(57)【要約】  maxi-Kチャネルオープナーまたはその薬学的に許容される塩による発作性障害の治療方法が提供される。実施態様では、適切なmaxi-Kチャネルオープナーは、フルオロ-オキシインドールまたはクロロ-オキシインドール化合物である。いくつかの実施態様では、maxi-Kチャネルオープナーは、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩であってもよい。方法は、発作性障害の1つ以上の症状を改善するために使用される治療用組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
maxi-Kチャネルオープナーまたはその薬学的に許容される塩を、0.05 mg〜1500 mgの量で、発作性障害を有する対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法。
【請求項２】
maxi-Kチャネルオープナーが、フルオロ-オキシインドールおよびクロロ-オキシインドール化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項３】
フルオロ-オキシインドールが、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項４】
クロロ-オキシインドールが、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項５】
対象が、0.1 mg〜200 mgの(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項３に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項６】
対象が、5 mg〜150 mgの(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項３に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項７】
24時間で、対象に投与された(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン、またはその薬学的に許容される塩の総量が、0.05 mg〜600 mgである、請求項３に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項８】
(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩が、1日1〜4回対象に投与される、請求項３に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項９】
投与が、経口、頬側、舌下、直腸、局所、鼻腔内、膣および非経口からなる群から選択される経路を介して行われる、請求項１に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１０】
発作性障害が、てんかん、全身性強直間代発作を伴うてんかん、ミオクローヌス欠神を伴うてんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーズ症候群、CDKL5障害、乳児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ワクチン関連脳症、難治性小児てんかん(ICE)、レノックス・ガストー症候群(LGS)、レッツ症候群、オータハラ症候群、CDKL5障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症(SRSE)、PCDH19小児てんかん、薬物離脱誘発性発作、アルコール離脱による発作、増加した発作活動および突発性発作からなる群から選択される、請求項１に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１１】
方法が、運動失調、歩行障害、言語障害、発声、認識障害、運動異常、臨床的発作、亜臨床的発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、流涎、マウシング行動、前兆、痙攣、反復運動、異常な感覚、発作の頻度および発作の重篤度からなる群から選択される少なくとも1つの症状における改善を提供する、請求項１に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１２】
(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、0.05 mg〜1500 mgの量で、発作性障害を有する対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法。
【請求項１３】
対象が、0.1 mg〜200 mgの(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１４】
対象が、5 mg〜150 mgの(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１５】
24時間で、対象に投与された(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン、またはその薬学的に許容される塩の総量が、0.05 mg〜600 mgである、請求項１２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１６】
(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩が、1日1〜4回投与される、請求項１２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１７】
投与が、経口、頬側、舌下、直腸、局所、鼻腔内、膣および非経口からなる群から選択される経路を介して行われる、請求項１２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１８】
発作性障害が、てんかん、全身性強直間代発作を伴うてんかん、ミオクローヌス欠神を伴うてんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーズ症候群、CDKL5障害、乳児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ワクチン関連脳症、難治性小児てんかん(ICE)、レノックス・ガストー症候群(LGS)、レッツ症候群、オータハラ症候群、CDKL5障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症(SRSE)、PCDH19小児てんかん、薬物離脱誘発性発作、アルコール離脱による発作、増加した発作活動および突発性発作からなる群から選択される、請求項１２に記載の発作性障害の治療方法。
【請求項１９】
方法が、運動失調、歩行障害、言語障害、発声、認識障害、運動異常、臨床的発作、亜臨床的発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、流涎、マウシング行動、前兆、痙攣、反復運動、異常な感覚、発作の頻度および発作の重篤度からなる群から選択される少なくとも1つの症状における改善を提供する、請求項１２に記載の発作性障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年2月24日出願の米国仮出願第62/463,191号に対する利益および優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
発作性障害の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発作性障害は通常、異常な行動、感覚、意識の低下、そして時には意識の喪失などの間に現れることがある発作を引き起こす、脳内の異常な神経細胞活動を伴う。発作は、脳に影響を与える可能性がある多くのさまざまな疾患の症状でありうる。てんかんは再発性発作を特徴とする発作性疾患である。たとえば、Blumeら、Epilepsia. 2001；42：1212-1218を参照。てんかん発作は通常、脳内の異常な放電によって特徴付けられ、通常、意識の変化または低下、または不随意運動の突然の短いエピソードとして現れる。非てんかん発作は、脳内の異常な電気的活動を伴うこともあれば伴わないこともあり、心理的問題またはストレスによって引き起こされることがある。薬物やアルコールの禁断もまた、発作を引き起こす可能性がある。発作の症状は大きく異なる。いくつかの発作は気づくのが困難であり、他のものは完全に障害を引き起こす。発作性障害は。てんかんを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
医薬品は、発作性障害を治療するために使用され、抗てんかん薬(AED)と称されうる。再発性発作の治療は、主に少なくとも1つのAEDの利用に集中しており、単剤療法が失敗した場合には、第二またはさらには第三の薬剤の補助的使用が可能である。Tolman and Faulkner、Ther Clin Risk Manag. 2011；7：367-375を参照。しかしながら、てんかん患者の約30％〜40％は、1回のAEDでは不適切な発作管理しか得られず、補助剤の使用を必要とする。同上。このグループのサブセットは、適度な量の複数のAEDにもかかわらず、定期的かつ持続的な発作活動を起こす。同上。これらの発作は治療に抵抗性があると考えられている。同上。したがって、発作性障害を治療するための改善された、および／または、追加の治療法が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
発作性障害の治療方法が提供され、実施態様では、該方法は、有効量のmaxi-Kチャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与することを含む。実施態様では、発作性障害の治療方法は、maxi-Kチャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与して、障害の1つ以上の症状の改善を提供する。実施態様では、発作性障害の治療方法は、maxi-Kチャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与して、対象の翌日の機能の改善を提供する。
【０００５】
実施態様では、本開示に従う発作性障害の治療方法は、有効量のフルオロ-オキシインドールおよび／またはクロロ-オキシインドール化合物などのmaxi-Kチャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与することを含む。投与されうる適切なフルオロ-オキシインドールとして、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。利用されうる適切なクロロ-オキシインドールとして、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０００６】
