(57)【要約】  本発明は、水不溶性抗酸化剤を含有する疎水性及び親水性ポリマーベースの中空繊維膜を提供することに関連し、特に、本発明は、血液の体外処置のための中空繊維膜を提供することに関連し、中空繊維膜は、処置血液に関して改善された生体適合性を有し、特に、処置血液に対して改善された補体活性化及びより低い血小板損失を有する。同時に、中空繊維膜のルーメンからの親水性ポリマーの溶出が低減される。【選択図】      図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性ポリマー及び親水性ポリマーと、少なくとも１つの非プロトン極性溶媒と、１つの水不溶性抗酸化剤とを含む少なくとも１つの紡糸塊を調製する段階と、
少なくとも１つの非プロトン極性溶媒及び／又は少なくとも１つの非溶媒、特に水を含む少なくとも１つの凝固剤を調製する段階と、
前記紡糸塊を紡糸口金の少なくとも１つの環状間隙に通して搬送して中空ストランドにする段階と、
前記凝固剤を前記紡糸口金の中心穴に通して前記ストランドの前記ルーメン内に搬送する段階と、
前記ストランドを沈殿浴の中に導入する段階と、
を含む中空繊維膜を製造する方法であって、
前記紡糸塊は、０．００１から０．０５質量％の前記水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールを含有し、前記凝固剤は、少なくとも１つの親水性ポリマーを更に含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記疎水性ポリマーは、ポリスルホンを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記紡糸塊の前記疎水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記凝固剤中の前記疎水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記凝固剤は、凝固剤１ｋｇ当たり０．５ｇから４ｇのＰＶＰを含有することを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記紡糸塊は、該紡糸塊の全体質量に対して２から７質量％、特に３から５質量％のポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする請求項３から請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記凝固剤中に含有された前記少なくとも１つの親水性ポリマー、特に前記ポリビニルピロリドンは、２００，０００ｇ／ｍｏｌから２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量分布、特に９００，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均分子量を有することを特徴とする請求項１から請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記紡糸塊の前記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、
前記凝固剤中の前記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、該凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）は、前記紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量よりも高い、
ことを特徴とする請求項１から請求項７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）は、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも低く、前記凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）は、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高いことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
疎水性ポリマー及び親水性ポリマー、並びに少なくとも１つの水不溶性抗酸化剤を含む膜材料を有する中空繊維膜であって、
前記水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールが、中空繊維膜の全質量に対して０．００５から０．２５質量％の比で存在する、
ことを特徴とする中空繊維膜。
【請求項１１】
前記親水性ポリマーは、ポリスルホンを含むことを特徴とする請求項１０に記載の中空繊維膜。
【請求項１２】
前記親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の期間にわたって保存された後に個々の繊維当たり４０００*１０-7ｍｇ未満に相当し、特に、８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に個々の繊維当たり５０００*１０-7ｍｇ未満に相当することを特徴とする請求項１０又は請求項１１に記載の中空繊維膜。
【請求項１３】
前記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項１０から請求項１２のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項１４】
追加のポリビニルピロリドンが、中空繊維膜の少なくとも１つの面に適用されることを特徴とする請求項１０から請求項１３のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項１５】
ルーメン側の表面上に−１ｍＶから−７ｍＶ未満まで、特に−１ｍＶから−５ｍＶｍ、更に特に−１ｍＶから−４ｍＶのゼータ電位を有することを特徴とする請求項１０から請求項１４のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項１６】
ＸＰＳ測定方法により測定される、中空繊維膜の内側ルーメンの近表面層内のポリビニルピロリドン含有量が、２２質量％以上であることを特徴とする請求項１３から請求項１５のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項１７】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳによって測定される、中空繊維膜の内側ルーメンの表面層上におけるＣＮＯ-及びＳＯ2-のピーク高さ比が、４．５以上であることを特徴とする請求項１３から請求項１６のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項１８】
３から５％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドン含有量を有することを特徴とする請求項１３から請求項１７のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項１９】
請求項１から請求項９のうちの１以上に記載の方法で得られる中空繊維膜。
【請求項２０】
中空繊維膜のルーメンの表面のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が、中空繊維膜の容積のＰＶＰの質量平均分子量よりも高いことを特徴とする請求項１３から請求項１８のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項２１】
中空繊維膜のルーメンの表面のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）は、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く、好ましくは、２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く、より好ましくは、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く３，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、より好ましくは、２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く３，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでであり、中空繊維膜の容積のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）は、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、好ましくは、５００，０００ｇ／ｍｏｌから１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ未満までであることを特徴とする請求項２０に記載の中空繊維膜。
【請求項２２】
紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量に対する凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量の比が、少なくとも１．２、好ましくは、少なくとも２、より好ましくは、１．２から３、より好ましくは、２から３であることを特徴とする請求項２０又は請求項２１に記載の中空繊維膜。
【請求項２３】
本明細書に記載の測定方法により３０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定された該ふるい係数の比が、７未満、特に５未満であることを特徴とする請求項１０から請求項２２のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項２４】
本明細書に記載の測定方法により１０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定された該ふるい係数の比が、３未満、特に２未満であることを特徴とする請求項１０から請求項２３のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項２５】
「接触角θの決定」方法により測定された、内側ルーメンの表面における水との接触角が、５７°未満、特に５５°未満、更に特に４７°未満であることを特徴とする請求項１０から請求項２４のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項２６】
疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含み、
前記親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に単繊維当たり４０００*１０-7ｍｇ未満、特に８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に単繊維当たり５０００*１０-7ｍｇ未満であり、
ルーメン側の表面上の中空繊維膜が、−１ｍＶから−７ｍＶ未満まで、特に−１ｍＶから−５ｍＶ、更に特に−１から−４ｍＶのゼータ電位を有する、
ことを特徴とする請求項１０から請求項２５のいずれかに記載の中空繊維膜。
【請求項２７】
疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含み、
前記親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に単繊維当たり４０００*１０-7ｍｇ未満、特に８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に単繊維当たり５０００*１０-7ｍｇ未満であり、「接触角θの決定」方法に従って測定された、内側ルーメンの表面における水との接触角が、５７°未満、特に５５°未満、更に特に４７°未満である、
ことを特徴とする請求項１０から請求項２６のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
【請求項２８】
疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含み、
前記親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に単繊維当たり４０００*１０-7ｍｇ未満、特に８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に単繊維当たり５０００*１０-7ｍｇ未満であり、本明細書に記載の測定方法により３０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定された該ふるい係数の比が、７未満、特に５未満である、
ことを特徴とする請求項１０から請求項２７のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
【請求項２９】
疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含み、
「血小板損失の決定」方法に従って測定された血小板損失が、５０％未満、好ましくは、３０％未満、特に好ましくは、２０％未満である、
ことを特徴とする請求項１０から請求項２８のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
【請求項３０】
ポリスルホンと、ポリビニルピロリドンと、少なくとも１つの水不溶性ビタミン、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールとを含有する膜材料を有する中空繊維膜を製造する方法により生成される中空繊維膜を親水化及び生体適合化するための、凝固剤のｋｇ当たり０．５ｇから４ｇのポリビニルピロリドンを含有する凝固剤の前記方法における使用。
【請求項３１】
請求項１０から請求項２９のいずれかに記載の中空繊維膜を製造する際の請求項３０に記載の凝固剤の使用。
【請求項３２】
請求項１０から請求項２９のいずれかに記載の中空繊維膜又は請求項１から請求項９のいずれかに従って製造された中空繊維膜を複数含む、中空繊維膜フィルタ。
【請求項３３】
請求項１０から請求項２９のいずれかに記載の中空繊維膜又は請求項１から請求項９のいずれかに従って製造された中空繊維膜を複数含む、血液透析用透析器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空繊維膜を製造する方法、並びに疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料と、改善された生体適合性特質、特にＣ５ａ活性化及び「血小板損失」に関して改善された特質とを有するようなタイプの加工中空繊維膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
