(57)【要約】ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、脱離基である］を酸と反応させることによって、Ｉを調製する方法が本明細書で提供される。2020500932.tif 000097ｉを作製するための中間体も特許請求の範囲に記載されている。特定の実施形態では、酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、フッ化水素酸（ＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）またはヨウ化水素酸（ＨＩ）から選択される酸を含む。
2020500932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８４】
2020500932.tif 000086
を有する化合物、プロドラッグ、薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物を作製する方法であって、
式（ｉ）：
【化８５】
2020500932.tif 000087
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、脱離基である］を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を酸と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン化物、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃから選択され；ここで、Ｒａが、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
ＲｂおよびＲｃがそれぞれ、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から独立して選択されるか、または
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＮＲｂＨであり、ここで、Ｒｂがフェニルまたは置換フェニルである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が、ハロゲン化物、カルボキシレート、アルコキシカルボキシレートおよびアリールオキシカルボキシレートから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ｉ）を有する前記化合物が、式（ｉ−ａ）：
【化８６】
2020500932.tif 000088
またはその塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ｉｉ）：
【化８７】
2020500932.tif 000089
［式中、Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ４であり、そして
Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される］を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（ｉｉｉ）：
【化８８】
2020500932.tif 000090
［式中、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、脱離基である］を有する化合物と反応させることをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ｉｉ）を有する前記化合物が、式（ｉｉ−ｂ）
【化８９】
2020500932.tif 000091
［式中、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジルおよびピロリルから選択される］を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４がフェニルである、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ｉｉ）を有する前記化合物が、式（ｉｉ−ｃ）：
【化９０】
2020500932.tif 000092
またはその塩もしくは溶媒和物を有する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ｉｉｉ）を有する前記化合物が、式（ｉｉｉ−ａ）：
【化９１】
2020500932.tif 000093
を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ｉｖ）：
【化９２】
2020500932.tif 000094
を有する２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンまたはその塩もしくは溶媒和物を、式（ｉｉ）を有する前記化合物に変換することをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸が、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、フッ化水素酸（ＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）およびヨウ化水素酸（ＨＩ）から選択される酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸が、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）または塩酸（ＨＣｌ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸が、ギ酸、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸および無水クロロ酢酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記酸が、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、酢酸および無水酢酸から選択される酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
式（ｉ）を有する前記化合物の溶液を前記酸と反応させることを含む、請求項１および１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液が、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）から選択される溶媒を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＬｉＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＫＯＣＨ２ＣＨ３、ＬｉＯＣ（ＣＨ３）３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３、ＫＯＣ（ＣＨ３）３、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびトリエタノールアミンから選択される塩基の存在下で、式（ｉｉ）を有する前記化合物を反応させることを含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
式（ｉｖ）を有する２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンを式（ｖ）：
【化９３】
2020500932.tif 000095
［式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される］の化合物と反応させることを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒｆが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（ｉｉ）：
【化９４】
2020500932.tif 000096
［式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され、そして
Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される］を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年１１月２９日に出願された米国仮出願第６２／４２７，４４１号の優先権の利益を主張する。この米国仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
米国のみにおけるがん死亡者数は、毎年数十万人に上る。外科手術、放射線療法および化学療法による特定の形態のがんの処置の進展にもかかわらず、多くのタイプのがんは、本質的に不治である。特定のがんについて、有効な処置が利用可能である場合であっても、このような処置の副作用は重度であり得、生活の質の有意な低下をもたらし得る。特に、進行性固形腫瘍を有する患者については、大部分の従来の化学療法薬剤は毒性があり、有効性が限定的である。化学療法剤は、非がん性細胞およびがん性細胞に対する損傷を引き起こす。このような化合物の治療指数（がん性細胞と正常細胞とを区別する治療の能力の尺度）は、極めて低いものであり得る。多くの場合、がん細胞を殺傷するために有効な化学療法薬の用量はまた、正常細胞、特に頻繁な細胞分裂を受ける正常細胞（例えば、上皮細胞）をも殺傷するであろう。治療によって正常細胞が影響を受ける場合、脱毛、造血の抑制および嘔吐などの副作用が起こり得る。患者の一般健康に応じて、このような副作用は、化学療法の施与を不可能にし得るか、または少なくとも患者にとって極めて不快かつ不安なものであり得、がん患者の生活の質を大幅に低下させ得る。化学療法に応答して腫瘍が退縮したがん患者であっても、このような腫瘍応答は、多くの場合、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長も全生存期間（ＯＳ）の延長も伴わない。実際、化学療法に対する初期応答後、多くの場合、がんは急速に進行し、より多くの転移を形成する。このような再発性がんは、化学療法薬に対して高度に抵抗性または難治性になる。
【０００３】
最近の研究では、自己再生能力を有し、悪性成長、再発および転移の根本的原因であると考えられるがん幹細胞（ＣＳＣ、腫瘍開始細胞またはがん幹様細胞とも称される）の存在が明らかになっている。重要なことに、ＣＳＣは、従来の治療に対して本質的に抵抗性である。したがって、がん幹細胞に対して活性を有する標的化剤は、がん患者にとって非常に有望である。
【０００４】
ＳＴＡＴ３は、サイトカインおよび／または成長因子に応答して活性化され、増殖、生存および他の生物学的プロセスを促進するがん遺伝子である。ＳＴＡＴ３は、成長因子受容体チロシンキナーゼ、ヤヌスキナーゼまたはＳｒｃファミリーキナーゼによって媒介される重要なチロシン残基のリン酸化によって活性化される。チロシンリン酸化により、ＳＴＡＴ３はホモ二量体を形成し、核に移行し、標的遺伝子プロモーター中の特異的ＤＮＡ応答エレメントに結合し、遺伝子発現を誘導する。ＳＴＡＴ３は、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ａｋｔ、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦおよびサバイビンを含む、腫瘍形成、浸潤および転移に関与する遺伝子を活性化する。すべての主要癌腫およびいくつかの血液腫瘍を含む多種多様なヒトがんでは、ＳＴＡＴ３は異常に活性である。乳がんおよび肺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、肝細胞癌腫および多発性骨髄腫などの半分超；ならびに頭頸部がんの９５％超では、持続活性ＳＴＡＴ３が存在する。ＳＴＡＴ３は、がん細胞の主要な薬剤耐性機構の１つであると考えられている。しかしながら、薬学的阻害剤の発見について、ＳＴＡＴ３は困難な標的であることが証明されている。
【０００５】
国際公開第２００９０３６０９９号、国際公開第２００９０３６１０１号、国際公開第２０１１１１６３９８号および国際公開第２０１１１１６３９９号には、特定のナフトフラン化合物はがん幹細胞を標的とし、ＳＴＡＴ３の阻害によって非幹性がん細胞を阻害し、特定の曝露条件下で正常細胞に対する損傷を引き起こさずに、多くの異なる種類のがん細胞を殺傷する能力を有すると示されたことが開示されている。したがって、これらのナフトフラン化合物は、がん処置のために、特に難治性、再発性、転移性のがんまたはＳＴＡＴ３発現がんの処置および予防のために使用され得る。前記刊行物には、ナフトフラン化合物、その誘導体および中間体ならびに関連化合物の医薬組成物を調製するための特定の方法も記載されている。国際公開第２００９０３６０９９号、国際公開第２００９０３６１０１号、国際公開第２０１１１１６３９８号および国際公開第２０１１１１６３９９号はそれぞれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
例えば、これらの特許出願に開示されているナフトフラン化合物の１つは、式（Ｉ）：
【化１】
2020500932.tif 000003
プロドラッグ、誘導体、前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、および前述のもののいずれかの溶媒和物を有するものである。
式（Ｉ）を有する化合物はまた、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ナパブカシン、ＢＢＩ−６０８またはＢＢＩ６０８としても公知であり、それらは、それらの互変異性体を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００９０３６０９９号
【特許文献２】国際公開第２００９０３６１０１号
