(57)【要約】本発明は、スピロ誘導体、詳細には７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンを調製するための新規のプロセス、ならびに当該プロセスで使用するための新規の中間体及び当該中間体を調製するためのプロセスに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ６）である化合物。
【化１】
2020536898.tif 000054
（Ｄ６）
【請求項２】
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−フェニルグリシノール塩（Ｄ５）である化合物から、請求項１で定義されたＤ６の化合物を調製するプロセス。
【化２】
2020536898.tif 000055
（Ｄ５）
【請求項３】
（１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７）である化合物：
【化３】
2020536898.tif 000056
（Ｄ７）
を調製するプロセスであって、
（ｉ）Ｄ１の化合物：
【化４】
2020536898.tif 000057
（Ｄ１）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製することと、次いで
（ｉｉ）Ｄ４の化合物：
【化５】
2020536898.tif 000058
（Ｄ４）
をＤ１の化合物から調製することと、次いで
（ｉｉｉ）Ｄ５の化合物：
【化６】
2020536898.tif 000059
（Ｄ５）
をＤ４の化合物から調製することと、次いで
（ｉｖ）Ｄ６の化合物：
【化７】
2020536898.tif 000060
（Ｄ６）
をＤ５の化合物から調製することと、次いで
（ｖ）Ｄ７の化合物：
【化８】
2020536898.tif 000061
（Ｄ７）
をＤ６の化合物から調製することとを含む、前記プロセス。
【請求項４】
（１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７）である化合物：
【化９】
2020536898.tif 000062
（Ｄ７）
を調製するプロセスであって、
（ａ）Ｄ２の化合物：
【化１０】
2020536898.tif 000063
（Ｄ２）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製することと、次いで
（ｂ）Ｄ３の化合物：
【化１１】
2020536898.tif 000064
（Ｄ３）
をＤ２の化合物から調製することと、次いで
（ｃ）Ｄ４の化合物：
【化１２】
2020536898.tif 000065
（Ｄ４）
をＤ３の化合物から調製することと、次いで
（ｉｉｉ）Ｄ５の化合物：
【化１３】
2020536898.tif 000066
（Ｄ５）
をＤ４の化合物から調製することと、次いで
（ｉｖ）Ｄ６の化合物：
【化１４】
2020536898.tif 000067
（Ｄ６）
をＤ５の化合物から調製することと、次いで
（ｖ）Ｄ７の化合物：
【化１５】
2020536898.tif 000068
（Ｄ７）
をＤ６の化合物から調製することとを含む、前記プロセス。
【請求項５】
７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンである化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2020536898.tif 000069
（Ｉ）
を調製するプロセスであって、
請求項３で定義されたステップ（ｉ）〜（ｖ）、または請求項４で定義されたステップ（ａ）〜（ｃ）、次いで（ｉｉｉ）〜（ｖ）と、
（ｖｉ）Ｄ９の化合物：
【化１７】
2020536898.tif 000070
（Ｄ９）
をＤ７の化合物及びＤ８の化合物：
【化１８】
2020536898.tif 000071
（Ｄ８）から調製することと、次いで
（ｖｉｉ）Ｄ１０の化合物：
【化１９】
2020536898.tif 000072
（Ｄ１０）
をＤ９の化合物から調製することと、次いで
（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化２０】
2020536898.tif 000073
（Ｉ）
をＤ１０の化合物から調製することとを含む、前記プロセス。
【請求項６】
Ｄ１である化合物：
【化２１】
2020536898.tif 000074
（Ｄ１）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製するプロセス。
【請求項７】
Ｄ２の化合物：
【化２２】
2020536898.tif 000075
（Ｄ２）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製するプロセス。
【請求項８】
Ｄ３の化合物：
【化２３】
2020536898.tif 000076
（Ｄ３）
をＤ２の化合物から調製するプロセス。
【請求項９】
Ｄ４の化合物：
【化２４】
2020536898.tif 000077
（Ｄ４）
をＤ３の化合物から調製するプロセス。
【請求項１０】
Ｄ４の化合物：
【化２５】
2020536898.tif 000078
（Ｄ４）
をＤ１の化合物から調製するプロセス。
【請求項１１】
Ｄ５の化合物：
【化２６】
2020536898.tif 000079
（Ｄ５）
をＤ４の化合物から調製するプロセス。
【請求項１２】
Ｄ７の化合物：
【化２７】
2020536898.tif 000080
（Ｄ７）
をＤ６の化合物から調製するプロセス。
【請求項１３】
Ｄ９の化合物：
【化２８】
2020536898.tif 000081
（Ｄ９）
をＤ７の化合物及びＤ８の化合物：
【化２９】
2020536898.tif 000082
（Ｄ８）から調製するプロセス。
【請求項１４】
Ｄ１０の化合物：
【化３０】
2020536898.tif 000083
（Ｄ１０）
をＤ９の化合物から調製するプロセス。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物：
【化３１】
2020536898.tif 000084
（Ｉ）
をＤ１０の化合物から調製するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１０月１０日出願の米国仮特許出願第６２／５７０，２６９号の利益を主張する。本出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
発明の分野
本発明は、スピロ誘導体、詳細には７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンを調製するための新規のプロセス、ならびに当該プロセスで使用するための新規の中間体及び当該中間体を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン：
【化１】
2020536898.tif 000002
（Ｉ）
は、使用依存性電位開口型ナトリウムチャネルの修飾により媒介される疾患及び状態の治療において有用性を有するものとしてＷＯ２０１３／１７５２０５で説明されている。７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンの合成的調製についてもＷＯ２０１３／１７５２０５で説明されている。
【０００３】
しかし、このようなスピロ誘導体の調製は、ラージスケール製造への実用化が可能な代替的プロセスの開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１の態様によれば、（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ６）である化合物が提供される。
【化２】
2020536898.tif 000003
（Ｄ６）
【０００５】
本発明の第２の態様によれば、（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−フェニルグリシノール塩（Ｄ５）である化合物から、本明細書で定義されたＤ６の化合物を調製する方法が提供される。
【化３】
2020536898.tif 000004
（Ｄ５）
【０００６】
本発明のさらなる態様によれば、７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンである化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2020536898.tif 000005
