(57)【要約】  本発明は、ａ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ｂ）モメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体と、ｃ）懸濁化剤と、ｄ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとを含み、水性医薬組成物のｐＨは３．５〜５．５であり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は８．５重量％未満である、水性医薬組成物に関する。  本発明は、経鼻投与を通じたＨ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防において使用するための当該組成物にさらに関する。本発明はさらに、上記水性医薬組成物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性薬学的組成物であって、
ａ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
ｂ）モメタゾン、またはエステル、エーテルおよびケトニド誘導体から選択されるその薬学的に許容される誘導体と、
ｃ）懸濁化剤と、
ｄ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと
を含み、前記水性医薬組成物のｐＨが３．５〜５．５であり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が８．５重量％未満である、水性薬学的組成物。
【請求項２】
ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の含有量が、０．２重量％〜０．８重量％である、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
前記成分ｂ）がフロ酸モメタゾンである、請求項１または２に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が５重量％未満である、請求項１から３のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が１〜５重量％である、請求項１から４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
前記水性医薬組成物のｐＨが４．０〜５．０、好ましくは４．３〜４．９である、請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
前記懸濁化剤が、セルロースおよび／または、セルロースのヒドロキシル基が部分的または完全に置換されたセルロースエーテルを提供するセルロースエーテル誘導体から選択されたセルロース誘導体から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液を調製する工程であって、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が８．５重量％未満である工程と、
ｂ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、工程ａ）の前記水溶液に添加し、緩衝剤を添加して３．５〜５．５のｐＨを有するビラスチン水溶液を得る工程と、
ｃ）界面活性剤を含むモメタゾン、またはエステル、エーテルおよびケトニド誘導体から選択されるその薬学的に許容される誘導体の精製水分散液を調製する工程と、
ｄ）懸濁化剤の水性懸濁液を調製する工程と、
ｅ）工程ｂ）の前記水溶液を工程ｄ）の前記水性懸濁液に添加し、続いて工程ｃ）の前記モメタゾン分散液を添加し、撹拌下で前記混合物を均質化し、必要に応じて緩衝剤を添加して、３．５〜５．５のｐＨを得る工程と
を含む、方法。
【請求項９】
緩衝剤を、工程ａ）および／またはｂ）の前記水溶液に添加することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの前記水溶液が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は５重量％未満である水溶液である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項１２】
Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項１３】
Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい前記障害または疾患が、鼻炎、結膜炎および鼻結膜炎から選択されるアレルギー性障害または疾患である、請求項１２に記載の水性医薬組成物。
【請求項１４】
前記コルチコステロイド応答性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎、非悪性増殖性疾患および炎症性疾患から選択される、請求項１２に記載の水性医薬組成物。
【請求項１５】
前記水性医薬組成物が鼻腔内に投与される、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から７のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を含む、鼻噴霧器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビラスチンおよびステロイドの水性医薬組成物と、当該水性医薬組成物の調製方法に関する。本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防において使用するための当該組成物にさらに関し、当該水性医薬組成物は鼻腔内に投与される。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、アレルギー性鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、じんま疹および喘息等のアレルギー性疾患において非常に重要な役割を果たすことが長い間知られている。Ｈ１受容体ヒスタミンレベルで作用する抗ヒスタミン化合物は、そのような状態の治療に有用である。この意味で、ＥＰ０８１８４５４Ａ１およびＥＰ０５８０５４１Ａ１の文書ならびにＥＰ１４３８２５７６．８の特許出願は、選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有し、不整脈惹起性作用のないベンズイミダゾール化合物を開示している。
【０００３】
上記の特性を持つ特定の化合物は、ビラスチンとしても知られる２−［４−（２−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸であり下記式：
【化１】
2020536972.tif 000002
を有し、スペインのＦａｅｓ  Ｆａｒｍａによって開発された。ビラスチンは、鎮静性の副作用がなく、心毒性作用がなく、肝代謝されない、Ｈ１拮抗薬であるベンズイミダゾール化合物である。さらに、ビラスチンはアレルギー性鼻結膜炎およびじんま疹の対症療法に有効であることが証明されている。
【０００４】
一方、ステロイド、特にコルチコステロイドは呼吸器疾患の緩和に役立つと考えられている。特に、グルココルチコイドは、呼吸器疾患において活性化される炎症経路の多くを遮断すると考えられている。さらに、コルチコステロイドは、気道の炎症を軽減または予防し、喘息症状、慢性閉塞性肺疾患の治療、または花粉症等のアレルギー状態における鼻道の炎症の治療に寄与する。喘息等の呼吸器疾患のためのグルココルチコイドは、全身送達に関連するステロイド関連の副作用の発生率を減少させるために、吸入によって投与されることが好ましい。
【０００５】
ビラスチンの抗ヒスタミン作用と鼻腔内投与または点眼薬用のステロイドの抗炎症作用とを組み合わせた治療組成物が最近、ＣＮ１０３７８４４６２で報告されている。しかしながら、水中におけるビラスチンの低い溶解度は、経鼻による開示された医薬組成物の適切な投与を妨げる。
【０００６】
ＫＲ２０１３  ００３０６０６Ａは、抗ヒスタミン剤（ビラスチンではない）およびモメタゾンを含む医薬組成物に関する。ＵＳ２００６／０４５８５０Ａ１は、抗炎症性組成物におけるステロイドの溶解度を改善する際のシクロデキストリンの使用に関する。ＥＰ１  ８９４  ５５９Ａ１は、シクロデキストリンを添加することにより、エアロゾル治療用の難溶性コルチコイドを可溶化する問題に取り組んでいる。ＵＳ２００７／０８２８７０Ａ１は、シクロデキストリンを使用して抗真菌剤であるアゾールの水溶性を増加させる問題に取り組んでいる。これらの文書は、ビラスチンおよびモメタゾンの両方を含む安定した組成物に関して述べていない。
【０００７】
したがって、当技術分野において、気道および／または肺のコルチコステロイド応答性疾患の治療にも使用可能な、抗ヒスタミン活性を有する医薬組成物が必要とされている。さらに、効果的に経鼻投与可能な上記医薬組成物が当技術分野において必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体の抗ヒスタミン作用と、気道および／または肺のコルチコステロイド応答性疾患の治療とを組み合わせた水性医薬組成物を提供する。
【０００９】
したがって、第一の態様において、本発明は、
ａ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
ｂ）モメタゾン、またはエステル、エーテルおよびケトニド誘導体から選択されるその薬学的に許容される誘導体と、
ｃ）懸濁化剤と、
ｄ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと
を含み、水性医薬組成物のｐＨは３．５〜５．５であり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は８．５重量％未満である、水性医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明の発明者らは、意外にも、本発明の水性医薬組成物中の８．５重量％未満の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の含有量がベンズイミダゾール誘導体の溶解度を改善し、ステロイドであるモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体の最小量を可溶化し、ステロイドモメタゾンの分解を回避し、それにより水性医薬組成物の均質性および安定性を維持することを見出した。
【００１１】
第二の態様において、本発明は、
ａ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液を調製する工程であって、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が８．５重量％未満である工程と、
ｂ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を工程ａ）の水溶液に添加し、緩衝剤を添加して３．５〜５．５のｐＨを有するビラスチン水溶液を得る工程と、
ｃ）界面活性剤を含むモメタゾン、またはエステル、エーテルおよびケトニド誘導体から選択されるその薬学的に許容される誘導体の精製水分散液を調製する工程と、
ｄ）懸濁化剤の水性懸濁液を調製する工程と、
ｅ）工程ｂ）の水溶液を工程ｄ）の水性懸濁液に添加し、続いて工程ｃ）のモメタゾン分散液を添加し、撹拌下で混合物を均質化し、必要に応じて緩衝剤を添加して、３．５〜５．５のｐＨを得る工程と
を含む水性医薬組成物の調製方法に関する。
【００１２】
第三の態様において、本発明は、医薬品として使用するための上記の水性医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防において使用するための上記水性医薬組成物に言及する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、上記水性医薬組成物を含む鼻噴霧器に関する。
【００１５】
これらの態様およびその好ましい実施形態は、特許請求の範囲にもさらに定義されている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１Ａは、４．３〜４．９のｐＨの範囲における、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量とともにビラスチンの溶解度の変化を示す。図１Ｂは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量とともにフロ酸モメタゾンの溶解度の変化を示す。
【図２】図２は、ｐＨ４．５における、α−シクロデキストリンの含有量とともにビラスチンの溶解度の変化を示す。
【図３】図３Ａは、ビラスチンの溶解度におけるＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０の影響を示す。図３Ｂは、フロ酸モメタゾン一水和物の溶解度におけるＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０の影響を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、溶解したモメタゾンの割合とモメタゾン不純物の割合の間に比例挙動があることを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＨＰＢＣＤシクロデキストリンが８５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で使用された場合、モメタゾンの可溶化を最小化することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体およびモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体を含有する水性医薬組成物を提供する。特に、ベンズイミダゾール誘導体とモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体との組み合わせにより、経鼻投与を通じて、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患およびコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防が可能になる。さらに、本発明の水性医薬組成物の安定性および均質性は、鼻噴霧によるその効果的な投与を可能にする。
【００１８】
第一の態様において、本発明は、
ａ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
ｂ）モメタゾン、またはエステル、エーテルおよびケトニド誘導体から選択されるその薬学的に許容される誘導体と、
ｃ）懸濁化剤と、
ｄ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと
を含み、水性医薬組成物のｐＨは３．５〜５．５であり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は８．５重量％未満である、水性医薬組成物に関する。
【００１９】
本明細書で使用される「医薬組成物」は、生理学的に許容可能であり、ヒトまたは動物に投与されたときに、典型的には、アレルギー反応、または胃障害、めまい等の類似の好ましくない反応を引き起こさない組成物および分子的実体に関する。好ましくは、「薬学的に許容される」という用語は、それが州もしくは連邦政府の監督官庁によって承認されるか、または動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に含まれることを意味する。
【００２０】
「水性医薬組成物」という表現は、水を含む液体医薬組成物を指す。本発明の文脈において、用語「水性」は、当該組成物が水、好ましくは組成物の総重量に対して少なくとも１重量％の水、より好ましくは少なくとも１０重量％の水、より好ましくは２０重量％の水、より好ましくは少なくとも３０重量％の水、より好ましくは少なくとも４０重量％の水、より好ましくは少なくとも５０重量％の水、より好ましくは少なくとも６０重量％の水、より好ましくは少なくとも７０重量％の水、より好ましくは少なくとも８０重量％の水、より好ましくは少なくとも８５重量％の水、より好ましくは少なくとも９０重量％の水を含むことを意味する。特に好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、組成物の総重量に対して少なくとも８０重量％の水を含む。
【００２１】
一つの特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、組成物の総重量を基準として、０．２〜０．８重量％のビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１〜８．５重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、０．０２〜０．０６重量％のモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体と、１．０〜２．５重量％の懸濁化剤とを含む。
【００２２】
別の特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、組成物の総重量を基準として、０．２〜０．８重量％のビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１〜５重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、０．０２〜０．０６重量％のモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体と、１．０〜２．５重量％の懸濁化剤とを含む。
【００２３】
本発明の水性医薬組成物の成分を以下にさらに説明する。
【００２４】
ビラスチン
本発明の水性医薬組成物は、
式：
【化２】
2020536972.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。この化合物は、ビラスチンとしても知られる２−［４−（２−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸である。ビラスチンの合成は、ＥＰ０８１８４５４Ａ１およびＥＰ０５８０５４１Ａ１の文献、ならびにＥＰ１４３８２５７６．８の特許出願に記載されている。
【００２５】
ビラスチンは、塩または溶媒和物、好ましくは薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態であってよい。
