(57)【要約】本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患の処置または予防を必要とする被験体に５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを投与することによって、それらを処置または予防する方法に関する。本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の処置もしくは予防のための医薬組成物においてまたは医薬の製造において使用するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防における使用のための式（１）の化合物
【化１０１】
2020500868.tif 000021
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患の処置または予防における使用のための、式（１）の化合物
【化１０２】
2020500868.tif 000022
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式（１）の前記化合物が、
（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；もしくは
（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
式（１）の前記化合物の１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防における使用のための、請求項４において定義された化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物であって、該混合物は光学活性である、混合物。
【請求項７】
前記混合物が、
（ａ）前記化合物（２）および前記化合物（３）；
（ｂ）前記化合物（４）および前記化合物（５）；
（ｃ）前記化合物（２）および前記化合物（４）；もしくは
（ｄ）前記化合物（３）および前記化合物（５）、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項６に記載の使用のための混合物。
【請求項８】
非アルコール性脂肪性肝疾患、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患の処置または予防における使用のための、請求項４において定義された化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩の混合物であって、該混合物は、各化合物を２５％±５％ｗ／ｗの量で含む、混合物。
【請求項９】
非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする被験体に、式（１）の化合物
【化１０３】
2020500868.tif 000023
またはその薬学的に許容され得る塩を、非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする被験体に式（１）の化合物
【化１０４】
2020500868.tif 000024
またはその薬学的に許容され得る塩を、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項１２】
式（１）の化合物が、
（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物を投与することを含み、該混合物は、光学活性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物が、
（ａ）前記化合物（２）および前記化合物（３）；
（ｂ）前記化合物（４）および前記化合物（５）；
（ｃ）前記化合物（２）および前記化合物（４）；もしくは
（ｄ）前記化合物（３）および前記化合物（５）、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）の各々を２５％±５％ｗ／ｗの量で含む混合物を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
別の治療薬を投与することをさらに含む、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（１）の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩および前記別の治療薬が、組み合わせて提供される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（１）の前記化合物の１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、請求項９〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式（１）の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬側、舌下または鼻腔内剤形で前記被験体に投与される、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記剤形が、経口剤形である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記経口剤形が、固形である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記経口固形剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤または複数の顆粒剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記経口剤形が、経口液剤または経口懸濁剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防するための医薬の製造における式（１）の化合物
【化１０５】
2020500868.tif 000025
またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２５】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するための医薬の製造における、式（１）の化合物
【化１０６】
2020500868.tif 000026
またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２７】
式（１）の前記化合物が、
（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；もしくは
（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
式（１）の前記化合物の１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物を含み、該混合物は、光学活性である、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記混合物が、
（ａ）前記化合物（２）および前記化合物（３）；
（ｂ）前記化合物（４）および前記化合物（５）；
（ｃ）前記化合物（２）および前記化合物（４）；もしくは
（ｄ）前記化合物（３）および前記化合物（５）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）の各々またはその薬学的に許容され得る塩の混合物を２５％±５％ｗ／ｗの量で含む、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬側、舌下または鼻腔内剤形で製剤化されている、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記剤形が、経口剤形である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記経口剤形が、固形である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記経口固形剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤または複数の顆粒剤である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記経口剤形が、経口液剤または経口懸濁剤である、請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１２月１日に出願された欧州出願第ＥＰ１６３８２５８４．７号の優先権を主張し、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
開示の分野
本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患の処置または予防における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。詳細には、本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎をはじめとした非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
代謝症候群は、糖尿病および循環器疾患のリスクがある人を特定する代謝異常の一群である。代謝症候群を有する被験体の肝臓では、グルコースおよびトリグリセリドが過剰産生される。ゆえに、肝臓は、代謝異常の重要な決定因子である。代謝症候群の有病率と非アルコール性脂肪性肝疾患（「ＮＡＦＬＤ」）の有病率は、両方とも肥満症に伴って上昇する。この両障害の他の後天的原因としては、単糖類の過剰摂取および運動不足が挙げられる。両障害は、２型糖尿病、循環器疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）および肝細胞癌を予測する。代謝症候群は、多くの種々の方法で定義され得るので、ＮＡＦＬＤは、より直接的なこれらの疾患の予測因子になり得る。ＮＡＦＬＤを有する人々の半数は、高い肝臓脂肪含有量に関連するＰＮＰＬＡ３遺伝子のｒｓ７３８４０９に少なくとも１つのバリアント（Ｇ）対立遺伝子を有する。ＰＮＰＬＡ３関連ＮＡＦＬＤにおける脂肪症は、代謝症候群の特徴を伴わない。あらゆる形態のＮＡＦＬＤが、ＮＡＳＨ、肝硬変および肝細胞癌のリスクを高める。
【０００４】
ＮＡＦＬＤは、孤立性肝脂肪症（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）から、肝硬変および肝硬変関連合併症（肝細胞癌（「ＨＣＣ」を含む））に進行し得るより高悪性度の形態の脂肪性肝疾患であるＮＡＳＨにまで及ぶ一連の疾患を包含する。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、アルコールを乱用していない患者の肝臓に過剰な脂肪がトリグリセリドの形態で蓄積していること（脂肪症）を特徴とする。ＮＡＳＨは、過剰な脂肪に加えて特徴的な肝細胞損傷および壊死性炎症性の変化のエビデンスを有するＮＡＦＬＤ患者の一部において見られる。ＮＡＦＬＤは、著しいアルコール消費に関連しない慢性肝疾患の主要な形態である。ＮＡＦＬＤは、過剰な脂肪がトリグリセリドの形態で肝臓に蓄積する症状（脂肪症）であり、脂肪症および肝臓炎症をもたらす５％超の肝臓トリグリセリド蓄積によって組織学的に特徴づけられる。ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの有病率は、肥満症および糖尿病の蔓延の高まりと並行して上昇している。しかしながら、肥満症および／または糖尿病とＮＡＳＨまたは肝腫瘍形成との間の因果関係は、まだ明確に解明されていない。研究者は、ＮＡＦＬＤが、複数の並行するヒット（例えば、腸由来および脂肪組織由来の因子）の結果として生じ得ること、およびＮＡＦＬＤが、複雑な多遺伝子性疾患であることを提唱した。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの動物モデルは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの病原を解明するためだけでなく様々な薬剤の治療効果を調べるための決定的な情報を提供した。実験動物において肝脂肪症およびＮＡＳＨを生じさせるために、高脂肪食またはメチオニンコリン欠乏食などの種々の食餌が使用された。いくつかの研究が、肥満症およびインスリン抵抗性を誘導し得る高脂肪食またはメチオニンコリン欠乏食の長期間の負荷も、Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおいてＮＡＳＨおよび肝腫瘍形成を誘導し得ることを示した。（例えば、Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：２１２４０−２１２５７（２０１３）およびＩｍａｊｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：２１８３３−２１８５７（２０１３）を参照のこと）。
【０００５】
ＮＡＦＬＤは、心血管代謝の（cardiometabolic）危険因子および代謝症候群に関連し、先進国の成人において最も一般的な慢性肝疾患である。米国および他の西洋諸国の成人の３０％ほどが、ＮＡＦＬＤを有すると推定されており、有病率は、肥満被験体の３分の２を超えるまで高まっている。他方、ＮＡＳＨは、一般人口の最大３％に存在し得る。ＮＡＦＬＤを有する患者は、肝臓の合併症に加えて、循環器疾患のリスクが高い。（例えば、Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：２１２４０−２１２５７（２０１３）を参照のこと）。
【０００６】
