(57)【要約】本発明は、７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンの新規な塩、上記塩を含有する組成物、及び電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における上記塩の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン：
【化１】
2020536070.tif 000009
の薬学的に許容される塩であって、クエン酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、硫酸塩、サッカリン（サッカリン酸）塩、及びシュウ酸塩から選択される前記塩。
【請求項２】
前記７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン：
【化２】
2020536070.tif 000010
の薬学的に許容される塩が、クエン酸塩及びメタンスルホン酸（メシル酸）塩から選択される、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
2020536070.tif 000011
の化合物である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンクエン酸塩（Ｅ１）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
結晶形態である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２θ値１５．２±０．２°、２３．７±０．２°、及び２４．８±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項５に記載の結晶化合物。
【請求項７】
２θ値１２．０±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、２１．７±０．２°、２３．７±０．２°、及び２４．８±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項５に記載の結晶性化合物。
【請求項８】
実質的に図１に示すＸＲＰＤパターンを有する、請求項７に記載の結晶性化合物。
【請求項９】
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンメタンスルホン酸（メシル酸）塩（Ｅ２）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
結晶形態である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２θ値１７．９±０．２°、２４．５±０．２°、及び２６．３±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０に記載の結晶性化合物。
【請求項１２】
２θ値１５．８±０．２°、１７．９±０．２°、１９．１±０．２°、２４．５±０．２°、２５．１±０．２°、及び２６．３±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０に記載の結晶性化合物。
【請求項１３】
実質的に図３に示すＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２に記載の結晶性化合物。
【請求項１４】
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩（Ｅ３）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
結晶形態である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
８．１±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．５±０．２°、１８．５±０．２°、及び２４．８±０．２°から選択される４以上の２θ値にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶性化合物。
【請求項１７】
７．８±０．２°、８．１±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．５±０．２°、１８．５±０．２°、１９．６±０．２°、２４．８±０．２°、及び２５．３±０．２°から選択される５以上の２θ値にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶性化合物。
【請求項１８】
実質的に図５Ｂに示すＸＲＰＤパターンを有する、請求項１７に記載の結晶性化合物。
【請求項１９】
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基（Ｅ４）である、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
結晶形態である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
２θ値４．１±０．２°、１７．０±０．２°、及び２２．５±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項２０に記載の結晶性化合物。
【請求項２２】
２θ値４．１±０．２°、１２．５±０．２°、１４．９±０．２°、１７．０±０．２°、２０．８±０．２°、及び２２．５±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項２０に記載の結晶性化合物。
【請求項２３】
実質的に図６に示すＸＲＰＤパターンを有する、請求項２２に記載の結晶性化合物。
【請求項２４】
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンサッカリン（サッカリン酸）塩（Ｅ５）である、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
結晶形態である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
２θ値６．４±０．２°、１２．８±０．２°、及び１５．４±０．２°をもつ、請求項２５に記載の結晶性化合物。
【請求項２７】
２θ値６．４±０．２°、７．７±０．２°、１２．８±０．２°、１５．４±０．２°、１９．８±０．２°、及び２６．３±０．２°をもつ、請求項２５に記載の結晶性化合物。
【請求項２８】
実質的に図７に示すＸＲＰＤパターンを有する、請求項２７に記載の結晶性化合物。
【請求項２９】
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンシュウ酸塩（Ｅ６）である、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
結晶形態である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
２θ値７．９±０．２°、１６．０±０．２°、及び１６．７±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項３０に記載の結晶化合物。
【請求項３２】
２θ値７．９±０．２°、１４．８±０．２°、１６．０±０．２°、１６．７±０．２°、１７．８±０．２°、２４．３±０．２°、及び２６．４±０．２°にピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、請求項３０に記載の結晶性化合物。
【請求項３３】
実質的に図８に示すＸＲＰＤパターンを有する、請求項３２に記載の結晶性化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
治療に使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
治療に使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３８】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患もしくは疾病の治療に使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療に使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４０】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４１】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年９月２８日出願の米国仮特許出願第６２／５６４，７４４号の優先権を主張する。本出願の内容は、それらの全体が参照により本記載をもって援用される。
【０００２】
本発明は、７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンの新規な塩、上記塩を含有する組成物、及び電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における上記塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルは活動電位の初期段階を担っており、活動電位は、通常神経細胞体で開始され、軸索に沿って末端まで伝播する電気的脱分極の波である。末端においては、上記活動電位がカルシウムの流入及び神経伝達物質の放出を誘発する。リドカインなどの電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物は局所麻酔薬として使用される。ラモトリギン及びカルバマゼピンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬がてんかんの治療に使用される。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的な阻害によりニューロンの興奮性が低下し、発作の伝播が減少する。局所麻酔薬の場合、感覚ニューロン上のナトリウムチャネルの局所的な遮断により、痛みを伴う刺激の伝導が妨げられる。これらの薬物の重要な特徴は、それらの状態依存性の作用機序である。これらの薬物は、当該のチャネルが開口した後に速やかに該チャネルがとる不活性化型の立体構造を安定化すると考えられている。この不活性化状態によって、該チャネルが再度の活性化が可能なその休止した（閉じた）状態に復帰するまで不応期となる。その結果、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、例えば痛みを伴う刺激に反応する、高周波数のニューロンの発火を抑制し、例えば発作時に起こる可能性のある、長期にわたるニューロン脱分極時の反復発火を防止するのに役立つこととなる。例えば心臓における、低周波数で誘発される活動電位はこれらの薬物の影響を顕著には受けない。但し、十分に高い濃度では、これらの薬物のそれぞれは上記チャネルの休止状態また開口状態を遮断する能力を有することから、安全域はそれぞれの場合で異なる。
【０００４】
