(57)【要約】  生体組織を含む生体デバイスを保存し、ある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持するパッケージングシステム及び方法が開示される。パッケージングシステムは内部体積を有する内部空間を画定する封止パッケージ並びに、内部空間内に湿度制御デバイス及び生体デバイスを含む。湿度制御デバイスは、閉鎖空間を画定する障壁及び、閉鎖空間内にグリセロールを含む湿度制御溶液を含む。障壁の少なくとも一部は気体透過性メンブレンを含む。目標相対湿度は、封止パッケージの内部体積内に提供され、制御デバイスは、水蒸気を選択的に解放し、吸収することによって、ある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持する。
2020508811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体デバイスを保存するためのパッケージングシステムであって、前記パッケージングシステムがある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持し、前記パッケージングシステムが、
ある内部体積を有する内部空間を画定する封止パッケージと、
前記内部空間内に配置された少なくとも１つの生体デバイスと、
前記内部空間内に配置された少なくとも１つの湿度制御デバイスであって、前記湿度制御デバイスが、閉鎖空間を画定する障壁及び前記閉鎖空間内にグリセロールを含む湿度制御溶液を有する、湿度制御デバイスと、を含み、
前記障壁の少なくとも一部が気体透過性メンブレンを含み、
前記目標相対湿度が、前記封止パッケージの前記内部体積内に提供され、
前記湿度制御デバイスが、水蒸気を選択的に解放及び吸収することによって、前記温度範囲にわたって前記目標相対湿度を維持する、パッケージングシステム。
【請求項２】
前記気体透過性メンブレンが、２４時間で約３から約１０ｍｇ／ｃｍ２の水蒸気通過率を有する、請求項１に記載のパッケージングシステム。
【請求項３】
前記気体透過性メンブレンがある表面積を有し、前記封止パッケージの前記内部体積に対する、前記気体透過性メンブレンの前記表面積の比が約６から約３０ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載のパッケージングシステム。
【請求項４】
前記気体透過性メンブレンが、約８から約３６ガーレ単位の平均空孔率を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項５】
前記気体透過性メンブレンが疎水性ホモポリマーである、請求項１から４のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項６】
前記気体透過性メンブレンが、マイクロファイバー構造を有する高密度ポリエチレンである、請求項５に記載のパッケージングシステム。
【請求項７】
前記気体透過性メンブレンが医療用グレードの材料である、請求項６に記載のパッケージングシステム。
【請求項８】
前記封止パッケージがポリマー／箔パウチを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項９】
前記封止パッケージが、１日当たり約０．００２グラム未満の水蒸気通過率を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項１０】
前記封止パッケージが気密封止された、請求項１から９のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項１１】
前記生体デバイスが、約２５重量％以下の低減された水分を有する、生体組織を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項１２】
前記生体組織がグリセロール化された、請求項１１に記載のパッケージングシステム。
【請求項１３】
前記生体デバイスが心臓弁であり、
前記生体組織が、前記心臓の弁尖を形成する、請求項１１に記載のパッケージングシステム。
【請求項１４】
約±１０％の許容範囲内で前記目標相対湿度を維持する、請求項１から１３のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項１５】
約±５％の許容範囲内で前記目標相対湿度を維持する、請求項１４に記載のパッケージングシステム。
【請求項１６】
生体デバイスを保存するためのパッケージングシステムであって、前記パッケージングシステムがある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持し、前記パッケージングシステムが、
内部空間を有する封止パッケージと、
前記内部空間内に配置された生体デバイスと、
前記内部空間内に配置された湿度制御デバイスであって、前記湿度制御デバイスが、前記封止パッケージの前記内部空間と蒸気連通した閉鎖空間を画定する障壁及び、前記閉鎖空間内にグリセロールを含む湿度制御溶液を有する、湿度制御デバイスと、を含む、パッケージングシステム。
【請求項１７】
前記湿度制御溶液がある全重量を有し、前記封止パッケージの内部体積に対する前記湿度制御溶液の前記全重量の比が、少なくとも約６ｍｇ／ｍＬである、請求項１６に記載のパッケージングシステム。
【請求項１８】
前記湿度制御溶液が、温度の変化に応答して水蒸気を解放及び吸収し、それによって前記目標相対湿度を維持する、請求項１６または１７に記載のパッケージングシステム。
【請求項１９】
前記パッケージングシステムが、約−１８℃から約４５℃の温度範囲にわたって前記目標相対湿度を維持する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項２０】
前記目標相対湿度が約１５％から約９５％である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項２１】
前記湿度制御溶液がさらに水溶液を含み、前記グリセロールが、前記湿度制御溶液の約３４重量％から約９６重量％の濃度で提供され、前記水溶液が、前記湿度制御溶液の約４重量％から約６６重量％の濃度で提供される、請求項１６から２０のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項２２】
前記湿度制御溶液内のグリセロールの濃度（Ｇｗ）が、数式１に従って、前記目標相対湿度（ＲＨ）に実質的に関連する、請求項１６から２１のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【数１】
2020508811.tif 000017
【請求項２３】
前記目標相対湿度（ＲＨ）が、数式２に従って、前記湿度制御溶液内のグリセロールの濃度（Ｇｗ）に実質的に関連する、請求項１６から２１のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【数２】
2020508811.tif 000018
【請求項２４】
前記湿度制御溶液がさらに、殺菌性薬剤を含む、請求項１６から２３のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項２５】
前記殺菌性薬剤が、グルタルアルデヒドを含む、請求項２４に記載のパッケージングシステム。
【請求項２６】
前記殺菌性薬剤が、約９７体積％の水と、約３体積％の、約０．６２５重量％のグルタルアルデヒドの溶液を含む水溶液を含む、請求項２４に記載のパッケージングシステム。
【請求項２７】
前記パッケージングシステムが、約±１０％の許容範囲内に前記目標相対湿度を維持する、請求項１６から２６のいずれか一項に記載のパッケージングシステム。
【請求項２８】
前記パッケージングシステムが、約±５％の許容範囲内に前記目標相対湿度を維持する、請求項２７に記載のパッケージングシステム。
【請求項２９】
ある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持するパッケージングシステム内に、１つまたは複数の生体デバイスを保存する方法であって、
外側パッケージングの内部体積を画定する段階と、
目標相対湿度を選択する段階と、
少なくとも部分的に気体透過性の容器内に配置された湿度制御溶液を含む１つまたは複数の湿度制御デバイスを提供する段階であって、前記湿度制御溶液がグリセロールを含む、１つまたは複数の湿度制御デバイスを提供する段階と、
前記外側パッケージングの前記内部体積内に、前記１つまたは複数の湿度制御デバイス及び前記１つまたは複数の生体デバイスを封止する段階と、を含む、方法。
【請求項３０】
前記目標相対湿度を選択する段階が、約１５％から約９５％の範囲で目標相対湿度を選択する段階を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記湿度制御溶液内のグリセロールの重量濃度（Ｇｗ）が、数式１に従って、前記目標相対湿度（ＲＨ）に実質的に関連する、請求項２９または３０に記載の方法。
