(57)【要約】  本発明は、被検体における変形性関節症疼痛の治療のための、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１（「ｍＰＧＥＳ−１」）阻害剤に関する。例えば、本発明は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤として置換トリアゾロン化合物を被検体に経口投与することにより、その必要のある被検体において中等度の変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。本発明はまた、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤を含む医薬組成物、およびそのような医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法であって、前記被検体に、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（「化合物Ｉ」）またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、方法。
【請求項２】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
約１０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は１日１回少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を、１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を、１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を、１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記変形性関節症疼痛は中等度の変形性関節症疼痛である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含み、任意で、前記医薬組成物はナノ微粒子組成物である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
約１０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
約２５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記被検体は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）臨床および放射線判断基準にしたがい、少なくとも３ヶ月間、股関節または膝の一次性変形性関節症を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記被検体は、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療で、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）において、ベースラインから３０％超の低減を示す、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記被検体は、１２週の治療の終わりで、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）において、ベースラインから平均的変化を示す、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記被検体は、２、４、８および１２週の治療の終わりで、全体的なＷＯＭＡＣ−３．１指数において、ベースラインから平均的変化を示す、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含み、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
約１０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含み、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
約１０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含み、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
約２５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含み、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することを含み、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年９月２０に出願されたインド仮出願第２０１７２１０３３３６９号、および、２０１７年１１月２７日に出願された第２０１７２１０４２４５２号の恩典を主張する（その各々はこれによりその全体が参照により組み込まれる）。
【０００２】
発明の技術分野
発明は、被検体における変形性関節症疼痛の治療のためのミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１（「ｍＰＧＥＳ−１」）阻害剤に関する。例えば、１つの実施形態では、本発明は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤として置換トリアゾロン化合物を被検体に経口投与することにより、その必要のある被検体において中等度の変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。本発明はまた、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤を含む医薬組成物、およびそのような医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、喘息、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎および皮膚炎を含む多くの障害の共通原因の１つである。炎症はまた、疼痛をもたらす。炎症状態の既存の治療と関連する主要問題の１つは不十分な有効性および／または副作用の有病率である。
【０００４】
酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）はアラキドン酸を不安定な中間体、プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換し、それはさらにＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジンに変換される。全てのプロスタグランジン代謝産物の中で、ＰＧＥ２は、強い炎症促進性メディエータであることが特に知られており、発熱および疼痛を引き起こすことも知られている。そのため、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、炎症性刺激の伝播において中心的工程を表し得る。
【０００５】
２つのミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）、および１つの細胞質プロスタグランジンＥ合成酵素（ｃＰＧＥＳ）が存在する。ｍＰＧＥＳ−１は炎症促進性刺激への暴露後の誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は炎症により末梢および中枢神経系（ＣＮＳ）において誘導され、そのため、急性および慢性炎症性障害のための標的を表す。ＰＧＥ２はホスホリパーゼ（ＰＬＡ）により遊離されるアラキドン酸から生成される主要プロスタノイドであり、炎症プロセスを駆動する。アラキドン酸はプロスタグランジンＨ合成酵素（ＰＧＨ合成酵素、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｘｙｇｅｎａｓｅ））の作用によりＰＧＨ２に変換され、それはｍＰＧＥＳ−１、ＰＧＨ２を炎症促進性ＰＧＥ２に変換する末端酵素のための基質となる。
【０００６】
ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害することができ、よって、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させる作用物質は、炎症の治療において有益である。炎症痛の動物モデルにおけるＰＧＥ２の形成のブロックは、炎症、疼痛および発熱応答の低減という結果となる（例えば、Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００８，  １８０，  ８３６１−６；  Ｘｕ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００８，  ３２６，  ７５４−６３を参照されたい）。
【０００７】
変形性関節症は、関節軟骨ならびに骨、滑膜、および関連する線維性関節組織を含む関節周囲構造の進行性破壊、および様々な程度の炎症により特徴付けられる関節の複合変性疾患である。既存の薬物療法は変形性関節症と関連する疼痛を低減させることができるが、時間と共に適度に有効であるにすぎず、そのような療法は様々なリスク／利益考慮事項を有する。非ステロイド性、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）を使用する現在の治療は有効であるが、著しい心血管および胃腸効果をひき起こす可能性がある。その結果として、これらのクラスの薬物は患者の先行または緊急心血管および／または胃腸状態のために、多くの患者にとって禁忌である可能性がある。加えて、これらの療法を受けている患者は特定の薬物治療に対して抵抗性となる可能性がある。
【０００８】
よって、筋骨格および結合組織疼痛または炎症および関連症状を効果的に治療することができる改善された薬物療法が依然として必要とされている。筋骨格および結合組織炎症の長期制御を提供し、既存の状態のさらなる進行を阻害し、急性症状の再発を防止することができる薬物療法は、これらの疾患を患う何百万という人々に対して重要な医学的意義を有する。
【０００９】
国際公開第ＷＯ１３／１８６６９２号は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤であることが示されている化合物を開示する。公開は、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、およびその薬学的に許容される塩を開示する。国際公開第ＷＯ１６／０１６８６１号はＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドのナノ微粒子製剤を開示する。ＷＯ１３／１８６６９２号およびＷＯ１６／０１６８６１号の全内容はこれにより参照により組み込まれる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。１つの実施形態では、方法は被検体に治療的有効量のｍＰＧＥＳ−１阻害剤を投与することを含む。
【００１１】
