(57)【要約】  本開示は、呼気中の粒子を捕集すると共に測定するためのシステム１００および方法に関する。システム１００は、被検者の各呼出（exhalation、息を吐き出すこと）の全体積または略全体積を検査できるように構成されている。すなわち、システム１００は、マウスピース１１０と、慣性インパクタ１０と、該インパクタ１０の下流に位置するポンプ１１５と、リザーバ１１４とを備える。リザーバ１１４の第１の開口１１２は、第１のバルブ１１６を介してマウスピース１１０に連結され、リザーバ１１４の第２の開口１１３は、ポンプ１１５の出口側に連結されている。【選択図】図１
2020534511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼気粒子を捕集するためのシステム（１００）であって、当該システムは、
ａ）第１の開口（１１２）及び第２の開口（１１３）を有するリザーバ（１１４）と、
ｂ）マウスピース（１１０）と、
ｃ）入口（１２）及び出口（１４）を有する慣性インパクタ（１０）であって、当該慣性インパクタは、粒子（Ｐ）を含むガス流（Ａ）を前記入口（１２）と前記出口（１４）との間へ通すように構成されていると共に、当該慣性インパクタ（１０）の入口（１２）は、前記リザーバ（１１４）の第１の開口（１１２）に連結されてなる、慣性インパクタ（１０）と、
ｄ）入口および出口を有するポンプ（１１５）であり、前記インパクタ（１０）を介してガス流の一定の流れを維持すべく設けられている、ポンプ（１１５）と、
ｅ）第１のバルブ（１１６）と、
を備え、
前記リザーバ（１１４）の第１の開口（１１２）は、前記第１のバルブ（１１６）を介して前記マウスピース（１１０）に連結され、
前記ポンプ（１１５）は、前記インパクタ（１０）の下流に位置決めされ、
前記リザーバ（１１４）の第２の開口（１１３）は、前記ポンプの出口に連結されている、ことを特徴とするシステム（１００）。
【請求項２】
第２のバルブ（１１７）を更に備え、
前記リザーバ（１１４）の第２の開口（１１３）は、前記第２のバルブ（１１７）の上流側にある前記ポンプの出口に連結されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記インパクタおよび前記ポンプ（１１５）を通過する前記ガス流の流量を測定すべく構成された第１の流量計（１１８）を更に備える、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１の流量計（１１８）は、前記ポンプ（１１５）の下流に配置されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記第１の流量計（１１８）は、更に、前記インパクタ（１０）を通過する前記ガス流の流量を制御すべく設けられている、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
被検者による呼出の総体積を測定すべく設けられた第２の流量計（１１９）を更に備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
粒子カウンタを更に備える、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記リザーバ（１１４）は交換可能である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記マウスピース（１１０）は双方向マウスピースである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記マウスピース（１１０）、前記インパクタ（１０）および／または前記リザーバ（１１４）は、サーモスタットで調温される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
手動操作されるように構成された又は一方向バルブであるバルブ（１２４）を更に備えており、このバルブ（１２４）は、前記第１のバルブ（１１６）の下流に位置決めされている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
粒子フィルタ（１２１）、一方向バルブ（１２３）、及び、オプションで流量計（１２２）を含んでなるガス用のラインを更に備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
医学的状態に関連づけられるバイオマーカを決定するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のシステム（１００）の使用。
【請求項１４】
前記バイオマーカは、タンパク質、リン脂質、細菌、ＲＮＡ、ＤＮＡのうちの少なくとも一種である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記医学的状態は、
