(57)【要約】  本発明は、エラストマーマトリックスと治療活性剤を含むコアを準備するステップと、コアをエラストマーのコーティング液に浸漬するステップと（エラストマーは、充填剤とエラストマーの合計量から計算して、20〜35質量％の充填剤を含む）、コーティングされたコアを得るために浸漬させたコアを硬化させるステップとを含む、エラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更するための方法に関する。この方法では、浸漬は、5〜100μmのコーティング厚を得るのに適した引張速度を使用して、コーティング液を通してコアを引っ張ることによる連続プロセスとして規定され、充填剤は、シリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム、炭素およびそれらの混合物から選択され、コアに含まれるエラストマーとコーティング液に含まれるエラストマーは、ポリ（ジメチル）シロキサン、ポリエチレンビニルアセテート（EVA）、ポリウレタン（PU）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（PHEMA）およびポリメチルメタクリレート（PMMA）から独立に選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更するための方法であって、
-  エラストマーマトリックスと治療活性剤を含むコアを準備するステップと、
-  充填剤とエラストマーの合計量から計算して、充填剤を20〜35質量％含有するエラストマーを含むコーティング液に前記コアを浸漬するステップと、
-  コーティングされたコアを得るために前記の浸漬させたコアを硬化させるステップと
を含み、
ここで、
-  浸漬する前記ステップは、5〜100μmのコーティング厚を得るのに適した引張速度を使用して、前記コーティング液を通して前記コアを引っ張ることによる連続プロセスとして規定され、
-  前記充填剤は、シリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム、炭素、およびそれらの混合物から選択され、
-  前記コアに含まれる前記エラストマーと前記コーティング液に含まれる前記エラストマーは、ポリ（ジメチル）シロキサン、ポリエチレンビニルアセテート（EVA）、ポリウレタン（PU）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（PHEMA）、およびポリメチルメタクリレート（PMMA）から独立に選択される、
方法。
【請求項２】
前記コアに含まれるエラストマーが、前記コーティング液に含まれるエラストマーと同じである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エラストマーが、添加剤として架橋剤または触媒を含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記コーティング液が溶媒をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記コーティング液中の溶媒の量が60〜95質量％であり、前記溶媒が、キシレン、酢酸t−ブチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、またはそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記エラストマーマトリックス中の治療活性剤が、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、およびケトプロフェンから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記コーティング液のエラストマーの量が5〜25質量％である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記引張速度が1〜30 mm/sである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記の硬化させるステップが、赤外線、紫外線、および熱の少なくとも1つを使用して行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記エラストマーがポリ（ジメチル）シロキサンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
-  ポリ（ジメチル）シロキサンのエラストマーマトリックスとインドメタシンを含むコアを準備するステップと、
-  充填剤とエラストマーの合計量から計算して27質量％のシリカを含有するPDMSエラストマーを15％含むコーティング液に前記コアを浸漬するステップと、
