(57)【要約】  眼科療法を含む医学療法のための改善されたマイクロ粒子、又は凍結乾燥或いは再構成可能なそのマイクロ粒子組成物。【選択図】図３１
2020519585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの生分解性ポリマー及び親水性ポリマーに共有結合した少なくとも１つの疎水性ポリマーにカプセル化された、治療活性化合物のプロドラッグを含む固体凝集マイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子が１０μｍ〜６０μｍの平均直径、及び表面界面活性剤を有し、
（ｉ）全体積に対する空所の比率による空隙率が１０％未満である固体コアを有し、
（ｉｉ）約１８℃未満の温度の穏やかな条件下で処理して、表面界面活性剤を除去した修飾表面を有し、
（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３ヶ月の持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することが可能であり、
（ｉｖ）前記プロドラッグが、式：
【化１】
2020519585.tif 000433
2020519585.tif 000434
2020519585.tif 000435
2020519585.tif 000436
2020519585.tif 000437
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2020519585.tif 000439
2020519585.tif 000440
又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ、及び水素から選択され、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ１〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸
から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、及び−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化２】
2020519585.tif 000441
、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素、及びＲ５０から独立して選択され、
Ｒ１０は、
（ｉ）Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ１６、及び−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ１６、
（ｉｉ）−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される、イミン−、アミン−又はアミド−連結不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）イミン−、アミン−又はアミド−連結ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化３】
2020519585.tif 000442
、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド、
（ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜２０アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜２０アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜２０アルキニル）、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、及び−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｖ）
【化４】
2020519585.tif 000443
2020519585.tif 000444
、並びに、
（ｖｉ）ＮＨ２、
から選択され、ここでＲ１５はＲ１６であり、
Ｒ１５はＲ１６及びＲ１７から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化５】
2020519585.tif 000445
、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド
から選択され、
Ｒ１７は、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択され、
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化６】
2020519585.tif 000446
から独立して選択され、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ２９は、
【化７】
2020519585.tif 000447
から選択され、
Ｒ３０は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド、
（ｉｉ）
【化８】
2020519585.tif 000448
（ｉｉｉ）
【化９】
2020519585.tif 000449
2020519585.tif 000450
から選択され、
Ｒ３１は、水素、Ａ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ３１ａは、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール、ステアロイル、又は、
【化１０】
2020519585.tif 000451
であり、
Ｒ３１ｂは、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ３２は、Ｒ３５、Ｒ１２１、アルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミドから選択され、ここで、Ｒ３５及びＲ１２１以外のＲ３２はそれぞれ少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ３３は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド、
（ｉｉ）
【化１１】
2020519585.tif 000452
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１７〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキニル、アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキル、アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルケニル、及びアルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキニル、
（ｉｖ）−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、及び−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｖ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
並びに、
（ｖ）
【化１２】
2020519585.tif 000453
2020519585.tif 000454
2020519585.tif 000455
から選択され、
Ｒ３４は、Ｒ３８１、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化１３】
2020519585.tif 000456
から選択され、ここで、Ｒ３８１以外のＲ３４はそれぞれ少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ３５は、
【化１４】
2020519585.tif 000457
2020519585.tif 000458
から選択され、
Ｒ３７は、Ｒ１２１、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミドから選択され、ここで、Ｒ３８及びＲ１２１以外のＲ３７はそれぞれ少なくとも１つのＬ６−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ３８は、
【化１５】
2020519585.tif 000459
から選択され、
Ｒ５０は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化１６】
2020519585.tif 000460
2020519585.tif 000461
、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミドのカルボニル誘導体から選択され、
Ｒ６１及びＲ６２は、水素、
【化１７】
2020519585.tif 000462
から独立して選択され、
Ｒ１００は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、複素環、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−アリールＣ０〜Ｃ１０アルキル、−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＣ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニル、
（ｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｖ）Ｒ５０、
から選択され、
Ｒ１０３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１０６は、
（ｉ）
【化１８】
2020519585.tif 000463
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキニル）、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、及び−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、並びに、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
から選択され、
Ｒ１１６は、Ｒ１１７、アルキル、アルキルオキシ、アシル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミドから選択され、ここで、Ｒ１１７以外のＲ１１６はそれぞれ少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ１１７は、
【化１９】
2020519585.tif 000464
から選択され、
Ｒ１１８は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルキニル）、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、及び−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、
（ｖ）
【化２０】
2020519585.tif 000465
、並びに、
（ｖｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
から選択され、
Ｒ１２１は、
【化２１】
2020519585.tif 000466
2020519585.tif 000467
2020519585.tif 000468
2020519585.tif 000469
2020519585.tif 000470
2020519585.tif 000471
2020519585.tif 000472
から選択され、
Ｒ１２３は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化２２】
2020519585.tif 000473
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１７〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキニル）、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、及び−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、並びに、
（ｖ）水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル
から選択され、
Ｒ１３０、Ｒ１３１及びＲ１３３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ１３６から独立して個別に選択され、
Ｒ１３２は、Ｒ１３６、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルアリールから選択され、
Ｒ１３４及びＲ１３５は、Ｈ、アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択され、又は、
Ｒ１３４及びＲ１３５は共にヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１３６は、Ｒ１３７、アシル、アルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミドから選択され、ここで、Ｒ１３７以外のＲ１３６はそれぞれ少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、又は、
Ｒ１３６はＬ４−Ｒ１２１又はＲ１２１であり、
ここで、Ｒ１３０、Ｒ１３１及びＲ１３３の少なくとも１つはＲ１３６であり、
Ｒ１３７は、
【化２３】
2020519585.tif 000474
から選択され、
Ｒ１４０は、Ｒ１３６、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ１４１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６１Ｒ１６２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール及びハロゲンから選択され、
Ｒ１５０及びＲ１５１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ１５６から独立して個別に選択され、ここで、Ｒ１５０及びＲ１５１の少なくとも１つはＲ１５６であり、
Ｒ１５２は、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルアリールから選択され、又は、
Ｒ１５１及びＲ１５２は共にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、並びに、
（ｉｉ）
【化２４】
2020519585.tif 000475
から選択され、
Ｒ１６０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ１６１及びＲ１６２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ１７５は、Ｃ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４及びＲ１７８から選択され、
Ｒ１７８は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化２５】
2020519585.tif 000476
（ｉｉ）−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、又は−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、並びに、
（ｉｖ）
【化２６】
2020519585.tif 000477
2020519585.tif 000478
から選択され、
Ｒ１８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル又は水素であり、
Ｒ１９１は、
【化２７】
2020519585.tif 000479
及びＲ１９５から選択され、
Ｒ１９２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、及びアシルから独立して選択され、
Ｒ１９３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル、及びアシルから独立して選択され、又は、
それらが連結される炭素により２つのＲ１９３基がカルボニル基を形成し、又は、
それらが連結される炭素（複数の場合もある）により２つのＲ１９３基が融合環又はスピロ環式環を形成し、
Ｒ１９４は、アルキル、シクロアルキル、Ｒ１７５及びアシルから選択され、
Ｒ１９５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環から選択され、
Ｒ３０１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６１Ｒ１６２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１３４Ｒ１３５、及び−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＮＲ１３４Ｒ１３５から選択され、
Ｒ３０２及びＲ３３３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、及びＲ３５６から独立して選択され、ここで、Ｒ３０２、Ｒ３３３及びＲ３５０の少なくとも１つはＲ３５６であり、
Ｒ３０３、Ｒ３０４及びＲ３４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ３３６から独立して個別に選択され、ここで、Ｒ３０３、Ｒ３０４及びＲ３４４の少なくとも１つはＲ３３６であり、
Ｒ３１１は、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ３１４は、−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸、及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基であり、
Ｒ３１６は、
【化２８】
2020519585.tif 000480
2020519585.tif 000481
2020519585.tif 000482
2020519585.tif 000483
2020519585.tif 000484
2020519585.tif 000485
2020519585.tif 000486
から選択され、
Ｒ３２３は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化２９】
2020519585.tif 000487
から独立して選択され、
Ｒ３３６は、
【化３０】
2020519585.tif 000488
2020519585.tif 000489
2020519585.tif 000490
から選択され、
Ｒ３４１ａ及びＲ３４１ｂは、水素及びアルキルから独立して選択され、
Ｒ３５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、及びＲ３５６から選択され、ここで、Ｒ３０２、Ｒ３３３及びＲ３５０の少なくとも１つはＲ３５６であり、
Ｒ３５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド、
（ｉｉ）
【化３１】
2020519585.tif 000491
2020519585.tif 000492
から選択され、
Ｒ３６０は、
【化３２】
2020519585.tif 000493
から選択され、
Ｒ３６４は、アシル、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化３３】
2020519585.tif 000494
から選択され、
Ｒ３６６は、
【化３４】
2020519585.tif 000495
から選択され、
Ｒ３８１は、
（ｉ）
【化３５】
2020519585.tif 000496
2020519585.tif 000497
2020519585.tif 000498
、並びに、
（ｉｉ）
【化３６】
2020519585.tif 000499
2020519585.tif 000500
から選択され、
Ｒ４３３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アシル、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ６１１は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３０アルキル、アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３０アルケニル、アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３０アルキニル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、並びに、
（ｖ）
【化３７】
2020519585.tif 000501
2020519585.tif 000502
から選択され、
Ｒ６１３は、
【化３８】
2020519585.tif 000503
2020519585.tif 000504
から選択され、
Ｒ６１５及びＲ６１６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６１８、Ｃ（Ｏ）Ａ、及び水素から独立して選択され、
Ｒ６１７は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸、及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル
から選択され、
Ｒ６１８は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基
から選択され、
Ｒ６２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから個別に選択され、
Ｒ６２２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はステアロイルであり、
Ｒ６２４は、
【化３９】
2020519585.tif 000505
であり、
Ｒ６３６は、Ｃ（Ｏ）Ａ、
【化４０】
2020519585.tif 000506
から選択され、
Ｒ６３７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ７０１は、
（ｉ）−ＯＣ１５〜Ｃ３０アルキルＲ５、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−ＯＣ１５〜Ｃ３０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニル、及び−ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−ＯＣ１５〜３０アルキル、アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−ＯＣ１〜３０アルケニル、及びアルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−ＯＣ１〜３０アルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル，−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、及び−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化４１】
2020519585.tif 000507
、並びに、
（ｖ）−ＯＨ
から選択され、
ここで、Ｒ７５１及びＲ７５２が両方とも水素である場合、Ｒ７０１はＯＨになり得ず、
Ｒ７４０は、
【化４２】
2020519585.tif 000508
、並びに、
（ｉｉ）−ＯＨ
から選択され、
ここで、Ｒ６１及びＲ６２が両方とも水素である場合、Ｒ７４０は−ＯＨになり得ず、
Ｒ７５１及びＲ７５２は、水素、
【化４３】
2020519585.tif 000509
から独立して選択され、
Ｌ１は、
【化４４】
2020519585.tif 000510
から選択され、
Ｌ２は、
【化４５】
2020519585.tif 000511
から選択され、
Ｌ４は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ５は、二重結合、アルキル、又はアルケニルであり、
Ｌ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｌ１０は、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ｌ３３は、結合、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ（アルキル）−、及び−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ−（アルキル）−から選択され、Ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、及びアルキルオキシから選択され、
Ｑは、Ｎ、ＣＨ及びＣＲ２３から選択され、
Ｙは、ＣＲ１５０又はＮであり、
Ｚは、ＣＲ１３０又はＮであり、
ｔは、０、１、２、３及び４から独立して選択され、
ｔｔは、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
ａ、ｂ及びｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０から独立して選択され、ここで、ａ及びｃは両方が０になり得ず、
ｘ及びｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０から独立して選択され、
ｚは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０から独立して選択され、
ｚｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０から独立して選択される、
固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２】
前記プロドラッグが、
【化４６】
2020519585.tif 000512
2020519585.tif 000513
から選択される、請求項１に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３】
前記プロドラッグが、
【化４７】
2020519585.tif 000514
2020519585.tif 000515
から選択される、請求項１に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項４】
硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射からなる群から選択される投与経路に適する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項５】
前記少なくとも１つのペレットにより、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、又は少なくとも１０ヶ月の持続薬物送達が可能である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項６】
前記マイクロ粒子がＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項７】
前記ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９９／１である、請求項６に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項８】
前記マイクロ粒子がＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項９】
前記ＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９９／１である、請求項８に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１０】
前記マイクロ粒子がＰＬＧＡ、ＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１１】
前記ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が、約５／９５／１、１０／９０／１、１５／８５／１、２０／８０／１、２５／７５／１、３０／７０／１、３５／６５／１、４０／６０／１、４５／５５／１、４０／６０／１、４５／５５／１、５０／５０／１、５５／４５／１、６０／４０／１、６５／３５／１、７０／３０／１、７５／２５／１、８０／２０／１、８５／１５／１、９０／１０／１、９５／５／１又は１００／１／１である、請求項１０に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１２】
前記マイクロ粒子が、（ｉ）ＰＬＧＡと、（ｉｉ）ＰＬＧＡ（（ｉｉ）中のＰＬＧＡは（ｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチド対グリコリド比を有する）と、（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧとを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１３】
前記ＰＬＡが酸でエンドキャップされている、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１４】
前記ＰＬＡがエステルでエンドキャップされている、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１５】
前記ＰＬＧＡ−ＰＥＧがＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋである、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１６】
少なくとも１つの生分解性ポリマーにカプセル化された治療剤、及び表面界面活性剤を含む、凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子であって、
前記マイクロ粒子が１０μｍ〜６０μｍの平均直径を有し、
（ｉ）全体積に対する空所の比率による空隙率が１０％未満の固体コアを有し、
（ｉｉ）穏やかな条件下で処理して表面界面活性剤を除去した修飾表面を有し、
（ｉｉｉ）処理されて前記マイクロ粒子に付着した空気又は気体が除去又は減少され、
（ｉｖ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも１ヶ月の持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成することが可能である、
凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１７】
前記マイクロ粒子がＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、請求項１６に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１８】
前記ＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９９／１である、請求項１７に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１９】
前記マイクロ粒子がＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、請求項１６に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２０】
前記ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９９／１である、請求項１９に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２１】
前記マイクロ粒子がＰＬＧＡと、ＰＬＡと、ＰＬＧＡ−ＰＥＧとを含む、請求項１６に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２２】
前記マイクロ粒子に付着した空気又は気体が、真空、賦形剤添加、及び超音波処理から選択される少なくとも１つのプロセスによって除去又は減少される、凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２３】
前記マイクロ粒子が、約１分間〜９０分間にわたり、４０トル未満、３０トル未満、２５トル未満、２０トル未満、１０トル未満、又は５トル未満の圧力で真空により処理された、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２４】
前記マイクロ粒子が、糖水溶液に懸濁することによって賦形剤で処理され、少なくとも３０分間、少なくとも２０分間、少なくとも１０分間、又は少なくとも５分間にわたり超音波で処理された、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２５】
前記マイクロ粒子が、少なくとも５分間、１０分間、２０分間又は３０分間にわたり超音波処理で処理された、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２６】
前記治療剤が請求項１に列挙されるプロドラッグの１つである、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２７】
前記治療剤が、チボシニブ(Tivosinib)、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニニブ(Vatalaninib)、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ、及びポナチニブから選択される、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の凍結乾燥された又は再構成可能な固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２８】
緑内障、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、眼内圧の増加と関係する障害、高い眼内圧によって引き起こされる視神経損傷、及び糖尿病性網膜症から選択される眼障害の治療方法であって、それを必要とする宿主に請求項１〜２７のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子を投与することを含み、前記固体凝集マイクロ粒子が眼に注射され、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ペレットが視力を著しく損なわないように実質的に視軸の外に留まるような方法で、少なくとも４ヶ月にわたって持続薬物送達を提供する少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成する、眼障害の治療方法。
【請求項２９】
緑内障、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、眼内圧の増加と関係する障害、高い眼内圧によって引き起こされる視神経損傷、及び糖尿病性網膜症から選択される眼障害の治療を必要とする宿主における眼障害の治療用医薬の製造における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子の使用であって、前記固体凝集マイクロ粒子が眼に注射され、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ペレットが視力を著しく損なわないように実質的に視軸の外に留まるような方法で、少なくとも４ヶ月にわたって持続薬物送達を提供する少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成する、使用。
【請求項３０】
緑内障、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、眼内圧の増加と関係する障害、高い眼内圧によって引き起こされる視神経損傷、及び糖尿病性網膜症から選択される眼障害の治療を必要とする宿主における眼障害の治療のための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の固体凝集マイクロ粒子であって、前記固体凝集マイクロ粒子が眼に注射され、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ペレットが視力を著しく損なわないように実質的に視軸の外に留まるような方法で、少なくとも４ヶ月にわたって持続薬物送達を提供する少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成する、固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３１】
少なくとも１つの生分解性ポリマーにカプセル化された治療活性化合物の薬理活性物質、及び親水性ポリマーに共有結合した少なくとも１つの疎水性ポリマーを含む、固体凝集マイクロ粒子であって、
前記マイクロ粒子が平均直径１０μｍ〜６０μｍ、及び表面界面活性剤を有し、
（ｉ）全体積に対する空所の比率による空隙率が１０％未満である固体コアを有し、
（ｉｉ）約１８℃未満の温度の穏やかな条件下で処理して、表面界面活性剤を除去した修飾表面を有し、
（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３ヶ月にわたって持続薬物送達をもたらすことが可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することが可能であり、
（ｉｖ）前記活性物質が、チボシニブ(Tivosinib)、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニニブ(Vatalaninib)、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ、及びポナチニブから選択される、
固体凝集マイクロ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年５月１０日付けで出願された米国仮特許出願第６２／５０４，３６６号及び２０１７年５月１８日付けで出願された米国仮特許出願第６２／５０８，３５５号の利益を主張するものである。これらの各出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、眼科薬物送達を含む医学薬物送達における使用のため活性薬物又は活性薬物のプロドラッグが最適に担持され得る、改善されたマイクロ粒子、凍結乾燥された或いは固化されたマイクロ粒子、又はマイクロ粒子懸濁液の分野、及びそのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
眼の構造は、前部及び後部と称される２つの部分に分けることができる。前区は眼の前方３分の１を含み、硝子体液の前の構造：角膜、虹彩、毛様体及び水晶体が含まれる。後区は眼の後方３分の２を含み、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経及び硝子体液が含まれる。
【０００４】
眼の前区を冒す重要な疾患としては、緑内障、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎及び白内障が挙げられる。眼の後区を冒す疾患としては、萎縮型及び滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染、糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生、急性黄斑視神経網膜症、黄斑浮腫（嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫等）、ベーチェット病、網膜障害、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、眼外傷、眼のレーザー治療又は光線力学療法、光凝固術に起因する損傷、放射線網膜症、網膜前膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、並びに網膜色素変性症が挙げられる。緑内障治療の治療目標は、網膜細胞又は視神経細胞の損傷又は喪失に起因する視力低下を予防又は低減することであるため、緑内障は後部眼病態とみなされる場合もある。
【０００５】
典型的な眼への薬物投与の経路としては、局所、全身、硝子体内、眼内、前房内、結膜下、テノン嚢下（sub-tenon）、球後及び後強膜近傍が挙げられる（非特許文献１）。
【０００６】
眼に治療剤を送達するために多数のタイプの送達系が開発されている。このような送達系としては、従来のもの（溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、インサート及びゲル）、小胞（リポソーム、ニオソーム（niosomes）、ディスコーム（discomes）及びファーマコソーム（pharmacosomes））、先端材料（強膜プラグ、遺伝子送達、ｓｉＲＮＡ及び幹細胞）、及び制御放出系（インプラント、ヒドロゲル、デンドリマー、イオン導入、コラーゲンシールド、ポリマー溶液、治療用コンタクトレンズ、シクロデキストリン担体、マイクロニードル、マイクロエマルション、並びに微粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子））が挙げられる。
【０００７】
後区疾患の治療は、依然として製剤研究者にとって大変な挑戦である。眼の後区への薬物送達は通例、硝子体内注射、眼周囲経路、インプラント又は全身投与により達成される。眼周囲経路による後区への薬物送達は、高い網膜及び硝子体中濃度をもたらす強膜のごく近傍への薬物溶液の適用を含み得る。
【０００８】
硝子体内注射は、３０ゲージ以下の針を用いて行われることが多い。硝子体内注射は高濃度の薬物を硝子体眼房及び網膜に与えるが、これらは網膜剥離、眼内炎及び硝子体内出血等の様々な短期合併症を伴い得る。小粒子の注射が、視界を遮る可能性がある粒子の急速な分散（患者が「飛蚊症」（"floaties" or "floaters"）として経験する）及び注射部位からの粒子の急速な除去（リンパ排液系を介して又は食作用により起こり得る）を引き起こし得ることが経験的に示されている。加えて、ミクロスフェアがマクロファージ並びに免疫系の他の細胞及びメディエーターにより認識されて免疫原性が生じる可能性がある。
【０００９】
眼周囲注射における合併症としては、眼内圧の上昇、白内障、ｌｕｒ、斜視及び角膜代償不全が挙げられる。眼周囲投与による経強膜送達が硝子体内注射の代替手段とみなされているが、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、リンパ流及び全身血流等の眼障壁により有効性が損なわれることがある。全身投与は全身に対する眼の体積比を考えると有益ではなく、潜在的全身毒性を引き起こし得る。
【００１０】
多数の会社が、眼障害の治療のためのマイクロ粒子を開発している。例えばAllerganは、眼内注射に好適な高粘度担体中に配合される治療剤を送達するため、又は非眼障害を治療するための生分解性ミクロスフェアを開示している（２００３年１２月１６日の一連の出願に対する優先権を主張している特許文献１及び特許文献２）。一実施の形態では、特許文献１は、複数の生分解性ミクロスフェアと、治療剤と、粘性の担体とを含む生体適合性の眼内薬物送達系を記載しており、担体は０．１／秒の剪断速度、２５℃で少なくとも約１０ｃｐｓの粘度を有する。
【００１１】
Allerganはまた、媒体中に分散した複数のマイクロ粒子を含む、患者の眼に注射することができる複合薬物送達材料を開示しており、マイクロ粒子は薬物と生分解性又は生侵食性（bioerodible）コーティングとを含有し、媒体はデポー剤形成材料中に分散した薬物を含み、媒体組成物は眼への注射時にゲル化又は凝固することができる（２０１２年１月２３日の優先権を主張している特許文献３を参照されたい）。Allerganは、この発明を用いて固体持続薬物送達系を眼内に切開することなく植え込むためのデポー剤手段を提供することができると述べている。概して、デポー剤は注射時に注射による投与が困難又は不可能であり得る粘度を有する材料へと変換される。
【００１２】
加えて、Allerganは、充血を生じることなく前眼房内に効果的に保持される直径が４０μｍ〜２００μｍ、平均径が６０μｍ〜１５０μｍの生分解性ミクロスフェアを開示している（特許文献４）。ミクロスフェアは、投与後７日超にわたって前眼房へと放出される眼病態に効果的な薬物を含有する。これらの大粒子の投与は、概して忍容性が低い１μｍ〜３０μｍの粒子を注射することの欠点を克服することを意図したものである。
【００１３】
Regentec Limitedは、組織スキャフォールディングとして使用することができる多孔性粒子の調製に関する一連の特許出願を出願している（特許文献５及び特許文献６（２００３年３月２７日付けで出願された）及び特許文献７（２００５年９月２０日付けで出願された）及び特許文献８（２００６年１０月７日付けで出願された））。粒子の空隙率は、粒子内に保持される細胞を受け入れるのに十分である必要がある。細胞はマトリックスの植え込み時若しくは植え込み前、又はｉｎ  ｓｉｔｕでの内在性細胞からの動員の場合にはその後にマトリックスに添加することができる。Regentecは、多孔性粒子を用いた組織スキャフォールディングに関する論文も発表している（非特許文献２）。
【００１４】
加えて、Regentec Limitedは、薬物送達に使用することができる多孔性の大粒子の調製に関する特許出願も出願している（特許文献９及び特許文献１０（２００９年３月５日付けで出願された））。粒子の空隙率により治療剤の迅速な送達が可能となる。粒子は、温度変化等の誘因によって、それらが注射される空間を満たすスキャフォールドを形成することを意図したものである。
【００１５】
高多孔性マイクロ粒子に関する付加的な参照文献としては、Rahman及びKimによる文献が挙げられる。非特許文献３は、空隙率およそ５０パーセントのヒドロゲル及びそれらの対応する機械的特性を記載している。非特許文献４は、ヒト成長ホルモンの送達のための孔を有するＰＬＧＡポリマーを記載している。
【００１６】
Locate Therapeutics Limitedにより出願された特許文献１１（２００７年２月１日付けで出願された）、並びにRegentec Limitedにより出願された特許文献１２、特許文献１３（２００７年２月１日付けで出願された）及び特許文献１４（２００７年２月１日付けで出願された）は、必ずしも多孔性ではないが、誘因（温度等）に曝された場合に、宿主における損傷又は喪失組織の修復に有用な組織スキャフォールドを形成する粒子の調製を開示している。
【００１７】
２０１５年１０月２０日付けでWarsaw Orthopedicに対して交付された特許文献１５及びWarsaw Orthopedic Inc.によって出願された特許文献１６は、標的組織部位で又はその近くで硬化する流動性組成物を含む、皮膚下の標的組織部位での注射のための流動性組成物を開示している。
【００１８】
非特許文献５は、集塊又は凝集しないＰＬＧＡのマイクロ粒子を作製する詳細なプロセスを記載している。
【００１９】
「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」という表題のLiquidia Technologiesによって出願された特許文献１７は、シリルコアを用い、急速に分解するマトリックスを形成することができる分解性ポリマーを記載している。
【００２０】
眼内送達のための粒子に関する付加的な参照文献としては以下のものが挙げられる。Ayalasomayajula, S.P.及びKompella, U.B.は、ラットにおけるセレコキシブ−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）マイクロ粒子の結膜下投与を開示している（非特許文献６）。Danbiosyst UK Ltd.は生分解性ポリマーと、８０００ダルトン以上の水溶性ポリマーと、活性剤との混合物を含むマイクロ粒子を開示している（特許文献１８）。Poly-Med, Inc.は、担体上に堆積した生物活性剤を有するヒドロゲル塊と担体とを含む組成物を開示している（特許文献１９）。MacroMed Inc.は、マイクロ粒子と生分解性ゲルとを含む作用物質送達系の使用を開示している（特許文献２０及び特許文献２１）。Novartisは、薬理学的に許容可能なポリマーがポリオールのポリラクチド−コ−グリコリドエステルである眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物を開示している（特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４及び特許文献２５）。ナバーラ大学は、ペグ化生分解性ポリマーを含む生物活性分子を担持する経口ペグ化ナノ粒子を開示している（特許文献２６）。Surmodics, Inc.は、薬物送達のためのマトリックスを含有するマイクロ粒子を開示している（特許文献２７）。Minu, L.L.C.は、膜貫通輸送を促進するナノ粒子形態のマイクロ粒子における作用物質の使用を開示している。エモリー大学及びGeorgia Tech Research Corporationは、脈絡膜上の空間内の挿入部位から治療部位への治療用粒子の移動を促進する非ニュートン性流体中に分散させた粒子を開示している（特許文献２８）。Pfizerは、注射用デポー配合物としてのナノ粒子を開示している（特許文献２９）。Abbottは、チロシンキナーゼ阻害剤の送達のための薬学的に許容可能なポリマーを含む医薬投薬形態を開示している（特許文献３０）。Brigham and Woman's Hospital, Inc.は、ポリマーに共有結合した治療剤を有する修飾ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）ポリマーを開示している（特許文献３１）。BIND Therapeutics, Inc.は、約５０重量パーセント〜９９．７５重量パーセントのジブロックポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー又はジブロックポリ（乳酸−コ−グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーを含む治療用ナノ粒子を開示しており、治療用ナノ粒子は１０重量パーセント〜約３０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む（特許文献３２）。BIND Therapeutics, Inc.に譲渡された付加的な公報としては、特許文献３３及び特許文献３４が挙げられる。Allerganは、眼病態の治療への薬物を含有する生分解性ミクロスフェアの使用を開示している（特許文献１、特許文献４、特許文献２、特許文献３５及び特許文献３）。Allerganは、粒子形態で存在することができるプロスタミド成分と１週間〜６ヶ月にわたる薬物の遅延放出を可能にする生分解性ポリマーとを含有する、緑内障等の眼病態の治療のための生体適合性インプラントも開示している（特許文献３６及び特許文献３７）。Jade Therapeuticsは、標的組織に直接送達するか又は好適な送達デバイスに入れることができる、活性剤及びポリマーマトリックスを含有する配合物を開示している（特許文献３８）。Bayer Healthcareは、スニチニブと少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルとを含む局所眼科用医薬組成物を開示し��いる（特許文献３９）。pSivida Us, Inc.は、眼内使用のためのミクロ多孔性又はメソ多孔性シリコン体を含む生分解性薬物を溶出する粒子を開示している（特許文献４０）。pSivida Us, Inc.に譲渡された付加的な特許としては、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６及び特許文献４７が挙げられる。ForSight Vision4, Inc.は、眼内への植え込みのための治療用デバイスを開示している（特許文献４８）。ForSight Vision4, Inc.に譲渡された付加的な特許としては、特許文献４９、特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６、特許文献５７、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１、特許文献６２、特許文献６３、特許文献６４、特許文献６５及び特許文献６６が挙げられる。名古屋産業科学研究所は近年、薬物を眼の後区へと送達するためのリポソームの使用を開示している（特許文献６７）。
【００２１】
ジョンズホプキンズ大学は、「ＨＩＦ−１阻害剤の送達のための制御放出配合物（Controlled Release Formulations for the Delivery of HIF-1 Inhibitors）」と題する特許文献６８、「活性剤の送達のための非線状マルチブロックコポリマー−薬物コンジュゲート（Non-linear Multiblock Copolymer-drug Conjugates for the Delivery of Active Agents）」と題する特許文献６９、「眼区画への治療剤の持続送達（Sustained Delivery of Therapeutic Agents to an Eye Compartment）」と題する特許文献７０、「角膜同種移植片拒絶及び血管新生の予防のための糖質コルチコイド担持ナノ粒子（Glucorticoid-loaded Nanoparticles for Prevention of Corneal Allograft Rejection and Neovascularization）」と題する特許文献７１、「スニチニブ配合物及び眼障害の治療におけるその使用方法（Sunitinib Formulations and Methods for Use Thereof in Treatment of Ocular Disorders）」と題する特許文献７２、「スニチニブ配合物及び緑内障の治療におけるその使用方法（Sunitinib Formulation and Methods for Use Thereof in Treatment of Glaucoma）」と題する特許文献７３、「眼内圧を制御する抗緑内障薬の持続放出のための組成物（Compositions for the Sustained Release of Anti-Glaucoma Agents to Control Intraocular Pressure）」と題する特許文献７４、「粘液中での粒子輸送を補助するナノ結晶、組成物及び方法（Nanocrystals, Compositions, and Methods that Aid Particle Transport in Mucus）」と題する特許文献７５、「粘液障壁を介して急速に移動する薬物及び遺伝子担体粒子（Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly move Through Mucus Barriers）」と題する特許文献７６、「粘液を介した輸送を向上させる組成物及び方法（Compositions and Methods for Enhancing Transport through Mucus）」と題する特許文献７７、「粘膜付着の低減に関する組成物及び方法（Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion）」と題する特許文献７８、「組織に透過する大型ナノ粒子（Large Nanoparticles that Penetrate Tissue）」と題する特許文献７９、「粘液透過性遺伝子担体（Mucus Penetrating Gene Carriers）」と題する特許文献８０、「新規の自己集合乳化法によって作製される生分解性ステルスナノ粒子（Biodegradable Stealth Nanoparticles Prepared by a Novel Self-Assembly Emulsification Method）」と題する特許文献８１、「粘膜透過が増強されたナノ粒子配合物（Nanoparticles Formulations with Enhanced Mucosal Penetration）」と題する特許文献８２及び「粘液内層を介した急速透過のための脂質ベースの薬物担体（Lipid-based Drug Carriers for Rapid Penetration through Mucus Linings）」と題する特許文献８３を含む、眼内注射用の配合物を特許請求する多数の特許を出願している。
【００２２】
GrayBug Vision, Inc.は特許文献８４、特許文献８５、特許文献８６、特許文献８７、特許文献８８及び特許文献８９、並びに特許文献９０に眼療法の治療のためのプロドラッグを開示している。眼療法のための凝集マイクロ粒子が特許文献９１及び特許文献９２に記載される。
【００２３】
眼疾患、特に後区の疾患を治療するためには、有効性を達成するのに十分な期間にわたって薬物を治療レベルで送達する必要がある。この一見単純な目標は、実際には達成することが困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００７４９５７号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１５／０１４７４０６号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１１２４３４号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号
【特許文献５】国際公開第２００４／０８４９６８号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０２６３３３５号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００８／０２４１２４８号
【特許文献８】国際公開第２００８／０４１００１号
【特許文献９】国際公開第２０１０／１００５０６号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１２／００６３９９７号
【特許文献１１】欧州特許第２１２５０４８号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０９３０９４号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１０／００６３１７５号
【特許文献１４】国際公開第２００８／０９３０９５号
【特許文献１５】米国特許第９，１６１，９０３号
【特許文献１６】米国特許出願公開第２０１６／００３８４０７号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１１／０１２３４４６号
【特許文献１８】米国特許第５，８６９，１０３号
【特許文献１９】米国特許第６，４１３，５３９号
【特許文献２０】米国特許第６，２８７，５８８号
【特許文献２１】米国特許第６，５８９，５４９号
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００４／０２３４６１１号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００８／０３０５１７２号
【特許文献２４】米国特許出願公開第２０１２／０２６９８９４号
【特許文献２５】米国特許出願公開第２０１３／０１２２０６４号
【特許文献２６】米国特許第８，６２８，８０１号
【特許文献２７】米国特許第８，６６３，６７４号
【特許文献２８】米国特許出願公開第２０１６／０３１０４１７号
【特許文献２９】米国特許出願公開第２００８／０１６６４１１号
【特許文献３０】米国特許出願公開第２００９／０２０３７０９号
【特許文献３１】米国特許出願公開第２０１２／００５２０４１号
【特許文献３２】米国特許出願公開第２０１４／０１７８４７５号
【特許文献３３】米国特許出願公開第２０１４／０２４８３５８号
【特許文献３４】米国特許出願公開第２０１４／０２４９１５８号
【特許文献３５】欧州特許第１７４２６１０号
【特許文献３６】米国特許出願公開第２０１５／０１５７５６２号
【特許文献３７】米国特許出願公開第２０１５／００９９８０５号
【特許文献３８】米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号
【特許文献３９】国際公開第２０１３／１８８２８３号
【特許文献４０】米国特許第９，０２３，８９６号
【特許文献４１】米国特許第８，８７１，２４１号
【特許文献４２】米国特許第８，８１５，２８４号
【特許文献４３】米国特許第８，５７４，６５９号
【特許文献４４】米国特許第８，５７４，６１３号
【特許文献４５】米国特許第８，２５２，３０７号
【特許文献４６】米国特許第８，１９２，４０８号
【特許文献４７】米国特許第７，９９８，１０８号
【特許文献４８】米国特許第８，８０８，７２７号
【特許文献４９】米国特許第９，１２５，７３５号
【特許文献５０】米国特許第９，１０７，７４８号
【特許文献５１】米国特許第９，０６６，７７９号
【特許文献５２】米国特許第９，０５０，７６５号
