(57)【要約】  本発明は、置換架橋シクロアルカン誘導体に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：2020525513.tif 000070（式中、Ｘ、ａ、ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ２、Ｌ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｚ２、ｚ４、ｚ５、およびｚ６は本明細書に定義される通りである。）に従う化合物およびその塩に関する。本発明の化合物は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はなおさらに、ＡＴＦ４（活性化転写因子４）経路を阻害する方法において使用するための化合物、ならびに本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いた、例えば、癌、神経変性疾患および多くの他の疾患などの、それに関連する障害の治療に関する。本発明の好ましい化合物は、Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物である。
2020525513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020525513.tif 000066
［式中、
Ｌ２は、結合であるか、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−８アルキレン、置換Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレン、置換Ｃ１−８ヘテロアルキレン、Ｃ１−８ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−８ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ３は存在しないか、結合であるか、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−８アルキレン、置換Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレンおよび置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンから選択され；
Ｙ１は、ＮＨ−、ＮＨ２、窒素結合ヘテロシクロアルキル、および置換窒素結合ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、結合であるか、またはＣ１−２アルキレンおよびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−２アルキレンから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ２およびＲ４は、存在する場合、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ２、およびＳから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃは、存在しないか、またはフェニル、ピリジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｄは、存在しないか、またはシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘは、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキルであり；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、
Ｙ１がＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである場合；Ｙ２、Ｌ３、およびＤは存在せず、かつ、ｚ６は０であり；
Ｌ２が一価である場合；Ｃは存在せず、かつ、ｚ５は０であり；かつ
Ｌ３が一価である場合；Ｄは存在せず、かつ、ｚ６は０である。］
に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項２】
下式（ＩＩ）：
【化２】
2020525513.tif 000067
［式中、
Ｌ１２は、結合であるか、または−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ１３は、結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｙ１１は、ＮＨ−、ＮＨ２、窒素結合ヘテロシクロアルキル、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される置換基により１〜３回置換された窒素結合ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ１２は、存在しないか、結合であるか、または−ＣＨ２−、およびフルオロにより１もしくは２回置換された−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１５は、存在する場合、クロロ、−Ｃ（ＣＦ３）３、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ１６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｃ１は、存在しないか、またはフェニル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｄ１は、存在しないか、またはピペリジニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され；
ｚ１２およびｚ１４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜４の整数であり；
ただし、
Ｙ１１がＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである場合、Ｙ１２、Ｌ１３、およびＤ１は存在せず、かつ、ｚ１６は０であり；かつ
Ｌ１３が一価である場合、Ｄ１は存在しない。］
により表される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項３】
下式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020525513.tif 000068
［式中、
Ｌ２２は、結合であるか、または−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ２３は、結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２５は、存在する場合、クロロ、−Ｃ（ＣＦ３）３、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ２６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｄ２は、存在しないか、またはピペリジニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され；かつ
ｚ２５およびｚ２６は独立に、０〜４の整数であり；
ただし、
Ｌ２３が一価である場合、Ｄ２は存在せず、かつ、ｚ２６は０であり；かつ
Ｄ２が存在しない場合、Ｌ２３は結合ではない。］
により表される請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項４】
下式（ＩＶ）：
【化４】
2020525513.tif 000069
［式中、
Ｌ３３は、結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ３６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｄ３は、存在しないか、またはピペリジニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され；かつ
ｚ３６は、０〜２の整数であり；
ただし、
Ｌ３３が一価である場合、Ｄ３は存在せず、かつ、ｚ３６は０であり；かつ
Ｄ３が存在しない場合、Ｌ３３は結合ではない。］
により表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項５】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロヘキシルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１−メチルシクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（ペンタン−２−イルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルメトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−イソブトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１−メチルシクロプロポキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（ネオペンチルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロペンチルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（ｓｅｃ−ブトキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−シクロプロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピルエトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１，２−ジメチルシクロプロポキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（１−メチルシクロプロポキシ）−Ｎ−（３−（２−（ｐ−トリルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−ブトキシ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−イソプロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−エトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（３−メチルブタン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−プロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−メトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−シクロプロピルエトキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）テトラヒドロフラニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−シクロプロピルアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブチルアミド；
Ｎ−（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピロリジニル−２−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（プロピルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシエチル）−ｌ３−クロラニル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチル（プロピル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（エチル（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（１−メチルシクロプロポキシ）アセトアミド）；
（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸（１−メチルシクロプロピル）メチル；
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
それを必要とする哺乳動物において、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、臓器移植ならびに不整脈から選択される疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
それを必要とする哺乳動物において、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
それを必要とする哺乳動物においてＡＴＦ４経路を阻害する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
それを必要とする哺乳動物において癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の
ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および
ｂ）少なくとも１種類の抗新生物剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種類の抗新生物剤が、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、
ｂ）少なくとも１種類の抗新生物剤と、
を含んでなる、医薬の組み合わせ。
【請求項１９】
癌の治療において使用するための、請求項１８に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項２０】
前記癌が、
乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌
から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
薬学上許容可能な賦形剤と、有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、前記化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と組み合わせることを含んでなる、方法。
【請求項２３】
前記前癌症候群が、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１種類の抗新生物剤がパゾパニブである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
それを必要とするヒトにおいて眼疾患を治療する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２６】
前記眼疾患が、虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；血管形成型緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性；頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群；眼動脈または網膜動脈閉塞；鎌形赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記眼疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
それを必要とするヒトにおいて神経変性を治療する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２９】
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、輸送中の臓器を覆う溶液に加えることを含んでなる、方法。
【請求項３０】
療法において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３１】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される病態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３２】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される病態の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３３】
統合的ストレス応答関連疾患の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３４】
ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３５】
統合的ストレス応答関連疾患の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３６】
ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３７】
０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換架橋シクロアルカン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物ならびに活性化された小胞体ストレス応答(unfolded protein response)経路に関連する疾患／損傷、例えば、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、不整脈の治療において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送において、このような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
後生動物では、多様なストレスシグナルが、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１における単一のリン酸化イベントに集束している。このステップは、哺乳動物細胞の４つのｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓およびＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染に応答するＰＫＲ、およびヘム欠乏に応答するＨＲＩによって行われる。このシグナル伝達経路の集合体は、同じ分子イベントに集束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化は翻訳の減弱をもたらし、細胞が様々なストレスに対応可能となるという結果を伴う（１）。
【０００３】
ｅＩＦ２（３つのサブユニットα、β、およびγからなる）はＧＴＰおよびイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡと結合して三成分複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、これは次に、開始ＡＵＧコドンを選び出すためにｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャンする４０Ｓリボゾームサブユニットと会合する。そのａ−サブユニットのリン酸化の際に、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合的阻害剤となる（２）。このリン酸化されたｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂの強固な非生産的結合は、ｅＩＦ２複合体のＧＴＰ積載を妨げ、従って、三成分複合体の形成を妨げ、翻訳の開始を低減する（３）。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも少ないので、全ｅＩＦ２のうちのごく一部のリン酸化が細胞におけるｅＩＦ２Ｂ活性に有意な影響を持つ。
【０００４】
逆説的に言えば、タンパク質合成が低下した条件下では、それらの５’ＵＴＲに上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む選択グループのｍＲＮＡが翻訳的にアップレギュレートされる（４，５）。これらには哺乳動物ＡＴＦ４（ｃＡＭＰエレメント結合（ＣＲＥＢ）転写因子）およびＣＨＯＰ（アポトーシス誘導転写因子）（６〜８）が含まれる。ＡＴＦ４は、代謝および栄養素の取り込みに関与する多くの遺伝子、ならびに翻訳および転写両方の制御下にあるＣＨＯＰなどの付加的転写因子の発現を調節する（９）。従って、ｅＩＦ２αのリン酸化は、重要な調節分子の優先的翻訳をもたらし、細胞ストレス時の細胞のトランスクリプトームに多様な変化を指示する。
【０００５】
ｅＩＦ２αキナーゼの１つであるＰＥＲＫは、ＩＳＲとＥＲにおけるタンパク質の折り畳み率の恒常性を維持する小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）の交わるところにある（１０）。ＵＰＲは、タンパク質折り畳み負荷とタンパク質折り畳み能の間のアンバランス、すなわち、「ＥＲストレス」として知られる状態のためにＥＲ内腔に蓄積する折り畳み不全のタンパク質または不適切に折り畳まれたタンパク質によって活性される。哺乳動物では、ＵＰＲは、ＥＲに局在する膜貫通センサーであるＰＥＲＫ、ＩＲＥ１およびＡＴＦ６により媒介される３つのシグナル伝達分岐からなる。これらのセンサータンパク質は、ＥＲ内の折り畳み不全タンパク質の蓄積を検知し、その情報を、ＥＲ膜を経て伝え、大規模な転写応答の活性化に集束するユニークなシグナル伝達経路を開始し、最終的にＥＲ拡張をもたらす（１１）。ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１の内腔ストレス検知ドメインは相同であり、おそらく、折り畳み不全ペプチドに直接結合することによって類似の方法で活性化される（１２）。この結合イベントは、それらのサイトゾルキナーゼドメインのオリゴマー化およびトランス自己リン酸化、また、ＰＥＲＫの場合にはその唯一知られている基質ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらす。このように、ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲ管腔に輸送される新規合成タンパク質の負荷の急速な低減をもたらす（１３）。
【０００６】
ＥＲストレス時には、ＩＲＥ１により開始される非従来型ｍＲＮＡスプライシング反応の結果として産生される転写因子ＸＢＰ１ｓと、タンパク質分解およびＥＲ膜からの放出により産生される転写因子ＡＴＦ６の両方がＡＴＦ４と共働して大規模なＵＰＲ転写応答を誘導する。ＵＰＲの転写標的としては、ＥＲタンパク質折り畳み機構、ＥＲ関連分解機構、および分泌経路において機能する多くの他の成分が含まれる（１４）。ＵＰＲはまずＥＲストレスを緩和し、従って、細胞保護作用を付与するが、持続的かつ深刻なＥＲストレスは、傷害を受けた細胞を排除するアポトーシスの活性化をもたらす（１５，１６）。
【０００７】
ＵＰＲおよび／または統合的ストレス応答を阻害する低分子治療薬は、単独薬剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて癌において（１７，１８，１９）、長期記憶の増強のために（２４，２５）、神経変性疾患およびプリオン関連疾患において（２０）、白質疾患（ＶＷＭ）において（２３）、また、タンパク質翻訳の増強から利益を得ると考えられるバイオテクノロジー応用に使用することができた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＡＴＦ４の翻訳を妨げる、またはＡＴＦ４経路の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、薬学上許容可能な賦形剤と式（Ｉ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の目的はまた、ＡＴＦ４経路の新規な阻害剤を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化した小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索肝硬変化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈を治療するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、置換架橋シクロアルカン誘導体に関する。具体的には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2020525513.tif 000003
（式中、Ｘ、ａ、ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ２、Ｌ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｚ２、ｚ４、ｚ５、およびｚ６は下記に定義される通りである。）
に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩に関する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がＡＴＦ４経路の阻害剤として有効であるという知見に関する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がＡＴＦ４の翻訳を妨げるという知見に関する。
【００１４】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、ハンチントン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、認知症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、脊髄損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、虚血性脳卒中を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、治療を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、治療を必要とする患者において疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関し、前記疾患は、癌、神経変性疾患、白質疾患消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。
【００２９】
本発明はまた、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００３０】
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を増強する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記細胞または発現系に投与することを含む方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、治療を必要とする患者において炎症性疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送において式（Ｉ）の化合物を使用する方法に関する。
【００３３】
また、本発明には、本発明の化合物をさらなる有効成分と併用投与する方法も含まれる。
【００３４】
本発明には、式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を治療するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法が含まれる。
【００３５】
本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３６】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明はまた、パーキンソン病症候群の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明はまた、ハンチントン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、認知症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明はまた、脊髄損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４４】
本発明はまた、外傷性脳損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明はまた、虚血性脳卒中の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明はまた、糖尿病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明はまた、統合的ストレス応答関連疾患の治療のための医薬（medicament）の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００４９】
本発明はまた、ｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００５０】
本発明はまた、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５１】
