(57)【要約】シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、代替名称（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形の製剤及び剤形が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルの３０〜４０重量％の量のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、前記カプセルの５０〜６０重量％の量の賦形剤、及び前記カプセルの５〜１５重量％の量のトコフェルソランを含む、カプセル。
【請求項２】
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）が約３７重量％で存在する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載のカプセル。
【請求項４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約５３重量％の量で存在する、請求項３に記載のカプセル。
【請求項５】
前記トコフェルソランが約１０重量％の量で存在する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項６】
６０〜７０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、２０〜３０重量％の賦形剤、及び５〜１５重量％のトコフェルソランを含む、カプセル。
【請求項７】
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６に記載のカプセル。
【請求項８】
前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、請求項６に記載のカプセル。
【請求項９】
前記賦形剤がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項６に記載のカプセル。
【請求項１０】
前記カプセルが約６５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを含む、請求項６に記載のカプセル。
【請求項１１】
前記カプセルが約２５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを含む、請求項６に記載のカプセル。
【請求項１２】
前記カプセルが約１０重量％のトコフェルソランを含む、請求項６に記載のカプセル。
【請求項１３】
４５〜５５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、３５〜４５重量％の賦形剤、及び５〜１５重量％のトコフェルソランを含む、カプセル。
【請求項１４】
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１５】
前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１６】
前記賦形剤がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１７】
前記カプセルが約５０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを含む、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１８】
前記カプセルが約４０重量％の賦形剤を含む、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１９】
前記カプセルが約１０重量％のトコフェルソランを含む、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項２０】
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む、カプセル。
【請求項２１】
前記カプセルが、０．５〜３重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ）のクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載のカプセル。
【請求項２２】
前記カプセルが、約１．７９重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２３】
前記カプセルが、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース、５５〜７５重量％のマンニトール、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２４】
前記カプセルが約１．７９重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２５】
前記カプセルが約２１．６５重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２６】
前記カプセルが約６４．９６重量％のマンニトールを含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２７】
前記カプセルが約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２８】
前記カプセルが約５．０重量％のフマル酸を含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２９】
前記カプセルが約４．０重量％のクロスポビドンを含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項３０】
前記カプセルが約０．６重量％のヒュームドシリカを含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項３１】
前記カプセルが約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項３２】
前記カプセルが、２〜１２重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載のカプセル。
【請求項３３】
前記カプセルが、約６．７０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項３２に記載のカプセル。
【請求項３４】
前記カプセルが、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース、５０〜７０重量％のマンニトール、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項３２に記載のカプセル。
【請求項３５】
前記カプセルが約６．７０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項３６】
前記カプセルが約２０．４２重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項３７】
前記カプセルが約６１．２８重量％のマンニトールを含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項３８】
前記カプセルが約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項３９】
前記カプセルが約５．０重量％のフマル酸を含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項４０】
前記カプセルが約４．０重量％のクロスポビドンを含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項４１】
前記カプセルが約０．６重量％のヒュームドシリカを含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項４２】
前記カプセルが約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項４３】
前記カプセルが、５〜２０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載のカプセル。
【請求項４４】
前記カプセルが、約１０．７２重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項４３に記載のカプセル。
【請求項４５】
