(57)【要約】好適な薬物投与量を対象に送達することが可能な微細針アレイを作成するためのシステムおよび方法が、提供される。一側面では、方法は、交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの形成モールドを作成することを含む。方法は、少なくとも１つの形成モールド上に第１の材料を成型し、少なくとも１つの微細針モールドを作成することをさらに含む。方法は、少なくとも１つの微細針モールド上に第２の材料を成型し、少なくとも１つの中空微細針を作成することをさらに含む。
2020536777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微細針を生産する方法であって、前記方法は、
交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの形成モールドを作成することと、
前記少なくとも１つの形成モールド上に第１の材料を成型し、少なくとも１つの微細針モールドを作成することと、
前記少なくとも１つの微細針モールド上に第２の材料を成型し、少なくとも１つの中空微細針を作成することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記交差線パターンは、前記少なくとも１つの形成モールドが円錐形を有することを可能にし、それによって、前記少なくとも１つの微細針モールドおよび前記少なくとも１つの中空微細針が円錐形を有することを可能にする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの微細針モールド上に前記第２の材料を成型することに先立って、前記少なくとも１つの微細針モールドをプラズマ処理することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの中空微細針および前記少なくとも１つの微細針モールドを加熱し、前記少なくとも１つの中空微細針を乾燥させることと、
前記少なくとも１つの微細針モールドおよび前記少なくとも１つの中空微細針を冷却し、前記少なくとも１つの中空微細針をさらに乾燥させ、硬化させることと、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の材料は、生体適合性、生体再吸収性、非抗原性、および非毒性のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の材料は、キトサン、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）、およびポリ（ブチレンアジペート−ｃｏ−テレフタレート）のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の材料は、ポリジメチルシロキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
微細針を生産する方法であって、前記方法は、
交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの微細針モールドを作成することと、
前記少なくとも１つの微細針モールド上に材料を成型し、少なくとも１つの微細針を作成することと
を含む、方法。
【請求項９】
前記材料は、マクロ多孔質構造の硬質材料である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記材料は、光硬化性生体適合性樹脂と濃縮薬液および乾燥薬物粉末のうちの少なくとも１つとの乳化された均一混合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、前記少なくとも１つの微細針モールドを作成することは、
前記交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの一次形成モールドを作成することと、
前記少なくとも１つの一次形成モールド上に第２の材料を成型し、少なくとも１つの二次形成モールドを作成することと、
前記少なくとも１つの二次形成モールド上に前記第２の材料を成型し、前記少なくとも１つの微細針モールドを作成することと、
前記少なくとも１つの二次形成モールドから前記少なくとも１つの微細針モールドを除去することと
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの二次形成モールドをプラズマ処理すること、およびシラン処理することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の材料は、伸縮性ポリマーである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
真空下に前記少なくとも１つの微細針および前記少なくとも１つの微細針モールドを設置し、前記少なくとも１つの微細針を高密度化することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
可撓性微細針パッチであって、前記可撓性微細針パッチは、
対象の一部に形状適合するように構成された可撓性パッチと、
前記可撓性パッチに結合された少なくとも１つの微細針と
を備え、
前記少なくとも１つの微細針は、前記可撓性パッチが前記対象に形状適合さられたときに薬液を前記対象に投与するように構成されている、可撓性微細針パッチ。
【請求項１６】
前記可撓性パッチは、無線通信およびデータ転送のために構成された埋め込み電子チップを含む、請求項１５に記載の可撓性微細針パッチ。
【請求項１７】
前記可撓性パッチは、検出可能かつ追跡可能である、請求項１６に記載の可撓性微細針パッチ。
【請求項１８】
前記可撓性パッチは、薬物放出率を監視するように構成された少なくとも１つのセンサを含む、請求項１６に記載の可撓性微細針パッチ。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのセンサと前記埋め込み電子機器とは、前記薬液の薬物放出の監視および制御を協調して可能にする、請求項１８に記載の可撓性微細針パッチ。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの微細針は、マクロ多孔質構造の硬質材料を備えている、請求項１５に記載の可撓性微細針パッチ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本国際出願は、２０１７年１０月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５７３，０９４号（その開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）の優先権および利益を主張する。
【０００２】
（連邦支援研究に関する記述）
本発明は、米国海軍によって授与された補助金Ｎ００１４−１６−１−２５５０の下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明にある権利を有する。
【０００３】
（背景）
皮膚は、成人で約１．５ｍ２表面積を伴う体内の最大の器官と考えられ、それは、薬物のための望ましい投与経路であり得る。しかしながら、有毒化学物質から人体を保護する皮膚の最外層である角質層は、高分子量および親水性分子がこの膜を通過することを困難にする。経皮的薬物送達を向上させるための異なるアプローチの中でも、非侵襲性方法としての微細針の使用は、薬物に対する皮膚の透過性を増加させるための有望なアプローチである。
【０００４】
皮下注射針と異なり、微細針は、薬物投与の無痛および非侵襲性方法を可能にし、使用後に安全であり、低い処分費用を有する。微細針は、皮膚内にマイクロチャネルを作成し、マイクロチャネルは、薬物分子がそれらを通して真皮の中に容易に輸送されることを可能にする。異なる研究は、微細針を使用する特定の薬物の皮内投与が、筋肉内および皮下経路と比較して治療有効性を増加させることを示している。したがって、微細針は、容易に局所的に吸収されない分子のための経皮的薬物送達のための経路を提供することができる。
【０００５】
微細針の製作中の課題は、ミクロン規模の分解能において針幾何学形状の一様性および再現性を達成し、皮膚における針の貫通を促進することである。標準リソグラフィを使用する微細製作技法は、この点に関して非常に有望である。しかしながら、微細針の製作は、微細針の３Ｄ円錐幾何学形状および高アスペクト比構造（微細針の高さは、０．５ｍｍから３ｍｍまで変動する）に主に起因して、従来、非常に困難であった。
【０００６】
微細針は、成形方法を使用して最も一般的に製作され、モールドは、クリーンルーム内で複雑な微細製作手順を使用して調製される。これらの手順は、リソグラフィ、電解めっき、形成（ＬＩＧＡ）の深部Ｘ線リソグラフィを使用するフォトリソグラフィ、および紫外線（ＵＶ）リソグラフィを含む。しかしながら、これらの方法は、非常に時間がかかり、高度クリーンルーム設備を要求し、一般的な薬物送達のために法外な費用がかからないとしても、それらを高価にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（要約）