本発明はまた、長期記憶を向上させるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５２】
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を増強するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５３】
本発明はまた、炎症性疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送における医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５５】
本発明はまた、神経変性疾患、癌、および小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈から選択される病態の治療のための医薬、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００５６】
本発明には、製薬用賦形剤と式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００５７】
本発明はまた、療法において使用するための上記で定義される医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明はまた、治療上有効な量の（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｉｉ）さらなる有効成分とを含んでなる療法において使用するための組合せに関する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2020525513.tif 000004
［式中、
Ｌ２は、結合であるか、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−８アルキレン、置換Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレン、置換Ｃ１−８ヘテロアルキレン、Ｃ１−８ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−８ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ３は存在しないか、結合であるか、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−８アルキレン、置換Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレンおよび置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンから選択され；
Ｙ１は、ＮＨ−、ＮＨ２、窒素結合ヘテロシクロアルキル、および置換窒素結合ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、結合であるか、またはＣ１−２アルキレンおよびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−２アルキレンから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３，）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ２およびＲ４は、存在する場合、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ２、およびＳから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃは、存在しないか、またはフェニル、ピリジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｄは、存在しないか、またはシクロアルキル、および置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘは、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキルであり；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、
Ｙ１がＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである場合；Ｙ２、Ｌ３、およびＤは存在せず、かつ、ｚ６は０であり；
Ｌ２が一価である場合；Ｃは存在せず、かつ、ｚ５は０であり；かつ
Ｌ３が一価である場合；Ｄは存在せず、かつ、ｚ６は０である。］
の化合物およびその塩である。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６１】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＡ）：
【化３】
2020525513.tif 000005
［式中、
Ｌ２ａは、結合であるか、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−８アルキレン、置換Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレン、置換Ｃ１−８ヘテロアルキレン、Ｃ１−８ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−８ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ３ａは、存在しないか、結合であるか、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−８アルキレン、置換Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレンおよび置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンから選択され；
Ｙ１ａは、ＮＨ−、ＮＨ２、窒素結合ヘテロシクロアルキル、および置換窒素結合ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ２ａは、存在しないか、結合であるか、またはＣ１−２アルキレンおよびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−２アルキレンから選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３，）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ４ａは、存在する場合、ＮＲ８ａ、Ｏ、ＣＨ２、およびＳから独立に選択され；
Ｒ８ａは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｃａは、存在しないか、またはフェニル、ピリジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｄａは、存在しないか、またはシクロアルキル、および置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
ｚ２ａおよびｚ４ａは独立に、０または１であり；かつ
ｚ５ａおよびｚ６ａは独立に、０〜５の整数であり；
ただし、
Ｙ１ａがＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである場合；Ｙ２ａ、Ｌ３ａ、およびＤａは存在せず、かつ、ｚ６ａは０であり；
Ｌ２ａが一価である場合；Ｃａは存在せず、かつ、ｚ５ａは０であり；かつ
Ｌ３ａが一価である場合；Ｄａは存在せず、かつ、ｚ６ａは０である。］
の化合物およびその塩である。
【００６２】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６３】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】
2020525513.tif 000006
［式中、
Ｌ１２は、結合であるか、または−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ１３は、結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｙ１１は、ＮＨ−、ＮＨ２、窒素結合ヘテロシクロアルキル、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される置換基により１〜３回置換された窒素結合ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ１２は、存在しないか、結合であるか、または−ＣＨ２−、およびフルオロにより１もしくは２回置換された−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１５は、存在する場合、クロロ、−Ｃ（ＣＦ３）３、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ１６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｃ１は、存在しないか、またはフェニル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｄ１は、存在しないか、またはピペリジニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され；
ｚ１２およびｚ１４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜４の整数であり；
ただし、
Ｙ１１がＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである場合；Ｙ１２、Ｌ１３、およびＤ１は存在せず、かつ、ｚ１６は０であり；かつ
Ｌ１３が一価である場合；Ｄ１は存在しない。］
の化合物およびその塩である。
【００６４】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６５】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020525513.tif 000007
［式中、
Ｌ２２は、結合であるか、または−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ２３は、結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２５は、存在する場合、クロロ、−Ｃ（ＣＦ３）３、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ２６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｄ２は、存在しないか、またはピペリジニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され；かつ
ｚ２５およびｚ２６は独立に、０〜４の整数であり；
ただし、
Ｌ２３が一価である場合、Ｄ２は存在せず、かつ、ｚ２６は０であり；かつ
Ｄ２が存在しない場合、Ｌ２３は結合ではない。］
の化合物およびその塩である。
【００６６】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６７】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＶ）：
【化６】
2020525513.tif 000008
［式中、
Ｌ３３は、結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ３６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｄ３は、存在しないか、またはピペリジニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され；かつ
ｚ３６は、０〜２の整数であり；
ただし、
Ｌ３３が一価である場合、Ｄ３は存在せず、かつ、ｚ３６は０であり；かつ
Ｄ３が存在しない場合、Ｌ３３は結合ではない。］
の化合物およびその塩である。
【００６８】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物は、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロヘキシルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１−メチルシクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（ペンタン−２−イルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルメトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−イソブトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１−メチルシクロプロポキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（ネオペンチルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロペンチルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（ｓｅｃ−ブトキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−シクロプロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピルエトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（１，２−ジメチルシクロプロポキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（１−メチルシクロプロポキシ）−Ｎ−（３−（２−（ｐ−トリルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−ブトキシ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−イソプロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−エトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（３−メチルブタン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−プロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−メトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−シクロプロピルエトキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）テトラヒドロフラニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−シクロプロピルアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブチルアミド；
Ｎ−（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピロリジニル−２−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（プロピルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシエチル）−ｌ３−クロラニル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチル（プロピル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（エチル（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（１−メチルシクロプロポキシ）アセトアミド）；
（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸（１−メチルシクロプロピル）メチル；
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
およびその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
【００７０】
ある実施形態（embodiments）において、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３，）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＣＨから選択される。ある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ２Ｐｈである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。ある実施形態において、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＮＯ２である。ある実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＣＨである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＣＨである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＳＯ３Ｈである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＯＨである。ある実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨＦ２である。ある実施形態において、Ｒ５はフルオロである。ある実施形態において、Ｒ５はクロロである。ある実施形態において、Ｒ５はブロモである。ある実施形態において、Ｒ５はヨードである。ある実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（ＣＦ３）３である。ある実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（ＣＨ３）３である。ある実���形態において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３，）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＣＨから選択される。ある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール(ary)、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｐｈである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。ある実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＮＯ２である。ある実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＣＨである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＣＨである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＳＯ３Ｈである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＳＯ２ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＯＨである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨＦ２である。ある実施形態において、Ｒ６はフルオロである。ある実施形態において、Ｒ６はクロロである。ある実施形態において、Ｒ６はブロモである。ある実施形態において、Ｒ６はヨードである。ある実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（ＣＦ３）３である。ある実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（ＣＨ３）３である。ある実施形態に���いて、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００７２】
ある実施形態において、Ｒ２はＮＲ８である。ある実施形態において、Ｒ２はＮＨである。ある実施形態において、Ｒ２はＯである。ある実施形態において、Ｒ２はＳである。ある実施形態において、Ｒ２はＣＨ２である。ある実施形態において、Ｒ４はＮＲ８である。ある実施形態において、Ｒ４はＮＨである。ある実施形態において、Ｒ４はＯである。ある実施形態において、Ｒ４はＳである。ある実施形態において、Ｒ４はＣＨ２である。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ４はＮＨである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ４はＯである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ４はＳである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ４はＮＲ８である。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【００７４】
ある実施形態において、Ｌ２は結合である。ある実施形態において、Ｌ２はＣ１−８アルキレンである。ある実施形態において、Ｌ２は置換Ｃ１−８アルキレンである。ある実施形態において、Ｌ２はＣ１−８ヘテロアルキレンである。ある実施形態において、Ｌ２は置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンである。ある実施形態において、Ｌ２はＣ１−８アルキルである。ある実施形態において、Ｌ２は置換Ｃ１−８アルキルである。ある実施形態において、Ｌ２はＣ１−８ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｌ２は置換Ｃ１−８ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。ある実施形態において、Ｌ２は−Ｏ−である。ある実施形態において、Ｌ２は−Ｓ−である。ある実施形態において、Ｌ２は−ＮＨ−である。ある実施形態において、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。ある実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。ある実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００７５】
ある実施形態において、Ｌ３は結合である。ある実施形態において、Ｌ３は存在しない。ある実施形態において、Ｌ３はＣ１−８アルキレンである。ある実施形態において、Ｌ３は置換Ｃ１−８アルキレンである。ある実施形態において、Ｌ３はＣ１−８ヘテロアルキレンである。ある実施形態において、Ｌ３は置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンである。ある実施形態において、Ｌ３はＣ１−８アルキルである。ある実施形態において、Ｌ３は置換Ｃ１−８アルキルである。ある実施形態において、Ｌ３はＣ１−８ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｌ３は置換Ｃ１−８ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。ある実施形態において、Ｌ３は−Ｏ−である。ある実施形態において、Ｌ３は−Ｓ−である。ある実施形態において、Ｌ３は−ＮＨ−である。ある実施形態において、Ｌ３は−Ｓ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ３は−Ｓ（Ｏ）２−である。ある実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００７６】
ある実施形態において、ｚ２は０である。ある実施形態において、ｚ２は１である。ある実施形態において、ｚ４は０である。ある実施形態において、ｚ４は１である。ある実施形態において、ｚ２およびｚ４は０である。ある実施形態において、ｚ２およびｚ４は１である。ある実施形態において、ｚ５は０である。ある実施形態において、ｚ５は１である。ある実施形態において、ｚ５は２である。ある実施形態において、ｚ５は３である。ある実施形態において、ｚ５は４である。ある実施形態において、ｚ６は０である。ある実施形態において、ｚ６は１である。ある実施形態において、ｚ６は２である。ある実施形態において、ｚ６は３である。ある実施形態において、ｚ６は４である。
【００７７】
ある実施形態において、ａは０である。ある実施形態において、ａは１である。ある実施形態において、ｂは０である。ある実施形態において、ｂは１である。ある実施形態において、ａおよびｂは０である。ある実施形態において、ａおよびｂは１である。
【００７８】
ある実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｘは、フルオロにより１〜４回置換された−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｘは、フルオロにより１〜３回置換された−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｘは、フルオロにより１または２回置換された−ＣＨ２−である。
【００７９】
ある実施形態において、Ｙ１はＮＨ−である。ある実施形態において、Ｙ１はＮＨ２である。ある実施形態において、Ｙ１は窒素結合ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１は置換窒素結合ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される置換基により１〜３回置換された窒素結合ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１は窒素結合ピペリジニルである。ある実施形態において、Ｙ１は、オキソにより置換された窒素結合ピペリジニルである。
【００８０】
ある実施形態において、Ｙ２は存在しない。ある実施形態において、Ｙ２は結合である。ある実施形態において、Ｙ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｙ２は−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｙ２は、フルオロにより１〜４回置換された−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｙ２は、フルオロにより１または２回置換された−ＣＨ２−である。
【００８１】
ある実施形態において、Ｌ３３は、存在しないか、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ３から選択され；Ｄ３は、存在しないか、またはシクロプロピルであり；Ｒ３６は、フルオロ、−ＣＨ３、およびＣＦ３から選択され；かつ、ｚ３６は０または１である。
【００８２】
ある実施形態において、Ｃは存在しない。ある実施形態において、Ｃはフェニルである。ある実施形態において、Ｃはピリジルである。ある実施形態において、Ｃはシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｃはシクロプロピルである。
【００８３】
ある実施形態において、Ｄは存在しない。ある実施形態において、Ｄはシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｄは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｄはヘテロシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｄは置換ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｄはシクロプロピルである。ある実施形態において、Ｄはピペリジニルである。ある実施形態において、Ｄはシクロヘキシルである。ある実施形態において、Ｄはシクロペンチルである。ある実施形態において、Ｄはシクロブチルである。ある実施形態において、Ｄはピロリジニルである。ある実施形態において、Ｄはテトラヒドロフラニルである。ある実施形態において、Ｄはテトラヒドロピラニルである。
【００８４】
当業者は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が調製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましいことがある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００８５】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に調製される。
【００８６】
一般に、本発明の塩は薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００８７】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
