(57)【要約】対象中の睡眠障害、例えば、不眠を処置するための方法であって、有効量の式2020534270.tif 000009を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、化合物１は夕方に投与される。他の実施形態において、化合物１は就寝時刻前に投与される。他の態様において、化合物１は就寝時刻直前に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ノンレム睡眠時間を増加させる。
2020534270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象中の不眠を処置する方法であって、治療的に有効な量の、式
【化３】
2020534270.tif 000008
を有する化合物（すなわち、化合物１）を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
化合物１が夕方に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物１が就寝時刻前に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
化合物１が就寝時刻直前に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法がノンレム睡眠の時間を増加させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記方法がステージ２睡眠の時間を増加させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法がステージ３睡眠の時間を増加させる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記方法がレム睡眠の時間に有意に影響を与えない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が睡眠効率を増加させる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が睡眠開始後覚醒状態を減少させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が総睡眠時間を増加させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物１が食物とともに投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療的に有効な量が約３０ｍｇ〜約４５ｍｇである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が睡眠潜時に有意に影響を与えない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物１が１またはそれを超えるカプセル中で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療的に有効な量が３つのカプセルにわたって投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
基礎症状を有することに関わらず、前記対象が不眠に関して処置される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が基礎症状を有しない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が基礎症状を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記不眠が別の治療法の副作用である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記不眠が前記対象の行動の副作用である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が不眠との併存症状を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
対象中の徐波睡眠を増加させる方法であって、神経変性疾患または中枢神経系障害を有する対象に、有効量の化合物１またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
対象中の徐波睡眠を増加させる方法であって、有効量の化合物１またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項２５】
レム睡眠に有意に影響を与えずに対象中の徐波睡眠を増加させる方法であって、有効量の化合物１またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記有効量の化合物１が２４〜４８時間ごとに１回投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月１４日に出願された米国特許出願第６２／５８８，７０３号、２０１８年１月３１日に出願された米国特許出願第６２／６２４，６７８号、２０１８年１月３１日に出願された米国特許出願第６２／６２４，６８０号および２０１８年４月５日に出願された米国特許出願第６２／６５３，１８９号の優先権を主張し、これらの内容の全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的には、本明細書に記載されている化合物１を投与することによって、不眠などの睡眠障害を処置する方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の要旨
対象中の睡眠障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の化合物１
【化１】
2020534270.tif 000003
または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。
【０００４】
一態様において、対象中の不眠を処置する方法であって、治療的に有効な量の化合物１または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、治療的に有効な量の化合物１を対象に投与することを含む。
【０００５】
いくつかの実施形態において、化合物１は夕方に投与される。他の実施形態において、化合物１は就寝時刻前に投与される。他の態様において、化合物１は就寝時刻直前に投与される。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ノンレム睡眠時間を増加させる。いくつかの態様において、本明細書に開示されている方法は、睡眠のステージ２の時間（ｔｉｍｅ）を増加させる。他の態様において、本明細書に開示されている方法は、睡眠のステージ３の時間を増加させる。さらなる実施形態において、本明細書に開示されている方法は、睡眠のステージ２およびステージ３の時間を増加させる。ステージ２および３の増加は、例えば、分（ｍｉｎｕｔｅｓ）で測定されることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法は、対象が睡眠のステージ２で睡眠する分を増加させる。他の実施形態において、本明細書に開示されている方法は、対象が睡眠のステージ３で睡眠する分を増加させる。さらなる実施形態において、本明細書に開示されている方法は、対象がステージ２および３で睡眠する分を増加させる。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法は、対象が徐波睡眠で睡眠する時間を増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法は、レム睡眠で睡眠する時間に有意に影響を与えない。いくつかの態様において、本明細書に開示されている方法は、徐波睡眠で睡眠する時間を増加させるが、レム睡眠で睡眠する時間に有意に影響を与えない。
【０００８】
いくつかの態様において、本明細書に開示されている方法は、睡眠効率を増加させる。いくつかの態様において、本明細書に開示されている方法は、睡眠開始後覚醒状態を減少させる。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法は、総睡眠時間を増加させる。いくつかのさらなる実施形態において、本明細書に開示されている方法は、覚醒の期間を減少させる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、治療的に有効な量の化合物１は約３０ｍｇ〜約４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１は食物とともに投与される。いくつかの態様において、化合物１は１またはそれを超えるカプセル中で投与される。いくつかの態様において、治療的に有効な量は３つのカプセルにわたって投与される。いくつかの実施形態において、有効量の化合物１は２４〜４８時間ごとに１回投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法は、睡眠潜時に有意に影響を与えない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法は、対象を直ちに入眠させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法において、睡眠潜時はプラセボと有意に異ならない。
