(57)【要約】  本出願は、トリテルペングリコシドサポニン誘導アジュバント、それの合成法、及びそれの中間物に関する。本出願は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに感染症および癌の治療に、および感染症および癌のための免疫化のために上記化合物または組成物を使用する方法も提供する。
2020536946.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＬＲアゴニストおよび式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組み合わせ物。
【化１】
2020536946.tif 000042
［式中、
【化２】
2020536946.tif 000043
は単結合または二重結合であり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ここで、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【化３】
2020536946.tif 000044
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【化４】
2020536946.tif 000045
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【化５】
2020536946.tif 000046
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。］
【請求項２】
式Ｉの化合物が
【化６】
2020536946.tif 000047
2020536946.tif 000048
2020536946.tif 000049
である、請求項１に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が
【化７】
2020536946.tif 000050
である、請求項１に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組み合わせ物を含むワクチン。
【請求項５】
式Ｉの化合物が
【化８】
2020536946.tif 000051
2020536946.tif 000052
2020536946.tif 000053
である、請求項４に記載のワクチン。
【請求項６】
式Ｉの化合物が
【化９】
2020536946.tif 000054
である、請求項４に記載のワクチン。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組み合わせ物を投与することを含む、哺乳動物の免疫系を刺激する方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が
【化１０】
2020536946.tif 000055
2020536946.tif 000056
2020536946.tif 000057
である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が
【化１１】
2020536946.tif 000058
である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組み合わせ物を投与することを含む、ＣＤ４またはＣＤ８免疫応答を刺激する方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が
【化１２】
2020536946.tif 000059
2020536946.tif 000060
2020536946.tif 000061
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が
【化１３】
2020536946.tif 000062
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、ＣＤ４またはＣＤ８免疫応答を刺激する方法
【化１４】
2020536946.tif 000063
［式中、
【化１５】
2020536946.tif 000064
は単結合または二重結合であり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ここで、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【化１６】
2020536946.tif 000065
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【化１７】
2020536946.tif 000066
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【化１８】
2020536946.tif 000067
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。］。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が
【化１９】
2020536946.tif 000068
2020536946.tif 000069
2020536946.tif 000070
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が
【化２０】
2020536946.tif 000071
である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連特許出願の参照による組み入れ］
本願は、２０１７年１０月１６日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／５７２，８５７および２０１７年１０月１７日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／５７３，５０１に基づき、米国特許法第１１９（ｅ）条の下でこれらの仮出願の優先権を主張するものである。これらの出願明細書の内容は全て、本願明細書中に参照により組み込まれたものとする。
【０００２】
［政府支援］
本出願に記載の発明の幾つかの態様は、国立衛生研究所によって授与された補助金ＧＲＡＮＴ１１５４０７２２の下に米国政府の支援で開発された。米国政府は、本出願の発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本出願は、トリテルペングリコシドサポニン誘導アジュバント、それの合成法、及びそれの中間物に関する。本出願は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び感染症の治療に上記化合物または組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００４】
感染症に対するワクチンは、世界中の公衆衛生を改善し続けている。病因性病原体及び必要な免疫反応の知識が高まることで、定義または標的化されたワクチンが続々と登場している。インフルエンザ、Ｂ型肝炎、ＤＴａＰ、ＨＰＶ、肺炎球菌及び他の広く使用されているワクチンは、免疫学的アジュバントであるミョウバンの使用を必要とする。しかし、８０年前以上も前に導入されたミョウバンは、これらのワクチンの一部の効力を制限し、そして他のものより多量の投与量を必要とする貧弱なアジュバントである。他の、より近代的なアジュバント系には、ＴＬＲをベースとするアゴニストが含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、より強力なアジュバント化合物に対する需要が存在しており、なぜならばそのような化合物は、所望の免疫応答を生成するのに必要なアジュバントおよびワクチン抗原の両方の量を低下させるからである。そのような低下は、ワクチンの大幅な節約をもたらすことができ、このことは、より低コストでのワクチン接種およびより広範囲に及ぶ使用可能性を可能とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
出願人の同時係属出願であり、参照によりその内容が全体として本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２７４６２、ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２９３１４、ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２９３３３において議論されるように、新規の合成および半合成のサポニンをベースとするアジュバント系は、より低コストでのワクチン接種およびワクチンのより広範囲にわたる利用可能性という目標への前進に関して意義深い可能性を示すものである。本発明は、サポニンをベースとする系とＴＬＲアゴニストをベースとする系との組み合わせが驚くべきかつ有意な相乗的免疫刺激効果を達成するという認識を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ＱＳ−２１−Ａｐｉ及びＱＳ−２１−Ｘｙｌの化学構造を示す。百分率は、ＱＳ−２１の単離された抽出物中の各々の異性体の天然存在度に相当する。
