(57)【要約】本発明はGPR91の阻害剤である縮合二環化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形体、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物に関するものである。これらの化合物はGPR91の阻害に関係する全ての病態の治療、防止、予防、管理又は補助治療に有効である。本開示は式（Ｉ）の縮合二環式化合物の製造方法及び該化合物を含む医薬組成物にも関する。2020515631.tif 000057
2020515631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩
【化１】
2020515631.tif 000055
（式中、
Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環であり、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-SOpR1、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5-7員環の単環式基から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクシルから選択され、ここでC6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、C1-6アルコキシアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)OC1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは場合により、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキルおよびC5-10ヘテロシクリルは場合によりC1-6 アルキルで置換されるか、または
R7及びR8は一緒になって、O、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリル環を形成し、ここで該単環式又は二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環はさらに場合によりハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールは場合によりC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbは一緒になって、O、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式基を形成し、
mは０〜４であり、
ｎは０〜３であり、
pは０〜２である。）
【請求項２】
式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環であり、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクシルから選択され、ここでC6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、
並びにR5、R7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは０〜４であり、
ｎは1から3までであり、
pは０〜２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環であり、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは０〜４であり、
ｎは1から3までであり、
pは０〜２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは０〜４であり、ｎは1から3までであり、pは０〜２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。
【請求項５】
式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、
並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは０〜４であり、ｎは1から3までであり、pは０〜２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。
【請求項６】
式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-４ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-４ アルキル、C2-４アルケニル、C2-４アルキニル、C6-８アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、5-7員環ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは０〜４であり、ｎは1から3までであり、pは０〜２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。
【請求項７】
式中Aは置換又は非置換のC5-10の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
式中DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-４ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-４ アルキル、C2-４アルケニル、C2-４アルキニル、C6-８アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、5-7員環ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、並びに、
R7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは０〜４であり、ｎは1から3までであり、pは０〜２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。
【請求項８】
式中Aは置換又は非置換の5-10員環二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
式中DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され; 
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-４ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-４ アルキル、C2-４アルケニル、C2-４アルキニル、C6-８アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、5-7員環ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキル又で置換され、並びに、
R7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、
ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロ、C1-6アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、
mは０〜４であり、ｎは1から3までであり、pは０〜２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 
【請求項９】
以下からなる群：
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A1),
2-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A2),
3-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A3),
2-[3-[4-(8-クロロフタラジン-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A4),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール-7-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A5),
2-[3-[4-(6-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A6),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]プロパン酸 (A7),
2-[3-[4-[(5-フルオロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A8),
2-[3-[4-キナゾリン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A9),
3-[3-[4-[(2-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-8-yl) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A10),
3-[3-[4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキノリン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸(A11),
3-[3-[4-(8-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A12),
3-[3-[4-(4-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸(A13),
3-[3-[4-(5-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸(A14),
2-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-4-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A15),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール-4-イル) オキシ-2-トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A16),
2-[3-[4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A17),
2-[3-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A18),
2-[3-[4-([1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-7-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A19),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インドール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A20),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A21),
2-[3-[4-[2-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A22),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A23),
2-[3-[4-[2-(オキセタン-3-イル) インダゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A24)
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)ベンゾトリダゾ―ル-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A25),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル) ベンゾトリダゾ―ル-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A26),
2-[3-[4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル) ベンゾトリダゾ―ル-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A27),
2-[3-[2-(ジフルオロメチル)-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル) ベンゾトリダゾ―ル-5-yl] オキシ-フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A28),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A29),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A30),
6-[4-[3-(カルボキシメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 (A31),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インドール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A32),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インドール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A33),
3-[4-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A34),
3-[3-[4-(2-メチルインダゾール-5-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A35),
2-[3-[[5-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ] フェニル] 酢酸 (A36),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A37),
2-[3-[2-シクロプロピル-4-(8-イソキノリルオキシ)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A38),
2-[3-[2-シクロプロピル-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル]オキシ-フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A39),
2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A40),
2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A41),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A42),
3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸(A43),
3-[3-[4-インダン-1-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸  (A44),
3-[3-[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸  (A45),
2-[3-[4-[(3-シアノ-1H-インダゾール-5-イル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A46),
5-[4-[3-(カルボキシメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]-1H-インダゾール-3-カルボン酸 (A47),
2-[3-[4-(1Hインダゾール-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A48),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B1),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a] ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B2),
2-[3-[4-(3-メチルイミダゾ[1,5-a] ピリジン-5-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B3),
2-[3-[4-(3-メチルイミダゾ[1,5-a] ピリジン-8-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B4),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B5),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]-N-メチルスルホニル-酢酸塩 (C1),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸塩 (C2),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル]酢酸塩 (C3),
8-[4-[3-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D1),
8-[4-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D2),
8-[4-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イソキノリン (D3), 及び
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]酢酸 (E1)
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、又は薬剤学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応
【化２】
2020515631.tif 000056
により得られる、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
式ＩＩのGは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1、又はO、N又はSからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する完全に又は部分的に不飽和の5-7員環の単環式より選ばれ、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクシルから選択され、ここでC6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2及びR3は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され; 
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキ及びC5-10 ヘテロシクシルは任意にC1-6アルキルで置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは０〜４であり、
ｎは０〜３であり、
pは０〜２であり、
式ＩＩＩのAはO、N又はSからそれぞれ選択される１〜５個のヘテロ原子を有する完全に又は部分的に不飽和の複素環を含む置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式を意味し、
式ＩＩＩのR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシ C(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン 、ヒドロキシ、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6ハロアルキル、ペルハロ C1-6アルキル、-C(S)Ra、C1-6 アルキル C(O)ORb、OC(O)C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキロキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキロチオ又はニトロからそれぞれ選択され、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、mは０〜４であり、
X 及びYはハロゲン、CF3SO3−、ボロン酸エステル又はボロン酸からそれぞれ選択されるが、X 及びYが同じものであることはない、
請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容される担体と共に含有し、場合により一つ以上の他の医薬組成物との組み合わせられる、医薬組成物。
【請求項１４】
剤形が錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、または懸濁剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
GPR91により媒介される病態の治療薬の製造に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載される化合物。
【請求項１６】
癌及び感染症を含む、種々の疾病の治療及び/又は予防のための方法であって、増殖性疾患又は癌に罹患している対象に、請求項１から９のいずれかに記載される化合物または請求項１３もしくは１４に記載される医薬組成物の治療的有効量と、他の臨床的に関連する細胞毒性薬剤又は非細胞毒性薬剤とを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
増殖性疾患又は癌を含む、種々疾病の治療及び/もしくは予防；または他の臨床的に関連する細胞毒性薬剤又は非細胞毒性薬剤と併用する癌の治療のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物または請求項１３もしくは１４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
