(57)【要約】本開示は、アンホテリシンＢを含む固体剤形を記載する。真菌感染症およびリーシュマニア（Ｌｅｓｉｓｈｍａｎｉａ）感染症を治療する方法もまた本明細書に記載される。【選択図】図１３
2020508350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体担体上にコーティングされた、
アンホテリシンＢと、
少なくとも１つの親油性成分と、を含む、固体剤形。
【請求項２】
前記固体剤形中のアンホテリシンＢの％ｗ／ｗが、前記少なくとも１つの親油性成分の％ｗ／ｗよりも大きい、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
前記アンホテリシンＢの％ｗ／ｗが、前記固体剤形の総重量の約２０％〜約３０％の範囲にある、請求項１または２に記載の固体剤形。
【請求項４】
アンホテリシンＢが、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項５】
アンホテリシンＢが、約１００ｍｇの量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項６】
前記アンホテリシンＢが、約１５０ｍｇの量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項７】
前記少なくとも１つの親油性成分が、ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル、脂肪酸グリセロールエステル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項８】
前記固体担体が、ビーズまたはサッカリドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項９】
前記アンホテリシンＢのＣｍａｘが、等価用量のアンホテリシンＢを有する液体製剤の経口投与後に測定されたアンホテリシンＢのＣｍａｘの約８０％〜約１２５％の範囲内である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１０】
前記アンホテリシンＢのＡＵＣ０−２４が、等価用量のアンホテリシンＢを有する液体製剤の経口投与後に測定されたアンホテリシンＢのＡＵＣ０−２４の約８０％〜約１２５％の範囲内である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１１】
前記アンホテリシンＢのＡＵＣ０−４８が、等価用量のアンホテリシンＢを有する液体製剤の経口投与後に測定されたアンホテリシンＢのＡＵＣ０−４８の約８０％〜約１２５％の範囲内である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１２】
前記アンホテリシンＢのＴｍａｘが、等価用量のアンホテリシンＢを有する液体製剤の経口投与後に測定されたアンホテリシンＢのＴｍａｘの約８０％〜約１２５％の範囲内である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固体剤形を含む、カプセル。
【請求項１４】
リーシュマニア症の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固体剤形を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる、２０１７年２月２１日に出願された、米国特許仮出願第６２／４６１，４２７号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
アンホテリシンＢは効果的な抗真菌剤であり、重篤な全身性の真菌感染症およびリーシュマニア（Ｌｅｓｉｓｈｍａｎｉａ）感染症を治療するための、最適な抗真菌剤である。しかしながら、アンホテリシンＢは治療薬としての使用を著しく妨げるいくつかの好ましくない特性を有している。第一に、アンホテリシンＢは水に不溶性である。第二に、アンホテリシンＢは消化管（ＧＩＴ）で吸収することができない。第三に、アンホテリシンＢは、胃の酸性環境で安定ではない。これらの特性の各々が、アンホテリシンＢの生物学的利用能を制限している。
【０００３】
制限された生物学的利用能をもたらす上述の問題を克服するために、アンホテリシンＢをリポソーム組成物（Ａｍｐｂｉｓｏｍｅ（登録商標）またはコロイド分散液（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ（登録商標）、Ａｂｅｌｃｅｔ（登録商標））中で投与した。しかしながら、アンホテリシンＢの静脈内注射と注入には重大な欠点がある。第一に、アンホテリシンＢの静脈内注射と注入は、発熱、悪寒、骨痛、腎毒性、および血栓性静脈炎などの重大な副作用と関連している。第二に、アンホテリシンＢは３０〜４０日間にわたって静脈内投与する必要があるため、この投与計画は高価であり、患者の低い服薬順守に悩まされる。これらの欠点は、リーシュマニア感染が発生している発展途上国で特に問題である。
【０００４】
米国特許第８，５９２，３８２号および同第８，６７３，８６６号は、アンホテリシンＢおよび脂肪酸グリセロールエステルとポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルの混合物を含む経口投与液体製剤を記載している。脂肪酸グリセロールエステルおよびポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルは、アンホテリシンＢに対して実質的に過剰（１８０：１を超える）で存在し、これは、経口剤形でのアンホテリシンＢの生物学的利用能を達成するために重要であると記載されていた。しかしながら、これらの製剤中の大量の油性成分は、特に長期の投与計画が必要であるため、患者の服薬順守を制限する悪心や下痢などの胃の不調を引き起こす可能性がある。さらに、そのような液体懸濁液を投与するのは煩雑であり、調剤過誤、こぼれ、および／または投与装置に残る残留製剤の損失のために投与量不足または過投与量になる可能性がある。したがって、既知のアンホテリシンＢ製剤の制限を示さない、アンホテリシンＢの安定した生物学的に利用可能な剤形、理想的には固体剤形を提供する必要がある。
本開示は、従来のアンホテリシンＢ組成物の制限を克服する固体剤形を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第８，５９２，３８２号明細書
【特許文献２】米国特許第８，６７３，８６６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、様々な実施形態において、親油性薬物、例えばアンホテリシンＢを含む固体剤形（例えば、固体または半固体剤形）を対象とする。実施形態では、本明細書で開示される固体剤形は、アンホテリシンＢを投与するのに一般的に使用される液体製剤と同等の生物学的利用能を達成する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、固体剤形は、固体担体上にコーティングされた、アンホテリシンＢと、少なくとも１つの親油性成分と、を含む。他の実施形態では、固体剤形中のアンホテリシンＢの％ｗ／ｗは、少なくとも１つの親油性成分の％ｗ／ｗよりも大きい。さらなる実施形態では、アンホテリシンＢの％ｗ／ｗが、固体剤形の総重量の約２０％〜約３０％の範囲にある。
【０００８】
いくつかの実施形態では、アンホテリシンＢは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で固体剤形中に存在する。他の実施形態では、アンホテリシンＢは、約１００ｍｇの量で存在する。さらに他の実施形態では、アンホテリシンＢは、約１５０ｍｇの量で存在する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性成分が、ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル、脂肪酸グリセロールエステル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、固体担体は、ビーズまたはサッカリドである。他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される固体剤形を含むカプセルを提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される固体剤形の有効量を投与することを含む、リーシュマニア症を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】アンホテリシンＢ／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ／Ｐｅｃｅｏｌ／ＴＰＧＳ／粉末賦形剤の調製を示す。
【図２】製剤１〜３のアンホテリシンＢ（２３％）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【図３】製剤１〜３のアンホテリシンＢの溶解プロファイルを示す。
【図４】製剤１、製剤２と比較した、Ｔ＝０／Ｉｎｉｔｉａｌでのスケールアップ製剤１Ａおよび製剤１ＢにおけるアンホテリシンＢの溶解プロファイルを示す。
【図５】カプセル内の固体および半固体のアンホテリシンＢ製剤の０．５％ＳＤＳ水溶液での溶解プロファイルを示す。
【図６】カプセル内の固体および半固体のアンホテリシンＢ製剤の、ＦｅＳＳＩＦ  ｐＨ５．８中での溶解プロファイルを示す。
【図７】脂質ベースの製剤を含む１００ｍｇカプセルの溶解プロファイルを示す。
【図８】Ｔ＝０および安定性貯蔵条件下でのカプセル中のアンホテリシンＢ顆粒製剤の溶解プロファイルを示す。
【図９】Ｔ＝０および安定性貯蔵条件下での製剤５ＡのアンホテリシンＢの脂質ベースのカプセルの溶解プロファイルを示す。
【図１０】イヌモデルで測定されたアンホテリシンＢの組織濃度を示す。
【図１１】製剤１Ａ（Ａ）、製剤Ｂ（Ｂ）、および従来の脂質製剤（Ｃ）について測定した、アンホテリシンＢの血漿濃度を示す。
【図１２】製剤１Ａ中５００ｍｇのアンホテリシンＢをイヌに経口投与した後の、アンホテリシンＢの個々の血漿レベルを示す。
【図１３】製剤１Ａ中５００ｍｇのアンホテリシンＢをイヌに経口投与した後の、アンホテリシンＢの平均の血漿レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図面および添付物を含むすべての出版物、特許、特許出願は、図面および添付物を含む各々の出版物、特許、特許出願が、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的におよび個別に示されているのと同程度に、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれている。
【００１４】
「薬学的に許容される」という用語は、動物または人におけるインビボ使用に生物学的または薬理学的に適合していることを意味し、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されること、または動物、特にヒトにおいて使用するために米国薬局方、またはその他の一般に認められた薬局方に記載されることを意味する場合もある。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、ありとあらゆる生物を含み、「患者」という用語を含む。「対象」とは、ヒトまたはその他の任意の動物を指し得る。
【００１６】
「治療する」という用語は、対象の状態の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、遅延、低減、逆転、改善、または管理することの１つ以上を意味する。「治療する」という用語は、阻止、発症の遅延（すなわち、状態の臨床症状発現前の期間）、または状態の進行もしくは悪化のリスクを減らすことの１つ以上を意味。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、特定の成分の投与量または投与量範囲の前に位置するとき、特定の成分の治療効果を、明示された量または範囲から明らかに変更しない、指定された量または範囲に近接して上回るおよび／または近接して下回る量または範囲を示す。
【００１８】
本明細書に開示される固体剤形を使用して、任意の親油性治療薬を製剤化することができる。例えば、本明細書に開示された製剤および方法を使用して投与できる特定の治療薬には、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、アシクロビル、イドクスウリジン、トロマンタジン、ミコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、メトロニダゾール、安息香酸メトロニダゾール、チニダゾール、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、クロモグリク酸二ナトリウム、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ジゴキシン、モルヒネ、シクロスポリン、ブプレノルフィン、リドカイン、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルラゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ミダゾラム、テマゼパムロルメタゼパム、ブロチゾラム、クロバザム、クロナゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ブシピロン、スマトリプタン、エルゴタミン誘導体、シンナリジン、抗ヒスタミン剤、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、ジスルフラム、ビタミンＫ、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、ＳＮ３８、シスプラチン、カルボプラチン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、およびクロファジミンが含まれる。
【００１９】
特定の実施形態では、固体剤形はアンホテリシンＢを含む。さらなる実施形態では、本開示のアンホテリシンＢ固体剤形は、第２の治療薬、例えば、本明細書で開示される任意のものをさらに含み得る。
【００２０】
実施形態では、本明細書に記載される固体剤形中のアンホテリシンＢの生物学的利用能は、米国特許第８，５９２，３８２号および同第８，６７３，８６６号に開示されているものなど、従来の液体製剤と少なくとも同等であり、これらの各々は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、米国特許第８，６７３，８６６号に開示されるアンホテリシンＢ製剤は、約１８９対１を超えるアンホテリシンＢに対する重量比で親油性成分（油、界面活性剤、溶媒、および共溶媒／界面活性剤）の等方性混合物を利用して、適切なレベルの生物学的利用能を達成し、その結果、胃の不調を引き起こす油性製剤をもたらした。本発明者らは、驚くべきことに、かつ予想外に、胃の不調を引き起こすことなく、顕著に減少した量の親油性成分を含む固形剤形で同等のレベルの生物学的利用能を達成できることを発見した。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本開示の固体剤形は、製剤の１つ以上の親油性成分に対する比率が大きいアンホテリシンＢを含んで上述の従来の液体製剤と同等の生物学的利用能を提供するが、従来の液体アンホテリシン製剤は、十分な生物学的利用能を提供するために、アンホテリシンＢに対する比率が大きい親油性成分を利用する。実施形態では、本開示の固体組成物は、約１００：１〜約１：１、例えば約１００：１、約９５：１、約９０：１、約８５：１、約８０：１、約７５：１、約７０：１、約６５：１、約６０：１、約５５：約５０：１、約４５：１約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９．５：１約９：１、約８．５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１と、すべての範囲とその間の部分範囲を含む範囲で、アンホテリシンＢの親油性成分に対する重量比を有する。
【００２２】
他の実施形態では、本開示の固体剤形は、上述の液体製剤と同等の生物学的利用能を提供し、従来の液体製剤と比較して、アンホテリシンＢに対してより過剰でない親油性成分を有する。実施形態では、アンホテリシンＢに対する本開示の固体剤形中の１つ以上の親油性成分（例えば、１つ、２つ、３つなどの親油性成分）の重量比は、約１００：１〜約１：１、例えば約１００：１、約９５：１、約９０：１、約８５：１、約８０：１、約７５：１、約７０：１、約６５：１、約６０：１、約５５：１、約５０：１、約４５：１約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９．５：１約９：１、約８．５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１と、すべての範囲とその間の部分範囲を含む範囲である。
