(57)【要約】  本明細書では、ペプチダーゼと共有結合を形成する化合物が提供され、いくつかの実施形態における化合物は、広範な生物活性を有する。種々の実施形態において、化合物は、細菌における必須タンパク質である細菌Ｉ型シグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）の阻害によって作用する。本明細書に記載される化合物を使用する治療のための医薬組成物および方法も提供される。
2020536072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ相同体、または細菌Ｉ型ＳＰａｓｅリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）阻害剤を含む、阻害ペプチダーゼ。
【請求項２】
前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、請求項１に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３】
前記結合は、共有結合である、請求項１に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項４】
前記ペプチダーゼは、領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’、および領域Ｄを含み、
Ｂは、アミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含み、
Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含み、
Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含み、
Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含み、
Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、請求項１に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項５】
前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Ｄにおいて結合している、請求項４に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項６】
前記結合は、前記阻害剤上の求電子性受容体部分の一部と前記ペプチダーゼの前記アミノ酸残基の一部との間に形成されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項７】
前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−Ｃ≡Ｎ基である、請求項６に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項８】
前記阻害剤は、前記ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する、請求項１から７のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項９】
前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、請求項８に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１０】
前記阻害剤は、アリロマイシン誘導体もしくは細菌シグナルペプチド、またはその断片もしくは相同体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１１】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ）を有し：
【化１】
2020536072.tif 000129
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000130
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項１に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１２】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ−Ａ）を有し：
【化２】
2020536072.tif 000131
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合されたＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000132
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項１または１１に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１３】
Ｘ１は＝ＮＨである、請求項１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１４】
Ｗは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１５】
Ｗは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、請求項１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１６】
前記阻害ペプチダーゼは、
【化３−１】
2020536072.tif 000133
【化３−２】
2020536072.tif 000134
である、請求項１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１７】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ−Ｂ）を有し：
【化４】
2020536072.tif 000135
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
ｚ３は、０〜２０の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、またはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000136
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項１に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、請求項１７に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項１９】
Ｚは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１７に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２０】
Ｚは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、請求項１７に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２１】
ｚ３は０である、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２２】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ）を有し：
【化５】
2020536072.tif 000137
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000138
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項１または１７から２１のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２３】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有し：
【化６】
2020536072.tif 000139
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項２２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２４】
Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２３に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２５】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｂ）を有し：
【化７】
2020536072.tif 000140
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２４に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２６】
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項２４に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２７】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｃ）を有し：
【化８】
2020536072.tif 000141
式中、
記号ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２６に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２８】
Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２７に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項２９】
前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｄ）を有する：
【化９】
2020536072.tif 000142
請求項２８に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３０】
前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、請求項１１から２９のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３１】
前記結合は共有結合である、請求項１１から３０のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３２】
前記ペプチダーゼは、領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’および領域Ｄを含み、
Ｂは、アミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含み、
Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含み、
Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含み、
Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含み、
Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、請求項１１から３１のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３３】
前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Ｄにおいて結合している、請求項３２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３４】
前記結合は、前記阻害剤上の求電子性受容体部分の一部と前記ペプチダーゼの前記アミノ酸残基の一部との間で形成されている、請求項１１から３３のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３５】
前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−Ｃ≡Ｎ基である、請求項３４に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３６】
前記阻害剤は、前記ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する、請求項１１から３５のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３７】
前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、請求項３６に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３８】
前記阻害ペプチダーゼは、細菌細胞中にある、請求項１から３７のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項３９】
前記アミノ酸は、大腸菌のＬｙｓ１４６である、請求項１から３８のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項４０】
前記シグナルペプチダーゼは、グラム陽性シグナルペプチダーゼまたはグラム陰性シグナルペプチダーゼである、請求項１から３または１１のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項４１】
前記シグナルペプチダーゼは、グラム陰性シグナルペプチダーゼである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項４２】
前記シグナルペプチダーゼは、ＬｅｐＢである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項４３】
細菌ペプチダーゼを阻害する方法において、
細菌細胞を、構造式（ＩＶ）：
【化１０】
2020536072.tif 000143
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
式中、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
【請求項４４】
Ｗは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｗは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物は、
【化１１−１】
2020536072.tif 000144
【化１１−２】
2020536072.tif 000145
である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物は、構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化１２】
2020536072.tif 000146
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ３は、０〜２０の整数であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
Ｚは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｚは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
ｚ３は０である、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物は、構造式（Ｖ）：
【化１３】
2020536072.tif 000147
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化１４】
2020536072.tif 000148
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化１５】
2020536072.tif 000149
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｃ）：
【化１６】
2020536072.tif 000150
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記細菌ペプチダーゼは、シグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）である、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＳＰａｓｅは、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼと不可逆的結合を形成する、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼと共有結合を形成する、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記細菌ペプチダーゼは、領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’、および領域Ｄを含み、
Ｂは、アミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含み、
Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含み、
Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含み、
Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含み、
Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記細菌ペプチダーゼおよび前記化合物は、前記ペプチダーゼの領域Ｄにおいて結合する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼのリジン残基と結合を形成する、請求項４３から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記結合は、前記リジン残基の側鎖で形成される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記細菌ペプチダーゼは、ＬｅｐＢである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記リジン残基は、Ｌｙｓ１４６である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記細菌ペプチダーゼは、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、および髄膜炎菌から選択される、請求項４３から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
細菌細胞のシグナルタンパク質分泌を阻害する方法において、
前記細胞を、構造式（ＩＶ）：
【化１７】
2020536072.tif 000151
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
式中、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
【請求項７１】
セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドと、
リジンのアミノ基に結合を有するペプチド阻害剤と、を含む、阻害ペプチド。
【請求項７２】
前記阻害ペプチドは、細菌ペプチドまたは哺乳動物ペプチドである、請求項７１に記載の阻害ペプチド。
【請求項７３】
前記阻害ペプチドは、細菌性ＵｍｕＤ、細菌性ＬｅｘＡ、細菌性Ｌｏｎプロテアーゼ、細菌性シグナルペプチダーゼ、細菌性ペニシリン結合タンパク質Ｖ、細菌性ペニシリン結合タンパク質１ａ、細菌性ペニシリン結合タンパク質１ｂ、細菌性ペニシリン結合タンパク質２；細菌性ペニシリン結合タンパク質３；哺乳類ラクトフェリン；哺乳類ミトコンドリアシグナルペプチダーゼ；Ｎ末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ；細菌性ペニシリンＧアシラーゼ前駆体；哺乳類グリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌ＰＢＰ１ａ、１ｂ、２、３、４、５または６と相同な細菌性ペニシリン結合タンパク質から選択される、請求項７１または７２に記載の阻害ペプチド。
【請求項７４】
前記阻害細菌ペプチドは、大腸菌ＵｍｕＤ、大腸菌ＬｅｘＡ、大腸菌Ｌｏｎプロテアーゼ、大腸菌シグナルペプチダーゼ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質Ｖ；大腸菌ペニシリン結合タンパク質１ａ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質１ｂ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質２、大腸菌ペニシリン結合タンパク質３、ホモサピエンスラクトフェリン、ホモサピエンスミトコンドリアシグナルペプチダーゼ、Ｎ末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ、大腸菌ペニシリンＧアシラーゼ前駆体、ホモサピエンスグリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌ＰＢＰ１ａ、１ｂ、２、３、４、５または６と相同な大腸菌ペニシリン結合タンパク質から選択される、請求項７１または７２に記載の阻害ペプチド。
【請求項７５】
前記阻害ペプチドは、構造式（Ｉ）を有し：
【化１８】
2020536072.tif 000152
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000153
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項７１から７４のいずれか一項に記載の阻害ペプチド。
【請求項７６】
前記阻害ペプチドは、構造式（Ｉ−Ａ）を有し：
【化１９】
2020536072.tif 000154
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000155
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項７１または７５に記載の阻害ペプチド。
【請求項７７】
Ｘ１は＝ＮＨである、請求項７６に記載の阻害ペプチド。
【請求項７８】
前記阻害ペプチドは、構造式（Ｉ−Ｂ）を有し：
【化２０】
2020536072.tif 000156
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
ｚ３は０〜２０の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000157
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項７１に記載の阻害ペプチド。
【請求項７９】
Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、請求項７８に記載の阻害ペプチド。
【請求項８０】
ｚ３は０である、請求項７８または７９に記載の阻害ペプチド。
【請求項８１】
前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ）を有し：
【化２１】
2020536072.tif 000158
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000159
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項７１または請求項７９から８０のいずれか一項に記載の阻害ペプチド。
【請求項８２】
前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有し：
【化２２】
2020536072.tif 000160
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項８１に記載の阻害ペプチド。
【請求項８３】
Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項８２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【請求項８４】
前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｂ）を有し：
【化２３】
2020536072.tif 000161
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項８３に記載の阻害ペプチド。
【請求項８５】
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項８３に記載の阻害ペプチド。
【請求項８６】
前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｃ）を有し：
【化２４】
2020536072.tif 000162
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項８５に記載の阻害ペプチド。
【請求項８７】
Ｒ１３は独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項８６に記載の阻害ペプチド。
【請求項８８】
前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｄ）を有する：
【化２５】
2020536072.tif 000163
請求項８７に記載の阻害ペプチド。
【請求項８９】
前記結合は共有結合である、請求項７１から８８のいずれか一項に記載の阻害ペプチド。
【請求項９０】
ペプチドを阻害する方法において、
セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（ＩＶ）：
【化２６】
2020536072.tif 000164
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
式中、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
式（ＩＶ）の前記化合物は、前記ダイアドまたは前記トライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する、方法。
【請求項９１】
前記化合物は構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化２７】
2020536072.tif 000165
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ３は０〜２０の整数であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ｚ３は０である、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物は構造式（Ｖ）：
【化２８】
2020536072.tif 000166
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物は、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化２９】
2020536072.tif 000167
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｙは、水素、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化３０】
2020536072.tif 000168
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｃ）：
【化３１】
2020536072.tif 000169
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項９９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔相互参照〕
本出願は、全体が参照により組み込まれる、２０１７年９月２９日に出願された米国特許出願第６２／５６６，１２５号の利益を主張する。
【０００２】
〔配列表〕
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含む。２０１８年９月２４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ３４４６０−ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ−Ｌｉｓｔｉｎｇ．ＴＸＴと名付けられ、サイズが２，４６１バイトである。
【０００３】
〔背景〕
抗生物質耐性は、現代医学において深刻かつ広がりつつある現象であり、２１世紀の主要な公衆衛生上の懸念として浮上してきた。したがって、多剤耐性病原体を治療するためには、新規種類の広範囲の抗生物質、特に新規の作用機序を標的とするものが必要である。
【０００４】
〔発明の簡単な概要〕
ある態様において、本明細書では阻害ペプチダーゼ（inhibited peptidase）が提供される。阻害ペプチダーゼは、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ相同体、または細菌Ｉ型ＳＰａｓｅリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）阻害剤である。
【０００５】
ある態様において、本明細書では阻害ペプチド（inhibited peptide）が提供される。阻害ペプチドは、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアド、およびリジンのアミノ基に結合を有するペプチド阻害剤を含む。
【０００６】
別の態様では、細菌性ペプチダーゼを阻害する方法が提供され、これは、細菌細胞を、実施形態を含む本明細書、もしくは構造式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０００７】
別の態様では、細菌細胞のシグナルタンパク質分泌を阻害する方法が提供され、これは、この細胞を、実施形態を含む本明細書、もしくは構造式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０００８】
別の態様では、細菌感染を治療する方法が提供され、これは、それを必要とする被験体に、実施形態を含む本明細書、もしくは構造式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）に記載される治療有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む。
【０００９】
別の態様では、ペプチドを阻害する方法が提供され、これは、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、実施形態を含む本明細書、もしくは構造式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基と結合を形成する。
【００１０】
〔参照による援用〕
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれるよう具体的かつ個々に示されたかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】アリロマイシンＡ−Ｃ１６およびＧ０７７５の化学構造である。陰影部は、Ｎ末端リポペプチド「テール」、アリロマイシンコア大環状分子（arylomycin core macrocycle）へのフェノール性酸素修飾の位置、およびＬｅｐＢ触媒リジンと共有結合する（covalently engages）ニトリル求電子体の付加部位を示す。
【図２Ａ】Ｇ０７７５耐性である。各株のそれぞれのＭＩＣの４、８および１６倍での、大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２、肺炎桿菌４３８１６、緑膿菌ＰＡＯ１、およびアシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ  １７９７８の、Ｇ０７７５に対する耐性頻度（ＦＯＲ）。検出限界（１０−１０）は点線で境界を示されている。図示するデータは、少なくとも３つの独立した実験の平均である。エラーバーは標準偏差を表す。
【図２Ｂ】Ｇ０７７５−ＬｅｐＢ結晶構造上にマッピングされたＬｅｐＢ標的突然変異である。点突然変異体を、４×ＭＩＣでＧ０７７５上に一晩プレーティングすることにより、大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２中で自然に生成した。Ｇ０７７５はスティック表示で示されている。
【図３Ａ】Ｇ０７７５は、ＬｅｐＢプロテアーゼドメインに結合して、触媒リジン１４６と不可逆的共有結合を形成する。Ｇ０７７５を有するＬｅｐＢのプロテアーゼドメインの２．８Å分解能での結晶構造は、リジン１４６に共有結合したスティックとして表す。
【図３Ｂ】ＬｅｐＢとＧ０７７５とのインキュベーション後のトリプシン消化後のＬＤＹＩＫＲ  ＬｅｐＢペプチド断片（配列番号５）のＬＣＭＳ検出である。
【図３Ｃ】示された濃度のＧ０７７５の存在下でのＬｅｐＢ動態酵素アッセイ。Ｋｉｎａｃｔ（０．０００７±０．０００２ｓ−１）およびＫＩ（０．４４±０．１５Ｍ−１ｓ−１）を、３つの独立した実験から測定し、示されるデータ点は、単一の実験からの４つの複製の平均である。
【図４Ａ】Ｇ０７７５のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性。示されたグラム陰性菌種により好中球減少マウスで開始された大腿部感染をＧ０７７５またはビヒクルで処理し、感染から２０時間後に細菌負荷を定量した。Ｇ０７７５は、感染期間（ＢＩＤ）中、感染から２時間後および１１時間後に、示された用量で２回皮下投与された。赤い破線は、細菌ＣＦＵ定量の限界を表す。
【図４Ｂ】好中球減少マウスの肺におけるＭＤＲ肺炎桿菌臨床分離株ＣＤＣ  ０１０６により確立された細菌感染に対するＧ０７７５の用量依存性抗菌活性。Ｇ０７７５は、２０時間の感染期間（ＢＩＤ）中、感染開始から２時間後および１１時間後に２回皮下投与された。赤い破線は、細菌ＣＦＵ定量の限界を表す。
【図４Ｃ】肺炎桿菌ＡＴＣＣ  ４３８１６を腹膜感染させたマウスのカプランマイヤー生存率分析。Ｇ０７７５は、０日目に、感染開始から２時間後および１１時間後に２回皮下投与され、動物生存率（ｎ＝８）を８４時間までモニターした。
【図５】測定されたＧ０７７５のＭＩＣ（０．１２５μｇ／ｍＬ）の０．２５、１、４および１６倍で測定した場合の大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２ののＴｉｍｅ−ｋｉｌｌ。示された１ｍＬ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）のデータは、少なくとも３つの独立した実験の平均であり、エラーバーはＳＤを表す。
【図６】ＰＤＢ  １Ｔ７ＤからのＬｅｐＢ−Ｇ０７７５およびＬｅｐＢ−アリロマイシンのオーバーレイ。
【図７】Ｇ０７７５ニトリルとリジン１４６との間の共有アミジン結合形成の提案されたメカニズム。
【図８Ａ】Ｇ０７７５−ＬｅｐＢ共構造（co-structure）の電子密度および空間群。ＬｅｐＢ−Ｇ０７７５複合体は、非対称ユニットに２つの分子を有する空間群Ｉ４で結晶化した。
【図８Ｂ】非対称ユニット中の各阻害剤分子の２ｆｏｆｃ電子密度。
【図９Ａ】アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）から入手した４９の多剤耐性臨床分離株のチャレンジパネルに対して測定したＧ０７７５のＭＩＣ値。
【図９Ｂ】アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）から入手した４９の多剤耐性臨床分離株のチャレンジパネルに対して測定したＧ０７７５のＭＩＣ値。
【図９Ｃ】アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）から入手した４９の多剤耐性臨床分離株のチャレンジパネルに対して測定したＧ０７７５のＭＩＣ値。
【図１０Ａ】全ゲノム配列決定法を用いて肺炎桿菌ＣＤＣ  ０１０６で同定された耐性の遺伝的決定因子。    ＊ＣＤＣによって決定されたＭＩＣ。    †Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって決定され、表２に報告されたＭＩＣと異なるもの。
【図１０Ｂ】全ゲノム配列決定法を用いて肺炎桿菌ＣＤＣ  ０１０６で同定された耐性の遺伝的決定因子。    ＊ＣＤＣによって決定されたＭＩＣ。    †Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって決定され、表２に報告されたＭＩＣと異なるもの。
【００１２】
〔詳細な説明〕
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の技術分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および化学式は、化学技術分野で既知の化学原子価の標準的な規則に従って構築される。
【００１３】
置換基が、左から右に書かれた、それらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、構造を右から左に書くことによってできる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−に等価である。
【００１４】
本明細書で使用される「約」という用語は、数値または数値範囲に言及する場合、その値または範囲のある程度の、例えば、記載された値の、または記載された範囲の限界の、１０％以内、または５％以内の、変動を可能にする。
【００１５】
特に明記しない限り、全てのパーセント組成は重量パーセントとして与えられる。
【００１６】