【００８８】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩には、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジニル、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００８９】
式（Ｉ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在する。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。キラル中心の立体化学が式（Ｉ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する場合には、明示されなくとも、その構造は、総ての個々の立体異性体およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
【００９０】
式（Ｉ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、１以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっていること以外は式（Ｉ）および以下に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を含有してよい。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
【００９１】
同位体標識化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、双方とも脳イメージングにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減からくる特定の治療的利点を与えることができ、ゆえに、いくつかの状況では好ましいものであり得る。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【００９２】
式（Ｉ）に従う化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（Ｉ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。同様に、総ての互変異性形も、そのような互変異性体が平衡状態で存在するのであれ、または主として１つの形態で存在するのであれ、式（Ｉ）に含まれる。
【００９３】
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、素材が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような素材は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００９４】
本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形（「多形体」）として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特徴によって識別することができる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明において、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
【００９６】
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
【００９７】
各変数の特徴は各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各特徴は、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
【００９８】
定義
「アルキル」および「アルキレン」、およびその派生語は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。アルキルは一価であり、アルキレンは二価である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基およびアルキレン基は、飽和または不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３つの分岐を有する。アルキルおよびアルキレンには、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【００９９】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１、２、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【０１００】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環系であり、ここで、少なくとも１つの環系は芳香族であり、その系内の各環は３〜７個の員原子を含み、例えば、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適には、アリールはフェニルである。
【０１０１】
「シクロアルキル」は、別段規定される場合を除き、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の炭素環原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。好適には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される。
【０１０２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【０１０３】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜８員環（ただし、炭素原子の数が３である場合には、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）、または１以上の環、例えば、ヘテロアリール環、アリール環、複素環式環、シクロアルキル環と縮合したこのような芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールには、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シンノリニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリミジル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリミジニル、テトラジニル、イソキサゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびチアゾリジニルが含まれる。好適には、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチエニルから選択される。好適には、ヘテロアリールは、ピリジル基またはイミダゾリル基である。好適には、ヘテロアリールはピリジルである。
【０１０４】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であって１〜６個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系、またはアリール環もしくは３〜６個の員原子を有するヘテロアリール環と縮合した単環式環である。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニリル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、ベンゾテトラヒドロピラニリル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。好適には、「ヘテロシクロアルキル」には、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルが含まれる。
【０１０５】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【０１０６】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段規定される場合を除き、鎖内に示された数の「員原子」を有し、少なくとも１個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含み、それらの窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により第四級化されていてもよい非環式の安定な飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組合せを意味する。ヘテロアルキルは一価であり、ヘテロアルキレンは二価である。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基のいずれの内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分と結合している位置に配置されてもよい。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２または３個のヘテロ原子が連続していてよい。二価置換基は、結合に対して回転することができる。例えば、「−Ｏ−ＣＨ２−」は、「−Ｏ−ＣＨ２−」および「−ＣＨ２−Ｏ−」を指す。ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレンの例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。一実施形態において、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１０７】
「置換された」とは、本明細書で使用する場合、別段規定される場合を除き、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜９個の置換基、好適には１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−ＳＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
グアニジノ、
ヒドロキシグアニジノ、
オキシグアニジノ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、ならびに−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１０８】
好適には、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
シクロアルキル、
−ＣＨ３、およびフルオロから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
−ＳＨ、
Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
ヒドロキシグアニジノ、
オキシグアニジノ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１０９】
一実施形態において、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
シクロアルキル、
−ＣＨ３、およびフルオロから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１１０】
別の実施形態において、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１１１】
別の実施形態において、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
−ＣＨ３、
−ＯＣＨ３、
ヒドロキシ、
アミノ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、および
シアノ。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、これらの工程、スキームおよび例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙの雑誌またはＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの雑誌で使用されるものと一致する。アミノ酸残基を表記するために一般に標準的な一文字または三文字略号が使用されるが、これは、別段規定される場合を除き、Ｌ配置であるものとされる。別段規定される場合を除き、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、例において、また本明細書を通して以下の略号を使用する場合がある：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−硫化ジメチル錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣＳＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中のケイ素上の１８−炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；     
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＬ２．ＤＣＭ錯体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン錯体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）；
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル１−オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラニル）。
【０１１３】
エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
【０１１４】
化合物の製造
式（Ｉ）に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を、以下の一般反応スキームで表す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
【０１１５】
当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しなければ、その置換基はそれらの反応条件に対して安定な好適な保護基で保護され得ることを認識するであろう。この保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために、一連の反応の好適な時点で除去され得る。好適な保護基およびこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。いくつかの場合では、置換基は使用する反応条件下で反応性を持つように特に選択することができる。これらの状況では、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物において望まれる置換基である別の置換基に変換する。
【０１１６】
これらのスキームで使用する場合、「ｒ」基は、式ＩおよびＩＩにおいて対応する位置の基を表す。式Ｉ〜ＩＩの化合物は、出発材料に対する適当な置換を用い、一般にスキームに記載されているように製造することができる。
【０１１７】
一般スキーム
【化７】
2020525513.tif 000009
【０１１８】
使用方法
式（Ｉ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である。ＡＴＦ４経路の阻害剤である化合物は、以下のＡＴＦ４細胞系アッセイにおいて活性を示すことによって容易に同定される。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ｅＩＦ２α経路の調節にある病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の治療においておそらく有用である。よって、別の側面において、本発明は、このような病態を治療する方法に関する。
【０１１９】
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、細胞において全体的な翻訳の低減をもたらす翻訳開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化に収束する細胞ストレス応答経路の集合体である。哺乳動物細胞は、この開始因子を同じ残渣（セリン５１）でリン酸化する４つのｅＩＦ２αキナーゼを有し、ＰＥＲＫは、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積により活性化され、ＧＣＮ２はアミノ酸飢餓により、ＰＫＲはウイルス感染により、そしてＨＲＩはヘム欠乏により活性化される。これらのキナーゼの活性化は、大半のタンパク質合成を低下させるが、それはまたｕＯＲＦを含む特定のｍＲＮＡの発現の増強で極大に達する。これらｍＲＮＡの２つの例は、転写因子ＡＴＦ４およびアポトーシス誘導遺伝子ＣＨＯＰである。ストレス時のｅＩＦ２αのリン酸化および並行して起こるタンパク質翻訳の低下は、細胞の状況ならびにストレスの持続時間および重症度に応じて細胞保護効果と細胞傷害効果の両方を有することが示されている。統合的ストレス応答関連疾患は、統合的ストレス応答における活性の増大（例えば、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αキナーゼによるｅＩＦ２αのリン酸化の増大）を特徴とする疾患である。ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αのリン酸化の増大を特徴とする疾患である。
【０１２０】
ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲストレスおよび低酸素状態の際に見られ、その活性化および翻訳に対する影響は、腫瘍細胞に対して細胞保護性があることが示されている（１７）。腫瘍微小環境における低酸素への順応は、生存能および転移能に重要である。ＰＥＲＫはまた、酸化的ＤＮＡ損傷および死滅を制限することにより癌増殖を促進することも示されている（１８，１９）。さらに、新たに同定されたＰＥＲＫ阻害剤は、ヒト膵臓癌腫瘍異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている（２０）。本明細書に開示される化合物は、ＥＲストレスに曝される細胞の生存力を低下させる。よって、本明細書に開示される化合物によるＰＥＲＫ分岐の薬理学的な急性阻害は、細胞適合性の低下をもたらす。腫瘍の成長中、本明細書に開示される、ストレス時にｅＩＦ２αのリン酸化の細胞保護効果を遮断する化合物は、強力な抗増殖剤であることが証明できる。
【０１２１】
特定のストレス条件下で、いくつかのｅＩＦ２αキナーゼが同時に活性化され得ることが知られている。例えば、腫瘍成長中、栄養素の欠乏および低酸素状態はＧＣＮ２およびＰＥＲＫの両方を活性化することが知られている。ＰＥＲＫ同様、ＧＣＮ２およびそれらの共通の標的であるＡＴＦ４は、細胞保護の役割を果たすと提案されている（２１）。両キナーゼによりシグナル伝達を遮断することにより、本明細書に開示される化合物は、腫瘍成長中に遭遇する低い栄養素および酸素レベルの影響から癌細胞を保護するＩＳＲの能力を迂回し得る。
【０１２２】
長期のＥＲストレスは、アポトーシス誘導分子であるＣＨＯＰの蓄積をもたらす。プリオンマウスモデルでは、ｅＩＦ２αのホスファターゼの過剰発現は、プリオン感染マウスの生存を高めたが、持続的なｅＩＦ２αのリン酸化は生存を低下させた（２２）。プリオン病の際のタンパク質翻訳速度の回復は、シナプス欠陥およびニューロン損失を救済することが示された。本明細書に開示される、細胞をｅＩＦ２αのリン酸化に不感受にする化合物は、タンパク質翻訳を持続する。本明細書に開示される化合物は、長期のｅＩＦ２αのリン酸化の有害な影響を遮断することにより、プリオン病における神経細胞死の強力な阻害剤と判明し得た。いくつかの神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ））のＵＰＲにおけるタンパク質の不適切な折り畳みおよび活性化の発生率を考えれば、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２α分岐の操作がこれらの障害のスペクトルにわたってシナプス不全および神経細胞死を防ぐことができよう。
【０１２３】
高められたｅＩＦ２αのリン酸化に関連付けられる組織特異的病理の別の例は、致命的脳障害、白質消失病（ＶＷＭ）またはＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症（ＣＡＣＨ）である。この疾患は、翻訳におけるｅＩＦ２機能に必要なＧＴＰ交換因子であるｅＩＦ２Ｂの突然変異に関連付けられている（２３）。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｅＩＦ２Ｂの活性を阻害し、その交換活性を低減するこの交換因子の突然変異は、ｅＩＦ２αのリン酸化の影響を増悪する。ＣＡＣＨ突然変異の重大な結果は、特にそれがミエリンを産生する乏突起神経膠細胞に関連することから、ＵＰＲ過活性化の危険を指し示す。本明細書に開示される、ｅＩＦ２αのリン酸化を介してシグナル伝達を遮断する化合物などの低分子は、ＶＷＭにおけるその過活性化の有害な影響を軽減し得る。
【０１２４】
別の側面では、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。ある実施形態では、患者はヒトである。ある実施形態では、患者は哺乳動物である。
【０１２５】
ある実施形態では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。この方法のある実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法のある実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。ある実施形態では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。
【０１２６】
長期記憶（ＬＴＭ）の誘導は、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減により促進され、増強により障害されることが示されている。このデータは、生理学的条件下、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減は記憶形成に必要とされる長期シナプス変化に重要なステップからなるという概念を強く支持し、ＡＴＦ４はこれらのプロセスの重要なレギュレーターであることが示されている（２４）（２５）（２６）。学習に対して種々のｅＩＦ２αキナーゼのどんな寄与があるのか、またはそれぞれが脳の異なる部分に異なる役割を果たすかどうかは分かっていない。脳においてｅＩＦ２αのリン酸化を担うｅＩＦ２αキナーゼにかかわらず、本明細書に開示される、翻訳およびＡＴＦ４産生を遮断する化合物は、それらを記憶に対するこのリン酸化イベントの影響を遮断するために理想的な分子とする。本明細書に開示される化合物による薬理学的治療は、空間記憶を増強し、聴覚的および文脈的恐怖条件付けを高め得る。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物などの翻訳のレギュレーターは、アルツハイマー病などの記憶喪失に関連するヒト障害、ならびにパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびプリオン病などの、ニューロンにおいてＵＰＲを活性化する、従って、記憶強化に負の影響を持ち得る他の神経障害において記憶を向上させる治療薬として役立つ可能性がある。加えて、複合体の完全性を乱すｅＩＦ２γの突然変異は、ヒトにおいて知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた（２７）。ゆえに、ｅＩＦ２機能の障害を有する２つの疾患ＩＤおよびＶＷＭは、明瞭に異なる表現型を示すが、両方とも主として脳を侵し、学習を障害する。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物はまた、タンパク質生産のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系など、タンパク質生産高を増すことが望ましい適用で有用である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系は、翻訳生産高を低減するｅＩＦ２αリン酸化の基底レベルを有する（２８、２９）。同様に、ハイブリドーマによる抗体の生産もまた、本明細書に開示される化合物の添加によって向上させることができる。
【０１２９】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物などの翻訳レギュレーターは、一般に、喘息、肺気腫、または肺線維症を有する患者において損なわれた肺機能を改善する治療薬として役立ち得る。ＰＥＲＫ−ＡＴＦ４経路は肺疾患モデルにおいて活性化され、介入は機能不全の重症度を軽減することが示されている[Guo Q, et al., Tunicamycin aggravates endoplasmic reticulum stress and airway inflammation via PERK-ATF4-CHOP signaling in a murine model of neutrophilic asthma. J Asthma. 2017 Mar;54(2):125-133.  Makhija L, et al., Chemical chaperones mitigate experimental asthma by attenuating endoplasmic reticulum stress. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 May;50(5):923-31. Lin L, et al., Ursolic acid attenuates cigarette smoke-induced emphysema in rats by regulating PERK and Nrf2 pathways. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Jun;44:111-121.]。
【０１３０】
別の側面では、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増強する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を細胞または発現系に投与することを含む方法が提供される。ある実施形態では、その方法は、細胞によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（Ｉ）の化合物を細胞に投与することを含む。ある実施形態では、その方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（Ｉ）の化合物ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、無細胞）タンパク質発現系に投与することを含む。
【０１３１】
ある実施形態では、本明細書に示される化合物は、本化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。本方法のある実施形態では、本化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与される。本方法のある実施形態では、本化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。ある実施形態では、第２の薬剤は、タンパク質発現を向上させるための薬剤である。
【０１３２】
好適には、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌、および小葉癌を含む乳癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１３３】
好適には、本発明は、結腸癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１３４】
好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１３５】
好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１３６】
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１３７】
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌からなる群から選択される癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１３８】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における前癌症候群を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関し、その前癌症候群は、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される。
【０１３９】
好適には、本発明は、神経変性疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を治療するまたはその重症度を軽減するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法に関する。
【０１４０】
