(57)【要約】  本発明は、新生児のビリルビン値を推定するための方法およびコンピュータプログラムに関し、本方法およびコンピュータプログラムは、さまざまな時点で推定される一連のビリルビン値を、新生児から採取したサンプルから取得するステップと、当該新生児から複数の共変量を取得するステップであって、これらの共変量はそれぞれ、新生児特性に関する情報を含む、ステップと、所定のビリルビンのモデル関数を設定するステップであって、このビリルビンのモデル関数は、新生児のビリルビン値の経時変化を記述するように構成されている、ステップと、ビリルビンのモデル関数における複数のモデルパラメータを特定するステップであって、これらのモデルパラメータはそれぞれ、複数の共変量における少なくとも１つの共変量、および関連する母集団モデルパラメータから推定される、ステップと、一連のビリルビン取得値、および特定したモデルパラメータを有するビリルビンのモデル関数から、具体的には一連のビリルビン値において最後に取得したビリルビン値よりも後の、当該新生児のビリルビン予測値を特定するステップとを含む。【選択図】図１
2020535442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生児のビリルビン値を推定する方法であって、前記方法は、
−さまざまな時点で推定される一連のビリルビン値を、ある新生児から取得するステップと、
−前記新生児から複数の共変量を取得するステップであって、前記共変量はそれぞれ、新生児特性に関する情報を含む、ステップと、
−所定のビリルビンのモデル関数を設定するステップであって、前記ビリルビンのモデル関数は、前記新生児の前記ビリルビン値の経時変化を記述するように構成されている、ステップと、
−前記ビリルビンのモデル関数における複数のモデルパラメータを特定するステップであって、前記モデルパラメータはそれぞれ、前記複数の共変量における少なくとも１つの共変量、および関連する母集団モデルパラメータから推定される、ステップと、
−前記一連のビリルビン取得値、および前記特定したモデルパラメータを有する前記ビリルビンのモデル関数から、前記一連のビリルビン値において最後に取得したビリルビン値よりも後の、前記新生児のビリルビン予測値を特定するステップと
を含み、
前記ビリルビンのモデル関数は、時間依存のビリルビン産生率Kprodを、時間依存のビリルビン排泄率Kelimと、とりわけ時間依存の光線療法暴露関数PTとに関連付けるレート方程式によって得られ、前記ビリルビン産生率Kprod、前記ビリルビン排泄率Kelim、およびとりわけ前記光線療法暴露関数PTは、前記複数のモデルパラメータを含む、
方法。
【請求項２】
前記モデル関数が、
（式１）
2020535442.tif 000021
のように表され、
ここで、
2020535442.tif 000022
が時間微分演算子であり、Bilirubin(t)が期間ｔの前記ビリルビン値である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビリルビン産生率Kprod(t)が、
（式２）
2020535442.tif 000023
のように表され、ここで、KinBaseおよびKPNAが前記複数のモデルパラメータに含まれるモデルパラメータであり、KinBaseがゼロ時における新生児のビリルビンの過剰産生率であり、KADがビリルビンの標準産生率であり、KPNAが前記ビリルビン産生率Kprod(t)の減衰率である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ビリルビン排泄率Kelim(t)が、
（式３）
2020535442.tif 000024
のように表され、ここで、KEMAXが前記複数のモデルパラメータに含まれる１つのモデルパラメータであり、KEMAXがビリルビンの最大刺激率であり、T50が、ｔ＝０である場合に前記時間依存のビリルビン排泄率がその値の５０％まで上昇した期間であり、Hがヒル係数である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
PT(ｔ)が、
（式４）
PT(t)＝KP・S(t)
のように表され、ここで、KPが前記複数のモデルパラメータに含まれる１つのモデルパラメータであり、具体的には、S(t)が前記新生児が光線療法を受療した場合の回数を示す、時間依存のステップ関数であり、S(t)が具体的には２つの値のみ、とりわけ０または１の値をとる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの共変量、具体的には少なくとも２つの共変量が、以下の情報、すなわち、
−とりわけ連続共変量としての出生時体重、
−とりわけ連続共変量としての在胎期間、
−前記新生児が帝王切開術または経膣分娩のいずれで分娩されたかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての分娩方式、
−前記新生児を母乳で哺育したか、または調合乳で哺育したかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての哺育のタイプ、
−前記新生児が過去に光線療法を受療したかどうか、および／または将来的に光線療法を受療するかどうかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての受療した光線療法、
−とりわけ連続共変量としての、前記出生時体重と比較した体重減少、
−前記出生時体重が所定の出生時体重未満であるか、または超えるかに関する情報を含み、前記所定の体重が具体的には２５００ｇである、カテゴリ共変量としての低出生体重、
−前記新生児が分娩後に呼吸補助を受療したかどうかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての呼吸補助
のうちの１つを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの共変量が、前記新生児にＡＢＯ式血液型不適合、もしくはＲｈ式血液型不適合またはその両方が起こったかどうかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての血液型不適合に関する情報を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記モデルパラメータのうち、
・−KinBaseを前記分娩方式に関する情報を含む前記共変量から推定しており、具体的には前記新生児が帝王切開術で出生した場合、経膣分娩で出生した新生児と比較してKinBaseがより低くなるものであり、
・−KPNAを体重減少、低出生体重、哺育のタイプ、および受療した光線療法に関する情報を含む前記共変量から推定しており、具体的には前記新生児が光線療法を受療した場合、光線療法を受療していない新生児と比較してKPNAがより低くなるものであり、
・−KEMAXを前記哺育のタイプに関する情報を含む前記共変量から推定しており、具体的には前記新生児が母乳で哺育された場合、調合乳で哺育された新生児と比較して、KEMAXがより低くなるものであり、および／または
・−KPを前記呼吸補助に関する情報を含む前記共変量から推定しており、具体的には前記新生児が呼吸補助を受療していない場合、呼吸補助を受療した新生児と比較して、KPがより高くなるものである、
請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記モデルパラメータPそれぞれを、前記少なくとも１つの共変量COViにより前記モデルパラメータPの前記関連する母集団モデルパラメータP0に重み付けすることにより、少なくとも１つの共変量COViから推定しており、具体的にはそれぞれのモデルパラメータPを、前記共変量が連続共変量の場合は
（式５）
P=P0・（１＋θ・（COVi−中央値（COV）））
によって特定し、前記共変量がカテゴリ共変量の場合は
（式６）
P=P0・（１＋θ・COVi）
によって特定し、ここでθが、前記それぞれのモデルパラメータに対する前記共変量の重みを調整している重付け係数である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ビリルビン取得値と、前記特定したモデルパラメータを有する前記ビリルビンのモデル関数とを処理することで、最大事後確率推定法（ｍａｘｉｍｕｍ  ａ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｉ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｍｅｔｈｏｄ：ＭＡＰ）によって前記新生児の前記ビリルビン予測値を特定している、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記一連のビリルビン取得値のうちの前記ビリルビン値それぞれを、少なくとも２４時間の治療単位中に取得しており、この場合、少なくとも２つのビリルビン値を推定している、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ビリルビン値を、前記新生児から採取したサンプル、具体的には血液サンプルから特定している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