ポリマーの全ての平均分子量は、特に明記しない限り、重量平均分子量である。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、（治療の被験体の場合のように）「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル；ならびに非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ、が含まれる。非哺乳動物としては、例えば、魚類および鳥類が含まれる。
【００１８】
用語「疾患」または「障害」または「状態不良（malcondition）」は、互換的に使用され、酵素に作用することによって治療的に有益な効果が達成され得るように、細菌ＳＰａｓｅが疾患または状態不良に関与する生化学的メカニズムにおいて役割を果たす、疾患または状態を指すのに使用される。ＳＰａｓｅに「作用する」ことは、ＳＰａｓｅへの結合、および／またはＳＰａｓｅの生物活性の阻害を含むことができる。
【００１９】
「有効量」という表現は、障害を患う個体に対する治療を説明するために使用される場合、その障害に関与するＳＰａｓｅが活性である個体の組織においてＳＰａｓｅを阻害するか、または別様にＳＰａｓｅに作用するのに有効である、本明細書に記載の化合物の量を指し、このような阻害または他の作用は、有益な治療効果を生じるのに十分な程度まで生じる。
【００２０】
「実質的に」という用語は、本明細書中で使用される場合、完全に、またはほぼ完全に、という意味であり、例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成物は、成分を全く有さないか、または組成物の任意の関連する機能特性がわずかな量の存在によって影響されないような、わずかな量を含有するかのいずれかであり、あるいは化合物が「実質的に純粋」である、とは、ごくわずかな微量の不純物しか存在しないということである。
【００２１】
「化学的に実行可能な」とは、有機構造の一般的に理解される規則が侵害されない結合配置または化合物を意味し、例えば、自然界に存在しない５価の炭素原子を、特定の状況において含有する、請求項の定義内の構造は、その請求項内にはないと理解されるであろう。本明細書に開示される構造は、それらの実施形態の全てにおいて、「化学的に実現可能な」構造のみを含むことが意図され、例えば可変の原子または基を用いて示される構造において、化学的に実現可能でない任意の列挙された構造は、本明細書に開示または特許請求されることが意図されていない。
【００２２】
置換基が、特定の同一性の１つもしくは複数の原子、「または結合」であると特定される場合は、置換基が「結合」である場合、特定された置換基に直接隣接する基が、化学的に実現可能な結合配置で互いに直接結合される配置が言及される。
【００２３】
特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図される。本明細書に記載の化合物は、描写から明らかなような任意のまたは全ての不斉原子において、任意の濃縮度の、濃縮または分解された光学異性体を含むことができる。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらは全て本発明の範囲内である。
【００２４】
自然界の原子の天然に存在する同位体分布とは異なる分子中への１つ以上の原子の同位体形態の包含は、分子の「同位体標識形態」と呼ばれる。原子の全ての同位体形態は、原子の特定の同位体形態が示されない限り、任意の分子の組成に選択肢として含まれる。例えば、分子中の任意の水素原子またはそのセットは、水素の同位体形態のいずれか、すなわち、任意の組み合わせのプロチウム（１Ｈ）、ジューテリウム（２Ｈ）、またはトリチウム（３Ｈ）であり得る。同様に、分子中の任意の炭素原子もしくはそのセットは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃなどの炭素の同位体形態のいずれであってもよく、または分子中の任意の窒素原子もしくはそのセットは、１３Ｎ、１４Ｎ、もしくは１５Ｎなどの窒素の同位体形態のいずれであってもよい。分子は、その分子を構成する成分原子中に同位体形態の任意の組み合わせを含むことができ、その分子を形成するすべての原子の同位体形態は、独立して選択される。化合物の多分子サンプルにおいて、全ての個々の分子が必ずしも同じ同位体組成を有するわけではない。例えば、化合物のサンプルは、巨視的サンプルを構成する分子のセットの一部の画分のみが放射性原子を含む、トリチウムまたは１４Ｃ放射性標識サンプルにおけるような、種々の異なる同位体組成物を含む分子を含み得る。人工的に同位体濃縮されていない多くの元素は、それら自体が、１４Ｎおよび１５Ｎ、３２Ｓおよび３４Ｓなどといった、天然に存在する同位体形態の混合物であることも理解される。本明細書に列挙される分子は、分子中の各位置における全てのその構成元素の同位体形態を含むものとして定義される。当技術分野で周知のように、同位体標識化合物は、同位体標識前駆体分子を置換することを除いて、通常の化学合成方法によって調製することができる。放射性標識されるか、または安定な同位体は、原子炉内での前駆核種の中性子吸収による生成、サイクロトロン反応による生成、または質量分析によるなどの同位体分離による生成などの、当技術分野で既知の任意の方法によって得ることができる。同位体形態は、任意の特定の合成経路における使用のために必要に応じて前駆体に組み込まれる。例えば、１４Ｃおよび３Ｈは、原子炉内で生成された中性子を使用して調製することができる。核変換に続いて、１４Ｃおよび３Ｈは、前駆体分子に組み込まれ、その後、必要に応じてさらに合成される。
【００２５】
本明細書で使用される用語「アミノ保護基」または「Ｎ−保護」は、合成手順の間の望ましくない反応からアミノ基を保護することが意図され、アミンを示すために後に除去することができる基を指す。一般に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  （３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９）に開示されている。アミノ保護基には、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アルコキシ−またはアリールオキシ−カルボニル基（保護アミンとウレタンを形成する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；および、シリル基、例えば、トリメチルシリルなど、が含まれる。アミン保護基はまた、アミノ窒素を複素環に組み込む、フタロイルおよびジチオスクシンイミジルなどの環状アミノ保護基を含む。典型的には、アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚが含まれる。目下の合成作業のために適切なアミノ保護基を選択し使用することは、十分に当業者の技能の範囲内である。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシル保護基」または「Ｏ−保護」は、合成手順の間の望ましくない反応からＯＨ基を保護することが意図され、そしてアミンを示すために後に除去され得る基をいう。一般に使用されるヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  （３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９）に開示されている。ヒドロキシル保護基には、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アシルオキシ基（保護アミンとウレタンを形成する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；および、シリル基、例えば、トリメチルシリルなど、が含まれる。目下の合成作業のために適切なヒドロキシル保護基を選択し使用することは、十分に当業者の技能の範囲内である。
【００２７】
一般に、「置換（substituted）」とは、本明細書で定義するような有機基であって、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボキシレート、およびカルボキシレートエステルを含むカルボキシル基などの基中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに制限されない、非水素原子への１つ以上の結合によって置換されたものを指す。置換炭素（または他の）原子に結合することができる置換基の非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ２、アジド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオノ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が含まれ、Ｒ’は、水素または炭素系部分であってよく、炭素系部分はそれ自体がさらに置換されていてもよい。
【００２８】
置換基が一価である、例えば、ＦまたはＣｌなどである場合、それは、それが単結合により置換している原子に結合される。置換基が、二価であるＯなど、一価より大きい場合、それは、それが複数の結合により置換している原子に結合され得、すなわち、二価の置換基が二重結合で結合され、例えば、Ｏで置換されたＣはカルボニル基Ｃ＝Ｏを形成し、これは、「ＣＯ」、「Ｃ（Ｏ）」、または「Ｃ（＝Ｏ）」と書くこともでき、ここで、ＣおよびＯは二重結合されている。炭素原子が二重結合酸素（＝Ｏ）基で置換されている場合、酸素置換基は「オキソ」基と呼ばれる。ＮＲなどの二価の置換基が炭素原子に二重結合している場合、得られるＣ（＝ＮＲ）基は「イミノ」基と呼ばれる。Ｓのような二価の置換基が炭素原子に二重結合している場合、得られるＣ（＝Ｓ）基は「チオカルボニル」基と呼ばれる。
【００２９】
あるいは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２などの二価の置換基は、２つの単結合によって２つの異なる炭素原子に結合することができる。例えば、二価の置換基のＯは、２つの隣接する炭素原子の各々に結合してエポキシド基を提供することができ、または、Ｏは、隣接するかもしくは隣接していない炭素原子間に、「オキシ」基と称される、架橋エーテル基を形成することができ、例えば、シクロヘキシル基の１，４−炭素を架橋して、［２．２．１］−オキサビシクロ系を形成する。さらに、任意の置換基を炭素または他の原子に、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＲ’２）ｎなどのリンカーによって結合することもでき、ここで、ｎは１、２、３、またはそれ以上であり、各Ｒ’は独立して選択される。
【００３０】
Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２基は、炭素原子ではなく、窒素などの１つまたは２つのヘテロ原子に結合することができる。例えば、Ｃ（Ｏ）基が１個の炭素および１個の窒素原子に結合している場合、得られる基は「アミド」または「カルボキサミド」と呼ばれる。Ｃ（Ｏ）基が２個の窒素原子に結合している場合、この官能基は尿素と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２基が１個の炭素および１個の窒素原子に結合している場合、得られる単位は「スルホンアミド」と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２基が２個の窒素原子に結合している場合、得られる単位は「スルファメート」と呼ばれる。
【００３１】
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基、ならびに他の置換基は、水素原子に対する１つ以上の結合が、炭素原子への、または、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基中の酸素；ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリル中の窒素などであるが、これらに制限されない、ヘテロ原子への、二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置換されている、基も含む。
【００３２】
置換された環基、例えば、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および縮合環系を含む。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、本明細書で定義するようなアルキル、アルケニルおよびアルキニル基で置換することもできる。
【００３３】
本明細書で使用される用語「環系」により、１個、２個、３個、またはそれ以上の環を含む部分を意味し、これらの環は、非環基または他の環系、またはその両方で置換され得、これらは、完全飽和、部分不飽和、完全不飽和、または芳香族であり得、この環系が、２個以上の環を含む場合、これらの環は、縮合、架橋、またはスピロ環状であってよい。「スピロ環状」とは、当技術分野で周知のように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合している構造のクラスを意味する。
【００３４】
１つ以上の置換基を含む本明細書に記載の基のいずれについても、当然ながら、このような基は、立体的に非実用的であり、かつ／または合成的に実現不可能である置換または置換パターンを全く含まないことが理解される。さらに、この開示された主題の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。
【００３５】
本明細書に記載される化合物内の選択された置換基は、再帰的な程度で存在する。この文脈において、「再帰的置換基（recursive substituent）」は、置換基が、それ自体の別の例、または別の置換基であって、それ自体が最初の置換基（first substituent）を列挙する別の置換基の別の例を列挙し得ることを意味する。そのような置換基の再帰的性質のために、理論的には、多数が任意の所与の請求項に存在し得る。医薬化学および有機化学分野の当業者は、このような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、分子量、溶解度またはｌｏｇ  Ｐなどの物理的特性、意図される標的に対する活性などの適用特性、および合成の容易さなどの実用的特性が含まれる。
【００３６】
再帰的置換基は、開示される主題の意図される態様である。医薬および有機化学分野の当業者は、このような置換基の多様性を理解する。開示される主題の請求項中に再帰的置換基が存在する程度まで、総数は、上記のように決定されるべきである。
【００３７】
「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全飽和、一不飽和または多不飽和であってよく、かつ指定された炭素原子数を有する一価、二価および多価ラジカルを含み得る（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）、直鎖（すなわち、分岐していない）もしくは分岐した炭素鎖（もしくは炭素）、またはそれらの組み合わせを意味する。アルキルは環化されていない鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したアルキルである。
【００３８】
用語「アルコキシ」は、上記で定義されるように、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合された酸素原子を指す。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐アルコキシの例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、酸素原子に結合した１から約１２〜２０個の炭素原子を含むことができ、二重結合または三重結合をさらに含むことができ、ヘテロ原子も含むことができる。例えば、アリルオキシ基は、本明細書中の意味の範囲内でアルコキシ基である。メトキシエトキシ基も、本明細書中の意味の範囲内でアルコキシ基であり、構造の２つの隣接する原子がこれと置換されている文脈におけるメチレンジオキシ基と同様である。
【００３９】
用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した、先に定義したアルキル基を指す。
【００４０】
用語「グリコシルオキシオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したグリコシドを指す。
【００４１】
用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基、すなわち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどといったカルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基として表される。
【００４２】
アルキル基には、１〜約２０個の炭素原子、典型的には１〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態では１〜８個の炭素原子を有する直鎖および分岐アルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの１〜８個の炭素原子を有するものが挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される用語「アルキル」は、ｎ−アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル基、ならびにアルキルの他の分岐鎖形態を包含する。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙した基のいずれか、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基で１回以上置換することができる。
【００４３】
「アルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるが、これに限定されないアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基がここでは好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００４４】
「カルボニル」という用語は、Ｃ＝Ｏを意味する。
【００４５】
「カルボキシ」および「ヒドロキシカルボニル」という用語は、ＣＯＯＨを意味する。
【００４６】
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１つの炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含み、窒素および硫黄原子がオプションとして酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子がオプションとして四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合される位置に配置され得る。ヘテロアルキルは環化されていない鎖である。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが含まれるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個または３個までのヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、オプションとして異なる２つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、オプションとして異なる３つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、オプションとして異なる４つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、オプションとして異なる５つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、オプションとして異なる８個までのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。
【００４７】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、鎖末端のいずれかまたは両方をヘテロ原子が占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の式が書かれる方向によって、その連結基のいずれの配向も意味していない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上記のように、本明細書中で使用されるヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’のような、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合される基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙され、続いて特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’など、が列挙される場合、用語、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’は、冗長ではなく、または相互に排他的ではないことが理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明瞭さを付加するために列挙されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、−ＮＲ’Ｒ’’などといった特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
【００４８】
シクロアルキルアルキルとも示される（シクロアルキル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、前記で定義したようなシクロアルキル基への結合で置き換えられている、前記で定義したようなアルキル基である。
【００４９】
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在することを除いて、前記で定義したような直鎖および分岐鎖および環状アルキル基が含まれる。したがって、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、典型的には２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。例としては、特に、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
シクロアルケニル基は、２個の炭素の間に少なくとも１個の二重結合を有するシクロアルキル基を含む。したがって、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、３から約８〜１２個の環員を有することができるが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、６、または７個の範囲である。シクロアルキル基は、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル（camphenyl）、イソカンフェニル（isocamphenyl）、およびカレニル（carenyl）基などであるがこれらに制限されない、多環式シクロアルキル基、ならびに、デカリニル（decalinyl）などであるが、これらに制限されない、縮合環をさらに含み、ただし、環内に少なくとも１つの二重結合を含むことを条件とする。シクロアルケニル基はまた、前記で定義したような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された環を含む。
【００５１】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、前記で定義したようなシクロアルケニル基への結合で置き換えられている、前記で定義したようなアルキル基である。
【００５２】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除いて、直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、典型的には２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「ヘテロアルケニル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和炭化水素基を意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、オプションとして酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、オプションとして四級化されていてもよい。２個までのヘテロ原子が連続して配置されてもよい。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が含まれる。
【００５４】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。さらにヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどといった二環式および多環式炭化水素環を指すことを意味する。
【００５５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
「アシル」という用語は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを意味する。
【００５７】
用語「アリール」は、特に明記しない限り、単一の環、または一緒に縮合されているか（すなわち、縮合環アリール）もしくは共有結合されている複数の環（好ましくは１〜３つの環）であり得る、多不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指す。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで、窒素および硫黄原子はオプションとして酸化され、窒素原子はオプションとして四級化される。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、一緒に縮合された複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、ここで、一方の環は５員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、ここで、一方の環は６員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。また、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、ここで、一方の環は６員を有し、他方の環は５員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル（benzoxazoyl）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容される置換基群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に−Ｏ−結合され得る。
【００５８】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、前記で定義したようなアリール基への結合で置き換えられている、前記で定義したようなアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基およびフェニルエチル基、ならびに４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられる。アラルケニル基（Aralkenyl group）は、アルキル基の水素または炭素結合が、前記で定義したようなアリール基への結合で置き換えられている、前記で定義したようなアルケニル基である。
【００５９】
アリールおよびヘテロアリール基の追加の例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル（isoindanyl）、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル��７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、などが含まれるが、これらに制限されない。
【００６０】
ヘテロシクリルアルキル基は、前記で定義したようなアルキル基の水素または炭素結合が、前記で定義したようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、前記で定義したようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、前記で定義したようなヘテロアリール基への結合で置き換えられている、前記で定義したようなアルキル基である。
【００６２】
ヘテロシクリル基または用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上がＮ、Ｏ、およびＳなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子である、３つ以上の環員を含有する芳香族および非芳香族環化合物を含む。従って、ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール、または多環式である場合には、それらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜約２０個の環員を含むが、他のこのような基は、３〜約１５個の環員を有する。Ｃ２−ヘテロシクリルとして指定されるヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５環、２つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。炭素原子の数にヘテロ原子の数を加えたものは、合計すると、環原子の総数に等しくなる。ヘテロシクリル環はまた、１つ以上の二重結合を含み得る。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の、ある実施形態である。語句「ヘテロシクリル基」は、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（benzdioxolanyl ring system）（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書中の意味の範囲内のヘテロシクリル基である。この語句はまた、キヌクリジル（quinuclidyl）などであるがこれらに制限されない、ヘテロ原子を含有する大環状系を含む。ヘテロシクリル基は、置換されていなくてもよく、または上記のように置換されていてもよい。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されるか、または２回以上置換されていてもよく、例えば、２−、３−、４−、５−、もしくは６−置換されるか、または前記に列挙したものなどの基で二置換された、ピペリジニルまたはキノリニル基であるが、これらに限定されない。
【００６３】
スピロ環（Spirocyclic rings）は、隣接する環が単一の原子を介して結合している２つ以上の環である。スピロ環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環中の個々の環は、置換されていても置換されていなくてもよく、一組のスピロ環の中の他の個々の環とは異なる置換基を有し得る。スピロ環内の個々の環の可能な置換基は、スピロ環の一部ではない場合の、同じ環の可能な置換基（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の置換基）である。スピロ環は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクロアルキレンであってよく、スピロ環基（spirocyclic ring group）内の個々の環は、直前のリストのいずれかであってよく、１つの型のすべての環を有することを含む（例えば、すべての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じかまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってよい）。スピロ環系に言及する場合、複素環スピロ環は、少なくとも１つの環が複素環であり、各環が異なる環であり得る、スピロ環を意味する。スピロ環系に言及する場合、置換スピロ環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基がオプションとして異なっていてもよいことを意味する。
【００６４】
記号
2020536072.tif 000003
は、分子または化学式の残部への化学部分の結合点を示す。
【００６５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。
【００６６】
（本明細書ではアルキレンリンカーとも呼ばれる）アルキレン部分に共有結合したアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語。実施形態において、アルキルアリーレン基は、以下の式を有する：
【化１】
2020536072.tif 000004
【００６７】
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカー上で（例えば、炭素２、３、４、または６において）ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、あるいは置換または非置換２〜５員ヘテロアルキルで（例えば置換基により）置換されていてよい。実施形態において、アルキルアリーレンは非置換である。
【００６８】
「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素を意味する。
【００６９】
「ハロアルキル」基は、モノハロアルキル基、全てのハロ原子が同じであっても異なっていてもよい、ポリハロアルキル基、およびで全ての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子によって置き換えられている、パーハロアルキル基を含む。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、ペルフルオロブチルなどが挙げられる。
【００７０】
「ハロアルコキシ」基は、モノハロアルコキシ基、全てのハロ原子が同じであっても異なっていてもよい、ポリハロアルコキシ基、および全ての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子で置き換えられているパーハロアルコキシ基を含む。ハロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロポキシ、パーフルオロブトキシなどが挙げられる。
【００７１】
ｘ＜ｙである「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」という用語は、最低でもｘ個の炭素原子、最大でｙ個の炭素原子を有し、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、アルキル基を意味する。好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキルであり、より好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましくは−ＣＦ３である。
【００７２】
ｘ＜ｙである「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキレン」という用語は、最低でもｘ個の炭素原子、最大でｙ個の炭素原子を有し、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、アルキル基を意味する。好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキレンであり、より好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキレンであり、最も好ましくは−ＣＦ２−である。
【００７３】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基、およびアルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用される用語「アシル」基は、カルボニル炭素原子を介して結合している、カルボニル部分を含有する基を指す。カルボニル炭素原子はまた、アルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であり得る別の炭素原子に結合される。カルボニル炭素原子が水素に結合している特別な場合には、この基は「ホルミル」基であり、用語として本明細書で定義されるようなアシル基である。アシル基は、カルボニル基に結合した０から約１２〜２０個の追加の炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書の意味の範囲内で二重結合または三重結合を含むことができる。アクリロイル基は、アシル基の例である。アシル基はまた、本明細書の意味の範囲内のヘテロ原子を含むことができる。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書中の意味の範囲内のアシル基の例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シナモイル、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、この基は「ハロアシル」基と呼ばれる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【００７５】
用語「アミン」は、例えば、式Ｎ（基）３を有する第一級、第二級、および第三級アミンを含み、ここで、各基は、独立して、Ｈまたは非Ｈ、例えば、アルキル、アリールなど、であり得る。アミンには、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどの、各Ｒが独立して選択される、Ｒ２ＮＨ；および、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどの、各Ｒが独立して選択される、Ｒ３Ｎ、が含まれるが、これらに限定されない。用語「アミン」はまた、本明細書で使用されるアンモニウムイオンを含む。