好適には、本発明は、臓器移植中および臓器移植後の、ならびに移植用臓器の輸送における臓器損傷を予防するための方法に関する。臓器移植中および臓器移植後の臓器損傷を予防する方法は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法は、式（Ｉ）の化合物を輸送中の臓器を覆う（housing）溶液に加えることを含んでなる。
【０１４１】
好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。眼疾患／血管新生を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。本発明による方法のある実施形態では、血管漏出を含む眼疾患の障害は、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、血管形成型緑内障濾過胞(vascularized glaucoma filtering blebs)、結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐および網膜中心静脈閉塞症）に続発する黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群、眼動脈もしくは網膜動脈閉塞、鎌形赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性新生血管網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群などの遺伝障害といった任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または新血管新生であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ウェット型加齢黄斑変性である。他の実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあるとして特徴付けられる。
【０１４３】
本発明の治療方法は、有効量の式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１４４】
本発明はまた、医学的療法、特に、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈のための療法における使用のための、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の予防に使用するための式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。よって、さらなる側面では、本発明は、癌などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【０１４５】
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、（１）その病態またはその病態の生物学的発現の１以上を改善すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的発現の１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、あるいは（４）その病態もしくはその病態の生物学的発現の１以上の進行を遅らせることを意味する。
【０１４７】
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。
【０１４８】
予防的療法は、対象が例えば神経変性疾患の強い家族歴を有する場合に適当である。予防的治療は、対象が例えば癌の強い家族歴を有する場合またはそうでなければ癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【０１４９】
当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の可能性もしくは重症度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的発現の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、患者の病態を治療するのに十分であるが、健全な医学的判断の範囲内で重篤な副作用を回避する（妥当な利益／リスク比で）のに十分に低い化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者により決定可能である。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「対象」、「患者」、およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
【０１５３】
本発明の方法において治療される対象は、一般に、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、このような治療を必要とするヒトである。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、全身投与を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、一般に注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、１回で投与されても、または複数の用量が所与の期間様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬理学的特性によって異なり、それは当業者により決定可能である。加えて、本発明の化合物に関して、そのような投与計画が実施される期間を含む好適な投与計画は、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、当業者には、好適な投与計画は投与計画に対する個々の患者の応答が得られればまたは個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【０１５６】
典型的な一日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１人当たり１用量当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は１人当たり１日１回または１日２回１〜５００ｍｇである。
【０１５７】
加えて、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物を最終的に放出する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が以下のうち１以上のことを行うことを可能とし得る：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物に伴う副作用またはその他の問題を克服すること。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に切断される化合物の修飾を含む。ホスフェート、エーテル、エステル、カルボナート、およびカルバマートの生成を含むこのような修飾は当業者に周知である。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、薬学上許容可能なエステルが使用可能であり、−ＣＯＯＨに関しては、例えば、メチル、エチルなど、−ＯＨに関しては、酢酸エステル  マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステルである。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、癌または前癌症候群の治療において有用であることは知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１５９】
用語「併用投与」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＡＴＦ４経路阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む癌の治療において有用であることが知られるさらなる１または複数の有効薬との同時投与または任意の様式の個別連続投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効薬という用語とは、本明細書で使用する場合、癌の治療を必要とする患者に投与された場合に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特徴を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でなければ、それらの化合物は互いに近接した近い時間に投与される。さらに、それらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば、１つの化合物を注射により投与してよく、別の化合物を経口投与してよい。
【０１６０】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物剤も、本発明で癌の治療において併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを認識することができよう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスター、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝阻害剤が含まれる。
【０１６１】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）の例は化学療法薬である。
【０１６２】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、全開示が引用することにより本明細書の一部とされる、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に開示および特許請求されているＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な塩、好適には一塩酸塩（これは実施例６９の化合物である）と組み合わせて使用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。
【０１６３】
一実施形態では、特許請求される発明の癌治療法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物剤、例えば、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものとの併用投与を含む。
【０１６４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の死滅を増進するために化学療法増感剤として使用される。
【０１６５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の死滅を増進するために化学療法増感剤として併用される。
【０１６６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼＰＥＲＫの活性を阻害する化合物（ＰＥＲＫ阻害剤）と併用される。
【０１６７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、活性化された折り畳み不全タンパク質応答経路に関連する疾患／損傷を治療するためにＰＥＲＫ阻害剤と併用される。
【０１６８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患を治療するためにＰＥＲＫ阻害剤と併用される。
【０１６９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、癌を治療するためにＰＥＲＫ阻害剤と併用される。
【０１７０】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、不整脈などの神経変性疾患／損傷を治療するまたはその重症度を軽減するため、臓器移植においておよび移植用臓器の輸送において、阻害剤またはＰＥＲＫキナーゼ（ＥＩＦ２Ｋ３）であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１７１】
「化学療法薬」は、その率直な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０１７２】
加えて、本明細書に化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活薬（例えば、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、および放射免疫治療（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどとコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む従来の免疫治療剤と併用投与することができる。
【０１７３】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、場合により腫瘍抗原に対する抗体とコンジュゲートされてもよい、限定されるものではないが、４７Ｓｃ、６４Ｃ  ６７Ｃ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、および２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む従来の放射性治療薬と併用投与することができる。
【０１７４】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、抗ＰＤ−Ｌ１剤である。
【０１７５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は、当技術分野で公知である。
【０１７６】
ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル、および／または組換え型、および／またはヒト化型であり得る。
【０１７７】
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、
米国特許第８，２１７，１４９号；第１２／６３３，３３９号；
米国特許第８，３８３，７９６号；第１３／０９１，９３６号；
米国特許第８，５５２，１５４号；第１３／１２０，４０６号；
米国特許公報第２０１１０２８０８７７号；第１３／０６８３３７号；
米国特許公報第２０１３０３０９２５０号；第１３／８９２６７１号；
ＷＯ２０１３０１９９０６；
ＷＯ２０１３０７９１７４；
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／５８００７（２０１０年に提出）の米国国内段階である米国特許出願第１３／５１１，５３８号（２０１２年８月７日提出）；および
米国特許出願第１３／４７８，５１１号（２０１２年５月２３日に提出）
に開示される。
【０１７８】
ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１とも呼称）に対するさらなる例示的抗体および使用のための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号；ＵＳ２０１３００３４５５９、ＷＯ２０１４０５５８９７、米国特許第８，１６８，１７９号；および米国特許第７，５９５，０４８号に開示される。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌の治療のための免疫調節薬として開発中である。
【０１７９】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１８０】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１８１】
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１８２】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【０１８３】
本発明のＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、ＰＤ−１アンタゴニストである。
【０１８４】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１と、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１との結合を遮断する、好ましくはまた癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２と、免疫細胞で発現されるＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または異名としては、ＰＤ−１に関してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に関してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２に関してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療される本発明の側面または実施形態のいずれの実施形態においても、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１との結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方とヒトＰＤ−１との結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【０１８５】
本発明の側面のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【０１８６】
本発明の種々の側面および実施形態において有用な、ヒトＰＤ−１と結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【０１８７】
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 161-162頁 (2013)に記載されている構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるＭＫ−３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 68-69頁 (2013)に記載されている構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４  ｍＡｂであるニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ−５１４が含まれる。
【０１８８】
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１と特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、これはＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１と結合する。
【０１８９】
本発明の治療方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ−Ｌ１と結合するｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
【０１９０】
キートルーダ／ペンブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋにより肺癌の治療のために上市されている抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示される。
【０１９１】
オプジーボ／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラムされた死−１(programmed death-1)またはプログラムされた細胞死−１(programmed cell death-1)／ＰＣＤ−１）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質ＰＤ−１と結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２による活性化を遮断して、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答を生じる。活性化されたＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制を介してＴ細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製方法は、米国特許第８，００８，４４９号に開示される。
【０１９２】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、免疫調節剤である。
【０１９３】
本明細書で使用する場合、「免疫調節剤」は、免疫系に影響を与える、モノクローナル抗体を含むいずれの物質も指す。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、免疫調節剤と見なすことができる。免疫調節剤は、癌の治療のための抗新生物剤として使用することができる。例えば、免疫調節剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（ヤーボイ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体ならびに抗ＰＤ−１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキートルーダ−／ペンブロリズマブ）が含まれる。他の免疫調節剤としては、限定されるものではないが、ＯＸ−４０抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。
【０１９４】
ヤーボイ（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている完全なヒトＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法(methods are using)は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
【０１９５】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、神経変性疾患／損傷の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１９６】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、糖尿病の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１９７】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、心血管疾患の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１９８】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、眼疾患の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
【０１９９】
本明細書に記載の化合物は、互いに組み合わせて、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）の治療において有用であることが知られる他の有効薬剤と組み合わせて、または単独では有効でなくてよいが有効薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０２００】
ある実施形態では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物として提供される。この方法のある実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法のある実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、治療上有効な量で投与される第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法のある実施形態では、第２の薬剤は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）、または炎症性疾患（例えば、ＰＯＣＤまたはＴＢＩ）を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、抗癌剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、化学療法薬である。ある実施形態では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、分泌細胞の癌を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αのリン酸化を低減するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αのリン酸化により活性化される経路を阻害するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症剤である。
【０２０１】
用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２Ａ」を指す。ある実施形態では、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」には、野生型および変異型のタンパク質が含まれる。ある実施形態では、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８３９３９、ＯＭＩＭ  ６０９２３４、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９ＢＹ４４、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ  １１４４１４に関連するタンパク質を指す。
【０２０２】
好適には、本発明は、治療を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【０２０３】
好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、癌である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、神経変性疾患である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、白質消失病である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴い小児運動失調症である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、知的障害症候群である。
【０２０４】
好適には、本発明は、治療を必要とする患者においてｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【０２０５】
好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、癌であり。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、神経変性疾患である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、白質消失病である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、知的障害症候群である。
【０２０６】
好適には、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全に伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患を治療するための方法に関する。
【０２０７】
好適には、本発明は、治療を必要とする患者において炎症性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【０２０８】
好適には、炎症性疾患は、神経系の炎症に関連する。好適には、炎症性疾患は、術後認知機能障害である。好適には、炎症性疾患は、外傷性脳損傷または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である。
【０２０９】
疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は癌である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は神経変性疾患である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は白質消失病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は知的障害症候群である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はｅＩＦ２αのリン酸化に関連する。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はｅＩＦ２αシグナル伝達経路に関連する。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は分泌細胞種の癌である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は膵臓癌である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は乳癌である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は多発性骨髄腫である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はリンパ腫である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は白血病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は造血細胞癌である。