本開示は、好適な薬物投与量を対象に送達することが可能である効率的なクリーンルーム不要の微細針アレイを作成するためのシステムおよび方法を提供することによって、前述の欠点を克服する。本明細書に提供されるシステムおよび方法は、従来的なシステムおよび方法と比較して、費用および時間効率的方法で達成されることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の一側面によると、微細針を生産する方法が、提供される。方法は、交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの形成モールドを作成することを含む。方法は、少なくとも１つの形成モールド上に第１の材料を成型し、少なくとも１つの微細針モールドを作成することをさらに含む。方法は、少なくとも１つの微細針モールド上に第２の材料を成型し、少なくとも１つの中空微細針を作成することをさらに含む。
【０００９】
いくつかの事例では、交差線パターンは、少なくとも１つの形成モールド、それによって、少なくとも１つの微細針モールドおよび少なくとも１つの中空微細針が円錐形を有することを可能にし得る。方法は、少なくとも１つの微細針モールド上に第２の材料を成型することに先立って、少なくとも１つの微細針モールドをプラズマ処理することをさらに含み得る。方法は、少なくとも１つの中空微細針および少なくとも１つの微細針モールドを加熱し、少なくとも１つの中空微細針を乾燥させることをさらに含み得る。方法は、少なくとも１つの微細針モールドおよび少なくとも１つの中空微細針を冷却し、少なくとも１つの中空微細針をさらに乾燥させ、硬化させることをさらに含み得る。第２の材料は、生体適合性、生体再吸収性、非抗原性、および非毒性のうちの少なくとも１つであり得る。第２の材料は、キトサン、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）、およびポリ（ブチレンアジペート−ｃｏ−テレフタレート）のうちの少なくとも１つであり得る。第１の材料は、ポリジメチルシロキサンであり得る。
【００１０】
本開示の別の側面によると、微細針を生産する方法が、提供される。方法は、交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの微細針モールドを作成することを含む。方法は、少なくとも１つの微細針モールド上に材料を成型し、少なくとも１つの微細針を作成することをさらに含む。
【００１１】
いくつかの事例では、材料は、マクロ多孔質構造の硬質材料であり得る。材料は、光硬化性生体適合性樹脂と濃縮薬液および乾燥薬物粉末のうちの少なくとも１つとの乳化された均一混合物であり得る。
【００１２】
いくつかの事例では、交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの微細針モールドを作成することは、交差線パターンでレーザアブレーションを使用して、少なくとも１つの一次形成モールドを作成することと、少なくとも１つの一次形成モールド上に第２の材料を成型し、少なくとも１つの二次形成モールドを作成することと、少なくとも１つの二次形成モールド上に第２の材料を成型し、少なくとも１つの微細針モールドを作成することと、少なくとも１つの二次形成モールドから少なくとも１つの微細針モールドを除去することとを含み得る。
【００１３】
いくつかの事例では、方法は、少なくとも１つの二次形成モールドをプラズマ処理すること、およびシラン処理することをさらに含み得る。第２の材料は、伸縮性ポリマーであり得る。方法は、真空下に少なくとも１つの微細針および少なくとも１つの微細針モールドを設置し、少なくとも１つの微細針を高密度化することをさらに含み得る。
【００１４】
本開示の別の側面によると、可撓性微細針パッチが、提供される。可撓性微細針パッチは、可撓性パッチと、少なくとも１つの微細針とを備えている。可撓性パッチは、対象の一部に形状適合するように構成される。少なくとも１つの微細針は、可撓性パッチに結合される。少なくとも１つの微細針は、可撓性パッチが対象に形状適合させられたときに薬液を対象に投与するように構成される。
【００１５】
いくつかの事例では、可撓性パッチは、無線通信およびデータ転送のために構成された埋め込み電子チップを含み得る。可撓性パッチは、検出可能かつ追跡可能であり得る。可撓性パッチは、薬物放出率を監視するように構成された少なくとも１つのセンサを含み得る。少なくとも１つのセンサおよび埋め込み電子機器は、薬液の薬物放出の監視を協調して可能にし得る。少なくとも１つの微細針は、マクロ多孔質構造の硬質材料を備え得る。
【００１６】
本発明の前述および他の利点が、以下の説明から表出するであろう。説明では、その一部を形成し、例証として本発明の好ましい実施形態が示される付随する図面が参照される。そのような実施形態は、必ずしも、本発明の全範囲を表すわけではないが、しかしながら、したがって、本発明の範囲を解釈するために、請求項および本明細書が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本開示の側面による、微細針モールド形成システムの斜視図である。
【００１８】
【図２Ａ】図２Ａは、図１Ａの微細針モールド形成システムを用いた交差線（ＣＯＬ）技法を使用して作成される形成モールド穴の平面図である。
【００１９】
【図２Ｂ】図２Ｂは、図１Ｂの形成モールド穴の側面図である。
【００２０】
【図２Ｃ】図２Ｃは、図１の微細針モールド形成システムを使用して作成される微細針形成モールドの断面図である。
【００２１】
【図３Ａ】図３Ａは、第１の材料が微細針突出部モールドを形成するために微細針形成モールド上に成型された図２Ｃの微細針形成モールドの断面図である。
【００２２】
【図３Ｂ】図３Ｂは、プラズマ処理されている図３Ａの微細針突出部モールドの断面図である。
【００２３】
【図３Ｃ】図３Ｃは、中空微細針アレイを作成するために図３Ｂの微細針突出部モールド上に成型されている第２の材料の断面図である。
【００２４】
【図３Ｄ】図３Ｄは、図３Ｃの中空微細針アレイの断面図である。
【００２５】
【図４Ａ】図４Ａは、シラン処理されている微細針突出部モールドの断面図である。
【００２６】
【図４Ｂ】図４Ｂは、微細針空洞モールドを作成するために図４Ｂのシラン処理された微細針突出部モールド上に成型されている第１の材料の断面図である。
【００２７】
【図４Ｃ】図４Ｃは、プラズマ処理されている図４Ｂの微細針空洞モールドの断面図である。
【００２８】
【図４Ｄ】図４Ｄは、中実微細針アレイを作成するために図４Ｃの微細針空洞モールド上に成型されている第２の材料の断面図である。
【００２９】
【図４Ｅ】図４Ｅは、中実微細針アレイの断面図である。
【００３０】
【図５Ａ】図５Ａは、薬液およびポリマー液体を保持するコンテナの概略図である。
【００３１】
【図５Ｂ】図５Ｂは、薬液およびポリマー液体の乳化された複合溶液の概略図である。
【００３２】
【図６Ａ】図６Ａは、図５Ｂの乳化された複合溶液を使用して作成される微細針アレイの斜視図である。
【００３３】
【図６Ｂ】図６Ｂは、図６Ａの微細針アレイの単一の微細針の詳細図である。
【００３４】
【図６Ｃ】図６Ｃは、図６Ｂの単一の微細針の表面の詳細図である。
【００３５】
【図７Ａ】図７Ａは、微細針アレイを作成するために微細針空洞モールド上に成型されている材料の断面図である。
【００３６】
【図７Ｂ】図７Ｂは、余分な材料が微細針アレイから除去された図７Ａの微細針空洞モールド内の微細針アレイの断面図である。
【００３７】
【図７Ｃ】図７Ｃは、可撓性パッチが可撓性微細針パッチを作成するために微細針アレイに取り付けられた図７Ｂの微細針空洞モールド内の微細針アレイの断面図である。
【００３８】
【図７Ｄ】図７Ｄは、図７Ｃの可撓性微細針パッチの断面図である。
【００３９】
【図８Ａ】図８Ａは、平坦位置に示される、図７Ｄの可撓性微細針パッチの斜視図である。
【００４０】
【図８Ｂ】図８Ｂは、曲げられた位置に示される図８Ａの可撓性微細針パッチの斜視図である。
【００４１】
【図９】図９は、別の可撓性微細針パッチの斜視図である。
【００４２】
【図１０】図１０は、埋め込み電子機器を含む別の可撓性微細針パッチの断面図である。
【００４３】
【図１１Ａ】図１１Ａは、引き伸ばされていない位置に示される、伸縮性微細針空洞モールドである。
【００４４】
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、微細針材料がその中に成型された引き伸ばされた位置に示される、図１１Ａの伸縮性微細針空洞モールドである。
【００４５】
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、引き伸ばされていない位置に解放されて示される図１１Ｂの微細針材料がその中に成型された伸縮性微細針空洞モールドである。
【００４６】
【図１２Ａ】図１２Ａは、レーザ彫刻の種々の電力および速度を用いた彫刻の深度を示すチャートである。
【００４７】
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、レーザ電力および速度の異なる設定に起因する針の異なるサイズを描写する画像である。