【図２】図２は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ結果を示すデータを表す：例２で試験した各群に関する脾細胞におけるＧＢ２０８＿１、＿４、＿８−特異的ＩＮＦ応答。
【図３】図３は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ結果を示すデータを表す：例２で試験した各群に関する脾細胞におけるＧＢ２０８＿１特異的ＩＮＦ応答。
【図４】図４は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ結果を示すデータを表す：例２で試験した各群に関する脾細胞におけるＧＢ２０８＿４特異的ＩＮＦ応答。
【図５】図５は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ結果を示すデータを表す：例２で試験した各群に関する脾細胞におけるＧＢ２０８＿８特異的ＩＮＦ応答。
【図６】図６は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ結果を示すデータを表す：例２で試験した各群に関する、ＧＢ２０８＿１、＿４、＿８  ＯＬＰに対するソーティングしたＣＤ４またはＣＤ８応答。
【図７】図７は、例２で試験した各群に関して、ＧＢ２０８＿１、＿４、＿８に対する全ＩｇＧ応答に関するエンドポイントタイターデータを示すデータを表す。
【図８】図８は、化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の全合成に使用する中間物を得るための一つの合成経路を示す。
【図９】図９は、化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の全合成に使用する中間物を得るための一つの合成経路を示す。
【図１０】図１０は、化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）を得るための全合成を示す。この図において、「半精製樹皮抽出物」は、キラヤサポナリアからの半精製抽出物である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
制癌性、抗ウイルス性及び抗菌性ワクチンの臨床的成功は、弱化された毒性の新規の強力なアジュバントの同定及び入手に決定的に依存する。これに関連して、キラヤサポナリア（ＱＳ）の樹皮の抽出物からの特定の画分は、免疫治療法に極めてパワフルなアジュバントであることが判明した。従前は、複合トリテルペングリコシドサポニンの異性体形態（Ｓｏｌｔｙｓｉｋ，Ｓ．；Ｗｕ，Ｊ．Ｙ．；Ｒｅｃｃｈｉａ，Ｊ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．Ｖａｃｃｉｎｅ  １９９５，１３，１４０３−１４１０；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．１９９６，１３，１−５５）を含むＱＳ−２１画分（Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｐａｔｅｌ，Ｕ．；Ｌｅｎｎｉｃｋ，Ｍ．；Ｍａｒｃｉａｎｉ，Ｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，１４６，４３１−４３７）が、いくつかの腫瘍性（黒色腫、前胸部、小細胞肺がん、前立腺）（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．Ｈｕｍ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００６，２，１３７−１４３）及び感染症（ＨＩＶ、マラリア）ワクチン治療において最も有望な免疫強化物質（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．；Ｍｕｓｓｅｌｌｉ，Ｃ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｊ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｓ．；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．Ｖａｃｃｉｎｅ２０００，１８，５９７−６０３）として考えられていた（Ｓａｓａｋｉ，Ｓ．；Ｓｕｍｉｎｏ，Ｋ．；Ｈａｍａｊｉｍａ，Ｋ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｊ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｎ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｍｏｈｒｉ，Ｈ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｏｋｕｄａ，Ｋ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８，７２，４９３１−４９３９；  Ｅｖａｎｓ，Ｔ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００１，１９，２０８０−２０９１；Ｋａｓｈａｌａ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００２，２０，２２６３−２２７７；  Ｃａｒｃａｂｏｓｏ，Ａ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．Ｍ．；Ｉｇａｒｔｕａ，Ｍ．；Ｒｏｓａｓ，Ｊ．Ｅ．；  Ｐａｔａｒｒｏｙｏ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｅｄｒａｚ，Ｊ．Ｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００４，２２，１４２３−１４３２）。
【０００９】
しかし、癌患者のＱＳ−２１の耐性用量は典型的には１００〜１５０μｇを超えず、この値を超えると、顕著な局所紅斑及び全身性インフルエンザ様症状が生じる。ＱＳ−２１の固有の不安定性は、それの破壊に伴う毒性を招く虞がある。また、ＱＳ−２１が溶血性であることも知られており、そしてこの溶血活性は、従前は、ＱＳ−２１のアジュバント活性の少なくとも一部が、それの溶血特性に関連するものと仮定されていた。ＱＳ−２１の様々な欠点の一部は、部分的に、エマルション（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）によるＡＳ０２またはリポゾーム（ＡＳ０１、ＧＳＫ））を用いた調合物によって対処されてきたが、これらの解決策は次善の策であり、そして高い程度の耐用性及び／または低められた副作用を維持しつつ、良好なアジュバント特性を示す改善されたアジュバントへの強い要望がなおもある。
【００１０】
驚くべきことに、本発明の発明者は、一部の態様ではＱＳ−２１の合成類似物及びＱＳ−７などの他のＱＳ抽出画分である本願の化合物が、有意なスタンドアローンのアジュバント活性、並びに高程度の耐用性及び／または低められた副作用を有することをここに見出した。これらの新規のアジュバント化合物は、天然のＱＳ−２１と比べるとその製造の費用効果が高く、予防的及び治療的ワクチン接種プログラムでの使用でより安定しており、より効能が高くかつより毒性が低い。幾つかの態様は、予測される１０００ｍｃｇヒト用投与量に近似する投与量でのマウスにおける薬理学及び毒学的研究において検出可能な毒性を持たない。幾つかの態様では、驚くべきことに、それらのアジュバント特性をなおも維持しながら完全に非溶血性である。これは一部は驚くべきことである。なぜならば、最初は、ＱＳ−２１毒性及び効力は、溶血現象とＱＳ−２１に伴う他の細胞毒性とに関連すると考えられていたからである。本願の幾つかの態様は、ＱＳ−２１中のアシル鎖の不安定なエステル結合を非常に安定したアミド結合に置き換えて、その結果、ＱＳ−２１のアジュバント活性類似物となることによって、より大きな安定性及び小さな溶血活性を発揮する。幾つかの態様は、また、ＱＳ−２１と比べて簡素化された構造を有することで、合成ＱＳ−２１と比べてより高い合成収率及び大きく減少した合成ステップ及び製造コストを為しつつも、アジュバント活性も保持する。
【００１１】
また、本願は、本願の化合物を合成するための効率が良く、この強力な部類のアジュバントを得るために必要な合成ステップの数を大きく減らす半合成方法も提供する。
【００１２】
本願は、本願の化合物を、細菌もしくはウイルスに関連する抗原の免疫学的有効量と一緒に含む医薬組成物も包含する。本願発明に含まれる細菌またはウイルスは、インフルエンザ、Ｂ型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病に関連する細菌またはウイルス、例えばボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばＢ．ブルグドルフェリ（Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、Ｂ．ガリニ（Ｂ．ｇａｒｉｎｉｉ）、Ｂ．アフゼリ（Ｂ．ａｆｚｅｌｌｉ）、及びＢ．ジャポニカ（Ｂ．ｊａｐｏｎｉｃａ）からなる。