ＮＡＳＨは、脂肪変化（脂肪症）が小葉炎症、肝細胞損傷および／または肝線維症に関連する代謝性肝疾患の一形態である。ＮＡＳＨは、穏やかな脂肪症から「特発性肝硬変」のいくつかの症例にまでわたる一連のＮＡＦＬＤにおいて病原性の関連を含む。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、通常、インスリン抵抗性（または代謝性）症候群の肝臓徴候であるが、脂肪症をＮＡＳＨに変える因子は不明なままである。しかしながら、標準化された定義は無く、特に、どの病理が「著しい脂肪性肝炎」に包含されるかについての標準化された定義は無い。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨは、豊かな社会において最も一般的なタイプの肝疾患である。ＮＡＳＨは、通常、症状を引き起こさない。ＮＡＳＨ患者は、通常、ＮＡＳＨを有しない患者と比べて高い好中球対リンパ球比（「ＮＬＲ」）を有する。ゆえに、ＮＬＲは、ＮＡＦＬＤを有する患者における脂肪性肝炎を予測するためのマーカーである。例えば、Ａｌｋｈｏｕｒｉら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．３２（２）：２９７−３０２（２０１２）を参照のこと。疲労、肝腫大およびうずくような肝臓の異常感などの臨床的特徴は、存在するとき、非特異的である。ＮＡＳＨは、２０〜２５％の症例において、肝線維症および肝硬変の進行段階まで進行し得、肝不全が最も一般的な死因となり、時折ＨＣＣが発生し得る。食事による措置および身体活動の増加（生活習慣介入）によるインスリン抵抗性の補正が、初期のＮＡＳＨを予防するまたは逆転させる論理的なアプローチであり、適度の体重減少が、肝臓検査の異常値を正常化し得る。インスリン抵抗性を逆転させること、糖尿病および脂質障害を直すこと、または「肝細胞の保護」を提供することを目的とした薬物治療は、短期間の小規模な研究では肝臓検査値を改善すると示されたが、これらのいずれかのアプローチが、肝線維症の進行を停止するかおよび肝臓合併症を予防するか、ならびにどの段階における介入が対費用効果の高いかを証明するためには、より大規模なランダム化対照試験が必要である。（例えば、Ｆａｒｒｅｌｌら、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ＮＡＳＨ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｈａｐｔｅｒ  １  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ：ａｎ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ＮＡＳＨ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００７）を参照のこと）。
【０００７】
ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨに対する決定的かつ有効な処置ストラテジーは存在しない。ピオグリタゾンが、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを処置するために使用されているが、望まれない副作用に起因して、処置に対する好適な候補ではない（例えば、Ｋｕｓら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６（１１）：ｅ２７１２６（２０１１）およびＢｅｌｆｏｒｔら、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５５（２２）：２２９７−２３０７（２００６）を参照のこと）。現在、ＮＡＳＨの治療法は存在せず、現行の療法は、ＮＡＳＨに関連する症状：肥満症、糖尿病および高脂血症を管理することを目的としている。いくつかの薬物が、インスリン抵抗性を有する人々に対して利用可能であり、ピオグリタゾンなどのいくつかの薬物がＮＡＳＨに対して研究されている。しかしながら、それらの役割はまだ証明されていない。
【０００８】
ピオグリタゾンは、２型糖尿病の処置において使用するために販売されている薬物である。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）に対する強力なアゴニストである。しかしながら、ピオグリタゾンは、薬物間相互作用、心血管作用、体液貯留、体重増加および膀胱がんの潜在性をはじめとした望まれない副作用に関連している（例えば、Ｋｕｓら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６（１１）：ｅ２７１２６（２０１１）を参照のこと）。ゆえに、高い全身曝露が重大な副作用をもたらす可能性があるので、ピオグリタゾンの高用量および／または慢性投与は望ましくない。
ピオグリタゾンは、インビボにおいて多くの代謝産物に変換される「ダーティな」薬物である。経口投与後のピオグリタゾンの代謝経路が、いくつかの動物種およびヒトにおいて研究され、代謝産物が、文献に記載されている（例えば、Ｓｏｈｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（１２）：２１６８−２１７２（１９９５）およびＭａｅｓｈｉｂａら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４７（Ｉ）：２９−３５（１９９７）を参照のこと）。少なくとも６つの代謝産物が、同定され、Ｍ−Ｉ〜Ｍ−ＶＩと命名された。これらの代謝産物のうち、Ｍ−ＩＩ、Ｍ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶは、糖尿病の前臨床モデルにおいて何らかの薬理学的活性を示すが、ピオグリタゾンよりも活性ではない。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、中枢神経系疾患の処置において有効であると示されている（ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１を参照のこと）。
ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨに対する新しい処置が緊急に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１５０４７６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：２１２４０−２１２５７（２０１３）
【非特許文献２】Ｉｍａｊｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：２１８３３−２１８５７（２０１３）
【非特許文献３】Ａｌｋｈｏｕｒｉら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．３２（２）：２９７−３０２（２０１２）
【非特許文献４】Ｆａｒｒｅｌｌら、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ＮＡＳＨ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｈａｐｔｅｒ  １  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ：ａｎ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ＮＡＳＨ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００７）
【非特許文献５】Ｋｕｓら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６（１１）：ｅ２７１２６（２０１１）
【非特許文献６】Ｂｅｌｆｏｒｔら、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５５（２２）：２２９７−２３０７（２００６）
【非特許文献７】Ｓｏｈｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（１２）：２１６８−２１７２（１９９５）
【非特許文献８】Ｍａｅｓｈｉｂａら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４７（Ｉ）：２９−３５（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本開示は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患、詳細には、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを処置または予防する改善された方法を提供する。本発明者らは、驚いたことに、式（１）の化合物およびその塩が、別の２，４−チアゾリジンジオン化合物であるピオグリタゾンと比べて改善された安全性プロファイルを示すことを見出した。詳細には、式（１）の化合物およびその塩は、ピオグリタゾンよりも低い薬物間相互作用リスクおよびより低い膀胱がんリスクを示し、ヒトにおいてピオグリタゾンよりも低い薬物動態学的（ＰＫ）変動を示すことが見出された。
【００１２】
したがって、本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、詳細には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置または予防する方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体に式（１）の化合物
【化１】
2020500868.tif 000002
またはその薬学的に許容され得る塩を、非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む。ある実施形態において、式（１）の化合物は、化合物：（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；もしくは（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；またはその薬学的に許容され得る塩のうちの１つまたは複数である。１つの実施形態において、式（１）の化合物の１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である。
【００１３】
別の実施形態において、処置または予防の方法は、（２）、（３）、（４）および（５）またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物を投与することを含み、その混合物は、光学活性である。１つの実施形態において、化合物（２）および（３）が、投与される。別の実施形態において、化合物（４）および（５）が、投与される。別の実施形態において、化合物（２）および（４）が、投与される。別の実施形態において、化合物（３）および（５）が、投与される。
【００１４】
本開示の１つの態様において、非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態において、上記方法は、さらなる治療薬を投与することをさらに含む。別の実施形態において、式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、被験体に経口剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、複数の顆粒剤、経口液剤または経口懸濁剤で投与される。
【００１５】
本開示は、アルコール性脂肪性肝疾患、詳細には、非アルコール性脂肪性肝炎の処置または予防において使用するための、式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩も提供し、その式（１）の化合物は、以下の構造：
【化２】
2020500868.tif 000003
を有する。
【００１６】
別の態様において、本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患、詳細には、非アルコール性脂肪性肝炎の処置または予防において使用するための式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。別の態様によると、本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患、詳細には、非アルコール性脂肪性肝炎を処置または予防するための医薬の製造における、式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００１７】
別の態様において、本開示は、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防する方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体に式（１）の化合物
【化３】
2020500868.tif 000004
またはその薬学的に許容され得る塩を、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む。
【００１８】
本開示のさらなる実施形態および利点は、以下の説明に部分的に示され、その説明から導かれるか、または本開示の実施によって確認され得る。本開示の実施形態および利点は、添付の請求項において特に指摘されるエレメントおよび組み合わせによって実現および達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、インビトロリポ多糖誘発炎症モデルにおけるＭＩＮ−１０２の抗炎症効果の比較を表している。
【００２０】
【図２】図２は、ＭＩＮ−１０２による処置後の実験的自己免疫性脳炎マウスモデルにおける好中球レベルの比較を表している。
【００２１】
