(57)【要約】  本開示は、リフィテグラスト（lifitegrast）及びその中間体を合成するための、効率的、経済的かつ改善された方法を提供する。本開示の方法は、保護又は脱保護ステップを回避する直接的な合成経路を提供する。本開示の方法はまた、減少した数の合成ステップを用いてリフィテグラストを合成するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020525489.tif 000062
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって；前記方法は、以下：
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
2020525489.tif 000063
と第１の活性化溶媒中の第１の活性化試薬とを接触させて、式ＩＩａの活性化された中間体
【化３】
2020525489.tif 000064
を提供し、そして
前記式ＩＩａの活性化された中間体と第１のカップリング溶媒中の式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物
【化４】
2020525489.tif 000065
とを接触させて、式ＩＶの化合物
【化５】
2020525489.tif 000066
を提供し；並びに
ｂ）前記式ＩＶの化合物と第２の活性化溶媒中の第２の活性化試薬とを接触させて、式ＩＶａの活性化された中間体
【化６】
2020525489.tif 000067
を提供し、そして
前記式ＩＶａの活性化された中間体と第２のカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化７】
2020525489.tif 000068
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ1及びＡＧ2は、それぞれ独立してＣｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である、方法。
【請求項２】
前記第１の活性化溶媒及び前記第１のカップリング溶媒がそれぞれ、第１の溶媒であり；かつ前記第２の活性化溶媒及び前記第２のカップリング溶媒がそれぞれ、第２の溶媒であり、
前記第１の溶媒及び前記第２の溶媒が、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の溶媒及び／又は前記第２の溶媒が独立して、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、ＴＨＦ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の溶媒及び／又は前記第２の溶媒が、テトラヒドロフランＴＨＦを含む、請求項２又は請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の活性化溶媒及び前記第１のカップリング溶媒が、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の活性化溶媒及び前記第２のカップリング溶媒が、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップａ）及び／又はステップｂ）の変換が、非求核性塩基をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、及びＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記非求核性塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の活性化試薬が、第１の塩素化試薬である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の活性化試薬が、第２の塩素化試薬である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の塩素化試薬及び／又は第２の塩素化試薬が、（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）、ＳＯＣｌ2（塩化チオニル）、ＰＯＣｌ3（塩化ホスホリル）、及びＰＣｌ5（五塩化リン）からなる群から選択される、請求項１０又は請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の塩素化試薬及び／又は第２の塩素化試薬が、（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の塩素化試薬及び／又は第２の塩素化試薬が、（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の活性化試薬が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から９又は請求項１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の活性化試薬が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の活性化試薬及び／又は前記第２の活性化試薬が、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の活性化試薬及び／又は前記第２の活性化試薬が、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）である、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性化されたヒドロキシル部分が、カルボン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、又はそれらの混合物との反応生成物である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物：
【化８】
2020525489.tif 000069
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって；前記方法は、以下：
式ＩＶの化合物
【化９】
2020525489.tif 000070
と活性化溶媒中の活性化試薬とを接触させて、式ＩＶａの活性化された中間体
【化１０】
2020525489.tif 000071
を提供し；並びに
前記式ＩＶａの活性化された中間体とカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化１１】
2020525489.tif 000072
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること、
を含み、
ここで、ＡＧ2は、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である、方法。
【請求項２１】
前記活性化溶媒及び前記カップリング溶媒がそれぞれ、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒が、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、ＴＨＦ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記活性化溶媒及び前記カップリング溶媒が、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
