(57)【要約】本発明は、ペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物を開示する。本発明は式Iで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグを提供する。当該化合物は、安定性がよく、且つ活性がよい。              XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P   （I）
2020525484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P   （I）
（式中、XX0は水素、
【化１】
2020525484.tif 000125
、R0-2又は
【化２】
2020525484.tif 000126
であり；
R0-1はCH3-であり、qは10~18であり；
PEGは
【化３】
2020525484.tif 000127
であり；
mは6~12であり；
nは0~2であり；
全てのAA0は独立して
【化４】
2020525484.tif 000128
、Ahx、Gly又はBeta-Alaであり；全てのkは独立して4~8であり、全てのrは独立して0又は1であり；
R0-2は無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニルであり；
R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキル、又は、無置換若しくはR0-3-2で置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa、及び
【化５】
2020525484.tif 000129
；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX3は
【化６】
2020525484.tif 000130
であり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキルであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり； 
XX4はAla又は
【化７】
2020525484.tif 000131
であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結され；n4は1~3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はフェニルであり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【化８】
2020525484.tif 000132
であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX8はD-Ala、D-NMeAla、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである）
で表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒
和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記qは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：10、11、12、13、14、15、16、17及び18；
及び／又は、前記mは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：6、7、8、9、10、11及び12；
及び／又は、前記nは0、1又は2であり；
及び／又は、前記kは独立して以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：4、5、6、7及び8；
及び／又は、前記R0-2-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-2が無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-3が無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-3-2の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-3-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」の個数は１個又は複数個であり、複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化９】
2020525484.tif 000133
は
【化１０】
2020525484.tif 000134
であり；
及び／又は、前記XX2は「アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記C1~C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化１１】
2020525484.tif 000135
は
【化１２】
2020525484.tif 000136
であり；
及び／又は、前記R3-1において、前記C4〜C5アルキルはn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチルであり；
及び／又は、前記R3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化１３】
2020525484.tif 000137
は
【化１４】
2020525484.tif 000138
であり；
及び／又は、前記n4は1、2又は3であり；
及び／又は、前記R4-1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-3において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-4において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化１５】
2020525484.tif 000139
は
【化１６】
2020525484.tif 000140
であり；
及び／又は、前記R7において、前記C1~C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R7において、前記C1~C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R7において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
前記qは10~14であり；
及び／又は、前記mは6~10であり；
及び／又は、前記nは2であり；
及び／又は、前記AA0において、前記
【化１７】
2020525484.tif 000141
はPEG8であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルであり、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化１８】
2020525484.tif 000142
はPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)であり；
及び／又は、前記XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、前記XX4において、前記-(CR4-1R4-2)n4-は-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-であり；
及び／又は、前記XX4において、前記S-(CR4-3R4-4)n4’-は-S-CH2-であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化１９】
2020525484.tif 000143
はPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)であり；
及び／又は、前記XX10は「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか」である場合、前記「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか」はNMe-Ser又はNMe-HoSerである、
ことを特徴とする請求項２に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項４】
前記mは8であり；
及び／又は、前記R0-2において、前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルであり；
及び／又は、前記R0-3において、前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記R0-3において、前記「R0-3-2で置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルであり；
及び／又は、前記XX1は「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」はD-NMeTyrであり；
及び／又は、前記XX2は「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」はNMePheであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化２０】
2020525484.tif 000144
はAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである、
ことを特徴とする請求項３に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
XX0は水素であり；
及び／又は、前記XX0が
【化２１】
2020525484.tif 000145
である場合、全てのAA0は独立してGly又はβAlaであり；
及び／又は、R0-2は無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルであり、全てのR0-2-1は独立してフェニルであり；
及び／又は、R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキル、又は、無置換若しくはR0-3-2で置換のフェニルであり；全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
及び／又は、XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)及びD-Tyr；
及び／又は、XX2はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(4-Cl)及びPhe(4-Me)；
及び／又は、XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、XX4は
【化２２】
2020525484.tif 000146
であり；
及び／又は、XX5はD-Ser、D-Thr又はD-HoSerであり；
及び／又は、XX6はGlnであり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal又は
【化２３】
2020525484.tif 000147
であり；
及び／又は、XX8はD-Alaであり；
及び／又は、XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicであり；
及び／又は、XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser及びHoSer；
及び／又は、Pはヒドロキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu又はNbu-Leuであり；
及び／又は、XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)又はPro(diF)であり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal又はPheであり；
及び／又は、XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c又はD-Oicである、
ことを特徴とする請求項５に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はBeta-Alaであり；
全てのR0-2-1は独立してフェニルであり； 
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)及びD-Tyr；
XX4は
【化２４】
2020525484.tif 000148
であり；
XX5はD-Ser、D-Thr、又はD-HoSerであり；
XX6はGlnであり；
XX7は1Nal、2Nal、又は
【化２５】
2020525484.tif 000149
であり；
XX8はD-Alaであり；
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c、又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである：Ser及びHoSer；
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
XX0は水素、
【化２６】
2020525484.tif 000150
、R0-2又は
【化２７】
2020525484.tif 000151
であり；
R0-1はCH3-であり、qは10~18であり；
PEGは
【化２８】
2020525484.tif 000152
であり、mは6~10であり；
nは0~2であり；
全てのAA0は独立して
【化２９】
2020525484.tif 000153
、Ahx、Gly又はβAlaであり；全てのkは独立して4~8であり、全てのrは独立して0又は1であり；
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又は、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa、及び
【化３０】
2020525484.tif 000154
；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX3は
【化３１】
2020525484.tif 000155
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキルであり；
XX4はAla又は
【化３２】
2020525484.tif 000156
であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結され；n4は1~3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はフェニルであり；
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【化３３】
2020525484.tif 000157
であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX8はD-Ala、D-NMeA、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１０】
前記qは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：10、11、12、13、14、15、16、17及び18；
及び／又は、前記mは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：6、7、8、9及び10；
及び／又は、前記nは0、1又は2であり；
及び／又は、前記kは独立して以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：4、5、6、7及び8；
及び／又は、前記R0-2-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-2におけるC1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-3におけるC1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-3-2の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり
及び／又は、前記R0-3-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-3-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」の個数は１個又は複数個であり、複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記C1~C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R2において、前記
【化３４】
2020525484.tif 000158
は
【化３５】
2020525484.tif 000159
であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化３６】
2020525484.tif 000160
は
【化３７】
2020525484.tif 000161
であり；
及び／又は、前記R3-1において、前記C4〜C5アルキルはn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチルであり；
及び／又は、前記R3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化３８】
2020525484.tif 000162
は
【化３９】
2020525484.tif 000163
であり；
及び／又は、前記n4は1、2又は3であり；
及び／又は、前記R4-1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-3において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-4において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R7において、前記C1~C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R7において、前記C1~C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R7において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化４０】
2020525484.tif 000164
は
【化４１】
2020525484.tif 000165
であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項９に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１１】
前記AA0において、前記
【化４２】
2020525484.tif 000166
はPEG8であり；
及び／又は、前記R0-2におけるC1〜C6アルキルがC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3におけるC1〜C8アルキルがC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記「置換されたアミノ酸」はD-NMeTyrであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化４３】
2020525484.tif 000167
はPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me) であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化４４】
2020525484.tif 000168
はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化４５】
2020525484.tif 000169
は
【化４６】
2020525484.tif 000170
であり、Yは-(CR4-1R4-2)-、-(CH2)2-又は-S-であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化４７】
2020525484.tif 000171
はPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)であり；
及び／又は、前記XX10において、前記「置換されたアミノ酸」はNMe-Ser又はNMe-HoSerである、
ことを特徴とする請求項１０に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１２】
前記AA0において、前記
【化４８】
2020525484.tif 000172
はPEG8であり；
及び／又は、前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルであり；
及び／又は、前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記「R0-3-2で置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記「置換されたアミノ酸」はNMe-Pheであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化４９】
2020525484.tif 000173
はAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである、
ことを特徴とする請求項１１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１３】
XX0は水素、
【化５０】
2020525484.tif 000174
であり；
及び／又は、R0-1はCH3-であり；
及び／又は、qは13~15であり；
及び／又は、mは6~10であり；
及び／又は、nは2であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はβAlaであり；
及び／又は、R0-3はフェニルで置換のC1〜C8アルキルであり；
及び／又は、XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換のD-Tyrであり；
及び／又は、XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換のPheであり：
及び／又は、XX3は
【化５１】
2020525484.tif 000175
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；R3-1はイソブチル、3-メチルブチル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C3アルキルであり；
及び／又は、XX4は
【化５２】
2020525484.tif 000176
であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；Yは-(CR4-1R4-2)-又は-S-であり；R4-1及びR4-2は独立して水素又はハロゲンであり；
及び／又は、XX5はD-Ser又はD-HoSerであり；
及び／又は、XX6はGlnであり；
及び／又は、XX7はPhe、1Nal又は2Nalであり；
及び／又は、XX8はD-Alaであり；
及び／又は、XX9はTic、D-Ti1c又はD-Oicであり；
及び／又は、XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser及びHoSerであり；
及び／又は、Pはヒドロキシ又はアミノである、
ことを特徴とする請求項１２に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１４】
XX0は水素、
【化５３】
2020525484.tif 000177
、R0-2又は
【化５４】
2020525484.tif 000178
であり；
及び／又は、R0-1はCH3-であり；
及び／又は、qは13~15であり；
及び／又は、mは6~10であり；
及び／又は、nは0~2であり；
及び／又は、全てのAA0は独立して
【化５５】
2020525484.tif 000179
、Ahx、Gly又はβAlaであり；全てのkは独立して4~8であり、全てのrは独立して0又は1であり；
及び／又は、R0-2はC1〜C6アルキルであり；
及び／又は、R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又は、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
及び／又は、全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
及び／又は、XX1はD-NMeTyr、D-Tyr、D-Phe又はD-NMePheであり；
及び／又は、XX3はNMe-Leu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、NMe-HoLeu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、XX4はThz、Pro、Pro(4Ph)、Pro(diF)、HoPro又はHypであり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Me)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)又はHoPheであり；
及び／又は、XX9はTic、D-Tic、DTi1c、D-Oic、TP5C又はTP6Cであり；
及び／又は、XX10はNMe-Ser、NHoSer、NMe-HoSer、D-HoSer、HoSer又はSerである、
ことを特徴とする請求項９に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１５】
XX0は水素、
【化５６】
2020525484.tif 000180
であり；
及び／又は、R0-1はCH3-であり；
及び／又は、qは13~15であり；
及び／又は、mは6~10であり；
及び／又は、nは0~2であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はβAlaであり；
及び／又は、R0-3はフェニルで置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又は、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
及び／又は、XX1はD-NMeTyr又はD-Tyrであり；
及び／又は、XX3はNMe-Leu、NEtLeu又はNMe-HoLeuであり；
及び／又は、XX4はThz、Pro又はPro(diF)であり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal又はPheであり；
及び／又は、XX9はTic、D-Tic又はDTi1cであり；
及び／又は、XX10はNMe-Ser、NHoSer又はSerである、
ことを特徴とする請求項９に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１６】
前記化合物Iは以下の化合物： 
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Phe)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-(NMe-Ser)
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2NaI-(D-Ala) -Tic-(NMe-Ser)
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-Ser
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1c)-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(HoSer)
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NHoSer)
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-HoSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer)  Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)  Palm-PEG8-βAla-βAla-( D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)  Tetradecanoyl-PEG8-βAla-βAla-( D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)  Dodecanoyl-PEG8-βAla-βAla-(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-Ser-NH2
DiMe-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
Hexanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(2-Cyclohexylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Hyp-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-1Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-2Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Bpa-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe(4-Me)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe(4-Cl)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Thr)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Me)-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Cl)-Ser
3-phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-TicSer
Palm-PEG-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer
(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１７】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における請求項１〜１６のいずれか一項に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用。
【請求項１８】
前記「ChemR23関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患である、ことを特徴とする請求項１７に記載の応用。
【請求項１９】
ChemR23アゴニストの製造における請求項１〜１６のいずれか一項に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグの応用。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
化合物IIは以下の化合物：
(D-Tyr)-Phe-Leu-(S-Pip)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Phe)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(5-phenyl)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-phenyl)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Aze-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ti1c-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1c)-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1c)-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP5C-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2
(D-Tyr)-Phe-Nva-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Nle-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
のいずれかであることを特徴とする式IIで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２２】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における請求項２１に記載のペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用。
【請求項２３】
前記「ChemR23関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患である、ことを特徴とする請求項２２に記載の応用。
【請求項２４】
ChemR23アゴニストの製造における請求項２１に記載のペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグの応用。
【請求項２５】
請求項２１に記載の化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
式III：
XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P   (III)
（式中、XX0はR0-2、
【化５７】
2020525484.tif 000181
であり；
R0-2は無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニルであり；