【図３】図３は、ＭＩＮ−１０２による処置後のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアディポネクチンレベルの比較を表している。
【００２２】
【図４】図４は、ＭＩＮ−１０２による処置後のＭＣＤ食ＮＡＳＨマウスモデルにおける体重減少の比較を表している。
【００２３】
【図５Ａ】図５Ａは、ＭＩＮ−１０２による処置後のＭＣＤ食ＮＡＳＨマウスモデルにおける血漿ＡＬＴレベルの比較を表している。
【００２４】
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＭＩＮ−１０２による処置後のＭＣＤ食ＮＡＳＨマウスモデルにおける血漿ＡＳＴレベルの比較を表している。
【００２５】
【図６Ａ】図６Ａは、ＭＩＮ−１０２による処置後のＭＣＤ食ＮＡＳＨマウスモデルにおける肝臓総コレステロールレベルの比較を表している。
【００２６】
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＭＩＮ−１０２による処置後のＭＣＤ食ＮＡＳＨマウスモデルにおける肝臓トリグリセリドレベルの比較を表している。
【００２７】
【図７】図７は、ＭＩＮ−１０２による処置後のＭＣＤ食ＮＡＳＨマウスモデルにおける肝脂肪症、炎症、線維症および肝細胞バルーニングに対するＮＡＦＬＤスコアの比較を表している。
【００２８】
【図８】図８は、ＭＩＮ−１０２による処置後のＭＣＤ食ＮＡＳＨマウスモデルにおける平均ＮＡＳスコアの比較を表している。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの範囲に属する新興疾患であり、肝臓の線維症および肝硬変に進行する恐れがある。現在、ＮＡＳＨを処置すると特定された決定的かつ有効な処置ストラテジーは存在しない。
【００３０】
１つの態様において、本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、それを必要とする被験体に有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む。１つの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨである。非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防において使用するための式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩も開示される。１つの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨである。非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防するための医薬の製造における式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用も開示される。１つの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨである。
【００３１】
本開示は、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防する方法にも関し、その方法は、それを必要とする被験体に式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む。
【００３２】
本開示は、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防する方法にも関し、その方法は、それを必要とする被験体に、有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む剤形を投与することを含む。
【００３３】
ある実施形態において、皮膚疾患は、白斑、乾癬、そう痒症、ざ瘡または皮膚炎のうちの１つまたは複数の疾患である。ある実施形態において、炎症および自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、狼瘡、関節炎または喘息のうちの１つまたは複数である。ある実施形態において、炎症性呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺障害である。
【００３４】
化学名５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン、ヒドロキシピオグリタゾン、ヒドロキシピオグリタゾン、またはＭ−ＩＶとも呼ばれる）を有する式（１）の化合物
【化４】
2020500868.tif 000005
およびその薬学的に許容され得る塩（本明細書中で「本開示の化合物」と総称され、各々は、本明細書中以後、「本開示の化合物」と個別に称される）は、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを処置または予防する方法において有用であり、副作用が最小または少ない安全な方法を患者に提供することが予想外にも発見された。本発明者らは、本開示の化合物が、ピオグリタゾンと比べて全体的に優れた安全性プロファイルを示すことを見出した。これは特に、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨに罹患している患者などの慢性処置を必要とする患者の処置において有用である。このプロファイルは、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患に対する処置を必要とする患者の処置においても有用である。
【００３５】
ピオグリタゾンは、ＮＡＳＨの処置について試験された（例えば、Ｂｅｌｆｏｒｔら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５（２２）：２２９７−２３０７（２００６）；Ｓａｎｙａｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６２（１８）：１６７５−１６８５（２０１０）を参照のこと）。しかしながら、ピオグリタゾンによる慢性処置は、薬物間相互作用、心血管作用、体液貯留、体重増加および膀胱がんの潜在性をはじめとした望まれない副作用を伴う。ゆえに、高い全身曝露が重大な副作用をもたらす可能性があるので、ピオグリタゾンの慢性投与および／または高用量は、望ましくない。ピオグリタゾンの使用および膀胱がんのリスクに関する警告により、フランスおよびドイツでは当該薬物のその後の使用を取りやめた（例えば、”Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｏｎｇｏｉｎｇ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（Ｊｕｎｅ  ９，２０１１）を参照のこと）。
【００３６】
さらに、ピオグリタゾンは、考えられる種々の薬物間相互作用を有する：
●２Ｃ８の調節因子と、フィブラート（脂質を低下させるように使用されるゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト）；制癌物質（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｉｇｅｎ）（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；スタチン（Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）；抗生物質（ＲｉｆａｍｐｉｎおよびＴｒｉｍｅｔｈｏｒｐｉｍ）との潜在的な相互作用；
●２Ｃ９の調節因子と、Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ（関節リウマチ）；Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ（多発性硬化症）およびＮａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ（糖尿病）との潜在的な相互作用；および
●３Ａ４の調節因子と、ＣＯＭＴ阻害剤（Ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）；ＭＡＯ  Ｂ阻害剤（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）；Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）；ドネペジル；免疫調節物質（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）との潜在的な相互作用。
【００３７】
本開示の化合物は、薬物間相互作用のより低いリスクおよび膀胱がんのより低いリスクを示すことが示された。さらに、本開示の化合物は、ヒトにおいてピオグリタゾンよりも低いＰＫ変動を示すことが示された。本開示の化合物は、ピオグリタゾンの代謝に直接影響する遺伝子に多型を示す個体に対しても潜在的に利点を提供する。
【００３８】
上皮過形成（膀胱がん）のより低いリスク：長期間の処置後のラットにおける上皮過形成の存在は、ＰＰＡＲガンマアゴニストのがんリスクに対する良好な予測マーカーであると証明されている。この上皮過形成の作用機序は、ＰＰＡＲガンマのアゴニズムと無関係であり得る。
【００３９】
現在のデータは、本開示の化合物による処置が、ラットにおいてより低い上皮過形成発生率を示すので、より低い膀胱がんの潜在性を示すことを示唆している。実施例１は、膀胱がんリスクの可能性の予測マーカーである上皮過形成がピオグリタゾン群だけで観察されたことを示している。
【００４０】
薬物間相互作用のより低い潜在性：薬物間相互作用は、全身曝露の変化をもたらし、共投与された薬物の薬物応答を変動させ得る。他の薬物の共投与に加えて、栄養補助食品、柑橘類果実または果汁の同時の摂取も薬物の全身曝露を変化させ得るので、有害な薬物反応がもたらされるか、または有効性が失われる。ゆえに、販売承認の前ならびに市販後の期間中に潜在的な薬物相互作用を評価することが重要である。
【００４１】
実施例に示されるように、ピオグリタゾンにまさる本開示の化合物の利点は、ピオグリタゾンと、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｂ６の基質、阻害剤または誘導物質との潜在的な薬物間相互作用に関する。実施例に示されているように、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、主要なＣＹＰ酵素に対して顕著な可逆的または時間依存的な阻害を引き起こさない。さらに、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｂ６を用いた実験データに基づくと潜在的なＣＹＰ誘導物質としてピオグリタゾンよりも欠点がない。
【００４２】
ヒトにおけるより低いＰＫ変動：実施例７に示されるように、ＮＡＳＨ患者におけるピオグリタゾンに対する応答は、濃度依存的である。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ−Ｓｕｚｕｋｉら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４６（１）：５６−６１（２０１７）を参照のこと。ＰＫ変動に起因して、ピオグリタゾンは、すべてのＮＡＳＨ患者において有効であるとは認められず、処置されたすべてのＮＡＳＨ患者においてその有効性を確保するためには、より高用量が恐らく必要であった。より高用量のピオグリタゾンは、有害事象を発生するリスクを高め得る。本開示の化合物は、より低いＰＫ変動を有するので、本開示の化合物による処置は、ピオグリタゾンによる処置よりも安全である。
【００４３】
式（１）の化合物である５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、２つのキラル中心を有する。矢印によって示されるように、そのうちの一方は、チアゾリジン−ジオン環の５位における炭素原子であり、他方の不斉原子は、ヒドロキシエチル基の１位に存在する：
【化５】
2020500868.tif 000006
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、用語「式（１）の化合物」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物を含む混合物をはじめとした考えられるすべての立体異性体を表わすために使用される。
【００４５】
１つの実施形態において、式（１）の化合物は、以下からなる群より選択される。
【００４６】
化合物（２）  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化６】
2020500868.tif 000007
、
【００４７】
化合物（３）  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化７】
2020500868.tif 000008
、
【００４８】
化合物（４）  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８】
2020500868.tif 000009
および
【００４９】
化合物（５）  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９】
2020500868.tif 000010
またはその薬学的に許容され得る塩。
【００５０】
化合物（２）〜（５）は、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１に記載されているように調製され、単離されるが、それらの絶対（Ｒ／Ｓ）配置は、決定されていない。各エナンチオマーの保持時間は、キラルＨＰＬＣによって測定された。
【００５１】