非求核性塩基をさらに含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、及びＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記非求核性塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性化試薬が、塩素化試薬である、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩素化試薬が、（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）、ＳＯＣｌ2（塩化チオニル）、ＰＯＣｌ3（塩化ホスホリル）、及びＰＣｌ5（五塩化リン）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１の塩素化試薬及び／又は第２の塩素化試薬が、（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の塩素化試薬及び／又は第２の塩素化試薬が、（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性化試薬が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記活性化試薬が、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記活性化されたヒドロキシル部分が、カルボン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、又はそれらの混合物との反応生成物である、請求項２０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／５２７，８６８号の利益を主張し、その全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下で成された発明の権利に関する声明
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリストの付録の参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
リフィテグラスト（Lifitegrast）（商品名Xiidra）は、乾性角結膜炎（ドライアイ症候群）の治療薬である。リフィテグラストの化学名は、（Ｓ）−２−（２−（ベンゾフラン−６−カルボニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン酸である。リフィテグラストの分子式はＣ29Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7Ｓであり、その分子量は６１５．５である。リフィテグラストは、水に可溶性である白からオフホワイトの粉末であり、式は以下のように示される：
【化１】
2020525489.tif 000002
【０００５】
リフィテグラストはもともとShireによって２０１３年に開発された。Xiidra（リフィテグラスト点眼液）５％、１日２回の点眼についての医薬品局（ＦＤＡ）承認が、２０１６年７月に成人患者におけるドライアイ疾患の兆候及び症状の治療に適応された。
【０００６】
米国特許第８０８０５６２Ｂ２は、一般的なリフィテグラスト合成のための２つのアプローチを明らかにしている。ＩＭ１又はＩＭ３は、カップリング試薬としてのＨＡＴＵの存在下でＩＭ４と反応して、ＩＭ５又はＩＭ５ａを提供する。後続の加水分解ステップにおいて、ＩＭ５又はＩＭ５ａは、ジオキサン中のＨＣｌで処理されて、ＩＭ６を提供する。次に、インサイチュ生成した塩化ベンゾフラノイル（ＩＭ７からの）をＩＭ６と合わせて、ＩＭ８（Ｒ1＝Ｂｎ）又はＩＭ８ａを得た。最後に、脱保護（すなわち水素化分解を用いることによるＢｎ基の除去）によってリフィテグラストが得られる。以下のスキーム１参照。
【０００７】
【化２】
2020525489.tif 000003
【０００８】
米国特許第９３５３０８８Ｂ２は、リフィテグラストを得るために、塩基として水酸化ナトリウムを用いることによるＩＭ８又はＩＭ８ａの加水分解を開示した。米国特許第８３７８１０５Ｂ２は、非プロトン性溶媒（すなわちジオキサン）の存在下で酸（すなわちＨＣｌ）又は塩基（すなわちＮａＯＨ）を用いることによる加水分解方法を開示した。米国特許出願第２０１５０３３６９３９Ａ１はまた、反応混合物が加水分解中に二層性であることを開示した。さらに、米国特許第８８７１９３５Ｂ２は、溶媒としてＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５：１）の存在下でのパラジウム触媒によるエステル（ＩＭ８）の水素化分解を開示した。この転移水素化分解プロセスによれば、対応するメチルエステルの加水分解によって得られる７９％〜９４．５％の（Ｓ）−エナンチオマー光学純度と比較して、高い光学純度（９８．５％）の（Ｓ）−エナンチオマーを有するリフィテグラストが得られた。以下のスキーム２参照：
【０００９】
【化３】
2020525489.tif 000004
【００１０】
上述の方法にも関わらず、リフィテグラストの調製のためのより効率的かつ改善された方法の開発が必要とされている。本開示はその必要性に対処し、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【００１１】
発明の概要
一態様では、本発明は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化４】
2020525489.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって；当該方法は、以下：
式ＩＶの化合物
【化５】
2020525489.tif 000006
と活性化溶媒中の活性化試薬とを接触させて、式ＩＶａの活性化された中間体
【化６】
2020525489.tif 000007
を提供し；そして
式ＩＶａの活性化された中間体とカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化７】
2020525489.tif 000008
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ2は、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である、方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本願は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化８】
2020525489.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって；当該方法は、以下：
ａ）式ＩＩの化合物
【化９】
2020525489.tif 000010
と第１の活性化溶媒中の第１の活性化試薬とを接触させて、式ＩＩａの活性化された中間体
【化１０】
2020525489.tif 000011
を提供し、そして
式ＩＩａの活性化された中間体と第１のカップリング溶媒中の式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物
