(57)【要約】  μ−オピオイド受容体アゴニストのクラス及びその調製方法及び医化学の分野に属する医療分野におけるその使用が開示される。μ−オピオイド受容体アゴニストは、Ｇタンパク質シグナル伝達経路の選択性を有意に増加させ、優れた薬力学的効果を呈することができるだけでなく、安全性を有意に改善する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
2020534294.tif 000060
［式中、
Ａｒ１が、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールであり；
Ａが、−Ｃ１−２アルキレン、又は−Ｃ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり；
Ｂが、−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２又は−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｔにより置換されているか又は非置換の６−１２員ヘテロアリールを形成し、Ｔは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ビス（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ニトリル基、ベンジル又はフェニルであり；
Ａｒ２が、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換５−６員ヘテロアリールであり、ここでフェニル又は５−６員ヘテロアリールは、以下の置換基：−ＯＨ，ハロゲン、ニトリル基、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ビス（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ベンジル又はフェニルの一又は複数で置換されていてもよい］
により表される化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニル、ピリジル、置換フェニル、又は置換ピリジルであり、ここで、フェニル又はピリジルが、以下の置換基：−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、又はハロゲンの一又は複数で置換されていてもよく； 
Ｔが、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシであり；
Ａｒ２が、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル又はピラゾリルであり、ここで、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル又はピラゾリルが、以下の置換基：−ＯＨ，ハロゲン、ニトリル基、−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−の一又は複数で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及び薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、ピリジル、又は置換ピリジルであり、ここで、ピリジルが、以下の置換基：−Ｃ１−３アルキル、フッ素又は塩素の一又は複数で置換されていてもよく； 
Ａが、−Ｃ１−２アルキレン、又はメチル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり、
−ＮＲ１Ｒ２が、
2020534294.tif 000061
であり；ここで、Ｔが、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３であり；
Ａｒ２が、フェニル、チエニル又はピラゾリルであり、ここで、フェニル、チエニル又はピラゾリルが、以下の置換基：−ＯＨ，ハロゲン、ニトリル基、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ３の一又は複数で置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及び薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、
2020534294.tif 000062
であり；
Ａが、−Ｃ１−２アルキレンであるとき、Ａｒ２が、
2020534294.tif 000063
であり；
Ａが、メチル−置換−Ｃ１−２アルキレンであるとき、Ａｒ２が、
2020534294.tif 000064
である、
請求項３に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩。
【請求項５】
化合物が：
（３−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
Ｎ−メチル−２−（（（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
（３−クロロ−２−メチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−クロロ−チオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（３，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−メチル−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−メチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
３−｛［（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミノメチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル；
（（３−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
４−｛［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン］メチル｝−３−トリフルオロメトキシフェノール；
（２−ジフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（５−クロロ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
２−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−メトキシ−２−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン；
６−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン；
３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミド；
［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−１−アミン；
（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−２−アミン；
（３−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−クロロチオフェン−２−イル）−メチル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３，４−ジメチル−ベンジル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３−クロロ−２−メチル−ベンジル）−アミン；又は
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）−メチル）−アミンである、
請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩。
【請求項６】
治療的有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及び薬学的に許容される塩、並びに任意選択的に医学的に許容される担体及び／又は添加剤を含むことを特徴とする、薬学的組成物であって、担体が、例えば食塩水、ホットプレス水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、グルコース、マルトデキストリン、グリセロール、エタノール及びそれらの混合物であり；添加剤が、例えば希釈剤、潤滑剤、接着剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤、湿潤剤、分散剤、界面活性剤、緩衝生理食塩水、コーティング剤、発泡剤、防腐剤、安定剤又は芳香剤である、薬学的組成物。
【請求項７】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、互変異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩、又は請求項６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項８】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患が、疼痛、炎症、免疫機能障害、食道逆流、神経及び精神障害、呼吸器疾患、尿路及び生殖障害、薬物及びアルコール乱用、胃炎又は下痢を含み、例えば、疼痛が、外傷性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛、及びがん関連の疼痛を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患を予防及び／又は治療するための方法であって、治療的有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩、又は請求項６に記載の薬学的組成物を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患が、疼痛、炎症、免疫機能障害、食道逆流、神経及び精神障害、呼吸器疾患、尿路及び生殖障害、薬物及びアルコール乱用、胃炎又は下痢を含み、例えば、疼痛が、外傷性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛、及びがん関連の疼痛を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム１：
2020534294.tif 000065
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３、４又は５に記載の通りであり、酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、臭化水素酸又はそれらの組み合わせであり；酸化剤は、好ましくは、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、又はそれらの組み合わせであり；アリールグリニャール試薬は、好ましくは、アリール臭化マグネシウム、アリール塩化マグネシウム、又はそれらの組み合わせであり；塩基は、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
ＡがＣ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム２又はスキーム３：
2020534294.tif 000066
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム  ブチルリチウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
2020534294.tif 000067
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ４はＣ１−３アルキルであり、還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム４： 
2020534294.tif 000068
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４であり、好ましくは、縮合剤は、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＲ１Ｒ２であるとき、合成ルートはスキーム５： 
2020534294.tif 000069
［上のスキーム中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２は、請求項１、２、３、又は４に記載の通りであり、塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの組み合わせであり、縮合剤は、好ましくは、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせであり、還元剤は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせである］
に示される通りである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野に属し、特に、オキサスピロ環式小分子化合物のクラス、その調製方法、及び医療の分野における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーの一つに属するオピオイド受容体は、中枢神経系で高度に発現し、中枢神経系を通して、痛み、感情、ストレスなどを含む一連の身体行動を調節し；主に三つのサブタイプ：μオピオイド受容体（ＭＯＲ）、δオピオイド受容体（ＤＯＲ）、及びκオピオイド受容体（ＫＯＲ）がある（Nature, 2016, 537 (7619):185）。オピオイド受容体アゴニストは、現在、最も広く使用されている鎮痛剤であり、その中でμ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）受容体に作用するアゴニストは、強力な鎮痛作用及び広範な抗疼痛効果の利点を有し、中程度及び重度の痛みの治療においてかけがえのない役割を果たす。
【０００３】
ＭＯＲアゴニストモルヒネは、ケシから抽出された天然物であり、数百年にわたって激しい重度の痛みの治療のための鎮痛剤として使用されてきた。それ以来、多種多様なモルヒネ誘導体及び合成化合物、例えばオキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、ペチジン及びＭＯＲアゴニストなどが臨床鎮痛剤へ開発されたが、これらのＭＯＲアゴニストは強力な鎮痛効果を有し、全ての化合物は同様の臨床的副作用：便秘、吐き気、嘔吐、鎮静、呼吸抑制などを示し、さらに、これらのＭＯＲアゴニストによって誘発される喜び及び身体的依存は、依存及び乱用を非常に起こしやすく、したがって社会問題につながり（Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(20):8019-31）、ＭＯＲアゴニストの長期使用は鎮痛耐性にもつながる可能性があり、痛みを抑えるために用量を増やす必要があり、それによって上記の臨床的副作用がさらに増加する（Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003, 38, 14−26）。
【０００４】
Ｇタンパク質サブユニットを結合してＧタンパク質シグナル伝達経路を活性化することに加えて、ＭＯＲアゴニストを含む大部分のＧＰＣＲアゴニストは他のシグナル伝達経路も活性化することができ、ここで、β−アレスチンにより媒介されるシグナル伝達経路の活性化は大きな影響力を有し、β−アレスチンは活性化ＧＰＣＲに結合し（ＧＰＣＲの感受性を抑制する受容体をもたらす）、Ｇタンパク質のシグナル伝達を停止させることができ；β−アレスチンは、エンドサイトーシスタンパク質を動員してＧＰＣＲエンドサイトーシスを誘導することもでき；ＧＰＣＲの下流シグナル分子を有する複合体を形成し、他のシグナル伝達分子、例えばＭＡＰＫ、Ｓｒｃ及び他のキナーゼを活性化することもできる。最近の研究から、β−アレスチン経路は、便秘、呼吸抑制、及び鎮痛剤耐性等のＭＯＲアゴニストの多数の副作用に関連することがわかった（Science 1999, 286, 2495-2498; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 1195−1201）。したがって、Ｇタンパク質シグナル伝達経路を選択的に活性化することができる「偏った」ＭＯＲアゴニスト薬剤の開発は、重要な臨床的価値及び社会的意義を有するβ−アレスチンを介した副作用を減少させ得る。
【０００５】
現在、一連のＧタンパク質偏向ＭＯＲアゴニストが存在しており、Ｔｒｅｖｅｎａ  Ｉｎｃ．により提出された国際公開第２０１２１２９４９５号及びＪｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提出された国際公開第２０１７０６３５０９号に開示されている。両特許文献に開示されている化合物は、オキサスピロ環式誘導体である。Ｔｒｅｖｅｎａ  Ｉｎｃ．の化合物は、Ｇタンパク質シグナル伝達経路の選択性を限定しており（J. Med. Chem. 2013, 56, 8019−8031）、Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の国際公開第２０１７０６３５０９号では、化合物のアリール基のベンジル位は、環に形成され、化合物のＥｍａｘは改善されるが、Ｇタンパク質シグナル伝達経路の選択性は依然として限定されている。Ｇタンパク質偏向ＭＯＲアゴニストについての一連の特許が開示されているが、より良好な有効性、選択性及び薬物代謝の結果を有する新たなＭＯＲアゴニストを開発することが依然として必要である。
【発明の概要】
【０００６】
先行技術の要件に従って、発明者はＭＯＲアゴニストのクラスを再設計及び合成したが、そのような化合物は、Ｇタンパク質シグナル伝達経路に対する選択性を有意に改善した。
【０００７】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）
2020534294.tif 000002
［式中、
Ａｒ１は、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；具体的には、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、置換フェニル、又は置換ピリジルである可能性があり、ここでフェニル又はピリジルは、以下の置換基：−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、又はハロゲンの一又は複数で置換されていてもよく；
Ａが−Ｃ１−２アルキレン又は−Ｃ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであるとき、Ｂは−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２又は−ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｔで置換されたか又は非置換の６−１２員ヘテロアリールを形成し；
Ｔは、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ビス（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ニトリル基、ベンジル又はフェニルである。］
により表される化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩を提供することである。
【０００８】
さらに、Ａが、−Ｃ１−２アルキレン、又はメチル−置換−Ｃ１−２アルキレンであるとき、
−ＮＲ１Ｒ２は
2020534294.tif 000003
であり；
Ａｒ２は、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換５−６員ヘテロアリールであり、ここでフェニル又は５−６員ヘテロアリールは、以下の置換基：−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル（ｈｙｄｏｒｘｙ）−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ビス（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ニトリル基、ベンジル又はフェニルの一又は複数で置換されていてもよく； 
ここで、具体的には、Ａｒ２は、上の置換基で置換されたフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル又はピラゾリルであり；
具体的には、Ａｒ２は、
2020534294.tif 000004
でもあり得る。
【０００９】
特定の実施態様では、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物は：
（３−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
Ｎ−メチル−２−（（（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
（３−クロロ−２−メチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−クロロ−チオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（３，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−メチル−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−メチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
３−｛［（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミノメチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル；
（（３−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
４−｛［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン］メチル｝−３−トリフルオロメトキシフェノール；
（２−ジフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（５−クロロ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
２−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−メトキシ−２−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン；
（２−トリフルオロメトキシフェンメチル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン；
６−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン；
３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミド；
［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−１−アミン；
（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−２−アミン；
（３−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェンメチル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−クロロチオフェン−２−イル）−メチル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３，４−ジメチル−ベンジル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３−クロロ−２−メチル−ベンジル）−アミン；又は
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）−メチル）−アミンである。
【００１０】
