(57)【要約】  本発明は、シメチコンと、水溶性コーティングと、を含有する、マイクロカプセル化シメチコン粒子であって、シメチコンが、粒子の約５０重量％である、粒子に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロカプセル化シメチコン粒子であって、
シメチコンと、水溶性コーティングと、を含み、
前記シメチコンが、前記粒子の少なくとも約５０重量％である、粒子。
【請求項２】
前記水溶性コーティングが、ゼラチン、無水リン酸水素カルシウム、乳清タンパク質単離物、又はこれらの混合物である、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記ゼラチンが、非加水分解ゼラチンである、請求項２に記載の粒子。
【請求項４】
前記粒子が、噴霧乾燥、流動床コーティング、又はコアセルベーションによって調製されている、請求項１に記載の粒子。
【請求項５】
前記粒子が、約６０重量％〜約９７重量％のシメチコンである、請求項１に記載の粒子。
【請求項６】
前記粒子が、約５０μｍ〜約２００μｍ（約５０ミクロン〜約２００ミクロン）である、請求項１に記載の粒子。
【請求項７】
請求項１に記載の粒子を含む、口腔内崩壊錠。
【請求項８】
請求項１に記載の粒子を含む、口腔内溶解性顆粒。
【請求項９】
マイクロカプセル化シメチコン粒子の調製方法であって、
（ａ）水コーティング溶液を形成することと、
（ｂ）シメチコンと水溶性コーティング溶液とを組み合わせて、エマルジョンを形成することと、
（ｃ）前記エマルジョンを噴霧乾燥することと、を含む、方法。
【請求項１０】
前記水溶性コーティングが、ゼラチン又は乳清タンパク質単離物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ゼラチンが、非加水分解である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ゼラチンの含有量が２０〜３５％である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記水溶性コーティング溶液のｐＨを７のｐＨに調整することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
二酸化ケイ素を、噴霧乾燥中に添加する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
請求項９に記載の粒子を含む、経口剤形。
【請求項１６】
マイクロカプセル化シメチコン粒子の調製方法であって、
（ａ）シメチコン顆粒を調製することと、
（ｂ）コーティング溶液を調製することと、
（ｃ）前記シメチコン顆粒を前記コーティング溶液でコーティングすることと、を含む、方法。
【請求項１７】
前記シメチコン顆粒調製物が、シメチコン、無水リン酸水素カルシウム、及び二酸化ケイ素を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記コーティング溶液が、アセトン及び酢酸セルロースを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の粒子を含む、経口剤形。
【請求項２０】
マイクロカプセル化シメチコン粒子を調製する方法であって、
（ａ）シメチコン粒子及びヒドロコロイドの複合コアセルベートを形成することと、
（ｂ）前記複合コアセルベートを約５のｐＨでゲル温度まで冷却し、前記シメチコン粒子のそれぞれの周囲にタンパク質シェルを沈着させることと、
（ｃ）前記複合コアセルベートを、約７のｐＨで前記ゲル温度を下回る架橋温度に更に冷却し、前記タンパク質シェルを安定化させることと、
（ｄ）約７のｐＨで安定化された前記タンパク質シェルを酵素的に架橋するために酵素を水に添加し、マイクロカプセル化シメチコン粒子を形成することと、を含む、方法。
【請求項２１】
前記マイクロカプセル化シメチコン粒子が約５０μｍ〜約２００μｍ（約５０ミクロン〜約２００ミクロン）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記複合コアセルベートを、逆の電荷を有する２つのコロイドのエマルジョンから形成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の粒子を含む、経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の固体シメチコン粒子及び該粒子を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シメチコンは、腸の不快感、腸内圧、膨満感、及び鼓腸を治療するために使用されている。典型的には、単独で、又はロペラミドなどの制酸剤又は下痢止め薬と組み合わせてのいずれかで、液体又は固体形態で投与される。
【０００３】
典型的には、シメチコンを固体製剤に組み込むためには、最初に好適な担体又は基質上に吸着される必要がある。この問題に関連する幾つかの発明が存在し、基質物質は、多糖類から、リン酸カルシウム又はメタロシリケートなどの無機物質まで多様である。多糖類アプローチの限界は、限られた負荷容量、つまり基質上に吸着されたシメチコンの安定濃度が２０〜２５％の範囲であることであり、これは、１２５ｍｇの用量のシメチコンに対して、５００〜６２５ｍｇのシメチコン／被吸着質用量であることを意味する。無機基質の欠点は、不溶性及びざらざらした口当たりである。したがって、固相のシメチコン粉末又は顆粒を生成するためのこれらのアプローチは、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）又は口腔内分散性顆粒（ＯＤＧ）などの特定の送達形式には好適ではない。水溶性コーティングを有するマイクロカプセル化シメチコン粒子により、既存のアプローチの限界に対処し、自由流動性のシメチコン粉末が製造されるためのするものと思われる。
