(57)【要約】組成物は、基質を変換して過酸化水素を放出し得る酵素、この酵素のための基質、および超吸収性ポリマーなどの超吸収性成分を有する。この組成物は粉末の形態であり得、水と接触してゲルを形成し得る。上記吸水性成分は、水と接触してゲルを形成し得、親水性または吸湿性粉末であり得る。この吸水性成分は、ポリマーであり得、上記ゲルは過酸化水素を産生し得る。上記ゲルはまた、感染の機会を予防もしくは低減し得る創傷のための保護被覆および／または治癒を補助し得る創傷のための保護被覆を提供し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、
前記酵素のための基質、および
超吸収性成分
を含む組成物であって、粉末の形態である、組成物。
【請求項２】
前記超吸収性成分が、少なくとも１０ｇ／ｇの吸収能を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記超吸収性成分が、少なくとも２０ｇ／ｇの吸収能を有する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記超吸収性成分が、少なくとも３０ｇ／ｇの吸収能を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記超吸収性成分が、少なくとも５０ｇ／ｇの吸収能を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記超吸収性成分が、少なくとも１００ｇ／ｇの吸収能を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記超吸収性成分が、少なくとも２００ｇ／ｇの吸収能を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記超吸収性成分が、少なくとも５００ｇ／ｇの吸収能を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記吸収能が、脱イオン水または蒸留水についてのものである、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記吸収能が、０．９％（重量で）の生理食塩水についてのものである、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記超吸収性成分が、超吸収性ポリマーである、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記超吸収性ポリマーが、アニオン性である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記超吸収性ポリマーが、架橋されている、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記超吸収性ポリマーが、ポリアクリレートまたはポリアクリルアミドである、請求項１１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記超吸収性ポリマーが、ポリアクリル酸ナトリウムである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記超吸収性ポリマーが、加水分解セルロース−ポリアクリロニトリル、デンプン−ポリアクリロニトリルコポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマーなどの無水マレイン酸の架橋コポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールコポリマー、および架橋ポリエチレンオキシドからなる群から選択される、請求項１１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記粉末が、３０００μｍまたはそれ未満の平均および／または最頻粒子直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記粉末が、２０００μｍまたはそれ未満の平均および／または最頻粒子直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記粉末が、１０００μｍまたはそれ未満の平均および／または最頻粒子直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記粉末が、５００μｍまたはそれ未満の平均および／または最頻粒子直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
前記粉末が、５０μｍまたはそれより大きい平均および／または最頻粒子直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
前記粉末が、１００μｍまたはそれより大きい平均および／または最頻粒子直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
前記粉末が、２００μｍまたはそれより大きい平均および／または最頻粒子直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記粉末が、１０００μｍまたはそれより大きい直径を有する粒子を１０％未満含有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記粉末が、５０μｍまたはそれ未満の直径を有する粒子を１０％未満含有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記酵素が、精製された酵素である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記酵素が、酸化還元酵素である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記酵素が、グルコースオキシダーゼである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記基質が、精製された基質である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
前記基質が、糖である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記基質が、グルコースである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
２０℃および１気圧で少なくとも１００ｇ／１００ｇ水の溶解度を有する糖または糖誘導体の形態の溶質を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
前記溶質が、二糖または単糖である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記溶質が、単糖である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記単糖が、フルクトースである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物の希釈の後、少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも４８時間の間、過酸化水素の持続放出を提供する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物の希釈の後、少なくとも２４時間の間、２ｍｍｏｌ／ｌ未満のレベル、および／または少なくとも０．１ｍｍｏｌ／ｌのレベルで過酸化水素の持続放出を提供する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
医薬グレードの組成物である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
無菌である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
照射、好ましくはガンマ線照射への曝露によって、より好ましくは１０〜７０ｋＧｙで、より好ましくは２５〜７０ｋＧｙで、最も好ましくは３５〜７０ｋＧｙで滅菌されている、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４１】
カタラーゼ活性を欠く、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
ペルオキシダーゼを含有しない、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
血液凝固剤を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
酸化亜鉛を含有しないか、または酸化亜鉛を本質的に含有しない、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
凝固因子、必要に応じてフィブリノーゲンおよび／またはトロンビンを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４６】
過酸化水素が、１ｐｐｍ未満のレベル、または０．５ｐｐｍ未満のレベルで存在する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
凍結乾燥保護剤を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
凍結乾燥保護剤が、糖または多糖である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４９】
凍結乾燥保護剤が、シクロデキストリンまたはマルトデキストリンである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項５０】
重量で２５〜７５％、好ましくは重量で３０〜６０％の凍結乾燥保護剤を含む、請求項４７から４９のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
重量で１〜５０％の超吸収性成分を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
重量で２〜３０％の超吸収性成分を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
重量で２５％〜７５％の超吸収性成分を含む、請求項１から５１のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
重量で５０〜９５％の糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
重量で２５〜７５％の糖を含む、請求項１から５３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
重量で２５〜７５％の糖、重量で２５〜７５％の凍結乾燥保護剤および２〜２５％の超吸収性成分、好ましくは重量で３０〜５０％の糖、重量で３０〜５０％の凍結乾燥保護剤および４〜２５％の超吸収性成分を含む、請求項４７から４９のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
重量で５０〜９５％の糖および５〜５０％の超吸収性成分を含む、請求項１から４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５８】
基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、前記酵素のための基質、および超吸収性成分を含む、ハイドロゲル。
【請求項５９】
前記超吸収性成分が、超吸収性ポリマーである、請求項５８に記載のハイドロゲル。
【請求項６０】
請求項１から５７のいずれかに記載の組成物を水性流体と接触させることによって得られるか、または得ることができる、ハイドロゲル。
【請求項６１】
被覆材料と、請求項１から５７のいずれかに記載の組成物とを含む、創傷被覆材。
【請求項６２】
被覆材料と組み合わせた、請求項５８から６０のいずれかに記載のハイドロゲル。
【請求項６３】
前記被覆材料が、ガーゼ、バンデージ、ティッシュ、フィルム、ゲル、発泡体、ハイドロコロイド、アルギネート、ハイドロゲル、多糖ペースト、顆粒もしくはビーズであるか、またはこれらを含む、請求項６１または請求項６２に記載の創傷被覆材またはハイドロゲル。
【請求項６４】
請求項１から５７のいずれかに記載の組成物を含む容器。
【請求項６５】
密閉容器または気密性容器である、請求項５５に記載の容器。
【請求項６６】
超吸収性成分、好ましくは超吸収性ポリマーを、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素および前記酵素のための基質と接触させるステップを含む、請求項１から５７のいずれかに記載の組成物を製造するための方法。
【請求項６７】
前記酵素が、精製された酵素であり、前記基質が、精製された基質である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６８】
前記超吸収性成分、前記酵素および前記基質が、粉末の形態である、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記酵素、前記基質および前記超吸収性成分を含む液体混合物を凍結乾燥するステップを含む、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記液体混合物が、凍結乾燥保護剤を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記凍結乾燥保護剤が、シクロデキストリンまたはマルトデキストリンである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