R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキル、又は、無置換若しくはR0-3-2で置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、ジフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
R0-4は無置換若しくはR0-4-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-4-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
R0-5は無置換若しくはR0-5-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-5-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、又は、C3〜C6シ
クロアルキルであり；
XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換されたD-Tyrであり；
XX2はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された
【化５８】
2020525484.tif 000182
であり；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX3は
【化５９】
2020525484.tif 000183
であり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2は水素又はC1〜C4アルキルであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり； 
XX4は
【化６０】
2020525484.tif 000184
であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結され；n4は1~3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はフェニルであり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX5はD-Serであり；
XX6はGlnであり；
XX7は
【化６１】
2020525484.tif 000185
であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX8はD-Alaであり；
XX9はTicであり；
XX10はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換されたSerであり；
Pはヒドロキシ又はアミノである）
で表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒
合物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２７】
前記R0-2-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-2が無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R0-3-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-3-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」の個数は１個又は複数個であり、複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-3が無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-4-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-4-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-4-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-4-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-4-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-4-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、当前記R0-4が無置換若しくはR0-4-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-5-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-5-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-5-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-5-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-5-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-5-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり
；
及び／又は、当前記R0-5が無置換若しくはR0-5-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化６２】
2020525484.tif 000186
は
【化６３】
2020525484.tif 000187
であり；
及び／又は、前記XX2は「アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記C1~C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化６４】
2020525484.tif 000188
は
【化６５】
2020525484.tif 000189
であり；
及び／又は、前記R3-1において、前記C4〜C5アルキルはn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチルであり；
及び／又は、前記R3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化６６】
2020525484.tif 000190
は
【化６７】
2020525484.tif 000191
であり；
及び／又は、前記n4は1、2又は3であり；
及び／又は、前記R4-1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-3において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-4において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化６８】
2020525484.tif 000192
は
【化６９】
2020525484.tif 000193
であり；
及び／又は、前記R7において、前記C1~C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R7において、前記C1~C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R7において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項２６に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２８】
前記R0-2がR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルである場合、前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルであり；
及び／又は、前記R0-3がR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル、ビフェニル-4-イルメチル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記R0-3がR0-3-2で置換のフェニルである場合、前記「R0-3-2で置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルであり；
及び／又は、前記R0-4がR0-4-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記「R0-4-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記R0-5がR0-5-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記「R0-5-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチルであり；
及び／又は、前記XX2はPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)であり；
及び／又は、前記XX3はLeu、NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、前記XX4において、前記-(CR4-1R4-2)n4-は-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-であり；
及び／又は、前記XX4において、前記-S-(CR4-3R4-4)n4’-は-S-CH2-であり；
及び／又は、前記XX7はPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチルである、
ことを特徴とする請求項２７に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２９】
前記XX4はAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである、ことを特徴とする請求項２８に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項３０】
前記化合物IIIは以下の化合物：
(3-Phenylpropanoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(Phenethylcarbamoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(Phenethylcarbamothioyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(4-Phenylbutanoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(5-Phenylpentanoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(4-Biphenylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(Diphenylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(3,5-Dihydroxybenzoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,6-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3,4-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
のいずれかであることを特徴とする請求項２６に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項３１】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における請求項２６〜３０のいずれか１項に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性
体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用。
【請求項３２】
前記「ChemR23関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患であることを特徴とする請求項３１に記載の応用。
【請求項３３】
ChemR23アゴニストの製造における請求項２６〜３０のいずれか１項に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグの応用。
【請求項３４】
請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、出願日が２０１７年６月２７日である中国特許出願ＣＮ２０１７１０５０２６６８．Ｘの優先権を主張し、且つ出願日が２０１８年６月２５日である中国特許出願ＣＮ２０１８１０６６２５３９．１の優先権を主張する。本願は、上記中国特許出願の全内容をリファレンスとして引用する。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、ペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物に関する。
［背景技術］
ChemR23はケメリンの主要な受容体である。1996年、OwmanらはBリンパ芽球cDNAライブラリーから新しいcDNAの配列を同定し、そのエンコードされたタンパク質がGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーと高度に相同で、ChemR23（CMKLR1 chemokine-like receptor 1）と命名された。ChemR23は、主に白血球、脂肪細胞、内皮細胞、上皮細胞、破骨細胞及び血管平滑筋細胞で発現している。ChemR23は、そのリガンドが見つからなかったため、長い間オーファン受容体と考えられてきた。2003年、WittamerらがGタンパク質共役受容体chemR23（CMKLR1）のリガンドを探したとき、炎症体液中のTIGZによってコードされるタンパク質がそのリガンドであることがわかり、chemR23との対応を容易にするためにケメリンと命名された。ケメリンは、人体のさまざまな組織で広く発現し、脂肪組織、副腎、肝臓、肺、膵臓、胎盤、卵巣、皮膚などで発現し、主に白色脂肪組織、肝臓及び肺で発現する。アディポサイトカインのケメリンは、脂肪細胞から分泌された走化性効果のある膜結合タンパク質である。
【０００３】
ケメリン遺伝子は、タザロテン誘発遺伝子2(tazarotene-induced gene2，TIG2)又はレチノイン酸受容体レスポンダー2(retinoicacid receptor responder 2，RARRES2)としても知られており、Nag-palらにより1997年に乾癬患者の皮膚細胞を培養した際に発見された。
【０００４】
ヒトケメリン遺伝子は、E2DL3遺伝子に局在している。ケメリン遺伝子は、163個のアミノ酸残基を含むタンパク質をエンコードし、18 kDaの相対分子量を持つ不活性な前駆体分泌タンパク質であるプロケメリン（prochemerin）に属す。この前駆体タンパク質は生物学的活性が低く、活性タンパク質になるためには、凝血、線溶及び炎症カスケード反応の過程において、C末端をプラスミン、カルボキシペプチダーゼ又はセリンプロテアーゼによって細胞外でさらに切断する必要がある。プロケメリンは、細胞外プロテアーゼによるカルボキシ末端配列の加水分解後に血清、血漿、体液に存在する相対分子量が16 kDaである活性ケメリンに変換される。現在、内因的に活性化されたケメリンが多種多様な生理学的効果を有する理由は、その細胞外で複数のプロテアーゼによるプロケメリンの異なる酵素加水分解方式が存在することに関係していると考えられている。ケメリンには、カルボキシ末端に複数のプロテアーゼ切断部位があり、研究者は、複数の酵素がケメリンを切断して活性タンパク質にすることができることを観察した。場合によっては、ケメリンを活性化するために複数回の切断が必要である。
【０００５】
ケメリン配列のカルボキシ末端は、その生物活性の維持にとって重要である。ケメリンの活性ペプチドを研究するために、近年、多くのprochemerinのインデントエンド由来のペプチドを人工合成してChemR23に対するその効果を観察したところ、最も短いケメリン生物活性ペプチドはchemerin-9であることが分かった。ヒト由来のchemerin-9の配列はchemerin149-157、YFPGQFAFSであり、マウス由来のchemerin-9の配列はchemerin148-156、FLPGQFAFSである。ヒト由来のchemerin-9とマウス由来のchemerin-9とは、類似した生物活
性を持っている。
【０００６】
ケメリンは最初に炎症性因子として発見され、研究によれば、ケメリンは、その受容体CMKLR1を介して未成熟樹状細胞及びマクロファージの走化性を促進することがわかった。現在、CMKLR1が多くの免疫細胞で発現され、免疫細胞としては、炎症性メディエーター（単核細胞、マクロファージ、形質細胞発現/骨髄系樹状細胞及びナチュラルキラー細胞）、血管内皮細胞、及びニューロン、神経膠細胞、脊髄及び網膜、未成熟樹状細胞、骨髄系樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞などが含まれる。ケメリンは、先天性免疫、後天性免疫、炎症反応、脂質生成と脂質代謝、及び細胞増殖などにおいて重要な役割を果たす。
【０００７】
ケメリンとその受容体システムは、ウイルス性肺炎の病理において重要な役割を果たしており、従って、抗ウイルス及び抗炎症の治療法になる可能性が高い。
ケメリンには、幅広い機能があり、例えば、樹状細胞、マクロファージ、NK細胞の炎症部位への走化性の促進効果、炎症誘発性メディエーターTNFα及びIL-6の合成の阻害、アディポネクチンの産生の増加、脂肪細胞の分化と成熟の促進、脂肪細胞によるインスリン感受性とグルコース取り込みの向上、脂肪分解の調節、TNF-β合成の増加、NF-κβ活性の向上、VEGF及びMMP合成の増加、血管新生及び血管再生の調節などの機能がある。従って、ケメリンは、免疫反応、炎症反応、脂質生成、及び脂質代謝（肥満、脂肪肝、糖尿病及びメタボリックシンドロームに係わる）などで重要な役割を果たしており、優れた応用の可能性がある。
【０００８】
ケメリンは、気道の慢性炎症性疾患である喘息にも使用される。何らかの抗炎症対策を講じないと、気管支の閉塞や拘縮を引き起こす可能性があり、呼吸困難により生命を脅かすことさえある。喘息は、世界保健機関により、疾患における４つの主要な難病の１つとしてリストされており、癌に次いで世界で2番目に多く死亡し、障害を招く疾患でもある。西側の一部の先進国では、喘息の発生率は20％と高く、40％もある。中国での喘息の有病率は非常に急速に高まっている。
【０００９】
体内で発現されたさまざまな天然ケモカインとその酵素的切断産物は、すべてタンパク質であり、分子量が比較的に大きく、調製が難しく、抗原性、安定性が悪いなどの欠点があり、大型動物やヒトを対象にした実験研究や医薬品開発を実施し、大量生産することは困難である。従って、新規なポリペプチドケモカイン因子受容体1アゴニストの開発は、さまざまな炎症及び癌（腫瘍免疫）の治療のための新しい方法の展開を予示している。
【００１０】
ペプチド系薬物は、多くの有機小分子薬物と比較して、生物活性が高く、用量が少なく、有毒な副作用が低く、代謝最終産物がアミノ酸であることなどの突出した特性を持っている。高分子のタンパク質又は抗体薬と比較して、分子量が小さく、タンパク質活性が類似しており、機能がより著しく、化学合成可能で、製品の純度が高く、品質が制御可能であり、小さなペプチドに免疫原性がほとんどないので、医薬として開発の見通しは非常に良好である。ペプチド薬物の研究開発は、国際的に新興のバイオテクノロジーのハイテク分野になり、大きな市場潜在力を持っている。
【００１１】
万有製薬株式会社は、そのJP2010-229093Aに以下のポリペプチド配列である(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを公開した。
【００１２】
【化１】
2020525484.tif 000003
【００１３】
［発明の概要］
解決しようとする課題は、既存のケメリンに活性が低く、安定性が悪いという欠陥があり、従って、本発明は、安定性がよく、且つ活性がよいペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、式Ｉで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグを提供する。            XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P   (I)
式中、XX0は水素、
【００１５】
【化２】
2020525484.tif 000004
、R0-2又は
【００１６】
【化３】
2020525484.tif 000005
であり；
【００１７】
R0-1はCH3-、qは10~18（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：10、11、12、13、14、15、16、17及び18）であり；
PEGは
【００１８】
【化４】
2020525484.tif 000006
であり；
【００１９】
ｍは6~12（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9、10、11及び12）であり；
ｎは0~2（例えば0、1又は2）であり；
全てのAA0は独立して
【００２０】
【化５】
2020525484.tif 000007
（例えばPEG8）、Ahx、Gly又はBeta-Alaであり；全てのkは独立して4~8（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：4、5、6、7及び8）、全てのrは独立して0又は1であり；
【００２１】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル（前記R0-2-1の数は、１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は、独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は例えば3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルである）であり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり； 
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は、例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は、例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり、或いは、C3〜C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシであり、或いは、ハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NM
eTyrである）であり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）であり：1Nal、2Nal、Bpa及び
【００２２】
【化６】
2020525484.tif 000008
{例えばPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)}；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置（R2はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば、n2が1である場合、R2はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【００２３】
【化７】
2020525484.tif 000009
である）であり；
【００２４】
XX3は
【００２５】
【化８】
2020525484.tif 000010
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置（例えば
【００２６】
【化９】
2020525484.tif 000011
）であり；R3-1はC4〜C5アルキル（例えばn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチル）又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）であり；（前記
【００２７】
【化１０】
2020525484.tif 000012
は例えばNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileである）；
【００２８】
XX4はAla又は
【００２９】
【化１１】
2020525484.tif 000013
（例えば
【００３０】
【化１２】
2020525484.tif 000014
、Yは-(CR4-1R4-2)-{例えば-CH2-、-CH(OH)-又は-CF2}、-(CH2)2-又は-S-であり；また例えばAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである）であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置（例えば
【００３１】
【化１３】
2020525484.tif 000015
）であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-{例えば-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-}又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-{例えば-S-CH2-}であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結されており；n4は1~3（例えば1、2又は3）であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）又はフェニルであり；
【００３２】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【００３３】
【化１４】
2020525484.tif 000016
{例えばPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)}であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）、C1~C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置（R7はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば、n7が1である場合、R7はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【００３４】
【化１５】
2020525484.tif 000017
である）であり；
【００３５】
XX8はD-Ala、D-NMeAla、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが１つのC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSer）であり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【００３６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
【００３７】
【化１６】
2020525484.tif 000018
、R0-2又は
【００３８】
【化１７】
2020525484.tif 000019
であり；
【００３９】
R0-1はCH3-であり、qは10~18であり；
PEGは
【００４０】
【化１８】
2020525484.tif 000020
であり、mは6~12であり；
【００４１】
nは0~2であり；
全てのAA0は独立して
【００４２】
【化１９】
2020525484.tif 000021
、Ahx、Gly又はβAlaであり；全てのkは独立して4~8であり、全てのrは独立して0又は1であり；
【００４３】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又はR0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又はC3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又はハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa及び
【００４４】
【化２０】
2020525484.tif 000022
；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
【００４５】
XX3は
【００４６】
【化２１】
2020525484.tif 000023
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキルであり；
【００４７】
XX4はAla又は
【００４８】
【化２２】
2020525484.tif 000024
であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結されており；n4は1~3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はフェニルであり；
【００４９】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【００５０】
【化２３】
2020525484.tif 000025
であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
【００５１】
XX8はD-Ala、D-NMeA、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNHoSer、又はアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【００５２】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
【００５３】
【化２４】
2020525484.tif 000026
、R0-2又は
【００５４】
【化２５】
2020525484.tif 000027
であり；
【００５５】
R0-1はCH3-であり、qは10~18であり；
PEGは
【００５６】
【化２６】
2020525484.tif 000028
であり、mは6~12であり；
【００５７】
nは0~2であり；
全てのAA0は独立して
【００５８】
【化２７】
2020525484.tif 000029
、Ahx、Gly又はβAlaであり；全てのkは独立して4~8であり、全てのrは独立して0又は1であり；
【００５９】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又はR0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又はC3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又はハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa及び
【００６０】
【化２８】
2020525484.tif 000030
；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
【００６１】
XX3は
【００６２】
【化２９】
2020525484.tif 000031
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキルであり；
【００６３】
XX4はAla又は
【００６４】
【化３０】
2020525484.tif 000032
であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結されており；n4は1~3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はフェニルであり；
【００６５】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【００６６】
【化３１】
2020525484.tif 000033
であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
【００６７】
XX8はD-Ala、D-NMeA、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic
、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNHoSer、又はアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
ｐはヒドロキシ又はアミノである。
【００６８】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
【００６９】
【化３２】
2020525484.tif 000034
、R0-2又は
【００７０】
【化３３】
2020525484.tif 000035
であり；
【００７１】
R0-1はCH3-であり、qは10~18（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：10、11、12、13、14、15、16、17及び18）であり；
PEGは
【００７２】
【化３４】
2020525484.tif 000036
であり；
【００７３】
mは6~12（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9、10、11及び12）であり；
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はBeta-Alaであり；
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル（前記R0-2-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は例えば3-フェニルプロピルである）であり；
全てのR0-2-1は独立してフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合
、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）：D-Tyr(3F)及びD-Tyr；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：1Nal、2Nal、Bpa及び
【００７４】
【化３５】
2020525484.tif 000037