気管支喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、サルコイドーシス、全身性疾患への肺症状の関与、肺炎などの肺感染症、細菌定着、ウイルス感染、心不全、高コレステロール血症、糖尿病、メタボリックシンドローム、臓器移植拒絶に関連づけられる状態、および、疾患または曝露に対する遺伝的感受性の増加、
からなる群から選択されるものである、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ヒトまたは動物などの検査対象の呼気中の粒子を捕集し且つ測定するためのシステムに関する。本開示は、検査対象の医学的状態を決定するための、このようなシステムの使用（法）にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの気道は日々少なくとも７〜８立方メートルの空気を通し、（そこには）吸気中の粒子およびガスを無毒化するための高度な生物学的システムが存在する。吸い込んだ物質に対する最初の防御線は、気道被覆液（ＲＴＬＦ）であって、全ての気道を覆い、とりわけ、幾つかの重要な抗酸化系を含む。ＲＴＬＦの別の重要な成分は、界面活性物質であって、表面張力を低下させる一方で自然免疫にも関与する化合物を含む。
【０００３】
ＲＴＬＦの組成は、気道の炎症状態によって変わることが証明されている。ＲＴＬＦ中の抗酸化物質と吸い込む酸化物質とのバランスが乱れると、酸化ストレスにより炎症プロセスが始まる。この炎症プロセスは、極めて多様であるが、喘息から肺癌に至るほとんどの呼吸器疾患の発現に共通する主たる初期事象である。
【０００４】
呼吸器系疾患につながる病態生理学的プロセスについては、これまでのところ完全には理解されていない。その理由の１つは、これらのプロセスをヒトにおいて監視することが困難であることにある。様々な曝露の影響評価に使用される方法の例には、肺機能、呼気一酸化窒素の測定、誘発採痰、または気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）または気管支鏡検査法の生検の分析が含まれる。残念ながら、これらの方法には、侵襲的すぎる、提供される結果が不確定である、および／またはリスクを伴う、といった欠点が伴う。
【０００５】
使用される更なる方法には、体外研究が含まれるが、これは、ヒト気道の複雑な環境を限定的にしか一般化し得ない。同じことは、おおむね、ヒトとの遺伝学的な一致性は高いものの様々な遺伝子の発現が大幅に異なる動物研究にも当てはまる。
【０００６】
導入されている更なる方法は、呼気凝縮液（ＥＢＣ）の捕集、すなわち、低温で凝縮される蒸気状の呼気の捕集であって、揮発性および非揮発性化合物の双方が特定されてきた。ＥＢＣ中に見出される非揮発性物質は、気道内に形成される粒子に由来するものと考えられている。呼気凝縮液（ＥＢＣ）の捕集は、水による希釈により目的物質の濃度がかなり下がること、口腔由来の物質によってかなり汚染されること、個人内の変動係数が高いこと、ＥＢＣ内に見出される非揮発性物質のサンプリング方法が極めて非効率的であることなどの、重大な幾つかの方法論的な困難と結びついている。
【０００７】
被検者の息の分析システムは、様々なものが提案されていて、その中には、呼気を一時的に貯蔵するためのリザーバを含み、および／または、この呼気の段階的捕集、それに続く前記呼気の分析を提供するものがある。
【０００８】
特許文献１は、呼気標本中の被検質を検出するために提供されるシステムを開示している。このシステムは、呼吸バッグと、カートリッジと、ベースとを含む。呼吸バッグには、呼気標本が入る。バッグは、呼吸バッグに固定して配置されるマウスピースを含む。カートリッジは、被検質と反応して基準に対する光学特性変化を生み出す反応体を含む。
【０００９】
特許文献２は、心臓関連パラメータを被検者の自発的かつ制御された換気中に肺を介して非侵襲的に測定するための方法およびデバイスを開示している。このデバイスは、呼息貯蔵バッグを備える呼吸ユニットを含む。被検者からの過剰呼気は、呼気貯蔵バッグの開口から大気へ出る。
【００１０】
特許文献３は、流動媒体中の物質の濃度の変動などの変動を検出する方法を開示していて、媒体標本は、センサを通して流される（変動を検出するために、標本がセンサを通過する間、標本の流れの方向が逆にされかつセンサに対する標本速度が低減される）。したがって、このような構造または変動を検出するためのデバイスは、センサと、流れの方向を逆転し且つ媒体標本の速度を低減するための手段とを含む。
【００１１】
特許文献４は、ヒトの息から１つまたは複数のガス標本を取得して分析し、且つ後続分析のために標本をサンプルレジストリ内に纏める方法およびシステムを開示している。
【００１２】
特許文献５は、呼気中の成分を測定するための、呼気を受け入れるための入口と、緩衝室と、センサとを備えるデバイスを開示している。呼気の一部は、センサを迂回する。
【００１３】
特許文献６は、呼気粒子を捕集して測定するための方法およびシステムを開示している。このシステムは、呼出（exhalation、息を吐き出すこと）が行われていない場合にインパクタへ空気を供給するリザーバを含む。リザーバへは、正の放出流が常在するように、湿気のある粒子を含まない空気が加えられる。
