(57)【要約】ヌクレオシド代謝拮抗物質およびそれらのアナログとイバンドロネートとの結合体、上記結合体のうちの１またはこれより多くを含む薬学的組成物、上記結合体を合成するための方法、ならびに上記結合体を使用して、疾患および／または状態を処置するための方法が、本明細書で提供される。ヌクレオシド代謝拮抗物質およびそれらのアナログは、シタラビン、ゲムシタビン、クロファラビン、クラドリビン、ビダーザ、ダコゲン、フルダラビン、フロクスウリジン、ネララビンおよびペントスタチンからなる群より選択され得る。
2020525418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１１】
2020525418.tif 000015
を含む化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩であって、
ここでＸは、抗がん化合物であり、Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
Ｘは、以下の構造：
【化１２】
2020525418.tif 000016
を有するヌクレオシド代謝拮抗物質であり、ここで
Ｂは、天然または改変された核酸塩基であり、
Ｒ４＝Ｈであり、そして
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、以下の構造：
【化１３】
2020525418.tif 000017
を有するヌクレオシド代謝拮抗物質であり、ここで
Ｂは、天然または改変された核酸塩基であり、そして
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化１４】
2020525418.tif 000018
を含む化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩であって、
ここでＸは、抗がん化合物であり、Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択される、化合物。
【請求項５】
Ｘは、以下の構造：
【化１５】
2020525418.tif 000019
を有するヌクレオシド代謝拮抗物質であり、ここで
Ｂは、天然または改変された核酸塩基であり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、シタラビン、ゲムシタビン、クロファラビン、クラドリビン、ビダーザ、ダコゲン、フルダラビン、フロクスウリジン、ネララビンおよびペントスタチンからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
がん誘導性骨疾患または原発性骨がんを処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項９】
ヌクレオシド代謝拮抗物質を骨または周囲組織に送達するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１０】
骨転移を防止するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１１】
がん誘導性骨疾患または原発性骨がんを処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１２】
前記化合物は、１またはこれより多くの治療剤と組み合わせて投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物または前記薬学的組成物は、皮下に、静脈内に、皮内に、筋肉内に、鼻内に、または経口的に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
骨がんもしくはがん誘導性骨疾患の少なくとも１つの症状を処置もしくは改善するか、または骨がんもしくはがん誘導性骨疾患の少なくとも１つの症状の頻度もしくは重篤度を減少させるための方法であって、該方法は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１５】
骨がんもしくはがん誘導性骨疾患の少なくとも１つの症状を処置もしくは改善すること、または骨がんもしくはがん誘導性骨疾患の少なくとも１つの症状の頻度もしくは重篤度を減少させることにおける使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項７に記載の薬学的組成物であって、ここで該骨がんもしくはがん誘導性骨疾患が、重篤度において改善もしくは低減されるか、または該骨がんもしくはがん誘導性骨疾患と関連する疼痛が、重篤度において防止、改善、もしくは低減される、化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物。
【請求項１６】
骨がんもしくはがん誘導性骨疾患の少なくとも１つの症状を処置もしくは改善するか、または骨がんもしくはがん誘導性骨疾患の少なくとも１つの症状の頻度もしくは重篤度を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項７に記載の薬学的組成物の使用であって、ここで該骨がんもしくはがん誘導性骨疾患が、重篤度において改善もしくは低減されるか、または該骨がんもしくはがん誘導性骨疾患と関連する疼痛が、重篤度において防止、改善、もしくは低減される、使用。
【請求項１７】
ヌクレオシド代謝拮抗物質−イバンドロネート結合体を合成するための方法であって、該方法は、ヌクレオシド−５’−ホスフェートまたはヌクレオシド−２’−もしくは３’−ホスフェートと、トリフルオロ酢酸無水物とを、有機溶媒中の三級アミン塩基の存在下で反応させ、続いて、求核性触媒を添加し、続いて、イバンドロネートを添加し、続いて、水を添加し、イオン交換または逆相クロマトグラフィーによって精製する工程を包含する方法。