【特許文献３】国際公開第２０１１１１６３９８号
【特許文献４】国際公開第２０１１１１６３９９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の一態様は、式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法に関する。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉ）
【化２】
2020500932.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物を酸と反応させることを含む。
【０００９】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉ−ａ）：
【化３】
2020500932.tif 000005
を有するジヒドロナフトフラン誘導体、その塩および溶媒和物から選択される化合物を酸と反応させることを含む。
【００１０】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）：
【化４】
2020500932.tif 000006
（式中、Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ４であり、そして
Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；
ここで、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１１】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ａ）：
【化５】
2020500932.tif 000007
（式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され、そしてＲ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１２】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｂ）：
【化６】
2020500932.tif 000008
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１３】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｃ）：
【化７】
2020500932.tif 000009
を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１４】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｄ）：
【化８】
2020500932.tif 000010
（式中、Ｒ２は、脱離基であり、そして
Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１５】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｅ）：
【化９】
2020500932.tif 000011
（式中、Ｒ２は、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１６】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｆ）：
【化１０】
2020500932.tif 000012
（式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１７】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｇ）：
【化１１】
2020500932.tif 000013
を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１８】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｈ）：
【化１２】
2020500932.tif 000014
（式中、Ｒ２は、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００１９】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｉ）：
【化１３】
2020500932.tif 000015
を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００２０】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ）：
【化１４】
2020500932.tif 000016
を有する化合物と反応させることを含む。
【００２１】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ａ）：
【化１５】
2020500932.tif 000017
を有する化合物と反応させることを含む。
【００２２】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｖ）：
【化１６】
2020500932.tif 000018
を有する２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン、その塩および溶媒和物を、式（ｉｉ）を有する化合物に変換することを含む。
【００２３】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｖ）を有する２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンを、式（ｖ）：
【化１７】
2020500932.tif 000019
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基または置換アリール基から選択される）の化合物と反応させることを含む。
【００２４】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）を有する化合物を調製するために使用され得る特定の化合物に関する。特定の実施形態では、式（ｉ）：
【化１８】
2020500932.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００２５】
特定の実施形態では、式（ｉ−ａ）：
【化１９】
2020500932.tif 000021
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００２６】
特定の実施形態では、式（ｉｉ）：
【化２０】
2020500932.tif 000022
（式中、Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ４であり、そして
Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；
ここで、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００２７】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ａ）：
【化２１】
2020500932.tif 000023
（式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され、そしてＲ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００２８】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｂ）：
【化２２】
2020500932.tif 000024
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）の化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００２９】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｃ）：
【化２３】
2020500932.tif 000025
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００３０】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｄ）：
【化２４】
2020500932.tif 000026
（式中、Ｒ２は、脱離基であり、そして
Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃまたはＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００３１】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｅ）：
【化２５】
2020500932.tif 000027
（式中、Ｒ２は、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００３２】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｆ）：
【化２６】
2020500932.tif 000028
（式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００３３】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｇ）：
【化２７】
2020500932.tif 000029
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００３４】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｈ）：
【化２８】
2020500932.tif 000030
（式中、Ｒ２は、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【００３５】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｉ）：
【化２９】
2020500932.tif 000031
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本開示の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことにより当業者によってより容易に理解され得る。明確性のために、別個の実施形態の文脈で上記および下記に記載される本開示の特定の特徴を組み合わせて単一の実施形態も形成し得ること、ならびに簡潔な理由により、単一の実施形態の文脈で記載される本開示のいくつかの特徴を組み合わせてそれらの部分的組み合わせも形成し得ることを理解すべきである。例示として本明細書で特定される実施形態は、限定的ではなく例示的なものである。
【００３７】
特に具体的な記述がない限り、単数形でなされた言及はまた、複数形を含み得る。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つもしくはそれを超えるのいずれかを指し得る。
【００３８】
値の範囲が本明細書で列挙されている場合、それは、各値およびその範囲内の部分範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６アルキルを包含することを意図する。同様に、「１〜５ｍｇ」は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１〜２ｍｇ、１〜３ｍｇ、１〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、２〜３ｍｇ、２〜４ｍｇ、２〜５ｍｇ、３〜４ｍｇ、３〜５ｍｇおよび４〜５ｍｇを包含することを意図する。
【００３９】
用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、それは、境界をそれらの数値の上下に拡大することによって、その範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書では、記載されている値の上下２０％、１０％、５％または１％の変動で数値を修飾するために使用される。特定の実施形態では、用語「約」は、記載されている値の上下１０％の変動で数値を修飾するために使用される。特定の実施形態では、用語「約」は、記載されている値の上下５％の変動で数値を修飾するために使用される。特定の実施形態では、用語「約」は、記載されている値の上下１％の変動で数値を修飾するために使用される。
【００４０】