【０００４】
水溶性コーティングを有する新規のマイクロカプセル化シメチコン粒子の主な利点は、既存のアプローチの限界に対処し、自由流動性のシメチコン粉末を製造するということである。コーティングの更なる利点としては、シメチコンと活性成分などの他の物質との間に分離層を追加することが挙げられる。しかしながら、マイクロカプセル化油粒子は、破裂する可能性が高いため、典型的な錠剤圧縮プロセスに耐えない場合がある。焼結、凍結乾燥、及び３Ｄプリンティングなどの特定のＯＤＴ製造プロセスは、ＯＤＴ成分を過剰な圧力にさらさないため、速溶性のシメチコンを含有するＯＤＴを調製するための、新しい解決策を可能にする。同様に、ＯＤＧ製剤は、このアプローチによって可能になる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、マイクロカプセル化シメチコン粒子であって、
シメチコンと、水溶性コーティングと、を含み、シメチコンが、粒子の約５０重量％である、粒子に関する。
【０００６】
一実施形態では、本発明は、（ａ）水コーティング溶液を形成することと、（ｂ）シメチコンと水溶性コーティング溶液とを組み合わせて、エマルジョンを形成することと、（ｃ）エマルジョンを噴霧乾燥することと、を含む、マイクロカプセル化シメチコン粒子の調製方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、（ａ）シメチコン顆粒を調製することと、（ｂ）コーティング溶液を調製することと、（ｃ）コーティング溶液でシメチコン顆粒をコーティングすることと、を含む、マイクロカプセル化シメチコン粒子の調製方法に関する。
【０００８】
本発明はまた、（ａ）シメチコン粒子及びヒドロコロイドの複合コアセルベートを形成することと、（ｂ）複合コアセルベートを約５のｐＨでゲル温度まで冷却し、シメチコン粒子のそれぞれの周囲にタンパク質シェルを沈着させることと、（ｃ）複合コアセルベートを、約７のｐＨでゲル温度未満の架橋温度まで更に冷却し、タンパク質シェルを安定化させることと、（ｄ）約７のｐＨで安定化されたタンパク質シェルを酵素的に架橋するために酵素を水に添加し、マイクロカプセル化シメチコン粒子を形成することと、を含む、マイクロカプセル化シメチコン粒子の調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、シメチコンと、水溶性コーティングと、を含有する、マイクロカプセル化シメチコン粒子であって、シメチコンが、粒子の約５０重量％である、粒子に関する。
【００１０】
シメチコンは経口摂取されてもよく、典型的には、腹部及び／又は腸内のげっぷ、膨満感、及び腸内圧などの過剰なガスの症状を緩和するために使用される。これは、ガスの泡を破壊することによって機能する。
【００１１】
シメチコン粒子は、少なくとも約５０重量％のシメチコンである。一実施形態では、シメチコン粒子は、約５０重量％〜約９９重量％のシメチコンである。別の実施形態では、シメチコン粒子は、約６０重量％〜約９７重量％のシメチコンである。更に別の実施形態では、粒子の約７０重量％〜約９５重量％である。
【００１２】
別の必須構成成分は、水溶性コーティングである。好適な水溶性コーティングとしては、例えば、ゼラチン、ペクチン、水溶性物質、水溶性物質と非水溶性物質との組み合わせ、乳清タンパク質単離物、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００１３】
好適なゼラチンとしては、特別になめされた牛の革由来の、Ｃｒｏｄａ  ＳＰＡ（登録商標）（４５〜８５ブルーム）又はウシの皮、ウシの骨、豚皮、魚由来のタイプＡ若しくはタイプＢが挙げられるが、これらに限定されない。ゼラチンは、１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜３５重量％の濃度で存在する。
【００１４】
特定の実施形態では、コーティングは、口腔内で溶解しないが、胃又は腸内で直ちに放出されるように、部分的に水溶性又はｐＨ感受性であってもよい。例えば、コーティングは、非水溶性ポリマーなどの非水溶性物質の一部を組み込んでもよい。好適な非水溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、酢酸セルロース、及びポリメタクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。好適なｐＨ依存性ポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロシクロプロピルセルロース、シェラック、コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００の商標名で販売されているメタクリル酸及びメタクリル酸メチル系アニオン性コポリマーが挙げられる。
【００１５】
一実施形態では、非加水分解ゼラチンが好ましい。
【００１６】
別の実施形態では、約９８％のタンパク質を含有する乳清タンパク質単離物を、水溶性コーティングとして利用する。
【００１７】
あるいは、シメチコンは、無水リン酸水素カルシウム上に吸着され、更に水溶性コーティングでコーティングされる。
【００１８】
別の実施形態では、水溶性コーティングは、膨潤性の浸食性親水性物質、及びｐＨ依存性ポリマーを含み得る。
【００１９】