上記の通り、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び立体異性体を含む。
【００１１】
薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はアルミニウム塩等の無機アルカリ塩；リジン塩、アルギニン塩、トリエチルアミン塩、及びジベンジルアミン塩などの有機アルカリ塩、ピペリジン塩並びに薬学的に許容される有機アミン塩が含まれる。
【００１２】
本発明の化合物の分子が、少なくとも一つの塩化可能な窒素原子を含有するとき、本発明の化合物は、有機溶媒（例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン）中、対応する有機酸又は無機酸と反応させることにより、対応する塩に変換することができる。典型的な有機酸には、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸が含まれ；典型的な無機酸には、硝酸、塩酸、硫酸、及びリン酸、好ましくは硝酸が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物が一又は複数の不斉炭素原子を有するとき、それらは以下の形態で存在し得る：光学的に純粋な光学異性体、純ジアステレオマー、光学異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、光学異性体のラセミ混合物、ラセミ体又はラセミ体の混合物。式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及びそれらの混合物も本発明の範囲内である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法に関し、ここで、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム１：
2020534294.tif 000005
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３、４又は５に記載の通りであり、酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、臭化水素酸又はそれらの組み合わせであり；酸化剤は、好ましくは、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、又はそれらの組み合わせであり；アリールグリニャール試薬は、好ましくは、アリール臭化マグネシウム、アリール塩化マグネシウム、又はそれらの組み合わせであり；塩基は、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
ＡがＣ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム２又はスキーム３
2020534294.tif 000006
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム  ブチルリチウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
2020534294.tif 000007
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ４はＣ１−３アルキルであり、還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム４
2020534294.tif 000008
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４であり、好ましくは、縮合剤は、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＲ１Ｒ２であるとき、合成ルートはスキーム５
2020534294.tif 000009
［上のスキーム中、Ａｒ１、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１、２、３、又は４に記載の通りであり、塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの組み合わせであり、縮合剤は、好ましくは、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせであり、還元剤は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせである］
に示される通りである。
【００１５】
本発明は、一般式（Ｉ）により表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、式中、Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートは以下（スキーム１’）：
2020534294.tif 000010
のように要約され、上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は上に規定される通りである。
【００１６】
シクロペンタノン及び３−ブテン−１−オールは、硫酸の条件下でスピロ中間体１−２を形成し、１−２は、適切な酸化剤によって酸化されて、化合物１−３が調製され、１−３は、エチル  シアノアセテートと反応して、中間体１−４が得られ、１−４は、グリニャール試薬と反応して、化合物１−５が得られ、１−５は、塩基性条件下で、加水分解され、カルボキシル基が取り除かれ、シアノ基は、さらに還元されて、アルキルアミン１−７が得られ、１−７は、対応するアルデヒドで、還元及びアミノ化されて、最終化合物１−８が得られる。
【００１７】
本発明は、一般式（Ｉ）により表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、式中、Ａが−Ｃ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２があるとき、合成ルートは以下（スキーム２’及びスキーム３’）：
2020534294.tif 000011
のように要約され、上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は上に規定される通りであり、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。
【００１８】
塩基の作用条件下での化合物１−６のハロアルカンＲ３Ｘとの反応後、シアノ基は還元されて、化合物２−２が得られ、２−２は対応するアルデヒドで還元及びアミノ化されて、最終化合物２−３が得られる。
【００１９】
2020534294.tif 000012
上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は上に規定される通りであり、Ｒ４はＣ１−３アルキルである。
【００２０】
化合物１−６は、アルキルリチウム化合物Ｒ４Ｌｉと反応し、その後、還元剤により還元されて、中間体３−１が得られ、３−１は対応するアルデヒドで還元及びアミノ化されて、最終化合物３−２が得られる。
【００２１】
本発明は、一般式（Ｉ）により表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、式中、Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２であるとき、合成ルートは以下（スキーム４’）：
2020534294.tif 000013
のように要約され、上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は上に規定される通りである。
【００２２】
中間体１−７は、縮合剤の作用条件下で対応するカルボン酸Ａｒ２ＣＯＯＨと反応して、化合物４−１が生成される。
【００２３】
本発明は、一般式（Ｉ）により表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、式中、Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＲ１Ｒ２であるとき、合成ルートは以下（スキーム５’）：
2020534294.tif 000014
のように要約され、上のスキーム中、Ａｒ１、Ｒ１及びＲ２は上記に規定される通りである。
【００２４】
中間体１−６は、アルカリ条件下で加水分解されて、酸５−１が調製され、５−１は、縮合剤の条件下で対応するアミンで縮合され、最終生成物５−３が還元後に得られる。
【００２５】
本発明は、上記の化合物及び任意選択的に一又は複数の医学的に許容される担体及び／又は添加剤のうちの少なくとも一つを含む薬学的組成物も提供する。
【００２６】
本発明により提供される薬学的組成物は、任意の形態、例えば、顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、シロップ、ドロップ、溶液、懸濁液及びエマルション、又は活性成分の徐放性調製物に調製することができ、ここで、カプセルの例には、硬質又は軟質ゼラチンカプセルが含まれ、顆粒及び粉末は、非発泡性又は発泡性の形態であってもよい。
【００２７】
本発明の薬学的組成物は、一又は複数の医学的又は生理学的に許容される担体をさらに含んでもよく、そのような担体は、投与を容易にするために適切に配合される。例えば、医学的又は生理学的に許容される担体は、生理食塩水、ホットプレス水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、グルコース、マルトデキストリン、グリセロール、エタノール、及びそれらの混合物であり得る。
【００２８】
本発明の薬学的組成物は、医学的又は生理学的に許容される添加剤、例えば希釈剤、潤滑剤、接着剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤、湿潤剤、分散剤、界面活性剤、緩衝生理食塩水、安定剤又は香料も含み得る。
【００２９】
使用され得る希釈剤の例には、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが含まれるが、これらに限定されず；潤滑剤の例には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、リコポジウム及びステアリン酸が含まれるが、これらに限定されず；接着剤の例には、微結晶セルロース、トラガカント、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプンペーストが含まれるが、これらに限定されず；流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これらに限定されず；崩壊剤の例には、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、アガー、及びカルボキシメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されず；甘味剤の例には、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人口甘味剤、例えばシクラミン酸ナトリウム及びサッカリン、並びに任意の数の噴霧乾燥香味剤が含まれるが、これらに限定されず；香味料の例には、果物などの植物から抽出された天然香味剤、ミント及びサリチル酸メチルなどが含まれるがこれらに限定されない味の良い化合物が含まれるが、これらに限定されず；湿潤剤の例には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラリルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
界面活性剤は、洗剤、エトキシ化ヒマシ油、ペググリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エスエル、１８８及び４０７等のポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エスエル、ポリオキシエチレン誘導体、例えばアルキル化及びアルコキシル化誘導体（Ｔｗｅｅｎ、例えばＴｗｅｅｎ−２０又はＴｗｅｅｎ−８０）、モノグリセリド又はそれらのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそれらのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸又はその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、脳リン脂質、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴミエリン、及びスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドキュセートナトリウム）、ドキュセートカルシウム、ドキュセートカリウム、ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩、及びグリシン又はタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アンモニウム−１−プロパンスルホネート、アニオン性（アルキル−アリール−スルホネート）一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル−Ｌ−セリン、リゾリン脂質（例えば、エタノールアミンの１−アシル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスフェート、コリン、セリン、又はスレオニン）、アルキル、アルコキシ（アルキルエステル）、リゾホスファチジルコリンのアルコキシ（アルキルエーテル−誘導体）及びホスファチジルコリンのアルコキシ（アルキルエーテル−誘導体）、例えばリゾホスファチジルコリンのドデカノイル誘導体及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン及び極性頭部基の修飾、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトール、及び正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニン、両性イオン性界面活性剤（例えばＮ−アルキル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニウム−１−プロパンスルホネート、３−コラミド−１−プロピルジメチルアンモニウム−１−プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、卵リゾレシチン）、カチオン性界面活性剤（第四アンモニウム塩基）（例えば、ヘキサデシル−トリメチルアンモニウム  ブロミド、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  ／  Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド）又はポリマー界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ−４０、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｂｒｉｊ−３５）、フシジン酸誘導体（例えばタウロジヒドロフシジン酸ナトリウム等）、Ｃ６−Ｃ１２長鎖脂肪酸及びその塩（例えば、オレイン酸及びカプリル酸）、アシルカルニチン及び誘導体、リジン、アルギニン若しくはヒスチジンのＮα−アシル化誘導体、又はリジン若しくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン若しくはヒスチジンと中性若しくは酸性アミノ酸の任意の組み合わせを含むジペプチドのＮα−アシル化誘導体、中性アミノ酸と２つの荷電アミノ酸の任意の組み合わせを含むトリペプチドのＮα−アシル化誘導体、又はそれらの混合物から選択され得る。
【００３１】
緩衝生理食塩水は、酢酸ナトリウムバッファー、炭酸ナトリウムバッファー、クエン酸バッファー、グリシルグリシンバッファー、ヒスチジンバッファー、グリシンバッファー、リジンバッファー、及びアルギニンバッファー、リン酸ナトリウムバッファー、及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンバッファー、又はそれらの混合物から選択することができ、グリシルグリシンバッファー、リン酸ナトリウムバッファー、又はそれらの混合物でもあり得る。
【００３２】
防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、２−フェノキシエタノール、ブチルパラベン、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、及びクロロブタノール、チメロサール（ｔｈｉｏｍｅｒｏｓａｌ）、又はそれらの混合物から選択されてもよく、フェノール又はｍ−クレゾールでもあり得る。防腐剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの濃度、約０．１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌの濃度、又は約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００３３】
上の安定剤には、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、様々な塩（例えば塩化ナトリウム）、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、及びスレオニン、又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明は、ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の調製における上記の化合物又は薬学的組成物の使用も提供する。
【００３５】
上記のようなＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患には、疼痛、炎症、免疫機能障害、食道逆流、神経及び精神障害、又は呼吸器疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
上記の痛みには、外傷性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛、及びがん関連痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
上記の痛みは、術後疼痛、がんによる痛み、神経障害性疼痛、外傷による痛み、又は炎症による痛みであり得る。
【００３８】
本発明により提供される化合物又は薬学的組成物は、尿路及び生殖障害、薬物及びアルコール乱用、胃炎又は下痢に使用することができる。したがって、本発明は、尿及び生殖障害、薬物及びアルコール乱用、胃炎又は下痢を改善するための医薬の調製における本発明により提供される化合物又は薬学的組成物の使用を提供する。
【００３９】
本明細書に記載される化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の投与の量及び頻度は、年齢、障害及び患者の体格、並びに治療される症候の重症度のような要因を考慮して、主治医の判断に従って調整される。概して、有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ体重であり得ると考慮されている。
【００４０】
いくつかの実施態様では、薬学的調製物は単位用量の形態である。配合物の単位用量における活性化合物の量は、特定応用：約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇ、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、又は約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇに従って変化し又は調整され得る。
【００４１】
本発明の化合物は、Ｇタンパク質シグナル伝達経路に対する選択性を著しく改善し、優れた医療効果を示すだけでなく、有意に改善した安全性も有し得る。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
反対のことが述べられない限り、本明細書で使用する用語のいくつかは以下の意味を有する。
【００４３】
本明細書では、用語「Ｃ１−３アルキル」は、１から３個の炭素原子を含有するアルキルを含む。本明細書では、用語「アリール」は、０−４のヘテロ原子を含有し得る５員及び６員の単環式芳香族基、例えばベンゼン、フェニル，ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を含む。さらに、用語「アリール」は、多環式アリール、例えば、三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、又はインドリジンも含む。ヘテロ原子を有するそのようなアリールは、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族基」とも称される。
【００４４】
典型的なヘテロアリールは、２−又は３−チエニル；２−又は３−フリル；２−又は３−ピロリル；２−、４−又は５−イミダゾリル；３−、４−又は５−ピラゾリル；２−、４−又は５−チアゾリル；３−、４−又は５−イソチアゾリル；２−、４−又は５−オキサゾリル；３−、４−又は５−イソキサゾリル；３−又は５−１，２，４−トリアゾリル；４−又は５−１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；２−、３−又は４−ピリジル；３−又は４−ピリダジニル；３−、４−又は５−ピラジニル；２−ピラジニル；２−、４−又は５−ピリミジニルを含む。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環が一又は複数のアリール、脂環式、又は複素環式環と縮合している基も指し、結合基又は結合点は芳香族複素環に位置する。それらの例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−、又は８−インドリジニル；１−、３−、４−、５−、６−、又は７−イソインドリル；２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル；２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インダゾリル；２−、４−、５−、６−、７−又は８−プリニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−キノリジニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル；１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル；１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニル；２−、３−、４−、５−又は６−ナフチリジニル；２−、３−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル；３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル；２−、４−、６−又は７−プテリジル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−４ａＨ  カルバゾリル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−カルバゾリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−カルボリニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナンチリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル；１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ぺリミジニル；２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−又は１０−フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−フェナジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノチアジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナジニル；２−、３−、４−、５−、６−又は１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−ベンゾイソキノリニル；２−、３−、４−又はチエノ［２，３−ｂ］フラニル；２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル；２−、３−、５−、６−又は７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル；２−、３−、４−、５−、７−又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル；１−、３−又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル；２−、４−又は５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル；３−、５−又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル；２−、３−、５−又は６−イミダゾ［２、１−ｂ］チアゾリル；１−、３−、６−、７−、８−又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、又は１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル；２−、３−、６−、又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル；７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾキサゾリル；２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル；１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ベンゾキサピニル；２−、４−、５−、６−、７−又は８−���ンゾキサジニル；１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアゼシルが含まれるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリールは、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル；１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル；２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル；２−、３−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾキサゾリル；２−、４−、５−、６−、又は７−ベンズイミダゾリル；２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルを含む。
