(57)【要約】本発明は、少なくとも一つの機能性オイル（すなわちオイル送達ベースとして作用する）；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む舌下及び／又はバッカル送達のための送達システムである。本発明はまた、薬剤がインスリン及び／又はインスリンアナログもしくはミメティック、及び／又はグルカゴン様ペプチド−１アゴニストである送達システムの舌下又はバッカル投与による糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖症の治療のための方法も含む。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下及び／又はバッカル送達用に製剤化された送達システムであって、
少なくとも一つの機能性オイルと；
少なくとも一つの界面活性剤と；そして
少なくとも一つの薬学的活性薬と
を含む送達システム。
【請求項２】
薬学的活性薬が、水に不溶性又は難溶性のマクロ分子、ペプチド又はタンパク質である、請求項１に記載の送達システム。
【請求項３】
薬学的活性薬が、油中水に可溶性のマクロ分子、ペプチド又はタンパク質である、請求項１又は２に記載の送達システム。
【請求項４】
舌下送達される、前記請求項のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項５】
バッカル送達される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項６】
機能性オイルが、ビタミン油、パーム油、米ぬか油、マリーン油、柑橘油、亜麻油、ヒマシ油、ヒマワリ油、オリーブ油、大豆油、コーン油、クルミ油、ラッカセイ油、アーモンド油、又は米、小麦、大麦、ライ麦、オート麦、ノコギリヤシもしくはアナトーから誘導されたオイルを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項７】
機能性オイルがビタミン油を含む、請求項６に記載の送達システム。
【請求項８】
機能性オイルがビタミンＥ油を含む、請求項７に記載の送達システム。
【請求項９】
機能性オイルが一つ又は複数のトコトリエノールを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項１０】
機能性オイルが一つ又は複数のトコフェロールを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項１１】
界面活性剤が、モノグリセリド、レシチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール誘導体、糖アルコール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ソルビタンエステル、トリグリセリド、ゼラチン、タンパク質、ゲル製剤、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項１２】
界面活性剤がポリエチレングリコールである、請求項１１に記載の送達システム。
【請求項１３】
界面活性剤がポリエチレングリコール２００である、請求項１２に記載の送達システム。
【請求項１４】
薬学的活性薬が、ホルモン、ホルモンアナログ、ホルモンミメティック、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、ワクチン、抗体、アレルゲン、足場タンパク質、及び油溶性植物抽出物、ならびにそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項１５】
薬学的活性薬が、ペプチドホルモン、ペプチドホルモンアナログ又はペプチドホルモンミメティックである、請求項１４に記載の送達システム。
【請求項１６】
少なくとも一つの活性薬が、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストである、請求項１５に記載の送達システム。
【請求項１７】
グルカゴン様ペプチド−１アゴニストがエキセナチド又はリラグルチドである、請求項１６に記載の送達システム。
【請求項１８】
薬学的活性薬が、インスリン又はそのアナログもしくはミメティックである、請求項１５に記載の送達システム。
【請求項１９】
インスリンが、インスリンアスパルト及び／又はインスリングラルギンである、請求項１８に記載の送達システム。
【請求項２０】
薬学的活性薬が、エキセナチドとインスリンの混合物である、請求項１４に記載の送達システム。
【請求項２１】
少なくとも一つの追加のオイル又はオイル混合物をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項２２】
追加のオイルが精油である、請求項２１に記載の送達システム。
【請求項２３】
精油が、樟脳油、メントール、ユーカリ油、オレンジ油、マンダリン油、ペパーミント油、丁子油、ヤシ油、クロルブトール、ラッカセイ油、レモン油、スペアミント油、シトロネラ油、ゼラニウム油、チモール、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項２２に記載の送達システム。
【請求項２４】
スプレー、滴剤の形態であるか、又は固体担体上に吸収されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の送達システム。
【請求項２５】
薬学的活性薬を舌下及び／又は頬粘膜経由で送達するために製剤化された組成物であって、前記組成物は、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の送達システムを含む組成物。
【請求項２６】
対象における糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖症の予防又は治療のための方法であって、前記方法は、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の送達システムを前記対象に舌下及び／又はバッカル投与することを含む方法。
【請求項２７】
対象における糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖症の予防又は治療のための方法であって、前記方法は、有効量の請求項２５に記載の組成物を前記対象に舌下及び／又はバッカル投与することを含む方法。
【請求項２８】
活性薬が、インスリン及び／又はそのアナログもしくはミメティックである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
インスリンアナログが、インスリンアスパルト及び／又はインスリングラルギンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
活性薬がグルカゴン様ペプチド−１アゴニストである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項３１】
グルカゴン様ペプチド−１アゴニストがエキセナチド又はリラグルチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
活性薬がグルカゴン様ペプチド−１アゴニストとインスリン、又はそのアナログもしくはミメティックとの混合物である、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項３３】
インスリンアナログがインスリンアスパルト及び／又はインスリングラルギンを含み、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストがエキセナチド又はリラグルチドである、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]本開示は、一般的に、薬学的活性薬を舌下及び頬粘膜経由で送達するために製剤化されたオイルベースの送達システム及び組成物、ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
[002]医薬品有効成分、例えばタンパク質及びペプチドを送達するための経口製剤は、錠剤、カプセル（硬質及び軟質）、ロゼンジ、散剤、エマルション及び液体などである。そのような製剤から利益を得るためには、医薬品有効成分は胃における酸消化及び消化管における酵素消化を通過後も生体利用可能（バイオアベイラブル）でなくてはならない。毎日の食物消費も医薬品有効成分のバイオアベイラビリティに影響し、対象は、消化管からの適切な吸収を確保するために正しく機能する消化器系を持っていなければならない。
【０００３】
[003]経口投与に伴うこれらの課題を回避するために、多くの医薬品有効成分、例えばインスリンは、典型的には皮下投与される（例えば、ペン、ジェットインジェクター及びポンプなどの注射針と注射器などを介して）。しかしながら、多くの人々は、そのような投与装置は、気が進まず、不快であり、痛みを伴い、そして／あるいは一般的に不便であると感じている。こうした課題のために、患者のコンプライアンスが目下の問題でありうる。
【０００４】
[004]そこで、活性成分のバイオアベイラビリティを維持しながら、より簡単で低侵襲的な手段によって投与できる製剤を製造するのは有益なことであろう。
【発明の概要】
【０００５】
[005]本発明者らは、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの活性薬を含む経粘膜送達システムが、舌下及び頬粘膜を介して成功裡に投与され、それによって胃の酸性環境及び消化管における酵素消化を迂回でき、皮膚を損傷する必要性も回避できることを見出した。
【０００６】
[006]本開示の第一の側面において、少なくとも一つの薬学的活性薬を舌下及び／又は頬粘膜経由で投与するために製剤化された経粘膜送達システムを提供し、該システムは、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む。特別な態様において、その薬学的活性薬は水に不溶性であるか又は水に難溶性である。特別な態様において、その薬学的活性薬は水に不溶性であるか又は水に難溶性のマクロ分子（高分子）、ペプチド又はタンパク質である。特別な態様において、その薬学的活性薬は油中水に可溶性である．特別な態様において、その薬学的活性薬は油中水可溶性のマクロ分子、ペプチド又はタンパク質である。