【特許文献５３】米国特許第９，０３３，９１１号
【特許文献５４】米国特許第８，９３９，９４８号
【特許文献５５】米国特許第９，９０５，９６３号
【特許文献５６】米国特許第８，７９５，７１２号
【特許文献５７】米国特許第８，７１５，３４６号
【特許文献５８】米国特許第８，６２３，３９５号
【特許文献５９】米国特許第８，４１４，６４６号
【特許文献６０】米国特許第８，３９９，００６号
【特許文献６１】米国特許第８，２９８，５７８号
【特許文献６２】米国特許第８，２７７，８３０号
【特許文献６３】米国特許第８，１６７，９４１号
【特許文献６４】米国特許第７，８８３，５２０号
【特許文献６５】米国特許第７，８２８，８４４号
【特許文献６６】米国特許第７，５８５，０７５号
【特許文献６７】米国特許第９，１１４，０７０号
【特許文献６８】国際公開第２０１３／１３８３４３号
【特許文献６９】国際公開第２０１３／１３８３４６号
【特許文献７０】国際公開第２０１１／１０６７０２号
【特許文献７１】国際公開第２０１６／０２５２１５号
【特許文献７２】国際公開第２０１６／１００３９２号
【特許文献７３】国際公開第２０１６／１００３８０号
【特許文献７４】国際公開第２０１６／１１８５０６号
【特許文献７５】国際公開第２０１３／１６６３８５号
【特許文献７６】国際公開第２００５／０７２７１０号
【特許文献７７】国際公開第２００８／０３０５５７号
【特許文献７８】国際公開第２０１２／０６１７０３号
【特許文献７９】国際公開第２０１２／０３９９７９号
【特許文献８０】国際公開第２０１２／１０９３６３号
【特許文献８１】国際公開第２０１３／０９０８０４号
【特許文献８２】国際公開第２０１３／１１００２８号
【特許文献８３】国際公開第２０１３／１６６４９８号
【特許文献８４】米国特許出願公開第２０１８−００３６４１６号
【特許文献８５】米国特許出願公開第２０１８−００６４８２３号
【特許文献８６】米国特許出願公開第２０１８−０１１０８６５号
【特許文献８７】米国特許出願公開第２０１８−０１０４３５０号
【特許文献８８】米国特許第９，８０８，５３１号
【特許文献８９】米国特許第９，９５６，３０２号
【特許文献９０】国際公開第２０１７／０５３６３８号
【特許文献９１】米国特許出願公開第２０１７／０１３５９６０号
【特許文献９２】国際公開第２０１７／０８３７７９号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Gaudana, R., et al., "Ocular Drug Delivery", The American Association of Pharmaceutical Scientist Journal, 12(3)348-360, 2010
【非特許文献２】Qutachi et al. "Injectable and porous PLGA microspheres that form highly porous scaffolds at body temperature", Acta Biomaterialia, 10, 5080-5098, (2014)
【非特許文献３】Rahman et al. "PLGA/PEG-hydrogel composite scaffolds with controllable mechanical properties" J. of Biomedical Materials Research, 101, 648-655, (2013)
【非特許文献４】Kim et al. "Biodegradable polymeric microspheres with "open/closed" pores for sustained release of human growth hormone" J. of Controlled Release, 112, 167-174, (2006)
【非特許文献５】Bible et al. "Attachment of stem cells to scaffold particles for intra-cerebral transplantation", Nat. Protoc., 10, 1440-1453, (2009)
【非特許文献６】Ayalasomayajula, S.P. and Kompella, U.B., "Subconjunctivally administered celecoxib-PLGA microparticles sustain retinal drug levels and alleviate diabetes-induced oxidative stress in a rat model", Eur. J. Pharm., 511, 191-198 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の目的は、眼障害を治療するための組成物及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、少なくとも以下の態様を有する：
（ｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏ送達のため、流体、例えば、緩衝水溶液又は水性ヒアルロン酸に再懸濁された場合に、本明細書に記載されるように処理されていない同じマイクロ粒子固体材料よりも浮遊するマイクロ粒子を生じる傾向が少ない凍結乾燥されたマイクロ粒子固体材料。本明細書に記載されるプロセスは、マイクロ粒子に付着した非常に小さな気泡若しくは気体又は空気の薄層が、本発明の再懸濁されたマイクロ粒子の品質に悪影響を与え得る、並びに凍結乾燥のため改善されたマイクロ粒子が、凍結乾燥の前に、真空、超音波処理若しくは賦形剤の添加、又は付着した空気若しくは気体を除去若しくは減少させる他の方法でマイクロ粒子を処理することによって、又は凍結乾燥されたマイクロ粒子材料を再懸濁した後にそうすることによって、付着した空気又は気体を除去することにより提供され得るという発見に基づく。マイクロ粒子に付着した空気の問題は、米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号に記載されるもの等の表面界面活性剤（以下の非限定的な実施例２を参照されたい）を除去又は減少させるため穏やかな条件下であってもマイクロ粒子を表面処理した場合により明らかとなり得ることが見出された。
（ｉｉ）本明細書に提供される非限定的な例を含む、送達される形態で活性となり得るか又はプロドラッグである以下に列挙されるものを含む薬理活性化剤を担持し、（ｉ）に記載されるように処理された、それを必要とする患者のｉｎ  ｖｉｖｏでの治療のための、改善された凍結乾燥マイクロ粒子、マイクロ粒子懸濁液、及びその製造方法。
（ｉｉｉ）付着した空気又は気体を除去するために処理されたかどうかに関わらず、本明細書に記載されるプロドラッグを含む活性薬物のいずれかを含む、本明細書に記載されるマイクロ粒子、及びその凍結乾燥又は懸濁された材料。
【００２８】
例えば、或る特定の適用について、米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号のプロセス及び材料はｉｎ  ｖｉｖｏで許容可能な凝集マイクロ粒子を提供するが、表面処理マイクロ粒子が過剰に処理される（例えば、強い化学条件下で、又は長時間にわたり処理される）と、低粘度の水溶液（例えば、ＰＢＳ緩衝溶液、又は時には患者の年齢と共に粘度が減少することがある硝子体液）への注射に際して浮遊しやすい場合があり、視軸の外に留まるペレットを形成するには不利であることがわかった。眼障害は年齢と共に増加することから、低粘度の硝子体液中であってもペレットに凝集する粒子懸濁液を提供することは重要である。この発明の或る特定の態様は、空気の薄層、気泡又は気体が一般的には幾つかのマイクロ粒子の表面に付着して、粒子が完全に濡れるのを妨げる可能性があるという或る特定の状況に対処する。この空気の薄層又は泡が浮力を生み出すのに十分高い場合、マイクロ粒子は所望のペレットに凝集しにくい。
【００２９】
したがって、本発明によれば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの増強された湿潤性により、医学療法用のペレットへの凝集が改善されているマイクロ粒子及びマイクロ粒子の懸濁液が提供される。所望の眼ペレットへの粒子の改善された凝集を提供するプロセスの例としては、限定されないが、１）粒子懸濁液に真空を適用して粒子からの空気の分離を促すこと、２）１つ以上の賦形剤を添加して、粒子の表面疎水性を減少させることで粒子に付着している空気の量を減らすこと、及び３）凍結乾燥若しくは固体の再構成可能なマイクロ粒子材料を作製するための他の乾燥手段のいずれかの前に粒子からの空気の分離を促すための超音波処理の１つ又は組み合わせが挙げられ、又は再構成後にこれらのプロセスの１つ以上を行うことが挙げられる。これらのプロセスは、より詳細に以下に記載される。
【００３０】
本発明の第３の独立した態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏでペレットに凝集し、ｉｎ  ｖｉｖｏで治療剤の放出を提供する固体マイクロ粒子が提供される。或る特定の実施の形態では、治療剤は本明細書に記載される親油性プロドラッグである。或る特定の実施の形態では、親油性プロドラッグは、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、β遮断薬、アルファ−アドレナリン作動薬、又はループ利尿薬を放出する。或る特定の実施の形態では、治療剤は、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、β遮断薬、アルファ−アドレナリン作動薬、又はループ利尿薬等の、プロドラッグの形態ではない活性物質自体である。本発明において使用され得るプロドラッグ及び活性物質の非限定的な例が本明細書に提供される。例えば、粒子を調製して、注射のため保管した後に再懸濁される粉末又は材料を製造する際（例えば、凍結乾燥の前）に上記プロセスの１つ以上を使用することができる。一例では、乾燥マイクロ粒子を含む管を、使用前の保管のため圧力下に置いてもよい。別の非限定的な例では、表面処理されたマイクロ粒子を保管する容器を、投与前に真空下に直接置いてもよい。他の実施の形態では、好適な治療効果を達成するため、製造の任意の段階で活性担持（active-loaded）マイクロ粒子から空気又は気体を除去することは必ずしも必要ではない。
【００３１】
上の本発明の典型的な実施の形態（ｉ）では、低粘性流体への投与を含む、医学用途の改善された懸濁液を調製するプロセスは、穏やかな表面処理、単離、及び適切な希釈剤中での再構成に従って行われる。実施例３２〜実施例３７の非限定的な実例は、湿潤性を増強する処理がされていないマイクロ粒子と比較して、水溶液中での注入に際しマイクロ粒子の改善された懸濁液を提供するための処理により、浮遊が少なく、より良好な凝集をもたらすことを立証した。図２２Ａ〜図２２Ｃ及び図２３Ａ〜図２３Ｌは、粒子の浮遊及び凝集に対する真空強度の効果を説明し、図２７Ａ〜図２７Ｌは、粒子の浮遊及び凝集に対する賦形剤添加の効果を説明する。図２９Ａ、図２９Ｂ及び図３０は、粒子の浮遊及び凝集に対する超音波処理の効果を示す。
【００３２】
本発明の選択された態様の一実施の形態では、マイクロ粒子は、湿潤性を増強するための処理の前に穏やかに表面処理される。一実施の形態では、固体生分解性マイクロ粒子は、眼内注射に好適であり、その点で粒子が凝集して、顕著に視力を損なうことなく視軸の外側に留まるペレットを形成する。粒子は１つ又は幾つかのペレットへと凝集することができる。凝集体のサイズは注射されるマイクロ粒子懸濁液の濃度及び容量、並びにマイクロ粒子を懸濁する希釈剤によって決まる。
【００３３】
本発明の一態様では、（ｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集ペレットをもたらす、マイクロ粒子、又は凍結乾燥或いは固化されたその材料、又はその懸濁液を調製する改善されたプロセスは、米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号に記載される凝集マイクロ粒子を形成する選択された方法（及びその結果得られた材料）と組み合わせて使用され得る。例えば、方法は、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む固体凝集マイクロ粒子であって、固体コアを有し、治療剤を含み、任意に約１８℃以下であってもよい温度の穏やかな条件下で処理して表面界面活性剤を除去した修飾表面を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでの注射に十分に小さく、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成し、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、又はそれ以上の持続薬物送達をもたらすことが可能である、固体凝集マイクロ粒子を提供することを含む。或る特定の実施の形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの持続薬物送達は最大で１年間提供される。固体凝集マイクロ粒子は、例えば、硝子体内注射、眼内インプラントを含むインプラント、眼周囲送達、又は眼外でのｉｎ  ｖｉｖｏ送達に適している。或る特定の実施の形態では、治療剤は本明細書に記載されるプロドラッグである。
【００３４】
一例としては、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのペレット形成に有利な表面修飾固体凝集マイクロ粒子の調製プロセス、及びそれによって作製されるマイクロ粒子材料を含み、前記プロセスは、
Ａ．ポリマー（複数の場合もある）及び治療剤を１つ以上の溶媒に溶解又は分散させて、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を形成し、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液と界面活性剤を含有する水相とを混合して、溶媒を含んだマイクロ粒子を作製した後、溶媒（複数の場合もある）を除去して、治療剤、ポリマー及び界面活性剤を含有するポリマーマイクロ粒子を作製することによって、１つ以上の生分解性ポリマーを含むマイクロ粒子を調製する第１の工程と、
Ｂ．工程（ｉ）のマイクロ粒子の表面を約１８℃、１５℃、１０℃、８℃又は５℃以下の温度で任意に最大約１分間、２分間、３分間、４分間、５分間、１０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、７０分間、８０分間、９０分間、１００分間、１１分間、１２０分間又は１４０分間にわたって表面界面活性剤、表面ポリマー又は表面オリゴマーを除去する作用物質を用いて、内部細孔が顕著に生じないように穏やかに処理する第２の工程と、
Ｃ．表面処理マイクロ粒子を単離する工程と、
Ｄ．１）凍結乾燥若しくは他の形態の再構成可能な固化の前の、又はマイクロ粒子が希釈剤に懸濁され、その懸濁液が使用の前に真空下に置かれる再構成の工程後の真空処理、２）凍結乾燥の前に賦形剤を添加する賦形剤の添加、及び３）凍結乾燥若しくは他の形態の再構成可能な固化の前の、又は再構成の工程後の超音波処理、４）限定されないが高真空を含む真空下で粒子の乾燥粉末が入ったバイアルを密閉すること、又は５）眼に注射する２時間〜２４時間前に希釈剤、例えば眼注射に適したヒアルロン酸溶液又は他の無菌液に表面処理されたマイクロ粒子を予湿（すなわち再懸濁）することから選択される少なくとも１つのプロセスにマイクロ粒子を供する工程と、
を含む。
【００３５】
これらの工程のプロセスは、必要に応じて、連続する生産ラインで、又は１工程により、又は段階的な様式で達成され得る。上記の工程Ｄ．のプロセスは、マイクロ粒子の単離に続いて及び／又は注射の前の再構成の際に行われ得る。一実施の形態では、表面処理された固体生分解性のマイクロ粒子は、製造プロセスの間に顕著に凝集しない。別の実施の形態では、表面処理された固体生分解性マイクロ粒子は、再懸濁されてシリンジに充填する際に顕著に凝集しない。幾つかの実施の形態では、シリンジはおよそ３０ゲージ、２９ゲージ、２８ゲージ、２７ゲージ、２６ゲージ又は２５ゲージであり、標準壁又は薄壁を有する。
【００３６】
別の非限定的な実施の形態では、マイクロ粒子及びマイクロ粒子にカプセル化された薬理活性化合物を含む懸濁液を調製するプロセス、並びにその結果得られた材料であって、
該プロセスは、
（ａ）（ｉ）ＰＬＧＡ若しくはＰＬＡ、又はＰＬＡ及びＰＬＧＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧ、（ｉｉｉ）例えば本明細書に記載される薬理活性化合物と、（ｉｖ）１つ以上の有機溶媒とを含む溶液又は懸濁液（有機相）を調製することと、
（ｂ）該有機相をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液（水相）に添加し、粒子形成まで（例えば、約３０００ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍで約１分間〜約３０分間）それらを混合することによって、該水相中でエマルションを調製することと、
（ｃ）既知の手法を使用して必要に応じて追加の溶媒を除去することと、
（ｄ）遠心分離を行う、又は薬理活性化合物若しくはそのプロドラッグを担持するマイクロ粒子の沈澱を引き起こすことと、
（ｅ）任意に、追加の溶媒を除去すること、及び／又は薬理活性化合物若しくはそのプロドラッグを担持するマイクロ粒子を水で洗浄することと、
（ｆ）薬理活性化合物又はそのプロドラッグを担持するマイクロ粒子を濾過して所望のサイズより大きな凝集塊又は粒子を除去することと、
（ｇ）任意に、薬理活性化合物を含むマイクロ粒子を凍結乾燥し、最大で約６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月、２０ヶ月、２２ヶ月若しくは２４ヶ月、又はそれ以上にわたり安定性を維持するように乾燥粉末としてマイクロ粒子を保管することと、
（ｈ）任意に、１）マイクロ粒子が希釈剤に懸濁され、その懸濁液が真空下に置かれる、工程（ｇ）前の又は再構成後の真空処理、２）凍結乾燥の前に賦形剤を添加する賦形剤の添加、及び３）マイクロ粒子が希釈剤に懸濁され、超音波処理される、工程（ｇ）の前の又は再構成中の超音波処理、４）限定されないが高真空を含む真空下で粒子の乾燥粉末が入ったバイアルを密閉すること、又は５）眼に注射する２時間〜２４時間前に希釈剤、例えば眼注射に適したヒアルロン酸溶液又は他の無菌液に表面処理されたマイクロ粒子を予湿（すなわち再懸濁）することから選択される少なくとも１つのプロセスに粒子を供することによって、粒子の凝集能を改善することと、
を含む。
【００３７】
一実施の形態では、改善された凍結乾燥材料又は再構成後のマイクロ粒子の懸濁液を調製するプロセスは、希釈剤に粒子を懸濁することと、該粒子をほぼ約５００トル、４００トル、３００トル、２００トル、１５０トル、１００トル、７５トル、５０トル、４０トル、３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、３０トル、２９トル、２８トル、又は２５トル未満の圧力で適切な時間、真空処理に供して、粒子に付着した空気を実質的に除去することとを含み、時間は、幾つかの実施の形態では最大で３分、５分、８分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７０分、８０分若しくは９０分であってもよく、又は最大で２時間、３時間、４時間、５時間、若しくは６時間、１０時間、１５時間、若しくは２４時間又はそれ以上であってもよい。一実施の形態では、真空処理は、最大で少なくとも１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、又は６０ｍＬまでのサイズのＶａｃＬｏｃｋシリンジを用いて行われる。
【００３８】
或る特定の非限定的な実施の形態では、マイクロ粒子を、約３分間、５分間、８分間、１０分間、２０分間、３０分間、４５分間、６０分間、７５分間又は９０分間にわたり４０トル未満の強度で真空にする。或る特定の非限定的な実施の形態では、マイクロ粒子を、約１分間〜９０分間、約１分間〜６０分間、約１分間〜４５分間、約１分間〜３０分間、約１分間〜１５分間、又は約１分間〜５分間にわたり４０トル未満の強度で真空にする。
【００３９】
或る特定の実施の形態では、粒子を懸濁する希釈剤はＰｒｏＶｉｓｃである。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、約１０倍〜約４０倍、約１５倍〜約３５倍、又は約２０倍〜約２５倍に希釈される。幾つかの実施形態では粒子を懸濁する希釈剤は、１０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．１％ＨＡ）溶液、２０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０５％ＨＡ）溶液又は４０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０２５％ＨＡ）溶液である。幾つかの実施の形態では、粒子は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬの濃度で希釈剤に懸濁される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】ＰＢＳへの注入及び３７℃で２時間のインキュベーション後の非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）（Ｓ−１及びＳ−５）及び表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）（Ｓ−３及びＳ−８）の凝集を示す図である。ＮＳＴＭＰであるＳ−１及びＳ−５は２時間のインキュベーション後に管を反転させると即座に分散を開始し、ＳＴＭＰであるＳ−３及びＳ−８は全観察期間（約１０分間）を通じて分散せずに管の底部に凝集したままであった。サンプルは左から右にＳ−１、Ｓ−３、Ｓ−５及びＳ−８である（実施例５）。
【図２】ＨＡへの注入及び３７℃で２時間のインキュベーション後の表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）（Ｓ−３及びＳ−８）の凝集を示す図である。サンプルは左から右にＳ−１、Ｓ−３、Ｓ−５及びＳ−８である（実施例５）。
【図３】ＰＢＳ中、３７℃で２時間のインキュベーションを行い、続いてかき混ぜて凝集体を管の底部から剥離させた後の粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの凝集及び分散の結果を示す図である。上列左から右にサンプル：Ｓ−１、Ｓ−２、Ｓ−３、Ｓ−４；下列左から右にサンプル：Ｓ−５、Ｓ−６、Ｓ−７及びＳ−８（実施例５）。
【図４】ＰＢＳ中、３７℃で２時間のインキュベーションを行い、続いて管のタッピング及びフリッキング（flicking）によってかき混ぜた後のＰＢＳ／ＥｔＯＨで処理した代表的な表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）（サンプルＳ−２１）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの凝集を示す図である（実施例６）。
【図５】表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）の代表的なバッチ（Ｓ−１２）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ加速薬物放出プロファイルを示す図である（実施例１２）。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図６】１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳ中、３７℃でのサンプルＳ−１、Ｓ−２及びＳ−３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを示す図である（実施例１３）。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図７】１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳ中、３７℃でのＳ−１３、Ｓ−１４、Ｓ−１５及びＳ−１６のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを示す図である（実施例１５）。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図８Ａ】３７℃で２時間のインキュベーション後（上）、及び３７℃で２時間インキュベーションを行い、続いてオービタルシェーカー上、２５０ｒｐｍで２分間振盪した後（下）の４ｍＬのＰＢＳ中における５倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度の表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝集を示す図である（実施例１７）。
【図８Ｂ】３７℃で２時間のインキュベーション後（上）、及び３７℃で２時間インキュベーションを行い、続いてオービタルシェーカー上、２５０ｒｐｍで２分間振盪した後（下）の４ｍＬのＨＡ（５ｍｇ／ｍＬ溶液）中における５倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度の表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝集を示す図である（実施例１７）。
【図８Ｃ】３７℃で２時間インキュベーションを行い、続いてオービタルシェーカー上、２５０ｒｐｍで２分間振盪した後（下）の４ｍＬのＰＢＳ中における５倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ中２００ｍｇ／ｍＬの濃度の表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝集を示す図である（実施例１７）。
【図８Ｄ】３７℃で２時間インキュベーションを行い、続いてオービタルシェーカー上、２５０ｒｐｍで２分間振盪した後（下）の４ｍＬのＨＡ（５ｍｇ／ｍＬ溶液）中における５倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ中２００ｍｇ／ｍＬの濃度の表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝集を示す図である（実施例１７）。
【図９】注射の２時間後のｅｘ  ｖｉｖｏウシ眼における粒子の凝集体の写真である（実施例１８）。
【図１０Ａ】ウサギ眼の中央硝子体へのＰＢＳに懸濁したＳＴＭＰ  Ｓ−１０の注射後の硝子体内（左）及び硝子体外（右）の粒子凝集体の写真である（実施例１９）。
【図１０Ｂ】ウサギ眼の中央硝子体への５倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃに懸濁したＳＴＭＰ  Ｓ−１０の注射後の硝子体内（左）及び硝子体外（右）の粒子凝集体の写真である（実施例１９）。
【図１１Ａ】表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）を注射したウサギ眼の代表的な１ヶ月目の組織像である（実施例２０）。
【図１１Ｂ】非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）を注射したウサギ眼の代表的な１ヶ月目の組織像である（実施例２０）。
【図１２】表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）の代表的なバッチ（Ｓ−１２）のサイズ分布を示す図である（実施例２２）。ｘ軸は測定された粒径（マイクロメートル）を表し、ｙ軸は体積パーセントを表す。
【図１３Ａ】有色ウサギにおける０．０１２５ｍｇ／眼又は０．００１２５ｍｇ／眼の用量でのリンゴ酸スニチニブ（遊離薬物）の両側注射後の網膜内でのスニチニブの選択ＰＫプロファイルを示す図である（実施例２４）。ｘ軸は測定時間（時間）であり、ｙ軸はスニチニブの濃度（ｎｇ／ｇ）である。
【図１３Ｂ】有色ウサギにおける０．０１２５ｍｇ／眼又は０．００１２５ｍｇ／眼の用量でのリンゴ酸スニチニブ（遊離薬物）の両側注射後の硝子体内でのスニチニブの選択ＰＫプロファイルを示す図である（実施例２４）。ｘ軸は測定時間（時間）であり、ｙ軸はスニチニブの濃度（ｎｇ／ｇ）である。
【図１３Ｃ】有色ウサギにおける２．５ｍｇ／眼、０．２５ｍｇ／眼又は０．０２５ｍｇ／眼の用量でのリンゴ酸スニチニブ（遊離薬物）の両側注射後の血漿中でのスニチニブの選択ＰＫプロファイルを示す図である（実施例２４）。ｘ軸は測定時間（時間）であり、ｙ軸はスニチニブの濃度（ｎｇ／ｇ）である。
【図１４】１ｍｇのスニチニブを含有する１０ｍｇのＳＴＭＰを注射したウサギにおける投与後７ヶ月にわたるスニチニブレベル（ｎｇ／ｇ）を示す図である。ウサギを７ヶ月目に屠殺し、硝子体、網膜、血漿及びＲＰＥ−脈絡膜におけるスニチニブレベル（ｎｇ／ｇ）を決定した。スニチニブレベルは、ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲに対するスニチニブのＫｉを超えていた（実施例２０）。ｘ軸は投与後の時間（月数）を表し、ｙ軸は測定されたスニチニブの濃度（ｎｇ／ｇ）を表す。
【図１５】０．２ｍｇのスニチニブを含有する２ｍｇのＳＴＭＰ（１０％（ｗ／ｗ）ＳＴＭＰ）を注射したウサギにおける投与後４ヶ月にわたるスニチニブレベル（ｎｇ／ｇ）を示す図である。ウサギを４ヶ月目に屠殺し、硝子体、網膜、血漿及びＲＰＥ−脈絡膜におけるスニチニブレベル（ｎｇ／ｇ）を決定した。スニチニブレベルは、ＲＰＥ−脈絡膜及び網膜においてＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲに対するスニチニブのＫｉを超えていた（実施例２０）。ｘ軸は投与後の時間（月数）を表し、ｙ軸は測定されたスニチニブの濃度（ｎｇ／ｇ）を表す。
【図１６】０．２ｍｇのスニチニブを含有する１０ｍｇのＳＴＭＰ（２％（ｗ／ｗ）ＳＴＭＰ）を注射したウサギにおけるスニチニブレベル（ｎｇ／ｇ）を示す図である。ウサギを４ヶ月目に屠殺し、硝子体、網膜、血漿及びＲＰＥ−脈絡膜におけるスニチニブレベル（ｎｇ／ｇ）を決定した。スニチニブレベルは、ＲＰＥ−脈絡膜及び網膜においてＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲに対するスニチニブのＫｉを超えていた（実施例２０）。ｘ軸は投与後の時間（月数）を表し、ｙ軸は測定されたスニチニブの濃度（ｎｇ／ｇ）を表す。
【図１７】ＰＢＳへの注入及び３７℃で２時間のインキュベーション後の表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）（Ｓ−２８〜Ｓ−３７及びＳ−１２）の凝集を示す図である。２時間のインキュベーション後に、非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）であるＳ−２７は、試験管をオービタルシェーカー上に４００ｒｐｍで３０秒間置いた場合に分散したが、表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）であるＳ−２８〜Ｓ−３７及びＳ−１２は、同じかき混ぜ条件下で凝集したままであった。サンプルは左から右、上列から下列にＳ−２８、Ｓ−２９、Ｓ−３０、Ｓ−３１、Ｓ−３２、Ｓ−３３、Ｓ−３４、Ｓ−３５、Ｓ−３６、Ｓ−３７、Ｓ−１２及びＳ−２７である（実施例１０）。
【図１８】ＰＢＳへの注入及び３７℃で２時間のインキュベーション後の表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）（Ｓ−３９〜Ｓ−４５）の凝集を示す図である。２時間のインキュベーション後に、非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）であるＳ−３８は、試験管をオービタルシェーカー上に４００ｒｐｍで３０秒間置いた場合に分散したが、表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）であるＳ−３９〜Ｓ−４５は、同じかき混ぜ条件下で凝集したままであった。サンプルは左から右、上列から下列にＳ−３９、Ｓ−４０、Ｓ−４１、Ｓ−４２、Ｓ−４３、Ｓ−４４及びＳ−４５である（実施例１０）。
【図１９】ウサギにおける１ｍｇのリンゴ酸スニチニブを含有するＳＴＭＰの単回ＩＶＴ注射後のＰＫを示すグラフである。ウサギを１０日目及び３ヶ月目に屠殺し、硝子体、網膜及びＲＰＥ−脈絡膜におけるスニチニブレベル（ｎｇ／ｇ）を決定した。スニチニブレベルは、ＲＰＥ−脈絡膜及び網膜においてＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲに対するスニチニブのＫｉを超えていた（実施例２９）。ｘ軸は投与後の時間（月数）を表し、ｙ軸は測定されたスニチニブの濃度（ｎｇ／ｇ）を表す。
【図２０Ａ】実施例３１Ａに記載されるロックフィン及び止めピンを強調するＶａｃＬｏｃｋシリンジのロック機構の略図である。
【図２０Ｂ】装置が通常の摺動使用で使用されている際のＶａｃＬｏｃｋシリンジの略図である。止めピンは、ピンが実施例３１Ａに記載されるロックフィンと接触しないように配置されている。
【図２０Ｃ】装置が真空を保持するためにロックされ得る場合のＶａｃＬｏｃｋシリンジの略図である。止めピンは、実施例３１Ａに記載されるロックフィンと接触するように配置されている。
【図２１】実施例３１Ａに記載されるバイアルアダプタによって懸濁液バイアルに取り付けられた６０ｍＬ容のＶａｃＬｏｋシリンジの画像である。バイアル内部におよそ４０トルの圧力を生み出すため、シリンジプランジャーを５０ｍＬでロックする。装置の部品は以下の通りである：１）シリンジプランジャー（ガラスバイアル内部に異なる圧力を生み出すように異なる位置に固定され得る）、２）６０ｍＬ容のロック可能なシリンジ、３）バイアルアダプタ、及び４）粒子懸濁液が入った２ｍＬ容ガラスバイアル。
【図２２Ａ】実施例３１Ａに記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）への粒子の注入に続いて画像を撮影した。図２２Ｂと比較して、注入に続いてマイクロ粒子は浮遊した。
【図２２Ｂ】実施例３１Ｂの最適化された手順に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）への粒子の注入に続いて画像を撮影した。図２２Ａと比較して、マイクロ粒子の浮遊は減少された。
【図２２Ｃ】実施例３１Ａ（左）の真空手順及び実施例３１Ｂ（右）の最適化された真空手順に供したマイクロ粒子の比較である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）への粒子の注入に続いて画像を撮影した。最適化された手順に供したマイクロ粒子は、実施例３１Ａの手順に供した粒子と比較して分散が少なかった。
【図２３Ａ】注入中の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入中に画像を撮影した。
【図２３Ｂ】注入中の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入中に画像を撮影した。注入の前に、粒子を１４３トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｃ】注入中の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入中に画像を撮影した。注入の前に、粒子を８７トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｄ】注入中の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入中に画像を撮影した。注入の前に、粒子を３２トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｅ】注入の１０秒後の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入後に画像を撮影した。注入の前に粒子を真空処理に供しなかった（真空を引かなかったが、ＶａｃＬｏｃｋシリンジに取り付けられたバイアル内の圧力は、バイアルに蓋をする前に導入されたわずかな真空のためおよそ５５０トルであった）。
【図２３Ｆ】注入の１０秒後の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入後に画像を撮影した。注入の前に、粒子を１４３トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｇ】注入の１０秒後の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入の後に画像を撮影した。注入の前に、粒子を８７トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｈ】注入の１０秒後の粒子浮遊に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管への粒子の注入後に画像を撮影した。注入の前に、粒子を３２トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｉ】粒子凝集に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。粒子を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管で２時間インキュベートさせて、軽く叩くことによりガラス底から粒子を離した後、画像を撮影した。注入の前に粒子を真空処理に供しなかった（真空を引かなかったが、ＶａｃＬｏｃｋシリンジに取り付けられたバイアル内の圧力は、バイアルに蓋をする前に導入されたわずかな真空のためおよそ５５０トルであった）。
【図２３Ｊ】粒子凝集に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。粒子を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管で２時間インキュベートさせて、軽く叩くことによりガラス底から粒子を離した後、画像を撮影した。注入の前に、粒子を１４３トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｋ】粒子凝集に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。粒子を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管で２時間インキュベートさせて、軽く叩くことによりガラス底から粒子を離した後、画像を撮影した。注入の前に、粒子を８７トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２３Ｌ】粒子凝集に対する実施例３２に記載される真空処理の効果を表す画像である。粒子を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管で２時間インキュベートさせて、軽く叩くことによりガラス底から粒子を離した後、画像を撮影した。注入の前に、粒子を３２トルで１０分間の真空処理に供した。
【図２４Ａ】実施例３３に記載される、真空の成果に対する粒子濃度の効果を表す画像である。粒子（２００ｍｇ／ｍＬ）を、およそ３０トルで２０分間の真空処理に続いて３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管に注入した後に画像を撮影した。画像では、目視評価によって測定されるように、５％未満の粒子が浮遊した。
【図２４Ｂ】実施例３３に記載される、真空の成果に対する粒子濃度の効果を表す画像である。粒子（４００ｍｇ／ｍＬ）を、およそ３０トルで２０分間の真空処理に続いて３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったプラスチック管に注入した後に画像を撮影した。画像では、目視評価によって測定されるように、およそ４０％の粒子が浮遊した。
【図２５Ａ】実施例３４に記載される、粒子浮遊に対する真空処理時間の効果を表す画像である。粒子（４００ｍｇ／ｍＬ）を、およそ３０トルで１０分間の真空処理に続いて３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったプラスチック管に注入した後に画像を撮影した。画像では、目視評価によって測定されるように、およそ２０％の粒子が浮遊した。
【図２５Ｂ】実施例３４に記載される、粒子浮遊に対する真空処理時間の効果を表す画像である。粒子（４００ｍｇ／ｍＬ）を、およそ３０トルで３０分間の真空処理に続いて３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったプラスチック管に注入した後に画像を撮影した。画像では、目視評価によって測定されるように、およそ８％の粒子が浮遊した。
【図２６Ａ】実施例３５に記載される、粒子浮遊に対する真空処理の効果を表す画像である。粒子（４００ｍｇ／ｍＬ）を、およそ３５トルで１０分間の高真空処理に続いて３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったプラスチック管に注入した後に画像を撮影した。
【図２６Ｂ】実施例３５に記載される、粒子浮遊に対する真空処理の効果を表す画像である。粒子（４００ｍｇ／ｍＬ）を、およそ５５０トルで１０分間の低真空処理に続いて３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったプラスチック管に注入した後に画像を撮影した。
【図２７Ａ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１％スクロース中での凍結乾燥に続いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｂ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１０％スクロース中での凍結乾燥に続いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｃ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１％スクロース中での凍結乾燥に続いて、ＨＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｄ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１０％スクロース中での凍結乾燥に続いて、ＨＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｅ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１％マンニトール中での凍結乾燥に続いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｆ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１０％マンニトール中での凍結乾燥に続いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｇ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１％マンニトール中での凍結乾燥に続いて、ＨＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｈ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１０％マンニトール中での凍結乾燥に続いて、ＨＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｉ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１％トレハロース中での凍結乾燥に続いて、ＨＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｊ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を１０％トレハロース中での凍結乾燥に続いて、ＨＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｋ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を、凍結乾燥前処理をせずにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２７Ｌ】実施例３６に記載される、粒子浮遊に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。粒子を、凍結乾燥前処理をせずにＨＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）が入ったガラス管に注入した後、画像を撮影した。
【図２８】実施例３６に記載される、粒子凝集に対する賦形剤の種類及び濃度の効果を表す画像である。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管で粒子を２時間インキュベートさせて、軽く叩くことによりガラス底から粒子を離した後、画像を撮影した。注入の前に、粒子をマンニトール、スクロース、又はトレハロースの溶液中での凍結乾燥に供した。賦形剤を含む粒子は凝集したのに対し、対照は凝集が乏しかった。凍結乾燥用の賦形剤溶液は（左から右の順に）１０％マンニトール、１０％スクロース、１０％トレハロース、１％スクロース、１０％スクロース及び対照を含んだ。
【図２９Ａ】実施例３７に記載される、粒子浮遊に対する超音波処理の効果を表す画像である。粒子を超音波処理する前に、ＰＢＳ溶液が入ったガラス管にＨＡ中に懸濁した粒子を注入した後、画像を撮影した。
【図２９Ｂ】実施例３７に記載される、粒子浮遊に対する超音波処理の効果を表す画像である。粒子を超音波処理した後、ＰＢＳ溶液が入ったガラス管にＨＡ中に懸濁した粒子を注入した後、画像を撮影した。
【図３０】実施例３７に記載される、粒子凝集に対する超音波処理の効果を表す画像である。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が入ったガラス管でＨＡに懸濁した粒子を２時間インキュベートさせて、軽く叩くことによりガラス底から粒子を離した後、画像を撮影した。サンプル１は、ＰＢＳ中でのインキュベーションの前に粒子を超音波処理に供しなかった場合の粒子凝集の画像である。サンプル２は、ＰＢＳ中でのインキュベーションの前に粒子を超音波処理に供した場合の粒子凝集の画像である。凝集は、粒子が超音波で前処理した場合に改善された。
【図３１】実施例３８の表１３の化合物の３７℃で決定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３２】実施例３８に記載される、３７℃での表１４のマイクロ粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３３】実施例３８に記載される、３７℃での表１５のマイクロ粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３４】実施例３８に記載される、マイクロ粒子ＳＭ６０、ＳＭ７２、ＳＭ６０及びＳＭ７２の７：３ブレンド、並びにＳＭ７９及びＳＭ７８の７：３ブレンドの３７℃でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３５】実施例３８に記載される表１８Ａ及び表１８Ｂに記載される、マイクロ粒子ＳＭ９０、ＳＭ９１、ＳＭ９２及びＳＭ９３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表すグラフである。比較のためＳＭ７２も示す。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３６】実施例３８に記載される表１９Ａ及び表１９Ｂに記載される、マイクロ粒子ＳＭ９４、ＳＭ６１及びＳＭ９３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３７】実施例３９に記載される、マイクロ粒子ブレンドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３８】実施例４０に記載される、単回の硝子体内注射後のウサギ硝子体におけるマイクロ粒子ＳＭ７２、ＳＭ６０、並びにＳＭ６０及びＳＭ７２の７：３質量比ブレンドのｉｎ  ｖｉｖｏ放出を表すグラフである。ｘ軸は測定時間（月数）であり、ｙ軸は累積放出パーセントである。
【図３９Ａ】実施例４０に記載される、ウサギＲＰＥ−脈絡膜におけるマイクロ粒子ＳＭ７２、ＳＭ６０、並びにＳＭ６０及びＳＭ７２の７：３質量比ブレンドのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（月数）であり、ｙ軸はスニチニブのレベル（ｎｇ／ｇ）である。
【図３９Ｂ】実施例４０に記載される、ウサギ網膜におけるマイクロ粒子ＳＭ７２、ＳＭ６０、並びにＳＭ６０及びＳＭ７２の７：３質量比ブレンドのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（月数）であり、ｙ軸はスニチニブのレベル（ｎｇ／ｇ）である。
【図４０Ａ】実施例４０に記載される、ＳＭ７４、ＳＭ７５及びＳＭ７６を投薬した後の中心網膜及びＲＰＥ／脈絡膜領域のスニチニブレベルを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸はスニチニブのレベル（ｎｇ／ｇ）である。
【図４０Ｂ】実施例４０に記載される、ＳＭ７４、ＳＭ７５及びＳＭ７６を投薬した後に残存している粒子にカプセル化されたスニチニブを表すグラフである。ｘ軸は測定時間（日数）であり、ｙ軸は測定された残存スニチニブ（パーセント）である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は少なくとも以下の態様を有する：
（ｉ）本明細書に記載されるように、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達のため、緩衝水溶液又はヒアルロン酸水溶液等を含むがこれらに限定されない流体に再懸濁された場合に、処理されていない同じマイクロ粒子組成物よりも、浮遊マイクロ粒子を生じる傾向が少ない凍結乾燥された、或いは再構成可能なマイクロ粒子組成物。本明細書に記載されるプロセスは、マイクロ粒子に付着した非常に小さな気泡若しくは気体又は空気の薄層が、本発明の再懸濁されたマイクロ粒子の品質に悪影響を与え得る、並びに凍結乾燥のため改善されたマイクロ粒子が、凍結乾燥の前に、真空、超音波処理若しくは賦形剤の添加、又は付着した空気若しくは気体を除去若しくは減少させる他の方法でマイクロ粒子を処理することによって、又は凍結乾燥されたマイクロ粒子材料を再懸濁した後にそうすることによって、付着した空気又は気体を除去することにより提供され得るという発見に基づく。マイクロ粒子に付着した空気の問題は、米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号に記載されるもの等の表面界面活性剤（以下の非限定的な実施例２を参照されたい）を除去又は減少させるため穏やかな条件下であってもマイクロ粒子を表面処理した場合により明らかとなり得ることが見出された。
（ｉｉ）本明細書に提供される非限定的な例を含む、送達される形態で活性となり得るか又はプロドラッグである以下に列挙されるものを含む薬理活性化剤を担持し、（ｉ）に記載されるように処理された、それを必要とする患者のｉｎ  ｖｉｖｏでの治療のための、改善された凍結乾燥マイクロ粒子、マイクロ粒子懸濁液、及びその製造方法。
（ｉｉｉ）付着した空気又は気体を除去するために処理されたかどうかに関わらず、本明細書に記載されるプロドラッグを含む活性薬物のいずれかを含む、本明細書に記載されるマイクロ粒子、及びその凍結乾燥又は懸濁された材料。
【００４２】
例えば、或る特定の適用について、米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号のプロセス及び材料はｉｎ  ｖｉｖｏで許容可能な凝集マイクロ粒子を提供するが、表面処理マイクロ粒子が過剰に処理される（例えば、強い化学条件下で、又は長時間にわたり処理される）と、低粘度の水溶液（例えば、ＰＢＳ緩衝溶液、又は時には患者の年齢と共に粘度が減少することがある硝子体液）への注射に際して浮遊しやすい場合があり、視軸の外に留まるペレットを形成するには不利であり得ることがわかった。眼障害は年齢と共に増加することから、低粘度の硝子体液中であってもペレットに凝集する粒子懸濁液を提供することは重要である。この発明の或る特定の態様は、空気の薄層、気泡又は気体が一般的には幾つかのマイクロ粒子の表面に付着して、粒子が完全に濡れるのを妨げる可能性があるという或る特定の状況に対処する。この空気の薄層又は泡が浮力を生み出すのに十分高い場合、マイクロ粒子は所望のペレットに凝集しにくい。
【００４３】
したがって、本発明によれば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの増強された湿潤性により、医学療法用のペレットへの凝集が改善されているマイクロ粒子及びマイクロ粒子の懸濁液が提供される。所望の眼ペレットへの粒子の改善された凝集を提供するプロセスの例としては、限定されないが、１）粒子懸濁液に真空を適用して粒子からの空気の分離を促すこと、２）１つ以上の賦形剤を添加して、粒子の表面疎水性を減少させることで粒子に付着している空気の量を減らすこと、及び３）凍結乾燥若しくは固体の再構成可能なマイクロ粒子材料を作製するための他の乾燥手段のいずれかの前に粒子からの空気の分離を促すための超音波処理の１つ又は組み合わせが挙げられ、又は再構成後にこれらのプロセスの１つ以上を行うことが挙げられる。これらのプロセスは、より詳細に以下に記載される。
【００４４】
本発明の第３の独立した態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏでペレットに凝集し、ｉｎ  ｖｉｖｏで治療剤の放出を提供する固体マイクロ粒子が提供される。或る特定の実施の形態では、治療剤は本明細書に記載される親油性プロドラッグである。或る特定の実施の形態では、親油性プロドラッグは、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、β遮断薬、アルファ−アドレナリン作動薬、又はループ利尿薬を放出する。或る特定の実施の形態では、治療剤は、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、β遮断薬、アルファ−アドレナリン作動薬、又はループ利尿薬等の、プロドラッグの形態ではない活性物質自体である。本発明において使用され得るプロドラッグ及び活性物質の非限定的な例が本明細書に提供される。例えば、粒子を調製して、注射のため保管した後に再懸濁される粉末又は材料を製造する際（例えば、凍結乾燥の前）に上記プロセスの１つ以上を使用することができる。一例では、乾燥マイクロ粒子を含む管を、使用前の保管のため圧力下に置いてもよい。別の非限定的な例では、表面処理されたマイクロ粒子を保管する容器を、投与前に真空下に直接置いてもよい。他の実施の形態では、好適な治療効果を達成するため、製造の任意の段階で活性担持マイクロ粒子から空気又は気体を除去することは必ずしも必要ではない。
【００４５】
上の本発明の典型的な実施の形態（ｉ）では、低粘性流体への投与を含む、医学用途の改善された懸濁液を調製するプロセスは、穏やかな表面処理、単離、及び適切な希釈剤中での再構成に従って行われる。実施例３２〜実施例３７の非限定的な実例は、湿潤性を増強する処理がされていないマイクロ粒子と比較して、水溶液中での注入に際しマイクロ粒子の改善された懸濁液を提供するための処理により、浮遊が少なく、より良好な凝集をもたらすことを立証した。図２２Ａ〜図２２Ｃ及び図２３Ａ〜図２３Ｌは、粒子の浮遊及び凝集に対する真空強度の効果を説明し、図２７Ａ〜図２７Ｌは、粒子の浮遊及び凝集に対する賦形剤添加の効果を説明する。図２９Ａ、図２９Ｂ及び図３０は、粒子の浮遊及び凝集に対する超音波処理の効果を示す。
【００４６】
本発明の選択された態様の一実施の形態では、マイクロ粒子は、湿潤性を増強するための処理の前に穏やかに表面処理される。一実施の形態では、固体生分解性マイクロ粒子は、眼内注射に好適であり、その点で粒子が凝集して、顕著に視力を損なうことなく視軸の外側に留まるペレットを形成する。粒子は１つ又は幾つかのペレットへと凝集することができる。凝集体のサイズは注射されるマイクロ粒子懸濁液の濃度及び容量、並びにマイクロ粒子を懸濁する希釈剤によって決まる。
【００４７】
本発明の一態様では、（ｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集ペレットをもたらす、マイクロ粒子、又は凍結乾燥或いは固化されたその材料、又はその懸濁液を調製する改善されたプロセスは、米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号に記載される凝集マイクロ粒子を形成する選択された方法（及びその結果得られた材料）と組み合わせて使用され得る。例えば、方法は、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む固体凝集マイクロ粒子であって、固体コアを有し、治療剤を含み、任意に約１８℃以下であってもよい温度の穏やかな条件下で処理して表面界面活性剤を除去した修飾表面を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでの注射に十分に小さく、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成し、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、又はそれ以上の持続薬物送達をもたらすことが可能である、固体凝集マイクロ粒子を提供することを含む。或る特定の実施の形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの持続薬物送達は最大で１年間提供される。固体凝集マイクロ粒子は、例えば、硝子体内注射、眼内インプラントを含むインプラント、眼周囲送達、又は眼外でのｉｎ  ｖｉｖｏ送達に適している。或る特定の実施の形態では、治療剤は本明細書に記載されるプロドラッグである。
【００４８】
一例としては、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのペレット形成に有利な表面修飾固体凝集マイクロ粒子の調製プロセス、及びそれによって作製されるマイクロ粒子材料を含み、前記プロセスは、
Ａ．ポリマー（複数の場合もある）及び治療剤を１つ以上の溶媒に溶解又は分散させて、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を形成し、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液と界面活性剤を含有する水相とを混合して、溶媒を含んだマイクロ粒子を作製した後、溶媒（複数の場合もある）を除去して、治療剤、ポリマー及び界面活性剤を含有するポリマーマイクロ粒子を作製することによって、１つ以上の生分解性ポリマーを含むマイクロ粒子を調製する第１の工程と、
Ｂ．工程（ｉ）のマイクロ粒子の表面を約１８℃、１５℃、１０℃、８℃又は５℃以下の温度で任意に最大約１分間、２分間、３分間、４分間、５分間、１０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、７０分間、８０分間、９０分間、１００分間、１１分間、１２０分間又は１４０分間にわたって表面界面活性剤、表面ポリマー又は表面オリゴマーを除去する作用物質を用いて、内部細孔が顕著に生じないように穏やかに処理する第２の工程と、
Ｃ．表面処理マイクロ粒子を単離する工程と、
Ｄ．１）凍結乾燥若しくは他の形態の再構成可能な固化の前の、又はマイクロ粒子が希釈剤に懸濁され、その懸濁液が使用の前に真空下に置かれる再構成の工程後の真空処理、２）凍結乾燥の前に賦形剤を添加する賦形剤の添加、及び３）凍結乾燥若しくは他の形態の再構成可能な固化の前の、又は再構成の工程後の超音波処理、４）限定されないが高真空を含む真空下で粒子の乾燥粉末が入ったバイアルを密閉すること、又は５）眼に注射する２時間〜２４時間前に希釈剤、例えば眼注射に適したヒアルロン酸溶液又は他の無菌液に表面処理されたマイクロ粒子を予湿（すなわち再懸濁）することから選択される少なくとも１つのプロセスにマイクロ粒子を供する工程と、
を含む。
【００４９】
これらの工程のプロセスは、必要に応じて、連続する生産ラインで、又は１工程により又は段階的な様式で達成され得る。上記の工程Ｄ．のプロセスは、マイクロ粒子の単離に続いて及び／又は注射の前の再構成の際に行われ得る。一実施の形態では、表面処理された固体生分解性のマイクロ粒子は、製造プロセスの間に顕著に凝集しない。別の実施の形態では、表面処理された固体生分解性マイクロ粒子は、再懸濁されてシリンジに充填する際に顕著に凝集しない。幾つかの実施の形態では、シリンジはおよそ３０ゲージ、２９ゲージ、２８ゲージ、２７ゲージ、２６ゲージ又は２５ゲージであり、標準壁又は薄壁を有する。
【００５０】
別の非限定的な実施の形態では、マイクロ粒子及びマイクロ粒子にカプセル化された薬理活性化合物を含む懸濁液を調製するプロセス、並びにその結果得られた材料であって、
該プロセスは、
（ｉ）（ｉ）ＰＬＧＡ若しくはＰＬＡ、又はＰＬＡ及びＰＬＧＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧ、（ｉｉｉ）例えば本明細書に記載される薬理活性化合物、並びに（ｉｖ）１つ以上の有機溶媒を含む溶液又は懸濁液（有機相）を調製することと、
（ｊ）該有機相をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液（水相）に添加し、粒子形成まで（例えば、約３０００ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍで約１分間〜約３０分間）それらを混合することによって、該水相中でエマルションを調製することと、
（ｋ）既知の手法を使用して必要に応じて追加の溶媒を除去することと、