【請求項１８】
三級アミンは、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、およびピリジンからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記求核性触媒は、ジメチルアミノピリジンおよびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
有機溶媒は、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルアセトアミドからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
化学、生化学および医学の分野に関して、化合物および上記化合物を使用する方法が本明細書で提供される。より詳細には、ヌクレオシド代謝拮抗物質およびそれらのアナログとイバンドロネートとの結合体、上記結合体のうちの１またはこれより多くを含む薬学的組成物、上記結合体を合成するための方法、ならびに上記結合体を使用して疾患および／または状態を処置するための方法が、本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００２】
背景
必要性のある患者への活性化合物の送達は、代表的には、全身性の投与によって、例えば、静脈内経路または経口経路を介して達成される。このような全身性の送達は、薬物が身体のある種の領域においてのみ必要とされるとしても、健康な細胞および組織をその薬物に曝す。結果として、健康な細胞および組織は、その薬物によって有害な影響を及ぼされ得、その薬物の顕著により高い濃度が、薬理学的に関連するレベルを、処置を必要とする部位に送達するために必要である。
【０００３】
本明細書で提供される組成物および方法は、当該分野におけるこの問題および他の問題に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
化合物、これら化合物を含む組成物、これら化合物を作製するための方法、およびこれら化合物を使用するための方法が、本明細書で提供される。
【０００５】
一局面は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【０００６】
別の局面は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【０００７】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の合成のための方法が、本明細書でさらに開示される。
【０００８】
ヌクレオシド代謝拮抗物質およびそれらのアナログを、上記化合物とイバンドロネートとを結合体化することによって骨に送達するための方法がさらになお、本明細書で開示される。
【０００９】
式Ｉおよび／またはＩＩの１またはこれより多くの化合物、１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはこれらの組み合わせを含む薬学的組成物がまた、本明細書で開示される。
【００１０】
本明細書で開示される方法のいくつかの局面は、必要性のある患者に、治療上有効な量の、式Ｉおよび／もしくはＩＩの１もしくはこれより多くの化合物または上記化合物を含む薬学的組成物を投与することによって、がん、がん誘導性骨疾患、原発性骨がん、骨転移および疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、疾患を処置することおよび／または疾患の症状を改善することに関する。このような化合物は、上記疾患の処置のために使用される医薬の製造において使用され得る。このような化合物は、種々の疾患を処置することにおいて使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、生理食塩水、ゲムシタビン−イバンドロネート結合体（ＧＥＭ−ＩＢ）またはゲムシタビン−エチドロネート結合体（ＧＥＭ−ＥＴ）で処置したマウスの乳癌のマウスモデルのカプラン−マイアー生存曲線を提供する。
【００１２】
【図２】図２は、非処置（生理食塩水）のまたは２ｍｇ／ｋｇ  ゲムシタビン−イバンドロネートでＱＤ×５で処置した前立腺がん誘導性骨疾患モデルの画像分析を示す。
【００１３】
【図３】図３は、前立腺がん誘導性骨疾患のマウスモデルにおける転移を示す。
【００１４】
マウスを、生理食塩水、または等モル用量のイバンドロネート（Ｉｂａｎｄ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍ）、ゲムシタビン−エチドロネート結合体（Ｇｅｍ−Ｅｔｉ）で、またはゲムシタビン−イバンドロネート結合体５（Ｇｅｍ−Ｉｂａｄ）で処置した。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
ヌクレオシド代謝拮抗物質は、広い治療用途および生物活性（例えば、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性）を有するヌクレオシドアナログのクラスの代表である。これらの化合物は、取り込みおよび代謝に関して生理学的ヌクレオシドを模倣し、新たに合成されたＤＮＡの中へと組み込まれ、ＤＮＡ合成の阻害および成長しつつある鎖の終結を生じる。これらの薬物のうちのいくつかはまた、ヌクレオチド生成、ＲＮＡ合成に影響を及ぼし、カスパーゼカスケードを活性化する。これらの活性のうちの全てが細胞死をもたらす。ヌクレオシドアナログは、よって、治療上不活性であり、宿主またはウイルスの酵素をそれらの活性形態へと変換され、その後、ヌクレオチド−重合酵素および細胞またはウイルスの代謝および生存に関与する他のヌクレオチド依存性酵素を阻害する。この活性化は、ヌクレオシドアナログを、それらそれぞれの５’−モノ−、ジ−およびトリホスフェートへと代謝的に変換することによって起こる。