【００１２】
いくつかの態様において、基礎症状を有することに関わらず、対象は不眠に関して処置される。他の実施形態において、対象は基礎症状を有しない。いくつかの態様において、対象は基礎症状を有する。いくつかの態様において、不眠は別の治療法の副作用である。いくつかの実施形態において、不眠は、対象の行動の副作用である。いくつかの実施形態において、対象は、不眠との併存症状を有する。
【００１３】
いくつかの態様において、対象中の徐波睡眠を増加させる方法であって、神経変性疾患または中枢神経系障害を有する対象に、有効量の化合物１またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【００１４】
いくつかの態様において、対象中の睡眠障害を処置する方法であって、有効量の化合物１またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【００１５】
いくつかの態様において、対象中の徐波睡眠を増加させる（例えば、睡眠のこのステージで睡眠する分を増加させる）方法であって、有効量の化合物１またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【００１６】
さらなる実施形態において、本明細書において提供される方法は、対象睡眠サイクルの数を変化させない。
【００１７】
いくつかの態様において、レム睡眠の時間に影響を与えずに対象における徐波睡眠で睡眠する時間を増加させる方法であって、有効量の化合物１またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、必要に応じて処置期間４を有する、実施例１に記載された試験の研究デザインの模式図を図示する。
【図２】図２は、実施例１に記載されている処置期間４を有する試験の研究デザインの模式図を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の特定の実施形態の詳細な説明
対象中の不眠などの睡眠障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の化合物１
【化２】
2020534270.tif 000004
または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。
【００２０】
定義
「ＡＵＣ」という用語は、薬学的組成物の投与後における時間／血漿濃度曲線下面積を表す。ＡＵＣ０−無限は、時間０から無限までの血漿濃度対時間曲線下面積を表し、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの血漿濃度対時間曲線下面積を表す。本明細書において使用されるＡＵＣ０−ｔは、投薬の時間から最後の定量可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線下面積である。ＡＵＣ値は本分野において公知の方法によって決定することができることが理解されるべきである。
【００２１】
本明細書において使用される「単位投与形態」という用語は、化合物１が対象に投与される形態を表すことと定義される。具体的には、単位投与形態は、例えば、丸薬、カプセルまたは錠剤であり得る。好ましくは、単位投与形態はカプセルである。本発明において有用な単位投与形態中の化合物１の典型的な量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ）である。本発明の好ましい実施形態において、単位投与形態は約３０ｍｇの化合物１を含み、カプセルの形態である。本発明の別の好ましい実施形態において、単位投与形態は約４５ｍｇの化合物１を含み、カプセルの形態である。好ましくは、約３０ｍｇまたは４５ｍｇの化合物１を含むカプセルは、１日に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、３つのカプセルが合わせて、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態において、３つのカプセルが合わせて、４５ｍｇの化合物１を含む。
【００２２】
「Ｃｍａｘ」という用語は、薬学的組成物の投与後における、血液（例えば、血漿）中の治療剤（例えば、化合物１）の最大濃度を表す。
【００２３】
「ｔｍａｘ」という用語は、治療剤（例えば、化合物１）を含む薬学的組成物の投与後にＣｍａｘが達成される、時間（ｈｏｕｒｓ）で表した時間を表す。
【００２４】
本明細書において使用される「固体投与形態」は、固体形態の１つまたは複数の薬学的用量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓｅ（ｓ））、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、小袋、再構成可能な粉末、乾燥粉末吸入剤およびチュアブルを意味する。
【００２５】
「約」という用語の使用が定量的値の前にある場合には、本教示は、特に別段の記載がなければ、具体的な定量的値それ自体も含む。本明細書において使用される「約」という用語は、別段の記載または示唆がなければ、基準値からの±１０％の変動を表す。
【００２６】
具体的な官能基および化学用語の定義が、以下でさらに詳述されている。化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．，表紙裏にしたがって識別され、具体的な官能基は、一般に、そこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的原理ならびに具体的な官能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２７】
本明細書において使用される「調節」という用語は、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または増強を表す。「調節物質」（例えば、調節物質化合物）は、例えば、ＧＡＢＡ受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストであり得る。
【００２８】
「薬学的に許容され得る」とは、連邦もしくは州政府の規制機関もしくは米国以外の国における対応する機関によって承認されたもしくは承認可能であり、または動物における、より具体的にはヒトにおける使用に関して米国薬局方もしくはその他の一般的に認知された薬局方に列記されていることを意味する。
【００２９】
「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され得る、および親化合物の所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を表す。特に、このような塩は無毒であり、無機または有機の、酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成された、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクトー２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸とともに形成された酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられ、もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、さらに、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、化合物が塩基性官能性を含有するときには、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒の有機または無機酸の塩が含まれる。「薬学的に許容され得る陽イオン」という用語は、酸性官能基の許容され得る陽イオン性対イオンを表す。このような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照されたい。
【００３０】