【０００７】
[007]典型的には、機能性オイルはビタミン油を含むか又はビタミン油からなる。機能性オイルはビタミンＥ油を含むか又はビタミンＥ油からなるものでありうる。機能性オイルは一つ又は複数のトコトリエノールを含むか、又は、一つ又は複数のトコトリエノールからなるものでありうる。機能性オイルは一つ又は複数のトコフェロールを含むか、又は、一つ又は複数のトコフェロールからなるものでありうる。
【０００８】
[008]少なくとも一つの界面活性剤は、天然でも又は合成でもよい。典型的には、少なくとも一つの界面活性剤は、モノグリセリド、レシチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール誘導体、糖アルコール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ソルビタンエステル、トリグリセリド、ゼラチン、タンパク質、ゲル製剤及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。一態様において、少なくとも一つの界面活性剤はポリエチレングリコールである。一定の態様において、少なくとも一つの界面活性剤はポリエチレングリコール２００である。
【０００９】
[009]典型的には、少なくとも一つの活性薬は、ホルモン、ホルモンアナログ、ホルモンミメティック、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、ワクチン、抗体、アレルゲン、足場タンパク質、及び油溶性植物抽出物、ならびにそれらの組合せからなる群から選ばれる。
【００１０】
[0010]ホルモン、ホルモンアナログ又はホルモンミメティックは、ペプチドホルモン、ペプチドホルモンアナログ又はペプチドホルモンミメティックでありうる。例示的態様において、ペプチドホルモンは、インスリン、インクレチンミメティック（グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド、ＧＩＰ；及びグルカゴン様ペプチド−１、ＧＬＰ−１）又はグルカゴンである。例示的態様において、ペプチドホルモンミメティックはインクレチンである。例示的態様において、インクレチンはＧＬＰ−１アゴニストである。例示的態様において、ＧＬＰ−１アゴニストはリラグルチドである。一態様において、ＧＬＰ−１アゴニストはエキセナチドである。一態様において、ペプチドホルモンアナログは、インスリンアスパルト又はインスリングラルギンである。
【００１１】
[0011]例示的態様において、送達システムは、インスリン、又はそのアナログもしくはミメティック、及びＧＬＰ−１アゴニストを含む。ＧＬＰ−１アゴニストはエキセナチドでありうる。ＧＬＰ−１アゴニストはリラグルチドでありうる。
【００１２】
[0012]一態様において、送達システムは、インスリンアスパルト及び／又はインスリングラルギン、及びＧＬＰ−１アゴニストを含む。ＧＬＰ−１アゴニストは、エキセナチド又はリラグルチドでありうる。
【００１３】
[0013]特別の例示的態様において、送達システムは、スプレー、滴剤の形態であるか、又は固体担体上に吸収されている。
[0014]送達システムはさらに、少なくとも一つの追加のオイル又はオイル混合物を含みうる。少なくとも一つの追加のオイル又はオイル混合物は、例えば、希釈剤、担体、共溶媒、フレーバー又は味覚マスキング剤として存在しうる。少なくとも一つの追加のオイル又はオイル混合物は精油でありうる。精油は、樟脳油、メントール、ユーカリ油、オレンジ油、マンダリン油、ペパーミント油、丁子油、チモール、ヤシ油、クロルブトール、ラッカセイ油、ゴマ油、レモン油、スペアミント油、シトロネラ油、ゼラニウム油、及びそれらの組合せからなる群から選ぶことができる。
【００１４】
[0015]本開示の第二の側面において、薬学的活性薬を舌下及び／又は頬粘膜経由で送達するために製剤化された組成物を提供し、該組成物は、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む。例示的な活性薬、機能性オイル及び界面活性剤は、第一の側面に関連して上記した通りである。組成物はさらに、本明細書中に記載のように、少なくとも一つの追加のオイル又はオイル混合物を含んでいてもよい。
【００１５】
[0016]本開示の第三の側面において、対象における糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖症の予防又は治療のための方法を提供し、該方法は、有効量の第一の側面による送達システム又は第二の側面による組成物を、対象に舌下及び／又はバッカル投与することを含む。
【００１６】
[0017]本開示の態様を、単に非制限的例として、添付の図面を参照しながら本明細書中に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】[0018]図１は、糖尿病マウスにおける、５μｇの舌下投与エキセナチド（ＳＬ−エキセナチド）；１００ＩＵ／ｋｇの舌下投与インスリンアスパルト（ＳＬ−ＴＰＭＣＥｕ中インスリンアスパルト）；舌下投与された１００ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋５μｇのエキセナチド（ＳＬ−ＴＰＭＣＥｕ中インスリンアスパルト＋エキセナチド）；１ＩＵ／ｋｇの皮下投与されたインスリンアスパルト（ＳＣ−インスリンアスパルト）；又は舌下オイルプラセボ（ＳＬ−ＴＰＭＣＥｕ）のいずれかの投与（０分）に対し、３０〜６０分の時間間隔の血糖値を示す。
【図２】[0019]図２は、図１に示された結果から誘導された０〜２４０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ）を示す。＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１  対舌下オイルプラセボ（ビタミンＥ＋ポリエチレングリコール２００）。
【図３】[0020]図３は、糖尿病マウスにおける、舌下固体剤形プラセボ（小円）；１ＩＵ／ｋｇの皮下投与インスリングラルギン（菱形）；１０ＩＵ／ｋｇの舌下投与インスリングラルギン（大円）；及び５０ＩＵ／ｋｇの舌下投与インスリングラルギン（四角）のいずれかの投与後、０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２０時間時点の血糖値を示す。
【図４】[0021]図４は、糖尿病マウスにおける、舌下オイル製剤プラセボ（グループ１：ＣＳＳＲ６ｂ  ビヒクル）；５μｇ／マウスの舌下投与エキセナチド（グループ２：ＳＬ  エキセナチド）；舌下投与されたＣＳＳＲ６ｂ中１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋５μｇ／マウスのエキセナチド（グループ３：ＳＬ  インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド５μｇ）；又は皮下投与された生理食塩水中１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋１μｇ／マウスのエキセナチド（グループ４：ＳＣ  インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ及びインスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋１μｇエキセナチド）のいずれかの投与（０分）に対し、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時点の血糖値を示す。
【図５】[0022]図５は、図４に示された結果から誘導された０〜７２０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ）を示す。＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１  対グループ１。
【図６】[0023]図６は、糖尿病マウスにおける、舌下オイル製剤プラセボ（楕円：ＳＬ−ＣＳＳＲ６ｂ  ビヒクル）；舌下投与された０．５ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋０．５ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋２μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（四角：ＳＬ  インスリンアスパルト０．５ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン０．５ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド２μｇ）；舌下投与された０．５ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋０．５ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋１μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（三角：ＳＬ  インスリンアスパルト０．５ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン０．５ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド１μｇ）；舌下投与された１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋０．５μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（逆三角：ＳＬ  インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド０．５μｇ）；舌下投与された０．５ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋０．５ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋０．１μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（菱形：ＳＬ  インスリンアスパルト０．５ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン０．５ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド０．１μｇ）；及び皮下投与された生理食塩水中１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋１μｇ／マウスのエキセナチド（逆三角：ＳＣ  生理食塩水中インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋１μｇエキセナチド）の投与（０分）に対し、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時点の血糖値を示す。