【００４８】
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、速度（凡例内の第１の数字）およびミリメートル単位の線の長さ（ダッシュ記号の後の凡例内の第２の数字）に応じて、針の異なる高さおよび先端角度を示すチャートである。
【００４９】
【図１３】図１３は、異なる長さおよび数の線を伴う微細針の種々の形状を示す説明図である。ＳＥＭ画像（左から右）も、４、６、および８本の線を用いて製作される針に関して示される。
【００５０】
【図１４Ａ】図１４Ａは、製作された微細針のアレイを示す説明図である。
【００５１】
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、モールド製作パラメータに基づく細い針の計算された体積の説明図である。
【００５２】
【図１５】図１５は、微細針パッチの説明図である。
【００５３】
【図１６Ａ】図１６Ａは、酸素プラズマ処理されているモールドの説明図である。
【００５４】
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、薬物モデルを含む溶液を伴うペトリ皿に浸されている図１６Ａのモールドの説明図である。
【００５５】
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、デシケータの内側に設置されたペトリ皿に浸されたモールドの説明図である。
【００５６】
【図１６Ｄ】図１６Ｄは、ホットプレート上に設置されたモールドの説明図である。
【００５７】
【図１６Ｅ】図１６Ｅは、完全な乾燥後にモールドから引き剥がされた微細針パッチの説明図である。
【００５８】
【図１６Ｆ】図１６Ｆは、製作されたＰＶＡ微細針パッチの画像である。
【００５９】
【図１６Ｇ】図１６Ｇは、薬物放出前のＰＶＡ微細針のＳＥＭ画像である。
【００６０】
【図１６Ｈ】図１６Ｈは、薬物放出後の図１６ＦのＰＶＡ微細針パッチの画像である。
【００６１】
【図１６Ｉ】図１６Ｉは、薬物放出後の図１６ＧのＰＶＡ微細針のＳＥＭ画像である。
【００６２】
【図１６Ｊ】図１６Ｊは、非架橋および架橋ＰＶＡ（ＰＶＡ微細針パッチ）に関するＦＴＩＲ結果を示すチャートである。
【００６３】
【図１６Ｋ】図１６Ｋは、ＰＶＡ針の膨潤比を示すチャートである。
【００６４】
【図１６Ｌ】図１６Ｌは、ＰＢＳ内のＰＶＡ針の劣化（４８時間後に８％未満）を示すチャートである。
【００６５】
【図１６Ｍ】図１６Ｍは、生体外皮膚および放出モデルの説明図である。
【００６６】
【図１６Ｎ】図１６Ｎは、５分後のヒドロゲルの中への薬物の放出を示す画像である。
【００６７】
【図１６Ｏ】図１６Ｏは、５時間後の薬物の放出を示す画像である。
【００６８】
【図１６Ｐ】図１６Ｐは、経時的な累積放出モデルを示すチャートである。
【００６９】
【図１７Ａ】図１７Ａは、光硬化性樹脂から作製される微細針アレイの画像である。
【００７０】
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）から作製される微細針アレイの画像である。
【００７１】
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、キトサンから作製される微細針アレイの画像である。
【００７２】
【図１８Ａ】図１８Ａは、単発レーザ穿孔の説明図である。
【００７３】
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、トレパニングレーザ穿孔の説明図である。
【００７４】
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、螺旋レーザ穿孔の説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
（詳細な説明）
本明細書に開示されるように、微細針を製造するためのシステムおよび方法が、提供される。一側面では、微細針の製作のための簡易で効率的な低費用のクリーンルームを含まない技法が、提供される。微細針は、レーザアブレーションを使用して形成されるモールドを使用して、作成され得る。高アスペクト比を伴う微細針モールドが、例えば、交差線（ＣＯＬ）のパターンを彫刻することによって、アクリル板上に形成されることができる。ＣＯＬは、ＣＯ２レーザカッタを使用して、彫刻され得る。アクリル板上にＣＯＬパターンをアブレートすることは、例えば、設計の中心に位置し得る鋭い円錐形を作成することができる。
【００７６】
１つの方法では、レーザビームは、彫刻（アブレーション）している間、数回、同一の点を通過させられ得る。各通過中、ビームは、異なる経路を辿って高アスペクト比を達成し得る。方法は、異なる寸法（深度、形状、および先端角度）を伴う微細針モールドを製作するために使用されることができる。これらのモールドは、種々の材料を用いて分解性微細針パッチを製作するために使用されることができる。
【００７７】
図１を参照すると、下で説明されるように、交差線パターンでレーザカッタ１０４を使用して微細針形成モールド１０２を生産するように構成された例示的交差線（ＣＯＬ）システム１００が、提供される。微細針形成モールド１０２は、各々が交差線パターンを使用して作成される複数の微細針形成空洞１０５を含むことができる。図示される非限定的例では、微細針形成モールド１０２は、１６個の均等に間隔を置かれた微細針形成空洞１０５を含む。他の事例では、微細針形成モールド１０２は、所与の用途のために必要に応じて、任意の数の微細針形成空洞を含むことができる。
【００７８】
微細針形成モールド１０２は、アクリル材料を備え得る。例えば、いくつかの事例では、微細針形成モールド１０２は、透明成型アクリル板から形成され得る。しかしながら、いくつかの他の事例では、微細針形成モールド１０２は、他の材料を備え得る。
【００７９】
例えば、いくつかの事例では、微細針形成モールド１０２は、例えば、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、アクリル（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ、Ｌｕｃｉｔｅ、ＰＭＭＡ）、Ｄｅｌｒｉｎ（ＰＯＭ、アセタール）、Ｋａｐｔｏｎテープ（ポリイミド）、Ｍｙｌａｒ（ポリエステル）、またはポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）等のプラスチック材料を備え得る。いくつかの事例では、微細針形成モールド１０２は、例えば、エチレン酢酸ビニールまたはＤｅｐｒｏｎ発泡体等の発泡体材料を備え得る。いくつかの事例では、微細針形成モールド１０２は、例えば、鋼鉄、銅、またはアルミニウム等の金属材料を備え得る。いくつかの事例では、微細針形成モールド１０２は、磁気シート、紙材料、ゴム材料、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥもしくはＴｅｆｌｏｎ）、または布材料（例えば、皮、スエード、フェルト、麻、もしくは綿）を備え得る。いくつかの他の事例では、微細針形成モールド１０２は、選択されたレーザカッタのための好適なＦＴＩＲ透過スペクトルを有する任意の他の材料を備え得る。
【００８０】
レーザカッタ１０４は、二酸化炭素（ＣＯ２）レーザカッタであり得る。いくつかの事例では、レーザカッタ１０４は、例えば、最大値として、例えば、６０Ｗの電力を有し得る。いくつかの他の事例では、レーザカッタ１０４は、３０Ｗ〜１４０Ｗの最大電力を有し得る。
【００８１】
ＣＯＬシステム１００は、オペレータワークステーション１０６と、制御ユニット１０８とを含み得る。オペレータワークステーション１０６は、ディスプレイ１１０と、１つ以上の入力デバイス１１２（例えば、キーボード、マウス）と、プロセッサ１１４とを含み得る。プロセッサ１１４は、市販のオペレーティングシステムを起動する市販のプログラマブルマシンを含み得る。オペレータワークステーション１０６は、制御ユニット１０８に通信され得るレーザ切断パターンおよびパラメータをＣＯＬシステム１００に入力することを促進する、オペレータインターフェースを提供する。制御ユニット１０８は、微細針形成モールド１０２を形成する間、レーザカッタ１０４の動作を制御するように構成される。
【００８２】
ここで図２Ａおよび２Ｂを参照すると、微細針形成モールド１０２の微細針形成空洞１０５が、図示される。微細針形成モールド１０２の製作中、レーザカッタ１０４は、交差線２０２を切断または彫刻するために使用されることができ、交差線２０２は、それらの中心交差点２０４のみにおいて重なる。レーザカッタ１０４が各交差線２０２を伴う中心交差点２０４を通過すると、鋭い円錐が中心交差点２０４において形になり、それによって、微細針形成空洞１０５を形成する。
【００８３】
中心交差点２０４が各交差線２０２によって横切られるので、中心交差点２０４の深度は、レーザカッタ１０４が中心交差点２０４を通過する回数に比例する。異なる言い方をすれば、中心交差点２０４の深度は、作成される交差線２０２の数に比例する。故に、微細針形成モールド１０２の深度は、ＣＯＬパターンで使用される交差線２０２の数を変化させることによって、調節されることができる。