１つの実施形態では、本発明は、被検体に、治療的有効量のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（以後、「化合物Ｉ」とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、被検体に、治療的有効量のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、その必要のある被検体において中等度の変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に、治療的有効量のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。
【００１４】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に治療的有効量のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性股関節症および／または変形性膝関節症と関連する変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。
【００１５】
１日あたり投与される（例えば、経口投与される）化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲である。ある一定の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇである。治療的有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は、被検体に医薬組成物、例えば経口剤形の形態で投与され得る。
【００１６】
追加の実施形態では、有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回、または分割投与で、例えば１日２、３、または４回、投与され得る（例えば、経口投与される）。好ましくは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回投与される（例えば、経口投与される）。より好ましい実施形態では、化合物Ｉは、１日１回投与される（例えば、経口投与される）。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む。
【００１９】
この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は、１日約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で投与される。この実施形態の別の態様では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される。１つの好ましい実施形態では、投与は１日１回である。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間投与される。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、被検体に約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される。例えば、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回投与される。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間投与される。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。この実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される。例えば、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回投与される。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間投与される。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。この実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される。例えば、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回投与される。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間投与される。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回投与される。
【００２４】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は１日１回少なくとも１２週間投与される。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回投与される。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回少なくとも１２週間投与される。
【００２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回投与される。
【００２８】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回少なくとも１２週間投与される。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、被検体に化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を、顆粒の形態で、または錠剤製剤として約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇおよび約１００ｍｇから選択される用量レベルで、１日１回または１日２回、少なくとも２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関する。好ましい実施形態では、方法は被検体に化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を、錠剤製剤の形態で経口投与することを含む。
【００３０】
１つの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、１０ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、絶食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約１３，６８０〜約２１，３７５ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約３０６．４〜約４７８．７５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約１．５〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３１】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、３０ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、絶食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約３６，４００〜約５６，８７５ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約８５６〜約１３３７．５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約１．５〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３２】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、１００ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、絶食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約９６，０００〜約１５０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約１６１６〜約２５２５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約２〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３３】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、１００ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、摂食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約１２９，６００〜約２０２，５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約１７１２〜約２６７５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約２〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３４】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、２５０ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、絶食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約１５６，８００〜約２４５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約２３１２〜約３６１２．５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約２〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３５】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、２５０ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、摂食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約１９５，２００〜約３０５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約２６０８〜約４０７５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約４〜約６時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３６】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、５００ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、絶食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約１７８，４００〜約２７８，７５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約３２２４〜約５０３７．５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約３〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３７】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、１０００ｍｇの化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に（例えば、絶食状態で）、（ｉ）化合物ＩのＡＵＣ０−ｉｎｆが約１５６，８００〜約２４５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）化合物ＩのＣｍａｘが約４４２４〜約６９１２．５ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約１．５〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３８】