【００２６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、使用可能な塩の種類に制限のない任意の塩を包含し、これらが患者への投与に許容されるのであれば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こさないことを意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例として、ビラスチンの薬学的に許容される塩は、酸付加塩、塩基付加塩または金属塩であることができ、当業者に公知の従来の化学プロセスによって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から合成することができる。そのような塩は一般に、例えば、遊離酸または塩基形態の当該化合物を、水中または有機溶媒中またはその２つの混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が一般に好ましい。酸付加塩の具体例としては、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート等の無機酸付加塩、例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、サクシネート、タルトレート、マレート、マンデレート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホネート等の有機酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、例えば、アンモニウム塩等の無機塩基塩、および例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基性塩等の有機塩基塩が挙げられる。金属塩の具体例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびリチウム塩が挙げられる。
【００２７】
本発明による「溶媒和物」という用語は、非共有結合を介してそれに結合した別の分子（おそらくは極性溶媒）を有する本発明による任意の形態の活性化合物を意味すると理解されるべきである。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラートが挙げられる。溶媒和方法は、一般に現況技術で公知である。
【００２８】
本発明の水性医薬組成物中のビラスチンは、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、本発明の構造を有するが、ただし、１個の水素が二重水素もしくは三重水素と置き換わっているか、または１個の炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わっているか、または１個の窒素が１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物中のビラスチンの量は、当該組成物の総重量を基準として０．２〜０．８重量％である。好ましくは、本発明の水性医薬組成物中のビラスチンの量は、０．３〜０．７重量％、より好ましくは０．４〜０．６重量％である。より好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物中のビラスチンの量は、０．４重量％である。
【００３０】
モメタゾン
本発明の水性医薬組成物は、モメタゾンおよび／またはその薬学的に許容される誘導体を含有する。一般に、モメタゾン等のステロイドは、細胞、組織および生物において調節機能を持っている。
【００３１】
「その薬学的に許容される誘導体」という用語は、モメタゾンの原子または分子群または結合の置換によって得られ、それによって基本構造が変化せず、モメタゾンの少なくとも１箇所の構造が異なる、モメタゾンの非毒性の機能的同等物または誘導体を指す。特に、本発明の文脈におけるモメタゾンの薬学的に許容される誘導体とは、モメタゾンのエステル、エーテルまたはケトニドを指す。すなわち、モメタゾンのヒドロキシル基のうちの少なくとも１つがエステル、エーテルまたはケトニドとして官能化されている化合物を指す。したがって、特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、エステル、エーテルおよびケトニドから選択されるモメタゾンの薬学的に許容される誘導体を含む。
【００３２】
特定の実施形態において、モメタゾンのエステル誘導体は、少なくとも１つの−ＯＨ基が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’基で置き換えられているモメタゾンを指し、ここで、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、および３〜１０員のヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および３〜１０員のヘテロアリール、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、フリル、チオフェニルまたはピリジニルから選択される。特定の実施形態において、エステル誘導体は、フロエートまたはプロピオネート、例えばフロ酸モメタゾンおよびプロピオン酸モメタゾンである。好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、フロ酸モメタゾンを含有する。
【００３３】
特定の実施形態において、モメタゾンのエーテル誘導体は、少なくとも１つの−ＯＨ基が−ＯＲ’基で置き換えられているモメタゾンを指し、ここで、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、および３〜１０員のヘテロアリールから選択される。
【００３４】
特定の実施形態において、モメタゾンのケトニド誘導体は、隣接する炭素、または間に１つの炭素が配置された２つの炭素のいずれかに配置された２つの−ＯＨ基が一緒になって式
【化３】
2020536972.tif 000004
の基を形成するモメタゾンを指し、各Ｒ’は独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される。特定の実施形態において、ケトニド誘導体はアセトニドであり、すなわち、Ｒ’はトリアムシノロンアセトニド等のメチルである。
【００３５】
これらのモメタゾン誘導体の調製方法は、当技術分野で周知である（例えば、Ｍ．Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，５ｔｈ  ｅｄ．）。同様に、モメタゾンおよびモメタゾン誘導体は、遊離化合物または溶媒和物（例えば水和物、アルコラート等）の両方として水性医薬組成物中に存在してもよく、どちらの形態も本発明の範囲内に含まれる。したがって、例えば、本発明の水性医薬組成物中のフロ酸モメタゾンの適切な形態には、無水形態または水和物形態、例えば一水和物形態が含まれる。好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、モメタゾン水和物を含有する。溶媒和方法は、現況技術で周知である。
【００３６】
好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物中のモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体の量は、当該組成物の総重量を基準として０．０２〜０．０６重量％、好ましくは０．０５重量％である。
【００３７】
懸濁化剤
「懸濁化剤」という用語は、液体媒体中の分散粒子の凝集を克服し、粒子がよりゆっくりと沈降するように媒体の粘度を増加させる薬剤を指す（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．１０７２，２００５）。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物中の懸濁化剤は、セルロースおよび／またはセルロース誘導体から選択され、セルロースのヒドロキシル基が部分的または完全に置換されてセルロースエーテル（−ＯＲ）を提供する。好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物中の懸濁化剤は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはそれらの混合物から選択されるセルロースエーテル誘導体である。本発明の医薬組成物に適した懸濁化剤は、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５８１（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）の商標名にて市販されている。
【００３９】
特に、本発明の水性医薬組成物が経鼻送達デバイスに適用される場合、そのチキソトロピー特性のため、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ５９１およびＶｉｖａｐｕｒ  ＭＣＧが使用されることが好ましい。両方の化合物は、ゲルネットワークを形成し、薬物粒子を経鼻送達デバイスに懸濁したままにする。撹拌およびポンピングの間、ゲルは流動性になり、噴霧を容易でき、これにより効率的で標準化された最適な霧化および堆積パターンが得られる。撹拌後、流体はその粘度を取り戻し、鼻からのしたたり落ちまたは咽喉部への流出を防ぎ、鼻腔内での薬物基質の滞留時間を長くする。好ましくは、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１は２０ｍｇ／ｍｌ（２．０重量％）で使用されるが、本発明の水性医薬組成物中では１８ｍｇ／ｍｌ（１．８重量％）の濃度のＶｉｖａｐｕｒ  ＭＣＧ  ８１１Ｐが推奨される。
【００４０】
本発明の水性医薬組成物は、組成物の総重量を基準として、１．０〜２．５重量％、好ましくは１．３〜２重量％、さらにより好ましくは１．６〜１．９重量％、さらにより好ましくは１．８重量％の懸濁化剤を含有する。本発明者らは、１重量％未満の含有量は流動性が高すぎる分散液を生成するが、この値を超える含有量はチキソトロープゲルを生成することを見出した。
【００４１】
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
本発明の水性医薬組成物は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）も含み、当該シクロデキストリンの含有量は８．５重量％未満である。
【００４２】
本文中に記載されているように、特に指定がない限り、８．５重量％未満の含有量は、製剤の８５ｍｇ／ｍＬ未満の含有量として理解されるべきである。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、１〜８．５重量％のＨＰＢＣＤを含有する。別の特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、２〜８．５重量％のＨＰＢＣＤを含有する。
