(57)【要約】本発明は、αカルボキサミドピロリジン誘導体、特に（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する新規工程と、その中間体の調製工程に加えてその工程で用いられる新規中間体とに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物を調製する工程であって、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化１】
2020536870.tif 000068
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、ベンジルオキシカルボニルと、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、Ｌ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２】
2020536870.tif 000069
式中、Ｐ２は工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化３】
2020536870.tif 000070
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化４】
2020536870.tif 000071
式中Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、かつＬ２は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化５】
2020536870.tif 000072
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであることを含む、前記工程。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物を調製する工程であって、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化６】
2020536870.tif 000073
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、ベンジルオキシカルボニルと、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、Ｌ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化７】
2020536870.tif 000074
（ＶＩＩＩ）
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化８】
2020536870.tif 000075
式中Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、かつＬ２は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化９】
2020536870.tif 000076
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであることを含む、前記工程。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製する工程であって、
【化１０】
2020536870.tif 000077
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、ベンジルオキシカルボニルと、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、Ｌ１は、好適な脱離基を示すことを含む、前記工程。
【請求項４】
式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製する工程であって、
【化１１】
2020536870.tif 000078
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基である、前記工程。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する工程であって、
【化１２】
2020536870.tif 000079
式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基である、前記工程。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する工程であって、
【化１３】
2020536870.tif 000080
（ＶＩＩＩ）
式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、かつ
Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基である、前記工程。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程であって、
【化１４】
2020536870.tif 000081
式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、かつＬ２は、好適な脱離基を示す、前記工程。
【請求項８】
フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製する工程であって、
【化１５】
2020536870.tif 000082
式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基である、前記工程。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１６】
2020536870.tif 000083
（Ｉ）
式中、Ｐ１は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドならびにトリフルオロアセチルから選択される好適な保護基を示す、前記化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の使用であって、
【化１７】
2020536870.tif 000084
式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基、または式（ＩＩＩ）の化合物の調製中に中間体として、請求項１で定義した工程によって得られる化合物の使用を示す、式（Ｉ）の化合物の使用であり、
【化１８】
2020536870.tif 000085
（ＩＩＩ）
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルキルまたは、このようなＲ１及びＲ２は、結合されている窒素と一緒に、３員環、４員環、５員環または６員環の無置換の飽和環を形成し得て、
ｎは０であり、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、独立してＣ１〜３のアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３のアルコキシ及びＣ１〜３のハロアルコキシからなるリストから選択される１種または複数種の基によって任意に置換されたフェニル環であり、さらに、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜３のアルキルである、前記使用。
【請求項１１】
請求項１０で定義されている使用であって、そこにおいて式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）ａの化合物である、前記使用。
【化１９】
2020536870.tif 000086
（ＩＩＩ）ａ
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）ａの化合物を調製する工程であって、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化２０】
2020536870.tif 000087
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、ベンジルオキシカルボニルと、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、かつＬ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２１】
2020536870.tif 000088
式中、Ｐ２は工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２２】
2020536870.tif 000089
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２３】
2020536870.tif 000090
式中Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、かつＬ２は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化２４】
2020536870.tif 000091
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物を脱保護することで、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２５】
2020536870.tif 000092
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであることを含む、前記工程。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）ａの化合物を調製する工程であって、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化２６】
2020536870.tif 000093
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、ベンジルオキシカルボニルと、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、Ｌ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２７】
2020536870.tif 000094
（ＶＩＩＩ）
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２８】
2020536870.tif 000095
式中Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、かつＬ２は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化２９】
2020536870.tif 000096
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであり、次に
（ｖ）式（Ｉ）の化合物を脱保護することで、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化３０】
2020536870.tif 000097
式中、Ｐ１は、Ｐ２について工程（ａ）で定義したとおりであることを含む、前記工程。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物を脱保護することで、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程であって、
【化３１】
2020536870.tif 000098
式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基である、前記工程。
【請求項１５】
請求項１〜４または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基である、前記工程。
【請求項１６】
請求項の１〜４または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す、前記工程。
【請求項１７】
請求項の１〜３または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、Ｌ１がハロゲン原子を示す、またはＬ１が臭素を示す、前記工程。
【請求項１８】
請求項の１〜３または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ａ）がマグネシウム及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項１９】
請求項の１〜３または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ａ）が、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に加えてｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）−ヘキサン溶液などの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項２０】
請求項の１〜３または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ａ）が、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）−塩化リチウム錯体、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に加えてビス（ジメチルアミノ）エチルエーテルなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項２１】
請求項の１〜３または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ａ）は、グリニャールであるマグネシウム「アート」またはターボグリニャールの製法などの単一工程またはバッチ工程を介して実施される、前記工程。
【請求項２２】
請求項の１〜３または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ａ）は、断続的連続撹拌タンク反応器またはプラグフロー反応器を用いるものなどの連続する工程またはフロー工程を介して実施される、前記工程。
【請求項２３】
請求項の１〜３または１２〜１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、Ｌ１は、臭化マグネシウムを示す、前記工程。
【請求項２４】
請求項の１、４または１２のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ｂ）は、メタンスルホン酸アセトニトリル液の利用を含む、前記工程。
【請求項２５】
請求項の１、４または１２のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ｂ）は、硫酸アセトニトリル液の利用を含む、前記工程。
【請求項２６】
請求項の１、４または１２のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ｂ）は、メタンスルホン酸の１：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ−ＰｈＭｅ液の利用を含む、前記工程。
【請求項２７】
請求項の１、４または１２のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、工程（ｂ）は、フロー工程を介して実施される、前記工程。
【請求項２８】
請求項１、２、５、１２または１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｃ）は、メタノールなどの好適な溶媒中で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなど、特に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの好適な触媒存在下でのＢｏｃ２Ｏの利用を含む、前記工程。
【請求項２９】
請求項１、２、５、１２または１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示し、工程（ｃ）は、メタノールなどの好適な溶媒中で、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、特に３％のＰｄ／Ａｌ２Ｏ３などの好適な触媒存在下でのＢｏｃ２Ｏの利用を含む、前記工程。
【請求項３０】
請求項の１、２、７、１２または１３のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、Ｌ２は、ハロゲン原子、塩素または臭素、塩素もしくは臭素を示す、前記工程。
【請求項３１】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、炭酸カリウムなどの好適な塩基と、アセトニトリルなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項３２】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項３３】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が塩素を示す場合、工程（ｄ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項３４】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が塩素を示す場合、工程（ｄ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項３５】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ｔ−ＢｕＯＫなどの好適な塩基と、ＡＣＮ及びフォルムアミドの混合物などの好適な溶媒系の利用を含む、前記工程。