新血管形成、黄斑変性、糖尿病性腎障害、肝臓病、炎症、癌、代謝性疾患、循環器系疾患、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝疾患(FLD)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)または網膜新生血管の治療方法であり、請求項１から９のいずれかに記載される化合物、または請求項１３もしくは１４に記載される医薬組成物と、他の臨床的に関連する細胞毒性薬剤又は非細胞毒性薬剤との組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１から９のいずれかに記載される化合物、または請求項１３もしくは１４に記載される医薬組成物と、他の臨床的に関連する免疫調節剤との組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１８に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合二環式化合物に関するものであり、その化合物はSUCNR1としても知られているGPR91の阻害剤、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形体、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物である。これらの化合物は、GPR91の阻害に関する全ての病態の治療、防止、予防、管理、又は補助治療に有効である。本開示はまた縮合二環式化合物の調製プロセス及びそれらを含む医薬組成にも関する。
【背景技術】
【０００２】
GPR91として知られているＧタンパク質共役受容体は腎臓、肝臓、心臓、網膜細胞及びおそらくその他多くの組織において発現し、幅広い生理的および病理的効果をもたらしている。クエン酸回路中間体であるコハク酸塩はGPR91と結合し、刺激する細胞外シグナル伝達分子として機能する。GPR91は複数のG蛋白質と相互作用をする。百日咳毒素を用いたある研究によれば、GPR91はGＩ 又はGqのいずれかと結合し、種々の経路を誘発し、明らかな細胞効果を開始する。HEK293および MDCK (腎臓由来細胞)において、コハク酸塩は細胞内カルシウム放出、イノシトール三リン酸形成、細胞外シグナル制御キナーゼ1/2 (ERK1/2)の活性化、及びサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)濃度の低下を誘発する。それはコハク酸塩濃度にのみ依存するGq 又はGＩ結合によってシグナル伝達が誘発されることに寄与する(He et al, Nature. 2004 May 13;429(6988):188-93)。しかしながら、造血前駆細胞に関してはシグナル伝達がGＩ/o によって排他的に媒介される ことで、ERK1/2活性化し、細胞増殖を引き起こす。心筋細胞では、コハク酸塩によりcAMPが減少するより寧ろ増加する。これは、プロテインキナーゼA (PKA)の活性化によるもので、GPR91がGs への結合も可能であることも示唆している。これらのGPR91活性によって開始される明確な細胞内シグナル伝達経路により、ホルモンとしてのコハク酸塩の作用が非常に多様化していることが分かる。さらに、シグナル伝達カスケードにより、GPR91は膜から細胞内部に移行する（インターナリゼーション）ことが知られている。画像解析においてGPR91は、特に細胞膜に存在し、細胞内に移行することでリガンド刺激により脱感作が起こることが示されている（deCastro conseca M et al, Cell Commun Signal. 2016 Jan 12;14:3)。
【０００３】
GPR91は、多くの細胞タイプで特定されており、ヒトの体の様々な機能を有することが実証されている。腎臓では、GPR91が近位尿細管、傍糸球体装置 (JGA),  遠位尿細管、糸球体 (おそらく、糸球体内皮細胞）及び遠位尿細管の複数セグメントの頂端膜に存在する。そのセグメントには太い上行脚、緻密班(MD)、並びに腎皮質集合管及び髄質集合管の主細胞を含む。コハク酸塩は虚血性細胞外間隙に蓄積され、その部分の酸素供給量を増やす仕組みにより、GPR91が作用し、血圧を上昇させる。コハク酸塩 (SA)治療では RAS システムのレニン依存作用により血圧は上昇する。この効果は、GPR91欠損マウスにおいて及び血圧制御の役目を示すアンギオテンシン変換酵素阻害剤で無効になる(He et al, Nature, 2004)。
【０００４】
ヒトの iMoDCsはGPR91転写の高発現性を有し、GPR91 発現はiMoDCsが単球からの分化中に特異的に誘発される。コハク酸塩は、U937細胞 (U937はヒトマクロファージ様細胞株であり、GPR91 mRNAの実質的な発現があった。)への iMoDCs の導入を誘発する。コハク酸塩はヒトiMoDCの走化性を媒介し、炎症性サイトカインの生成を刺激する。コハク酸塩によりヒトiMoDCs の GPR91が誘発し、用量依存的に ヒト CD4+ T 細胞によるサイトカインのSEA-又は破傷風トキソイド-誘発生成が高まる。GPR91が失われるとDC遊走及び免疫を損なうことになり、このようにGPR91はコハク酸塩の免疫変調効果に介在する。GPR91欠損皮膚片移植は、免疫疾患において作用する野生型よりも生体内での同型異種片拒絶反応が弱いと考えられている  (Rubic T et al, Nat Immunol. 9(11):1261-9. 2008)。
【０００５】
GPR91は造血前駆細胞 (HPCs)で発現される。GPR91 mRNA 及びタンパク質発現はヒト骨髄 CD34前駆細胞内で検出され、同じように赤血球及び巨核球培養内並びに白血病細胞株TF-1内でも検出される。コハク酸塩により 培養巨核球及び赤血球全駆細胞の増殖する。コハク酸塩はGPR91 を介してTF-1細胞を増殖させ、Erk MAPK 経路を活性化させようとする。コハク酸塩の生体内投与により多血球系の回復能力が高められ、化学療法による骨髄抑制のマウスモデルにおいてヘモグロビン、血小板及び好中球のレベルを引き上げることが発見された。これらの結果は、コハク酸塩 GPR91 のシグナル伝達が造血における HPC 生成及びその役割を高めることを示している (Hakak Y et al, J Leukoc Biol. 2009 May;85(5):837-4)。
【０００６】
コハク酸塩レベルはげっ歯類の虚血性網膜中で上昇し、正常な網膜発達及び増殖性虚血性網膜症において、GPR91受容体を介して血管の成長に寄与する。GPR91は網膜神経節ニューロン、網膜色素上皮及びミクログリアにおいても発現される。硝子体内コハク酸塩注射により血管内皮増殖因子ＶEGF、アンギオポエチン-1（Ang-1）及びAng-2 の mRNA発現が高まり、一方で抗血管新生トロンボスポンジン-1 が抑制された。siRNA導入によるGPR91のノックダウンでGPR91mRNA及びタンパク質発現並びに血管密度を減らし、血管内皮増殖因子のコハク酸塩効果をなくした。GPR91に対する siRNA により酸素誘発網膜症の虚血段階で網膜新生血管形成を低下した (Sapieha et al, Nat Med. 2008 Oct;14 (10): 1067-76)。GPR91ノックダウンは、虚血性増殖性網膜症の網膜血管新生を抑えることができる(FaＶret et al, Aging , 2013 Jun;5(6):427-44)。高グルコース状態におくことで RGC-5 細胞中のＶEGFの出現を誘発する。GPR91 shRNAは、高グルコース誘発性ＶFGF放出を阻害し、それと同様にRF/6A細胞の増殖/遊離を阻害する。GPR91はERK1/2 及び JNK MAPKのシグナル伝達により、ＶEGF放出を調節する可能性がある(Hu J et al, Exp Eye Res. 2013 Apr;109:31-9).。これらのデータすべては網膜血管新生におけるGPR91の役割を示唆している。
【０００７】
GPR91は、静止期肝星細胞 で発現されること発見され、その発現は活性により減少した。コハク酸塩レベルは肝虚血中に14倍まで上昇し、コハク酸塩へのばく露によりHSCsは活性化する。(Correa PR et al,  Journal of Hepatology 47: 262-269 (2007).。MCDを与えられたC57BL6/J マウスはプラズマ中のコハク酸塩レベルが上昇し、SDH活性は低下し、 独立した HSCs中でGPR91及びα-SMAの発現が上昇した。MCD培地で培養されたHSCsはSDH活性を著しく減らし、コハク酸塩の濃度並びにGPR91及びα-平滑筋アクチン (α-SMA) の発現を上昇することを示した。コハク酸塩で処理された培養 HSCs は、GPR91及びα-SMAのタンパク質発現増強を示す繊維形成反応のマーカーとなることが示された。コハク酸塩誘導を無効化したGPR91に対応するsiRNAのトランスフェクションはα-SMA 発現において増強した (Montez et al, Endocrinology. 2012 Dec; 153(12): 5746-5759)。これらのデータすべてが、肝腺繊症、非アルコール性脂肪肝炎のような肝疾患にGPR91が役割を担っていることを示唆している。
【０００８】
GPR91拮抗薬は、肝臓、腎臓、心臓のような様々な器官の移植のための保存液又は人工灌流ストラテジーに役立つ。これで保存期間の延長、移植に伴う拒絶反応又は合併症を最小限に抑えることができる。GPR91 拮抗薬はヒトを含む哺乳類の経口/腹腔内/静脈内投与が可能であり、移植拒絶反応又は合併症を抑えるのに急性又は慢性の投薬計画にも適用できる。
【０００９】
そのため、GR91 拮抗薬は、網膜新生血管、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型黄斑変性(WMD)、糖尿病網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝繊維症、免疫障害、癌、高血圧症、血圧、移植臓器の保存のための灌流液、移植拒絶反応又は移植合併症軽減といった複数の病態の治療介入に有効である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
GPR91によって介在される病態の治療に役立つGPR91阻害剤の新規化合物を見つける必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は式Ｉの化合物、それら互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を開示する。
【化１】
2020515631.tif 000003
式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-SOpR1、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5-7員環の単環式から選択される。R1は、水素、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルキル、C6-10 アリ−ル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアリールまたはC5-10 ヘテロシクリルから選択される。ここで、C6-10 アリール, C3-6シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意にヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態はさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選��れる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００１２】
本開示は、式Ｉの化合物又はそれらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、及びその薬剤学的に許容される塩の調製プロセスをさらに記載する。
【００１３】
これらの及び本発明の対象のその他特徴、側面及び効果は以下説明を参照することにより、本発明をより良く理解することができる。本概要は、発明の主な特徴又は基本的な特徴を特定することを意図するものでもなければ、本発明の対象の範囲を制限するのに用いられることを意図するものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
当業者は特段記載しない限り本開示が変更及び修正される可能性があることを認識する。本開示には本明細書に個別に又は集合的に、参照される又は示される全ての段階、特徴、組成及び化合物を含み、段階又は特徴の一つ以上の組み合わせ全ても含まれる。
【００１５】
定義
便宜上、本開示の詳細説明の前に明細書記載の条件及び例をここに示す。これらの定義は、本開示にのみ適用し、当業者に理解されるものである。ここで使用される用語は、当業者によってその意味を認識され、理解されるものではあるが、利便性及び完結性の観点から特定の用語及び意味を以下に示す。
【００１６】
“a”, “an” および “the”は、本項の文法的主語の１以上（すなわち、少なくとも１まで）を指す。
【００１７】
明細書及び請求を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き「含む」及び「からなる」のような“包括”及びその変化形は記入された整数または整数の段階や集団を含み、一切のほかの整数や段階や整数または整数や段階の集団を除外せずに、記入された整数や段階や整数の集団を含むものと理解される。
【００１８】
「含む」は「包括しているが〜に限らない」という意味で使用される。「含む」及び「包括しているが〜に限らない」は言い換え可能である。. 
【００１９】
本開示にて記載される構造上の化学式（構造式）については、特に明記しない限り以下に示すことをいう。
【００２０】
さらに、式Ｉの化合物は誘導体、類似体、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形体、溶媒和物、共結晶、中間体、代謝産物、プロドラッグ、又は、薬剤学的に許容される塩及びその組成となりうる。
【００２１】
式Ｉの化合物 及びそれらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、中間体、薬剤学的に許容される塩並びにそれらの代謝物質もまた、「本開示の化合物」として言及されうる。
【００２２】
式Ｉで示される化合物は、ひとつ以上の不斉中心（キラル炭素ともいう）を含むことができ、従って、個々の異性体、ジアスステレオマー、又は、その他立体異性体の形態として、並びにそれらの混合体として存在する。キラル炭素原子といったキラル炭素もまた、アルキル基のような 置換基に存在することができる。式Ｉ又はここで例示される化学構造式にあるキラル炭素の立体化学が規定されていない場合には、その構造が立体異性体及びそのすべての混合体を含むものとする。従って、一つ以上のキラル炭素 を有する 式Ｉとなる化合物はラセミ体として利用され、そのラセミ体にはラセミ混合物及び ラセミ化合物、鏡像異性体の豊富な混合物が含まれる。また、鏡像異性体的に純粋な個別立体異性体としても利用される。
【００２３】
式Ｉで示される化合物の個別の立体異性体は、一つ以上のキラル炭素を含み、それが当業者に既知の方法によって解決することができる。例えば、その解決として次の方法を実施することができる。(1)ジアステレオ異性体塩、複合物、又はその他誘導体を形成する。；  (2)立体異性体特定試薬を用いて酵素酸化又は酵素還元等の選択的な反応をさせる。；又は(3) キラル配位子が固定されたシリカのようなキラル分離用充てん剤又はキラル溶媒を用いる等のキラル環境でガス−液体クロマトグラフィ又は液体クロマトグラフィーを行う。望ましい立体異性体が上述されているそれぞれの手順の一つによって別の化学物質に変換される場合には、その望ましい形態で遊離する更なる段階を必要とする。
【００２４】
或いは、特定の立体異性体には旋光性のある試薬、基質、触媒、又は溶媒を用いる不斉合成による合成又は、不斉転換により、一方のエナンチオマーを他方に変換することによる合成が可能である。
【００２５】
式Ｉの化合物及びその塩への参照は、遊離塩基又はその塩としての化学式Ｉの化合物が範囲となることを理解する。それは、例えばその薬剤学的に許容される塩としての化学式Ｉの化合物は範囲となる。従って、一実施形態において本発明は、遊離塩基としての式Ｉ の化合物に関連する。他の実施形態において、本発明は、式Ｉ の化合物及びその塩に関連する。さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物及びその薬剤学的に許容される塩に関連する。
【００２６】
式Ｉで示される化合物の薬剤学的に許容される塩を調製することができることを理解する。確かに、本発明のある特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物の薬剤学的に許容される塩は遊離塩基よりもむしろ選ばれる可能性がある。何故ならば、塩は分子に対してより大きな安定性又は溶解性があるためであり、そのことで剤形への形成がし易くなる。
【００２７】
“本発明の化合物” の範囲にはすべての溶媒和物 (水和物等)、複合体、多形体、プロドラッグ、同位体標識誘導体並びに式Ｉの化合物及びその塩の立体異性体 が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は固体または液体の形態で存在できる。固体状態において、本発明の化合物は結晶質か非結晶質の形態又はそれらの混合体として存在する。結晶質形態での本発明の化合物について、当業者は薬剤学的に許容される溶媒和物が形成されることを理解する。ここで、溶媒分子は、結晶化中に結晶格子に組み込まれる。溶媒和物にはエタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド  (DMSO)、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルのような非水溶媒があり、又はそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒和物として水を含むこともできる。水が溶媒となる溶媒和物は、典型的に “水和物”といわれ、結晶格子にその溶媒和物が組み込まれている。水和物には化学量論的なものもあれれば可変量の水を含む組成物もある。本発明にはすべてのそのような溶媒和物を含む。
【００２９】
結晶質形態にある、本発明のある特定の化合物はその様々な溶媒和物を含んでおり、多形体を示す(すなわち、様々な結晶構造中にでも存在する)ことができるのをさらに理解する。これら様々な結晶質形態は典型的に “多形体”として知られている。本発明にはこのような多形体を含む。多形体は同じ化学組成ではあるが、結晶固体のパッキング、結晶構造、及びその他記述する特性に違いがある。そのため、多形体は形状、密度、硬さ、変形能、安定性、及び溶解特性といった異なる物理的特徴を有することができる。多形体は典型的に異なる融点、IRスペクトル及びX線粉末回折パターンを示し、それらを同定に用いることができる。様々な多形は、例えば、化合物の合成で用いられる反応条件や試薬を変更したり、調節することで作られることは理解されている。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変更により、多形体が作られる結果となる。さらに、一つの多形体がある特定の条件下で他の多形体に自然発生的に変換することもできる。
【００３０】
“多形体”とは、同じ分子の結晶質形態のことをいい、様々な多形体が異なる物理上の特性を有することができる。例えば、融点、溶解熱、溶解率及び/並びに結晶格子中の分子配列又は分子配座の結果としての振動スぺクトルがそれにあたる。本開示の化合物は、一つ以上の形態で結晶化することができる。その特徴は多形として知られ、すべてのこのような多形形態("多形体")は本開示の範囲内にある。
【００３１】
“置換された”とはある基の内のメンバー原子に付随する水素原子が異なる原子に置き換えられることが示された基のことである。“置換された”とは、 ここでの“任意で置換された”とは問題となって置換された原子及び置換基の許容される原子価に従う置換基であり、その置換により、安定的な化合物（すなわち、転移、環化、又は脱離のような変換が自然発生的に起こらないもの）となる明示的な条項である。ある特定の実施形態においては、単一の原子が原子の許容される原子価に従った置換がある限り、一つ以上の置換基と置換されることができる。ここでは、適切な置換基とは、個々で置換された基又は任意で置換された基であるとする。いる基が一つ以上の特定された置換基と非置換されるか置換されるかのどちらかであることを意味する。問題となっている基が一つ以上の置換基と置換される際はその置換基は同じであっても異なっても良い。
【００３２】
“プロドラッグ”とは、薬理学的にになる前に薬の投与が代謝過程によって化学的変換をもたらす式Ｉa及び Ｉ の化合物の前駆体をいう。一般的には、このようなプロドラッグは、発明の化合物の機能的な誘導体であり、本発明の化合物へ生体内で容易に変換できるものである。
【００３３】
“アルキル”とは、炭素元素のある特定の数有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1-6 アルキルは、1 - 6 の炭素原子または1 - 4 の炭素原子からなるアルキル基をいうが、これに限らない。アルキル基は直鎖又は分枝鎖とがある。代表的な分枝アルキル基は、一つ、二つ、又は三つの分枝を有する。望ましいアルキル基は、これらに限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロイル、ブチル、イソブチル、及び t-ブチルがある。
【００３４】
"アルケニル"とは、望ましくは2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 又は20 の炭素原子数からなる不飽和炭化水素基で、分岐又は分岐していないモノラジカルをいう。炭素原子数は2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 又は10 であることがさら望ましいが、よりさらに望ましいのが 1, 2, 3, 4, 5 又は6つ の二重結合 (ビニル)を有する炭素原子数2, 3, 4, 5 又は6のモノラジカルである。その中でも 1つの二重結合が望ましい。望ましいアルケニル基にはエチニル又はビニル(-CH=CH2)、1-プロピレン又はアリール (-CH2CH=CH2)、イソプロピレン (-C(CH3)=CH2)、ビシクロ [2.2. 1] ヘプテン等を含む。
【００３５】
"アルキニル"とは、 望ましくは2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 又は20 の炭素原子数からなる不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。さらに望ましくは炭素原子数が2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 又は10 であることだが、よりさらに望ましくはサイト1, 2, 3, 4, 5 又は6にアセチレン（三重結合）不飽和を有するの炭素原子数2, 3, 4, 5 又は6のモノラジカルである。その中でも一つの三重結合であることが望ましい。望ましいアルキニル基は、エチニル (-C≡CH)、プロパルギル (又はプロプ-l-イン-3-イル,-CH2C≡CH)、ホモプロパルギル (又は、ブタ-1-イン-4-イル, -CH2CH2C≡CH) 等である。
【００３６】
"シクロアルキル"とはその他記述の無い限り、飽和又は部分的に不飽和の 単環式又は縮合多環式又はスピロ環式を有する3 から 6の炭素原子数の炭素環式をいう。このようなシクロアルキル基には、その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチニル、シクロヘチニル シクロオクチル等の単環構造を含む。
【００３７】
“ハロ”又は“ハロゲン”単独又はその他との組み合わせられた用語を塩素(Cl)、フッ素(F)、臭素 (Br)及び ヨウ素 (Ｉ)といったハロゲン系をいう。