【００１４】
肺機能に障害のある被検者は、呼吸困難になることが多く、診断などの身体検査中の被検者の努力を、検査の質を維持または向上させながら軽減することが望ましいと思われる。例えば、身体検査に伴う呼出の時間を短縮する、かつ／または回数を減らすことが有益であると思われる。あるいは、または追加的に、医療制度の観点からすれば、検査および／または治療の質および／または時間に関する効率の向上は、常に望まれている。
【００１５】
それ故に、代替的かつ／または改善されたシステムおよび／または方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１００２７６１００号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３０３４５５８６号明細書
【特許文献３】欧州特許第０８３３１５６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４０２２８６９９号明細書
【特許文献５】国際公開ＷＯ２０１３／０９５２８４号公報
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００９／０４５１６３号公報
【発明の概要】
【００１７】
本開示（本願）の１つの目的は、当技術分野で公知のシステムおよび／または方法に付随する欠点を克服する、または少なくとも軽減するシステムおよび／または方法を提供することにある。さらに、本開示の１つの目的は、当技術分野における現行のシステムおよび／または方法の代替物を提供することにある。
【００１８】
本開示によれば、請求項１に記載の、呼気粒子（exhaled particles、吐き出された息の中の粒子）を捕集するためのシステムが提供されている。更なる実施態様は、従属請求項、以下の説明および諸図面に記載されている。
【００１９】
本開示が提供する呼気粒子を捕集するためのシステムは、
ａ）第１の開口および第２の開口を有するリザーバと、
ｂ）マウスピースと、
ｃ）入口および出口を有する慣性インパクタであって、該インパクタは、粒子Ｐを含むガス流Ａを前記入口と前記出口との間へ通すように配置され、前記慣性インパクタの入口は、リザーバの第１の開口へ連結される、慣性インパクタと、
ｄ）入口および出口を有するポンプであって、該ポンプは、インパクタを介してガス流の一定の流れを維持するように構成されている、ポンプと、
ｅ）第１のバルブと、を備え、
ここで、
前記リザーバの第１の開口は、前記マウスピースへ前記第１のバルブを介して連結され、
前記ポンプは、前記インパクタの下流に位置決めされ、
前記リザーバの第２の開口は、前記ポンプの出口へ連結されている。
【００２０】
本システムは、ポンプにより、インパクタを介して呼気の一定の流れを維持するように構成されている。被検者が吐き出す息は、マウスピースを通って慣性インパクタに入り、かつ、インパクタの容量が通常呼出の全体量を一度に処理するには不十分であるという理由でリザーバにも入る。したがって、インパクタの容量を超える呼気は、リザーバへと進入する。被検者が呼出(exhalation)を終了すると、第１のバルブが閉じる。すると、ポンプが、リザーバに貯蔵された呼気をインパクタへ引き込む。このようにして、インパクタを通る呼気の連続的な流れが維持され、かつ貯蔵された呼気の略全量等の、リザーバに貯蔵される呼気の大部分がインパクタへと引き込まれる。次に被検者がマウスピースを介してシステムに息を吹き込むと、プロセスが再始動する。したがって、呼気のほとんどまたは略全量等の大部分がシステムで使用されることがわかる。検査される呼気は、被検者の各呼出の全体積または略全体積である。システムは、システムを通る流れを維持するためにリザーバへ外気を追加する必要なしに作動され得ることから、追加される外気に付随する汚染のリスクが低減され、すなわち、システムは、外気を追加することなく作動されるように構成され得る。
【００２１】
本開示のシステムは、さらに、第２のバルブを備えてもよい。よってリザーバの第２の開口は、第２のバルブの上流でポンプの出口へ連結されてもよい。第２のバルブは、システム内へ空気が吐き出されない限り閉じられている。
【００２２】
第２のバルブの存在は、システムに外気が入らないことを確実にするための安全対策として機能し得る。しかしながら、第１のバルブのみの存在で足りることも分かっている。さらに、本明細書に開示している第１のバルブのみを含むシステムは、肺活量に障害がある、または重度に障害があるユーザ等の一部のユーザにより、本明細書に開示している第１のバルブおよび第２のバルブを含むシステムよりも呼出に対する抵抗が少ないことが認められている。
【００２３】
本明細書に記載のシステムが、被検者の息の分析の連続的実行を可能にすること、すなわち、インパクタに呼気がマウスピースおよび／またはリザーバから連続的に供給されることは、大きな利点である。