実施態様では、maxi-Kチャネルオープナーは、1日1〜4回対象に投与される。投与は、経口、頬側、舌下、直腸、局所、鼻腔内、膣、非経口、それらの組み合わせなどの任意の適切な経路によるものでありうる。
【０００７】
実施態様では、本開示に従って治療される発作性障害として、てんかん、全身性強直間代発作を伴うてんかん、ミオクローヌス欠神を伴うてんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーズ症候群、CDKL5障害、乳児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ワクチン関連脳症、難治性小児てんかん(ICE)、レノックス・ガストー症候群(LGS)、レッツ症候群、オータハラ症候群、CDKL5障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症(SRSE)、PCDH19小児てんかん、薬物離脱誘発性発作、アルコール離脱による発作、および増加した発作活動または突発性発作(発作活動の増加；連続発作またはクラスター発作とも呼ばれる)が挙げられる。実施態様では、発作性障害は、てんかん重積症である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な記載
本明細書に記載されるのは、発作性障害を治療するための方法および組成物であり、有効量の最大カリウム(maxi-K)チャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与することを含む。BK(Big Potassium)チャネル、slo1、BKCa(Big Potassium Calcium)チャネルまたはKCNMA1としても知られるmaxi-Kチャネルは、細胞膜を通るカリウムイオン(K+)の大きいコンダクタンスによって特徴付けられる、カルシウムによって活性化されるイオンチャネルを含む。通常の状態では、maxi-Kチャネルを開くと、細胞からK+が流出し、細胞膜の過分極(細胞膜全体の電位の低下)および細胞興奮性の低下(細胞が活動電位を伝達する確率の低下)をもたらす。
【０００９】
実施態様では、発作性障害の治療方法は、maxi-Kチャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与して、該障害の症状の1つ以上の改善を提供することを含む。実施態様では、発作性障害の治療方法は、maxi-Kチャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与して、対象の翌日の機能の改善を提供することを含む。
【００１０】
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１１】
本明細書で使用される「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内を意味し、値の測定または決定方法、すなわち、測定システムの制限に一部依存する。たとえば、「約」とは、当該技術分野の慣行に従って、3以内または3を超える標準偏差を意味しうる。あるいは、「約」は、指定された値の最大20％、最大10％、最大5％、および/または最大1％の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の桁以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味しうる。
【００１２】
「改善」は、前述の障害の少なくとも1つの症状に対して相対的に計測される、てんかん、全身性強直-間代発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神を伴うてんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーズ症候群、CDKL5障害、乳児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ワクチン関連脳症、難治性小児てんかん(ICE)、レノックス・ガストー症候群(LGS)、レッツ症候群、オータハラ症候群、CDKL5障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症(SRSE)、PCDH19小児てんかん、薬物離脱誘発性発作、アルコール離脱による発作、増加した発作活動または突発性発作(連続発作またはクラスター発作とも呼ばれる)などの発作性障害の治療を意味する。
【００１３】
「翌日の機能の改善」または「翌日の機能に改善がある」は、本明細書に記載の症候群または障害の少なくとも1つの症状に適用されたmaxi-Kチャネルオープナーの投与の有利な効果が、対象によって主観的に、または観察者によって客観的に、たとえば、覚醒後2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間、24時間などの一定期間認識できる、一晩の睡眠からの覚醒後の改善を意味する。
【００１４】
「PK」は薬物動態プロファイルを示す。Cmaxは、実験中に推定される最高血漿薬物濃度(ng/ml)として定義される。Tmaxは、Cmaxが推定される時間(分)として定義される。AUC0-∞は、薬物投与から薬物が除去されるまでの血漿薬物濃度-時間曲線下の総面積である(ng・時間/mlまたはμg・時間/ml)。曲線の下の面積は、クリアランスによって決定される。クリアランスは、単位時間当たりの薬物含有量が完全に除去される血液または血漿の量として定義される(ml/分)。
【００１５】
「治療すること」、「治療」または「治療する」とは、以下を示すことができる：疾患または状態に苦しんでいるか、または素因がある可能性があるが、まだ疾患または状態の臨床的症状または亜臨床的症状を経験または提示していない対象における、疾患または状態の臨床的症状の出現を緩和または遅延させること。特定の実施態様では、「治療すること」、「治療する」または「治療」とは、疾患または状態に苦しんでいるか、または素因がある可能性があるが、まだ疾患または状態の臨床的症状または亜臨床的症状を経験または提示していない対象における疾患または状態の臨床症状の出現を予防することを示しうる。「治療すること」、「治療する」または「治療」はまた、疾患または状態を阻害すること、たとえば、その発症またはその少なくとも1つの臨床的症状または亜臨床的症状を停止または減少させることを示す。「治療すること」、「治療する」または「治療」とは、さらに、疾患または状態を緩和すること、たとえば、疾患または状態またはその臨床症状または亜臨床的症状の少なくとも1つを退縮させることを示す。治療される対象への利益は、統計的に有意、数学的に有意であるか、または少なくとも対象および/または医師が知覚できるものである。それにもかかわらず、予防的(防止的)および治療的(治癒的)治療は、本明細書の開示の2つの別個の実施態様である。
【００１６】
「薬学的に許容される」とは、たとえば、生理学的に忍容性があり、ヒトに投与されたときに胃の不調などのアレルギー性または同様の望ましくない反応を通常は引き起こさない、「一般的に安全とみなされる」分子実体および組成物を示す。実施態様では、この用語は、FDAによる市販前レビューと承認に付される、連邦食品、薬物および化粧品法のセクション204(s)および409の下のGRASリスト、または米国薬局方または動物、特にヒトでの使用が一般的に認められている別の薬局方の同様のリストとして、連邦政府または州政府の規制機関によって承認された分子実体および分子組成物を示す。
【００１７】
これまでに言及された「有効量」または「治療有効量」はまた、治療されている症候群、障害、疾患、または状態の1つ以上の症状を緩和するか、そうでなければ所望の薬理学的および/または生理学的効果を提供するのに十分な投与量を意味することができる。「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で互換的に使用されうる。
【００１８】
「と共投与された」、「と併用して投与された」、「の併用」、または「とともに投与された」は、交換可能に使用され、治療の過程で2つ以上の薬剤が投与されることを意味する。薬剤は、同時にまたは間隔を空けて別々に投与されてもよい。薬剤は、単一の剤形で投与されても、別々の剤形で投与されてもよい。
【００１９】
「それを必要とする対象」には、てんかん、全身性強直-間代発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神を伴うてんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーズ症候群、CDKL5障害、乳児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ワクチン関連脳症、難治性小児てんかん(ICE)、レノックス・ガストー症候群(LGS)、レッツ症候群、オータハラ症候群、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症(SRSE)、PCDH19小児てんかん、薬物離脱誘発性発作、アルコール離脱による発作、増加した発作活動または突発性発作(連続発作またはクラスター発作とも呼ばれる)などの発作性障害であると診断された個人が含まれうる。この方法は、たとえば、対象が新生児、乳児、小児対象(6か月から12歳)、思春期対象(12歳から18歳)または成人(18歳以上)である、あらゆる個人に提供されうる。対象には、哺乳類が含まれる。
【００２０】
「プロドラッグ」とは、不活性な(または著しく活性が低い)形態で対象に投与される薬理学的物質(薬物)を示す。投与されると、プロドラッグは、体内で(インビボで)代謝されて、所望の薬理活性を有する化合物になる。
【００２１】
「類縁体」および「誘導体」は、交換可能に使用され、親化合物と同じコアを有するが、結合順序、1つ以上の原子および/または原子の群の不在または存在、およびその組み合わせが親化合物と異なりうる化合物を示す。エナンチオマーは、誘導体の例である。誘導体は、コアに存在する1つ以上の置換基において親化合物と異なることができ、1つ以上の原子、官能基、またはサブ構造を含むことができる。一般的に、誘導体は、少なくとも理論的には、化学的および/または物理的プロセスを介して親化合物から形成されることが想像可能である。
【００２２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で定義される化合物の誘導体を示し、親化合物は、その酸塩または塩基塩を作ることにより変更される。薬学的に許容される塩の例として、無機塩基との非毒性延期付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。アルカリおよびアルカリ土類金属塩基などの適切な無機塩基として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの金属カチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、親化合物から合成されうる。