最大ビリルビン値を設定し、前記ビリルビン予測値が前記最大ビリルビン値よりも高い場合、前記新生児が光線療法に暴露される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ビリルビン予測値を特定するときに、前記光線療法への暴露の期間を本発明による方法によって推定している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ある新生児のビリルビン濃度を特定するコンピュータプログラムであって、前記コンピュータプログラムはコンピュータプログラムコードを備え、前記コンピュータプログラムをコンピュータ上で実行すると、前記コンピュータは請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法を実行する、コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新生児のビリルビン濃度の経時変化を推定する方法およびコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生理的黄疸は、生後数日間に生じる最も一般的な病態であり、正期産新生児よりも早期産新生児での発生率が高い。生理的黄疸は、生後数日間において、赤血球（ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ：ＲＢＣ）の分解副産物であるビリルビンの値が異常に高くなること、ならびにまたはビリルビンの代謝および排泄が未熟であることによって発生する。血清ビリルビン値の上昇は文字通りすべての新生児で起こるが、そのうちの５％〜１０％では介入が必要となる。
【０００３】
光線療法が標準的治療となるが、その送達を最適化する確実な定量法は存在しない。在胎期間（ＧＡ）、血液型不適合、母乳哺育、または過度の体重減少など、高ビリルビン血症の発症を招くいくつかのリスク因子が報告されている。重度の黄疸を発症するリスクのある乳児を迅速に特定できないと、生涯にわたり神経学的予後に影響が出る恐れがある。したがって、新生児の高ビリルビン血症には綿密なモニタリングや医学的警戒の強化が必要であり、その結果、退院が遅延したり、他の健康な新生児が再入院したりする事態を招く可能性がある。
【０００４】
実際の臨床において、現行では、特定のビリルビン指標を使用して単一のビリルビン測定値を変換しており、この指標では、所与の時点で取得したビリルビン値を参照集団におけるビリルビンの分布と比較している。こうした現行の静的手法の限界は主に、所与の時点で１つの測定値のみを使用するために、ビリルビンの動態を考慮していない点にある。こうした手法は、測定の個体間・個体内変動が生じやすい単一の濃度値に依存しているため、不正確な結果を招くことになる。
【０００５】
加えて、これらのビリルビン指標では、複数のリスク関連因子を考慮することは困難である。
【発明の概要】
【０００６】
したがって、本発明の根底にある課題は、ある新生児における将来のビリルビン値を正確に推定し（すなわち、個体のビリルビンの経時変化を予測する）、かつ新生児に対する光線療法の影響を考慮して定量化する方法を提供することである。
【０００７】
この課題は、請求項１に記載の方法と、請求項１４に記載のコンピュータプログラムとによって解決される。
【０００８】
有利な実施形態を従属請求項に記載している。
【０００９】
請求項１によれば、新生児のビリルビン予測値を推定する、具体的には予測または予想する方法は、
−さまざまな時点で推定される、ビリルビン濃度またはビリルビン量などの一連のビリルビン値を、具体的には新生児から採取したサンプルから取得するステップと、
−当該新生児から複数の共変量を取得するステップであって、これらの共変量はそれぞれ、とりわけ母体特性もしくは新生児特性に関する数値情報または論理情報を含む、ステップと、
−ビリルビンのモデル関数を設定するステップであって、このビリルビンのモデル関数は、新生児のビリルビン値の経時変化または動態を特徴付けるように構成されている、ステップと、
−ビリルビンのモデル関数における複数のモデルパラメータを特定するステップであって、これらのモデルパラメータはそれぞれ、具体的には複数の共変量における少なくとも１つの共変量の関数、および具体的には所定の関連する母集団モデルパラメータから推定され、かつこれらそのものであり、母集団モデルパラメータの分布は、具体的には母集団モデルパラメータそれぞれと関連している、ステップと、
−一連のビリルビン取得値、および特定したモデルパラメータを有するビリルビンのモデル関数から、具体的には一連のビリルビン値において最後に取得したビリルビン値よりも後の、当該新生児のビリルビン予測値を特定するステップと
を含む。
【００１０】
本発明による、これらの特徴を有する本方法によって、課題が解決される。
【００１１】
本発明の代替態様または追加態様によれば、新生児のビリルビン値を推定する方法は、
−さまざまな時点で推定される一連のビリルビン値を新生児から取得するステップであって、具体的には、少なくとも１つの時点は、当該新生児が、とりわけ初回光線療法を受療する前になる、ステップと、
−当該新生児から複数の共変量を取得するステップであって、これらの共変量はそれぞれ、新生児特性に関する情報を含む、ステップと、
−所定のビリルビンのモデル関数を設定するステップであって、このビリルビンのモデル関数は、新生児のビリルビン値の経時変化を記述するように構成されている、ステップと、
−ビリルビンのモデル関数における複数のモデルパラメータを、複数の共変量のうちのいくつかの共変量の組み合わせを関連する母集団モデルパラメータに組み込んで特定するステップと、
−一連のビリルビン取得値、および特定したモデルパラメータを有するビリルビンのモデル関数から、一連のビリルビン値において最後に取得したビリルビン値よりも後の、当該新生児のビリルビン予測値を特定するステップとを含む。
【００１２】
以下の実施形態を、本発明による方法の両方の実施形態に適用することができ、またこれらと組み合わせることができる。
【００１３】
ビリルビン値を、ビリルビン濃度またはビリルビン量とすることができる。ビリルビン値の取得とさらに推定とを、最先端の方法で具体的に実現している。このビリルビン値を、具体的には新生児から採取した血液サンプルから測定している。したがって、一連のビリルビン値とは、ある期間にわたって同じ新生児から取得される複数のビリルビン値である。
【００１４】
一連のビリルビン取得値を新生児のさまざまな年齢、すなわち時点に対応させることにより、具体的には時系列のビリルビン値を生成していることが重要である。この一連の値は、個体のビリルビン値予測を推定する際の基礎として機能する。
【００１５】
ビリルビン値を取得しないと、前記新生児のビリルビン値におけるとりわけ固有の経時変化を推定することができず、その場合、母集団平均に対してのみ有効な一般的予測しか達成できない。
【００１６】
本方法は、早期産新生児の予測ビリルビン値を推定するのにとりわけ適している。しかしながら、本方法を正期産新生児および後期産新生児にも適用することができる。
【００１７】
本明細書における新生児とは、具体的には生後２８日以内の乳児である。
【００１８】
これらの新生児群では、早期産新生児と、正期産新生児と、後期早産新生児とを識別することができる。
【００１９】
本明細書における早期産新生児とは、具体的には妊娠３７週未満で出生した新生児であり、これは、出産予定時期より２１日以上前の出生である。
【００２０】
本明細書における正期産新生児とは、具体的には少なくとも３７週の在胎期間を経て、出産予定時期前後に出生した新生児である。
【００２１】
本明細書における後期早産新生児とは、具体的には妊娠３４〜３６週の間に出生した新生児であり、これは、出産予定時期の２１〜３５日前の出生である。
【００２２】
後期早産新生児は、とりわけビリルビンに関する疾病率が高い。
【００２３】
本発明によれば、共変量は、新生児特性に関する情報を含む。この情報は、具体的にはモデルパラメータの計算に使用できる数値または論理値で構成されるか、もしくは表される。
【００２４】
共変量は、具体的にはある情報を含むか、またはビリルビンの変化に影響を与える関連因子である。
【００２５】
この共変量は、具体的には出生時体重などの新生児の物理的特性か、または光線療法の受療や帝王切開術での出生など、新生児に関連している事象である。したがって、本明細書における共変量とは任意に選択されるものではなく、新生児に関連している特性である。共変量を取得するにあたり、たとえば出生届のデータベースクエリを利用することによって、および／またはこの情報の所有者に直接話を聞くことによって、これを促進することができる。
【００２６】
この共変量は、具体的にはビリルビンのモデル関数におけるモデルパラメータに影響を与える変数である。このため、モデルパラメータは共変量に依存していると理解できる。モデルパラメータは、具体的には本モデル関数の変数であり、本モデル関数はこれらのモデルパラメータに直接依存している。