【図７】[0024]図７は、図６に示された結果から誘導された０〜７２０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ）を示す。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１  対グループ１。
【図８】[0025]図８は、ＤＩＯマウスにおける、舌下水製剤（ＳＬ−水）；舌下投与された５μｇのエキセナチドオイル製剤（ＳＬ−エキセナチド（５μｇ／マウス）＋ＣＳＳＲ３  ＴＰＰＭ  ３０／７０  ＰＨ４．５）；舌下投与された１０μｇのエキセナチドオイル製剤（ＳＬ−エキセナチド（１０μｇ／マウス）＋ＣＳＳＲ３  ＴＰＰＭ  ３０／７０  ＰＨ４．５）；及び皮下投与された１μｇのエキセナチド生理食塩水製剤（ＳＣ−エキセナチド１μｇ／マウス）の投与に対し、−６０分、０分、２０分、３０分、４０分、６０分、１２０分及び２４０分時点の血糖値を示す。
【図９】[0026]図９は、図８に示された結果から誘導された０〜７２０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ）を示す。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１  対グループ１。
【図１０】[0027]図１０は、糖尿病マウスにおける、舌下オイル製剤プラセボ（円：ＳＬ−ＣＳＳＲ６ｄ）；皮下投与された水中５０μｇのリラグルチド（三角：リラグルチド  ＳＣ（ｄｄ水）５０μｇ）；舌下投与されたオイル製剤中１５０μｇのリラグルチド（逆三角：リラグルチド  ＳＬ（ＣＳＳＲ６ｄ）１５０μｇ）；舌下投与されたオイル製剤中１５０μｇのリラグルチド（四角：リラグルチド  ＳＬ（ＣＳＳＲ６ｄ３）１５０μｇ）；及び舌下投与されたオイル製剤中２０ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン及び２０ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト（円：インスリングラルギン２０ＩＵ／ｋｇ及びインスリンアスパルト２０ＩＵ／ｋｇ−ＳＬ（ＣＳＳＲ６ｄ））の投与（０分）に対し、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時点の血糖値を示す。
【図１１】[0028]図１１は、図１０に示された結果から誘導された０〜７２０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ）を示す。＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１  対グループ１。
【図１２】[0029]図１２は、オイル製剤中レスベラトロールを舌下投与された（グループ１：ＳＬ−オイル製剤中レスベラトロール１０ｍｇ）；又は糖シロップ中レスベラトロールを経口投与された（グループ２：ＯＰ  糖シロップ中レスベラトロール１０ｍｇ）ラットにおける血中レスベラトロール値のＣｍａｘ及びＡＵＣ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
[0030]本明細書中に開示及び定義されている本発明は、記述された又は本文もしくは図面から明らかな個別の特徴の二つ以上のすべての代替の組合せにも拡大されることは理解されるであろう。これらすべての異なる組合せは本発明の様々な代替の側面を構成する。
【００１９】
[0031]特に明記されない限り、本明細書中で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中に記載されているものと類似の又は等価のあらゆる方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用できるが、典型的な方法及び材料が記載される。
【００２０】
[0032]本明細書及びそれに続く特許請求の範囲全体を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、“含む(comprise)”という語、及びその三人称単数形(comprises)又は現在分詞(comprising)などの変形は、記述されている要素、整数又は工程、又は要素群、整数群又は工程群を含むが、任意のその他の要素、整数又は工程、又は要素群、整数群又は工程群を排除しないことを意味すると理解される。
【００２１】
[0033]冠詞“ａ”及び“ａｎ”は、本明細書においては、その冠詞の文法上の目的語の一つ又は複数（すなわち少なくとも一つ）を意味するために使用される。例を挙げると、“一つの要素(an element)”は一つの要素又は複数の要素を意味する。
【００２２】
[0034]本明細書の文脈において、“約”という用語は、当業者が同じ機能又は結果を達成する文脈において、記述された値と等価と見なすであろう数値の範囲を意味すると理解される。
【００２３】
[0035]本明細書中で使用されている“対象”という用語は、任意の哺乳動物、例えば、これらに限定されないが、家畜及びその他の畜産動物（ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ブタ及びニワトリなど）、パフォーマンス動物（競走馬など）、コンパニオンアニマル（ネコ及びイヌなど）、実験動物及びヒトを意味する。典型的には対象はヒトである。
【００２４】
[0036]本明細書中で使用されている“治療すること(treating)”、“治療(treatment)”、“低減する(reduce)”、“低減すること(reducing)”、“予防する(prevent)”、“予防すること(preventing)”及び“予防(prevention)”などの用語は、感染又は疾患あるいは感染又は疾患の少なくとも一つの症状を、感染又は疾患の重症度を低減することも含めて、治療する、又はさもなければその進行を妨害、遅延、又は逆転するありとあらゆる適用を意味する。従って、用語“治療する”、“治療すること”、“治療”は、対象が、完全なる感染の排除又は疾患からの回復が達成されるまで治療されることを必ずしも意味しない。同様に、用語“予防する”、“予防すること”、“予防”などは、感染又は疾患の確立を防止する又はさもなければ感染又は疾患の発症を遅延させるありとあらゆる適用を意味する。
【００２５】
[0037]“任意に(optionally)”という用語は、本明細書においては、その後に記載される特徴が存在しても又はしなくてもよい、又はその後に記載される事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味するために使用される。従って、本明細書は、特徴が存在する態様及び特徴が存在しない態様、そして事象又は状況が起こる態様ならびにそれが起こらない態様を含む及び包含すると理解される。
【００２６】
[0038]本明細書中で使用されている“有効量”及び“有効用量”という用語は、それらの意味の範囲内で、所望の効果を提供するための薬学的活性薬の非毒性ではあるが十分な量又は用量を含む。必要とされる正確な量又は用量は、治療される種、対象の年齢及び全身状態、治療される状態の重症度、投与される特定の活性薬及び投与の様式などの因子に応じて対象ごとに変動する。従って、正確な“有効量”又は“有効用量”を特定することはできない。しかしながら、任意の所与の症例について、適切な“有効量”又は“有効用量”は、当業者であれば日常的実験を使用するだけで決定することができる。
【００２７】
[0039]本明細書中で使用されている“送達システム”という用語は、薬学的活性薬を舌下及び／又は頬粘膜経由で送達するために特別に適応された、本開示による製剤処方を含む組成物のことである。
【００２８】
[0040]本明細書中で使用されている用語“舌下”及び“バッカル（頬内）”は、舌下及び頬内の粘膜領域及び口腔内の粘膜(linings)を指す。従って、本開示による送達システム及び組成物の舌下及び／又は頬粘膜経由の送達又は投与は、消化又は消化管を経由するその他の送達手段とは区別される。
【００２９】
[0041]本明細書中で使用されている用語“オイル”は、疎水性及び親油性の非極性化学物質を意味する。当業者であれば、オイルは、動物、植物又は石油化学由来の天然油でも；天然油から物理的又は化学的方法によって誘導又は抽出されても；又は合成油でもよいことは理解されるであろう。
【００３０】
[0042]本明細書中で使用されている用語“機能性オイル”は、本開示の送達システム、製剤、組成物及び方法の文脈において、その栄養価だけでない作用を有するオイルを意味する。例えば、ビタミンＥはビタミンとしての栄養価を有するが、本開示による製剤においては、ビタミンＥ油はオイル送達ベースとしても作用する。当業者であれば、機能性オイルはビタミン類に限定されず、その栄養価だけでない作用を有する任意のオイルを含むことは理解されるであろう。
【００３１】