コーティングに使用する膨潤性、浸食性の親水性物質の例としては、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、ヒドロコロイド、粘土、及び糊状化デンプンが挙げられる。水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（hydroxypropyl cellulose）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（hydroxypropylmethylcellulose）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（hydroxyethylcellulose）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロースが挙げられる。ポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられる。水溶性ビニル系ポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール：ポリエチレングリコールコポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。好適な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。アクリルポリマーの例としては、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、並びに高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【００２０】
コーティングでの使用に好適なｐＨ依存性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、及びセルロースアセテートフタレートなどの腸溶性セルロース誘導体；シェラック及びゼインなどの天然樹脂；ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びアセトアルデヒドジメチルセルロースアセテートなどの腸溶性アセテート誘導体；並びに、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓで入手可能）及びポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌで入手可能）などのポリメタクリレート系ポリマーなどの腸溶性アクリレート誘導体が挙げられる。
【００２１】
別の実施形態では、コーティングは、可塑剤又は界面活性剤を含み得る。好適な可塑剤としては、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブチルセベケート、クエン酸トリエチル、ヒマシ油などの植物油が挙げられる。好適な界面活性剤としては、ポリソルベート−８０、ラウリル硫酸ナトリウム、及びジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩が挙げられる。可塑剤は、コーティングの１重量％〜３０重量％を構成してもよい。界面活性剤は、コーティングの１〜２０％を構成してもよい。
【００２２】
本発明のシメチコン粒子は、様々な既知の処理方法を使用して調製することができる。例えば、噴霧乾燥、流動床コーティング、又はコアセルベーション処理技術を利用して、シメチコン粒子を形成してもよい。
【００２３】
マイクロカプセル化シメチコン粒子は、様々な用途で使用され得る。例えば、本発明の粒子は、口腔内崩壊錠、カプセル、咀嚼可能錠剤などの圧縮錠剤、トローチ剤、チューインガム又はグミ状などの経口剤形に含まれてもよい。あるいは、粒子は、口腔内溶解性顆粒に含まれてもよい。
【００２４】
一実施形態では、カプセル化シメチコンを含む錠剤は、錠剤が比較的軟質になるように調製される（例えば、口の中で崩壊するか又は咀嚼することができるように調製される）。一実施形態では、錠剤の硬度は、好ましくは約３キロポンド／平方センチメートル（ｋｐ／ｃｍ２）未満（例えば、約２ｋｐ／ｃｍ２未満、例えば約１ｋｐ／ｃｍ２未満）である。「硬度」は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ硬度試験機などの従来の医薬用硬度試験装置によって測定される直径方向破断強度を説明するために、当該技術分野において使用される用語である。異なるサイズの錠剤にわたって値を比較するために、破断強度は破断領域に対して正規化される必要がある。ｋｐ／ｃｍ２で表されるこの正規化された値は、当技術分野においてタブレット引張強度と呼ばれる場合がある。錠剤硬度試験の全般的な考察は、Ｌｅｉｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２，２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，１９９０，ｐｐ．２１３−２１７，３２７−３２９に記載されている。
【００２５】
本発明の錠剤の硬度に関するより好ましい試験は、直径７ミリメートルの平坦面プローブと適合され、圧縮力をグラム単位で測定及び報告するように設定されたＴｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＴＡ−ＸＴ２による。プローブは、０．０５ｍｍ／秒で、２ミリメートルの貫通深さまで移動する。最大圧縮力を記録する。一実施形態では、本発明に従って調製された錠剤について記録された測定された力は、約１０，０００グラム未満（例えば、約７００グラム未満など、約１０００グラム未満）である。一実施形態では、本発明に従って調製される錠剤について記録された測定された力は、約１００グラム〜約６０００グラム、例えば約１００グラム〜約１０００グラム、例えば約７５グラム〜約７００グラムの範囲であり、偏差が±５０グラムである。別の実施形態では、錠剤について記録された測定された力は、７００グラム未満である。
【００２６】
任意に、他の成分が本発明の組成物又は剤形に含まれてもよい。
【００２７】
マイクロカプセル化シメチコン粒子は、任意の活性医薬成分（「ＡＰＩ」）と組み合わされてもよい。
【００２８】