【００２４】
呼出量を最大限に用いるために、リザーバの容積は、検査を受ける被検者の肺容積に一致するように選択されてもよい。成人男性の合計肺活量の平均は、空気約６リットルである。残留肺容積、すなわち呼出後の肺容積は、空気約１リットルである。したがって、インパクタの容量、すなわちインパクタが取り込める空気の量が約１リットルであれば、適切なリザーバ容積は、約４リットルであり得る。しかしながら、肺活量は、被検者間で変わり得る。リザーバ容積の選択が、インパクタの流速許容量および／または検査を受けている特定の被検者による呼気の体積に依存し得ることは、認識されるであろう。適切なリザーバ容積の例には、２リットル、３リットル、４リットル、５リットル、６リットルおよび／または７リットルといった、２〜７リットルが含まれる。便宜上、リザーバは、適切な容積のリザーバを選択し且つ連結できるように、本明細書に開示するシステムへ取り外し可能に取り付けられてもよい。したがって、リザーバは、交換可能であってもよい。本文書（明細書）において、リザーバ容積は、リザーバの内容積を指す。
【００２５】
リザーバは、医療用途に適する材料などの不活性材料で製造されてもよい。材料は、硬性（硬質）であってもよい。
【００２６】
マウスピースは、被検者が吐き出す息の全てまたは略全てがマウスピースを通って慣性インパクタおよび／またはリザーバへ入れるように構成され得る。更に、マウスピースは、双方向マウスピースであってもよく、被検者が双方向マウスピースを通して空気を吸いかつ／または吐き出すことを可能にする。吸息時、吸入空気は、粒子フィルタなどのフィルタを通過してもよい。フィルタの使用は、粒子などの成分による吸入空気の汚染を最小限に抑える。当然ながら、このような汚染は被検者の肺の検査に悪影響を及ぼし得る。
【００２７】
本明細書に記述するシステムは、更なる粒子フィルタを含み得る。たとえば、粒子フィルタは、ポンプの下流に存在してもよい。あるいは、または追加的に、粒子フィルタは、被検者が前記フィルタを通過した空気を吸い込めるような方法で双方向マウスピースに関連づけられてもよい。
【００２８】
本明細書に開示するシステムは、さらに、第１の流量計、第２の流量計および／または第３の流量計などの１つまたは複数の流量計を備えてもよい。
【００２９】
第１の流量計は、慣性インパクタおよびポンプを介する流量を測定しおよび／またはインパクタを通過するガス流の流量を制御するように構成されてもよい。第１の流量計は、ポンプの下流に配置されてもよい。
【００３０】
第２の流量計は、被検者による呼出総体積を測定するように構成されてもよい。更に、第２の流量計は、第２のバルブの上流に配置されてもよい。第３の流量計は、被検者が吸い込む空気流量を測定するように構成されてもよい。
【００３１】
第１のバルブ、および存在すれば第２のバルブは、独立して手動操作されるバルブである場合も、一方向バルブである場合もある。しかしながら、便宜上、第１のバルブ、および存在すれば第２のバルブは、一方向バルブである。一方向バルブが、液体または気体などの流体がこれを介して一方向にのみ流れることを可能にするバルブであることは、認識されるであろう。更なる例において、第２のバルブは、省略されてもよい。
【００３２】
本明細書に開示するシステムは、第１のバルブの下流かつインパクタおよびリザーバの上流に位置決めされる更なるバルブを含んでもよい。更なるバルブは、手動操作されるように構成されてもよい。あるいは、更なるバルブは、一方向バルブであってもよい。
【００３３】
本明細書に開示するシステムは、さらに、空気または薬品と混合された空気などのガス用のラインを含んでもよい。ガス用のライン、すなわちガスラインは、粒子フィルタ、流量計、および／または、ガスがシステムに入ることを可能にすべく配置される一方向バルブを含んでもよい。例えば、ガスラインは、一方向バルブと、場合により粒子フィルタとを含んでもよい。ガスラインは、マウスピースと第１のバルブとの間でシステムへ結合されてもよい。更なる例において、ガス用のラインは、マウスピースの下流かつ第１のバルブの上流に位置決めされてもよい。さらに、本明細書に記述するガスラインおよび本明細書に記述するマウスピースは、三方結合エレメントとして提供されてもよい。
【００３４】
本開示のシステムの利点は、吐き出される空気および粒子が、被検者を出てからインパクタに入るまでの間に実質的に影響を受けないことにある。その結果、分析は、変更のない、または事実上変更のない粒子に対して行われ得、より正確な判定および／または診断が可能にされる。
【００３５】
呼気中の粒子が変更されるリスクを最小限に抑えるために、システムのコンポーネントは、サーモスタットで調温されてもよい。例えば、マウスピース、インパクタおよび／またはリザーバは、サーモスタットで調温されてもよい。ある例において、システムの少なくとも一部は、サーモスタットのついたコンパートメントに配置されてもよい。たとえば、マウスピース、慣性インパクタおよび／またはリザーバは、サーモスタットのついたコンパートメントに位置決めされてもよい。これには、エアロゾルであり得る呼気の粒子のサイズ分布が、水蒸気の蒸発および／または凝縮によって全く影響されない、または限定的でしか影響されない、という利点がある。その結果、被検者の肺に由来する粒子などの成分は、肺内の状態と同一またはほぼ同一の状態で測定される。これにより、肺の状態の極めて正確な評価が提供される。