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載されている。有機化学の一般原理ならびに特定の官能部分および反応性は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６に記載されている。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｘ−Ｃｙ」は、一般に、ｘ〜ｙ個（両端を含む）の炭素原子を有する基を指す。したがって、例えば、Ｃ１−Ｃ６は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する基を指し、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６およびすべて同様の組み合わせを包含する。「Ｃ１−Ｃ２０」などは、同様に、１〜２０個（両端を含む）の炭素原子のいくつかの組み合わせ、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ１２およびＣ３−Ｃ１２を包含する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」基は、直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例えば、用語「アルキル」基は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルを含み得る。「アルキル」基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル  ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。「置換アルキル」基は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。置換基の非限定的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環基、アリール基、ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ  Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａおよびＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅが挙げられ、ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環基およびアリール基から選択され；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて置換された複素環基を形成し；そしてＲｅは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環基およびアリール基から選択される。上記例示的な置換基では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、用語「アルケニル」基は、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルを含み得る。このような基の非限定的な例としては、エテニルまたはアリルが挙げられる。「置換アルケニル」基は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。置換基の非限定的な例としては、アルキル基、置換アルキル基、および例示的なアルキル置換基として上記に記載されている基が挙げられる。例示的な置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、用語「アルキニル」基は、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルを含み得る。このような基の非限定的な例としては、エチニルが挙げられる。「置換アルキニル」基は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。置換基の非限定的な例としては、アルキル基、置換アルキル基、および例示的なアルキル置換基として上記に記載されている基が挙げられる。例示的な置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」基は、１〜５個の芳香環、例えば単環式または二環式芳香環、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを有する環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基が２個またはそれを超える芳香環を含有する場合、それらの芳香環は、一点において接続され得るか（例えば、ビフェニル）、または縮合され得る（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「置換アリール」基は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜３個の置換基で置換されたアリール基を指す。置換基の非限定的な例としては、ニトロ、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シアノ、アルキル、および例示的なアルキル置換基として上記に記載されている基が挙げられる。例示的な置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。置換基の非限定的な例としては、縮合環式基、例えば縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、縮合複素環基および縮合アリール基も挙げられ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール基置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」基は、１〜４個の環と、環当たり３〜８個の炭素とを有する完全飽和環式炭化水素基を指す。このような基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。「置換シクロアルキル」基は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。置換基の非限定的な例としては、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、および例示的なアルキル置換基として上記に記載されている基が挙げられる。例示的な置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。置換基の非限定的な例としては、スピロ結合または縮合環式置換基、例えばスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールも挙げられ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」基は、１〜４個の環と、環当たり３〜８個の炭素とを含有する部分不飽和環式炭化水素基を指す。このような基の非限定的な例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。置換基の非限定的な例としては、ニトロ、シアノ、アルキル基、および例示的なアルキル置換基として上記に記載されている基が挙げられる。例示的な置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。置換基の非限定的な例としては、スピロ結合または縮合環式置換基、例えばスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールも挙げられ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００４８】
用語「炭素環式」基は、芳香族または非芳香族３〜７員単環式、７〜１１員二環式および８〜１６員三環式基であって、１個または複数の環のすべての原子が炭素原子であるものを指す。「置換炭素環式」基は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜４個の置換基で置換された炭素環式基を指す。置換基の非限定的な例としては、ニトロ、シアノ、ＯＲａ（Ｒａは、上記で定義されるとおりである）、および例示的なシクロアルキル置換基として上記に記載されている基が挙げられる。例示的な置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」および「複素環式」基は、少なくとも１個の炭素原子含有環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全飽和または部分もしくは完全不飽和（芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）を含む）の環式基（例えば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式または８〜１６員三環式環系）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化され、窒素ヘテロ原子は必要に応じて四級化される。用語「ヘテロアリーリウム」は、第四級窒素原子、したがって正電荷を有するヘテロアリール基を指す。複素環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子において分子の残部に結合され得る。単環式複素環式基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが挙げられる。例示的な二環式複素環基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環式複素環式基の非限定的な例としては、カルバゾリル、ベンジドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「置換複素環」および「置換複素環式」（例えば、「置換ヘテロアリール」）基は、任意の利用可能な結合点において、１個またはそれを超える置換基、例えば１〜４個の置換基で置換された複素環基または複素環式基を指す。置換基の非限定的な例としては、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル、および例示的なアルキル置換基として上記に記載されている基が挙げられる。例示的な置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。置換基の非限定的な例としては、任意の利用可能な１つまたは複数の結合点におけるスピロ結合または縮合環式置換基、例えばスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールも挙げられ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を含む。
【００５２】
本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換されていてもよいと認識されよう。本開示を通して、その基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。特に指示がない限り、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有すると仮定される。
【００５３】
本開示の特定の化合物は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在し得る。本開示は、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物が本開示の範囲内に入ることを企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。すべてのこのような異性体およびそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図される。
【００５４】
様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物は、本開示にしたがって利用され得る。例えば、２つの異性体のみが合わされる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１または１００：０の異性体比を含有する混合物が本開示によって企図される。当業者であれば、より複雑な異性体混合物について、同様の比率が企図されることを容易に認識するであろう。
【００５５】
例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助基による誘導によって調製され得、この誘導の場合、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子が、塩基性官能基、例えばアミノ、または酸性官能基、例えばカルボキシルを含有する場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩が形成され、続いて、このようにして形成されたジアステレオマーは、当技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー法によって分割され、続いて、純粋なエナンチオマーが回収される。
【００５６】