【００４６】
本明細書で使用される「アリール」又は「ヘテロアリール」の芳香族環は、一又は複数の環位で、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシチオカルボニル、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホニルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族基で置換されてもよく、ここで、アリール基も、非芳香族脂環式又は複素環式環で縮合又は架橋されて、多環（例えばテトラリン）が形成され得る。
【００４７】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合している置換又は非置換アルキルを含む。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ及びアモキシが含まれる。置換アルコキシの例にはハロアルコキシが含まれる。アルコキシは、以下の基で置換され得る：アルケニル、アルキニル，ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシチオカルボニル、アルキルスルフィニル、スルホ、スルファモイル、スルホニルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族基。
【００４８】
本発明は、以下の実施態様と実施例と組み合わせてさらに記載されるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４９】
実施例１：（３−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０１）の調製
2020534294.tif 000015
工程１：６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オール（１−２）を調製する
３−ブテン−１−オール（１０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノン（６ｇ、７１ｍｍｏｌ）をナス型のボトルに添加し、０℃に冷却した。７５％硫酸を反応溶液にゆっくりと滴下し、徐々に室温に温め、その後一晩反応させた。水（１００ｍｌ）を反応系に添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整し、系をジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和重亜硫酸ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させ、その後、蒸留して、６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オール（１−２、４ｇ）を得た。収率３６％。
【００５０】
工程２：６−オキサスピロ［４．５］デカン−９オン（１−３）を調製する
６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オール（４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ピリジニウム  クロロクロメート（ＰＣＣ、８．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）をそこに添加し、系を室温で反応させ、原材料がＴＣＬによって消失したのを検出した後に、系を濾過し、その後濾液を濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーに供して（現像液は０％〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）、６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オン（１−３、３．１ｇ）を得た。収率：７８％。
【００５１】
工程３：２−シアノ−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］酢酸エチル（１−４）を調製する
６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−オン（１−３、３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．３８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２４ｇ）、及びトルエン（３０ｍｌ）をそれぞれ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留装置及びコンデンサーを備えた５０ｍｌ丸底フラスコに添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水が回収されなくなるまで系を加熱及び還流し、冷却し、トルエンを添加し、有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（現像液は０％〜６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンであった）、２−シアノ−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］酢酸エチル（１−４、３．５ｇ）を得た。収率：７０％。
【００５２】
工程４：２−シアノ−２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］酢酸エチル（１ａ）を調製する
２−ピリジンマグネシウムブロミド（１Ｍ、６ｍｌ）、ヨウ化第一銅（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を、コンデンサー、添加漏斗、及び窒素入口を有するゴム隔膜を備えた丸底フラスコに添加し、０℃に冷却した。２−シアノ−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］酢酸エチル（１−４、１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解させ、反応物中にゆっくりと滴下した。３時間後、反応は完了し、反応溶液を氷／塩酸（１Ｎ、１０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、緩衝生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーに供して（現像液：７％〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）、２−シアノ−２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］酢酸エチル（１ａ、０．７ｇ）を得た。収率：４３％。
【００５３】
工程５：２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（１ｂ）を調製する
２−シアノ−２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］酢酸エチル（１ａ、０．６６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）がエチレングリコール（５ｍｌ）に入った予備溶解した溶液に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させ、その後冷却した。水（５０ｍｌ）を添加し、系をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して（現像液は５％〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンであった）、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（１ｂ、４００ｍｇ）を得た。収率：８０％。
【００５４】
工程６：２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン（１ｃ）を調製する
リチウムアルミニウムテトラヒドリド（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（１ｂ、２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が０℃の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）に入った溶液に添加した。２時間後、水（０．１ｍｌ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）をそれぞれ反応溶液に添加し、その後、水（０．１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後濃縮して、２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン（１ｃ、２００ｍｇ）を黄色の油性物質として得て（収率：７７％）、これをさらなる精製をせずに使用した。
【００５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.58 (ddd, J =4.8, 1.9, 0.9, 1H), 7.63 (m, 1H),7.30 (m, 1H), 7.12 (ddd, J =7.4, 4.8, 1.0, 1H), 3.76 (m,2H), 2.55 (td, J ~ 11.6, 5.1, 1H), 2.46 (ddd, J = 13.7,5.1, 2.7, 1H), 2.37 (dd, J = 13.7, 2.1, 1H), 2.14 (td, J =11.6,5.0, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.46 (m,4H), 1.13 (m, 1H), 0.71 (dt, J =13.4, 8.8, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C16H24N2O 261[M+1]+と計算した。
【００５６】
工程７：（３−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミンを調製する
2020534294.tif 000016
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８ｍｌ）に添加し、３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、その後無水メタノール（５ｍｌ）に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、１時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、系をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、緩衝生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。薄膜クロマトグラフィーで精製して（現像液は０−１０％メタノール／ジクロロメタンであった）、化合物（３−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（７６ｍｇ、黄色の油性物質）を得た。収率：５０％。
【００５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.49(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.58(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.09-7.07(m, 3H), 3.72-3.68 (m, 4H), 2.56(td, J =10.8, 5.2 Hz,1H), 2.38(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.32(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.87 (d, J =13.6 Hz,2H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.50-1.34 (m, 4H), 1.06(m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H29F3N2O2435[M+1]+と計算した。
【００５８】
実施例２：（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０２）の調製
2020534294.tif 000017
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン１００ｍｇを得て、収率は７５％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.51(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.60(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H),7.31 (d, J =1.6 Hz,1H),7.10(d, J =8.4 Hz,1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.50 (td, J =10.8, 5.2 Hz,1H), 2.39(dd, J =14.0, 2.0 Hz,1H), 2.32(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.90 (d, J =13.6 Hz,1H), 1.81-1.57 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.36 (m, 1H),  1.08(m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H）.LC-MS: m/z (ES+)は、C24H28ClF3N2O2  469[M+1]+と計算した。
【００６０】
実施例３：Ｎ−メチル−２−（（（（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン（Ｈ０３）の調製
2020534294.tif 000018
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−メチルアミノベンズアルデヒドに置き換えて、Ｎ−メチル−２−（（（（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン３８ｍｇを調製し、収率は３２％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.55(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.60(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H),7.15 (td, J =7.6, 1.6 Hz,1H),7.10(qd, J =4.8, 0.8 Hz,1H), 6.87(dd, J =7.2, 1.2 Hz,1H),6.58-6.55 (m, 2H), 3.74(dd, J =8.0, 2.8 Hz,2H), 3.55(d, J =1.6 Hz,2H), 2.78 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.08 (td, J =11.2, 5.2 Hz,1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 5H), 1.10 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H).  LC-MS: m/z (ES+)は、C24H33N3O  380[M+1]+と計算した。
【００６２】
実施例４：（３−クロロ−２−メチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０４）の調製
2020534294.tif 000019
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−メチル−３−クロロベンズアルデヒドに置き換えて、（３−クロロ−２−メチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン９５ｍｇを調製し、収率は６３％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.52(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.60(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H),7.26 (d, J =8.0 Hz,1H),7.20(d, J =7.6 Hz,1H), 7.10-6.98 (m,3H) ,3.74-3.71 (m, 2H), 3.60(d, J =2.0 Hz,2H), 2.54(td, J =11.2, 5.2 Hz,1H), 2.40(dd, J =14.0, 2.4 Hz,1H),8.52(dd, J =13.6, 1.6 Hz,1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (td, J =11.2, 4.8 Hz,1H), 2.03-1.96 (m, 1H),1.88 (d, J =13.6 Hz,1H), 1.81-1.60 (m, 4H), 1.52-1.35 (m, 4H), 1.07 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 1H).  LC-MS: m/z (ES+)は、C24H31ClN2O 399[M+1]+と計算した。
【００６４】
実施例５：（（３−クロロ−チオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０５）の調製
2020534294.tif 000020
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３−クロロチオフェン−２−ホルムアルデヒドに置き換えて、（（３−クロロ−チオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン６４ｍｇを調製し、収率は４５％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.53(dd, J =4.8, 0.8 Hz,1H),7.60(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H),7.26 (d, J =8.0 Hz,1H),7.13(d, J =5.2 Hz,1H), 7.10-7.07 (qd, J =4.8, 1.2 Hz,1H), 6.80(d, J =5.6 Hz,1H), 3.78(d, J =3.6 Hz,2H),3.74-3.71 (m, 2H), 2.53(td, J =10.8, 5.2 Hz,1H), 2.42-2.30(m, 2H), 2.12(td, J =11.2, 5.2 Hz,1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.89 (d, J =13.6 Hz,1H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.07 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H).  LC-MS: m/z (ES+)は、C21H27ClN2OS  391[M+1]+と計算した。
【００６６】
実施例６：（４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０６）の調製
2020534294.tif 000021
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、（４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン４０ｍｇを調製し、収率は５２％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.50(d, J =3.6 Hz,1H), 7.60(td, J =7.6, 1.6.0 Hz,1H), 7.29-7.25(m, 3H),7.11-7.09(m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.68(d, J =2.4 Hz, 2H), 2.60-2.5(m, 1H), 2.40-2.31(m, 2H), 2.16-2.03(m, 2H), 1.90(d, J =13.6 Hz,2H), 1.75-1.61(m, 3H), 1.47(m, 4H), 1.09(m, 1H), 0.70-0.62(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H29F3N2O2  435[M+1]+と計算した。
【００６８】
実施例７：（３，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０７）の調製