【００４４】
さらに別の特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は５重量％未満のＨＰＢＣＤを含有する。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、１〜５重量％のＨＰＢＣＤを含有する。好ましい実施形態において、ＨＰＢＣＤの含有量は２〜４重量％であり、より好ましくはＨＰＢＣＤの含有量は３重量％である。
【００４６】
ビラスチンはわずかに水溶性であり、その溶解度はｐＨに依存し、ｐＨ＜３．６かつｐＨ＞８．５でより親水性になり、ｐＨ３．８〜８．５の範囲でより疎水性になる。したがって、本発明の水性医薬組成物のｐＨ３．５〜５．５の範囲において、ビラスチンの可溶化剤が必要である。
【００４７】
本発明者らは、意外なことに、可溶化モメタゾンの割合と結果として生じる不純物の割合との間に直接的な比例関係があることを見出した。さらに、本発明者らは、本発明の医薬組成物におけるＨＰＢＣＤシクロデキストリンの存在により、確実にビラスチンの適切な量が可溶化される一方で、ステロイドの分解を薬学的に許容されるレベル未満に最小化するという意味で安定しているビラスチンおよびモメタゾンを含む製剤が提供できることを見出した。この意味で、ＨＰＢＣＤは本発明の水性医薬組成物のｐＨ範囲でビラスチンの可溶化をもたらすが、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）等の他のシクロデキストリンは必要な溶解度をもたらさない。図１Ａは、４．３〜４．９のｐＨ範囲におけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量とともにビラスチンの溶解度の変化を示す。特に、図１Ａは、２５ｍｇ／ｍｌ（２．５重量％）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量に対して、ビラスチンの溶解度はｐＨ値４．６で約１０ｍｇ／ｍｌであることを示す。対照的に、図２に示すように、ＨＰＢＣＤの代わりに５重量％のα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）を使用すると、ｐＨ４．５でビラスチンの溶解度は１ｍｇ／ｍｌに達しない。
【００４８】
さらに、図１Ｂは、ＨＰＢＣＤの含有量が７５ｍｇ／ｍｌ（７．５重量％）である場合、フロ酸モメタゾンの溶解度は約４ｍｇ／ｍｌのままであることを示す。この意味で、本発明者らは、本発明の水性医薬組成物中の８．５重量％未満のＨＰＢＣＤの含有量がビラスチンの完全な溶解をもたらすが、同時に、最小量のモメタゾンが溶解されるため、ステロイドの望ましくない分解を薬学的に許容できるレベル未満に最小化することも見出した。
【００４９】
さらに、本発明の医薬組成物中のＨＰＢＣＤはまた、本組成物の不快な味を隠し、患者への医薬組成物の投与を促進する。
【００５０】
本発明の文脈において、ＨＰＢＣＤはさまざまな置換度を有してよい。例えば、４．１〜５．１の置換度を有するＣａｖａｓｏｌ  Ｗ７  ＨＰ（商標）およびＣａｖａｓｏｌ  Ｗ７  ＨＰ５（商標）（Ａｓｈｌａｎｄ）、４．５の置換度を有するＣａｖｉｔｒｏｎ  Ｗ７  ＨＰ７（商標）（Ａｓｈｌａｎｄ）、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ  ＨＰＢ（商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ’ｓ）、５．６の置換度を有するＫｌｅｐｔｏｓｅ  ＨＰ（商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ’ｓ）（ＨＰ８ＢＣＤ）、ならびに３．５〜６．５の置換度を有するＴｒａｐｐｓｏｌ（ＣＴＤ）が市販されている。
【００５１】
ｐＨ
本発明の水性医薬組成物のｐＨは３．５〜５．５である。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物のｐＨは４．０〜５．０である。別の特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物のｐＨは４．３〜４．９である。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物のｐＨは、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５である。好ましくは、本発明の水性医薬組成物のｐＨは、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５．０である。より好ましくは、本発明の水性医薬組成物のｐＨは、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、または４．９である。
【００５４】
本発明の水性医薬組成物は、経鼻投与のために開発された。鼻腔、特にヒトの鼻腔の生理学的ｐＨは、約５．５〜６．５であり、鼻炎の際約７．２〜８．３に増加する。
【００５５】
好ましい実施形態において、水性医薬組成物は緩衝剤をさらに含む。本明細書で使用される場合、「緩衝剤」という用語は、本明細書で提供される水性医薬組成物に適切なｐＨ特性を付与する薬剤を指す。当該緩衝剤は、本発明の組成物のｐＨを３．５〜５．５のｐＨ、より好ましくは４．０〜５．０のｐＨ、さらにより好ましくは４．３〜４．９のｐＨ、さらにより好ましくは４．６のｐＨに調整するために使用される。
【００５６】
本出願で言及されるｐＨ値は、室温で、ｐＨメータを用いて、特にｐＨメータＣｒｉｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｈ  ２０００から直接読み取ることにより測定した。本発明の文脈において、本発明の医薬組成物のｐＨは、組成物のｐＨを測定するのに適した任意の他のデバイスによって測定されてよい。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、アセテート緩衝剤、シトレート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、ボレート緩衝剤、またはそれらの組み合わせから選択される緩衝剤を含む。好ましい実施形態において、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム半水和物、無水クエン酸およびそれらの混合物から選択される。より好ましくは、緩衝剤は、クエン酸一水和物およびクエン酸三ナトリウム二水和物から選択される。
【００５８】
特定の実施形態において、水性医薬組成物は０．１５〜０．２０重量％の緩衝剤を含有する。好ましい実施形態において、水性医薬組成物は、０．１７〜０．１９重量％の緩衝剤を含有する。より好ましくは、本発明の水性医薬組成物は、２．０ｍｇ／ｍｌのクエン酸一水和物を含有する。
【００５９】
本発明の水性医薬組成物のｐＨ範囲は、水性医薬組成物の化学的、物理的、および／または生理学的安定性を維持し、鼻腔が十分耐えられる。
【００６０】
追加的賦形剤
本発明の水性医薬組成物は、追加の賦形剤をさらに含んでよい。特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、湿潤剤、界面活性剤、防腐剤、等張化剤、および／またはそれらの組み合わせを含む。
【００６１】
好ましくは、水性医薬組成物は、０．００５重量％〜０．０３重量％の界面活性剤、１〜３重量％の湿潤剤、０．０１０〜０．０２６重量％の防腐剤を含む。
【００６２】
別の特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、無水グリセリン、グリセロールおよびプロピレングリコールから選択された湿潤剤をさらに含む。好ましくは、本発明の水性医薬組成物中の湿潤剤は、無水グリセリンである。
【００６３】
別の特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は界面活性剤を含有する。界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させ、製造プロセスを容易にすることができると考えられている。好適な界面活性剤の例としては、ポリエトキシレート化ソルビタン誘導体、例えば、ポリソルベート、ソルビタンエステルとエチレンオキシドとの反応によって生成されたそれらのエーテルエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンエステルまたは混合脂肪酸および樹脂酸、ポリオキシエチレンソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、混合脂肪酸および樹脂酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシレート化ソルビタン誘導体または脂肪酸のエステル（例えばポリソルベート）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレングリコールモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオキシプロピレンステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ナトリウムオレエート、四級アンモニウム誘導体、カリウムオレエート、Ｎ−セチルＮ−エチルモルホリニウムエトサルフェート、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物から選択されてよいが、これらに限定されない。特に好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（−ＢＯ−１０Ｖ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ２５）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、リン脂質およびプロピレングリコールである。好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、０．００５〜０．０３重量％の界面活性剤を含む。好ましくは、本発明の水性医薬組成物は、界面活性剤としてポリソルベート８０を含む。ポリソルベート８０は、組成物の表面張力を低下させ、製造プロセスを容易にし得る。好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、０．００５〜０．０３重量％のポリソルベート８０を含む。