{例えばPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)}；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（R2はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば、n2が1である場合、R2はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【００７５】
【化３６】
2020525484.tif 000038
である）；
【００７６】
XX3は
【００７７】
【化３７】
2020525484.tif 000039
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（例えば
【００７８】
【化３８】
2020525484.tif 000040
）；R3-1はC4〜C5アルキル（例えばn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチル）又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）であり；（前記
【００７９】
【化３９】
2020525484.tif 000041
は例えばNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileである）；
【００８０】
XX4は
【００８１】
【化４０】
2020525484.tif 000042
（例えば
【００８２】
【化４１】
2020525484.tif 000043
，Yは-(CR4-1R4-2)-{例えば-CH2-、-CH(OH)-又は-CF2}、-(CH2)2-又は-S-であり；また例えばAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである）であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（例えば
【００８３】
【化４２】
2020525484.tif 000044
）；Zは-(CR4-1R4-2)n4-{例えば-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-}又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-{例えば-S-CH2-}であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結されており；n4は1~3（例えば1、2又は3）であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して前記水素、ヒドロキシ、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）又はフェニルであり；
【００８４】
XX5はD-Ser、D-Thr、又はD-HoSerであり；
XX6はGlnであり；
XX7は1Nal、2Nal、又は
【００８５】
【化４３】
2020525484.tif 000045
{例えばPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)}であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）、C1~C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（R7はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば、n7が1である場合、R7はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【００８６】
【化４４】
2020525484.tif 000046
である）；
【００８７】
XX8はD-Alaであり；
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c、又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【００８８】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX0は水素である。
【００８９】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-1はCH3-であり、qは10~16であり；
PEGは
【００９０】
【化４５】
2020525484.tif 000047
であり、mは6~10であり；
【００９１】
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はβAlaである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
【００９２】
R0-1はCH3-であり、qは10~16であり；
PEGは
【００９３】
【化４６】
2020525484.tif 000048
であり、mは8であり；
【００９４】
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はβAlaである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
【００９５】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してフェニルである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
【００９６】
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又は、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1〜C4アルキルである。
【００９７】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：D-Tyr(3F)及びD-Tyr。
【００９８】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(4-Cl)及びPhe(4-Me)。
【００９９】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileである。
【０１００】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu又はNbu-Leuである。
【０１０１】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4は
【０１０２】
【化４７】
2020525484.tif 000049
であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結されており；n4は1~3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はフェニルである。
【０１０３】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)又はPro(diF)である。
【０１０４】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(4Ph)又はPro(diF)である。
【０１０５】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX5はD-Ser、D-Thr又はD-HoSerである。
【０１０６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX6はGlnである。
【０１０７】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal又は
【０１０８】
【化４８】
2020525484.tif 000050
であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置である。
【０１０９】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal又はPheである。
【０１１０】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX8はD-Alaである。
【０１１１】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである。
【０１１２】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである。
【０１１３】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c又はD-Oicである。
【０１１４】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：Ser及びHoSer。
【０１１５】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
Pはヒドロキシである。
【０１１６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
【０１１７】
【化４９】
2020525484.tif 000051
、R0-2又は
【０１１８】
【化５０】
2020525484.tif 000052
であり；
【０１１９】
R0-1はCH3-であり、qは10~18（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：10、11、12、13、14、15、16、17及び18）であり；
PEGは
【０１２０】
【化５１】
2020525484.tif 000053
であり；
【０１２１】
mは6~10（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9及び10）であり；
nは0~2（例えば0、1又は2）であり；
全てのAA0は独立して
【０１２２】
【化５２】
2020525484.tif 000054
（例えばPEG8）、Ahx、Gly又はBeta-Alaであり；全てのkは独立して4~8（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：4、5、6、7及び8）であり、全てのrは独立して0又は1であり；
【０１２３】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル（前記R0-2-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は例えば3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルである）であり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり； 
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3〜C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、或いは、ハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）：D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：1Nal、2Nal、Bpa及び
【０１２４】
【化５３】
2020525484.tif 000055
{例えばPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)}；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（R2はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば
、n2が1である場合、R2はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【０１２５】
【化５４】
2020525484.tif 000056
である）；
【０１２６】
XX3は
【０１２７】
【化５５】
2020525484.tif 000057
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（例えば
【０１２８】
【化５６】
2020525484.tif 000058
）；R3-1はC4〜C5アルキル（例えばn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチル）又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）であり；（前記
【０１２９】
【化５７】
2020525484.tif 000059
は例えばNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileである）；
【０１３０】
XX4はAla又は
【０１３１】
【化５８】
2020525484.tif 000060
（例えば
【０１３２】
【化５９】
2020525484.tif 000061
、Yは-(CR4-1R4-2)-{例えば-CH2-、-CH(OH)-又は-CF2}、-(CH2)2-又は-S-であり；また例えばAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである）であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（例えば
【０１３３】
【化６０】
2020525484.tif 000062
）；Zは-(CR4-1R4-2)n4-{例えば-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-}又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-{例えば-S-CH2-}であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結されており；n4は1~3（例えば1、2又は3）であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）又はフェニルであり；
【０１３４】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【０１３５】
【化６１】
2020525484.tif 000063
{例えばPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)}であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）、C1~C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（R7はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば、n7が1である場合、R7はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【０１３６】
【化６２】
2020525484.tif 000064
である）；
【０１３７】
XX8はD-Ala、D-NMeAla、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【０１３８】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX0は水素、
【０１３９】
【化６３】
2020525484.tif 000065
又は
【０１４０】
【化６４】
2020525484.tif 000066
である。
【０１４１】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-1はCH3-である。
【０１４２】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
qは13~15（例えば13、14又は15）である。
【０１４３】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
mは6~10（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9及び10）である。
【０１４４】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
nは2である。
【０１４５】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのAA0は独立してGly又はβ-Alaである。
【０１４６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はフェニルで置換のC1〜C8アルキル（前記R0-3-1の数は1個又は2個であってもよく；全てのフェニルは独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「フェニルで置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル又は4-フェニルブチルである）である。
【０１４７】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のD-Tyrである（前記「置換されたD-Tyr」は例えばD-NMeTyrである）。
【０１４８】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のPheである（前記「置換されたPhe」は例えばNMe-Pheである）。
【０１４９】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3は
【０１５０】
【化６５】
2020525484.tif 000067
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（例えば
【０１５１】
【化６６】
2020525484.tif 000068
）；R3-1はイソブチル、3-メチルブチル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C3アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル）であり；（前記
【０１５２】
【化６７】
2020525484.tif 000069
は例えばNMe-Leu、NMe-HoLeu又はNMe-Pheである）。
【０１５３】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4は
【０１５４】
【化６８】
2020525484.tif 000070
（例えばThz、Pro又はPro(diF)）であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（例えば
【０１５５】
【化６９】
2020525484.tif 000071
）；Yは-(CR4-1R4-2)-（例えば-CH2-又は-CF2）又は-S-であり；R4-1及びR4-2は独立して水素又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）である。
【０１５６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX5はD-Ser又はD-HoSerである。
【０１５７】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX6はGlnである。
【０１５８】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7はPhe、1Nal又は2Nalである。
【０１５９】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX8はD-Alaである。
【０１６０】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、D-Ti1c又はD-Oicである。
【０１６１】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser及びHoSer。
【０１６２】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【０１６３】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
【０１６４】
【化７０】
2020525484.tif 000072
、R0-2又は
【０１６５】
【化７１】
2020525484.tif 000073
である。
【０１６６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
nは0~2（例えば0、1又は2）である。
【０１６７】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのAA0は独立して
【０１６８】
【化７２】
2020525484.tif 000074
（例えばPEG8）、Ahx、Gly又はβAlaであり；全てのkは独立して4~8（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：4、5、6、7及び8）であり、全てのrは独立して0又は1である。
【０１６９】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-2はC1〜C6アルキルである（前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよい）。
【０１７０】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよ
い（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）である。
【０１７１】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
【０１７２】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はD-NMeTyr、D-Tyr、D-Phe又はD-NMePheである。
【０１７３】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、NMe-HoLeu、NMe-Nle又はNMe-Ileである。
【０１７４】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Pro、Pro(4Ph)、Pro(diF)、HoPro又はHypである。
【０１７５】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Me)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)又はHoPheである。
【０１７６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、D-Tic、DTi1c、D-Oic、TP5C又はTP6Cである。
【０１７７】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNMe-Ser、NHoSer、NMe-HoSer、D-HoSer、HoSer又はSerである。
【０１７８】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はフェニルで置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記フェニルの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのフェニルは独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「フェニルで置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチルである）、或いは、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）である。
【０１７９】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はD-NMeTyr又はD-Tyrである。
【０１８０】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NEt-Leu又はNMe-HoLeuである。
【０１８１】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Pro又はPro(diF)である。
【０１８２】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal又はPheである。
【０１８３】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、D-Tic又はDTi1cである。
【０１８４】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNMe-Ser、NHoSer又はSerである。
【０１８５】
ある実施形態において、前記化合物Ｉは、以下の化合物のいずれかであってもよい。
【０１８６】
【表１】
2020525484.tif 000075
2020525484.tif 000076
2020525484.tif 000077
2020525484.tif 000078
【０１８７】
本発明は、ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における前記化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【０１８８】
「ChemR23関連疾患」は、例えば免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患（例えば肥満又は糖尿病）、心血管疾患、骨疾患、腫瘍（例えば癌）、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
本発明は、ChemR23アゴニストの製造における前記化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【０１９０】
本発明は、前記化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１９１】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用される賦形剤であってもよい。賦形剤は、主に安全で安定した機能的な医薬組成物の提供に使用され、さらに、対象に投与後に活性成分が所望の速度で溶解すること、或いは対象に組成物を投与した後に活性成分の効果的な吸収を促進することを可能にする方法を提供する。前記賦形剤は、不活性充填剤であるか、前記組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の有効成分の分解防止のような特定の機能を提供する。前記賦形剤は、バインダー、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、 溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び甘味剤から選択される少なくとも１種を含むことができる。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、本開示に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して調製することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、包埋、又は凍結乾燥プロセスが挙げられる。
【０１９３】
本発明の前記医薬組成物は、任意の形態での投与用に製剤化することができ、投与形態として、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、埋め込み、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及びタブレットが含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所用の製剤の実例には、エマルジョン、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科製剤；エアロゾル：例えば鼻スプレー又は吸入剤；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明は、さらに式IIで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグを提供し、前記化合物IIは以下の化合物のいずれかである。
【０１９５】
【表２】
2020525484.tif 000079
2020525484.tif 000080
【０１９６】
本発明は、ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における前記化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【０１９７】
「ChemR23関連疾患」は、例えば免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患（例えば肥満又は糖尿病）、心血管疾患、骨疾患、腫瘍（例えば癌）、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１９８】
本発明は、ChemR23アゴニストの製造における前記化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【０１９９】
本発明は、前記化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０２００】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されるものであってもよい。賦形剤は、主に安全で安定した機能的な医薬組成物の提供に使用され、さらに、対象に投与後に活性成分が所望の速度で溶解すること、或いは対象に組成物を投与した後に活性成分の効果的な吸収を促進することを可能にする方法を提供する。前記賦形剤は、不活性充填剤であるか、前記組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の有効成分の分解防止のような特定の機能を提供する。前記薬物用賦形剤は、バインダー、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、 溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び甘味剤から選択される少なくとも１種を含むことができる。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、本開示に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して調製することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、包埋、又は凍結乾燥プロセスが挙げられる。
【０２０２】
本発明の前記医薬組成物は、任意の形態での投与用に製剤化することができ、投与形態として、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、埋め込み、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及びタブレットが含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及び溶液が含まれるが、これらに限
定されない。局所用の製剤の実例には、エマルジョン、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科製剤；エアロゾル：例えば鼻スプレー又は吸入剤；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】
本発明は、さらに式IIIで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグを提供し、
XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P   (III)
式中、XX0はR0-2、
【０２０４】
【化７３】
2020525484.tif 000081
であり；
【０２０５】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル（前記R0-2-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は例えば3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピル）であり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり； 
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル、ビフェニル-4-イルメチル又はシクロヘキシルメチルである）であり、又は、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒド
ロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、ビフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
R0-4はR0-4-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記R0-4-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-4-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-4-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-4-1で置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）であり；
全てのR0-4-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3〜C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
R0-5はR0-5-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル（前記R0-5-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-5-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-5-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-5-1で置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）であり；
全てのR0-5-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3〜C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換された若しくは無置換のD-Tyr（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）であり；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：