【請求項３６】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ｔ−ＢｕＯＮａなどの好適な塩基と、ＡＣＮ及びフォルムアミドの混合物などの好適な溶媒系の利用を含む、前記工程。
【請求項３７】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｅ）は、炭酸カリウムなどの好適な塩基及びフォルムアミドの利用を含む、前記工程。
【請求項３８】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｅ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦ、加えてフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項３９】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が塩素を示す場合、工程（ｅ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦ、加えてフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項４０】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が塩素を示す場合、工程（ｅ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＳＯ、加えてフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項４１】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｅ）は、ｔ−ＢｕＯＫなどの好適な塩基と、ＡＣＮ、加えてフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項４２】
請求項３０で定義される工程であって、そこにおいてＬ２が臭素を示す場合、工程（ｅ）は、ｔ−ＢｕＯＮａなどの好適な塩基と、ＡＣＮ、加えてフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む、前記工程。
【請求項４３】
請求項の１２〜１４のいずれか一項で定義される工程であって、そこにおいて、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｆ）は、メタンスルホン酸アセトニトリル液の利用を含む、前記工程。
【請求項４４】
請求項１２〜４３のいずれか一項で定義される工程であって、式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩を好適な酸で処理することで、式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩を調製する工程をさらに含む、前記工程。
【請求項４５】
請求項４４で定義される工程であって、そこにおいて式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩は塩酸塩であり、かつ前記好適な酸は、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中の塩酸などの強い塩酸を含む、前記工程。
【請求項４６】
請求項４４で定義される工程であって、そこにおいて式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩は塩酸塩であり、かつ前記好適な酸は、エタノールなどの好適な溶媒中の塩酸などの強い塩酸を含む、前記工程。
【請求項４７】
請求項４４で定義される工程であって、そこにおいて式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩は塩酸塩であり、かつ前記好適な酸は、２−プロパノールなどの好適な溶媒中の１当量の６Ｎ塩酸などの強い塩酸を含む、前記工程。
【請求項４８】
請求項１２〜４３のいずれか一項で定義される工程であって、好適な酸及び溶媒で式（Ｉ）の化合物を処理することで、式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩を調製する工程をさらに含む、前記工程。
【請求項４９】
請求項４８で定義される工程であって、そこにおいて式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩は塩酸塩であり、かつ前記好適な酸は、２−プロパノールなどの好適な溶媒中の無水塩酸ガスを含む、前記工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年１０月５日に出願された米国仮出願ＵＳ６２／５６８６５１号の優先権を主張する。本願の内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、αカルボキサミドピロリジン誘導体、特に（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する新規工程及びその中間体の調製方法による工程で用いられる新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドは、
【化１】
2020536870.tif 000002
使用依存性電位依存性ナトリウムチャネルの調節による疾患及び異常を治療する際に有用性を有するとして、ＷＯ２００７／０４２２３９で記載されている。（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成方法は、ＷＯ２００７／０４２２３９とＷＯ２０１１／０２９７６２の両方に記述されている。
【０００４】
しかし、大規模な製造の実現化が可能な上述のαカルボキサミドピロリジン誘導体を調製するための別工程を開発するニーズが存在している。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）である化合物を調製する工程を提供しており、これは、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化２】
2020536870.tif 000003
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、Ｌ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製することと、
【化３】
2020536870.tif 000004
式中、Ｐ２は上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化４】
2020536870.tif 000005
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化５】
2020536870.tif 000006
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、かつＬ２は好適な脱離基を示し、次に、
（ｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化６】
2020536870.tif 000007
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであるようなことを含む。
【０００６】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
【化７】
2020536870.tif 000008
（Ｉ）
式中、Ｐ１は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドならびにトリフルオロアセチルから選択される好適な保護基を示す。
【０００７】
本発明の更なる態様では、式（ＩＩＩ）ａである化合物を調製する工程を提供しており、これは、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化８】
2020536870.tif 000009
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルから選択される好適な保護基であり（選択的に、特定の実施形態において、Ｐ２はベンジルオキシカルボニルである）、Ｌ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製することと、
【化９】
2020536870.tif 000010
式中、Ｐ２は上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化１０】
2020536870.tif 000011
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化１１】
2020536870.tif 000012
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、かつＬ２は好適な脱離基を示し、次に、
（ｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化１２】
2020536870.tif 000013
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、次に、
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物を脱保護することで、式（ＩＩＩ）ａの化合物を調製することと、
【化１３】
2020536870.tif 000014
式中、Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであることを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）である化合物を調製する工程を提供しており、これは、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化１４】
2020536870.tif 000015
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、Ｌ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製することと、
【化１５】
2020536870.tif 000016
式中、Ｐ２は上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化１６】
2020536870.tif 000017
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化１７】
2020536870.tif 000018
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、かつＬ２は好適な脱離基を示し、次に、
（ｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化１８】
2020536870.tif 000019
式中、Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであることを含む。
【０００９】
本発明の工程は、多くの利点を提供する。例えば、これまでに記述した、式（ＩＩＩ）ａの化合物を調製する合成経路と比較して、
式（ＩＩ）の化合物の中間体は、本発明の合成経路において単離されず、
本発明の合成経路は、より容積効率が良く、さらに安全であり、廃棄物の生成が少なく、（ＩＩＩ）ａを低コストかつサイクルタイムを著しく減らして製造し、クロマトグラフィーによる精製の必要がない。
【００１０】
そのため、本発明の合成経路は、高純度（工程によって不純物が十分に排除される）及び高収率で、式（ＩＩＩ）ａの化合物を製造し、また本工程は、製造施設における規模の拡大にも適しており（今日までに数百キログラムが調製されている）、
式（ＩＩＩ）ａの化合物の調製は、単一の工程で脱保護及びＨＣｌ塩の生成を含んで実施され得る。例えば、ＨＣｌ−ＩＰＡ溶液による（Ｉ）の処理などである（本明細書の実施例２を参照されたい）。
【００１１】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
【化１９】
2020536870.tif 000020
（Ｉ）
式中、Ｐ１は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドならびにトリフルオロアセチルから選択される好適な保護基を示す。
【００１２】
本発明の更なる態様では、式（ＩＩ）の化合物をフォルムアミドと反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することを含む、式（Ｉ）の化合物を調製する工程を提供し、
【化２０】
2020536870.tif 000021
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物などのαカルボキサミドピロリジン誘導体の調製において、有益な中間体を示す。したがって、本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物の使用について提供され、
【化２１】
2020536870.tif 000022
式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルから選択される好適な保護基または、式（ＩＩＩ）の化合物の調製中に中間体として本明細書で定義する工程によって得られる化合物の使用を示し、
【化２２】
2020536870.tif 000023
（ＩＩＩ）
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルキルまたは、このようなＲ１及びＲ２は、結合されている窒素と一緒に、３員環、４員環、５員環または６員環の無置換の飽和環を形成し得て、
ｎは、０、１または２であり、そこにおいて、この各Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３のアルコキシ及びＣ１〜３のハロアルコキシからなるリストから選択される場合、
どちらかのＲ６またはＲ７は、−Ｏ―Ｒ８、−ＯＣＨＲ９Ｒ８、−ＮＣＨ２Ｒ８または−（ＣＨ２）２Ｒ８であり、そこにおいて、もう片方のＲ６またはＲ７は、水素またはＲ５であり、さらにそこにおいて、Ｒ８は、フェニル環である、またはこのフェニル環は、独立してＣ１〜３のアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３のアルコキシ及びＣ１〜３のハロアルコキシからなるリストから選択される１種または複数種の基によって任意に置換されており、さらに、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜３のアルキルである。
【００１４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、反応条件に依存して、遊離塩基または遊離酸の付加塩として単離され得ることは理解されるであろう。
【００１５】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物であり、式中
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルキルまたは、このようなＲ１及びＲ２は、結合されている窒素と一緒に、３員環、４員環、５員環または６員環の無置換の飽和環を形成し得て、
ｎは０であり、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、独立してＣ１〜３のアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３のアルコキシ及びＣ１〜３のハロアルコキシからなるリストから選択される１種または複数種の基によって任意に置換されたフェニル環であり、さらに、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜３のアルキルである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）ａの化合物を調製される際に有益な中間体を示しているため、更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）ａの化合物であって、
【化２３】
2020536870.tif 000024
（ＩＩＩ）ａ
すなわち（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドである。
【００１７】
式（ＩＩＩ）ａの化合物は、反応条件に依存して、遊離塩基または遊離酸の付加塩として単離され得ることは理解されるであろう。
【００１８】
本発明の更なる態様では、式（ＩＩＩ）ａである化合物を調製する工程を提供しており、これは、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を調製することと、
【化２４】
2020536870.tif 000025
式中、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）と、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）と、アセチル（Ａｃ）と、ベンゾイル（Ｂｚ）と、カルバメートと、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）と、トシル（Ｔｓ）と、ノシル及びニトロフェニルスルフェニルから選択されるスルホンアミドと、トリフルオロアセチルとから選択される好適な保護基であり、Ｌ１は、好適な脱離基を示し、次に、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２５】