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは９種のサブタイプで構成されており、そのうちの４種が脳中に存在するＮａＶ１．１、１．２、１．３、及び１．６である。その他のサブタイプのうち、ＮａＶ１．４は骨格筋中にのみ存在し、ＮａＶ１．５は心筋に特異的であり、ＮａＶ１．７、１．８、及び１．９は圧倒的に感覚ニューロン中に存在する。状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬の仮説上の結合部位は、ドメインＩＶの膜貫通部位Ｓ６上の細孔の内部前庭の局所麻酔薬（ＬＡ）結合部位である。重要な残基は異なるサブタイプ間で高度に保存された領域に位置することから、新規のサブタイプ選択性の薬物の設計には困難が伴う。リドカイン、ラモトリギン、及びカルバマゼピンなどの薬物は上記サブタイプを区別しない。ただし、上記チャネルが動作する周波数が異なる結果として、選択性を実現することができ、機能的に更に向上させることが可能である。
【０００５】
状態依存性の形態で電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物はまた、躁病もしくはうつ病の症状のいずれかを軽減するために、または気分エピソードの出現を防ぐ気分安定薬として、双極性障害の治療にも使用される。臨床上の及び前臨床上のエビデンスにより、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬が統合失調症の症状の軽減に役立つ可能性があることも示唆される。例えばラモトリギンは、健康なボランティアにおいて、ケタミンにより誘発される精神病の症状を軽減することが明らかになっており、更に患者における検討により、クロザピンまたはオランザピンなどの一部の非定型抗精神病薬の抗精神病薬の効能を高めることができることが示唆されている。これらの精神障害における効能は、過剰なグルタミン酸放出の低減に一部起因する可能性があるという仮説が立てられている。上記グルタミン酸放出の低減は、前頭皮質などの重要な脳領域におけるナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられている。ただし、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用も、これらの薬物の効能に寄与する可能性がある。
【０００６】
ＷＯ２０１３／１７５２０５（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、電位依存性ナトリウムチャネルのモジュレータであることが権利請求される、（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩、硫酸塩、及び硫酸塩水和物が記載される。本発明の目的は、有利な特性を有する上記化合物の上記に代わる塩を特定することである。
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様によれば、本発明は、７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン：
【化１】
2020536070.tif 000002
の薬学的に許容される塩であって、クエン酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、硫酸塩、サッカリン（サッカリン酸）塩、及びシュウ酸塩から選択される上記塩である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００８】
特定の実施形態によれば、本発明は、７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン：
【化２】
2020536070.tif 000003
の薬学的に許容される塩であって、クエン酸塩及びメタンスルホン酸（メシル酸）塩から選択される上記塩である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】クエン酸塩（実施例１）のＸＲＰＤパターンの図（相対湿度０％におけるＥｘ−ＤＶＳ試験後（上の図）、相対湿度９０％におけるＥｘ−ＤＶＳ試験後（中央の図）、及び処理前（下の図））である。
【図２】クエン酸塩（実施例１）のＤＳＣ及びＴＧＡ熱曲線（加熱速度２０℃／分）である。
【図３】ＧＶＳサイクル後に両極端の湿度に曝露したメシル酸塩（実施例２）のＸＲＰＤデータの図（未処理（下の図）、湿度０％で処理後（上の図）、湿度９０％で処理後（中央の図））である。
【図４】メシル酸塩（実施例２）のＤＳＣ及びＴＧＡ熱曲線である。
【図５Ａ】（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩（実施例３）のＯＲＴＥＰ図である。
【図５Ｂ】（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩（実施例３）のＸＲＰＤデータの図である。
【図６】（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基（実施例４）のＸＲＰＤデータの図である。
【図７】（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンサッカリン酸塩（実施例５）のＸＲＰＤデータの図である。
【図８】（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンシュウ酸塩（実施例６）のＸＲＰＤデータの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
式（Ｉ）の化合物及びその下位群への言及には、例えば後述するような、それらのイオン形態、溶媒和物、異性体（幾何異性体及び立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、及び保護形態、好ましくは、それらの互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、それらの互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、更により好ましくは、それらの互変異性体または溶媒和物も含まれる。以下、本発明のいずれの態様において規定される化合物及びそれらのイオン形態、溶媒和物、異性体（幾何異性体及び立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、及び保護形態も（化学的過程中の中間体化合物を除く）「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００１１】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  （Ｅｄｉｔｏｒ），  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｉｔｏｒ），  ＩＳＢＮ：  ３−９０６３９−０２６−８，  Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，  ３８８  ｐａｇｅｓ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載される方法などの従来の化学的方法によって当該の親塩基から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または上記２種の混合物中で、適宜の塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般に、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【００１２】
本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに応じて、一塩または二塩として存在してもよい。
【００１３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンクエン酸塩（Ｅ１）である。データを本明細書の実施例１ならびに図１及び図２に示すが、これらは、両極端の湿度下で、実施例１のクエン酸塩の安定な結晶形は水和物を形成する傾向を示さないことを示している（図１のＸＰＲＤデータを参照のこと）。このことは、図２のＤＳＣ／ＴＧＡデータによってサポートされており、該データは明確な遷移を示し、溶媒和物であることの証拠を示さない。実施例１の化合物は良好なレベルの水溶性も示した（２５℃で２２ｍｇ／ｍｌ）。
【００１４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶形態の（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンクエン酸塩（Ｅ１）である。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値１５．２±０．２°、２３．７±０．２°、及び２４．８±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値１２．０±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、２１．７±０．２°、２３．７±０．２°、及び２４．８±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は実質的に図１に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００１５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンメタンスルホン酸（メシル酸）塩（Ｅ２）である。データを本明細書の実施例２ならびに図３及び図４に示すが、これらは、両極端の湿度下で、実施例２のメシル酸塩の安定な結晶形は水和物を形成する傾向を示さないことを示している（図３のＸＰＲＤデータを参照のこと）。このことは、図４のＤＳＣ／ＴＧＡデータによってサポートされており、該データは明確な遷移を示し、溶媒和物であることの証拠を示さない。実施例２の化合物は良好なレベルの水溶性も示した（２５℃で６５ｍｇ／ｍｌ）。
【００１６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶形態の（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンメタンスルホン酸（メシル酸）塩（Ｅ２）である。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値１７．９±０．２°、２４．５±０．２°、及び２６．３±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値１５．８±０．２°、１７．９±０．２°、１９．１±０．２°、２４．５±０．２°、２５．１±０．２°、及び２６．３±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は実質的に図３に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００１７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩（Ｅ３）であり、その調製を実施例３ならびに図５Ａ及び図５Ｂに示す。