【０２０６】
【化７４】
2020525484.tif 000082
{例えばPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)}；n2は0又は1であり、R2はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（R2はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば、n2が1である場合、R2はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【０２０７】
【化７５】
2020525484.tif 000083
である）；
【０２０８】
XX3は
【０２０９】
【化７６】
2020525484.tif 000084
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（例えば
【０２１０】
【化７７】
2020525484.tif 000085
）；R3-1はC4〜C5アルキル（例えばn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチル）又はベンジルであり；R3-2は水素又はC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）であり；（前記
【０２１１】
【化７８】
2020525484.tif 000086
は例えばLeu、NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileである）；
【０２１２】
XX4は
【０２１３】
【化７９】
2020525484.tif 000087
（例えば
【０２１４】
【化８０】
2020525484.tif 000088
，Yは-(CR4-1R4-2)-{例えば-CH2-、-CH(OH)-又は-CF2}、-(CH2)2-又は-S-であり；また例えばAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである）であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置（例えば
【０２１５】
【化８１】
2020525484.tif 000089
）であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-{例えば-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-}又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-{例えば-S-CH2-}であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結されており；n4は1~3（例えば1、2又は3）であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）又はフェニルであり；
【０２１６】
XX5はD-Serであり；
XX6はGlnであり；
XX7は
【０２１７】
【化８２】
2020525484.tif 000090
{例えばPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)}であり；n7は0又は1であり、R7はC1~C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチル）、C1~C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり（R7はフェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく、例えば、n7
が1である場合、R7はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【０２１８】
【化８３】
2020525484.tif 000091
である）；
【０２１９】
XX8はD-Alaであり；
XX9はTicであり；
XX10はアミノが１個のC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のSer（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Serである）であり；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【０２２０】
ある実施形態において、前記化合物IIIは以下の化合物のいずれかであってもよい。
【０２２１】
【表３】
2020525484.tif 000092
【０２２２】
本発明は、ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における前記化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【０２２３】
「ChemR23関連疾患」は、例えば免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患（例えば肥満又は糖尿病）、心血管疾患、骨疾患、腫瘍（例えば癌）、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２２４】
本発明は、ChemR23アゴニストの製造における前記化合物III、その薬学的に許容される
塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【０２２５】
本発明は、前記化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０２２６】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されるものであってもよい。賦形剤は、主に安全で安定した機能的な医薬組成物の提供に使用され、さらに、対象に投与後に活性成分が所望の速度で溶解すること、或いは対象に組成物を投与した後に活性成分の効果的な吸収を促進することを可能にする方法を提供する。前記賦形剤は、不活性充填剤であるか、前記組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の有効成分の分解防止のような特定の機能を提供する。前記賦形剤は、バインダー、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、 溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び甘味剤から選択される少なくとも１種を含むことができる。
【０２２７】
本発明の医薬組成物は、本開示に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して調製することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、包埋、又は凍結乾燥プロセスが挙げられる。
【０２２８】
本発明の前記医薬組成物は、任意の形態での投与用に製剤化することができ、投与形態として、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、埋め込み、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及びタブレットが含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所用の製剤の実例には、エマルジョン、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科製剤；エアロゾル：例えば鼻スプレー又は吸入剤；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２９】
当分野の通常の常識に違反しない基に、上記の好ましい条件は任意に組み合わせることができ、即ち、本発明の好ましい各実施例が得られる。
本発明で使用される試薬及び原料はすべてが市販品として入手できる。
【０２３０】
特に説明しない限り、本発明で使用される用語は以下の意味を有する。
構造式において、XX0が水素、R0-2又は
【０２３１】
【化８４】
2020525484.tif 000093
である場合、「XX0-XX1」とはXX0がXX1におけるアミノ（アミノ酸に複数個のアミノが存在する場合、キラル炭素原子上のアミノであってもよく、１級アミノであってもよい）と
連結して形成された基を指し、即ち、XX0がXX1におけるアミノ上の水素の１つを置換した。「XX0において、
【０２３２】
【化８５】
2020525484.tif 000094
とPEGとの連結」はこれと同様である。例えば、XX0がメチル、XX1がPheである場合、「XX0-XX1」とは
【０２３３】
【化８６】
2020525484.tif 000095
を指す。
【０２３４】
構造式において、「XX1-XX2」とはXX1におけるカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子上のカルボキシルであってもよい）が、XX2におけるアミノ（アミノ酸に複数個のアミノが存在する場合、キラル炭素原子上のアミノであってもよく、１級アミノであってもよい）と連結して形成された
【０２３５】
【化８７】
2020525484.tif 000096
含有基を指す。「AA0-AA0」、「AA0-XX1」、「XX2-XX3」、「XX3-XX4」、「XX4-XX5」、「XX5-XX6」、「XX6-XX7」、「XX7-XX8」、「XX8-XX9」、「XX9-XX10」、「PEG-AA0」はこれと同様である。例えば、XX6がPhe、XX7がGlyである場合、「XX6-XX7」とは
【０２３６】
【化８８】
2020525484.tif 000097
を指す。
【０２３７】
構造式において、「XX10-P」とは、XX10のカルボキシル(-COOH)における-OHがPに置換されて形成された基を指し、例えば、XX10がPhe、Pが-NH2である場合、「XX10-P」とは
【０２３８】
【化８９】
2020525484.tif 000098
を指し；XX10がPhe、Pが-OHである場合、「XX10-P」とは、Pheそのもの、
【０２３９】
【化９０】
2020525484.tif 000099
である。具体的な配列の右端がアミノ酸（XX10）で終わり、-Pがどのグループであるかが明確されない場合、Ｐが-OHであることを黙認する。
【０２４０】
本開示において、本発明に記載のペプチド分子は、アミノ酸を表すための通常の１文字又は３文字のコードを使用して定義されている。用語「アミノ酸」には、α-炭素原子に結合したカルボキシル（-COOH）及びアミノ（-NH2）基を有する水溶性有機化合物が含まれる。アミノ酸は、一般式R-CH（NH2）COOHで表すことができ；R基は水素又は有機基であり、且つ任意の特定のアミノ酸の性質を決定する。Rが水素ではない場合、α-炭素原子の周りの4つの異なる基の四面体配列により、アミノ酸に光学活性を持たせる。2つの鏡像形態は、L異性体及びD異性体と呼ばれる。通常、L-アミノ酸のみがタンパク質（例えば、真核生物タンパク質）の組成成分である。
【０２４１】
別途に説明がない限り、本発明のペプチド分子は、L-アミノ酸を含む。D-アミノ酸が本発明のペプチド分子中に存在する場合、接頭辞「（D）」を有する通常の１文字アミノ酸コードによって表される。
【０２４２】
前述したように、本発明の分子は、特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列を含むか、特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列からなることができる。前記「任意のD-アミノ酸」は、配列において特定の位置にある任意の天然又は非天然（例えば、化学修飾の）D-アミノ酸を含む。天然D-アミノ酸の実例は、D-アラニン、D-アスパラギン酸、D-システイン、D-グルタミン酸、D-フェニルアラニン、D-グリシン、D-ヒスチジン、D-イソロイシン、D-リジン、D-ロイシン、D-メチオニン、D-アスパラギン、D-プロリン、D-グルタミン、D-アルギニン、D-セリン、D-スレオニン、D-バリン、D-トリプトファン、D-チロシンがある。非天然D-アミノ酸の実例は、ナフチルアラニン、D-ピリジルアラニン、D-tert-ブチルセリン、D-オルニチン、D-ε-アミノリジン、D-ホモアルギニン、D-α-メチルロイシン、これらの非天然D-アミノ酸及び他の非天然D-アミノ酸におけるプロトンがハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されたものがある。
【０２４３】
ペプチド結合を形成することにより、アミノ酸は結合して短鎖（ペプチド）又は長鎖(ポリペプチド)を形成する。タンパク質及び/又はペプチドは、移動相比率が異なる約20種類の一般的なアミノ酸で構成され、その配列によってタンパク質及び/又はペプチドの形状、特性及び生物学的効果が決まることが知られている。そのようなペプチド又はポリペプチド鎖のアミノ酸残基は通常、鎖上のそれらの配置位置によって表され、最初の位置（すなわち、部位1）は鎖のN-末端のアミノ酸として指定される。
【０２４４】
【表４】
2020525484.tif 000100
2020525484.tif 000101
2020525484.tif 000102
2020525484.tif 000103
2020525484.tif 000104
2020525484.tif 000105
2020525484.tif 000106
【０２４５】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な酸塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩 、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、1-1-メチレン-ビス（2-ヒドロキシ-3-ナフタレンカルボン酸塩））を含むが、これらに限定されない。本発明に使用される化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、及びジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩のレビューについては、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、 Selection、 and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth、 ed.、 Wiley-VCH、 2002)を参照する。
【０２４６】
用語「結晶形」とは、結晶化の際に格子空間内の分子の異なる配置によって形成される1つ又は複数の結晶構造を指す。
用語「溶媒和物」は、結晶形の一種であり、活性分子に加えて、結晶構造に組み込まれる1種又は複数種の溶媒分子も含まれる。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則的又は非規則的配列で存在しうる。非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒分子が溶媒分子の少なくとも一部（全部ではなく）を失うことにより得られる場合がある。特定の実施例では、溶媒和物は水和物であり、化合物の結晶形が水分子を含むことができることを意味する。
【０２４７】
用語「プロドラッグ」とは、生体反応性官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的条件下（in vitro又はin vivo）で、生体反応性官能基が化合物から切断されるか、他の方式で反応することで前記化合物を提供できる。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、少なくとも化合物自体よりも活性が低いため、前記化合物は生体反応性官能基から切断された後その活性を発揮する。生体反応性官能基は、生物学的条件下で加水分解又は酸化されて、前記化合物を提供し得る。例えば、プロドラッグは生体加水分解性基を含むことができ、生体加水分解性基の実例には、生体加水分解性リン酸塩、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、生体加水分解性炭酸エステル、生体加水分解性カルバメート、及び生体加水分解性ウレイドが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグのレビューについては、例えば、J. Rautio et al.、 Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7、 255-270 and Prodrugs: Challenges及びRewards (V. Stella et al. ed.、 Springer、 2007)を参照する。
【０２４８】
本発明の積極的な進歩及び効果は、本発明のペプチド系化合物がより良好な安定性及びより良好な活性を有することである。
［発明を実施するための形態］
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更及び改良を行ってもよいのは、自明なものである。
【０２４９】
本発明の分子のペプチド配列は、Lu et al(1981)J.Org.Chem.46，3433及びその参考文献に公開されたFmoc-ポリアミド固相ペプチド合成法によって合成される。9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基は、一時的なN-アミノ保護を提供する。20％のピペリジンを含有したN、N-ジメチルホルムアミドを使用して、塩基に非常に不安定な上記保護基を繰り返し除去する。側鎖の官能基は、そのブチルエーテル(セリン、スレオニン及びチロシンの場合)、ブチルエステル（グルタミン酸及びアスパラギン酸の場合）、ブチルオキシカルボキシ誘導体(リジン及びヒスチジンの場合)、トリチル誘導体(システインの場合)、及び4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル誘導体（アルギニンの場合）になるように保護されうる。C-末端残基がグルタミン又はアスパラギンである場合、4，4′-ジメトキシジフェニルメチル基で側鎖のアミノ官能基を保護する。固相担体は、ジメチルアクリルアミド（主鎖モノマー）と、ビスアクリロイルエチレンジアミン（架橋剤）と、アクリロイルサルコシネートメチルエステル（官能化剤）との3つのモノマーからなるポリジメチルアクリルアミドポリマーである。使用されるペプチド-樹脂切断可能なカップリング剤は、酸に不安定な4-ヒドロキシメチル-フェノキシ酢酸誘導体である。アスパラギン及びグルタミンの以外に、すべてのアミノ酸誘導体は、予め調製されたそれらの対称無水物誘導体として添加されるが、アスパラギン及びグルタミンは、逆N，N-ジシクロヘキシルカルボジイミド/ 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール媒介カップリング法を使用して添加される。すべてのカップリング及び脱保護反応は、ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸又はイソチン(isotin)を使用する検出方法で監視する。合成が完了すると、ペプチドを樹脂担体から切断するとともに、50％スカベンジャー混合物を含む95％トリフルオロ酢酸で処理することにより側鎖の保護基を除去する。一般的に使用されるスカベンジャーはエタンジチオール、フェノール、アニソール及び水であり、正確な選択は合成されたペプチドのアミノ酸組成に依存する。トリフルオロ酢酸を真空蒸発により除去し、続いてジエチルエーテルで粉砕して粗ペプチドを提供する。存在するいかなるスカベンジャーは、単純な抽出ステップで除去され、このステップでは、水相を凍結乾燥することによってスカベンジャーを含まない粗ペプチドが提供される。ペプチド合成用の試薬は、通常Calbiochem-Novabiochem(UK)Ltd，Nottingham NG7 2QJ，UKから入手できる。精製は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、及び（主に）逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術のいずれか1つ又は組み合わせによって実現できる。ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析、及び高速原子衝撃（FAB）質量分析を使用して実行できる。
【０２５０】
本発明の分子のペプチド配列は、化学及び生化学の分野の当業者に周知の液相法を使用して合成することもできる。
実施例1
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(化合物YW-3)の調製
工程1：ポリペプチドは標準的なFmocによって化学合成され、基本的な手順は次のとおりである。600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)をDCM(10 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (120 mg、 0.31 mmol)、DIPEA (1 mL、 5.7 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール(0.5 mL)を添加し、１時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、20 min反応さ
せ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9
mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOBT (121 mg、 0.9 mmol)のDMF溶液10 mLを添加し、その後にDIPEA(350 mg、 2.7 mmol)を添加し、室温で２時間反応させ、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、760 mg黄色の樹脂を得た。
【０２５１】
工程2(従来のポリペプチド切断法)：乾燥した樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液に添加し、そして２時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mL のTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、粗ポリペプチドをジエチルエーテル(50 mL × 2)で洗浄し、乾燥させた。
【０２５２】
工程3：粗生成物について線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を50 mL/minとし、溶出液A/Bを80/20-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um，120Åカラム(3×100mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、500 mg白色固体を得た。
【０２５３】
質量スペクトル[M+2H]2+/2：609.9
実施例2
3-phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-71)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後に、3-フェニルプロパン酸(3当量)と縮合させ、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは工程２の方法で樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-71についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを53/47-44/56とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
【０２５４】
実施例3
Phenethylcarbamoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-72)の調製
実施例1の粗ポリペプチドの粗品を精製せずに、フェニルエチルイソシアネート (132 mg、 0.9 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (113 mg、 0.9 mmol)と一緒にDMF (4 mL)に溶解し、混合物を2時間振とうして、生成物phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro- (D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを含有する反応液を得た。粗生成物について線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを53/47-44/56とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、2× Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80 mg白色固体を得た。
【０２５５】
質量スペクトル[M+2H]2+/2：683.5
実施例4
Phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH(化合物YW-73)の調製
実施例1の粗ポリペプチドの粗品を精製せずに、フェニルチオイソシアネート (40 mg、
0.3 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (113 mg、 0.9 mmol)と一緒にDMF (4 mL)に溶解し、混合物を2時間振とうして、生成物phenethyl isothiocyanate-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro- (D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを含有する反応液を得た。粗生成物について線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20 mL/minとし、溶出液A/Bを51/49-44/56とし、溶出液Aは0.07%重炭酸アンモニウムと0.05%アンモニアの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、13.7 mg白色固体を得た。
【０２５６】
質量スペクトル[M+2H]2+/2：691.5
実施例5
3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-74)の調製
3-フェニルプロピオンアルデヒド(50 mg、 0.37 mmol)と酢酸(20 mg)とのDMF (5 mL)溶液を実施例1の工程1で得られた完全な保護の[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D- Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂に添加し、混合物を室温で0.5時間反応させ、その後に水素化ホウ素ナトリウム(47 mg、1.24 mmol)を添加し、室温で2.5時間反応させた。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、370 mg黄色の樹脂を得た。
【０２５７】
乾燥した樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、そして2.5時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(50 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20 mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120 Åカラム(19 × 150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、13.7 mg白色固体を得た。
【０２５８】
質量スペクトル[M+2]2+/2：669.2 
実施例6
4-Phenylbutanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-75)の調製
実施例2の合成方法と同様に、4-フェニルプロパン酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-75についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを51.5/48.5-43/57とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.6 mg白色固体を得た。
【０２５９】
実施例7
5-Phenylvaleroyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-76)の調製
実施例2の合成方法と同様に、5-フェニル吉草酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-76についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、
流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを49/51-41/59とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.7 mg白色固体を得た。
【０２６０】
実施例8
4-Biphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-77)の調製
実施例2の合成方法と同様に、4-ビフェニル酢酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-77についてHPLC分離精製、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを48/52-40/60とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.8 mg白色固体を得た。
【０２６１】
実施例9
Diphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-78)の調製
実施例2の合成方法と同様に、ジフェニル酢酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-78についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを49/51-41/59とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.9 mg白色固体を得た。
【０２６２】
実施例10
3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-79)の調製
実施例2の合成方法と同様に、3,5-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で５時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-79についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-53/47とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、21.3 mg白色固体を得た。
【０２６３】
実施例11
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-HoPro-Ser-OH (化合物YW-90)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-HoPro-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-90についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを76/24-68/32とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラ
クションを収集し、冷凍乾燥して、9.8 mg白色固体を得た。
【０２６４】
実施例12
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(5Ph)-Ser-OH (化合物YW-91)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Pro(5Ph)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-91についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
【０２６５】
実施例13
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(4Ph)-Ser-OH (化合物YW-92)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Pro(4Ph)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-92についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
【０２６６】
実施例14
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(S)-isoindoline-1-carboxyl-Ser-OH (化合物YW-93)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc- （S）-イソインドリン-1-カルボン酸 (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-93についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、P1として白色固体24.9 mg、P2として白色固体23.0 mgを得た。
【０２６７】
実施例15
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ala(dip)-Ser-OH (化合物YW-94)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Ala(dip)-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-94についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
【０２６８】
実施例16