１つの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、２５ｍｇの１日１回の化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に、（ｉ）定常状態での化合物Ｉの平均ＡＵＣ０−２４が約３４，１６０〜約５１，２４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）定常状態での化合物ＩのＣｍａｘが約１８５６〜約２７８４ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約１．５〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００３９】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は（例えば、７５ｍｇの１日１回の化合物Ｉは、例えば、変形性関節症疼痛を治療するために）、ヒト被検体に、（ｉ）定常状態での化合物Ｉの平均ＡＵＣ０−２４が６２，３２０〜約９３，４８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉ）定常状態での化合物Ｉの平均Ｃｍａｘが約３５７６〜約５３６４ｎｇ／ｍＬとなる、（ｉｉｉ）Ｔｍａｘが約１．５〜約４時間となる、または（ｉｖ）前記のいずれかの任意の組み合わせとなるように投与される。
【００４０】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体においてエクスビボＬＰＳにより刺激された全血ＰＧＥ２についての化合物Ｉの効果を決定することをさらに含み得る。
【００４１】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、高齢被検体への単回投与後の化合物Ｉの血漿および尿ＰＫを決定することをさらに含み得る。
【００４２】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体への単回投与後の化合物Ｉの血漿ＰＫを決定することをさらに含み得る。
【００４３】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体における化合物Ｉの単回投与の安全性および認容性を決定することをさらに含み得る。
【００４４】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）を決定することをさらに含み得る。
【００４５】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、用量規制毒性（ＤＬＴ）を決定することをさらに含み得る。
【００４６】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、摂食および絶食条件下でＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘを決定することをさらに含み得る。
【００４７】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な被検体における、ＬＰＳ刺激後のエクスビボ全血ＰＧＥ２合成についてのベースラインからのパーセント変化を決定することをさらに含み得る。
【００４８】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体における化合物Ｉの複数回経口投与の安全性および認容性を決定することをさらに含み得る。
【００４９】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、高齢被検体における化合物Ｉの複数回経口投与の安全性および認容性を決定することをさらに含み得る。
【００５０】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体への複数回投与後の化合物Ｉの血漿薬物動態（ＰＫ）および脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度を決定することをさらに含み得る。
【００５１】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体におけるエクスビボリポ多糖（ＬＰＳ）により刺激される全血プロスタグランジンＰＧＥ２に対する化合物Ｉの複数回投与の効果を決定することをさらに含み得る。
【００５２】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体におけるプロスタノイド代謝の尿マーカーに対する化合物Ｉの複数回投与の効果を決定することをさらに含み得る。
【００５３】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、健康な成体の被検体における、尿６−βヒドロキシルコルチゾール／コルチゾールモル比および血漿４−βヒドロキシコレステロールに対する化合物Ｉの複数回投与の効果を決定することをさらに含み得る。
【００５４】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、高齢被検体における複数回投与後の化合物Ｉの血漿ＰＫを決定することをさらに含み得る。
【００５５】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、高齢被検体におけるプロスタノイド代謝の尿マーカーに対する化合物Ｉの複数回投与の効果を決定することをさらに含み得る。
【００５６】
１つの実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。
【００６４】
この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための経口投与に有用な医薬組成物の調製における、治療的有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与することを含む。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を緩和するためにｍＰＧＥＳ−１阻害剤を投与する方法に関し、方法は、治療的有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。１つの態様では、治療的有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与に好適な医薬組成物中で投与される。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛の治療のためにナノ微粒子組成物を投与する方法に関し、方法は、治療的有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７２】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は摂食または絶食状態の被検体に投与され得る。
【００７３】
本明細書で記載される医薬組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。１つの実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物は約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７４】
本明細書で記載される経口投与のための医薬組成物は、様々な形態、例えば、錠剤、カプセル、顆粒（同義語として、「ビーズ」または「粒子」または「ペレット」）、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末、ドライシロップ、などであってもよい。１つの実施形態では、経口投与のための医薬組成物は顆粒、錠剤またはカプセルの形態である。
【００７５】
１つの実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための経口投与に好適な医薬組成物を提供し、組成物は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。追加の実施形態では、組成物は約１０ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は顆粒、錠剤またはカプセルの形態である。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物はナノ微粒子組成物である。本発明のナノ微粒子組成物は好適な医薬組成物に変換させることができる。
【００７６】
別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回、少なくとも１２週間、または少なくとも１４週間投与される。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛の治療のためにナノ微粒子組成物を投与する方法に関し、方法は約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛の治療のためにナノ微粒子組成物を投与する方法に関し、方法は約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛の治療のためにナノ微粒子組成物を投与する方法に関し、方法は約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００８０】