中空繊維膜は、液体の濾過において広く使用されている。特に、中空繊維膜は、腎臓疾患を有する患者の透析処置中に血液を浄化するための医療用途に使用されている。中空繊維膜は、血液の体外処置に使用されるフィルタモジュール内の中空繊維膜バンドルに形成される。血液浄化のためのこのタイプのフィルタモジュール、いわゆる透析器は、大量生産されている。
【０００３】
血液浄化に使用される中空繊維膜は、多くの場合に、特にポリスルホン及びポリビニル−ピロリドンの疎水性ポリマー及び親水性ポリマーで構成され、なぜならば、これらの材料は、特に血液適合性であることが実証されており、従って、血液の処置、特に血液透析において医学的見地から好適であるからである。本出願の関連での「ポリサルフォン」によって理解されるのは、ポリマー主鎖又は側鎖にスルホン基を有するポリマーである。ポリスルホンの典型的な代表例は、ビスフェノールＡ（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフェニルスルホン、及びスルホン基を含有するコポリマーに基づくポリスルホンである。ポリスルホンポリマーの更に別の代表例は、従来技術で公知であり、かつ本発明によって定める血液処置膜を生成するのに適している。「ポリビニルピロリドン」によって理解されるのは、ビニルピロリドンモノマー又はその誘導体を用いて生成されるポリマーである。更に別の適切な疎水性ポリマーは、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、及び再生セルロース及びセルロース誘導体である。ポリエチレングリコールは、更に別の適切な親水性ポリマーである。
【０００４】
中空繊維膜を生成する基本原理、並びにそれらの製造品は、以下の従来技術に記載されている。
・Ｍａｒｃｅｌ  Ｍｕｌｄｅｒ著「膜技術の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９９６年、第ＩＩＩ章、合成膜の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）
・ＥＰ  ０  １６８  ７８３
【０００５】
中空繊維膜を生成するための従来技術に記載のこれらの方法により、ポリスルホンベースの疎水性ポリマー及びビニルピロリドンベースの親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドン、及び１又は２以上の溶媒、及び必要である場合があるいずれかの添加剤を含む紡糸液が調製される。極性非プロトン溶媒、特にジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、溶媒として通常は使用される。用語溶媒は、それにより、利用されるポリマー、特にポリスルホン及びポリビニルピロリドンに対する溶媒の可溶性を意味する。紡糸液も、同じく少量の添加剤、例えば水のような極性プロトン溶媒を低い百分率で含有することができる。溶媒の混合物も従来技術で公知である。
【０００６】
紡糸塊は、紡糸口金の円形同心環状間隙を通して紡糸される。紡糸口金は、凝固剤がそれを通して誘導される中心穴（bore）を更に有する。凝固剤は、通常は、例えばＤＭＡｃのような非プロトン極性溶媒と例えば水のようなプロトン液との混合物で構成される。紡糸塊及び凝固剤は、凝固剤をそのルーメン（lumen）が含有するストランドに紡糸口金の環状間隙及び中心穴を通して加工される。ストランドは、その後に、通常は、ストランドの紡糸塊が凝固してゲル相とゾル相の２相系を形成し始める空隙を通して案内される。次に、ストランドは、沈殿剤を含有する沈殿浴内に導入される。ストランドが沈殿浴内に導入された時に、中空繊維膜構造が形成される。水又はプロトン及び非プロトン溶媒の混合物、特に、水と、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドとは、通常は沈殿剤として機能する。得られる中空繊維膜は、その後に、濯ぎ浴に通され、乾燥させて巻取機の上に巻き付けられる。中空繊維膜は、中空繊維バンドルの形態で巻取機から取り出すことができる。中空繊維膜フィルタを構成するために、そのような中空繊維膜バンドルは、ハウジング、好ましくは円筒ハウジング内に入れられる。中空繊維膜バンドルの端部は、流延化合物の中に埋め込まれ、中空繊維の開放端は露出される。流延化合物は、中空繊維膜の内部、ハウジング、及び中空繊維膜を取り囲む区域間に密封領域を形成する。それにより、中空繊維膜バンドルの端部の入口領域及び出口領域、並びに中空繊維膜の内部を取り囲む仕上がった中空繊維膜フィルタ内の第１のチャンバが形成される。第２のチャンバが、中空繊維膜間及びハウジング壁と中空繊維膜間の空間内の区域から相応に形成される。中空繊維膜フィルタのハウジング上の流体ポートは、液体及び流体が中空繊維膜フィルタの第１及び／又は第２のチャンバの内外に誘導されることを可能にする。
【０００７】
個々の製造段階は、予め決められた性能及び分離特質を有する中空繊維膜を生成することができるために非常に重要である。体外血液処置濾過用途での中空繊維膜の分離機能及び選択性は、それぞれの治療的使用に対して実質的に非常に重要である。従って、それぞれの治療的処置によって必要とされる中空繊維膜に対する望ましい性能特質を達成するように製造段階を適応させることが製造方法にとって重要である。しかし、製造方法は、中空繊維膜の生体適合性にも更に影響を及ぼす。生体適合性は、これにより、患者の血液を体外処置する時の透析器の生理学的耐性を意味する。特に、中空繊維膜又は対応する中空繊維膜フィルタ（以下では透析器とも呼ぶ）は、体外血液処置中の血液接触時にいずれの有害反応も誘起しないか又は単に最小の有害反応を誘起する時の生体適合性であると理解されものとする。そのような反応は、血液成分と接触する中空繊維膜面の相互作用によって引き起こされる可能性がある。これらは、特に細胞レベルでの血液との相互作用であるが、血漿中の蛋白質との相互作用でもある。
【０００８】
Ｖｉｅｎｋｅｎ他（Ａ．Ｅｒｌｅｎｋｏｔｔｅｒ、Ｐ．Ｅｎｄｒｅｓ、Ｂ．Ｎｅｄｅｒｌｏｆ、Ｃ．Ｈｏｒｎｉｇ、Ｊ．Ｖｉｅｎｋｅｎ著「人工臓器（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ）」、３２（１２）、９６２、（２００８年））による市販透析器の生体適合性を評価する方法は、透析器を通して検査血清を予め定められた期間にわたって再循環させ、発生する副反応をいわゆる血液適合性マーカの選択を用いて識別することを提案している。この方法は、補体因子５ａ（Ｃ５ａ）、トロンビン／抗トロンビンＩＩＩ複合体（ＴＡＴ）、栓球数（「血小板計数」−ＰＬＴ）、血小板因子４＝ＰＦ４、及び多形核顆粒球からのエラスターゼ（ＰＭＮエラスターゼ）の放出を血液適合性マーカとして使用する。
【０００９】
透析器の生体適合性を評価するために、この方法は、「採点」システムに従って個々の血液適合性マーカを格付けすることを提案している。更に提案されているのは、個々の血液適合性マーカの採点から透析器に対する「全体血液適合性スコア」（ＴＨＳ）を計算し、それによって異なる透析器をそれらの生体適合性に関して比較可能にすることである。
【００１０】
この方法は、膜材料、並びに市販透析器を滅菌するのに使用される異なる滅菌方法の両方が中空繊維膜の生体適合性に対して明らかに影響を有する可能性があることを明らかにした。特に、検査された透析器間の生体適合性の差は、異なるポリスルホン、ポリエーテルスルホン／ポリアリレート、再生セルロース、エステル化セルロース膜材料と、蒸気滅菌、放射線滅菌（γ線又は電子ビーム）、及び真空蒸気滅菌のような異なる滅菌方法とに基づいて決定された。
【００１１】
中空繊維膜及び透析器は、治療的血液処置での使い捨て医療製品として使用され、かつ大量生産患者ケア物品として相応に市販されている。中空繊維膜及び透析器を製造する方法は、従って、多くの場合に経済的関心及び生産性の態様を反映する。これは、中空繊維膜及び透析器の製造が、必要な性能特質の達成に向けられる一方で、それは同時に最も費用効果的なベンチマークにも向けられることを意味する。Ｖｉｅｎｋｅｎ他の試験は、それにより、中空繊維膜及び透析器を製造する確立された従来技術の方法が有利な生体適合性を追求することに関して多くの場合に最適ではないことを明らかにしている。
【００１２】
予め決められた分離機能での高い生体適合性を経済的な生産と同時に持ち合わせる中空繊維膜を提供する目的を有する中空繊維膜を製造する方法が、従来技術に説明されている。特にこれに関して、中空繊維膜が脂溶性ビタミン、例えばビタミンＥで修飾される中空繊維膜製造方法が説明されている。そのような修飾は、例えば製造方法に使用される凝固剤にビタミンＥを添加することによって行うことができることが説明されている。そうすることにより、生成された中空繊維膜の内面がビタミンＥで被覆されることになり、すなわち、改善された生体適合性が達成される。それにより、ビタミンＥ修飾中空繊維膜は、処置血液との接触時に血液細胞に対して抗酸化効果を有するか又は免疫に関連する「化学的バースト」の効果を低減し、かつ慢性腎不全を有する患者の酸化促進性血液ステータスを一般的に補正することになると仮定される。
【００１３】
ＥＰ  ０  ８５０  ６７８  Ｂ１は、この関連において、界面活性剤及びビタミンＥが凝固剤に添加されるポリスルホン及びポリビニルピロリドンベースの中空繊維膜を製造する方法を説明している。本方法は、生成中に中空繊維膜の内面の上にビタミンＥを沈殿させることを目標としている。ビタミンＥの疎水効果は、中空繊維膜の内面の血液適合性を高め、従って、血液細胞に対する抗酸化効果を達成することである。
【００１４】
その一方で、ポリスルホン中空繊維膜の内面の親水性は、改善された血液湿潤性及びより良い生体適合性に関して議論されている。この関連で、ＥＰ  ０  ５６８  ０４５は、ポリスルホンベースの中空繊維膜の製造を説明している。中空繊維膜は、０．５から４％のポリビニルピロリドンを含有する凝固剤を使用して製造される。凝固剤中へのポリビニルピロリドンの添加は、それにより、生成された中空繊維膜の内面上のポリビニルピロリドンの比率の増大を達成する。
【００１５】
一般的な欠点は、高分子量のポリビニルピロリドンは、もしあるとしてもヒト有機体によって十分には代謝されず、腎臓は、それを人体から単に部分的にのみ排出することができることである。その結果、長期透析患者の体内では高分子量ポリビニルピロリドンの蓄積が見られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＥＰ  ０  １６８  ７８３
【特許文献２】ＥＰ  ０  ８５０  ６７８  Ｂ１
【特許文献３】ＥＰ  ０  ５６８  ０４５
【特許文献４】ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｍａｒｃｅｌ  Ｍｕｌｄｅｒ著「膜技術の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９９６年、第ＩＩＩ章、合成膜の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）
【非特許文献２】Ａ．Ｅｒｌｅｎｋｏｔｔｅｒ、Ｐ．Ｅｎｄｒｅｓ、Ｂ．Ｎｅｄｅｒｌｏｆ、Ｃ．Ｈｏｒｎｉｇ、Ｊ．Ｖｉｅｎｋｅｎ著「人工臓器（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ）」、３２（１２）、９６２、（２００８年）
【非特許文献３】ＢＡＳＦ  ＡＧパンフレット「製薬業界向けＶｏｌｋｅｒ  Ｂｕｈｌｅｒ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ポリビニルピロリドン賦形剤」、第９版（２００８年３月）、３７ページ
【非特許文献４】Ｅｒｌｅｎｋｏｔｔｅｒ他著「透析膜の血液適合性の評価のための採点モデル（Ｓｃｏｒｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）」、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ３２（１２）：９６２−９９８、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従来技術において蔓延している問題に関して、改善された生体適合性を有する中空繊維膜の提供に対する必要性が見られる。特に、無菌の中空繊維膜又は透析器の傑出した生体適合性を確実にする製造方法を見出す必要がある。しかし、特に、製造方法は、それにより、材料及びシステム出費を節約しながら経済的に達成されることになる。
【００１９】
従って、本発明の第１の態様では、そのタスクは、処置血液に対して改善された生体適合性を有する中空繊維膜の製造を可能にし、特に、処置血液に関してより低い補体活性化及びより低い血小板損失のみを有する中空繊維膜の製造を可能にする中空繊維膜を製造する方法を提供するタスクである。本発明の第１の態様でのタスクは、更に、改善された生体適合性を有する中空繊維膜に向けて経済的であり、低いシステム及び材料出費で提供することができるそのような製造方法を提供することから構成される。
【００２０】
本発明の更に別の態様では、そのタスクは、高い血液処置生体適合性を示す中空繊維膜を提供するタスクである。特に、本発明の第２の態様は、処置血液に関して低い補体活性化と血小板損失に向う弱い傾向とによって特徴付けられる中空繊維膜を提供するタスクに対処する。更に、このタスクは、そのような中空繊維膜を経済的に低い製造出費で提供することを可能にすることから構成される。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
基本的なタスクは、水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールを紡糸塊中に与え、親水性ポリマーを凝固剤中に与える中空繊維膜を製造する本発明の方法によって解決される。
【００２２】
本出願の第１の態様は、従って、中空繊維膜を製造する方法に関連し、これは、疎水性及び親水性ポリマーと、非プロトン極性溶媒と、水不溶性酸化防止剤とを含む紡糸塊を調製する段階と、少なくとも１つの非プロトン極性溶媒及び／又は少なくとも１つの非溶媒、特に水を含む凝固剤を調製する段階と、中空ストランドを形成するために紡糸塊を搬送するための少なくとも１つの同心環状間隙と凝固剤を共同搬送するための１つの中心穴とを有する紡糸口金の環状間隙に通して紡糸塊を搬送する段階と、凝固剤を紡糸口金の中心穴に通してストランドのルーメン内に搬送する段階と、形成されたストランドを空隙に通して誘導する段階と、中空繊維膜を形成するために沈殿剤、特に水性沈殿剤を含有する沈殿浴の中にストランドを導入する段階とを含み、それにより、紡糸塊は、０．００１から０．０５質量％の少なくとも１つの水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールを含有し、凝固剤は、少なくとも１つの親水性ポリマーを更に含有する。
【００２３】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、疎水性ポリマーがポリスルホンを含有することを特徴とする。
