(57)【要約】  本発明は、骨格筋再生を促進するため、骨格筋萎縮を防止するため、又は骨格筋組織喪失及び／若しくは筋衰弱をもたらす疾患若しくは損傷の処置若しくは防止における、骨格筋肥大誘発剤とその使用とに関する。さらに本発明は、対象における筋量、筋力、及び／又は筋パフォーマンスを増加させるための、そうした化合物の非治療的使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害の処置又は防止に使用される、化学式（Ｉ）の化合物、又は、その任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、
【化１】
2020500198.tif 000025
式中、Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、若しくは、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、若しくはカルボキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又は、ヒドロキシル基若しくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基を共に形成し、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である、
化合物、又は、その任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
化学式（Ｉ）は、
【化２】
2020500198.tif 000026
である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記化学式（Ｉ）の化合物、又は、その任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、
Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又はＣ１−Ｃ３アルキル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又はプロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、水素若しくはメチルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又はメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又は１−プロピニル基であり、
Ｒ７は、水素又はメチルである、
請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｒ２は水素又はヒドロキシル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、メチル又は−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｒ４は水素又はアセトキシ基である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項９】
Ｒ１はメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
Ｒ４はアセトキシ基である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、又は、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基であり、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、若しくはカルボキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル基若しくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基を共に形成し、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である、
請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、チオメチル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、又は、メチルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基である、請求項１、２、及び１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、又はアミノ基により置換されたフェニル基である、請求項１、２、及び１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又は、カルボキシル基により置換されていてもよいエチル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である、請求項１、２、及び１１〜１３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
Ｒ３はヒドロキシル基である、請求項１、２、及び１１〜１４のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、ヒドロキシル基又はハロゲン、好ましくは塩素により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、又はＣ２−Ｃ３アルキニル基である、請求項１、２、及び１１〜１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、ヒドロキシル基により置換されていてもよいプロピニル基である、請求項１、２、及び１１〜１６のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されたテトラヒドロフラン基を共に形成する、請求項１、２、及び１１〜１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、
【表１】
2020500198.tif 000027
2020500198.tif 000028
2020500198.tif 000029
よりなる群、又は、それらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択される、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、コルチコステロン、プロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、酢酸メゲストロール、ネストロン、及びミフェプリストンよりなる群、並びにそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、ミフェプリストン、コルチコステロン、及びネストロン、好ましくはミフェプリストン及びネストロンよりなる群、並びにそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、コルチコステロン、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、プロゲステロン、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、酢酸メレンゲストロール、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、酢酸メゲストロール、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、ネストロン、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、ミフェプリストン、並びにその代謝物及び類似体よりなる群から選択され、該代謝物は、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８から好ましくは選択され、該類似体は、リロプリストン、オナプリストン、アグレプリストン、ＯＲＧ３１７１０、ＯＲＧ３３６２８、ＲＵ４６５５６、ＲＵ３９９７３、及びＲＵ５２５６２から好ましくは選択される、請求項１、２、及び１１〜１８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグよりなる群から選択される、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、リロプリストン、オナプリストン、アグレプリストン、ＯＲＧ３１７１０、ＯＲＧ３３６２８、ＲＵ４６５５６、ＲＵ３９９７３、及びＲＵ５２５６２、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグよりなる群から選択される、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８よりなる群から、好ましくは、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、及びＲＵ４２８４８よりなる群から、並びにそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグから選択される、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、ミフェプリストン、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
骨格筋肥大誘導剤として使用する、並びに／又は骨格筋再生を促進する及び／若しくは骨格筋萎縮を防止するために使用する、請求項１〜３１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
前記骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、サルコペニア、悪液質、神経筋疾患、廃用性筋萎縮、食欲不振性飢餓により誘発された萎縮、及び急性筋損傷又はオーバーユース筋損傷を含む筋損傷から選択される、請求項１〜３２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
前記骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、サルコペニアである、請求項１〜３３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
前記骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、悪液質である、請求項１〜３３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
前記骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、神経筋疾患である、請求項１〜３３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
前記骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、筋ジストロフィーである、請求項３３に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
前記骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項３３に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
前記骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、廃用性筋萎縮、食欲不振性飢餓により誘発された萎縮、及び急性筋損傷又はオーバーユース筋損傷を含む筋損傷から選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
共に、個別に、又は連続して使用するための組合せ製剤としての、請求項１〜３２のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物と骨格筋萎縮を誘発する化合物とを含有する製品。
【請求項４１】
前記骨格筋萎縮を誘発する化合物は治療剤である、請求項４０に記載の製品。
【請求項４２】
前記骨格筋萎縮を誘発する化合物は、副腎皮質ステロイド、コルヒチン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、抗生物質、β遮断薬、アミオダロン、シメチジン、ジドブジン、ビンクリスチン、クロフィブラート、スタチン、フィブラート、シクロスポリン、Ｌ−トリプトファン、低カリウム血症誘発薬剤、脂質降下剤、及び、ワクチンなど筋肉内経路で投与される治療剤よりなる群から選択される、請求項４１に記載の製品。
【請求項４３】