（ｌ）遠心分離を行う、又は薬理活性化合物若しくはそのプロドラッグを担持するマイクロ粒子の沈澱を引き起こすことと、
（ｍ）任意に、追加の溶媒を除去すること、及び／又は薬理活性化合物若しくはそのプロドラッグを担持するマイクロ粒子を水で洗浄することと、
（ｎ）薬理活性化合物又はそのプロドラッグを担持するマイクロ粒子を濾過して所望のサイズより大きな凝集塊又は粒子を除去することと、
（ｏ）任意に、薬理活性化合物を含むマイクロ粒子を凍結乾燥し、最大で約６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月、２０ヶ月、２２ヶ月若しくは２４ヶ月、又はそれ以上にわたり安定性を維持するように乾燥粉末としてマイクロ粒子を保管することと、
（ｐ）任意に、１）マイクロ粒子が希釈剤に懸濁され、その懸濁液が真空下に置かれる、工程（ｇ）前の又は再構成後の真空処理、２）凍結乾燥の前に賦形剤を添加する賦形剤の添加、及び３）マイクロ粒子が希釈剤に懸濁され、超音波処理される、工程（ｇ）の前の又は再構成中の超音波処理、４）限定されないが高真空を含む真空下で粒子の乾燥粉末が入ったバイアルを密閉すること、又は５）眼に注射する２時間〜２４時間前に希釈剤、例えば眼注射に適したヒアルロン酸溶液又は他の無菌液に表面処理されたマイクロ粒子を予湿（すなわち再懸濁）することから選択される少なくとも１つのプロセスに粒子を供することによって、粒子の凝集能を改善することと
を含む。
【００５１】
一実施の形態では、改善された凍結乾燥材料又は再構成後のマイクロ粒子の懸濁液を調製するプロセスは、希釈剤に粒子を懸濁することと、該粒子をほぼ約５００トル、４００トル、３００トル、２００トル、１５０トル、１００トル、７５トル、５０トル、４０トル、３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、３０トル、２９トル、２８トル、又は２５トル未満の圧力で適切な時間、真空処理に供して、粒子に付着した空気を実質的に除去することとを含み、時間は、幾つかの実施の形態では最大で３分、５分、８分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７０分、８０分若しくは９０分以内であってもよく、又は最大で２時間、３時間、４時間、５時間、若しくは６時間、１０時間、１５時間、若しくは２４時間又はそれ以上であってもよい。一実施の形態では、真空処理は、最大で少なくとも１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、又は６０ｍＬまでのサイズのＶａｃＬｏｃｋシリンジを用いて行われる。
【００５２】
或る特定の非限定的な実施の形態では、マイクロ粒子を、約３分間、５分間、８分間、１０分間、２０分間、３０分間、４５分間、６０分間、７５分間又は９０分間にわたり４０トル未満の強度で真空にする。或る特定の非限定的な実施の形態では、マイクロ粒子を、約１分間〜９０分間、約１分間〜６０分間、約１分間〜４５分間、約１分間〜３０分間、約１分間〜１５分間、又は約１分間〜５分間にわたり４０トル未満の強度で真空にする。
【００５３】
或る特定の実施の形態では、粒子を懸濁する希釈剤はＰｒｏＶｉｓｃである。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、約１０倍〜約４０倍、約１５倍〜約３５倍、又は約２０倍〜約２５倍に希釈される。幾つかの実施形態では、粒子を懸濁する希釈剤は、１０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．１％ＨＡ）溶液、２０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０５％ＨＡ）溶液又は４０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０２５％ＨＡ）溶液である。幾つかの実施の形態では、粒子は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬの濃度で希釈剤に懸濁される。
【００５４】
Ｉ．  専門用語
特定の用語が本明細書で用いられるが、これらは限定を目的とするのではなく、包括的及び記述的な意味でのみ用いられる。他に規定のない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、この今回記載される主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５５】
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５６】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。
【００５７】
値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
【００５８】
「担体」という用語は希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
【００５９】
「投薬形態」は、表面処理マイクロ粒子及び治療活性化合物を含む組成物の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」には例えば、担体中に薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子も含まれ得る。
【００６０】
「マイクロ粒子」という用語は、サイズがマイクロメートル（μｍ）で測定される粒子を意味する。通例、マイクロ粒子は約１μｍ〜１００μｍの平均直径を有する。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は約１μｍ〜６０μｍ、例えば約１μｍ〜４０μｍ、約１０μｍ〜４０μｍ、約２０μｍ〜４０μｍ、約２５μｍ〜４０μｍ、約２５μｍ〜約３０μｍ、約２０μｍ〜３５μｍの平均直径を有する。例えば、マイクロ粒子は２０μｍ〜４０μｍの平均直径を有し得て、或る特定の実施形態では、２０μｍ、２１μｍ、２２μｍ、２３μｍ、２４μｍ、２５μｍ、２６μｍ、２７μｍ、２８μｍ、２９μｍ、３０μｍ、３１μｍ、３２μｍ又は３３μｍの平均直径を有し得る。本明細書で使用される場合、「ミクロスフェア」という用語は、実質的に球状のマイクロ粒子を意味する。
【００６１】
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は通例ヒトであるが、より一般には哺乳動物であり得る。代替の実施形態では、これは例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、鳥類等を指す場合がある。
【００６２】
「穏やかな」又は「穏やかに」という用語は、マイクロ粒子の表面修飾を記載するために使用される場合、修飾（通例、粒子の内部コアではなく表面からの界面活性剤の除去）が、室温でそれ以外は同じ条件を用いて行う場合よりも厳密、顕著又は広範でないことを意味する。概して、本発明の固体マイクロ粒子の表面修飾は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのマイクロ粒子の分解を顕著に加速し得る顕著なチャネル又は大きな孔を生じず、更には表面を軟化し、その親水性を減少させ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの凝集を促進する働きをするように行われる。
【００６３】
「固体」という用語は、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子の特性を示すために使用される場合、粒子が生分解の時間を不必要に短縮する顕著なチャネル及び大きな孔を有する不均一なものではなく、材料構造中で実質的に連続していることを意味する。
【００６４】
「超音波処理する」という用語は、マイクロ粒子懸濁液を超音波振動又は高周波音波に供することを意味する。
【００６５】
ＩＩ．治療目的のための表面処理凝集マイクロ粒子の改善された懸濁液を生産するプロセス
一実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集してペレット（複数の場合もある）を形成する治療目的の表面処理凝集マイクロ粒子の懸濁液を生産するプロセスを提供する。該プロセスは、マイクロ粒子の表面から空気又は気泡を除去することにより、表面処理されたマイクロ粒子の濡れ性を改善することを含む。濡れ性を高めるための処理は、穏やかな表面処理、分離、及び適切な希釈剤での再構成に従って行われる。
【００６６】
したがって、一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む、濡れ性の改善のため処理された固体凝集マイクロ粒子であって、ここで、表面修飾された固体凝集マイクロ粒子は固体コアを有し、治療剤を含み、表面界面活性剤を除去するため、又は表面ポリマーを部分的に分解させるために、約１８℃以下の温度の穏やかな条件下で処理された修飾表面を有し、注射の際の濡れ性を改善するための真空処理、賦形剤の添加、及び超音波処理から選択される少なくとも１つ以上のプロセスによって処理されており、ｉｎ  ｖｉｖｏで注射するのに十分小さく、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月又は７ヶ月以上の持続薬物送達を提供するように、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成する。表面修飾された固体凝集マイクロ粒子は、例えば、硝子体内注射、眼内インプラントを含むインプラント、眼周囲送達、又は眼外のｉｎ  ｖｉｖｏ送達に適している。
【００６７】
本発明は、
（ｉ）ポリマー（複数の場合もある）及び治療剤を１つ以上の溶媒に溶解又は分散させて、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を形成すること、界面活性剤を含む水相とポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を混合して、治療剤とポリマーと界面活性剤とを含むマイクロ粒子を産生することにより１つ以上の生分解性ポリマーを含むマイクロ粒子を調製する第１の工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）のマイクロ粒子の表面を、内部細孔を顕著に生成しない方法で表面界面活性剤、表面ポリマー、又は表面オリゴマーを除去する薬剤を用いて、約１８℃、１５℃、１０℃、８℃又は５℃以下の温度で、任意に最大約１分間、２分間、３分間、４分間、５分間、１０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、７０分間、８０分間、９０分間、１００分間、１１分間、１２０分間、又は１４０分間穏やかに処理する第２の工程と、
（ｉｉｉ）表面処理されたマイクロ粒子を分離する工程と、
（ｉｖ）粒子を、１）マイクロ粒子を希釈剤に懸濁し、該懸濁液を使用前に真空下に置く真空処理、２）凍結乾燥の前に賦形剤を添加する賦形剤の添加、及び３）マイクロ粒子を希釈剤に懸濁し、超音波処理をする超音波処理、４）高真空を含むがこれに限定されない真空下で粒子の乾燥粉末が入ったバイアルを密封すること、又は５）眼に注射する前に、希釈剤、例えばヒアルロン酸溶液又は眼内注射に適した他の滅菌溶液で表面処理されたマイクロ粒子を２時間〜２４時間予湿（すなわち、再懸濁）することから選択される少なくとも１つのプロセスに供することにより、粒子の凝集能を改善する工程と、
を含む、濡れ性を高めるための処理も行われた、表面修飾固体凝集マイクロ粒子の調製プロセスを更に含む。
【００６８】
一実施形態では、表面処理は、マイクロ粒子を水性塩基、例えば水酸化ナトリウム及び上記に別に記載されるような溶媒（アルコール、例えばエタノール若しくはメタノール、又はＤＭＦ、ＤＭＳＯ若しくは酢酸エチル等の有機溶媒等）で処理することを含む。より一般には、水酸化物塩基、例えば水酸化カリウムが使用される。有機塩基を使用してもよい。他の実施形態では、上記の表面処理は水性酸、例えば塩酸中で行われる。一実施形態では、表面処理はマイクロ粒子をリン酸緩衝生理食塩水及びエタノールで処理することを含む。
【００６９】
幾つかの実施形態では、表面処理は５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃又は１８℃以下の温度、約５℃〜約１８℃、約５℃〜約１６℃、約５℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、約０℃〜約８℃又は約１℃〜約５℃、約５℃〜約２０℃、約１℃〜約１０℃、約０℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、約１℃〜約８℃又は約１℃〜約５℃の低温で行われる。これらの各々の条件の各組合せが、各々の組合せが別個に列挙されるかのように独立して開示されるとみなされる。
【００７０】
表面処理のｐＨは当然ながら、処理を塩基性、中性又は酸性のいずれの条件で行うかによって異なる。処理を塩基中で行う場合、ｐＨは約８、９、１０、１１、１２、１３又は１４以下を含む約７．５〜約１４の範囲であり得る。処理を酸中で行う場合、ｐＨは１、２、３、４、５又は６以上を含む約６．５〜約１の範囲であり得る。中性条件下で行う場合、ｐＨは通例、約６．４又は６．５〜約７．４又は７．５の範囲であり得る。
【００７１】
本発明の主要な態様は、処理が塩基性、中性又は酸性のいずれの条件で行うかに関わらず、孔、穴又はチャネルを形成することで粒子を顕著に損傷することのない穏やかな処理をもたらす時間、温度、ｐＨ剤及び溶媒の組合せの選択を含むことである。これらの各々の条件の各組合せが、各々の組合せが別個に列挙されるかのように独立して開示されるとみなされる。
【００７２】
処理条件は、粒子が固体粒子として留まり、過度の凝集又は集塊なしに注射可能であり、少なくとも５００μｍの少なくとも１つの凝集粒子を形成するように表面を単に穏やかに処理するものとする。
【００７３】
一実施形態では、表面処理は、マイクロ粒子をｐＨ＝６．６〜７．４又は７．５の水溶液及びエタノールを用いて約１℃〜約１０℃、約１℃〜約１５℃、約５℃〜約１５℃又は約０℃〜約５℃の低温で処理することを含む。一実施形態では、表面処理は、マイクロ粒子をｐＨ＝６．６〜７．４又は７．５の水溶液及び有機溶媒を用いて約０℃〜約１０℃、約５℃〜約８℃又は約０℃〜約５℃の低温で処理することを含む。一実施形態では、表面処理は、マイクロ粒子をｐＨ＝１〜６．６の水溶液及びエタノールを用いて約０℃〜約１０℃、約０℃〜約８℃又は約０℃〜約５℃の低温で処理することを含む。一実施形態では、表面処理は、マイクロ粒子を、有機溶媒を用いて約０℃〜約１８℃、約０℃〜約１６℃、約０℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、約０℃〜約８℃又は約０℃〜約５℃の低温で処理することを含む。加工温度の低下（室温未満、通例１８℃未満）は、粒子が「穏やかに」のみ表面処理されることを確実にする助けとなる。
【００７４】
更に別の実施形態では、有効量の治療剤を含む本明細書に記載される固体凝集マイクロ粒子を、眼疾患の治療を必要とする宿主に投与することを含む、眼疾患の治療方法が提供され、ここで、該固体凝集マイクロ粒子は眼に注射されてｉｎ  ｖｉｖｏで凝集し、視力を著しく損なうことがないようにペレットが実質的に視軸の外側に留まるような方法で、少なくともおよそ１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月以上にわたる持続薬物送達を提供する少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成する。一実施形態では、固体生分解性マイクロ粒子は、最初の２４時間で治療剤の約１パーセント〜約２０パーセント、約１パーセント〜約１５パーセント、約１パーセント〜約１０パーセント、又は約５パーセント〜２０パーセント、例えば最大約１パーセント、５パーセント、１０パーセント、１５パーセント、又は２０パーセントを放出する。
【００７５】
真空処理
一実施形態では、注射の前に改善されたマイクロ粒子懸濁液を提供するプロセスは、粒子が希釈剤に懸濁され、粒子表面の望ましくない空気を除去するためにマイクロ粒子を陰圧に供する真空処理を含む。陰圧の非限定的な例は、１２０分間、１１０分間、１００分間、９０分間、８０分間、７０分間、６０分間、５０分間、４０分間、３０分間、２０分間、１０分間、８分間、５分間、又は３分間を含むがこれらに限定されない、所望の結果を達成するための任意の適切な時間にわたる、約３００トル、２００トル、１００トル、１５０トル、１４５トル、１４３トル、９０トル、８９トル、８８トル、８７トル、８６トル、８５トル、７５トル、５０トル、３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、若しくは３０トル又はそれ未満であり得る。
【００７６】
一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後に陰圧下で貯蔵される。陰圧は、周囲の室温の圧力（約７６０トル）よりも低い任意の圧力として定義される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、９０トル、８０トル、６０トル、４０トル、３５トル、３２トル、３０トル、又は２５トル未満の圧力で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約５００トル〜約２５トルの圧力で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約３００トル〜約２５トルの圧力で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約１００トル〜約２５トルの圧力で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約９０トル〜約２５トルの圧力で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約５０トル〜約２５トルの圧力で保存される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約４０トル〜約２５トルの圧力で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約３５トル〜約２５トルの圧力で貯蔵される。更なる実施形態では、マイクロ粒子は、約７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、８０トル、６０トル、５０トル、４０トル、３５トル、３２トル、３０トル、又は２５トル未満の圧力で約２℃〜８℃の温度にて貯蔵される。
【００７７】
一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、最大１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、又はそれ以上にわたって圧力下で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は、最大１週間〜最大４週間、７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、８０トル、６０トル、５０トル、４０トル、３５トル、３２トル、又は３０トル未満の圧力下で保存される。一実施形態では、マイクロ粒子は最大１ヶ月〜最大２ヶ月、７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、８０トル、６０トル、５０トル、４０トル、３５トル、３２トル、又は３０トル未満の圧力下で保存される。一実施形態では、マイクロ粒子は最大３ヶ月、７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、８０トル、６０トル、５０トル、４０トル、３５トル、３２トル、又は３０トル未満の圧力下で保存される。
【００７８】
一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の約２時間、１時間、３０分、１５分、又は１０分前に真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の１時間〜３０分前に真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の３０分〜１０分前に真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に真空にされる。
【００７９】
一実施形態では、マイクロ粒子は約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子はｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に、約３５トル未満の強度で１時間、３０分、２０分、１５分、又は１０分未満の間真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に約３５トル未満の強度で１時間〜３０分間真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に約３５トル未満の強度で３０分間〜１０分間真空にされる。
【００８０】
一実施形態では、粒子は、バイアルアダプタに取り付けられたガラスバイアル内で懸濁され、該バイアルアダプタはＶａｃＬｏｋシリンジに取り付けられる（図２１）。図２０Ｃに示すように、シリンジのプランジャーをロック位置に引くことにより、バイアル内に陰圧が生成される。一実施形態では、真空処理は、６０ｍＬ、３０ｍＬ、２０ｍＬ、又は１０ｍＬのサイズのシリンジで実施される。次いで、バイアルを上向きにし、大きなシリンジを取り付けた状態で、最大少なくとも１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、７０分間、９０分間、１００分間、又は１２９分間にわたり、シリンジ内で真空を保持する。真空を解除し、大きなシリンジを取り外し、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射のためシリンジを取り付ける。
【００８１】
一実施形態では、粒子は、約１４３トルの強度の真空処理に、少なくとも約１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、７０分間、８０分間、９０分間、１００分間、又は１２０分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約９０トル、８９トル、８８トル、８７トル、８６トル、又は８５トルの強度の真空処理に、少なくとも約１０分間、２０分間、３０分間、又は４０分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約８７トルの強度の真空処理に、少なくとも約１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、６０分間、９０分間、又は１２０分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、又は３０トルの強度の真空処理に、少なくとも５分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、又は３０トルの強度の真空処理に、少なくとも８分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、又は３０トルの強度の真空処理に、少なくとも１０分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、又は３０トルの強度の真空処理に、少なくとも２０分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、又は３０トルの強度の真空処理に、少なくとも３０分間供される。一実施形態では、粒子は、少なくとも約３５トル、３４トル、３３トル、３２トル、３１トル、又は３０トルの強度の真空処理に、少なくとも４０分間供される。一実施形態では、粒子は、３０トルに、少なくとも５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間、６０分間、６５分間、７０分間、７５分間、８０分間、８５分間、又は９０分間供される。一実施形態では、粒子は、約３５トルの強度の真空処理に、少なくとも９０分間供される。一実施形態では、粒子は、約３５トルの強度の真空処理に、少なくとも６０分間供される。一実施形態では、粒子は、約３５トルの強度の真空処理に、少なくとも３０分間供される。一実施形態では、粒子は、約３５トルの強度の真空処理に、少なくとも１５分間供される。一実施形態では、粒子は、約３５トルの強度の真空処理に、少なくとも５分間供される。一実施形態では、粒子は、約３２トルの強度の真空処理に、少なくとも３０分間供される。一実施形態では、粒子は、約３２トルの強度の真空処理に、少なくとも１５分間供される。一実施形態では、粒子は、約３２トルの強度の真空処理に、少なくとも５分間供される。一実施形態では、粒子は、約３０トルの強度の真空処理に、少なくとも３０分間供される。一実施形態では、粒子は、約３０トルの強度の真空処理に、少なくとも１５分間供される。一実施形態では、粒子は、約３０トルの強度の真空処理に、少なくとも５分間供される。
【００８２】
代替の実施形態では、粒子を、（図２１に示すように）プランジャーを備える６０ｍＬ容のＶａｃＬｏｋシリンジに更に取り付けられたバイアルアダプタに取り付けられたバイアル内の希釈剤に懸濁し、ここで、プランジャーを５０ｍＬのマークまで引っ張ってロックし、およそ３０トルの陰圧を生成し、圧力を少なくとも約３分間、５分間、８分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、又は３５分間保持する。代替の実施形態では、粒子を、プランジャーを備える６０ｍＬ容のＶａｃＬｏｋシリンジに更に取り付けられたバイアルアダプタに取り付けられたバイアル内の希釈剤に懸濁し、プランジャーを４５ｍＬマークまで引っ張ってロックし、少なくとも約３分間、５分間、８分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間、６０分間、６５分間、７０分間、７５分間、８０分間、８５分間、又は９０分間保持する。代替の実施形態では、粒子を、プランジャーを備える６０ｍＬ容のＶａｃＬｏｋシリンジに更に取り付けられたバイアルアダプタに取り付けられたバイアル内の希釈剤に懸濁し、プランジャーを４０ｍＬのマークまで引っ張ってロックし、圧力を少なくとも約３分間、５分間、８分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、又は３５分間保持する。代替の実施形態では、粒子を、プランジャーを備える６０ｍＬ容のＶａｃＬｏｋシリンジに更に取り付けられたバイアルアダプタに取り付けられたバイアル内の希釈剤に懸濁し、プランジャーを３５ｍＬのマークまで引っ張ってロックし、少なくとも約３分間、５分間、８分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、又は３５分間保持する。代替の実施形態では、粒子を、プランジャーを備える６０ｍＬ容のＶａｃＬｏｋシリンジに更に取り付けられたバイアルアダプタに取り付けられたバイアル内の希釈剤に懸濁し、プランジャーを３０ｍＬのマークまで引っ張ってロックし、少なくとも約３分間、５分間、８分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、又は３５分間保持する。代替の実施形態では、粒子を、プランジャーを備える６０ｍＬ容のＶａｃＬｏｋシリンジに更に取り付けられたバイアルアダプタに取り付けられたバイアル内の希釈剤に懸濁し、プランジャーを２５ｍＬのマークまで引っ張ってロックし、少なくとも約３分間、５分間、８分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、又は３５分間保持する。
【００８３】
或る特定の実施形態では、粒子は希釈剤に懸濁され、該懸濁液は、約９０分〜１分、約６０分〜１分、約４５分〜１分、約３０分〜１分、約１５分〜１分、又は約５分〜１分の間、４０トル未満の圧力に曝露される。
【００８４】
或る特定の実施形態では、粒子は希釈剤に懸濁され、該懸濁液は約９０分間〜１分間、約６０分間〜１分間、約４５分間〜１分間、約３０分間〜１分間、約１５分間〜１分間、又は約５分間〜１分間、３０トル未満の圧力に曝露される。
【００８５】
一実施形態では、マイクロ粒子は、１０倍ＰｒｏＶｉｓｃ希釈（ＰＢＳ中０．１％ＨＡ）溶液の希釈剤に懸濁される。一実施形態では、マイクロ粒子は、２０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃの希釈剤（ＰＢＳ中０．０５％ＨＡ）に懸濁される。一実施形態では、マイクロ粒子は、４０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃの希釈剤（ＰＢＳ中０．０２５％ＨＡ）に懸濁される。
【００８６】
一実施形態では、粒子は、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬの濃度で希釈剤に懸濁される。一実施形態では、粒子は、１０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．１％ＨＡ）溶液に懸濁され、該懸濁液は２００ｍｇ／ｍＬの最終濃度を有する。一実施形態では、粒子は、１０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．１％ＨＡ）溶液に懸濁され、該懸濁液は４００ｍｇ／ｍＬの最終濃度を有する。一実施形態では、粒子は、２０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０５％ＨＡ）に懸濁され、該懸濁液は２００ｍｇ／ｍＬの最終濃度を有する。一実施形態では、粒子は２０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０５％ＨＡ）に懸濁され、該懸濁液は４００ｍｇ／ｍＬの最終濃度を有する。一実施形態では、粒子は、４０倍希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０２５％ＨＡ）に懸濁され、該懸濁液は２００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。一実施形態では、粒子は、４０倍希釈されたＰｒｏＶｉｓｃ（ＰＢＳ中０．０２５％ＨＡ）に懸濁され、該懸濁液は４００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【００８７】
賦形剤の添加
一実施形態では、注射の前に改善されたマイクロ粒子懸濁液を調製するプロセスは、典型的には、粒子に付着する空気の量を減少させる凍結乾燥の前の少なくとも１つの賦形剤の添加である。粒子を−８０℃のエタノールで瞬間凍結して一晩凍結乾燥する前に、水溶液に懸濁して超音波処理する。一実施形態では、粒子は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％の糖である糖水溶液に懸濁される。一実施形態では、糖はスクロースである。一実施形態では、糖はマンニトールである。一実施形態では、糖はトレハロースである。一実施形態では、糖はグルコースである。一実施形態では、糖は、アラビノース、フコース、マンノース、ラムノース、キシロース、Ｄ−キシロース、グルコース、フルクトース、リボース、Ｄ−リボース、ガラクトース、デキストロース、デキストラン、ラクトース、マルトデキストリン、マルトース、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、及びポリグリシトールから選択される。代替の実施形態では、糖はアスパルテーム、サッカリン、ステビア、スクラロース、アセスルファムカリウム、アドバンテーム、アリテーム、ネオテーム、及びスクラロースから選択される。一実施形態では、粒子は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％のスクロースである糖水溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は１％スクロース溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は１０％スクロース溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％のマンニトールである糖水溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は１％マンニトール溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は１０％マンニトール溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は１％トレハロース溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は１０％トレハロース溶液に懸濁される。一実施形態では、粒子は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％のトレハロースである糖水溶液に懸濁される。代替の実施形態では、粒子は、ｔｗｅｅｎ  ２０又はｔｗｅｅｎ  ８０を含むがこれらに限定されない小さな界面活性剤分子に懸濁される。代替の実施形態では、粒子は、−８０℃のメタノール又はイソプロパノールで瞬間凍結される。
【００８８】
超音波処理
一実施形態では、注射の前に改善されたマイクロ粒子懸濁液を提供するプロセスは、超音波処理であり、ここで、粒子は希釈剤に懸濁され、該マイクロ粒子の懸濁液は少なくとも３０分間、少なくとも２５分間、少なくとも２０分間、少なくとも１５分間、少なくとも１０分間、少なくとも８分間、少なくとも５分間、又は少なくとも３分間超音波処理される。一実施形態では、粒子溶液は、４０ｋＨｚの周波数で超音波処理される。一実施形態では、粒子は、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬの濃度で希釈剤に懸濁される。一実施形態では、希釈剤はヒアルロン酸である。代替の実施形態では、希釈剤は、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸、又はヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びコンドロイチン硫酸から選択される少なくとも２つの希釈剤のブレンドから選択される。代替の実施形態では、希釈剤は、アカシア、トラガント、アルギン酸、カラギーナン、ローカストビーンガム、グランガム、グアーガム、ゼラチン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）ホモポリマー（アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールと架橋したアクリル酸）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）コポリマー（アリルペンタエリスリトールと架橋したアクリル酸及びＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレート）から選択される。
【００８９】
或る特定の実施形態では、マイクロ粒子の分離及び再構成の後に、真空処理、賦形剤の添加、及び超音波処理の組み合わせを使用することができる。或る特定の実施形態では、濡れ性を高める方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の少なくとも１時間前、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の少なくとも４５分前、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の少なくとも３０分前、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の少なくとも２５分前、注射の少なくとも２０分前、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の少なくとも１５分前、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の少なくとも１０分前、又はｉｎ  ｖｉｖｏ注射の少なくとも５分前に実施される。一実施形態では、真空処理、賦形剤の添加、及び／又は超音波処理は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に実施される。一実施形態では、粒子は、３５トル未満の強度で３０分未満の間真空にされ、直ちにｉｎ  ｖｉｖｏで注射される。代替の実施形態では、粒子は、３５トル未満の強度で２０分未満の間真空にされ、直ちにｉｎ  ｖｉｖｏで注射される。代替の実施形態では、粒子は３５トル未満の強度で１５分未満の間真空にされ、直ちにｉｎ  ｖｉｖｏで注射される。代替の実施形態では、粒子は３５トル未満の強度で１０分未満の間真空にされ、直ちにｉｎ  ｖｉｖｏで注射される。
【００９０】
一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の前、約２４時間、１２時間、８時間、６時間、２時間、１時間、３０分間、１５分間、若しくは１０分間又はそれより短い期間にわたり陰圧下に保持される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離プロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の前、１時間〜３０分間陰圧下に保持される。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の前、３０分間〜１０分間真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に真空にされる。
【００９１】
一実施形態では、マイクロ粒子は約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に約３５トル未満の強度で１時間、３０分、２０分、１５分、又は１０分未満の間真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に約３５トル未満の強度で１時間〜３０分間真空にされる。一実施形態では、マイクロ粒子は、約２℃〜８℃の温度で貯蔵され、該マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射の直前に約３５トル未満の強度で３０分〜１０分の間真空にされる。
【００９２】
一実施形態では、マイクロ粒子は、製造及び分離のプロセスの後、最大１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、又はそれ以上にわたって陰圧で貯蔵される。一実施形態では、マイクロ粒子は最大１週間〜最大４週間、７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、８０トル、６０トル、５０トル、４０トル、３５トル、３２トル、又は３０トル未満の負圧において保存される。一実施形態では、マイクロ粒子は最大１ヶ月〜最大２ヶ月、７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、８０トル、６０トル、５０トル、４０トル、３５トル、３２トル、又は３０トル未満の負圧において保存される。一実施形態では、マイクロ粒子は最大３ヶ月、７００トル、５５０トル、５００トル、４５０トル、４００トル、３５０トル、３００トル、２５０トル、２００トル、１５０トル、１００トル、８０トル、６０トル、５０トル、４０トル、３５トル、３２トル、又は３０トル未満の負圧において保存される。
【００９３】
ＩＩＩ．  穏やかに表面処理された凝集マイクロ粒子及び方法
一態様では、注射時にｉｎ  ｖｉｖｏでより大きな粒子（ペレット）へと、より小さな粒子の望ましくない副作用を低減するように凝集し、長期間（例えば、最大若しくは少なくとも３ヶ月、最大４ヶ月、最大５ヶ月、最大６ヶ月、最大７ヶ月、最大８ヶ月、最大９ヶ月又はそれ以上）にわたる治療剤の持続送達に好適な穏やかに表面処理された固体生分解性マイクロ粒子から、改善されたマイクロ粒子及びマイクロ粒子懸濁液を作製する。一実施形態では、軽く表面処理された固体生分解性マイクロ粒子は眼内注射に好適であり、その点で粒子が凝集してペレットを形成することで、顕著に視力を損なうことなく視軸の外側に留まる。粒子は１つ又は幾つかのペレットへと凝集することができる。凝集体のサイズは、注射する粒子の質量（重量）によって決まる。
【００９４】
本明細書で提供される穏やかに表面処理された生分解性マイクロ粒子は、細胞又は組織材料で満たされ得る孔による組織再生に使用される「スキャフォールド」マイクロ粒子とは区別される。対照的に、本マイクロ粒子は、凝集して、長期制御薬物送達のために主に表面浸食によって浸食する、より大きな複合粒子を形成することができるように空隙率が十分に低い固体材料となるように設計される。
【００９５】
本発明の表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、例えば硝子体内注射、インプラント、眼周囲送達又は眼外でのｉｎ  ｖｉｖｏ送達に好適である。
【００９６】
本発明の表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達に有用な任意の方法での全身、非経口、経膜、経皮、口腔内、皮下、洞内、腹腔内、関節内、軟骨内、脳内、歯冠内、歯（dental）、椎間板内、筋肉内、腫瘍内、局所又は膣内送達にも好適である。
【００９７】
このため、一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子であって、表面修飾固体凝集マイクロ粒子が固体コアを有し、治療剤を含み、約１８℃以下の温度の穏やかな条件下で処理して表面界面活性剤を除去した、又は表面ポリマーを部分的に分解した修飾表面を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでの注射に十分に小さく、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月又はそれ以上の持続薬物送達をもたらすように、少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成する、表面修飾固体凝集マイクロ粒子である。表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、例えば硝子体内注射、眼内インプラントを含むインプラント、眼周囲送達又は眼外でのｉｎ  ｖｉｖｏ送達に好適である。或る特定の実施形態では、治療剤は、本明細書に記載されているプロドラッグである。或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は、濡れ性を高めるための処理も行われている。
【００９８】
代替的には、表面処理は約１０℃、８℃又は５℃以下の温度で行われる。
【００９９】
表面処理は、所望の目的を達成する任意のｐＨで行うことができる。ｐＨの非限定的な例は約６〜約８、６．５〜約７．５、約１〜約４、約４〜約６及び６〜約８である。一実施形態では、表面処理は約８〜約１０のｐＨで行うことができる。一実施形態では、表面処理は約１０．０〜約１３．０のｐＨで行うことができる。一実施形態では、表面処理は約１０．０〜約１２．０のｐＨで行うことができる。一実施形態では、表面処理は約１２〜約１４のｐＨで行うことができる。一実施形態では、表面処理は有機溶媒を用いて行うことができる。一実施形態では、表面処理はエタノールを用いて行うことができる。他の様々な実施形態では、表面処理はメタノール、酢酸エチル及びエタノールから選択される溶媒中で行われる。非限定的な例は、有機水性塩基を含むエタノール；エタノール及び無機水性塩基；エタノール及び水酸化ナトリウム；エタノール及び水酸化カリウム；エタノール中の酸性水溶液；エタノール中の塩酸水溶液；及びエタノール中の塩化カリウム水溶液である。
【０１００】
本発明に含まれる固体コアの例としては、空隙率１０パーセント、空隙率８パーセント、空隙率７パーセント、空隙率６パーセント、空隙率５パーセント、空隙率４パーセント、空隙率３パーセント又は空隙率２パーセント未満の生分解性ポリマーを含む固体コアが挙げられる。本明細書で使用される空隙率は、表面修飾固体凝集マイクロ粒子の全体積に対する空所の比率によって規定される。
【０１０１】
本発明の表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、少なくとも１ヶ月、又は少なくとも２ヶ月、又は少なくとも３ヶ月、又は少なくとも４ヶ月、又は少なくとも５ヶ月、又は少なくとも６ヶ月、又は少なくとも７ヶ月、又は少なくとも８ヶ月、又は少なくとも９ヶ月、又は少なくとも１０ヶ月、又は少なくとも１１ヶ月、又は少なくとも１２ヶ月にわたる持続送達をもたらす。
【０１０２】
表面修飾固体凝集マイクロ粒子によって送達される治療剤は、一実施形態では医薬品又は生物製剤である。非限定的な例では、医薬品はスニチニブ、別のチロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗生物質、免疫抑制剤、抗ＶＥＧＦ剤、抗ＰＤＧＦ剤又は下記の他の治療剤を含む。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、チボシニブ(Tivosinib)、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニニブ(Vatalaninib)、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ及びポナチニブから選択される。
【０１０３】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は１０μｍ〜６０μｍ、２０μｍ〜５０μｍ、２０μｍ〜４０μｍ、２０μｍ〜３０μｍ、２５μｍ〜４０μｍ又は２５μｍ〜３５μｍの平均直径を有する。
【０１０４】
さらに、開示の発明の表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に凝集して少なくとも約３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ又は５ｍｍの直径を有する少なくとも１つのペレットを生じることができる。
【０１０５】
一実施形態では、本発明の表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、治療剤の全ペイロードの約１０パーセント又は１５パーセントを超えるバーストなしに１週間又は５日間、４日間、３日間、２日間又は１日にわたって治療剤を放出するペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、長期制御薬物送達は、数ヶ月（例えば１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月若しくは４ヶ月、又はそれ以上）にわたる凝集したマイクロ粒子の表面浸食、続いて凝集したマイクロ粒子の残存部分の浸食、続いて凝集した粒子からの長期放出期間にわたる活性物質が結合したｉｎ  ｖｉｖｏのタンパク質からの活性物質の遅延放出の組合せによって達成される。別の実施形態では、マイクロ粒子は少なくとも約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月若しくは６ヶ月、又はそれ以上の期間にわたって表面浸食により実質的に分解する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の表面修飾固体凝集マイクロ粒子は１パーセント〜４０パーセント、５パーセント〜２５パーセント又は５パーセント〜１５パーセント（重量／重量）の薬物担持を有する。
【０１０８】
本発明の表面修飾された固体凝集マイクロ粒子に含まれるポリマー組成物の例としては、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリエチレングリコールに共有結合したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；共に混合された２以上の生分解性ポリマー又はコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）とポリエチレングリコールに共有結合したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）との混合物、ポリ（乳酸）とポリエチレングリコールに共有結合したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）との混合物、又はポリ（乳酸）と、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と、ポリエチレングリコールに共有結合したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）との混合物；ポリ（乳酸）；ポリビニルアルコール（加水分解されたポリ酢酸ビニルであってもよい）等の界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与のための薬学的に許容可能な担体中に本発明のマイクロ粒子を含む注射材料である。注射材料は、注射前のマイクロ粒子の凝集を阻害する化合物、及び／又は増粘剤及び／又は塩を含み得る。一実施形態では、注射材料は約５０ｍｇ／ｍｌ〜７００ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ以下、４００ｍｇ／ｍｌ以下、３００ｍｇ／ｍｌ以下、２００ｍｇ／ｍｌ以下又は１５０ｍｇ／ｍｌ以下の表面修飾固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する。
【０１１０】
本発明は、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を作製する方法であって、
（ｉ）ポリマー（複数の場合もある）及び治療剤を１つ以上の溶媒に溶解又は分散させて、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を形成し、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液と界面活性剤を含有する水相とを混合して、治療剤、ポリマー及び界面活性剤を含有するマイクロ粒子を作製することによって、１つ以上の生分解性ポリマーを含むマイクロ粒子を調製する第１の工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）のマイクロ粒子の表面のみを約１８℃以下の温度で任意に最大約１４０分間、１２０分間、１１０分間、１００分間、９０分間、８０分間、７０分間、６０分間、５０分間、４０分間、３０分間、１０分間、８分間、５分間、４分間、３分間、２分間又は１分間にわたって表面界面活性剤、表面ポリマー又は表面オリゴマーを除去する作用物質を用いて、内部細孔が顕著に生じないように穏やかに処理する第２の工程と、
（ｉｉｉ）表面処理マイクロ粒子を単離することと、
を含む、方法を更に含む。
【０１１１】
一実施形態では、表面処理された固体凝集マイクロ粒子の調製プロセスは、粒子を、１）マイクロ粒子を希釈剤に懸濁し、該懸濁液を使用前に真空下に置く真空処理、２）凍結乾燥の前に賦形剤を添加する賦形剤の添加、及び３）マイクロ粒子を希釈剤に懸濁し、超音波処理をする超音波処理、４）高真空を含むがこれに限定されない真空下で粒子の乾燥粉末が入ったバイアルを密封すること、又は５）眼に注射する前に、希釈剤、例えばヒアルロン酸溶液又は眼内注射に適した他の滅菌溶液中で、表面処理されたマイクロ粒子を２時間〜２４時間予湿（すなわち、再懸濁）することから選択される少なくとも１つのプロセスに供することにより、該粒子の凝集能を改善する第４の工程を含む。
【０１１２】
或る特定の実施形態では、上記工程（ｉｉ）は１７℃、１５℃、１０℃又は５℃未満の温度で行われる。さらに、工程（ｉｉｉ）は任意に２５℃未満、１７℃、１５℃、１０℃、８℃又は５℃未満の温度で行われる。工程（ｉｉ）は、例えば８分未満、６分未満、４分未満、３分未満、２分未満又は１分未満にわたって行うことができる。一実施形態では、工程（ｉｉ）は６０分、５０分、４０分、３０分、２０分又は１０分未満にわたって行われる。
【０１１３】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法は、表面界面活性剤を除去する作用物質を使用することを含む。非限定的な例としては、例えば水性酸、リン酸緩衝生理食塩水、水、ＮａＯＨ水溶液、塩酸水溶液、塩化カリウム水溶液、アルコール又はエタノールから選択されるものが挙げられる。
【０１１４】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法は、例えばアルコール、例えばエタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、二硫化炭素、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸メチル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ペンタン、プロパノール、２−プロパノール、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトアミド、ピペラジン、トリエチレンジアミン、ジオール及びＣＯ２から選択される溶媒を含む表面界面活性剤を除去する作用物質を使用することを含む。
【０１１５】
表面界面活性剤を除去する作用物質は塩基性緩衝溶液を含み得る。さらに、表面界面活性剤を除去する作用物質は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、炭酸バリウム、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ＤＡＢＣＯ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ノナ−７−エン、２，６−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、トリペレンナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン及びトリズマから選択される塩基を含み得る。
【０１１６】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法はアルコール、例えばエタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、二硫化炭素、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸メチル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ペンタン、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトアミド、ピペラジン、トリエチレンジアミン、ジオール及びＣＯ２等の溶媒の存在下で表面界面活性剤を除去する作用物質、例えば水性酸、リン酸緩衝生理食塩水、水又はＮａＯＨから選択されるものを使用することを含む。
【０１１７】
一実施形態では、表面界面活性剤を除去する作用物質は水性酸を含み得る。表面界面活性剤を除去する作用物質は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等を含む無機酸、又は限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）等を含む有機酸に由来する酸を含み得る。
【０１１８】
一実施形態では、表面界面活性剤を除去する作用物質は反応条件下で生分解性ポリマーの分解剤ではない。マイクロ粒子の親水性は、界面活性剤を除去することによって低下させることができる。
【０１１９】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法はアルコール、例えばエタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、二硫化炭素、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸メチル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ペンタン、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトアミド、ピペラジン、トリエチレンジアミン、ジオール及びＣＯ２から選択される溶媒を含む表面界面活性剤を除去する作用物質を使用することを含む。典型的な実施形態では、表面処理のプロセスは、エタノールを含む表面界面活性剤を除去する作用物質を含む。
【０１２０】
表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法のカプセル化効率は、マイクロ粒子形成条件及び治療剤の特性によって決まる。或る特定の実施形態では、カプセル化効率は約５０パーセント超、約７５パーセント超、約８０パーセント超又は約９０パーセント超であり得る。
【０１２１】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法は、５／９５ＰＬＧＡ、１０／９０ＰＬＧＡ、１５／８５ＰＬＧＡ、２０／８０ＰＬＧＡ、２５／７５ＰＬＧＡ、３０／７０ＰＬＧＡ、３５／６５ＰＬＧＡ、４０／６０ＰＬＧＡ、４５／５５ＰＬＧＡ、５０／５０ＰＬＧＡ、５５／４５ＰＬＧＡ、６０／４０ＰＬＧＡ、６５／３５ＰＬＧＡ、７０／３０ＰＬＧＡ、７５／２５ＰＬＧＡ、８０／２０ＰＬＧＡ、８５／１５ＰＬＧＡ、９０／１０ＰＬＧＡ、９５／５ＰＬＧＡを生分解性ポリマーとして含む。一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法は、５０／５０ＰＬＧＡを生分解性ポリマーとして含む。
【０１２２】
一実施形態では、表面修飾された固体凝集マイクロ粒子を製造するプロセスは、生分解性ポリマーとしてＰＬＡを含む。一実施形態では、表面修飾された固体凝集マイクロ粒子を製造するプロセスは、生分解性ポリマーとしてＰＬＡ及びＰＬＧＡを含む。一実施形態では、表面修飾された固体凝集マイクロ粒子を製造するプロセスは、生分解性ポリマーとしてＰＬＡ及び７５／２５ＰＬＧＡを含む。一実施形態では、表面修飾された固体凝集マイクロ粒子を製造するプロセスは、生分解性ポリマーとしてＰＬＡ及び５０／５０ＰＬＧＡを含む。一実施形態では、表面修飾された固体凝集マイクロ粒子を製造するプロセスは、生分解性ポリマーとしてＰＬＧＡを含む。
【０１２３】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を製造する方法はｐＨ約１４未満かつｐＨ１２超、ｐＨ１２未満かつｐＨ１０超、ｐＨ約１０未満かつｐＨ８超、ｐＨ約８未満かつｐＨ約６超、中性ｐＨ、ｐＨ約７未満かつｐＨ４超、ｐＨ約４未満かつｐＨ約１．０超で行われる。
【０１２４】
一実施形態では、上記工程（ｉｉ）は約１４０分、１２０分、１１０分、１００分、９０分、６０分、４０分、３０分、２０分、１０分、３分、２分又は１分未満の時間で行われる。
【０１２５】
また別の実施形態では、眼障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に有効量の治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子を投与することを含み、治療剤を含有する表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼に注射され、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、少なくとも１ヶ月、２ヶ月又は３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月又はそれ以上の持続薬物送達をもたらす少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを、該ペレットが顕著に視力を損なうことなく視軸の実質的に外側に留まるように形成する、方法を提供する。一実施形態では、治療剤は本明細書に記載のプロドラッグである。
【０１２６】
代替の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでより大きなペレットへと凝集しない表面修飾固体凝集マイクロ粒子の重量パーセントは、投与総重量の約１０パーセント以下、７パーセント以下、５パーセント以下又は２パーセント以下である。
【０１２７】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は眼において実質的な炎症を引き起こさない。
【０１２８】
別の実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は眼において免疫応答を引き起こさない。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に記載される本発明の表面修飾マイクロ粒子は緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、又は視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害である医学的障害を治療するために使用される。別の実施形態では、より一般に、治療される障害はアレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症である。
【０１３０】
局所又は局部送達により利益を得る可能性がある眼障害又は他の障害を治療するために、有効量の薬理活性化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中に含む表面処理マイクロ粒子を宿主に投与することを含む、別の実施形態が提供される。療法は眼の前房又は後房に送達することができる。特定の態様では、角膜、結膜、房水、虹彩、毛様体、水晶体、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経又は硝子体液の障害を治療するために有効量の薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子が投与される。