【００７６】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態の置換基であり、ここで、各Ｒは、独立して選択され、そしてプロトン化され得ない−ＮＲ３＋を除いて、各々のプロトン化された形態である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物をアミンとみなすことができる。本明細書中の意味の範囲内の「アミノ基」は、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基であり得る。「アルキルアミノ」基には、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、およびトリアルキルアミノ基が含まれる。
【００７７】
「アンモニウム」イオンは、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋を含むが、特に明記しない限り、アミンの任意のプロトン化または四級化形態（quaternarized forms）も含む。従って、トリメチルアンモニウムヒドロクロリドおよびテトラメチルアンモニウムクロリドは、両方とも、本明細書中の意味の範囲内でアンモニウムイオンおよびアミンである。
【００７８】
用語「アミド（amide）」（または「アミド（amido）」）は、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を含む。したがって、アミド基には、第一級カルボキサミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。「カルボキサミド」または「アミノカルボニル」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであってよい。
【００７９】
「アジド」という用語は、Ｎ３基を指す。「アジド」は、有機アジドであってよく、またはアジド（Ｎ３−）アニオンの塩であってもよい。用語「ニトロ」は、有機部分に結合したＮＯ２基を指す。用語「ニトロソ」は、有機部分に結合したＮＯ基を指す。硝酸塩という用語は、有機部分または硝酸塩（ＮＯ３−）アニオンの塩に結合したＯＮＯ２基を指す。
【００８０】
用語「ウレタン」（「カルバモイル」または「カルバミル」）は、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基を含む。
【００８１】
用語「スルホンアミド（sulfonamide）」（または「スルホンアミド（sulfonamido）」）は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ２ＮＲ２および−ＮＲＳＯ２Ｒ基を含む。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるが、これに限定されない。式−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）−によって表される有機硫黄構造は、酸素原子および窒素原子の両方が硫黄原子に結合しており、硫黄原子も２つの炭素原子に結合しているスルホキシミンを指すと理解される。
【００８２】
用語「アミジン」または「アミジノ」は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的には、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００８３】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的には、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００８４】
「糖に由来する環」という用語は、任意の糖の２つのヒドロキシル基から水素原子を除去することによって環を形成する化合物を指す。
【００８５】
当技術分野で周知の「塩」には、対イオンと組み合わせた、イオン形態のカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、それらのアニオン形態の酸は、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムなどのカチオンと；アンモニウム塩、例えば、ＮＨ４＋、もしくはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む種々のアミンのカチオン、または他のカチオン、例えば、トリメチルスルホニウムなどと、塩を形成し得る。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、ヒトの消費のために認可されており、一般に無毒であるイオン、例えば塩化物塩またはナトリウム塩から形成される塩である。「双性イオン」は、一方がアニオンを形成し、他方がカチオンを形成し、これらが互いにバランスをとるように働く、少なくとも２つのイオン化可能な基を有する分子中で形成され得るような分子内塩（internal salt）である。例えば、グリシンのようなアミノ酸は、双性イオン形態で存在し得る。「双性イオン」は、本明細書中の意味の範囲内の塩である。本明細書に記載される化合物は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本明細書に記載の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」であってよい。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的適用において有用性を与える範囲内で毒性プロファイルを有する塩を指す。それにもかかわらず、薬学的に許容できない塩は、例えば、本開示の化合物の合成、精製または処方のプロセスにおける有用性のような、本開示の実施における有用性を有する、高い結晶性のような特性を有し得る。
【００８６】
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の種類の有機酸から選択することができ、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が含まれる。薬学的に許容できない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【００８７】
本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含む、金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩はまた、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン、から作製される有機塩を含む。薬学的に許容できない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩（cyanate salts）が挙げられる。薬学的に許容できない塩は一般に薬剤として有用ではないが、このような塩は、例えば、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、または（Ｖ−Ｄ）の化合物の合成において、例えば再結晶によるそれらの精製において、中間体として有用であり得る。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、または（Ｖ−Ｄ）による化合物と反応させることによって、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、または（Ｖ−Ｄ）による対応する化合物から、従来の手段によって調製され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、非毒性の無機または有機酸および／または塩基付加塩を指す。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  （１９８６），  Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ３３，  ２０１−２１７を参照のこと。
【００８８】
「水和物」は、水分子を有する組成物中に存在する化合物である。この組成物は、一水和物もしくは二水和物などの化学量論量の水を含むことができ、またはランダムな量の水を含むことができる。この用語が本明細書で使用されるとき、「水和物」は、固体形態を指し、すなわち、水溶液中の化合物は、水和され得るが、この用語が本明細書で使用される場合、水和物ではない。
【００８９】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水に置き換わることを除いて、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコラート」を形成することができ、これも化学量論的または非化学量論的であり得る。この用語が本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、固体形態を指し、すなわち、溶媒中で溶解した化合物は、溶媒和され得るが、この用語が本明細書で使用される場合、溶媒和物ではない。
【００９０】
当技術分野で周知の「プロドラッグ」は、患者に投与することができる物質であり、この物質は、酵素など、患者の体内の生化学物質の作用によって、活性医薬成分にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳動物の血流中に見出されるような内因性エステラーゼによって加水分解され得る、カルボン酸基のエステルが挙げられる。プロドラッグのさらなる例には、生理学的条件下で加水分解されて、対応するボロン酸を与えることができるボロン酸エステルが含まれる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９１】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から説明される場合には、当業者は、現在説明されている化合物が、これにより、マーカッシュ群の構成要素のうちの任意の個々の構成要素または下位群の観点からも説明されていることを認識するであろう。例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして記載されている場合、Ｘが臭素であるとする請求項、ならびにＸが臭素および塩素であるとする請求項は十分に記載されている。さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から説明される場合には、当業者は、本開示が、これにより、マーカッシュ群の構成要素のうちの個々の構成要素または下位群の任意の組み合わせに関しても説明されていることを認識するであろう。したがって、例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして記載され、Ｙがメチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして記載される場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルであるとする請求項は十分に記載されている。
【００９２】
必然的に整数である変数の値、例えば、アルキル基中の炭素原子の数または環上の置換基の数が、ある範囲、例えば、０〜４として記載される場合、この値は、０および４を含めた０〜４の間の任意の整数、すなわち、０、１、２、３、または４、であり得ることを意味する。
【００９３】
様々な実施形態では、本発明の方法で使用されるような化合物または一組の化合物は、上に列挙した実施形態の組み合わせおよび／または部分組み合わせのいずれか１つとすることができる。
【００９４】
様々な実施形態において、実施例のいずれかに示されるような化合物、または例示的な化合物のうちのある化合物が提供される。
【００９５】
条件は、開示されたカテゴリまたは実施形態のいずれかに適用することができ、ここで、前記で開示されたその他の実施形態または種のうちの任意の１つ以上は、そのようなカテゴリまたは実施形態から除外することができる。
【００９６】
本開示は、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、または（Ｖ−Ｄ）による、単離された化合物をさらに包含する。「単離された化合物」という表現は、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物の調製物、または、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）による化合物の混合物を指し、単離された化合物は、１つまたは複数の化合物の合成において、使用された試薬および／または形成された副産物から分離されている。「単離された」とは、調製物が技術的に純粋（均質）であることを意味するものではないが、これは、治療的に使用され得る形態で合成するのに十分に純粋である。好ましくは、「単離された化合物」は、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物の調製物、または、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）による化合物の混合物を指し、これは、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）による、指定された化合物もしくは化合物の混合物を、総重量の少なくとも１０重量パーセントの量で含有する。好ましくは、調製物は、指定された化合物または化合物の混合物を、調製物の総重量の少なくとも５０重量パーセント；より好ましくは総重量の少なくとも８０重量パーセント；最も好ましくは、総重量の少なくとも９０重量パーセント、少なくとも９５重量パーセントまたは少なくとも９８重量パーセントの量で含有する。
【００９７】
本明細書に記載の化合物、および中間体は、それらの反応混合物から単離し、濾過、液液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーもしくはＨＰＬＣを含むクロマトグラフィーなどの標準的な技術によって精製することができる。
【００９８】
本明細書に記載の化合物における異性および互変異性
互変異性
本開示の範囲内で、実施形態を含む、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物、またはその塩は、共有結合がいずれにも形成される２つの原子間で水素原子を交換することによって、２つの化学化合物が容易に相互変換することができる、互変異性の現象を示し得ることが、理解される。互変異性化合物は互いに可動平衡状態で存在するので、それらは同じ化合物の異なる異性型とみなすことができる。本明細書中の式の図は、可能な互変異性型のうちの１つのみを表し得ることが理解される。しかし、本開示は、任意の互変異性型を包含し、式の図において利用される任意の１つの互変異性型に単に限定されるものではないことも理解される。本明細書中の式の図は、可能な互変異性型のうちの１つのみを表すことができ、本明細書は、本明細書において図式で示すのに便利であった型だけでなく、描かれた化合物の全ての可能な互変異性型を包含することが理解される。例えば、互変異性は、波線によって示されるように結合されたピラゾリル基によって示され得る。両方の置換基は４−ピラゾリル基と呼ばれるが、異なる窒素原子が各構造において水素原子を有することは明らかである。
【化２】
2020536072.tif 000005
【００９９】
このような互変異性は、３−メチル、５−メチル、または３，５−ジメチルピラゾールなどといった置換ピラゾールでも起こり得る。互変異性の別の例は、環窒素原子に隣接する環酸素原子を有する複素環化合物に見られるような、アミド−イミド（環状の場合、ラクタム−ラクチム）互変異性である。例えば、平衡：
【化３】
2020536072.tif 000006
は互変異性の例である。したがって、本明細書において１つの互変異性体として描かれる構造は、その他の互変異性体も含むことが意図される。
【０１００】
光学異性
本開示の化合物が１つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物は、純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマー型として、またはラセミ混合物として存在し得、単離され得ることが理解される。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１０１】
キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる一対の重ね合わせることができない異性体を含む。純粋な化合物の単一エナンチオマーは、光学活性であり、すなわち、平面偏光の平面を回転させることができる。単一エナンチオマーは、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って指定される。置換基の優先順位は、原子量に基づいて順位付けされ、系統的手順によって決定されるように、より高い原子量は、より高い優先順位を有する。一旦、４つの基の優先順位が決定されると、分子は、最も低い順位の基が観察者から離れる方に向けられるように配向される。その後、降順の順位のその他の基が時計回りに進む場合には、分子は（Ｒ）と指定され、降順の順位のその他の基が反時計回りに進む場合には、分子は（Ｓ）と指定される。以下の例では、カーン・インゴルド・プレローグの順位は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位の順位の原子Ｄは、観察者から離れる方向を向いている。
【化４】
2020536072.tif 000007
【０１０２】
本開示は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ体の、および分解された、ジアステレオマーおよびエナンチオマー的に純粋な形態およびそれらの塩を包含することを意味する。ジアステレオマー対は、順相クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィー、ならびに結晶化を含む既知の分離技術によって分解され得る。
【０１０３】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
【０１０４】
単離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製することができる。１つのこのような方法によれば、本明細書に記載される化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間体は、ＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）系統シリーズ（日本の東京にあるＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）のカラムの構成要素のような適切なキラルカラムを使用するＨＰＬＣによって９９重量％純粋な光学異性体に分離される。このカラムは、製造業者の使用説明書に従って操作される。
【０１０５】
回転異性
（以下に例示されるような）アミド結合（amide bond linkage）の周りの制限された回転の化学的特性（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にある二重結合特性を与える共鳴）のために、別々の回転異性体種を観察することが可能であり、そしてある状況下では、このような種を単離することさえ可能であることが理解される（以下を参照のこと）。アミド窒素上の立体容積または置換基を含む特定の構造要素は、化合物が単一の安定な回転異性体として単離され、無期限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を増強し得ることがさらに理解される。従って、本開示は、癌または他の増殖性疾患状態の治療において生物学的に活性である式（Ｉ）の任意の可能な安定な回転異性体を含む。
【化５】
2020536072.tif 000008
【０１０６】
位置異性（Regioisomerism）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のクラスによって実証される構造活性相関に関連する、芳香環上の置換基の特定の空間配置を有する。しばしば、このような置換配置は、付番方式（numbering systems）によって示される；しかし、付番方式は、しばしば、異なる環系の間で一致しない。６員芳香族系では、以下に示すように、空間配置は、１，４−置換では共通の命名法「パラ（para）」、１，３−置換では「メタ（meta）」、および１，２−置換では「オルト（ortho）」によって特定される。
【化６】
2020536072.tif 000009
【０１０７】
様々な実施形態では、本発明の化合物の中にあるような、または本発明の方法で使用されるような化合物または一組の化合物は、上に列挙した実施形態の組み合わせおよび／または下位組み合わせのいずれか１つとすることができる。
【０１０８】
前記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの置換および非置換の両方の形態を含む。各種のラジカルについての好ましい置換基は、以下で提供される。
【０１０９】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカルの置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）は、以下から選択されるがこれらに制限されない、種々の基の１つ以上であり得：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’；数は０〜（２ｍ’＋１）の範囲であり、ｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載される化合物が１個より多いＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうち２つ以上が存在する場合に、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と化合して４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むが、これらに限定されない。上の置換基の議論から、当業者は、用語「アルキル」が水素基以外の基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するであろう。
【０１１０】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は様々であり、例えば、以下から選択され：−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’；数は、０から芳香環系上の開環原子価の総数までの範囲であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載される化合物が１個より多いＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合に、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基であるように独立して選択される。
【０１１１】
環の置換基（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基（通常、浮遊置換基（floating substituent）と呼ばれる）として表すことができる。そのような場合、置換基は、（化学原子価の規則に従って）環原子のいずれかに結合されてもよく、縮合環またはスピロ環の場合、縮合環またはスピロ環の１つの構成要素に関連するものとして描かれる置換基（単一環上の浮遊置換基）は、縮合環またはスピロ環のいずれか上の置換基（複数環上の浮遊置換基）であってもよい。置換基が環に結合しているが、特定の原子には結合しておらず（浮遊置換基）、置換基の下付き添え字が１より大きい整数である場合、複数の置換基が、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環状環上にあってもよく、各置換基は、オプションとして異なっていてもよい。分子の残部への環の結合点が単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は、環の任意の原子であってもよく、縮合環またはスピロ環の場合、化学原子価の規則に従いながら、縮合環またはスピロ環のうちの任意のものの任意の原子であってもよい。環、縮合環、またはスピロ環が１つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環、またはスピロ環が１つ以上の浮遊置換基（分子の残部への結合点を含むが、これらに限定されない）と共に示される場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合され得る。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を有する構造または式中、１つ以上の水素に結合していることが示される場合（例えば、環原子への２つの結合を有し、水素への３つ目の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合されると、置換基は、化学原子価の規則に従いながら、水素に置き換わると理解される。
【０１１２】
２個以上の置換基は、オプションとして結合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このようないわゆる環形成置換基は、典型的には、環状の基礎構造に結合して見出されるが、必ずしもそうである必要はない。一実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接する構成要素に結合される。例えば、環状の基礎構造の隣接する構成要素に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を生成する。別の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の単一の構成要素に結合される。例えば、環状の基礎構造の単一の構成要素に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環状構造を生成する。さらに別の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の非隣接構成要素に結合される。
【０１１３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、オプションとして、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成することができ、式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、オプションとして、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられ得、式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、オプションとして二重結合によって置き換えられ得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、オプションとして、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられ、式中、ｓおよびｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１１４】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに、
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および、
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および、
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
【０１１６】
本明細書中で用いられる「サイズ限定置換基（size-limited substituent）」または「サイズ限定置換基（size-limited substituent group）」は、「置換基」について前述された置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１７】
本明細書中で用いられる「低級置換基（lower substituent）」または「低級置換基（lower substituent group）」は、「置換基」について前述された置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリールである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物において記載される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物において記載される、各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
【０１１９】
本明細書中の化合物の他の実施形態において、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよく、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書中の化合物のいくつかの実施形態において、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリーレンである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例のセクション、図面、または表に記載される化学種である。
【０１２１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）として、またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）として定義され得る立体異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当技術分野で知られている化合物を含まない。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【０１２２】
本明細書中で使用される用語「異性体」は、同じ数および種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配列または配置が異なる化合物を指す。
【０１２３】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、１つの異性型から別の異性型に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【０１２４】
本発明の特定の化合物が互変異性型で存在してもよく、化合物の全てのそのような互変異性型が本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
【０１２５】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心のＲおよびＳの配置を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【０１２６】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素のジューテリウムもしくはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素による置換を除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、異常な割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されてもよい。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体変異体（isotopic variations）は、本発明の範囲内に包含される。
【０１２８】
留意すべきは、本出願全体を通して、代替物は、マーカッシュ群で記載されることであり、例えば２つ以上の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置がある。マーカッシュ群の各構成要素は、別々に考慮されるべきであり、それによって別の実施形態を含み、マーカッシュ群は、単一のユニットとして読み取られるべきではないことが特に企図される。
【０１２９】
「類似体（Analog）」または「類似体（analogue）」は、化学および生物学内のその普通の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）に構造が類似しているが、組成が異なる、例えば、異なる元素の原子による１つの原子の置換、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置換、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる、化学化合物を指す。従って、類似体は、参照化合物に機能および外観が類似するかまたは同等であるが、構造または起源が類似しない化合物である。
【０１３０】
本明細書で使用される用語「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味する。さらに、本明細書で使用される「ａ（ａｎ）〜で置換されている」という語句は、指定された基が、指定された置換基のいずれかまたは全ての１つ以上で置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキルまたはヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、または非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、この基は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、および／または１つ以上の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含有し得る。
【０１３１】
さらに、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、この基は「Ｒ置換」と呼ばれてもよい。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基はオプションとして異なる。特定のＲ基が化学属（chemical genus）（式（Ｉ）など）の記載に存在する場合、ローマアルファベット記号を使用して、その特定のＲ基の各外観を区別することができる。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどとして区別され得、ここで、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどの各々は、Ｒ１３の定義の範囲内で、オプションとして異なるように定義される。
【０１３２】
本明細書中で使用される「検出可能な部分」は、例えば、当該分野で既知の技術を使用して検出され得る化合物または生体分子に共有結合または非共有結合され得る部分を指す。実施形態では、検出可能な部分は共有結合している。検出可能な部分は、結合した化合物または生体分子の画像化を提供し得る。検出可能な部分は、２つの化合物間の接触を示し得る。例示的な検出可能な部分は、フルオロフォア、抗体、反応性ダイ、放射標識部分、磁気造影剤、および量子ドットである。例示的なフルオロフォアには、フルオレセイン、ローダミン、ＧＦＰ、クマリン、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ、またはＣｙ３、Ｃｙ５、ＢＯＤＩＰＹ、およびシアニン色素が含まれる。例示的な放射性核種には、フッ素−１８、ガリウム−６８、および銅−６４が含まれる。例示的な磁気造影剤には、ガドリニウム、酸化鉄および白金鉄、ならびにマンガンが含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、このような置換は、化学結合の原理に従い、本質的に不安定ではなく、かつ／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性があると当業者に既知であろう、化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され、それによって、本質的に不安定な化合物を回避する。
【０１３４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に記載される化合物に見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含むときは、中性形態のそのような化合物を、そのまま（neat）の、または適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬理学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含むときは、中性形態のそのような化合物を、そのままの、または適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換することができる塩基性および酸性両方の官能性を含む。
【０１３５】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在してもよい。本発明は、このような塩を含む。そのような塩の非限定的な例としては、塩化水素、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、ならびにグルタミン酸などのアミノ酸との塩、および第四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製され得る。
