(57)【要約】  本発明は、アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）に関し、前記アセナピン含有層構造は、Ａ）バッキング層およびＢ）アセナピン含有層を含み、ここで、経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
2020525545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記アセナピン含有層構造は：
Ａ）バッキング層；および
Ｂ）アセナピン含有層；
を含み、
該経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
アセナピン含有層は、
１．アセナピン；および
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む、
請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
アセナピン含有層はマトリックス層であり、好ましくは圧力感受性接着剤層である、
請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
アセナピン含有層構造は、アセナピン含有自己接着性層構造である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
アセナピン含有層は、少なくとも０．１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは少なくとも０．３０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも０．５０ｍｇ／ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも０．６０ｍｇ／ｃｍ２のアセナピンを含有する、および／または
アセナピン含有層は、４．０ｍｇ／ｃｍ２未満、３．２ｍｇ／ｃｍ２未満、２．４ｍｇ／ｃｍ２未満もしくは１．７ｍｇ／ｃｍ２未満のアセナピンを含有する、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
アセナピン含有層の面積重量は、５０ｇ／ｍ２から２３０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１９０ｇ／ｍ２、より好ましくは９０ｇ／ｍ２から１５０ｇ／ｍ２を範囲とする、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
アセナピン含有層におけるアセナピンの量は、アセナピン含有層の２％から２５％、好ましくは３％から２０％、より好ましくは４％から１５％を範囲とする、および／または
経皮治療システムに含有されるアセナピンの量は、３ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは３ｍｇから２１ｍｇ、もしくは１０ｍｇから８０ｍｇ、最も好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇ、もしくは１５ｍｇから６０ｍｇを範囲とする、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、または８０重量％から９８重量％を範囲とする、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
アセナピン含有層におけるアセナピンは、遊離塩基の形態で含まれる、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤であり、好ましくは、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物
から得られるシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；および
（ｃ）開始剤
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、
（ａ１）シリコーン樹脂、および
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含む、
請求項１０または１１に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、アクリルポリマーは、シリコーンポリマーおよび／またはシリコーン樹脂に共有結合的に自己架橋および共有結合的に結合される、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する、または
アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
アセナピン含有層は、非ハイブリッドポリマーを含み、
非ハイブリッドポリマーは、好ましくは非ハイブリッド圧力感受性接着剤であり、
非ハイブリッドポリマーは、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
アセナピン含有層中の総ポリマー含有量は、アセナピン含有層の７０％から９８％、好ましくは８０％から９８％、より好ましくは８５％から９８％を範囲とする、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
好ましくは、
少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、もしくは少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔での、および／または
最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、もしくは最大９６時間もしくは４日までの投薬間隔での、
処置の方法における使用のための、好ましくは統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のための、より好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
処置の方法、好ましくは統合失調症および／または双極性障害を処置する方法、より好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法であって、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚にを適用することを含む、好ましくは、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムを、少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、もしくは少なくとも７２時間もしくは３日の間、患者の皮膚適用することを含む、および／または
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムを、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、もしくは最大９６時間もしくは４日までの間、患者の皮膚に適用することを含む、
前記方法。
【請求項１９】
請求項２〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するための方法であって：
１）少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程、
を含み、
該シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、好ましくは、酢酸エチル中またはｎ−ヘプタン中、好ましくは酢酸エチル中の溶液として提供される、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体循環へのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびに製造のプロセス、処置の方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性薬剤アセナピン（３ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−ｒｅｌ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）は、四環式構造が、オランザピン、クエチアピンまたはクロザピン（三環式構造）、リスペリドン、ジプラシドンまたはアリピプラゾール（二環式構造）など他の抗精神病薬のものに非関連であるジベンゾ−オキセピノピロールファミリーに属する非定型抗精神病薬である。アセナピンは、後者に対する高い親和性を有するドーパミンＤ２およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体でのアンタゴニストであり、双極性障害に関連する統合失調症および急性躁病の処置のためにＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｏｒｇａｎｏｎによって開発されてきた。
【０００３】
現在、アセナピンは、商標名Ｓｙｃｒｅｓｔ（Ｓｗｉｓｓｍｅｄｉｃ）およびＳａｐｈｒｉｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）の下で、１日２回（ＢＩＤ）５ｍｇまたは１０ｍｇの投与量強度で投与される舌下錠の形態で市販されている。
【０００４】
舌下投与経路は、経口投与の初回通過代謝を回避することで、生物学的利用能を増加させ、舌下で摂取される場合に３５％および経口摂取されるならば＜２％である。しかしながら、舌下投与は、苦いまたは不快な味、同様に局所性麻酔効果、吐き気および頭痛によって誘発される舌／口腔粘膜の知覚麻痺に関連する。さらに、舌下投薬した直後に摂食、飲水および喫煙することは許可されていない。これらの不便さは、患者コンプライアンスの低減、および不適切な投与、例えば用量低減、用量飛び越し、不規則な薬物摂取、または意図されたアセナピン摂取からの完全な離脱に至ることがある。舌下投与は、その上、施設に収容された精神医学患者をモニタリングすることが難しく、嚥下が難しい小児、高齢および他の患者に、または自ら薬物療法を受けられない人々に適当でないことがある。
【０００５】
舌下投与に続いて、アセナピンは、０．５時間から１．５時間内に発生するピーク血中血漿濃度で急速に吸収され、数時間の半減期、続いて、約１日以上のより長い末端処分半減期を有する急速な初期分布相を有する２区画薬物動態を（治療用量で）呈する。血中血漿濃度は、したがって、ある特定の程度の増減を呈し、定常状態でさえ、投与の約１時間後にピーク、続いて、次の投与の直前に低いポイントをもたらす濃度減少を有する。相対的に急速な濃度減少は、特に慢性状態において、不十分な患者コンプライアンスと関連する複数の日用量（現在では１日２回）にも必然的に至る。
【０００６】
こうした増減は、活性物の拡張放出を提供することによってある程度２つの投与間の血漿濃度減少を防止するアセナピンの経皮投与によって回避または低減することができる。アセナピンの経皮送達は調査されてきたが、アセナピンの受動的経皮送達、特に長時間期間にわたる一定の放出は難題であると思われる。皮膚を介する経皮治療システム（ＴＴＳ）からの活性薬剤の受動的輸送は、経皮システムにおけるおよび皮膚の外表面上の活性薬剤の濃度と血流における濃度との間の濃度勾配に基づく駆動力を利用する。こうした受動的輸送は、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーションなどの能動的輸送手段を利用するＴＴＳと比較して、ＴＴＳの複雑性および投与の便利性の観点から有利である。現在まで、市販のアセナピンＴＴＳは入手可能でない。
【０００７】
したがって、当技術分野において、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムの必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在のアセナピン投与の上述の不利な点を克服するＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。
【０００９】
したがって、治療有効用量を達成するのに十分である浸透率を提供するアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。特に、治療有効用量を達成するのに十分である浸透率を提供するアセナピンの経皮投与のためのマトリックス型ＴＴＳを提供するのは、本発明の目的である。
【００１０】
製造のためのコストの観点から結果として有利である低複雑性のアセナピン含有層構造を有するアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供するのは、本発明のさらなる目的である。
【００１１】
長時間期間にわたる一定の放出が提供されるアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１２】
患者の皮膚への最大７日まで（例えば３．５日）の投与期間中、最大７日間まで治療有効量のアセナピンを提供する、連続的投与におけるアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１３】
アセナピン血中血漿濃度における増減が、特に定常状態において舌下投与と比較した場合に低減される、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することもまた、本発明の目的である。
【００１４】
サイズおよび厚さの観点から好都合な適用の必要に応じる、ならびに／または製造するのに容易でありコスト効果的である、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明の別の目的である。
【００１５】
アセナピンの生物学的利用能が改善された、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１６】
治療有効量のアセナピンが、患者の皮膚への１日の投与期間中、前記経皮治療システムによって１日間提供され、２４時間処置において１日１回のＴＴＳ交換を可能にする、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１７】
治療有効量のアセナピンが、患者の皮膚への３．５日の投与期間中、前記経皮治療システムによって３．５日間提供され、２４時間処置において週２回のＴＴＳ交換を可能にする、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１８】
治療有効量のアセナピンが、患者の皮膚への７日の投与期間中、前記経皮治療システムによって７日間提供され、２４時間処置において週１回のＴＴＳ交換を可能にする、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
これらの目的および他の目的は、第１の態様によると、アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記アセナピン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；および
Ｂ）アセナピン含有層；
を含み、経皮治療システムがシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システムに関する本発明によって達成される。
【００２０】
第２の態様によると、本発明は、アセナピン含有層を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記アセナピン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層
１．アセナピン；および
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む経皮治療システムに関する。
【００２１】
第３の態様によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層：
１．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の４％から１０％の量で、遊離塩基の形態にて含まれるアセナピン；および
２．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の９０％から９６％の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤；
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、９０ｇ／ｍ２から１６０ｇ／ｍ２を範囲とする、経皮治療システムに関する。
【００２２】
第４の態様によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層：
１．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の１０％から１７％の量で、遊離塩基の形態にて含まれるアセナピン；および
２．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の８３％から９０％の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤；
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、９０ｇ／ｍ２から１６０ｇ／ｍ２を範囲とする、経皮治療システムに関する。
【００２３】
なお別の態様によると、本発明は：
１）少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、本発明による経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスに関する。
【００２４】
定義
この発明の意味内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性薬剤（例えば、アセナピン）が経皮送達を介して体循環に投与されるシステムを指し、場合により存在する剥離ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用される全体的な個々の投薬単位を指し、これは、活性薬剤含有層構造中に治療有効量の活性薬剤、および場合により活性薬剤含有層構造の上部に追加の接着剤オーバーレイを含む。活性薬剤含有層構造は、剥離ライナー（剥脱可能な保護層）上に位置することができ、したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。この発明の意味内で、「ＴＴＳ」という用語は、特に、例えばイオントフォレーシスまたはマイクロポレーションを介して能動的送達を排除する経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムは、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）または経皮送達システム（ＴＤＳ）と称することもある。
【００２５】
この発明の意味内で、「アセナピン含有層構造」という用語は、治療有効量のアセナピンを含有する層構造を指し、バッキング層および少なくとも１つの活性薬剤含有層を含む。好ましくは、アセナピン含有層構造は、アセナピン含有自己接着性層構造である。
【００２６】
この発明の意味内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与されるならば、前に定義されている長時間期間（例えば１日、３．５日および７日）にわたって１日２回５ｍｇの舌下アセナピンの定常状態投与で得られる血中レベルと比較した場合に同様の範囲（例えば、ＡＵＣとして測定される場合の約１０％から約１０００％）のアセナピン血中レベルを提供するのに十分なＴＴＳ中のアセナピンの定量を指す。ＴＴＳは通常、皮膚および体循環に実際に提供されるよりも多くの活性物を該システムに含有する。この過剰量の活性薬剤は、通常、ＴＴＳから体循環への送達のための十分な駆動力を提供するために必要である。
【００２７】
この発明の意味内で、「活性物」および「活性薬剤」などという用語、同様に「アセナピン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的および形態学的形態ならびに物理的状態におけるアセナピンを指す。これらの形態としては、限定せずに、それの遊離塩基形態におけるアセナピン、プロトン化または部分的にプロトン化されたアセナピン、アセナピン塩、共結晶、および特に、無機酸または有機酸の添加によって形成される酸付加塩、例えばアセナピン塩酸塩またはマレイン酸塩アセナピン、溶媒和物、水和物、クラスレート、複合体など、同様にミクロン化、結晶性および／または非晶質であってよい粒子の形態におけるアセナピン、ならびに前に記述の形態の任意の混合物が挙げられる。アセナピンは、溶媒などの媒体に含有される場合、溶解もしくは分散させるまたは一部溶解および一部分散させることができる。
【００２８】
アセナピンが、ＴＴＳの製造において特別な形態で使用されると記述されている場合、これは、最終のＴＴＳにおいて、この形態のアセナピンとアセナピン含有層構造、例えば塩形成または複合体化の他の成分との間の相互作用を排除しない。これは、アセナピンがそれの遊離塩基形態で含まれていても、それがプロトン化もしくは部分的にプロトン化された形態でもしくは酸付加塩の形態で最終のＴＴＳ中に存在することができること、またはそれが塩の形態で含まれているならば、その一部は最終のＴＴＳにおいて遊離塩基として存在することができることを意味する。別段に表示されていない限り、特に、層構造におけるアセナピンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるアセナピンの量に関連し、遊離塩基の形態におけるアセナピンに基づいて算出される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２８．６ｍｇに等しい）のアセナピン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（４０．２ｍｇに等しい）のマレイン酸アセナピンが製造中にＴＴＳに含まれる場合、層構造におけるアセナピンの量は、本発明の意味内で、両方の場合０．１ｍｍｏｌまたは２８．６ｍｇである。
【００２９】
ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるアセナピン出発材料は、粒子の形態であってよい。アセナピンは、例えば、粒子の形態で活性薬剤含有層構造に存在するおよび／または溶解させることができる。
【００３０】
この発明の意味内で、「粒子」という用語は、個々の粒子を含む固体の粒子状材料であって、寸法が材料と比較して無視できる粒子状材料を指す。特に、粒子は、非晶質および結晶性の材料を含めて、プラスチック／変形可能な固体を含めた固体である。
【００３１】
この発明の意味内で、「分散させること」という用語は、出発材料（例えばアセナピン）が全体的に溶解されていない工程または工程の組合せを指す。本発明の意味における分散させることは、出発材料の可溶性（例えば、コーティング組成物におけるアセナピンの可溶性）に依存して、出発材料（例えばアセナピン粒子）の一部の溶解を含む。
【００３２】
活性薬剤送達のためのＴＴＳの２つの主な型、即ちマトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳにおける活性薬剤の放出は、主に、活性薬剤それ自体を含めたマトリックスによって制御される。それとは対照的に、リザーバー型ＴＴＳは典型的に、活性薬剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。原則として、マトリックス型ＴＴＳも速度制御膜を含有することができる。しかしながら、マトリックス型ＴＴＳは、リザーバー型ＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が必要でないとともに用量ダンピングが膜破断により発生することがないという点において有利である。つまり、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造においてあまり複雑でなく、患者による使用に容易および好都合である。