【００１８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶形態の（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩（Ｅ３）である。更なる実施形態において、上記結晶形態は、８．１±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．５±０．２°、１８．５±０．２°、及び２４．８±０．２°からなる群より選択される４以上の２θ値をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、７．８±０．２°、８．１±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．５±０．２°、１８．５±０．２°、１９．６±０．２°、２４．８±０．２°、及び２５．３±０．２°からなる群より選択される５以上の２θ値をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値１６．５±０．２°、２４．８±０．２°、及び２５．３±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値１２．６±０．２°、１６．５±０．２°、１８．５±０．２°、２４．８±０．２°、及び２５．３±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は実質的に図５Ｂに示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００１９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基（Ｅ４）であり、その調製を実施例４及び図６に示す。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶形態の（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基（Ｅ４）である。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値４．１±０．２°、１７．０±０．２°、２０．８±０．２°、及び２２．５±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値４．１±０．２°、１２．５±０．２°、１４．９±０．２°、１７．０±０．２°、２０．８±０．２°、及び２２．５±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は実質的に図６に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００２１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンサッカリン（サッカリン酸）塩（Ｅ５）であり、その調製を実施例５及び図７に示す。
【００２２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶形態の（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンサッカリン（サッカリン酸）塩（Ｅ５）である。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値６．４±０．２°、１２．８±０．２°、及び１５．４±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値６．４±０．２°、７．７±０．２°、１２．８±０．２°、１５．４±０．２°、１９．８±０．２°、及び２６．３±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は実質的に図７に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００２３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンシュウ酸塩（Ｅ６）であり、その調製を実施例６及び図８に示す。
【００２４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶形態の（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンシュウ酸塩（Ｅ６）である。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値７．９±０．２°、１６．０±０．２°、及び１６．７±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は、２θ値７．９±０．２°、１４．８±０．２°、１６．０±０．２°、１６．７±０．２°、１７．８±０．２°、２４．３±０．２°、及び２６．４±０．２°をもつ。更なる実施形態において、上記結晶形態は実質的に図８に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００２５】
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、該化合物の反応を行う際の溶媒または該化合物を沈殿させるもしくは結晶化させる際の溶媒と錯体を形成する場合があることを理解しよう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００２６】
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成していてもよい。本明細書におけるアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物への言及には上記Ｎ−オキシドも含まれる。
【００２７】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合には、１または複数の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【００２８】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｐａｇｅｓを参照されたい。より詳細には、Ｎ−オキシドはＬ．  Ｗ．  Ｄｅａｄｙ  （Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．  １９７７，  ７，  ５０９−５１４）の方法によって製造することができ、該文献においては、アミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【００２９】
当業者であれば、最終的な脱保護段階の前に製造される場合がある、式（Ｉ）の化合物の特定の保護された誘導体は、それ自体薬理活性をもっていなくてもよく、特定の場合には、経口投与または非経口投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成してもよいことを理解しよう。したがって、かかる誘導体は「プロドラッグ」と記述される場合がある。全ての本発明の化合物のかかるプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグ官能基の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １９，  Ｎｕｍｂｅｒ  ９，  １９８３，  ｐｐ  ４９９−５３８及びＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，  ｐｐ  ３０６−３１６及び“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １（上記文献の開示は参照により本明細書に援用される）に記載されている。当業者であれば、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（上記文献の開示は参照により本明細書に援用される）に記載される「プロ部分」として当業者に知られる特定の部分が、適宜の官能基上に（かかる官能基が本発明の化合物内に存在する場合）配置されていてもよいことも更に理解しよう。
【００３０】
本発明の塩の範囲内にはそれらの多形体も含まれる。特定の実施形態において、上記結晶性化合物の多形体は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ、ＸＲＰＤ、またはｐＸＲＤ）によってキャラクタライズされる。θは度で測定される回折角を表す。特定の実施形態において、ＸＲＤに用いられる回折計は回折角θの２倍で回折角を測定する。したがって、特定の実施形態において、本明細書に記載の回折パターンは、角度２θに対して測定されたＸ線強度を指す。当業者であれば、ＸＲＰＤパターンにおけるピークの正確な位置は、用いられる測定条件に依存する実験的な不確実性の影響を受けやすいことを認識しよう。相対的な強度も実験条件に応じて変化する可能性があり、したがって、強度の正確な順序は考慮しない方がよいことを更に理解する必要がある。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる幾何異性形態及び互変異性形態で存在してもよく、式（Ｉ）の化合物への言及には全てのかかる形態が含まれる。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性形態または互変異性形態の１種で存在することができ、且つ１種のみが具体的に記載または表示されている場合であっても、その他の全ても式（Ｉ）に含まれる。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【化３】
2020536070.tif 000004
のいずれかの化合物を提供する。
【００３３】
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物を提供する。式（Ｉａ）の化合物の代表例としては、本明細書に記載の実施例１〜２が挙げられる。
【００３４】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち、１または複数の原子が、同一の原子番号を有するが、自然界に通常存在する原子の質量または質量数と異なる原子の質量または質量数を有する原子によって置換された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３５】
本発明の化合物中に含まれることに適した同位体の例には、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）などの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの炭素、８Ｆなどのフッ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏなどの酸素、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００３６】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を導入した式（Ｉ）の化合物は、薬物及び／または基質の組織分布の検討に有用である。上記の式（Ｉ）の化合物はまた、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、もしくは受容体との間の複合体の形成を検出または識別するために使用することができるという点で、有益な診断特性を有することができる。上記の検出または識別を行う方法においては、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼ）などの標識剤で標識された化合物を用いることができる。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ（Ｔ）、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの導入の容易性及び迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【００３７】