【０１３６】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性が、様々な塩形態とは異なっていてもよい。実施形態において、本発明の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能性を含む。化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性が、種々の塩形態とは異なるが、特に示さない限り、本明細書に開示される塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【０１３７】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する化合物である。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで変換され得る。さらに、プロドラッグは、例えば、適切な酵素または化学試薬と接触させた場合など、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境における化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。
【０１３８】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質の形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明で想定される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１３９】
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、被験体への化合物の投与および被験体による吸収を補助する物質を指し、患者に対して有意な有害な毒物学的影響を引き起こすことなく、本発明の組成物に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethycellulose）、ポリビニルピロリジン、および着色剤などが含まれる。このような調製物は、滅菌され得、所望される場合は、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色料、および／または芳香族物質など、と混合され得る。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【０１４０】
用語「調製物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図し、ここで、他の担体を伴うかまたは伴わない活性成分は、担体によって取り囲まれ、したがって、担体と関連付けられる。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用され得る。
【０１４１】
「阻害剤」または「阻害化合物」は、その化合物または既知の不活性を有する化合物の非存在などの対照と比較した場合に、標的酵素、タンパク質、ペプチドまたはポリペプチド（例えば、ペプチダーゼ、シグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅなど）、そのホモログまたは断片の活性を低下させる化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。
【０１４２】
「阻害ペプチダーゼ」、「阻害シグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）」、「阻害ＳＰａｓｅ」、「阻害細菌Ｉ型ペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）」、または「阻害ペプチド」などは、酵素（例えば、ペプチダーゼ）および阻害化合物を含む複合体を指す。例えば、酵素（例えば、ペプチダーゼ）および阻害化合物は、結合（例えば、共有結合）を介して複合体化され得る。
【０１４３】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、本明細書中では、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用され、ここで、ポリマーは、オプションとして、アミノ酸から成らない部分に共役され得る。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび非天然に存在するアミノ酸ポリマーに適用される。実施形態において、本明細書中で互換的に使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、これには、遺伝的にコードされたアミノ酸および非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的または生化学的に改変されるかまたは誘導体化されたアミノ酸、ならびに改変されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれ得る。これらの用語は、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質；Ｎ末端メチオニン残基を有するかまたは有さない、異種および同種リーダー配列を有する融合タンパク質；免疫学的にタグ付けされたタンパク質などを含むがこれらに限定されない、融合タンパク質を含む。
【０１４４】
ポリペプチド、または細胞は、それが人工的であるかもしくは操作されている場合、または人工的であるかもしくは操作されたタンパク質もしくは核酸（例えば、非天然、もしくは野生型ではない）に由来するかもしくはそれを含有する場合、「組み換え型」である。例えば、天然に見出されるようにポリヌクレオチドに通常隣接するヌクレオチド配列と関連しないように、ベクターまたは任意の他の異種位置、例えば、組み換え生物のゲノム中に挿入されるポリヌクレオチドは、組み換えポリヌクレオチドである。組み換えポリヌクレオチドからｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで発現されるタンパク質は、組み換えポリペプチドの例である。同様に、天然に出現しないポリヌクレオチド配列、例えば天然に存在する遺伝子の変異体は、組み換え型である。
【０１４５】
「接触する」は、その普通の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子または細胞を含む化学化合物）が、反応、相互作用、または物理的に接触するのに十分に近位になることを可能にするプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、または反応混合物中で生成され得る、添加された試薬の１つ以上からの中間体から生成され得ることが理解されるべきである。
【０１４６】
用語「接触する」は、２つの種が反応、相互作用、または物理的に接触することを可能にすることを含み得、ここで、２つの種は、本明細書中に記載される化合物およびタンパク質または酵素であり得る。いくつかの実施形態において、接触することは、本明細書に記載される化合物が、シグナル経路（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路）に関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能にすることを含む。
【０１４７】
本明細書で定義されるように、タンパク質に関して、用語「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などは、最初の不活性な状態または不活性化状態から、生物学的に活性な誘導体へのタンパク質の変換を指す。これらの用語は、活性化、または信号伝達もしくは酵素活性、もしくは疾患において減少したタンパク質の量を活性化するか、感作するか、もしくはアップレギュレートすることを指す。
【０１４８】
用語「アゴニスト」、「活性剤」、「アップレギュレーター」などは、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に増加させることができる物質を指す。アゴニストは、アゴニストの非存在下での対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上増加させることができる。特定の例において、発現または活性は、アゴニストの非存在下での発現または活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍またはそれより高い。実施形態において、アゴニストは、標的の活性化の増加を引き起こすかまたは促進するために標的と相互作用する分子である。実施形態において、活性剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を増加、活性化、促進、活性化増強（enhance activation）、感作、またはアップレギュレートする分子である。
【０１４９】
本明細書で定義されるように、タンパク質−阻害剤相互作用に関する用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害剤の非存在下でのタンパク質の活性または機能に比べて、タンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、阻害剤の非存在下でのタンパク質の濃度またはレベルに比べて、タンパク質の濃度またはレベルに負の影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。実施形態において、阻害とは、疾患、または疾患の症状の減少を指す。実施形態において、阻害とは、特定のタンパク質標的の活性の減少を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、もしくは全体的に、刺激を遮断すること、活性化を減少させるか、予防するか、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性、もしくはタンパク質の量を不活性化、脱感作、もしくはダウンレギュレートすることを含む。実施形態では、阻害は、直接相互作用から生じる標的タンパク質の活性の低下を指す（例えば、阻害剤が標的タンパク質に結合する）。実施形態において、阻害とは、間接的相互作用による標的タンパク質の活性の減少を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それによって標的タンパク質活性化を妨げる）。
【０１５０】
用語「阻害剤」、「リプレッサー」または「アンタゴニスト」または「ダウンレギュレーター」は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に減少させることができる物質を互換的に指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの非存在下での対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはこれ以上減少させることができる。特定の例において、発現または活性は、アンタゴニストの非存在下での発現または活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍またはそれ以上低い。アンタゴニストは、アゴニストの活性を予防するか、減少させるか、阻害するか、または中和し、アンタゴニストはまた、標的、例えば標的受容体の構成的活性を、同定されたアゴニストが存在しない場合でさえ、予防するか、阻害するか、または減少させ得る。実施形態において、阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプター、または細胞を減少、遮断、予防、活性化遅延、不活性化、脱感作、またはダウンレギュレートする分子である。阻害剤はまた、構成的活性を減少、遮断、または不活性化する分子として定義され得る。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。
【０１５１】
用語「ペプチダーゼ」、「細菌ペプチダーゼ」、「シグナルペプチダーゼ」、「細菌Ｉ型ペプチダーゼ」、「細菌Ｉ型シグナルペプチダーゼ」、および「プロテアーゼ」などは、ペプチド結合の加水分解によってタンパク質分解、タンパク異化を行うタンパク質（その相同体、アイソフォーム、および機能的断片を含む）を指す。この用語は、生物学的活性および機能（例えば、野生型ペプチダーゼと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％以内の活性）を維持する、任意の組み換えまたは天然に存在する形態またはその変異体を含む。この用語は、ペプチダーゼ活性（例えば、野生型ペプチダーゼと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％以内の活性）を維持する、そのペプチダーゼ変異体の任意の突然変異型（例えば、フレームシフト突然変異）を含む。
【０１５２】
用語「発現」は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、および分泌を含むがこれらに限定されない、ポリペプチドの産生に関与する任意の工程を含む。発現は、タンパク質を検出するための従来の技術（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など）を使用して検出され得る。
【０１５３】
用語「疾患」または「状態」は、本明細書中に提供される化合物または方法で処置され得る患者もしくは被験体の体の状態（state of being）または健康状態を指す。疾患は癌である可能性がある。疾患は自己免疫疾患である可能性がある。この疾患は炎症性疾患の可能性がある。この疾患は感染症の可能性がある。さらにいくつかの例において、「癌」は、固形癌およびリンパ性癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、神経膠腫、食道癌、および肝細胞癌を含む肝臓癌、Ｂ型急性リンパ芽球性リンパ腫（B-acute lymphoblastic lymphoma）、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、白血病（ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＡＴＬＬおよびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫、を含む、ヒト癌および癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などを指す。
【０１５４】
本明細書中で使用される用語「感染」または「細菌感染」は、病因物質（例えば、病原性細菌）による生体の体組織への侵入、それらの増殖、およびそれらが産生する感染因子および毒素に対する宿主組織の反応によって特徴づけられる疾患または状態を指す。伝染病または伝染性疾患としても知られる感染症は、感染に起因する疾患である。細菌感染は、グラム陽性菌またはグラム陰性菌が原因で起こり得る。感染を引き起こし得る細菌の非限定的な例としては、エリザベトキンギア・メニンゴセプティカ、緑膿菌、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシア、エロモナス・ハイドロフィラ（Aeromonas hydrophilia）、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、サルモネラ・ティフィムリウム、腸チフス菌、パラチフス菌、サルモネラ・エンテリティディス、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソンネ赤痢菌、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・エロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセッセンス、野兎病菌、モーガネラ・モーガニイ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティイ、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア・エンテロコリチカ、ペスト菌、仮性結核菌、エルシニア・インターメディア、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリチカス、ヘモフィルス・パラヘモリティクス、軟性下疳菌、パスツレラ・マルトシダ、ヘモリチカ菌、カタル球菌、ヘリコバクターピロリ菌、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ライム病菌、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、キンゲラ、モラクセラ、ガードネレラ菌、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群（Bacteroides 3452A homology group）、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバータス（Bacteroides ovalus）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニカス（Bacteroides splanchnicus）、クロストリジウム・ディフィシル、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス（Staphylococcus hyicus subsp. hyicus）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、またはスタフィロコッカス・サッカロリティカスが含まれる。
【０１５５】
各細菌種は特異的な効果を有し、感染した患者に症状を引き起こす。例えば、細菌感染の症状には、感染部位の限局性の発赤、熱感、腫れ、痛みなどが含まれ得る。細菌性の咽頭痛は、のどの片側の痛みが強いことをしばしば特徴とする。細菌感染は全身性炎症反応となり、大規模な血管拡張、ショック、および死亡をもたらすことがある。
【０１５６】
用語「治療する」または「治療」とは、傷害、疾患、病状または状態の治療または改善における成功のあらゆる指標を指し、これには、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば寛解；軽快；症状の軽減、または傷害、病状もしくは状態を患者とってさらに耐えられるものにすること；変性または衰退の速度を遅くすること；変性の最終点を弱体化させないこと；患者の身体的または精神的幸福の改善、が含まれる。症状の治療または改善は、身体診察、神経精神医学的診察、および／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。用語「治療すること」およびその活用型は、傷害、病状、状態、または疾患の予防を含み得る。実施形態において、治療することは、予防することである。実施形態において、治療することは、予防することを含まない。
【０１５７】
本明細書で使用される（また、当技術分野でよく理解されている）「治療すること」または「治療」はまた、臨床結果を含む、被験体の状態において有益なまたは所望の結果を得るための任意のアプローチを広く含む。有益なまたは所望の臨床結果としては、１つ以上の症状または状態の軽減または改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の伝播または拡散の予防、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または一時的軽減、疾患の再発の減少、および軽快が、部分的または全体的であるかにかかわらず、また、検出可能であるかまたは検出不能であるかにかかわらず、挙げられ得るが、これらに限定されない。言い換えれば、本明細書中で使用される「治療」は、疾患の任意の治癒、改善、または予防を含む。治療によって、病気の発症を防ぐか、疾患の蔓延を抑えるか、疾患の症状（例えば、眼痛、光の周りにハローが見えること、充血眼、非常に高い眼内圧）を和らげるか、疾患の遠因を完全もしくは部分的に取り除くか、病気の期間を短縮するか、またはこれらの組み合わせを行うことができる。
【０１５８】
本明細書中で使用される「治療すること」および「治療」は、予防的治療を含む。治療方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を被験体に投与することを含む。投与ステップは、単回投与からなってもよく、または一連の投与を含んでもよい。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、治療に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの様々な因子に依存する。治療または予防のために使用される薬剤の有効投薬量は、特定の治療または予防レジメンの過程にわたって増加または減少し得ることも認識されるであろう。投薬量の変化が結果として生じ、当技術分野で既知の標準的な診断アッセイによって明らかになり得る。場合によっては、慢性投与が必要とされ得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量および持続時間で被験体に投与される。
【０１５９】
「予防する」という用語は、患者における疾患症状の発生の減少を指す。上述したように、予防は完全な場合（検出可能な症状がない場合）と部分的な場合があり、治療を行わない場合に起こりうる症状よりも観察される症状が少なくなる。実施形態において、予防とは、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせること、またはそれらの有害な状態もしくは別様に望ましくない状態への進行を阻害することを指す。
【０１６０】
「患者」または「それを必要とする被験体」は、本明細書において提供される医薬組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているか、または罹患しやすい生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌牛（cows）、シカ、および他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【０１６１】
「有効量」は、化合物が、化合物の非存在と比較して規定の目的を達成する（例えば、化合物が投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を上昇させる、シグナル経路を低下させる、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を減少させる）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つまたは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれ得る。１つまたは複数の症状（およびこの語句の文法的等価物）の「軽減」とは、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の消失を意味する。薬物の「予防的有効量」とは、被験体に投与された場合、意図された予防効果を有する、例えば、傷害、疾患、病状もしくは状態の発症（もしくは再発）を予防もしくは遅延させる、または傷害、疾患、病状もしくは状態の発症（もしくは再発）もしくはそれらの症状の可能性を低下させるであろう、薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で生じるわけではなく、一連の投与後にのみ生じる可能性がある。従って、予防的有効量は、１回以上投与され得る。本明細書中で使用される「活性減少量」は、アンタゴニストの非存在と比較して酵素の活性を減少させるために必要とされるアンタゴニストの量を指す。本明細書中で使用される「機能破壊量」は、アンタゴニストの非存在と比較して酵素またはタンパク質の機能を破壊するために必要とされるアンタゴニストの量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技術（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；  Ｌｌｏｙｄ，  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）；  Ｐｉｃｋａｒ，  Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００３，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）を使用して、当業者によって確認され得る。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投与計画および被験体の状態の診断分析などに関連して調節することができる。例として、投与後の特定の時点での阻害剤（または例えばその代謝産物）の血清レベルの測定は、治療有効量が投与されたかどうかを示し得る。
【０１６２】
本明細書中に記載される任意の化合物について、治療有効量は最初、細胞培養アッセイから決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の、または当技術分野で既知の方法を用いて測定した場合、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度であろう。
【０１６３】
当技術分野で周知のように、ヒトに使用される治療有効量は、動物モデルから決定されることもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが見出された濃度を達成するように処方され得る。ヒトにおける投薬量は、前記のように、化合物の有効性をモニタリングし、投薬量を上方または下方に調節することによって、調節することができる。前記の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大効力を達成するために用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。前記の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大の治療濃度域の効力または毒性（therapeutic window efficacy or toxicity）を達成するために用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１６４】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、前記のように、障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータについて、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増加または減少を示す。治療効力はまた、「〜倍」の増加または減少として表され得る。例えば、治療有効量は、対照に比較して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有することができる。
【０１６５】
投薬量は、患者の要求および使用されている化合物に応じて変化し得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者に有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。用量の大きさはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、開業医の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量未満のより少ない投薬量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投薬量を少しずつ増加させる。投与量および間隔は、治療されている特定の臨床的適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するために、個々に調節することができる。これは、個人の病態の重症度に見合った治療レジメンを提供するであろう。
【０１６６】
本明細書中で使用される用語「投与すること」は、経口投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの被験体への植え込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口内、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内を含む。他の送達様式には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが含まれるが、これらに限定されない。「同時投与」とは、本明細書に記載される組成物が、１つ以上のさらなる治療（例えば、抗癌剤、化学療法薬、または神経変性疾患の治療）の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または患者に同時投与され得る。同時投与は、化合物を個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物または薬剤）同時または連続的に投与することを含むことを意味する。従って、調製物はまた、所望される場合、（例えば、代謝分解を減少させるために）他の活性物質と組み合わされ得る。本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化されて、経皮的に、局所経路によって、送達することができる。経口調製物には、患者による摂取に適した、錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが含まれる。固形調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座薬、および分散性顆粒が含まれる。液状調製物には、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。本発明の組成物は、持続放出および／または快適性を提供するための成分をさらに含み得る。このような成分には、高分子量のアニオン性粘液模倣（mucomimetic）ポリマー、ゲル化多糖類および微細に分割された薬物担体基質が含まれる。これらの成分については、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、および同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全内容は、全ての目的で全体として参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物は、体内での持続放出のための微小球として送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して投与され得、これは、皮下で（Ｒａｏ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｅｄ．  ７：６２３−６４５，  １９９５を参照のこと）；生分解性および注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２：８５７−８６３，  １９９５を参照のこと）；または、経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４９：６６９−６７４，  １９９７を参照のこと）ゆっくりと放出される。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシ��によって取り込まれるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合し、エンドサイトーシスを生じる、リポソームに結合したレセプターリガンドを使用することによって送達され得る。リポソームを使用することにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なレセプターリガンドを有する場合、または別様に特定の器官に優先的に向けられる場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで標的細胞への本発明の組成物の送達に焦点を当てることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，  Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．  １３：２９３−３０６，  １９９６；  Ｃｈｏｎｎ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ６：６９８−７０８，  １９９５；  Ｏｓｔｒｏ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４６：１５７６−１５８７，  １９８９を参照のこと。）本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【０１６７】
「同時投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、１つ以上のさらなる治療の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または患者に同時投与され得る。同時投与は、化合物を個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物）同時または連続的に投与することを含むことを意味する。本発明の組成物は、経皮的に、局所経路によって送達され得るか、またはアプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして処方され得る。
【０１６８】
本明細書中に記載される任意の化合物について、治療有効量は最初、細胞培養アッセイから決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の、または当技術分野で既知の方法を用いて測定した場合、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度であろう。
【０１６９】
当技術分野で周知のように、ヒトに使用される治療有効量は、動物モデルから決定されることもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが見出された濃度を達成するように処方され得る。ヒトにおける投薬量は、前記のように、化合物の有効性をモニタリングし、投薬量を上方または下方に調節することによって、調節することができる。前記の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大効力を達成するために用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１７０】
投薬量は、患者の要求および使用されている化合物に応じて変化し得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者に有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。用量の大きさはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、開業医の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量未満のより少ない投薬量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投薬量を少しずつ増加させる。
【０１７１】
投薬量および間隔は、治療されている特定の臨床的適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するために、個々に調節することができる。これは、個人の病態の重症度に見合った治療レジメンを提供するであろう。
【０１７２】
本明細書中に提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、そしてなお特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンが計画され得る。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重篤度、好ましい投与様式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考慮することによって、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
【０１７３】
本明細書に記載の化合物は、互いに、癌（例えば、結腸癌）、心血管疾患、代謝疾患、免疫または炎症性疾患または障害の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤と、組み合わせて使用することができる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、同時投与は、１つの活性薬剤を、第２の活性薬剤から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、２日、４日、１週間または１ヶ月以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で連続的に投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、同時処方、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態では、活性薬剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態において、活性薬剤および／または補助薬剤は、互いに結合または共役され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、感染（例えば、細菌感染）、炎症、および／または血管拡張のための治療と組み合わせることができる。
【０１７５】
「抗炎症剤」は、その普通の意味に従って使用され、炎症または腫脹を減少させるために任意の方法で使用される組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、炎症性疾患または障害を治療する方法において有用性を有する、本明細書中で同定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、腫脹および炎症を低減するために、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。
【０１７６】
本明細書に記載の化合物は、免疫もしくは炎症性疾患もしくは障害、心血管もしくは代謝性疾患もしくは障害、および／または感染を治療するために投与することができる。この点に関して、本明細書に開示される化合物は、そのような疾患もしくは障害を処置するために単独で投与されてもよく、またはそのような疾患もしくは障害を治療するために別の治療剤と同時に投与されてもよい。
【０１７７】
