されたサブユニットであるα２δ−４は、主に非ニューロンである。ヒトα２δ−４タンパク質配列は、それぞれヒトα２δ−１、α２δ−２及びα２δ−３サブユニットと３０％、３２％及び６１％の同一性を共有する。全てのα２δサブユニットの遺伝子構造は、同様である。全てのα２δサブユニットは、いくつかのスプライス変異体を示す（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．；２００７；２８；２２０−２２８；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ．；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．；２０１２；１３；５４２−５５５；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ．；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ；２０１３；１８２８；１５４１−１５４９）。
【０００５】
Ｃａｖα２δ−１サブユニットは、神経因性疼痛の発生において重要な役割を果たし得る（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，２０１２）。生化学的データは、神経因性疼痛の発生と関連する神経傷害後、脊髄後角及びＤＲＧ（後根神経節）におけるＣａｖα２δ−２ではなくかなりのＣａｖα２δ−１サブユニットのアップレギュレーションを示してきた。さらに、中枢シナプス前終末への傷害によって誘発されるＤＲＧ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットの軸索輸送を遮断することは、神経が傷害された動物における触覚アロディニアを減少させ、これは、上昇したＤＲＧ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットが神経因性アロディニアの一因となることを示唆する。
【０００６】
Ｃａｖα２δ−１サブユニット（及びＣａｖα２δ−２、しかし、Ｃａｖα２δ−３及びＣａｖα２δ−４サブユニットではない）は、患者及び動物モデルにおいて抗アロディニア／抗痛覚過敏特性を有するガバペンチンについての結合部位である。傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１発現は、神経因性疼痛、発生及び維持と相関し、様々なカルシウムチャネルは、脊髄のシナプスの神経伝達及びＤＲＧニューロン興奮性の一因となることが公知であるため、傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１サブユニットのアップレギュレーションは、ＤＲＧニューロンの亜集団及びそれらの中枢末端におけるＶＧＣＣの特性及び／又は分布を変化させ、したがって後角における興奮性及び／又はシナプス神経可塑性をモジュレートすることにより、神経因性疼痛の開始及び維持に寄与し得る。Ｃａｖα２δ−１サブユニットに対するくも膜下腔内のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、神経傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１のアップレギュレーションを遮断し、アロディニアの発症を予防し、確立されているアロディニアを保留することができる。
【０００７】
上記で記述したように、ＶＧＣＣのα２δサブユニットは、抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡの構造誘導体であるガバペンチン及びプレガバリンのための結合部位を形成し、これらは、ＧＡＢＡＡ、ＧＡＢＡＢ若しくはベンゾジアゼピン受容体に結合しないか、又は動物の脳製造物におけるＧＡＢＡのレギュレーションを変化させない。Ｃａｖα２δ−１サブユニットへのガバペンチン及びプレガバリンの結合により、複数の神経伝達物質のカルシウム依存性放出の低減が引き起こされ、神経因性疼痛の管理についての有効性及び忍容性がもたらされる。ガバペンチノイドは、シナプス形成を阻害することによって興奮性も低減し得る（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，２０１２，Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【０００８】
このように、本発明は、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニット、好ましくは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対して阻害効果を有する化合物に関する。
【０００９】
ノルエピネフリンとも称されるノルアドレナリン（ＮＡ）は、ヒトの脳及び身体においてホルモン及び神経伝達物質として機能することも公知である。ノルアドレナリンは、多くの効果を発揮し、生きている生物においていくつかの機能を媒介する。ノルアドレナリンの効果は、受容体の２つの別個のスーパーファミリー、すなわちアルファ−及びベータ−アドレナリン受容体によって媒介される。これらは、動物の挙動及び認知をモジュレートすることにおいて特定の役割を示す部分群にさらに分類される。哺乳動物の脳にわたる神経伝達物質であるノルアドレナリンの放出は、多くの挙動中の注意、覚醒及び認知をモジュレートするために重要である（Ｍａｓｏｎ，Ｓ．Ｔ．；Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．；１９８１；１６；２６３−３０３）。
【００１０】
ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ、ＳＬＣ６Ａ２）は、末梢及び中枢神経系において大部分が発現しているモノアミン輸送体である。ＮＥＴは、主にＮＡ、またセロトニン及びドパミンをシナプス空間からシナプス前ニューロンに再循環させる。ＮＥＴは、種々の気分及び行動の障害、例えばうつ、不安及び注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を処理する薬物の標的である。これらの薬物の多くは、ＮＥＴを介したシナプス前細胞へのＮＡの取込みを阻害する。したがって、これらの薬物は、アドレナリン作動性神経伝達をレギュレートするシナプス後受容体への結合のためのＮＡの利用可能性を増加させる。ＮＥＴ阻害剤は、特異的であり得る。例えば、ＡＤＨＤ薬物であるアトモキセチンは、ＮＥＴについて高度に選択的であるＮＡ再取込み阻害剤（ＮＲＩ）である。レボキセチンは、新規な抗うつ剤クラスの第１のＮＲＩであった（Ｋａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．；２０００；１；７７１−７８２）。いくつかのＮＥＴ阻害剤はまた、複数の標的に結合し、それらの有効性及びそれらの潜在的な患者集団を増加させる。
【００１１】
内因性下行性のノルアドレナリン作動性線維は、脊髄の求心性回路に対する鎮痛管理を行い、疼痛信号の伝達を媒介する（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．；２０１０；１２０；３７７９−３７８７）。ノルアドレナリン作動性の疼痛プロセシングの複数の態様における変化が特に神経因性疼痛状態において報告されてきた（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａ．，２０１０；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｐａｉｎ；２０１３；１４；８４５−８５３）。脊髄のα２−アドレナリン作動性受容体の活性化は、強い抗侵害受容効果を発揮することを多数の研究が示してきた。脊髄のクロニジンは、健康なヒトボランティアにおいて熱及びカプサイシンによって誘発される疼痛を遮断した（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａ．，２０１０）。ノルアドレナリン作動性再取込み阻害剤、最も特に三環系抗うつ剤、アミトリプチリン及びノルトリプチリンは、慢性疼痛の治療のために数十年間使用されてきた。シナプス前ニューロンから放出されると、ＮＡは、典型的には、その多くが神経終末に再び急速に輸送されるため、短命な効果を有する。シナプス前ニューロンへのＮＡの再取込みを遮断することにおいて、より多くの神経伝達物質は、より長い期間残存し、したがってシナプス前及びシナプス後のα２−アドレナリン作動性受容体（ＡＲ）との相互作用のために利用可能である。三環系抗うつ剤及び他のＮＡ再取込み阻害剤は、脊髄のＮＡの利用可能性を増加させることによってオピオイドの抗侵害受容効果を増進させる。α２Ａ−ＡＲサブタイプは、動物及びヒトの両方において、脊髄のアドレナリン作動性痛覚消失及び大部分のアゴニストの組合せについてのオピオイドとの相乗作用のために必要とされている（Ｃｈａｂｏｔ−Ｄｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；２０１５；９９；２８５−３００）。セロトニン輸送体の併行的ダウンレギュレーションを伴う、神経因性疼痛のラットモデルにおける脊髄のＮＥＴの選択的アップレギュレーションが示されてきた（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．；２００９；１２３；２２４−２３８）。ＮＡ再取込みの阻害剤、例えばニソキセチン、ノルトリプチリン及びマプロチリン並びにノルアドレナリン及びセロトニン再取込みの二重阻害剤、例えばイミプラミン及びミルナシプランは、持続性疼痛のホルマリンモデルにおいて強力な抗侵害受容効果を生じさせる。坐骨神経の慢性狭窄傷害からもたらされる神経因性疼痛は、二重取込み阻害剤であるベンラファキシンによって予防された。脊髄神経結紮モデルにおいて、非選択的セロトニン及びノルアドレナリン再取込み遮断薬であるアミトリプチリン、優先的ノルアドレナリン再取込み阻害剤であるデシプラミン並びに選択的セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤であるミルナシプラン及びデュロキセチンは、痛覚感受性における減少を生じさせる一方、選択的セロトニン再取込み阻害剤であるフルオキセチンは、無効である（Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ，Ｄ．；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２００４；Ｓｕｐｐｌｍ．１；Ｓ１５−Ｓ１９；Ｈａｒｔｒｉｃｋ，Ｃ．Ｔ．；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ；２０１２���２１；１８２７−１８３４）。作用の複数の機序間の相加的又はさらに相乗的相互作用について可能性を有するノルアドレナリン作動性機序に焦点を当てたいくつかの非選択的治験薬が開発されている（Ｈａｒｔｒｉｃｋ，２０１２）。
【００１２】
多重薬理学は、かなりの親和性を伴って、薬物が単一の標的よりむしろ複数の標的に結合する現象である。治療に対する多重薬理学の効果は、プラス（有効な治療）及び／又はマイナス（副作用）であり得る。プラス及び／又はマイナスの効果は、同じ又は異なるサブセットの標的への結合によってもたらすことができる。いくつかの標的への結合は、効果を有し得ない。多成分薬物又は多標的薬物は、生体代償に逆らうことによるか、各化合物の投与量の低減を可能にすることによるか、又は状況特異的な多標的機序にアクセスすることにより、高用量の単一の薬物と関連する毒性及び他の副作用を克服することができる。多標的機序は、それらの標的が協調的作用のために利用可能であることを必要とするため、薬物標的の発現差異を前提として、単一の薬剤の活性よりも相乗作用が狭い範囲の細胞の表現型において起こることが予想される。実際に、相乗的な薬物の組合せは、一般に、単一の薬剤活性よりも特定の細胞に関連して特異的であり、このような選択性は、毒性効果ではなく治療効果と関連する細胞型における薬物の標的の発現差異によって達成されることが実験的に示されてきた（Ｌｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．；２００９；２７；６５９−６６６）。
【００１３】
多因子疾患である慢性疼痛の場合、多標的薬物は、複数の標的及び疼痛を促進するシグナル伝達経路の協調した薬理学的な介入を生じさせ得る。これらは、実際に生物学的な複雑性を利用するため、多標的（又は多成分薬物）アプローチは、多因子疾患、例えば疼痛を治療することに対する最も有望な手段の中に含まれている（Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．；２０１３；１２（１１）；１０８４−１０９５）。実際に、鎮痛剤を含むいくつかの化合物についてのプラスの相乗的相互作用が記載されてきた（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．；２０１１；３３７；３１２−３２０；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．；２０１４；５；ｅ１１３８；Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。
【００１４】
薬物動態、代謝及びバイオアベイラビリティーにおける有意差を前提として、薬物の組合せ（多成分薬物）の組成変更は困難である。さらに、個々に投薬されるときに一般に安全である２つの薬物が組み合わせて安全であると仮定することはできない。有害な薬物間相互作用の可能性に加えて、ネットワーク薬理学の理論が、表現型に対する効果が複数の標的をヒットすることに由来し得ることを示す場合、その合わせた表現型の変化は、効果的又は有害であり得る。両方の薬物組合せ戦略に対する大きい課題は、それぞれの個々の薬物が個々の薬剤として及び組み合わせて安全であると示されるための規制基準である（Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．；Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．；２００８；４；６８２−６９０）。
【００１５】
多標的治療のための代替の戦略は、選択的多重薬理学（多標的薬物）によって単一の化合物を設計することである。多くの承認された薬物は、複数の標的上で作用することが示されてきた。単一の化合物による投薬は、衡平な薬物動態及び体内分布に関して薬物の組合せを超えた利点を有し得る。実際に、併用療法の成分間の不適合性薬物動態による薬物曝露におけるトラフは、低用量の機会の窓を生じさせ得、ここで、低減された選択圧は、薬剤耐性をもたらし得る。医薬品登録に関して、複数の標的に対して作用する単一の化合物の承認は、新規な薬物の組合せの承認よりかなり低い規制のバリアに直面する（Ｈｏｐｋｉｎｓ，２００８）。
【００１６】
このように、好ましい実施形態では、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニット、好ましくは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する親和性を有する本発明の化合物は、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する阻害効果をさらに有し、したがって慢性疼痛を治療するのにより有効である。
【００１７】
ＮＥＴ及びα２δ−１阻害間に２つの潜在的に重要な相互作用が存在する：１）痛覚消失における相乗作用、したがって特定の副作用の危険性の低減；並びに２）疼痛が関連する感情の併存症、例えば不安及び／又はうつ様挙動の阻害（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｈａｒｖ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；２００９；１７；４０７−４２０）。