2020534294.tif 000022
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３，４−ジメチルベンズアルデヒドに置き換えて、（３，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン４０ｍｇを調製し、収率は５０％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.46(d, J =4.0 Hz,1H), 7.60(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H), 7.26(s, 1H),7.10-7.03(m, 4H), 3.73-3.64 (m, 5H), 3.47(s, 1H), 2.70(m, 1H), 2.29-2.23(m, 4H), 2.17(d, J =8.4 Hz,6H), 2.05(m, 2H), 1.87(d, J =13.6 Hz,1H), 1.77-1.60(m, 4H),1.47-1.25 2.59 (m, 6H), 1.06(m, 1H), 0.62 (m, 1H).. LC-MS: m/z (ES+)は、C25H34N2O 379[M+1]+と計算した。
【００７０】
実施例８：（２，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０８）の調製
2020534294.tif 000023
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２，４−ジメチルベンズアルデヒドに置き換えて、（２，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン６０ｍｇを調製し、収率は６５％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.45(d, J =4.4 Hz,1H),7.62(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H),7.28(d, J =8.0 Hz,1H), 7.23(d, J =8.0 Hz,1H), 7.10 (q,1H), 6.93 (s, 2H),3.79-3.65 (m, 4H),2.76 (td, J =11.6, 5.2 Hz,1H),2.26 (s, 5H), 2.21 (s, 4H), 2.06 (m, 2H),1.87(d, J =13.6 Hz,1H),1.75 (t, J =9.2 Hz, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.64 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C25H34N2O 379[M+1]+と計算した。
【００７２】
実施例９：（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ０９）の調製
2020534294.tif 000024
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程４のピリジン−２−臭化マグネシウムを３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−臭化マグネシウムに置き換え、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン２０ｍｇを調製し、収率は３８％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 ‐ -7.15 (m, 2H), 3.71 ‐ -3.65 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.40 ‐ 7.25 (m, 4H), 2.26 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 1.96 ‐ -1.87 (m, 1H), -1.64 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 16.2 Hz, 1H).  LC-MS: m/z (ES+)は、C24H27ClF4N2O2486[M+1]+と計算した。
【００７４】
実施例１０：（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−メチル−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ１０）の調製
2020534294.tif 000025
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程４のピリジン−２−臭化マグネシウムを３−メチル−５−フルオロピリジン−２−臭化マグネシウムに置き換え、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−メチル−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン３５ｍｇを調製し、収率は３４％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.33 (d, J =2.8 Hz,1H), 7.34-7.25(m, 2H),7.26-7.15(m, 3H),3.71-3.65 (m, 4H), 2.42(td, J =11.2, 5.2 Hz, 1H),2.35(m, 4H), 2.26(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.42(td, J =11.2, 4.8 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H),1.76-1.64 (m, 4H),1.52-1.35 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.71-0.61(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C25H30F2N2O2 467[M+1]+と計算した。
【００７６】
実施例１１：（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ１１）の調製
2020534294.tif 000026
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシ−４−ブロモベンズアルデヒドに置き換えて、（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン７８ｍｇを調製し、収率は５８％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.50(dd, J =4.0, 0.8 Hz,1H),7.60(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20(d, J =8.4Hz,1H), 7.10 (q, J =4.8, 6.8Hz,1H), 3.75(d, J =2.8Hz,1H), 3.73(d, J =2.4Hz,1H), 3.36(s, 2H), 2.50-2.32(m, 3H), 2.07(td, J =11.2, 5.2 Hz,1H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.90(d, J =14.0Hz,1H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 3H), 1.10(m, 1H), 0.72-0.65(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H28BrF3N2O2513[M+1]+と計算した。
【００７８】
実施例１２：（４−メチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ１２）の調製
2020534294.tif 000027
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシ−４−メチルベンズアルデヒドに置き換えて、（４−メチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン９１ｍｇを調製し、収率は７０％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.28 ‐ 7.34 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 6.8Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.74 ‐ -3.69 (m, 2H), 2.53 (td, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), -2.37 (s, 1H), 2.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), -1.99 (s, 1H), 1.88 ‐ 3.35 (m, 2H), -1.77 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 1.51 ‐ 1.64 (m, 2H), 1.64 ‐ -1.35 (m, 1H), 1.11 ‐ -1.07 (m, 2H), 0.70 ‐ -0.62 (m, H)LC-MS: m/z (ES+)は、C25H31F3N2O2449 [M+1]+と計算した。
【００８０】
実施例１３：３−｛［（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミンメチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル（Ｈ１３）の調製
2020534294.tif 000028
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシ−４−シアノベンズアルデヒドに置き換えて、３−｛［（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミンメチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル４５ｍｇを調製し、収率は５１％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.54-8.52(m,1H), 7.59(dd, J =1.2Hz,1H), 7.25-7.30(m,2H), 7.25-7.18(m, 3H),  3.75-3.64(m, 4H), 2.62-2.32(m, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.69-1.40 (m, 8H), 1.09 (m, 1H), 0.70-0.62(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C25H28F3N3O2 460[M+1]+と計算した。
【００８２】
実施例１４：（（３−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ１４）の調製
2020534294.tif 000029
工程１：３−（トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール（１４ｂ）を調製する
リチウムアルミニウムテトラヒドリド（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１４ａ、１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）が無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に入った溶液に０℃で滴下した。２時間後、水（０．１ｍｌ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）をそれぞれ反応溶液に添加し、その後、水（０．１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、３−（トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール（１４ｂ）（１４ｂ、５００ｍｇ）を黄色の油性物質として得て（収率：５７％）、これをさらなる精製をせずに使用した。
【００８３】
工程２：３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１４ｃ）を調製する
３−（トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール（１４ｂ、０．３６４ｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジニウム  クロロクロメート（ＰＣＣ、８３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、室温で反応させ、原材料の消失をＴＬＣにより検出した後、濾過し、濾液の濃縮後、カラムクロマトグラフィー（現像液は０％〜５０％酢酸エチル／石油エーテルであった）を実施して、３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１４ｃ、０．２ｇ）を得た。収率：５５％。
【００８４】
工程３
実施例１に記載される調製方法の工程７と一致して、３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒドに置き換えて、（（３−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン２１ｍｇを調製し、収率は２５％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.55(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.61(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H), 7.32(d, J =8.0 Hz,1H),7.24(d, J =5.2 Hz,1H), 7.10-7.06 (qd, J =4.8, 1.2 Hz,1H), 6.93(d, J =5.2 Hz,1H), 6.44 (s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.47(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.38(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.90 (d, J =13.6 Hz,2H), 1.83-1.58 (m, 5H), 1.53-1.44(m, 3H), 1.09(m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C22H27F3N2OS 425[M+1]+と計算した。
【００８６】
実施例１５：４−｛［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン］メチル｝−３−トリフルオロメトキシフェノール（Ｈ１５）の調製
2020534294.tif 000030
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えて、４−｛［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン］メチル｝−３−トリフルオロメトキシフェノール５６ｍｇを調製し、収率は５２％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.46(d, J =4.4 Hz,1H), 7.65(td, J =7.6, 1.6 Hz,1H), 7.31(d, J =8.0 Hz,1H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.48(d, J =7.2 Hz,1H), 3.73 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J =14.0 Hz,1H), 1.74-1.62(m, 3H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.69-0.61(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H29F3N2O3  451[M+1]+と計算した。
【００８８】
実施例１６：（２−ジフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ１６）の調製
2020534294.tif 000031
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、（２−ジフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン１６ｍｇを調製し、収率は２８％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.49(d, J =4.4 Hz,1H), 7.61(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H), 7.38(d, J =8.4 Hz,1H), 7.28-7.27(m, 2H), 7.15-7.06(m, 3H), 6.78-6.42 (t,J =73.6 Hz, 1H), 3.78-3.71(m, 4H), 2.62(td, J =11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.36(d, J =13.6 Hz,1H), 2.30(d, J =14.0 Hz,1H), 2.18(td, J =11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.08(td, J =13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.70-0.62(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H30F2N2O2417[M+1]+と計算した。
【００９０】
実施例１７：（５−クロロ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ１７）の調製
2020534294.tif 000032
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシ−５−クロロベンズアルデヒドに置き換えて、（２−ジフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン１００ｍｇを調製し、収率は８０％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.55(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.61(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H), 7.32(d, J =2.8 Hz,1H),7.28(d, J =8.4 Hz,1H), 7.18 (dd, J =8.8, 2.4 Hz,1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 3.75(dd, J =8.4, 2.8 Hz,2H), 3.63(s, 2H), 2.51-2.33 (m, 3H), 2.10 (td, J =10.8, 5.2 Hz,1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.91(d, J =13.6 Hz,1H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.54-1.50(m, 3H), 1.10(m, 1H), 0.73-0.66(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H28ClF3N2O2469[M+1]+と計算した。
【００９２】
実施例１８：（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ１８）の調製
2020534294.tif 000033
工程１：３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（１８ｂ）を調製する
室温で３−ヒドロキシチオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（１８ａ、１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．５１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をそれぞれトルエン／水（１０ｍｌ／０．８ｍｌ）に添加し、９０℃に温め、テトラ−ｎ−ブチルホスフィンブロミド（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びモノクロロジフルオロメタン（３．２８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ反応溶液に添加した。反応を１時間継続させ、冷却し、水（１５ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、その後乾燥させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮後にカラムクロマトグラフィー（現像液：酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）を実施して、３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（１８ｂ、０．４ｇ）を得た。収率：３１％。
【００９３】
工程２：３−（ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メタノール（１８ｃ）を調製する
リチウムアルミニウムテトラヒドリド（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（１８ｂ、０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）に入った溶液に０℃で添加した。１時間後、水（０．１ｍｌ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）をそれぞれ反応溶液に添加し、その後、水（０．１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、３−（ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メタノール（１８ｃ、３００ｍｇ）を黄色の油性物質として得て（収率：８３％）、これをさらなる精製をせずに使用した。
【００９４】
工程３：３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１８ｄ）を調製する
３−（ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メタノール（１８ｃ、０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジニウム  クロロクロメート（ＰＣＣ、８３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をそれに添加し、反応を室温で行い、原材料の消失をＴＬＣで検出した後、濾過し、濾液の濃縮後、カラムクロマトグラフィー（現像液は０％〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンであった）を実施して、３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−カルボキサルデヒド（１８ｄ、０．１５ｇ）を得た。収率：５０％。
【００９５】
工程４