１つの実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療または緩和のための経口投与に好適なナノ微粒子医薬組成物に関し、組成物は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の表面安定剤を含む。この実施形態では、表面安定剤はポリマーまたは界面活性剤である。１つの実施形態では、表面安定剤は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、天然ガム、セルロース誘導体およびそれらの組み合わせの１つ以上から選択されるポリマーである。別の実施形態では、表面安定剤は、ポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、大豆レシチン、またはそれらの組み合わせから選択される界面活性剤である。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための経口投与に好適なナノ微粒子医薬組成物に関し、組成物は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、および表面安定剤を含み、製剤は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の有効平均粒子サイズを有する。この実施形態の他の態様では、有効平均粒子サイズは約３０ｎｍ〜約８００ｎｍ、約５０ｎｍ〜６００ｎｍ、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍ、または約１００ｎｍ〜４００ｎｍの範囲である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための経口投与に好適な医薬組成物を提供し、組成物は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。１つの態様では、被検体は保存された末梢神経機能を有する。１つの態様では、組成物は約１０ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は顆粒、錠剤またはカプセルの形態である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物はナノ微粒子組成物である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回、少なくとも２、４、８、１０、１２週間投与される。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための経口投与に好適な医薬組成物を提供し、組成物は約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は顆粒、錠剤またはカプセルの形態である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物はナノ微粒子組成物である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回、少なくとも２、４、８、１０、または１２週間投与される。この実施形態の別の態様では、変形性関節症疼痛は中等度の変形性関節症疼痛である。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための経口投与に好適な医薬組成物を提供し、組成物は約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は顆粒、錠剤またはカプセルの形態である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物はナノ微粒子組成物である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回、少なくとも２、４、８、１０、または１２週間投与される。この実施形態の別の態様では、変形性関節症疼痛は中等度の変形性関節症疼痛である。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための経口投与に好適な医薬組成物を提供し、組成物は約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は顆粒、錠剤またはカプセルの形態である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物はナノ微粒子組成物である。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回、少なくとも２、４、８、１０、または１２週間投与される。この実施形態の別の態様では、変形性関節症疼痛は中等度の変形性関節症疼痛である。
【００８６】
さらに別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含み、被検体は、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ’ｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ）３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）において、ベースラインからの３０％超の低減、例えば５０％超の低減を示す。
【００８７】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、下記評価の１つ以上により有効性を決定することをさらに含み得る：
●前の２４時間にわたって最も強く障害された股関節または膝関節において経験された疼痛強度の有効性評価がＷＯＭＡＣ−３．１疼痛サブスケールを使用して５項目（各々、０−１００ＶＡＳを使用）を用いて実施され、平均疼痛重症度が主要有効性分析のために使用される。
●有効性評価は３つのサブスケールを含む総ＷＯＭＡＣ−３．１指数スコアを含む：疼痛（５項目）、こわばり（２項目）および身体機能（１７項目）、各々、ベースラインならびに２、４、８、１２および１４週での０−１００ＶＡＳを使用する。
●応答の患者および医師（または研究者）包括的評価は、２、４、８、１２および１４週での０−４点リッカート尺度を使用して実施される。
【００８８】
本明細書で記載される方法のいずれかにおいて、方法は、下記評価の１つ以上により有効性を決定することをさらに含み得る：
●１２週の治療の終わりでのウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）におけるベースラインからの平均変化。
●２、４および８週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）でのＷＯＭＡＣ−３．１疼痛サブスケールにおけるベースラインからの平均変化。
●２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）での、ＷＯＭＡＣ−３．１身体機能サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＦＳ）におけるベースラインからの平均変化
●２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）での、全体的なＷＯＭＡＣ−３．１指数におけるベースラインからの平均変化。
●２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）での、０−４点リッカート尺度を使用する、療法に対する応答の患者包括的評価（ＰＧＡＲＴ）におけるベースラインからの平均変化。
●２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）での、０−４点リッカート尺度を使用する、療法に対する応答の研究者包括的評価（ＩＧＡＲＴ）におけるベースラインからの平均変化。
●有効性の欠如のために中断するおよび／または罹患関節の疼痛のためにレスキュー薬物療法の使用を要求する被検体の割合。
●４および／または１２週の終わりでのＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩレスポンダー判断基準を満たす被検体の割合。
●治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生率（特に関心があるＡＥ、例えば浮腫、高血圧、うっ血性心不全、肺浮腫、心不全、予め定義された上部消化管（ＧＩ）イベントおよび心血管（ＣＶ）イベントを含む）。
●薬物動態分析セット（ＰＫＡＳ）に基づく、第１日および第８５日での、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩についての、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）および投与間隔にわたる血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔａｕ）。
【００８９】
上記実施形態では、被検体には化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、および約１００ｍｇから選択される用量レベルで、１日１回または１日２回、少なくとも２、４、８、１０、１２週間、投与される。
【００９０】
上記方法のいずれにおいても、被検体は下記特性を有し得る：（１）被検体は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を用いた治療前、少なくとも１週または２週間、いずれの経口ＮＳＡＩＤも、または他の鎮痛治療も受けていない、ならびに（２）被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。別の実施形態では、被検体は下記特性を有する：（１）４０−７０歳の、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）臨床および放射線判断基準にしたがい少なくとも３ヶ月間股関節または膝の一次性変形性関節症と診断された、ヒト男性または女性被検体、（２）被検体は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を用いた治療前、少なくとも１週または２週間、いずれの経口ＮＳＡＩＤも、または他の鎮痛治療も受けていない、ならびに（３）被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。
【００９１】
別の実施形態では、変形性関節症疼痛について治療される被検体は、下記判断基準により特徴付けられる：
●４０−７０歳の、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）臨床および放射線判断基準にしたがい少なくとも３ヶ月間股関節または膝の一次性変形性関節症と診断された、ヒト男性または女性被検体。
●スクリーニング前少なくとも１週間、いずれの経口ＮＳＡＩＤも、または他の鎮痛治療も受けておらず、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、被検体。
●スクリーニング時に少なくとも２週間、事前経口ＮＳＡＩＤおよび／または他の経口鎮痛薬物療法を受け、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、およびスクリーニングと比べて１５ｍｍの最低増加を有する、被検体。
【００９２】
別の実施形態では、変形性関節症疼痛について治療される被検体は下記判断基準を示さない：
●最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低７５ｍｍとして規定される激痛を経験する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１セクションＡ、質問１）、被検体。
●活動性消化性潰瘍疾患、胃腸（ＧＩ）出血、慢性胃炎、炎症性腸疾患、または慢性下痢を示唆する徴候または症状の病歴または存在を有する被検体。
●公知のアスピリンアレルギーまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対するアレルギー反応、例えば喘息および蕁麻疹を有する被検体。
●無作為化の前７日以内で、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤またはアスピリン（心保護のための１日１００ｍｇまでのアスピリンを除く）を使用する被検体。
●無作為化前６ヶ月以内に実施したピロリ菌試験陽性の病歴を有し、根絶が確認されていない被検体。
●無作為化前１２週以内に、経口、関節内または筋肉内コルチコステロイドあるいは関節内ヒアルロン酸を使用した被検体。
●心筋梗塞、冠動脈バイパス術／経皮的冠動脈形成術、不安定狭心症、脳卒中もしくは一過性脳虚血発作、またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）（安静時もしくは最小限の活動での症状を有する）の病歴を有する被検体。