-  コーティングされたコアを得るために前記の浸漬させたコアを硬化させるステップと
を含み、
ここで、
-  前記の浸漬するステップは、6 mm/sの引張速度を使用して、前記コーティング液を通して前記コアを引っ張ることによる連続プロセスとして規定され、かつ、前記コーティング液の溶媒はキシレンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記コアが、治療活性薬とエラストマーマトリックスの合計量から計算して、25質量％のインドメタシンを含有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
-  ポリ（ジメチル）シロキサンのエラストマーマトリックスとインドメタシンを含むコアを準備するステップと、
-  充填剤とエラストマーの合計量から計算して27質量％のシリカを含有するPDMSエラストマー10％を含むコーティング液に前記コアを浸漬するステップと、
-  コーティングされたコアを得るために前記の浸漬させたコアを硬化させるステップと
を含み、
ここで、
-  前記の浸漬するステップは、15 mm/sの引張速度を使用して、前記コーティング液を通して前記コアを引っ張ることによる連続プロセスとして規定され、前記コーティング液の溶媒はキシレンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記コアが、治療活性薬とエラストマーマトリックスの合計量から計算して、45質量％のインドメタシンを含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
-  ポリ（ジメチル）シロキサンのエラストマーマトリックスとインドメタシンを含むコアを準備するステップと、
-  充填剤とエラストマーの合計量から計算して27質量％のシリカを含有するPDMSエラストマー15％を含むコーティング液に前記コアを浸漬するステップと、
-  コーティングされたコアを得るために前記の浸漬させたコアを硬化させるステップと
を含み、
ここで、
-  前記の浸漬するステップは、13mm/sの引張速度を使用して、前記コーティング液を通して前記コアを引き上げることによる連続プロセスとして規定され、前記コーティング液の溶媒はキシレンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記コーティングの厚さが0.03〜0.09 mmである、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記の硬化させるステップがバッチモードで行われ、硬化時間が10〜60秒である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記の硬化させるステップが連続モードで行われ、硬化時間が100〜150秒である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エラストマーマトリックス、例えば子宮内システムのリザーバのエラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更することに関する。
【背景技術】
【０００２】
エラストマーマトリックスは、治療活性剤、すなわち薬物のためのしばらくの間のリザーバとして使用されてきた。そのようなリザーバは、例えば皮下インプラントおよび子宮内システム（IUS）で使用される。治療活性剤の放出速度は、エラストマーマトリックス用に適切な材料を選択することによって制御することができるが、エラストマーで作成され、治療活性剤を含むコアをコーティングすることによっても制御することができる。コーティングは、一般に、治療活性剤の初期放出も制御し、つまり、それはバースト効果を制限する。コーティング材料は、使用される治療活性剤ならびにリザーバの使用目的に応じて、様々なエラストマーで作成されていてよい。一般に、ポリジメチルシロキサン（PDMS）およびその誘導体がリザーバおよび／またはコーティングに使用される。
【０００３】
コアをコーティングする従来の方法は、薄いコーティング層をチューブとして押し出し、コアの上へ「それを引っ張る」ことである。これは、加圧空気または真空のいずれかで膜を拡げるか、または膜を適切な溶媒中で膨潤させ、薬物含有コアが膜チューブに挿入された後に溶媒を除去することにより行うことができる。もう一つの可能性のあるコーティング方法は、押出コーティングである。しかし、これらの周知の方法は、より厚い（例えば約150μm以上など）シリコーン膜にのみ適しているが、非常に薄い膜（100μm未満）が必要である場合にはこの方法はうまくいかない。従って、膜材料に加えて、シリカなどの充填剤の添加、および膜厚は、薬物放出速度に影響を及ぼす重要な要因である。特にシリコンポリマーに難溶性の薬物、例えば非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）などでは、厚い膜についての放出速度が不十分になる場合がある。
