(57)【要約】本明細書は、式（Ｉ）の化合物：2020519589.tif 000154及びその薬学的に許容可能な塩に関する。本明細書はまた、それを調製するために用いられるプロセス及び中間体、それを含む医薬組成物、並びに細胞増殖性障害の治療におけるその使用にも関する。
2020519589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020519589.tif 000152
（式中：
環Ａは、アリール、単環式ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、アセチレニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｙは、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１７Ｒ１８ＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ＝Ｏ、又はＣ（Ｏ）ＣＲ２１Ｒ２２であり；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、アセチレニル、又はＣＨ２ＯＲ２５であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＯＲ２６、ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＨ２Ｒ２９、ＳＲ３０、又はＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、又はＣＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、又はＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＮＲ３６Ｒ３７であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びフルオロから独立に選択され；
Ｒ２６は：
−  Ｈ；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、又はハロで任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで任意選択的に置換されたヘテロシクリル；及び
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２７は：
−  Ｈ；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ４２；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、又はハロで任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで任意選択的に置換されたヘテロシクリル；及び
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２８は、Ｈ又はＭｅであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで任意選択的に置換されており；
Ｒ２９は：
−  Ｈ；
−  ＮＲ４９Ｒ５０；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜３アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、又はハロで任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで任意選択的に置換されたヘテロシクリル；及び
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３０は：
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５５Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、又はハロで任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、又はＣ１〜４アルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３１は、ＮＲ５９Ｒ６０であり；
Ｒ４２は、任意選択的に置換されたヘテロアリール、又は任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４９及びＲ５１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ５９及びＲ６０は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか；或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、又は６員の複素環を形成し、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、又はＣ（Ｏ）Ｍｅで任意選択的に置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、及びＲ５８は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択される）又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
環Ａは：
【化２】
2020519589.tif 000153
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
環Ａはフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ６はＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ＸはＯであり、ＹはＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ＸはＯであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３はＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ヒト等の温血動物の癌の予防又は治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体により媒介される障害の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
非小細胞肺癌又は結腸直腸癌の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
癌の予防又は治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行うための方法であって、前記動物に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬の製造に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記医薬は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体により媒介される障害の治療用である、請求項１４に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、他の抗腫瘍剤とを含む、癌の治療に使用するのに適した組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、Ｇ１２Ｃ変異型ＲＡＳタンパク質を阻害し、抗癌作用を有する特定のヘテロアリール化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。本明細書はまた、人体及び動物体を治療する方法、例えば癌の予防又は治療における前記ヘテロアリール化合物及びその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。本明細書はまた、前記ヘテロアリール化合物の調製に関与するプロセス及び中間体化合物及びそれを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳの各遺伝子は、一群の密接に関連している低分子量ＧＴＰａｓｅタンパク質であり、全体の配列相同性が８２〜９０％である、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、及びＨＲａｓ（本明細書においてはＲａｓタンパク質又はＲａｓと総称する）をコードする。Ｒａｓタンパク質は、細胞表面受容体から細胞の増殖、生存、及び分化を制御するシグナルを伝達するシグナル伝達経路の重要な構成要素である。Ｒａｓは、不活性なＧＤＰ結合状態及び活性なＧＴＰ結合状態の間を行き来する分子スイッチとして機能する。ＲａｓのＧＤＰ／ＧＴＰサイクルはＧＤＰからＧＴＰへの交換を促進するＳｏｓ１及びＳｏｓ２等のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）と、ＧＴＰをＧＤＰへと加水分解するＲａｓの内在性ＧＴＰａｓｅ活性を亢進する、ＮＦ−１及びｐ１２０ＲａｓＧＡＰ等のＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）とによって、細胞内で厳格に制御されている。
【０００３】
Ｒａｓタンパク質はアミノ酸１８８〜１８９個の鎖長を有し、ヌクレオチドを結合するｐ−ループ領域と、調節タンパク質及びエフェクタータンパク質との相互作用に重要なスイッチＩ及びスイッチＩＩ領域とを含む、保存性が高いＧドメインをＮ末端に有する。Ｒａｓタンパク質のＣ末端領域はそれよりも多様であり、プレニル化による翻訳後修飾に必要な、カルボキシル末端にある保存されたＣＡＸＸ  ｂｏｘモチーフ等、Ｒａｓと細胞膜との会合を調節するエレメントを含む。ＲａｓのスイッチＩ及びスイッチＩＩ領域にＧＴＰが結合すると構造が変化し、エフェクタータンパク質と相互作用してそれを活性化することが可能になり、下流のシグナル伝達経路を調節する。最も特徴付けられているＲａｓのエフェクターは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化を調節するセリン／スレオニンキナーゼであるＲａｆである。他の重要なＲａｓ下流のエフェクター経路はＰＩ３Ｋ経路であり、クラスＩのホスホイノシタイド３−キナーゼのｐ１１０触媒サブユニットがＲａｓと相互作用する。ＲａｌＧＤＳ、Ｔｉａｍ１、ＰＬＣ−ε、及びＲａｓｓｆ１を含むＲａｓの他のエフェクターも記載されている（非特許文献１）。
【０００４】
ＲＡＳ変異は癌に頻繁に認められ、全てのヒト癌の約３０％にＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ遺伝子の変異が観測されている。発癌性Ｒａｓには、通常（必ずしもそうとは限らないが）、Ｒａｓの１２番目のグリシン、１３番目のグリシン、又は６１番目のグルタミンに変異が生じている。これらの残基はＲａｓの活性部位に位置しており、これらの変異によって、内在性のＧＴＰａｓｅ活性及び／又はＧＡＰが触媒するＧＴＰａｓｅ活性に支障を来し、ＧＴＰに結合したＲａｓの生成及び下流のエフェクター経路の異常な活性化に好都合となる。ＫＲＡＳは癌において最も変異頻度が高いＲＡＳ遺伝子であり、次いでＮＲＡＳ及びＨＲＡＳの順に頻度が高くなる。膵臓癌（変異頻度約９０％）、結腸直腸癌（変異頻度約４０％）、及び非小細胞肺癌（変異頻度約３０％）等、ＫＲＡＳの活性化変異が高頻度で認められる種類の腫瘍が幾つか存在する。ＫＲＡＳ変異は、多発性骨髄腫、子宮癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、有棘細胞癌、子宮頸癌、精巣胚細胞性癌等の他の種類の癌でも認められている。
【０００５】
Ｒａｓの１２番目の残基のグリシンからシステインへの変異（Ｇ１２Ｃ変異）は、コドン１２のＧ．ＣからＴ．Ａへの塩基転換により発生する、ＲＡＳ遺伝子によく認められる変異であり、全癌種の全ＫＲＡＳ変異の１４％、全ＮＲＡＳ変異の２％、及び全ＨＲＡＳ変異の２％を占める。Ｇ１２Ｃ変異はＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌において特に高頻度で出現し、約半数がこの変異を含んでおり、喫煙により形成されるＤＮＡ結合体が関与している。Ｇ１２Ｃ変異は肺癌にのみ関与する訳ではなく、全ＫＲＡＳ変異結腸直腸癌の８％等、他のＲＡＳ変異を有する種類の癌にも認められる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｏｘ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１４，１３：８２８−８５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
治療用として承認されたＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質阻害剤は今のところ存在しない。したがって、臨床用として適した所要の薬学的性質を有するＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質の新規な阻害剤が求められている。本明細書の化合物は、抗腫瘍活性を有し、悪性疾患に起因する無制御な細胞増殖の阻害に有用であることが見出された。本明細書の化合物は、最低でもＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質の阻害剤として作用することにより、抗腫瘍効果を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020519589.tif 000003
（式中：
環Ａは、アリール、単環式ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、アセチレニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｙは、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１７Ｒ１８ＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ＝Ｏ、又はＣ（Ｏ）ＣＲ２１Ｒ２２であり；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、アセチレニル、又はＣＨ２ＯＲ２５であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＯＲ２６、ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＨ２Ｒ２９、ＳＲ３０、又はＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、又はＣＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、又はＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＮＲ３６Ｒ３７であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びフルオロから独立に選択され；
Ｒ２６は：
−  Ｈ；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２７は：
−  Ｈ；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ４２；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２８は、Ｈ又はＭｅであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２９は：
−  Ｈ；
−  ＮＲ４９Ｒ５０；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜３アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３０は：
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５５Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３１は、ＮＲ５９Ｒ６０であり；
Ｒ４２は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールであるか、又はヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、及びＮＲ６１Ｒ６２から独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４９及びＲ５１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ５９及びＲ６０は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか；或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、又は６員の複素環を形成し、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、及びＲ６２は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択される）
又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一実施形態においては、上に定義した式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１０】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１１】
一実施形態においては、環Ａはアリールである。
【００１２】
一実施形態においては、環Ａはフェニルである。
【００１３】
一実施形態においては、環Ａは単環式ヘテロアリールである。
【００１４】
一実施形態においては、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【００１５】
一実施形態においては、環Ａはピリジニルである。
【００１６】
一実施形態においては、環Ａは、二環式ヘテロアリールである。
【００１７】
一実施形態においては、環Ａは：
【化２】
2020519589.tif 000004
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである。
【００１８】
一実施形態においては、環Ａは：
【化３】
2020519589.tif 000005
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである。
【００１９】
一実施形態においては、環Ａは：
【化４】
2020519589.tif 000006
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである。
【００２０】
一実施形態においては、環Ａは：
【化５】
2020519589.tif 000007
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである。
【００２１】
一実施形態においては、環Ａは：
【化６】
2020519589.tif 000008
である。
【００２２】
一実施形態においては、環Ａは：
【化７】
2020519589.tif 000009
である。
【００２３】
一実施形態においては、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される。
【００２４】
一実施形態においては、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、及びＮＲ７Ｒ８から独立に選択される。
【００２５】
一実施形態においては、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される。
【００２６】
一実施形態においては、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、及びシアノから独立に選択される。
【００２７】
一実施形態においては、Ｒ１はメチル、フルオロ、及びヒドロキシから独立に選択される。
【００２８】
一実施形態においては、Ｒ１はメチルである。
【００２９】
一実施形態においては、ｂは、０、１、又は２である。
【００３０】
一実施形態においては、ｂは１又は２である。
【００３１】
一実施形態においては、ｂは０である。
【００３２】
一実施形態においては、ｂは１である。
【００３３】
一実施形態においては、ｂは２である。
【００３４】
一実施形態においては、ｂは１であり、Ｒ１はメチルである。
【００３５】
一実施形態においては、ｂは２であり、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、及びシアノから独立に選択される。
【００３６】
一実施形態においては、ｂは２であり、Ｒ１は、ヒドロキシ及びフルオロである。
【００３７】
一実施形態においては、環Ａは：
【化８】
2020519589.tif 000010
であり、
Ｒ１は、それぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及びＣＨ２Ｒ１１から独立に選択される。
【００３８】
一実施形態においては、環Ａは：
【化９】
2020519589.tif 000011
であり、Ｒ１は、それぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びシアノから独立に選択される。
【００３９】
一実施形態においては、環Ａは：
【化１０】
2020519589.tif 000012
であり、Ｒ１は、それぞれ、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、及びシアノから独立に選択される。
【００４０】
一実施形態においては、環Ａは：
【化１１】
2020519589.tif 000013
である。
【００４１】
一実施形態においては、環Ａは：
【化１２】
2020519589.tif 000014
であり、Ｒ１はメチルである。
【００４２】
一実施形態においては、環Ａは：
【化１３】
2020519589.tif 000015
である。
【００４３】
一実施形態においては、ＷはＮである。
【００４４】
一実施形態においては、ＷはＣＲ１３である。
【００４５】
一実施形態においては、ＷはＣＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、クロロ、又はフルオロである。
【００４６】
一実施形態においては、ＷはＣＲ１３であり、Ｒ１３はＨである。
【００４７】
一実施形態においては、ＷはＣＲ１３であり、Ｒ１３はクロロである。
【００４８】
一実施形態においては、ＷはＣＲ１３であり、Ｒ１３はフルオロである。
【００４９】
一実施形態においては、ＸはＯである。
【００５０】
一実施形態においては、ＸはＮＲ１４である。
【００５１】
一実施形態においては、ＹはＣＲ１５Ｒ１６又はＣＲ１７Ｒ１８ＣＲ１９Ｒ２０である。
【００５２】
一実施形態においては、ＹはＣＲ１５Ｒ１６である。
【００５３】
一実施形態においては、ＹはＣＲ１７Ｒ１８ＣＲ１９Ｒ２０である。
【００５４】
一実施形態においては、ＹはＣＨ２である。
【００５５】
一実施形態においては、ＹはＣＨ２ＣＨ２である。
【００５６】
一実施形態においては、ＸはＯであり、ＹはＣＨ２である。
【００５７】
一実施形態においては、ＸはＯであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２である。
【００５８】
一実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロ、又はＣ１〜４アルキルである。
【００５９】
一実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ又はハロである。
【００６０】
一実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ又はクロロである。
【００６１】
一実施形態においては、Ｒ２はＨである。
【００６２】
一実施形態においては、Ｒ２はクロロである。
【００６３】
一実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、又はＮＲ２７Ｒ２８である。
【００６４】
一実施形態においては、Ｒ３はＨである。
【００６５】
一実施形態においては、Ｒ３はＯＲ２６である。
【００６６】
一実施形態においては、Ｒ３はＮＲ２７Ｒ２８である。
【００６７】
一実施形態においては、Ｒ４はＨである。
【００６８】
一実施形態においては、Ｒ４はＭｅである。
【００６９】
一実施形態においては、Ｒ５はＨである。
【００７０】
一実施形態においては、Ｒ５はＭｅである。
【００７１】
一実施形態においては、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。
【００７２】
一実施形態においては、Ｒ６はＨである。
【００７３】
一実施形態においては、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又はＣＯ２Ｍｅである。
【００７４】
一実施形態においては、Ｒ７はＨである。
【００７５】
一実施形態においては、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｍｅである。
【００７６】
一実施形態においては、Ｒ７はＣＯ２Ｍｅである。
【００７７】
一実施形態においては、Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。
【００７８】
一実施形態においては、Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００７９】
一実施形態においては、Ｒ１１はヒドロキシである。
【００８０】
一実施形態においては、Ｒ１１はシアノである。
【００８１】
一実施形態においては、Ｒ１１はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８２】
一実施形態においては、Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル又はＮＲ３６Ｒ３７である。
【００８３】
一実施形態においては、Ｒ１２はＣ１〜３アルキルである。
【００８４】
一実施形態においては、Ｒ１２はＭｅである。
【００８５】
一実施形態においては、Ｒ１２はＮＲ３６Ｒ３７である。
【００８６】
一実施形態においては、Ｒ１２はＮＨ２である。
【００８７】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【００８８】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、メチルである。
【００８９】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、エチルである。
【００９０】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヘテロシクリルで置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【００９１】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヘテロシクリルで置換されており、前記ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、メトキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【００９２】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヘテロシクリルで置換されており、前記ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、及びシクロプロピルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【００９３】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【００９４】
一実施形態においては、Ｒ２６は、ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、及びメトキシから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【００９５】
一実施形態においては、Ｒ２６は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【００９６】
一実施形態においては、Ｒ２６は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
【００９７】
一実施形態においては、Ｒ２６は、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、メトキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、及びシクロプロピルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
【００９８】
一実施形態においては、Ｒ２６は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【００９９】
一実施形態においては、Ｒ２６は、メチル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びメトキシから独立に選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【０１００】
一実施形態においては、Ｒ２７はＨである。
【０１０１】
一実施形態においては、Ｒ２７はＣ（Ｏ）Ｒ４２である。
【０１０２】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０３】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、メチルである。
【０１０４】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、エチルである。
【０１０５】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヘテロシクリルで置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０６】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヘテロシクリルで置換されており、前記ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、メトキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０７】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヘテロシクリルで置換されており、前記ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、及びシクロプロピルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０８】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０９】
一実施形態においては、Ｒ２７は、ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、及びメトキシから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１１０】
一実施形態においては、Ｒ２７は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１１１】
一実施形態においては、Ｒ２７は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
【０１１２】
一実施形態においては、Ｒ２７は、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、メトキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、及びシクロプロピルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
【０１１３】
一実施形態においては、Ｒ２７は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【０１１４】
一実施形態においては、Ｒ２７は、メチル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びメトキシから独立に選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【０１１５】
一実施形態においては、Ｒ２８はＨである。
【０１１６】
一実施形態においては、Ｒ２８はＭｅである。
【０１１７】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６又は７員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１１８】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環を形成しており、前記アゼチジン環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１１９】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環を形成しており、前記アゼチジン環はＮＲ４７Ｒ４８で置換されている。
【０１２０】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２１】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２２】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環を形成しており、前記ピペラジン環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２３】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン環を形成しており、前記モルホリン環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２４】
一実施形態においては、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって７員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２５】
一実施形態においては、Ｒ２９はＮＲ４９Ｒ５０である。
【０１２６】
一実施形態においては、Ｒ２９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜３アルキルである。
【０１２７】
一実施形態においては、Ｒ２９は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１２８】
一実施形態においては、Ｒ２９は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
【０１２９】
一実施形態においては、Ｒ２９は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【０１３０】
一実施形態においては、Ｒ３０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５５Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３１】