【００３３】
この発明の意味内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、活性物がポリマー担体内で均質に溶解および／または分散されているシステムまたは構造、即ち、活性薬剤および場合により残りの成分でマトリックス層を形成するマトリックスを指す。こうしたシステムにおいて、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性薬剤の放出を制御する。好ましくは、マトリックス層は、自立するのに十分な密着を有しているので、他の層との間のシーリングが必要とされない。したがって、活性薬剤含有層は、本発明の一実施形態において、活性薬剤含有マトリックス層であってよく、ここで、活性薬剤は、ポリマーマトリックス内で均質に分布されている。ある特定の実施形態において、活性薬剤含有マトリックス層は、一緒に積層することができる２つの活性薬剤含有マトリックス層を含むことができる。マトリックス型ＴＴＳは、特に、活性物が圧力感受性接着剤マトリックス内に均質に溶解および／または分散されるシステムを指す「接着剤中薬物」型ＴＴＳの形態であってよい。これに関連して、活性薬剤含有マトリックス層は、活性薬剤含有感圧接着剤層または活性薬剤含有感圧接着剤マトリックス層と称することもできる。重合性ゲル、例えばヒドロゲル内に溶解および／または分散させた活性薬剤を含むＴＴＳは、本発明によるマトリックス型であるとも考えられる。
【００３４】
液体活性薬剤含有リザーバーを有するＴＴＳは、「リザーバー型ＴＴＳ」という用語によって言及される。こうしたシステムにおいて、活性薬剤の放出は、好ましくは速度制御膜によって制御される。特に、リザーバーは、バッキング層と速度制御膜との間に密閉されている。したがって、活性薬剤含有層は、一実施形態において、好ましくは活性薬剤を含む液体リザーバーを含む活性薬剤含有リザーバー層であってよい。さらに、リザーバー型ＴＴＳは、典型的に、皮膚接触層を追加的に含み、ここで、リザーバー層および皮膚接触層は、速度制御膜によって分離することができる。リザーバー層において、活性薬剤は、好ましくは、エタノールもしくは水などの溶媒中またはシリコーン油中に溶解されている。皮膚接触層は、典型的に、接着特性を有する。
【００３５】
リザーバー型ＴＴＳは、本発明の意味内でマトリックス型であると理解されるべきでない。しかしながら、薬物輸送および薬物送達の概念において均質の単相マトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳと異なるマトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳの混合形態であると当技術分野において考えられているマイクロリザーバーＴＴＳ（外部ポリマー相中に分散された内部の活性物含有相の堆積物（例えば、球体、液滴）を有する二相系）は、本発明の意味内でマトリックス型であると考えられる。マイクロリザーバー液滴の大きさは、必要とされる検出限界に依存して１０倍から４００倍の間の増大率で、異なる位置にてマイクロリザーバーの写真を撮ることによる光学顕微鏡測定によって（例えば、カメラ、例えばＬｅｉｃａ  ＤＳＣ３２０を含めたＬｅｉｃａ  ＭＺ１６によって）決定することができる。マイクロリザーバーの大きさは、画像化分析ソフトウェアを使用することによって決定することができる。
【００３６】
この発明の意味内で、「アセナピン含有層」という用語は、活性薬剤を含有し、放出面積を提供する層を指す。該用語は、アセナピン含有マトリックス層およびアセナピン含有リザーバー層を包含する。アセナピン含有層がアセナピン含有マトリックス層であるならば、前記層は、マトリックス型ＴＴＳ中に存在する。ポリマーが圧力感受性接着剤であるならば、マトリックス層はＴＴＳの接着剤層を表すこともできるので、追加の皮膚接触層は存在しない。代替として、追加の皮膚接触層が接着剤層として存在することができる、および／または接着剤オーバーレイが提供される。追加の皮膚接触層は、典型的に、それが活性薬剤フリーであるように製造される。しかしながら、濃度勾配により、活性薬剤は、平衡が達せられるまで時間をかけてマトリックス層から追加の皮膚接触層へ移動する。追加の皮膚接触層は、アセナピン含有マトリックス層上に存在することができ、または膜、好ましくは速度制御膜によってアセナピン含有マトリックス層から分離することができる。好ましくは、アセナピン含有マトリックス層は、十分な接着特性を有することで、追加の皮膚接触層は存在しない。アセナピン含有層がアセナピン含有リザーバー層であるならば、前記層はリザーバー型ＴＴＳ中に存在し、該層は、液体リザーバー中にアセナピンを含む。加えて、追加の皮膚接触層は、好ましくは、接着特性を提供するために存在する。好ましくは、速度制御膜は、追加の皮膚接触層からリザーバー層を分離する。追加の皮膚接触層は、それが活性薬剤フリーまたは活性薬剤含有であるように製造することができる。追加の皮膚接触層が活性薬剤フリーであるならば、活性薬剤は、平衡が達せられるまで時間をかけてリザーバー層から皮膚接触層へ濃度勾配により移動する。追加的に、接着剤オーバーレイが提供されることがある。
【００３７】
本明細書で使用される場合、アセナピン含有層は、好ましくはアセナピン含有マトリックス層であり、それは、最終の固化層に言及される。好ましくは、アセナピン含有マトリックス層は、本明細書に記載されている通り、溶媒含有コーティング組成物をコーティングおよび乾燥させた後に得られる。代替として、アセナピン含有マトリックス層は、溶融コーティングおよび冷却した後に得られる。アセナピン含有マトリックス層は、所望の面積重量を提供するために同じ組成物の２つ以上のこうした固化層（例えば、乾燥または冷却させた層）を積層することによって製造することもできる。マトリックス層は自己接着性である（感圧接着剤マトリックス層の形態で）、またはＴＴＳは、十分な粘着を提供するために感圧接着剤の追加の皮膚接触層を含むことができる。好ましくは、マトリックス層は感圧接着剤マトリックス層である。場合により、接着剤オーバーレイは存在することができる。
【００３８】
この発明の意味内で、「圧力感受性接着剤」（「ＰＳＡ」とも省略される）という用語は、特に指圧を用いて接着し、恒久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべきである材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触している場合、「自己接着性」であり、即ち、皮膚への接着を提供するので、典型的に、皮膚上の固定のためのさらなる助剤は必要とされない。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックス層の形態でまたは追加層の形態で提供することができる、皮膚接触のための感圧接着剤層、即ち感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイもまた、接着を向上させるために用いることができる。圧力感受性接着剤の圧力感受性接着剤特性は、使用されるポリマーまたはポリマー組成物に依存する。
【００３９】
この発明の意味内で、「シリコーンアクリルハイブリッドポリマー」という用語は、シリコーン亜種およびアクリレート亜種の繰り返し単位を含めた重合生成物を指す。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、したがって、シリコーン相およびアクリル相を含む。「シリコーンアクリルハイブリッド」という用語は、シリコーンベースの亜種およびアクリレートベースの亜種の単純なブレンド以上のものを示すと意図される。代わりに、該用語は、一緒に重合されたシリコーンベースの亜種およびアクリレートベースの亜種を含む重合ハイブリッド種を示す。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレートおよびアクリルのという用語が一般に、本発明において使用されるハイブリッドポリマーの文脈において相互交換可能に使用されるので、「シリコーンアクリレートハイブリッドポリマー」と称することもできる。
【００４０】
この発明の意味内で、「シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤」という用語は、圧力感受性接着剤の形態におけるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを指す。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、例えば、ＥＰ２５９９８４７およびＷＯ２０１６／１３０４０８に記載されている。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤の例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（７−６１０Ｘおよび７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２  酢酸エチルベース）によってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造および供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００および７−６３００が挙げられる。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡが供給される溶媒に依存して、シリコーンまたはアクリル連続外相および対応する不連続内相を提供するシリコーン相およびアクリル相の配列は異なることが見出された。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡがｎ−ヘプタン中で供給されるならば、組成物は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物が酢酸エチル中で供給されるならば、組成物は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する。
【００４１】
この発明の意味内で、「非ハイブリッドポリマー」という用語は、ハイブリッド種を含まないポリマーに対して同義的に使用される。好ましくは、非ハイブリッドポリマーは、圧力感受性接着剤（例えば、シリコーンベースまたはアクリレートベースの圧力感受性接着剤）である。
【００４２】
この発明の意味内で、「アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物」という用語は、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するシリコーン樹脂、シリコーンポリマー、およびケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基およびメタクリレート官能基の両方を含むことができると理解されるべきである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、活性薬剤含有マトリックス層は、少なくとも１種のポリマー中に堆積物（特に、液滴）の形態で分散させる活性薬剤−溶媒混合物を形成するため、少なくとも１種のポリマー中に溶解もしくは分散させた活性薬剤を含有するまたは溶媒中に溶解させた活性薬剤を含有する層である。好ましくは、少なくとも１種のポリマーは、ポリマーベースの圧力感受性接着剤（例えば、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤）である。この発明の意味内で、「圧力感受性接着剤層」という用語は、溶媒をフィルム上にコーティングおよび蒸発させた後に溶媒含有接着剤コーティング組成物から得られた圧力感受性接着剤層を指す。
【００４４】
この発明の意味内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触する活性薬剤含有層構造に含まれている層を指す。これは、活性薬剤含有層であり得る。ＴＴＳが追加の皮膚接触層を含む場合、活性薬剤含有層構造の他の層は、皮膚と接触せず、自己接着特性を必ずしも有していない。上記で概説されている通り、活性薬剤含有層に付着されている追加の皮膚接触層は、時間をかけて活性薬剤の一部を吸収することができる。追加の皮膚接触層は、付着を増強するために使用することができる。追加の皮膚接触層および活性薬剤含有層の大きさは、通常、同延であり、放出面積に対応する。しかしながら、追加の皮膚接触層の面積は、活性薬剤含有層の面積よりも大きいこともある。こうした場合において、放出面積はまた、活性薬剤含有層の面積を指す。
【００４５】
この発明の意味内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ２で提供される、特定の層の、例えばアセナピン含有層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造変動により±１０％、好ましくは±７．５％の誤差を受ける。
【００４６】
別段に示されていない限り、「％」は、重量％を指す。
【００４７】
この発明の意味内で、「ポリマー」という用語は、１種またはそれ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、モノマーの１つの型からなるホモポリマー、およびモノマーの２つ以上の型からなるコポリマーを含む。ポリマーは、コポリマー、例えば交互コポリマー、統計コポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーの場合における任意のモノマー配列の、線状ポリマー、スターポリマー、コームポリマー、ブラシポリマーなど任意の構築物であってよい。最小分子量は、ポリマー型に依存して変動し、当技術者に知られている。ポリマーは、例えば、２０００ダルトン超、好ましくは５０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有することができる。それに応じて、２０００ダルトン未満、好ましくは５０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。
【００４８】
この発明の意味内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー内に含有される官能性基を架橋することができる物質を指す。
【００４９】
この発明の意味内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性薬剤がなく、活性薬剤含有構造よりも面積が大きく、皮膚に接着する追加の面積を提供するが活性薬剤の放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それによって、それはＴＴＳの全体的接着特性を増強する。接着剤オーバーレイは、閉塞または非閉塞特性を提供することができるバッキング層および接着剤層を含む。好ましくは、接着剤オーバーレイのバッキング層は、非閉塞特性を提供する。
【００５０】
この発明の意味内で、「バッキング層」という用語は、活性薬剤含有層を支持する層または接着剤オーバーレイのバッキング物を形成する層を指す。ＴＴＳにおける少なくとも１つのバッキング層、および通常、活性薬剤含有層のバッキング層は、貯蔵および投与の期間中、該層に含有される活性薬剤に対して実質的に不浸透性であり、規制要件に従って活性損失または相互汚染を防止する。好ましくは、バッキング層は閉塞性でもあり、水および水蒸気に対して実質的に不浸透性であることを意味する。バッキング層のための適当な材料としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、およびその混合物が挙げられる。適当なバッキング層は、したがって、例えばＰＥＴラミネート、ＥＶＡ−ＰＥＴラミネートおよびＰＥ−ＰＥＴラミネートである。その上適当なのは、織成または不織のバッキング材料である。
【００５１】
本発明によるＴＴＳは、インビトロ皮膚浸透試験において測定される場合のある特定のパラメータを特徴とすることができる。
【００５２】
インビトロ浸透試験は、Ｆｒａｎｚ拡散細胞において、ヒトまたは動物の皮膚を用いて、好ましくは８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、ならびにレセプター媒体が、例えば、６０ｖｏｌ−％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０ｖｏｌ−％ジプロピレングリコールおよび１０ｖｏｌ−％アセトニトリルを含有することができるように最大４０ｖｏｌ−％の有機溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００の添加の有無におけるリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）をレセプター媒体として用いて行われる。
【００５３】
別段に示されていない場合、インビトロ浸透試験は、８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、およびレセプター媒体（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５を用いて行われる。レセプター媒体に浸透させた活性物の量は、サンプル体積を採取することによってＵＶ光度検出器を用いて検証ＨＰＬＣ方法を使用して規則的な間隔で決定される。レセプター媒体は、サンプル体積を採取する時に新鮮な培地によって完全にまたは部分的に置き換えられ、浸透された活性物の測定量は、２つの最後のサンプル採取点の間に浸透された量に関連し、それまでに浸透された総量に関連しない。
【００５４】
したがって、この発明の意味内で、「浸透量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２で提供され、ある特定の経過時間でサンプル間隔において浸透される活性物の量に関する。例えば、レセプター媒体に浸透される活性物の量が例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定されている、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、活性物の「浸透量」は、例えば８時間目から１２時間目のサンプル間隔で与えることができ、１２時間目での測定に対応し、ここで、レセプター媒体は、８時間目に完全に交換されている。
【００５５】
浸透量は、ある特定の時点で浸透された活性物の累積量に対応する「累積浸透量」として示すこともできる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の活性物の「累積浸透量」は、０時間目から２時間目、２時間目から４時間目、４時間目から８時間目、および８時間目から１２時間目の浸透量の和に対応する。
【００５６】
この発明の意味内で、ある特定の経過時間でのある特定のサンプル間隔についての「皮膚浸透率」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２−ｈｒで提供され、前記サンプル間隔の時間で割られた、μｇ／ｃｍ２で上に記載されている通りのインビトロ浸透試験によって測定された前記サンプル間隔における浸透量から算出される。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の「皮膚浸透率」は、４時間で割られた８時間目から１２時間目のサンプル間隔における浸透量として算出される。
【００５７】
「累積皮膚浸透率」は、累積浸透量を経過時間で割ることによってそれぞれの累積浸透量から算出することができる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の「累積皮膚浸透率」は、１２時間で割られた１２時間目についての累積浸透量（上記を参照されたい）として算出される。
【００５８】
この発明の意味内で、「浸透量」および「皮膚浸透率」（同様に「累積浸透量」および「累積皮膚浸透率」）という上記パラメータは、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つのインビトロ浸透試験実験から算出された平均値を指す。別段に示されていない場合、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：
【数１】
2020525545.tif 000003
（式中、ｎはサンプルサイズであり、｛ｘ１、ｘ２、・・・ｘｎ｝は観察値であり、
【数２】
2020525545.tif 000004
は観察値の平均値である）
を使用して算出された補正サンプル標準偏差を指す。
【００５９】
本発明によるＴＴＳは、インビボ臨床研究において測定された通りのある特定のパラメータを特徴とすることもできる。
【００６０】
この発明の意味内で、「平均放出速度」というパラメータは、活性薬剤がヒト皮膚を介して体循環に放出される投与期間（例えば１日から７日）にわたるμｇ／ｈｒまたはｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床研究における前記投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づいている。
【００６１】
この発明の意味内で、「長時間期間」という用語は、少なくとももしくは約２４時間、少なくとももしくは約４８時間、少なくとももしくは約８４時間、少なくとももしくは約１６８時間、少なくとももしくは約１日、少なくとももしくは約３．５日、もしくは少なくとももしくは約７日の期間、または約２４時間から約１６８時間、もしくは１日から７日（単数または複数）、もしくは約２４時間から約８４時間、もしくは１日から３．５日（単数または複数）の期間に関する。
【００６２】
連続的な薬物処置について、薬物投与の頻度は、好ましくは、治療的に有効な血中血漿濃度を維持するように十分高く保持される。言い換えると、投薬間隔とも呼ばれる２つの剤形投与の間の間隔は、適宜適応される必要がある。本発明の意味内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続したＴＴＳ投与の間の時間期間、即ち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続した時点の間の間隔を指す。一旦適用されると、ＴＴＳは通常、全的的な投薬間隔の間、患者の皮膚上に維持され、投薬間隔の終わりに除去されるだけであり、この時点で、新たなＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が１６８時間または７日であるならば、ＴＴＳは、１６８時間または７日の間、患者の皮膚に適用および維持される。１６８時間または７日後、ＴＴＳは皮膚から除去され、新たなＴＴＳが適用される。したがって、１６８時間または７日の投薬間隔は、２４時間処置における週１回ＴＴＳ交換モードを可能にする。
【００６３】
この発明の意味内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室において室内で見出される非変更温度を指し、通常１５℃から３５℃、好ましくは約１８℃から２５℃内にある。
【００６４】
この発明の意味内で、「患者」という用語は、処置の必要を示唆する特別な症状（単数または複数）の臨床病態を表している、状態について防止的または予防的に処置される対象または処置されるべき状態と診断された対象を指す。
【００６５】
この発明の意味内で、「薬物動態学的パラメータ」という用語は、例えば、健康なヒト対象への活性薬剤含有ＴＴＳ、例えばアセナピンＴＴＳの単一用量、多用量または定常状態投与によって、臨床研究において得られた血中血漿曲線、例えばＣｍａｘ、ＣｔおよびＡＵＣｔ１−ｔ２を記載するパラメータを指す。個々の対象の薬物動態学的パラメータは、算術平均および相乗平均、例えば平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔおよび平均ＡＵＣＩＮＦ、ならびに追加の統計、例えばそれぞれの標準偏差および標準誤差、最小値、最大値、および値のリストがランク付けされる場合の中心値（中央）を使用して要約される。本発明の文脈において、薬物動態学的パラメータ、例えばＣｍａｘ、ＣｔおよびＡＵＣｔ１−ｔ２は、別段に示されていない限り、相乗平均値を指す。臨床研究におけるある特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値は、研究毎にある程度変動することは除外できない。研究間の絶対平均値の比較を可能にするため、参照製剤、例えば将来において、本発明に基づく任意の生成物は、内部標準として使用することができる。早期および後期の研究におけるそれぞれの参照生成物の放出面積当たりのＡＵＣの比較は、研究毎の差異を考慮するための補正因子を得るために使用することができる。