【００２３】
実施態様では、本開示に従って使用されうるmaxi-Kチャネルオープナーとして、フルオロ-オキシインドールおよびクロロ-オキシインドール化合物などの3-フェニル置換オキシインドール誘導体が挙げられる。このようなmaxi-Kチャネルオープナーの例は、米国特許第5,565,483号および第5,602,169号に記載されたものを包含する。
【００２４】
本開示に従う使用にとって適切なフルオロ-オキシインドールとして、(±)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン；(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン；(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン；前述のいずれかの薬学的に許容される塩；および前述のいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００２５】
本開示に従う使用にとって適切なクロロ-オキシインドールとして、((±)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン；(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン；(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン；前述のいずれかの薬学的に許容される塩；および前述のいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００２６】
発作性障害の治療方法は、有効量の少なくとも1つのフルオロ-オキシインドール、少なくとも1つのクロロ-オキシインドール、またはそれらの組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む。実施態様では、発作性障害の治療方法は、少なくとも1つのフルオロ-オキシインドール、少なくとも1つのクロロ-オキシインドール、またはそれらの組み合わせを、それを必要とする対象に投与して、障害の1つ以上の症状の改善を提供することを含む。実施態様では、発作性障害の治療方法は、少なくとも1つのフルオロ-オキシインドール、少なくとも1つのクロロ-オキシインドール、またはそれらの組み合わせを、それを必要とする対象に投与して、対象の翌日の機能の改善を提供することを含む。
【００２７】
実施態様では、maxi-Kチャネルオープナーは、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンおよび／またはそのR-エナンチオマーである(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンである。(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの構造は、以下のように表される：
【化１】
2020508328.tif 000002
【００２８】
(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンのR-エナンチオマーである(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの構造は、以下のように表される：
【化２】
2020508328.tif 000003
【００２９】
発作性障害の治療方法は、有効量の(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。実施態様では、発作性障害の治療方法は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与して、障害の1つ以上の症状の改善を提供することを含む。実施態様では、発作性障害の治療方法は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与して、対象の翌日の機能の改善を提供することを含む。
【００３０】
発作性障害の例として、てんかん、全身性強直-間代発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神を伴うてんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーズ症候群、CDKL5障害、乳児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ワクチン関連脳症、難治性小児てんかん(ICE)、レノックス・ガストー症候群(LGS)、レッツ症候群、オータハラ症候群、CDKL5障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症(SRSE)、PCDH19小児てんかん、薬物離脱誘発性発作、アルコール離脱による発作、増加した発作活動または突発性発作(連続発作またはクラスター発作とも呼ばれる)が挙げられる。実施態様では、発作性障害は、ナトリウムチャネルタンパク質1型サブユニットアルファ(Scn1a)関連障害を伴う。
【００３１】
実施態様では、発作性障害は、てんかん重積症(SE)である。SEは、5分を超えるか、人が発作と発作の間で正常に戻ることなく、5分以内に1回を超える発作を特徴とする。SEは治療が遅れると死亡につながる危険な状態になりうる。SEは、腕と脚の収縮と伸展の定期的なパターンを伴う痙攣性でありうるか、または、比較的長い期間の意識レベルの変化を伴うが、発作活動による大規模な四肢の曲げや伸展は伴わない、非痙攣性でありうる。痙攣性SE(CSE)はさらに、(a)強直間代SE、(b)強直SE、(c)間代SE、および(d)ミオクローヌスSEに分類することができる。非痙攣性SE(NCSE)は、異常な精神状態、無反応、眼球運動異常、持続的な筋電図の発作、および抗痙攣薬に対する可能性のある反応を特徴とする。
【００３２】
実施態様では、本明細書は、有効量のmaxi-Kチャネルオープナーを、それを必要とする対象に投与することを含む発作性障害の治療方法を提供し、ここで、対象は、発作性障害の少なくとも1つの症状の改善を示す。実施態様では、発作性障害の治療方法は、少なくとも1つのフルオロ-オキシインドール、少なくとも1つのクロロ-オキシインドール、またはそれらの組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、対象は、障害の1つ以上の症状の改善を示す。実施態様では、発作性障害の治療方法は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、対象は、障害の1つ以上の症状の改善を示す。
【００３３】
発作性障害の症状として、運動失調を伴うエピソード、歩行障害、言語障害、発声、認識障害、運動異常、臨床的発作、亜臨床的発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、流涎およびマウシング行動、前兆、反復運動、および異常な感覚が挙げられるが、これらに限定されない。実施態様では、提供される方法および組成物は、1つ以上の異なる種類の発作を軽減または予防しうる。一般に、発作は、反復運動、異常な感覚、およびそれらの組み合わせを含みうる。発作は、焦点発作(部分発作とも呼ばれる)および全般発作として分類されうる。焦点発作は、脳の片側だけを襲うが、全般発作は、脳の両側を襲う。特定の種類の焦点発作として、単純焦点発作、複雑焦点発作、および二次性全般発作が挙げられる。単純焦点発作は、特定の肺葉(たとえば、側頭葉、前頭葉、頭頂葉、または後頭葉)に限定または集中されうる。複雑焦点発作は、一般的に単純焦点発作よりも片側半球の大部分を襲うが、一般的に、側頭葉または前頭葉に起因する。焦点発作が脳の片側(半球)から両側に広がる場合、その発作は、二次性全般発作と呼ばれる。全般発作の具体的な種類として、欠神(小発作とも呼ばれる)、強直発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、強直間代発作(大発作とも呼ばれる)、および間代発作が挙げられる。
実施態様では、方法は、約0.05 mg〜約1500 mgの(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することによって発作性障害を治療することを包含する。実施態様では、方法は、約0.07 mg〜約1000 mgの(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することによって発作性障害を治療することを包含する。実施態様では、発作性障害の治療のための、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量は、0.001〜1500 mg/日の間、または0.05 mg/kg/日〜500 mg/kg/日でありうる。たとえば、一日投与量は、たとえば、約0.05〜1500 mg、0.05〜1250 mg、0.05〜1000 mg、0.05〜750 mg、0.05〜500 mg、0.05〜450 mg、0.05〜300 mg、0.05〜250 mg、0.05〜200 mg、0.05〜175 mg、0.05〜150 mg、0.05〜125 mg、0.05〜100 mg、0.05〜75 mg、0.05〜50 mg、0.05〜30 mg、0.05〜25 mg、0.05〜20 mg、0.05〜15 mg、0.05〜10 mg、0.05〜5 mg、0.05〜1 mg、0.1〜1500 mg、0.1〜1250 mg、0.1〜1000 mg、0.1〜750 mg、0.1〜500 mg、0.1〜450 mg、0.1〜300 mg、0.1〜250 mg、0.1〜200 mg、0.1〜175 mg、0.1〜150 mg、0.1〜125 mg、0.1〜100 mg、0.1〜75 mg、0.1〜50 mg、0.1〜30 mg、0.1〜25 mg、0.1〜20 mg、0.1〜15 mg、0.1〜10 mg、0.1〜5 mg、0.1〜1mg、0.5〜1500 mg、0.5〜1250 mg、0.5〜1000 mg、0.5〜750 mg、0.5〜500 mg、0.5〜450 mg、0.5〜300 mg、0.5〜250 mg、0.5〜200 mg、0.5〜175 mg、0.5〜150 mg、0.5〜125 mg、0.5〜100 mg、0.5〜75 mg、0.5〜50 mg、0.5〜30 mg、0.5〜25 mg、0.5〜20 mg、0.5〜15 mg、0.5〜10 mg、0.5〜5 mg、0.5〜1mg、1〜1500 mg、1〜1000 mg、1〜500 