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Bip-Ser-OH (化合物YW-95)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Bip-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-95についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを61/39-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.6 mg白色固体を得た。
【０２６９】
実施例17
(D-Tyr)-Phe-Leu-HoPro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-96)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-HoPro-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-96についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、6.0 mg白色固体を得た。
【０２７０】
実施例18
(D-Phe)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-97)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyrの代わりにFmoc-D-Phe (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-97についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを61/39-54/46とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、38.4 mg白色固体を得た。
【０２７１】
実施例19
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-98)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-98についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.9 mg白色固体を得た。
【０２７２】
実施例20
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Val)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-99)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Val (3当量)を使用して縮
合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-99についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを76/24-70/30とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、19.5 mg白色固体を得た。
【０２７３】
実施例21
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Phe)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-100)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-100についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.8 mg白色固体を得た。
【０２７４】
実施例22
(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-101)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-HoLeu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-101についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.2 mg白色固体を得た。
【０２７５】
実施例23
(D-Tyr)-Phe-NLeu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-102)の調製
工程1：600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)をDCM (10 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (120 mg、 0.31 mmol)、DIPEA (1 mL、 5.7 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール（0.5 mL）を添加し、1時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、20 min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (600 mg、 1.5 mmol)、HATU (570 mg、 1.5 mmol)、HOBT (202 mg、 1.5 mmol)のDMF溶液10 mLを添加し、その後にDIPEA(580 mg、 4.5 mmol)を添加し、室温で２時間反応させ、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【０２７６】
工程2：ブロモ酢酸 (348 mg、 2.5 mmol)とDIC (630 mg、 5 mmol)とのDMF (10 mL)溶液を上記樹脂に添加し、混合物を室温で1時間反応させ、濾過し、樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄した。その後に樹脂に2-メチルプロピルアミン塩酸塩(413 mg、 3.77 mmol)、トリエチルアミン (760 mg、 7.52 mmol)、DMSO (1 mL)のDMF (10 mL)溶液を添加し、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄し、NLeu-Pro-[D-Ser(tBu)]- Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【０２７７】
工程3：最後の2つのアミノ酸は、Fmocの脱保護及びアミノ酸カップリング反応を繰り返して使用し、上記樹脂に結合された。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、866 mg黄色の樹脂を得た。
【０２７８】
工程4：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、そして2.5時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(50 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bを0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120 Åカラム(19 × 150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28 mg白色固体を得た。
【０２７９】
質量スペクトル[M+2]2+/2：609.9 
実施例24
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-103)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyrの代わりにFmoc-D-NMeTyr (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-103についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.5 mg白色固体を得た。
【０２８０】
実施例25
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-104)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-104についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを62/38-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.6 mg白色固体を得た。
【０２８１】
実施例26
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-105)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。また、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-105についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66.5/33.5-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用
し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.3 mg白色固体を得た。
【０２８２】
実施例27
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-NMeSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-106)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Serの代わりにFmoc-NMe-D-Ser (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-106についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.3 mg白色固体を得た。
【０２８３】
実施例28
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-(NMe-Gln)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-107)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Glnの代わりにFmoc-NMe-Gln (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-107についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、29.1 mg白色固体を得た。
【０２８４】
実施例29
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-NGln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-108)の調製
実施例5の工程1によって、600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)から開始し、標準的なFmoc化学方法により各種のアミノ酸を導入して、Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【０２８５】
工程2：ブロモ酢酸 (348 mg、 2.5 mmol)とDIC (630 mg、 5 mmol)とのDMF (10 mL)溶液を上記樹脂に添加し、混合物を室温で1時間反応させ、濾過し、樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄した。その後に樹脂に3-アミノプロピオンアミド塩酸塩 (470 mg、 3.77 mmol)、トリエチルアミン (760 mg、 7.52 mmol)、DMSO (1 mL)のDMF (10 mL)溶液を添加し、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄し、NGln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【０２８６】
工程3：最後の5つのアミノ酸は、Fmocの脱保護及びアミノ酸カップリング反応を繰り返して使用し、上記樹脂に結合された。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、900 mg黄色の樹脂を得た。
【０２８７】
工程4：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液に添加し、そして2.5時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(50 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bを0.05%TFAのア
セトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120 Åカラム(19 × 150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、16 mg白色固体を得た。
【０２８８】
質量スペクトル[M+2]2+/2：610.0 
実施例30
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-NMe-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-109)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Alaの代わりにFmoc-D-NMe-Ala (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-109についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66.5/33.5-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.2 mg白色固体を得た。
【０２８９】
実施例31
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-110)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Serの代わりにFmoc-NMe-Ser (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-110についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66/34-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.8 mg白色固体を得た。
【０２９０】
実施例32
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-111)の調製
実施例2 (YW-71)の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-111についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-50/50とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.8 mg白色固体を得た。
【０２９１】
実施例33
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(5Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-112)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(5-Phenyl) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-112についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを66/34-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCに
おいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、23.5 mg白色固体を得た。
【０２９２】
実施例34
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-113)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(4-Phenyl) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-113についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-52/48とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、26.9 mg白色固体を得た。
【０２９３】
実施例35
(D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-114)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Thz (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-114についてHPLC分離精製を行い、粗生成物について線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを64/36-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、7.1 mg白色固体を得た。
【０２９４】
実施例36
(D-Tyr)-Phe-Leu-Aze-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-115)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Aze (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-115についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.7 mg白色固体を得た。
【０２９５】
実施例37
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-117)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1-Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-117についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを68/32-58/42とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.8 mg白色固体を得た。
【０２９６】
実施例38
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-118)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-118についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.4 mg白色固体を得た。
【０２９７】
実施例39
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-119)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-Bpa (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-119についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-62/38とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.4 mg白色固体を得た。
【０２９８】
実施例40
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-121)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。Fmoc-Proの代わりにFmoc-Thz (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とした。他の残基の縮合及びFmocの脱保護の条件は、実施例1と一致していた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-121についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.2 mg白色固体を得た。
【０２９９】
実施例41
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-122)の調製
実施例40の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-122についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
【０３００】
実施例42
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-124)の調製
実施例40の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyr(tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu) (3当
量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-124についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate
C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、12.8 mg白色固体を得た。
【０３０１】
実施例43
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-125)の調製
実施例42の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-125についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-51/49とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、53.7 mg白色固体を得た。
【０３０２】
実施例44
3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH (化合物YW-126)の調製
実施例43の合成方法と同様に、配列の合成が完了した後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、得られた樹脂をDMFで膨潤させた後に、3,5-ジヒドロキシ安息香酸(3当量)と縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-126についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、500 mg白色固体を得た。
【０３０３】
実施例45
2、3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-127)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2、3-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-127についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、4.2 mg白色固体を得た。
【０３０４】
実施例46
2、6-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-128)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2、6-ジヒドロキシ安息香
酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-128についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを64/36-54/46とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.2 mg白色固体を得た。
【０３０５】
実施例47
2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-129)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2,3,4-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-129についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-58/42とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。
【０３０６】
実施例48
3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-132)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-132についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、9.3 mg白色固体を得た。
【０３０７】
実施例49
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-133)の調製
実施例19の合成方法と同様に配列を得た後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-Gly-OH，2回)、Fmoc-(PEG)8-OH及び脂肪鎖(パルミチン酸)を導入して、保護されたPalm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe- (NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-CTC樹脂を得た。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-133についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを34/66-27/73とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、33.2 mg白色固体を得た。
【０３０８】
実施例50
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-134)の調製
実施例19の合成方法と同様に配列を得た後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-βAla-OH，2回)、Fmoc-(PEG)8-OH及び脂肪鎖(パルミチン酸)を
導入して、保護されたPalm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe- (NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-CTC樹脂を得た。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-134についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを36/64-26/74とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、404.0 mg白色固体を得た。
【０３０９】
実施例51
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-142)の調製
実施例42の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-142についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を45 mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(30×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.1 mg白色固体を得た。
【０３１０】
実施例52
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-146)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-143についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.9
mg白色固体を得た。
【０３１１】
実施例53
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-(D-Ser)-(D-Ala)-azaTic-Ser-OH(化合物YW-147)の調製
工程1：500 mgの市販の2-CTC樹脂(1.34 mol/g)をDCM （10 ml）で30 min膨潤させ、Fmoc-D-Ala-azaTic-Ser(tBu)-OH (150 mg、 0.24 mmol)、DIPEA(0.1 ml、 0.72 mmol)を添加し、室温で40 分間処理し、Fmoc-(D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得、溶液を除去した後にDCM/MeOH/DIPEA (20ml， v/v/v：85:10:5）を添加し、30 min反応させ、２回繰り返して、2-CTCの過剰のClをブロックし、溶液を除去した。DMFで樹脂を洗浄した後、20%ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、15min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄した後、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH (383 mg、 0.45 mmol)、HBTU (170 mg、 0.45 mmol)、HOBT (60 mg、 0.45 mmol)のDMF溶液10 mlを添加し、その後にDIPEA(0.1
ml、 0.45 mmol)を添加し、室温で1時間反応させ、Fmoc-(D-Ser(tBu))-(D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、(D-Tyr(tBu))-Phe-Leu-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln(Trt)-(D-Ser(tBu))- (D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得た。DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで樹脂を洗浄し、そして乾燥した。
【０３１２】
工程2：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、遠心分離して沈殿物を得り、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを75/25-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 um、 110 Åカラム(21.2 × 250mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80 mg白色固体を得た。
【０３１３】
質量スペクトル(M+H)+: 1159.6 (計算値1159.2)
実施例54
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-148)の調製
実施例41の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-148についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、14.6 mg白色固体を得た。
【０３１４】
実施例55
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Tic-Ser-OH (化合物YW-149)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ticを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-149についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを82/18-72/28とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、43.0 mg白色固体を得た。
【０３１５】
実施例56
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-150)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-150についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-62/38とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gmini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、31.3 mg白色固体を得た。
【０３１６】
実施例57
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-151)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗
生成物YW-151についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gmini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、44.7 mg白色固体を得た。
【０３１７】
実施例58