一実施形態においては、Ｒ３０は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１３２】
一実施形態においては、Ｒ３０は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
【０１３３】
一実施形態においては、Ｒ３０は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【０１３４】
一実施形態においては、Ｒ４２は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【０１３５】
一実施形態においては、Ｒ４２は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、及びＮＲ６１Ｒ６２から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０１３６】
一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物：
【化１４】
2020519589.tif 000016
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、アセチレニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｙは、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１７Ｒ１８ＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ＝Ｏ、又はＣ（Ｏ）ＣＲ２１Ｒ２２であり；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、アセチレニル、又はＣＨ２ＯＲ２５であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＯＲ２６、ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＨ２Ｒ２９、ＳＲ３０、又はＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、又はＣＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、又はＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＮＲ３６Ｒ３７であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びフルオロから独立に選択され；
Ｒ２６は：
−  Ｈ；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２７は：
−  Ｈ；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ４２；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２８は、Ｈ又はＭｅであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６又は７員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２９は：
−  Ｈ；
−  ＮＲ４９Ｒ５０；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜３アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３０は：
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５５Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３１はＮＲ５９Ｒ６０であり；
Ｒ４２は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールであるか、又はヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、及びＮＲ６１Ｒ６２から独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４９及びＲ５１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ５９及びＲ６０は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか；或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、又は６員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、及びＲ６２は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択される）
又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３７】
一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３８】
一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、及びＮＲ７Ｒ８から独立に選択される）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３９】
一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４０】
一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、及びシアノから独立に選択される）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４１】
一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４２】
一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物：
【化１５】
2020519589.tif 000017
（式中：
環Ａは、アリール、単環式ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、アセチレニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、アセチレニル、又はＣＨ２ＯＲ２５であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＯＲ２６、ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＨ２Ｒ２９、ＳＲ３０、又はＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、又はＣＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、又はＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＮＲ３６Ｒ３７であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２６は：
−  Ｈ；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２７は：
−  Ｈ；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ４２；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２８は、Ｈ又はＭｅであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６又は７員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２９は：
−  Ｈ；
−  ＮＲ４９Ｒ５０；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜３アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３０は：
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５５Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３１は、ＮＲ５９Ｒ６０であり；
Ｒ４２は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールであるか、又はヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、及びＮＲ６１Ｒ６２から独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４９及びＲ５１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ５９及びＲ６０は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか；或いは、
Ｒ５９及びＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、又は６員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、及びＲ６２は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択される）
又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４３】
一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物（式中、環Ａはフェニルである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４４】
一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物（式中、環Ａは：
【化１６】
2020519589.tif 000018
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４５】
一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物（式中、環Ａは：
【化１７】
2020519589.tif 000019
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４６】
一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１５はＨであり、Ｒ１６はＨである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４７】
一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４８】
一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物：
【化１８】
2020519589.tif 000020
（式中：
環Ａは、アリール、単環式ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、アセチレニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、アセチレニル、又はＣＨ２ＯＲ２５であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＯＲ２６、ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＨ２Ｒ２９は、ＳＲ３０、又はＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、又はＣＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、又はＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＮＲ３６Ｒ３７であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びフルオロから独立に選択され；
Ｒ２６は：
−  Ｈ；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２７は：
−  Ｈ；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ４２；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されてＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２８は、Ｈ又はＭｅであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、又は７員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２９は：
−  Ｈ；
−  ＮＲ４９Ｒ５０；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜３アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３０は：
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５５Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３１はＮＲ５９Ｒ６０であり；
Ｒ４２は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールであるか、又はヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、及びＮＲ６１Ｒ６２から独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４９及びＲ５１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ５９及びＲ６０は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか；或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、又は６員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、及びＲ６２は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択される）
又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４９】
一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物（式中、環Ａはフェニルである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５０】
一実施形態においては、式（Ｉｃ）（式中、環Ａは：
【化１９】
2020519589.tif 000021
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５１】
一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物（式中、環Ａは：
【化２０】
2020519589.tif 000022
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５２】
一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１７はＨであり、Ｒ１８はＨである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５３】
一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０はＨである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５４】
一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５５】
本明細書における他の態様においては、式（Ｉｄ）の化合物：
【化２１】
2020519589.tif 000023
（式中：
環Ａは、アリール、単環式ヘテロアリール、及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、アセチレニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２Ｒ１１、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ２、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｙは、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１７Ｒ１８ＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ＝Ｏ、又はＣ（Ｏ）ＣＲ２１Ｒ２２であり；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、アセチレニル又はＣＨ２ＯＲ２５；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、ＯＲ２６、ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＨ２Ｒ２９、ＳＲ３０又はＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、又はＣＯ２Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、又はＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＮＲ３６Ｒ３７；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びフルオロから独立に選択され；
Ｒ２６は：
−  Ｈ；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ３８Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２７は：
−  Ｈ；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ４２；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ２８は、Ｈ又はＭｅであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、又は７員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２９は：
−  Ｈ；
−  ＮＲ４９Ｒ５０；
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜３アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３０は：
−  ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、ＮＲ５５Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、ＳＯ２Ｍｅ、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリール又はＣ３〜７シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意選択的に置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＨ２シクロプロピル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；並びに
−  Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３１は、ＮＲ５９Ｒ６０であり；
Ｒ４２は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールであるか、又はヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、及びＮＲ６１Ｒ６２から独立に選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４９及びＲ５１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ５９及びＲ６０は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか；或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、又は６員の複素環を形成しており、前記環は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、及びＲ６２は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択される）
又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５６】
実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３基がＨである式（Ｉｅ）の化合物である。
【０１５７】
実施形態において、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）の化合物は、Ｘ基がＯである式（Ｉｆ）の化合物である。
【０１５８】
実施形態において、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、又は（Ｉｆ）の化合物は、Ｙ基がＣＲ１５Ｒ１６又はＣＲ１７Ｒ１８ＣＲ１９Ｒ２０であり、任意選択で、Ｒ１５基〜Ｒ２０基がそれぞれＨである、式（Ｉｇ）の化合物である。
【０１５９】
実施形態において、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物は、Ｗ基がＣＲ１３である式（Ｉｈ）の化合物である。
【０１６０】
実施形態において、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｈ）の化合物は、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｍｅ、又はシアノから選択される式（Ｉｉ）の化合物である。
【０１６１】
実施形態において、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｈ）の化合物は、Ｒ２がＣｌである式（Ｉｊ）の化合物である。
【０１６２】
実施形態において、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、又は（Ｉｊ）の化合物は、Ｒ６がＨである式（Ｉｋ）の化合物である。
【０１６３】
実施形態において、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、又は（Ｉｊ）、又は（Ｉｋ）の化合物は、Ｒ１３がＦ、Ｍｅ、又はＭｅＯから選択される式（Ｉｌ）の化合物である。
【０１６４】
実施形態において、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、又は（Ｉｌ）の化合物は、Ａがフェニルである式（Ｉｍ）の化合物である。
【０１６５】
実施形態において、式（Ｉｍ）の化合物は、Ｒ１基の少なくとも１個がヒドロキシである式（Ｉｎ）の化合物である。
【０１６６】
実施形態において、式（Ｉｍ）又は（Ｉｎ）の化合物は、Ｒ１基の少なくとも１個がＦ、Ｃｌ、ＭｅＯ、又はＣＮから選択される式（Ｉｏ）の化合物である。
【０１６７】
実施形態において、式（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、又は（Ｉｏ）の化合物は、存在するＲ１基がビアリール結合のオルト位に位置する式（Ｉｐ）の化合物である。
【０１６８】
実施形態において、式（Ｉｍ）の化合物は、Ａ基が：
【化２２】
2020519589.tif 000024
であり、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅＯ、又はＣＮから選択される、式（Ｉｑ）の化合物である。
【０１６９】
実施形態において、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、又は（Ｉｌ）の化合物は、Ａが二環式ヘテロアリールである式（Ｉｒ）の化合物である。
【０１７０】
実施形態において、式（Ｉｒ）の化合物は、二環式ヘテロアリールであるＡ基が：
【化２３】
2020519589.tif 000025
から選択される、式（Ｉｓ）の化合物である。
【０１７１】
実施形態において、式（Ｉｑ）の化合物は、二環式ヘテロアリールであるＡ基が：
【化２４】
2020519589.tif 000026
から選択される、式（Ｉｔ）の化合物である。
【０１７２】
実施形態において、式（Ｉｑ）の化合物は、二環式ヘテロアリールであるＡ基が：
【化２５】
2020519589.tif 000027
である、式（Ｉｕ）の化合物である。
【０１７３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、化合物は：
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−２−プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
４−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−［（８ａＳ）−５−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−｛３−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピン−９−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−６−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（キノキサリン−５−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
メチル｛３−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］フェニル｝カルバメート；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（３−｛［ジメチル（オキシド）−λ〜６〜−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピン−６−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
４−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
２−｛２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−５−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
５−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−［（８ａＳ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
｛３−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］フェニル｝アセトニトリル；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
３−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン；及び
１−［（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロプ−２−エン−１−オン；
からなる群から選択される。
【０１７４】
他の特徴は、上に述べたいずれかの実施形態から、特定の実施例のいずれかを個々に除外（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｄ）したものである。例えば、他の特徴は、上に述べたいずれかの実施形態から、上に示した本発明の化合物の例の一覧から選択されるいずれかの化合物を個々に除外したものである。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下に示す実施例に記載する少なくとも１種の化合物を除く式（Ｉ）の化合物である。その例を挙げると、このような実施形態の幾つかにおいて、化合物は、実施例Ｘ（Ｘは、１、２、３等とすることができる）に開示する化合物を除く式（Ｉ）の化合物である。他の実施形態において、化合物は、実施例Ｙ（Ｙは、１、２、３等の任意の組合せとすることができる）に開示する化合物を除く式（Ｉ）の化合物である。
【０１７６】
特に断りのない限り、ハロはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩから選択される。
【０１７７】
シクロアルキルは、非芳香族炭素環である。炭素環は飽和又は不飽和であってもよく、架橋又は非架橋であってもよい。Ｃ３〜７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含むこの種の任意の炭素環である。Ｃ３〜７シクロアルキルの例として、３〜７個の炭素原子を含む不飽和非芳香族炭素環が挙げられる。好適なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びビシクロペンチル、例えば、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【０１７８】
ヘテロシクリルは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される１若しくは２個のヘテロ原子；又はそのＮ−オキシド、若しくはそのＳ−オキシド若しくはＳ−ジオキシドを含む３〜９員の非芳香族単−又は二環である。環は架橋又は非架橋であってもよい。複素環の例は、窒素若しくは酸素から独立に選択される若しくは２個のヘテロ原子；又はそのＮ−オキシドを含む、４〜７員の不飽和非芳香族単環である。好適なヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、又はモルホリニル、例えば、ピペリジニル又はモルホリニルが挙げられる。誤解を避けるために明記すると、ヘテロシクリル環上の置換基は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して結合することができる。
【０１７９】
アリールは、６又は１０個の炭素原子を含む芳香族環である。好適なアリール基の例としては、フェニル及びナフチル、例えばフェニルが挙げられる。
【０１８０】
ヘテロアリールは、１個の環又は２個の縮合環を含み、１、２、３、若しくは４個のＮ原子、又は１個のＯ原子、又は１個のＳ原子、又は１個のＮ原子及び１個のＳ原子、又は１個のＮ原子及び１個のＯ原子、又は２個のＮ原子及び１個のＳ原子、又は２個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む、５、６、９、又は１０員の芳香族基である。好適なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルが挙げられる。
【０１８１】
単環式ヘテロアリールは、１個の環を含み、１、２、３、若しくは４個のＮ原子、又は１個のＯ原子、又は１個のＳ原子、又は１個のＮ原子及び１個のＳ原子、又は１個のＮ原子及び１個のＯ原子、又は２個のＮ原子及び１個のＳ原子、又は２個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む芳香族基である。好適な単環ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられる。
【０１８２】
二環式ヘテロアリールは、２個の縮合環を含み、１、２、３、若しくは４個のＮ原子、又は１個のＯ原子、又は１個のＳ原子、又は１個のＮ原子及び１個のＳ原子、又は１個のＮ原子及び１個のＯ原子、又は２個のＮ原子及び１個のＳ原子、又は２個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む芳香族基である。二環式ヘテロアリール基は、両方の縮合している環が芳香族であるか、又は縮合している１個の環が芳香族であり、縮合している他の環が部分的若しくは完全に飽和である基を含む。前記部分的に又は完全に飽和している縮合環は、カルボニル基も含むことができる。好適な二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、並びにナフチリジニルが挙げられる。
【０１８３】
二環式ヘテロアリール基の更なる例として、次に示すものが挙げられる：
【化２６】
2020519589.tif 000028
【０１８４】
特段の指定がない限り、要求された数の炭素原子を含む上述のアルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、及びフルオロアルコキシ基は分岐であっても非分岐であってもよい。好適なＣ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。好適なＣ１〜３アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルが挙げられる。好適なＣ１〜４アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられる。好適なＣ１〜３アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びｉ−プロポキシが挙げられる。好適なＣ１〜３フルオロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好適なＣ１〜３フルオロアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１８５】
誤解を避けるために明記すると、複数個の置換基は所与の群から独立に選択され、選択された置換基は、所与の群内の同一の置換基又は異なる置換基を含むことができる。例示のみを目的として述べると、環Ａが、（Ｒ１）ｂで置換されたアリール（ｂは２）である場合、２個のＲ１置換基は同一、例えば両方共フルオロとすることができ、又は異なる、例えば、１個はフルオロとし、１個をヒドロキシとすることができる。
【０１８６】
更に誤解を避けるために明記すると、本明細書の式中で使用される：
【化２７】
2020519589.tif 000029
は、異なる基の間の結合点を表している。
【０１８７】
本明細書の範囲内の任意の実施形態が「任意選択的に置換された」と述べられている基を含む場合、他の実施形態は、前記基が無置換である実施形態を含むことになる。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉中心を有し、また、式（Ｉ）の化合物は、単離して調製することができ、及び／又は、式（Ｉ）の化合物の他に可能な１種若しくは２種以上の立体異性体を任意の相対的比率で更に存在させて若しくは存在させずに提供できることが認識されるであろう。立体異性体が富化された（ｓｔｅｒｅｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）又は立体異性体的に純粋な（ｓｔｅｒｅｏｐｕｒｅ）化合物の調製は、当該技術分野においてよく知られている有機化学の標準的な技法により、例えば、立体異性体が富化された若しくは立体異性体的に純粋な出発物質から合成するか、合成時に適切な立体異性体に富む若しくは立体異性体的に純粋な触媒を使用するか、及び／又は立体異性体のラセミ混合物若しくはある程度立体異性体に富む混合物を、例えばキラルクロマトグラフィーにより分割することにより、実施することができる。