１）前臨床調査は、ガバペンチノイドが、下行性のノルアドレナリン作動性系の脊髄上位の活性化により、疼痛が関連する挙動を減弱させたことを示してきた（Ｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．；２００８；Ｈａｙａｓｈｉｄａ，Ｋ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２００８；５９８；２１−２６）。その結果、脊髄のα２−アドレナリン作動性受容体のＮＡによって誘発される活性化によって媒介されるα２δ−１が関連する痛覚消失は、ＮＥＴの阻害によって可能とすることができる。神経因性疼痛の前臨床モデルにおける組合せ研究からのいくつかの証拠が存在する。ガバペンチンを伴う経口デュロキセチンは、ラットにおける神経傷害によって誘発される過敏性を低減させる添加物であった（Ｈａｙａｓｈｉｄａ；２００８）。ガバペンチン及びノルトリプチリン薬の組合せは、口腔顔面疼痛及び末梢神経傷害モデルに供されたマウスにおいて相乗的であった（Ｍｉｒａｎｄａ，Ｈ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｏｒｏｆａｃ．Ｐａｉｎ；２０１３；２７；３６１−３６６；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；２０１５；９５；５９−６４）。
２）ＮＥＴ及びα２δ−１の薬物モジュレーションは、それぞれ抗うつ効果及び抗不安効果を生じさせることが示されてきた（Ｆｒａｍｐｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．；ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ；２０１４；２８；８３５−８５４；Ｈａｊｏｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．；２００４；１０；２３−４４）。その結果、ＶＧＣＣのＮＥＴ及びα２δ−１サブユニットを阻害した二重薬物は、身体的疼痛及び気分の変容の可能性の両方に対して直接作用することにより、疼痛が関連する気分の障害も安定化させ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニット、さらに具体的には、α２δ−１サブユニットへの高い親和性を有し、好ましい実施形態では、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する阻害効果をまた有し、このように、疼痛及び疼痛に関連する障害を治療するための二重活性をもたらす、新規な化合物を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の主要な目的は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2020536941.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１及びＲ’１は、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ２は、ハロゲン原子で任意に置換されている６員アリールラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員ヘテロアリールラジカルであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素原子；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；ベンジルラジカル；又はフェニルラジカルであり、
Ｒ４は、ハロゲン原子で任意に置換されている分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルコキシラジカル、又は−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカル；−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリールラジカルであって、ヘテロアリール基が、−ＮＲ４ｃＲ４ｄラジカルで任意に置換されている、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有する５員若しくは６員環であり、ｓは、０、１若しくは２である、−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリールラジカル；Ｒ４ｅで任意に置換されているヘテロシクロアルキルラジカル；−（ＣＨ２）ｒ−アリールラジカルであって、アリール基が、少なくとも１個のＲ５ラジカルで任意に置換されている６員環であり、ｒは、０、１若しくは２である、−（ＣＨ２）ｒ−アリールラジカル；又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ラジカルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ５は、水素原子；ヒドロキシルラジカル；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル；−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ５ａＲ５ｂラジカル；−ＮＲ５ｃＲ５ｄラジカル；又はＲ５ｅで任意に置換されている、ヘテロ原子として１個若しくは複数のＮ及び／若しくはＯを含有する５員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｅは独立に、水素原子又は分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルであり、
ｊは、０又は１であり、
Ｒ６は、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカル；又はＯ及びＮから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、且つ少なくとも１個のＲ７で任意に置換されている、５員若しくは６員窒素含有ヘテロアリール環；又は少なくとも１個のＲ８で任意に置換されている６員アリール環であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ７は、水素原子、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルチオラジカル；−ＮＲ７ａＲ７ｂラジカル；並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換の５員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル又は−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の製造のための異なる方法を提供することは、また本発明の目的である。
【００２１】
本発明の別の目的は、α２δ−１サブユニットによって媒介される障害の治療及び／又は予防のための、より好ましくは、電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害の治療及び／又は予防のための、一般式（Ｉ）のこのような化合物の使用を指す。本発明の化合物は、疼痛、特に、神経因性疼痛、及び疼痛に関連する状態又は疼痛に由来する状態の治療のために特に適している。
【００２２】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と共に１種又は複数の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。本発明による医薬組成物は、それが経口又は非経口、例えば肺、経鼻、直腸及び／又は静脈内であろうと、任意の投与経路によって投与されるために適合され得る。したがって、本発明による製剤は、局所的又は全身的適用、特に経皮、皮下、筋内、関節内、腹腔内、肺、口腔内頬側、舌下、経鼻、経皮的、膣、経口又は非経口適用のために適合され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は最初に、一般式（Ｉ）
【化２】
2020536941.tif 000004
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１及びＲ’１は、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ２は、ハロゲン原子で任意に置換されている６員アリールラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換の５員若しくは６員ヘテロアリールラジカルであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素原子；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；ベンジルラジカル；又はフェニルラジカルであり、
Ｒ４は、ハロゲン原子で任意に置換されている分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルコキシラジカル、又は−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカル；−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリールラジカルであって、ヘテロアリール基が、−ＮＲ４ｃＲ４ｄラジカルで任意に置換されている、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有する５員若しくは６員環であり、ｓが、０、１若しくは２である、−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリールラジカル；Ｒ４ｅで任意に置換されているヘテロシクロアルキルラジカル；−（ＣＨ２）ｒ−アリールラジカルであって、アリール基が、少なくとも１個のＲ５ラジカルで任意に置換されている６員環であり、ｒは、０、１若しくは２である、−（ＣＨ２）ｒ−アリールラジカル；又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ラジカルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ５は、水素原子；ヒドロキシルラジカル；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル；−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ５ａＲ５ｂラジカル；−ＮＲ５ｃＲ５ｄラジカル；又はＲ５ｅで任意に置換されている、ヘテロ原子として１個若しくは複数のＮ及び／若しくはＯを含有する５員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｅは独立に、水素原子又は分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルであり、
ｊは、０又は１であり、
Ｒ６は、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカル；又はＯ及びＮから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、且つ少なくとも１個のＲ７で任意に置換されている、５員若しくは６員窒素含有ヘテロアリール環；又は少なくとも１個のＲ８で任意に置換されている６員アリール環であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ７は、水素原子、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルチオラジカル；−ＮＲ７ａＲ７ｂラジカル；並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換の５員ヘテロシクロアルキル環から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル又は−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカルから独立に選択される）、
の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。
【００２４】
他に記述しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち１個又は複数の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる少なくとも１個の水素原子の置換え、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃが濃縮された炭素による少なくとも１個の炭素の置換え、又は１５Ｎが濃縮された窒素による少なくとも１個の窒素の置換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態又は実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ、通常の医薬品添加物、例えば賦形剤及び担体を除いて、通常の投与量レベルで有毒であると考えられる物質を含むことなく、薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味する。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態では、これは、９５％超の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００２６】
本明細書において言及する任意の化合物は、このような特定の化合物、及び特定のバリエーション又は形態を表すことを意図する。特に、本明細書において言及する化合物は、不斉中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性形態又はジアストレオマー形態で存在し得る。このように、本明細書において言及する任意の所与の化合物は、ラセミ化合物、１つ若しくは複数の鏡像異性形態、１つ若しくは複数のジアストレオマー形態、及びこれらの混合物の任意の１つを表すことを意図する。同様に、二重結合の周りの立体異性又は幾何異性がまた可能であり、したがって、場合によって、分子は、（Ｅ）異性体又は（Ｚ）異性体（トランス及びシス異性体）として存在することができる。分子がいくつかの二重結合を含有する場合、各二重結合は、分子の他の二重結合の立体異性と同じであり得るか、又は異なり得る、それ自体の立体異性を有する。さらに、本明細書において言及する化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書において言及する化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体及びアトロプ異性体、及びこれらの混合物を含めた全ての立体異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００２７】
さらに、本明細書において言及する任意の化合物は、互変異性体として存在し得る。具体的には、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、且つ１つの異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される、化合物の２つ若しくはそれより多い構造異性体の１つを指す。一般の互変異性対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケトエノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００２８】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、本発明において言及するように、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」が他の置換基と合わさったとき（例えば、「Ｃ１〜６ハロアルキル」又は「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」）、これは、アルキル又はアルコキシラジカルがそれぞれ少なくとも１個のハロゲン原子を含有できることを意味する。
【００２９】