【００３６】
本開示のシステムを用いて行われる測定の精度を更に高めるために、マウスピースは、呼気の粒子などの成分のサイズ分布が水蒸気の蒸発および／または凝縮によって全く影響されない、または限定的でしか影響されないように、ある温度に保たれてもよい。これは、マウスピースをサーモスタットで調温することにより実現されてもよい。例えば、マウスピースの大部分は、被検者がマウスピースを介してなおも吸入および／または呼出できるようにしながら、サーモスタットのついたコンパートメント内に配置されてもよい。マウスピースまたはマウスピースの少なくとも一部は、インパクタおよびリザーバと共にサーモスタットのついたコンパートメント内に位置決めされてもよい。
【００３７】
本明細書に記述するシステムは、更に、粒子の計数および／または個数粒度分布などの追加情報を提供できるようにする粒子カウンタを備えてもよい。粒子カウンタは、粒子を計数し且つこれを０．３〜２０マイクロメートルの１５のサイズ間隔でサイジングできるＧｒｉｍｍ１．１０８光学粒子カウンタ（ドイツ、アインリング所在のＧｒｉｍｍ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｔｅｃｈｎｉｋ社製）であってもよい。粒子カウンタは、測定されるエアロゾルの個数粒度分布、または測定された個数粒度分布から計算される質量分布を提供してもよい。この計器内で、粒子を含む空気は、小さく、明確に画定され、強く照明された容積内を、一度に１つの粒子だけが照明されるようにして通過されてもよい。照明された粒子は、散乱光のパルスを発生させ、その強度が測定される。散乱光の強度は、粒子のサイズに依存することから、空気流中の粒子を計数しかつそのサイズを決定することが可能である。粒子カウンタは、インパクタと連結されてもよい。たとえば、粒子カウンタは、インパクタの直前に位置決めされてもよい。また、粒子カウンタは、該粒子カウンタを通過する空気をシステムへ戻せるように構成されてもよい。
【００３８】
慣性インパクタ(inertial impactor)は、医療用途における使用に適する、当技術分野で公知の何れの慣性インパクタであってもよい。カスケードインパクタとも称される慣性インパクタは、慣性衝突の原理に基づいて機能し、すなわち、分離は、粒子サイズおよび速度の関数である慣性の差に基づいてもたらされる。一例として、本開示のシステムが含み得る慣性インパクタは、
入口と、出口とを備え、該インパクタは、粒子を含むガス流が入口を介してインパクタに入り、かつ各段を順に通過した後に出口からインパクタを出るように配置される複数の段を含んでいる。各段は、隣接する段から、一次ガス流を捕集プレートへと配向するオリフィスを有する仕切りによって分離され、各捕集プレートの主要面は、ガス流の流れの方向に略垂直に配置され、慣性インパクタの入口は、リザーバの第１の開口へ連結される。
【００３９】
捕集プレートの厚さは、約０．４マイクロメートル〜約１マイクロメートルであってもよい。捕集プレートは、一辺が１０〜１２ｍｍの正方形であってもよい。更なる例において、捕集プレートは、場合により直径が約２５ｍｍである円形形状を有してもよい。プレートは、ノズルを介する空気流の出口で両面テープにより基板ホルダ上の所定位置に保持されてもよい。プレートは、元素シリコン製であってもよいが、その理由は、これが後続の分析にとって好都合であることにある。あるいは、または追加的に、捕集プレートは、意図された分析に適合する修正された表面を有してもよい。微量の不純物が後続の粒子分析を妨げ得ることから、プレートは、清浄でなければならない。シリコンプレートの洗浄は、有機溶媒内での超音波洗浄とこれに続くＵＶオゾン処理、または１〜１０％の硝酸または過酸化水素への浸漬といった幾つかの方法で行われてもよい。捕集プレート表面の例には、親水性ポリテトラフルオロエチレン、親水性ガラス繊維、親水性混合セルロースエステル、疎水性ポリフッ化ビニリデン、親水性ポリカーボネート、親水性シリコンウェーハが含まれる。捕集プレートは、本明細書に記述する捕集プレート表面を含む膜であってもよい。
【００４０】
インパクタ捕集プレートは、取り外されてその化学物質含有量について分析されてもよい。分析は、呼気の成分および／もしくは粒子がプレート上に残っている間、ならびに／または、呼気の成分および／もしくは粒子がプレートから除去された後に実行されてもよい。分析は、当技術分野で公知の標準的な分析技術を用いて実行されてもよい。次いで、分析により、検査を受けている被検者の医学的状態に関する洞察が得られる。粒子の種類および／または例えば質量に対する粒子分布プロファイルは、分析に使用できる貴重な情報を提供する。例えば、粒子の中には、所定の医学的状態のバイオマーカであり得るものがある。ある医学的状態を有する、または有していない被検者から得られるデータと比較することにより、検査を受けている被検者の医学的適応について結論が下されてもよい。あるいは、または追加的に、本明細書に開示するシステムを用いる分析は、医学的状態を監視するために、同じ被検者に対して異なる状況下で使用されてもよい。