本明細書中に開示される化合物は、α−、β−、およびγ−インターフェロン；インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン（ＩＬ）、ならびにアナキンラ（analcinra）などのインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）阻害剤、ならびに免疫グロブリン分子（例えば、エタネルセプト）およびペントキシフィリンなどの低分子量薬剤を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト（ＳＯＣＳ系のモジュレーターなどのサイトカインシグナル経路に作用する薬剤を含む）と同時投与され得る。
【０１７８】
本明細書に開示される化合物は、抗炎症剤、例えば、サリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、局所的に塗布されるか全身的に塗布されるかに関係ない非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤ）（ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナム酸、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸、例えばアスピリンなど）；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブおよびエトリコキシブなど）；一酸化窒素供与型ＣＯＸ阻害薬（cyclo-oxygenase inhibiting nitric oxide donors）（ＣＩＮＯＤ）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内経路のいずれで投与されるかに関わらず）；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金調製物；鎮痛薬；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内療法；ならびにグルコサミンなどの栄養補給剤、と同時投与することができる。
【０１７９】
本明細書中に開示される化合物は、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；スタチンまたはフィブラートのような脂質低下剤；ペントキシフィリンのような血球形態のモジュレーター；血栓溶解剤、または血小板凝集阻害剤のような抗凝固剤と同時投与され得る。
【０１８０】
「抗生物質」は、その普通の意味に従って使用され、細菌感染の治療および予防において使用される抗菌活性を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。抗生物質は、細菌を死滅させたり、細菌の増殖を阻害したりすることができる。抗生物質は抗原虫活性を有し得る。
【０１８１】
さらに、本明細書に記載される化合物は、セフトリアキソン、メロペネム、セフタジジム、セフェピム、セフォタキシム、ピペラシリンおよび／またはタゾバクタム、アンピシリンおよび／またはスルバクタム、イミペネムおよび／またはシラスタチン、レボフロキサシン、またはクリンダマイシンを含むがこれらに限定されない、従来の抗生物質と同時投与することができる。
【０１８２】
本明細書に開示される阻害剤（例えば、ペプチダーゼ阻害剤）は、経口、脂肪内（intraadiposal）、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉内（intramusculay）、鼻腔内、眼内（intraocularal）、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍内、膣内、静脈内、小胞内（intravesicullar）、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬（transbuccal）、経皮、膣、クリーム中、脂質組成物中、カテーテルを介して、洗浄を介して、連続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、局所潅流を介して、標的細胞を直接浸して（bathing）、またはそれらの任意の組み合わせなどの、任意の許容可能な経路によって投与することができる。
【０１８３】
本明細書中に開示される阻害剤（例えば、ペプチダーゼ阻害剤）は、研究が終点に達するまで、１日１回投与され得る。本明細書中に開示される阻害剤は、少なくとも３回投与され得るが、いくつかの研究では、研究の長さおよび／または研究のデザインに依存して、４回以上投与され得る。
【０１８４】
本明細書中に開示される方法は、追加の抗菌療法、または感染の症状（例えば、疼痛および炎症）を治療する療法と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、追加の療法は、手術、挿管、透析、流体置換、中心静脈カテーテルの挿入、ならびに／または降圧剤および／もしくは抗炎症剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、感染は、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）細菌、バンコマイシン中間（ＶＩＳＡ）細菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌、汎薬剤耐性（ＰＤＲ）グラム陰性菌、または広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）細菌のような耐性または突然変異細菌によって引き起こされる。
【０１８５】
本明細書中で使用される「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝または他の機能を実行する細胞を指す。細胞は、例えば、無傷膜の存在、特定の色素による染色、子孫を産生する能力、または配偶子の場合には、生存可能な子孫を産生するために第２の配偶子と結合する能力を含む、当技術分野で周知の方法によって同定され得る。細胞は、原核細胞および真核細胞（eukaroytic cells）を含み得る。原核細胞には、細菌が含まれるが、これらに限定されない。真核細胞としては、酵母細胞、ならびに植物および動物、例えば、哺乳動物、昆虫（例えば、スポドプテラ属）およびヒト細胞に由来する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。細胞は、それらが天然に非接着性であるか、または例えばトリプシン処理によって表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
【０１８６】
「対照」または「対照実験」は、その普通の意味に従って使用され、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いて、実験の被験体または試薬が並列実験のように処理される実験を指す。いくつかの例において、対照は、実験効果を評価する際の比較の標準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、（実施形態および実施例を含む）本明細書に記載の化合物の非存在下でのタンパク質の活性の測定である。
【０１８７】
用語「モジュレーター」は、標的分子のレベル、または標的分子の機能、または分子の標的の物理的状態を増加または減少させる組成物を指す。いくつかの実施形態において、モジュレーターは、酵素（例えば、ペプチダーゼ）に関連する疾患（例えば、感染症）の１つ以上の症状の重症度を減少させる化合物である。ペプチダーゼモジュレーターは、ペプチダーゼの活性もしくは機能または活性レベルもしくは機能レベルを増加または減少させる化合物である。モジュレーターは、単独で作用し得るか、または補因子、例えば、タンパク質、金属イオン、または小分子、を使用し得る。モジュレーターの例としては、小分子化合物および他の生体有機分子が挙げられる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリー）が市販されており、モジュレーターを同定するための出発点として役立ち得る。当業者は、所望の特性を有する１つ以上の化合物を同定するためにそのような化合物ライブラリーをスクリーニングすることができる１つ以上のアッセイ（例えば、生化学的または細胞ベースのアッセイ）を開発することができ、その後、当業者の医薬化学者は、例えば、その類似体および誘導体を合成および評価することによって、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成および／または分子モデリング研究も、アクチベーターの同定において利用され得る。
【０１８８】
「調節する（modulate）」という用語は、その普通の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変更するかまたは変化させる行為を指す。「調節」とは、１つ以上の特性を変更するかまたは変化させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に対するモジュレーターの効果に適用される場合、調節することは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増加または減少させることによって変化させることを意味する。実施形態において、用語「調節する」、「調節」などは、分子（例えば、アクチベーターまたは阻害剤）が、酵素（例えば、ペプチダーゼ）の機能または活性を、分子の非存在と比較して、直接的または間接的に増加または減少させる能力を指す。
【０１８９】
疾患（例えば、タンパク質が関連する疾患、ペプチダーゼ活性と関連する癌（例えば、感染症）と関連する物質または物質活性もしくは機能の文脈における用語「関連する」または「〜と関連する」とは、疾患（例えば、感染症）が（全体または一部において）引き起こされること、または疾患の症状が物質または物質活性もしくは機能によって（全体または一部において）引き起こされることを意味する。例えば、ペプチダーゼ活性または機能と関連する感染症は、異常なペプチダーゼ機能（例えば、酵素活性、タンパク質間相互作用、シグナル経路）に（完全にまたは部分的に）起因する感染症であり得、その疾患の特定の症状が異常なペプチダーゼ活性または機能によって（完全にまたは部分的に）引き起こされる。本明細書中で使用される場合、疾患と関連すると記載されるものは、原因物質である場合、疾患の治療のための標的であり得る。例えば、ペプチダーゼ活性もしくは機能と関連する感染症、またはペプチダーゼ関連疾患（例えば、感染症）は、ペプチダーゼ活性または機能の増加（例えば、シグナル経路活性）が疾患（例えば、感染症）を引き起こす場合に、本明細書中に記載される化合物（例えば、ペプチダーゼモジュレーターまたはペプチダーゼ阻害剤）で治療され得る。例えば、ペプチダーゼ活性もしくは機能と関連する感染症、またはペプチダーゼ関連感染症は、ペプチダーゼ活性または機能（例えば、シグナル経路活性）の増加が疾患を引き起こす場合、ペプチダーゼモジュレーターまたはペプチダーゼ阻害剤で治療することができる。
【０１９０】
本明細書で使用される「異常」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性またはタンパク質機能を記載するために使用される場合、異常とは、正常対照または正常な非罹患対照サンプルの平均よりも大きいかまたは小さい活性または機能を指す。異常な活性は、疾患を生じる活性の量を指し得、ここで、（例えば、化合物を投与すること、または本明細書中に記載される方法を使用することによって）異常な活性を正常または非疾患関連量に戻すことは、疾患または１つ以上の疾患症状の低減を生じる。
【０１９１】
本明細書で使用される「シグナル経路」という用語は、１つの成分の変化を１つ以上の他の成分に伝達し、次いで、さらなる成分に変化を伝達し得、これがオプションとして他のシグナル経路成分に伝達され得る、細胞成分とオプションとして細胞外成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）との間の一連の相互作用を指す。例えば、本明細書に記載の化合物とペプチダーゼとの結合は、ペプチダーゼ触媒反応の産物のレベル、もしくは産物の下流誘導体のレベルを低下させ得、または結合は、ペプチダーゼもしくは反応産物と下流エフェクターもしくはシグナル経路成分との間の相互作用を低下させ得、細胞（例えば、細菌細胞）の成長、増殖、または生存の変化をもたらす。
【０１９２】
本明細書中で使用される用語「ペプチダーゼ阻害剤」、「ペプチダーゼアンタゴニスト」、「ＳＰａｓｅ阻害剤」、「ＳＰａｓｅアンタゴニスト」、および多くが以下に記載される、全ての他の関連技術で許容される用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、ｉｎ  ｖｉｖｏモデル、および／または治療効力を示す他の手段において、ペプチダーゼまたは酵素を直接的または間接的に調節し得る化合物を指す。これらの用語はまた、ヒト被験体において少なくともいくらかの治療的利益を示す化合物を指す。
【０１９３】
「変化をもたらすのに十分な量で」という語句は、特定の療法の投与前に測定されたインジケータのレベル（例えば、ベースラインレベル）と投与後に測定されたインジケータのレベルの間に検出可能な差があることを意味する。インジケータは、任意の客観的パラメータ（例えば、血清濃度）または主観的パラメータ（例えば、被験体の健康感）を含む。
【０１９４】
分子の「活性」は、リガンドまたはレセプターへの分子の結合；触媒活性；遺伝子発現または細胞のシグナル伝達、分化、もしくは成熟を刺激する能力；抗原活性；他の分子の活性の調節などを記載するか、またはこれに言及し得る。用語「増殖活性」は、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移、および血管形成を促進するか、それに必要であるか、またはそれに特異的に関連する活性を包含する。
【０１９５】
「実質的に純粋な」は、成分が組成物の全容量の約５０％超、典型的には全ポリペプチド含有量の約６０％超を構成することを示す。より典型的には、「実質的に純粋な」とは、全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％またはそれ以上が目的の成分である組成物を指す。場合によっては、ポリペプチドは、組成物の全容量の約９０％超、または約９５％超を構成する（重量／重量基準でのパーセンテージ）。
【０１９６】
用語「特異的に結合する」および「選択的に結合する」は、リガンド／レセプター、抗体／抗原、または他の結合対に言及する場合、タンパク質および他の生物学的製剤の異種集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を示す。したがって、指定された条件下では、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質に有意な量で結合しない。企図される方法の、抗体、または抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、任意の他の抗体、またはそれに由来する結合組成物との親和性よりも少なくとも２倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも２０倍大きい、または少なくとも１００倍大きい親和性で、その抗原、またはその変異体もしくは突然変異タンパク質に結合する。実施形態において、抗体は、例えば、スキャチャード解析（Ｍｕｎｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８０）  Ａｎａｌｙｔ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １０７：２２０−２３９）によって決定されるように、約１０９Ｌ／モルを超える親和性を有する。
【０１９７】
用語「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などは、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらの類似体のいずれかである、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指すために、本明細書中で互換的に使用される。ポリヌクレオチドの非限定的な例としては、線状および環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組み換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが挙げられる。
【０１９８】
本明細書中で使用される用語「変異体」および「相同体」は、基準のアミノ酸配列または核酸配列それぞれに類似するアミノ酸配列または核酸配列を指すために、互換的に使用される。この用語は、天然に存在する変異体および天然に存在しない変異体を包含する。天然に存在する変異体には、相同体（それぞれ、種ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）、および対立遺伝子変異体（それぞれ、ある種内の個体ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）が含まれる。従って、変異体および相同体は、天然に存在するアミノ酸およびそれによってコードされる核酸配列、ならびにそれらのアイソフォーム、ならびにタンパク質または遺伝子のスプライス変異体を包含する。この用語はまた、天然に存在する核酸配列とは１つ以上の塩基が異なるが、遺伝暗号の縮重のために天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に依然として翻訳される核酸配列を包含する。天然に存在しない変異体および相同体は、アミノ酸またはヌクレオチド配列の変化をそれぞれ含むポリペプチドおよび核酸を含み、ここで、配列の変化は、人工的に導入され（例えば、突然変異タンパク質）；例えば、この変化は、ヒト介入によって（「ヒトの手」）実験室において生成される。したがって、天然に存在しない変異体および相同体はまた、１つ以上の保存的置換および／またはタグおよび／または抱合体によって天然に存在する配列と異なるものを指し得る。
【０１９９】
本明細書で使用される「突然変異タンパク質」という用語は、突然変異組み換えタンパク質を広く指す。これらのタンパク質は通常、単一または複数のアミノ酸置換を持ち、部位特異的もしくはランダム変異誘発に供されたクローン化された遺伝子、または完全に合成された遺伝子にしばしば由来する。
【０２００】
ＩＩ．組成物
ある態様では、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ相同体、または細菌Ｉ型ＳＰａｓｅリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）阻害剤を含む、阻害ペプチダーゼが本明細書で提供される。
【０２０１】
実施形態において、阻害剤は、アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する。実施形態では、結合は共有結合である。
【０２０２】
実施形態において、ペプチダーゼは領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’、および領域Ｄを含む。Ｂはアミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含む。Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含む。Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含む。Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含む。Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である。
【０２０３】
実施形態において、阻害剤およびペプチダーゼは、ペプチダーゼの領域Ｄで結合される。
【０２０４】
実施形態において、結合は、阻害剤上の求電子性受容体部分の一部とペプチダーゼのアミノ酸残基の一部との間に形成される。
【０２０５】
実施形態において、阻害剤上の求電子性受容体部分は、−Ｃ≡Ｎ基である。
【０２０６】
実施形態において、阻害剤は、ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する。実施形態において、阻害剤は、リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する。
【０２０７】
実施形態において、阻害剤は、アリロマイシン誘導体もしくは細菌シグナルペプチド、またはその断片もしくは相同体である。
【０２０８】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ）を有する：
【化７】
2020536072.tif 000010
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨである。Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含む。Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、または細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体である。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合されてもよい。記号
2020536072.tif 000011
は、ペプチダーゼと阻害剤との間の結合点を示す。記号ｎ１は０〜４の整数である。記号ｍ１およびｖ１は独立して１または２である。記号ｚ１は、１〜４の整数である。記号ｚ２は０または１である。
【０２０９】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ−Ａ）を有する：
【化８】
2020536072.tif 000012
記号
2020536072.tif 000013
、ｚ１、ｚ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｗ、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含め、本明細書で説明する通りである。Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２１０】
実施形態において、Ｘ１は＝ＮＨである。
【０２１１】
実施形態において、Ｗは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２１２】
実施形態において、Ｗは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む。
【０２１３】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、
【化９−１】
2020536072.tif 000014
【化９−２】
2020536072.tif 000015
であり、記号
2020536072.tif 000016
は、ペプチダーゼと阻害剤との間の結合点を示す。
【０２１４】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ−Ｂ）を有する。
【化１０】
2020536072.tif 000017
【０２１５】
記号
2020536072.tif 000018
、ｚ１、ｚ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号ｚ３は０〜２０の整数である。Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合されてもよい。Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールである。Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸である。実施形態において、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得る。Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２である。実施形態において、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ１４は、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。実施形態において、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２１６】
実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される。
【０２１７】
実施形態において、ｚ３は０である。
【０２１８】
実施形態において、Ｚは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２１９】
実施形態において、Ｚは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む。実施形態において、Ｚはグリシンを含む。
【０２２０】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ）を有する：
【化１１】
2020536072.tif 000019
【０２２１】
記号
2020536072.tif 000020
、ｚ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数である。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１１は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２２２】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有する：
【化１２】
2020536072.tif 000021
【０２２３】
記号
2020536072.tif 000022
、ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、およびＹは、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである。
【０２２４】
実施形態において、Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２２５】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｂ）を有する：
【化１３】
2020536072.tif 000023
記号ｚ６は０〜３の整数である。Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２２６】
実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して置換または非置換ヘテロアルキルである。
【０２２７】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｃ）を有する：
【化１４】
2020536072.tif 000024
【０２２８】
記号
2020536072.tif 000025
、ｚ６、およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０２２９】
実施形態において、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２３０】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｄ）を有する：
【化１５】
2020536072.tif 000026
【０２３１】
記号
2020536072.tif 000027
は本明細書で説明する通りである。
【０２３２】
実施形態において、阻害ペプチダーゼは、細菌細胞中にある。
【０２３３】
実施形態において、アミノ酸は、大腸菌のＬｙｓ１４６である。
【０２３４】
実施形態において、シグナルペプチダーゼは、グラム陽性シグナルペプチダーゼ（Gram-positive a signal peptidase）またはグラム陰性シグナルペプチダーゼ（Gram-negative a signal peptidase）である。実施形態において、シグナルペプチダーゼは、グラム陰性シグナルペプチダーゼである。実施形態において、シグナルペプチダーゼはＬｅｐＢである。
【０２３５】
ある態様では、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドと、リジンのアミノ基に結合を有するペプチド阻害剤と、を含む、阻害ペプチドが本明細書で提供される。実施形態において、結合は不可逆的である。実施形態において、結合は共有結合である。
【０２３６】
実施形態において、阻害ペプチドは、細菌ペプチドまたは哺乳動物ペプチドである。実施形態において、阻害ペプチドは、細菌性ＵｍｕＤ、細菌性ＬｅｘＡ、細菌性Ｌｏｎプロテアーゼ、細菌性シグナルペプチダーゼ、細菌性ペニシリン結合タンパク質Ｖ、細菌性ペニシリン結合タンパク質１ａ、細菌性ペニシリン結合タンパク質１ｂ、細菌性ペニシリン結合タンパク質２；細菌性ペニシリン結合タンパク質３；哺乳類ラクトフェリン；哺乳類ミトコンドリアシグナルペプチダーゼ；Ｎ末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ；細菌性ペニシリンＧアシラーゼ前駆体；哺乳類グリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌ＰＢＰ１ａ、１ｂ、２、３、４、５または６と相同な細菌性ペニシリン結合タンパク質から選択される。実施形態において、阻害細菌ペプチドは、大腸菌ＵｍｕＤ、大腸菌ＬｅｘＡ、大腸菌Ｌｏｎプロテアーゼ、大腸菌シグナルペプチダーゼ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質Ｖ；大腸菌ペニシリン結合タンパク質１ａ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質１ｂ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質２、大腸菌ペニシリン結合タンパク質３、ホモサピエンスラクトフェリン、ホモサピエンスミトコンドリアシグナルペプチダーゼ、Ｎ末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ、大腸菌ペニシリンＧアシラーゼ前駆体、ホモサピエンスグリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌ＰＢＰ１ａ、１ｂ、２、３、４、５または６と相同な大腸菌ペニシリン結合タンパク質から選択される。
【０２３７】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（Ｉ）を有する：
【化１６】
2020536072.tif 000028
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨである。Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含む。Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、細菌タンパク質またはその断片もしくは相同体である。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合されてもよい。記号
2020536072.tif 000029
は、ペプチドと阻害剤との間の結合点を示す。記号ｎ１は０〜４の整数である。記号ｍ１とｖ１は独立して１または２である。記号ｚ１は、１〜４の整数である。記号ｚ２は０または１である。
【０２３８】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（Ｉ−Ａ）を有する：
【化１７】
2020536072.tif 000030
記号
2020536072.tif 000031
、ｚ１、ｚ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｗ、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２３９】
実施形態において、Ｘ１は＝ＮＨである。
【０２４０】
実施形態において、Ｗは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２４１】
実施形態において、Ｗは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む。
【０２４２】
実施形態において、阻害ペプチドは、
【化１８−１】
2020536072.tif 000032
【化１８−２】
2020536072.tif 000033
であり、記号
2020536072.tif 000034
は、ペプチドと阻害剤との間の結合点を示す。
【０２４３】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（Ｉ−Ｂ）を有する：
【化１９】
2020536072.tif 000035
【０２４４】
記号
2020536072.tif 000036
、ｚ１、ｚ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号ｚ３は０〜２０の整数である。Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合されてもよい。Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールである。Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸である。実施形態において、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得る。Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、またはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２である。実施形態において、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ１４は、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。実施形態において、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２４５】
実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される。
【０２４６】
実施形態において、ｚ３は０である。
【０２４７】
実施形態において、Ｚは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２４８】
実施形態において、Ｚは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む。実施形態において、Ｚはグリシンを含む。
【０２４９】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ）を有する：
【化２０】
2020536072.tif 000037
【０２５０】
記号
2020536072.tif 000038
、ｚ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数である。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１１は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２５１】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有する：
【化２１】
2020536072.tif 000039
【０２５２】
記号
2020536072.tif 000040
、ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、およびＹは、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである。
【０２５３】
実施形態において、Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２５４】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｂ）を有する：
【化２２】
2020536072.tif 000041
記号ｚ６は０〜３の整数である。Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２５５】
実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである。
【０２５６】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｃ）を有する：
【化２３】
2020536072.tif 000042
【０２５７】
記号
2020536072.tif 000043
、ｚ６、およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０２５８】
実施形態において、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２５９】
実施形態において、阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｄ）を有する：
【化２４】
2020536072.tif 000044
【０２６０】
記号
2020536072.tif 000045
は本明細書で説明する通りである。
【０２６１】
実施形態において、Ｘ１は＝Ｏである。実施形態において、Ｘ１は、＝ＮＨである。
【０２６２】
実施形態において、ｎ１は０である。実施形態において、ｎ１は１である。実施形態において、ｎ１は２である。実施形態において、ｎ１は３である。実施形態において、ｎ１は４である。
【０２６３】
実施形態において、ｍ１は１である。実施形態において、ｍ１は２である。実施形態において、ｖ１は１である。実施形態において、ｖ１は２である。
【０２６４】
実施形態において、ｚ１は０である。実施形態において、ｚ１は１である。実施形態において、ｚ１は２である。実施形態において、ｚ１は３である。実施形態において、ｚ１は４である。
【０２６５】
実施形態において、ｚ２は０である。実施形態において、ｚ２は１である。
【０２６６】