実施例１の調製に記載される工程７と一致して、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−カルボキサルデヒドと置き換えて、（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン３４ｍｇを調製し、収率は２８％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【００９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.51(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.62(td, J =7.6, 1.6 Hz,1H), 7.28(d, J =8.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18(d, J =5.6Hz,1H), 7.10(q, J =4.8, 6.8Hz,1H), 6.81(d, J =5.6Hz,1H), 6.65-6.29 (t, J =73.6Hz,1H), 3.90(d, J =5.6Hz,2H), 3.74-3.69(m, 2H), 2.64(td, J =11.6, 5.2 Hz,1H), 2.38(d, J =12.0Hz,1H), 2.32(d, J =13.6Hz,1H), 2.21(td, J =11.2, 5.2 Hz,1H), 2.08(td, J =11.2, 3.2 Hz,1H), 1.89(d, J =13.6Hz,2H), 1.76-1.63 (m, 4H),1.52-1.45 (m, 2H),1.10(m, 1H), 0.70-0.62(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C22H28F2N2O2S 423[M+1]+と計算した。
【００９７】
実施例１９：２−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｈ１９）の調製
2020534294.tif 000034
工程１：２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］酢酸（１９ａ）を調製する
２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（１ｂ、５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）がエチレングリコール／水（２０ｍｌ／１０ｍｌ）に入った溶液に添加し、反応溶液を１００℃に加熱し、一晩保持した。ＴＬＣ試験により、原材料が消失したことがわかり、反応溶液を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸でｐＨ＝３−４に調整し、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を組み合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、緩衝生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油性化合物２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］酢酸（１９ａ、３２０ｍｇ）を得て、収率は６０％であった。
【００９８】
工程２：２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］−１−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１９ｂ）を調製する
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］酢酸（１９ａ、１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）に入った溶液に添加し、溶液をアルゴンの保護下で１０分間にわたって室温で撹拌し、その後、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、反応物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣが原材料の消失を検出した。水（３０ｍｌ）を反応溶液に添加し、溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を組み合わせ、緩衝生理食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の個体２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］−１−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１９ｂ、１１０ｍｇ）を、薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により得て、収率は５８％であった。
【００９９】
工程３：２−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］−７−トリフルオロメチル−１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを調製する
リチウムアルミニウムテトラヒドリド（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］−１−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１９ｂ、１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）が無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入った溶液に０℃で添加し、２時間撹拌した後、反応溶液を０．１ｍｌの水、０．１ｍｌの１５％  ＮａＯＨ、及び０．３ｍｌの水で順番にクエンチした。その後、反応溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の油性物質２−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］−７−トリフルオロメチル−１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１９、３５ｍｇ）を薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により得て、収率は３５％であった。
【０１００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.60(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.65(td, J =7.6, 1.6 Hz,1H),7.34 (d, J =8.0 Hz,1H),7.22 (s, 1H), 7.18-7.13(m, 2H), 3.81(d, J =2.4 Hz,1H),3.80(d, J =2.8 Hz,1H), 3.54-3.43 (q, J =11.6, 14.8 Hz,2H), 2.86 (t, J =5.6 Hz,2H), 2.56-2.38 (m, 5H), 2.11 (td, J =12.4, 4.0 Hz,1H), 1.98 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 5H), 1.57-1.41 (m, 4H), 1.14 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C26H31F3N2O 445[M+1]+と計算した。
【０１０１】
実施例２０：７−メトキシ−２−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｈ２０）の調製
2020534294.tif 000035
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程２の７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換え、７−メトキシ−２−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０、３４ｍｇ）を調製し、収率は３６％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【０１０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.60(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.65(td, J =7.6, 1.6 Hz,1H),7.35 (d, J =8.0 Hz,1H), 7.14 (q ,1H), 6.67(d, J =8.4 Hz,1H), 6.68(dd, J =8.4, 2.8 Hz,1H), 6.50(d, J =2.4 Hz,1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48-3.38 (q, J =11.2, 14.4 Hz,2H), 2.75 (t, J =6.0 Hz,2H), 2.59-2.50 (m, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.13-2.07(td, J =11.6, 3.2 Hz,1H), 1.99-1.74 (m, 6H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.14 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C26H34N2O2 407[M+1]+と計算した。
【０１０３】
実施例２１：｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン（Ｈ２１）
2020534294.tif 000036
工程１：シアノ−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−酢酸エチル（２１ａ）を調製する
２．０Ｍ  臭化イソプリピルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、その後、２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）がジエチルエーテル（４ｍｌ）に入った溶液を滴下し、反応溶液を室温で３時間撹拌して、対応する１Ｍ  グリニャール試薬、５−フルオロ−２−ピリジンマグネシウムブロミドを得た。
【０１０４】
無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を、窒素で満たした丸底反応フラスコに添加し、上で調製したグリニャール試薬（１．０Ｍ、６ｍｌ）、ヨウ化第一銅（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、２−シアノ−［（９Ｚ）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イリデン］酢酸エチル（１−４、１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）がジエチルエーテル（１０ｍｌ）に入った溶液を上の反応溶液に氷浴下で３０分間滴下し、氷浴下で反応物を３時間撹拌し続け、反応溶液を１Ｎ  氷塩酸（２５ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、緩衝生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の油性化合物シアノ−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−酢酸エチル（６８０ｍｇ、収率４０％）をシリカゲルカラム（７％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により得た。
【０１０５】
工程２：２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（２１ｂ）を調製する
シアノ−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−酢酸エチル（２１ａ、０．６８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）がエチレングリコール（５ｍｌ）に入った溶液に添加し、反応溶液を３時間にわたって１２０℃に加熱し、冷却し、水（５０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）、緩衝生理食塩水（５０ｍｌ）で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体化合物２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（２１ｂ、４００ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（５％−４０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により得て、収率は７３％であった。
【０１０６】
工程３：２−（９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチルアミン（２１ｃ）を調製する
リチウムアルミニウムテトラヒドリド（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、化合物２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に入った溶液に０℃で添加し、反応溶液を２時間撹拌し、その後、０．１ｍｌの１５％  ＮａＯＨ、及び０．１ｍｌの水で順番にクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチルアミン（２００ｍｇ、収率７２％）を黄色の油性物質として得た。
【０１０７】
工程４：｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン（Ｈ２１）を調製する
硫酸マグネシウム（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、２−（９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチルアミン（２１ｃ、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液に添加し、２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を一晩撹拌し、濾過し、溶液を濃縮し、５ｍｌのメタノールを０℃で添加し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後、反応溶液を０℃で１時間撹拌し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、分離した有機相を緩衝生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の油性物質、｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン（３３ｍｇ、３０％）を、薄膜クロマトグラフィーを調製することにより得た。
【０１０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.37(d, J =2.8 Hz,1H), 7.33-7.27(m, 2H),7.26-7.15(m, 4H),3.72-3.66 (m, 4H), 2.44(td, J =11.2, 5.2 Hz, 1H),2.36(dd, J =14.0, 2.0 Hz,1H), 2.27(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.44(td, J =11.2, 4.8 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H),1.76-1.64 (m, 4H),1.52-1.35 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.70-0.61(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H28F4N2O2 453[M+1]+と計算した。
【０１０９】
実施例２２：（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン（Ｈ２２）の調製
2020534294.tif 000037
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン（２２、３４ｍｇ）を調製し、収率は２８％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【０１１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.54-8.52(m,1H), 7.59(dd, J =1.2Hz,1H), 7.25-7.20(m,2H), 7.20-7.08(m, 4H),  3.75-3.64(m, 4H), 2.62-2.32(m, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.69-1.40 (m, 8H), 1.09 (m, 1H), 0.70-0.62(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H29F3N2O2 435[M+1]+と計算した。
【０１１１】
実施例２３：６−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｈ２３）の調製
2020534294.tif 000038
調製方法は実施例１９のものと同一であり、工程２の７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンで置き換えて、６−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２３、７０ｍｇ）を調製し、収率は６４％であり、その見た目は黄色の油性物質であった。
【０１１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.54-8.56(m,1H), 7.61(dd, J =0.8 Hz,1H), 7.31-7.29(m,1H), 7.11-7.02(m, 2H), 6.70 (d, J =5.2 Hz, 1H), 3.78-3.71(m, 2H), 3.54-3.52(m, 2H), 2.62(d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.36-2.32(m,3H), 2.07(m,1H), 1.97-1.91(m, 2H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.70-0.62(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C23H30N2OS 383[M+1]+と計算した。
【０１１３】
実施例２４：３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミド（Ｈ２４）の調製
2020534294.tif 000039
工程１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）チオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（２４ｂ）を調製する
トリエチルアミン（６．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（８．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、化合物２−アミノチオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（２４ａ、５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に入った溶液に０℃で添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応溶液を濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、得られた有機相を逐次的に水（１００ｍｌ）及び緩衝生理食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）チオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（２４ｂ、７．５ｇ）を黄色の固体化合物として得て、収率は９２％であった。
【０１１４】
工程２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシホルミル）（メチル）アミノ）チオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（２４ｃ）を調製する
化合物３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）チオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（２４ｂ、５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。反応溶液を氷浴下で３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を連続して水（３０ｍＬ×２）及び緩衝生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の油性物質３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ掘るミル）（メチル）アミノ）チオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（２４ｃ、２．８ｇ）をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１−３：１）により得て、収率は５１％であった。
【０１１５】
工程３：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシホルミル）（メチル）アミノ）チオフェン−２−ギ酸（２４ｄ）を調製する
化合物３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシホルミル）（メチル）アミノ）チオフェン−２−ギ酸  メチルエステル（２４ｃ、１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを３に調整し、その後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を水（５０ｍＬ×２）及び緩衝生理食塩水（５０ｍｌ）で逐次的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の固体３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシホルミル）（メチル）アミノ）チオフェン−２−ギ酸（２４ｄ、１．１ｇ、収率９２％）を得た。
【０１１６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル）カルバモイル）チオフェン−３−イル）カルバミン酸  エステル（２４ｅ）を調製する
ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシホルミル）（メチル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸（２４ｄ、１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２０ｍｌ）に入った溶液に添加し、溶液をアルゴンの保護下、室温で１０分間撹拌し、その後、２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン（１ｃ、１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌し、原材料はＴＣＬのポイントプレートにより消失していることがわかった（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）。水（３０ｍｌ）を反応溶液に添加し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、得られた有機相を水（３０ｍｌ）及び緩衝生理食塩水（３０ｍｌ）で逐次的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の固体ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌメチル（２−（（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル）カルバモイル）チオフェン−３−イル）カルバミン酸エステル（２４ｅ、１７０ｍｇ）を薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により得て、収率は６８％であった。
【０１１７】
工程５：３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミド（Ｈ２４）を調製する
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル）カルバモイル）チオフェン−３−イル）カルバミン酸エステル（２４ｅ、１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２ｍｌ）に入った溶液に添加し、反応溶液を一晩撹拌し、その後反応溶液を濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを９−１０に調整し、その後反応溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、得られた有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、緩衝生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の固体化合物２４（９０ｍｇ、収率７５％）をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１−１０：１）により得た。
【０１１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.55(d, J =4.8 Hz,1H), 7.90(d, J =8.0 Hz,1H), 7.66(d, J =8.4 Hz,1H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.10(s,1H), 6.55 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.07 (t, J =0.6 Hz, 1H),3.83-3.75(m, 2H), 3.41-3.44(m, 1H), 3.24-3.21(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.59-2.56(m,2H), 2.27(d, J =1.2 Hz,1H), 2.09-2.03(m, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.52-1.40(m, 7H), 1.09 (m, 1H), 0.70-0.62(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C22H29N3O2S 400[M+1]+と計算した。
【０１１９】
実施例２５：［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン（Ｈ２５）の調製
2020534294.tif 000040
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン（１ｃ、７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノール（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸  モノハイドレート（ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ、１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、還流で１６時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を反応溶液に添加し、反応溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、合わせた後に有機相を乾燥及び濃縮し、分取ＨＰＬＣで分離及び精製して、化合物［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン（２０ｍｇ、黄色の油性物質）を得て、収率は７％であった。
【０１２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.62(dd, J =1.2 Hz,1H), 8.00-7.96(m,1H), 7.65(d, J =8.4 Hz,1H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.42(m,1H), 3.86-3.85 (m, 5H), 3.75-3.73(m, 2H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.49-2.31(m, 3H), 2.15-2.07(m, 1H), 1.92-1.42(m, 9H), 1.52-1.40(m, 7H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.75-0.67(m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C21H30N4O2371[M+1]+と計算した。
【０１２１】
実施例２６：（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プリピル］−１−アミン（Ｈ２６）の調製
2020534294.tif 000041
工程１：２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］プロピオニトリル（２６ａ）を調製する
２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（１ｂ、０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をそれに添加し、反応を０℃で３０分間継続させ、その後、ヨウ化メチル（２８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、一晩保持した。それに氷水Ｔ（１０ｍｌ）を添加することにより反応溶液をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（１５ｍｌ×３）で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥及び濃縮し、黄色の固体化合物２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］プロピオニトリル（２６ａ、０．２ｇ）をシリカゲルカラム（現像液は５％−４０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサンであった）により得て、収率は７４％であった。
【０１２２】
工程２：２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロパン−１−アミン（２６ｂ）の調製
リチウムアルミニウムテトラヒドリド（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］プロピオニトリル（２６ａ、２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）に入った溶液に０℃で滴下した。２時間後、水（０．１ｍｌ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）をそれぞれ反応溶液に添加し、その後、水（０．１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロパン−１−アミン（２６ｂ、２００ｍｇ）を黄色の油性物質として得て、収率は７３％であり、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１２３】
工程３：（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−１−アミン（Ｈ２６）を調製する
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロパン−１−アミン（２６ｂ、１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８ｍｌ）に添加し、３−メトキシチオフェン−２−アルデヒド（７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、その後無水メタノール（５ｍｌ）に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、系をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、緩衝生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後薄膜クロマトグラフィー（現像液は０−１０％  ジクロロメタン／メタノールであった）により精製して、化合物（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−１−アミン（２６、１００ｍｇ）を得て、収率は５０％であった。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.54(dd, J =4.8, 0.8 Hz,1H),7.62(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H),7.24 (d, J =8.0 Hz,1H),7.18 (d, J =5.2 Hz,1H), 7.12-7.06 (qd, J =4.8, 1.2 Hz,1H), 6.85(d, J =5.3 Hz,1H), 3.78(m, 5H),3.74-3.71 (m, 2H), 2.53(td, J =10.8, 5.2 Hz,1H), 2.42-2.30(m, 2H), 2.12(td, J =11.2, 5.2 Hz,1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.89 (d, J =13.6 Hz,1H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.08 (m, 4H), 0.70-0.64 (m, 1H).  LC-MS: m/z (ES+)は、C23H32N2O2S 401[M+1]+として計算した。
【０１２５】
実施例２７：（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−２−アミン（Ｈ２７）の調製
2020534294.tif 000042
工程１：１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロパン−２−アミン（２７ａ）を調製する
２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］アセトニトリル（１ｂ、０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、メチルリチウム（０．９４ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍのジエチルエーテル溶液）をゆっくりとそれに滴下した。添加後、反応を−７８℃で１時間継続し、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加してクエンチし、その後、室温にゆっくりと温め、２時間撹拌を継続した。氷水（１０ｍｌ）を添加して反応溶液をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（１５ｍｌ×３）で、その後飽和塩化ナトリウム（１５ｍｌ）で、洗浄し、乾燥及び濃縮した。濃縮した反応溶液を、メタノールを添加することにより溶解し、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加し、水素を注入し、室温で一晩反応させた。濾過後、溶媒をエバポレートして乾燥させ、１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロパン−２−アミン（２７ａ）を黄色の油性物質（２７ａ、０．１５ｇ）として得て、収率は５５％であり、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１２６】
工程２：（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−２−アミン（Ｈ２７）を調製する
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロパン−１−アミン（２６ｂ）を１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロパン−２−アミン（２７ａ）に置き換え、（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−２−アミン（２７、３４ｍｇ）を実施例２６に記載の手順で調製し、収率は２８％、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【０１２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)ppm 8.55(dd, J =4.8, 1.2 Hz,1H),7.61(td, J =7.6, 2.0 Hz,1H), 7.32(d, J =8.0 Hz,1H),7.24(d, J =5.2 Hz,1H), 7.10-7.06 (qd, J =4.8, 1.2 Hz,1H), 6.93(d, J =5.2 Hz,1H), 6.44 (s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.47(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.38(dd, J =13.6, 2.0 Hz,1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.90 (d, J =13.6 Hz,2H), 1.83-1.58 (m, 5H), 1.53-1.44(m, 3H), 1.09(m, 4H), 0.71-0.64 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C23H32N2O2S 401[M+1]+として計算した。
【０１２８】
実施例２８：（３−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン（Ｈ２８）の調製
2020534294.tif 000043
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程７の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−トリフルオロメトキシ−３−ブロモベンズアルデヒドに置き換えて、（３−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン（２８、３５ｍｇ）を調製し、収率は５５％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【０１２９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 4H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.05-1.87 (m, 3H), 1.77-1.38 (m, 8H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H28BrF3N3O2513.1[M+1]+と計算した。
【０１３０】
実施例２９：｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン（Ｈ２９）の調製
2020534294.tif 000044
調製方法は実施例２１のものと同一であり、工程４の２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン（２９、２２ｍｇ）を調製し、収率は１８％であり、その見た目は黄色の粘着性物質であった。
【０１３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 4H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 3.80- 3.64 (m, 4H), 2.50 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.55- 1.36 (m, 4H), 1.10 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 0.66 (dt, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H). LC-MS: m/z (ES+)は、C24H29F3N2O2 435.2[M+1]+と計算した。
【０１３２】
実施例３０：｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−クロロチオフェン−２−イル）−メチル）−アミン（Ｈ３０）の調製
2020534294.tif 000045
調製方法は実施例２１のものと同一であり、工程４の２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３−クロロチオフェン  ホルムアルデヒドに置き換えて、｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−クロロチオフェン−２−イル）−メチル）−アミン（３０、４６ｍｇ）を調製し、収率は５９％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質である。
【０１３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.40 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31-7.36 (td, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.28-7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14-7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82-6.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 4H), 2.46-2.53 (td, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 1H), 2.07-2.14 (td, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 6H), 1.39-1.49 (m, 3H), 1.09-1.14 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H).LC-MS: m/z (ESI+)は、C21H26ClFN2OS 409.1 [M+1]+と計算した。
【０１３４】
実施例３１：｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３，４−ジメチル−ベンジル）−アミン（Ｈ３１）の調製
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調製方法は実施例２１のものと同一であり、工程４の２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３，４−ジメチルベンズアルデヒドに置き換えて、｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３，４−ジメチル−ベンジル）−アミン（３１、１０８ｍｇ）を調製し、収率は３８％であり、その見た目は黄色の粘着性物質であった。
【０１３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 ‐ 8.25 (m, 1H), 7.35 ‐ 7.23 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.75 ‐ 3.61 (m, 4H), 2.71 ‐ 2.57 (m, 1H), 2.31 ‐ 2.20 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 4H), 2.04 ‐ 1.96 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.69 ‐ 1.58 (m, 1H), 1.52 ‐ 1.31 (m, 4H), 1.03 (s, 1H), 0.59 (dt, J= 13.3, 8.7 Hz, 1H).LC-MS: m/z (ES+)は、C25H33FN2O 397.3[M+1]+として計算した。
【０１３６】
実施例３２：｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３−クロロ−２−メチル−ベンジル）−アミン（Ｈ３２）の調製
2020534294.tif 000047
調製方法は実施例１のものと同一であり、工程４の２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドに置き換えて、｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３−クロロ−２−メチル−ベンジル）−アミン（３２、３５ｍｇ）を調製し、収率は２９％であり、その見た目は黄色の粘着性物質であった。
【０１３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 ‐ 7.20 (m, 1H), 7.10 ‐ 6.96 (m, 2H), 3.76 ‐ 3.66 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.49 (td, J= 11.2, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (ddt, J = 8.1, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 2.32 ‐ 2.23 (m, 4H), 2.09 (td, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 2.00 ‐ 1.86 (m, 2H), 1.79 ‐ 1.56 (m, 5H), 1.53 ‐ 1.33 (m, 5H), 1.08 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 0.64 (dt, J = 13.6, 8.9 Hz, 1H).LC-MS: m/z (ES+)は、C24H30ClFN2O 417.1[M+1]+と計算した。
【０１３８】
実施例３３：｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）−メチル）−アミン（Ｈ３３）の調製
2020534294.tif 000048
調製方法は実施例２１のものと同一であり、工程４の２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを２−ジフルオロメトキシチオフェン  ホルムアルデヒドに置き換えて、｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）−メチル）−アミン（３３、５８ｍｇ）を調製し、収率は３６％であり、その見た目は明黄色の粘着性物質であった。