mg、1〜300 mg、1〜250 mg、1〜200 mg、1〜175 mg、1〜150 mg、1〜125 mg、1〜100 mg、1〜75 mg、1〜50 mg、1〜30 mg、1〜25 mg、1〜20 mg、1〜15 mg、1〜10 mg、1〜5 mg、5〜1500 mg、5〜1000 mg、5〜500 mg、5〜300 mg、5〜250 mg、5〜200 mg、5〜175 mg、5〜150 mg、5〜125 mg、5〜100 mg、5〜75 mg、5〜50 mg、5〜30 mg、5〜25 mg、5〜20 mg、5〜15 mg、5〜10 mg、10〜1500 mg、10〜1000 mg、10〜500 mg、10〜300 mg、10〜250 mg、10〜200 mg、10〜175 mg、10〜150 mg、10〜125 mg、10〜100 mg、10〜75 mg、10〜50 mg、10〜30 mg、10〜25 mg、10〜20 mg、10〜15 mg、15〜1500 mg、15〜1000 mg、15〜500 mg、15〜300 mg、15〜250 mg、15〜200 mg、15〜175 mg、15〜150 mg、15〜125 mg、15〜100 mg、15〜75 mg、15〜50 mg、15〜30 mg、15〜25 mg、15〜20 mg、20〜1500 mg、20〜1000 mg、20〜500 mg、20〜300 mg、20〜250 mg、20〜200 mg、20〜175 mg、20〜150 mg、20〜125 mg、20〜100 mg、20〜75 mg、20〜50 mg、20〜30 mg、20〜25 mg、25〜1500 mg、25〜1000 mg、25〜500 mg、25〜300 mg、25〜250 mg、25〜200 mg、25〜175 mg、25〜150 mg、25〜125 mg、25〜100 mg、25〜75 mg、25〜50 mg、25〜30 mg、30〜1500 mg、30〜1000 mg、30〜500 mg、30〜300 mg、30〜250 mg、30〜200 mg、30〜175 mg、30〜150 mg、30〜125 mg、30〜100 mg、30〜75 mg、30〜50 mg、35〜1500 mg、35〜1000 mg、35〜500 mg、35〜300 mg、35〜250 mg、35〜200 mg、35〜175 mg、35〜150 mg、35〜125 mg、35〜100 mg、35〜75 mg、35〜50 mg、40〜1500 mg、40〜1000 mg、40〜500 mg、40〜300 mg、40〜250 mg、40〜200 mg、40〜175 mg、40〜150 mg、40〜125 mg、40〜100 mg、40〜75 mg、40〜50 mg、50〜1500 mg、50〜1000 mg、50〜500 mg、50〜300 mg、50〜250 mg、50〜200 mg、50〜175 mg、50〜150 mg、50〜125 mg、50〜100 mg、50〜75 mg、75〜1500 mg、75〜1000 mg、75〜500 mg、75〜300 mg、75〜250 mg、75〜200 mg、75〜175 mg、75〜150 mg、75〜125 mg、75〜100 mg、100〜1500 mg、100〜1000 mg、100〜500 mg、100〜300 mg、100〜250 mg、100〜200 mg、100〜175 mg、100〜150 mg、100〜125 mg、125〜1500 mg、125〜1000 mg、125〜500 mg、125〜300 mg、125〜250 mg、125〜200 mg、125〜175 mg、125〜150 mg、150〜1500 mg、150〜1000 mg、150〜500 mg、150〜300 mg、150〜250 mg、150〜200 mg、150〜175 mg、175〜1500 mg、175〜1000 mg、175〜500 mg、175〜300 mg、175〜250 mg、175〜200 mg、200〜1500 mg、200〜1000 mg、200〜500 mg、200〜300 mg、200〜250 mg、250〜1500 mg、250〜1000 mg、250〜500 mg、250〜300 mg、7.5〜15 mg、2.5〜5 mg、1〜5 mgの範囲、ならびに例示として、たとえば、about 0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、400 mgおよび500 mgの服用量でありうる。
【００３４】
実施態様では、発作性障害を治療するための医薬組成物は、たとえば、約0.01〜500 mg、0.1〜500 mg、0.1〜450 mg、0.1〜300 mg、0.1〜250 mg、0.1〜200 mg、0.1〜175 mg、0.1〜150 mg、0.1〜125 mg、0.1〜100 mg、0.1〜75 mg、0.1〜50 mg、0.1〜30 mg、0.1〜25 mg、0.1〜20 mg、0.1〜15 mg、0.1〜10 mg、0.1〜5 mg、0.1〜1mg、0.5〜 500 mg、0.5〜450 mg、0.5〜300 mg、0.5〜250 mg、0.5〜200 mg、0.5〜175 mg、0.5〜150 mg、0.5〜125 mg、0.5〜100 mg、0.5〜75 mg、0.5〜50 mg、0.5〜30 mg、0.5〜25 mg、0.5〜20 mg、0.5〜15 mg、0.5〜10 mg、0.5〜5 mg、0.5〜1mg、1〜500 mg、1〜450 mg、1〜300 mg、1〜250 mg、1〜200 mg、1〜175 mg、1〜150 mg、1〜125 mg、1〜100 mg、1〜75 mg、1〜50 mg、1〜30 mg、1〜25 mg、1〜20 mg、1〜15 mg、1〜10 mg、1〜5 mg、5〜 500 mg、5〜450 mg、5〜300 mg、5〜250 mg、5〜200 mg、5〜175 mg、5〜150 mg、5〜125 mg、5〜100 mg、5〜75 mg、5〜50 mg、5〜30 mg、5〜25 mg、5〜20 mg、5〜15 mg、5〜10 mg、10〜500 mg、10〜450 mg、10〜300 mg、10〜250 mg、10〜200 mg、10〜175 mg、10〜150 mg、10〜125 mg、10〜100 mg、10〜75 mg、10〜50 mg、10〜30 mg、10〜25 mg、10〜20 mg、10〜15 mg、15〜500 mg、15〜450 mg、15〜300 mg、15〜250 mg、15〜200 mg、15〜175 mg、15〜150 mg、15〜125 mg、15〜100 mg、15〜75 mg、15〜50 mg、15〜30 mg、15〜25 mg、15〜20 mg、20〜500 mg、20〜450 mg、20〜300 mg、20〜250 mg、20〜200 mg、20〜175 mg、20〜150 mg、20〜125 mg、20〜100 mg、20〜75 mg、20〜50 mg、20〜30 mg、20〜25 mg、25〜500 mg、25〜450 mg、25〜300 mg、25〜250 mg、25〜200 mg、25〜175 mg、25〜150 mg、25〜125 mg、25〜100 mg、25〜80 mg、25〜75 mg、25〜50 mg、25〜30 mg、30〜500 mg、30〜450 mg、30〜300 mg、30〜250 mg、30〜200 mg、30〜175 mg、30〜150 mg、30〜125 mg、30〜100 mg、30〜75 mg、30〜50 mg、40〜500 mg、40〜450 mg、40〜400 mg、40〜250 mg、40〜200 mg、40〜175 mg、40〜150 mg、40〜125 mg、40〜100 mg、40〜75 mg、40〜50 mg、50〜500 mg、50〜450 mg、50〜300 mg、50〜250 mg、50〜200 mg、50〜175 mg、50〜150 mg、50〜125 mg、50〜100 mg、50〜75 mg、75〜 500 mg、75〜450 mg、75〜300 mg、75〜250 mg、75〜200 mg、75〜175 mg、75〜150 mg、75〜125 mg、75〜100 mg、100〜500 mg、100〜450 mg、100〜300 mg、100〜250 mg、100〜200 mg、100〜175 mg、100〜150 mg、100〜125 mg、125〜500 mg、125〜450 mg、125〜300 mg、125〜250 mg、125〜200 mg、125〜175 mg、125〜150 mg、150〜500 mg、150〜450 mg、150〜300 mg、150〜250 mg、150〜200 mg、200〜500 mg、200〜450 mg、200〜300 mg、200〜250 mg、250〜500 mg、250〜450 mg、250〜300 mg、300〜500 mg、300〜450 mg、300〜400 mg、300〜350 mg、350〜500 mg、350〜450 mg、350〜400 mg、400〜500 mg、400〜450 mg、ならびに例示として、0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、125 mg、150 mg 175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、および500 mgの量で(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含みうる。
【００３５】
適切な投与量は、発作性障害を有する対象に、1日に1、2、3または4回、隔日、週に1回、または月に1回投与されうる。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩は、発作性障害を有する対象に、1〜50mg/投与の用量で、1日に2回(たとえば、朝晩)、または1日3回(たとえば、朝食、昼食、および夕食)投与される。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩は、発作性障害を有する対象に、1回以上の服用で、600 mg/日、550 mg/日、500 mg/日、450 mg/日、400 mg/日、350 mg/日、300 mg/日、250 mg/日、225 mg/日、200 mg/日、190 mg/日、180 mg/日、170 mg/日、160 mg/日、150 mg/日、140 mg/日、130 mg/日、120 mg/日、110 mg/日、100 mg/日、95 mg/日、90 mg/日、85 mg/日、80 mg/日、75 mg/日、70 mg/日、65 mg/日、60 mg/日、55 mg/日、50 mg/日、45 mg/日、40 mg/日、35 mg/日、30 mg/日、25 mg/日、20 mg/日、15 mg/日、10 mg/日、5 mg/日、4 mg/日、3 mg/日、3 mg/日、2 mg/日、1 mg/日を投与される。実施態様では、成人の服用量は、約0.05〜500 mg/日であり、750 mg/日まで増量できる。投与量は、成人よりも幼児および小児の方が低くできる。実施態様では、幼児または小児の服用量は、1日に約0.1〜50 mgで、1回または2、3もしくは4回に分けて投与することができる。実施態様では、小児服用量は、0.75 mg/kg/日〜1.5 mg/kg/日である。実施態様では、対象は、低い服用量で開始されてもよく、投与量は、時間の経過とともに増量される。