2020536870.tif 000026
式中、Ｐ２は上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２６】
2020536870.tif 000027
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、次に、
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２７】
2020536870.tif 000028
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、かつＬ２は好適な脱離基を示し、次に、
（ｖ）フォルムアミドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉ）の化合物を調製することと、
【化２８】
2020536870.tif 000029
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりであり、次に、
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物を脱保護することで、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することと、
【化２９】
2020536870.tif 000030
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりである。
【００１９】
本発明の別の態様では、式（ＶＩ）の化合物から、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する工程を提供しており、
【化３０】
2020536870.tif 000031
（ＶＩＩＩ）
式中Ｐ１は、Ｐ２について上記で定義したとおりである。
【００２０】
本実施形態において、式（ＶＩ）から式（ＶＩＩＩ）への化学転換は、上にあるこの転換を達成する２つの反応工程（ｂ）及び（ｃ）と比較すると、１反応工程（ｇ）で達成される。
【００２１】
式（ＩＩＩ）ａの化合物は、反応条件に依存して、遊離塩基または遊離酸の付加塩として単離され得ることは理解されるであろう。
【００２２】
工程（ａ）
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ２は、本明細書に記載されている任意の好適なアミンの保護基を示す。更なる実施形態において、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す。
【００２３】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ１は、ハロゲン原子を示す。これらの任意の工程における更なる実施形態では、Ｌ１は、臭素を示す。
【００２４】
これらの任意の工程における一実施形態では、工程（ａ）は、マグネシウム及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ａ）の模範的な実験製法の実施例を、説明の１ａ、１ｂ、１ｅ及び１ｆ〜１ｊで提供する。
【００２５】
これらの任意の工程における代替実施形態では、工程（ａ）は、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）さらにｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）−ヘキサン溶液などの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ａ）の模範的な実験製法を、説明の１ｃで提供する。
【００２６】
これらの任意の工程における代替実施形態では、工程（ａ）は、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）−塩化リチウム錯体と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）さらにビス（ジメチルアミノ）エチルエーテルなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ａ）の模範的な実験製法を、説明の１ｄで提供する。
【００２７】
これらの任意の工程における一実施形態では、工程（ａ）は、単一工程またはバッチ工程を介して実施される。好適な単一工程またはバッチ工程の実施例は、本明細書に記載されている説明１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄにあり、グリニャールであるマグネシウム「アート」及びターボグリニャール製法も含む。一実施形態では、単一工程またはバッチ工程は、グリニャール製法（説明１ａ及び１ｂで記載しているとおり）を含む。代替実施形態では、単一工程またはバッチ工程は、マグネシウム「アート」製法（説明１ｃで記載するとおり）を含む。代替実施形態では、単一工程またはバッチ工程は、ターボグリニャール製法（説明１ｄで記載するとおり）を含む。
【００２８】
これらの任意の工程における一実施形態では、工程（ａ）は、連続する工程またはフロー工程を介して実施される。好適な連続する工程またはフロー工程の実施例は、本明細書に記載されている説明１ｅ及び１ｆにあり、さらに断続的連続撹拌タンク反応器及びプラグフロー反応器を含む。一実施形態において、連続する工程またはフロー工程は、断続的連続撹拌タンク反応器（説明１ｅで記載するとおり）を含む。代替実施形態では、連続する工程またはフロー工程は、プラグフロー反応器を含む（説明１ｆ、１ｉ及び１ｊで記載するとおり）。
【００２９】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ１は、臭化マグネシウムを示す（説明１ｆ〜１ｊで記載するとおり）。
【００３０】
工程（ｂ）
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ２は本明細書に記載されている任意の好適なアミンの保護基を示す。更なる実施形態において、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す。
【００３１】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｂ）は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリルまたはトルエン、特にトルエンなどの好適な溶媒と、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸またはメタンスルホン酸などの好適な酸の利用を含む。これらの任意の工程における更なる実施形態では、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｂ）は、トルエン中のトリフルオロ酢酸またはアセトニトリル中のメタンスルホン酸の利用を含む。
【００３２】
これらの任意の工程における別の実施形態において、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｂ）は、アセトニトリル中のメタンスルホン酸の利用を含む。
【００３３】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｂ）は、アセトニトリル中の硫酸の利用を含む。これらの任意の工程における別の実施形態において、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｂ）は、１：１（ｖ／ｖ）のＴＨＦ−ＰｈＭｅ中のメタンスルホン酸の利用を含む（説明２ｄ及び２ｅで記載するとおり）。
【００３４】
これらの任意の工程における一実施形態では、工程（ｂ）はフローケミストリー製法を介して実施される。模範的である好適なフローケミストリー製法の実施例は、本明細書に記載されている説明２ｃ〜２ｅにある。
【００３５】
本明細書で示す工程（ｂ）の模範的な実験製法を、説明の２ａ〜２ｇで提供する。
【００３６】
工程（ｃ）
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｃ）は、メタノールなどの好適な溶媒中で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの特に１０〜２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／ＣであるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの好適な触媒存在下でのＢｏｃ２Ｏの利用を含む。工程（ｃ）は、通常水素存在下で実施される。本明細書で示すとおり工程（ｃ）の模範的な実験製法を、説明の３ａ〜３ｄで提供する。
【００３７】
これらの任意の工程における一実施形態では、工程（ｃ）は、メタノールなどの好適な溶媒中で、例えば、３％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３などのＰｄ／Ａｌ２Ｏ３といった好適な触媒存在下でのＢｏｃ２Ｏの利用を含むフローケミストリー製法を介して実施される。工程（ｃ）は、通常水素存在下で実施される。模範的である好適なフローケミストリー製法を、本明細書の説明３ｄで記載する。
【００３８】
工程（ｄ）
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２は、ハロゲン原子を示す。これらの任意の工程における更なる実施形態では、Ｌ２は、塩素または臭素を示す。これらの任意の工程における更なる実施形態では、Ｌ２は、塩素を示す。これらの任意の工程における更なる実施形態では、Ｌ２は、臭素を示す。
【００３９】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、炭酸カリウムなどの好適な塩基と、アセトニトリルなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ａで提供する。
【００４０】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ｂ〜４ｃ及び４ｈ〜４ｉで提供する。
【００４１】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が塩素を示す場合、工程（ｄ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ｄで提供する。
【００４２】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が塩素を示す場合、工程（ｄ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ｅで提供する。
【００４３】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ｔ−ＢｕＯＫなどの好適な塩基と、ＡＣＮ及びフォルムアミドの混合物などの好適な溶媒系の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ｆで提供する。
【００４４】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ｔ−ＢｕＯＮａなどの好適な塩基と、ＡＣＮ及びフォルムアミドの混合物などの好適な溶媒系の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ｇで提供する。
【００４５】
工程（ｅ）
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｅ）は、炭酸カリウム及びフォルムアミドなどの好適な塩基の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｅ）の模範的な実験製法を、説明の４ａで提供する。
【００４６】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｅ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦさらにフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり工程（ｅ）の模範的な実験製法を、説明の４ｂ〜４ｃ及び４ｈ〜４ｉで提供する。
【００４７】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が塩素を示す場合、工程（ｅ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＦさらにフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｅ）の模範的な実験製法を、説明の４ｄで提供する。
【００４８】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が塩素を示す場合、工程（ｅ）は、ＮａＯＭｅなどの好適な塩基と、ＤＭＳＯさらにフォルムアミドなどの好適な溶媒の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｅ）の模範的な実験製法を、説明の４ｅで提供する。
【００４９】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ｔ−ＢｕＯＫなどの好適な塩基と、ＡＣＮ及びフォルムアミドの混合物などの好適な溶媒系の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ｆで提供する。
【００５０】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｌ２が臭素を示す場合、工程（ｄ）は、ｔ−ＢｕＯＮａなどの好適な塩基と、ＡＣＮ及びフォルムアミドの混合物などの好適な溶媒系の利用を含む。本明細書で示すとおり、工程（ｄ）の模範的な実験製法を、説明の４ｇで提供する。
【００５１】
工程（ｆ）
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ１は本明細書に記載されている任意の好適なアミンの保護基を示す。更なる実施形態において、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す。
【００５２】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｆ）は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、２−プロパノールまたはトルエン、特にトルエンなどの好適な溶媒と、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸またはＨＣｌなどの好適な酸の利用を含む。これらの任意の工程における更なる実施形態では、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｆ）は、トルエン中のトリフルオロ酢酸、アセトニトリル中のメタンスルホン酸または２−プロパノール中のＨＣｌ（ＨＣｌ塩は分離している）の利用を含む。
【００５３】
これらの任意の工程における別の実施形態において、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｆ）は、アセトニトリル中のメタンスルホン酸の利用を含む。
【００５４】
これらの任意の工程における別の実施形態において、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す場合、工程（ｆ）は、２−プロパノール中のＨＣｌ（ＨＣｌ塩は分離している）の利用を含む。
【００５５】
本明細書で示すとおり、工程（ｆ）の模範的な実験製法を説明の５ａ〜５ｅで提供する。
【００５６】
これらの任意の工程における一実施形態では、このプロセスが好適な酸と式（ＩＩＩ）ａの化合物を処理することで、式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩を調製する工程を追加的に含む。
【００５７】
更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩は、塩酸塩であり、好適な酸は、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中の４Ｍ塩酸などの強い塩酸を含む。
【００５８】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩は、塩酸塩であり、好適な酸は、エタノールなどの好適な溶媒中の塩酸などの強い塩酸を含む。
【００５９】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）ａの化合物の塩は塩酸塩であり、好適な酸は、水性２−プロパノールなどの好適な溶媒中の１当量の６Ｎ塩酸などの強い塩酸を含む。
【００６０】
工程（ｇ）
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ１は本明細書に記載されている任意の好適なアミンの保護基を示す。更なる実施形態において、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す。
【００６１】
これらの任意の工程における一実施形態では、Ｐ２がベンジルオキシカルボニルを示す場合、工程（ｇ）は、メタノールなどの好適な溶媒中で、さらにＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、特に１０〜２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの好適な触媒存在下でのＢｏｃ２Ｏの利用を含む。通常、工程（ｇ）は水素雰囲気下で実施される。本明細書で示すとおり工程（ｇ）の模範的な実験製法を、説明の６ａ及び６ｂで提供する。
【実施例】
【００６２】