投与が想定される「対象」には、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳幼児、子供、青少年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））ならびに／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／もしくはイヌなどの哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態において、対象はヒトである。ある実施形態において、対象は非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００３１】
「就寝時刻直前に」は、対象の就寝時刻の約１分〜約３０分前（例えば、就寝時刻の約１分前、就寝時刻の約１〜５分前、就寝時刻の約５〜１０分前、就寝時刻の約５〜１５分前、就寝時刻の約１０〜２０分前、就寝時刻の約５〜２５分前または就寝時刻の約１５〜３０分前）に化合物１を投与することを意味する。ある実施形態において、化合物１は就寝時刻前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は就寝時刻直前に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、就寝時刻の前約２時間以内に、好ましくは就寝時刻の前約１時間以内に投与される。別の実施形態において、化合物１は、就寝時刻の約２時間前に投与される。さらなる実施形態において、化合物１は、就寝時刻の少なくとも２時間前に投与される。別の実施形態において、化合物１は、就寝時刻の約１時間前に投与される。さらなる実施形態において、化合物１は、就寝時刻の少なくとも１時間前に投与される。さらなる実施形態において、化合物１は、就寝時刻の前１時間未満に投与される。さらに別の実施形態において、化合物１は、就寝時刻直前に投与される。
【００３２】
疾病、障害および症状は、本明細書において、互換的に使用される。
【００３３】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、別段の記載がなければ、対象が指定された疾病、障害または症状に罹患している間に起こる作用であり、疾病、障害もしくは症状の重度を低下させ、または疾病、障害もしくは症状の進行を遅延させもしくは遅らせる作用（「治療的処置」）を想定し、対象が指定された疾病、障害または症状に罹患し始めるより前に起こる作用（「予防的処置」）も想定する。
【００３４】
本明細書において使用される「処置のサイクル」は、別段の記載がなければ、神経刺激性ステロイドの第一の用量を投与すること、神経刺激性ステロイドの第二の用量を投与すること、および神経刺激性ステロイドの第三の用量を投与することを含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は前記対象を処置するのに十分である。
【００３５】
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起するために、例えば、不眠を処置するために、中枢神経系関連障害、例えば、本明細書に記載されているような障害（例えば、振戦（例えば、本態性振戦）、うつ病（例えば、産後うつ病）または不安症）を処置するために十分な量を表す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望される生物学的評価項目、化合物の薬物動態、処置されている疾病、投与の様式ならびに対象の年齢、体重、健康および症状などの要因に応じて変動し得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
【００３６】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される化合物の「治療的に有効な量」は、疾病、障害もしくは症状の処置において治療的利益を与えるのに、または疾病、障害もしくは症状と関連する１もしくはそれを超える症候を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。治療的に有効な量の化合物は、単独でまたは他の治療法と組み合わせて、疾病、障害または症状の処置において治療的利益を与える治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、総合的な治療を改善する、症候をもしくは疾病もしくは症状の原因を低減もしくは回避する、または別の治療剤の治療効果を増強する量を包含することができる。
【００３７】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される化合物の「予防的に有効な量」は、疾病、障害もしくは症状、もしくは疾病、障害もしくは症状と関連する１つもしくはそれを超える症候を予防し、またはその再発を予防するのに十分な量である。予防的に有効な量の化合物は、単独でまたは他の作用剤と組み合わせて、疾病、障害または症状の予防において予防的利益を与える治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、総合的な予防を改善する、または別の予防剤の予防効果を増強する量を包含することができる。
【００３８】
薬学的組成物
一態様において、本開示は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される。）、例えば、化合物１と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。ある実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は、治療的に有効な量の活性成分を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は、予防的に有効な量の活性成分を含む。
【００３９】
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、くも膜下腔内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与および鼻腔内投与を含むがこれらに限定されない様々な経路によって投与することができる。好ましい実施形態において、化合物１は経口的に対象に投与している。
【００４０】
一般に、本明細書において提供される化合物は有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、処置されるべき症状、選択された投与の経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重度などを含む、関連する状況に照らして、通例、医師によって決定される。
【００４１】
中枢神経系障害の開始を予防するために使用される場合、本明細書において提供される化合物は、通例、医師の助言に基づき、医師の監督下において、上記されている投与量レベルで、症状を発症するリスクがある対象に投与される。特定の症状を発症するリスクがある対象には、一般的には、当該症状の家族歴を有する対象、または遺伝学的検査もしくはスクリーニングによって、当該症状を特に発症しやすいことが同定された対象が含まれる。
【００４２】
本明細書において提供される薬学的組成物は、慢性的に投与（「慢性投与」）することもできる。慢性投与は、長期間にわたる、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年等にわたる、化合物もしくはその薬学的組成物の投与を表し、または、無期限に、例えば、対象の残りの寿命に対して継続され得る。ある実施形態において、慢性投与は、例えば、長期間にわたって治療濃度域内で、血中の化合物の一定したレベルを与えることを目的とする。
【００４３】
本発明の薬学的組成物は、様々な投薬方法を用いてさらに送達され得る。例えば、ある実施形態において、薬学的組成物は、例えば、血中の化合物の濃度を有効なレベルまで上昇させるために、大量瞬時投与として与えられ得る。大量瞬時投与量の配置は、身体を通じて所望される活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下大量瞬時投与は活性成分の徐放を可能にするのに対して、静脈に直接（例えば、点滴静注を通じて）送達される大量瞬時投与は、血中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させるずっと早い送達を可能にする。他の実施形態において、対象の身体中の活性成分の定常状態濃度の維持を与えるために、薬学的組成物は、持続注入として、例えば、点滴静注によって投与され得る。さらに、さらに別の実施形態において、薬学的組成物は、当初、大量瞬時投与として、続いて、持続注入として投与され得る。