医薬としての使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載の組成物またはハイドロゲル。
【請求項７３】
微生物感染症の予防、処置、または改善のための、請求項１から６０のいずれかに記載の組成物またはハイドロゲル。
【請求項７４】
微生物感染症の予防、処置、または改善のための医薬の製造における、請求項１から６０のいずれかに記載の組成物またはハイドロゲルの使用。
【請求項７５】
微生物感染症を予防し、処置しまたは改善する方法であって、請求項１から６０のいずれかに記載の組成物またはハイドロゲルをそのような予防、処置または改善を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項７６】
前記微生物感染症が、バイオフィルム、またはバイオフィルムを形成することができる微生物を含む、請求項７３から７５のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項７７】
前記微生物感染が、バイオフィルムを形成することができる細菌、好ましくはグラム陰性細菌を含むか、またはバイオフィルムが以下の細菌種のいずれかを含むか、もしくは微生物が以下の細菌種のいずれかであって、以下の細菌種がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、もしくはメチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）であるか、または微生物感染が慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）等の鼻洞感染であるか、または微生物感染がＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染等の微生物肺感染もしくは嚢胞性線維症を有する対象におけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染である、請求項７３から７６のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項７８】
請求項１から６０のいずれかに記載の組成物またはハイドロゲルを創傷部位に投与するステップを含む、創傷を処置する方法。
【請求項７９】
創傷の処置における使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載の組成物またはハイドロゲル。
【請求項８０】
創傷の処置のための医薬の製造における、請求項１から６０のいずれかに記載の組成物またはハイドロゲルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗微生物活性を発生させるための組成物、特に過酸化水素を発生させることができる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハチミツは古代より微生物感染の処置のために使用されてきた。近年、特に創傷治癒の分野におけるハチミツの治療有効性に対する興味が復活してきた。ハチミツがＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ等の一般的な創傷感染生物に対して有効な、効果的な広域スペクトラムの抗微生物剤であり、細菌の抗生物質耐性株に対して有効であることが臨床試験によって示された。ハチミツは天然産物であるので、薬物による処置に対する魅力的な選択肢を提供している。
【０００３】
多くの異なった種類のハチミツが抗微生物活性を有している。この活性は主として浸透圧、ｐＨ、過酸化水素の産生、および植物化学成分の存在に帰せられる。
【０００４】
本出願人は、ハチミツの抗微生物効果がグルコースオキシダーゼをハチミツに添加することによって大きく向上し、制御され得ること、およびハチミツと添加したグルコースオキシダーゼを含む組成物が多くの感染の処置、特にバイオフィルムによって引き起こされる感染の処置に適用できることを認識した（ＷＯ２０１５／１６６１９７、ＷＯ２０１６／０８３７９８およびＷＯ２０１６／１２４９２６を参照）。本出願人は、低レベルの過酸化水素を長期間にわたり産生し、保存安定である組成物によって有益な効果を得ることができることも理解した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１６６１９７号
【特許文献２】国際公開第２０１６／０８３７９８号
【特許文献３】国際公開第２０１６／１２４９２６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特に創傷ケア、ならびに慢性および未解明の感染などの感染の分野における、ならびに手術部位における、有効であり便利でもある抗微生物製品を提供することが継続して望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
広い意味では、本発明は、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、および酵素のための基質を含む過酸化水素発生組成物に関する。基質について、あるいはまたはさらに、組成物は、酵素のための基質に変換することができる前駆体−基質を含み得る。本発明は、吸水性成分または材料を含むそのような過酸化水素発生組成物にも関する。
【０００８】
好ましくは、吸水性成分は、水と接触してゲルを形成することができる。例えば、吸水性成分は、親水性または吸湿性粉末であり得る。吸水性成分は、ポリマーであり得る。
【０００９】
本発明の組成物は、酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を含まないことが好ましい。
【００１０】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質、および吸水性材料または成分を含む組成物であって、酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を含まない、組成物が提供される。
【００１１】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質に変換することができる前駆体−基質、および吸水性材料または成分を含む組成物であって、前駆体−基質を基質に変換することを可能にするか、または酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を含まない、組成物が提供される。
【００１２】
特に好ましい実施形態では、組成物は粉末の形態である。
【００１３】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質、および吸水性材料または成分を含む組成物であって、粉末の形態である、組成物が提供される。
【００１４】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質に変換することができる前駆体−基質、および吸水性材料または成分を含む組成物であって、粉末の形態である、組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
創傷滲出液などの流体と接触して、組成物は流体を吸収して、ハイドロゲルなどのゲルを形成し得る。ゲルは過酸化水素を産生し得る。過酸化水素を産生すると同時に、ゲルは、感染の機会を予防もしくは低減し得る創傷のための保護被覆、および／または治癒を補助し得る創傷のための保護被覆も提供し得る。ゲルは、創傷および／または創傷周囲の組織に容易に接着し得る。そのため、実際、ゲルは、単独または他の被覆材料とともに使用され得る創傷被覆材を形成し得る。粉末の適用は、流体が迅速に吸収され得ること、およびゲルが急速に形成し得ることを意味し得、これは、軍隊または救急隊による使用などの現場において創傷を処置するために特に有益であり得る。
【００１６】
好ましくは、吸水性成分は、１ｇの組成物当たり１ｇの水もしくは水溶液（すなわち、１ｇ／ｇ）またはそれより高い吸収能または膨潤能（これは、自由吸収能、自由膨潤能、流体保持能または水分保持能とも呼ばれ得る）を有する。より好ましくは、吸収能は５ｇ／ｇまたはそれより高い。さらにより好ましくは、吸収能は１０ｇ／ｇまたはそれより高い。典型的に、超吸収性材料は少なくとも１０ｇ／ｇの吸収能を有する。例えば一部の実施形態では、吸収能は少なくとも１５ｇ／ｇであり得る。一部の実施形態では、吸収能は少なくとも２０ｇ／ｇであり得る。一部の実施形態では、吸収能は少なくとも３０ｇ／ｇであり得る。一部の実施形態では、吸収能は少なくとも５０ｇ／ｇであり得る。一部の実施形態では、吸収能は少なくとも１００ｇ／ｇであり得る。一部の実施形態では、吸収能は少なくとも２００ｇ／ｇであり得る。一部の実施形態では、吸収能は少なくとも５００ｇ／ｇであり得る。一部の実施形態では、吸収能は少なくとも１０００ｇ／ｇであり得る。吸収能は、遠心分離保持能とも呼ばれ得る。
【００１７】
吸水性材料の吸収能は、当業者に公知の方法によって測定することができる。
【００１８】
吸収能を測定する１つの方法である「ティーバッグ」方法において、ある量の材料をティーバッグ（微細格子のアクリル／ポリエステルガーゼ）に入れ、バッグを過剰な量の水または生理食塩水に１時間浸して平衡膨潤に到達させる。液体が落ちなくなるまでバッグを吊るすことによって、過剰な溶液を除去する。その後、ティーバッグを秤量し、膨潤能を以下のように計算する。
（Ｗ１−Ｗ０）／Ｗ０
Ｗ１は膨潤した試料の重量であり、Ｗ０は材料の元の重量である。
【００１９】
水分保持能は、脱イオン水中で測定され得る。あるいは、水分保持能は、０．９重量％の生理食塩水などの生理食塩水中で測定され得る。
【００２０】
吸収能を測定する別の方法である遠心分離方法において、０．２ｇ（Ｗ１）の材料を不織布で製造したバッグ（６０×６０ｍｍ）に入れる。バッグを１００ｍＬの生理食塩水（重量で０．９％）に室温で３０分間浸す。それを取り出し、その後、２５０ｇで３分間の遠心分離器によって、過剰な溶液を除去し、その後、バッグの重量（Ｗ２）を測定する。空のバッグで同じ段階を行い、バッグの重量（Ｗ０）を測定する。吸水能を以下のように測定する。
（Ｗ２−Ｗ０−Ｗ１）／Ｗ１
【００２１】
この試験（ＮＷＳＰ  ２４１．０Ｒ２）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅｓ  ａｎｄ  Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＥＤＡＮＡ）による基準である。
【００２２】
特に好ましい実施形態では、吸水性成分は、超吸収性材料または成分である。
【００２３】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質、および超吸収性材料または成分を含む組成物が提供される。
【００２４】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質、および超吸収性材料または成分を含む組成物であって、粉末の形態である、組成物が提供される。
【００２５】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質に変換することができる前駆体−基質、および超吸収性材料または成分を含む組成物であって、粉末の形態である、組成物が提供される。
【００２６】
超吸収性成分は、超吸収性ポリマー（ＳＡＰ：ｓｕｐｅｒａｂｓｏｒｂｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）であり得る。ＳＡＰは、それら自体の量に対して非常に大量の液体を吸収および保持することができるポリマーである。ＳＡＰは通常、カルボン酸基などのアニオン性保水基を含有する親水性ポリマーから製造される。普通、ＳＡＰは、アクリル酸、その塩またはアクリルアミドから産生される。ＳＡＰは、好ましくは架橋され、架橋の程度および種類はその特性に影響を及ぼす。例えば、低密度架橋ＳＡＰは一般的に、より高い水分保持能を有し、より高度に膨潤するが、より柔らかく、粘着性のゲル形成を有し得る。高架橋密度ポリマーは、より低い水分保持能を示し得るが、その形状をより容易に保持することができるより硬いゲルを提供し得る。
【００２７】
ＳＡＰは、架橋鎖における電荷により分類され得る。例えば、ＳＡＰは非イオン性、イオン性、両性または双性イオン性であり得る。一部の好ましい実施形態では、ハイドロゲルはアニオン性である。
【００２８】
本発明による組成物に有用な従来のＳＡＰは、架橋ポリアクリレートおよびポリアクリルアミドなどのポリアクリレートおよびポリアクリルアミドを含む。特に好ましいＳＡＰはポリアクリル酸ナトリウムである。
【００２９】
ＳＡＰは、加水分解セルロース−ポリアクリロニトリル、デンプン−ポリアクリロニトリルコポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマーなどの無水マレイン酸の架橋コポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールコポリマー、および架橋ポリエチレンオキシドからなる群から選択され得る。
【００３０】
合成ポリマーベースのＳＡＰは好ましい場合があるが、多糖ベースのＳＡＰおよびポリ（アミノ酸）ベースのＳＡＰを使用することもできる。
【００３１】