【化１１】
2020525489.tif 000012
とを接触させて、式ＩＶの化合物
【化１２】
2020525489.tif 000013
を提供し；並びに
ｂ）式ＩＶの化合物と第２の活性化溶媒中の第２の活性化試薬とを接触させて、式ＩＶａの活性化された中間体
【化１３】
2020525489.tif 000014
を提供し、そして
式ＩＶａの活性化された中間体と第２のカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化１４】
2020525489.tif 000015
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ1及びＡＧ2はそれぞれ独立して、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である、方法を提供する。
【００１３】
図面の簡単な説明
該当なし
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
Ｉ．一般
リフィテグラスト及びその中間体の調製のための改善された方法を提供する。具体的には、本開示の方法は保護又は脱保護ステップを必要とせず、当該方法は所望の生成物に達するのに必要とされる合成ステップの総数を減らす。合成ステップの削除は、以前に必要とされていた処理及び取り扱いステップを除くことによって相当量の時間とリソースを節約する。
【００１５】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、用語「反応混合物を形成する」とは、少なくとも２つの異なる種をそれらが互いに混合し、反応できるように接触させて、初期反応物の１つを改変するか又は第３の異なる種の生成物を形成するかのいずれかのプロセスを意味する。しかしながら、得られた反応生成物は、添加された試薬間の反応から、又は反応混合物中に生成し得る添加された試薬の１つ又は複数に由来する中間体から、直接生成され得ることを理解されたい。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「接触させる」とは、少なくとも２つの異なる種をそれらが反応できるように接触させるプロセスを指す。しかしながら、得られた反応生成物は、添加された試薬間の反応から、又は反応混合物中に生成し得る添加された試薬の１つ又は複数に由来する中間体から、直接生成され得ることを理解されたい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル置換基、並びに他の炭化水素置換基は、置換基中の炭素原子の数を示す数字番号を含み得るが（すなわちＣ1−Ｃ4は、１〜４個の炭素を意味する）、そのような番号は省略されてもよい。特に明記しない限り、本発明のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。例えば、アルキル基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、３〜４、３〜５、３〜６、４〜５、４〜６又は５〜６個の炭素原子を含み得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル−アルコール」とは、水素を置換するヒドロキシル置換基を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルキル−アルコール部分は、上記「アルキル」について定義したアルキル長を有し得る。アルキル−アルコールの例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどが挙げられる。
【００１９】
ＩＩＩ．実施形態の説明
一態様では、本願は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化１５】
2020525489.tif 000016
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、当該方法は、以下：
ａ）式ＩＩの化合物
【化１６】
2020525489.tif 000017
と第１の活性化溶媒中の第１の活性化試薬とを接触させて、式ＩＩａの活性化された中間体
【化１７】
2020525489.tif 000018
を提供し、そして
式ＩＩａの活性化された中間体と第１のカップリング溶媒中の式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物
【化１８】
2020525489.tif 000019
とを接触させて、式ＩＶの化合物
【化１９】
2020525489.tif 000020
を提供し；並びに
ｂ）式ＩＶの化合物と第２の活性化溶媒中の第２の活性化試薬とを接触させて、式ＩＶａの活性化された中間体
【化２０】
2020525489.tif 000021
を提供し；そして
式ＩＶａの活性化された中間体と第２のカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化２１】
2020525489.tif 000022
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ1及びＡＧ2はそれぞれ独立して、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、第１の活性化溶媒及び第１のカップリング溶媒はそれぞれ第１の溶媒であり、かつ第２の活性化溶媒及び第２のカップリング溶媒はそれぞれ第２の溶媒である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、当該方法は、式ＩＩの化合物、第１の活性化試薬、及び第１の溶媒を含む第１の反応混合物を形成して、式ＩＶの化合物を提供し；並びに式ＩＶの化合物、第２の活性化試薬、及び第２の溶媒を含む第２の反応混合物を形成して、式Ｉの化合物を提供することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本願は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化２２】
2020525489.tif 000023
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、当該方法は、以下：
ａ）式ＩＩの化合物
【化２３】
2020525489.tif 000024
と第１の活性化試薬とを接触させることによって第１の反応混合物を形成して、式ＩＩａの活性化された中間体
【化２４】
2020525489.tif 000025
を提供し、そして
式ＩＩａの活性化された中間体と式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物
【化２５】
2020525489.tif 000026
とを接触させて、式ＩＶの化合物
【化２６】
2020525489.tif 000027
を提供し；並びに
ｂ）式ＩＶの化合物と第２の活性化試薬とを接触させることによって第２の反応混合物を形成して、式ＩＶａの活性化された中間体
【化２７】
2020525489.tif 000028
を提供し、そして
式ＩＶａの活性化された中間体と式Ｖ又はＶ’の化合物
【化２８】
2020525489.tif 000029