重水素、すなわち２Ｈ（Ｄ）などのより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要用量の低減が可能となる可能性があり、したがって状況によっては好ましい場合がある。
【００３８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、ターゲット占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による検討において有用な場合がある。
【００３９】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または添付の実施例及び調製に記載される方法と類似の方法であって、先に用いられた標識されていない反応剤に代えて適宜の同位体標識反応剤を用いた上記方法によって調製することができる。
【００４０】
上述のとおり、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療に有用な場合があると考えられる。
【００４１】
一実施形態において、本化合物は状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤となろう。
【００４２】
別の実施形態において、本化合物はサブタイプＮａＶ１．７ナトリウムチャネルの状態依存性阻害剤となろう。
【００４３】
別の実施形態において、本化合物は、例えば曝露（Ｃｍａｘ）及び／または生物学的利用能の点から、経口投与で好適な展開可能性プロファイルを有する状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤となろう。
【００４４】
一実施形態において、本化合物はナトリウムチャネル阻害剤となろう。
【００４５】
別の実施形態において、本化合物はサブタイプＮａＶ１．７ナトリウムチャネル阻害剤となろう。
【００４６】
別の実施形態において、本化合物は、例えば曝露（Ｃｍａｘ）及び／または生物学的利用能の点から、経口投与で好適な展開可能性プロファイルを有するナトリウムチャネル阻害剤となろう。
【００４７】
本発明の更なる態様によれば、薬剤、好ましくはヒトの薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。
【００４８】
更なる態様によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患もしくは疾病を治療または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００４９】
特定の一実施形態において、本発明の化合物は鎮痛剤として有用である場合がある。例えば、本発明の化合物は、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、関節リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎に伴う疼痛）；筋骨格痛；腰及び首の疼痛；捻挫及び筋挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；がん及び線維筋痛症に伴う疼痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは一般的な感冒などのその他のウイルス性感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；及び月経困難症の治療に有用である場合がある。
【００５０】
本発明の化合物は神経障害性疼痛の治療に有用である場合がある。神経障害性疼痛症候群は神経損傷後に発症する可能性があり、結果として生じる疼痛は、当初の損傷が治癒した後であっても数ヶ月または数年持続する場合がある。神経損傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳の特定の領域で発生し得る。神経障害性疼痛症候群は慣例上、それらを引き起こした疾患または事象に従って分類される。神経障害性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；及び身体的外傷、切断、がん、毒素、または慢性炎症性疾病に起因する疼痛が含まれる。これらの疾病は治療が困難であり、数種の薬物が限定的な効能を有することは知られているが、完全な疼痛管理はめったに達成されない。神経障害性疼痛の症状は信じ難いほど雑多であり、多くの場合、突発性放散痛（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｓｈｏｏｔｉｎｇ）及び乱刺痛、または持続性の灼熱痛として言い表される。更に、「痺れ（ｐｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｅｄｌｅｓ）」（知覚異常及び感覚異常）などの通常無痛の感覚に伴う疼痛、接触に対する感受性の増加（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みを伴う感覚（動的、静的、または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性の増加（熱的、冷熱的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の疼痛感覚の継続（痛覚過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは不足（痛覚鈍麻）がある。
【００５１】
本発明の化合物は、炎症性障害の改善、例えば皮膚の疾病（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸逼迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；消化管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）；片頭痛、多発性硬化症、心筋虚血などの炎症性成分を伴う他の疾病の治療にも有用である場合がある。
【００５２】
一実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の神経障害性疼痛または炎症性疼痛の治療に有用である。
【００５３】
理論に拘束されることを望むものではないが、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される可能性のある他の疾患または疾病は、以下からなる一覧から選択される［以下に列挙される疾患の後の括弧中の番号は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （ＤＳＭ−ＩＶ）及び／またはｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  １０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＩＣＤ−１０）における分類コードを指す］：
ｉ）大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、及び軽躁病エピソードを含むうつ病及び気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病性エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）、及び特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病性特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含むその他の気分障害；物質誘発性気分障害（うつ病性特徴を伴う、躁病性特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）、ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）；
ｉｉ）サブタイプ妄想型（２９５．３０）、破瓜型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）、及び残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型及びうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；被愛型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う及び幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による精神病性障害；妄想を伴う（２９３．８１）及び幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）；
ｉｉｉ）パニック発作を含む不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）及び広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の既往を伴わない広場恐怖症（３００．２２）；サブタイプ動物型、自然環境型、血液・注射・負傷型、状況型、及びその他の型を含む限局性恐怖症（３００．２９、かつては単一恐怖症）；社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；分離不安障害（３０９．２１）；不安を伴う適応障害（３０９．２４）；ならびに特定不能の不安障害（３００．００）；
ｉｖ）物質依存、物質渇望、薬物乱用などの物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、薬物離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安症、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性基分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、及び特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド脱離（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸エステル吸入剤、及び亜酸化窒素などのその他（または不明）の物質関連障害；
ｖ）統合失調症、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病などの認知障害に伴うその他の精神障害及び精神病的疾病などの他の疾患における認知障害の治療を含む認知の向上；
ｖｉ）原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、及び特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠時驚愕症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）、及び特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）及び別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓及び肺疾患などの疾患に伴う睡眠障害；ならびにサブタイプ不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、及び混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸及び時差ぼけ症候群；