本発明の組成物は重量で０．５〜７５％の吸水性成分（例えば超吸収性成分）を含み得る。本発明の組成物は重量で１〜５０％の吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で２〜３０％の吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で少なくとも０．５％の吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で５０％またはそれ未満の吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で２％またはそれより多い吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で３０％またはそれ未満の吸水性成分を含み得る。
【００３２】
本発明の組成物は重量で少なくとも１０％の吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で少なくとも２５％の吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で７５％またはそれ未満の吸水性成分を含み得る。本発明の組成物は重量で２５％〜７５％の吸水性成分を含み得る。
【００３３】
組成物が粉末の形態である場合、粒径は、組成物の意図される適用により組成物を最適化するために調節され得る。例えば、粒径が小さければ小さいほど、それはより容易に可溶化するか、または流体を吸収し得る。しかしながら、粒径が小さすぎるために分配するとかなりの量がエアロゾル化することは望ましくない場合がある。
【００３４】
粉末は３０００μｍまたはそれ未満の平均粒径を有し得る。粉末は２０００μｍまたはそれ未満の平均粒径を有し得る。粉末は１０００μｍまたはそれ未満の平均粒径を有し得る。粉末は５００μｍまたはそれ未満の平均粒子直径を有し得る。
【００３５】
粉末は５０μｍまたはそれより大きい平均粒径を有し得る。粉末は１００μｍまたはそれより大きい平均粒径を有し得る。粉末は２００μｍまたはそれより大きい平均粒径を有し得る。
【００３６】
例えば、粉末は５０〜３０００μｍの平均粒径を有し得る。粉末は１００〜２０００μｍの平均粒径を有し得る。粉末は１００〜１０００μｍの平均粒径を有し得る。
【００３７】
粉末は１０００μｍまたはそれより大きいサイズを有する粒子を１０％未満含有し得る。粉末は５０μｍまたはそれ未満のサイズを有する粒子を１０％未満含有し得る。
【００３８】
粉末は３０００μｍまたはそれ未満の最頻粒径（ｍｏｄａｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）を有し得る。粉末は２０００μｍまたはそれ未満の最頻粒径を有し得る。粉末は１０００μｍまたはそれ未満の最頻粒径を有し得る。粉末は５００μｍまたはそれ未満の最頻粒径を有し得る。
【００３９】
粉末は５０μｍまたはそれより大きい最頻粒径を有し得る。粉末は１００μｍまたはそれより大きい最頻粒径を有し得る。粉末は２００μｍまたはそれより大きい最頻粒径を有し得る。
【００４０】
例えば、粉末は５０〜３０００μｍの最頻粒径を有し得る。粉末は１００〜２０００μｍの最頻粒径を有し得る。粉末は１００〜１０００μｍの最頻粒径を有し得る。
【００４１】
粒径は、実際の粒子の形状にかかわりなく、直径、通常、ＩＳＯ９２７６−１により定義される等価球直径（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｓｐｈｅｒｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）について慣例的に報告される。粒径解析は、例えば、等価投影円面積またはフェレ径を使用する画像解析によって行うことができる。
【００４２】
粉末は多重モード（例えば二モードまたは三モード）粒子分布を有し得る。
【００４３】
粉末は０．８もしくはそれより高い、０．８５もしくはそれより高い、または０．９もしくはそれより高いピーク真球度を有し得る。
【００４４】
本発明の組成物は、酵素のための基質を含む純化されていない物質を含み得る。本明細書において用語「純化されていない」は、純粋な形態に加工されていない物質を意味するように用いられる。純化されていない物質には、例えば乾燥または煮沸によって濃縮されていてもよい物質が含まれる。この物質は、好ましくは天然源からの１つまたは複数の基質（本明細書で「天然物質」と称する）を含み得る。天然物質の例には、樹液、根、花蜜、花、種子、果実、葉、またはシュートからのものを含む植物源からの物質が含まれる。物質は、ハチミツなどの純化されていない天然物質であり得る。
【００４５】
本発明の組成物がハチミツを含む場合、ハチミツは低温殺菌され得る。ハチミツはカタラーゼ活性を含有しない場合がある。ハチミツはクリーム化され得る。ハチミツは粉末化ハチミツなどの乾燥ハチミツであり得る。
【００４６】
ハチミツを含む本発明の組成物において、ハチミツは重量で組成物の少なくとも１０％を占め得る。より好ましい実施形態では、ハチミツは重量で組成物の少なくとも２５％を占め得る。さらにより好ましい実施形態では、ハチミツは重量で組成物の少なくとも４０％を占め得る。ハチミツは重量で組成物の１０〜８０％を占め得る。例えば、ハチミツは重量で組成物の２５〜７５％を占め得る。
【００４７】
ハチミツは天然産物であるので、その組成はその供給源によって大きく変動し得る。例えば、ハチミツの間での抗微生物有効性の相違はハチミツの地理的、季節的、および植物学的供給源、ならびに収穫、加工、および保存条件によって１００倍を超えることがある。したがって、抗微生物有効性は使用したハチミツの種類によっても変動し得る。さらにハチミツはアレルゲン、例えば微量の花粉等の他の成分を含有することもあり、これらはある種の対象に適用した際に副反応を引き起こし、ある種の医薬適用に不適当になることがある。
【００４８】
ハチミツはそれが対象への適用に好適な形態であるように加工する必要があり、そのため製造プロセスに費用と複雑さを付け加えることがある。そのような加工にはクリーム化または低温殺菌が含まれ得る。さらに、ある種の医薬適用のために、ハチミツベースの組成物について規制上の承認を得ることは困難であり得る。
【００４９】
したがって、ハチミツベースの組成物などの天然産物に基づく組成物が本発明の組成物において使用され得るが、ハチミツが提供する抗微生物性の利点のいくつかを提供し、その不利益のいくつかを克服する改善された組成物を提供することが望まれている。
【００５０】
そのため、本発明は、ハチミツなどの純化されていない天然物質を含まない組成物にも関する。例えば、本発明の組成物は、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる精製された酵素、および酵素のための精製された基質（または酵素のための基質に変換することができる精製された前駆体基質）を含み得る。
【００５１】
驚くべきことに、本出願人は、精製された酵素および精製された基質または精製された前駆体−基質を含む組成物が、過酸化水素を発生させることができるハチミツベースの公知の組成物よりも微生物殺滅効果が大きい可能性を見出した。
【００５２】
したがって、本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる精製された酵素、酵素のための精製された基質、および超吸収性成分を含む過酸化水素を発生させるための組成物が提供される。
【００５３】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる精製された酵素、酵素のための精製された基質、および超吸収性成分を含む過酸化水素を発生させるための組成物であって、粉末の形態である、組成物が提供される。
【００５４】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる精製された酵素、酵素のための基質に変換することができる精製された前駆体−基質、および超吸収性成分を含む過酸化水素を発生させるための組成物が提供される。
【００５５】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる精製された酵素、酵素のための基質に変換することができる精製された前駆体−基質、および超吸収性成分を含む過酸化水素を発生させるための組成物であって、粉末の形態である、組成物が提供される。
【００５６】
好ましくは、酵素は酸化還元酵素である。基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酸化還元酵素の例は、グルコースオキシダーゼ、ヘキソースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、ピラノースオキシダーゼ、コリンオキシダーゼ、ピルベートオキシダーゼ、グリコレートオキシダーゼ、およびアミノ酸オキシダーゼを含む。これらの酸化還元酵素のための対応する基質は、それぞれ、Ｄ−グルコース、ヘキソース、コレステロール、Ｄ−ガラクトース、ピラノース、コリン、ピルベート、グリコレート、およびアミノ酸である。
【００５７】
１つまたは複数の酸化還元酵素と酸化還元酵素のための１つまたは複数の基質との混合物は、本発明の組成物中に存在し得る。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態によれば、酸化還元酵素はグルコースオキシダーゼであり、基質はＤ−グルコースである。
【００５９】
本明細書における「酵素」への言及は、１つまたは複数の酵素を意味する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる複数の酵素を含んでよい。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、基質を変換して過酸化水素を放出させることができるただ１つの酵素を含んでよい。
【００６０】
本明細書において用語「精製された酵素」は、酵素が生産された際にもともと存在する不純物の少なくともいくつかから酵素が分離された酵素調製物を含んで用いられる。好ましくは、除去されまたは低減された不純物には、除去されなければ酵素が基質を変換して過酸化水素を放出させる能力を妨害するかもしれない不純物が含まれる。
【００６１】
酵素が基質を変換して過酸化水素を放出させることができれば、精製された酵素が高レベルの純度を有していることは必ずしも必要または望ましいわけではないかもしれない。いくつかの状況では、比較的低純度の酵素調製物を使用することが望ましいこともある。好適な純度レベルの例には、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の純度（質量純度（mass  purity））が含まれる。好ましくは、酵素は少なくとも９０％の純度である。さらにより好ましくは、酵素は少なくとも９９％の純度である。
【００６２】
酵素は組換えまたは非組換え手段によって産生されたものでよく、組換えまたは非組換え酵素であってよい。酵素は微生物源から、好ましくは遺伝子改変されていない微生物から精製されてよい。
【００６３】
酵素の純度のレベルは組成物の意図された用途に応じて適切に選択してよい。医学用途には、医用グレードまたは医用デバイスグレードの純度を用いてもよい。医薬用途には、医薬グレードの純度を用いてもよい。
【００６４】
本発明の組成物は、特定のレベルまたは濃度で過酸化水素を持続放出させるために十分な酵素および基質を含んでよい。
【００６５】
本発明の組成物は、組成物の希釈の後、少なくとも２４時間の間、２ｍｍｏｌ／ｌ未満のレベルで過酸化水素を持続放出させるために十分な酵素および基質を含んでよい。
【００６６】
本発明の組成物は、少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間の間、少なくとも０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１または１．５ｍｍｏｌ／ｌの過酸化水素を持続放出させるために十分な酵素および基質を含んでよい。
【００６７】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間の間、０．１〜２ｍｍｏｌ／ｌの過酸化水素の持続放出を提供するために十分な酵素および基質を含んでよい。
【００６８】
例えばいくつかの実施形態では、本発明の組成物は少なくとも２ｐｐｍ、少なくとも５ｐｐｍ、少なくとも１０ｐｐｍ、少なくとも２０ｐｐｍまたは少なくとも５０ｐｐｍの濃度で過酸化水素の持続放出を提供し得る。好ましい実施形態では、レベルは少なくとも２ｐｐｍであってよい。いくつかの実施形態では、濃度は最大５００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、２０ｐｐｍまたは１０ｐｐｍであってよい。好ましい実施形態では、レベルは２０ｐｐｍまたはそれ未満であってよい。さらにより好ましい実施形態では、レベルは１０ｐｐｍまたはそれ未満であってよい。例えば、濃度は１０〜５００ｐｐｍ、２０〜２００ｐｐｍまたは５０〜１００ｐｐｍ、２〜５０ｐｐｍ、２〜２０ｐｐｍまたは５〜１０ｐｐｍであってよい。酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を組成物が含まない場合（例えば組成物が乾燥したまたは乾燥された組成物である場合）には、組成物が水で希釈され、酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水が存在する場合にのみ、過酸化水素の産生が起こり得る。したがって水の添加によって過酸化水素の産生が開始され得る。本発明の組成物は少なくとも１時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、または少なくとも４日、過酸化水素の持続放出を提供し得る。好ましくは、過酸化水素のレベルは少なくとも４日持続する。好ましい実施形態では、過酸化水素のレベルは少なくとも１時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、または少なくとも４日、１０〜５００ｐｐｍで持続する。他の実施形態では、過酸化水素のレベルは少なくとも１時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、または少なくとも４日、５０〜１００ｐｐｍで持続する。他の実施形態では、過酸化水素のレベルは少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、または少なくとも４日、２〜５０ｐｐｍで持続する。他の実施形態では、過酸化水素のレベルは少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、または少なくとも４日、５〜１０ｐｐｍで持続する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は少なくとも２４時間、２〜５００ｐｐｍの過酸化水素の持続放出を提供し得る。