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ1及びＡＧ2はそれぞれ独立して、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、第１の反応混合物は第１の溶媒を含み、かつ第２の反応混合物は第２の溶媒を含む。
【００２４】
第１の溶媒及び／又は第２の溶媒には様々な溶媒が適している。いくつかの実施形態では、第１の溶媒及び／又は第２の溶媒は、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１及び第２の溶媒は同じである。いくつかの実施形態では、第１及び第２の溶媒はいずれもＴＨＦである。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、ＤＭＦ、トルエン、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、ＤＣＭ、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、第１の活性化溶媒は、式ＩＩの化合物の式ＩＩａの化合物への変換に用いられ、第１のカップリング溶媒は、式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物とを接触させて、式ＩＶの化合物を形成する際に用いられる。いくつかの実施形態では、第１の活性化溶媒及び第１のカップリング溶媒は、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、水、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第１の活性化溶媒及び第１のカップリング溶媒は同じである。いくつかの実施形態では、第１の活性化溶媒は、ＤＭＦ／ＴＨＦ、ＤＭＦ／ＤＣＭ、及びＤＭＦ／トルエンから選択される。いくつかの実施形態では、第１のカップリング溶媒はＴＨＦ又はトルエンである。いくつかの実施形態では、第１のカップリング溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、第１のカップリング溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、第１の活性化溶媒はＤＭＦ／ＴＨＦであり、かつ第１のカップリング溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、第１の活性化溶媒はＤＭＦ／トルエンであり、かつ第１のカップリング溶媒はトルエンである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、第２の活性化溶媒は、式ＩＶの化合物の式ＩＶの化合物への変換に用いられ、第２のカップリング溶媒は、式ＩＶの化合物と式Ｖ又はＶ’の化合物とを接触させて、式Ｉの化合物を形成する際に用いられる。いくつかの実施形態では、第２の活性化溶媒及び第２のカップリング溶媒は、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル−アルコール、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、水、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第２の活性化溶媒及び第２のカップリング溶媒は同じである。いくつかの実施形態では、第２の活性化溶媒は、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエン、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第２の活性化溶媒はＤＭＦ／トルエンである。いくつかの実施形態では、第２の活性化溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、第２のカップリング溶媒はアセトニトリル、又はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、第２のカップリング溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、第２のカップリング溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、第２の活性化溶媒及び第２のカップリング溶媒はいずれもＴＨＦである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本願は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化２９】
2020525489.tif 000030
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、当該方法は、以下：
ａ）式ＩＩの化合物
【化３０】
2020525489.tif 000031
と第１の活性化溶媒中の第１の活性化試薬とを接触させることによって第１の活性化反応混合物を形成して、式ＩＩａの活性化された中間体
【化３１】
2020525489.tif 000032
を提供し、そして
式ＩＩａの活性化された中間体と第１のカップリング溶媒中の式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物
【化３２】
2020525489.tif 000033
とを接触させることによって第１のカップリング反応混合物を形成して、式ＩＶの化合物
【化３３】
2020525489.tif 000034
を提供し；並びに
ｂ）式ＩＶの化合物と第２の活性化溶媒中の第２の活性化試薬とを接触させることによって第２の活性化反応混合物を形成して、式ＩＶａの活性化された中間体
【化３４】
2020525489.tif 000035
を提供し、そして
式ＩＶａの活性化された中間体と第２のカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化３５】
2020525489.tif 000036
とを接触させることによって第２のカップリング反応混合物を形成して、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ1及びＡＧ2はそれぞれ独立して、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。
【００２８】
第１の活性化溶媒、第１のカップリング溶媒、第２の活性化溶媒、及び第２のカップリング溶媒は、本明細書に定義及び記載された通りである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ステップａ）及び／又はステップｂ）の変換は、非求核性塩基をさらに含む。いくつかの実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、及びＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非求核性塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。非求核性塩基は、ステップａ）及び／又はｂ）の活性化又はカップリング部分の間に添加され得る。
【００３０】