本開示における化合物（１）〜（５）に対する言及は、水素原子を主にその同位体１Ｈの形態で有する化合物（１）〜（５）を表わすことが意図されており、すなわち、化合物の１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体（ジュウテリウム）の形態である。１つの実施形態において、化合物の１モルあたりの水素原子の総数の０．０１５％（ジュウテリウムの天然存在度）以下が、２Ｈ同位体（ジュウテリウム）の形態である。
【００５２】
１つの実施形態において、患者は、化合物（２）、（３）、（４）および（５）の各々またはその薬学的に許容され得る塩を等モルでない量で含む混合物を投与され得る。別の実施形態において、その混合物は、化合物（２）、（３）、（４）および（５）の各々またはその薬学的に許容され得る塩を２０％±１０％ｗ／ｗの量で含む。別の実施形態において、その混合物は、化合物（２）、（３）、（４）および（５）の各々またはその薬学的に許容され得る塩を２５％±５％ｗ／ｗの量で含む。
【００５３】
別の実施形態において、患者は、化合物（２）、（３）、（４）および（５）の各々またはその薬学的に許容され得る塩を含む混合物を投与され得、ここで、その混合物は、ある鏡像異性体過剰率の、化合物（２）、（３）、（４）および（５）のうちの１つまたは複数を含む。別の実施形態において、患者は、等モル量の、化合物（２）、（３）、（４）および（５）の各々またはその薬学的に許容され得る塩、すなわち、２５％ｗ／ｗの量の各化合物を含む混合物を投与され得る。
【００５４】
１つの実施形態において、患者は、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物を投与され得、ここで、その混合物は、光学活性である。別の実施形態において、その混合物は、
（ａ）化合物（２）および化合物（３）；
（ｂ）化合物（４）および化合物（５）；
（ｃ）化合物（２）および化合物（４）；ならびに
（ｄ）化合物（３）および化合物（５）
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物を含む。
【００５５】
別の実施形態において、患者は、混合物（ｃ）または混合物（ｄ）を投与される。
【００５６】
別の実施形態において、患者は、
（ａ）活性な作用物質として、化合物（２）および化合物（３）またはその薬学的に許容され得る塩；
（ｂ）活性な作用物質として、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩；
（ｃ）活性な作用物質として、化合物（２）および化合物（４）またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｄ）活性な作用物質として、化合物（３）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩
から本質的になる混合物を投与される。
【００５７】
上で述べた混合物（ａ）〜（ｄ）の別の実施形態において、それらの混合物の各１つにおいて述べられた２つの化合物は、等モル量で存在する。前記混合物は、また、少量（例えば、１０ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満および０．１ｗｔ．％未満の式（１）の別の立体異性体）を含み得る。前記混合物はまた、化合物（２）、（３）、（４）および（５）のうちの１つまたは複数に関して鏡像異性的に富化され得る。
【００５８】
本開示の別の態様、本開示の化合物の好適な薬学的に許容され得る塩には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、キシナホ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、ナパジシル酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）、オキサロ酢酸（ｏｘａｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含むがこれらに限定されない酸から調製され得る、本開示の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩が含まれる。ある実施形態において、薬学的に許容され得る塩には、塩酸および臭化水素酸の塩が含まれる。ある実施形態において、薬学的に許容され得る塩には、塩酸の塩が含まれる。
【００５９】
本開示の化合物は、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１に記載されているプロセスなどの当該分野で公知の任意の好適な方法によって調製され得る。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、例えば、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよびＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）から商業的に入手可能でもある。
【００６０】
本明細書中に開示される本発明の主題の様々な例および実施形態が考えられ、本開示の利点を考えれば、当業者には明らかである。本開示において、「いくつかの実施形態」、「ある特定の実施形態」、「ある特定の例示的な実施形態」および類似の句に対する言及はそれぞれ、それらの実施形態が本発明の主題の非限定的な例であること、および排除されない代替の実施形態が存在することを意味する。
【００６１】
冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つの）、その冠詞の文法上の対象物を指すために本明細書中で使用される。例として、「エレメント（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つのエレメントまたは１つより多いエレメントを意味する。
【００６２】
単語「〜を含む（comprising）」は、そのオープンエンドの意味と一致した様式で使用され、つまり、所与の生成物またはプロセスが、明示的に記載されたもののほかに、必要に応じてさらなる特徴またはエレメントも有し得ることを意味するために使用される。実施形態が語「〜を含む」を用いて記載される場合は必ず、「〜からなる」および／または「〜から本質的になる」の用語で記載される他の類似の実施形態も企図され、そのような実施形態も本開示の範囲内であると理解される。
【００６３】
本開示の文脈における用語「回復させる」は、処置された患者の状況に対する任意の改善を意味すると理解される。
【００６４】
用語「ｂｉｄ投与」または「ＢＩＤ」は、毎日２回の治療薬の投与を意味する。
【００６５】
用語「ＳＡＤ」は、治療薬の単回経口用量の投与を意味する。
【００６６】
本開示において、用語「式（１）の化合物」、「ヒドロキシピオグリタゾン（hydroxypioglitazone）」、「ヒドロキシピオグリタゾン（hydroxy  pioglitazone）（Ｍ−ＩＶ）」、「ヒドロキシピオグリタゾン（hydroxy  pioglitazone）」および「５−［４−［２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン」の各々は、上に示された構造を有する５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその任意の立体異性体のことを指す。用語「ＭＩＮ−１０２」は、ラセミ体の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩のことを指す。
【００６７】
薬物または薬理学的に活性な作用物質の「有効」量または「治療有効量」は、その薬物または作用物質の無毒性であるが所望の効果を提供するのに十分な量を意味する。「有効」である量は、個体の年齢および全般的な症状、特定の活性な作用物質（複数可）などに応じて、被験体ごとに異なる。したがって、正確な「有効量」を明記することは常に可能という訳ではない。しかしながら、任意の個別の症例における適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者が決定し得る。
【００６８】
本明細書の文脈における用語「処置」または「処置すること（to  treat）」は、疾患または前記疾患に関連する１つもしくはそれを超える症状を回復させることまたは排除することを意味する。「処置」には、その疾患の生理学的続発症を回復させることまたは排除することも含まれる。
【００６９】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無機酸および有機酸から調製される塩のことを指す。
【００７０】
用語「予防」または「予防すること」は、所与の疾患または障害を獲得または発症するリスクの低下、あるいはその再発または疾患もしくは障害の低減または阻害のことを指す。
【００７１】
本明細書中で使用されるとき、句「ＰＫ変動」または「薬物動態変動」は、異なる患者に同じ用量を投与した後に異なる血漿中濃度−時間プロファイルをもたらす薬物動態パラメータの個体間のばらつきのことを指す。
【００７２】
本明細書中で使用されるとき、用語「立体異性体」は、空間における原子の配向だけが異なる個別の分子のすべての異性体に対する一般用語である。それには、エナンチオマーおよび、互いの鏡像ではない、１つより多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００７３】
用語「キラル中心」または「不斉炭素原子」は、４つの異なる基が結合している炭素原子のことを指す。
【００７４】
用語「エナンチオマー」および「鏡像異性の」は、その鏡像に重ね合わせることができず、従って、光学的に活性である分子のことを指し、ここで、エナンチオマーは、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光面を逆方向に回転させる。
【００７５】
用語「ラセミ体」は、等しい割合のエナンチオマーの混合物のことを指し、その混合物は、光学的に不活性である。
【００７６】
用語「絶対配置」は、キラル分子の実体（または基）の原子の空間配置およびその立体化学の記載、例えば、ＲまたはＳのことを指す。
【００７７】
本明細書において使用される立体化学の用語および慣習は、別段示されない限り、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載されているものと一致することが意味される。
【００７８】
用語「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」は、一方のエナンチオマーが他方と比べてどれだけ存在しているのかの尺度のことを指す。ＲエナンチオマーとＳエナンチオマーとの混合物の場合、鏡像異性体過剰率のパーセントは、│Ｒ−Ｓ│＊１００と定義され、式中、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１になるような、混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度がわかっている場合、鏡像異性体過剰率パーセントは、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００と定義され、式中、［α］ｏｂｓは、エナンチオマーの混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋なエナンチオマーの旋光度である。鏡像異性体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィーまたは光学的旋光分析（optical  polarimetry）をはじめとした種々の分析技術を用いれば可能である。
【００７９】
用語「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」は、その（検出限界内の）分子のすべてが同じキラリティの意味を有するキラル物質のサンプルのことを指す。
【００８０】
用語「鏡像異性的に富化された」または「エナンチオ富化された」は、鏡像異性比が５０：５０を超えるキラル物質のサンプルのことを指す。鏡像異性的に富化された化合物は、鏡像異性的に純粋であり得る。
【００８１】
処置または予防の方法
ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨならびに本明細書中に記載される他の疾患および障害の処置において使用する場合、本開示の化合物の活性は、適切なインビトロおよびインビボアッセイを使用することによって決定され得る。
【００８２】
立体異性体（２）〜（５）、混合物（ａ）〜（ｄ）およびその薬学的に許容され得る塩を含む本方法における式（１）の化合物の有用性は、適切なインビトロまたはインビボアッセイにおいて実証され得る。
【００８３】
マウスにおける１つのＮＡＳＨモデル（Ｖｅｒｄｅｌｈｏ  Ｍａｃｈａｄｏら、ＰｌｏｓＯｎｅ  Ｍａｙ  ２７：１０（５）：ｅ０１２７９９１（２０１５）を参照のこと）に従って、８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６近交系マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｆｒａｎｃｅから入手した。順化期中、標準的な（コントロール固形飼料）食餌（ＲＭ１（Ｅ）８０１４９２、ＳＤＳ）および水道水を自由に与えた。次いで、マウスに、試験品目の補充なしまたはありのメチオニンコリン欠乏（ＭＣＤ）食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，ＵＳＡのｒｅｆ＃Ａ０２０８２００２Ｂ）を自由に与えた。すべての手順を、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６年および２０１１年改訂、２０１０／６３／ＥＵ）およびフランスの法律に従って実施した。２０匹の動物を、実験期間全体にわたって、換気された強化ハウジングケージ（enriched  housing  cage）（３１０×１２５×１２７ｍｍ３）で飼育した。動物のケージ同腹仔を少なくとも１週間に１回交換した。それらを、研究全体にわたって、通常の１２時間の光周期（０８：００ｐｍに消灯）、２２±２℃および５０±１０％相対湿度において、１０匹の動物の群で飼育した。