【０１８９】
式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物で示す立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、Ｇ１２ＣＲａｓ変異タンパク質の阻害剤として、逆の立体化学を有する化合物又はＸ−Ｙ基を有しない化合物と比較して、キナゾリン環のＣ−５をピペラジン環に繋ぎ止めるという点で高い活性を示すことが見出された。特に、Ｘ−Ｙ基がＯＣＨ２又はＯＣＨ２ＣＨ２である式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物は、特に高活性なＧ１２ＣＲａｓ変異タンパク質阻害剤であることが実証された。この向上した効力は、テザー基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）であるＸ−Ｙが、ピペラジン環を、Ｇ１２ＣＲａｓ変異タンパク質に結合するのに最適な配置に近い配置又は最適な配置に保持し、したがって、標的タンパク質が阻害剤に結合するのに必要なエネルギーを低下させることに由来すると考えられている。
【０１９０】
特に、式（Ｉ）の化合物は、ビアリール結合の回転が制限されているため、軸不斉を有することができ、そのような場合、エナンチオマー過剰率が約０％〜＞９８％ｅ．ｅの間のアトロプ異性体の混合物として存在することができる。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各不斉中心に対する立体化学は、ａＲ又ａＳのいずれかで指定することができる。このような表記は、１種のアトロプ異性体に富む混合物に使用することもできる。例示のみを目的として挙げると、次に示す部分がアトロプ異性を示すことができ、キラルクロマトグラフィーによりａＲ及びａＳアトロプ異性体に分割することができる（注：Ｒに応じてその異性体がａＲ／ａＳ体であることが定まる）：
【化２８】
2020519589.tif 000030
【０１９１】
アトロプ異性及び軸不斉並びに配置の命名規則（ｒｕｌｅｓ  ｆｏｒ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）に関する更なる説明は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４に記載されている。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を医薬品関連に使用する場合、他の立体異性体を多量に存在させずに提供することが好ましい可能性がある。
【０１９３】
したがって、一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意選択で、式（Ｉ）の化合物の１種若しくは２種以上の他の立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を一緒に含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、組成物中にジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）が≧９０％となるように存在する、組成物が提供される。
【０１９４】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｄｅは≧９５％である。
【０１９５】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｄｅは≧９８％である。
【０１９６】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｄｅは≧９９％である。
【０１９７】
他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意選択で、式（Ｉ）の化合物の１種又は２種以上の他の立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩と一緒に含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、組成物中にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が≧９０％となるように存在する、組成物が提供される。
【０１９８】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｅｅは≧９５％である。
【０１９９】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｅｅは≧９８％である。
【０２００】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｅｅは≧９９％である。
【０２０１】
他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意選択で、式（Ｉ）の化合物の１種又は２種以上の他の立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩と一緒に含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、組成物中にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）≧９０％且つジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）≧９０％で存在する、組成物が提供される。
【０２０２】
上に述べた組成物の他の実施形態において、％ｅｅ及び％ｄｅは、次に列挙する値のいずれかの組合せをとることができる：
・％ｅｅ≦５％、且つ％ｄｅ≧８０％
・％ｅｅ≦５％、且つ％ｄｅ≧９０％
・％ｅｅ≦５％、且つ％ｄｅ≧９５％
・％ｅｅ≦５％、且つ％ｄｅ≧９８％
・％ｅｅ≧９５％、且つ％ｄｅ≧９５％
・％ｅｅ≧９８％、且つ％ｄｅ≧９８％
・％ｅｅ≧９９％、且つ％ｄｅ≧９９％。
【０２０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０２０４】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤と一緒に含み、任意選択で、式（Ｉ）の化合物の１種若しくは２種以上の他の立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を更に含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、組成物中に、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）≧９０％で存在する、医薬組成物が提供される。
【０２０５】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｅｅは≧９５％である。
【０２０６】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｅｅは≧９８％である。
【０２０７】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｅｅは≧９９％である。
【０２０８】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤と一緒に含み、任意選択で、式（Ｉ）の化合物の１種若しくは２種以上の他の立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を更に含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、組成物中にジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）≧９０％で存在する、医薬組成物が提供される。
【０２０９】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｄｅは≧９５％である。
【０２１０】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｄｅは≧９８％である。
【０２１１】
他の実施形態において、上に述べた組成物の％ｄｅは≧９９％である。
【０２１２】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な添加剤と一緒に含み、任意選択で、式（Ｉ）の化合物の１種若しくは２種以上の他の立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、組成物中にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）≧９０％且つジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）≧９０％で存在する、医薬組成物が提供される。
【０２１３】
上に述べた医薬組成物の他の実施形態において、％ｅｅ及び％ｄｅは次に列挙する値の組合せのいずれかをとることができる：
・％ｅｅ≧９５％且つ％ｄｅ≧９５％
・％ｅｅ≧９８％且つ％ｄｅ≧９８％
・％ｅｅ≧９９％且つ％ｄｅ≧９９％。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、非晶質形態、結晶形態、又は半結晶形態で調製、使用、又は供給することができ、所与の任意の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、水和形態（例えば、０．５水和物、一水和物、二水和物、三水和物、又は他の化学量論的な水和物）及び／又は溶媒和形態を含む、１種を超える結晶形／多形を形成することができる。本明細書は式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩のありとあらゆるこの種の固体形態を包含することを理解すべきである。
【０２１５】
他の実施形態においては、後に示す「実施例」項に記載する方法により得ることができる式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１６】
本明細書は、本発明化合物中に存在する原子のあらゆる同位体を包含することを意図している。同位体とは、原子番号は同一であるが質量数が異なる原子を含むと理解されるであろう。例えば、水素の同位体には三重水素及び重水素が含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法により、又は添付の実施例に記載されているものと類似のプロセスにより、先に用いられていた標識されていない試薬に替えて同位体標識された適切な試薬を使用して調製することができる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物に、例えば無機酸又は有機酸を付加した酸付加塩とすることができる。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物の更に好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を人体又は動物体に投与した後に前記人体又は動物体内で形成される塩である。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、固体コクリスタル形態として調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能なコクリスタルは、本明細書の一態様を成すと理解すべきである。
【０２２０】
誤解を避けるために明記すると、本明細書において、ある基に関し、「本明細書において上に定義した」又は「本明細書に定義する」と称する場合、前記基は、最初に想起される最も広い定義に加えて、その基の代替定義のそれぞれを全て包含する。
【０２２１】
本明細書の他の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスを提供する。好適なプロセスを後に示す代表的な様々なプロセスにより例示する。ここで、特段の指定がない限り、環Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書において上に定義した意味のいずれかを有する。必要な出発物質は有機化学の標準的な手順により得ることができる。この種の出発物質の調製は、後に示す代表的な様々なプロセスと併せて、添付の実施例内で説明する。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術範囲内にある、例示する手順と類似の手順により得ることができる。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、好適な式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌは脱離基、例えばハロ（クロロ等）である）を好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下に反応させることにより生成することができ；或いは、ＬがＯＨである場合は、反応は標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＨＢＴＵ等のアミドカップリング剤）及び好適な塩基（ＤＩＰＥＡ）の存在下）に実施される。
【化２９】
2020519589.tif 000031
【０２２３】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｐは好適な保護基（例えば、Ｂｏｃであり、これは酸で処理することにより除去することができる））を脱保護することにより生成することができる。
【化３０】
2020519589.tif 000032
【０２２４】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の化合物を；
−  アリール若しくはヘテロアリールボロン酸／エステル（Ｑがヨード、ブロモ、又はクロロの場合）；又は
−  臭化／ヨウ化／塩化アリール若しくはヘテロアリール（Ｑがボロン酸／エステルの場合）；
と、好適なパラジウム触媒（Ｐｄ−１１８等）及び好適な塩基（炭酸セシウム等）の存在下に、好適な溶媒（ジオキサン／水等）中、好適な温度（８０〜１１０℃）で、鈴木・宮浦カップリング反応に付すことにより生成することができる。
【化３１】
2020519589.tif 000033
【０２２５】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物を、好適なカップリング剤（ＢＯＰ試薬：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩等）と、強塩基（ＤＢＵ等）の存在下に、好適な溶媒（アセトニトリル等）中で反応させることにより生成することができる。
【化３２】
2020519589.tif 000034
【０２２６】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、好適な塩基（水素化ナトリウム等）の存在下に、好適な溶媒（ＴＨＦ等）中で反応させることにより生成することができる。
【化３３】
2020519589.tif 000035
【０２２７】
式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＮＲ２７Ｒ２８）は、例えば、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｘはハロ（クロロ等））から、アミンＲ２７Ｒ２８ＮＨと、好適な塩基（ＤＩＰＥＡ等）の存在下に、好適な溶媒（イソプロパノール等）中、好適な温度（８０〜１００℃）で反応させることにより生成することができる。式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を上に述べた式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより生成することができる。
【化３４】
2020519589.tif 000036
【０２２８】
式（Ｘ）の化合物（式中、ＸはＣｌ）は、例えば、式（ＸＩ）の化合物をチオホスゲンと、好適な溶媒（ジオキサン等）中、好適な温度（８０〜１１０℃等）で反応させることにより生成することができる。式（ＸＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩ）のアリールニトリルから、好適な酸化剤（過酸化水素等）と、好適な塩基（炭酸カリウム等）の存在下に、好適な溶媒（ＤＭＳＯ等）中で反応させることにより調製することができる。
【化３５】
2020519589.tif 000037
【０２２９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物を式Ｒ３ＣＯ２Ｈの酸（例えば、Ｒ３が水素の場合はギ酸）と、好適な酸（硫酸等）の存在下に、好適な温度（８０〜１００℃等）で反応させることにより生成することができる。或いは、式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）のアリール酸を式Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の試薬（例えば、Ｒ３が水素の場合は酢酸ホルムアミジン）と、好適な溶媒（エタノール等）中、好適な温度（７０〜９０℃等）で反応させることにより生成することができる。
【化３６】
2020519589.tif 000038
【０２３０】
上に述べた様々なプロセスにおけるプロセスステップを他の順序で行うことも可能であることを理解すべきである。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が必要な場合、例えば、前記化合物を好適な酸又は好適な塩基と反応させることにより得ることができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグが必要な場合は、従来の手順を用いて得ることができる。
【０２３２】
上に述べた反応の幾つかにおいて、化合物内の感受性の高い任意の官能基を保護することが必要又は望ましい場合があることも理解されるであろう。保護が必要又は望ましい例及び保護に適した方法は当業者に知られている。従来の保護基を標準的な実施に従い使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。したがって、反応体がアミノ基、カルボキシ基、又はヒドロキシ基等の基を含む場合、本明細書に述べる反応の幾つかにおいてはこれを保護することが望ましい場合もある。
【０２３３】
アミノ基又はアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル基）である。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、選択した保護基に応じて変化する。したがって、例えば、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の好適な塩基で加水分解することにより除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンゾイルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することによるか、又はトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素等のルイス酸で処理することにより除去することができる。１級アミノ基の好適な代替的な保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）又はヒドラジンで処理することにより除去することができる。
【０２３４】
ヒドロキシ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基、ベンジル基等のアリールメチル基、又はＴＢＤＭＳ若しくはＴＢＤＰＳ等のトリアルキル若しくはジアリールアルキルシランである。上述の保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に変化することになる。したがって、例えば、アルカノイル基等のアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物等の好適な塩基、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去することができる。或いは、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することにより除去することができる。
【０２３５】
カルボキシ基に好適な保護基は、例えば、エステル形成性基（ｅｓｔｅｒｉｆｙｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、例えば、メチル基又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基で加水分解することにより除去することができ、又は、例えばｔ−ブチル基は、例えば、トリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより除去することができ、又は、例えばベンジル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することにより除去することができる。
【０２３６】
保護基は化学の当業者に知られている従来の技法を用いて合成の任意の好都合な段階で除去することができる。
【０２３７】
本明細書に定義する特定の中間体は新規なものであり、これらを本明細書の更なる特徴として提供する。
【０２３８】
生物学的試験
次に示す試験を用いて本明細書の化合物の効果を測定した。
【０２３９】
ＫＲａｓＧ１２Ｃ機能試験（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓａｙ）
不活性型のＧＤＰ結合型ビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃタンパク質を発現させ、精製し、自社でＧＤＰを結合させた。全ての酵素及び基質溶液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むアッセイバッファーで調製した。１０ｎＭのＧＤＰ結合型ビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃ及び３７．５ｎｇ／ｍｌのストレプトアビジン標識したユーロピウムクリプテート（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ）（Ｃｉｓｂｉｏ）をアッセイバッファーで調製した。これらを、ＤＭＳＯで調製した測定試料及び参照試料を含む３８４ポリスチレンハイベース中結合能白色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７５）の各ウェルに５μｌずつを分注し、試料を４時間インキュベートした。これとは別の混合物として、２０ｎＭのＧＳＴ−ＲａｆのＲａｓ結合ドメイン（ＧＳＴ−Ｒａｆ  ＲＢＤ、社内精製）及び４μｇ／ｍｌのＸＬ６６５標識抗ＧＳＴ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）を、５０ｍＭ  フッ化カリウム及び０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むアッセイバッファーで調製し、４時間平衡化した後、０．６μＭ  グアノシン５’−［γ−チオ］三リン酸（ＧＴＰγＳ、Ｓｉｇｍａ）及び０．０８μＭ  ＳＯＳ（自社精製）を添加した。次いでＧＳＴ−ＲＡＦ  ＲＢＤ混合物をアッセイプレートの各ウェルに５μｌずつ分注した。この添加によりヌクレオチド交換反応が開始し、不活性型のＧＤＰ結合型ＫＲａｓＧ１２Ｃから活性型のＧＴＰγＳ  ＫＲａｓＧ１２Ｃに変換される。それと同時に、活性型ＧＴＰγＳ  ＫＲａｓＧ１２ＣとＧＳＴ−Ｒａｆ  ＲＢＤとの特異的結合相互作用によってユーロピウムとＸＬ６６５とが近接し、ＨＴＲＦフィルタモジュールを取り付けたＰｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ）プレートリーダーでＦＲＥＴシグナルの増加を検出することが可能となる。ヌクレオチド交換過程を阻害する化合物、ＫＲａｓの活性化を阻止する化合物、又は活性型ＫＲａｓ：Ｒａｆ  ＲＢＤ結合相互作用を阻害する化合物は、ＦＲＥＴシグナルを低下させることになる。ＦＲＥＴ応答データを正規化した用量応答曲線をＧｅｎｅｄａｔａ  ｓｃｒｅｅｎｅｒ（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）にてフィッティングすることにより、ＩＣ５０値を算出した。
【０２４０】
ＫＲａｓＧ１２Ｃの質量分析による結合試験（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｄｄｕｃｔｉｎｇ  ａｓｓａｙ）
不活性型のＧＤＰ結合型ビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃタンパク質を発現させ、精製し、社内でＧＤＰを結合させた。酵素溶液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含むアッセイバッファーで調製した。４μＭのＧＤＰ結合型ビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃをアッセイバッファーで調製し、１ｍＭの被測定化合物５００ｎｌを含む９６ウェルポリプロピレンアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５１２０１）の各ウェルに５０μｌずつ添加（最終濃度１０μＭ）し、４時間反応させた後、１％ギ酸５０μｌを添加することにより反応を停止した。プレートをシールし、Ｘｅｖｏ  Ｇ２  ＱＴＯＦ（Ｗａｔｅｒｓ）及びＡｃｑｕｉｔｙ  ＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ）で測定した。試料１０μｌを、Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ３００；Ｃ４；３．５μｍ；２．１×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）に注入し、３分間グラジエント溶出を行った。各測定試料の間にブランク試料の測定を行った。
【０２４１】
データはＭａｓｓ  Ｌｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）で解析し、全イオン強度（ＴＩＣ）クロマトグラム（ｔｒａｃｅ）を用いて溶出したタンパク質のピークデータを合算した。合算したスペクトルのデータをＭａｘＥｎｔ１を用いた方法によりデコンボリューション処理した。アポタンパク質であるＫＲａｓＧ１２Ｃ（ＡＰＯ）及びＫＲＡＳ＋関係する化合物の質量（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｃｍｐｄ  ｍａｓｓ）（結合体）のピーク面積を測定し、次に示す計算式を用いて結合体の百分率を求めた：
結合体の百分率＝１００×（結合体のピークの面積／（ＡＰＯピーク＋結合体ピークの総和）
【０２４２】
実施例に関し得られたデータを表Ａに示す（以下に示すデータは、１回の実験によるデータの場合も２回以上の実験データの平均値の場合もある）。
【０２４３】
【表１】
2020519589.tif 000039
【０２４４】
【表２】
2020519589.tif 000040
【０２４５】
【表３】
2020519589.tif 000041
【０２４６】
【表４】
2020519589.tif 000042
【０２４７】
本明細書の他の態様によれば、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又は、その薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な添加剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０２４８】
錠剤製剤に好適な薬学的に許容可能な添加剤としては、例えば、不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、結合剤、滑剤、防腐剤、並びに酸化防止剤が挙げられる。他の好適な薬学的に許容可能な添加剤としてはキレート剤を用いることができる。錠剤製剤は、無被覆であっても、又はその崩壊及びその後の有効成分の胃腸管内での吸収を修正すること、若しくはその安定性及び／若しくは外観を改善するためのいずれかを目的として被覆されていてもよく、どちらの場合であっても、当該技術分野において知られている従来の被覆剤及び手順を用いて行われる。
【０２４９】
或いは、経口用組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は有効成分が水若しくは油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤の形態とすることができる。
【０２５０】
水性懸濁剤は、通常、微粉化形態の有効成分を１種又は２種以上の懸濁剤、分散剤、又は湿潤剤と一緒に含む。水性懸濁剤は、１種又は２種以上の防腐剤、酸化防止剤、着色剤、着香剤、及び／又は甘味剤も含むことができる。
【０２５１】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油又は鉱物油中に懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁剤は増粘剤も含むことができる。服用しやすい（ｐａｌａｔａｂｌｅ）経口用製剤を提供するために、上に記載したものなどの甘味剤、及び着香剤と添加することができる。これらの組成物は酸化防止剤を添加することにより保存が可能になる。
【０２５２】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性を有する粉末及び顆粒は、通常、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種又は２種以上の防腐剤と一緒に含む。甘味剤、着香剤、及び着色剤等の更なる添加剤も存在させることができる。
【０２５３】
本明細書の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油又は鉱物油又はこれらのいずれかの混合物とすることができる。エマルジョンは、甘味剤、着香剤、及び防腐剤も含むことができる。
【０２５４】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤と一緒に製剤化することができ、粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤、着香剤、及び／又は着色剤も含むことができる。
【０２５５】
医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態とすることもでき、上に述べた１種又は２種以上の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の手順に従い製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒系中の無菌注射用液剤又は懸濁剤とすることができる。
【０２５６】
処方に関する更なる情報については、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）第５巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０  第２５．２章を参照されたい。
【０２５７】
一回量剤形（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を得るために１種又は２種以上の添加剤と混合される有効成分の量は、必然的に、治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて変化することになる。例えば、ヒトに経口投与する場合、一般に、例えば、活性剤を１ｍｇ〜２ｇを、組成物全体の約３〜約９８重量パーセントの間で変化させることができる適切且つ好都合な量の添加剤と一緒に配合して投与することが必要となるであろう。大量投与が必要な場合、複数の剤形、例えば、有効成分の用量を適宜分割した２以上の錠剤又はカプセル剤が必要となる場合もあることが理解されるであろう。通常、単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）は、本明細書の化合物を約１０ｍｇ〜０．５ｇを含むことになるが、単位剤形は１ｇまで含有することができる。好都合には、固形の一回量剤形は有効成分を１〜３００ｍｇ含むことができる。
【０２５８】
治療又は予防目的の本明細書の化合物の用量のサイズは、必然的に、よく知られている医学の原則に従い、病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて変化することとなる。
【０２５９】
本明細書の化合物を治療又は予防目的で使用する場合、一般に、分割用量が必要な場合は、一日量が、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるように投与されるであろう。一般に、非経口経路を用いる場合、これよりも低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般に用いられるであろう。しかしながら、特に錠剤形態で経口投与することが好ましい。
【０２６０】
本発明者らは、本明細書の化合物が強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。これは、腫瘍細胞を増殖及び生存させる細胞のシグナル伝達に関与するＧ１２Ｃ変異ＲＡＳタンパク質を阻害することにより達成されると考えられている。
【０２６１】
したがって、本明細書の化合物は、抗腫瘍剤として、特に、哺乳動物の癌細胞の増殖、生存、運動、播種、及び浸潤の選択的阻害剤として有用であり、腫瘍の成長及び生存を阻害すると共に、転移性腫瘍の成長を阻害する可能性がある。特に、本明細書の化合物は、固形腫瘍疾患の封止（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）及び／又は治療において抗増殖剤及び抗浸潤剤として有益となる可能性がある。特に本明細書の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害に感受性を示し、腫瘍細胞を増殖及び生存させる細胞シグナル伝達に関与するこのような腫瘍の予防又は治療に有用となる可能性がある。
【０２６２】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物の医薬として使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２６３】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗増殖効果を発揮させるために使用される、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２６４】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物の固形腫瘍疾患の封止及び／又は治療において抗浸潤剤として使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２６５】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗増殖効果を発揮させるための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２６６】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗増殖効果を発揮させるために使用される医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２６７】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物の固形腫瘍疾患の封止及び／又は治療において抗浸潤剤として使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２６８】