【００１３】
本願は、本願の医薬組成物または化合物の免疫学的有効量を投与することを含む、ヒトの患者にワクチン接種する方法も含む。本願は、本願の医薬組成物または化合物の免疫学的有効量を投与することを含む、ワクチンに対する免疫応答を高めるための方法も含む。
【００１４】
本願は、ＴＬＲアゴニストをベースとする系と本願のアジュバント化合物の相乗的組み合わせも提供する。
【００１５】
化合物
本発明の化合物は、以下に一般的に記載したものを包含し、そしてここに開示する部類、下位部類及び種によって更に例示される。幾つかの態様では、提供される化合物は、天然に発生するトリテルペングリコシドサポニンの類似物及びそれの中間体である。本発明の目的においては、化学元素は、原子周期律表、ＣＡＳバージョン、ハンドブック・オブ・ケミストリー・アンド・フィジクス、７５版に従って特定される。加えて、有機化学品の一般原則は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及びＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載されている。これらの文献の内容は全て本明細書中に掲載されたものとする。
【００１６】
例示化合物の説明
幾つかの態様では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似物である。幾つかの態様では、提供される化合物は、プロサポゲニン類である。或る態様では、提供される化合物は、ＱＳ−７及びＱＳ−２１の類似物であり、強力なアジュバント活性を有する。
【００１７】
一つの観点では、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化１】
2020536946.tif 000003
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
式中、
【００２０】
【化２】
2020536946.tif 000004
は単結合または二重結合であり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、水素またはＯＲＸであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００２１】
【化３】
2020536946.tif 000005
ここで、Ｒ１の各々の出現は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００２２】
【化４】
2020536946.tif 000006
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００２３】
【化５】
2020536946.tif 000007
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００２４】
一つの観点では、本出願は、次式ＩＩ
【００２５】
【化６】
2020536946.tif 000008
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２６】
式中、
【００２７】
【化７】
2020536946.tif 000009
は単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＭＥ、−ＣＨＯ、または
【００２８】
【化８】
2020536946.tif 000010
であり；
Ｖは、水素またはＯＲＸであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【００２９】
【化９】
2020536946.tif 000011
ここで、Ｒ１の各々の出現は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【００３０】
【化１０】
2020536946.tif 000012
式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００３１】
【化１１】
2020536946.tif 000013
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒｙは、−ＯＨ、−ＯＲであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり、
ＲＳは、
【００３２】
【化１２】
2020536946.tif 000014
であり；
ＲＸ’の各々の出現は、独立して、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または：
二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００３３】
一つの観点では、本発明は、式Ｉ：
【００３４】
【化１３】
2020536946.tif 000015
の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３５】
式中、
【００３６】
【化１４】
2020536946.tif 000016
は単結合または二重結合であり；
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、−ＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ここで、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり；
【００３７】
【化１５】
2020536946.tif 000017
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【００３８】
【化１６】
2020536946.tif 000018
であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−Ｒｚ、−ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−Ｒｚ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−Ｒｚ、または
【００３９】
【化１７】
2020536946.tif 000019
であり、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−、またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；そして
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
【００４０】
本願の化合物が、必ずしも限定はされないが、本セクションの一部として記載した一般的な定義に含まれる化合物を包含することは当技術分野において通常の知識を有する者によって当然に理解されることである。本願に包含される化合物は、各々の部類内の全ての個々の種を包含する、明細書全体中に開示される全ての化合物を少なくとも含む。
【００４１】
或る態様では、ＶはＯＲＸである。或る態様では、ＶはＯＨである。或る態様では、ＶはＨである。
【００４２】
或る態様では、Ｙは−Ｏ−である。或る態様では、Ｙは−ＮＨ−である。或る態様では、Ｙは−ＮＲ−である。或る態様では、ＹはＣＨ２である。
【００４３】
或る態様では、Ｚは水素である。或る態様では、Ｚは環状もしくは非環式の任意選択的に置換された部分である。或る態様では、Ｚはアシルである。或る態様では、Ｚは脂肪族である。或る態様では、Ｚはヘテロ脂肪族基である。或る態様では、Ｚはアリールである。或る態様では、Ｚはアリールアルキルである。或る態様では、Ｚはヘテロアシルである。或る態様では、Ｚはヘテロアリールである。或る態様では、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインである：
【００４４】
【化１８】
2020536946.tif 000020
幾つかの態様では、Ｚは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり：
【００４５】
【化１９】
2020536946.tif 000021
式中、
Ｒ１は、独立してＨまたは
【００４６】
【化２０】
2020536946.tif 000022
であり、
Ｒ２は、ＮＨＲ４であり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ４は、次から選択される：
【００４７】
【化２１】
2020536946.tif 000023
2020536946.tif 000024
幾つかの態様では、Ｒ１はＲＸである。他の態様では、Ｒ１は、次の構造を有する炭水化物ドメインである：
【００４８】
【化２２】
2020536946.tif 000025