【００２４】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、紡糸塊中の疎水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする。
【００２５】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、凝固剤中の疎水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする。
【００２６】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、凝固剤が、凝固剤１ｋｇ当たり０．５から４ｇのポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする。
【００２７】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、紡糸塊が、その全体質量に対して２から７質量％、特に３から５質量％のポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする。
【００２８】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、凝固剤が、２５から６０質量％の極性非プロトン溶媒、特にＤＭＡｃと、４０から７５質量％の極性プロトン非溶媒、特に水とを含有することを特徴とする。
【００２９】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、凝固剤中に含有される親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンが、２００，０００から２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量分布、特に９００，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均分子量を有することを特徴とする。
【００３０】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、環状紡糸口金が、３０から８５℃、特に６５から８５℃の温度に温度制御されることを特徴とする。
【００３１】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、沈殿浴が、５０から８５℃の温度に温度制御されることを特徴とする。
【００３２】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、ストランドの引き抜き速度が、１００から１５００ｍｍ／ｓの範囲にわたることを特徴とする。
【００３３】
第１の態様の更に別の実施形態では、本方法は、ストランドが、沈殿浴の中に導入される前に５０から１５００ｍｍの紡糸口金後沈殿間隙に通されることを特徴とする。
【００３４】
第１の態様の更に別の実施形態では、処理は、紡糸塊の親水性ポリマーがポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、凝固剤中の親水性ポリマーがポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が紡糸塊中のＰＶＰのものよりも高いことを特徴とする。
【００３５】
第１の態様の更に別の実施形態では、処理は、紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも低く、凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高いことを特徴とする。
【００３６】
本出願において何度か言及するＰＶＰに関する質量平均分子量は、光散乱による通常の方式（一般的に、ＧＰＣ−ＬＳ測定のフレームワークの範囲にある）で決定される。この用途に関しては、ＢＡＳＦ  ＡＧのパンフレット「製薬業界向けＶｏｌｋｅｒ  Ｂｕｈｌｅｒ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ポリビニルピロリドン賦形剤」，第９版（２００８年３月）の３７ページ及びそこに引用されている文献を参照されたい。
【００３７】
本出願の第２の態様は、疎水性及び親水性ポリマー、特にポリスルホン及びポリビニルピロリドン、並びに水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特に質量比で０．００５から０．２５％のα−トコフェロール又はトコトリエノールを含有する膜材料を有する中空繊維膜を特徴とする中空繊維膜を提供することに関連する。
【００３８】
第２の態様の更に別の実施形態では、疎水性ポリマーはポリスルホンを含む。
【００３９】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、溶出試験において、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に個々の繊維当たり４０００*１０-7ｍｇよりも少なく、特に、８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に個々の繊維当たり５０００*１０-7ｍｇよりも少ないことを特徴とする。
【００４０】
第２の態様による更に別の形態では、親水性ポリマーはポリビニルピロリドンを含む。
【００４１】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、その少なくとも１つの面、特にそのルーメン上の面がポリビニルピロリドンで追加的に被覆されることを特徴とする。
【００４２】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、ルーメン側の面上に−１から−７ｍＶ未満、特に−１から−４ｍＶのゼータ電位を有することを特徴とする。
【００４３】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、その少なくとも１つの親水性面の面に近い層内のポリビニルピロリドンの濃度がＸＰＳ測定の後に２２％又はそれよりも多く、特に２４から３４％、更に特に２６から３４％であることを特徴とする。
【００４４】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、その内側ルーメンの表層においてＴＯＦ−ＳＩＭＳによって決定されたＣＮＯ-とＳＯ2-のピーク高さ比が４．５又はそれよりも大きく、特に５．５又はそれよりも大きく、更に特に６．０又はそれよりも大きいことを特徴とする。
【００４５】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、３から５質量％のポリビニルピロリドン含有量を有することを特徴とする。
【００４６】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、そのルーメンの面のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が膜の容積のＰＶＰのものよりも高いことを特徴とする。
【００４７】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、そのルーメンの面のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く、好ましくは、２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く、より好ましくは、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く３．０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、より好ましくは、２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く３，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでであり、膜の容積のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも低く、好ましくは、５００，０００ｇ／ｍｏｌから１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ未満までであることを特徴とする。
【００４８】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量に対する凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量の比が、少なくとも１．２、好ましくは、少なくとも２、より好ましくは、１．２から３、より好ましくは、２から３であることを特徴とする。
【００４９】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、本説明の測定方法に従って３０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定されたふるい係数の比が７よりも小さく、特に５よりも小さいことを特徴とする。
【００５０】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、本説明の測定方法に従って１０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定されたふるい係数の比が３よりも小さく、特に２よりも小さいことを特徴とする。
【００５１】
上述のふるい係数比に対する下限は、それぞれ１である。
【００５２】
第２の態様の更に別の実施形態では、中空繊維膜は、水が、中空繊維膜の少なくとも１つの親水性面を湿潤する時に５７°よりも小さく、特に５５°よりも小さく、更に特に４７°よりも小さい接触角を形成し、接触角に対する下限が、一般的に、３０°よりも小さく、好ましくは、２５°よりも小さく、より好ましくは、２０°よりも小さいことを特徴とする。接触角は、本出願に説明する「接触角θの決定」方法に従って決定される。親水性面は、高い親水性を有するか、又は水と小さい接触角を形成するかのそれぞれである中空繊維膜の面として理解されるものとする。好ましくは、親水性面は、中空繊維膜のルーメン内に形成される。
【００５３】
本出願の第３の態様は、生成される中空繊維膜の親水化及び生体適合化に向けて疎水性及び親水性ポリマー、特にポリスルホン及びポリビニルピロリドンと、少なくとも１つの水不溶性酸化防止剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールとを含有する膜材料を有する中空繊維膜を製造する方法における凝固剤１ｋｇ当たり０．５から４ｇの親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを含有する凝固剤の使用に関連する。
【００５４】
第４の態様では、本出願は、本発明の第２の態様による実施形態による中空繊維膜、又は本出願の第１の態様の実施形態による方法に従って生成された中空繊維膜を複数含む中空繊維膜フィルタに関連する。
【００５５】
第５の態様では、本出願は、本発明の第２、第６、第７、第８、又は第９の態様によるか、又は本発明の第１の態様の処理によって製造された複数の中空繊維膜を含む血液透析用透析器に関連する。
【００５６】
第６の態様では、本出願は、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に単繊維当たり４０００*１０-7ｍｇよりも少なく、特に、８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に単繊維当たり５０００*１０-7ｍｇよりも少ない親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出しか発生しないこと、及び中空繊維膜が、ルーメン側の面上に−１から−７ｍＶ未満、特に−１から−５ｍＶ、更に特に−１から−４ｍＶのゼータ電位を有することを特徴とする疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含む中空繊維膜に関連する。
【００５７】
第７の態様では、本出願は、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に単繊維当たり４０００*１０-7ｍｇよりも少なく、特に、８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に単繊維当たり５０００*１０-7ｍｇよりも少ないこと、及び内側ルーメンの面が、「接触角θの決定」方法に従って測定された５７°よりも小さく、特に５５°よりも小さく、更に特に４７°よりも小さい水との接触角を有し、接触角に対する下限が、一般的に３０°よりも小さく、好ましくは２５°よりも小さく、より好ましくは２０°よりも小さいことを特徴とする疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含む中空繊維膜に関連する。
【００５８】
第８の態様では、本出願は、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に単繊維当たり４０００*１０-7ｍｇよりも少なく、特に、８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に単繊維当たり５０００*１０-7ｍｇよりも少なく、本説明の測定方法に従って３０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定されたふるい係数の比が７よりも小さく、特に５よりも小さいことを特徴とする疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含む中空繊維膜に関連する。
【００５９】
第９の態様では、本出願は、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日の保存期間の後に単繊維当たり４０００*１０-7ｍｇよりも少なく、特に、８０℃及び＜５％の相対湿度で６０日後に単繊維当たり５０００*１０-7ｍｇよりも少なく、本説明の測定方法に従って３０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定されたふるい係数の比が３よりも小さく、特に２よりも小さいことを特徴とする疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含む中空繊維膜に関連する。
【００６０】
上述のふるい係数比に対する下限は、それぞれ１である。
【００６１】
第１０の態様では、本発明は、「血小板損失（絶対方法）」方法によって測定された血小板損失が５０％未満であり、好ましくは、３０％未満であり、特に好ましくは、２０％未満であることを特徴とする疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含む中空繊維膜に関連する。本発明による中空繊維膜を使用すると、ゼロ又はそれを若干超える、例えば、１０％又はそれ未満、例えば、５％、３％、又は１％の範囲の血小板損失を実現することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】透析器試験装置の概略図を示す。