【００８４】
加えて、空洞先端２０８の先端角度２０６が、交差線２０２の各々を彫刻するレーザカッタ１０４の走査速度によって、調節され得る。さらに、交差線２０２の各々の長さは、各微細針形成空洞１０５の深度および／または先端角度の一貫性に影響を及ぼし得る。例えば、より長い交差線２０２は、レーザカッタ１０４が、各通過中に中心交差点２０４を横断するときのより一貫した速度を達成することを可能にし、それによって、交差線２０２のより一貫した深度および／または先端角度を可能にし得る。
【００８５】
したがって、微細針形成空洞１０５の特定のアスペクト比（幅対深度比等）が、下で議論されるであろうように、所与のサイズおよび形状の微細針を作成するための対応するレーザ走査速度、交差線２０２の数、および各交差線２０２の長さを選択することによって、達成されることができる。
【００８６】
加えて、ＣＯＬ技法に起因して、上で説明されるレーザ切断プロセス後、微細針形成空洞１０５は、図２Ｂおよび２Ｃに示されるように、基部２１０と、先頭部２１２とを含むことができる。基部２１０は、交差線２０２のパターンに起因して、星形を画定することができる。いくつかの事例では、星形は、ある用途のためには望ましくないこともある。逆に、先頭部２１２は、微細針用途のために好適な細い円錐形を画定することができる。故に、基部２１０は、微細針形成空洞１０５が細い円錐形のみを備えているように、先頭部２１２から除去され得る。いくつかの事例では、それは、先頭部２１２から基部２１０を研削または切断することによって行われ得る。
【００８７】
いくつかの他の事例では、微細針形成モールド１０２は、図２Ｃに示されるように、一緒に積み重ねられた上部シート２１４と、底部シート２１６とを備え得る。上部シート２１４は、基部２１０の厚さまたは深度に対応する厚さを提供され得る。したがって、微細針形成空洞１０５が作成されると、上部シート２１４は、微細針形成モールド１０２の円錐形先頭部２１２のみを残して、底部シート２１６から除去され得る。
【００８８】
ここで図３Ａ−３Ｄを参照すると、中空微細針アレイを作成するための１つの非限定的プロセスが、図示される。微細針形成モールド１０２を作成した後、第１の成形可能材料３００が、図３Ａに示されるように、微細針形成モールド１０２上に成型され得る。
【００８９】
いくつかの事例では、第１の成形可能材料３００は、エラストマ材料を備え得る。例えば、第１の成形可能材料３００は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を備え得る。いくつかの他の事例では、第１の成形可能材料３００は、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）、ポリ（ブチレンアジペート−ｃｏ−テレフタレート）、または任意の他の好適な材料を備え得る。いくつかの事例では、第１の折り畳み可能材料３００は、エラストマ対硬化剤の１０：１重量比を有し得る。いくつかの他の事例では、第１の折り畳み可能材料３００は、エラストマ対硬化剤の１：１重量比を有し得る。
【００９０】
第１の成形可能材料３００は、次いで、乾燥し、それによって、微細針突出部モールド３０２を形成することを可能にされ得、それは、次いで、図３Ｂに示されるように、微細針形成モールド１０２から除去され得る。図示されるように、微細針突出部モールド３０２は、その表面３０６から突出する複数の微細針３０４を含む。複数の微細針３０４は、サイズおよび形状が微細針形成モールド１０２の微細針形成空洞１０５に対応し得る。
【００９１】
図３Ｂを継続して参照すると、複数の微細針３０４の各々および上面３０６は、プラズマ３０８をそれらに適用することによって、活性化され得る。いくつかの事例では、プラズマ３０８は、酸素プラズマであり得る。いくつかの他の事例では、プラズマ３０８は、空気プラズマ、窒素プラズマ、または任意の他の好適なタイプのプラズマ処理であり得る。
【００９２】
第２の成形可能材料３１０が、次いで、図３Ｃに示されるように、微細針突出部モールド３０２上に成型され得る。第２の成形可能材料３１０は、生体適合性、生体再吸収性、非抗原性、および非毒性のうちの少なくとも１つであり得る。いくつかの事例では、第２の成形可能材料３１０は、ポリカチオン性ポリマーを備え得、少なくともその中に混合された薬液を有し得る。例えば、いくつかの事例では、第２の成形可能材料３１０は、キトサン溶液を備え得る。いくつかの他の事例では、第２の成形可能材料３１０は、ポリエチエレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（エチエレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ゼラチン、ゼラチンメタクリロイル（ＧｅｌＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、絹、または任意の他の好適な材料を備え得る。
【００９３】
第２の成形可能材料３１０がキトサン溶液を備えている事例では、キトサン溶液は、２％（重量／体積）キトサン溶液を取得するように酢酸の１％（体積／体積）水溶液内で溶解されているキトサン粉末を備え得る。いくつかの事例では、キトサン溶液は、最初に粘着性であり得る。故に、キトサンは、続いて、余分な酢酸を除去するように、数回の水の交換を含み、脱イオン（ＤＩ）水に対して室温で透析され得る。いくつかの事例では、約６．０の最終ｐＨが、望ましくあり得る。近中性キトサン溶液は、次いで、濾過によって精製され得、水は、続いて、キトサン溶液の濃度が約５重量％であり、粘着性ヒドロゲルをもたらし得るまで、蒸発させられ得る。この濃縮キトサンヒドロゲル溶液は、次いで、成型プロセスに使用され得る。薬液が、次いで、濃縮キトサンヒドロゲル溶液に添加され得る。
【００９４】
第２の成形可能材料３１０を成型することに先立って、微細針突出部モールド３０２の上面３０６をプラズマ処理することは、成型プロセス中に微細針突出部モールド３０２を覆った第２の成形可能材料３１０の流動を促進し、それによって、より正確な成型プロセスを可能にする親水性表面を作成する。
【００９５】
第２の成形可能材料３１０は、次いで、乾燥することを可能にされ、それによって、複数の中空微細針３１４を含む中空微細針アレイ３１２を作成し得る。同様に、複数の中空微細針３１４は、サイズおよび形状において微細針突出部モールド３０２の複数の微細針３０４に対応し、したがって、微細針形成モールド１０２の複数の微細針形成空洞１０５にも対応し得る。
【００９６】
いくつかの事例では、微細針突出部モールド３０２および中空微細針アレイ３１２は、中空微細針アレイ３１２が乾燥している間、真空圧下に設置され得る。真空圧の印加は、任意のガス状気泡を除去し、第２の成形可能材料３１０を高密度化することによって、第２の成形可能材料３１０を濃縮し得る。
【００９７】
いくつかの事例では、中空微細針アレイ３１２の乾燥を補助するために、微細針突出部モールド３０２および中空微細針アレイ３１２は、加熱されることができる。例えば、いくつかの事例では、微細針突出部モールド３０２および中空微細針アレイ３１２は、中空微細針アレイ３１２をさらに乾燥させるように、一緒にホットプレート上に設置され得る。
【００９８】
中空微細針アレイ３１２が乾燥すると、微細針突出部モールド３０２および中空微細針アレイ３１２は、次いで、冷却され得る。微細針突出部モールド３０２および中空微細針アレイ３１２を冷却することは、微細針突出部モールド３０２を同時に収縮させながら、中空微細針アレイ３１２をさらに硬化させ、それによって、微細針突出部モールド３０２からの中空微細針アレイ３１２の除去を容易にし得る。
【００９９】
中空微細針アレイ３１２は、次いで、図３Ｄに示されるように、微細針突出部モールド３０２から除去され、薬液３１６を装填され得る。いくつかの事例では、薬液３１６を装填するために、リザーバ（図示せず）が、中空微細針アレイ３１２に取り付けられ得る。薬液３１６は、拡散的に、受動的に（中空微細針の先端が皮膚の中に吸収されると、毛管作用を使用して）、または選択的に（薬液３１６を選択的に加圧および投与するための圧力源を使用して）のいずれかで、中空微細針３１４を通して流動し得る。いくつかの事例では、圧力源は、リザーバに対して圧搾することまたは押すことによってリザーバを加圧する対象であり得る。いくつかの他の事例では、圧力源は、別個の圧力ポンプであり得る。
【０１００】
装填された中空微細針アレイ３１２は、次いで、対象の皮膚に適用され得る。中空微細針アレイ３１２が皮膚の中に吸収されると、薬液３１６は、経皮的に対象に投与されることができる。
【０１０１】
対象に投与される薬液３１６の量は、複数の中空微細針３１４の内部容積に比例し得る。したがって、上で議論されるように、複数の中空微細針３１４の結果として生じるサイズおよび形状に対応する微細針形成モールド１０２の微細針形成空洞１０５のサイズおよび形状を制御して、対象に投与される薬物の量は、上で議論されるＣＯＬパラメータを改変することによって、事前決定されることができる。
【０１０２】