幾つかの態様では、ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２である。幾つかの態様では、ｄは１〜５の整数である。幾つかの態様では、各々のｄ括弧付き構造は同じであってよい。幾つかの態様では、各々のｄ括弧付き構造は異なっていてよい。幾つかの態様では、ｄ括弧付き構造は、フラノースまたはピラノース部分を表す。幾つかの態様では、ｂ及びｃの合計は１または２である。
【００４９】
幾つかの態様では、Ｒ０は水素である。幾つかの態様では、Ｒ０は、上記群から選択された酸素保護基である。幾つかの態様では、Ｒ０はアルキルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はベンジルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はシリルエーテルである。幾つかの態様では、Ｒ０はアセタールである。幾つかの態様では、Ｒ０はケタールである。幾つかの態様では、Ｒ０はエステルである。幾つかの態様では、Ｒ０はカルバメートである。幾つかの態様では、Ｒ０はカーボネートである。幾つかの態様では、Ｒ０は任意選択的に置換された部分である。幾つかの態様では、Ｒ０はアシルである。幾つかの態様では、Ｒ０はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ０はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ０は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ０はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ０は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ０は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５０】
幾つかの態様では、Ｒａは水素である。幾つかの態様では、Ｒａはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲａはＯＨである。幾つかの態様では、ＲａはＯＲである。幾つかの態様では、ＲａはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲａはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲａはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒａはアシルである。幾つかの態様では、ＲａはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲａはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒａは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒａはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒａは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒａは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５１】
幾つかの態様では、Ｒｂは水素である。幾つかの態様では、Ｒｂはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｂはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｂはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｂはアシルである。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｂは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５２】
幾つかの態様では、Ｒｂは水素である。幾つかの態様では、Ｒｂはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｂはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｂはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｂはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｂはアシルである。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｂはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｂは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５３】
幾つかの態様では、Ｒｃは水素である。幾つかの態様では、Ｒｃはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｃはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｃはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｃはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｃはアシルである。幾つかの態様では、ＲｃはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｃはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｃは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｃはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｃは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｃは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５４】
幾つかの態様では、Ｒｄは水素である。幾つかの態様では、Ｒｄはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＨである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＲである。幾つかの態様では、ＲｄはＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲｄはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲｄはＮＨＣＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｄはアシルである。幾つかの態様では、ＲｄはＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲｄはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒｄは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒｄはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒｄは、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒｄは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５５】
幾つかの態様では、Ｒ２は水素である。幾つかの態様では、Ｒ２はハロゲンである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＨである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＲである。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＯＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＳＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮ（Ｒ４）２である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＨＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮＲＲ４である。幾つかの態様では、Ｒ２はＮ３である。幾つかの態様では、Ｒ２はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ２はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ２は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ２はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５６】