実施形態において、ｚ３は０である。実施形態において、ｚ３は１である。実施形態において、ｚ３は２である。実施形態において、ｚ３は３である。実施形態において、ｚ３は４である。実施形態において、ｚ３は５である。実施形態において、ｚ３は６である。実施形態において、ｚ３は７である。実施形態において、ｚ３は８である。実施形態において、ｚ３は９である。実施形態において、ｚ３は１０である。実施形態において、ｚ３は１１である。実施形態において、ｚ３は１２である。実施形態において、ｚ３は１３である。実施形態において、ｚ３は１４である。実施形態において、ｚ３は１５である。実施形態において、ｚ３は１６である。実施形態において、ｚ３は１７である。実施形態において、ｚ３は１８である。実施形態において、ｚ３は１９である。実施形態において、ｚ３は２０である。
【０２６７】
実施形態において、ｚ４は０である。実施形態において、ｚ４は１である。実施形態において、ｚ４は２である。実施形態において、ｚ４は３である。実施形態において、ｚ４は４である。
【０２６８】
実施形態において、ｚ５は０である。実施形態において、ｚ５は１である。実施形態において、ｚ５は２である。実施形態において、ｚ５は３である。実施形態において、ｚ５は４である。
【０２６９】
実施形態において、ｚ６は０である。実施形態において、ｚ６は１である。実施形態において、ｚ６は２である。実施形態において、ｚ６は３である。
【０２７０】
ＩＩＩ．方法
ある態様では、細菌ペプチダーゼを阻害する方法が、本明細書において提供され、この方法は、細菌細胞を、構造式（ＩＶ）：
【化２５】
2020536072.tif 000046
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含む。Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質またはその断片もしくは相同体である。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合されてもよい。記号
2020536072.tif 000047
は、ペプチダーゼと阻害剤との間の結合点を示す。記号ｎ１は０〜４の整数である。記号ｍ１とｖ１は独立して１または２である。記号ｚ１は、１〜４の整数である。記号ｚ２は０または１である。
【０２７１】
実施形態において、Ｗは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２７２】
実施形態において、Ｗは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む。
【０２７３】
実施形態において、化合物は、
【化２６−１】
2020536072.tif 000048
【化２６−２】
2020536072.tif 000049
である。
【０２７４】
実施形態において、化合物は構造式（ＩＶ−Ｂ）：
【化２７】
2020536072.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２７５】
ｚ１、ｚ２、Ｒ１、Ｗ、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２７６】
実施形態において、化合物は構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化２８】
2020536072.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２７７】
ｚ１、ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０２７８】
記号ｚ３は０〜２０の整数である。Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合されてもよい。Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールである。Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸である。実施形態において、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得る。Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、またはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいは、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２である。実施形態において、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ１４は、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。実施形態において、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２７９】
実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される。
【０２８０】
実施形態において、ｚ３は０である。
【０２８１】
実施形態において、Ｚは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２８２】
実施形態において、Ｚは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む。実施形態において、Ｚはグリシンを含む。
【０２８３】
実施形態において、化合物は、構造式（Ｖ）：
【化２９】
2020536072.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２８４】
ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号ｚ４およびｚ５は、独立して０〜４の整数である。
【０２８５】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２８６】
実施形態において、化合物は、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化３０】
2020536072.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２８７】
ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、およびＹは、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである。
【０２８８】
実施形態において、Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２８９】
実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して置換または非置換ヘテロアルキルである。
【０２９０】
実施形態において、化合物は、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化３１】
2020536072.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２９１】
ｚ６およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０２９２】
実施形態において、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０２９３】
実施形態において、化合物は、構造式（Ｖ−Ｃ）：
【化３２】
2020536072.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２９４】
実施形態において、化合物は、構造式（Ｖ−Ｄ）：
【化３３】
2020536072.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２９５】
ｚ６およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０２９６】
実施形態において、細菌ペプチダーゼはシグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）である。実施形態において、ＳＰａｓｅは、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅである。
【０２９７】
実施形態において、化合物は、細菌ペプチダーゼと不可逆的結合を形成する。実施形態では、結合は共有結合である。
【０２９８】
実施形態において、ペプチダーゼは領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’、および領域Ｄを含む。Ｂはアミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含む。Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含む。Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含む。Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含む。Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である。
【０２９９】
実施形態において、細菌ペプチダーゼおよび化合物は、ペプチダーゼの領域Ｄで結合する。
【０３００】
実施形態において、化合物は、細菌ペプチダーゼのリジン残基と結合を形成する。実施形態において、結合は、リジン残基の側鎖で形成される。
【０３０１】
実施形態において、細菌ペプチダーゼはＬｅｐＢである。実施形態において、リジン残基はＬｙｓ１４６である。
【０３０２】
実施形態において、細菌ペプチダーゼは、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ（C. werkmanii）、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、および髄膜炎菌（N. meningitides）から選択される。
【０３０３】
ある態様では、細菌細胞のシグナルタンパク質分泌を阻害する方法が、本明細書で提供され、この方法は、細胞を、構造式（ＩＶ）：
【化３４】
2020536072.tif 000057
の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０３０４】
ｚ１、ｚ２、Ｒ１、Ｗ、Ｙ、Ｌ１およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３０５】
ある態様では、細菌感染を治療する方法が、本明細書において提供され、この方法は、治療有効量の、構造式（ＩＶ）：
【化３５】
2020536072.tif 000058
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０３０６】
ｚ１、ｚ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｗ、Ｙ、Ｌ１およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３０７】
ある態様では、細菌感染を治療する方法が本明細書において提供され、この方法は、治療有効量の、構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化３６】
2020536072.tif 000059
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０３０８】
ｚ１、ｚ２、ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３０９】
ある態様では、細菌感染を治療する方法が本明細書において提供され、この方法は、治療有効量の、構造式（Ｖ）：
【化３７】
2020536072.tif 000060
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０３１０】
ｚ１、ｚ５、ｚ６、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３１１】
ある態様では、細菌感染を治療する方法が本明細書で提供され、この方法は、治療有効量の、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化３８】
2020536072.tif 000061
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０３１２】
ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、およびＹは、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３１３】
ある態様では、細菌感染を治療する方法が本明細書において提供され、この方法は、治療有効量の、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化３９】
2020536072.tif 000062
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０３１４】
ｚ６およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３１５】
ある態様では、細菌感染を治療する方法が本明細書において提供され、この方法は、治療有効量の、構造式（Ｖ−Ｃ）：
【化４０】
2020536072.tif 000063
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０３１６】
ある態様では、細菌感染を治療する方法が本明細書で提供され、この方法は、治療有効量の、構造式（Ｖ−Ｄ）：
【化４１】
2020536072.tif 000064
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０３１７】
ｚ６およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３１８】
実施形態において、細菌感染は、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、または髄膜炎菌によって引き起こされる。
【０３１９】
実施形態において、細菌感染は、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）細菌、バンコマイシン中間（ＶＩＳＡ）細菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌、汎薬剤耐性（ＰＤＲ）グラム陰性菌、または広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）細菌によって引き起こされる。
【０３２０】
実施態様において、ＰＤＲグラム陰性菌は、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ、または肺炎桿菌である。
【０３２１】
実施形態において、ＰＤＲおよびＸＤＲ細菌は、独立して、結核菌である。
【０３２２】
実施形態において、細菌感染は、グラム陰性菌によって引き起こされる。
【０３２３】
実施形態において、細菌感染は、留置デバイスまたは補綴デバイスによって引き起こされる。
【０３２４】
実施形態において、細菌感染は、バイオフィルム関連細菌によって引き起こされる。
【０３２５】
実施形態において、それを必要とする被験体における細菌感染を治療する方法は、実施形態を含む、構造式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、抗生物質を被験体に投与することをさらに含む。
【０３２６】
実施形態において、抗生物質は、アミノグリコシド、フルオロキノロン、カルバペネム、テトラサイクリン、またはアリロマイシンである。実施形態では、抗生物質は、セフタジジム、アビバクタム、レボフロキサシン、メロペネム、コリスチン、またはチゲサイクリンである。
【０３２７】
実施形態において、それを必要とする被験体における細菌感染を治療する方法は、実施形態を含む、構造式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【０３２８】
ある態様では、ペプチドを阻害する方法が本明細書において提供され、この方法は、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（ＩＶ）：
【化４２】
2020536072.tif 000065
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式（ＩＶ）の化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する。
【０３２９】
ｚ１、ｚ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｗ、Ｙ、Ｌ１、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３３０】
ある態様では、ペプチドを阻害する方法が本明細書で提供され、この方法は、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化４３】
2020536072.tif 000066
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式（ＩＶ−Ｃ）の化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する。
【０３３１】
ｚ１、ｚ２、ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３３２】
ある態様では、ペプチドを阻害する方法が本明細書において提供され、この方法は、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（Ｖ）：
【化４４】
2020536072.tif 000067
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式（Ｖ）の化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する。
【０３３３】
ｚ１、ｚ５、ｚ６、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、およびＬ２は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３３４】
ある態様では、ペプチドを阻害する方法が本明細書で提供され、この方法は、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化４５】
2020536072.tif 000068
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式（Ｖ−Ａ）の化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する。
【０３３５】
ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、およびＹは、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。
【０３３６】
ある態様では、ペプチドを阻害する方法が本明細書において提供され、この方法は、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化４６】
2020536072.tif 000069
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式（Ｖ−Ｂ）の化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する。
【０３３７】
ｚ６およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。
【０３３８】
ある態様では、ペプチドを阻害する方法が本明細書において提供され、この方法は、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（Ｖ−Ｃ）：
【化４７】
2020536072.tif 000070
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式（Ｖ−Ｃ）の化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する。
【０３３９】
ある態様では、ペプチドを阻害する方法が本明細書において提供され、この方法は、セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（Ｖ−Ｄ）：
【化４８】
2020536072.tif 000071
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式（Ｖ−Ｄ）の化合物は、ダイアドまたはトライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する。
【０３４０】
ｚ６およびＲ１３は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。
【０３４１】
実施形態において、Ｘ１は＝Ｏである。実施形態において、Ｘ１は＝ＮＨである。
【０３４２】
実施形態において、ｎ１は０である。実施形態において、ｎ１は１である。実施形態において、ｎ１は２である。実施形態において、ｎ１は３である。実施形態において、ｎ１は４である。
【０３４３】
実施形態において、ｍ１は１である。実施形態において、ｍ１は２である。実施形態において、ｖ１は１である。実施形態において、ｖ１は２である。
【０３４４】
実施形態において、ｚ１は０である。実施形態において、ｚ１は１である。実施形態において、ｚ１は２である。実施形態において、ｚ１は３である。実施形態において、ｚ１は４である。
【０３４５】
実施形態において、ｚ２は０である。実施形態において、ｚ２は１である。
【０３４６】
実施形態において、ｚ３は０である。実施形態において、ｚ３は１である。実施形態において、ｚ３は２である。実施形態において、ｚ３は３である。実施形態において、ｚ３は４である。実施形態において、ｚ３は５である。実施形態において、ｚ３は６である。実施形態において、ｚ３は７である。実施形態において、ｚ３は８である。実施形態において、ｚ３は９である。実施形態において、ｚ３は１０である。実施形態において、ｚ３は１１である。実施形態において、ｚ３は１２である。実施形態において、ｚ３は１３である。実施形態において、ｚ３は１４である。実施形態において、ｚ３は１５である。実施形態において、ｚ３は１６である。実施形態において、ｚ３は１７である。実施形態において、ｚ３は１８である。実施形態において、ｚ３は１９である。実施形態において、ｚ３は２０である。
【０３４７】
実施形態において、ｚ４は０である。実施形態において、ｚ４は１である。実施形態において、ｚ４は２である。実施形態において、ｚ４は３である。実施形態において、ｚ４は４である。
【０３４８】
実施形態において、ｚ５は０である。実施形態において、ｚ５は１である。実施形態において、ｚ５は２である。実施形態において、ｚ５は３である。実施形態において、ｚ５は４である。
【０３４９】
実施形態において、ｚ６は０である。実施形態において、ｚ６は１である。実施形態において、ｚ６は２である。実施形態において、ｚ６は３である。
【０３５０】
ＩＶ．実施例
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されたが、そのような実施形態がほんの一例として提供されていることは、当業者には明らかであろう。数々の変化、変更、置換が、本発明を逸脱しない範囲で、当業者に想到される。本発明を実施する際に、本明細書に記載された実施形態の様々な代替形態を使用することができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、それにより、これらの特許請求の範囲およびその等価物の範囲内の方法および構成をカバーすることを目的としている。
【０３５１】
実施例１．アリロマイシンはグラム陰性ＥＳＫＡＰＥ病原体の阻害剤に最適化され得る。
天然産物アリロマイシンを広範に活性なグラム陰性抗生物質に改変する目的で、骨格中の３つの別個の位置を改変のための潜在的領域として試験した。この分子は、Ｃ末端カルボキシレート、２つの大環状ビスフェノール、および、Ｎ末端リポペプチドテールを示すプラットフォームとして働く大環状コア領域からなる（図１）。アリロマイシンとの複合体におけるグラム陰性Ｉ型シグナルペプチダーゼ（ＬｅｐＢ）の結晶構造は、大環状コアがペプチド骨格を予め組織化し、基質結合ポケットの保存領域を占めることを示すので、この領域は不変のままであり、化学的努力は３つの末梢位置に焦点を当てた。アリロマイシンＮ末端リポペプチドテールの天然に存在する変異体は、グラム陽性活性のスペクトルを調節することが知られているので、グラム陰性活性を改善する変異体を最初に探索した。アリロマイシン中の線状Ｄ‐Ｎ‐Ｍｅ‐Ｓｅｒ‐Ｄ‐Ａｌａ‐Ｇｌｙトリペプチドを単一ジアミノ酪酸に短縮し、天然脂肪族尾部を２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐４‐メチルピリミジン‐５‐カルボン酸で置き換えた。第２に、天然アリロマイシン類似体中に見出される大環状フェノールへの修飾、およびフェノールに単一のエチルアミンを付加することが適度な活性増加をもたらすという以前の報告に触発されて、両方のフェノールからの同時置換を探索した。最後に、求電子性弾頭（electrophilic warheads）をＣ末端カルボキシレートに付加して、触媒セリンを共有結合させる試みを行い、２−アミノアセトニトリルを最適溶液として同定した（図１）。最終分子（Ｇ０７７５）は、ＥＳＫＡＰＥ病原体である大腸菌および肺炎桿菌ならびに同じ科の関連病原体に対して、アリロマイシンＡ−Ｃ１６よりも５００倍以上の強さを有する。さらに、Ｇ０７７５の活性は、処理するのが悪名高いほど困難である非発酵性グラム陰性菌の緑膿菌およびアシネトバクター・バウマニにまで及ぶ（表１）。したがって、Ｇ０７７５は、化学修飾を使用してアリロマイシンのスペクトルを拡張してＥＳＫＡＰＥ病原体を含めることができるという仮説を検証し、新しいグラム陰性抗生物質の必要性に対処することができる新規な興味深い分子（novel and exciting molecule）を表す。
【０３５２】
【表１】
2020536072.tif 000072
【０３５３】
実施例２．Ｇ０７７５はＭＤＲ細菌に対して活性である。
グラム陰性ＥＳＫＡＰＥ病原体の一般的な実験室株に対する効力が実証されていることから、Ｇ０７７５が現在利用可能な治療法の有効性を損なう多大な耐性機構を回避するか否かが検討された。第１に、疾病管理予防センターが潜在的な新規抗生物質を評価するためのチャレンジセット（challenge set）として提供する大腸菌および肺炎桿菌の４９の多剤耐性臨床分離株のパネルに対するＧ０７７５の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。パネルはＭＤＲ病原体に対して高度に濃縮されており、半数以上が、検討した８種類の抗生物質のうち少なくとも５種類に耐性を示している。承認された薬剤とは対照的に、Ｇ０７７５は、４９の分離株すべてに対してその強力な活性を維持する（図９Ａ〜図９Ｃ）。特定の耐性機構を回避するＧ０７７５の能力をより良く評価するために、単一のＭＤＲ分離株、ＣＤＣ  ０１０６に焦点を当てた。ＣＤＣ  ０１０６の全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）は、１３クラスの抗生物質に対する耐性に関連する少なくとも１０の染色体コード化遺伝子と２５のプラスミドコード化遺伝子を明らかにした。高レベルのキノロン耐性およびポリミキシン耐性に関連する染色体突然変異も同定された（図１０Ａ〜図１０Ｂ）。重要なことに、ＣＤＣ  ０１０６によってコードされる要素は、ほとんど全ての利用可能な抗生物質クラスに耐性を付与する（表２）。
【０３５４】
【表２】
2020536072.tif 000073
【０３５５】
さらに、ＮＤＭ−１メタロβ−ラクタマーゼおよびＡｒｍＡリボソームメチラーゼをコードする遺伝子の存在は、既知の抗生物質クラスの新規変異体である、Ｃａｒｂａｖａｎｃｅおよびプラゾマイシン（Plazomicin）それぞれのような後期臨床試験で現在行われている新規治療に対してさえも耐性を付与することが期待される。Ｇ０７７５は、ＣＤＣ  １０６に対して高度に活性なままであり、この新規なクラスが、抵抗要素のこの非常に多数のレパートリーによって影響されないことが確認される。
【０３５６】
実施例３．Ｇ０７７５は、ＬｅｐＢ阻害を介して作用し、低い抵抗性頻度を有する。
次に、Ｇ０７７５の改善された抗菌活性が、ＬｅｐＢの阻害によって達成され、オフターゲットまたは二次メカニズムを介さないことを確認することを開始した。標的発現レベルの関数としてのＧ０７７５の細胞効力を最初に測定し、大腸菌Ｋ１２  ＭＧ１６５５におけるＬｅｐＢの過少発現および過剰発現は、それぞれＭＩＣ値の１６倍の低下および８倍の増加をもたらすことがわかった（表３）。
【０３５７】
【表３】
2020536072.tif 000074
【０３５８】
次に、Ｇ０７７５が細菌を死滅させる速度を調べた。大腸菌におけるｌｅｐＢの遺伝的枯渇は、２４時間にわたる時間依存性の細胞死をもたらし、同様に、Ｇ０７７５は、同様の速度で時間依存性の死滅をもたらし、最終的には、生存可能な細菌の数を６桁以上減少させる（図５）。標的滴定および時間−死滅データは、ＬｅｐＢ阻害を介して作用するＧ０７７５と一致しており、これを明確に確認するために、多様なグラム陰性ＥＳＫＡＰＥ病原体がＧ０７７５に対する耐性を自然発生的に進化させる能力を評価した。単一遺伝子産物を標的とする阻害剤で予想されるように、耐性変異株はＭＩＣの４倍の低濃度のＧ０７７５存在下で中程度の頻度で単離された。重要なことに、Ｇ０７７５の濃度をＭＩＣの８倍に増加させると、耐性頻度（ＦＯＲ）が大腸菌、肺炎桿菌およびアシネトバクター・バウマニの検出限界未満に減少し、さらに２倍増加すると、緑膿菌のＦＯＲが１０−１０未満に減少した（図２Ａ）。耐性大腸菌突然変異体の標的および全ゲノム配列決定により、耐性付与突然変異の１つを除く全てがＬｅｐＢの基質／阻害剤結合溝内に認められ、Ｇ０７７５の全細胞活性が標的上にあることが確認された。励みになることには、これらの突然変異はＧ０７７５に対する感受性をわずか４〜１６倍低下させるに過ぎず（表４）、これはより高い薬物濃度が存在すると耐性頻度が劇的に低下することと一致している。
【０３５９】
【表４】
2020536072.tif 000075
【０３６０】
発見された唯一のオフターゲット突然変異は、遺伝子ａｃｒＢをコードする排出ポンプにおける単一のミスセンス突然変異（Ｎ２８２Ｙ）であり、これはＧ０７７５に対するこの流出系の親和性を増加させる可能性がある。興味深いことに、野生型ＭＧ１６５５バックグラウンドにおけるＡｃｒＢまたはＴｏｌＣ排出ポンプの欠失は、Ｇ０７７５の効力に影響を及ぼさず、ＡｃｒＢ  Ｎ２８２Ｙが機能獲得型変異であり、Ｇ０７７５が通常、大腸菌におけるこれら流出系の基質ではないという概念を支持した（表３）。総合すると、これらの結果は、Ｇ０７７５が新規メカニズムを介してグラム陰性菌を死滅させ、Ｇ０７７５に対する自然耐性は、感受性をわずかに低下させるだけの標的突然変異体を介して主に生じることを実証している。
【０３６１】
実施例４．Ｇ０７７５は前例のないＭＯＩでＬｅｐＢに結合する
耐性付与ＬｅｐＢ突然変異が、阻害剤と直接接触する残基を変化させるという仮説を試験するために、Ｇ０７７５との複合体におけるＬｅｐＢの共結晶構造を２．８Åの分解能まで分解した。進化した突然変異を大腸菌ＬｅｐＢ結晶構造上にマッピングすることにより、これらの突然変異が基質結合溝内に存在し、Ｇ０７７５結合部位に密接に重なることが確認される（図２Ｂ）。実際、耐性付与突然変異の全ては、結合した阻害剤の４．５Å以内にあり、合計で、突然変異は、２０の接触残基のうちの８つにおいて同定された。全体として、ＬｅｐＢ−Ｇ０７７５構造は、阻害剤のコアおよび主鎖アミドヘテロ原子が、ＬｅｐＢ１３，１４に結合したアリロマイシンの以前に決定された構造とほぼ同一に結合することを明らかにする（図６）。驚くべきことに、Ｇ０７７５上のアミノアセトニトリル弾頭は、触媒セリン（Ｓ９１）と係合せず、代わりに、触媒リジン（Ｋ１４６）の窒素と相互作用する（図３Ａ）。これは、触媒リジンによる求電子性ニトリルの直接求核攻撃による共有結合アミジンの形成、活性部位ダイアドの典型的な役割の反転（図７）と一致し、我々の知る限り、阻害剤とその標的タンパク質との間のアミジン形成の最初の報告である。この共有結合性相互作用の特異な性質を確認するために、ＬｅｐＢは一晩のうちに過度のＧ０７７５でインキュベートされ、トリプシンで消化され、その消化物をＬＣ−ＭＳ分析にかけた（図３Ｂ）。得られた断片は、Ｇ０７７５と、触媒リジン残基１４６を含むＬＤＹＩＫＲペプチド断片（配列番号５）との間の予想される分子量の付加物の形成を確認する。共有結合プロテアーゼ阻害のこのメカニズムは独特であり、共有結合酵素阻害剤の急速に拡大する分野に新しいツールを追加する。界面活性剤ミセル中に包埋された全長ＬｅｐＢの詳細な速度論的酵素学的研究を行って、触媒リジンとの共有結合形成速度を定量した。データは、基質結合部位（ＫＩ＝０．４４ｎＭ）への分子の非常に緊密なプレ化学結合（very tight prechemistry binding）、それに続く不可逆的不活性化（ｋｉｎａｃｔ＝０．０００７１／ｓ；ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ＝１，５９０，９０９  Ｍ−１ｓ−１）（図３Ｃ）を示し、ＬｅｐＢに対するＧ０７７５の親和性を確認する。
【０３６２】
実施例５．Ｇ０７７５は外膜を貫通する。
強力な抗細菌活性Ｇ０７７５は、グラム陰性ＯＭを透過し、それによってＬｅｐＢ活性部位にアクセスできることを示唆する。Ｇ０７７５がペリプラズム間隙に入る効率をよりよく理解するために、ＯＭ生合成経路に欠陥を有する高透過性大腸菌株（ｉｍｐ４２１３）に対するＧ０７７５の効力を測定し、野生型大腸菌と比較して効力が３０倍増加した。ＯＭ安定性を維持するために不可欠である二価カチオンのＥＤＴＡ媒介キレート化は、同様のＭＩＣシフトを誘導することが観察された（表３）。この程度のＯＭ透過は、ポリンと呼ばれる水性チャネルを介してＯＭを通過するグラム陰性活性型βラクタム系抗生物質で観察される範囲にあり、Ｇ０７７５が同様のメカニズムを介してペリプラズムにアクセスする可能性を高める。Ｇ０７７５がポリンを透過することによってペリプラズム間隙にアクセスするかどうかを直接評価するために、野生型大腸菌Ｋ‐１２  ＭＧ１６５５および古典的ポリンＯｍｐＣ、ＯｍｐＦまたはその両方を欠損するその同質遺伝子突然変異体に対するその活性を調べた。Ｇ０７７５は、ポリン媒介侵入と適合性であると典型的に考えられる範囲を超える、その高分子量（８９０ｇ／ｍｏｌ）と一致して、４つの株全てに対して同一の効力を示す（表３）。このデータは、ペリプラズム間隙へのＧ０７７５透過が、代替的なポリンを介して、または代わりに別個のポリン非依存性メカニズムを介して進行することを示唆する。
【０３６３】
実施例６．Ｇ０７７５は臨床的に関連するグラム陰性菌に対してｉｎ  ｖｉｖｏで有効である。
５０％血清または１％肺サーファクタント存在下でのＧ０７７５の強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性（表３）は、この抗生物質が重篤な全身性および肺感染症の治療に使用できることを示唆したため、そのｉｎ  ｖｉｖｏ効力を決定しようとした。複数の前臨床感染モデルを、異なる病原性グラム陰性菌で試験した。マウス好中球減少性大腿部感染モデルにおけるＧ０７７５のｉｎ  ｖｉｖｏ効力が最初に評価されたが、これは自然免疫系から切り離して内因性抗細菌活性を評価し、前臨床動物種からヒトへ良く翻訳されることが証明されている。Ｇ０７７５は、大腸菌株ＡＴＣＣ  ２５９２２および肺炎桿菌株ＡＴＣＣ  ４３８１６に対して、それぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇで強力な殺菌活性（ＣＦＵの＞２−ｌｏｇ減少）を示す（図４Ａ）。
【０３６４】
次に、同じ好中球減少性大腿部モデルにおいて、緑膿菌２７８５３およびアシネトバクター・バウマニ１７９７８に対してＧ０７７５を試験した。ここでもＧ０７７５は有効であったが、これらの病原体についてのより高いＭＩＣ値と一致して、より高い濃度の抗生物質を必要とした（図４Ａ）。肺感染モデルを用いて、Ｇ０７７５がＭＤＲ細菌感染症を肺環境で治療する能力を評価することが可能であった。これらの実験では、薬剤耐性ＣＤＣ  １０６（表２）を使用し、２ｍｇ／ｋｇのＧ０７７５での静菌活性および２０ｍｇ／ｋｇでの殺菌活性を観察した（図４Ｂ）。これらの結果は、この新しいクラスの抗生物質が、細菌がｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで増殖しているかどうかにかかわらず、ＣＤＣ  ０１０６に固有の耐性機構の全てを克服できることを確認する。最後に、Ｇ０７７５が肺炎桿菌株ＡＴＣＣ  ４３８１６の致死的攻撃からマウスを保護する能力を、ムチン腹膜炎モデル（mucin peritonitis model）で調べた。Ｇ０７７５は、生存の用量依存的増加をもたらし、感染の１日目に送達された５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで、８４時間まで完全な動物生存率を維持することができた（図４Ｃ）。総合すると、これらのデータは、Ｇ０７７５が、様々な野生型およびＭＤＲグラム陰性菌に起因する複数のタイプの感染症を治療する可能性があることを実証する。
【０３６５】
実施例７．化合物Ｇ３０３１およびＧ０７７５の合成方法
【化４９】
2020536072.tif 000076
２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＣＨＢｒ３（６６ｍＬ）溶液に亜硝酸イソペンチル（４４ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で４時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で取り、これをブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムで精製して、２−ブロモ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルＴ１（３．０ｇ、収率５５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９３（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６６】
トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４−ｔ−ブチルベンゼンボロン酸（９４４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴ１（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り込み、水およびブライン（各２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−安息香酸メチルＴ２（９２０ｍｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３６７】
メタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のＴ２（９２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６２０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調整し、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸Ｔ３（８００ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝０．８０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．８
【０３６８】
チロシンボロン酸Ｓ６の合成は、以前に行われており、ＣｂｚではなくＢｏｃカルバメートとして保護されたアミンを用いて行われた。Ｓ６のスペクトルデータは、先に記載したものと同一であった。次いで、アリロマイシンコアＳ１８を、先に記載された化学的性質に対するわずかな変化を使用して構築した。
【化５０−１】
2020536072.tif 000077
【化５０−２】
2020536072.tif 000078
【０３６９】
ＥｔＳＨ（１１６ｍＬ）中の化合物Ｓ１８（５．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｂｒ２（１ｍｏｌ／Ｌ、１６５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中のＡｌＢｒ３を、Ｎ２雰囲気下、０℃でゆっくりと添加した。混合物を１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、これをＤＣＭ（２０ｍＬ×３）によってさらに洗浄した。水層をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１〜２０％／水中の０．１％ＴＦＡ）で精製し、完全脱保護アリロマイシンコアＳ１９（４．５ｇ、収量９９．２％）を白色固体として得た。
【０３７０】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、１６５ｍＬ）中のＳ１９（４．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨが約１１になるまで１ＮのＮａＯＨを滴下した。次に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解したＣｂｚ−ＯＳｕ（６．６６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間撹拌した後、ＮａＯＨ（１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、続いてＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を添加した。この得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応物に希クエン酸（１０％ｖ／ｖ、５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過して所望の物質（３．２ｇ）を得た。ＤＣＭ相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中１０〜２０％のメタノールを溶出）で精製して、所望の物質の第２のクロップ（１．０ｇ）を得た。合わせたバッチからＳ２０（４．２ｇ、収率８６．１％）を白色固体として得た。
【０３７１】
Ｓ２０（４．３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１２８ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌの溶液を添加し、反応物を０℃で撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン（各２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、Ｓ２１（４．１５ｇ、収率９４．１％）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
【化５１】
2020536072.tif 000079
【０３７２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＳ２１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５８３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に添加した。有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、３：１：８のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：石油エーテルで溶出し、Ｓ２２（２００ｍｇ、収率９８．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝０．８９３分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７８４．２
【０３７３】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＳ２２（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素下（１５ｐｓｉ）、２５℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、Ｓ２３の生成物（１５７ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
【０３７４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＳ２３（１６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２（−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分間撹拌し、続いて０℃でＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、２５℃まで徐々に温め、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の混合物に添加し、有機相を（３×４０ｍＬ）飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｓ２４（１６５ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝０．９３０分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝９８４．５
【０３７５】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＳ２４（１６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素下（１５ｐｓｉ）、２５℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮して、Ｓ２５（１４０ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
【０３７６】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分間撹拌し、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中のＳ２５（７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、２５℃まで徐々に温め、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の混合物に添加し、有機相を飽和ブライン溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｓ２６（９６ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝１．１７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８０．８
【０３７７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＳ２６（９６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｓ２７（９０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝１．０７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６６．１
【０３７８】
Ｓ２７（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（５ｍＬ）中の５％のＴＦＡに添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発性物質は除去され、残渣はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル：１８〜２８％／水中０．２２５％のＦＡ））によって精製し、Ｇ３０３１（２０．３ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１７−６．７３（ｍ、５Ｈ）、６．６０−６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６５−４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【化５２】
2020536072.tif 000080
【０３７９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＳ２１（３．９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（１５．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｓ２８（４．８ｇ、収率８１．５％）を白色固体として得た。
【０３８０】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＳ２８（４．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．２６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、および一滴の３０％のＮＨ４ＯＨ溶液を、室温で添加した。反応混合物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、濾液を濃縮して、Ｓ２９（４．０ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
【０３８１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＳ２９（２．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液およびブライン（それぞれ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、Ｓ３０（２．９ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝０．９６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４８．５
【０３８２】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＳ３０（２．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および一滴の３０％のＮＨ４ＯＨを室温で添加した。反応混合物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、濾液を濃縮して、Ｓ３１（１．６ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
【０３８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＴ３（３９９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１６μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌し、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＳ３１（９００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を撹拌し、０℃で１時間維持した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、Ｓ３２（１．１ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝０．９４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６６．７
【０３８４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＳ３２（１．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を撹拌しながら室温まで徐々に温め、同じ温度で１時間撹拌した。混合物に１ＭのＫＨＳＯ４溶液をｐＨが５になるまで加え、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｓ３３（１．０７ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝１．０５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５３．１
【０３８５】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＳ３３（９７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（１５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４１μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、Ｓ３４（９５０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分）：ｔＲ＝１．０５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１９０．９
【０３８６】
Ｓ３４（９５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をヘキサフルオロイソプロパノール（ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中の５％のＴＦＡに添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗固体をアセトニトリル（５ｍＬ）に再溶解し、次いで固体ＮａＨＣＯ３で中和した。次いで、濾液をＨＰＬＣによって精製して、白色固体としてＧ０７７５（３３１ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９０．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．１９−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、８Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）
【０３８７】
実施例８．ＬｅｐＢプロテアーゼドメインは、Ｇ０７７５と不可逆的共有結合を形成する。
Ｇ０７７５は、ＬｅｐＢプロテアーゼドメインに結合して、触媒リジン１４６と不可逆的共有結合を形成する（図３Ａ〜図３Ｃを参照のこと）。Ｇ０７７５とのＬｅｐＢのインキュベーション後のトリプシン消化後のＬＤＹＩＫＲ  ＬｅｐＢペプチド断片（配列番号５）のＬＣＭＳ検出は、未修飾ペプチドがＧ０７７５インキュベーションの不在下でのみ検出される一方、ＬＤＹＩＫＲ−Ｇ０７７５ペプチド（配列番号５）付加物がＧ０７７５とのＬｅｐＢインキュベーション後にのみ検出されることを示す（図３Ｂ）。示された濃度のＧ０７７５の存在下でのＬｅｐＢ動態酵素アッセイにおける非線形不活性化曲線は、共有結合形成と一致する時間依存性阻害を示す。Ｋｉｎａｃｔ（０．０００７±０．０００２ｓ−１）およびＫＩ（０．４４±０．１５  Ｍ−１ｓ−１）を３つの独立した実験から測定し、示されたデータ点は単一の実験からの４つの複製の平均である。
【０３８８】
実施例９．ＰＤＢ  １Ｔ７ＤからのＬｅｐＢ‐Ｇ０７７５およびＬｅｐＢ‐アリロマイシンの重層。Ｇ０７７５とアリロマイシンの比較
図６に示すように、触媒リジン１４６はニトリル弾頭（nitrile warhead）に共有結合し、セリン９１求核剤は結合しないままである。簡単にするために、ＬｅｐＢタンパク質は、各共構造から除去されている。比較は、Ｇ０７７５の大環状コアが親のアリロマイシン大環状分子に対して高い保存性を維持し、タンパク質と非常に類似した相互作用をすることを示す。
【０３８９】
実施例１０．Ｇ０７７５ニトリルとリジン１４６との間の共有アミジン結合形成の提案されたメカニズム。
図７に示すように、基質タンパク質分解に関与する一般塩基（リジン１４６）は、代わりにニトリル弾頭を攻撃する求核剤として機能する。
【０３９０】
実施例１１．Ｇ０７７５−ＬｅｐＢ共構造の電子密度と空間群
図８に示すように、電子密度は、非対称ユニット中の各活性部位における未反応の非共有結合形態のＧ０７７５の部分占有を示す。ＭＳ分析は、ＬｅｐＢとＧ０７７５との間の反応が完了するまで進むことを示したので、阻害剤のこの非共有形態の出現は、Ｘ線データ収集の間の放射線損傷の結果であるアーチファクトであると考えられる。
【０３９１】
実施例１２．最適化されたアリロマイシンは新しいクラスのグラム陰性抗生物質である
多剤耐性菌は驚くべき速度で広がっており、広範な努力にもかかわらず、グラム陰性菌に対する活性を有する新しい抗生物質クラスは５０年以上承認されていない。最も成功したグラム陰性抗生物質は、天然産物の誘導体である。弱い活性および限られたスペクトルを有する天然産物のアリロマイシンクラスの、強力な広域スペクトルグラム陰性活性を有する分子であるＧ０７７５への化学的最適化が、本明細書中に記載される。この改変された天然産物は、必須の細菌Ｉ型シグナルペプチダーゼを阻害することによって機能するが、新規なメカニズムを用いてそのように機能する。これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび複数のｉｎ  ｖｉｖｏ感染モデルにおいて、現代の多剤耐性グラム陰性臨床分離株に対して殺菌性である。これらの知見は、Ｇ０７７５のような最適化されたアリロマイシン類似体が、多剤耐性グラム陰性菌感染の増大する脅威に対処するための新規治療法に変わる準備が整っていることを実証している。
【０３９２】
導入
複数のクラスの安全で有効な抗生物質の発見と開発は、細菌感染による死亡率を劇的に減少させたが、医学および農業の両方における、これらの同じ抗生物質の過剰使用と誤用は、抗生物質耐性の急速な進化と普及を推進した。汎薬剤耐性の治療不能な感染症の最も急性の脅威は、「ＥＳＫＡＰＥ」病原体、特にこのグループのグラム陰性菌（大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、およびアシネトバクター・バウマニ）によるものであり、これは多くの抗生物質がそれらの標的に到達するのを妨げる二重膜エンベロープを有する。多大な努力にもかかわらず、このクラスの病原体に対する新規クラスの抗生物質は５０年以上承認されていない。
【０３９３】
十分に記載されたクラスの架橋リポペプチドであるアリロマイシンは、細胞膜を横切るそれらの転位後にプレタンパク質からシグナル配列を切断するために非定型セリン／リジンダイアドを使用する必須膜結合プロテアーゼである細菌Ｉ型シグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）を阻害する。ＳＰａｓｅは、酵素活性部位が細胞表面に露出している、グラム陽性菌に対して活性を示す薬剤の開発に焦点をあて、２０年近くにわたり抗生物質標的として追求されてきた。グラム陰性菌では、ＳＰａｓｅ活性部位は細胞膜と外膜の間のペリプラズム間隙に位置し、それらの高い分子量と親油性が外膜（ＯＭ）の透過を妨げるのでアリロマイシンにアクセスできないと考えられた。これらの予想に反して、アリロマイシンＡ−Ｃ１６の中程度の活性がいくつかのグラム陰性種に対して報告されているが、今日まで、グラム陰性ＥＳＫＡＰＥ病原体に対して活性を有するアリロマイシンは報告されていない。グラム陰性ＥＳＫＡＰＥ病原体に対する強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を有する合成アリロマイシン誘導体であるＧ０７７５の発見を本明細書に記載する。興味深いことに、Ｇ０７７５の物理化学的性質は、強力なグラム陰性活性に望ましいと現在考えられている範囲外にとどまり、ＯＭ透過の非定型メカニズムを使用することを示唆している。重要なことに、ほぼ全ての利用可能な抗生物質療法に耐性を示す高度多剤耐性（ＭＤＲ）病原体は、依然としてＧ０７７５に感受性であり、Ｇ０７７５に対するｄｅ  ｎｏｖｏ耐性は非常に低い頻度で生じる。Ｇ０７７５の強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、抗生物質耐性の増大する臨床的脅威に対処するために、これらの最適化された天然産物の可能性を示す、複数の感染モデルにおける強固なｉｎ  ｖｉｖｏ有効性につながる。
【０３９４】
議論
ＭＤＲ細菌感染症の増加は、世界の健康に対する深刻なリスクであり、ほとんどの抗菌薬発見努力は、化学修飾を介した既存のクラスの臨床的に承認された抗生物質の再活性化に焦点を当てている。このアプローチは、決定的かつ有効であるが、得られる分子は、最終的に、交差抵抗性を受け、これは、それらの親クラスの以前に使用された構成要素に応答して進化し、広まっている。対照的に、まったく新しいクラスの抗生物質は、既存の耐性機構に感受性を示さないであろう。必須Ｉ型シグナルペプチダーゼを阻害するという新規作用機序のため、Ｇ０７７５は既存の耐性機構を迂回し、臨床分離株ＣＤＣ  ０１０６のような高耐性株を含むＭＤＲグラム陰性株に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで完全に活性である。
【０３９５】
Ｇ０７７５の強力な全細胞活性は、ＯＭの比較的効率的な透過、流出の回避、およびその標的親和性の組み合わせから生じる。Ｇ０７７５に固有の記載された化学薬品の各々が、これらの異なる活性障壁の各々に影響を及ぼす役割を解明することは興味深い。Ｇ０７７５によって形成される独特の共有結合は、標的の結合に直接影響するが、不可逆的共有結合はまた、排出されるその能力を破壊することによって、ペリプラズム間隙（perisplasmic space）における分子の寿命を増強することが可能である。同様に、最適化されたＮ末端脂質アンカーを介した細胞膜への結合は、この平衡をさらに混乱させると同時に、大環状コアおよび弾頭をＳＰａｓｅ結合部位内に最適に配置するように機能し得る。最後に、付加されたエチルアミンは、ＬｅｐＢとの直接的な相互作用を有さないようであり、これらの正電荷が、ペリプラズム中の阻害剤の局所濃度を増加させ得ることを示唆し、塩基性アミンの取り込みが細菌蓄積を促進し得ることを示す最近の報告と一致する。最終的に、Ｇ０７７５がＳＰａｓｅにアクセスする能力は、その親油性、高いトポロジカル極性表面積（topological polar surface area）および分子量が、グラム陰性ＯＭ透過に典型的に関連する範囲外であることを考慮すると、驚異的なままである。
【０３９６】
ＯＭ透過に必要な特性に関する現在の理解は、主として比較的少数の抗生物質骨格に基づいており、そのほとんどがＯＭを通過するためにポリンタンパク質チャネルを利用している。本明細書中に提供されるデータは、Ｇ０７７５が強力な全細胞活性を達成するために十分な効率で透過することを可能にする他のメカニズムが存在し得ることを示唆する。このＯＭ透過経路は、Ｌ２７‐１１、グロボマイシン、およびバンコマイシンアグリコン類似体を含むグラム陰性抗細菌活性を示すペリプラズム標的の、他の特徴的でなく大きい、また極性の阻害剤の活性に寄与する可能性がある。この透過メカニズムの詳細は不明のままであるが、ＯＭ生合成の最近の研究は、新しいβ−バレルタンパク質２８またはＬＰＳモノマーの挿入の間の局所的な膜不安定化の役割を強調し、この不安定化が、Ｇ０７７５のような分子のためのアクセスポイントを潜在的に生じ得ることを推測することは興味深い。そうであれば、非ポリンＯＭ透過経路を利用する大きな極性化合物に別個の一連の規則が適用される可能性があり、Ｇ０７７５および関連分子の進行中の研究は、これらの特性を解明するのに役立つ可能性がある。
【０３９７】
Ｇ０７７５の広域スペクトルおよび強力な活性と、自発的耐性に対する低い脆弱性および優れた前臨床効果との組み合わせは、最適化されたアリロマイシン類似体が、非常に必要とされる新しいクラスのグラム陰性抗生物質である可能性を示唆する。このような新しいメカニズムクラスの抗生物質は、進行中の、病原性細菌との軍備競争（arms race）において時計をリセットし、抗生物質以前の時代に戻る見込みを遅らせるのに役立つ可能性がある。
【０３９８】
データの蓄積：この論文で報告された配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース（ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋのワールドワイドウェブ）（受託番号ＣＰ０２２６１１−ＣＰ０２２６１３）に寄託されている。
【０３９９】
方法の概要
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）。ＭＩＣは、丸底９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｎｏ．３７８８）において、ミューラーヒントンＩＩ陽イオン調整ブロス中の化合物を最終容量０．１ｍＬまで２倍連続希釈することによって決定した。各ウェルに５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを接種し、撹拌せずに３７℃で１８時間インキュベートした。プレートを目でスコア付けし、目に見える成長を妨げる最低化合物濃度をＭＩＣと決定した。
【０４００】
耐性頻度（ＦＯＲ）。各細菌種からの２０個の独立したコロニーをかき取り、一晩培養を確立するために使用した。細菌を遠心分離によって濃縮し、約３×１０９ＣＦＵを、ＭＩＣの２〜８倍でＧ０７７５を含有するカチオン調整ミューラーヒントンアガロース（ＭＨＡ）プレート上に広げた。ＭＨＡプレートは、ミューラーヒントンＩＩ陽イオン調整ブロス（ＢＢＬ（商標）２１２３２２）およびＳｅａＫｅｍ  ＬＥアガロース（１７ｇ／Ｌ；Ｌｏｎｚａ）から、製造者の説明書に従って調製した。３７℃で４８時間インキュベートした後に形成されたコロニーの数を、最初の生細胞数で割ることによって、各株の耐性頻度を計算した。
【０４０１】
タンパク質断片化質量分析。タンパク質配列を、Ｏｒｂｉｔｒａｐ  Ｅｌｉｔｅ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に連結したＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）上での酵素トリプシン消化（５μｇのＬｅｐＢに対して０．１μｇのトリプシン）に続いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって検証した。サンプルをジチオスレイトールで還元し、消化前にヨードアセトアミドでアルキル化した。ペプチドを、４５℃に加熱したＡｃｑｕｉｔｙ  Ｍ−Ｃｌａｓｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）上で、４５分勾配で１μＬ／分で分離した。質量分析データは、上位１５のデータ依存方法で取得した。推定配列データベースに対してＭａｓｃｏｔアルゴリズム（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてスペクトルを検索した。固定修飾、カルバミドメチル化（５７．０２Ｄａ）、および可変修飾、酸化（１５．９９Ｄａ）およびＧ０７７５化合物（８９９．４６Ｄａ）を、２０ｐｐｍの前駆体質量許容差および０．８Ｄａの断片イオン耐性をと共にデータベース検索に含めた。得られた質量分析データを、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｑｕａｌ  Ｂｒｏｗｓｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて分析した。
【０４０２】
タンパク質発現、精製およびＧ０７７５複合体形成。ＢＬ２１（ＤＥ３）ｇｏｌｄコンピテントセル（Ａｇｉｌｅｎｔ）を、大腸菌ＬｅｐＢ（Ｖａｌ７７−Ｈｉｓ３２４），３０1のプロテアーゼドメインをコードするプラスミドで形質転換した。自己誘導培地（Ｔｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ、１６℃で７２時間）を使用して細胞を増殖させ、細胞を遠心分離によってペレット化し、緩衝液Ａ（ＰＢＳ、ベンゾナーゼ、ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル）に再懸濁した。懸濁液をホモジナイズし、マイクロフルイダイザーを通過させ、１３０００ｒｐｍで４０分間遠心分離した。封入体を単離し、緩衝液Ｂ（０．５％のトリトンＸ−１００、１０ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ：ｐＨ７．４、５ｍＭのＴＣＥＰ）に再懸濁し、１３０００ｒｐｍで３０分間再度遠心分離した。ペレット化封入体を緩衝液Ｃ（０．５％のトリトンＸ−１００、１０ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ：ｐＨ７．４）で４回洗浄した後、４℃で一晩、緩衝液Ｄ（６Ｍのグアニジン−ＨＣｌ、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ：ｐＨ８、およびｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル）に溶解した。溶液を４００００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、上清を緩衝液Ｅ（４Ｍのグアニジン−ＨＣｌ、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ：ｐＨ８）で０．１ＯＤ２８０ｎｍに希釈した。溶液は、０．１Ｍのトリス：ｐＨ８．０、０．４ＭのＬ−アルギニン、５ｍＭの還元グルタチオン、および０．５ｍＭの酸化グルタチオンに対して一晩透析した。翌日、タンパク質を２５ｍＭのトリス：ｐＨ８、５０ｍＭのＮａＣｌ、および５％のグリセロールに対してさらに透析し、透析緩衝液を次の３日間にわたって１２時間ごとに交換した。
【０４０３】
リフォールディングした物質を、緩衝液Ｅ（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ：ｐＨ８、５０ｍＭのＮａＣｌ）で平衡化したＭｏｎｏＱカラム１０／３００ＧＬ（ＧＥ）にロードした。結合したサンプルを１０ＣＶの緩衝液Ｅで洗浄し、緩衝液Ｆ（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ：ｐＨ８、７５０ｍＭのＮａＣｌ）の勾配を用いて溶出した。タンパク質を含有する画分をプールし、緩衝液を２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ：ｐＨ８、および１５０ｍＭのＮａＣｌに交換した。精製タンパク質を１ｍｇ／ｍＬ（３５μＭ）まで濃縮し、１０倍モル過剰のＧ０７７５（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ原液）を溶液に添加した。反応は４℃で一晩インキュベートされ、複合体形成はＬＣ−ＭＳによって監視し、その後２０ｍｇ／ｍＬに濃縮した。
【０４０４】
結晶学的方法。Ｇ０７７５との複合体中のＬｅｐＢの回折品質結晶を、２０ｍｇ／ｍＬの１μＬのタンパク質と、３０％のＰＥＧ３００および０．１Ｍの酢酸ナトリウム：ｐＨ４．５を含有する１μＬの結晶化溶液とを混合することにより、ハンギングドロップ蒸気拡散法を使用して、１９℃で成長させた。結晶を、４０％のＰＥＧ３００および０．１Ｍの酢酸ナトリウム：ｐＨ４．５を含有する凍結保護剤溶液に移し、液体窒素中で急速冷凍した。２．８Å分解能での回折データをカナダ光源（ＣＬＳ‐０８ＩＤ）で収集した。ＸＤＳ３１およびＡＩＭＬＥＳＳ３２を用いて、回折データをインデックス化し、積分し、スケーリングした。Ｐｈａｓｅｒ３３および１Ｔ７Ｄを探索モデルとして用いて、分子置換により構造を解いた。ｃｏｏｔ３４とＰｈｅｎｉｘ３５を用いた再構築と精緻化の反復ラウンドは、Ｒ／Ｒｆｒｅｅ＝０．２０４／０．２５２と良好な幾何学形状を有する最終モデルをもたらした（表５）。
【表５】
2020536072.tif 000081
【０４０５】
Ｇ０７７５の電子密度は、非対称ユニット中の各活性部位における未反応の非共有結合型の阻害剤の部分占有を示す（図８）。ＭＳ分析は、ＬｅｐＢとＧ０７７５との間の反応が完了まで進むことを示したので、阻害剤のこの非共有形態の出現は、Ｘ線データ収集の間の放射線損傷の結果であるアーチファクトであると考えられる。
【０４０６】
酵素学：０．１％のトリトンＸ−１００を含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の２０μＬの反応を、大腸菌由来の５００ｐＭ全長組み換えＬｅｐＢを、示された濃度のＧ０７７５および１０ｕＭの蛍光発生ペプチド基質Ｄａｂｃｙｌ−ＤＡＰ−ＰＡＫＡＡＥ−Ｅｄａｎｓ（配列番号６）（マサチューセッツ州ボストンのＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する３８４ウェルポリプロピレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に添加することによって開始した。基質切断は、ＥｄａｎｓフルオロフォアからＤａｂｃｙｌクエンチャーを分離し、４９０ｎｍの蛍光発光（３４０ｎｍ励起）を生じる。Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて反応を動力学的に読み取り、Ｄｙｎａｆｉｔソフトウェア（ＢｉｏＫｉｎ  Ｌｔｄ．）を用いて曲線を２段階不可逆結合モデルにフィットさせて、Ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ結合定数を決定した。
【０４０７】
動物使用宣言（Animal usage declaration）：すべての動物処置は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ動物実験委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）の実験動物ケア評価認証協会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care）（ＡＡＡＬＡＣ）の認定施設によって承認されたプロトコルの下で、実験動物の管理と使用に関する指針、および適用される法律および規則に従って行われた。
【０４０８】
好中球減少性大腿部感染モデル。ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、シトキサン（Cytoxan）（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、５日目に１５０ｍｇ／ｋｇ、２日目に１００ｍｇ／ｋｇで２回腹腔内注射することにより、好中球減少症にした。０日目に、５０μＬ対数期増殖細菌の肺炎桿菌（ＡＴＣＣ  ４３８１６）１ｘ１０５ＣＦＵ／マウス、大腸菌（ＡＴＣＣ  ２５９２２）１ｘ１０５ＣＦＵ／マウス、緑膿菌（ＡＴＣＣ  ２７８５３）１ｘ１０６ＣＦＵ／マウス、またはアシネトバクター・バウマニ（ＡＴＣＣ  １７９７８）１ｘ１０５ＣＦＵ／マウスをマウス大腿筋に注射した。感染から２時間後および１１時間後に、Ｇ０７７５を所定の用量で皮下投与した。感染後２０時間で、ＣＦＵを連続希釈により大腿筋中で測定した。
【０４０９】
好中球減少性肺感染モデル。Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、シトキサン（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、４日目に１５０ｍｇ／ｋｇ、１日目に１００ｍｇ／ｋｇで２回腹腔内注射することにより、好中球減少症にした。０日目に、１ｘ１０６ＣＦＵ／マウスで４０ｕＬ対数期増殖肺炎桿菌（ＣＤＣ  ０１０６）をマウスの鼻腔内に感染させた。感染から２時間後および１１時間後に、Ｇ０７７５を異なる用量で皮下投与した。シプロフロキサシン（Ｃｌａｒｉｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）は、感染２時間後に８０ｍｇ／ｋｇで１回皮下投与した。感染後２０時間で、ＣＦＵを連続希釈により肺中で測定した。
【０４１０】