【数３】
2020508811.tif 000019
【請求項３２】
前記目標相対湿度（ＲＨ）が、数式２に従って、前記湿度制御溶液内のグリセロールの濃度（Ｇｗ）に実質的に関連する、請求項２９または３０に記載の方法。
【数４】
2020508811.tif 000020
【請求項３３】
前記湿度制御溶液の重量が、前記内部体積に対して少なくとも約６ｍｇ／ｍＬである、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記１つまたは複数の湿度制御デバイスが、約−１８℃から約４５℃の範囲で前記目標相対湿度を実質的に維持する、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも部分的に気体透過性の容器が、２４時間で約３から約１０ｍｇ／ｃｍ２の水蒸気通過率を有する、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記外側パッケージングを殺菌する段階をさらに含む、請求項２９から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記パッケージングシステムが、約±１０％の許容範囲内で前記目標相対湿度を維持する、請求項２９から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記パッケージングシステムが、約±５％の許容範囲内で前記目標相対湿度を維持する、請求項３７に記載のパッケージングシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、生体デバイスを保存するためのパッケージングシステムに関し、より具体的には、ある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持するように構成された湿度制御システムを含むパッケージングシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体デバイス並びに、その他の医療用及び外科用コンポーネントは、水分に対して敏感でありうる。ある１つの医療デバイス製造業者は、複数の季節にわたるとともに、世界中の多くの異なる領域にわたって水分に対して敏感な製品を供給しうる。これらの領域及び季節にわたって、幅広い範囲の温度及び湿度が、これらの製品のためのパッケージングシステムの最適化にとって顕著な負担となる。例えば、北米で良好に稼働するシステムは、東南アジアではすぐに故障しうる。
【０００３】
過去、生体デバイスを保存するためのパッケージングシステムは、一般に単に無菌パッケージとしてのみ機能するものであった。しかし、それがなければパッケージング内の相対湿度に対する変化となるであろうものを補償することによって、加湿器及び除湿器の両方として機能することが可能な、双方向湿度管理システムなどの水分管理を備えるパッケージを有することが望ましい。これは、例えば、温度変化に応じてなされうる。また、極端な条件下及び熱衝撃事象の間、相対湿度を維持するための水分管理システム（例えば双方向水分管理システム）を有することも望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この発明の概要は、いくつかの例を提供することを意図するものであり、いかなる様式でも本発明の範囲を限定しているとは意図されない。例えば、この発明の概要の例に含まれるどの特徴も、特許請求の範囲がその特徴を明示的に記載しているのでなければ、特許請求の範囲に必要とされない。また、説明される特徴は、様々な方法で組み合わされうる。本明細書に記載の説明は、パッケージング内の環境制御に関して利用されうるシステム、アセンブリ、方法、デバイス、装置、組合せなどに関する。本開示のどこに記載された様々な特徴及び段階も、ここでまとめられた例に含まれうる。
【０００５】
例えば、パッケージングシステムの様々な実施形態が本明細書で説明されており、これらはある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持しつつ生体デバイスを保存するためのものでありうる。パッケージングシステムは、特定のまたは所望の範囲の相対湿度にわたるなど、ある程度の統計的信頼度の範囲内で、相対湿度を調整及び制御することができる湿度管理システム（例えば、双方向湿度管理システム）を提供することができる。パッケージングシステムは、市販の医療用グレード材料から形成可能であり、システムの維持管理及び交換は不要でありうる。
【０００６】
１つの実施形態において、パッケージングシステムは、ある内部体積を有する内部空間を画定する、封止パッケージを含む。パッケージングシステムは、任意選択的にさらに、パッケージの内部空間または体積内に、生体デバイス及び湿度制御デバイスの両方を含みうる。湿度制御デバイスは、閉鎖空間を画定する障壁を含みうる。障壁の少なくとも一部は、気体透過性メンブレンを含みうる。グリセロールを含む湿度制御溶液が、閉鎖空間内に提供されうる。目標相対湿度が、封止パッケージの内部体積内に提供され、湿度制御デバイスは、水蒸気を選択的に解放及び吸収することによって、ある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、パッケージングシステムは、約±１０％の許容範囲内で目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、パッケージングシステムは、約±５％の許容範囲内で目標相対湿度を維持しうる。
【０００７】
１つの実施形態において、生体デバイスは、約２５重量％以下まで水分量を減らされた生体組織を含みうる。１つの実施形態において、生体組織は、グリセロール化されうる。１つの実施形態において、生体デバイスは心臓弁を含み、生体組織は心臓の弁尖を形成しうる。
【０００８】
１つの実施形態において、気体透過性メンブレンは、２４時間で１平方インチ当たり約０．０２から０．０７グラム（約３から１０ｍｇ／ｃｍ２）の水蒸気通過率を有しうる。１つの実施形態において、気体透過性メンブレンは、約８から３６ガーレ単位の平均空孔率を有しうる。１つの実施形態において、気体透過性メンブレンは、ある表面積を有し、封止パッケージの内部体積に対する気体透過性メンブレンの表面積の比は、約０．１から約０．５ｇ／ｉｎ３（約６−３０ｍｇ／ｍＬ）でありうる。いくつかの実施形態において、気体透過性メンブレンは、疎水性ホモポリマーを含みうるか、または疎水性ホモポリマーからなりうる。いくつかの実施形態において、気体透過性メンブレンは、マイクロファイバー構造を有する高密度ポリエチレンを含みうるか、または高密度ポリエチレンからなりうる。いくつかの実施形態において、気体透過性メンブレンは、医療用グレード材料でありうる。
【０００９】
いくつかの実施形態において、封止パッケージは、ポリマー／箔パウチを含みうる。いくつかの実施形態において、封止パッケージは、１日当たり約０．００２グラム未満の水蒸気通過率を有しうる。いくつかの実施形態において、封止パッケージは、気密封止されうる。
【００１０】
前述の特徴または概念のそれぞれは独立しており、前述の他の特徴もしくは概念と、または本出願に開示されたその他任意の特徴もしくは概念と組み合わせられうる。
【００１１】
１つの実施形態において、パッケージングシステムは、ある内部体積を有する内部空間を有する封止パッケージを含む。生体デバイス及び湿度制御デバイスは、内部空間内に提供されうる。湿度制御デバイスは障壁を有してもよく、この障壁は、封止パッケージと蒸気連通する閉鎖空間を画定する。グリセロールを含む湿度制御溶液は、閉鎖空間内に提供されうる。湿度制御溶液は、１立方インチの内部体積当たり少なくとも約０．１ｇ（約６ｍｇ／ｍＬ）の全重量を有しうる。
【００１２】
１つの実施形態において、湿度制御溶液は、水蒸気を選択的に解放及び吸収することにより、ある温度範囲にわたって目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、湿度制御溶液はさらに、水溶液を含みうる。いくつかの実施形態において、グリセロールが、約３４重量％から約９６重量％の濃度の湿度制御溶液で提供され、水溶液は約４重量％から約６６％の濃度の湿度制御溶液で提供されうる。いくつかの実施形態において、湿度制御溶液内のグリセロールの濃度（Ｇｗ）は、数式１に従って、封止パッケージの内部体積内で維持されることとなる目標相対湿度（ＲＨ）によって規定されうる。
【００１３】
【数１】
2020508811.tif 000003
【００１４】