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-153)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMeLeuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-153についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、35.0 mg白色固体を得た。
【０３１８】
実施例59
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-154)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-D-Tyr(tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-154についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、57.3 mg白色固体を得た。
【０３１９】
実施例60
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-155)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-155についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.3 mg白色固体を得た。
【０３２０】
実施例61
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-156)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条
件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-156についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを63/37-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.9 mg白色固体を得た。
【０３２１】
実施例62
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-157)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-157についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを63/37-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、41.4 mg白色固体を得た。
【０３２２】
実施例63
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP5C-Ser-OH (化合物YW-158)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-TP5Cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-158についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.6 mg白色固体を得た。
【０３２３】
実施例64
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser-OH (化合物YW-159)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-TP6Cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-159についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.8 mg白色固体を得た。
【０３２４】
実施例65
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Thr-OH (化合物YW-160)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-Thr(tBu)を使用し、HATU/
HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-160についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出
液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
【０３２５】
実施例66
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-161)の調製
工程1：ポリペプチドは標準的なFmocによって化学合成され、基本的な手順は次のとおりである。200 mg (0.5 mol/g) の市販のRink Amide MBHA樹脂をDMFで膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理して、Fmocを除去し、当該操作を2回で繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-OH (116 mg、 0.3 mmol)、HBTU (114
mg、 0.3 mmol)、HOBt (41 mg、 0.3 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg、 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにSer(tBu)を導入して、Fmoc-Ser(tBu)-MBHA 樹脂を得、同様な方法で他のアミノ酸を導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、3-フェニルプロパン酸 (45 mg、 0.3 mmol)、HBTU (114 mg、
0.3 mmol)、HOBt (41 mg、 0.3 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(77 mg、 0.6 mmol)を添加し、室温で4時間処理し、3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe- (D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂を得た。
【０３２６】
工程2：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、遠心分離して沈殿物を得、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、HPLCにより精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを59/41-49/51とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、32.7 mg白色固体を得た。
【０３２７】
実施例67
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH (化合物YW-162)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-162についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、30.7 mg白色固体を得た。
【０３２８】
実施例68
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-163)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/
HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-163についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、56.8 mg白色固体を得た。
【０３２９】
実施例69
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-164)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、 HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-164についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、73.5 mg白色固体を得た。
【０３３０】
実施例70
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-165)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-165についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、55.6 mg白色固体を得た。
【０３３１】
実施例71
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-166)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-166についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを75/25-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.8 mg白色固体を得た。
【０３３２】
実施例72
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-167)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-D-NMe-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-167についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、42.7 mg白色固体を得た。
【０３３３】
実施例73
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-168)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、 HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-D-NMe-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-168についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.4 mg白色固体を得た。
【０３３４】
実施例74
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-HoSer-OH (化合物YW-171)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-HoSer(tBu)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-171についてHPLCにより分離精製した。
【０３３５】
実施例75
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-NHoSer-OH (化合物YW-172)の調製
工程1：500 mgの市販の2-CTC樹脂(1.34 mol/g)をDCM (5 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-NHoSer(tBu)-OH (80 mg、 0.2 mmol)、DIPEA (0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Fmoc-NHoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得、溶液を除去した後にDCM/MeOH/DIPEA (5 mL，v/v/v：85:10:5)を添加し、30 min反応させ、２回繰り返して、2-CTCの過剰のClをブロックし、溶液を除去した。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF溶液(5 mL)を添加し、20 min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。
【０３３６】
工程2：樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (240 mg、 0.60 mmol)、HATU (228 mg、 0.60 mmol)、HOAT (82 mg、 0.60 mmol)のDMF溶液5 mlを添加し、その後にDIPEA(0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で2時間反応させ、Fmoc-Tic-NHoSer(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、 (D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-NHoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得た。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
【０３３７】
工程3：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで洗浄し、その後に線形勾配溶出（10分間）を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bを0.05%TFAのアセトニトリルとし、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 um、 110 Åカラム(21.2 × 250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、21 mg白色固体を得た。
【０３３８】
質量スペクトル(M+H)+: 1246.6 (計算値1246.6)
実施例77
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-174)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pr(diF)を使用し、 HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-174についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、26.1 mg白色固体を得た。
【０３３９】
実施例78
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-HoSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-175)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Ser(tBu)の代わりにFmoc-D-HoSer(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMeLeuを使用し、HATU/ HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-175についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.8 mg白色固体を得た。
【０３４０】
実施例79
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser-OH (化合物YW-176)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Ticの代わりにFmoc-D-Oicを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし； Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-176についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.4 mg白色固体を得た。
【０３４１】
実施例80
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer)-OH (化合物YW-177)の調製
実施例5の工程1によってHoSer(tBu)-2-CT樹脂を得り、樹脂をDMFで洗浄し、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(111 mg、 0.5 mmol)のDMF溶液 5 mLを添加し、その後にDIPEA(0.2 ml、 1.5 mmol)を添加し、室温で3時間反応させた。樹脂をDMFで洗浄し、DMF (5mL)を添加し、その後にトリフェニルホスフィン(131 mg， 0.5 mmol)、DIAD(201mg，0.5 mmol)、メタノール(0.5 mL)を添加し、窒素ガス保護下、室温で3時間反応させた。樹脂をDMFで洗浄し、チオフェノール(0.55 g， 5.0 mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(0.95 g，7.5mmol)を添加し、室温で1時間反応させ、p-ニトロベンゼンスルホニルを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-NMe-HoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得た。Fmoc-Tic-OH (240 mg、 0.60 mmol)、HATU (228 mg、 0.60 mmol)、HOAT (82 mg、 0.60 mmol)のDMF溶液5 mlを添加し、その後にDIPEA (0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で2時間反応させ、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-NMe-HoSer(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer(tBu))-2-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥した。
【０３４２】
工程2：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出（10分間）を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを75/25-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 um、 110 Åカラム(21.2 × 250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、13 mg白色固体としてのγ-ブチロラクトン生成物を得た。
【０３４３】
工程3：上記の得られたγ-ブチロラクトン生成物(13mg)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)に溶解させ、0.1 N NaOH溶液(0.5 mL)を添加し、室温下、超音波で1時間反応させた。反応液をDMF (1 mL)に添加し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate 10 um、 110 Åカラム(20 × 250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、6.8 mg白色固体を得た。
【０３４４】
質量スペクトル(M+H)+: 1260.6 (計算値1260.6)
実施例 80: 
Palm-PEG8-(beta-Ala)-(beta-Ala)-(D-NMeTyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-179)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg，2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、2Nal、 Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-NMeTyr(tBu)、βAla、βAla、PEG8、Palmなどのアミノ酸を順に導入
し、1.6 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順序に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３４５】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを25/75-15/85とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate 10 u、 120 Åカラム (20 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.9 mg白色固体を得た。
【０３４６】
質量スペクトル(M/2+H)+: 1058.1
実施例 81: 
(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-183)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、moc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NEt-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g D-Tyr(tBu)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３４７】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルとし、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.8 mg白色固体を得た。
【０３４８】
質量スペクトル(M+H)+: 1246.6
実施例82
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-189)の調製
実施例66の合成方法と同様に、通常の固相合成方法により、MBHA樹脂において樹脂を合成した。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例66工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-189についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250
mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、31.5 mg白色固体を得た。
【０３４９】
実施例83
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-190)の調製
実施例66の合成方法と同様に、通常の固相合成方法により、MBHA樹脂において樹脂を合成した。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例66工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-190についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-68/32とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250
mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、62.8 mg白色固体を得た。
【０３５０】
実施例 84: 
4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-195)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)、4-(trifluoromethyl)benzoic acidなどのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３５１】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ過液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate 10 u、 120 Åカラム (20 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.6 mg白色固体を得た。
【０３５２】
質量スペクトル(M+H)+: 1404.6
実施例 85:
(3-phenyl propyl )-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-207)の調製
1.2 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (153 mg、 0.4 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (207 mg、 1.6 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（384 mg， 12 mmol）とDIPEA (413 mg， 3.2 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (479 mg、 1.2 mmol)、HATU (456 mg、 1.2 mmol)、HOAt (163 mg、 1.2 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg、 2.4
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。得られた樹脂を10 ml DMFで膨潤させ、3-フェニルプロパナール (536 mg、  4.0 mmol)及び2滴の氷酢酸を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、水素化ホウ素ナトリウム (151 mg. 4 mmol)と3 mlメタノールと7 ml DMFとの混合溶液を添加し、室温で30分間処理し、(3-phenyl propyl)-[D-Tyr(tBu)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３５３】
乾燥された樹脂を15 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1.5 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ過液にメチルtert-ブチルエーテル (150 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、49.7 mg白色固体を得た。
【０３５４】
質量スペクトル(M/2+H)+: 676.2
実施例 86：
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-[Pro(tran-4F)]-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-210)の調製
1.2 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (153 mg、 0.4 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (207 mg、 1.6 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（384 mg， 12 mmol）とDIPEA (413 mg， 3.2 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (479 mg、 1.2 mmol)、HATU (456 mg、 1.2 mmol)、HOAt (163 mg、 1.2 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg、 2.4 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥した。
【０３５５】
乾燥された樹脂を15 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1.5 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (150 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム
(19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80.0 mg白色固体を得た。
【０３５６】
質量スペクトル(M+H)+: 1301.7
実施例 87: 
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)  (化合物YW-220)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol) の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、NMe-D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドである-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３５７】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを95/5-35/65とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.0 mg白色固体を得た。
【０３５８】
質量スペクトル(M+H)+: 1328.6
実施例 88: 
(D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)  (化合物YW-221)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３５９】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex C18カラム (21.2 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、19.8 mg白色固
体を得た。
【０３６０】
質量スペクトル(M/2+H)+: 667.0
実施例 89: 
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-222)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g D-Tyr(3F)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３６１】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、撹拌した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルとし、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、44.2 mg白色固体を得た。
【０３６２】
質量スペクトル(M/2+H)+: 660.3
実施例 90: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-223)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr、Gly、Gly、PEG8、Palmなどのアミノ酸を順に導入し、1.6 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３６３】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られ
た沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを33/67-23/77とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex C18カラム (21.2 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、63.4 mg白色固体を得た。
【０３６４】
質量スペクトル(M/3+H)+: 693.0
実施例91：
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-DiFluorPro-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(化合物YW-225)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、DiFluorPro、NMe-Leu、Phe、NMe-D-Tyr(tBu) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３６５】
得られた樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを68/32-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、XBridge Peptide BEH C18 10u、120
Åカラム (19 mm × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、43.6 mg白色固体を得た。
【０３６６】
質量スペクトル(M/2+H)+: 674.0
実施例 92: 
(D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-(DiFluorPro)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-226)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を２回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA
(232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、DiFluorPro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【０３６７】
得られた樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを68/32-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、XBridge Peptide BEH C18 10 u、 120