【０１３１】
記載の組成物はいずれも、本明細書に更に記載されるように、硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲、涙管注射による、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介するものを含む任意の所望の投与形態で、即時又は制御放出にて眼に投与することができる。
【０１３２】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のためのβ−アドレナリン拮抗薬を提供する。
【０１３３】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のためのプロスタグランジン又はそのプロドラッグを提供する。
【０１３４】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のためのアドレナリン作動薬を提供する。
【０１３５】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のための炭酸脱水酵素阻害剤を提供する。
【０１３６】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のための副交感神経興奮薬を提供する。
【０１３７】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のための二重抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ剤を提供する。
【０１３８】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のためのループ利尿薬を提供する。
【０１３９】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のためのＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤を提供する。
【０１４０】
一実施形態では、本開示は少なくとも最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月又は１２ヶ月等の長時間にわたって有効性を維持した上で表面処理マイクロ粒子から放出され得る眼療法のための本明細書に記載のプロドラッグを提供する。
【０１４１】
治療有効量の薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子を、かかる治療を必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む、緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症を含む眼障害を治療又は予防する方法が開示される。一実施形態では、宿主はヒトである。
【０１４２】
別の実施形態では、有効量の薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子は、緑内障に起因する眼内圧（ＩＯＰ）を低下させるために提供される。代替の実施形態では、薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子は、緑内障と関連するかに関わらず眼内圧（ＩＯＰ）を低下させるために使用することができる。
【０１４３】
一実施形態では、障害は、緑内障治療に対する潜在的な又は以前の低い患者コンプライアンスに起因する眼内圧（ＩＯＰ）の増大と関連する。また別の実施形態では、障害は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）による潜在的な又は低い神経保護と関連する。このため、本明細書で提供される薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子は、有効量を好適な方法で、それを必要とする宿主、通例ヒトに投与することによって宿主における緑内障を抑制又は阻害し得る。
【０１４４】
有効量の薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子を投与することを含む、緑内障、眼内圧（ＩＯＰ）の増大、及び高い眼内圧（ＩＯＰ）又は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）に起因する視神経損傷と関連する障害を治療する方法も開示される。
【０１４５】
本発明の一態様では、本明細書に記載される有効量の薬理活性化合物が、例えば送達の便宜上及び／又は持続放出送達のために、表面処理マイクロ粒子に組み込まれる。マイクロメートルスケールの材料の使用は溶解性、拡散性及び薬物放出特徴等の基本的物理特性を調整する能力をもたらす。これらのマイクロメートルスケールの作用物質は、より効果的な及び／又はより簡便な投与経路を提供し、治療による毒性を低下させ、製品ライフサイクルを延長し、最終的に医療費を低減する可能性がある。治療用送達系として、表面処理マイクロ粒子は標的化送達及び持続放出を可能とし得る。
【０１４６】
本発明の別の態様では、表面処理マイクロ粒子は表面剤でコーティングされる。本発明は、薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子を作製する方法を更に含む。本発明は、患者の治療に薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子を使用する方法を更に含む。
【０１４７】
一実施形態では、薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子は、例えば米国特許第８，９１６，１９６号に記載のようにエマルションを形成し、ビーズカラムを使用することによって得られる。
【０１４８】
一実施形態では、薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子は、振動メッシュ又はマイクロシーブを使用することによって得られる。
【０１４９】
一実施形態では、薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子は、スラリー篩分を用いることによって得られる。
【０１５０】
本明細書に記載されるミクロスフェアを作製する方法は、得られる粒子のサイズ分布を狭める製造方法に適している。一実施形態では、粒子は材料を音響励起（振動）によりノズルに通して噴霧し、均一な小滴を作製する方法によって製造される。ノズルに通した担体流を利用して、小滴サイズを更に制御することもできる。かかる方法は、Berkland, C., K. Kim, et al. (2001). "Fabrication of PLG microspheres with precisely controlled and monodisperse size distributions." J Control Release 73(1): 59-74、Berkland, C., M. King, et al. (2002). "Precise control of PLG microsphere size provides enhanced control of drug release rate." J Control Release 82(1): 137-147、Berkland, C., E. Pollauf, et al. (2004). "Uniform double-walled polymer microspheres of controllable shell thickness." J Control Release 96(1): 101-111に詳細に記載されている。
【０１５１】
別の実施形態では、均一なサイズのマイクロ粒子は、所望のサイズのマイクロシーブを利用する方法によって製造することができる。マイクロシーブは作製時に直接、形成されるマイクロ粒子のサイズに作用するために、又は代替的には作製後にマイクロ粒子を均一なサイズへと精製するために使用することができる。マイクロシーブは機械的なもの（無機材料）であっても、又は本質的に生物学的なもの（膜等の有機材料）であってもよい。かかる方法の１つが米国特許第８，１００，３４８号に詳細に記載されている。
【０１５２】
一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は治療活性化合物を含み、２５＜Ｄｖ５０＜４０μｍ、Ｄｖ９０＜４５μｍの粒径を有する。
【０１５３】
一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は治療活性化合物を含み、Ｄｖ１０＞１０μｍの粒径を有する。
【０１５４】
一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は治療活性化合物を含み、薬学的に許容可能な残留溶媒のみを有する。
【０１５５】
一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は治療活性化合物を含み、１４日目までに８０パーセント超の総放出をもたらす。
【０１５６】
一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は治療活性剤を含み、シリンジを詰まらせることなく標準壁２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ又は３０ゲージ針による２００ｍｇ／ｍｌの注射針通過性（syringeability）を有する。
【０１５７】
一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は治療活性剤を含み、シリンジを詰まらせることなく薄壁２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ又は３０ゲージ針による２００ｍｇ／ｍｌの注射針通過性を有する。
【０１５８】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、２５＜Ｄｖ５０＜４０μｍ、Ｄｖ９０＜４５μｍの粒径を有する。
【０１５９】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、Ｄｖ１０＞１０μｍの粒径を有する。
【０１６０】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、薬学的に許容可能な残留溶媒のみを有する。
【０１６１】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、１４日目までに８０パーセント超の総放出をもたらす。
【０１６２】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、シリンジを詰まらせることなく標準壁２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ又は３０ゲージ針による２００ｍｇ／ｍｌの注射針通過性を有する。
【０１６３】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、シリンジを詰まらせることなく薄壁２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ又は３０ゲージ針による２００ｍｇ／ｍｌの注射針通過性を有する。
【０１６４】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、０．０２ＥＵ／ｍｇ未満のエンドトキシンレベルを有する。
【０１６５】
一実施形態では、スニチニブを含む表面処理マイクロ粒子は、１０ＣＦＵ／ｇ未満のバイオバーデンレベルを有する。
【０１６６】
生分解性ポリマー
表面処理マイクロ粒子は１つ以上の生分解性ポリマー又はコポリマーを含み得る。ポリマーは、許容することができない副作用なしに患者に投与することができるという点で生体適合性であるものとする。生分解性ポリマーは当業者に既知であり、広範な文献及び特許の主題である。生分解性ポリマー又はポリマーの組合せは、疎水性及び親水性の性質の適切な組合せ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期及び分解動態、送達される治療剤との相溶性、注射部位での適切な挙動等を含むマイクロ粒子の標的特徴をもたらすように選択することができる。
【０１６７】
例えば、様々な比率の疎水性、親水性及び生分解性の特徴を有する複数のポリマーからマイクロ粒子を製造することによって、標的用途のためにマイクロ粒子の特性を設計することができることが当業者には理解されるものとする。一例としては、９０パーセントのＰＬＧＡ及び１０パーセントのＰＥＧを用いて製造したマイクロ粒子は、９５パーセントのＰＬＧＡ及び５パーセントのＰＥＧを用いて製造したマイクロ粒子よりも親水性が高い。さらに、より生分解性の低いポリマーをより高含量で用いて製造したマイクロ粒子は概して、よりゆっくりと分解する。この柔軟性により、本発明のマイクロ粒子を所望のレベルの溶解性、医薬品の放出速度及び分解速度に合わせることが可能となる。
【０１６８】
或る特定の実施形態では、マイクロ粒子はポリ（α−ヒドロキシ酸）を含む。ポリ（α−ヒドロキシ酸）の例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリＤ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリエステル、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（３−ヒドロキシ−ブチレート）、ポリ（ｓ−カプロン酸）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（オルトエステル）、ポリオール／ジケテンアセタール、ポリ無水物、ポリ（セバシン酸無水物）（ＰＳＡ）、ポリ（カルボキシビス−カルボキシフェノキシホスファゼン）（ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］（ＰＣＰＭ）、ＳＡ、ＣＰＰ及びＣＰＭのコポリマー（Tamat and Langer in Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, 3, 315-353, 1992 and by Domb in Chapter 8 of The Handbook of Biodegradable Polymers, Editors Domb A J and Wiseman R M, Harwood Academic Publishersに記載される）、並びにポリ（アミノ酸）が挙げられる。
【０１６９】
一実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも約９０パーセントの疎水性ポリマー及び約１０パーセント以下の親水性ポリマーを含む。疎水性ポリマーの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリＤ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）等のポリエステル；ポリカプロラクトン；ポリセバシン酸無水物、ポリ（マレイン酸無水物）等のポリ無水物；並びにそれらのコポリマーが挙げられる。親水性ポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びポリ（エチレングリコール）アミン等のポリ（アルキレングリコール）；多糖；ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）；ポリピロリドン；ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）；ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）；又はそれらのコポリマーが挙げられる。
【０１７０】
一実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも約８５パーセントの疎水性ポリマー及び多くとも１５パーセントの親水性ポリマーを含む。
【０１７１】
一実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも約８０パーセントの疎水性ポリマー及び多くとも２０パーセントの親水性ポリマーを含む。
【０１７２】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡを含む。一実施形態では、ＰＬＡは酸でキャップされる。一実施形態では、ＰＬＡはエステルでキャップされる。
【０１７３】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。
【０１７４】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ及びＰＶＡを含む。
【０１７５】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。
【０１７６】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ及びＰＶＡを含む。
【０１７７】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡを含む。
【０１７８】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡ及びＰＥＧのコポリマーを含む。
【０１７９】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＥＧのコポリマーを含む。
【０１８０】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ、並びにそれらの組合せを含む。
【０１８１】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＬＡ−ＰＥＧを含む。
【０１８２】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＶＡを含む。
【０１８３】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＶＡ、又はそれらの組合せを含む。
【０１８４】
一実施形態では、マイクロ粒子は生体適合性ポリマーＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＶＡ又はそれらの組合せを含む。
【０１８５】
一実施形態では、マイクロ粒子は、表面処理前に約２０μｍ〜約５０μｍ、２５μｍ〜約４５μｍ、２５μｍ〜約３０μｍの平均径及び約２９μｍ〜約３１μｍのメジアン径を有する。
【０１８６】
一実施形態では、表面処理後のマイクロ粒子は、ほぼ同じ平均径及びメジアン径を有する。別の実施形態では、表面処理後のマイクロ粒子はメジアン径よりも大きな平均径を有する。別の実施形態では、表面処理後のマイクロ粒子はメジアン径よりも小さな平均径を有する。
【０１８７】
一実施形態では、マイクロ粒子は、およそ０．００７５ＭのＮａＯＨ／エタノール〜０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール（３０：７０、ｖ：ｖ）による表面処理後に約２０μｍ〜約５０μｍ、２５μｍ〜約４５μｍ、２５μｍ〜約３０μｍ又は３０μｍ〜３３μｍの平均径及び約３１μｍ〜約３３μｍのメジアン径を有する。
【０１８８】
一実施形態では、マイクロ粒子は、およそ０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール〜２．５ＭのＮａＯＨ／エタノール（３０：７０、ｖ：ｖ）による表面処理後に約２０μｍ〜約５０μｍ、２５μｍ〜約４５μｍ、２５μｍ〜約３０μｍ又は３０μｍ〜３３μｍの平均径及び約３１μｍ〜約３３μｍのメジアン径を有する。
【０１８９】
一実施形態では、マイクロ粒子は、およそ０．００７５ＭのＨＣｌ／エタノール〜０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール（３０：７０、ｖ：ｖ）による表面処理後に約２０μｍ〜約５０μｍ、約２５μｍ〜約４５μｍ、約２５μｍ〜約３０μｍ又は３０μｍ〜３３μｍの平均径及び約３１μｍ〜約３３μｍのメジアン径を有する。
【０１９０】
一実施形態では、マイクロ粒子は、およそ０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール〜２．５ＭのＨＣｌ／エタノール（３０：７０、ｖ：ｖ）による表面処理後に約２０μｍ〜約５０μｍ、約２５μｍ〜約４５μｍ、約２５μｍ〜約３０μｍ又は３０μｍ〜３３μｍの平均径及び約３１μｍ〜約３３μｍのメジアン径を有する。
【０１９１】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、湿潤マイクロ粒子を用いて製造される。
【０１９２】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、非表面処理マイクロ粒子と比較した場合により長時間にわたって治療剤を放出することができる。
【０１９３】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は、表面修飾前のマイクロ粒子よりも少ない界面活性剤を含有する。
【０１９４】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は表面修飾前のマイクロ粒子よりも疎水性である。
【０１９５】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子は非表面処理マイクロ粒子よりも炎症性が低い。
【０１９６】
一実施形態では、表面修飾固体凝集マイクロ粒子の表面界面活性剤を除去する作用物質は、表面修飾固体凝集マイクロ粒子を部分的に溶解又は膨潤する溶媒を含む。
【０１９７】
本発明の一態様では、本明細書に記載される有効量の薬理活性化合物が、例えば送達の便宜上及び／又は持続放出送達のために、表面処理マイクロ粒子に組み込まれる。材料の使用は溶解性、拡散性及び薬物放出特徴等の基本的物理特性を調整する能力をもたらす。これらのマイクロメートルスケールの作用物質は、より効果的な及び／又はより簡便な投与経路を提供し、治療による毒性を低下させ、製品ライフサイクルを延長し、最終的に医療費を低減する可能性がある。治療用送達系として、表面処理マイクロ粒子は標的化送達及び持続放出を可能とし得る。
【０１９８】
界面活性剤
一実施形態では、マイクロ粒子の製造は界面活性剤を含む。界面活性剤の例としては、例えばポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノール、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、グリセロールアルキルエステル、グリセリルラウレート、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド及びポロキサマーが挙げられる。ポロキサマーの例としては、ポロキサマー１８８、２３７、３３８及び４０７が挙げられる。これらのポロキサマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）という商品名で市販されており（BASF，Mount Olive，N.J.から市販されている）、それぞれＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７に対応する。ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−６８に対応する）は、約７０００Ｄａ〜約１００００Ｄａ又は約８０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ又は約８４００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−８７に対応する）は、約６０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ又は約６５００Ｄａ〜約８０００Ｄａ又は約７７００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１０８に対応する）は、約１２０００Ｄａ〜約１８０００Ｄａ又は約１３０００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１４６００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１２７に対応する）は、約Ｅ１０１Ｐ５６Ｅ１０１〜約Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６又は約Ｅ１０１Ｐ５６Ｅ１０１又は約Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６の比率でのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーであり、約１００００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１４０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１３０００Ｄａ又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有する。
【０１９９】
本発明に使用することができる界面活性剤の付加的な例としては、ポリビニルアルコール（加水分解されたポリ酢酸ビニルであってもよい）、ポリ酢酸ビニル、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、ポロキサマー、コール酸ナトリウム塩、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、サポニン、ＴＷＥＥＮ（商標）  ２０、ＴＷＥＥＮ（商標）  ８０、糖エステル、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘシリーズ、Ｌ−ａ−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油、レシチン、オレイン酸及びソルビタントリオレエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
一部の界面活性剤をマイクロ粒子の製造においてポリマーとして使用することができることが当業者には認識されるものとする。製造によっては、マイクロ粒子が所望に応じた特性の更なる変更を可能とする少量の界面活性剤を保持し得ることも当業者には認識されるものとする。
【０２０１】
ＩＶ．生分解性ポリマー含有マイクロ粒子
或る特定の態様では、ポリ（α−ヒドロキシ酸）生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）生分解性ポリマー、及び親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマー、例えば、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ生分解性ポリマーを含む固体凝集マイクロ粒子が提供され、ここで、該固体凝集マイクロ粒子は固体コアを有し、治療剤を含み、ｉｎ  ｖｉｖｏで注射されるのに十分小さく、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集することが可能である。一実施形態では、マイクロ粒子はｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成し、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、又はそれ以上にわたってｉｎ  ｖｉｖｏで持続薬物送達を提供する。一実施形態では、マイクロ粒子は約１０μｍ〜約５０μｍ、約２０μｍ〜約４５μｍ、約２５μｍ〜約３５μｍである。
【０２０２】
或る特定のマイクロ粒子製剤にＰＬＡを含めると、例えば９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、又はそれ以上の長期にわたるゆっくりとした実質的な表面侵食の達成が可能になることが発見された。幾つかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでほぼゼロ次放出又は線形放出の薬物送達が達成され得る。
【０２０３】
本明細書で企図されるように、本発明で使用するＰＬＡは、任意の既知の変種、例えば、限定されないが、ＰＬＬＡ（ポリ−Ｌ−乳酸）、ラセミＰＬＬＡ（ポリ−Ｌ−乳酸）、ＰＤＬＡ（ポリ−Ｄ−乳酸）、及びＰＤＬＬＡ（ポリ−ＤＬ−乳酸）、又はそれらの混合物を含んでもよい。一実施形態では、ＰＬＡはポリ−Ｌ−乳酸である。ＰＬＡは、エステルでエンドキャップされても又は酸でエンドキャップされてもよい。
【０２０４】
一実施形態では、ＰＬＡは、マイクロ粒子の少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％を占める。一実施形態では、ＰＬＡは、約３０ｋＤ〜６０ｋＤ、約３５ｋＤ〜５５ｋＤ、又は約４０ｋＤ〜５０ｋＤの分子量を有する。マイクロ粒子は、親水性生分解性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーを更に含む。疎水性分解性ポリマーは当技術分野で知られており、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリＤ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）；ポリカプロラクトン；ポリ無水セバシン酸、ポリ（無水マレイン酸）等のポリ無水物；並びにそれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。親水性ポリマーは当技術分野で知られており、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、及びポリ（エチレングリコール）アミン等のポリ（アルキレングリコール）；多糖；ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）；ポリピロリドン；ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）；ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）；又はそれらのコポリマーが挙げられる。親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーには、例えば、約０．５パーセント〜約１０パーセント、約０．５パーセント〜約５パーセント、約０．５パーセント〜約４パーセント、約０．５パーセント〜約３パーセント、又は約０．１パーセント〜約１パーセント、２パーセント、５パーセント、又は１０パーセントの量のＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧが含まれる。一実施形態では、親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーはＰＬＧＡ−ＰＥＧである。
【０２０５】
一実施形態では、マイクロ粒子中のＰＬＡ／親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーの比は、約４０／１〜約１２０／１である。一実施形態では、マイクロ粒子中のＰＬＡ／親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーの比は、約４５／１、５０／１、５５／１、６０／１、６５／１、７０／１、７５／１、８０／１、８５／１、９０／１、９５／１、９６／１、９７／１、９８／１、９９／１、９９．５／１、９９．９／１、１００／１、１０１／１、１０２／１、１０３／１、１０４／１、１０５／１、又は１０５／１超である。一実施形態では、親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーはＰＬＧＡ−ＰＥＧである。
【０２０６】
一実施形態では、ＰＬＡ／親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーのマイクロ粒子は、追加の疎水性生分解性ポリマー、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリＤ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）；ポリカプロラクトン；ポリ無水セバシン酸、ポリ（無水マレイン酸）等のポリ無水物；及びそれらのコポリマーを更に含む。一実施形態では、追加の疎水性生分解性ポリマーは、マイクロ粒子の約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又は５５％を占める。一実施形態では、追加の疎水性ポリマーはＰＬＧＡである。一実施形態では、ＰＬＧＡ中のラクチド／グリコリドの比は、約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、又は９５／５である。ＰＬＧＡは、酸でエンドキャップされても又はエステルでエンドキャップされてもよい。ＰＬＡは、酸でエンドキャップされても又はエステルでエンドキャップされてもよい。
【０２０７】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ、ＰＬＧＡ、及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。一実施形態では、マイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比は約５／９５／１、１０／９０／１、１５／８５／１、２０／８０／１、２５／７５／１、３０／７０／１、３５／６５／１、４０／６０／１、４５／５５／１、４０／６０／１、４５／５５／１、５０／５０／１、５５／４５／１、６０／４０／１、６５／３５／１、７０／３０／１、７５／２５／１、８０／２０／１、８５／１５／１、９０／１０／１、９５／５／１、又は１００／１／１である。一実施形態では、ＰＬＧＡ−ＰＥＧに代えてＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＬＣ−ＰＥＧが使用される。
【０２０８】
一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋを含む。ＰＬＡは、エステル又は酸でエンドキャップされてもよい。一実施形態では、ＰＬＡは酸でエンドキャップされている。一実施形態では、マイクロ粒子は、約１００／１〜８０／２０、約１００／１、９５／５、９０／１０、８５／１５、又は８０／２０の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋを含む。一実施形態では、マイクロ粒子は、約９９／１／１〜１／９９／１、約９９／１／１、９５／５／１、９０／１０／１、８５／１５／１、８０／２０／１、７５／２５／１、７０／３０／１、６５／３５／１、６０／４０／１、５５／４５／１、５０／５０／１、４５／５５／１、４０／６０／１、３５／６５／１、３０／７０／１、２５／７５／１、２０／８０／１、１５／８５／１、１０／９０／１、５／９５／１、又は１／９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ７５２５／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋを含む。ＰＬＧＡ７５２５及びＰＬＡは、酸又はエステルでエンドキャップされてもよい。一実施形態では、ＰＬＧＡ７５２５とＰＬＡとの両方が酸でエンドキャップされている。一実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ／ＰＬＧＡ５０５０／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋを含む。一実施形態では、マイクロ粒子は、約９９／１／１、９５／５／１、９０／１０／１、８５／１５／１、８０／２０／１、７５／２５／１、７０／３０／１、６５／３５／１、６０／４０／１、５５／４５／１、５０／５０／１、４５／５５／１、４０／６０／１、３５／６５／１、３０／７０／１、２５／７５／１、２０／８０／１、１５／８５／１、１０／９０／１、５／９５／１、又は１／９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ５０５０／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋを含む。ＰＬＡ及びＰＬＧＡ５０５０は、酸又はエステルでエンドキャップされてもよい。一実施形態では、ＰＬＡとＰＬＧＡとの両方が酸でエンドキャップされている。
【０２０９】
一実施形態では、本明細書に記載されるＰＬＡマイクロ粒子は表面修飾されている。一実施形態では、マイクロ粒子は、表面界面活性剤を除去するか、表面ポリマーを部分的に分解させるために、約１８℃以下の温度の穏やかな条件下で処理された修飾表面を有する。固体凝集マイクロ粒子は、例えば、硝子体内注射、眼内インプラントを含むインプラント、眼周囲送達、又は眼外のｉｎ  ｖｉｖｏ送達に適している。
【０２１０】
一実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成される凝集体は、マイクロ粒子のブレンド又はミックスであり、該マイクロ粒子の少なくとも１つは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）生分解性ポリマー及び親水性ポリマーに共有結合した疎水性生分解性ポリマー、例えばＰＬＧＡ−ＰＥＧ生分解性ポリマーを含む。一実施形態では、ミックス又はブレンドは、非ＰＬＡポリマーで構成される１つ以上のマイクロ粒子を含む。一実施形態では、ミックス又はブレンドは、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子及びＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子を含む。一実施形態では、ミックス又はブレンドは、約１／９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１のＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧ対ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比を含む。一実施形態では、ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド／グリコリドの比は、約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、又は９５／５である。ＰＬＧＡは、酸でエンドキャップされても又はエステルでエンドキャップされてもよい。一実施形態では、ＰＬＧＡは、ブロックコポリマー、例えば、ジブロック、トリブロック、マルチブロック、又は星形ブロックである。一実施形態では、ＰＬＧＡはランダムコポリマーである。
【０２１１】
一実施形態では、ミックス又はブレンドは、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子及びＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子を含む。一実施形態では、ミックス又はブレンドは、約１／９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１のＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧ対ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比を含む。一実施形態では、ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド／グリコリドの比は、約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、又は９５／５である。一実施形態では、ＰＬＧＡは、９５／５、９０／１０、８５／１５、８０／２０、７５／２５、７０／３０、６５／３５、６０／４０、５５／４５、５０／５０、４５／５５、４０／６０、３５／６５、３０／７０、２５／７５、２０／８０、１５／８５、１０／９０、５／９５のラクチド／グリコリド比で存在する。ＰＬＧＡは、酸でエンドキャップされても又はエステルでエンドキャップされてもよい。一実施形態では、ＰＬＧＡは、ブロックコポリマー、例えば、ジブロック、トリブロック、マルチブロック、又は星形ブロックである。一実施形態では、ＰＬＧＡはランダムコポリマーである。
【０２１２】
一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、ＰＬＡがマイクロ粒子の約８０％〜９９．９％を占めるＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子と、ＰＬＧＡがマイクロ粒子の約８０％〜９９．９％を占めるＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子とで構成される。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ７５２５／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子対ＰＬＧＡ７５２５／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子の比は、約２０／８０〜４０／６０、約２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、又は４０／６０である。ＰＬＡ及びＰＬＧＡは、エステル又は酸でエンドキャップされてもよい。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ７５２５  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、ＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子対ＰＬＧＡ７５２５  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子の比は、約２０／８０〜４０／６０、約２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、又は４０／６０である。
【０２１３】
一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ５０５０／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子対ＰＬＧＡ５０５０／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子の比は、約２０／８０〜４０／６０、約２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、又は４０／６０である。ＰＬＡ及びＰＬＧＡは、エステル又は酸でエンドキャップされてもよい。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ５０５０  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、ＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子対ＰＬＧＡ５０５０  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子の比は、約２０／８０〜４０／６０、約２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、又は４０／６０である。
【０２１４】
一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子及びＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ７５２５／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ７５２５／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ７５２５／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ５０５０／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ／ＰＬＧＡ５０５０／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ７５２５／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。ＰＬＡ及びＰＬＧＡは、酸でエンドキャップされても又はエステルでエンドキャップされてもよい。
【０２１５】
一実施形態では、マイクロ粒子は、ＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋとＰＬＧＡ７５２５  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋの比のブレンド又はミックスを含む。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、ＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子対ＰＬＧＡ７５２５  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子の比が約２０／８０〜４０／６０、約２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、又は４０／６０である。一実施形態では、マイクロ粒子のブレンド又はミックスは、約１／９９〜約９９／１、約１．９９、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、９５／５、又は９９／１の比のＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子及びＰＬＧＡ５０５０  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子で構成される。一実施形態では、ＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子対ＰＬＧＡ５０５０  ４Ａ／ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋマイクロ粒子の比は、約２０／８０〜５０／５０、約２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、又は５０／５０である。
【０２１６】
本明細書において企図されるように、本明細書で利用されるＰＬＡを、異なるポリ（α−ヒドロキシ酸）生分解性ポリマー、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリＤ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリエステル、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ｓ−カプロン酸）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（オルトエステル）、ポリオール／ジケテンアセタール、ポリ無水物、ポリ（無水セバシン酸）（ＰＳＡ）、ポリ（カルボキシビス−カルボキシフェノキシホスファゼン）（ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］（ＰＣＰＭ）、ＳＡ、ＣＰＰ、ＣＰＭ、及びポリ（アミノ酸）のコポリマーで置き換えることができる。
【０２１７】
固体凝集マイクロ粒子、注射剤、及び懸濁液の非限定的な実施形態としては、以下が挙げられる：
（Ｉ）表面界面活性剤と、ＰＬＡ及びＰＬＧＡから選択される少なくとも１つの生分解性ポリマー、並びに親水性ポリマーに共有結合した少なくとも１つの疎水性ポリマーにカプセル化された本明細書に開示されるプロドラッグとを含み、ここで、マイクロ粒子は１０μｍ〜６０μｍの平均直径を有し、
（ｉ）全体積に対する空所の比による空隙率が１０％未満である固体コアを有し、
（ｉｉ）表面界面活性剤を除去するために、約１８℃未満の温度の穏やかな条件下で処理された修飾表面を有し、
（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３ヶ月間の持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することが可能である、固体凝集マイクロ粒子。
（ＩＩ）表面界面活性剤と、ＰＬＡ及びＰＬＧＡから選択される少なくとも１つの生分解性ポリマー、並びに親水性ポリマーに共有結合した少なくとも１つの疎水性ポリマーにカプセル化されたチボシニブ(Tivosinib)、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニニブ(Vatalaninib)、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ、及びポナチニブから選択されるチロシンキナーゼ阻害剤とを含み、ここで、マイクロ粒子が１０μｍ〜６０μｍの平均直径を有し、
（ｉ）全体積に対する空所の比により空隙率が１０％未満である固体コアを有し、
（ｉｉ）表面界面活性剤を除去するために、約１８℃未満の温度の穏やかな条件下で処理された修飾表面を有し、
（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３ヶ月間の持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することが可能である、固体凝集マイクロ粒子。
（ＩＩＩ）表面界面活性剤と、ＰＬＡ及びＰＬＧＡから選択される少なくとも１つの生分解性ポリマー、並びに親水性ポリマーに共有結合した少なくとも１つの疎水性ポリマーにカプセル化された、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、エタクリン酸、エトゾリン、及びオゾリノンから選択されるループ利尿薬とを含み、ここで、マイクロ粒子が１０μｍ〜６０μｍの平均直径を有し、
（ｉ）全体積に対する空所の比による空隙率が１０％未満である固体コアを有し、
（ｉｉ）表面界面活性剤を除去するために、約１８℃未満の温度の穏やかな条件下で処理された修飾表面を有し、
（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３ヶ月間の持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することができる、固体凝集マイクロ粒子。
（ＩＶ）ｉｎ  ｖｉｖｏ投与用の薬学的に許容可能な担体中に（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のマイクロ粒子を含む注射用材料。
（Ｖ）固体凝集マイクロ粒子の混合物又はブレンドを含む組成物であって、ここで、該マイクロ粒子が、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、少なくとも４ヶ月間、ｉｎ  ｖｉｖｏでの持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することが可能であり、該組成物が、
（ｉ）表面界面活性剤、並びにＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧにカプセル化された治療剤を含む固体コアを持つ第１のマイクロ粒子と、
（ｉｉ）表面界面活性剤、並びにＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧにカプセル化された治療剤を含む固体コアを持つ第２のマイクロ粒子と、
を含む、組成物。
（ＶＩ）固体凝集マイクロ粒子の混合物又はブレンドを含む組成物であって、ここで、該マイクロ粒子が、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、少なくとも４ヶ月間、ｉｎ  ｖｉｖｏでの持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することが可能であり、該組成物が、
（ｉ）表面界面活性剤、並びにＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧにカプセル化された治療剤を含む固体コアを持つ第１のマイクロ粒子と、
（ｉｉ）表面界面活性剤、並びにＰＬＡ／ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧにカプセル化された治療剤を含む固体コアを持つ第２のマイクロ粒子と、
と含む、組成物。
（ＶＩＩ）固体凝集マイクロ粒子の混合物又はブレンドを含む組成物であって、ここで、該マイクロ粒子が、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、少なくとも４ヶ月間、ｉｎ  ｖｉｖｏでの持続薬物送達が可能な少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで形成することが可能であり、該組成物が、
（ｉ）表面界面活性剤、並びにＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧにカプセル化された治療剤を含む固体コアを持つ第１のマイクロ粒子と、
（ｉｉ）表面界面活性剤、並びにＰＬＡ／ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧにカプセル化された治療剤を含む固体コアを持つ第２のマイクロ粒子と、
を含む、組成物。
（ＶＩＩＩ）ｉｎ  ｖｉｖｏ投与用の薬学的に許容可能な担体中に（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物を含む注射用材料。
【０２１８】
特定の実施形態としては以下が挙げられる：
硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲、及び涙管の注射からなる群から選択される送達経路に適した、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２１９】
少なくとも１つのペレットが、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、又は少なくとも１０ヶ月にわたって持続送達可能である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２０】
表面修飾が約１４〜約１２のｐＨで行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２１】
表面修飾が約１２〜約１０のｐＨで行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２２】
表面修飾が約１０〜約８のｐＨで行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２３】
表面修飾が約６．５〜約７．５のｐＨで行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２４】
表面修飾が約１〜約６のｐＨで行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２５】
表面修飾が約１６℃未満の温度で行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２６】
表面修飾が約１０℃未満の温度で行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２７】
表面修飾が約８℃未満の温度で行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２８】
表面修飾が約５℃未満の温度で行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２２９】
表面修飾が約２℃未満の温度で行われる、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３０】
親水性ポリマーに共有結合した疎水性ポリマーが、ポリエチレングリコールに共有結合したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３１】
マイクロ粒子が、ＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３２】
マイクロ粒子がＰＬＡ  ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含み、ＰＬＡ対ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９９／１の間である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３３】
マイクロ粒子がＰＬＧＡ  ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３４】
マイクロ粒子が、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含み、ＰＬＡ対ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９９／１の間である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３５】
マイクロ粒子がＰＬＡ／ＰＬＧＡ  ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３６】
マイクロ粒子がＰＬＡ／ＰＬＧＡ  ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含み、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約５／９５／１、１０／９０／１、１５／８５／１、２０／８０／１、２５／７５／１、３０／７０／１、３５／６５／１、４０／６０／１、４５／５５／１、５０／５０／１  、５５／４５／１、６０／４０／１、６５／３５／１、７０／３０／１、７５／２５／１、８０／２０／１、８５／１５／１、９０／１０／１、９５／５／１、又は１００／１／１である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３７】
マイクロ粒子がＰＬＡ／ＰＬＧＡ  ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含み、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９５／５／１である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３８】
マイクロ粒子がＰＬＡ／ＰＬＧＡ  ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含み、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約９０／１０／１である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２３９】
マイクロ粒子がＰＬＡ／ＰＬＧＡ  ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含み、ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約７０／３０／１である、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４０】
マイクロ粒子が（ｉ）ＰＬＧＡと、（ｉｉ）ＰＬＧＡ（ここで（ｉｉ）のＰＬＧＡは（ｉ）のＰＬＧＡとは異なるラクチド対グリコリド比を有する）と、ＰＬＧＡ−ＰＥＧとを含む、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４１】
マイクロ粒子がＰＬＧＡ５０：５０と、ＰＬＧＡ７５：２５と、ＰＬＧＡ−ＰＥＧとを含む、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４２】
マイクロ粒子がＰＬＧＡ５０：５０と、ＰＬＧＡ８５：１５と、ＰＬＧＡ−ＰＥＧとを含む、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４３】
マイクロ粒子がＰＬＧＡ８５：１５と、ＰＬＧＡ７５：２５と、ＰＬＧＡ−ＰＥＧとを含む、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４４】
ＰＬＡがエステルでエンドキャップされている、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４５】
ＰＬＡが酸でエンドキャップされている、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４６】
マイクロ粒子が、約２０μｍ〜３０μｍの平均直径を有する、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４７】
マイクロ粒子が、約２０μｍ〜５０μｍの平均直径を有する、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４８】
マイクロ粒子が、約２５μｍ〜３５μｍの平均直径を有する、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２４９】