ムチン腹膜炎生存研究。ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、５％ムチン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１７７８）中３×１０５ＣＦＵ／マウスで０．４ｍＬの肺炎桿菌（ＡＴＣＣ  ４３８１６）の腹腔内注射によって感染させた。感染から２時間後および１１時間後に、指示された用量でＧ０７７５を皮下投与した。シプロフロキサシン（Ｃｌａｒｉｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）は、感染２時間後に８０ｍｇ／ｋｇで１回皮下投与した。感染後８４時間まで、マウスの体調および生存をモニタリングした。
【０４１１】
前記の実施例に関連して本発明が説明されたが、改変および変形体が、本発明の趣旨および範囲に包含されることが理解されるであろう。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【０４１２】
〔実施の態様〕
（１）  細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅ相同体、または細菌Ｉ型ＳＰａｓｅリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）阻害剤を含む、阻害ペプチダーゼ。
（２）  前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、実施態様１に記載の阻害ペプチダーゼ。
（３）  前記結合は、共有結合である、実施態様１に記載の阻害ペプチダーゼ。
（４）  前記ペプチダーゼは、領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’、および領域Ｄを含み、
Ｂは、アミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含み、
Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含み、
Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含み、
Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含み、
Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、実施態様１に記載の阻害ペプチダーゼ。
（５）  前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Ｄにおいて結合している、実施態様４に記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４１３】
（６）  前記結合は、前記阻害剤上の求電子性受容体部分の一部と前記ペプチダーゼの前記アミノ酸残基の一部との間に形成されている、実施態様１から５のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（７）  前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−Ｃ≡Ｎ基である、実施態様６に記載の阻害ペプチダーゼ。
（８）  前記阻害剤は、前記ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する、実施態様１から７のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（９）  前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、実施態様８に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１０）  前記阻害剤は、アリロマイシン誘導体もしくは細菌シグナルペプチド、またはその断片もしくは相同体である、実施態様１から９のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４１４】
（１１）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ）を有し：
【化５３】
2020536072.tif 000082
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000083
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様１に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１２）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ−Ａ）を有し：
【化５４】
2020536072.tif 000084
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合されたＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000085
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様１または１１に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１３）  Ｘ１は＝ＮＨである、実施態様１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１４）  Ｗは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、実施態様１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１５）  Ｗは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、実施態様１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４１５】
（１６）  前記阻害ペプチダーゼは、
【化５５−１】
2020536072.tif 000086
【化５５−２】
2020536072.tif 000087
である、実施態様１２に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１７）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（Ｉ−Ｂ）を有し：
【化５６】
2020536072.tif 000088
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
ｚ３は、０〜２０の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、またはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000089
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様１に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１８）  Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、実施態様１７に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１９）  Ｚは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、実施態様１７に記載の阻害ペプチダーゼ。
（２０）  Ｚは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、実施態様１７に記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４１６】
（２１）  ｚ３は０である、実施態様１７から２０のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（２２）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ）を有し：
【化５７】
2020536072.tif 000090
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000091
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様１または１７から２１のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（２３）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有し：
【化５８】
2020536072.tif 000092
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様２２に記載の阻害ペプチダーゼ。
（２４）  Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様２３に記載の阻害ペプチダーゼ。
（２５）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｂ）を有し：
【化５９】
2020536072.tif 000093
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様２４に記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４１７】
（２６）  Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様２４に記載の阻害ペプチダーゼ。
（２７）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｃ）を有し：
【化６０】
2020536072.tif 000094
式中、
記号ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様２６に記載の阻害ペプチダーゼ。
（２８）  Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様２７に記載の阻害ペプチダーゼ。
（２９）  前記阻害ペプチダーゼは、構造式（ＩＩＩ−Ｄ）を有する：
【化６１】
2020536072.tif 000095
実施態様２８に記載の阻害ペプチダーゼ。
（３０）  前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、実施態様１１から２９のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４１８】
（３１）  前記結合は共有結合である、実施態様１１から３０のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（３２）  前記ペプチダーゼは、領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’および領域Ｄを含み、
Ｂは、アミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含み、
Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含み、
Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含み、
Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含み、
Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、実施態様１１から３１のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（３３）  前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Ｄにおいて結合している、実施態様３２に記載の阻害ペプチダーゼ。
（３４）  前記結合は、前記阻害剤上の求電子性受容体部分の一部と前記ペプチダーゼの前記アミノ酸残基の一部との間で形成されている、実施態様１１から３３のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（３５）  前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−Ｃ≡Ｎ基である、実施態様３４に記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４１９】
（３６）  前記阻害剤は、前記ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する、実施態様１１から３５のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（３７）  前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、実施態様３６に記載の阻害ペプチダーゼ。
（３８）  前記阻害ペプチダーゼは、細菌細胞中にある、実施態様１から３７のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（３９）  前記アミノ酸は、大腸菌のＬｙｓ１４６である、実施態様１から３８のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（４０）  前記シグナルペプチダーゼは、グラム陽性シグナルペプチダーゼまたはグラム陰性シグナルペプチダーゼである、実施態様１から３または１１のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
【０４２０】
（４１）  前記シグナルペプチダーゼは、グラム陰性シグナルペプチダーゼである、実施態様１から４０のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（４２）  前記シグナルペプチダーゼは、ＬｅｐＢである、実施態様１から４１のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
（４３）  細菌ペプチダーゼを阻害する方法において、
細菌細胞を、構造式（ＩＶ）：
【化６２】
2020536072.tif 000096
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
式中、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
（４４）  Ｗは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、実施態様４３に記載の方法。
（４５）  Ｗは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、実施態様４３に記載の方法。
【０４２１】
（４６）  前記化合物は、
【化６３−１】
2020536072.tif 000097
【化６３−２】
2020536072.tif 000098
である、実施態様４３に記載の方法。
（４７）  前記化合物は、構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化６４】
2020536072.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ３は、０〜２０の整数であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様４３に記載の方法。
（４８）  Ｚは、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、実施態様４７に記載の方法。
（４９）  Ｚは、グリシンと、２，４−ジアミノブタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、および２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、を含む、実施態様４７に記載の方法。
（５０）  Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、実施態様４７に記載の方法。
【０４２２】
（５１）  ｚ３は０である、実施態様４９または５０に記載の方法。
（５２）  前記化合物は、構造式（Ｖ）：
【化６５】
2020536072.tif 000100
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様４３から４７のいずれかに記載の方法。
（５３）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化６６】
2020536072.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様５２に記載の方法。
（５４）  Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様５３に記載の方法。
（５５）  Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様５４に記載の方法。
【０４２３】
（５６）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化６７】
2020536072.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様５５に記載の方法。
（５７）  Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様５６に記載の方法。
（５８）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｃ）：
【化６８】
2020536072.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩を有する、実施態様５７に記載の方法。
（５９）  前記細菌ペプチダーゼは、シグナルペプチダーゼ（ＳＰａｓｅ）である、実施態様４３から５８のいずれかに記載の方法。
（６０）  前記ＳＰａｓｅは、細菌Ｉ型ＳＰａｓｅである、実施態様５９に記載の方法。
【０４２４】
（６１）  前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼと不可逆的結合を形成する、実施態様４３から５８のいずれかに記載の方法。
（６２）  前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼと共有結合を形成する、実施態様４３から５８のいずれかに記載の方法。
（６３）  前記細菌ペプチダーゼは、領域Ｂ、領域Ｃ、領域Ｃ’、および領域Ｄを含み、
Ｂは、アミノ酸配列ＰＳＸＳＭＸＰＴＬＸ（配列番号１）を含み、
Ｃは、アミノ酸配列ＤＸＩＸＶＸＫＸＸ（配列番号２）を含み、
Ｃ’は、アミノ酸配列ＲＧＤＸＸＶＦＸＸＰ（配列番号３）を含み、
Ｄは、アミノ酸配列Ｙ／Ｆ，Ｉ／Ｖ，ＫＲＸＸＧＸＸＧＤ（配列番号４）を含み、
Ｘは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、実施態様４３から５８のいずれかに記載の方法。
（６４）  前記細菌ペプチダーゼおよび前記化合物は、前記ペプチダーゼの領域Ｄにおいて結合する、実施態様６３に記載の方法。
（６５）  前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼのリジン残基と結合を形成する、実施態様４３から６４のいずれかに記載の方法。
【０４２５】
（６６）  前記結合は、前記リジン残基の側鎖で形成される、実施態様６５に記載の方法。
（６７）  前記細菌ペプチダーゼは、ＬｅｐＢである、実施態様６６に記載の方法。
（６８）  前記リジン残基は、Ｌｙｓ１４６である、実施態様６７に記載の方法。
（６９）  前記細菌ペプチダーゼは、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、および髄膜炎菌から選択される、実施態様４３から６６のいずれかに記載の方法。
（７０）  細菌細胞のシグナルタンパク質分泌を阻害する方法において、
前記細胞を、構造式（ＩＶ）：
【化６９】
2020536072.tif 000104
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
式中、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
（７１）  細菌感染を治療する方法において、
治療有効量の、構造式（ＩＶ）：
【化７０】
2020536072.tif 000105
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含み、
式中、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
（７２）  前記化合物は、構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化７１】
2020536072.tif 000106
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ３は、０〜２０の整数であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様７１に記載の方法。
（７３）  Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、実施態様７２に記載の方法。
（７４）  ｚ３は０である、実施態様７２または７３に記載の方法。
（７５）  前記化合物は、構造式（Ｖ）：
【化７２】
2020536072.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様７１から７４のいずれかに記載の方法。
【０４２６】
（７６）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化７３】
2020536072.tif 000108
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様７５に記載の方法。
（７７）  Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様７６に記載の方法。
（７８）  Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様７７に記載の方法。
（７９）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化７４】
2020536072.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様７８に記載の方法。
（８０）  Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様７０に記載の方法。
【０４２７】
（８１）  前記化合物は構造式（Ｖ−Ｄ）：
【化７５】
2020536072.tif 000110
またはその薬学的に許容される塩を有する、実施態様７１に記載の方法。
（８２）  前記細菌感染は、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、および髄膜炎菌によって引き起こされる、実施態様７１から８１のいずれかに記載の方法。
（８３）  前記細菌感染は、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）細菌、バンコマイシン中間（ＶＩＳＡ）細菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌、汎薬剤耐性（ＰＤＲ）グラム陰性菌、または広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）細菌によって引き起こされる、実施態様７１から８１のいずれかに記載の方法。
（８４）  前記ＰＤＲグラム陰性菌は、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ、または肺炎桿菌である、実施態様８３記載の方法。
（８５）  前記ＰＤＲおよびＸＤＲ細菌は、独立して結核菌である、実施態様８３に記載の方法。
【０４２８】
（８６）  前記細菌感染は、グラム陰性菌によって引き起こされる、実施態様７１から８１のいずれかに記載の方法。
（８７）  前記細菌感染は、留置デバイスまたは補綴デバイスによって引き起こされる、実施態様７１から８６のいずれかに記載の方法。
（８８）  前記細菌感染は、バイオフィルム関連細菌によって引き起こされる、実施態様７１から８７のいずれかに記載の方法。
（８９）  構造式（ＩＶ）の前記化合物と組み合わせて抗生物質を前記被験体に投与することをさらに含む、実施態様７１から８８のいずれかに記載の方法。
（９０）  前記抗生物質は、アミノグリコシド、フルオロキノロン、カルバペネム、テトラサイクリン、またはアリロマイシンである、実施態様８９に記載の方法。
【０４２９】
（９１）  前記抗生物質は、セフタジジム、アビバクタム、レボフロキサシン、メロペネム、コリスチン、またはチゲサイクリンである、実施態様８９に記載の方法。
（９２）  セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドと、
リジンのアミノ基に結合を有するペプチド阻害剤と、を含む、阻害ペプチド。
（９３）  前記阻害ペプチドは、細菌ペプチドまたは哺乳動物ペプチドである、実施態様９２に記載の阻害ペプチド。
（９４）  前記阻害ペプチドは、細菌性ＵｍｕＤ、細菌性ＬｅｘＡ、細菌性Ｌｏｎプロテアーゼ、細菌性シグナルペプチダーゼ、細菌性ペニシリン結合タンパク質Ｖ、細菌性ペニシリン結合タンパク質１ａ、細菌性ペニシリン結合タンパク質１ｂ、細菌性ペニシリン結合タンパク質２；細菌性ペニシリン結合タンパク質３；哺乳類ラクトフェリン；哺乳類ミトコンドリアシグナルペプチダーゼ；Ｎ末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ；細菌性ペニシリンＧアシラーゼ前駆体；哺乳類グリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌ＰＢＰ１ａ、１ｂ、２、３、４、５または６と相同な細菌性ペニシリン結合タンパク質から選択される、実施態様９２または９３に記載の阻害ペプチド。
（９５）  前記阻害細菌ペプチドは、大腸菌ＵｍｕＤ、大腸菌ＬｅｘＡ、大腸菌Ｌｏｎプロテアーゼ、大腸菌シグナルペプチダーゼ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質Ｖ；大腸菌ペニシリン結合タンパク質１ａ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質１ｂ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質２、大腸菌ペニシリン結合タンパク質３、ホモサピエンスラクトフェリン、ホモサピエンスミトコンドリアシグナルペプチダーゼ、Ｎ末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ、大腸菌ペニシリンＧアシラーゼ前駆体、ホモサピエンスグリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌ＰＢＰ１ａ、１ｂ、２、３、４、５または６と相同な大腸菌ペニシリン結合タンパク質から選択される、実施態様９２または９３に記載の阻害ペプチド。
【０４３０】
（９６）  前記阻害ペプチドは、構造式（Ｉ）を有し：
【化７６】
2020536072.tif 000111
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000112
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様９２から９５のいずれかに記載の阻害ペプチド。
（９７）  前記阻害ペプチドは、構造式（Ｉ−Ａ）を有し：
【化７７】
2020536072.tif 000113
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
2020536072.tif 000114
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様９２または９６に記載の阻害ペプチド。
（９８）  Ｘ１は＝ＮＨである、実施態様９７に記載の阻害ペプチド。
（９９）  前記阻害ペプチドは、構造式（Ｉ−Ｂ）を有し：
【化７８】
2020536072.tif 000115
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
ｚ３は０〜２０の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000116
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様９２に記載の阻害ペプチド。
（１００）  Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、実施態様９９に記載の阻害ペプチド。
【０４３１】
（１０１）  ｚ３は０である、実施態様９９または１００に記載の阻害ペプチド。
（１０２）  前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ）を有し：
【化７９】
2020536072.tif 000117
式中、
Ｘ１は＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は、１〜４の整数であり、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
2020536072.tif 000118
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様９２または実施態様１００から１０１のいずれかに記載の阻害ペプチド。
（１０３）  前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有し：
【化８０】
2020536072.tif 000119
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様１０２に記載の阻害ペプチド。
（１０４）  Ｙは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様１０３に記載の阻害ペプチダーゼ。
（１０５）  前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｂ）を有し：
【化８１】
2020536072.tif 000120
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様１０４に記載の阻害ペプチド。
【０４３２】
（１０６）  Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様１０４に記載の阻害ペプチド。
（１０７）  前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｃ）を有し：
【化８２】
2020536072.tif 000121
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様１０６に記載の阻害ペプチド。
（１０８）  Ｒ１３は独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様１０７に記載の阻害ペプチド。
（１０９）  前記阻害ペプチドは、構造式（ＩＩＩ−Ｄ）を有する：
【化８３】
2020536072.tif 000122
実施態様１０８に記載の阻害ペプチド。
（１１０）  前記結合は共有結合である、実施態様９２から１０９のいずれかに記載の阻害ペプチド。
【０４３３】
（１１１）  ペプチドを阻害する方法において、
セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式（ＩＶ）：
【化８４】
2020536072.tif 000123
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
式中、
ｎ１は０〜４の整数であり、
ｍ１およびｖ１は独立して１または２であり、
ｚ１は１〜４の整数であり、
ｚ２は０または１であり、
Ｒ１およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも３つを含み、
Ｌ１は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
式（ＩＶ）の前記化合物は、前記ダイアドまたは前記トライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する、方法。
（１１２）  前記化合物は構造式（ＩＶ−Ｃ）：
【化８５】
2020536072.tif 000124
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ３は０〜２０の整数であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｚは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、Ｒ２およびＺアミノ酸；Ｒ４およびＺアミノ酸；Ｒ６およびＺアミノ酸；または２つのＺアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分Ｌ３によってオプションとして結合され得、
Ｌ３は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様１１１に記載の方法。
（１１３）  Ｒ２およびＲ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、実施態様１１２に記載の方法。
（１１４）  ｚ３は０である、実施態様１１２または１１３に記載の方法。
（１１５）  前記化合物は構造式（Ｖ）：
【化８６】
2020536072.tif 000125
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ４およびｚ５は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ６；またはＲ２およびＲ８は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＤＲ８Ｅ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［オプションとして置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ８Ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＢおよびＲ１Ｃ置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
Ｒ８Ａは、独立して、水素、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、Ｒ８ＢおよびＲ８Ｃ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２であり、または、Ｒ８ＤおよびＲ８Ｅ、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、水素、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または、２つのＲ１４基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様１１２から１１４のいずれかに記載の方法。
【０４３４】
（１１６）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ａ）：
【化８７】
2020536072.tif 000126
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様１１５に記載の方法。
（１１７）  Ｙは、水素、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様１１６に記載の方法。
（１１８）  Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様１１７に記載の方法。
（１１９）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｂ）：
【化８８】
2020536072.tif 000127
または、その薬学的に許容される塩を有し、
式中、
ｚ６は０〜３の整数であり、
Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様１１８に記載の方法。
（１２０）  Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様１１９に記載の方法。
【０４３５】
（１２１）  前記化合物は、構造式（Ｖ−Ｃ）：
【化８９】
2020536072.tif 000128
またはその薬学的に許容される塩を有する、実施態様１２０に記載の方法。
【図１】
2020536072.tif 000170
【図２Ａ】
2020536072.tif 000171
【図２Ｂ】
2020536072.tif 000172
【図３Ａ】
2020536072.tif 000173
【図３Ｂ】
2020536072.tif 000174
【図３Ｃ】
2020536072.tif 000175
【図４Ａ】
2020536072.tif 000176
【図４Ｂ】
2020536072.tif 000177
【図４Ｃ】
2020536072.tif 000178
【図５】
2020536072.tif 000179
【図６】
2020536072.tif 000180
【図７】
2020536072.tif 000181
【図８Ａ】
2020536072.tif 000182
【図８Ｂ】
2020536072.tif 000183
【図９Ａ】
2020536072.tif 000184
【図９Ｂ】
2020536072.tif 000185
【図９Ｃ】
2020536072.tif 000186
【図１０Ａ】
2020536072.tif 000187
【図１０Ｂ】
2020536072.tif 000188
【配列表】
2020536072000001.app
【国際調査報告】
2020536072.tif 000189
2020536072.tif 000190
2020536072.tif 000191
2020536072.tif 000192
2020536072.tif 000193