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.44 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.84-1.56 (m, 5H), 1.44 (qd, J = 18.0, 16.4, 6.6 Hz, 4H), 1.14-1.01 (m, 1H), 0.70-0.57 (m, 1H).LC-MS: m/z (ES+)は、C22H27F3N2O2S 441.2 [M+1]+と計算した。
【０１４０】
生物学的実験
実験１：ＭＯＲ、ＫＯＲ、及びＤＯＲオピオイド受容体に対する本発明の化合物のアゴニスト効果の試験
１．実験の目的及び方法
実験の目的は、μオピオイド受容体（ＭＯＲ）、κオピオイド受容体（ＫＯＲ）及びδオピオイド受容体（ＤＯＲ）に対する本発明の化合物のアゴニスト効果を試験すること、及び最大半減効果濃度（ＥＣ５０）に従って化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を評価することであった。
【０１４１】
１．１  細胞培養及び細胞プレートの調製
μオピオイド受容体、δオピオイド受容体又はκオピオイド受容体をそれぞれ安定して発現させるＨＥＫ２９３細胞株（安定して発現した細胞株はＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃにより提供された）を使用して、この試験を実施した。実験前に、細胞を３７℃の水浴で迅速に解凍し、５０ｍｌのコニカルチューブに移し、ＤＭＥＭベースの細胞培地（Invitrogen、カタログ番号１１９６０）を４５ｍｌまで添加した。細胞を１０００ｒｐｍで５分間室温で遠心分離して沈殿させた。上清を吸い出し、細胞を吸い出さないよう気をつける。沈殿物を疎性細胞に振り落とし、４５ｍｌ  ＤＭＥＭ培地に再懸濁させた。Ｖｉ−ＣＥＬＬ  ＸＲ自動細胞生存率検出器（ＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＯＵＬＴＥＲ）を使用して細胞をカウントし、カウント結果に基づいて細胞濃度を１０×１０５細胞／ｍｌに調整した。２０μｌの細胞懸濁液（２０×１０３細胞／ウェル）を３８４ウェルマイクロプレート（Greiner, #781280）に移し、プレートを３７℃の５％  ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ）に一晩置いた。
【０１４２】
１．２  ＦＬＩＰＲカルシウムフロー（ｆｌｏｗ）−４検出キットの溶液の調製（Thermo Fisher Scientific (China) Co., Ltd.、物品番号Ｆ３０２０６）
プロベネシド母液の調整：１ｍｌのＦＬＩＰＲ試験溶液を７７ｍｇのプロベネシドに添加して、２５０ｍＭの溶液を調整した。溶液は使用直前に新たに調製した。
【０１４３】
２Ｘ（８ｕＭ）Ｆｌｕｏ−４  Ｄｉｒｅｃｔ  ＴＭローディングバッファーの調製：Ｆｌｕｏ−４  ＤｉｒｅｃｔＴＭ  ｃｒｙｓｔａｌｓ（Ｆ１０４７１、キット中で供給）のボトルを解凍し、１０ｍｌのＦＬＩＰＲ試験バッファー（キット中で提供）を試料ボトルに添加し、０．２ｍｌのプロベネシド母液を添加し、プロベネシドの最終濃度を２．５ｍＭに決定し、ボルテックスし、１０分間放置（遮光）した。溶液は使用直前に新たに調製した。
【０１４４】
１．３  化合物の調製及び化合物プレートの調製
試験化合物Ｈ０１−Ｈ３３、モルヒネ及び対応する実在の薬物（これらはそれぞれ、ＤＭＡＧＯ、ＤＰＤＰＥ、Ｕ６９５９３であった）を、Ｅｃｈｏ−５５０機器（Ｌａｂｃｙｔｅ）で、１２００ｎＭから開始し、４倍の勾配で１００％  ＤＭＳＯ中１０濃度に段階希釈し、濃度の範囲を０．００４５７８ｎＭ−１２００ｎＭにした。上のような勾配濃度を有する９００ｎｌの化合物溶液を後の使用のために３８４ウェル化合物プレートに移した（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１２８０）。
【０１４５】
この実験では、実在の薬物として、ＤＭＡＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ、ＮＭｅＰｈｅ、Ｇｌｙ−ｏｌ］−エンケファリン、７８１２３−７１−４、ｔｏｃｒｉｓ）をμオピオイド受容体として；ＤＰＤＰＥ（［Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ］−エンケファリン、８８３７３−７３−３、Jill Biochemical Co., Ltd.）をδオピオイド受容体として、Ｕ６９５９３（９６７４４−７５−１、Ｓｉｇｍａ）をκオピオイド受容体として使用した。
【０１４６】
１．４  蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）検出
上で調製した細胞プレートをインキュベーターから取り除き、２０ｕｌ  ２Ｘ  Ｆｌｕｏ−４  ＤｉｒｅｃｔＴＭバッファーをそれに添加した。細胞プレート中の最終容積は４０μｌであった。プレートを５％  ＣＯ２下３７℃で５０分間インキュベートし、室温で１０分間インキュベートし、その後、プレートをＦＬＩＰＲ機器（ＭＤ）に置き、化合物プレート及びピペットボックスをその中に置いた。プロトーコールをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡプラットフォームで実施して、１０μｌの実在する薬物又は試験化合物を化合物プレートから細胞プレートに移し、蛍光シグナルを読み取った。
【０１４７】
１．５  データ処理及び統計：
各ウェルにより生成されたシグナル値を計算し、計算式は以下の通りであった：活性％＝（試験化合物のシグナル値−溶媒のシグナル値）／（実在する薬物のシグナル値−溶媒のシグナル値）。対応する化合物の活性及び濃度の割合のデータ統計並びにグラフをＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  ７．０ソフトウェアのアゴニスト式で作成し、以下の表に示すようにＥＣ５０値を計算した。
【０１４８】
２．試験結果及び結論
ＭＯＲ、ＤＯＲ、及びＫＯＲ受容体に対する本発明の化合物の活性について測定した具体的なＥＣ５０値を以下の表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物のアゴニスト効果はモルヒネのものよりも良好であった。さらに、本発明の化合物は、ＤＯＲ及びＫＯＲに対して弱いアゴニスト活性、ＭＯＲに対して強いアゴニスト活性、及びＭＯＲ受容体に対して高い選択性を有する。
2020534294.tif 000049
2020534294.tif 000050
【０１４９】
実験２：ＭＯＲ受容体のｃＡＭＰ経路に対する本発明の化合物のアゴニスト効果の試験
１．実験の目的及び方法
この実験の目的は、ＭＯＲのｃＡＭＰ経路に対する本発明の化合物のアゴニスト効果を試験すること、及びＥＣ５０に従って化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を評価することである。
【０１５０】
１．１  実験の原理及び技術
この実験では、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰ  Ａｓｓａｙ  ＥＦＣ技術を使用して、細胞中のｃＡＭＰレベルを測定し、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の機能状態をモニターした。
【０１５１】
ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰ  Ａｓｓａｙ  ＥＦＣ技術は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘの特許技術であり、その原理は、β−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）を二つの断片、酵素ドナー（ＥＤ）及び酵素アクセプター（ＥＡ）に分けることであり、そのそれぞれは分離されると不活性であるが、互いに迅速に補完することができ、溶液中の活性β−ｇａｌ酵素を形成し、シグナルを生成することができた。
【０１５２】
この試験では、細胞内ｃＡＭＰ及びＥＤ−ｃＡＭＰ（ＥＤ標識ｃＡＭＰ）はｃＡＭＰ抗体（Ａｂ）に結合し、ＥＤ−ｃＡＭＰ−ＡｂはＥＡを補完することはできなかったが、ＥＤ−ｃＡＭＰはＥＡを補完して活性酵素を形成することができ、これにより蛍光シグナルが生成された。生成されたシグナルの量は、細胞中のｃＡＭＰの量に正比例した。
【０１５３】
ＭＯＲ受容体は阻害Ｇαｉタンパク質に結合し、そのため、この実験ではフォルスコリン（ｃＡＭＰシグナルを誘導するための）を使用して、ｃＡＭＰ発現を誘導し、上の誘導に対する化合物の阻害効果を測定した。
【０１５４】
１．２  化合物の調製
この実験で使用した化合物Ｈ０１−Ｈ３３、モルヒネ、及びエンドルフィン（この実験において参照薬物として使用）をＤＭＳＯに溶解し、１ｍＭの母液に調製した。以下の希釈標準溶液を調製した：４ｕＭの最高濃度から開始し、３回希釈して、１０の濃度勾配にし、希釈標準溶液の濃度範囲は０．０００２３２−４ｕＭであった。
【０１５５】
１．３  細胞培養及び調製
ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ細胞株（ＨＥＫ２９３、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を冷凍機から取り除き、Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（ＳＯＰ）に従って拡大させ、２０μＬを回収し、３８４ウェルマイクロプレートに植え付け、３７℃で一晩インキュベートした。
【０１５６】
１．４  実験プロセス
ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰ  Ａｓｓａｙ試験キット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９０−００７５ｓｍ）を使用し、キットはｃＡＭＰバッファー、ｃＡＭＰ検出溶液、及びｃＡＭＰ希釈標準溶液Ａを含有した。
【０１５７】
細胞培地を１５μＬのｃＡＭＰバッファー（原料：１０ｕｌのＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ溶液、５ｕｌのｃＡＭＰ  Ａｂ試薬（ｃＡＭＰを結合するための抗体））に置き換えた。化合物の５μＬの希釈標準溶液又はモルヒネ溶液又はエンドルフィン溶液（２０ｕＭフォルスコリン（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９２−０００５）を含有）を添加し、３７℃で６０分間インキュベートした。２０μＬのｃＡＭＰ検出溶液（原料：ＣＡＭＰＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ（ｃＡＭＰを標識するためのＥＤ断片を含有））を添加し、１時間インキュベートし、最後に２０μＬのｃＡＭＰ希釈標準溶液Ａ（原料：ＣＡＭＰＸＳ＋ＥＡ（ＥＤ−ｃＡＭＰを結合し、シグナルを生成するためのＥＡ断片））を添加し、３時間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器で化学発光シグナルを測定した。
【０１５８】
この実験には多数の穴を設定した。
【０１５９】
１．５  データ処理及び統計分析
式１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ）／（溶媒コントロールのＲＬＵ−ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ））を使用して１ウェル当たりのシグナル活性の割合を計算した。ここで、ＭＡＸコントロールとは、エンドルフィン溶液の蛍光シグナル値を指し、溶媒コントロールとは、ＤＭＳＯの蛍光シグナル値を指す。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＣＢＩＳデータ分析ワークステーション（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して、アゴニスト式（ソフトウェアに付随、ユニバーサル）により化合物のシグナル活性の割合及び濃度の統計分析を実施し、ＥＣ５０値を計算した。
【０１６０】
２．試験結果及び結論
ＭＯＲに対する本発明の化合物のアゴニスト効果に影響されるｃＡＭＰレベルのＥＣ５０値を以下の表２に示す。表２に示すデータより、本発明の化合物により測定されるｃＡＭＰ経路のアゴニスト活性は強く、そのパフォーマンスはモルヒネのものより良好であることがわかる。
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2020534294.tif 000052
【０１６１】
実験３．ＭＯＲのβ−アレスチンシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の活性の試験
１．実験の目的及び方法
この実験の目的は、ＭＯＲのβ−アレスチンシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の活性を試験することである。
【０１６２】
１．１  実験の原理及び技術
この実験では、細胞β−アレスチンのレベルは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸの酵素断片相補性技術（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンＧＰＣＲ試験）により測定した。リガンド結合後のＧＰＣＲ活性化はβ−アレスチンの受容体への補充をもたらし、酵素断片相補性（ＥＦＣ）技術によりシグナル検出を得て、β−アレスチンを検出し、ＧＰＣＲの活性化状態を測定した。
【０１６３】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンＧＰＣＲ試験は、ｂ−ガラクトシダーゼ（ｂ−ｇａｌ）酵素を二つの断片、つまり酵素ドナー（ＥＤ）と酵素アクセプター（ＥＡ）にわけ、これらの断片は、それらが独立しているときは不活性であり、溶液中では、一緒になることができ、互いに補完して、活性ｂ−ｇａｌ酵素を形成することができ、したがってシグナルが生成された。
【０１６４】
１．２  化合物の調製
この実験で使用した化合物Ｈ０１−Ｈ３３、モルヒネ、及びエンドルフィン（この実験における参照薬物）をＤＭＳＯに溶解し、１ｍＭの母液に調製した。以下の希釈標準溶液を調製した：５ｕＭの最高濃度から開始し、３回希釈して、１０の濃度勾配にし、濃度範囲は０．０００２９−５ｕＭであった。
【０１６５】
１．３  細胞の培養及び調製
標準作業手順（ＳＯＰ）に従い、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株（ＨＥＫ２９３、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を冷凍機から除去し、増幅させ、２０μＬの容積の３８４ウェルマイクロプレートに植え付け、３７℃で６０分間インキュベートした。化合物の５μＬの希釈標準溶液又はモルヒネ又はエンドルフィンを上のマイクロプレートのウェルに添加し、３７℃又は室温で１８０分間インキュベートした。
【０１６６】
１．４  シグナル検出
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９３−０００１）を使用した。
【０１６７】
キット供給業者の推奨に従って、化合物又はモルヒネ又はエンドルフィンを含有する細胞プレートにＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬を添加し、室温で１時間インキュベートすることにより試験シグナルを生成した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器により化学発光シグナルを検出した。活性計算式：活性割合＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−溶媒コントロールの平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ−溶媒コントロールの平均ＲＬＵ））。ＭＡＸコントロールは、エンドルフィンにより生成された蛍光シグナルの値であった。計算した活性割合はＭａｘ反応（Ｅｍａｘ）で表した。
【０１６８】
２．試験結果及び結論
ＭＯＲに対する本発明の化合物のアゴニスト効果に影響されるβ−アレスチンシグナル伝達経路活性のＥＣ５０を以下の表２に示した。以下の表２に示すデータからわかるように、本発明の化合物により測定したβ−アレスチンシグナル伝達経路の活性は弱く、モルヒネのものよりも良好であった。
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【０１６９】
実験４：ラット外科切開損傷モデルに対する化合物の効果の試験
１．要約
体重２００ｇ−３００ｇの８週齢のオスのＳＤラットを実験動物として使用し、静脈内投与後のラットにおける術後疼痛に対する実施例Ｈ０２の化合物、実施例Ｈ０４の化合物、実施例Ｈ１０の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ１８の化合物、実施例Ｈ２１の化合物及び実施例Ｈ２４の化合物の効果を決定した。化合物の鎮痛効果を考察した。
【０１７０】
２．実験スキーム
２．１  実験化合物
実施例Ｈ０２の化合物、実施例Ｈ０４の化合物、実施例Ｈ１０の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ１８の化合物、実施例Ｈ２１の化合物及び実施例Ｈ２４の化合物。
【０１７１】
２．２  化合物の調製
特定の量の化合物又はＴＲＶ１３０（ＭＣＥ、１５１５０）を計量し、無色透明の溶液１０／１０／８０のエタノール／ヒマシ油／水に溶解した。
【０１７２】
２．３  作業
２．３．１  実験プロセス
ラットを実験環境に順応させた３日後、術前の基本値を決定し、続いて術後約２４時間の以下に記載する術後疼痛を決定し、基本値をすべての動物に対して投与前に測定し、機械的に過敏な動物（足蹠回避閾値（ＰＷＴ）は５ｇ未満であった）をＰＷＴに従って各投与グループに無作為に割り当てた。実在する薬物ＴＲＶ１３０又は本発明の各化合物の静脈内投与（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）の３０分後及び６０分後に疼痛閾値を決定した。
【０１７３】
２．３．２  術後疼痛作業
外科手技を無菌で実施し、外科用器具（はさみ、ピンセット、メス、外科用綿及び縫合糸）を手術前に滅菌した。ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で動物に麻酔をかけ、手術前に動物のつま先を圧迫して動物に完全に麻酔がかけられているかを確認した。かかとから０．５ｃｍ離れた位置から、つま先へ長手方向に１ｃｍ切開した。皮膚を切った後、短指屈筋は上がり、長手方向に鈍的損傷が生じた。加圧して止血した後、傷を縫合した。動物が完全に目覚めた後（自由に動ける）、動物をケージに戻した（外科的疼痛モデルの構築の基準：Timothy J.Brennan, Erik P. Vandermeulen, G.F. Gebhart. Characterization of a rat model of incisional pain. Pain, 64(1996):493-501）。
【０１７４】
２．３．３  疼痛閾値の決定
疼痛感受性の決定にアップダウン法を使用した。機械的疼痛の結果を動物の足蹠回避閾値（ＰＷＴ）として表した。ラットを別々にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの下部にメッシュを配置して、ラットの足を確実にテストできるようにした。試験前にラットを１５分間順応させ、順応させた後、試験繊維（フォンフレイ繊維、Ｗｅｓｔ  ｃｏａｓｔ）を使用してラットの後足の中央部分を試験した。試験繊維には８の試験強度を含めた：３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）、および５．１８（１５ｇ）。試験中、試験繊維を皮膚に垂直に押し付け、力を加えて、各試験間の５秒の間隔で６〜８秒間繊維を曲げた。試験中、動物の迅速な回避を疼痛反応として記録した。試験繊維が動物の皮膚を離れたとき、動物の回避も疼痛反応として記録された。２ｇから開始して、ラットに疼痛反応があるかに応じて、試験を次の試験強度又は前の試験強度に変更した。異なる試験強度に対するラットの一連の反応を記録した。ラットに疼痛反応があった場合は「Ｘ」で示し、疼痛反応がなかった場合は「Ｏ」で示して、一連の「Ｏ」又は「Ｘ」の組み合わせが得られ、「Ｘ」の出現の前の「Ｏ」を開始点とみなし、開始点を含めた「ＯＸＯＸＯＯ」等の６の連続した刺激反応を５０％の足蹠回避閾値を推定するための（ＰＷＴ）キーシーケンスとして選択し、以下の式を使用して５０％の足蹠回避反応を計算した：５０％足蹠回避閾値（ｇ）＝１０（Ｘｆ＋ｋδ）／１０，０００。上式中、Ｘｆは最終試験で使用したフォンフレイ繊維の対数値であり、Ｋ値は、動物の回避反応モード（試験中に記録）であり、これは「Ｘ」及び「Ｏ」の得られたシーケンスによる表を調べた後に得た値であり、δは試験で使用したフォンフレイ繊維間の対数差分の平均であった。
【０１７５】
２．４  実験結果及び結論
ラットの術後疼痛に対する本発明の化合物の有効性の試験結果を以下の表４に示す。以下の表４のデータから、０．３ｍｇ／ｋｇの用量での投与の０．５時間及び１時間後、本発明の化合物は、ラットの術後疼痛モデルにより誘導された疼痛に対する機械的な過敏症を阻害することができ、その効果は、実在する薬物ＴＲＶ１３０のものよりも良好であることがわかる。実験結果は、本発明の化合物が、良好な鎮痛効果及び有効性の長い持続時間を有することを示す。
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【０１７６】
実験５：ラットにおける呼吸抑制に対する化合物の効果
１．要約
体重２００ｇ−３００ｇの８週齢のオスのＳＤラットを実験動物として使用し、静脈内投与後のラットにおける血液の分圧に対する実施例Ｈ０５の化合物、実施例Ｈ０８の化合物、実施例Ｈ１０の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ１８の化合物、実施例Ｈ２１の化合物及び実施例Ｈ２４の化合物の効果を決定した。呼吸抑制に対する本発明の化合物の効果を調査した。
【０１７７】
２．実験スキーム
２．１  実験化合物
実施例Ｈ０５の化合物、実施例Ｈ０８の化合物、実施例Ｈ１０の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ１８の化合物、実施例Ｈ２１の化合物、及び実施例Ｈ２４の化合物。
【０１７８】
２．２  化合物の調製
特定の量の化合物又はモルヒネを計量し、無色透明の溶液１０／１０／８０のエタノール／ヒマシ油／水に溶解した。
【０１７９】
２．３  作業
ラットを実験環境に３日間順応させた後、各動物をペントバルビタールナトリウム（５０−６０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔をかけ、その後、右総頸動脈を単離し、片側頸動脈チューブ埋込み手術を実施した（ＰＥ６０、ＩＤ＊ＯＤ＊長さ０．７６ｍｍ＊１．２２ｍｍ＊２０ｃｍ、深さ１ｃｍで動脈に埋め込み、チューブをヘパリンナトリウムチューブシール溶液で充填した）。ラットを手術後１日間回復させ、体重を測定した後、本発明の各化合物又はモルヒネを、術後疼痛の有効用量で単回用量で静脈内投与し、投与の前後それぞれ５分、３０分、６０分、及び１２０分に、埋め込まれたチューブを通じて０．４−０．５ｍｌの動脈血を採血し、血液ガス分析器（Radiometer Medical ApS, ABL90FLEX）を使用して血液のｐＨ、遺産化炭素分圧（ＰＣＯ２）及び酸素分圧（ＰＯ２）をすぐに測定した。
【０１８０】
２．４  実験結果及び結論
本発明の化合物及びモルヒネの投与の前及び後の各時点で測定した二酸化炭素の分圧を以下の表５に示す。以下の表５からわかるように、薬理的に有効な用量での本発明の化合物の呼吸抑制効果は弱い。
2020534294.tif 000056
【０１８１】
実験６．本発明の化合物の薬物動態学的試験
１．要約
体重２００−３００ｇの生後８週齢のオスのＳＤラットを実験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して実施例Ｈ０１の化合物、実施例Ｈ０４の化合物、実施例Ｈ０５の化合物、実施例Ｈ０７の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ１８の化合物、実施例Ｈ２１の化合物及び実施例Ｈ２４の化合物の投与後の異なる時点での血漿中の薬物濃度を決定した。ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