前記カプセルが、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース、５０〜７０重量％のマンニトール、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項４３に記載のカプセル。
【請求項４６】
前記カプセルが約１０．７２重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項４７】
前記カプセルが約１９．４１重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項４８】
前記カプセルが約５８．２７重量％のマンニトールを含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項４９】
前記カプセルが約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項５０】
前記カプセルが約５．０重量％のフマル酸を含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項５１】
前記カプセルが約４．０重量％のクロスポビドンを含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項５２】
前記カプセルが約０．６重量％のヒュームドシリカを含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項５３】
前記カプセルが約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項４５に記載のカプセル。
【請求項５４】
１５〜２５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、３２〜４３重量％の微結晶性セルロース、３２〜４３重量％のマンニトール、２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．３〜０．７重量％のヒュームドシリカ、及び０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤。
【請求項５５】
前記錠剤が、約２０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形を含む、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項５６】
前記錠剤が約３７．２５重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項５７】
前記錠剤が約３７．２５重量％のマンニトールを含む、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項５８】
前記錠剤が約４重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項５９】
前記錠剤が約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項６０】
前記錠剤の総重量が約２５０ｍｇである、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項６１】
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの塩が、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのＨＣｌ塩である、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項６２】
前記シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの塩が、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩である、請求項５４に記載の錠剤。
【請求項６３】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載のカプセル、または請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項６４】
がんの治療方法に使用され、前記方法が、前記カプセルまたは前記錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載のカプセル、または請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／５６８，１０７号の利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．分野
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、代替名称（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形の製剤及び剤形、ならびにがんの治療、予防または管理に使用されるような製剤が提供される。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形は、抗がん活性を有することが示されている。例示的な使用方法は、米国特許第９，５１２，１２４号及び米国特許公開第２０１７／０２８１６３３号に提供されている。シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの例示的な多形は、米国特許公開第２０１７／０２８１６３３号に提供されている。
【０００４】
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形の更なる使用方法及び製剤が、がんの治療のために必要である。
【発明の概要】
【０００５】
３．概要
ある特定の実施形態では、カプセルの３０〜４０重量％の量の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、カプセルの５０〜６０重量％の量の賦形剤及びカプセルの５〜１５重量％の量のトコフェルソラン（ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ）を含むカプセルが本明細書において提供される。
【０００６】
ある特定の実施形態では、６０〜７０重量％の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、２０〜３０重量％の賦形剤及び５〜１５重量％のトコフェルソランを含むカプセルが本明細書において提供される。
【０００７】
ある特定の実施形態では、４５〜５５重量％の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、３５〜４５重量％の賦形剤及び５〜１５重量％のトコフェルソランを含むカプセルが本明細書において提供される。
【０００８】
ある特定の実施形態では、４５〜５５重量％の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形及び４５〜５５重量％の賦形剤を含むカプセルが本明細書において提供される。
【０００９】
ある特定の実施形態では、０．５〜３重量％の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）のクエン酸塩、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、５５〜７５重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウム、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルが提供される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、２〜１２重量％の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）のクエン酸塩、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、５０〜７０重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウム、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルが提供される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、５〜２０重量％の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）のクエン酸塩、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、５０〜７０重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウム、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルが提供される。