１つの実施形態において、湿度制御溶液はさらに、殺菌性薬剤を含みうる。さらなる任意選択的な実施形態において、殺菌性薬剤は、グルタルアルデヒドでありうる。いくつかの実施形態において、グルタルアルデヒドは、約０．３％から約１％の量で提供されうる。１つの実施形態において、水溶液は、約９７体積％の水及び、約３体積％の、約０．６２５重量％のグルタルアルデヒド溶液でありうる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、パッケージングシステムは、約−１８℃から約４５℃の温度範囲にわたって目標相対湿度を維持しうる。いくつかの実施形態において、目標相対湿度は、約１５％から約９５％でありうる。１つの実施形態において、パッケージングシステムは、約±１０％の許容範囲内で目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、パッケージングシステムは、約±５％の許容範囲内で目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、封止パッケージの内部体積内で維持される目標相対湿度（ＲＨ）は、数式２に従って、制御溶液内のグリセロールの濃度（Ｇｗ）によって決定されうる。
【００１６】
【数２】
2020508811.tif 000004
【００１７】
前述の各特徴または概念は独立しており、前述の他の特徴もしくは概念、または本出願で開示されたその他任意の特徴もしくは概念と組み合わされうる。
【００１８】
ある温度範囲にわたって、ある目標相対湿度を維持するパッケージングシステム内に、生体デバイスを保存する方法も提供される。１つの実施形態において、本方法は、外側パッケージングの内部体積を画定する段階と、目標相対湿度を選択する段階と、気体透過性の容器内に配置された湿度制御溶液を含む湿度制御デバイスを提供する段階と、外側パッケージングの内部体積内に湿度制御デバイス及び生体デバイスを封止する段階と、を含む。いくつかの実施形態において、湿度制御溶液はグリセロールを含みうる。
【００１９】
１つの実施形態において、本方法は、約１５％から約９５％の目標相対湿度を選択する段階をさらに含みうる。１つの実施形態において、本方法は、約±１０％の許容範囲内でパッケージングシステム内の目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、本方法は、約５％の許容範囲内でパッケージングシステム内の目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、外側パッケージングの内部体積内で維持される目標相対湿度（ＲＨ）は、数式２に従って、湿度制御溶液内のグリセロールの濃度（Ｇｗ）によって決定されうる。
【００２０】
【数３】
2020508811.tif 000005
【００２１】
１つの実施形態において、湿度制御溶液内の重量でのグリセロールの濃度（Ｇｗ）は、数式１に従って、外側パッケージングの内部体積内で維持される目標相対湿度（ＲＨ）によって規定されうる。
【００２２】
【数４】
2020508811.tif 000006
【００２３】
１つの実施形態において、提供される湿度制御溶液の重量は、１立方インチの内部体積当たり少なくとも約０．１ｇ（約６ｍｇ／ｍＬ）でありうる。１つの実施形態において、本方法は、約−１８℃から約４５℃の温度範囲にわたって目標相対湿度を維持しうる。１つの実施形態において、気体透過性の容器は、２４時間で１平方インチ当たり約０．０２から約０．０７グラム（約３から１０ｍｇ／ｃｍ２）の水蒸気通過率を有しうる。１つの実施形態において、本方法はさらに、外側パッケージングに最終滅菌プロセスを行う段階を含みうる。
【００２４】
前述の各特徴または概念は独立しており、前述の他の特徴もしくは概念と、または本出願で開示されたその他任意の特徴もしくは概念と組み合わせられうる。本発明のその他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す添付した図面とともに、好適な実施形態についての以下の説明から明らかになるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂは、例示的な外側パッケージングの斜視図である。
【図２】図２Ａから図２Ｃは、湿度制御デバイスの例示的な実施形態の斜視図であり、図２Ｄは例示的な湿度制御デバイスの側方断面図である。
【図３】例示的なパッケージングシステムの斜視図である。
【図４】例示的なパッケージングシステムの側方断面図である。
【図５】目標相対湿度が３５％である例示的な湿度制御デバイスの性能を示すグラフである。
【図６】目標相対湿度が４０％である、３つの異なる質量または重量の例示的な湿度制御溶液の性能を示すグラフである。
【図７】１つの実施形態に従う封止されたパッケージの内部体積に対する湿度制御溶液の全重量の異なる比について、温度変化に対する相対質量の変化率を示すグラフである。
【図８】１つの実施形態に従う封止されたパッケージの内部体積に対する湿度制御溶液の全重量の異なる比について、相対湿度の変化の百分率の最大を示すグラフである。
【図９】パッケージングシステム内に生体デバイスを保存するための例示的な方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
これから、図面のうち図１Ａから図４を参照して、生体デバイス（例えば、図３及び４の例示的な生体デバイス３００）を保存するための、例示的なパッケージングシステム（例えば図４のパッケージングシステム４００）及びその例示的な要素を示す。パッケージングシステムは、一般に、内部空間１０４（図１Ａ及び１Ｂ）を画定する外側パッケージング１００を含む。システムは一般に、好適には外側パッケージングの内部空間内に保存される１つまたは複数の生体デバイス及び１つまたは複数の湿度制御デバイス（例えば、図２Ａから２Ｄの例示的な湿度制御デバイス２００）を含む。
【００２７】
後述するように、パッケージングシステムは、一般にある温度範囲にわたって内部空間内の目標相対湿度を維持するように構成される。本明細書で使用されるように、「目標相対湿度」及び「望ましい相対湿度」との用語のそれぞれは、文脈に従って明らかであるように、特定の相対湿度の値または特定の値を含むある範囲の相対湿度を指しうる。パッケージングシステムがより高い環境温度にさらされると、内部空間内の相対湿度は低下する傾向にあり、湿度制御デバイスは、水蒸気または水分の蒸気２１０を放出して、内部空間内の相対湿度を目標相対湿度に維持する。パッケージングシステムがより低い環境温度にさらされると、内部空間内の相対湿度は増加する傾向にあり、湿度制御デバイスは、水蒸気を吸収して、内部空間内の相対湿度を目標相対湿度に維持する。
【００２８】
生体デバイス
本明細書で説明されるシステム及び方法を用いて保存されうる生体デバイスは、様々な異なるデバイスを包含しうる。そのような生体デバイスの例は、代替心臓弁、大動脈導管、カテーテル、ステント、グラフト、ステント−グラフト、血管ステント、血管グラフト、パッチ、骨グラフト及び組織グラフトを含むが、これらはほんのわずかな例に過ぎない。
【００２９】
生体デバイスは、生体組織またはその他の生物学的物質を含むことができる。生体デバイスに組み込まれる生体組織は、生物学的組織または、任意の結合組織もしくはコラーゲン組織であってもよく、動物または人体源から直接または派生したものであってもよく、元の形態であっても、化学的またはその他の方法で改変されたものであってもよい。生体組織は、例えば、本来の心臓弁、血管、皮膚、皮革、表皮、硬膜、心膜、小腸粘膜下組織、靱帯、腱の少なくとも１つの全てまたは一部を含みうる。生体組織は、ウシ、ブタ、カンガルー、バイソン、及びウマの心膜を含むがこれらに限定されない、動物源からの心膜であってもよい。生体組織はまた、コラーゲン繊維の配向などの、組織の特定の所望の特性に基づいて選択されてもよい。例えば、カンガルーの皮革は、互いに対してほぼ平行に整列したコラーゲン繊維を有すると考えられている。生体組織はさらに、人間（自己の、もしくは他者の）、または動物源からの細胞を植え付けうる天然の、または生分解性の合成足場を用いて形成される任意の培養組織でありうる。
【００３０】
システムの実施形態はまた、水分または湿度の制御が望ましい任意のデバイスまたは物体、例えば医療デバイス、電子部品、半導体、電池、磁気媒体、光学部品、文書、合金、宝石、化学薬品、医薬品、生物製剤などをパッケージし、貯蔵し、及び／または出荷するのにも適している。
【００３１】
固定化プロセス
生体組織のいくつかの実施形態は、好適には抗原性が少なく、もし完全でなければ少なくとも部分的に架橋した生体組織の状態にする固定化プロセスを受けうる。固定化プロセスは、任意の化学的、熱的またはその他のプロセスを含み、その結果、生体組織が保存され、組織が固定化プロセスを受けなかった場合と比較してより機械的及び寸法的に安定な状態にされるものと理解される。
【００３２】