ここで図４Ａ−４Ｅを参照すると、中実微細針アレイを作成するためのプロセスが、図示される。中実微細針アレイを作成するためのプロセスの開始は、上で説明される中空微細針アレイを作成するためのプロセスと同じである。具体的には、微細針突出部モールド３０２は、同一の様式で作成され、続いて、上で説明されるようにプラズマ処理される。
【０１０３】
微細針突出部モールド３０２（図３Ｂに図示される）をプラズマ処理した後、微細針突出部モールド３０２は、次いで、図４Ａに示されるように、シラン処理溶液４００を複数の微細針３０４の各々および上面３０６に適用することによって、シラン処理され得る。例えば、微細針突出部モールドは、トリクロロ（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）シランを使用してシラン処理され得る。
【０１０４】
いくつかの事例では、微細針突出部モールド３０２は、例えば、デシケータの内側等の真空下でシラン処理され得る。
【０１０５】
微細針突出部モールド３０２をシラン処理した後、第１の成形可能材料３００が、次いで、微細針突出部モールド３０２上に成型され得る。第１の成形可能材料３００は、次いで、乾燥し、それによって、微細針空洞モールド４０２を形成することを可能にされ得る。微細針突出部モールド３０２のシラン処理は、図４Ｂに示されるように、成型プロセス中に微細針突出部モールド３０２と微細針空洞モールド４０２との間にシラン処理された層４０４を提供する。シラン処理された層４０４は、微細針突出部モールド３０２と微細針空洞モールド４０２と（両方が第１の成形可能材料３００から作製され得る）が、互いに接合することを防止し得る。故に、シラン処理された層４０４は、微細針空洞モールド４０２が乾燥すると、微細針空洞モールド４０２が微細針突出部モールド３０２から除去され得る容易性を増加させるために、使用されることができる。
【０１０６】
図４Ｃに示されるように、微細針空洞モールド４０２は、微細針突出部モールド３０２から除去されており、微細針空洞モールド４０２は、微細針空洞モールド４０２の表面４０８の中に延びている複数の微細針空洞４０６を含む。複数の微細針空洞４０６は、サイズおよび形状が微細針突出部モールド３０２の複数の微細針３０４に対応し得る。微細針突出部モールド３０２と同様、複数の微細針空洞４０６の各々および表面４０８は、次いで、それにプラズマ３０８を印加することによって、活性化され得る。
【０１０７】
第２の成形可能材料３１０は、次いで、図４Ｄに示されるように、微細針空洞モールド４０２上に成型され得る。第２の成形可能材料３１０を成型することに先立った複数の微細針空洞４０６および表面４０８のプラズマ処理は、同様に、親水性表面を作成し、親水性表面は、成型プロセス中、微細針空洞モールド４０２を覆い、複数の微細針空洞４０６の各々の中への第２の成形可能材料３１０の流動を促進し、それによって、より正確な成型プロセスを可能にする。
【０１０８】
第２の成形可能材料３１０は、次いで、乾燥することを可能にされ、それによって、複数の中実微細針４１２を含む中実微細針アレイ４１０を作成し得る。複数の中実微細針４１２は、同様に、サイズおよび形状が微細針突出部モールド３０２の複数の微細針３０４に対応し得る。いくつかの事例では、微細針空洞モールド４０２および中実微細針アレイ４１０は、上で説明されるように、中実微細針アレイ４１０が乾燥して第２の成形可能材料３１０を濃縮している間、真空圧下に設置され得る。
【０１０９】
同様に、中実微細針アレイ４１０の乾燥を補助するために、微細針空洞モールド４０２および中実微細針アレイ４１０は、加熱され得る。例えば、微細針空洞モールド４０２および中実微細針アレイ４１０は、中実微細針アレイ４１０をさらに乾燥させるように、プレート上に設置され得る。
【０１１０】
ここで図４Ｅを参照すると、中実微細針アレイ４１０は、微細針空洞モールド４０２から除去され得る。中実微細針アレイ４１０は、次いで、対象の皮膚に適用され得る。上記のように、薬液が、中実微細針アレイ４１０の成型に先立って、第２の成形可能材料３１０に添加され、その中に混合され得る。したがって、複数の中実微細針４１２が、皮膚によって吸収されると、第２の成形可能材料３１０内で保持される薬液は、経皮的に対象に投与される。故に、対象に投与される薬液の量は、第２の成形可能材料３１０の中に混合される薬液の量、および複数の中実微細針４１２のサイズおよび形状に比例する。
【０１１１】
代替として、または加えて、中実微細針アレイ４１０は、中実微細針アレイ４１０を対象の皮膚に適用することに先立って、薬液でコーティングされ得、それによって、対象に投与される薬液の量を増加させる。上で説明される方法が薬物の経皮的送達に使用されるべき微細針アレイとして使用するために好適である種々の異なる材料を用いて実施され得ることも理解されたい。
【０１１２】
従来的な薬物送達微細針は、概して、４つの分類に分けられる：中実、コーティングされている、溶解している、および中空。その一方で、微細針を作成するために使用される従来的な材料は、概して、軟質材料から作製される微細針と（皮膚のものに近い弾性率を有する、例えば、ヒドロゲル）、硬質材料を備えている微細針と（皮膚のものよりもはるかに大きい弾性率を有する、例えば、ステンレス鋼または軟質樹脂）を含む２つの主要なカテゴリに分割されることができる。
【０１１３】
硬質微細針は、皮膚と比較して、はるかに高いヤング率を有し、したがって、異なる皮膚タイプの中に効果的に貫通することができる。しかしながら、材料の固有の性質に起因して、薬物は、常に微細針の中に装填されるとは限らないこともある。代わりに、硬質微細針に関して、薬物は、微細針上のコーティングとして、または微細針によって作成される細孔の上に薬物を適用することによって、送達され得る。しかしながら、微細針をコーティングするとき、送達投与量は、いくつかの用途のためには少なすぎ得る。同様に、薬物が微細針によって作成される細孔の上に送達されるとき、送達率は、いくつかの用途のためには低すぎ得る。故に、硬質針を使用して、有意義な薬物投与量を送達することは困難であり得る。
【０１１４】
逆に、軟質材料は、薬物が成型前材料溶液との混合を通して微細針の内側に埋め込まれ得るので、有意義な（高い）薬物投与量を送達することが可能であり得る。薬物放出は、貫通時、微細針（ヒドロゲル形成針）からの薬物の拡散または皮膚の中への微細針の溶解／分解（微細針を溶解させること）を通して、起こり得る。しかしながら、一般的な問題として、多くの軟質微細針が、実際には、皮膚の中に効果的に貫通しないか、または、ある場合、異なる皮膚タイプ上で使用されるときに著しい変動性を有する。さらに、軟質材料の中への薬物組み立ては、薬物と材料基質との相互作用を生成し得、それは、放出プロファイルまたは薬物有効性に影響を及ぼし得る。
【０１１５】
図５Ａおよび５Ｂは、乳化された複合溶液を調製するためのプロセスを示す。乳化された複合溶液は、依然として、有意義な薬物投与量を提供しながら、対象の皮膚に効果的に貫通するために十分に硬質である複数のマクロＰｏＳＨ微細針を備えているマクロ多孔質構造の硬質（マクロＰｏＳＨ）微細針アレイを作成するために使用されることができる。
【０１１６】
具体的には、薬液５００とポリマー液体５０２とが、最初に、図５Ａに示されるようにコンテナ５０４に添加され得る。薬液５００は、次いで、ポリマー液体５０２の中に乳化され得る。薬液５００をポリマー液体５０２の中に乳化することは、図５Ｂに示されるように、乳化された複合溶液５０６をもたらし、複合溶液５０６は、複数の薬液の微液滴５０８を含み、微液滴５０８は、ポリマー液体５０２の全体を通して均質に分散されている。選択されるポリマー液体５０２は、乳化された複合溶液５０６が固化または乾燥すると、生成される固体マクロＰｏＳＨ材料がヒトの皮膚のそれよりかなり高いヤング率を有するように、選定され得る。例えば、いくつかの事例では、固体マクロＰｏＳＨ材料は、ヒトの皮膚のものの１０〜１，０００倍のヤング率を有し得る。
【０１１７】
皮膚の機械的特性は、例えば、年齢、人種、生活様式、水和、および種々の他の要因等の多数の要因に応じて、個人間でかなり変動し得る。したがって、対象の皮膚のヤング率は、約０．０５ＭＰａ〜１ＭＰａであり得る。
【０１１８】
ここで図６Ａ−６Ｃを参照すると、上で説明される乳化された複合溶液５０６を使用して作成される複数のマクロＰｏＳＨ微細針６０２を含むマクロＰｏＳＨ微細針アレイ６００が、示される。いくつかの事例では、マクロＰｏＳＨ微細針アレイ６００は、本明細書に説明される方法を使用して作成され得る。いくつかの事例では、マクロＰｏＳＨ微細針アレイ６００は、任意の他のタイプの好適な微細針成形プロセスを使用して作成されることができる。
【０１１９】
マクロＰｏＳＨ材料が皮膚のそれよりかなり高いヤング率を有するので、マクロＰｏＳＨ微細針６０２は、治療中に対象の皮膚に効果的に貫通するように構成されることができる。しかしながら、図６Ｂおよび６Ｃで最良に図示されるように、各マクロＰｏＳＨ微細針６０２の表面は、極めて多孔質であり得る。例えば、いくつかの事例では、マクロＰｏＳＨ微細針６０２の表面上の（および内部容積の全体を通した）細孔６０４は、非限定的例として、１μｍ〜１０μｍに及び得る。
【０１２０】