本明細書の他の態様によれば、抗増殖効果を発揮させることを、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行うための方法であって、前記動物に、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０２６９】
本明細書の他の態様によれば、固形腫瘍疾患を封止及び／又は治療することにより抗浸潤効果を発揮させることを、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行うための方法であって、前記動物に、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０２７０】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物における癌の予防又は治療に使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２７１】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物の癌の予防又は治療に使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２７２】
本明細書の他の態様によれば、癌の予防又は治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行うための方法であって、前記動物に、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０２７３】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物の固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２７４】
本明細書の他の態様によれば、ヒト等の温血動物の固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２７５】
本明細書の他の態様によれば、固形腫瘍疾患の予防又は治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行うための方法であって、前記動物に、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０２７６】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療に使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２７７】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療に使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２７８】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異ＲＡＳの阻害に感受性を示す腫瘍を予防又は治療するための方法であって、前記動物に、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０２７９】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害効果を発揮させるために使用される、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２８０】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害効果を発揮させるために使用される医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２８１】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異ＲＡＳの阻害効果を発揮させるための方法であって、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法も提供される。
【０２８２】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの選択的阻害効果を発揮させるために使用される、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２８３】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの選択的阻害効果を発揮させるために使用される医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２８４】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの選択的阻害効果を発揮させるための方法であって、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法も提供される。
【０２８５】
本明細書において記載するのはＧ１２Ｃ変異Ｒａｓに結合することができる化合物である。生物化学的試験及びセルベースアッセイにおいて、本明細書の化合物は、強力なＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質結合性物質（ｂｉｎｄｅｒ）であることが示されており、したがってＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓＧ１２Ｃ変異体が媒介する疾患の治療、特に、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓタンパク質を発現する癌、例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、子宮頸癌、精巣胚細胞性癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、有棘細胞癌等の治療に有用となり得る。
【０２８６】
本明細書の他の態様によれば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓＧ１２Ｃ変異体により媒介される障害の治療に使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２８７】
本明細書の他の態様によれば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓＧ１２Ｃ変異体により媒介される障害を治療するための方法であって、有効量の本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２８８】
本明細書の他の態様によれば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓＧ１２Ｃ変異体により媒介される障害の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２８９】
本明細書の他の態様によれば、非小細胞肺癌又は結腸直腸癌の治療に使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２９０】
本明細書の他の態様によれば、非小細胞肺癌の治療に使用するための、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２９１】
本明細書の他の態様によれば、非小細胞肺癌又は結腸直腸癌を治療するための方法であって、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０２９２】
本明細書の他の態様によれば、非小細胞肺癌を治療するための方法であって、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０２９３】
本明細書の他の態様によれば、乳癌又は婦人科癌の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２９４】
本明細書の他の態様によれば、非小細胞肺癌又は結腸直腸癌の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２９５】
本明細書の他の態様によれば、非小細胞肺癌の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書において上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２９６】
本明細書において定義する抗癌治療は単独療法として適用することもできるし、又は本明細書の化合物に加えて、従来の外科処置又は放射線療法又は化学療法も含むことができる。
【０２９７】
したがって、一実施形態においては、癌の併用治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０２９８】
本明細書のこの態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び他の抗腫瘍剤を含む、癌の治療に使用するのに適した組合せが提供される。
【０２９９】
したがって、本明細書の他の態様においては、他の抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物は主として温血動物（ヒトを含む）に使用される治療剤として有益であるが、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害が必要な場合において常に有用でもある。したがってこれらは、新規な生物学的試験の開発及び新規な薬理作用物質の探索に用いるための薬理基準として有用である。
【０３０１】
本明細書の他の態様は、患者のＧ１２ＣＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓの変異状態と、式（Ｉ）の化合物を用いた治療に対する潜在的感受性との関連を判定することに基づく。その場合、式（Ｉ）の化合物等のＲａｓ阻害剤は、有利には、他の療法に耐性を示し得るＧ１２ＣＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓ変異を有する患者の治療に使用することができる。したがってこれは、式（Ｉ）の化合物で治療される患者、特に癌患者を選択する機会、方法、及びツールを提供するものである。この選択は、治療される腫瘍細胞が野生型又はＧ１２Ｃ変異型のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子を有するか否かに基づく。したがって、Ｇ１２ＣＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子の状態は、式（Ｉ）の化合物による治療を選択することが有利となり得ることを示唆するバイオマーカーとして使用することができる可能性がある。
【０３０２】
本明細書の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物で治療する患者を選択するための方法であって、患者からの腫瘍細胞を含む検体を準備することと；この患者の腫瘍細胞を含む検体のＲＡＳ遺伝子が、野生型（１２番目がグリシン）又は変異型（１２番目がシステイン）のＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓタンパク質をコードするか否かを判定することと；それに基づき、式（Ｉ）の化合物で治療する患者を選択することと；を含む方法が提供される。
【０３０３】
この方法は、実際の患者の検体を採取するステップを含むか又は除外することができる。したがって、本明細書の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物で治療する患者を選択するための方法であって、患者から予め採取しておいた腫瘍細胞を含む検体のＲＡＳ遺伝子が、野生型（１２番目がグリシン）又は変異型（１２番目がシステイン）のＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓタンパク質をコードするか否かを判定することと；それに基づき、式（Ｉ）の化合物で治療する患者を選択することと；を含む方法が提供される。
【０３０４】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物で治療する患者は、腫瘍細胞のＤＮＡがａＧ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ遺伝子を有する場合に選択される。
【０３０５】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物で治療する患者は、腫瘍細胞のＤＮＡがＧ１２Ｃ変異ＨＲＡＳ遺伝子を有する場合に選択される。
【０３０６】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物で治療する患者は、腫瘍細胞のＤＮＡがＧ１２Ｃ変異ＮＲＡＳ遺伝子を有する場合に選択される。
【０３０７】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ遺伝子を有すると判定された腫瘍細胞を有する癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３０８】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異ＨＲＡＳ遺伝子を有すると判定された腫瘍細胞を有する癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３０９】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異ＮＲＡＳ遺伝子を有すると判定された腫瘍細胞を有する癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３１０】
本明細書の他の態様によれば、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子を有すると判定された腫瘍細胞を有する癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【０３１１】
更なる他の態様によれば、本明細書は、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子を有すると判定された腫瘍細胞を有する癌の予防及び治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【実施例】
【０３１２】
ここで以下に示す実施例において本明細書を説明するが、特段の指定がない限り、次の通りとする：
（ｉ）全ての合成は、周囲温度、即ち１７〜２５℃の範囲内で、特段の指定がない限り、窒素等の不活性ガス雰囲気下に実施した；
（ｉｉ）蒸発はロータリーエバポレーションによるか又はＧｅｎｅｖａｃ社製装置若しくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレータを利用することにより減圧下に実施し、濾過により残留固体を取り出した後、ワークアップ手続きを実施した；
（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  Ｓｉｌｉｃａ（品番９３８５）又は逆相シリカ（Ｆｌｕｋａ  シリカゲル  ９０  Ｃ１８）又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、重量４〜３３０ｇ）又はＧｒａｃｅ  ＲｅｓｏｌｖＴＭカートリッジ（４〜１２０ｇ）又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  １．５  Ｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ（重量１５０〜４１５ｇ）又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  Ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｐｈａｓｅ  ｃｏｌｕｍ（２０〜４０μｍシリカ）又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍ  ｐｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（５０μｍシリカ、４〜８００ｇ）にて、手動又は自動のいずれかで、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ又は類似のシステムを用いて実施した；
（ｉｖ）分取逆相ＨＰＬＣは、ＺＭＤ又はＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ又はＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ又はＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンシリカ、径１９ｍｍ又は５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分）を取り付けたＷａｔｅｒｓ社製の機器（６００／２７００又は２５２５）にて、溶出液としての水（アンモニア１％含有）及びアセトニトリルの混合物の極性を低下させながら（ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｌｙ  ｐｏｌａｒ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、又は水（０．１％ギ酸含有）及びアセトニトリルの混合物の極性を低下させながら実施した；
（ｖｉ）収率が記載されている場合、これは必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により確認した；ＮＭＲ化学シフト値はデルタスケールで測定した［プロトン核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ（３００ＭＨｚ）機器を用いて測定した］；特段の指定がない限り、測定は周囲温度で実施した；次に示す略称を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｄｄ、二重二重線；ｄｄｄ、二重二重二重線；ｄｔ、二重三重線；ｂｓ、幅広いシグナル；
（ｖｉｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物は、質量分析に続いて液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）を行うことによる特性評価も行った；一般に、逆相Ｃ１８シリカを使用し、流速を１ｍＬ／分とし、検出はエレクトロスプレー質量分析及び２２０〜３２０ｎｍの波長範囲のＵＶ吸光度を記録することにより行った。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＵＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（寸法２．１×５０ｍｍ、粒度１．７ミクロン）を使用し、ＣＳＨ  Ｃ１８逆相シリカにて実施した。溶出液として極性が徐々に低下する混合物を用いたグラジエント分析を行った。例えば、水（０．１％ギ酸又は０．１％アンモニア含有）を溶媒Ａとし、アセトニトリルを溶媒Ｂとして、混合物の極性を徐々に低下させた。典型的な２分間の分析ＵＰＬＣ法では、１．３分間に亘り、約１ｍＬ毎分で、９７：３混合物（それぞれ溶媒Ａ及びＢ）から３：９７混合物（溶媒Ａ及びＢ）となるよう溶媒に勾配をかけることになる。特段の指定がない限り、報告する分子イオンは［Ｍ＋Ｈ］＋に相当する。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）の場合、特段の指定がない限り、報告値は、最も質量の小さい同位体に関し得られたものである；
（ｉｘ）イオン交換による精製は、一般に、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを用いて行った；
（ｘ）反応にマイクロ波を使用すると言及されている場合、次に示すマイクロ波反応装置のうちの１種を使用した：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ、又はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ；
（ｘｉ）中間体の純度は薄層クロマトグラフィー、質量分析、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、及び／又はＮＭＲ分析により評価した；
（ｘｉｉ）次に示す略称を使用した：
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄ．ｅ．  ジアステレオマー過剰率
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩）
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔＲ  保持時間
【０３１３】
それ以外の化合物はそのＩＵＰＡＣ名で称するか又はＡＣＤ  Ｌａｂｓからの２０１５  ＡＣＤ／Ｃｈｅｍ  Ｓｋｅｔｃｈを用いて称する。
【０３１４】
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル
【化３７】
2020519589.tif 000043
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を含むマイクロウェーブバイアルに２８％水酸化アンモニウム（８ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に蓋をして８０℃で４時間攪拌した。この反応を４回繰り返した後、反応バイアルを慎重に通気した。反応混合物を合一して水（３００ｍｌ）中に注ぎ、１５分間攪拌した。白色固体を濾過し、水で洗浄し、吸引して乾燥させることにより、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（９．８２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）６．７３（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２１３
【０３１５】
６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル
【化３８】
2020519589.tif 000044
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（９．７４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（４５ｍｌ）溶液を６０℃に予熱し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（７．２６ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を徐々に８０℃にし、２０分間攪拌した後、冷却した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶出させた。所望の化合物を含む画分を合一して蒸発させ、６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（３．９７ｇ、３５％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）６．８３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２４７
【０３１６】
７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３９】
2020519589.tif 000045
ギ酸（４０ｍｌ）中の６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（３．９７ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）に硫酸（１．２７ｍｌ、２３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水（８０ｍｌ）で希釈した。得られた懸濁液を１０分間攪拌した後、濾過した。固体を水：ｉ−ＰｒＯＨ（１６ｍｌ、１：１）、ｉ−ＰｒＯＨ：ＴＢＭＥ（１６ｍｌ、１：１）、次いでＴＢＭＥ（１６ｍｌ）で順次洗浄した。固体を１０分間風乾した後、真空乾燥器で乾燥させることにより、７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．８７ｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１２．５３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２７５
【０３１７】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2020519589.tif 000046
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（２．０３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（０．７ｇ，１７．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌し、室温に戻した後、６５℃に加熱して２時間攪拌した。更に６０％水素化ナトリウム（０．０７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分間攪拌した後、この溶液を反応混合物に加え、６５℃で更に１時間攪拌し、室温に放冷して一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸でｐＨ５にし、次いでＮａＨＣＯ３でｐＨ８にし、２相に分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合一し、乾燥させて減量した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ、７６％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．３９（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｄ），４．０５（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３
【０３１８】
（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸２−メチル−２−プロパニル
【化４１】
2020519589.tif 000047
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（３．２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（２．０８ｍｌ，１３．９３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１６時間攪拌した。更に（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（３．２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（２．０８ｍｌ、１３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で更に５４時間攪拌した後、シリカに吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸２−メチル−２−プロパニル（１．９２ｇ、７６％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４３（９Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９０（１Ｈ，ｄ），３．９６−４．１（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｑｄ），４．７８（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５５
【０３１９】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸２−メチル−２−プロパニル
【化４２】
2020519589.tif 000048
２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）及びジオキサン（１２ｍｌ）の脱気した混合物中の（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸２−メチル−２−プロパニル（１．１８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（０．６８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃のマイクロ波反応器内で１５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸２−メチル−２−プロパニル（１．０４ｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４４（９Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｄ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｔｄ），３．９３（１Ｈ，ｄ），３．９９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．
【０３２０】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化４３】
2020519589.tif 000049
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸２−メチル−２−プロパニル（１．０４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した後、蒸発乾固させた。ＳＣＸ２カラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーを行うことにより残渣を精製した。所望の生成物を１ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ３を用いてカラムから溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（０．７６ｇ、９１％）を黄色の膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．８２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．８９（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０７
【０３２１】
実施例１：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−２−プロペン−１−オン
【化４４】
2020519589.tif 000050
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（４０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら、塩化アクリロイル（９９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（数滴）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）で希釈した後、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）にて精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発させることにより、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−２−プロペン−１−オン（１２５ｍｇ、２７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．１４（３Ｈ，ｄ），２．９９−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３９（１Ｈ＋Ｈ２Ｏ，ｍ），３．３９−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ），４．５９−４．９１（３Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．８−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６１
【０３２２】
実施例２：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−２−プロペン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例３：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−２−プロペン−１−オン、アトロプ異性体２
【化４５】
2020519589.tif 000051
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−２−プロペン−１−オン（実施例１、アトロプ異性体の混合物、４０ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５ミクロンのカラムにて、ＳＦＣ条件を用いて、移動相を５０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５０％ｓｃＣＯ２とし、流速を６０ｍｌ／分として、キラル分割した。検出は２２０ｎｍのＵＶで行った。２本のピークが観測され、これらを回収した。最初に溶出したピーク（アトロプ異性体１）を単離した（６．１ｍｇ、ｄ．ｅ．１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．８５（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．５７−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．キラル分析法：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ１、１００×３．０ｍｍ（ｉｄ）、３ミクロン、移動相Ａ＝ｓｃＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３、流速２．０ｍｌ／分、イソクラティック、５０％Ｂ、保持時間１．８２分。続いて、２番目のピークが溶出した（アトロプ異性体２；８．５ｍｇ、ｄ．ｅ．９７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．８１（３Ｈ，ｍ），４．９７−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．５６−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．キラル分析法：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ１、１００×３．０ｍｍ（ｉｄ）、３ミクロン、移動相Ａ＝ｓｃＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３、流速２．０ｍｌ／分、イソクラティック、５０％Ｂ、保持時間３．１３分。
【０３２３】
実施例４：（Ｅ）−１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン
【化４６】
2020519589.tif 000052