前記骨格筋萎縮を誘発する化合物は脂質降下剤であり、好ましくはスタチン及びフィブラートから選択される、請求項４２に記載の製品。
【請求項４４】
対象における筋量、筋力、及び／又は筋パフォーマンスを増加させるための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物の非治療的使用。
【請求項４５】
対象における骨格筋量の喪失を防止するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物の非治療的使用。
【請求項４６】
動物用飼料組成物の材料又は添加剤としての、請求項１〜３２のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物の非治療的使用。
【請求項４７】
家畜の性能を向上させる方法であって、請求項１〜３２のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物を前記家畜に与えることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨格筋肥大を誘発する、萎縮を防止する、又は骨格筋組織喪失及び／若しくは筋衰弱をもたらす疾患若しくは損傷を処置若しくは防止するための治療方針に関する。本発明はまた、骨格筋肥大誘発剤の非治療的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
筋消耗及び筋衰弱は、代謝疾患、神経疾患、筋疾患、急性又は慢性の病気（悪液質）、加齢、無活動、飢餓、及びさらに中毒を含む大きな一群の疾患病態及び状態からもたらされ得るものである。この１５年の間に、広範な研究により、筋量喪失に関連するとされるシグナル経路のより深い理解につながっている。しかしながら、現在のところ、筋肉を直接的に標的とする治療方針は十分に提供されていない。
【０００３】
筋喪失は、特に加齢とともに起こり得、フレイル症候群の要素となる。この退化性の喪失は、「サルコペニア」と名付けられ、直接的な筋萎縮をもたらし、転倒、障害の発生、入院、及び死亡を含む結果的な不健康状態のリスクを増大させる。高齢者人口が増加する中、サルコペニアはますます健康における世界的な懸念となっており、サルコペニアの影響に対抗して年齢に関連する衰えや能力低下を抑える手法の開発が大きく注目されている。サルコペニアの可能性のある治療的介入は身体活動や栄養補助を含み得るが、現在のところ、薬理的介入について有効性は限定的である。
【０００４】
また、筋衰弱は、ミオパチー、神経筋接合部疾患、又は運動ニューロン疾患などの神経筋障害から直接もたらされ得る。
【０００５】
ミオパチーは、骨格筋線維の機能障害による筋衰弱を主要な症状とする神経筋障害である。ミオパチーは、遺伝性又は後天性で有り得、例えば、筋ジストロフィー、ミトコンドリアミオパチー又は薬剤誘発性ミオパチーなどの代謝性ミオパチー、及び皮膚筋炎、多発性筋炎又は封入体筋炎などの自己免疫性ミオパチーを含むものである。
【０００６】
ミオパチーのなかでも、筋ジストロフィーは、筋線維の進行性変性を引き起こして筋量喪失をもたらす大グループを代表するものである。筋ジストロフィーを引き起こす３０以上の遺伝子の突然変異が同定されている。デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne MuscularDystrophy、DMD）は、筋ジストロフィーの最も一般的な形態であり、世界的に３５００人の男性に約１人の発生率である。
【０００７】
神経筋障害の処置は、疾患及び特定の原因に応じたものであるが、現在のところ、いずれの形態の筋ジストロフィーも止める又は回復させる具体的な処置は存在しない。運動や栄養的介入は、いくつかの筋消耗状態における筋萎縮の速度を遅らせる利点があるが、多くの場合、消耗プロセスを止めることはできない。
【０００８】
ゆえに、筋萎縮を効果的に抑え、筋成長を促進し、筋量を増加させ、最終的に患者の生活の質を向上させることができる新規の治療オプションが強く求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、骨格筋肥大を誘発する、又は筋萎縮を防止する、骨格筋再生を促進する、及び骨格筋消耗を治療又は防止する、新規の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様において、本発明は、好ましくは骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害に罹患した対象における、骨格筋肥大誘発剤として使用される、化学式（Ｉ）の化合物、又はそれらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグに関し、
【化１】
2020500198.tif 000002
式中、Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、若しくは、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、若しくはカルボキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又は、ヒドロキシル基若しくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基を共に形成し、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である。
【００１１】
好ましくは、化学式（Ｉ）は、
【化２】
2020500198.tif 000003
である。
【００１２】
また、本発明は、好ましくは骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害に罹患した対象における、骨格筋肥大誘発剤として使用される、化学式（Ｉ）の化合物、又は、それらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグにも関し、
【化３】
2020500198.tif 000004
式中、Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又はＣ１−Ｃ３アルキル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又はプロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である。また、本発明は、好ましくは骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害に罹患した対象における、骨格筋再生を促進する、及び／又は骨格筋萎縮を防止するために使用される、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又は、それらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグにも関する。
【００１３】
本発明は、骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害の処置又は防止に使用される、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又は、それらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグにもさらに関する。
【００１４】
一部の実施形態において、Ｒ１は水素若しくはメチルである、又は存在せず、Ｒ２は水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、Ｒ３はヒドロキシル基、又はメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ４は水素、アセトキシ基、又は１−プロピニル基であり、Ｒ７は水素又はメチルである。
【００１５】
特に、Ｒ１は水素若しくはメチル、好ましくはメチルであってもよく、Ｒ２は水素若しくはヒドロキシル基であってもよく、Ｒ３はメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であってもよく、及び／又はＲ４は水素若しくはアセトキシ基、好ましくはアセトキシ基であってもよい。
【００１６】
一部の実施形態において、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、若しくは、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基であり、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、若しくはカルボキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル基若しくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基を共に形成し、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、チオメチル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、又は、メチルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基である。より好ましくは、Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、又はアミノ基により置換されたフェニル基である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ３は、ヒドロキシル基、又はカルボキシル基により置換されていてもよいエチル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。より好ましくは、Ｒ３はヒドロキシル基である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシル基又はハロゲン、好ましくは塩素により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、又はＣ２−Ｃ３アルキニル基である。より好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシル基により置換されていてもよいプロピニル基である。
【００２０】
Ｒ３及びＲ４はまた、メチレン基により置換されたテトラヒドロフラン基を共に形成してもよい。
【００２１】
特に、化学式Ｉの化合物は、
【表１】
2020500198.tif 000005
2020500198.tif 000006
2020500198.tif 000007
及び、それらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグ、よりなる群から選択されてもよい。
【００２２】
また、化合物は、コルチコステロン、プロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、酢酸メゲストロール、ネストロン、及びミフェプリストン、より好ましくはコルチコステロン、ネストロン、及びミフェプリストンよりなる群から選択されてもよく、さらにより好ましくはミフェプリストン又はネストロンであってもよい。
【００２３】
好ましくは、化学式（Ｉ）の化合物は、ミフェプリストン、並びにその代謝物及び類似体よりなる群から選択され、該代謝物は、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８から好ましくは選択され、該類似体は、リロプリストン、オナプリストン、アグレプリストン、ＯＲＧ３１７１０、ＯＲＧ３３６２８、ＲＵ４６５５６、ＲＵ３９９７３、及びＲＵ５２５６２から好ましくは選択される。特に、化合物は、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグよりなる群から、又は、リロプリストン、オナプリストン、アグレプリストン、ＯＲＧ３１７１０、ＯＲＧ３３６２８、ＲＵ４６５５６、ＲＵ３９９７３、及びＲＵ５２５６２、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグよりなる群から選択されてもよい。
【００２４】
特に、化学式Ｉの化合物は、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８、好ましくは、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、及びＲＵ４２８４８よりなる群から選択されてもよく、より好ましくはミフェプリストンである。
【００２５】
骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害は、神経筋疾患、悪液質、サルコペニア、廃用性筋萎縮、食欲不振性飢餓により誘発された萎縮、及び急性筋損傷又はオーバーユース筋損傷を含む筋損傷から選択することができ、好ましくは、神経筋疾患、悪液質、及びサルコペニアから選択することができ、より好ましくは、サルコペニア又は悪液質であり、さらにより好ましくは、サルコペニアである。