例えば、ＡＰＩは、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱薬、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、咳抑制薬及び去痰薬、筋弛緩剤、刺激剤、鎮静剤、食欲抑制剤、麻酔薬、スタチン、下痢止め薬、Ｈ２拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬などのためのものであってもよい。より具体的には、ＡＰＩとしては、ファモチジン、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ロペラミド、及び／又はラセカドトリルを挙げることができる。
【００２９】
例えば、滑剤も、組成物の流動特性を補助するためにコア組成物中に含まれてもよい。好適な滑剤としては、例えば、コロイドシリカ、ヒュームドシリカ、これらの混合物などの二酸化ケイ素が挙げられる。
【００３０】
一実施形態では、コアは、約０．０１〜約３重量％の滑剤を含んでもよい。別の実施形態では、コアは、約０．０５〜約２重量％の滑剤を含む。更に別の実施形態では、コアは、約０．１〜約１重量％の滑剤を含む。
【００３１】
組成物に添加され得る他の成分又は構成成分としては、超崩壊剤、潤滑剤、芳香剤などが挙げられ、ソルビトール、砂糖などの甘味料、及びスクラロース、アスパルテーム及びサッカリンなどの高甘味度甘味料などが含まれてもよいが、これに限定されない。
【００３２】
食品又は医薬製品での使用に好適な任意の着色剤を、本発明の組成物に使用してもよい。典型的な着色剤としては、例えば、アゾ染料、キノプタロン（quinopthalone）染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、インジゴイド染料、酸化鉄、水酸化鉄、二酸化チタン、天然染料、及びこれらの混合物が挙げられる。より詳細には、好適な着色剤としては、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＆Ｃレッド３３、Ｄ＆Ｃレッド２２、Ｄ＆Ｃレッド２６、Ｄ＆Ｃレッド２８、Ｄ＆Ｃイエロー１０、ＦＤ＆Ｃイエロー５、ＦＤ＆Ｃイエロー６、ＦＤ＆Ｃレッド３、ＦＤ＆Ｃレッド４０、ＦＤ＆Ｃブルー１、ＦＤ＆Ｃブルー２、ＦＤ＆Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アントシアニン（antyhocyanines）、ウコン、コチニール抽出物、クロロフィリン（clorophyllin）、カンタキサンチン、カラメル、ベタニン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
同様に、香味剤は、組成物又は固体剤形に含まれてもよい。組成物に添加される香味剤の量は、所望の味覚特性に依存する。
【００３４】
マイクロカプセル化シメチコン粒子は、平均約２０ミクロン〜約４００ミクロンのサイズである。好ましくは、約５０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズである。
【００３５】
マイクロカプセル化シメチコン粒子は、様々な用途、特に医薬品、及び店頭薬品に有用である。本発明では、シメチコンはマイクロカプセル又はコーティングの前又はその時に、様々な形態で存在してもよい。シメチコンは、純粋油として、様々な乳化物質と混合されたエマルジョンとして、又は固体基質上に吸着されて、存在してもよい。好適な乳化物質としては、脂肪、脂質などの乳化剤、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、並びにこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３６】
一実施形態では、本発明のマイクロカプセル化シメチコン粒子は、他の構成成分とともに圧縮されて錠剤を形成するか、又は多層錠剤の少なくとも１つの層として形成されてもよい。別の実施形態では、マイクロカプセル化シメチコン粒子は、カプセル形態に沈着されてもよい。別の実施形態では、マイクロカプセル化シメチコン粒子は、サッシェから直接投与するために使用されてもよい。
【００３７】
マイクロカプセル化シメチコン粒子は、任意の好適なプロセスによって調製され得る。
【００３８】
一実施形態では、マイクロカプセル化シメチコン粒子は、噴霧乾燥によって調製される。このプロセスは、（ａ）水コーティング溶液を形成することと、（ｂ）シメチコンと水溶性コーティング溶液とを組み合わせて、エマルジョンを形成することと、（ｃ）エマルジョンを噴霧乾燥することと、を含む。任意に、二酸化ケイ素を、流動剤として噴霧乾燥中に添加してもよい。様々な実施形態において、プロセスは、水溶性コーティング溶液のｐＨを７のｐＨに調整すること、を含み得る。任意に、有機溶媒もまた、噴霧乾燥溶液に添加してもよい。好適な有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、又はアセトンを挙げることができる。
【００３９】
別の実施形態では、マイクロカプセル化シメチコン粒子は、噴霧凝固によって調製される。このプロセスは、（ａ）好適なワックス、脂質、又はワックスの組み合わせを融解することと、（ｂ）シメチコンを組み合わせて混合することと、（ｃ）粒子を固化させる温度で、微粒子を噴霧することと、（ｄ）マイクロカプセル化粒子を回収することと、を含む。
【００４０】
マイクロカプセル化シメチコン粒子はまた、流動床を使用して調製されてもよい。このプロセスは、（ａ）シメチコン顆粒を調製することと、（ｂ）コーティング溶液を調製することと、コーティング溶液でシメチコン顆粒をコーティングすることと、を含む。
【００４１】