【００１６】
イバンドロネートは、骨粗鬆症の処置において使用される第３世代の窒素含有ビスホスホネートである；機機構的には、その化合物は、小さなＧＴＰ結合タンパク質のイソプレニル化を阻害することによって破骨細胞に影響を及ぼす。骨に対するその効果に加えて、イバンドロネートの抗がん活性の証拠は増えつつある１〜８。しかし、これらの効果に関与する機構の理解は、未だ不十分である。
【００１７】
他の薬物を骨に送達するためのビスホスホネートの使用は、骨ミネラルへのその高い親和性に起因して、以前から推奨されてきた（例えば、米国特許第６，２１４，８１２号（Ｋａｒｐｅｉｓｋｙ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第８，５８６，７８１号（Ｋａｒｐｅｉｓｋｙ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第９，２１６，２０４号（Ｋａｒｐｅｉｓｋｙ，  Ａ  ｅｔ  ａｌ．）；および最近の総説９を参照のこと）。１つのこのような化合物、ＭＢＣ−１１（シタラビンとエチドロネートとの結合体（例えば、米国特許第７，５９８，２４６号（Ｄｉｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第６，８９６，８７１号（Ｋａｒｐｅｉｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．）を参照のこと）は、現在臨床開発中である。乳がんまたは前立腺がん誘導性骨疾患の動物モデルにおいて改善された生存を有すると決定されたイバンドロネートの結合体が、本明細書で開示される：それぞれ、図１および図２を参照のこと。二次的な非骨転移の減少もまた観察された。これらの結合体は、このような活性を有するとは推測されてこなかった。このことは、イバンドロネートが骨標的化部分である場合の新規かつ特有の改善および利益を示唆する。
【００１８】
例えば、新生物疾患および骨疾患の処置における使用のための、ヌクレオシド代謝拮抗物質およびそれらのアナログの新規なイバンドロネート誘導体が、本明細書で開示される。
【００１９】
別段定義されなければ、本出願全体を通じて使用される全ての技術および科学用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」基とは、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素をいう。いくつかの実施形態において、そのアルキル基は、１〜２０個の炭素を有する。いくつかの局面において、そのアルキル基は、１〜１０個の炭素、または１〜６個の炭素を有する低級アルキルである。そのアルキル基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ＮＯ２またはＮ（ＣＨ３）２、アミノ、Ｎ３またはＳＨが挙げられ得る。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」基とは、環式アルキル基であって、そのアルキル環を形成する３〜１０個、または例えば、５個もしくは６個の炭素原子を有するものをいう。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アリール（ａｒｙｌ）」基とは、共役されたπ電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基をいい、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を含み、これらのうちのいずれも、必要に応じて置換され得る。これらの基の上の置換基としては、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、シアノ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアミノ基が挙げられ得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、芳香族環であって、その芳香族環の中に１〜３個のヘテロ原子を有し、その環の中の原子の残りが炭素原子であるものをいう。適切なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられ、例示的なヘテロアリールとしては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロロ、ピリミジル、ピラジニルおよびイミダゾリルが挙げられる。これらのヘテロアリール環はまた、置換されていてもよい。これらのヘテロアリール基の上の置換基としては、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、シアノ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアミノ基が挙げられ得る。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「抗がん化合物（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「抗がん活性を有する化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｈａｖｉｎｇ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」とは、前臨床的もしくは臨床的な抗がん活性を示すか、またはがんに罹患している患者を処置するためにクリニックで使用される任意の化合物をいう。