【００６６】
本発明による臨床研究は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ならびに全ての適用可能な現地の優良臨床試験基準（ＧＣＰ）および規制に完全に遵守して行われる研究を指す。
【００６７】
この発明の意味内で、「健康なヒト対象」という用語は、５５ｋｇから１００ｋｇを範囲とする体重および１８から２９．４を範囲とする肥満度指数（ＢＭＩ）ならびに正常の生理学的パラメータ、例えば血圧などを有する男性または女性の対象を指す。本発明の目的のための健康なヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づくとともに従う包含および除外基準に従って選択される。
【００６８】
この発明の意味内で、「対象集団」という用語は、少なくとも５人、好ましくは少なくとも１０人の個々の健康なヒト対象を指す。
【００６９】
この発明の意味内で、「相乗平均」という用語は、元のスケールに逆変換された対数変換データの平均を指す。
【００７０】
この発明の意味内で、「算術平均」という用語は、観察の合計数で割られた観察の全ての値の和を指す。
【００７１】
この発明の意味内で、「ＡＵＣ」というパラメータは、血漿濃度−時間曲線下の面積に対応する。ＡＵＣ値は、合計で血液循環に吸収された活性薬剤の量に比例し、それゆえ、生物学的利用能についての尺度である。
【００７２】
この発明の意味内で、「ＡＵＣｔ１−ｔ２」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）ｈｒで提供され、時間ｔ１からｔ２の血漿濃度−時間曲線下の面積に関し、別段に表示されていない限り線形台形方法によって算出される。他の算出方法は、例えば、対数的および線形的対数台形方法である。
【００７３】
この発明の意味内で、「Ｃｍａｘ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、活性薬剤の最大観察血中血漿濃度に関連する。
【００７４】
この発明の意味内で、「Ｃｔ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、ｔ時間目に観察された活性薬剤の血中血漿濃度に関連する。
【００７５】
この発明の意味内で、「ｔｍａｘ」というパラメータは、ｈｒで提供され、Ｃｍａｘ値が達せられる時点に関連する。言い換えると、ｔｍａｘは、最大観察血漿濃度の時点である。
【００７６】
この発明の意味内で、「平均血漿濃度」という用語は、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、各時点での、活性薬剤、例えばアセナピンの個々の血漿濃度の平均である。
【００７７】
この発明の意味内で、「コーティング組成物」という用語は、溶媒中にマトリックス層の全ての構成成分を含む組成物を指し、これは、バッキング層または剥離ライナーにコーティングされることで、乾燥にてマトリックス層を形成することができる。
【００７８】
この発明の意味内で、「感圧接着剤組成物」という用語は、少なくとも溶媒（例えばｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル）との混合物中における感圧接着剤を指す。
【００７９】
この発明の意味内で、「溶解する」という用語は、清澄であるとともに裸眼に見えるようないずれの粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
【００８０】
この発明の意味内で、「溶媒」という用語は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエンおよびその混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１ａ】０時間目から７２時間目の間の、実施例１ａ、実施例１ｂおよび参照例１ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図１ｂ】７２時間後の、実施例１ａ、実施例１ｂおよび参照例１ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。
【図２ａ】０時間目から７２時間目の間の、実施例２ａおよび参照例２ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図２ｂ】７２時間後の、実施例２ａおよび参照例２ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。
【図３ａ】０時間目から７２時間目の間の、実施例３ａおよび参照例３ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図３ｂ】０時間目から１６８時間目の間の、実施例３ａおよび参照例３ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図３ｃ】７２時間後および１６８時間後の、実施例３ａおよび参照例３ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。
【図４ａ】０時間目から７２時間目の間の、実施例４ａおよび参照例４ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図４ｂ】０時間目から１６８時間目の間の、実施例４ａおよび参照例４ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図４ｃ】７２時間および１６８時間後の、実施例４ａおよび参照例４ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。
【図４ｄ】０時間目から９６時間目の間の、実施例４ａおよび参照例４ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン血中血漿濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
ＴＴＳ構造
本発明は、アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。
【００８３】
アセナピン含有層構造は、特に、治療有効量のアセナピンを含有することができる。
【００８４】
本発明によると、経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーも含み、アセナピン含有層構造は、Ａ）バッキング層およびＢ）アセナピン含有層を含む。
【００８５】
したがって、第１の態様において、本発明は、アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記アセナピン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；および
Ｂ）アセナピン含有層；
を含み、
経皮治療システムがシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システムに関する。
【００８６】
バッキング層は、特に、実質的にアセナピン不浸透性である。
【００８７】
好ましくは、アセナピン含有層構造は、アセナピン含有自己接着性層構造である。したがって、本発明によるアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムは、好ましくは、アセナピン含有自己接着性層構造を含み、こうしたアセナピン含有自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含むまたは含まないことがあるが、好ましくは、アセナピン含有層それ自体は自己接着性であるので、追加の皮膚接触層は必要とされず、好ましくは存在しない。特に好ましくは、経皮治療システムに存在するシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アセナピン含有自己接着性層構造に、いっそう好ましくはアセナピン含有層に存在し、自己接着特性を提供する。
【００８８】
本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳまたはリザーバー型ＴＴＳであり得る。好ましくは、本発明によるＴＴＳはマトリックス型ＴＴＳである。
【００８９】
本発明によるこうしたマトリックス型ＴＴＳにおいて、アセナピンは、ポリマー担体、即ち、アセナピンおよび場合により残りの成分とともにマトリックス層を形成するマトリックス内に均質に溶解および／または分散されている。したがって、こうした実施形態において、アセナピン含有層は、アセナピン含有マトリックス層である。アセナピン含有層構造は、追加の皮膚接触層を含むまたは含まないことがあるが、アセナピン含有マトリックス層は、追加の皮膚接触層が必要とされず、好ましくは存在しないように、自己接着性であることが好ましい。アセナピン含有マトリックス層が、実質的に同じ組成物である２つのアセナピン含有マトリックス層を一緒に積層することによって調製されるならば、結果として得られた二重層は、１つのアセナピン含有マトリックス層とみなされるべきである。
【００９０】
本発明によるリザーバー型ＴＴＳにおいて、アセナピン含有リザーバーは、バッキング層と速度制御膜との間に密閉されている。したがって、アセナピン含有層は、アセナピンを含む液体リザーバーを好ましくは含むアセナピン含有リザーバー層である。リザーバー型ＴＴＳは、典型的に、皮膚接触層を追加として含み、ここで、リザーバー層および皮膚接触層は、好ましくは、速度制御膜によって分離されている。
【００９１】
特定の実施形態において、例えば上記で概説されている通り、本発明によるアセナピン含有層構造は、追加の皮膚接触層を含むまたは含まない。追加の皮膚接触層は、好ましくは自己接着性であり、投与中にアセナピン含有層構造と患者の皮膚との間の接着を提供する。
【００９２】
こうした実施形態において、アセナピン含有層構造は、アセナピン含有層と追加の皮膚接触層との間に位置される膜を含むまたは含まないことがあり、ここで、膜は、好ましくは速度制御膜である。
【００９３】
アセナピン含有層は、バッキング層に直接付着されるので、バッキング層とアセナピン含有層との間に追加層がないことがさらに好ましい。その結果として、例えば製造のためのコストの観点から有利である低複雑性の層構造が得られる。
【００９４】
特に、アセナピン含有層構造は３つ以下の層を含み、好ましくは、２つの層、即ちバッキング層およびアセナピン含有層のみを含むことが好ましい。次いで、投与中のアセナピン含有層構造と患者の皮膚との間の十分な接着は、好ましくはアセナピン含有圧力感受性接着剤層であるアセナピン含有層によって提供される。
【００９５】
ＴＴＳの自己接着特性は、ＴＴＳに、好ましくはアセナピン含有層構造に、より好ましくはアセナピン含有層、最も好ましいのはアセナピン含有マトリックス層に存在するシリコーンアクリルハイブリッドポリマーによって好ましくは提供される。したがって、本発明の好ましい実施形態において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である。本発明によるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細は、下記でさらに提供されている。
【００９６】
本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含むことができる。この接着剤オーバーレイは、特に、アセナピン含有層構造よりも大きく、全体的な経皮治療システムの接着特性を増強するためにそこに付着されている。前記接着剤オーバーレイは、バッキング層および接着剤層も含む。前記接着剤オーバーレイの面積は、ＴＴＳの全体的サイズを増やすが、放出面積を増やさない。接着剤オーバーレイは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、アクリルポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、およびその混合物の群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、アセナピン含有自己接着性層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一または異なっていてよい。
【００９７】
アセナピン含有自己接着性層構造などの本発明によるアセナピン含有層構造は、通常、剥脱可能な保護層（剥離ライナー）上に位置され、それは患者の皮膚の表面に適用される直前にここから除去される。したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。このやり方で保護されたＴＴＳは、通常、ブリスターパックまたは継ぎ目密閉パウチに貯蔵される。包装は、子供に安全および／または高齢者に優しくあり得る。
【００９８】
アセナピン含有層
より詳細に上記で概説されている通り、本発明の第１の態様によるＴＴＳは、バッキング層およびアセナピン含有層を含むアセナピン含有層構造を含み、ここで、ＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【００９９】
好ましい実施形態において、アセナピン含有層は：
１．アセナピン；および
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む。
【０１００】
上記で概説されている通り、本発明の好ましい一実施形態において、アセナピン含有層はアセナピン含有マトリックス層であり、好ましくは圧力感受性接着剤層である。こうしたアセナピン含有マトリックス層において、アセナピンは、ポリマーマトリックス内に均質に分布される。ポリマーマトリックスは、好ましくはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。したがって、本発明によると、アセナピン含有マトリックス層はアセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含むことが好ましい。
【０１０１】
上記で概説されている通り、アセナピン含有層構造は、好ましくは、アセナピン含有自己接着性層構造である。したがって、アセナピン含有層は、アセナピン含有圧力感受性接着剤層、より好ましくはアセナピン含有圧力感受性接着剤マトリックス層であるのが好ましい。
【０１０２】
ある特定の駆動力を維持し、したがって十分な皮膚浸透を達成するために、アセナピン含有層におけるアセナピン量および濃度は、好ましくは、ある特定のレベルで保持される。したがって、本発明の好ましい実施形態において、アセナピン含有層は、少なくとも０．１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは少なくとも０．３０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも０．５０ｍｇ／ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも０．６０ｍｇ／ｃｍ２のアセナピンを含有する。他方で、アセナピン含有層は、特に、４．０ｍｇ／ｃｍ２未満、３．２ｍｇ／ｃｍ２未満、２．４ｍｇ／ｃｍ２未満または１．７ｍｇ／ｃｍ２未満のアセナピンを含有することができる。本発明の特定の他の実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンの量は、アセナピン含有層の２％から２５％、好ましくは３％から２０％、より好ましくは４％から１５％を範囲とする
【０１０３】
本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有層の面積重量は、５０ｇ／ｍ２から２３０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１９０ｇ／ｍ２、最も好ましくは９０ｇ／ｍ２から１５０ｇ／ｍ２を範囲とする。
【０１０４】
理論によって束縛されることを望むことなく、良好なインビトロ皮膚浸透など本発明によるＴＴＳの有利な特色は、とりわけ、ＴＴＳに含有されるアセナピンの量によって達成され、これは、アセナピン含有マトリックス層などのアセナピン含有層の濃度および／または面積重量を調整することによって双方向で制御することができると思われる。
【０１０５】
上記で概説されている通り、アセナピン含有層は、好ましくは、１．アセナピンおよび２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。こうした実施形態において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの量は、特に、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、より好ましくは８０重量％から９８重量％を範囲とすることができる。
【０１０６】
アセナピン含有層は、非ハイブリッドポリマーを含むこともでき、ここで、非ハイブリッドポリマーは、好ましくは、非ハイブリッド圧力感受性接着剤であり、非ハイブリッドポリマーは、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される。任意選択の非ハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細は、下記でさらに提供されている。
【０１０７】
アセナピン含有層は、したがって、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーおよび／または非ハイブリッドポリマーを含むことができ、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーおよび非ハイブリッの両方ドポリマーの総量を指す総ポリマー含有量は、特に、アセナピン含有層の７０％から９８％、好ましくは８０％から９８％、より好ましくは８５％から９８％を範囲とすることができる。
【０１０８】
アセナピン含有層は、結晶化阻害剤、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、膜形成剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透エンハンサー、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含むこともできる。こうした賦形剤および添加剤についての詳細は、下記でさらに提供されている。
【０１０９】
前に記述されている通り、アセナピン含有層は、放出面積を提供する。本発明の好ましい実施形態において、放出面積は、５ｃｍ２から１００ｃｍ２、好ましくは１０ｃｍ２から８０ｃｍ２、より好ましくは１０ｃｍ２から６０ｃｍ２を範囲とする。
【０１１０】
アセナピン
本発明の経皮治療システムは、アセナピン、特に治療有効量のアセナピンを、アセナピン含有層構造に、即ちアセナピン含有層に含む。
【０１１１】
活性薬剤は、本発明によると、プロトン化された形態でまたは遊離塩基形態でＴＴＳに存在することができるが、遊離塩基形態が好ましい。
【０１１２】
したがって、ある特定の実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンは、遊離塩基の形態で含まれる。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、アセナピン含有層は、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる。さらなる実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる。
【０１１４】
特に、アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。
【０１１５】
アセナピン含有層におけるアセナピンは、完全に溶解させることができる、またはアセナピン含有層は、好ましくはアセナピン遊離塩基からなるアセナピン粒子を含有することができる。
【０１１６】
ＴＴＳにおけるアセナピンの総量は、放出される活性物の量にとって、および放出速度にとっても重要である。したがって、ある特定の好ましい実施形態において、ＴＴＳに含有されるアセナピンの量は、３ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは３ｍｇから２１ｍｇ、または１０ｍｇから８０ｍｇ、最も好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇ、または１５ｍｇから６０ｍｇを範囲とする。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、アセナピンは、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合に少なくとも９５％の、好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣで行うことができる。特に、ＨＰＬＣが均一濃度で行われるならば、以下の条件が使用される：
カラム：            オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．  ２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １２５ｍｍ×４．０ｍｍ；５μｍまたは同等のもの
移動相：            ＫＨ２ＰＯ４／メタノール／ＴＥＡ（４５：５５：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５±０．０５（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
勾配：              均一濃度
フラックス：        １．０ｍＬ
注入体積：          ３０μＬ
カラム温度：        ４０℃
波長：              ２２５ｎｍ、２７０ｎｍおよび３Ｄフィールド；評価は２７０ｎｍで行われる
実行時間：          １０分
さらに、ＨＰＬＣが勾配で行われるならば、以下の条件が使用される：
カラム：            オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．  ２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ＥＶＯ  １００ｍｍ×４．６ｍｍ；２．１μｍまたは同等のもの
移動相：            Ａ：０．０２ｍｏｌのＫＨ２ＰＯ４緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（７０：３０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）ｐＨ２．５まで調整
Ｂ：０．０２ｍｏｌのＫＨ２ＰＯ４緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（３０：７０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５まで調整（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
フラックス：        １．０ｍＬ
注入体積：          ３０μＬ
カラム温度：        ４０℃
波長：              ２２５ｎｍ、２７０ｎｍおよび３Ｄフィールド；評価は２２５ｎｍで行われる
実行時間：          ３２分
勾配プロファイル：  ０．００分：Ａ：１００％Ｂ：０％
１２．００分：Ａ：４０％      Ｂ：６０％
１８．００分：Ａ：０％        Ｂ：１００％
２７．００分：Ａ：０％        Ｂ：１００％
２７．０１分：Ａ：１００％    Ｂ：０％
３２．００分：Ａ：１００％    Ｂ：０％