【００６９】
本発明の組成物は２５〜２０００ｐｐｍの酵素、例えば５０〜１０００ｐｐｍの酵素を含んでよい。本発明の組成物は７５０〜２０００ｐｐｍの酵素を含んでよい。本発明の組成物は少なくとも５００ｐｐｍの酵素を含んでよい。本発明の組成物は２５０〜１５００の酵素を含んでよい。
【００７０】
酵素活性（例えばグルコースオキシダーゼ活性）は、例えば１〜４００ＩＵ／ｍｇ、または１〜３００ＩＵ／ｍｇ、例えば２５０〜２８０ＩＵ／ｍｇの範囲であってよい。使用する酵素の量は、組成物の所望の用途、過酸化水素放出の所望のレベル、および過酸化水素放出の所望の期間の長さを含むいくつかの要素による可能性がある。好適な酵素の量は、必要であれば種々の酵素量に対する過酸化水素放出量を決定するウェル拡散アッセイを使用して、当業者によって容易に決定することができる。酵素（グルコースオキシダーゼ等）の好適な量は組成物の０．０００１％〜０．５％ｗ／ｗであってよい。使用する酵素の量は、選択されたフェノール標準（例えば１０％、２０％、または３０％フェノール標準）と等価な抗微生物活性を発生するための組成物を産生するように選択してよい。
【００７１】
本発明の組成物は、組成物１グラムあたり少なくとも１単位で好ましくは１５００単位までの酵素を含んでよい。本明細書において「単位」は、ｐＨ７．０、２５℃で１分あたり１マイクロモルの基質（例えばグルコース）の酸化を引き起こす酵素（例えばグルコースオキシダーゼ）の量として定義される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、組成物１グラムあたり１５単位を超え、例えば少なくとも３０単位、少なくとも５０単位、または少なくとも１００単位で、好適には６８５単位未満、例えば１００〜５００単位の酵素（例えばグルコースオキシダーゼ）を含む。
【００７３】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物は、組成物１グラムあたり少なくとも５００単位、例えば５００〜１０００単位、または６８５〜１０００単位の酵素（例えばグルコースオキシダーゼ）を含む。
【００７４】
本明細書における「基質」または「前駆体−基質」への言及は、１つもしくは複数の基質を意味する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は複数の基質または前駆体−基質を含んでよい。いくつかの実施形態では、本発明の組成物はただ１つの基質またはただ１つの前駆体−基質を含んでよい。
【００７５】
本明細書において用語「精製された基質」または「精製された前駆体−基質」は、基質または前駆体−基質が得られまたは生産された際にもともと存在する不純物の少なくともいくつかから基質または前駆体−基質が分離された基質または前駆体−基質調製物を含んで用いられる。精製された基質または前駆体−基質は天然源から得られ、または合成により生産され得る。精製された基質または前駆体−基質は加工され、抽出され、または純化された基質または前駆体−基質（即ち不純物または望ましくない要素が加工によって除去された基質または前駆体−基質）であってよい。
【００７６】
酵素が基質を変換して過酸化水素を放出させることができれば、精製された基質または前駆体−基質が高レベルの純度を有していることは必ずしも必要または望ましいわけではないかもしれない。いくつかの状況では、比較的低純度の基質または前駆体−基質調製物を使用することが望ましいこともある。好適な純度レベルの例には、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の純度が含まれる。好ましくは、純度レベルは少なくとも９０％であり、さらにより好ましくは、少なくとも９９％である。しかし、いくつかの実施形態では、精製された基質または精製された前駆体−基質は医用グレード、医用デバイスグレード、または医薬グレードの基質または前駆体−基質であることが望ましいこともある。
【００７７】
特定の実施形態では、精製された基質または前駆体−基質は精製された糖であるか、これを含む。本明細書において用語「糖」は一般式Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎを有する炭水化物を意味するように用いられる。精製された糖は天然源から得られ（例えば加工され、抽出され、または純化された天然の糖）、または合成により生産され得る。精製された糖は少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の純度であってよい。好ましくは、純度レベルは少なくとも９０％である。さらにより好ましくは、純度レベルは少なくとも９９％である。精製された糖は医用グレード、医用デバイスグレード、または医薬グレードの糖であってよい。糖は、例えば精製されたＤ−グルコース、ヘキソース、またはＤ−ガラクトースを含んでよい。例えば、精製された糖は医用グレード、医用デバイスグレード、または医薬グレードのＤ−グルコース、ヘキソース、またはＤ−ガラクトースであってよい。
【００７８】
特定の実施形態では、酵素および基質は精製されており、例えば精製されたグルコースオキシダーゼおよび精製されたＤ−グルコース、好適には医用グレード、医用デバイスグレード、または医薬グレードのグルコースオキシダーゼおよびＤ−グルコースである。
【００７９】
前駆体−基質を含む本発明の組成物については、組成物は、好ましくは前駆体−基質を酵素のための基質に変換するための１つまたは複数の酵素（好ましくは精製された酵素）を含む。しかし、いくつかの実施形態では、前駆体−基質は必ずしも酵素によって基質に変換されなくてもよい。例えばいくつかの前駆体基質については、水の添加が変換に十分であることもある。あるいはまたはさらに、本発明の組成物は非酵素触媒を含んでよい。
【００８０】
したがって、前駆体−基質を含む本発明の組成物は、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる第１の酵素、および前駆体−基質を第１の酵素のための基質に変換することができる第２の酵素を含んでよい。
【００８１】
前駆体−基質は、好ましくは多糖、または糖、例えば二糖、または糖誘導体等の炭水化物である。
【００８２】
例えば、前駆体−基質はスクロースであってよく、第１の酵素はグルコースオキシダーゼであってよく、第２の酵素はインベルターゼであってよい。
【００８３】
別の例では、前駆体−基質はマルトースであってよく、第１の酵素はグルコースオキシダーゼであってよく、第２の酵素はマルターゼであってよい。
【００８４】
前駆体−基質を含む本発明の組成物は、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素（好ましくは精製された酵素）および前駆体−基質を第１の酵素のための基質に変換することができる少なくとも２つの酵素（例えば第２および第３の酵素、好ましくは精製された酵素）を含んでよい。
【００８５】
例えば、前駆体−基質はデンプンであってよく、第１の酵素はグルコースオキシダーゼであってよく、第２および第３の酵素はアミラーゼおよびマルターゼであってよい。
【００８６】
例えば、前駆体−基質はセルロースであってよく、第１の酵素はグルコースオキシダーゼであってよく、第２および第３の酵素はセルロースおよびベータ−グルコシダーゼであってよい。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、酵素によって変換されて過酸化水素を発生させることができる基質と、基質に変換することができる前駆体−基質の両方を含んでよい。
【００８８】
本発明の組成物は、好ましくは酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を含まないが、一部の実施形態では、本発明の組成物は、酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を含み得る。
【００８９】
本発明の組成物は凍結乾燥保護剤を含み得る。これは、本発明の組成物が凍結乾燥によって形成され得るためである。好ましくは、凍結乾燥保護剤は糖または多糖である。一部の実施形態では、凍結乾燥保護剤はシクロデキストリン（例えばメチル化β−シクロデキストリン）および／またはマルトデキストリンを含む。他の好適な凍結乾燥保護剤はポリエチレングリコール、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、フィコール、アラビアガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メトセル、セファデックス（sepadex）またはウシ血清アルブミンを含み得る。
【００９０】
本発明の組成物が凍結乾燥保護剤を含む場合、凍結乾燥保護剤は重量で２５〜７５％、例えば重量で３０〜６０％の量で存在し得る。
【００９１】
一実施形態では、本発明の組成物は重量で２５〜７５％の純化されていない天然物質（例えばハチミツ）、重量で２５〜７５％の凍結乾燥保護剤、および２〜２５％の超吸収性成分を含み得る。例えば、本発明の組成物は重量で３０〜５０％の純化されていない天然物質（例えばハチミツ）、重量で３０〜５０％の凍結乾燥保護剤、および４〜２５％の超吸収性成分を含み得る。
【００９２】
一実施形態では、本発明の組成物は重量で２５〜７５％の糖（例えばグルコース＋フルクトース）、重量で２５〜７５％の凍結乾燥保護剤、および２〜２５％の超吸収性成分を含み得る。例えば、本発明の組成物は重量で３０〜５０％の糖（例えばグルコース＋フルクトース）、重量で３０〜５０％の凍結乾燥保護剤、および４〜２５％の超吸収性成分を含み得る。
【００９３】
一実施形態では、本発明の組成物は、合わせて重量で２５〜７５％の基質および溶質（例えばグルコース＋フルクトース）、重量で２５〜７５％の凍結乾燥保護剤、ならびに２〜２５％の超吸収性成分を含み得る。例えば、本発明の組成物は、合わせて重量で３０〜５０％の基質および溶質（例えばグルコース＋フルクトース）、重量で３０〜５０％の凍結乾燥保護剤、ならびに４〜２５％の超吸収性成分を含み得る。
【００９４】
本発明の組成物は凍結乾燥保護剤を含まない場合がある。
【００９５】
一実施形態では、本発明の組成物は重量で５０〜９５％のハチミツ、および５〜５０％の超吸収性成分を含み得る。
【００９６】
一実施形態では、本発明の組成物は重量で５０〜９５％の糖、および５〜５０％の超吸収性成分を含み得る。
【００９７】
一実施形態では、本発明の組成物は、合わせて重量で５０〜９５％の基質および溶質、ならびに５〜５０％の超吸収性成分を含み得る。
【００９８】
本発明の組成物は保存安定であり得る。本明細書において用語「保存安定」は、組成物の希釈の後、抗微生物活性を発生させる能力を保持しながら、少なくとも数日、好ましくは少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも１または２か月、周囲温度で保存できる組成物を意味するように用いられる。好ましい保存温度は３７℃未満、好ましくは２０〜２５℃である。好ましくは組成物は光への曝露がないように保存される。
【００９９】
過酸化水素は一般に周囲温度では不安定である。本発明の一部の組成物には十分な自由水が存在しないことにより、酵素が基質を変換して過酸化水素を放出させることが防止されることができ、それにより周囲温度で長期間、組成物の安定性を維持することを助けることができる。酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水が存在しなければ、本発明の組成物はいくらかの水を含んでよい。好適な水の量は組成物の正確な成分によって変動することになる。しかし、典型的には、本発明の保存安定組成物は、好ましくは２０％（重量で）未満の全含水量、例えば１０％〜１９％の水を含む。本発明の組成物は１２％またはそれ未満の（重量で）水を含み得る。本発明の組成物は１０％またはそれ未満の（重量で）水を含み得る。本発明の組成物は５％またはそれ未満の（重量で）水を含み得る。本発明の組成物は３％またはそれ未満の（重量で）水を含み得る。本発明の組成物は１％またはそれ未満の（重量で）水を含み得る。
【０１００】
酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を含有しない本発明の組成物については、水は重量で少なくとも２０％、または重量で少なくとも３０％の量で存在してよい。
【０１０１】
本発明の組成物が、酵素が基質を変換することを可能にするために十分な自由水を含まない場合、本発明の組成物は微量の過酸化水素が産生されることを可能にし得るか、または過酸化水素が実質的に産生されないことを可能にし得る微量の自由水を含有し得ることを当業者は理解し得る。過酸化水素は１２０μＭまたはそれ未満、好ましくは１００μＭまたはそれ未満、より好ましくは８０μＭまたはそれ未満の濃度で組成物中に存在し得る。組成物が希釈されると、過酸化水素は実質的な濃度で発生し得る。