【０００４】
さらに、この種類の製造方法は扱いにくく、問題を引き起こすおそれがある。さらなる問題は、コーティングがコアの外面に完全には付着しない場合があり、それが薬物放出に影響を及ぼし、従って使用中に問題を引き起こすおそれがあることである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、エラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更する（変える）ための代替方法を提供する必要性が存在する。そのような方法は、非常に薄い膜が放出システムに必要とされている場合に適している必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、薬物含有コア上に薄いシリコンエラストマー膜を適用し、それがコア材料に完全に付着する方法を提供する必要性が存在する。
【０００７】
薬物放出は、分子量および疎水性などの薬物の物理化学的特性に依存するため、本発明のさらなる目的は、エラストマーマトリックス（コア）からの治療活性剤の薬物放出を変更する方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、膜厚が100μm未満のシリコン系膜でコーティングされた、薬物送達システムの製造のための方法、およびそのような方法により得られる製品に関する。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、膜厚が10〜100μmのシリコン系膜を有する薬物送達システムに関する。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、膜厚が10〜100μmのPDMSエラストマー膜でコーティングされたエラストマーマトリックス（コア）中に治療活性剤としてインドメタシンを含有する薬物送達システムに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の方法で使用可能な装置を概略的に示す図である。
【図２】薬物放出試験の結果を示す図である。
【図３】薬物放出試験の結果を示す図である。
【図４】薬物放出試験の結果を示す図である。
【図５】薬物放出試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
用語および定義
本発明との関連では以下の用語が使用される。
PDMS＝ポリジメチルシロキサン
エラストマー＝充填剤を含むシリコーン
PDMSエラストマー＝充填剤を含むPDMS
コア：コアは治療活性剤（薬物）を含有する。材料2という用語を同義的に使用する。
マトリックス＝治療活性剤のキャリア材料−＞治療活性剤を含有するマトリックス＝コア
コーティング液：コーティング液は、エラストマーの溶液（充填剤および場合により追加の添加剤を含有するシロキサン）である。
添加剤：架橋剤および触媒。
【００１３】
［本発明の詳細な説明］
本明細書は、エラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更する（変える）ための方法に関する。この方法は、
-  エラストマーマトリックスと治療活性剤を含むコアを準備するステップと、
-  5〜40質量％のエラストマーと95〜60質量％の溶媒を含有するコーティング液にコアを浸漬するステップと、
-  コーティングされたコアを得るために、浸漬させたコアを硬化させるステップと
を含み、
ここで、
-  溶媒中に溶解されたエラストマーは、充填剤とエラストマーの合計量から計算して、20〜35質量％の充填剤を含んでおり、
-  浸漬するステップは、5〜100μmのコーティング厚を得るのに適した引張速度を使用して、コーティング液を通してコアを引っ張る（pull）ことによる連続プロセスとして規定され、
-  充填剤は、シリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム、炭素、およびそれらの混合物から選択され、
-  コアに含まれるエラストマーとコーティング液に含まれるエラストマーは、ポリ（ジメチル）シロキサン、ポリエチレンビニルアセテート（EVA）、ポリウレタン（PU）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（PHEMA）、およびポリメチルメタクリレート（PMMA）から独立に選択される。
【００１４】