【００６４】
別の特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール、パラベン、ＥＤＴＡおよびベンゾイルアルコール、およびフェノキシエタノールから選択された防腐剤をさらに含む。
【００６５】
別の特定の実施形態において、水性医薬組成物は等張化剤を含む。特に、本発明の水性医薬組成物が鼻噴霧懸濁液として使用される場合、等張化剤は、水性医薬組成物の浸透圧モル濃度を生理学的値に可能な限り近く維持するのに役立ち得る。好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物中の等張化剤は、無水グリセリン、ソルビトール、マンニトールまたはプロピレングリコールである。より好ましい実施形態において、等張化剤は無水グリセリンである。より好ましくは、本発明の水性医薬組成物は、２１ｍｇ／ｍｌ（２．１重量％）の無水グリセリンを含有する。
【００６６】
本発明による水性医薬組成物の調製方法
一態様において、本発明は、本発明の水性医薬組成物の調製方法に関する。本発明の方法は、
ａ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液を調製する工程であって、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が８．５重量％未満である工程と、
ｂ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を工程ａ）の水溶液に添加し、緩衝剤を添加して３．５〜５．５のｐＨを有するビラスチン水溶液を得る工程と、
ｃ）界面活性剤を含むモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体の精製水分散液を調製する工程と、
ｄ）懸濁化剤の水性懸濁液を調製する工程と、
ｅ）工程ｂ）の水溶液を工程ｄ）の水性懸濁液に添加し、続いて工程ｃ）のモメタゾン分散液を添加し、混合物を均質化し、必要に応じて緩衝剤を添加して、３．５〜５．５のｐＨを得る工程と
を含む。
【００６７】
本発明の方法の工程ａ）によれば、８．５重量％未満の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液が調製される。
【００６８】
本発明者らは、本発明の水性医薬組成物中の８．５重量％未満のＨＰＢＣＤの含有量がビラスチンの完全な溶解をもたらすが、同時に、最小量のモメタゾンが溶解されるため、薬学的に許容できるレベル未満へのステロイドの望ましくない分解を防止することを見出した。
【００６９】
特定の実施形態において、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液は、１〜８．５重量％のＨＰＢＣＤを含有する。別の特定の実施形態において、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液は、２〜８．５重量％のＨＰＢＣＤを含有する。
【００７０】
さらに別の特定の実施形態において、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液は５重量％未満のＨＰＢＣＤを含有する。
【００７１】
特定の実施形態において、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液は、１〜５重量％のＨＰＢＣＤ、好ましくは２〜４％重量のＨＰＢＣＤを含有する。好ましい実施形態において、ＨＰＢＣＤの含有量は３重量％である。
【００７２】
本発明の文脈における好適なＨＰＢＣＤとしてはさまざまな置換度を有するＨＰＢＣＤが挙げられる。例えば、４．１〜５．１の置換度を有するＣａｖａｓｏｌ  Ｗ７  ＨＰ（商標）およびＣａｖａｓｏｌ  Ｗ７  ＨＰ５（商標）（Ａｓｈｌａｎｄ）、４．５の置換度を有するＣａｖｉｔｒｏｎ  Ｗ７  ＨＰ７（商標）（Ａｓｈｌａｎｄ）、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ  ＨＰＢ（商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ’ｓ）、５．６の置換度を有するＫｌｅｐｔｏｓｅ  ＨＰ（商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ’ｓ）（ＨＰ８ＢＣＤ）、ならびに３．５〜６．５の置換度を有するＴｒａｐｐｓｏｌ（ＣＴＤ）が市販されている。
【００７３】
好ましい実施形態において、緩衝剤をＨＰＢＣＤの水溶液に添加して、３．５〜５．５、好ましくは４〜５、より好ましくは４．３〜４．９、さらにより好ましくは４．４〜４．６、さらにより好ましくは４．４５のｐＨを得る。好ましくは、緩衝剤は、クエン酸一水和物またはクエン酸三ナトリウム二水和物から選択される。
【００７４】
工程ｂ）によれば、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を工程ａ）の水溶液に添加し、緩衝剤を添加して３．５〜５．５のｐＨを有する水溶液を得る。
【００７５】
好ましい実施形態において、緩衝剤を添加して、４〜５、より好ましくは４．３〜４．９、さらにより好ましくは４．４〜４．６、さらにより好ましくは４．４５のｐＨを有する水溶液を得る。本出願で言及されるｐＨ値は、ｐＨメータを用いて、特にｐＨメータＣｒｉｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｈ  ２０００から直接読み取ることにより測定した。緩衝剤は、好ましくは、撹拌条件下で水溶液に添加される。好ましい実施形態において、緩衝剤は、クエン酸一水和物またはクエン酸三ナトリウム二水和物から選択される。
【００７６】
本発明者らは、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在により水溶液のｐＨが増加し、したがって、緩衝剤が通常３．５〜５．５のｐＨを維持するのに必要であることを見出した。
【００７７】
特定の一実施形態において、緩衝剤は、工程ａ）および／またはｂ）において水溶液に添加される。
【００７８】
好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物中のビラスチンの量は、当該組成物の総重量を基準として０．２〜０．８重量％である。好ましくは、本発明の水性医薬組成物中のビラスチンの量は、０．３〜０．７重量％、より好ましくは０．４〜０．６重量％である。より好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、０．４重量％である。
【００７９】
さらに、必要に応じて、防腐剤が撹拌条件下で水溶液に添加されてもよい。特定の一実施形態において、工程ｂ）でビラスチンが溶解したら防腐剤が水溶液に添加される。
【００８０】
工程ｃ）によれば、分散液は、モメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体を界面活性剤とともに精製水中に分散させることによって形成される。界面活性剤は、分散液の表面張力を低下させ、均質性および安定性を高める。さらに、界面活性剤は、モメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体の水中での湿潤および分散を容易にし、それによって製造プロセスを容易にする。この工程における適切な界面活性剤としては、ポリソルベート８０が挙げられる。好ましい実施形態において、分散液は、モメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体を０．００５〜０．０３重量％のポリソルベート８０と一緒に分散させることによって形成される。
【００８１】
工程ｃ）で分散されるモメタゾンおよびモメタゾン誘導体は、遊離形態または溶媒和物（例えば水和物、アルコラート等）であってよく、どちらの形態も本発明の範囲内に含まれる。溶媒和方法は、当該技術分野において一般的に公知である。好ましくは、溶媒和物は水和物である。
【００８２】
好ましい実施形態において、分散液は、界面活性剤とともにフロ酸モメタゾンを精製水中に分散させることによって形成される。より好ましくは、フロ酸モメタゾンは、無水形態または一水和物形態等の水和物形態である。
【００８３】
特定の実施形態において、分散液中のモメタゾンまたは薬学的に許容される誘導体の量は、組成物の総重量を基準として０．０２〜０．０６重量％、好ましくは０．０５重量％である。
【００８４】
本発明の方法の工程ｄ）によれば、懸濁化剤の水性懸濁液が調製される。特定の実施形態において、懸濁化剤は、セルロース、セルロース誘導体およびそれらの混合物から選択される。好ましくは、水性懸濁液中の懸濁化剤は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびそれらの混合物から選択される。より好ましくは、水性懸濁液中の懸濁化剤は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）またはカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）から選択される。好ましい懸濁化剤は、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５８１（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）の商標名にて市販されている。