幾つかの態様では、Ｒ３は水素である。幾つかの態様では、Ｒ３はハロゲンである。幾つかの態様では、Ｒ３はＣＨ２ＯＲ１である。幾つかの態様では、Ｒ３はアシルである。幾つかの態様では、Ｒ３はＣ１〜１０脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ３はＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒ３は６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、Ｒ３はアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００５７】
幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−ＮＨ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｓ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−Ｏ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は−Ｔ−Ｓ−Ｔ−ＲＺである。幾つかの態様では、Ｒ４は、
【００５８】
【化２３】
2020536946.tif 000026
である。
【００５９】
或る態様では、Ｘは−Ｏ−である。或る態様では、Ｘは−ＮＲ−である。幾つかの態様では、ＸはＴ−ＲＺである。
【００６０】
幾つかの態様では、Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖である。
【００６１】
幾つかの態様では、ＲＺは水素である。幾つかの態様では、ＲＺはハロゲンである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲＸである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲ１である。幾つかの態様では、ＲＺは−ＯＲ１’である。幾つかの態様では、ＲＺは−ＳＲである。幾つかの態様では、ＲＺはＮＲ２である。幾つかの態様では、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。幾つかの態様では、ＲＺは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺはＮＣ（Ｏ）ＯＲである。幾つかの態様では、ＲＺはアシルである。幾つかの態様では、ＲＺはアリールアルキルである。幾つかの態様では、ＲＺはヘテロアリールアルキルである。幾つかの態様では、ＲＺはＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲＺは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、ＲＺは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。幾つかの態様では、ＲＺは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルである。
【００６２】
幾つかの態様では、ＲＸは水素である。幾つかの態様では、ＲＸは酸素保護基である。幾つかの態様では、ＲＸはアルキルエーテルである。幾つかの態様では、ＲＸはベンジルエーテルである。幾つかの態様では、ＲＸはシリルエーテルである。幾つかの態様では、ＲＸはアセタールである。幾つかの態様では、ＲＸはケタールである。幾つかの態様では、ＲＸはエステルである。幾つかの態様では、ＲＸはカルバメートである。幾つかの態様では、ＲＸはカーボネートである。
【００６３】
幾つかの態様では、Ｒｙは−ＯＨである。幾つかの態様では、Ｒｙは−ＯＲである。幾つかの態様では、Ｒｙはカルボキシル保護基である。幾つかの態様では、Ｒｙはエステルである。幾つかの態様では、Ｒｙはアミドである。幾つかの態様では、Ｒｙはヒドラジドである。
【００６４】
幾つかの態様では、ＲＳは、
【００６５】
【化２４】
2020536946.tif 000027
である。
【００６６】
幾つかの態様では、ＲＸ’は、任意選択的に置換された６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、ＲＸ’は、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、ＲＸ’は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されたまたはＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、二つのＲＸ’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００６７】
幾つかの態様では、Ｒは水素である。幾つかの態様では、Ｒはアシルである。幾つかの態様では、Ｒはアリールアルキルである。幾つかの態様では、Ｒは６〜１０員のアリールである。幾つかの態様では、ＲはＣ１〜６脂肪族基である。幾つかの態様では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基である。幾つかの態様では、同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。
【００６８】
幾つかの態様では、Ｒ１’は、Ｒ１と同じ態様を有する。
【００６９】
式Ｉの例示的な化合物を以下の表１に記載する：
【００７０】
【化２５】
2020536946.tif 000028
2020536946.tif 000029
2020536946.tif 000030
天然に生じるプロサポゲニンまたはサポニンについての単離または分解研究の結果である従来技術に開示される化合物を特許請求することは本発明の課題ではないことは当然に理解されることである。
【００７１】
化合物の合成
米国特許第８，２８３，４５６号（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号に記載されるように、ＱＳ−２１、並びにそれの類似物の少なくとも一部の合成は、少なくとも５０の別個のサポニン種の混合物を含む（ｖａｎ  Ｓｅｔｔｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｖａｎｄｅｗｅｒｋｅｎ，Ｇ．；Ｚｏｍｅｒ，Ｇ．；Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．Ａ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９５，９，６６０−６６６）、キラヤサポナリア（Ｑｕｉｌ−Ａ（Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）から商業的に入手可能）から半精製抽出物を得ることによってその一部を行うことができる。上記のサポニン種の多くは、ＱＳ−２１及びＱＳ−７などの免疫学的活性キラヤサポニン中に見出されるようなトリテルペン−トリサッカライド副構造を含む。これらのサポニン種を塩基性加水分解に曝すと、プロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣで富化された混合物を与える（下記参照）。
【００７２】
【化２６】
2020536946.tif 000031
米国特許第８，２８３，４５６号（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号は、シリカゲルクロマトグラフィを介した、誘導体化したプロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣの簡単な分離を可能とする方策を提供している。本願の一部の態様は、米国特許第８，２８３，４５６号（及びそれの親／子米国出願及び公開明細書）として発行された米国シリアル番号１２／４２０，８０３号に記載される方法、特に誘導体化プロサポゲニンＡ、Ｂ及びＣの簡単な分離に関する方法を用いて、一部合成し得ることは当然に理解されることである。一つの観点では、分離された誘導体化プロサポゲニンＡ、Ｂ及び／Ｃは、次いで、本明細書に記載の方法を用いてＱＳ−２１またはそれの類似物を合成するために使用し得る。
【００７３】
アジュバント
殆どのタンパク質及び糖タンパク質抗原は、単独で投与された場合には、免疫原性が弱いかまたは非免疫原性である。このような抗原に対する強い適応免疫応答は、しばしばアジュバントの使用を必要とする。免疫アジュバントとは、対象に投与された場合に、抗原に対する免疫応答を高めるかまたは免疫系からの細胞の或る種の活性を増強する物質である。アジュバントは、対象における有用な免疫応答を達成するために、より少ない抗原の投与量の使用も可能にし得る。
【００７４】