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「改変されていない核（または複素環式）塩基（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  （ｏｒ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）  ｂａｓｅ）」または「天然の核塩基（ｎａｔｕｒａｌ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ｂａｓｅ）」とは、さらなる置換基または改変を有しない、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、およびチミンを含む核酸の中で見出される任意の塩基である。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「改変された核（または複素環式）塩基（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  （ｏｒ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）  ｂａｓｅ）」とは、改変されていない核塩基と比較して、化学構造において任意の改変を含む核酸の中で見出される任意の塩基である。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「改変されていない糖（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｓｕｇａｒ）」とは、β−Ｄ−リボフラノースまたは２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノースである。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「改変された糖（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｓｕｇａｒ）」とは、改変されていない糖の化学構造の中に任意の改変を含む任意の糖部分である。
【００２９】
ヌクレオシド代謝拮抗物質Ｘは、残基または部分として本明細書で提供される化学構造へと、その分子において５’−ＯＨ、２’−ＯＨまたは３’−ＯＨ位置の水素原子の置換を介して、結合される。
【００３０】
１またはこれより多くのキラル中心を有する本明細書で記載される任意の化合物において、絶対的立体化学が明確に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置またはＳ配置またはこれらの混合物であってもよいことは、理解される。よって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマーとして純粋であってもよいし、立体異性体の混合物であってもよい。ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１またはこれより多くの二重結合を有する本明細書で記載される任意の化合物において、各二重結合が独立して、ＥまたはＺまたはこれらの混合物であってもよいことはまた、理解される。同様に、全ての互変異性形態もまた、包含されることが意図される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、以下の化学構造Ｉ：
【化１】
2020525418.tif 000003
を有し、
ここでＸは、抗がん化合物であり、Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択される。その抗がん化合物は、細胞、動物、またはヒトのレベルで抗がん活性を示した化合物から選択される。
【００３２】
他の実施形態において、Ｘが、ヌクレオシド代謝拮抗物質またはヌクレオシドアナログである式Ｉの化合物が本明細書で開示される。ヌクレオシド代謝拮抗物質またはヌクレオシドアナログの例としては、シタラビン、ゲムシタビン、クロファラビン、クラドリビン、ビダーザ、ダコゲン、フルダラビン、フロクスウリジン、ネララビンおよびペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
なお他の実施形態において、Ｘが、ヌクレオシド代謝拮抗物質を含み、以下の構造：
【化２】
2020525418.tif 000004
を有する基から選択され、ここで
Ｂが天然または改変された核酸塩基であり、
Ｒ４＝Ｈであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌからからなる群より独立して選択される、
式Ｉの化合物が、本明細書で開示される。
【００３４】
別の実施形態は、化学構造ＩＩ：
【化３】
2020525418.tif 000005
を有する化合物に関し、
ここでＸは、抗がん化合物であり、Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される。その抗がん化合物は、細胞、動物、またはヒトのレベルで抗がん活性を示した化合物から選択される。
【００３５】
他の実施形態において、Ｘが、ヌクレオシド代謝拮抗物質またはヌクレオシドアナログである式ＩＩの化合物が本明細書で開示される。ヌクレオシド代謝拮抗物質またはヌクレオシドアナログの例としては、シタラビン、ゲムシタビン、クロファラビン、クラドリビン、ビダーザ、ダコゲン、フルダラビン、フロクスウリジン、ネララビンおよびペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
別の実施形態において、Ｘが、
【化４】
2020525418.tif 000006
を含み、
ここでＢは、天然または改変された核酸塩基であり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌからなる群より独立して選択される、