「脱離基」は、異方性結合切断において結合の電子対を保持する基である。適切な脱離基は当技術分野で周知であり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１４を含み、式中、Ｒ１４は、Ｆ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ハロアルキル、又は任意に置換されているフェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート及びフルオロスルホネートである。
【００３０】
「Ｃ１〜６アルキル」は、本発明において言及するように、飽和脂肪族ラジカルである。これらは、直鎖状（非分岐状）又は分岐状でよく、任意に置換されている。Ｃ１〜６−アルキルは、本発明において表現されているように、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明による好ましいアルキルラジカルは、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルを含む。最も好ましいアルキルラジカルは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルである。アルキルラジカルは、本発明において定義されているように、ハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−アルキルラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル、トリハロアルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル及びアミノラジカル、例えば、−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカルから独立に選択される置換基で任意に一置換若しくは多置換し得る。
【００３１】
「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本発明において言及するように、分子の残部への酸素連結を介して付着している上記に定義されているようなアルキルラジカルを意味すると理解される。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」は、本発明において言及するように、任意に非置換、一置換若しくは多置換することができ、且つそれらの構造においてＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、飽和及び不飽和の（しかし芳香族ではない）、一般に、５員若しくは６員の環状炭化水素を意味すると理解される。ヘテロシクロアルキルラジカルについての例は好ましくは、これらに限定されないが、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン又はジアゼパンを含む。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義しているように、ハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルキルラジカル、Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル、トリハロアルキルラジカル及びヒドロキシルラジカルから独立に選択される置換基で任意に一置換若しくは多置換し得る。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、本発明の状況において、任意に少なくとも一置換されている５員若しくは６員環系である。
【００３３】
「アリール」は、本発明において言及するように、少なくとも１個の芳香族環を有するが、環の１つのみにおいてでさえヘテロ原子を有さない環系を意味すると理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン原子、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル及びヒドロキシルラジカルから独立に選択される置換基で任意に一置換若しくは多置換し得る。アリールラジカルの好ましい例は、他に定義されない場合、これらに限定されないが、任意に一置換若しくは多置換し得る、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル又はアントラセニルラジカルを含む。より好ましくは、アリールは、本発明の状況において、任意に少なくとも一置換されている６員環系である。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、本発明において言及するように、少なくとも１個の芳香族環を有し、且つＮ、Ｏ及びＳからなる群からの１個若しくは複数のヘテロ原子を任意に含有し得、且つハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルキルラジカル、Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル、トリハロアルキルラジカル及びヒドロキシルラジカルから独立に選択される置換基で任意に一置換若しくは多置換し得る複素環式環系を意味すると理解される。ヘテロアリールの好ましい例は、これらに限定されないが、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、カルバゾール及びキナゾリンを含む。より好ましくは、ヘテロアリールは、本発明の状況において、任意に少なくとも一置換されている５員若しくは６員環系である。
【００３５】
「複素環式環」又は「複素環系」は、本発明において定義するように、任意選択で少なくとも一置換されており、且つ環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の飽和、不飽和又は芳香族の炭素環式環系を含む。これらのヘテロシクリル基についての好ましいヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯである。ヘテロシクリルラジカルについての好ましい置換基は、本発明によれば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル及び／又はＣ１〜６−アルコキシである。
【００３６】
本発明による、用語「環系」は、接続されている原子の少なくとも１個の環からなる系を指すが、接続されている原子の２個若しくはそれより多い環が接合されている系をまた含み、「接合されている」は、それぞれの環が、両方の接合されている環の員である１個（例えば、スピロ構造）、２個若しくはそれより多い原子を共有していることを意味する。このように定義された「環系」は、環員として任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、且つ任意に少なくとも一置換されており、且つ他の炭素環式環系、例えば、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、シクロアルキルラジカルなどに接合し得る、飽和、不飽和又は芳香族の炭素環式環を含む。
【００３７】
用語「縮合した」、「環生成された」又は「環状とされた」はまた、この種類の接合を命名するために当業者によって使用される。
【００３８】
用語「塩」は、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解され、ここでは、これは、イオン形態を想定するか、又は帯電しており、且つ対イオン（カチオン若しくはアニオン）とカップリングしているか、又は溶液中にある。これにより、他の分子及びイオンとの活性化合物の複合体、特にイオン相互作用を介して複合体化される複合体であるとも理解される。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」と均等であると理解されなければならない。
【００３９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明に関連して、治療のために適当な様式で使用され、特にヒト及び／又は哺乳動物において適用又は使用されるとき、生理学的に許容される任意の塩を意味する（通常、特に対イオンの結果として、これが有毒でないことを意味する）。これらの生理学的に許容される塩は、カチオン又は塩基と共に形成され得、本発明に関連して、本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、通常、（脱プロトン化された）酸、例えばアニオンと、特にヒト及び／又は哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される少なくとも１個のカチオン、好ましくは無機カチオンとによって形成される塩であると理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩が特に好ましく、アンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）と形成される塩も特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）若しくは（ジ）ナトリウム、（モノ）若しくは（ジ）カリウム、マグネシウム又はカルシウムと共に形成されるものである。これらの生理学的に許容される塩は、アニオン又は酸と共にも形成され得、本発明に関連して、通常、例えば窒素中において、プロトン化された本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、例えばカチオンと、特にヒト及び／又は哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される少なくとも１個のアニオンとによって形成される塩であると理解される。この定義は、特に、本発明に関連して、特にヒト及び／又は哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち生理学的に許容される有機酸又は無機酸との特定の活性化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸と共に形成されるものである。
【００４０】
用語「溶媒和物」は、この化合物が非共有結合を介して別の分子（最も可能性が高くは極性溶媒）に付着している、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解され、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラートを含む。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、その最も広範な意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想定され得、分子中に存在する官能基により、及びこれらに限定されないが、本発明の化合物の下記の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知の方法の例は、当業者に公知であり、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ  （ａｐｒｉｌ  ２００２）において見出すことができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に好まれるプロドラッグは、（例えば、経口的に投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能とすることによって）このような化合物が患者に投与されたとき、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、又は親種に対して生物学的コンパートメント（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送達を増進させるものである。
【００４３】
本発明の特定及び好ましい実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン原子で任意に置換されているフェニルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカル；又は置換若しくは非置換のチオフェンラジカルである。より好ましくは、フェニルラジカル及びチオフェンラジカルは、非置換である。
【００４４】
本発明の別の特定及び好ましい実施形態では、Ｒ４は、
・−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカルで任意に置換されているＣ１〜６アルキルラジカル、好ましくは、メチル又はエチル；
・
【化３】
2020536941.tif 000005
から選択される基：
・ラジカル：
【化４】
2020536941.tif 000006
・
【化５】
2020536941.tif 000007
から選択されるラジカル；又は
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ラジカルであり、
式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義した通りである。
【００４５】
本発明のまた特定の実施形態では、Ｒ５は、水素原子；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルコキシラジカル；−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ５ａＲ５ｂラジカル、−ＮＲ５ｃＲ５ｄラジカル及びラジカル
【化６】
2020536941.tif 000008
から独立に選択され、式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ及びｊは、上記で定義した通りである。
【００４６】
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ６が、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル、好ましくは、メチル、エチル又はプロピル；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカル及び
【化７】
2020536941.tif 000009
から選択されるラジカルから選択され、式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８及びｑは、上記で定義した通りであるものである。
【００４７】
また特定の別の実施形態は、Ｒ７が、水素原子、メトキシラジカル；メチルチオラジカル、−ＮＲ７ａＲ７ｂラジカル又は下記のラジカル：
【化８】
2020536941.tif 000010
であり、式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、上記で定義した通りであるものである。
【００４８】
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒ；又は−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びｔが、上記に定義されている通りであることを意図する。
【００４９】
本発明の特定の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１及びＲ’１は、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ２は、ハロゲン原子で任意に置換されているフェニルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルキルラジカル、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６−アルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１〜６−ハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカル；又は置換若しくは非置換のチオフェンラジカルであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素原子；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；ベンジルラジカル；又はフェニルラジカルであり、