固定化プロセスは、１つまたは複数の固定剤または架橋剤への組織の接触を含みうる。周知の固定剤または架橋剤は、アルデヒド、ジアルデヒド、ポリアルデヒド、アミン、ジアミン（１，６−ヘキサンジアミン及び１，７−ヘプタンジアミンなど）、ポリアミン、ジイソシアネート、カーボジイミド、光酸化剤、及びポリエポキシド化合物を含む。１つの実施形態において、固定化剤は、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドなどのアルデヒドである。
【００３３】
グルタルアルデヒド固定化は、残留アルデヒド基及び不安定なシッフ塩基を発生させるため、グルタルアルデヒドで固定された組織は、特に石灰化に対して脆弱である。残留アルデヒド及びシッフ塩基は、カルシウムに対する潜在的な結合サイトとなると考えられている。さらに、遊離アルデヒド基は、カルシウムを引き付け、結合することが知られているカルボン酸基に酸化しうる。そのため、グルタルアルデヒドで固定された組織のアルデヒド及び／または酸のレベルを低減し、そのため、ホスト内に移植した後の石灰化の傾向を低減する様々な技術が開発されてきた。
【００３４】
グルタルアルデヒドで固定化された組織のアルデヒド及び／または酸のレベルを低下させるための１つの技術は、生体組織がグルタルアルデヒドと接触し、またはグルタルアルデヒドで処理される間、または処理された後に、熱処理ステップを含むことである。１つの実施形態において、生体組織は、ホスト内に移植される前にいつでも、グルタルアルデヒドで固定する前または固定した後のいずれかに、生理食塩水または生理溶液内で加熱することによって、熱処理されうる。別の実施形態において、生体組織は、グルタルアルデヒドを用いた組織の初期固定の間または後のいずれかにおいて、グルタルアルデヒド溶液内で熱処理されうる。熱処理は、選択された生理食塩水、生理溶液及び／または固定化溶液内に組織を浸漬し、溶液を約２５℃から約８０℃、または約３５℃から約５５℃の温度で加熱することによって実施されうる。溶液は、生体組織が溶液に加えられる前または後のいずれかにおいて加熱されうる。組織は、数秒から数か月、または約４週間から約２２週間熱処理されうる。１つの実施形態において、組織は、約６０℃から約７０℃の温度で、約１日から約７日の期間の間、グルタルアルデヒド溶液内で加熱される。１つの実施形態において、組織は、約６５℃の温度で、約３から５日、または約４日間、グルタルアルデヒド溶液内で加熱される。
【００３５】
グルタルアルデヒドで固定された組織の実施形態は、熱処理後にアルデヒド及びカルボン酸の含有量の低下を示し、そのため、熱処理されていないグルタルアルデヒドで固定された組織と比較して、移植後に、顕著な石灰化の減少を示す。グルタルアルデヒドで固定された組織の熱処理は、例えば、２００３年５月１３日に発行された、エドワーズ  ライフサイエンシーズ社の米国特許第６５６１９７０号明細書に説明されており、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【００３６】
固定化プロセスはまたさらに、２００８年１２月１１日に発行され、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅ−Ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃａｐｐｉｎｇ  Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ」と題する、その内容が全て参照により本明細書に組み込まれるエドワーズライフサイエンシーズ社の米国特許出願公開第２００８／０３０２３７２号明細書に記載されるように、追加的なカルシウム結合サイトを発生させ、続いてカルシウム結合サイトがキャップされうるように、固定された生体組織を前処理し、事前にストレスを加え、または事前に損傷させることを含みうる。１つの実施形態において、生体組織は、追加的なカルシウム結合サイトを生成し、カルシウム結合サイトは別個の処理プロセスにおいてキャップされ及び／または減少されうる目的のために、急速なパルス流体流動（例えば約４Ｈｚから約１５００Ｈｚ）にさらされ、繰り返し曲げられ、昇温（例えば約２６℃から約６５℃）にさらされ、酸性溶液（例えば約４から約７の範囲のｐＨ）と接触させられ、アルカリ性溶液（例えば約８から約１０の範囲のｐＨ）と接触させられ、またはこれらの任意の組合せにさらされうる。
【００３７】
薬剤のキャッピング及び／または還元を伴う処理
生体組織の実施形態は、組織を事前に石灰化させやすくする官能基を含むことができ、これらは生体組織内に本来存在するものの任意の組合せを含むことができ、これらは架橋または固定化の際に生成され、または本明細書で開示された前処理、事前ストレス、及び事前損傷を含む、任意の数の化学的もしくは物理的プロセスに起因する。
【００３８】
例えば、多くの負に帯電したカルボン酸基が、生体組織のグルタルアルデヒド固定化の後に形成されると考えられており、これらの官能基は、その負電荷及び正に帯電したイオンとの静電相互作用に起因してカルシウムイオンを引き付け、結合し、これは組織の石灰化またはその他の有害な細胞相互作用につながる。
【００３９】
したがって、生体組織の実施形態は、キャッピング剤で処理されうる。キャッピング剤は、生体組織とホストとの間の望ましくない相互作用、例えば石灰化、免疫学的反応、パンヌス形成などを能動的に、または受動的に発生させうる官能基を阻害し、除去しまたは置換しうる任意の薬剤でありうる。
【００４０】
１つの実施形態において、生体組織は、生体組織の固定化または架橋のステップなしに、キャッピング剤で処理されうる。１つの実施形態において、生体組織は、生体組織の固定化または架橋のステップの前または後に、キャッピング剤で処理されうる。
【００４１】
１つの実施形態において、キャッピング剤は、アルキルアミンを含むアミン、エタノールアミンを含むアミノアルコール、アミノ酸（リシン及びヒドロキシリシンを含む）、アミノスルホン酸塩（タウリン、アミノ硫酸塩、デキストラン硫酸塩、及びコンドロイチン硫酸塩を含む）、親水性多機能ポリマー（ポリビニルアルコール及びポリエチレンイミンを含む）、疎水性多機能ポリマー（ポリビニルアルコール及びポリエチレンイミンを含む）、α−ジカルボニル（メチルグリオキシル、３−デオキシグルコソーン、グリオキサルを含む）、ヒドラジド（アジピン酸ヒドラジドを含む）、Ｎ，Ｎ−炭酸ジスクシンイミジル、カルボジイミド（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（ＣＭＰＩ）を含む）、抗生物質、細胞補充剤、血液適合剤、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、アセチルアセトン中の亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒド中のギ酸を含む）、並びにモノ−、ジ−、またはポリエポキシアルカンのうち１つまたは組合せでありうる。
【００４２】
１つの実施形態において、キャッピング剤は、官能基と反応性を有する任意の薬剤であってもよく、官能基は遊離アルデヒドまたは遊離カルボン酸である。キャッピング剤は、アルキルアミンまたはアミノアルコールなどのアミンでありうる。キャッピング剤は、エタノールアミン、例えばエタノールアミンでありうる。
【００４３】
それにかかわらず、キャッピング剤及び官能基の特定の反応が不安定なシッフ塩基を生成する場合があり、シッフ塩基を還元し、それによってこれらをより安定なアミンに変換することが望ましい場合がありうる。
【００４４】
したがって、生体組織の処理のいくつかの実施形態はさらに、還元剤による処理を含みうる。還元剤は、架橋剤と生体組織、キャッピング剤と生体組織、及び／またはキャッピング剤と架橋剤の反応から形成されたシッフ塩基を還元するために選択することができる。１つの実施形態において、生体組織は、生体組織の固定または架橋とともに、または固定または架橋せずに、還元剤で処理されうる。別の実施形態において、生体組織は、キャッピング剤とともに、またはキャッピング剤なしに、還元剤で処理されうる。さらなる実施形態において、生体組織は、生体組織の固定または架橋及びキャッピングの両方とともに、またはこれらなしに、還元剤で処理されうる。
【００４５】
還元剤は、還元剤の任意の１つまたは組合せであってもよく、例えば、ホウ化水素を含む還元剤であってもよい。１つの実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、アルキル水素化ホウ素、アミノ水素化ホウ素、水素化ホウ素リチウム、及び式ＸＢＲ３Ｈを有する、各Ｒは独立して選択されたアルキル基であり、Ｘはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである、有機ホウ酸水素塩からなる群から選択された１つまたは組合せでありうる。アミノ水素化ホウ素リチウムは、ほんのわずかな例を挙げれば、ジメチルアミノ水素化ホウ素リチウム、モルフォリノ水素化ホウ素リチウム、ピロリジノ水素化ホウ素リチウム、または対応するナトリウム塩もしくはカリウム塩などでありうる。有機ホウ酸水素塩還元剤は、トリ−２級ブチル（ヒドリド）ホウ酸リチウム、トリ−２級ブチル（ヒドリド）ホウ酸ナトリウム、またはトリ−２級ブチル（ヒドリド）ホウ酸カリウムでありうる。一般に、アミノ水素化ホウ素の反応性は、アミン基及び／またはカチオン（リチウム＞ナトリウム＞カリウム）を改変することにより、調整可能である。いくつかの実施形態において、還元剤は、アセチルアセトン中の重硫酸ナトリウム及び／またはホルムアルデヒド中のギ酸を含む。