【００２３】
代替的な実施形態では、本開示の固体剤形は、約１０〜３０重量％のアンホテリシンＢと、約１〜１０重量％（総量）の１つ以上の親油性成分とを含む。例えば、アンホテリシンＢの重量％は、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％と、すべての範囲とその間の部分範囲であり、親油性成分の総重量％は、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、または約１０％と、すべての範囲とその間の部分範囲である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性成分は、治療薬（例えば、アンホテリシンＢ）と組み合わせて使用される。他の実施形態では、少なくとも１つの親油性成分は、治療薬の固体担体へのコーティングを促進するために使用される。親油性成分は、治療薬（例えば、アンホテリシンＢ）を溶解または懸濁することができ、薬学的に許容される任意の疎水性物質を含んでもよい。治療薬の可溶化に使用される親油性成分は、治療薬と親油性成分、または親油性成分中のアンホテリシンＢの可溶化を促進するための脂質と任意の有機溶媒の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）に基づいて選択できる。治療薬（例えば、アンホテリシンＢ）を可溶化するための適切な脂質材料は、治療薬のものと等しいか、さもなければ適切な溶媒に治療薬を可溶化するのに十分なＨＬＢ値を有し得る。例えば、エタノール中のアンホテリシンＢを可溶化するのに適した親油性成分は、１４以下（例えば、１３、１２、１１、または１０）のＨＬＢを有し得る。
【００２５】
本開示の組成物中の各親油性成分は、天然（ヒト、動物、または植物由来）または合成の供給源から選択することができる。親油性成分は、室温で液体または固体であり得るが、但し、加熱すると固体が溶融でき、溶融した親油性成分が治療薬（例えば、アンホテリシンＢ）を分解または変性させない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性成分を使用して、治療薬（例えば、親油性薬物、例えば、アンホテリシンＢ）を可溶化することができる。他の実施形態では、親油性成分は、治療薬（アンホテリシンＢ）の経口吸収を改善するために選択され得る。さらなる実施形態では、親油性成分は、治療薬（例えば、アンホテリシンＢ）の生物学的利用能を改善するために選択され得る。さらに他の実施形態では、親油性成分は、界面活性剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、親油性成分は、非イオン性界面活性剤であり得る。なおもさらなる実施形態では、親油性成分は、治療薬の固体担体へのコーティングまたは接着を促進する親油性結合剤物質である。
【００２６】
実施形態では、本明細書に開示される剤形は、１つの親油性成分または２つ以上の親油性成分の混合物（例えば、３つの親油性成分、４つの親油性成分、５つの親油性成分などの混合物）を含み得る。２つの親油性成分を伴う実施形態では、第１の親油性成分の第２の親油性成分に対する重量比は、約９９：１〜約１：９９、例えば、約９９：１、約９５：５、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５約５０：５０、約４５：５５約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、約１０：９０、約５：９５、および約１：９９と、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内である。
【００２７】
本明細書に開示される固体剤形において有用である親水性成分の非限定な例には、薬学的に許容される脂肪、脂肪物質、油、リン脂質、ステロール、およびワックスが含まれる。脂肪は一般に、グリセロールのエステル（例えば、グリセロールと脂肪酸のモノエステル、ジエステル、またはトリエステル）を指す。適切な脂肪および脂肪物質には、脂肪アルコール（ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、またはセトステアリルアルコールなど）、脂肪酸、および誘導体が含まれるが、これらに限定されず、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）、および水素化脂肪を含むがこれらに限定されない。脂肪は、構造と組成に応じて、通常の室温で固体または液体のいずれかであり得る。
【００２８】
適切な油には、薬学的に許容される、室温で液体である、動物（例えば、脂肪酸エステル）、鉱物（例えば、パラフィン油）、植物（例えば、植物油）、または合成炭化水素が含まれる。薬学的に許容される油の例には、パラフィン油などの鉱油、ヒマシ油、硬化植物油、ゴマ油、および落花生油などの植物油、トリグリセリドおよびバターなどの動物性油脂が含まれるが、これらに限定されない。部分硬化植物油は、天然物に由来し、一般にＣ１４−２０脂肪酸、特にパルミチン酸およびステアリン酸のグリセリドの混合物を含む。部分硬化植物油の適切な例には、部分硬化の、綿実油、大豆油、トウモロコシ油、落花生油、パーム油、ヒマワリ種子油またはそれらの混合物が含まれる。部分的に水素化された植物油の化学的同等物には、前述の天然由来物と同一の特性を有する合成的に産生されたＣ１４−２０脂肪酸のグリセリドが含まれる。
【００２９】
適切なリン脂質には、薬学的に許容される植物、動物、および合成のリン脂質が含まれる。薬学的に許容されるリン脂質の例には、ホスファチジルコリン、１，２−ジエルコイルホスファチジルコリン、１，２−ジミリストイルホスファチジルコリン、１，２−ジオレオイルホスファチジルコリン、１，２−ジオレオイルホスファチジルセリン、１，２−ジステアロイルホスファチジルグリセロール、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、１，２−ジステアロイルホスファチジルコリン、１，２−ジステアロイルホスファチジルグリセロール、卵ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルグリセロール、大豆ホスファチジルコリン、グリセロホスホコリン、硬化大豆ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンナトリウム塩、ムラミルトリペプチド−ホスファチジルエタノールアミン、１−パルミトイル−２−リノレオイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−リノレオイルホスファチジルグリセロール、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルグリセロール、ポリエニルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルグリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−リノレオイルホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルグリセロールなどのようなコリンホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルグリセロールが含まれるがこれらに限定されない。
【００３０】
適切なワックスには、動物ワックス、植物ワックス、鉱物ワックス、および石油ワックスが含まれる。ワックスの例には、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カルナウバろう、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル蜜ろう、パラフィンろう、オゾケライト、カンデリラろう、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鯨ろう、カルナウバろう、ヤマモモろう、モンタン、セレシン、およびミクロクリスタリンワックスが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される固体剤形での使用に適した親油性成分は、脂肪酸グリセロールエステル、ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００３２】
特定の実施形態では、本開示のアンホテリシンＢ製剤は、１つ以上の脂肪酸グリセロールエステルを含む。本明細書で使用するとき、「脂肪酸グリセロールエステル」という用語は、グリセロールと、モノエステル、ジエステル、およびトリエステルを含む１つ以上の脂肪酸との間で形成されるエステル（すなわち、グリセリド）を指す。適切な脂肪酸には、８個〜２２個の炭素原子を有する飽和および不飽和の脂肪酸（すなわち、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸）が含まれる。特定の実施形態では、適切な脂肪酸には、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸が含まれる。製剤に有用な脂肪酸グリセロールエステルは、市販の供給源から提供され得る。脂肪酸グリセロールエステルの代表的な供給源は、一般に「オレイン酸グリセリル」または「モノオレイン酸グリセリル」と呼ばれる、ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，  Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ  Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）として市販されているモノエステル、ジエステル、およびトリエステルの混合物である。いくつかの実施形態では、ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）が製剤中の脂肪酸グリセロールエステルの供給源として使用されるとき、脂肪酸グリセロールエステルは、約３２〜約５２重量％の脂肪酸モノグリセリド、約３０〜約５０重量％の脂肪酸ジグリセリド、および約５〜約２０重量％の脂肪酸トリグリセリドを含む。脂肪酸グリセロールエステルは、約６０重量％を超えるオレイン酸（Ｃ１８：１）モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含む。他の脂肪酸グリセロールエステルには、パルミチン酸（Ｃ１６）（約１２％未満）、ステアリン酸（Ｃ１８）（約６％未満）、リノール酸（Ｃ１８：２）（約３５％未満）、リノレン酸（Ｃ１８：３）（約２％未満）、アラキジン酸（Ｃ２０）（約２％未満）、およびエイコサン酸（Ｃ２０：１）（約２％未満）のエステルが含まれる。ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）は、遊離グリセロール（典型的には約１％）も含み得る。一実施形態では、脂肪酸グリセロールエステルは、約４４重量％の脂肪酸モノグリセリド、約４５重量％の脂肪酸ジグリセリド、および約９重量％の脂肪酸トリグリセリドを含み、脂肪酸グリセロールエステルは約７５重量％のオレイン酸（Ｃ１８：１）モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含む。他の脂肪酸グリセロールエステルには、パルミチン酸（Ｃ１６）（約４％）、ステアリン酸（ＣＩ５）（約２％）、リノール酸（ＣＩＳ：２）（約１２％）、リノレン酸（Ｃ１８：３）（１％未満）、アラキジン酸（Ｃ２０）（１％未満）、エイコサン酸（Ｃ２０：１）（１％未満）のエステルが含まれる。
【００３３】
実施形態では、脂肪酸グリセロールエステルは、アンホテリシンＢ製剤中の唯一の脂質であり得る。他の実施形態において、製剤は、混合脂肪酸グリセロールエステル、例えば本明細書に開示されるもののいずれかを含んでもよい。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルなどの、本明細書に記載される他の親油性成分と組み合わせて、１つ以上の脂肪酸グリセロールエステルを使用してもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアンホテリシンＢ製剤は、脂肪酸エステルなどの少なくとも１つのポリエチレンオキシド含有親油性成分を含む。本明細書で使用されるとき、「ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル」という用語は、エステル結合を介して脂肪酸に共有結合したポリエチレンオキシド基（すなわち、ポリエチレングリコール基）を含む脂肪酸エステルを指す。ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルには、ポリエチレングリコールのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルが含まれる。適切なポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルは、８〜２２個の炭素原子を有する飽和および不飽和の脂肪酸を含む脂肪酸から誘導される（すなわち、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリエチレンオキシドエステル）。特定の実施形態では、適切なポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルは、１２〜１８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の脂肪酸を含む脂肪酸から誘導される（すなわち、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸のポリエチレンオキシドエステル）。代表的なポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルには、飽和Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸エステルが含まれる。特定の実施形態では、代表的なポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルには、飽和Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸が含まれる。
【００３５】
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルのポリエチレンオキシド基の分子量は、製剤中の治療薬（例えば、アンホテリシンＢ）の溶解度を最適化するために変動し得る。ポリエチレンオキシド基の代表的な平均分子量は、約３５０〜約２０００であり得る。一実施形態では、ポリエチレンオキシド基の平均分子量は約１５００である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、アンホテリシンＢ製剤が親油性成分にポリエチレンオキシド含有脂肪酸を含むとき、親油性成分は１種類のみのポリエチレンオキシド含有脂肪酸を含んでもよい。他の実施形態では、親油性成分中のポリエチレンオキシド含有脂肪酸は、ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル（ポリエチレングリコールのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル）の混合物を含み得る。
【００３７】