【００８４】
順化期間後、マウス（ｎ＝２０）の体重測定を行い、体重に基づいて２つの相同の処置群にランダム化し（ｎ＝１０／群）、ＭＣＤ食を与え、７週間にわたってビヒクルまたはＭＩＮ−１０２で経口的にＢＩＤ処置した。実験期間が終わるまで１週間に３回、体重を測定した。７週間の食餌／処置の時点に、マウスの体重測定を行い、朝の約０８：００ａｍに処置し、次いで、約１：００ｐｍに採血した（最大体積／ＥＤＴＡ）。次いで、直ちに血漿を単離し、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴのアッセイの前に−８０℃で保存した。残りの血漿量を最終的なさらなる解析のために−８０℃で保存した。
【００８５】
血液収集後、イソフルラン麻酔下での頸椎脱臼によってマウスを屠殺し、滅菌食塩水で放血させた。肝臓を摘出し、計量した。約２０ｍｇの肝臓サンプル（重量を記録した）を、肝臓総コレステロールレベルおよび肝臓トリグリセリドレベルを決定するために切り取った。０．５ｃｍ３の肝臓サンプルを、オイルレッドＯ染色に向けて、イソペンタン中で凍結させた。０．５ｃｍ３の肝臓サンプルを、ヘマトキシリン／エオシン、Ｓｉｒｉｕｓ  Ｒｅｄ染色に向けて、ホルマリン中で２４時間保存し、次いで、４℃の７０°エタノール中で保存した。
【００８６】
Ｋｌｅｉｎｅｒら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．４１（６）：１３１３−１３２１（２００５））から改作したＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）を使用した。個別のマウスのＮＡＳ総スコアを、（１）肝細胞脂肪症、（２）肝臓の炎症、（３）小葉の線維症、および（４）肝細胞バルーニングに対するスコアを合計することによって各動物について計算した。予備の肝臓を、最終的なさらなる解析のために−８０℃で維持、保存した。
【００８７】
データは、平均値±ＳＥＭとして表す。両群を比較するためにマン・ホイットニー検定または二元配置分散分析＋ボンフェローニ事後検定を用いて、統計解析を行った。ｐ＜０．０５を有意であるとみなした。
【００８８】
マウスにおける別のＮＡＳＨモデル（Ｈｓｉａｏら、ＢＭＣ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，Ｓｅｐ．２６；９：９２を参照のこと）に従って、８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６近交系マウスをＢｉｏＬＡＳＣＯ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｔａｉｗａｎ  Ｌｔｄ）から入手する。すべてのマウスに、本発明者らの施設内動物実験委員会の監督下において標準的な動物ケアを施した。それらのマウスを、２３℃、１２時間明暗サイクルの空調された動物施設内のケージに入れ、自由に水および食餌にアクセスできるような状態で維持した。それらのすべてのマウスに、標準的な固形飼料食（Ｂａｓａｌ  ｄｉｅｔ（商標）５７５５，ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を１週間給餌した。この基本の固形飼料食の組成は、６０．６％（ｗｔ／ｗｔ）炭水化物（デンプン４３．６％およびスクロース１６．９％）、１０％脂肪、１９％タンパク質、４．３％繊維、５％ミネラル混合物および０．２％ビタミン混合物である。次いで、それらのマウスを３つの群に分けた：（１）固形飼料食（ｎ＝５）；（２）高脂肪食（３０％）（ｎ＝５）（カタログ＃７１６６，ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）；（３）ＭＩＮ−１０２（３用量）を含む高脂肪食。基本の食餌５７５５に基づく高脂肪食（４０．６％炭水化物（デキストリン２３．６％およびスクロース１５％）、１５％トウモロコシ油、１５％ラード、１９％タンパク質、４．３％繊維、５％ミネラル混合物および０．２％ビタミン混合物を含んだ）は、カロリーの５３．１％をトウモロコシ油およびラードから提供した。
【００８９】
マウスにおける別のＮＡＳＨモデル（Ｋｕｓら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６（１１）：ｅ２７１２６（２０１１）を参照のこと）では、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を２２℃、１２時間明暗サイクル（６：００ＡＭから明期）で維持し、水および固形飼料（脂質含有量、３．４％ｗｔ／ｗｔ；押出加工Ｓｓｎｉｆｆ  Ｒ／Ｍ−Ｈ食；Ｓｓｎｉｆｆ  Ｓｐｅｚｉａｌｄｉｅｔｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｓｏｅｓｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に自由にアクセスさせる。食餌性肥満におけるインスリン感受性の評価を除いては、３ヶ月齢マウスを、ｃＨＦ食（脂質含有量、３５％ｗｔ／ｗｔ、主にトウモロコシ油）；または（ｉ）ｃＨＦ＋ＭＩＮ−１０２（１用量）；ｃＨＦ＋ＭＩＮ−１０２（３用量）；およびｃＨＦ＋ＭＩＮ−１０２（３用量）による「処置」にランダムに割り当てる（ｎ＝８；１ケージあたり２匹の動物）。８匹についての持続した処置の間、新鮮な食物配給量を毎日与え、食物の消費量および体重を１週間に１回記録する。すべての動物を同一の栄養条件下で解析するために、マウスを日中（８：００ＡＭ〜６：００ＰＭ）絶食させ、次いで、ペントバルビタール麻酔下で動物を殺す時間までの夜間および午前中（９：００ＡＭ〜１１：００ＡＭ）、自由に固形飼料にアクセスできるようにした。肝臓および腓腹筋を切り取り、ＥＤＴＡ−血漿を単離し、さらなる解析のために保存した。肥満マウスにおけるインスリン感受性に対する処置の効果を特徴づけるために、３〜７ヶ月齢の間、すべての動物にｃＨＦ食を与え、次いで、単独でケージに入れた動物を、ｃＨＦ食にランダムに割り当てる（ｎ＝８）か、または２週間、すなわち、インスリン負荷試験を行う期間にわたって、ｃＨＦ＋ＭＩＮ−１０２投与の食餌によって処置するという別個の実験を行う。動物実験は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ  ｖ．ｖ．ｉ．の実験動物委員会によって明確に承認され（Ａｐｐｒｏｖａｌ  Ｎｕｍｂｅｒ：１７２／２００９）、ガイドラインに従って行われる。
【００９０】
インスリン負荷試験を、一晩絶食（５：３０ＰＭから８：３０ＡＭまで、すなわち、Ｄ−グルコース（１ｇ／ｋｇ体重）の注射による試験開始時まで食物を除去する）のマウスにおいて行い、ここで、注射の直前（ベースラインの空腹時血糖）および注射の１８０分後の尾採血によって血糖値測定器（ＬｉｆｅＳｃａｎ，ＵＳＡ）を用いて血糖を評価する。ベースライン時およびグルコース注射の３０分後に、インスリンレベルも決定する。ＨＯＭＡ指数を以下の式によって計算した：絶食時血漿インスリン（ｍＵ／ｌ）×絶食時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／ｌ）／２２．５。インスリン負荷試験を、４時間飢餓にした（午前７時から午前１１時の間、食物を除去する）マウスにおいて行う。インスリン（０．７５Ｕ／ｋｇ；Ａｃｔｒａｐｉｄ，Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｄｅｎｍａｒｋ）のｉ．ｐ．注射の０、１５、３０および９０分後に、尾血液中のグルコースレベルをモニターする。
【００９１】
実施例３に示されているように、ＭＩＮ−１０２の抗炎症性の潜在力を、リポ多糖誘発（「ＬＰＳ」）炎症モデルにおいて調べた。ヒト単球性白血病細胞株ＴＨＰ−１は、食作用特性を有する高度に分化した単球性細胞株であるので、これをこの研究のために選択する。ＴＨＰ−１細胞は、リポ多糖（「ＬＰＳ」）（Ｏ２６：Ｂ６，Ｓｉｇｍａ）刺激に応答して炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ）およびケモカイン（ＭＣＰ−１）を産生し得る。
【００９２】
ＬＰＳ炎症試験では、細胞を、１６２ｃｍ２フラスコ内のウシ胎仔血清が補充されたＲＰＭＩ中で、０．８×１０６細胞／ｍＬという最大濃度で成長させる。指数関数的に成長している細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で、２４ウェル組織培養プレート中の無血清培地にプレーティングし（０．８×１０６細胞／ウェル）、漸増濃度のＭＩＮ−１０２（１μＭ〜１００μＭ）とともに、１時間プレインキュベートする。その後、５０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを加え、４時間インキュベートする。以前の刊行物（Ｓｉｎｇｈら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５１（１２）：２２５２−２２５６（２００５））に基づいて、時間、読み取りおよびＬＰＳ濃度を選択する。４時間後に上清を回収し、解析するまで−２０℃で凍結保存する。すべての上清中のＴＮＦ−アルファをＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦ  ａｌｐｈａ  ＥＬＩＳＡ  Ｒｅａｄｙ−ＳＥＴ−Ｇｏ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）によって定量する。
【００９３】
図１に示されているように、ＬＰＳは、コントロール群と比べてＴＮＦアルファの分泌を誘発した。ＭＩＮ−１０２は、最高試験濃度（１００および５０μＭ）においてこのサイトカインの分泌を阻害し、最低試験濃度（１０、５および１μＭ）において小さな効果を示した。したがって、ＭＩＮ−１０２は、抗炎症効果を示す。
【００９４】
実施例４に示されているように、ＭＩＮ−１０２の抗炎症性の潜在力を、実験的自己免疫性脳炎（「ＥＡＥ」）マウスモデルを用いて調べた。神経炎症に対するこのモデルは、高度に再現性がある多発性硬化症の定石のモデルである。このモデルは、動物がミエリン抗原に曝露されたときの自己免疫反応の誘導に基づく。接種の数日後、例えば、９〜１２日後に、マウスは、再発寛解型の経過または慢性疾患の経過を示す。図２に示されているように、ＥＡＥ症候の誘導は、好中球レベルを上昇させたが、ＭＩＮ−１０２で処置することにより、ナイーブ群と同様の値まで好中球レベルが低下した。表２に示されているように、好中球対リンパ球比（「ＮＬＲ」）は、ＥＡＥモデルでは上昇し、ＭＩＮ−１０２で処置すると低下した。ＮＬＲは、ＥＡＥモデルとＮＡＳＨ患者の両方において上昇するので、データに基づくと、ＮＡＳＨ患者についてのＮＬＲはＭＩＮ−１０２で処置すると低下し得ると結論づけることができる。
【００９５】
アディポネクチンは、肝臓における過剰な脂質貯蔵を弱め、炎症および線維症から保護するサイトカインである（例えば、Ｂｕｅｃｈｌｅｒら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１７（２３）：２８０１−２８１１（２０１１）を参照のこと）。ＮＡＳＨを有する患者では、肝臓のアディポネクチンレセプターが減少している（例えば、Ｋａｓｅｒら、Ｇｕｔ  ５４（１）：１１７−１２１（２００５）を参照のこと）。さらに、アディポネクチンノックアウトマウスは、野生型動物と比べてより広範な肝線維症を発症するのに対して、アディポネクチンのアデノウイルス媒介性の過剰発現は、野生型マウスにおいて肝臓損傷を回復させる（例えば、Ｋａｍａｄａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２５（６）：１７９６−１８０７（２００３）を参照のこと）。実施例５および図３に示されているように、ＭＩＮ−１０２による処置は、アディポネクチンのレベルを有意に上昇させた。したがって、このデータから、ＭＩＮ−１０２による処置はアディポネクチンのレベルを有意に上昇させるので、ＭＩＮ−１０２は、ＮＡＳＨ患者において観察されるアディポネクチンの欠乏も補正し得ると結論づけることができる。
【００９６】
実施例６に示されているように、ＭＩＮ−１０２の予防効果を、メチオニンコリン欠乏（ＭＣＤ）食のＮＡＳＨマウスモデルにおいて評価した。この研究の結果は、ＭＩＮ−１０２で処置されたＭＣＤマウスにおける肝脂肪症および炎症の大幅な減少を実証している。図４に示されているように、ＭＩＮ−１０２で処置されたマウスは、より深刻でない体重減少の低下を示した。図５Ａおよび５Ｂは、ＭＩＮ−１０２による処置が、血漿ＡＬＴレベルと血漿ＡＬＳレベルとの両方を実質的に低下させたことを示している。図６Ａおよび６Ｂは、ＭＩＮ−１０２は肝臓コレステロールレベルを変化させなかったが、肝臓トリグリセリドを劇的に減少させたことを示している。図７および８は、ＭＩＮ−１０２で処置されたマウスについてそれぞれＮＡＦＬＤスコアおよびＮＡＳスコアの大幅な低下を示している。
【００９７】
実施例７において論じられるように、ヒトでは、ＭＩＮ−１０２は、ピオグリタゾンよりも曝露にばらつきが少ないので、患者にとって、ＭＩＮ−１０２による処置に関連するリスクはより少ない。
【００９８】