【００４４】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投薬を促進するために、組成物は単位投与形態で与えられる。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳等物に対する単位投薬量として適した物理的に分かれた単位を表し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定量を適切な薬学的賦形剤とともに含有する。典型的な単位投与形態には、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器または固体組成物の場合には、丸薬、錠剤、カプセルなどが含まれる。このような組成物では、化合物は、通常、非主要成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望される投薬形態を形成するのに役立つ、様々なビヒクルまたは賦形剤および加工助剤である。
【００４５】
経口的に投与可能な、注射可能なまたは局所的に投与可能な組成物に対する上記成分は、単に代表的なものである。その他の材料および加工技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ  ８に記載されており、参照により、本明細書に組み込まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、持続的放出形態で、または持続的放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続的放出材料の記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【００４７】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩にも関する。薬学的に許容され得る塩を調製するために使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの、薬理学的に許容され得る陰イオンを含有する塩を形成する酸である。
【００４８】
使用の方法
対象中の睡眠障害を処置する方法であって、有効量の化合物１または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。
【００４９】
このため、一態様において、対象中の不眠を処置する方法であって、治療的に有効な量の化合物１または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、該方法は、治療的に有効な量の化合物１を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１８歳と６４歳の間であり、１８歳と６４歳を含む。いくつかの実施形態において、化合物は食物とともに投与される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量は約４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１は、１またはそれを超えるカプセル中で投与される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量は３つのカプセルにわたって投与される。いくつかの実施形態において、いずれかの基礎症状を有することに関わらず、対象は不眠に関して処置される。いくつかの実施形態において、対象は基礎症状を有しない。いくつかの実施形態において、対象は基礎症状を有する。いくつかの実施形態において、不眠は、なんらかの事象の副作用である。いくつかの実施形態において、不眠は別の治療法の副作用である。いくつかの実施形態において、不眠は、対象の行動の副作用である。いくつかの実施形態において、対象は、不眠との併存症状を有する。
【００５０】
睡眠の種類
２つの基本的な種類の睡眠、急速眼球運動（レム）睡眠および（３つの異なるステージ、ステージ１、ステージ２およびステージ３を有する）ノンレム睡眠が存在する。それぞれは、特定の脳波および神経活動に関連している。睡眠段階は、対象の脳の電気的活動（例えば、脳波）をモニタリングすることによって識別することができる。人は、通常の夜の間に、ノンレム睡眠とレム睡眠の全てのステージを数回繰り返し、朝になるにつれて、レム期間が次第により長く、より深くなる。
【００５１】
ノンレム睡眠のステージ１（Ｎ１）は、覚醒状態から睡眠への転換である。比較的浅い睡眠のこの短い期間中、心拍、呼吸および眼球運動は遅くなり、筋肉は時折単収縮しながら弛緩する。また、脳波は、日中の覚醒状態パターンから遅くなり始める。
【００５２】
ノンレム睡眠のステージ２（Ｎ２）は、より深い睡眠に入る前の浅い睡眠の期間である。心拍と呼吸はさらに遅くなり、筋肉もさらに弛緩する。体温は低下し、眼球運動は停止する。脳波活動は遅くなるが、電気的活動の短期間の突発を特徴とする。
【００５３】
ノンレム睡眠のステージ３（Ｎ３）は、深い睡眠の期間である。ノンレム睡眠のステージ３（Ｎ３）は、夜の前半の間に、より長い期間で起きる。心拍と呼吸は、睡眠の間で最も低いレベルまで遅くなる。筋肉は弛緩し、睡眠のこのステージにある人を覚醒させることは困難なことがあり得る。脳波はさらに遅くなり、このステージは、徐波睡眠とも称される。
【００５４】
レム睡眠は、まず、入眠後約９０分に起きる。眼球は、閉じた目蓋の後ろで側方から側方へ急速に運動する。混合された周波の脳波活動は、覚醒状態において見られるものとより近くなる。呼吸はより早く、不規則になり、心拍数と血圧はほぼ覚醒レベルまで増加する。夢の多くは、レム睡眠の間に起こるが、一部はノンレム睡眠中にも起こり得る。腕と脚の筋肉は一時的に麻痺した状態になる（これにより、人が夢を行動に移すことを防いでいる。）。加齢とともに、レム睡眠に費やされる時間はより少なくなる。
【００５５】
現在利用可能な不眠薬の１つの欠点は、レム睡眠を破壊することである。この破壊は、本分野において周知の望ましくない効果をもたらす。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、レム睡眠を破壊することなく不眠を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、レム睡眠の時間に有意に影響を与えない。いくつかの実施形態において、本発明の方法、例えば、治療的に有効な量の化合物１を投与することは、レム睡眠の時間に関して、プラセボと有意に異ならない。
【００５７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、睡眠を必要とする患者に睡眠を誘導し、睡眠はノンレム睡眠のより長い期間を含む。別の実施形態において、本発明の化合物は、睡眠を必要とする患者に睡眠を誘導し、睡眠は、ノンレム睡眠のより長い期間と、および通常であるレム睡眠の期間、すなわち、同様の年齢および不眠でない人におけるのと同等の期間とを含む。
【００５８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、睡眠を必要とする患者に睡眠を誘導し、睡眠は徐波睡眠のより長い期間を含む。別の実施形態において、本発明の化合物は、睡眠を必要とする患者に睡眠を誘導し、睡眠は、徐波睡眠のより長い期間と、および通常であるレム睡眠の期間、すなわち、同様の年齢および不眠でない人におけるのと同等の期間とを含む。
【実施例】
【００５９】
実施例１．不眠の５時間位相前進モデルを用いて、健康な成人において化合物１カプセルの薬力学的効果を評価するための、無作為化された、二重盲検、複数回投与、３方向クロスオーバー、探索的研究
施設の数と研究の場所：本研究は、米国内の単一のセンターにおいて行われる。
開発の相：１
目的：
主：
・化合物１の夕方投与の睡眠に対する総合的効果を決定すること
副：
・化合物１の夕方投与後の睡眠パラメータおよび構造の変化を識別すること
・健康な成人での化合物１カプセルの安全性および忍容性を評価すること
・健康な成人での化合物１カプセルの薬物動態（ＰＫ）を評価すること
探索的：
・健康な成人での安静状態脳波記録（ＥＥＧ）に対する化合物１カプセルの薬力学的効果を評価すること
評価項目
主：
・睡眠効率、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）によって測定される、睡眠に費やされた就寝時間の百分率として定義される。
副：
有効性
・ＰＳＧ記録の全体および１／４ごとの睡眠開始後覚醒状態（ＷＡＳＯ）
・ＰＳＧ記録の総睡眠時間（ＴＳＴ）および１／４ごとのＴＳＴ
・持続的睡眠までの潜時（ＬＰＳ（Ｌａｔｅｎｃｙ  ｔｏ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｓｌｅｅｐ））、