（Ｉ）
を調製するプロセスであって、
本明細書で定義されたステップ（ｉ）〜（ｖ）、または本明細書で定義されたステップ（ａ）〜（ｃ）、次いで（ｉｉｉ）〜（ｖ）と、
（ｖｉ）Ｄ９の化合物：
【化５】
2020536898.tif 000006
（Ｄ９）
をＤ７の化合物：
【化６】
2020536898.tif 000007
（Ｄ７）
及びＤ８の化合物：
【化７】
2020536898.tif 000008
（Ｄ８）から調製することと、次いで
（ｖｉｉ）Ｄ１０の化合物：
【化８】
2020536898.tif 000009
（Ｄ１０）
をＤ９の化合物から調製することと、次いで
（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物
【化９】
2020536898.tif 000010
（Ｉ）
をＤ１０の化合物から調製することとを含む、プロセスが提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ６）である化合物が提供される。
【化１０】
2020536898.tif 000011
（Ｄ６）
【０００８】
Ｄ６の化合物の調製の詳細な方法論は、説明６として本明細書で説明されている。
【０００９】
本発明の第２の態様によれば、（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−フェニルグリシノール塩（Ｄ５）である化合物から、本明細書で定義されたＤ６の化合物を調製する方法が提供される。
【化１１】
2020536898.tif 000012
（Ｄ５）
【００１０】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、Ｄ５のカルボン酸化合物は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ：水（８０：２０））中での酸性イオン交換樹脂を用いた処理によってプロトン化され得る。
【００１１】
本発明の新規の中間体及び得られるプロセスは複数の利点をもたらす。例えば、式（Ｉ）の化合物の調製のための過去に説明された合成経路に比べると、本発明のプロセスは、より少ない段階を含み、より安価な出発材料を使用し、負担がかかるクロマトグラフィーの必要性を回避する。
【００１２】
本発明の新規中間体は、それ自体が式（Ｉ）の化合物の調製における重要な前駆体であるＮ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２０１３／１７５２０５で説明Ｄ４として説明されている）の前駆体として、特定の有用性が見いだされる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、（１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７）である化合物：
【化１２】
2020536898.tif 000013
（Ｄ７）
を調製するプロセスであって、
（ｉ）Ｄ１の化合物：
【化１３】
2020536898.tif 000014
（Ｄ１）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製することと、次いで
（ｉｉ）Ｄ４の化合物：
【化１４】
2020536898.tif 000015
（Ｄ４）
をＤ１の化合物から調製することと、次いで
（ｉｉｉ）Ｄ５の化合物：
【化１５】
2020536898.tif 000016
（Ｄ５）
をＤ４の化合物から調製することと、次いで
（ｉｖ）Ｄ６の化合物：
【化１６】
2020536898.tif 000017
（Ｄ６）
をＤ５の化合物から調製することと、次いで
（ｖ）Ｄ７の化合物：
【化１７】
2020536898.tif 000018
（Ｄ７）
をＤ６の化合物から調製することとを含む、プロセスが提供される。
【００１３】
１つの実施形態において、ステップ（ｉ）は、典型的には、好適な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（市販品利用、またはジイソプロピルアミン及びｎ−ブチルリチウムからｉｎ  ｓｉｔｕで調製））の好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中溶液を好適な温度（例えば、−１０℃）まで冷却してから、１−メチルピロリジン−２−オンを得られた溶液に好適な温度（例えば、０℃）で好適な期間（例えば、１５分）撹拌しながら添加することと、次いで二炭酸ジエチルを添加し、好適な温度（例えば、周囲温度）で好適な期間（例えば、４時間）撹拌することと、次いで好適な温度（例えば、−５℃）まで冷却し、次いで３−ブロモプロパ−１−インを添加することと、次いで好適な温度（例えば、周囲温度）で好適な時間（例えば、一晩）撹拌することとを含む。ステップ（ｉ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明１で示される。
【００１４】
１つの実施形態において、ステップ（ｉｉ）は、典型的には、好適な試薬（例えば、水酸化ナトリウム）をＤ１の化合物の好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中溶液に添加することを含む。ステップ（ｉｉ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明４で示される（方法Ａ）。
【００１５】
１つの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は、典型的には、Ｄ４の化合物を好適な溶媒（例えば、ＩＰＡ）に好適な温度（例えば、５０℃）で溶解することと、次いで好適な試薬（例えば、Ｓ−（＋）−２−フェニルグリシノール）を好適な溶媒（例えば、水）に溶解することと、次いで好適な温度（例えば、４１℃）で冷却及びシーディングすることと、次いでさらに冷却して得られた固体を単離することとを含む。ステップ（ｉｉｉ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明５で示される。
【００１６】
１つの実施形態において、ステップ（ｉｖ）は、典型的には、Ｄ５のカルボン酸化合物を好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ：水（８０：２０））中での酸性イオン交換樹脂を用いた処理によってプロトン化することを含む。ステップ（ｉｖ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明６で示される。
【００１７】
１つの実施形態において、ステップ（ｖ）は、典型的には、好適な試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）をＤ６の化合物の好適な溶媒（例えば、トルエン）及び好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）中の懸濁液に添加することと、次いで好適な温度（例えば、室温）で好適な期間（例えば、１時間）撹拌することと、次いで好適な温度（例えば、８０℃）まで好適な時間（例えば、２時間）加熱することと、次いで冷却し好適な試薬（例えば、ＤＭＡＰ及びｔｅｒｔ−ブタノール）を添加することと、次いで好適な温度（例えば、８０℃）まで好適な時間（例えば、一晩）再加熱することとを含む。ステップの完全な実験の詳細は、本明細書の説明７で示される。Ｄ７の化合物はＷＯ２０１３／１７５２０５にあるＤ４の化合物に対応する。
【００１８】
本発明は、Ｄ４の化合物を調製するための２つの異なる経路を提供する。本発明の先の態様では、Ｄ４の化合物はＤ１の化合物から直接調製される。本発明の次の態様では、Ｄ４の化合物はＤ２、次いでＤ３から順次調製される。
【００１９】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、（１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７）である化合物：
【化１８】
2020536898.tif 000019
（Ｄ７）
を調製するプロセスであって、
（ａ）Ｄ２の化合物：
【化１９】
2020536898.tif 000020
（Ｄ２）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製することと、次いで
（ｂ）Ｄ３の化合物：
【化２０】
2020536898.tif 000021