いくつかの実施形態では、第１の活性化試薬は第１の塩素化試薬である。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬は、（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）、ＳＯＣｌ2（塩化チオニル）、ＰＯＣｌ3（塩化ホスホリル）、及びＰＣｌ5（五塩化リン）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬は（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）である。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬は（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、第２の活性化試薬は第２の塩素化試薬である。いくつかの実施形態では、第２の塩素化試薬は、（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）、ＳＯＣｌ2（塩化チオニル）、ＰＯＣｌ3（塩化ホスホリル）、及びＰＣｌ5（五塩化リン）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の塩素化試薬は（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）である。いくつかの実施形態では、第２の塩素化試薬は（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬及び第２の塩素化試薬は同じである。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬及び第２の塩素化試薬は異なっている。
【００３３】
いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬及び／又は第２の塩素化試薬は、（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）である。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬及び／又は第２の塩素化試薬は、（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）である。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬及び第２の塩素化試薬はいずれも（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）である。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬及び第２の塩素化試薬はいずれも（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）である。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬は（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）であり、かつ第２の塩素化試薬は（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）である。いくつかの実施形態では、第１の塩素化試薬は（ＳＯＣｌ）2（塩化チオニル）であり、かつ第２の塩素化試薬は（ＣＯＣｌ）2（塩化オキサリル）である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、第１の活性化試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の活性化試薬はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。いくつかの実施形態では、第１の活性化試薬は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、第２の活性化試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の活性化試薬はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。いくつかの実施形態では、第１の活性化試薬は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、第１の活性化試薬及び第２の活性化試薬は同じである。いくつかの実施形態では、第１の活性化試薬及び第２の活性化試薬は異なっている。
【００３７】
ＡＧ1は活性化基であり、その同一性は、使用される活性化試薬に依存する。例えば、活性化試薬が塩素化試薬である場合、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩｂの化合物である。
【化３６】
2020525489.tif 000037
【００３８】
追加の例として、活性化試薬がＨＯＡｔである場合、式ＩＶａの化合物は、式ＩＩｃの化合物である。
【化３７】
2020525489.tif 000038
【００３９】
上述したステップａ）のための活性化試薬のいずれかを使用することができる。従って、いくつかの実施形態では、ＡＧ1は、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分である。いくつかの実施形態では、活性化されたヒドロキシル部分は、カルボン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、又はそれらの混合物との反応生成物である。
【００４０】
式ＩＩＩの化合物は、塩の形態であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの塩形態は式ＩＩＩ’の化合物であり
【化３８】
2020525489.tif 000039
ここで、Ｘ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。いくつかの実施形態では、Ｘ-は、Ｃｌ-又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。いくつかの実施形態では、Ｘ-は、Ｃｌ-である。いくつかの選択された実施形態では、Ｘ-は、ＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ’の化合物は、式ＩＩＩ’ａの化合物である。
【化３９】
2020525489.tif 000040
【００４１】
式ＩＩａの中間体が単離され、適切な条件下で保存することができることが理解される。塩素化カルボン酸基の適切な保存条件は当業者に良く知られており、溶媒の除去及び窒素下での保存を含む。式ＩＩａの中間体は、活性化ステップからの溶媒の一部又は全ての除去後、あるいは活性化ステップから溶媒を除去することなく、式ＩＩＩ又はＩＩＩ’と直接反応し得ることがさらに理解される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの中間体は、第１の溶媒又は第１の活性化溶媒を除去することなく式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物と直接反応する。いくつかの実施形態では、式ＩＩａ中間体は、活性化ステップからの第１の活性化溶媒の一部又は全ての除去後に、式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物と直接反応する。
