(57)【要約】  本明細書に記載する接着剤組成物は、水性溶媒と、水性溶媒中に分散した第１のナノ粒子の集団とを含み、第１のナノ粒子は、負または正の電荷、および１ｎｍ〜１０００ｎｍの三寸法平均サイズを含む。一部の実施形態では、第２のナノ粒子の集団が水性溶媒中に分散しており、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子の集団の電荷とは逆の負または正の電荷を含む。一部の実施形態では、第１のナノ粒子の集団は、第１の三寸法平均サイズを含み、第２のナノ粒子の集団は、第１のナノ粒子の第１の平均サイズとは異なる第２の三寸法平均サイズを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性溶媒と、
水性溶媒中に分散した第１のナノ粒子の集団と
を含み、第１のナノ粒子は、
負または正の電荷、および
１ｎｍ〜１０００ｎｍの三寸法平均サイズを含む、
接着剤組成物。
【請求項２】
水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団をさらに含み、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子とは異なる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第２のナノ粒子が、第１のナノ粒子の電荷とは逆の負または正の電荷を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
第２のナノ粒子が、第１のナノ粒子の平均サイズとは異なる三寸法平均サイズを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
第１のナノ粒子の平均サイズが１００ｎｍ〜１０００ｎｍである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
第２のナノ粒子の平均サイズが１００ｎｍ未満である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
第１のナノ粒子の平均サイズが１４０ｎｍ〜５００ｎｍであり、第２のナノ粒子の平均サイズが１００ｎｍ未満である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
第１のナノ粒子の平均サイズと第２のナノ粒子の平均サイズの差が、少なくとも３０ｎｍである、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
第１のナノ粒子の平均サイズと第２のナノ粒子の平均サイズの差が、３０ｎｍ〜９００ｎｍの間である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
第１および第２のナノ粒子が、球形または実質的に球形である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
第１のナノ粒子の集団および第２のナノ粒子の集団が、それぞれ、−１０ｍＶ〜−６５ｍＶまたは１０ｍＶ〜６５ｍＶの平均ゼータ電位を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
第１のナノ粒子の集団および第２のナノ粒子の集団が、それぞれ、−３０ｍＶ未満または３０ｍＶ超の平均ゼータ電位を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
第１のナノ粒子がポリマーから形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
第１のナノ粒子が、ポリウレタン、ポリエステル、またはポリアクリレートから形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
第２のナノ粒子がポリマーから形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
第２のナノ粒子が、ポリウレタン、ポリエステル、またはポリアクリレートから形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
第１のナノ粒子が、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１８】
第１の官能基が、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、マレイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
クリッカブル基が、アジド基またはアルキン基である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
エチレン性不飽和基が、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
第２のナノ粒子が、第２のナノ粒子の外表面に付いている第２の官能基を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
第２の官能基が、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基と選択的に反応性である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
第２の官能基が、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、マレイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
クリッカブル基が、アジド基またはアルキン基である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
エチレン性不飽和基が、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
塩をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
組成物の固形分が、組成物の総重量を基準として固形分５５重量％までである、請求項１から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
１０，０００ｃＰ以下の動的粘度を有する、請求項１から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
構造化剤、
ゲル化剤、
充填剤、
乳化剤、
固形もしくは液状脂肪剤、または
これらのいずれかの組合せ
の１つまたは複数を含む化粧用に許容される薬剤をさらに含む、請求項１から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
非圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、化粧ペースト、マスカラ、リップスティック、リップグロス、リップバーム、ネイルエナメル、または化粧クリームである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
化粧用に許容される薬剤が、着色剤、顔料、光防護剤、二次皮膜形成剤、化粧活性薬剤、もしくは化粧用アジュバント、またはこれらのいずれかの組合せを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
化粧用アジュバントが、緩和剤、保湿剤、繊維、保存剤、キレート化剤、香粧品香料、中和剤、またはこれらのいずれかの組合せである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
充填剤が、ポリアミド粒子、ナイロン繊維、ポリエチレン粉末、微小球をベースとするアクリルコポリマー、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂粒子、尿素−ホルムアルデヒド樹脂粒子、ポリ（テトラフルオロエチレン）粒子、エチレン−アクリレートコポリマー粉末、エクスパンデッドパウダー、デンプン粉末、シリコーン樹脂マイクロビード、またはこれらのいずれかの組合せである、請求項２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
生体材料を接着する方法であって、
請求項１から２５のいずれかに記載の組成物を、第１の生体材料の第１の表面と第２の生体材料の第２の表面の間に配置することを含み、
組成物によって、第１の生体材料の第１の表面が第２の生体材料の第２の表面に接着される、方法。
【請求項３５】
化粧用組成物を角質性組織に接着する方法であって、
請求項１から２５のいずれかに記載の組成物を、１つまたは複数の角質性組織表面に配置することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づき、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる２０１７年１０月２日に出願された米国仮特許出願第６２／５６６，７３０号および２０１８年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／６６４，７３９号の優先権を主張する。
【０００２】
分野
本発明は、一般に、水系接着剤、より詳細には、水系組織接着剤に関連する。
【背景技術】
【０００３】
伝統的な組織接着剤、特に、シアノアクリレート系（Ｄｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒｍｉｌ（登録商標））やポリウレタン系（ＴｉｓｓｕＧｌｕ（登録商標））組織接着剤などの工業系接着剤由来の接着剤は、多くの場合、刺激の強い化学反応を利用したものであり、このため、そうした化学反応に固有の発熱特性による組織損傷のリスクが生じる。硬化、および組織との結合をもたらすより穏やかな化学／物理反応に焦点を当てながら、工業系接着剤に代わる選択肢の開発がなされている。そうした一手法では、接着剤製品開発において、自然から着想を得た戦略が探究されている。
【０００４】
たとえば、最もよく使用されている組織接着剤は、生体由来のフィブリン糊（Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）、Ｅｖｉｃｅｌ（登録商標））である。フィブリン糊は、フィブリノゲンが複雑な凝固カスケードを経てフィブリンクロットに変換される、血液凝固の最終段階を模倣している。フィブリン糊は、硬膜修復のための標準モデルと考えられているが、いくつかの注目すべき不利益を伴う。そうした不利益には、湿った組織への弱い接着強さ、ウイルス伝播およびアレルギー反応のリスク、ならびに費用がかかり面倒な生産および調製工程が含まれる。
【０００５】
自然から着想を得た他の接着剤には、注射用クエン酸系生体接着剤（ｉＣＭＢＡ）、およびｂｌｕｅ  ｍｕｓｓｅｌの強力な接着能力から着想を得た抗微生物性ｉＣＭＢＡが含まれる。ｂｌｕｅ  ｍｕｓｓｅｌは、水中にて、塩基性条件下で、カテコール基を使用して、アミン、チオール、およびヒドロキシル基と化学的に反応する生体接着剤を分泌する。ｉＣＭＢＡは、フィブリン糊に比べて２．５〜１３．０倍の強さの水性接着強さを示している。しかし、ｉＣＭＢＡは、比較的遅い硬化速度（約１０分）、低い凝集強さ（６９〜２４２ＫＰａ）、ならびに接着および凝集強さの急速な低下をもたらしかねない高い膨潤率（５００〜３，５００％）を示す。
【０００６】
したがって、自然から着想を得た組織接着剤の改良が求められている。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、接着剤組成物は、水性溶媒と、水性溶媒中に分散した第１のナノ粒子の集団とを含み、第１のナノ粒子は、負または正の電荷、および１ｎｍ〜１０００ｎｍの三寸法（ｔｈｒｅｅ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）平均サイズを含む。
【０００８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物は、水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団を含んでよく、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子とは異なる。本明細書に記載の第２のナノ粒子の集団は、第１のナノ粒子の集団の電荷とは逆の負または正の電荷を含んでよい。
【０００９】
一部の例では、本明細書に記載の第１のナノ粒子の集団は、第１の三寸法平均サイズを含んでよく、本明細書に記載の第２のナノ粒子の集団は、第１の平均サイズとは異なる第２の三寸法平均サイズを含んでよい。第１の三寸法平均サイズは、一部の場合では、１００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲であってよい。第２の三寸法平均サイズは、一部の場合では、１００ｎｍ未満であってよい。一部の例では、第１の三寸法平均サイズは、１４０ｎｍ〜３００ｎｍであってよく、第２の三寸法平均サイズは、１００ｎｍ未満であってよい。一部の実施形態では、第１の平均サイズと第２の平均サイズの差は、少なくとも３０ｎｍであってよい。他の実施形態では、第１の平均サイズと第２の平均サイズの差は、３０ｎｍ〜９００ｎｍの間であってよい。
【００１０】
本明細書に記載の一部の実施形態では、第１のナノ粒子および第２のナノ粒子は、球形または実質的に球形であってよい。一部の場合では、第１のナノ粒子および第２のナノ粒子は、棒様、立方体、円錐形、長方形、錐体、角柱、および他の幾何形状を含めて、形状が非球形であってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の第１のナノ粒子および第２のナノ粒子の集団は、単一の平均形状を含んでよく、または２種以上の異なる形状を含んでよい。
【００１１】
一部の実施形態では、第１のナノ粒子の集団および第２のナノ粒子の集団は、それぞれ、−１０ｍＶ〜−６５ｍＶまたは１０ｍＶ〜６５ｍＶの平均ゼータ電位を有してよい。一部の例では、本明細書に記載の第１のナノ粒子の集団および第２のナノ粒子の集団は、それぞれ、−１０〜−６５ｍＶ、もしくは＋１０〜＋６５ｍＶ、または、−２０〜−６０ｍＶ、もしくは＋２０〜＋６０ｍＶの平均ゼータ電位を有する。
【００１２】
本明細書に記載の一部の実施形態では、第１のナノ粒子は、ポリマーから形成される。本明細書に記載の第１のナノ粒子は、ポリウレタン、ポリエステル、またはポリアクリレートから形成されてよい。
【００１３】
本明細書に記載の第２のナノ粒子は、ポリマーから形成されてよい。一部の例では、本明細書に記載の第２のナノ粒子は、ポリウレタン、ポリエステル、またはポリアクリレートから形成されてよい。
【００１４】
一部の実施形態では、第１のナノ粒子は、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基を有してよい。本明細書に記載の第１の官能基は、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、マレイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基を含んでよい。ここに記載のクリッカブル基は、アジド基またはアルキン基であってよい。ここに記載のエチレン性不飽和基は、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基であってよい。
【００１５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の第２のナノ粒子は、第２のナノ粒子の外表面に付いている第２の官能基を有してよい。第２の官能基は、一部の場合では、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基と選択的に反応性であってよい。本明細書に記載の第２の官能基は、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、マレイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基であってよい。ここに記載のクリッカブル基は、アジド基またはアルキン基を含んでよい。ここに記載のエチレン性不飽和基は、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基であってよい。
【００１６】
本明細書に記載の一部の実施形態では、組成物の固形分が、組成物の総重量を基準として固形分５５重量％までであってよい。
【００１７】
本明細書に記載の組成物は、一部の例では、１０，０００ｃＰ以下の動的粘度を有してよい。
【００１８】
一部の例では、本明細書に記載の接着剤組成物は、イオン架橋、共有結合架橋、組織架橋、またはこれらのいずれかの組合せによって、機械的にかみ合う系を形成してよい。
【００１９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物は、構造化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ゲル化剤、充填剤、乳化剤、固形もしくは液状脂肪剤（ｆａｔｔｙ  ａｇｅｎｔ）、またはこれらのいずれかの組合せの１つまたは複数を含む化粧用に許容される薬剤を含む。一部の例では、化粧用に許容される薬剤は、着色剤、顔料、光防護剤、二次皮膜形成剤、化粧活性薬剤、もしくは化粧用アジュバント、またはこれらのいずれかの組合せを含む。化粧用アジュバントは、緩和剤、保湿剤、繊維、保存剤、キレート化剤、香粧品香料、中和剤、またはこれらのいずれかの組合せであってよい。充填剤は、ポリアミド粒子、ナイロン繊維、ポリエチレン粉末、微小球をベースとするアクリルコポリマー、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂粒子、尿素−ホルムアルデヒド樹脂粒子、ポリ（テトラフルオロエチレン）粒子、エチレン−アクリレートコポリマー粉末、エクスパンデッドパウダー（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｐｏｗｄｅｒ）、デンプン粉末、シリコーン樹脂マイクロビード、またはこれらのいずれかの組合せであってよい。
【００２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物は、非圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、化粧ペースト、マスカラ、リップスティック、リップグロス、リップバーム、ネイルエナメル（ｎａｉｌ  ｐｏｌｉｓｈ）、または化粧クリームであってよい。
【００２１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物は、組織閉鎖用の組織接着剤、または身体において使用されるメッシュもしくはフィルムを固定するための接着剤、または組織シーラントおよび止血剤、または薬物送達、交互吸着コーティング、創傷被覆材、植物種子コーティング、液体絆創膏、３Ｄプリンティング、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）などの他の適用例、ならびに化粧品適用例であってよい。化粧品適用例には、審美的な質を向上させる、修正する、または別な形で変更することを目的として、本明細書に記載の接着剤組成物を、個体の肌、唇、目、毛髪、爪、または歯に適用する方法が含まれうる。
【００２２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物を、第１の生体材料の第１の表面と第２の生体材料の第２の表面の間に配置することを含み、接着剤組成物によって、第１の生体材料の第１の表面が第２の生体材料の第２の表面に接着される、生体材料を接着する方法を、本明細書において記載する。
【００２３】
本明細書に記載の一部の実施形態では、化粧用組成物を角質性組織に接着する方法が、本明細書に記載の接着剤組成物を１つまたは複数の角質性組織表面に配置することを含む。
ここで、本発明について、添付の図面を参照しながら、例を挙げて説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】自然から着想を得た化学的および機械的な組織接着機序の説明図である。
【図２Ａ】自発的アミノ−インクリック反応の化学反応スキームである。
【図２Ｂ】マイケル付加の化学反応スキームである。
【図２Ｃ】ジオール−インクリック反応の化学反応スキームである。
【図２Ｄ】ジオール−アジドクリック反応の化学反応スキームである。
【図３】接着剤組成物のための例示的なポリマーおよびナノマーＡおよびＢ成分ならびに異なるＡＢ製剤の組合せの一覧表である。
【図４】官能基あり／なしの正または負に帯電した水性ポリウレタン（ＷＰＵ）の合成を示す図である。
【図５】官能基あり／なしの正または負に帯電したポリエステル分散体（ＰＥＤ）の合成を示す図である。
【図６】正電荷を有するドーパミン修飾された水性ポリウレタン（ＷＰＵ）（ＷＰＵ＋−ＤＰ）の合成を示す図である。
【図７】負電荷を有するタンニン酸（ＴＡ）修飾されたＷＰＵ（ＷＰＵ−−ＴＡ）の合成を示す図である。
【図８】正電荷を有するアルキン官能性ＷＰＵ（ＷＰＵ＋−Ａｌ）の合成を示す図である。
【図９】負電荷を有するアジド官能性ＷＰＵ（ＷＰＵ−−Ｎ３）の合成を示す図である。
【図１０】プロピオレート（ＰＬ、−ＣＯＣ≡ＣＨ）基を有するクリッカブルジオールの合成を示す図である。
【図１１】図１０に記載のプロピオレートを有するクリッカブルジオールのＷＰＵ＋またはＷＰＵ−への導入を示す図である。
【図１２】官能基あり／なしの負に帯電した水性または水溶性クエン酸系ポリマー（ＣＢＰ）の合成を示す図である。
【図１３】官能基ありまたはなしの正または負に帯電したポリアクリレートエマルション（ＰＡＥ）の合成を示す図である。
【図１４】カルシウムイオンを有する水性ｉＣＭＢＡ（ｉＣＭＢＡ−Ｃａ２＋）の例示的な合成を示す図である。
【図１５】図３に記載の異なる官能基を使用する異なる架橋および組織結合機序を示す表である。
【図１６Ａ−１６Ｂ】図１６Ａ〜１６Ｄは、ＰＩ架橋ありおよびなしのＷＰＵ＋−ＤＰポリマー皮膜の機械的および吸水量データを示すグラフである。
【図１６Ｃ−１６Ｄ】図１６Ａ〜１６Ｄは、ＰＩ架橋ありおよびなしのＷＰＵ＋−ＤＰポリマー皮膜の機械的および吸水量データを示すグラフである。
【図１７Ａ−１７Ｂ】図１７Ａ〜１７Ｄは、ＰＩ架橋ありおよびなしのＷＰＵ−−ＴＡポリマー皮膜の機械的および吸水量データを示すグラフである。
【図１７Ｃ−１７Ｄ】図１７Ａ〜１７Ｄは、ＰＩ架橋ありおよびなしのＷＰＵ−−ＴＡポリマー皮膜の機械的および吸水量データを示すグラフである。
【図１８Ａ】イオン相互作用およびイオン相互作用プラスクリック反応によって架橋されたＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３製剤の吸水量を示すグラフである。
【図１８Ｂ】イオン相互作用およびイオン相互作用プラスクリック反応によって架橋されたＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３製剤のラップせん断強度を示すグラフである。
【図１９】硬膜と頭蓋骨欠損を同時にシールすることにより脳脊髄液（ＣＳＦ）漏出修復を修復するのに使用される接着剤組成物の説明図である。
【図２０】ＣＳＦ鼻漏モデルにおいてＣＳＦ漏出防止のためにシーラントとして使用される接着剤組成物の実験プロセスを示す図である。
【図２１】ＷＰＵ＋／−分散体シーラントの破裂圧力の脊柱ＣＳＦ圧力および頭蓋ＣＳＦ圧力との比較を示すグラフである。
【図２２Ａ】不釣り合いに組み合わされた粒径の充填密度を示す図である。
【図２２Ｂ】不釣り合いに組み合わされた粒径が接着剤組成物の破裂強さに及ぼす影響を示すグラフである（Ｓ＋：粒径＝１２０．９ｎｍ、ゼータ電位＝５５ｍＶ；Ｓ−：粒径＝７６．５２ｎｍ、ゼータ電位＝−５２ｍＶ；Ｍ＋：粒径＝１４６．２ｎｍ、ゼータ電位＝１８ｍＶ；Ｍ−：粒径＝１１３．４ｎｍ、ゼータ電位＝−３４ｍＶ；Ｌ＋：粒径＝３６７．１ｎｍ、ゼータ電位＝４６ｍＶ；Ｌ−：粒径＝１２０ｎｍ、ゼータ電位＝−２４ｍＶ）。
【図２３】調製したままおよび完全に乾性のＷＰＵ＋／−分散体シーラントの１２日間にわたる寸法変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書に記載の実施形態は、以下の詳細な説明、実施例、および図面を参照することで、より容易く理解することができる。しかし、本明細書に記載の要素、装置、および方法は、詳細な説明、実施例、および図面において示す特定の実施形態に限定されない。こうした実施形態は、本発明の原理の単なる実例にすぎないと認識されるべきである。当業者には、本発明の真意および範囲から逸脱することなく、数多くの変更形態および適合形態が直ちに明白となろう。
【００２６】
加えて、本明細書で開示するすべての範囲は、そこに属するありとあらゆる下位範囲を包含すると理解される。たとえば、「１．０〜１０．０」という明記された範囲は、１．０以上の最小値で始まり、１０．０以下の最大値で終わる、ありとあらゆる下位範囲、たとえば、１．０〜５．３、４．７〜１０．０、または３．６〜７．９を含むと理解すべきである。
【００２７】
本明細書で開示するすべての範囲はまた、そうでないことを特に明記しない限り、範囲の端点を含むとみなされる。たとえば、「ｂｅｔｗｅｅｎ  ５  ａｎｄ  １０（５〜１０の間）」、「ｆｒｏｍ  ５  ｔｏ  １０（５〜１０）」、または「５−１０（５〜１０）」という範囲は、一般に、端点である５および１０を含むとみなすべきである。