【００４６】
生体組織は、溶液内でキャッピング剤及び還元剤で処理される処理ステップを受けうる。１つの実施形態において、キャッピング剤は、生体組織に関する１つまたは複数の官能基と反応するように選択され、還元剤は、シッフ塩基を還元するように選択される。シッフ塩基は、架橋剤と生体組織との反応、キャッピング剤と生体組織との反応、及びキャッピング剤と架橋剤との反応のいずれか１つまたは複数から形成されうる。キャッピング剤は、エタノールアミンなどのアミンまたはアミノアルコールでありえ、官能基は、アルデヒドまたはカルボン酸でありえ、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素でありえ、架橋剤は、グルタルアルデヒドなどのアルデヒドを含む薬剤でありうる。処理は、組織をキャッピング剤の溶液に接触させる第１のステップ及び、組織を還元剤の溶液、または溶液内に存在するキャッピング剤及び還元剤の両方に同時に接触させる第２のステップで、順に実行されうる。１つの実施形態において、処理は、１分間に約８０から約１００回転で、約４時間、溶液内のキャッピング剤及び還元剤をオービタルシェイカーにかけて実行されうる。
【００４７】
生体組織をキャッピング剤及び還元剤で処理するための例示的な方法は、例えば、２０１１年７月５日に発行された、エドワーズライフサイエンシーズ社の米国特許第７９７２３７６号明細書に記載されており、その内容は全て、本明細書に完全に記載されているように、参照により組み込まれている。
【００４８】
乾燥保存
生体組織は、保存溶液などの液体中の保存を必要としないように処理されうる。そのような保存溶液の例は、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、生理食塩水溶液を含む。生体デバイスの乾燥保存は、保存の要件の低減及び取り扱いの容易さを含む特定の利点を有する。保存溶液は毒性のある、及び／または発がん性のある化学物質を含むことが多いため、保存溶液中に保存される移植可能な医療デバイスは、移植前に大掛かりな洗浄を必要とすることが多い。そのため、このような保存溶液の使用を排除することは、大掛かりな洗浄の必要性を取り除き、人体を潜在的に危険性のある保存溶液にさらすことを低減するとともに、移植前の手術室における効率の向上を可能にする。
【００４９】
本明細書で用いられているように、「乾燥保存」は、生体デバイスが、保存のために液体保存溶液に部分的にまたは完全に浸漬されていないことを意味するものと理解される。例えば、「乾燥保存」は、移植可能な生体デバイスが、製造後に輸送のためにパッケージされる際に保存される環境を指しうる。しかし、「乾燥保存」は、パッケージが開封されたとき、または移植の直前に、移植可能な医療デバイスに水分を与えるステップを妨げない。「乾燥保存」はまた、生体組織内に存在しうる残留水分もしくは水、またはパッケージングシステム内の湿度の存在を妨げない。
【００５０】
１つの実施形態において、生体組織は、完全でない場合には部分的に、または実質的に、乾燥保存のために生体組織を脱水するために無水溶液、非水溶液、または水溶液による処理を受けうる。処理後の生体組織は、組織の空隙内に残留水または水分を含有しうるが、乾燥保存のためにパッケージされうる。
【００５１】
グリセロール処理
生体組織はさらに、前述のように乾燥保存のために、少なくとも部分的に、実質的に、または完全に生体組織を脱水するために、無水溶液、非水溶液、または水溶液による処理を受けうる。生体組織は、空隙内に、及び／または組織、例えばコラーゲンに結合された、ある量の水を保持しうるものと理解される。乾燥保存に適した生体組織の実施形態は、組織自体に結合された水を含み、実質的に全ての空隙内の水は除去される。
【００５２】
１つの実施形態において、溶液はグリセロールを含み、好適には、溶液は約７５重量％のグリセロール及び約２５重量％のエタノールを含む。１つの実施形態において、溶液は非水溶液であり、すなわち、溶媒が水ではない溶液である。１つの実施形態において、溶液は無水溶液でありうる。生体組織は、組織に浸透するのに十分な時間、グリセロール溶液と接触させられ、例えばグリセロール溶液内に浸漬され、組織の空隙内の実質的な量の水を置換しうる。１つの実施形態において、生体組織は、グリセロール溶液に約４時間またはそれ以上接触させられうる。グリセロール化生体組織は、次いで、溶液から取り出され、例えば、クリーンフード内に立てて、過剰な溶液が除去される。
【００５３】
別の実施形態において、グリセロール及びＣ１−Ｃ３アルコールの溶液は、無水または非水溶液でありえ、処理溶液は、約６０−９５体積％のグリセロールを含む。無水溶液は水を含まないが、非水溶液は水を含みうることは理解されるであろう。生体組織の適切な処理は、２０１１年８月３０日に発行されたエドワーズライフサイエンシーズ社の米国特許第８００７９９２号明細書に記載されており、その内容の全ては、本明細書に記載されているように、参照により本明細書に組み込まれている。
【００５４】
またさらなる実施形態において、本明細書に記載されているように、参照により本明細書にその内容の全てが組み込まれている、２００３年３月１８日に発行された、クリーブランド・クリニック・ファウンデーションの米国特許第６５３４００４号明細書に記載のように、グリセロール水溶液が、組織を少なくとも部分的に脱水し、グリセロール化するために使用されてもよい。
【００５５】
１つの実施形態において、１つまたは複数の酸化防止剤が、グリセロール処理溶液に追加されてもよく、これは、組織の殺菌および保存の間、生体組織の酸化を低減し、または防ぐものと考えられている。
【００５６】
１つの実施形態において、生体組織は、グリセロールを含む無水溶液、非水溶液または水溶液で処理されうる。１つの実施形態において、無水溶液、非水溶液または水溶液は、約２５体積％、約３０体積％、約３５体積％、約４０体積％、約４５体積％、約５０体積％、約５５体積％、約６０体積％、約６５体積％、約７０体積％、約７５体積％、約８０体積％、約８５体積％、約９０体積％、または約９５体積％のグリセロールを含みうる。１つの実施形態において、無水溶液、非水溶液または水溶液は、前述の値のいずれか２つの間及び、いずれか２つの値を含む、ある量のグリセロールを含む。
【００５７】
１つの実施形態において、グリセロール無水溶液、グリセロール非水溶液またはグリセロール水溶液は、アルコールを含むことができる。１つの実施形態において、無水溶液、非水溶液または推移溶液は、約５体積％、約１０体積％、約１５体積％、約２０体積％、約２５体積％、約３０体積％、約３５体積％、約４０体積％、約４５体積％、約５０体積％、約５５体積％、約６０体積％、約６５体積％、約７０体積％、または約７５体積％のアルコールを含みうる。１つの実施形態において、無水溶液、非水溶液または水溶液は、前述の値のいずれか２つの間及び、いずれか２つの値を含む、ある量のアルコールを含む。アルコールは、エタノール、プロパノール及びブタノールなどの、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５アルコールのいずれか１つまたは組合せでありうる。
【００５８】
生体組織はまた、生体組織を乾燥または脱水するために、前述のグリセロール処理プロセス以外の方法で処理することも可能である。生体組織または生体デバイスに関して本明細書で使用されるように、「乾燥」または「脱水」との用語は、グリセロールまたはその他の処理で生体組織の水分含有量を減少させた後に生体組織内に存在しうる残留水または水分を含む実施形態を含むものと理解される。１つの実施形態において、グリセロールまたはその他の処理の後の乾燥または脱水された生体組織の水分含有量は、約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１５重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下である。本明細書で提供されるパーセンテージは、生体組織及び水分含有量を組み合わせた重量に基づくものと理解される。
【００５９】
パッケージングシステム