【０１０２】
好ましくは、本発明の組成物は実質的に過酸化水素を含まないか、痕跡量の過酸化水素を含まないか、または検出可能な過酸化水素を含まない。例えば、過酸化水素は、好ましくはＱｕａｎｔｏｆｉｘ（登録商標）パーオキサイドテストスティック（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＫ）等の過酸化水素テストストリップを使用して検出できない。例えば、過酸化水素は１ｐｐｍ未満のレベルまたは０．５ｐｐｍ未満のレベルで存在してよい。過酸化水素は０．１ｐｐｍ未満のレベルであってよい。
【０１０３】
本発明の組成物は、好ましくは溶質である追加の成分を含んでよい。本明細書における「溶質」への言及は、１つまたは複数の溶質を意味する。例えばいくつかの実施形態では、本発明の組成物は複数の溶質を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は１つの溶質のみを含んでよい。好ましくは、溶質は水に可溶性である。
【０１０４】
溶質は基質とは異なってよく、またはいくつかの例では基質は溶質と同じであってよい。例えば、組成物はフルクトースおよびフルクトースオキシダーゼを含んでよく、フルクトースは溶質であり、酵素のための基質でもある。別の例では、基質はグルコースであってよく、溶質はフルクトースであってよい。
【０１０５】
溶質は、好ましくは精製されており、即ち溶質は、溶質が得られまたは生産された際にもともと存在する不純物の少なくともいくつかから分離されている。精製された溶質は天然源から得られ、または合成により生産され得る。精製された溶質は加工され、抽出され、または純化された基質（即ち不純物または望ましくない要素が加工によって除去された溶質）であってよい。
【０１０６】
精製された溶質が高レベルの純度を有していることは必ずしも必要または望ましいわけではないかもしれない。いくつかの状況では、比較的低純度の溶質調製物を使用することが望ましいこともある。好適な純度レベルの例には、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の純度が含まれる。好ましくは、純度レベルは少なくとも９０％である。さらにより好ましくは、純度レベルは少なくとも９９％である。しかし、いくつかの実施形態では、精製された溶質は医用グレード、医用デバイスグレード、または医薬グレードの溶質であることが望ましいこともある。
【０１０７】
溶質は炭水化物であってよい。溶質は多糖であってよい。好ましくは、溶質は糖または糖誘導体である。より好ましくは、溶質は糖である。好適な糖には、オリゴ糖、二糖または単糖が含まれる。好ましくは、糖は二糖または単糖である。特に好ましい実施形態では、糖は単糖である。好適な糖には、フルクトース、グルコース、ガラクトース、スクロース、およびマルトースが含まれ得る。特に好ましい実施形態では、糖はフルクトースである。
【０１０８】
本明細書において用語「糖誘導体」は、ヒドロキシル基以外の１つまたは複数の置換基の付加によって改変された糖を意味するように用いられる。したがって糖誘導体はアミノ糖、酸性糖、デオキシ糖、糖アルコール、グリコシルアミンおよび糖リン酸塩を包含する。例えば、糖誘導体にはグルコース−６−ホスフェートグルコサミン、グルクロネート（glucoronate）、グルコネート、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、デオキシリボースフコース、ラムノースグルクロン酸、ポリオール類（例えばソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マニトール、ラクチトールおよびマルチトール）およびシュクラロースが含まれ得る。
【０１０９】
本発明の組成物は本明細書に記載するように２つまたはそれより多い溶質を含んでよい。例えば、本発明の組成物は２つまたはそれより多い糖または糖誘導体を含んでよい。組成物は最大２つの溶質、例えば２つの糖もしくは糖誘導体、または最大３つの溶質、例えば３つの糖もしくは糖誘導体を含んでよい。例えば、本発明の組成物はグルコース、フルクトースおよびスクロースを含んでよい。
【０１１０】
溶質は、好ましくは高い水溶性、例えばグルコースより高い溶解度を有する。グルコースは２０℃、１気圧で９０ｇ／１００ｇ水の溶解度を有する。好ましい実施形態では、溶質は２０℃、１気圧で１００ｇ／１００ｇ水またはそれより高い溶解度を有し、より好ましい実施形態では、溶質は２０℃、１気圧で２００ｇ／１００ｇ水またはそれより高い溶解度を有し、さらにより好ましい実施形態では、溶質は２０℃、１気圧で３００ｇ／１００ｇ水より高い溶解度を有する。
【０１１１】
本発明の組成物が溶液である場合、溶液を高濃度の溶質を含むようにすることが可能であり、それにより高い容積モル浸透圧濃度（osmolarity）または浸透強度が得られ得るので、溶解度の高い溶質が有利であり得る。高い容積モル浸透圧濃度または浸透強度を有する組成物は、微生物が利用できる水の量を低減し、または微生物から水を引き離すことができるので、組成物の抗微生物有効性を補助することができ、創傷治癒および創傷デブリードマンを助けることができる。
【０１１２】
フルクトースは２０℃、１気圧で約３７５ｇ／１００ｇ水の溶解度を有しているので、特に好ましい溶質である。したがって、溶質はフルクトースであってよい。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、２０℃、１気圧で少なくとも１００ｇ／１００ｇ水、２０℃、１気圧で少なくとも２００ｇ／１００ｇ水または２０℃、１気圧で少なくとも３００ｇ／１００ｇ水の溶解度を有する溶質は、精製された基質であってよい。したがって、例えば本発明の組成物はフルクトースおよびフルクトースオキシダーゼを含んでよい。
【０１１４】
したがって、本発明の組成物は溶質であり基質であるただ１つの糖または糖誘導体と、基質を変換して過酸化水素を発生させる１つの酵素とを含んでよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、２０℃、１気圧で少なくとも１００ｇ／１００ｇ水、２０℃、１気圧で少なくとも２００ｇ／１００ｇ水または２０℃、１気圧で少なくとも３００ｇ／１００ｇ水の溶解度を有する溶質は、精製された基質と異なってよい。例えば、本発明の組成物はグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含んでよい。
【０１１６】
好ましい実施形態では、精製された基質は糖または糖誘導体（例えばグルコース）であり、溶質は糖または糖誘導体（例えばフルクトース）である。
【０１１７】
好ましくは、組成物は少なくとも２つの糖または糖誘導体（例えばグルコースおよびフルクトースを含む）を含む。組成物は最大で２つの糖または糖誘導体（例えばグルコースおよびフルクトースのみ）を含んでよい。
【０１１８】
本発明の組成物は重量で少なくとも５％の糖および／または糖誘導体を含み得る。本発明の組成物は重量で少なくとも１０％の糖および／または糖誘導体を含み得る。本発明の組成物は重量で少なくとも２５％の糖および／または糖誘導体を含み得る。本発明の組成物は重量で少なくとも５０％の糖および／または糖誘導体を含み得る。本発明の組成物は重量で９５％またはそれ未満の糖または糖誘導体を含み得る。本発明の組成物は重量で７５％またはそれ未満の糖および／または糖誘導体を含み得る。例えば、本発明の組成物は重量で１０％〜９５％の糖および／または糖誘導体を含み得る。本発明の組成物は重量で２５％〜７５％の糖および／または糖誘導体を含み得る。本発明の組成物は重量で５０〜９５％の糖および／または糖誘導体を含み得る。
【０１１９】
本発明の組成物は重量で５〜５０％の酵素のための基質（例えばグルコース）または重量で５〜５０％の酵素のための基質に変換することができる前駆体基質を含み得る。例えば、本発明の組成物は重量で５〜２５％の酵素のための基質（例えばグルコース）または重量で５〜２５％の酵素のための基質に変換することができる前駆体基質を含み得る。
【０１２０】
本発明の組成物は重量で５〜７５％の溶質（例えばフルクトース）を含み得る。例えば、本発明の組成物は重量で１０〜５０％の溶質を含み得る。
【０１２１】
本発明の組成物は緩衝剤、または水溶液中で緩衝剤としての作用として作用することができる場合がある成分を含み得る。好適な緩衝剤の例は、５０ｍＭｏｌクエン酸／ＮａＯＨ緩衝剤などのクエン酸／ＮａＯＨ緩衝剤である。本発明の組成物は５またはそれ未満、例えば３〜５（ｐＨ約４など）のｐＨで緩衝され得る（または水溶液中で緩衝することができる場合がある）。あるいは、本発明の組成物は５を超え、例えば６〜８（ｐＨ約７など）のｐＨで緩衝され得る（または水溶液中で緩衝することができる場合がある）。
【０１２２】
本発明の組成物は、好ましくはペルオキシダーゼを実質的に含まないか、またはペルオキシダーゼを本質的に含まない。
【０１２３】
本発明の組成物は、好ましくは酸化亜鉛を実質的に含まないか、または酸化亜鉛を本質的に含まない。
【０１２４】
本発明の組成物は少なくとも１つの好適な抗微生物もしくは免疫刺激成分、賦形剤もしくはアジュバント、または抗微生物活性を発生させる能力を提供するために望まれる任意の他の好適な成分を含み得る。本発明の組成物は抗生物質を含まない場合がある。
【０１２５】
本発明の組成物は塩を含み得る。
【０１２６】
本発明の組成物は血液凝固剤を含み得る。例えば、本発明の組成物は凝固因子を含み得る。潜在的な凝固因子はフィブリノーゲンまたはトロンビンを含む。人工血液凝固剤は本発明の組成物に含めることができる。そのような剤の例は、フィブリノーゲン結合ペプチドが固定化された、アルブミン担体などの担体を含む。
【０１２７】
本発明の組成物は、好ましくは無菌である。本発明の組成物は任意の好適な手段で滅菌してよい。好ましくは、本発明の組成物は、照射によって滅菌されている。本出願人は、組成物がガンマ線照射または電子線照射への曝露による滅菌の後にグルコースオキシダーゼ活性（したがって希釈によって過酸化水素を放出する能力）を保持できることを見出した。ガンマ線照射の好適なレベルは１０〜７０ｋＧｙ、好ましくは２５〜７０ｋＧｙ、より好ましくは３５〜７０ｋＧｙである。あるいは、本発明の組成物は電子線照射によって滅菌してよい。照射（例えば電子線照射）の好適なレベルまたは線量は１０〜１００ｋＧｙ、好ましくは３０〜８０ｋＧｙ、より好ましくは５０〜８０ｋＧｙであってよい。線量は３５ｋＧｙより大きくてよい。線量は８０ｋＧｙ未満、例えば７５ｋＧｙまたはそれ未満であってよい。１つの実施形態では、本発明の組成物はガンマ線照射ではない照射によって滅菌してもよい。
【０１２８】
本発明によれば、組成物を、照射、好ましくはガンマ線照射または電子線照射に曝露するステップを含む、本発明の組成物を滅菌する方法も提供される。
【０１２９】
創傷治癒における使用のためのハチミツベースの製品の滅菌のためにオゾンは米国ＦＤＡによって認可されていないので、本発明の組成物は、好ましくはオゾン処理によって滅菌されておらず、オゾンまたはオゾン処理による滅菌の対象となった成分を何ら含まない。特に、本発明の組成物はオゾン処理されたハチミツまたはオゾン処理された油を含むべきではない。
【０１３０】
本発明による医療用途のための好ましい組成物は無菌の一回使用の組成物である。
【０１３１】
光への曝露がないように保存された本発明による使用のための滅菌された組成物は、少なくとも６か月、安定性を保つと予想される。例えば、そのような組成物は高密度ポリエチレン／低密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ／ＬＤＰＥ）管またはポリエステル−アルミニウム−ポリエチレン（ＰＥＴ／ＡＬ／ＰＥ）の小袋に包装してよい。
【０１３２】
本発明の組成物は、好ましくは医用グレードまたは医用デバイスグレードの組成物である。本発明の組成物は医薬グレードの組成物であってよい。
【０１３３】
本発明の組成物は創傷被覆材料とともに提供されて創傷被覆材を形成することができる。例えば、創傷被覆材料は組成物で含侵され得るか、または組成物は創傷被覆材料に固定化され得る。好適な創傷被覆材料にはガーゼ、バンデージ、ティッシュ、フィルム、ゲル、発泡体、ハイドロコロイド、アルギネート、多糖ペースト、顆粒またはビーズが含まれる。組成物はコラーゲンまたはコラーゲン−グリコサミノグリカンマトリックスなどの創傷被覆マトリックスとともに存在し得る。被覆材は、チュール状の被覆材であり得る。被覆材と組み合わせた組成物は、好ましくは無菌であり、照射、例えばガンマ線照射を使用して滅菌され得る。創傷被覆材料は組成物で含侵され得るか、または組成物は被覆材料の表面上などの被覆材料上に固定化され得る。
【０１３４】
本発明は創傷被覆材料と、別々に本発明の組成物とを含むキットを提供し得る。
【０１３５】
本発明の組成物は容器に提供され得る。好ましくは、容器は、空気中の水分が容器に入り、組成物が吸収することを防ぐように設計される。例えば、容器は気密性容器であり得る。容器はシリカゲルなどの防湿剤を含み得る。容器中の組成物は、好ましくは容器中で無菌である。容器は不透明であり得る。
【０１３６】
容器は、組成物が分配されることを可能にするように設計され得る。例えば、容器は１つまたは複数の穴または開口部を規定し得る。穴または開口部は、例えば気密性キャップなどのキャップを使用して、使用前は被覆または密閉され得る。被覆または密閉は除去可能、置換可能であり得る。１つまたは複数の穴または開口部は、使用者が容器を反転および振盪させた場合、組成物の分配を可能にし得る。
【０１３７】
あるいは、容器は加圧粉末スプレーなどの粉末スプレーであり得る。
【０１３８】
上に記載されるように、組成物は、それが水または水溶液などの含水流体（例えば創傷滲出液などの体液）と接触した場合ゲルを形成し得る。したがって、本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質、および超吸収性材料を含むゲル、好ましくはハイドロゲルが提供される。