【０２１０】
疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はアルツハイマー病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は筋萎縮性側索硬化症である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はクロイツフェルト・ヤコブ病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は前頭側頭骨型認知症である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はハンチントン病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はＨＩＶ関連認知症である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はクールー病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はレビー小体型認知症である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は多発性硬化症である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はパーキンソン病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患はプリオン病である。疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は外傷性脳損傷である。
【０２１１】
疾患を治療する方法のある実施形態では、その疾患は炎症性疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患は術後認知機能障害である。ある実施形態では、炎症性疾患は外傷性脳損傷である。ある実施形態では、炎症性疾患は関節炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は関節リウマチである。ある実施形態では、炎症性疾患は乾癬性関節炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は若年性特発性関節炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は多発性硬化症である。ある実施形態では、炎症性疾患は全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）である。ある実施形態では、炎症性疾患は重症筋無力症である。ある実施形態では、炎症性疾患は若年発症型糖尿病である。ある実施形態では、炎症性疾患は１型糖尿病である。ある実施形態では、炎症性疾患はギラン・バレー症候群である。ある実施形態では、炎症性疾患は、橋本脳炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は橋本甲状腺炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は強直性脊椎炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は乾癬である。ある実施形態では、炎症性疾患はシェーグレン症候群である。ある実施形態では、炎症性疾患は血管炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は糸球体腎炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は自己免疫性甲状腺炎である。ある実施形態では、炎症性疾患はベーチェット病である。ある実施形態では、炎症性疾患はクローン病である。ある実施形態では、炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は水疱性類天疱瘡である。ある実施形態では、炎症性疾患は類肉腫症である。ある実施形態では、炎症性疾患は魚鱗癬である。ある実施形態では、炎症性疾患はグレーブス眼症である。ある実施形態では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患はアジソン病である。ある実施形態では、炎症性疾患は白斑である。ある実施形態では、炎症性疾患は喘息である。ある実施形態では、炎症性疾患はアレルギー性喘息である。ある実施形態では、炎症性疾患は尋常性座瘡である。ある実施形態では、炎症性疾患はセリアック病である。ある実施形態では、炎症性疾患は慢性前立腺炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患は骨盤炎症性疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患は再潅流傷害である。ある実施形態では、炎症性疾患は類肉腫症である。ある実施形態では、炎症性疾患は移植拒絶である。ある実施形態では、炎症性疾患は間質性膀胱炎である。ある実施形態では、炎症性疾患はアテローム性動脈硬化症である。ある実施形態では、炎症性疾患はアトピー性皮膚炎である。
【０２１２】
ある実施形態では、治療の方法は、予防の方法である。例えば、術後認知機能障害を治療する方法は、術前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、術後認知機能障害もしくは術後認知機能障害の症状を予防すること、または術後認知機能障害の症状の重症度を軽減することを含み得る。
【０２１３】
ある実施形態では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０２１４】
ある実施形態では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０２１５】
ある実施形態では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０２１６】
ある実施形態では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２１７】
ある実施形態では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２１８】
ある実施形態では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２１９】
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＡＴＦ４経路阻害剤として有用である。
【０２２０】
よって、本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害を必要とする癌、神経変性およびその他の病態を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、それらの実証されたＡＴＦ４経路阻害剤として働く能力のために上記で示された病態を治療する方法を提供する。この薬物は、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって、それを必要とする患者に投与されてもよい。好適には、ＡＴＦ４経路阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳に直接送達してもよく、またはＡＴＦ４経路を阻害する薬物を持続的に放出するデバイスもしくはポンプ内で、適当な解剖学的部位に移植してもよい。
【０２２１】
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの持続的放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合には、その製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態であろう。
【０２２２】
医薬組成物に関して言及する場合、担体および賦形剤という用語は本明細書では互換的に使用される。
【０２２３】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」および「病態」は、同じ状態を指すと考えられる。これらの用語は本明細書で互換的に使用される。
【０２２４】
医薬組成物は、錠剤形態に関しては、要すれば、混合、造粒、および打錠すること、所望の経口または非経口製品を得るためには、必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む、薬剤師の従来技術に従って製造される。
【０２２５】
上記のような医薬投与単位中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、効能のある非毒性量となろう。ＡＴＦ４経路阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。好ましい非経口投与の形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的注入が含まれる。ヒト投与のための経口投与単位は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者に安全かつ好都合であれば使用可能である。
【０２２６】
投与される最適用量は、当業者により容易に決定でき、使用、製剤強度、投与様式、および病態の進行において特定のＡＴＦ４経路阻害剤によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたさらなる因子も、用量を調整する必要を生じるであろう。
【０２２７】
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防するために投与される場合には、式（Ｉ）の化合物は、輸送中の臓器を覆う（housing）溶液、好適には緩衝溶液に加える。
【０２２８】
ヒトを含む哺乳動物においてＡＴＦ４経路阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効なＡＴＦ４経路阻害量の本発明の薬学的に活性な化合物を投与することを含んでなる。
【０２２９】
本発明はまた、ＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２３０】
本発明はまた、療法において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２３１】
本発明はまた、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の治療において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２３２】
本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の防止において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０２３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなるＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０２３４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【０２３５】
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＡＴＦ４経路阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。
【０２３６】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する上で有用な新規な工程および新規な中間体を提供する。
【０２３７】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２３８】
詳述されなくても、当業者は、以上の記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０２３９】
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０２４０】
実施例１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロヘキシルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【０２４１】
【化８】
2020525513.tif 000010
【０２４２】
工程１：  ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、シクロヘキサノール（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０２２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、次いで、ジアゾ酢酸エチル（０．５７ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。次に、この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、粗生成物（０．９１ｇ）を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次工程に送った。LCMS (ES) m/z = 187.1 [M+H]+。
【０２４３】
工程２：  メタノール（１０ｍＬ）中、２−（シクロヘキシルオキシ）酢酸エチル（０．９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（９．５ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。次に、この反応混合物を真空濃縮し、得られた粗物質を水（７ｍＬ）に再溶解させた。水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。次に、水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２に）、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、２−（シクロヘキシルオキシ）酢酸（０．３５ｇ、収率４４．３０％）を淡黄色油状物として得た。LCMS (ES) m/z = 157.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 5 H), 1.43 - 1.45 (m, 1 H), 1.62 - 1.63 (m, 2 H), 1.81 - 1.83 (m, 2 H), 3.28 - 3.29 (m, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 12.41 (bs, 1 H)。
【０２４４】
工程３：  ０℃で、水（１００ｍＬ）中、４−クロロフェノール（３０．０ｇ、２３３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１４ｇ、３５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−クロロ酢酸（３０．８７ｇ、３２６．６ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、この反応混合物を室温に温め、反応混合物を１００℃で６時間加熱した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を室温まで放冷した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、沈澱した生成物を焼結漏斗で濾過し、氷冷水で洗浄し（１０ｍＬ）、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（３１ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 186.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.64 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 13.0 (bs, 1 H)。
【０２４５】
工程４：  ０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、１００．８ｍｍｏｌ、４当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（５．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（２２．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を真空濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄し、それを３０分間撹拌した。沈澱した生成物を焼結漏斗で濾過し、固体をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２ｇ、収率１００％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 311.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.11 (s, 6 H), 4.39 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 (bs, 1 H), 8.60 (bs, 1 H)。
【０２４６】
工程５：  １，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２ｇ、２５０．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた。得られた固体をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（６．７ｇ、収率９０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 267.1 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 - 2.22 (m, 6 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 8.97 (bs, 3 H)。
【０２４７】
工程６：  ０℃で、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４当量）および２−（シクロヘキシルオキシ）酢酸（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％、０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）、ブライン（５．０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジクロロメタン中で２．５％メタノール溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シクロヘキシルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（２６ｍｇ、収率３８．８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 407.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 5 H), 1.44 - 1.46 (m, 1 H), 1.63 - 1.65 (m, 2 H), 1.80 - 1.83 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 3.23 - 3.25 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０２４８】
化合物２〜２０は、一般に、実施例１に関して上記した手順に従って製造した。
【０２４９】
【表１】
2020525513.tif 000011
2020525513.tif 000012
2020525513.tif 000013
2020525513.tif 000014
2020525513.tif 000015
2020525513.tif 000016
2020525513.tif 000017
【０２５０】
実施例２１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化９】
2020525513.tif 000018
【０２５１】
工程１：  ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（８．９２ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、２当量）中、２Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で急冷し、セライトベッドで濾過し、そのセライトベッドをジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮し、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールをゴム質として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に進めた（１．０ｇ、９９％）。H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.17 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 4.01 - 4.06 (m, 1 H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。
【０２５２】
工程２：  ＤＣＭ中（５０ｍＬ）、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．０３８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．０１当量）および２−ジアゾ酢酸エチル（０．９２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、そのセライトベッドをＤＣＭ（２×２５ｍＬ）ですすぎ；濾液を冷水（２×２５ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮し、２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（１．０ｇ、粗）を粘稠な液体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。
【０２５３】
工程３：  メタノール（１０．０ｍＬ）中、２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、２Ｎ  ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温（２７℃）で６時間撹拌した。出発材料の消費の後、メタノールを蒸発させ、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、０℃にて１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２まで）、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮し、２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）酢酸（０．５ｇ、粗）を粘稠な液体として得、これをそのまま次の工程で使用した。LCMS (ES) m/z = 171.0 [M-H]+。
【０２５４】
工程４：  ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）酢酸（０．０３４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．２４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、出発材料の消費の後、この反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌したところ、生成物は白色固体として沈澱した。この固体をブフナー漏斗で濾過し、冷水（２×２５ｍＬ）、次いで、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃｒｏｎ、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル）により精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを白色固体として得た（０．０３５ｇ、５２．２３％）。LCMS (ES) m/z = 421.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J = 6.0 Hz3 H), 2.22 (s, 6 H), 4.00(s, 2 H), 4.15 - 4.18 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
【０２５５】
実施例２２の化合物は、一般に、実施例２１に関して上記した手順に従って製造した。
【０２５６】
実施例２３
２−ブトキシ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化１０】
2020525513.tif 000019
【０２５７】
工程１：  トルエン（５ｍＬ）中、ブタン−１−オール（０．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ、２当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．１８、１３．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）および５０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）水溶液を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（粗生成物０．３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.97 - 1.01 (m, 3 H), 1.32 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.43 (m, 9 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 3.34 −3.38 (m, 2 H), 3.91 (s, 1 H), 4.06 (s, 1 H)。
【０２５８】
工程２：  ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−ブトキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後、溶媒を減圧下蒸発させて粗生成物を得、次にこれをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕した。エーテルをデカントし、固体を高真空下で乾燥させ、２−ブトキシ酢酸（０．１ｇ、粗）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.84 - 0.91 (m, 3 H), 1.29 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 12.10 - 12.90 (m, 1 H)。
【０２５９】
工程３：  ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ、３当量）および２−ブトキシ酢酸（０．０３２ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．２０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてＤＣＭ中メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物は２〜３％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−ブトキシ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．００３７ｇ、収率６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 381.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.84 - 0.88 (m, 3 H), 1.25 - 1.34 (m, 2 H), 1.45 - 1.52 (m, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 3.37 - 3.40 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.16 (bs, 1 H), 8.63 (bs, 1 H)。