（Ｄ３）
をＤ２の化合物から調製することと、次いで
（ｃ）Ｄ４の化合物：
【化２１】
2020536898.tif 000022
（Ｄ４）
をＤ３の化合物から調製することと、次いで
（ｉｉｉ）Ｄ５の化合物：
【化２２】
2020536898.tif 000023
（Ｄ５）
をＤ４の化合物から調製することと、次いで
（ｉｖ）Ｄ６の化合物：
【化２３】
2020536898.tif 000024
（Ｄ６）
をＤ５の化合物から調製することと、次いで
（ｖ）Ｄ７の化合物：
【化２４】
2020536898.tif 000025
（Ｄ７）
をＤ６の化合物から調製することとを含む、プロセスが提供される。
【００２０】
１つの実施形態において、ステップ（ａ）は、典型的には、好適な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（市販品利用またはｉｎ  ｓｉｔｕで調製））の好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中溶液を好適な温度（例えば、０℃）まで冷却することと、次いで１−メチルピロリジン−２−オンを滴下添加することと、次いで好適な時間（例えば、３０分）撹拌することと、次いで好適な試薬（例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）のＴＨＦ中溶液を添加することと、次いで好適な温度（例えば、周囲温度）で好適な時間（例えば、４時間）撹拌することとを含む。ステップ（ａ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明２で示される。
【００２１】
１つの実施形態において、ステップ（ｂ）は、典型的には、好適な試薬（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化プロパルギル）をＤ２の化合物の好適な溶媒（例えば、トルエン）中溶液に添加することと、次いで好適な試薬（例えば、粉砕した水酸化カリウム）を添加することと、次いで混合物を好適な温度（例えば、室温）で撹拌することとを含む。ステップ（ｂ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明３で示される。
【００２２】
１つの実施形態において、ステップ（ｃ）は、典型的には、好適な試薬（例えば、ＴＦＡ）を、Ｄ３の化合物の好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中溶液に添加することと、次いで好適な温度（例えば、室温）で好適な期間（例えば、一晩）溶液を撹拌することとを含む。ステップ（ｃ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明４で示される（方法Ｂ）。
【００２３】
ステップ（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、及び（ｖ）は、本発明の先の態様で説明したものと同様の方法で行われてもよいことが理解されよう。
【００２４】
本明細書で説明されるＤ６の化合物及びその他の中間体は、式（Ｉ）の化合物のようなスピロ誘導体の調製において有益な中間体に相当するものである。本明細書で説明されるＤ６の化合物及びその他の中間体を用いて調製され得るスピロ化合物の例としては、ＷＯ２０１３／１７５２０６で説明されている例、詳細にはＷＯ２０１３／１７５２０５で説明されている例が挙げられる。
【００２５】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンである化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物：
【化２５】
2020536898.tif 000026
（Ｉ）
を調製するプロセスであって、
本明細書で定義されたステップ（ｉ）〜（ｖ）、または本明細書で定義されたステップ（ａ）〜（ｃ）、次いで（ｉｉｉ）〜（ｖ）と、
（ｖｉ）Ｄ９の化合物：
【化２６】
2020536898.tif 000027
（Ｄ９）
をＤ７の化合物及びＤ８の化合物：
【化２７】
2020536898.tif 000028
（Ｄ８）から調製することと、次いで
（ｖｉｉ）Ｄ１０の化合物：
【化２８】
2020536898.tif 000029
（Ｄ１０）
をＤ９の化合物から調製することと、次いで
（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2020536898.tif 000030
（Ｉ）
をＤ１０の化合物から調製することとを含む、プロセスが提供される。
【００２６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である。
【化３０】
2020536898.tif 000031
（Ｉａ）
【００２７】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩である。この化合物は、ＷＯ２０１３／１７５２０５の実施例１に対応する。
【００２８】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩である。この実施形態の化合物の調製については、実施例１（Ｅ１）として本明細書で説明されており、またこの化合物はＷＯ２０１３／１７５２０５の実施例２に対応する。
【００２９】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン硫酸塩水和物である。この化合物は、ＷＯ２０１３／１７５２０５の実施例３に対応する。
【００３０】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンクエン酸（シトレート）塩である。
【００３１】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンメタンスルホン酸（メシレート）塩である。
【００３２】
１つの実施形態において、ステップ（ｖｉ）は、典型的には、Ｄ７の化合物及びＤ８の化合物を、好適な溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）及び好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び好適な触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及びＣｕＩ）の存在下で組み合わせることと、次いで好適な温度（例えば、８０℃）で好適な時間（例えば、１８．５時間）加熱することと、次いでワークアップを行い、単離された生成物を好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で好適な試薬（例えば、メタンスルホン酸）と好適な時間（例えば、１．５時間）好適な温度（例えば、周囲温度）で反応させることと、次いで、アミンを単離し好適な塩基（例えば、リン酸カリウム）により遊離塩基化することと、次いでアミンを好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で好適な酸（例えば、サリチル酸）と好適な温度（例えば、４０〜４５℃）で反応させて固体生成物を形成し、好適な温度（例えば、０±５℃）まで冷却した後にこの生成物を単離することとを含む。ステップ（ｉｖ）の完全な実験の詳細は本明細書の説明９に示される。Ｄ９の化合物は、ＷＯ２０１３／１７５２０５で説明されているＤ８の塩形態である。
【００３３】
１つの実施形態において、ステップ（ｖｉｉ）は、典型的には、Ｄ９の化合物を好適な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で好適な塩基（例えば、リン酸カリウムの２０％水性溶液）により遊離塩基化することと、次いで溶媒をより好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）に交換することと、次いで好適な試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀）により処理し、好適な温度（例えば、７４℃）まで好適な時間（例えば、４６時間）加熱することとを含む。ステップ（ｖｉｉ）の完全な実験の詳細は、本明細書の説明１０で示される。本明細書のＤ１０の化合物は、ＷＯ２０１３／１７５２０５で説明されているＤ９の化合物に対応する。
【００３４】