【００３６】
実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法が提供され、ここで、該組成物は、対象への投与後、1時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法が提供され、ここで、該組成物は、対象への投与後、2時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法が提供され、ここで、該組成物は、対象への投与後、3時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法が提供され、ここで、該組成物は、対象への投与後、4時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法が提供され、ここで、該組成物は、対象への投与後、6時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法が提供され、ここで、医薬組成物は、対象への投与後、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。実施態様では、本開示に従って、対象への医薬組成物の投与後、12時間にわたって、少なくとも1つの症状の改善が提供される。実施態様では、医薬組成物は、対象の翌日の機能の改善を提供する。たとえば、医薬組成物は、たとえば、投与後および睡眠からの覚醒後、約2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間以上にわたって、疾患の1つ以上の症状における改善を提供しうる。
【００３７】
実施態様では、差し迫った発作の警告サインが発作活動を軽減するか、または防止するために検出された後、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法が提供される。
【００３８】
実施態様では、本明細書に記載の方法は、発作性障害の1つ以上の他の臨床症状を軽減するか、遅延させるか、または防止するのに有効である。たとえば、3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の、特定の症状、薬理学的または生理学的指標に対する効果を、未治療の対象、または治療前の対象の状態と比較することができる。実施態様では、症状、薬理学的および／または生理学的指標は、治療前に対象において測定され、治療開始後に再び、1回以上測定される。実施態様では、対照は、参照レベルであるか、または治療されるべき疾患もしくは状態を有さない1人以上の対象(たとえば、健康な対象)において症状、薬理学的または生理学的指標を測定することに基づいて決定された平均である。実施態様では、治療の効果は、当業者の知識の範囲内である従来の治療と比較される。
【００３９】
本明細書における発作性障害(たとえば、急性反復発作、てんかん重積症)の有効な治療は、ベースラインと比較してある期間後に症状の頻度または重篤度の減少(たとえば、10%、20%、30% 40%、50%以上)を示すことによって確立されうる。たとえば、1か月のベースライン期間後、2か月間の二重盲検期間中に標準療法に対する追加療法として、対象を無作為に、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、またはプラセボに割り当てることができる。
【００４０】
主要転帰尺度には、ベースラインと比較して、二重盲検期間の2か月目に少なくとも10%〜50%以上の症状の軽減を経験したと定義される、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、およびプラセボにおける、応答者の割合が含まれる。
【００４１】
実施態様では、本明細書は、インビボ血漿プロファイルを提供する、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法を提供し、ここで、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の投与後10時間における対象のインビボ血漿プロファイルは、50%以上低減化され、方法は、投与後10、12、14、16、18、20、22または24時間以上にわたって、対象における改善を提供する。
【００４２】
実施態様では、本明細書は、インビボ血漿プロファイルを提供する、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法を提供し、ここで、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の投与後10時間における対象のインビボ血漿プロファイルは、55%以上低減化され、方法は、投与後10、12、14、16、18、20、22または24時間以上にわたって、対象における改善を提供する。
【００４３】
実施態様では、本明細書は、インビボ血漿プロファイルを提供する、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法を提供し、ここで、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の投与後10時間における対象のインビボ血漿プロファイルは、60%以上低減化され、方法は、投与後10、12、14、16、18、20、22または24時間以上にわたって、対象における改善を提供する。
【００４４】
実施態様では、本明細書は、インビボ血漿プロファイルを提供する、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法を提供し、ここで、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の投与後10時間における対象のインビボ血漿プロファイルは、65%以上低減化され、方法は、投与後10、12、14、16、18、20、22または24時間以上にわたって、対象における改善を提供する。
【００４５】
実施態様では、本明細書は、医薬組成物の投与後約4時間の対象内での、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、個別または組み合わせで、投与量の約75%未満である、発作性障害の治療方法を提供する。実施態様では、本明細書は、医薬組成物の投与後約6時間、8時間、10時間、12時間、15時間、または20時間の対象内での、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、個別または任意の組み合わせで、約75%未満である、方法を提供する。
【００４６】
実施態様では、本明細書は、医薬組成物の投与後約4時間の対象内での、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、個別または組み合わせで、投与量の約80%未満である、発作性障害の治療方法を提供する。実施態様では、本明細書は、医薬組成物の投与後約6時間、8時間、10時間、12時間、15時間、または20時間の対象内での、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、個別または任意の組み合わせで、投与量の約80%未満である、方法を提供する。
【００４７】
実施態様では、本明細書は、医薬組成物の投与後約4時間の対象内での、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、個別または組み合わせで、投与量の約85%未満である、発作性障害の治療方法を提供する。実施態様では、本明細書は、医薬組成物の投与後約6時間、8時間、10時間、12時間、15時間、または20時間の対象内での、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、個別または任意の組み合わせで、投与量の約85%未満である、方法を提供する。
【００４８】
実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、または1日おきに投与されてもよい。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、持続注入によって投与されてもよい。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、朝に対象に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は夕方に対象に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、夕方に1回、朝に1回、対象に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、朝に1回、午後に1回、夕方に1回、対象に提供される。
【００４９】
適切な投与方法として、前述の注入法に加えて、経口、頬側、舌下、直腸、局所、鼻腔内、膣、非経口、それらの組み合わせが挙げられる。
【００５０】
実施態様では、前述のように、本明細書の医薬組成物には、従来の放出プロファイルまたは変更された放出プロファイルで提供されてもよい。医薬組成物は、安全かつ有効であるとみなされる材料で構成される、医薬的に許容される「担体」を使用して調製されうる。「担体」には、活性成分以外の医薬製剤に存在するすべての成分が含まれる。「担体」という用語として、希釈剤、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、およびコーティング組成物が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、そのような医薬担体およびそのような担体を使用して医薬組成物を配合する方法に精通している。
【００５１】
本明細書の実施態様では、医薬組成物は、放出プロファイルを変更する放出調節剤形である。変更された放出プロファイルは、即時放出、遅延放出、または持続放出プロファイルを示してもよい。錠剤、カプセル、坐剤、シロップ剤、溶液剤および懸濁液剤などの従来の(または未変更の)放出経口剤形は、典型的に、錠剤、カプセルの殻または坐剤が溶解すると、またはシロップ剤、溶液剤および懸濁液剤の場合、それらが飲み込まれると、口、胃または腸に薬物を放出する。変更された放出(MR)剤形からの薬物放出のパターンは、所望の治療目的および/またはより良い患者コンプライアンスを達成するために、従来の投与剤形のものから意図的に変更される。MR医薬品の種類として、即時放出、持続放出剤形、遅延放出剤形(たとえば、腸溶性コーティングされた)、およびパルス放出剤形を提供する口腔崩壊剤形(ODDF)が挙げられる。