本発明を、以下に示す実施例で説明する。以下の実施例は、単に本発明のある特定の態様及び実施形態の説明目的で含まれ、本発明を制限することを意図しない。
【００６３】
続く製法において、各出発物質の後に、通常、説明または実施例に対応するリファレンスを番号で提供している。これは、単に熟練の化学者を支援するために提供するものである。出発物質は、必ずしも言及しているバッチから調製される必要はない。
【００６４】
リファレンスは、「同様」の製法を用いて生成される場合、製法が、例えば反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィーによる精製条件などの軽微な差異を含み得るということは、当業者によって理解され得るだろう。
【００６５】
本明細書では、以下の略称を用いる。
【表１】
2020536870.tif 000032
【００６６】
説明１ａ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｄ１ａ）（グリニャール製法を用いたバッチ処理）
【化３１】
2020536870.tif 000033
【００６７】
反応器にＴＨＦ（３５０ｋｇ）を入れ、その溶媒を２０〜３０℃で約３０分窒素ガスをスパージングすることで脱気した。脱気したＴＨＦに、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（１３７ｋｇ（１．７８当量））を加えた。この固体を撹拌しながら２０〜３０℃、窒素の不活性雰囲気下で溶解した。
【００６８】
反応器にＭｇ（２１．３ｋｇ（３．０当量））及びＴＨＦ（１３１ｋｇ）を入れ、その混合物を２０〜３０℃で約３０分窒素ガスをスパージングすることで脱気した。この混合物に、約５％の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液を加えて、窒素の不活性雰囲気下で５０〜６０℃まで加熱した。良好な攪拌をしたまま、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍつまり２．５ｋｇ（０．０１当量））を加えて、その混合物を６０〜７０℃まで加熱し、約１時間熟成させた。１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液の残存物を加えて、反応器をＴＨＦ（３６ｋｇ）で洗浄した。この混合物を６０〜７０℃で約１時間熟成させ、窒素の不活性雰囲気下で２０〜３０℃まで冷却した。
【００６９】
反応器にＴＨＦ（３８２ｋｇ）を入れ、その溶媒を２０〜３０℃で約３０分窒素ガスをスパージングすることで脱気した。脱気したＴＨＦに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（７１ｋｇ（１．０当量））を加え、得られた溶液を、窒素の不活性雰囲気下で−６０〜−７０℃まで冷却した。＜−６０℃の反応温度を維持しながら、この溶液にグリニャール溶液を加えた。グリニャール溶液を含む反応器をＴＨＦ（６１ｋｇ）で洗浄して、その後この反応を−６０〜−７０℃で約１時間熟成させた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【００７０】
終了したら、反応温度を−６０〜−７０℃で維持したまま２−プロパノール（５６ｋｇ）を加えて、反応を約３０分間熟成させた。反応温度を＜１０℃で維持したまま、水（２９６ｋｇ）を加えて、加え終わった後に、反応器の内容物を２０〜３０℃まで温めた。５１ｗｔ％の酢酸水溶液（７０ｋｇ）を加えることで、混合物のｐＨを６〜７に調節した。ＭＴＢＥ（２２０ｋｇ）を加えて、混合物を約３０分撹拌した。層が分離したので、有機層をろ過することで浄化し、約３〜４Ｖまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２２０ｋｇ）を加えて、得られた溶液を約３〜４Ｖまで濃縮した。ＭＴＢＥ（１５０ｋｇ）を加えて、得られた溶液を３５〜４５℃まで加熱した。反応温度を３５〜４５℃に維持したままｎ−ヘプタン（２５０ｋｇ）をゆっくりと加え、混合物を１〜２時間熟成させて、０〜５℃まで冷却した後に、３〜５時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、ｎ−ヘプタン（７４ｋｇ）で洗浄して、恒量になるまで５０〜６０℃で真空乾燥し、９６．７ｋｇ（７７．５％）の標記化合物を得た。
【００７１】
説明１ｂ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｄ１ｂ）（グリニャール製法を用いたバッチ処理）（代替方法）
【００７２】
反応器に脱気したＴＨＦ（１０９０ｋｇ）及び１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（３２９ｋｇ（１．４６当量））を入れた。撹拌しながら、２０〜２５℃かつ窒素の不活性雰囲気下で固体を溶解した。
【００７３】
窒素の不活性雰囲気下で反応器に、Ｍｇ削り状（３１．９ｋｇ（１．５３当量））及び脱気したＴＨＦ（３８９ｋｇ）を入れた。この混合物に、約５％の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液（約７０ｋｇ）を加え、その後５０〜６０℃に加熱した。良好な撹拌をしたまま、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍつまり４．５５ｋｇ（０．００９３当量））を加えて、その後供給ラインを通じて、反応器にトルエン（２．１６ｋｇ）を加えた。この混合物を６０〜７０℃まで加熱し、約１時間熟成させた。１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液の残存物を加えて、反応器を脱気したＴＨＦ（５１ｋｇ）で洗浄した。この混合物を６０〜７０℃で約１時間熟成させ、窒素の不活性雰囲気下で２０〜３０℃まで冷却した。
【００７４】
反応器に脱気したＴＨＦ（１０９０ｋｇ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（２０８ｋｇ（１．０当量））を入れ、得られた溶液を窒素の不活性雰囲気下で−６０〜−７０℃まで冷却した。＜−５０℃の反応温度を維持しながら、この溶液にグリニャール溶液を加えた。グリニャール溶液を含む反応器を脱気したＴＨＦ（２０８ｋｇ）で洗浄して、その後この反応を−６０〜−７０℃で約１時間熟成させた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【００７５】
終了したら、反応温度を＜−４０℃で維持したまま２−プロパノール（１６４ｋｇ）を加えて、反応を２０〜３０分間熟成させた。反応温度を＜−２０℃で維持したまま、水（１００ｋｇ）を加えて、加え終わった後に、反応器の内容物を−１０〜−２０℃まで温めた。混合物を別の反応器に移して、反応温度を＜１０℃で維持したまま水（９４０ｋｇ）を加えた後に、反応器の内容物を２０〜３０℃まで加熱した。５０ｗｔ％の酢酸水溶液（約１７０ｋｇ）を加えることで、混合物のｐＨを６．０〜７．０まで調節した。ＭＴＢＥ（６４７ｋｇ）を加えて、混合物を２０〜３０分撹拌した。層が分離したので、その有機層をＮａＣｌ（４８ｋｇ）及び水（３９０ｋｇ）から調製したブライン溶液とともに、２０〜３０分撹拌した。層が分離したので、その有機層をろ過することで浄化し、ろ過装置をＴＨＦ（３０ｋｇ）で洗浄した。この溶液を４５〜５０℃の温度で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレートの投入量の約５．５〜６倍まで濃縮した。ＭＴＢＥ（６４７ｋｇ）を加えて、得られた溶液を４５〜５０℃の温度で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレートの投入量の約５．５〜６倍まで濃縮した。ＭＴＢＥ（６６１ｋｇ）を加えて、得られた溶液を４５〜５０℃の温度で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレートの投入量の約５．５〜６倍まで濃縮した。ＭＴＢＥ（７７ｋｇ）を加えて、その溶液からサンプルを採り、残りのＴＨＦ内容物について分析した（この結果が、＞１５％であった場合は、ＭＴＢＥ（６６１ｋｇ）を加えて、その溶液を、４５〜５０℃で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレートの投入量の約５．５〜６倍まで濃縮した）。この溶液を３５〜４５℃まで冷却し、反応温度を３５〜４５℃に維持したままｎ−ヘプタン（７２６ｋｇ）をゆっくりと加えた。混合物を１〜２時間熟成させて、１５〜２５℃まで２〜３時間で冷却して、０〜５℃まで冷却した後に、３〜５時間熟成させた。固体を遠心分離で分離して、ｎ−ヘプタン（２１４ｋｇ）で洗浄した。この湿潤固体（約３２８ｋｇ）を４０〜５０℃でＴＨＦ（６８３ｋｇ）に溶解した。溶液を３５〜４５℃まで冷却し、３５〜４５℃の反応温度を維持したまま、ｎ−ヘプタン（５６４ｋｇ）をゆっくり加えた。混合物を１〜２時間熟成させて、１５〜２５℃まで２〜３時間で冷却し、０〜５℃まで冷却した後に、３〜５時間熟成させた。この固体を遠心分離することで単離し、ｎ−ヘプタン（１６７ｋｇ）で洗浄して、恒量になるまで５０〜６０℃で真空乾燥し、２５２ｋｇ（６９％）の標記化合物を得た。
【００７６】
説明１ｃ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｄ１ｃ）（マグネシウム「アート」法を用いたバッチ処理）
【化３２】
2020536870.tif 000034
【００７７】
反応器にＴＨＦ（２４９ｋｇ）を入れ、その溶媒を２０〜３０℃で約３０分窒素ガスをスパージングすることで脱気した。脱気したＴＨＦに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（７１ｋｇ（１．０当量））を加え、得られた溶液を、窒素の不活性雰囲気下で２０〜３０℃で撹拌した。
【００７８】
反応器にＴＨＦ（４６０ｋｇ）を入れ、その混合物を２０〜３０℃で約３０分窒素ガスをスパージングすることで脱気した。脱気したＴＨＦに、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（９３ｋｇ（１．２当量））を加えて、その溶液を３通りで脱気した。この溶液を窒素の不活性雰囲気下で−４０〜−５０℃まで冷却した。この溶液に、反応温度を＜−４０℃に維持したまま、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＴＨＦ溶液（５１．３ｋｇ、２Ｍつまり、０．３６当量）を加えた。この溶液に、反応温度を＜−４０℃に維持したまま、ｎ−ＢｕＬｉ−ヘキサン溶液（７１．３ｋｇ、２．５Ｍつまり、０．９０当量）を加えた。反応器の内容物を−４０〜−５０℃で１〜１．５時間熟成させた。この溶液を窒素の不活性雰囲気下で−６０〜−７０℃まで冷却した。
【００７９】
−６０〜−７０℃の反応温度を維持しながら、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート−ＴＨＦ溶液を、有機マグネシウム「アート」を含む反応器に加えて、この反応器の内容物を約１時間熟成した。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【００８０】
終了したら、反応温度を＜−４０℃に維持したまま、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（３８９ｋｇ）を加えた。加えた後に、反応器の内容物を２０〜３０℃まで温めた。５０ｗｔ％の酢酸水溶液（２４．４ｋｇ）を加えることで、混合物のｐＨを６〜７に調節した。ｎ−ヘプタン（９７ｋｇ）を加えて、混合物を２０〜３０℃で２０〜３０分撹拌した。層が分離したので、その有機層を＜５０℃で約２７０Ｌまで真空濃縮した。反応器の内容物を２０〜３０℃まで冷却し、ｎ−ヘプタン（４９０ｋｇ）を加えた後に、２〜３時間そのスラリーを熟成させた。このスラリーを０〜５℃まで冷却して、２〜３時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、ｎ−ヘプタン（５８ｋｇ）及びＴＨＦ（２５ｋｇ）で構成された溶液で洗浄して、恒量になるまで５０〜６０℃で真空乾燥し、１０２．９５ｋｇ（８２．５％）の標記化合物を得た。
【００８１】
反応器にこの標記化合物（１０２．９５ｋｇ）及びＴＨＦ（４６９ｋｇ）を入れた。反応器の内容物を４０〜５０℃まで温め、１〜２時間熟成して、２０〜３０℃まで冷却して、約２５０Ｌの体積になるまで濃縮した。ｎ−ヘプタン（４９０ｋｇ）を加えて、混合物を２〜３時間２０〜３０℃で撹拌させた。混合物は、０〜５℃まで冷却し、２〜３時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、ｎ−ヘプタン（２１３ｋｇ）で洗浄して、恒量になるまで５０〜６０℃で真空乾燥し、８７．９５ｋｇ（７０．５％）の標記化合物を得た。
【００８２】
説明１ｄ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｄ１ｄ）（ターボグリニャール製法を用いたバッチ処理）
【化３３】
2020536870.tif 000035
【００８３】
不純物の入っていない１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘの反応器を乾燥窒素でスイープし、そのフローを減らして、ＴＨＦ中の（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）−ＬｉＣｌ錯体（４１．７ｇ、１．３Ｍ、１．０当量）を反応器に加えて、その温度を２０℃に設定した。ビス（ジメチルアミノ）エチルエーテル（９．１３ｇ、１．０当量）をシングルポーションで加えて、その混合物を５分間撹拌して、さらにシングルポーションで４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１５．０ｇ、１．０当量）を加えた。この反応を、窒素の不活性雰囲気下で４０℃まで加熱して、完全な転換が認められるまで、その温度で実施した（約３．５時間）。
【００８４】
不純物の入っていない１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘの反応器を乾燥窒素でスイープし、そのフローを減らして、乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）を加えた。１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（５．０ｇ、１．０当量）をワンポーションで入れ、その溶液を窒素の不活性雰囲気下で−３５℃まで冷却した。その後、反応温度を＜−３０℃に維持したまま、グリニャール溶液（２６．４ｍＬ、０．８５Ｍ、１．１当量）を０．５ｍＬ／分の速度で加えた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、この反応に１４．６ｗｔ％のＡｃＯＨ／水溶液（２４ｍＬ）を加えて中和した。その後、この反応を−１０℃、その後に０℃に温めた。２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．３ｇ）を加えて、１Ｍ  ＨＣｌ（１４ｍＬ）で、その後６Ｍ  ＨＣｌで終点ｐＨ１までｐＨを調節した。反応混合物を２５ｍＬのＴＨＦを補助的に用いて、分液漏斗に移した。相が分離したら、その有機層を飽和水溶性ＮａＣｌ溶液（１６ｇ）で洗浄した。この有機層を＜５０℃の減圧下で濃縮し、未精製の生成物溶液（１９．４ｇ）を得た。
【００８５】
未精製の生成物溶液を、不純物の入っていない１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘの反応器に移して、３５℃まで加熱した。そして、ヘプタン（２０ｍＬ）を約３０秒かけて加えた。この混合物を１０℃まで冷却し、約３０分間保持した。固体をろ過して、２：１のヘプタン／ＭＴＢＥの混合物（１４ｍＬ）で２回洗浄して、恒量まで乾燥し、標記化合物４．１４７ｇ（４７％）を得た。
【００８６】
説明１ｅ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｄ１ｅ）（断続的連続撹拌タンク反応器を用いたフロー工程）
【化３４】
2020536870.tif 000036
【００８７】
反応器１に１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（１４５ｇ（１．０当量））を入れ、この反応器に窒素を流した。ＴＨＦ（４９０ｇ）を加えて、固体を撹拌させて、２０〜３０℃で溶解し、その溶液を窒素の不活性雰囲気下で保持した。
【００８８】
反応器２にＭｇ（１３．６６ｇ（反応器１に加えた量に対して、１．０２当量））を入れて、その反応器に窒素を流した。ヨウ素（０．１４ｇ（１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを加えた量と比較して０．００１当量））を加えて、５％の調製した１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液を加えた。反応器の内容物を５０〜６５℃まで温めた後に、色が消失したら、反応温度を５０〜７０℃に維持したまま、調製した１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液（反応器１）の残りを加えた。この反応器の内容物を、６０〜７０℃で約１時間撹拌させ、２０〜３０℃まで冷却し、窒素の不活性雰囲気下で保持した。
【００８９】
グリニャール溶液バッチ１
反応器３に１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２．７５５ｋｇ（１．０当量））を入れて、この反応器に窒素を流した。ＴＨＦ（９．２９ｋｇ）を加えて、固体を軽く撹拌させて、２０〜３０℃で溶解し、その溶液を窒素の不活性雰囲気下で保持した。
【００９０】