マイクロ粒子が、約２０μｍ〜４０μｍの平均直径を有する、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２５０】
マイクロ粒子が、約２５μｍ〜４０μｍの平均直径を有する、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の固体凝集マイクロ粒子。
【０２５１】
注射用材料が、注射の前のマイクロ粒子の凝集を阻害する化合物を含む、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５２】
注射用材料が糖を含む、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５３】
注射用材料が、マンニトール、スクロース、トレハロース、グルコース、又はラクトースを含む、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５４】
注射用材料が増粘剤を含む、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５５】
注射用材料がヒアルロン酸を含む、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５６】
注射用材料がヒアルロン酸ナトリウムを含む、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５７】
注射用材料が、約１００ｍｇ／ｍｌ〜６００ｍｇ／ｍｌの固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５８】
注射用材料が、約５００ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２５９】
注射用材料が、約３００ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２６０】
注射用材料が、約２００ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２６１】
注射用材料が、約１５０ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＩＶ）の注射用材料。
【０２６２】
第１のマイクロ粒子中のＰＬＡ対ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が、約１０５／１〜約８０／１０である、（Ｖ）又は（ＶＩ）の組成物。
【０２６３】
第１のマイクロ粒子中のＰＬＡ対ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約１００／１の間である、（Ｖ）又は（ＶＩ）の組成物。
【０２６４】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＧＡ対ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が、約１０５／１〜約８０／１０である、（Ｖ）の組成物。
【０２６５】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＧＡ対ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が約１００／１の間である、（Ｖ）の組成物。
【０２６６】
ＰＬＧＡ−ＰＥＧがＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋである、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２６７】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約１／９９〜９９／１である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２６８】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約９９／１である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２６９】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約９５／５である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７０】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約９０／１０である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７１】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約８５／１５である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７２】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約８０／２０である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７３】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約７５／２５である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７４】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約７０／３０である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７５】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約６５／３５である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７６】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約６０／４０である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７７】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約５５／４５である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７８】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約５０／５０である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２７９】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約４５／５５である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８０】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約４０／６０である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８１】
第１のマイクロ粒子対第２のマイクロ粒子の比が約１／９９である、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８２】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が９０／１０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８３】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が８５／１５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８４】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が８０／２０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８５】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が７５／２５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８６】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が７０／３０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８７】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が６５／３５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８８】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が６０／４０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２８９】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が５５／４５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９０】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が５０／５０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９１】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が４５／５５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９２】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が４０／６０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９３】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が３５／６５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９４】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が３０／７０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９５】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が２５／７５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９６】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が２０／８０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９７】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が１５／８５／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９８】
第２のマイクロ粒子中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの比が１０／９０／１である、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０２９９】
ＰＬＧＡが酸でエンドキャップされている、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３００】
ＰＬＧＡがエステルでエンドキャップされている、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０１】
ＰＬＡが酸でエンドキャップされている、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０２】
ＰＬＡがエステルでエンドキャップされている、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０３】
マイクロ粒子が表面修飾されている、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０４】
治療剤が医薬品である、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０５】
治療剤が本明細書に記載されているプロドラッグである、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０６】
治療剤がスニチニブ又はその薬学的に許容可能な塩である、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０７】
治療剤がリンゴ酸スニチニブである、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０８】
治療剤が、チボシニブ(Tivosinib)、イマチニブ、ゲフィチニブ、及びエルロチニブから選択される、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３０９】
治療剤がラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、及びバタラニニブ(Vatalaninib)から選択される、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１０】
治療剤がソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、及びダサチニブから選択される、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１１】
治療剤が、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブから選択される、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１２】
治療剤が、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ、及びポナチニブから選択される、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１３】
治療剤がフロセミド、ブメタニド、ピレタニド、エタクリン酸、エトゾリン、及びオゾリノンから選択される、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１４】
マイクロ粒子が約２０μｍ〜３０μｍの平均直径を有する、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１５】
マイクロ粒子が約２０μｍ〜５０μｍの平均直径を有する、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１６】
マイクロ粒子が約２５μｍ〜３５μｍの平均直径を有する、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１７】
マイクロ粒子が約２０μｍ〜４０μｍの平均直径を有する、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１８】
マイクロ粒子が約２５μｍ〜４０μｍの平均直径を有する、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の組成物。
【０３１９】
注射用材料が、注射の前のマイクロ粒子の凝集を阻害する化合物を含む、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２０】
注射用材料が糖を含む、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２１】
注射用材料が、マンニトール、スクロース、トレハロース、グルコース、又はラクトースを含む、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２２】
注射用材料が増粘剤を含む、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２３】
注射用材料がヒアルロン酸を含む、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２４】
注射用材料がヒアルロン酸ナトリウムを含む、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２５】
注射用材料が、約１００ｍｇ／ｍｌ〜６００ｍｇ／ｍｌの固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２６】
注射用材料が、約５００ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２７】
注射用材料が、約３００ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２８】
注射用材料が、約２００ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３２９】
注射用材料が、約１５０ｍｇ／ｍｌ以下の固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、（ＶＩＩＩ）の注射用材料。
【０３３０】
Ｖ．治療される障害の例
一実施形態では、本明細書に記載されるマイクロ粒子及びマイクロ粒子にカプセル化された医薬活性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と組み合わされて、ヒトの障害を含む障害の治療に使用される。一実施形態では、組成物は、眼障害又は眼疾患を治療するための医薬組成物である。
【０３３１】
組成物を用いて治療可能である非限定的な例示的な眼障害又は疾患としては、加齢黄斑変性、アルカリ浸食性（alkaline erosive）角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ブドウ膜炎、結膜炎、コンタクトレンズ誘発性角結膜炎、角膜剥離、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ疾患、萎縮型加齢黄斑変性、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、フックスジストロフィー、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca）、角結膜炎炎症性疾患、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図−点−指紋状ジストロフィー、壊死性角膜炎、網膜、ブドウ膜又は角膜を侵す血管新生疾患、例えば血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除及び水晶体切除の併用後に生じる血管新生、視神経の血管新生、及び眼の穿通又は打撲性（contusive）眼損傷に起因する血管新生、神経麻痺性角膜炎、非感染性ブドウ膜炎、眼ヘルペス、眼リンパ腫、眼酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、全ブドウ膜炎、乳頭炎、扁平部炎、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後部ブドウ膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞、網膜剥離、網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺眼症、ブドウ膜炎、春季結膜炎、ビタミンＡ不足誘発性角膜軟化症、硝子体炎、並びに滲出型加齢黄斑変性が挙げられる。
【０３３２】
ＶＩ．  送達される治療活性剤
本発明を用いて、広範な治療剤をｉｎ  ｖｉｖｏで長期間持続的に送達することができる。
【０３３３】
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に、選択される障害、通例は眼障害の症状の改善等の治療上の利益をもたらすのに効果的な量を意味する。或る特定の態様では、障害は緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経の再生／修復等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症である。
【０３３４】
「薬学的に許容可能な塩」は、治療活性化合物がその無機塩又は有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾されることで形成される。塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態の化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態の化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【０３３５】
一実施形態では、本発明のマイクロ粒子は、緑内障の治療のための化合物、例えばβ−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジン類縁体、アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、副交感神経興奮薬、二重抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ治療剤又は二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）阻害剤を含み得る。別の実施形態では、本発明のマイクロ粒子は、糖尿病性網膜症の治療のための化合物を含み得る。かかる化合物は、眼疾患の部位に投与され得ることから、本発明に従ってより低用量で投与することができる。
【０３３６】
ループ利尿薬の例としては、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、エタクリン酸、エトゾリン、及びオゾリノンが挙げられる。
【０３３７】
β−アドレナリン拮抗薬の例としては、チモロール（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（商標））、レボブノロール（Ｂｅｔａｇａｎ（商標））、カルテオロール（Ｏｃｕｐｒｅｓｓ（商標））、ベタキソロール（Ｂｅｔｏｐｔｉｃ）及びメチプラノロール（ＯｐｔｉＰｒａｎｏｌｏｌ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３８】
プロスタグランジン類縁体の例としては、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（商標））、トラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ（商標））、ビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ（商標））及びタフルプロスト（Ｚｉｏｐｔａｎ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３９】
アドレナリン作動薬の例としては、ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（商標））、エピネフリン、ジピベフリン（Ｐｒｏｐｉｎｅ（商標））及びアプラクロニジン（Ｌｏｐｉｄｉｎｅ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４０】
炭酸脱水酵素阻害剤の例としては、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｏｐｔ（商標））、ブリンゾラミド（Ａｚｏｐｔ（商標））、アセタゾラミド（Ｄｉａｍｏｘ（商標））及びメタゾラミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。下記構造を参照されたい。
【０３４１】
チロシンキナーゼ阻害剤の例として、チボシニブ(Tivosinib)、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニニブ(Vatalaninib)、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ及びポナチニブが挙げられる。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、チボシニブ(Tivosinib)、イマチニブ、ゲフィチニブ、及びエルロチニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、及びバタラニニブ(Vatalaninib)から選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、及びダサチニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ、及びポナチニブから選択される。
【０３４２】
副交感神経興奮薬の一例としては、ピロカルピンが挙げられるが、これに限定されない。
【０３４３】
ＤＬＫ阻害剤としては、クリゾチニブ、ＫＷ−２４４９及びトザセルチブ（Tozasertib）が挙げられるが、これらに限定されない。下記構造を参照されたい。
【０３４４】
糖尿病性網膜症の治療に使用される薬物としては、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））が挙げられるが、これに限定されない。
【０３４５】
一実施形態では、二重抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ治療剤はリンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））である。
【０３４６】
一実施形態では、化合物は緑内障の治療のためのものであり、緑内障治療を必要とする宿主を治療するために有効量にて使用することができる。
【０３４７】
別の実施形態では、化合物は宿主、通例はヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療するために緑内障と関連するもの以外の機構を介して作用する。
【０３４８】
一実施形態では、治療剤はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【０３４９】
本発明で使用され得るＰＩ３Ｋ阻害剤は既知である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ−９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−００３２（タセリシブ）（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム）、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ（omipalisib））、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ  ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ  ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン（thiazolidenedione））、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ−４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−３０６５、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ−５７７８８）、ＨＳ  １７３、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ（alpelisib）、ＩＣ−８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４０２、コパンリシブ（copanlisib）（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＸＬ  １４７、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、３−ＭＡ（３−メチルアデニン）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、アピトリシブ（apitolisib）（ＧＤＣ−０９８０；ＲＧ７４２２）、及び国際公開第２０１４／０７１１０９号に記載の下記の式を含有する構造：
【化１】
2020519585.tif 000003
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５０】
本発明で使用されるＢＴＫ阻害剤は既知である。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす））、ダサチニブ（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド）、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＣＧＩ−５６０  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
【０３５１】
本発明で使用されるＳｙｋ阻害剤は既知であり、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ  ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ピセアタンノール（３−ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、コンパウンド��（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。
【０３５２】
一実施形態では、治療剤はＭＥＫ阻害剤である。本発明で使用されるＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫｌ  １２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ  １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡｌ  １９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＧＤＣ−０６２３、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ  ０２１８９、ＢＩＸ  ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８及び下記の付加的なＭＥＫ阻害剤が挙げられる。
【０３５３】
一実施形態では、治療剤はＲａｆ阻害剤である。本発明で使用されるＲａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）、ソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）、ＰＬＸ−４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ  ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ（Encorafenib））が挙げられる。
【０３５４】
一実施形態では、治療剤はプログラム細胞死（programmed death）タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム細胞死タンパク質リガンド１（ＰＤＬ１）阻害剤又はプログラム細胞死タンパク質リガンド２（ＰＤＬ２）阻害剤である。ＰＤ−１、ＰＤＬ１及びＰＤＬ２阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばニボルマブ（BMS）、ペムブロリズマブ（Merck）、ピディリズマブ（CureTech／Teva）、ＡＭＰ−２４４（Amplimmune／GSK）、ＢＭＳ−９３６５５９（BMS）、及びＭＥＤＩ４７３６（Roche／Genentech）、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（Genentech）が挙げられる。
【０３５５】
一実施形態では、治療剤を持続的に投与することができる。
【０３５６】
一実施形態では、治療剤はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。幾つかのＭＡｂは癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞により自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆」し、免疫系によるその破壊を誘発する。例えば、ベバシズマブは、腫瘍血管の発生を促進する腫瘍細胞及び腫瘍の微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的化する。ベバシズマブに結合すると、ＶＥＧＦはその細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨害される。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的化し、トラスツズマブはヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的化する。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的化受容体がそれらの正常成長促進シグナルを送るのを妨げる。これらはまた、アポトーシスを誘発し、免疫系を活性化して、腫瘍細胞を破壊し得る。
【０３５７】
他の作用物質としては、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリンの少なくとも１つ、ｍＴＯＲ阻害剤、上記のようなＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組合せ）、上記のようなＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス誘導化合物、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むが、これらに限定されない、上記のようなＰＤ−１阻害剤、若しくはＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、タメチニブ(tametinib)／ＧＳＫｌ  １２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ  １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）（コビメチニブ）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１  １９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキ���）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＡＳ阻害剤の例としては、レオライシン及びｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、ＡＰ２６１１３及びＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５８】
或る特定の態様では、治療剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
【０３５９】
一実施形態では、化学療法剤は限定されるものではないが、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択される。
【０３６０】
付加的な化学療法剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、デカルバジン(decarbazine)、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロマイド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロロラム(citrororum)因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル���フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６１】
付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ(sutinib)、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオール又は２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１（パルボシクリブ）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）を挙げることができる。
【０３６２】
本発明の一態様では、好ましくはカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ（rapalog）、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾルビン(mizorbine)、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ（Enlimomab）、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンからなる群から選択される免疫抑制剤を使用する。
【０３６３】
マイクロ粒子から溶出することができる治療剤のタイプの例としては、抗炎症薬、抗菌剤、血管新生抑制剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼圧降下薬（ocular antihypertensive drugs）及びそれらの組合せが挙げられる。治療剤の例としては、アミカシン、酢酸アネコルタン(anecortane)、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメサゾン、デサメタゾン（desamethazone）、エコナゾール、エフタジジム(eftazidime)、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金類縁体、ポリマイシンＢ（polymicin B）、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）剤、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメタロン(fluoromethalone)、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス及びそれらの組合せが挙げられる。
【０３６４】
免疫抑制剤の例はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾルビン(mizorbine)、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンである。
【０３６５】
或る特定の実施形態では、本発明の表面処理されたマイクロ粒子は、以下に開示されるプロドラッグを含んでもよい。本明細書に記載される全てのポリマー部分において、構造がブロックコポリマーとして描かれている場合（例えば、「ｘ」のブロックの後に「ｙ」のブロックが続く）、ポリマーは、交互にランダムコポリマー又は交互コポリマーとすることができる（例えば、「ｘ」及び「ｙ」はランダムに分布するか、又は交互となる）。立体化学が具体的に示されていない限り、キラル中心を有する各オリゴマーの個々の部分は各々、（Ｒ）配置若しくは（Ｓ）配置のキラル炭素、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物で提示され得る。
【０３６６】
さらに、例えば、キラル炭素を有する、ポリ乳酸、ポリラクチド−コグリコリド又はポリプロピレンオキシドのオリゴマーを含むがこれらに限定されない同一又は変動するモノマーの繰り返し単位を有するプロドラッグ部分は、全て同じ立体化学、ランダム立体化学（モノマー又はオリゴマーのいずれかによる）、ラセミ体（モノマー又はオリゴマーのいずれかによる）を有する、又は各オリゴマー単位においてＳ鏡像異性体ユニットのブロック、その後にＲ鏡像異性体単位のブロックが続く等の順序付けられているが異なる立体化学を有する、キラル炭素と共に使用され得る。幾つかの実施形態では、乳酸は、その天然に存在するＳ鏡像異性体の形態で使用される。
【０３６７】
プロスタグランジンプロドラッグ
本開示は、式ＩＡ：
【化２】
2020519585.tif 000004
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｌ１は、
【化３】
2020519585.tif 000005
から選択され、
Ｌ２は、
【化４】
2020519585.tif 000006
から選択され、
Ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、及びアルキルオキシから選択され、ここで、各基は、例えばＲ５から選択される、使用条件下で薬学的に許容可能であり、十分に安定である別の所望の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ、及び水素から選択され、ここで、式ＩＡでは、Ｒ１又はＲ２はいずれも水素になり得ず、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は更に任意にＲ５で置換されてもよく、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、及び、
（ｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸、ミード酸に由来する炭素鎖を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基から選択され、所望に応じて、それらの各々がＲ５で置換されてもよく、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、及び−ＣＯＮＨ２から選択され、所望に応じて、及び得られた化合物が所望の目的を達成する場合、ハロゲン、シアノ、及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３以外のそれらの各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、ここで、基はそれ自体で置換することはできず、例えばアルキルはアルキルで置換されない。
【０３６８】
Ｒ４の非限定的な例としては、
【化５】
2020519585.tif 000007
が挙げられ、
ここで、ｎ、ｍ、及びｏは、０〜２９の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９）から独立して選択され、ここで、ｎ＋ｍ＋ｏは７個〜３０個の炭素であり、ｍｍは１〜３０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）である。一実施形態では、ｍｍは以下の範囲：１〜５、６〜１１、１２〜１７、１８〜２３、及び２４〜３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）から独立して選択される。
【０３６９】
一実施形態では、Ｒ４の定義で使用される−Ｃ１０〜Ｃ３０は、−Ｃ１０〜Ｃ２８、−Ｃ１０〜Ｃ２６、−Ｃ１０〜Ｃ２４、−Ｃ１０〜Ｃ２２、−Ｃ１０〜Ｃ２０、−Ｃ１０〜Ｃ１８、−Ｃ１０〜Ｃ１６、−Ｃ１０〜Ｃ１４、又は−Ｃ１０〜Ｃ１２である。
【０３７０】
式ＩＡの非限定的な例としては、
【化６】
2020519585.tif 000008
が挙げられる。
【０３７１】
本開示は、式ＩＩＡ：
【化７】
2020519585.tif 000009
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及び、
【化８】
2020519585.tif 000010
を含む、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（それらの各々がキャップされて、末端の原子価を完成させてもよい。幾つかの実施形態では、化合物は水素でキャップされてもよく、又はキャップされて末端エステル若しくはエーテルを生成してもよい。例えば、この部分は、末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップされ得て、これらは更にエーテル又はエステルに誘導体化され得る）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸又はミード酸から得られる炭素断片を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、
ここで、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つがＲ５０であるように選択される場合、Ｒ６は、式ＩＩＡの（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）のみから選択され得て、
Ｒ７及びＲ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素、及びＲ５０から独立して選択され、
Ｒ５０は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、並びに、
【化９】
2020519585.tif 000011
を含むポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマーのカルボニル誘導体から選択され、それらの各々がキャップされて末端の原子価を完成させてもよい。幾つかの実施形態では、化合物は水素でキャップされてもよく、又はキャップされて末端エステル若しくはエーテルを生成されてもよい。例えば、この部分は、末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップされ得て、これらはさらにエーテル又はエステルに誘導体化されてもよく、
Ｒ３１１は、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ３１は水素、Ａ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、及びポリエチレングリコールであり、
Ｒ３１ａは、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール、ステアロイル、又は、
【化１０】
2020519585.tif 000012
であり、
ｘ及びｙは、１〜３０（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）の任意の整数から独立して選択される。一実施形態では、ｘ及びｙは、以下の範囲：１〜５、６〜１１、１２〜１７、１８〜２３、及び２４〜３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）から独立して選択され、好ましい実施形態では、ｘ及びｙは１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２）の整数から独立して選択され、
ｚは、０〜２０（０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０）の任意の整数から独立して選択され、好ましい実施形態では、ｚは０〜１２（０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）、又は０〜６（０、１、２、３、４、５、又は６）の整数であり、
ｚｚは、１〜２０（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０）の任意の整数から独立して選択され、好ましい実施形態では、ｚは１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）、又は１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数であり、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される。
【０３７２】
Ｒ５０の非限定的な例としては、
【化１１】
2020519585.tif 000013
が挙げられる。
【０３７３】
一実施形態では、Ｒ６の定義で使用される−Ｃ１０〜Ｃ３０は、−Ｃ１０〜Ｃ２８、−Ｃ１０〜Ｃ２６、−Ｃ１０〜Ｃ２４、−Ｃ１０〜Ｃ２２、−Ｃ１０〜Ｃ２０、−Ｃ１０〜Ｃ１８、−Ｃ１０〜Ｃ１６、−Ｃ１０〜Ｃ１４、又は−Ｃ１０〜Ｃ１２である。
【０３７４】
一実施形態では、Ｒ６はイソプロピルである。
【０３７５】
式ＩＩＡの非限定的な例としては、
【化１２】
2020519585.tif 000014
が挙げられる。
【０３７６】
本開示は、式ＩＩＩＡ：
【化１３】
2020519585.tif 000015
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｌ３は：
【化１４】
2020519585.tif 000016
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される。
【０３７７】
一実施形態では、Ｒ６の定義で使用される−Ｃ１０〜Ｃ３０は、−Ｃ１２〜Ｃ２８、−Ｃ１２〜Ｃ２６、−Ｃ１２〜Ｃ２４、−Ｃ１４〜Ｃ２２、−Ｃ１４〜Ｃ２０、−Ｃ１４〜Ｃ１８、−Ｃ１４〜Ｃ１６、又は−Ｃ１２〜Ｃ１４である。
【０３７８】
式ＩＩＩＡの非限定的な例としては：
【化１５】
2020519585.tif 000017
が挙げられる。
【０３７９】
本開示は、式ＩＶＡ：
【化１６】
2020519585.tif 000018
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｒ１２、
（ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル＝Ｒ１３、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（それらの各々が、
【化１７】
2020519585.tif 000019
を含む少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２で置換される）、並びに、
（ｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（それらの各々が、
【化１８】
2020519585.tif 000020
を含む少なくとも１つのＬ５＝Ｒ１３の少なくとも１つの部分で置換される）、
から選択され、ここで、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、Ｒ１１はＲ５で更に置換されてもよく、
Ｒ１２は、
【化１９】
2020519585.tif 000021
から選択され、
Ｒ１３は、
【化２０】
2020519585.tif 000022
から選択され、
Ｒ１５は、Ｒ１６及びＲ１７から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）リノール酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から得られるカルボニル断片を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及び、
【化２１】
2020519585.tif 000023
を含むポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（それらの各々が、キャップされて末端の原子価を完成させてもよい。幾つかの実施形態では、化合物は水素でキャップされてもよく、又はキャップされて末端エステル又はエーテルを生成してもよい。例えば、この部分は、末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップされ得て、これらはエーテル又はエステルへと更に誘導体化され得る）、
から選択され、
Ｒ１７は、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択され、
Ｌ４は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ５は、二重結合、アルキル、又はアルケニルであり、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される。
【０３８０】
一実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、及びＯ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ１３から選択される。
【０３８１】
様々な異なる実施形態では、Ｒ１１の定義で使用される−Ｃ４〜Ｃ２９は、−Ｃ４〜Ｃ２８、−Ｃ４〜Ｃ２６、−Ｃ４〜Ｃ２４、−Ｃ６〜Ｃ２２、−Ｃ６〜Ｃ２０、−Ｃ８〜Ｃ１８、−Ｃ８〜Ｃ１６、−Ｃ８〜Ｃ１４、−Ｃ８〜Ｃ１２、−Ｃ８〜Ｃ２０、又は−Ｃ６〜Ｃ２４であってもよい。
【０３８２】
Ｒ１１の非限定的な例としては、
【化２２】
2020519585.tif 000024
が挙げられ、
式中、ｎ、ｍ、ｏ、ｘ、及びｙは上に定義される通りである。
【０３８３】
Ｒ１６の非限定的な例としては
【化２３】
2020519585.tif 000025
が挙げられる。
【０３８４】
式ＩＶＡの非限定的な例としては、
【化２４】
2020519585.tif 000026
2020519585.tif 000027
2020519585.tif 000028
が挙げられる。
【０３８５】
本開示は、式ＶＡ：
【化２５】
2020519585.tif 000029
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１０３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、水素以外の各基は、例えばＲ５から選択される、使用条件下で薬学的に許容可能であり、十分に安定である別の所望の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１００は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、複素環、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−アリールＣ０〜Ｃ１０アルキル、−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＣ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニル、
（ｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から得られる炭素断片を含むがこれに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｖ）Ｒ５０、
から選択され、
ここで、式ＶＡのＲ１００は、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つがＲ５０であるように選択される場合、上記（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）のみから選択され得て、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される。
【０３８６】
一実施形態では、Ｒ１００の定義で使用される−Ｃ１０〜Ｃ３０は、−Ｃ１２〜Ｃ２８、−Ｃ１２〜Ｃ２６、−Ｃ１２〜Ｃ２４、−Ｃ１４〜Ｃ２２、−Ｃ１４〜Ｃ２０、−Ｃ１４〜Ｃ１８、−Ｃ１４〜Ｃ１６、又は−Ｃ１２〜Ｃ１４である。
【０３８７】
式ＶＡの非限定的な例としては、
【化２６】
2020519585.tif 000030
が挙げられる。
【０３８８】
本開示は、式ＶＩＡ：
【化２７】
2020519585.tif 000031
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、
ここで、全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０３８９】
式ＶＩＡの非限定的な例としては、
【化２８】
2020519585.tif 000032
が挙げられる。
【０３９０】
一実施形態では、Ｒ１００はエチルであり、Ｒ１０３は水素である。
【０３９１】
一実施形態では、Ｒ５０は、
【化２９】
2020519585.tif 000033
である。
【０３９２】
本開示は、式ＶＩＩＡ：
【化３０】
2020519585.tif 000034
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｌ２’は、
【化３１】
2020519585.tif 000035
から選択され、
Ｂは、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、及びアルキルオキシから選択され、ここで、各基は、例えばＲ５から選択される、使用条件下で薬学的に許容可能であり、十分に安定である別の所望の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ、及び水素から独立して選択され、ここで、式ＶＩＩＡにおいて、Ｒ１又はＲ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
Ｒ１２４は、
（ｉ）ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ドコサテトラエン酸、及びネルボン酸に由来する炭素鎖を含むがこれに限定されない、少なくとも２２個の炭素原子を含む不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉ）−Ｃ２２〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ２２〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ２２〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ２２〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ２２〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ２２〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ２２〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ２２〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
から選択され、
またここで、必要に応じて、Ｒ１２４は各々Ｒ５で置換されてもよく、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される。
【０３９３】
式ＶＩＩＡの非限定的な例としては：
【化３２】
2020519585.tif 000036
が挙げられる。
【０３９４】
一実施形態では、Ｒ４の定義で使用される−Ｃ２２〜Ｃ３０は、−Ｃ２２〜Ｃ２８、−Ｃ２２〜Ｃ２６、又は−Ｃ２２〜Ｃ２４である。
【０３９５】
本開示は、式ＶＩＩＩＡ：
【化３３】
2020519585.tif 000037
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、ここで、
Ｒ１１１は、
（ｉ）Ｒ１０２、
（ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、
（ｉｉｉ）
【化３４】
2020519585.tif 000038
（ｉｖ）Ｒ１０２でキャップされた、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化３５】
2020519585.tif 000039
2020519585.tif 000040
から選択され、
ここで、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、Ｒ１１１はＲ５で更に置換されてもよく、
Ｒ１０２は、
【化３６】
2020519585.tif 000041
であり、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０３９６】
様々な異なる実施形態では、Ｒ１１１の定義で使用される−Ｃ２〜Ｃ３０は、−Ｃ２〜Ｃ２８、−Ｃ４〜Ｃ２６、−Ｃ４〜Ｃ２４、−Ｃ６〜Ｃ２２、−Ｃ６〜Ｃ２０、−Ｃ８〜Ｃ１８、−Ｃ８〜Ｃ１６、−Ｃ８〜Ｃ１４、−Ｃ８〜Ｃ１２、−Ｃ８〜Ｃ２０、又は−Ｃ６〜Ｃ２４であってもよい。
【０３９７】
式ＶＩＩＩＡの非限定的な例としては、
【化３７】
2020519585.tif 000042
が挙げられる。
【０３９８】