・ＰＳＧ記録の全体および１／４ごとの覚醒の数（ＮＡＷ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ａｗａｋｅｎｉｎｇｓ））および覚醒の平均継続期間、
・主観的総睡眠時間（ｓＴＳＴ）、
・主観的睡眠開始後覚醒（ｓＷＡＳＯ）、
・主観的睡眠潜時（ｓＳＬ）、
・主観的な睡眠の質、
・ステージＮ１、Ｎ２、Ｎ３の分およびパーセント、ならびに
・急速眼球運動（レム）睡眠およびレムまでの潜時
安全性および忍容性
・有害事象の頻度、種類、重度；バイタルサイン評価、臨床検査値、心電図（ＥＣＧ）パラメータ、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ））を用いた自殺傾向評価、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ（Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ））を用いた眠気評価および数字符号置換検査（ＤＳＳＴ（Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ））を用いた精神運動機能評価の変化。
薬物動態：
・ゼロ時から無限までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）
・最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・ゼロ時から最後の時点までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−最後）
・最大濃度に到達するまでの時間（ｔｍａｘ）
探索的：
・定量的ＥＥＧ分析によって測定される、ＥＥＧアルファ、シータ、デルタ、ベータおよびガンマ活動の絶対的および相対的変化
方法
これは、二重盲検、プラセボ対照、３方向クロスオーバー研究（処置期間１、２および３）であり、その後に薬物動態目的の化合物１の非盲検投与（処置期間４）が続く。被験者は、処置期間１、２および３に参加することが予定されている。これらの被験者は、処置期間４に継続し得る。研究デザインの模式図が、図１に示されている。必要であれば、新規の被験者も処置期間４に含めてよい（図２参照）。
【００６０】
スクリーニング（訪問１）および睡眠ポリグラフ適格（訪問２）
スクリーニング手続きは、両端を含む研究の−２８日〜−１４日の間に行われる。必要であれば、スクリーニング評価は複数の日に実施され得る。最初のスクリーニングを通過した被験者は、少なくとも６晩連続で書面の睡眠日誌を記入し、研究の−８日までに、審査のために、治験コーディネータ（ＣＲＣ）に睡眠日誌を提出する（睡眠日誌を持ち込み、スキャンおよび電子メール送信し、またはＦＡＸ送信する）ことを求められる。ＣＲＣは日誌を審査し、被験者が継続するのに適格かどうかを決定する。研究を継続する適格性は、被験者が、以下のこと、すなわち、少なくとも６晩連続で記入したこと、通例７〜９時間の就寝時間、ならびに一貫した就寝時刻と起床時刻（週末または休日でも、１時間を超えて変動することはできない）を有する睡眠日誌を有することに基づく。ＣＲＣによって決定されたところにより、睡眠日誌適格性基準を満たさない被験者は、研究に継続して参加する資格を有しない。
【００６１】
睡眠日誌継続基準を満たす被験者は、一晩のＰＳＧ適格評価訪問のために、訪問２（−７日）に再び訪れる。ＰＳＧ適格評価訪問（訪問２）は、研究−７日に始まり、研究−６日まで続く。ＣＲＣは、睡眠日誌から中央値習慣的就寝時刻を決定する。被験者は、一晩のＰＳＧ適格評価訪問のために、自己の習慣的就寝時刻の約７時間前に医療機関に到着すべきである。被験者には、標準的な食事が与えられ、一晩のＰＳＧ記録のために備える。被験者の平均習慣的就寝時刻より５時間（±３０分）早く、消灯およびＰＳＧ記録が始まる。被験者は、８時間ベッドに留まることを要求され、その後、ＰＳＧ記録が終了し、明かりが点灯し、眠っていれば、被験者は起こされる。記録の終了の３０分後に、被験者は、主観的睡眠についての睡眠後質問票を記入する。朝の評価が全て完了した後で、治験責任医師の判断により、被験者は開放される。被験者は、午前９時まで、（例えば、医療機関で眠るために）医療機関に留まる選択肢を有する。
【００６２】
適格な被験者は、全てのスクリーニングおよびＰＳＧ適格評価基準（ＷＡＳＯ＞４５分、）、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）＜１０、および周期性四肢運動覚醒指数（ＰＬＭＡＩ）＜１０）を満たす被験者である。適格な被験者は、彼らの通常の睡眠パターンを開始し、睡眠日誌を継続し、処置期間１のために再び訪問する（訪問３）ように指示される。
【００６３】
処置期間１、２および３（訪問３、４および５）
処置期間１（訪問３）は、研究１日に始まり、研究２日まで継続する。被験者は、自己の習慣的就寝時刻のおよそ７時間前に医療機関に到着すべきである。適格性基準が確認され、被験者は６つの可能な処置系列の１つに無作為に割り当てられる（１：１：１：１：１：１）（図１参照）。投与前評価が実施される。被験者には、標準的な食事が与えられ、一晩のＰＳＧ記録のために備える。消灯の３０分前（±１５分）に、盲検化された試験薬（３０ｍｇ化合物１、４５ｍｇ化合物１またはプラセボ）が食物とともに投与される。被験者の習慣的就寝時刻の５時間（±３０分）前に、消灯およびＰＳＧ記録が始まる。被験者は、８時間ベッドに留まることを要求され、その後、明かりが点灯し、眠っていれば、被験者は起こされる。ＰＳＧ記録は、安静な覚醒状態の５分（±１分）後に終了し、記録される。記録の終了の３０分後に、被験者は、睡眠後質問票を記入しなければならない。ＰＳＧ後安全性評価が、評価のスケジュールにしたがって実施される。安全性評価が機能障害の兆候を表さなかったときには、治験責任医師の判断で、午前６：００時にまたはそれより後に、医療機関から解放される。被験者は、午前９：００時まで、（例えば、医療機関で眠るために）医療機関に留まる選択肢を有する。
【００６４】
処置期間２（訪問４、研究８日〜９日）および処置期間３（訪問５、研究１５日〜１６日）は、同様の手続きに従う。被験者は、通常の睡眠パターンを開始し、処置の間の休薬期間の間、睡眠日誌を継続する。
【００６５】
メディカルモニターによる事前承認を得て、被験者が７日以内に訪問のために戻ることができなければ、翌週に予定を変更することができる。
【００６６】
処置期間３を終了し、処置期間４に参加することを選択しない被験者は、訪問６を飛ばして、訪問７および８のために再び訪問する。
【００６７】
処置期間４（訪問６）：薬物動態評価
およそ１０人の被験者が、訪問６のために研究センターを再び訪問する。訪問６、処置期間４は、研究２２日の夕方に始まり、研究２４日まで続く。処置期間３から１０人を下回る被験者が処置期間４のために再訪問した場合には、さらなる新規被験者を参加させてもよい。新規被験者は、訪問１におけるスクリーニング基準のうち限定された組を経て、訪問２〜５は飛ばして、訪問６〜８に出席する（図２参照）。
【００６８】
被験者は、およそ午後７：００に到着すべきであり、２晩拘束される。投与前評価が実施される。標準的な食事が被験者に与えられる。試験薬（化合物１、３０ｍｇ）が食物とともに投与される。研究２４日に、投薬後３６時間まで、３６時間を含む予め定められた時点で、血液試料が採取される。ユニットから解放される前に、安全性評価が得られる。開放は、治験責任医師の判断により、一般に研究２４日目である。
【００６９】
経過観察訪問（訪問７および８）
経過観察訪問（訪問７）は、試験薬の最後の投与から７日（±１日）後に実施される。経過観察電話通話（訪問８）は、経過観察訪問から７日（±１日）後に起こる。
【００７０】
被験者の数（計画された）：およそ４２人の被験者が、無作為に振り分けられる。４２人の被験者のうち、一部は処置期間３から処置期間４へ継続することが予定されている。１０人より少ない被験者が処置期間３から処置期間４へ継続する場合には、少なくとも１０人の被験者が処置期間４に参加することを確保するために、新規被験者を参加させてもよい。
【００７１】
適格性基準：
包含−全ての被験者
１．被験者は、あらゆる研究特異的な手続きの前に、署名されたインフォームドコンセントを提出した。
２．被験者は、全ての計画された入院滞在および全ての経過観察訪問を含む研究に参加する意思および能力がある。
３．被験者は、スクリーニング訪問の時点で、１８歳またはそれを超える、６４歳またはそれ未満の健康で歩行可能な男性または女性である。
４．被験者は、スクリーニング訪問の時点で、５０ｋｇまたはそれを超える体重ならびに１８またはそれを超えるおよび３２ｋｇ／ｍ２またはそれ未満の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
５．被験者は、概説されたような必要とされる行動上の研究制約に従うことに同意する。