Ｒ４は、
・−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカルで任意に置換されている分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル、好ましくは、メチル又はエチル；
・
【化９】
2020536941.tif 000011
から選択されるラジカル：
・ラジカル：
【化１０】
2020536941.tif 000012
・
【化１１】
2020536941.tif 000013
から選択されるラジカル；又は
・−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ラジカルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、水素原子及び分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ５は、水素原子；分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルコキシラジカル；−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ５ａＲ５ｂラジカル、−ＮＲ５ｃＲ５ｄラジカル及び基：
【化１２】
2020536941.tif 000014
から独立に選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｅは独立に、水素原子又は分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルであり、
ｊは、０又は１であり、
Ｒ６は、分岐状若しくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル、好ましくは、メチル、エチル又はプロピル；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカル及び：
【化１３】
2020536941.tif 000015
から選択される基から選択され、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ７は、水素原子、メトキシラジカル；メチルチオラジカル、−ＮＲ７ａＲ７ｂラジカル及び下記の基：
【化１４】
2020536941.tif 000016
から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルラジカルから独立に選択され、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒ；又は−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物によって表される。
【００５０】
本発明の別の特定の好ましい実施形態は、下記の部分式（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ２ｂ）、（Ｉ２ｃ）又は（Ｉ２ｃａ）を有する式（Ｉ）：
【化１５】
2020536941.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、上記に定義されている通りである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物によって表される。
【００５１】
上記の式（Ｉ）、（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ２ｂ）、（Ｉ２ｃ）又は（Ｉ２ｃａ）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在によってエナンチオマー、又は二重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在によって異性体を含み得る。単一の異性体、エナンチオマー又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。
【００５２】
一般式（Ｉ）において説明した全ての化合物の中で、下記の化合物は、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１に対する激しい阻害効果を示すために好ましい。
［１］３−（３−（（ベンジル（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［２］３−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［３］Ｎ−メチル−３−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［４］３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［５］３−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［６］３−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［７］３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド、
［８］３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
［９］Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１０］Ｎ−ベンジル−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１１］Ｎ−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１２］Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアミド、
［１３］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
［１４］Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１５］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
［１６］Ｎ−メチル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１７］Ｎ−ベンジル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１８］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド、
［１９］Ｎ−エチル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［２０］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
［２１］Ｎ−（６−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［２２］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
［２３］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［２４］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アセトアミド、
［２５］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ブチルアミド、
［２６］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ニコチンアミド、
［２７］３−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［２８］４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ブタンアミド、
［２９］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３１］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［３２］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ニコチンアミド、
［３３］２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３４］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３５］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３６］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピコリンアミド、
［３７］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３８］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３９］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４０］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ニコチンアミド、
［４１］２−メトキシ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４２］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４３］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピコリンアミド、
［４４］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４５］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４６］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４７］２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４８］２−フルオロ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４９］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［５０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［５１］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［５２］Ｎ−ベンジル−３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）アニリン、
［５３］３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）アニリン、
［５４］Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［５５］２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［５６］Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）ベンズアミド、
［５７］Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）アセトアミド、
［５８］３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−フェニルアニリン、
［５９］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
［６０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［６１］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
［６２］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド、
［６３］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［６４］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ブチルアミド、
［６５］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ニコチンアミド、
［６６］Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［６７］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［６８］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ニコチンアミド及び
［６９］Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド；
又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物のいくつかの部分群は、さらに、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１、及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する二重親和性を示してきた。二重親和性を有するこれらの化合物は、本発明の好ましい実施形態を表し、下記の式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）の１つ:
【化１６】
2020536941.tif 000018
の中で表され、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｍ及びｎは、請求項１に定義される通りである。
【００５４】
電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１、及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する二重阻害効果を示す本発明の好ましい化合物は、下記の基：
［２］３−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［６］３−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、
［１３］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
［１４］Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１５］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
［１７］Ｎ−ベンジル−３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンズアミド、
［１８］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド、
［２０］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
［２２］３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
［２７］３−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド、
［２８］４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ブタンアミド、
［３８］２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［３９］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４１］２−メトキシ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