【００２７】
複数の新生児における複数のビリルビン値をモデル化するように、所定のビリルビンのモデル関数を構成している。これは、集団間変動と、複数の新生児において値が異なる共変量とを考慮するのにとりわけ適している。このため、具体的にはさまざまな時点で新生児に認められる可能性のあるビリルビン値の変動値と偏差値とをすべて考慮するように、本モデル関数を構成している。本モデル関数により、具体的には新生児の個々のビリルビン値を記述するにあたり、十分に高い柔軟性がもたらされる一方、ビリルビンの全体的な産生特性および排泄特性が有効に記述される。これらの特徴を呈するモデル関数（ビリルビン値の産生特性および排泄特性を柔軟に記述すること）は、ビリルビン値の経時変化を特徴付けるのにとりわけ適している。
【００２８】
共変量では、具体的には新生児母集団内の異なる部分母集団を考慮しており、この部分母集団が有意に異なるビリルビン値の経時変化を呈するため、母集団平均の経時変化では経時変化自体を十分に記述することができない。具体的には、取得した共変量とモデルパラメータとに基づいて、特定の新生児のビリルビン値が示す固有の経時変化をモデル化するように、本発明によるモデル関数を構成している。
【００２９】
さらに、個体間変動（ｉｎｔｅｒ−ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ：ＩＩＶ）も考慮するように、本モデル関数を構成している。ＩＩＶは、同じ部分母集団の新生児が異なるビリルビン値とビリルビン値の経時変化とを呈し得るという事実を示している。
【００３０】
ＩＩＶの大部分を、さまざまな共変量によって明らかにすることができる。より多くの共変量を特定し、かつ定量化すると、本モデル関数によって将来のビリルビン値、または過去のビリルビン値をより効果的に予測できるようになる。
【００３１】
本発明による方法は、ＩＩＶを考慮するのに、ひいては新生児における将来のビリルビン値の個体推定値を付与するのにとりわけ適している。
【００３２】
このため、本ビリルビンのモデル関数におけるモデルパラメータを、取得した共変量と一連のビリルビン取得値とに基づいて推定している。
【００３３】
ＩＩＶおよびビリルビン値の動態を考慮し、かつビリルビン予測値を正確に推定するために、本方法では、当該新生児の１つのビリルビン値のみではなく、一連のビリルビン値が必要となる。
【００３４】
また、複数のモデルパラメータのうちのモデルパラメータそれぞれを、所定の関連する母集団モデルパラメータから推定するか、またはその関数とすることができる。この母集団モデルパラメータを、具体的には複数の異なる新生児から採取したビリルビン値の複数の測定値から推定している。このような新生児の母集団からさまざまな関連共変量を推定し、最終的に母集団モデルパラメータを特定する。この母集団モデルパラメータを、具体的にはいわゆる母集団アプローチを用いて推定している。この母集団モデルパラメータは、とりわけ１またはそれ以上の平均共変量を呈する新生児のモデルパラメータに対応している。このため、対応する共変量に生じる母集団の平均共変量値からの偏差を考慮することで、特定の新生児のモデルパラメータを計算することができる。
【００３５】
推定したモデルパラメータ、および一連のビリルビン取得値、とりわけモデルパラメータの確率分布を、将来だけでなく過去のビリルビン値も推定できるように処理することができる。
【００３６】
新生児の将来または過去の（予測）ビリルビン値の推定を、たとえばベイズ統計手法を用いて行うことができる。
【００３７】
本発明によれば、従前に確立された母集団モデルから利用可能な情報と、共変量によって示される追加情報と、新生児または新生児から採取したサンプルから取得したビリルビン値とを使用することにより、当該新生児の将来および過去の（予測）ビリルビン値を正確に推定することができる。
【００３８】
本発明によれば、ビリルビン予測値のとりわけ全体的な経時変化を推定することも可能である。
【００３９】
母集団モデルから母集団モデルパラメータのセットを確立でき、このパラメータのセットを、共変量からモデルパラメータを推定する際に使用することができる。
【００４０】
具体的には本発明による方法を実行する前に、共変量、とりわけ母集団モデルパラメータからのモデルパラメータの依存性を定量的に推定する必要がある。
【００４１】
本明細書においてモデルパラメータとは、具体的には少なくとも１つの共変量に依存しているか、または少なくとも１つの共変量に基づくか、もしくはこれから導出されるパラメータを意味する。
【００４２】
したがって、当業者であれば、本明細書に照らして、ビリルビン予測値を予測するのに適し、かつ適用可能な他のパラメータをモデル関数がさらに含み得、また前記他のパラメータが共変量に依存していないことを明確に認識するであろう。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、一連のビリルビン推定値のうちの少なくとも１つのビリルビン値、具体的には複数のビリルビン値を、新生児を光線療法に暴露する前に取得している。本実施形態により、光線療法を受療する必要性および／または光線療法を受療する理想的な時期を予測することができる。
【００４４】
本発明の別の実施形態によれば、本ビリルビンのモデル関数は、時間依存のビリルビン産生率Kprodを、時間依存のビリルビン排泄率Kelimと、とりわけ時間依存の光線療法暴露関数PTとに関連付けるレート方程式によって得られ、このビリルビン産生率Kprod、ビリルビン排泄率Kelim、およびとりわけ光線療法暴露関数PTは、複数のモデルパラメータからのモデルパラメータを含む。
【００４５】
ビリルビン値のレート方程式を確立することにより、物理学ベースの医療モデルに基づいて、新生児におけるビリルビンの産生プロセスおよび排泄プロセスを扱っている。
【００４６】
このレート方程式はモデルパラメータを含み、具体的には産生率、排泄率、および光線療法暴露による潜在的影響の大きさを特定するように、このモデルパラメータを構成している。光線療法に暴露されることで、ビリルビン値が低下することになる。したがって、光線療法の暴露を記述する関数を、レート方程式におけるビリルビンの排泄プロセスと関連付けることになる。
【００４７】
ビリルビンの産生プロセスおよび排泄プロセスを可能な限り正確にモデル化し、またいずれの共変量がいずれのモデルパラメータに影響を与えているかを推定することが、とりわけ重要となる。
【００４８】
対応するモデルパラメータを含むレート方程式をひとたび確立すれば、それぞれのモデルパラメータに与える共変量およびそれらの定量的影響について認識している限り、新生児の将来または過去に関するビリルビン予測値の全体的な推定を行うことができる。ただし、特定の新生児における一連のビリルビン取得値がないと、定量的予測の精度は低いままとなる。
【００４９】
レート方程式で光線療法への暴露を考慮することにより、本発明による方法は、具体的にはビリルビン値に対する光線療法の効果を定量的に推定することができる。その結果、本発明による方法では、特定の共変量セットを呈する新生児のビリルビン値に対する光線療法の効果を予測することができる。
【００５０】
これは、最新技術で公知の他の方法では不可能である。
【００５１】
本発明の別の実施形態によれば、本モデル関数は、
（式１）
2020535442.tif 000003
のように表され、
ここで、
2020535442.tif 000004
は微分演算子であり、Bilirubin（t）は期間tのビリルビン値である。
【００５２】
ここでの期間を、新生児の日齢を基準に、具体的には数時間または数日の単位で示している。
【００５３】
方程式１とは、産生プロセスおよび排泄プロセスと、光線療法による排泄プロセスとを正確に記述するレート方程式である。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、産生率Kprod(t)は、
（式２）
Kprod(t)=KinBase・二項関数(-KPNA・t)+KAD、（方程式２）
のように表され、
ここで、KinBaseおよびKPNAは複数のモデルパラメータに含まれるモデルパラメータであり、KinBaseはゼロ時における新生児のビリルビンの過剰産生率であり、KADはたとえば健康な成人の場合の一例として１日あたり３．８±０．６ｍｇ／ｋｇ［３］となるビリルビンの標準産生率であり、KPNAはビリルビン産生率Kprod(t)の減衰率である。
【００５５】
方程式２による産生率は、２つの異なる項で構成されている。新生児のビリルビンの過剰産生率KinBaseを含む第１の項は、ある新生児の産生率の時間依存の挙動を記述している。このビリルビン産生率は一過性であるため、成人の平均産生率KADを含む第２の項がこのビリルビン産生率に付加されている。成人の平均産生率KADは、とりわけ時間依存性ではない。
【００５６】
また、新生児のビリルビンの過剰産生率KinBaseおよび減衰率KPNAも、特に時間依存性ではない。産生率の時間依存性は、指数関数的性質によるものである。
【００５７】
新生児のビリルビンの過剰産生率KinBaseおよび減衰率KPNAはモデルパラメータであるため、これらは新生児から推定される共変量のうちの少なくとも１つの共変量に依存している。