【００３８】
“ハロアルキル”は、1 〜 6 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のハロアルキル基をいう。アルキル基は部分的に又は完全にハロゲン化される。ハロアルキル基の代表的な例には、 フッ化メチル、塩化メチル、臭化メチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピル等を含むが、それに限定されない。
【００３９】
"アルコキシ"とは残りの分子に酸素が結合したアルキル基をいい、すなわち、Ｒ'''-O-基である。ここでＲ'''は、任意にアルキルを置換される又は任意にシクロアルキルを置換される又は任意にアルキニルで置換される。アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはここで定義されたとおりである。例えば、C1-6 アルコキシは、残りの分子酸素が結合した  1 - 6 の炭素原子又は1 - 4の炭素原子からなるアルキル基をいう。望ましいアルコキシ基には、-OCH3 (メトキシ), -OC2H5 (エトキシ) 等を含む。
【００４０】
“アルコキシアルキル”と上述に定めたはアルキル基をいい、ここで少なくともアルキル基の水素原子の一つが上述したアルコキシ基に置き換えられる。アルコキシアルキル基の代表的な例に、メソキシメチル、メトキシエチル、エソキシメチル等を含むがそれに限定されない。
【００４１】
“ハロアルコキシ”とは上述したアルコキシ基にさらに ハロゲン結合がついたものをいう。例えば、C1-6 ハロアルコキシは、ハロゲン結合がさらについたを  1 - 6の 炭素原子又は1 - 3 の炭素原子からなるアルコキシ基を言う。望ましくはハロアルコキシ基に  -OCH2Cl, -OCHCl2, 等を含むものであるがそれに限定はされない。
【００４２】
“アリ−ル”とは、特定の炭素原子数を有する芳香族環をいう。例えば、C6-10 アリ−ルは、 6- 10員又は6 員を有するアリール基をいう。C6-10 アリールは、 6から 10員を有するアルール基をいう。望ましくはアリール基は、フェニル等を含むが、それに限定されるものではない。
【００４３】
“ヘテロアアリール”とは、 環内に1 から 4のヘテロ原子を含む芳香族環をいう。“ヘテロアリール”基は、ここで定義される1つ以上の置換基で置換されることができる。“C1-6 ヘロアリール”環は、1または6員の炭素を有する。“5−10員ヘテロアリール環”とは炭素数を5から10の原子からなるものをいう。“ヘテロアリール”にはピリジニル、テトラゾリル、ピラゾリル等がある。“ヘテロ原子”は窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子を意味する。そのようなヘテロアリール基には単環式（例えばピリジニルやフラニル）又は複数の縮合環（例えばインドジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾチエニル）がある。ヘテロアリール基として[1,2,4]オキサジアゾ−ル、[1,3,4]オキサジアゾ―ル、[1,2,4] チアジアゾ―ル、[1,3,4] チアジアゾ―ル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、おキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンが挙げられるがこれら限りではない。
【００４４】
“複素環”とは1つ又は2つのヘテロ原子を含む5‐１０員環で構成された飽和または不飽和単環式脂肪族環もの、あるいは1つ又は2つのヘテロ原子を含む5、6又は7員環で構成された飽和または不飽和の二環式脂肪族環をいう。特定の実施形態において、“複素環”基は飽和である。他の実施例においては、“複素環”基は不飽和である。二つ以上のヘテロ原子を含む“複素環”基には異なるヘテロ原子を含むことができる。“複素環”基は1つ以上の置換基で置換することができる。“複素環”にはピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサゼピニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルが挙げられる。
【００４５】
"ヘテロアリール"とは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 又は15炭素原子並びに少なくとも一員環に酸素、窒素、及び硫黄のいずれかの1, 2, 3 又は4ヘテロ原子を含む芳香族環式基をいう。
【００４６】
"ヘテロシクシル"とは特段の指示がない限り炭素数１から10とその環に窒素、硫黄、及び/又は酸素からなる1, 2, 3, 4, or 5ヘテロ原子が好ましいが、それら1から5ヘテロ原子とからなる単環又は複数の縮合環又はスピロ環を含む飽和または部分不飽和基をいう。"ヘテロシクシル"基は単環又は複数の縮合環を含み、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピぺリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ベンゾジオキシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドラピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3,5]ノナン-2-イル、9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル等が挙げられる。
【００４７】
"カルボシクシル"とは特段の指示がない限り炭素数１から10の単環又は複数の縮合環又はスピロ環を含む飽和または部分不飽和基をいう。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロペンタニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘチニル、シクロオクチルである。
【００４８】
"チオール" とは-SH基を意味する。
【００４９】
"置換アルキルチオ"とはS置換したアルキル基をいう。
【００５０】
“薬学的に許容可能” とは適切な医学的良識の範囲内でこれらの化合物、材料、組成物、及び剤形が過度の毒性、刺激又はその他問題、又は合併症の無いよう、妥当な利益／危険比に等しくヒト及び動物の細胞への接触利用に適切であることを意味する。
【００５１】
ここで使用される“薬剤学的に許容される塩”とは対象化合物の望ましい生物学活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限に抑えることをいう。これらの薬剤学的に許容される塩は化合物の最終分離及び精製中にin situ調製することができ、又は適切な酸を用いて遊離塩基形から精製化合物を分離反応させることができる。
【００５２】
薬剤学的に許容されない対イオンのある塩及び溶媒和物又はそれに関する溶媒和物は本発明の範囲内である。例えるならば、式Ｉのその他化合物の調整中にある中間化合物がそれにあたり、薬剤学的に許容される塩として利用される。それにより、本発明の一実施形態は、化合物Ｉとその塩の化合物を包含することになる。それら化合物及び化合物Ｉは塩基官能基を含み、したがって適切な酸を用いて処理することで薬剤学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適切な酸には薬剤学的に許容される無機酸及び薬剤学的に許容される有機酸がある。代表的な薬剤学的に許容される酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシアセテート、酢酸フェニル、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、へプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエート、ヒドロキシナフトエート、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモエート、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシラート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩が挙げられる。
【００５３】
一度記載した用語はその開示を通して同意味を適用する。
【００５４】
ここで意味する化合物は1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含むことができ、そのため、二重結合異性体(即ち幾何異性体)、位置異性体又はジアステレオマーといった立体異性体として存在することができる。したがって、ここに示される化学構造とは立体異性体の純粋形態(例えば、幾何学的に純粋な形態、鏡像異性的に純粋な形態、ジアステレオマー的に純粋な形態)並びに鏡像異性及び立体異性混合物を含む、例示又は特定した化合物全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体を含む。鏡像異性及び立体異性混合物は当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて化合物の鏡像異性体又は立体異性体を分けることができる。その化合物はエノール型、ケト型及びそれらの混合物の互変異性型としても存在することができる。したがって、ここに示される化学構造は例示又は特定した化合物の全ての可能な互変異性型を含む。
【００５５】
化合物は非溶媒和体に加えて水和物及びN-オキシド体を含む溶媒和体でも存在することができる。一般的に化合物は水和物、溶媒和体、N-オキシド体となることができる。特定の化合物は、複数の結晶形またはアモルファス形で存在することができる。化合物の同族体、類似体、加水分解生成物、代謝産物及び前駆体又はプロドラッグも本開示の範囲内で考えられる。特段指示しない限り、一般的に全ての物理学的形態はここで考えられる利用に均等であり、本発明の範囲内で意図されるものである。
【００５６】
“薬剤学的に許容される塩”は薬剤学的に許容される酸及び塩基の塩を包含する。薬剤学的に許容される酸は塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及び硝酸を例とする無機酸及び、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸を例とした有機酸を含む。薬剤学的に許容される塩基はアルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)及びアルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)水酸化物並びにアルキルアミン、アリールアルキルアミン、及びヘテロサイクリックアミンを例とした有機塩基を含む。
【００５７】
本開示におけるその他好ましい塩は第四アンモニウム化合物であり、陰イオン(M-)の等価体はN原子の正電荷と結合することを特徴とする。M-は塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩を例とする様々な鉱酸の陰イオンとすることができ、又は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩を例とする有機酸の陰イオンとすることができる。M-は塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩であることが望ましい。M-は塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩又はであることが望ましい。メタンスルホン酸塩であることがより望ましい。
【００５８】
"溶媒"、"不活性有機溶媒"又は"不活性溶媒"とはここに関連して述べている反応条件下で不活性の溶媒［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン("THF")、ジメチルホルムアルデヒド("DMF")、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が挙げられる。］をいう。別途定める場合を除き、本開示の反応で利用される溶媒は不活性有機溶媒である。"q.s."とは指定された機能を達成するのに十分な量を追加することであり、例えるならば溶液を望む量（即ち100％）にすることである。
【００５９】
上述したいかなる調整においても、要求又は任意の式（Ｉ）のどの化合物も薬剤学的に許容される塩に変換される又は逆にある塩形態を別の薬剤学的に許容される塩形態に変換している。
【００６０】
本開示において、医薬組成物は本発明の化合物及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤からなる。その医薬組成物はここでいう一つ以上の化合物を含むことができる。別の実施形態では、本発明にあるその医薬組成物が一つ以上のその他化合物及び/又は同治療効果を有する組成物と組み合わさった化合物を含む。
【００６１】
また、網膜新生血管、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型黄斑変性(WMD)、糖尿病網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝繊維症、癌、高血圧症、血圧、移植臓器の保存のための灌流液、移植拒絶反応又は移植合併症軽減といったGPR91の調節に関係した全ての医療条件の哺乳動物における治療、防止、予防、管理、又は補助治療に関する方法を本開示にて提供する。
【００６２】
その他、網膜新生血管、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型黄斑変性(WMD)、糖尿病網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝繊維症、癌、高血圧症、血圧、移植臓器の保存のための灌流液、移植拒絶反応又は移植合併症軽減の治療、防止、予防、管理、又は補助治療に関する方法を本開示にて提供する。
【００６３】
さらに、ここでいう式Ｉの化合物及びそれらの薬剤学的に許容される組成単独又はその他治療薬との組み合わせは網膜新生血管、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型黄斑変性(WMD)、糖尿病網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝繊維症、癌、高血圧症、血圧、移植臓器の保存のための灌流液、移植拒絶反応又は移植合併症軽減の治療又は重篤度の軽減に関する方法においても有効である。
【００６４】
上述した治療方法に加え、本発明はそのような治療に投与される医薬品の調整に関する化合物の利用に、及び開示し特定した治療に関するそのような化合物にも延在する。
【００６５】
本発明のさらなる目的は本発明の化合物及び/又は医薬組成物の治療に有効な投与量による、上記の病態の治療に関する方法を提供することにある。
【００６６】
また、本発明の化合物の少なくとも一つとの組み合わせ、発明の医薬組成物、同治療効果を有する組成物とその他化合物との組み合わせにより、前述のとおり疾患治療に関する製剤化を提供することも目的としている。
【００６７】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示す。
【化２】
2020515631.tif 000004
それらは互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩であり、式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-SOpR1、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5-7員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、又はC5-10 ヘテロシクリルから選択され、ここでC6-10 アリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意のC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意のヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意のC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態はさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意の有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００６８】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示す。
【化３】
2020515631.tif 000005
それらは互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩であり、式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-SOpR1、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5-６員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、又はC5-10 ヘテロシクリルから選択され、ここでC6-10 アリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態はさらに任意のハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１���４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００６９】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、又はC5-10 ヘテロシクリルから選択され、ここでC6-10 アリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR5、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールから���れぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００７０】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC6-10 アリール、C3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR5、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置���され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００７１】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクリルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR5、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個���置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００７２】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1、及びC1-6 アルキルからなる群からなる群よりそれぞれ選択される。mは０〜４である。ｎは1から3までである。pは０〜２である。
【００７３】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘ��ロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは1から3までである。pは０〜２である。
【００７４】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテ���アリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは1から3までである。pは０〜２である。
【００７５】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００７６】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００７７】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは���素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００７８】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、���ルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００７９】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra��びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００８０】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10アリール、C5-7 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-7 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００８１】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択さこれる。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００８２】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8��オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００８３】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、-(CRaRb)mCOOR6、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選��れる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。
【００８４】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換のC5-10の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、-(CRaRb)mCOOR6、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは1から3までである。pは０〜２である。
【００８５】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換のC5-10の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、-(CRaRb)mCOOR6、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２で��る。