本開示の製剤に有用なポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルは、商業的に入手可能な供給源により提供され得る。代表的なポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル（モノエステルとジエステルの混合物）は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，  Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ  Ｃｅｄｅｘ，  Ｆｒａｎｃｅ）の名称で市販されている。適切なポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルには、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５３／１０、およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４８／１６が含まれる。これらの名称の数字は、それぞれこれらの材料の融点と親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を指す。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５３／１０、およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４８／１６は、（ａ）グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステル（グリセリド）と、（ｂ）ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステル（マクロゴール）との混合物である。ＧＥＬＵＣＩＲＥＳには、遊離ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ１５００）をも含み得る。
【００３８】
ラウリン酸（Ｃ１２）は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４のグリセリドおよびポリエチレングリコールエステルの主な脂肪酸成分である。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４は、グリセリルジラウレート（グリセロールを含むラウリン酸ジエステル）とＰＥＧジラウレート（ポリエチレングリコールを含むラウリン酸ジエステル）との混合物と呼ばれ、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、またはラウロイルポリオキシグリセリドＵＳＰ／ＮＦとして一般に知られている。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４は、硬化パーム核油とポリエチレングリコール（平均分子量１５００）との反応によって産生される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４には、約２０％のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、約７２％のポリエチレングリコール１５００のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、ならびに約８％のポリエチレングリコール１５００が含まれる。
【００３９】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４には、ラウリン酸（Ｃ１２）エステル（３０〜５０％）、ミリスチン酸（Ｃ１４）エステル（５〜２５％）、パルミチン酸（Ｃ１６）エステル（４〜２５％）、ステアリン酸（Ｃ１８）エステル（５〜３５％）、カプリル酸（Ｃ８）エステル（１５％未満）、およびカプリン酸（Ｃ１０）エステル（１２％未満）が含まれる。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４には、遊離グリセロール（典型的には約１％未満）も含まれ得る。代表的な製剤では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４には、ラウリン酸（Ｃ１２）エステル（約４７％）、ミリスチン酸（Ｃ１４）エステル（約１８％）、パルミチン酸（Ｃ１６）エステル（約１０％）、ステアリン酸（Ｃ１８）エステル（約１１％）、カプリル酸（Ｃ８）エステル（約８％）、およびカプリン酸（Ｃ１０）エステル（約１２％）が含まれる。
【００４０】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３では、パルミチン酸（Ｃ１６）（４０−５０％）およびステアリン酸（Ｃ１８）（４８−５８％）が、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルの主な脂肪酸成分である。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３は、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ステアロイルマクロゴールグリセリドＥＰ、またはステアロイルポリオキシグリセリドＵＳＰ／ＮＦとして知られている。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３には、パルミチン酸（Ｃ１６）エステル（４０〜５０％）、ステアリン酸（Ｃ１８）エステル（４８〜５８％）（約９０％を超えるステアリン酸およびパルミチン酸エステル）、ラウリン酸（Ｃ１２）エステル（５％未満）、ミリスチン酸（Ｃ１４）エステル（５％未満）、カプリル酸（Ｃ８）エステル（３％未満）、およびカプリン酸（Ｃ１０）エステル（３％未満）が含まれる。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３には、遊離グリセロール（典型的には約１％未満）も含まれ得る。代表的な製剤では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３にはパルミチン酸（Ｃ１６）エステル（約４３％）、ステアリン酸（ＣＩＳ）エステル（約５４％）（ステアリン酸およびパルミチン酸エステル約９７％）、ラウリン酸（Ｃ１２）エステル（１％未満）、ミリスチン酸（Ｃ１４）エステル（約１％）、カプリル酸（Ｃ８）エステル（１％未満）、およびカプリン酸（Ｃ１０）エステル（１％未満）が含まれる。ステアリン酸（Ｃ１８）は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５３／１０のグリセリドおよびポリエチレングリコールエステルの主な脂肪酸成分である。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５３／１０は、ＰＥＧ−３２ステアリン酸グリセリル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）として知られている。
【００４１】
一実施形態では、ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルは、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、またはステアリン酸エステルである（すなわち、ポリエチレングリコールのモノラウリン酸エステルおよびジラウリン酸エステル、ポリエチレングリコールのモノパルミチン酸エステルおよびジパルミチン酸エステル、ポリエチレングリコールのモノステアリン酸エステルおよびジステアリン酸エステル）。これらのエステルの混合物も使用できる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、固体剤形は、少なくとも１つの脂肪酸グリセロールエステルと、少なくとも１つのポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルと、を含む。そのような実施形態では、１つの脂肪酸グリセロールエステルの少なくとも１つのポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルに対する比は、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、または約１０：９０を含む、約９０：１０〜約１０：９０と、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内である。さらなる実施形態では、固体剤形は、（本明細書に記載されるように）ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４を含む。実施形態では、ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）とＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４の比は、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、または約１０：９０を含む、約９０：１０〜約１０：９０と、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内である。
【００４３】
本明細書に開示されるアンホテリシンＢ製剤は、必要に応じて安定剤を含む。いくつかの実施形態では、安定剤は、熱安定剤、例えばトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（例えば、ＴＰＧＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。一部の実施形態では、安定剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの抗酸化剤である。そのような熱安定剤および／または酸化防止剤は、製剤の熱安定性を増強し、それにより、製剤の貯蔵寿命を延ばすことができ、これは、高温への長時間の曝露が一般的であり、冷蔵された医薬品の貯蔵が困難であるような、世界の熱帯地域で特に重要である。
【００４４】
構造的には、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートは、スクシネートリンカーを介してトコフェロール（α−トコフェロールまたはビタミンＥ）に共有結合したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有する。ＰＥＧはポリマーであるため、様々なポリマーの分子量を使用してＴＰＧＳを調製できる。一実施形態では、ＴＰＧＳはトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート１０００であり、ＰＥＧの平均分子量は１０００である。１つの適切なトコフェロールポリエチレングリコールスクシネートは、Ｅａｓｔｍａｎから市販されているビタミンＥ  ＴＰＧＳである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本開示の固体剤形は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇを含む、約１ｍｇ〜約５００ｍｇと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のアンホテリシンＢの投与量を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、固体剤形中のアンホテリシンＢの％ｗ／ｗは、少なくとも約１％、または少なくとも約５％、または少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、または約２０％、または少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、固体剤形中のアンホテリシンＢの％ｗ／ｗは、約１％〜約７０％、または約５％〜約７０％、または約５％〜約６０％、または約５％〜約５０％、または約５％〜約４０％、または約１０％〜約４０％、または約１５％〜約４０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３５％、または約２０％〜約３０％の範囲内である。
【００４７】
本開示の固体剤形は、賦形剤（例えば、当該技術分野で公知であり本明細書に記載される充填剤、流動促進剤、潤滑剤など）を含む治療薬（例えば、アンホテリシンＢ）の造粒、治療薬と賦形剤の押し出し、錠剤を形成するための賦形剤を含む治療薬の直接圧縮などを含む、任意の適切な方法によって調製することができる。
【００４８】
特定の実施形態では、本開示の固体剤形は、活性剤、例えば、アンホテリシンＢを固体担体上にコーティングすることにより調製することができる。固体担体は、薬物含有組成物をコーティングすることができ、ヒトによる摂取に適した任意の物質であり得る。任意の従来のコーティングプロセスを使用することができる。例えば、治療薬、例えばアンホテリシンＢは、任意の結合剤、または代替的に本明細書に記載される親油性成分の１つ以上とともに、適切な溶媒（例えば、エタノール）に溶解または懸濁し、当該技術分野で公知の方法、例えば流動床コーティング法またはパンコーティング法によって固体担体に付着させることができる。溶媒は、例えば乾燥により、またはコーティングプロセス中（例えば、流動床コーティング中）にその場で、および／またはその後の乾燥ステップで除去することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、固体担体は不活性ビーズでも不活性粒子でもよい。他の実施形態では、固体担体は、ノンパレイルシード、酸性緩衝液結晶、アルカリ性緩衝液結晶、またはカプセル化緩衝液結晶である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、固体担体は、糖球、セルロース球、ラクトース球、ラクトース微結晶（ＭＣＣ）球、マンニトールＭＣＣ球、または二酸化ケイ素球であり得る。
【００５１】
他の実施形態では、固体担体は、サッカリド、糖アルコール、またはそれらの組み合わせであり得る。適切なサッカリドには、ラクトース、スクロース、マルトース、およびそれらの組み合わせが含まれる。適切な糖アルコールには、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、アラビトール、リビトール、ズルシトール、イジトール、イソマルト、ラクチトール、エリスリトール、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００５２】
実施形態では、固体担体は、上述のいずれかを充填剤と組み合わせることにより形成され得る。固体担体を形成するために使用できる適切な充填剤の例には、ラクトース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール微結晶セルロース、および二酸化ケイ素が含まれる。
【００５３】
他の実施形態では、本明細書に開示される剤形は、固体担体を含まない。
【００５４】
実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。薬学的に許容される賦形剤には、充填剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤が含まれる。他の薬学的に許容される賦形剤には、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、乳化剤、および／または可溶化剤、香味剤、香料、保湿剤、甘味剤、および湿潤剤が含まれる。
【００５５】
適切な充填剤および／または結合剤の例には、ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、ａ−ラクトース、Ｐ−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、様々なグレードのＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（登録商標）、またはＦａｓｔＦｌｏ（登録商標））、微結晶セルロース（様々なグレードのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔａｉ（登録商標）またはＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ，  Ｆ  ａｎｄ  Ｋ  ｆｒｏｍ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＨ  ｆｒｏｍ  Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，  Ｌｔｄ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、およびその他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプンまたは加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００５６】
薬学的に許容される希釈剤の例には、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロースおよび糖が含まれる。
【００５７】