【図２】中空繊維膜のゼータ電位を測定するための試験設定を示す。
【図２ａ】中空繊維膜のゼータ電位を測定するための試験設定を示す。
【図３】実施例２のＴＯＦ−ＳＩＭＳスペクトル（アニオン）を示す。
【図３ｂ】比較例２のＴＯＦ−ＳＩＭＳスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明の第１の態様は、中空繊維膜を製造する方法に関連し、これは、疎水性及び親水性ポリマー、特にポリスルホン及びポリビニルピロリドンと、少なくとも１つの非プロトン極性溶媒と、１つの水不溶性抗酸化剤とを含む少なくとも１つの紡糸塊を調製する段階と、少なくとも１つの非プロトン極性溶媒と、少なくとも１つの非溶媒、特に水とを含む少なくとも１つの凝固剤を調製する段階と、紡糸塊を特に紡糸口金の少なくとも１つの環状間隙に通して搬送して中空ストランドにする段階と、凝固剤を特に紡糸口金の中心穴に通してストランドのルーメン内に搬送する段階と、ストランドを沈殿浴の中に導入する段階とを含み、紡糸塊は、０．００１から０．０５質量％の水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールを含有し、凝固剤は、少なくとも１つの親水性ポリマーを更に含むことを特徴とする。
【００６４】
本発明の方法の一実施形態では、凝固剤は、０．５から４ｇ／ｋｇ、特に１ｇ／ｋｇまで、特に１．５ｇ／ｋｇまで、特に２ｇ／ｋｇまで、特に２．５ｇ／ｋｇまで、特に３ｇ／ｋｇまで、更に特に４ｇ／ｋｇ未満の親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを含有する。
【００６５】
本発明の方法は、凝固剤中に溶解される親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを中空繊維膜の製造中に中空繊維膜の内面上に堆積させることができるという利点を有する。特に、中空繊維膜の内面上への親水性ポリマーの堆積が、高い親水性、従って、中空繊維膜の高い血液適合性をもたらすことが示されている。中空繊維膜の内面上に堆積した親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの高い比率は、中空繊維膜の内面上に堆積したポリビニルピロリドンを持たない比較中空繊維膜の値と比較して、Ｃ５ａとして測定される補体活性化の低下及び「血小板損失」の低減をもたらす。
【００６６】
本発明による方法は、それに従って中空繊維膜の面上に堆積した親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールの比率によって中空繊維膜内の面に固定することができるという更に別の利点を有する。
【００６７】
本発明の関連では、「固定」という用語は、液体との接触状態で、中空繊維膜の面上の親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンがある一定限度までしか溶出されないことが可能であることを意味する。特に、紡糸塊中に０．００１質量％の水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミンを与えるだけで、凝固剤から中空繊維膜の面上に沈殿させた水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンに対する固定効果を生成するのに十分である。血液適合性の有意な改善を決定することができるためには、紡糸塊中の脂溶性ビタミンの０．００１質量％よりも小さい百分率は、凝固剤からの水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンに対して固定効果が過度に微弱である。水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミンの紡糸塊百分率が０．０５％を上回っても、凝固剤からもたらされる水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの固定において判別可能な更に別の強化はない。更に、紡糸塊中の更に高い百分率の水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミンは、水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの堆積によって起こされる中空繊維膜面の親水性特質を低減する場合がある。更に、親水性特質の低下は、血液適合性に悪影響を及ぼし、特に「血小板損失」に関して悪影響を与える。
【００６８】
本発明の第１の態様による方法に従って生成された中空繊維膜は、特に改善された血液適合性によって特徴付けられる。特に、Ｃ５ａとして測定される補体活性化に関して、それが、ポリスルホン材料とポリビニルピロリドン材料とで構成される比較中空繊維膜と比較して大きく低下することが見出されている。補体活性化は、それにより、中空繊維膜の生体適合性を評価するのに使用される血液適合性マーカと見なされる。特に、ポリスルホンとポリビニルピロリドンとで構成される標準の中空繊維膜と比較して、Ｃ５ａ活性化値の少なくとも５０％の低下が見られた。すなわち、本発明に従って製造された中空繊維膜の補体活性化は、市販の比較中空繊維膜のものの５０％しかない。本発明の第１の態様による本発明の製造方法の代替実施形態では、比較中空繊維膜の場合に決定することができる補体活性化の４０％まで、好ましくは、３０％まで、好ましくは、２０％まで、好ましくは、１０％まで、より好ましくは、８％までのＣ５補体活性化しか引き起こさない中空繊維膜を製造することが可能である。特に、本発明の方法は、紡糸塊への０．００１から０．０５質量％の容積の水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールの添加、及び凝固剤への凝固剤１ｋｇ当たり０．５ｇから４ｇの比での水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの添加によって中空繊維膜の補体活性化の特質を調整することを可能にする。その際、本発明の方法の使用は、当然ながら、補体活性化を最適に低減することだけに主眼を置くのではなく、更に別の血液適合性マーカ、特に「血小板損失」値、並びに中空繊維膜の性能パラメータが可能な限り有利な値を取ることができるように管理されることになる。
【００６９】
本発明によって定める場合に、「比較中空繊維膜」という用語は、同じ紡糸条件の下で製造され、疎水性ポリマーと親水性ポリマー、特にポリスルホンとポリビニルピロリドンとの同じ比率を有するが、中空繊維膜内にいずれの水不溶性抗酸化剤も含有せず、特に脂溶性ビタミンを全く含有せず、又は更に中空繊維膜の少なくとも１つの面上に水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンのいずれのコーティングも含まない中空繊維膜を意味する。本事例では、このタイプの中空繊維膜は、市販の「Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  ＦＸ６０」透析器によって提供される。
【００７０】
本発明によって定める場合に、「凝固剤」という用語は、ストランドが沈殿間隙を通して中空繊維膜の孔隙構造を共同決定する時にストランド内で相反転をもたらす薬剤を意味する。凝固剤は、少なくとも１つの極性非プロトン溶媒及び１つの非溶媒、並びに本発明に関する水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを含む。
【００７１】
凝固剤は、凝固剤の全体質量に対して好ましくは２５から６０質量％まで、特に３５から５５質量％の極性非プロトン溶媒、特にジメチルアセトアミドと、４０から７５質量％まで、特に４５から６５％の極性プロトン非溶媒、特に水とを含有する。更に、凝固剤は、凝固剤１ｋｇ当たり０．５ｇから４ｇまで、特に１ｇよりも多く、特に１．５ｇよりも多く、特に２ｇよりも多く、特に２．５ｇよりも多く、特に凝固剤１ｋｇ当たり４ｇよりも少なく、特に３ｇよりも少ない量の水溶性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを含有する。
【００７２】
本出願の状況では、「溶媒」及び「非溶媒」という用語は、本発明の方法によって生成される中空繊維膜の主成分である膜形成疎水性ポリマーに関する可溶性を意味する。従って、膜形成ポリマーは、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）のような極性非プロトン液中に溶解することができるので、これらの液が適用可能な溶媒である。それに対して、例えば、水、エタノール、又は酢酸のような極性プロトン液は、膜形成ポリマーを溶解することができず、従って、中空繊維膜の製造中に紡糸塊の沈殿に対して使用することができるので、これらの液は、本出願の関連において適用可能な非溶媒である。
【００７３】
一実施形態では、本発明の方法は、凝固剤中に含有される２００，０００ｇ／ｍｏｌから２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量分布、特に９００，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均分子量を有する親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンによって特徴付けられる。
【００７４】
利用される親水性ポリマーの分子量は、本発明の製造方法による凝固剤から中空繊維膜の少なくとも１つの面、特に内面上への親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの堆積に影響を及ぼす。低分子量の親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンは、ストランド又は中空繊維膜それぞれの面に固定される可能性が低い。それとは対照的に、高分子量の親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンは、より強い吸着特質を示し、従って、ストランド又は中空繊維膜の内面により確実に固定される。従って、２００，０００ｇ／ｍｏｌから２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲に分子量分布を有する親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを使用することが有利であることが明らかにされている。親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの通常はガウスタイプの分子量分布では、低分子ポリマーの比率は、中間分子量範囲のポリマーよりも低い濃度にある。本明細書では、Ｋ８０からＫ９０までの名称を有する市販のポリビニルピロリドンを適切な親水性ポリマーの例として含む。
【００７５】
本発明の製造方法によるストランド又は中空繊維膜の内面上への親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの堆積に特に好ましくは適用可能であるのは、７００，０００ｇ／ｍｏｌから１，２００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に９００，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均分子量及び／又は２００，０００ｇ／ｍｏｌから２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量分布を有する親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンである。
【００７６】
更に別の形態では、本発明による処理は、紡糸塊の親水性ポリマーがポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、凝固剤中の親水性ポリマーがポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）が紡糸塊中のＰＶＰのものよりも高いことによって特徴付けられる。そのようなＰＶＰタイプの使用は、ＰＶＰによるルーメン面の非常に高いカバレージをもたらすので、凝固剤中に導入されるＰＶＰが可能な限り高い質量平均分子量を有することが非常に有利であることが示されている。しかし、欠点は、この分子量と同じ濃度にポリマーの分子量を高めることによって溶液の粘性が増大する点である。本発明に従って最適に調節された分子量を有するそのような適切なＰＶＰタイプを使用することにより、特に、ドイツＨａａｋｅ製のＶＴ５５０粘度計を用いてステージｒ．３において４０℃で測定された１５，０００ｍＰａｓよりも低く、特に５０００ｍＰａｓよりも低い最適に低い範囲の紡糸塊の粘性を高めることができる。Ｈａａｋｅ製の回転体「ＭＶ１（ＭＶ−ＤＩＮ）」（ずり速度３８．７／ｓ）を用いて（３０ｒｐｍ）、凝固剤中の高い質量平均分子量によって膜のルーメンの網羅が改善される。それによって最適な血液適合性値及び劣化試験の後の低い溶出値がもたらされる。加工の観点からは、上述した方法に従って測定された少なくとも８００ｍＰａｓの最小紡糸塊粘性を維持することが必要である。
【００７７】
実施される別の処理では、紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）は、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも低く、例えば、９９５，０００ｇ／ｍｏｌ又は９００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは、５００，０００ｇ／ｍｏｌから１，０００．０００ｇ／ｍｏｌ未満までであり、凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量（Ｍｗ）は、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高くなく、例えば、１，００５，０００ｇ／ｍｏｌ又は１，１００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高くなく、好ましくは、１，０００，０００よりも高く３，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、より好ましくは、２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く３，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでである。紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量に対する凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量の比は、好ましくは、少なくとも１．２、好ましくは、少なくとも２、より好ましくは、１．２から３、より好ましくは、２から３であり、少なくとも１．２、好ましくは、少なくとも２、好ましくは、１．２から３の比は、例えば、紡糸塊への添加のためのＰＶＰとしてＡｓｈｌａｎｄ製のＰＶＰ  Ｋ８１／８６を用い、凝固剤への添加のためのＰＶＰとしてＰＶＰ  Ｋ９０又は特に好ましくはＫ１２０を使用することによって達成することができる。そのような処理形態は、最適な紡糸塊粘性を使用する特に良好で容易に実行可能な処理をもたらし、従って、良好なふるい曲線を有する最適な非対称膜構造をもたらし、同時に劣化後のＰＶＰに関する低い溶出値及び良好な血液適合性である特に血液適合性の高い膜をもたらす。