あるいは、マイクロカプセル化シメチコン粒子はコアセルベーションによって調製されてもよい。一実施形態では、複合コアセルベーションプロセスは、（ａ）シメチコン粒子及びヒドロコロイドの複合コアセルベートを形成することと、（ｂ）複合コアセルベートを約５のｐＨでゲル温度まで冷却して、シメチコン粒子のそれぞれの周囲にタンパク質シェルを沈着させることと、（ｃ）複合コアセルベートを、約７のｐＨでゲル温度未満の架橋温度まで更に冷却して、タンパク質シェルを安定化させることと、（ｄ）安定化されたタンパク質シェルを約７のｐＨで酵素的に架橋するために、酵素を水に添加し、安定なタンパク質−カプセル化されたシメチコン粒子を形成することと、を含む。別の実施形態では、単純又は相分離コアセルベーションプロセスが利用される。単純なコアセルベーションプロセスは、第１のポリマー（コーティング剤）を有機溶媒に添加すること、を伴う。次いで、シメチコンを第２の有機溶媒中に分散させ、次いでポリマーを含有する第１の有機溶媒に添加する。次いで、沈殿物を濾過し、回収し、コーティングされた粒子として乾燥させる。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の組成物及び方法を更に例示するために提供される。本発明は、記載された実施例に限定されないことを理解するべきである。
【００４３】
実施例１
実施例１：噴霧乾燥プロセス及びゼラチンを用いたカプセル化シメチコンの調製
【００４４】
【表１】
2020535200.tif 000002
２Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販
【００４５】
パートＡ：手順
１．好適な大きさ（２Ｌ）の容器に水を加え、６０℃まで加熱する。
２．混合しながらゼラチンを温水に分散させ、溶解するまで継続する。
３．シメチコンを溶液に加え、乳化させる。
４．この溶液を、Ｎｉｒｏ  Ｕｔｉｌｉｔｙスプレードライヤーで噴霧乾燥させる。
５．ＳＹＬＯＩＤ（二酸化ケイ素）をスプレーチャンバに加える。
６．カプセル化シメチコン粒子を回収する。
【００４６】
実施例２：カプセル化シメチコンを含む口腔内崩壊錠の製造
実施例１からのカプセル化シメチコン顆粒を使用して、以下の錠剤を調製する。シメチコンの用量は、シメチコン１２５ｍｇに相当する。
【００４７】
表２は、口腔内崩壊錠を製造するのに必要な粉末ブレンド中の構成成分を列挙する。
【００４８】
表２のスクラロース、香味剤、ポリエチレングリコール、及びマルトデキストリンを、２０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた物質を５００ｃｃのプラスチックボトルに入れ、表２の残りの物質とぐるぐるとブレンドする。
【００４９】
錠剤活性化プロセスの説明
表２の粉末ブレンドの一部を、直径約１．１インチ及び厚さ０．１７５インチの形成キャビティを有する電気絶縁性テフロン又はセラミックダイプラテンに配置する。次いで、粉末ブレンドを、上側金属形成ツールと下側金属形成ツールとの間で、突き固め、形成ツールの表面に共形の形状に調整する。突き固める圧力は、典型的には、１０〜約１００ｐｓｉの圧力である。次いで、形成ツール、ダイプラテン、及び錠剤の形状が、出力４ＫＷと周波数２７ＭＨｚのＣｏｓｍｏｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｃ１０Ｘ１６Ｇ４（Ｃｏｓｍｏｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）ＲＦ発生器を使用して、ＲＦ加熱ユニットの上部ＲＦ電極と下部ＲＦ電極との間に配置される。上部ＲＦ電極を上部形成ツールと接触させ、下部ＲＦ電極を下側形成ツールと接触させる。ＲＦ加熱ユニットは、５秒間通電される。冷却後、次いで、得られた錠剤を、下側形成ツールを使用してダイプラテンから出す。
【００５０】
【表２】
2020535200.tif 000003
１Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＰＦ（Ｒｏｔｈａｕｓｓｔｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販
２Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）から市販
【００５１】
実施例３：流体床コーティングによるシメチコン顆粒のカプセル化
パートＡ：無水リン酸水素カルシウムを用いた吸着されたシメチコン顆粒
１）７００ｇの顆粒状無水リン酸水素カルシウム（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ．ＲＴＭ．Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ，Ｍｅｎｄｅｌｌ，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）を、Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄミキサーの混合ボウルに加える。
２）低速で混合しながら、２００ｇｍのシメチコンＵＳＰを、５分間にわたって加える。
３）低速で更に５分間混合し続ける。
４）７．５ｇｍの二酸化ケイ素を加え、更に５分間混合する。
この中間体は、大きな凝集物を含まない自由流動性造粒物である。
【００５２】
パートＢ：コーティング溶液及びシメチコン顆粒のポリマーコーティングの調製
１）アセトン１５７２ｇを好適な混合容器（５Ｌステンレス鋼容器）に加える。
２）ゆっくり混合しながら、２０３．６ｇの酢酸セルロース（ＣＡ２９８−１０、３８％アセチル含有量）及び１０．７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−１００を５分かけて加え、溶解するまで混合する。酢酸セルロースのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００に対する比は９５：５．である。最終溶液固形分率は１２％である。