【００８５】
工程ｄ）における懸濁化剤の水性懸濁液は、組成物の総重量を基準として、１．０〜２．５重量％、好ましくは１．３〜２重量％、さらにより好ましくは１．６〜１．８重量％の懸濁化剤を含有する。
【００８６】
工程ｄ）の水性懸濁液は、懸濁化剤を撹拌条件下で脱イオン水に溶解することにより調製できる。水性懸濁液は、撹拌によりさらに均質化することができる。好ましくは、水性懸濁液は、懸濁相を得るために撹拌することにより均質化される。均質性評価は、試料を観察して相分離または凝集物がないことを検出することによって実行される。
【００８７】
特に、微結晶セルロース（ＭＣＣ）および／またはカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）は、本発明の水性医薬組成物中で懸濁化剤として機能するために活性化工程を必要とする。特定の実施形態において、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）およびそれらの混合物から選択される懸濁化剤は、水中での分散および高剪断力の適用により活性化される。高剪断力は粒子を分解し、ゲルネットワークの形成を可能にする。
【００８８】
好ましい実施形態において、懸濁化剤は、まず、総体積に対して３０％〜４０％、好ましくは３３％〜３７％、さらにより好ましくは３４体積％〜３６体積％の水、さらにより好ましくは３５体積％の水の量を含有する懸濁化剤の水溶液を調製することにより活性化される。懸濁化剤を撹拌しながら水に添加する。得られた水性懸濁液は、高剪断力を適用することにより均質化される。均質性評価は、試料を観察して相分離または凝集物がないことを検出することによって実行される。
【００８９】
好ましい実施形態において、工程ｄ）では、等張化剤をさらに含有する懸濁化剤の水性懸濁液が調製される。特に、本発明の水性医薬組成物が鼻噴霧懸濁液として使用される場合、等張化剤は、水性医薬組成物の浸透圧モル濃度を生理学的値に可能な限り近く維持するのに役立つ。好ましくは、本発明の水性医薬組成物における等張化剤は、無水グリセリンまたはソルビトール、より好ましくは無水グリセリンである。より好ましくは、本発明の水性医薬組成物は、２１ｍｇ／ｍｌ（２．１重量％）の無水グリセリンを含有する。
【００９０】
さらに、必要に応じて、湿潤剤が撹拌条件下で懸濁化剤の水性懸濁液に添加されてもよい。特定の一実施形態において、工程ｄ）では、湿潤剤をさらに含有する懸濁化剤の水性懸濁液が調製される。別の好ましい実施形態において、工程ｄ）では、湿潤剤および等張化剤をさらに含有する懸濁化剤の水性懸濁液が調製される。
【００９１】
本発明の方法の工程ｅ）では、工程ｂ）の水溶液を工程ｄ）の水性懸濁液に添加し、続いて工程ｃ）のモメタゾン分散液も添加する。得られた混合物を撹拌することにより均質化する。
【００９２】
必要に応じて、ステロイドを含有する均質化された混合物に緩衝剤を添加して、３．５〜５．５のｐＨを有する最終製剤を得ることができる。好ましい一実施形態において、最終製剤のｐＨは４．０〜５．０、より好ましくは４．３〜４．９である。より好ましい実施形態において、最終製剤のｐＨは約４．６である。好適な緩衝剤としては、アセテート緩衝剤、シトレート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、ボレート緩衝剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム半水和物、無水クエン酸およびそれらの混合物から選択される。
【００９３】
用途
ビラスチンはヒスタミンＨ１受容体の拮抗薬であることが見出されており、したがって、ヒスタミンＨ１受容体の拮抗作用の影響を受けやすいことが知られている疾患の治療および／または予防に有用であろう。当業者は、どの疾患がヒスタミンＨ１受容体の拮抗作用の影響を受けやすいことが知られているかを容易に特定する。例として、そのような疾患は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、じんま疹、ＣＮＳ疾患（Ｓｉｍｏｎｓ，Ｆ．  Ｅｓｔｅｌｌｅ  Ｒ．，ａｎｄ  Ｋｅｉｔｈ  Ｊ．  Ｓｉｍｏｎｓ．“Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈ１−ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ：ｃｅｌｅｂｒａｔｉｎｇ  ａ  ｃｅｎｔｕｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２８．６（２０１１）：１１３９−１１５０）または発赤、掻痒および腫れ、鼻漏、気管支収縮、アナフィラキシー、じんま疹、ならびに食物摂取および睡眠の調節、痙攣、および注意力（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ）（Ｋａｌｐａｋｌｉｏｇｌｕ，Ｆｕｓｕｎ，ａｎｄ  Ａｙｓｅ  Ｂａｃｃｉｏｇｌｕ．“Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｈ１−ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．”  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ＆Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｆｏｒｍｅｒｌｙ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ）１１．３（２０１２）：２３０−２３７）である。
【００９４】
さらに、本発明の水性医薬組成物中のモメタゾンまたはその薬学的に許容される誘導体は、気道の炎症を低減または予防し、呼吸器疾患の緩和に寄与する。
【００９５】
したがって、本発明の一態様は、医薬品として使用するための、本発明の水性医薬組成物を指す。
【００９６】
本発明の別の態様は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防において使用するための本発明の水性医薬組成物に言及する。好ましい実施形態は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防において使用するための本発明の水性医薬組成物に言及し、当該水性医薬組成物は鼻腔内に投与される。
【００９７】
本発明は、本発明の水性医薬組成物を有効量投与することを含む、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防方法にも言及する。好ましい実施形態は、本発明の水性医薬組成物を有効量投与することを含む、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防方法に言及し、当該水性医薬組成物は鼻腔内に投与される。
【００９８】
本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防のための医薬品製造のための本発明の水性医薬組成物の使用にも言及する。好ましい実施形態は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患および／またはコルチコステロイド応答性疾患の治療および／または予防のための医薬品製造のための本発明の水性医薬組成物の使用に言及し、当該水性医薬組成物は鼻腔内に投与される。
【００９９】
本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患の治療および／または予防において使用するための水性医薬組成物を提供する。したがって、特定の実施形態において、本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用の影響を受けやすい障害もしくは疾患の治療および／または予防において使用するための水性医薬組成物に関し、当該障害または疾患は、鼻炎、結膜炎および鼻結膜炎から選択される。好ましくは、水性医薬組成物は鼻腔内に投与される。
【０１００】
本発明は、コルチコステロイド応答性疾患の治療において使用するための水性医薬組成物も提供する。特定の実施形態において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎、非悪性増殖性疾患および炎症性疾患から選択されるコルチコステロイド応答性疾患の治療において使用するための水性医薬組成物も提供する。好ましくは、水性医薬組成物は鼻腔内に投与される。
【０１０１】
本明細書の文脈における「治療」または「治療する」という用語は、疾患または当該疾患に関連する１つまたは複数の症状を改善またはなくすための、本発明による水性医薬組成物の投与を意味する。「治療」はまた、疾患の生理学的後遺症を改善またはなくすことを包含する。
【０１０２】
本発明の文脈における「改善する」という用語は、治療される患者の状況の任意の改善を意味すると理解される。
【０１０３】
本明細書の文脈における「予防」または「予防する」という用語は、疾患または当該疾患に関連する１つまたは複数の症状を獲得または発症するリスクを低減するための、本発明による化合物または製剤の投与を意味する。
【０１０４】
医薬品形態
本発明の水性医薬組成物の鼻腔への局所投与は、定量噴霧ポンプまたは単回および二回用量噴霧器等の鼻噴霧器を利用して達成することができる。したがって、本発明の一態様は、本発明の水性医薬組成物を含む鼻噴霧器を対象とする。好ましい実施形態において、本発明の水性医薬組成物を含む鼻噴霧は、定量噴霧ポンプである。
【０１０５】