【０２６０】
実施例２４
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−イソプロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化１１】
2020525513.tif 000020
【０２６１】
工程１：  水素化ナトリウム（０．２１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量、鉱油中６０％）を、Ｎ２雰囲気下、ウォーターコンデンサーのい接続した丸底フラスコに加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、次いで、１０分間撹拌した。２−クロロ酢酸（０．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ  １当量）を滴下し、次いで、また、０℃で、ＴＨＦ中ＮａＨの混合物にＴＨＦに溶解させたプロパン−２−オール（０．６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、その後、３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を室温に冷却し、この反応物を急冷した。ＴＨＦを真空濃縮し、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１．５に酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−イソプロポキシ酢酸（０．０１５ｇ、収率４５％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 - 1.06 (m, 6 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.93 - 3.63 (m, 2 H), 12.4 (m, 1 H)。
【０２６２】
工程２：  ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、４当量）および２−イソプロポキシ酢酸（０．０１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、生成物はＤＣＭ中２〜２．５％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−イソプロポキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．００８ｇ、収率１３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 367.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 6 H), 2.22 (s, 6 H), 3.59 - 3.53 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.63 (bs, 1 H)。
【０２６３】
実施例２５の化合物は、一般に、実施例２４に関して上記した手順に従って製造した。
【０２６４】
実施例２６
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−エトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化１２】
2020525513.tif 000021
【０２６５】
工程１：  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−エトキシ酢酸エチル（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）および水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ＴＨＦを真空濃縮し、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２まで）、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−エトキシ酢酸（０．０４ｇ、収率５％）をゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 104.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.07 (m, 3 H), 3.48 - 3.43 (m, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 12.48 (bs, 1 H)。
【０２６６】
工程２：  ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、４当量）および２−エトキシ酢酸（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を真空濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、３０分間撹拌した。次に、得られた固体を焼結漏斗で濾過し、この固体をｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−エトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．００８ｇ、収率１３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 353.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.09 (m, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 3.47 - 3.41 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.20 (bs, 1 H), 8.63 (bs, 1 H)。
【０２６７】
実施例２７の化合物は、一般に、実施例２６に関して上記した手順に従って製造した。
【０２６８】
【表２】
2020525513.tif 000022
2020525513.tif 000023
2020525513.tif 000024
【０２６９】
実施例２８
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化１３】
2020525513.tif 000025
【０２７０】
工程１：  ０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４，４−ジフルオロピペリジニル塩酸塩（２．０ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．４５ｍＬ、３１．７２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２８ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を４時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、収率８７．２４％）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 236.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.03 - 2.07 (m, 4 H), 2.66 - 2.69 (m, 4 H), 3.15 (s, 2 H)，
【０２７１】
工程２：  ０℃で、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、化合物２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕し、真空下で乾燥させ、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸（２．４ｇ、粗）を灰白色固体として得た。LCMS(ES) m/z = 180.1 [M+H]+。
【０２７２】
工程３：  ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１当量に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ、３当量）および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸（０．０３８ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．２ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてのＤＣＭ中メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物は３〜４％ＭｅＯＨに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、収率４２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 428.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.93 - 2.00 (m, 4 H), 2.21 - 2.25 (m, 6 H), 2.48 - 2.51 (m, 4 H), 2.93 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０２７３】
実施例２９
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化１４】
2020525513.tif 000026
【０２７４】
工程１：  ＤＣＭ（５ｍＬ）中、１−メチルシクロプロパン−１−オール（０．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０１１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０１当量）および２−ジアゾ酢酸エチル（０．２６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。次に、この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、粗生成物（０．７５ｇ）を得た。この粗生成物をそれ以上精製せずに次工程に送った。
【０２７５】
工程２：  撹拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（１−メチルシクロプロポキシ）酢酸エチル（０．３ｇ、１．８９６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、０℃で、ＴＨＦ（３．８ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）中、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を加えた。次に、この反応混合物を室温で６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、ブライン（０．１４ｍＬ）で急冷した。次に、ジエチルエーテルを加え（３０ｍＬ）、この得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をセライトベッドで濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて２−（１−メチルシクロプロポキシ）エタン−１−オール（０．３ｇ、粗）を無色の液体として得、そのまま次工程に進めた。
【０２７６】
工程３：  ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（１−メチルシクロプロポキシ）エタン−１−オール（０．３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ、３当量）および塩化メタンスルホニル（０．４ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で急冷し、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製、生成物はヘキサン中２０％酢酸エチルに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、メタンスルホン酸２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル（０．１３ｇ、粗生成物）を淡黄色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 195.0 [M+H]+。
【０２７７】
工程４：  ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０９２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメタンスルホン酸２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル（０．０７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はジクロロメタン中３％メタノールに溶出した。この材料を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃｒｏｎ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル）によりさらに精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０２ｇ、収率１６．６％）を褐色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 365.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.35 (m, 2 H), 0.63 (s, 2 H), 1.28 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H), 2.15 (bs, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 2 H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H)。
【０２７８】
実施例３０の化合物は、一般に、実施例２９に関して上記した手順に従って製造した。
【０２７９】
【表３】
2020525513.tif 000027
2020525513.tif 000028
2020525513.tif 000029
【０２８０】
実施例３１
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５】
2020525513.tif 000030
【０２８１】
工程１：  ０℃で、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４当量）および２−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．０１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．０４７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はジクロロメタン中５％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１６ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 349.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.58 (m, 1 H), 0.75 - 0.82 (m, 1 H), 0.98 - 1.03 (m, 4 H), 1.17 - 1.47 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 4.39 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.48 - 8.52 (m, 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 1 H)。
【０２８２】
実施例３２〜５１の化合物は、一般に、実施例３１に関して上記した手順に従って製造した。
【０２８３】
【表４】
2020525513.tif 000031
2020525513.tif 000032
2020525513.tif 000033
2020525513.tif 000034
2020525513.tif 000035
2020525513.tif 000036
2020525513.tif 000037
2020525513.tif 000038
【０２８４】
実施例５２
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド塩酸塩
【化１６】
2020525513.tif 000039
【０２８５】
工程１：  ０℃で、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、この反応混合物にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．４４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で（２６℃）１時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌し、沈澱を濾過し、高真空下で乾燥させ、（２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、収率９７．２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 338.3 [M-Boc+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 9 H), 2.20 (s, 6 H), 2.76 (s, 3 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
【０２８６】
工程２：  ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中、（２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を滴下した。次に、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（０．１５２ｇ、収率９３．８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 338.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 6 H), 2.52 (t, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.72 (s, 1 H), 8.80 (bs, 2 H), 9.10 (s, 1 H)。
【０２８７】
実施例５３
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピロリジニル−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７】
2020525513.tif 000040
【０２８８】
工程１：  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．９ｍＬ）中、ＤＬ−プロリン（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）とともに加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この後、この反応混合物を真空濃縮し、粗材料を水（５ｍＬ）に再溶解させた。次に、水層を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（０．５５ｇ、収率９８％）を無色の油状物として得た。LCMS (ES) m/z = 214 [M−H]−. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 2.26 - 2.44 (m, 2 H), 3.35 - 3.42 (m, 2 H), 4.34 (bs, 1 H)。
【０２８９】
工程２：  ０℃で、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４当量）および（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．０７６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を水（７ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（６．０ｍＬ）水溶液、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラム用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はジクロロメタン中２．５％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）ピロリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７  ｍｇ、収率１００％）を無色のシロップとして得た。LCMS (ES) m/z = 364 [M-Boc+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 9 H), 1.68 - 1.71 (m, 3 H), 2.10 (bs, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.22 −3.25 (m, 1 H), 3.31 (bs, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.33 (s, 0.3 H), 8.42 (s, 0.7 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０２９０】
工程３：  １，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）ピロリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時出発材料は完全に消費されていた。次に、この反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をｎ−ペンタン（３０ｍＬ）で摩砕し、Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピロリジニル−２−カルボキサミド塩酸塩（０．０６５ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 364.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.79 (m, 1 H), 1.82 - 1.89 (m, 2 H), 2.25 (s, 7 H), 3.10 - 3.40 (m, 2 H), 4.03 (bs, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.49 (bs, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.43 (bs, 1 H)。
【０２９１】
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
【化１８】
2020525513.tif 000041
【０２９２】
工程１：  メタノール（１５ｍＬ）中、Ｌ−アラニン（０．３５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ中ホルムアルデヒド溶液３７重量％（１．７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．８当量）、およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．１ｇ）を加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、次いで、この反応混合物を受動真空下、水素で飽和させた。パージおよび水素の再充填３回の後に、この反応混合物を水素下、室温および大気圧で２４時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を、焼結漏斗を用いてセライトベッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、ジメチル−Ｌ−アラニン（０．４ｇ、８６％粗生成物）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 118.1 [M+H]+。
【０２９３】
工程２：  ０℃で、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、次いで、この反応混合物にジメチル−Ｌ−アラニン（０．０４６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（０．０３７ｇ、収率２１％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 366.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H),2.12 (s, 6 H), 2.19 (s, 6 H), 2.84 - 2.86 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.19 (bs, 1 H), 8.62 (bs, 1 H)。
【０２９４】
実施例５５の化合物は、一般に、実施例５４に関して上記した手順に従って製造した。
【０２９５】
【表５】
2020525513.tif 000042
2020525513.tif 000043
【０２９６】
実施例５６
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（プロピルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化１９】
2020525513.tif 000044
【０２９７】
工程１：  ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。０℃で、２−塩化クロロアセチル（０．０４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次に、この溶液を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．１８ｇ、収率９７％）を褐色がかった固体として得た。LCMS (ES) m/z = 343.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 6 H), 4.00 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H)。
【０２９８】
工程２：  ＤＭＦ（８ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、４当量）およびプロピルアミン（０．５４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。０℃で撹拌した後、この反応混合物を室温に温め、次いで、マイクロ波照射下、８０℃で２．０時間還し、この間に出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はＤＣＭ中２．５％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（プロピルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、収率３５％）を灰褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 366.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 2.38 - 2.42 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.27 (bs, 1 H), 8.64 (bs, 1 H)。
【０２９９】
実施例５７の化合物は、一般に、実施例５６に関して上記した手順に従って製造した。
【０３００】
【表６】
2020525513.tif 000045
【０３０１】
実施例５８
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２０】
2020525513.tif 000046
【０３０２】