[0043]本明細書中で使用されている用語“抽出物”は、一つ又は複数（１種又は複数種）の植物から誘導された活性調製物(active preparation)又はその合成形を意味する。本明細書の文脈において“活性”とは、その抽出物が所望の治療的利益をもたらすことができることを意味する。抽出物は“抽出”工程によって得られ、その抽出は、当業者には、一般的用語では、植物材料を溶媒、液体、又は超臨界流体で処理して活性調製物を溶解し、それを残りの望まざる植物材料から分離することを含むと理解される。抽出物は、液体形（例えば、煎じ汁、溶液、浸出液又はチンキとして）でも又は固体形（例えば、粉末又は顆粒として）でもよい。抽出物は、単一の活性薬又は活性薬の組合せを含みうる。
【００３２】
[0044]本明細書の文脈において、用語“植物”は、地球で生長する任意の生物、例えば、これらに限定されないが、樹木、灌木（シュラブ）、花、低木（ブッシュ）、薬草、草、シダ、及びコケ、ならびにそれらから誘導された任意の植物材料（例えば、果実、果皮、葉、種、樹皮、根、茎など）を意味する。
【００３３】
[0045]本発明者らは、薬学的活性成分を舌下及び頬粘膜経由で送達するため、特に水に不溶性又は難溶性の薬学的活性成分を送達するために特に適応された組成物を開発した。従って、本開示の態様において、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む組成物及び舌下及び／又は頬内経粘膜送達システムを提供する。ここで、薬学的活性薬は水に不溶性又は難溶性である。薬学的活性薬は油中水に可溶性でもよい。一部の態様において、送達システムはさらに、精油などの少なくとも一つの追加のオイルを含む。
【００３４】
[0046]本開示は、有益なことに、迅速な送達及び吸収を確保し、胃の酸性環境及び消化管における酵素消化を回避し、そして例えば注射の場合のように皮膚を損傷する必要性も回避する、舌下及び頬粘膜経由の薬学的活性薬の送達を提供する。本開示の送達システムは、任意の薬学的活性薬の投与に有益であるが、特に、水に不溶性、難溶性、又は油中水に可溶性のマクロ分子、ペプチド及びタンパク質である薬学的活性薬と共に使用される。
【００３５】
[0047]作用の理論又は様式に拘束されるつもりはないが、本発明者らは、本発明の製剤は血液ではなくリンパ系への活性薬の吸収をもたらすと考えている。例えば、文献（Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ、Ｄ．ら（２００７）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｑｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２９３（６）：Ｒ２１６３−９）に、ＧＬＰ−１などの巨大（large）分子の食後濃度は、血漿中よりもリンパ中で実質的に高いことが示されている。リンパはそのような分子にとっては保護環境で、それらの第二相代謝を迂回させることができるので、体内でのそれらの半減期が延長する。さらに、口腔粘膜を通じての吸収は肝臓における初回通過代謝も迂回するので、活性薬の半減期はさらに改良される。
【００３６】
[0048]本開示の送達システム及び組成物は少なくとも一つの機能性オイルを含む。少なくとも一つの機能性オイルは、ビタミン油、パーム油、米ぬか油、マリーン(marine)油（例えば魚油又はオキアミ油）、柑橘油、亜麻油、ヒマシ油、ヒマワリ油、オリーブ油、大豆油、コーン油、クルミ油、ラッカセイ油、アーモンド油、又は、米、小麦、大麦、ライ麦、オート麦、ノコギリヤシもしくはアナトーから誘導されたオイルの一つ又は複数でありうる。機能性オイルはマリーン油を含むか又はマリーン油からなるものでありうる。機能性オイルは、一つ又は複数のオメガ−３脂肪酸を含むか又はオメガ−３脂肪酸からなるものでありうる。オメガ−３脂肪酸は、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選ぶことができる。
【００３７】
[0049]機能性オイルは、ビタミン油、パーム油、米ぬか油、ヒマワリ油、オリーブ油、大豆油、コーン油、クルミ油、ラッカセイ油、アーモンド油、又は、米、小麦、大麦、ライ麦、オート麦、ノコギリヤシもしくはアナトーから誘導されたオイル、又はこれらのオイルの混合物を含むか又はそれらからなるものでありうる。機能性オイルはビタミン油を含むか又はビタミン油からなるものでありうる。機能性オイルはビタミンＥ油を含むか又はビタミンＥ油からなるものでありうる。ビタミンＥ油は、動物又は植物源から誘導された天然油でありうる。例えば、ビタミンＥ油は、大豆油などの植物油から誘導でき、その場合、ビタミンＥ油は物理的又は化学的方法によって抽出される。ビタミンＥ油は合成油でもよい。
【００３８】
[0050]機能性オイルは一つ又は複数のトコトリエノールを含むか、又は、一つ又は複数のトコトリエノールからなるものでありうる。トコトリエノールは、式（Ｉ）：
【００３９】
【化１】
2020508978.tif 000002
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣＨ３から独立に選ばれる］
の一つ又は複数の化合物から選ぶことができる。
[0051]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣＨ３でありうる。Ｒ１及びＲ３はＣＨ３で、Ｒ２はＨでありうる。Ｒ１はＨで、Ｒ２及びＲ３はＣＨ３でありうる。Ｒ１及びＲ２はＨで、Ｒ３はＣＨ３でありうる。トコトリエノールはα−トコトリエノールでありうる。トコトリエノールはβ−トコトリエノールでありうる。トコトリエノールはγ−トコトリエノールでありうる。トコトリエノールはδ−トコトリエノールでありうる。
【００４１】
[0052]機能性オイルは一つ又は複数のトコフェロールを含むか、又は、一つ又は複数のトコフェロールからなるものでありうる。トコフェロールは、式（II）：
【００４２】
【化２】
2020508978.tif 000003
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣＨ３から独立に選ばれる］
の一つ又は複数の化合物から選ぶことができる。
[0053]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣＨ３でありうる。Ｒ１及びＲ３はＣＨ３で、Ｒ２はＨでありうる。Ｒ１はＨで、Ｒ２及びＲ３はＣＨ３でありうる。Ｒ１及びＲ２はＨで、Ｒ３はＣＨ３でありうる。トコフェロールはα−トコフェロールでありうる。トコフェロールはβ−トコフェロールでありうる。トコフェロールはγ−トコフェロールでありうる。トコフェロールはδ−トコフェロールでありうる。
【００４４】
[0054]機能性オイルはトコフェロールフリー、すなわちトコフェロールが例えばα−トコフェロールの測定限界未満の量でしか存在しないというものでありうる。機能性オイルはトコトリエノールに富むのでありうる。すなわち、機能性オイルは、例えば、５０％を超える、５５％を超える、６０％を超える、６５％を超える、又は７０％を超える、又は７５％（ｗ／ｗ）を超えるトコトリエノールを有しうる。機能性オイルは、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及び／又はδ−トコトリエノールに富むものでありうる。例えば、オイルは、５０％を超える、５５％を超える、６０％を超える、６５％を超える、７０％を超える、７５％を超える、８０％を超える、８５％を超える、９０％を超える、又は９５％（ｗ／ｗ）を超えるα−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールの一つ又は複数を有しうる。機能性オイルは、一つ又は複数のトコトリエノール及び一つ又は複数のトコフェロールの混合物を含みうる、又はそれらからなりうる。
【００４５】
[0055]本開示の送達システム及び組成物は、少なくとも一つの界面活性剤を含む。少なくとも一つの界面活性剤は、これらに限定されないが、モノグリセリド、レシチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール誘導体、糖アルコール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ソルビタンエステル、トリグリセリド及びそれらの混合物などでありうる。一部の態様において、少なくとも一つの界面活性剤はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは２００〜８０００の分子量を有しうる。例示的態様において、ポリエチレングリコールは、２００、４００、３００、６００又は１０００の分子量を有する。特別の例示的態様において、ポリエチレングリコールは２００の分子量を有する。
【００４６】
[0056]本開示の送達システム及び組成物は、少なくとも一つの薬学的活性薬を含む。典型的には、活性薬は水に不溶性又は水に難溶性のマクロ分子、ペプチド又はタンパク質である。活性薬は油中水に可溶性のマクロ分子、ペプチド又はタンパク質でもよい。そのようなマクロ分子、ペプチド及びタンパク質は、これらに限定されないが、ホルモン、ホルモンアナログ、ホルモンミメティック、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、ワクチン、抗体、アレルゲン、足場タンパク質、及び油溶性植物抽出物などである。そのようなマクロ分子、ペプチド及びタンパク質の類似体も想定されている。この文脈において、類似体（アナログ）とは、それが誘導されたマクロ分子、ペプチド又はタンパク質と同じ機能及び生理学的性質を実質的に保持しているマクロ分子、ペプチド又はタンパク質の誘導体を意味する。ペプチド及びタンパク質の場合、そのような誘導体は、一つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失又は置換を含みうる。
【００４７】
[0057]一部の態様において、活性薬はホルモンである。ホルモンは、テストステロン、インスリン、プロゲステロン及びエストロゲンからなる群から選ぶことができる。しかしながら、当業者であれば、その他のホルモンも使用できることは理解されるであろう。