【００８６】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換のC5-10の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、-(CRaRb)mCOOR6、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは1から3までである。pは０〜２である。
【００８７】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルR7 で置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、-(CRaRb)mCOOR6、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。mは０〜４である。ｎは1から3までである。pは���〜２である。
【００８８】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、-(CRaRb)mCOOR6、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。mは０〜４である。ｎは1から3までである。pは０���２である。
【００８９】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6 シクロアルキルから選択され、ここでC3-6 シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアルキルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環のヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、5-7員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-8 アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5 シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、-(CRaRb)mCOOR6、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。mは1である。ｎは1又は2である。pは０〜２である。
【００９０】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物を示し、ここに記載のとおり、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩である。それは以下からなる群より選択される。
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A1),
2-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A2),
3-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A3),
2-[3-[4-(8-クロロフタラジン-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A4),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール -7-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A5),
2-[3-[4-(6-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A6),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A7),
2-[3-[4-[(5-fluoro-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A8),
2-[3-[4-キナゾリン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A9),
3-[3-[4-[(2-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-8-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロピオン酸 (A10),
3-[3-[4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジアミン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A11),
3-[3-[4-(8-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A12),
3-[3-[4-(4-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A13),
3-[3-[4-(5-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A14),
2-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-4-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A15),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール-4-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A16),
2-[3-[4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A17),
2-[3-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A18),
2-[3-[4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル]酢酸 (A19),
2-[3-[4-[1-(オキセタン -3-イル)インドール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A20),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A21),
2-[3-[4-[2-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A22),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A23),
2-[3-[4-[2-オキセタン-3-イル)イミダゾール-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A24),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A25),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A26),
2-[3-[4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル) ベンゾイミダゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A27),
2-[3-[2-(ジフルオロメチル)-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル] オキシフェノキシ] フェニル] 酢酸(A28),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A29),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] phenyl]acetic acid (A30),
6-[4-[3-(カルボキシメチルフェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 (A31),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インド−ル-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A32),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インドール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] 酢酸 (A33),
3-[4-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A34),
3-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] プロピオン酸 (A35),
2-[3-[[5-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル] 酢酸(A36),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] プロピオン酸 (A37),
2-[3-[2-クロロプロピル-4-(8-イソキノリルオキシ)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A38),
2-[3-[2-クロロプロピル-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル]オキシ-フェノキシ] フェニル]酢酸 (A39),
2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] 酢酸 (A40),
2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A41),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル]プロピオン酸 (A42),
3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロピオン酸 (A43),
3-[3-[4-インダン1-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] プロピオン酸 (A44),
3-[3-[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] プロピオン酸 (A45),
2-[3-[4-[(3-シアノ-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A46),
5-[4-[3-(カルボキシメチル) フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-カルボン酸 (A47),
2-[3-[4-(1H-インダゾール-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A48),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B1),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a] ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B2),
2-[3-[4-(3-メチルイミダゾ[1,5-a] ピリジン-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B3),
2-[3-[4-(3-メチルイミダぞ[1,5-a] ピリジン-8-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B4),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a] ピリジン-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B5),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド (C1),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパンアミド (C2),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]アセトアミド(C3),
8-[4-[3-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D1),
8-[4-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D2),
8-[4-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメチル) フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イソキノリン (D3)、及び
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]酢酸 (E1).
【００９１】
本開示の一実施形態において、式（Ｉ）及びその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容される塩の調整プロセスを示す。
【００９２】
本開示の一実施形態において、式（Ｉ）及びその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容される塩の調整プロセスを示す。ここで、式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物の反応により得られる。
【化４】
2020515631.tif 000006
【００９３】
本開示の一実施形態において、式（Ｉ）並びにその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、又はその薬剤学的に許容される塩の調整プロセスを示す。式ＩＩのGは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1、又はO、N又はSからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する完全に又は部分的に不飽和の5-7員環の単環式より選ばれる。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクシルから選択され、ここでC6-10 アリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2及びR3は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6 アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10 アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキ及びC5-10 ヘテロシクシルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは０〜４である。ｎは０〜３である。pは０〜２である。式ＩＩＩのAはO、N又はSからそれぞれ選択される１〜５個のヘテロ原子を有する完全に又は部分的に不飽和の複素環を含む置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式を意味する。式ＩＩＩのR4は水素、C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C2-6  アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6 アルコキシ C(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH、C1-6 アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン 、ヒドロキシ、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロ C1-6 アルキル、-C(S)Ra、C1-6 アルキル C(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6 アルキルOC(O) O C1-6 アルキロキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6 アルキロチオ又はニトロからそれぞれ選択される。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10 アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10 ヘテロシクリルはC1-6 アルキルに任意で置換される。並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられる。ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめ��ことができる。mは０〜４である。X 及びYはハロゲン、CF3SO3−、ボロン酸エステル又はボロン酸からそれぞれ選択されるが、X 及びYが同じものであることはない。
【００９４】
本開示の実施形態において、ここに記載のとおり、式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はその薬剤学的に許容される塩からなる医薬組成物を示す。それらと共に、薬剤学的に許容される担体等の必要に応じた一つ以上のその他医薬組成物との組み合わせも示す。
【００９５】
本開示の実施形態において、ここに記載される式Ｉの化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は薬剤学的に許容される塩を組み合わせる医薬組成物を示す。ここでのその組成物の剤形は錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、または懸濁剤である。
【００９６】
本開示の実施形態において、ここに記載のある式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を示し、GPR91により媒介される疾病状態の治療薬剤の製造に利用する。
【００９７】
本開示の実施形態において、癌及び感染症等の種々疾病の治療及び/又は予防法を示す他、増殖性疾患又は癌に罹患している対象への投与、ここに記載のある式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩の治療に有効な量、又は必要とする対象にその他臨床的に細胞毒性のある薬剤又は細胞毒性のない薬剤と共にここに記載のある式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を組み合わせる医薬組成物を示す。
【００９８】
本開示の実施形態において、増殖性疾患又は癌等の種々疾病の治療及び/又は予防に関するここに記載のある式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩、又はここに記載のある式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を組み合わせる医薬組成物を示し、又はその他臨床的に細胞毒性のある薬剤又は細胞毒性のない薬剤の併用による癌の治療を示す。
【００９９】
本開示の実施形態において、新血管形成、黄斑変性、糖尿病性腎障害、肝臓病、炎症、癌、代謝性疾患、循環器系疾患、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝疾患(FLD)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、網膜新生血管、の治療の方法を示し、これは、ここに記載のある式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を組み合わせた製剤の投与、又は必要とする対象にその他臨床的に細胞毒性のある薬剤又は細胞毒性のない薬剤と式Ｉの化合物、互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を組み合わせる医薬組成物の投与を含む方法をいう。
【０１００】
本開示の実施形態において、新血管形成、黄斑変性、糖尿病性腎障害、肝臓病、炎症、癌、代謝性疾患、循環器系疾患、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝疾患(FLD)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、網膜新生血管、の治療の方法を示し、これは、ここに記載の式Ｉの化合物の組み合わせ又は必要とする対象にその他臨床に関連する免疫調節薬を組み合わせたここに記載の医薬組成物の投与を含む方法をいう。
例
【実施例】
【０１０１】
プロセス、スキーム、及び例において使用される記号及びコンベンションは米国化学会誌、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー、オーガニックレターズといった現代の科学文献において通常用いられているものと同等である。標準の単一文字、又は3文字略語は一般的にアミノ酸残基を示すのに利用され、但し書きが無ければL体を想定する。特に記載のない限り、全ての出発物質は市販のものであり、さらなる精製を必要としない。特に次の略語は例の中及び明細書全体を通じ利用される。
略語:
Ac                        アセチル
Ac2O                    無水酢酸
ACN                      アセトニトリル
AIBN                      アゾビス(イソブチロニトリル)
BINAP                    2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BMS                      ボラン- 硫化ジメチル錯体
Bn                        ベンジル
Boc                      Tert-ブトキシカルボニル
Boc2O                  二炭酸ジ-tert-ブチル
BuLI                    ブチルリチウム
CsF                      フッ化セシウム
DCE                    1,2-ジクロロエチレン
DCM                      ジクロロメチレン
DDQ                      2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-ベンゾキノン
DMS                      硫化ジメチル;
ATP                      アデノシン三リン酸
Bis-pinacolatodiboron      4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン
BSA              ウシ血清アルブミン