ここで、図１Ａ及び１Ｂを参照すると、１つの実施形態において、パッケージングシステムは外側パッケージング１００を含み、これは封止可能なパウチ、トレイ及び／またはクラムシェル型でありえ、これは、例えば、箔、ポリマーまたはその組み合わせを含むことができる。封止されると、外側パッケージング１００は、比較的殺菌された環境内で１つまたは複数の生体デバイスを保存するための内部空間１０４を提供する。外側パッケージング１００は、図１Ａ及び１Ｂに示されるように長方形のパウチ、または生体デバイス及び湿度制御デバイス２００を比較的封止された環境内で保存するのに適したその他任意の形状もしくは構成でありうる。さらに、外側パッケージング１００は、微生物に対して不浸透性であり、水または水蒸気の通過率が低いポリマー／箔パウチまたはその他任意のパッケージング材料１０２から形成されうる。外側パッケージングの水蒸気通過率が低いことにより、封止された外側パッケージング１００の内部空間１０４内の相対湿度に対する環境湿度の影響を低減することができる。１つの実施形態において、外側パッケージング１００は、好適にはパッケージあたり、１日約２ミリグラム未満の水蒸気通過率を有する。
【００６０】
図３に示されるように、少なくとも１つの生体デバイス３００及び少なくとも１つの湿度制御デバイス２００が、保存のための外側パッケージング１００の内部空間１０４内に配置されうる。その後、外側パッケージング１００は閉じられて封止され、封止された外部パッケージ１００は、微生物が到達不可能であり、環境の相対湿度によって比較的影響を受けないようにできる内部空間１０４を提供する。
【００６１】
図２Ａから２Ｄを参照すると、湿度制御デバイス２００の例示的な実施形態が示されている。これらの例は、湿度制御デバイス２００が一般にパウチ型または箱形の形状を有するものとして示されているが、湿度制御デバイスの全体形状は重要ではない。例えば、湿度制御デバイスは一般に、図２Ａ、２Ｂ及び２Ｄに示されるようにパウチ型であり、図２Ｃに示されるように箱型であり、球状、円筒状またはその他任意の適切な形状でありうる。いくつかの実施形態において、湿度制御デバイス２００は外側パッケージングと少なくとも部分的に一体化され、例えば、トレイもしくはクラムシェル内の少なくとも１つのウェル内に配置され、または少なくとも１つの壁もしくは表面を、パウチ、蓋もしくはカバーと共有する。
【００６２】
湿度制御デバイス２００は、好適には閉鎖空間２０４を画定する障壁２０２を含む。１つの実施形態において、障壁２０２は、第１の部分２０３及び第２の部分２０５から形成され、これらはその周縁部において封止され、それらの間に閉鎖空間２０４を画定する。
【００６３】
障壁２０２の少なくとも一部は、好適には気体透過性メンブレン２０８を含む。例えば、図２Ａを参照すると、１つの実施形態において、第１の部分は気体透過性メンブレン２０８を含み、第２の部分２０５は、ポリアミド樹脂（ＢＯＰＡまたはＢｉａｘナイロン）からなる約１００ゲージ（約２５μｍ）の２軸配向フィルムなどの、非透過性材料を含むが、他の実施形態ではその他の厚さ、材料及び／またはポリマーも使用される。例えば、第２の部分のいくつかの実施形態は、予期される使用条件下で所望の形状を維持するように十分な剛性を有する。１つの実施形態において、図２Ｂに示されるように、第１の部分及び第２の部分２０５はともに、気体透過性メンブレンを含む。１つの実施形態において、気体透過性メンブレンは医療用グレード材料である。１つの実施形態において、気体透過性メンブレンは、疎水性ホモポリマーを含む。１つの実施形態において、気体透過性メンブレンは、マイクロファイバー構造を有する高密度ポリエチレンを含む。
【００６４】
気体透過性メンブレン２０８は、湿度制御デバイスの閉鎖空間２０４と、外側パッケージング１００の内部空間１０４との間の水蒸気の双方向の移動を容易にすることができる。これらの体積または空間の間の水蒸気２１０の往復の移動は、閉鎖空間２０４内の所望の目標相対湿度範囲を維持する傾向にある相対湿度平衡を確立する。生体デバイスへの損傷を低減し、最小化し、または防ぐために、パッケージングシステム内の目標相対湿度範囲を比較的素早く再確立することが好適である。一般に、気体透過性メンブレンの水蒸気通過率が高いほど、閉鎖空間内の目標相対湿度範囲を維持する性能が優れる。しかし、水蒸気通過率が２４時間で１平方インチ当たり約０．０７グラム（約１０ｍｇ／ｃｍ２）を超過すると、望ましくない浸出が発生しうる。そのため、１つの実施形態において、気体透過性メンブレン２０８は、２４時間で、１平方インチ当たり約０．０２から約０．０７グラム（約３〜１０ｍｇ／ｃｍ２）の水蒸気通過率を有することができる。１つの実施形態において、気体透過性メンブレン２０８は、２４時間で１平方インチ当たり約０．０３から０．０５グラム（約５〜８ｍｇ／ｃｍ２）の水蒸気通過率を有することができる。１つの実施形態において、気体透過性メンブレン２０８は、２４時間で１平方インチ当たり約０．０３グラム（約５ｍｇ／ｃｍ２）の水蒸気通過率を有しうる。１つの実施形態において、気体透過性メンブレン２０８は、約８から約３６ガーレ単位の平均空孔率（ＩＳＯ５６３６−５：２００３）を有しうる。
【００６５】
図４を参照すると、生体デバイス３００を保存するためのパッケージングシステム４００の例示的な実施形態の側方断面図が示されている。この実施形態は、ある内部体積を有する内部空間１０４を画定する封止パッケージ１００を含む。生体デバイス及び湿度制御デバイス２００は、好適には封止されたパッケージの内部空間内に保存される。１つの実施形態において、湿度制御デバイス２００は、閉鎖空間及び、閉鎖空間１０４内の湿度制御溶液を画定する障壁を含む。障壁の一部は、気体透過性メンブレンを含むことができる。好適には選択的に水蒸気を解放し、吸収することによって、ある温度範囲にわたって、目標相対湿度範囲を維持する制御溶液で、封止パッケージ内の内部体積内に、目標相対湿度範囲が提供される。１つの実施形態において、図示されるように、生体デバイスは、封止パッケージ内で保護されない。１つの実施形態において、生体デバイスは、封止パッケージの内部空間内に配置される前に、内部パッケージング、例えば、通気性の蓋（図示されない）を有するポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴＧ）トレイ内に保存される。いくつかの実施形態において、生体デバイスは、アクセサリ、例えば、ホルダーの少なくとも一部または例えば配送デバイスの一部に結合される。
【００６６】
外側パッケージングの内部空間の内部体積が気体透過性メンブレンの構成を特徴づけることは、理解されるべきである。例えば、適切な性能を維持し、所望の時間間隔内に、相対湿度を目標相対湿度範囲に戻すために、気体透過性メンブレンの表面積は、より大きな内部体積に対してはより大きくなりうる。１つの実施形態において、気体透過性メンブレンの表面積の、封止パッケージの内部体積に対する比は、約０．１から約０．５ｇ／ｉｎ３（約６〜３０ｍｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態は、所望の性能及び／または寸法特性を提供するために、複数の湿度制御デバイスを含む。
【００６７】
ここで図２Ｄを参照すると、湿度制御溶液２０６は、障壁２０２内に配置される。いくつかの実施形態において、湿度制御溶液２０６は、３つの水酸基を有する多価アルコールであり、高い水和性を有するグリセロールを含む。グリセロール溶液は、濃度が、パッケージングシステムの相対湿度との平衡に到達するまで、水分を吸収または解放することとなる。
【００６８】
例えば、８０グラムのグリセロール及び２０グラムの水の水溶液は、閉鎖系内で２４℃で、約５０％の平衡相対湿度を有することとなる。雰囲気の温度を２４℃から４５℃に増加させると、通常、システム内の相対湿度は低下するが、水がグリセロール溶液から蒸発して、相対湿度を約５０％に戻す。一方、雰囲気の温度が２４℃から１℃に変化すると、相対湿度は通常増加するが、グリセロール溶液は水を吸収して、相対湿度を約５０％に戻す。
【００６９】
比重で測定したグリセロール濃度（ＳＧ）と、２４℃の閉鎖系内で形成する平衡相対湿度（ＲＨ）との間の関係は、以下の数式３で説明される。
【００７０】
【数５】
2020508811.tif 000007
【００７１】
所定の平衡相対湿度を作るのに必要な溶液の決定を助けるために、前述の方程式は、比重について変形可能である。そのため、所望の平衡相対湿度を作るのに必要なグリセロール溶液の比重は、以下の数式４で定義される。
【００７２】
【数６】
2020508811.tif 000008
【００７３】
所望の比重を作る水とグリセロールとの比は、以下の数式５で計算可能であり、ＧＷは溶液内のグリセロールのパーセンテージ（重量）である。
【００７４】
【数７】
2020508811.tif 000009
【００７５】
溶液を調整するのに必要なグリセロールの体積は、以下の数式６に従って計算可能であり、ＧＶはグリセロールのミリリットル単位の体積であり、Ｗｔは溶液のグラム単位の全重量または質量であり、１．２２６２は２４℃におけるミリリットル当たりのグラム単位の、純粋なグリセロールの密度である。