３）シメチコン顆粒５００ｇを、パートＡからＧｌａｔｔ  ＧＰＧＣ  １／３に加える。工程２からのコーティング溶液を顆粒に、約５−８ｇ／分の速度で、１０％のポリマーコーティングを含有するコーティングされた薬剤粒子が得られるまで、コーティングする。
【００５３】
実施例４：（流動床乾燥による）カプセル化シメチコンを含有する口腔内崩壊錠の製造
実施例３のコーティングされたシメチコン顆粒を使用して、以下の錠剤を調製する。用量は、シメチコン６２．５ｍｇに相当する。
【００５４】
表３の成分を含有する口腔内崩壊錠用の粉末ブレンドは、以下のように製造される。表３の配合からのスクラロース、香味料、ポリエチレングリコール、及びマルトデキストリンを、２０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた物質を５００ｃｃのプラスチックボトルに入れ、表３の残りの物質とぐるぐるとブレンドする。粉末ブレンドを、実施例２に記載されるように、１／２インチの平坦面形成ツールの上側及び下側セット内に配置し、突き固め、ＲＦエネルギーで約２分間活性化し、口腔内崩壊錠を形成する。次いで、得られた錠剤は、ダイから取り出される。
【００５５】
【表３】
2020535200.tif 000004
１Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＰＦ（Ｒｏｔｈａｕｓｓｔｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販
２Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）から市販
【００５６】
実施例５：乳清タンパク質単離物を使用したシメチコン顆粒の噴霧乾燥調製
【００５７】
【表４】
2020535200.tif 000005
１Ｂｉｐｒｏ  Ｄａｖｉｓｃｏ  Ｆｏｏｄｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販
２Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販
【００５８】
パートＡ：カプセル化シメチコンを調製する手順（表４の配合を使用）
噴霧乾燥を使用したシメチコンオイルエマルジョン及び微粒子調製
１．２０℃で好適な大きさの（２０Ｌ）容器に水を加える。
２．乳清タンパク質単離物を温水に、溶解するまで混合しながら分散させる。０．１ｍ  ＮａＯＨ／ＨＣｌを用いて、ｐＨを７．０に調整する。
３．シメチコンを溶液にゆっくりと、混合及び乳化しながら加える（５分間かけて）。
４．２段階ホモジナイザーを用いて、エマルジョンを均質化する。
５．乳清タンパク質−シメチコンエマルジョンを８２℃に保たれたプレート熱交換器に通し、架橋を促進する。
６．この溶液を、Ｎｉｒｏ  Ｕｔｉｌｉｔｙスプレードライヤーで噴霧乾燥させる。
７．ＳＹＬＯＩＤ（二酸化ケイ素）をスプレーチャンバに加える。
８．カプセル化シメチコン粒子を回収する。
【００５９】
実施例６：（乳清タンパク質単離物を使用した）シメチコン顆粒を含有する口腔内崩壊錠の製造
実施例５でコーティングされたシメチコン顆粒を使用して、以下の錠剤を調製する。用量は、シメチコン１２５ｍｇに相当する。
【００６０】
表５の成分を含有する口腔内崩壊錠用の粉末ブレンドは、以下のように製造される。表５の配合からのスクラロース、香味料、ポリエチレングリコール、及びマルトデキストリンを、２０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた物質を５００ｃｃのプラスチックボトルに入れ、表５の残りの物質とぐるぐるとブレンドする。粉末ブレンドを、実施例２に記載されるように、１／２インチの平坦面形成ツールの上側及び下側セット内に配置して、突き固め、ＲＦエネルギーで約２分間活性化し、口腔内崩壊錠を形成した後、ダイから取り出す。
【００６１】
【表５】
2020535200.tif 000006
１Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＰＦ（Ｒｏｔｈａｕｓｓｔｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販
２Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）から市販
【００６２】
実施例７：コアセルベーションによるシメチコンマイクロカプセルの調製
パートＡ：コアセルベーションによるシメチコンマイクロカプセルの調製手順
１．脱イオン水を好適な大きさ（２０Ｌ）の容器に加え、５０℃まで加熱する。
２．１８．７０ｇのカルボキシメチルセルロース及び１．８６ｇのアラビアゴム粉末を、溶解するまで混合しながら加える。
３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷却する。
４．１８６３．１ｇのゼラチン２５０ブルームタイプＡを１６７８ｇの脱イオン水と完全に溶解するまで混合する。
５．工程４のゼラチン溶液を３５〜４０℃に冷却し、工程３のアラビアゴム混合物に加える。
６．脱イオン水５５００ｇ中に５０ｗ／ｗの水酸化ナトリウムの溶液を調製し、好適な容器中で３５〜４０℃まで加熱する。
７．脱イオン水５５００ｇ中に５０ｗ／ｗクエン酸の溶液を調製し、好適な容器中で３５〜４０℃まで加熱する。
８．工程５のゼラチン及びアラビアゴムを合わせた溶液に、１４９１ｇのシメチコンを加え、液滴が約１００〜３００ミクロンになるまで混合する。
９．溶液のｐＨを５．０〜５．６．に調整する。
１０．合わせた溶液を、５分当たり１℃の速度で２５℃に冷却し、次いで１０℃に冷却し、水酸化ナトリウムを用いて７．０のｐＨに調整する。
１１．２．３３ｇのトランスグルタマーゼをゆっくり加え、１０℃で１６時間撹拌する。
１２．５０％クエン酸を用いて、バッチを２．７５のｐＨに調整し、３０分間混合する。
１３．カプセルを濾過し、取り出し、オーブン内にて６０℃で１０時間乾燥させる。