【００４１】
本明細書に記述する流量計１１９、フィルタ１２１および／または流量計１２２が任意選択であり得ることは、認識されるであろう。したがって、本開示は、流量計１１９、フィルタ１２１および／または流量計１２２のない本明細書に記載のシステム１００を提供する。
【００４２】
また、被検者の医学的状態を判定するための、本開示のシステムの使用（法）も提供される。次いで、システムは、例えば、ある医学的状態に関連づけられるバイオマーカを識別するために使用されてもよい。医学的状態は、疾患および／または医学的障害であってもよい。バイオマーカは、タンパク質、リン脂質、細菌、ウイルス、ＲＮＡ、ＤＮＡのうちの少なくとも１つであり得る。バイオマーカタンパク質の例には、Ｓｐ−Ａ、Ｓｐ−Ｂ、Ｓｐ−Ｃ、Ｓｐ−Ｄ、ＴＮＦ−アルファ、ＣＣ１０（ＣＣ１６）、アルブミン、フィブロネクチン、フィブリノゲン、ＳＡＰ、Ａ２Ｍ、ＣＲＰ、ハプトグロビン、ＡＧＰ、アルファ−１−アンチトリプシン、ＫＩ−６およびトランスフェリンが含まれる。本文書において、Ｓｐは、界面活性タンパク質を意味し、ＫＬ−６は、クレブスフォンデンルンゲン６糖タンパク質を意味する。リン脂質の例には、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ２８：１、ＰＧ２８：０、ＰＧ３２：０、ＰＧ３４：１、ＰＧ３６：２、ＰＧ３６：１）、ホスファチジルコリン（ＰＣ２８：０、ＰＣ３０：０、ＰＣ３２：０、ＰＣ３２：１、ＰＣ３４：１）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ３４：２、ＰＩ３４：１、ＰＩ３６：２、ＰＩ３６：１）およびホスファチジン酸（ＰＡ３２：１、ＰＡ３２：０）が含まれる。バイオマーカＲＮＡまたはＤＮＡは、ＲＮＡまたはＤＮＡ全体またはその断片であってもよい。
【００４３】
本発明のシステムを用いて決定され及び／又は監視され得る医学的状態の例は、気管支喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、サルコイドーシス、全身性疾患への肺症状の関与、肺炎などの肺感染症、細菌定着、ウイルス感染、心不全、高コレステロール血症、糖尿病、メタボリックシンドローム、臓器移植拒絶に関連づけられる状態、および疾患または曝露に対する遺伝的感受性の増加、からなる群のうちの１つまたはそれ以上から選択されてもよい。
【００４４】
本開示を、添付の図面を参照してさらに例示する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】呼気粒子を捕集するためのシステム１００を示す。
【図２】第２のバルブ１１７およびバルブ１２４を更に備える、図１のシステム１００を示す。
【図３】粒子フィルタ１２５を更に備える、図２のシステム１００を示す。
【図４】粒子フィルタ１２１および流量計１２２を更に備える、図１のシステム１００を示す。
【図５】粒子フィルタ１２１および流量計１２２を更に備える、図２のシステム１００を示す。
【図６】粒子フィルタ１２１および流量計１２２を更に備える、図３のシステム１００を示す。
【図７】呼気粒子を捕集するための慣性インパクタ１０を示す。
【図８】流量計１２２がなく、バルブ１２４を設けた、図４のシステムを示す。
【図９】三方結合エレメントを提供するために組み立てられ得る部品を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
図面が略図であること、及び、個々のコンポーネントが必ずしも縮尺通りに描かれていないことは、理解されるべきである。
【００４７】
図１は、マウスピース１１０と、慣性インパクタ１０と、リザーバ１１４と、ポンプ１１５とを備えるシステム１００を示す。システムは更に、第１のバルブ１１６と、第１の流量計１１８と、第２の流量計１１９とを備える。慣性インパクタ１０の入口１２は、リザーバ１１４の第１の開口１１２へ連結されている。リザーバの第１の開口１１２は、第１のバルブ１１６を介してマウスピース１１０とも連結されている。マウスピース１１０は、双方向マウスピースであってもよい。第１のバルブ１１６は、一方向バルブであってもよい。リザーバ１１４の第２の開口１１３は、ポンプ１１５の出口へ連結されると共に、第１の流量計１１８の下流かつ第２の流量計１１９の上流に存在する。システムの一部は、サーモスタットのついたコンパートメント（区画または小部屋）１２０内に位置決めされる。システムは更に、一方向バルブ１２３を含むガス用のラインを備える。
【００４８】