【００５８】
本発明の別の実施形態によれば、ビリルビン排泄率Kelim（t）は、
（式３）
2020535442.tif 000005
のように表され、
ここで、KEMAXは複数のモデルパラメータに含まれる１つのモデルパラメータであり、KEMAXはビリルビンの最大刺激率であり、T５０は、t＝０である場合にビリルビン排泄率がその値の５０％まで上昇した期間であり、Hはヒル係数である。T５０は、具体的にはモデルパラメータである。
【００５９】
T５０は、具体的にはビリルビン排泄率が最大値の半分
2020535442.tif 000006
まで上昇したときの期間である。
【００６０】
具体的には、母集団アプローチからヒル係数を推定し、その際、正値をとることができる。
【００６１】
本実施形態によれば、時間依存の排泄率Kelim（t）は、その関連共変量に基づいて、新生児に関して推定する必要のあるモデルパラメータKEMAXを含む。ビリルビン排泄率の場合、モデルパラメータはビリルビンの最大刺激率である。
【００６２】
モデルパラメータとしてT５０を割り当てることもできるが、KEMAXがモデルパラメータでありさえすれば、新生児のビリルビン値を記述することで十分である。T５０に対する共変量の影響を、他のモデルパラメータによって補正することができる。
【００６３】
T５０に関連する共変量が存在しなくても、ビリルビン観測値に基づいて、このパラメータを個別に推定することができる。
【００６４】
本発明の別の実施形態によれば、PT(t)は、
（式４）
2020535442.tif 000007
のように表され、
ここで、KPは複数のモデルパラメータに含まれる１つのモデルパラメータであり、具体的には、S(t)は当該新生児が光線療法を受療した場合の回数を示す、時間依存のステップ関数であり、
2020535442.tif 000008
は具体的には２つの値のみ、とりわけ０または１の値をとる。
【００６５】
PTの時間依存性は、具体的にはステップ関数の形態をとる。このようにして、たとえば、光線療法を受療した場合の回数S(t)は１の値をとり、光線療法を受療していない場合の回数S(t)は０の値をとるようにモデル化することができる。
【００６６】
PTは具体的には、受療した光線療法の受療期間による効果を考慮するが、将来的に当該新生児に施される可能性のある光線療法の効果をも考慮することができる。
【００６７】
方程式１は新生児のビリルビン値を極めて正確にモデル化して、光線療法の効果を考慮できるようにしている。このようにして、新生児に対する光線療法の効果を定量化することができる。
【００６８】
さらに、本発明による方法により、将来的に高すぎるビリルビン値を呈するリスクのある新生児に対して、将来のビリルビン値を推定して、光線療法で先制的に治療することができ、さらにまた、光線療法による治療の期間および時点を理想的に選択することができる。
【００６９】
本発明の別の実施形態によれば、モデルパラメータを推定するための複数の共変量からの少なくとも１つの共変量は、新生児特性に関する以下の情報のうちの１つを含み、または組み込まれた共変量の組み合わせは、以下の情報のうちの少なくとも２つを有し、これらはすなわち、
−とりわけ連続共変量としての出生時体重、
−とりわけ連続共変量としての在胎期間、
−当該新生児が帝王切開術または経膣分娩のいずれで分娩されたかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての分娩方式、
−当該新生児を母乳で哺育したか、調合乳で哺育したか、または非経口栄養のみで哺育したかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての哺育のタイプ、
−当該新生児が過去に光線療法を受療したかどうか、またその時期、および／または将来的に光線療法を受療するかどうかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての受療した光線療法、
−とりわけ連続共変量としての、出生時体重と比較した体重減少、
−当該出生時体重が２５００ｇ未満であるか、または２５００ｇを超えるかに関する情報を含む、カテゴリ共変量としての低出生体重、
−当該新生児が分娩後に呼吸補助を受療したかどうかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての呼吸補助、
−当該新生児にＡＢＯ式血液型不適合、もしくはＲｈ式血液型不適合またはその両方が起こったかどうかに関する情報を含む、とりわけカテゴリ共変量としての血液型不適合
である。
【００７０】
したがって、これら複数の共変量は、上記の詳細情報のすべて、または上記の情報のうちで選択された情報のみのいずれかを含み得、これらの共変量はそれぞれ、とりわけそのような情報を１つのみ含む。
【００７１】
上記の共変量情報により、本モデル関数の個々のモデルパラメータを十分高度に推定できるようになり、その結果として新生児のビリルビン値を推定することができる。
【００７２】
さらに、上記の情報は、あらゆる新生児に対してとりわけ容易に利用できるものである。
【００７３】
カテゴリ共変量は、離散カテゴリの形式で情報を含む１つの共変量である。たとえばカテゴリ共変量は、各値が１つのカテゴリを表す２つの値の形式で情報を示すことができる。この共変量は、２つの値の間にあるいずれの値もとることはできない。
【００７４】
カテゴリ共変量とは異なり、連続共変量は、具体的には複数の値をとることができる連続変数の形式での情報を含み、この場合、値はカテゴリによって事前定義されていない。
【００７５】
本明細書において「呼吸補助」という用語は、たとえば酸素富化空気を吸入した新生児を指す。当該新生児の肺が未熟な場合や、感染症やその他の病気によって肺自体が危うくなった場合、呼吸補助はとりわけ何日もの間必要となることが多い。呼吸補助は機械によって供給されている。
【００７６】
本発明の別の実施形態によれば、本モデルパラメータのうち、
−-KinBaseを分娩方式に関する情報を含む共変量から推定しており、具体的には当該新生児が帝王切開術で出生した場合、経膣分娩で出生した新生児と比較してKinBaseがより低くなるものであり、
−-KPNAを体重減少、低出生体重、哺育のタイプ、および受療した光線療法に関する情報を含む共変量から推定しており、具体的には当該新生児が光線療法を受療した場合、光線療法を受療していない新生児と比較して-KPNAがより低くなるものであり、
−-KEMAXを哺育のタイプに関する情報を含む共変量から推定しており、具体的には当該新生児が母乳で哺育された場合、調合乳で哺育された新生児と比較して、KEMAXがより低くなるものであり、および／または
−-KPを呼吸補助に関する情報を含む共変量から推定しており、具体的には当該新生児が呼吸補助を受療していない場合、呼吸補助を受療した新生児と比較して、KPがより高くなるものである。
【００７７】
本発明の別の実施形態によれば、複数のモデルパラメータからの１またはそれ以上のモデルパラメータPそれぞれ、またはほぼすべての、すなわち複数のモデルパラメータPを、少なくとも１つの共変量COViによりモデルパラメータPの関連する母集団モデルパラメータP０に重み付けすることにより、少なくとも１つの共変量COViから推定しており、具体的にはそれぞれのモデルパラメータPを、当該共変量が連続共変量の場合は
（式５）
P＝P０・（１＋θ・（COVi-中央値（COV）））
によって特定し、当該共変量がカテゴリ共変量の場合は
（式６）
P＝P０・（１＋θ・COVi）
によって特定し、ここでθは、それぞれのモデルパラメータに対する当該共変量の重みを調整している重付け係数である。
【００７８】
前述のように、それ以前に推定した母集団モデルパラメータを示すことにより、共変量の平均値からの、またはカテゴリ共変量からの直接的な関連する共変量の偏差に関してモデルパラメータを表すことができる。
【００７９】
本明細書においては、モデルパラメータは具体的には少なくとも１つの共変量に依存するか、または少なくとも１つの共変量に基づくか、もしくはこれから導出されるパラメータであるが、他のパラメータを使用して本モデル関数を生成することもでき、その際、前記他のパラメータが共変量に依存していない可能性がある。
【００８０】
モデルパラメータごとに、P、θを異なる値とすることができる。カテゴリ共変量は、具体的には０または１で表される。
【００８１】
本発明の別の実施形態によれば、当該新生児のビリルビン取得値と、特定したモデルパラメータを有するビリルビンのモデル関数とを処理することで、最大事後確率推定法（ｍａｘｉｍｕｍ  ａ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｉ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｍｅｔｈｏｄ：ＭＡＰ）によって当該新生児の個々のパラメータおよびビリルビン予測値をさらに特定しており、具体的には、それぞれのモデルパラメータの確率分布を最大事後推定法に与えており、具体的には、この確率分布は、とりわけ母集団モデルパラメータの前後を中心とした対数正規分布である。