【００２６】
他の態様において、本発明はまた、共に、個別に、又は連続して使用するための組合せ製剤として、上述のような化学式（Ｉ）の化合物と骨格筋萎縮を誘発する化合物とを含有する製品にも関する。
【００２７】
好ましくは、骨格筋萎縮を誘発する化合物は治療剤であり、より好ましくは、副腎皮質ステロイド、コルヒチン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、抗生物質、β遮断薬、アミオダロン、シメチジン、ジドブジン、ビンクリスチン、クロフィブラート、スタチン、フィブラート、シクロスポリン、Ｌ−トリプトファン、低カリウム血症誘発薬剤、脂質降下剤、及び、ワクチンなど筋肉内経路で投与される治療剤よりなる群から選択され、さらにより好ましくは、スタチン及びフィブラートなどの脂質降下剤である。
【００２８】
他の態様において、本発明はまた、対象における筋量、筋力、及び／又は筋パフォーマンスを増加させるため、及び特に対象における骨格筋量、骨格筋力、及び／又は骨格筋パフォーマンスを増加させるための、上述のような化学式Ｉの化合物の非治療的使用にも関する。
【００２９】
本発明はまた、対象における骨格筋量の喪失を防止する、又は動物用飼料組成物のための材料若しくは添加剤としての、上述のような化学式Ｉの化合物の使用、好ましくは上述のような化学式Ｉの化合物の非治療的使用にも関する。
【００３０】
本発明は、さらに、家畜の性能を向上させる方法であって、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、好ましくは上述のような化学式（Ｉ）の化合物を含む飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントを該家畜に与えることを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
マイクロパターン技術における確固たる知識と、ヒト一次筋芽細胞の十分な成熟を可能にするとともに高レベルの横紋、アライメントされた核を伴う高い融合指数、及び低い形態学的変動性を有する筋管を得る、所有の生理学的なヒト骨格筋モデル（MyoScreen、サイトー）とにより、本発明者らは、骨格筋肥大活性を示す化合物を同定した。本発明者らは、これらの肥大性化合物が筋芽細胞からの筋管の分化及びサイズを増大させるだけでなく、筋萎縮を防止することができることを示した。
【００３２】
したがって、第１の態様において、本発明は、骨格筋再生を促進するため、骨格筋萎縮を防止するため、又は骨格筋組織喪失及び／若しくは筋衰弱をもたらす疾患若しくは損傷の処置若しくは防止における、骨格筋肥大誘発剤としてのそうした化合物の使用に関する。
【００３３】
つまり、本発明は、骨格筋肥大誘発剤として使用される、化学式（Ｉ）の化合物、又は、それらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグに関し、
【化４】
2020500198.tif 000008
式中、Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、若しくは、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、若しくはカルボキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又は、ヒドロキシル基若しくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基を共に形成し、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である。
【００３４】
化学式（Ｉ）は、上述の化合物のすべてのジアステレオアイソマーを含み、好ましい実施形態において、化学式（Ｉ）は、
【化５】
2020500198.tif 000009
である。
【００３５】
特定の実施形態において、化合物は、骨格筋肥大誘発剤として使用される、化学式（Ｉ）の化合物、又は、それらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、
【化６】
2020500198.tif 000010
式中、Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又はＣ１−Ｃ３アルキル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又はプロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である。
【００３６】
本明細書において使用するとき、「アルキル」という用語は、鎖状に配置された炭素原子及び水素原子のみを含む１価の基を指す。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルを含む。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基は、メチル、エチル、より好ましくはメチルである。（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシルを含む。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【００３７】
本明細書において使用するとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和である直鎖又は分岐の脂肪族基を指す。「（Ｃ2−Ｃ６）アルケニル」という用語は、より具体的には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルを意味する。好ましくは、（Ｃ2−Ｃ６）アルケニル基は、エテニル、プロペニル、又はイソプロペニルである。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和である直鎖又は分岐の脂肪族基を指す。「（Ｃ2−Ｃ６）アルキニル」という用語は、より具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、又はヘキシニルを意味する。好ましくは、（Ｃ2−Ｃ６）アルキニル基は、エチニル又はプロピニル、より好ましくは１−プロピニル基である。
【００３９】
「チオアルキル」という用語は、−Ｓ−（チオエーテル）結合によって分子に結合する上述のようなアルキル基に相当する。（Ｃ１−Ｃ３）チオアルキル基は、チオ−メチル、チオ−エチル、チオ−プロピルを含む。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルキルはチオ−メチルである。本明細書において使用するとき、「ジメチルアミノＮ−オキシド基」という用語は、−Ｎ（Ｏ）−（ＣＨ３）２を指す。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子、好ましくは塩素原子に相当する。
【００４１】
実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、
ａ）Ｒ１が、水素若しくはメチルである、又は存在せず、
ｂ）Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、
ｃ）Ｒ３が、ヒドロキシル基、又はメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
ｄ）Ｒ４が、水素、アセトキシ基、又は１−プロピニル基であり、
ｅ）Ｒ７が、水素又はメチルである、という特徴の１つ又は複数を有する。
【００４２】
他の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、
ａ）Ｒ１が、水素又はメチル、好ましくはメチルであり、
ｂ）Ｒ２が、水素及びヒドロキシル基よりなる群から選択され、
ｃ）Ｒ３が、メチル又は−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
ｄ）Ｒ４が、水素又はアセトキシ基、好ましくはアセトキシ基であり、
ｅ）Ｒ７が、水素又はメチルである、という特徴の１つ又は複数を有する。
【００４３】
特に、化学式（Ｉ）の化合物は、上述のような、１つの特徴、２つの特徴［例えば、ａ）とｂ）、ａ）とｃ）、ａ）とｃ）、ａ）とｄ）、ａ）とｅ）、ｂ）とｃ）、ｂ）とｄ）、ｂ）とｅ）、ｃ）とｄ）、ｃ）とｅ）、ｄ）とｅ）］、３つの特徴［例えば、ａ）とｂ）とｃ）、ａ）とｂ）とｄ）、ａ）とｂ）とｅ）、ａ）とｃ）とｄ）、ａ）とｃ）とｅ）、ａ）とｄ）とｅ）、ｂ）とｃ）とｄ）、ｂ）とｃ）とｅ）、ｃ）とｄ）とｅ）］、４つの特徴［例えば、ａ）とｂ）とｃ）とｄ）、ａ）とｂ）とｃ）とｅ）、ａ）とｂ）とｄ）とｅ）、ａ）とｃ）とｄ）とｅ）、ｂ）とｃ）とｄ）とｅ）］、又は５つの特徴［すなわち、ａ）とｂ）とｃ）とｄ）とｅ）］、に相当し得る。
【００４４】
一部の実施形態において、
Ｒ１は、水素若しくはメチルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又はメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又は１−プロピニル基であり、
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００４５】
他の実施形態において、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ２は、水素及びヒドロキシル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル好ましくはメチル又は−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素又はアセトキシ基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００４６】
他の実施形態において、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素又はアセトキシ基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００４７】
他の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素又はアセトキシ基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００４８】
他の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４はアセトキシ基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７はメチルである。
【００４９】
他の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素又はアセトキシ基であり、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は、メチル又は水素である。
【００５０】
さらなる実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から、好ましくは水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル好ましくはメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又はプロピニル基、好ましくは１−プロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００５１】
他の実施形態において、
Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から、好ましくは水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル好ましくはメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素又はプロピニル基、好ましくは１−プロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチル、好ましくは水素である。
【００５２】
他の実施形態において、
Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から、好ましくは水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル好ましくはメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又はプロピニル基、好ましくは１−プロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は水素である。
【００５３】