当業者であれば、本明細書に記載される合成方法は、様々な保護基を利用し得ることを認識するであろう。用語「保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物の別の反応部位において反応が選択的に行われ得るように、特定の官能性部分、例えばＯ、ＳまたはＮが一時的に遮断されることを意味する。特定の実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、予想反応に対して安定な保護された基質を与える；保護基は、他の官能基を攻撃しない非毒性試薬であって、容易に利用可能であり得る非毒性試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能であるべきである；保護基は、（特定の実施形態では、新たな不斉中心を生成せずに）容易に分離可能な誘導体を形成する；保護基は、さらなる反応部位を回避するために、最小のさらなる官能性を有する。酸素保護基、硫黄保護基、窒素保護基および炭素保護基が利用され得る。保護基の非限定的な例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に見られ得る。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「脱離基」は、置換反応において別の基で置換され得るか、または脱離反応（例えば、電子カスケード反応もしくはスピロ環化反応）において除去され得る基を指す。これらの分類定義のいずれかにおいて、例示的な脱離基としては、限定されないが、Ｈ、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アジド、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、カルボキシレート、アミノカルボキシレート（カルバメート）、およびアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が挙げられ；ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そしてＲｂおよびＲｃはそれぞれ、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。上記で与えられる１つの定義を満たす特定の実施形態では、脱離基はＨである。他の特定の実施形態では、脱離基は、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物）から選択される。特定の実施形態では、脱離基は、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）から選択される。特定の実施形態では、脱離基は、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシドおよびペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシドから選択される。特定の実施形態では、脱離基はアジドである。特定の実施形態では、脱離基は、アミノカルボキシレート（カルバメート）から選択される。特定の実施形態では、脱離基は、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）およびアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、脱離基は、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そしてＲｂおよびＲｃはそれぞれ、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基もしくは置換アリール基から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。
【００５８】
調製後、本開示の化合物を単離および／または精製して、９０重量％に等しいかまたはそれを超える量を含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次いで、本明細書に記載されるようにこれを使用および／または製剤化し得る。特定の実施形態では、本開示の化合物は、９５％超純粋である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、９９％超純粋である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、本開示の固体形態は、当技術分野における方法、例えば定量的ＸＲＰＤによって決定した場合に、サンプル中のすべての固体形態（単数または複数）の合計の９０重量％に等しいかまたはそれを超える量を占める場合、「実質的に純粋」である。特定の実施形態では、固体形態は、サンプル中のすべての固体形態（単数または複数）の合計の９５重量％に等しいかまたはそれを超える量を占める場合、「実質的に純粋」である。特定の実施形態では、固体形態は、サンプル中のすべての固体形態（単数または複数）の合計の９９重量％に等しいかまたはそれを超える量を占める場合、「実質的に純粋」である。
【００６０】
本開示の化合物の溶媒和物も本明細書で企図される。用語「溶媒和物」は、例えば一定の化学量論比で、１分子またはそれより多い分子数の本開示の化合物と、１分子またはそれより多い分子数の、１つまたは複数の溶媒とを含む凝集体を指す。本開示の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「固体形態」または「形態」は、固体材料の結晶形態および／または非晶質形態を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「結晶形態」および「結晶形」は、結晶固体の多形および擬似多形を表すために互換的に使用され得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「多形」は、化合物が結晶化し得る結晶構造を指す。異なる多形は、結晶格子において異なる分子充填配置を有するが、すべてが同じ化学組成を共有する。
【００６４】
結晶形態は、１つまたはそれを超える分析試験および／または物理的特性、例えば粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）および／または熱重量分析（ＴＧＡ）によって同定および互いに区別され得る。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「多形性」は、１つを超える多形を形成する化合物の能力を表す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」および「疑似多形」は、結晶格子に組み込まれた化学量論量または非化学量論量の溶媒を有する結晶を表すために互換的に使用され得る。組み込まれた溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は「水和物」である。組み込まれた溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は「アルコラート」である。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「準安定」形態は、最高ランクの熱力学的安定性を有しない結晶形態である。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「非晶質形態」は、識別可能な結晶格子を有しない固体材料であって、分子の分子配列が長距離秩序を欠く固体材料を表す。特に、非晶質は、いかなる鋭いブラッグ回折ピークも示さない材料を表す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「粉末Ｘ線回折パターン」または「ＸＲＰＤパターン」は、実験的に得られた回折図を指す。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク強度（縦座標）に対してピーク位置（横座標）をプロットする。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折の分析方法を指す。ＸＲＰＤパターンは、回折計を用いて、透過幾何学において周囲条件で記録され得る。非晶質材料の場合、ＸＲＰＤパターンは１つまたはそれを超える広いピークを含み得；結晶材料の場合、ＸＲＰＤパターンは１つまたはそれを超えるピークを含み得、２θで測定した場合のその角度値によってそれぞれ判定される。角度値の再現性は、±０．２°２θの範囲内であり、すなわち、角度値は、角度値＋０．２°、角度値−０．２°、またはこれら２つの端点（角度値＋０．２°および角度値−０．２°）の間の任意の値であり得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定の分析方法を指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「開始」は、遷移前のベースラインと相互反射接線との交点を指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「ガラス転移温度」（Ｔｇ）は、それを超えるとガラス状非晶質固体がゴム状になる温度を指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「ＴＧＡ」は、熱重量分析の分析方法を指す。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒」は、生成物が少なくとも部分的に可溶性である（例えば、生成物の溶解度が＞１ｇ／ｌである）任意の液体を指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「許容され得る」は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではないことを指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生物内において活性薬物を放出するために、自発的または酵素的な生体内変換を必要とする親薬物分子の薬理学的誘導体を指す。次いで、このようなプロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を受けるかまたは酵素的分解を受けると、インビボで薬学的に活性になる。本明細書におけるプロドラッグ化合物は、生物内において活性薬物を放出するために必要な生体内変換工程の数および前駆体型形態に存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプルなどと称され得る。
【００７８】
プロドラッグ形態は、多くの場合、哺乳動物生物において溶解度、組織適合性または遅延放出の利点を提供する。当技術分野で通常公知のプロドラッグとしては、周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、親酸化合物とアミンとの反応によって調製されるアミド、反応してアシル化塩基性誘導体を形成する塩基性基などが挙げられる。バイオアベイラビリティを増強するために、他のプロドラッグ誘導体は、本明細書に開示される他の特徴と組み合わされ得る。したがって、当業者であれば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する特定の本開示の化合物はプロドラッグに変換され得ることを認識するであろう。プロドラッグとしては、アミノ酸残基を有する化合物、または本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基に対するペプチド結合によって共有結合的に接続した２つもしくはそれを超える（例えば、２つ、３つもしくは４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号によって一般に表記される２０種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグはまた、本明細書に開示される上記置換基のいずれかに共有結合的に結合したカーボネート、カルバメート、アミドおよび／またはアルキルエステル部分を有する化合物を含む。
【００７９】
本開示の一態様は、式（Ｉ）を有する化合物を作製する方法に関する。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉ）
【化３０】
2020500932.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物を酸と反応させることを含む。
【００８０】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉ）の化合物を酸と反応させることを含む。特定の実施形態では、酸は、無機酸または有機酸を含む。特定の実施形態では、酸は無機酸を含む。特定の実施形態では、酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、フッ化水素酸（ＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）またはヨウ化水素酸（ＨＩ）から選択される酸を含む。特定の実施形態では、酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）または塩酸（ＨＣｌ）から選択される酸を含む。特定の実施形態では、酸は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を含む。特定の実施形態では、酸はリン酸（Ｈ３ＰＯ４）を含む。特定の実施形態では、酸は塩酸（ＨＣｌ）を含む。
【００８１】
特定の実施形態では、酸は有機酸を含む。特定の実施形態では、酸は、カルボン酸およびスルホン酸から選択される酸を含み、カルボン酸およびスルホン酸はそれぞれ、必要に応じて置換される。特定の実施形態では、酸は、カルボン酸、ハロカルボン酸またはそれらの無水物から選択される酸を含む。特定の実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、プロピオン酸無水物、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、無水クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸およびアスコルビン酸から選択される酸を含む。特定の実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、無水クロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から選択される酸を含む。特定の実施形態では、酸はギ酸を含む。特定の実施形態では、酸は酢酸を含む。特定の実施形態では、酸は無水酢酸を含む。特定の実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸を含む。特定の実施形態では、酸はメタンスルホン酸を含む。
【００８２】
特定の実施形態では、酸は、無機酸および有機酸を含む。特定の実施形態では、有機酸に対する無機酸の比は、約０．１〜約２０、約０．２〜約１０、約０．５〜約５、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．２、約１．５または約２である。
【００８３】