１つの実施形態において、ステップ（ｖｉｉｉ）は、典型的には、Ｄ１０の化合物を好適な温度（例えば−２３℃）の好適な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の好適な試薬（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミンボラン錯体）により処理することと、次いで好適な温度（例えば、−１３℃）で好適な時間（例えば１．５時間）撹拌することと、次いで好適な温度（例えば、２０℃）の好適な試薬（例えば、５Ｍ  ＨＣｌ）により反応をクエンチすることと、次いで好適な塩基（例えば、リン酸カリウム溶液）を用いてワークアップし生成物を好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で好適な試薬（例えば、７．５Ｍ硫酸など）により処理することと、次いで得られた固体を好適な溶媒（例えば、アセトン／水）から再結晶することとを含む。ステップ（ｖｉｉｉ）の完全な実験の詳細は、本明細書の実施例１で示される。本明細書のＥ１の化合物は、ＷＯ２０１３／１７５２０５の実施例２に対応する。
【００３５】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ１である化合物：
【化３１】
2020536898.tif 000032
（Ｄ１）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製するプロセスが提供される。
【００３６】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ２である化合物：
【化３２】
2020536898.tif 000033
（Ｄ２）
を１−メチルピロリジン−２−オンから調製するプロセスが提供される。
【００３７】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ３である化合物：
【化３３】
2020536898.tif 000034
（Ｄ３）
をＤ２の化合物から調製するプロセスが提供される。
【００３８】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ４である化合物：
【化３４】
2020536898.tif 000035
（Ｄ４）
をＤ３の化合物から調製するプロセスが提供される。
【００３９】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ４である化合物：
【化３５】
2020536898.tif 000036
（Ｄ４）
をＤ１の化合物から調製するプロセスが提供される。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ５である化合物：
【化３６】
2020536898.tif 000037
（Ｄ５）
をＤ４の化合物から調製するプロセスが提供される。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ７である化合物：
【化３７】
2020536898.tif 000038
（Ｄ７）
をＤ６の化合物から調製するプロセスが提供される。
【００４２】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ９である化合物：
【化３８】
2020536898.tif 000039
（Ｄ９）
をＤ７の化合物及びＤ８の化合物：
【化３９】
2020536898.tif 000040
（Ｄ８）から調製するプロセスが提供される。
【００４３】
本発明のさらなる態様によれば、Ｄ１０である化合物：
【化４０】
2020536898.tif 000041
（Ｄ１０）
をＤ９の化合物から調製するプロセスが提供される。
【００４４】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物：
【化４１】
2020536898.tif 000042
（Ｉ）
をＤ１０の化合物から調製するプロセスが提供される。
【実施例】
【００４５】
本発明は、後述の実施例により例示される。以下の実施例は、本発明におけるあるいくつかの態様及び実施形態を例示する目的で含まれるに過ぎず、本発明を限定するように意図されるものではない。
【００４６】
以下の手順では、各々の出発材料を示した後に、番号により説明または実施例に対する言及を典型的に示す。これは、熟練した化学者を支援するために提供されるに過ぎない。出発材料は、必ずしも言及されたバッチから調製されているとは限らない可能性がある。
【００４７】
「同様の」手順の使用について言及される場合、当業者により理解されるように、このような手順は軽微な変動（例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、ワークアップ条件、またはクロマトグラフィー精製条件）を伴う場合がある。
【００４８】
実験
概要
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的にはＢｒｕｋｅｒの装置で
３００、４００、または５００ＭＨｚにて記録する。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として用いてｐｐｍ（δ）で報告する。分裂パターンは、ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項、ｂｒ：広幅と称する。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。
【００４９】
キラル純度分析は、以下の方法を用いて、ダイオードアレイを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズシステム上で実施した。
方法Ａ
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：ｎ−ヘプタン中１０％エタノール及び０．１％  ＴＦＡ、１ｍｌ／分
温度：２５℃
検出波長：２１５ｎｍ
方法Ｂ
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：ｎ−ヘプタン中３０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン、１ｍｌ／分
温度：２５℃
検出波長：２１５ｎｍ
【００５０】
説明１
１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１）
【化４２】
2020536898.tif 000043
ジイソプロピルアミン（１０４．９ｍＬ、７４８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４５ｍＬ）中溶液を−１０℃まで冷却し（塩／氷浴）オーバーヘッドスターラーを用いて撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２９９．２ｍＬ、７４８．１ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下添加した。得られた溶液を０℃で１５分にわたり撹拌し、次いで１−メチルピロリジン−２−オン（３６ｍＬ、３７４．１ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下添加した。得られた溶液を０℃で１５分にわたり撹拌し、次いで炭酸ジエチル（４５．３ｍＬ、３７４．１ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下添加して懸濁液を得た。反応混合物を室温に加温し、４時間にわたり撹拌して濃厚な沈殿物を得た。混合物を−５℃まで冷却し、３−ブロモプロパ−１−イン（トルエン中８０％ｗ／ｗ、５２．１ｍＬ、３７４．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を一晩撹拌しながらゆっくりと室温まで加温して溶液を得た。溶液を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（３５０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油状固体にした。固体をジエチルエーテル（１Ｌ）に懸濁し、混合物を５分間撹拌し、次いで濾過し、固体をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて橙色の油にした。材料をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解し、木炭（２．５ｇ）を添加した。混合物を撹拌し、加熱還流し、次いで冷却して室温まで戻し、セライトで濾過し、さらにＭＴＢＥで洗浄し、濾液を蒸発させて１−メチル−２−オキソ−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１）を橙色の油として得た（４９．７４ｇ、６４％）。