［４３］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ピコリンアミド、
［４６］Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［４８］２−フルオロ−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
［５０］２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び
［５８］３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−フェニルアニリン；
又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物から選択される。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１、及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する二重親和性を示す化合物は、
［７０］３−（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン及び
［７１］３−（４−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物から選択される。
【００５６】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法を指す。いくつかの手順は、本発明の全ての化合物を得るために開発されてきたが、手順を方法Ａ、Ｂ及びＣにおいて下記で説明する。
【００５７】
得られた反応生成物は、必要に応じて、従来の方法、例えば結晶化及びクロマトグラフィーによって精製され得る。本発明の化合物の製造のための以下に記載される方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、従来の技術、例えば分取クロマトグラフィーによって分離され得る。キラル中心が存在する場合、化合物は、ラセミ体で製造され得、又は個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的合成若しくは分割によって製造され得る。
【００５８】
方法Ａ
方法Ａは、一般式（Ｉ）による化合物を合成するための第１の方法を表す。方法Ａは、一般式（Ｉａ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、０である）の製造を可能とする。式（Ｉａ）の化合物を得るための２つの方法、すなわち、方法Ａ１及びＡ２について記載する。
【００５９】
方法Ａ１
この意味で、方法は、一般式（Ｉａ）：
【化１７】
2020536941.tif 000019
（Ｉａ）
の化合物の製造であって、式（ＩＩａ）：
【化１８】
2020536941.tif 000020
（ＩＩａ）
の化合物と、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化１９】
2020536941.tif 000021
の化合物との反応を含む、製造について説明し、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ及びｎは、上記で定義した通りであり、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラート又はトリフレートである。
【００６０】
反応が式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩａ）のヒドロキシル化合物との間で行われる場合、反応は、アゾ化合物、例えば、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、及びホスフィン、例えば、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンの存在下で、式（ＩＩａ）のアルコールを式（ＩＩＩａ）の化合物で処理することによって、通常の光延条件下で行われる。光延反応は、適切な溶媒、例えば、トルエン若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中；０℃から還流温度の間に含まれる適切な温度にて、好ましくは、室温にて行われるか、又は代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。
【００６１】
反応が式（ＩＩａ）の化合物及び式（ＩＩＩｂ）の化合物の間で行われるときはいつでも、反応は、強塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、式（ＩＩａ）のアルコールを式（ＩＩＩｂ）の化合物（式中、ＬＧは、脱離基（好ましくは、フルオロ）を表す）で処理することによって通常の芳香族求核置換条件下で行われる。反応は好ましくは、適切な溶媒、例えば、極性非プロトン性溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはジメチルアセトアミド中；室温から還流温度の間に含まれる適切な温度にて、好ましくは、加熱して行われるか、又は代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。代わりに、ＬＧが、トリフレート、ブロモ又はヨードであるとき、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、クロスカップリング条件下で、Ｐｄ又はＣｕ触媒及び適切なリガンドを使用して導入することができる。
【００６２】
式（ＩＩａ）の化合物は市販であるか、又は好ましくは、水素化物源を使用した対応するケトンの還元によって得ることができる。さらに、還元は、文献に記載されている不斉条件下で行い、エナンチオピュアな形態の式ＩＩａのキラル化合物を得ることができる。例として、キラル還元は、コーリー−バクシ−柴田のオキサザボロリジン触媒の存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン中、好ましくは、０℃から室温の間に含まれる適切な温度にて、水素化物源、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−硫化ジメチル錯体を使用して行うことができる。
【００６３】
代わりに、式（ＩＩａ）の化合物は、任意の適切な保護基（Ｐ）、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はＴｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）で保護されている式（ＩＩａ）−Ｐの化合物の脱保護（スキーム１を参照されたい）によって得ることができる。Ｂｏｃ又はＴｅｏｃ脱保護は、任意の適切な方法、例えば、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル、又は有機溶媒及び水の混合物中の、酸、好ましくは、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸による処理によって；代わりに、有機溶媒、好ましくは、ＤＣＭ中のＺｎＢｒ２による処理によってもたらすことができる。代わりに、Ｔｅｏｃ脱保護のために、有機溶媒、好ましくは、ＤＭＦ中、２０〜１３０℃の温度範囲にて、代わりに、マイクロ波照射下、ＣｓＦとの反応による。
【００６４】
また、化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）とのアルキル化反応によって、式（ＩＩａ）−ＬＧの化合物中へのアミノ基の組込みによって得ることができる（スキーム１を参照されたい）。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、若しくは有機溶媒及び水の混合物、好ましくは、エタノール中；任意に、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３若しくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で；室温から還流温度の間に含まれる適切な温度にて、好ましくは、加熱して行われるか、又は代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。さらに、活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用することができる。
【００６５】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩ）の化合物は市販であるか、又は参考文献に記載されている従来の方法によって製造することができる。
【００６６】
方法Ａ２
一般式（Ｉａ）の化合物の製造のためのさらなる代替の方法は、式（ＩＶ−ＬＧ）：
【化２０】
2020536941.tif 000022
（ＩＶ−ＬＧ）
の化合物と、式（ＶＩ）：
ＨＮＲ１Ｒ’１
（ＶＩ）
の化合物との反応を含み、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ及びｎは、上記で定義した通りであり、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラート又はトリフレートを表す。
【００６７】
アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、若しくは有機溶媒及び水の混合物、好ましくは、エタノール中；任意に、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３若しくはトリエチルアミンの存在下で；室温から還流温度の間に含まれる適切な温度にて、好ましくは、加熱して行われるか、又は代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。さらに、活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用することができる。
【００６８】
式（ＩＶ）−ＬＧの化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物（式中、ＬＧは、脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラート又はトリフレートを表す）と式（ＩＩＩａ）の化合物との反応によって製造することができる（スキーム１を参照されたい）。反応は、好ましくは、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で行われる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中、０℃から還流温度の間に含まれる適切な温度にて、好ましくは、室温にて行われる。
【００６９】
方法Ｂ
方法Ｂは、一般式（Ｉｂ）による化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、１である）を合成するための方法を表す。式（Ｉｂ）の化合物を得るための２つの方法、すなわち、方法Ｂ１及びＢ２について記載する。
【００７０】
方法Ｂ１
この意味で、第１の方法は、一般式（Ｉｂ）：
【化２１】
2020536941.tif 000023
（Ｉｂ）
の化合物の製造であって、
式（ＩＩａ）：
【化２２】
2020536941.tif 000024
（ＩＩａ）
の化合物と、式（ＩＩＩｃ）：
【化２３】
2020536941.tif 000025
（ＩＩＩｃ）
の化合物との間の反応を含む製造について説明し、
式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ及びｎは、上記で定義した通りであり、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラート又はトリフレートを表す。
【００７１】
式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｃ）のアルキル化剤との間の反応は、強塩基、例えば、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる。アルキル化反応は好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン若しくはジメチルホルムアミド中、０℃から還流温度の間に含まれる適切な温度、好ましくは、室温にて行われるか、又は代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。さらに、活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又は相間移動触媒、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを使用することができる。
【００７２】
方法Ｂ２
式（Ｉｂ）の化合物を製造するための第２の方法は、式（Ｖ−Ｐ）：
【化２４】
2020536941.tif 000026
（Ｖ−Ｐ）
の化合物の脱保護を含み、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ及びｎは、上記で定義した通りであり、Ｐは、保護基、例えば、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はＴｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）を表す。
【００７３】
Ｂｏｃ又はＴｅｏｃ脱保護は、任意の適切な方法、例えば、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、酢酸エチル、又は有機溶媒及び水の混合物中の、酸、好ましくは、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸による処理によって；代わりに、有機溶媒、好ましくは、ＤＣＭ中でのＺｎＢｒ２による処理によってもたらすことができる。代わりに、Ｔｅｏｃ脱保護のために、有機溶媒、好ましくは、ＤＭＦ中、２０〜１３０℃の温度範囲にて、代わりに、マイクロ波照射下、ＣｓＦとの反応による。
【００７４】
下記のスキーム１は、方法Ａ（Ａ１及びＡ２を含めた）並びにＢ（Ｂ１及びＢ２を含めた）の合成経路を要約する。
【化２５】
2020536941.tif 000027
【００７５】
方法Ｃ
方法Ｃは、一般式（Ｉ）による化合物を合成するための第３の方法を表す。
【００７６】
この意味で、一般式（Ｉ）：
【化２６】
2020536941.tif 000028
（Ｉ）
の化合物の製造のための方法を提供し、式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2020536941.tif 000029
（ＶＩＩ）
の化合物から出発し、式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、上記で定義した通りであり、Ａは、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ基又は適切な脱離基又は−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧを表してもよく、ＬＧは、適切な脱離基を表し、ｐは、１又は２であり、反応は、Ａ及びＷの性質によって決まり、反応は、
−Ａが、アルデヒドであり、Ｗが、−（ＣＨ２）ｐ−であるとき、還元剤の存在下での還元的アミノ化反応；
−Ａが、カルボン酸であり、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−基であるとき、カルボン酸活性化試薬の存在下での反応；
−Ａが、良好な脱離基であり、Ｗが、結合であるとき、金属触媒の存在下でのカップリング反応；
−Ａが、ニトロ基であり、Ｗが、結合であるとき、還元反応；又は
−Ａが、−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧ基であり、Ｗが、−（ＣＨ２）ｐ−基であるとき、塩基の存在下での反応
を含むことをもたらす。