特定の実施形態では、前記方法は、化合物（ｉ）の溶液を酸と反応させることを含む。特定の実施形態では、化合物（ｉ）の溶液は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒から選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液は、水混和性溶媒および水不混和性溶媒から選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液は、有機酸、アルコール、エステル、アミン、アミド、アミノアルコール、エーテル、スルホキシドおよびヘテロ芳香族から選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ピリジンおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液は、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）から選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液は酢酸イソプロピルを含む。特定の実施形態では、溶液はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。特定の実施形態では、溶液はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む。特定の実施形態では、溶液はジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）を含む。
【００８４】
特定の実施形態では、化合物（ｉ）の溶液に対する酸の比は、約０．１〜約５０、約０．５〜約２０、約１〜約１０、約１〜約５、約１、約２、約３または約４である。
【００８５】
特定の実施形態では、前記方法は、化合物（ｉ）を塩基と反応させることを含む。特定の実施形態では、塩基は、無機塩基または有機塩基を含む。特定の実施形態では、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびアンモニアから選択される塩基を含む。
【００８６】
特定の実施形態では、反応は、化合物（ｉ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解することを含む。特定の実施形態では、反応は、このＤＭＦ溶液を、硫酸および酢酸を含む酸混合物に添加することを含む。特定の実施形態では、酸混合物中の硫酸の濃度は、約１０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％または約７０％である。特定の実施形態では、反応温度は、約０℃〜約８０℃である。特定の実施形態では、反応温度は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃または約５０℃である。特定の実施形態では、反応は、反応混合物を水と混合することを含む。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン化物、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃから選択され；ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そしてＲｂおよびＲｃはそれぞれ、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃから選択され；ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そしてＲｂおよびＲｃはそれぞれ、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＮＲｂＨから選択され；ここで、Ｒｂは、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲｂＨであり、ここで、Ｒｂは、フェニルまたは置換フェニルである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、アジド、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）ならびにアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）またはアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート、フェノキシカルボキシレートおよびメチルフェノキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートである。
【００８９】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉ−ａ）：
【化３１】
2020500932.tif 000033
を有する化合物、その塩および溶媒和物を酸と反応させることを含む。
【００９０】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）：
【化３２】
2020500932.tif 000034
（式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；
Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物およびその溶媒和物を反応させることを含む。
【００９１】
特定の実施形態では、ＸはＮ−Ｒ４である。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ａ）：
【化３３】
2020500932.tif 000035
（式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され、そしてＲ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｂ）：
【化３４】
2020500932.tif 000036
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジルおよびピロリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジルおよびピロリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そしてＲｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、ここで、Ｒｇは、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、ここで、Ｒｇは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび置換フェニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はＣ（＝Ｏ）ＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび置換フェニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はＳ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、ここで、Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はＳ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、ここで、Ｒｅは、アルキル基、ペルハロアルキル基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｃ）：
【化３５】
2020500932.tif 000037
を有する化合物、その塩および溶媒和物から選択される化合物を反応させることを含む。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ３は置換アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化３６】
2020500932.tif 000038
（式中、Ｒ２は、脱離基である）である。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｄ）：
【化３７】
2020500932.tif 000039
（式中、Ｒ２は、脱離基であり、そして
Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基であり；そして
Ｒｇは、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物から選択される化合物を反応させることを含む。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、アジド、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）ならびにアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）およびアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート、フェノキシカルボキシレートおよびメチルフェノキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートである。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジルおよびピロリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジルおよびピロリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。
【００９９】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｅ）：
【化３８】
2020500932.tif 000040
（式中、Ｒ２は、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物から選択される化合物を反応させることを含む。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、アジド、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）ならびにアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）およびアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート、フェノキシカルボキシレートおよびメチルフェノキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートである。
【０１０１】
特定の実施形態では、ＸはＯである。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｆ）：
【化３９】
2020500932.tif 000041
（式中、Ｒ３は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｇ）：
【化４０】
2020500932.tif 000042
を有する化合物、その塩および溶媒和物を反応させることを含む。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、選択された置換アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化４１】
2020500932.tif 000043
（式中、Ｒ２は、脱離基である）である。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｈ）：
【化４２】
2020500932.tif 000044
（式中、Ｒ２は、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物から選択される化合物を反応させることを含む。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、アジド、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）ならびにアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）またはアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート、フェノキシカルボキシレートおよびメチルフェノキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートである。
【０１０５】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ−ｉ）：
【化４３】
2020500932.tif 000045
を有する化合物、その塩および溶媒和物から選択される化合物を反応させることを含む。
【０１０６】
特定の実施形態では、前記方法は、化合物（ｉｉ）を求核剤と反応させることを含む。例えば、求核剤は、マイケルドナーであり得る。特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ）：
【化４４】
2020500932.tif 000046