【００７８】
「分子量分布」という用語は公知であり、ポリマー物理学において定められている。本出願の意味の範囲では、ポリマーサンプルの分子量分布は、特定の分子量のポリマー分子がポリマーサンプル中に存在することになる確率密度分布を意味する。ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコールの分子量分布は、例えば、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を適切な光散乱検出器、例えば、多角度レーザ光散乱（ＭＡＬＬＳ）検出器を組み合わせたもののような公知の測定方法を用いて決定することができる。
【００７９】
「質量平均分子量（Ｍｗ）」という用語は、ポリマーサンプル中に最も頻繁に存在する分子量の質量含有量を示している。既知の分子量分布により、質量平均分子量は、ポリマーサンプルに関する、本事例ではポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコールに関する特徴的な平均値を反映し、当業者は、そこからポリマーサンプル中に存在するポリマー分子のサイズを推量することができると考えられる。
【００８０】
本発明の製造方法の一実施形態では、環状紡糸口金は、３０℃から８５℃、特に６５℃から８５℃の温度に温度制御される。
【００８１】
環状紡糸口金の温度を制御することにより、ストランド内の紡糸塊及び凝固剤は、搬送される時に同じ温度又は実質的に同じ温度にされる。押し出される紡糸塊及び凝固剤の温度を調整することにより、ストランドが沈殿間隙を通過する時に凝固処理に影響を及ぼすことができる。しかし、特に、環状紡糸口金の温度は、中空繊維膜形態に対して望ましい孔隙構造を更に有するように事前設定されることになる。
【００８２】
本発明の製造方法でのストランドの引き抜き速度は１００ｍｍ／ｓから１５００ｍｍ／ｓである。定められた沈殿間隙高さにおいて、ストランドの引き抜き速度は、ストランド処理時間での決定因子のうちの１つである。
【００８３】
この場合「沈殿間隙」という用語は、紡糸口金と沈殿浴の液位の間の距離を示している。
【００８４】
「処理時間」という用語は、紡糸塊が紡糸口金から沈殿浴の液位まで沈殿間隙を通過するのに要する時間の長さを示している。処理時間は、特に外側孔隙構造に影響を及ぼすために使用することができる。
【００８５】
第２の態様では、本発明は、疎水性及び親水性ポリマー、特にポリスルホン及びポリビニルピロリドンを含有し、更に、膜材料の全質量に対して０．００５から０．２５質量％の比で水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミンを含有する膜材料を有する改善された生体適合性の中空繊維膜に関連する。脂溶性ビタミンは、好ましくは、α−トコフェロール又はトコトリエノールである。ペンタエリトリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）（ＢＡＳＦ社製のＩｒｇａｎｏｘ１０１０）は、水不溶性抗酸化剤の更に別の例である。
【００８６】
そのような中空繊維膜は、従って、患者の血液が中空繊維膜の膜材料と接触する体外処置に特に適している。これらの中空繊維膜は、腎傷害を有する患者を処置するのに主として使用されるので、本発明の中空繊維膜は、体外血液処置に向けて中空繊維膜フィルタを構成するのに特に適している。溶出可能な親水性ポリマーは体外血液循環を通して患者の体内に進入することができるので、それにより、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの少ない溶出は、患者の健康に対して有利であることを見ることができる。
【００８７】
更に、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの少ない溶出は、体外血液処置期間にわたって安定して良好な中空繊維膜の親水性を確実にすることができる。改善された親水性は、中空繊維膜の良好な血液湿潤性を誘起し、従って、低い補体活性化（Ｃ５ａ）によって認識することができる改善された血液適合性である。更に、この親水性は、親水性面への栓球の付着が少なく、それによって凝固カスケードの開始が阻止されるので、「血小板損失」の低減を促進する。
【００８８】
「水不溶性抗酸化剤」という用語は、酸化抑制効果を有し、２５℃の温度で２ｍｇ／ｌよりも低い水溶性のみを有する物質を表している。本出願によって定める場合に、「脂溶性ビタミン」という用語は、人体の脂肪組織中に蓄積するビタミンを表している。この用語は、人体生理学に関して公知であり、このように特殊な分類のビタミンを示している。本出願に関する場合に、「脂溶性」という用語は、ビタミンが、水中への弱い可溶性のみを有するか又は不溶性を有する非極性物質であることに関連する。脂溶性ビタミンに関して、ビタミンＥ物質部類は、そのようないわゆる脂溶性ビタミンの最も身近なセグメントである。ビタミンＥは、それにより、抗酸化作用を有する脂溶性物質に対する全称である。α−トコフェロール及びトコトリエノールは、ビタミンＥの最も一般的な代表例のうちの１つである。
【００８９】
本発明による中空繊維膜は、少なくとも１つの疎水性ポリマー及び１つの親水性ポリマーを含み、特に本発明の中空繊維膜は、疎水性ポリマーとしてポリスルホンを含有する。本出願の意味の範囲では、「ポリスルホン」は、ポリマーの主鎖又は側鎖の中にスルホン基を有するポリマーとして理解されるものとする。本出願の状況では、ポリスルホンという用語は、スルホン基を含有する全てのポリマーに対する汎称として理解されるものとする。ポリスルホンの典型的な代表例は、ビスフェノールＡ（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフェニルスルホン、及びスルホン基を含有するコポリマーに基づくポリスルホンである。ポリスルホンポリマーの更に別の代表例は、従来技術で公知であり、かつ本出願によって定める血液処置膜の製造に適している。ポリスルホンは、蒸気滅菌可能であり、血液適合性に関して良好な特質を示すので、血液処置膜の製造において他のポリマーよりも優れていることが明らかにされている。中空繊維膜内の疎水性ポリマーの質量百分率は、９４から９７．５％である。
【００９０】
本発明の中空膜は、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンを更に含む。「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンモノマー又はその誘導体を用いて生成されたポリマーであると理解されるものとする。特に、「ポリビニルピロリドン」（ＰＶＰとも呼ぶ）は、本発明の意味の範囲で本発明の中空繊維膜の製造に適している。ポリビニルピロリドンは、ポリスルホンベースの中空繊維膜の製造に使用される水溶性親水性ポリマーである。更に、ポリビニルピロリドンは、疎水性中空繊維膜が親水化し、それによって血液に対する湿潤性がより高くなるので、疎水性ポリマーを含有する中空繊維膜の血液適合性の改善をもたらす。中空繊維膜内の親水性ポリマーの質量百分率は、３から５％である。
【００９１】
本出願によって定める場合に、「血液適合性」は、特に、中空繊維膜の材料と接触する血液が、血液処置中に患者の健康に対して有害な可能性があるいずれの有害反応も受けないことに関するヒト血液との適合性として理解されるものとする。そのような反応は、補体系、血液凝固系、接触相系、並びに血液細胞要素の活性化処理を指すとすることができる。ポリスルホン／ポリビニルピロリドンポリマーの使用は、血液適合性に関して中空繊維膜内の他の血液接触材料よりも優れていることが明らかにされている。
【００９２】
本発明の第２の態様による代替的実施では、本発明の中空繊維膜は、更に少なくとも１つの面上で親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンによって少なくとも部分的に被覆されることによって特徴付けられる。
【００９３】
親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンによる被覆は、中空繊維膜の少なくとも１つの被覆面上で中空繊維膜の更に別の親水化を誘起する。本発明の第２の態様による中空繊維膜は、水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、特にα−トコフェロール又はトコトリエノールの低い含有量に起因して、流入する水性液、例えば、血液又は水に対する親水性ポリマーの保持をもたらすことが示されている。更に、被覆処理において中空繊維膜の少なくとも１つの面に適用された親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの大部分を中空繊維膜内に含有される水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミンによって固定することができることが認識されている。これに関する溶出試験は、いずれの水不溶性酸化防止剤も含有しない相応に被覆された中空繊維膜と比較して、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの少ない溶出を明らかにした。特に、ポリビニルピロリドンは、それにより、化学的に疎水性を有する高分子膜面をポリビニルピロリドンによって親水化するのにちょうど十分なポリビニルピロリドン量しか中空繊維膜の少なくとも１つの面上に沈殿することができないように被覆することができる。
【００９４】
中空繊維膜の少なくとも１つの面上への親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの被覆は、中空繊維膜の面に適用される親水性ポリマーを含有する被覆溶液を用いて実現することができる。親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンで構成される中空繊維膜コーティングを疎水性及び親水性ポリマーで構成される中空繊維膜を製造する時に紡糸処理中に適用することが有利であることが明らかにされている。親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンは、それにより、凝固剤に添加され、疎水性及び親水性ポリマー、特にポリスルホン及びポリビニルピロリドン、並びに少なくとも１つの水不溶性酸化防止剤、特に脂溶性ビタミンを含む紡糸塊と共に同心環状紡糸口金に通して搬送される。それによってストランドは、凝固剤中に溶解された親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンによって内側が湿潤される。膜構造が凝固剤との接触下で形成され、更にストランドが沈殿浴内に導入され、それによって親水性ポリマー、特にそれに伴ってポリビニルピロリドンは凝固剤から膜面上に固定される。
【００９５】
本発明の第２の態様による更に別の実施では、本発明の中空繊維膜は、少なくとも１つの親水性面、特にルーメン側の面上に−１ｍＶから−７ｍＶ、特に−１ｍＶから−５．５ｍＶ、特に−１ｍＶから−４ｍＶのゼータ電位を有する中空繊維膜によって特徴付けられる。
【００９６】
上述した方式で少なくとも１つの中空繊維膜面が親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンで被覆された中空繊維膜は、同じ膜材料で構成されるが追加的に親水性ポリマーで被覆されていない比較膜よりも中性のゼータ電位を有する。
【００９７】
本発明の中空繊維膜は、湿潤中に水に対する最小接触角を有する。本発明の中空繊維膜の面が水で湿潤される時には、水の毛細管増大を測定する方法によって測定される接触角は５７°よりも小さく、特に５５°よりも小さく、より好ましくは、４７°よりも小さい。好ましくは、内側ルーメン面は、そのような小さい接触角を示している。
【００９８】
水が膜面に対して取る接触角は、膜面の親水性の尺度である。上述のように、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンによる被覆は、中空繊維膜の全親水性ポリマー含有量を実質的に増大させることなく膜面を親水化する。従って、被覆は、中空繊維膜を少なくとも１つの膜面、特に血液側面上で親水化するのに全体に経済的で手順的に有利な手法を構成する。特に、このポリビニルピロリドンコーティングは、ＰＶＰ厚が最小であるので、中空繊維膜の全ＰＶＰ含有量を殆ど変化させない。小さい接触角は、それにより、高い膜内面親水性を表している。それとは対照的に、市販の中空繊維膜、例えば、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ社製のＦＸ６０透析器では、６４°の接触角を確認した。ポリスルホン及びポリビニルピロリドンを含むＦＸ６０中空繊維膜は、それにより、膜面被覆によって塗布される追加的なポリビニルピロリドンを含有しない。更に、これらの中空繊維膜は、膜材料中にいずれのα−トコフェロール含有量も持たない。それとは対照的に、１５００ｐｐｍのポリビニルピロリドン濃度を有し、かつ凝固剤中に０．０５質量％のα−トコフェロール含有量を有する本発明の中空繊維膜では、５２°の接触角を確認した。更に、接触角の減少は、Ｃ５ａとして測定される補体活性化の低下に相関することが見出されている。更に、接触角の減少は、「血小板損失」の低減にも相関することが見出されている。
【００９９】
本発明による中空繊維膜は、膜材料中に水不溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミンを含有せず、中空繊維膜の少なくとも１つの面上に親水性ポリマー、特にＰＶＰの被覆を含有しない比較膜よりも低い、特に５０％まで低い補体活性化を示す中空繊維膜によって特徴付けられる。
【０１００】
中空繊維膜の製造中に凝固剤を通して中空繊維膜の面に適用される親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンによって補体活性化を調整することができることが示されている。凝固剤１ｋｇ当たり特に０．５ｇから４ｇまで、特に３ｇまで、特に２ｇまで、特に１．５ｇまでの親水性ポリマー、特にＰＶＰの凝固剤濃度が特に好適である。
【０１０１】
本発明の中空繊維膜は、更に、膜材料中に水不溶性酸化防止剤を含有せず、少なくとも１つの中空繊維膜面上にポリビニルピロリドンコーティングを含有しないポリスルホン及びポリビニルピロリドンで構成される比較中空繊維膜よりも低い、特に６０％低い「血小板損失」を示している。