他の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から、好ましくは水素、ヒドロキシル基、及び４−ジメチルアミノ−フェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル好ましくはメチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又はプロピニル基、好ましくは１−プロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００５４】
他の実施形態において、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、好ましくは４−ジメチルアミノ−フェニル基であり、
Ｒ３はヒドロキシル基であり、
Ｒ４は、プロピニル基、好ましくは１−プロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である。
【００５５】
さらなる実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、ミフェプリストン又はその代謝物若しくは類似体である。
【００５６】
好ましくは、この実施形態において、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、又は、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基であり、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、若しくはカルボキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル基若しくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基を共に形成し、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、チオメチル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、又は、メチルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基である。より好ましくは、Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、又はアミノ基により置換されたフェニル基である。
【００５８】
好ましくは、Ｒ３は、ヒドロキシル基、又は、カルボキシル基により置換されていてもよいエチル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。より好ましくは、Ｒ３はヒドロキシル基である。
【００５９】
好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシル基又はハロゲン、好ましくは塩素により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、又はＣ２−Ｃ３アルキニル基である。より好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシル基又はハロゲンにより置換されていてもよいＣ３アルキル、Ｃ３アルケニル、又はＣ３アルキニル基、好ましくは１−プロピニル、１−プロペニル、又はプロピル基である。
【００６０】
Ｒ４は、ヒドロキシル基により置換されていてもよい１−プロピニル基、１−プロペニル基、又はプロピル基、好ましくはヒドロキシル基により置換されていてもよい１−プロピニル基であってもよい。
【００６１】
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されたテトラヒドロフラン基を共に形成してもよい。
【００６２】
特定の実施形態において、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基により置換されたフェニル基であり、
Ｒ３はヒドロキシル基であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル基又はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニル基、好ましくは、ヒドロキシル基又はハロゲンにより置換されていてもよいＣ３アルキル、Ｃ３アルケニル、又はＣ３アルキニル基、特に１−プロピニル、１−プロペニル、又はプロピル基であり、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である。
【００６３】
特定の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、
【表２】
2020500198.tif 000011
2020500198.tif 000012
2020500198.tif 000013
2020500198.tif 000014
又は、それらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、よりなる群から選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロン、プロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、酢酸メゲストロール、ネストロン、及びミフェプリストンよりなる群、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択してもよい。
【００６５】
また、化学式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、及びネストロン、好ましくはコルチコステロン、酢酸メレンゲストロール、及びネストロンよりなる群、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択してもよい。
【００６６】
また、化学式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロン、酢酸メレンゲストロール、ネストロン、及びミフェプリストン、好ましくはコルチコステロン、ネストロン、及びミフェプリストン、より好ましくはネストロン及びミフェプリストンよりなる群、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択してもよい。
【００６７】
好ましい実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロン、ネストロン、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体、好ましくはネストロン、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体よりなる群、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択される。
【００６８】
特に好ましい実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体よりなる群から選択される。
【００６９】
本明細書において使用するとき、「ミフェプリストンの類似体」という用語は、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、好ましくはパラ位で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である、化学式（Ｉ）を有し、
実質的に同じ生物学的活性、すなわちプロゲステロン受容体に対する高い親和性を有する、化合物に関する。
【００７０】
本明細書において使用するとき、「ミフェプリストンの代謝物」という用語は、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、好ましくはパラ位で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である、化学式（Ｉ）を有し、
実質的に同じ生物学的活性、すなわちプロゲステロン受容体に対する高い親和性を有し、細胞内で自然に発生する酵素触媒反応により得られる化合物に関する。
【００７１】
好ましくは、ミフェプリストンの代謝物は、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択される。
【００７２】
好ましくは、ミフェプリストンの類似体は、リロプリストン、オナプリストン、アグレプリストン、ＯＲＧ３１７１０、ＯＲＧ３３６２８、ＲＵ４６５５６、ＲＵ３９９７３、及びＲＵ５２５６２（Hazra及びPore、J.IndianInst. Sci. 2001、81、287-298）、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択される。
【００７３】
特定の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８よりなる群から、好ましくは、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、及びＲＵ４２８４８よりなる群から、並びにそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグから選択される。好ましい実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、ミフェプリストン又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００７４】
上述のような化学式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、及び溶媒和物の形態、好ましくは、薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物の形態で使用することができる。
【００７５】
化学式（Ｉ）の化合物の該薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物は、適切な場合、当業者に既知の方法で形成されてもよい。
【００７６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者に非毒性であり、治療剤の安定性を維持するとともに該薬剤を標的細胞又は組織に送達することができることに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野で既知である。
【００７７】
本明細書において使用するとき、「溶媒和物」という用語は、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒添加形態を指す。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕らえる傾向があり、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つと１つ以上の水分子の組合せによって形成され、そうした組合せは１つ以上の水和物を形成可能である。
【００７８】
上述のような化学式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグの形態でも使用することができる。プロドラッグは、一般に、個体への投与とそれに続く吸収の後、代謝経路による変換などのいくつかのプロセスによって活性である又はより活性である種に変換される薬剤前駆体である。一部のプロドラッグは、例えばあまり活性でないようにする、その溶解性を増大させる、及び／又は親薬剤の投与よりも安全特性を向上させる、プロドラッグに存在する化学基を有する。一部の態様では、プロドラッグはインビボで分解しにくく、その親薬剤よりも長い半減期を示すことができる。化学基がプロドラッグから切断及び／又は修飾されたら、活性薬剤が生じる。プロドラッグは、一部の状況において、親薬剤よりも投与しやすいので有効であることがある。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体に利用可能であるが、親薬剤はそうではない。所定の態様では、プロドラッグはまた、親薬剤よりも医薬組成物における溶解性が向上する。プロドラッグの限定的ではない例は、投与されると続いてインビボで生体内変化を受けて治療上有効な濃度の活性剤を得る、本発明に記載されるような化合物であり得る。さらなる一般の例について、ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＡ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔの「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Krosgaard- Larsen及びBundgaard、Ed.、1991、Chapter 5、113-191）が参照され、これは参照することにより本明細書に組み込まれる。プロドラッグは、例えば、化合物に存在する官能基を修飾して、修飾が親化合物に対してルーチン操作又はインビボで切断されるようにすることで、調製することができる。