（式中、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、脱離基である）を有する化合物と反応させることを含む。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、アジド、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）ならびにアリールオキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン化物、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）およびアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート、フェノキシカルボキシレートおよびメチルフェノキシカルボキシレートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、アルキル基および置換アルキル基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン化物、スルホネート、アジド、第四級アンモニウム基およびＯＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５はＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ５はＢｒである。特定の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネートおよび必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ≡Ｎである。特定の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。特定の実施形態では、Ｒ５は、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、第四級アンモニウム基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５はピリジニウムまたは置換ピリジニウム基である。
【０１１０】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物から選択される化合物を、式（ｉｉｉ−ａ）：
【化４５】
2020500932.tif 000047
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１１】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｂ）：
【化４６】
2020500932.tif 000048
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１２】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｃ）：
【化４７】
2020500932.tif 000049
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１３】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｄ）：
【化４８】
2020500932.tif 000050
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１４】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｅ）：
【化４９】
2020500932.tif 000051
を有する化合物から選択される化合物と反応させることを含む。
【０１１５】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｆ）：
【化５０】
2020500932.tif 000052
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１６】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｇ）：
【化５１】
2020500932.tif 000053
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１７】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｈ）：
【化５２】
2020500932.tif 000054
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１８】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｉ）：
【化５３】
2020500932.tif 000055
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１１９】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｊ）：
【化５４】
2020500932.tif 000056
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１２０】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｉ）を有する化合物を、式（ｉｉｉ−ｋ）：
【化５５】
2020500932.tif 000057
を有する化合物と反応させることを含む。
【０１２１】
特定の実施形態では、式（ｉｉ）を有する化合物に対する式（ｉｉｉ）を有する化合物の比は、約０．１〜約１０である。例えば、比は、約０．５〜約５、約０．８〜約２．５、約１、約１．２、約１．５、約１．８、約２、約２．２または約２．５である。特定の実施形態では、比は約１．５である。
【０１２２】
特定の実施形態では、反応は、塩基の存在下で、式（ｉｉ）の化合物を式（ｉ）の化合物に変換することを含む。例えば、塩基は、無機塩基または有機塩基であり得る。特定の実施形態では、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＬｉＯＣＨ３、ＮａＯＣＨ３、ＫＯＣＨ３、ＬｉＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＫＯＣＨ２ＣＨ３、ＬｉＯＣ（ＣＨ３）３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３、ＫＯＣ（ＣＨ３）３、アンモニア、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエタノールアミン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピリジン、ヒスチジン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドまたはテトラブチルアンモニウムヒドロキシドから選択される塩基を含む。特定の実施形態では、塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＬｉＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＫＯＣＨ２ＣＨ３、ＬｉＯＣ（ＣＨ３）３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３、ＫＯＣ（ＣＨ３）３、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびトリエタノールアミンから選択される塩基を含む。特定の実施形態では、塩基はＮａＨＣＯ３を含む。特定の実施形態では、塩基はＫＨＣＯ３を含む。特定の実施形態では、塩基はＮａ２ＨＰＯ４を含む。特定の実施形態では、塩基はＫ２ＨＰＯ４を含む。特定の実施形態では、塩基はＬｉＯＣ（ＣＨ３）３を含む。特定の実施形態では、塩基はＮａＯＣ（ＣＨ３）３を含む。特定の実施形態では、塩基はＫＯＣ（ＣＨ３）３を含む。特定の実施形態では、塩基はトリエチルアミン（ＴＥＡ）を含む。特定の実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を含む。特定の実施形態では、塩基はトリエタノールアミンを含む。
【０１２３】
特定の実施形態では、前記方法は、溶媒中で、式（ｉｉ）の化合物から選択される化合物を、式（ｉ）の化合物から選択されるジヒドロナフトフラン誘導体に変換することを含む。特定の実施形態では、溶媒は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒から選択される。特定の実施形態では、溶媒は、水混和性溶媒から選択される。特定の実施形態では、溶液は、有機酸、アルコール、エステル、アミン、アミド、アミノアルコール、エーテル、スルホキシドおよびヘテロ芳香族から選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ピリジンおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、溶液はアセトニトリルを含む。特定の実施形態では、溶液はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含む。特定の実施形態では、溶液はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。特定の実施形態では、溶液はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む。特定の実施形態では、溶液はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。特定の実施形態では、溶液はジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）を含む。
【０１２４】
特定の実施形態では、溶液は水不混和性溶媒を含む。例えば、特定の実施形態では、溶液は、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−テトラヒドロフラン、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ｔ−ブチルから選択される溶媒を含む。
【０１２５】
特定の実施形態では、前記方法は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で、式（ｉｉ−ｃ）を有する化合物から選択される化合物および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））を提供することを含む。特定の実施形態では、前記方法は、混合物を加熱することを含む。特定の実施形態では、混合物は、約３０℃〜約７０℃に加熱される。特定の実施形態では、混合物は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃または約７０℃に加熱される。特定の実施形態では、前記方法は、求核剤（ｉｉｉ−ａ）を提供することを含む。
【０１２６】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｖ）：
【化５６】
2020500932.tif 000058
を有する化合物、その塩および溶媒和物を、式（ｉｉ）を有する化合物から選択される化合物に変換することを含む。
【０１２７】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｖ）を有する２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン化合物を、式（ｖ）：
【化５７】
2020500932.tif 000059
（式中、Ｒ４は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃおよびＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択されるか、
またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し；
Ｒｅは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択され；そして
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される）の化合物と反応させることを含む。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒｆは、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒｆは、アルキル基および置換アルキル基から選択される。特定の実施形態では、Ｒｆは、シクロアルキル基および置換シクロアルキル基から選択される。特定の実施形態では、Ｒｆは、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒｆは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒｆはエチルである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジルおよびピロリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジルおよびピロリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。
【０１３０】
特定の実施形態では、式（ｖ）の化合物は、式（ｖ−ａ）：
【化５８】
2020500932.tif 000060
の化合物である。
【０１３１】