【０１０２】
塗布される親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの量と、中空繊維膜に存在する水不溶性ポリマー、特に脂溶性ビタミンの量とによって血小板計数の減少を制御することができることが示されている。特に、親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンと、水不溶性ポリマー、特に脂溶性ビタミン、更に特にα−トコフェロール又はトコトリエノールとの相互作用は、対応する比較中空繊維膜の場合よりも低い血小板損失しかもたらされない。
【０１０３】
本発明の更に別の実施形態により、中空繊維膜は、ＸＰＳ測定によると２２％又はそれよりも多く、特に２４から３４％、更に特に２６から３４％である中空繊維膜の近表層内のポリビニルピロリドン濃度をルーメン側の面上で示している。本出願に説明する「近表層内のポリビニルピロリドンの決定のための測定方法（ＸＰＳ）」に従って分析が実施される。分析は、約１０ｎｍの深さまで下の近表層を網羅する。そのような膜は、ルーメン側に特に良好なＰＶＰコーティングを有する。それによって良好な親水性、従って、高い生体適合性がもたらされる。
【０１０４】
少なくとも１つの面、特に親水性面、更に特にルーメン側の面上で、本発明の中空繊維膜は、４．５又はそれよりも大きく、特に５．５又はそれよりも大きく、更に特に６．０又はそれよりも大きい表層上で本出願に説明する「ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いた表層内のＣＮＯ-及びＳＯ2-のピーク高さ比の決定」によって決定された４．５又はそれよりも大きい表層ＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比を示している。ＴＯＦ−ＳＩＭＳ測定方法は、特に高い面感度を有する分析方法であり、すなわち、面の最も外側の単層のみが分析される。従って、親水性ポリマーによる膜のルーメンの面カバレージを特に良好かつ確実に決定することができる。高いカバレージの程度は、親水性及び生体適合性を高めるので目標としなければならない。
【０１０５】
処置血液と接触している面上での親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの高い濃度に起因して、疎水性ポリマー、特にポリスルホンの面が隠され、従って、もはや血液細胞又は血漿蛋白質と接触状態にはない。中空繊維膜の少なくとも１つの面のコーティングが血液と接触することは、少量の親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンによる有効な被覆を可能にするという利点を有し、ポリビニルピロリドンを紡糸塊中の水不溶性酸化防止剤によって中空繊維膜の面上に固定することができる。これは、従って、特に、生体適合化の効果に向けて少量の水溶性抗酸化剤、特に脂溶性ビタミン、及び少量の親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンしか用いなくてもよいので、改善された生体適合性を有する中空繊維膜を経済的にもたらすことを確実にする。
【０１０６】
本発明の中空繊維膜は、更に、溶出試験法において「ポリビニルピロリドン溶出の決定のための測定方法」に従って決定されたポリビニルピロリドン溶出が、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日間保存された後に個々の繊維当たり４０００*１０-7ｍｇよりも少なく、同じ保存条件下で６０日間の後に個々の繊維当たり５０００*１０-7ｍｇよりも少ないことを示している。好ましくは、ポリビニルピロリドン溶出は、８０℃及び＜５％の相対湿度で３０日間保存された後に個々の繊維当たり２０００*１０-7ｍｇよりも少なく、同じ保存条件下で６０日間の後に個々の繊維当たり３０００*１０-7ｍｇよりも少ない溶出を示している。
【０１０７】
この関連において、「ポリビニルピロリドン溶出」は、中空繊維膜からポリビニルピロリドンを溶出させる接触流体の流れとして理解されるものとする。例えば、水性液、例えば、血液等に対するその親水性に起因して、ポリビニルピロリドンは、膜材料から又は中空繊維膜の面から溶解されて流し去られる場合がある。１つの溶出試験法では、抽出剤、特に水は、ポリビニルピロリドンで被覆された中空繊維膜の面上で中空繊維膜に接して流れる。中空繊維膜から溶出されたポリビニルピロリドンは、抽出剤中のポリビニルピロリドンの濃度から決定することができる。
【０１０８】
上述のように、本発明の中空繊維膜からのポリビニルピロリドンの溶出は、ポリスルホンとポリビニルピロリドンとで構成される膜材料を有するが、追加的な脂溶性ビタミン及び追加的なポリビニルピロリドンコーティングを持たない中空繊維膜上で測定された溶出よりも少ない。それにより、ポリビニルピロリドンコーティングは、中空繊維膜の面、特に中空繊維膜の内面の親水性を高めることができ、同時に比較中空繊維膜と比較して溶出を低減するという利点がもたらされる。それによって特に、中空繊維膜から少量のポリビニルピロリドンしか溶出せず、体外血液処置中に人体の中に進入しないことで医学的見地からの利点がもたらされる。人体内へのポリビニルピロリドンの浸潤は、特に、人体が予め決められた分子量のポリビニルピロリドンを代謝することができなくなり、腎臓がそれを部分的にしか排出することができないという理由から危険であると捉えるべきである。
【０１０９】
本発明の中空繊維膜の更に別の実施形態では、中空繊維膜に存在する親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドンの全量は、３から５質量％、特に３質量％よりも多く、特に３．５質量％よりも多く、特に５質量％よりも少なく、更に特に４．５質量％よりも少ない。そのような組成は、均衡のとれた機械的安定性特質プロファイル、適切な多孔率、及び良好な親水性を調整することを可能にする。
【０１１０】
本発明による中空繊維膜は、膜の容積中のＰＶＰのものよりも高いＰＶＰ質量平均分子量（Ｍｗ）をルーメンの面において有する。膜の容積中の低いＰＶＰ分子量は、そのような組成が膜容積中で高いＰＶＰ含有量を可能にし、従って、特に高い親水性を有することで望ましいことが示されている。同時に、膜のルーメンの面上での特に高いポリビニルピロリドン分子量は、高いカバレージ、従って、特に最適化された面親水性をもたらすことが示されている。そのような膜は、特に高い生体適合性を有し、劣化後に低いＰＶＰ溶出を示している。
【０１１１】
中空繊維膜の別の実施形態では、膜は、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く、例えば、１．００５，０００ｇ／ｍｏｌ又は１，１００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く、好ましくは、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く３，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、より好ましくは、２，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも高く３，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでのルーメン面の質量平均ＰＶＰ分子量（Ｍｗ）を有する。膜の容積中では、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌよりも低く、例えば、９９５，０００ｇ／ｍｏｌ又は９００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは、５００，０００ｇ／ｍｏｌから１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ未満までの質量平均ＰＶＰ分子量が有利であることが示されている。紡糸塊中のＰＶＰの質量平均分子量に対する凝固剤中のＰＶＰの質量平均分子量の比は、好ましくは、少なくとも１．２、好ましくは、少なくとも２、より好ましくは、１．２から３、より好ましくは、２から３であり、なぜならば、そのような組成は、容積中で高いＰＶＰ含有量を可能にし、従って、特に高い親水性を有するからである。同時に、膜のルーメンの面上の特に高い質量平均ＰＶＰ分子量は、高い占有率、従って、特に最適化された面親水性をもたらすことが示されている。そのような膜は、特に高い生体適合性を有し、劣化後に低いＰＶＰ溶出を示している。
【０１１２】
本発明による別の中空繊維膜は、本明細書に説明する「血漿アルブミンふるい係数の決定」という測定方法に従って３０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定されたふるい係数の７よりも小さく、特に５よりも小さい比を有する。
【０１１３】
本発明による別の中空繊維膜は、本説明の「血漿アルブミンふるい係数の決定」という測定方法に従って１０分後に測定されたアルブミンに関するふるい係数に対する５分後に測定されたふるい係数の３よりも小さく、特に２よりも小さい比を有する。
【０１１４】
透析に使用されることになる膜は、通常は、本明細書に説明する方法に従って３０分後に測定される治療上望ましいふるい係数に対して製造パラメータを最適化することによって調節される。この時間の後に、ふるい係数の平衡がほぼ確立され、その後に、この平衡は、４時間又はそれよりも長い透析期間にわたって一定に留まる。しかし、実施される試験の開始時及び透析の開始時にも、膜は、血液成分、特に蛋白質によって被覆され、それによってふるい係数は最初に低下する。膜カバレージが大きい場合に、ふるい係数のより際立った降下が発生し、膜をより大きく「開く」必要がある。それにより、透析の最初の数分以内に大きいアルブミン減少がもたらされる。本発明による膜は、試験又は透析の開始時により低いふるい係数降下しか示さず、従って、治療上望ましいより低いアルブミン減少しかもたらされない。
【０１１５】
本発明による別の中空繊維膜は、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む膜材料を含み、「血小板損失の決定」に従って測定された５０％未満、好ましくは、３０％未満、特に好ましくは、２０％未満の血小板損失によって特徴付けられる。血小板損失は、膜のルーメンの面への吸着によって引き起こされ、患者の血液の劣化をもたらし、同時にルーメンの利用可能断面の低減をもたらし、それによって時に透析中に血液側で有意な圧力降下がもたらされる場合がある。血小板損失が発生すると、個々の繊維は完全に詰まり、フィルタの性能が低下する場合がある。治療では、この効果は、ヘパリンを追加することによって相殺しなければならず、本発明によるフィルタを使用する場合に、低い血小板損失に起因して、少なくとも一部の患者には少量のヘパリンしか追加しなくてもよい場合がある。
【０１１６】
実施例に基づく本発明の説明
以下では本発明をいずれの方式にも限定されることのない測定方法及び例示的実施形態に基づいて説明する。
【０１１７】
ポリビニルピロリドン溶出の決定のための測定方法
中空繊維膜は、ポリビニルピロリドンの溶出可能量に関して分析される。この処理では、中空繊維膜フィルタは、固定の温度で固定の期間にわたって抽出剤によって洗浄される。この抽出は、次に、ポリビニルピロリドン含有量に関して検査される。この目的に対して、中空繊維膜フィルタは、以下の仕様に従って構造化される。
【０１１８】
１８５μｍの内径及び３５μｍの壁厚を有する１０，７５２個の中空繊維膜を有する中空繊維膜フィルタ（透析器）が使用される。フィルタハウジングの内径は３４ｍｍである。溶出を測定することに有意な中空繊維膜長は２５８ｍｍである。中空繊維膜の内部を取り囲む第１のチャンバ（「血液チャンバ」）と、中空繊維膜の間の空間を取り囲む第２のチャンバ（「透析液チャンバ」）とを生成するために、中空繊維膜は、中空繊維膜フィルタ内の端部において密封される。Ｅｌａｓｔｏｇｒａｎ社製のポリウレタン（ポリオールＣ６９４７及びイソシアネート１３６−２０）が流延化合物として使用される。各バンドル端部での流延高さは２２ｍｍである。水は、抽出剤として機能し、３７℃の調整された温度にある１０００ｍｌの脱イオン水が、中空繊維膜の内部を取り囲む中空繊維膜フィルタの第１のチャンバを通して２つの中空繊維膜フィルタポートを通して流される。中空繊維膜フィルタの２つの更に別のポートが閉じられる。洗浄処理は、再循環モードを確実にする。この目的に対して、３７℃の温度に保たれた水浴が与えられる。ポンプは、温度制御された水を水浴から第１のポートを通して中空繊維膜フィルタに供給する。中空繊維膜フィルタの第１のチャンバが洗浄され、水は、中空繊維膜フィルタから第２のポートを通して排出されて水浴に戻される。この再循環モード洗浄は、２００ｍｌ／ｍｉｎの流量を用いて実施される。
【０１１９】
本方法に従って溶出可能なポリビニルピロリドンは水浴内で濃縮する。水浴内のポリビニルピロリドンの濃度は、測光法で決定することができる。測光決定（Ｍｕｌｌｅｒ又はＢｒｅｉｎｌｉｃｈによる分光決定）に向けて、弱酸溶液中のポリビニルピロリドンとヨウ素／ヨウ化カリウムとの橙褐色反応が使用される。
【０１２０】
本方法は、１０ｍｌの抽出剤を５．０ｍｌのクエン酸溶液及び２．０ｍｌのＫｌ3溶液に加えて混合し、更に反応させるために１０分間室温で放置する段階を含む。次に、サンプル溶液の吸光度が４７０ｎｍにおいて決定される。測定された吸光度から含有量を決定するために予め決められた較正が使用される。この較正にはＰＶＰ  Ｋ８１−８６が使用される。
【０１２１】
ＰＶＰ溶出は、これに加えて、加速劣化に基づいて決定される。ここで、それぞれの透析器は、各場合に８０℃及び＜５％の相対湿度の乾燥キャビネット内に３０日、６０日、及び１２０日の期間にわたって保存される。この保存期間の後にＰＶＰ溶出が決定される。ＰＶＰの抽出量が個々の繊維に相関付けられ、それぞれの値は、上述の方法によって決定された個々の繊維当たりの１０-7ｍｇを単位とする量として示される。
【０１２２】
「血小板損失」及び補体活性化の決定のための測定方法（比較方法）
血小板損失及び補体活性化を決定するために、血液の凝固又は血小板特質に影響を及ぼす可能性があるいずれの薬剤も服用していない健康な供血者からヒト全血が１７Ｇ（１．５ｍｍ）針を用いて採取される。血液／食塩水混合溶液に対して１．５ＩＵ毎ｍｌのヘパリン濃度がもたらされるように５０ｍｌの生理食塩水溶液中に希釈された７５０ＩＵのヘパリンが採血バッグ内に与えられる。血小板損失を決定する方法は、供血の３０分以内に開始される。
【０１２３】