【００６３】
実施例８：（コアセルベーションによる）シメチコンマイクロカプセルを含有する口腔内崩壊錠の製造
実施例７のコーティングされたシスマイクロカプセルを使用して、以下の錠剤を調製する。用量は、シメチコン６２．５ｍｇに相当する。
【００６４】
表６の成分を含有する口腔内崩壊錠用の粉末ブレンドは、以下のように製造される。表６の配合からのスクラロース、黄色着色剤、香味料、ポリエチレングリコール、及びマルトデキストリンを、２０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた物質を５００ｃｃのプラスチックボトルに入れ、表６の残りの物質とぐるぐるとブレンドする。粉末ブレンドを、実施例２に記載されるように、１／２インチの平坦面形成ツールの上側及び下側セット内に配置して、突き固め、ＲＦエネルギーで約２分間活性化し、口腔内崩壊錠を形成した後、ダイから取り出す。
【００６５】
【表６】
2020535200.tif 000007
１Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＰＦ（Ｒｏｔｈａｕｓｓｔｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販
２Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）から市販
【００６６】
実施例９：カプセル化シメチコン及びロペラミドを含有する口腔内崩壊錠の製造
実施例１のカプセル化シメチコン顆粒を使用して、以下の錠剤を調製する。シメチコンの用量は、シメチコン１２５ｍｇに相当する。錠剤はまた、２ｍｇの用量のロペラミドＨＣｌを含有する。
【００６７】
表２の成分を含有する口腔内崩壊錠用の粉末ブレンドは、以下のように製造される。表７の配合からのスクラロース、香味料、ポリエチレングリコール、ロペラミドＨＣｌ、及びマルトデキストリンを、２０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた物質を５００ｃｃのプラスチックボトルに入れ、表７の残りの物質とぐるぐるとブレンドする。粉末ブレンドを、実施例２に記載されるように、１／２インチの平坦面形成ツールの上側及び下側セット内に配置して、突き固め、ＲＦエネルギーで約２分間活性化し、口腔内崩壊錠を形成した後、ダイから取り出す。
【００６８】
【表７】
2020535200.tif 000008
１Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＰＦ（Ｒｏｔｈａｕｓｓｔｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販
２Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）から市販
【００６９】
実施例１０：イソマルト中でカプセル化されたシメチコンの調製
パートＡ：シメチコンカプセル化顆粒を調製する手順
イソマルト２００ｇをステンレス鋼容器内で約１６６℃〜１７０℃まで加熱する。混合中、約４００ｇのシメチコンがイソマルト中に分散される。次いで、溶融混合物を、４０メッシュスクリーンを通して通過させ（押出）、金属スパチュラを使用して個々の顆粒に手作業で刻む。得られた顆粒は、約６６．７％シメチコンを含有する。
【００７０】
実施例１１：噴霧乾燥プロセス及びポリマー（エチルセルロース）を用いたカプセル化シメチコンの調製
【００７１】
【表８】
2020535200.tif 000009
２Ｄｏｗ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＥｔｈｏｃｅｌとして市販
【００７２】
パートＡ：カプセル化シメチコンを調製する手順（表８の配合を使用）
１．好適な大きさの（２Ｌ）容器にエタノールを加える。
２．エチルセルロース及びクエン酸トリエチルをエタノールに、完全に溶解するまで混合しながら加える。
３．シメチコンを溶液に加え、乳化させる。
４．この溶液を、Ｎｉｒｏ  Ｕｔｉｌｉｔｙスプレードライヤーで噴霧乾燥させる。
５．Ｓｙｌｏｉｄ（二酸化ケイ素）をスプレーチャンバに加える。
６．カプセル化シメチコン粒子を回収する。
【００７３】
実施例１２：カプセル化シメチコンを含有する口腔内崩壊錠の製造
実施例２の錠剤プロセスを用いて、実施例１１のカプセル化シメチコン顆粒を使用して、以下の錠剤を調製する。シメチコンの用量は、シメチコン１２５ｍｇに相当する。
【００７４】
表９の成分を含有する口腔内崩壊錠用の粉末ブレンドは、以下のように製造される。表２の配合からのスクラロース、香味料、ポリエチレングリコール、及びマルトデキストリンを、２０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた物質を５００ｃｃのプラスチックボトルに入れ、表９の残りの物質とぐるぐるとブレンドする。粉末ブレンドを、実施例２に記載の活性化プロセスを使用して、１／２インチの平坦面形成ツールの上側及び下側セット内に配置し、突き固め、高周波（ＲＦ）エネルギーで約２分間活性化し、口腔内崩壊錠を形成した後、ダイから取り出す。
【００７５】
【表９】
2020535200.tif 000010
１Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＰＦ（Ｒｏｔｈａｕｓｓｔｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販
２Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）から市販
【００７６】
実施例１３：シメチコン粉末の湿潤性方法
配合：
シメチコンＬＶ  １５０．０ｇ
ノイシリンＵＳ２  １７５．０ｇ
ステアリン酸６．７５ｇ
【００７７】