特定の実施形態では、前記方法は、溶媒中で、式（ｉｖ）の化合物から選択される２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンを式（ｉｉ）の化合物に変換することを含む。例えば、溶媒は、トルエン、１，２−ジクロロベンゼン（１，２−ｄｉｃｈｏｌｏｒｂｅｎｚｅｎｅ）、キシレン、アニソール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ピリジンおよびテトラヒドロフランから選択され得る。特定の実施形態では、溶媒は、１，２−ジクロロベンゼン（１，２−ｄｉｃｈｏｌｏｒｂｅｎｚｅｎｅ）、キシレン、アニソール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される。
【０１３２】
特定の実施形態では、前記方法は、ある温度で、式（ｉｖ）の化合物を式（ｉｉ）の化合物に変換することを含む。例えば、特定の実施形態では、温度は、約４０℃〜約１７０℃、約５０℃〜約１５０℃、約６０℃〜約１３０℃または約７０℃〜約１１０℃であり得る。特定の実施形態では、前記方法は、約７０〜約７５℃、約７５〜約８０℃、約８０〜約８５℃、約８５〜約９０℃、約９０〜約９５℃、約９５〜約１００℃、約１００〜約１０５℃または約１０５〜約１１０℃で、式（ｉｖ）の化合物を式（ｉｉ）の化合物に変換することを含む。
【０１３３】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）：
【化５９】
2020500932.tif 000061
の化合物、プロドラッグ、誘導体、前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、および前述のもののいずれかの溶媒和物を調製する方法に関する。
【０１３４】
ある実施形態では、前記方法の１つは、式（Ｉ）の化合物の溶液を提供することを含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の溶液は、アニソールを含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物に対するアニソールの比（例えば、体積対質量比）は、約１〜約３０、約２〜約２５、約５〜約２５、約１０〜約２０、約５、約８、約１０、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０である。
【０１３５】
特定の実施形態では、前記方法は、第１の温度で、式（Ｉ）の化合物の溶液を提供することを含む。特定の実施形態では、第１の温度は、約７０℃未満ではなく、約８０℃未満ではなく、約９０℃未満ではなく、約１００℃未満ではなく、約１０５℃未満ではなく、約１１０℃未満ではなく、約１１５℃未満ではなく、約１２０℃未満ではなく、約１３０℃未満ではなく、約１４０℃未満ではなく、または約１５０℃未満ではない。特定の実施形態では、第１の温度は、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃または約１００℃〜約１１５℃である。
【０１３６】
特定の実施形態では、前記方法は、第２の温度で、式（Ｉ）の化合物の溶液を提供することを含む。特定の実施形態では、第２の温度は、約８０℃超ではなく、約７０℃超ではなく、約６０℃超ではなく、約５０℃超ではなく、約４０℃超ではなく、約３０℃超ではなく、約２０℃超ではなく、約１０℃超ではなく、約５℃超ではなく、または約０℃超ではない。
【０１３７】
特定の実施形態では、第２の温度は約０℃である。特定の実施形態では、第２の温度は約１℃である。特定の実施形態では、第２の温度は、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃または約１５℃である。特定の実施形態では、第２の温度は約０℃〜約５℃である。
【０１３８】
特定の実施形態では、前記方法は、第１の薬剤の存在下で、式（Ｉ）の化合物の溶液を提供することを含む。特定の実施形態では、第１の薬剤はシリカゲルを含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物に対する第１の薬剤の比（例えば、質量対質量比）は、約０．１〜約１０、約０．２〜約８、約０．５〜約５、約０．５〜約３、約０．５〜約２、約０．５、約０．８である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物から選択される化合物に対する第１の薬剤の比は、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９または約２．０である。
【０１３９】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）を有する化合物を調製するために使用され得る特定の化合物に関する。特定の実施形態では、式（ｉ）：
【化６０】
2020500932.tif 000062
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、脱離基である）を有する化合物、その塩および溶媒和物から選択される化合物が本明細書で提供される。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン化物、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃからなる群より選択され；ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基からなる群より選択され；そしてＲｂおよびＲｃはそれぞれ、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基からなる群より独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃからなる群より選択され；ここで、Ｒａは、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基からなる群より選択され；そしてＲｂおよびＲｃはそれぞれ、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基および置換アリール基から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＮＲｂＨからなる群より選択され；ここで、Ｒｂは、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基および置換アリール基からなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲｂＨであり、ここで、Ｒｂはフェニルまたは置換フェニルである。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン化物、スルホネート（例えば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または必要に応じて置換されたＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、アジド、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）ならびにアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）からなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン化物、カルボキシレート（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−）、アルコキシカルボキシレート（例えば、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート）およびアロキシカルボキシレート（例えば、フェノキシカルボキシレート、メチルフェノキシカルボキシレート）からなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート、フェノキシカルボキシレートおよびメチルフェノキシカルボキシレートからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、メトキシカルボキシレート、エトキシカルボキシレート、イソプロポキシカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートである。
【０１４２】
特定の実施形態では、式（ｉ）の化合物は、式（ｉ−ａ）
【化６１】
2020500932.tif 000063
、その塩および溶媒和物に一致する。
【０１４３】
特定の実施形態では、式（ｉｉ）
【化６２】
2020500932.tif 000064
（式中、Ｒ３およびＸはそれぞれ、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１４４】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ａ）：
【化６３】
2020500932.tif 000065
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、本明細書で定義されるとおりである）を有する選択化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｂ）：
【化６４】
2020500932.tif 000066
（式中、Ｒ４は、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１４６】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｃ）：
【化６５】
2020500932.tif 000067
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１４７】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｄ）：
【化６６】
2020500932.tif 000068
（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１４８】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｅ）：
【化６７】
2020500932.tif 000069
（式中、Ｒ２は、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１４９】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｆ）：
【化６８】
2020500932.tif 000070
（式中、Ｒ３は、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１５０】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｇ）：
【化６９】
2020500932.tif 000071
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１５１】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｈ）：
【化７０】
2020500932.tif 000072
（式中、Ｒ２は、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１５２】
特定の実施形態では、式（ｉｉ−ｉ）：
【化７１】
2020500932.tif 000073
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１５３】
特定の実施形態では、式（ｉｉｉ）：
【化７２】
2020500932.tif 000074
（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物が本明細書で提供される。
【０１５４】
特定の実施形態では、式（ｉｉｉ−ａ）〜（ｉｉｉ−ｋ）：
【化７３】
2020500932.tif 000075
を有する化合物から選択される化合物が本明細書で提供される。
【０１５５】
特定の実施形態では、式（ｉｖ）：
【化７４】
2020500932.tif 000076
を有する化合物、その塩および溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１５６】
特定の実施形態では、式（ｖ）：
【化７５】
2020500932.tif 000077
（式中、Ｒ４およびＲｆはそれぞれ、本明細書で定義されるとおりである）を有する化合物が本明細書で提供される。
【０１５７】
特定の実施形態では、式（ｖ）を有する化合物は、式ｖ−ａ
【化７６】
2020500932.tif 000078
に一致する。
【０１５８】
特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。特定の実施形態では、化合物は、国際公開第２００９０３６０９９号、国際公開第２００９０３６１０１号、国際公開第２０１１１１６３９８号および国際公開第２０１１１１６３９９号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法にしたがって調製される。特定の実施形態では、本開示の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の合成方法またはその変法と一緒に、本明細書に開示される方法を使用することによって調製される。特定の実施形態では、本開示の化合物は、当業者に公知の方法を使用することによって調製される。国際公開第２００９０３６０９９号、国際公開第２００９０３６１０１号、国際公開第２０１１１１６３９８号および国際公開第２０１１１１６３９９号または本明細書に開示されている方法、ならびに当業者に公知のものは例示目的ためのものであり、したがって、添付の特許請求の範囲を決して限定しないと理解される。
【０１５９】
いかなる特定の調製方法によっても限定されないが、本開示は、本開示の式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義されるとおりである）に示されている方法によって調製される。