【００２８】
さらに、量または数量に関連して「ｕｐ  ｔｏ（まで）」という表現が使用されるとき、その量は、少なくとも、検出可能な量または数量であると理解される。たとえば、特定の量「まで」の量で存在する材料は、検出可能な量から、特定の量まで（その特定の量を含む）存在しうる。
【００２９】
Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙは、表面をよじ登ることができ、壁から煉瓦をむしり取り、建物の正面を摩滅させうるほど強い接着力を課すことができる能力で知られている。この偉業を成し遂げることができる強力な機序が解明されたのは、ほんの最近のことである。この植物は、ターゲット表面に嵌入および凝集する、負に帯電したナノ球形糖タンパク質粒子を分泌する。こうしたナノ粒子は、カルシウムイオンとのイオン相互作用による架橋によってさらに強化され、したがって、Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙの根とこれがへばり付く表面間の機械的かみ合いを可能にする、浸透性皮膜を形成する。
【００３０】
本明細書においてより詳細に記載する一部の実施形態では、水性ポリウレタン（ＷＰＵ）、ポリエステル分散体（ＰＥＤ）、ポリアクリレートエマルション（ＰＡＥ）、他の水性ポリマーナノ分散体（ＷＰＮＤ）系などの合成水性ポリマーが、正と負の電荷を有する場合があり、Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙが分泌するナノ球形糖タンパク質粒子と多少類似した機能をもたらしうる。たとえば、こうした合成水性ポリマーのイオン架橋が、多価対イオン、逆に帯電したイオンを有するポリマー溶液または別の合成水性ポリマーとのイオン相互作用によって実現され得る。
【００３１】
本明細書において一部の実施形態に記載するとおり、イオン架橋可能なＡＢ製剤系を、ＷＰＮＤで構成された１種または２種以上の成分、または逆の電荷を有する異なるポリマー溶液からなる２種の成分を用いて形成することができる。たとえば、図１に示すとおり、ＡＢ製剤系のＡおよびＢ成分は、水性ポリマーのイオン架橋によって、Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙの機械的かみ合い機序を模倣する。水性ポリマーのこのイオン架橋によって、一部の例では、生成された接着剤の機械的強度、接着強さ、耐水性（吸水量が減少する）、および／または耐久性が向上しうる。その上、シアノアクリレート系接着剤（Ｄｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒｍｉｌ（登録商標）、ＬｉｑｕｉＢａｎｄ（登録商標））およびポリウレタン系組織接着剤（ＴｉｓｓｕＧｌｕ（登録商標））を始めとする、現在利用可能な多くの組織接着剤に存在する、化学反応によって誘発される架橋が引き起こすマイナスの課題、たとえば、毒性および発熱の問題が、イオン架橋が主として物理的相互作用であるのでこれによって解決される。
【００３２】
一部の例では、本明細書に記載の一部のイオン架橋可能なＡＢ製剤系が、異なる電荷を有するナノ粒子で構成された１種、２種、またはより多くの成分から形成され得る。本明細書に記載の逆に帯電したナノ粒子は、形成された接着剤の機械的強度、接着強さ、耐水性（吸水量を減少させる）、および／または耐久性を向上させるイオン架橋を、形成することができる場合がある。その上、一部の実施形態では、ナノ粒子が、ナノ粒子の粒子充填密度を増大させうる２つ以上の異なる平均粒径を有する、二峰性、三峰性、または他峰性の手法を使用して、本明細書に記載のナノ粒子の機械的性質を向上させることができる。図２２Ａにおいて示されるとおり、サイズが不釣り合いに組み合わせられた粒子分布を使用することにより、ナノ粒子を、充填密度が最大になるように充填し、組織表面における粒子の嵌入および凝集の増進を可能にすることができる。一部の実施形態では、逆に帯電した水性ポリマーを、逆に帯電したナノ粒子の代わりに、またはそれと組み合わせて使用することができ、同じまたは同様の望ましい接着および物理的性質を示しうる。
【００３３】
機械的にかみ合うＥｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙ接着機序の短所の１つは、生体組織または材料に化学的に結合しうる能力が不十分であることである。このために、一部の例では、生体組織において使用するとき、イオン架橋可能なＡＢ製剤の接着強さが制限される場合がある。本明細書に記載の一部の実施形態では、ナノ粒子または水性ポリマーを、ある特定の組織結合性または架橋性官能基で官能化することにより、この短所を軽減または解消することができる。本明細書において一部の実施形態に記載するとおり、ｂｌｕｅ−ｍｕｓｓｅｌまたはタンニンから着想を得た含カテコール種またはガロタンニン種を、ドーパミンもしくはその誘導体、タンニン酸（「ＴＡ」、植物由来ポリフェノールの一種）、またはガロタンニン種によって、ＡＢ製剤に導入することができる。酸化されたカテコールヒドロキシル基またはガロタンニン基は、たとえば、図１に示すとおり、一部の場合では、系が、生体表面上の利用可能な求核性基、たとえば、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨ基との共有結合を形成するのを可能にしうるだけでなく、一部の場合では、ナノ粒子またはポリマーそれ自体同士の分子間架橋のきっかけともなり、ナノ粒子またはポリマーネットワークに凝集特性の向上をもたらしうる。
【００３４】
組織と化学的に反応させるために、自発的アミノ−インクリック反応（図２Ａ）、マイケル付加（図２Ｂ）、ジオール−インクリック反応（図２Ｃ）、ジオール−アジドクリック反応（図２Ｄ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性化型カルボキシル基、アルデヒドなど、またはポリマーネットワークを化学的に架橋するために、クリック反応（たとえば、銅を触媒とする１，３−二極性アジド−アルキン付加環化（ＣｕＡＡＣ））、ヒドロシリル化反応など、または生理活性分子のために、コラーゲン模倣ペプチドｐ１５などの、他の化学反応または官能基をＡＢ製剤に導入してもよい。
【００３５】
本明細書に記載の接着剤組成物は、創傷閉鎖、シーラント、止血剤などの様々な組織接着剤適用例において使用することができる。加えて、本明細書に記載の接着剤組成物を使用して、乾癬、咬傷もしくは刺傷、熱傷、ただれ、痔核、肛門括約筋裂傷、切り傷、またはすり傷を覆うこともできる。しかし、接着剤組成物は、組織をベースとする適用例だけに限定されず、一部の例では、薬物送達、交互吸着コーティング、創傷被覆材、植物種子コーティング、液体絆創膏、３Ｄプリンティング、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および化粧品適用例において使用することもできる。
【００３６】
したがって、本明細書においてより詳細に記載する実施形態の一部において、典型的な水性接着剤組成物は、イオン架橋機械的かみ合い機序によって、また一部の場合では、反応性表面官能基と組み合わされて、従来の組織接着剤の不利益の１つまたは複数を克服する。
【００３７】
Ｉ．接着剤組成物
Ｉ（ａ）．ナノ粒子をベースとする接着剤組成物
一態様では、接着剤組成物は、水性溶媒中に分散した第１のナノ粒子の集団を含む。一部の実施形態では、接着剤組成物は、水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団を含み、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子とは異なる。本明細書に記載の第１および第２のナノ粒子は、水性ポリマーナノ分散体（ＷＰＮＤ）を含んでよい。一部の場合では、第１および第２のナノ粒子は、水性ポリウレタン（ＷＰＵ）、ポリエステル分散体（ＰＥＤ）、ポリアクリレートエマルション（ＰＡＥ）、または本開示の目的と相反しない他のＷＰＮＤ系であってよい。第１のナノ粒子は、一部の例では、第２のナノ粒子と同じタイプの材料からなってよい。他の場合では、第１のナノ粒子は、第２のナノ粒子とは異なる材料からなってよい。
【００３８】
本明細書に記載の第１および／または第２のナノ粒子は、１ｎｍ〜１０００ｎｍ、１ｎｍ〜９００ｎｍ、１ｎｍ〜８００ｎｍ、１ｎｍ〜７００ｎｍ、１ｎｍ〜６００ｎｍ、１ｎｍ〜５００ｎｍ、１ｎｍ〜４００ｎｍ、１ｎｍ〜３００ｎｍ、１ｎｍ〜２００ｎｍ、７０ｎｍ〜１０００ｎｍ、９０ｎｍ〜１０００ｎｍ、１００ｎｍ〜１０００ｎｍ、１２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、１５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、１７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、２００ｎｍ〜１０００ｎｍ、２２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、２５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、２７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、３００ｎｍ〜１０００ｎｍ、３２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、３５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、３７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、４００ｎｍ〜１０００ｎｍ、４２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、４５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、４７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、５００ｎｍ〜１０００ｎｍ、５５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、６００ｎｍ〜１０００ｎｍ、６５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、７００ｎｍ〜１０００ｎｍ、７５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、８００ｎｍ〜１０００ｎｍ、８５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、９００ｎｍ〜１０００ｎｍ、７０ｎｍ〜９００ｎｍ、７０ｎｍ〜８００ｎｍ、７０ｎｍ〜７００ｎｍ、７０ｎｍ〜６５０ｎｍ、７０ｎｍ〜６００ｎｍ、７０ｎｍ〜５５０ｎｍ、７０ｎｍ〜５００ｎｍ、７０ｎｍ〜４５０ｎｍ、７０ｎｍ〜４００ｎｍ、７０ｎｍ〜３５０ｎｍ、７０ｎｍ〜３００ｎｍ、８０ｎｍ〜２８０ｎｍ、９０ｎｍ〜２６０ｎｍ、１００ｎｍ〜２６０ｎｍ、１００ｎｍ〜２２０ｎｍ、１００ｎｍ〜２００ｎｍ、９０ｎｍ以上、１００ｎｍ以上、１２０ｎｍ以上、１４０ｎｍ以上、１６０ｎｍ以上、１８０ｎｍ以上、２００ｎｍ以上、２２０ｎｍ以上、１ｎｍ〜１００ｎｍ、１０ｎｍ〜１００ｎｍ、２０ｎｍ〜１００ｎｍ、３０ｎｍ〜１００ｎｍ、４０ｎｍ〜１００ｎｍ、５０ｎｍ〜１００ｎｍ、６０ｎｍ〜１００ｎｍ、７０ｎｍ〜１００ｎｍ、８０ｎｍ〜１００ｎｍ、９０ｎｍ〜１００ｎｍ、４０ｎｍ〜８０ｎｍ、５０ｎｍ〜７０ｎｍ、６０ｎｍ〜８０ｎｍ、７０ｎｍ〜８０ｎｍ、１０ｎｍ以下、２０ｎｍ以下、４０ｎｍ以下、６０ｎｍ以下、７０ｎｍ以下、８０ｎｍ以下、９０ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、１１０ｎｍ以下、１２０ｎｍ以下、１３０ｎｍ以下、１４０ｎｍ以下、１ｎｍ〜９０ｎｍ、１ｎｍ〜８０ｎｍ、１ｎｍ〜７０ｎｍ、１ｎｍ〜６０ｎｍ、１ｎｍ〜５０ｎｍ、１ｎｍ〜４０ｎｍ、１ｎｍ〜３０ｎｍ、１ｎｍ〜２０ｎｍ、１ｎｍ〜１０ｎｍ、５０ｎｍ〜３００ｎｍ、１００ｎｍ〜２５０ｎｍ、１００ｎｍ〜２２５ｎｍ、２５０ｎｍ以下、２２５ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１７５ｎｍ以下、１５０ｎｍ以下、１２５ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、８５ｎｍ以下、７０ｎｍ以下、または５５ｎｍ以下の三寸法平均サイズを有してよい。
【００３９】
一部の好ましい実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物は、二峰性の平均サイズ
分布の成分を含んでよい。たとえば、一部の実施形態では、本明細書に記載の第１のナノ粒子の集団が、第１の三寸法平均サイズ分布を含んでよく、本明細書に記載の第２のナノ粒子の集団が、第１の平均サイズとは異なる第２の三寸法平均サイズ分布を有してよい。一部の実施形態では、第１のナノ粒子の集団または第２のナノ粒子の集団は、二峰性であってよく、第１のナノ粒子の集団または第２のナノ粒子の集団のおよそ半分が、第１の三寸法平均サイズ分布を有してよく、後の半分が、第１の平均サイズとは異なる第２の三寸法平均サイズ分布を有してよい。第１の三寸法平均サイズは、７０ｎｍ〜１０００ｎｍ、９０ｎｍ〜１０００ｎｍ、１００ｎｍ〜１０００ｎｍ、１２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、１５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、１７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、２００ｎｍ〜１０００ｎｍ、２２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、２５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、２７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、３００ｎｍ〜１０００ｎｍ、３２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、３５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、３７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、４００ｎｍ〜１０００ｎｍ、４２５ｎｍ〜１０００ｎｍ、４５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、４７５ｎｍ〜１０００ｎｍ、５００ｎｍ〜１０００ｎｍ、５５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、６００ｎｍ〜１０００ｎｍ、６５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、７００ｎｍ〜１０００ｎｍ、７５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、８００ｎｍ〜１０００ｎｍ、８５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、９００ｎｍ〜１０００ｎｍ、７０ｎｍ〜９００ｎｍ、７０ｎｍ〜８００ｎｍ、７０ｎｍ〜７００ｎｍ、７０ｎｍ〜６５０ｎｍ、７０ｎｍ〜６００ｎｍ、７０ｎｍ〜５５０ｎｍ、７０ｎｍ〜５００ｎｍ、７０ｎｍ〜４５０ｎｍ、７０ｎｍ〜４００ｎｍ、７０ｎｍ〜３５０ｎｍ、７０ｎｍ〜３００ｎｍ、８０ｎｍ〜２８０ｎｍ、９０ｎｍ〜２６０ｎｍ、１００ｎｍ〜２６０ｎｍ、１００ｎｍ〜２２０ｎｍ、１００ｎｍ〜２００ｎｍ、９０ｎｍ以上、１００ｎｍ以上、１２０ｎｍ以上、１４０ｎｍ以上、１６０ｎｍ以上、１８０ｎｍ以上、２００ｎｍ以上、または２２０ｎｍ以上であってよい。第２の三寸法平均サイズは、１ｎｍ〜１００ｎｍ、１０ｎｍ〜１００ｎｍ、２０ｎｍ〜１００ｎｍ、３０ｎｍ〜１００ｎｍ、４０ｎｍ〜１００ｎｍ、５０ｎｍ〜１００ｎｍ、６０ｎｍ〜１００ｎｍ、７０ｎｍ〜１００ｎｍ、８０ｎｍ〜１００ｎｍ、９０ｎｍ〜１００ｎｍ、４０ｎｍ〜８０ｎｍ、５０ｎｍ〜７０ｎｍ、６０ｎｍ〜８０ｎｍ、７０ｎｍ〜８０ｎｍ、１０ｎｍ以下、２０ｎｍ以下、４０ｎｍ以下、６０ｎｍ以下、７０ｎｍ以下、８０ｎｍ以下、９０ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、１１０ｎｍ以下、１２０ｎｍ以下、１３０ｎｍ以下、または１４０ｎｍ以下であってよい。
【００４０】
一部の例では、第１の三寸法平均サイズ分布が、１００ｎｍ〜２２０ｎｍの範囲にあり、第２の三寸法平均サイズ分布が、５０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲にある、または１００ｎｍ未満である。
【００４１】
一部の二峰性平均サイズ分布では、第１の三寸法平均サイズが、第２の三寸法平均サイズより大きい場合がある。一部の実施形態では、第１の平均サイズと第２の平均サイズの差は、少なくとも３０ｎｍ、少なくとも５０ｎｍ、少なくとも７５ｎｍ、少なくとも１００ｎｍ、少なくとも１２５ｎｍ、少なくとも１５０ｎｍ、少なくとも１７５ｎｍ、少なくとも２００ｎｍ、少なくとも２２５ｎｍ、少なくとも２５０ｎｍ、少なくとも２７５ｎｍ、少なくとも３００ｎｍ、少なくとも４００ｎｍ、少なくとも５００ｎｍ、少なくとも６００ｎｍ、少なくとも７００ｎｍ、少なくとも８００ｎｍ、少なくとも９００ｎｍ、３０ｎｍ〜９００ｎｍの間、３０ｎｍ〜７００ｎｍの間、３０ｎｍ〜５００ｎｍの間、３０ｎｍ〜３００ｎｍの間、３０ｎｍ〜２７５ｎｍの間、３０ｎｍ〜２５０ｎｍの間、３０ｎｍ〜２２５ｎｍの間、３０ｎｍ〜２００ｎｍの間、３０ｎｍ〜１７５ｎｍの間、３０ｎｍ〜１５０ｎｍの間、３０ｎｍ〜１２５ｎｍの間、３０ｎｍ〜１００ｎｍの間、３０ｎｍ〜９０ｎｍの間、３０ｎｍ〜８０ｎｍの間、３０ｎｍ〜７０ｎｍの間、３０ｎｍ〜６０ｎｍの間、３５ｎｍ〜６５ｎｍ、４０ｎｍ〜６０ｎｍ、３５ｎｍ〜５５ｎｍ、または４０ｎｍ〜５０ｎｍであってよい。
【００４２】
一部の好ましい実施形態では、正に帯電した本明細書に記載のナノ粒子が、第１の三寸法平均サイズを有してよく、負に帯電した本明細書に記載のナノ粒子が、第２の三寸法平均サイズを有してよく、第１の平均サイズは、第２の平均サイズより大きい。他の実施形態では、負に帯電した本明細書に記載のナノ粒子が、第１の三寸法平均サイズを有してよく、正に帯電した本明細書に記載のナノ粒子が、第２の三寸法平均サイズを有してよく、第１の平均サイズは、第２の平均サイズより大きい。
【００４３】
本明細書に記載のナノ粒子の集団は、単一または二峰性平均サイズ分布に限定されず、三峰性、またはより高い多峰性平均サイズ分布を含む場合もある。そうした多峰性の実施形態では、本明細書に記載のナノ粒子の複数の集団が、第１の平均サイズ、第２の平均サイズ、第３の平均サイズなどを含んでよく、各平均サイズは、他の平均サイズとは異なる。一部の多峰性の実施形態における平均サイズは、本明細書において予め記載した第１および第２の平均サイズの１つまたは複数を含んでよく、平均サイズのそれぞれの間の差は、予め記載した、第１の平均サイズと第２の平均サイズの差の１つまたは複数であってよい。
【００４４】
本明細書に記載のナノ粒子は、本開示の目的と相反しないいずれの形状でもよい。一部の場合では、ナノ粒子は、球形または実質的に球形である。他の場合では、本明細書に記載のナノ粒子は、形状が、棒様、立方体、円錐形、長方形、錐体、角柱、および他の幾何形状などの非球形である。本明細書に記載のナノ粒子の一部の集団は、単一の平均形状を含む場合もあり、または２種以上の異なる形状を含む場合もある。
【００４５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物は、二峰性の平均粒度分布を有する第１のナノ粒子の集団を含んでよく、二峰性の第１のナノ粒子のそれぞれは、同じ電荷を有する。たとえば、サイズの異なる第１のナノ粒子のそれぞれが、全体として正または負の電荷を有してよい。以下でより詳細に記載するとおり、同じ電荷をもった二峰性の第１のナノ粒子を有する系が表面に適用されてよく、サイズの異なる２種の粒子は、組織の表面に嵌入および凝集し、共有結合架橋または物理的架橋機序によって、機械的にかみ合う構造を形成しうる。
【００４６】
一部の好ましい実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物は、第１の電荷を有する本明細書に記載の第１のナノ粒子の集団と、第１の電荷の逆である第２の電荷を有する本明細書に記載の第２のナノ粒子集団とを含んでよい。一部の例では、第１のナノ粒子の集団が、負または正いずれかの電荷を有する成分Ａを含んでよく、第２のナノ粒子の集団が、成分Ａの電荷の逆の負または正の電荷を有する成分Ｂを含んでよい。まとめると、合わさってＡＢ製剤をなす、本明細書に記載の成分Ａおよび成分Ｂの集団が、負と正の電荷を含んでよい。本明細書に記載の一部の実施形態については、成分Ａが、正電荷などの第１の電荷を有するナノ粒子（たとえばＡ＋）であってよく、成分Ｂが、負電荷などの第１の電荷とは異なる第２の電荷を有するナノ粒子（たとえばＢ−）であってよい。しかし、ＡおよびＢに割り当てられる特定の電荷は、ＡおよびＢそれぞれの成分が他の成分と逆の電荷を有する限り、Ａ＋Ｂ−やＡ−Ｂ＋など、どちらの電荷であってもよい。
【００４７】
一部の実施形態では、成分ＡとＢが混ぜ合わされたときナノ粒子間にイオン架橋が形成されるように、成分Ａが、成分Ｂの電荷と逆の電荷を有してよい。図１に示すとおり、本明細書に記載の接着剤組成物が組織表面に適用されると、成分ＡとＢを含むナノ粒子が、組織の表面に嵌入および凝集し、イオン架橋機序によって、機械的にかみ合う構造を形成する。
【００４８】
第１のナノ粒子、第２のナノ粒子、第１と第２両方のナノ粒子、ＡおよびＢ成分を含むナノ粒子などの、本明細書に記載のナノ粒子の電荷は、本開示の目的と相反しないいずれの方法で取得されていてもよい。図３に、負および正に帯電したＡおよびＢ成分の例示的な変形形態を示しており、円形のアイコンは、ナノ粒子をベースとするＡおよびＢ成分を表し、曲がりくねった線は、水性ポリマーをベースとするＡおよびＢ成分を表す。こうした、水性ポリマーをベースとする成分については、以下で第Ｉ節（ｂ）においてより詳細に論述するが、ポリ（１，８−オクタンジオールシトレート）（ＰＯＣ）、ＰＯＣ−クリック、生分解性光ルミネセンスポリマー（ＢＰＬＰ）、イガイ（ｍｕｓｓｅｌ）から着想を得た注射用生体接着剤（ｉＣＭＢＡ）、または、クエン酸由来の側（ｓｉｄｅ）カルボキシル基を処理して−ＣＯＯ−イオンにする、もしくは負電荷を有するシトレート分子またはジオールを導入することによって、負に帯電したポリマーに変換し、Ａ成分もしくはＢ成分のいずれかとして使用することができる他の化学基などのクエン酸系ポリマーを含んでよい。負に帯電したクエン酸系ポリマーは、β−グリセロリン酸（β−ＧＰ）などの負に帯電したジオールを使用してクエン酸および／または他のモノマーと反応させることにより、その負電荷がさらに強化されていてもよい。
【００４９】
ＡおよびＢ成分の正に帯電したナノ粒子は、一部の例では、クエン酸系ポリマーを、クエン酸および／または他のモノマーと共に、Ｎ−メチルジエタノールアミン（ＭＤＥＡ）（以下の式Ｂ５を参照されたい）やＮ−エチルジエタノールアミン（以下の式Ｂ６を参照されたい）などの正帯電性ジオールと反応させることにより取得できる。本明細書に記載の帯電したシトレートポリマーは、Ａ成分またはＢ成分のどちらとしても使用されるナノ粒子となりうる。
【００５０】
本明細書に記載の一部の実施形態では、ナノ粒子の表面が官能化されてよく、成分ＡおよびＢは、化学的に対形成可能な官能基で官能化される。用語「対形成可能な官能基」とは、２つの官能基が選択的な形で互いに反応しうること、または少なくとも互いに適合することを意味する。たとえば、一部の場合では、２つの対形成可能な官能基が、第１のナノ粒子および第２のナノ粒子上に別々に導入され、これらのナノ粒子が（たとえば、イオン架橋によって）密な接触状態にあるとき、２つの対形成可能な官能基は、互いに反応して、第１と第２のナノ粒子間に共有結合架橋を形成する。対形成可能なクリッカブル官能基を有する成分ＡとＢ、たとえば、アルキンを有する成分Ａとアジド基を有する成分Ｂの組合せでは、イオン相互作用架橋の二次的な架橋機序としてクリック架橋がもたらされる場合がある。クリック架橋によって、得られる組織接着剤の重ねせん断強度および耐水性は向上しうる（実施例９を参照されたい）。残りのクリッカブル官能基であるアルキンまたはアジド基は、コラーゲン模倣ペプチドｐ１５や抗微生物性ポリマー／小分子などの機能性分子、クリック反応によってコンジュゲートさせて、得られる組織接着剤に、本明細書においてより詳細に記載する生体機能を付与するのに使用することができる。
【００５１】