Åカラム (19 mm × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、34.1 mg白色固体を得た。
【０３６８】
質量スペクトル(M/2+H)+: 676.0
上記実施例で調製されたポリペプチド、及び上記実施例を参照して調製されたポリペプチドは、表２に示され、表２には、各ポリペプチドの純度分析条件、保持時間、特性データ及び効果データ（効果実施例１の方法に従って測定される）も記載されている。
【０３６９】
【表５】
2020525484.tif 000107
2020525484.tif 000108
2020525484.tif 000109
2020525484.tif 000110
2020525484.tif 000111
2020525484.tif 000112
2020525484.tif 000113
2020525484.tif 000114
2020525484.tif 000115
2020525484.tif 000116
2020525484.tif 000117
【０３７０】
表2における純度分析条件は具体的に以下のとおりである：
条件 A: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: Eclipse XDB-C18、 4.6*150 mm、 5 um
オーブンの温度: 40°C
条件 B: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: AGLIENT ZORBAX Eclipse XDB、 C18、 4.6*150 mm、 5 um
温度: 40 ℃
条件 C: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B with 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 D: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA) 
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: Eclipse XDB-C18、 4.6*150 mm、 5 um
条件 E: 溶出液A/B =85/15-25/75
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 15%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 15-75%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 F: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
条件 G: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 20%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 20-80%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 H: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 I: 溶出液A/B = 80/20-5/95
移動相: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min、 線形勾配溶出 20-95% B within 25 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 J: 溶出液A/B = 95/5-35-65
移動相: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65% B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 K: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 L: 溶出液A/B =80/20-5/95
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min、 線形勾配溶出 20-95% B within 25min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 M: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-1 min、 線形勾配溶出 20-80% B within 20min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 N: 溶出液A/B =70/30-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 30%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 30-100%B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
カラムの温度: 40°C
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
効果実施例1：薬理学的実験データ：
上記のポリペプチド配列は、万有製薬株式会社がその特許JP2010-229093Aに公開したポリペプチド配列：(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを陽性対照として使用した。
【０３７１】
【化９１】
2020525484.tif 000118
【０３７２】
TangoTM CMKLR1-bla U2OS細胞(Invitrogen Cat. nos. K1551)に対する試験化合物の活性化作用の検出
TangoTM CMKLR1-bla U2OS細胞に対する上記実験の各化合物の活性化作用を検出し、具体的な操作は以下のとおりである。
【０３７３】
１日目：プレートへの細胞接種
１.  顕微鏡（CKX41、 OLYMPUS，対物レンズ×4倍，接眼レンズ×10倍）で観察し、細胞の状態が良いことを確認した。
【０３７４】
２.  培地を除去し、細胞をDPBSで2回洗浄し、0.05％パンクレアチン3 mlを加え、37°C、5％CO2のインキュベーター（Thermo Fisher、 Waltham、 Massachusetts、 USA）に3〜5min置き、細胞が丸まった後、培地3〜5ml（培地処方：DMEM90%，Dialyzed FBS10%，NEAA0.1mM，HEPES（pH7.3）25mM，Penicillin100U/ml，Streptomycin100μg/ml）を加え、
消化を停止した。
【０３７５】
２.  消化した細胞を15 mL遠心管（430790、Corning）に移し、1000 rpmで5分間遠心分離し（5810R，eppendorf，hamburg，Germany）、上清を除去した。
３.  7 mlの培地（DMEM+10% FBS）を加え、単一細胞懸濁液に吹き付け、細胞カウンターでカウントし、培地を使用して細胞懸濁液を250000 / mlの所望の細胞密度に調整した。
【０３７６】
４.  384ウェル細胞プレート（Corning 3712）に接種し、ウェルあたり40μLで10000個の細胞/ウェルにし、ブランクコントロールに32μLの培地を加えた。
５.  37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。
【０３７７】
２日目：薬物の添加と検出
１.  200×化合物プレートの準備
１．１  試験化合物をDMSOで10 mMの標準液に調製した。
【０３７８】
２．２  Echo-384ウェルプレートのAからP行までの第2列に、45μLの10 mMの試験化合物を加えた。Precisionを使用して化合物を3倍希釈し（3−11列に30μLのDMSOを加え、第2列から15μlの薬物溶液を吸い取って第3列に加え、均一になるように吹き付けて混合し；さらに、第3列から15μlの薬物溶液を吸い取って第4列に加え、均一になるように吹き付けて混合し、このように薬物の3倍の希釈を続けて、合計10の濃度になる）、Echo-384ウェルプレートの第1列及び第12列に30μl DMSOを補充した。以下の表3は、200×化合物プレートの第2列から第11列までの各ウェルの薬物の濃度である。
【０３７９】
【表６】
2020525484.tif 000119
【０３８０】
２.  中間プレートの準備
V底の384ウェルプレートを用意し、Echoを使用して200×化合物プレートにおける希釈化合物（又はDMSO）の500nL（即ち、0.5μl）をV底384ウェルプレートの対応する位置に移し、各ウェルに20μlの培地を加え、遠心し、振とうして均一に混合した。以下の表4は、中間プレート（即ち、5×化合物プレート）の第2列から第11列までの各ウェルの薬物の濃度である。
【０３８１】
【表７】
2020525484.tif 000120
【０３８２】
３.  薬物の添加
３．１  細胞プレートをインキュベーターから取り出し、顕微鏡で観察した。中間プレートの希釈化合物又はDMSOを細胞プレートに加え、10μl/ウェルで対応する位置の細胞プレートに入れ、各ウェルに培地40μlを事前に調製した。
【０３８３】
３．２  細胞を37℃、5％CO2で4時間インキュベートした。
【０３８４】
【表８】
2020525484.tif 000121
【０３８５】
４.  活性化効果の検出
４．１  1mM CCF4-AM，solution B、Solution C、Solution Dを使用して適切な量の6×検出液を調製した。
【０３８６】
LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading kit（K1095，Thermo Fisher、 Waltham、 Massachusetts、 USA）のキットはCCF-4AMを含有し、solution B、solution C、solution Dは、同様にinvitrogen（K1157，Thermo Fisher、 Waltham、 Massachusetts、 USA）から購入される。
【０３８７】
４．２  細胞を顕微鏡下で観察し、細胞プレートを室温に平衡化した。
４．３  CCF-4AMを溶解したsolution Aの6μl、solution Bの60μl、solution Cの904μl、solution Dの30μlをEPチューブに吸い取り、吹き付け、振とうし、均一に混合して6×検出液を得た。調製された6×検出液を384ウェルプレートに加え、ウェルあたり10μLをピペットで吸い取った。
【０３８８】
４．４  細胞プレートを1000 rpmで遠心分離した後、シェーカーで450 rpmで1分間振とうした後、室温で1.5時間静置した。
４．５  Enspireマイクロプレートリーダーで各ウェルの蛍光シグナルを検出し（λex=
409 nm，λem= 460/530 nm）、シグナル値を読み取った。
【０３８９】
５.  XLfit（5.4.0.8、ID Business Solutions Limited）を使用してデータ処理を実行した。
データ処理：活性化率=（Signal-Min）/（Max-Min）*100%
Max：高濃度の陽性薬物を添加した後のケモカイン様受容体-1の活性化のバックグラウンド値である。
【０３９０】
Min：細胞が化合物の影響を受けない場合のバックグラウンド値である。
Signal：対応する化合物の濃度でのシグナル値である。
化合物の濃度と対応する活性化率を使用して、4パラメータ曲線適合を実行し、対応する化合物のEC50を得た。
【０３９１】
データは、XLfitソフトウェアの方程式を使用して適合された。
【０３９２】
【表９】
2020525484.tif 000122
2020525484.tif 000123
【０３９３】
表6に示されているいくつかの化合物のEC50はYW-3よりも優れており、強い活性を示しており、本発明の化合物がin vitro生化学実験のレベルでケメリン受容体に効果的に結合できることを示しており、従って、本発明の化合物は炎症の有効な治療薬となり得る。
【０３９４】
効果実施例２：いくつかの化合物の血漿安定性に関する実験データ
１.  50 mMリン酸バッファー（50 mMリン酸ナトリウム及び70 mM NaCl）の調製
量った5.750 gのNa2HPO4、1.141 gのNaH2PO4及び4.095 gのNaCl（Shanghai Titan）を1000 mLの超純水に溶解し、pHを7.4に調整した。調製されたリン酸バッファーは4℃の冷蔵庫に保管され、有効期間が1週間である。
【０３９５】
２.  化合物貯蔵液の調製
１）  5 mg/mLの試験化合物：5 mgの化合物を量って1 mLのDMSOに溶解した。
２）  20 mM対照品：2.728 mgのノボカインを0.5 mLのDMSOに溶解した。3.878 mgのベンフルオレクスを0.5 mLのDMSO (Amresco)に溶解した。
【０３９６】
３.  実験用血漿の準備
冷凍貯蔵の血漿（ヒト：上海睿智化学；ラット、マウス：上海西普爾-必凱；犬、猿：蘇州西山中科）を-80℃の冷蔵庫から取り出し、すぐに37℃の水浴に置き、軽く振とうし溶かし、その後に解凍された血漿を遠心管に注ぎ、3000 rpmで8分間遠心分離し、上清を採取して実験に使用した。血漿のpHはpHメーター（METTLER TOLEDO）で測定し、pH 7.4〜8の血漿のみを実験に使用した。後で使用するために血漿を氷浴に置いた。
【０３９７】
４.  投与溶液の調製
１）  125 μg/mLの試験化合物の溶液：5 μlの5 mg/mLの試験化合物(工程2を参照)を195 μlのDMSOに加えた。
【０３９８】
500 μMの対照品の溶液：20 mMの対照品の貯蔵液(工程2を参照)を195 μlのDMSOに加え
た。
２）  0.5％BSAリン酸バッファー：10 mLのリン酸バッファーに0.05 gのBSAを加えた（工程1を参照）。
【０３９９】
３）  5μg/ mL試験化合物の投与溶液：40μlの125μg/mL試験化合物溶液を960μｌの0.5％BSAリン酸塩バッファーに加え、振とうして混合し、投与溶液を37℃の水浴で5分間予熱した。
【０４００】
20 μM対照品の投与溶液：40μlの500μM対照品の投与溶液を960μlの0.5％BSAリン酸塩バッファーに加え、振とうして混合し、投与溶液を37℃の水浴で5分間予熱した。
【０４０１】
５.  10μlの5μg/mL試験化合物と20μM対照品の投与溶液を、さまざまな時点（0分、1時間、2時間及び4時間）でそれぞれ96ウェルプレートのウェルに加え、重複サンプルの数は3である。
【０４０２】
６.  5％FAを含む500μlのACN（IS）を0分に設定されたウェルに加え、その後に90μlの血漿を加え、均一に混合した後に封止膜を付けて４℃で置いた（重複サンプルの数は３である）。
【０４０３】
７.  90 μlの血漿を、１時間、２時間及び４時間に設置された時点でそれぞれウェルに加え、重複サンプルの数は3であり、計時を開始した（反応の最終濃度は、試験化合物が500ng/mLであり、対照品が2 μMである）。
【０４０４】
８.  その後に、タイマーが1時間、2時間、4時間を示した際に、それぞれ500μlの5％FA ACN（IS）溶液を対応する時点のウェルに加えて反応を停止させ、均一に混合して封止膜を付けて４℃で置いた。
【０４０５】
９.  96ウェルプレートにおけるさまざまな時点に対応する全てのサンプル（０分、１時間、２時間及び４時間）を振とう機に置いて、600 rpm/minで１０分間振とうし、その後に遠心分離機(Thermo Multifuge × 3R)で、5594×gを使用してサンプルを１５分間遠心分離した。
【０４０６】
１０  遠心分離されたサンプルから150μLの上清を採取し、分析のためにLC-MS/MSに供した（通常のポリペプチドLC-MS / MS分析法）。
【０４０７】
【表１０】
2020525484.tif 000124
【０４０８】
注：表7における「Very long」とは、血漿安定性試験（4時間）でポリペプチドの血漿濃度の有意な低下が観察されなかったことを意味する。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月14日(2020.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P （I）
（式中、XX0は水素、
【化１】
2020525484.tif 000194
、R0-2又は
【化２】
2020525484.tif 000195
であり；
R0-1はCH3-であり、qは10〜18であり；
PEGは
【化３】
2020525484.tif 000196
であり；
mは6〜12であり；
nは0〜2であり；
全てのAA0は独立して
【化４】
2020525484.tif 000197
、Ahx、Gly又はBeta-Alaであり；全てのkは独立して4〜8であり、全てのrは独立して0又
は1であり；
R0-2は無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニルであり；
R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキル、又は、無置換若しくはR0-3-2で置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa、及び
【化５】
2020525484.tif 000198
；n2は0又は1であり、R2はC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子
はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX3は
【化６】
2020525484.tif 000199
であり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキルであり、*で
標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり； 
XX4はAla又は
【化７】
2020525484.tif 000200
であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結され；n4は1〜3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は
フェニルであり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置
であり；
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【化８】
2020525484.tif 000201
であり；n7は0又は1であり、R7はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX8はD-Ala、D-NMeAla、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり
；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキル
で置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである）
で表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記qは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：10、11、12、13、14、15、16、17及び18；
及び／又は、前記mは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：6、7、8、9、10、11及び12；
及び／又は、前記nは0、1又は2であり；
及び／又は、前記kは独立して以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：4、5
、6、7及び8；
及び／又は、前記R0-2-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-2が無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-3が無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-3-2の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-3-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」の個数は１個又は複数個であり、
複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化９】
2020525484.tif 000202
は
【化１０】
2020525484.tif 000203
であり；
及び／又は、前記XX2は「アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル
であり；
及び／又は、前記R2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化１１】
2020525484.tif 000204
は
【化１２】
2020525484.tif 000205
であり；
及び／又は、前記R3-1において、前記C4〜C5アルキルはn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチルであり；
及び／又は、前記R3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化１３】
2020525484.tif 000206
は
【化１４】
2020525484.tif 000207
であり；
及び／又は、前記n4は1、2又は3であり；
及び／又は、前記R4-1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-3において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-4において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化１５】
2020525484.tif 000208
は
【化１６】
2020525484.tif 000209
であり；
及び／又は、前記R7において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R7において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R7において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
前記qは10〜14であり；
及び／又は、前記mは6〜10であり；
及び／又は、前記nは2であり；
及び／又は、前記AA0において、前記
【化１７】
2020525484.tif 000210
はPEG8であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,5-ジヒド
ロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルであり、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化１８】
2020525484.tif 000211
はPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)であり；
及び／又は、前記XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、前記XX4において、前記-(CR4-1R4-2)n4-は-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-であり；
及び／又は、前記XX4において、前記S-(CR4-3R4-4)n4’-は-S-CH2-であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化１９】
2020525484.tif 000212
はPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)であ
り；
及び／又は、前記XX10は「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換
の以下のアミノ酸のいずれか」である場合、前記「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換
された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか」はNMe-Ser又はNMe-HoSerである、
ことを特徴とする請求項２に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項４】
前記mは8であり；
及び／又は、前記R0-2において、前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルであり；
及び／又は、前記R0-3において、前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記R0-3において、前記「R0-3-2で置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルであり；
及び／又は、前記XX1は「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ
酸のいずれかである」はD-NMeTyrであり；
及び／又は、前記XX2は「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記「アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ
酸のいずれかである」はNMePheであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化２０】
2020525484.tif 000213
はAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである、
ことを特徴とする請求項３に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
XX0は水素であり；
及び／又は、前記XX0が
【化２１】
2020525484.tif 000214
である場合、全てのAA0は独立してGly又はβAlaであり；
及び／又は、R0-2は無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルであり、全てのR0-2-1は独立してフェニルであり；
及び／又は、R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキル、又は、無置換若しくはR0-3-2で置換のフェニルであり；全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
及び／又は、XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)及びD-Tyr；
及び／又は、XX2はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(4-Cl)及びPhe(4-Me)；
及び／又は、XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、XX4は
【化２２】
2020525484.tif 000215
であり；
及び／又は、XX5はD-Ser、D-Thr又はD-HoSerであり；
及び／又は、XX6はGlnであり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal又は
【化２３】
2020525484.tif 000216
であり；
及び／又は、XX8はD-Alaであり；
及び／又は、XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicで
あり；
及び／又は、XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しく
は無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser及びHoSer；
及び／又は、Pはヒドロキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu又はNbu-Leuであり
；
及び／又は、XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)又はPro(diF)であり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal又はPheであり；
及び／又は、XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c又はD-Oicである、
ことを特徴とする請求項５に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip
、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はBeta-Alaであり；
全てのR0-2-1は独立してフェニルであり； 
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)及びD-Tyr；
XX4は
【化２４】
2020525484.tif 000217
であり；
XX5はD-Ser、D-Thr、又はD-HoSerであり；
XX6はGlnであり；
XX7は1Nal、2Nal、又は
【化２５】
2020525484.tif 000218
であり；
XX8はD-Alaであり；
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c、又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキル
で置換された以下のアミノ酸のいずれかである：Ser及びHoSer；
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
XX0は水素、
【化２６】
2020525484.tif 000219
、R0-2又は
【化２７】
2020525484.tif 000220
であり；
R0-1はCH3-であり、qは10〜18であり；
PEGは
【化２８】
2020525484.tif 000221
であり、mは6〜10であり；
nは0〜2であり；
全てのAA0は独立して
【化２９】
2020525484.tif 000222
、Ahx、Gly又はβAlaであり；全てのkは独立して4〜8であり、全てのrは独立して0又は1
であり；
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又は、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸の
いずれかであり：D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸の
いずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa、及び
【化３０】
2020525484.tif 000223
；n2は0又は1であり、R2はC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子
はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX3は
【化３１】
2020525484.tif 000224
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置で
あり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C4アルキルであり；
XX4はAla又は
【化３２】
2020525484.tif 000225
であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結され；n4は1〜3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はフェニルであり；
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【化３３】
2020525484.tif 000226
であり；n7は0又は1であり、R7はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX8はD-Ala、D-NMeA、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip
、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり
；
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換の以
下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１０】
前記qは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：10、11、12、13、14、15、16、17及び18；
及び／又は、前記mは以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：6、7、8、9及
び10；
及び／又は、前記nは0、1又は2であり；
及び／又は、前記kは独立して以下のいずれか２つの値を端点とする範囲であり：4、5
、6、7及び8；
及び／又は、前記R0-2-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-2-1が存在する場
合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-2におけるC1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-3におけるC1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-3-2の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり
及び／又は、前記R0-3-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-3-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」の個数は１個又は複数個であり、複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R2において、前記
【化３４】
2020525484.tif 000227
は
【化３５】
2020525484.tif 000228
であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化３６】
2020525484.tif 000229
は
【化３７】
2020525484.tif 000230
であり；