【００７７】
上記で説明したように、式Ｉの化合物（又はその対応物である、それぞれ、ＩＶ／Ｖ−Ｐ及びＩＶ／Ｖ−ＬＧ）を得られる、一般式（ＶＩＩ）の中間体又はその対応物であるＶＩＩ−Ｐ及びＶＩＩ−ＬＧの反応（下記のスキーム２を参照されたい）は、基Ａ及びＺ−Ｗの性質によって異なる反応条件下で行い得る。
−Ａが、アルデヒドであり、Ｗが、−（ＣＨ２）ｐ−であるとき、還元試薬、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、塩基、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、有機溶媒、好ましくは、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中の、還元的アミノ化反応による。
−Ａが、カルボン酸であり、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であるとき、カルボン酸活性化試薬、好ましくは、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）又はＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で、塩基、好ましくは、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又はＴＥＡの存在下で、有機溶媒、好ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中。代わりに、任意の適切な方法を使用した酸塩化物中間体への変換による。
−Ａが、ハロゲン原子として良好な脱離基であり、Ｗが、結合であるとき、例えば、触媒として銅塩、好ましくは、ＣｕＩ、適当なリガンド、好ましくは、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン又はプロリン、及び有機溶媒、好ましくは、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＤＭＳＯ中の無機塩基、好ましくは、Ｋ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３の存在下で、８０〜１３０℃の温度範囲にて、金属触媒カップリングを使用する。代わりに、銅粉の存在下で、極性溶媒、好ましくは、水中、８０℃及び還流温度の温度範囲にて。代わりに、Ｐｄ触媒、好ましくは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及び適切なリガンド、好ましくは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、好ましくは、ＮａＯｔＢｕの存在下で、有機溶媒、好ましくは、トルエン又は１，４−ジオキサン中、５０〜１５０℃の温度範囲にて
−Ａが、ニトロ基であり、Ｗが、結合であるとき、任意の適切な方法を使用して、好ましくは、極性溶媒、好ましくは、ＥｔＯＨ中の鉄粉を使用して、添加物としてＮＨ４Ｃｌの存在下で、好ましくは、室温から還流温度の間に含まれる適切な温度での還元反応による、それに続くさらなる誘導体化反応、例えば、還元的アミノ化による、又は標準的な実験条件下でのカルボン酸、酸塩化物若しくはカルボン酸無水物との反応による。
−Ａが、−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧ基（式中、ＬＧは、ハロゲン原子又はスルホネートとして良好な脱離基である）であり、Ｗが、（ＣＨ２）ｐであるとき、反応は、塩基、好ましくは、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡの存在下で、有機溶媒、好ましくは、ＤＭＦ又はＴＨＦ中、好ましくは、０〜１００℃の範囲の適切な温度にて行い得る。代わりに、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）の存在下で。
【００７８】
方法Ｃを含めた異なる合成経路、及びこのような反応のための中間化合物を製造するための反応を、スキーム２において示す。
【化２８】
2020536941.tif 000030
【００７９】
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りであり、ＬＧは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラート又はトリフレート）を表し、Ｐは、アミノ官能基の保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はＴｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）を表し、Ａは、基Ｚ−Ｗ−へと変換される適切な官能基を表す。
【００８０】
タイプ（ＶＩＩ）の中間体は、方法Ａ及びＢにおける上記のような同じ反応条件を使用して、式（ＩＩａ）又は（ＩＩ−ｂ）の化合物、及び式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）又は（ＶＩＩＩ−ｃ）の試薬から得ることができる。
【００８１】
そして次に、式（ＩＩａ）、（ＩＩａ）−Ｐ及び（ＩＩａ）−ＬＧの中間体は市販であるか、又は好ましくは、水素化物源を使用した、対応するケトンの還元によって得ることができる。さらに、還元は、文献に記載されている不斉条件下で行い、エナンチオピュアな形態の式ＩＩａのキラル化合物を得ることができる。例として、キラル還元は、コーリー−バクシ−柴田のオキサザボロリジン触媒の存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン中、好ましくは、０℃から室温の間に含まれる適切な温度にて、水素化物源、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−硫化ジメチル錯体を使用して行うことができる。
【００８２】
一般式（ＩＩｂ）−ＬＧの化合物は市販であるか、又は参考文献に記載されている従来の方法によって式（ＩＩａ）−ＬＧの化合物から得ることができる。有機溶媒、好ましくは、ＤＣＭ中、塩基、好ましくは、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡの存在下で、０℃及び室温の温度範囲にて、例えば、メタンスルホニルクロリドを使用して。
【００８３】
一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）及び（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物は市販であるか、又は参考文献に記載されている従来の方法によって製造することができる。
【００８４】
さらに、本発明の特定の化合物は、標準的な実験条件下での有機化学における周知の反応を使用して、１つ又はいくつかのステップにおける官能基の適当な変換反応により、式（Ｉ）の他の化合物から出発して得ることもできる。
【００８５】
さらに、キラリティーを示す式（Ｉ）の化合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより、又はジアステレオマー塩若しくは共結晶の結晶化により、式（Ｉ）のラセミ化合物の分割によって得ることもできる。代わりに、分割ステップは、任意の適切な中間体を使用して従前の段階において行うことができる。
【００８６】
本発明の別の態様は、上記の方法Ａを使用した、化合物［７０］及び［７１］を得るための方法を指す。
【００８７】
別の態様に転じると、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の治療上の使用に関する。上記のように、一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、より好ましくは、α２δ−１サブユニットへの強い親和性を示す。本発明のより好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、より好ましくは、α２δ−１サブユニット、及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）の両方に対して強い親和性を示し、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、その部分アンタゴニスト又は部分アゴニストとして挙動することができる。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、医薬として有用である。
【００８８】
これらは、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特に、α２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に適している。この意味で、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に、神経因性疼痛、炎症性疼痛、及び慢性疼痛、又はアロディニアを伴う他の疼痛状態、及び／又は痛覚過敏、うつ、不安及び注意欠陥障害／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防に適している。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、中程度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、がん疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、アロディニア又は痛覚過敏の治療に特に適している。これは、機械的アロディニア又は温熱性痛覚過敏を含み得る。
【００９０】
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）により、「実際の又は潜在的な組織の損傷と関連し、又はこのような損傷に関して説明される、不快な感覚的経験及び感情面での経験と定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２），２１０）。疼痛は、常に主観的であるにも関わらず、その原因又はシンドロームを分類することができる。
【００９１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アロディニア、さらに具体的には機械的又は熱アロディニアの治療及び／又は予防のために使用される。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痛覚過敏の治療及び／又は予防のために使用される。
【００９３】
また別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療及び／又は予防、さらに具体的には痛覚異常鋭敏症の治療及び／又は予防のために使用される。
【００９４】
本発明の関連する態様は、以前に説明したように、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害及び疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を指す。
【００９５】
本発明の別の関連する態様は、治療的有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、以前に説明したような、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害及び疾患の治療及び／又は予防のための方法を指す。
【００９６】
本発明の別の態様は、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体若しくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容される担体、添加物、アジュバント又はビヒクルとを含む医薬組成物である。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に結合する少なくとも１種の化合物並びに任意選択で少なくとも１種のさらなる活性物質及び／又は任意選択で少なくとも１種の補助物質を含む、異なる医薬品形態で医薬として製剤化することができる。
【００９８】
補助物質又は添加物は、担体、添加剤、支持材料、滑沢剤、充填剤、溶媒、賦形剤、着色剤、フレーバーコンディショナー、例えば、糖、抗酸化剤及び／又は凝着剤から選択することができる。坐剤の場合、これは、非経口適用のためのワックス又は脂肪酸エステル又は保存剤、乳化剤及び／又は担体を意味し得る。これらの補助的材料及び／又は添加物並びに使用される量の選択は、医薬組成物の適用の形態によって決まる。
【００９９】
本発明による医薬組成物は、それが経口又は非経口、例えば、肺、経鼻、直腸及び／又は静脈内であろうと、任意の投与形態に適合することができる。
【０１００】
好ましくは、組成物は、経口又は非経口投与、より好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、くも膜下腔内、直腸、経皮的、経粘膜的又は経鼻投与のために適している。
【０１０１】
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、チューインガム、散剤、ドロップ剤、ゲル剤、ジュース、シロップ剤、溶液剤及び懸濁剤からなる群から選択される任意の形態で経口投与のために製剤化することができる。経口投与のための本発明の組成物は、任意選択で錠剤に圧縮されるか、カプセル中に充填されるか、又は適切な液体に懸濁される多粒子状物質、好ましくは微粒子、微小錠剤、ペレット又は顆粒の形態でもあり得る。適切な液体は、当業者に公知である。
【０１０２】
皮膚適用は、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤又は乳剤を含む。
【０１０３】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤による。
【０１０４】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、固体又は液体の経口形態である。経口投与のための適切な投薬形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤又は溶液剤であり得、当技術分野において公知の通常の添加剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム若しくは微結晶性セルロース；又は薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。
【０１０５】
固体経口組成物は、ブレンド、充填又は打錠の従来の方法によって製造され得る。繰り返しのブレンド操作を使用して、多量の充填剤を用いてそれらの組成物全体にわたって活性剤を分布させ得る。このような操作は、当技術分野で通常である。錠剤は、例えば、湿式又は乾式造粒によって製造し、任意選択で通常の薬務において周知の方法により、特に腸溶性コーティングでコーティングすることができる。
【０１０６】
医薬組成物は、非経口投与、例えば適当な単位剤形での無菌溶液剤、懸濁剤又は凍結乾燥した生成物のためにも適合され得る。適当な添加剤、例えば増量剤、緩衝剤又は界面活性剤を使用することができる。
【０１０７】
記述した製剤は、標準的な方法、例えばスペイン薬局方及び米国薬局方並びに同様の参照テキストにおいて記載又は言及されているものを使用して製造される。
【０１０８】
ヒト及び動物のための１日投与量は、それぞれの種又は他の要因、例えば年齢、性別、体重又は疾病の程度などにそれらのベースを有する要因によって変化し得る。ヒトについての１日投与量は、好ましくは、１〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５００ミリグラム、より好ましくは１〜１０００ミリグラムの範囲の、１日当たり１回又は数回の摂取中に投与される活性物質であり得る。
【０１０９】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態の単に例示的なものであり、決して本発明を限定するものと見なされない。
【実施例】
【０１１０】
次の製造の実施例において、中間の化合物及び本発明による化合物の両方の製造を開示する。