【００７９】
本発明はまた、好ましくは骨格筋肥大誘発剤として使用される、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８０】
骨格筋肥大誘発剤としての化学式（Ｉ）の化合物について上述したすべての実施形態はまた、この態様にも包含される。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の標準的な薬務（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.)、ed. A. R. Gennaro、Lippincott Williams &Wilkins、2000並びにEncyclopedia ofPharmaceutical Technology、eds. J. Swarbrick及びJ. C. Boylan、1988-1999、Marcel Dekker、New York参照）にしたがって製剤化される。
【００８２】
可能な医薬組成物は、経口、経粘膜（経鼻、経直腸、若しくは経膣を含む）、局所（経皮、経口腔、及び舌下を含む）、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）の投与に適するものを含む。これらの製剤には、当業者に既知の技術にしたがって従来の賦形剤を使用可能である。好ましくは、本発明の医薬組成物は経口投与に適する。
【００８３】
非経口投与のための組成物は、固体又は凍結乾燥形態から使用直前に任意的に調製可能な、一般に生理学的に適合する滅菌液剤又は懸濁剤である。局所麻酔剤、保存剤、及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させてもよく、界面活性剤又は湿潤剤は、有効成分を均一に分散しやすくするために組成物に含むことができる。
【００８４】
経口投与では、組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、並びにシロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮滴剤などの液体製剤などの従来の経口投与剤形に製剤化することができる。非毒性の固体担体又は希釈剤を使用することができ、これらは例として、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、カーボネートなどを含む。圧縮錠剤では、粉末材料に粘着特性を与える薬剤である結合剤も必要とされる。例として、デンプン、ゼラチン、ラクトース又はデキストロースなどの糖、及び天然ガム又は合成ガムを結合剤として使用可能である。また、崩壊剤も錠剤を崩壊しやすくするために錠剤に必要とされる。崩壊剤は、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、及び架橋ポリマーを含む。さらに、潤滑剤及び滑剤も、製造プロセスにおいて錠剤材料が表面に付着しないように、及び製造時に粉末材料の流動特性を向上させるために、錠剤に含まれる。コロイド状二酸化ケイ素が滑剤として最も一般に使用され、タルク又はステアリン酸などの化合物が潤滑剤として最も一般に使用される。
【００８５】
経皮投与では、組成物は、軟膏剤、クリーム剤、又はゲル剤の形態に製剤化可能であり、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、及びジメチルホルムアミドなどの適切な浸透剤又は界面活性剤が浸透しやすくするために使用可能である。
【００８６】
経粘膜投与では、経鼻噴霧剤、経直腸又は経膣の坐剤を使用することができる。活性化合物は、当該技術分野において既知の方法で任意の既知の坐剤基剤に取り込むことができる。そうした基剤の例は、カカオ脂、ポリエチレングリコール（カーボワックス）、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン、及びそれらの混合物とともに融点又は溶解速度を改変するためにその他の適合した材料が含まれる。
【００８７】
本発明における医薬組成物は、実質的に投与直後、又は投与後の任意の所定の時点若しくは期間に活性薬剤を放出するように製剤化することができる。
【００８８】
本発明における医薬組成物は、上述のように１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体と共に上述のような１つ以上の本発明の化学式（Ｉ）の化合物を含むことができる。これらの賦形剤及び／又は担体は、上述のような投与の形態に応じて選択される。
【００８９】
本発明の医薬組成物はまた、１つ又は複数のさらなる活性化合物をも含むことができる。該さらなる活性化合物は、例えば、抗炎症剤、タンパク質同化剤（例えば、成長ホルモン又はインスリン様成長因子Ｉ）、抗悪性腫瘍剤、抗生物質、局所麻酔剤、アナボリック／アンドロジェニックステロイド（例えば、テストステロン）、グルココルチコイド、食欲刺激剤（例えば、ドロナビノール）、サイトカインモジュレーター（例えば、サリドマイド）、アンジオテンシン及びβアドレナリン受容体阻害剤、ＮＨＥ−１阻害剤（例えば、リメポリド（rimeporide））、抗線維化剤（例えば、ロサルタン又はリシノプリル）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、タダラフィル又はシルデナフィル）、デヒドロエピアンドロステロン、ビタミンＤ、ウルソール酸、オメガ３酸（omega 3 acid）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロフィリンＤ阻害剤、ＰＧＣ−１α（アルファ）経路モジュレーター、ミオスタチン及びアクチビンＡアンタゴニスト、グレリンアンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、クレアチンサプリメント、ロサルタン及びリシノプリルなどの抗線維化剤、タダラフィル及びシルデナフィルなどの筋虚血治療剤、エクソンスキッピング治療などの突然変異特異的治療剤（例えば、ＤＭＤ症例に関する突然変異を標的とするモルフォリノホスホロジアミデートアンチセンスオリゴマーであるエテプリルセン）、並びにアタルレンなどの治療的ナンセンス抑制用薬剤、ＳＭＴ−Ｃ１１００などのユートロフィン上方調節因子よりなる群から選択することができる。
【００９０】
実験の項において、本発明者らは、本発明の上述のような化学式（Ｉ）の化合物が筋芽細胞の筋管への分化を促進させ、筋管の数及びサイズを増大させ、並びに／又は再生する細胞の能力を反映する融合指数を増大させることができることを示した。
【００９１】
したがって、本発明は、骨格筋肥大誘発剤として使用される、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物に関する。
【００９２】
骨格筋線維は、筋芽細胞の連続的な融合から発生する合胞体である。プロセスには、ｉ）筋芽細胞の筋細胞への分化、ｉｉ）新生筋管を形成するための筋細胞の融合、及びｉｉｉ）さらに成熟した筋管を形成するための新生筋管との筋細胞のさらなる融合に関する。したがって、本明細書に使用するとき、＜骨格筋肥大＞という表現は、既存の筋線維のサイズの増大、及び／又は筋線維の数の増加、及び／又は筋管毎の核の平均数の増加、及び／又は融合指数の増加（筋芽細胞及び筋管の核の総数によって除算した筋管の核の数）によって特徴づけられる骨格筋量の増加を指す。好ましくは、＜骨格筋肥大＞という表現は、既存の筋線維のサイズの増大、及び／又は筋線維の数の増加、及び／又は融合指数の増加によって示される。本明細書に使用するとき、「筋管」及び「筋線維」という用語は互換的に使用される。
【００９３】
また、本発明は、骨格筋肥大の誘発を必要とする対象に骨格筋肥大を誘発する方法であって、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の治療有効量を該対象に投与することを含む方法にも関する。
【００９４】
投与される治療有効量は、当業者によって容易に選択されることができ、対象の骨格筋量又は骨格筋力を増大させるために十分である必要がある。
【００９５】
本明細書に使用するとき、対象は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。好ましくは、対象は、以下に記載する疾患又は障害などの骨格筋組織喪失及び／又は骨格筋衰弱をもたらす疾患又は障害に起因する筋消耗又は筋衰弱に罹患した対象である。
【００９６】
本発明は、骨格筋肥大を誘発する薬剤を調製するための、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の使用にさらに関する。
【００９７】
また、本発明は、好ましくは筋線維の変性による、不随意の骨格筋量喪失を防止するために使用される、骨格筋量増加を促進若しくは刺激するために使用される、骨格筋量を十分に有するために使用される、並びに／又は、骨格筋量及び／若しくは骨格筋力を増加させるために使用される、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物にも関する。
【００９８】
また、本発明は、それらを必要とする対象において、好ましくは筋線維の変性による不随意の骨格筋量喪失を防止するため、骨格筋量増加を促進若しくは刺激するため、骨格筋量を十分に有するため、並びに／又は、骨格筋量及び／若しくは骨格筋力を増加させるための方法であって、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の治療有効量を該対象に投与することを含む方法にも関する。
【００９９】
投与される治療有効量は、当業者によって容易に選択されることができ、不随意の骨格筋量喪失を防止するため、骨格筋量増加を促進若しくは刺激するため、骨格筋量を十分に有するため、並びに／又は、骨格筋量及び／若しくは骨格筋力を増加させるために十分である必要がある。
【０１００】
対象は上述のとおりであってもよい。
【０１０１】
本発明は、好ましくは筋線維の変性による不随意の骨格筋量喪失を防止する、骨格筋量増加を促進若しくは刺激する、骨格筋量を十分に有するようにする、並びに／又は、骨格筋量及び／若しくは骨格筋力を増加させる薬剤を調製するための、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の使用にさらに関する。
【０１０２】
実験の項において、本発明者らは、本発明の上述のような化学式（Ｉ）の化合物が筋芽細胞の筋管への分化を促進して、再生する細胞の能力を反映する融合指数を増大させることができるだけでなく、骨格筋萎縮、特にＩＬ−１β、ＴＮＦ−α又はミオスタチンによって誘発された萎縮も防止することができると示した。
【０１０３】
したがって、本発明はまた、骨格筋再生を促進する、及び／又は骨格筋萎縮を防止するために使用される、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物にも関する。
【０１０４】
骨格筋肥大誘発剤としての化学式（Ｉ）の化合物について上述したすべての実施形態はまた、この態様にも包含される。
【０１０５】
本明細書に使用するとき、「骨格筋再生」という表現は、再生する、すなわち筋芽細胞から新しい筋管を作製する筋細胞又は筋組織の能力を指す。つまり、「骨格筋再生を促進する」という表現は、筋芽細胞の筋管への分化を促進する、及び／又は筋管の数を増加させる、及び／又は筋肉組織及び特に筋管の再生能力を向上させる、化学式（Ｉ）の化合物の能力を指す。
【０１０６】
本明細書に使用するとき、「骨格筋萎縮を防止する」という用語は、筋消耗を防止、停止、又は遅延させる化学式（Ｉ）の化合物の能力を指す。筋萎縮は、例えば疾患状態、又は加齢、飢餓、若しくは無活動などの特定の生理学的な条件、又は薬剤（スタチン）若しくは毒（ボツリヌス毒素）などの萎縮剤に起因し得る。筋萎縮の防止は、好ましくは、筋量産生を増大させて筋喪失を補うことで得られる。
【０１０７】
また、本発明は、それらを必要とする対象において、骨格筋再生を促進する、及び／又は骨格筋萎縮を防止する方法であって、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の治療有効量を該対象に投与することを含む方法にも関する。
【０１０８】
投与される治療有効量は、当業者によって容易に選択されることができ、好ましくは筋量産生を増大させて筋喪失を補うことで、骨格筋再生を刺激し、及び／又は筋消耗を防止、停止、又は遅延させるために十分である必要がある。
【０１０９】
対象は上述のとおりであってもよい。
【０１１０】
本発明は、骨格筋再生を促進する、及び／又は骨格筋萎縮を防止する薬剤を調製するための、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の使用にさらに関する。
【０１１１】
本発明は、筋消耗の処置又は防止、特に骨格筋組織喪失及び／又は骨格筋衰弱をもたらす疾患又は障害の処置又は防止に使用される、本発明の上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物もさらに関する。