【００４８】
[0058]特別の態様において、ホルモン、ホルモンアナログ又はホルモンミメティックは、ペプチドホルモン、ペプチドホルモンアナログ又はペプチドホルモンミメティックである。典型的には、ペプチドホルモンは、ヒトペプチドホルモンである。ペプチドホルモンは、成熟ホルモン又はその誘導体、変異体もしくは相同体の天然ヒト配列を含みうる。ホルモンの前駆体、組換え型又は修飾型も使用できる。単なる例として、ペプチドホルモンは、インスリン、インクレチン（グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド、ＧＩＰ；及びグルカゴン様ペプチド−１、ＧＬＰ−１）、グルカゴン、ソマトスタチン、オキシトシン、バソプレシン、レプチン、プロラクチン、ＡＣＴＨ及びコレシストキニンから選ぶことができる。単なる例として、ペプチドホルモンミメティックは、エキセナチド、オクトレオチド及びリラグルチドから選ぶことができる。例示的態様において、ペプチドホルモンアナログは、インスリンアスパルト又はインスリングラルギンである。
【００４９】
[0059]活性薬として使用できるその他のペプチドは、代謝薬（例えば、セマグルチド、プラムリンチド、ペプチドＹＹ、デュラグルチド、リキシセナチド及びアルビグルチド）のほか、代謝薬ではないが内分泌系に作用するその他の薬剤（例えば、ランレオチド、シンカリド、オクトレオチド、デガレリクス及びテサモレリン）、抗真菌薬（例えば、アニデュラフンギン、ミカファンギン、カスポファンギン、ダルババンシン、オリタバンシン及びテラバンシン）、抗ウィルス薬（例えば、エンフルビチド(enfurvitide)、テラプレビル及びボセプレビル）、抗がん剤（例えば、エベロリムス、ミドスタウリン、エリブリン、ロミデプシン、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、イキサゾミブ、ロイプロリド（リュープロリド）、ゴセレリン、ボルテゾミブ及びミファムルチド）、消化器障害のための薬剤（例えば、プレカナチド、テデュグルチド及びリナクロチド）、リプロダクティブ・ヘルス（性と生殖に関する健康）のための薬剤（例えば、セトロレリクス、テリパラチド、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、及びゴナドトロピンのＬＨ及びＦＳＨ）、心臓血管障害のための薬剤（例えば、ネシリチド、イカチバント、ビバリルジン及びエプチフィバチド）、ＣＮＳ障害のための薬剤（例えばグラチラマー）、血液疾患のための薬剤（例えば、イカチバント及びエカランチド）、及び鎮痛薬（例えばジコノチド）などである。
【００５０】
[0060]一部の態様において、活性薬は、インスリン、又はそのアナログもしくはミメティックを含む。インスリン、インスリンのアナログ又はミメティックは、即効型（例えばインスリンアスパルトなど）でも又は長時間作用型（例えばインスリングラルギンなど）でもよい。インスリンの様々なその他の形態、アナログ及びミメティックは当業者に公知であり、それらも本開示の範囲内に含まれると想定されている。
【００５１】
[0061]一部の態様において、活性薬はグルカゴン様ペプチド−１アゴニストである。ＧＬＰ−１アゴニストは、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュグルチド(duglutide)、セマグルチド、及びそれらのアナログからなる群から選ばれうる。ＧＬＰ−１アゴニストはエキセナチド、又はそのアナログでありうる。一つの例示的アナログは、エキセナチドの１４位でメチオニン残基がロイシン残基に置換されているＡＣ３１７４である。ＧＬＰ−１アゴニストはリラグルチド、又はそのアナログでありうる。
【００５２】
[0062]送達システムは活性薬の組合せを含みうる。一態様において、送達システムは、インスリンアスパルト及び／又はインスリングラルギン、及びＧＬＰ−１アゴニストを含む。ＧＬＰ−１アゴニストはエキセナチド又はリラグルチドでありうる。
【００５３】
[0063]一部の態様において、活性薬はサイトカインである。典型的には、サイトカインはヒトサイトカインである。サイトカインは、成熟サイトカイン又はその誘導体、変異体もしくは相同体の天然ヒト配列を含みうる。サイトカインの前駆体、組換え型又は修飾型も使用できる。サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン及び腫瘍壊死因子からなる群から選ぶことができる。インターフェロン（ＩＦＮ）は、これらに限定されないが、ＩＦＮγ、ＩＦＮ−１β、及びＩＦＮαなどである。インターロイキンは、これらに限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などである。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）はＴＮＦαでありうる。当業者であれば、その他のサイトカインも使用でき、本開示の範囲は任意の特定のサイトカインへの言及によって制限されないことは分かるであろう。
【００５４】
[0064]その他の例示的な薬学的活性薬は、例えば、エリスロポエチン及びカンナビノイド、例えばカンナビジオール及びカンナビジオール抽出物、亜麻仁抽出物、アルファ−グリセロホスホコリン（アルファ−ＧＰＣ又はα−ＧＰＣ）、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、プテロスチルベン、レスベラトロール、チモキノン、ジヒドロケルセチン（ＤＨＱ）、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、シチコリン、Ｌ−トレオン酸マグネシウム、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、バコパ抽出物、イソフラボン、オストール、ベータ−１，３−グルカン、ルテイン、リコピン、オクタノソール(octanosol)、ポリコサノール、コエンザイムＱ１０、脂溶性ビタミン、オキシトキシン及びカルボキシトシン(carboxytocin)などである。
【００５５】
[0065]しかしながら、当業者であれば、他の薬剤も使用できること、そして本開示の範囲は任意の特定の薬剤への言及によって制限されないことは分かるであろう。
[0066]本開示の送達システム及び組成物はさらに、少なくとも一つの追加のオイル又はオイル混合物を含みうる。追加のオイル又はオイル混合物は、希釈剤、担体、共溶媒、フレーバー及び／又は味覚マスキング剤として作用しうる。オイル又はオイル混合物は、送達システムの安定性を増大できる。オイル又はオイル混合物は、動物、植物又は石油化学由来であるという点で天然油を含むものでも；天然油から物理的又は化学的方法によって誘導又は抽出されたものでも；又は合成油であってもよい。オイルは精油でありうる。適切なオイル及びオイル混合物の例は、精油、例えば、樟脳油、メントール、ユーカリ油、オレンジ油、マンダリン油、ペパーミント油、丁子油、ヤシ油、クロルブトール、ラッカセイ油(arachis oil)、レモン油、スペアミント油、シトロネラ油、ゼラニウム油、及びチモールなどである。適切な追加のオイルのその他の例は、ヒマワリ油、大豆油、キャノーラ油、オリーブ油、コーン油、ラッカセイ油(peanut oil)、ラッカセイ油(groundnut oil)、米ぬか油、綿実油、アマニ油(flax seed oil)、パーム油、パーム核油、サフラワー油、大豆油、ゴマ油、アマランス油、アマニ油(linseed oil)、アルガン油、グレープシード油、クランベリーシード油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、ホホバ油、マカダミア油、からし油、ニーム油、オレンジ油、菜種油、アボカド油、アーモンド油、甘扁桃油、カシュー油、ヒマシ油、植物油、クルミ油、小麦の胚種油、ククイナッツ油、タマヌ（tamuna）油、アロエベラ油、杏仁油、ルリジサ油（例えばボラゴ・オフィシナリス(Borago officionalis)由来）、ツバキ油（例えばユチャ(Camellia oleifera)由来）、ココアバター油、ローズヒップシード油、魚油、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、飽和脂肪酸（例えば、これらに限定されないが、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、吉草酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸）、中鎖トリグリセリド、オメガ−３脂肪酸（例えば、これらに限定されないが、ヘキサデカトリエン酸、アルファ−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタン酸、ドコサペンタン酸、ドコサヘキサン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸）、オメガ−６脂肪酸（例えば、これらに限定されないが、リノール酸、ガンマ−リノール酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸）、及び／又はオメガ−９脂肪酸（例えば、これらに限定されないが、オレイン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸）などである。特別の態様において、オイル又はオイル混合物は精油及び／又は揮発性油又はオイル混合物である。
【００５６】
[0067]本開示による経粘膜送達システム及び組成物は、舌下及び／又は頬粘膜経由で活性薬を送達するのに適切な任意の形態、例えば、滴剤、スプレー、ポンプ、ゲル、泡沫及び速溶錠剤でありうる。当業者であれば、経粘膜送達システム及び組成物はそのように制限されるのではなく、任意の経粘膜製剤が使用できることは分かるであろう。
【００５７】