●スクリーニング時に、降圧薬治療ありまたはなしで高血圧を有する被検体（座位での拡張期血圧（ＢＰ）＞９０ｍｍＨｇまたは座位での収縮期ＢＰ＞１５０ｍｍＨｇとして規定される）。
●１型糖尿病またはコントロール不良の２型糖尿病を有する被検体（スクリーニング時にＨｂＡ１ｃ＞７％として規定される）。
●血小板機能における遺伝性または後天性障害、出血または凝血を有し、または、抗凝血を必要とする（心保護のための低用量アスピリンを除く）被検体。
●正常基準範囲と著しく異なり、および／または医師または研究者により臨床的に有意であると判断された臨床検査値を有する被検体、限定はされないが、下記が挙げられる：
（ａ）ＭＤＲＤ方法により決定される、ｅＧＦＲ＜８０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２。
（ｂ）スクリーニング時に、ＡＬＴまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≧２×ＵＬＮ、および／または血清総ビリルビン≧１．５×ＵＬＮ。
●病歴、バイタルサイン、身体検査、ＥＣＧ、実験室研究、および薬物投与前２８日以内に実施される他の試験により決定される臨床的に有意な疾病または疾患を有し、研究への患者の参加について有害であると医師または研究者により判断された、または研究の完了の成功を阻止する可能性がある被検体。医師または研究者の意見では、試験薬物の評価または被検体安全性もしくは研究結果の解釈を妨害する任意の条件
●スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体について陽性結果を有する被検体。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）について血清陽性であることが知られている被検体。
●臨床研究場所の従業員、または研究の実施に関与する任意の他の個人、またはそのような個人の近親者である被検体。
●別のインターベンショナル臨床研究の同時登録を有する、またはスクリーニング前３ヶ月以内の別のインターベンショナル臨床研究における前の参加を有する、または前の試験薬物の５半減期以内である被検体。
●妊娠または授乳中である女性被検体。
●医師または研究者の意見では、研究への被検体の参加を妨害すると考えられるアルコールもしくは薬物乱用または依存の病歴を有する被検体。
【００９３】
１つの実施形態では、本発明は、被検体に、治療的有効量のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、被検体は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）臨床および放射線判断基準にしたがい、少なくとも３ヶ月間股関節または膝の一次性変形性関節症と診断されている。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、被検体に、治療的有効量のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。この実施形態の１つの態様では、被検体は、スクリーニング前少なくとも１週間いずれの経口ＮＳＡＩＤまたは他の鎮痛治療も受けてはいけない。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、被検体に、治療的有効量のＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、およびスクリーニングと比べて１５ｍｍの最低増加を有する。この実施形態の１つの態様では、被検体はスクリーニング時に少なくとも２週間、事前経口ＮＳＡＩＤおよび／または他の経口鎮痛薬物療法を受けた。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関連し、被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇまたは約２５ｍｇまたは約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関連し、被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関連し、被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、約２５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関連し、被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関連し、被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、被検体は、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）において、ベースラインから３０％超の低減、例えば５０％超の低減を示す。この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、被検体は、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）において、ベースラインから３０％超の低減、例えば５０％超の低減を示す。この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体に約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することにより、その必要のある被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、被検体は、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）において、ベースラインから３０％超の低減、例えば５０％超の低減を示す。この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回または１日２回投与される。この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は医薬組成物として、１日１回または１日２回投与される。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に経口投与することを含む。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、被検体において変形性関節症疼痛を治療する方法に関し、方法は被検体に、約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を経口投与することを含む。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は１日１回または１日２回投与される。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛のための治療のための経口投与に有用な医薬組成物の調製における、治療的有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１０７】
１つの実施形態では、本発明は、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療または緩和のための経口投与に好適なナノ微粒子医薬組成物に関し；組成物は化合物Ｉまたはその塩および表面安定剤を含み、前記製剤は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の有効平均粒子サイズを有する。この実施形態の態様では、有効平均粒子サイズは、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍ、または約５０ｎｍ〜６００ｎｍ、または約７０ｎｍ〜約５００ｎｍ、または約１００ｎｍ〜４００ｎｍの範囲である。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】実施例１で記載される、健康な絶食した被検体における化合物Ｉの単回経口投与後の、エクスビボＬＰＳにより刺激されるＰＧＥ２濃度のベースラインからのパーセンテージ阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
本明細書で使用される用語は下記の通り規定される。本出願で明記される定義と本出願について優先権を主張するその後の非仮出願で明記される定義が対立する場合、その後の非仮出願における定義が、用語の意味を制御することになるであろう。
【０１１０】
「有効量」または「治療的有効量」という用語は、被検体に経口投与されると、被検体において医学的に重要な治療効果を生成させるｍＰＧＥＳ−１阻害剤（例えば化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩）の量を示す。「医学的に重要な」という用語は、被検体における少なくとも最小医学的利益として規定される。１日あたり投与される化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の有効量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約６０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲である。典型的には、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇであり得るが、より大きなまたはより小さな量は、この段落の定義の範囲内にあれば排除されない。ある一定の用量で十分な利益を経験しない被検体では、用量は、有効性および認容性に基づきさらに増加され得る。さらに、用量のそのような増加が追加の利益を付与するというエビデンスがなければ、用量は低減され得る。
【０１１１】
有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は１日１回、または分割投与で、例えば１日２、３または４回で投与され得る。例えば、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回投与され得る。
【０１１２】
「約」という用語は、本明細書では、当業者により決定される特定の値についての許容される誤差を意味し、それは、一部、その値がどのように測定され、または決定されるかに依存する。
【０１１３】
「活性材料成分」という用語は（「活性物」、「活性物質」または「薬物」と同じ意味で使用される）、本明細書では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１４】
「塩」または「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適で、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー応答がなく、合理的な利益対リスク比に見合っており、それらの使用目的に有効である塩を意味する。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、カルシウム、カリウムおよびマグネシウム塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１５】
「ナノ微粒子組成物」という用語は、本明細書では、薬物粒子が溶媒中に分散され、約１０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する医薬分散物を示す。