溶液は、適切なデバイス（鼻噴霧ボトルおよびアクチュエータ等）を各鼻孔に挿入することによって鼻腔内に投与できる。次に、活性薬物が鼻噴霧器から排出される。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態の単なる例示であり、決して本発明を限定するものとしてみなすことはできない。
【実施例】
【０１０７】
材料および方法
材料
ビラスチンはＮｅｕｌａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｌｉｍｉｔｅｄにより提供され、フロ酸モメタゾン一水和物はＳｔｅｒｌｉｎｇにより提供され、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンはＲｏｑｕｅｔｔｅにより提供され、ポリソルベート８０はＳｅｐｐｉｃ、ＭＣＣおよびＮａ−ＣＭＣはＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ、クエン酸一水和物はＢｒｅｎｎｔａｇにより提供され、無水グリセリンはＫＬＫ  Ｏｌｅｏにより供給され、塩化ベンザルコニウムおよびクエン酸三ナトリウム二水和物は両方ともＭｅｒｃｋにより供給された。
【０１０８】
ＨＰＬＣ測定は、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ３．５μｍ  ４．６μｍ×２５０ｍｍカラムを装備したＰＤＡまたはＵＶ−ＶＩＳ検出器を備えたＨＰＬＣ−ＨＣＬＡＳＳクロマトグラフシステムを使用して行った。移動相は重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ  ｐＨ９、ＦＬＵＫＡ）、アセトニトリル（ＦＩＳＣＨＥＲ）およびメタノール（ＳＣＨＡＲＬＡＵ）であった。試料は、１．２μｍ  Ｓｕｐｏｒ膜（バッチ：１８−１０７７（ＰＡＬＬ））を備えたＡｃｒｏｄｉｓｃ  ３２ｍｍ  Ｓｒｙｉｎｇｅフィルタにかけた。
【０１０９】
製剤の製造技術
本発明に属する水性医薬組成物は、以下の方法に従って調製した。
【０１１０】
段階Ｉ：ビラスチンの水溶液の調製
４ｍｇ／ｍｌのビラスチンおよび大量の精製水を含有するビラスチンの水溶液を調製した。
【０１１１】
クエン酸一水和物を精製水に添加して４．４５のｐＨを得、溶液を撹拌して均一かつ均質な溶液を得た。次に、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２５ｍｇ／ｍｌ）を水溶液に添加し、混合物を撹拌して均質な溶液を得た。
【０１１２】
次に（２−［４−（２−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸）またはビラスチンを添加し、溶液を撹拌して均質な溶液を得た。続いて、撹拌条件を維持しながら、塩化ベンザルコニウム（防腐剤）をビラスチン水溶液に添加した。さらに、ビラスチン水溶液中でｐＨ４．４５に到達するように撹拌条件を維持しながら、緩衝剤（無水クエン酸三ナトリウム）を添加した。
【０１１３】
段階ＩＩ：モメタゾン分散液の調製
ポリソルベート８０を撹拌しながら精製水に添加した。次に、約２０分間撹拌条件を維持しながら、フロ酸モメタゾン一水和物をポリソルベート８０の溶液に添加した。
【０１１４】
段階ＩＩＩ：懸濁化剤の水性懸濁液の調製
懸濁化剤の水性懸濁液は、撹拌下でＶｉｖａｐｕｒ  ＭＣＧ  ８１１Ｐを精製水に添加することにより調製する。次に、得られた水性懸濁液は、高剪断力により均質化する。得られた水性懸濁液を約１５分間静置する。
【０１１５】
撹拌しながら無水グリセリンを水性懸濁液に添加する。
【０１１６】
段階ＩＶ：最終製剤を得るための溶液相と懸濁相との組み合わせ
最終製剤：
ビラスチンの溶液相を懸濁相に添加し、撹拌により均質化した。次に、フロ酸モメタゾンの分散液を、さらに約１０分間の撹拌条件を維持しながら添加した。撹拌条件を維持しながら、精製水を総重量まで添加した。
【０１１７】
組成物のｐＨは、室温で、ｐＨメータＣｒｉｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｈ  ２０００を用いて測定し、必要であれば、無水クエン酸三ナトリウムを添加して、４．６のｐＨを得た。
【０１１８】
均質性の評価は、試料を観察し、相分離がないこと、または凝集体が存在することを確認することにより実行した。
【０１１９】
次の材料を使用した：ビラスチン（ＦＡＥＳ  Ｆａｒｍａにより提供）、フロ酸モメタゾン（Ｓｔｅｒｌｉｎｇにより提供）、クエン酸一水和物（Ｂｒｅｎｎｔａｇ）、クエン酸三ナトリウム二水和物（Ｍｅｒｃｋ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ＆ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ）、無水グリセリン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ）、Ｔｗｅｅｎ  ８０  （Ｃｒｏｄａ）、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ）、塩化ベンザルコニウム（Ｍｅｒｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）。
【０１２０】
次の実施例にて使用される水は、Ｍｅｒｃｋ−ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＥｌｉｘ（登録商標）浄水システムを使用して得られた精製水であった。
【０１２１】
実施例１−ＨＰＢＣＤを可溶化剤として使用した均質性の目視評価
本実施例の製剤は、上記で説明したように調製した。下表は、本発明の本実施例の最終製剤における成分の含有量を示す：
【表１】
2020536972.tif 000005
【０１２２】
＊０．５１７ｍｇ／ｍＬのフロ酸モメタゾン一水和物は、０．５ｍｇ／ｍＬの無水形態のフロ酸モメタゾンに相当する。
【０１２３】
上記組成物と同じ組成を有するが、ビラスチン含有量が２ｍｇ／ｍＬおよび８ｍｇ／ｍＬに変更された本発明の２種のさらなる水性医薬組成物を調製した。
ｐＨ測定：４．６
均質性の目視評価：製剤は均質であった。
【０１２４】
実施例２−比較例  ビラスチンおよびモメタゾンの代替可溶化剤を使用した均質性の目視評価
シクロデキストリンをビラスチンおよびモメタゾンの代替可溶化剤で置き換えた５種の製剤を調製し、それらの均質性の目視評価を行った。本実施例の製剤は上記の説明と同様にして調製したが、今回シクロデキストリンを、その界面活性剤性の理由からＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（８ｇ）、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５（８ｇ）（Ｆａｇｒｏｎ）、Ｍｙｒｊ（登録商標）４０（８ｇ）（Ｆａｇｒｏｎ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０  （８ｇ）（Ｂａｓｆ）、またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（１０ｇ）（Ｂａｓｆ）でそれぞれ置き換えた。本実施例の製剤では、Ｓｐａｍ  ８０は消泡剤として作用する。
【０１２５】
２．１  Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を使用した均質性の目視評価
下表は、ビラスチンおよびモメタゾンの可溶化剤としてＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を使用した本実施例の最終製剤中の成分の正確な含有量を示す。
【表２】
2020536972.tif 000006
【０１２６】
均質性の目視評価：相分離があったため、製剤は均質ではなかった。
【０１２７】
２．２  Ｍｙｒｊ（登録商標）４０を使用した均質性の目視評価。
下表は、ビラスチンおよびモメタゾンの可溶化剤としてＭｙｒｊ（登録商標）４０を使用した本実施例の最終製剤中の成分の正確な含有量を示す。
【表３】
2020536972.tif 000007
【０１２８】
均質性の目視評価：凝固塊が容器の底に形成されていたため、製剤は均質ではなかった。
【０１２９】
２．３  Ｂｒｉｊ（登録商標）３５を使用した均質性の目視評価
下表は、ビラスチンおよびモメタゾンの可溶化剤としてＢｒｉｊ（登録商標）３５を使用した本実施例の最終製剤中の成分の正確な含有量を示す。
【表４】
2020536972.tif 000008
【０１３０】
均質性の目視評価：かなりの量の発泡体があったため、製剤は均質ではなかった。
【０１３１】
２．４  Ｔｗｅｅｎ  ８０を使用した均質性の目視評価
下表は、ビラスチンおよびモメタゾンの可溶化剤としてＴｗｅｅｎ  ８０を使用した本実施例の最終製剤中の成分の正確な含有量を示す。
【表５】
2020536972.tif 000009
【０１３２】
均質性の目視評価：相分離があったため、製剤は均質ではなかった。
【０１３３】
２．５  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を使用した均質性の目視評価  
下表は、ビラスチンおよびモメタゾンの可溶化剤としてＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を使用した本実施例の最終製剤中の成分の正確な含有量を示す。
【表６】
2020536972.tif 000010
【０１３４】
均質性の目視評価：相分離があったため、製剤は均質ではなかった。
【０１３５】
実施例３  ｐＨ値４．３、４．６および４．９において１２．５〜１００ｍｇ／ｍＬの量のＨＰＢＣＤを使用したビラスチンおよびフロ酸モメタゾン一水和物製剤の溶解度