マクロＰｏＳＨ微細針６０２の多孔性の高いレベルにより、マクロＰｏＳＨ微細針６０２の全体を通して配置される薬液の微液滴５０８は、対象の皮膚の中へのマクロＰｏＳＨ微細針６０２の貫通に時に放出され得る。したがって、マクロＰｏＳＨ微細針６０２は、同時に、従来的な硬質微細針より大量の薬液が対象に投与されることを可能にしながら、対象の皮膚に効果的に貫通することが可能な高いレベルの硬度を提供する。
【０１２１】
ここで図７Ａ−７Ｄを参照すると、可撓性微細針パッチを作成するためのプロセスが、図示される。図７Ａに示されるように、成形可能微細針材料７００が、最初に、微細針モールド７０２上に成型され得る。いくつかの事例では、成形可能微細針材料７００は、上で説明される乳化された複合溶液５０６を備え得る。他の事例では、成形可能微細針材料７００は、硬質微細針（すなわち、ヒトの皮膚のそれよりかなり高いヤング率を有する微細針）を作成するための任意の他の好適な成形可能材料を備え得る。
【０１２２】
ここで図７Ｂを参照すると、成形可能微細針材料７００が微細針モールド７０２上に成型されると、余分な成形可能微細針材料７００は、成形可能微細針材料７００が微細針モールド７０２の微細針形成空洞７０４のみを充填するように、微細針モールド７０２から除去され得る。
【０１２３】
余分な成形可能微細針材料７００が除去された後、微細針形成空洞７０４が成形可能微細針材料７００で充填されると、フレキシブル基板ポリマー７０６が、図７Ｃに示されるように、微細針モールド７０２上に成型され得る。成形可能微細針材料７００およびフレキシブル基板ポリマー７０６の両方は、次いで、乾燥することを可能にされ得る。
【０１２４】
成形可能微細針材料７００およびフレキシブル基板ポリマー７０６が乾燥すると、それらは、可撓性背面基板７１２によって接続される複数の微細針７１０を有する可撓性微細針パッチ７０８を集合的に形成し得る。この可撓性微細針パッチ７０８は、次いで、図７Ｄに示されるように、微細針モールド７０２から除去され得る。
【０１２５】
可撓性微細針パッチ７０８（図８Ａおよび８Ｂに示される）の可撓性は、可撓性微細針パッチ７０８が人体の任意の部分（例えば、腕、膝、首等）に容易に形状適合することを可能にする一方で、微細針７１０の硬度は、それらが対象の皮膚に効果的に貫通し、薬物投与のために皮膚に貫通することを可能にする。
【０１２６】
さらに、上で説明される方法（図７Ａ−７Ｂに示される）を使用して、種々のサイズであり、種々の数の微細針を含む可撓性微細針パッチが、作成されることができる。例えば、図９は、可撓性微細針パッチ７０８より大きく、数本多い微細針９０２を含む別の可撓性微細針パッチ９００を図示する。故に、投与量およびサイズは、適宜、所与の用途のために調節されることができる。
【０１２７】
ここで図１０を参照すると、別の可撓性微細針パッチ１０００が、図示される。上で説明される可撓性微細針パッチ７０８、９００と同様、可撓性微細針パッチ１０００は、可撓性背面基板１００４によって接続される複数の微細針１００２を含む。しかしながら、可撓性微細針パッチ１０００は、その中に埋め込まれた電子チップ１００６をさらに含む。電子チップ１００６は、可撓性であり、無線で給電され得、センサ１００８、ＬＥＤライト１０１０、および無線通信デバイス１０１２と通信し得る。
【０１２８】
電子チップ１００６は、センサ１００８を使用して、複数の微細針１００２を通した薬物放出率を監視するように構成され得る。薬物放出率が所定のレベルに到達したとき、電子チップ１００６は、ＬＥＤライト１０１０を点灯し、薬物放出率が所定の閾値を下回ったこと、または可撓性微細針パッチ１０００内に含まれる薬液が枯渇したことを対象もしくはユーザに警告するように構成され得る。
【０１２９】
電子チップ１００６は、記憶されたデータおよび／またはセンサ１００８から入手されるデータをリーダ１０１４に無線で伝送するように構成され得る。例えば、いくつかの事例では、電子チップ１００６は、可撓性微細針パッチ１０００上に装填される薬物のタイプまたは投与量を識別および／または追跡するためのＲＦ  ＩＤタグを含み得る。いくつかの他の事例では、可撓性微細針パッチ１０００の薬物放出率は、リーダ１０１４を使用して、断続的にチェックされ得る。リーダ１０１４は、スマートフォン、ウェアラブル電子デバイス、ＲＦ  ＩＤタグリーダ、ラップトップ、または任意の他の好適な無線リーダであり得る。
【０１３０】
いくつかの事例では、電子チップ１００６は、可撓性微細針パッチ１０００から対象に投与されている薬物放出を制御するようにさらに構成され得る。例えば、いくつかの事例では、電子チップ１００６は、薬液を微細針１００２に供給するように構成されるマイクロポンプ（例えば、圧電ポンプ）と通信し得る。
【０１３１】
いくつかの他の事例では、微細針１００２は、温度依存性薬物放出プロファイルを示す感熱性材料を備え得る。例えば、微細針１００２は、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡＭ）等の熱応答性材料であり得る。これらの事例では、電子チップ１００６は、加熱／冷却源（例えば、ペルチェ熱電加熱または冷却パッチ、抵抗伝導加熱器等）と通信し、加熱／冷却源を使用して微細針１００２の温度を変調し、対象に投与されている薬物放出を増加または減少させるように構成され得る。
【０１３２】
さらにいくつかの他の事例では、微細針１００２は、ヒドロゲルベースの材料を備え得、電子チップ１００６は、微細針１００２と皮膚との間の電圧差を生成し、それによって、微細針１００２を通した薬物放出の制御を可能にするように構成され得る。
【０１３３】
ここで図１１Ａ−１１Ｃを参照すると、伸縮性微細針モールド１１００が、図示される。伸縮性微細針モールド１１００は、複数の微細針形成空洞１１０２を含み、伸縮性ポリマーを備え得る。
【０１３４】
図１１Ａに示されるように、伸縮性微細針モールド１１００は、伸縮性微細針モールド１１００が引き伸ばされていないとき、静止長さ１１０４を有し得る。ポリマー１１０６を伸縮性微細針モールド１１００の中に成型している間、伸縮性微細針モールド１１００は、図１１Ｂに示されるように、引き伸ばされた長さ１１０７まで引き伸ばされている。いくつかの事例では、引き伸ばされた長さ１１０７は、静止長さ１１０４の少なくとも３倍であり得る。伸縮性微細針モールド１１００を伸張することは、極めて粘着性の溶液であり得るポリマー１１０６が、より容易に微細針形成空洞１１０２に流入することを可能にする。いくつかの事例では、ポリマー１１０６は、加えて、微細針形成空洞１１０２の中へのその浸透を確実にするように、伸縮性微細針モールド１１００上に擦り込まれ得る。
【０１３５】
ポリマー１１０６が伸縮性微細針モールド１１００上に成型されている状態で、伸縮性微細針モールド１１００は、次いで、図１１Ｃに示されるように、その静止長さ１１０４に戻るように解放され得る。伸縮性微細針モールド１１００が静置位置（図１１Ｃに示される）にある状態で、伸縮性微細針モールド１１００内のポリマー１１０６は、乾燥することを可能にされ、微細針アレイ１１０８を作成し得る。
【０１３６】
伸縮性微細針モールド１１００から微細針アレイ１１０８を除去するとき、伸縮性微細針モールド１１００は、微細針アレイ１１０８の容易な除去を可能にするように、もう一度引き伸ばされ得る。いくつかの事例では、ポリマー１１０６を成型している間、伸縮性微細針モールド１１００が引き伸ばされているので、乾燥プロセスは、余分な加熱または真空圧の印加を含まないように制御され得る。
【０１３７】
（実施例）
１つの非限定的研究では、上で説明されるＣＯＬ微細針モールド形成技法が、以下の例示的手順で使用された。第１に、２Ｄ図面が、３Ｄ構造を製作するために使用された。ここで、微細針モールドが、６０Ｗの最大電力を用いたＣＯ２カッタ、Ｂｏｓｓ  ＬＳ−１４１６を使用して、一般的に使用されている透明成型アクリル板上に彫刻された。透明成型アクリル板のＦＴＩＲ透過スペクトルは、シートの切断に関与するＣＯ２レーザの約１０．６μｍ波長である合理的吸収を有することが示された。最初に、レーザビームは、アクリル板の表面上に自動集束させられた。
【０１３８】
製作は、上で説明されるように、それらの中心交差点のみにおいて重複する線を彫刻することによって、実施された。各線は、同一のレーザ電力および彫刻速度を用いて彫刻され、起動あたりほぼ同一の深度をもたらした。しかしながら、上で議論されるように、中心交差点における彫刻深度は、この点が複数回横断されることに起因して、より高かった。
【０１３９】
彫刻されたアクリルモールドは、次いで、表面および彫刻されたエリアから埃および粒子を除去するように、イソプロパノールおよび蒸留水で洗浄された。窒素ガンが、表面上の余分な水を除去するために使用された。モールドは、次いで、３０分にわたって８０℃において大気オーブン内で乾燥させられた。次のステップでは、モールドの複製が、アクリル板上にポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）（エラストマ対硬化剤の１０：１重量比を伴う）を成型することによって作成された。ＰＤＭＳ成型シートは、脱気され、続いて、２時間にわたって８０℃においてオーブン内で硬化させられた。
【０１４０】