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸ＨＣｌ塩（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（２３２μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、径５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）にて精製し、溶出液として、水（０．１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、（Ｅ）−１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（７３ｍｇ、３２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．１４（３Ｈ，ｄ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．９７−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２−３．５２（３Ｈ  ＋Ｈ２Ｏ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ），４．６−４．８８（３Ｈ，ｍ），６．５７−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），１３．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１８
【０３２４】
７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−オール
【化４７】
2020519589.tif 000053
ギ酸（９．９４ｍｌ、２６３．４６ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．６５ｍｌ、１１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、攪拌しながら、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（５５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた溶液を１００℃で２時間攪拌した。混合物を真空下に減量した。残渣を０℃に冷却し、氷水を加えた。これを飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で塩基性にした後、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を除去することにより、７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（５９０ｍｇ、９５％）白色固体として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．４１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２４１
【０３２５】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2020519589.tif 000054
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、窒素中、６０％水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、室温に戻して３０分間攪拌した。７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（４２３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃に加熱して４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで６５℃に加熱して更に１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、水洗液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９１ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄｄ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３９
【０３２６】
（８ａＳ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2020519589.tif 000055
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（６４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．４２ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７３ｍｇ、７９％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４２（９Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．８８（１Ｈ，ｄ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｑ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），４．８２（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−４１９
【０３２７】
（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2020519589.tif 000056
２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）及びジオキサン（１２ｍｌ）中で（８ａＳ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（２０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃のマイクロ波反応装置内で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ、９４％）を黄色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．９５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３
【０３２８】
（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化５１】
2020519589.tif 000057
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＳＣＸ２カラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーを行うことにより残渣を精製した。所望の生成物を１ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ３を用いてカラムから溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させることにより粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜２０％の１Ｍ  ＮＨ３でグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（２４２ｍｇ、７８％）を白色の膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｑ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ），４．９７（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７３
【０３２９】
実施例５：１−［（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【化５２】
2020519589.tif 000058
（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（２３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら、ＤＭＡ（０．５ｍｌ）中塩化アクリロイル（５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＡ（１．５ｍｌ）で希釈し、濾過した。この溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＳ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（６８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１３（１Ｈ＋Ｈ２Ｏ，ｍ），３．１９−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｓ），４．０９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．６７（３Ｈ，ｍ），４．８１−５（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．７６−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．
【０３３０】
（Ｒ）−３−（（（７−ブロモ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2020519589.tif 000059
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、窒素中、６０％水素化ナトリウム（１２３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、室温に加温し、３０分間攪拌した。７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（１２３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えて６５℃に加熱し、更に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過して固体を得た。この固体を水（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（７５ｍｌ）で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｒ）−３−（（（７−ブロモ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０６ｍｇ、４５％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｔｄ），２．７１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｄｄ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．８３−４（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−４３７
【０３３１】
（８ａＲ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ−［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
2020519589.tif 000060
アセトニトリル（１０ｍｌ）の（Ｒ）−３−（（（７−ブロモ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（５３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．３５ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＲ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］−キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ、６６％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．５０（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），５．００（１Ｈ，ｂｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．
【０３３２】
（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2020519589.tif 000061
（８ａＲ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）及びジオキサン（１２ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃のマイクロ波反応装置内で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ、＞１００％）を黄色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｓ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ），５．０９（１Ｈ，ｂｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３
【０３３３】
（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化５６】
2020519589.tif 000062
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。ＳＣＸ２カラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーを行うことにより残渣を精製した。所望の生成物を１ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ３を用いてカラムから溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させることにより粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜２０％の１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１５５ｍｇ、６４％）を黄色の膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｑ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ），４．９７（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．
【０３３４】
実施例６：１−［（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【化５７】
2020519589.tif 000063
（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７４ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を−７８℃に冷却し、攪拌しながら、塩化アクリロイル（３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＡ（１．５ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＲ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（７８ｍｇ、４４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３３（１Ｈ＋Ｈ２Ｏ，ｍ），３．３６−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｓ），４．０９−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．６５（３Ｈ，ｍ），４．８１−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．７−５．７８（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．８−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］４２７．
【０３３５】
（Ｒ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
2020519589.tif 000064
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、窒素中、６０％水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、室温に戻し、２０分間攪拌した。７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（６３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えて混合物を６５℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＮａＨ（５０ｍｇ）を加えて６５℃に加熱し、更に３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。洗液をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で抽出した。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、０〜２０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｒ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、３２％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．３９（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９２−３（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．
【０３３６】
（８ａＲ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
2020519589.tif 000065
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（４１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．２７ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＲ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、７９％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４３（９Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），３．９６−４．１（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．
【０３３７】
（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
2020519589.tif 000066
（８ａＲ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）及びジオキサン（１２ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃のマイクロ波反応装置内で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ、６４％）を黄色の泡状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．
【０３３８】
（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化６１】
2020519589.tif 000067
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。ＳＣＸ２カラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させることにより粗生成物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜２０％の１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１２８ｍｇ、８６％）を黄色の膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．９２−３（１Ｈ，ｍ），３−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｔ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．８９（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．
【０３３９】
実施例７：１−［（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【化６２】
2020519589.tif 000068
（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら、塩化アクリロイル（２８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（数滴）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）で希釈した後、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）にて精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＲ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１７ｍｇ、１２％）を白色の膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．２３（３Ｈ，ｄ），３．０３−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．７８（１Ｈ＋ＭｅＯＨ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｓ），４．０４−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．８７（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５４−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．
【０３４０】
２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
【化６３】
2020519589.tif 000069
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（２．０２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を６０℃に加温し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．３８ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた懸濁液を８２℃で２時間攪拌した後、室温に放冷した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に再び溶解し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。組成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．９２ｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）６．９４（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２４７．
【０３４１】
７−ブロモ−８−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４−オール
【化６４】
2020519589.tif 000070
ギ酸（９ｍｌ、２３８．５７ｍｍｏｌ）中に２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９２０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、室温で硫酸（０．３１ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に減量して固体を得た。水（５０ｍｌ）及びＭｅ−ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた後、０℃に冷却し、水相に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に加えて塩基性にした。混合物を加温した酢酸エチル（４７℃、２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を除去することにより、７−ブロモ−８−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（９７０ｍｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）７．８０（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１２．６６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ２７５．
【０３４２】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2020519589.tif 000071
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、窒素中、６０％水素化ナトリウム（１５４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、室温に戻し、２０分間攪拌した。７−ブロモ−８−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（９７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に加熱して２時間攪拌した後、室温に冷却した。更に６０％水素化ナトリウム（１５４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、６５℃に加熱し、更に２時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸でｐＨ５にして分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を合一し、乾燥して蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｍｇ、８２％）を淡黄色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１−４．１９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．
【０３４３】
（８ａＳ）−５−ブロモ−４−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2020519589.tif 000072
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（１．６３８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍｌ）中で混合した混合物を０℃に冷却し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１．０６ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分間攪拌した後、室温に戻して１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を加え、固体を濾別し、乾燥させることにより、（８ａＳ）−５−ブロモ−４−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、１２％）を得た。濾液をシリカに吸収させ、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−５−ブロモ−４−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４２（９Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｂｓ），３．２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），３．９４−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．
【０３４４】
（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2020519589.tif 000073
（８ａＳ）−５−ブロモ−４−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（３８２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）及びジオキサン（１２ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃のマイクロ波反応装置内で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。画分を蒸発乾固させることにより粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜５％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、７４％）を膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．３９−１．４５（９Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｄ），３．２２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ），３．９７−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．
【０３４５】
（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化６８】
2020519589.tif 000074
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した後、蒸発乾固させた。ＳＣＸ２カラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物をカラムから１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（３７４ｍｇ、８６％）を黄色の膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．１（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４８（１Ｈ，ｄｄｄ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．
【０３４６】
実施例８：１−［（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【化６９】
2020519589.tif 000075
（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（２０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら塩化アクリロイル（４５．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（数滴）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）で希釈した後、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発させることにより、１−［（８ａＳ）−４−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５２ｍｇ、２３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．１４（３Ｈ，ｄ），２．９９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｓ），４．１−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．７８（１Ｈ，ｍ），６．１１−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．
【０３４７】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７０】
2020519589.tif 000076
（８ａＲ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６４．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃のマイクロ波反応器内で１５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、次いで飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９１−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ），４．５７−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ），６．７−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８７．
【０３４８】
２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール
【化７１】
2020519589.tif 000077