【００５２】
ODDFは、舌の上に置くと通常数秒以内に急速に崩壊する薬用物質または有効成分を含む固体剤形である。ODDFの崩壊時間は、一般に、1または2秒から約1分の範囲である。ODDFは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶解するように設計されている。この投与方法は、身体の虚弱によるものであれ精神医学的なものであれ、錠剤を飲み込むのに問題がある人にとって有益である。発作性障害のある対象は、このような行動を示す可能性がある。ODDFは、粘膜を介して血流に薬物を迅速に送達することができ、作用の迅速な開始をもたらす。ODDFの例として、口腔内崩壊錠、カプセル、ならびに急速溶解フィルムおよびウエハーが挙げられる。
【００５３】
持続放出剤形(ERDF)は、放出プロファイルが延長されており、従来の剤形、たとえば、溶液剤または非変更放出剤形によって提示されるものと比較して、投与頻度を減らすことができるものである。ERDFは、薬物の持続的な作用期間を提供する。持続放出プロファイルを提供する適切な製剤は、当業者の知識の範囲内である。たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩が、ビーズ、たとえば、菓子製造人のノンパレイユビーズに適用され、次いで、ワックス、腸溶性コーティングなどの従来の放出遅延材料でコーティングされる、コーティングされた遅延放出ビーズまたは顆粒(ビーズおよび顆粒は互換的に使用される)。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩が、材料と混合されて、薬物が浸出する塊を提供するビーズが形成されうる。実施態様では、ビーズは、異なる材料を用いて、コーティングまたは塊の特徴、たとえば、厚さ、多孔度を変えることにより、異なる放出速度を提供するように工作されうる。異なる放出速度を有するビーズを単一の剤形に組み合わせて、可変または連続放出を提供してもよい。ビーズはカプセルに入れるか、錠剤に圧縮することができる。
【００５４】
実施態様では、本明細書における変更剤形は、遅延放出プロファイルを有する遅延放出剤形を包含する。遅延放出剤形として、遅延放出錠剤または遅延放出カプセルが挙げられる。遅延放出錠は、投与直後以外の時点で(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩などの薬物を放出する固体剤形である。遅延放出カプセルは、適切な形のゼラチンで作られた硬または軟可溶性容器に薬物が封入され、投与直後以外の時点で薬物を放出する固体剤形である。たとえば、腸溶性錠剤、カプセル、粒子およびビーズは、遅延放出剤形のよく知られた例である。腸溶コーティング錠、カプセル、粒子およびビーズは、胃を通過し、腸内で薬物を放出する。実施態様では、遅延放出錠剤は、投与直後以外の時点で薬物を放出する薬用粒子の集塊を含む固体剤形である。実施態様では、薬用粒子の集塊は、薬物の放出を遅らせるコーティングで覆われる。実施態様では、遅延放出カプセルは、投与直後以外の時点で薬物を放出する薬用粒子の集塊を含む固体剤形である。実施態様では、薬用粒子の集塊は、薬物の放出を遅らせるコーティングで覆われる。
【００５５】
遅延放出剤形は、当業者の知識の範囲内である。たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩が、ビーズ、たとえば、菓子製造人のノンパレイユビーズに適用され、次いで、ワックス、腸溶性コーティングなどの従来の放出遅延材料でコーティングされる、コーティングされた遅延放出ビーズまたは顆粒。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩が、材料と混合されて、薬物が浸出する塊を提供するビーズが形成されうる。実施態様では、ビーズは、異なる材料を用いて、コーティングまたは塊の特徴、たとえば、厚さ、多孔度を変えることにより、異なる放出速度を提供するように工作されうる。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の腸溶コーティング顆粒は、小腸で顆粒を放出する腸溶性コーティングされたカプセルまたは錠剤に含まれうる。実施態様では、顆粒はコーティングされており、コーティングされた顆粒が少なくとも回腸に達するまでそのままであり、その後、結腸での薬物の遅延放出が提供される。たとえば、メタクリル酸およびメチルメタクリレートポリマーなどのオイドラギット(登録商標)コーティングなど、適切な腸溶性コーティング材料は、当技術分野で周知である。顆粒はカプセルに入れるか、錠剤に圧縮することができる。
【００５６】
実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩は、遅延放出プロファイルを提供する多孔性不活性担体に組み込まれる。実施態様では、多孔性不活性担体には、それから薬物が周囲の液体に拡散するチャネルまたは通路が組み込まれる。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩は、イオン交換樹脂に組み込まれ、遅延放出プロファイルを提供する。薬物-樹脂複合体が、胃腸液およびその中に溶解したイオン成分と接触すると、樹脂からの薬物の所定の放出速度から遅延作用が生じる場合がある。実施態様では、膜は、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために利用される。実施態様では、液体製剤を利用して、遅延放出プロファイルを提供することもできる。たとえば、粒子が溶けない液相全体に分散した固体粒子からなる液体製剤。懸濁液は、従来の剤形として(たとえば、溶液、または迅速な薬物放出の従来の固体剤形として)提示された薬物と比較して、少なくとも投与頻度の減少を可能にするように製剤化される。たとえば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁液。
【００５７】
実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、たとえば、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)、腹腔内(i.p.)、またはくも膜下(i.t.)などの非経口投与に適している。非経口組成物は、注射、注入または体内への埋め込みによる投与のために無菌でなければならず、単回投与量または複数回投与量の容器のいずれかに包装されうる。実施態様では、対象への非経口投与用の液体医薬組成物は、上記のそれぞれの量のいずれかの、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩などの活性物質を含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、約10 ml、20 ml、25 ml、50 ml、100 ml、200 ml、250 ml、または500 mlの総体積として製剤される。実施態様では、組成物は、袋、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたは瓶に入れる。
【００５８】
実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩について、上記それぞれの量を含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、約0.05 mg〜約500 mgの活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、対象への非経口投与用の医薬組成物は、約0.005 mg/ml〜約500 mg/mlのそれぞれの濃度で、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、たとえば、約0.05 mg/ml〜約50 mg/ml、約0.1 mg/ml〜約50 mg/ml、約0.1 mg/ml〜約10 mg/ml、約0.05 mg/ml〜約25 mg/ml、約0.05 mg/ml〜約10 mg/ml、約0.05 mg/ml〜約5 mg/ml、または約0.05 mg/ml〜約1 mg/mlのそれぞれの濃度で、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、たとえば、約0.05 mg/ml〜約15 mg/ml、約0.5 mg/ml〜約10 mg/ml、約0.25 mg/ml〜約5 mg/ml、約0.5 mg/ml〜約7 mg/ml、約1 mg/ml〜約10 mg/ml、約5 mg/ml〜約10 mg/ml、または約5 mg/ml〜約15 mg/mlのそれぞれの濃度で、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５９】
実施態様では、医薬組成物が少なくとも6か月間安定である非経口投与用の医薬組成物が提供される。実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、少なくとも、たとえば、3か月または6か月間、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩における約5%以下の減少を示す。実施態様では(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の量は、たとえば、約2.5%、1%、0.5%または0.1%以下で減少する。実施態様では、減少は、少なくとも6か月間、たとえば、約%5、2.5%、1%、0.5%、0.25%、0.1%未満である。
【００６０】
実施態様では、医薬組成物が可溶性のままである非経口投与用の医薬組成物が提供される。実施態様では、安定、可溶性、局部互換性および／またはすぐに使用可能な非経口投与用の医薬組成物が提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、それを必要とする対象に直接投与するために、すぐに使用可能である。
【００６１】
本明細書で提供される非経口投与用の医薬組成物は、1つ以上の賦形剤、たとえば、溶媒、溶解促進剤、懸濁剤、緩衝剤、等張剤、安定剤または抗菌防腐剤を含んでもよい。使用される場合、非経口組成物の賦形剤は、組成物中に使用された(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の安定性、バイオアベイラビリティ、安全性および／または効能に悪影響を及ぼさない。したがって、剤形の成分のいずれにも不適合性がない非経口組成物が提供される。
【００６２】