また本開示は、式ＩＸＡ、式ＸＡ、式ＸＩＡ、及び式ＸＩＩＡ：
【化３８】
2020519585.tif 000043
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３１０は、アルキル又は水素であり、
Ｌ７は、
【化３９】
2020519585.tif 000044
から選択され、
Ｒ２０８及びＲ２０９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素、Ｒ２１１、及びＬ８−Ｒ２１２から独立して選択され、
Ｒ４ｂは、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸又はミード酸に由来する炭素鎖を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基（ここで、所望に応じて、それらの各々がＲ５で置換されてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｒ２０８及びＲ２０９の少なくとも１つはＲ２１１又はＬ８−Ｒ２１２であり、又はＬ７は、
【化４０】
2020519585.tif 000045
から選択され、
Ｌ８は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２１０は、
【化４１】
2020519585.tif 000046
であり、
Ｒ２１１は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、生分解性ポリマー及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）から選択され、それらの各々が、カルボニルによって任意に連結され、それぞれがＲ２１２でキャップされ、これには、
【化４２】
2020519585.tif 000047
が含まれ、
Ｒ２１２は、
【化４３】
2020519585.tif 000048
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される。
【０３９９】
一実施形態では、Ｒ２１２は、
【化４４】
2020519585.tif 000049
である。
【０４００】
炭酸脱水酵素阻害剤プロドラッグ
本開示は、式ＩＢ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＢ及び式ＩＶＢ：
【化４５】
2020519585.tif 000050
の炭酸脱水酵素阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１０は、
（ｉ）Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ１６、−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ１６、
（ｉｉ）リノール酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、アルファ−リノレン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸又はミード酸の誘導体を含むがこれらに限定されないイミン−、アミン−又はアミド連結不飽和脂肪酸残基（原子価が許容し、安定した化合物が形成され、得られた化合物が薬学的に許容可能である場合、それらの各々が、Ｒ５（例えば、２個目のＲ５を含む）で更に置換されてもよい）、
（ｉｉｉ）イミン−、アミン−又はアミド結合ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、又は、
【化４６】
2020519585.tif 000051
2020519585.tif 000052
を含むポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（それらの各々がキャップされて末端の原子価を完成させてもよい。幾つかの実施形態では、化合物は水素でキャップされてもよく、又はキャップされて末端エステル若しくはエーテルを生成してもよい。例えば、この部分は、末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップされ得て、これはエーテル又はエステルへと更に誘導体化され得る。そして、ここで、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、それらの各々が、Ｒ５で更に置換されてもよく、また幾つかの実施形態では、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基が置換されて、それぞれエーテル又はエステルを生成してもよい）、
（ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル鎖に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜２０アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルケニル鎖に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜２０アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキニル鎖に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜２０アルキニル）、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、又は−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｖ）
【化４７】
2020519585.tif 000053
2020519585.tif 000054
、並びに、
（ｖｉ）ＮＨ２（ここで、Ｒ１５はＲ１６である）、
から選択され、
Ｒ６２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルから個別に選択され、結果として生じる化合物が安定であり、所望の目的を達成する場合、水素以外のそれらの各々がＲ５で任意に置換されてもよく、ここで、基はそれ自体で置換することができず、例えば、アルキルはアルキルで置換され得ず、
Ｒ６２２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はステアロイルである。
【０４０１】
一実施形態では、Ｒ１０の定義で使用される−Ｃ３〜Ｃ３０は、−Ｃ３〜Ｃ２８、−Ｃ３〜Ｃ２６、−Ｃ３〜Ｃ２４、−Ｃ３〜Ｃ２２、−Ｃ３〜Ｃ２０、−Ｃ３〜Ｃ１８、−Ｃ３〜Ｃ１６、−Ｃ３〜Ｃ１４、−Ｃ３〜Ｃ１２、−Ｃ５〜Ｃ１２、−Ｃ７〜Ｃ１２、又は−Ｃ７〜Ｃ１０である。
【０４０２】
一実施形態では、Ｒ１０は、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルから選択される。
【０４０３】
一実施形態では、Ｒ１０は、
【化４８】
2020519585.tif 000055
から選択され、Ｒ１５は水素である。
【０４０４】
式ＩＩＢの一実施形態では、Ｒ１０は、
【化４９】
2020519585.tif 000056
であり、
ｘは１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数であり、Ｒ１５は水素である。更なる実施形態では、ｘは２、４、又は６である。
【０４０５】
式ＩＩＢの一実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、及び−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２０アルキルから選択され、Ｒ１５は水素である。
【０４０６】
Ｒ１０の非限定的な例としては：
【化５０】
2020519585.tif 000057
2020519585.tif 000058
2020519585.tif 000059
が挙げられ、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４０７】
式ＩＩＢの非限定的なとしては、
【化５１】
2020519585.tif 000060
2020519585.tif 000061
が挙げられる。
【０４０８】
一実施形態では、式ＩＩＢの化合物は、
【化５２】
2020519585.tif 000062
である。
【０４０９】
本開示は、式ＶＢ、式ＶＩＢ、及び式ＶＩＩＢ：
【化５３】
2020519585.tif 000063
の炭酸脱水酵素阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１１８は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ５〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルキニル）、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、及び−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から得られるカルボニル断片を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基（原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、それらの各々は、更に任意にＲ５（例えば、第２のＲ５を含む）で更に置換されてもよい）、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、及びその他の生分解性ポリマー（それらの各々がキャップされて、末端の原子価を完成させてもよい、又は末端のエーテル若しくはエステルを生成してもよい）、
（ｖ）
【化５４】
2020519585.tif 000064
（ｖｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４１０】
様々な異なる実施形態では、Ｒ１１８の定義で使用される−Ｃ１０〜Ｃ３０は、−Ｃ１０〜Ｃ１８、−Ｃ１０〜Ｃ１６、−Ｃ１０〜Ｃ１４、−Ｃ１０〜Ｃ１２、−Ｃ１９〜Ｃ２８、−Ｃ１９〜Ｃ２６、−Ｃ１９〜Ｃ２４、−Ｃ１９〜Ｃ２２、−Ｃ１９〜Ｃ２０、−Ｃ２０〜Ｃ２８、−Ｃ２０〜Ｃ２６、−Ｃ２０〜Ｃ２４、−Ｃ２０〜Ｃ２２、−Ｃ２２〜Ｃ２８、−Ｃ２２〜Ｃ２６、−Ｃ２２〜Ｃ２４、又はＣ２６〜Ｃ２８である。
【０４１１】
式ＶＢの非限定的な例としては：
【化５５】
2020519585.tif 000065
が挙げられる。
【０４１２】
式ＶＩＩＢの化合物は、
【化５６】
2020519585.tif 000066
として描かれ、式中、芳香環とイミダゾール環との間の結合は波線として描かれる。一実施形態では、式ＶＩＩＢの化合物はＺ異性体である。一実施形態では、式ＶＩＩＢの化合物はＥ異性体である。例えば、一実施形態では、
【化５７】
2020519585.tif 000067
はＺ異性体：
【化５８】
2020519585.tif 000068
であり、代替の実施形態では、Ｅ異性体は、
【化５９】
2020519585.tif 000069
である。
【０４１３】
本開示は、式ＶＩＩＩＢ及び式ＩＸＢ：
【化６０】
2020519585.tif 000070
の炭酸脱水酵素阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３２３は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化６１】
2020519585.tif 000071
から独立して選択される。
【０４１４】
式ＶＩＩＩＢ又は式ＩＸＢの或る特定の実施形態では、Ｒ３２３は、
【化６２】
2020519585.tif 000072
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０４１５】
式ＶＩＩＩＢ又は式ＩＸＢの或る特定の実施形態では、Ｒ３２３は、
【化６３】
2020519585.tif 000073
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０４１６】
式ＶＩＩＩＢ又は式ＩＸＢの或る特定の実施形態では、Ｒ３２３は、
【化６４】
2020519585.tif 000074
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０４１７】
式ＶＩＩＩＢの非限定的な例としては、
【化６５】
2020519585.tif 000075
が挙げられる。
【０４１８】
式ＶＩＩＩＢの化合物は、
【化６６】
2020519585.tif 000076
として描かれ、ここで、芳香環とイミダゾール環との間の結合は波線として描かれる。一実施形態では、式ＶＩＩＩＢの化合物はＺ異性体である。一実施形態では、式ＶＩＩＩＢの化合物はＥ異性体である。
【０４１９】
本開示は、式ＸＢ、式ＸＩＢ、式ＸＩＩＢ、式ＸＩＩＩＢ、式ＸＩＶＢ、及び式ＸＶＢ：
【化６７】
2020519585.tif 000077
の炭酸脱水酵素阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１１９は、アシル、Ｒ１２０、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマーから選択され、Ｒ１２０以外のＲ１１９は各々、少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ１２０は、
（ｉ）
【化６８】
2020519585.tif 000078
2020519585.tif 000079
、並びに、
（ｉｉ）
【化６９】
2020519585.tif 000080
2020519585.tif 000081
から選択され、
Ｒ１２１は、
【化７０】
2020519585.tif 000082
2020519585.tif 000083
2020519585.tif 000084
2020519585.tif 000085
2020519585.tif 000086
2020519585.tif 000087
から選択され、
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ２３から選択され、
Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化７１】
2020519585.tif 000088
から独立して選択され、ハロゲン、ニトロ、及びシアノ以外の各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ１４１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６１Ｒ１６２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びハロゲンから選択され、
Ｒ１３４及びＲ１３５は、Ｈ、アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択され、
Ｒ１６１及びＲ１６２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ３０１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６１Ｒ１６２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１３４Ｒ１３５、及び−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＮＲ１３４Ｒ１３５から選択され、又は、
Ｒ１３４及びＲ１３５は共にヘテロシクロアルキルを形成してもよく、 
Ｒ１８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、又は水素であり、
Ｒ１９１は、
【化７２】
2020519585.tif 000089
及びＲ１９５から選択され、
ｔは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され、
Ｒ１９２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、及びアシルから独立して選択され、Ｒ１９２は各々、Ｒ１７５基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１９３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル、及びアシルから独立して選択され、又は、
それらが結合している炭素と共に２つのＲ１９３基は、カルボニル基を形成し、又は、
それらが結合している炭素（複数の場合もある）と共に２つのＲ１９３基は、縮合環又はスピロ環を形成し、
Ｒ１９４は、アルキル、シクロアルキル、Ｒ１７５、及びアシルから選択され、
Ｒ１９５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環から選択され、ここで、Ｒ１９５は各々、１個、２個、３個、又は４個のＲ１９２基で任意に置換され、
Ｒ１７５は、Ｃ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＲ１７８から選択され、
Ｒ１７８は、
（ｉ）カルボニル結合ポリエチレングリコール、カルボニル結合ポリプロピレングリコール、カルボニル結合ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化７３】
2020519585.tif 000090
並びに他の生分解性ポリマー（Ｒ１７８は各々、Ｒ３１ａ又はＲ３１１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ１７８は各々、置換されてエーテル又はエステルを生成してもよい）、
（ｉｉ）−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、又は−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）
【化７４】
2020519585.tif 000091
2020519585.tif 000092
から選択され、
Ｒ６１５及びＲ６１６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６１８、Ｃ（Ｏ）Ａ、及び水素から独立して選択され、水素以外のそれらの各々が、Ｒ５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ６１７は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（末端ヒドロキシ又はカルボニル基は置換されてそれぞれエーテル又はエステルを生成してもよい）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸又はミード酸から得られる炭素断片を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ６１８は、
（ｉｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｖ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファ−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸、及びミード酸に由来する炭素鎖を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基（所望に応じて、それらの各々がＲ５で置換されてもよい）、
から選択され、
Ｒ６３６は、Ｃ（Ｏ）Ａ、
【化７５】
2020519585.tif 000093
から選択され、
Ｒ６３７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｌ３３は、結合、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル−Ｎ−（アルキル）−、−ＯＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｏ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−ＮＨ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ（アルキル）−、及び−Ｎ（アルキル）Ｃ１〜Ｃ３０アルキニル−Ｎ−（アルキル）−から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４２０】
本開示は、式ＸＶＩＢ、式ＸＶＩＩＢ、及び式ＸＶＩＩＩＢ：
【化７６】
2020519585.tif 000094
の炭酸脱水酵素阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１１６は、Ｒ１１７、アルキル、アルキルオキシ、アシル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ１１７以外のＲ１１６は各々少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、
ここで、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、Ｒ１１６はＲ５で更に置換されてもよい。
Ｒ１１７は、
【化７７】
2020519585.tif 000095
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４２１】
本開示は、式ＸＩＸＢ：
【化７８】
2020519585.tif 000096
の炭酸脱水酵素阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、若しくは同位体誘導体を提供し、式中、Ｒ３４１ａ及びＲ３４１ｂは水素及びアルキルから独立して選択される。
【０４２２】
式ＸＩＸＢの一実施形態では、Ｒ３４１ａ及びＲ３４１ｂは水素である。
【０４２３】
式ＸＩＸＢの一実施形態では、Ｒ３４１ａは水素であり、Ｒ３４１ｂはメチルである。
【０４２４】
式ＸＩＸＢの一実施形態では、Ｒ３４１ａはメチルであり、Ｒ３４１ｂは水素である。
【０４２５】
式ＸＩＸＢの一実施形態では、化合物はリンゴ酸塩である。
【０４２６】
式ＸＩＸＢの一実施形態では、化合物はマレイン酸塩である。
【０４２７】
スニチニブプロドラッグ
本開示は、式ＩＣ及び式ＩＩＣ：
【化７９】
2020519585.tif 000097
のスニチニブプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。この構造は、２００６年１月２６日に腎細胞癌（ＲＣＣ）及びイマチニブ耐性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療に対してＦＤＡにより認可された経口小分子多標的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤であるスニチニブ（PfizerによりＳＵＴＥＮＴ（商標）として（−）−リンゴ酸塩の形態で市販されており、以前はＳＵ１１２４８として知られていた）と関連する。スニチニブは、２つの異なる適応症に対して同時に認可された最初の制癌剤であった。スニチニブは、多重受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を標的とすることにより細胞シグナル伝達を阻害する。これらには、腫瘍血管新生（angiogenesis）及び腫瘍細胞増殖の両方において役割を果たす血小板由来成長因子の受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）及び血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）が全て含まれる。これらの標的の同時阻害は、腫瘍脈管形成（vascularization）の低減及び癌細胞死の両方、最終的には腫瘍縮小をもたらす。スニチニブ及びその誘導体は、米国特許第７，２１１，６００号、同第６，５７３，２９３号及び同第７，１２５，９０５号に記載されており、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０４２８】
Ｒ３０は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド、
（ｉｉ）
【化８０】
2020519585.tif 000098
（ここで、Ｒ３０はＲ３１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ３０は各々、置換されてそれぞれエーテル又はエステル生成してもよい）、
（ｉｉｉ）
【化８１】
2020519585.tif 000099
2020519585.tif 000100
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される。
【０４２９】
本開示は、式ＩＩＩＣ：
【化８２】
2020519585.tif 000101
のスニチニブプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｌ１０は、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ｒ３１４は、リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、アルファリノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン（paullinic）酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸に由来する炭素鎖を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基であり、必要に応じて、それらの各々がＲ５で置換されてもよく、
Ｒ５は上に定義される。
【０４３０】
一実施形態では、Ｒ３１４は、
【化８３】
2020519585.tif 000102
である。
【０４３１】
本開示は、式ＩＶＣ：
【化８４】
2020519585.tif 000103
のスニチニブプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１２１は本明細書に定義される通りである。
【０４３２】
本開示は、式ＶＩＣ：
【化８５】
2020519585.tif 000104
のスニチニブプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３２は：Ｒ３５、Ｒ１２１、アルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここで、Ｒ３５及びＲ１２１以外のＲ３２は各々、少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、
ここで、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、Ｒ３２はＲ５で更に置換されてもよい。
【０４３３】
Ｒ３５は、
【化８６】
2020519585.tif 000105
2020519585.tif 000106
及び
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４３４】
一実施形態において、Ｒ３５は、
【化８７】
2020519585.tif 000107
から選択され、Ｒ１２１は、
【化８８】
2020519585.tif 000108
であり、Ｒ１５は水素である。
【０４３５】
更なる実施形態では、ｘ及びｙは、１、２、３、４、５、及び６から独立して選択される。
【０４３６】
一実施形態では、Ｒ３５は、
【化８９】
2020519585.tif 000109
であり、
Ｒ１２１は、
【化９０】
2020519585.tif 000110
であり、Ｒ１５は水素である。
【０４３７】
式ＶＣの非限定的な例としては、
【化９１】
2020519585.tif 000111
2020519585.tif 000112
が挙げられる。
【０４３８】
本開示は、式ＶＩＣ：
【化９２】
2020519585.tif 000113
のスニチニブプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｌ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３７は、Ｒ１２１、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここで、Ｒ３８及びＲ１２１以外のＲ３７は各々、少なくとも１つのＬ６−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ３８は、
【化９３】
2020519585.tif 000114
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４３９】
チモロールプロドラッグ
本開示は、式ＩＤ：
【化９４】
2020519585.tif 000115
のチモロールプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３３は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、及びポリアミド、
（ｉ）
【化９５】
2020519585.tif 000116
又は他の生分解性ポリマー（Ｒ３３は各々、Ｒ３１ａ又はＲ３１１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ３３は各々、置換されてそれぞれエーテル又はエステルを生成してもよい）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１７〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルケニル）、及び−Ｃ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキニル）、
（ｉｖ）−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル又は−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｖ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）
【化９６】
2020519585.tif 000117
2020519585.tif 000118
から選択され、
Ｒ４３３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アシル、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４４０】
一実施形態では、Ｒ３１は−Ｃ（Ｏ）Ａ、アルキル、又はＰＥＧである。
【０４４１】
一実施形態では、Ｒ３１は、Ａがメチルである−Ｃ（Ｏ）Ａである。
【０４４２】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化９７】
2020519585.tif 000119
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４４３】
一実施形態では、Ｒ３３は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１６ＣＨ３であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４４４】
一実施形態では、Ｒ４３３は水素であり、Ｒ３３は、
【化９８】
2020519585.tif 000120
である。
【０４４５】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化９９】
2020519585.tif 000121
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４４６】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１００】
2020519585.tif 000122
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４４７】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０１】
2020519585.tif 000123
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４４８】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０２】
2020519585.tif 000124
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４４９】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０３】
2020519585.tif 000125
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４５０】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０４】
2020519585.tif 000126
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４５１】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０５】
2020519585.tif 000127
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４５２】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０６】
2020519585.tif 000128
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４５３】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０７】
2020519585.tif 000129
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４５４】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０８】
2020519585.tif 000130
であり、Ｒ４３３は水素である。
【０４５５】
一実施形態では、Ｒ３３は、
【化１０９】
2020519585.tif 000131
であり、Ｒ４３３は水素であり、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、Ｒ３１は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０４５６】
一実施形態では、式ＩＤの化合物は薬学的に許容可能なＨＣｌ塩である。
【０４５７】
一実施形態では、式ＩＤの化合物は薬学的に許容可能なマレイン酸塩である。
【０４５８】
ＩＤの非限定的な例としては、
【化１１０】
2020519585.tif 000132
が挙げられる。
【０４５９】
本開示は、式ＩＩＤ：
【化１１１】
2020519585.tif 000133
のチモロールプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１２３は、
（ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化１１２】
2020519585.tif 000134
（Ｒ１２３は各々、Ｒ３１１又はＲ３１ａで任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ１２３は各々、置換されてエーテル又はエステルを生成してもよい）、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１７〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルケニル、）、−Ｃ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキニル）、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、又は−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ１０６は、
（ｉ）
【化１１３】
2020519585.tif 000135
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１０〜３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１０〜３０アルキニル）、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（グリコール酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、及び−（乳酸）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２２アルキル、
から選択され、
ｘ’及びｙ’は、１〜３０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）から独立して選択される。一実施形態では、ｘ’及びｙ’は、以下の範囲：１〜５、６〜１１、１２〜１７、１８〜２３、及び２４〜３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）から独立して選択される。好ましい実施形態では、ｘ及びｙは、１〜１０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）から独立して選択され、
ここで、他の全ての整数は本明細書に定義される通りである。
【０４６０】
一実施形態では、Ｒ１０６は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１６ＣＨ３であり、Ｒ１２３は水素である。
【０４６１】
一実施形態では、Ｒ１２３は水素であり、Ｒ１０６は、
【化１１４】
2020519585.tif 000136
である。
【０４６２】
一実施形態では、Ｒ１２３は、
【化１１５】
2020519585.tif 000137
である。
【０４６３】
一実施形態では、Ｒ１２３は、
【化１１６】
2020519585.tif 000138
である。
【０４６４】
一実施形態では、Ｒ１２３は、
【化１１７】
2020519585.tif 000139
である。
【０４６５】
一実施形態では、Ｒ１０６は、
【化１１８】
2020519585.tif 000140
であり、ｘは１であり、Ｒ１２３は−Ｃ（Ｏ）Ａである。
【０４６６】
一実施形態では、Ｒ１０６は、
【化１１９】
2020519585.tif 000141
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０４６７】
一実施形態では、Ｒ１０６は、
【化１２０】
2020519585.tif 000142
であり、Ｒ３１ａはアルキルがメチルである−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０４６８】
一実施形態では、Ｒ１２３は、
【化１２１】
2020519585.tif 000143
から選択される。
【０４６９】
一実施形態では、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキル、ステアロイル及び、
【化１２２】
2020519585.tif 000144
から選択される。
【０４７０】
式ＩＩＤの非限定的な例として、
【化１２３】
2020519585.tif 000145
2020519585.tif 000146
2020519585.tif 000147
2020519585.tif 000148
が挙げられる。
【０４７１】
本開示は、式ＩＩＩＤ及び式ＩＶＤ：
【化１２４】
2020519585.tif 000149
のチモロールプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３４は、Ｒ３８１、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化１２５】
2020519585.tif 000150
又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここで、Ｒ３８１以外のＲ３４は各々、少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ３１ｂは、水素、アリール、アルキル、シクロアルキ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びポリエチレングリコールであり、
Ｒ３８１は、
（ｉ）
【化１２６】
2020519585.tif 000151
2020519585.tif 000152
、及び、
（ｉｉ）
【化１２７】
2020519585.tif 000153
2020519585.tif 000154
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４７２】
本開示は、式ＶＤ及び式ＶＩＤ：
【化１２８】
2020519585.tif 000155
のチモロールプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３６４は、アシル、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化１２９】
2020519585.tif 000156
から選択され、
Ｒ３６０は、
【化１３０】
2020519585.tif 000157
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４７３】
一実施形態では、Ｒ３６４は、
【化１３１】
2020519585.tif 000158
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０４７４】
一実施形態では、Ｒ３６４は、
【化１３２】
2020519585.tif 000159
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０４７５】
一実施形態では、Ｒ３６４は、
【化１３３】
2020519585.tif 000160
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ｘ’は１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数である。
【０４７６】
一実施形態では、Ｒ３６４は、
【化１３４】
2020519585.tif 000161
であり、Ｒ３１ａはステアロイルである。
【０４７７】
一実施形態では、Ｒ３６４は、
【化１３５】
2020519585.tif 000162
であり、ｘ’は１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数であり、ｙは１１又は１７であり、又は代替の実施形態では、ｙは１０又は１６である。
【０４７８】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１３６】
2020519585.tif 000163
であり、Ｒ１２１は、
【化１３７】
2020519585.tif 000164
であり、Ｒ１５は水素である。
【０４７９】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１３８】
2020519585.tif 000165
であり、Ｒ１２１は、
【化１３９】
2020519585.tif 000166
であり、Ｒ１５は水素である。
【０４８０】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１４０】
2020519585.tif 000167
であり、Ｒ１２１は、
【化１４１】
2020519585.tif 000168
である。
【０４８１】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１４２】
2020519585.tif 000169
であり、Ｒ１２１は、
【化１４３】
2020519585.tif 000170
である。
【０４８２】
或る特定の実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１４４】
2020519585.tif 000171
であり、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｚは１、２、又は３である。
【０４８３】
或る特定の実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１４５】
2020519585.tif 000172
であり、ｘ及びｙは独立して１、２、及び３から選択され、ｚは１、２、又は３である。
【０４８４】
或る特定の実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１４６】
2020519585.tif 000173
であり、ｘ及びｙは独立して１、２、及び３から選択され、ｚは１、２、又は３であり、Ｒ３６４は、
【化１４７】
2020519585.tif 000174
である。
【０４８５】
或る特定の実施形態では、ｘ’及びｘは１であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０４８６】
或る特定の実施形態では、ｘ’及びｘは２であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０４８７】
或る特定の実施形態では、ｘ’及びｘは３であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０４８８】
或る特定の実施形態では、ｘ’及びｘは１であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択される。
【０４８９】
或る特定の実施形態では、ｘ’及びｘは２であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択される。
【０４９０】
或る特定の実施形態では、ｙ’及びｙは１であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０４９１】
或る特定の実施形態では、ｙ’及びｙは２であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０４９２】
或る特定の実施形態では、ｙ’及びｙは３であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０４９３】
或る特定の実施形態では、ｙ’及びｙは１であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、及び３から選択される。
【０４９４】
或る特定の実施形態では、ｙ’及びｙは２であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、及び３から選択される。
【０４９５】
式ＶＤの化合物の非限定的な例としては、
【化１４８】
2020519585.tif 000175
2020519585.tif 000176
2020519585.tif 000177
2020519585.tif 000178
が挙げられる。
【０４９６】
式ＶＩＤの化合物の非限定的な例としては、
【化１４９】
2020519585.tif 000179
2020519585.tif 000180
が挙げられる。
【０４９７】
本開示は、式ＶＩＩＤ：
【化１５０】
2020519585.tif 000181
のチモロールプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３６６は、
【化１５１】
2020519585.tif 000182
から選択され、
Ｒ３１６は、
【化１５２】
2020519585.tif 000183
2020519585.tif 000184
2020519585.tif 000185
2020519585.tif 000186
2020519585.tif 000187
2020519585.tif 000188
2020519585.tif 000189
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書に定義される通りである。
【０４９８】
Ｒ６１７の非限定的な例として、
【化１５３】
2020519585.tif 000190
2020519585.tif 000191
が挙げられる。
【０４９９】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１５４】
2020519585.tif 000192
であり、Ｒ３６６は、
【化１５５】
2020519585.tif 000193
である。
【０５００】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１５６】
2020519585.tif 000194
であり、Ｒ３６６は、
【化１５７】
2020519585.tif 000195
である。
【０５０１】
一実施形態において、Ｒ３６０は、
【化１５８】
2020519585.tif 000196
であり、ｘは１、２、３、又は４であり、ｚは１、２、３、又は４である。
【０５０２】
一実施形態において、Ｒ３６６は、
【化１５９】
2020519585.tif 000197
であり、ｘ’は０〜４（０、１、２、３、又は４）の整数であり、ｚは１〜４（１、２、３、又は４）の整数である。
【０５０３】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１６０】
2020519585.tif 000198
であり、Ｒ３６６は、
【化１６１】
2020519585.tif 000199
であり、Ｒ１２１は、
【化１６２】
2020519585.tif 000200
であり、Ｒ３１６は、
【化１６３】
2020519585.tif 000201
である。
【０５０４】
一実施形態では、Ｒ３６０は、
【化１６４】
2020519585.tif 000202
であり、Ｒ３６６は、
【化１６５】
2020519585.tif 000203
であり、Ｒ１２１は、
【化１６６】
2020519585.tif 000204
であり、Ｒ３１６は、
【化１６７】
2020519585.tif 000205
である。
【０５０５】
式ＶＩＩＤの化合物の非限定的な例として、
【化１６８】
2020519585.tif 000206
2020519585.tif 000207
2020519585.tif 000208
が挙げられる。
【０５０６】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５、又は６から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５、又は６から選択され、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５０７】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５０８】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択され、少なくとも１つの場合ではｚは１である。
【０５０９】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択され、少なくとも１つの場合ではｚは２である。
【０５１０】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択され、少なくとも１つの場合ではｚは３である。
【０５１１】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は１であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５１２】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は２であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５１３】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は３であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５１４】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｙ及びｙ’は１であり、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５１５】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｙ及びｙ’は２であり、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５１６】
式ＶＩＩＤの或る特定の実施形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、又は３から選択され、ｙ及びｙ’は３であり、ｚはいずれの場合にも独立して１、２、及び３から選択される。
【０５１７】
デュアルロイシンジッパーキナーゼプロドラッグ
本開示は、式ＩＥ：
【化１６９】
2020519585.tif 000209
のデュアルロイシンジッパーキナーゼプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、及びＲ１９から選択され、ここで、Ｒ１８は、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、Ｒ５（例えば、第２のＲ５を含む）で更に任意に更に置換されてもよい。
【０５１８】
様々な異なる実施形態では、Ｒ１８の定義で使用される−Ｃ１９〜Ｃ３０は、−Ｃ１９〜Ｃ２８、−Ｃ１９〜Ｃ２６、−Ｃ１９〜Ｃ２４、−Ｃ１９〜Ｃ２２、−Ｃ１９〜Ｃ２０、−Ｃ２０〜Ｃ２８、−Ｃ２０〜Ｃ２６、−Ｃ２０〜Ｃ２４、−Ｃ２０〜Ｃ２２、−Ｃ２２〜Ｃ２８、−Ｃ２２〜Ｃ２６、−Ｃ２２〜Ｃ２４、又は−Ｃ２６〜Ｃ２８である。
【０５１９】
Ｒ１９は、
（ｉ）ドコサヘキサエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、ドコサテトラエン酸、エルカ酸、又はネルボン酸から得られるカルボニル断片を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、又は、
【化１７０】
2020519585.tif 000210
を含むポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（それらの各々がキャップされて、末端の原子価を完成させてもよい、又は末端エーテルを生成してもよい）、
から選択される。
【０５２０】
本開示は、式ＩＩＥ：
【化１７１】
2020519585.tif 000211
のデュアルロイシンジッパーキナーゼプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、及びＲ２１から選択される。
【０５２１】
一実施形態では、Ｒ２０の定義で使用される−Ｃ９〜Ｃ３０は、−Ｃ１０〜Ｃ２８、−Ｃ１１〜Ｃ２６、−Ｃ１１〜Ｃ２４、−Ｃ１２〜Ｃ２２、−Ｃ１２〜Ｃ２０、−Ｃ１２〜Ｃ１８、−Ｃ１２〜Ｃ１６、又は−Ｃ１２〜Ｃ１４である。
【０５２２】
Ｒ２１は、
（ｉ）リノール酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、α−リノレン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸及びミード酸から得られるカルボニル断片を含むがこれらに限定されない不飽和脂肪酸残基（それらの各々が、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、Ｒ５で更に置換されてもよい）、
（ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及び、
【化１７２】
2020519585.tif 000212
を含むポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリグリコール酸、又はポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（それらの各々がキャップされて、末端の原子価を完成させてもよい、又は末端のエーテルを生成してもよい）、
から選択される。
【０５２３】
（ｉｉｉ）本開示は、式ＩＩＩＥ：
【化１７３】
2020519585.tif 000213
のデュアルロイシンジッパーキナーゼプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ２３から選択され、
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、及びＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２２は、原子価が許容し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能である場合、Ｒ５（例えば、第２のＲ５を含む）で更に置換されてもよい。
【０５２４】
一実施形態では、Ｒ２２の定義で使用される−Ｃ１１〜Ｃ３０は、−Ｃ１２〜Ｃ２８、−Ｃ１３〜Ｃ２６、−Ｃ１３〜Ｃ２４、−Ｃ１３〜Ｃ２２、−Ｃ１３〜Ｃ２０、−Ｃ１３〜Ｃ１８、−Ｃ１３〜Ｃ１６、又は−Ｃ１３〜Ｃ１４である。
【０５２５】
Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化１７４】
2020519585.tif 000214
から独立して選択され、ハロゲン、ニトロ、及びシアノ以外のそれらの各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよい。
【０５２６】
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される。
【０５２７】
一実施形態では、Ｒ２６で使用される−Ｃ２〜Ｃ１０は−Ｃ４〜Ｃ１０、−Ｃ６〜Ｃ１０、又はＣ８〜Ｃ１０である。
【０５２８】
また本開示は、式ＩＶＥ：
【化１７５】
2020519585.tif 000215
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ２７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、及びＲ２１から選択される。
【０５２９】
様々な異なる実施形態では、Ｒ２７において使用される−Ｃ０〜Ｃ３０は、−Ｃ０〜Ｃ２８、−Ｃ０〜Ｃ２６、−Ｃ０〜Ｃ２４、−Ｃ０〜Ｃ２２、−Ｃ０〜Ｃ２０、−Ｃ０〜Ｃ１８、−Ｃ０〜Ｃ１６、−Ｃ０〜Ｃ１４、−Ｃ０〜Ｃ１２、又は−Ｃ０〜Ｃ１１、−Ｃ０〜Ｃ１０、−Ｃ０〜Ｃ８、−Ｃ０〜Ｃ６、−Ｃ０〜Ｃ４、 −Ｃ０〜Ｃ２、−Ｃ２〜Ｃ２８、−Ｃ４〜Ｃ２６、−Ｃ４〜Ｃ２４、−Ｃ４〜Ｃ２２、−Ｃ４〜Ｃ２０、−Ｃ６〜Ｃ１８、−Ｃ６〜Ｃ１６、−Ｃ６〜Ｃ１４、−Ｃ６〜Ｃ１２、−Ｃ４〜Ｃ１１、−Ｃ０〜Ｃ１０、−Ｃ０〜Ｃ８、−Ｃ０〜Ｃ６、−Ｃ０〜Ｃ４、又は−Ｃ０〜Ｃ２である。
【０５３０】
また本開示は、式ＶＥ、式ＶＩＥ、式ＶＩＩＥ、式ＶＩＩＩＥ、式ＩＸＥ、及び式ＸＥ：
【化１７６】
2020519585.tif 000216
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３９は、Ｒ４０、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化１７７】
2020519585.tif 000217
又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここで、Ｒ４０以外のＲ３９は各々、少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され；
Ｒ４０は、
【化１７８】
2020519585.tif 000218
から選択される。
【０５３１】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤プロドラッグ
本開示は、式ＩＦ、式ＩＩＦ、式ＩＩＩＦ、式ＩＶＦ、及び式ＶＦ：
【化１７９】
2020519585.tif 000219
のＲＯＣＫ阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
ＺはＣＲ１３０又はＮであり、
ｔは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され、
Ｒ１３０、Ｒ１３１、及びＲ１３３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ１３６から独立して個別に選択され、
Ｒ１３２は、Ｒ１３６、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルアリールから選択され、それらのいずれかがヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのうちの１つ以上で任意に置換されてもよく、それらのいずれかがヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、トシル、又はハロゲンのうちの１つ以上で任意に置換されてもよく、