ｖｉ）サブタイプ制限型及びむちゃ食い／排泄型を含む神経性無食欲症（３０７．１）などの摂食障害；サブタイプ排泄型及び非排泄型を含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；及び特定不能の摂食障害（３０７．５０）；
ｖｉｉ）自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児崩壊性障害（２９９．１０）、及び特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０、非定型自閉症を含む）を含む自閉症スペクトラム障害；
ｖｉｉｉ）サブタイプ注意欠陥多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥多動性障害多動性衝動性優勢型（３１４．０１）、及び特定不能の注意欠陥多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥多動性障害；多動性障害；サブタイプ小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、及び特定不能の発症（３１２．８９）を含む行動障害などの破壊的行動障害；反抗挑戦性障害（３１３．８１）及び特定不能の破壊的行動障害；ならびにトゥレットの障害（３０７．２３）などのチック障害；
ｉｘ）サブタイプ妄想性パーソナリティー障害（３０１．０）、統合失調質パーソナリティー障害（３０１．２０）、統合失調型パーソナリティー障害（３０１．２２）、反社会性パーソナリティー障害（３０１．７）、境界型パーソナリティー障害（３０１．８３）、演技性パーソナリティー障害（３０１．５０）、自己愛性パーソナリティー障害（３０１．８１）、回避性パーソナリティー障害（３０１．８２）、依存性パーソナリティー障害（３０１．６）、強迫性パーソナリティー障害（３０１．４）、及び特定不能のパーソナリティー障害（３０１．９）を含むパーソナリティー障害；ならびに
ｘ）性的欲求低下障害（３０２．７１）などの性的欲求障害、及び性的嫌悪障害（３０２．７９）を含む性機能障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）及び男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）、及び早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛（３０２．７６）及び膣炎（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、女装フェティシズム（３０２．３）、盗撮（３０２．８２）、及び特定不能の性的倒錯（３０２．９）などの性的倒錯；子どもの性同一性障害（３０２．６）及び青年期または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）；
ｘｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火癖（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）、特定不能の衝動制御障害（３１２．３）、過食、買い物依存、強迫的性的行動、及び強迫的ホーディングを含む衝動制御障害。
【００５４】
別の実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病はうつ病または気分障害である。
【００５５】
別の実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病は物質関連障害である。
【００５６】
更なる実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病は、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（すなわち、軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病性エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）、または特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）である。
【００５７】
なおも更なる実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病は、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、または特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害である。
【００５８】
本発明の化合物は、心的外傷後てんかんを含むてんかん、強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症、及びナルコレプシーを含む）、チック（例えばジャイルズ・デ・ラトゥレット症候群）、運動失調、筋硬直（痙縮）、及び顎関節機能障害などの、抗痙攣剤で治療可能及び／もしくは予防可能な障害の治療ならびに／または予防にも有用である場合がある。
【００５９】
本発明の化合物は膀胱炎症後の膀胱反射亢進の治療にも有用である場合がある。
【００６０】
本発明の化合物はまた、認知症、特に変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）などの神経変性疾患及び神経変性の治療にも有用である場合があり、本化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び神経炎症の治療にも有用である場合がある。
【００６１】
本発明の化合物はまた、神経保護及び脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、または脊髄損傷などの後の神経変性の治療に有用である場合がある。
【００６２】
本発明の化合物は耳鳴の治療において、及び局所麻酔薬としても有用である場合がある。
【００６３】
本発明の化合物は他の治療薬と併用してもよい。したがって、本発明は、更なる態様において、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と更なる治療薬とを共に含む組み合わせを提供する。
【００６４】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同一の疾患状態に対して活性な第２の治療薬と併用する場合、それぞれの化合物の用量は、当該化合物を単独で使用する場合とは異なる場合がある。当業者であれば、適切な用量は容易に理解されよう。治療における使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受ける疾病の性質ならびに患者の年齢及び状態によって異なり、最終的には担当医または獣医の裁量によることとなることが理解されよう。
【００６５】
上記で言及した組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するように利便性のある形態で提供されてもよく、したがって、上記で規定された組み合わせを薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明の更なる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の利便性のある経路により、別個のもしくは組み合わせた医薬製剤で、逐次的または同時のいずれで投与してもよい。
【００６６】
投与が逐次的である場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、当該の組み合わせは、同一または別個の医薬組成物のいずれで投与してもよい。
【００６７】
同一の製剤中に組み合わせる場合、当該の２種の化合物は安定であり、互いに且つ当該製剤の他の成分と適合性である必要があることが理解されよう。２種の化合物は、別個に製剤化される場合、任意の利便性のある製剤で、本技術分野においてかかる化合物に関して公知の利便性のある形態で提供することができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、疼痛の治療または予防に使用される場合、神経痛、神経炎及び背部痛、ならびに変形性関節症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛を含む神経因性疼痛の治療または予防に有用であることが示されている他の薬剤と併用してもよい。かかる治療薬としては、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９、または２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、またはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）；ビスホスホナート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患修飾抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリギンなどのナトリウムチャネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストまたはメマンチンなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体モジュレータ；ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラなどの電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットのリガンド；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化てんかん薬；ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；トリプタン、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレータ；グルタミン酸受容体モジュレータ、例えばＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレータ；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニスト及びＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト及びＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体または一過性受容体電位（ＴＲＰ）リガンド；ならびにＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７、またはＰ２Ｘ４／７におけるアンタゴニストを含むプリン受容体リガンド；レチガビンなどのＫＣＮＱ／Ｋｖ７チャネル開口薬が挙げられ、更なるＣＯＸ−２阻害薬が、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号、及び第６，２９１，５２３号；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１、及びＷＯ０２／１８３７４に開示される。
【００６９】