本開示の化合物は、その抗炎症活性に基づくと、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患の処置または予防にも有用であり得る。例えば、Ｅｌｌｉｓら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３６：６０９−６１６（２０００）；Ｐｅｒｓｈａｄｓｉｎｇｈ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １３（３）：２１５−２２８（２００４）；およびＢｅｌｖｉｓｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３３：１０１−１０９（２００６）を参照のこと。
【００９９】
本開示の化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニストとしての活性を有する。ＰＰＡＲ−γアゴニストは、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症および高血圧症からなる群より選択される疾患の処置および／または予防において有用であると報告されている。例えば、Ｍｉｇｌｉａｖａｃｃａら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：１９１３−１９１５（２０１６）；Ｄｕら、Ａｄｖ．Ｔｈｅｒ．２９（９）：７６３−７７４（２０１２）；Ｍａｒｔｅｌｌｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８７（１０）：４７２８−４７３５（２００２）；Ｇｒｏｍｍｅｓら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ５：４１９−４２９（２００４）；Ｈｅａｎｅｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１（９）：１３８１−１３８８（２００３）；Ｈｓｕｅｈら、Ａｒｔｅｒｉｏｒｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２１：１８９１−１８９５（２００１）；Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５１（４）：４０３−４０８（２００２）；およびＦｅｒｒａｒｉら、ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５：１−８（２０１５）を参照のこと。
【０１００】
医薬組成物および医薬としての使用
本開示の化合物を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路によって投与され得る。例えば、経口、口腔内、局所、皮膚上（epicutaneous）、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼（ocular）、直腸、膣、吸入、頬側、舌下および鼻腔内送達経路のいずれもが、好適であり得る。本開示は、ＮＡＦＬＤを処置または予防するための医薬の製造における式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用にも関する。１つの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨである。別の実施形態において、本開示は、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するための医薬の製造における式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【０１０１】
１つの実施形態において、本開示の化合物は、経口的に投与され得る。医薬組成物の経口形態は、固体または液体であり得る。好適な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤または液剤が挙げられる。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤または顆粒剤から選択される固体の形態であり得る。ある実施形態において、経口の形態は、錠剤である。別の実施形態において、経口の形態は、経口液剤または経口懸濁剤である。これらは、患者が例えば疾患の結果として嚥下困難を有するとき、または老人および小児が使用する場合に、有益である。舌下製剤も有益である。
【０１０２】
「有効」である量は、個体の年齢および全般的な症状、特定の活性な作用物質（複数可）などに応じて、被験体ごとに異なる。したがって、  正確な「有効量」を明記することは常に可能という訳ではない。  しかしながら、任意の個別の症例における適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者が決定し得る。したがって、活性な作用物質の用量は、症状の性質および程度、患者の年齢および症状、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。通常の毎日の投与量は、０．１〜２００ｍｇ（例えば、２０〜２００ｍｇ）であり、例えば、成人に対しては、さらなる投与なしの単回投与としてまたは複数回投与で、例えば１日あたり１〜３回、１０〜１００ｍｇが投与される。本明細書中に記載される化合物は、また、８０〜６００ｍｇという１日量で投与してよい。
【０１０３】
医薬組成物は、当該分野で公知の従来の賦形剤を含み得、従来の方法によって調製され得る。具体的な化合物または化合物の混合物が、特定の送達経路のために選択され得る。いくつかの化合物または化合物の混合物も、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを処置するためのそれらの使用に基づいて、好適であり得る。
【０１０４】
経口剤形は、従来の薬学的調剤技術に従って少なくとも１つの賦形剤と密接混合の状態で１つまたは複数の本開示の化合物を組み合わせることによって調製され得る。賦形剤は、投与にとって望ましい組成物の形態に応じて多種多様の形態をとり得る。例えば、経口用の液体またはエアロゾルの剤形において使用するのに適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤および着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、粉剤・散剤（powder）、錠剤、カプセル剤およびカプレット剤）において使用するのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、安定剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
投与し易さに起因して、錠剤、カプレット剤およびカプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセルまたはデンプンカプセル）が、固体の経口単位剤形の一実施形態であり、この場合、固体の薬学的賦形剤が使用される。所望であれば、錠剤またはカプレット剤は、標準的な水性または非水性の技法によってコーティングされ得る。これらの剤形は、薬学の任意の方法によって調製され得る。通常、医薬組成物および剤形は、１つまたは複数の本開示の化合物を液体キャリア、微粉化された固体キャリアまたはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であればその生成物を所望の外観に成形することによって調製される。
【０１０６】
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠は、自由流動性の形態（例えば、粉末または顆粒）の１つまたは複数の本開示の化合物を、必要に応じて１種または複数種の賦形剤と混合して好適な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械において成形することによって作製され得る。
【０１０７】
医薬組成物は、１種または複数種の他の治療薬をさらに含み得る。併用処置は、同じもしくは異なる経路によって、または外科的手技もしくは介入手技の前、最中および後に、同時に、逐次的にまたは別々に投与され得る。
【０１０８】
本開示の化合物は、患者が投与されるとき、または、患者が、抗炎症剤および鎮痛剤、抗糖尿病薬（例えば、メトホルミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、レボドパ）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン作用薬、他の抗パーキンソン病薬（例えば、アマンタジン）、抗ＮＭＤＡレセプター（例えば、メマンチン）、コリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、グルタメートアンタゴニスト（例えば、リルゾール）、抗酸化剤、免疫調節物質（例えば、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、抗ＣＤ５２、ＣＤ２５およびＣＤ２０モノクローナル抗体、インターフェロン−β−１ａ、ナタリズマブ、ラキニモド、フマル酸ジメチル）、化学療法薬、酵素補充療法剤、基質低減療法剤、コルチコステロイド、抗増殖薬（例えば、メトトレキサート）、抗痙攣剤、抗凝固薬、抗高血圧薬および神経保護薬から選択される１種または複数種の別の治療薬と併用して投与されるときも、本開示に従って使用され得る。本開示の化合物は、患者が遺伝子治療、骨髄移植、深部脳刺激または放射線治療を受けているときにも使用され得る。
【０１０９】
１種または複数種の治療薬には、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリピジド、グリブリド）、グリニジン（ｇｌｉｎｉｄｉｎｅ）（メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）としても知られる）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、オマリグリプチン）、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）レセプターアゴニスト（例えば、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびインスリン（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物用インスリン製剤；大腸菌または酵母を用いた遺伝子操作によって合成されたヒト用インスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンフラグメントまたはインスリン誘導体（例えば、ＩＮＳ−１）、および経口インスリン製剤が含まれる。
【実施例】
【０１１０】
ここから、本明細書中に記載される処置または予防および使用の方法を、以下の実施例を参照してさらに詳述する。これらの実施例は、単に例示目的で提供されるのであって、本明細書中に記載される実施形態は、これらの実施例に限定されると決して解釈されるべきでない。むしろ、実施形態は、本明細書中に提供される教示の結果として明らかになるいずれかおよびすべての変更を包含すると解釈されるべきである。
【０１１１】
実施例１
ラット組織における膀胱上皮過形成の評価
ピオグリタゾン（１４．５および１４５ｍｇ／Ｋｇ／日の２用量）またはＭＩＮ−１０２（２５、１００および１５０ｍｇ／Ｋｇ／日）のいずれかで処置されたラット由来の組織サンプルを、通例のとおり処理し、１０％緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
【０１１２】
ＭＩＮ−１０２、ピオグリタゾンまたはプラセボで処置されたラットの膀胱の尿路上皮組織切片を、熟練した病理学者が過形成、細胞傷害およびネクローシスについて光学顕微鏡法で観察し、過形成なし、わずかな過形成、軽度の過形成および重度の過形成として分類した。
【０１１３】
膀胱がんリスクの可能性の予測マーカーである上皮過形成は、ピオグリタゾン群だけで観察された（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １１３（２）：３４９−３５７（２０１０）を参照のこと）。
【０１１４】
実施例２
ＭＩＮ−１０２のＣＹＰの阻害および誘導
表１に示されているように、主要な薬物代謝シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素に対するＭＩＮ−１０２の可逆的かつ時間依存的な阻害（ＴＤＩ）を調べることにより、ＭＩＮ−１０２の潜在的な薬物間相互作用を評価した。
【０１１５】
ヒト肝ミクロソームのプールとのインキュベーションにおいて、主要な８つの薬物代謝ＣＹＰ酵素（ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４）に対するＣＹＰ特異的基質とのカクテルインキュベーションを用いて、阻害をスクリーニングした。可逆的阻害では、ＭＩＮ−１０２を、緩衝液、ミクロソーム、補因子ＮＡＤＰＨおよびＣＹＰ特異的基質カクテル混合物とともに１５分間インキュベートした。ＴＤＩ研究では、緩衝液およびミクロソームを、補因子ＮＡＤＰＨの存在下および非存在下においてＭＩＮ−１０２とともに０または３０分間プレインキュベートすることにより、阻害の時間依存性の可能性を解明した。第２のインキュベーションを、ＣＹＰ特異的基質カクテル混合物とともに３０分間行った。ＭＩＮ−１０２は、両方のアッセイにおいて０．０１、０．１、１、１０および１００μＭという最終濃度で使用した。
【表１】
2020500868.tif 000011
【０１１６】
ＭＩＮ−１０２は、１００μＭまたはそれ未満のインビトロ濃度において主要なＣＹＰ酵素に対して顕著な可逆的または時間依存的な阻害を引き起こさなかった。
【０１１７】
これらのデータは、ピオグリタゾンのデータと異なった。ピオグリタゾン（Ｓａｈｉら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ３１（４）：４３９−４４６（２００３）の表を参照のこと）は、２Ｃ８に対して９．３８μＭというＩＣ５０および１．６９μＭというＫｉ；ならびに３Ａ４に対して１２．３μＭというＩＣ５０および１１．８というＫｉを示す。