【０１１２】
また、本発明は、筋消耗、特に骨格筋組織喪失及び／又は骨格筋衰弱をもたらす疾患又は障害を処置する薬剤を調製するための、本発明の上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の使用にも関する。
【０１１３】
そして、本発明は、処置を必要とする対象における、筋消耗、特に骨格筋組織喪失及び／又は骨格筋衰弱をもたらす疾患又は障害を処置する方法であって、本発明の上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物の治療有効量を該対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
骨格筋肥大誘発剤としての化学式（Ｉ）の化合物について上述したすべての実施形態はまた、この態様にも包含される。
【０１１５】
本明細書において使用するとき、「処置」、「処置する」、又は「処置すること」という用語は、疾患の治療、防止、予防、及び遅延など患者の健康状態を改善することを意図する任意の行為を指す。所定の実施形態において、そうした用語は、疾患の又は疾患に関連した症状の改善又は根絶を指す。他の実施形態において、この用語は、そうした疾患を有する対象に１つ以上の治療剤を投与することでもたらされた疾患の広がり又は悪化の最小化を指す。
【０１１６】
本明細書において使用するとき、「筋消耗の処置」という用語は、好ましくは筋線維の変性による不随意の骨格筋量喪失の治療、防止、又は遅延を指し得る。
【０１１７】
特に、「骨格筋組織喪失及び／又は骨格筋衰弱をもたらす疾患又は障害の処置」という用語は、患者の骨格筋量及び／若しくは骨格筋力の維持又は増加、又は患者の骨格筋量喪失及び／若しくは骨格筋力喪失の遅延を指し得る。
【０１１８】
有効量は、治療的又は予防的有効量であり得る。「治療有効量」とは、所望の治療的又は予防的結果を得るために、必要な投与量及び期間において有効な量を指す。治療有効量は、個人の疾患又は障害、疾患の段階、年齢、性別、及び体重などの要因に応じて変化し得る。治療有効量は、任意の毒性又は有害な作用を治療的に有益な作用が上回る量を含む。「予防有効量」とは、所望の予防的結果を得るために、必要な投与量及び期間において有効な量を指す。必ずしもそうではないが一般に、予防用量は疾患に先立って又は疾患の早い段階で対象に使用されるので、予防有効量は治療有効量未満であり得る。
【０１１９】
処置される疾患又は障害は、骨格筋組織若しくは骨格筋量の喪失及び／又は骨格筋衰弱をもたらす任意の疾患又は障害であり得る。
【０１２０】
筋消耗（すなわち、骨格筋組織喪失）及び筋衰弱は、代謝疾患（例えば、糖原蓄積症、脂肪蓄積症、若しくはプリンヌクレオチド代謝障害）、神経疾患（例えば、遺伝性感覚運動性ニューロパチータイプＩＩＩ）及び神経筋疾患、悪液質（すなわち、がん、ＡＩＤＳ、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、重度の熱傷、腎不全、若しくは肝不全などの疾患に起因する筋萎縮）、サルコペニア、廃用性筋萎縮（すなわち、長期無活動に起因する萎縮）、神経性無食欲症による飢餓などの過度の飢餓により誘発された萎縮、又は急性筋損傷、オーバーユース筋損傷若しくは戦傷損傷を含む筋損傷などの大きな一群の疾患又は障害からもたらされ得るものである。
【０１２１】
好ましくは、処置される疾患又は障害は、神経筋疾患、悪液質、サルコペニア、廃用性筋萎縮、食欲不振性飢餓により誘発された萎縮、及び急性筋損傷又はオーバーユース筋損傷を含む筋損傷から選択される。より好ましくは、処置される疾患又は障害は、神経筋疾患、悪液質、及びサルコペニアから選択される。
【０１２２】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、好ましくは筋疾患（すなわちミオパチー）、神経筋接合部疾患、又は運動ニューロン疾患から選択される、神経筋疾患である。
【０１２３】
ミオパチーは、骨格筋線維の機能障害による筋衰弱を主要な症状とする神経筋障害である。ミオパチーは、遺伝性又は後天性で有り得、例えば、筋ジストロフィー、ミトコンドリアミオパチー又は薬剤誘発性ミオパチーなどの代謝性ミオパチー、及び皮膚筋炎、多発性筋炎又は封入体筋炎などの自己免疫性ミオパチーを含むものである。
【０１２４】
筋ジストロフィーは、筋線維の進行性変性を引き起こして筋量喪失をもたらす大グループのミオパチーを代表するものである。筋ジストロフィーを引き起こす３０以上の遺伝子の突然変異が同定されている。筋ジストロフィーの例は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、三好型筋ジストロフィーなどの遠位型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、及び眼咽頭筋型筋ジストロフィーを含むがこれらに限定されない。
【０１２５】
運動ニューロン疾患は、随意筋を制御する運動ニューロンの緩徐な変性及び死によって特徴づけられる障害である。つまり、運動ニューロンは筋肉にメッセージを送ることを停止して、筋肉は緩徐に衰弱して萎縮する。運動ニューロン疾患は、例として、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、偽性球麻痺、及び脊髄性筋萎縮を含む。
【０１２６】
神経筋接合部疾患には、神経筋接合部を介した神経伝達の混乱が共通してあるとともに筋力低下による進行性衰弱をもたらす障害である。神経筋接合部疾患は、例えば、重症筋無力症、自己免疫性神経性筋強直（アイザックス症候群）、ランバート・イートン筋無力症症候群を含み、又はヘビ毒若しくは神経毒（例えば、クロストリジウム属ボツリヌス毒素）などの神経筋接合部機能に作用する毒の形態に起因し得る。
【０１２７】
好ましくは、神経筋疾患は、筋ジストロフィーから、特にデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、三好型筋ジストロフィーなどの遠位型筋ジストロフィー、及び肢帯型筋ジストロフィーから選択される。
【０１２８】
他の特定の実施形態において、疾患又は障害は、悪液質及びサルコペニアから選択され、好ましくはサルコペニアである。
【０１２９】
本発明の方法において、本発明における上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物は、防止又は処置される疾患に応じて選択可能な他の有効成分と組み合わせて使用してもよい。他の有効成分の例は、例えば、抗炎症剤、タンパク質同化剤（例えば、成長ホルモン若しくはインスリン様成長因子Ｉ）、抗悪性腫瘍剤、抗生物質、局所麻酔剤、アナボリック／アンドロジェニックステロイド（例えば、テストステロン）、グルココルチコイド、食欲刺激剤（例えば、ドロナビノール）、サイトカインモジュレーター（例えば、サリドマイド）、アンジオテンシン及びβアドレナリン受容体阻害剤、ＮＨＥ−１阻害剤（例えば、リメポリド（rimeporide））、抗線維化剤（例えば、ロサルタン若しくはリシノプリル）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、タダラフィル若しくはシルデナフィル）、デヒドロエピアンドロステロン、ビタミンＤ、ウルソール酸、オメガ３酸（omega 3 acid）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロフィリンＤ阻害剤、ＰＧＣ−１α（アルファ）経路モジュレーター、ミオスタチン及びアクチビンＡアンタゴニスト、グレリンアンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、クレアチンサプリメント、ロサルタン及びリシノプリルなどの抗線維化剤、タダラフィル及びシルデナフィルなどの筋虚血治療剤、エクソンスキッピング治療などの突然変異特異的治療剤（例えば、ＤＭＤ症例に関する突然変異を標的とするモルフォリノホスホロジアミデートアンチセンスオリゴマーであるエテプリルセン）、アタルレンなどの治療的ナンセンス抑制用薬剤、ＳＭＴ−Ｃ１１００などのユートロフィン上方調節因子、遺伝子置換治療剤（rAAV2.5-CMV-Mini-dystrophy、rAAVrh74.MCK.Mini-dystrophy、若しくはrAAV1.CMV.huFollistatin344を使用するなど）、又は筋前駆細胞若しくは幹細胞を使用する細胞治療を含むがこれらに限定されない。
【０１３０】
上述したそうした組合せ治療は、組合せ投与（同じ又は個別の製剤に２つ以上の治療剤を含む）、及び個別投与（この場合、化学式（Ｉ）の化合物の投与は、さらなる治療剤の投与の前に、共に、及び／又は後に行われ得る）を含む。
【０１３１】
化学式（Ｉ）の化合物（及び任意のさらなる治療剤）は、非経口、経口、経粘膜、又は局所の投与、好ましくは経口の投与を含む、任意の適切な手段で投与可能である。
【０１３２】
投与に使用する用量は、種々のパラメータに応じて、特に使用される投与モード、関連する病理学、あるいは求められる治療存続期間に応じて、適応可能である。化学式（Ｉ）の化合物（及び任意のさらなる治療剤）は単一用量として又は複数用量で投与することができる。
【０１３３】
特定の障害又は状態の処置に有効である化学式（Ｉ）の化合物の量は、障害又は状態の特徴に応じたものであり、標準的な臨床技術によって定めることができる。
【０１３４】
好ましい実施形態において、各用量は、体重キログラムあたり約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物、好ましくは体重キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは体重キログラムあたり約０．２５ｍｇ〜約１０ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物の範囲であってもよい。
【０１３５】
投与の投薬スケジュールは、疾患のタイプ、疾患の重症度、及び治療剤に対する対象の感受性を含む多くの臨床的要因に応じて月に一回から毎日まで変わり得る。
【０１３６】
実験の項で示すように、本発明の上述のような化学式（Ｉ）の化合物は、筋萎縮を防止することができる。
【０１３７】
つまり、本発明はまた、共に、個別に、又は連続して使用するための組合せ製剤として、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、骨格筋萎縮を誘発する化合物とを含有する製品にも関する。
【０１３８】
骨格筋肥大誘発剤としての化学式（Ｉ）の化合物について上述したすべての実施形態はまた、この態様にも包含される。
【０１３９】
特定の実施形態において、骨格筋萎縮を誘発する化合物は治療剤である。この実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、薬剤誘発性ミオパチーを防止又は限定するために使用される。
【０１４０】
本発明は、対象において治療剤によって誘発された骨格筋萎縮を防止又は限定する方法であって、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグの治療有効量を、該対象に、骨格筋萎縮を誘発する該治療剤の投与に対して共に、個別に、又は連続して投与することを含む方法にもさらに関する。
【０１４１】
骨格筋萎縮を誘発する治療剤の例は、副腎皮質ステロイド、コルヒチン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、抗生物質、β遮断薬、アミオダロン、シメチジン、ジドブジン、ビンクリスチン、クロフィブラート、スタチン、フィブラート、シクロスポリン、Ｌ−トリプトファン、低カリウム血症誘発薬剤、及び脂質降下剤、又はフィブラートとスタチン、若しくはシクロスポリンとコルヒチンなどの薬剤の組合せ、並びにワクチンなどの筋肉内経路によって投与される治療剤を含むが、これらに限定されない。
【０１４２】
好ましい実施形態において、骨格筋萎縮を誘発する治療剤は脂質降下剤であり、好ましくはスタチン及びフィブラートから選択される。
【０１４３】
化学式（Ｉ）の化合物と骨格筋萎縮を誘発する治療剤とは、共に投与することができる。あるいは、化学式（Ｉ）の化合物は、骨格筋萎縮を誘発する治療剤の投与前又は投与後に対象に投与することができる。好ましくは、治療剤と化学式（Ｉ）の化合物とが個別に投与されるとき、これらは２４時間以内に投与される。
【０１４４】
本発明の上述のような化学式（Ｉ）の化合物、すなわち骨格筋肥大誘発剤はまた、飼料及び食品産業において、特にダイエタリーサプリメントとしての用途も見いだされる。
【０１４５】
したがって、さらなる態様において、本発明はまた、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、すなわち化学式（Ｉ）の化合物
【化７】
2020500198.tif 000015
好ましくは化学式（Ｉ）の化合物
【化８】
2020500198.tif 000016
又は、それらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、を含むダイエタリーサプリメント組成物にも関し、