工程１：  ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、プロパン−２−アミン（３．５ｇ、５９．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（９．９ｍＬ、７１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ｍＬ、６５．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を加えた。この反応混合物を室温に温め、８時間撹拌した。この固体を濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はヘキサン中５０％酢酸エチルに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、イソプロピルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、収率２３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 2.83 (m, 1 H), 3.32 (s, 2 H)。
【０３０３】
工程２：  ０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、イソプロピルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水中３７重量％ホルムアルデヒド溶液（０．４６ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この反応混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。上記の混合物に０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この反応混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了時に、この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はヘキサン中５０％酢酸エチルに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、収率９２％）を無色の油状物として得た。LCMS (ES) m/z = 188.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 2.35 (s, 3 H), 2.93 - 2.96 (m, 1 H), 3.17 (s, 2 H)。
【０３０４】
工程３：  ０℃で、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ，１当量）に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２７℃に温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩（０．３ｇ、粗）を無色のゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 132.2 [M+H]+。粗生成物を精製せずにそのまま次工程に送った。
【０３０５】
工程４：  ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、８．０当量）の混合物を、０℃で、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）に加えた。この反応混合物を２７℃に温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この混合物を酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。次に、この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物を溶出剤としてのＤＣＭ中５％メタノールに溶出し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、収率４７．５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 380.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 2.72 - 2.75(m, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０３０６】
実施例５９
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２１】
2020525513.tif 000047
【０３０７】
工程１：  ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−塩化クロロアセチル（１．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液（５．３２ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２ｇ、粗）を灰白色固体として得た。この粗生成物を精製せずにそのまま次工程に送った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 4.01(s, 2 H), 8.09 (bs, 1 H)。
【０３０８】
工程２：  ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０３５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、８０℃で２時間、マイクロ波照射を施した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はジクロロメタン中６％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して不純な生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（分析条件；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃｒｏｎ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル）により精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、収率５４％）を白色のゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 338.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (s, 6 H), 2.58 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.89 (s, 1 H), 3.00 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.62 (bs, 1 H), 8.53 (s, 1 H)。
【０３０９】
実施例６０の化合物は、一般に、実施例５９に関して上記した手順に従って製造した。
【０３１０】
【表７】
2020525513.tif 000048
【０３１１】
実施例６１
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２２】
2020525513.tif 000049
【０３１２】
工程１：  ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−塩化クロロアセチル（０．１２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この得られた混合物を２７℃に温め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了時に、固体を濾過し、水（２５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させ、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．３２ｇ、収率７１％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 343.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 6 H), 3.97 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。
【０３１３】
工程２：  ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタン−１−アミン（０．０３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に８０℃で２時間、マイクロ波照射を施した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了時に、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物をジクロロメタン中８％メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、標題生成物（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、粗生成物）をゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 392.2 [M+H]+。
【０３１４】
工程３：  ０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水中３７重量％ホルムアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）および触媒量の酢酸を加えた。この反応混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。この混合物に０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この反応混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製した。次に、これを分取ＨＰＬＣ（分析条件；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ミクロン）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル）により再精製し、標題生成物（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（１−シクロプロピルエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０３５ｇ）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 406.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.01 - 0.01 (m, 1 H), 0.21 - 0.26 (m, 1 H), 0.33 - 0.39 (m, 1 H), 0.42 - 0.44 (m, 1 H), 0.70 - 0.74 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.21 (s, 9 H), 2.95 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０３１５】
実施例６２
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシエチル）−ｌ３−クロラニル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２３】
2020525513.tif 000050
【０３１６】
工程１：  ０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−メトキシエタン−１−アミン（０．１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、化合物２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温（２６℃）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）、溶媒を減圧下で除去し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２−メトキシエチル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、粗）を淡黄色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 190.2 [M+H]+。
【０３１７】
工程２：  （２−メトキシエチル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を０℃で滴下した。次に、この反応混合物を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、（２−メトキシエチル）グリシン（０．２ｇ、粗）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 134.1 [M+H]+.
【０３１８】
工程３：  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（２−メトキシエチル）グリシン（０．２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）加えた。次に、Ｂｏｃ無水物（０．３８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この反応混合物を室温（２４℃）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、ＴＨＦを蒸発させ、粗混合物を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し（ｐＨ＝２に調整）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中７〜８％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシン（０．１８ｇ、収率５１．４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 134.2 [M+H]+-100. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J = 18.8 Hz, 9 H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 3.31 - 3.34 (m, 2 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.5 (bs, 1 H)。
【０３１９】
工程４：  ０℃で、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次に、この反応混合物にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシン（０．１８５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．７９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温（２６℃）で１６時間撹拌した。出発(stating)材料が消費した後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を２０分間撹拌した。固体を濾過し、水（５０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させ、（２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、収率７２．３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 382.1 [M+H]+-100. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 9 H), 2.20 (s, 6 H), 3.20 (s, 3 H),3.29 - 3.31 (m, 2 H), 3.36 - 3.37 (m, 2 H), 3.63 (s, 1 H), 3.72 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),8.33 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
【０３２０】
工程５：  ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、（２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を滴下した。次に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシエチル）−ｌ３−クロラニル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、収率７５．３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 382.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 6 H), 3.09 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.54 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 8.60 - 8.69 (m, 3 H), 8.99 (s, 1 H)。
【０３２１】
実施例６３
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４】
2020525513.tif 000051
【０３２２】
工程１：  メタノール（２０ｍＬ）中、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（０．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、水中３７重量％ホルムアルデヒド（０．６４ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ、４当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％）（０．１ｇ）を室温（２５℃）で加えた。この反応混合物を水素袋下、室温（２５℃）で１６時間水素化した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を蒸発させ、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１６ｇ、収率６１．５％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z: 130.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.81 (m, 2 H), 1.08 - 1.09 (m, 2 H), 2.42 (s, 6 H), 12.10 (bs, 1 H)。
【０３２３】
工程２：  ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０３１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温（２５℃）で加え、この反応混合物を０℃に冷却した。次に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％、０．２４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この反応混合物を室温（２５℃）で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗材料を、ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド（０．０４ｇ、収率５４．０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 378.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.88 (d, J = 10.0 Hz, 4 H), 2.13 (s, 6 H), 2.21 (s, 6 H), 4.39 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H)。
【０３２４】
実施例６４の化合物は、一般に、実施例６３に関して上記した手順に従って製造した。
【０３２５】
【表８】
2020525513.tif 000052
2020525513.tif 000053
【０３２６】
実施例６５
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチル（プロピル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２５】
2020525513.tif 000054
【０３２７】
工程１：  ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（０．２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（１．４７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。白色固体が沈澱し、これをブフナー漏斗で濾過した。この固体を冷水（２×２５ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×５０ｍＬ）で順次洗浄し、真空下で乾燥させ、（２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、収率９３．２４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 383.1 [M+H]+-56. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 5 H), 1.37 (s, 4 H), 2.20 (s, 6 H), 2.76 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 3.69 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
【０３２８】
工程２：  ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、（２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−エチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］  ペンタン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（０．５５ｇ、収率８８．２３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 338.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 6 H), 2.50 - 2.53 (m, 3 H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.72 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H)。
【０３２９】
工程３：  メタノール（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−エチルアミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、プロピオンアルデヒド（０．１４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、４当量）および酢酸（０．０２ｍＬ、触媒）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中１０％メタノール）、この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で摩砕し、次いで、真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（メチル（プロピル）アミノ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０９ｇ、収率５９．６０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 380.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.41 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.25 - 2.28 (m, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０３３０】
実施例６６の化合物は、一般に、実施例６５に関して上記した手順に従って製造した。
【０３３１】
【表９】
2020525513.tif 000055
【０３３２】
実施例６７
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセトアミド）
【０３３３】
【化２６】
2020525513.tif 000056
【０３３４】
工程１：  ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させ、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（０．２５ｇ、収率９６．１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 2.18 (s, 6 H), 8.81 (s, 6 H)。
【０３３５】
工程２：  ０℃で、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（０．０７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、この反応混合物に２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（０．１３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．４９ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温（２７℃）で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセトアミド）（０．０５ｇ、収率３７．６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 327.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.19 (s, 18 H), 2.21 (s, 6 H), 3.67 (s, 4 H), 7.91 (s, 2 H)。
【０３３６】
実施例６８の化合物は、一般に、実施例６７に関して上記した手順に従って製造した。
【０３３７】
【表１０】
2020525513.tif 000057
【０３３８】
実施例６９
（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸（１−メチルシクロプロピル）メチル
【化２７】
2020525513.tif 000058
【０３３９】
工程１：  ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（１−メチルシクロプロピル）メタノール（０．０４７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリホスゲン（０．０７３ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０７３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、粗生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物をジクロロメタン中３％メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸（１−メチルシクロプロピル）メチル（０．０２ｇ、２１．３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 379.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 (s, 2 H), 0.41 (s, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H), 3.71 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.82 (bs, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０３４０】
実施例７０
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
【化２８】
2020525513.tif 000059