【０１１８】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
本発明によるＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、一緒に重合されているシリコーンベースの亜種およびアクリレートベースの亜種を含む重合ハイブリッド種を含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、したがって、シリコーン相およびアクリル相を含む。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である。
【０１１９】
シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、通常、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルのような溶媒中で供給および使用される。圧力感受性接着剤の固形分は、通常、３０％から８０％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって修飾することができることを承知している。
【０１２０】
好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤におけるシリコーン対アクリレートの重量比は、５：９５から９５：５、または２０：８０から８０：２０、より好ましくは４０：６０から６０：４０であり、最も好ましくは、シリコーン対アクリレートの比は約５０：５０である。５０：５０のシリコーン対アクリレートの重量比を有する適当なシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによって酢酸エチル中で供給される市販のシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤７−６１０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０、および７−６３０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０である。
【０１２１】
本発明による好ましいシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、２５℃および酢酸エチル中約５０％の固形分で、好ましくは５０ＲＰＭでスピンドル番号５が備えられているブルックフィールドＲＶＴ粘度計を使用して測定された場合の約４００ｃＰ超、もしくは約５００ｃＰから約３，５００ｃＰ、特に約１，０００ｃＰから約３，０００ｃＰ、より好ましいのは約１，２００ｃＰから約１，８００、最も好ましいのは約１，５００ｃＰ、または代替として、より好ましいのは約２，２００ｃＰから約２，８００ｃＰ、もしくは最も好ましいのは約２，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする。
【０１２２】
これらのシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、０．１ｒａｄ／ｓにて３０℃で、好ましくはレオメーターに８ｍｍのプレートおよびゼロとされたギャップが備えられているＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定される場合の約１．０ｅ９ポアズ未満、もしくは約１．０ｅ５ポアズから約９．０ｅ８ポアズ、もしくはより好ましいのは約９．０ｅ５ポアズから約１．０ｅ７ポアズ、もしくは最も好ましいのは約４．０ｅ６ポアズ、または代替として、より好ましいのは約２．０ｅ６ポアズから約９．０ｅ７ポアズ、もしくは最も好ましいのは約１．０ｅ７ポアズの複素粘度も特徴とすることができる。
【０１２３】
Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用してレオロジー的挙動を測定するためのサンプルを調製するため、２グラムから３グラムの間の接着剤溶液は、ＳＣＯＴＣＨ−ＰＡＫ  １０２２フルオロポリマー剥離ライナー上に注がれ、環境条件下で６０分間放置される。接着剤の基本的に溶媒フリーのフィルムを達成するため、それらは、オーブン中に１１０℃＋／−１０℃で６０分間置かれる。オーブンから除去し、室温に平衡化させた後、フィルムは、剥離ライナーから除去され、折り重ねられることで正方形を形成することができる。気泡を排出するため、フィルムは、Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して圧縮することができる。サンプルは次いで、プレート間に充填され、３０℃で１．５＋／−０．１ｍｍに圧縮される。過剰の接着剤は取り除かれ、最終のギャップが記録される。０．０１ｒａｄ／ｓから１００ｒａｄ／ｓの間の周波数掃引は、以下の設定で行うことができる：温度＝３０℃；ひずみ＝０．５〜１％、および３時点／１０年で収集されるデータ。
【０１２４】
市販されている適当なシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造および供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００および７−６３００が挙げられる（７−６１０Ｘおよび７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２  酢酸エチルベース）。例えば、５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６１０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃および酢酸エチル中約５０％の固形分で２，５００ｃＰの溶液粘度および０．１ｒａｄ／ｓにて３０℃で１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする。５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６３０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃および酢酸エチル中約５０％の固形分で１，５００ｃＰの溶液粘度および０．１ｒａｄ／ｓにて３０℃で４．０ｅ６ポアズの複素粘度を有する。
【０１２５】
シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤が供給される溶媒に依存して、シリコーンまたはアクリル連続外相および対応する不連続内相を提供するシリコーン相およびアクリル相の配列は異なる。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤がｎ−ヘプタン中で提供されるならば、該組成物は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤が酢酸エチル中で提供されるならば、該組成物は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤が提供される溶媒を蒸発させた後、結果として得られた圧力感受性接着剤フィルムまたは層の相配列は、溶媒含有接着剤コーティング組成物の相配列に対応する。例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤組成物における相配列の逆位を誘発し得る任意の物質の非存在下で、ｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤から調製される圧力感受性接着剤層は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を提供し、酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤から調製される圧力感受性接着剤層は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を提供する。該組成物の相配列は、例えば、シリコーン化された剥離ライナーに付着されているシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物から調製される圧力感受性接着剤フィルムまたは層を用いる剥離力試験において決定することができる。シリコーン化された剥離ライナーが、２つのシリコーン表面のブロックにより、圧力感受性接着剤フィルム（バッキングフィルムに積層されている）から除去することができないまたはほとんど除去することができないならば、圧力感受性接着剤フィルムは、連続的シリコーン外相を含有する。ブロックは、同様の表面エネルギーを含む２つのシリコーン層の付着に起因する。シリコーン接着剤は、シリコーン化されたライナー上の良好な展延を示し、そのため、ライナーへの良好な接着を作り出すことができる。シリコーン化された剥離ライナーが簡便に除去することができるならば、圧力感受性接着剤フィルムは連続的アクリル外相を含有する。アクリル系接着剤は、異なる表面エネルギーにより良好な展延を有さず、したがって、シリコーン化されたライナーへの低い接着を有するまたは接着をほとんど有さない。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物から得られるシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基およびメタクリレート官能基の両方を含むことができると理解されるべきである。
【０１２７】
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物、（ｂ）エチレン性不飽和モノマー、および（ｃ）開始剤の反応生成物を含む。即ち、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）および（ｃ））の間の化学反応の生成物である。特に、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物、（ｂ）（メタ）アクリレートモノマー、および（ｃ）開始剤の反応生成物（即ち、開始剤の存在下で）を含む。即ち、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）および（ｃ））の間の化学反応の生成物を含む。
【０１２８】
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物、（ｂ）エチレン性不飽和モノマー、および（ｃ）開始剤の反応生成物は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有することができる、または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の反応生成物は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有することができる。
【０１２９】
アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物（ａ）は、典型的に、ハイブリッド圧力感受性接着剤１００重量部に基づき、５重量部から９５重量部、より典型的には２５重量部から７５重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤に存在する。
【０１３０】
エチレン性不飽和モノマー（ｂ）は、典型的に、ハイブリッド圧力感受性接着剤１００重量部に基づき、５重量部から９５重量部、より典型的には２５重量部から７５重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤に存在する。
【０１３１】
開始剤（ｃ）は、典型的に、ハイブリッド圧力感受性接着剤１００重量部に基づき、０．００５重量部から３重量部、より典型的には０．０１重量部から２重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤に存在する。
【０１３２】
本発明のある特定の実施形態によると、アクリレートまたはメタクリレート官能基（ａ）を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、（ａ１）シリコーン樹脂、（ａ２）シリコーンポリマー、および（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。シリコーン樹脂（ａ１）は、シリケート樹脂またはシリカ樹脂と称することもできる。好ましくは、シリコーンポリマー（ａ２）は、ポリシロキサン、好ましくはポリジメチルシロキサンである。（ａ１）および（ａ２）は、重縮合によってシリコーンベースの感圧接着剤を形成すること、ならびにアクリレートまたはメタクリレート官能基は、（ａ３）との反応によって導入されることが理解されるべきである。
【０１３３】
本発明のある特定の実施形態によると、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物（ａ）は：
（ａ１）シリコーン樹脂、
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である；
の縮合反応生成物を含み、
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応されることで圧力感受性接着剤を形成した後に、圧力感受性接着剤と反応する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する。
【０１３４】
本発明のある特定の実施形態によると、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、感圧接着剤、および前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。即ち、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、基本的に、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤でキャップまたは末端ブロックされている感圧接着剤であり、ここで、感圧接着剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーの縮合反応生成物を含む。好ましくは、シリコーン樹脂は、３０重量部から８０重量部の量で反応することで感圧接着剤を形成し、シリコーンポリマーは、２０重量部から７０重量部の量で反応することで感圧接着剤を形成する。これらの重量部の両方は、感圧接着剤１００重量部に基づく。必要とされていないが、感圧接着剤は、触媒量の縮合触媒を含むことができる。多様なシリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが、感圧接着剤を構成するのに適当である。
【０１３５】
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は：
（ａ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物：
（ａ１）シリコーン樹脂、
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；ならびに
（ｃ）開始剤
の反応生成物である。
【０１３６】
本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は：
（ｉ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程：
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー、および工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、開始剤の存在下で重合することで、場合により５０℃から１００℃、または６５℃から９０℃の温度で、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程
を含む方法によって調製されることによって記載することができる。
【０１３７】
エチレン性不飽和モノマー、およびアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物の重合中、シリコーン対アクリル比は、所望の通りに制御および最適化することができる。シリコーン対アクリル比は、該方法においておよびその最中に多種多様な機序によって制御することができる。１つのこうした機序の例示的な例は、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物へのエチレン性不飽和モノマーまたはモノマーの速度制御添加である。ある特定の用途において、アクリレートベースの亜種または全体的なアクリル含有量を超えるシリコーンベースの亜種または全体的なシリコーン含有量を有することが望ましくあり得る。他の用途において、その反対が真実であるのも望ましくあり得る。最終用途とは関係なく、一般に、すでに上に記載されている通り、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド組成物１００重量部に基づき、約５重量部から約９５重量部、より好ましくは約２５重量部から約７５重量部、さらに好ましくは約４０重量部から約６０重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド組成物中に存在するのが好ましい。
【０１３８】
本発明のある特定の実施形態によると、本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は：
（ｉ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程：
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー、および工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、第１の溶媒中で開始剤の存在下にて５０℃から１００℃の温度で重合することで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程；
（ｉｉｉ）第１の溶媒を除去する工程；ならびに
（ｉｖ）第２の溶媒を添加することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程、ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配列は、第２の溶媒の選択によって選択的に制御される
を含む方法によって調製されることによって記載することができる。
【０１３９】
本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物は：
（ｉ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程：
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー、および工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、第１の溶媒中で開始剤の存在下にて５０℃から１００℃の温度で重合することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程；
（ｉｉｉ）加工溶媒を添加する工程、加工溶媒は、第１の溶媒よりも高い沸点を有する、ならびに
（ｉｖ）第１の溶媒の大部分が選択的に除去されるように、７０℃から１５０℃の温度で熱を適用する工程；
（ｖ）加工溶媒を除去する工程；ならびに
（ｖｉ）第２の溶媒を添加することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程、ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配列は、第２の溶媒の選択によって選択的制御される
を含む方法によって調製されることによって記載することもできる。
【０１４０】
前の段落によるシリコーン樹脂は、式ＲＸ３ＳｉＯ１／２のトリオルガノシロキシ単位および式ＳｉＯ４／２の四官能性シロキシ単位を、各四官能性シロキシ単位に対して０．１から０．９、好ましくは約０．６から０．９のトリオルガノシロキシ単位の比で含むコポリマーを含有することができる。好ましくは、各ＲＸは、独立して、１個から６個の炭素原子、ビニル基、ヒドロキシル基またはフェニル基を有する一価の炭化水素基を示す。
【０１４１】
前の段落によるシリコーンポリマーは、少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンを含むことができ、好ましくは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドリド基、ビニル基、またはその混合物からなる群から選択される官能性基でエンドキャップされている（末端ブロックされている）。ジオルガノ置換基は、ジメチル、メチルビニル、メチルフェニル、ジフェニル、メチルエチル、（３，３，３−トリフルオロプロピル）メチル、およびその混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、ジオルガノ置換基は、メチル基のみを含有する。ポリジオルガノシロキサンの分子量は、典型的に、約５０，０００から約１，０００，０００、好ましくは約８０，０００から約３００，０００を範囲とする。好ましくは、ポリジオルガノシロキサンは、末端ブロックするＴＲＸＡＳｉＯ１／２単位で終端されているＡＲＸＳｉＯ単位を含み、ここで、ポリ−ジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポイズから約３０，０００，０００センチポイズの粘度を有し、各Ａ基は、ＲＸ、または１個から６個の炭素原子を有するハロ炭化水素基から独立して選択され、各Ｔ基は、ＲＸ、ＯＨ、ＨまたはＯＲＹからなる群から独立して選択され、各ＲＹは独立して、１個から４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１４２】
好ましいシリコーン樹脂および好ましいシリコーンポリマーの形態を使用する例として、感圧接着剤の１つの型は、以下によって作製される：
（ｉ）ケイ素結合ヒドロキシル基を含有するとともに、存在する各ＳｉＯ４／２単位に対して０．６から０．９のＲＸ３ＳｉＯ１／２単位のモル比で、ＲＸ３ＳｉＯ１／２単位およびＳｉＯ４／２単位から必須になる、包括的に３０重量部から８０重量部の少なくとも１つの樹脂コポリマー、（ｉｉ）末端ブロックするＴＲＸＡＳｉＯ１／２単位で終端されているＡＲＸＳｉＯ単位を含む、約２０重量部から約７０重量部の間の少なくとも１つのポリジオルガノシロキサン、ここで、ポリジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポイズから約３０，０００，０００センチポイズの粘度を有し、各ＲＸは、包括的に１個から６個の炭素原子の炭化水素基からなる群から選択される一価の有機基であり、各Ａ基は、ＲＸ、または包括的に１個から６個の炭素原子を有するハロ炭化水素基から独立して選択され、各Ｔ基は、ＲＸ、ＯＨ、ＨまたはＯＲＹからなる群から独立して選択され、各ＲＹは独立して、包括的に１個から４個の炭素原子のアルキル基である；（ｉｉｉ）その上末端ブロック剤として全体を通して称され、下に記載されており、シラノール含有量または５，０００ｐｐｍから１５，０００ｐｐｍの範囲、より典型的には８，０００ｐｐｍから１３，０００ｐｐｍにおける濃度を提供できる、ケイ素含有キャッピング剤の少なくとも１つの十分な量、望ましい場合、（ｉｖ）（ｉｉ）によって何も提供されていない場合には温和なシラノール縮合触媒の追加の触媒量、および必要な場合、（ｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の混合物の粘度を低減するため（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に関して不活性である有機溶媒の有効量を混合すること、ならびに少なくともケイ素含有キャッピング剤または薬剤の実質量が（ｉ）および（ｉｉ）のケイ素結合ヒドロキシル基およびＴ基と反応するまで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の混合物を縮合すること。追加の有機ケイ素末端ブロック剤は、本発明のケイ素含有キャッピング剤または薬剤（ｉｉｉ）と併せて使用することができる。