【０１３９】
本発明によれば、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素、酵素のための基質に変換することができる前駆体−基質、および超吸収性材料を含むゲル、好ましくはハイドロゲルが提供される。
【０１４０】
酵素、基質および前駆体−基質は本明細書で既に記載されるような特徴のいずれかを有し得る。例えば、酵素が精製された酵素であること、基質が精製された基質であること、および前駆体−基質が精製された前駆体−基質であることは好ましい。
【０１４１】
本発明の組成物（例えば粉末の形態）の創傷部位への適用後、ゲルは創傷部位などのｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができることが想定される。しかしながら、患者への適用前にゲルが事前に形成され得ることも可能である。例えば、使用者は組成物を水と混合してゲルを形成する場合があり、その後、ゲルは創傷部位に適用され得る。ゲルはガーゼ、バンデージ、ティッシュ、フィルム、ゲル、発泡体、ハイドロコロイド、アルギネート、多糖ペースト、顆粒またはビーズなどの創傷被覆材とともに使用され得る。
【０１４２】
本発明のゲルは粘稠性よりも弾性であり得る。そのため、粘弾性を特定の周波数、例えば１〜１０Ｈｚの周波数で試験すると、貯蔵モジュラスは損失モジュラスよりも高い場合がある。
【０１４３】
組成物中の超吸収性成分の量を増大させると（例えば、超吸収性ポリマーの量を増大させると）、得られるゲルの剛性を増大させることができる。
【０１４４】
本発明の組成物は、過酸化水素によって処置できる任意の微生物感染を処置するために使用することができる。例には、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、抗酸性細菌、ウイルス、酵母、寄生性もしくは病原性微生物または真菌によって引き起こされる感染が含まれる。例えば、以下の微生物：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｓ、ベータ溶血性ＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉグループＡまたはＢ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａによって引き起こされる感染を処置することができる。
【０１４５】
本発明によれば、微生物感染症、例えば、バイオフィルム、またはバイオフィルムを形成できる微生物を含む微生物感染症の予防または処置において使用するための本発明の組成物がさらに提供される。したがって、バイオフィルムまたはバイオフィルムを形成できる微生物を含む微生物感染症の予防または処置において使用するための本発明の組成物が提供され得る。バイオフィルムは、細菌、真菌および／またはウイルスを含み得る。
【０１４６】
本発明によれば、微生物感染症、例えば、バイオフィルム、またはバイオフィルムを形成できる微生物を含む微生物感染症の予防または処置のための医薬の製造における本発明
の組成物の使用も提供される。
【０１４７】
本発明はまた、感染症の部位に有効量の本発明の組成物を投与することを含む、微生物感染症、例えば、バイオフィルム、またはバイオフィルムを形成できる微生物を含む微生物感染症を予防または処置する方法を提供する。
【０１４８】
本発明によれば、微生物増殖を予防または阻害するための本発明の組成物または溶液の使用も提供される。
【０１４９】
本発明によれば、医薬として使用するための本発明の組成物も提供される。
【０１５０】
本発明の組成物は、動物を処置するために使用され得る。本発明の組成物は、ヒトを処置するために使用され得る。
【０１５１】
本発明によれば、微生物感染症の予防、処置、または改善のための本発明の組成物がさらに提供される。
【０１５２】
本発明はまた、微生物感染症の予防、処置、または改善のための医薬の製造における本発明の組成物または溶液の使用を提供する。
【０１５３】
本発明によれば、微生物感染症を予防し、処置しまたは改善する方法であって、本発明の組成物または溶液をそのような予防、処置または改善を必要とする対象に投与することを含む、方法がさらに提供される。対象は、ヒトまたは動物対象であり得る。本発明の組成物は、局所的に投与され得る。
【０１５４】
本発明の組成物は外科的創傷への投与のためであり得る。
【０１５５】
高い容積モル浸透圧濃度（好適には、ハチミツと類似の範囲内、すなわち、０．４７〜０．７の水分活性（ａｗ）を有する）を有する本発明の組成物は、組織プロテアーゼの自己分解作用によって創傷のデブリードマンを促進すると考えられる。それらは、それらの強い浸透作用を通じて創傷組織からリンパ液を引き出すことによって湿った創傷環境を作り出し得る。これは、創傷床と重層する壊死組織との境界面にプロテアーゼの一定の供給を提供する。この作用はまた、創傷床の表面をその下から洗浄する。デブリードマン作用はまた、死んだ組織の除去によって創傷の細菌負荷の低下に寄与し得る。死んだ組織は、創傷中に残された場合、細菌増殖用の優れた培地を提供し、感染症のリスクを増加させることが周知である。ハチミツ中の「自由」水の量は水分活性（ａｗ）として測定される。本発明の組成物は０．７またはそれより低い水分活性を有し得る。
【０１５６】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、創傷の処置、または創傷敗血症の処置もしくは管理を含む、創傷ケアの方法において使用され得る。
【０１５７】
創傷は、急性創傷、慢性創傷、外科的創傷（例えば、帝王切開創傷）、慢性熱傷、または急性熱傷であり得る。本発明の組成物は、創傷敗血症の予防的防止において使用され得る。貯蔵安定的な本発明の組成物が使用される場合、これは、創傷部位に存在する液体によって希釈され、それによって、希釈された組成物による過酸化水素の放出に繋がり得ることが理解されるであろう。
【０１５８】
本発明によれば、本発明の組成物を創傷に投与することを含む、創傷を処置する方法が提供される。
【０１５９】
本発明によれば、創傷の処置のための本発明の組成物も提供される。
【０１６０】
本発明の組成物は、臨界的定着を呈した創傷を処置するために使用され得る。「臨界的定着を呈した」という用語は、細菌が創傷に負に影響し始め、かつそれらの存在の徴候を誘発し始める臨界点に達した創傷を指すために使用されることが多い。臨界的定着を呈した創傷は、バイオフィルムの存在を指し示し得る。組織１グラムあたり生物１０５個より大きい細菌負荷は、多くの場合、創傷治癒を妨害するものとして認められる（Siddiqui  AR、Bernstein  JM（2010年）Chronic  wound  infection:  Facts  and  controversies.  Clinics  in  Dermatology  ２８巻：５１９〜２６頁；Edmonds,M.およびFoster,  A.（２００４年）．The  use  of  antibiotics  in  the  diabetic  foot.  Am  J  Surg,  １８７巻（５Ａ号）、２５Ｓ〜２８Ｓ頁。結果として、本発明の組成物は、組織１グラムあたり生物１０５個より大きい細菌負荷を有する創傷を処置するために使用され得る。
【０１６１】
本発明によれば、創傷を処置するための医薬の製造における本発明の組成物の使用がさらに提供される。
【０１６２】
本発明によれば、本発明の組成物を炎症の部位に投与することを含む、炎症を処置する方法も提供される。
【０１６３】
本発明によれば、炎症を処置するための本発明の組成物も提供される。
【０１６４】
本発明によれば、炎症を処置するための医薬の製造における本発明の組成物の使用がさらに提供される。
【０１６５】
本発明によれば、本発明の組成物をそのような刺激を必要とする部位に投与することを含む、組織成長を刺激する方法も提供される。
【０１６６】
本発明によれば、組織成長を刺激するための本発明の組成物も提供される。
【０１６７】
本発明によれば、組織成長を刺激するための医薬の製造における本発明の組成物の使用がさらに提供される。
【０１６８】
本発明によれば、本発明の組成物を、デブリードマンを必要とする創傷に投与することを含む、創傷のデブリードマンを行う方法も提供される。
【０１６９】
本発明によれば、創傷のデブリードマンを行うための本発明の組成物も提供される。
【０１７０】
本発明によれば、創傷のデブリードマンを行うための医薬の製造における本発明の組成物の使用がさらに提供される。
【０１７１】
本発明によれば、本発明の組成物を、脱臭を必要とする創傷に投与することを含む、創傷を脱臭する方法も提供される。
【０１７２】
本発明によれば、創傷を脱臭するための本発明の組成物も提供される。
【０１７３】
本発明によれば、創傷を脱臭するための医薬の製造における本発明の組成物の使用がさらに提供される。
【０１７４】
創傷治癒の応用のために、本発明の組成物は、健康管理の提供者によって決定される適切な頻度で投与され得る。好適には、本発明の組成物は、少なくとも数日毎、例えば毎週投与され得るが、好ましくは、毎日または１日おきに投与され得る。
【０１７５】
投与される本発明の組成物の量は、組成物の抗菌特性の強度、および組成物の他の創傷治癒特性、創傷の大きさ、ならびに処置される対象の年齢および状態などの多くの要因に依存する。しかし、多くの応用について、２〜１００ｇ、または５〜１００ｇ、好ましくは１０〜５０ｇの本発明の組成物の投与が好適であることが予期される。
【０１７６】
本発明によれば、本発明の組成物を製造する方法も提供される。
【０１７７】
本発明によれば、本発明の組成物を製造するための方法であって、基質を変換して過酸化水素を放出させることができる酵素を、酵素のための基質および超吸収性成分と接触させるステップを含む、方法が提供される。
【０１７８】
酵素および基質は超吸収性成分と接触させる前に、既に混合され得る。例えば、酵素および基質は、添加されたグルコースオキシダーゼを含有するハチミツであって、低温殺菌され、照射への曝露によって滅菌されたハチミツであるＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ（商標）などの液体ハチミツベースの組成物中に存在し得る。
【０１７９】
あるいは、酵素および基質は合成ハチミツ組成物中に存在し得る。合成ハチミツは本明細書のいずれかの形態で開示されるように、精製された酵素、精製された基質（または精製された前駆体−基質）および精製された溶質を含み得る。例えば、溶質は２０℃および１気圧で少なくとも１００ｇ／１００ｇ水の溶解度を有する糖または糖誘導体の形態であり得る。特に好ましい実施形態では、溶質はフルクトースである。そのため、一実施形態では、本方法はグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含む組成物を使用することを含み得る。溶質は乾燥重量で組成物の少なくとも６０％であり得る。基質または前駆体−基質は乾燥重量で組成物の少なくとも３０％であり得る。基質と溶質とを合わせた、または前駆体−基質と溶質とを合わせた乾燥重量は組成物の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％であり得る。組成物中の糖または糖誘導体の全量は乾燥重量で少なくとも９０％、好ましくは乾燥重量で少なくとも９５％であり得る。
【０１８０】
本方法における使用のための組成物は重量で２０％またはそれ未満の水を含み得る。本方法における使用のための組成物は重量で少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％の水を含み得る。
【０１８１】
本方法における使用のための組成物は合わせて少なくとも７０％、より好ましくは重量で少なくとも７５％、またはさらにより好ましくは重量で少なくとも８０％の基質および溶質、または前駆体−基質および溶質を含み得る。
【０１８２】
本方法における使用のための組成物は、糖または糖誘導体の全量が少なくとも７０％、より好ましくは重量で少なくとも７５％、またはさらにより好ましくは重量で少なくとも８０％である点で特徴付けることができる。
【０１８３】
本方法における使用のための組成物は液体であり得る。本方法における使用のための組成物が液体である場合、本方法は組成物を凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇまたはｌｙｏｐｈｉｌｉｓｉｎｇ）して粉末を形成するステップを含み得る。本方法が凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇまたはｌｙｏｐｈｉｌｉｓｉｎｇ）を含む場合、凍結乾燥保護剤は組成物に添加され得る。好適な凍結乾燥保護剤は本明細書に記載されている。
【０１８４】
本発明の組成物が凍結乾燥によって形成された場合、それは、各粒子が酵素および基質（または前駆体−基質）の両方を含有する別個の粉末粒子を含み得る。本発明の組成物が凍結乾燥によってではなく、粉末を混合することによって形成された場合、それは酵素のみおよび基質（または前駆体−基質）のみを含有する別個の粒子を含み得る。
【０１８５】
一部の実施形態では、凍結および製粉は凍結乾燥前に行い得る。これはより効率的な乾燥を可能にし得る。
【０１８６】
組成物が凍結乾燥されると、それは本明細書に記載されるようにして、超吸収性成分と接触させることができる。
【０１８７】
あるいは、本発明の組成物は酵素、基質（または前駆体−基質）および超吸収性ポリマーの粉末形態を混合することによって形成され得る。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態を、添付の図面を参照して、単なる例示のためにこれより説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】図１は、水の添加前の、本発明の実施形態による超吸収性粉末の写真を示す。