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させた後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。これをＳＣＸ２（１０ｇ）カラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させることにより、２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（３００ｍｇ、７６％）を黄色の膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．６−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．７８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ），４．５６（１Ｈ，ｄｄｄ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ），６．６８−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．
【０３４９】
実施例９：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【化７２】
2020519589.tif 000078
２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（２２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４４ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら、塩化アクリロイル（５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）で希釈した後、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３１ｍｇ、１２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．９６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．４９（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ，ｍ），３．９９−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｄ），５．７１−５．７８（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．７−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．８４−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０３５０】
実施例１０：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例１１：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化７３】
2020519589.tif 000079
アトロプ異性体の混合物（実施例９、３１ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、ＳＦＣ条件で分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／６５％ｓｃＣＯ２、流速：６０ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０ｂａｒ、カラム温度：４０℃。それにより、第１のアトロプ異性体である１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、１０．４ｍｇ、９６％ｄ．ｅ．）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．９３−５．０２（９Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．３３（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），６．６３（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．２６（１Ｈ＋ＣＨＣｌ３，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．キラル分析：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ３、１５０×３．０ｍｍ（ｉｄ）、３ミクロン、移動相：７０％ｓｃＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３、流速２．０ｍｌ／分、保持時間１．１９分。続いて第２の溶出ピークである１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、１０．３ｍｇ、９４％ｄ．ｅ．）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．８４−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．９７（１Ｈ，ｄ），４．２３−４．７７（３Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ），５．７４（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．４３−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１１−７．３（１Ｈ＋ＣＨＣｌ３，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．キラル分析：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ３、１５０×３．０ｍｍ（ｉｄ）、３ミクロン、移動相：７０％ｓｃＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３、流速２．０ｍｌ／分、保持時間２．２５分。
【０３５１】
実施例１２：（Ｅ）−１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン
【化７４】
2020519589.tif 000080
ＤＭＡ（７７６μｌ）中の２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸ＨＣｌ塩（３１．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（９１μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、径５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（０．１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、（Ｅ）−１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（４８ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．１６（６Ｈ，ｓ），２．９５−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．９６−４．９（８Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｔｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．
【０３５２】
［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸
【化７５】
2020519589.tif 000081
脱気ジオキサン（１５ｍｌ）中の（８ａＲ）−５−ブロモ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．２４ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）に、窒素中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．２３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を更に脱気した後、還流下に１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した後、水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に減量することにより、粗製［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（２．６８ｇ、＞１００％）を得た。これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．
【０３５３】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び
（８ａＳ）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2020519589.tif 000082
脱気ジオキサン（２ｍｌ）／水（２ｍｌ）中の４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（１３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、粗製［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（６６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応用試験管（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｔｕｂｅ）内に密封した。反応物を１００℃のマイクロ波反応装置内で１２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（８ａＳ）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１２２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０９（３０％）；ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７５（７０％）．
【０３５４】
４−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン及び４−［（８ａＳ）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］−キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化７７】
2020519589.tif 000083
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（８ａＳ）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１２２ｍｇ）にＴＦＡ（０．２５ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に再び溶解した。これをＳＣＸ２（５ｇ）カラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させることにより、４−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン及び４−［（８ａＳ）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの混合物（８４ｍｇ）を得た。これをそのまま次の合成ステップに使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７５（６９％）及びＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０９（３１％）．
【０３５５】
実施例１３：４−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化７８】
2020519589.tif 000084
４−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、４−［（８ａＳ）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの混合物（８４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．７５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら、塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）で希釈した後、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、４−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１１ｍｇ、１５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，２７℃）３．１３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４７（１Ｈ＋ＭｅＯＨ，ｍ），３．４８−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｓ），４．１７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．７（３Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ），６．７３−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．０８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．
【０３５６】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
2020519589.tif 000085
脱気ジオキサン（２ｍｌ）／水（２ｍｌ）中の４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、粗製［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（４１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応用試験管内に密封した。反応物を１００℃のマイクロ波反応装置内で１２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］−キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、２５％）を褐色固体として得た。これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．
【０３５７】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化８０】
2020519589.tif 000086
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．２ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＳＣＸ２（５ｇ）カラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ−［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（２１ｍｇ、５８％）を褐色の膜状物として得た。これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．
【０３５８】
実施例１４：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロ−ピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【化８１】
2020519589.tif 000087
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．２５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら、塩化アクリロイル（５．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）で希釈した後、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４ｍｇ、１７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．２０（３Ｈ，ｄ），２．９３−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７（１Ｈ＋ＭｅＯＨ，ｍ），３．７６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４−４．７９（３Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ），５．６３−５．８３（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．
【０３５９】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
2020519589.tif 000088
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）中の（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（１７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に、窒素中、２５℃でＫ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、＞１００％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１４−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．
【０３６０】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン臭化水素酸塩
【化８３】
2020519589.tif 000089
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、窒素中、０℃でＢＢｒ３（０．４９ｍｌ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応停止した。溶媒を減圧下に除去することにより（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン臭化水素酸塩（４３０ｍｇ、＞１００％）を褐色のガム状物として得た。生成物を更に精製することなくそのまま次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
【０３６１】
実施例１５：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例１６：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化８４】
2020519589.tif 000090
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン臭化水素酸塩（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０２ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）に、窒素中、−１０℃で塩化アクリロイル（５２．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温に昇温し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍｌ／分；グラジエント：３０％Ｂ〜４９％Ｂ、８分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．４０ｍｉｎ）で精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロ−ピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１１７ｍｇ）を白色固体として得た。生成物を分取キラル−ＨＰＬＣにて精製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（１％ＴＦＡ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍｌ／分；イソクラティック（５０％Ｂ）２２分；２２０／２５４ｎｍ。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、第１のアトロプ異性体（保持時間１４．９７分）１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、３５ｍｇ、１３％、ｄ．ｅ．１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ２．９４−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ），４．１２−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．８９（３Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．８０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．３４（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７；塩基，ＨＰＬＣｔＲ＝１．０２９ｍｉｎ．分析用キラルＨＰＬＣ法：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速１ｍｌ／分、検出は波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度により行った。オーブン温度２５℃、移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０、保持時間１．７５９分。次いで第２のアトロプ異性体（保持時間１８．６９分）１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル���プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、３５ｍｇ、１３％、ｄ．ｅ．９９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ２．９６−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ），４．８２（１Ｈ，ｔ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．８０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．３４（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７；塩基，ＨＰＬＣｔＲ＝１．０２ｍｉｎ．分析用キラルＨＰＬＣ法：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−３（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速１ｍｌ／分、検出は波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度により行った。オーブン温度２５℃、移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０、保持時間３．００分。
【０３６２】
２−ブロモ−１−メトキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン
【化８５】
2020519589.tif 000091
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−３−メトキシフェノール（４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．６４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）に、窒素中、室温で、ＤＭＦ中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．７ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ（３９％）でグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより２−ブロモ−１−メトキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（５．６ｇ、８８％）を黄色のガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄｄ），６．８９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４９（３Ｈ，ｍ）．
【０３６３】
２−（２−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン
【化８６】
2020519589.tif 000092
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中２−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．４ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）に、窒素中、−７８℃で、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（７．１８ｍｌ、１７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０６ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより白色のガム状物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中８〜２０％ＥｔＯＡｃ（１１％）でグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、２−（２−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１６ｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．２１（１２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄｄ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．４２（３Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．
【０３６４】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
2020519589.tif 000093
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中の２−（２−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］−キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、窒素中、室温でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中０〜１００％、９８％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｄ），３．８７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ），４．５１−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ），４．９０−５．０９（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．８８（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．
【０３６５】
２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メトキシフェノール塩酸塩
【化８８】
2020519589.tif 000094
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、室温で、ジオキサン中のＨＣｌ（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去することにより、２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メトキシフェノール塩酸塩（５５０ｍｇ、＞１００％）を淡黄色固体として得た。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．４６−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．６４−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．８１（３Ｈ，ｍ），４．８３−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．
【０３６６】
実施例１７：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例１８：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化８９】
2020519589.tif 000095
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メトキシフェノール塩酸塩（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）に、窒素中、−１０℃で塩化アクリロイル（８３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温に昇温した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。粗生成物をフラッシュＣ１８フラッシュクロマトグラフィーで精製し、グラジエント溶出させた（水中０〜１００％、５６％ＭｅＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分）。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２３０ｍｇ）を白色固体として得た。生成物を分取キラルＨＰＬＣで精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ  Ａ、室温、ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍｌ／分；イソクラティック  ５０％Ｂ、１２分；２２０／２５４ｎｍ。最初に溶出した生成物を含む画分を蒸発乾固させることにより、実施例１７である１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（保持時間５．７１分）（アトロプ異性体１、７３ｍｇ、１８％、ｄ．ｅ．９９．７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ２．９６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．０９−４．９０（５Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．５８（２Ｈ，ｄ），６．８０−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３；塩基，ＨＰＬＣｔＲ＝０．９９５ｍｉｎ．分析用キラルＨＰＬＣ法：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速１ｍｌ／分、波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度により検出。オーブン温度２５℃、移動相：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、保持時間４．２８５分。続いて２番目に溶出した生成物として、実施例１８である１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（保持時間７．８３２分）（アトロプ異性体２、８０ｍｇ、１９％、ｄ．ｅ．９９．７％��をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ２．９７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ），４．７４−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（２Ｈ，ｄｄ），６．８０−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３；塩基，ＨＰＬＣｔＲ＝１．００ｍｉｎ．分析用キラルＨＰＬＣ法：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）、流速１ｍｌ／分、波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度により検出。オーブン温度２５℃、移動相：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、保持時間６．２４２分。
【０３６７】
２−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
【化９０】
2020519589.tif 000096
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５８ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．６８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）に、窒素中、室温で１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．８ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、グラジエント溶出させた（石油エーテル中０〜１００％、６３％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、２−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（６．２ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．７６（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６１（３Ｈ，ｍ）．
【０３６８】
３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化９１】
2020519589.tif 000097