薬学的に許容される崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）およびＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）およびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、ジャガイモデンプン、およびデンプンが含まれる。
【００５８】
薬学的に許容される流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。
【００５９】
薬学的に許容される潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または他の金属ステアレート（例えば、ステアリン酸亜鉛）、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックスおよびグリセリド、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱物油、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、コロイドシリカ、硬化植物油、コムデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、アルキルスルフェート、安息香酸ナトリウム、タルク、および酢酸ナトリウムが含まれる。
【００６０】
香味剤および香味増強剤は、剤形を患者にとってより口当たりの良いものとする。本発明の組成物および／または組み合わせに含まれ得る医薬品のための一般的な香味料および香味増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸が含まれる。
【００６１】
固体組成物は、外観を改善し、かつ／または製品および単位用量レベルの患者による識別を容易にするために、任意の薬学的に許容される着色剤を使用して染色されてもよい。
【００６２】
本明細書に開示される組成物は、固体剤形として製剤化することができる。適切な固体剤形には、錠剤およびゼラチンカプセルなどのカプセル、またはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルなどの当該技術分野で公知の適切な合成カプセルが含まれる。
【００６３】
実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は：
（ａ）少なくとも１つの脂質および治療薬を溶媒に溶解し、それにより治療薬を含む液体混合物を形成することと；
（ｂ）治療薬を含む混合物を固体担体にコーティングすることと；
（ｃ）溶媒を除去し、
それにより薬物コーティングされた粒子を形成することと、によって作製され得る。
【００６４】
親油性成分および治療薬を溶解できる任意の溶媒を使用して、本明細書に記載される固体剤形を作製することができる。適切な溶媒の例には、親油性有機溶媒などの親油性溶媒が含まれる。溶媒の非限定的な例には、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、ケトン（例えば、アセトンなど）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンなどが含まれる。
【００６５】
薬物コーティング粒子を必要に応じて粉砕し、１つ以上のメッシュスクリーンに通して、所望のサイズ範囲を有する顆粒を生成することができる。様々な実施形態では、薬物コーティング粒子は、１０〜２０００μｍ、例えば、１００〜１０００μｍ、または５００〜１０００μｍの範囲の平均粒径を有し得る。
【００６６】
実施形態では、薬物コーティング粒子は、必要に応じて本明細書に記載されるような様々な賦形剤と組み合わせて、カプセルに充填または錠剤に圧縮することができる。
【００６７】
他の実施形態では、治療薬、例えばアンホテリシンＢと、適量の室温の固体親油性成分（本明細書に記載されるような）の溶融物と、必要に応じて、適切な量のエタノールなどの溶媒と、均一な混合物または溶液が形成されるまで、ともに混合することができる（例えば、米国特許第８，５９２，３８２号および同第８，６７３，８６６号に開示される方法を使用するがその組成物は使用しない）。次いで、得られた混合物または溶液を冷却し、それにより半固体組成物を形成する。次いで、半固体組成物をゼラチンカプセルに充填して、それにより固体剤形を提供することができる。
【００６８】
実施形態では、本明細書に開示されるアンホテリシンＢ剤形は、従来の液体製剤と生物学的に同等である。すなわち、固体剤形は、ヒトまたはラットモデルまたはビーグル犬モデルなどの動物に投与されるとき、従来の液体組成物の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、平均ＡＵＣ、および平均Ｔｍａｘの各々の約８０％〜約１２５％内の、平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、平均ＡＵＣ、および平均Ｔｍａｘを有する。本明細書で使用されるとき、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、およびＴｍａｘは、対象集団について測定されたそのような値の平均を指す。
【００６９】
従来の液体剤形は、４．５ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの７１±１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらし、または１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの９６±１５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、４．５ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの６１ｎｇ／ｍＬ〜８１ｎｇ／ｍＬ（すなわち７１±１０ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＣｍａｘをもたらす。
【００７１】
他の実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの８１ｎｇ／ｍＬ〜１１１ｎｇ／ｍＬ（すなわち、９６±１５ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＣｍａｘをもたらす。
【００７２】
従来の液体剤形は、４．５ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの９９１±１７０ｈ×ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−２４）をもたらし、または１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの１５３４±２２９ｈ×ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−２４）をもたらす。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、４．５ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの約８２１ｈ×ｎｇ／ｍＬ〜約１１６１ｈ×ｎｇ／ｍＬ（すなわち、９９１±１７０ｈ×ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約６００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約６５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約７００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約８００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約８５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約９００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約９５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１０５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１１５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、または約１５５０ｈ×ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＡＵＣ（０−２４）をもたらす。
【００７４】
他の実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの約１３０５ｈ×ｎｇ／ｍＬ〜約１７６３ｈ×ｎｇ／ｍＬ（すなわち、１５３４±２２９ｈ×ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約１０００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１０５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１１５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１７５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１８００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１８５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１９００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１９５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２０５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２１００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２１５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２２００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２２５０ｈ×ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＡＵＣ（０−２４）をもたらす。
【００７５】
従来の液体剤形は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの２６９５±４３３ｈ×ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−４８）をもたらす。
【００７６】
実施形態では、本明細書に開示されるアンホテリシンＢ剤形は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの約２２６２ｈ×ｎｇ／ｍＬ〜約３１２８ｈ×ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、例えば、約１７５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１８００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１８５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１９００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約１９５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２０５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２１００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２１５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２２００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２２５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２３００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２３５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２４００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、２４５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２５００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２５５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２６００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２６５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２７００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２７５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２８００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２８５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２９００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約２９５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３０００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３０５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３１００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３１５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３２００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３２５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３３００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３３５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３４００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、３４５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３５００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３５５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３６００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３６５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３７００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３７５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３８００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３８５０ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約３９００ｈ×ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｈ×ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＡＵＣ（０−４８）をもたらす。