C18              HPLC固定相のシリコン上に結合した18炭素アルキル基を指す
CH3CN            アセトニトリル
Cy                シクロヘキシル
DIPEA            ヒューニッヒ塩基、N-エチル-N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン
Dioxane          1,4-ジオキサン
DMAP            4Dジメチルアミノピリジン
DME              1,2-ジメトキシエタン
DMF              N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
DPPA            ジフェニルリン酸アジド
EtOAc            酢酸エチル
EtOH            エタノール
Et2O            ジエチルエーテル
HOAc            酢酸
HPLC            高速液体クロマトグラフィー
HMDS            ヘキサメチルジシラザン
IPA              イソプロピルアルコール
LAH              水素化アルミニウムリチウム
LDA              リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS            リチウムヘキサメチルジシラジド
MeOH              メタノール
MPLC            中圧液体クロマトグラフィー
MTBE            メチル tert-ブチルエーテル
mCPBA            m-クロロ過安息香酸
NaHMDS          ヘキサメチルジシラザンナトリウム
NBS              N-ブロモスクシンイミド
NMR              核磁気共鳴
Pd2(dba)3          トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2.DCMComplex      [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体
RPHPLC          逆相高速液体クロマトグラフィー
RT              室温
Sat.              飽和
SGC            シリカゲルクロマトグラフィー
SM              出発物質
TCL            薄層クロマトグラフィープレート
TEA            トリエチルアミン
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
【０１０２】
次に掲げる例は本開示の化合物の合成、反応及び適用の詳細を示す。それらが代表的な例のみであることを理解すべきであり、本発明は例において記載された詳細内容に限るものではない。
【０１０３】
本発明の化合物は標準的な化学等の様々な方法で合成することができる。既定した変数は特段の指示のない限り引き続き同義である。例示する一般的な合成方法は以下に掲げるスキーム内に記載されており、本発明のその他化合物を調製するのに容易に適合できる。
【０１０４】
本開示の化合物は次に記載する反応及び技術を用いて調整される。それら反応及び技術は有機合成の当業者に既知の従来技術及び当業者によって理解される反応変化も伴っている。
【０１０５】
反応は使用される試薬及び材料に適した溶媒内で行われ、変換が作用するのに適している。以下に記載されるものに限定はしないが、好ましい方法には既定及び以下に示す記号を含む。
【０１０６】
実施例１
式（Ｉ）に開示される化合物の合成に関する一般的な手順
式（Ｉ）の化合物は以下スキームにて示される一般的な合成経路毎に調整される。
【化５】
2020515631.tif 000007
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の調整に関する一般的な合成経路(1)：式（Ｉ）の化合物はスキーム-１に示すように、ステップ(Ｉ)とその後のステップ(ＩＩ)により中間化合物(ＩＩ)及び(ＩＩＩ) から調製することができる。ステップ(Ｉ)はウルマンカップリング反応又はチャン・ラムカップリング反応又は求核反応又は鈴木反応又は適切なカップリングパートナーを選択した遷移金属触媒によるその他カップリング反応である。ステップ(ＩＩ)はエステル加水分解(R1 が -OMe 又は-OEtである場合)である。ここで、Yはハロゲン又は-OTf 又はボロン酸エステル又はボロン酸であり、Y≠X である。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の調整に関する一般的な合成経路(2)：
【化６】
2020515631.tif 000008
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物はスキーム-１aに示すように、ウルマンカップリング反応又はチャン・ラムカップリング反応又は芳香族求核置換反応とその後のエステル加水分解(R1 が -OMe 又は-OEtである場合)により中間化合物(ＩＩ-A)及び(ＩＩＩ-A) から調製することができる。ここで、Xはハロゲン又は-OTf 又はボロン酸エステル又はボロン酸とすることができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の調整に関する一般的な合成経路(3)：
【化７】
2020515631.tif 000009
【０１１１】
別の方法として、式（Ｉ）の化合物はスキーム-１bに示すように、ウルマンカップリング反応又は芳香族求核置換反応とその後のエステル加水分解(R1 が -OMe 又は-OEtである場合)により中間化合物(ＩＩ-B)及び(ＩＩＩ-B) から調製することができる。ここで、Xはハロゲン又は-OTf 又はボロン酸エステル又はボロン酸とすることができる。
スキーム-2: 式(ＩＩ-A) 及び(ＩＩ-B)を有する化合物の一般的な調製
【化８】
2020515631.tif 000010
【０１１２】
一般的な式ＩＩ-A の中間化合物はウルマンカップリング又はチャン・ラムカップリング又は芳香族求核置換反応によりＩＶ 及び Ｖから調製できる。ここで、Xはハロゲン(Br、Ｉ、F)又はOTf 又はボロン酸エステル又はボロン酸とすることができる。中間化合物ＩＩ-Bは鈴木・宮浦ホウ素化反応とその後の酸化によりＩＩ-A から調製することができる。
スキーム-2a:式(ＩＩ-A) 及び (ＩＩ-B)を有する化合物の一般的な調製
【化９】
2020515631.tif 000011
【０１１３】
一般的な式ＩＩ-A の中間化合物はウルマンカップリング又はチャン・ラムカップリング又は芳香族求核置換反応によりＩＶ 及び Ｖから調製できる。ここで、Xはハロゲン(Br、Ｉ、F)又はOTf 又はボロン酸エステル又はボロン酸とすることができる。中間化合物 ＩＩ-Bは鈴木・宮浦ホウ素化反応とその後の酸化によりＩＩ-A から調製できる。
【０１１４】
実施例２
中間化合物 ＩＩ-A 及び ＩＩ-Bの合成:
メチル 2-[3-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩(ＩＩ-A-1) 及び メチル 2-[3-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-B-1)の合成: 
【化１０】
2020515631.tif 000012
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-A-1): 100℃下、DMF (250 mL)内でメチル 2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩(23.4 g, 141 mmol)、5-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリド (44.5 g, 183.3 mmol)、及び炭酸セシウム(91.9 g, 282 mmol)を5-7時間攪拌した。反応終了後、常温にまで溶液を冷却し、水(1 l)で希釈した。EtOAc (300 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水(500 mL x 3) 、飽和食塩水(500 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は5-10% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩ-A-1 (30 g, 55%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.62(s, 3H); 3.72 (s, 2H); 6.95-7.01 (aromatics, 2H); 7.02-7.06 (aromatics, 1H); 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.37-7.41 (aromatics, 1H); 7.84 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
【０１１５】
ステップ-2: メチル 2-[3-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-B-1): 無水 1,4-ジオキサン (160 mL) 内で中間化合物ＩＩ-A-1 (15 g, 38.6 mmol)、(ビス-ピナコラート)ジボロン (11.4 g, 57.9mmol)、KOAc (7.57 g, 77.1 mmol) 及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1.57 g, 19.3 mmol)を30分間アルゴン置換し、その後100℃下で16時間攪拌した。反応終了後、セライト及びジオキサンにてろ過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣をEtOAc (600 mL)にて希釈し、水(300 mL) 、飽和食塩水(300 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。シリカゲルを用いたカラム精製を行った残渣にボロン酸エステル(20 g)を対応させた [1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 1.31 (s, 12H); 3.62 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.99-7.02 (aromatics, 1H); 7.03-7.06 (aromatics, 1H); 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.38-7.42 (aromatics, 1H); 7.88-7.91 (aromatics, 1H); 7.93 (s, 1H)]。ボロン酸エステルを含む2バッチを結合させ、オキソンにて酸化を行った。ボロン酸エステル中間物質 (~40 g) をアセトン-水(1:1, 240 mL) で溶解し、オキソン(21.4 g, 141mmol) を常温で少しずつ加えた。2時間攪拌させ、アセトンを真空下で除媒した。その残渣をEtOAc (700 mL)にて希釈し、水(500 mL) 、飽和食塩水(500 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は10-20% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩ-B-1 (20 g, 65%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.62 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 6.79 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 6.86-6.92 (aromatics, 1H); 6.97-7.06 (aromatics, 2H); 7.05 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.27-7.31 (aromatics, 1H); 10.00 (bs, 1H).
【０１１６】
次の中間化合物はＩＩ-A-1 及びＩＩ-B-1にて記載したのと同様の実験手順で合成された。
【表１】
2020515631.tif 000013
【０１１７】
メチル 2-[3-(2-クロロプロピル-4-ヒドロキシ-フェノキシ)フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-B-4)の合成: 
【化１１】
2020515631.tif 000014
メチル 2-[3-(4-ベンジルオキシ-2-シクロプロピル-フェノキシ)フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-B-4a): NMP (20 mL)  内で メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩 (2 g, 12mmol)、4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-シクロプロピル-ベンゼン (4.7 g, 15.5mmol)及びCs2CO3 (7.1 g, 22 mmol)を15分間アルゴン置換した。CuCl (1.63 g, 16.5 mmol)及び2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン (2.5 mL, 12 mmol)をその反応混合溶液に加え、アルゴン置換を更に15分間実施した。その反応混合溶液を120℃で24時間攪拌した。最終的に常温にまで冷却し、水(100 mL)で希釈した。EtOAc (100 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水(150 mL) 、飽和食塩水(150 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は10-20% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩ-B-4a (0.9 g, 19%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 0.64-0.68 (m, 2H); 0.78-0.84 (m, 2H); 1.85-1.92 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.72 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 6.77-6.80 (aromatics, 1H); 6.83 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.22-7.27 (aromatics, 1H); 7.32-7.47 (aromatics, 5H).
【０１１８】
メチル 2-[3-(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-フェノキシ)フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-B-4)の合成: 中間化合物 ＩＩ-B-4a (0.85 g) を10% Pd/C (0.08 g)加え、MeOHにて溶解した。その反応混合溶液を水素ガス雰囲気下(袋内圧力)で5時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し、MeOH で洗浄した。合わせた有機層を真空下で除媒し、その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は10-20% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩ-B-4 (0.4 g, 61%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 0.54-0.58 (m, 2H); 0.76-0.81 (m, 2H); 1.80-1.86 (m, 1H); 3.59 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 6.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.57 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 6.69 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 6.75-6.80 (aromatics, 2H); 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.20-7.25 (aromatics, 1H); 9.25 (s, 1H).
【０１１９】
メチル 2-[3-[2-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-B-5)の合成: 
【化１２】
2020515631.tif 000015
ステップ-1:メチル 2-[3-(4-ブロモ-2-フォミル-フェノキシ)フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-A-5a):ＩＩ-A-5a (1.5 g, 9% 収率)はＩＩ-A-1の合成について記載した手順に従い、メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩(8g) 及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (7.8 g)を用いて合成された。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.61 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.07 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 7.09-7.11 (aromatics, 1H); 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.38-7.43 (aromatics, 1H); 7.83 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 10.32 (s, 1H).
【０１２０】
ステップ-2: メチル2-[3-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-A-5)の合成: ＩＩ-A-5a (1.5 g, 4.3mmol) を含む無水 CH2Cl2 (15 mL) にDAST (1.3 g, 8.3mmol) を加え、反応混合溶液を常温で16時間攪拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で除媒し、水(30 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3 溶液 (50 mL) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-20% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩ-A-5 (1.5 g, 94%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.61 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.98 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 7.02-7.04 (aromatics, 1H); 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 54.3 Hz, 1H); 7.36-7.40 (aromatics, 1H); 7.71 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０１２１】
ステップ-3, 4: メチル 2-[3-[2-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (ＩＩ-B-5)の合成:ＩＩ-B-5 (0.9 g, 72% 収率)はＩＩ-B-1の合成について記載した手順に従い、ＩＩ-A-5 (1.5 g) を用いて合成された。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.60 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 6.78 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 6.84-7.02 (aromatics, 5H); 7.00 (t, J = 55.2 Hz, 1H); 7.26-7.31 (aromatics, 1H); 9.78 (s, 1H).
【０１２２】
5-ブロモ-8-クロロ-フタラジン (ＩＩＩ-B-1)の合成: 
【化１３】
2020515631.tif 000016
ステップ-1: 1-(2-ブロモフェニル)-N-[(E)-(2-ブロモフェニル)メチレンアミノ]メタンイミン (ＩＩＩ-B-1a): MeOH (100 mL) 内で2-ブロモベンゼンアルデヒド (4.9 mL, 40 mmol) 及びヒドラジン水和物 (1 mL, 20 mmol) を80℃下で3時間攪拌した。その後常温にまで冷却し、沈殿した固体をろ過した。MeOH (10 mL x 2) で洗浄し、所望の中間化合物ＩＩＩ-B-1a (4 g)を乾燥し、得た。LCMS: m/z; 364.7 (M+1)+.
【０１２３】
ステップ-2: 5-ブロモ-8-クロロ-フタラジン(ＩＩＩ-B-1):ＩＩＩ-B-1a (4 g, 10.9mmol) 及び 無水AlCl3 (28.9 g, 217 mmol) を200℃下で1時間攪拌した。反応終了後に  0℃まで氷を利用してゆっくりと冷却させた（高発熱）。1N HCl 水溶液を加え、10分間攪拌した。その後、10% KOH水溶液でアルカリ性にした。EtOAc (50 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水 (100 mL x 2) 、飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-40% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩＩ-B-1 (0.4 g, 17%収率)を得た。LCMS: m/z; 208.8 (M+1)+.1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 7.98 (見かけ上の t, J = 8.3 Hz, 1H); 8.22-8.25 (aromatics, 1H); 8.35-8.37 (aromatics, 1H); 9.72-9.75 (aromatics, 2H).