ＰＤＭＳ微細針は、次いで、アクリルモールドから切り離され、ＰＤＭＳの表面を活性化するために酸素プラズマで処理された。微細針は、次いで、デシケータ内の真空下で一晩、トリクロロ（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）シランでシラン処理された。簡潔には、サンプルが、デシケータ内に設置され、１０μＬのシラン溶液が、デシケータ内のアルミニウム箔片上に分注された。デシケータは、次いで、真空処理され、プロセスを完了するために一晩、その条件で保たれた。ＰＤＭＳ（１０：１の比を伴う）は、シラン処理された微細針上に（モールドを作成するために）成型され、その後、大気オーブン内で脱気することおよび硬化させることが続いた。シラン層は、ＰＤＭＳ微細針とＰＤＭＳモールドとの間に障壁を作成し、それによって、それらが互いに接合し、それらの切り離しを促進することを防止する。最終ＰＤＭＳモールドは、異なるポリマーから微細針を作成するために使用された。ポリマーベースの微細針の製作に使用される方法が、下で説明される。
【０１４１】
レーザカッタの特性評価が、微細針の所望の形状およびサイズを達成することにおいて重要な要因であることが見出された。図１２Ａは、異なるレーザ電力および速度設定に関するアクリル基板上の彫刻深度を示す。アクリルモールドを製作するために、５ｍｍ／秒および１０ｍｍ／秒の２つの異なる速度設定が、選定された。後、彫刻深度へのレーザ電力の影響が、（１％分解能を用いて）評価された。カッタは、レーザカッタの最大電力設定（６０Ｗ）の９％であった、５．４Ｗを上回る電力レベルにおいてアクリル表面を彫刻し始めたことが示された。その一方で、５．４Ｗを下回る電力レベルに関して、彫刻が観察されなかった。
【０１４２】
したがって、（既に記述された速度に関する）５．４Ｗレーザ電力が、細かい彫刻分解能を達成するために選定され、この例で全ての製作された微細針アクリルモールドに使用された。異なる形状、サイズ、および角度の微細針が、レーザ走査速度、各針を製作するために使用される線の数、および線の長さという３つのパラメータを改変することによって、製作された（図１２Ｂ参照）。
【０１４３】
下記の表１で詳述される線の長さ（１ｍｍおよび１．５ｍｍ）および彫刻速度（５ｍｍ／秒および１０ｍｍ／秒）に関する２つの異なるレベルが、この実験で考慮された。５つのレベルも、アクリルモールドを製作するために使用される線の数に関して考慮され、線の数は、４、６、８、１０、および１２本であった。
【０１４４】
線の長さは、針の高さに著しく影響を及ぼさないことが観察された。しかしながら、より長い線が、わずかにより鋭い針につながり、それは、おそらく、交差点においてより安定したレーザビームを有するより長い線の結果である。
【０１４５】
針の用途に応じて、針の特定のサイズが、要求され得る。高さおよび先端角度は、微細針の２つの主要な特性である。この実験に示されるように、図１２Ｃで特性評価されるこれら２つの要因は、線の数または彫刻速度のいずれかを変化させることによって、容易に制御されることができる。
【表１】
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【０１４６】
異なる上記の要因を使用して、製作された微細針の形状への影響をより良好に例証するために、製作された針のプロファイルが、画像処理を使用して捕捉および定量化された。図１３は、第１の列が、１ｍｍの彫刻線を伴って製作された微細針を描写し、第２の列が、１．５ｍｍの線の長さを伴う針を示す結果として生じた微細針の形状を示す。上で議論されるように、異なる線の長さは、針の高さが大抵は彫刻線の数に依存するという事実に起因して、深度（または針の高さ）が大きく異ならなかった。しかしながら、線の長さは、より長い線がより鋭い円錐形を作成する針の全体的形状に影響を及ぼす。観察可能に、より高い高さを伴う針が、単純に、線の数を増加させ、各針を製作することによって、達成可能である。
【０１４７】
故に、異なる高さおよび先端角度の針が、本明細書に開示される提案される技法および方法を用いて製作されることができる。この実験では、上で説明されるように、製作された微細針モールド空洞は、２つの部分、先頭部および基部を有した。先頭部は、微細針適用のために好適な細い円錐形を有し、基部は、上で説明される星様形状を有した。これら２つの部分を分離し、微細針モールドの先頭部のみを使用するために、アクリルの２枚のシートが、互いの上に設置され、底部シートは、５．５ｍｍであり、上部シートは、１．５ｍｍの透明成型アクリル板であった。
【０１４８】
続いて、レーザカッタが、本明細書に説明されるＣＯＬ技法を使用して、シートを彫刻するために使用された。この実験では、彫刻電力は、追加のシートを補償するために、最大電力の最大１２％までわずかに増加された。上部シートは、基礎部分のみを含むために十分に薄いように選定された。これら２枚のシートは、次いで、かみそりの刃を使用して、互いから分離された（シートは、彫刻点において互いに弱く取り付けられた）。したがって、上部シートの除去後、底部シートは、微細針の先頭部分のみを含んだ。
【０１４９】
底部シートは、次いで、ＰＤＭＳ微細針を製作するために使用された（図１４Ａ参照）。故に、円錐形を有した製作されたＰＤＭＳ微細針が、達成される（図１４Ａ）。
【０１５０】
各針の体積が、次いで、モールド製作パラメータに基づいて計算された（図１４Ｂ参照）。この計算は、各針が運び得る薬物の推定量を提供した。
【０１５１】
通常の市販の微細針パッチサイズは、約３０〜４０ｃｍ２である。使用されたレーザ切断システムの作業プラットフォームは、１６インチ×１２インチであり、それによって、共通パッチサイズを伴う微細針パッチの製作を可能にした。これを示すために、１１２２本の微細針を含む６×６ｃｍ２パッチが、製作された。このパッチは、図１５に示される。
【０１５２】
分解性微細針が、ＰＶＡポリマーを使用して製作された。ＰＶＡは、その優れた化学抵抗および物理的性質、低い毒性、および高い生体適合性に起因して、創傷包帯、インプラント、細胞カプセル化、薬物送達システム、ソフトコンタクトレンズ、および歯科用途を含む種々の分野内の広い実用的用途を伴う水溶性ポリマーである。ＰＶＡの水溶液は、成型乾燥プロセスを通してヒドロゲルを形成することができ、ＰＶＡが、脱水プロセス中に物理的に架橋する。
【０１５３】
従われる製作手順が、図１６Ａ−１６Ｅに示される。最初に、１０％ＰＶＡ溶液が、蒸留水内でＰＶＡ粉末を混合することによって調製された。薬物モデルとして、フェノールレッドｐＨ色素粉末が、０．１％（重量／体積）濃度を生成するように混合物に添加された。混合物は、均一な溶液を生成するように、５時間にわたって５０℃においてオーブン内に設置された。次に、微細針ＰＤＭＳモールドが、５分にわたって酸素プラズマ処理された。プラズマ処理は、ＰＤＭＳ微細針モールド空洞の中へのＰＶＡ（１０％）溶液の浸透を促進する親水性表面を作成する（図１６Ａ）。モールドは、次いで、調製されたＰＶＡ溶液に浸され（図１６Ｂ）、サンプルは、７日にわたって真空条件下でデシケータ内に設置された（図１６Ｃ）。これは、モールド空洞の内側の閉じ込められた気泡が現れ、ＰＶＡ溶液によって置換されることを可能にした。真空条件（５日間）は、水分をゆっくりと除去し、高密度ＰＶＡ溶液を生成する。７日の余分な時間を回避するために、真空オーブンが、気泡をより速く除去し、溶液を数時間で高密度にするために使用され得る。さらに、薬物が、わずかに高温において分解しないようなものである場合、熱も、高密度化プロセスを加速するように印加され得る。モールドは、次いで、ＰＶＡパッチを乾燥させ、架橋するように、４０℃におけるホットプレート上に設置された（図１６Ｄ）。５時間後、ＰＶＡ微細針パッチは、微細針モールドから除去されるために十分に硬質であった（図１６Ｅ）。いくつかの事例では、４０℃における最終乾燥ステップは、薬物が高温に敏感である場合において、２日にわたって室温において乾燥デシケータ内で微細針パッチを乾燥させることによって置換されることができる。
【０１５４】
方法を用いた調製されたＰＶＡ微細針は、十分な物理的安定性を示した（図１６Ｆ、赤色はフェノールレッドに起因する）。サンプルから撮影されたＳＥＭ画像は、ＰＶＡ針が最小粗度および非常に低い多孔性を伴う平滑表面を有することを示す（図１６Ｇ）。これは、最小限の空気が構造の内側に閉じ込められたＰＶＡの高密度構造を示す。薬物放出機構を検討するために、微細針パッチは、リン酸緩衝食塩水に浸され、インキュベータの内側に設置された。薬物モデルの役割を果たしたフェノールレッド色素は、パッチが透明になるように、１日後に殆ど完全にパッチから放出されたことが観察された（図１６Ｈ）。
【０１５５】
しかしながら、針は、ＰＢＳ内で数日にわたってそれらの構造を保持した（図１６Ｈ−１６Ｉ）。結晶化度および水素結合の増加は、ＰＶＡ微細針パッチの低い分解率のために主要な理由となっていることもある（図１６Ｈ）。結晶化度は、乾燥条件にも依存し得る。例えば、室温における低速乾燥は、結晶の低速形成を可能にし得る。
【０１５６】