図２は、第２のバルブ１１７およびバルブ１２４を更に備えた、図１のシステム１００を示す。第２のバルブ１１７は、第２の流量計１１９の下流に位置決めされており、かつ一方向バルブであっても手動操作式バルブであってもよい。バルブ１２４は、サーモスタットのついたコンパートメント１２０内に位置決めされ、かつ手動操作式バルブであっても一方向バルブであってもよい。バルブ１２４は、空気がインパクタ１０および／またはリザーバ１１４に入れるように、又はシステムから出されるように構成されてもよい。
【００４９】
図３は、ポンプ１１５と第１の流量計１１８との間に位置決めされる粒子フィルタ１２５を更に備えた、図２のシステム１００を示す。
【００５０】
図４は、粒子フィルタ１２１および流量計１２２を更に備えた、図１のシステム１００を示す。
【００５１】
図５は、粒子フィルタ１２１および流量計１２２を更に備えた、図２のシステム１００を示す。
【００５２】
図６は、粒子フィルタ１２１および流量計１２２を更に備えた、図３のシステム１００を示す。
【００５３】
図７は、複数の段２０、３０、４０、５０を備える慣性インパクタ１０を示す。一次ガス流Ａは、被検者によって吐き出された空気および粒子Ｐを含む。この流れは、インパクタの出口１４へ連結されるポンプ１１５によって引き起こされる。各段２０、３０、４０、５０は、仕切り（パーティション）２１、３１、４１、５１によって隣接する段から分離されている。各仕切りは、ガス流Ａを捕集プレート３３、４３、５３へ配向する少なくとも１つのオリフィス２２、３２、４２、５２を有する（実際には、各仕切り内に複数のオリフィスが存在する）。各捕集プレート３３、４３、５３の主要面は、ガス流Ａの流れの方向に略垂直に配置される。捕集プレートは、本文書に記述している通りのものであってもよい。
【００５４】
図８は、流量計１２２がなく、バルブ１２４を設けた、図４のシステムを示す。
【００５５】
図９は、三方結合エレメントを提供するために組み立てられ得る部品を示す。本明細書に記述するマウスピース１１０およびガス用のラインの代わりにこれが使用され得ることは、認識されるであろう。
【００５６】
システム１００は、下記のように作動され得る。
【００５７】
システム１００は、ポンプ１１５によりインパクタ１０を介して吐き出される空気の一定の流れを維持するようにアレンジされている。被検者により吐き出される空気は、マウスピース１１０を通って慣性インパクタ１０に入り、且つ、インパクタの容量は通常、呼出の全体量を一度に処理するには不十分であることから、リザーバ１１４にも進入する。従って、インパクタの容量を超える呼気はリザーバ１１４に入る。この後、もしあれば第２のバルブ１１７が閉じられる。被検者が呼出を終えると、第１のバルブ１１６が閉じられる。ポンプ１１５は、次に、リザーバ１１４に貯蔵されている呼気を、インパクタ１０へと引き出す。このようにして、インパクタ１０を介する呼気の連続的な流れが維持され、かつ貯蔵された呼気のほとんどといったリザーバ１１４に貯蔵された呼気の大部分がインパクタ１０へと引き出される。次いで、被検者がマウスピース１１０を介してシステム１００に息を吐くと、プロセスが再始動する。したがって、呼気のほとんどまたは略全てといった大部分がシステム１００内で使用されることが分かる。検査される呼気は、被検者の各呼出の全体積または略全体積である。システムは、システムを通る流れを維持するためにリザーバ１１４へ外気を追加する必要なしに作動されることから、追加される外気に付随する汚染のリスクが低減される。
【００５８】
マウスピース１１０は、被検者がシステム内へ空気を吐き出せるように構成される。空気を吐き出す前に、被検者は、粒子フィルタ１２１、任意選択の流量計１２２、バルブ１２３およびマウスピース１１０を通過した空気を吸い込んでもよい。こうして吸い込まれた空気は、続いてマウスピース１１０およびバルブ１１６を介して吐き出され、次に、システムのサーモスタットのついた部分１２０内に位置決めされるインパクタ１０およびリザーバ１１４に入ってもよい。マウスピース１１０、流量計１２２および／またはバルブ１２３も、サーモスタットで調温され得ることは、認識されるであろう。例えば、マウスピース１１０、流量計１２２および／またはバルブ１２３は、完全にまたは部分的に、システムのサーモスタットのついた部分１２０内に位置決めされてもよい。
【符号の説明】
【００５９】
１０  慣性インパクタ
１２  慣性インパクタの入口
１４  慣性インパクタの出口
１００  呼気粒子を捕集するためのシステム
１１０  マウスピース
１１２  リザーバの第１の開口
１１３  リザーバの第２の開口
１１４  リザーバ
１１５  ポンプ
１１６  第１のバルブ
１１７  第２のバルブ
１１８  第１の流量計
１１９  第２の流量計
１２１  粒子フィルタ
１２２  流量計
１２３  一方向バルブ（１２１，１２２，１２３はガス用のラインを構成）
１２４  バルブ
【図１】
2020534511.tif 000003
【図２】
2020534511.tif 000004
【図３】
2020534511.tif 000005