官能基あり／なしの正または負電荷を有する典型的な第１および第２のナノ粒子の合成を、非限定的な例としてＷＰＵ、ＰＥＤ、およびＰＡＥを使用して、以下の図面に記載する。ＷＰＵおよびＰＥＤは、ポリイソシアネートまたはポリオールとポリ酸の逐次重合によって合成される。図４は、官能基あり／なしの正または負に帯電したＷＰＵの合成を示し、図５は、官能基あり／なしの正または負に帯電したＰＥＤの合成を示す。正または負電荷は、ジメチロールプロピオン酸（ＤＭＰＡ、負電荷を有するＷＰＵまたはＰＥＤ用）、Ｎ−メチルジエタノールアミン（ＭＤＥＡ、正電荷を有するＷＰＵまたはＰＥＤ用）、β−グリセロリン酸二ナトリウム（β−ＧＰ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ−エチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ＢＥＳナトリウム塩などの、イオン化しうる基を有するジ／ポリオールまたは二／ポリ酸を重合に含めることによって導入することができる。官能基は、含カテコール種、クリッカブル官能基（アルキン、アジド、−ＣＯＣ≡ＣＨなど）、二重結合（アリル、−ＣＯＣＲ＝ＣＨ２、Ｒ＝−Ｈまたは−ＣＨ３）、ケイ素−水素結合（−Ｓｉ−Ｈ）、または図３に記載するものなどの他の官能基でよい。
【００５２】
ＷＰＵ合成のための本明細書に記載のポリイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ビス（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン、または生体関連適用例に適する他の脂肪族ポリイソシアネートを含んでよい。芳香族ポリイソシアネートも、必要に応じて使用してよい。一部の実施形態では、ＷＰＵ合成のためのポリイソシアネートは、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、および／または式（Ａ５）によって表すことができる。一部の例では、ＨＤＩおよびＩＰＤＩが、個別にまたは組み合わされて、ＷＰＵ合成に使用される。
【化１】
2020535891.tif 000002
式中、ｐは、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、２〜１０、３〜１０、４〜１０、５〜１０、６〜１０、７〜１０、８〜１０、２〜８、または４〜６の範囲の整数である。
【００５３】
ＷＰＵ合成において使用される本明細書に記載のポリイソシアネートの量は、ポリウレタン固形分（ｓｏｌｉｄ）の重量を基準として１５重量％〜６５重量％であってよい。一部の実施形態では、ポリイソシアネートは、ポリウレタン固形分の重量を基準として、２０重量％〜６０重量％、２５重量％〜５５重量％、３０重量％〜５０重量％、３５重量％〜４５重量％、２０重量％〜５０重量％、２０重量％〜４０重量％、２０重量％〜３０重量％、３０重量％〜６０重量％、４０重量％〜６０重量％、または５０重量％〜６０重量％である。
【００５４】
本明細書に記載の一部の実施形態では、ポリオールは、複数のヒドロキシル末端基を有する生分解性高分子ジオール、たとえば、ポリ（ε−カプロラクトン）（ε−ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ブチレンサクシネート）（ＰＢＳ）、ポリ（アジピン酸ブチレン）（ＰＢＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレンエーテルグリコール）（ポリ（テトラヒドロフラン）（ポリ（ＴＨＦ））の名称もある）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、または低重量平均分子量ポリオール、たとえば、オクタンジオール、ブタンジオール、グリセリンであってよい。本明細書に記載の一部の実施形態では、一部の例において、少量の三／四官能性化合物が使用される場合があるとはいえ、ポリオールは、二官能性化合物である。
【００５５】
高分子ポリオールの重量平均分子量は、２００〜５０００Ｄａ、２００〜４０００Ｄａ、２００〜３０００Ｄａ、２００〜２０００Ｄａ、２００〜１０００Ｄａ、５００〜３０００Ｄａ、１０００〜２０００Ｄａ、１０００Ｄａ以上、１５００Ｄａ以上、２０００Ｄａ以上、３０００Ｄａ以上、４０００Ｄａ以上、または５０００Ｄａ以上であってよい。
【００５６】
ＷＰＵ合成では、ポリウレタン固形分の重量を基準として約２０重量％〜８０重量％の本明細書に記載の高分子ジオールが使用されてよい。一部の実施形態では、ポリウレタン固形分の重量を基準として約２０重量％〜７０重量％、３０重量％〜７０重量％、４０重量％〜７０重量％、５０重量％〜７０重量％、６０重量％〜７０重量％、２０重量％〜６０重量％、２０重量％〜５０重量％、２０重量％〜４０重量％、２０重量％〜４０、または３０重量％〜６０重量％の高分子ジオールが、ＷＰＵ合成において使用されてよい。
【００５７】
ＰＥＤ合成では、ポリエステル固形分の重量を基準として約０％〜８０％の本明細書に記載の高分子ジオールが使用されてよい。一部の実施形態では、ポリエステル固形分の重量を基準として０％〜７０％、０％〜６０％、０％〜５０％、０％〜４０％、０％〜３０％、０％〜２０％、０％〜１０％、１０％〜７０％、２０％〜６０％、３０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、１５％〜５０％、２０％〜５０％、２５％〜５０％、３５％〜５０％、または４０％〜５０％の高分子ジオールが、ＰＥＤ合成において使用されてよい。
【００５８】
本明細書に記載の一部の実施形態では、ＰＥＤ合成において使用されるポリオールは、低重量平均分子量ジオールであってよい。典型的な低重量平均分子量ジオールは、１，２−エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、１，４−シクロヘキサンジオール、ブテンジオール、ブチンジオール、または１，８−オクタンジオールを含んでよい。一部の例では、低重量平均分子量ジオールは、単独で、または２種以上の組合せ、たとえば、１，４−ブタンジオール、１，２−プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、および１，６−ヘキサンジオールの組合せとして使用可能である。
【００５９】
ＰＥＤ合成において使用する低重量平均分子量ジオールは、ポリエステル固形分の重量を基準として１０重量％〜５０重量％、１５重量％〜４５重量％、１５重量％〜４０重量％、１５重量％〜３５重量％、１５重量％〜３０重量％、１５重量％〜２５重量％、１５重量％〜２０重量％、２０重量％〜４５重量％、２５重量％〜４５重量％、３０重量％〜４５重量％、３５重量％〜４５重量％、４０重量％〜４５重量％、２０重量％〜４０重量％、２５重量％〜４０重量％、３０重量％〜４０重量％、２０重量％〜３５重量％、２０重量％〜３０重量％、１５重量％以下、２０重量％以下、２５重量％以下、３０重量％以下、３５重量％以下、４０重量％以下、または４５重量％以下であってよい。
【００６０】
一部の実施形態では、ＷＰＵまたはＰＥＤ合成のための帯電性基を有するポリオールは、以下の例示的な式Ｂ１〜Ｂ６によって表すことができ、
【化２】
2020535891.tif 000003
ＷＰＵまたはＰＥＤにおいて使用される本明細書に記載の帯電性ジオールの重量平均重量百分率は、１％〜２０．０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜８％、１％〜６％、５％〜２０％、８％〜２０％、１０％〜２０％、１５％〜２０％、または５％〜１５％の範囲であってよい。
【００６１】
本明細書に記載のイオン化しうる基を有するポリオールは、ＷＰＵ合成において使用するとき、ポリウレタン固形分の重量を基準として０．５重量％〜１０重量％の範囲で存在してよい。一部の例では、ＷＰＵ合成において使用するポリオールは、１％〜５％、１％〜４％、１％〜３％、２％〜８％、３％〜８％、４％〜８％、５％〜８％、または６％〜８％の範囲で存在してよい。ＰＥＤ合成では、イオン化しうる基を有するポリオールを、ポリエステル固形分の重量を基準として２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、５％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、１０％〜３０％、１５％〜３０％、２０％〜３０％、または２５％〜３５％の範囲で使用することができる。
【００６２】
本明細書に記載の一部の実施形態では、ＰＥＤ合成において使用するポリ酸は、自然由来のポリ酸、たとえば、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、他の非毒性のポリ酸、たとえば、コハク酸、アジピン酸、および本開示の目的と相反しない他の非毒性のポリ酸を含む。
【００６３】
固形ポリマーの重量を基準として２重量％〜６５重量％、５重量％〜５０重量％、１０重量％〜４５重量％、１５重量％〜４０重量％、２０重量％〜３５重量％、２０重量％〜３５重量％、２５重量％〜３０重量％、２重量％〜１０重量％、２重量％〜１５重量％、２重量％〜２０重量％、２重量％〜２５重量％、２重量％〜３０重量％、２重量％〜３５重量％、２重量％〜４０、５重量％〜６０重量％、１０重量％〜６０重量％、１５重量％〜６０重量％、２０重量％〜６０重量％、３０重量％〜６０重量％、３５重量％〜６０重量％、または４０重量％〜６０重量％の範囲の本明細書に記載のポリ酸を、ＰＥＤ合成において使用することができる。
【００６４】
本明細書に記載のナノ粒子は、−１０ｍＶ〜−６５ｍＶ、−１０ｍＶ〜−６０ｍＶ、−１０ｍＶ〜−５０ｍＶ、−１０ｍＶ〜−４５ｍＶ、−１０ｍＶ〜−４０ｍＶ、−１０ｍＶ〜−３５ｍＶ、−１０ｍＶ〜−３０ｍＶ、−１０ｍＶ〜−２５ｍＶ、−１０ｍＶ〜−２０ｍＶ、−１０ｍＶ〜−１５ｍＶ、−１５ｍＶ〜−６５ｍＶ、−２０ｍＶ〜−６５ｍＶ、−２５ｍＶ〜−６５ｍＶ、−３０ｍＶ〜−６５ｍＶ、−３５ｍＶ〜−６５ｍＶ、−４０ｍＶ〜−６５ｍＶ、−４５ｍＶ〜−６５ｍＶ、−５０ｍＶ〜−６５ｍＶ、−５５ｍＶ〜−６５ｍＶ、−２５ｍＶ〜−５０ｍＶ、−３５ｍＶ〜−４５ｍＶ、少なくとも−１０ｍＶ、少なくとも−２５ｍＶ、少なくとも−３５ｍＶ、少なくとも−４５ｍＶ、少なくとも−５５ｍＶ、およそ−３０ｍＶ、または−３０ｍＶ未満の平均ゼータ電位を有してよい。本明細書に記載の一部の実施形態では、ナノ粒子は、１０ｍＶ〜６５ｍＶ、１０ｍＶ〜６０ｍＶ、１０ｍＶ〜５０ｍＶ、１０ｍＶ〜４５ｍＶ、１０ｍＶ〜４０ｍＶ、１０ｍＶ〜３５ｍＶ、１０ｍＶ〜３０ｍＶ、１０ｍＶ〜２５ｍＶ、１０ｍＶ〜２０ｍＶ、１０ｍＶ〜１５ｍＶ、１５ｍＶ〜６５ｍＶ、２０ｍＶ〜６５ｍＶ、２５ｍＶ〜６５ｍＶ、３０ｍＶ〜６５ｍＶ、３５ｍＶ〜６５ｍＶ、４０ｍＶ〜６５ｍＶ、４５ｍＶ〜６５ｍＶ、５０ｍＶ〜６５ｍＶ、５５ｍＶ〜６５ｍＶ、２５ｍＶ〜５０ｍＶ、３５ｍＶ〜４５ｍＶ、少なくとも１０ｍＶ、少なくとも２５ｍＶ、少なくとも３５ｍＶ、少なくとも４５ｍＶ、少なくとも５５ｍＶ、およそ３０ｍＶ、または３０ｍＶ超の平均ゼータ電位を有してよい。
【００６５】
一部の実施形態では、ナノ粒子を、含カテコール種またはガロタンニンをベースとする種で官能化して、イオン架橋の機械的かみ合い機序に追加され、それとは別個である組織化学的結合能を導入することができる。本明細書に記載の含カテコール種は、本開示の目的と相反しない、いずれの含カテコール種を含んでもよい。一部の場合では、アミノ基を含んでいるドーパミンや、多数（合計で２５）のフェノール基を含んでいるタンニン酸などの含カテコール種を、イソシアネートと−ＮＨ２／−ＯＨ間の反応（ＷＰＵについて）、または−ＣＯＯＨと−ＮＨ２／−ＯＨ間の反応（ＰＥＤまたはＰＥＡについて）を介して、ＷＰＵまたはＰＥＤに導入することができる。たとえば、一部の場合では、含カテコール種は、アルコール／アミン部分、カルボン酸部分、またはタンニン酸や他のタンニン分子などの自然由来化合物を含むものでよい。さらに、一部の例では、含カテコール種は、カテコール部分の一部でないヒドロキシル部分を含む。一部の実施形態では、含カテコール種は、ドーパミンを含む。他の実施形態では、含カテコール種は、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）またはＤ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｄ−ＤＯＰＡ）を含む。他の実施形態では、含カテコール種は、没食子酸またはカフェー酸を含む。一部の場合では、含カテコール種は、３，４−ジヒドロキシヒドロケイヒ酸を含む。一部の場合では、含カテコール種は、タンニン酸や他のタンニンなどの天然系化合物を含む。さらに、一部の実施形態では、含カテコール種は、ＷＰＵまたはＰＥＤポリマーの主鎖に、尿素またはアミド結合を介して連結されている。他の実施形態では、含カテコール種は、ポリマーの主鎖に、ウレタンまたはエステル結合を介して連結されている。本明細書に記載の含カテコール種は、式（Ｃ）によって表すことができる。
【化３】
2020535891.tif 000004
式中、Ｒ１は、ＯＨとすることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＹＨ、−ＣＨ２（ＣＨＲ５）ＹＨ（Ｙは、−Ｏ−または−ＮＨ−であってよい）、または−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨとすることができ、Ｒ５は、−ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨとすることができ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つまたは複数の基は、ポリマー鎖としてもよく、ｘは、０〜１０の範囲の整数であり、ｙは、０〜１０の範囲の整数である。
【００６６】
本明細書に記載のガロタンニン種は、本開示の目的と相反しない、いずれのガロタンニン種を含んでもよい。一部の場合では、ガロタンニンを、イソシアネートと−ＮＨ２／−ＯＨ間の反応（ＷＰＵについて）、または−ＣＯＯＨと−ＮＨ２／−ＯＨ間の反応（ＰＥＤについて）を介して、ＷＰＵまたはＰＥＤに導入することができる。ナノ粒子への組込みに適するガロタンニンの例としては、タンニン酸、没食子酸、フラボン、フロログルシノール、疑似タンニン、エラジタンニン、ピロガロール、エラグ酸、二没食子酸、アグリコン、グルコガリン、ジガロイルグルコース、トリガロイルグルコース、テトラガロイルグルコース、ペンタガロイルグルコース、ガロイルキナ酸、ジガロイルキナ酸、トリガロイルキナ酸、ガロイルシキミ酸、またはこれらのいずれかの組合せが挙げられる。
【００６７】
ＷＰＵ合成において使用する含カテコールまたは含ガロタンニン分子は、ポリウレタン固形分の重量を基準として０重量％〜２０重量％、０重量％〜１５重量％、０重量％〜１０重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、１重量％〜１０重量％、２重量％〜１０重量％、３重量％〜１０重量％、４重量％〜１０重量％、５重量％〜１０重量％、６重量％〜１０重量％、７重量％〜１０重量％、８重量％〜１０重量％、５重量％以下、または１０重量％未満の範囲であってよい。ＰＥＤまたはＰＥＡ合成において使用する含カテコールまたはガロタンニン分子は、固形ポリマーの重量を基準として０重量％〜７０重量％、０重量％〜６０重量％、０重量％〜５０重量％、０重量％〜４０重量％、０重量％〜３０重量％、０重量％〜２０重量％、０重量％〜１０重量％、３０重量％以下、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、５重量％以下、５重量％〜２５重量％、５重量％〜２０重量％、５重量％〜１５重量％、５重量％〜１０重量％、１０重量％〜３０重量％、または２０重量％〜３０重量％の範囲であってよい。
【００６８】
図２Ａについては、側鎖アルキンまたはアジド基を有するクリッカブル水性ポリウレタン（ＷＰＵ）またはポリエステル分散体（ＰＥＤ）を生成するために、段階成長重合によって水性ポリマー主鎖に導入するのに適する、アルキンまたはアジド基を有する小分子クリッカブルジオールを作製するための例示的な方法を開示している。官能性ＷＰＵおよびＰＥＤ（クエン酸系ポリマーを含む）合成において使用することができる非限定的な例となる官能性ジオールの概略の式を、以下で式Ｄ１〜Ｄ９によって示す。
【化４】
2020535891.tif 000005
式中、ＸおよびＹは、独立に、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立に、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１１は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００６９】
ＷＰＵ合成では、本明細書に記載の、官能基を有するジオールを、ポリウレタン固形分の重量を基準として０重量％〜１５重量％、０重量％〜１０重量％、０重量％〜５重量％、２重量％〜１０重量％、２重量％〜８重量％、２重量％〜６重量％、２重量％〜４重量％、５重量％〜１０重量％、１０重量％以下、８重量％以下、５重量％以下、３重量％以下、２重量％以下、または１重量％以下の範囲で使用することができる。ＰＥＤ合成では、本明細書に記載の、官能基を有するジオールを、ポリエステル固形分の重量を基準として０重量％〜４０重量％、０重量％〜３０重量％、０重量％〜２０重量％、０重量％〜１０重量％、１重量％〜２０重量％、１重量％〜１５重量％、１重量％〜１０重量％、１重量％〜５重量％、５重量％〜２５重量％、５重量％〜２０重量％、５重量％〜１５重量％、５重量％〜１０重量％、２重量％以下、４重量％以下、６重量％以下、８重量％以下、１０重量％以下、１２重量％以下、１４重量％以下、１６重量％以下、１８重量％以下、または２０重量％以下の範囲で使用することができる。
【００７０】
図２Ｃについては、プロパルギル２，２−ビス（ヒドロキシルメチル）プロピオネートを一例として使用して、アルキン基を有するクリッカブルジオールの例示的な合成を示しているが、本明細書において記載するとおり、アルキン基を有するクリッカブルジオールは、この種だけに限定されず、本開示の目的と相反しない、いずれのアルキン基を有するクリッカブルジオールでもよい。たとえば、以下で実施例１において示すとおり、可能性のあるクリッカブルジオールおよびアルキン基が多様であることを示すために、アジド基を有する異なるクリッカブルジオールである２，２−ビス（アジドメチル）プロパン−１，３−ジオールを調製している。
【００７１】
一部の実施形態では、接着剤組成物は、負または正に帯電したナノ粒子に対する対イオンとして働く一価または多価イオン塩を含んでよい。トリメチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）などの第三級アミン、無機塩基を使用して、ＷＰＵ、ＰＥＤ、またはＰＡＥ上の側カルボキシル基を陰イオンに変えることができ、塩酸、酢酸などの酸を使用して、ＷＰＵ、ＰＥＤ、またはＰＡＥ上の第三級アミン基を処理して陽イオンにすることができる。例となる対イオン塩は、以下式Ｅ１〜Ｅ５によって表すことができ、一部の例では、これらそれぞれを使用して、ＷＰＵ、ＰＥＤ、またはＰＡＥポリマーをイオン化することができる。
【化５】
2020535891.tif 000006
式中、Ｍは、Ｎａ＋またはＫ＋である。
【００７２】
本明細書に記載の対イオン分子は、ＷＰＵにおいて使用するとき、一般に、（モル当量として示される）イオン化しうる基を有するポリオールの量を上回らない。たとえば、ＷＰＵ使用向けの本明細書に記載の対イオン分子は、ポリウレタン固形分の重量を基準として０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜４重量％、０．１重量％〜３重量％、０．１重量％〜２．５重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量％〜１重量％、０．２重量％〜２．５重量％、０．３重量％〜２．５重量％、０．４重量％〜２．５重量％、０．５重量％〜２．５重量％、０．６重量％〜２．５重量％、０．７重量％〜２．５重量％、０．８重量％〜２．５重量％、０．９重量％〜２．５重量％、または１重量％〜２．５重量％の範囲で存在してよい。本明細書に記載の対イオン分子は、ＰＥＤまたはＰＡＥにおいて使用するとき、一部の例では、（モル当量として示される）イオン化しうる基を有するポリオールまたはポリ酸の量を上回らなくてよい。他の例では、対イオン分子は、ＰＥＤにおいて使用するとき、イオン化しうる基を有するポリオールまたはポリ酸の量を時に上回ってもよい。一部の実施形態では、ＰＥＤにおいて使用する対イオン分子は、固形ポリエステルの重量を基準として１重量％〜４０重量％、１重量％〜３０重量％、１重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％、１重量％以下、３重量％以下、５重量％以下、７重量％以下、９重量％以下、１０重量％以下、１２重量％以下、１４重量％以下、１６重量％以下、１８重量％以下、または２０重量％以下の範囲で存在する。
【００７３】
ＷＰＵまたはＰＥＤ水性分散体の固形分は、総組成物の５５重量％まで、たとえば、総組成物の１０重量％〜５５重量％、１５重量％〜５０重量％、２０重量％〜４５重量％、２５重量％〜４５重量％、１０重量％〜５０重量％、１０重量％〜４５重量％、１０重量％〜４０重量％、１０重量％〜３５重量％、１０重量％〜３０重量％、１０重量％〜２５重量％、または１０重量％〜２０重量％であってよい。
【００７４】
図６に示す一実施形態では、分岐ポリウレタンの末端イソシアネート（−ＮＣＯ）基をドーパミン塩酸塩でキャップすることにより、正電荷を有するドーパミン修飾されたＷＰＵ（ＷＰＵ＋−ＤＰ）が合成される。遊離した塩酸（ＨＣｌ）は、（ＭＤＥＡ（式Ｂ５）によって導入された）ポリマー鎖上の第三級アミンと反応し、第四級アンモニウム塩酸塩を生成しうる。一部の場合では、得られたポリマーを水性にするのに、追加のＨＣｌは必要でない。ＷＰＵ＋−ＤＰの詳細な処方および合成プロセスは、実施例２に記載する。
【００７５】
別の実施形態では、図７に示すとおり、オーク材や茶葉などの植物から得られるタンニンの特殊な形態であるタンニン酸（ＴＡ）が、−ＮＣＯとＴＡ上のフェノール基間の反応を介してＷＰＵに導入されて、負電荷を有するタンニン酸修飾されたＷＰＹ（ＷＰＵ−−ＴＡ）が生成される。ＴＡは、得られたＷＰＵを分岐ポリマーにするための分岐剤としても働く。ＷＰＵ−−ＴＡの詳細な処方および合成プロセスは、実施例３に記載する。
【００７６】
別の実施形態では、図８に示すとおり、アルキン基を有するクリッカブルジオール（合成プロセスは、図２Ａに示す）が、正電荷を有するＷＰＵに導入されて、ＷＰＵ＋−Ａｌが得られる。ＷＰＵ＋−Ａｌの詳細な処方および合成プロセスは、実施例４に記載する。
【００７７】
さらに別の実施形態では、図９に示すとおり、アジド基を有するクリッカブルジオール（合成プロセスは、図２Ｄに示す）が、負電荷を有するＷＰＵに導入されて、ＷＰＵ−−Ｎ３が得られる。ＷＰＵ−−Ｎ３の詳細な処方および合成プロセスは、実施例５に記載する。
【００７８】
一部の例では、アルキン基を有する本明細書に記載のクリッカブルジオールが、負電荷を有するＷＰＵに導入されて、ＷＰＵ−−Ａｌが得られる場合もあり、アジド基を有するクリッカブルジオールが、正電荷を有するＷＰＵに導入されて、ＷＰＵ＋−Ｎ３が得られる場合もある。
【００７９】
本明細書に記載のクリッカブルＷＰＵは、ＷＰＵが、−ＣＯＣ≡ＣＨ（プロピオレート）基を有するクリッカブルジオールを有する場合など、組織化学反応性の能力を有し得る。一例として式Ｄ５を使用して、プロピオレート基を有するクリッカブルジオールを合成し（図１０）、その後、ＷＰＵ＋またはＷＰＵ−のいずれかに導入することができる（図１１）。プロピオレート基を有するＷＰＵ−（ＷＰＵ−−ＰＬ）の合成は、実施例６に記載する。
【００８０】
図１２に示す一実施形態では、クエン酸系ポリマーが、クエン酸からのカルボキシル基を−ＣＯＯ−イオンに変換する、または負電荷を有するシトレート分子もしくは本明細書に記載のジオールを導入することにより、水性または水溶性のポリマーに変換されることができる。本明細書に記載の合成において使用するクエン酸またはシトレートモノマーは、クエン酸、−ＯＨ基が修飾されているＣ１〜Ｃ２２アルコキシル化またはアルケノキシル化クエン酸、金属クエン酸一／三塩基性塩、Ｎａ＋やＫ＋などの一価金属カチオンまたはＣａ２＋やＭｇ２＋などの二価金属カチオンとのクエン酸塩でよい。シトレート分子の例示的な化学構造を、以下で式Ｆ１〜Ｆ５として示す。
【化６】
2020535891.tif 000007
【００８１】
以前に記載したとおり、クエン酸系ポリマー合成において使用する負に帯電したジオールは、β−グリセロリン酸二ナトリウム塩（β−ＧＰ、Ｂ２）、ＢＥＳ（Ｂ３）、およびＢＥＳナトリウム塩（Ｂ４）を含む、式Ｂ２〜Ｂ４に示したものの１つまたは複数であってよい。
【００８２】
本明細書に記載の実施形態によるポリアクリレートエマルション（ＰＡＥ）は、アクリル酸アルキルモノマー、アクリル酸（負電荷を有するＰＡＥ用）またはアリルアミン（正電荷を有するＰＡＥ用）、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩、またはイオン化しうる基を有する他のビニルモノマーを、官能基を有するビニルモノマーを用い／用いずに、フリーラジカル重合させることにより合成できる。一部の実施形態では、図１３に示す合成スキームを使用してＰＡＥを合成することができ、官能基（ＦＧ）は、アルキンやアジドなどのクリッカブル官能基、または本明細書に記載の他の官能基であってよい。
【００８３】
適切なメタクリル酸アルキルは、本開示の目的と相反しない、いずれのメタクリル酸アルキルでもよい。非限定的な例として、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、またはメタクリル酸プロピル、メタクリル酸ラウリル、およびこれらの混合物が挙げられる。メタクリル酸アルキルは、ポリアクリレート固形分の重量を基準として２０重量％〜６０重量％、２５重量％〜５５重量％、３０重量％〜５０重量％、３５重量％〜４５重量％、３２重量％〜４８重量％、３４重量％〜４６重量％、３６重量％〜４４重量％、３８重量％〜４２重量％、３０重量％〜４５重量％、３０重量％〜４０重量％、３０重量％〜３５重量％、３５重量％〜５０重量％、または４０重量％〜５０重量％の範囲の量でＰＡＥ合成において使用することができる。