本発明の化合物は、精神病性障害を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）抗精神病薬、ｉｉ）錐体外路副作用用の薬物、例えば抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）、及びドーパミン薬（アマンタジンなど）、ｉｉｉ）抗うつ薬、ｉｖ）抗不安薬、ｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミンなど）と併用してもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、精神病性障害を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）抗精神病薬、ｉｉ）錐体外路副作用用の薬物、例えば抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）、及びドーパミン薬（アマンタジンなど）、ｉｉｉ）抗うつ薬、ｉｖ）抗不安薬、ｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミンなど）と併用してもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、うつ病及び気分障害を治療または予防するために、抗うつ薬と併用してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）気分安定薬、ｉｉ）抗精神病薬；及びｉｉｉ）抗うつ薬と併用してもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）抗不安薬、及びｉｉ）抗うつ薬と併用してもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善しニコチン渇望を軽減するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）ニコチン代替療法剤、例えばニコチンβ−シクロデキストリンの舌下製剤及びニコチンパッチ、ならびにｉｉ）ブプロピオンと併用してもよい。
【００７５】
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善しアルコール渇望を軽減するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばアカンプロセート、ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えばテトラバメート、ｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソンと併用してもよい。
【００７６】
本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善しアヘン剤渇望を軽減するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）オピオイドμ受容体アゴニスト／オピオイドκ受容体アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソン、及びｉｉｉ）血管拡張性降圧剤、例えばロフェキシジンと併用してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、睡眠障害を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）ベンゾジアゼピン、例えばテマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、及びトリアゾァム、ｉｉ）非ベンゾジアゼピン系催眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、及びインディプロン、ｉｉｉ）バルビツール酸系、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、及びフェノバルビタール、ｉｖ）抗うつ薬、ｖ）他の鎮静催眠薬、例えば抱水クロラール及びクロルメチアゾールと併用してもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、無食欲症を治療するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）食欲刺激薬、例えばシプロヘプチジン、ｉｉ）抗うつ薬、ｉｉｉ）抗精神病薬、ｉｖ）亜鉛、ならびにｖ）月経前薬、例えばピリドキシン及びプロゲステロンと併用してもよい。
【００７９】
本発明の化合物は、過食症を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）抗うつ薬、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）制吐剤、例えばオンダンセトロン、ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えばフルタミド、ｖ）気分安定薬、ｖｉ）亜鉛、及びｖｉｉ）月経前薬と併用してもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、自閉症を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）抗精神病薬、ｉｉ）抗うつ薬、ｉｉｉ）抗不安薬、ならびにｉｖ）刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリンと併用してもよい。
【００８１】
本発明の化合物は、ＡＤＨＤを治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリン、ならびにｉｉ）非刺激薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（アトモキセチンなど）、α２アドレナリン受容体アゴニスト（クロニジンなど）、抗うつ薬、モダフィニル、及びコリンエステラーゼ阻害薬（ガランタミン及びドネゼピルなど）と併用してもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、パーソナリティー障害を治療するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）抗精神病薬、ｉｉ）抗うつ薬、ｉｉｉ）気分安定薬、及びｉｖ）抗不安薬と併用してもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、男性の性機能障害を治療または予防するために、以下の薬剤、すなわち、ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えばバルデナフィル及びシルデナフィル、ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害薬、例えばアポモルフィン及びブプロプリオン、ｉｉｉ）αアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばフェントラミン、ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えばアルプロスタジル、ｖ）テストステロンなどのテストステロンアゴニスト、ｖｉ）セロトニン輸送阻害薬、例えばセロトニン再取り込み阻害薬、ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害薬、例えばレボキセチン、ならびにｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えばフリバンセリンと併用してもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、女性の性機能障害を治療または予防するために、男性の性機能障害について述べたものと同一の薬剤、更にエストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと併用してもよい。
【００８５】
抗精神病薬としては、一般的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドン、及びロキサピン）、ならびに非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、及びアミスルプリド）が挙げられる。
【００８６】
抗うつ薬としては、セロトニン再取り込み阻害薬（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリンなど）、デュアルアクション・セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ベンラファキシン、デュロキセチン、及びミルナシプランなど）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（レボキセチンなど）、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びトリミプラミンなど）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、及びトラニルシプロミンなど）、ならびにその他（ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、及びトラゾドンなど）が挙げられる。
【００８７】
気分安定薬としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、及びチアガビンが挙げられる。
【００８８】
抗不安薬としては、アルプラゾラム及びロラゼパムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
【００８９】
本明細書における「治療」への言及は、既に罹患した疾病の治療のみならず、予防、再発の防止、及び症状（軽度、中程度、もしくは重度を問わず）の抑制または改善にまで及ぶことが理解されよう。
【００９０】
本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与されてもよいが、この活性成分は、好ましくは医薬製剤として提供される。
【００９１】
更なる態様によれば、本発明は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。上記担体、希釈剤、及び／または賦形剤は、上記組成物の他の成分と適合性があり、上記組成物の被投与者にとって有害ではないという意味で「許容される」ものである必要がある。
【００９２】
本発明の化合物は、本技術分野で周知の従来の手順に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって製造される従来の剤形で投与してもよい。これらの手順は、所望の製造に適切な、当該成分の混合、造粒、及び圧縮、または溶解を含んでいてもよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、任意の経路による投与用に製剤化されていてもよく、ヒトを含む哺乳動物への経口、局所、または非経口投与に適合した形態の組成物を含む。
【００９４】
本組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、あるいは経口または滅菌非経口溶液剤もしくは懸濁液剤などの液体製剤の形態であってもよい。
【００９５】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏及び点眼薬もしくは点耳薬、含浸包帯剤、ならびにエアロゾル剤として提供されてもよく、防腐剤、薬物の浸透を助ける溶媒、ならびに軟膏及びクリーム剤中の皮膚軟化剤などの適宜の従来の添加剤を含有していてもよい。
【００９６】