６．女性の被験者は、閉経後（別の医学的原因なしに１２ヶ月間月経がないこととして定義される。）および／または手術によって不妊でなければ、研究の参加中および試験薬の最後の投薬後の３０日間、以下の避妊方法の１つを使用することに同意する。
・排卵の阻害を伴う併用（エストロゲンおよびプロゲストーゲンを含有する経口、膣内または経皮ホルモン避妊法。
・排卵の阻害を伴う経口、注射可能または植込み可能なプロゲストーゲンのみのホルモン避妊法。
・子宮内装置。
・子宮内ホルモン放出システム。
・卵管閉塞。
・精管切除されたパートナー。
・性的禁欲（性交渉なし）。
【００７２】
包含−処置期間４に参加している新規被験者を除くすべての被験者
７．被験者は、スクリーニングとＰＳＧ適格評価訪問の間に、少なくとも６日間連続で睡眠日誌を記入した。
８．被験者は、睡眠日誌の記入によって明らかなように、午後８：００と午前零時の時間の間に習慣的就寝時刻を有し、一貫して１時間の時間枠内にある起床時刻を有する。
９．被験者は、睡眠日誌の記入によって明らかなように、日常的にベッドで７〜９時間を費やす。
１０．被験者は、ＰＳＧ適格評価訪問後に、ＷＡＳＯ＞４５分を含む、ＰＳＧ適格評価基準を満たす。
【００７３】
除外−全ての被験者
１．被験者は、スクリーニングまたはＰＳＧ適格評価訪問時に、血液学、臨床化学または尿検査に対して臨床的に著しい異常な値を有する（該当する場合）。
２．被験者は、自殺行動歴を有し、治験責任医師の意見で現在自殺のリスクがあり、またはスクリーニング訪問の時点で、Ｃ−ＳＳＲＳの質問１、２、３、４または５に「はい」と答えている。
３．被験者は、スクリーニング訪問の時点で、臨床的に著しい異常な身体検査知見を有する。
４．被験者は、スクリーニングまたはＰＳＧ適格評価訪問の時点で、臨床的に著しい異常な１２誘導心電図（ＥＣＧ）を有する（該当する場合）。男性被験者では４５０ミリ秒もしくはそれを越える、または女性被験者では４７０ミリ秒もしくはそれを越えるＱＴｃＦ間隔は、本研究から除外するための基礎であり得ることに留意されたい。得られた当初値が指定された限度を超える場合、確認のために、ＥＣＧを１回繰り返してもよい。
５．被験者は、臨床的に著しい、肝臓、腎臓、心血管、肺、胃腸、血液、免疫、眼科、代謝または腫瘍性疾患の既往歴および／または存在を有する。
６．被験者は、精神、神経または睡眠／概日性疾患または症状（てんかん、臨床的に著しい
後遺症を有する閉塞性頭部外傷、部分起始発作、摂食障害、睡眠障害、概日リズム障害などを含むが、これらに限定されない。）の既往歴または存在を有する。
７．被験者は、（治験責任医師による判断によって）物質使用障害の最近の既往歴（スクリーニングの前の過去６ヶ月以内）を有する。
８．被験者は、スクリーニングまたはＰＳＧ適格評価訪問の時点で、陽性薬物および／またはアルコール検査を有する（該当する場合）。
９．被験者は、スクリーニングまたはＰＳＧ適格評価訪問前３０日以内に、たばこまたはたばこ含有製品（巻きたばこ、パイプなど）を定期的に使用していた（該当する場合）。
１０．被験者は、スクリーニングまたはＰＳＧ適格評価訪問の時点で、陽性の尿コチニンスクリーニング（＞３００ｎｇ／ｍＬ）を有する（該当する場合）。
１１．被験者は、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体またはＨＩＶ抗体１型もしくは２型に対する陽性血清学的結果の既往歴または現在のこれらの陽性血清学的結果を有する。
１２．被験者は、スクリーニング訪問の前、３０日または５半減期（既知の場合）以内に（いずれか長い方）、治験薬または治験機器を用いる臨床試験に参加していた。
１３．被験者は、スクリーニング訪問の前３０日以内に、コーヒー、茶、コーラおよび／またはその他のカフェイン入り飲料の過剰な量のカフェイン（＞５００ｍｇ／日として定義される。）を摂取する。
１４．被験者は、１４日または５半減期以内に（いずれか長い方）、ＣＹＰ３Ａ４の公知の強力な阻害剤および／もしくは誘導因子を使用していた、またはスクリーニング訪問の前３０日以内に、グレープフルーツジュース、グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイヨウオトギリソウもしくはこれらを含有する製品を摂取していた。
１５．被験者は、化合物１へ以前曝露していたことがあり、または化合物１もしくはゼラチン、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムなどのその賦形剤のいずれかに対してアレルギーであることが知られている。
１６．被験者が、治験施設の職員またはその近親者（配偶者、生物学的なまたは法的に養子縁組をした、親、子供または兄弟姉妹）である。
１７．被験者は、服薬不履行、訪問欠席の過去を有し、または、治験責任医師の意見で、研究に参加するための適切な候補であり得ない。
【００７４】
除外−処置期間４に参加している新規被験者を除くすべての被験者
１８．被験者は、ＰＳＧ適格評価訪問によって決定されたところにより、ＡＨＩ１０もしくはそれを越える、および／またはＰＬＭＡＩ１０もしくはそれ未満を有する。
１９．被験者は、スクリーニング訪問の前３０日以内に、夜勤をしていたまたは１を超えるタイムゾーンを飛行したことがある。
２０．被験者は、スクリーニング訪問時に、５より大きいピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｓｌｅｅｐ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ））スコアまたは１０より大きいエプワース眠気尺度（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）スコアを有する。
【００７５】
参加の計画された期間：
各被験者に対する参加の推定される期間は、およそ２ヶ月であり、これには、スクリーニングおよび適格評価のためのおよそ１ヶ月と、３つまたは４つの処置／休薬期間および最後の安全性経過観察のための約１ヶ月とが含まれる。この２ヶ月の期間には、４回または６回の入院による一晩の拘束が含まれる。
【００７６】
新規被験者については、参加の推定される期間は、およそ６週であり、これには、スクリーニング評価のための４週と、処置期間４および最終安全性経過観察のための約２週が含まれる。この期間には１回の入院による一晩の拘束が含まれる。
【００７７】
試験薬、投薬量および投与の様式：
化合物１カプセルは、白色ないし灰白色粉末を含有する硬ゼラチンカプセルとして利用可能である。化合物１薬物物質に加えて、化合物１カプセルは、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムを賦形剤として含有する。カプセルは、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの用量強度（ｄｏｓｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ）で利用可能である。被験者には、就寝時刻に、（毎日、３０ｍｇまたは４５ｍｇを達成するために）一用量当たり３つのカプセルが投与される。カプセルは、食物および水とともに服用される。
【００７８】
試験薬の投与は、研究スタッフまたは他の医療専門職の直接の監督下に置かれる。
【００７９】
参照療法、投薬量および投与の様式：
プラセボカプセルは、活性を有するカプセルと視覚的に同じにして、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムを賦形剤として含有する硬ゼラチンカプセルとして利用可能である。被験者には、（盲検とする目的で）一用量当たり３つのカプセルが投与される。カプセルは、食物とともに服用される。
【００８０】
試験薬の投与は、研究スタッフまたは他の医療専門職の直接の監督下に置かれる。
【００８１】
処置の期間：
処置期間１、２および３については、３つの別個の訪問で、各被験者は、試験薬（３０ｍｇの化合物１、４５ｍｇの化合物１またはプラセボ）の単回投与を受け、各被験者は、各投薬レベルまたはプラセボを一回受ける。処置期間４に参加する研究被験者は、１つの別個の研究訪問の間に、化合物１（３０ｍｇ）の１つのさらなる単回投与を受ける。
【００８２】
評価のための基準：
有効性：
化合物１カプセルの有効性は、睡眠効率およびその他のＰＳＧおよび主観的睡眠データによって評価される。
【００８３】
安全性：
化合物１カプセルの安全性および忍容性は、有害事象の頻度、種類および重度；臨床検査尺度、バイタルサイン、ＥＣＧ、Ｃ−ＳＳＲＳを用いた自殺念慮、ＫＳＳを用いた眠気およびＤＳＳＴを用いた精神運動機能のベースラインからの平均変化によって評価される。
【００８４】
薬物動態：
化合物１の濃度に対してアッセイするために、血漿が収集される。以下のＰＫパラメータ：濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ、が血漿濃度から得られる（評価可能な場合）。