【００８４】
適切なアクリル酸アルキルは、本開示の目的と相反しない、いずれのアクリル酸アルキルでもよい。非限定的な例としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ペンチル、アクリル酸ヘキシル、およびアクリル酸エチルヘキシル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。一部の場合では、アクリル酸アルキルは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸エチルヘキシル、またはこれらの組合せである。ＰＡＥ合成において使用するアクリル酸アルキルは、ポリアクリレート固形分の重量を基準として２０重量％〜６５重量％、２５重量％〜６０重量％、３０重量％〜５５重量％、３５重量％〜５０重量％、４０重量％〜４５重量％、２０重量％〜６０重量％、２０重量％〜５５重量％、２０重量％〜５０重量％、２０重量％〜４５重量％、２０重量％〜４０重量％、２０重量％〜３５重量％、２０重量％〜３０重量％、２０重量％〜２５重量％、２５重量％〜６５重量％、３０重量％〜６５重量％、３５重量％〜６５重量％、４０重量％〜６５重量％、４５重量％〜６５重量％、５０重量％〜６５重量％、または５５重量％〜６５重量％であってよい。
【００８５】
アクリル酸／メタクリル酸（負電荷を有するＰＡＥ用）またはアリルアミン（正電荷を有するＰＡＥ用）は、総ポリアクリレート固形分の重量を基準として１重量％〜５重量％、２重量％〜５重量％、３重量％〜５重量％、１重量％〜４重量％、１重量％〜３重量％、または２重量％〜４重量％の範囲でＰＡＥ合成において使用することができる。
【００８６】
本明細書に記載の一部の実施形態では、帯電性基を有する官能基ビニルモノマーは、金属スルホン酸塩または金属リン酸塩、たとえば、ｐ−スチレンスルホン酸塩ナトリウムを有するビニルモノマーでよい。
【００８７】
概略の式Ｇ１〜Ｇ６を有する種々の官能基ビニルモノマーも、本明細書に記載の一部の実施形態において使用することができ、
【化７】
2020535891.tif 000008
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、ａ＝２または３である。
【００８８】
官能基を含んだビニルモノマーは、総ポリアクリレート固形分の重量を基準として約１重量％〜２５重量％、２重量％〜２０重量％、３重量％〜１５重量％、４重量％〜１５重量％、５重量％〜１５重量％、６重量％〜１５重量％、７重量％〜１５重量％、８重量％〜１５重量％、９重量％〜１５重量％、１０重量％〜１５重量％、または１５重量％以下でＰＡＥ合成において使用することができる。
【００８９】
ポリアクリレート粒子の水性分散体は、総組成物の６５重量％まで、たとえば、総組成物の１重量％〜６５重量％、５重量％〜６５重量％、１０重量％〜６５重量％、１５重量％〜６５重量％、２０重量％〜６５重量％、２５重量％〜６５重量％、３０重量％〜６５重量％、３５〜５５重量％、４０重量％〜５０重量％、１重量％〜１０重量％、１０重量％〜２０重量％、２０重量％〜３０重量％、４０重量％〜５０重量％、または５０重量％〜６０重量％の固形分を有してよい。
【００９０】
本明細書に記載の接着剤組成物は、低い動的粘度を備えうる。低い動的粘度は、一部の場合では、ナノ粒子が、粗い物質表面に浸透して、溶媒蒸発と同時に粒子合一または相互拡散を経て機械的にかみ合った粒子を形成しうる能力を向上させることがある。本明細書において以前に記載したとおり、ナノ粒子の集団を、互いに混合し、合一させ、拡散させると、共有結合を伴うまたは伴わないイオン性相互作用によって、接着剤組成物が適用される表面に機械的にかみ合う高分子皮膜を生じさせることができる。一部の実施形態では、接着剤組成物は、１０，０００ｃＰ以下、９，０００ｃＰ以下、８０００ｃＰ以下、７０００ｃＰ以下、６０００ｃＰ以下、５０００ｃＰ以下、４０００ｃＰ以下、３０００ｃＰ以下、２０００ｃＰ以下、１０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜９，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜８，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜７，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜６，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜５，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜４，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜３，０００ｃＰ、１０００ｃＰ〜２，０００ｃＰ、２，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、３，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、４，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、５，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、６，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、７，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、８，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、９，０００ｃＰ〜１０，０００ｃＰ、２，０００ｃＰ〜８，０００ｃＰ、または４，０００ｃＰ〜６，０００ｃＰの間の動的粘度を有する。
【００９１】
帯電したナノ粒子または共有結合架橋剤を生成するための種々の実施形態において、異なる官能基についてここまで述べてきたが、官能基は、こうした実施形態だけに限定されない。本明細書に記載の一部の実施形態では、官能基は、治療効果または機序を有してよく、ナノ粒子上で単独の官能基として使用することもでき、または本明細書に記載の他の官能基のいずれかと組み合わせて使用することもできる。一部の例では、本明細書に記載のナノ粒子が、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤、またはこれらのいずれかの組合せなどの抗微生物成分で官能化される場合がある。このような抗微生物成分を含めることで、接着剤組成物を組織に適用する場合、創傷治癒および殺菌において有益となりうる。一部の実施形態では、抗微生物成分が、ナノ粒子に連結されるのではなく組成物中の別の成分として、本明細書に記載の接着剤組成物に含められる場合もある。例となる抗菌剤には、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、抗微生物性ポリペプチド（ａｍｐ）、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはこれらのいずれかの組合せが含まれる。例となる抗ウイルス剤には、アダマンタン抗ウイルス剤、抗ウイルスブースター、抗ウイルス性インターフェロン、ケモカイン受容体拮抗薬、インテグラーゼストランド転移阻害薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、非構造タンパク質５ａ（ｎｓ５ａ）阻害薬、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、プリンヌクレオシド、またはこれらのいずれかの組合せが含まれる。例となる抗真菌剤には、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、フルコナゾール、ケトコナゾール、アムホテリシン、またはこれらのいずれかの組合せが含まれる。例となる寄生生物剤には、エフェニウム（ｅｐｈｅｎｉｕｍ）、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、ニクロサミド、ピペラジン、プラジカンテル、ピランテル、ピルビニウム、ベンゾイミダゾール、アルベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、またはこれらのいずれかの組合せが含まれる。
【００９２】
さらに、一部の場合では、ナノ粒子それ自体が、固有の抗微生物特性を有する場合もある。実施例１１においてより詳細に記載するとおり、正（ＷＰＵ＋）または負（ＷＰＵ−）電荷を有するＷＰＵは、細菌の細胞膜を破壊するＷＰＵナノ粒子の表面電荷によってもたらされると考えられる固有の抗微生物特性を有することがわかった。実施例１１について、ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−両方の分散体が、グラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌、すなわち、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、ＡＴＣＣ番号６５３８）およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ、ＡＴＣＣ番号８７３９）に対してある一定の抗微生物特性を示した。
【００９３】
水性溶媒は、水を、単独の溶媒として、または他の水溶性溶媒、たとえば、低重量平均分子量アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、低重量平均分子量酸（酢酸など）、および／または低重量平均分子量窒素系溶媒（アセトニトリル、トリエチルアミンなど）との組合せとして含む。一部の実施形態では、水が組成物の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％を占める。
【００９４】
加えて、特定の一条件が、表３には含まれないが、本明細書に記載の別の実施形態となる。すなわち、ＡＢ製剤の成分の一方が、他方の成分（たとえば、ＷＰＮＤまたはポリマー溶液）を水から沈殿させうる塩溶液である場合もある。塩は、多価電荷を有するイオン、たとえば、金属イオンではＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｆｅ３＋、負電荷イオンではリン酸イオンやトリポリリン酸イオンを有していてよい。塩濃度は、総組成物の０．０１重量％〜５重量％の範囲であってよい。一部の例では、塩濃度は、総組成物の０．１重量％〜２重量％の範囲であってよい。
【００９５】
Ｉ（ｂ）．ポリマーをベースとする接着剤組成物
別の態様では、本明細書に記載の接着剤組成物は、水性溶媒中に分散した第１の水性ポリマーの集団を含む。一部の好ましい実施形態では、接着剤組成物は、水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団を含み、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子とは異なる。第１および第２の水性ポリマーの集団は、一部の場合では、ポリマー鎖上に正または負電荷を有する水性（水溶性）ポリマーであってよい。第１および第２の水性ポリマーは、正または負電荷を有する天然系または合成ポリマーであってよい。第１の水性ポリマーは、一部の例では、第２の水性ポリマーと同じタイプの材料からなってよい。他の場合では、第１の水性ポリマーは、第２の水性ポリマーとは異なる材料からなってよい。
【００９６】
一部の例では、本明細書に記載の水性ポリマーは、負または正の電荷を含み、ナノ粒子について本明細書で以前に記載したＡＢ製剤と同様のＡＢ製剤をなす場合がある。たとえば、本明細書に記載の一部の実施形態では、成分Ａが、正電荷などの第１の電荷を有する第１の水性ポリマー（たとえばＡ＋）であってよく、成分Ｂが、負電荷などの第１の電荷とは異なる第２の電荷を有する第２の水性ポリマー（たとえばＢ−）であってよい。しかし、以前に論じたとおり、成分ＡおよびＢに割り当てられる特定の電荷は、ＡおよびＢそれぞれの成分が他の成分と逆の電荷を有する限り、Ａ＋Ｂ−やＡ−Ｂ＋など、どちらの電荷であってもよい。本明細書に記載の一部の実施形態では、成分Ａを含む第１の水性ポリマーと成分Ｂを含む第２の水性ポリマーは、帯電した官能基だけが異なる、同じクラス（材料組成）の水性ポリマーである。他の実施形態で第１は、の水性ポリマー成分Ａと第２の水性ポリマー成分Ｂは、逆の電荷を有する異なるクラス（材料組成）の水性ポリマーからなる。
【００９７】
以前に論じたナノ粒子と同様に、第１の水性ポリマーと第２の水性ポリマーが混ぜ合わされたとき、ポリマー間にイオン架橋が形成されるように、第１の水性ポリマーが、第２の水性ポリマーの電荷と逆の電荷を有するであろう。図１に示すとおり、本明細書に記載の接着剤組成物が組織表面に適用されると、第１および第２の水性ポリマー組成物は、組織の表面に嵌入および凝集し、イオン架橋機序によって、機械的にかみ合う構造を形成しうる。
【００９８】
第１および第２の水性ポリマーの電荷は、本開示の目的と相反しないいずれの方法で取得されてもよい。図３に、負および正に帯電した第１および第２の水性ポリマーの例示的な変形形態を示しており、円形のアイコンは、上で第Ｉ節（ａ）において論じたナノ粒子をベースとするＡおよびＢ成分を表し、曲がりくねった線は、本節において論じている水性ポリマーをベースとするＡおよびＢ成分を表す。一部の実施形態では、電荷は、第Ｉ節（ａ）において記載したいずれかの方法で、第１および第２のポリマー性ＡおよびＢ成分に導入することができる。
【００９９】
図３に関して、正電荷を有する本明細書に記載の水性ポリマーは、一部の実施形態では、キトサン、ポリ（Ｌ−リシン）（ＰＬＬ）、ε−ポリリシン（ε−ＰＬ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、またはポリアリルアミン（ＰＡＡ）を含んでよい。ＡＢ製剤の一つの成分として使用する、正電荷を有する水性ポリマー溶液の濃度は、総組成物の０．１重量％〜５０重量％、１重量％〜５０重量％、５重量％〜５０重量％、１０重量％〜５０重量％、１５重量％〜５０重量％、２０重量％〜５０重量％、２５重量％〜５０重量％、３０重量％〜５０重量％、３５重量％〜５０重量％、４０重量％〜５０重量％、５重量％〜４０重量％、１０重量％〜３０重量％、１５重量％〜２５重量％、または１０重量％〜２０重量％の範囲にある。
【０１００】
一部の実施形態では、本明細書に記載の水性ポリマーは、１，０００〜５，０００Ｄａ（１ｋ〜５ｋ）、５，０００〜２００，０００Ｄａ（５ｋ〜２００ｋ）、５ｋ〜１５０ｋ、５ｋ〜１２５ｋ、５ｋ〜１００ｋ、５ｋ〜９０ｋ、５ｋ〜８０ｋ、５ｋ〜７０ｋ、５ｋ〜６０ｋ、５ｋ〜５０ｋ、５ｋ〜４０ｋ、５ｋ〜３０ｋ、５ｋ〜２０ｋ、１０ｋ〜１００ｋ、１０ｋ〜７５ｋ、１０ｋ〜５０ｋ、１０ｋ〜２５ｋ、２０ｋ〜１５０ｋ、３０ｋ〜１５０ｋ、４０ｋ〜１５０ｋ、５０ｋ〜１５０ｋ、６０ｋ〜１５０ｋ、７０ｋ〜１５０ｋ、８０ｋ〜１５０ｋ、９０ｋ〜１５０ｋ、１００ｋ〜１５０ｋ、１００ｋ〜２００ｋ、または２００ｋ〜４００ｋの重量平均分子量を含んでよい。
【０１０１】
再び図３に関して、負電荷を有する水性ポリマーは、イオン化されたクエン酸系ポリマー、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルキトサン（ＣＭＣＳ）、カルボキシメチルデンプン（ＣＭＳ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、コンドロイチン硫酸、スクシニルゼラチン（ＳＧ）であってよい。ＡＢ製剤の一つの成分として使用する、負電荷を有する水性ポリマー溶液の濃度は、総組成物の０．１重量％〜５０重量％、１重量％〜５０重量％、５重量％〜５０重量％、１０重量％〜５０重量％、１５重量％〜５０重量％、２０重量％〜５０重量％、２５重量％〜５０重量％、３０重量％〜５０重量％、３５重量％〜５０重量％、４０重量％〜５０重量％、５重量％〜４０重量％、１０重量％〜３０重量％、１５重量％〜２５重量％、または１０重量％〜２０重量％の範囲にある。
【０１０２】
一部の実施形態では、イオン化されたクエン酸系ポリマーは、８００〜６ｋＤａ、８００〜５ｋＤａ、８００〜４ｋＤａ、８００〜３ｋＤａ、８００〜２ｋＤａ、８００〜１．５ｋＤａ、８００〜１ｋＤａ、１ｋ〜６ｋＤａ、１．５ｋ〜６ｋＤａ、２ｋ〜６ｋＤａ、３ｋ〜６ｋＤａ、４ｋ〜６ｋＤａ、または５ｋ〜６ｋＤａの重量平均分子量を有してよい。一部の実施形態では、ＣＭＣ、ＣＭＣＳ、ＣＭＳ、ＳＡ、ＳＧ、コンドロイチン硫酸などの天然ポリマーは、５０ｋ〜４００ｋＤａ、５０ｋ〜２００ｋＤａ、１００ｋ〜２００ｋＤａ、２００ｋ〜３００ｋＤａ、少なくとも５０ｋＤａ、少なくとも１００ｋＤａ、少なくとも１５０ｋＤａ、少なくとも２００ｋＤａ、少なくとも２５０ｋＤａ、少なくとも３００ｋＤａ、少なくとも３５０ｋＤａ、少なくとも４００ｋＤａ、または４００ｋＤａ超の重量平均分子量を有してよい。
【０１０３】
クリッカブル官能基（アルキン、アジド、−ＣＯＣ≡ＣＨ）、二重結合（アリル、−ＣＯＣＲ＝ＣＨ２、Ｒ＝ＨまたはＣＨ３）、−Ｓｉ−Ｈなどの官能基を、上で第Ｉ節（ａ）において以前に記載したいずれかの方法で、正または負に帯電した水性ポリマーに導入してもよい。種々の官能基の例示的な一覧も、図３に記載している。こうした官能基の重量百分率は、本開示の目的と相反しないいずれの範囲としてもよい。例となる範囲には、総組成物の０重量％〜２０重量％、０重量％〜１８重量％、０重量％〜１６重量％、０重量％〜１４重量％、０重量％〜１２重量％、０重量％〜１０重量％、０重量％〜８重量％、０重量％〜６重量％、０重量％〜４重量％、１重量％〜２０重量％、２重量％〜２０重量％、４重量％〜２０重量％、６重量％〜２０重量％、８重量％〜２０重量％、１０重量％〜２０重量％、１２重量％〜２０重量％、１４重量％〜２０重量％、１６重量％〜２０重量％、１８重量％〜２０重量％がある。
【０１０４】
本明細書に記載の一部の実施形態では、本明細書に記載の第１の水性ポリマーと第２の水性ポリマー上の官能基は、第Ｉ節（ａ）において上述したのと同様または同一の方法で、対形成可能にすることができる。すなわち、「対形成可能」とは、第１の水性ポリマーと第２の水性ポリマー上の異なる官能基が、互いに反応しうる（一部の例では、組成物内での可能性のある他の反応に比べて選択的または優先的に反応して、共有またはイオン結合を形成することを含む）もしくは少なくとも互いに適合する、または互いの反応に影響を及ぼさないことを意味する。
【０１０５】
本明細書に記載のＡＢ製剤における両方の成分が、官能基あり／なしの、逆の電荷を有する水溶性ポリマー溶液であるとき、成分ＡとＢを合わせた水性ポリマー濃度は、総組成物の１重量％〜１００重量％、１重量％〜９０重量％、１重量％〜８０重量％、１重量％〜７０重量％、１重量％〜６０重量％、１重量％〜５０重量％、１重量％〜４０重量％、１重量％〜３０重量％、１重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％、１０重量％〜４５重量％、１０重量％〜４０重量％、１０重量％〜３５重量％、１０重量％〜３０重量％、１０重量％〜２５重量％、１０重量％〜２０重量％、１５重量％〜５０重量％、２０重量％〜５０重量％、２５重量％〜５０重量％、３０重量％〜５０重量％、３５重量％〜５０重量％、または４０重量％〜５０重量％の範囲であってよい。
【０１０６】
一部の実施形態では、接着剤組成物は、負または正に帯電したナノ粒子に対する対イオンとして働く一価または多価イオン塩を含んでよく、例示的なそうした対イオン塩は、第Ｉ節（ａ）における式Ｅ１〜Ｅ５で表され、一部の例では、そのそれぞれを、本明細書に記載の水性ポリマーをイオン化させるのに使用することができる。水性ポリマーの水性分散体の固形分は、総組成物の５５重量％まで、たとえば、総組成物の１０重量％〜５５重量％、１５重量％〜５０重量％、２０重量％〜４５重量％、２５重量％〜４５重量％、１０重量％〜５０重量％、１０重量％〜４５重量％、１０重量％〜４０重量％、１０重量％〜３５重量％、１０重量％〜３０重量％、１０重量％〜２５重量％、または１０重量％〜２０重量％であってよい。
【０１０７】
本明細書に記載の水性ポリマーを含んだ接着剤組成物は、第Ｉ節（ａ）において記載した低い動的粘度などの、低い動的粘度を備えうる。
【０１０８】
一部の例では、本明細書に記載の水性ポリマーが、第Ｉ節（ａ）において記載した、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤、またはこれらの組合せなどの抗微生物成分で官能化されてよく、または水性ポリマーを含む本明細書に記載の組成物が、水性ポリマーに結合していない抗微生物成分を含んでよい。
【０１０９】
水性溶媒は、水を、単独の溶媒として、または他の水溶性溶媒、たとえば、低重量平均分子量アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、低重量平均分子量酸（酢酸など）、および／または低重量平均分子量窒素系溶媒（アセトニトリル、トリエチルアミンなど）との組合せとして含む。一部の実施形態では、水が、総組成物の１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、または８０重量％を占める。
【０１１０】
加えて、特定の一条件が、表３には含まれないが、本明細書に記載の別の実施形態となる。すなわち、ＡＢ製剤の成分の一方が、他方の成分（ＷＰＮＤまたはポリマー溶液など）を水から沈殿させうる塩溶液である場合もある。塩は、多価電荷を有するイオン、たとえば、金属イオンではＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｆｅ３＋、負電荷イオンではリン酸イオンやトリポリリン酸イオンを有していてよい。存在するとき、塩濃度は、０．０１％〜５％の範囲であってよい。一部の例では、塩濃度は、０．１％〜２％であってよい。
【０１１１】
図１４は、カルシウムイオンを有する水性ｉＣＭＢＡ（ｉＣＭＢＡ−Ｃａ２＋）の例示的な合成を示す。クエン酸（ＣＡ）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ）ジオール、およびドーパミンを重縮合させた後、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）で処理することにより、ｉＣＭＢＡ−ＥＰＥ−Ｃａ２＋（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧジオールが使用されているｉＣＭＢＡ−Ｃａ２＋）が合成された。この合成についての詳細な方法は、実施例７において見ることができる。
【０１１２】
Ｉ（ｃ）．多成分接着剤組成物
別の態様では、本明細書に記載の接着剤組成物は、水性溶媒中に分散した第１のナノ粒子の集団と、水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団とを含み、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子とはタイプが異なる。第１および第２のナノ粒子は、第Ｉ節（ａ）において記載した構造を有してよい。たとえば、図３に示されるとおり、第１のナノ粒子は、ＷＰＵ、ＰＥＤ、ＰＡＥなどのＷＰＮＤであってよく、第２のナノ粒子は、異なるＷＰＮＤであってよい。一例として、一部の場合では、第１のナノ粒子がＷＰＵであるとき、第２のナノ粒子は、ＰＥＤまたはＰＡＥであってよく、第１のナノ粒子がＰＥＤであるとき、第２のナノ粒子は、ＷＰＵまたはＰＡＥであってよい、等である。
【０１１３】
第１と第２のナノ粒子は、第１と第２のナノ粒子がイオン架橋を有することができるように、逆の電荷を有してもよい。第１および第２のナノ粒子は、第Ｉ節（ａ）において上述したいずれの方法で帯電させてもよい。
【０１１４】
さらに、本明細書に記載の一部の実施形態では、第１と第２のナノ粒子は、対形成可能な官能基を有してよく、ここで、第１のナノ粒子上の官能基が、第２のナノ粒子上の官能基と対形成可能である。一部の実施形態では、第１のナノ粒子は、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基を有してよく、第２のナノ粒子は、第２のナノ粒子の外表面に付いている第２の官能基を有してよい。第２の官能基は、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基と選択的に反応性であってよく、第１のナノ粒子を第２のナノ粒子に架橋させる共有結合を形成しうる。
【０１１５】
たとえば、第１のナノ粒子は、アルキン基で官能化することができ、第２のナノ粒子は、アジド基で官能化することができる。第１のナノ粒子が、第２のナノ粒子と、これらの逆の電荷によってイオン架橋されるとき、アルキン基とアジド基が極めて近接することで、これらの間で「クリック」反応が開始され、ナノ粒子間に共有結合が形成される。したがって、第１と第２のナノ粒子は、イオン架橋と共有結合架橋の両方によって、機械的にかみ合う。
【０１１６】