式中、Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、好ましくはパラ位でジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、ジメチルアミノＮ−オキシド基、若しくは、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ１０を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０により置換されたフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、若しくはカルボキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるＲ１１を有する−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又は、ヒドロキシル基若しくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４は、メチレン基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基を共に形成し、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である。
【０１４６】
特定の実施形態において、化合物は、化学式（Ｉ）の化合物、又は、それらの任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、
【化９】
2020500198.tif 000017
式中、Ｒ１は、水素若しくはＣ１−Ｃ３アルキルである、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、又はＣ１−Ｃ３アルキル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、水素、アセトキシ基、又はプロピニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、水素である、又はメチレン基を共に形成し、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
ａとｂとはそれぞれ、互いに独立して単結合又は二重結合を示し、ａが二重結合であるときＲ１は存在せず、
（ｉ）Ｒ７がメチルであるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルであり、（ｉｉ）Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨであるＲ８を有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であるとき、Ｒ２は、ヒドロキシル基、４−ジメチルアミノ−フェニル基、４−メチルアミノ−フェニル基、及びアミノフェニル基よりなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３がヒドロキシル基であるときＲ４はアセトキシ基又はプロピニル基である。
【０１４７】
本発明はまた、対象における筋量、筋力、及び／又は筋パフォーマンスを増加させるための、上述のような化学式Ｉの化合物、又は本発明のダイエタリーサプリメント組成物の非治療的使用にも関する。本発明は、骨格筋量喪失、好ましくは不随意及び／又は望ましくない骨格筋量喪失を防止するために使用される、上述のような化学式Ｉの化合物、又は本発明のダイエタリーサプリメント組成物の非治療的使用にさらに関する。
【０１４８】
対象は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０１４９】
実施形態において、対象は非ヒト動物、好ましくは哺乳動物、さらにより好ましくは家畜動物又は競走馬などのスポーツ若しくはレジャー用動物である。家畜動物は、非ヒト哺乳動物、好ましくは肉用哺乳動物である。特に、家畜動物は、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、バイソン、シカ、エルク、又はムースから選択することができる。
【０１５０】
他の実施形態において、対象はヒト、好ましくは成人のヒトである。
【０１５１】
特定の実施形態において、対象は、例えば６０歳を超える高齢の成人のヒトであり、ダイエタリーサプリメント組成物は、筋機能及び／又は筋量低下の停止、遅延、又は防止に使用される又は適する。
【０１５２】
対象は、好ましくは健康な対象、すなわち骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害に罹患していない対象である。
【０１５３】
ダイエタリーサプリメント組成物は、粉末、液体、又は固体の形態であってもよい。
【０１５４】
好ましくは、ダイエタリーサプリメント組成物は経口投与用に製剤化される。特に、該ダイエタリーサプリメント組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、並びにシロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮滴剤などの液体製剤などの従来の経口投与剤形に製剤化することができる。非毒性の固体担体又は希釈剤を使用することができ、これらは例として、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、カーボネートなどを含む。圧縮錠剤では、粉末材料に粘着特性を与える薬剤である結合剤も必要とされる。例として、デンプン、ゼラチン、ラクトース又はデキストロースなどの糖、及び天然ガム又は合成ガムを結合剤として使用可能である。また、崩壊剤も錠剤を崩壊しやすくするために錠剤に必要とされる。崩壊剤は、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、及び架橋ポリマーを含む。さらに、潤滑剤及び滑剤も、製造プロセスにおいて錠剤材料が表面に付着しないように、及び製造時に粉末材料の流動特性を向上させるために、錠剤に含まれる。コロイド状二酸化ケイ素が滑剤として最も一般に使用され、タルク又はステアリン酸などの化合物が潤滑剤として最も一般に使用される。
【０１５５】
ダイエタリーサプリメント組成物は、ビタミン（例えばビタミンＤ）、アミノ酸、タンパク質、脂質（オメガ３脂肪酸）、ウルソール酸、トマチジン（tomaditine）、抗酸化剤、ポリフェノール、大豆に存在するイソフラボン及び誘導体、茶葉成分、並びににんにく化合物などの、対象に有益な作用を与えるさらなる成分を含むことができる。
【０１５６】
化学式（Ｉ）の化合物及び特に骨格筋肥大誘発剤としてのその使用について上述したすべての実施形態はまた、この態様にも包含される。
【０１５７】
本発明はまた、動物用飼料組成物のための材料又は動物用飼料組成物のための添加剤としての、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用にも関する。本発明はまた、動物用飼料組成物のための材料又は添加剤を調製するための、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用にも関する。本発明は、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む動物用飼料組成物のための材料又は添加剤にさらに関する。
【０１５８】
本発明は、材料又は添加剤としての、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む家畜のための飼料組成物にさらに関する。
【０１５９】
本発明の飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントは、例えばトウモロコシグルテンフィード、ヒマワリ外皮、蒸留かす、グアー外皮、コムギミドリング粉、米籾殻、米糠、油糧種子粉末、乾燥血粉、動物副産物粉末、魚副産物、魚粉、可溶性干し魚、羽毛粉、家禽副産物、肉粉、骨粉、乾燥ホエー、大豆濃縮タンパク質、大豆粉、酵母、コムギ、オートムギ、穀実用モロコシ、トウモロコシフィード粉末、ライムギ、トウモロコシ、オオムギ、吸引穀物画分、乾燥醸造かす、トウモロコシ粉、トウモロコシグルテン粉末、飼料オートムギ粉末、モロコシ穀粒粉、コムギミルラン、コムギレッドドッグ、ホミニーフィード、コムギ粉、コムギふすま、コムギ胚芽粉末、オートムギグローツ、ライムギミドリング粉、子葉繊維、粉砕穀物、又はそれらの混合物などの任意の食用ＧＲＡＳ（一般に安全と認められる（generally recognized as safe））材料をさらに含むことができる。
【０１６０】
好ましくは、本発明の飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントは、特に家畜の性能を向上させるため、すなわち増体量を増加させるため、非治療的骨格筋肥大誘発剤として使用される。つまり、好ましくは、飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントは、健康な対象、すなわち骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害に罹患していない対象に投与するために用いられる。対象は、本発明のダイエタリーサプリメント組成物について上述したとおりであってもよい。
【０１６１】
本発明はまた、家畜の性能及び／又は健康を向上させる方法であって、上述のような化学式（Ｉ）の化合物、又はその任意の許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグ、特に本発明の飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントを該家畜に与えることを含む方法にも関する。好ましくは、本明細書において使用するとき、「家畜の性能を向上させる」という用語は、増体量を増加させることを指す。この使用は上述のような非治療的使用であることを意図し、好ましくは、化合物、飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントは、健康な家畜、すなわち骨格筋組織喪失及び／又は筋衰弱をもたらす疾患又は障害に罹患していない家畜に投与するために用いられる。
【０１６２】
飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントは、粉末、液体、又は固体の形態であってもよい。
【０１６３】
化学式（Ｉ）の化合物以外の本発明の飼料組成物の成分は、家畜の特徴に応じたものであり、当業者によって容易に選択されることができる。
【０１６４】
好ましくは、本発明の飼料組成物は、国立食品局（例えば、仏国のＡＮＳＥＳ、加国のＡＣＩＡ、又は米国のＦＡＤ）などの政府機関によって承認された形態及び／又は組成物である。
【０１６５】
化学式（Ｉ）の化合物及び特に骨格筋肥大誘発剤としてのその使用について上述したすべての実施形態はまた、この態様にも包含される。
【０１６６】
最後の態様において、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物がミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体から選択される化合物によって置き換えられた上記で開示したすべての態様に関する。
【０１６７】
特に、本発明はまた、
−骨格筋肥大誘導剤として使用する、骨格筋再生を促進する及び／若しくは骨格筋萎縮を防止するために使用する、又は骨格筋組織喪失及び／若しくは筋衰弱をもたらす疾患若しくは障害の処置若しくは防止において使用する、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体から選択される化合物、
−共に、個別に、又は連続して使用するための組合せ製剤としての、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体から選択される化合物と骨格筋萎縮を誘発する化合物とを含有する製品、
−対象における筋量、筋力、及び／又は筋パフォーマンスを増加させるため、及び特に対象における骨格筋量、骨格筋力、及び／又は骨格筋パフォーマンスを増加させるための、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体から選択される化合物の非治療的使用、
−対象における骨格筋量の喪失を防止するため、又は動物用飼料組成物のための材料若しくは添加剤としての、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体から選択される化合物の使用、好ましくは非治療的使用、
−家畜の性能を向上させる方法であって、ミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体から選択される化合物、好ましくは上述のような化学式（Ｉ）の化合物を含む飼料組成物、材料、添加剤、又はダイエタリーサプリメントを該家畜に与えることを含む方法、にも関する。