式ＩＩの化合物が、本明細書で開示される。
【表１−１】
2020525418.tif 000007
【表１−２】
2020525418.tif 000008
【００３７】
表１に示される例示的なヌクレオシドは、Ｘとして、それらの５’−、２’−または３’−ヌクレオシジル残基またはアナログ形態において結合し得、例えば、５’−Ｏ−、２’−Ｏ−または３’−Ｏ−を通じて結合し得る。
【００３８】
本明細書で記載される化合物の薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩およびこれらを含む薬学的に受容可能な製剤がまた、本明細書で企図される。このような塩としては、有機酸および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エタン酸などが挙げられるが、これらに限定されない）から得られるものが挙げられる。
【００３９】
本明細書で記載される薬学的組成物は、好ましくは、単位投与量として適切な物理的に別個の単位、またはヒト被験体および他の哺乳動物に対する単一もしくは複数投与レジメンにおいて投与されるべき単位用量の所定のフラクションを意味する、単位投与形態において製剤化され、各々の単位は、適切な薬学的賦形剤と会合した状態で所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定の量を含む。その組成物は、当該分野で周知の手順を使用することによって、患者に投与した後に活性成分の徐放または遅延した放出を提供するように製剤化され得る。
【００４０】
本明細書で提供される薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と会合した式Ｉおよび／またはＩＩの１またはこれより多くの化合物を含む。このような組成物を調製するにあたって、その活性成分は通常、賦形剤と混合されるかもしくは賦形剤によって希釈され、またはカプセルもしくはサシェの形態にあり得るこのようなキャリアの中に閉じ込められる。その賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、固体、半固体、または液体の物質であり得、それらは、その活性成分のためのビヒクル、キャリア、または媒体として作用する。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、散剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、液剤、シロップ剤、軟質および硬質のゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用液剤および滅菌パッケージされた散剤の形態にあり得る。
【００４１】
適切な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリジノン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。その製剤は、さらに以下を含み得る：  滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；および矯味矯臭剤。
【００４２】
本明細書で記載される１またはこれより多くの化合物を含む薬学的製剤を調製するにあたって、その活性化合物を粉砕して、他の成分と合わせる前に適切な粒度を提供することは、必要であり得る。その活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは通常、２００メッシュ未満の粒度へと粉砕される。その活性化合物が実質的に水溶性である場合、その粒度は通常、その製剤中で実質的に均一な分布を提供するように粉砕することによって調節される（例えば、約４０メッシュ）。
【００４３】
本明細書で提供される別の実施形態は、上記化合物とイバンドロネートとを結合体化することによって、抗がん化合物を骨へと送達するための方法に関する。いくつかの局面において、その得られる結合体は、式ＩまたはＩＩで開示される一般構造を有する。
【００４４】
本明細書で提供される別の実施形態は、新生物疾患、骨疾患、およびがん誘導性骨疾患（例えば、原発性骨がんおよび転移癌を含め、任意の組織に由来する任意のがんが挙げられる）を改善するまたは処置することにおける使用のための、式ＩもしくはＩＩの新規な化合物、または式ＩもしくはＩＩの新規な化合物を含む薬学的組成物である。
【００４５】
本明細書で提供される別の実施形態は、疼痛を改善するまたは処置することにおける使用のための、式ＩもしくはＩＩの新規な化合物、または式ＩもしくはＩＩの新規な化合物を含む薬学的組成物である。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」または「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」とは、例えば、より許容性にするために、疾患、感染、状態、または疼痛の改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）または良くする（ｂｅｔｔｅｒｉｎｇ）ことを示す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、治療的処置および予防的手段、維持手段、または防止的手段の両方をいい、ここでその目的は、望ましくない生理学的状態を防止すること、または症状の重篤度における低減もしくはその症状の根底にある原因を減少させることを含む、有益なもしくは望ましい臨床結果を得ることである。例示的な症状としては、骨の疼痛、病的骨折、脊髄圧迫、およびクオリティー・オブ・ライフの全体的な低下が挙げられる。処置は、過剰なレベルの副作用なしに、臨床上顕著な応答を誘発することを含む。成功裡の処置は、骨格関連事象の所見（例えば、病的骨折、脊髄圧迫、骨への照射の必要性（疼痛もしくは差し迫った骨折のために）または骨への外科手術）の減少を含む。Ｉｂｒａｈｉｍ  Ａ，  Ｓｃｈｅｒ  Ｎ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｆｏｒ  ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３；９：２３９４−９を参照のこと。