加えて、第Ｉ節（ａ）において上述したとおり、第１および第２のナノ粒子を、カテコールやガロタンニンをベースとする部分などの組織結合性官能基で官能化することもできる。第１および第２のナノ粒子は、一部の実施形態では、組織結合性官能基を単独で有する場合もあり、または組織結合性官能基と対形成可能な官能基の組合せを有する場合もある。こうした例において、接着剤組成物は、ナノ粒子間のイオン架橋および共有結合架橋、ならびに粒子から組織への共有結合架橋を形成する。しかし、一部の例では、第１および第２のナノ粒子は、イオン架橋を形成するための逆の電荷を有するだけであり、いかなる官能基ももたない。
【０１１７】
別の態様では、第１および第２のナノ粒子と同様に、本明細書に記載の接着剤組成物は、水性溶媒中に分散した第１の水性ポリマーの集団と、水性溶媒中に分散した第２の水性ポリマーの集団とを含み、第２の水性ポリマーは、第１の水性ポリマーとは異なる。第１および第２の水性ポリマーは、電荷、対形成可能な官能基、組織結合性官能基、および第Ｉ節（ａ）において記載した他の特徴のいずれかを有する、第Ｉ節（ｂ）において記載した構造を有してよい。
【０１１８】
第Ｉ節（ｂ）に記載し、図３に示すとおり、第１の水性ポリマーは、ｉＣＢＰ、ＣＭＣ、ＣＭＣＳ、ＣＭＳ、ＳＡ、ＳＧなどの水性ポリマーであってよく、第２の水性ポリマーは、異なる水性ポリマーであってよい。一例として、一部の場合では、第１の水性ポリマーがｉＣＢＰであるとき、第２の水性ポリマーは、ＣＭＣ、ＣＭＣＳ、ＣＭＳ、ＳＡ、またはＳＧであってよく、第１の水性ポリマーがＳＧであるとき、第２の水性ポリマーは、ｉＣＢＰ、ＣＭＣ、ＣＭＣＳ、ＣＭＳ、またはＳＡであってよい、等である。
【０１１９】
第１および第２のナノ粒子と同様に、第１および第２の水性ポリマーも、第１と第２の水性ポリマーがイオン架橋を形成しうるように逆の電荷を有してよく、その結果、第１と第２の水性ポリマーは、イオン架橋を形成しうる。第１および第２の水性ポリマーは、第Ｉ節（ａ）および第Ｉ節（ｂ）において上述したいずれの方法で帯電させてもよい。
【０１２０】
加えて、本明細書に記載の一部の実施形態では、第１および第２の水性ポリマーは、第１および第２のナノ粒子について上述したような対形成可能な官能基を有してよく、第１の水性ポリマー上の官能基は、第２の水性ポリマー上の官能基と対形成可能である。
【０１２１】
加えて、第１および第２の水性ポリマーは、一部の実施形態では、第Ｉ節（ａ）および第Ｉ節（ｂ）において上述したとおり、カテコールやガロタンニンをベースとする部分などの組織結合性官能基で官能化することができる。
【０１２２】
最後に、別の態様では、本明細書に記載の接着剤組成物が、水性溶媒中に分散した第Ｉ節（ａ）によるナノ粒子の集団と、水性溶媒中に分散した第Ｉ節（ｂ）による水性ポリマーの集団の組合せを含んでよい。ナノ粒子と水性ポリマーは両方とも、帯電していてよく、ナノ粒子は、水性ポリマーの電荷と逆の電荷を有してよい。合わさると、ナノ粒子と水性ポリマーは、イオン架橋されてよい。
【０１２３】
本明細書に記載の一部の実施形態では、ナノ粒子および水性ポリマーは、対形成可能な官能基を有してよく、ナノ粒子上の官能基が、水性ポリマー上の官能基と対形成可能である。それぞれのナノ粒子および水性ポリマーが、たとえばイオン架橋によって、極めて近接するとき、そうした対形成可能な基は、たとえば、第Ｉ節（ａ）および第Ｉ節（ｂ）において記載したとおり、選択的に反応して、共有結合架橋を形成しうる。
【０１２４】
本明細書に記載の一部の実施形態では、ナノ粒子および水性ポリマーは、カテコールやガロタンニンをベースとする部分などの組織結合性官能基で官能化されてよい。一部の例では、ナノ粒子または水性ポリマーの一方だけが、組織結合性官能基で官能化される。他の例では、ナノ粒子と水性ポリマーの両方が、組織結合性官能基で官能化される。一部の場合では、ナノ粒子は、あるタイプの組織結合性官能基で官能化され、水性ポリマーは、異なるタイプの組織結合性官能基で官能化される。
【０１２５】
上記接着剤組成物について、２種の別々の成分に関して記載しているが、接着剤組成物は、２種の別々の成分だけに限定されない。一部の実施形態では、本明細書に記載の接着剤組成物が、１種、２種、３種、４種、５種、６種、またはより多くの別々の成分を有してよい。たとえば、本明細書に記載の接着剤組成物は、相補的な電荷および官能基を有する、第１、第２、第３等のナノ粒子または水性ポリマーを有してよい。
【０１２６】
ＩＩ．接着剤組成物の使用方法
別の態様において、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）の接着剤組成物の使用方法を記載する。一部の実施形態では、生体材料を接着する方法が、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）に記載のいずれかの接着剤組成物を、第１の生体材料の第１の表面と第２の生体材料の第２の表面の間に配置することを含む。
【０１２７】
配置された組成物によって、第１の生体材料の第１の表面が、第２の生体材料の第２の表面に接着される。
【０１２８】
一部の実施形態では、イオン架橋、共有結合架橋、または両方によって、第Ｉ節（ａ）のナノ粒子がそれ自体に架橋される。一部の実施形態では、イオン架橋、共有結合架橋、または両方によって、第Ｉ節（ｂ）の水性ポリマーがそれ自体に架橋される。
【０１２９】
一部の実施形態では、イオン架橋、共有結合架橋、または両方によって、第Ｉ節（ａ）の第１のナノ粒子が第Ｉ節（ａ）の第２のナノ粒子に架橋され、または第Ｉ節（ｂ）の第１のポリマーが第Ｉ節（ｂ）の第２のポリマーに架橋される。一部の場合では、イオン架橋、共有結合架橋、または両方によって、第Ｉ節（ａ）のナノ粒子が第Ｉ節（ｂ）の水性ポリマーに架橋される。
【０１３０】
一部の例では、生体材料を接着する方法は、組織接着性官能基を使用して、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）に記載のいずれかの接着剤組成物の間に架橋を形成することを含む。
【０１３１】
図１５は、図３に示す官能基の異なる組合せを使用して実現可能である、種々のイオン架橋、組織機械的かみ合い、および組織化学的結合の組合せを示す表である。
【０１３２】
組成物を第１の表面と第２の表面の間または開口領域に配置するステップは、一部の場合では、組成物を単一注射器から注射することにより実施されてよい。他の場合では、組成物を第１の表面と第２の表面の間、または開口領域に配置するステップは、組成物の第１の部分を第１の注射器から注射し、組成物の第２の部分を第２の注射器から注射することにより実施されてよい。組成物の第１および第２の部分は、同時にまたは順次注射されてよい。
【０１３３】
一部の実施形態では、組成物を第１の表面と第２の表面の間に配置するステップは、組成物の第１の部分を第１の生体材料の第１の表面に配置し、組成物の第２の部分を第２の生体材料の第２の表面に配置した後、第１と第２の表面を互いに接触させることにより実施されてよい。
【０１３４】
生体材料が接着剤組成物と接着される場合、本明細書に記載の接着剤組成物は、第１の表面と第２の表面間に、または開口領域一面に水密シールを形成しうる。
【０１３５】
一部の実施形態では、腹壁形成を行う方法が、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）の接着剤組成物を、腹部組織の第１の層の第１の表面と腹部組織の第２の層の第２の表面の間に配置することを含み、組成物によって、第１の腹部組織の第１の表面が、腹部組織の第２の層の第２の表面に接着される。
【０１３６】
一部の実施形態では、乳房切除を行う方法が、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）の接着剤組成物の組成物を、乳房組織の第１の層の第１の表面と乳房組織の第２の層の第２の表面の間に配置することを含み、組成物によって、第１の乳房組織の第１の表面が、乳房組織の第２の層の第２の表面に接着される。
【０１３７】
一部の実施形態では、生体材料をインプラントに接着する方法が、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）の接着剤組成物の組成物を、第１の生体材料の第１の表面または第１の医療インプラントの第１の表面と、第２の医療インプラントの第２の表面または第２の生体材料の第２の表面の間に、それぞれ配置することを含み、組成物によって、第１の表面が第２の表面に接着される。
【０１３８】
一部の実施形態では、皮膚疾患、障害、または状態を処置する方法が、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）の接着剤組成物の組成物を、それを必要とする患者の皮膚の表面に適用することを含む。
【０１３９】
一部の実施形態では、それを必要とする患者の皮膚創傷を手当てする方法が、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）の接着剤組成物の組成物を創傷に適用し、それによって、組成物から液体絆創膏を生成することを含む。
【０１４０】
一部の実施形態では、経蝶形骨洞漏出を処置する方法が、第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）の接着剤組成物の組成物を、経蝶形骨洞漏出に対応する頭蓋空間に配置することを含み、組成物によって、漏出の水密シールが形成される。
【０１４１】
一部の実施形態では、生体環境に治療的要素を送達する方法が、実施形態１〜２７いずれかの組成物を生体環境に配置することを含み、組成物は、組成物の水性溶媒中に分散した治療的要素をさらに含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、それを必要とする患者の硬膜の開口領域および頭蓋骨の開口領域をシールする方法が、実施形態１〜２７いずれかの組成物を硬膜の開口領域および頭蓋骨の開口領域に配置することを含み、組成物によって、硬膜の開口領域および頭蓋骨の開口領域の水密シールが形成される。
【０１４３】
本明細書に記載の接着剤組成物の種々の使用方法について、組織を土台とする適用例という観点から論じてきたが、接着剤組成物は、この分野だけに限定されず、薬物送達、交互吸着コーティング、創傷被覆材、植物種子コーティング、液体絆創膏、３Ｄプリンティング、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および化粧品適用例においても使用することができる。
【０１４４】
ＩＩＩ．化粧用接着剤
別の態様では、化粧用組成物が、水性溶媒と、水性溶媒中に分散した第Ｉ節（ａ）〜第Ｉ節（ｃ）のいずれかの接着剤組成物と、構造化剤、ゲル化剤、粉末、充填剤、乳化剤、固形もしくは液状脂肪剤、またはこれらのいずれかの組合せの１種または複数を含む化粧用に許容される薬剤とを含み、第１のポリマーは、負または正に帯電しており、第１のポリマーは、粒状でも非粒状でもよい。
【０１４５】
構造化剤は、一般に、増粘する、または組成物の粘性を増大させる働きをし、一般に、蝋および蝋でないポリマーを含む。構造化剤の種々の例には、含ポリオルガノシロキサンポリマー、非シリコーンポリアミドコポリマー、蝋、およびこれらの混合物、または本開示の目的と相反しない他のいずれかの構造化剤が含まれる。含ポリオルガノシロキサンポリマーは、３００〜３×１０６の重量平均分子質量を有し、１〜約１５，０００のオルガノシロキサン単位を含んでよい。非シリコーンポリアミドコポリマーには、エステルを末端とするポリアミド（ＥＴＰＡ）、第三級アミドを末端とするポリアミド（ＡＴＰＡ）、エステルを末端とするポリエステルアミド（ＥＴＰＥＡ）、第三級アミドを末端とするポリエステルアミド（ＡＴＰＥＡ）、ポリアルキレンオキシを末端とするポリアミド（ＰＡＯＰＡ）、ポリエーテルポリアミド（ＰＥＰＡ）、または本開示の目的と相反しない他のいずれかのポリアミドが含まれる。蝋には、自然の動物、植物、もしくは鉱物を起源とするもの、たとえば、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、オリキュリー蝋（ｏｕｒｉｃｕｒｙ  ｗａｘ）、木蝋、コルク繊維蝋、サトウキビ蝋、パラフィン蝋、亜炭蝋、微晶蝋、ラノリン蝋、モンタン蝋、オゾケライト、および水素添加油、たとえば、水素添加ホホバ油、ならびに合成起源の蝋、たとえば、エチレンの重合から得られるポリエチレン蝋、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｒｏｐｓｃｈ合成によって得られる蝋、脂肪酸エステルおよびグリセリド、シリコーン蝋、Ｃｏｄｅｘ食品規格において参照される蝋、またはこれらのいずれかの組合せが含まれる。
【０１４６】
ゲル化剤は、ゲルが化学的網状化または物理的網状化によって形成される、高分子または鉱物系である親水性または疎水性いずれかのゲル化剤であってよい。例となる疎水性ゲル化剤には、改質粘土、もしくはヒュームドシリカなどの鉱物増粘剤、または本開示の目的と相反しない他のいずれかの疎水性ゲル化剤が含まれる。例となる親水性ゲル化剤には、多糖およびガム、デンプンやセルロースなどの多糖樹脂およびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、架橋ポリアクリル酸およびアクリレート、疎水性に改質されたアクリレート、ポリアクリルアミド、もしくはこれらのいずれかの組合せ、または本開示の目的と相反しない他のいずれかの親水性ゲル化剤が含まれる。
【０１４７】
固形または液状脂肪剤は、揮発性または不揮発性油、たとえば、酸素、窒素、硫黄、および／またはリン原子を場合により含んでもよい直鎖または分岐炭化水素系油、シリコーン油、およびフルオロ油であってよい。炭化水素系油の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、鯨油酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、パラフィン、石油ゼリー、ポリデセン、水素添加ポリイソブテン、植物起源の飽和もしくは不飽和脂肪酸、またはこれらのいずれかの組合せ、または本開示の目的と相反しない他のいずれかの脂肪剤が挙げられる。また、合成エステルおよびエーテル、たとえば、プルセリン（ｐｕｒｃｅｌｌｉｎ）油、パルミチン酸オクチル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ステアリン酸２−オクチルドデシル、エルカ酸２−オクチルドデシル、イソステアリン酸イソステアリル；ヒドロキシル化エステル、たとえば、乳酸イソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチルドデシル、リンゴ酸ジイソステアリル、クエン酸もしくはヘプタン酸トリイソセチル、脂肪アルコールのオクタン酸エステルもしくはデカン酸エステル、ポリオールエステル、ペンタエリトリトールエステル、安息香酸Ｃ１０−Ｃ１７アルキル、またはこれらのいずれかの組合せ、または本開示の目的と相反しない他のいずれかの合成エステルもしくはエーテルも挙げられる。
【０１４８】
シリコーン油は、一般に、炭素原子が１〜１０個であるアルキルもしくはアルコキシ基を有するオルガノシリコーン油、たとえば、ジメチコン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、ヘプタメチルヘキシルトリシロキサン、ヘプタメチルオクチルトリシロキサン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、もしくはこれらの混合物、または本開示の目的と相反しない他のいずれかのシリコーン油を含む。
【０１４９】
例となるフルオロ油には、ノナフルオロメトキシブタン、ペルフルオロメチルシクロペンタン、これらの組合せ、または本開示の目的と相反しない他のいずれかのフルオロ油が含まれる。
【０１５０】
乳化剤は、非イオン性両親媒性脂質またはアニオン性両親媒性脂質のいずれかであってよい。非イオン性両親媒性脂質は、シリコーン界面活性剤、５０℃までの流動脂質（ｌｉｐｉｄｓ  ｆｌｕｉｄ）、脂肪酸とグリセロールアルコールの混合エステル、脂肪酸エステル、および糖のエステル、または本開示の目的と相反しない他の非イオン性両親媒性脂質でよい。
【０１５１】
アニオン性両親媒性脂質は、アルキルエーテルシトレート、アルコキシル化アルケニルスクシネート、アルコキシル化グルコースアルケニルスクシネート、アルコキシル化メチルグルコースアルケニルスクシネート、または本開示の目的と相反しない他のいずれかのアニオン性両親媒性脂質でよい。
【０１５２】
一部の実施形態では、化粧用に許容される薬剤は、着色剤、顔料、光防護剤、二次皮膜形成剤、化粧活性薬剤、もしくは化粧用アジュバント、またはこれらのいずれかの組合せをさらに含む。着色剤および顔料は、本開示の目的と相反しない、当業者に知られているいずれの着色剤または顔料でもよい。光防護剤は、一般の日焼け止めに使用されるものなどの、紫外線を遮断する薬剤でよい。化粧活性薬剤には、抗炎症剤や抗生物質などの治療剤、ビタミン、ステロイド、抽出物、酵素、精油、または角質性組織に対して治療効果を有する他の薬剤が含まれうる。化粧用アジュバントは、緩和剤、保湿剤、繊維、保存剤、キレート化剤、香粧品香料、中和剤、またはこれらのいずれかの組合せであってよい。
【０１５３】
角質性組織とは、本明細書では、毛髪や皮膚、またはケラチンを有する他の組織などの、ケラチンを含んだ組織であると定義される。
【０１５４】
粉末および充填剤は、ポリアミド粒子、ナイロン繊維、ポリエチレン粉末、アクリルコポリマーをベースとする微小球、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂粒子、尿素−ホルムアルデヒド樹脂粒子、ポリ（テトラフルオロエチレン）粒子、エチレン−アクリレートコポリマー粉末、エクスパンデッドパウダー、デンプン粉末、およびシリコーン樹脂マイクロビードであってよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、化粧用組成物および接着性化粧用組成物は、非圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、化粧ペースト、マスカラ、リップスティック、リップグロス、リップバーム、ネイルエナメル、または化粧クリームの形態であってよい。
【０１５６】
ＩＶ．化粧用接着剤の使用方法
別の態様では、角質性組織用の化粧用組成物の調製方法が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物の製剤化を含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、化粧用組成物を角質性組織に接着する方法が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を１つまたは複数の角質性組織表面に配置することを含む。
【０１５８】
別の実施形態では、睫毛エクステンション毛をヒト対象に接着する方法が、睫毛エクステンション毛を、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を使用して、ヒト対象の既存の睫毛または他の角質性組織に適用および接着することを含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、睫毛エクステンション毛をヒト対象に接着する方法が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を睫毛エクステンション毛に適用し、睫毛エクステンション毛をヒト対象の角質性組織に付着させることを含む。
【０１６０】
別の態様では、ネイルエナメル組成物が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を含む。ネイルエナメル組成物は、一部の場合では、当業者に知られている硬化剤をさらに含んでよい。
【０１６１】
別の態様では、手指の爪または足指の爪表面にネイルエナメルコーティングを生成する方法が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を手指の爪または足指の爪表面に適用することと、適用された組成物を硬化させることとを含む。
【０１６２】
一部の実施形態では、手指の爪または足指の爪表面にネイルエナメルコーティングを機械的および化学的に付着させる方法が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を手指の爪または足指の爪表面に適用し、適用された組成物を硬化させることを含む。
【０１６３】
別の態様では、液状化粧用組成物が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を含み、組成物が角質性組織に適用され、角質性組織上で乾燥した後、液状化粧用組成物は、１．３〜１．８の屈折率を有する。
【０１６４】
別の態様では、化粧用組成物の使用方法が、第ＩＩＩ節に記載の化粧用組成物を人間の角質性組織に適用して、角質性組織上で皮膜を形成させることを含む。適用された皮膜は、通気性を有し得る。一部の実施形態では、適用された皮膜は、角質性組織上にてその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成される。皮膜のその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）での形成は、室温、室温より高い温度、または室温より低い温度で起こる場合がある。適用された皮膜は、弾性、柔軟性、透湿性、酸素透過性、またはこれらのいずれかの組合せを有してよい。
【０１６５】
Ｖ．選択された実施形態
上記および添付の特許請求の範囲によって、本発明のいくつかの実施形態が開示されるが、以下のさらなる実施形態において、本発明の他の代替態様が開示される。
【０１６６】
実施形態１．  水性溶媒と、
水性溶媒中に分散した第１のナノ粒子の集団と
を含み、
第１のナノ粒子は、負または正に帯電しており、
第１のナノ粒子は、１ｎｍ〜１０００ｎｍの三寸法平均サイズを有する、接着剤組成物。
【０１６７】
実施形態２．  ナノ粒子が、球形または実質的に球形である、実施形態１の組成物。
【０１６８】
実施形態３．  第１のナノ粒子の集団が、−３０ｍＶ未満または３０ｍＶ超の平均ゼータ電位を有する、実施形態１の組成物。
【０１６９】
実施形態４．  第１のナノ粒子がポリマーから生成されている、実施形態１の組成物。
【０１７０】
実施形態５．  第１のナノ粒子が、ポリウレタン、ポリエステル、またはポリアクリレートから形成されている、実施形態４の組成物。
【０１７１】
実施形態６．  第１のナノ粒子が、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基を有する、実施形態１の組成物。
【０１７２】
実施形態７．  第１の官能基が、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、マレイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基である、実施形態６の組成物。
【０１７３】
実施形態８．  クリッカブル基が、アジド基またはアルキン基である、実施形態７の組成物。
【０１７４】
実施形態９．  エチレン性不飽和基が、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基である、実施形態７の組成物。
【０１７５】
実施形態１０．  水性溶媒と、
水性溶媒中に分散した第１のポリマーと
を含み、
第１のポリマーが負または正に帯電しており、
第１のポリマーが非粒状である、接着剤組成物。
【０１７６】
実施形態１１．  第１のポリマーが、第１のポリマーの側基（ｐｅｎｄａｎｔ  ｇｒｏｕｐ）として付いている第１の官能基を有する、実施形態１０の組成物。
【０１７７】
実施形態１２．  第１の官能基が、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基である、実施形態１１の組成物。
【０１７８】
実施形態１３．  クリッカブル基が、アジド基またはアルキン基である、実施形態１２の組成物。
【０１７９】
実施形態１４．  エチレン性不飽和基が、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基である、実施形態１２の組成物。
【０１８０】
実施形態１５．  水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団をさらに含み、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子とは異なる、実施形態１の組成物。
【０１８１】
実施形態１６．  第２のナノ粒子が、第１のナノ粒子に対して逆に帯電している、実施形態１５の組成物。
【０１８２】
実施形態１７．  水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団をさらに含み、第２のナノ粒子は、第１のポリマーに対して逆に帯電している、実施形態１０の組成物。
【０１８３】
実施形態１８．  水性溶媒中に分散した第２のポリマーをさらに含み、第２のポリマーは、非粒状であり、第１のナノ粒子に対して逆に帯電している、実施形態１の組成物。
【０１８４】
実施形態１９．  水性溶媒中に分散した第２のポリマーをさらに含み、第２のポリマーは、非粒状であり、第２のポリマーは、第１のポリマーとは異なり、第２のポリマーは、第１のポリマーに対して逆に帯電している、実施形態１０の組成物。
【０１８５】
実施形態２０．  第２のナノ粒子がポリマーから形成されている、実施形態１５または実施形態１７の組成物。
【０１８６】
実施形態２１．  第２のナノ粒子が、第２のナノ粒子の外表面に付いている第２の官能基を有する、実施形態１５または実施形態１７の組成物。