【００８５】
探索的：
プラセボまたは化合物１投与後に、安静状態ＥＥＧデータが収集され、ＥＥＧ出力の変化についてフーリエ／スペクトル分析を用いて分析され得る。
【００８６】
統計学的方法：
一般的な考察
ベースライン人口統計、疾病の特徴および薬物曝露に対して、記述的要約統計が提供される。離脱の理由とともに、参加した被験者の数および研究から離脱した被験者の百分率などの性質が、一覧表に表としてまとめられ、記載される。
【００８７】
連続的データは、以下の記述的要約統計：被験者の数（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値および最大値を用いて要約される。
【００８８】
カテゴリカルデータは、頻度数および百分率を用いて要約される。
【００８９】
ベースライン値は、投薬期間内の試験薬の最初の投与より前に収集された最新の非欠損測定として、各投薬期間に対して定義される。ある期間における投薬前測定が欠損しており、その期間における投薬より前に、薬物を使用しない予定外の評価が行われていなければ、その期間のベースラインは欠損している。
【００９０】
解析集団および方法：
有効性集団には、投薬後ＰＳＧデータを有する安全性集団中の全ての被験者が含まれる。睡眠効率は、反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ））を用いて分析され、このモデルは、睡眠効率のスクリーニングに対する調整を行って、固定効果として、処置、処置系列（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）および期間を含む。モデルに基づく点推定（すなわち、最小二乗［ＬＳ］平均、９５％信頼区間およびｐ値が報告される。被験者内誤差をモデル化するために、非構造化共分散構造が使用される。他の連続的評価項目は、類似の方法を用いて分析される。
【００９１】
安全性集団には、試験薬を投与された全ての被験者が含まれる。
解析のために含められた安全性評価項目は、以下のとおりである。
・治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥｓ（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ））
・臨床検査測定値（化学、血液学／凝固および尿検査）
・ＥＣＧ
・バイタルサイン
・Ｃ−ＳＳＲＳ
・ＫＳＳ
・ＤＳＳＴ
【００９２】
有害事象は、種類、発生頻度、重度および原因によって分類される。有害事象の総合的発生頻度は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）器官別大分類および基本語によって要約される。バイタルサイン、臨床検査測定値、ＥＣＧおよび付随する医薬の利用に対するデータも要約される。ベースラインでのおよび活動している処置期間中の各訪問時でのＣ−ＳＳＲＳを用いて収集された自殺傾向データが、全ての被験者に対して列記される。Ｃ−ＳＳＲＳの列記には、Ｃ−ＳＳＲＳの自殺念慮および自殺行動に対する行動の種類および／またはカテゴリーが含まれる。範囲外の安全性評価項目は、該当する場合、低いまたは高いとして分類され得る。被験者は、受けた処置にしたがって要約される。
【００９３】
ＰＫ集団には、試験薬を受けた安全性集団中の被験者およびＰＫデータが解析に十分と考えられる被験者が含まれる。ＰＫパラメータは、適切な記述的統計を用いて要約され、被験者ごとに列記される。
【００９４】
標本サイズの計算
本研究の二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー部分（処置期間１、２および３）に対して、標本サイズの計算を行った。０．０５のα水準での両側ｔ検定を仮定して、３１人の被験者の標本サイズは、Ｗａｌｓｈ（Ｗａｌｓｈ、２００７）に基づいて推定された１５．３パーセントポイントの標準偏差を仮定すると、睡眠効率に対して、化合物１カプセルとマッチングさせたプラセボ群との間での８パーセントポイントの差について８０％の検出力を与える。２０％の非評価可能率を仮定すると、およそ４２人の被験者が無作為化される。標本サイズ計算は、非盲検処置期間４に対しては行われなかった。化合物１カプセルの夕方投薬のＰＫおよび安全性特性を十分に性質決定するには、１０人の被験者が十分と考えられる。
【００９５】
実験の結果は、実施例２に提供されている。
【００９６】
実施例２：睡眠効率
実施例１に概説された研究から得られる結果（例えば、以下の表１および／または表２参照）は、化合物１（夕方に、例えば、就寝時刻（例えば、就寝時刻直前に）に、３０ｍｇまたは４５ｍｇの単回投与カプセルとして投与される。）は、睡眠効率を増加させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であったことを実証する。実施例１の研究では、深刻なまたは重度の有害事象は観察されなかった。有害事象の強度は軽度であった。
【００９７】
ＰＳＧ（睡眠ポリグラフ）によって測定される睡眠に費やされた就寝時間の百分率として定義される睡眠効率（ＳＥ）は、患者が３０ｍｇで投薬されたときには、ベースラインから１７．７６１％増加し（中央値）、患者が４５ｍｇで投薬されたときには、ベースラインから２０．０００％増加した（中央値）。ベースラインでの中央値は、６６．０４２％であった。プラセボを投薬された患者は、ベースラインを上回る３．４３８％の増加を示した。このように、化合物１を投薬された患者は、プラセボを与えられた患者と比べて、ＳＥの著しい改善を示した。
【表１】
2020534270.tif 000005
【表２】
2020534270.tif 000006
【００９８】
実施例３：睡眠開始後覚醒状態
実施例１に概説された研究から得られる結果は、化合物１（夕方に３０ｍｇまたは４５ｍｇの単回投与カプセルとして投与される。）は、睡眠開始後覚醒状態を減少させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であったことを実証する。
【００９９】
持続的睡眠開始から点灯までの分で表した総覚醒時間として定義される睡眠開始後覚醒状態（ＷＡＳＯ）（分で測定される）（例えば、最初に入眠した後に、検査被験者が覚醒して費やした時間の量）は、化合物１を投薬された患者において減少した。３０ｍｇの化合物１を投薬された患者は、ベースラインから−７４．７５の中央値変化、すなわち、７４．７５分の減少を示した（ベースラインでの中央値は１３４．００分であった。）。４５ｍｇの化合物１を投薬された患者は、ベースラインから−７５．２５の中央値変化を示した。プラセボを与えられた患者は、ベースラインから２６．５０の減少を示したに過ぎなかった。このように、化合物１を投薬された患者は、プラセボを与えられた患者と比べて、ＷＡＳＯの有意な減少を示した。
【０１００】
実施例４：総睡眠時間
実施例１に概説された研究から得られる結果は、化合物１（夕方に３０ｍｇまたは４５ｍｇの単回投与カプセルとして投与される。）は、総睡眠時間を増加させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であることを実証する。
【０１０１】
消灯から点灯までの、分で測定された総睡眠時間（ノンレム＋レム）の持続時間として定義される総睡眠時間（ＴＳＴ）は、化合物１を投薬された患者において増加した。３０ｍｇの化合物１を投薬された患者は、ベースラインから８５．２５分のＴＳＴの中央値変化（３１７．００分の中央値）を示し、４５ｍｇの化合物１を投薬された患者は、９６．００分のＴＳＴ増加を示した。プラセボを投薬された患者は、ＴＳＴの１６．５０分の増加を示したに過ぎなかった。このように、化合物１は、総睡眠時間を増加させる上で有効である。
【０１０２】
実施例５：覚醒の継続期間
実施例１に概説された研究から得られる結果は、化合物１（夕方に３０ｍｇまたは４５ｍｇの単回投与カプセルとして投与される。）は、覚醒の中央値継続期間を減少させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であったことを実証する。
【０１０３】
覚醒の平均継続期間は、覚醒の数で除した分で表された覚醒の合計として計算された算術平均である。３０ｍｇの化合物１を投薬された患者は、ベースライン（ここで、ベースラインは９．３６４であった）からの覚醒の中央値継続期間の２．６２９の減少を有することが示され、４５ｍｇを投薬された患者は、覚醒の中央値継続期間のベースラインからの４．２６１の減少を有することが示された。プラセボが与えられた患者は、ベースラインからの２．４６４の減少を有することが示された。
【０１０４】
実施例６：持続的睡眠までの潜時