【００８２】
最大事後確率推定値を特定する統計的方法は、具体的にはモデルパラメータと、特定したモデルパラメータを有するモデル関数との関連確率分布および具体的にはその結果として生じる関連確率分布に対応する事前確率分布、ならびに一連のビリルビン取得値に対応する複数の観測値を考慮するように構成された、ベイズ統計に基づいている。
【００８３】
ベイズ統計によると、新生児のビリルビン予測値に対応する点推定値を取得するにあたり、この情報で十分である。
【００８４】
ＭＡＰでは、新生児のビリルビン予測値を個別に推定かつ予測することができる。
【００８５】
取得し特定した共変量、モデルパラメータ、モデル関数、および一連のビリルビン取得値を、ＭＡＰによって処理されるように構成している。新生児のビリルビンの典型的な経時変化と当該モデルに組み込まれた共変量効果とを記述する構造モデルとともに、ＭＡＰでは個体のビリルビンの経時変化を予測することができ、これはすなわち、当該母集団または部分母集団レベルで予測したり、一人の新生児の観測値を予測された母集団平均値と比較したりするだけでなく、ＭＡＰで具体的に、特定の一人の新生児におけるビリルビン値を予測することが可能になることを意味する。さらに、本発明による方法により、ある特定の時点でのビリルビン値を１つのみ予測するのはでなく、ビリルビン値の時系列を予測することが可能になる（すなわち、７〜１０日間に及ぶビリルビンプロファイル全体を予測することができる）。本発明による方法は、黄疸を発症した新生児の治療方針を、医療従事者が個別に決定する際の助けとなり得る（たとえば、意思決定支援ツール）。
【００８６】
本発明の別の実施形態によれば、一連のビリルビン取得値のうちのビリルビン値それぞれを、具体的には少なくとも２日間の治療単位中にサンプルから取得しており、この場合、少なくとも２つのビリルビン値、より具体的には３つまたは４つのビリルビン値、さらにより具体的には４つを超えるビリルビン値を推定する。
【００８７】
本実施形態により、ビリルビン予測値の正確な推定が可能になる。さまざまな時点でより多くのビリルビン値が取得されるほど、本発明による方法によって、より正確にビリルビン予測値が特定されるようになる。
【００８８】
本発明の別の実施形態によれば、一連のビリルビン取得値のうちのビリルビン値を、新生児から採取したサンプル、具体的には血液サンプルから推定している。
【００８９】
本発明の別の実施形態によれば、最大ビリルビン値を設定し、とりわけ将来的に任意の所与の時期において、ビリルビン予測値が最大ビリルビン値よりも高い場合、当該新生児は、具体的には決定された期間、光線療法に暴露される。
【００９０】
本実施形態により、所定の最大ビリルビン値よりも高いビリルビン予測値を予測することができる。
【００９１】
この最大ビリルビン値は国によって異なるが、ほぼすべての国内診療ガイドラインで、最大ビリルビン値に関して、具体的には早期産新生児には正期産新生児よりもより低い制限値が設けられている。この最大ビリルビン値を、とりわけ早期産新生児に関しての、たとえばドイツ、フランス、英国、または米国の最大ビリルビン値とすることができる。
【００９２】
本発明の別の実施形態によれば、光線療法への暴露の期間を本発明による方法によって推定しており、具体的には、ビリルビン予測値を特定するときに、とりわけ光線療法暴露関数
2020535442.tif 000009
を用いて、当該期間中の光線療法を考慮している。
【００９３】
本実施形態により、光線療法の効果を正確に特定することができる。
【００９４】
本発明の別の実施形態によれば、ビリルビン予測値を、新生児の出生から１５日未満の期間において推定している。
【００９５】
本発明が解決しようとする課題は、ある新生児のビリルビン予測濃度を予測するコンピュータプログラムによっても解決され、このコンピュータプログラムはコンピュータプログラムコードを備え、このコンピュータプログラムをコンピュータ上で実行すると、当該コンピュータは本発明による方法を実行する。
【００９６】
本明細書では、「コンピュータ」という用語またはそのシステムを、汎用プロセッサもしくはマイクロプロセッサ、ＲＩＳＣプロセッサ、またはＤＳＰなど、当技術分野の通常の状況において使用しており、これらは場合によっては、メモリまたは通信ポートなどの追加要素を備える。場合により、または付加的に、「プロセッサ」もしくは「コンピュータ」という用語、またはその派生語は、設定されたかもしくは組み込まれたプログラムを実行でき、および／またはデータ記憶装置および／もしくは入力ポートや出力ポートなどの他の装置を制御、および／またはこれにアクセスできる装置を意味する。「プロセッサ」または「コンピュータ」という用語は、メモリなどの１もしくはそれ以上の他のリソースに接続されているか、および／またはリンクされているか、またはこれらと通信しているか、場合によってはこれらを共有している複数のプロセッサあるいはコンピュータを意味する。
【００９７】
「コンピュータプログラム」または「コンピュータプログラムコード」という用語は、概してアルゴリズムおよび／または他のプロセスもしくは方法を表す一連の動作を実行するための、１もしくはそれ以上の命令または指示または回路を意味する。このプログラムを、ＲＡＭ、ＲＯＭ、もしくはディスクなどの媒体内または媒体上に格納するか、あるいはプロセッサ、コンピュータ、または他の回路などの装置によってアクセス可能かつ実行可能な回路に組み込んでいる。
【００９８】
こうしたプロセッサおよびプログラムは、プログラムされた一連の動作を実行するように設計されたＦＰＧＡまたはＡＳＩＣなどの電子ゲートのアレイなど、場合によってはプロセッサもしくは他の回路を含むか、またはそれらとリンクされた同じ装置を少なくとも部分的に構成してもよい。
【００９９】
本開示の実施形態において、一例として、かつ限定するものではなく、「動作する」または「実行する」などの用語は、それぞれ「動作可能な」または「実行可能な」などの能力をも意味する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
以下において、図面に示す例示的な実施形態を参照しながら、本発明について詳細に説明する。なお、図面は縮尺通りである必要はない。
【０１０１】
【図１】早期産新生児における出生後のビリルビン値と光線療法の効果とを記述する、モデル関数の概念を示す図である。新生児高ビリルビン血症は、産生量の増加と排泄量の減少との間の不均衡として見ることができる。新生児生理学に基づいて、KprodおよびKelimは経時的に変化する。ビリルビン産生率は、初期の赤血球溶血が増加することから出生時に最大となり、その後、健康な成人で認められる標準排泄率まで低下する。ビリルビン排泄率は、肝機能の成熟／個体発生に合わせて年齢とともに増加してく。経皮的光線療法は、ビリルビン排泄率を高めることができる。
【図２】２つのシナリオによる出生後のビリルビン変化のシミュレーションを示す図である。破線の曲線は、本シミュレーションの１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイル（外線）と、５０パーセンタイル（中心線）とで示す「ベストケース」シナリオに対応している。このベストケースシナリオは、次の共変量によって定義しており、これはすなわち、帝王切開術で分娩され、出生時体重が１８８０ｇであり、出生時体重の６％が減少し、調合乳で哺育され、呼吸補助を受療せず、かつ光線療法を受療していない新生児である。実線の曲線は、本シミュレーションの１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイル（外線）と、（中央の）５０パーセンタイルラインとで示す「ワーストケース」シナリオに対応している。このワーストケースシナリオは、次の共変量によって定義しており、これはすなわち、出生時体重が１１００ｇであり、経膣分娩されており、出生時体重の１５％が減少し、母乳で哺育され、呼吸補助を受療し、かつ８０時間に及ぶ光線療法を受療した新生児である。
【図３Ａ】新生児の２つの母集団における、時間依存のビリルビン産生率の個体予測値を示す図である。
【図３Ｂ】新生児の２つの母集団における、時間依存のビリルビン排泄率の個体予測値を示す図である。光線療法を受療した新生児（黒十字）、および光線療法を受療していない新生児（黒丸）に関して、図３Ａではビリルビン産生率Kprodの、図３Ｂではビリルビン排泄率Kelimの個体予測値を期間に対してプロットしている。各点（十字または丸）は、所与の期間における特定の新生児のKprodまたはKelimに対応している。破線の曲線および実線の曲線は、それぞれ光線療法を受療した新生児と受療していない新生児における全データによる、平滑曲線に対応している。
【図４Ａ】本発明による方法の予測性能を評価するための、視覚的予測チェックを示す図である。
【図４Ｂ】本発明による方法の予測性能を評価するための、視覚的予測チェックを示す図である。図４Ａでは、光線療法治療を受療していない新生児に関して、また図４Ｂでは、光線療法を受療した新生児に関して、そのビリルビン値を期間に対してプロットしている。破線の曲線は、中央値と１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルを示す信頼区間のシミュレーション（９５％）に対応している。実線の曲線は、観測中央値と１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルである。