【０１６０】
スキーム１
【化７７】
2020500932.tif 000079
【０１６１】
スキーム１に示されているように、特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉ）を有する化合物を反応させることを含む。
【０１６２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に示されている方法によって調製される。
【０１６３】
スキーム２
【化７８】
2020500932.tif 000080
【０１６４】
特定の実施形態では、式（ｉ）を有する化合物から選択される化合物は、以下のスキーム３に示されている方法によって調製される。
【０１６５】
スキーム３
【化７９】
2020500932.tif 000081
【０１６６】
特定の実施形態では、式（ｉ−ａ）を有する化合物は、以下のスキーム４に示されている方法によって調製される。
【０１６７】
スキーム４
【化８０】
2020500932.tif 000082
【０１６８】
特定の実施形態では、式（ｉｉ）を有する化合物から選択される化合物は、スキーム５に示されている方法によって調製される。
【０１６９】
スキーム５
【化８１】
2020500932.tif 000083
【０１７０】
特定の実施形態では、前記方法は、式（ｉｖ）を有する化合物を、式（ｖ）：
【化８２】
2020500932.tif 000084
（式中、Ｒ４およびＲｆはそれぞれ、本明細書で定義されるとおりである）の化合物と反応させることを含む。
【実施例】
【０１７１】
【化８３】
2020500932.tif 000085
実施例１
アニリン（３００ｇ、３．２２ｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（７９０ｍＬ、１．５当量）およびＨＣｌ（０．０１当量、１０．６８ｍＬ、メタノール中１１％溶液）を含む１Ｌ反応器に０．５時間かけて２３〜３１℃で添加した。エタノールをストリッピングしながら、反応混合物を３時間かけて３０℃から１２０℃に加熱した。エタノールストリッピングを停止し、混合物を３５℃に冷却した。沈殿が起こった。混合物を再び１２０℃に加熱した。圧力を徐々に減少させ、エタノール／オルトギ酸トリエチル混合物を７００ｍｂａｒから収集した。生成物を３６ｍｂａｒから収集し、蒸留後、反応器中に約１００ｍｌの残渣が残った。残渣が５０℃で固化した。固体をメタノールに溶解させた。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（ｖ−ａ）の主生成物（２９５．９ｇ、ＮＭＲアッセイ１０２％）およびさらなる生成物（６３ｇ、ＮＭＲアッセイ９７％）を得た。
実施例２
【０１７２】
化合物（ｉｖ）（２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、「ＨＮＱ」）（８３ｇ、４７７ｍｍｏｌ）を６２０ｍＬのアニソール中で１１０℃に加熱した。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（ｖ−ａ、１００ｇ、１．４当量）を一度に添加した。フラスコを３０ｍＬのアニソールでリンスし、リンス液を反応混合物に添加した。内部温度は１０６℃に低下した。混合物を再び１１０℃に加熱した後、わずかな沸騰、および橙色沈殿物のほとんど瞬間的な形成が観察された。発熱が観察され、混合物を１２１℃に加熱した。反応混合物を１２０℃で１０分間維持し、この時点で、ＵＰＬＣサンプルはＨＮＱの完全な変換を示した。混合物を２２℃に冷却し、得られた固体を濾過し、２５０ｍＬのアニソールでリンスし、５０℃／１５ｍｂａｒで１６時間乾燥させた。明黄色の光沢のある薄片状固体（ｉｉ−ｃ、９９．６ｇ、収率７５％、ＵＰＬＣ純度１００％）を得た。
【０１７３】
Ｂ．アニソール中におけるシッフ塩基の合成。９０℃のＨＮＱ（１０．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、７０ｍＬのアニソール中で９０℃に加熱した。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（ｖ−ａ、２．７ｇ、０．３当量）を１５分間かけて滴下により添加した。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（６．１ｇ、０．７当量）の添加を１時間継続した。約０．５当量のエチル−Ｎ−フェニルホルムイミデートを添加すると、結晶化が始まった。添加完了の１時間後、ＨＮＱの完全な変換が観察された。混合物を放置して、２時間かけて室温に冷却した。混合物を濾過し、固体を７０ｍＬのアニソールでリンスし、５０℃／１５ｍｂａｒで１６時間乾燥させることにより、シッフ塩基（ｉｉ−ｃ、１４．３３ｇ、収率９０％、黄色固体、ＵＰＬＣによる純度１００％）を得た。
【０１７４】
Ｃ．７０℃のアニソール中におけるシッフ塩基の合成。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（ｖ−ａ、９．４２ｇ、１．１当量、アッセイ９８．８％）をＨＮＱ（１０．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）に一度に添加し、窒素雰囲気下、７０ｍＬのアニソール中で７０℃に加熱した。１５分後、結晶化が５０℃で始まった。添加完了の３時間後、ＨＮＱの完全な変換が観察された。混合物を放置して、２時間かけて室温に冷却した。シッフ塩基を濾過し、４０ｍＬのアニソールでリンスした。１５ｍｂａｒの圧力、５０℃で１６時間乾燥させた。化合物ｉｉ−ｃ（１５．１９ｇ、収率９５％およびＵＰＬＣによる純度９９．６％）を金色固体として得た。
【０１７５】
Ｄ．１，２−ジクロロベンゼン中におけるシッフ塩基の合成。化合物（ｉｖ）（６５ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を７５０ｍＬの１，２−ジクロロベンゼンに１１０℃で溶解させた。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（ｖａ）（８５．４ｇ、１．５当量）を１０分間かけて添加した。１１０〜１４０℃で２０分および１４０℃で４０分後、化合物（ｉｖ）の完全な変換が観察された。混合物を５５℃に冷却した。メチルシクロヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に冷却した。得られた固体を濾別し、３００ｍＬのメチルシクロヘキサンで３回洗浄し、真空乾燥機中、１５ｍｂａｒおよび４５℃で１６時間乾燥させた。シッフ塩基（ｉｉａ、９６．８ｇ）を綿毛状黄色固体として得た（ＵＰＬＣ純度１００％およびＮＭＲアッセイ９９．１％）。ＮＭＲアッセイにしたがって補正した収率は、９３％であると決定された。
【０１７６】
ＤＭＦ中におけるシッフ塩基の合成。ＨＮＱ（ｉｖ、５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦ中で１１０℃に加熱した。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（ｖ−ａ、６．４２ｇ、１．５当量）を滴下により添加した。この時点で、沸騰は観察されなかった。混合物を１１８℃に加熱すると、暗色固体の形成が観察された。混合物を５分間撹拌し、ＵＰＬＣ分析のためのサンプルを得、これは、ＨＮＱの完全な変換を示した。１８℃に冷却した後、混合物を濾過し、固体を１２０ｍＬのＤＭＦ、６０ｍＬのｉＰｒＯＨでリンスし、次いで、真空チャンバー中、５０℃／１５ｍｂａｒで１７時間乾燥させた。シッフ塩基（ｉｉ−ｃ、６．３８ｇ、ＵＰＬＣ純度１００面積％）を綿毛状黄色固体として得た。重量によって計算した反応収率は、８０％であると決定された。
実施例３
【０１７７】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）をシッフ塩基（ｉｉ−ｃ、１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）および微粉化ＮａＨＣＯ３（１２．１２ｇ、４当量）に添加した。混合物を４４℃に加熱し、粗ＢｒＡＡ（ｉｉｉ−ａ、１２．８３ｇ、１．４当量）を一度に添加した。混合物を４５〜５０℃で維持した。３時間後、反応混合物中で、０．２％の未反応シッフ塩基（ｉｉ−ｃ）が検出された。混合物を濾過し、収集した固体を１５ｍＬのＤＭＦで洗浄した。粗化合物（ｉ−ａ、７１．４１ｇ、収率８３％）溶液を得た。
実施例４
【０１７８】
ＤＭＦ中の粗化合物（ｉ−ａ）粗溶液（３３７．３ｇ）を１６６．３ｇに濃縮した（Ｔｉ＝５０℃／１９ｍｂａｒ、５０％減少）。微量の白色ミネラル塩沈殿物が観察された。濃縮混合物（沈殿ミネラル塩を含む）を３４０ｍＬの硫酸／酢酸（１：１）混合物に１時間かけて１８〜２２℃で添加した。ガス放出が観察された。混合物の約３／４を添加した後、黄色沈殿物の形成が観察された。得られた固体を濾別し、スラリーを５００ｍＬの水、次いで２５０ｍＬのｉＰｒＯＨでフィルタ上で洗浄し、次いで、固体を５０℃／１５ｍｂａｒで１８時間乾燥させた。カラシ色粉末（２４．３ｇ、９９．６面積％、ＮＭＲアッセイに対して補正した単離収率９７％）を得た。
実施例５ａ
【０１７９】
２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（ｉｖ、５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＩに８０〜９０℃で溶解させた。溶液を１４０℃に加熱した。Ｎ−フェニルホルムイミド酸エチル（ｖａ、６．６２ｇ、１．５ｅｑ）を加熱溶液に徐々に添加した。１５分後、２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（ｉｖ）の完全な変換および微細沈殿物の形成が観察された。
【０１８０】
混合物を４５℃に冷却した。濃いスラリーが形成された（黒色溶液および黄色沈殿物）。このスラリーを精製せずに次の工程に使用した。
実施例５ｂ
【０１８１】
ＤＭＩ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１４．１１ｇ、６当量）およびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−アセトアセテート（ｉｉｉ−ａ）（１２．４６ｇ、１．５当量）をＤＭＩ中の粗シッフ塩基（ｉｉ−ｃ）混合物に、４５℃で添加した。４５〜５０℃で６時間後、シッフ塩基（ｉｉ−ｃ）の完全な変換が観察された。
【０１８２】
無機塩を濾別し、２０ｍＬのＤＭＩでリンスした。ＮＭＲアッセイにしたがって補正した二工程の収率は５７％であった。ジヒドロナフトフラン誘導体（ｉ−ａ）を含有する濾液をさらに精製せずに次の工程に使用した。
実施例５ｃ
【０１８３】
酢酸（１００ｍＬ）および硫酸（１００ｍＬ）を混合し、水浴中で２０℃に冷却した。この混合物に、前工程からの濾液（実施例５ｂ、１００ｇ、ＤＭＩ中６．８６％溶液）を１．５時間かけて１８〜２４℃で滴下により添加した。濃い黒色透明溶液が観察された。
【０１８４】
得られた混合物を氷／水混合物（３００ｍＬ）に０〜１５℃で注ぎ、４５分間徐々に撹拌した。超微細沈殿物を濾別し、水でリンスし、真空チャンバー中、５０℃／１５ｍｂａｒで１５時間乾燥させた。褐色沈殿物（化合物（Ｉ）、３．９５ｇ）を得た。ＮＭＲによるアッセイ６８．１％。ＮＭＲアッセイに対して補正した工程３の収率は７１％であった。
【０１８５】
ＮＭＲアッセイに対して補正した２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（ｉｖ）からの単離収率は３９％であった。単離したシッフ塩基（ｉｉ−ｃ）およびＤＭＦ中におけるアルキル化を用いて、三工程による粗化合物（Ｉ）の単離収率は７１％であった。
実施例６
【０１８６】
化合物（Ｉ）（２００ｇ、１×、粗製物−１）およびシリカゲル（１．３×、１００〜２００メッシュ）を反応器に入れ、次いで、アニソール（１５Ｖ）を添加した。反応混合物を１００〜１１０℃に加熱し、１〜２時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃に冷却し、０．５〜１．０×の珪藻土で濾過した。固体をアニソール（３Ｖ）と８０〜９０℃で合わせ、次いで、濾過した。合わせた濾液を８０〜９０℃に加熱し、次いで、０〜５℃に徐々に冷却した。固体を濾過し、真空下、５０〜６０℃で乾燥させて、化合物（Ｉ）（粗製物−２）を得た。粗製物−２を熱ＥｔＯＡｃ（２５Ｖ）で摩砕して、化合物（Ｉ）を得た（粗製物−１からの収率７５％）。
【０１８７】
化合物（Ｉ）（３ｇ、粗製、アッセイ９１．５％）をアニソール（９０ｍＬ、３０容量）と１００〜１１０℃で合わせた。活性炭（１００メッシュ、４０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。炭素をカートン用板紙ガラスフィルタで熱時濾過し、２０ｍＬの熱アニソールで洗浄した。得られた濾液を７０℃／３０ｍｂａｒで約１３容量に濃縮した。得られた混合物を１１０℃に再加熱し、次いで、２時間かけて０℃に冷却した。冷却後、混合物を濾過し、収集した固体を２０ｍＬの冷アニソールでリンスし、真空チャンバー中、５０℃／１５ｍｂａｒで１８時間乾燥させた。２．４ｇの微細橙黄色針状晶（化合物（Ｉ）、２．４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ純度は、１００面積％であると決定された。ＮＭＲアッセイにより、純度は９９．１％であると決定され、収率は８７％であると決定された。
【０１８８】
当業者であれば、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、または慣用的な実験のみを使用して確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2020500932.tif 000098
2020500932.tif 000099
2020500932.tif 000100
2020500932.tif 000101