３００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  δＨ  （ＣＤＣｌ３）  １．２６  （３Ｈ，  ｔ），  １．９５  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２６−２．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３３−３．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４６−３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｑ）．
【００５１】
説明２
１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２）
【化４３】
2020536898.tif 000044
ジイソプロピルアミン（１４．１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中４２．３ｍＬの２．５Ｍ溶液、１０６ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下添加し、次いで溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで加温し、１−メチルピロリジン−２−オン（４．８５ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液をさらに３０分間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、次いで反応混合物を室温にし、撹拌した。
【００５２】
４時間後、混合物を氷浴中で冷却し、水性飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を滴下添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた溶液をさらなる一部分の水性飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水性物質をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡黄色の油を得た。油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を用いてイソ−ヘキサン中酢酸エチルの０−１００％勾配で溶離して精製した。標題化合物（Ｄ２）をオフホワイト色の油として単離した（７．７０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、７７％）。
３００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δＨ：  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．１５−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．５１  （ｍ，  １Ｈ）．
【００５３】
説明３
１−メチル−２−オキソ−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３）
【化４４】
2020536898.tif 000045
１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２）（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び臭化プロパルギル（０．５６ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。粉砕した水酸化カリウム（２８２ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。４５分後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水性物質をさらなる一部分の酢酸エチル（１０ｍＬ）中で洗浄し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。
【００５４】
油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を用いてイソ−ヘキサン中酢酸エチルの勾配０−１００％で溶離して精製し、標題化合物（Ｄ３）をオフホワイト色の固体として得た（２２６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、９５％）。
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３８．１  （ＭＨ）＋ 
３００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δＨ：  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２５−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （２  ｘ  ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．５０  （ｍ，  １Ｈ）．  
【００５５】
説明４
１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ４）
【化４５】
2020536898.tif 000046
方法Ａ
１−メチル−２−オキソ−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１）（４９．７４ｇ、２３７．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、３０％水性水酸化ナトリウム（６３．３９ｍＬ、４７５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩激しく撹拌して沈殿物を得た。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ２にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて暗褐色の油にした。この油は放置したら凝固した。固体を還流アセトン（４０ｍｌ）に溶解し、室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加した。固体を濾去し、１：１アセトン：ＭＴＢＥ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して１−メチル−２−オキソ−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ４）を淡黄色の固体として得た（２４．８９ｇ、５８％）。
３００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  δＨ  （ＣＤＣｌ３）  ２．０２  （１Ｈ，  ｔ），  ２．３１−２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｔ）．
【００５６】
方法Ｂ
１−メチル−２−オキソ−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３）（４．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１２．９ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）で共沸して酸を褐色固体として得た（約４ｇ）。
【００５７】
固体をアセトン（１０ｍｌ、加熱を伴って）に溶解し、イソ−ヘキサン（５ｍＬ）を添加した。超音波処理によって生じた沈殿物を濾過し、１：１アセトン：イソ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．３７ｇ）。母液を濃縮し、プロセスを繰り返して、第２バッチの酸を、わずかにより暗い色の固体として得た（０．８１ｇ）。合わせたバッチの全体的収率（Ｄ４）＝２．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、収率７１％。