【０１９０】
【図２】図２は、本発明の実施形態による超吸収性粉末への１５ｍｌの水の添加後に得られるゲル、および過酸化水素の産生を示す過酸化水素テストストリップを示す。
【０１９１】
【図３】図３は、反転させた向きの図２のゲルを示す。
【０１９２】
【図４】図４は、本発明の実施形態による超吸収性粉末への３０ｍｌの水の添加後のゲルを示す。
【０１９３】
【図５】図５は、反転させた向きの図４のゲルを示す。
【０１９４】
【図６】図６は、本発明の超吸収性粉末組成物の例の粒径分布を示す。
【０１９５】
【図７】図７は、マルトデキストリンおよびメチル化β−シクロデキストリンを含む配合物を含む、現在の配合物の両極端についてのＬＶＲを示す歪み掃引％を示す。
【０１９６】
【図８】図８は、本発明のゲルの例の物理的特性に対する希釈の効果を示す。
【０１９７】
【図９】図９は、本発明のゲルの例の粘弾特性に対する架橋ポリアクリル酸ナトリウムの量を増大させることの効果を示す。
【０１９８】
【図１０】図１０は、本発明のゲルの例の貯蔵モジュラスに対する固定周波数（１Ｈｚ）での希釈の効果を示す。
【０１９９】
【図１１】図１１は、本発明のゲルの様々な例の間における様々な希釈での貯蔵モジュラス値の比較を示す。
【０２００】
【図１２】図１２は、様々な濃度において、Ｓｕｒｇｉｈｏｎｅｙ（商標）と比較したプランクトン様ＭＲＳＡの増殖に対するグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含む本発明の超吸収性粉末の例を形成することにおける使用のために好適な組成物（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ）の効果を示すグラフである。
【０２０１】
【図１３】図１３は、様々な濃度において、プランクトン様ＭＲＳＡの増殖に対するグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含む本発明の超吸収性粉末の例を形成することにおける使用のために好適な滅菌および非滅菌組成物（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ）（ｐＨ４．０３に緩衝化）の効果を示すグラフである。
【０２０２】
【図１４】図１４は、様々な濃度において、プランクトン様ＭＲＳＡの増殖に対するグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含む本発明の超吸収性粉末の例を形成することにおける使用のために好適な滅菌および非滅菌組成物（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ）（非緩衝化）の効果を示すグラフである。
【０２０３】
【図１５】図１５は、様々な濃度において、プランクトン様ＭＲＳＡの増殖に対するグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含む本発明の超吸収性粉末の例を形成することにおける使用のために好適な滅菌および非滅菌組成物（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ）（ｐＨ７．０４に緩衝化）の効果を示すグラフである。
【０２０４】
【図１６】図１６は、様々な濃度において、プランクトン様ＭＲＳＡのＭＩＣおよびＭＢＣに対するグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含む本発明の超吸収性粉末の例を形成することにおける使用のために好適な滅菌および非滅菌組成物の効果を示す表である。
【０２０５】
【図１７】図１７は、様々な濃度において、ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯと比較したプランクトン様ＭＲＳＡの増殖に対するグルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含む本発明の超吸収性粉末の例を形成することにおける使用のために好適な組成物（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ）の効果を示す。
【０２０６】
【図１８】図１８は、様々な濃度において、ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯと比較したプランクトン様ＭＲＳＡのＭＩＣおよびＭＢＣに対するＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯの効果を示す。
【実施例】
【０２０７】
特定の実施例
（実施例１）
超吸収性粉末の合成
ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ（小袋）またはＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ（精製されたグルコースオキシダーゼ、精製されたグルコース、および精製されたフルクトースの混合物；実施例５を参照のこと）およびメチル化β−シクロデキストリン（ＣｙｃｌｏＬａｂ  Ｒ＆Ｄ、ＵＫ）またはマルトデキストリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＫ）のいずれかを最初に、等しい割合（５０：５０比）で秤量した。
【０２０８】
所望の量（０．５、１、２または３ｇ）の架橋ポリアクリル酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＫ）も、秤量した。
【０２０９】
その後、全ての３つの成分を、均一な配合物が達成されるまでともに混合した。その後、この配合物を冷凍製粉管に入れ、液体窒素におよそ１分間浸した。その後、冷凍製粉管を冷凍製粉機（ＳＰＥＸ  ＳａｍｐｌｅＰｒｅｐ）に入れた。冷凍製粉機を１秒間当たり３０サイクルの速度にて全部で３分間作動させた。
【０２１０】
ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯを含有する組成物について、混合物を最初に製粉化することはより完全な乾燥プロセスを可能にすることが分かった。
【０２１１】
その後、試料を凍結乾燥チャンバー（Ｆｒｏｚｅｎ  ｉｎ  Ｔｉｍｅ）に移した。凍結乾燥器冷却トラップを−５５℃に設定し、４．０×１０−４ミリバールの圧力に設定した。試料を全部で４８時間凍結乾燥させた。
【０２１２】
試料を取り出し、１０００μｍおよび５００μｍの格子を使用してふるいにかけた。ふるいに残った任意の粉末を乳棒および乳鉢を使用して粉砕し、再度ふるいにかけた。その後、粉末を、防湿剤として作用するシリカゲルビーズを含有するポット内に密閉した。
【０２１３】
（実施例２）
ゲルの形成
ゲルの形成を実証するために、ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ（商標）を、３重量％のポリアクリル酸ナトリウムを含有するシクロデキストリン組成物に対して４０：６０で含有する粉末に、水を添加した。
【０２１４】
図１は、秤量ボート中の水の添加前の１ｇの粉末を示す。
【０２１５】
図２は、１５ｍｌの水の添加後に得られるゲルを示す。それは、ゲルによる過酸化水素の産生を示す過酸化水素テストストリップも示す。図３は、同じゲルだが、反転させた向きで示す。これは、ゲルがどのように表面に容易に接着し得るかを実証する。
【０２１６】
図４は、３０ｍｌの水の添加後のゲルを示し、図５は、同じゲルを反転させた向きで示す。
【０２１７】
（実施例３）
粒径解析
ＱＩＣＰＩＣ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ、ＵＫ）と呼ばれる器具を使用し、これは粒子を大きさで分類するために動的画像解析を使用する。高速画像解析は、１ナノ秒未満の照射時間のパルス光源を使用した。粒子は、高解像度高速カメラが粒子投影を捕える間、光学凍結される。器具ソフトウェアに備え付けのアルゴリズムは、統計的に関連する結果を与える粒子を評価する。以下のパラメーターは、粒径を決定するために使用された。
【０２１８】
・計算様式：ＥＱＰＣ−この様式は、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径を計算するために使用される。
・誘発条件：開始０秒、有効３００秒
・分散方法：２ｍｍ  ２５％  ４ｍｍ
・フレーム速度：１００ｆｐｓ
・落下の高さ：４０．００ｃｍ
・フィーダー：振動
・供給速度：２５．００％
・ギャップの高さ：２．００ｍｍ
【０２１９】
組成物中の超吸収性ポリマーの量および凍結乾燥保護剤の種類は、組成物の特性に対するこれらのパラメーターを変動することの影響を確立するために変動させた。
【０２２０】
以下の組成物を試験し、それらのピーク粒子分布および真球度を確立した。
【０２２１】
・４７．６重量％のメチル化β−シクロデキストリン、４７．６重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび４．８重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は２０４．５μｍのピーク粒径分布および０．９のピーク真球度分布を含有する。
【０２２２】
・４５．５重量％のメチル化β−シクロデキストリン、４５．５重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび９．１重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は２０４．５μｍのピーク粒径分布および０．９のピーク真球度分布を含有する。
【０２２３】
・４１．７重量％のメチル化β−シクロデキストリン、４１．７重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび１６．７重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は１８６．４μｍのピーク粒径分布および０．９のピーク真球度分布を含有する。
【０２２４】
・３８．５重量％のメチル化β−シクロデキストリン、３８．５重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび２３．１重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は２０４．５μｍのピーク粒径分布および０．９のピーク真球度分布を含有する。
・３８．５％のメチル化β−シクロデキストリン、３８．５重量％のＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯおよび２３．１重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は５４０．５μｍのピーク粒径分布および０．８２のピーク真球度分布を含有する。
【０２２５】
・４７．６重量％のマルトデキストリン、４７．６重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび４．８重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は４０５．７μｍのピーク粒径分布および０．８５のピーク真球度分布を含有する。
【０２２６】
・４５．５重量％のマルトデキストリン、４５．５重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび９．１重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は４４５．０μｍおよび２１０７．４μｍのピーク粒径分布の二項分布、０．８５のピーク真球度分布を含有する。
【０２２７】
・４１．７重量％のマルトデキストリン、４１．７重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび１６．７重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は４４５．０μｍのピーク粒径分布、０．８５のピーク真球度分布を含有する。
【０２２８】
・３８．５重量％のマルトデキストリン、３８．５重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび２３．１重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は４４５．０μｍおよび２１０７．４μｍのピーク粒径分布の二項分布、０．８５のピーク真球度分布を含有する。
【０２２９】
・３８．５重量％のマルトデキストリン、３８．５重量％のＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯおよび２３．１重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する超吸収性活性酸素粉末。
この組成物は５４０．５μｍ、９６８．４μｍおよび１４２８．５μｍのピーク粒径分布の多重モード分布、ならびに０．４５および０．８５の２つのピーク真球度分布を含有する。
【０２３０】
図６ａ）は、β−シクロデキストリン、ポリアクリル酸ナトリウムおよびＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ／ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯを含有する各組成物の粒径分布を例示する。図６ｂ）は、マルトデキストリン、ポリアクリル酸ナトリウムおよびＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ／ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯを含有する各組成物の粒径分布を例示する。