１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）中の２−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．７９ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８５ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、窒素中、室温でビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．５４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、グラジエント溶出させた（石油エーテル中５〜２０％、１５％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．１７ｇ、３４％）を淡橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．２６（１２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ）．
【０３６９】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−｛２−シアノ−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９２】
2020519589.tif 000098
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中の（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６４１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、窒素中、室温で１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、グラジエント溶出させた（石油エーテル中０〜１００％、９８％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−｛２−シアノ−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、１００％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．１５−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｄ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｓ），４．６１−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ），５．０２−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．
【０３７０】
２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリルＴＦＡ塩
【化９３】
2020519589.tif 000099
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−５−｛２−シアノ−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（２ｍｌ、２５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去することにより、２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリルＴＦＡ塩（７３０ｍｇ、＞１００％）を褐色固体として得た。生成物を更に精製することなくそのまま次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．２４（１Ｈ，ｓ），３．４５−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ），６．６７−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．
【０３７１】
実施例１９：２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、アトロプ異性体１；及び
実施例２０：２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、アトロプ異性体２
【化９４】
2020519589.tif 000100
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［（８ａＳ）−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリルＴＦＡ塩（６００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）に、窒素中、−１０℃で塩化アクリロイル（５３．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温に昇温した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。粗生成物をフラッシュＣ１８フラッシュクロマトグラフィーで精製し、グラジエント溶出させた（水中０〜１００％、５６％ＭｅＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリル（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。粗生成物を分取キラルＨＰＬＣで精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、内径２．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍｌ／分；イソクラティック  ３５％Ｂ、２４分；２２０／２５４ｎｍ。最初に溶出した生成物を含む画分を蒸発乾固させることにより、実施例１９である２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリル（保持時間１１．７１分）（アトロプ異性体１、５０ｍｇ、１９％、１００％ｄ．ｅ．）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．０２−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．５７（３Ｈ，ｍ），４．５９−４．９１（３Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．８０−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８；塩基，ＨＰＬＣｔＲ＝０．７５ｍｉｎ．分析用キラルＨＰＬＣ法：Ｒｅｐａｉｒｅｄ  ＡＤＨ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、流速１ｍｌ／分、波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度にて検出。オーブン温度２５℃、移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、保持時間４．０８１分。実施例２０である２−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−ヒドロキシベンゾニトリル（保持時間１７．８１分）（アトロプ異性体２、４６ｍｇ、１７％、９９％ｄ．ｅ．）も白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．０２−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．６０（３Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ），４．７５−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．８０−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８；塩基，ＨＰＬＣｔＲ＝０．７６４ｍｉｎ．分析用キラルＨＰＬＣ法、Ｒｅｐａｉｒｅｄ  ＡＤＨ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、流速１ｍｌ／分、波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度にて検出。オーブン温度２５℃、移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、保持時間５．６９２分。
【０３７２】
（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化９５】
2020519589.tif 000101
（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ−［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍｌ）、及びギ酸（２０ｍｌ）を、窒素中、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮することにより固体（１６ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．
【０３７３】
１−［（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ−［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン
【化９６】
2020519589.tif 000102
（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ−［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１６ｇ、４４．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）、３−メタンスルホニルプロパン酸（７．６ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２ｇ、８９９．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８．０６ｇ、１３９．７４ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合一した。得られた混合物を水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いて精製することにより、１−［（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン（２０ｇ、９１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２９９Ｋ）δ  ２．７４（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．
【０３７４】
パラレル合成例
【化９７】
2020519589.tif 000103
１−［（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン（０．０６ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ−１１８（触媒）、ジオキサン（２ｍｌ）、及び水（０．２ｍｌ）を４０ｍｌバイアルに装入し、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させた。この方法を用いて表Ｂに示す実施例を合成した。
【０３７５】
【表５】
2020519589.tif 000104
【０３７６】
【表６】
2020519589.tif 000105
【０３７７】
【表７】
2020519589.tif 000106
【０３７８】
【表８】
2020519589.tif 000107
【０３７９】
【表９】
2020519589.tif 000108
【０３８０】
【表１０】
2020519589.tif 000109
【０３８１】
（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
2020519589.tif 000110
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジン（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５８ｍｌ、１８．４９ｍｍｏｌ）に、２０℃の空気中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。得られた溶液を２０℃で１６時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＥｔＯＨでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８４ｇ、９３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．００（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．６−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．
【０３８２】
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
【化９９】
2020519589.tif 000111
硫酸ナトリウム（２３．２４ｇ、１６３．６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９７ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（５．０７ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）を水（１０３ｍｌ）に溶解した。３−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン塩酸塩（５ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の水（８．２１ｍｌ）溶液、ＥｔＯＨ（１４．３６ｍｌ）、及び濃塩酸（３．４９ｍｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩攪拌することにより析出物を生成した。析出物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下に乾燥させることにより、（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（５．３ｇ、９３％）をベージュ色の固体として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，５．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，５．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２７７．
【０３８３】
６−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン
【化１００】
2020519589.tif 000112
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（７．６２ｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）を、６０℃に加熱した硫酸（６８．３ｍｌ）に少量ずつ加えた。反応物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水にゆっくり加えた。得られた析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させることにより、６−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン（５．１ｇ、７１％）を暗赤色固体として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２６０／２６２．
【０３８４】
２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ安息香酸
【化１０１】
2020519589.tif 000113
水酸化ナトリウム（２Ｍ、Ｈ２Ｏ中）（８６ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン（４．９８ｇ、１９ｍｍｏｌ）に過酸化水素（３０％、Ｈ２Ｏ中）（９．７０ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１６時間攪拌した。過剰の過酸化水素を過剰の亜硫酸ナトリウムで反応停止し、混合物を中和してｐＨ７とした。得られた褐色の析出物を濾去し、残りの溶液を濃塩酸で酸性化してｐＨ２とした。得られたクリーム状の析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させることにより２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ安息香酸（３．１０ｇ、６５％）を褐色固体として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２５０／２５２．
【０３８５】
７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１０２】
2020519589.tif 000114
エタノール（４９ｍｌ）中の酢酸ホルムイミドアミド（ｆｏｒｍｉｍｉｄａｍｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）（１５．３５ｇ、１４７．４７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ安息香酸（３．１ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を還流下に１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再び溶解させ、飽和食塩水（２×１５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより、７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．９ｇ、９０％）を黄色固体として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２５８／２６０．
【０３８６】
（Ｓ）−４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
2020519589.tif 000115
ＤＭＡ（１３．７２ｍｌ）中の７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６１ｍｌ、９．１９ｍｍｏｌ）に、（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（２．５９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、３０％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−０．１０（ｓ，６Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７３／５７５．
【０３８７】
（Ｓ）−１０−ブロモ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０４】
2020519589.tif 000116
ＴＨＦ（３．２ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＴＨＦ中）（１．３７ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を６５℃で１時間攪拌した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより、（Ｓ）−１０−ブロモ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ、＞１００％）をベージュ色の泡状物として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４９（ｓ，９Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝２．９，５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３９／４４１．
【０３８８】
（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
2020519589.tif 000117
ＤＭＦ（４．３ｍｌ）中の（Ｓ）−１０−ブロモ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、得られた黄色析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させることにより粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３／４７５／４７７．
【０３８９】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
2020519589.tif 000118
（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１６５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（脱気）（９．７６ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、水中）（０．７９ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、マイクロ波反応用試験管内に密封した。反応物を１００℃のマイクロ波反応装置内で１６時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３４ｇ、５０％）を無色の油状物として得た。これは静置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９９−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ），３．１９−３．３（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．８５（１Ｈ，ｄ），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０５．
【０３９０】
２−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル）−３−フルオロフェノール
【化１０７】
2020519589.tif 000119
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６６３μｌ）に溶解し、ＴＦＡ（６６３μｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶液をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨ（２カラム体積）で洗浄し、所望の生成物を７ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ３を用いてカラムから溶出させ、蒸発させることにより、２−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル）−３−フルオロフェノール（８３ｍｇ、７７％）を無色のガム状物として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．６５−２．９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，６．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．
【０３９１】
実施例６９：１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０８】
2020519589.tif 000120
ＤＭＡ（７６３μｌ）中の２−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル）−３−フルオロフェノール（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３９．４μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１７．４０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）中に注ぎ、得られた白色の析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させた。アトロプ異性体のキラル体分離用に４９ｍｇを取り分けた。残りを分取ＨＰＬＣにより精製し（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、径５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５ｍｇ、５％）を白色の乾燥膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．１５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５−４．７３（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．
【０３９２】
６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド
【化１０９】
2020519589.tif 000121
６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１．２３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１．８ｍｌ、１７．６２ｍｍｏｌ）を加え（発熱）、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で反応停止し（発熱）、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、１時間攪拌し、固体を濾別し、水で十分に洗浄し、乾燥させることにより、６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（１．１３ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）６．２４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６７／２６９．
【０３９３】
７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−２−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１１０】
2020519589.tif 000122
６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液をチオホスゲン（０．１０２ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）に加え（析出物が生成）、反応混合物を室温で１時間、次いで１０５℃で１時間攪拌した。混合物を放冷した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、モルホリン（０．１６４ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で４時間攪拌した。アセトニトリル（２ｍｌ）を加え、温度を５０℃に昇温し、２３時間連続して攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と混合し、濾別して水で十分に洗浄し、乾燥させることにより、７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−２−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２１２ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．６５（ｓ，８Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６２／３６４．
【０３９４】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−モルホリノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
2020519589.tif 000123
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−２−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に、窒素中、０℃で６０％水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、６５℃で１時間攪拌し、放冷した。次いで０℃で酢酸（０．１ｍｌ）により反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍの炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−モルホリノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ、６７％）を白色の泡状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５８／５６０．
【０３９５】
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−モルホリノ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１２】
2020519589.tif 000124
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−モルホリノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、窒素中、０℃で攪拌しながら、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１７ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１０分間、次いで室温で４．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−モルホリノ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４４（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），３．１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．６９（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４０／５４２．
【０３９６】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−モルホリノ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１３】
2020519589.tif 000125
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−モルホリノ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び２Ｎの炭酸ナトリウム（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ−１１８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間、次いで９０℃で１６時間加熱した後、放冷した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、及び飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜３％の２Ｎメタノール性アンモニアで溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−モルホリノ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４６（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．７（ｍ，４Ｈ），３．７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８７−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．７７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．６（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５９２／５９４．
【０３９７】
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−モルホリノ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化１１４】
2020519589.tif 000126
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−モルホリノ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、窒素中、０℃でＴＦＡ（１ｍｌ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１０ｇＳＣＸカラムに負荷した後、メタノールで十分に洗浄し、生成物を１Ｍのメタノール中アンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−モルホリノ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１１４ｍｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．６３（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９２／４９４．
【０３９８】
実施例７０：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【化１１５】
2020519589.tif 000127
（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−モルホリノ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いで塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（０．３％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（８２ｍｇ、６８％）を淡橙色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４６／５４８．
【０３９９】
実施例７１：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例７２：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化１１６】