６種の異なる製剤（フロ酸モメタゾン一水和物および実施例２に記載の残りの賦形剤を含む）を調製した（下表参照）。６種の製剤のＨＰＢＣＤの量は１２．５〜１００ｍｇ／ｍＬであった。次に、それぞれに過剰量のビラスチンを添加し、最大溶解度を試験した。さらに、フロ酸モメタゾンの溶解率も試験した。すべての測定は時刻０に行った。
【表７】
2020536972.tif 000011
（＊）対応する反復試験について、試料で飽和に達するために必要なグラム間の相違が観察可能であった。
【０１３６】
結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。結果は、時間０で少なくとも２５ｍｇ／ｍＬのＨＰＢＣＤを使用すると、試験済みｐＨ範囲４．３〜４．９で８ｍｇ／ｍＬのビラスチン用量に望ましい溶解度に到達することを示す。結果はさらに、４．３〜４．９の試験済みｐＨ範囲でＨＰＢＣＤの含有量を増加させると、可溶化ステロイドの含有量も増加することを示す（上記の表および図１Ｂ参照）。
【０１３７】
実施例４−比較例。ｐＨ値３．７、４．０、４．３、および４．６において０〜５０ｍｇ／ｍＬの量のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０を使用したビラスチンおよびフロ酸モメタゾン一水和物製剤の溶解度
硬化ヒマシ油および酸化エチレンに由来する非イオン性水中油型可溶化剤兼乳化剤であるＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０（マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート）を、ビラスチンおよびモメタゾンの可溶化剤として評価した。
【０１３８】
この目的のために、濃度０、５、１５、２５および５０ｍｇ／ｍＬおよびｐＨ値３．７、４．０、４．３および４．６のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０の水性製剤を調製した。
【０１３９】
ビラスチンの最大濃度を決定するために、飽和が観察されるまで可溶化剤製剤のそれぞれにビラスチンを添加した。
【０１４０】
さらに、０．５ｍｇ／ｍＬのフロ酸モメタゾン一水和物を各製剤に添加した。ビラスチン溶解度におけるＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０の影響を図３Ａおよび３Ｂに示す。４．３を超えるｐＨ値では、５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０は８ｍｇ／ｍＬのビラスチンを可溶化するには不十分であることが示されている（図３Ａ）。さらに、５０ｍｇ／ｍＬの濃度および４．３のｐＨでは、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０は追加されたフロ酸モメタゾン一水和物の１０％超を可溶化する（図３Ｂ）。
【０１４１】
結果は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０が、所望の量のビラスチンを適切に可溶化しないと同時に、かなりの量のフロ酸モメタゾン一水和物を可溶化するため、本発明の文脈では不適切な可溶化剤であることを示す。
【０１４２】
実施例５−比較例、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０を使用した安定性
シクロデキストリンを可溶化剤としてＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０で置き換えた比較製剤を調製した。
【０１４３】
本実施例の製剤は、上記で説明したのと同様の方法で調製したが、今回はシクロデキストリンをマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０）で置き換え、成分の量をわずかに調整した。下表は、本実施例の最終製剤中の成分の正確な含有量を示す。
【表８】
2020536972.tif 000012
＊０．５１７ｍｇ／ｍＬのフロ酸モメタゾン一水和物は、０．５ｍｇ／ｍＬの無水形態のフロ酸モメタゾンに相当する。
【０１４４】
本実施例の製剤では、ソルビタンモノオレエートは消泡剤として作用する。
【０１４５】
上記の表に従って製造されたバッチを準備し、パッケージングして、安定性チャンバに置いた。条件は、３ヶ月間、２５℃／４０％ＲＨおよび４０℃／２５％ＲＨであった。
【表９】
2020536972.tif 000013
【０１４６】
結果は、モメタゾン全分解生成物のレベルが薬学的に許容されるレベルを超えていることを示す。さらに、２５℃／４０％ＲＨおよび４０℃／２５％ＲＨの両方の安定性条件で値は０〜３ヶ月の間に２倍になるため、モメタゾンの全分解生成物の含有量は時間とともに増加する。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０を可溶化剤として用いた製剤の安定性は、不十分であると考えられる。したがって、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０はビラスチンを十分に可溶化しないだけでなく（上記実施例参照）、薬学的に許容できるレベルを超えてモメタゾンの分解を引き起こすという望ましくない副作用があるため、ビラスチンの可溶化には適切ではないと結論付けられる。
【０１４７】
実施例６−シクロデキストリンを使用した安定性
２、４および８ｍｇ／ｍＬの３種の異なるビラスチン製剤を、上記説明と同じ方法で調製し、安定性チャンバに置いた。下表は、本実施例の３種の製剤中の成分の正確な含有量を示す。
【表１０】
2020536972.tif 000014
（１）０．５１７ｍｇ／ｍＬのフロ酸モメタゾン一水和物は、０．５ｍｇ／ｍＬの無水形態のフロ酸モメタゾンに相当する。
【０１４８】
３種の製剤（２、４および８ｍｇ／ｍＬの濃度のビラスチン）を、安定性チャンバに置いた。条件は、６または１２ヶ月間、２５℃／４０％ＲＨおよび４０℃／２５％ＲＨであった。
【０１４９】
ビラスチン  ２ｍｇ／ｍＬ
【表１１】
2020536972.tif 000015
【０１５０】
ビラスチン  ４ｍｇ／ｍＬ
【表１２】
2020536972.tif 000016
【０１５１】
ビラスチン  ８ｍｇ／ｍＬ
【表１３】
2020536972.tif 000017
【０１５２】
上記の表から分かるように、４０℃／２５％ＲＨで６ヶ月後、モメタゾンの全分解生成物のレベルがわずかに上昇していることが見出される。この増加は、本実施例の３種の製剤でほぼ同じである。この増加は、２５℃／４０％ＲＨで１２ヶ月後は顕著ではない。したがって、３種の製剤の安定性は、満足のいくものであり、薬学的に許容されると考えられている。
【０１５３】
これらの結果は、比較実施例４で得られた結果と比較すると、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０とは異なり、薬学的に許容されるレベルを超えたモメタゾンの分解という望ましくない副作用なしに、シクロデキストリンＨＰＢＣＤは８ｍｇ／ｍＬのビラスチンを可溶化するのに十分であることを示す。
【０１５４】
実施例７−モメタゾン不純物
この実施例は、可溶化剤としてのＨＰＢＣＤの存在により生じるモメタゾン不純物が存在するという驚くべき発見に基づいて本発明者らが作成したデータを示す。
【０１５５】
モメタゾンの割合を以下の式を使用して計算した。
【数１】
2020536972.tif 000018
式中：
Ａｍ：試料溶液中のモメタゾンピーク面積
Ａｓｔｄ：ＳＴＤ１溶液Ａにおけるモメタゾンピーク面積の平均（ｎ＝５）
Ｐｓｔｄ：標準溶液中のモメタゾンの重量（ｍｇ）
Ｐｍ：試料重量（ｇ）
Ｄｓｔｄ：標準溶液中のモメタゾンの希釈（ｍＬ）
Ｄｍ：試料溶液の希釈（ｍＬ）
Ｆ：作用するモメタゾンまたは標準試料の効力（１あたりの量）
Ｔ：懸濁液中のモメタゾンの理論量（ｍｇ／ｍＬ）（０．５１７ｍｇ／ｍＬ）
ｄ：試料密度（ｇ／ｍＬ）
【０１５６】
モメタゾン分解生成物の割合を以下の式を使用して計算した。
【数２】
2020536972.tif 000019
式中：
Ａｍ：試料溶液中のモメタゾンピーク面積
Ａｓｔｄ：ＳＴＤ１溶液Ｂにおけるモメタゾンピーク面積の平均（ｎ＝５）
Ｐｓｔｄ：標準溶液中のモメタゾンの重量（ｍｇ）
Ｐｍ：試料重量（ｇ）
Ｄｓｔｄ：標準溶液中のモメタゾンの希釈（ｍＬ）
Ｄｍ：試料溶液の希釈（ｍＬ）
Ｆ：作用するモメタゾンまたは標準試料の効力（１あたりの量）
Ｔ：懸濁液中のモメタゾンの理論量（ｍｇ／ｍＬ）（０．５１７ｍｇ／ｍＬ）
ｄ：試料密度（ｇ／ｍＬ）
ＲＲＦ：モメタゾン分解生成物の相対感度係数（１とみなされる）
【０１５７】
シクロデキストリンＨＰＢＣＤがモメタゾンの不純物に及ぼす影響を評価するために、実施例１に記載されている製剤（表を参照）と同様の製剤を、シクロデキストリン濃度を２５ｍｇ／ｍＬから９５ｍｇ／ｍＬに増加させてｐＨ４．６で調べた。製剤は、３ヶ月間５０℃の強制安定条件にかけた。結果はＨＰＬＣ測定から得た。
【表１４】
2020536972.tif 000020
【０１５８】
図４Ａに示すように、可溶化モメタゾンに対するモメタゾン不純物のプロットは、これら２つのパラメータ間に直接的な比例関係があることを明らかにする。
【０１５９】
シクロデキストリン濃度に対するモメタゾン不純物のプロットを図４Ｂに示す。モメタゾン不純物の割合の一定した増加は、ＨＰＢＣＤ濃度の増加とともに、２５〜８５ｍｇ／ｍＬの区間のシクロデキストリンで観察される。シクロデキストリン濃度が９５ｍｇ／ｍＬまで増加すると、この傾向は直線的でなくなり、モメタゾン不純物の顕著な増加が観察される。
【図１】
2020536972.tif 000021
【図２】
2020536972.tif 000022
【図３】
2020536972.tif 000023
【図４Ａ】
2020536972.tif 000024
【図４Ｂ】
2020536972.tif 000025
【国際調査報告】
2020536972.tif 000026
2020536972.tif 000027
2020536972.tif 000028