及び／又は、前記R3-1において、前記C4〜C5アルキルはn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチルであり；
及び／又は、前記R3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化３８】
2020525484.tif 000231
は
【化３９】
2020525484.tif 000232
であり；
及び／又は、前記n4は1、2又は3であり；
及び／又は、前記R4-1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-3において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-4において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R7において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R7において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R7において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化４０】
2020525484.tif 000233
は
【化４１】
2020525484.tif 000234
であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項９に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１１】
前記AA0において、前記
【化４２】
2020525484.tif 000235
はPEG8であり；
及び／又は、前記R0-2におけるC1〜C6アルキルがC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3におけるC1〜C8アルキルがC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルであり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記「置換されたアミノ酸」はD-NMeTyrであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化４３】
2020525484.tif 000236
はPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me) であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化４４】
2020525484.tif 000237
はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化４５】
2020525484.tif 000238
は
【化４６】
2020525484.tif 000239
であり、Yは-(CR4-1R4-2)-、-(CH2)2-又は-S-であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化４７】
2020525484.tif 000240
はPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)であ
り；
及び／又は、前記XX10において、前記「置換されたアミノ酸」はNMe-Ser又はNMe-HoSerである、
ことを特徴とする請求項１０に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩
、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１２】
前記AA0において、前記
【化４８】
2020525484.tif 000241
はPEG8であり；
及び／又は、前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルであり；
及び／又は、前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記「R0-3-2で置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記「置換されたアミノ酸」はNMe-Pheであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化４９】
2020525484.tif 000242
はAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである、
ことを特徴とする請求項１１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩
、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１３】
XX0は水素、
【化５０】
2020525484.tif 000243
であり；
及び／又は、R0-1はCH3-であり；
及び／又は、qは13〜15であり；
及び／又は、mは6〜10であり；
及び／又は、nは2であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はβAlaであり；
及び／又は、R0-3はフェニルで置換のC1〜C8アルキルであり；
及び／又は、XX1はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換のD-Tyrであり；
及び／又は、XX2はアミノが１個のC1〜C4アルキルで置換された若しくは無置換のPheであり：
及び／又は、XX3は
【化５１】
2020525484.tif 000244
であり；式中、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置で
あり；R3-1はイソブチル、3-メチルブチル又はベンジルであり；R3-2はC1〜C3アルキルであり；
及び／又は、XX4は
【化５２】
2020525484.tif 000245
であり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；Yは-(CR4-1R4-2)-又は-S-であり；R4-1及びR4-2は独立して水素又はハロゲンであり；
及び／又は、XX5はD-Ser又はD-HoSerであり；
及び／又は、XX6はGlnであり；
及び／又は、XX7はPhe、1Nal又は2Nalであり；
及び／又は、XX8はD-Alaであり；
及び／又は、XX9はTic、D-Ti1c又はD-Oicであり；
及び／又は、XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された若しく
は無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser及びHoSerであり；
及び／又は、Pはヒドロキシ又はアミノである、
ことを特徴とする請求項１２に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩
、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１４】
XX0は水素、
【化５３】
2020525484.tif 000246
、R0-2又は
【化５４】
2020525484.tif 000247
であり；
及び／又は、R0-1はCH3-であり；
及び／又は、qは13〜15であり；
及び／又は、mは6〜10であり；
及び／又は、nは0〜2であり；
及び／又は、全てのAA0は独立して
【化５５】
2020525484.tif 000248
、Ahx、Gly又はβAlaであり；全てのkは独立して4〜8であり、全てのrは独立して0又は1
であり；
及び／又は、R0-2はC1〜C6アルキルであり；
及び／又は、R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又は、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
及び／又は、全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
及び／又は、XX1はD-NMeTyr、D-Tyr、D-Phe又はD-NMePheであり；
及び／又は、XX3はNMe-Leu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、NMe-HoLeu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、XX4はThz、Pro、Pro(4Ph)、Pro(diF)、HoPro又はHypであり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Me)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)又はHoPheであり；
及び／又は、XX9はTic、D-Tic、DTi1c、D-Oic、TP5C又はTP6Cであり；
及び／又は、XX10はNMe-Ser、NHoSer、NMe-HoSer、D-HoSer、HoSer又はSerである、
ことを特徴とする請求項９に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１５】
XX0は水素、
【化５６】
2020525484.tif 000249
であり；
及び／又は、R0-1はCH3-であり；
及び／又は、qは13〜15であり；
及び／又は、mは6〜10であり；
及び／又は、nは0〜2であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はβAlaであり；
及び／又は、R0-3はフェニルで置換若しくは無置換のC1〜C8アルキル、又は、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
及び／又は、XX1はD-NMeTyr又はD-Tyrであり；
及び／又は、XX3はNMe-Leu、NEtLeu又はNMe-HoLeuであり；
及び／又は、XX4はThz、Pro又はPro(diF)であり；
及び／又は、XX7は1Nal、2Nal又はPheであり；
及び／又は、XX9はTic、D-Tic又はDTi1cであり；
及び／又は、XX10はNMe-Ser、NHoSer又はSerである、
ことを特徴とする請求項９に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、
その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１６】
前記化合物Iは以下の化合物： 
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Phe)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-(NMe-Ser)
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2NaI-(D-Ala) -Tic-(NMe-Ser)
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-Ser
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1c)-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(HoSer)
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NHoSer)
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-HoSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer)
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
Tetradecanoyl-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-
(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
Dodecanoyl-PEG8-βAla-βAla-(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-Ser-NH2
DiMe-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
Hexanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(2-Cyclohexylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Hyp-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-1Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-2Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Bpa-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe(4-Me)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe(4-Cl)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Thr)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Me)-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Cl)-Ser
3-phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-TicSer
Palm-PEG-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer
(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的
に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項１７】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用され、具体的には、前記「ChemR23
関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患であることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異
性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【請求項１８】
ChemR23アゴニストとして使用される請求項１〜１６のいずれか１項に記載のペプチド
系化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又
はそのプロドラッグ。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物I、その薬学的に許容される塩、その互
変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
化合物IIは以下の化合物：
(D-Tyr)-Phe-Leu-(S-Pip)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Phe)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(5-phenyl)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-phenyl)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Aze-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ti1c-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1c)-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1c)-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP5C-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2
(D-Tyr)-Phe-Nva-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Nle-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
のいずれかであることを特徴とする式IIで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２１】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用され、具体的には、前記「ChemR23
関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患であることを特徴とする請求項２０に記載のペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【請求項２２】
ChemR23アゴニストとして使用される請求項２０に記載のペプチド系化合物II、その薬
学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２３】
請求項２０に記載の化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
式III：
XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P (III)
（式中、XX0はR0-2、
【化５７】
2020525484.tif 000250
であり；
R0-2は無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニルであり；
R0-3は無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキル、又は、無置換若しくはR0-3-2で置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、ジフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1〜C4アルキルであり；
R0-4は無置換若しくはR0-4-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-4-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
R0-5は無置換若しくはR0-5-1で置換のC1〜C6アルキルであり；
全てのR0-5-1は独立して無置換若しくはヒドロキシで置換のフェニル、又は、C3〜C6シクロアルキルであり；
XX1はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換されたD-Tyrであり；
XX2はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された
【化５８】
2020525484.tif 000251
であり；n2は0又は1であり、R2はC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識される炭
素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX3は
【化５９】
2020525484.tif 000252
であり；R3-1はC4〜C5アルキル又はベンジルであり；R3-2は水素又はC1〜C4アルキルであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり； 
XX4は
【化６０】
2020525484.tif 000253
であり；Zは-(CR4-1R4-2)n4-又は-S-(CR4-3R4-4)n4’-であり；前記-(CR4-1R4-2)n4-及び-S-(CR4-3R4-4)n4’-の右端はキラル炭素原子に連結され；n4は1〜3であり、n4’は1又は2であり；全てのR4-1、R4-2、R4-3及びR4-4は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は
フェニルであり；*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置
であり；
XX5はD-Serであり；
XX6はGlnであり；
XX7は
【化６１】
2020525484.tif 000254
であり；n7は0又は1であり、R7はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識される炭素原子はキラル炭素原子であって、Ｒ配置又はＳ配置であり；
XX8はD-Alaであり；
XX9はTicであり；
XX10はアミノが無置換である、若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換されたSerであり；
Pはヒドロキシ又はアミノである）
で表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒合物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２５】
前記R0-2-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-2-1は独立して前記C1〜C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-2-1において、前記ヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-2が無置換若しくはR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R0-3-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-3-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R0-3-2の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」の個数は１個又は複数個であり、複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；
及び／又は、前記R0-3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R0-3が無置換若しくはR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-4-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-4-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-4-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-4-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-4-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-4-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、当前記R0-4が無置換若しくはR0-4-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記R0-5-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR0-5-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；
及び／又は、前記R0-5-1は独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；
及び／又は、前記R0-5-1において、前記ヒドロキシの個数は１個又は複数個であり；
及び／又は、前記R0-5-1において、全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあり；
及び／又は、前記R0-5-1において、前記C3〜C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり；
及び／又は、当前記R0-5が無置換若しくはR0-5-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX2において、前記
【化６２】
2020525484.tif 000255
は
【化６３】
2020525484.tif 000256
であり；
及び／又は、前記XX2は「アミノが無置換である若しくはアミノが1個のC1〜C4アルキルで置換された以下のアミノ酸のいずれかである」場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル
であり；
及び／又は、前記R2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX3において、前記
【化６４】
2020525484.tif 000257
は
【化６５】
2020525484.tif 000258
であり；
及び／又は、前記R3-1において、前記C4〜C5アルキルはn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又は3-メチルブチルであり；
及び／又は、前記R3-2において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記XX4において、前記
【化６６】
2020525484.tif 000259
は
【化６７】
2020525484.tif 000260
であり；
及び／又は、前記n4は1、2又は3であり；
及び／又は、前記R4-1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-2において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-3において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記R4-4において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX7において、前記
【化６８】
2020525484.tif 000261
は
【化６９】
2020525484.tif 000262
であり；
及び／又は、前記R7において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R7において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R7において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項２４に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される
塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２６】
前記R0-2がR0-2-1で置換のC1〜C6アルキルである場合、前記「R0-2-1で置換のC1〜C6アルキル」は3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルであり；
及び／又は、前記R0-3がR0-3-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記「R0-3-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル、ビフェニル-4-イルメチル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記R0-3がR0-3-2で置換のフェニルである場合、前記「R0-3-2で置換のフェニル」は3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルであり；
及び／又は、前記R0-4がR0-4-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記「R0-4-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記R0-5がR0-5-1で置換のC1〜C8アルキルである場合、前記「R0-5-1で置換のC1〜C8アルキル」は2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルであり；
及び／又は、前記XX1において、前記C1〜C4アルキルはメチルであり；
及び／又は、前記XX2はPhe、Phe(4-Cl)又はPhe(4-Me)であり；
及び／又は、前記XX3はLeu、NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileであり；
及び／又は、前記XX4において、前記-(CR4-1R4-2)n4-は-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-又は-(CH2)3-であり；
及び／又は、前記XX4において、前記-S-(CR4-3R4-4)n4’-は-S-CH2-であり；
及び／又は、前記XX7はPhe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)又はPhe(4-Cl)であり；
及び／又は、前記XX10において、前記C1〜C4アルキルはメチルである、
ことを特徴とする請求項２５に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される
塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２７】
前記XX4はAze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)又はHoProである、ことを特徴とする請求項２６に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、そ
の互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２８】
前記化合物IIIは以下の化合物：
(3-Phenylpropanoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(Phenethylcarbamoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(Phenethylcarbamothioyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(4-Phenylbutanoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(5-Phenylpentanoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(4-Biphenylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(Diphenylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(3,5-Dihydroxybenzoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,6-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3,4-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
のいずれかであることを特徴とする請求項２４に記載のペプチド系化合物III、その薬
学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグ。
【請求項２９】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用され、具体的には、前記「ChemR23
関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患であることを特徴とする請求項２４〜２８のいずれか１項に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互
変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【請求項３０】
ChemR23アゴニストとして使用される請求項２４〜２８のいずれか１項に記載のペプチ
ド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶
形又はそのプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物III、その薬学的に許容される塩、そ
の互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はフェニルで置換のC1〜C8アルキル（前記R0-3-1の数は1個又は2個であってもよく；全てのフェニルは独立して前記C1〜C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1〜C8アルキルはC1〜C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「フェニルで置換のC1〜C8アルキル」は例えば2-フェニル
エチル、3-フェニルプロピル又は4-フェニルブチルである）である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３８】
質量スペクトル(M+H)+: 1246.6 (計算値1246.6)
実施例77
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-174)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(diF)を使用し、HBTU/HOBt/
DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-174についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20
×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、26.1 mg白色固体を得た。
【国際調査報告】
2020525484.tif 000263
2020525484.tif 000264
2020525484.tif 000265
2020525484.tif 000266
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