従って、本方法は、エラストマーマトリックスと治療活性剤とを含むコアをコーティングするための浸漬方法に関する。浸漬は、5〜100μmのコーティング厚をもたらすために適した引張速度を使用して、コーティング液を通してコアを引っ張ることにより、連続プロセスとして行われる。当業者は、いくつかの簡単な試験を実施することにより、適切な引張速度を容易に決定できる。典型的な引張速度は、2.5〜25 mm/sの範囲内である。特に好ましいのは、6〜15 mm/sの引張速度である。プロセス条件のいくつかの特定の組み合わせも、以下および実験項に記載されている。実際に、達成されるコーティングの厚さは、引張速度（膜厚は引張速度とともに増大する）だけでなく、コーティング液（例えば、その粘度）によっても影響を受け、コアがコーティング液を通過する長さによってもある程度影響を受ける。また、コーティング液を含む容器と硬化装置との間の距離は、コーティング液の粘度に応じて、完成したコーティングの厚さに影響を及ぼす可能性がある。
【００１５】
コアがコーティング液中を通過すると次に、コアは硬化を受ける。この点について、硬化とは、使用するエラストマーに応じて、重合および／または架橋を意味する。硬化は、1、2、3、またはそれより多いステップで、一般には1または2ステップで行うことができる。硬化が2以上のステップで行われる場合、第1の硬化ステップは、コーティング液がコアから滴り落ちるのを防ぐために、基本的にはコアがコーティング液を通過した直後に行われることが好ましい。硬化ステップの目的は、次に、コア上にコーティングを固定するために十分な程度までコーティング液を硬化させ、それによってそれをさらに取り扱い、例えば後硬化のために別の装置に移すことができるようにすることである。
【００１６】
一実施形態によれば、硬化は、光および／または熱を用いて行われ、すなわち、硬化は、赤外線、紫外線、熱、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされる。装置の硬化部分の寸法および位置は、使用する硬化ステップの数、ならびに装置のその他の特性、例えばそれが連続処理用かバッチ処理用かに従って選択される。装置の例は、添付した図1に概略的に示されており、以下でより詳細に説明されている。
【００１７】
エラストマーが十分に液体であれば、浸漬プロセスは溶剤を用いずに操作され得る。しかし、溶媒を使用することが好ましく、それにより溶媒中のエラストマーの濃度は、5〜40質量％のエラストマー（60〜95質量％の溶媒）の範囲内である。エラストマーは、シリカ、二酸化チタン（TiO2）、硫酸バリウム（BaSO4）、炭素、およびそれらの混合物から選択される充填剤を含む。これらの充填剤のいくつかは、着色剤としても公知である。
【００１８】
充填剤とシリコーンの混合物であるエラストマーは、20〜35質量％の充填剤と65〜80質量％のシリコーンを含む。言い換えれば、充填剤の量は、硬化されたコーティングが20〜35質量％の充填剤を含むような量である。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態ではまた、溶媒がコーティング液に使用されている。この場合、コーティング液中の溶媒の量は60〜95質量％であることができ、溶媒は非極性溶媒から選択される。溶媒は、例えば、キシレン、酢酸t−ブチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、またはそれらの混合物であることができる。好ましいのはキシレンである。さらに、この場合、コーティング液は、60〜95質量％の溶媒と、エラストマーと場合によりさらなる添加剤（架橋剤および触媒）との混合物を5〜40質量％を含む。
【００２０】
好ましいのは、85〜90質量％の溶媒を含有するコーティング液である。
【００２１】
さらに、一実施形態によれば、コーティング液中のエラストマーの量は、1〜25質量％である。コーティング液中のエラストマーの量は、例えば、1、2、5、7、9、10、14、15、19、20、または22質量％から、2、5、7、9、10、14、15、19、20、22、または25質量％まで変わりうる。
【００２２】
コアに含まれるエラストマーと、コーティング液に含まれるエラストマーは、ポリ（ジメチル）シロキサン（PDMS）、ポリエチレンビニルアセテート（EVA）、ポリウレタン（PU）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（PHEMA）、およびポリメチルメタクリレート（PMMA）から独立に選択され、PDMSが好ましい。従って、エラストマーは、上記の溶媒に溶解することができ、好ましくはかなりの時間（通常は約1〜2時間）、溶解状態を保つことができるので、コーティング中にコーティング液を混合する必要がなくなる。