上記製剤はまた、クリーム剤または軟膏の基剤及びローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの、適合性のある従来の担体を含有していてもよい。かかる担体は上記製剤の約１％〜最大約９８％存在していてもよい。より通常は、上記担体は上記製剤の最大約８０％を構成する。
【００９７】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位用量の提供形態であってよく、これらは、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含有していてもよい。上記錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従って被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適宜のビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸；及び、所望であれば、従来の香味料または着色料などの従来の添加剤を含有していてもよい。
【００９８】
座剤は従来の座剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有することとなる。
【００９９】
非経口投与用には、本化合物及び滅菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して流体単位剤形が製造される。本化合物は、用いるビヒクル及び濃度に応じて、当該ビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとしてもよい。溶液剤の製造においては、本化合物を注射用水に溶解し、フィルタ滅菌した後、適宜のバイアルまたはアンプル中に充填し、密封してもよい。
【０１００】
有利には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤などの薬剤を上記ビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、上記組成物をバイアルに充填した後に凍結し、真空下で水を除去してもよい。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を再構成するために、付随する注射用水のバイアルを供給してもよい。非経口懸濁液剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌をろ過によって実施できないことを除いて、実質的に同一の方法で製造される。本化合物をエチレンオキシドに曝露し、その後滅菌ビヒクル中に懸濁させることによって滅菌することができる。界面活性剤または湿潤剤を本組成物中に含有させて、本化合物の均一な分布を促進することが有利である。
【０１０１】
本組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜、例えば１０〜６０重量％の本活性物質を含有していてもよい。本組成物が投与単位を構成する場合、各単位は、例えば５〜１０００ｍｇの本活性成分を含有することとなる。成人の治療に使用される用量は、投与の経路及び頻度に応じて、１日当り１０〜３０００ｍｇの範囲であってよい。経口投与の場合、一般的な用量は、１日当り５０〜１５００ｍｇ、例えば１日当り１２０〜１０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１０２】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投与の最適な量及び間隔は、治療を受ける疾病の性質及び程度、投与の形態、経路、及び部位、ならびに治療を受ける特定の哺乳動物によって決定されることになること、ならびにかかる最適化は従来の手法によって決定することができることを認識しよう。当業者であれば、最適な治療過程、すなわち、規定した日数の間の、１日当りの本発明の化合物の投与の回数は、治療判定試験の従来の過程を用いて、当業者により確認できることも理解しよう。
【０１０３】
本明細書に引用される特許及び特許出願を含む、但しこれらに限定されない、全ての刊行物は、個々の刊行物のそれぞれが、その全文が記載されているかのごとくに、参照により本明細書に援用されることが具体的且つ個別に示されているのと同様に、参照により本明細書に援用される。
【０１０４】
本発明が以下の更なる態様を含むことが理解されよう。第１の態様に関して記載した実施形態は、これらの更なる態様にも同様に適用される。上記の疾患及び疾病は、適当である場合には、これらの更なる態様：
ｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患もしくは疾病の治療または予防に使用するための本発明の化合物；
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患もしくは疾病の治療または予防方法；
ｉｉｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患もしくは疾病を治療または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用；
ｉｖ）電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患もしくは疾病を治療または予防するための本発明の化合物の使用
にも及ぶ。
【実施例】
【０１０５】
全般的な実験
溶液プロトンＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは自動試料供給装置を備えたＪＥＯＬ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて収集した。試料は分析に適した重水素化溶媒に溶解した。データはＤｅｌｔａ  ＮＭＲ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  バージョン４．３を使用して取得した。
【０１０６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメータ、集束鏡、発散スリット（１／２インチ）、入射ビーム及び発散ビームの両方におけるソーラースリット（４ｍｍ）、ならびにＰＩＸｃｅｌ検出器を用い、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で収集した。データ収集に使用したソフトウェアはＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  バージョン２．２ｆであり、データはＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  バージョン１．２ｄを用いて表示した。ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯを用い、透過フォイル試料ステージ（ポリイミド−カプトン、厚さ１２．７μｍのフィルム）を介し、周囲条件下で取得した。データ収集範囲は２．９９４〜３５°２θであり、連続走査速度は０．２０２００４°／秒であった。
【０１０７】
単結晶Ｘ線回折パラメータ：
単結晶分析はＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ−ＩＩ  ＣＣＤ回折計（１７３Ｋ）を用いて実施した。パラトーン油を用いて試料をナイロンループ上に載置し、ＭｏＫα線源を用いたデータ収集に供した。Ｏｌｅｘ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）を使用し、ＳｈｅｌＸＳ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，  ２００８）構造解析プログラムにより、Ｄｉｒｅｃｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ解析法を用いて構造解析を行った。モデルを、最小二乗法を用いたＸＬのバージョン２０１４／６（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，  ２００８）により精密化した。
【０１０８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは４５点の試料ホルダを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ６０００  ＤＳＣで収集した。この装置のエネルギー及び温度の較正を、認定インジウムを用いて検証した。ピンホールを空けたアルミニウムパン中に所定量の試料（０．５〜３．０ｍｇ）を入れ、３０℃から３００℃または必要に応じてそれより高い温度まで、２０℃／分で加熱した。試料上への２０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを維持した。装置の制御、データ取得、及び解析は、Ｐｙｒｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ１１．１．１改訂版Ｈを用いて実施した。
【０１０９】
滅重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは２０点の自動試料供給装置を備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＴＧＡで収集した。この装置の温度を認定錘ならびに認定アルメル及び認定パーカロイを用いて較正した。所定量の試料（１〜５ｍｇ）を、予め風袋を秤量したアルミニウムるつぼに載置し、周囲温度から４００℃まで２０℃／分で加熱した。試料上への２０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを維持した。装置の制御、データ取得、及び解析は、Ｐｙｒｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ１１．１．１改訂版Ｈを用いて実施した。
【０１１０】
溶解度
各塩の試料を、１．２ｍｌの容量の脱イオン水中、２０℃の一定温度で計２４時間平衡化（磁気撹拌）した。固形分をろ過により分離して透明な液体を得て、ＨＰＬＣにより、既知の遊離塩基の標準溶液との対比で、これらの液体のＡＰＩ含有量を分析した（０．５ｍｇ／ｍｌである標準溶液に合った塩候補の分析用溶液の濃度を得るための、脱イオン水を用いた代表的な希釈率は５０倍であった）。上記固形物を５０℃で乾燥し、ＸＲＰＤで再分析して結晶形態の保持を確認したところ、メシル酸塩及びクエン酸塩の両方が結晶形態を保持している。
【０１１１】
実施例
本発明を以下に記載する実施例により例証する。
【０１１２】
実施例１
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンクエン酸塩（Ｅ１）
【化４】
2020536070.tif 000005