[0068]特別の態様において、送達システム又は組成物の製剤は、舌下及び／又はバッカル投与に適切な油滴又はオイルスプレーを提供するようなものである。本開示の送達システム及び組成物の油滴及びオイルスプレー及びその他の形態は、任意の適切な従来の投与手段（例えば、ピペットドロッパー（スポイト）により、又はポンプ作用又はエアゾールスプレーなどの加圧投与容器により）を用いて投与できる。特別の態様において、投与手段は組成物の計量された用量を提供できる。粘膜経由の舌下又はバッカル送達にとっては油滴及びオイルスプレーが送達システムの特に有益な形態であるが、当業者であれば、送達システムはその他の形態で送達できることも分かるであろう。
【００５８】
[0069]他の態様において、送達システム又は組成物は、固体担体、例えば、これらに限定されないが、錠剤、散剤、顆粒、又はビーズに吸収させて、舌下及び／又はバッカル送達することもできる。一般に、適切な固体担体は、当業者に公知の方法に従って製造でき、薬学的に許容可能な希釈剤、アジュバント及び／又は賦形剤を含みうる。希釈剤、アジュバント及び賦形剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害でないという観点から“許容可能”でなければならない。
【００５９】
[0070]舌下及びバッカル投与に適切な固体担体の様々な製造法は当業者に周知であり、本開示によっても想定されている。例えば、適切な固体担体は、真空下での凍結乾燥、超臨界流体乾燥、熱を用いる噴霧乾燥、及び流動床噴霧乾燥を含む方法によって製造できる。本開示の特別の態様の文脈において特に適用されるのは、送達システムが、顆粒、錠剤、又は微粒子上に吸収されるマイクロカプセル化を使う方法である。一つの特に適切な方法は、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０５８７３５号に開示されている（その開示内容は引用によってその全文を本明細書に援用する）。当分野で同じく知られているのは、舌下及び頬粘膜を通る活性薬の浸透性を増大するための浸透促進剤として発泡剤を配合する組成物の製造手段である（例えば、米国特許第６，９７４，５９０号参照。その開示内容は引用によってその全文を本明細書に援用する）。
【００６０】
[0071]当業者であれば、本開示による適切な固体担体を製造するためにいくつかの適切な方法及び技術が存在すること、及び本開示はいずれか一つの特定の方法又は技術への言及によって制限されないことは容易に理解されるであろう。
【００６１】
[0072]任意の特定患者に対する本開示の送達システム又は組成物の治療上有効な用量レベルは、治療される状態の性質及び状態の病期；使用される活性薬の活性度；使用される組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食事；投与の時間；化合物の隔離速度(rate of sequestration)；治療の期間；治療と併用して又は同時に使用される活性薬、のいずれか一つ又は複数を含む様々な因子と共に医療分野で周知のその他の関連因子に依存する。当業者であれば、日常的実験により、有効な非毒性の投与量を決定することができる。これらはほとんどの場合、ケースバイケースに基づいて決定される。
【００６２】
[0073]例として、エキセナチドの舌下又はバッカル投与の場合、例えば約０．１μｇ〜約５ｍｇの個別用量が使用できる。典型的には、本開示に従って使用される用量は約０．５μｇ〜約１ｍｇ又は約１μｇ〜約６００μｇである。用量は、約５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ又は６００μｇのオーダーであろう。特別の態様において、用量は約１００μｇ〜約２００μｇで、任意に一日に２又は３回投与され、任意に食事の約３０〜１２０分（典型的には６０分）前に投与される。
【００６３】
[0074]例として、リラグルチドの舌下又はバッカル投与の場合、例えば約１００μｇ〜約６００ｍｇの個別用量が使用できる。典型的には、本開示に従って使用される用量は約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。用量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ又は２０ｍｇのオーダーであろう。特別の態様において、用量は約５ｍｇ〜約２０ｍｇで、任意に一日に２又は３回投与され、任意に食事の約３０〜１２０分（典型的には６０分）前に投与される。
【００６４】
[0075]例として、インスリン、例えばインスリンアスパルト又はインスリングラルギンの舌下又はバッカル投与の場合、例えば約０．１ＩＵ／ｋｇ〜約１０００ＩＵ／ｋｇの個別用量が使用できる。典型的には、本開示に従って使用される用量は約１０ＩＵ／ｋｇ〜約６００ＩＵ／ｋｇである。用量は、約１５ＩＵ／ｋｇ、２０ＩＵ／ｋｇ、２５ＩＵ／ｋｇ、３０ＩＵ／ｋｇ、３５ＩＵ／ｋｇ、４０ＩＵ／ｋｇ、４５ＩＵ／ｋｇ、５０ＩＵ／ｋｇ、５５ＩＵ／ｋｇ、６０ＩＵ／ｋｇ、６５ＩＵ／ｋｇ、７０ＩＵ／ｋｇ、７５ＩＵ／ｋｇ、８０ＩＵ／ｋｇ、８５ＩＵ／ｋｇ、９０ＩＵ／ｋｇ、９５ＩＵ／ｋｇ、１００ＩＵ／ｋｇ、１０５ＩＵ／ｋｇ、１１０ＩＵ／ｋｇ、１１５ＩＵ／ｋｇ、１２０ＩＵ／ｋｇ、１２５ＩＵ／ｋｇ、１３０ＩＵ／ｋｇ、１３５ＩＵ／ｋｇ、１４０ＩＵ／ｋｇ、１４５ＩＵ／ｋｇ、１５０ＩＵ／ｋｇ、２００ＩＵ／ｋｇ、２５０ＩＵ／ｋｇ、３００ＩＵ／ｋｇ、３５０ＩＵ／ｋｇ、４００ＩＵ／ｋｇ、４５０ＩＵ／ｋｇ、５００ＩＵ／ｋｇ、５５０ＩＵ／ｋｇ、又は６００ＩＵ／ｋｇのオーダーであろう。特別の態様において、用量は約５０ＩＵ／ｋｇ〜約５００ＩＵ／ｋｇで、任意に一日に２又は３回投与され、任意に食事の約３０〜１２０分（典型的には６０分）前に投与される。
【００６５】
[0076]例として、インスリンアスパルトとインスリングラルギンの組合せの舌下又はバッカル投与の場合、例えば約０．１ＩＵ／ｋｇ〜約１０００ＩＵ／ｋｇ（の全インスリン、すなわちインスリンアスパルト＋インスリングラルギン）の個別用量が使用できる。典型的には、本開示に従って使用される用量は約１０ＩＵ／ｋｇ〜約６００ＩＵ／ｋｇである。用量は、約１５ＩＵ／ｋｇ、２０ＩＵ／ｋｇ、２５ＩＵ／ｋｇ、３０ＩＵ／ｋｇ、３５ＩＵ／ｋｇ、４０ＩＵ／ｋｇ、４５ＩＵ／ｋｇ、５０ＩＵ／ｋｇ、５５ＩＵ／ｋｇ、６０ＩＵ／ｋｇ、６５ＩＵ／ｋｇ、７０ＩＵ／ｋｇ、７５ＩＵ／ｋｇ、８０ＩＵ／ｋｇ、８５ＩＵ／ｋｇ、９０ＩＵ／ｋｇ、９５ＩＵ／ｋｇ、１００ＩＵ／ｋｇ、１０５ＩＵ／ｋｇ、１１０ＩＵ／ｋｇ、１１５ＩＵ／ｋｇ、１２０ＩＵ／ｋｇ、１２５ＩＵ／ｋｇ、１３０ＩＵ／ｋｇ、１３５ＩＵ／ｋｇ、１４０ＩＵ／ｋｇ、１４５ＩＵ／ｋｇ、１５０ＩＵ／ｋｇ、２００ＩＵ／ｋｇ、２５０ＩＵ／ｋｇ、３００ＩＵ／ｋｇ、３５０ＩＵ／ｋｇ、４００ＩＵ／ｋｇ、４５０ＩＵ／ｋｇ、５００ＩＵ／ｋｇ、５５０ＩＵ／ｋｇ、又は６００ＩＵ／ｋｇのオーダーであろう。特別の態様において、用量は約１０ＩＵ／ｋｇ〜約５０ＩＵ／ｋｇで、任意に一日に２又は３回投与され、任意に食事の約３０〜１２０分（典型的には６０分）前に投与される。
【００６６】
[0077]例として、インスリンアスパルト、インスリングラルギン及びエキセナチドの組合せの舌下又はバッカル投与の場合、インスリン及びエキセナチドに関して上に示した個別用量（例えば約０．１ＩＵ／ｋｇ〜約１０００ＩＵ／ｋｇの全インスリン、及び約０．１μｇ〜約５ｍｇのエキセナチド）が使用できる。
【００６７】
[0078]個別投与の最適用量及び間隔は、治療される状態の性質及び程度、活性薬、投与の形態、経路及び部位、ならびに治療される特定個人の特性によって決定できることも当業者には明らかであろう。また、そのような最適条件は当業者に公知の従来技術によって決定することができる。例えば、対象は、単一の単位剤形の所望日用量を１日１回投与されても、又は２個の単位剤形に分けて１日２回投与されてもよい。
【００６８】
[0079]最適の治療過程、例えば、所定の日数にわたって１日あたりに投与される組成物の用量数は、従来の治療決定試験過程を用いて当業者によって確認できることも当業者には明らかであろう。
【００６９】
[0080]本開示の態様は、（一つ又は複数の）薬学的活性薬と共に一つ又は複数の追加の化合物又は分子を投与することも想定している。そのような追加の化合物又は分子は、単一の送達システム又は組成物中に（一つ又は複数の）活性薬と共に製剤化できる。
【００７０】
[0081]グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、例えばエキセナチド又はリラグルチド、及び／又はインスリン又はインスリンアナログもしくはミメティックを含む本明細書中に記載の送達システム及び組成物は、特に従来の注射法によるインスリンの投与に耐えられない又は気が進まない個人あるいはその他の理由でそのような従来の注射法の順守が低い場合の糖尿病の治療；血糖値の制御；及び／又は高血糖の予防又は治療に特に有用でありうる。
【００７１】
[0082]従って、本発明は、対象における糖尿病の治療法、血糖値の制御法及び／又は高血糖の予防又は治療法にも関し、該方法は、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む有効量の送達システムを該対象に舌下及び／又はバッカル投与することを含む。本発明はまた、糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖の予防又は治療のために、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む送達システムを使用することにも関する。本発明はまた、本明細書中に記載された任意の態様において、糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖の予防又は治療に使用するための医薬組成物も提供する。本発明はまた、糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖の予防又は治療のための医薬の製造のために、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む送達システムを使用することにも関する。
【００７２】