【００５８】
説明５
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−フェニルグリシノール塩（Ｄ５）
【化４６】
2020536898.tif 000047
ラセミ体１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ４）（８．２５ｇ）を５０℃のＩＰＡ（６１ｍｌ）に溶解した。溶液に、１ｍｏｌ当量のＳ−（＋）−２−フェニルグリシノール（６．２４５ｇ）を水（４．６ｍｌ）に溶解したものを添加した。溶液を０．２５℃／分で４１℃まで冷却し、次いで純粋な（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−フェニルグリシノール塩のいくつかの結晶をシーディングし、０．２５℃／分で５℃まで冷却し、得られた懸濁液を５℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で１０分間濾過した。ケーキを氷冷ＴＢＭＥ（４０ｍｌ）に再懸濁し、真空下、室温で乾燥して６．６ｇ、９１％の標題化合物（Ｄ５）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）による純度＝９８．９％  Ｓ：１．１％  Ｒ
４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δＨ：  ２．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５−３．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９１−４．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ７．７  Ｈｚ），  ７．４４−７．５２  （５Ｈ，  ｍ）  ｐｐｍ  交換可能物質は報告されず。
【００５９】
キラル純度を増加させるためのＳ塩の再結晶
キラル純度が低い試料は、キラル純度を増加させるために下記例のようにして再結晶させることができる。（Ｓ）塩（約９０％のキラル純度のＳ塩４．４ｇ）を７体積のＩＰＡ／水（９５：５ｖ／ｖ）に５４℃で撹拌しながら溶解し、次いで０．２５℃／分で５℃まで冷却し、５℃で一晩保持した。固体を濾過し、室温の真空オーブン内で６時間乾燥した。固体の収率は８２％（３．６ｇ）、キラル純度（ＤＣＭ／ＨＣｌ水溶液中での遊離酸抽出後）は９９．５％  Ｓであった。
【００６０】
説明６
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ６）
【化４７】
2020536898.tif 000048
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−フェニルグリシノール塩（４４０ｍｇ、９７．０％  Ｓ；Ｄ５で説明のように調製することができる）をＭｅＯＨ：水（８０：２０）（１．５ｍｌ）に溶解した。フリットフィルターを備えた１０ｍｌシリンジ内にＤｏｗｅｘ（５０ＷＸ４）樹脂（５ｍｌ）を添加した。樹脂を２カラム体積の水で洗浄し、次いで４カラム体積のＭｅＯＨ：水（８０：２０）で洗浄した。試料を樹脂に添加し、２カラム体積のＭｅＯＨ：水（８０：２０）で溶離した。最初の溶離画分を蒸発させた後、２０６ｍｇ（８２％収率）のＳ−キラル遊離酸（Ｄ６）を得た。
キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．７％  Ｓ
【００６１】
説明７
（１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７）
【化４８】
2020536898.tif 000049
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−３−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−カルボン酸（説明６で説明のように調製することができる）（６０６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．７４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を８０℃まで２時間加熱した。加熱中、ゆっくりとした気体の放出が明らかであった。混合物を冷却し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７９．７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．７６ｍＬ、１６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。
反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（約２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色の固体、６１２ｍｇ（Ｄ８）にした。
３００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δＨ：  １．４０  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０  （１Ｈ，  ｔ），  ２．４０−２．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ）  ｐｐｍ．
キラルＨＰＬＣ（方法Ｂ）９５．４％  Ｓ
【００６２】
説明８
２−クロロ−４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン（Ｄ８）
【化４９】
2020536898.tif 000050
Ａｒでフラッシュした１００Ｌ反応器にＨ２Ｏ（７５９７ｇ）及びｉＰｒＯＨ（１２７０７ｇ）を投入し、Ａｒを注入することにより溶液を１時間脱気した。（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１８００ｇ）を投入し、混合物を３０分間撹拌し、次いで２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１５４４ｇ）を添加し、再び混合物を３０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２６２１ｇ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｇ）を順次添加した。溶液を撹拌し、固体をゆっくり溶解させた。溶液を６０℃まで加熱し、６０℃で１６時間撹拌した。溶液を５℃まで冷却し、固体が沈殿し始めた。水（４０．２６ｋｇ）を、５〜１０℃の間に温度を維持しながら滴下添加した。（注：水の添加及び大量の固体のクラッシュアウトを完了するのに３．５時間かかった）。混合物を５℃で１時間４５分撹拌した。ブフナー漏斗（直径２０’）を用いた減圧下濾過により固体を回収した。フラスコを水（６３１６ｇ）ですすぎ、これを移してケーキを洗浄した。フィルターケーキをさらなる水（３１５８ｇ）で洗浄し、液体が一切収集されなくなるまで５時間フィルター上で吸引乾燥した。固体フィルターケーキを反応器に戻し、ｎ−ヘプタン（３２１８ｇ）を投入し蒸留した。ヘプタン（２×３２１８ｇ、１×１０５０ｇ、及び１×７２０ｇ）でさらなる共沸を行い、次いでｎ−ヘプタン（３２１８ｇ）を反応器に添加し、全ての固体が溶解するまで温度を６０〜７０℃に調整した。さらなる一部分のｎ−ヘプタン（４２９ｇ）を反応器に添加し、ブフナー漏斗を用いて混合物を減圧下で高温濾過した。濾液を新たなフラスコに移し、内部温度を２０℃に調整した（冷却中に溶液から固体が現れた）。混合物を氷浴上で４時間撹拌した。ブフナー漏斗を用いて減圧下濾過により得られた固体を回収した。フラスコをｎ−ヘプタン（３１５８ｇ）ですすぎ、これを使用して撹拌を用いてフィルターケーキを洗浄し、ケーキを吸引乾燥した。上記のようなフィルターケーキの洗浄をｎ−ヘプタン（３×３１５８ｇ）を用いて繰り返した。フィルターケーキを新しいフラスコに移し、ｎ−ヘプタン（３．２ｋｇ）を添加し、全ての固体が溶解するまで混合物を６０〜７０℃まで加熱した。１時間撹拌した後、温度を２０℃に下げ、次いでゆっくりと０℃に下げ、混合物を２時間撹拌した。ブフナー漏斗を用いて減圧下濾過により固体を収集し、フィルターケーキをｎ−ヘプタン（３．２ｋｇ）で洗浄した。真空（３５℃／−０．９ＭＰａ）下、窒素気流下で生成物を一定重量になるまで乾燥して、生成物を薄黄色の固体として得た（１３３１．１ｇ）。概して５２〜６０％の収率がこのステップで得られた。