図１の概略図のように、中空繊維膜を試験するための血小板損失測定用装置（１）が構成される。装置は、上述のように製造され、分析される中空繊維膜が内部に含まれた透析器（２）を含む。更に、装置は、ホースシステム（３）と、ホースポンプ（４）と、血液サンプル収集点（５）と、血液のリザーバ（６）と、透析器（２）の血液入口（８）にある圧力センサ（７）と、透析器（２）の血液出口（１０）にある圧力センサ（９）とを含む。この決定には、最初に上述のようにヘパリン処置された２００ｍｌの血液が使用される。血液は、ホースポンプ（４）（製造業者：ドイツ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ）を用いて装置（１）の透析器（２）を通るホースシステム（３）（材料：ＰＶＣ、製造業者：ドイツ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ）によって搬送される。各測定に対して新しいホースシステムが使用される。測定の前に、０．９％（ｗ／ｖ）の食塩水溶液を用いて全体の装置（１）が３０分間洗浄される。装置を血液で充満たすために、純粋な血液のみが装置を満たすまで、濯ぎ洗浄溶液が排出され、低ポンプ速度で装置内に導入される血液で置換される。血液充填容量は２００ｍｌである。置換された溶液は処分される。
【０１２４】
分析中の限外濾過を防止するために、最初に透析液側は、透析器上のポート（１１、１２）を通して０．９％の食塩水溶液で満たされ、次に、密封される。次に、血小板損失の決定が、例えば、恒温器（ドイツ、Ｍｅｍｍｅｒｔ社製）内で３７°で１８０分間にわたって行われ、それにより、測定の開始時に血液サンプル収集点（５）においてサンプルが採取され、更に３０分、６０分、１２０分、及び１８０分後に採取される。測定を行う最中に条件が一定に留まることを確実にするために、血液入口（８）及び血液出口（９）での圧力が測定される。有意な圧力変化があった場合に、読取値を除外しなければならない。血液は、２００ｍｌ／ｍｉｎの容積速度で装置を通してポンピングされる。
【０１２５】
血液適合性は、補体活性化（Ｃ５ａ）パラメータと血小板損失とを用いて決定される。血小板損失は、自動ヘマトロジー分析器（Ｋ４５００  Ｓｙｓｍｅｘ、ドイツ、Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ）３回決定を用いた３回決定によって決定される。
【０１２６】
補体活性化は、ドイツ、マールブルクのＤＲＧ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＥＬＩＳＡ  ｔｅｓｔ  ｋｉｔ（ＥＩＡ−３３２７）を用いた２回決定によって決定される。蛋白質分解性のＣ５ａ因子活性化からもたらされるＣ５ａ因子は、測定パラメータとして機能する。Ｃ５ａ因子に加えて、Ｃ５ｂ因子と呼ぶ更に別の断片が生成される。補体活性化パラメータ及び血小板損失パラメータの評価は、Ｅｒｌｅｎｋｏｔｔｅｒ他著の公開論文「透析膜の血液適合性の評価のための採点モデル（Ｓｃｏｒｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）」、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ３２（１２）：９６２−９９８、２００８年に説明されているように、公式（１、補体活性化）及び公式（２、血小板損失）に従って実施される。血小板損失の決定では、測定期間は、全体の実験の最初の６０分である。従って、以下の条件が公式２に適用される。
【数１】
2020508869.tif 000002
公式（２）
ここで、ＩPLT＝平均血小板損失（％を単位とする）、ｔ1＝０分、ｔ2＝６０分、ΔｃPLT＝血小板濃度、ＴII＝６０分である。
【０１２７】
測定中に、更に別のフィルタ（ドイツ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ社製のＦＸ６０）が、同じく各々供血の残り半分を用いて基準として測定され、測定結果が、この基準フィルタとの比較で決定される（％を単位として）。そうすることで、異なる供血者からの血液反応での固有の幅広い変化を数学的に補償することが可能になる。同じ原材料バッチを用いて例及び比較例を生成した。
【０１２８】
血小板損失を決定するための測定方法（絶対方法）
測定は、血小板損失を決定するための比較方法と同じく実施されるが、得られた結果は、絶対的に使用され、ＦＸ６０フィルタと比較されない。更に、異なる試験フィルタ構造が使用され、使用される膜は、２１０μｍの内径と４０μｍの壁厚とを有し、１０７５２個の繊維のバンドルに組み合わされ、３８．４ｍｍの内径を有するフィルタハウジング内に入れられる。フィルタは、同じ有効長の繊維が利用可能であるように上述したものと同じ方式で流延される。次に、それぞれのフィルタに、上述したものと同じ方式で血液が流され、血小板損失パラメータが決定されるが、基準フィルタと比較されない。
【０１２９】
ゼータ電位の決定のための測定方法
分析される中空繊維膜のゼータ電位を決定するために、１８５μｍの内径と３５μｍの壁厚とを有する１０，７５２個の中空繊維膜を有する中空繊維膜フィルタ（透析器）が使用される。フィルタハウジングの内径は３４ｍｍである。ゼータ電位を測定するのに有意な中空繊維膜長さは２８５ｍｍである。中空繊維膜の内部を取り囲む第１のチャンバと、中空繊維膜の間の空間を取り囲む第２のチャンバとを生成するように、中空繊維膜は、中空繊維膜フィルタ内の端部で密封される。流延化合物としてＥｌａｓｔｏｇｒａｎ社製のポリウレタン（ポリオールＣ６２４７及びイソシアネート１３６−２０）が使用される。各バンドル端部での流延高さは２２ｍｍである。この測定には図２／図２ａによる装置が使用される。中空繊維膜フィルタ（１）は、その第１及び第２のチャンバへの流体ポート（２、２ａ、３、３ａ）を含む。図２ａにより、中空繊維膜フィルタ（１）の第１のチャンバへのこれらの流体ポートへの各々は、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極（４、４ａ）と圧力ゲージ（５、５ａ）に対するポートとが設けられる。中空繊維膜フィルタ（１）の第２のチャンバへの流体ポート（３、３ａ）は、中空繊維膜フィルタの第２のチャンバが充填されないままに留まるように密封される。２つの電極の間の電位差ΔＥz（ｍＶ）が、従って、電圧計（６）によって記録され、圧力ゲージ（５、５ａ）に対する連通路の間の圧力降下ΔＰ（Ｎ／ｍ2）が圧力計（７）によって記録される。試験液は、ｐＨ値７．４の１モルＫＣＩ水溶液で構成され、フィルタの上方約１０００ｍｍの場所に配置されたタンク（８）内に供給される。このｐＨ値は、以下の規則に従って設定される。５０ｍｇのＫ2ＣＯ3を１００リットルのＫＣＩ溶液に添加する。この混合物をｐＨ値７．４に達するまで開放容器内で撹拌する。次に、容器をきつく密封する。２３℃±２℃の温度で測定を実施する。
【０１３０】
ゼータ電位を測定するために、中空繊維膜の内部空間を取り囲む中空繊維膜フィルタの第１のチャンバ内に試験液が第１の流体ポート（２）を通して注入され、中空繊維膜の内部空間に接続された中空繊維膜フィルタ上の第２の流体ポート（２ａ）を通して透析器から再度送出される。この構成では、中空繊維膜フィルタは、安定した値に達するまで最初に試験液で１０分間、必要に応じて更に５分間洗浄される。同時に、圧力差及び電位差が圧力計／マルチメーターから読み出され、そこからゼータ電位が計算される。測定精度を高めるために、測定値の取得の後に中空繊維膜の内部空間を通る試験液の逆流をもたらすように２つの四方弁が切り換えられるものとする。次に、両方の流動方向での平均測定値からゼータ電位に関する測定値が形成される。ゼータ電位の計算は、次式から導出される。
【数２】
2020508869.tif 000003
ここで、
ζ＝ゼータ電位（ｍＶ）
η＝溶液粘性（０．００１Ｎｓ／ｍ2）
Λo＝溶液導電率（Ａ／（Ｖ*ｍ））
εo＝真空誘電率（８．８５*１０-12Ａ*ｓ／（Ｖ*ｍ））
εr＝溶液の相対誘電率（８０）
ＥZ＝流動電位（ｍＶ）
ΔP＝圧力差（Ｎ／ｍ2）
【０１３１】
接触角θの決定のための測定方法
中空繊維膜の接触角は、中空繊維膜が毛細管として機能する毛細管方法によって決定される。中空繊維膜は、測定スタンド内に固定される。０．２５ｍｇ／ｍｌのメチレンブルーで着色された脱イオン水が測定スタンドのベースに配置された桶の中に満たされる。長手の延長に対して横断方向の新しい切断縁部が西洋剃刀によって予め与えられている中空繊維膜がこの溶液中に浸漬され、２０分の待機期間の後に桶内の試験液の液位の上方の中空繊維膜内の着色溶液の高さを確認することによって毛細管高さｈが決定される。各測定の後に新しい中空繊維膜が使用される。切断縁部において、各中空繊維膜の内半径ｒが光学顕微鏡によって決定される。
【０１３２】
接触角を計算するために、毛細管圧に関する以下のヤング−ラプラスの式を使用することができる。
【数３】
2020508869.tif 000004
式（０１２９−１）
所与の内半径、毛細管高さ、及び既知の定数から接触角を決定するための式を次式として定めることができる。
【数４】
2020508869.tif 000005
式（０１２９−２）
ここで、
ｐ＝２５℃での水の密度：０．９９７ｋｇ／ｍ3
ｇ＝重力加速度：９．８ｍ／ｓ2
ｈ＝毛細管高さ：ｍ
γ＝室温での水の表面張力：０．０７２８Ｎ／ｍ
ｒ＝毛細管半径
θ＝決定される接触角
接触角は、１２回の測定の平均値から決定される。
【０１３３】
中空繊維膜ポリビニルピロリドン含有量の決定のための測定方法
中空繊維膜のＰＶＰ含有量は、ＩＲ分光法を用いて決定される。この処理では、最初に中空繊維膜のサンプルを乾燥キャビネット内で１０５℃で２時間乾燥させ、次に、１ｇの中空繊維膜がジクロロメタン中に溶解される。更に、同じくジクロロメタン中に溶解される乾燥ＰＶＰを用いた較正標準が確立される。中空繊維内の約１から１０％のＰＶＰ濃度範囲が、それによって網羅される。溶液の各々は、流体キュベット内に０．２ｍｍの層厚になるまで注入される。この評価には、Ｃ−Ｏカルボニル振動の吸収バンドが使用される。
【０１３４】
近表層内のポリビニルピロリドンの決定のための測定方法（ＸＰＳ）
面の近くの層内のポリビニルピロリドンの含有量は、光電子分光法（ＸＰＳ又はＥＳＣＡ）を用いて決定される。この方法は、約５〜１０ｎｍの層内のポリビニルピロリドンの比率を決定するために使用することができる。以下では、ＸＰＳ法を用いてサンプリングされるこの層を「近表層」と呼び、この層は、測定条件によって定められる。
【０１３５】
中空繊維膜の内面、従って、選択的な層が露出されるように、中空繊維膜がメス又は他の鋭い刃を用いて分割される。このサンプルは、サンプル板上に固定され、サンプルチャンバ内に入れられる。測定条件は、以下の通りに定められる。
−装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＶＧ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＫ−Ａｌｐｈａモデル
−励起放射線：単波長Ｘ線、ＡＩ  Ｋα、７５Ｗ
−サンプルスポット径：２００μｍ
−パスエネルギ：３０ｅＶ
−光源と分析器の間の角度：５４°
−Ａｇ３ｄ信号に対するスペクトル分解能：０．４８ｅＶ
−印加真空：１０-8ｍｂａｒ
−フラッドガンによって施される電荷補償
近表層内のＰＶＰ含有量は、窒素（Ｎ）と硫黄（Ｓ）の原子百分率に関して見出された値を用いて次式によって決定される。
ＰＶＰ含有量［単位：質量％］＝１００*（Ｎ*１１１）／（Ｎ*１１１＋Ｓ*４４２）
この式は、ビスフェノールＡベースのポリスルホンの使用に適用され、ポリエーテルスルホンに関しては次式が使用されることになる。
ＰＶＰ含有量［単位：質量％］＝１００*（Ｎ*１１１）／（Ｎ*１１１＋Ｓ*２３２）
他のポリスルホンに関しては、硫黄に割り当て可能なモノマー単位の分子量を決定する必要があり、コポリマーに関しては、コポリマーに対する含硫黄モノマーの比率を考慮しなければならない。
各決定は、３つの中空繊維膜に対して行われ、これらの測定の平均値が計算される。
【０１３６】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いた表層内のＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比の決定のための測定方法
表層の組成が、２次イオン質量分析によって決定される。イオン検出器として飛行時間タイプ質量分析計が使用される。サンプルは、近表層決定と同じ方式で調製され、サンプルチャンバ内に導入される。この測定にはＩＯＮ−ＴＯＦ社（ドイツ、ミュンスター）製のＴＯＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶモデルが使用される。測定は、ｎａｎｏＡｎａｌｙｔｉｃｅｓ（ドイツ、ミュンスター）によって実施されている。この測定方法は、面の第１の単層又は最初の１つ〜３つの単層それぞれによって表されるサンプルの表層の相対的化学組成を決定する。必須測定パラメータは以下の通りである。
−質量分解能：ｍ／ｄｍ＞８０００
−質量範囲＜３０００ｍ／ｚ
−サンプルと光源の間の距離：２ｍｍ
−１次イオン：Ｂｉ＋、加速電圧３０ｋＶ
−加速後：３０ｋＶ
−２次イオン極性：負及び正
−１次イオン照射率：測定毎に２．６５＊１０8個のイオン
−サンプリング面サイズ：１０，０００μｍ2（１００×１００μｍ）
−印加真空：１０-8ｍｂａｒ
−パルス幅：１０ｎｓ（非バンチ化）、５ｎｓ（バンチ化）
−バンチ化：イエス（高分解測定）
−電荷中和：イエス
測定パラメータを選択する時には、ＣＮＯ-イオンのピーク高さが、チャネル毎に０．１カウントと２*１０5カウントの間に確立されることを確実にするように注意しなければならない。
評価にはアニオンスペクトルを用い、それにより、分子量４２のＣＮＯ-イオンと分子量６４のＳＯ2-イオンとをそれぞれのサンプルに関して評価した。それにより、ＣＮＯ-は、ＰＶＰの信号を表し、ＳＯ2-は、ポリスルホンの信号を表している。アニオンスペクトルがプロットされ、それぞれの分子量を表すそれぞれのピーク高さＨが測定される。次に、これらのピーク高さＨは、互いに対して設定され、決定された値は、ポリスルホンに対するＰＶＰの比に関する測定パラメータを表している。
【数５】
2020508869.tif 000006
各場合に３つの膜が測定され、平均値が計算される。
【０１３７】
血漿アルブミンふるい係数の決定のための測定方法
ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４に従って中空繊維膜のアルブミンふるい係数の測定が、仕上がった中空繊維膜フィルタに対して実施される。１８５μｍの内径と３５μｍの壁厚とを有する１０７５２個の中空繊維膜を有するフィルタが使用される。中空繊維膜の有効長は２３５ｍｍである。中空繊維膜の有効長は、ふるい係数、クリアランス、及び限外濾過係数のような透過性を決定するのに利用可能であるポッティングのない中空繊維膜の長さである。中空繊維膜フィルタの内径は、中間部で３４ｍｍである。中空繊維膜フィルタは、「ゼータ電位測定方法」で説明されたものと同じ構造を有する。ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４に基づいてふるい係数を決定するためにヒト血漿が使用される。すなわち、アルブミンの「血漿ふるい係数」が決定される。血漿溶液は、５００ｍｌ／ｍｉｎの流量で流体入口を通り、更に中空繊維膜の内部を取り囲む中空繊維膜フィルタの第１のチャンバを通過する。中空繊維膜フィルタの第２のチャンバ内では、流体入口を通して純水の１００ｍｌ／ｍｉｎの逆流が設定される。５分、１０分、及び３０分後に、中空繊維膜フィルタの第１のチャンバの第１及び第２の流体入口、及び濾過側でアルブミンの濃度が決定され、そこから標準に従ってふるい係数が決定される。分析機器としてＲｏｃｈｅ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｇｍｂＨ製のＣｏｂａｓ  Ｉｎｔｅｇｒａ４００プラスモデルが使用される。測定は、尿用途でのＡＬＢＴ２試験を用いて実施される。