【００７７】
従来の液体剤形は、４．５ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの６．３±０．９ｈのＴｍａｘをもたらし、または１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの１２．５±２．７ｈのＴｍａｘをもたらす。
【００７８】
実施形態では、本明細書に開示されるアンホテリシンＢ剤形は、４．５ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの約５．４ｈ〜約７．２ｈの約８０％〜約１２５％、例えば、約４．１ｈ、約４．２ｈ、約４．３ｈ、約４．４ｈ、約４．５ｈ、約４．６ｈ、約４．７ｈ、約４．８ｈ、約４．９ｈ、約５．０ｈ、約５．１ｈ、約５．２ｈ、約５．３ｈ、約５．４ｈ、約５．５ｈ、約５．６ｈ、約５．７ｈ、約５．８ｈ、約５．９ｈ、約６．０ｈ、約６．１ｈ、約６．２ｈ、約６．３ｈ、約６．４ｈ、約６．５ｈ、約６．６ｈ、約６．７ｈ、約６．８ｈ、約６．９ｈ、または約７．０ｈ、約７．１ｈ、約７．２ｈ、約７．３ｈ、約７．４ｈ、約７．５ｈ、約７．６ｈ、約７．７ｈ、約７．８ｈ、約７．９ｈ、約８．０ｈ、約８．１ｈ、約８．２ｈ、約８．３ｈ、約８．４ｈ、約８．５ｈ、約８．６ｈ、約８．７ｈ、約８．８ｈ、約８．９ｈ、約９ｈ、約９．１ｈ、約９．２ｈ、約９．３ｈ、約９．４ｈ、または約９．５ｈと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＴｍａｘをもたらす。
【００７９】
実施形態では、本明細書に開示されるアンホテリシンＢ剤形は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量でオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与するとき、アンホテリシンＢの約９．８ｈ〜約１５．２ｈの約８０％〜約１２５％、例えば、約７．０ｈ、約７．１ｈ、約７．２ｈ、約７．３ｈ、約７．４ｈ、約７．５ｈ、約７．６ｈ、約７．７ｈ、約７．８ｈ、約７．９ｈ、約８．０ｈ、約８．１ｈ、約８．２ｈ、約８．３ｈ、約８．４ｈ、約８．５ｈ、約８．６ｈ、約８．７ｈ、約８．８ｈ、約８．９ｈ、約９ｈ、約９．１ｈ、約９．２ｈ、約９．３ｈ、約９．４ｈ、約９．５ｈ、約９．６ｈ、約９．７ｈ、約９．８ｈ、約９．９ｈ、約１０．０ｈ、約１０．１ｈ、約１０．２ｈ、約１０．３ｈ、約１０．４ｈ、約１０．５ｈ、約１０．６ｈ、約１０．７ｈ、約１０．８ｈ、約１０．９ｈ、約１１．０ｈ、約１１．１ｈ、約１１．２ｈ、約１１．３ｈ、約１１．４ｈ、約１１．５ｈ、約１１．６ｈ、約１１．７ｈ、約１１．８ｈ、約１１．９ｈ、約１２．０ｈ、約１２．１ｈ、約１２．２ｈ、約１２．３ｈ、約１２．４ｈ、約１２．５ｈ、約１２．６ｈ、約１２．７ｈ、約１２．８ｈ、約１２．９ｈ、約１３．０ｈ、約１３．１ｈ、約１３．２ｈ、約１３．３ｈ、約１３．４ｈ、約１３．５ｈ、約１３．６ｈ、約１３．７ｈ、約１３．８ｈ、約１３．９ｈ、約１４．０ｈ、約１４．１ｈ、約１４．２ｈ、約１４．３ｈ、約１４．４ｈ、約１４．５ｈ、約１４．６ｈ、約１４．７ｈ、約１４．８ｈ、約１４．９ｈ、約１５．０ｈ、約１５．１ｈ、約１５．２ｈ、約１５．３ｈ、約１５．４ｈ、約１５．５ｈ、約１５．６ｈ、約１５．７ｈ、約１５．８ｈ、約１５．９ｈ、約１６．０ｈ、約１６．１ｈ、約１６．２ｈ、約１６．３ｈ、約１６．４ｈ、約１６．５ｈ、約１６．６ｈ、約１６．７ｈ、約１６．８ｈ、約１６．９ｈ、約１７．０ｈ、約１７．１ｈ、約１７．２ｈ、約１７．３ｈ、約１７．４ｈ、約１７．５ｈ、約１７．６ｈ、約１７．７ｈ、約１７．８ｈ、約１７．９ｈ、約１８．０ｈ、約１８．１ｈ、約１８．２ｈ、約１８．３ｈ、約１８．４ｈ、約１８．５ｈ、約１８．６ｈ、約１８．７ｈ、約１８．８ｈ、約１８．９ｈ、約１９．０ｈ、約１９．１ｈ、約１９．２ｈ、約１９．３ｈ、約１９．４ｈ、約１９．５ｈと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＴｍａｘをもたらす。
【００８０】
本明細書に記載される固体剤形はビーグル犬に投与されており、平均血漿濃度は投与後に測定された。実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの用量をビーグル犬に経口投与した後の１〜２４時間にアンホテリシンＢの約７．６１ｎｇ／ｍＬ〜約５２．２１ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内の血漿濃度をもたらす。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの用量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約３９．３ｎｇ／ｍＬ〜約５３．５ｎｇ／ｍＬ（すなわち、４６．４±５３．５ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＣｍａｘ（ビーグル犬内）をもたらす。他の実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの用量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約４５．３ｎｇ／ｍＬ〜約５９．７ｎｇ／ｍＬ（すなわち、５２．５±７．２ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＣｍａｘ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００８２】
他の実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの用量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約９．５ｈ〜約１８．５ｈ（すなわち、１４．０±４．５ｈ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約７．５ｈ、約８．０ｈ、約９．０ｈ、約９．５ｈ、約１０ｈ、約１０．５ｈ、約１１ｈ、約１１．５ｈ、約１２ｈ、約１２．５ｈ、約１３ｈ、約１３．５ｈ、約１４ｈ、約１４．５ｈ、約１５ｈ、約１５．５ｈ、約１６ｈ、約１６．５ｈ、約１７ｈ、約１７．５ｈ、約１８ｈ、約１８．５ｈ、約１９ｈ、約１９．５ｈ、約２０ｈ、約２０．５ｈ、約２１ｈ、約２１．５ｈ、約２２ｈ、約２２．５ｈ、約２３ｈ、約２３．５ｈ、約２４ｈ、約２４．５ｈ、約２５ｈ、約２５．５ｈと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＴｍａｘ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００８３】
他の実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの用量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約４．７ｈ〜約１１．３ｈ（すなわち、８．０±３．３ｈ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約３．５ｈ、約３．６ｈ、約３．７ｈ、約３．８ｈ、約３．９ｈ、約４．０ｈ、約４．１ｈ、約４．２ｈ、約４．３ｈ、約４．４ｈ、約４．５ｈ、約４．６ｈ、約４．８ｈ、約４．９ｈ、約５．０ｈ、約５．１ｈ、約５．２ｈ、約５．３ｈ、約５．４ｈ、約５．５ｈ、約５．６ｈ、約５．７ｈ、約５．８ｈ、約５．９ｈ、約６．０ｈ、約６．１ｈ、約６．２ｈ、約６．３ｈ、約６．４ｈ、約６．５ｈ、約６．６ｈ、約６．７ｈ、約６．８ｈ、約６．９ｈ、約７．０ｈ、約７．１ｈ、約７．２ｈ、約７．３ｈ、約７．４ｈ、約７．５ｈ、約７．６ｈ、約７．７ｈ、約７．８ｈ、約７．９ｈ、約８．０ｈ、約８．１ｈ、約８．２ｈ、約８．３ｈ、約８．４ｈ、約８．５ｈ、約８．６ｈ、約８．７ｈ、約８．８ｈ、約８．９ｈ、約９ｈ、約９．１ｈ、約９．２ｈ、約９．３ｈ、約９．４ｈ、約９．５ｈ、約９．６ｈ、約９．７ｈ、約９．８ｈ、約９．９ｈ、約１０．０ｈ、約１０．１ｈ、約１０．２ｈ、約１０．３ｈ、約１０．４ｈ、約１０．５ｈ、約１０．６ｈ、約１０．７ｈ、約１０．８ｈ、約１０．９ｈ、約１１．０ｈ、約１１．１ｈ、約１１．２ｈ、約１１．３ｈ、約１１．４ｈ、約１１．５ｈ、約１１．６ｈ、約１１．７ｈ、約１１．８ｈ、約１１．９ｈ、約１２．０ｈ、約１２．１ｈ、約１２．２ｈ、約１２．３ｈ、約１２．４ｈ、約１２．５ｈ、約１２．６ｈ、約１２．７ｈ、約１２．８ｈ、約１２．９ｈ、約１３．０ｈ、約１３．１ｈ、約１３．２ｈ、約１３．３ｈ、約１３．４ｈ、約１３．５ｈ、約１３．６ｈ、約１３．７ｈ、約１３．８ｈ、約１３．９ｈ、約１４．０ｈ、約１４．１ｈ、約１４．２ｈ、約１４．３ｈ、約１４．４ｈ、約１４．５ｈと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＴｍａｘ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの用量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約１４０９ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ〜約１９９１ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ（すなわち、１７００±２９１ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約１１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２３００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ（ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）（ビーグル犬内）をもたらす。他の実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの投与量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約１７７７ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ〜約２５１５ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ（すなわち、２１４６±３６９ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約１４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２３００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２６００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２７００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２８００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２９００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約３０００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約３１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約３２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ（ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）（ビーグル犬内）をもたらす。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの用量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約２６．１ｈｒ〜約２７．３ｈｒ（すなわち２６．７±０．６ｈｒ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約２０ｈｒ、約２０．５ｈｒ、約２１ｈｒ、約２１．５ｈｒ、約２２ｈｒ、約２２．５ｈｒ、約２３ｈｒ、約２３．５ｈｒ、約２４ｈｒ、約２４．５ｈｒ、約２５ｈｒ、約２５．５ｈｒ、約２６ｈｒ、約２６．５ｈｒ、約２７ｈｒ、約２７．５ｈｒ、約２８ｈｒ、約２８．５ｈｒ、約２９ｈｒ、約２９．５ｈｒ、約３０ｈｒ、約３１．５ｈｒ、約３２ｈｒ、約３２．５ｈｒ、約３３ｈｒ、約３３．５ｈｒ、約３４ｈｒ、約３４．５ｈｒ、および約３５ｈｒと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＭＲＴＬａｓｔ（ビーグル犬内）をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、１００ｍｇの投与量をビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約２５．５ｈｒ〜約２９．１ｈｒ（すなわち、２７．３±１．８ｈｒ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約２０ｈｒ、約２０．５ｈｒ、約２１ｈｒ、約２１．５ｈｒ、約２２ｈｒ、約２２．５ｈｒ、約２３ｈｒ、約２３．５ｈｒ、約２４ｈｒ、約２４．５ｈｒ、約２５ｈｒ、約２５．５ｈｒ、約２６ｈｒ、約２６．５ｈｒ、約２７ｈｒ、約２７．５ｈｒ、約２８ｈｒ、約２８．５ｈｒ、約２９ｈｒ、約２９．５ｈｒ、約３０ｈｒ、約３１．５ｈｒ、約３２ｈｒ、約３２．５ｈｒ、約３３ｈｒ、約３３．５ｈｒ、約３４ｈｒ、約３４．５ｈｒ、約３５ｈｒ、約３５．５ｈｒ、約３６ｈｒ、約３６．５ｈｒ、および約３７ｈｒと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＭＲＴＬａｓｔ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および／またはＭＲＴＬａｓｔは、摂食状態と絶食状態の間で２０％を超えて変動しない。すなわち、いくつかの実施形態では、摂食状態と絶食状態のＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ（ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）における差のパーセントは、２０％以下であり、例えば、約２０％以下、約１５％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、および約０．１％と、すべての範囲とその間の部分範囲である。いくつかの実施形態では、摂食状態と絶食状態のＣｍａｘ（ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）における差のパーセントは、２０％以下であり、例えば、約２０％以下、約１５％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、および約０．１％と、すべての範囲とその間の部分範囲である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、５００ｍｇの用量を絶食状態のビーグル犬に経口投与した後に約４０．６３ｎｇ／ｍＬ〜約８２．５７ｎｇ／ｍＬ（すなわち、６１．６±２０．９７ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、および約１０５ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＣｍａｘ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、５００ｍｇの用量を摂食状態のビーグル犬に経口投与した後に約４４ｎｇ／ｍＬ〜約８８．７５ｎｇ／ｍＬ（すなわち６６．５±２２．５ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、および約１０５ｎｇ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＣｍａｘ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、５００ｍｇの用量を絶食状態のビーグル犬に経口投与した後に約５６８ｎｇ／ｍＬ〜約１６８２ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ（すなわち、１１２５±５５７ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２３００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ（ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）（ビーグル犬内）をもたらす。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、５００ｍｇの用量を摂食状態のビーグル犬に経口投与した後に約６５７ｎｇ／ｍＬ〜約１７９１ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ（すなわち、１２２４±５６７ｎｇ／ｍＬ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２３００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２４００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ、約２５００ｎｇ×ｈｒ／ｍＬと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ（ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ）（ビーグル犬内）をもたらす。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、５００ｍｇの用量を摂食状態または絶食状態のビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約５ｈ〜約１３ｈ（すなわち、９±４ｈ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約３．９ｈ、約４．０ｈ、約４．１ｈ、約４．２ｈ、約４．３ｈ、約４．４ｈ、約４．５ｈ、約４．６ｈ、約４．８ｈ、約４．９ｈ、約５．０ｈ、約５．１ｈ、約５．２ｈ、約５．３ｈ、約５．４ｈ、約５．５ｈ、約５．６ｈ、約５．７ｈ、約５．８ｈ、約５．９ｈ、約６．０ｈ、約６．１ｈ、約６．２ｈ、約６．３ｈ、約６．４ｈ、約６．５ｈ、約６．６ｈ、約６．７ｈ、約６．８ｈ、約６．９ｈ、約７．０ｈ、約７．１ｈ、約７．２ｈ、約７．３ｈ、約７．４ｈ、約７．５ｈ、約７．６ｈ、約７．７ｈ、約７．８ｈ、約７．９ｈ、約８．０ｈ、約８．１ｈ、約８．２ｈ、約８．３ｈ、約８．４ｈ、約８．５ｈ、約８．６ｈ、約８．７ｈ、約８．８ｈ、約８．９ｈ、約９ｈ、約９．１ｈ、約９．２ｈ、約９．３ｈ、約９．４ｈ、約９．５ｈ、約９．６ｈ、約９．７ｈ、約９．８ｈ、約９．９ｈ、約１０．０ｈ、約１０．１ｈ、約１０．２ｈ、約１０．３ｈ、約１０．４ｈ、約１０．５ｈ、約１０．６ｈ、約１０．７ｈ、約１０．８ｈ、約１０．９ｈ、約１１．０ｈ、約１１．１ｈ、約１１．２ｈ、約１１．３ｈ、約１１．４ｈ、約１１．５ｈ、約１１．６ｈ、約１１．７ｈ、約１１．８ｈ、約１１．９ｈ、約１２．０ｈ、約１２．１ｈ、約１２．２ｈ、約１２．３ｈ、約１２．４ｈ、約１２．５ｈ、約１２．６ｈ、約１２．７ｈ、約１２．８ｈ、約１２．９ｈ、約１３．０ｈ、約１３．１ｈ、約１３．２ｈ、約１３．３ｈ、約１３．４ｈ、約１３．５ｈ、約１３．６ｈ、約１３．７ｈ、約１３．８ｈ、約１３．９ｈ、約１４．０ｈ、約１４．１ｈ、約１４．２ｈ、約１４．３ｈ、約１４．４ｈ、約１４．５ｈ、約１４．６ｈ、約１４．７、約１４．８ｈ、約１４．９ｈ、約１５．０ｈ、約１５．１ｈ、約１５．２ｈ、約１５．３ｈ、約１５．４ｈ、約１５．５ｈ、約１５．６ｈ、約１５．７、約１５．８ｈ、約１５．９ｈ、約１６．０、約１６．１ｈ、約１６．２、および約１６．３と、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＴｍａｘ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、５００ｍｇの用量を絶食状態のビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約１０．２９ｈｒ〜約１４．６９ｈｒ（すなわち、１２．４９±２．２ｈｒ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約８．０ｈ、約８．１ｈ、約８．２ｈ、約８．３ｈ、約８．４ｈ、約８．５ｈ、約８．６ｈ、約８．７ｈ、約８．８ｈ、約８．９ｈ、約９ｈ、約９．１ｈ、約９．２ｈ、約９．３ｈ、約９．４ｈ、約９．５ｈ、約９．６ｈ、約９．７ｈ、約９．８ｈ、約９．９ｈ、約１０．０ｈ、約１０．１ｈ、約１０．２ｈ、約１０．３ｈ、約１０．４ｈ、約１０．５ｈ、約１０．６ｈ、約１０．７ｈ、約１０．８ｈ、約１０．９ｈ、約１１．０ｈ、約１１．１ｈ、約１１．２ｈ、約１１．３ｈ、約１１．４ｈ、約１１．５ｈ、約１１．６ｈ、約１１．７ｈ、約１１．８ｈ、約１１．９ｈ、約１２．０ｈ、約１２．１ｈ、約１２．２ｈ、約１２．３ｈ、約１２．４ｈ、約１２．５ｈ、約１２．６ｈ、約１２．７ｈ、約１２．８ｈ、約１２．９ｈ、約１３．０ｈ、約１３．１ｈ、約１３．２ｈ、約１３．３ｈ、約１３．４ｈ、約１３．５ｈ、約１３．６ｈ、約１３．７ｈ、約１３．８ｈ、約１３．９ｈ、約１４．０ｈ、約１４．１ｈ、約１４．２ｈ、約１４．３ｈ、約１４．４ｈ、約１４．５ｈ、約１４．６ｈ、約１４．７、約１４．８ｈ、約１４．９ｈ、約１５．０ｈ、約１５．１ｈ、約１５．２ｈ、約１５．３ｈ、約１５．４ｈ、約１５．５ｈ、約１５．６ｈ、約１５．７、約１５．８ｈ、約１５．９ｈ、約１６．０ｈ、約１６．１ｈ、約１６．２ｈ、約１６．３、約１６．４ｈ、約１６．５ｈ、約１６．６ｈ、約１６．７ｈ、約１６．８ｈ、約１６．９ｈ、約１７ｈ、約１７．１ｈ、約１７．２ｈ、約１７．３ｈ、約１７．４ｈ、約１７．５ｈ、約１７．６ｈ、約１７．７ｈ、約１７．８ｈ、約１７．９ｈ、約１８．０ｈ、約１８．１ｈ、約１８．２ｈ、約１８．３ｈ、約１８．４ｈ、および約１８．５ｈと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＭＲＴＬａｓｔ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、５００ｍｇの用量を摂食状態のビーグル犬に経口投与した後にアンホテリシンＢの約１０．２９ｈｒ〜約１４．６９ｈｒ（すなわち、１２．０６±１．４ｈｒ）の約８０％〜約１２５％、例えば、約８．０ｈ、約８．１ｈ、約８．２ｈ、約８．３ｈ、約８．４ｈ、約８．５ｈ、約８．６ｈ、約８．７ｈ、約８．８ｈ、約８．９ｈ、約９ｈ、約９．１ｈ、約９．２ｈ、約９．３ｈ、約９．４ｈ、約９．５ｈ、約９．６ｈ、約９．７ｈ、約９．８ｈ、約９．９ｈ、約１０．０ｈ、約１０．１ｈ、約１０．２ｈ、約１０．３ｈ、約１０．４ｈ、約１０．５ｈ、約１０．６ｈ、約１０．７ｈ、約１０．８ｈ、約１０．９ｈ、約１１．０ｈ、約１１．１ｈ、約１１．２ｈ、約１１．３ｈ、約１１．４ｈ、約１１．５ｈ、約１１．６ｈ、約１１．７ｈ、約１１．８ｈ、約１１．９ｈ、約１２．０ｈ、約１２．１ｈ、約１２．２ｈ、約１２．３ｈ、約１２．４ｈ、約１２．５ｈ、約１２．６ｈ、約１２．７ｈ、約１２．８ｈ、約１２．９ｈ、約１３．０ｈ、約１３．１ｈ、約１３．２ｈ、約１３．３ｈ、約１３．４ｈ、約１３．５ｈ、約１３．６ｈ、約１３．７ｈ、約１３．８ｈ、約１３．９ｈ、約１４．０ｈ、約１４．１ｈ、約１４．２ｈ、約１４．３ｈ、約１４．４ｈ、約１４．５ｈ、約１４．６ｈ、約１４．７、約１４．８ｈ、約１４．９ｈ、約１５．０ｈ、約１５．１ｈ、約１５．２ｈ、約１５．３ｈ、約１５．４ｈ、約１５．５ｈ、約１５．６ｈ、約１５．７、約１５．８ｈ、約１５．９ｈ、約１６．０ｈ、約１６．１ｈ、約１６．２ｈ、約１６．３、約１６．４ｈ、約１６．５ｈ、約１６．６ｈ、約１６．７ｈ、約１６．８ｈ、約１６．９ｈ、約１７ｈ、約１７．１ｈ、約１７．２ｈ、約１７．３ｈ、約１７．４ｈ、約１７．５ｈ、約１７．６ｈ、約１７．７ｈ、約１７．８ｈ、約１７．９ｈ、約１８．０ｈ、約１８．１ｈ、約１８．２ｈ、約１８．３ｈ、約１８．４ｈ、および約１８．５ｈと、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内のＭＲＴＬａｓｔ（ビーグル犬内）をもたらす。
【００９４】
記載されたアンホテリシンＢ剤形は、それを必要とする対象の状態を治療するのに十分な任意の適切な投与計画に従って投与し得る。特定の実施形態では、対象に、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または６回以上、各供給の間に期間を設けて、本明細書に記載されるアンホテリシンＢ製剤を投与する。いくつかの実施形態では、必要な用量を提供するために、複数の剤形を同時に投与する必要がある場合がある。特定の実施形態では、対象（例えば、ヒト）は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回、各供給の間に期間を設けて、アンホテリシンＢ製剤を提供される。特定の実施形態では、対象は、約４日間１日１回、約５日間１日１回、約６日間１日１回、または約１週間１日１回、アンホテリシンＢ製剤を提供される。特定の実施形態では、対象は、例えば本明細書に記載される期間のいずれかの間、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回、アンホテリシンＢ製剤を提供される。特定の実施形態では、対象は、約１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または約３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１か月、もしくは２か月、またはそれ以上の期間に２日ごとに１回、アンホテリシンＢ製剤を提供される。特定の実施形態では、日および／または週は連続している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアンホテリシンＢ剤形は、１日１回投与のために製剤化される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、アンホテリシンＢの総１日用量は、約５０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、例えば、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１０５０ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１１５０ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１３５０ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日と、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内の量である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、対象は、１日に複数回、本明細書に開示されるアンホテリシンＢ製剤を提供される。いくつかのそのような実施形態では、アンホテリシンＢは、単一投与量中に、約５０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、例えば、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１０５０ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１１５０ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１３５０ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日と、すべての範囲とその間の部分範囲の範囲内の量で存在する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるアンホテリシンＢ製剤の単一用量には、複数の剤形（例えば、複数のカプセル）が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、アンホテリシンＢ製剤の単一用量は、少なくとも約１剤形、少なくとも約２剤形、少なくとも約３剤形、少なくとも約４剤形、少なくとも約５剤形、少なくとも約６剤形、少なくとも約７剤形、少なくとも約８剤形、少なくとも約９剤形、または少なくとも約１０剤形などを含み得る。他の実施形態では、アンホテリシンＢ製剤の単一用量には、約１剤形〜約１０剤形、例えば約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、または約９剤形と、すべての範囲とその間の部分範囲が含まれる。
【００９８】
アンホテリシンＢ剤形は、アンホテリシンＢに応答性の感染症を治療するために投与できる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアンホテリシン剤形は、真菌感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、および寄生虫感染などの感染症を治療するのに使用できる。本明細書に開示される方法および製剤によって治療できる感染症には、真菌感染症（アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリトコッカス症（ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）、ヒストプラスマ症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、およびスポロトリコーシス）、内臓リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、シャーガス病、および発熱性好中球減少症が含まれる。アンホテリシンＢはアミロイドに結合し、原線維の形成を防ぐことが示されている。したがって、本明細書に開示されるアンホテリシンＢは、アルツハイマー病などの原線維形成に関連する疾患の治療に有用であり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のアンホテリシンＢを含む本明細書に記載される固体剤形をそれを必要とする対象に経口投与することを含む、内臓リーシュマニア症を治療するための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載されるアンホテリシンＢを含む本明細書に記載される固体剤形をそれを必要とする対象に経口投与することを含む、真菌感染症を治療するための方法を提供する。特定の実施形態では、アンホテリシンＢの治療有効量は、０．０１μＭ〜１０ｍＭ、０．０１μＭ〜１ｍＭ、０．０１μＭ〜１００ｎＭ、または０．０１μＭ〜１０ｍＭの血漿レベルを達成するのに十分である。投与されるアンホテリシンＢの治療有効量は、被対象と状態の重症度によって変動し得る。一実施形態では、治療有効量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ対象の体重、または約５〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【実施例】
【０１００】
実施例１：物質および方法
表１は、ここで記載する分析試験で使用した物質の説明を提示する。アンホテリシン（ＡｍｐＢ）は、光および湿気から保護して、２〜８℃で貯蔵した。他の物質は室温（ＲＴ）で貯蔵した。
【表１】
2020508350.tif 000003
【０１０１】
試料調製１
●２つのカプセルの内容物を２００ｍｌの低光線フラスコに注ぐ。
●ＮＭＰ（体積の約８０％）を添加し、浴中にアイスパックを入れて、１５分間超音波処理する。
●１５分間振とうする。
●混合し、溶液を室温まで平衡化する。
●ＮＭＰで体積まで希釈する。
●上述の溶液５ｍＬを希釈液Ａ（２５％酢酸アンモニウム溶液／２５％ＮＭＰ／５０％メタノール）で５０ｍＬまで希釈する。
●０．４５μｍナイロンフィルターでろ過し、最初の３ｍｌを廃棄する。
【０１０２】
試料調製２
●２つのカプセルの内容物を２００ｍｌの低光線フラスコに注ぐ。
●５０ｍｌのＮＭＰを添加し、浴中にアイスパックを入れて、１５分間超音波処理する。
●１５分間振とうする。
●体積の約９０％の希釈液Ｂ（酢酸アンモニウム溶液／メタノール１：２）を添加する。
●よく混合し、溶液を室温まで平衡化する。
●希釈液Ｂで体積まで希釈する。