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（ＷＯ２０１３／１７５２０５の実施例１に記載の手順に従って調製することができる）（４．４５ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）を無水エタノール（６６．８２ｍｌ、１５  ｖｏｌ）に溶解した４５℃の溶液に、クエン酸のエタノール溶液（１Ｍ、１．０５当量、１２ｍｌ）を２〜３分間かけて添加した。この溶液を４５℃で１時間の間エージングした。３０分後に、クエン酸塩の種（０．１重量％）を添加し、この混合物を約２時間かけて放冷し、周囲温度（約１０〜１５℃）で１８時間熟成させた。熟成後に、塩が非常に濃厚な懸濁液（白色）となっていることが認められ、２０ｍｌのエタノールを追加して流動化し、周囲温度で更に２時間の間熟成することが必要であった。真空下でろ過を行い、容器及びケーキを１５ｍｌのエタノールですすいだ。脱液したケーキを更に５０℃の真空オーブンで乾燥して、６．０ｇの結晶性白色固体を得た（収率９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６）： δＨ １．９０−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．２０ （２Ｈ， ｍ，）， ２．２０−２．３０ （１Ｈ， ｍ），約２．５０ （１Ｈ， ｍ，一部が溶媒に隠れる））， ２．５５−２．６８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．２８−３．４０ （２Ｈ， ｍ）， ４．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ） ｐｐｍ，（交換可能なプロトンは記載せず）。
【０１１３】
実施例１のキャラクタリゼーション
実施例１のＸＲＰＤを図１に示し、実施例１のＤＳＣ／ＴＧＡを図２に示す。実施例１のクエン酸塩は以下の特徴：
１つの吸熱          開始温度：１７１．８２℃
ピークの最大値：１７４．５５℃
を示した。
【０１１４】
主たる吸熱の後に吸熱が見られた。約１６８℃に達するまで重量減少は見られなかった。重量減少は主たる吸熱の開始と共に始まり、主たる吸熱後の吸熱と符合し、このことは、この熱事象が化合物の分解及びクエン酸の消失の開始であることを示した。＞２２０℃の熱事象は化合物の分解に起因していた。
【０１１５】
図１のＸＰＲＤデータは、異なる両極端の湿度下で、水和物を形成する傾向をもたない実施例１のクエン酸塩の安定な結晶形態を示すデータであること示した。このことは、図２のＤＳＣ／ＴＧＡデータによってサポートされており、該データは明確な遷移を示し、溶媒和物であることの証拠を示さない。
【０１１６】
上記クエン酸塩（実施例１）の水への溶解度＝２２ｍｇ／ｍｌ（２５℃）であった。
【０１１７】
実施例２
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンメタンスルホン酸（メシル酸）塩（Ｅ２）
【化５】
2020536070.tif 000006
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（ＷＯ２０１３／１７５２０５の実施例１に記載の手順に従って調製することができる）（４．４５ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）を無水エタノール（６６．８２ｍｌ、１５  ｖｏｌ）に溶解した４５℃の溶液に、メタンスルホン酸のエタノール溶液（１Ｍ、１．０５当量、１２ｍｌ）を２〜３分間かけて添加した。この溶液を４５℃で１時間の間エージングした。１０分後に結晶核形成と緩やかな結晶化が認められ、濃厚な混合物が得られた。エタノールを追加して（１０ｍｌ）この懸濁液を流動化し、次いでこれを約２時間かけて放冷し、周囲温度（約１０〜１５℃）で１８時間熟成させた。熟成後に、塩が希薄な流動性の懸濁液（白色）になっていることが認められ、これを真空下でろ過し、容器及びケーキを１５ｍｌのエタノールですすいだ。脱液したケーキを更に５０℃の真空オーブンで乾燥して、４．０ｇの結晶性白色固体を得た（収率７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６）： δＨ ２．１−２．４５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （３Ｈ， ｓ）， ２．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ５．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ９．４５ （１Ｈ， ｂｒ）， １０．１６ （１Ｈ， ｂｒ） ｐｐｍ。
【０１１８】
実施例２のキャラクタリゼーション
実施例２のＸＲＰＤを図３に示し、実施例２のＤＳＣ／ＴＧＡを図４に示す。このメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）（実施例２）のＤＳＣ熱曲線は以下の特徴：
１つの明確な吸熱          開始温度：２４７．３４℃
ピークの最大値：２５０．３４℃
を示した。
【０１１９】
ＴＧＡ熱曲線は約２５０℃に達するまで重量減少を示さなかった。重量減少は主たる吸熱の開始と共に始まり、このことは、この熱事象は化合物の分解の開始であることを示した。溶媒または水が取り込まれたことの証拠は見られない。
【０１２０】
図３のＸＰＲＤデータは、異なる両極端の湿度下で、水和物を形成する傾向をもたない実施例２のメシル酸塩の安定な結晶形態を示すデータであること示した。このことは、図４のＤＳＣ／ＴＧＡデータによってサポートされており、該データは明確な遷移を示し、溶媒和物であることの証拠を示さない。
【０１２１】
上記メシル酸塩（実施例２）の水への溶解度＝６５ｍｇ／ｍｌ（２５℃）であった。
【０１２２】
実施例３
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩単結晶の調製：
２５．０ｍｇの（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩を４ｍＬバイアルに加えた。１．０００ｍＬの無水ＥｔＯＨを加え、この試料をろ過した。溶液が析出点に近づくまで無水ヘキサンを滴加した。このバイアルを密封し、２４時間静置し、その後単結晶の生成が顕著になった。この試料を単結晶分析に送付し、無水（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩の形態であることが確認された（図５Ａ〜５Ｂ）。
【０１２３】
実施例４
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基の調製：
８．００ｇの（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩（ＪＭ  Ｌｏｔ  Ｒ−２０１７−４３２３  Ｄ  ３０１）を１Ｌエルレンマイヤーフラスコに加え、４００ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、激しく撹拌した。２０％  Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍＬ）を加えて溶解させた。この混合物を１Ｌ分液ロートに移した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、水層と有機層とを分離した。水層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで再度抽出し、1つにまとめた有機分を飽和食塩水（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で逆抽出した。分離がかなり悪いため、溶液を脱水するのにかなりの量のＭｇＳＯ４を要した。この溶液をＲｏｔａｖａｐ（４５℃）で約５０ｍＬまで減容し、１００ｍＬ丸底フラスコに移し、約１０ｍＬまで減容し、２０ｍＬシンチレーションバイアルに移し、稠粘な油状物となるまで減容を続けた。この油状物を更に１時間Ｒｏｔａｖａｐ上に静置したところ、「湿った」固体が得られた。バイアルの底部のほぐれた固体を、熱を印加せずにＲｏｔａｖａｐ上に１時間静置したところ、塊を含む固体を得た。この内容物を乳鉢と乳棒に移し、粉末及び微粒に粉砕し、２０ｍＬシンチレーションバイアル中に再度入れ、Ｒｏｔａｖａｐ上で終夜静置して、乾燥固体（５．１ｇ）を得た。（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基のＸＲＰＤパターンが図６に示される。
【０１２４】
実施例５
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンサッカリン酸塩の調製：
１９９．７ｍｇの（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基（０．５１１５ｍｍｏｌ）を４．２ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解した。サッカリン９８．１ｍｇ（０．５１０６ｍｍｏｌ）を４．２ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解した。この遊離塩基にサッカリンを添加すると、１５秒後にこの混合物が沈殿及び固化し始めた。１０ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦを加え、１０分間で濃厚な白色懸濁液を与えるように最大のｒｐｍで撹拌した。この懸濁液をろ過し、フリット上で真空下、１０分間風乾し、次いで窒素気流下で３０分間乾燥して、２１５ｍｇの白色固体生成物を得た。（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンサッカリン酸塩のＸＲＰＤパターンが図７に示される。
【０１２５】
実施例６
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンシュウ酸塩の調製：
４０３ｍｇの（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基を４．０３ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。１．０００ｍＬのこの溶液を４ｍＬバイアルに加えた。２３．８ｍｇのシュウ酸を１．０００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、撹拌中の上記（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン遊離塩基の溶液に滴加した。５分後に白色沈殿が顕著になり、２．０００ｍＬのＥｔＯＨをこのスラリーに加えて、撹拌を容易にした。得られた懸濁液を終夜撹拌した。翌日、この懸濁液をろ過し、フリット上で真空下、１０分間乾燥して、１０６ｍｇの白色固体を得た。（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンシュウ酸塩のＸＲＰＤパターンが図８に示される。
【０１２６】
実施例７
（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩の単結晶構造情報及び精密化パラメータを表１に示す。
表１
【表１】
2020536070.tif 000007
2020536070.tif 000008
【０１２７】
最も顕著なＸＲＰＤ回折ピークは（２θ）：７．８±０．２°、８．１±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．５±０．２°、１８．５±０．２°、１９．６±０．２°、２４．８±０．２°、及び２５．３±０．２°であった。
【図１】
2020536070.tif 000012
【図２】
2020536070.tif 000013
【図３】
2020536070.tif 000014
【図４】
2020536070.tif 000015
【図５Ａ】
2020536070.tif 000016
【図５Ｂ】
2020536070.tif 000017
【図６】
2020536070.tif 000018
【図７】
2020536070.tif 000019
【図８】
2020536070.tif 000020
【国際調査報告】
2020536070.tif 000021
2020536070.tif 000022