2020519589.tif 000128
試料（実施例７０）をＭｅＯＨに溶解し、次に詳述するＳＦＣ条件を用いて分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  ＬｕｘＣ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４０％２−プロパノール＋０．１％ＤＥＡ／６０％ｓｃＣＯ２、流速：１００ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０ｂａｒ、カラム温度：４０℃。分離したアトロプ異性体を次に詳述するＳＦＣ条件を用いて更に精製した：カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＥＡＰ、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：１０〜３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ／ｓｃＣＯ２、流速：１００ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０ｂａｒ、温度：４０℃。それにより、実施例７１である１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、１１ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４６／５４８．次いで、実施例７２である１−［（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、１０ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４６／５４８．
【０４００】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１７】
2020519589.tif 000129
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−２，６−ジクロロ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５４９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）溶液に、窒素中、６０％水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、次いで６５℃で３０分間攪拌した後、放冷した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）中で１時間攪拌した後、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８８ｍｇ、６６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４２（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０７／５０９．
【０４０１】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
2020519589.tif 000130
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピルピペリジン−４−アミン（２１２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４２時間攪拌し、放冷して蒸発乾固させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ、９４％）を橙色油状物として得た。ｍｓ検出：ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６１１／６１３．
【０４０２】
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１９】
2020519589.tif 000131
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（３６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を、窒素中、０℃で攪拌しながら、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．２５ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で１０分間、次いで室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜５％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３ｍｇ、６８．０％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５９３／５９５．
【０４０３】
（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２０】
2020519589.tif 000132
（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−７−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及び２Ｎの炭酸ナトリウム（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ−１１８（２５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した後、放冷した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、及び飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜４％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、３４．１％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．１９−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１０Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，５Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６８−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．８４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６４５／６４６．
【０４０４】
（８ａＳ）−６−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−アミン
【化１２１】
2020519589.tif 000133
（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、窒素中、０℃でＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、５ｇＳＣＸカラムに負荷し、メタノールで十分に洗浄した後、生成物を１Ｍのメタノール中アンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−アミン（６４ｍｇ、１００％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．２９（ｓ，２Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６５−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７．
【０４０５】
実施例７３：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例７４：１−［（８ａＳ）−６−クロロ−２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化１２２】
2020519589.tif 000134
（８ａＳ）−６−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−アミン（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、−１５℃でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３９ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アクリロイル（１０．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及び水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。試料をＭｅＯＨに溶解し、次に詳述するＳＦＣ条件下で分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）／６０％ｓｃＣＯ２、流速：８０ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０ｂａｒ、カラム温度：４０℃。それにより、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、１４．７ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．純度：９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．２８（ｓ，２Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．８１−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６９−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．８６（ｍ，５Ｈ），５．６８−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１６．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５９９／６０１．次いで、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、１４．１ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．純度：９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．２８（ｓ，２Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．７７−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．７５（��，５Ｈ），５．６７−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５８（ｍ，２Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５９９／６０１．
【０４０６】
７−ブロモ−２，６−ジクロロ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１２３】
2020519589.tif 000135
６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（９４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液にチオホスゲン（０．５７ｍｌ、７．４４ｍｍｏｌ）を加え（析出物が生成）、反応混合物を室温で１時間、次いで１０５℃で１時間攪拌した。混合物を放冷した後、溶媒を蒸発させることにより、７−ブロモ−２，６−ジクロロ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３１１／３１３．これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０４０７】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２４】
2020519589.tif 000136
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３７ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−アゼチジン−３−アミンジヒドロクロリド（５１１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で１時間攪拌し、放冷した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中２０％の２Ｎメタノール性アンモニアで溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させた後、ジエチルエーテルでトリチュレートすることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７７ｍｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．３２（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７１／５７３．
【０４０８】
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
2020519589.tif 000137
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（５１５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍｌ）溶液を攪拌しながら、窒素中、０℃で２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．３ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で１０分間、次いで室温で１．５時間攪拌した。得られた析出物を濾取して乾燥させることにより、（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７３ｍｇ）を白色固体として得た。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜４％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させた後、アセトニトリルでトリチュレートすることにより、（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４４（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．８９−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９６−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５．
【０４０９】
（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
2020519589.tif 000138
（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−７−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び２Ｎの炭酸ナトリウム（１．１４ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ−１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１７時間加熱した後、放冷した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜５％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０８ｍｇ、８３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４５（ｓ，９Ｈ），２．１−２．１７（ｍ，９Ｈ），３．０４−３．２（ｍ，４Ｈ），３．８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６０５／６０７．
【０４１０】
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
【化１２７】
2020519589.tif 000139
（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、窒素中、０℃でＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、２０ｇＳＣＸカラムに負荷し、メタノールで十分に洗浄した後、生成物を１Ｍのメタノール中アンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発させることにより、１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（１６２ｍｇ、９６％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０９（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，６．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．５Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．６８（ｍ，２Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０５／５０７．
【０４１１】
実施例７５：１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２８】
2020519589.tif 000140
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（１５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、−１５℃でＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと滴下）、反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び水（２×５０ｍｌ）及び飽和食塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４９ｍｇ、２８％）を非常に淡い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１２（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９７−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．８１（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５９／５６１．
【０４１２】
実施例７６：１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例７７：１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化１２９】
2020519589.tif 000141
試料（実施例７５）をＭｅＯＨに溶解し、次に詳述するＳＦＣ条件下で分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）／６０％ｓｃＣＯ２、流速：８０ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０ｂａｒ、カラム温度：４０℃。それにより１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、１６ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，９Ｈ），２．９１−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．８２（ｍ，５Ｈ），５．５５−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５９／５６１．次いで１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、１４．９ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，９Ｈ），２．８４−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−５．０６（ｍ，５Ｈ），５．６１−５．８９（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．７５（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５９／５６１．
【０４１３】
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３０】
2020519589.tif 000142
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で１５．５時間攪拌し、放冷した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中２０％の２Ｎメタノール性アンモニアで溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１５ｍｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５９／５６１．
【０４１４】
（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３１】
2020519589.tif 000143
（Ｓ）−３−（（（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（５７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍｌ）溶液を攪拌しながら、窒素中、０℃で２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．３３ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１０分間、次いで室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、８８％％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．５５−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．２（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑｄ，Ｊ＝４．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４１／５４３．
【０４１５】
（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
2020519589.tif 000144
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び２Ｎ炭酸ナトリウム（１．７８ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１ｍｌ）中で混合した混合物を脱気し、Ｐｄ−１１８（４５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した後、更にＰｄ−１１８（２０ｍｇ）及びボロン酸（８０ｍｇ）を加え、１００℃で更に７．５時間攪拌した後、放冷した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％の２Ｎメタノール性アンモニアでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｍｇ、５５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４６（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５９３／５９５．
【０４１６】
Ｎ１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ−［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１３３】
2020519589.tif 000145
（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、窒素中、０℃でＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、２０ｇＳＣＸカラムに負荷し、メタノールで十分に洗浄した後、生成物を１Ｍのメタノールアンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発させることにより、Ｎ１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ−［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１６１ｍｇ、９４％）を非常に淡い褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．６２（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９３／４９５．
【０４１７】
実施例７８：１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３４】
2020519589.tif 000146
Ｎ１−（（８ａＳ）−６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）溶液に、−１５℃でＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと滴下）、反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び水（２×５０ｍｌ）及び飽和食塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（１％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５ｍｇ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０８−２．２８（ｍ，９Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝６．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．８６（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．６３（ｍ，２Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４７／５４９．
【０４１８】
実施例７９：１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例８０：１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化１３５】
2020519589.tif 000147
試料（実施例７８）をＭｅＯＨに溶解し、次に詳述するＳＦＣ条件下で分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ１  ３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／６０％ｓｃＣＯ２、流速：１００ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０ｂａｒ、カラム温度：４０℃。それにより１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、８ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４７／５４９．次いで１−（（８ａＳ）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］−オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、５ｍｇ、＞９９％ｄ．ｅ．）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４７／５４９．
【０４１９】
（Ｒ）−３−（２−（（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
2020519589.tif 000148
７−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）中で混合した混合物を攪拌しながら、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をメタノールで反応停止し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（０．３％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、（Ｒ）−３−（２−（（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４７ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４−４．１７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８７／４８９．
【０４２０】
（６ａＲ）−２−ブロモ−３−クロロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３７】
2020519589.tif 000149
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（２−（（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（３５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．３ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を１Ｍのクエン酸（１５ｍｌ）で洗浄し、水で２回洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、（６ａＲ）−２−ブロモ−３−クロロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６９／４７１．
【０４２１】
（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ−［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン
【化１３８】
2020519589.tif 000150
（６ａＲ）−２−ブロモ−３−クロロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１３６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍｌ）及び２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液の混合物を脱気し、Ｐｄ−１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃のマイクロ波反応装置内で１時間加熱し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を減圧下に濃縮した。残渣を再びＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．１ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に６０分間攪拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出させた。純粋な画分を蒸発乾固させることにより、粗製アミンを２種のジアステレオ異性体の混合物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ（ｉｄ）、粒度５ミクロン）で精製し、溶出液として、水（０．３％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ−［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（８０ｍｇ、４０％）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．
【０４２２】
実施例８１：１−［（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体１；及び
実施例８２：１−［（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロプ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２
【化１３９】
2020519589.tif 000151
（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ−［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解した溶液を攪拌しながら、塩化アクリロイル（０．０５ｍｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液（０．３ｍｌ）を滴下した。混合物を１０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製し、溶出液として、水（０．３％ＮＨ３含有）及びＭｅＣＮの混合物を、極性を徐々に低下させて使用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させることにより、１−［（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、２９ｍｇ、２９％）白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．７１（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．次いで１−［（６ａＲ）−３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロプ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、１７ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．７８（ｍ，４Ｈ），５．６８−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．
【国際調査報告】
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2020519589.tif 000156