実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む非経口組成物は、安定化量の少なくとも1つの賦形剤を含む。たとえば、賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、等張剤、酸化防止剤、キレート剤、抗菌剤、および防腐剤からなる群から選択される。当業者は、賦形剤が2つ以上の機能を有し、1つ以上の定義されたグループに分類されうることを理解するであろう。
【００６３】
実施態様では、非経口組成物は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン、またはその薬学的に許容される塩、および賦形剤を含み、ここで、賦形剤は、たとえば、約10%、5%、2.5%、1%、または0.5%未満の重量パーセント(w/v)で存在する。実施態様では、賦形剤は、たとえば、約1.0%〜10%、10%〜25%、15%〜35%、0.5%〜5%、0.001%〜1%、0.01%〜1%、0.1%〜1%、または0.5%〜1%の重量パーセントで存在する。実施態様では、賦形剤は、たとえば、約0.001%〜1%、0.01%〜1%、1.0%〜5%、10%〜15%、または1%〜15%の重量パーセントで存在する。
【００６４】
実施態様では、非経口組成物は、必要に応じて、たとえば、1日1回、2回、3回または4回以上投与されるか、または対象の必要に応じて継続的に投与されうる。
【００６５】
実施態様では、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩などの活性物質を含む非経口組成物が提供され、ここで、組成物のpHは、約4.0〜約8.0である。実施態様では、組成物のpHは、たとえば、約5.0〜約8.0、約6.0〜約8.0、約6.5〜約8.0である。実施態様では、組成物のpHは、たとえば、約6.5〜約7.5、約7.0〜約7.8、約7.2〜約7.8、または約7.3〜約7.6である。実施態様では、水溶液のpHは、たとえば、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.7、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、または約8.6である。
【００６６】
実施態様では、本明細書は、本明細書に記載のそれぞれの量で、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法を提供し、ここで、組成物は、約800 ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、組成物は、対象への投与後、6時間以上にわたって、改善を提供する。
【００６７】
実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、たとえば、約2000 ng/ml、1000 ng/ml、850 ng/ml、800 ng/ml、750 ng/ml、700 ng/ml、650 ng/ml、600 ng/ml、550 ng/ml、450 ng/ml、400 ng/ml 350 ng/ml、または300 ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで、組成物は、対象の翌日の機能の改善を提供する。実施態様では、医薬組成物は、たとえば、約250 ng/ml、200 ng/ml 150 ng/ml、または100 ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで、組成物は、対象の翌日の機能の改善を提供する。実施態様では、医薬組成物は、投与後、6時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。
【００６８】
実施態様では、本明細書は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法を提供し、ここで、組成物は、約900 ng・時間/ml未満のAUC0-∞を有する一貫したインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、医薬組成物は、対象の翌日の機能の改善を提供する。実施態様では、組成物は、たとえば、約850 ng・時間/ml、800 ng・時間/ml、750 ng・時間/ml、または700 ng・時間/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで、医薬組成物は、対象の翌日の機能の改善を提供する。実施態様では、組成物は、投与後、6時間以上にわたって、障害の1つ以上の症状における改善を提供する。
【００６９】
実施態様では、本明細書は、活性物質、たとえば、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、発作性障害の治療方法を提供し、ここで、医薬組成物は、たとえば、約650 ng・時間/ml、600 ng・時間/ml、550 ng・時間/ml、500 ng・時間/ml、または450 ng・時間/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、組成物は、たとえば、約400 ng・時間/ml、350 ng・時間/ml、300 ng・時間/ml、250 ng・時間/ml、または200 ng・時間/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、医薬組成物は、たとえば、約180 ng・時間/ml、約150 ng・時間/ml、100 ng・時間/ml、75 ng・時間/ml、または50 ng・時間/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、対象への組成物の投与後、たとえば、4時間、6時間、8時間、10時間、または12時間以上にわたって、対象の翌日の機能の改善を提供する。
【００７０】
実施態様では、医薬組成物のTmaxは、3時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、2.5時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、2時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、1.5時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、1時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、0.5時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、0.25時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、0.2時間未満である。実施態様では、医薬組成物のTmaxは、0.1時間未満である。
【００７１】
実施態様では、医薬組成物は、それを必要とする対象への投与の最初の20分以内に、少なくとも約80%の溶解を提供する。実施態様では、医薬組成物は、それを必要とする対象への投与の最初の20分以内に、たとえば、少なくとも約85%、90%または95%の溶解を提供する。実施態様では、医薬組成物は、それを必要とする対象への投与の最初の10分以内に、少なくとも約80%の溶解を提供する。
【００７２】
実施態様では、対象への投与後、8時間以上にわたって、発作性障害の少なくとも1つの症状における改善が提供される。実施態様では、対象への投与後、たとえば、約10時間、12時間、15時間、18時間、20時間、24時間、30時間、36時間、42時間または48時間にわたって、改善が提供される。
【００７３】
実施態様では、医薬組成物は、夕方に1回および朝に1回、対象に提供される。実施態様では、24時間で、対象に投与された(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、本明細書に記載されたそれぞれの量のいずれかである。
【００７４】
実施態様では、医薬組成物は、従来の放出プロファイルまたは変更された放出プロファイルで提供されてもよい。医薬組成物は、1回で提供されてもよく、またはたとえば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間などの時間間隔で分離された複数回投与で提供されてもよい。実施態様では、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、二相放出プロファイルを作成する異なる薬物放出プロファイルで提供されてもよい。たとえば、第一医薬組成物は、たとえば、ODDF、非経口などの即時放出プロファイルで提供されてもよく、第二医薬組成物は、持続放出プロファイルを提供してもよい。実施態様では、第一および第二医薬組成物の一方または両方が、持続放出または遅延放出プロファイルで提供されてもよい。このような組成物は、錠剤、ビーズ、顆粒などを含む、パルス放出製剤、多層錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。実施態様では、第一医薬組成物は、即時放出組成物である。実施態様では、第二医薬組成物は、即時放出組成物である。実施態様では、第一および第二医薬組成物は、たとえば、フィルム、錠剤またはカプセルなどの別個の即時放出組成物として提供される。実施態様では、第一および第二医薬組成物は、12時間離れて提供される。
【００７５】
本明細書で提供される、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩の投与量は、従来の剤形、変更された剤形、異なる放出プロファイルを有する第一および第二医薬組成物、ならびに本明細書に記載の非経口製剤などの本明細書に記載のすべての剤形に適用可能であることを理解すべきである。当業者は、他の薬学的に許容される基準の中で、剤形、投与経路、対象の耐性、有効性、治療目標および治療利益などの基準に応じて適切な量を決定するであろう。
【００７６】
(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマーなどのmaxi-Kチャネルオープナーを有する1つ以上の医薬組成物、異なる放出プロファイルを有する異なる医薬組成物を利用する併用療法は、同じ混合物として一緒に、または別の混合物としての、活性剤の投与を包含する。
【００７７】
実施態様では、対象は低い服用量で開始され、投与量は、増量される。この方法で、対象が薬物に対して十分に耐性であるかどうかを決定することができる。投与量は、成人よりも小児の方が低くできる。
【００７８】