【００２３】
治療活性剤は、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、およびケトプロフェンから選択され得る。好ましい治療活性剤はインドメタシン（IND）である。
【００２４】
治療活性剤（薬物）含有コアの製造は、当分野で公知の標準的方法にしたがい、例えば薬物粉末を（シリコン）エラストマーとともにブレードミキサーで混合し、その混合物を押し出して中空のロッドを形成することによる。
【００２５】
一実施形態によれば、コアに含まれるエラストマーは、コーティング液に含まれるエラストマーと同じである。好ましい実施形態によれば、コア及びコーティングの両方に含まれるエラストマーはポリジメチルシロキサン（PDMS）である。
【００２６】
もう一つの実施形態によれば、引張速度（pulling speed）は1〜30 mm/sである。好ましい引張速度は5〜20mm/sである。次に、コアの硬化媒体（照射および／または熱）への曝露時間、すなわち硬化時間は、容易に計算することができ（硬化装置のサイズを知っている場合）、例えば10〜60秒であり得る。例えば、硬化装置の高さが1メートルの場合、滞留時間は、硬化装置（本願との関連では同様に硬化オーブンまたは硬化トンネルという用語が使用される）の加熱能力に応じて、例えば25〜30秒になり得る。実際、硬化力（例えば熱）を上げると、硬化に必要な時間を短縮することができるが、それは硬化時にコア中に形成される不純物にも影響を及ぼしうる。
【００２７】
上述のように、引張速度はコーティングの厚さに影響を及ぼすが、引張速度は、影響を及ぼす唯一の要因ではない。コアがコーティング液に曝される時間は、コアがコーティング液内を移動する距離、すなわち、コーティング液の浴の大きさに左右される。一例では、コーティング液の浴または容器中での滞留時間は、約7〜15秒であり得る。
【００２８】
厚いコーティング層が必要とされる場合、これは3つの異なる方法で実現することができる。いずれのコーティング液も、例えば溶媒の量を減らすことにより、より粘稠にすることができる。
【００２９】
コーティングの厚さを変更するもう一つの選択肢は、引張速度を変えることである。引張速度がより速いと、より厚い膜が得られ、なぜなら、コーティング液が硬化（オーブン）トンネルに速く到達するので、コアが硬化トンネルに到達した時に、コアから、より少ないコーティング液しか流れてしまわないからである。
【００３０】
第3の選択肢は、2以上のコーティング層を適用する、つまり、コアをコーティング装置に2回、3回、4回などの回数通すことである。好ましくは、コーティング液のそれぞれの適用と適用の間に、それより前の層は完全に硬化している。また、場合によっては、予備硬化ステップの後にのみ第2のコーティング層を適用することも可能である。
【００３１】
図面の詳細な説明
図1は、本発明の方法で使用可能な装置を概略的に示す図である。この装置は、装置の底部に位置する、コーティングされる材料2の第1のコイル1（本願との関連では、同様にチューブまたはコアという用語が使用される）を含む。この材料は、治療活性剤も含有する。次に、材料2は、コーティング液を含む容器3の方に向けられる。その後、材料2は硬化部4（硬化トンネル）に向けられ、硬化部4は、この実施形態では、材料2が硬化部4を矢印5で示された方向に通過することができるように互いに向かい合って配置された2つの赤外線照射器からなる。硬化部4での硬化の後、材料2（ここではコーティング済み）は、第2のコイル6上に配置される。
【００３２】
同じ装置（図1に示される通り）は、（a）バッチモードと（b）連続モードの両方の製造に使用することができる。両方のモードにおいて、材料2（コア）は、コーティング液を含む容器3の中を通って引っ張られる。
【００３３】
しかし、バッチモードでは、第2のコイル6を一時停止することにより、硬化部4（硬化トンネル）内にある場合に、コーティングされたコアは停止される。つまり、コーティングされたコアの硬化中は、動き5が中断される。
【００３４】
これに反して、連続モードでは、コーティングだけでなく硬化も連続的である。従って、連続モードでは、バッチモードにおけるのと同じ放射をコーティングされたコアに適用するために、より長い硬化トンネル（オーブン）が必要とされる。
【００３５】
図2〜5は、以下の実験項でより詳細に考察される。
【００３６】
実験項
使用材料
ここでの記載に従ってコーティングされるサンプル（連続したチューブ）のポリ（ジメチル）シロキサンコアは、活性剤としてインドメタシン（Esteve Quimica製）およびR972（pharma）シリカ（エボニック製）を含んでいた。コアは中空で、内径が1.0 mm、外径が2.4 mmであった。
【００３７】