実施例１に概説された研究から得られる結果は、化合物１（夕方に３０ｍｇまたは４５ｍｇの単回投与カプセルとして投与される。）は、持続的睡眠までの潜時（ＬＰＳ）に影響を与えなかったことを実証する。
【０１０５】
持続的睡眠までの潜時（ＬＰＳ）は、消灯から２０連続非覚醒エポックの最初のエポックまでの、分で表した持続期間として定義される。３０ｍｇの化合物１を投薬された患者は、中央値ベースライン（２８．５０）からの１３．２５分の減少を示し、４０ｍｇの化合物１を投薬された患者は、ベースラインからの１４．５０分の減少を示した。プラセボを投薬された患者は、１２．５分の減少を示した。
【０１０６】
実施例７：ノンレム睡眠およびレム睡眠
実施例１に概説された研究から得られる結果は、化合物１（夕方に３０ｍｇまたは４５ｍｇの単回投与カプセルとして投与される。）は、睡眠サイクルのステージＮ２およびＮ３で被験者が睡眠した分の数（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｍｉｎｕｔｅｓ）を増加したが、レム睡眠の量を増加しなかったことを実証する。さらに、化合物１は、被験者に対して、総睡眠時間の分の量を増加した。しかしながら、化合物１は、主観的睡眠潜時（ｓＳＬ）に対する分の量で、プラセボと有意に異ならなかった。化合物１は、睡眠障害、例えば、不眠の処置において効果的であった。
【０１０７】
ノンレム睡眠のステージＮ２は、より深い睡眠に入る前の浅い睡眠の期間であり、心拍と呼吸はさらに遅く、筋肉はさらに弛緩する。体温は低下し、眼球運動は停止する。脳波活動は遅くなるが、電気的活動の短期間の突発を特徴とする。徐波睡眠（ＳＷＳ）とも称されるノンレム睡眠のステージＮ３は、深い睡眠の期間である。心拍と呼吸は、睡眠の間で最も低いレベルまで遅くなり、筋肉は弛緩する。理想的な不眠薬は、（本分野において周知の望ましくない効果をもたらし得る）レム睡眠に影響を与えずに、睡眠のＮ３の、または必要に応じてＮ２ステージの分の量を増加させる。下表３に示されているように、３０ｍｇおよび４５ｍｇで化合物１を投与された被験者は、ステージＮ２の分の量の有意な増加を示した。同じく下表３に示されているように、３０ｍｇおよび４５ｍｇで化合物１を投薬された被験者は、ステージＮ３の分の量の有意な増加を示した。重要なことに、被験者は、レム睡眠の分の量の増加を示さなかった。このように、化合物１はレム睡眠を崩壊させなかった。
【０１０８】
表３に示されているように、持続的睡眠開始から点灯までの分で表した総覚醒時間として定義される睡眠開始後覚醒状態（ＷＡＳＯ）（分で測定される）（例えば、最初に入眠した後に、検査被験者が覚醒して費やした時間の量（ａｍｏｕｎｔ  ｏｆ  ｔｉｍｅ））は、化合物１を投薬された患者において減少した。ｓＷＡＳＯの評価は、プラセボ投与後の２０．０（０，３００）分の中央値（最小、最大）から、化合物１（それぞれ、３０および４５ｍｇ）に対して、１０．０（０，１２０）および５．０（０，３００）分の中央値まで有意に低下した。消灯から点灯までの、分で測定された総睡眠時間（ノンレム＋レム）の持続時間として定義される総睡眠時間（ＴＳＴ）は、化合物１を投薬された患者において増加した。ｓＴＳＴは、プラセボの投与後の４２４．８（６０，５４０）分の中央値（最小、最大）から、化合物１（それぞれ、３０および４５ｍｇ）の投与後に、４５０．０（４０，５５５）および４６５．０（０，５１０）分の中央値まで増加した。化合物１の投与（３０および４５ｍｇ）は、プラセボに対する１５（４，４００）分の中央値と比較して、それぞれ、１５（２，２４０）および１０（１，６０）分の中央値（最小、最大）まで、主観的睡眠潜時（ｓＳＬ）を低下させた。主観的睡眠の質（ｓＳＱ）の評価は、１（不良）〜１０（極めて良）の尺度で測定された。化合物１（３０および４５ｍｇ）で処置された被験者は、８．０（１、１０）のプラセボ値と比べて、それぞれ、８．０（５、１０）および９．０（６、１０）の中央値（最小、最大）を示した。
【０１０９】
このように、化合物１は、被験者がステージＮ２およびＮ３で睡眠した分の量を増加させ、睡眠のレムステージに影響を及ぼさず、持続的睡眠開始から点灯までの分単位での被験者の総覚醒時間の量を減少させ、総睡眠時間を増加させ、睡眠潜時についてはプラセボと有意に異ならなかった（被験者が突然に入眠することを引き起こさなかった）。化合物１は、このように、睡眠障害、例えば、不眠の処置において効果的である。
【表３】
2020534270.tif 000007
【０１１０】
均等物および範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の記載がなければまたは文脈から別段の意味であることが明白でなければ、１または１つを超えるを意味し得る。別段の記載がなければまたは文脈から別段の意味であることが明白でなければ、群の要素の１つ、１つより多くまたは全てが、所定の物もしくは方法中に存在し、所定の物もしくは方法中で利用されまたはその他所定の物もしくは方法と関連していれば、群の１またはそれを超える要素間に「または（ｏｒ）」を含む請求項または記述は充足されたと考えられる。本発明は、群の正確に１つの要素が所定の物もしくは方法中に存在し、所定の物もしくは方法中で利用され、またはその他所定の物もしくは方法と関連する実施形態を含む。本発明は、群の要素の１つより多くまたは全てが所定の物もしくは方法中に存在し、所定の物もしくは方法中で利用され、またはその他所定の物もしくは方法と関連する実施形態を含む。
【０１１１】
さらに、本発明は、列記された請求項の１つまたは複数からの１またはそれを超える限定、要素、条項および記述的用語が別の請求項中に導入されている全ての変形、組み合わせおよび並べ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれかの請求項は、同じ基本請求項に従属するいずれかの他の請求項中に見出される１またはそれを超える限定を含むように修飾されることができる。例えば、マーカッシュ群形式で、要素がリストとして示されている場合には、要素の各部分群も開示されており、いずれの１つまたは複数の要素も群から取り除くことができる。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素および／または特徴を含むとして表されている場合には、本発明または本発明の態様のある実施形態は、このような要素および／もしくは特徴からなり、または本質的にこのような要素および／もしくは特徴からなる。簡単のために、それらの実施形態は、本明細書において、このとおりの言葉で具体的に記載されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、非限定であることが意図され、さらなる要素または工程を含めることを許容することも注目される。範囲が与えられている場合、終点が含まれる。さらに、別段の記載がなければまたは文脈および当業者の理解から別段の意味であることが明らかでなければ、範囲として表されている値は、文脈が明確に別段の指示をしていなければ、当該範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態中の表記された範囲内のあらゆる具体的な値または部分範囲をとることができる。
【０１１２】
本願は、様々な付与された特許、公開された特許出願、学術論文およびその他の刊行物を参照し、これらの全てが、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書の間に抵触が存在する場合には、本明細書が優越するものとする。さらに、従来技術に属する本発明のいずれの具体的な実施形態も、請求項のいずれか１つまたはそれより多くから明示的に除外され得る。このような実施形態は当業者に公知であるとみなされるので、本明細書中で除外が明示的に記載されていなくても除外され得る。本発明のあらゆる特定の実施形態は、何らかの理由で、従来技術の存在と関係するかどうかを問わず、いずれの請求項からも除外されることができる。
【０１１３】
当業者は、定型的な実験作業のみを用いて、本明細書に記載された具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、または確かめることができる。本明細書に記載されている本実施形態の範囲は、上記説明に限定されることを意図しておらず、むしろ、添付の特許請求の範囲に記載されているとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義されているとおり、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本説明に対して様々な変更および改変を施し得ることを理解する。
【図１】
2020534270.tif 000010
【図２】
2020534270.tif 000011
【国際調査報告】
2020534270.tif 000012
2020534270.tif 000013
2020534270.tif 000014