通常のアジュバントには、ミョウバン、フロイントアジュバント（死抗酸菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）を含む水中油型エマルション）、ＭＰＤを含むフロイントアジュバント（抗酸菌の一成分であるムラミルジペプチドＭＤＰを含む水中油型エマルション）、ミョウバン・プラス・ボルデテラパーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（死Ｂ．パーツシスを含む水酸化アルミニウムゲル）などが挙げられる。このようなアジュバントは、抗原の放出を遅らせ及びマクロファージによる取り込みを増強することによって作用すると考えられる。免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）は、コレステロール、脂質、免疫原、及びＱｕｉｌ−Ａ（キラヤサポニン抽出物）などのサポニンから構成されている、典型的には直径が約４０ｎｍの開放型のケージ様複合体である。ＩＳＣＯＭは、抗原を細胞質ゾルに送達し、そして、様々な実験用モデル動物において、抗体応答及びヘルパーＴ細胞の誘発並びに細胞毒性Ｔリンパ球応答を促進することが実証されている。
【００７５】
天然のサポニンアジュバントＱＳ−２１は、ミョウバンなどの現在使用されているアジュバントよりもかなり強力である。前臨床モデルでの試験における２０超の他のアジュバント及び臨床で使用されている７つの他のアジュバントに対するＱＳ−２１の優位性が実証されている。それ故、ＱＳ−２１は、それの三つの主要な不利益（投与量を制限する毒性、低い安定性、及び高品質の製品の入手可能性が限られていること）にもかかわらず広く使用されてきた。
【００７６】
アジュバントとしてのＱＳ−２１の使用には、顕著な不利な生物効果が伴ってきた。ヒトでは、ＱＳ−２１は、局所的及び全身的毒性の両方を示した。癌患者のための最大投与量は１００〜１５０μｇであり、健康な患者のための最大投与量は典型的には５０μｇ（免疫学的最適量以下の投与量）である。その結果、非癌ワクチンの臨床的成功は、より耐用性の高い新規の強力なアジュバントの同定に依存している。
【００７７】
本願は、ＱＳ−２１及び関連するキラヤサポニンの合成入手経路及びそれらの構造的改変は、高いアジュバント効力及び低い毒性を持ち、並びにより高い安定性を有しかつより費用効果のより高い化合物を与え得るという知見を包含する。
【００７８】
ワクチン
本願における組成物は、対象中の抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本願の組成物の有益な効果を受け得る任意の動物は、処理できる対象の範囲内である。幾つかの態様では、該対象は哺乳動物である。幾つかの態様では、該対象はヒトである。
【００７９】
本出願のワクチンは、受動的免疫化または能動的免疫化のいずれかによって感染に対する耐性を与えるために使用してよい。本願のワクチンを、能動的免疫化を介して耐性を与えるために使用する場合には、本願のワクチンは、増殖性疾患または感染症を予防または弱化する防御免疫応答を引き出すために動物に投与される。本願のワクチンが、受動的免疫化を介して感染に対する耐性を与えるために使用される場合には、該ワクチンは、宿主動物（例えばヒト、イヌまたはマウス）に提供され、そしてこのワクチンによって引き出された抗血清が回収され、そして感染もしくは疾病が疑われるかまたは病原体に曝されたことが疑われるレシピエントに直接提供される。
【００８０】
それ故、本願は、本願のワクチンに含まれる免疫原性抗原に対する応答で生成される抗血清によって認識及び結合される抗原を有する生物から生じる増殖性疾患を予防または弱化するための手段に関し、及びこのような手段を提供する。本明細書で使用する場合、ワクチンとは、動物へのそれの投与が、疾患の徴候もしくは状態の完全なもしくは部分的な弱化（すなわち抑制）または疾患に対する動物の完全なもしくは部分的な免疫性のいずれかの結果となる場合に、疾患を予防または弱化することを言う。
【００８１】
該ワクチン（またはそれが引き出した抗血清）の投与は、「予防」目的または「治療」目的のいずれかのためであってよい。予防的に提供される場合には、該ワクチン（複数可）は、増殖性疾患の任意の徴候に先だって提供される。該ワクチン（複数可）の予防的な投与は、疾患のその後の如何なる発現を予防または弱化するために役立つ。治療的に提供される場合には、該ワクチン（複数可）は、動物が病原体で感染されたかもしれないことを示す徴候を検出した時または検出した後に提供される。該ワクチン（複数可）の治療的投与は、如何なる実際の疾患の発現を弱化するために役立つ。それ故、該ワクチンは、疾患増殖の開始の前（予期された感染を予防または弱化するため）、または実際の増殖の開始の後のいずれかに提供してよい。
【００８２】
従って、１つの態様において、本願はＴ細胞抗原を含むワクチンを提供する。別の態様において、そのようなＴ細胞抗原は、患者−および／または腫瘍−特異的ペプチド抗原である。一部の態様において、そのようなＴ細胞抗原は、ネオアンチゲンスクリーニングまたは類似の方法を用いて得るかまたは同定してもよい。他の態様において、そのようなＴ細胞抗原は、他のセレクション法を用いて得るかまたは同定してもよい。さらに別の実施態様において、そのようなＴ細胞抗原は、腫瘍特異的突然変異の結果として生じる。なおも別の態様において、そのようなＴ細胞抗原は、ＨＬＡ結合性ペプチドのクラスである。
【００８３】
本願の１つの態様は、腫瘍特異的ネオアンチゲンに標的化されたワクチン誘導性の多機能性ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋  Ｔ細胞を生じさせる、アジュバントおよび抗原ワクチン組成物に関する。特に、本願のアジュバント組成物は、そのようなワクチンにおいて、他のタイプのアジュバントと比較して優れた応答を提供する。別の態様において、本願は、腫瘍特異的ネオアンチゲンに標的化されたワクチン誘導性の多機能性ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋  Ｔ細胞を生じさせる、アジュバントおよび抗原ワクチン組成物を投与する方法に関する。さらに別の態様において、本願は、腫瘍特異的ネオアンチゲンに標的化されたワクチン誘導性の多機能性ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋  Ｔ細胞を生じさせる、アジュバントおよび抗原ワクチン組成物を製造する方法に関する。
【００８４】
当技術分野における通常の知識を有する者には、該ワクチンが、任意選択的に、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアを含んでよいことは理解することである。それ故、他の観点によれば、提供されるワクチンは、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアに任意選択的に結合した一種または複数の抗原を含んでよい。幾つかの態様では、上記の一種または複数の抗原は、薬学的に許容可能な賦形剤に共有結合により結合される。他の態様では、上記の一種または複数の抗原は、薬学的に許容可能な賦形剤と非共有結合的に会合している。
【００８５】
上述の通り、アジュバントは、抗原に対する免疫応答を高めるために使用し得る。本願によれば、提供されるワクチンは、対象に投与する時に免疫応答を起こすために使用し得る。或る態様では、抗原に対する免疫応答は、上記の抗原に対する上記対象の免疫応答を高めるための有効量で、提供されたワクチンを対象に投与することによって高め得る。
【００８６】
調合物
本願の化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてよい。或る態様では、本願の調合物には、注射可能な調合物が包含される。或る態様では、該医薬組成物は、薬学的に許容可能な量の本願の化合物を含む。或る態様では、本願の化合物と抗原が、有効な成分を形成する。或る態様では、本願の化合物が単独で、有効成分を形成する。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分（複数可）の量は、治療されるホスト及び特定の投与方式に依存して変わる。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分（複数可）の量は、一般的に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般的に、この量は、約１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％、または約１％〜９９％、好ましくは１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、４０％〜６０％、４５％〜５５％の有効成分の範囲、または約５０％の有効成分である。
【００８７】
湿潤剤、乳化剤及び滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤も該組成物中に存在し得る。
【００８８】