【０１１６】
一例として、「約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の有効平均粒子サイズ」という句は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の総粒子の少なくとも５０％が約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の平均粒子サイズを有することを意味する。
【０１１７】
「治療する」または「治療」という用語は、本明細書ではまた、症状の予防、緩和、防止、寛解、抑制、軽減、症状の出現の減速、被検体においてｍＰＧＥＳ−１により調節される疾患または障害の症状の進行の減速を包含する。
【０１１８】
「疼痛」という用語により、急性疼痛、慢性疼痛、軽度疼痛、中等度疼痛、激痛を含むがこれらに限定されず、侵害受容性疼痛、炎症痛および病理学的疼痛を含むことができる疼痛に関連する任意の状態または疾患が意味される。好ましくは、疼痛は変形性関節症疼痛を含む。
【０１１９】
「変形性関節症」という用語は軟骨、接触し関節を形成する骨の端を覆う硬質の滑りやすい組織の破壊により特徴付けられる、慢性型の関節炎を意味する。関節リウマチなどのいくつかの他の形態の関節炎とは異なり、変形性関節症は関節機能にのみ影響し、皮膚組織、肺、目または血管には影響しない。関節内の健康な軟骨により、骨は互いの上を滑ることができ、健康な軟骨はまた、身体の動きの衝撃からのエネルギーを吸収する。変形性関節症では、軟骨の表面層が崩壊し、摩耗する。この軟骨の破壊により軟骨下の骨はこすり合うことになり、関節の疼痛、腫脹、および動きの損失が引き起こされる。時間と共に、関節はその正常な形状を失う可能性がある。また、骨棘または骨突起と呼ばれる骨の小さな沈着物が関節の縁で成長する可能性がある。骨または軟骨の小片が折れて取れ、関節空間内に浮かぶ可能性がある。これにより、より大きな疼痛および関節への損傷が引き起こされ、変形性関節症を有する人間がその関節を使用するのを困難にするこわばりおよび疼痛が引き起こされ得る。変形性関節症はまた、靱帯および半月板を損傷する可能性がある。時間と共に、変形性関節症により、関節置換の必要性が生じる可能性がある。
【０１２０】
「変形性関節症疼痛」という用語は、哺乳類の関節、例えばヒトの関節において変形性関節症により引き起こされる疼痛を意味する。疼痛は哺乳類により、関節および関節周囲の組織から発することが認知される。
【０１２１】
「被検体」という用語は、ヒトおよび他の動物、例えば飼育動物（例えば、ネコおよびイヌを含む家庭用ペット）および非飼育動物（例えば、野生生物）を含む哺乳類を含む。好ましくは、被検体はヒト患者である。
【０１２２】
「ベースライン」という用語は、治療の初めに集められた情報を示し、研究において見いだされるそれからの変動が測定される。ベースラインはまた、公知の値または量として記載することができ、これと、未知の値または量が測定または評価時に比較される。
【０１２３】
「ＡＥ」という用語は、有害事象を示す。
【０１２４】
「ＡＵＣ」という用語は、血漿中濃度−時間曲線下面積を示す。
【０１２５】
「ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ」という用語は、時間ゼロから最後の定量化可能な濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積を示す。
【０１２６】
「ＡＵＣ０−７２ｈ」という用語は、時間ゼロから投与後７２時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積を示す。
【０１２７】
「ＡＵＣ０−∞」という用語は、時間ゼロから無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積を示す。
【０１２８】
「ＥＡＵＣ０−２４ｈ」という用語は、時間ゼロから投与後２４時間までの効果−時間曲線下面積を示す。
【０１２９】
「ＥＡＵＣ０−３３６ｈ」という用語は、時間ゼロから３３６時間までの効果−時間曲線下面積を示す。
【０１３０】
「Ｅａｖｇ０−２４ｈ」という用語は、２４時間にわたる平均ＰＧＥ２阻害を示す。
【０１３１】
「Ｅｂａｓｅｌｉｎｅ」という用語は、ベースライン濃度を示す。
【０１３２】
「Ｅｐｅａｋ」という用語は、最大効果を示す。
【０１３３】
「ＥＴｍａｘ」という用語は、最大効果に到達するまでの時間を示す。
【０１３４】
「ｔ１／２」という用語は、見かけの血漿終末排出半減期を示す。
【０１３５】
ｍＰＧＥＳ−１阻害剤
好適なｍＰＧＥＳ−１阻害剤としては、国際公開第ＷＯ２０１３／１８６６９２号（「‘６９２号出願」）（これによりその全体が参照により組み込まれる）において開示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。これらのｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、様々な疾患および病状における疼痛および炎症の治療に有用である。‘６９２号出願において開示される１つのｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、構造式：
【化１】
2020534310.tif 000002
を有するＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（「化合物Ｉ」）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
医薬組成物
本明細書で記載される医薬組成物は、経口、非経口、吸入、経皮、経粘膜および経鼻投与経路などにより投与され得る。好ましくは、医薬組成物は経口投与される。
【０１３７】
本明細書で記載される医薬組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１３８】
経口投与のための医薬組成物は様々な形態、例えば、錠剤、カプセル、顆粒（同義語として、「ビーズ」または「粒子」または「ペレット」）、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末、ドライシロップ、などであってもよい。１つの実施形態では、経口投与のための医薬組成物は顆粒、錠剤またはカプセルの形態である。好ましい実施形態では、経口投与のための医薬組成物は錠剤の形態である。
【０１３９】
本明細書で記載される医薬組成物は、当業者に公知の方法により調製され得る。１つの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、および任意で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製のためのプロセスに関し、プロセスは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合し、医薬組成物を形成させることを含む。
【０１４０】
医薬組成物を製造するためのプロセスは、例えば、（１）活性材料成分を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に顆粒化し、顆粒を得ること、および（２）形成させた顆粒を経口投与に好適な剤形に変換することを含み得る。
【０１４１】
下記実施例は、当業者が、本発明を実施することができるようするために提供されたものであり、発明の例示にすぎない。実施例は発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１４２】
実施例
実施例１：
経口投与される化合物Ｉの３部構成の第Ｉ相試験を、健康な、成体の被検体における単回漸増投与（パート１ａ）、および高齢被検体における単回投与（パート２）の安全性、認容性および薬物動態（ＰＫ）；健康な、成体の被検体におけるＰＫに対する食物の効果（パート１ｂ）を評価するため；ならびに健康な、成体の被検体において、プロスタノイド代謝への効果をセレコキシブと比較するために（パート３）、実施した。
【０１４３】
目的：
研究の主目的は下記とした：
パート１ａ（単回漸増投与）−健康な成体の被検体における化合物Ｉの単回漸増投与の安全性および認容性；
パート１ｂ（食物効果）−健康な成体の被検体における化合物Ｉの血漿薬物動態（ＰＫ）に対する食物の効果；
パート２（高齢被検体）−高齢被検体における化合物Ｉの単回経口投与の認容性；ならびに
パート３（プロスタノイド代謝）−健康な成体の被検体における、プロスタノイド代謝の尿マーカーに対する化合物Ｉおよびセレコキシブの効果を比較すること。
【０１４４】
方法：
パート１は健康な被検体における単回漸増投与、二重盲検、逐次群研究とし（パート１ａ）、食物効果を評価するための選択したコホートのシングルシークエンスクロスオーバー研究を含んだ（パート１ｂ）。
【０１４５】
パート２は高齢被検体のシングルコホートにおける単回投与、二重盲検試験とした。パート３は、健康な成体の被検体において、最高許容化合物Ｉ用量およびセレコキシブのプロスタノイド代謝に対する効果を比較するための、非盲検、無作為化、２期、単回投与、クロスオーバー研究とした。
【０１４６】
被検体（計画され、分析された）の数：
パート１ａでは、４８人の被検体を、８人の６つの群で研究することを計画した。４８人の被検体は研究に参加し、完了した。
【０１４７】
食物効果パート１ｂでは、絶食期間を完了したパート１ａからの２つの群中の１２人の被検体が摂食期間に参加することを計画した；１人の被検体が摂食期間前に退場し、１１人の被検体が摂食期間を完了した。パート２では、８人の被検体を１群で研究することを計画し、８人の被検体は研究に参加し、完了した。パート３では、２０人の被検体を１群と計画し、２０人の被検体は研究に参加し、完了した。
【０１４８】
組み入れるための診断および主判断基準：
パート１およびパート３は、≧１８〜≦５５歳の年齢の健康な男性または女性被検体を含み、パート２は≧６５歳の年齢の健康な男性または女性被検体を含んだ。
【０１４９】
試験製品、用量および投与方法、バッチ番号：
パート１ａでは、１０ｍｇ（グループＡ）、３０ｍｇ（グループＢ）、１００ｍｇ（グループＣ）、２５０ｍｇ（グループＤ）、５００ｍｇ（グループＥ）および１０００ｍｇ（グループＦ）の化合物Ｉの単回投与を絶食後に実施した。各用量群において、６人の被検体は化合物Ｉを、２人の被検体はプラセボを受けた。パート１ｂでは、１００および２５０ｍｇの化合物Ｉ用量（グループＣおよびＤ）を食事後投与し；５人の被検体が１００ｍｇの化合物Ｉを受け、６人の被検体が２５０ｍｇの化合物Ｉを受け、２人の被検体がプラセボを受けた。
【０１５０】
パート２では、２５０ｍｇの用量を絶食後に投与した。６人の被検体が化合物Ｉを受け、２人の被検体がプラセボを受けた。
【０１５１】
パート３では、化合物Ｉを絶食後１０００ｍｇの用量で投与した。クロスオーバー研究設計では、全ての被検体が化合物Ｉを受け、かつ、全ての被検体が４００ｍｇのセレコキシブを受けた。
【０１５２】
治療の持続期間：
単回経口投与を全ての被検体に実施した。パート１では、グループＣおよびＤの被検体は、パート１ａでは絶食後に単回経口投与を、パート１ｂでは食事後に単回経口投与を受けた。
【０１５３】
評価のための判断基準：
薬物動態：
化合物Ｉの血漿および尿中濃度の分析のための血液および尿試料。
【０１５４】
薬力学：
パート１ａおよび３では、全血試料をインキュベートし、リポ多糖（ＬＰＳ）により誘導されるプロスタグランジンＰＧＥ２放出について分析した。パート３では、尿試料をプロスタノイド代謝産物の分析のために収集した。
【０１５５】
安全性：
有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査室評価および身体検査。