[0083]本発明はまた、糖尿病の治療法、血糖値の制御法及び／又は高血糖の予防又は治療法に使用される場合の、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含む送達システムにも関する。本発明はまた、糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖の予防又は治療に使用するための、少なくとも一つの機能性オイル、少なくとも一つの界面活性剤、及び少なくとも一つの薬学的活性薬を有する組成物にも関する。本発明はまた、上記のように、糖尿病の治療、血糖値の制御及び／又は高血糖の予防又は治療における、少なくとも一つの機能性オイル；少なくとも一つの界面活性剤；及び少なくとも一つの薬学的活性薬を含有する医薬組成物の使用にも関する。
【００７３】
[0084]当業者であれば、本開示による送達システム及び組成物は、選択された活性薬が用いられるありとあらゆる適応に従って、疾患又は状態を管理、予防及び／又は治療するための方法に利用できることは分かるであろう。当業者であれば、本開示の送達システム及び組成物が関係するこれらの活性薬及びその他は、公知の治療だけに限定されないことも分かるであろう。
【００７４】
[0085]本明細書において、任意の先行文献（又はそれから得られた情報）、又は知られている任意の事項への言及は、その先行文献（又はそれから得られた情報）又は公知事項が、本明細書が関連する努力傾注分野における一般的常識の一部を形成するということの承認又は許可又は何らかの形態の示唆ではないし、そのように捉えるべきでもない。
【００７５】
[0086]これより本開示を以下の特定の実施例を参照しながら説明するが、これらの実施例は決して本開示の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
【実施例】
【００７６】
[0087]以下の実施例は、本開示を例示するものであって、決して本明細書全体を通じた記載の開示の一般的性質を制限するものと解釈されるべきでない。
【００７７】
材料
[0088]エキセナチドは、ＢｉｏＬｉｎｇｕｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（香港）Ｐｔｙ  Ｌｔｄ社より入手した。インスリンアスパルト及びインスリングラルギンは、ＹｉＣｈａｎｇ  ＨＥＣ  Ｃｈａｎｇｊｉａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ社より入手した。
【００７８】
実施例１−舌下インスリンアスパルト研究
[0089]インスリンアスパルト（即効型インスリンアナログ）、エキセナチド又はインスリンアスパルトとエキセナチドの混合物を、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、２０％クロルブトール、及び４０％メントール／ユーカリプトール希釈物／フレーバーオイルを含むオイル（ＴＰＭＣＥｕ）中に溶解し、該混合物を均一になるまで回転にかけた。
【００７９】
[0090]雄の糖尿病マウス（Ｃ５７／ＢＬ６系統）は、上海ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国・上海）から調達した。下記の実験のために約６０ｇのマウスが使用された。インスリンアスパルトを含む得られたオイル混合物５μＬを麻酔をかけた糖尿病マウスの舌下に入れた。血糖を、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分及び２４０分時に測定した。
【００８０】
[0091]５匹のマウスの５群を処置した。処置群に以下のような投与を行った。１）５μｇの舌下投与エキセナチド（ＳＬ−エキセナチド）；２）１００ＩＵ／ｋｇの舌下投与インスリンアスパルト（ＳＬ−ＴＰＭＣＥｕ中インスリンアスパルト）；及び３）舌下投与された１００ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルトと５μｇのエキセナチド（ＳＬ−ＴＰＭＣＥｕ中インスリンアスパルト及びエキセナチド）。これらを、４）１ＩＵ／ｋｇの皮下投与インスリンアスパルト（ＳＣ−インスリンアスパルト）及び５）舌下オイルプラセボ（ＳＬ−ＴＰＭＣＥｕ）と比較した。
【００８１】
[0092]投与時間に対し、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分及び２４０分時点における各処置群の血糖値を図１に示す。各処置群の０分〜２４０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ０−２４０ｍｉｎ）を図２に示す。
【００８２】
[0093]これらの実験結果は、本開示によるインスリンアスパルト（エキセナチドを含む又は含まない）の舌下送達システムがインスリンアスパルトの皮下送達に匹敵することを示している。
【００８３】
実施例２−舌下インスリングラルギン研究
[0094]インスリングラルギン（長時間作用型インスリンアナログ）を、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、２０％クロルブトール、及び４０％メントール／ユーカリプトール希釈物／フレーバーオイルを含むオイル（ＴＰＭＣＥｕ）中に溶解し、該混合物を均一になるまで回転にかけ、そして固体剤形に吸収させた。
【００８４】
[0095]雄の糖尿病マウス（Ｃ５７／ＢＬ６系統）は、上海ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国・上海）から調達した。１個の固体剤形を麻酔をかけた糖尿病マウスの舌下に入れた。血糖を、０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２０時間及び２４時間時に測定した。
【００８５】
[0096]５匹のマウスの４群を処置した。処置群に以下のような投与を行った。１）舌下固体剤形プラセボ（グループ１：ＳＬ−ＣＳＳＲ  ４；“ＣＳＳＲ−４”は、ビタミンＥ、ＰＥＧ２００及びフレーバーオイルを含有する固体製剤を意味する）；２）１ＩＵ／ｋｇの皮下投与インスリングラルギン（グループ２：ＳＣ−インスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ）；３）１０ＩＵ／ｋｇの舌下投与インスリングラルギン（グループ３：ＳＬ−インスリングラルギン１０ＩＵ／ｋｇ）；及び４）５０ＩＵ／ｋｇの舌下投与インスリングラルギン（グループ４：ＳＬ−インスリングラルギン５０ＩＵ／ｋｇ）。固体製剤を用いる動物実験の場合、錠剤は水中に溶解してゲルを形成させた。次いでそのゲルを錠剤の代わりにマウスの舌下に入れた。
【００８６】
[0097]投与時間に対し、０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２０時間及び２４時間時点における各処置群の血糖値を図３に示す。
[0098]これらの実験結果は、本開示による固体剤形上に吸収させたインスリングラルギンの舌下送達システムがインスリングラルギンの皮下送達に匹敵することを示している。
【００８７】
実施例３−“インスリンプラス”舌下インスリンアスパルト／インスリングラルギン／エキセナチド研究１
[0099]インスリンアスパルト、エキセナチド及び／又はインスリングラルギンを、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、２０％クロルブトール、及び４０％メントール／ユーカリプトール希釈物／フレーバーオイルを含むオイル（“ＣＳＳＲ６ｂ”）中に溶解し、該混合物を均一になるまで回転にかけた。
【００８８】
[00100]雄の糖尿病マウス（Ｃ５７／ＢＬ６系統）は、上海ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国・上海）から調達した。下記の実験のために約５０ｇのマウスが使用された。活性薬を含む得られたオイル混合物５μＬを麻酔をかけた糖尿病マウスの舌下に入れた。血糖を、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時に測定した。マウスは４時間後に食物の摂取を許可された。
【００８９】
[00101]５匹のマウスの４群を処置した。処置群に以下のような投与を行った。１）舌下オイル製剤プラセボ（グループ１：ＳＬ−ＣＳＳＲ６ｂ  ビヒクル）；２）５μｇ／マウスの舌下投与エキセナチド（グループ２：ＳＬ  エキセナチド  ５μｇ／マウス）；３）舌下投与されたＣＳＳＲ６ｂ中１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋５μｇ／マウスのエキセナチド（グループ３：ＳＬ  インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド）；４）皮下投与された生理食塩水中１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋１μｇ／マウスのエキセナチド（グループ４：ＳＣ  インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ及びインスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋１μｇエキセナチド）。
【００９０】
[00102]投与時間に対し、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時点における各処置群の血糖値を図４に示す。各処置群の０分〜７２０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ０−７２０ｍｉｎ）を図５に示す。
【００９１】
[00103]これらの実験結果は、本開示によるインスリンアスパルト、インスリングラルギン及びエキセナチドの舌下送達システムがインスリンアスパルト及びインスリングラルギン（エキセナチドを含む又は含まない）の皮下送達に匹敵することを示している。
【００９２】
実施例４−“インスリンプラス”舌下インスリンアスパルト／インスリングラルギン／エキセナチド研究２
[00104]インスリンアスパルト、エキセナチド及び／又はインスリングラルギンを、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、及び６０％フレーバーオイルを含むオイル（“ＣＳＳＲ６ｄ”）中に溶解し、該混合物を均一になるまで回転にかけた。