【０２３１】
得られた結果は、以下のことを示唆する。
・架橋ポリアクリル酸ナトリウムの重量％を増大させても粒径に影響を及ぼさない場合がある。
・メチル化β−シクロデキストリンを含有する組成物は、マルトデキストリンを含有する組成物より小さい平均粒径を有し得る。
・メチル化β−シクロデキストリンを含有する配合物は、より球形の粒子を産生し得る。
・マルトデキストリンを含有する配合物は凝集または凝塊して、ふるい後により大きな粒子を形成するように見える。
【０２３２】
（実施例４）
ゲルレオロジー分析
最初に、試験した粉末ゲルの全てについて線形粘弾性領域（ＬＶＲ：ｌｉｎｅａｒ  ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ  ｒｅｇｉｏｎ）を決定した。材料が線形にふるまい、相外の正弦せん断応力応答が産生されるように、ＬＶＲを決定する。これは、砂で磨いた別のスチールプレートに並行した、砂で磨いた４０ｍｍのスチールプレート形状物を使用するレオメーター（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）で歪み掃引を行うことによって達成された。
【０２３３】
図７は、マルトデキストリン（ＭＤ）およびメチル化β−シクロデキストリン（ＣＤ）を含む配合物を含む、試験した配合物の両極端についてのＬＶＲを示す歪み掃引％を示す。
【０２３４】
歪み掃引は、以下の条件下で行った。
−  １ディケード毎に測定した１０点について、歪み範囲％を対数で０．０１〜５０．０に設定した。
−  最終的な局所的適用に関連して温度を３４℃に設定し、平衡化時間は２分間であった。
−  周波数を１Ｈｚで一定に維持した。
−  幾何ギャップを１０００μｍに設定した。
【０２３５】
歪み掃引は、試料の全てについてＬＶＲに入る歪み％を特定した。これは０．５％の歪みであることが分かった。
【０２３６】
その後、この歪み％および以下の条件で周波数掃引を行った。
−  １ディケード毎に測定した１０点について、周波数範囲を対数で０．１〜１００Ｈｚに設定した。
−  最終的な局所的適用に関連して温度を３４℃に設定し、平衡化時間は２分間であった。
【０２３７】
実施例３の組成物と同じ組成物を使用して、様々な量の水（５ｍｌ、１０ｍｌまたは２０ｍｌ）を添加することによってゲルを形成した。
【０２３８】
図８ａ）は、ある範囲の周波数における、３８．５重量％のメチル化β−シクロデキストリン、３８．５重量％のＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯおよび２３．１重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する組成物から形成されたゲルの物理的特性に対する希釈の効果を示す。図８ｂ）は、ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯではなく、ｓｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯを含む同じ組成物を示す。
【０２３９】
結果は、この範囲の周波数にわたり、形成されたゲルがどのぐらい粘稠性ではなくより弾性であり得るか（Ｇ’’（損失モジュラス）より高いＧ’（貯蔵モジュラス））、およびどのぐらい低周波数依存性が存在し得るかを示す。同様の効果が他の組成物について観察された。
【０２４０】
図９は、貯蔵モジュラス（Ｇ’）に対する、４．８重量％、９．１重量％、１６．７重量％および２３．１重量％を含有するマルトデキストリン：ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ／ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ組成物中の架橋ポリアクリル酸ナトリウムの量を増大させることの効果を示す。５ｍｌの蒸留水を添加することによってゲルを形成した。図９は、架橋ポリアクリル酸ナトリウムの増大がどのように、形成されるゲルの剛性を増大させ得るかを示す。同様の効果が他の組成物について観察された。
【０２４１】
図１０は、マルトデキストリン：ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ／ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ配合物中に様々な量の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有するゲルの貯蔵モジュラスに対する、固定周波数（１Ｈｚ）での希釈の効果を示す。
【０２４２】
図１１ａ）は、マルトデキストリン：ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯを含有する組成物、およびメチル化β−シクロデキストリン：ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯを含有する組成物から形成されたゲル間における、様々な希釈での貯蔵モジュラス値の比較を示し、これらの組成物は、１６．７重量％の架橋ポリアクリル酸ナトリウムを含有する。図１１ｂ）は、ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯではなく、ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯを含有する同じ配合物からの結果を示す。
【０２４３】
得られた結果は以下のことを示唆する。
・架橋ポリアクリル酸ナトリウムの増大はゲルの剛性を増大させ得る。
・低周波数依存性が存在する。
・試料は粘稠性よりも弾性であり得る。
・ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯを含有するゲルは、ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯを含有するゲルより高いＧ’およびＧ’’を有し得る。
・マルトデキストリンを含有する配合物のレオロジーとシクロデキストリンを含有する配合物のレオロジーとの間で有意な差はない場合がある。
・シクロデキストリンベースの配合物は水への適用に際してマルトデキストリンを含有する配合物よりも容易に溶解し得る。
【０２４４】
（実施例５）
合成ハチミツ組成物（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯとしても公知）
グルコースオキシダーゼを含有しないバッチ番号「ＲＯ」の試料。
５０ｐｐｍのグルコースオキシダーゼを含有するバッチ番号「ＲＯ１」の試料。
１０００ｐｐｍのグルコースオキシダーゼを含有するバッチ番号「ＲＯ２」の試料。
【０２４５】
Ａ．ｐＨ４．０３に緩衝化された試料
Ａ１．バッチ番号ＮＢ０１ｐ４３ＲＯ
非滅菌
【表１】
2020536942.tif 000002
説明
非滅菌の基礎緩衝化糖溶液。
【０２４６】
Ａ２．バッチ番号ＮＢ０１ｐ４３ＲＯ
滅菌
【表２】
2020536942.tif 000003
説明  滅菌された基礎緩衝化糖溶液
【０２４７】
Ａ３．バッチ番号ＮＢ０１ｐ４４ＲＯ１
非滅菌
【表３】
2020536942.tif 000004
説明
非滅菌の基礎緩衝化ＲＯ１糖溶液。
【０２４８】
Ａ４．バッチ番号ＮＢ０１ｐ４４ＲＯ１
滅菌
【表４】
2020536942.tif 000005
説明
滅菌された基礎緩衝化ＲＯ１糖溶液
【０２４９】
Ａ５．バッチ番号ＮＢ０１ｐ４４ＲＯ２
非滅菌
【表５】
2020536942.tif 000006
説明
非滅菌の基礎緩衝化ＲＯ２糖溶液。
【０２５０】
Ａ６．バッチ番号ＮＢ０１ｐ４３ＲＯ２
滅菌
【表６】
2020536942.tif 000007
説明  滅菌された基礎緩衝化ＲＯ２糖溶液
【０２５１】
Ｂ．非緩衝化試料
Ｂ１．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５１ＲＯ
非滅菌
【表７】
2020536942.tif 000008
説明
非滅菌の基礎緩衝化糖溶液。
【０２５２】
Ｂ２．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５１ＲＯ
滅菌
【表８】
2020536942.tif 000009
説明  滅菌された基礎緩衝化糖溶液
【０２５３】
Ｂ３．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５１ＲＯ１
非滅菌
【表９】
2020536942.tif 000010
説明
非滅菌の基礎緩衝化ＲＯ１糖溶液。
【０２５４】
Ｂ４．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５１ＲＯ１
滅菌
【表１０】
2020536942.tif 000011
説明
滅菌された基礎緩衝化ＲＯ１糖溶液
【０２５５】
Ｂ５．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５１ＲＯ２
非滅菌
【表１１】
2020536942.tif 000012
説明
非滅菌の基礎緩衝化ＲＯ２糖溶液。
【０２５６】
Ｂ６．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５１ＲＯ２
滅菌
【表１２】
2020536942.tif 000013
説明
滅菌された基礎緩衝化ＲＯ２糖溶液
【０２５７】
Ｃ．ｐＨ７．０４に緩衝化された試料
Ｃ１．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５７ＲＯ
非滅菌
【表１３】
2020536942.tif 000014
説明
非滅菌の基礎緩衝化糖溶液。
【０２５８】
Ｃ２．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５７ＲＯ
滅菌
【表１４】
2020536942.tif 000015
説明
滅菌された基礎緩衝化糖溶液
【０２５９】
Ｃ３．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５７ＲＯ１
非滅菌
【表１５】
2020536942.tif 000016
説明
非滅菌の基礎緩衝化ＲＯ１糖溶液。
【０２６０】
Ｃ４．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５７ＲＯ１
滅菌
【表１６】
2020536942.tif 000017
説明
滅菌された基礎緩衝化ＲＯ１糖溶液
【０２６１】
Ｃ５．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５７ＲＯ２
非滅菌
【表１７】
2020536942.tif 000018
説明
非滅菌の基礎緩衝化ＲＯ２糖溶液。
【０２６２】
Ｃ６．バッチ番号ＮＢ０１ｐ５７ＲＯ２
【表１８】
2020536942.tif 000019
説明
滅菌された基礎緩衝化ＲＯ２糖溶液
【０２６３】
（実施例６）
プランクトン様ＭＲＳＡに対する合成ハチミツ組成物の有効性
ＲＯ１試料（５０ｐｐｍのグルコースオキシダーゼを含有する）についてＭＩＣおよびＭＢＣを評価し、Ｓｕｒｇｉｈｏｎｅｙ（商標）（これも５０ｐｐｍのグルコースオキシダーゼを含有する）と比較した。Andrews  J.  M.、Journal  of  Antimicrobial  Chemotherapy（２００１年）４８巻、補遺Ｓ１号、５〜１６頁を参照。
【０２６４】
結果を図１〜５に示す。
【０２６５】
結果は、Ｓｕｒｇｉｈｏｎｅｙと同様、グルコース、グルコースオキシダーゼおよびフルクトースを含有する合成組成物は微生物増殖を阻害できることを示す。
【０２６６】
全ての合成組成物のうち、ｐＨ７．０４に緩衝化された合成組成物は最も有効なＭＩＣを有していた。滅菌組成物は非滅菌組成物より有効であり、ｐＨ７．０４に緩衝化された合成組成物は、他の合成組成物と比較したときに、そしてＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯと比較したときにさえ、最も有効なＭＢＣを有していた。
【０２６７】
図１７（ａ〜ｄ）および１８は、ＳｕｒｇｉｈｏｎｅｙＲＯ（ＲＯ２）試料およびｓｙｎｔｈｅｔｉｃＲＯ２試料を含むＭＩＣおよびＭＢＣ結果を示す。
【図１】
2020536942.tif 000020
【図２】
2020536942.tif 000021
【図３】
2020536942.tif 000022
【図４】
2020536942.tif 000023
【図５】
2020536942.tif 000024
【図６】
2020536942.tif 000025
【図７】
2020536942.tif 000026
【図８】
2020536942.tif 000027
【図９】
2020536942.tif 000028
【図１０】
2020536942.tif 000029
【図１１】
2020536942.tif 000030
【図１２】
2020536942.tif 000031
【図１３】
2020536942.tif 000032
【図１４】
2020536942.tif 000033
【図１５】
2020536942.tif 000034
【図１６】
2020536942.tif 000035
【図１７】
2020536942.tif 000036
【図１８】
2020536942.tif 000037
【国際調査報告】
2020536942.tif 000038
2020536942.tif 000039
2020536942.tif 000040
2020536942.tif 000041