【００６３】
説明９
２−ヒドロキシ安息香酸（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−３−（３−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−２−オン（Ｄ９）
【化５０】
2020536898.tif 000051
オーバーヘッド撹拌と、温度プローブと、窒素入口と、コンデンサーとを備えた１００Ｌジャケット付き反応器に、２−クロロ−４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン（４７５０ｇ、１７．４ｍｏｌ、１．００当量；これはＤ８で説明のように調製することができる）と、（１−メチル−２−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４４００ｇ、１７．４ｍｏｌ、１．００当量、Ｄ７で説明のように調製することができる）と、酢酸イソプロピル（６０ｋｇ、１４．５体積）と、トリエチルアミン（５２９４ｇ、５２．３ｍｏｌ、３．００当量）とを投入した。得られた溶液は、窒素を４０分間溶液中にバブリングすることにより脱気した。脱気した溶液に、ジクロロ｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル｝パラジウム（ＩＩ）（１２５ｇ、０．１７ｍｏｌ、０．０１当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（６７ｇ、０．３５ｍｏｌ、０．０２当量）を投入した。得られた明るい黄色のスラリーを追加の１５分間脱気した。この間に混合物は暗褐色になった。反応混合物を８０℃まで加熱し、８０±５℃で１８．５時間撹拌した。反応混合物を１５℃まで冷却し、トリエチルアミン塩を１８インチフィルター漏斗（５μｍナイロン濾布使用）で濾過した。反応器及び塩を酢酸イソプロピル（８．３ｋｇ、２．０体積）ですすいだ。ジャケット付き反応器を、精製水、水酸化アンモニウム溶液、精製水、アセトニトリル、及び酢酸イソプロピルで洗浄して、反応器から一切の過剰なパラジウム及び銅を除去した。
【００６４】
生成物を含有する濾液及びすすぎ液を、完全真空及び浴温≦４０℃を維持する２つのロータリーエバポレーター上での回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。ロータリーエバポレーター上の油を塩化メチレン（２×１１．４ｋｇ、各１．８体積）で追跡し、塩化メチレン（１１．３ｋｇ、１．８体積）をロータリーエバポレーターに投入してバッチを希釈した。各ロータリーエバポレーターから試料を採取し、別々に１Ｈ  ＮＭＲにより分析したところ、（塩化メチレンに対し）平均４ｍｏｌ％の残留酢酸イソプロピルが示された。バッチを洗浄したジャケット付き反応器に投入し、ロータリーエバポレーターフラスコを塩化メチレン（１１．３ｋｇ、１．８体積）ですすぎ、反応器に移した。追加の塩化メチレン（５６ｋｇ、８．９体積）を反応器に投入してバッチを希釈した。生成物溶液にメタンスルホン酸（６．８ｋｇ、７０．９ｍｏｌ、４．０７当量）を４５分にわたり投入した。ひとたび添加を完了したらバッチの撹拌を増加させた。これにより軽微な気体発生が生じた。反応溶液を２０±５℃で１．５時間撹拌した。バッチのおよそ半量をカーボイに排出して第２の部分のバッチとした。
【００６５】
ジャケット付き反応器内の残りのバッチに精製水（３０ｋｇ、１２．６体積）を投入し、２相性反応混合物を３５分間撹拌し、底部の有機層を除去した。上部の水層に塩化メチレン（１５ｋｇ、４．８体積）を投入し、２相性反応混合物を５分間撹拌し、底部の有機層を除去した。上部の水層に、５０％リン酸カリウム溶液（２７．７ｋｇ）を投入してｐＨ１１．６に到達させ、次いで塩化メチレン（２２ｋｇ、７．０体積）を投入した。２相性混合物を５分間撹拌し、底部の有機層を残し上部の水層を除去した。排出された部分をジャケット付き反応器に戻して投入し、精製水（３０ｋｇ、１２．６体積）を投入した。２相性反応混合物を４５分間撹拌し、底部の有機層を除去した。上部の水層に塩化メチレン（１５ｋｇ、４．７体積）を投入し、２相性反応混合物を５分間撹拌し、底部の有機層を除去した。上部の水層に、５０％リン酸カリウム溶液（２９．４ｋｇ）を投入してｐＨ１１．７に到達させ、次いで塩化メチレン（２３ｋｇ、７．３体積）を投入した。２相性混合物を５分間撹拌し、底部の有機層を残した。上部の水層を除去した。ジャケット付き反応器を精製水及びアセトニトリルで洗浄して、一切の過剰な水層を除去した。
【００６６】
生成物を含有する有機層を合わせ、完全真空及び浴温≦５０℃を維持する１つのロータリーエバポレーター上での回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。ロータリーエバポレーター上の油をアセトニトリル（５．３ｋｇ、１．４体積）で追跡し、油をロータリーエバポレーター上で２時間乾燥した。アセトニトリルを用いて洗浄したジャケット付き反応器に油を投入し、バッチを追加のアセトニトリル（合計６７ｋｇ、１３．９体積）で希釈した。バッチを４０℃まで加熱し、サリチル酸（２．９ｋｇ、２１．０ｍｏｌ、１．３３当量）を不活性雰囲気下でジャケット付き反応器に投入した。バッチを４５±５℃で１時間撹拌した。この間に沈殿が観察された。バッチを６．５時間にわたり１℃まで冷却し、０±５℃で１０．５時間撹拌した。固体を２つの１８インチフィルター漏斗（５μｍナイロン濾布使用）で１時間にわたり濾過した。ジャケット付き反応器及び固体を冷アセトニトリル（１４ｋｇ、２．９体積）で数回に分けて洗浄し、固体を真空及び窒素下のフィルター上で１１６．５時間乾燥した。バッチの試料を取り出して純度及びキラル純度のＨＰＬＣ分析に供したところ、両方のフィルターケーキについて９９．８％  ＡＵＣ及び１００％のキラル純度が示された。高真空下、５０±５℃でバッチを乾燥して７８８０．６ｇ（収率８５．９％）のオフホワイト色の固体を得た。
【００６７】
説明１０
（Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−６−オン（Ｄ１０）
【化５１】
2020536898.tif 000052
オーバーヘッド撹拌と、温度プローブと、窒素入口と、コンデンサーとを備えた１００Ｌジャケット付き反応器に、２−ヒドロキシ安息香酸（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−３−（３−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ピロリジン−２−オン（５０００ｇ、９．５ｍｏｌ、１．００当量；Ｄ９で説明のように製造することができる）及び塩化メチレン（５３ｋｇ、８．０体積）を投入した。得られたスラリーに、２０％リン酸カリウム（７．５ｋｇ）の水（３０ｋｇ）中を溶液を投入した。２相性混合物を１５分間撹拌し、ｐＨを確認した（ｐＨ１２．１が観察された）。混合物を追加の１時間撹拌し、層を分離し、その後に生成物を含有する底部層を除去した。水層を塩化メチレン（２０ｋｇ、３．０体積）で逆抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブライン（各２×２９ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｋｇ）で乾燥し、次いで１８インチフィルター漏斗（濾布不使用）を用いて濾去した。フィルターケーキを塩化メチレン（１３ｋｇ、１．９体積）で洗浄した。
【００６８】