Ｒ１４０は、Ｒ１３６、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、水素以外のそれらのいずれかがヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換されてもよく、それらのいずれかがヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、トシル若しくはハロゲンの１つ以上で任意に置換されてもよく、
Ｒ１３６は、Ｒ１３７、アシル、アルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド若しくは他の生分解性ポリマーから選択され、ここで、Ｒ１３７以外のＲ１３６は各々少なくとも１つのＬ４−Ｒ１２１で置換され、又は、
Ｒ１３６は、Ｌ４−Ｒ１２１若しくはＲ１２１であり、
ここで、Ｒ１３０、Ｒ１３１、及びＲ１３３の少なくとも１つはＲ１３６であり、
Ｒ１３７は、
【化１８０】
2020519585.tif 000220
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０５３２】
一実施形態では、式ＩＦは式ＩＦａ：
【化１８１】
2020519585.tif 000221
（式中、
Ｒ１４２及びＲ１４３は、Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールの基のいずれか１つは、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、それらのいずれかがヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルキル−Ｏ−Ｒ１３６、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆの１つ以上で任意に置換されてもよく、
Ｒ１３９は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択され、それらのいずれかがヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、それらのいずれかがヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、トシル、又はハロゲンの１つ以上で任意に置換されてもよく、
ｐは１、２、又は３であり、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである）である。
【０５３３】
一実施形態では、式ＩＦは式ＩＦｂ：
【化１８２】
2020519585.tif 000222
（式中、
Ｒ２３０及びＲ２３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ１３６から独立して個別に選択され、
Ｒ２４２及びＲ２４３は、Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからそれぞれ独立して個別に選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールの基のいずれか１つは、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルキル−Ｏ−Ｒ１３６、−Ｏ−Ｒ１３６、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ここで、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２４２、又はＲ２４３の少なくとも１つの例は、Ｒ１３６であり、又はＯ−Ｒ１３６置換基を含み、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである）である。
【０５３４】
一実施形態では、化合物は、
【化１８３】
2020519585.tif 000223
であり、
式中、
Ｒ２３０ａ及びＲ２３１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、及びＣ１〜Ｃ３０ヘテロアルキルから独立して個別に選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０５３５】
式ＩＦの非限定的な例としては、
【化１８４】
2020519585.tif 000224
が挙げられる。
【０５３６】
一実施形態では、式ＩＩＦは式ＩＩＦａ：
【化１８５】
2020519585.tif 000225
（式中、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである）である。
【０５３７】
一実施形態では、式ＩＩＦは式ＩＩＦｂ：
【化１８６】
2020519585.tif 000226
（式中、
Ｒ２３０、Ｒ２３１、及びＲ２３３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ１３６から独立して個別に選択され、
ここで、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２３３、Ｒ２４２、又はＲ２４３の少なくとも１つの例はＲ１３６であり、又はＯ−Ｒ１３６置換基を含み、
ここで、他の全て変項は本明細書で定義される通りである）である。
【０５３８】
式ＩＩＦの非限定的な例としては、
【化１８７】
2020519585.tif 000227
が挙げられる。
【０５３９】
一実施形態では、式ＩＩＩＦは、式ＩＩＩＦａ：
【化１８８】
2020519585.tif 000228
（式中、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである）である。
【０５４０】
一実施形態では、式ＩＩＩＦは、式ＩＩＩＦｂ：
【化１８９】
2020519585.tif 000229
式中、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２４２、又はＲ２４３の少なくとも１つの例は、Ｒ１３６であり、又はＯ−Ｒ１３６置換基を含み、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである）である。
【０５４１】
一実施形態では、化合物は、
【化１９０】
2020519585.tif 000230
であり、
式中、全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０５４２】
式ＩＩＩＦの非限定的な例としては、
【化１９１】
2020519585.tif 000231
が挙げられる。
【０５４３】
本開示は、式ＶＩＦ、式ＶＩＩＦ、及び式ＶＩＩＩＦ：
【化１９２】
2020519585.tif 000232
のＲＯＣＫ阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３０３、Ｒ３０４、及びＲ３４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ３３６から独立して個別に選択され、
ここで、Ｒ３０３、Ｒ３０４、及びＲ３４４の少なくとも１つはＲ３３６であり、
Ｒ３３６は、
【化１９３】
2020519585.tif 000233
2020519585.tif 000234
2020519585.tif 000235
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０５４４】
一実施形態では、Ｒ１４１はＯＣＨ３である。
【０５４５】
一実施形態では、Ｒ３０１は−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１９４】
2020519585.tif 000236
から選択される。
【０５４６】
一実施形態では、Ｒ３０１は、
【化１９５】
2020519585.tif 000237
である。
【０５４７】
一実施形態では、Ｒ３０１は−ＯＣＨ３である。
【０５４８】
一実施形態では、Ｒ３０１はＦ及びＣｌから選択される。
【０５４９】
一実施形態では、Ｒ３０４は水素である。
【０５５０】
一実施形態では、Ｒ３０４はＣＨ３である。
【０５５１】
一実施形態では、Ｒ３０４はＣＨ２Ｈ５である。
【０５５２】
一実施形態では、Ｒ３０３は、
【化１９６】
2020519585.tif 000238
である。
【０５５３】
一実施形態では、Ｒ３０３は、
【化１９７】
2020519585.tif 000239
であり、Ｒ１２１は、
【化１９８】
2020519585.tif 000240
である。
【０５５４】
一実施形態では、Ｒ３０３は、
【化１９９】
2020519585.tif 000241
であり、Ｒ１２１は、
【化２００】
2020519585.tif 000242
である。
【０５５５】
更なる実施形態では、ｘは２であり、ｚは２である。
【０５５６】
式ＶＩＦ及び式ＶＩＩＦの非限定的な例として、
【化２０１】
2020519585.tif 000243
が挙げられる。
【０５５７】
本開示は、式ＩＸＦ、式ＸＦ、及び式ＸＩＦ：
【化２０２】
2020519585.tif 000244
のＲＯＣＫ阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
ＹはＣＲ１５０又はＮであり、
Ｒ１５０及びＲ１５１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、及びＲ１５６から独立して個別に選択され、
Ｒ１５２は、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはアルキルアリールから選択され、それらのいずれかがヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのうちの１つ以上で任意に置換されてもよく、それらのいずれかがヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、トシル若しくはハロゲンのうちの１つ以上で任意に置換されてもよく、又は、
Ｒ１５１とＲ１５２は共にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ１６０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、水素以外のそれらのいずれかがヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換されてもよく、それらのいずれかがヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ１３４Ｒ１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、トシル若しくはハロゲンの１つ以上で任意に置換されてもよく、又は、Ｒ１５１及びＲ１５２は共にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、Ｒ１５０及びＲ１５１の少なくとも１つはＲ１５６であり、
Ｒ１５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、及びその他の生分解性ポリマー（その各々が、キャップされて末端原子価を完成させてもよい、又は末端のエーテル若しくはエステルを生成してもよく、一実施形態では、キャッピング基はＲ３１１から選択される）、並びに、
（ｉｉ）
【化２０３】
2020519585.tif 000245
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０５５８】
一実施形態では、Ｒ１５６は、
【化２０４】
2020519585.tif 000246
から選択される。
【０５５９】
本開示は、式ＸＩＩＦ、式ＸＩＩＩＦ、及び式ＸＩＶＦ：
【化２０５】
2020519585.tif 000247
のＲＯＣＫ阻害剤プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ３０２及びＲ３３３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、及びＲ３５６から独立して選択され、
Ｒ３５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、及びＲ３５６から選択され、
Ｒ３５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、及びその他の生分解性ポリマー（その各々が、キャップされて末端原子価を完成させてもよい、又は末端のエーテル若しくはエステルを生成してもよい）、
（ｉｉ）
【化２０６】
2020519585.tif 000248
から選択され、
ここで、Ｒ３０２、Ｒ３３３及びＲ３５０の少なくとも１つはＲ３５６であり、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０５６０】
一実施形態では、Ｒ１４１はＯＣＨ３である。
【０５６１】
一実施形態では、Ｒ３０１は−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２０７】
2020519585.tif 000249
から選択される。
【０５６２】
一実施形態では、Ｒ３０１は、
【化２０８】
2020519585.tif 000250
である。
【０５６３】
一実施形態では、Ｒ３０１は−ＯＣＨ３である。
【０５６４】
一実施形態では、Ｒ３０１はＦ及びＣｌから選択される。
【０５６５】
一実施形態では、Ｒ３５０は水素である。
【０５６６】
一実施形態では、Ｒ３５０はＣＨ３である。
【０５６７】
一実施形態では、Ｒ３５０はＣＨ２Ｈ５である。
【０５６８】
一実施形態では、Ｒ３５６は、
【化２０９】
2020519585.tif 000251
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５６９】
一実施形態では、Ｒ３５６は、
【化２１０】
2020519585.tif 000252
であり、Ｒ３１ａはステアロイルである。
【０５７０】
一実施形態では、Ｒ３５６は、
【化２１１】
2020519585.tif 000253
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５７１】
一実施形態では、Ｒ３５６は、
【化２１２】
2020519585.tif 000254
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５７２】
一実施形態では、Ｒ３５６は、
【化２１３】
2020519585.tif 000255
であり、ｘは１〜６の整数である。
【０５７３】
一実施形態では、Ｒ３５６は、
【化２１４】
2020519585.tif 000256
であり、ｙは１１である。
【０５７４】
一実施形態では、Ｒ３５６は、
【化２１５】
2020519585.tif 000257
であり、ｙは１７である。
【０５７５】
一実施形態では、Ｒ３３３は、
【化２１６】
2020519585.tif 000258
であり、Ｒ３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０５７６】
式ＸＩＦ及び式ＸＩＩＦの非限定的な例として、
【化２１７】
2020519585.tif 000259
が挙げられる。
【０５７７】
β遮断薬プロドラッグ
本開示は、式ＩＧ、式ＩＩＧ、式ＩＩＩＧ、式ＩＶＧ、式ＶＧ、式ＶＩＧ、式ＶＩＩＧ、及び式ＶＩＩＩＧ：
【化２１８】
2020519585.tif 000260
のβ遮断薬プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１７０、Ｒ１７１、及びＲ１７２は、Ｒ１、Ｒ１７３、アシル、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマーから独立して選択され、Ｒ１７３以外のＲ１７０、Ｒ１７１、及びＲ１７２は各々、Ｌ８−Ｒ１２１で任意に置換され、
ここで、Ｒ１７０、Ｒ１７１、及びＲ１７２の少なくとも１つはＲ１７３であり、又はＬ８−Ｒ１２１で置換され、
Ｒ１８０はＣ１〜Ｃ６アルキル、アシル、又は水素であり、
Ｒ１８１は、
【化２１９】
2020519585.tif 000261
及びＲ１８５から選択され、
Ｒ１８２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、及びアシルから独立して選択され、Ｒ１８２は各々Ｒ１７０基で任意に置換され、
Ｒ１８３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル、及びアシルから独立して選択され、又は、
それらが連結されている炭素と共に２つのＲ１８３基がカルボニル基を形成し、又は、
それらが連結されている炭素（複数の場合もある）と共に２つのＲ１８３基が縮合環若しくはスピロ環式環を形成し、
Ｒ１８４は、アルキル、シクロアルキル、Ｒ１７０、及びアシルから選択され、
Ｒ１８５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環から選択され、Ｒ１８５は各々、１個、２個、３個又は４個のＲ１８２基で任意に置換され、
Ｒ１７３は、
（ｉ）
【化２２０】
2020519585.tif 000262
2020519585.tif 000263
（ｉｉ）
【化２２１】
2020519585.tif 000264
2020519585.tif 000265
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される。
【０５７８】
本開示は、式ＩＸＧ、式ＸＧ、式ＩＩＩＧ、式ＸＩＧ、式ＸＩＩＧ、式ＸＩＩＩＧ、式ＸＩＶＧ、式ＸＶＧ、及び式ＸＶＩＧ：
【化２２２】
2020519585.tif 000266
のβ遮断薬プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ１７５、Ｒ１７６、及びＲ１７７は、Ｃ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＲ１７８から独立して選択され、
ここで、Ｒ１７５、Ｒ１７６、及びＲ１７７の少なくとも１つはＲ１７８であり、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０５７９】
幾つかの実施形態では、式ＩＸＧ〜式ＸＶＩＧの化合物は、Ｒ鏡像異性体、Ｓ鏡像異性体、又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物の形態で使用され得る。
【０５８０】
幾つかの実施形態では、式ＩＸＧ〜式ＸＶＩＧの化合物は、対応する市販薬と同じ立体化学を有する。
【０５８１】
エタクリン酸プロドラッグを含むループ利尿プロドラッグ
本開示は、式ＩＨ：
【化２２３】
2020519585.tif 000267
のエタクリン酸プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ６１１は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ５〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルケニル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有するＣ１〜３０アルキニル）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、及びその他の生分解性ポリマー（その各々が、キャップされて末端原子価を完成させてもよい、又は末端のエーテル若しくはエステルを生成してもよい）、並びに、
（ｖ）
【化２２４】
2020519585.tif 000268
から選択され、
Ｒ６２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、必要に応じて、得られた化合物が安定であり、所望の目的を達成する場合、水素以外のそれらの各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、上記基をそれ自体で置換することはできず、例えば、アルキルはアルキルで置換されず、
ｔｔは、４〜１０（４、５、６、７、８、９、又は１０）の任意の整数であり、
ここで、他の全ての整数は本明細書で定義される通りである。
【０５８２】
一実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数である。
【０５８３】
一実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜１０（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の整数である。
【０５８４】
一実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜８（１、２、３、４、５、６、７、又は８）の整数である。
【０５８５】
一実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数である。
【０５８６】
一実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚは独立して４〜１０（４、５、６、７、８、９、又は１０）の整数である。
【０５８７】
一実施形態では、ｘは１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数であり、ｙは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数である。
【０５８８】
一実施形態では、ｙは１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数であり、ｘは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数である。
【０５８９】
一実施形態では、ｘは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数であり、ｙは１〜３（１、２、又は３）の整数である。
【０５９０】
一実施形態では、ｙは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数であり、ｘは１〜３（１、２、又は３）の整数である。
【０５９１】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは１である。
【０５９２】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは２である。
【０５９３】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは３である。
【０５９４】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは４である。
【０５９５】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは５である。
【０５９６】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは６である。
【０５９７】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは７である。
【０５９８】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは８である。
【０５９９】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは１である。
【０６００】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは２である。
【０６０１】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは３である。
【０６０２】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは４である。
【０６０３】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは５である。
【０６０４】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは６である。
【０６０５】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは７である。
【０６０６】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは８である。
【０６０７】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、又は６から選択され、ｚは１である。
【０６０８】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、又は６から選択され、ｚは２である。
【０６０９】
一実施形態では、Ｒ６１１は、
【化２２５】
2020519585.tif 000269
である。
【０６１０】
一実施形態では、Ｒ６１１は、
【化２２６】
2020519585.tif 000270
である。
【０６１１】
一実施形態では、Ｒ６１１は、
【化２２７】
2020519585.tif 000271
である。
【０６１２】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６１３】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０６１４】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０６１５】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６１６】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０６１７】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４ＯＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０６１８】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６ＣＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６１９】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０６２０】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６Ｏ（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０６２１】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８ＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６２２】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０６２３】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８Ｏ（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。
【０６２４】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）９〜１７ＣＨ３である。
【０６２５】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１〜１７ＣＨ３である。
【０６２６】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１３〜１７ＣＨ３である。
【０６２７】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１５〜１７ＣＨ３である。
【０６２８】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０６２９】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０６３０】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６３１】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０６３２】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０６３３】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）９〜１７ＣＨ３である。
【０６３４】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１〜１７ＣＨ３である。
【０６３５】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１３〜１７ＣＨ３である。
【０６３６】
一実施形態では、Ｒ６１１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１５〜１７ＣＨ３である。
【０６３７】
一実施形態では、Ｒ６１１の定義に使用されるＣ１〜３０アルキルは、Ｃ１〜２８、Ｃ１〜２６、Ｃ１〜２４、Ｃ１〜２２、Ｃ１〜２０、Ｃ１〜１８、Ｃ１〜１６、Ｃ１〜１４、Ｃ１〜１２、Ｃ１〜１０、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、又はＣ１〜４である。
【０６３８】
本開示は、式ＩＩＨ及び式ＩＩＩＨ：
【化２２８】
2020519585.tif 000272
のＥＣＡプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ６１３は、
【化２２９】
2020519585.tif 000273
から選択され、
Ｒ１２２は、
【化２３０】
2020519585.tif 000274
2020519585.tif 000275
2020519585.tif 000276
2020519585.tif 000277
2020519585.tif 000278
2020519585.tif 000279
から選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０６３９】
式ＩＩＨの一実施形態では、Ｒ６１３は、
【化２３１】
2020519585.tif 000280
であり、ｘは４である。
【０６４０】
式ＩＩＨの一実施形態では、Ｒ１２１は、
【化２３２】
2020519585.tif 000281
から選択される。
【０６４１】
一実施形態では、ｘ及びｙは独立して１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数である。
【０６４２】
一実施形態では、ｘ及びｙは独立して１〜１０（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の整数である。
【０６４３】
一実施形態では、ｘ及びｙは独立して１〜８（１、２、３、４、５、６、７、又は８）の整数である。
【０６４４】
一実施形態では、ｘ及びｙは独立して１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数である。
【０６４５】
一実施形態では、ｘ及びｙは独立して４〜１０（４、５、６、７、８、９、又は１０）の整数である。
【０６４６】
一実施形態では、ｘは１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数であり、ｙは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数である。
【０６４７】
一実施形態では、ｙは１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数であり、ｘは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数である。
【０６４８】
一実施形態では、ｘは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数であり、ｙは１〜３（１、２、又は３）の整数である。
【０６４９】
一実施形態では、ｙは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数であり、ｘは１〜３（１、２、又は３）の整数である。
【０６５０】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは１である。
【０６５１】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは２である。
【０６５２】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは３である。
【０６５３】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは４である。
【０６５４】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは５である。
【０６５５】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは６である。
【０６５６】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは７である。
【０６５７】
一実施形態では、ｘは１であり、ｙは８である。
【０６５８】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは１である。
【０６５９】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは２である。
【０６６０】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは３である。
【０６６１】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは４である。
【０６６２】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは５である。
【０６６３】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは６である。
【０６６４】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは７である。
【０６６５】
一実施形態では、ｘは２であり、ｙは８である。
【０６６６】
本開示は、式ＩＶＨ、式ＶＨ、式ＶＩＨ、式ＶＩＩＨ、及び式ＶＩＩＩＨ：
【化２３３】
2020519585.tif 000282
のループ利尿プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ７０１は、
（ｉ）−ＯＣ１５〜Ｃ３０アルキルＲ５、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−ＯＣ１５〜Ｃ３０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ３０アルキニル、及び−ＯＣ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）アルキル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−ＯＣ１５〜３０アルキル、アルケニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−ＯＣ１〜３０アルケニル、及びアルキニル鎖上に少なくとも１つのＲ５置換基を有する−ＯＣ１〜３０アルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＨ、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＨ、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜１０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））２〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２〜１０ＯＣ１〜３０アルキル、−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ１〜１２アルキル、及び−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））１〜１０（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜１０ＯＣ４〜２２アルキル、
（ｉｖ）ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、及びその他の生分解性ポリマー（それらの各々が、キャップされて末端原子価を完成させてもよい、又は末端のエーテル若しくはエステルを生成してもよい）、
【化２３４】
2020519585.tif 000283
、並びに、
（ｖ）−ＯＨ、
から選択され、
ここで、Ｒ７５１及びＲ７５２の両方が水素である場合、Ｒ７０１はＯＨにはなり得ず、
Ｒ７５１及びＲ７５２は、水素、
【化２３５】
2020519585.tif 000284
から独立して選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０６６７】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される。
【０６６８】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０６６９】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０６７０】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、及び４から選択される。
【０６７１】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、及び３から選択される。
【０６７２】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｙは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【０６７３】
或る特定の実施形態では、ｙは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【０６７４】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｙは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【０６７５】
或る特定の実施形態では、ｙは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【０６７６】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、及び３から選択され、ｙは１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０６７７】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｙは１、２、及び３から選択される。
【０６７８】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択され、ｘｘは１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０６７９】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｘｘは１、２、及び３から選択される。
【０６８０】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、又は３であり、ｘｘは１である。
【０６８１】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、又は３であり、ｘｘは２である。
【０６８２】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、又は３であり、ｘｘは３である。
【０６８３】
一実施形態では、Ｒ７０１は、
【化２３６】
2020519585.tif 000285
である。
【０６８４】
一実施形態では、Ｒ７０１は、
【化２３７】
2020519585.tif 000286
である。
【０６８５】
一実施形態では、Ｒ７０１は、
【化２３８】
2020519585.tif 000287
である。
【０６８６】
一実施形態では、Ｒ７０１は、
【化２３９】
2020519585.tif 000288
である。
【０６８７】
一実施形態では、Ｒ７０１は、
【化２４０】
2020519585.tif 000289
である。
【０６８８】
一実施形態では、Ｒ７０１は、
【化２４１】
2020519585.tif 000290
である。
【０６８９】
一実施形態では、Ｒ７０１は、
【化２４２】
2020519585.tif 000291
である。
【０６９０】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６９１】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０６９２】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０６９３】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６９４】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０６９５】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４ＯＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０６９６】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６ＣＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０６９７】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０６９８】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０６９９】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８ＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７００】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０７０１】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））８Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０７０２】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７０３】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７０４】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７０５】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜１０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７０６】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７０７】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））６ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７０８】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）９〜１７ＣＨ３である。
【０７０９】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１〜１７ＣＨ３である。
【０７１０】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１３〜１７ＣＨ３である。
【０７１１】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１５〜１７ＣＨ３である。
【０７１２】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０７１３】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０７１４】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０７１５】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０７１６】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。
【０７１７】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）９〜１７ＣＨ３である。
【０７１８】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１１〜１７ＣＨ３である。
【０７１９】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１３〜１７ＣＨ３である。
【０７２０】
一実施形態では、Ｒ７０１は−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ））１〜２（ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ））４〜２０Ｏ（ＣＨ２）１５〜１７ＣＨ３である。
【０７２１】
一実施形態では、Ｒ７０１の定義に使用されるＣ１〜３０アルキルは、Ｃ１〜２８、Ｃ１〜２６、Ｃ１〜２４、Ｃ１〜２２、Ｃ１〜２０、Ｃ１〜１８、Ｃ１〜１６、Ｃ１〜１４、Ｃ１〜１２、Ｃ１〜１０、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、又はＣ１〜４である。
【０７２２】
一実施形態では、式ＩＶＨ、式ＶＨ、又は式ＶＩＨのプロドラッグは、
【化２４３】
2020519585.tif 000292
から選択される。
【０７２３】
本開示は、式ＩＸＨ、式ＸＨ、式ＸＩＨ、式ＸＩＩＨ、及び式ＸＩＩＩＨ：
【化２４４】
2020519585.tif 000293
のループ利尿プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、式中、
Ｒ７４０は、
（ｉ）
【化２４５】
2020519585.tif 000294
、並びに、
（ｉｉ）−ＯＨ、
から選択され、
ここで、Ｒ６１及びＲ６２の両方が水素である場合、Ｒ７４０は−ＯＨにはなり得ず、
Ｒ６１及びＲ６２は水素、
【化２４６】
2020519585.tif 000295
から独立して選択され、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０７２４】
一実施形態では、Ｒ７４０は、
【化２４７】
2020519585.tif 000296
であり、Ｒ１２１は、
【化２４８】
2020519585.tif 000297
である。
【０７２５】
一実施形態では、Ｒ７４０は、
【化２４９】
2020519585.tif 000298
であり、Ｒ１２１は、
【化２５０】
2020519585.tif 000299
である。
【０７２６】
一実施形態では、Ｒ７４０は、
【化２５１】
2020519585.tif 000300
であり、Ｒ１２１は、
【化２５２】
2020519585.tif 000301
である。
【０７２７】
一実施形態では、Ｒ７４０は、
【化２５３】
2020519585.tif 000302
から選択され、Ｒ１２１は、
【化２５４】
2020519585.tif 000303
である。
【０７２８】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０７２９】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、３、及び４から選択される。
【０７３０】
或る特定の実施形態では、ｘ及びｙは独立して１、２、及び３から選択される。
【０７３１】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｙは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【０７３２】
或る特定の実施形態では、ｙは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択される。
【０７３３】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、及び３から選択され、ｙは１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０７３４】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｙは１、２、及び３から選択される。
【０７３５】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択され、ｘｘは１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０７３６】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、３、４、５、及び６から選択され、ｚは１、２、及び３から選択される。
【０７３７】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、又は３であり、ｚは１である。
【０７３８】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、又は３であり、ｚは２である。
【０７３９】
或る特定の実施形態では、ｘは１、２、又は３であり、ｚは３である。
【０７４０】
一実施形態では、式ＩＸＨ、式ＸＨ、又は式ＸＩＨのプロドラッグは、
【化２５５】
2020519585.tif 000304
から選択される。
【０７４１】
本開示は、式ＸＩＶＨ、式ＸＶＨ、式ＸＶＩＨ、式ＸＶＩＩＨ、式ＸＶＩＩＩＨ、及び式ＸＩＸＨ：
【化２５６】
2020519585.tif 000305
のループ利尿プロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供し、
式中、
Ｒ２９は、
【化２５７】
2020519585.tif 000306
から選択され、
Ｒ６２４は、
【化２５８】
2020519585.tif 000307
であり、
ａ、ｂ、及びｃは、０〜３０（０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）から独立して選択される整数であり、ここで、ａ及びｃの両方は０になり得ず、
ここで、他の全ての変項は本明細書で定義される通りである。
【０７４２】
上記の式ＸＩＩＣ、式ＩＸＤ、式ＸＤ、式ＸＩＤ、式ＸＩＩＤ、及び式ＸＩＩＤ’に記載されるポリマー部分は、ブロックコポリマーとして描かれている（例えば、「ａ」のブロックの後に「ｂ」のブロックが続き、その後に「ｃ」のブロックが続く）が、ポリマーはランダムコポリマー又は交互コポリマーであってもよいことが意図される（例えば、「ａ」、「ｂ」及び「ｃ」はランダムに分布されているか、又は交互のいずれかである）。
【０７４３】
一実施形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数から選択される。
【０７４４】
一実施形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜８（１、２、３、４、５、６、７、又は８）の整数から選択される。
【０７４５】
一実施形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数から選択される。
【０７４６】
一実施形態では、ａ、ｂ、及びｃは独立して１〜３（１、２、又は３）の整数から選択される。
【０７４７】
一実施形態では、ａ及びｃは独立して１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数から選択され、ｂは１である。
【０７４８】
一実施形態では、ａ及びｃは独立して１〜３（１、２、又は３）の整数から選択され、ｂは１である。
【０７４９】
一実施形態では、ａ及びｃは独立して１〜１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の整数から選択され、ｂは１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数から選択される。
【０７５０】
一実施形態では、ａ及びｃは独立して１〜６（１、２、３、４、５、又は６）の整数から選択され、ｂは１〜３（１、２、又は３）の整数から選択される。
【０７５１】
一実施形態では、ａ及びｃは独立して１、２、３、及び４の間の整数から選択され、ｂは１である。
【０７５２】
一実施形態では、ａ及びｃは２であり、ｂは１である。
【０７５３】
一実施形態では、ａ及びｃは３であり、ｂは１である。
【０７５４】
一実施形態では、ａ及びｃは４であり、ｂは１である。
【０７５５】
一実施形態では、式ＸＶＨ、式ＸＶＩＨ又は式ＸＶＩＩＨのプロドラッグは、
【化２５９】
2020519585.tif 000308
から選択される。
【０７５６】
表Ａ〜表Ｉは、本発明のマイクロ粒子にカプセル化された例示的なプロドラッグを示す。本発明の一態様では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された表Ａ〜表Ｉから選択されるプロドラッグとを含む穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７５７】
本発明の一態様は、障害の治療方法であって、本明細書に開示されるプロドラッグから選択される有効量の治療剤を含む固体凝集マイクロ粒子を、それを必要とする宿主に投与することを含み、該治療剤を含有する固体凝集マイクロ粒子が体内に注入され、ｉｎ  ｖｉｖｏで凝集して、少なくとも１ヶ月にわたって持続薬物送達を提供する少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成する。
【０７５８】
【表Ａ】
2020519585.tif 000309
2020519585.tif 000310
2020519585.tif 000311
2020519585.tif 000312
2020519585.tif 000313
2020519585.tif 000314
2020519585.tif 000315
2020519585.tif 000316
2020519585.tif 000317
【０７５９】
【表Ｂ】
2020519585.tif 000318
2020519585.tif 000319
2020519585.tif 000320
2020519585.tif 000321
2020519585.tif 000322
2020519585.tif 000323
2020519585.tif 000324
2020519585.tif 000325
2020519585.tif 000326
2020519585.tif 000327
2020519585.tif 000328
2020519585.tif 000329
【０７６０】
【表Ｃ】
2020519585.tif 000330
2020519585.tif 000331
2020519585.tif 000332
2020519585.tif 000333
2020519585.tif 000334
2020519585.tif 000335
2020519585.tif 000336
2020519585.tif 000337
2020519585.tif 000338
2020519585.tif 000339
2020519585.tif 000340
2020519585.tif 000341
2020519585.tif 000342
2020519585.tif 000343
2020519585.tif 000344
2020519585.tif 000345
2020519585.tif 000346
2020519585.tif 000347
2020519585.tif 000348
2020519585.tif 000349
2020519585.tif 000350
2020519585.tif 000351
2020519585.tif 000352
2020519585.tif 000353
2020519585.tif 000354
2020519585.tif 000355
2020519585.tif 000356
【０７６１】
【表Ｄ】
2020519585.tif 000357
2020519585.tif 000358
2020519585.tif 000359
2020519585.tif 000360
2020519585.tif 000361
2020519585.tif 000362
2020519585.tif 000363
2020519585.tif 000364
2020519585.tif 000365
2020519585.tif 000366
2020519585.tif 000367
2020519585.tif 000368
2020519585.tif 000369
2020519585.tif 000370
2020519585.tif 000371
2020519585.tif 000372
2020519585.tif 000373
2020519585.tif 000374
2020519585.tif 000375
2020519585.tif 000376
【０７６２】
【表Ｅ】
2020519585.tif 000377
2020519585.tif 000378
2020519585.tif 000379
2020519585.tif 000380
2020519585.tif 000381
2020519585.tif 000382
2020519585.tif 000383
2020519585.tif 000384
2020519585.tif 000385
2020519585.tif 000386
【０７６３】
【表Ｆ】
2020519585.tif 000387
2020519585.tif 000388
2020519585.tif 000389
2020519585.tif 000390
2020519585.tif 000391
2020519585.tif 000392
2020519585.tif 000393
【０７６４】
【表Ｇ】
2020519585.tif 000394
2020519585.tif 000395
2020519585.tif 000396
2020519585.tif 000397
【０７６５】
【表Ｈ】
2020519585.tif 000398
【０７６６】
【表Ｉ】
2020519585.tif 000399
2020519585.tif 000400
【０７６７】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された式：
【化２６０】
2020519585.tif 000401
の化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７６８】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された式：
【化２６１】
2020519585.tif 000402
の化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７６９】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２６２】
2020519585.tif 000403
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７０】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２６３】
2020519585.tif 000404
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７１】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２６４】
2020519585.tif 000405
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７２】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２６５】
2020519585.tif 000406
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７３】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された式：
【化２６６】
2020519585.tif 000407
の化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７４】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２６７】
2020519585.tif 000408
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７５】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２６８】