ノイシリン粉末を低速でプラネタリーミキサーに入れ、シメチコン液を均一になるまで徐々に加えた。１グラムの物質を、Ｎａｔｏｌｉハンドプレスで圧縮してそれぞれ「スラグ」又は錠剤の平均硬度３．６ｋｐ（１１／１６インチの円形平坦面ツールによる）にした。約１００の錠剤を圧縮し、残りの粉末ブレンドを取っておいた（分析用の未コーティング粉末）。錠剤を、ガラス乳鉢及び乳棒を使用して顆粒に粉砕し、７０〜８０℃入口温度、５０〜１１０ＬＰＭの空気流、１２ｐｓｉのスプレー噴霧、約１ｇ／分の目標パラメータを使用して、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、及びクエン酸ナトリウムを含有する水溶液で、ＶＦＣマイクロ流体床を使用してコーティングした。コーティング濃度は、各構成成分が、コーティング溶液の１重量％であった。
１．小さなプラスチック蓋を反転させ、試料ホルダーとして使用し、試験粉末を過剰に充填し、次いで慎重に平坦化して、連続的な平坦な粉末床を得た。
２．プラスチックＵＳＰスポイトに精製水を充填し、クランプ及びリングスタンドを使用して表面上に垂直に配置した。
３．マクロ機能を有するカメラ（Ｓａｍｓｕｎｇ  ＳＰＨ−Ｌ７１０（Ｓ３））を水平な表面に対して水平な高さで直接配置した。
４．スポイトを絞って、固定体積（ＵＳＰ液滴）の試験表面上で単一の滴下とし、写真を撮影した。
５．写真は、フォトショップを使用して表面上の液滴の水平及び垂直の画素を慎重に数えて分析した。（水平脚部の高さを使用して接触角を計算した。）
Ｔａｎθ＝（高さ（画素））／（水平脚部（画素））
【００７８】
スラッギングされた／コーティングされた物質は、未コーティング物質よりも濡れが多くなり（３８．６：４２．８）、したがって疎水性のシメチコンが、コーティングされたときに水との接触のために利用しにくいことを示す。
【００７９】
以上、本発明についてその具体的な実施形態を参照して説明してきたが、本明細書に開示される本発明の概念から逸脱することなく、多くの変更、修正、及び変形が可能であることは明白である。したがって、これは、添付の特許請求の範囲の趣旨及び広義の範囲内にある、全てのかかる変更、修正、及び変形を全て包含するものとする。本明細書で引用する全ての特許出願、特許、及び他の刊行物は、その全容が参照により組み込まれる。
【００８０】
〔実施の態様〕
（１）  マイクロカプセル化シメチコン粒子であって、
シメチコンと、水溶性コーティングと、を含み、
前記シメチコンが、前記粒子の少なくとも約５０重量％である、粒子。
（２）  前記水溶性コーティングが、ゼラチン、無水リン酸水素カルシウム、乳清タンパク質単離物、又はこれらの混合物である、実施態様１に記載の粒子。
（３）  前記ゼラチンが、非加水分解ゼラチンである、実施態様２に記載の粒子。
（４）  前記粒子が、噴霧乾燥、流動床コーティング、又はコアセルベーションによって調製されている、実施態様１に記載の粒子。
（５）  前記粒子が、約６０重量％〜約９７重量％のシメチコンである、実施態様１に記載の粒子。
【００８１】
（６）  前記粒子が、約５０μｍ〜約２００μｍ（約５０ミクロン〜約２００ミクロン）である、実施態様１に記載の粒子。
（７）  実施態様１に記載の粒子を含む、口腔内崩壊錠。
（８）  実施態様１に記載の粒子を含む、口腔内溶解性顆粒。
（９）  マイクロカプセル化シメチコン粒子の調製方法であって、
（ａ）水コーティング溶液を形成することと、
（ｂ）シメチコンと水溶性コーティング溶液とを組み合わせて、エマルジョンを形成することと、
（ｃ）前記エマルジョンを噴霧乾燥することと、を含む、方法。
（１０）  前記水溶性コーティングが、ゼラチン又は乳清タンパク質単離物である、実施態様９に記載の方法。
【００８２】
（１１）  前記ゼラチンが、非加水分解である、実施態様１０に記載の方法。
（１２）  前記ゼラチンの含有量が２０〜３５％である、実施態様１０に記載の方法。
（１３）  前記水溶性コーティング溶液のｐＨを７のｐＨに調整することを更に含む、実施態様９に記載の方法。
（１４）  二酸化ケイ素を、噴霧乾燥中に添加する、実施態様９に記載の方法。
（１５）  実施態様９に記載の粒子を含む、経口剤形。
【００８３】
（１６）  マイクロカプセル化シメチコン粒子の調製方法であって、
（ａ）シメチコン顆粒を調製することと、
（ｂ）コーティング溶液を調製することと、
（ｃ）前記シメチコン顆粒を前記コーティング溶液でコーティングすることと、を含む、方法。
（１７）  前記シメチコン顆粒調製物が、シメチコン、無水リン酸水素カルシウム、及び二酸化ケイ素を含む、実施態様１６に記載の方法。
（１８）  前記コーティング溶液が、アセトン及び酢酸セルロースを含む、実施態様１６に記載の方法。
（１９）  実施態様１６に記載の粒子を含む、経口剤形。
（２０）  マイクロカプセル化シメチコン粒子を調製する方法であって、
（ａ）シメチコン粒子及びヒドロコロイドの複合コアセルベートを形成することと、
（ｂ）前記複合コアセルベートを約５のｐＨでゲル温度まで冷却し、前記シメチコン粒子のそれぞれの周囲にタンパク質シェルを沈着させることと、
（ｃ）前記複合コアセルベートを、約７のｐＨで前記ゲル温度を下回る架橋温度に更に冷却し、前記タンパク質シェルを安定化させることと、
（ｄ）約７のｐＨで安定化された前記タンパク質シェルを酵素的に架橋するために酵素を水に添加し、マイクロカプセル化シメチコン粒子を形成することと、を含む、方法。
【００８４】
（２１）  前記マイクロカプセル化シメチコン粒子が約５０μｍ〜約２００μｍ（約５０ミクロン〜約２００ミクロン）である、実施態様２０に記載の方法。
（２２）  前記複合コアセルベートを、逆の電荷を有する２つのコロイドのエマルジョンから形成する、実施態様２０に記載の方法。
（２３）  実施態様２０に記載の粒子を含む、経口剤形。
【国際調査報告】
2020535200.tif 000011
2020535200.tif 000012
2020535200.tif 000013