【０１８７】
実施形態２２．  第２の官能基が、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基である、実施形態２１の組成物。
【０１８８】
実施形態２３．  第２の官能基が、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基と選択的に反応性である、実施形態２１の組成物。
【０１８９】
実施形態２４．  第２の官能基が、第１のポリマーに側基として付いている第１の官能基と選択的に反応性である、実施形態１７の組成物。
【０１９０】
実施形態２５．  多価イオン塩をさらに含む、前述の実施形態のいずれかの組成物。
【０１９１】
実施形態２６．  組成物の固形分が、組成物の総重量を基準として固形分５５重量％までである、前述の実施形態のいずれかの組成物。
【０１９２】
実施形態２７．  １０，０００ｃＰ以下の動的粘度を有する、前述の実施形態のいずれかの組成物。
【０１９３】
実施形態２８．  生体材料を接着する方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を、第１の生体材料の第１の表面と第２の生体材料の第２の表面の間に配置することを含み、
組成物によって、第１の生体材料の第１の表面が第２の生体材料の第２の表面に接着される、方法。
【０１９４】
実施形態２９．  人体組織内の開口領域をシールまたは閉鎖する方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を開口領域に配置することを含む方法。
【０１９５】
実施形態３０．  組成物の第１のナノ粒子または第１のポリマーを架橋させることをさらに含む、
実施形態２８または実施形態２９の方法。
【０１９６】
実施形態３１．  第１のナノ粒子がそれ自体に架橋される、または第１のポリマーがそれ自体に架橋される、実施形態３０の方法。
【０１９７】
実施形態３２．  組成物が第２のナノ粒子を含み、第１のナノ粒子が第２のナノ粒子に架橋される、または第１のポリマーが第２のナノ粒子に架橋される、実施形態３０の方法。
【０１９８】
実施形態３３．  組成物が第２のポリマーを含み、第１のナノ粒子が第２のポリマーに架橋される、または第１のポリマーが第２のポリマーに架橋される、実施形態３０の方法。
【０１９９】
実施形態３４．  組成物の、第１の表面と第２の表面の間または開口領域への配置が、組成物を単一注射器から射することにより実施される、実施形態２８または実施形態２９の方法。
【０２００】
実施形態３５．  組成物の、第１の表面と第２の表面の間または開口領域への配置が、組成物の第１の部分を第１の注射器から注射し、組成物の第２の部分を第２の注射器から注射することにより実施される、実施形態２８または実施形態２９の方法。
【０２０１】
実施形態３６．  組成物の第１と第２の部分が同時に注射される、実施形態３５の方法。
【０２０２】
実施形態３７．  組成物の第１と第２の部分が順次注射される、実施形態３５の方法。
【０２０３】
実施形態３８．  組成物の、第１の表面と第２の表面の間への配置が、組成物の第１の部分を第１の生体材料の第１の表面に配置し、組成物の第２の部分を第２の生体材料の第２の表面に配置した後、第１と第２の表面を互いに接触させることにより実施される、実施形態２８の方法。
【０２０４】
実施形態３９．  組成物の、第１の表面と第２の表面の間への配置が、組成物の第１の部分および組成物の第２の部分を、第１の生体材料の第１の表面、または第２の生体材料の第２の表面に配置した後、第１と第２の表面を互いに接触させることにより実施される、実施形態２８の方法。
【０２０５】
実施形態４０．  組成物の第１の部分が、正もしくは負に帯電している第１のナノ粒子または正もしくは負に帯電している第１のポリマーを含み、組成物の第２の部分が、第１のナノ粒子または第１のポリマーに対して逆に帯電している第２のナノ粒子または第２のナノ粒子を含む、実施形態３５〜３９のいずれか１つの方法。
【０２０６】
実施形態４１．  組成物の、第１の表面と第２の表面の間または開口領域への配置が、組成物をインプラントの１つまたは複数の表面に配置し、次いで、インプラントを第１の表面と第２の表面の間または開口領域に配置することにより実施される、実施形態２８または実施形態２９の方法。
【０２０７】
実施形態４２．  組成物によって、第１の表面と第２の表面の間に水密シールが形成される、実施形態２８の方法。
【０２０８】
実施形態４３．  組成物によって、開口領域一面に水密シールが形成される、実施形態２９の方法。
【０２０９】
実施形態４４．  第１の表面および／または第２の表面が、骨を含む、または骨から形成されたものである、実施形態２８の方法。
【０２１０】
実施形態４５．  第１の表面および／または第２の表面が、軟部組織を含む、または軟部組織から形成されたものである、実施形態２８の方法。
【０２１１】
実施形態４６．  第１の表面が、骨を含む、または骨から形成されたものであり、第２の表面が、軟部組織を含む、または軟部組織から形成されたものである、実施形態２８の方法。
【０２１２】
実施形態４７．  体組織が、骨を含む、または骨から形成されたものである、実施形態２９の方法。
【０２１３】
実施形態４８．  体組織が、軟部組織を含む、または軟部組織から形成されたものである、実施形態２８の方法。
【０２１４】
実施形態４９．  体組織が、骨および軟部組織を含む、または骨および軟部組織から形成されたものである、実施形態２８の方法。
【０２１５】
実施形態５０．  腹壁形成を行う方法であって、
実施形態１〜２７いずれかの組成物を、腹部組織の第１の層の第１の表面と腹部組織の第２の層の第２の表面の間に配置することを含み、
組成物によって、第１の腹部組織の第１の表面が、腹部組織の第２の層の第２の表面に接着される、方法。
【０２１６】
実施形態５１．  組成物の、第１の表面と第２の表面の間への配置が、組成物をインプラントの１つまたは複数の表面に配置し、次いで、インプラントを第１の表面と第２の表面の間に配置することにより実施される、実施形態５０の方法。
【０２１７】
実施形態５２．  乳房切除を行う方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を、乳房組織の第１の層の第１の表面と乳房組織の第２の層の第２の表面の間に配置することを含み、
組成物によって、第１の乳房組織の第１の表面が、乳房組織の第２の層の第２の表面に接着される、方法。
【０２１８】
実施形態５３．  組成物の、第１の表面と第２の表面の間への配置が、組成物をインプラントの１つまたは複数の表面に配置し、次いで、インプラントを第１の表面と第２の表面の間に配置することにより実施される、実施形態５２の方法。
【０２１９】
実施形態５４．  生体材料をインプラントに接着する方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を、第１の生体材料の第１の表面または第１の医療インプラントの第１の表面と、第２の医療インプラントの第２の表面または第２の生体材料の第２の表面の間に、それぞれ配置することを含み、
組成物によって、第１の表面が第２の表面に接着される、方法。
【０２２０】
実施形態５５．  生体材料をインプラントに接着する方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を、インプラントの１つまたは複数の表面に配置することと、
インプラントの１つまたは複数の表面を生体材料と接触させることと
を含む方法。
【０２２１】
実施形態５６．  インプラントが、外科用メッシュまたは足場である、実施形態５４または実施形態５５の方法。
【０２２２】
実施形態５７．  皮膚疾患、障害、または状態を処置する方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を、それを必要とする患者の皮膚の表面に適用することを含む方法。
【０２２３】
実施形態５８．  それを必要とする患者の皮膚創傷を手当てする方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を創傷に適用し、それによって、組成物から液体絆創膏を形成することを含む方法。
【０２２４】
実施形態５９．  経蝶形骨洞漏出を処置する方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を、経蝶形骨洞漏出に対応する頭蓋空間に配置することを含み、
組成物によって、漏出の水密シールが形成される、方法。
【０２２５】
実施形態６０．  生体環境に治療的要素を送達する方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を生体環境に配置することを含み、
組成物は、組成物の水性溶媒中に分散した治療的要素をさらに含む、方法。
【０２２６】
実施形態６１．  それを必要とする患者の硬膜の開口領域および頭蓋骨の開口領域をシールする方法であって、
実施形態１〜２７のいずれかの組成物を硬膜の開口領域および頭蓋骨の開口領域に配置することを含み、
組成物によって、硬膜の開口領域および頭蓋骨の開口領域の水密シールが形成される、方法。
【０２２７】
実施形態６２．  組成物が、単一の外科的手順において同時または実質的に同時に硬膜の開口領域および頭蓋骨の開口領域に配置される、実施形態６１の方法。
【０２２８】
実施形態６３．  組成物の開口領域への配置が、組成物の第１の部分を第１の注射器から注射し、組成物の第２の部分を第２の注射器から注射することにより実施される、実施形態６１の方法。
【０２２９】
実施形態６４．  組成物の第１と第２の部分が同時に注射される、実施形態６３の方法。
【０２３０】
実施形態６５．  組成物の第１の部分が、正もしくは負に帯電している第１のナノ粒子または正もしくは負に帯電している第１のポリマーを含み、組成物の第２の部分が、第１のナノ粒子または第１のポリマーに対して逆に帯電している第２のナノ粒子または第２のポリマーを含む、実施形態６３の方法。
【０２３１】
実施形態６６．  組成物の第１の部分および／または第２の部分が、治療有効量の追加の治療用材料をさらに含む、実施形態６５の方法。
【０２３２】
実施形態６７．  組成物の第２の部分が、ヒドロキシアパタイト粒子をさらに含む、実施形態６６の方法。
【０２３３】
実施形態６８．  組成物の第１の部分が、硬膜の開口領域を少なくとも部分的に満たし、組成物の第２の部分が、頭蓋骨の開口領域を少なくとも部分的に満たす、実施形態６７の方法。
【０２３４】
実施形態６９．  一方または両方の開口領域内の組成物を架橋させることをさらに含む、実施形態６１〜６８のいずれかの方法。
【０２３５】
実施形態７０．  生体環境に配置されたとき、固化の遅延または継続的な固化を示す生体接着剤を含む組成物。
【０２３６】
実施形態７１．  固化の遅延が、組成物の内部架橋の程度が経時的に漸増し、かつ／または組成物と周囲生体環境の１つまたは複数の表面間の架橋が漸増するためである、実施形態７０の組成物。
【０２３７】
実施形態７２．  組成物の内部架橋の程度の経時的な漸増が、組成物中または至近にある架橋開始剤の濃度または利用可能度が漸増するためである、実施形態７０の組成物。
【０２３８】
実施形態７３．  架橋開始剤が、光開始剤またはクリック化学触媒を含む、実施形態７２の組成物。
【０２３９】
実施形態７４．  水性溶媒と、
水性溶媒中に分散した第１のポリマーと、
構造化剤、
ゲル化剤、
粉末、
充填剤、
乳化剤、
固形もしくは液状脂肪剤、または
これらのいずれかの組合せ
の１種または複数を含む化粧用に許容される薬剤と
を含み、
第１のポリマーは、負または正に帯電しており、
第１のポリマーは、非粒状である、
化粧用組成物。
【０２４０】
実施形態７５．  第１のポリマーが、第１のポリマーの側基として付いている第１の官能基を有する、実施形態７４の化粧用組成物。
【０２４１】
実施形態７６．  第１の官能基が、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、マレイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基である、実施形態７５の化粧用組成物。
【０２４２】
実施形態７７．  クリッカブル基が、アジド基またはアルキン基である、実施形態７６の化粧用組成物。
【０２４３】
実施形態７８．  エチレン性不飽和基が、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基である、実施形態７６の化粧用組成物。
【０２４４】
実施形態７９．  水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団をさらに含み、第２のナノ粒子は、第１のポリマーに対して逆に帯電している、実施形態７４の化粧用組成物。
【０２４５】
実施形態８０．  水性溶媒中に分散した第２のポリマーをさらに含み、第２のポリマーは、非粒状であり、第２のポリマーは、第１のポリマーとは異なり、第２のポリマーは、第１のポリマーに対して逆に帯電している、実施形態７４の化粧用組成物。
【０２４６】
実施形態８１．  水性溶媒と、
水性溶媒中に分散した第１のナノ粒子の集団と、
構造化剤、
ゲル化剤、
粉末、
充填剤、
乳化剤、
固形もしくは液状脂肪剤、または
これらのいずれかの組合せ
の１種または複数を含む化粧用に許容される薬剤と
を含み、
第１のナノ粒子は、負または正に帯電しており、
第１のナノ粒子は、１ｎｍ〜１０００ｎｍの三寸法平均サイズを有する、
接着性化粧用組成物。
【０２４７】
実施形態８２．  ナノ粒子が、球形または実質的に球形である、実施形態８１の組成物。
【０２４８】
実施形態８３．  第１のナノ粒子の集団が、−３０ｍＶ未満または３０ｍＶ超の平均ゼータ電位を有する、実施形態８１の組成物。
【０２４９】
実施形態８４．  第１のナノ粒子がポリマーから形成されている、実施形態８１の組成物。
【０２５０】
実施形態８５．  第１のナノ粒子が、ポリウレタン、ポリエステル、またはポリアクリレートから形成されている、実施形態８４の組成物。
【０２５１】
実施形態８６．  第１のナノ粒子が、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基を有する、実施形態８１の組成物。
【０２５２】
実施形態８７．  第１の官能基が、ドーパミン基、タンニン基、クリッカブル基、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基、エチレン性不飽和基、アルデヒド基、またはヒドロシラン基である、実施形態８６の組成物。
【０２５３】
実施形態８８．  クリッカブル基が、アジド基またはアルキン基である、実施形態８７の組成物。
【０２５４】
実施形態８９．  エチレン性不飽和基が、アリル基、アクリレート基、またはメタクリレート基である、実施形態８７の組成物。
【０２５５】
実施形態９０．  水性溶媒中に分散した第２のナノ粒子の集団をさらに含み、第２のナノ粒子は、第１のナノ粒子とは異なる、実施形態８１の組成物。
【０２５６】
実施形態９１．  第２のナノ粒子が、第１のナノ粒子に対して逆に帯電している、実施形態９０の組成物。
【０２５７】
実施形態９２．  水性溶媒中に分散した第２のポリマーをさらに含み、第２のポリマーは、非粒状であり、第１のナノ粒子に対して逆に帯電している、実施形態８１の組成物。
【０２５８】
実施形態９３．  第２のナノ粒子がポリマーから形成されている、実施形態９０の組成物。
【０２５９】
実施形態９４．  第２のナノ粒子が、第２のナノ粒子の外表面に付いている第２の官能基を有する、実施形態９０の組成物。
【０２６０】
実施形態９５．  第２の官能基が、第１のナノ粒子の外表面に付いている第１の官能基と選択的に反応性である、実施形態９０の組成物。
【０２６１】
実施形態９６．  多価イオン塩をさらに含む、実施形態８１〜１０１いずれかの組成物。
【０２６２】
実施形態９７．  組成物の固形分が、組成物の総重量を基準として固形分５５重量％までである、実施形態７４〜９６いずれかの化粧用組成物。
【０２６３】
実施形態９８．  １０，０００ｃＰ以下の動的粘度を有する、実施形態７４〜９７いずれかの化粧用組成物。
【０２６４】
実施形態９９．  非圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、圧縮型ファンデーションパウダーもしくはスティック、化粧ペースト、マスカラ、リップスティック、リップグロス、リップバーム、ネイルエナメル、または化粧クリームである、実施形態７４〜９８の化粧用組成物。
【０２６５】
実施形態１００．  化粧用に許容される薬剤が、着色剤、顔料、光防護剤、二次皮膜形成剤、化粧活性薬剤、もしくは化粧用アジュバント、またはこれらのいずれかの組合せをさらに含む、実施形態７４〜９９いずれかの化粧用組成物。
【０２６６】
実施形態１０１．  化粧用アジュバントが、緩和剤、保湿剤、繊維、保存剤、キレート化剤、香粧品香料、中和剤、またはこれらのいずれかの組合せである、実施形態１００の化粧用組成物。
【０２６７】
実施形態１０２．  粉末および充填剤が、ポリアミド粒子、ナイロン繊維、ポリエチレン粉末、アクリルコポリマーをベースとする微小球、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂粒子、尿素−ホルムアルデヒド樹脂粒子、ポリ（テトラフルオロエチレン）粒子、エチレン−アクリレートコポリマー粉末、エクスパンデッドパウダー、デンプン粉末、およびシリコーン樹脂マイクロビードである、実施形態７４〜１０１のいずれかの化粧用組成物。
【０２６８】
実施形態１０２．  実施形態７４〜１０１のいずれかの組成物の製剤化を含む、角質性組織用の化粧用組成物の調製方法。
【０２６９】
実施形態１０３．  化粧用組成物を角質性組織に接着する方法であって、
実施形態７４〜１０１のいずれかの組成物を、１つまたは複数の角質性組織表面に配置することを含む方法。
【０２７０】
実施形態１０４．  睫毛エクステンション毛をヒト対象に接着する方法であって、
睫毛エクステンション毛を、実施形態１〜２７および７４〜１０１のいずれかの組成物を使用して、ヒト対象の既存の睫毛または他の角質性組織に適用および接着することを含む方法。
【０２７１】
実施形態１０５．  睫毛エクステンション毛をヒト対象に接着する方法であって、
実施形態１〜２７および７４〜１０１のいずれかの組成物を睫毛エクステンション毛に適用することと、
睫毛エクステンション毛を、組成物を使用してヒト対象の角質性組織に接着することと
を含む方法。
【０２７２】
実施形態１０６．  実施形態１〜２７および７４〜１０１のいずれかの組成物を含むネイルエナメル組成物。
【０２７３】
実施形態１０７．  硬化剤をさらに含む、実施形態１０６のネイルエナメル組成物。
【０２７４】
実施形態１０６．  手指の爪または足指の爪表面にネイルエナメルコーティングを形成する方法であって、
１〜２７および７４〜１０１の実施形態のいずれかの組成物を手指の爪または足指の爪表面に適用することと、
適用された組成物を硬化させることと
を含む方法。
【０２７５】
実施形態１０７．  手指の爪または足指の爪表面にネイルエナメルコーティングを機械的および化学的に付着させる方法であって、
１〜２７および７４〜１０１の実施形態のいずれかの組成物を手指の爪または足指の爪表面に適用することと、
適用された組成物を硬化させることと
を含む方法。
【０２７６】
実施形態１０８．  実施形態１〜２７および７４〜１０１いずれかの組成物を含み、
組成物が角質性組織に適用され、角質性組織上で乾燥した後、１．３〜１．８の屈折率を有する、
液状化粧用組成物。
【０２７７】
実施形態１０９．  実施形態１〜２７および７４〜１０１いずれかの組成物を人間の角質性組織に適用して、角質性組織上で皮膜を形成させることを含む、化粧用組成物の使用方法。
【０２７８】
実施形態１１０．  皮膜が通気性を有する、実施形態１０９の方法。
【０２７９】
実施形態１１１．  皮膜が、角質性組織上にてその場で形成される、実施形態１０９の方法。
【０２８０】
実施形態１１２．  皮膜のその場での形成が室温で起こる、実施形態１１１の方法。
【０２８１】
実施形態１１３．  皮膜が、弾性、柔軟性、透湿性、酸素透過性、またはこれらのいずれかの組合せを有する、実施形態１０９の方法。
【０２８２】
実施形態１１４．  適用された皮膜によって、しわ、顔の線、および／または皮膚の日光損傷が最小限に抑えられ、平滑になり、かつ／または軽減される、実施形態１１９の方法。
【０２８３】
実施形態１１５．  皮膚不調を処置する方法であって、
それを必要とする対象に、
第一級ポリアミン（たとえば、（芳香族の対語として）脂肪族の第一級ポリアミン）、
第二級ポリアミン（たとえば、脂肪族の第二級ポリアミン）、
ポリイソシアネート（たとえば、脂肪族のポリイソシアネート）、
第一級ポリオール（たとえば、脂肪族の第一級ポリオール）、
第二級ポリオール（たとえば、脂肪族の第二級ポリオール）、および
イオン化しうるポリオール（たとえば、脂肪族のイオン化しうるポリオール）
を含む治療有効量の組成物を局所的に投与することを含み、
皮膚不調は、乾癬、咬傷または刺傷、熱傷、ただれ、痔核、肛門括約筋裂傷、切り傷、およびすり傷からなる群から選択される不調の少なくとも１つを含み、
組成物は、抗菌性、抗真菌性、および／または抗ウイルス性医薬をさらに含み、
第一級ポリアミン、第二級芳香族ポリアミン、およびポリオールの少なくとも１つは、ポリイソシアネートと反応して、ポリ（尿素−ウレタン）プリポリマーを生成する、方法。
【実施例】
【０２８４】
本明細書に記載の一部の実施形態について、以下の非限定的な実施例においてさらに説明する。
【０２８５】
＜実施例１＞
アルキン基（Ｄ１、Ｘ、Ｙ＝−Ｏ−、Ｒ６＝−Ｈ）およびアジド基（Ｄ６、Ｘ＝−Ｏ−）を有する官能性ジオール
プロパルギル２，２−ビス（ヒドロキシルメチル）プロピオネート（Ｄ１、Ｘ、Ｙ＝−Ｏ−、Ｒ６＝−Ｈ）を、Ｌｕら、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２００７、４５、３２０４〜３２１７、およびＳｈｉら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２００８、２９、１１１８〜１１２６に従って合成した。簡潔に述べると、乾燥させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に、ある一定量の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸およびＫＯＨを加え、混合物を、透明な溶液になるまで１００℃で撹拌した。次いで、反応温度を４５℃に下げた後、臭化プロパルギルを加えてさらに反応させた。真空下にて８０〜１２０℃でＤＭＦおよび余分な臭化プロパルギルを除去した後、粗生成物を脱イオン水に溶解させ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を、次いで、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去し、次いで、最終生成物（黄色の液体）を、使用前に少なくとも３日間真空下に置いた。
【０２８６】
２，２−ビス（アジドメチル）プロパン−１，３−ジオール（Ｄ６、Ｘ＝−Ｏ−）を、Ｚｈａｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１１、４４、１７５５〜１７５９、およびＸｕら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１１、４４、２６６０〜２６６７に記載のプロセスに従って合成した。簡潔に述べると、ある一定量の２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）をＤＭＦ中で混合した。混合物を１２０℃で終夜撹拌した。ＤＭＦを除去した後、次いで、粗生成物を別の溶媒に溶解させ、固体副生物を濾別し、回転蒸発によって溶媒を除去した。次いで、粗生成物を溶媒に溶解させ、飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去し、次いで、最終生成物（黄色の液体）を、使用前に少なくとも３日間真空下に置いた。
【０２８７】
＜実施例２＞
正電荷を有するＷＰＵ（ＷＰＵ＋）およびドーパミン（ＤＰ）官能化された正電荷を有するＷＰＵ（ＷＰＵ＋−ＤＰ）
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ＋−ＤＰを、以下の成分および量で調製した。
【表１】
2020535891.tif 000009
【０２８８】