【０１１１】
下記の略語を、実施例において使用する。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｎｈ：無水
Ａｑ：水性
Ｃｏｎｃ：濃縮された
ＣＨ：シクロヘキサン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｘ：実施例
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＮＴ：中間体
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
Ｍｉｎ：分
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｑｕａｎｔ：定量的
Ｒｅｔ：保持
ｒｔ：室温
Ｓａｔ：飽和
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：Ｅｔ３Ｎ、トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｗｔ：重量
【０１１２】
下記の方法を使用して、ＨＰＬＣ又はＨＰＬＣ−ＭＳデータを得た。
方法Ａ：カラムＥｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；流量１ｍＬ／分；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）；Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で５％から９５％Ｂ、均一濃度９５％Ｂ、５分。
方法Ｂ：カラムＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；流量０．５ｍＬ／分；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）；Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ギ酸）；勾配：４分で５％から９５％Ｂ、均一濃度９５％Ｂ、４分。
【０１１３】
製造の実施例
実施例１：３−（３−（（ベンジル（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化２９】
2020536941.tif 000031
ａ）３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド：３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（１．００ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．６３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃へと冷却し、次いで、ＤＩＡＤ（１．２６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物をｒｔにてゆっくりと温め、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃによって精製し、表題化合物（７００ｍｇ、４４％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、５．５６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）エタンアミン：ステップａにおいて得た化合物（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジルエタンアミン（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を真空下で濃縮し、表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した（９５ｍｇ、８３％収率）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、４．４６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
ｃ）表題化合物：ステップｂにおいて得た化合物（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４０％水溶液、１．６９ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封したチューブ中で１００℃にて１時間加熱した。混合物をｒｔにて冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨによる精製によって、表題化合物（４０ｍｇ、６０％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、４．９１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例２〜６の製造のために使用した。
【０１１７】
【表１】
2020536941.tif 000032
【０１１８】
実施例７
３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
【化３０】
2020536941.tif 000033
ａ）メチル３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンゾエート：３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを、実施例１ステップａにおいて使用した条件でメチル３−ヒドロキシベンゾエートで処理し、表題化合物（３４％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、５．８０分；ＥＳＩ−−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０９．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１１９】
ｂ）３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）安息香酸：ステップａにおいて得た化合物（３６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水（１２ｍＬ）の（１：１）混合物溶液に、ＬｉＯＨ（１６６ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をｒｔにて冷却し、クエン酸溶液をｐＨ＝５まで加え、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した（定量的収率）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、５．１４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３１９．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２０】
ｃ）３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド：ステップｂにおいて得た化合物（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−アミノメチルピリジン（４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。ＤＣＭを加え、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（１１０ｍｇ、７７％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、４．３０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
ｄ）表題化合物：ステップｃにおいて得た化合物を、実施例１ステップｃにおいて使用する条件で処理し、表題化合物（４３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、４．２６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例８〜２２の製造のために使用した。
【０１２３】
【表２】
2020536941.tif 000034
【表３】
2020536941.tif 000035
【表４】
2020536941.tif 000036
【０１２４】
実施例２３：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ベンズアミド
【化３１】
2020536941.tif 000037
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（３−（メチルアミノ）フェノキシ）−３−フェニルプロピル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨードフェノキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート（４６６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、メチルアミン（水中の４０％溶液、２．５７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及び銅粉（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて密封したチューブ中で４日間加熱した。反応混合物をｒｔにて冷却し、ＤＣＭを加え、ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（２６４ｍｇ、７１％収率）を得た。ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３９３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（３−（Ｎ−メチルベンズアミド）フェノキシ）−３−フェニルプロピル）カルバメート：ステップａにおいて得た化合物（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（２５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（８３ｍｇ、９８％収率）を得た。ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ｃ）表題化合物：ステップｂにおいて得た化合物（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２ｍＬ）溶液に０℃にて、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．２６２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾燥した。ＤＣＭを加え、ＮａＨＣＯ３１０％水溶液で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨによる精製によって、表題化合物（３０ｍｇ、４６％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、５．６７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例２４〜３８の製造のために使用した。
【０１２８】
【表５】
2020536941.tif 000038
【表６】
2020536941.tif 000039
【表７】
2020536941.tif 000040
【０１２９】
実施例３９：Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド
【化３２】
2020536941.tif 000041
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（（３−ニトロベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）カルバメート：０℃にて冷却したｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９０ｍｇ、鉱油中の６０％懸濁液、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔにて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃にて再び冷却し、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（４８８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（２７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をｒｔにて１６時間撹拌した、水を注意深く加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（５２２ｍｇ、８６％収率）を得た。ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４２３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３０】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート：ＥｔＯＨ（水中８０％、１６ｍＬ）中のステップａにおいて得た化合物（５２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（７２８ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４．５時間還流させた。反応混合物をｒｔにて冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（４８０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−ベンズアミドベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート：０℃にて冷却したステップｂにおいて得た化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。水及びＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（６３ｍｇ、９８％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、９．０１分；ＥＳＩ−−ＭＳ  ｍ／ｚ、４７３．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１３２】
ｄ）表題化合物：ステップｃにおいて得た化合物を、実施例２３ステップｃにおいて使用した条件において処理し、表題化合物（７８％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、６．１５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例４０〜５１の製造のために使用した。
【０１３４】
【表８】
2020536941.tif 000042
【表９】
2020536941.tif 000043
【表１０】
2020536941.tif 000044
【０１３５】
実施例５２：Ｎ−ベンジル−３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）アニリン
【化３３】
2020536941.tif 000045