【００７６】
【数８】
2020508811.tif 000010
【００７７】
最終的に、溶液を調整するのに必要な水の体積は、数式７に従って計算可能であり、ＨＶはミリリットル単位の水の体積であり、１はミリリットル当たりのグラム単位の、水の密度である。
【００７８】
【数９】
2020508811.tif 000011
【００７９】
任意選択的な実施形態において、グルタルアルデヒドなどの殺菌性薬剤が、湿度制御デバイス内の微生物の活動の適切な対数的減少を、例えば、１０−６の滅菌補償レベル（Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅ  Ｌｅｖｅｌ，ＳＡＬ）に維持するために、水の体積内に追加可能である。好適な実施形態において、湿度制御溶液は、グリセロール及び、約９７体積％の水及び、約３体積％の、約０．６２５重量％のグルタルアルデヒド水溶液を含む水溶液を含む。
【００８０】
前述の方程式を用いて、グリセロール、水及びグルタルアルデヒドの様々な湿度制御溶液が、実質的に任意の所望の相対湿度を維持するために使用可能である。以下の表１は、目標相対湿度レベル及び、関連する湿度制御溶液のいくつかの可能な構成の例を提供し、ここで、「ＲＨ」は目標相対湿度であり、「ＳＧ」は湿度制御溶液の比重であり、「ＧＷ」は湿度制御溶液内のグリセロールの重量パーセントであり、「Ｗｔ」はグラム単位の湿度制御溶液の全重量または質量であり、「ＧＶ」は湿度制御溶液内のミリリットル単位のグリセロールの体積であり、「ＨＶ」は湿度制御溶液内のミリリットル単位の水の体積であり、「ＧＬ」は９７体積％の水及び３体積％の、０．６２５重量％のグルタルアルデヒド水溶液である水溶液のミリリットル単位の体積であり、「グルタルアルデヒド」は、「ＧＬ」列内の溶液に含まれるミリリットル単位のグルタルアルデヒドの体積である。
【００８１】
【表１】
2020508811.tif 000012
【００８２】
【表２】
2020508811.tif 000013
【００８３】
そのため、約３５％の所望の相対湿度を維持する湿度制御デバイスを構成するためには、使用者は、好適には約８８．８重量％のグリセロールを有する湿度制御溶液を提供することになる。
【００８４】
湿度制御溶液、デバイスおよびシステムの実施形態は、例えば、約−２０℃から約５０℃、または約−１５℃から約４５℃の温度範囲にわたって有効である。湿度制御溶液、デバイスおよびシステムの実施形態は、湿度を、３５％の目標相対湿度に対して、所望の相対湿度を含む約±１０％の相対湿度範囲、例えば所望の相対湿度パーセンテージの約±５％に維持する。例えば、溶液、デバイスおよびシステムの実施形態は、約３０％から約４０％（３５％±５％）の実際の相対湿度を維持する。
【００８５】
図７に関して以下に議論するように、湿度制御デバイスの性能は、部分的に、外側パッケージングの内部体積に対する湿度制御溶液の全重量の比によって決定される。使用者は、例えば約８グラム、約１６グラム、約２４グラムまたはその他任意の外側パッケージングの内部体積に対して適切な値の全重量を有する湿度制御溶液を提供することができる。例えば、使用者が、約８８．８重量％のグリセロールを有する約２４グラムの湿度制御溶液を提供する場合、溶液は、約１６．８８ｍＬのグリセロール、約２．６９ｍＬの水、及び約０．０８ｍＬの、０．６２５重量％のグルタルアルデヒドの溶液を含みうる。そのため、湿度制御溶液の実施形態は、約１６．８８ｍＬのグリセロール並びに、約９７体積％の水及び３体積％の、０．６２５重量％のグルタルアルデヒド水溶液である約２．７８ｍＬの水溶液を含む。
【００８６】
図５は、ある温度範囲にわたって３５％の目標相対湿度で、１６ｇの溶液を使用する生体デバイスを保存するためのパッケージングシステムの実施形態における相対湿度を示す。相対湿度及び温度は、同じスケールである。数日のスパンにわたって、パッケージングシステムが約−１８℃から約４５℃の温度にさらされた。雰囲気温度がより高いと、パッケージングシステム内の相対湿度は約３５％に戻る前に減少し、雰囲気温度がより低いと、パッケージングシステム内の相対湿度は約３５％に戻る前に増大した。
【００８７】
図６は、４０％の目標相対湿度を有する、異なる量の湿度制御溶液（表１に従って調整された）を含むパッケージングシステムの実施形態を示す。湿度制御溶液の全重量または質量は、８グラム、１６グラム及び２４グラムであった。相対湿度及び温度は同じスケールである。図示されるように、温度変化に対する湿度制御システムの性能及び応答は、湿度制御溶液の質量が大きいほど改善した。
【００８８】
図７を参照すると、湿度制御溶液の全重量の、外側パッケージングの内部体積に対する異なる比（「体積対全重量」）について、相対湿度の変化率のボックスプロットは、２つの異なる大きさのラミネートされた箔のパウチにおける８ｇ、１６ｇ及び２４ｇの３５％目標制御溶液からのデータを、コントロールサンプルとともに示している。このグラフは、パッケージングシステムの応答性を示している。図示されるように、相対湿度の制御は、体積対全重量が増加するにつれて改善する。そのため、湿度制御デバイスの性能は、部分的に、体積対全重量または全質量比によって決定される。
【００８９】
図８を参照すると、パッケージの内部体積に対する湿度制御容量の全重量の異なる比について、相対湿度の最大変化のボックスプロットが、図７に示されたものと同じサンプルについて示される。このグラフは、パッケージングシステムの効率を示している。図示されるように、相対湿度の制御は、一般に、体積対全重量が増加するにつれて改善する。しかし、１立方インチの内部体積に対して約０．１ｇ（約６ｍｇ／ｍＬ）の体積対全重量では、相対湿度の最大変化量は約±１０％であり、体積対全重量のさらなる増加は、試験された温度範囲について、相対湿度の最大変化の実質的な改善を得ることはない。そのため、１立方インチの内部体積当たり約０．１ｇ（約６ｍｇ／ｍＬ）またはそれ以上の体積対全重量を有する湿度制御溶液は、目標平衡相対湿度の約±５％の範囲内で相対湿度を制御することができる。
【００９０】
図９は、ある温度範囲にわたって目標相対湿度範囲を維持するパッケージングシステム内に生体デバイスを保存する例示的な方法９００を示す。第１のステップ９０２において、外側パッケージングの内部体積が決定される。内部体積は、当該技術分野で周知の方法を用いて決定可能である。例えば、内部体積は、実験的に得られ、または外側パッケージングの寸法から計算されうる。
【００９１】
外側パッケージングは、好適には殺菌され、任意選択的なステップ（図示されない）において、外側パッケージングは、最終滅菌プロセスにかけられ、または無菌製品でありうる。
【００９２】
ステップ９０４は、湿度制御デバイスを製造するために、気体透過性の容器内にある重量を有する湿度制御溶液を提供する段階を示している。湿度制御溶液は、好適にはグリセロールを含む。気体透過性の容器は、例えば、封止可能なパウチを含むことができる。この場合、湿度制御溶液は、パウチ内に注がれ、または注入されることができ、次いで、パウチが、気体透過性の容器内の湿度制御溶液とともに封止されうる。もちろん、湿度制御溶液は、当該技術分野で周知のその他任意の方法によって、気体透過性の容器内に提供することも可能である。１つの実施形態において、気体透過性の容器は、２４時間で１平方インチ当たり約０．０２から約０．０７グラム（約３〜１１ｍｇ／ｃｍ２／２４ｈｒ）の水蒸気通過率を有する。
【００９３】
１つの実施形態において、約１５％から約９５％の目標相対湿度を選択する追加的なステップ（図示されない）が実施されうる。この選択ステップは、生体デバイスの技術的要請によって決定可能である。選択された目標相対湿度は、湿度制御溶液内のグリセロールの濃度（重量）を定義する。１つの実施形態において、湿度制御溶液内のグリセロールの濃度（Ｇｗ）（重量）は、数式１に従って維持されるように目標相対湿度（ＲＨ）で定義され、前述の数式によって得られる。
【００９４】
【数１０】
2020508811.tif 000014
【００９５】
例えば、生体デバイスのための目標保存相対湿度が約３５％である場合、湿度制御溶液内のグリセロールの濃度は約８８．８重量％でありうる。生体デバイスのための目標保存相対湿度が約６５％である場合、湿度制御溶液内のグリセロールの濃度は、約６８．１重量％でありうる。
【００９６】
代替的な実施形態において、外側パッケージングの内部体積内に維持されることとなる目標相対湿度は、数式２で示されるように、湿度制御溶液内のグリセロールの濃度によって決定される。
【００９７】
【数１１】
2020508811.tif 000015
【００９８】
例えば、約７６．２重量％のグリセロールを有する湿度制御溶液について、得られる湿度制御デバイスは、約５５％の目標相対湿度を維持することとなる。
【００９９】