【００４２】
ステップａ）の第１の活性化及び第１のカップリング変換には多くの温度が適している。いくつかの実施形態では、ステップａ）の第１の活性化及び／又は第１のカップリング変換は、室温で行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）の第１の活性化及び／又は第１のカップリング変換は、約２０〜３０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、第１の活性化変換の温度は、反応混合物を調製する際には約２０〜３０℃であり、各試薬が含まれた後に、反応は約４５〜５５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、第１のカップリング変換の温度は、式ＩＩａの化合物及び式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物が接触する際に低下する。いくつかの実施形態では、低下した温度は、約０〜１５℃又は約０〜１０℃である。添加後、温度は徐々に前述の温度に戻される。
【００４３】
ＡＧ2は活性化基であり、その性質（itentity）は使用される活性化試薬に依存する。上述したステップａ）のための活性化試薬のいずれかが使用され得る。例えば、活性化試薬が塩素化試薬である場合、式ＩＶの化合物は式ＩＶｂの化合物である。
【化４０】
2020525489.tif 000041
【００４４】
追加の例として、活性化試薬がＨＯＡｔである場合、式ＩＶの化合物は式ＩＶｃの化合物である。
【化４１】
2020525489.tif 000042
【００４５】
上述したステップａ）のための活性化試薬のいずれかが使用され得る。従って、いくつかの実施形態では、ＡＧ2はＣｌ又は活性化されたヒドロキシル部分である。いくつかの実施形態では、活性化されたヒドロキシル部分は、カルボン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、又はそれらの混合物との反応生成物である。
【００４６】
式Ｖの化合物は塩形態であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｖの塩形態は、式Ｖ’の化合物
【化４２】
2020525489.tif 000043
であり、
ここで、Ｘ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。いくつかの実施形態では、Ｘ-は、Ｃｌ-又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。いくつかの実施形態では、Ｘ-は、Ｃｌ-である。いくつかの選択された実施形態では、Ｘ-は、ＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。
【００４７】
式ＩＶａの中間体は単離され、適切な条件下で保存することができることが理解される。塩素化カルボン酸基の適切な保存条件は当業者に良く知られており、溶媒の除去及び窒素下での保存を含む。式ＩＶａの中間体は、第２の活性化ステップからの溶媒の一部又は全ての除去後、あるいは第２の活性化ステップから溶媒を除去することなく、式Ｖ又はＶ’と直接反応し得ることがさらに理解される。いくつかの実施形態では、式ＩＶａの中間体は、第２の溶媒又は第２の活性化溶媒を除去することなく、式Ｖ又はＶ’の化合物と直接反応する。いくつかの実施形態では、式ＩＶａの中間体は、第２の活性化ステップからの第２の活性化溶媒の一部又は全ての除去後に、式Ｖ又はＶ’の化合物と直接反応する。
【００４８】
ステップｂ）の第２の活性化及び第２のカップリング変換には多くの温度が適している。いくつかの実施形態では、ステップｂ）の第２の活性化及び／又は第２のカップリング変換は、約室温で行われる。いくつかの実施形態では、ステップｂ）の第２の活性化及び／又は第２のカップリング変換は、約２０〜５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、ステップｂ）の第２の活性化及び／又は第２のカップリング変換は、約２０〜３０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、ステップｂ）の第２の活性化及び／又は第２のカップリング変換の温度は、約４０〜５０℃の温度で行われる。第２のカップリング変換は、式ＩＶの化合物及び式Ｖ又はＶ’の化合物が接触された後に加熱され得る。いくつかの実施形態では、加熱温度は約４０℃である。十分な時間の後、温度は徐々に前述の温度に戻される。十分な時間には、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間又はそれ以上が含まれる。いくつかの実施形態では、十分な時間は、３時間である。
【００４９】
別の態様では、本発明は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化４３】
2020525489.tif 000044
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し；当該方法は、以下：
式ＩＶの化合物
【化４４】
2020525489.tif 000045
と活性化溶媒中の活性化試薬とを接触させて、式ＩＶａの活性化された中間体
【化４５】
2020525489.tif 000046
を提供し；そして
式ＩＶａの活性化された中間体とカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化４６】
2020525489.tif 000047
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ2は、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、活性化溶媒及びカップリング溶媒はそれぞれ溶媒である。溶媒は、上述したステップｂ）のための第２の溶媒のいずれかであり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、当該方法は、式ＩＶの化合物、活性化試薬、及び溶媒を含む反応混合物を形成して、式Ｉの化合物を提供することを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化４７】
2020525489.tif 000048
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し；当該方法は、以下：
式ＩＶの化合物
【化４８】
2020525489.tif 000049
と活性化試薬とを接触させることによって反応混合物を形成して、式ＩＶａの活性化された中間体
【化４９】
2020525489.tif 000050
を提供し；そして
式ＩＶａの活性化された中間体と式Ｖ又はＶ’の化合物
【化５０】
2020525489.tif 000051
とを接触させて、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ2は、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、反応混合物は溶媒を含む。溶媒は、上述したステップｂ）のための第２の溶媒のいずれかであり得る。
【００５４】