【００４８】
新生物疾患としては、がん、白血病、および転移疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で提供される他の実施形態は、疼痛を改善するかまたは処置することにおける使用のための、式ＩもしくはＩＩの新規な化合物またはそれらの薬学的組成物である。
【００５０】
他の実施形態において、式ＩもしくはＩＩに従う化合物またはそれらの薬学的組成物のうちのいずれかは、医薬として使用され得る。
【００５１】
さらなる実施形態において、式ＩもしくはＩＩに従う化合物またはそれらの薬学的組成物のうちのいずれかは、新生物疾患または疼痛の治療において使用され得る。
【００５２】
なおさらなる実施形態において、式ＩもしくはＩＩに従う化合物またはそれらの薬学的組成物のうちのいずれかは、新生物疾患または疼痛の処置のための医薬の製造のために使用され得る。
【００５３】
本明細書で提供される別の実施形態は、抗がんヌクレオシド代謝拮抗物質およびそれらのアナログを、骨および周囲組織へと、式ＩもしくはＩＩの化合物またはそのような化合物を含む薬学的組成物を使用して送達するための方法である。
【００５４】
当業者は、本発明の化合物がヌクレオシドトリホスフェートに構造的に似ていることを認識する。本発明の化合物は、従来のヌクレオシドトリホスフェートとは、βリン原子とγリン原子との間を架橋する原子において異なる：  Ｏ（トリホスフェート）  対  Ｃ（本発明の化合物）。Ｂｏｇａｃｈｅｖ１０，  １１によるヌクレオシドトリホスフェート合成に基づいてイバンドロネート結合体を作製するための方法が、本明細書で提供される。ヌクレオシドトリホスフェート合成の方法は、当該分野で公知であり（例えば、Ｖａｇｈｅｆｉ１２を参照のこと）、本発明のイバンドロネート結合体の調製のために使用されるように、当業者によって改変され得る。
【００５５】
本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、以下の本発明の実施例を試験した際に当業者に明らかになり、実施例は、限定であると解釈されるべきではない。
【００５６】
種々の刊行物が本明細書で引用され、これらの開示は、それらの全体において参考として援用される。このような刊行物は、本明細書で記載されるものを補充する例示的な、手順のまたは他の詳細を提供し得る。本開示が、先行発明によってこのような刊行物に先立つ権利がないという承認として解釈されるべきものは、本明細書中には何も存在しない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なることがあり得るので、独立して確認される必要があり得る。
【００５７】
本発明の実施形態が示されかつ記載されてきたが、その改変は、本開示の趣旨および教示から逸脱することなく当業者によってなされ得る。本明細書で記載される実施形態は、例示に過ぎず、限定であるとは意図されない。本明細書で開示される化合物および方法の多くのバリエーションおよび改変は可能であり、本発明の範囲内である。数値範囲または限定が明確に述べられる場合、このような明確な範囲または限定は、その明確に述べられた範囲または限定の範囲内に入る反復範囲または類似の大きさの限定を含むことが理解されるべきである。より広い用語（例えば、含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）、有する（ｈａｖｉｎｇ）など）の使用は、より狭い用語（例えば、からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）、から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）、から実質的に構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）などの裏付けを提供することが理解されるべきである。よって、保護の範囲は、上記の説明によって限定されるのではなく、以下の請求項によってのみ限定され、その請求項の範囲は、その請求項の主題の全ての均等物を含む。各々のおよびあらゆる最初の請求項は、本発明の実施形態として本明細書の中に組み込まれる。従って、請求項は、さらなる説明であり、本明細書で開示される好ましい実施形態への追加である。
【実施例】
【００５８】
実施例１．  ゲムシタビン−イバンドロネート結合体  ５
【化５】
2020525418.tif 000009
【００５９】