【０１４３】
前の段落によるケイ素含有キャッピング剤は、アクリレート官能性シラン、アクリレート官能性シラザン、アクリレート官能性ジシラザン、アクリレート官能性ジシロキサン、メタクリレート官能性シラン、メタクリレート官能性シラザン、メタクリレート官能性ジシラザン、メタクリレート官能性ジシロキサン、およびその組合せの群から選択することができ、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであるとして記載することができ、ここで、Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり、ここでＥは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、ｂは、０、１または２である。好ましくは、一価の加水分解性有機基は、一般式Ｒ”０−であり、ここで、Ｒ”はアルキレン基である。最も好ましくは、この特別な末端ブロック剤は、３−メタクリロキシプロピルジメチルクロロシラン、
３−メタクリロキシプロピルジクロロシラン、３−メタクリロキシプロピルトリクロロシラン、
３−メタクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、
３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、
３−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）トリメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシ−プロピルトリイソプロポキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルシラザン、３−アクリロキシ−プロピルジメチルクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジクロロシラン、３−アクリロキシプロピル−トリクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−アクリロキシ−プロピルメチルジメトキシシラン、
３−アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−アクリロキシプロピル−ジメチルシラザン、およびその組合せ
の群から選択される。
【０１４４】
前の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する任意のモノマーであってよい。好ましくは、前の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、およびその組合せからなる群から選択される化合物であってよい。該化合物、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレートおよび脂環式メタクリレートの各々は、アルキル基を含むと理解されるべきである。これらの化合物のアルキル基は、最大２０個までの炭素原子を含むことができる。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂肪族アクリレートは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、ｎ−ブチルアクリレート、ｉｓｏ−ブチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、アクリル酸ヘキシル、２−エチルヘキシルアクリレート、ｉｓｏ−オクチルアクリレート、ｉｓｏ−ノニルアクリレート、ｉｓｏ−ペンチルアクリレート、アクリル酸トリデシル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸ラウリル、およびその混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂肪族メタクリレートは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、ｎ−ブチルメタクリレート、ｉｓｏ−ブチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート、メタクリル酸ヘキシル、２−エチルヘキシルメタクリレート、ｉｓｏ−オクチルメタクリレート、ｉｓｏ−ノニルメタクリレート、ｉｓｏ−ペンチルメタクリレート、メタクリル酸トリデシル、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸ラウリル、およびその混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂環式アクリレートは、アクリル酸シクロヘキシルであり、エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂環式メタクリレートは、メタクリル酸シクロヘキシルである。
【０１４５】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を調製するために使用されるエチレン性不飽和モノマーは、１つ超のエチレン性不飽和モノマーであり得ると理解されるべきである。即ち、エチレン性不飽和モノマーの組合せは、重合すること、より具体的にはアクリレートまたはメタクリレート官能基および開始剤を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と一緒に共重合することができる。本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、好ましくは２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルの群から選択される少なくとも２つの異なるエチレン性不飽和モノマーを、より好ましくは５０％の２−エチルヘキシルアクリレートおよび５０％のアクリル酸メチルの比で、または６０％の２−エチルヘキシルアクリレートおよび４０の％アクリル酸メチルの比で、アクリル系モノマーとして使用することによって調製される。
【０１４６】
前の段落による開始剤は、アクリレートまたはメタクリレート官能基およびエチレン性不飽和モノマーを含むケイ素含有感圧接着剤組成物の重合を開始することでシリコーンアクリルハイブリッドを形成するのに適当である任意の物質であり得る。例えば、過酸化物、アゾ化合物、酸化還元開始剤および光開始剤の群から選択される遊離基開始剤は使用することができる。
【０１４７】
前の段落に従って使用することができる、さらに適当なシリコーン樹脂、シリコーンポリマー、ケイ素含有キャッピング剤、エチレン性不飽和モノマーおよび開始剤は、ＷＯ２００７／１４５９９６、ＥＰ２５９９８４７Ａ１およびＷＯ２０１６／１３０４０８に詳述されている。
【０１４８】
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここで、アクリルポリマーは、シリコーンポリマーおよび／またはシリコーン樹脂に共有結合的に自己架橋および共有結合的に結合される。
【０１４９】
本発明のある特定の他の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここで、シリコーン樹脂は、Ｒが有機基であるトリオルガノシロキシ単位Ｒ３ＳｉＯ１／２、および四官能性シロキシ単位ＳｉＯ４／２を、各ＳｉＯ４／２に対して０．１から０．９のＲ３ＳｉＯ１／２単位のモル比で含有する。
【０１５０】
アクリルポリマーは、少なくともアルコキシシリル官能性モノマー、ポリシロキサン含有モノマー、ハロシリル官能性モノマーまたはアルコキシハロシリル官能性モノマーを含むことができる。好ましくは、アクリルポリマーは、トリアルコキシシリル（メタ）アクリレート、ジアルコキシアルキルシリル（メタ）アクリレート、およびその混合物からなる群から選択されるアルコキシシリル官能性モノマーから調製される、またはエンドキャップされているアルコキシシリル官能性基を含む。アルコキシシリル官能性基は、好ましくは、トリメトキシルシリル基、ジメトキシメチルシリル基、トリエトキシルシリル基、ジエトキシメチルシリル基、およびその混合物からなる群から選択することができる。
【０１５１】
アクリルポリマーは、ポリシロキサン含有モノマーを含む混合物から、好ましくはポリジメチルシロキサンモノ（メタ）アクリレートを含む混合物から調製することもできる。
【０１５２】
シリル官能性モノマーは、典型的に、アクリルポリマーの０．２重量％から２０重量％の量で使用され、より好ましくは、シリル官能性モノマーの量は、アクリルポリマーの約１．５重量％から約５重量％を範囲とする。
【０１５３】
ポリシロキサン含有モノマーの量は、典型的に、アクリルポリマーの１．５重量％から５０重量％の量で使用され、より好ましくは、ポリシロキサン含有モノマーの量は、アクリルポリマーの５重量％から１５重量％を範囲とする。
【０１５４】
代替として、アクリルポリマーは、アクリルおよびポリシロキサンのブロックまたはグラフト化コポリマーを含む。ポリシロキサンブロックコポリマーの例は、ポリジメチルシロキサン−アクリルブロックコポリマーである。シロキサンブロックの好ましい量は、全体のブロックポリマーの１０重量％から５０重量％である。
【０１５５】
アクリルポリマーは、アルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む。使用することができる好ましいアルキル（メタ）アクリレートは、アルキル基中に最大約１８個までの炭素原子、好ましくはアルキル基中に１個から約１２個の炭素原子を有する。約０℃未満のホモポリマーＴｇを有する好ましい低ガラス転移温度（Ｔｇ）アクリル酸アルキルは、アルキル基中に約４個から約１０個の炭素原子を有し、アクリル酸ブチル、アクリル酸アミル、アクリル酸ヘキシル、２−エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、その異性体、およびその組合せが挙げられる。特に好ましいのは、アクリル酸ブチル、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸イソオクチルである。アクリルポリマー構成成分は、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸イソブチルなど、高いＴｇを有する（メタ）アクリレートモノマーをさらに含むことができる。
【０１５６】
アクリルポリマー構成成分は、結果として生じた接着剤の低温流特性を改善するため、ポリイソブチレン基をさらに含むことができる。
【０１５７】
アクリルポリマー構成成分は、窒素含有極性モノマーを含むことができる。例としては、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−第三級のオクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−第三級のブチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、シアノエチルアクリレート、Ｎ−ビニルアセトアミドおよびＮ−ビニルホルムアミドが挙げられる。
【０１５８】
アクリルポリマー構成成分は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレートおよび／またはヒドロキシプロピルメタクリレートなど、１つまたはそれ以上のヒドロキシル含有モノマーを含むことができる。
【０１５９】
アクリルポリマー構成成分は、所望であれば、カルボン酸含有モノマーを含むことができる。有用なカルボン酸は、好ましくは、約３個から約６個の炭素原子を含有し、とりわけ、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸およびβ−カルボキシエチルアクリレートなどが挙げられる。アクリル酸が特に好ましい。
【０１６０】
他の有用な周知のコモノマーとしては、酢酸ビニル、スチレン、アクリル酸シクロヘキシル、アルキルジ（メタ）アクリレート、メタクリル酸グリシジルおよびアリルグリシジルエーテル、同様に、例えばポリ（スチリル）メタクリレートなどのマクロマーが挙げられる。
【０１６１】
本発明の実践において使用することができる１つのアクリルポリマー構成成分は、約９０重量％から約９９．５重量％のアクリル酸ブチルおよび約０．５重量％から約１０重量％のジメトキシメチルシリルメタクリレートを含むアクリルポリマーである。
【０１６２】
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーをシリコーン樹脂と反応させることで、結果として生じた生成物を形成すること、ｂ）ａ）の結果として生じた生成物を、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることよって調製することができ、ここで、構成成分は有機溶媒中で反応させる。
【０１６３】
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーン樹脂を、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることで、結果として生じた生成物を形成すること、ｂ）ａ）の結果として生じた生成物をシリコーンポリマーと反応させることによって調製することができ、ここで、構成成分は有機溶媒中で反応させる。
【０１６４】
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーを、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることで、結果として生じた生成物を形成すること、ｂ）ａ）の結果として生じた生成物を、シリコーン樹脂と反応させることによって調製することができ、ここで、構成成分は有機溶媒中で反応させる。
【０１６５】
前の段落に従ってシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを提供するため、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーを一緒に化学的に反応させるために使用することができる、さらに適当なアクリルポリマー、シリコーン樹脂、およびシリコーンポリマーは、ＷＯ２０１０／１２４１８７に詳述されている。
【０１６６】
本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳにおいて使用されるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１種またはそれ以上の非ハイブリッドポリマーとブレンドされ、好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１種またはそれ以上の非ハイブリッド感圧接着剤（例えば、ポリシロキサンまたはアクリレートに基づく圧力感受性接着剤）とブレンドされる。
【０１６７】
非ハイブリッドポリマー
本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて、１種またはそれ以上の非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）を含む。非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）は、ハイブリッド種を含まないポリマー（例えば、ポリマーベースの圧力感受性接着剤）である。好ましいのは、ポリシロキサン、アクリレート、ポリイソブチレンまたはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーに基づく非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）である。
【０１６８】
非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）は、アセナピン含有層構造におよび／または接着剤オーバーレイに含有させることができ、特に、アセナピン含有層に含むことができる。
【０１６９】
非ハイブリッド圧力感受性接着剤は、通常、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルのような溶媒中で供給および使用される。圧力感受性接着剤の固形分は、通常３０％から８０％の間である。
【０１７０】
本発明による適当な非ハイブリッドポリマーは、例えば、商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ（ポリシロキサンに基づく感圧接着剤）、Ｏｐｐａｎｏｌ（商標）（ポリイソブチレン）、ＪＳＲ−ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー）またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）（アクリルポリマー）の下で市販されている。
【０１７１】
ポリシロキサンに基づくポリマーは、シリコーンベースのポリマーと称することもできる。ポリシロキサンに基づくこれらのポリマーは、好ましくは、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤である。ポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、シリコーンベースの圧力感受性接着剤またはシリコーン感圧接着剤と称することもできる。
【０１７２】
ポリシロキサンに基づくこれらの圧力感受性接着剤は、適当な粘着、および湿った皮膚を含めて様々な皮膚型に対する迅速な結合、適当な接着剤および密着性品質、皮膚に対して長く続く接着、高程度の可撓性、水分への浸透性、ならびに多くの活性物およびフィルム基材に対する適合性を提供する。十分なアミン耐性、およびそのためアミンの存在下での安定性の増強を提供することが可能である。こうした圧力感受性接着剤は、樹脂−イン−ポリマー概念に基づいており、ここで、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンと、シリカ樹脂（シリケート樹脂とも称される）との縮合反応によって、ポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤が調製され、ここで、アミン安定性のため、残留のシラノール官能性基は、トリメチルシロキシ基で追加的にキャップされている。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン含有量は、粘度−弾性挙動の粘性構成成分に寄与し、接着剤の湿潤および展延特性に影響する。該樹脂は、粘着付与剤および補強剤として作用し、弾性構成成分に関与する。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンと樹脂との間の補正バランスは、補正接着特性を提供する。
【０１７３】
上記の観点から、シリコーンベースのポリマー、特にシリコーンベースの感圧接着剤は、一般に、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる。アミン適合性シリコーンベースのポリマー、特にアミン適合性シリコーンベースの感圧接着剤は、ポリマーのシラノール含有量を低減するために、シリコーンベースのポリマー、特にシリコーンベースの感圧接着剤を、トリメチルシリル（例えば、ヘキサメチルジシラザン）と反応させることによって得ることができる。結果として、残留のシラノール官能基は、トリメチルシロキシ基で少なくとも部分的に、好ましくは大部分または完全にキャップされている。
【０１７４】
上記に示されている通り、シリコーンベースのポリマーの粘着性は、樹脂対ポリマー比、即ちシラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン対シリケート樹脂の比を変更することができ、好ましくは、７０：３０から５０：５０、好ましくは６５：３５から５５：４５の範囲である。粘着性は、樹脂に相対した漸増量のポリジメチルシロキサンで増加される。高粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは５５：４５の樹脂対ポリマー比を有し、中粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは６０：４０の樹脂対ポリマー比を有し、低い粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは６５：３５の樹脂対ポリマー比を有する。高粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で約５×１０６ポアズの複素粘度を有し、中粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で約５×１０７ポアズの複素粘度を有し、低い粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で約５×１０８ポアズの複素粘度を有する。高粘着性アミン適合性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で約５×１０６ポアズの複素粘度を有し、中粘着性アミン適合性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で約５×１０８ポアズの複素粘度を有し、低粘着性アミン適合性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で約５×１０９ポアズの複素粘度を有する。
【０１７５】
市販されているシリコーンベースのＰＳＡ組成物の例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造および典型的に供給される、標準的なＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００および７−４６００シリーズ）、アミン適合性（エンドキャップされている）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００および７−４３００シリーズ）および軟質皮膚接着剤シリーズ（７−９８００）が挙げられる。例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１は、２５℃およびヘプタン中約６０％の固形分で４５０ｍＰａ  ｓの溶液粘度ならびに０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で１×１０８ポアズの複素粘度を特徴とする。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１は、２５℃およびヘプタン中約６０％の固形分で５００ｍＰａ  ｓの溶液粘度ならびに０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で５×１０６ポアズの複素粘度を有する。
【０１７６】
ポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給および使用される。溶媒におけるポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤の固形分は、通常、６０％から８５％の間、好ましくは７０％から８０％の間、または６０％から７５％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって修飾することができることを承知している。
【０１７７】
例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であるポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、以下のスキームに従って得ることができる：
【０１７８】
【化１】
2020525545.tif 000005
【０１７９】
こうしたポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば、溶媒ｎ−ヘプタン（コード「０１」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４５０１またはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４６０１の下で、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５０２およびＢＩＯ  ７−４６０２の下で入手可能である。溶媒中の典型的な固形分は、６０％から７５％の範囲である。コード「４４」は、低い粘着性をもたらす６５：３５の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４５」は、中程度の粘着性をもたらす６０：４０の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４６」は、高い粘着性をもたらす５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
【０１８０】
例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であるポリシロキサンに基づくアミン適合性圧力感受性接着剤は、以下のスキームに従って得ることができる：
【０１８１】
【化２】
2020525545.tif 000006
【０１８２】
こうしたポリシロキサンに基づくアミン適合性圧力感受性接着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば、溶媒ｎ−ヘプタン（コード「０１」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４２０１またはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１の下で、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２およびＢＩＯ  ７−４３０２の下で入手可能である。溶媒中の典型的な固形分は、６０％から７５％の範囲である。コード「４１」は、低い粘着性をもたらす６５：３５の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４２」は、中程度の粘着性をもたらす６０：４０の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４３」は、高い粘着性をもたらす５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
【０１８３】
本発明に従ってポリシロキサンに基づく好ましい圧力感受性接着剤は、２５℃およびｎ−ヘプタン中６０％の固形分で、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５が備えられているブルックフィールドＲＶＴ粘度計を使用して測定された場合の約１５０ｍＰａ  ｓ超、または約２００ｍＰａ  ｓから約７００ｍＰａ  ｓの溶液粘度を特徴とする。これらは、０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で約１×１０９ポアズ未満、または約１×１０５から約９×１０８ポアズの複素粘度も特徴とし得る。
【０１８４】
本発明による適当なポリイソブチレンは、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）という商標下で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）および低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組合せが使用されることがある。低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの適当な比は、１００：１から１：１００、好ましくは９５：５から４０：６０、より好ましくは９０：１０から８０：２０の範囲である。ポリイソブチレン組合せのための好ましい例は、８５／１５の比におけるＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００は、１，１１０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、および１，５５０，０００の重量平均分子量Ｍｗ、および２．９の平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０は、４０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、および５３，０００の重量平均分子量Ｍｗ、および３．２の平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する。ある特定の実施形態において、ポリブテンは、ポリイソブチレンに添加することができる。溶媒におけるポリイソブチレンの固形分は、通常３０％から５０％の間、好ましくは３５％から４０％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって変更することができることを承知している。
【０１８５】
好ましい実施形態において、非ハイブリッドポリマーは、アクリルポリマーから選択される。好ましくは、アクリルポリマーは、アクリレートに基づく圧力感受性接着剤であり、アクリレートベースの圧力感受性接着剤またはアクリレート圧力感受性接着剤と称することもできる。アクリレートに基づく圧力感受性接着剤は、好ましくは３０％から６０％の間の固形分を有することができる。アクリルポリマー、特にアクリレートベースの圧力感受性接着剤は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基、およびその混合物などの官能性基を含むことがあるまたはない。したがって、「官能性基」という用語は、特に、ヒドロキシおよびカルボン酸基、ならびに脱プロトン化カルボン酸基を指す。好ましくは、非ハイブリッドポリマーは、ヒドロキシル基を含むとともにカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択され、より好ましくは、酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマーである。
【０１８６】
非ハイブリッドポリマーは、架橋剤によって架橋することができ、好ましくは、チタン架橋剤によって架橋することができる、または非ハイブリッドポリマー（非ハイブリッド圧力感受性接着剤）は、架橋剤によって架橋されていない。
【０１８７】
対応する市販製品は、例えばＨｅｎｋｅｌから商標Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）下で入手可能である。こうしたアクリレートベースの圧力感受性接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミドおよびビニルアセテートの１つまたはそれ以上から選択されるモノマーに基づいており、酢酸エチル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４−ペンタンジオン、トルエンもしくはキシレン、またはその混合物中で提供される。
【０１８８】
特定のアクリレートベースの圧力感受性接着剤は：
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２２８７またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される、酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２５１６またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２５１６（チタン架橋剤を用いて酢酸エチル、エタノール、ｎ−ヘプタンおよびメタノール中の溶液として提供される、酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２０５１またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２０５１（酢酸エチルおよびヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２３５３またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２３５３（酢酸エチルおよびヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレートおよびメチルアクリレートに基づくコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される、２−エチルヘキシル−アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマー）
として入手可能である。
【０１８９】
追加のポリマーは、密着および／または接着を増強するために添加することもできる。
【０１９０】
ある特定のポリマーは、特に、低温流を低減し、したがって、追加のポリマーとして特に適当である。ポリマー性マトリックスは、低温流を示すことがあり、というのは、こうしたポリマー組成物は、非常に高い粘度にもかかわらず、非常にゆっくり流れるという能力をしばしば呈するからである。したがって、貯蔵中、マトリックスは、バッキング層の端部をある程度流れることがある。これは、貯蔵安定性の問題であり、ある特定のポリマーの添加によって防止することができる。塩基性アクリレートポリマー（例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）は、例えば、低温流を低減するために使用することができる。したがって、ある特定の実施形態において、アセナピン含有層は、塩基性ポリマー、特に、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００などのアミン官能性アクリレートを追加として含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、２：１：１の比を有するジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマーである。該モノマーは、コポリマー鎖に沿って無作為に分布されている。ＳＥＣ方法に基づき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の重量平均モル質量（Ｍｗ）は、およそ４７，０００ｇ／ｍｏｌである。
【０１９１】
引張強度試験機を使用して、接着力試験をアセナピン含有接着剤マトリックス層で行った。試験する前に、サンプルを２４時間、制御条件下にておよそ室温（２３±２℃）およびおよそ５０％  ｒｈ（相対湿度）で平衡化した。さらに、サンプルを、２５ｍｍの固定幅および適当な長さを有する断片にカットした。接着的に備え付けられている箔の最初の数ミリメートルを引き剥がし、スプライシングテープを、開放された接着剤側に適用した。次いで、接着的に備え付けられている箔を全体的に除去し、清浄された試験用プレート（アルミニウムまたはステンレス鋼）の中央に、接着剤表面を縦方向にして、サンプルを置いた。試験用プレートを引張強度機械の下クランプに固定した。機械をゼロに調整し、スプライシングテープを機械の上クランプに引きつけた。引く角度を９０°に設定した。３つのサンプルの接着力の測定後、接着力の平均値を算出した。測定値は、単位「Ｎ／サンプル幅」［Ｎ／２５ｍｍ］に基づく。
【０１９２】
プローブ粘着試験器ＰＴ−１０００（ＣｈｅｍＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用するＩｎｖｅｒｔｅｄ  Ｐｒｏｂｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ（ＡＳＴＭ  Ｄ  ２９７９−０１；Ｒｅａｐｐｒｏｖｅｄ  ２００９）を使用してＳｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｔａｃｋ  ｏｆ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓに従って、アセナピン含有接着剤マトリックス層を用いて、粘着（短時間の接触後に接着剤表面から物体を分離するのに必要とされる力）試験を行った。試験する前に、サンプルを２４時間、制御条件下にておよそ室温（２３±２℃）およびおよそ５０％  ｒｈで、平衡化した。粘着を決定するため、５ｍｍの直径を有する清浄プローブの先を、１秒間、定義速度（１０±０．１ｍｍ／ｓ）で、定義圧力（９．７９±０．１０ｋＰａ）下にて、所与の温度（２３±２℃）で、アセナピン含有接着剤マトリックス層の接着剤表面と接触させ、プローブと接着剤との間で形成された結合を引き続いて、同じ速度で切断させた。接着結合を切断するのに必要とされる最大力として、粘着を測定した（ＡＳＴＭ  Ｄ  ２９７９−０１；Ｒｅａｐｐｒｏｖｅｄ  ２００９を参照されたい）。終了後、３つの関連したサンプルの個々の結果からの平均値を算出し、平均粘着値を［Ｎ］で報告した。
【０１９３】
さらなる添加剤
本発明によるＴＴＳ、特にアセナピン含有層は、少なくとも１種の賦形剤または添加剤をさらに含むことができる。特に、アセナピン含有層は、結晶化阻害剤、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、膜形成剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透エンハンサー、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む。こうした添加剤は、０．００１重量％から１０重量％の量で、アセナピン含有層中に存在することができる。
【０１９４】
医薬製剤において、製剤構成成分は、それらの物理化学的および生理学的特性に従って、およびそれらの機能に従ってカテゴリー化されることが留意されるべきである。これは、特に、１つのカテゴリーに入る物質または化合物が、製剤構成成分の別のカテゴリーに入るのを排除されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、非ハイブリッドポリマーであるが、膜形成剤でもあり得る。一部の物質は、例えば、典型的な軟化剤であるが、同時に浸透増強剤として作用することができる。当技術者は、ある特定の物質または化合物が属する製剤構成成分のカテゴリー（単数または複数）における彼の一般的な知識に基づいて決定することができる。以下において、賦形剤および添加剤に関する詳細が提供されるが、しかしながら、排他的であると理解されるべきでない。本記載に明白にリストされていない他の物質は、本発明に従って同様に使用することができ、製剤構成成分の１つのカテゴリーのために明白にリストされている物質および／または化合物は、本発明の意味において別の製剤構成成分として使用されることから排除されない。
【０１９５】
架橋剤は、特に、アルミニウムアセチルアセトネート、チタンアセチルアセトネートまたはポリブチルチタネートなどのアルミニウムおよびチタン架橋剤からなる群から選択することができ、好ましくはチタン架橋剤である。架橋剤の量は、アセナピン含有層の０．００５％から１％、好ましくは０．０１％から０．１％を範囲とすることができる。アセナピン含有層は、自己架橋性であるポリマーを含むこともでき、即ち、加熱することで反応するグリシジル基などの架橋性官能性基を含む。さらなる特定の実施形態によると、アセナピン含有層は、上記の通りの架橋剤および自己架橋性ポリマーを含む。
【０１９６】
一実施形態において、アセナピン含有層は、結晶化阻害剤をさらに含む。結晶化阻害剤の適当な例としては、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマーおよびセルロース誘導体が挙げられる。結晶化阻害剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。結晶化阻害剤は、活性薬剤の可溶性を増加させることまたは活性薬剤の結晶化を阻害することができる。
【０１９７】
「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中で、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセリン、トリエタノールアミン、プロピオン酸および酢酸中でも、１０％超で可溶性であるポリビニルピロリドンを指す。市販されているポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０  Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。
【０１９８】
一実施形態において、アセナピン含有層は、安定剤をさらに含み、ここで、安定剤は、好ましくは、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択される。好ましい安定剤としては、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ならびにブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。特に好ましいのはトコフェロールである。
【０１９９】
一実施形態において、アセナピン含有層は、軟化剤をさらに含む。例証的な軟化剤としては、６個から２０個の炭素原子を有する線状または分枝の飽和または不飽和アルコールが挙げられる。
【０２００】
アセナピン含有層が自己接着特性を有することが必要とされるとともに十分な自己接着特性を提供しない１つまたはそれ以上のポリマーが選択される場合において、粘着付与剤が添加される。粘着付与剤は、ポリビニルアルコール、アルギネート、グアーガム、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、ならびにポリブテンから選択することができる。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、アセナピン含有層は、ポリビニルピロリドン、特に可溶性ポリビニルピロリドン、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧとも省略されるポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマーである）、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体および他の親水性の添加剤から選択される膜形成剤を含む。Ｓｏｌｕｐｌｕｓは、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）から選択することができる。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、アセナピン含有層は、浸透増強剤を含む。浸透増強剤は、活性薬剤浸透性を増加させるという意味において角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質である。浸透増強剤の一部の例は、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；油、例えばオリーブ油、スクアレンおよびラノリン；脂肪エーテル、例えばセチルエーテルおよびオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル；尿素および尿素誘導体、例えばアラントイン；極性溶媒、例えばジメチルデシルホスホキシド、メチルセチルスルホキシド、ジメチルアウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド；サリチル酸；アミノ酸；ニコチン酸ベンジル；ならびにより高い分子量の脂肪族界面活性剤、例えばラウリル硫酸塩である。他の薬剤としては、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピルならびにパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。好ましくは、浸透エンハンサーは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびに脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物から選択される。
【０２０３】
ＴＴＳは、浸透増強剤が存在しなくても、活性薬剤の十分な浸透性を提供することが見出された。そのため、本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有層は浸透増強剤を含まない。
【０２０４】
本発明によるアセナピン含有層は、可溶化剤を含むことができる。可溶化剤は、好ましくは、１，２−プロパンジオール、様々なブタンジオール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの多価アルコールから選択される。さらにそれぞれの浸透エンハンサーも可溶化剤として作用することができる。
【０２０５】
シリカゲル、二酸化チタンおよび酸化亜鉛などの充填剤は、所望のやり方で、密着および結合強度などある特定の物理的パラメータに影響を及ぼすために、ポリマーと併せて使用することができる。
【０２０６】
本発明によるアセナピン含有層は、可塑剤を含むことができる。好ましくは、可塑剤は、グリセリン、グリセリンエステル、グリコール誘導体、脂肪酸エステル、酸エステルおよび糖アルコールから選択される。
【０２０７】
本発明によるアセナピン含有層は、軟化剤を含むことができる。好ましくは、軟化剤は、６個から２０個の炭素原子を有する線状または分枝の飽和または不飽和アルコールおよびトリグリセリドから選択される。
【０２０８】
本発明によるアセナピン含有層は、スキンケア用物質を含むことができる。好ましくは、スキンケア用物質は、デクスパンテノール、レシチン、ホスファチド、コレステロール、アロエから選択される。
【０２０９】
本発明によるアセナピン含有層は、ｐＨ調節剤を含むことができる。好ましくは、ｐＨ調節剤は、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、それぞれ塩基性および酸性機能性を有するポリマーから選択される。
【０２１０】
一般に、本発明によると、さらなる添加剤が必要とされないのが好ましい。したがって、ＴＴＳは、低複雑性の構造を有する。
【０２１１】
放出特徴
本発明によるＴＴＳは、前定義されている長時間期間の間、体循環にアセナピンを経皮投与するように設計される。
【０２１２】
一態様において、本発明によるＴＴＳは、少なくとも２４時間の投与にわたって、好ましくは少なくとも４８時間の投与にわたって、より好ましくは少なくとも７２時間の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、より好ましくは２．０ｍｇから１０ｍｇ／日の平均放出速度を提供する。
【０２１３】
ある特定の実施形態によると、本発明によるＴＴＳは、１μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、好ましくは２μｇ／ｃｍ２−ｈｒから１７μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、より好ましくは４μｇ／ｃｍ２−ｈｒから１２μｇ／ｃｍ２−ｈｒの、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合の４８時間目または７２時間目でのアセナピンの累積皮膚浸透率を提供する。
【０２１４】
本発明の特定の実施形態において、上に記載されている通りの本発明によるＴＴＳは、
最初の８時間に０μｇ／ｃｍ２−ｈｒから１０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
８時間目から２４時間目に２μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
２４時間目から３２時間目に５μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２５μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２２μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