【図５】個体のビリルビン観測プロファイル（一連のビリルビン値）を期間に対して示す図である。これらの曲線はそれぞれ、１人の新生児に対応している。ｘ軸は出生からの期間（時間）であり、ｙ軸は測定したビリルビン濃度（μｍｏｌ／Ｌ）である。
【図６Ａ】関連モデルパラメータに対する特定の共変量の影響を示す図である。分娩方式に関する情報を含む共変量が、モデルパラメータKinBaseに与える影響を示す。実線の曲線は、帝王切開術で出生した新生児のシミュレーションに対応しており、破線の曲線は、経膣分娩された新生児のシミュレーションに対応している。
【図６Ｂ】関連モデルパラメータに対する特定の共変量の影響を示す図である。体重減少に関する情報を含む共変量が、モデルパラメータKPNAに与える影響を示す。実線、長破線、破線、および点線の曲線は、それぞれ−１５％、−１０％、−５％、かつ０％となる、ベースラインからの最大体重減少率を示す新生児のシミュレーションに対応している。
【図６Ｃ】関連モデルパラメータに対する特定の共変量の影響を示す図である。哺育のタイプに関する情報を含む共変量が、モデルパラメータKPNAおよびKEMAXに与える影響を示す。実線の曲線は、調合乳で哺育された新生児のデータのシミュレーションに対応しており、破線の曲線は、母乳で哺育された新生児のデータのシミュレーションに対応している。
【図６Ｄ】関連モデルパラメータに対する特定の共変量の影響を示す図である。低出生体重に関する情報を含む共変量が、モデルパラメータBILIOに与える影響を示す。破線の曲線は、低出生体重（２５００ｇ未満）の新生児のシミュレーションに対応しており、実線の曲線は、出生時体重が２５００ｇを超える新生児のシミュレーションに対応している。
【図６Ｅ】関連モデルパラメータに対する特定の共変量の影響を示す図である。出生時体重に関する情報を含む共変量が、モデルパラメータKPNAに与える影響を示す。点線、破線、長破線、および実線の曲線は、それぞれ出生時体重が３１００ｇ、２６００ｇ、１６００ｇ、および１１００ｇであった新生児のシミュレーションに対応している。
【図６Ｆ】関連モデルパラメータに対する特定の共変量の影響を示す図である。呼吸補助に関する情報を含む共変量が、モデルパラメーKPに与える影響を示す。実線の曲線は、呼吸補助を受療していない新生児のシミュレーションに対応しており、破線の治療は、呼吸補助を受療した新生児のシミュレーションに対応している。両方の新生児とも、８０時間の光線療法を１サイクル受療した。
【図７Ａ】適合度プロット、すなわち、個体予測値に対しビリルビン測定値をプロットしたものを示す図である。
【図７Ｂ】適合度プロット、すなわち、母集団予測値に対しビリルビン測定値をプロットしたものを示す図である。黒線は恒等線に対応している。ｘ軸にはビリルビン予測値をプロットしており、ｙ軸にはビリルビン測定値をプロットしている。本発明による方法は、よりも狭範囲の分布を示す。
【図７Ｃ】適合度プロット、すなわち、母集団予測値に対してプロットされた、条件付き重み付き残差（ＣＷＲＥＳ：ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｒｅｓｉｄｕａｌｓ）を示す図である。
【図７Ｄ】適合度プロット、すなわち、期間に対してプロットされた、条件付き重み付き残差（ＣＷＲＥＳ：ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｒｅｓｉｄｕａｌｓ）を示す図である。横線はｙ＝０に対応している。
【図７Ｅ】個々の新生児のビリルビン予測値およびビリルビン測定値を示す（ＩＤ：１〜ＩＤ：１６）。特定の新生児の期間に対するビリルビン値をプロットしている。ドットは、ビリルビン観測（測定）値に対応している。実線の曲線は、本発明による方法で推定した、個体のビリルビン予測値であり、破線の曲線は、母集団予測プロファイルに対応している。
【図８Ａ】生後２日経過後のビリルビン予測値に対してプロットした、ビリルビン観測（測定）値を示す図である。実線は恒等線に対応している。ｘ軸にビリルビン予測値をプロットしており、ｙ軸にはビリルビン測定値を示している。
【図８Ｂ】光線療法の初回サイクル後の、初回予測値に対してプロットしたビリルビン観測値を示す図である。実線は恒等線に対応している。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
本発明の目的は、
（ｉ）とりわけ高ビリルビン血症の早期産新生児における、生後１週時のビリルビン値の生理学的パターンを記述する方法およびモデル関数を設けることと、
（ｉｉ）ビリルビンの動態および値に対する光線療法の効果を特徴付け、かつ定量化することと、
（ｉｉｉ）新生児のビリルビン値に影響を与える関連共変量を特定し、かつ定量化することと、
（ｉｖ）既存のモデルを利用して、黄疸を発症した早期産新生児を医療従事者がさらに個別に管理し、これを強化するのを支援するような、臨床向け意思決定支援ツールを開発すること
である。
【０１０３】
光線療法を受療しているか、または受療していない生理的黄疸を発症した合計９５人の後期早産新生児を被験者として、本発明による方法を試験した。精査した９５人の新生児のうち、ビリルビン観測値数が不十分な５人の患者（一連のビリルビン取得値数が３つ未満）と、異常なビリルビン値（プロファイル）を示した２人の新生児とを除外している。したがって、合計８８人の新生児を被験者として、本発明による方法の評価および試験を行った。
【０１０４】
生後１週時の高ビリルビン血症を発症した早期産新生児からの縦断的ビリルビンデータ、すなわちビリルビン予測値を予測するように、本発明による方法を構成している。
【０１０５】
図１に記載しているように、ビリルビン値を時間依存のビリルビン産生率Kprodとビリルビンの一次排泄率Kelimとの関数と見なすことで、出生後のビリルビン値を回転モデルで記述することができる。
【０１０６】
図１に示すように、KprodおよびKelimは経時的に変化しており、すなわち、生後年齢（ＰＮＡ）の増加とともに変化する。ビリルビン産生率Kprodは、具体的には初期の赤血球（ＲＢＣ：ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）溶血が増加することから出生時に最大となり、これは、新生児ではＲＢＣの回転率が高くなり、その寿命が短くなるためである。このビリルビン産生率は、１０日以内に健康な成人の標準産生率まで低下する。
【０１０７】
ビリルビン排泄率Kelimは、当該新生児の肝機能の成熟／個体発生に合わせて経時的に増加していく。Kelimに関して、線形関数、指数関数、または飽和度Ｅｍａｘの関数など、さまざまな時間依存関数を試験した。この飽和度Ｅｍａｘの関数が、ビリルビン排泄率を最も正確に記述することが分かった。
【０１０８】
図１では、ビリルビン値に対する光線療法の効果は考慮されていない。
【０１０９】
経皮的光線療法の効果を考慮する場合、本モデル関数はビリルビン排泄に関連する別の項
2020535442.tif 000010
を含む。
【０１１０】
本モデル関数では、ビリルビン産生率Kprodを、年齢に依存して低下する指数関数としてモデル化している（図１の左パネルを参照のこと）。追加の一定のビリルビン産生率KADを指数関数に与えて、成人のビリルビン産生を反映させている。ビリルビン排泄率Kelimを、年齢に依存して上昇するＥｍａｘ関数を用いてモデル化することで、肝臓機能の個体発生が記述されるようにしている（図１の右パネルを参照のこと）。経皮的光線療法によって、ビリルビンの排泄が増加するものと仮定している。
【０１１１】
本モデル関数を、次の方程式で表すことができる。
（式７）
2020535442.tif 000011
であり、
（式８）
2020535442.tif 000012
（式９）
2020535442.tif 000013
（式１０）
ビリルビン値（O）＝BILI  O
（式１１）
PT(t)=KP・S(t)
【０１１２】
（μｍｏｌ．Ｌ−１．時間−１）単位のKprod(t)および（時間−１）単位のKelim(t)は、それぞれ時間依存のビリルビン産生率およびビリルビン排泄率であり、ｔは、（時間）単位で測定される生後年齢（ＰＮＡ）に対応する期間である。Bilirubin(t)は、期間ｔにおけるビリルビン濃度（μｍｏｌ．Ｌ−１）を表している。KP（時間−１）は、Kelim(t)に対する光線療法の効果を考慮している追加のビリルビン排泄率定数である。S(t)は、当該新生児が期間ｔに光線療法を受療していない場合は０に等しく、当該新生児が期間ｔに光線療法を受療した場合は１に等しい二項関数を表している。KinBase（μｍｏｌ．Ｌ−１．時間−１）は、成人のビリルビン産生率であるKAD（μｍｏｌ．Ｌ−１．時間−１）に加えて、新生児におけるビリルビンの基礎産生率である。
2020535442.tif 000014