薬学的に許容可能な酸化防止剤の非限定的な例には、水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び類似物；油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール及び類似物；及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、及び類似物などが挙げられる。
【００８９】
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びこれらの混合物を含んでよい。
【００９０】
本願の医薬組成物中に使用してよい適当な水性及び非水性キャリアの非限定的な例には、水、アルコール（限定はされないがメタノール、エタノール、ブタノールなど）、ポリオール（限定はされないがグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。適切な流動性は、例えばコーティング材、例えばレシチンの使用によって、分散物の場合には要求される粒度を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持できる。
【００９１】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの添加剤も含んでよい。目的化合物に対する微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、及び類似物を含むことによって保証し得る。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム及び類似物を該組成物に含ませることも望ましくあり得る。加えて、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによって、注射可能な薬学的形態の長められた吸収をもたらすことができる。
【００９２】
幾つかの場合には、調合物の効果を長めるためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低水溶性の結晶性または非晶質材料の液状懸濁液の使用によって達成し得る。この際、薬剤の吸収速度は、それの溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。
【００９３】
選択された投与経路に関係なく、適当な水和された形で使用し得る本願の化合物、及び／または本願の医薬組成物は、当業者には既知の慣用の方法によって、薬学的に許容可能な投与形態に調合される。
【００９４】
本願の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者に毒性でないように、特定の患者、組成、及び投与方式のための所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変えることができる。
【００９５】
選択された投与レベルは、使用する本願の特定の化合物またはそれのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用している特定の化合物の排出または代謝速度、治療の期間、他の薬剤、使用する特定の化合物と組み合わせて使用される化合物及び／または材料、治療する患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び従前の医療歴、及び医術で周知の類似の要因などを含む様々な要因に依存する。
【００９６】
当技術分野で通常の知識を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を簡単に決定及び処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に使用される本願の化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、次いで所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増やしていくことができる。
【００９７】
幾つかの態様では、本願の化合物または医薬組成物は、対象に慢性的に提供される。慢性治療は、長期間の反復投与の任意の形態、例えば一ヶ月以上、一ヶ月から一年間の間、一年以上、またはそれより長い期間の反復投与を含む。多くの態様では、長期間治療には、本願の化合物または医薬組成物を、対象の寿命にわたって繰り返して投与することを含む。好ましい慢性治療は、例えば一日に一度以上、一週間に一度以上、または一ヶ月に一度以上の定期的な投与を含む。一般的に、適当な投与量、例えば本願の化合物の一日量は、治療効果を生むために有効な最小投与量である量の当該化合物である。このような有効投与量は、一般的に、上記の要因に依存する。
【００９８】
一般的に、上記で示した効果のために使用された場合の、患者のための本願の化合物の投与量は、一日当たり体重１ｋｇ当たりで約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、一日量は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの化合物、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの化合物である。しかし、より少ないまたはより多い投与量を使用することができる。幾つかの態様では、対象に投与される投与量は、対象の生理機能が年齢、疾患進行、体重または他の要因の故に変化するために修正することができる。
【００９９】
幾つかの態様では、本願の提供されたアジュバント化合物は、医薬組成物またはワクチンとして投与される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２５０μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜２００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は２５０〜５００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１０〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５００〜１０００μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜２５０μｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜５００μｇであることが意図される。
【０１００】
幾つかの態様では、本願の提供されたアジュバント化合物は、医薬組成物またはワクチンとして投与される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１〜２５０ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１００〜２００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は２５０〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は１０〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５００〜１０００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜２５０ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は５０〜５００ｍｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量が０．０１〜２１５．４ｍｇであることが意図される。
【０１０１】
或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜３０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜２０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２０００〜３０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３０００〜４０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は４０００〜５０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１〜５００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は５００〜１０００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１０００〜１５００μｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は１ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は２ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は３ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は４ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバントの量は５ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、投与されるアジュバント化合物の量は０．００２９〜５ｍｇ／ｋｇであることが意図される。或る態様では、女性（雌）におけるアジュバント投与量は、男性（雄）におけるアジュバント投与量よりも少ない。或る態様では、幼児（幼仔）へのアジュバント投与量は、成人（成体）へのアジュバント投与量よりも少ない。或る態様では、小児（小仔）レシピエントへのアジュバントの投与量は、成人（成体）へのアジュバントの投与量よりも少ない。或る態様では、免疫障害を持つレシピエントへのアジュバントの投与量は、健康なレシピエントへのアジュバントの投与量よりも多い。或る態様では、高齢のレシピエントへのアジュバントの投与量は、非高齢のレシピエントへのアジュバントの投与量よりも多い。