４８時間目から７２時間目に２μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、本発明による経皮治療システムは、４８時間の時間期間にわたって、０．０５ｍｇ／ｃｍ２から１．０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ２から０．８ｍｇ／ｃｍ２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、本発明による経皮治療システムは、７２時間の時間期間にわたって、０．１ｍｇ／ｃｍ２から２．０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ２から１．２ｍｇ／ｃｍ２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合のアセナピンの累積浸透量を提供する。
【０２１７】
さらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
２０から３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒ、好ましくは３０から２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒのＡＵＣ０−４８、
３０から４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒ、好ましくは５０から３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒのＡＵＣ０−７２、
３５から４５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒ、好ましくは６０から３５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒのＡＵＣ０−８４、
２．０未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．３未満の、Ｃ４８に対するＣｍａｘ比、
３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、
３．５未満、好ましくは３．０未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ（単数または複数）を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。
【０２１８】
処置の方法／医学的使用
本発明の特定の態様によると、本発明によるＴＴＳは、処置の方法における使用のためのものである。特に、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者を処置する方法における使用のためのものである。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のためのものである。特に、本発明によるＴＴＳは、双極性障害を処置する方法における使用のため、特に、双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである。
【０２２０】
ＴＴＳは、さらに、少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、または少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔での処置の方法における使用のためのものであり得る。さらに、ＴＴＳは、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までの投薬間隔での処置の方法における使用のためのものであり得る。投薬間隔は、特に、２４時間もしくは１日、４８時間もしくは２日、または８４時間もしくは３．５日であり得る。
【０２２１】
したがって、本発明は、１日１回ＴＴＳ交換モード（２４時間または１日の投薬間隔）、週２回ＴＴＳ交換モード（８４時間または３．５日の投薬間隔）または週１回ＴＴＳ交換モード（１６８時間または７日の投薬間隔）での２４時間処置において、処置の方法における使用のため、特に、統合失調症および／または双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのＴＴＳにも関する。
【０２２２】
別の特定の態様によると、本発明は、処置の方法、特にヒト患者を処置する方法にも関する。
【０２２３】
本発明は、特に、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む処置の方法に関する。
【０２２４】
本発明は、特に、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、統合失調症および／または双極性障害を処置する方法に関する。
【０２２５】
本発明は、特に、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法に関する。
【０２２６】
上記で概説されている通りの処置の方法は、特に、本発明による経皮治療システムを、少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、または少なくとも７２時間もしくは３日の間、患者の皮膚に適用することを含むことができる。
【０２２７】
上記で概説されている通りの処置の方法は、本発明による経皮治療システムを、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までの間、患者の皮膚に適用することも含むことができる。具体的に、上記で概説されている通りの処置の方法は、特に、本発明による経皮治療システムを、２４時間もしくは１日、４８時間もしくは２日、または８４時間もしくは３．５日の間、患者の皮膚に適用することを含むことができる。
【０２２８】
したがって、本発明は、１日１回ＴＴＳ交換モード（２４時間または１日の投薬間隔）、週２回ＴＴＳ交換モード（８４時間または３．５日の投薬間隔）または週１回ＴＴＳ交換モード（１６８時間または７日の投薬間隔）での２４時間処置における処置の方法にも関する。
【０２２９】
本発明者らは、驚くべきことに、相対的に一定のアセナピン血中血漿濃度が、アセナピンの経皮送達によって長時間期間の間維持することができることを示してきた。
【０２３０】
製造のプロセス
本発明は、経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層の製造のプロセス、ならびに対応するアセナピン含有層構造および対応するＴＴＳにさらに関する。
【０２３１】
本発明による経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層の製造のプロセスは：
１）少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む。
【０２３２】
製造のこのプロセスにおいて、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、好ましくは、酢酸エチル中またはｎ−ヘプタン中、好ましくは酢酸エチル中の溶液として提供される。
【０２３３】
製造のこのプロセスにおいて、好ましくは工程１）において、アセナピンが溶解されることで、コーティング組成物を得る。
【０２３４】
上に記載されているプロセスにおいて、好ましくは、溶媒は、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびその混合物から、ならびに非アルコール性溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、石油エーテル、トルエン、およびその混合物から選択され、より好ましくはｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルから選択される。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、３０重量％から７０重量％の固形分で、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、メタノールまたはエタノール中の溶液として提供される。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、４０重量％から６０重量％の固形分で酢酸エチルまたはｎ−ヘプタン中の溶液として提供される。
【０２３６】
工程３）において、乾燥させることは、好ましくは４０℃から９０℃、より好ましくは５０℃から８０℃の温度で行われる。
【０２３７】
実施例
本発明はここで、添付の実施例を参照して、より詳しく記載される。以下の記載は例示的のみであることが理解されるべきであり、決して本発明の制限として解釈されるべきでない。組成物における成分の量または面積重量に関して実施例に提供されている数値は、製造変動によりわずかに変動することがある。
【０２３８】
実施例１Ａ、１Ｂおよび参照例１Ｃ
コーティング組成物
実施例１ａ、１ｂおよび参照例１ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１．１に要約されている。該製剤は、表１．１にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
【０２３９】
【表１】
2020525545.tif 000007
【０２４０】
コーティング組成物の調製
ビーカーにアセナピン塩基および適用可能ならば溶媒（酢酸エチル）を充填した（参照例１ｃ）。アクリル圧力感受性接着剤Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２２８７（参照例１ｃ）またはシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤７−６３０１（実施例１ａ）または７−６３０２（実施例１ｂ）を添加し、混合物を次いで、均質の混合物を得るまで最大５００ｒｐｍで撹拌した（撹拌時間は、別段に示されていなければ実施例全体にわたって６０分以上である）。
【０２４１】
コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし（剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された１００μｍの厚さ（参照例１ｃ）またはフルオロポリマー化された７５μｍの厚さ（実施例１ａ、１ｂ））、およそ１０分間室温でおよび２０分間６０℃で（実施例１ｂおよび参照例１ｃ）または９０℃で（実施例１ａ）乾燥させた。コーティング厚は、それぞれ、１０１．７０ｇ／ｍ２（実施例１ａ）、１０９．８５ｇ／ｍ２（実施例１ｂ）、および１０２．５０ｇ／ｍ２（参照例１ｃ）のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
【０２４２】
ＴＴＳの調製（全ての実施例に関する）
個々のシステム（ＴＴＳ）を次いで、アセナピン含有自己接着性層構造から抜き出した。特定の実施形態において、上に記載されている通りのＴＴＳは、活性薬剤がない圧力感受性接着剤マトリックス層を含む、好ましくは丸い角を有する、より大きい表面積のさらなる自己接着性層を設けることができる。これは、ＴＴＳが、それの物理的特性単独に基づいて、皮膚に十分に接着しない場合および／またはアセナピン含有マトリックス層が、無駄を回避する目的で目立った角を有する（四角または長方形の形状）場合に利点である。ＴＴＳを次いで抜き出し、一次包装材料のパウチ中に密封した。
【０２４３】
皮膚浸透率の測定
実施例１ａ、１ｂおよび参照例１ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従って７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１４５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１．２および図１ａに示されている。
【０２４４】
【表２】
2020525545.tif 000008
【０２４５】
アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表１．３および図１ｂに示されている。
【０２４６】
【表３】
2020525545.tif 000009
【０２４７】
実施例２Ａおよび参照例２Ｂ
コーティング組成物
実施例２ａおよび参照例２ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表２．１に要約されている。製剤は、表２．１にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
【０２４８】
【表４】
2020525545.tif 000010
【０２４９】
コーティング組成物の調製
実施例２ａおよび参照例２ｂのため、コーティング組成物を、実施例１ｂおよび参照例１ｃに記載されている通りに調製した。
【０２５０】
コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし（剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された１００μｍの厚さ（参照例２ｂ）またはフルオロポリマー化された７５μｍの厚さ（実施例２ａ））、およそ１０分間室温でおよび２０分間６０℃で（実施例２ａおよび参照例２ｂ）乾燥させた。コーティング厚は、それぞれ、１１７．５０ｇ／ｍ２（実施例２ａ）および９７．８０ｇ／ｍ２（参照例２ｂ）のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
【０２５１】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２５２】
皮膚浸透率の測定
実施例２ａおよび参照例２ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１４５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度で、Ｆｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（６０％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０％ジプロピレングリコール、１０％アセトニトリルを含有する溶液）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表２．２および図２ａに示されている。
【０２５３】
【表５】
2020525545.tif 000011
【０２５４】
アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表２．３および図２ｂに示されている。
【０２５５】
【表６】
2020525545.tif 000012
【０２５６】
実施例３Ａおよび参照例３Ｂ
コーティング組成物
実施例３ａおよび参照例３ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表３．１に要約されている。製剤は、表３．１にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
【０２５７】
【表７】
2020525545.tif 000013
【０２５８】
コーティング組成物の調製
実施例３ａおよび参照例３ｂのコーティング組成物を、参照例１ｃに記載されている通りに調製したが、実施例３ａについては最大１０００ｒｐｍで撹拌した。
【０２５９】
コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし（剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された１００μｍの厚さ（参照例３ｂ）またはフルオロポリマー化された７５μｍの厚さ（実施例３ａ））、およそ１５分間室温でおよび２５分間６０℃で乾燥させた。コーティング厚は、それぞれ、１７４．５０ｇ／ｍ２（実施例３ａ）および１４８．６０ｇ／ｍ２（参照例３ｂ）のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
【０２６０】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２６１】
皮膚浸透率の測定
実施例３ａおよび参照例３ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５６ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表３．２ならびに図３ａおよび３ｂに示されている。
【０２６２】
【表８】
2020525545.tif 000014
【０２６３】
アセナピンの利用
７２時間および１６８時間でのアセナピンの利用を、７２時間および１６８時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表３．３および図３ｃに示されている。
【０２６４】
【表９】
2020525545.tif 000015
【０２６５】
実施例４Ａおよび参照例４Ｂ
コーティング組成物
実施例４ａおよび参照例４ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表４．１に要約されている。製剤は、表４．１にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
【０２６６】
【表１０】
2020525545.tif 000016
【０２６７】
コーティング組成物の調製
実施例４ａおよび参照例４ｂのため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒（酢酸エチル）を充填した。それぞれの圧力感受性接着剤を添加し、混合物を次いで、均質の混合物を得るまでおよそ５００ｒｐｍで撹拌した。
【０２６８】
コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を被覆しポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし（剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された１００μｍの厚さ（参照例４ｂ）またはフルオロポリマー化された７５μｍの厚さ（実施例４ａ））、およそ１５分間室温でおよび２５分間６０℃で乾燥させた。コーティング厚は、１３８．２０ｇ／ｍ２（実施例４ａ）および１３５．７ｇ／ｍ２（参照例４ｂ）のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
【０２６９】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２７０】
皮膚浸透率の測定
実施例４ａおよび参照例４ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５６ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表４．２ならびに図４ａおよび４ｂに示されている。
【０２７１】
【表１１】
2020525545.tif 000017
【０２７２】
アセナピンの利用
７２時間および１６８時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表４．３および図４ｃに示されている。
【０２７３】
【表１２】
2020525545.tif 000018
【０２７４】
Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタを使用するインビボ研究
実施例４ａおよび参照例４ｂに従って調製されたＴＴＳのインビボ放出および対応する皮膚浸透率を、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（雌性、約６カ月、単純なランダムサンプル方法によって無作為化された）を使用するインビボ実験によって決定した。１０ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出し、１つのＴＴＳ製剤について１匹のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタを使用した。ミニブタ当たり、３つの薬物含有ＴＴＳおよび１つのプラセボ含有ＴＴＳ（各１０ｃｍ２）を使用した。ミニブタ当たり全ての４つのパッチ（３つの活性物用および１つのプラセボ用パッチ）の合計装着時間は８４時間だった。
【０２７５】
研究中、ミニブタを２２±３℃で、４０±１５％の相対湿度で、６ａｍから６ｐｍに照明し、動物当たり約１４０〜２００ｇのカロリー低減された育種食物ｓｓｎｉｆｆを１日２回用い、および無制限に水を用いて保持した。
【０２７６】
ＴＴＳ（３＊本物および１プラセボ、各１０ｃｍ２）の上記単一用量適用に続き、３ｍｌの血液サンプルを０時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、３２時間、４８時間、５６時間、７２時間、８４時間および９６時間に採取し、血液サンプルを２０００×ｇで１０分遠心分離し、血中血漿を得た。アセナピン血中血漿濃度をＭＳ／ＭＳ検出とともにＬＣ方法によって決定した。ＡＵＣ値を血中血漿濃度から算出した。アセナピンの残留量を定量的ＨＰＬＣによって除去ＴＴＳにおいて決定し（上記を参照されたい）、アセナピンの経皮送達量をＴＴＳに含まれるアセナピンの初期量に対する差異として算出した。結果は、表４．４および図４ｄに示されている。
【０２７７】
【表１３】
2020525545.tif 000019
【０２７８】
本発明は、特に、以下のさらなる項目に関する：
１．アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記アセナピン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；および
Ｂ）アセナピン含有層
を含み、
経皮治療システムが、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システム。
２．アセナピン含有層が、
１．アセナピン；および
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む、
項目１に従った経皮治療システム。
３．アセナピン含有層がマトリックス層であり、好ましくは圧力感受性接着剤層である、
項目１または２に従った経皮治療システム。
４．アセナピン含有層構造が、アセナピン含有自己接着性層構造である、
項目１から３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５．アセナピン含有層構造が、治療有効量のアセナピンを含有する、
項目１から４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６．アセナピン含有層が、少なくとも０．１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは少なくとも０．３０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも０．５０ｍｇ／ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも０．６０ｍｇ／ｃｍ２のアセナピンを含有する、
項目１から５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７．アセナピン含有層が、４．０ｍｇ／ｃｍ２未満、３．２ｍｇ／ｃｍ２未満、２．４ｍｇ／ｃｍ２未満または１．７ｍｇ／ｃｍ２未満のアセナピンを含有する、
項目１から６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８．アセナピン含有層の面積重量が、５０ｇ／ｍ２から２３０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１９０ｇ／ｍ２、より好ましくは９０ｇ／ｍ２から１５０ｇ／ｍ２を範囲とする、
項目１から７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