は、時間依存のビリルビン産生率の形状を定義している。KEMAX（時間−１）は、ビリルビン排泄の最大刺激率であり、T50（時間）は、Kelim(t)がKEMAXの５０％に等しくなる期間であり、Ｈ（無次元）は、ビリルビン排泄の時間依存率の勾配を特定するヒル係数である。０時間におけるビリルビンの初期状態を、薬理学的モデル化で一般的に行われているように、パラメータＢＩＬＩ  ０（μｍｏｌ．Ｌ−１）を用いて推定している［２］。
【０１１３】
KinBase、BILI  O、KEMAX、T50、KPNA、およびKPの個体間変動（ＩＩＶ）を推定している。このデータは、ＨのＩＩＶの推定をサポートしていないため、Ｈを０として固定している。母集団アプローチでは、パラメータの対数正規分布を想定しており、ここでは加法成分と比例成分とを組み合わせた混合誤差モデルを使用して、ビリルビン取得値の測定誤差を含む、残差変動を反映させている。
【０１１４】
共変量
共変量の影響、すなわち、特定のモデルパラメータに対するビリルビン変化に影響する因子を、最新技術で公知の標準的なステップワイズ法の前進法−後退法アプローチを利用して試験することができる。
【０１１５】
２つの状態（０または１）が想定されるカテゴリ共変量COVcatの場合、当該共変量とモデルパラメータとの関係性／依存性は
（式１２）
P=P0・（１＋θ・COVカテゴリ）となり、連続共変量COVcontの場合、当該共変量とモデルパラメータとの関係性／依存性は
（式１３）
P=P0・（１＋θ・（COV連続−中央値（COV連続）））となり、ここで、P0はモデルパラメータPの標準値であり、すなわちP0は、その共変量が基準値に等しく
（式１４）
（COVカテゴリ＝０またはCOV連続＝中央値（COV連続））、かつθが、当該共変量とモデルパラメータとの関係性の大きさを記述している推定パラメータである場合の、ある新生児の母集団モデルパラメータである。
【０１１６】
これらの共変量を使用して、いわゆる母集団効果（光線療法を受療した新生児と、光線療法を受療していない新生児との対比）を考慮することもできる。
【０１１７】
この目的のために、混合モデルを評価することができる。混合モデルでは、異なる部分母集団の場合でもモデルパラメータのマルチモーダル分布を使用できるため、母集団の一部が１つの母集団モデルパラメータのセットを有する一方、残りの部分が別の母集団モデルパラメータのセットを有するものであり、これは関連共変量の値に依存すると仮定している。
【０１１８】
そのような母集団効果（光線療法を受療した新生児と、光線療法を受療していない新生児との対比）を、KPNAに認めることができる。
【０１１９】
したがって、モデルパラメータKPNAは、関連共変量（ここでは、当該新生児が光線療法を受療したかどうかに関する情報を含む、カテゴリ共変量）の値に応じて、関連する２つの母集団モデルパラメータを有する。
【０１２０】
使用可能な共変量のいずれも、KPNAに対する母集団の影響を復元したり、補償したりすることはできない。このため、本モデル関数ではKPNAの混合モデルを使用することができ、その際、KPNAがKPNA０に等しくなる標準値を新生児の５０％が有する一方、それ以外の５０％が標準値KPNA１を有すると仮定する。それぞれの部分母集団に属する個体の割合を５０％に固定している。ここでKPNA０およびKPNA１を推定することができる。KPNAの個体間変動（ＩＩＶ）の大部分を、共変量および混合モデルによって明らかにしており、これを５％の低値に固定している。
【０１２１】
光線療法治療を受療した新生児と、光線療法を受療していない新生児との両方における時間依存のビリルビン産生率Kprod、およびビリルビンKelimの個体予測値を、図３にプロットしている。時間依存のビリルビン産生率Kprodを示す２つの母集団間の分離を明確に識別することができる一方（図３Ａを参照のこと）、時間依存のビリルビン排泄率Kelimに何ら差は見られない（図３Ｂを参照のこと）。実際、KPNAは、光線療法を受療した群と比較して光線療法を受療していない群の方が高く、結果としてKprodが急激に低下している。
【０１２２】
他の共変量では、母集団効果を考慮する必要はない。
【０１２３】
モデルパラメータKinBaseは、帝王切開術で出生した新生児と比較して、経膣分娩で出生した新生児の方が高く、結果としてビリルビン値がより高くなっている（図６Ａ）。低出生体重の新生児は、ベースラインのビリルビン値（BILI  O）が高い（図６Ｄ）。体重減少、出生時体重、および母乳哺育の増加は、KPNAがより低値になること（図６Ｅ）と関連性があるため、Kprodが成人の値に到達するまでより時間がかかり、したがってビリルビン値がより高くなる。母乳哺育は、ビリルビン排泄の最大刺激率（KEMAX）の低下（図６Ｃ）と関連性があるため、ビリルビンの排泄が遅延することになる。最終的に、ビリルビン排泄に対する光線療法の効果（KP）は、呼吸補助を受療した新生児では減少する（図６Ｆ）。標準的な新生児の体重変化に対するこれらの共変量−モデルパラメータ間効果はすべて、図６Ａ〜図６Ｆに示している。
【０１２４】
図２に、固有の共変量を呈する新生児の２つのシナリオにおける、出生後のビリルビン値を示す。
１０００回のシミュレーションの結果が示すように、第１のシナリオ（ｉ）では第２のシナリオ（ｉｉ）と比較してビリルビン値が低くなる。
【０１２５】
（ｉ）帝王切開術で分娩され、出生時体重が１８８０ｇであり、出生時体重の６％が減少し、調合乳で哺育され、呼吸補助を受療せず、かつ光線療法を受療していない新生児を示す「ベストケース」シナリオ、および
（ｉｉ）（ｉｉ）出生時体重が１１００ｇであり、経膣分娩されており、出生時体重の１５％が減少し、母乳で哺育され、呼吸補助を受療し、かつ８０時間に及ぶ光線療法を受療した新生児を示す「ワーストケース」シナリオ。
【０１２６】
母集団モデルパラメータの推定値とモデル関数から得たそのＩＩＶとを表２に示している。母集団モデルパラメータのＲＳＥおよび対応するＩＩＶ値は、前記パラメータの許容範囲内の精度を示している。
【０１２７】
表２．最終モデルのパラメータ推定値。
2020535442.tif 000015
ＣＶは変動係数であり、ＦＩＸは固定パラメータであり、ＩＩＶは個体間変動であり、ＲＳＥは相対標準誤差である。
【０１２８】
標準的なベースラインのビリルビン値（BILI O）は、出生時体重が２５００ｇを超える新生児では１５．４μｍｏｌ．Ｌ−１と推定され、出生時体重が２５００ｇ未満の新生児では３３．２６μｍｏｌ．Ｌ−１と推定される。ビリルビンの標準的な（すなわち、平均母集団パラメータ）総合基礎産生率KinBase＋KADは、帝王切開術で分娩された標準的な新生児では３．２３μｍｏｌ．Ｌ−１．時間−１であり、経膣分娩された標準的な新生児では４．０５μｍｏｌ．Ｌ−１．時間−１であると推定される。ビリルビン排泄の最大刺激率（KEMAX）は、標準的な１１０時間の生後時年齢で２分の１（T50）遅延すると推定される。KPNA０はKPNA１の２．２倍に等しいと推定される（０．０２２時間−１対０．００９９時間−１）。時間依存のビリルビン排泄率は、呼吸補助を受療していない新生児では０．０２２時間−１上昇し、呼吸補助を受療した新生児では０．０１３時間−１上昇している。
【０１２９】
本発明の方法による個体のビリルビン値の予測および推定
本発明による方法を用いて、２つの異なる予測または推定を行うことができ、これらはすなわち、
（ｉ）生後数日が経過した後の個体のビリルビンの経時変化（またはプロファイル）の予測／予想、および
（ｉｉ）光線療法の受療に伴うリスクの早期予測
である。
【０１３０】
共変量と関連モデルパラメータとを伴うモデル関数を、一連のビリルビン取得値（具体的には、生後２日以内に新生児のサンプルから採取した）に適用することにより、生後２週間までの個体のビリルビン値を予測する。最大事後ベイズ推定法（ＭＡＰ）を用いて、高ビリルビン血症を発症した１人の新生児のビリルビン値を予測または予想する。同ＭＡＰ法を適用して、光線療法の初回サイクル後のビリルビン値を予想することができる。
【０１３１】
最大事後（ＭＡＰ）ベイズ推定法では、事前（モデル関数および母集団パラメータの対数正規分布）と尤度（残差誤差モデル）との積に対応する、モデルパラメータの事後密度のモードによる点推定値を使用する。
【０１３２】
個体のビリルビン予測値を、グラフ上でビリルビン観測値と比較することができる。予測バイアスおよび平均絶対パーセント誤差（ＭＡＰＥ：ｍｅａｎ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｅｒｒｏｒ）を評価する平均パーセント誤差（ＭＰＥ：ｍｅａｎ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｅｒｒｏｒ）と、予測精度を推定する二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ：ｒｏｏｔ  ｍｅａｎ  ｓｑｕａｒｅｄ  ｅｒｒｏｒ）とを計算することにより、ここでの予測性能を数値的に評価することができる［１］。
【０１３３】
平均パーセント誤差（ＭＰＥ）、平均絶対パーセント誤差（ＭＡＰＥ）および二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）を計算して、予測値のバイアスと精度とを評価することができる。