【０１２４】
次の中間化合物はＩＩＩ-B-1の合成で記載した同じ手順を用いて合成された。
【表２】
2020515631.tif 000017
【０１２５】
8-ブロモ-5-フルオロ-イソキノリン (ＩＩＩ-B-3)の合成:
【化１４】
2020515631.tif 000018
ステップ-1, 2: 中間化合物 ＩＩＩ-B-3a (10 g, 34 mmol) (2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドから合成) を無水CH2Cl2 (100 mL)に溶解し、トリエチルアミン (14.2 mL, 102 mmol) 及び p-塩化トルエンスルホニル(7.2 g, 37 mmol)を0 ℃下で加えた。その反応混合溶液をTLCでモニターした。反応終了後、水(100 mL) を加え、CH2Cl2 (30 mL x 2)にて抽出した。合わせた有機層を水 (100 mL )で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その後、トシル基に対応する中間化合物(12 g, 81% 収率)の精製は行わなかった。無水トシル基に対応する中間化合物(5 g, 11.2 mmol) を含むCH2Cl2 (50 mL) に無水AlCl3 (7.45 g, 56 mmol)を含むCH2Cl2 (100 mL) 溶液を0 ℃下でゆっくりと懸濁させた。反応混合溶液を常温で24時間攪拌した後、氷水(100 mL)を用いて急冷させた。CH2Cl2 (30 mL x 2)にて抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3 溶液 (100 mL)及び水 (100 mL )で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-20% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩＩ-B-3 (1.2 g, 46%収率)を得た。LCMS: m/z; 226 (M+1)+.1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 7.61-7.66 (aromatics, 1H); 7.99 (dd, J1 = 0.7 Hz, J2 = 4.9 Hz, 1H); 8.03 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 9.51 (s, 1H).
【０１２６】
6-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)インダゾール (ＩＩＩ-B-4)及び6-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)インダゾール(ＩＩＩ-B-5)の合成: 
【化１５】
2020515631.tif 000019
ステップ-1: DMF (15 mL) 内で6-ブロモ-1H-インダゾール (2 g, 10.2 mmol)、3-ブロモオキセタン (2.7 g, 20.4 mmol)及び無水K2CO3 (2.8 g, 20.4 mmol)を85℃下で16時間攪拌した。その後常温にまで冷却し、水(50 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水 (50 mL x 2)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-30% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物ＩＩＩ-B-4 (無極性スポット) (0.6 g)及びＩＩＩ-B-5 (極性スポット) (0.6 g)を得た。
ＩＩＩ-B-4:LCMS: m/z; 253 (M+1)+.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 5.11-5.15 (m, 2H); 5.25-5.29 (m, 2H); 5.69-5.76 (m, 1H); 7.26-7.30 (aromatics, 1H); 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.06 (s, 1H).
ＩＩＩ-B-5:LCMS: m/z; 253 (M+1)+.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 5.14-5.21 (m, 4H); 5.66-5.73 (m, 1H); 7.19 (dd, J1= 1.5 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.09 (s, 1H).
【０１２７】
次の中間化合物はＩＩＩ-B-4及びＩＩＩ-B-5の合成で記載した同じ手順を用いて合成された。
【表３】
2020515631.tif 000020
【０１２８】
6-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)ベンゾトリアゾール (ＩＩＩ-B-10)の合成:
【化１６】
2020515631.tif 000021
ステップ-1: N-(5-ブロモ-2-ニトロ-フェニル)オキセタン-3-アミン (ＩＩＩ-B-10a): 4-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン (5 g, 22.8 mmol)及びトリエチルアミン(4.8 mL, 34.2 mmol)を含むEtOH (40 mL)溶液に3-アミノオキセタン (2 g, 27.4 mmol)を0 ℃下で加えた。その反応混合溶液を常温で16時間攪拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で除去し、水(50 mL)を加えた。EtOAc (50 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水 (50 mL x 2)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行い、所望の中間化合物ＩＩＩ-B-10a (6.3 g, 91%収率)を得た。LCMS: m/z; 273 (M+1)+.
【０１２９】
ステップ-2: 4-ブロモ-N2-(オキセタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (ＩＩＩ-B-10b): ＩＩＩ-B-10a (0.4 g, 1.47 mmol)及び塩化アンモニウム(0.39 g, 7.35 mmol)を含むTHF:MeOH (1:1, 8 mL)溶液に亜鉛粉末(0.48 g, 7.35 mmol)を0 ℃下で加えた。その反応混合溶液を常温で3時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し、EtOAc  (10 mL x 3)で洗浄した。合わせた有機層を水(30 mL x 2)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行い、茶色油状の所望の中間化合物ＩＩＩ-B-10b (0.37 g, 定量的収率)を得た。LCMS: m/z; 243 (M+1)+.
【０１３０】
ステップ-3: 6-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)ベンゾトリアゾール (ＩＩＩ-B-10): ＩＩＩ-B-10b (0.4 g, 1.65 mmol)を含むCH2Cl2 (6 mL)に50％AcOH (4 mL)水溶液を加え、その後0℃下で少しずつNaNO2 (0.23 g, 3.3 mmol)を加えた。反応混合溶液を0℃で1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液(20 mL)でアルカリ性にした。CH2Cl2 (15 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水(30 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣を最小のCH2Cl2で溶解した。ペンタンを加え、それにより発生した沈殿物をろ過し、所望の中間化合物ＩＩＩ-B-10 (0.37 g, 88%%収率)を得た。LCMS: m/z; 254 (M+1)+.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 5.27-5.29 (m, 4H); 5.98-6.05 (m, 1H); 7.52 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.02 (d,J = 1.4 Hz, 1H).
【０１３１】
6-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール (ＩＩＩ-B-11)の合成: 
【化１７】
2020515631.tif 000022
ステップ-1: THF (20 mL)内にてＩＩＩ-B-10b (1 g, 4.1 mmol)、オルトギ酸トリエチル (6.5 mL, 41 mmol)及びp-トルエンスルホン酸 (0.077 g, 0.41 mmol)を80℃で2時間攪拌した。反応終了後、EtOAc (30 mL)で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(30 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-5% MeOHを含むCH2Cl2）を行い、所望の中間化合物ＩＩＩ-B-11 (0.8 g, 77%収率)を得た。LCMS: m/z; 253 (M+1)+.1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 4.94-4.98 (m, 2H); 5.05-5.09 (m, 2H); 5.73-5.77 (m, 1H); 7.39 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H).
【０１３２】
次の中間化合物はＩＩＩ-B-11の合成で記載した同じ手順を用いて合成された。
【表４】
2020515631.tif 000023
【０１３３】
実施例A-1: 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸の例
方法-A: 
【化１８】
2020515631.tif 000024
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-1-Ｉ): 1,4-ジオキサン (30 mL)内で中間化合物ＩＩ-A-1 (2.6 g, 6.68 mmol)、8-ヒドロキシイソキノリン(1.26 g, 8.68 mmol)及びCs2CO3 (4.35 g, 13.4 mmol)を15分間アルゴン置換した。その後、CuＩ (0.65 g, 3.35 mmol)及びN,N-ジメチルグリシン(1 g, 10.2 mmol)を加え、更に15分間アルゴン置換した。封管内で120℃下24時間攪拌した。その後、常温にまで冷却し、セライトでろ過を行った。1,4-ジオキサンを真空下で除去し、残渣をEtOAc (100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製を行い、所望の中間化合物A-1-Ｉ (0.39 g, 12%収率)を得た。LCMS: m/z; 453.9 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.63 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 6.91 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H); 6.94 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 6.99-7.02 (aromatics, 2H); 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 7.23 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.30-7.34 (aromatics, 1H); 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.57-7.59 (aromatics, 2H); 7.68 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 5.9 Hz, 1H); 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 9.68 (s, 1H).
【０１３４】
ステップ-2: 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A-1): A-1-Ｉ (0.39 g, 0.86 mmol)をTHF-MeOH (3:1, 4 mL)に溶解させ、水(1 mL)中LiOH (0.1 g, 0.58 mmol)を含む溶液を加えた。反応終了後、10% クエン酸溶液 (pH: 2-4)で酸性にし、EtOAc (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製を行い、所望の中間化合物A-1(0.15 g, 40%収率)を得た。LCMS: m/z; 440.1 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.59 (s, 2H); 6.94 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.04-7.13 (aromatics, 3H); 7.32-7.36 (aromatics, 1H); 7.46 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 9.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J= 2.9 Hz, 1H); 7.71-7.73 (aromatics, 2H); 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 9.57 (s, 1H); 12.32 (bs, 1H).
【０１３５】
方法-B: 
【化１９】
2020515631.tif 000025
ステップ-1:メチル 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-1-Ｉ): NMP (30 mL)内で中間化合物ＩＩ-B-1 (3 g, 9.2 mmol)、8- ブロモイソキノリン (2.5 g, 11.9 mmol)及びCs2CO3 (8.9 g, 27.6 mmol)を15分間アルゴン置換した。その反応混合溶液にCuCl (1.36 g, 13.8 mmol) and 2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン (1.8 mL, 9.2 mmol)を加え、更に15分間置換した。その反応混合溶液を120℃下24時間攪拌した。最終的に常温まで冷却し、水(150 mL)で希釈した。EtOAc (100 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(150 mL)及び飽和食塩水(150 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製を行い、所望の中間化合物A-1-Ｉ (2.3 g, 55%収率)を得た。
【０１３６】
ステップ-2: 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A-1):方法Aのステップ-2にて記載されているとおり、A-1-Ｉ 、3.2 g を出発物質としてA-1を2.7 g 得た。
【０１３７】
次の化合物はA-1の合成で記載した同じ手順を用いて合成された。
【表５】
2020515631.tif 000026
【表６】
2020515631.tif 000027
【表７】
2020515631.tif 000028
【表８】
2020515631.tif 000029
【表９】
2020515631.tif 000030
【表１０】
2020515631.tif 000031
【表１１】
2020515631.tif 000032
【表１２】
2020515631.tif 000033
【表１３】
2020515631.tif 000034
【表１４】
2020515631.tif 000035
【表１５】
2020515631.tif 000036
【０１３８】
2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A-40)の合成: 
【化２０】
2020515631.tif 000037
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-40-Ｉ): 中間化合物A-1-Ｉ (1 g, 2.2 mmol) をCH2Cl2 (20 mL)に溶解し、それに3-クロロ過安息香酸(70%, 0.82 g, 3.3 mmol) を加え、その反応混合溶液を常温で4時間攪拌した。出発物質の反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(30 mL) を用いて希釈し、CH2Cl2 (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 溶液(30 mL x 2) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。シリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-5% MeOHを含むCH2Cl2）を行い、残渣にN-オキシド誘導体(0.42 g)を対応させた。LCMS: m/z; 470.2 (M+1)+. これをPOCl3 (3 mL) 内で 90℃下5 時間攪拌した。反応終了後、POCl3を真空下で除去し、飽和NaHCO3溶液 (30 mL)を加えた。EtOAc (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(50 mL) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対し、シリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-30% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物A-40-1 (0.2 g, 2段階で18% )を得た。LCMS: m/z; 488.2 (M+1)+.
【０１３９】
ステップ-2: 2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A-40): A-1の合成に関するステップ‐2について記載したとおり、A-40-Ｉ (0.1 g)からA-40 (0.05 g, 51% 収率)を得た。LCMS: m/z; 474.1 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.61 (s, 2H); 6.91 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.06-7.12 (aromatics, 2H); 7.27 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.33-7.37 (aromatics, 2H); 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.82-7.87 (aromatics, 1H); 7.92-7.97 (aromatics, 2H); 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 12.38 (bs, 1H).
【０１４０】
2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A-41)の合成: 
【化２１】
2020515631.tif 000038
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-41-Ｉ): 中間化合物A-40-Ｉ (0.1 g, 0.2 mmol)、アセチルアセトン鉄(ＩＩＩ) (0.007 g, 0.02 mmol)及びNMP (0.032 g, 0.27 mmol)を含む無水THF (3 mL)にMeMgBr (1.3 mL, 1.33 mmol)を加えた。その反応混合溶液を常温で18時間攪拌した。飽和NH4Cl 溶液 (20 mL)を加え、EtOAc (10 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対し、シリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-30% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物A-41-1 ((0.075 g, 78% 収率 )を得た。LCMS: m/z; 468.2 (M+1)+.