コーティング材料は、キシレンで希釈されたPDMS（ポリジメチルシロキサン）（Trelyst製の事前に調製された85質量％キシレン溶液）からなる。3つの異なる濃度、すなわち85、90、および95質量％を使用した。90および95質量％の溶液は、85質量％のキシレン溶液にさらなるキシレン（Merck製）を添加することによって調製した。さらに、PDMSは充填剤としてシリカを、同様に3種類の濃度、すなわち22、27、および32質量％で含む。コーティング液は、マグネチックスターラーを使用して、成分を混合することにより調製した。
【００３８】
1．コーティングプロセス
1.1  バッチモードでのコーティングプロセス
コーティングは、図1による装置に従って実施した。コーティング液を含む容器3を通過する引張速度を設定し、予備硬化オーブンを135℃の温度まで徐々に加熱した（60、100、120、および135℃）。2つの異なる引張速度、すなわち2.5 mm/sおよび25 mm/sをコーティングのために使用した。
【００３９】
連続したチューブをその一端で装置に取り付けた。装置はバッチモードで機能したため、治療活性剤を含む連続したポリ（ジメチル）シロキサンチューブ（コア）を、コーティング液を通って硬化オーブンの長さに対応する長さだけ引っ張った。すなわち、連続したチューブの全体が硬化オーブン内に入ったら、引張りを中断した。この場合、連続したチューブのそれぞれの硬化部分の長さは15 cmであった。その後、その連続したチューブをオーブン内に約10分間放置した。
【００４０】
硬化した連続したチューブの部分を、残りの連続したチューブから切断し、その切断した部分を乾燥ラックに移した。その後、乾燥ラックを最終硬化のために別のオーブンに移した。後硬化時間は90分、温度は80℃であった。
【００４１】
最終硬化後、チューブをオーブンから取り出し、各末端から約3 cmを切り取り、それは無視した。その後、顕微鏡でコーティングの厚さを測定するために、薄いサンプルを各末端から切り取った。
【００４２】
1.2   連続モードでのコーティングプロセス
コーティングは、赤外線照射を使用して、図1による装置に従って実施した。（容器3および硬化トンネル4を通る）引張速度（pulling speed）を設定し、硬化オーブンを30％の出力に設定した。いくつかの異なる引張速度、すなわち7 mm/s、12 mm/s、および15 mm/sをコーティングに使用した。
【００４３】
治療薬を含有する連続したポリ（ジメチル）シロキサンチューブ（コア）を、その一端で装置に取り付け、コーティング液に通して引っ張った。硬化オーブンの長さは1.0 mであった。後硬化時間は60分、温度は105℃であった。その後、顕微鏡でコーティングの厚さを測定するために、薄いサンプルを各末端から切り取った。
【００４４】
コーティング層の数、すなわち浸漬回数の影響を調べるために、さらなるサンプルを調製した。これらのサンプルをグループA、B、およびCと命名した。浸漬コーティング液は上に記載した通りであり（Trelyst製）、エラストマー（PDMSおよび充填剤）の量は、必要に応じてキシレン（Merck製）を添加することにより変えた。
【００４５】
第2またはそれ以上のコーティング層を適用する場合、連続したチューブの一度（二度等）硬化させた一片を、上記のように最終硬化後に第2の（またはそれ以上の）コーティングステップに付した。すなわち、各コーティング層はさらなる層を適用する前に硬化させた。コーティング層は互いに付着していた。コーティングステップ数に依存する膜厚および薬物放出を調べるために3つのグループを調製した。
【００４６】
グループAは、キシレン中に、充填剤としてシリカを27質量％含有するPDMSエラストマーを15質量％含む事前に調製した溶液（Trelyst製）でコーティングされたサンプルで構成された。浸漬は1回実施した。コーティングの合計厚さは0.075 mmであった。
【００４７】
グループBは、Trelyst製のa.m.溶液でコーティングされたサンプルで構成され、PDMSエラストマーの濃度は、キシレンを添加することにより10質量％に下げた。浸漬は2回実施した。コーティングの合計厚さは0.05 mmであった。
【００４８】
グループCは、グループBに使用した溶液と同じ溶液でコーティングされたサンプルで構成されていたが、浸漬は3回実施した。コーティングの合計厚さは0.075 mmであった。
【００４９】
2．IUSサンプルの調製
2.2  IUSサンプルの調製、バッチモード
長さ6 mmの片を、コーティング済みのチューブ（コア）から切り出した。各片の質量、長さ、ならびに内径および外径を測定した。
【００５０】