（式１５）
2020535442.tif 000016
（式１６）
2020535442.tif 000017
（式１７）
2020535442.tif 000018
ここで、ｎは観測値の数である。
【０１３４】
生後２日経過後の予測値に対してプロットされた一連のビリルビン取得値は、許容可能な図形的一致度を示している（図８Ａ）。予測値の精度は許容範囲であり（ＭＡＰＥ［９５％ＣＩ］：２３．０％［１９．８％〜２６．２％］、ＲＭＳＥ＝４４．４μｍｏｌ．Ｌ−１）、バイアスは限定的であり（ＭＰＥ［９５％ＣＩ］：−４．５％［−８．３％〜−０．６％］）、観測重みと予測重みとの平均絶対誤差の大きさはわずか１．４３％、すなわち３３．７μｍｏｌ．Ｌ−１［９５％ＣＩ：３０．８μｍｏｌ．Ｌ−１〜３６．５μｍｏｌ．Ｌ−１］である。ＣＩは信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）を表している。
【０１３５】
本発明による方法を適用して、光線療法の初回サイクルの直後にビリルビンの初回測定値を予測することもできる。光線療法の初回サイクル後のビリルビンの初回予測値に対してプロットしたビリルビン値観測データは、良好な図形的一致度を示している（図８Ｂを参照のこと）。予測値の精度は許容範囲であり、（ＭＡＰＥ［９５％ＣＩ］：１８．３％［１２．２％〜２４．５％］、ＲＭＳＥ＝３３．７μｍｏｌ．Ｌ−１）、バイアスは限定的である（ＭＰＥ［９５％ＣＩ］：−８．５％［−１６．３％〜−０．６％］）。
本発明の第２の目的は、光線療法による治療に先行し得る異常なビリルビン値または傾向を、早期に特定することである。そのために、光線療法治療を受療した確率を、ロジスティック回帰を使用して予測因子とリンクさせることができる。
【０１３６】
単変量モデルおよび多変量モデルでは、さまざまな予測因子を評価することができ、これらはすなわち、
（ｉ）利用可能な新生児および母親のすべての特徴、および
（ｉｉ）生後２日間における個体の一連のビリルビン取得値に基づく、本発明の方法から予測されるビリルビン値
である。
【０１３７】
光線療法を受療した新生児と光線療法を受療していない新生児とを識別する有意な予測因子を含む本発明による方法の性能を、感度および特異度を計算することにより、受信者動作特性（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ：ＲＯＣ）曲線で評価することができる。
【０１３８】
利用可能な個々の特徴すべての中で、超低出生体重を示す二次因子（１５００ｇ未満の出生時体重と１５００ｇを超える出生時体重との対比）のみが有意である。ＲＯＣ曲線から得た結果は、光線療法を受療した新生児と光線療法を受療していない新生児とを、ロジスティック回帰法では識別できないことを示している（ＡＵＣ＝０．５９、感度＝２３％、特異度＝９５％）。
【０１３９】
多変量ロジスティック回帰の有意な予測因子には、KPNA、KinBase、BILI O、および超低出生体重が含まれる。ＲＯＣ曲線から得た結果は（図９を参照のこと）、ロジスティック回帰法から得た結果のカットオフ値０．６により、光線療法を受療した新生児と光線療法を受療していない新生児とを、感度７２％、かつ特異度８５％（ＡＵＣ＝０．８７）で識別できることを示している。
【０１４０】
計算処理
ソフトウェアＮＯＮＭＥＭ  ７．３（ＩＣＯＮ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社、米国メリーランド州エリコット市）を使用して、個々のビリルビンデータをモデル関数に適合させることができる。その場合、相互作用を伴う一次条件付き推定（ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ：ＦＯＣＥ）アルゴリズムを用いて、データの尤度を最大化することにより、推定を行うことができる。データ処理、グラフィック表示、数値基準計算、ロジスティック回帰およびＲＯＣ曲線（図９を参照のこと）を、適切なコンピュータ言語で実行することができる。
【０１４１】
生後１８３時間の［２９〜３２０］中央値［最小〜最大］までの、個体ごとの８つの［３〜１５］観測値の中央値［最小〜最大］を有する縦断的ビリルビンデータを利用することができる。新生児はすべて中期から後期早産新生児であり、ＧＡ３３．３週［３２．０〜３４．８］で、出生時体重は１８８０ｇ［１０５０〜３５００］である。これらの新生児のうち、光線療法を少なくとも１サイクル受療したのは４７人であり、いずれの光線療法も受療しなかった新生児は４１人であった。それぞれの光線療法サイクルの開始時期および継続期間は既知である。
【０１４２】
個体の一連のビリルビン値すべてを図５に示している。本発明による方法では、時間０は出生時に対応している。
【０１４３】
新生児の個体特性を表１にまとめている。
【０１４４】
表１．個体特性の概要。
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2020535442.tif 000020
データを中央値［最小〜最大］または被験者数（％）として表示している。
【０１４５】
アプガー５分：５分後のアプガー指数、ＰＥ：子癇前症、ＨＥＬＬＰ：ＨＥＬＬＰ症候群：子癇前症の合併症、ＤＭ：糖尿病、ＧＤＭ：妊娠糖尿病。
【０１４６】
新生児黄疸は文字通りすべての新生児で発生し、ほとんどの場合、この疾患は自己制限的であるが、新生児の一部には、光線療法での治療が必要となるか、または他の医療介入が必要となる。重度の黄疸を発症するリスクのある新生児を迅速に特定できないと、知能指数が低下する可能性を含め、生涯にわたる神経学的後遺症に発展する恐れがある。
【０１４７】
本発明による方法は、高ビリルビン血症を発症した早期産新生児の、生後１週時のビリルビン値の生理学的パターンを予測することができる。さらに、入力率（Kprod）の時間依存性の低下、および出力率（Kelim）の個体発生効果を伴うモデル開発における、新生児生理学を考慮している。
【０１４８】
本発明による方法は、高ビリルビン血症のリスクのある後期早産新生児を特定することができるだけでなく、個体のビリルビンプロファイルに対する光線療法期間の効果を特徴付けて予測することもできる。
【０１４９】
最新技術で公知のビリルビン指標は、生後１週時のビリルビン変化の動態を考慮しておらず、個体のビリルビンプロファイルの予測に使用できないため、限界が明確に示されている。
【０１５０】
これに対して、本発明による方法は、共変量と、ビリルビン値の時間依存変化との両方を考慮している。そのため、本方法を適用して、新生児母集団の基準曲線だけでなく、特定の新生児における生後１週時の個々のビリルビン値を予測することができる。本発明による方法に基づく意思決定支援ツール、具体的にはコンピュータプログラムは、
（ｉ）新生児高ビリルビン血症のリスクベースのアプローチを実現し、ひいては入院費用を削減することができ、
（ｉｉ）黄疸を発症した新生児が退院した場合の、新生児に対する適切なフォローアップ方針を計画するに際して、医療従事者を支援し、
（ｉｉｉ）割礼手術などの初期の外科的処置を計画しやすくする
ことが期待され、かつこうするように設計され、かつ、
（ｉｖ）再入院の必要性と長期の神経学的後遺症の発症リスクとを最小限に抑える可能性がある。
【０１５１】
なお、本発明による方法を、光線療法を受療している（または受療していない）、生理的黄疸を発症した後期早産新生児にとりわけ限定している。そのため、とりわけ他の新生児母集団のビリルビン値または光線療法のリスクを予測するために、本方法を使用できない可能性がある。
【０１５２】
本発明による方法は、生後数週間の間に生理的黄疸を発症した早期産新生児における、ビリルビン値および動態ならびに光線療法の効果を記述する最初の方法である。個体のビリルビン値と光線療法の効果とを予測するために使用できる、ユーザフレンドリーなオンラインツールを同様に開示している。前記ツールにより、黄疸を発症した新生児の治療方針を最適化することができる。黄疸を発症した後期早産新生児を新生児科医が定量的に個別に管理できるようにする、意思決定支援ツールを提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2020535442.tif 000028
【図４Ａ】
2020535442.tif 000029
【図４Ｂ】
2020535442.tif 000030
【図５】
2020535442.tif 000031
【図６】
2020535442.tif 000032
【図７Ａ】
2020535442.tif 000033
【図７Ｂ】
2020535442.tif 000034
【図７Ｃ】
2020535442.tif 000035
【図７Ｄ】
2020535442.tif 000036
【図７Ｅ】
2020535442.tif 000037
【図８Ａ】
2020535442.tif 000038
【図８Ｂ】
2020535442.tif 000039
【国際調査報告】
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