【０１４１】
ステップ-2: 2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A-41): A-1の合成に関するステップ‐2について記載したとおり、A-40-Ｉ (0.075 g)からA-41 (0.045 g, 62%収率)を得た。LCMS: m/z; 454.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.08 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 6.95 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.34-7.38 (aromatics, 1H); 7.42 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.76-7.82 (aromatics, 2H); 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 12.37 (bs, 1H).
【０１４２】
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロパン酸 (A-42)の合成: 
【化２２】
2020515631.tif 000039
ステップ-1: メチル 3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロパン酸塩 (A-42-Ｉ): 中間化合物A-42-Ｉ(0.175 g, 15%収率)はA1の合成に関する方法-Bのステップ-1にて記載した手順に従い合成された。ここで、中間化合物 ＩＩ-A-2 (1 g, 2.5 mmol)、8-ヒドロキシイソキノリン (0.47 g, 3.22 mmol)、CuCl (0.37 g, 3.7 mmol), 2,2,6,6-テトラメチル-3,5-へプタンジオン (0.26 mL, 1.24 mmol)、Cs2CO3 (1.6 g, 5 mmol)を含むNMP (12 mL)を使用した。LCMS: m/z; 467.9 (M+1)+.
【０１４３】
ステップ-2: 3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A-42): A-42-Ｉ (0.06 g)を用いてA-1の合成に関するステップ-2にて記載した手順に従い64％収率を得た。LCMS: m/z; 454.1 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.06-7.13 (aromatics, 3H); 7.31-7.35 (aromatics, 1H); 7.46 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.70-7.75 (aromatics, 2H); 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H); 12.18 (bs, 1H).
【０１４４】
3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロフェニル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸(A-43)の合成:
【化２３】
2020515631.tif 000040
ステップ-1: メチル 3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸塩 (A-43-Ｉ): MeOH (20 mL)中A-42-Ｉ (0.175 g) 及びPtO2 (30 mg) を5時間水素化(50 psi)し、触媒をセライトでろ過し、MeOH (10 mL xl 2)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で除媒濃縮を行い、その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒はMeOH0-5%を含むCH2Cl2）を行い、所望の中間化合物A-43-Ｉ (0.15 g)を得た。
LCMS: m/z; 471.9 (M+1)+.
【０１４５】
ステップ-2: 3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] プロピオン酸 (A-43): A-43-Ｉ (0.05 g)を用いてA-1の合成に関するステップ-2にて記載した手順に従いA-43 (0.018 g)を合成した。LCMS: m/z; 458.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.45-2.55 (m, 2H); 2.68-2.80 (m, 4H); 3.08-3.14 (m, 2H); 3.92 (s, 2H); 6.80-6.84 (aromatics, 2H); 6.93 (bs, 1H); 6.99-7.09 (aromatics, 3H); 7.18-7.26 (aromatics, 2H); 7.28-7.36 (aromatics, 2H).
【０１４６】
3-[3-[4-インダン-1-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸(A-44)の合成: 
【化２４】
2020515631.tif 000041
ステップ-1: 1-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]インダン(A-44-Ｉ): 4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.5 g, 3.72 mmol)、インダン-1-オール (1.7 g, 7.5 mmol) 及びPPh3 (1.46 g, 5.6 mmol) を含む無水THF (10 mL) に0℃下でDIAD (1.1 mL, 5.6 mmol) を加えた。その反応混合溶液を常温にし、18時間攪拌した。水(30 mL)で希釈し、EtOAc (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-10% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物A-44-Ｉ (0.65 g, 87%収率)を得た。1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 2.15-2.23 (m, 1H); 2.52-2.61 (m, 1H); 2.91-2.99 (m, 1H); 3.12-3.20 (m, 1H); 5.74-5.77 (m, 1H); 7.02 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.23-7.28 (aromatics, 1H); 7.30-7.36 (aromatics, 3H); 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
【０１４７】
ステップ-2: メチル 3-[3-[4-インダン-1-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロパン酸塩 (A-44-ＩＩ): A-42の合成のステップ-1  にて記載した反応条件を用いてA-44-Ｉ (0.15 g) 及びメチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸塩 (0.11 g) とのウルマンカップリング反応でA-44-ＩＩ (0.032 g, 17% 収率) を合成した。1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 2.19-2.27 (m, 1H); 2.53-2.57 (m, 1H); 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.97-2.99 (m, 1H); 3.13-3.21 (m, 1H); 3.67 (s, 2H); 5.73-5.76 (m, 1H); 6.80-6.83 (aromatics, 2H); 6.93-6.96 (aromatics, 2H); 7.10 (dd, J1 = 5.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.22-7.34 (aromatics, 4H); 7.42 (d,J = 7.3 Hz,1H).
【０１４８】
ステップ-3: 3-[3-[4-インダン-1-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸(A-44): A-44-ＩＩを用いてA-1の合成に関するステップ-2に記載したとおり合成した。LCMS: m/z; 441.3 (M-1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.02-2.10 (m, 1H); 2.50-2.60 (m, 3H); 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.86-2.94 (m, 1H); 3.02-3.10 (m, 1H); 5.92-5.96 (m, 1H); 6.77 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H); 6.91 (bs, 1H); 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 7.22-7.32 (aromatics, 2H); 7.34-7.44 (aromatics, 5H); 12.11 (bs, 1H).
【０１４９】
3-[3-[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロパン酸 (A-45)の合成: 
【化２５】
2020515631.tif 000042
ステップ-1: メチル 3-[3-[2-(トリフルオロメチル)-4-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール-5-イル]オキシ-フェノキシ]フェニル]プロパン酸塩 (A-45-Ｉ): DMSO (10 mL)内でＩＩ-A-2 (1 g, 2.9 mmol)、2-[(5-ブロモイミダゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン (1.14 g, 3.5 mmol)、ピコリン酸 (0.172 g, 1.4 mmol)及びK3PO4 (1.22 g, 5.8 mmol)を15分間アルゴン置換した。CuＩ (0.14 g, 0.72 mmol) を加え、更に15分間置換した。その反応混合溶液を100℃で16時間攪拌した。常温にまで冷却し、EtOAc (50 mL)で希釈後セライトろ過を行った。合わせた有機層を水(50 mL x 2) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-20% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物A-45-Ｉ (0.4 g, 23%収率)を得た。LCMS: m/z; 587 (M+1)+.
【０１５０】
ステップ-2, 3: 3-[3-[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸(A-45):中間化合物 A-45-Ｉ (0.1 g, 0.17 mmol) をCH2Cl2 (2 mL)にて溶解し、TFA (0.55 mL) を加え、その反応混合溶液を常温で4-5時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを真空下で除去した。飽和NaHCO3 溶液(20 mL) をその残渣に加え、EtOAc (20 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製を行い、所望の中間化合物(中間化合物から脱保護したSEMに対応) (0.031 g)を得た。その後、エステル加水分解(A-1の合成に関するステップ-2に記載) によりA-45 (0.018 g)を得た。LCMS: m/z; 443.1 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 6.81 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H); 6.94-6.96 (aromatics, 1H); 7.02-7.07 (aromatics, 2H); 7.19 (dd, J1 = 2.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.23 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.28-7.33 (aromatics, 2H); 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 12.02 (bs, 1H); 13.20 (bs, 1H).
【０１５１】
A-45の合成について記載した同スキーム及び手順を用いて次の化合物を合成した。
【表１６】
2020515631.tif 000043
【０１５２】
2-[3-[4-(1H-インダゾール-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A-48)の合成: 
【化２６】
2020515631.tif 000044
ステップ-1: メチル 2-[3-[2-(トリフルオロメチル)-4-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール-4-イル]オキシ-フェノキシ]フェニル]酢酸塩(A-48-Ｉ):ＩＩ-B-1 (0.4 g, 0.77 mmol)、[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール-4-イル]ボロン酸 (0.44 g, 1.5 mmol)、ピリジン(0.3 mL, 3.8 mmol) を含むCH2Cl2溶液 (6 mL) に酢酸銅(ＩＩ) 及び4A° モレキュラーシーブ(0.1 g)を加えた。反応混合溶液を常温で48時間攪拌した。CH2Cl2 (50 mL) で希釈し、水 (50 mL) 及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-10% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物A-48-Ｉ (0.55 g, 78%収率)を得た。LCMS: m/z; 573.2 (M+1)+.
【０１５３】
ステップ-2, 3: 2-[3-[4-(1H-インダゾール-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A-48): A-45の合成に関するステップ-2、3で記載した方法で0.55 gのA-48-ＩからA-48を0.1 g 得た。LCMS: m/z; 429.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.61 (s, 2H); 6.60 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H); 6.94 (dd, J1 = 1.7 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H); 7.02-7.04 (aromatics, 1H); 7.08-7.13 (aromatics, 2H); 7.29-7.41 (aromatics, 4H); 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 12.38 (bs, 1H); 13.30 (bs, 1H).
【０１５４】
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (B-1)の合成: 
【化２７】
2020515631.tif 000045
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-[(6-シアノ-2-ピリジル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩(B-1-Ｉ): DMF (10 mL)内でＩＩ-B-1 (1.2 g, 3.7 mmol)、6-フルオロピリジン-2-カルボニトリル (0.67 g, 5.5 mmol) 及びCs2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol) を90℃下で1時間攪拌した。反応終了後、常温にまで冷却し、水(50 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水(50 mL x 2) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-40% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物B-1-Ｉ (1.25 g, 79%収率)を得た。LCMS: m/z; 428.9 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.64 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 6.96-7.01 (aromatics, 2H); 7.04-7.06 (aromatics, 1H); 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.21 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H); 7.24-7.28 (aromatics, 1H); 7.32-7.36 (aromatics, 1H); 7.43-7.46 (aromatics, 2H); 7.84 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H).
【０１５５】
ステップ-2: メチル2-[3-[4-[[6-[( tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-2-ピリジル]オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (B-1-ＩＩ): MeOH (15 mL) 内でB-1-Ｉ (1.15 g, 2.7 mmol)、10% Pd/C (0.17 g) 及び(Boc)2O (1.8 mL, 8.06 mmol) を水素ガス雰囲気下(袋内圧力)で4-5時間攪拌した。反応終了後、触媒をセライトろ過し、MeOH (10 mL x 3)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-40% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物B-1-ＩＩ (1.15 g, 80%収率)を得た。LCMS: m/z; 533 (M+1)+.
【０１５６】
ステップ-3: メチル 2-[3-[4-[[6-(アミノメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (B-1-ＩＩＩ): 中間化合物B-1-ＩＩ (1.15 g) を含むジオキサン (15 mL)に4M HCl のジオキサン(15 mL)溶液を加えた。常温で4-5時間攪拌した。反応終了後、ジオキサンを真空下で除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(30 mL)でアルカリ性にした。EtOAc (30 mL x 3)で抽出し、合わせた有機層を水(50 mL x 2)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-5% MeOHを含むジクロロメタン）を行い、所望の中間化合物B-1-ＩＩＩ (0.65 g, 69%収率)を得た。LCMS: m/z; 432.9 (M+1)+.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.63 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.92-7.02 (aromatics, 4H); 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.24-7.27 (aromatics, 1H); 7.29-7.34 (aromatics, 1H); 7.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.65-7.69 (aromatics, 1H).
【０１５７】
ステップ-4: メチル 2-[3-[4-[[6-(ホルムアミドメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (B-1-ＩＶ): B-1-ＩＩＩ (0.65 g, 1.5 mmol)、ギ酸(0.17 mL, 4.5 mmol)及びDIPEA (1 mL, 6 mmol) を含むDMF (6 mL)溶液に HATU (1.13 g, 2 mmol)を加えた。その反応混合溶液を常温で16時間攪拌し、水(30 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)で抽出し、合わせた有機層を水(50 mL x 2)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-5% MeOHを含むジクロロメタン）を行い、所望の中間化合物B-1-ＩＶ (0.6 g, 86%収率)を得た。LCMS: m/z; 460.9 (M+1)+.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.62 (s, 2H); 3.68 (s, 3H); 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.92-7.99 (aromatics, 4H); 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.21-7.27 (aromatics, 1H); 7.29-7.33 (aromatics, 1H); 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.67-7.71 (aromatics, 1H); 8.22 (bs, 1H).