反応器４にＭｇ（２５９．２ｇ（反応器３に加えた量と比較して、１．０２当量））を加えて、その反応器に窒素を流した。この反応器２の内容物を加えて、その混合物を５０〜６５℃に温めた。反応温度を５０〜７０℃に維持したまま、反応器３の調整した１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液を加えた。この反応器の内容物を、６０〜７０℃で約１時間撹拌させ、２０〜３０℃まで冷却した。このグリニャール溶液の約９５％を反応器５に移し、窒素の不活性雰囲気下を保持した。分析を行うために（残りの１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（ＨＰＬＣ）、つまりグリニャール試薬の濃縮物）、反応器５からサンプルを採った。このグリニャール溶液の残存する５％は、窒素の不活性雰囲気下で、反応器４の中で保持した。
【００９１】
グリニャール溶液バッチ２
反応器３に１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２．９０ｋｇ（１．０当量））を入れて、この反応器に窒素を流した。ＴＨＦ（９．７８ｋｇ）を加えて、固体を軽く撹拌させて、２０〜３０℃で溶解し、その溶液を窒素の不活性雰囲気下で保持した。
【００９２】
反応器４に、Ｍｇ（２７３．１ｇ（反応器３に加えた量と比較して、１．０２当量））を入れ、この混合物を５０〜６５℃に温めた。反応温度を５０〜７０℃に維持したまま、反応器３の調製した１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液を加えた。この反応器の内容物を、６０〜７０℃で約１時間撹拌させ、２０〜３０℃まで冷却した。このグリニャール溶液の約９５％を反応器６に移し、窒素の不活性雰囲気下を保持した。分析を行うために（残りの１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（ＨＰＬＣ）、つまりグリニャール試薬の濃縮物）、反応器６からサンプルを採った。このグリニャール溶液の残存する５％は、窒素の不活性雰囲気下で、反応器４の中で保持した。
【００９３】
グリニャール溶液バッチ３
反応器３に１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２．９０ｋｇ（１．０当量））を入れて、この反応器に窒素を流した。ＴＨＦ（９．７８ｋｇ）を加えて、固体を軽く撹拌させて、２０〜３０℃で溶解し、その溶液を窒素の不活性雰囲気下で保持した。
【００９４】
反応器４に、Ｍｇ（２７３．２ｇ（反応器３に加えた量と比較して、１．０２当量））を入れ、この混合物を５０〜６５℃に温めた。反応温度を５０〜７０℃に維持したまま、反応器３の調製した１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液を加えた。この反応器の内容物を６０〜７０℃で約１時間撹拌させ、２０〜３０℃まで冷却し、窒素の不活性雰囲気下を保持した。分析を行うためにサンプル（残りの１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（ＨＰＬＣ）、つまりグリニャール試薬の濃縮物）を採った。
【００９５】
グリニャール試薬と１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレートの反応
この反応を１２サイクル実施し、代表的なサイクルを下に記述する。合わせて、６．４６ｋｇの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレートを処理して、標記化合物を得た。
【００９６】
反応器７に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（２．２１ｋｇ）及びＴＨＦ（５．８９ｋｇ）を加えて、固体を軽く撹拌させて、２０〜３０℃で窒素の不活性雰囲気下で溶解させた。
【００９７】
反応器８にＴＨＦ（０．９８ｋｇ）を加え、この溶媒を窒素の不活性雰囲気下で約−１０℃まで冷却した。反応器６中のグリニャール試薬（３．２ｋｇ）溶液と、反応器７中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート−ＴＨＦ溶液（２．０ｋｇ）を、反応温度を＜３０℃に維持したまま、反応器８に１５分間で同時に注入した。反応器８の内容物を、さらに１５分間撹拌したが、最終的な反応温度は０〜１０℃であった。反応器８の内容物を反応器９に移し、約−５℃まで冷却したのちに、反応温度を≦１０℃に維持したまま１ＭのＨ２ＳＯ４水溶液（１．２０当量）を加えることで、この反応をクエンチした。この混合物を３０分間撹拌して、反応器１０に移し、２５〜３０℃に加熱した。この混合物を反応器１１に移し、トルエン（２．３９ｋｇ）を加えて、この混合物を撹拌した。この混合物をセトラー１に移して、その有機層については定量ポンプを用いて反応器１２に移した。水（１．６５ｋｇ）の洗浄液を反応器１２に移し、混合物を撹拌して、セトラー２に移して、その有機層については定量ポンプを用いて貯蔵容器に移した。
【００９８】
生成物の単離
貯蔵容器の内容物（１２反応サイクルの有機相ストリーム）を反応器１３で６５℃（容器の温度）、２００ｔｏｒｒのエンドポイントまで濃縮させた。反応器の内容物を３０℃、その後０〜−１０℃まで冷却して、０．５〜２時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、トルエン（７．５０ｋｇ）で洗浄して、５０℃、＜１０ｔｏｒｒで真空乾燥し、８．７６ｋｇ（７７％）の標記化合物を得た。
【００９９】
説明１ｆ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｄ１ｆ）（プラグフロー反応器を用いたフロー法）
【化３５】
2020536870.tif 000037
【０１００】
２つの試薬を入れるフロー反応器に、試薬を移すための３／８インチのチューブと、直列で接続させた２つの１／２インチのジャケット付きスタティックミキサー（３５ｍＬ容量）を組み立てた。ギアポンプを使ってこのフロー反応器に試薬を移した。マスフローメータを用いて、試薬の流速を測定した。熱電対を設置して、チューブインチューブミキサＴと同様に、スタティックミキサからのアフトフローイング反応ストリームを入れる前に、（４−ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（グリニャール）と、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート溶液の温度をモニタした。第４の熱電対で、回収容器の温度を測定した。スタティックミキサから出たときには、蠕動ポンプを用いて、反応ストリームに酢酸クエンチ水溶液を移した。標準的なＴミキサを用いて、それらの反応ストリームを加えた。クエンチした反応混合物を、冷却したコイルを通してジャケット型回収容器へ流した。スタティックミキサを通過するほぼ正確な滞留時間は、約４．５秒と算出された。
【０１０１】
溶液Ａ：０．５７Ｍの（４−ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（グリニャール）ＴＨＦ溶液（１．３当量を用いた）。
溶液Ｂ：０．４４Ｍの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（０．７５０ｋｇ）のＴＨＦ液（６．５Ｌ）
溶液Ｃ：水（３．０１３Ｌ）に２．９Ｍの氷酢酸（５１７ｇ）を入れ、２．９Ｍの溶液を得た。クエンチをした反応混合物を、２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．４６５ｋｇ）を含む回収容器に０℃で流した。
【０１０２】
前もって冷却した溶液Ｂ用ループの浴温を−２０〜−２２℃に設定した。スタティックミキサジャケット冷却器の温度を−２５℃に設定した。前もって冷却した溶液Ａ用ループのジャケット温度を−５℃に設定した。連続クエンチチューブ反応器の浴温を０℃に設定した。
【０１０３】
ジャケット温度及び冷却槽が、所望の温度まで達した後に、溶液Ａを、チューブインチューブミキサの外側にあるチューブから約２５０ｍＬ／分の速度で流して、２５０ｍＬ／分の速度で内側のチューブから流す溶液Ｂと合わせた。試薬ストリームと同時に、２．９Ｍ酢酸水溶液を流し始めて、約１３０ｍＬ／分に設定した。試薬の流速をマスフローメータで測定し、温度は熱電対で測定した。
【０１０４】
反応を約２０分間実施して、全部で溶液Ｂを５．６６３ｋｇ、溶液Ａを６．２３７ｋｇ、２．９Ｍ酢酸水溶液３．５３０ｋｇを反応中に入れた。この反応を終了させた直後に、ラインをＴＨＦ（１．２５２ｋｇ）で洗浄した。
【０１０５】
回収容器中の水層のｐＨは、６．０８と測定された。ｐＨを、１ＮのＨＣｌ（２．０５ｋｇ）で５．０５に調節した後に、１Ｖ：１ＶのＡｃＯＨ／水（１６２ｇ）を加えた。反応器のジャケット温度を１０℃に設定して、反応器の内容物を１２時間撹拌した。さらに、３７％ＨＣｌ（０．３０１ｋｇ）を加えることで混合物のｐＨを２．０６に調節し、混合物を１５〜３０分間０〜１０℃で撹拌した。
【０１０６】
水層が分離したら、有機層を２５％ブライン溶液（１．９９５ｋｇ）とともに２０分間撹拌した。水層を分離したら、有機層を終夜１０℃で保持した。有機層を、３５〜４０℃（ジャケット温度）、２５〜３０ｍｍＨｇで濃縮した。量が約９．５Ｌに達すると、十分に発達したスラリーを確認した。この濃縮を約４．５Ｌの量になるまで続けた。スラリーを３１℃まで温めて、ヘプタン（３．１４５ｋｇ）を加えた。このスラリーを３５℃まで加熱し、３０分間撹拌して、冷却して２０〜２２℃を保持した。このスラリーを１０℃まで冷却して、少なくとも２時間撹拌した。ろ過をして固体を回収して、２：１のヘプタン／ＭＴＢＥ（１．５Ｌで２回）で洗浄した。固体を真空下で恒量になるまで乾燥し、標記化合物９９０ｇ（８６．８％）を得た。
【０１０７】
説明１ｇ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸
【化３６】
2020536870.tif 000038
【０１０８】
脱気したＴＨＦ（１１９９ｋｇ）及び１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（４５０ｋｇ）を反応器に入れた。撹拌しながら、２０〜２５℃かつ窒素の不活性雰囲気下で固体を溶解した。混合物を１５分間還流するまで加熱した後に、２０〜３０℃まで冷却した。
【０１０９】
窒素の不活性雰囲気下で、反応器にＭｇ削り状（４３．６ｋｇ）及び脱気したＴＨＦ（３９９ｋｇ）を入れた。この混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（２５％トルエン溶液、６．２ｋｇ）を加えて、その後に供給ラインを通じて、反応器に追加のトルエン（３．７Ｌ）を加えた。混合物を１０〜１５分間還流するまで加熱した後に、５％の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液を加えた。反応器の内容物を還流下で１時間保持し、反応開始を確認した。１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液の残りを３〜４時間かけて加えた。加えた後に、温度を２０〜３０℃に調節した。
【０１１０】
反応器に、脱気したＴＨＦ（７６０ｋｇ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（２８４．９ｋｇ）を入れ、得られた溶液を窒素の不活性雰囲気下で還流するまで加熱し、還流を１０〜１５分維持した後に、−６０℃〜−７０℃に冷却した。反応温度を＜−５０℃に維持したまま、この溶液にグリニャール溶液を加えた。１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン−ＴＨＦ溶液を含む反応器を、脱気したＴＨＦ（２２ｋｇ）で洗浄し、その洗浄液を反応に加えた。反応器の内容物を、約１時間−６０〜−７０℃で熟成させた。反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１１１】
反応器に、２−プロパノール（２８５Ｌ）及びＴＨＦ（２５３ｋｇ）を加えた。良好な撹拌を行いながら、−２０℃と０℃の間の温度を維持したまま、ＴＨＦ−２−プロパノール溶液に入れてこの反応をクエンチした。この反応器を、ＴＨＦ（５３ｋｇ）で順方向に洗浄し、その混合物を５〜１０分間激しく撹拌した。反応温度を＜２０℃に維持したまま水（７１２Ｌ）を加えて、次に、２０℃より低い温度に制御しながら、５０ｗｔ％酢酸水溶液（約１７０ｋｇ）を加えることでこの混合物のｐＨを６．０〜７．０に調節した。反応混合物を２０〜３０℃に温めて、２０〜３０分撹拌して、相を分離させた。塩化ナトリウム（４２ｋｇ）及び水（２５５Ｌ）を加えて、その混合物を５５〜６５分間撹拌し、その相を分離させた。ＴＨＦ（１２５ｋｇ）を加えて、その溶液を４０〜４５℃の温度で真空蒸留することで濃縮した。反応混合物の重量が、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレートの投入量の５．５〜６．０倍の間になったときに、この蒸留を停止した。反応混合物を３５〜４５℃まで加熱した。この反応混合物にヘプタン（９９４ｋｇ）を加えて、反応器の内容物を３５〜４５℃に維持し、１〜２時間熟成させ、１５〜２５℃まで２〜３時間かけて冷却し、０〜５℃まで冷却して、３〜５時間熟成させた。固体を遠心分離によって３区分に分離させて、各区分をヘプタン（９７ｋｇ）、次にアセトニトリル（５９ｋｇ）で洗浄することで、３８９ｋｇの湿潤生成物を得た。ＬＯＤ測定に基づくと、３７５．３ｋｇ（７６．６％）の標記化合物を得た。
【０１１２】
説明１ｈ：ベンジル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸
【化３７】
2020536870.tif 000039
【０１１３】
反応器に、１−ベンジル２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（６９．３ｇ）及び無水ＴＨＦ（４５０ｇ）を入れて、得られた溶液を窒素の不活性雰囲気下で約−６５℃まで冷却した。０．８Ｍの（４−ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１．１当量）を約２時間にわたって加えて、その反応の進行をＨＰＬＣでモニタした。終了したら、１Ｍの硫酸（１．１当量）及びトルエン（２６４ｇ）を約３０分間にわたって同時に加えることで、この反応をクエンチした。得られた混合物を約１０℃から周囲温度まで温めて、約３０分間熟成させた。相が分離したら、その有機層を１０ｗｔ％のブライン（１８０ｇ）及び水（１８０ｇ）で洗浄した。有機層の溶液を約５０℃及び≦１７０ｍｂａｒで約６Ｖまで濃縮した（留出物６５０ｇ／７１０ｍＬ）。得られた溶液を約６５℃まで加熱し、約６５℃の温度を維持したまま、トルエン（１０５ｇ）及びメチルシクロヘキサン（２００ｇ）の溶液を滴下した。溶液を０〜５℃まで冷却し、約１時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、冷却（０〜５℃）したメチルシクロヘキサン（６区分、２００ｇ）で洗浄し、恒量になるまで４５℃で真空乾燥して、７６．６ｇ（６６％）の標記化合物を得た。
【０１１４】
説明１ｉ：メチル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−オキソペンタン酸−フローケミストリー製法
【化３８】
2020536870.tif 000040
【０１１５】
溶液Ａ：０．８Ｍの（４−ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ液
溶液Ｂ：０．８８Ｍの１−ベンジル２−メチル（Ｓ）−５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（２５．０ｇ）無水ＴＨＦ液
溶液Ｃ：１Ｍの硫酸水溶液
装置：Ｙ字ミキサ付きプラグフロー反応器、１０ｍＬ反応ループ
反応条件：
試薬の流速：
溶液Ａ：５．２７ｍＬ／分（１．３当量）
溶液Ｂ：４．７２ｍＬ／分（１．０当量）
溶液Ｃ：５．７５ｍＬ／分（１．５当量）
滞留時間：１分
反応温度：２５℃
回収時間：２時間（理論値：０．３６モル  標記化合物）
クエンチした反応混合物を回収容器に流した
【０１１６】
クエンチした反応混合物を回収した後に、相が分離したら、上部にある有機層を真空乾燥することで濃縮した。固体を真新しいＴＨＦ（５．５Ｖ）に４５℃で溶解させた。この溶液を約１６０分間かけて−５℃まで冷却して、終夜熟成させた。この固体をろ過することで回収し、ヘプタン（５．５Ｖ、全量）で洗浄して、恒量まで５５℃で真空乾燥することで、１８．６１ｇ（４５％）の標記生成物を得た。
【０１１７】
合わせたろ液及び別の固体を含む洗浄液を反応器に移し、２時間かけて−５℃まで冷却して、さらに４時間熟成させた。この固体をろ過することで回収し、ヘプタン（２Ｖを２回）で洗浄して、恒量まで５５℃で真空乾燥することで、１１．３７ｇ（２７％）の標記生成物を得た。
【０１１８】
説明１ｊ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸−フローケミストリー製法
【化３９】
2020536870.tif 000041
【０１１９】
ＣＳＴＲのフローのセットアップは、１Ｌの反応用撹拌槽１つ、１Ｌの沈殿槽１つ、１０Ｌのシュレンク型回収容器１つからなる。撹拌槽には、固体添加装置、還流管及び内部に移動ラインを備えた浸漬チューブ（ワーキング量を５００ｍＬに設定）を備えた。
【０１２０】
工程１：撹拌槽反応器に、予めＴＨＦ（７０ｍｌ）及びマグネシウム（５０．８ｇ、５当量）を加えて、室温で終夜撹拌した。固体添加装置には、マグネシウムを充填させた。反応は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）臭化マグネシウムの０．７７Ｍ溶液（７．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えることで、開始させた。ジャケット温度は、５５℃まで上昇した。１−ブロモ−４−ベンジルフェニル（０．８５Ｍ  ＴＨＦ）溶液を７．８ｍｌ／分の速度で、撹拌させている反応容器に加えた。７分後、マグネシウムの固体付加を、０．１６１ｇ／分の速度で開始した。全工程に対してマグネシウムの全量は、（１７５ｇ、７．１８ｍｏｌ、１当量）１であり、工程のコースにわたって、撹拌槽反応器中に５当量のマグネシウムを保持するよう計算をした。槽の液体レベルが浸漬チューブのレベルに達したら、ポンプが作動して、ＣＳＴＲの５００ｍＬの充填レベルを維持する速度で、沈殿槽に材料が引き上げられた。ジャケット型反応器中の溶液のおよその滞留時間は、６２分であった。生成物を沈殿槽（未撹拌）に移して、さらに滞留時間（１時間）保持して、その後最終回収容器に移した。この全工程を１８時間実施した。