【００９３】
[00105]雄の糖尿病マウス（Ｃ５７／ＢＬ６系統）は、上海ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国・上海）から調達した。下記の実験のために約５０ｇのマウスが使用された。活性薬を含む得られたオイル混合物５μＬを麻酔をかけた糖尿病マウスの舌下に入れた。血糖を、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時に測定した。マウスは４時間後に食物の摂取を許可された。
【００９４】
[00106]５匹のマウスの６群を処置した。処置群に以下のような投与を行った。１）舌下オイル製剤プラセボ（グループ１：ＳＬ−ＣＳＳＲ６ｄ）；２）舌下投与された０．５ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋０．５ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋２μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（グループ２：ＳＬ  インスリンアスパルト０．５ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン０．５ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド２μｇ）；３）舌下投与された０．５ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋０．５ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋１μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（グループ３：ＳＬ  インスリンアスパルト０．５ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン０．５ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド１μｇ）；４）舌下投与された１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋０．５μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（グループ４：ＳＬ  インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド０．５μｇ）；５）舌下投与された０．５ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋０．５ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋０．１μｇ／マウスのエキセナチドオイル製剤（グループ５：ＳＬ  インスリンアスパルト０．５ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン０．５ＩＵ／ｋｇ＋エキセナチド０．１μｇ）；及び６）皮下投与された生理食塩水中１ＩＵ／ｋｇのインスリンアスパルト＋１ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギン＋１μｇ／マウスのエキセナチド（グループ６：ＳＣ  生理食塩水中インスリンアスパルト１ＩＵ／ｋｇ＋インスリングラルギン１ＩＵ／ｋｇ＋１μｇエキセナチド）。
【００９５】
[00107]投与時間に対し、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時点における各処置群の血糖値を図６に示す。各処置群の０分〜７２０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ０−７２０ｍｉｎ）を図７に示す。
【００９６】
[00108]これらの実験結果は、本開示によるオイル製剤中のインスリンアスパルト、インスリングラルギン及びエキセナチドの舌下送達システムが同用量のインスリンアスパルト及びインスリングラルギン（エキセナチド入り）の皮下送達に匹敵することを示している。この結果はまた、生理食塩水中のインスリンの舌下投与は有効でないが、本発明によるオイルベース製剤は、インスリンアスパルト、インスリングラルギン及びエキセナチドの舌下送達システムに有効であることも示している。
【００９７】
実施例５−舌下エキセナチド
[00109]エキセナチドを少量の水中に溶解した後、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、及び６０％フレーバーオイルを微量の水ベースと共に含むオイル（“ＣＳＳＲ３  ＴＰＰＭ”）中に混合した。
【００９８】
[00110]雄の糖尿病マウス（Ｃ５７／ＢＬ６系統）は、上海ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国・上海）から調達した。下記の実験のために約５０ｇのマウスが使用された。活性薬を含む得られたオイル混合物５μＬを麻酔をかけた糖尿病マウスの舌下に入れた。血糖を、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分時に測定した。マウスは４時間後に食物の摂取を許可された。各処置群の０分〜２４０分の間の血糖値のＡＵＣ分析（ＡＵＣ０−２４０ｍｉｎ）を図８及び９に示す。
【００９９】
[00111]５匹のマウスの３群を処置した。処置群に以下のような投与を行った。１）舌下オイル製剤プラセボ（グループ１：ＳＬ−ＣＳＳ３ＴＰＰＭ）；２）皮下投与されたｄｄ水中１μｇのエキセナチド（グループ２：ＳＣ  生理食塩水中１μｇ）；３）舌下投与されたオイル製剤中５μｇのエキセナチド（グループ３：ＳＬ  エキセナチド５μｇ）；４）舌下投与されたオイル製剤中１０μｇのエキセナチド（グループ４：ＳＬ  エキセナチド１０μｇ）。
【０１００】
[00112]これらの実験結果（図８及び９）は、本開示によるオイル製剤中５又は１０ｕｇのエキセナチドの舌下送達システムがエキセナチドの皮下送達に匹敵することを示している。
【０１０１】
実施例６−舌下リラグルチド及び舌下インスリンアスパルト／インスリングラルギン
[00113]リラグルチドを少量の水中に溶解した後、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、及び６０％フレーバーオイルを含むオイル（“ＣＳＳＲ６ｄ”）中に混合し、該混合物を均一になるまで回転にかけた。インスリンアスパルト、リラグルチド及び／又はインスリングラルギンを少量のｄｄ水中に溶解し、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、及び６０％フレーバーオイルを含むオイル（“ＣＳＳＲ６ｄ”）に加え、該混合物を均一になるまで回転にかけた。
【０１０２】
[00114]雄の糖尿病マウス（Ｃ５７／ＢＬ６系統）は、上海ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国・上海）から調達した。下記の実験のために約５０ｇのマウスが使用された。活性薬を含む得られたオイル混合物５μＬを麻酔をかけた糖尿病マウスの舌下に入れた。血糖を、−３０分、０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分及び７２０分時に測定した。マウスは４時間後に食物の摂取を許可された。各処置群の０分〜７２０分の間の血糖値の曲線下面積分析（ＡＵＣ０−７２０ｍｉｎ）を図１０及び１１に示す。
【０１０３】
[00115]５匹のマウスの４群を処置した。処置群に以下のような投与を行った。１）舌下オイル製剤プラセボ（グループ１：ＳＬ−ＣＳＳＲ６ｄ）；２）皮下投与されたｄｄ水中リラグルチド（グループ３：ＳＣ  リラグルチド５０μｇ）；３）舌下投与されたオイル製剤中リラグルチド（グループ２：ＳＬ  リラグルチド１５０μｇ）；４）舌下投与されたオイル製剤ＣＳＳＲｄ中インスリングラルギン及びインスリン（グループ４：舌下投与されたオイル製剤ＣＳＳＲｄ中インスリングラルギン２０ＩＵ／ｋｇ及びインスリンアスパルト２０ＩＵ／ｋｇ）。
【０１０４】
[00116]これらの実験結果（図１０及び１１）は、本開示によるオイル製剤中リラグルチド及びオイル製剤中インスリングラルギン＋アスパルトの舌下送達システムが皮下送達リラグルチドに匹敵することを示している。
【０１０５】
実施例７−舌下レスベラトロール
[00117]レスベラトロールを、２０％ビタミンＥ油、２０％ポリエチレングリコール２００、及び６０％フレーバーオイルを含むオイル（“ＣＳＳＲ６ｄ”）中に溶解し、該混合物を均一になるまで回転にかけて舌下投与用とした。レスベラトロールを５０％糖溶液中に懸濁させ、該混合物を均一になるまで回転にかけて経口摂取用とした。
【０１０６】
[00118]各３匹のＳＤラットの２群を処置した。処置群に以下のような投与を行った。１）舌下オイル製剤中レスベラトロール（グループ１：ＳＬ−オイル製剤中レスベラトロール１０ｍｇ）；２）経口投与された糖シロップ中レスベラトロール（グループ２：ＯＰ  糖シロップ中レスベラトロール１０ｍｇ）。投与後２４時間までの間に動物ごとに９個の血液採取時点（０、０．１２５、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２時間）。血漿サンプルの生物分析はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて実施した。
【０１０７】
[00119]この実験結果（図１２）は、本開示によるオイル製剤中レスベラトロールの舌下送達が、経口投与されたレスベラトロールより２０〜４０倍多く吸収可能であることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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