ＷＰＵ＋は、ポリオールとポリイソシアネートを反応させることにより合成した。Ｎ−メチルジエタノールアミン（ＭＤＥＡ）を帯電性ジオールとして使用し、塩酸（ＨＣｌ）によって第四級アンモニウム塩に変換して、得られたポリウレタンを水分散性にした。簡潔に述べると、ある一定量のポリ（ε−カプロラクトン）（ε−ＰＣＬ）ジオール（重量平均分子量（Ｍｗ）＝９９４Ｄａ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ジオール（Ｍｗ＝１０００Ｄａ）、およびペンタエリトリトール（ＰＴＴＯ）を、１００ｍＬの二口丸底フラスコに装入した。次いで、混合物を融解させ、撹拌しながら９０℃で２時間真空乾燥した（４０ｍｍＨｇ）。温度を６０℃に下げた後、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）および２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（Ｓｎ（ＯＣｔ）２）を加え、反応を６０℃で１時間継続した。撹拌子による撹拌が止まるとき、乾燥させたアセトン１０ｍＬを加えて混合物を溶解させ、撹拌速度を３００ｒｐｍ前後に保った。次いで、別の乾燥させたアセトン１０ｍＬと共に、１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ）およびＮ−メチルジエタノールアミン（ＭＤＥＡ）を加え、反応を６０℃でもう１時間継続した。反応後、ポリマー溶液を２５０ｍＬのビーカーに移し、ビーカーに、撹拌しながら１０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加え、次いで、ビーカーに３８ｍＬの蒸留（脱イオン）水をゆっくりと滴下し、同時に、高せん断分散機を１０００〜２０００ｒｐｍのせん断速度で使用して、ポリマー溶液を５分間水に分散させた。次いで、ロータリーエバポレーターを使用してアセトンを除去し、固形分計算値が４０．０ｗｔ％であるＷＰＵ＋分散体を取得した。
【０２８９】
ＷＰＵ＋−ＤＰは、ＷＰＵ＋と同様のプロセスで合成したが、違いは、ポリオールとポリイソシアネートを反応させた後、得られた、イソシアネート基でキャップされた分岐ポリウレタンを、ドーパミンとさらに反応させて、ドーパミン修飾されたＰＵを取得し、次いで、これを水に分散させて、ＷＰＵ＋−ＤＰ分散体を得たことである。簡潔に述べると、ε−ＰＣＬジオール（Ｍｗ＝９９４Ｄａ）、ＰＥＧジオール（Ｍｗ＝１０００Ｄａ）、およびＰＴＴＯを、１００ｍＬの二口丸底フラスコに装入した。次いで、混合物を融解させ、撹拌しながら９０℃で２時間真空乾燥した（４０ｍｍＨｇ）。温度を６０℃に下げた後、ＩＰＤＩおよびＳｎ（ＯＣｔ）２を加え、反応を６０℃で１時間継続した。乾燥させたアセトン１０ｍＬを加えて、混合物を溶解させた。次いで、別の乾燥させたアセトン１０ｍＬと共に、ＢＤＯおよびＭＤＥＡを加え、反応をもう１時間継続した。次いで、ドーパミン塩酸塩（６ｍｍｏｌ）および乾燥させたアセトンを加えて、もう４時間反応させた。さらに、得られたポリマー溶液に、（機械式撹拌機などの）高せん断分散機を用いながら、５０ｍＬの脱イオン水をゆっくりと滴下した。次いで、ロータリーエバポレーターを使用してアセトンを除去し、固形分計算値が３９．５ｗｔ％であるＷＰＵ＋−ＤＰ分散体を取得した。
【０２９０】
＜実施例３＞
負電荷を有するＷＰＵ（ＷＰＵ−）およびタンニン酸官能化された負電荷を有するＷＰＵ（ＷＰＵ−−ＤＰ）
負電荷を有する水性ポリウレタン（ＷＰＵ−）およびタンニン酸で修飾されたＷＰＵ−（ＷＰＵ−−ＴＡ）を、以下の成分および量で調製した。
【表２】
2020535891.tif 000010
【０２９１】
負電荷を有する水性ポリウレタン（ＷＰＵ−）は、ポリオールとポリイソシアネートの反応によって合成し、ジメチロールプロピオン酸（ＤＭＰＡ）を帯電性ジオールとして使用し、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）で処理することにより、負に帯電した基に変換して、得られたポリウレタンを水分散性にした。簡潔に述べると、ε−ＰＣＬジオール（Ｍｗ＝９９４Ｄａ）およびＰＥＧジオール（Ｍｗ＝１０００Ｄａ）を、１００ｍＬの二口丸底フラスコに装入した。次いで、混合物を融解させ、撹拌しながら９０℃で２時間真空乾燥した（４０ｍｍＨｇ）。ＩＰＤＩおよびＳｎ（ＯＣｔ）２を加え、反応を６０℃で１時間継続した。次いで、ＤＭＡＰを加え、反応を６０℃でもう１時間継続した。反応後、撹拌しながらＤＭＡＥを加えた。次いで、５０ｍＬの脱イオン水をビーカーにゆっくりと滴下し、同時に、ポリマー溶液を、撹拌しながら５分間水に分散させた。エチレンジアミンを連鎖延長剤として加えて、未反応の−ＮＣＯ末端基と反応させた。次いで、溶媒を除去し、固形分計算値が３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ−分散体を取得した。
【０２９２】
タンニン酸（ＴＡ）で修飾された負電荷を有するＷＰＵ（ＷＰＵ−−ＴＡ）は、上のＷＰＵ−の合成プロセスと同様に合成した。簡潔に述べると、ε−ＰＣＬジオール（Ｍｗ＝９９４Ｄａ）およびＰＥＧジオール（Ｍｗ＝１０００Ｄａ）を、１００ｍＬの二口丸底フラスコに装入した。次いで、混合物を融解させ、９０℃で２時間真空乾燥した（４０ｍｍＨｇ）。ＩＰＤＩおよびＳｎ（ＯＣｔ）２を加え、反応を６０℃で１時間継続した。次いで、ＤＭＡＰおよびＢＤＯを加え、反応を６０℃でもう１時間継続した。次いで、ＴＡを、乾燥させたアセトン２０ｍＬと共に加え、反応をもう２時間継続した。反応後、撹拌しながらＤＭＡＥを加えた。次いで、ビーカーに脱イオン水をゆっくりと滴下し、５分間せん断した。ＥＤＡを連鎖延長剤として加えて、未反応の−ＮＣＯ末端基と反応させた。次いで、アセトンを除去し、固形分計算値が４０．２７ｗｔ％であるＷＰＵ−−ＴＡ分散体を取得した。
【０２９３】
＜実施例４＞
アルキン基を有する正に電荷したＷＰＵ（ＷＰＵ＋−Ａｌ）およびアジド基を有する負に帯電したＷＰＵ（ＷＰＵ−−Ｎ３）
アルキン基を有する正に電荷したＷＰＵ（ＷＰＵ＋−Ａｌ）およびアジド基を有する負に帯電したＷＰＵ（ＷＰＵ−−Ｎ３）を、以下の成分および量で調製した。
【表３】
2020535891.tif 000011
【０２９４】
アルキン官能基を有する正に帯電したＷＰＵ（ＷＰＵ＋−Ａｌ）の合成は、ＷＰＵ＋の合成と同様であり、プロパルギル２，２−ビス（ヒドロキシルメチル）プロピオネート（Ｄ１、Ｘ、Ｙ＝−Ｏ−、Ｒ６＝−Ｈ、合成プロセスは実施例１において示している）を、アルキン基を有する官能性ジオール（Ａｌジオール）として使用し、ポリウレタン合成に加えた。固形分計算値が３９．４６ｗｔ％であるＷＰＵ＋−Ａｌ分散体が得られた。
【０２９５】
アジド官能基を有する負に帯電したＷＰＵ（ＷＰＵ−−Ｎ３）の合成は、ＷＰＵ−の合成と同様であり、２，２−ビス（アジドメチル）プロパン−１，３−ジオール（Ｄ６、Ｘ＝−Ｏ−、合成プロセスは実施例１において示している）を、アジド基を有する官能性ジオール（アジドジオール）として使用し、ポリウレタン合成に加えた。固形分計算値が３９．７６ｗｔ％であるＷＰＵ−−Ｎ３分散体が得られた。
【０２９６】
負電荷を有するＷＰＵに、アルキン基を有するクリッカブルジオールを導入して、ＷＰＵ−−Ａｌを得てもよいし、同様に、正電荷を有するＷＰＵに、アジド基を有するクリッカブルジオールを導入して、ＷＰＵ＋−Ｎ３を得てもよい。
【０２９７】
＜実施例５＞
プロピオレート（ＰＬ、−ＣＯＣ≡ＣＨ）基を有するクリッカブルジオールおよびプロピオレート基を有する負に帯電したＷＰＵ（ＷＰＵ−−ＰＬ）の合成
図１０に関して、ＰＬ基を有するクリッカブルジオール（ＰＬジオール、Ｄ５）を、文献（Ｔｓｏｔｓａｌａｓ  Ｍ，ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２０１４、１３６、８〜１１；およびＧｕｏ  Ｊ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１７、１１２、２７５〜２８６）と同様に合成した。簡潔に述べると、ペンタエリトリトール（ＰＴＴＯ）およびプロピオル酸を、１２０ｍＬのトルエンに溶解させた。硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を触媒として加えた。混合物を１２５℃に加熱して、２４時間還流させた。反応後、トルエンを除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し直した。溶液を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残存する溶媒を回転蒸発によって除去し、最終生成物をわずかに黄色の油状物として得た（収率９１％）。ＰＬジオールは、正または負電荷を有するＷＰＵに導入することができる（図１１）。
【０２９８】
以下の成分および量を使用しながら、ＰＬ基を有するクリッカブルジオールを小分子ジオールとして使用し、負電荷を有するＷＰＵに導入して、ＷＰＵ−−ＰＬを取得した。
【表４】
2020535891.tif 000012
【０２９９】
ＷＰＵ−−ＰＬの合成は、ＷＰＵ−の合成と同様であり、ＰＬジオール（Ｄ５）を、ＰＬ基を有する官能性ジオールとして使用し、ポリウレタン合成に加えた。簡潔に述べると、ε−ＰＣＬジオール（Ｍｗ＝９９０Ｄａ）およびＰＥＧジオール（Ｍｗ＝２００Ｄａ）を、１００ｍＬの二口丸底フラスコに装入した。次いで、混合物を融解させ、乾燥させ、温度を６０℃に下げた。ＩＰＤＩおよびＳｎ（ＯＣｔ）２を加え、反応を６０℃で１時間継続した。ＤＭＰＡ、ＢＤＯ、およびＰＬジオールをアセトンと共に加え、反応を６０℃でもう２時間継続した。反応後、ＤＭＡＥを加え、次いで、撹拌しながら脱イオン水を５分間ゆっくりと滴下した。ＥＤＡを連鎖延長剤として加えて、未反応の−ＮＣＯ末端基と反応させた。次いで、ロータリーエバポレーターを使用してアセトンを除去し、固形分計算値が３９．７９ｗｔ％であるＷＰＵ−−ＰＬ分散体を取得した。
＜実施例６＞
ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧをジオールとして使用し、ＣａＣＯ３で処理した、水性の、イガイから着想を得た注射用クエン酸系生体接着剤（ｉＣＭＢＡ−ＥＰＥ−Ｃａ２＋）
【０３００】
ｉＣＭＢＡ−ＥＰＥ−Ｃａ２＋を、以下の成分および量で調製した。
【表５】
2020535891.tif 000013
【０３０１】
水性ｉＣＭＢＡ−ＥＰＥ−Ｃａ２＋は、本発明者らの以前の著述（Ｙａｎｇ  Ｊ，ら、Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２００４、１６、５１１〜５１６）に従って、クエン酸（ＣＡ）とポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ）ジオールとドーパミン間のｆａｃｉａｌワンポット無触媒無溶媒重縮合反応を実施した後、得られたポリマーを過剰の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）で処理して、ポリマー鎖上の側カルボキシル基をイオンに変換してこれを水性にすることによって合成した（図１４）。
【０３０２】
＜実施例７＞
ＷＰＵの液体絆創膏としての適用
上記実施例において合成されるものなどの、官能基使用または不使用のＷＰＵ＋またはＷＰＵ−いずれかのＷＰＵは、小さい切り傷、すり傷、熱傷、発疹、および皮膚刺激に液体絆創膏として使用すると、溶媒蒸発後に、創傷治癒を保護および促進しうる。液体絆創膏は、創傷被覆材の１種である。固体絆創膏は、特に、創傷が関節範囲にあるとき、創傷範囲を常に完全に覆うことはできない。液体絆創膏の液状の形態は、弾性および柔軟性、皮膚への優れた接着により、身体表面の複雑な輪郭に適用されて、創傷に対する、外部の埃および微生物からの、より確実で長時間持続するバリアとなりうる。ポリウレタン−尿素液体絆創膏の防水性ならびに水蒸気／空気透過性も、創傷治癒プロセスに有益である。Ｎｅｗ  Ｓｋｉｎ（３Ｍ）などの、市販品として入手可能な刺激のある（ｓｔｉｎｇ）溶媒系液体絆創膏に比べて、水系製剤としてのＷＰＵ液体絆創膏は、刺激がなく、より使用者にやさしい。
【０３０３】
＜実施例８＞
ＷＰＵ＋−ＤＰおよびＷＰＵ−−ＴＡの２％過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、ＰＩ）による架橋および機械的な吸水試験
ＷＰＵ＋−ＤＰまたはＷＰＵ−−ＴＡを２ｗｔ％ＰＩによって架橋させ、水を蒸発させて、均質なポリマー皮膜を作製し、同時に、架橋なしのポリマー皮膜も調製した。架橋ありおよびなしのポリマー皮膜の機械的性質および吸水性（膨潤率）を試験した。ＰＩは、ＷＰＵ＋−ＤＰまたはＷＰＵ−−ＴＡ溶液に直接加えてもよいし、または別の粒子もしくは担体にまず封入して、ＷＰＵ＋−ＤＰまたはＷＰＵ−−ＴＡ溶液と混合してもよい。後者の方法（ナノ粒子中のＰＩ）は、架橋後ＷＰＵ＋−ＤＰまたはＷＰＵ−−ＴＡに対するＰＩの放出をさらに減速させる手段となる。
【０３０４】
機械的性質は、Ｉｎｓｔｒｏｎ機械的試験装置（Ｎｏｒｗｏｏｄ、ＭＡ）を使用して、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２Ａに従って試験した。乾性および湿潤ポリマー皮膜試料を細片（２５ｍｍ×６ｍｍ×１．５ｍｍ、長さ×幅×厚さ）にカットし、機械的試験装置に入れ、５００ｍｍ／分の速度で破断するまで引っ張った。吸水量（水膨潤率）は、以前に記載されているとおりに（Ｍｅｈｄｉｚａｄｅｈ  Ｍ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１２、３３、７９７２〜７９８３；Ｇｕｏ  Ｊ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１６、８５、２０４〜２１７）、ポリマー皮膜の水中でのインキュベート前後の質量差によって測定した。次いで、次式を使用して膨潤率を算出した。
【数１】
2020535891.tif 000014
【０３０５】
ここで、Ｗｄは、乾燥したポリマー皮膜の重量を表し、Ｗｓは、乾燥したポリマー皮膜を水中に２４時間浮遊させた後のネットワーク重量（ｎｅｔｗｏｒｋ  ｗｅｉｇｈｔ）を表す。ＰＩ架橋ありおよびなしのＷＰＵ＋−ＤＰおよびＷＰＵ−−ＴＡポリマー皮膜の機械的および吸水量データを、図１６Ａ〜１７Ｄに示す。図１６Ａは、２ｗｔ％ＰＩによる架橋前後のＷＰＵ＋−ＤＰポリマー皮膜の引張強さおよびヤング率変化を示し、図１６Ｂは、伸び変化を示し、図１６Ｃは、典型的な引張曲線を示し、図１６Ｄは、吸水量（水膨潤率としても知られる）変化を示す。図１２は、２ｗｔ％過ヨウ素酸ナトリウム（ＰＩ）による架橋前後のＷＰＵ−−ＴＡ（合成プロセスは図４および実施例３において示している）ポリマー皮膜の機械的強度および吸水量率変化を示す（実施例７）。図１７Ａは、２ｗｔ％ＰＩＦによる架橋前後のＷＰＵ−−ＴＡポリマー皮膜の引張強さおよびヤング率変化を示し、図１７Ｂは、伸び変化を示し、図１７Ｃは、典型的な引張曲線を示し、図１７Ｄは、吸水量（水膨潤率）変化を示す。ＷＰＵ−−ＴＡをＰＩによって架橋させた後に吸水量が増加する現象は、酸化後のタンニン酸部分の親水性の増大によって引き起こされうる（実施例９を参照されたい）。
【０３０６】
＜実施例９＞
ＷＰＵ＋とＷＰＵ−で構成されたＥｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙから着想を得た組織接着剤、イオン相互作用による架橋、およびゲル時間試験
Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙから着想を得た組織接着剤は、逆の電荷を有するＷＰＮＤ／ポリマー溶液を混ぜ合わせることによって現実化することができる。たとえば、ＷＰＵ＋とＷＰＵ−の混合。固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。ＡＢ製剤組織接着剤は、ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体を１／１（ｗ／ｗ）の比で含有するように設計した。ゲル時間試験は、以前の文献（Ｇｕｏ  Ｊ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１６、８５、２０４〜２１７；Ｇｕｏ  Ｊ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１７、１１２、２７５〜２８６）に従う傾斜試験を使用して行った。１０ｍＬのプラスチック管において１ｇのＷＰＵ＋と１ｇのＷＰＵ−を混合してからゲル時間記録を開始し、管を逆さまに傾けたときに混合物が流れ落ちるのが止む時間を、ゲル時間または硬化時間として記録した。こうした組織接着剤製剤の硬化は、多くの場合、非常に急速であり、１０秒未満で硬化する場合がある。
【０３０７】
＜実施例１０＞
イオン相互作用またはイオン相互作用およびクリック反応によって架橋されたＷＰＵ＋−ＡｌとＷＰＵ−−Ｎ３で構成された二重架橋性組織接着剤、ラップせん断強度試験、ならびに吸水試験
固形分がそれぞれ３９．４６ｗｔ％および３９．７６ｗｔ％であるＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３を、実施例４において記載したプロセスに従って合成した。このＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３  ＡＢ製剤について、イオン相互作用の使用だけによる架橋プロセスは、実施例７において記載したＷＰＵ＋およびＷＰＵ−製剤の架橋プロセスと同じである。
【０３０８】
イオン相互作用およびクリック反応によるＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３の架橋には、銅触媒を使用した。硫酸銅（ＣｕＳＯ４）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（ＮａＬＡｃ）を、それぞれＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３に予め溶解させて成分ＡおよびＢを得、成分ＡとＢを混合すると、銅によって触媒される１，３−二極性アジド−アルキン付加環化（ＣｕＡＡＣ、クリック反応）の触媒として使用されるＣｕ（Ｉ）イオンがその場で生成された。イオン架橋は、数秒で完了しうるが、クリック反応には、より長い多少の時間がかかる。したがって、イオン相互作用を使用して最初の接着を実現することができ、イオン相互作用架橋後に、ポリマー架橋およびクリック反応が、二次的な架橋として働くと、凝集および接着強さをゆっくりと向上させることができる。接着および凝集強さをリレー方式で向上させる二相性の架橋機序は、独特である。硫酸銅（ＣｕＳＯ４）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（ＮａＬＡｃ）を、ＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３と混合する前に、粒子などの担体にまず封入し、そうして、クリック化学反応によるＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３架橋のためのより緩徐な触媒放出をさらに実現してもよい。
【０３０９】
クリック反応あり／なしでイオン相互作用によって架橋されたＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３  ＡＢ製剤組織接着剤のラップせん断強度は、ＡＳＴＭ規格Ｆ２２５５−０５および文献（Ｍｅｈｄｉｚａｄｅｈ  Ｍ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１２、３３、７９７２〜７９８３）の方法に従って測定した。簡潔に述べると、５０×２５×０．１ｍｍのフォイルスライドを、検体ホルダーとして使用した。さらに、４０×４ｍｍの寸法を有するブタ由来の無細胞小腸粘膜下（ＳＩＳ）材料（ＯＡＳＩＳ、ＨｅａｌｔｈＰｏｉｎｔ  Ｌｔｄ．、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）の細片を、ｓｕｐｅｒｇｌｕｅ（Ｇｌｏｒｉｌｌａ、Ｉｍｐａｃｔ−ｔｏｕｇｈ  ｆｏｒｍｕｌａ）を使用してフォイルスライドに接着し、約１時間乾かした。次いで、フォイルスライドに取り付けられた無細胞ＳＩＳ材料を、試験前に１時間、２５℃でリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に予浸した。次いで、成分ＡおよびＢを、２枚のスライドに、一方のスライドに一方の成分として適用し、均等に塗りつけ、２枚のスライドを、接触範囲を２５×１０ｍｍとして重ね合わせた。次いで、接着された細片を、湿度が５０±５％である湿潤チャンバーに２時間入れた。引き続いて、１０Ｎロードセルを装着したＩｎｓｔｒｏｎ機械的試験装置（Ｎｏｒｗｏｏｄ、ＭＡ）を５ｍｍ／分の一定のクロスヘッド速度で使用して、結合させた細片検体のラップせん断強度を測定した。データを記録し、各試料について、少なくとも６つの検体を試験し、結果を平均した。
【０３１０】
イオン相互作用、イオン相互作用およびクリック反応によって架橋されたＷＰＵ＋−ＡｌおよびＷＰＵ−−Ｎ３の吸水性（膨潤率）は、実施例６において記載した同じ手順に従って試験し、算出した。吸水量およびラップせん断強度試験結果を、図１８Ａおよび１８Ｂに示す。
【０３１１】
＜実施例１１＞
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−分散体、ならびにＷＰＵ＋、ＷＰＵ−、およびイオン相互作用架橋ＷＰＵ＋＋ＷＰＵ−ポリマー皮膜の抗微生物特性
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−分散体の抗微生物特性は、グラム陽性およびグラム陰性細菌であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、ＡＴＣＣ番号６５３８）およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ、ＡＴＣＣ番号８７３９）をモデルとして使用し、米国薬局方（ＵＳＰ）＜５１＞（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ）および文献（Ｇｕｏ  Ｊ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１６、８５、２０４〜２１７；Ｇｕｏ  Ｊ，ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１７、１１２、２７５〜２８６）に従って試験した。簡潔に述べると、新たに培養した微生物懸濁液を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、ブロス培養液を除去する。２ｍＬの試験ＷＰＵポリマー分散体を加えて、最終濃度が１×１０５〜１×１０６ＣＦＵ／ｍＬ（ＣＦＵ：コロニー形成単位）の範囲である微生物懸濁液を作製する。同時に、遠心分離した微生物を２ｍＬのブロス培養液に分散させることにより、対照試料を調製する。遠心分離した微生物を２ｍＬの脱イオン水に分散させることにより、脱イオン水（非滅菌）試料を調製した。ＣＦＵ／ｍＬによる初期微生物濃度をプレートカウント法によって求め、プレートカウントは、二通りのプレートを使用して行った。次いで、密閉バイアル中の微生物含有試料を３２．５±２．５℃でインキュベートし、１日目および４日目に試料採取する。これらの試料採取間隔それぞれの時点で存在する生存可能微生物の数ＣＦＵ／ｍｌを、プレートカウント法によって求める。算出した、試験開始時のＣＦＵ／ｍＬの濃度を使用して、次式に従って、１日目および４日目における試験試料についてのＣＦＵ／ｍＬの濃度のｌｏｇ１０値変化を算出し、ｌｏｇ減少値（ＬＲＶ）に関しての変化を表す。
Ｌｏｇ減少値（ＬＲＶ）＝Ｌｏｇ１０Ｎ０−Ｌｏｇ１０Ｎｔ
ここで、Ｎ０は、試験開始時の微生物の平均数であり、Ｎｔは、時間ｔにおける微生物の平均数である。各試料について、少なくとも５本の並行実験を行い、算出された結果を平均する。
【０３１２】
ＡＳＴＭ  Ｆ１６０８−００およびＡＴＣＣ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  １００−２０１２：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｆｉｎｉｓｈｅｓ  ｏｎ  ｔｅｘｔｉｌｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓに従い、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉを微生物モデルとして使用して、ＷＰＵ＋、ＷＰＵ−、およびイオン架橋ＷＰＵ＋＋ＷＰＵ−ポリマー皮膜の抗微生物特性も試験した。まず、全固形物が２ｇであるポリマー分散体または分散体混合物を、直径が６０ｍｍであるＴｅｆｌｏｎ皿に流し込むことにより、ＷＰＵ＋、ＷＰＵ−、およびＷＰＵ＋＋ＷＰＵ−ポリマー皮膜を調製した。次いで、ポリマー皮膜試料（Φ５５ｍｍ）を積み重ね、滅菌ペトリ皿（Φ１００ｍｍ）に載せる。試料なしの滅菌ペトリ皿を対照として用意する。濃度が１×１０５ＣＦＵ／ｍＬである１ｍＬの細菌懸濁液を皮膜の上部に載せ、試料の山に吸い取られるようにする。接種がなされた試料を、３２．５±２．５℃で２４時間インキュベートした。インキュベートする間、滅菌水を含ませた２個の滅菌綿球を試料の側に置いて湿度を維持する。２４時間後、各容器に滅菌ブロスを加え、容器を１分間振盪して、接種材料を試験試料からブロス培養液へと解放する。段階希釈を行った後、プレートをインキュベートする。インキュベート後、回収されたコロニーをカウントし、減少百分率を求めるのに使用する。接触時間経過後の各試験試料を接種直後の対照試料と比較することにより、減少百分率を求める。減少百分率の計算式を以下に示す。
【数２】
2020535891.tif 000015
ここで、Ｎｃは、対照についてのコロニー数であり、Ｎｓは、試験試料についてのコロニー数であり、Ｔｃは、対照についての希釈倍数であり、Ｔｓは、試験試料についての希釈倍数である。試験の結果から、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＥ．ｃｏｌｉの数の減少が示された。
【０３１３】
＜実施例１２＞
硬膜と頭蓋骨を同時にシールする脳脊髄液（ＣＳＦ）漏出処置用の二相性グルー（ＢＰ  Ｇｌｕｅ）