【０１２１】
工程２：グリニャール付加  装置は、チューブ状パイプ反応器、熱交換器、一連の遠心相分離機からなる。チューブ状反応器には、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸へ変換するため、かつ生成物の溶液を酸性溶液でクエンチするための２つの試薬の混合物を収容している。遠心相分離機によって、廃棄する水相から有機相を含む生成物を分離する。試薬（メチル−Ｎ−ｂｏｃ−ピログルタミン酸、グリニャール及び硫酸溶液）を、各貯蔵槽から管理された流速で連続的に移動させることで、チューブ状パイプ反応器、熱交換器及び最終的に遠心抽出機へ通過させた。
【０１２２】
反応／クエンチ／後処理：０．８２Ｍのグリニャール溶液を、３２．６ｍＬ／分（１．１９当量）の流速で、貯蔵槽から連続的に供給し、同時に０．８１７ＭのメチルＮ−ｂｏｃ−ピログルタミン酸溶液のストリームを、前もって−８℃に冷却しておいた熱交換器を通じて２７．４ｍｌ／分で連続的に供給した。試薬Ｎ−ｂｏｃ−ピログルタミン酸とグリニャール溶液との反応を起こすチューブ状反応器を、１０℃に設定した冷却液を備えた熱交換ユニットに取り付けた。反応帯を通過した後に、１．０Ｍの硫酸を流速２２．４ｍｌ／分で導入した。試薬の導入から酸によるクエンチまでの溶液の滞留時間は、８秒であった。硫酸の導入から相分離までの滞留時間は、約８０秒であった。クエンチした混合物は、別の熱交換器を通過することで、相分離させるために温度を３０℃に上昇させた。この材料を直接遠心抽出機へ送り込むことで、水溶性構成成分を除去した。その後、第２の遠心抽出機で、得られた有機層をブライン及び炭酸水素ナトリウムの溶液（１４．５ｍｌ／分）を混合させた。有機層を含む最終生成物をガラス瓶に回収した。この全工程を３．７時間実施した。
【０１２３】
晶析：上記の有機層を含む生成物を、真空蒸留によって、水含有量が少ないＴＨＦヘプタン溶媒系への溶媒変換のために、１０Ｌの反応器に移した。合計６８６７ｍＬのＴＨＦ（約９．５％ｖ／ｖ）ヘプタン液をこの反応器に加えた後に、６０〜６５℃の温度で減圧（約６００〜７００ｍｂａｒ）下での蒸留を維持する約２つの同量の区分で蒸留することで、元の溶媒（水を含むＴＨＦ）を入れ替えた。３得られた最終溶液（約１１．５Ｌ）を、０〜５℃まで、０．５Ｃ／分の冷却速度で冷却して、得られたスラリーをろ過し、ヘプタンで洗浄して、６０℃真空下で乾燥し、１．７６５ｋｇの生成物を得た。
【０１２４】
説明２ａ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（Ｄ２ａ）
【化４０】
2020536870.tif 000042
【０１２５】
反応器に、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（１８０ｋｇ）及びＡＣＮ（４８６ｋｇ）を加えて、そのスラリーの温度を１０〜１５℃に調節した。メタンスルホン酸（１１７．５ｋｇ（２．９当量））のＡＣＮ（７５ｋｇ）溶液を、反応温度を＜２５℃に維持したまま加えた。反応の温度を、２２〜２６℃に調節して、反応器の内容物を１〜１．５時間撹拌した。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、反応器の内容物を１０〜１５℃まで冷却して、４．０ＮのＮＨ４ＯＨ溶液（２９９ｋｇ）を＜２５℃の反応温度に維持したままｐＨが７〜８になるまで加えた。相が分離したら、上部の有機層を３０〜４０℃に加熱した。反応温度を３０〜４０℃に維持したまま、２−プロパノール（１０１ｋｇ）及び水（４３０ｋｇ）をこの反応器に加えた。この溶液を１７〜１９℃まで冷却して、シーディングさせた（１．８ｋｇ）。このスラリーを１〜２時間、１４〜１９℃で撹拌して、７〜１２℃に冷却し、１〜２時間熟成させて、さらに２〜７℃に冷却した。水（８９０ｋｇ）を加えて、スラリーを２〜３時間、２〜７℃で熟成させた。固体をろ過することで単離し、２−プロパノール（６１ｋｇ）及び水（２７０ｋｇ）で構成された溶液で洗浄して、恒量になるまで５０〜６０℃で真空乾燥し、１１９．６ｋｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０１２６】
説明２ｂ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（Ｄ２ｂ）（代替製法）
【０１２７】
反応器に、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（５３２ｋｇ）及びＡＣＮ（１６７０ｋｇ）を加えて、そのスラリーの温度を２０〜２５℃に調節した。反応温度を＜２６℃で維持しながら、メタンスルホン酸（３４６ｋｇ（２．９当量））を加えた。反応器の内容物を１時間撹拌して、反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、反応器の内容物を＜１０℃まで冷却して、４．６ＮのＮＨ４ＯＨ溶液（７７３ｋｇ）を、＜２５℃の反応温度に維持しながらｐＨが７〜８になるまで加えた。相が分離したら、上部の有機層を３０〜３５℃に加熱した。有機層を平面ろ過器でろ過することで、小さい粒子を除去した。３０〜３５℃の反応温度を維持しながら、２−プロパノール（３０１ｋｇ）及び水（１２７７ｋｇ）を反応器に加えた。この溶液を１８〜２２℃まで冷却して、析出させた。このスラリーを少なくとも３０分間、１８〜２２℃で撹拌させた後に、０〜１０℃に冷却した。０〜１０℃の温度を維持しながら、水（２１２８ｋｇ）を加えて、反応混合物を２時間以上０〜１０℃で熟成させた。固体をろ過することで単離し、２−プロパノール（１８８ｋｇ）及び水（７９８ｋｇ）で構成された溶液で洗浄して、恒量になるまで５０〜５５℃で真空乾燥し、３１９ｋｇ（８３％）の標記化合物を得た。
【０１２８】
説明２ｃ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート  ＭｓＯＨ／ＡＣＮを用いたフローケミストリー製法
【化４１】
2020536870.tif 000043
【０１２９】
溶液Ａ：０．７９Ｍのメタンスルホン酸  無水ＡＣＮ液
溶液Ｂ：０．２５Ｍの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸の無水ＴＨＦ溶液
溶液Ｃ：４．６ＮのＮＨ４ＯＨ水溶液
装置：Ｙ字ミキサ付きプラグフロー反応器、１０ｍＬステンレス製反応ループ
反応等価物：
溶液Ａ：３．０（３．７６４ｍＬ／分）
溶液Ｂ：１．０（３．９４６ｍＬ／分）
溶液Ｃ：２．７（０．５７９ｍＬ／分）
滞留時間：１．３分
反応温度：１３０℃
【０１３０】
定常状態に達した後に、反応ストリームを、氷水浴に浸した１Ｌフラスコで１０２分間回収した。ポンプＣの塩基性溶液と反応ストリームを、良好な撹拌をさせたまま同時に回収した。この工程の後に、さらに４．６Ｎの水酸化アンモニウム溶液（約１５ｍＬ）を加えることで、ｐＨを７に調節した。その相が分離したら、有機層を、真空下のロータリーエバポレーションによって乾燥させることで濃縮した。得られた残渣を２５℃、５００ｒｐｍで１００ｍＬのＥＺＭａｘ反応器中でＡＣＮ（１２０ｍＬ）及び蒸留水（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を２２℃まで冷却し、水−ＩＰＡ溶液（２／１（ｖ／ｖ）、８０ｍＬ）を約３０分にわたって加えた。さらにこの溶液を１８℃に冷却し、シーディング（５ｗｔ％）をして、約０℃まで２時間かけて冷却した。水（１３９ｍＬ）をこのスラリーに、約３０分にわたって加えて、その混合物を約２０分間熟成させた。スラリーの温度を２０℃まで上げて、約４０分間保持し、９０分かけて約０℃まで再び冷却させて、さらに９０分間熟成させた。この固体をろ過することで回収し、恒量まで５５℃で真空乾燥することで、２８．９ｇ（９２％、シーディングのため補正）の標記生成物を得た。
【０１３１】
説明２ｄ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート  Ｈ２ＳＯ４／ＡＣＮを用いたフローケミストリー製法
【化４２】
2020536870.tif 000044
【０１３２】
このフロー反応のために、３つの溶液を調製した。溶液Ａ  ０．２５Ｍの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸の無水ＴＨＦ溶液、溶液Ｂ  ０．７５Ｍのメタンスルホン酸  無水ＡＣＮ液。
【０１３３】
Ｙ字ミキサ付きプラグフロー反応器及び１０ｍＬ反応ループを、１反応当量の溶液Ａ及び２反応当量の溶液Ｂで用いて、滞留時間は、７．５分、反応温度は９５℃、回収時間は、７３．７分（理論値は、２２．１ｍｍｏｌ  標記生成物）である。
【０１３４】
回収した生成物ストリームを、４．６ＮのＮＨ４ＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ７〜８に中和させた。有機層のＨＰＬＣ分析により、所望の生成物が、９８．０面積％を含んでいることが示された。下部の有機層を取り除き、その有機層を約２２℃まで冷却し、約３０分間熟成させて、その後約１時間かけて０〜５℃に冷却した。水（３８ｍＬ）を１０分間にわたって加えて、得られたスラリーをろ過し、ＩＰＡ（０．４５Ｖ）及び水（１．５Ｖ）で構成された溶液で洗浄した。この固体を５５℃で真空乾燥することで２．６２ｇ（３８％）の標記生成物を得た。
【０１３５】
説明２ｅ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート  ＭｓＯＨ／ＴＨＦ−ＰｈＭｅを用いたフローケミストリー製法
【化４３】
2020536870.tif 000045
【０１３６】
溶液Ａ：１．５Ｍのメタンスルホン酸  １：１（ｖ／ｖ）無水ＴＨＦ−無水ＰｈＭｅ液
溶液Ｂ：０．２５Ｍの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸の無水ＴＨＦ溶液
溶液Ｃ：４．６ＮのＮＨ４ＯＨ水溶液
装置：Ｙ字ミキサ付きプラグフロー反応器、１０ｍＬ  ＰＦＡコイル反応器
反応条件：
溶液Ａ：３．０（１．６６７ｍＬ／分）
溶液Ｂ：１．０（３．３３３ｍＬ／分）
溶液Ｃ：６．０（１．０８７ｍＬ／分）
滞留時間：２分
反応温度：１５０℃
【０１３７】
定常状態に達した後に、反応ストリームを、氷水浴に浸した１Ｌフラスコに１１７分間回収した。ポンプＣの塩基性溶液と反応ストリームを、初めの６０分間は良好な撹拌をさせたまま同時に回収したが、残りの回収時間は、反応ストリームのみを回収した。この工程の後に、さらに４．６Ｎの水酸化アンモニウム溶液を加えることで、ｐＨを７に調節した。その相が分離したら、有機層を真空下のロータリーエバポレーションによって乾燥させることで濃縮した。得られた残渣を、ＡＣＮ（１２０ｍＬ）を用いて４００ｍＬのＥＺＭａｘ反応器に移し、混合物の温度を３５℃に上げた。この混合物に、水−ＩＰＡ溶液（２／１（ｖ／ｖ）、７８ｍＬ）を約１０分間かけて加えた。得られた溶液を約３０分間かけて１８℃まで冷却し、シーディング（２０８ｍｇ）をして、さらに約０℃まで２時間かけて冷却して、終夜熟成させた。水（１３５ｍＬ）をこのスラリーに、約１時間にわたって加えて、その混合物を約４時間熟成させた。スラリーの温度を１３℃まで上げて、３時間かけて約０℃まで再び冷却させて、さらに終夜熟成させた。この固体をろ過することで回収し、恒量まで５５℃で真空乾燥することで、８．１８ｇ（２７％、シーディングのため補正）の標記生成物を得た。
【０１３８】
説明２ｆ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート  方法Ａ
【化４４】
2020536870.tif 000046
【０１３９】
反応器に、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（１００．０ｇ）及びＡＣＮ（４００ｍＬ）を加えて、反応温度を約２５℃に調節した。反応温度を＜５０℃に維持しながら、濃縮した硫酸（４５．３ｇ）を約１０分にわたって加えた。反応器の内容物を４０〜５０℃で撹拌したが、反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、反応を約２５℃まで冷却させた。４．６ＮのＮＨ４ＯＨ溶液（２１５ｍＬ）を、良好な撹拌をさせたままｐＨが約７になるまで加えた。相が分離したら、その有機層を、生成物の単離試験のために約２５６ｍＬの２つの同じ分量の区分に分けた。
【０１４０】
区分Ａ
１つの区分に、２−プロパノール（３６．５ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）からなる溶液を約２２℃で良好な撹拌をさせたまま加えた。得られたスラリーを２２℃でしばらく熟成させた後に、約１時間かけて５℃まで冷却した。＜１０℃の反応温度を維持しながら水（１００ｍＬ）をこのスラリーに加えた。この固体をろ過し、２−プロパノール（２７．５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で構成された溶液で洗浄して、恒量まで真空乾燥することで、３０．８７ｇ（８５％）の標記生成物を得た。
【０１４１】
区分Ｂ
１つの区分に、約２２℃で良好な撹拌をさせたまま水（１５０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを２２℃でしばらく熟成させた後に、約１時間かけて５℃まで冷却した。＜１０℃の反応温度を維持しながら水（１００ｍＬ）をこのスラリーに加えた。この固体をろ過し、２−プロパノール（２７．５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で構成された溶液で洗浄して、恒量まで真空乾燥することで、３１．９０ｇ（８８％）の標記生成物を得た。
【０１４２】
説明２ｇ：メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート  方法Ｂ
【化４５】
2020536870.tif 000047
【０１４３】
反応器に、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（７７６．５ｋｇ）及びＡＣＮ（１７４３．５ｋｇ）を加えて、そのスラリーの温度を１５〜２５℃に調節した。＜２６℃の反応温度に維持しながら、メタンスルホン酸（４８２．１ｋｇ）を加えた。反応器の内容物を２０〜２５℃で約１時間撹拌した。反応の進行をモニタしたが（ＨＰＬＣ）、結果を待つ間に、反応器の内容物を０〜１０℃に冷却した。＜３０℃の反応温度に維持しながら、４．６Ｎ  ＮＨ４ＯＨ溶液（５９０ｋｇ）を、ｐＨが２〜３になるまで約２５分にわたって加えた。＜２５℃の反応温度に維持しながら、さらに４．６Ｎ  ＮＨ４ＯＨ溶液（５１９ｋｇ）を、最終ｐＨが７〜８になるまで加えた。その相が分離したら、上部にある有機層を２５〜３０℃まで加熱した。この有機層をろ過して、ろ液を２０〜２５℃まで冷却した。この温度範囲を維持しながら、２−プロパノール（３６２．８ｋｇ）及び水（９２４．３ｋｇ）の溶液を反応器に加えた。この溶液を１５〜２０℃まで冷却して、シーディングさせた（３．７ｋｇ、０．５ｗｔ％）。このスラリーを０〜５℃まで少なくとも２時間かけて冷却して、少なくとも３０分間熟成させた。≦２０℃の反応温度に維持しながら、水（２４０３．１ｋｇ）を加えた。このスラリーを０〜５℃まで冷却し、３０〜４０分間熟成させた。このスラリーを１５〜２０℃まで温め、３０〜４０分間熟成させ、少なくとも１時間かけて０〜５℃に冷却して、少なくとも２時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、２−プロパノール（２８３．２ｋｇ）及び水（１０７９．５ｋｇ）で構成された溶液で洗浄して、恒量になるまで５０〜５５℃で真空乾燥し、４６６．０ｋｇ（８７％）の標記化合物を得た。
【０１４４】
説明３ａ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ３）
【化４６】
2020536870.tif 000048
【０１４５】
水素化反応器に、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（３０ｋｇ）及びＭｅＯＨ（１２０ｋｇ）を加えて、スラリーを３０〜４０℃で溶液になるまで加熱した。この溶液を１５〜２５℃まで冷却して、次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｋｇ，１．０３当量）と、水湿潤品の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．９ｋｇ、３ｗｔ％）を加えた。反応器の内容物を真空下で脱気した後に、窒素で加圧した。反応器の内容物を真空下で脱気した後に、水素（３〜４ｂａｒ）で加圧した。２２〜２７℃で２時間後、反応器のガス抜きをして、水素で再加圧した（３〜４ｂａｒ）。反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。４．５時間後、反応器のガス抜きをして、ＭｅＯＨ（９０ｋｇ）を加えた。反応器の内容物を３２〜４２℃まで温めて、２０〜３０分間保持した。触媒を、珪藻土（１３ｋｇ）の層を通してろ過することで取り除き、できたろ過ケーキを温めた（４０〜４５℃）のＭｅＯＨ（２５ｋｇ）で洗浄した。合わせたろ液及び洗浄液を、≦４０℃で２容量まで真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを加えた（５６ｋｇ）。このスラリーを５０〜５６℃まで加熱し、溶液を約１．５時間熟成させた。この溶液を２０〜３０℃まで冷却し、スラリーを約１時間熟成させて、水（６０ｋｇ）を加えて、スラリーを約２時間熟成させた。このスラリーを約−５℃まで冷却して、約８時間熟成させた。この固体を遠心分離することで単離し、１：４（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ−水（５７．５ｋｇ）で洗浄して、恒量になるまで５０〜６０℃で真空乾燥し、２７．６ｋｇ（８８．５％）の標記化合物を得た。