【０３４１】
工程１：  ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０５ｇ、収率５８．８２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 267.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 1.91 (s, 6 H), 2.17 (bs, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
【０３４２】
実施例７１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
【化２９】
2020525513.tif 000060
【０３４３】
工程１：  ジクロロメタン（４ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．５当量）、次いで、０℃で、塩化５−ブロモペンタノイル（０．０８５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次工程に送った。LCMS (ES) m/z = 429.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.59 (m, 2 H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H)。
【０３４４】
工程２：  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ペンタンアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を水（７ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物をジクロロメタン中３％メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 349.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.67 (m, 4 H), 2.14 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.64 (s, 1 H)。
【０３４５】
【表１１】
2020525513.tif 000061
【０３４６】
実施例７２
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化３０】
2020525513.tif 000062
【０３４７】
工程１：  水（２００ｍＬ）中、４−クロロフェノール（６０ｇ、４６６．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で、水（２００ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（７４．１５ｇ、１８６６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を加えた。１５分後、この反応混合物に０℃で４−クロロ酢酸（６６．１５ｇ、７００．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ加え、同じ温度で１０分間撹拌した。次に、得られた混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を２７℃に冷却した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。次に、この水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、沈澱した生成物を焼結漏斗で濾過し、氷冷水（１００ｍＬ）およびｎ−ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄した。この固体を高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（４０ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 186.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.64 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 13.0 (bs, 1 H)。
【０３４８】
工程２：  ０℃で、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２２．５８ｇ、１２１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ、４０３．４９ｍｍｏｌ、４当量）を加え、この混合物を０℃で５分間撹拌した。Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（９６．２８ｍＬ、１５１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後１０分後に、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１００．８７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応混合物を２７℃に温め、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了時に、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、標題化合物（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｇ、収率９４％）を淡褐色固体として得た（注：上記の手順および化学量論に従って複数のバッチ（２０ｇ、２０ｇ、２２．５ｇ、１０ｇ）を実施した。総てのバッチを合わせて１つのバッチとし、特性決定した）。LCMS (ES) m/z = 311.1 {[M+H]+ - (ｔ−ブチル)}.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.11 (s, 6 H), 4.39 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 (bs, 1 H), 8.60 (bs, 1 H)。
【０３４９】
工程３：  ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２７℃に温め、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、標題生成物Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（１３ｇ、収率８７％）を灰白色固体として得た（注：上記の手順および化学量論に従って複数のバッチ（１７ｇ、１８ｇおよび１７ｇ）を実施した。総てのバッチを合わせて１つのバッチとし、特性決定した）。LCMS (ES) m/z = 267.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 - 2.22 (m, 6 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 8.97 (bs, 3 H)。
【０３５０】
工程４：  ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、１−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（０．６ｇ、５．７４８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１．６１ｍＬ、１１．４９６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、０℃で、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（５．４８ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（１．６５ｇ、５．４６０ｍｍｏｌ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１ｍＬ、１１．４９６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液を別のフラスコで調製し、次いで、上記の反応混合物に０℃で加えた。得られた混合物を２７℃に温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はジクロロメタン中７％メタノールに溶出し、標題化合物Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（１．１２ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 353.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.15 (m, 2 H), 1.20 - 1.24 (m, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H)。
【表１２】
2020525513.tif 000063
【０３５１】
実施例７３：ＡＴＦ４細胞系アッセイ
ＡＴＦ４リポーターアッセイは、ＡＴＦ４発現に対するタプシガーギンにより誘発される細胞ストレスの影響を測定する。このリポーターアッセイのために、ＣＭＶプロモーターの制御下にＡＴＦ４の５’−ＵＴＲと融合させたＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミドでＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をトランスフェクトすることによって安定な細胞株を作出した。ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲは、リポーター遺伝子の細胞ストレス依存性翻訳を仲介する２つのオープンリーディングフレームを含む。リポーター構築物を安定発現するクローンを単離し、タプシガーギンに対する発光応答および試験化合物によるこのシグナルの阻害に基づいて選択した。簡単に述べれば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＴＦ４−ＮａｎｏＬｕｃ細胞をタプシガーギンで１４〜１８時間刺激して、試験化合物を含む場合と含まない場合のストレス効果を決定した。
【０３５２】
細胞を、９０％ＤＭＥＭ  Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃１１３２０−０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなる増殖培地で増殖させた。細胞は、細胞から総ての培地を除去し、播種された細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１０％トリプル・エクスプレション・ソルーション（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ１２６０４−０２１）および９０％酵素不含細胞解離バッファーＨＡＮＫＳ塩基（Ｇｉｂｃｏ  １３１５０−０１６）からなる溶液を加えて解離させることによってアッセイ用に調製した。トリプシンは、９０％フェノールレッド不含ＤＭＥＭ  Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ、１１０３９）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、（５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなるアッセイ培地を加えることにより不活性化した。懸濁細胞を３００ｇで５分間回転沈降させ、上清を除去し、細胞ペレットを、１０％ウシ胎仔血清を含まないこと以外は上記の通りに含んでなる加温培地（３０〜３７℃）に１ｅ６細胞／ｍｌの濃度となるように懸濁させた。
【０３５３】
アッセイプレートは、各ウェルに１００％ＤＭＳＯ中２５０ｎＬの化合物保存溶液を加えた後に２０マイクロリットル／ウェルの細胞懸濁液を分注して１５〜２０ｋ細胞／ウェルとすることにより作製した。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。次に、５μＬの１．５μＭまたは１μＭのタプシガーギン（終濃度：２００〜３００ｎＭ）を各ウェルの細胞に加えた。細胞を含有するアッセイプレートを３７℃で１４〜１８時間インキュベートした。
【０３５４】
ＡＴＦ４構築物により生産されたルシフェラーゼの測定は次のように行った。Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ基質、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１３、Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイバッファー、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１２（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムの一部、Ｎ１１５０）のアリコートを室温とし、基質およびバッファーを製造者の説明書に従って混合した。細胞プレートを室温に平衡化した。２５マイクロリットル／ウェルの混合Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬をアッセイウェルに分注し、パルス回転させて内容物を沈降させ、プレートをフィルムで封止した。これらのプレートを室温で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダーにて発光を検出した。
【０３５５】
実施例７４−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下記の表２に示される割合の成分を充填することにより作製する。
【０３５６】
【表１３】
2020525513.tif 000064
【０３５７】
実施例７５−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％の２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（実施例２の化合物）を水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。
【０３５８】
実施例７６−錠剤阻害剤
下記の表３に示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡＴＦ４経路阻害剤を混合し、１０％ゼラチン溶液を用い、示される割合で造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【０３５９】
【表１４】
2020525513.tif 000065
【０３６０】
生物活性
本発明の化合物は、上記のアッセイでＡＴＦ４翻訳に対する活性に関して試験される。
【０３６１】
実施例２０の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、６３２４ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３６２】
実施例３２の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、４７６４ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３６３】
実施例３４の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、３２６７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３６４】
実施例５３の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、３３５７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０３６５】
参照文献
1.  Wek RC, Jiang H-Y, Anthony TG. Coping with stress: eIF2 kinases and translational control. Biochem. Soc. Trans. 2006 Feb;34(Pt I):7-11. 
2.  Hinnebusch AG, Lorsch JR. The mechanism of eukaryotic translation initiation: new insights and challenges.  Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(10).
3.  Krishnamoorthy T, Pavitt GD, Zhang F, Dever TE, Hinnebusch AG. Tight binding of the phosphorylated alpha subunit of initiation factor 2 (eIF2alpha) to the regulatory subunits of guanine nucleotide exchange factor eIF2B is required for inhibition of translation initiation. Mol. Cell Biol. 2001 Aug;21(15):5018-30.
4.  Hinnebusch AG. Translational regulation of GCN4 and the general amino acid control of yeast. Annu. Rev. Microbiol. 2005;59:407-50. 
5.  Jackson RJ, Hellen CUT, Pestova TV. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010 Feb I;I I(2):113-27. 
6.  Harding HP, Novoa I, Zhang Y, Zeng H, Wek R, Schapira M, et al. Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells. Mol. Cell. 2000 Nov;6(5):1099-108. 
7.  Palam LR, Baird TD, Wek RC. Phosphorylation of eIF2 facilitates ribosomal bypass of an inhibitory upstream ORF to enhance CHOP translation. Journal of Biological Chemistry. 2011 Apr I;286(13):10939-49. 
8.  Vattem KM, Wek RC. Reinitiation involving upstream ORFs regulates ATF4 mRNA translation in mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004 Aug 3;101(31):11269-74. 
9.  Ma Y, Brewer JW, Diehl JA, Hendershot LM. Two distinct stress signaling pathways converge upon the CHOP promoter during the mammalian unfolded protein response. J. Mol. Biol. 2002 May 17;318(5):1351-65.
10.  Pavitt GD, Ron D. New insights into translational regulation in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Jun;4(6). 
11.  Ron D, Walter P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007 Jul;8(7):519-29. 
12.  Gardner BM, Walter P. Unfolded proteins are Irel-activating ligands that directly induce the unfolded protein response. Science. 2011 Sep 30;333(6051):1891-4.
13.  Harding HP, Zhang Y, Bertolotti A, Zeng H, Ron D. Perk is essential for translational regulation and cell survival during the unfolded protein response. Mol. Cell. 2000 May;5(5):897-904. 
14.  Walter P, Ron D. The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science. 2011 Nov 25;334(6059):1081-6. 
15.  Tabas I, Ron D. Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. Nat. Cell Biol. 2011 Mar I;13(3):184-90. 
16.  Shore GCG, Papa FRF, Oakes SAS. Signaling cell death from the endoplasmic reticulum stress response. Current Opinion in Cell Biology. 2011 Apr I;23(2):143-9.
17.  Bi M, Naczki C, Koritzinsky M, Fels D, 174 WO 2014/144952 PC T/US2014/029568 Blais J, Hu N, Harking H, Novoa I, Varia M, Raleigh J, Scheuner D, Kaufman RJ, Bell J, Ron D, Wouters BG, Koumenis C. 2005. ER stress-regulated translation increases tolerance to extreme hypoxia and promotes tumor growth. EMBO J. 24:3470-3481.
18.  Bobrovnikova-Marjon E, Pytel D, Vaites LP, Singh N, Koretzky GA, Diehl JA. 2010. PERK promotes cancer cell proliferation and tumor growth by limiting oxidative DNA damage. Oncogene 29: 3881-3895.
19.  Avivar-Valderas A, Bobrovnikova-Marjon E, Diehl A, Nagi C, Debnath J, Aguirre-Guiso JA 2011. PERK integrates autophagy and oxidative stress responses to promote survival during extracellular matrix detachment. Mol. Cell Biol. 31:3616-3629.
20.  Axten JM., Medina J. R., Feng Y., Shu A., Romeril S. P. et al. 2012. Discovery of 7-methy-5(1-{[3[(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indo1-5yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4 amine (GSK2606414), a potent and selective first-in-class inhibitor of protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK). J. Med. Chem. 55(16):7193-7207
21.  Ye J. Kumanova M., Hart L. S., Sloane K., Zhang H. et al. 2010. The GCN2- ATF4 pathway is critical for tumour cell survival and proliferation in response to nutrient deprivation. EMBO J. 29: 2082-2096.
22.  Moreno JA, Radford H, Peretti D, Steinert JR, Verity N, Martin MG, Halliday M, Morgan J, Dinsdale D, Ortori CA, Barrett DA, Tsaytler P, Bertolotti A, Willis AE, Bushell M, Mallucci GR. 2012. Sustained translational repression by eIF2a-P mediates prion neurodegeneration. Nature 485:507-511.
23.  Pavitt GD and Proud CG. 2009. Protein synthesis and its control in neuronal cells with a focus on vanishing white matter disease. Biochem. Soc. Trans. 37:1298-20 1310.
24.  Costa-Mattioli M. Gobert D., Harding H., Herdy B.Azzi M., Bruno M. et al, 2005. Translational control of hippocampal synaptic plasticity and memory by the eIF2a kinase GCN2. Nature 436:1166-1173.
25.  Costa-Mattioli M., Gobert D., Stern E., Garnache K., Colina Rl, Cuello C., Sossin W., Kaufman R., Pelletier J., Rosenblum et al. 2007. eIF2a phosphorylation bidirectionally regulates the switch from short to long term synaptic plasticity and memory. Cell 25 129: 195-206.
26.  Zhu P. J, Huan W., Kalikulov D., Yoo J. W., Placzek A. N. , Stoica L, Zhou H. , Bell J. C., Frielander M. J., Krnjevic K., Noebels J. L., Costa-Mattioli M. 2011. Suppression of PKR promotes network excitability and enhanced cognition by interferon-7-mediated disinhibition. Cell 147: 1384-1396.
27.  Borck G., Shin B.S., Stiller B., et al 2012. eIF2g mutation that disrupts eIF2 complex integrity links intellectual disability to impaired translation initiation. Mol Cell 48:1-6. 
28.  Zeenko V. V., Wang C, Majumder M, Komar A. A., Snider M. D., Merrick W. C., Kaufman R. J. and Hatzoglou M. (2008). An efficient in vitro translation system from mammalian cell lacking translational inhibition caused by eIF2 phosphorylation. RNA 14: 593-602.
29.  Mikami S., Masutani M., Sonenber N., Yokoyama S. And Imataka H. 175 WO 2014/144952 PC T/US2014/029568 2006.  An efficient mammalian cell-free translation system supplemented with translation factors.  Protein Expr. Purif. 46:348-357.
【０３６６】
本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲に入るあらゆる改変に対して権利が保有されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2020525513.tif 000071
2020525513.tif 000072
2020525513.tif 000073
2020525513.tif 000074
2020525513.tif 000075