いくつかの実施形態では、活性化溶媒は、式ＩＶの化合物の式ＩＶの化合物への変換に使用され、カップリング溶媒は、式ＩＶの化合物と式Ｖ又はＶ’の化合物とを接触させて、式Ｉの化合物を形成する際に使用される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、リフィテグラスト（式Ｉ）：
【化５１】
2020525489.tif 000052
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し；当該方法は、以下：
式ＩＶの化合物
【化５２】
2020525489.tif 000053
と活性化溶媒中の活性化試薬とを接触させることによって活性化反応混合物を形成して、式ＩＶａの活性化された中間体
【化５３】
2020525489.tif 000054
を提供し；そして
式ＩＶａの活性化された中間体とカップリング溶媒中の式Ｖ又はＶ’の化合物
【化５４】
2020525489.tif 000055
とを接触させることによってカップリング反応混合物を形成して、式Ｉの化合物を提供すること；
を含み、
ここで、ＡＧ2は、Ｃｌ又は活性化されたヒドロキシル部分であり、かつＸ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-である。
【００５６】
活性化溶媒は、上述したステップｂ）のための第２の活性化溶媒のいずれかであり得る。カップリング溶媒は、上述したステップｂ）のための第２のカップリング溶媒のいずれかであり得る。
【００５７】
上述の方法に適した条件は、上述したステップｂ）のための条件である。
【実施例】
【００５８】
ＩＶ．実施例
以下の実施例は、さらなる説明のために提供され、本発明を限定するものではない。
【００５９】
実施例１：式ＩＶの化合物の調製
【００６０】
【化５５】
2020525489.tif 000056
【００６１】
ベンゾフランカルボン酸（ＩＩ）（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（０．０１  ｅｑ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ）を、窒素雰囲気下で二口丸底フラスコに加える。塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２０〜３０℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する。得られた溶液を２０〜３０℃で２時間を超えて攪拌した。ＴＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、式ＩＩの化合物の酸塩化物（式ＩＩｂ）を窒素下で保存した。
【００６２】
式ＩＩＩの化合物（１．６６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ）を、熱電対及び磁気撹拌機を備えた二口丸底フラスコに添加した。混合物にジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮＭＴ  ３０℃で添加した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の式ＩＩｂの化合物の溶液を、０〜１０℃の温度を保ちながらゆっくりと添加した。反応混合物を、２０〜３０℃に、反応が完了するまで徐々に温めた。ＴＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、反応混合物に、２−プロパノール（ＩＰＡ）（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０〜３０℃でＮＬＴ  ２時間攪拌した後、固体を濾過し、湿潤ケーキを１ＮのＨＣｌ／ＩＰＡ（１５ｍＬ、２／１、１５ｖｏｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを６０℃未満の真空及び窒素下で乾燥させて、式ＩＶの化合物（２．２ｇ、９１％）を得た。
【００６３】
実施例２：リフィテグラストの調製
【００６４】
【化５６】
2020525489.tif 000057
【００６５】
式ＩＶの化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（０．０１  ｅｑ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ、５ｖｏｌ）を、窒素雰囲気下で二口丸底フラスコに加える。塩化オキサリル（４５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２０〜３０℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する。得られた溶液を２０〜３０℃で２時間を超えて攪拌した。ＴＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、式ＩＶの化合物の酸塩化物（式ＩＶｂ）を窒素下で保存した。
【００６６】
式Ｖの化合物（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ、１３ｖｏｌ）を、磁気撹拌機及び温度計を備えた二口丸底フラスコに窒素下、ＮＭＴ  ３０℃で添加した。反応混合物に、ＮＭＴ  １０℃で温度を維持しながら、ＤＣＭ（１ｍＬ、１３ｖｏｌ）中の式ＩＶｂの化合物を含有する溶液をゆっくりと添加した。得られた溶液を２０〜３０℃に温め、２０〜３０℃で攪拌した。ＴＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、反応物に水（３．８ｍＬ、５０ｖｏｌ）を添加した。固体を濾過し、湿潤ケーキを水（１４０μＬ、２ｖｏｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを６０℃未満の真空及び窒素下で乾燥させて、リフィテグラスト（１００ｍｇ、６３％）を得た。
【００６７】
実施例３：式ＩＶの化合物の調製
【００６８】
【化５７】
2020525489.tif 000058
【００６９】
式ＩＩの化合物（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（９６７μＬ、５．５５ｍｍｏｌ、４．５当量）及びＴＨＦ（２ｍＬ、１０ｖｏｌ）を、窒素雰囲気下で二口丸底フラスコに加える。反応混合物を２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物にＩＩＩ’ａ（６０６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．４当量）を２０〜３０℃でゆっくりと添加した。ＨＰＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、溶媒を蒸発させ、混合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１０／９０で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、式ＩＶの化合物（４７１ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
【００７０】
実施例４：リフィテグラストの調製
【００７１】
【化５８】
2020525489.tif 000059
【００７２】