【０１５８】
ステップ-5: メチル 2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (B-1-Ｖ): トルエン (3 mL) 内で中間化合物B-1-ＩＶ (0.4 g, 0.87 mmol)、POCl3 (0.25 mL, 2.6 mmol) を50℃下で1時間攪拌した。反応終了後、トルエンを真空下で除去し、残渣に飽和NaHCO3 溶液 (20 mL)を加えた。EtOAc (20 mL x 3)で抽出し、合わせた有機層を水(50 mL x 2)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-2% MeOHを含むジクロロメタン）を行い、所望の中間化合物B-1-Ｖ ((0.28 g, 73%収率)を得た。LCMS: m/z; 443 (M+1)+. 
【０１５９】
ステップ-6: 2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル]酢酸(B-1): A-1の合成に関するステップ-2に記載した方法で0.5 g のB-1-Ｖ から0.37 g の B-1 を得た。LCMS: m/z; 429.1 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.62 (s, 2H); 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 6.78-6.82 (aromatics, 1H); 6.98 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H); 7.04-7.06 (aromatics, 1H); 7.11-7.17 (aromatics, 2H); 7.35-7.40 (aromatics, 2H); 7.49 (s, 1H); 7.65 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.47 (s, 1H); 12.29 (bs, 1H).
【０１６０】
B-1の合成に関して記載したのと同じスキーム及び実験手順で次の化合物を合成した。
【表１７】
2020515631.tif 000046
【０１６１】
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド (C-1)の合成:
【化２８】
2020515631.tif 000047
A-1 (0.2 g, 0.45 mmol), メタンスルホンアミド(0.051 g, 0.54 mmol) 及び DMAP (0.219 g, 1.8 mmol) を含むCH2Cl2 溶液(3 mL) にEDC-HCl (0.083 g, 0.54 mmol)を加え、その反応混合溶液を常温で16時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、CH2Cl2 (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-4% MeOHを含むCH2Cl2）を行い、所望の化合物C-1 (0.06 g, 25%収率)を得た。LCMS: m/z; 517.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.23 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 6.99 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.07-7.10 (aromatics, 2H); 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.36-7.42 (aromatics, 1H); 7.48 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.70-7.74 (aromatics, 2H); 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H); 11.98 (bs, 1H).
【０１６２】
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロパンアミド (C-2)の合成: 
【化２９】
2020515631.tif 000048
A-42 (0.6 g, 1.32 mmol)を含むTHF 溶液(10 mL) にカルボニルジイミダゾール (0.32 g, 1.98 mmol)を加え、その反応混合溶液を45℃で2時間攪拌した。0℃にまで冷却し、炭酸アンモニウムを加えた。その反応混合溶液を常温で攪拌し、水(30 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)で抽出し、合わせた有機層を水(50 mL x 2) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-2% MeOHを含むジクロロメタン）を行い、所望の化合物C-2 (0.55 g, 92%収率)を得た。LCMS: m/z; 453.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 6.77 (bs, 1H); 6.88 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H); 6.98-7.01 (aromatics, 1H); 7.02-7.14 (aromatics, 3H); 7.28 (bs, 1H); 7.31-7.35 (aromatics, 1H); 7.47 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.70-7.76 (aromatics, 2H); 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H).
【０１６３】
C-2の合成について記載した同じ方法を用いて次の化合物を合成した。
【表１８】
2020515631.tif 000049
【０１６４】
8-[4-[3-[2-(4H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)エチル]フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D-1)の合成: 
【化３０】
2020515631.tif 000050
C-2 (0.26 g, 0.57 mmol) をジメチルスルホアミド-ジメチルアセタール(0.34 g, 2.87 mmol)内で120℃下、1.5 時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、その残渣をAcOH (3 mL)で90 ℃下攪拌した。常温にまで冷却し、2M NaOH 溶液で希釈した。EtOAc (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-3% MeOHを含むCH2Cl2）を行い、所望の化合物D-1 (0.07 g, 25%収率)を得た。LCMS: m/z; 477.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.90-3.04 (m, 4H); 6.94-6.98 (aromatics, 2H); 7.04-7.08 (aromatics, 3H); 7.30-7.38 (aromatics, 1H); 7.46-7.50 (aromatics, 1H); 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.70-7.79 (aromatics, 3H); 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 13.50-13.60 (m, 1H).
【０１６５】
8-[4-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D-2)の合成: 
【化３１】
2020515631.tif 000051
ステップ-1: 3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル] プロパンニトリル (D-2-Ｉ): C-2 (0.27 g, 0.59 mmol)を含む 無水THF (4 mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸 (0.19 g, 0.89 mmol) 及びトリエチルアミン (0.18 g, 1.8 mmol)を0℃下で順に加えた。その反応混合溶液を0℃下で1時間、常温で1時間攪拌し、水(20 mL)で希釈した。EtOAc (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-5% MeOHを含むCH2Cl2）を行い、所望の中間化合物D-2-Ｉ (0.22 g, 85%収率)を得た。LCMS: m/z; 435 (M+1)+.
【０１６６】
ステップ-2: 8-[4-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ] イソキノリン (D-2): DMF (8 mL)内でD-2-Ｉ (0.22 g, 0.5 mmol)、塩化アンモニウム (0.4 g, 7.6 mmol) 及びアジ化ナトリウム (0.49 g, 7.6 mmol) で90-100℃下、18時間攪拌した。反応終了後、常温にまで冷却し、水(30 mL)で希釈した。EtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0-5% MeOHを含むCH2Cl2）を行い、所望の化合物D-2 (0.12 g, 49%収率)を得た。LCMS: m/z; 478.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 3.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 6.91 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H); 6.96 (bs, 1H); 7.05-7.09 (aromatics, 3H); 7.31-7.38 (aromatics, 1H); 7.46 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.71-7.77 (aromatics, 2H); 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H); 16.0 (bs, 1H).
【０１６７】
D-2の合成で記載した実験手順を用いて次の化合物を合成した。
【表１９】
2020515631.tif 000052
【０１６８】
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (E-1)の合成: 
【化３２】
2020515631.tif 000053
ステップ-1: メチル2-[3-[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (E-1-Ｉ):メチル-2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩 (1.2 g, 7.2 mmol)及び4-ブロモ-1-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (2 g, 5.54 mmol)とのウルマンカップリング反応、そしてその後のＩＩ-B-4a の合成に記載した手順でE-1-Ｉ (1.4 g, 58% 収率) を合成した。ここで、触媒として CuＩ (0.25当量)を用い、溶媒に1,4-ジオキサンを使用した。1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.60 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 5.10 (s, 2H); 6.82-6.85 (aromatics, 1H); 6.88-6.90 (aromatics, 1H); 6.91-6.94 (aromatics, 2H); 6.98-7.04 (aromatics, 2H); 7.12 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H); 7.25-7.29 (aromatics, 2H); 7.35-7.39 (aromatics, 2H).
【０１６９】
ステップ-2: メチル2-[3-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩(E-1-ＩＩ): E-1-Ｉ (1.4 g) を含むCH2Cl2 溶液(10 mL)にTFA (10 mL, excess) を0 ℃下で加え、10-15分間攪拌した。反応終了後、真空下で溶媒を除去し、飽和NaHCO3 溶液 (50 mL)を残渣に加えた。EtOAc (30 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(50 mL) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製（展開溶媒は0.15% EtOAcを含むヘキサン）を行い、所望の中間化合物E-1-ＩＩ (0.8 g, 80%収率)を得た。1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.60 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 6.82-6.85 (aromatics, 1H); 6.88-6.90 (aromatics, 1H); 6.93 (d,J = 8.8 Hz,1H); 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.10 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
【０１７０】
ステップ-3, 4: 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(E-1): A-1 (触媒に25 mol% のCuＩ を用い、溶媒にDMF を用いてウルマンカップリングを実施)の合成に関するステップ-1、2にて記載された同反応で E-1を合成した。LCMS: m/z; 440.1 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.62 (s, 2H); 7.00-7.11 (aromatics, 4H); 7.34-7.40 (aromatics, 3H); 7.49 (s, 1H); 7.72-7.76 (aromatics, 2H); 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 9.54 (s, 1H); 12.38 (bs, 1H).
【０１７１】
実施例３
バイオアッセイ
ヒト GPR91 カルシウム動員アッセイ
ヒトGPR91 受容体を発現するCHO NFAT細胞のIC50を特定するためにフレックスステーションモードでカルシウム動員アッセイを行った。
【０１７２】
組織培養
ヒトGPR91 受容体を発現するCHO-K1 NFAT細胞を培養するためにα-MEM 培地に10% FBS (熱非働化)、0.5 mg/mlのG-418、0.5 mg/ml of ゼオシン及び0.6 mg/mlのハイグロマイシンBを加えた。
細胞を21時間播種し、その密度は96ウェルプレートにおいて25000細胞/ウェルであった(Corning cat# no. 3603)。一日のアッセイでのコンフルエントは少なくとも95％であることを確認した。播種目的で抗生物質は利用されなかった。
【０１７３】
色素ローディング (Fluo4, AM)
アッセイを実施した日にその培地をプレートから外し、プレートを100μLl のHBSS アッセイバッファで洗浄した。そのプレートを2μM濃度のFluo4 AM でロードした。Pluronic F-127色素を0.1% BSAを含むカルシウムアッセイ用バッファに溶解した。即ち、20μL 色素+20μL Pluronic F127で10 mlであった。適切な量の100Xプロぺネシドをローディング用混合1X 最終溶液（10ml中100μL）に加えた。ロードした色素の全量を100μLにした。その後、プレートを光から防ぐためにアルミホイルで覆い、細胞培養インキュベーターにて37℃条件下、90分増殖させた。増殖終了後にプレートを再び100μLのBSA無しHBSS バッファで洗浄し、プレートに75μLのHBSSバッファ（BSA無し）を加えた。
【０１７４】
さらに、開示の化合物の8ポイントの容量反応曲線を100% DMSOとその後に続くアッセイバッファ中 1.75% DMSO で示した。1.75% DMSOは1.75X にまで57.14 倍希釈したものである。100μLの1.75X NCE を以下に示すものにも同様に添加し、常温条件下、300rpm のオービタルシェーカーで15分間増殖させた。フレックスステーション [蛍光 @ 485nm 及び励起光 @ 525nm] での合計時間は60秒であった。25μLの 8X 作動薬(800μMコハク酸ナトリウム)をフレックスステーションで各ウェルに添加し、ベースラインを20秒、測定 - 最大-最小60 秒超とした。上記プロトコルで得られた結果を次の表1に示す。
【表２０】
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【０１７５】
上で示した化合物はGPR91に関する疾病又は状態を治療する薬の開発に有効である。
【０１７６】
前述の実施例において本開示の化合物の合成、反応及び適用に関する詳細を述べている。それらは代表的なものだけであり、本発明はそれら実施例の詳細な記述によってのみ限られるものではない。
【０１７７】
本発明の化合物は標準的な化学等の様々な方法で合成することができる。既定した変数は特段の指示のない限り引き続き同義である。例示する一般的な合成方法は以下に掲げるスキーム内に記載されており、本発明のその他化合物を調製するのに容易に適合できる。
【０１７８】
Table 1はヒトGPR91受容体に拮抗する反応の見られる試薬のほとんどを示している。IC50 値はヒトGPR91受容体を阻害する化合物の効力を表す。IC50 値は酵素のようなプロセスの成分又は特定の生物学的プロセスを阻害する作用のある特定の薬物又は化合物がどれほどの効果があるのかを示す。その効力を表1において次のように示している。+は>10μM、++は5-10μM、+++は< 5μM、NAは効力なしを意味する。
【０１７９】
上述した化合物はGPR91により媒介される病態の治療に利用可能なGPR91拮抗薬として開発に有効である。
【０１８０】
対象は、その特定の好ましい実施形態を参照しながら極めて詳細に説明されているが、他の実施形態でも可能である。したがって、請求項の範囲の精神および範囲は、そこに含まれる好ましい実施形態の説明に限定されるべきではない。
【国際調査報告】
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