９．アセナピン含有層におけるアセナピンの量が、アセナピン含有層の２％から２５％、好ましくは３％から２０％、より好ましくは４％から１５％を範囲とする、
項目１から８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１０．経皮治療システムに含有されるアセナピンの量が、３ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは３ｍｇから２１ｍｇ、または１０ｍｇから８０ｍｇ、最も好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇ、または１５ｍｇから６０ｍｇを範囲とする、
項目１から９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１１．アセナピンが、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する、
項目１から１０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１２．アセナピン含有層におけるアセナピンが、遊離塩基の形態で含まれる、
項目１から１１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１３．アセナピン含有層が、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる、
項目１から１２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１４．アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％が、遊離塩基の形態で存在する、
項目１から１３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１５．アセナピン含有層におけるアセナピンが、完全に溶解されている、または
アセナピン含有層が、アセナピン粒子を含有する、好ましくはアセナピン遊離塩基からなる、
項目１から１４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１６．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの量が、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０％重量から９８重量％、または８０重量％から９８重量％を範囲とする、
項目１から１５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１７．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目１から１６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１８．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物
から得られるシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目１から１７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１９．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；および
（ｃ）開始剤
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目１から１８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２０．アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物が、
（ａ１）シリコーン樹脂、および
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含む、
項目１８または１９に従った経皮治療システム。
２１．アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物が、
（ａ１）シリコーン樹脂、および
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、Ｘは一般式ＡＥの一価の基であり、ここでＥは−Ｏ−である、または
−ＮＨ−およびＡは、アクリル基またはメタクリル基であり、Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、ｂは、０または１である；
の縮合反応生成物を含み、
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され、
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する、またはケイ素含有キャッピング剤はシリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する、
項目１８から２０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２２．エチレン性不飽和モノマーが、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、およびその組合せからなる群から選択され、前記化合物の各々が、アルキル基中に最大２０個までの炭素原子を有する、
項目１９から２１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２３．
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；および
（ｃ）開始剤
の反応生成物が、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する、
項目１９から２２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２４．
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；および
（ｃ）開始剤
の反応生成物が、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する、
項目１９から２２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２５．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここで、アクリルポリマーは、シリコーンポリマーおよび／またはシリコーン樹脂に共有結合的に自己架橋および共有結合的に結合されている、
項目１から１７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２６．アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する、
項目１から２５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２７．アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する、
項目１から２５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２８．アセナピン含有層が、非ハイブリッドポリマーを含み、
非ハイブリッドポリマーが、好ましくは、非ハイブリッド圧力感受性接着剤であり、
非ハイブリッドポリマーが、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される、
項目１から２７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２９．非ハイブリッドポリマーが、アクリルポリマーから選択される、
項目２８に従った経皮治療システム。
３０．非ハイブリッドポリマーが、官能性基を含むアクリルポリマーから選択され、
非ハイブリッドポリマーが、好ましくは、ヒドロキシル基を含むとともにカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択され、より好ましくは、酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマーである、
項目２９に従った経皮治療システム。
３１．非ハイブリッドポリマーが、架橋剤によって架橋されており、好ましくは、チタン架橋剤によって架橋されている、または非ハイブリッドポリマーが、架橋剤によって架橋されていない、
項目３０に従った経皮治療システム。
３２．非ハイブリッドポリマーが、官能性基を含まないアクリルポリマーから選択され、好ましくは、２−エチルヘキシル−アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマーである、
項目２９に従った経皮治療システム。
３３．アセナピン含有層中の総ポリマー含有量が、アセナピン含有層の７０％から９８％、好ましくは８０％から９８％、より好ましくは８５％から９８％を範囲とする、
項目１から３２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３４．放出面積が５ｃｍ２から１００ｃｍ２、好ましくは１０ｃｍ２から８０ｃｍ２、より好ましくは１０ｃｍ２から６０ｃｍ２を範囲とする、
項目１から３３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３５．アセナピン含有層が、結晶化阻害剤、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、膜形成剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透エンハンサー、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、
項目１から３４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３６．粘着付与剤が、ポリビニルアルコール、アルギネート、グアーガム、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサンおよびポリブテンから選択される、
項目３５に従った経皮治療システム。
３７．膜形成剤が、ポリビニルピロリドン、特に可溶性ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー；セルロース誘導体および他の親水性の添加剤から選択される、
項目３５に従った経皮治療システム。
３８．安定剤が、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ならびにブチルヒドロキシトルエンから選択される、
項目３５に従った経皮治療システム。
３９．浸透エンハンサーが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびに脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物から選択される、
項目３５に従った経皮治療システム。
４０．アセナピン含有層が、浸透増強剤を含まない、
項目１から３８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４１．アセナピン含有層が、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーをさらに含む、
項目１から４０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４２．経皮治療システムが、少なくとも２４時間の投与にわたって、好ましくは少なくとも４８時間の投与にわたって、より好ましくは少なくとも７２時間の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、より好ましくは２．０ｍｇから１０ｍｇ／日の平均放出速度を提供する、
項目１から４１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４３．経皮治療システムが、
２０から３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒ、好ましくは３０から２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒのＡＵＣ０−４８、
３０から４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒ、好ましくは５０から３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒのＡＵＣ０−７２、
３５から４５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒ、好ましくは６０から３５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈｒのＡＵＣ０−８４、
２．０未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．３未満の、Ｃ４８に対するＣｍａｘの比
３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘの比、および
３．５未満、好ましくは３．０未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘの比
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ（単数または複数）を経皮送達によって提供する、
項目１から４２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４４．１μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、好ましくは２μｇ／ｃｍ２−ｈｒから１７μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、より好ましくは４μｇ／ｃｍ２−ｈｒから１２μｇ／ｃｍ２−ｈｒの、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合の４８時間目または７２時間目でのアセナピンの累積皮膚浸透率を提供する、
項目１から４３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４５．
最初の８時間に０μｇ／ｃｍ２−ｈｒから１０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
８時間目から２４時間目に２μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
２４時間目から３２時間目に５μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２５μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２２μｇ／ｃｍ２−ｈｒ、
４８時間目から７２時間目に２μｇ／ｃｍ２−ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２−ｈｒ
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、
項目１から４４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４６．
４８時間の時間期間にわたって、０．０５ｍｇ／ｃｍ２から１．０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ２から０．８ｍｇ／ｃｍ２、または
７２時間の時間期間にわたって、０．１ｍｇ／ｃｍ２から２．０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ２から１．２ｍｇ／ｃｍ２
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、
項目１から４５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４７．剥離ライナーおよび／または接着剤オーバーレイをさらに含む、
項目１から４６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４８．バッキング層が、実質的にアセナピン不浸透性である、
項目１から４７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４９．アセナピン含有層構造が、追加の皮膚接触層を含むまたは含まない、
項目１から４８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５０．経皮治療システムが、マトリックス型ＴＴＳである、
項目１から４９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５１．処置の方法における使用のための、
項目１から５０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５２．統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のための、
項目５１に従った経皮治療システム。
５３．双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、
項目５１に従った経皮治療システム。
５４．少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、または少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔での処置の方法における使用のための、
項目５１から５３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５５．最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までの投薬間隔での処置の方法における使用のための、
項目５１から５４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５６．２４時間もしくは１日、４８時間もしく２日、または８４時間もしくは３．５日の投薬間隔での処置の方法における使用のための、
項目５４に従った経皮治療システム。
５７．項目１から５０のいずれか１つに従った経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、
処置の方法。
５８．項目１から５０のいずれか１つに従った経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、
統合失調症および／または双極性障害を処置する方法。
５９．項目１から５０のいずれか１つに従った経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、
双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法。
６０．項目１から５０のいずれか１つに従った経皮治療システムを、少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、または少なくとも７２時間もしくは３日の間、患者の皮膚に適用することを含む、
項目５７から５９のいずれか１つに従った処置の方法。
６１．項目１から５０のいずれか１つに従った経皮治療システムを、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までの間、患者の皮膚に適用することを含む、
項目５７から６０のいずれか１つに従った処置の方法。
６２．項目１から５０のいずれか１つに従った経皮治療システムを、２４時間の間もしくは１日、４８時間の間もしくは２日、または８４時間の間もしくは３．５日の間、患者の皮膚に適用することを含む、
項目５７から６１のいずれか１つに従った処置の方法。
６３．アセナピン含有層を製造するためのプロセスであって：
１）少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程；および
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、項目２から５０のいずれか１つに従った経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセス。
６４．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、酢酸エチル中またはｎ−ヘプタン中、好ましくは酢酸エチル中の溶液として提供される、項目６３に従ったアセナピン含有層を製造するためのプロセス。
６５．溶媒が、アルコール系溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびその混合物から、ならびに非アルコール系溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、石油エーテル、トルエン、およびその混合物から選択され、より好ましくは、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルから選択される、
項目６３または６４に従ったプロセス。
６６．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層：
１．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の４％から１０％の量にて、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；および
２．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の９０％から９６％の量でシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤；
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含み、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、９０ｇ／ｍ２から１６０ｇ／ｍ２を範囲とする、
経皮治療システム。
６７．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層：
１．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の１０％から１７％の量にて遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；および
２．アセナピン含有圧力感受性接着剤層の８３％から９０％の量でシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤；
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含み、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、９０ｇ／ｍ２から１６０ｇ／ｍ２を範囲とする、
経皮治療システム。
【図１ａ】
2020525545.tif 000020
【図１ｂ】
2020525545.tif 000021
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
2020525545.tif 000026
【図４ａ】
2020525545.tif 000027
【図４ｂ】
2020525545.tif 000028
【図４ｃ】
2020525545.tif 000029
【図４ｄ】
2020525545.tif 000030
【国際調査報告】
2020525545.tif 000031
2020525545.tif 000032
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