【０１８２】
２．実験スキーム
２．１  実験化合物
実施例Ｈ０１の化合物、実施例Ｈ０４の化合物、実施例Ｈ０５の化合物、実施例Ｈ０７の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ１８の化合物、実施例Ｈ２１の化合物、及び実施例Ｈ２４の化合物を決定した。
【０１８３】
２．２  化合物の調製
特定の量の化合物を計量し、１０／１０／８０のエタノール／ヒマシ油／水に溶解して、均一な溶液を形成した。
【０１８４】
２．３  血漿の回収及び処理
上の化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量でラットに静脈内注射し、投与の０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０時間前及び後に０．２ｍｌの血液を眼球孔から回収し、抗凝固チューブに入れ、４℃で１０分間６，０００ｒｐｍで遠心分離して血漿を分離し、−８０℃で貯蔵した。
【０１８５】
５０μＬの血漿を異なる時点で採取し、内標準トルブタミド（２００ｎｇ／ｍｌ）を含有する１５０μＬのアセトニトリル溶液を添加し、系を混合し１２０００ｒｐｍで５分間振とうさせ、５分間遠心分離し、１００μＬの上清を除去し、その後２００μＬの水と混合し、その後試料を分析のためにロードした。内標準トルブタミド固体（Ａｌａｄｄｉｎ、Ｔ１２９５７８）粉末をＤＭＳＯに溶解し、１ｍｇ／ｍＬの原液に調製した。原液を１００％のアセトニトリルで希釈し、タンパク質沈殿剤として２００ｎｇ／ｍＬの溶液を得た。
【０１８６】
２．４  クロマトグラフィー条件及び分析ソフトウェア
液体クロマトグラフィーシステムは、ＬＣ−２０ＡＤ  ＵＦＬＣ高速液体クロマトグラフィーシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＬＣ−２０ＡＤ）であった。質量分析システムは、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カナダ）を備えたＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００トリプル四重極型質量分析計であった。液体質量共分析器の制御に使用したソフトウェアはＡｎａｌｙｓｔ  １．６（Applied Biosystems、カナダ）であり、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．２、Pharsight, Mountain View, CA）ノンコンパートメントモデルを使用して薬物動態パラメータを分析した。
【０１８７】
ＡＱ−Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、内径５ｍ）を使用して液体クロマトグラフィー分離を実施した。カラム温度は室温に維持した。移動相の組成及び勾配を以下の表６に示す。
2020534294.tif 000057
【０１８８】
測定される化合物の質量スペクトル条件及び内標準を以下の表７に示す。
2020534294.tif 000058
【０１８９】
２．５  標準溶液及び品質管理溶液の調製
試験する化合物をＤＭＳＯに溶解して１ｍｇ／ｍＬの濃度の原液を調製し、７０％のアセトニトリルで希釈し、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、及び０．０１μｇ／ｍｌの濃度を有する一連の標準使用液及び一連の標準品質管理溶液（２４、８及び０．０３μｇ／ｍｌ）を得た。５μＬの標準溶液及び４５μＬのブランク血漿マトリックスを均一に混合して、標準曲線の各濃度点で標準溶液（３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、及び１ｎｇ／ｍｌ）及び品質管理標準液（血漿試料：２４００、８００、８０、及び３ｎｇ／ｍｌ）を得た。
【０１９０】
内標準トルブタミドの固体粉末をＤＭＳＯに溶解して１ｍｇ／ｍＬの原液を調製した。原液を１００％のアセトニトリルで希釈し、タンパク質沈殿剤として２００ｎｇ／ｍＬの溶液を得た。
【０１９１】
２．６  実験結果
本発明の化合物の投与後の薬物動態パラメータを以下の表６に示す。表６のデータから、本発明の化合物はより良好な薬物動態学的吸収及びより良好な薬物動態学的特性を有することがわかる。
2020534294.tif 000059
【０１９２】
実験７．本発明の化合物の急性毒性試験
１．  要約
体重２００−２２０ｇの８週齢のＩＣＲマウス（半分はオス、半分はメス）を実験動物として使用し、実施例Ｈ１０の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ２１の化合物、及び実施例Ｈ２４の化合物を静脈内投与し、一度投与し、マウスを１４日間継続して観察した（臨床観察、計量、及び病理学的検査を含む）。
【０１９３】
２．実験スキーム
２．１  実験化合物
実施例Ｈ１０の化合物、実施例Ｈ１６の化合物、実施例Ｈ１７の化合物、実施例Ｈ２１、及び実施例Ｈ２４の化合物を決定した。
【０１９４】
２．２  化合物の調製
特定の量の化合物を計量し、１０／１０／８０のエタノール／ヒマシ油／水に溶解して、均一な溶液を調製した。
【０１９５】
２．３  作業
実施例の化合物の単回の静脈内投与後のマウスの急性毒性を、アップダウン法を使用して観察した。各用量グループ中のマウスは１０匹、半数はオス、半数はメスであった。投与の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇであり、投与の容積は１０ｍｌ／ｋｇであり、上の溶媒を使用して化合物を無色透明の溶液に調製し、静脈内注射した。
【０１９６】
２．４  実験的統計
各用量での動物の死亡率に基づき、Ｂｌｉｓｓソフトウェアを使用して半致死量（ＬＤ５０）を計算した。
【０１９７】
２．５  実験結果及び結論
少なくとも８０％の動物が最高用量で死亡し、最大２０％の動物が最低用量で死亡した。
【０１９８】
投与後１４日連続して全動物を観察し、それらの動物は全て、他の異常な兆候を示さなかった。各グループの投与された動物の体重は投与第２日にわずかに減少したが、コントロールグループと比較して、この差異は有意ではなかった。１４日間の観察期間の後、全動物を安楽死させ、肉眼的解剖検査を実施した。体表には明らかな異常はなく、胸部、腹腔、骨盤腔、及び頭蓋腔には目に見える病変はなかった。
【０１９９】
実験条件下、静脈内投与後の本発明の化合物のＬＤ５０値は、２０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの間であった。また、安全性はより良好であった。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月29日(2020.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
2020534294.tif 000070
［式中、
Ａｒ１が、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールであり；
Ａが、−Ｃ１−２アルキレン、又は−Ｃ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり；
Ｂが、−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２又は−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｔにより置換されているか又は非置換の６−１２員ヘテロアリールを形成し、Ｔは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ビス（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ニトリル基、ベンジル又はフェニルであり；
Ａｒ２が、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換５−６員ヘテロアリールであり、ここでフェニル又は５−６員ヘテロアリールは、以下の置換基：−ＯＨ，ハロゲン、ニトリル基、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ビス（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−、ベンジル又はフェニルの一又は複数で置換されていてもよい］
により表される化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニル、ピリジル、置換フェニル、又は置換ピリジルであり、ここで、フェニル又はピリジルが、以下の置換基：−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、又はハロゲンの一又は複数で置換されていてもよく； 
Ｔが、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシであり；
Ａｒ２が、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル又はピラゾリルであり、ここで、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル又はピラゾリルが、以下の置換基：−ＯＨ，ハロゲン、ニトリル基、−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン−置換Ｃ１−３アルコキシ、モノ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ−の一又は複数で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及び薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、ピリジル、又は置換ピリジルであり、ここで、ピリジルが、以下の置換基：−Ｃ１−３アルキル、フッ素又は塩素の一又は複数で置換されていてもよく； 
Ａが、−Ｃ１−２アルキレン、又はメチル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり、
−ＮＲ１Ｒ２が、
2020534294.tif 000071
であり；ここで、Ｔが、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３であり；
Ａｒ２が、フェニル、チエニル又はピラゾリルであり、ここで、フェニル、チエニル又はピラゾリルが、以下の置換基：−ＯＨ，ハロゲン、ニトリル基、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ３の一又は複数で置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及び薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、
2020534294.tif 000072
であり；
Ａが、−Ｃ１−２アルキレンであるとき、Ａｒ２が、
2020534294.tif 000073
であり；
Ａが、メチル−置換−Ｃ１−２アルキレンであるとき、Ａｒ２が、
2020534294.tif 000074
である、
請求項３に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩。
【請求項５】
化合物が：
（３−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
Ｎ−メチル−２−（（（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル）アミノ）メチル）アニリン；
（３−クロロ−２−メチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−クロロ−チオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（３，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２，４−ジメチルベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（３−メチル−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（４−メチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
３−｛［（２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミノメチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル；
（（３−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
４−｛［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチルアミン］メチル｝−３−トリフルオロメトキシフェノール；
（２−ジフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（５−クロロ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）メチル）−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
２−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７−メトキシ−２−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン；
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン；
６−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン；
３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミド；
［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−［２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）エチル］アミン；
（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−１−アミン；
（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−１−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）プロピル］−２−アミン；
（３−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンジル）−［２−（９−ピリジン−２−イル−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル）−エチル］−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−クロロチオフェン−２−イル）−メチル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３，４−ジメチル−ベンジル）−アミン；
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（３−クロロ−２−メチル−ベンジル）−アミン；又は
｛２−［９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−イル］−エチル｝−（（３−ジフルオロメトキシチオフェン−２−イル）−メチル）−アミンである、
請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩。
【請求項６】
治療的有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及び薬学的に許容される塩、並びに任意選択的に医学的に許容される担体及び／又は添加剤を含むことを特徴とする、薬学的組成物であって、担体が、例えば食塩水、ホットプレス水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、グルコース、マルトデキストリン、グリセロール、エタノール及びそれらの混合物であり；添加剤が、例えば希釈剤、潤滑剤、接着剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤、湿潤剤、分散剤、界面活性剤、緩衝生理食塩水、コーティング剤、発泡剤、防腐剤、安定剤又は芳香剤である、薬学的組成物。
【請求項７】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、互変異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩、又は請求項６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項８】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患が、疼痛、炎症、免疫機能障害、食道逆流、神経及び精神障害、呼吸器疾患、尿路及び生殖障害、薬物及びアルコール乱用、胃炎又は下痢を含み、例えば、疼痛が、外傷性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛、及びがん関連の疼痛を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患を予防及び／又は治療するための方法であって、治療的有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩、又は請求項６に記載の薬学的組成物を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ＭＯＲ受容体アゴニストにより媒介される関連疾患が、疼痛、炎症、免疫機能障害、食道逆流、神経及び精神障害、呼吸器疾患、尿路及び生殖障害、薬物及びアルコール乱用、胃炎又は下痢を含み、例えば、疼痛が、外傷性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛、及びがん関連の疼痛を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム１：
2020534294.tif 000075
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３、４又は５に記載の通りであり、酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、臭化水素酸又はそれらの組み合わせであり；酸化剤は、好ましくは、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、又はそれらの組み合わせであり；アリールグリニャール試薬は、好ましくは、アリール臭化マグネシウム、アリール塩化マグネシウム、又はそれらの組み合わせであり；塩基は、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
ＡがＣ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム２又はスキーム３：
2020534294.tif 000076
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
2020534294.tif 000077
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ４はＣ１−３アルキルであり、還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム４： 
2020534294.tif 000078
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、好ましくは、縮合剤は、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＲ１Ｒ２であるとき、合成ルートはスキーム５： 
2020534294.tif 000079
［上のスキーム中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２は、請求項１、２、３、又は４に記載の通りであり、塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの組み合わせであり、縮合剤は、好ましくは、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせであり、還元剤は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせである］
に示される通りである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法に関し、ここで、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム１：
2020534294.tif 000080
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３、４又は５に記載の通りであり、酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、臭化水素酸又はそれらの組み合わせであり；酸化剤は、好ましくは、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、又はそれらの組み合わせであり；アリールグリニャール試薬は、好ましくは、アリール臭化マグネシウム、アリール塩化マグネシウム、又はそれらの組み合わせであり；塩基は、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
ＡがＣ１−３アルキル−置換−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム２又はスキーム３
2020534294.tif 000081
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はそれらの組み合わせであり；還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
2020534294.tif 000082
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４に記載の通りであり、Ｒ４はＣ１−３アルキルであり、還元剤１は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせであり；還元剤２は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２であるとき、合成ルートはスキーム４
2020534294.tif 000083
［上のスキーム中、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１、２、３又は４であり、好ましくは、縮合剤は、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせである］
に示される通りであり、
Ａが−Ｃ１−２アルキレンであり、Ｂが−ＮＲ１Ｒ２であるとき、合成ルートはスキーム５
2020534294.tif 000084
［上のスキーム中、Ａｒ１、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１、２、３、又は４に記載の通りであり、塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの組み合わせであり、縮合剤は、好ましくは、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はそれらの組み合わせであり、還元剤は、好ましくは、リチウムアルミニウムテトラヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド又はそれらの組み合わせである］
に示される通りである。
【国際調査報告】
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