式ＩＶの化合物（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（４００μＬ、２．３０ｍｍｏｌ、４．５当量）及びＴＨＦ（２ｍＬ、１０ｖｏｌ）を、窒素雰囲気下で二口丸底フラスコに加える。反応混合物をＮＭＴ  ４０℃に２時間加熱した。得られた溶液反応物を２０〜３０℃に冷却した。反応混合物に、式Ｖの化合物（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．４当量）を２０〜３０℃でゆっくりと添加した。ＨＰＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、１ＮのＨＣｌの添加によって反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮して、油を得た。混合物を、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝３／９７を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、リフィテグラスト（２９３ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
【００７３】
実施例５：式ＩＶの化合物の調製
【００７４】
【化５９】
2020525489.tif 000060
【００７５】
ベンゾフランカルボン酸（ＩＩ）（６．８ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（０．０１  ｅｑ）及びトルエン（４０．８ｍＬ、６ｖｏｌ）を、窒素雰囲気下で二口丸底フラスコに加える。塩化チオニル（６．１ｍＬ、８３．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２０〜３０℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する．得られた溶液を５０℃に加熱し、５０℃で２時間を超えて攪拌した。ＨＰＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、式ＩＩの化合物の酸塩化物（式ＩＩｂ）を窒素下で保存した。
【００７６】
式ＩＩＩ’ａの化合物（１５．９１ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びトルエン（６８．０ｍＬ、１０ｖｏｌ）を、熱電対及び磁気撹拌機を備えた二口丸底フラスコに添加した。混合物に、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２２．０ｍＬ、１２５．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮＭＴ  ３０℃で添加した。反応混合物を５〜１５℃に冷却し、トルエン（６８．０ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の式ＩＩｂの化合物の溶液を、５〜１５℃の温度に保ちながらゆっくりと添加した。反応混合物を２０〜３０℃に反応が完了するまで徐々に温めた。ＨＰＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、反応混合物を濾過した。湿潤ケーキ及びＤＭＡｃ（６８．０ｍＬ、２０ｖｏｌ）を、熱電対及び磁気撹拌機を備えた二口丸底フラスコに加えた。得られた溶液を６０℃に加熱し、６０℃の温度を保ちながら、１ＮのＨＣｌ（１３６．０ｍＬ、１０ｖｏｌ）を、その後ＰＰＷ（部分精製水、２０４．０ｍＬ、３０ｖｏｌ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、ＮＬＴ  ２時間２０〜３０℃で攪拌した。固体を濾過し、湿潤ケーキをＰＰＷ（１０２．０ｍＬ、１５ｖｏｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを６０℃未満の真空及び窒素下で乾燥させて、式ＩＶの化合物（１４．５ｇ、８８％）を得た。
【００７７】
実施例６：リフィテグラストの調製
【００７８】
【化６０】
2020525489.tif 000061
【００７９】
式ＩＶの化合物（２．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．７７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣＩ（１．５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、窒素雰囲気下で二口丸底フラスコに加えた。得られた溶液を４０〜４５℃に加熱し、４０〜４５℃で２時間を超えて攪拌した。ＨＰＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、溶液を２０〜３０℃に冷却し、ＰＰＷ（５ｍＬ、５ｖｏｌ）を添加し、２０〜３０℃で３０分間攪拌した。固体を濾過し、湿潤ケーキをＴＨＦ／ＰＰＷ＝１／１（１２ｍＬ、６ｖｏｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを６０℃未満の真空及び窒素下で乾燥させて、式ＩＶｃの化合物（２．４ｇ、９１％）を得た。式Ｖの化合物（７１８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰＰＷ（７．５ｍＬ、７．５ｖｏｌ）、及びＡＣＮ（７．５ｍＬ、７．５ｖｏｌ）を、磁気撹拌機及び温度計を備えた二口丸底フラスコに窒素下、ＮＭＴ  ３０℃で添加した。得られた溶液を４０〜４５℃に加熱し、式ＩＶｃの化合物（１．０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を４０〜４５℃で加え、次いで４０〜４５℃で攪拌した。ＨＰＬＣ分析によって決定されるように反応が完了したら、反応物を２０〜３０℃に冷却した。ＡＣＮを減圧下で除去し、次いでＰＰＷ（１５ｍＬ、１５ｖｏｌ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ、７．５ｖｏｌ）を溶液に添加した。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、３ＮのＨＣｌでｐＨ  ５．０±０．１に調整し、次いで０〜５℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、湿潤ケーキを氷水（２．４ｍＬ、６ｖｏｌ）で洗浄した。得られた粗リフィテグラスト、ＰＰＷ（２２．５ｍＬ、２２．５ｖｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を二口丸底フラスコに入れ、その後ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ、７．５ｖｏｌ）を入れた。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、３ＮのＨＣｌでｐＨ  ５．０±０．１に調整し、次いで０〜５℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、湿潤ケーキを氷水（２．４ｍＬ、６ｖｏｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを６０℃未満の真空及び窒素下で乾燥させて、リフィテグラスト（１．１ｇ、８７％）を得た。
【国際調査報告】
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