【０１１８】
ピオグリタゾンは、これらのＣＹＰの阻害剤であるようであり、ＣＹＰ２Ｃ８によって広範にＭＩＮ−１０２に代謝されるようである。しかしながら、ＭＩＮ−１０２は、ＣＹＰ２Ｃ８またはＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害を示さない。
【０１１９】
生成されたデータからは、試験された濃度においてＭＩＮ−１０２をＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６またはＣＹＰ３Ａ４の強い誘導物質であるとは示されなかった。しかしながら、試験されたＭＩＮ−１０２の最高濃度（５０μＭ）における小さな誘導シグナルは、より高い濃度での誘導を排除できないことを示唆した。ＭＩＮ−１０２は、潜在的なＣＹＰ誘導物質としてピオグリタゾンよりも欠点がない。
【０１２０】
０．１〜５０μＭの範囲の５つの濃度でのＭＩＮ−１０２の、ｍＲＮＡレベルおよび酵素活性レベルでのヒトＣＹＰ酵素１Ａ２、２Ｂ６および３Ａ４に対する誘導効力を、３人のヒトドナー由来の凍結保存された肝細胞において調べた。インキュベーション培地中でのＭＩＮ−１０２の安定性を、最高試験濃度（５０μＭ）において並行してアッセイし、インキュベーション培地中で定量した。
【０１２１】
それぞれのポジティブコントロール誘導の２０％未満という軽微な、ＣＹＰ３Ａ４  ｍＲＮＡの増加ならびにＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４プローブ反応物の活性の上昇が、ＭＩＮ−１０２の最高濃度（５０μＭ）において観察された。したがって、生成されたデータは、ＭＩＮ−１０２が、試験された濃度においてＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６またはＣＹＰ３Ａ４の強い誘導物質であることを示していない。
【０１２２】
安定性実験に基づくと、５０μＭという濃度のＭＩＮ−１０２は、２４時間のインキュベーション中も安定したままであったことから、インキュベーション中のＭＩＮ−１０２の消滅がＭＩＮ−１０２の誘導能力の評価にバイアスをかけたかもしれないというエビデンスのないことが示唆される。
【０１２３】
対照的に、同様のアッセイにおけるピオグリタゾンは、１０μＭにおいてＣＹＰ３Ａ４を４．７９倍および５０μＭにおいてＣＹＰＢ６を２．３５倍誘導し、これらは、ポジティブコントロール誘導の＞２０％である。
【０１２４】
実施例３
ＭＩＮ−１０２は、インビトロリポ多糖誘発炎症モデルにおいて抗炎症効果を示す
ヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。その細胞を、１１．１ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．０５ｍｍｏｌ／Ｌメルカプトエタノール、１００ｍＬ／Ｌまたは１０％ウシ胎仔血清および２ｍｍｏｌ／Ｌグルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。
【０１２５】
ヒト単球性白血病細胞株ＴＨＰ−１は、食作用特性を有する高度に分化した単球性細胞株であるので、この細胞株をこの研究のために選択した。ばらつきを最小限にするために、ヒト単球ではなくＴＨＰ−１細胞株をこのインビトロモデルにおいて使用した。
【０１２６】
細胞を、１６２ｃｍ２フラスコ内のウシ胎仔血清が補充されたＲＰＭＩ中で、０．８×１０６細胞／ｍＬという最大濃度で成長させた。指数関数的に成長している細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で、２４ウェル組織培養プレート中の無血清培地にプレーティングし（０．８×１０６細胞／ウェル）、漸増用量のＭＩＮ−１０２（１μＭ〜１００μＭ）とともに、１時間プレインキュベートした。その後、５０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを加え、４時間インキュベートした。以前の刊行物（Ｓｉｎｇｈら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５１（１２）：２２５２−２２５６（２００５））に基づいて、時間、読み取りおよびＬＰＳ濃度を選択した。４時間後に上清を回収し、解析するまで−２０℃で凍結保存した。すべての上清中のＴＮＦ−アルファをＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦ  ａｌｐｈａ  ＥＬＩＳＡ  Ｒｅａｄｙ−ＳＥＴ−Ｇｏ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）によって定量した。ＴＮＦ−アルファキャリブレータの範囲は、０〜５００ｎｇ／Ｌであった。データは、１処置あたり３つの反復ウェルの平均値＋平均値の標準誤差として表される。データを、１元配置分散分析の後、コントロール＋ＬＰＳ処置に対するボンフェローニ事後検定によって統計的に解析した（＊，ｐ＜０．０５；＊＊＊，ｐ＜０．００１）。
【０１２７】
図１に示されているように、ＬＰＳは、コントロール群と比べてＴＮＦアルファの分泌を誘導した。ＭＩＮ−１０２は、最高試験濃度（１００および５０μＭ）においてこのサイトカインの分泌を阻害し、最低試験濃度（１０、５および１μＭ）において小さな効果を示した。したがって、ＭＩＮ−１０２は、抗炎症効果を示す。
【０１２８】
実施例４
ＭＩＮ−１０２は、実験的自己免疫性脳炎（「ＥＡＥ」）マウスモデルにおいて抗炎症特性を示す
ＭＩＮ−１０２の抗炎症性の潜在力を、例えば、Ｌｉｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：５（２００９）に記載されているように、ＥＡＥマウスモデルを用いて調べた。神経炎症に対するこのモデルは、高度に再現性がある多発性硬化症の定石のモデルである。このモデルは、動物がミエリン抗原に曝露されたときの自己免疫反応の誘導に基づく。接種の数日後、例えば、９〜１２日後に、マウスは、再発寛解型の経過または慢性疾患の経過を示す。
【０１２９】
本研究では、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中のミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質ペプチドフラグメント３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）を尾部基部に皮下注射することによって、雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを感作した。疾患誘導の５日後に開始して、１７、５０および１２５ｍｇ／Ｋｇ／日というＭＩＮ−１０２の３つの異なる経口用量でｂｉｄ投与を用いて動物を処置した。５日目から、動物の体重測定を行い、疾患症候の出現についてスコア付けした。ナイーブ、ビヒクルおよび最高ＭＩＮ−１０２用量のマウスにおいて、好中球レベルを測定した。データを、１元配置分散分析の後、ビヒクル群に対するダネットの事後検定によって解析した（＊，ｐ＜０．０５）。結果を、最高用量のＭＩＮ−１０２についてのｎ＝９およびナイーブ群のｎ＝４以外はｎ＝１０の平均値＋平均値の標準誤差として表す。
【表２】
2020500868.tif 000012
【０１３０】
図２に示されているように、ＥＡＥ症候の誘導後、好中球レベルは上昇したが、ＭＩＮ−１０２で処置することにより、ナイーブ群と同様の値までその数が減少した。表２に示されているように、好中球対リンパ球比（ＮＬＲ）は、ＥＡＥモデルでは上昇し、ＭＩＮ−１０２で処置されると低下した。
【０１３１】
ＮＬＲは、ＥＡＥモデルとＮＡＳＨ患者の両方において上昇するので（例えば、Ａｌｋｈｏｕｒｉら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．  ３２（２）：２９７−３０２（２０１２）を参照のこと）、データに基づくと、ＮＡＳＨ患者についてのＮＬＲはＭＩＮ−１０２で処置されると低下し得ると結論づけることができる。したがって、ＭＩＮ−１０２は、ＮＲＬを低下させることによってＮＡＳＨを効果的に処置できると予想される。
【０１３２】
実施例５
ＭＩＮ−１０２は、血漿中のアディポネクチンレベルを有意に上昇させる
肝臓アディポネクチンレセプターは、ＮＡＳＨ患者において減少しており、アディポネクチンノックアウトマウスは、野生型動物と比べてより広範な肝線維症を発症するのに対して、アディポネクチンのアデノウイルス媒介性過剰発現は、野生型マウスにおける肝臓損傷を回復させる。（例えば、Ｋａｍａｄａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２５：１７９６−１８０７  （２００３）を参照のこと）。
【０１３３】
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ野生型ラットにおいて中枢神経系におけるＰＰＡＲ連結（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）を行った。それらのラットを７日間、用量を増加させたＭＩＮ−１０２、５４ｍｇ／Ｋｇ／日で処置した。最後のＭＩＮ−１０２投与の１時間後に血漿を得た。アディポネクチンレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。結果は、ｎ＝８の平均値＋平均値の標準誤差として表した。データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓの後、ビヒクル群に対するＤｕｎｎ事後検定によって解析した（＊＊＊＊，ｐ＜０．０００１）。
【０１３４】
図３に示されているように、ＭＩＮ−１０２処置は、アディポネクチンのレベルを有意に上昇させた。したがって、これらのデータに基づくと、ＭＩＮ−１０２処置はアディポネクチンのレベルを有意に上昇させるので、ＭＩＮ−１０２は、ＮＡＳＨ患者において観察されるアディポネクチンの欠乏も補正し得ると結論づけることができる。
【０１３５】
実施例６
メチオニンコリン欠乏食を給餌したマウスにおけるＭＩＮ−１０２の効果
ＭＩＮ−１０２の予防効果を、７週間にわたるメチオニンコリン欠乏（ＭＣＤ）食のＮＡＳＨマウスモデル（Ｖｅｒｄｅｌｈｏ  Ｍａｃｈａｄｏら）において評価した。順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄マウス（ｎ＝２０）の体重測定を行い、体重に基づいて２つの相同の処置群にランダム化し（ｎ＝１０／群）、ＭＣＤ食を給餌し、７週間にわたってビヒクルまたはＭＩＮ−１０２で経口的にＢＩＤ処置した。
【０１３６】
ＭＩＮ−１０２を６２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで胃管栄養法によって経口的に投与した。
【０１３７】
Ｃ５７ＢＬ６／ＪマウスにＭＣＤ食を給餌すると、それらのマウスは迅速に肝脂肪症、炎症および線維症を発症し、同時に血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルを上昇させる。
【０１３８】
材料および方法
順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄マウス（ｎ＝２０）の体重測定を行い、体重に基づいて２つの相同の処置群にランダム化し（ｎ＝１０／群）、ＭＣＤ食を与え、７週間にわたってビヒクルまたはＭＩＮ−１０２（１２５ｍｇ／Ｋｇ／日）で経口的にＢＩＤ処置した。実験期間が終わるまで１週間に３回、体重を測定した。
【０１３９】
食餌／処置の７週間後に、マウスの体重測定を行い、朝の約０８：００ａｍに処置し、次いで、約１：００ｐｍに採血した（最大体積／ＥＤＴＡ）。次いで、直ちに血漿を単離し、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴのアッセイの前に−８０℃で保存した。残った血漿量を最終的なさらなる解析のために−８０℃で保存した。
【０１４０】
血液収集後、イソフルラン麻酔下での頸椎脱臼によってマウスを屠殺し、滅菌食塩水で放血させた。
【０１４１】
ＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）を、下記の表３に記載されている基準を用いて、Ｋｌｅｉｎｅｒら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．４１（６）：１３１３−１３２１（２００５））から改作した：
【表３】
2020500868.tif 000013
【０１４２】
ヒト臨床症例において記載されたおよびＫｌｅｉｎｅｒらが発表したＮＡＳスコアリングシステムにおいて最初に報告された他のいくつかの病理組織学的観察結果（例えば、脂肪肉芽腫、好酸性体、巨大ミトコンドリアおよび色素沈着マクロファージ）は、この動物試験では観察されなかった。ゆえに、上に記載されたスコアリングシステムにそれらを含まないようにした。個別のマウスのＮＡＳ総スコアを、（１）肝細胞脂肪症、（２）肝臓の炎症、（３）小葉の線維症、および（４）肝細胞バルーニングに対するスコアを合計することによって各動物について計算した。
【０１４３】
結果
予想通り、ＭＣＤ食のマウスは、実質的な体重減少を示した。しかしながら、図４に示されているように、ＭＩＮ−１０２で処置されたマウスは、１４日目から５０日目まで、より深刻でない体重減少の低下を示し、３０日目から５０日目までは有意差をもたらした。
【０１４４】
また予想通り、ＭＣＤ食は、処置の終わりに、非常に高いＡＬＴおよびＡＳＴ血漿レベル（それぞれ４８０Ｕ／Ｌおよび４５５Ｕ／Ｌという平均値）をもたらした。図５Ａおよび５Ｂは、ＭＩＮ−１０２による処置が、血漿ＡＬＴレベルと血漿ＡＳＴレベルの両方をそれぞれ７８％および５５％実質的に低下させたことを示している（ビヒクルに対して両方ともｐ＜０．０１）。
【０１４５】