【０１５６】
検定法：
要約統計量を、必要に応じて、ＰＫ、薬力学（ＰＤ）および安全性データについて提示した。化合物Ｉの単回経口投与後のＰＫパラメータを化合物Ｉの血漿中濃度から、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎにおけるノンコンパートメント手順を用いて決定した。用量比例性をパワーモデルを用いて、クラスカル・ワリス検定を使用して分析したｔｍａｘを用いて評価した。ＰＫに対する食物の効果を１００および２５０ｍｇ用量で混合効果モデルを使用して評価した。ＰＫに対する年齢の効果を、高齢（＞６５歳）対非高齢（＜６５歳）について２５０ｍｇ用量レベルで、パート１ａおよび２において、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用し、年齢を固定効果として用いて評価した。ＰＤ分析では、エクスビボＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２放出のパーセント減少を計算した。パート３では、プロスタノイド代謝産物の尿中排泄もまた、評価した。データは絶対、ならびにクレアチニン標準化尿中バイオマーカー量として、限定的な時間間隔にわたるベースラインからのパーセント変化に沿って表される。尿バイオマーカーのベースラインからのパーセント変化を、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して評価した。
【０１５７】
結果：
安全性：１０００ｍｇまでの単回投与は健康な成体の被検体により、よく許容された。治療下で発現したＡＥの発生率または重症度についての用量効果のエビデンスはなかった。臨床的に有意な検査室異常またはＥＣＧ所見は観察されなかった。
【０１５８】
薬物動態：化合物Ｉの単回経口投与後、１０および３０ｍｇ用量での迅速吸収（中央値Ｔｍａｘ２時間）および１００〜１０００ｍｇの用量での定常吸収が存在した。平均Ｔ１／２は４１．７〜５４．５時間であり、用量に依存しなかった。
【０１５９】
化合物Ｉの比例に近い増加が１０〜２５０ｍｇ用量範囲にわたって観察され、一方、より高い用量では（２５０〜１０００ｍｇ）サブ比例（ｓｕｂ−ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ）増加が観察された。顕著な薬物動態差または任意の生化学もしくは肝臓酵素マーカーは、高齢被検体では観察されなかった。
【０１６０】
エクスビボＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２放出の阻害：
全血中のエクスビボＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２放出のパーセント変化は薬力学（ＰＤ）バイオマーカーとなる。全血中のＰＧＥ２レベルを、均一時間分解蛍光方法を使用して推定した。ＰＤパラメータ（ＥＡＵＣ０−３３６ｈ、Ｅｂａｓｅｌｉｎｅ、ＥＡＵＣ０−２４ｈおよびＥｐｅａｋおよびＥＴｍａｘ）を、ベースライン（第１日および投与前の平均）からのパーセント減少（パーセント阻害）を使用して推定した。
【０１６１】
１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与後、エクスビボＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２放出の著しい用量依存的阻害が存在した。ＰＧＥ２放出の低減は、より低い用量で、投与後およそ２４時間の間明らかとなり、より高い用量ではより長い期間維持された。最大に近い阻害が、２５０および５００ｍｇ用量で、少なくとも１６８時間の間保持され、１０００ｍｇの化合物Ｉ投与後３３６時間で依然として明らかであった。ＥＡＵＣ０−３３６ｈ、ＥＡＵＣ０−２４ｈおよび最大阻害（Ｅｐｅａｋ）は、プラセボとは統計的に有意に異なっていた。図１は健康な絶食した被検体における、化合物Ｉの単回経口投与後の、エクスビボＬＰＳにより刺激されるＰＧＥ２濃度のベースラインからのパーセンテージ阻害を示す。
【０１６２】
定量化限界未満の濃度は計算のために定量化の下限の１／２として処理した。
【０１６３】
個々の被検体に対して、無刺激ＰＧＥ２濃度が平均無刺激ＰＧＥ２よりも３倍超大きく、１／２ベースライン値以上である時点はパーセント阻害の計算には含めなかった。投与前のＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２が無刺激ＰＧＥ２未満であった場合、その値はパーセント阻害の計算に使用しなかった。
【０１６４】
表１は研究のパート１ａで評価した化合物ＩのＰＤ分析の概要を示す。
【表１】
2020534310.tif 000003
ａＮ＝ＥＡＵＣ０−３３６ｈについて１１
ｂ対プラセボ
ｃ中央値、プラセボからの中央値の差および概算９５％ＣＩ
定量化限界未満の濃度は計算のために定量化の下限の１／２として処理した。
【０１６５】
略語：ＣＩ＝信頼区間；ＬＳ＝最小二乗；Ｎ＝被検体の数。
【０１６６】
パート３では、１０００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与後、ＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２濃度の著しい阻害が存在した。この場合、およそ５０％阻害が、投与後少なくとも１６８時間維持される。４００ｍｇのセレコキシブの単回経口投与後、最大阻害は化合物Ｉで得られたものと類似すると考えられたが、効果の持続期間がかなり短く、阻害は投与後４８時間からは見られなかった。結果は下記表２に示される。
【表２】
2020534310.tif 000004
ａＮ＝ＥＡＵ０−３３６ｈについて１８
ｂ対セレコキシブ
ｃ中央値、セレコキシブからの中央値の差および概算９５％ＣＩ
定量化限界未満の濃度は計算のために定量化の下限の１／２として処理した。
【０１６７】
個々の被検体に対して、無刺激プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）濃度が平均無刺激ＰＧＥ２よりも３倍超大きく、１／２ベースライン値以上である時点は％阻害の計算には含めなかった。
【０１６８】
実施例２：
経口投与され化合物Ｉの２部構成の、第Ｉ相試験を、健康な被検体における（パート１）反復漸増投与（ＭＡＤ）の、および高齢被検体における複数回投与の安全性、認容性および薬物動態を評価するために実施した。
【０１６９】
目的：
主目的は下記であった：
●パート１（健康な被検体におけるＭＡＤ）−健康な成体の被検体における化合物Ｉの複数回経口投与の安全性および認容性を評価するため。
●パート２（高齢被検体）−高齢被検体における化合物Ｉの複数回経口投与の安全性および認容性を評価するため。
【０１７０】
パート１における副次的目的（健康な被検体におけるＭＡＤ）は下記を評価することであった：
●健康な成体の被検体への複数回投与後の、化合物Ｉの血漿ＰＫおよび脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度。
●健康な成体の被検体における、エクスビボＬＰＳにより刺激される全血ＰＧＥ２に対する化合物Ｉの複数回投与の効果。
●健康な成体の被検体における、プロスタノイド代謝の尿マーカーに対する化合物Ｉの複数回投与の効果。
●健康な成体の被検体における、尿６−βヒドロキシルコルチゾール／コルチゾールモル比および血漿４−βヒドロキシコレステロールへの化合物Ｉの複数回投与の効果。
【０１７１】
パート２（高齢被検体）における副次的目的は下記を評価することであった：
●高齢被検体における複数回投与後の化合物Ｉの血漿ＰＫ。
●高齢被検体におけるプロスタノイド代謝の尿マーカーに対する化合物Ｉの複数回投与の効果。
【０１７２】
パート１：
パート１は、健康な被検体におけるＭＡＤ、二重盲検、逐次群研究から構成された。２４人の成人男性および女性被検体を募集し、３つのコホートに入れた。被検体を逐次様式で８人のコホートに登録し、各々６：２の割合で無作為化し、それぞれ、化合物Ｉまたはプラセボを２８日の持続期間の間受けた。３つの用量レベルの化合物Ｉ（２５、７５および１３０ｍｇ）を、それぞれ、コホートＡ、ＢおよびＣで研究した。パート１の各コホートでは、計画した化合物Ｉの、ｑｄ投与が絶食状態で午前中第１〜２８日（どちらも含む）に起きた。各コホートにおける被検体は同じ日に投与を開始し、第１日での被検体間の投与間隔は５分以上であった。
【０１７３】
パート２：
パート２は、それぞれ、化合物Ｉまたはプラセボを２８日の持続期間の間受けるように、６：２の比率で無作為化された８人の高齢被検体のシングルコホートにおける複数回投与、二重盲検試験から構成された。高齢コホートでは、７５ｍｇ化合物Ｉ、ｑ．ｄ．投与は、絶食状態で第１〜２８日（どちらも含む）の朝に起きた。研究のどちらのパートについても、被検体を、第１日の投与の２８日以内にスクリーニングした。登録された被検体を、第−２日に、さらなる適格性チェックのために臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に入れた。各被検体は１治療期間のみに参加し、ＣＲＵに第−２日（投与前２日）から第３０日（第２８日での最終投与後４８時間）存在した。全ての被検体は第３１日、３２、３３、３４および３５日に非居住訪問のために、第４２日に研究後最終訪問のために戻った。
【０１７４】
エクスビボＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２放出の阻害：
２５ｍｇ〜１３０ｍｇ  ｑｄの化合物Ｉの複数回経口投与後、第１、１０および２８日に、エクスビボＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２放出の著しい薬物関連阻害が存在した。ＥＡＵＣ０−２４ｈ、Ｅａｖｇ０−２４ｈおよびＥｐｅａｋは、第２８日での１３０ｍｇの化合物Ｉとプラセボの間のＥｐｅａｋの比較を除き、全ての化合物Ｉ用量について第１、１０および２８日にプラセボとは統計的に有意に異なった。各用量レベルについて、最大阻害が迅速に得られ（第１日の投与後３０分の第１の試料採取時により到達される）、各２４−時間投与期間にわたって維持された。エクスビボＬＰＳにより誘導されるＰＧＥ２放出の阻害の程度は一般に用量間で、研究日数にわたって類似した。統計解析は一般には各用量レベルについて日数間で（第１０日および２８日を第１日と比較）有意差を示さなかった（表３）。
【表３】
2020534310.tif 000005
2020534310.tif 000006
定量化限界未満の濃度はその後の計算のために定量化の下限の１／２として処理した。
【０１７５】
特定の被検体に対して、無刺激ＰＧＥ２レベルが無刺激ＰＧＥ２の平均よりも３倍超大きく、ベースラインの半分以上である時点は、これらのパラメータの計算には含めなかった。
【０１７６】
ベースラインは第−１日および投与前のＬＰＳ刺激ＰＧＥ２の平均である。
【０１７７】
略語：ＣＩ＝信頼区間；ＥＡＵＣ０−２４ｈ＝時間ゼロからまで投与後２４時間の効果−時間曲線下面積；Ｅａｖｇ０−２４ｈ＝２４時間にわたる平均ＰＧＥ２阻害；Ｅｐｅａｋ＝最大効果；ＥＴｍａｘ＝最大効果に到達するまでの時間；ＬＳ＝最小二乗；Ｎ＝被検体の数；ＰＧＥ２＝プロスタグランジンＥ２；ｑｄ＝１日１回。
【０１７８】
ａ中央値、プラセボからの中央値の差および概算９５％ＣＩ。
【０１７９】
実施例３：
中等度の変形性関節症疼痛を有する患者において化合物Ｉの安全性および有効性を評価するためのＩＩ相用量範囲探索１２週、二重盲検、無作為化、並行群研究