【０１６８】
化学式（Ｉ）の化合物及び特に骨格筋肥大誘発剤としてのその使用に関する態様に記載したすべての実施形態はまた、この態様にも包含される、すなわちミフェプリストン並びにその代謝物及び類似体に適用される。
【０１６９】
本明細書において使用するとき、「ミフェプリストンの類似体」及び「ミフェプリストンの代謝物」という用語は、化学式（Ｉ）
【化１０】
2020500198.tif 000018
好ましくは
【化１１】
2020500198.tif 000019
を有する化合物、又は、それらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグを指し、
式中、Ｒ１は存在せず、
Ｒ２は、好ましくはパラ位で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は水素であり、
Ｒ７は水素である。
【０１７０】
ミフェプリストンの類似体は、ミフェプリストンと実質的に同じ生物学的活性、すなわちプロゲステロン受容体に対する親和性と任意的に抗グルココルチコイド活性とを有する。好ましい類似体は、プロゲステロン受容体に親和性、好ましくは高い親和性を有し、低い抗グルココルチコイド活性を有する又は抗グルココルチコイド活性を有しない。
【０１７１】
ミフェプリストンの代謝物は、実質的に同じ生物学的活性、すなわちプロゲステロン受容体に対する親和性を有し、細胞内で自然に発生する酵素触媒反応により得られる。
【０１７２】
好ましくは、ミフェプリストンの代謝物は、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８、並びにそれらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグから選択される。
【０１７３】
好ましくは、ミフェプリストンの類似体は、リロプリストン、オナプリストン、アグレプリストン、ＯＲＧ３１７１０、ＯＲＧ３３６２８、ＲＵ４６５５６、ＲＵ３９９７３、及びＲＵ５２５６２（Hazra及びPore、J.IndianInst. Sci. 2001、81、287-298）、並びにそれらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグから選択される。
【０１７４】
特定の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２８４８、及びＲＵ４２６９８よりなる群から、好ましくは、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、及びＲＵ４２８４８よりなる群から、並びにそれらの任意の薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグから選択される。好ましい実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、ミフェプリストン又はその薬学的に許容されるジアステレオアイソマー、塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７５】
以下の実施例は例示の目的で提供され、限定するものではない。
【実施例】
【０１７６】
［材料及び方法］
＜細胞源及び細胞培養＞
健康なドナーの一次骨格細胞（ドナー１及びドナー３）はクロネテイクス（Clonetics）のヒト骨格筋筋芽細胞（Human Skeletal Muscle Myoblasts(HSMM)であった。
【０１７７】
さらに、ＤＭＤ（デュシェンヌ型筋ジストロフィー）ドナーの細胞を入手し（ドナーＺ）、一次ヒットを確認するために使用した。
【０１７８】
ドナーの特徴を以下の表３に詳細に示す。
【表３】
2020500198.tif 000020
【０１７９】
入手先の指示にしたがって、ロンザより入手したサプリメント及びウシ胎仔血清（ＦＢＳ）とともに筋細胞を培養液に保持した。スクリーニングプレートに播種するために十分な細胞を得るため、増殖ステップを行った。
【０１８０】
＜肥大アッセイ及び萎縮回復アッセイ＞
ＭｙｏＳｃｒｅｅｎ（サイトー、仏国）と呼称されるインビトロの完全自動ヒト筋管モデルを使用して、肥大及び萎縮回復アッセイを行った。このモデルは、ヒト一次筋芽細胞の分化をガイドするミクロ環境の厳密な制御に依存するものである。ＭｙｏＳｃｒｅｅｎ微小パターンに形成される筋管は、高度に画一化された形態とともに高レベルの成熟性を示す。
【０１８１】
ドナー１、ドナー３、及びドナーＺのヒト一次筋芽細胞をＭｙｏＳｃｒｅｅｎ微小パターンの９６ウェルプレート（サイトー、仏国）に播種し、増殖培地において２４時間接着させ、ウマ低血清培地において少なくとも５日間分化させた。
【０１８２】
０日目に、微小パターンを含むＭｙｏＳｃｒｅｅｎプレート（サイトー、仏国）を２００μｌ／ｗｅｌｌの増殖培地で前もって充填し、インキュベーターに３７℃で保管した。ヒト一次筋芽細胞をフラスコから剥離して、カウントし、１００μｌの増殖培地においてウェルにつき１５０００細胞でプレートに播種した。
【０１８３】
１日目に、増殖培地を３００μｌ／ｗｅｌｌの分化培地（０．１％ウマ血清を含むＤＭＥＭ）に変え、その中で、筋芽細胞が分化及び筋管形成を開始した。
【０１８４】
２日目に、分化培地を交換した。そして、候補の化合物を分化培地で希釈して、プレートに移した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％以下である必要がある。少なくとも６ウェルを基本コントロールとしてビヒクルで処理し、６ウェルを肥大正コントロールとして１００ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ−１で処理した。
【０１８５】
萎縮回復アッセイでは、候補化合物添加の１時間後、萎縮誘発剤である最終濃度が１５０ｎｇ／ｍＬのミオスタチン、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β、及び２ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αを添加した。
【０１８６】
６日目に、細胞をホルマリン５％で３０分間室温において固定して、ＰＢＳ内にて０．１％トリトンＸ−１００で１５分間透過処理し、ＰＢＳ＋ＢＳＡ１％で２０分間ブロックした。筋管をブロッキングバッファ内で１．５時間トロポニンＴに対する一次抗体とともにインキュベートし、ＰＢＳで３回洗浄して、二次抗体及びヘキスト（１／１００００）とともに１．５時間インキュベートし、ＰＢＳで３回洗浄した。
【０１８７】
＜画像分析＞
オペレッタハイコンテンツイメージングシステムにて画像を１０倍倍率で得た。サイトーによるアカペラハイコンテンツイメージングソフトウエア（Perkin Elmer）において開発された専用のアルゴリズムを用いて、画像処理及び分析を行った。ウェルごとに１１視野を得た。
【０１８８】
まず、それぞれトロポニンＴ染色強度とヘキスト染色とを使用して、筋管と核とのセグメンテーションを行った。通常、微小パターンごとに１〜２の筋管を同定した（筋管は少なくとも２つの核を含むトロポニンＴ染色領域である）。バックグラウンドノイズの検出を回避して異常な小筋管構造を排除するために、セグメンテーションのしきい値を設定した。この第１ステップの終了時に、核カウント及び融合指数（トロポニンＴ染色に含まれる核のパーセンテージ）など、特定の読み出しを全ウェルにおいて計算した。通常、コントロール条件において約５０〜６０の筋管をウェルごとに検出した。
【０１８９】
そして、画像の境界に接する筋管を取り除くためにトロポニンＴ画像に画像クリーンアップステップを行った。筋管幅及び面積を含む筋管形態パラメータ、並びに筋管ごとの核の数を抽出するために、最終の有効な筋管を使用した。
【０１９０】
筋管分化並びに萎縮及び肥大誘発に関連し、影響を受ける読み出しとして、核カウント、融合指数、平均筋管面積、及び筋管ごとの核の数を検証した。
【０１９１】
＜一次スクリーニング＞
筋管分化及び筋管サイズを増加させる肥大化合物を特定するために一次スクリーニングを行った。候補化合物を、ドナー３の細胞においてモノプリケートにて１０μＭでテストした。
【０１９２】
＜再テスト＞
再テストをチェリーピッキングにて行った（一次スクリーニングと同じ化合物群）。各ヒットを６ウェルのレプリケートにおいて一次スクリーニングにおけるものと同じ条件（ドナー３、１０μＭ）でテストした。
【０１９３】
＜２人の健康なドナー及びＤＭＤドナーにおける用量反応＞
用量反応アッセイを３人のドナーにおいて（健康なドナー３及び１、ＤＭＤドナーＺ）、３３μＭ〜０．０１５μＭの８用量の候補化合物、用量ごとに２ウェルのレプリケートにて行った。
【０１９４】
＜ＥＣ５０算出＞
用量ごとにトリプリケートのウェルで対象の化合物を用量反応において数回テストした。結果をコントロール条件（基本レベル）に対してノーマライズし、グラフパッドｍプリズムを使用してプロットした。「核カウント」の読み出しにより任意の毒性作用を検出できた。「融合指数」及び「ミオシン面積」の読み出しは、グラフパッドプリズムフィッティングソリューションを使用してＥＣ５０値を測定するために使用した。
【０１９５】
＜萎縮回復評価＞
萎縮誘発剤、すなわち、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、及びミオスタチンの存在下で萎縮回復アッセイを行った。各化合物を、ネストロンでは１μＭ、コルチコステロンでは３μＭ、ミフェプリストンでは１μＭでトリプリケートのウェルにてテストした。
【０１９６】
［結果］
以下の表４に示すように、６つの化合物は、＋３０％を超える融合指数及び／又は筋管面積の読み出し増加を誘発して、一次スクリーニング時に骨格筋肥大誘発剤として特定された。これらの６つの化合物を、副腎皮質ステロイド（コルチコステロン）と、エストロゲン及びプロゲストーゲンの両方を含むホルモン（ネストロン、メレンゲストロール、メゲストロール、及びプロゲステロン）と、１つのステロイド受容体アゴニスト（ミフェプリストン）との３つのサブグループに分類できた。
【０１９７】
再テストにより、他のものと比較した各化合物の活性をより正確に評価できた。さらなる特性評価のために、各サブグループから最も有力な化合物を選択した（コルチコステロン、ネストロン、及びミフェプリストン）。
表４は、健康なドナー３における選択化合物の肥大活性を示す。
【表４】
2020500198.tif 000021
（％活性＝筋管融合指数（化合物）×１００／筋管融合指数（基本コントロール））
【０１９８】
３つの最も有力なヒットにおける用量反応を、２人の健康なドナー及び１人のＤＭＤドナーである３人のドナーに行った。結果を表５に示す。３つの化合物は、健康な男性及び女性ドナー両方において活性であった。用量反応範囲が、最小及び最大活性レベルを検出するには非常に高かったため、そのＥＣ５０を正確に測定できなかった。興味深いことに、コルチコステロン及びネストロン化合物は、ＤＭＤ筋管サイズ及び分化において有意な増加を誘発した。
表５は、３人の異なるドナーにおける第１用量反応アッセイの結果を示す。
【表５】
2020500198.tif 000022
【０１９９】
さらなる用量反応アッセイを、ドナーＺの細胞においてミフェプリストンで行い、３００ｎＭで１５６％の活性を示した（正コントロールＩＧＦ−１：２００％）。
【０２００】
化合物ＥＣ５０をより正確に測定するために、第２用量反応を健康なドナー３に行い、より低い濃度をテストした。結果を表６に示す。マイクロモル範囲より低いＥＣ５０値を確認した。
表６は、健康なドナー３における第２用量反応アッセイの結果を示す。
【表６】
2020500198.tif 000023
【０２０１】
萎縮回復アッセイを３つの最も有力なヒットに対して行い、結果を表７に示す。健康なドナー３の筋管を種々の誘発剤、炎症サイトカインＩＬ−１β及びＴＮＦ−α並びにＳＭＡＤ経路アクチベーターであるミオスタチンを使用して萎縮させた。これらの種々の萎縮誘発剤によって誘発された萎縮を抑制する各化合物の能力を測定した。
【０２０２】
３つすべてのステロイドが炎症サイトカイン及びミオスタチンによって誘発された萎縮を阻害可能である。
表７は、萎縮回復アッセイの結果を示す。
【表７】
2020500198.tif 000024
(+++:全回復、++:部分回復、+：低回復)
【０２０３】
＜インビボアッセイ＞
デュシェンヌ型筋ジストロフィーマウスモデル、ＤＭＤｍｄｘマウスの骨格筋機能におけるミフェプリストンの有益性を評価する。
【０２０４】
１０又は４０ｍｇ／ｄａｙ／ｋｇでの６週の処置後、１）インビボにおいて、グリップテスト及びワイヤテストを実施すること、２）原位置において、分離した筋肉の収縮特性を分析すること、３）インビトロにおいて、ＤＭＤｍｄｘマウスの最も影響の及ぶ筋肉の１つとされる筋肉である横隔膜の分離した透過処理線維の収縮特性を分析することによって、筋機能の分析を行った。これらの手法は、筋損傷の指標である血漿クレアチンキナーゼレベル（ＣＫ）の分析により完了させた。
【国際調査報告】
2020500198.tif 000030
2020500198.tif 000031