Ａｒの陽圧下（バルーン）および撹拌下で、アイスバス上で冷却した無水ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のゲムシタビン−５’−ホスフェート（１，  １．０３ｇ，  ３ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（１．５１ｍｌ，  １２．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１８．３１μｌ，  ３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ，  ２．５ｍｌ，  １８ｍｍｏｌ）の冷たい溶液を滴下した。その懸濁物は透明な溶液になった。これは、無水物２（濃黄色溶液）の形成を示す。反応混合物を室温において１５分間撹拌し、次いで、真空ラインに接続して、過剰なＴＦＡＡ／ＴＦＡを除去した。１５分後、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ，  １．２ｍｌ，  １５．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３５ｍｌ，  ２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃において撹拌して添加した。５分後、そのアイスバスを外し、その反応混合物を室温において２０分間撹拌した（淡黄色溶液）。次いで、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ，  モレキュラーシーブ上で１時間貯蔵）中のイバンドロネートＢｕ３Ｎ塩の溶液を、カニューレを介して添加し、その反応物を室温において１０分間撹拌した。次いで、５０ｍＭ  酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）緩衝液（ｐＨ５．４）（６０ｍｌ）を添加し、溶液をＤＣＭで抽出した（２×６０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を、緩衝液（６０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた水抽出物を分離し、ｐＨを５．３〜５．５へと５０％  水性ＡｃＯＨで調節し、４つの等しい（４０ｍＬ）容積へと分割し、精製するまで凍結した。1つの部分を融解し、５０ｍｍ  ＴＥＡＡ（ｐＨ５．３〜５．５）で１００ｍＬへと希釈し、Ｓｅｐｒａ  Ｃ１８−Ｅ（５０μｍ，  ６５Ａ；  ５０ｍＬ）を有するカラムに載せた。そのカラムを、５０ｍＭ  ＴＥＡＡ（ｐＨ５．３）（８００ｍｌ）、次いで、５０ｍＭ  ＴＥＡＡ（ｐＨ５．３）中の４％  ＭｅＣＮ、そして最後に、同じ緩衝液中の１０％  ＭｅＣＮで溶離した。適切な画分をプールし、１Ｍ  ＬｉＯＡｃを、ＬｉＯＡｃ  ６０ｍＭの最終濃度になるように添加した。溶液を、＜３０℃のバス温度においてロータリーエバポレーターで１５ｍｌへと濃縮し、標題化合物を、２００ｍＬ  アセトン−ＭｅＯＨミックス（４：１）で沈殿させた。そのミックスを冷蔵庫で６０分間静置し、残渣を遠心分離（３０００ｒｐｍ，  ３分間，  ４℃）によって分離した。その沈殿物を、その同じミックスで２回洗浄し、高真空で乾燥させて、２３０ｍｇの結合体をＬｉ塩として得た。そのＬｉ塩を水に溶解させ、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗｘ８  （Ｈ＋）を通過させ、凍結乾燥させて、２００ｍｇの結合体  ５を得た。
【００６０】
【化６】
2020525418.tif 000010
【００６１】
ＨＰＬＣ条件：
・カラム：  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５ｕ  ＸＢ−Ｃ１８  １００Ａ  ４．６×１００ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）．
・移動相：  Ａ  −  ２０ｍＭ  酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）；  Ｂ  −  ５０％  アセトニトリル／２０ｍＭ  ＴＥＡＡ
・０から２０％  Ｂへと１５分で直線勾配
・流速：  １ｍｌ／分
・検出  −  ２７４ｎｍ
【００６２】
実施例２．  シタラビン−イバンドロネート結合体
【化７】
2020525418.tif 000011
【００６３】
Ａｒの陽圧下（バルーン）および撹拌下で、アイスバス上で冷却した無水ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のシタラビン−５’−ホスフェート（ａｒａＣＭＰ，  ８５０ｍｇ，  ２．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２８ｍＬ，  １０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７４μＬ，  ２．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＴＦＡＡ（１．０２ｍＬ，  １３．６ｍｍｏｌ）の冷たい溶液を滴下した。その懸濁物は透明な溶液になった。これは、無水物７（濃黄色溶液）の形成を示す。反応混合物を室温において１５分間撹拌し、次いで、真空ラインに接続して、過剰なＴＦＡＡ／ＴＦＡを除去した。１５分後、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮＭＩ（６２９μＬ，  １４．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８４ｍＬ，  ２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃において撹拌して添加した。５分後、そのアイスバスを外し、その反応混合物を室温において２０分間撹拌した（淡黄色溶液）。次いで、ＭｅＣＮ（３５ｍｌ，  モレキュラーシーブ上で１時間貯蔵）中のイバンドロネートＢｕ３Ｎ塩（７ｇ）の溶液を、カニューレを介して添加し、その反応物を室温において１０分間撹拌した。
【００６４】