図９に戻ると、ステップ９０６は、外側パッケージングの内部体積内に、湿度制御デバイス及び生体デバイスを封止する段階を示している。このステップは、任意の封止手段、方法及び様式で達成されうる。例えば、外側パッケージングが、封止可能なフラップ１０６を有するパウチとして提供され、湿度制御デバイス及び生体デバイスは、パウチを封止するためにフラップを折り曲げる前に、内部体積内に単純に配置される。外側パッケージングの内部体積内に湿度制御デバイス及び生体デバイスを封止するためのその他の方法は、例えば、熱封止、圧力封止、接着封止及び／または機械封止を含む。
【０１００】
この方法に続いて、生体デバイス及び湿度制御デバイスが外側パッケージングの内部体積内に封止された後に、１つの実施形態において、湿度制御デバイスは、約−１８℃から約４５℃の温度範囲にわたって、目標相対湿度を維持することとなる。
【０１０１】
パッケージングシステムが、相対的に滅菌状態の環境において生体デバイスを封止するだけでなく、そのためある温度範囲にわたって相対的に安定な相対湿度も維持することが、前述の説明から了解されるべきである。
【０１０２】
そうでないと定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本実施形態が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるように同じ意味を有する。特定の方法、デバイス及び材料が説明されたが、説明されたものと類似の、または同等の任意の方法及び材料が、本実施形態の実施または試験において使用可能である。本明細書で使用されるように、単数形の「１つの」及び「この」は、文脈が明確にそうでないと述べているのでなければ、複数形も含むことに注意しなければならない。そのため、例えば、「１つの生体デバイス」との記載は、１つまたは複数の生体デバイスとの記載でもありえ、当業者に知られた等価物も含みうる。
【０１０３】
本実施形態のその他の目的、特徴及び利点は、以下の具体的な例から明らかになるであろう。具体的な実施形態を示す具体的な例は、例示として提供されるのみである。１つの実施形態で説明される特徴、構成要素、ステップなどは、本明細書の他の実施形態にも同様に含まれうる。したがって、本開示の思想及び範囲内で様々な変更及び改変が、以下の非限定的な例を含むこの詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。
【０１０４】
実施例
７つの湿度制御溶液を３セット準備した。第１のセットの各湿度制御溶液は、合計８グラムの質量を有し、第２のセットの各湿度制御溶液は、合計１６グラムの質量を有し、第３のセットの各湿度制御溶液は、２４グラムの合計質量を有した。
【０１０５】
３セットのそれぞれについて、７つの湿度制御溶液は、以下のように、表１に従って準備された。約２０％の目標相対湿度を維持するのに十分な濃度のグリセロールを有するもの、約３０％の目標相対湿度であるもの、約４０％の目標相対湿度であるもの、約５０％の目標相対湿度であるもの、約６０％の目標相対湿度であるもの、約９０％の目標相対湿度であるもの、グリセロールを有しないコントロール溶液である。
【０１０６】
湿度制御デバイスを形成するために、湿度制御溶液は、それぞれ４．５から５．５インチ（１１〜１４ｃｍ）の幅及び５．５から７インチ（１４〜１８ｃｍ）の長さであるスパンボンドポリオレフィン（Ｄｕｐｏｎｔ社のＴｙｖｅｋ（登録商標））パウチに注入された。各パウチは、気体透過性側面及び非透過性側面を有するものであった。気体透過性側面は、被覆されていない、医療用グレードの３ｍｉｌ（７５μｍ）ＨＤＰＥ  ＣＯＥＸを含み、非透過性側面は、１００ゲージ（２５μｍ）のポリアミド樹脂でできた２軸性配向フィルムを含むものであった。パウチは、２４時間で１平方インチ当たり約０．０３グラム（約５ｍｇ／ｃｍ２）の水蒸気通過率を有するものであった。
【０１０７】
湿度制御デバイスは、それぞれラミネートされたポリマー／箔パウチ内に封止され、これらはパッケージあたり、１日約０．００１グラムの水蒸気通過率を有するものであった。この低い水蒸気通過率により、雰囲気の相対湿度は、封止されたパッケージの内部空間内の相対湿度にほとんどまたは全く影響を有さないものであった。相対湿度は、ｉＢｕｔｔｏｎ温度／湿度ロガー（カリフォルニア州サンホセのＭａｘｉｍ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ社  モデルＤＳ１９２３）を用いて測定された。
【０１０８】
次いで、３セットのパッケージングシステムは、試験チャンバー内に配置され、その中でこれらは２５℃で１０時間、次いで４５℃で２４時間、次いで１５から２０℃で５０時間、次いで４５℃で２４時間、次いで１℃で２４時間、次いで４５℃で２４時間、次いで１℃で２４時間、次いで−１８℃で４８時間、次いで１℃で２４時間、次いで４５℃で３２時間の温度プロファイルにさらされた。
【０１０９】
パッケージングシステムは、温度プロファイルにわたって、相対湿度を良好に制御した。パッケージングシステムは、相対湿度の双方向制御、すなわち任意の目標湿度の制御のために、水蒸気の追加及び除去を示した。予測されるように、内部空間内の目標湿度は、グリセロールを含まないコントロールシステムでは維持されなかった。
【０１１０】
温度は、平衡相対湿度に対して反対の効果を有することが分かった。そのため、平衡相対湿度は、より低い温度ではより高くなり、より高い温度ではより低くなることが分かった。
【０１１１】
湿度制御溶液の重量は、同じ濃度では平衡相対湿度に影響を有さないことが分かった。換言すれば、所定の濃度のグリセロールを有する湿度制御溶液では、８グラム、１６グラム及び２４グラムのシステムは、同じ平衡相対湿度を有した。
【０１１２】
再び図５を参照すると、３５％の目標相対湿度を有するパッケージングシステムは、約１．４５の工程能力指数を有することが分かり、仕様上限は６５％であり、仕様下限は５％であった。
【０１１３】
同じ目標相対湿度を有するが、異なる体積対全重量を有するパッケージングシステムを比較すると、温度ショックに対する性能及び応答は、より高い体積対全重量を有する湿度制御溶液で改善された。
【０１１４】
表ＩＩは、コントロールシステム並びに、３０％及び４０％の目標相対湿度を有するパッケージングシステムについてのデータを含む実験結果を記載しており、「質量」はコントロール溶液の質量をグラムで表し、「体積」はパッケージの内部体積を立方インチ（１２３立方インチが約２Ｌである）で表し、「ｍ／Ｖ」は体積に対する質量比をｇ／ｉｎ３（１ｇ／ｉｎ３が約０．０６ｇ／ｍＬ）で表し、「ΔＴｎ」はｎ番目の温度変化を表し、「ΔＲＨ」は定常状態における相対湿度の変化を表し、「Δｔ」は温度を変化させる時間を表し、「ＲＨ／ｔ」は相対湿度の変化率を表し、「ＲＨ／ｔ／ΔＴ」は温度変化ごとの相対湿度の変化率を表す。
【０１１５】
【表３】
2020508811.tif 000016
【０１１６】
表ＩＩ並びに図７及び８を参照すると、相対湿度における最大変化量及び、相対湿度の変化率のいずれも、体積対全重量が増大するにつれて改善した。しかし、１立方インチの内部体積当たり約０．１ｇ（約６ｍｇ／ｍＬ）の体積対全重量または質量比では、相対湿度の最大変化量は約±１０％であり、体積対全重量または質量比のさらなる増加は、実質的な改善が得られなかった。
【０１１７】
本明細書では特定の実施形態が詳細に説明されたが、当業者であれば、以下の特許請求の範囲によってのみ定義される本開示の範囲から逸脱することなく改良可能であることを了解するであろう。
【符号の説明】
【０１１８】
１００  外側パッケージング
１０２  パッケージング材料
１０４  内部空間
２００  湿度制御デバイス
２０２  障壁
２０３  第１の部分
２０４  閉鎖空間
２０５  第２の部分
２０８  気体透過性メンブレン
２１０  蒸気
３００  生体デバイス
４００  パッケージングシステム
【図１Ａ】
2020508811.tif 000021
【図１Ｂ】
2020508811.tif 000022
【図２Ａ】
2020508811.tif 000023
【図２Ｂ】
2020508811.tif 000024
【図２Ｃ】
2020508811.tif 000025
【図２Ｄ】
2020508811.tif 000026
【図３】
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【図４】
2020508811.tif 000028
【図５】
2020508811.tif 000029
【図６】
2020508811.tif 000030
【図７】
2020508811.tif 000031
【図８】
2020508811.tif 000032
【図９】
2020508811.tif 000033
【国際調査報告】
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