【図４】
2020534511.tif 000006
【図５】
2020534511.tif 000007
【図６】
2020534511.tif 000008
【図７】
2020534511.tif 000009
【図８】
2020534511.tif 000010
【図９】
2020534511.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月3日(2019.5.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼気粒子を捕集するためのシステム（１００）であって、当該システムは、
ａ）第１の開口（１１２）及び第２の開口（１１３）を有するリザーバ（１１４）と、
ｂ）マウスピース（１１０）と、
ｃ）入口（１２）及び出口（１４）を有する慣性インパクタ（１０）であって、当該慣性インパクタは、粒子（Ｐ）を含むガス流（Ａ）を前記入口（１２）と前記出口（１４）との間へ通すように構成されていると共に、当該慣性インパクタ（１０）の入口（１２）は、前記リザーバ（１１４）の第１の開口（１１２）に連結されてなる、慣性インパクタ（１０）と、
ｄ）入口および出口を有するポンプ（１１５）であり、前記インパクタ（１０）を介してガス流の一定の流れを維持すべく設けられている、ポンプ（１１５）と、
ｅ）第１のバルブ（１１６）と、
を備え、
前記リザーバ（１１４）の第１の開口（１１２）は、前記第１のバルブ（１１６）を介して前記マウスピース（１１０）に連結され、
前記ポンプ（１１５）は、前記インパクタ（１０）の下流に位置決めされ、
前記リザーバ（１１４）の第２の開口（１１３）は、前記ポンプの出口に連結され、
当該システムは、前記リザーバ（１１４）に外気を追加する必要なしで動作するように構成されている、ことを特徴とするシステム（１００）。
【請求項２】
第２のバルブ（１１７）を更に備え、
前記リザーバ（１１４）の第２の開口（１１３）は、前記第２のバルブ（１１７）の上流側にある前記ポンプの出口に連結されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記インパクタおよび前記ポンプ（１１５）を通過する前記ガス流の流量を測定すべく構成された第１の流量計（１１８）を更に備える、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１の流量計（１１８）は、前記ポンプ（１１５）の下流に配置されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
被検者による呼出の総体積を測定すべく設けられた第２の流量計（１１９）を更に備える、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
粒子カウンタを更に備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記マウスピース（１１０）は双方向マウスピースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記マウスピース（１１０）、前記インパクタ（１０）および／または前記リザーバ（１１４）は、サーモスタットで調温される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
手動操作されるように構成された又は一方向バルブであるバルブ（１２４）を更に備えており、このバルブ（１２４）は、前記第１のバルブ（１１６）の下流に位置決めされている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
粒子フィルタ（１２１）、一方向バルブ（１２３）、及び、オプションで流量計（１２２）を含んでなるガス用のラインを更に備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
医学的状態に関連づけられるバイオマーカを決定するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム（１００）の使用。
【請求項１２】
前記バイオマーカは、タンパク質、リン脂質、細菌、ＲＮＡ、ＤＮＡのうちの少なくとも一種である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医学的状態は、
気管支喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、サルコイドーシス、全身性疾患への肺症状の関与、肺炎などの肺感染症、細菌定着、ウイルス感染、心不全、高コレステロール血症、糖尿病、メタボリックシンドローム、臓器移植拒絶に関連づけられる状態、および、疾患または曝露に対する遺伝的感受性の増加、
からなる群から選択されるものである、請求項１１に記載の使用。
【国際調査報告】
2020534511.tif 000012
2020534511.tif 000013