【０１４６】
説明３ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  方法Ａ
【化４７】
2020536870.tif 000049
【０１４７】
水素化反応器に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（水湿潤品、５．７ｋｇ）、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１８６．４ｋｇ）、ＭｅＯＨ（８．８５Ｖ）、水（２０ｋｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｋｇ）を加えた。反応器を窒素で加圧した後に、ガス抜きした（３回）。反応器を水素で加圧した後に、ガス抜きした（３回）。反応器を水素で加圧した（１５ｂａｒ）。２５℃で約２時間後、反応器のガス抜きをして、水素で再加圧した（１５ｂａｒ）。反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。約４．２５時間後、反応器のガス抜きをしてから、その内容物をろ過し、そのろ液を約３５℃、約２４０ｍｂａｒで約４．４容量まで真空濃縮した。反応器の内容物を５５〜６０℃まで再加熱し、溶液を２０〜３０℃まで約２時間かけて冷却させて、スラリーを約１時間熟成させた。水（２８５ｋｇ）を約１時間にわたって加えて、このスラリーを約１時間熟成させた。スラリーを約２時間かけて３〜７℃まで冷却し、約３時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、１：４（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ−水（３５９ｋｇ）で洗浄し、恒量になるまで５０〜５５℃で真空乾燥し、１７４．６ｋｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０１４８】
説明３ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  方法Ｂ
【化４８】
2020536870.tif 000050
【０１４９】
水素化反応器に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（水湿潤品、３ｗｔ％）、メチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１００ｇ）、ＭｅＯＨ（４．５Ｖ）、水（５ｇ）及び９０ｗｔ％二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＴＨＦ液（１．００当量）を加えた。反応器を窒素で加圧した後に、ガス抜きした（３回）。反応器を水素で加圧した後に、ガス抜きした（３回）。反応器を水素で加圧した（１５ｂａｒ）。２５℃で１時間後、反応器のガス抜きをして、水素で再加圧した（１５ｂａｒ）。反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。５時間後、反応器のガス抜きをして、その内容物を約４５℃まで温めた。触媒を温めたフィルターでろ過することで取り除き、そのろ液を４５〜５５℃まで再加熱して、約３０分間保持した。このろ液を３０〜４０℃で約４．４容量まで真空濃縮した。残渣を少なくとも１時間かけて２０〜３０℃まで冷却し、水（１．５Ｖ）を約４５分間にわたって加えて、そのスラリーを約１時間熟成させた。スラリーを約２時間かけて３〜７℃まで冷却し、約３時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、１：４（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ−水（２Ｖ）で洗浄し、恒量になるまで５０〜６０℃で真空乾燥し、８８．９ｇ（８６％）の標記化合物を得た。
【０１５０】
説明３ｄ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  フローケミストリー製法
【化４９】
2020536870.tif 000051
【０１５１】
フローの方向は、上部から底部（供給溶液及び水素）であり、水素の流速は、５０ｍＬ／分であった（所望の反応圧力を維持しておく）。
【０１５２】
２５ｍＬのチューブを、グラスウール、サンド、球状触媒ビーズ（３％  Ｐｄ/Θ−Ａｌ２Ｏ３（１．０〜１．２ｍｍの球状ペレット））、サンド及びグラスウールを充填し、１０ｍＬ包装した層容量を得た。次いで、−５℃で、４ｗｔ％のメチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）のＭｅＯＨ液（供給溶液１）を０．０８〜０．１０ｍＬ／分、５３〜６１℃の温度、１０〜１５ｂａｒの圧力でフロー反応器に通した。１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート及び１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートのＭｅＯＨ液の混合物を含む回収溶液（供給溶液２）を０．１０ｍＬ／分、７８〜８１℃の温度、３ｂａｒの圧力でフロー反応器に通すことで、約６００ｇの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを主に含むメタノール溶液を製造した。この溶液を約４０℃の温度で、投入したメチル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの量の約３．６倍の正味重量になるまで真空濃縮した。１５〜２０分間周囲温度で混合物を撹拌した後に、水（２Ｖ）を約３０分間かけて加えて、得られた混合物を約３０分間熟成させて、約０℃まで冷却させて、約３０分間熟成させた。固体をろ過することで単離し、氷冷の１：４（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ―水（１Ｖを２回）で洗浄し、恒量になるまで５５℃で真空乾燥し、２３．５１ｇ（８８％）の標記化合物を得た。
【０１５３】
説明４ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４ａ）  （２−フルオロベンジルブロミドを用いたＫ２ＣＯ３／ＡＣＮ製法）
【化５０】
2020536870.tif 000052
【０１５４】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１１０ｋｇ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（７１．５ｋｇ（１．５当量））及びＡＣＮ（４２９ｋｇ）を入れた。良好な撹拌をさせたまま、２−フルオロベンジルブロミド（６８．２ｋｇ（１．０５当量））及びＡＣＮ（１５ｋｇ）を加えて、さらにこの混合物を８６〜９４℃まで加熱して、反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、スラリーを４０〜５０℃まで冷却し、ろ過して、そのできたろ過ケーキを真新しいＡＣＮ（１７５ｋｇ）で洗浄した。
【０１５５】
このＡＣＮのろ液に、Ｋ２ＣＯ３粉末（９４．６ｋｇ（２．０当量））及びフォルムアミド（３０８ｋｇ（２０当量））を加えて、さらにこの混合物を８６〜９４℃まで加熱して、反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、スラリーを７０〜７５℃まで冷却し、＞７０℃の反応温度に維持しながら水（１１５０ｋｇ）を加えた。加えた後に、この溶液を約３０分間熟成させて、６５〜７０℃まで冷却して、シーディングさせ（０．５５ｋｇ）、３〜４時間熟成させた。スラリーを５０〜６０℃まで冷却して、３〜４時間熟成させて、２０〜３０℃まで冷却して、３〜４時間熟成させた。この固体を遠心分離することで単離し、水（２２０ｋｇ）で２回洗浄して、３０〜４０℃で４〜８時間、さらに５０〜６０℃で４〜８時間真空乾燥することで、１２８．７５ｋｇ（８７．５％）の標記化合物を得た。
【０１５６】
説明４ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４ｂ）（２−フルオロベンジルブロミドＤＭＦ液を用いたＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ製法）
【化５１】
2020536870.tif 000053
【０１５７】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｋｇ）、無水ＤＭＦ（２．９Ｌ）、２−フルオロベンジルブロミド（４３０ｍＬ（１．１２当量））及び無水ＤＭＦ（０．１Ｌ）を入れた。溶液を約１５℃まで冷却させた。良好な撹拌をさせたまま、≦２０℃の温度を維持しながら、７４１ｍＬ（１．０５当量）４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を加えた。加えた後に、反応器の内容物を約２５℃まで温めて、約１時間熟成させて、４４ｍＬの（０．０６当量）の４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を約５分間かけて加えた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１５８】
終了したら、フォルムアミド（２．５Ｌ）を加え、次に≦２５℃の温度を維持しながら、８１１ｍＬ（１．１５当量）の４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を加えた。反応器の内容物を約１時間熟成させ、≦２５℃の温度を維持しながら、５１６ｍＬ（０．７３当量）の４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を加えた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、氷酢酸（３５０ｍＬ（２．０当量）の水溶液（２．２Ｌ））を約１０分にわたって加えた。このスラリーを約７０℃まで加熱して、約１時間熟成させた。水（１．８Ｌ）を約１時間かけて加えて、スラリーを約３℃まで３時間かけて冷却し、約１０時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、水（２Ｌ）で２回洗浄して、恒量になるまで８０℃で真空乾燥し、１．２１ｋｇ（９４％）の標記化合物を得た。
【０１５９】
説明４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４ｃ）（２−フルオロベンジルブロミドＤＭＦ液を用いたＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ製法）（代替製法）
【化５２】
2020536870.tif 000054
【０１６０】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１００ｇ）、無水ＤＭＦ（２９０ｍＬ）、２−フルオロベンジルブロミド（４２．２ｍＬ（１．１０当量））及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。溶液を約１５℃まで冷却させた。良好な撹拌をさせたまま、≦２０℃の温度を維持しながら、７５ｍＬ（１．０６当量）４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を約３０分間かけて加えた。加えた後に、反応器の内容物を約２５℃まで温めて、約２時間熟成させた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１６１】
終了したら、フォルムアミド（２５０ｍＬ）を加えて、次に≦２５℃の温度を維持しながら、１３３ｍＬ（１．８８当量）の４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を約４５分かけて加えた。反応器の内容物を、約４時間熟成させた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、氷酢酸（３５ｍＬ（２．０当量）の水溶液（１００ｍＬ）を約３０分にわたって加えた。このスラリーを約６０℃まで加熱した。さらに、水（３００ｍＬ）をこの反応器に約１時間にわたって加えて、そのスラリーを約１時間熟成させた。スラリーを約３時間かけて約３℃まで冷却し、１時間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、水（２００ｍＬ）で２回洗浄して、恒量になるまで８０℃で真空乾燥し、１２０．０ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
【０１６２】
説明４ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４ｄ）（２−フルオロベンジルクロライドＤＭＦ液を用いたＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ製法）
【化５３】
2020536870.tif 000055
【０１６３】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７．５０ｇ）、無水ＤＭＦ（２２．５ｍＬ）、２−フルオロベンジルクロライド（３．２０ｍＬ（１．１５当量））を入れた。溶液を約１５℃まで冷却させた。良好な撹拌をさせたまま、＜２５℃の温度を維持しながら、５．６ｍＬ（１．０６当量）４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を加えた。加えた後に、反応器の内容物を約４５℃まで２０分間にわたって温めた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１６４】
終了したら、反応器の内容物を約２５℃まで約１０分間かけて冷却した。フォルムアミド（１９ｍＬ）を加え、次に＜２５℃の温度を維持しながら、５．８ｍＬ（１．１当量）の４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を加えた。反応器の内容物を約１時間熟成させ、＜２５℃の温度を維持しながら３．７ｍＬ（０．７当量）の４．４ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を加えた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、氷酢酸（２．６ｍＬ（２．０当量）の水溶液（７．５ｍＬ）を約２５分にわたって加えた。このスラリーを約６５℃まで加熱して、水（２２．５ｍＬ）を約１時間かけてこの溶液に加えた。スラリーを約３０分間熟成させて、約３時間かけて０〜５℃まで冷却して、約３０分間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、水（７．５ｍＬ）で２回洗浄して、恒量になるまで８０℃で真空乾燥し、８．３９ｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０１６５】
説明４ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４ｅ）（２−フルオロベンジルクロライドＤＭＳＯ液を用いたＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ製法）
【化５４】
2020536870.tif 000056
【０１６６】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７．５０ｇ）、無水ＤＭＳＯ（２２．５ｍＬ）、２−フルオロベンジルクロライド（３．２０ｍＬ（１．１５当量））を入れた。溶液を約１５℃まで冷却させた。良好な撹拌をさせたまま、＜２５℃の温度を維持しながら、５．５ｍＬ（１．０６当量）の４．５ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を加えた。加えた後に、反応器の内容物を約２５℃まで５分間かけて温めた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１６７】
終了したら、フォルムアミド（１９ｍＬ）を加え、次に９．７３ｍＬ（１．８８当量）の４．５ＭのＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を約４５分かけて加えた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、氷酢酸（２．６ｍＬ（２．０当量）の水溶液（７．５ｍＬ）を約２５分にわたって加えた。このスラリーを約６５℃まで加熱して、水（２２．５ｍＬ）を約１時間かけてこの溶液に加えた。スラリーを約３０分間熟成させて、約３時間かけて０〜５℃まで冷却したら、約３０分間熟成させた。この固体をろ過することで単離し、水（７．５ｍＬ）で２回洗浄して、恒量になるまで８０℃で真空乾燥し、８．７２ｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０１６８】
説明４ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４ｆ）（２−フルオロベンジルブロミドＡＣＮ−フォルムアミド液を用いたｔ−ＢｕＯＫ製法）
【化５５】
2020536870.tif 000057
【０１６９】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．０ｇ）、無水ＡＣＮ（３０ｍＬ）、２−フルオロベンジルブロミド（４．１８ｍＬ（１．０５当量））及びフォルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を０〜５℃に冷却した。良好な撹拌をさせたまま、３．６７ｇ（１．０５当量）のｔ−ＢｕＯＫを加えて、約１５℃まで反応器の内容物を温めた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１７０】