乾燥した有機層を洗浄したジャケット付き反応器に投入し、試料を取り出してカールフィッシャーによる水分分析に供したところ、０．２０ｗｔ％の水の存在が示された。バッチ温度≦３８℃を維持しながら、有機層を真空蒸留により約５体積（２５Ｌ）まで濃縮した。バッチ温度≦４０℃を維持しながら、濃縮生成物をアセトニトリル（２×２０ｋｇ、各５．０体積）で追跡した。生成物溶液に追加のアセトニトリル（２０ｋｇ、５．０体積）を投入した。窒素不活性化グローブバッグを用いて、トリフルオロメタンスルホン酸銀（４３９ｇ、１．７ｍｏｌ、０．１８当量）をジャケット付き反応器に投入した。得られた溶液を７４℃まで４６時間加熱した。バッチを２３℃まで冷却し、ＨＤＰＥドラム内に排出し、０．２μｍのフィルターカプセルに通して潜在的な固体銀残留物を除去した。反応器及びフィルターをアセトニトリル（２．６ｋｇ、０．７体積）で洗浄した。バッチを回転蒸発により乾固するまで濃縮して過剰なアセトニトリルを除去し、ロータリーエバポレーターフラスコ内で琥珀色の油を得た。油に塩化メチレン（１０．１ｋｇ、１．５体積）を投入し、得られた溶液を、洗浄して銀残留物を除去した１００Ｌジャケット付き反応器内に移した。ロータリーエバポレーターを塩化メチレン（１０．１ｋｇ、１．５体積）ですすぎ、ジャケット付き反応器に移した。追加の塩化メチレン（４４ｋｇ、６．６体積）をジャケット付き反応器に投入してバッチを希釈した。
【００６９】
バッチから銀を除去するため、バッチを２０％炭酸ナトリウム溶液（２５ｋｇ）で洗浄し、次いで１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３×３３ｋｇ）で洗浄し、最後にブライン（３０ｋｇ）で洗浄した。各洗浄において、２相性混合物を１５〜４５分間撹拌し、層を分離し、水層を除去した。バッチを硫酸ナトリウム（３．７ｋｇ）で乾燥し、次いで１８インチフィルター漏斗（濾布不使用）を用いて濾去した。フィルターケーキを塩化メチレン（１０ｋｇ、１．５体積）で洗浄した。
【００７０】
乾燥した有機層を、９．５時間にわたる回転蒸発により濃縮乾固した。バッチを真空下、浴温≦５０℃のロータリーエバポレーターで８時間さらに乾燥して、過剰なアセトニトリル及び塩化メチレンを除去し、ロータリーエバポレーターフラスコにこびりついた硬い固体、３５７８．１ｇの黄色の固体が得られた（収率９７．０％）。
【００７１】
実施例１
硫酸（２Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（Ｅ１）
【化５２】
2020536898.tif 000053
（Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−６−オン（３５２６ｇ、９．１ｍｏｌ、１．００当量；Ｄ１０で説明のように調製することができる）を含有するロータリーエバポレーターフラスコに塩化メチレン（６．０ｋｇ、１．３体積）を投入した。得られた混合物を、完全な溶解が生じるまでロータリーエバポレーターで撹拌した（ロータリーエバポレーター浴は３０℃まで加熱）。オーバーヘッド撹拌と、温度プローブと、窒素入口と、コンデンサーとを備えた１００Ｌジャケット付き反応器に溶液の半分を投入し、反応器を塩化メチレン（１６．８ｋｇ、７．２体積）でさらに希釈した。得られた溶液を−２３℃まで冷却し一晩保持した。オーバーヘッド撹拌及び窒素入口を備えた１２Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルアミンボラン錯体（４３１ｇ、４．８ｍｏｌ、１．０７当量）及び塩化メチレン（５．８ｋｇ、２．５体積）を投入した。丸底フラスコの内容物を、不透明な溶液が形成されるまで混合した。溶液を、ピストンポンプによって１２Ｌ丸底フラスコから１００Ｌジャケット付き反応器に、バッチ温度≦−１３℃を維持しながら４０分にわたり投入した。塩化メチレン（０．９ｋｇ、０．４体積）を使用して丸底フラスコをすすぎ、次いでピストンポンプにより１００Ｌジャケット付き反応器に移した。
【００７２】
１００Ｌジャケット付き反応器の内容物を、バッチ温度≦−１３℃を維持しながら９５分間撹拌し、その後に試料を採取してＨＰＬＣによる反応完了分析に供したところ、７．９：１のジアステレオ選択性で（生成物に対し）０．１８％のイミンが残存していることが示された。バッチを４℃まで１時間にわたり加熱した。
【００７３】
加熱した反応溶液に５８分にわたり５Ｍ塩酸（９．８ｋｇ）を投入し、その間バッチ温度≦８℃を維持した。バッチを２０℃まで加熱し、２０±５℃で３５分間撹拌した。５０％リン酸カリウム溶液（２９．５ｋｇ）を用いてバッチのｐＨを１１．８に調整した。得られた２相性混合物を１５分間撹拌し、生成物を含有する有機層を取り出し確保した。水層を塩化メチレン（１４ｋｇ、５．９体積）で逆抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブライン（１９．９ｋｇ）で洗浄し、得られた有機層を保持した。
【００７４】
精製水、アセトン、及び塩化メチレンで洗浄した１００Ｌジャケット付き反応器に（Ｓ）−７−メチル−２−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−６−オンを投入し、反応器を塩化メチレン（１７．３ｋｇ、７．４体積）で希釈した。得られた溶液を−１３℃まで冷却した。
【００７５】
そして、ｔｅｒｔ−ブチルアミンボラン錯体（４２６ｇ、４．８ｍｏｌ、１．０５当量）と反応させ、同様の様式で上記の第１の部分の上部をワークアップした。ブラインで洗浄した後、２つの生成物溶液を１００Ｌジャケット付き反応器内で合わせ、バッチを硫酸ナトリウム（３．６ｋｇ）で乾燥し、次いで１８インチフィルター漏斗（濾布不使用）を用いて濾去した。フィルターケーキを塩化メチレン（１２．３ｋｇ、２．６体積）で洗浄した。清潔な１００Ｌジャケット付き反応器に有機濾液を投入し、濾液を保持する容器を塩化メチレン（１．４ｋｇ、０．３体積）ですすいだ。濾液を、真空蒸留によりおよそ３体積（１１Ｌ）まで濃縮した。濃縮生成物をアセトニトリル（２×１０ｋｇ、各３．５体積）で追跡した。生成物溶液に追加のアセトニトリル（３０．２ｋｇ、１１．０体積）を投入し、バッチを２５℃まで冷却し、反応器を還流用に再構成した。
【００７６】
ジャケット付き反応器の内容物を４６℃まで加熱し、７．５Ｍ硫酸（１．７ｋｇ、１．０６当量）の溶液を、ピストンポンプを用いて２０分にわたり投入した。バッチを３０分間撹拌した。この間に沈殿が観察された。次いでバッチを９０分にわたり２４℃まで冷却し、２０±５℃で３時間撹拌した。生成物を、１８インチフィルター漏斗（５μｍナイロン濾布使用）を用いて３０分にわたり濾去した。生成物を１：１アセトニトリル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．５ｋｇ、１．０体積）で洗浄し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５．２ｋｇ、２．０体積）で洗浄した。フィルターケーキを真空及び窒素下のフィルター上で９３．５時間乾燥して２７４１ｇの粗生成物を得た。
【００７７】
オーバーヘッド撹拌と、温度プローブと、窒素入口とを備えた５０Ｌジャケット付き反応器に、粗生成物と、精製水（４．５ｋｇ、１．６体積）と、アセトン（８．３ｋｇ、３．０体積）とを投入した。得られたスラリーを３６℃まで加熱し、完全な溶解が観察されるまで撹拌した。１００Ｌジャケット付き反応器を０．２μｍ濾過精製水及び０．２μｍ濾過アセトンで予め洗浄し、溶液を５０Ｌジャケット付き反応器から１００Ｌジャケット付き反応器に、０．２μｍのカプセルフィルターに通して移した。
【００７８】
１００Ｌジャケット付き反応器内の溶液に、０．２μｍ濾過アセトン（４２．１ｋｇ、１５．４体積）を３時間にわたり、バッチ温度３８〜４０℃を維持しながら投入した。添加中に溶液は自己シーディングし、外部のシーティングを必要とすることなく沈殿した。得られたスラリーを３８〜４１℃で１時間撹拌し、１時間にわたり２５℃まで冷却し、２０±５℃で１８時間撹拌した。次いでバッチを５０分にわたりさらに５℃まで冷却し、２〜５℃で２時間３０分撹拌した。スラリーを、グローブバッグの内部で０．２μｍ濾過アセトン（５μｍナイロン濾布使用）で予め洗浄した１８インチフィルター漏斗を用いて濾過した。固体を、冷却した０．２μｍ濾過アセトン（２×２．１５ｋｇ、合計１．６体積）で洗浄した。フィルターケーキを１６時間乾燥し、次いで真空下でさらに乾燥して、生成物を白色固体として得た。収率：２１２２ｇ、Ｄ１０から４８％。
【００７９】
参照による組み込み
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含む本出願が優先する。
【００８０】
均等物
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証的であって制限的ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの同等物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変型とともに参照することによって決定されるべきである。
【国際調査報告】
2020536898.tif 000085