2020519585.tif 000409
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７６】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２６９】
2020519585.tif 000410
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７７】
一実施形態では、１つ以上の生分解性ポリマーと、該生分解性ポリマーにカプセル化された、
【化２７０】
2020519585.tif 000411
から選択される化合物とを含む、穏やかに表面処理されたマイクロ粒子が提供される。
【０７７８】
ＶＩＩ．  薬学的に許容可能な担体
任意の好適な薬学的に許容可能な担体、例えば眼科的に許容可能な粘性担体を本発明に従って用いることができる。担体は、所望の粘度を薬物送達系にもたらすのに効果的な量で存在する。有利には、粘性担体は薬物送達粒子の約０．５ｗｔパーセント〜約９５ｗｔパーセントの範囲の量で存在する。使用される粘性担体の特定の量は例えば、限定されるものではないが、使用する特定の粘性担体、使用する粘性担体の分子量、作製及び／又は使用する本薬物送達系に所望される粘度、並びに同様の要因を含む多数の要因に左右される。有用な粘性担体の例としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマー、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、多糖、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルであってもよい）、ポリ酢酸ビニル、それらの誘導体及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７９】
担体は水性担体であってもよい。水性担体の例としては、水溶液又は懸濁液、例えば生理食塩水、血漿、骨髄穿刺液、緩衝液、例えばハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、リンガー緩衝液、ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、ＰＢＳで希釈したＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、クレブス緩衝液、ダルベッコＰＢＳ、標準ＰＢＳ；ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬ）、擬似体液、濃縮血小板血漿及び組織培養培地、又は有機溶媒を含む水溶液若しくは懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７８０】
一実施形態では、担体はＰＢＳである。
【０７８１】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７８２】
一実施形態では、担体は水で希釈したＰｒｏＶｉｓｃ（商標）である。
【０７８３】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中のＰｒｏＶｉｓｃ（商標）希釈物である。
【０７８４】
一実施形態では、担体は水で５倍希釈したＰｒｏＶｉｓｃ（商標）である。
【０７８５】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中のＰｒｏＶｉｓｃ（商標）５倍希釈物である。
【０７８６】
一実施形態では、担体は水で１０倍希釈したＰｒｏＶｉｓｃ（商標）である。
【０７８７】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中のＰｒｏＶｉｓｃ（商標）１０倍希釈物である。
【０７８８】
一実施形態では、担体は水で２０倍希釈したＰｒｏＶｉｓｃ（商標）である。
【０７８９】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中のＰｒｏＶｉｓｃ（商標）２０倍希釈物である。
【０７９０】
一実施形態では、担体は中性ｐＨの等張緩衝溶液中１．２５ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９１】
一実施形態では、担体は中性ｐＨの等張緩衝溶液中０．６２５ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９２】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中０．１ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９３】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬ〜４．５ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９４】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中１．０ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９５】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中１．５ｍｇ／ｍＬ〜３．５ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９６】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中２．０ｍｇ／ｍＬ〜３．０ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９７】
一実施形態では、担体はＰＢＳ中２．５ｍｇ／ｍＬ〜３．０ｍｇ／ｍＬのＨＡである。
【０７９８】
担体は任意に１つ以上の懸濁化剤を含有していてもよい。懸濁化剤はカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、マンニトール、ポリソルベート、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸塩、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシルエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ベントナイト、トラガカント、デキストリン、ゴマ油、扁桃油、スクロース、アカシアゴム及びキサンタンガム、並びにそれらの組合せから選択され得る。
【０７９９】
担体は任意に１つ以上の可塑剤を含有し得る。このため、担体は可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリ（乳酸）若しくはポリ（グリコール酸）又はそれらのコポリマー、ポリカプロラクトン、及びこれらのポリマーの低分子量オリゴマー、又はアジペート、ホスフェート、フタレート、セバケート、アゼレート及びシトレート等の従来の可塑剤であり得る。担体は、作用物質の安定性を改善するために他の既知の医薬賦形剤を含んでいてもよい。
【０８００】
一実施形態では、放出率に更に影響を与えるために１つ以上の付加的な賦形剤又は送達促進剤、例えば界面活性剤及び／又はヒドロゲルが含まれていてもよい。
【０８０１】
ＶＩＩＩ．  薬理活性化合物の持続放出
薬理活性化合物の放出率は、表面処理マイクロ粒子に溶解した薬理活性化合物の濃度と関連付けられ得る。幾つかの実施形態では、表面処理マイクロ粒子のポリマー組成物は、薬理活性化合物の所望の溶解性をもたらすように選択される非治療剤を含む。ポリマー組成物の選択は、表面処理マイクロ粒子中での薬理活性化合物の所望の溶解性をもたらすように行うことができる。例えば、ヒドロゲルは親水性材料の溶解性を促進し得る。幾つかの実施形態では、官能基をポリマーに付加して、表面処理マイクロ粒子中での薬理活性化合物の所望の溶解性を増大させることができる。幾つかの実施形態では、添加剤を使用して薬理活性化合物の放出動態を制御することができる。例えば、添加剤を使用して、ポリマー中での薬理活性化合物の溶解性を増大又は減少させることにより薬理活性化合物の濃度を制御することで、薬理活性化合物の放出動態を制御することができる。溶解性は、表面処理マイクロ粒子への薬理活性化合物の溶解形態の溶解性を増大及び／又は減少する適切な分子及び／又は物質を加えることによって制御することができる。薬理活性化合物の溶解性は、表面処理マイクロ粒子及び薬理活性化合物の疎水及び／又は親水特性と関連付けられ得る。油及び疎水性分子をポリマー（複数の場合もある）に添加して、表面処理マイクロ粒子中での薬理活性化合物の溶解性を増大させることができる。
【０８０２】
表面処理マイクロ粒子に溶解した薬理活性化合物の濃度に基づく移動速度を制御する代わりに又はそれに加えて、ポリマー組成物の表面積を制御して、薬理活性化合物を含む表面処理マイクロ粒子からの所望の薬物移動速度を達成することができる。例えば、より大きな露出表面積は表面への薬理活性化合物の移動速度を増大し、より小さな露出表面積は表面への薬理活性化合物の移動速度を減少する。露出表面積は幾つもの方法で、例えば露出表面のキャスタレーション（castellation）、涙液又は涙液膜と接続した露出チャネルを有する多孔性表面、露出表面の陥凹、又は露出表面の突出により増大させることができる。露出表面は、溶解し、塩が溶解した後に多孔キャビティを残す塩の添加によって多孔性とすることができる。本発明においては、これらの傾向を用いて、これらのより急速な放出の経路を回避することでポリマー組成物からの活性物質の放出率を減少させることができる。例えば、表面積を最小限にするか、又はチャネルを回避することができる。
【０８０３】
２種類以上のポリマーを使用する場合、各々の表面処理マイクロ粒子は異なる固化又は凝固特性を有し得る。例えば、表面処理マイクロ粒子は、同様のポリマーから作製することができるが、異なるゲル化ｐＨ、又は異なる融解温度若しくはガラス転移点を有し得る。
【０８０４】
表面処理マイクロ粒子が固結凝集体を形成するためには、例えば組成物を投与するヒト又は非ヒト動物における粒子の周辺の温度が、およそポリマー粒子のガラス転移温度（Ｔｇ）以上である。かかる温度では、ポリマー粒子が１つ以上の他のポリマー粒子と架橋し、固結凝集体を形成する。架橋とは、隣接ポリマー粒子が互いに接合することを意味する。例えば、粒子は或る粒子の表面のポリマー鎖と別の粒子の表面のポリマー鎖との絡み合いにより架橋し得る。隣接粒子間の付着、合着又は融合も生じ得る。
【０８０５】
通例、ポリマー又はポリマーブレンドから形成される注射用表面処理マイクロ粒子は、体温に近いか又は体温のすぐ上（約３０℃〜４５℃、例えば約３５℃〜４０℃、例えば約３７℃〜４０℃等）のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。したがって、室温では表面処理マイクロ粒子はそれらのＴｇを下回り、個別粒子として振る舞うが、体内では表面処理マイクロ粒子は軟化し、相互作用／自己固着する。通例、集塊（agglomeration）は、室温から体温への温度上昇の２０秒〜約１５分以内に開始する。
【０８０６】
表面処理マイクロ粒子は約３５℃〜４０℃、例えば約３７℃〜４０℃のＴｇを有するポリマーから形成することができ、ポリマーはポリ（α−ヒドロキシ酸）（ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ若しくはＰＤＬＬＡ、又はそれらの組合せ等）又はＰＬＧＡ−ＰＥＧとのそれらのブレンドである。通例、これらの粒子は体温で集塊する。注射用表面処理マイクロ粒子はポリ（α−ヒドロキシ酸）粒子のみを含んでいてもよく、又は他の粒子タイプが含まれていてもよい。マイクロ粒子は、体温以上のＴｇを有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ及びＰＶＡのブレンドから形成することができる。一実施形態では、体温では表面処理マイクロ粒子は相互作用して、固結凝集体を形成する。注射用マイクロ粒子はＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧ／ＰＶＡ表面処理マイクロ粒子のみを含んでいても、又は他の粒子タイプが含まれていてもよい。
【０８０７】
組成物は、温度感受性表面処理マイクロ粒子と非温度感受性表面処理マイクロ粒子との混合物を含んでいてもよい。非温度感受性表面処理マイクロ粒子は、組成物の使用が意図される温度を超えるガラス転移温度を有する粒子である。通例、温度感受性表面処理マイクロ粒子と非温度感受性粒子との混合物を含む組成物中では、温度感受性表面処理マイクロ粒子と非温度感受性表面処理マイクロ粒子との比率は約３：１以下、例えば４：３である。温度感受性表面処理マイクロ粒子は、組成物の温度をこれらのマイクロ粒子のガラス転移温度以上に上昇させた場合に互いに有利に架橋することが可能である。温度感受性表面処理マイクロ粒子と非温度感受性表面処理マイクロ粒子との比率を制御することによって、得られる固結凝集体の空隙率を操作することが可能であり得る。表面処理マイクロ粒子は固体外表面を有する固体であっても、又は多孔性であってもよい。粒子は不規則形状又は実質的に球状の形状であり得る。
【０８０８】
表面処理マイクロ粒子は実質的に球状である場合に、それらの最長寸法又はそれらの直径が約１００μｍ未満かつ約１μｍ超というサイズを有し得る。表面処理マイクロ粒子は、それらの最長寸法又はそれらの直径が約１００μｍ未満というサイズを有し得る。表面処理マイクロ粒子は、それらの最長寸法又はそれらの直径が約１μｍ〜約４０μｍ、より典型的には約２０μｍ〜約４０μｍというサイズを有し得る。所望のサイズのポリマー粒子は、孔径約４０μｍの篩又はフィルターを通過する。
【０８０９】
組成物からの固結凝集体の形成は、ヒト又は非ヒト動物に投与した後、通例約２０秒間〜約２４時間、例えば約１分間〜約５時間、約１分間〜約１時間、約３０分未満、約２０分未満かかる。通例、固化は投与後約１分〜約２０分で生じる。
【０８１０】
通例、組成物は約２０パーセント〜約８０パーセントの注射用表面処理マイクロ粒子材料及び約２０パーセント〜約８０パーセントの担体；約３０パーセント〜約７０パーセントの注射用表面処理マイクロ粒子材料及び約３０パーセント〜約７０パーセントの担体を含む。例えば、組成物は約４０パーセント〜約６０パーセントの注射用表面処理マイクロ粒子材料及び約４０パーセント〜約６０パーセントの担体を含み得る。組成物は約５０パーセントの注射用表面処理マイクロ粒子材料及び約５０パーセントの担体を含み得る。上述のパーセンテージは全て重量パーセントを指す。
【０８１１】
表面処理マイクロ粒子は、例えば表面処理マイクロ粒子中に充填された又は表面処理マイクロ粒子上のコーティングとして薬理活性化合物を有する。
【０８１２】
本発明の系は、薬理活性化合物の放出をしばらく持続させることが可能であり得る。例えば、放出は少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも１週間、１週間超、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月又はそれ以上持続させることができる。
【０８１３】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約１パーセント〜約５パーセントを超えるバーストなしに２４時間にわたって放出する。
【０８１４】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約１０パーセントを超えるバーストなしに２４時間にわたって放出する。
【０８１５】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約１５パーセントを超えるバーストなしに２４時間にわたって放出する。
【０８１６】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約２０パーセントを超えるバーストなしに２４時間にわたって放出する。
【０８１７】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約１パーセント〜約５パーセントを超えるバーストなしに１２時間にわたって放出する。
【０８１８】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約５パーセント〜約１０パーセントを超えるバーストなしに１２時間にわたって放出する。
【０８１９】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約１０パーセントを超えるバーストなしに１２時間にわたって放出する。
【０８２０】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約１５パーセントを超えるバーストなしに１２時間にわたって放出する。
【０８２１】
一実施形態では、ペレットをｉｎ  ｖｉｖｏで生じる固体凝集マイクロ粒子は、治療剤を全ペイロードの約２０パーセントを超えるバーストなしに１２時間にわたって放出する。
【０８２２】
一実施形態では、薬理活性化合物は所望される局部又は全身の生理学的又は薬理学的効果を有するのに効果的な量で放出される。
【０８２３】
一実施形態では、薬理活性化合物の送達は、薬理活性化合物が固結凝集体から固結凝集体の周辺の環境、例えば硝子体液へと放出されることを意味する。
【０８２４】
一実施形態では、本発明の薬理活性化合物を含むマイクロ粒子は、固結凝集体が形成された後に固結凝集体からの薬理活性化合物の実質的にゼロ次又は一次の放出率を可能とする。ゼロ次放出率は、規定の時間にわたる薬理活性化合物の一定の放出である。かかる放出は既知の送達方法を用いて達成するのは困難である。
【０８２５】
ＩＸ．  マイクロ粒子の製造
マイクロ粒子の形成
マイクロ粒子は、当該技術分野で既知のポリマーマイクロ粒子の形成のための任意の好適な方法を用いて形成することができる。粒子形成に用いられる方法は、薬物又はポリマーマトリックス中に存在するポリマーの特徴、並びに所望の粒径及びサイズ分布を含む様々な要因によって決まる。一部の薬物は或る特定の溶媒の存在下、或る特定の温度範囲及び／又は或る特定のｐＨ範囲で不安定であるため、マイクロ粒子に組み込まれる薬物（複数の場合もある）のタイプも要因であり得る。
【０８２６】
１ミクロン〜１００ミクロンの平均粒径を有する粒子が本明細書に記載される組成物に有用である。典型的な実施形態では、粒子は１ミクロン〜４０ミクロン、より典型的には約１０ミクロン〜約４０ミクロン、より典型的には約２０ミクロン〜約４０ミクロンの平均粒径を有する。粒子は任意の形状を有していてもよいが、概して球状の形状である。
【０８２７】
粒子の単分散集団が所望される状況では、粒子はマイクロ粒子の単分散集団を作製する方法を用いて形成することができる。代替的には、多分散マイクロ粒子分布を生じさせる方法を用いることができ、粒子は粒子形成後に篩分等の当該技術分野で既知の方法を用いて分離し、所望の平均粒径及び粒径分布を有する粒子の集団を得ることができる。
【０８２８】
マイクロ粒子を調製する一般的な技法としては、溶媒蒸発、ホットメルト粒子形成、溶媒除去、噴霧乾燥、転相、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法を下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、粒子形成時に粒子に任意に組み込むことができる。
【０８２９】
一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は連続化学製造プロセスを用いて調製される。一実施形態では、表面処理マイクロ粒子は段階的製造プロセスを用いて調製される。
【０８３０】
一実施形態では、治療剤を含有するマイクロ粒子は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６５８９４号に記載されるように調製することができる。一実施形態では、マイクロ粒子は、
（ｉ）治療剤又はその塩を、任意にアルカリ剤を含む有機溶媒に溶解又は分散させること、
（ｉｉ）工程（ｉ）の溶液／分散液と、少なくとも約３００ｃＰｓ（又は場合によっては少なくとも約３５０ｃＰｓ、４００ｃＰｓ、５００ｃＰｓ、６００ｃＰｓ、７００ｃＰｓ若しくは８００ｃＰｓ、若しくはそれ以上）の粘度を有するポリマー溶液とを混合すること、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の治療剤ポリマー溶液／分散液と、任意に界面活性剤又は乳化剤を含む非酸性又はアルカリ性水溶液（例えば、少なくともおよそ７、８又は９、通例約１０を超えないｐＨ）とを混合し、溶媒を含んだ治療剤をカプセル化したマイクロ粒子を形成すること、
（ｉｖ）マイクロ粒子を単離すること、
によって調製される。
【０８３１】
一実施形態では、治療剤はスニチニブである。
【０８３２】
アルカリ剤を有機溶媒に加えることが有用であり得ることが見出されている。しかしながら、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６５８９４号に記載されているように、有機溶媒への酸の添加によりマイクロ粒子の薬物担持を改善することができることが見出されている。ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ＰＬＡ）及びＰＥＧ−ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡブレンド等のポリエステルのマイクロ粒子が治療剤又はその薬学的に許容可能な塩の持続放出を示すことが例により実証されている。治療剤を担持した、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡに共有結合的にコンジュゲートしたＰＥＧ（Ｍｗ  ４５ｋＤａ）（ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋ）から構成されるポリマーマイクロ粒子が、一重エマルション溶媒蒸発法を用いて調製された。治療剤担持は、水溶液のｐＨを増大させることによって更に増大した。マイクロ粒子における治療剤担持のまた更に顕著な増大は、ポリマーの濃度又は粘度を増大させることによって達成された。一実施形態では、治療剤はスニチニブである。
【０８３３】
溶媒蒸発
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び薬物）を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノール、２−ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、薬物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大半が蒸発し、固体マイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られるマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態を有するマイクロ粒子をこの方法によって得ることができる。
【０８３４】
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有するマイクロ粒子は、製造プロセス中に水の存在により分解される可能性がある。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の２つの方法を用いることができる。
【０８３５】
油中油型エマルション法
溶媒除去を、加水分解に不安定な薬物から粒子を調製するために用いることもできる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び薬物）を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、２−ブタノール、２−ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解させる。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油、ヒマシ油、パラフィン油又は鉱油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。固体粒子がエマルションから形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外的形態は薬物の同一性に大きく依存する。
【０８３６】
水中油型エマルション法
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び薬物）を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、２−ブタノール、２−ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解させる。次いで、この混合物をポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤の水溶液中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。固体粒子がエマルションから形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外的形態は薬物の同一性に大きく依存する。
【０８３７】
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６５８９４号に記載されるように、治療剤を有するマイクロ粒子は、水中油型エマルション法を用いて調製することができる。一例では、スニチニブマイクロ粒子を、１００ｍｇのＰＥＧ−ＰＬＧＡ（５Ｋ、４５）を１ｍＬの塩化メチレンに溶解し、２０ｍｇのリンゴ酸スニチニブを０．５ｍＬのＤＭＳＯ及びトリエチルアミンに溶解することによって調製した。次いで、溶液を混合し、５０００ｒｐｍで１分間、１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含有する水溶液中にホモジナイズし、２時間撹拌した。粒子を回収し、再蒸留水で洗浄し、凍結乾燥した。別の例では、スニチニブマイクロ粒子を国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６５８９４号に従って、２００ｍｇのＰＬＧＡ（２Ａ、Alkermers）を３ｍＬの塩化メチレン、４０ｍｇのリンゴ酸スニチニブを０．５ｍＬのＤＭＳＯ及びトリエチルアミンに溶解することによっても調製した。次いで、溶液を混合し、５０００ｒｐｍで１分間、１％ＰＶＡ中でホモジナイズし、２時間撹拌した。粒子を回収し、再蒸留水で洗浄し、凍結乾燥した。
【０８３８】
噴霧乾燥
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び薬物）を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノール、２−ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流により駆動される微粉化ノズルを通して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁し、溶媒を微小滴から蒸発させ、粒子を形成する。この方法を用いて０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲の粒子を得ることができる。
【０８３９】
転相
粒子は薬物から転相法を用いて形成することができる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び薬物）を溶媒に溶解し、溶液を薬物に対する強い非溶媒に注ぎ込み、好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子を自発的に生じさせる。この方法を用いて、通例狭い粒径分布を有する、例えば約１００ナノメートル〜約１０ミクロンを含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
【０８４０】
コアセルベーション
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法が当該技術分野で、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号において既知である。コアセルベーションは、２つの不混和性の液相への薬物（又はポリマーマトリックス及び薬物）溶液の分離を含む。一方の相は高濃度の薬物を含有する濃密コアセルベート相であり、第２の相は低濃度の薬物を含有する。濃密コアセルベート相内で薬物はナノスケール又はマイクロスケールの小滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩の添加（単純コアセルベーション）、又は別のポリマーを添加することで高分子間錯体を形成すること（複雑コアセルベーション）によって誘導することができる。
【０８４１】
低温キャスティング
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alの米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及びスニチニブ）を溶媒に溶解する。次いで、薬物溶液の凝固点未満の温度で混合物を液体非溶媒の入った容器へと霧化することで、薬物小滴が凍結する。小滴及び薬物の非溶媒を温めると、小滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
【０８４２】
スケールアップ
実施例に記載のマイクロ粒子を作製する方法は、当該技術分野で既知の方法によるスケールアップが可能である。かかる方法の例としては、米国特許第４，８２２，５３４号、米国特許第５，２７１，９６１号、米国特許第５，９４５，１２６号、米国特許第６，２７０，８０２号、米国特許第６，３６１，７９８号、米国特許第８，７０８，１５９号及び米国特許出願公開第２０１０／０１４３４７９号が挙げられる。米国特許第４，８２２，５３４号は、分散液の使用を伴う固体ミクロスフェアを提供する製造方法を記載している。これらの分散液は工業的に作製することができ、スケールアップが可能である。米国特許第５，２７１，９６１号は低温、通常は４５℃未満の使用を伴うタンパク質ミクロスフェアの作製を開示している。米国特許第５，９４５，１２６号は、実験室規模で観察されるサイズの均一性を維持した上で、実生産規模でマイクロ粒子を作製する製造方法を記載している。米国特許第６，２７０，８０２号及び米国特許第６，３６１，７９８号は、滅菌領域を維持した上でポリマーマイクロ粒子を製造する大規模方法を記載している。米国特許第８，７０８，１５９号は、ハイドロサイクロン装置を用いた規模でのマイクロ粒子の加工を記載している。米国特許出願公開第２０１０／０１４３４７９号は、特に遅延放出マイクロ粒子に対する大規模でマイクロ粒子を製造する方法を記載している。
【０８４３】
XSprayは、サイズが１０μＭ未満の粒子を作製するためのデバイス及び超臨界流体の使用を開示している（米国特許第８，１６７，２７９号）。XSprayに対する付加的な特許としては、米国特許第８，５８５，９４２号及び米国特許第８，５８５，９４３号が挙げられる。Sun Pharmaceuticalsは、ミクロスフェア又はマイクロカプセルを製造するプロセスを開示している（国際公開第２００６／１２３３５９号、引用することにより本明細書の一部をなす）。例としては、プロセスＡは、１）治療活性成分、生分解性ポリマー及び有機溶媒を含む第１の分散相を調製することと、２）第１の分散相と水相とを混合して、エマルションを形成することと、３）エマルションを搭載容器に噴霧して、有機溶媒を除去することと、４）得られるミクロスフェア又はマイクロカプセルを第１及び第２のスクリーンに通し、それにより分別されたサイズのミクロスフェア又はマイクロカプセルを回収することと、５）ミクロスフェア又はマイクロカプセルを乾燥させることとを含む５つの工程を伴う。
【０８４４】
Xu, Q. et al.は、マイクロ流体フローフォーカシングデバイスを用いた単分散生分解性ポリマーマイクロ粒子の調製を開示している（Xu, Q., et al "Preparation of Monodispersed Biodegradable Polymer Microparticles Using a Microfluidic Flow-Focusing Device for Controlled Drug Delivery", Small, Vol 5(13): 1575-1581, 2009）。
【０８４５】
Duncanson, W.J. et al.は、ミクロスフェアを生成するためのマイクロ流体デバイスの使用を開示している（Duncanson, W.J. et al. "Microfluidic Synthesis of Monodisperse Porous Microspheres with Size-tunable Pores", Soft Matter, Vol 8, 10636-10640, 2012）。
【０８４６】
Evonikに対する米国特許第８，９１６，１９６号は、本発明に関連して用いることができるエマルションベースのマイクロ粒子の作製のための装置及び方法を記載している。
【０８４７】
Ｘ．  表面処理マイクロ粒子を調製するプロセス
略語
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＬ  薬物担持
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡ  ヒアルロン酸ナトリウム
ｈｒ、ｈ  時間
ｍｉｎ  分
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＳＴＭＰ  非表面処理マイクロ粒子
ＰＢＳ  ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＬ  ポリカプロラクトン
ＰＥＧ  ポリエチレングリコール
ＰＬＡ  ポリ（乳酸）
ＰＬＧＡ  ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）
ＰＶＡ  ポリビニルアルコール
Ｒｐｍ  毎分回転数
ＲＴ、ｒ．ｔ．  室温
ＳＤ  標準偏差
ＳＴＭＰ  表面処理マイクロ粒子
ＵＶ  紫外線
【０８４８】
実施例１〜実施例３０及び図１〜図１９は、最初に、米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号に提示されており、本明細書に記載される改良された発明の背景情報も米国特許出願第１５／３４９，９８５号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／６１７０６号に提供されている。
【０８４９】
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
【０８５０】
材料
水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、カタログ番号：Ｓ３１８−１、Fisher Chemical）、エタノール（ＥｔＯＨ、カタログ番号：Ａ４０５−２０、Fisher Chemical）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、カタログ番号：ＳＨ３０８５００３、GE Healthcare HyClone（商標））、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ、カタログ番号：ＡＣ２５１７７００１０、Acros Organics）及びＴｗｅｅｎ  ２０（カタログ番号：ＢＰ３３７−１００、Fisher BioReagents）は、Fisher Scientificから購入した。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８８パーセント加水分解、ＭＷおよそ２５ｋＤ）（カタログ番号：０２９７５）は、Polysciences, Incから購入した。リンゴ酸スニチニブは、LC Laboratoriesから購入した（カタログ番号：Ｓ−８８０３）。ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ、０．８５ｍＬ、カタログ番号：２１９８９、Alcon）は、Besse Medicalから購入した。ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ポリマー、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマー、及びＰＬＧＡとポリエチレングリコールとのジブロックコポリマー（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）は、Evonik Corporationから購入した（ＲＥＳＯＭＥＲ  Ｓｅｌｅｃｔ  ５０５０  ＤＬＧ  ｍＰＥＧ  ５０００（１０ｗｔパーセントＰＥＧ））。ＦｒｅｅＺｏｎｅ  ４．５リットル卓上凍結乾燥システムを凍結乾燥に使用した。
【０８５１】
ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）ＯＶＤ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｖｉｓｃｏｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ）は、塩化ナトリウムリン酸生理緩衝液（physiological sodium chloride phosphate buffer）に溶解した滅菌、非発熱性、高分子量、非炎症性のヒアルロン酸ナトリウムの高精製画分である。これはＦＤＡに認可されており、眼科用外科助剤（surgical aid）として使用される。ヒアルロン酸ナトリウムは、臨床用途のヒアルロナンの誘導体である。ヒアルロン酸としても知られるヒアルロナンは、眼の房水及び硝子体液を含む全身に見られる自然発生グリコサミノグリカンである。
【実施例】
【０８５２】
実施例１．  ＰＬＧＡを含有する生分解性非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）の調製
リンゴ酸スニチニブを含む又は含まないＰＬＧＡ及びＰＬＧＡとＰＥＧとのジブロックコポリマーを含むポリマーマイクロ粒子を、一重エマルション溶媒蒸発法を用いて調製した。簡潔に述べると、ＰＬＧＡ（５６０ｍｇ）及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ（５．６ｍｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）に同時溶解した。リンゴ酸スニチニブ（９０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍＬ）に溶解した。ポリマー溶液及び薬物溶液を混合して、均一な溶液（有機相）を形成した。空のＮＳＴＭＰについては、薬物を含まないＤＭＳＯ（２ｍＬ）を使用した。薬物担持ＮＳＴＭＰについては、有機相をＰＢＳ（２００ｍＬ）中の１％ＰＶＡ水溶液に添加し、Ｌ５Ｍ−Ａ実験室用ミキサー（Silverson Machines Inc.，East Longmeadow，MA）を用いて５０００ｒｐｍで１分間ホモジナイズし、エマルションを得た。空のＮＳＴＭＰについては、水（２００ｍＬ）中の１パーセントＰＶＡ溶液を使用した。
【０８５３】
次いで、エマルション（溶媒を含んだマイクロ粒子）を、室温で２時間超撹拌してＤＣＭを蒸発させることによって硬化させた。マイクロ粒子を遠沈及び遠心分離によって回収し、水で３回洗浄し、４０μｍ滅菌Ｆａｌｃｏｎ（商標）セルストレーナー（Corning Inc.，Corning，NY）に通して濾過した。非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）を表面処理プロセスに直接使用するか、又は凍結乾燥によって乾燥させ、乾燥粉末として−２０℃で使用時まで保管した。
【０８５４】
実施例２．  ＮａＯＨ（水溶液）／ＥｔＯＨを用いた非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）の表面処理
０．２５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）及びエタノールを所定の比率で含有する予め冷却した溶液を、およそ４℃の氷浴において撹拌しながらガラスバイアル内のマイクロ粒子に添加し、１００ｍｇ／ｍＬの懸濁液を形成した。次いで、懸濁液を所定の時間（例えば３分間、６分間又は１０分間）にわたって氷上で撹拌し、予め冷却した濾過装置内に注ぎ入れ、ＮａＯＨ（水溶液）／ＥｔＯＨ溶液を除去した。マイクロ粒子を予め冷却した水で更にすすぎ、５０ｍＬ容の遠心分離管に移した。次いで、粒子を予め冷却した水に懸濁し、冷蔵庫内で３０分間維持し、粒子を沈降させた。上清の除去後、粒子を再懸濁し、４０μｍセルストレーナーに通して濾過して、大きな凝集体を除去した。続いて、粒子を室温にて水で２回洗浄し、一晩凍結乾燥させた。ＮａＯＨ（水溶液）／ＥｔＯＨ表面処理実験の詳細な配合情報及び条件を表１に挙げる。
【０８５５】
【表１】
2020519585.tif 000412
【０８５６】
実施例３．  粒子凝集性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評定
表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）を、２００ｍｇ／ｍＬの濃度でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁した。３０マイクロリットル又は５０マイクロリットルの懸濁液を、３７℃で予め加温した２ｍＬ容の微小遠心管内の１．５ｍＬ〜２．０ｍＬのＰＢＳ又はヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬ）に、固定２７ゲージ針（Ｔｅｒｕｍｏ又はＥａｓｙ  Ｔｏｕｃｈブランド）を有する０．５ｍＬ容のインスリンシリンジを用いて注入した。次いで、微小遠心管を３７℃で２時間、水浴内でインキュベートした。マイクロ粒子の凝集性を、マイクロ粒子の入った管の反転及び／又はタッピング及びフリッキングによる緩やかなかき混ぜ下で目視観察及び／又は撮像により評定した。非表面処理マイクロ粒子（ＮＳＴＭＰ）を対照として使用した。
【０８５７】
表面処理プロセスの成功は、良好な懸濁性、注射針通過性及び注入性を維持するＳＴＭＰを生じると予想される。最も重要なことには、ＰＢＳ又はヒアルロン酸ナトリウムへの注入及び３７℃で２時間のインキュベーション後に、ＳＴＭＰは緩やかなかき混ぜ下でより小さな凝集体又は浮遊性粒子へと分かれることのない固結凝集体（複数の場合もある）を形成すると予想され、これはＳＴＭＰをＮＳＴＭＰ及び凝集性の低いＳＴＭＰと差別化する主要特徴である。
【０８５８】
実施例４．  マイクロ粒子の特性に対する表面処理中の温度の影響
表面処理に対する温度の影響を、室温で処理した粒子と４℃で処理した粒子とを比較することによって研究した。室温での表面処理の手順は、４℃の代わりに室温で行う以外は実施例２に記載の手順と同一にした。
【０８５９】
表面処理プロセスを０．２５Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＨとの混合物（ｖ／ｖ：３０／７０又は７０／３０）中、室温で行った場合、粒子は表面処理中に迅速かつ不可逆的に凝集した。対照的に、同じ体積比のＮａＯＨ／ＥｔＯＨの混合物中、４℃で処理した粒子は表面処理プロセス中に凝集せず、再構成時に良好な懸濁性及び注入性を維持していた。ＥｔＯＨを含まない０．２５Ｍ  ＮａＯＨ中、室温での表面処理については、粒子は１時間の表面処理中に凝集しなかった。加えて、ＮａＯＨ中で処理したＳＴＭＰは、３７℃でのインキュベーション後に凝集することができなかった。対照的に、４℃前後で処理したＳＴＭＰは表面処理中に凝集しなかったが、３７℃でのインキュベーション後に凝集した。凍結乾燥及び粒子希釈剤中での再構成後に、ＳＴＭＰは針を閉塞させることなく容易に２７ゲージ針を通してシリンジに充填され、注射された。
【０８６０】
実施例５．  表面処理マイクロ粒子の凝集性に対するＰＥＧ含量の影響
【０８６１】
【表２】
2020519585.tif 000413
【０８６２】
異なる重量パーセンテージのＰＬＧＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含有する２つのＮＳＴＭＰのバッチ（Ｓ−１及びＳ−５）及び２つのＳＴＭＰのバッチ（Ｓ−３及びＳ−８）を下記の手順に従って表面処理し、ＰＢＳ及びＨＡゲルの両方におけるそれらの凝集性を評価した。
【０８６３】
上記表２に挙げられるように、製剤Ｓ−３は１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧを含有し、Ｓ−８は１０％のＰＬＧＡ−ＰＥＧを含有するものであった。サンプルＳ−３及びＳ−８は体積比３０／７０の０．２５Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＨとの混合物中、４℃で６分間個別に処理した。ＰＢＳへの注入及び３７℃で２時間のインキュベーションの後に、微小遠心管を反転し、粒子の凝集性を目視検査によって評定した。図１に示されるように、ＮＳＴＭＰであるＳ−１及びＳ−５は管の反転の直後に分散を開始したが、ＳＴＭＰであるＳ−３及びＳ−８は、全観察期間（約１０分間）を通じて分散することなく管の底部に凝集したままであった。
【０８６４】
同様の第２の実験を、同じ粒子懸濁液をＨＡ溶液に注入し、サンプルを３７℃で２時間インキュベートすることによって行った。管の反転の直後にＮＳＴＭＰを含むいずれの粒子も分散しなかった。図２を参照されたい。これは、粒子がゲル溶液中で急速に拡散するのを防ぐより高いＨＡの粘度による可能性が高い。実験全体を通して凝集したままであったＳ−１とは異なり、Ｓ−５はＨＡ中で管の反転の２分後に分散を開始した。いずれの理論にも束縛されることを望むものではないが、これは粒子間及び粒子表面とＨＡとの間の相互作用に影響を及ぼすＳ−１中のより高いＰＥＧ含量と関連する可能性があり、そのため、ＨＡ中のＳ−５の拡散はＳ−１よりも妨害されなかった。Ｓ−８は注射及びＰＢＳ中でのインキュベーション後に凝集したままであったが、ＨＡ溶液中でより分散性であるようであった。対照的に、Ｓ−８よりも少ないＰＥＧを含有するＳ−３は、ＰＢＳ及びＨＡ溶液の両方において凝集することが可能であった。これらのデータから、ＳＴＭＰの凝集及び分散が粒子の組成及びＳＴＭＰを注入する媒体の特性の両方の影響を受ける可能性があることが示される。
【０８６５】
第３の実験では、Ｓ−１、Ｓ−２、Ｓ−３、Ｓ−４、Ｓ−５、Ｓ−６、Ｓ−７及びＳ−８を含有するサンプルをＰＢＳ中、３７℃で２時間インキュベートした。管を反転させることによって凝集性を評定した後、管を実験台上でタッピングすることによってより強くかき混ぜ、粒子凝集体を管の底部から剥離させた。次いで、凝集体の一体性を検査し、異なる製剤間で比較した。図３に示されるように、Ｓ−３（１パーセントＰＬＧＡ−ＰＥＧ）は管の底部からの剥離後も一体化した単一凝集体のままであった。比較すると、Ｓ−８（１０％ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）中の大半の粒子は１つの大きな凝集体のままであったが、多くの分散した小さな凝集体又は粒子が管内に見られた。より強いかき混ぜによるアッセイでは、異なる粒子製剤の凝集性を更に差別化することができた。全体として、データから、ＰＥＧ含量がより低いＳＴＭＰは概して、ＰＥＧ含量がより高いＳＴＭＰよりも強く、より固結した凝集体を形成することが示唆される。
【０８６６】
実施例６．  マイクロ粒子に対するＰＢＳ／ＥｔＯＨによる表面処理の影響
ＮａＯＨはポリマーの部分分解を引き起こし、粒子の表面特性の急速な変更をもたらし得る強塩基であるため、ｐＨ７．４の中性リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液をＮａＯＨの代替手段として評価し、マイクロ粒子に対するＰＢＳ／ＥｔＯＨを用いた表面処理の影響を研究した。表面処理手順は、ＮａＯＨ溶液をＰＢＳ（ｐＨ７．４）に置き換えた以外は実施例２に記載のものと同一にした。実験はおよそ４℃の氷浴内で行った。詳細な製剤組成及び表面処理条件を表３に挙げる。表面処理マイクロ粒子（ＳＴＭＰ）の凝集性を、実施例３に記載の手順に従って試験した。
【０８６７】
【表３】
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【０８６８】
凝集性試験の結果から、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨでの表面処理と同様に、ＰＢＳ／ＥｔＯＨで処理したＳＴＭＰの全てが、ＰＢＳへの注入及び３７℃で２時間のインキュベーション後に凝集体を形成することが可能であることが実証された。凝集体は安定し、緩やかなかき混ぜに抵抗性を示すようであった。図４のＳ−２１の写真を参照されたい。これらのＳＴＭＰとＮａＯＨ／ＥｔＯＨ中での処理によって生成したＳＴＭＰとの間に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝集アッセイ（手順は実施例３に記載のように行った）下での粒子凝集性の明白な差は見られなかった。薬物担持ＳＴＭＰ及び空のＳＴＭＰの両方がＰＢＳ中で凝集することが可能であり、表面処理プロセスが薬物を含む又は含まない様々な粒子製剤との良好な適合性を有する可能性があることが示唆された。
【０８６９】
実施例７．  ＮａＯＨ（水溶液）／ＥｔＯＨを用いた表面処理条件の変更
ＮａＯＨ（水溶液）／ＥｔＯＨによる表面処理条件を更に最適化するために、表面処理に対するＮａＯＨ濃度、水溶液／ＥｔＯＨ比及び処理時間等の様々なパラメーターの影響を研究した（表４）。本実施例において、全水溶液／ＥｔＯＨ混合物中のＮａＯＨの総モル濃度を、実施例２のように水相中のＮａＯＨのモル濃度のみを用いる代わりに、水溶液とＥｔＯＨとの比率とは独立した変項として用いたことが注目に値する。例えば、実施例２における０．２５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ：３０／７０）は、水溶液／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ：３０／７０）混合物中０．０７５ＭのＮａＯＨと同等である。このため、水溶液とＥｔＯＨとの体積比を、混合物中のＮａＯＨの総量を同じにして、３０／７０から５０／５０及び７０／３０へと変更した。加えて、水溶液とＥｔＯＨとの比率を変更することなく、ＮａＯＨの量を１０分の１又は１００分の１に減少させた。異なる処理時間を同等の表面処理の有効性が達成されるように選んだ。マイクロ粒子に対する表面処理の手順は実施例２と同じにした。
【０８７０】
【表４】
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【０８７１】
実施例８．  マイクロ粒子に対するＨＣｌ／ＥｔＯＨを用いた表面処理の影響
塩基性ｐＨ（実施例２及び実施例７）又は中性ｐＨ（実施例６）の水溶液を用いた表面処理を先に試験したことから、酸性ｐＨの水溶液の影響を実施例８において評価した。ＨＣｌを代表的な酸として選択した。表５に示されるように、マイクロ粒子をそれぞれＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ：３０／７０）混合物中０．０７５Ｍ又は０．００７５볯꺁볯ꎼ뷯ꮁ臣蒁臣鎼裥鎖蟥蚐臣龁胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯ꢡ鷩ꚇ郧꺁触蚠臣膀볯ꎼ뷯袼냦뚺뛦覼苣꺼뷯꾼볯袼냦뚺뛦覼臣꺽臣鮏臣ꚁ铧蒁臣ꖻꓥ꾁껥붖뻤銼臣貐臣ꮁ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔹㔸琮晩㸢〲〲ㄵ㔹㔸琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯₎뾹뷦麃苣꾂菣銲귥ꮁ꿥馁苣ꢡ鷩ꚇ郧㲆牢ਾ†藥꺁껥붖뻤ꮁꫨ躘臣龁苣蚁臣鶈苣ꮁ볯뎼볯궼볯뺹蟧覲鳦銂냦뚺뛦ꮁ蛥뢇뿦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣꺼볯뒼볯낼臣뺯臣ꚁꇨꊝ蟥蚐苣財臣鎁臣ꮁ諥袁臣膀매ꖇ觥꺁볯뎼볯궼볯袼臣ꪁ苣ꆁ胣貀맦꒽胣麃苣꾂菣銲귥覼臣뺯臣讂ꇨꊝ蟥蚐臣龮ꇨ꾏菨Ꞁ苣閩뻤鞁臣芀胣뾹뷦趀볯뎼볯궼볯銂뷤ꢔ臣讂ꇨꊝ蟥蚐럥讨臣膀볯뎼볯궼볯꺁매ꖇ닧ꮜ苣뾽铧馁苣ꖷ꣧袂苣节胣뎼볯궼볯꺁苣놂菣ꮃ苣莃菣龔铧꺁藥鞃菣뮂苣ꮁ뗧뾁뻨肂臣貁껥鎘臣芁苣ꢁ뫤뎃臣貂苣芀껥붖뻤醼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ蟥邵매ꖇ觥꺁胣뾹뷦趀볯뎼볯궼볯銂뻥龁뻥膀蟦膿뛦꺁苣ꪃ苣벃菣銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣鎽ꧧ鎽臣誂臣銲귥ꪳ蟩銂뇦骮臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣銲귥뢇뿦늶苣鶁苣ꮁ뿥颁臣肉鳦꺁뿦ꚺ臣钁臣讂苣蚁臣莿룧袏臣貸蟩鞁胣肉鳦꺁룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣ꢡ볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꪁ触鮜臣ꆝ믤袼뻤袁臣膀郥隌귥ꚩ雨꺁뿦ꚺ볯貁臩邈臣貂苣袂臣ꮁꇨꊝ蟥蚐臣薿ꛨꢁ臣貂苣隻臣ꚩ雨銂蟦膿뛦ꮁ럦ꂊ臣膀ꇨꊝ蟥蚐菣궃苣릂苣讖꟥鞁臣芀ꇨꊝ蟥蚐菣궃苣릂臣议苣꾁껥붖뻤銼臣誁臣讂매ꖇ닧邭臣ꊖ臣ꚁ꣨覼臣龁苣꺁臣貐臣ꞁ臣讂胣뎩듧ꪁ菣莃菣薃ꃥ誏臣龮꣩ꆝ믤銂ꇨ隼臣馌臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔹㔸琮晩㸢〲〲ㄵ㔹㔸琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯躼†뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꞁ臣銲귥鶇鯩Ꞁ苣閩껥馁苣肜臩隌雦閳戼㹲 覽뷯₎隽뷯钽뷯辽臣꺁닧邭蟥蚛胦銂ꧨ骮臣讂雦閳苣릔雥馁苣龁苣ꮁ胣ꪂ菣鎃苣ꮃ苣Ꞃ菣ꮂ菣銂껥붖뻤鎼臣ꢔ臣覂苣讂触鲽ꗦꮁ苣讂臣趁럦鲁臣꺽臣鮏臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼菣ꒂ苣궃菣莃菣ꮃ臣낼볯뎼룤꺁볯邼볯趽뷯込뷯겼臣뎼볯궼볯뢇뿦늶苣膀볯鞼蓢ꞁ뫤膂諥ꦸ臣龁볯隼뷯趽룤閺苣ꦃ苣ꚩ꣩ꆮ蛥꺁볯趽볯꺁볯ꊼ볯ꮁ胣몛껥銼볯늂菣뢂蟩袼볯薽뷯閽뷯辽迥꾁볯膽뷯馽†볯辽뷯莽뷯隃菣뎃菣覼苣覜臣讂볯趽볯릮臣ꒂ菣릂菣뎃苣ꪃ菣뢂苣ꢔ臣ꚁ돦ꖅ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣ꚩ꣩ꆮ苣鎼볯莄臣銼駦鎖胣뒰뗦薆臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣麃苣꾂菣銲귥꺁蟥蚛胦銂胣ꪂ菣鎃苣ꮃ苣Ꞃ菣ꮂ菣袼桔牥潭匠楣湥楴楦袼闥馨볯꺁볯閽뷯钽뷯銈볯貽뷯钽뷯辽뷯趽†볯袽뷯讽뷯銽뷯骼苣뾂菣낂闧랏볯鎼裢隼볯鞼裢鞼볯邼볯誸胣钼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯邼꟧鎖賦ꪛ臣龁뻥ꮁ鯧隦ꓦ뮟迥뎁볯袏臣꺒菥ꮁ苣誂ꧨ骮臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣銲귥込蟥蚛뷤꺁藥ꎁ臣ꚩ꣩ꆮ苣膀닧邭蟥蚛胦꺁鯧隦ꧨ骮臣龁苣ꮁ냦뎹臣鞁臣芀볯뎼볯궼볯銂꿥ꞅ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뎛볯鞼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣龮雦设볯誏臣龮雦设볯꺁볯뒼볯낼臣ꢅ臣貁볯芙雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾臣鶇鯩鎽苣ꊽ裦鞁胣鶇鯩鎽臣Ꞥ菩蚈臣ꪂ菣鎃苣ꮃ苣Ꞃ菣ꮂ菣誸臣꺁볯邼꟧鎖臣꾌鯧貾臣ꆄ若꺁臣뺁臣芁臣龁胣뺯藧蒚臣膀볯銈볯鞼룤꺁볯뎼볯궼볯꾁郥颁臣趁럦鲁뻥ꮁ껥ꢅ臣蚈闦鞁臣芀闧ꪁ苣ꆝ믤许臣ꚇ郧鞁臣麃苣꾂菣銲귥꺁蟥蚛胦銂꿦莼臣讂臣膂臣膀껥붖뻤銼臣風볨꺁볯銈볯銼苣鎁臣閩껥ꮁ郥膂臣芀뗧鲞臣覂胣龮雦设볯誏臣龮雦设볯꺁뿤뺣ꇨꊝ蟥蚐鷦뚻臣ꢅ臣貁볯銈볯銼臣貐꟦꺁蟥蚛胦銂鳦馁苣뎼볯궼볯銂铧颁苣鎁臣貁ꓧ蚔臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뎛볯颼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣龮雦设볯꺁볯뒼볯낼볯뎼裢鎼볯膀볯銈볯邼胣뎼裢钼볯膀볯銈볯銼胣뎼裢钼볯膀볯銈볯钼胣뎼裢钼볯覼臣ꢅ臣貁볯芙雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾臣鶇鯩鎽苣ꊽ裦鞁胣鶇鯩鎽臣Ꞥ菩蚈臣ꪂ菣鎃苣ꮃ苣Ꞃ菣ꮂ菣誸臣꺁볯邼꟧鎖臣꾌鯧貾臣ꆄ若꺁臣뺁臣芁臣龁臣膀볯뎼볯궼볯袼볯銈볯颼볯꾁郥颁臣趁럦鲁뻥ꮁ껥ꢅ臣蚈闦鞁臣芀볯銈볯銼胣뎼裢钼볯誏臣뎼裢钼볯꾁胣뎛볯颼臣隻臣뎼볯궼볯떂菣鞃菣誏臣뎛볯鞼臣뺹蟧銲귥ꮁ꿥馁苣ꢡ鷩ꚇ郧袂苣节觨붥臣鶇鯩馁苣袂臣ꞁ臣ꎁ臣芀뗧鲞臣覂胣뾹뷦麃苣꾂菣銲귥ꮁ꿥馁苣ꢡ鷩ꚇ郧꺁裦龊迥뎁껥財迥붃胦貁껥벨臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯₎겖觧薋賦꺁뇦骮戼㹲 겖觧薋賦銂볯뚼裢뚼뷯鎽裥覅藥ꚺ돦ꮁ苣ꎁ臣몱껥鞁臣芀苣讃菣讃菣袼볯邼뷯螽럧趇蟩覼苣ꮐ鳦馁苣麃苣꾂菣銲귥銂蓧뒰볯궼볯꾼볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀雨ꦉ臣莿뫥貁雨ꦉ臣떼볯뢐藥ꚺ臣鲤蟩骷臣骷뷥蒯鯥ꢁ臣讂臣ꞁ鯦ꮁ룥袇臣龁胣떼볯뢐藥ꚺ臣鲤蟩骷臣銂꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ雨ꦉ臣莿뫥銂뇦骮臣龁胣겖觧薋賦꾁雨ꦉ臣麃苣꾂菣銲귥ꢁ臣趇蟩钯臣鞁臣辦껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯₎覽뷯₎隽뷯钽뷯辽雨ꦉ铦몇ꃧ뚩戼㹲 릂菣膃菣隃볯醼볯趽뷯辷蟩辇볯銂郥覜臣讂菣ꒂ苣궃닧邭苣膀볯趽볯릮苣ꦃ苣邃苣ꊂ菣薆臣醼볯뒼뷯薽뷯躽†볯邼苣ꮐ鳦馁苣낼볯뎼볯钼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣膀볯閼볯銽뷯趽臣꾌鯧鞁臣貁苣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣肉껥꺁駦릂臣膀닧邭臣邃苣ꊂ菣꺁뫥ꢃ臣袲駩鞁臣貾臣鎼뷯겼臣誸룦銂諦趁迥誂胣鎼뷯겼臣낖臣ꪁ铦몇ꫥ鎽臣꺽臣鮏臣龁胣誸룦궸臣겖觧ꮐ蟩銂볯뚼裢뚼뷯鎽裥覅藥ꚺ돦袏臣ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣몱껥鞁臣芀믤뾛髧ꮁ臣膀룤風臣讉ꃩ銂볯邼蓢ꞁꇨ蒁胣뎛볯ꮁꓧ馁苣蚁臣ꂊ胩覽뷯₎隽뷯钽뷯辽雨ꦉ铦몇軧銂뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯躼†菣ꒂ苣궃닧邭臣뺯臣讂ꇨꊝ蟥蚐臣놽鿩ꮁ雩馁苣钠ꧧ㲶牢ਾ†蟥蚛胦ꮁ諥袁胣麃苣꾂菣銲귥꺁믤꺁觧Ꞁ臣뺯臣讂ꇨꊝ蟥蚐臣놽鿩节ꃧ뚩臣膀ꇨꊝ蟥蚐臣龮ꇨ꾏菨Ꞁ苣貮藥ꮁꧨꆾ臣龁胣ꢡ볯ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣膀ꛦ鞁臣膀苣誂闩芙雩ꚇ郧鞁臣뎼볯궼볯袼껥붖뻤銼볯꺁迥螎迥뎁雨ꦉ详膌臣膀苣誂鿧芙雩ꚇ郧鞁臣节臣袂苣节菥讁臣躽臣膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯꾼볯込볯钽볯ꢼ볯隽볯隽볯鎼볯鞼볯ꞁ臣膀볯뒼볯낼苣颫臣躏軧誏臣薋賦ꞁ뷤붣臣讂駦鎖ꫧ貁诧蒁볯蚈苣벃菣벃볯鎁臣貁ꓧ蚔臣貂臣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣龮雦设볯ꮁ迦몤臣讂ꓥ뒛鷦뚻룤ꞁ臣膀볯겼迥뎁迥螎볯ꢡ볯覼룤뎁臣鶇鯩Ꞁ볯龮雦设볯邼볯銂뷤鮸臣讂臣ꢁ臣辁蟥蚐駦鎖苣낕跥蚈臣ꞁ鯦ꮁ믥랕臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龮雦设볯꺁볯ꎼ뷯袼냦뚺뛦覼볯ꖼ뷯꾼볯ꞁ蟥蚐臣龁볯뒼볯낼臣膀꿦莼髧颫臣躏軧ꞁꇨꊝ蟥蚐觥꺁볯겼苣궶賦鞁臣蒁臣袼볯銈볯隼迥뎁볯銈볯鞼볯芀諥袁臣膀껥붖뻤馼臣뾹뷦麃苣꾂菣銲귥ꮁ꿥馁苣ꢡ鷩ꚇ郧ꮁ苣ꎁ臣鲽ꏨ鞁臣뎼볯궼볯袼볯銈볯銼胣뎼裢钼볯誏臣뎼裢钼볯覼苣膀껥붖뻤鞼迥뎁껥붖뻤颼臣뺹蟧銲귥ꮁ꿥馁苣ꢡ鷩ꚇ郧ꮁ苣ꎁ臣鲽ꏨ鞁臣뎼볯궼볯ꢁ郥覭臣躏軧ꞁꇨꊝ蟥蚐觥꺁볯겼苣궶賦鞁臣蒁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㤱㠵⸵楴≦㈾㈰㔰㤱㠵⸵楴쉦゠〰ㄴ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뎛볯ꮁ胣꺼볯뒼볯낼볯뎼裢醼볯誏臣꺼볯뒼볯낼臣貐臣邃菣膃臣놔鷦馁苣뺯뿥馁苣뎼볯궼볯袼볯銈볯誏臣뎼裢鎼볯꺁믤ꢡ髧ꪁ뷯躽†뷯覽뷯銽뷯겖觧뺔蟥鞃菣閃苣ꒂ菣銂ꓧ馁胣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ胣뎼볯궼볯꺁裥龜铦몇軧貁볯뎼볯궼볯袂苣节뷤讁臣龁믤隤臣膀铦몇菣궃菣ꆂ苣ꮃ臣ꢡ鷩ꚇ郧꺁觥貾臣麃苣꾂菣銲귥ꞁ郥颧臣芁苣芀臣꺁臣ꢁ臣覂胣ꢡ鷩ꚇ郧ꆝ믤许臣膀菣ꒂ苣궃닧邭ꇨꊝ臣袏臣鶁臣醿臣ꮁ뗧袐臣龁雨ꦉ裥邭臣ꢡ鷩ꚇ郧鞃菣뮂苣궸臣꒙軥閁苣龁迥붃胦貁臣讂臣ꢁ臣몤铥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯躼†ꇨꊝ蟥蚐菣ꒂ苣궃닧邭臣뾹뷦Ꞁ戼㹲 뎼볯궼볯誏臣꺼볯뒼볯낼臣ꎻꇨ蒚臣邃菣膃臣뾹뷦Ꞁ苣膀볯膽뷯袽뷯閽뷯躽돦銂铧蒁臣릉뻥颻臣龁胣ꆰ뷦ꮁ뿨릁苣ꢁ胣閃苣ꮃ苣벃菣벃苣銂鳦馁苣銼臣꺁苣ꦃ苣鮯듧ꆮ苣膀郥ꪳ蟩꺁볯뒼볯낼迥뎁볯뎼볯궼볯뺹蟧覲鳦ꞁ裥讀臣肺臣鞁臣芀곦蒁臣膀꿦내껧꺁뫥ꢃ苣뒰臣ꖅ臣龁菣벃苣벃臣꺷臣벾苣鎁臣ꞁ胣뒰臣鮯껧鲽铧ꮁ苣誂駦鎖臣놅臣ꆮ蛥ꮁ볥趁뻨뺁苣龁胣ꆮ臣ꪳ蟩誏臣ꆮ蛥꺁냦꺁ꯩ閁臣鞢ꓥ銂駦鎖臣ꊖ闦ꢁ臣ꚁ뇦骮臣龁胣뒰郥躏胩ꚺ臣꺼볯뒼볯낼臣ꖅ臣龁껧ꞁ꿦莼髧ꖀ胩ꞁ臣ꎁ臣貁胣뎼볯궼볯ꞁ臣钯볨蒚臩讁臣龁胣貐꟦ꮁ胣ꚩ꣩꺁뗧蚺駦ꮁ胣ꆮ臣ꪳ蟩꺁ꋥꞤ臣꺼볯뒼볯낼臣꾁볯뒼볯낼苣誂苣꾁苣讁臣颫臣膀臣鶁苣辁臣銲귥ꢡ鷩讁苣꺁闧ꊝ듦Ꞁ觥袏臣貕鷩뮴胦ꒉ迥뎁菣ꪃ菣벃臣ꆸ雦꺁駩뮎臣龁苣ꮁ胣ꢡ鷩꺿ꏩ貁菣ꒂ苣궃닧邭臣뾹뷦Ꞁ臣躽룦銂苣龁苣馁臣ꢁ臣몤臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯₎떂菣鞃菣뎼裢醼볯膀볯銈볯銼胣뎼裢醼볯膀볯銈볯隼迥뎁볯銈볯颼臣뾪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