図６Ａおよび６Ｂに示されているように、ＭＩＮ−１０２で処置されたマウスは、肝臓コレステロールレベルの変化を示さなかったが、肝臓トリグリセリドレベルを劇的に９２％減少させた（ビヒクルに対してｐ＜０．００１）。
【０１４６】
図７に示される肝脂肪症、炎症、線維症および肝細胞バルーニングに対するＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）について、組織学解析を行った（オイルレッドＯ、Ｈ＆ＥおよびＳｉｒｉｕｓ  Ｒｅｄ染色）。
【０１４７】
ＮＡＳの群平均スコアは、ビヒクルおよびＭＩＮ−１０２においてそれぞれ３．４０±０．３および０．４４±０１であった（ビヒクルに対してｐ＜０．００１）（図８）。ＮＡＳスコアの大幅な低下は、鈍い（ｂｌｕｎｔｅｄ）脂肪症スコアに関連し（ビヒクルに対してｐ＜０．００１）、これは、ビヒクルと比べたときの極端に低いオイルレッドＯ染色％（ｐ＜０．００１）および炎症消失の総量によって確かめられた。
【０１４８】
結論として、本研究は、ＭＩＮ−１０２で処置されたＭＣＤマウスにおける肝脂肪症および炎症の大幅な低減を実証する。
【０１４９】
実施例７
健常志願者におけるピオグリタゾン処置とＭＩＮ−１０２処置との間の薬物動態学的ＡＵＣ（曲線下面積、曝露量）ｎｇ．ｈｒ／ｍｌデータの変動（ＣＶ％）の比較
最近の刊行物によると、ピオグリタゾンは、２型糖尿病および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者を管理するための安全かつ有効な選択肢である（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ−Ｓｕｚｕｋｉら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４６（１）：５６−６１（２０１７））。しかしながら、この刊行物において述べられているように、処置応答に顕著な変動がある。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ−Ｓｕｚｕｋｉらは、ピオグリタゾン濃度とピオグリタゾン曝露指数の両方と、ＮＡＳ（それぞれｒ＝．４８、Ｐ＝．０００２およびｒ＝．５１、Ｐ＜．０００１）、脂肪症（ｒ＝．４１、Ｐ＝．００２およびｒ＝．４６、Ｐ＝．０００５）および炎症（ｒ＝．４４、Ｐ＝．０００９およびｒ＝．４０、Ｐ＝．０００３）の変化との間の有意な関係によって証明されたので、ＮＡＳＨ患者におけるピオグリタゾンに対する応答が濃度依存的であったと報告している。
【０１５０】
ピオグリタゾン曝露指数は、バルーニングの変化とも関連した（Ｐ＝．０４）。ピオグリタゾン曝露指数は、ＮＡＳＨが回復した患者においてより高かった（２．８５＿１．３８対１．７８＿１．４８，Ｐ＝．０１８）。ベースラインのＮＡＳおよびピオグリタゾン曝露指数（ＡＵＣ（曲線下面積）＝０．７７）を組み込んだ主要評価項目に対する予測モデルを著者らが開発した。ピオグリタゾンは、そのＰＫ変動に起因して、すべてのＮＡＳＨ患者において有効という訳ではなく、処置されたすべてのＮＡＳＨ患者においてその有効性を確保するためには、より高い用量が必要であり得る。より高用量のピオグリタゾンは、有害事象を発生するリスクを高め得る。
【０１５１】
ＥｃｋｌａｎｄらおよびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらは、ピオグリタゾンクリアランスの変動（ＣＶ％；変動係数）は、通常、約４０％〜５０％であり（表４）、最大１０倍の曝露範囲（ＡＵＣ）をもたらすと報告している（Ｅｃｋｌａｎｄら、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １０８（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ２３４−Ｓ２４２（２０００）；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：１１３７−１１４４（２００５））。
【表４】
2020500868.tif 000014
【０１５２】
対照的に、健常志願者における匹敵する条件でのＭＩＮ−１０２投与後の変動は、１０〜２０％のＣＶ％というかなり小さい変動を示す（表５）。したがって、ＭＩＮ−１０２処置は、ピオグリタゾン処置よりも調整を必要とせずに有効用量に達することにおいて、より予測可能であり得、その結果として、高用量に起因する安全性の潜在的な問題のより低いリスクに関わり得る。
【表５】
2020500868.tif 000015
【０１５３】
ＭＩＮ−１０２投与後、試験されたＭＩＮ−１０２の様々な用量におけるＡＵＣ０−∞値は、匹敵する用量のピオグリタゾンを投与したときよりも実質的に高い。いくつかの用量は、約２０，０００〜４００，０００ｎｇ．ｈ／ｍｌの範囲内のＡＵＣ０−∞を提供し得る。
【０１５４】
本開示は、以下にも関する。
【０１５５】
［１］非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする被験体に、式（１）の化合物
【化１０】
2020500868.tif 000016
またはその薬学的に許容され得る塩を、非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【０１５６】
［２］非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、［１］に記載の方法。
【０１５７】
［３］慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする被験体に式（１）の化合物
【化１１】
2020500868.tif 000017
またはその薬学的に許容され得る塩を、慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【０１５８】
［４］式（１）の化合物が、
（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；もしくは
（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の方法。
【０１５９】
［５］化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物を投与することを含み、その混合物は光学活性である、［４］に記載の方法。
【０１６０】
［６］混合物が、
（ａ）化合物（２）および化合物（３）；
（ｂ）化合物（４）および化合物（５）；
（ｃ）化合物（２）および化合物（４）；ならびに
（ｄ）化合物（３）および化合物（５）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む、［５］に記載の方法。
【０１６１】
［７］別の治療薬を投与することをさらに含む、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の方法。
【０１６２】
［８］式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および前記別の治療薬が、組み合わせて提供される、［７］に記載の方法。
【０１６３】
［９］式（１）の化合物の１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
［１０］式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬側、舌下または鼻腔内剤形で被験体に投与される、［１］〜［９］のいずれか１つに記載の方法。
【０１６５】
［１１］剤形が、経口剤形である、［１０］に記載の方法。
【０１６６】
［１２］経口剤形が、経口液剤または経口懸濁剤である、［１１］に記載の方法。
【０１６７】
［１３］非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防における使用のための式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【化１２】
2020500868.tif 000018
【０１６８】
［１４］非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、［１３］に記載の使用のための化合物。
【０１６９】
［１５］慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患の処置または予防における使用のための、式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【０１７０】
［１６］式（１）の化合物が、
（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
またはその薬学的に許容され得る塩である、［１３］〜［１５］のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０１７１】
［１７］式（１）の化合物の１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、［１３］〜［１６］のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０１７２】
［１８］非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防における使用のための、［１３］において定義された化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物であって、その混合物は光学活性である、混合物。
【０１７３】
［１９］前記混合物が、
（ａ）化合物（２）および化合物（３）；
（ｂ）化合物（４）および化合物（５）；
（ｃ）化合物（２）および化合物（４）；ならびに
（ｄ）化合物（３）および化合物（５）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む、［１８］に記載の使用のための混合物。
【０１７４】
［２０］非アルコール性脂肪性肝疾患を処置または予防するための医薬の製造における式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【化１３】
2020500868.tif 000019
【０１７５】
［２１］非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、［２０］に記載の使用。
【０１７６】
［２２］慢性肉芽腫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、皮膚疾患、炎症および自己免疫疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するための医薬の製造における、式（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【化１４】
2020500868.tif 000020
【０１７７】
［２３］式（１）の化合物が、
（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；もしくは
（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
またはその薬学的に許容され得る塩である、［２０］〜［２２］のいずれか１つに記載の使用。
【０１７８】
［２４］前記医薬が、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）からなる群より選択される２つまたはそれより多くの化合物の混合物を含み、その混合物は光学活性である、［２３］に記載の使用。
【０１７９】
［２５］混合物が、
（ａ）化合物（２）および化合物（３）；
（ｂ）化合物（４）および化合物（５）；
（ｃ）化合物（２）および化合物（４）；ならびに
（ｄ）化合物（３）および化合物（５）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む、［２４］に記載の使用。
【０１８０】
ここまで本開示を十分に説明してきたが、本開示は、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、条件、処方および他のパラメータの広範かつ均等な範囲内で実施され得ることが当業者には理解される。
【０１８１】
本開示の他の実施形態は、本明細書の考慮すべき事柄および本明細書中に開示される本発明の実施から当業者には明らかである。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないと見なされることが意図されており、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項によって示される。
【０１８２】
本明細書に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、その全体が完全に本明細書中に参照により援用される。
【図１】
2020500868.tif 000027
【図２】
2020500868.tif 000028
【図３】
2020500868.tif 000029
【図４】
2020500868.tif 000030
【図５Ａ】
2020500868.tif 000031
【図５Ｂ】
2020500868.tif 000032
【図６Ａ】
2020500868.tif 000033
【図６Ｂ】
2020500868.tif 000034
【図７】
2020500868.tif 000035
【図８】
2020500868.tif 000036
【国際調査報告】
2020500868.tif 000037
2020500868.tif 000038
2020500868.tif 000039
2020500868.tif 000040
2020500868.tif 000041
2020500868.tif 000042