終了したら、反応器の内容物を０〜５℃まで冷却して、４．７１ｇ（１．３５当量）のｔ−ＢｕＯＫを加えて、さらに約１５℃まで反応器の内容物を温めた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、反応器の内容物を約６５℃まで温め、氷酢酸（４．１４ｍＬ（２．３当量）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。さらに水（４０ｍＬ）を約３０分間にわたって加えた。反応器の内容物を０〜５℃まで冷却してろ過した。ろ過ケーキを水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、恒量になるまで８０℃で真空乾燥し、１０．９３ｇ（８５％）の標記化合物を得た。
【０１７１】
説明４ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ４ｇ）（２−フルオロベンジルブロミドＡＣＮ−フォルムアミド液を用いたｔ−ＢｕＯＮａ製法）
【化５６】
2020536870.tif 000058
【０１７２】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．０ｇ）、無水ＡＣＮ（３０ｍＬ）、２−フルオロベンジルブロミド（４．１８ｍＬ（１．０５当量））及びフォルムアミド（１．５ｍＬ）を入れた。溶液を０〜５℃に冷却した。良好な撹拌をさせたまま、１６．４ｍＬ（１．０５当量）の２Ｍのｔ−ＢｕＯＮａ−ＴＨＦ溶液を加えて、約１５℃まで反応器の内容物を温めた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１７３】
終了したら、反応器の内容物を０〜５℃まで冷却して、フォルムアミド（８．５ｍＬ）を加えて、さらに２１ｍＬ（１．３５当量）の２Ｍのｔ−ＢｕＯＮａ−ＴＨＦ溶液を加えて、約１５℃まで反応器の内容物を温めた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、反応器の内容物を約６５℃まで温め、氷酢酸（４．１４ｍＬ（２．３当量）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。さらに水（４０ｍＬ）を約３０分間にわたって加えた。反応器の内容物を０〜５℃まで冷却してろ過した。ろ過ケーキを水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、恒量になるまで８０℃で真空乾燥し、１１．０６ｇ（８６％）の標記化合物を得た。
【０１７４】
説明４ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート  方法Ａ
【化５７】
2020536870.tif 000059
【０１７５】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２６４Ｋｇ）、無水ＤＭＦ（７４８ｋｇ）及び２−フルオロベンジルブロミド（１７１Ｋｇ（１．１０当量））を入れた。溶液を約１５℃まで冷却させた。良好な撹拌をさせたまま、２０〜３０℃の間の温度を維持しながら、１５７Ｋｇ（１．０６当量）の３０％のＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を少なくとも３０分間かけて加えた。加えた後に、ラインをＭｅＯＨ（１８ｋｇ）で順方向に洗浄して、このバッチを少なくとも１時間約２５℃に維持した。反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１７６】
終了したら、フォルムアミド（７４９Ｋｇ）を加えて、その後ラインをＭｅＯＨ（１８ｋｇ）で洗浄した。約２５℃の温度を維持しながら、２７９Ｋｇ（１．８８当量）の３０％のＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を少なくとも４５分間かけて加えて、その後ラインをＭｅＯＨ（１８ｋｇ）で洗浄した。反応器の内容物を約４時間撹拌させながら、約２５℃に維持した。反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、そのバッチを第２の反応器に移して、装置をＭｅＯＨ（１５５Ｋｇ）で順方向に洗浄した。２０〜３０℃の温度を維持しながら、氷酢酸（９７Ｋｇ）を少なくとも１５分にわたってこのバッチに加えて、その後水（２６４Ｋｇ）を加えた。バッチを６０℃に加熱して、水（７９２Ｋｇ）を少なくとも２時間にわたって、良好な撹拌をさせながら加えた。このバッチを撹拌させながら少なくとも１時間６０℃に維持した。このバッチを少なくとも３時間かけて約２℃に冷却して、少なくとも１時間熟成させた。固体を遠心分離で分離して、水（１回の洗浄につき５２８Ｋｇ）で２回洗浄した。湿潤ケーキを、恒量になるまで６７℃で真空乾燥し、３１５．４ｋｇ（９３％）の標記化合物を得た。
【０１７７】
説明４ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート  方法Ｂ
【化５８】
2020536870.tif 000060
【０１７８】
反応器に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７０ｇ）、無水ＤＭＦ（１９８．２ｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（４５．３ｇ（１．１０当量））を入れた。良好な撹拌をさせたまま、２０〜３０℃の温度を維持しながら、４１．４ｇ（１．０６当量）の３０％のＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液を約６０分間かけて加えた。添加漏斗をＭｅＯＨ（２．４ｇ）で反応器の方向へ洗浄した。バッチは、少なくとも１時間約２５℃を維持し、反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。
【０１７９】
終了したら、フォルムアミド（２３８．１ｇ）を加えて、その後にＭｅＯＨ（２．４ｇ）で供給装置を順方向に洗浄した。約２５℃の温度を維持しながら、３０％のＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液（６６．５ｇ（１．７０当量））を４５分間にわたって加えた。添加漏斗をＭｅＯＨ（２．４ｇ）で反応器の方向へ洗浄した。バッチを約４時間２５℃で撹拌し、反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、そのバッチを第２の反応器に移して、装置をＭｅＯＨ（２０．６ｇ）で順方向に洗浄した。２０〜３０℃の温度に維持しながら、氷酢酸（２５．７ｇ）を加えた。水（７０ｇ）を約２０分間にわたって加え、バッチを６０℃に加熱した。水（２８０ｇ）を少なくとも２時間にわたって、良好な撹拌をさせながら加えた。このバッチを撹拌させながら少なくとも１時間６０℃に維持し、少なくとも３時間かけて０〜３℃に冷却して、少なくとも１時間熟成させた。固体をろ過することで単離し、水／ＭｅＯＨ  ７０：３０  ｖ／ｖ（１４０ｍＬ）及び水（１４０ｇ）で洗浄した。湿潤ケーキを恒量になるまで８０℃で真空乾燥し、８３．７ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
【０１８０】
説明５ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｅ１）
【化５９】
2020536870.tif 000061
【０１８１】
反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（説明４で記載したとおり調製することも可能である）（３７５．１ｋｇ）及びＡＣＮ（８２５．６ｋｇ）を加えた。良好な撹拌をさせながら、２０〜２５℃の反応温度を維持したままメタンスルホン酸（１１４．８ｋｇ（１．３当量））を加えて、ＡＣＮ（５０ｋｇ）を加えた。反応器の内容物を４０〜５０℃まで温め、２〜３時間熟成させた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、４０〜５０℃の反応温度に維持しながら１．０Ｎ  ＮＨ４ＯＨ溶液（３７７ｋｇ）を加えた。反応温度を４８〜５２℃まで上げて、１．０ＮのＮＨ４ＯＨ（１４９５ｋｇ）を、反応温度をその範囲内に維持しながらゆっくりと加えた。このスラリーを−３〜３℃まで３〜４時間かけて冷却して、１〜２時間熟成させた。固体を遠心分離で分離して（３降下）、各区分を水（１８２〜１８９ｋｇ）で２回洗浄した。この固体を３０℃で４時間、５０℃で４時間さらに８０℃（１０時間）で恒量まで真空乾燥することで、２５６．４ｋｇ（９０．５％）の標記化合物を得た。
【０１８２】
説明５ｂ：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）（Ｅ２）
【化６０】
2020536870.tif 000062
【０１８３】
反応器に２−プロパノール（６７２ｋｇ）を加えて、溶媒を−１０〜０℃まで冷却した。良好な撹拌をさせながら、−１０〜０℃の反応温度に維持したままＨＣｌ（９０ｋｇ）を導入した。濃度を決定するために、溶液のサンプルを取り出した。
【０１８４】
反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（説明４で記載したとおり調製することも可能である）（１６０ｋｇ）及び２−プロパノール（１２８０ｋｇ）を加えた。良好な撹拌をさせながら、２０〜３０℃の反応温度に維持したまま、調製済みのＨＣｌ−２−プロパノール溶液（５．３当量）を加えた。反応器の内容物を３０〜３５℃まで温め、１２〜１６時間熟成させた。反応の進行をモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、反応器の内容物を０〜１０℃まで冷却して、濃縮し、２〜３時間０〜１０℃で熟成させた。この固体をろ過し、２−プロパノール（１０５ｋｇ）で洗浄して、６０〜７０℃で１５〜２０時間真空乾燥することで、１３２ｋｇ（９６％）の標記化合物を得た。
【０１８５】
説明５ｃ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド  方法Ａ
【化６１】
2020536870.tif 000063
【０１８６】
反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３０７Ｋｇ）及びアセトニトリル（６１２Ｋｇ）を入れた。良好な撹拌をさせながら、２０〜３０℃の反応温度に維持したままメタンスルホン酸（３０Ｋｇ（１．２８当量））を、少なくとも３０分間かけて加えた。バッチを３０℃まで温め、約３０分間熟成させて、さらに約３０分間かけて４５℃に加熱した。バッチは、４５℃で２時間維持し、反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、そのバッチを第２の反応器に移して、アセトニトリル（１０８Ｋｇ）で順方向に洗浄して、さらに約４０〜５０℃に温度を維持しながら１．７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０４Ｋｇ）を加えた。反応温度を約４６〜５２℃まで上げて、１．７％ＮＨ４ＯＨ溶液（１２１６Ｋｇ）を、反応温度をその範囲内に維持し、良好な撹拌をさせたままゆっくりと２時間かけて加えた。バッチを約１時間５０℃で熟成させ、少なくとも３時間かけて０℃まで冷却して、約１時間熟成させた。固体をろ過することで分離して、水（１回の洗浄につき６１４Ｋｇ）で２回洗浄した。この固体を恒量になるまで７０℃で真空乾燥し、２１８Ｋｇ（９４％）の標記化合物を得た。
【０１８７】
説明５ｄ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド  方法Ｂ
【化６２】
2020536870.tif 000064
【０１８８】
反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｇ）及びアセトニトリル（１９９．５ｇ）を入れた。良好な撹拌をさせながら、２０〜３０℃の反応温度に維持したままメタンスルホン酸（２９．７ｇ（１．２８当量））を加えた。バッチを３０℃まで温め、少なくとも３０分間熟成させて、さらに少なくとも３０分間かけて４５℃に加熱した。バッチは、４５℃で２時間維持し、反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。終了したら、そのバッチを第２の反応器に移して、第１の反応器をＡＣＮ（３５．４ｇ）で順方向に洗浄した。１．７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（９９．０ｇ）を４０〜５０℃で少なくとも１５分間にわたって加えた。反応温度を４９℃まで上げて、約４９℃の反応温度を維持したまま、良好な撹拌をさせながら、１．７％  ＮＨ４ＯＨ溶液（３９６．０ｇ）を少なくとも２時間かけてゆっくりと加えた。スラリーを３０〜９０分間熟成させて、０℃まで３時間かけて冷却して、少なくとも１時間熟成させた。固体をろ過することで単離し、水／アセトニトリルが９０：１０  ｖ／ｖ（２００ｍＬ）及び水（２００ｇ）で洗浄した。この固体を恒量になるまで７０℃で真空乾燥し、７１．６ｇ（９４％）の標記化合物を得た。
【０１８９】
説明５ｅ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６３】
2020536870.tif 000065
【０１９０】
反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１６０ｋｇ）及びイソプロパノール（１２８０ｋｇ）を２０〜３０℃で入れた。２．６ＭのＨＣｌイソプロパノール（５．３当量）溶液を２０〜３５℃で約２時間かけて加えた。反応器の内容物を３０〜３５℃で温めて、反応の進行の終了をモニタした（ＨＰＬＣ）。この反応器の内容物を、約３時間かけて約１０℃まで冷却し、約１時間真空濃縮して、５〜１０℃で約２時間、窒素の不活性雰囲気下で熟成させた。固体をろ過し、イソプロパノール（１２５ｋｇ）で洗浄して、恒量になるまで６０〜７０℃で真空乾燥することで、１３２．０５ｋｇ（９６％）の標記化合物を得た。
【０１９１】
説明６ａ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  方法Ａ
【化６４】
2020536870.tif 000066
【０１９２】
水素化反応器に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（水湿潤品、１．０６ｇ）、ベンジル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（２３ｇ）、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ｇ、１．０２当量）を入れた。反応器を水素で加圧し（８ｂａｒ）、周囲温度で３時間撹拌（３００ｒｐｍ）し、さらに５時間、５０℃で撹拌した。反応器の内容物を周囲温度まで冷却して、ろ過した。ろ液を濃縮乾燥し、残渣を温めたＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で元に戻した。フラスコの内容物を周囲温度まで冷却した。固体をろ過することで単離し、恒量になるまで６０℃で真空乾燥し、９．６ｇ（６０％）の標記化合物を得た。
【０１９３】
説明６ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  方法Ｂ
【化６５】
2020536870.tif 000067
【０１９４】
水素化反応器に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（水湿潤品、２．２５ｇ）、ベンジル（Ｓ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（７４．５９ｇ（７１．００ｇ  活量））、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５．２７ｇ、１．０１当量）及びＭｅＯＨ（４１５ｇ）を入れた。３回の減圧／窒素注入のサイクルの後に、反応器を水素で加圧し（４ｂａｒ）、２５℃で約１０５分間撹拌（約２２００ｒｐｍ）して、さらに３５℃まで加熱して、さらに１時間保持した。反応器のガス抜きをして、さらにＭｅＯＨ（５９ｇ）を入れて、この還元を３５℃、４ｂａｒ、約２２００ｒｐｍで継続した。反応の進行が終了することをモニタした（ＨＰＬＣ）。セライト（登録商標）（２．５ｇ）を加えて、混合物をセライトパッド（登録商標）（２．５ｇ）でろ過して、使用したパッドを、温めたＭｅＯＨ（５９ｇ）で洗浄した。ろ液を４０℃、２００ｍｂａｒで、約１７９ｇの正味重量まで濃縮した。フラスコの内容物を約５５℃の溶液になるまで温めて、周辺温度までゆっくり冷却して、約３０分間熟成させた。水（１００ｇ）を約１時間かけて加えて、その混合物を終夜周囲温度で熟成させた。混合物を０〜５℃まで冷却し、約３時間熟成させて、ろ過した。この固体を冷却した１：４（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ−水（４８ｇで２回）で洗浄して、恒量になるまで５５℃で真空乾燥し、４３．９８ｇ（８９％）の標記化合物を得た。
【０１９５】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物または特許が参照により組み込まれているかのように具体的かつ個別に示されたものとして、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【０１９６】
等価物
本発明の特定の実施形態について論じたが、上記に記述したことは例示的なものであり限定的なものではない。本明細書及び以下の請求項を考慮すると、当業者には本発明の多くの変形が明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項、その等価物の全範囲及び明細書ならびにそのような変形例を参照して決定されるべきである。
【国際調査報告】
2020536870.tif 000099
2020536870.tif 000100
2020536870.tif 000101