その反応物を、水（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＤＣＭで抽出して（２×４０ｍＬ）、有機塩基を除去した。その水性層を、炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（ＴＥＡＢ，  ０．１Ｍ，  ｐＨ６．８）で希釈し、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ  ＣＧ６１Ｍ（１１３ｍＬ）を有するカラムに載せた。載せ終わった後、そのカラムをＴＥＡＢ（５  ＣＶ）で、次いで、ＤＩ水（８  ＣＶ）で溶離した。最後に、その結合体を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（１：４〜１：３）で溶離した。適切な画分を合わせ、バス温度＜３０℃において真空中で容積５０ｍＬ未満へと濃縮した。その得られた濃縮物を凍結乾燥して、結合体をＥｔ３Ｎ塩（９）として得た。収量：    ５１２ｍｇ（３３％）。
【００６５】
実施例３．  シタラビン−イバンドロネート結合体のナトリウム塩
上記で得られた結合体のトリエチルアンモニウム塩の一部（３３０ｍｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８（Ｎａ形態）を通過させた（７ｍＬ，  １０×）。そのカラムを、水で連続して溶離し、ＵＶ活性部分を集め、ＨＰＬＣによって分析した。純粋な画分を集め、凍結乾燥して、結合体をナトリウム塩（１０）として得た。収量：    １４４ｍｇ，  ６０％。
【化８】
2020525418.tif 000012
【００６６】
実施例４．  乳がんの齧歯類モデルにおいて生存利益を提供するゲムシタビン−イバンドロネート結合体  ５およびゲムシタビン−エチドロネート結合体の実証
８週齢の雌性Ｈａｒｌａｎヌードマウス（Ｈｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ  Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）に、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水中に１０６  細胞／ｍＬにおいて、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ｌｕｃ−Ｄ３Ｈ２ＬＮ細胞（Ｃａｌｉｐｅｒ／Ｘｅｎｏｇｅｎ）を１００μＬ  心内注射して投与した。移植の２２日後に、その動物を１０匹の群に無作為化した。各群に、１週間につき５日間（ＱＤ×５）、１００μＬ  腹腔内注射として以下の薬剤のうちの１つを与えて、以下の投与を達成した：  生理食塩水、５ｍｇ／ｋｇ  ゲムシタビン−イバンドロネート結合体、６ｍｇ／ｍｇ  ゲムシタビン−エチドロネート結合体、等モル量の遊離エチドロネート、等モル量の遊離イバンドロネート、等モル量の遊離ゲムシタビン。遊離エチドロネート、イバンドロネートまたはゲムシタビンは、生存に対して顕著な効果を有さなかったが、図１に示されるように、ゲムシタビン−イバンドロネート結合体およびゲムシタビン−エチドロネート結合体はともに、生存を改善し、ゲムシタビン−イバンドロネート結合体は、最も大きな利益を提供した。
【００６７】
実施例５．  前立腺がん誘導性骨疾患の齧歯類モデルにおいて生存利益を提供するゲムシタビン−イバンドロネート結合体  ５の実証
６週齢の雄性ＳＣＩＤマウスに、１０μＬの１０６  ２２ＲＶ１−Ｌｕｃ＋  前立腺がん細胞を脛骨へと注射した。６日目の発光から移植が確認されたので、マウスを１０匹の群へと無作為化し、７日目に投与を開始した。マウスに、５日間／週で、生理食塩水または２ｍｇ／ｋｇ  ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）−イバンドロネート結合体（化合物５，  実施例１）を、６週間目の終了まで腹腔内注射で与え、７日間ごとに画像化した。Ｘｅｎｏｇｅｎ画像化ステーションを使用して、腫瘍サイズを可視化した；淡青色から赤色までのヒートマップは、増大しつつある腫瘍細胞数を示す。図２に示されるように、化合物５（実施例１）で処置した全てのマウスは、４２日間の最後に生きていた一方で、非処理の生理食塩水コントロールは、１０匹のマウスのうちの６匹のみが生き残った。さらに、画像分析は、２８日目以降から、より少ないがん細胞が化合物５で処置したマウスにおいて存在することを示す。
【００６８】
実施例６．  前立腺がん誘導性骨疾患の齧歯類モデルにおいて転移の発生を低減するゲムシタビン−イバンドロネート結合体およびゲムシタビン−エチドロネート結合体の実証
上記実施例５におけるように、６週齢の雄性ＳＣＩＤマウスに、１０μＬの１０６  ２２ＲＶ１−Ｌｕｃ＋  前立腺がん細胞を脛骨へと注射した。６日目の発光から移植が確認されたので、マウスを１０〜１３匹の群へと無作為化し、７日目に投与を開始した。マウスに、ＱＤ×５（５日間／週）で生理食塩水または２ｍｇ／ｋｇ  ゲムシタビン−イバンドロネート結合体または等モル量のゲムシタビン−エチドロネート結合体、遊離イバンドロネート、または遊離ゲムシタビンの腹腔内注射を６週間目の最後まで与え、７日ごとに画像化した。Ｘｅｎｏｇｅｎ画像化ステーションを使用して、腫瘍細胞および脛骨移植部位に対して遠位の転移を可視化した。図３に示されるように、ゲムシタビン−イバンドロネート結合体およびゲムシタビン−エチドロネート結合体はともに、３４日目および４１日目に、遠位の転移を有するマウスのパーセントを低減した。ゲムシタビン−イバンドロネート結合体で処置したマウスで優れた利益が観察された。
【００６９】
刊行物
【化９】
2020525418.tif 000013
【化１０】
2020525418.tif 000014
【図１】
2020525418.tif 000020
【図２】
2020525418.tif 000021
【図３】
2020525418.tif 000022
【国際調査報告】
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2020525418.tif 000024