その後、コーティング済みのチューブの各片をIUSのT型フレーム上に配置した。必要に応じて、T型フレーム上に配置する前に、これらの片をシクロヘキサン中に保持して膨潤させた。シクロヘキサンを使用した場合は、シクロヘキサンを蒸発させるために、組み立てたIUSサンプルを少なくとも2時間静置した。各片の長さ、ならびに各片の内径と外径を、組み立て後に2つの異なる位置で測定した。同様に、コーティングの厚さを、組み立て後に2つの異なる位置で測定した。
【００５１】
下の表1および2は、いくつかのサンプル（サンプル1〜20）の平均値を示す。この平均値は3つの並行サンプルに基づいて計算されている。XYLはキシレンを表し、TBAは酢酸t−ブチルを表す。
【００５２】
表1は、コーティング液のパラメータ（溶媒、溶媒の量、およびシリカ含有量）ならびに使用した引張速度を示す。コーティング済みのコアの質量ならびにそのコーティングの厚さも示されている。
【００５３】
表2は、T型フレーム上に組み立てた前後のコーティングされたコアの寸法の測定結果を示し、ODは外径、IDは内径を表す。
【００５４】
【表１】
2020535159.tif 000002
【００５５】
【表２】
2020535159.tif 000003
【００５６】
2.2  IUSサンプルの調製、連続モード
長さ6 mmの片を、コーティング済みのチューブ（コア）から切り出した。各片の質量、長さ、ならびに内径および外径を測定した。
【００５７】
その後、空気圧による空気が細いスチールピンを吹き抜ける組み立てツールを使用して、コーティング済みのチューブ（コア）の各片を、IUSのT型フレーム上に配置した。各片の長さ、ならびに各片の内径と外径を、組み立て後に2つの異なる位置で測定した。
【００５８】
下の表3は、いくつかのサンプル（サンプル21〜23）の平均値を示す。この平均値は3つの並行サンプルに基づいて計算されている。XYLはキシレンを表す。表3は、コーティング液のパラメータ（溶媒、溶媒の量、およびシリカ含有量）ならびに使用した引張速度を示す。コーティング済みのポリ（ジメチル）シロキサンコアの質量ならびにコーティングの厚さおよびコア中のINDの濃度も示されている。
【００５９】
【表３】
2020535159.tif 000004
【００６０】
表4は、T型フレーム上での組み立ての前のコーティング済みのチューブ（コア）の寸法の測定結果を示し、ODは外径、IDは内径を表す。
【００６１】
【表４】
2020535159.tif 000005
【００６２】
3．IUSサンプルからの薬物放出
2で説明したように調製したIUSサンプルからの薬物放出を、150 mlの1％シクロデキストラン溶液を入れた150 mlボトルに各IUSサンプル［すなわち、コーティング済みのチューブ（コア）片とT型フレーム本体］を入れて調べた。この溶液のサンプルを規則的な間隔で抜き取り、以下のパラメータを使用して超高速液体クロマトグラフィー（UHPLC）にかけた（標準的なUHPLC、例えばAgilent 1290 UHPLC、インドメタシン分析の方法）。
溶離剤：ACN（0.1％）／HCOOH（45：55）
溶離剤速度：0.5 ml／分
カラム：UPLC BEH C18 1.7 μm  2.1 x 50 mm
カラムの温度：＋30℃
検出波長：244 nm
サンプル量：10 μl
実行時間：3分
【００６３】
インドメタシンの保持時間は約2分であった。
【００６４】
サンプル1〜10の結果を図2に示し、サンプル11〜20の結果を図3に示す。サンプル21〜22の放出は図4に示されている。それらの結果は、日数（縦座標）で表される様々な試験期間に対するマイクログラム／日（横座標）として表されている。
【００６５】
グループA、B、およびCの結果は図5に示され、様々な試験期間（日数、横座標）に対するマイクログラム／日（横座標）として表されている。一番上の曲線はグループBに対応し、中央の曲線（最長）はグループAに対応する。一番下の曲線はグループCに対応する。試験した並行サンプルの数は、グループAが10、グループBおよびCはそれぞれ6であった。図5の結果は、試験した並行なサンプルの合計に対する薬物放出の平均値である。試験の期間は、グループAで52日、グループBおよびCの各々で24日であった。
【００６６】
放出された薬物中の不純物（すなわち、インドメタシンの分解生成物）の合計量も測定され、それはグループAで0.12質量％、グループBで0.09質量％、グループCで0.10質量％であった。従って、サンプルへの増大した熱負荷にもかかわらず、二重または三重硬化は、薬物中の不純物の増加をもたらさなかった。
【符号の説明】
【００６７】
1  第1のコイル
2  材料
3  容器
4  硬化部、硬化トンネル
5  動き、矢印
6  第2のコイル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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