【０１０２】
望ましい場合には、活性化合物の有効投与量を、場合により単位剤形で、一日かけて適切な間隔を開けて別々に投与される二つ、三つ、四つ、五つ、六つまたはそれ以上の小分量として投与してよい。
【０１０３】
本願の化合物は単独で投与できる一方で、或る態様では、該化合物は、上述のように医薬調合物または組成物として投与される。
【０１０４】
本願による化合物は、人間医学または獣医学で使用するための任意の簡便な方法で、他の医薬品と同様にして、投与のために調合し得る。
【０１０５】
本願は、本願の化合物の医薬調合物または組成物を含むキットを提供する。或る態様では、このようなキットは、式Ｉ及び／またはＩＩの化合物と抗原との組み合わせを含む。これらの剤は、別々にまたは一緒に包装してよい。該キットは、任意選択的に、薬剤の処方のための指示を含む。或る態様では、該キットは、各々の剤の複数回の服用量を含む。該キットは、一週間、二週間、三週間、四週間または数ヶ月にわたって、一人（一体）または複数の対象を治療するために十分な量で各々の成分を含んでよい。該キットは、免疫治療の全サイクル分を含んでよい。幾つかの態様では、該キットは、一つまたは複数の細菌性またはウイルス関連抗原と一つまたは複数の提供化合物とを含むワクチンを含む。
【０１０６】
例
例１：化合物Ｉ−４（ＴＱＬ−１０５５）の全合成
化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）の全合成を、本願の図９〜１１に示す。この例において化合物に添えた番号は、他の図面、請求項または例１〜９を含む本願明細書の他の部分に記載の他の式の番号または化合物の番号に対応することを意図していない。
【０１０７】
例２：ペプチドワクチンのための化合物Ｉ−４（ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ−１−０−５−５／ＴＱＬ−１０５５）アジュバントの評価
ペプチドに対するＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞応答への合成ＴＱＬ−１０５５（化合物Ｉ−４）の影響を、以下の表におけるプランに従って、単一のアジュバントとして、ならびにＧｅｎｏｃｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＧＥＮ−ＡＳ２アジュバントおよびｓＧｅｎｏｃｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＧＥＮ−ＡＳ３アジュバントと組み合わせて、マウスにおいて試験した。ＧＥＮ−ＡＳ２およびＧＥＮ−ＡＳ３アジュバントは、ＴＬＲアゴニストをベースとするアジュバント系である。試験した具体的なペプチドには、Ｇｅｎｏｃｅａの合成長鎖ペプチド（ＳＬＰ）ＧＢ２０８＿１、ＧＢ２０８＿４、ＧＢ２０８＿８が含まれ、これらはネオアンチゲンスクリーニングによって同定された腫瘍特異的Ｔ細胞抗原であるが、結果は他のタイプのペプチドを再現するものであることが期待される。アジュバント組成物とＳＬＰを含む組み合わせを、下記のプランに従い首筋に皮下注射によってマウスに投与した。下記表におけるプランにより群に注射を投与した。マウスにおける応答を最終注射の７日後または１４日後に測定した。
【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
Ｔ細胞応答を以下のＥＬＩＳＰＯＴ分析によって測定した：
１．全脾細胞：
ａ．ＧＢ２０８＿１，＿４，＿８に対する組み合わされた応答；１０ｇ／ｍｌでのオーバーラップペプチド（ＯＬＰ）を用いた再刺激；
ｂ．ＧＢ２０８＿１への応答；再刺激ＧＢ２０８＿１（１０ｇ／ｍｌ）；
ｃ．ＧＢ２０８＿４への応答；再刺激ＧＢ２０８＿４（１０ｇ／ｍｌ）；
ｄ．ＧＢ２０８＿８への応答；再刺激ＧＢ２０８＿８（１０ｇ／ｍｌ）；
２．Ｃ４富化：ＧＢ２０８＿１、＿４、＿８に対する組み合わされた応答；２０ｇ／ｍｌでのオーバーラップペプチドを用いた再刺激；および
３．Ｃ８富化：ＧＢ２０８＿１、＿４、＿８に対する組み合わされた応答；２０ｇ／ｍｌでのオーバーラップペプチドを用いた再刺激。
【０１１０】
具体的に得られたデータを図２〜８および下記の表に示す。
【０１１１】
表３ａ−ｈ。例２における実験からの結果
表３ａ〜ｆの結果における値は、８００，０００細胞あたりのスポット形成単位である。スポットが検出上限を超えた場合、２０００という値を用いた。各群において４匹のマウスを有する群１、２および３を除いて、全ての群はｎ＝５を有していた。
【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
【表５】
2020536946.tif 000036
【０１１６】
【表６】
2020536946.tif 000037
【０１１７】
【表７】
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【０１１８】
表３ｇ〜ｈの結果における値は、５００，０００細胞あたりのスポット形成単位である。スポットが検出上限を超えた場合、２０００という値を用いた。表３ｇは、組み合わされたＣＤ４応答を示す。表３ｆは、組み合わされたＣＤ８応答を示す。
【０１１９】
【表８】
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【０１２０】
【表９】
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【０１２１】
【表１０】
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【０１２２】
上記のおよび図２に示される結果に基づくと、ＴＱＬ−１０５５は、ＧＥＮ−ＡＳ２と組み合わせて使用されると、ペプチドに対する強力なＴ細胞応答を誘導する。具体的には、ＧＥＮ−ＡＳ２とＴＱＬ−１０５５との間に驚くべきかつ有意な相乗効果が観察された。ここでは、当該組み合わせは、ＧＥＮ−ＡＳ２単独またはＴＱＬ−１０５５単独と比較して、８倍以上良好なＴ細胞（ＣＤ４およびＣＤ８）応答を誘導する。ＴＬＲアゴニストをベースとするアジュバントとＴＱＬ−１０５５との間のこのような効果はこれまで観察されておらず、この有意な相乗的相互作用は驚くべきものであり、当業者によって予期されなかったであろう。
【０１２３】
上記のおよび図３に示される結果に基づくと、ＧＥＮ−ＡＳ２と組み合わせたＴＱＬ−１０５５は、ＧＥＮ−ＡＳ３よりも良好なペプチド１特異的Ｔ細胞応答を刺激する。
【０１２４】
上記のおよび図４に示される結果に基づくと、ＧＥＮ−ＡＳ２と組み合わせたＴＱＬ−１０５５は、ＧＥＮ−ＡＳ３よりも良好なペプチド４特異的Ｔ細胞応答を刺激する。
【０１２５】
上記のおよび図５に示される結果に基づくと、ＧＥＮ−ＡＳ２と組み合わせたＴＱＬ−１０５５は、ＧＥＮ−ＡＳ３よりも良好なペプチド８特異的Ｔ細胞応答を刺激する。
【０１２６】
上記のおよび図６に示される結果に基づくと、ＧＥＮ−ＡＳ２と組み合わせたＴＱＬ−１０５５は、ＧＥＮ−ＡＳ３と同様にＣＤ４を刺激し、ＧＥＮ−ＡＳ３よりも良好にＣＤ８を刺激する。
【０１２７】
上記のおよび図７に示される結果に基づくと、ＴＱＬ−１０５５は単独でまたはＧＥＮ−ＡＳ２と組み合わせて、ＧＥＮ−ＡＳ３と同様にまたはＧＥＮ−ＡＳ３より良好に、ＧＢ２０８＿１、＿４および＿８に特異的な抗体のための抗体応答を刺激することができる。
【０１２８】
従って、ＴＱＬ−１０５５およびＧＥＮ−ＡＳ２の組み合わせを投与された群は、一貫して、この試験における全てのＴ細胞分析において最良の挙動を示した。より低い免疫原性を有するペプチド（ＧＢ２０８＿１、＿８）に対する応答は、ＧＥＮ−ＡＳ３と比較してＴＱＬ−１０５５  ＋  ＧＥＮ−ＡＳ２を用いた場合に顕著に良好であった。ＴＱＬ−１０５５  ＋  ＧＥＮ−ＡＳ２の組み合わせはまた、ＧＥＮ−ＡＳ３と同様にまたはＧＥＮ−ＡＳ３より良好に抗体応答を増強することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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