研究は調和国際会議（ＩＣＨ）、臨床試験実施基準（ＧＣＰ）ガイドライン、ヘルシンキ宣言による倫理原則、およびインドにおける医薬品についての臨床試験のためのガイドライン−中央医薬品基準規制機構、保健省、インド政府により発布されたＧＣＰにしたがい実施される。
【０１８０】
目的：
●中等度の変形性関節症疼痛を有する患者において、プラセボと比較して、１０ｍｇ、２５ｍｇおよび７５ｍｇの１日用量で、１２週間経口投与された化合物Ｉの有効性を評価すること。
●中等度の変形性関節症疼痛を有する患者において、プラセボと比較して、１０ｍｇ、２５ｍｇおよび７５ｍｇの１日用量で、１２週間経口投与された化合物Ｉの安全性および認容性を評価すること。
●中等度の変形性関節症疼痛を有する患者において、１０ｍｇ、２５ｍｇおよび７５ｍｇの１日用量で経口投与された化合物Ｉを用いて、化合物Ｉおよびその代謝産物（複数可）の薬物動態を評価すること。
●全血中の、エクスビボリポ多糖（ＬＰＳ）により刺激されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）放出に対する化合物Ｉの効果を評価し、薬物動態および薬力学的関係を評価すること。
【０１８１】
研究設計：
これは、４−アーム、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、並行群、プラセボ対照研究である。研究は３つの研究期間を含む：ウォッシュアウトを含むスクリーニング（２週）、二重盲検治療期間（１２週）およびフォローアップ（２週）。
【０１８２】
同意書を渡した後、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）判断基準１０、１１に従い、股関節または膝の一次性変形性関節症の確定された臨床＆放射線診断を有し、登録前少なくとも３ヶ月間症候性であり、ＮＳＡＩＤまたは他の経口鎮痛療法を受けても、受けていなくてもよい、４０〜７０歳（どちらも含む）の年齢の男性および女性被検体を募集する。
【０１８３】
スクリーニング前少なくとも１週間経口ＮＳＡＩＤまたは他の鎮痛治療を受けていない被検体は、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度疼痛強度（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）を報告しなければならない。スクリーニング前少なくとも２週間経口ＮＳＡＩＤを受けている被検体には、７日または５半減期までのウォッシュアウト期間を受けるように依頼し、その間、全ての疼痛薬物療法を中断する。事前経口ＮＳＡＩＤを受けた被検体は、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度疼痛強度（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、かつ、最も強く障害された関節において、無作為化前２４時間中、スクリーニングと比べて１５ｍｍの最低増加を報告しなければならない。スクリーニング時に最も強く障害されていると評価された関節について、研究を通して評価する。
【０１８４】
適格被検体をダブルダミー、二重盲検設計において１：１：１：１比で下記アームの１つに無作為に割り付ける。治療アームにわたる無作為化については、前のＮＳＡＩＤを受けた被検体ならびに軟骨保護剤によるバックグラウンド治療を受けるものについて均衡をとる。
アーム１：化合物Ｉ、１０ｍｇ、ＱＤを１２週間
アーム２：化合物Ｉ、２５ｍｇ、ＱＤを１２週間
アーム３：化合物Ｉ、７５ｍｇ、ＱＤを１２週間
アーム４：プラセボ、ＱＤを１２週間
【０１８５】
被検体は７回の訪問を受ける；スクリーニング訪問、ベースライン／無作為化訪問、２、４、８、１２週での訪問および試験薬物の最終投与後２週でのフォローアップ訪問。有効性評価を２、４、８、１２週、およびフォローアップ訪問に実施する。同意した被検体のごく一部のみがＰＫ／ＰＤサブ研究（ＰＫについては一治療群につき２０人までの被検体およびＰＤについては一治療群につき１０人までの被検体）に参加し、ＰＫおよびＰＤのための連続血液試料をこれらの被検体からある時点で収集する。
【０１８６】
プロトコルにより規定される疼痛の著しい悪化を経験する被検体では、パラセタモールをウォッシュアウト期間中、ならびに研究治療期間を通して、最大２．６ｇ／日まで、レスキュー鎮痛薬として使用することが許可される。
【０１８７】
被検体の組み入れのための判断基準：
米国リウマチ学会（ＡＣＲ）臨床および放射線判断基準にしたがい、少なくとも３ヶ月間股関節または膝の一次性変形性関節症と診断された、年齢４０〜７０歳男性および女性被検体。
【０１８８】
スクリーニング前少なくとも１週間経口ＮＳＡＩＤまたは他の鎮痛治療を受けていない被検体は、最も強く障害された関節において、訪問１および２で、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度疼痛強度（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）を報告しなければならない。
【０１８９】
スクリーニング時に少なくとも２週間、事前経口ＮＳＡＩＤおよび／または他の経口鎮痛薬物療法を受けた被検体は、最も強く障害された関節において、訪問２で、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度疼痛強度（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、および、スクリーニング訪問と比べて１５ｍｍの最低増加を報告しなければならない。
【０１９０】
臨床エンドポイント：
■１２週の治療の終わりでの、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数３．１疼痛サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＳ）におけるベースラインからの平均変化。
■２、４および８週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）でのＷＯＭＡＣ−３．１疼痛サブスケールにおけるベースラインからの平均変化。
■２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）でのＷＯＭＡＣ−３．１身体機能サブスケール（ＷＯＭＡＣ−ＰＦＳ）におけるベースラインからの平均変化。
■２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）での、全体的なＷＯＭＡＣ−３．１指数におけるベースラインからの平均変化。
■２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）での０−４点リッカート尺度を使用した、療法に対する応答の患者包括的評価（ＰＧＡＲＴ）におけるベースラインからの平均変化。
■２、４、８および１２週の治療の終わりでの、ならびに経過観察（１４週）での、０−４点リッカート尺度を使用した、療法に対する応答の研究者包括的評価（ＩＧＡＲＴ）におけるベースラインからの平均変化。
■有効性の欠如のために中断するおよび／または罹患関節の疼痛のためにレスキュー薬物療法の使用を要求する被検体の割合。
■４、１２週の終わりでの、ＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩレスポンダー判断基準を満たす被検体の割合。
■ＴＥＡＥおよびＳＡＥの発生率（特別な関心のあるＡＥを含む、例えば浮腫、高血圧、うっ血性心不全、肺浮腫、心不全、予め定義された上部ＧＩイベントおよびＣＶイベント）。
■薬物動態分析セット（ＰＫＡＳ）に基づく、第１日および第８５日での、化合物Ｉについての、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）および投与間隔にわたる血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔａｕ）。
■投与の第１日および第８５日での、ベースラインからの、エクスビボＬＰＳにより刺激される全血ＰＧＥ２放出の平均変化。
【図１】
2020534310.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月27日(2020.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体に１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、その必要のある被検体における変形性関節症疼痛の治療のための、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（「化合物Ｉ」）またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩が経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
約１０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩が経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
約１０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
約２５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
約７５ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または２回、少なくとも約２、４、８、１０、または１２週間経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
約１０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
約２５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与される、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与され、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
約１０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与され、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
約１０ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与され、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
約２５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与され、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
約７５ｍｇのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むナノ微粒子医薬組成物が経口投与され、前記被検体は、最も強く障害された関節において、０−１００視覚的アナログスケール上で最低４０ｍｍおよび最高７４ｍｍとして規定される中等度の疼痛強度を有する（平坦面での歩行時疼痛．ＷＯＭＡＣ３．１、セクションＡ、質問１）、変形性関節症疼痛の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【国際調査報告】
2020534310.tif 000008
2020534310.tif 000009