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（ベンジルアミノ）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート：実施例３９ステップｂにおいて得た化合物（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＡｒ雰囲気下で、ベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて３５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（９０ｍｇ、５５％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、９．２４；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
ｂ）表題化合物：ステップａにおいて得た化合物を、実施例２３ステップｃにおいて使用される条件で処理し、表題化合物（７５％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、６．２０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例５３の製造のために使用した。
【０１３８】
【表１１】
2020536941.tif 000046
【０１３９】
実施例５４：Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）ベンズアミド
【化３４】
2020536941.tif 000047
実施例４６（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨによる精製によって、表題化合物（４８ｍｇ、８０％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、６．０４分；ＥＳＩ−−ＭＳ  ｍ／ｚ、３９３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１４０】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例５５の製造のために使用した。
【０１４１】
【表１２】
2020536941.tif 000048
【０１４２】
実施例５６：Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）ベンズアミド
【化３５】
2020536941.tif 000049
ａ）Ｎ−（３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）エタンアミン：
実施例１ステップａにおいて得た化合物を、実施例１ステップｂにおいて使用した条件にてエチルアミンで処理し、表題化合物（９１％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、４．０１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
ｂ）Ｎ−（３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルベンズアミド：ステップａにおいて得た化合物（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（５４ｍｇ、０．３８ｍＬ）を加え、混合物をｒｔにて３時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨから１００％ＭｅＯＨによる精製によって、表題化合物（７５８ｍｇ、７０％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、５．８９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
ｃ）表題化合物：ステップｂにおいて得た化合物を、実施例１ステップｃにおいて使用する条件において処理し、表題化合物（３３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、５．９７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例５７：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）アセトアミド
【化３６】
2020536941.tif 000050
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート：０℃にて冷却した実施例５２ステップａにおいて得た化合物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に、無水酢酸（８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。ＤＣＭを加え、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した後、これを真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（５１ｍｇ、６２％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、９．２１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５２５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４６】
ｂ）表題化合物：ステップａにおいて得た化合物を、実施例２３ステップｃにおいて使用する条件において処理し、表題化合物（８３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、６．１３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例５８：３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−フェニルアニリン
【化３７】
2020536941.tif 000051
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−フェニル−３−（（３−（フェニルアミノ）ベンジル）オキシ）プロピル）カルバメート：密封したチューブに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−ヨードベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で装填した。アニリン（５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）溶液を加え、混合物を９０℃にて２３時間加熱した。反応混合物をｒｔにて冷却し、ＤＣＭを加え、水及びＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、有機層を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物（５６ｍｇ、３０％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、９．６６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４６９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４８】
ｂ）表題化合物：ステップａにおいて得た化合物を、実施例２３ステップｃにおいて使用する条件において処理し、表題化合物（定量的収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、６．６４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例５９の製造のために使用した。
【０１５０】
【表１３】
2020536941.tif 000052
【０１５１】
実施例６０：２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化３８】
2020536941.tif 000053
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−（エチルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨードフェノキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にてＡｒ雰囲気下で２０時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから２５％ＭｅＯＨによる精製によって、表題化合物（５１ｍｇ、３５％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、８．４８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５２】
ｂ）表題化合物：ステップａにおいて得た化合物を、実施例２３ステップｃにおいて使用する条件において処理し、表題化合物（定量的収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、５．４８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例６１の製造のために使用した。
【０１５４】
【表１４】
2020536941.tif 000054
【０１５５】
実施例６２：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド
【化３９】
2020536941.tif 000055
ａ）２−（１，３−ジクロロプロピル）チオフェン：０℃にて冷却したＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（９００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（７００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮し、表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０１５６】
ｂ）Ｎ−（３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド：０℃にて冷却したＮ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応混合物を再び０℃にて冷却し、ステップａにおいて得た化合物（２１３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液、ｒｔにて２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃによる精製によって、表題化合物及びアルケン除去生成物の混合物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０１５７】
ｃ）表題化合物：ステップｂにおいて得た化合物を、実施例１ステップｃにおいて使用する条件において処理し、表題化合物（７３％収率、包括的３ステップ）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｅｔ、４．９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例６３〜６９の製造のために使用した。
【０１５９】
【表１５】
2020536941.tif 000056
【表１６】
2020536941.tif 000057
【０１６０】
実施例７０〜７１を、適切な出発材料を使用して実施例１に記載されている方法による一連の反応によって製造した。
【０１６１】
【表１７】
2020536941.tif 000058
【０１６２】
生物活性の実施例
Ｃａｖ２．２カルシウムチャネルのヒトα２δ−１サブユニットへの結合アッセイ
ヒトα２δ−１が濃縮されている膜（２．５μｇ）を、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ、１０ｍＭ、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液中の１５ｎＭの放射性標識された［３Ｈ］−ガバペンチンと共にインキュベートした。
【０１６３】
ＮＳＢ（非特異的結合）を、１０μＭのプレガバリンを加えることによって測定した。試験化合物の結合を、５つの異なる濃度で測定した。２７℃での６０分のインキュベーションの後、真空マニフォールドステーションにおいて０．５％ポリエチレンイミンに予浸したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通した濾過、それに続く、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含有する氷冷の濾過緩衝液での３回の洗浄によって結合反応を終了させた。
【０１６４】
フィルタープレートを６０℃にて１時間乾燥させ、放射能読取りの前に３０μｌのシンチレーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０１６５】
Ｔｒｉｌｕｘ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射能測定装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において読取りを行った。
【０１６６】
ヒトノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）への結合アッセイ
ヒトノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）が濃縮されている膜（５μｇ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．４を含油するアッセイ緩衝液中で５ｎＭの放射性標識された［３Ｈ］−ニソキセチンと共にインキュベートした。
【０１６７】
ＮＳＢ（非特異的結合）を、１０μＭのデシプラミンを加えることによって測定した。試験化合物の結合を、５つの異なる濃度で測定した。４℃での６０分のインキュベーション後、結合反応を、真空マニフォールドステーションにおいて０．５％ポリエチレンイミンに予浸したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通した濾過、それに続く、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４を含有する氷冷の濾過緩衝液で３回の洗浄によって終了させた。
【０１６８】
フィルタープレートを６０℃にて１時間乾燥させ、放射能読取りの前に３０μｌのシンチレーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０１６９】
Ｔｒｉｌｕｘ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射能測定装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において読取りを行った。
【０１７０】
下記のスケールは、Ｋｉとして表現されるα２δ−１受容体への結合を表すために採用されてきた。
＋  Ｋｉ−α２δ−１≧３０００ｎＭ
＋＋  ５００ｎＭ＜Ｋｉ−α２δ−１＜３０００ｎＭ
＋＋＋  １００ｎＭ＜Ｋｉ−α２δ−１＜５００ｎＭ
＋＋＋＋  Ｋｉ−α２δ−１＜１００ｎＭ
【０１７１】
二重化合物について、及びＮＥＴ受容体に関して、下記のスケールは、Ｋｉとして表現される結合を表すために採用されてきた。
＋  Ｋｉ−ＮＥＴ≧１０００ｎＭ
＋＋  ５００ｎＭ＜Ｋｉ−ＮＥＴ＜１０００ｎＭ
＋＋＋  １００ｎＭ＜Ｋｉ−ＮＥＴ＜５００ｎＭ
＋＋＋＋  Ｋｉ−ＮＥＴ＜１００ｎＭ
【０１７２】
α２δ−１受容体についての結合の結果を、表１において示す。
【０１７３】
【表１８】
2020536941.tif 000059
【表１９】
2020536941.tif 000060
【表２０】
2020536941.tif 000061
【０１７４】
二重化合物についてのα２δ−１及びＮＥＴ受容体についての結合結果を、表２において示す。
【０１７５】
【表２１】
2020536941.tif 000062
【国際調査報告】
2020536941.tif 000083
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