●上述の溶液５ｍＬを希釈液Ａ（２５％酢酸アンモニウム溶液／２５％ＮＭＰ／５０％メタノール）で５０ｍＬまで希釈する。
●０．４５μｍナイロンフィルターでろ過し、最初の３ｍｌを廃棄する。
【０１０３】
試料調製３
●４つのカプセルの内容物を５００ｍｌの低光線フラスコに移し、ゼラチンカプセルを空にする。
●１２５ｍｌのＮＭＰを添加し、試料が完全に分散するまで、３０〜４５分間（加熱を最小限に抑えるために浴中にアイスパックを入れて）超音波処理する。超音波処理中に、定期的な間隔で激しく振とうする。注意：カプセルのシェルは無傷のまま残る。
●体積の約９０％の希釈液Ｂ（酢酸アンモニウム溶液／メタノール１：２）を添加する。
●よく混合し、溶液を室温まで平衡化する（急速に冷却するために冷蔵庫に入れる）。
●希釈液Ｂで体積まで希釈する。
●上述の溶液３ｍＬを希釈液Ａ（２５％酢酸アンモニウム溶液／２５％ＮＭＰ／５０％メタノール）で２５ｍＬまで希釈する。
●０．４５μｍナイロンフィルターでろ過し、最初の３ｍｌを廃棄する。
【０１０４】
試料調製４
●３つのカプセルの内容物を５００ｍｌの低光線フラスコに移す。
●０．５％ＳＤＳ水溶液を添加して完全な体積にする。
●スターラーバーを入れて、少なくとも９０分間攪拌する。
●上述の溶液８ｍＬを０．５％ＳＤＳ水溶液で５０ｍＬに希釈する。
●０．４５μｍナイロンフィルターでろ過し、最初の３ｍｌを廃棄する。
【０１０５】
実施例２：固体製剤
表５の参照ｉＣｏ／Ｗａｓａｎ液体製剤に基づいて、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ／Ｐｅｃｅｏｌ／ＴＰＧＳを含むアンホテリシンＢ含有製剤を表２〜４に示すように調製した。
【０１０６】
最初のＧｅｌｕｃｉｒｅとＴＰＧＳを、両方とも同一の容器で溶解し、計量した。Ｐｅｃｅｏｌを計量し、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−ＴＰＧＳ混合物に添加した。エタノールを計量し、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−ＴＰＧＳ−Ｐｅｃｅｏｌ混合物に添加し、すべての成分が溶解するまで約４０℃の温度で攪拌加熱プレートを使用して混合した（図１の＃１）。この溶液をＡＰＩ（図１の＃２）に添加し、乳棒を使用して約５分間混合した。この混合物は２５℃で「クリーミー」であった（図１の＃３）。内相の粉末賦形剤は、Ｖブレンダーを使用して２５ｒｐｍで２分間、個別に混合した。両方の混合物を、乳棒／乳鉢を使用して約５分間混合した。得られた混合物（図１の＃４）を４０℃のオーブンに１〜２時間入れてエタノールを蒸発させ、次いでオーブンから取り出して２２〜２５℃で約２時間保持した。顆粒は、２０メッシュ（８５０μｍ）のスクリーンを通して粉砕することにより得られた。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をＶブレンダーを使用して２分間顆粒と混合した。最終混合物（図１の＃５）は、サイズ「０」のハードシェルゼラチンカプセル（４３５ｍｇ／カプセル）中にカプセル化した。カプセルは、タッピング／タンピング技術を使用して体積で満たされた。
【表２】
2020508350.tif 000004
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【０１０７】
実施例２．実施例１の固体製剤のスケールアップ
製剤１および製剤２を、２０ｇから１００ｇにスケールアップした（表６〜７、それぞれ、製剤１Ａおよび製剤２Ａ）。造粒は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｐｅｃｅｏｌ、およびＴＰＧＳをエタノールに溶解し、この溶液を２６ｇ／分でＡＰＩに添加し、６０ｒｐｍで３分間混合して、ＧＭＸトップドライブ高せん断造粒／混合システムを使用して実施した。粉末成分は、Ｖブレンダーを使用して２分間個別に混合した。この粉末混合物をＧｅｌｕｃｉｒｅ／Ｐｅｃｅｏｌ／ＴＰＧＳ／エタノール／薬物混合物に添加し、インペラー／チョッパー速度８５０／１８００ｒｐｍで６分間混合した。次いで、４０℃の流動床乾燥機を使用してエタノールを除去した。揮発性化合物の含有量が３％以下になるまで流動化を維持した（約２０分間）。揮発性化合物の含有量は、乾燥減量（ＬＯＤ）技術によって決定された。乾燥した顆粒は、１８メッシュのふるいでふるいにかけることによりサイズ分類し、続いて最終的な潤滑化を行った。
【表６】
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【表７】
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【０１０８】
実施例３．半固体製剤
経口投与のためのカプセルに充填された半固体脂質ベースの製剤（製剤４および製剤５、表８Ａ）は、ｉＣｏ製剤組成（表８）に従って調製した。しかしながら、ｉＣｏ／Ｗａｓａｎ液体アプローチとは対照的に、融解法が使用された。実際、透明な溶液が得られるまで、３５〜４０℃のホットプレートマグネチックスターラーを使用して、半固体賦形剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ／ＴＰＧＳ）を融解、計量し、Ｐｅｃｅｏｌ（液体賦形剤）と混合した。加熱を停止し、ＡｍｐＢを添加して５分間混合した。液体の最終混合物を撹拌下に維持し、４ｍｇのＡｍｐＢを含むサイズ００の硬ゼラチンカプセルに熱充填した（充填重量：８０４ｍｇ）。同量の脂質賦形剤を含む追加のロットが製造された（製剤５）が、１００ｍｇの用量のカプセル（充填重量：９００ｍｇ）を作製するためにより多くのＡｍｐＢを「スパイク」した。
【表８Ａ】
2020508350.tif 000010
【０１０９】
実施例４．実施例３の半固体製剤のスケールアップ
脂質ベースの製剤５は、２３から３６０ｇのバッチサイズにスケールアップした（表８Ｂ）。各賦形剤は、元の容器で溶解され、攪拌してサンプリング前に均一性を確保した。計量した溶融試料を一緒に混合し、ＡｍｐＢを攪拌しながら添加した。完全な分散／可溶化を確実にするために、混合物を４０℃で少なくとも３０分間一定に攪拌しながら維持した。最終混合物を硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルの内容物が室温まで冷却したら、精製水とエタノールの混合物（５０：５０  ｖ／ｖ）を使用してカプセルを密封した。閉じたカプセルの本体とキャップの接合部の周りに、数滴の溶液を静かに塗布した。超過した溶液は、清潔で乾いた布を使用してすぐに拭き取った。クーパープレート上に垂直に安置することにより、カプセルを個別に乾燥させた。密封されたカプセルは、安定性試験の開始まで４℃で貯蔵した。
【表８Ｂ】
2020508350.tif 000011
【０１１０】
実施例５．物理的および化学的特性評価
最終的な混合物は、バルク／タップ密度、粉末流動性、残留溶媒によって評価された。
【０１１１】
バルク／タップ密度−粉体流動特性−ＵＳＰ＜６１６＞
バルク密度およびタップ密度は、Ｖａｎｄｅｒｋａｍｐタップ密度テスターモデル１０７００（ＶａｎＫｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）およびＭｅｔｔｌｅｒ  ＴｏｌｅｄｏバランスモデルＡＴ２００を使用して、ＵＳＰ＜６１６＞法を使用して決定した。各パラメーターは、５０ｍＬの目盛り付きガラスシリンダーを使用して重複して決定された。バルク密度は、メスシリンダー内の粉末試料の既知の質量の体積を測定することにより決定され、タップ密度は、体積変化が観察されなくなるまで測定シリンダーを機械的にタップすることにより測定された。粉末流動特性は、次の段落に記載されているように、Ｃａｒｒの圧縮率指数とハウスナー比を使用して評価された。
【０１１２】
Ｃａｒｒの圧縮率指数（ＣＩ）：この流動特性は、次の式に当てはめたときのバルク密度およびタップ密度データを使用して計算された：
圧縮率指数＝（タップ密度−バルク密度）／タップ密度×１００％
【０１１３】
ハウスナー比（Ｈ）：  この流動特性は、タップ密度のバルク密度に対する比として計算された。
【０１１４】
表９に、ＵＳＰ＜１１７４＞に従った圧縮率指数（ＣＩ）およびハウスナー比（Ｈ）の値の解釈、ならびに記述的な定性的な例を提示する。
【表９】
2020508350.tif 000012
【０１１５】
密度と粉体流動特性を表１０に示す。製剤は十分な流動性を示す。４３５ｍｇの製剤１の最終混合物をサイズ０のカプセルに充填するために、タッピングとタンピングが必要であった。バルク密度は、高密度の賦形剤、例えば微結晶セルロースタイプ２００もしくは３０２、またはケイ化微結晶セルロース（微結晶セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の組み合わせ）などの高機能性および多機能賦形剤を使用して、高せん断造粒により増加させることができる。ケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ  ９０）のは０．３８〜０．５０ｇ／ｃｍ３のバルク密度を有し、製剤２で使用された結果、かさ密度を増加した。
【表１０】
2020508350.tif 000013
【０１１６】
カプセル重量の均一性
適切な流動特性を示す例として、製剤１の１２のカプセルの統計を試験した（表１１）。ＲＳＤ＜６．０％で重量の均一性が確認され、ラベル表示の８５〜１１５％の範囲外の単位はなかった。
【表１１】
2020508350.tif 000014
【０１１７】
半固形製剤の統計を表１２に示す。製剤４のカプセルを、カプセルの体積の約９０％まで重量で充填して、４ｍｇのアンホテリシンＢ／カプセルを得た。１００ｍｇのアンホテリシンＢ／カプセルを含む製剤５および製剤５Ａを、カプセルの体積の１００％まで充填した。
【表１２】
2020508350.tif 000015
【０１１８】
残留溶媒
残留溶媒の決定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ５０熱重量分析装置を使用して、２５〜２００℃の温度範囲で１０℃分−１のスキャン速度での熱重量分析（ＴＧＡ）により実施した。試料（１１〜１３ｍｇ）を、窒素雰囲気のプラチナ製オープンパンで加熱した（６０ｍＬ分−１）。
【０１１９】
アンホテリシンＢ（２３％）の固体経口投与製剤の最終混合物のＴＧＡ曲線を図２に示す。ＴＧＡは、２５〜１００℃で２．４〜３．８％の重量損失を示し、これは通常、揮発性化合物（溶媒と水分）の蒸発に関連している。微結晶セルロースの水分含有量が３〜５％である（ＣｏｆＡの水分データ）ことを考慮すると、この重量損失は低い。結果として、製剤２および製剤３などの微結晶セルロースをより多く含む試料の場合、製剤１（２．４％）と比較して、重量損失がわずかに増加（３．８％）するのが通常である。
【０１２０】
実施例６．分析試験
製剤１
アンホテリシンＢ製剤のアッセイおよび関連物質の結果を表１３に示す。希釈液中のＮＭＰの消費を最小限に抑えるために、試料調製１を使用して複製１および２を調製し、試料調製２を使用して複製３を調製した。両方の試料調製手順で同様の抽出効率が得られた。アッセイおよび関連物質の抽出手順により、約９５％の回収率が達成された。溶解プロファイルはかなり速く、９５％が４５分で放出される（図３）。パドル速度の増加後、１００％の放出が達成された。
【表１３−１】
2020508350.tif 000016
【表１３−２】
2020508350.tif 000017
【０１２１】
製剤２および製剤３
修正した抽出手順を使用して実行されたアンホテリシンＢのアッセイおよび関連物質の結果を表１４に示す。試料調製３を使用して、試料の複製ごとに４つのカプセルの内容物と空のカプセルシェルを抽出した（詳細については方法を参照）。いくつかの試料では、形成された凝集体を粉砕するために、はるかに長い超音波処理時間が必要であった。超音波処理時間が長くなると、試料調製中に生じる分解量も増加した。溶解プロファイルを図３に示す。製剤３は最初はやや遅いように見えるが、他の製剤のプロファイルに急速に戻る。
【０１２２】
表１５は、製剤に使用されるＡｍｐＢの不純物プロファイルを示し、剤形の製造に使用されるプロセスがＡｍｐＢに悪影響を与えなかったことを示している。
【表１４−１】
2020508350.tif 000018
【表１４−２】
2020508350.tif 000019
【０１２３】
【表１５】
2020508350.tif 000020
【０１２４】
製剤１Ａおよび製剤２Ａ
カプセル内のアンホテリシンＢのアッセイおよび関連物質は、修正した抽出手順（表１６）を使用して、初期時点（Ｔ＝０）で実施された。試料調製４を使用して、試料の複製ごとに３つのカプセルの内容物を抽出した（詳細については方法を参照）。スケールアップロットの溶解プロファイルは、以前のロットと同等である（図４）。
【表１６−１】
2020508350.tif 000021
【表１６−２】
2020508350.tif 000022
【０１２５】
製剤４および製剤５
経口投与のためのカプセル内の半固体脂質ベースの製剤は、ｉＣｏ製剤組成およびＣｏｒｅａｌｉｓ修正プロセスに従って調製された。カプセルは、現在の０．１ＮのＨＣｌ＋０．５％ＳＤＳ媒体および模擬供給腸液（ＦｅＳＳＩＦ  ｐＨ  ５．８）での溶出プロファイルについて分析された（表１７、図５）。
【０１２６】
半固体製剤の製剤４（０．５％薬物充填）および製剤５（１１．１％薬物充填）は、「固体」カプセル製剤１Ａ（２３％薬物充填）と比較したとき、３０分までは０．５％ＳＤＳ水溶液中でわずかに遅い溶解プロファイルを示した。アンホテリシンＢの溶解度が制限される可能性のあるＦｅＳＳＩＦ  ｐＨ５．８媒体では、溶解プロファイルは「固体」カプセル製剤で最大約３５％の溶解に、半固体製剤で１５％未満の溶解に到達した（図６）。このインビトロモデルでは、脂質濃度が増加した半固体製剤では、溶解プロファイルの改善が見られない。製剤４および製剤５の両方は、固体経口剤形製剤１Ａと比較したとき、同様の最終結果を示した。
【０１２７】
【表１７−１】
2020508350.tif 000023
【表１７−２】
2020508350.tif 000024
【０１２８】
製剤５および製剤５Ａ
製剤５および製剤５Ａは、同一の組成であるが、異なるスケールで調製された。その結果、混合時間が増加した。さらに、製剤５Ａおよび製剤５Ａ−１カプセルは、製剤５Ａカプセルが密封され、製剤５Ａ−１が後で充填され、密封されないという１つのみの違いで、同一の最終混合物に由来する。図７に示す初期／Ｔ＝０データは、溶解プロファイルが３つのロットすべてで異なることを明らかにした。しかしながら、６０分後、ＡｍｐＢの９０〜１００％が溶解した。その後、４０℃／７５％ＲＨで１か月間貯蔵した製剤５Ａ、および５℃で約５か月間貯蔵した製剤５についても、より低い溶解プロファイルが観察されたことが発見された。
【０１２９】
理論に縛られることなく、時間の関数としての溶解プロファイルの減少は、異なるバッチサイズロットの処理中のＡｍｐＢの異なる程度の可溶化に起因する可能性がある。
【０１３０】
実施例７．安定性試験
製剤１Ａおよび製剤２Ａ
製剤１Ａおよび製剤２Ａの安定性試験が開始された。カプセルは、誘導密封ＰＰキャップ付きの３０ｃｃのＨＤＰＥボトルにパッケージされ、ボトルはＩＣＨ安定性条件下で２５℃／６０％ＲＨの加湿チャンバー内および４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で貯蔵した。カプセルは、安定チャンバーに入れるまで、調製後すぐに４〜８℃で貯蔵した。
【０１３１】
１００ｍｇのアンホテリシンＢカプセル製剤１Ａおよび製剤２Ａの安定性試験結果を表１８〜２０に要約する。図８で溶出プロファイルを比較した。両方の製剤は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで６か月まで安定しており、初期（Ｔ＝０）の結果と比較して、アッセイ、関連物質、および溶解プロファイルに顕著な変化はなかった。
【表１８】
2020508350.tif 000025
【表１９−１】
2020508350.tif 000026
【表１９−２】
2020508350.tif 000027
【表１９−３】
2020508350.tif 000028
【表２０−１】
2020508350.tif 000029
【表２０−２】
2020508350.tif 000030
【０１３２】
製剤５Ａ
製剤５Ａについて、別の安定性試験が開始された。カプセルは、製剤１Ａおよび製剤２Ａに従ってパッケージされ、同一の条件下で貯蔵した。
【０１３３】
ハードシェルカプセル中のアンホテリシンＢ／ＴＰＧＳ／Ｐｅｃｅｏｌ／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４半固体脂質ベースの製剤を調製し（製剤５Ａ）、ＩＣＨ制御安定性条件下で貯蔵した。３か月の貯蔵後、製剤は効力を失うことなく（表２１）、関連物質が増加することなく（表２２）安定したままであった。しかしながら、溶解プロファイルは減少した（表２３および図９）。前に示したように、この挙動はＡｍｐＢの再結晶または凝集の結果である可能性がある。