上記の開示は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンを利用する実施形態に焦点を合わせてきたが、本明細書に記載されている同じ投与量、用途、方法、剤形などは、(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン、(3R)-(-)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンといったような上述のフルオロ-オキシインドールおよびクロロ-オキシインドール化合物、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかのプロドラッグ、それらの組み合わせなどの他のmaxi-Kチャネルオープナーのいずれにも等しく適用可能であることを理解すべきである。
【実施例】
【００７９】
本明細書に提供される実施例は、本明細書における開示を補強するためだけに含まれており、いかなる点でも限定的であると見なされるべきではない。
【００８０】
実施例1
てんかん重積症を有する小児被験者における(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの効能の前向き評価
この試験は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンが、てんかん重積症の1つ以上の症状における改善をもたらすかどうかを決定するために設計される。てんかんは、小児期における最も一般的な重篤な神経障害の1つである。てんかん重積症の対象の発作制御に対する満たされていない臨床的ニーズに対処しようとするためには、作用メカニズムの新しい作用を有する医薬品が必要である。さらに、この試験の目的は、てんかん重積症を有する対象の治療としての(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの安全性および忍容性を評価することである。
【００８１】
(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩は、15分以内の50 mLの静脈内短期注入溶液(注入速度200 mL/時間)として、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、25、50および100 mgの範囲の量で、小児被験者(3か月〜16歳)に静脈内投与される。最初の投与から10分以内に発作が止まらないか、または再発しない被験者は、最初の投与の10分後に、同量の(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン注射を受けることができる。最初の投与から10分以内に発作が止まったが、その後(12時間以内)に再発する被験者は、同量の(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン注射を受け取ることができる；この試験では、合計2服用が許可される。
【００８２】
包含基準：
・運動症状に基づいた調査者の視覚的観察によって評価されうる発作があるか、またはEEGによって評価されうる発作を有する、てんかん重積症または反復性てんかん重積症/クラスター発作を有する被験者。
・全般発作、部分発作、または5分以上続く二次性全般発作を伴うてんかん重積症を有する被験者。
・1時間以内に3回以上の全般発作、部分発作、または二次性全般発作の連続エピソードを伴う、反復性てんかん重積症/クラスター発作を有する被験者。
・3か月より若くない被験者(どちらの性別でも試験に参加できる)。
【００８３】
主要転帰尺度：
・臨床的利益を有する参加者の割合[時間枠：30分]
・最初の投与から10分以内に最初の発作が止まり、最初の投与の完了後少なくとも30分間発作のない状態が続いた参加者の割合(応答者率)
【００８４】
二次的転帰尺度：
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与または第二の投与[最初の投与から10〜30分]のいずれか)、10分以内に最初の発作が停止し、少なくとも30分間発作のない状態を継続した参加者のパーセント。[時間枠：1時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与のみ)、10分以内に発作が停止し、投与後少なくとも12時間発作なしを継続した参加者のパーセント。[時間枠：12時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与または第二の投与[最初の投与から10〜30分]のいずれか)、10分以内に最初の発作が停止し、少なくとも12時間発作のない状態を継続した参加者のパーセント。[時間枠：12時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与のみ)、10分以内に発作が停止し、投与後少なくとも24時間発作なしを継続した参加者のパーセント。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与または第二の投与[最初の投与から10〜30分]のいずれか)、10分以内に最初の発作が停止し、少なくとも24時間発作のない状態を継続した参加者のパーセント。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与のみ)から発作の消散までの時間。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与または第二の投与のいずれか)から発作の消散までの時間。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与のみ、24時間以内)に続く発作の消散から再発までの時間。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与または第二の投与のいずれか、24時間以内)に続く発作の消散から再発までの時間。[時間枠：24時間]
【００８５】
実施例2
てんかん重積症を有する成人被験者における(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの効能の前向き評価
この試験は、(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンが、成人のてんかん重積症の1つ以上の症状における改善をもたらすかどうかを決定するために設計される。さらに、この試験の目的は、てんかん重積症を有する対象の治療としての(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの安全性および忍容性を評価することである。
【００８６】
(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩は、15分以内の50 mLの静脈内(IV)短期注入溶液(注入速度200 mL/時間)として、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、および2 mg/kgの範囲の量で、成人被験者(16歳以上)に静脈内投与される。最初の投与から10分以内に発作が止まらないか、または再発しない被験者は、最初の投与の10分後に、同量の(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン注射を受けることができる。最初の投与から10分以内に発作が止まったが、その後(12時間以内)に再発する被験者は、同量の(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン注射を受け取ることができる；この試験では、合計2服用が許可される。
【００８７】
包含基準：
・運動症状に基づいた調査者の視覚的観察によって評価されうる発作があるか、またはEEGによって評価されうる発作を有する、てんかん重積症または反復性てんかん重積症/クラスター発作を有する被験者。
・全般発作、部分発作、または5分以上続く二次性全般発作を伴うてんかん重積症を有する被験者。
・1時間以内に3回以上の全般発作、部分発作、または二次性全般発作の連続エピソードを伴う、反復性てんかん重積症/クラスター発作を有する被験者。
・3か月より若くない被験者(どちらの性別でも試験に参加できる)。
【００８８】
主要転帰尺度：
・臨床的利益を有する参加者の割合[時間枠：30分]
・最初の投与から10分以内に最初の発作が止まり、最初の投与の完了後少なくとも30分間発作のない状態が続いた参加者の割合(応答者率)
【００８９】
二次的転帰尺度：
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与または第二の投与[最初の投与から10〜30分]のいずれか)、10分以内に最初の発作が停止し、少なくとも30分間発作のない状態を継続した参加者のパーセント。[時間枠：1時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与のみ)、10分以内に発作が停止し、投与後少なくとも12時間発作なしを継続した参加者のパーセント。[時間枠：12時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与または第二の投与[最初の投与から10〜30分]のいずれか)、10分以内に最初の発作が停止し、少なくとも12時間発作のない状態を継続した参加者のパーセント。[時間枠：12時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与のみ)、10分以内に発作が停止し、投与後少なくとも24時間発作なしを継続した参加者のパーセント。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与後(最初の投与または第二の投与[最初の投与から10〜30分]のいずれか)、10分以内に最初の発作が停止し、少なくとも24時間発作のない状態を継続した参加者のパーセント。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与のみ)から発作の消散までの時間。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与または第二の投与のいずれか)から発作の消散までの時間。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与のみ、24時間以内)に続く発作の消散から再発までの時間。[時間枠：24時間]
・(3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オンの投与(最初の投与または第二の投与のいずれか、24時間以内)に続く発作の消散から再発までの時間。[時間枠：24時間]
【００９０】
本明細書に提供される実施例および実施態様は、例示的実施例および実施態様であることを理解されたい。当業者は、本明細書の開示の範囲と一致する実施例および実施態様のさまざまな修正を想定するであろう。そのような修正は、特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【国際調査報告】
2020508328.tif 000004