ＦＴＩＲスペクトルが、ＰＶＡ微細針パッチに関して入手され、非架橋ＰＶＡと比較された（図１６Ｊ）。１１４３ｃｍ−１ピークの強度の増加が、非架橋ＰＶＡと比較して、ＰＶＡ微細針パッチに関して観察され、それは、物理的に架橋したＰＶＡの結晶度の増加のインジケータであった。さらに、遊離水の脱水が、追加の水素結合の形成（ヒドロキシル基の強度の増加、ＦＴＩＲ（図１６Ｊ参照））に起因して、ポリマー鎖を互いに近づけ得、それは、ポリマー網の形成を促進するために十分な架橋点を提供し得る。
【０１５７】
膨潤および分解試験も、製作されたＰＶＡ微細針に関して実施された（図１６Ｋ−１６Ｌ）。重量を量られた乾燥ＰＶＡ微細針パッチが、１、６、１２、２４、および４８時間にわたって３７℃において放出媒質（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）に浸された。規則的間隔で、膨潤サンプルは、紙で優しく拭われ、重量を量られ、次いで、サンプルは、一定の重量に到達するように室温で乾燥させられ、次いで、ＰＢＳの中に戻るように浸された。膨潤度および分解率は、下記の式１および式２を使用して計算された。
【数１】
2020536777.tif 000004
【数２】
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【０１５８】
式中、Ｍは、紙で拭われた膨潤サンプルの重量であり、Ｍｄは、ＰＢＳ内の浸されたサンプルの乾燥質量であり、Ｍｊは、サンプルの初期乾燥質量である。
【０１５９】
別の重要なメトリックは、微細針パッチの薬物容量であった。これは、モールドの製作パラメータおよびポリマーの性質に依存した各微細針の体積に依存した（図１４Ｂ参照）。薬物対ポリマーの初期混合比（質量／質量）、およびポリマーおよび薬物の密度が把握されている場合、各針によって運ばれる薬物の量は、容易に決定されることができる。最終的に、各パッチ内の針の数が、送達された薬物の全用量を決定するであろう。
【０１６０】
生体外薬物放出に関して、光学的に透明であり、皮膚組織との類似性を有するウシの皮膚に由来するゼラチンヒドロゲルが、薬物放出研究のためのモデル組織として使用された。１０パーセントゼラチンが、凝固のために冷蔵庫内に設置された。次いで、ポリマー膜（微細針を含む）が、ヒドロゲル表面の上を覆って設置された（図１６Ｍ）。フェノール色素を含む１×１ｃｍ２の微細針パッチが、次いで、微細針をゼラチンヒドロゲルの中に挿入するように膜表面に対して押し付けられた（図１６Ｍ）。ポリマー膜は、拡散障壁としての機能を果たし、微細針のバルクＰＶＡ基板から下層のゼラチンヒドロゲルの中への薬物の急激な放出を防止した。
【０１６１】
フェノールレッドが、モデル薬物として使用され、標準曲線が、薬物放出を定量化するために描かれた。各タイムスタンプにおいて、微細針パッチが、さらなる放出を停止するようにヒドロゲルから切り離された（図１６Ｎ−Ｐ）。図１６Ｎおよび１６Ｏでは、ヒドロゲルの中に放出されるフェノールレッドモデル薬物の放出深度は、概して、微細針パッチによって作成される微細孔を包囲する影付きの円によって示される。温度を上昇させることによって、ゼラチンは、液化し、４５０ｎｍ波長におけるＵＶ−ＶＩＳ分光法を使用して放出されるフェノールレッド濃度の測定を可能にした。微細針の内側のカプセル化されたフェノールレッドの殆ど半分が、２０分で放出され、残りが、次の５時間で放出された（図１６Ｎ−Ｐ）。試験は、室温において実施された。薬物の殆どが、実際のシナリオでは、最初の１時間で放出されたので、ＰＶＡ微細針は、次いで、皮膚から除去され、廃棄されることができた。
【０１６２】
薬物放出は、ヒドロゲルを通した薬物拡散によって、またはヒドロゲルの分解によってのいずれかで統制される。したがって、膨潤および分解試験が、ＰＶＡからの薬物放出の機構を理解するために、３７℃において４８時間にわたってＰＢＳ内でＰＶＡ微細針パッチを培養することによって実施された（図１６Ｋ−Ｌ）。分解試験結果によると、ＰＶＡの６．８１％のみが、４８時間の間に分解し（図１６Ｌ参照）、したがって、ポリマー浸食は、ＰＶＡからの薬物放出で重要な役割を果たさなかった。
【０１６３】
しかしながら、ＰＶＡの高親水性質が、水の高い吸収、その結果として、放出媒質内の薬物の高速拡散につながった。拡散制御放出では、分子サイズおよび重量が、重要な役割を果たす。フェノールレッドは、小分子と見なされ、その高速放出は、拡散制御放出理論によって解説されることができる。ＰＢＳ内のＰＶＡ微細針の培養後、遊離水は、平衡状態に到達するまで、ポリマーネットワークの空の領域の中に浸透した。ＰＶＡの膨潤は、浸透圧がポリマーネットワークの構造を安定した状態で維持する架橋結合の力に等しくなるまで、約１時間にわたって継続した。その時点で、さらなる水分獲得は、観察されなかった。ＰＶＡ微細針が、ここでは例として示されたことを理解されたい。微細針は、代替として、例えば、光硬化性樹脂（図１７Ａに示されるポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）（図１７Ｂに示される）およびキトサン（図１７Ｃに示される）を含む異なるポリマーを用いて製作され得る。
【０１６４】
レーザによる穿孔の種々の異なる方法が、本開示の範囲内である。例えば、レーザ穿孔は、図１８Ａ−１８Ｃに示されるように、単発穿孔、トレパニング、および螺旋穿孔を使用して達成され得る。
【０１６５】
穿孔のための基本的方法のうちの１つは、図１８Ａに示される単発穿孔である。方法は、ある点においてレーザビームを集束させ、パルスモードでレーザ電力を励起することによって、表面上に孔を作成することができる。このプロセスは、概して狭い、円筒形の鈍い孔を作製することができる。単発穿孔は、基部直径が先端直径より大きい円錐形の孔を生じさせないこともある。単発穿孔は、針の基部直径の制御を可能にしないこともある。逆に、本明細書に説明されるＣＯＬ方法は、例えば、幅１．５ｍｍおよび１ｍｍの基部直径等の異なる基部直径を伴う針の実装を可能にする。
【０１６６】
穿孔のための別の方法は、図１８Ｂに示されるトレパニングである。穿孔の方法は、ユーザ定義された直径を伴うより広い孔をもたらす。しかしながら、円錐形の形成を可能にするための孔構造の３Ｄ成形が存在しない。螺旋穿孔は、トレパニング穿孔の同一の不利点に同様に悩まされるように、図６ｃに示されるようなトレパニングに類似する。逆に、本明細書に説明されるＣＯＬ方法は、２Ｄ設計を３Ｄ円錐形構造に変換する。ＣＯＬ技法は、ＣＯ２レーザ切断システムを利用し、モールドを作製することができる。この実装では、モールド製作の寸法を限定する唯一の要因は、レーザの作業プラットフォームの寸法である。
【０１６７】
本発明は、１つ以上の好ましい実施形態の観点から説明されており、明示的に記述されるものを別として、多くの均等物、代替物、変形例、および修正が、可能であり、本発明の範囲内であることを理解されたい。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
2020536777.tif 000029
【図９】
2020536777.tif 000030
【図１０】
2020536777.tif 000031
【図１１Ａ】
2020536777.tif 000032
【図１１Ｂ】
2020536777.tif 000033
【図１１Ｃ】
2020536777.tif 000034
【図１２Ａ】
2020536777.tif 000035
【図１２Ｂ】
2020536777.tif 000036
【図１２Ｃ】
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【図１３】
2020536777.tif 000038
【図１４Ａ】
2020536777.tif 000039
【図１４Ｂ】
2020536777.tif 000040
【図１５】
2020536777.tif 000041
【図１６Ａ】
2020536777.tif 000042
【図１６Ｂ】
2020536777.tif 000043
【図１６Ｃ】
2020536777.tif 000044
【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１６Ｇ】
2020536777.tif 000048
【図１６Ｈ】
2020536777.tif 000049
【図１６Ｉ】
2020536777.tif 000050
【図１６Ｊ】
2020536777.tif 000051
【図１６Ｋ】
2020536777.tif 000052
【図１６Ｌ】
2020536777.tif 000053
【図１６Ｍ】
2020536777.tif 000054
【図１６Ｎ】
2020536777.tif 000055
【図１６Ｏ】
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【図１６Ｐ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
2020536777.tif 000059
【図１７Ｃ】
2020536777.tif 000060
【図１８Ａ】
2020536777.tif 000061
【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【国際調査報告】
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