Ａｌｅｏ  ＢＭＥ（商標）の二相性グルー（ＢＰ  Ｇｌｕｅ）は、生分解性である、イガイから着想を得た注射用クエン酸系生体接着剤（ｉＣＭＢＡ）と、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）と、ポリウレタン（ＷＰＵ）接着剤などの、Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙから着想を得た生分解性水性ポリマーとから構成される技術である。実施例５において記載したとおりにＣａＣＯ３で処理することにより、ｉＣＭＢＡを、負電荷および対イオンとしてのカルシウムイオンを有する水性のｉＣＭＢＡ（ｉＣＭＢＡ−Ｃａ２＋）に変えた。正（ＷＰＵ＋）または負（ＷＰＵ−）電荷を有するＷＰＵのどちらを使用しても、ｉＣＭＢＡ−Ｃａ２＋とのイオン相互作用を生じさせることができる。
【０３１４】
構想を立証するために、Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＣＳＦ鼻漏モデルを使用して、ＢＰ  ＧｌｕｅをＣＳＦ漏出防止のためのシーラントとして使用することの実現性を評価した。刺入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、手術後フルオレセイン注射、および蛍光に基づく漏出検出を、図２０に示す。簡潔に述べると、嗅球を前の鼻粘膜から隔てる篩板を、先端が金属の道具で貫通して脳と鼻領域の間に空間を開け、著しいＣＳＦ漏出を創出した。ｉＣＭＢＡ−Ｃａ２＋（水中３０ｗｔ％）と、ＷＰＵ＋またはＷＰＵ−（固形分約４０ｗｔ％）と、ＨＡ（全固形分の重量に対して３０％）とから構成されるＢＰ  Ｇｌｕｅを、使い捨てピペットを使用して欠損内に適用した。ＷＰＵ＋またはＷＰＵ−で構成された成分Ａをまず適用し、ｉＣＭＢＡ−Ｃａ２＋とＨＡと過ヨウ素酸ナトリウム開始剤（ＰＩ）とを含む成分Ｂを後から適用した。次いで、成分ＡとＢを混ぜ合わせた。硬膜および骨修復のためのＢＰ  Ｇｌｕｅの作業プロトコール（図１９および２０）は、Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｉｖｙが最初に壁に接着し始めるのと同じように、漏れのある硬膜の上部においてＡ成分を適用して、ＷＰＵナノ粒子の硬膜組織に対する相互作用および浸透を可能にすることを含む。次いで、Ｂ成分を、成分Ａの上に、かつ頭蓋骨欠損の縁に沿って重ねる。ＡとＢを混合すると、２０秒以内に速やかなゲル化が起こる。次いで、予め取り除かれた頭蓋骨プレートを欠損内に入れることもでき、存在しうる余分な混合ゲルは、縁に沿って絞り出される。ＰＩによって開始されたｉＣＭＢＡ架橋は、頭蓋骨プレートの周囲の骨との結合を助長し、骨融合を促進する。ＡとＢのゲル化は、硬膜表面でのＷＰＵナノ粒子の合一を加速して、機械的にかみ合う界面を定着させる。
【０３１５】
刺入から３週間後、５０μＬのフルオレセインを大槽に注射して、中枢神経系全域に蛍光を生じさせた。次いで、暗光下で脊髄を分析して、ＣＳＦにおけるフルオレセインの局在を確認し、ＣＮＳにおけるフルオレセイン注射が成功したことが実証された。ラットを屠殺し、引き続いて鼻粘膜を切り裂き、暗光下で蛍光を分析した。篩欠損がＢＰ  Ｇｌｕｅで修復されなかった対照ラットの鼻粘膜は、粘膜における強い蛍光を呈した。ＢＰ  Ｇｌｕｅで処置したラットの粘膜は、蛍光を示さず、ＣＳＦ漏出の有効な修復が示された。ＷＰＵ−＋ＷＰＵ＋／ＨＡ、ＷＰＵ＋＋ＷＰＵ−／ＨＡ、ＷＰＵ＋＋ＷＰＵ−などを含む他の製剤も試験した。
【０３１６】
＜実施例１３＞
接着剤組成物の化粧品適用例
固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体は、ネイルエナメル、睫毛エクステンション接着剤、および角質性組織コーティング、または皮膚疑似物として使用することができる。たとえば、単独または組合せとしてのＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体を爪に適用して、適用後３分で乾いたネイルエナメルを生成することができ、または睫毛エクステンション用の接着剤として使用することもできる。ＷＰＵネイルエナメルは、弾性があって可剥性であり、ＷＰＵ接着剤を使用すると、睫毛を睫毛に申し分なく接着することができる。
【０３１７】
＜実施例１４＞
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体の破裂強さ
固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体（「ＷＰＵ＋／−分散体」）を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。ＡＳＴＭ  Ｆ２３９２−０４に従い、ＷＰＵ＋／−分散体を使用して、破裂強さ試験を行い、ＤｕｒａＳｅａｌ（登録商標）およびＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）の破裂強さと比較した。
【０３１８】
一般に、頭蓋ＣＳＦ圧力は、平均しておよそ１５ｍｍＨｇであり、脊柱ＣＳＦ圧力は、平均しておよそ３０ｍｍＨｇであり、少なくとも４５ｍｍＨｇに達しうる圧力スパイクを伴う。ＡＳＴＭ試験において概略が述べられている一般手順に従うと、厚さおよそ１ｍｍのＷＰＵ＋／−分散体シーラントの層は、脊柱において発生しうる過剰生理的レベルの３倍を十分に上回る平均破裂圧力に十分に耐えることができ、平均破裂圧力は、１６０ｍｍＨｇであった。ＷＰＵ＋／−分散体シーラントからのすべての破損は、ＤｕｒａＳｅａｌ（登録商標）およびＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）が、それぞれ８．３および３ｍｍＨｇという低い平均破裂圧力を示した一方で、非常に強力な組織接着を示しながら、シーラント材料それ自体が破損したという点で、凝集性であった。しかし、ＤｕｒａＳｅａｌ（登録商標）およびＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）からの破損は、凝集性というより接着性に関するものであり、ここでの破損は、材料それ自体の破損（「凝集」）ではなく、組織それ自体からの材料の分離（「接着」）であった。これにより、ＷＰＵ＋／−分散体シーラントの強力な組織接着とは対照的に、ＤｕｒａＳｅａｌ（登録商標）およびＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）（フィブリン糊）が弱い組織接着を示すことが証明される。
【０３１９】
最初の破裂圧力測定によって、シーラントの術中の強さが示されているが、ヒドロゲルは、新生硬膜が単独でＣＳＦを十分に収容できるまで、術後に高レベルの性能を維持しなければならない。ＷＰＵ＋／−分散体シーラントが、刺入されて以降、高レベルの性能を維持しうる能力を明らかにするために、コラーゲンケーシングにおける直径３ｍｍの穴にかかる厚さおよそ１ｍｍのヒドロゲルシーラントを、３７℃のＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で８週間までインキュベートした後、試験固定具に取り付けた。浸してから１日後、ＷＰＵ＋／−分散体シーラントは、平均して２３０ｍｍＨｇになるその最大破裂強さ性能に達した。図２１に示すとおり、３週間〜４週間にかけて、シーラントは、脊柱において遭遇しうる生理的レベルを上回る圧力を維持し続け、ＷＰＵ＋／−分散体が、４５ｍｍＨｇまでのＣＳＦ圧力の典型的なスパイクにおよそ３週間耐えうることが証明された。
【０３２０】
＜実施例１５＞
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体のラップせん断
固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体（「ＷＰＵ＋／−分散体」）を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。ＡＳＴＭ  Ｆ２２５５−０５に従い、ＷＰＵ＋／−分散体を使用して、ラップせん断試験を行い、Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）のラップせん断と比較した。
【０３２１】
ＡＳＴＭプロトコールのもとで、ＷＰＵ＋／−分散体シーラントは、フィブリン糊（５．４７±１．４７ｋＰａ）の６倍の湿潤ブタ組織ラップせん断強度（３５．３５±７．１１ｋＰａ）を示した。
【０３２２】
＜実施例１６＞
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体の加水分解および酵素による分解
固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体（「ＷＰＵ＋／−分散体」）を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。ＷＰＵ＋／−分散体シーラントおよびその成分ポリマーの加速加水分解による分解速度を、８週間まで質量減少を測定することにより評価した。試験前に、接着剤シーラントおよびその成分ポリマーを真空乾燥した。５０ｍｇの乾性試料（ｎ＝６）を、６０℃のインキュベーターにおいて１ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中でインキュベートした。各時点で、緩衝液から試料を取り出し、脱イオン水ですすぎ、２４時間真空乾燥し、秤量した。媒体は、目標時点まで変化せず、足場が崩壊する結果として生じる、後の時点での相分離欠陥が最小限に抑えられた。各時点で、媒体のｐＨ値を測定した。
【０３２３】
ポリウレタンの分解は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件に比べて著しく急速であるのが普通であり、酵素または酸化反応がｉｎ  ｖｉｖｏでの分解に影響することが示唆される。酵素分解については、コレステロールエステラーゼ（ＣＥ）の存在下で材料をインキュベートした。静的条件下で短期間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解速度を評価し、酵素媒体は、３または４日毎に取り替え（酵素活性の維持に必要であった）、４週間、予め決められた時点で質量減少を測定した。５０ｍｇの試料（ｎ＝６）を、ＣＥを含有する１ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中にて３７℃でインキュベートした。以前の文献ならびに媒体への酵素の溶解限度から決定したコレステロールエステラーゼ（ＣＥ）酵素濃度は、１Ｕ／ｍＬであった。
【０３２４】
ポリエーテル−ポリウレタン（ＰＥＵ）分解について、いくつかの酵素を調査した。エラスターゼのような酵素が、ポリウレタンの分解に有効であることが示されているが、コレステロールエステラーゼ（ＣＥ）が、こうしたポリマーに対して最も高い活性を示す酵素であった。マクロファージ−材料界面を表す高ＣＥ微細環境を含んだ媒体は、ポリウレタン分解速度に、より著しい影響を及ぼした。加水分解と酵素分解媒体の質量減少傾向の差は、実に大きかった。加水分解では、６０℃で４週間の加速加水分解が、室温で１年の通常加水分解と同等になるようにプロットされる。現行の製剤でのＷＰＵ＋／−分散体の予測される完全な質量減少には、通常条件では約２年半かかる。しかし、酵素分解の傾向からは、ＷＰＵ＋／−分散体の予測される完全な質量減少が、４００日前後で起こることが示され、これは、通常の加水分解よりはるかに急速である。上の結果から、ＷＰＵ＋／−分散体は、（２年を超える）長期の安定性を維持しうるが、一部の例では、ｉｎ  ｖｉｖｏでより急速に分解しうることが示唆される。これは、その適用に応じて、長期の貯蔵寿命が必要で、しかし比較的急速なｉｎ  ｖｉｖｏ分解が必要な水性の分解性医療用具としての重要な特質である。
【０３２５】
＜実施例１７＞
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体の粒径およびゼータ電位
固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体（「ＷＰＵ＋／−分散体」）を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）を使用して、動的光散乱測定を行った。分析によって、バルク集団の強度加重平均直径である試料のｚ−平均、およびサイズ分布の幅の尺度である多分散性指数が得られる。
【０３２６】
粒径は、ポリマー溶液の安定性、およびＷＰＵ＋／−分散体シーラントと天然組織間に強力な機械的かみ合いが形成される速度の決定において役割を果たすことがわかった。ＷＰＵ＋／−分散体シーラントは、ＷＰＵ＋ナノ分散体が１２０．９ｎｍの平均粒径、ＷＰＵ−ナノ分散体が７６．５ｎｍの平均粒径を示した。ＷＰＵ＋／−分散体シーラントにおけるナノ粒子は、安定した分散体の維持に理想的である±３０〜±６０ｍＶの範囲にあるゼータ電位を有する。
【０３２７】
粒子充填理論は、セメント／コンクリート産業において、古典的な理論として立証されている。強度、加工性、寸法安定性、不利な環境条件に対する耐久性などの種々の性能属性は、特に多相系では、粒度分布を合理的に配分することによって実現される場合がある。本開示では、ＷＰＵ＋／−分散体におけるＡおよびＢ成分の粒径も、シーラントの機械的性質（接着性および凝集性）に著しい影響を及ぼす場合があり、粒子充填理論を使用して、ＡＢ製剤におけるＷＰＵ＋／−分散体の設計を導くことができる。
【０３２８】
図２２Ｂに、サイズのより大きいＷＰＵ＋とサイズのより小さいＷＰＵ−を不釣り合いに組み合わせた粒子充填の破裂圧力を示しており、Ｓ＋は、粒径＝１２０．９ｎｍ、ゼータ電位＝５５ｍＶであり、Ｓ−は、粒径＝７６．５２ｎｍ、ゼータ電位＝−５２ｍＶであり、Ｍ＋は、粒径＝１４６．２ｎｍ、ゼータ電位＝１８ｍＶであり、Ｍ−は、粒径＝１１３．４ｎｍ、ゼータ電位＝−３４ｍＶであり、Ｌ＋は、粒径＝３６７．１ｎｍ、ゼータ電位＝４６ｍＶであり、Ｌ−は、粒径＝１２０ｎｍ、ゼータ電位＝−２４ｍＶである。
【０３２９】
図２２Ｂにおいて示されるとおり、ＷＰＵ＋とＷＰＵ−を不釣り合いに組み合わせた粒子充填では、粒子間のより有効な融合および充填を促進する密な（ｃｌｏｓｅｄ）充填構造が得られ、これにより、ＷＰＵ＋／−分散体シーラントの密度および機械的強度はおおいに増大する。サイズ差が小さめのＷＰＵ＋／−分散体シーラントは、破裂強さの向上を示し、サイズ差がより大きいＷＰＵ＋／−分散体シーラントは、より高い破裂強さを示した。調べた製剤の中で最も高い３つの破裂強さは、サイズおよびゼータ電位差が、それぞれ、Ｌ＋／Ｓ−について３６７−７７＝２９０ｎｍおよび４６＋５２＝９８ｍＶ、Ｌ＋／Ｍ−について３６７−１１３＝２５４ｎｍおよび４６＋３４＝８０ｍＶ、Ｍ＋／Ｓ−について１４６−７７＝６９ｎｍおよび１８＋５２＝７０ｍＶである製剤からなっていた。負の１００ｎｍより大きい粒径（Ｍ−についての１１３ｎｍおよびＬ−についての１２０ｎｍ）を有する製剤では、破裂圧力の有意な低下が生じた（Ｌ＋／Ｓ−対Ｌ＋／Ｍ−、Ｓ＋／Ｓ−対Ｓ＋／Ｍ−、Ｍ＋／Ｓ−対Ｍ＋／Ｌ−）。正の１４０ｎｍ未満の粒径を有する製剤（Ｓ＋）は、すべて、非常に低い破裂圧力（＜５０ｍｍＨｇ）をもたらした。サイズ差が１４６−１１３＝３３ｎｍであり、ゼータ電位差が１８＋３４＝５２ｍＶであるＭ＋／Ｍ−では、それでも、８７ｍｍＨｇというかなり強力な破裂圧力が得られた。しかし、粒径差が１２０−１１３＝７ｎｍであり、ゼータ電位差が５５＋３４＝８９ｍＶであるＳ＋／Ｍ−は、１９．５ｍｍＨｇという非常に低い破裂圧力をもたらした。したがって、上の結果から、意外にも、粒径および粒径差が、破裂圧力という観点でシーラント性能を決定する重要な要素であることが示唆される。
【０３３０】
たとえば、３０ｎｍ未満の粒径差では、破裂圧力が低下していくが、３０ｎｍより大きい粒径差では、破裂圧力が増大していく。さらに一層驚くべきなのは、少なくとも、試験した特定の組成物について、正の粒子が１４０ｎｍ前後のサイズであったとき、および負の粒子が１００ｎｍより小さいサイズであったとき、最も高い破裂圧力が実現されたことである。同様に驚くべきなのは、少なくとも、試験した特定の組成物について、負の粒子が１４０ｎｍ前後のサイズであり、正の粒子が１００ｎｍより小さいサイズであったとき、破裂圧力がより低くなったことである。
【０３３１】
＜実施例１８＞
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体の水分取込みおよび寸法変化
固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体（「ＷＰＵ＋／−分散体」）を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。水分取込みを測定するために、Ａ−Ｂ溶液（ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−）をピペット操作でＴｅｆｌｏｎ型（長さ×幅×厚さ＝９．５×７．８×２．５ｍｍ）に入れて、１５分間自己硬化させてヒドロゲルにすることにより、シーラント試料を作製した。得られたヒドロゲル試料を、「新しい調製されたままのシーラント試料」として、硬化後直ちに使用して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中にて３７℃で１、５、１２日間インキュベートし、水分取込み（膨潤パーセント）を記録および算出した。ヒドロゲル試料はまた、真空乾燥によって（乾性シーラント試料として）完全に乾燥させ、次いで，ＰＢＳ中にて１、５、１２日間インキュベートし、水分取込み（膨潤パーセント）を記録および算出した。寸法の変化の直接の測定は、ＷＰＵ＋／−分散体の硬化後、試料の形状が不規則になるので測定しにくいが、各軸における均等な寸法変化を仮定し、試料密度を１．０ｇ／ｃｃに見積もることにより、次式を使用して膨潤パーセントを寸法変化パーセントに関係付けた。
【０３３２】
｛［％膨潤ｔ／１００％＋１］１／３−１｝１００％＝％ΔＳｔ
ここで、％膨潤ｔ＝時間ｔに応じた膨潤パーセント、％ΔＳｔ＝時間ｔに応じた寸法（Ｓ）変化パーセントである。
【０３３３】
一般に、外科用シーラントが硬膜組織に適用されるのであれば、欠損硬膜組織に適用されたとき、潜在的な炎症反応および他の神経合併症を回避するために、シーラントにおいて、膨潤は最小限に抑えられるべきである。たとえば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系のＤｕｒａＳｅａｌ（硬膜シール用）のような合成ポリマーは、高い膨潤率（約６３７％の寸法変化と同等である、約４００％の重量変化）を有し、これは、ＣＳＦ漏出の重大なリスクおよび頭蓋内圧力の維持を生じさせるものである。注目されるのは、最近の症例報告によって、ＤｕｒａＳｅａｌを適用した結果、機能低下を遅延させた患者に、重篤な術後合併症であるＤｕｒａＳｅａｌ血腫が生じたことが示されたことである。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって、このヒドロゲル系シーラントが、硬膜外の出血を閉じ込め、脊髄圧迫を引き起こしていたことが実証された。
【０３３４】
対照的に、本明細書に記載のＷＰＵ＋／−分散体は、調製したままのシーラントについては５．３％および１．７％、調べたＷＰＵ＋／−分散体シーラントの完全に乾性のシーラント皮膜については３６％および１０．９％という、それぞれ最小限の水分取込み（重量百分率変化）および寸法変化を示し、これを図２３に示している。図２３に示されるとおり、ＷＰＵ＋／−分散体シーラントは、水中において膨潤が最小限に抑えられ、破裂強さが持続するために、従来のＰＥＧ系接着剤またはシーラントとは一線を画する。このような物理的性質によって、ＷＰＵ＋／−分散体シーラントは、多くの外科的適用に理想的となりうる。
【０３３５】
＜実施例１９＞
ＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性
固形分がそれぞれ４０ｗｔ％および３９．４７ｗｔ％であるＷＰＵ＋およびＷＰＵ−ポリマー分散体（「ＷＰＵ＋／−分散体」）を、それぞれ実施例２および３において記載したプロセスに従って合成した。ＩＳＯ１０９９３−１２に記載されている間接接触法を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性を行った。
【０３３６】
異なる時点で物品検体から抽出した溶出液を、培養ウェルにおいて細胞層と共に共培養した。溶出液と共に培養したマウス線維芽細胞Ｌ−９２９細胞は、群の間で正常な増殖を示し、細胞生存度は、対照群に比べて７０％より高かった。試験物は、ＩＳＯ  １０９９３によれば、生細胞の百分率が未処理対照の７０％以上であれば、非毒性とみなされる。特に、一晩硬化させたＷＰＵシーラントの群は、それほどＷＰＵ＋／−分散体シーラントから抽出される硬化していない粒子がより少ないため、他の群に比べて高い細胞生存度を示す。硬化時間が長いほど、細胞生存度は高くなる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ−１６Ｂ】
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【図１６Ｃ−１６Ｄ】
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【図１７Ａ−１７Ｂ】
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【図１７Ｃ−１７Ｄ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月4日(2020.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性溶媒と、
水性溶媒中に分散した正に帯電した第１のナノ粒子の集団であって、第１のナノ粒子は、第１の平均サイズを有する、第１のナノ粒子の集団と、
水性溶媒中に分散した負に帯電した第２のナノ粒子の集団であって、第２のナノ粒子は、第２の平均サイズを有する、第２のナノ粒子の集団と、
を含み、
第１の平均サイズと第２の平均サイズの差が、少なくとも３０ｎｍであり、
正に帯電した第１のナノ粒子と負に帯電した第２のナノ粒子とが、表面上でともに凝集し、イオン架橋及び粒子混合によって、機械的にかみ合う構造を形成する、
接着剤組成物。
【請求項２】
第１の平均サイズが第２の平均サイズより大きい、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項３】
第１の平均サイズが第２の平均サイズより小さい、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項４】
第１のナノ粒子及び第２のナノ粒子の一方の平均サイズが１００ｎｍ〜１０００ｎｍであり、第１のナノ粒子及び第２のナノ粒子の他方の平均サイズが１００ｎｍ未満である、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項５】
第１のナノ粒子が、水性ポリウレタン、ポリエステル分散体、またはポリアクリレートエマルションを含む、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項６】
第２のナノ粒子が、水性ポリウレタン、ポリエステル分散体、またはポリアクリレートエマルションを含む、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項７】
第１のナノ粒子が、イオン化しうる官能基を有するポリ酸および／またはポリオールで官能化された水性ポリウレタンを含む、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項８】
ポリ酸および／またはポリオールが、キトサン、ポリ（Ｌ−リシン）、ε−ポリリシン、ポリエチレンイミンおよびポリアリルアミンのうちの１つ以上を含む、請求項７に記載の接着剤組成物。
【請求項９】
第２のナノ粒子が、イオン化しうる官能基を有するポリ酸および／またはポリオールで官能化された水性ポリウレタンを含む、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項１０】
ポリ酸および／またはポリオールが、イオン化されたクエン酸系ポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸およびスクシニルゼラチンのうちの１つ以上を含む、請求項９に記載の接着剤組成物。
【請求項１１】
第１のナノ粒子および第２のナノ粒子が多孔性または粗い表面に嵌入して表面下の機械的にかみ合う構造を形成し、平滑表面上で凝集して表面の機械的にかみ合う構造を形成する、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項１２】
機械的にかみ合う構造が、第１のナノ粒子と第２のナノ粒子との間の共有結合架橋なしに形成される、請求項１１に記載の接着剤組成物。
【請求項１３】
組成物の固形分が、組成物の総重量を基準として固形分７０重量％までである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項１４】
第１のナノ粒子の集団が、１０ｍＶ〜６５ｍＶの平均ゼータ電位を有し、第２のナノ粒子の集団が、−１０ｍＶ〜−６５ｍＶの平均ゼータ電位を有する、請求項１に記載の接着組成物。
【請求項１５】
構造化剤、ゲル化剤、充填剤、乳化剤、固形もしくは液状脂肪剤、着色剤、顔料、光防護剤、二次皮膜形成剤、緩和剤、保湿剤、繊維、保存剤、キレート化剤、香粧品香料、中和剤、またはこれらのいずれかの組合せをさらに含む、請求項１に記載の接着剤組成物。
【国際調査報告】
2020535891.tif 000046