【表２１】
2020508350.tif 000031
【表２２−１】
2020508350.tif 000032
【表２２−２】
2020508350.tif 000033
【表２２−３】
2020508350.tif 000034
【表２３】
2020508350.tif 000035
【０１３４】
実施例８．製剤１Ａおよび製剤５Ａの薬物動態
製剤１Ａおよび製剤５の薬物動態を、単回経口投与後のビーグル犬で評価し、液体製剤（すなわち、上述のｉＣｏ／Ｗａｓａｎ液体製剤）と比較した。ビーグル犬において、これらのアンホテリシンＢカプセル製剤の１日１回の経口投与を３日間繰り返した後の２４時間での組織分布も評価した。
【０１３５】
製剤１Ａ、製剤５Ａ、および液体製剤（ｉＣｏ／Ｗａｓａｎ製剤）中のアンホテリシンＢを、以下の表２４に概説するようにオスのイヌに投与した：
【表２４】
2020508350.tif 000036
【０１３６】
１日目、２日目、および３日目（投与後７２時間まで）にＴＫ評価のために血液を採取した。カプセル製剤を投与されたイヌは、その後さらに３日間（４〜６日目）単回経口投与を受け、最後の投与から２４時間後にイヌを安楽死させ、次の組織試料（腸間膜リンパ節を除く約１ｇ）を採取した：脳（大脳、小脳、髄質）、心臓、腎臓（皮質および髄質）、肝臓、肺、脾臓、精巣、腸間膜リンパ節、および胃腸管組織（十二指腸、空腸、回腸、および結腸）。腸の内容物の試料も採取された。血漿試料および組織は、適格なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法を使用して、アンホテリシンＢの含有量を分析した。
【０１３７】
すべての製剤で１００ｍｇの用量のアンホテリシンＢの経口投与はイヌで十分に許容され、関連する有害な臨床徴候は観察されなかった。
【０１３８】
３つの異なる製剤でのアンホテリシンＢの経口投与後、アンホテリシンＢの平均血漿中レベルは、最初は急速に同様の様式で（投与後２時間まで）上昇し、その後、より遅い速度でプラトーに達し（投与後６〜２４時間）、その後ゆっくりと減少した。アンホテリシンＢの単回投与後のＷａｓａｎ製剤、製剤１Ａ、および製剤５Ａについてすべてのイヌで決定された薬物動態パラメーター（±ＳＥ）を以下の表２５に要約する。平均Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ＴｌａｓｔおよびＭＲＴＬａｓｔの値は、３つの製剤について互いに顕著な差はなかった。
【表２５】
2020508350.tif 000037
【０１３９】
アンホテリシンＢの血漿濃度は、製剤１Ａ、製剤５Ａ、および経口の液体剤形（すなわち、上述のｉＣｏ／Ｗａｓａｎ製剤）の投与後に測定された。これらの結果を表２６に報告する。
【表２６−１】
2020508350.tif 000038
【表２６−２】
2020508350.tif 000039
【０１４０】
定量限界は１００ｎｇ／ｍＬを目標とし、この定量限界を使用して生物分析法を確立した。単回投与後の全てのイヌ、および製剤の反復投与後２４時間では、定量限界である１００ｎｇ／ｍＬを超える血漿レベルは観察されなかった。
【０１４１】
製剤１Ａおよび製剤５Ａの投与から２４時間後のアンホテリシンＢの血漿濃度は、それぞれ５６．０±６．９ｎｇ／ｍＬおよび５２．３±４．６ｎｇ／ｍＬであった（図１１も参照されたい）。
【０１４２】
凍結保存された血漿試料に安定性の問題がないことを検証するために、１匹のイヌに単一のカプセル（製剤１Ａ）を投与し、投与後２時間および４時間で血液試料を採取し、調製してすぐの試料および冷凍試料のアンホテリシンＢを測定した。アンホテリシンＢのレベルは、冷凍試料と調製してすぐの試料で類似しており、上述の血漿レベルと同一の範囲であった。
【０１４３】
調査の追加部分として、アンホテリシンを用いた薬物動態試験についての文献を調査した。２つの報告を見出した。アンホテリシンＢの定量は、ＨＰＬＣとＬＣ−ＭＳの両方で行われ、定量下限は２０ｎｇ／ｍＬに設定された。最初の出版物（Ｓ．Ｋａｌｂａｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ（ＣＡｍＢ）−Ｆｏｃｕｓ−Ｔｏｘ−Ｐｏｓｔｅｒ，  Ａｐｒｉｌ  ２０１３）では、イヌ（オスとメス）に１５、３０および４５ｍｇ／ｋｇの用量で製剤化されたアンホテリシンＢを経口投与し、この試験の用量（約１０ｍｇ／ｋｇ）に近い１５ｍｇ／ｋｇで、血漿Ｃｍａｘは５１．９〜６７．３ｎｇ／ｍＬ（オス−メス）の範囲で、この研究で観察された値に近く、２４時間までの同様の血漿濃度プロファイルであった。新規脂質製剤（Ｅ．Ｋ．Ｗａｓａｎ  ｃｏ−ａｕｔｈｏｒ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ６４：１０１−１０８，２００９）中のアンホテリシンＢの経口投与後のラットで実施された研究では、１０ｍｇ／ｋｇの投与後のＣｍａｘは９６ｎｇ／ｍＬで、血漿レベルは元の溶液で観察された範囲内であった。したがって、調査と得られた血漿プロファイルに基づいて、検出限界と定量限界の間で測定された血漿濃度は、得られた実際の血漿濃度を表している。
【０１４４】
ビーグル犬のアンホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ）Ｂの組織濃度は、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）／用量範囲検出（ＤＲＦ）試験で、製剤１Ａおよび製剤５の投与後に測定された。表２７は、アンホテリシンＢの組織レベルを示す（図１０も参照されたい）
【表２７】
2020508350.tif 000040
【０１４５】
値は、ｎ＝６の平均±ＳＥとして表示され、検出限界を超えるが定量限界を下回る血漿濃度と、定量化の上限を上回る値が含まれており、ピークが検出されなかった試料は、ゼロの値として平均に含まれていた。
【０１４６】
１組織分配係数Ｋｐは、平均組織レベルを、プロトタイプ製剤１Ａおよび製剤５Ａの反復投与後に観察されたアンホテリシンＢの平均血漿レベルで割り、１ｇの組織が１ｍＬの組織体積を表すと仮定して計算された。
【０１４７】
組織および腸内容物中のアンホテリシンＢの分布は、製剤１Ａおよび製剤５でのアンホテリシンＢの反復投与後も同様であった。消化管組織および内容物は、試料の１９３８．８〜３１０６．６ｎｇ／ｇ  ｗ／ｗの範囲の腸内容物レベルで最高レベルを含み、組織レベルと組織／血漿比は、それぞれ６９．０〜７０３．３ｎｇ／ｇ  ｗ／ｗ組織と１．２４〜１２．５５の範囲であった。非胃腸組織の中で、腎臓皮質および髄質と、後に続く肝臓と腸間膜リンパ節が最高レベルを有し、組織レベルと組織／血漿比は、それぞれ、２１．７〜１５７．８ｎｇ／ｇ  ｗ／ｗと０．４２〜３．０３の範囲であった。残りの組織は、アンホテリシンＢのレベルが非常に低く、組織レベルと組織／血漿比は、それぞれ０．０〜７．６ｎｇ／ｇ  ｗ．ｗと０．００〜０．１７ｎｇ／ｇ  ｗ．ｗ．の範囲であった。
【０１４８】
結論として、製剤１Ａ、製剤５、および液体製剤に含まれる１００ｍｇのアンホテリシンＢの経口投与は、イヌで十分に許容された。ｉＣｏ−０１０（ｉＣｏ／Ｗａｓａｎ液体製剤）および製剤１Ａおよび製剤５（カプセル製剤）のアンホテリシンＢの経口生物学的利用能は類似しており、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔの製剤群間で顕著な差は認められなかった。製剤１Ａと製剤５の投与後のアンホテリシンＢの組織分布は類似しており、胃腸組織で最も高いレベル、腎臓、肝臓、腸間膜リンパ節が後に続き、肺、脾臓、精巣でより低いレベル、脳と心臓の領域で非常に低いレベルが観察された。
【０１４９】
実施例９．摂食および絶食ビーグル犬への経口投与後のアンホテリシンＢの薬物動態
この試験では、２つの異なる期間にわたる経口経路による、表２８に概説されているクロスオーバー設計での試験品目の投与を含んだ。
【表２８】
2020508350.tif 000041
【０１５０】
試験品目の投与
試験品目カプセルは、次のように各投与周期に投与された。
【０１５１】
絶食投与：
イヌを一晩絶食させた。投与は翌朝の午前８時３０分〜午前９時頃に開始し、それぞれが１００ｍｇの製剤化されたアンホテリシンＢを含む５つのカプセルが、舌の後ろに一度に１つずつ置かれて経口投与された。最後のカプセルの投与後、すぐに約２０ｍＬの水道水をシリンジで口の隅にゆっくりと投与して、嚥下を確実にした。イヌの口を再度チェックして、口の中にカプセルの形跡がないことを確認した。食品（Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｄｉｅｔ  ＃５００７）を、２時間の採血時の後に投与した。水は自由に提供された。
【０１５２】
摂食投与：
イヌを一晩絶食させた。投与は翌朝の午前８時３０分〜午前９時頃に開始し、それぞれが１００ｍｇの製剤化されたアンホテリシンＢを含む５つのカプセルが、舌の後ろに一度に１つずつ置かれて経口投与された。投与後、すぐに約２０ｍＬの水道水をシリンジで口の隅にゆっくりと投与して、嚥下を確実にした。イヌの口を再度チェックして、口の中にカプセルの形跡がないことを確認し、フードボウルから３００（±５）グラムの湿ったドッグフード（Ｐｅｄｉｇｒｅｅ（登録商標）Ｍｅａｔｙ  Ｌｏａｆ  ｗｉｔｈ  Ｒｅａｌ  Ｃｈｉｃｋｅｎ）を提供した。すべてのイヌは３００±５グラムの缶入りウェットドッグフードを４〜５分以内に消費した。水は自由に提供された。
【０１５３】
生存中の観察
死亡率。試験期間中、死亡率チェックを実施し、投与日で１日に２回、非投与日で１日に１回記録した。投与日に、投与後最初の６０分間、動物を綿密に監視した。
【０１５４】
体重：体重は、各投与前および７日間の観察期間の終わりに記録した。
【０１５５】
薬物動態のための血液サンプリング：血液試料を、全ての動物から以下のような投与：投与１日目および８日目の後に採取し、投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間で血液試料を採取した。
【０１５６】
上述の試料を収集する目的で、各動物（ａｎｉｍａ）は頸静脈から採血された。各血液試料（約２ｍＬ）を、抗凝固剤（Ｋ２ＥＤＴＡ）を含むバキュテナーチューブに収集した。各試料について時間（投与の日時と合わせた実際の時間）を記録した。
【０１５７】
採取後、血漿を分離するために、血液を２０００ｒｐｍで２０分間冷蔵遠心分離機に入れた。回収された血漿は、二重バイアルに保存され、分析まで凍結（−８０±１０℃）された。血漿の調製の各ステップで、試料は可能な限り周囲光から保護された。
【０１５８】
最終的な採血時の後、各動物はＮｕｃｒｏ−Ｔｅｃｈｎｉｃｓのイヌのコロニーに戻された。
【０１５９】
試料分析：血漿試料の分析は、Ｎｕｃｒｏ−Ｔｅｃｈｎｉｃｓの生物分析研究所で、アンホテリシンＢの決定に適格なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して実行された。血漿試料は、最終レポートの発行後３か月間保持される。
【０１６０】
薬物動態分析：血漿濃度−時間データを非コンパートメント法で分析し、検証済みのＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン６．３ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ）を使用して薬物動態パラメーターを取得した。
【０１６１】
主なパラメーター（以下に列挙）が計算された：
ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ：線形台形公式を使用して計算された、時間０から時間ｔｌａｓｔの最後の定量可能濃度の時刻までの血漿濃度−時間曲線下の面積。
【０１６２】
ＡＵＣ０−∞：時間ゼロから外挿された無限までの血漿濃度曲線下の面積。ＡＵＣ０−∞は、ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ＋（Ｃｌａｓｔ／ｋｅ）として計算された。
【０１６３】
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
Ｔｍａｘ：採血の名目時間から決定される最大濃度の時間
ｋｅ：消失速度定数。これは、半対数濃度−時間曲線の終期での線形回帰を使用して推定された。ｋｅの計算には、最低３つのデータポイントが使用される。回帰線に重み付けは適用されなかった。
【０１６４】
ｔ１／２（ｅ）：ｌｎ（２）／ｋｅから計算される末端消失半減期
ソフトウェアによって生成された、平均滞留時間（ＭＲＴ）、経口投与後のクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、および分布容積／経口投与後（Ｖｚ／Ｆ）などの追加パラメーターは、試験責任者の裁量で報告してもよい。
【０１６５】
統計学的分析：ＡＵＣ０−ＴｌａｓｔおよびＣｍａｘを主要評価項目として使用して、摂食状態と絶食状態の生物学的利用能を比較し、Ｔｍａｘを吸収について検討した。ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘに関する２つの製剤群間の有意差を、スチューデントのｔ検定を使用して評価し、２つの製剤群間の統計的に有意な差の指標としてｐ  ＜０．０５レベルを採用した。群化されたデータの分散間の有意差は、２つの群のＦ検定を使用して評価され、分散間の有意差の指標としてｐ  ＜０．０５レベルを受け入れた。
【０１６６】
結果
臨床観察
５００ｍｇの用量で製剤１Ａとして製剤化されたアンホテリシンＢ（５つのカプセルに含まれる）の経口投与はイヌで十分に許容され、関連する有害な臨床徴候は観察されなかった。体重は処理期間を通して維持された（表２９）。
【表２９】
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【０１６７】
絶食および摂食のイヌでの薬物動態
アンホテリシンＢの平均血漿濃度を表３０に提示し、アンホテリシンの時間プロファイルに対する個体および平均の血漿濃度を図１２および１３に提示する。血漿濃度対時間プロファイルから得られた薬物動態パラメーターを表３１に提示する。
【０１６８】
製剤１Ａとして製剤化されたアンホテリシンＢの経口投与後、アンホテリシンＢの平均血漿中レベルは、最初は急速に同様の様式で（投与後２時間まで）上昇し、その後、より遅い速度でプラトー（投与後６〜２４時間）または投与後４時間でのピークのいずれかに達し、その後ゆっくりと減少した。ほとんどの場合、消失段階が十分に明確でないため、最終消失段階の薬物動態パラメーターを決定することができない。表３１に提示する薬物動態パラメーターのレビューは、絶食状態と摂食状態の平均Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ値が互いに有意に異ならなかったことを示す。絶食群と摂食群の各々の異なるイヌは、投与後４時間でアンホテリシンＢの血漿濃度が大幅に低下したためにＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔが低下した。報告された薬物動態パラメーターの変動は、絶食群と摂食群の間で差がなかった。
【０１６９】
絶食状態と摂食状態の薬物動態パラメーターとそれらの変動の間に有意差がないことは、食物の存在が製剤ｉＣｏ−０１９からのアンホテリシンＢの吸収にほとんど影響を及ぼさないことを示唆する。
【表３０】
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【０１７０】
このデータは、ｎ＝４の平均値±ＳＥとして提示される。ｎ．ａ．−適用不可。
【表３１】
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【０１７１】
統計学的なパラメーターとその分散のいずれも、絶食状態と摂食状態の間で有意差はなかった。
【０１７２】
結論
結論として、製剤１Ａとしての５００ｍｇアンホテリシンＢの経口カプセル投与は、イヌで十分に許容された。絶食および接触のイヌでのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ、およびＭＲＴｌａｓｔは、有意な差があるとは考えられなかった。したがって、この研究は、食物の存在がビーグル犬における製剤１ＡからのアンホテリシンＢの経口吸収に影響を及ぼさないことを実証した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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