【実施例】
【０１３８】
実施例１：本発明の中空繊維膜の製造
１６質量部のポリスルホン（Ｓｏｌｖａｙ社製のＰ３５００）、４．３質量部のポリビニルピロリドン（Ａｓｈｌａｎｄ社製のＫ８１／８６）、及び７９．７質量部のＤＭＡｃからなる紡糸溶液を撹拌し、６０℃まで加熱して脱気し、それによってこの溶液を均一な紡糸塊に加工する。次に、この紡糸塊にα−トコフェロール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社）を紡糸塊の全体質量に対するα−トコフェロールの百分率が０．０１質量％になるように添加する。凝固剤を生成するために、３５質量％のＤＭＡｃと６５質量％の水とを混合し、ポリビニルピロリドン（Ａｓｈｌａｎｄ社製のＫ８１／８６）をその百分率が凝固剤の１ｇ毎ｋｇ（１０００ｐｐｍ）になるように添加する。紡糸塊を中心に誘導された凝固剤を有する環状紡糸口金に通して１８５μｍのルーメン径と３５μｍの壁厚とを有するストランドに加工する。凝固剤を中空ストランドの中に通す。環状紡糸口金の温度は７０℃である。ストランドを雰囲気が１００％の相対湿度にある沈殿チャンバに通して誘導する。沈殿間隙の高さは２００ｍｍであり、０．４秒の沈殿間隙滞留時間を設定する。８０℃に温度制御された水からなる沈殿浴内にストランドを導入し、中空繊維膜に沈殿させる。次に、中空繊維膜を７５℃から９０℃に温度制御された濯ぎ洗浄浴に通す。その後に、中空繊維膜に、１００℃と１５０℃の間の乾燥処理を加える。得られた中空繊維膜は、次に、巻取機の上に巻き取られてトウに形成される。巻かれたトウから中空繊維膜バンドルを生成する。
【０１３９】
更に、中空繊維膜バンドルを公知の技術を用いて中空繊維膜フィルタに加工する。得られた中空繊維膜フィルタは、次に、特許出願ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５に説明されている蒸気滅菌方法に従って滅菌される。こうして滅菌した中空繊維膜フィルタに対して、ゼータ電位、補体活性化、及び血小板損失を決定するための測定方法を実施する。実施例１に従って製造した中空繊維膜に関する個々の試験結果を表１に示している。
【０１４０】
実施例２：本発明の中空繊維膜の製造
本発明の中空繊維膜及びフィルタを生成するために実施例１と同じ基本条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの百分率が凝固剤の１．５ｇ毎ｋｇ（１５００ｐｐｍ）である点である。上述のように滅菌した中空繊維膜フィルタに対して、ゼータ電位、補体活性化、及び血小板損失を決定するための測定方法を実施する。更に、「ポリビニルピロリドン溶出の決定のための測定方法」において上述したように、滅菌した中空繊維膜フィルタに、８０℃で３０／６０日間の加速劣化を加える。それぞれの劣化の後にＰＶＰ溶出を決定する。接触角を測定し、中空繊維膜内のＰＶＰ含有量を測定し、近表層内のポリビニルピロリドン含有量を測定し、更にＴＯＦ−ＳＩＭＳによって表層内のＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比を測定するために、上記に即して製造した中空繊維膜フィルタを開き、中空繊維膜を取り出してそれぞれの値を確認する。実施例２に従って製造した中空繊維膜に関する個々の試験結果を表１に示している。更に、５分、１０分、及び３０分後にアルブミンふるい係数を決定した。データを表２に提示している。更に、上述の仕様に従うが、ルーメン径２１０μｍ及び壁厚４０μｍという寸法を有する膜を製造し、それを用いて絶対方法に従って血小板損失を決定した。
【０１４１】
実施例３：本発明の中空繊維膜の製造
本発明の中空繊維膜及び対応するフィルタを生成するために実施例１と同じ基本条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの百分率が２５００ｐｐｍ質量部である点である。上述のように滅菌した中空繊維膜フィルタに対して、ゼータ電位、補体活性化、及び血小板損失を決定するための測定方法を実施する。実施例３に従って製造した中空繊維膜に関する個々の試験結果を表１に示している。
【０１４２】
実施例４：本発明の中空繊維膜の製造
本発明の中空繊維膜及び対応するフィルタを生成するために実施例１と同じ基本条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの百分率が３０００ｐｐｍ質量部であり、更に紡糸塊中のα−トコフェロール（ビタミンＥ）の濃度が０．０５％（ｗ／ｗ）である点である。上述のように滅菌した中空繊維膜フィルタに対して、ゼータ電位、補体活性化、及び血小板損失を決定するための測定方法を実施する。更に、「ポリビニルピロリドン溶出の決定のための測定方法」において上述したように、滅菌した中空繊維膜フィルタに、８０℃で３０／６０日間の加速劣化を加える。それぞれの劣化の後にＰＶＰ溶出を決定する。実施例４に従って製造した中空繊維膜に関する個々の試験結果を表１に示している。
【０１４３】
実施例５：本発明による中空繊維膜の生成
本発明による中空繊維膜及びフィルタの生成に向けて実施例１と同じ初期条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの比率が凝固剤１ｋｇ当たり１．５ｇ（１５００ｐｐｍ）であり、更に凝固剤中でＫ９０タイプのＰＶＰを用いた点である。更に、Ｋ８１／８６タイプのＰＶＰを紡糸塊中に用いた。ゼータ電位を決定するための測定方法を上述の方式で滅菌した中空繊維膜フィルタに対して実施する。接触角を測定し、近表層内のポリビニルピロリドン含有量を測定し、更にＴＯＦ−ＳＩＭＳによって表層内のＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比を測定するために、上記に即して製造した中空繊維膜フィルタを開き、中空繊維膜を取り出してそれぞれの値を確認する。実施例５に従って製造した中空繊維膜に関する個々の調査の結果を表１に示している。この実施例による膜は、内側ルーメンの面上で特に設計実施例２と比較して特に高いＰＶＰ比率を示している。更に、５分、１０分、及び３０分後にアルブミンふるい係数を決定した。データを表２に提示している。
【０１４４】
実施例６：本発明による中空繊維膜の生成
本発明による中空繊維膜及びフィルタの生成に向けて実施例１と同じ初期条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの比率が凝固剤１ｋｇ当たり１．５ｇ（２０００ｐｐｍ）であり、それにより、凝固剤中でＫ９０タイプのＰＶＰを用いた点である。更に、Ｋ８１／８６タイプのＰＶＰを紡糸塊中に用いた。ゼータ電位を決定するための測定方法を上述の方式で滅菌した中空繊維膜フィルタに対して実施する。接触角を測定し、近表層内のポリビニルピロリドン含有量を測定し、更にＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて表層内のＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比を測定するために、適切に調製した中空繊維膜フィルタを開き、中空繊維膜を取り出してそれぞれの値を確認する。実施例６に従って製造した中空繊維膜に関する個々の調査の結果を表１に示している。この実施例による膜は、内側ルーメンの面上に特に高いＰＶＰ比率を有する。
【０１４５】
実施例７：本発明による中空繊維膜の生成
本発明による中空繊維膜及びフィルタの生成に向けて実施例１と同じ初期条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの比率が凝固剤１ｋｇ当たり１．５ｇ（１０００ｐｐｍ）であり、それにより、凝固剤中でＫ９０タイプのＰＶＰを用いた点である。更に、Ｋ８１／８６タイプのＰＶＰを紡糸塊中に用いた。ゼータ電位を決定するための測定方法を上述の方式で滅菌した中空繊維膜フィルタに対して実施する。接触角を測定し、近表層内のポリビニルピロリドン含有量を測定し、更にＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて表層内のＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比を測定するために、適切に調製した中空繊維膜フィルタを開き、中空繊維膜を取り出してそれぞれの値を確認する。実施例７に従って製造した中空繊維膜に関する個々の調査の結果を表１に示している。
【０１４６】
比較例１：比較中空繊維膜の製造
比較中空繊維膜及び対応するフィルタを生成するために実施例１と同じ基本条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの百分率が１．５ｇ／ｋｇ凝固剤（１５００ｐｐｍ）質量部であり、更に紡糸塊中のα−トコフェロールの百分率が０．００％である点である。補体活性化及び血小板損失を決定するための測定方法を上述のように滅菌した中空繊維膜フィルタに対して実施する。更に、「ポリビニルピロリドン溶出の決定のための測定方法」において上述したように、滅菌した中空繊維膜フィルタに、８０℃で３０／６０日間の加速劣化を加える。それぞれの劣化の後にＰＶＰ溶出を決定する。比較例１に従って製造した中空繊維膜に関する個々の試験結果を表１に示している。
【０１４７】
比較例２：比較中空繊維膜の製造
比較中空繊維膜及び対応するフィルタを生成するために実施例１と同じ基本条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの百分率が０ｇ／ｋｇ凝固剤であり、更に紡糸塊中のトコフェロールの百分率が０．００％である点である。上述のように滅菌した中空繊維膜フィルタに対してゼータ電位、補体活性化、血小板損失、及びポリビニルピロリドン溶出を決定するための測定方法を実施する。更に、「ポリビニルピロリドン溶出の決定のための測定方法」において上述したように、滅菌した中空繊維膜フィルタに８０℃で３０／６０日間の加速劣化を加える。それぞれの劣化の後にＰＶＰ溶出を決定する。
【０１４８】
接触角を測定し、中空繊維膜内のＰＶＰ含有量を測定し、近表層内のポリビニルピロリドン含有量を測定し、更にＴＯＦ−ＳＩＭＳによって表層内のＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比を測定するために、上記に即して生成した中空繊維膜フィルタを開き、中空繊維膜を取り出してそれぞれの値を確認する。比較例２に従って製造した中空繊維膜に関する個々の試験結果を表１に示している。これに加えて、５分、１０分、及び３０分後にアルブミンふるい係数を決定した。データを表２に与えている。更に、上述の仕様に従うが、２１０μｍのルーメン径及び４０μｍの壁厚を有する膜を製造し、それを用いて絶対方法に従って血小板損失を決定した。
【０１４９】
比較例３：比較中空繊維膜の生成
比較中空繊維膜及び対応するフィルタの生成に向けて実施例１と同じ初期条件を選択するが、相違点は、凝固剤中のポリビニルピロリドンの比率が５ｇ／ｋｇ凝固剤（５０００ｐｐｍ）質量部であり、紡糸塊中のα−トコフェロールの比率が０．０１％である点である。紡糸処理中に繊維は潰れ、従って、測定方法に適するフィルタを構成することができなかった。１回の繊維測定（接触角）も行うことができなかった。
【０１５０】
（表１）
表１：実施例１から７及び比較例１及び２に関する試験結果
2020508869.tif 000007
【０１５１】
８０℃及び＜５％の相対湿度での３０／６０日それぞれの劣化の後にＰＶＰ溶出を決定した。測定値の単位は、個々の繊維当たりの１０-7ｍｇである。非劣化サンプルを用いて他の測定値を決定した。更に、市販の「Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  ＦＸ６０」透析器に対して接触角を決定した。この値は、６４°であることが見出されている。表１は、比較方法による血小板損失を示している。
近表層内のＰＶＰ含有量
実施例２：２４．１％
実施例５：２８．７％
実施例６：２９．８％
実施例７：２７．７％
比較例２：２１．３％
ＴＯＦ−ＳＩＭＳを通じた表層ＣＮＯ-及びＳＯ2-ピーク高さ比
実施例２：５．１５
実施例５：６，５０
実施例６：６，２０
実施例７：５，２０
比較例２：４．０４
【０１５２】
実施例２のＴＯＦ−ＳＩＭＳスペクトル（アニオン）を図３に示し、比較例２のＴＯＦ−ＳＩＭＳスペクトルを図３ｂに示している。
【０１５３】
（表２）
表２  実施例２及び５の及び比較例のアルブミンふるい係数
2020508869.tif 000008
【０１５４】
時間経過に伴ってふるい係数の明らかな低下がある。３０分を超えた後に、ほぼ一定の平衡に達する。そのような透析器は小さい初期アルブミン減少のみを有するので、アルブミンふるい係数の可能な最も小さい低下を目標とするのが好適である。従って、５分及び１０分後又は５分及び３０分後のふるい係数の比も与えて表３に示している。
【０１５５】
（表３）
表３  実施例２及び５及び比較例３に関するふるい係数の比
2020508869.tif 000009
【０１５６】
比較例は、試験の開始時にふるい係数の有意に大きい低下を示している。これは、より長い試験期間の後に同じ平衡ふるい係数を有する透析器に関して、本発明による膜又は透析器が有意に小さい初期アルブミン減少しか示さないことを意味する。従って、本発明による膜又は透析器を用いて処置される患者の栄養状態が改善される。
【０１５７】
（表４）
絶対方法によって決定された血小板損失の決定からのデータ
2020508869.tif 000010
【０１５８】
このデータを決定するために、実施例２に関して６８回の試験を実施し、比較例２に関して２２回の試験を実施し、これらの測定の各々から平均値を計算した。本発明による膜が「血小板損失の決定」（絶対方法）方法に従って測定した有意に低い血小板損失を有し、従って、より血液適合性であることが示されている。
【符号の説明】
【０１５９】
１  血小板損失を決定するための装置
２  透析器
６  血液のリザーバ
７  圧力センサ
８  血液入口
【図１】
2020508869.tif 000011
【図２】
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【図２ａ】
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【図３】
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【図３ｂ】
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【国際調査報告】
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