【００１２】
ある特定の実施形態では、１５〜２５重量％の化合物１（シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）のクエン酸塩、またはその同位体置換体（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、３２〜４３重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３２〜４３重量％のマンニトール（例えば、ＥＭＰＲＯＶＥ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．３〜０．７重量％のヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）及び０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルが提供される。
【００１３】
一実施形態において、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００は、約１７５〜約２２５ｍ２／ｇ（例えば、約２００ｍ２／ｇ）の表面積を有するヒュームドシリカである。一実施形態において、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌは、クロスカルメロースナトリウムである。一実施形態において、ＥＭＰＲＯＶＥ  Ｐａｒｔｅｃｋは、マンニトールである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
４．図面の簡単な説明
【図１】化合物１の製剤を調製するブレンドプロセスを示す。
【００１５】
【図２】表４の溶解条件１でのゼラチンカプセル中の研究製剤１の溶解プロファイルを示す。
【００１６】
【図３】表４の溶解条件１でのＨＰＭＣカプセル中の研究製剤１の溶解プロファイルを示す。
【００１７】
【図４】表５の溶解条件２でのゼラチンカプセル中の研究製剤１の溶解プロファイルを示す。
【００１８】
【図５】表５の溶解条件２でのＨＰＭＣカプセル中の研究製剤１の溶解プロファイルを示す。
【００１９】
【図６】表４の溶解条件１でのゼラチンカプセル中の研究製剤２の溶解プロファイルを示す。
【００２０】
【図７】表４の溶解条件１での下でＨＰＭＣカプセル中の研究製剤２の溶解プロファイルを示す。
【００２１】
【図８】表５の溶解条件２でのゼラチンカプセル中の研究製剤２の溶解プロファイルを示す。
【００２２】
【図９】表５の溶解条件２でのＨＰＭＣカプセル中の研究製剤２の溶解プロファイルを示す。
【００２３】
【図１０】表５の溶解条件２でのゼラチンカプセル中の研究製剤３の溶解プロファイルを示す。
【００２４】
【図１１】表８の溶解条件３でのゼラチンカプセル中の研究製剤４の溶解プロファイルを示す。
【００２５】
【図１２】表１１の研究製剤４のＦ４−１の投与後の２４時間の投与後時間にわたる化合物１の血漿中濃度を示す。
【００２６】
【図１３】表１１の研究製剤４のＦ４−５の投与後の２４時間の投与後時間にわたる化合物１の血漿中濃度を示す。
【００２７】
【図１４】表１１の研究製剤４のＦ４−７の投与後の２４時間の投与後時間にわたる化合物１の血漿中濃度を示す。
【００２８】
【図１５】表１３に提供されている、２つのｐＨ制御イヌ群における研究製剤４の製剤Ｆ４−１、Ｆ４−５及びＦ４−７のＡＵＣ及びＣｍａｘの比較を示す。
【００２９】
【図１６】表１９に提供されている、バスケット回転速度１００ＲＰＭ及びｐＨ６．５絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）における表１８の製剤Ｆ１８−１〜Ｆ１８−６の溶解プロファイルを示す。
【００３０】
【図１７】クエン酸を含有し、ゼラチンカプセルシェル内に封入された製剤Ｆ１８−２及びＦ１８−５が、４０℃／７５％ＲＨで３か月後にカプセル脆性を示し、５０℃／７５％ＲＨで１か月後にカプセル破損を示したことを示す。
【００３１】
【図１８】０．１ＮのＨＣｌ中の表２７の各製剤の放出プロファイルを示す。
【００３２】
【図１９】ｐＨ４．５の酢酸塩緩衝剤（５０ｍＭ）中の表２７の各製剤の放出プロファイルを示す。
【００３３】
【図２０】ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝剤（５０ｍＭ）中の表２７の各製剤の放出プロファイルを示す。
【００３４】
【図２１】０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸塩緩衝剤及びｐＨ６．８のリン酸塩緩衝剤中における、装置Ｉによる１００ＲＰＭでの２５ｍｇの増強製剤（Ｆ２７−１５、表２７）の溶解プロファイルを示す。
【００３５】
【図２２】０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸塩緩衝剤及びｐＨ６．８のリン酸塩緩衝剤中における、装置Ｉによる１００ＲＰＭでの従来の製剤（表１１のＦ４−１）の溶解プロファイルを示す。
【００３６】
【図２３】ＨＰＭＣカプセルシェル（２５ｍｇの強さ）を有する増強製剤（Ｆ２７−１５、表２７）の中性ｐＨでの高い溶解変動を示す。
【００３７】
【図２４】ゼラチンカプセルシェル（２５ｍｇの強さ）を有する増強製剤（Ｆ２７−１５、表２７）の中性ｐＨでの溶解に変動が観察されなかったことを示す。
【００３８】
【図２５】ＨＰＭＣカプセルシェル（２５ｍｇの強さ）を有する増強製剤（Ｆ２７−１５、表２７）の０．５％ＳＬＳの溶解媒体中の中性ｐＨでの高い溶解変動を示す。
【００３９】
【図２６】ゼラチンカプセルシェル（２５ｍｇの強さ）を有する増強製剤（Ｆ２７−１５、表２７）の０．５％ＳＬＳの溶解媒体中の中性ｐＨでの溶動に変動が観察されなかったことを示す。
【００４０】
【図２７】ＳＬＳのみの製剤（表２７のＦ２７−１３）が、０．５％のＳＬＳを有する及び０．５％のＳＬＳを有さない溶解媒体においてＨＰＭＣカプセルシェル中で同様に挙動したことを示す。
【００４１】
【図２８】ＳＬＳのみの製剤（表２７のＦ２７−１３）が、０．５％のＳＬＳを有する及び０．５％のＳＬＳを有さない溶解媒体においてゼラチンカプセルシェル中で同様に挙動したことを示す。
【００４２】
【図２９】ＣＡ＋ＳＬＳの製剤（表２７のＦ２７−１０）が、０．５％のＳＬＳを有する及び０．５％のＳＬＳを有さない溶解媒体においてＨＰＭＣカプセルシェル中で異なって挙動したことを示す。
【００４３】
【図３０】ＨＰＭＣカプセルが溶解の終了時にバスケット内にゲル状の塊だらけの残留固体を保持したことを示す。
【００４４】
【図３１】６００ｇの製剤を調製する６００ｇのトライアル１のバッチプロセスの流れ図を示す。
【００４５】
【図３２】６００ｇの製剤を調製する６００ｇのトライアル２のバッチプロセスの流れ図を示す。
【００４６】
【図３３】２ｋｇのテクニカルバッチ（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｂａｔｃｈ）を製造するバッチプロセスの流れ図を示す。
【００４７】
【図３４】９０分間にわたる腸緩衝剤（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂｕｆｆｅｒ）溶解の化合物１製剤の溶解プロファイルを示す。
【００４８】
【図３５】腸緩衝剤溶解による化合物１製剤の溶解プロファイ及び種形成を示す。
【００４９】
【図３６】ＰＶＡ−Ｐ製剤（カプセルＢ、カプセルＥ及びカプセルＨ）の溶解の比較を示す。
【００５０】
【図３７】ＰＶＰ  ＶＡ６４製剤（カプセルＣ及びカプセルＦ）の溶解の比較を示す。
【００５１】
【図３８】ＨＰＭＣ製剤（カプセルＡ、カプセルＤ及びカプセルＧ）の溶解の比較を示す。
【００５２】
【図３９】相対湿度に対するガラス転移温度を示す。
【００５３】
【図４０】５％未満の相対湿度でのカプセルＡ及びカプセルＨの可逆及び不可逆熱流を示す。
【００５４】
【図４１】７５％の相対湿度でのカプセルＡ及びカプセルＨの可逆及び不可逆熱流を示す。
【００５５】
【図４２】５％未満の相対湿度でのカプセルＧ及びカプセルＥの可逆及び不可逆熱流を示す。
【００５６】
【図４３】７５％の相対湿度でのカプセルＧ及びカプセルＥの可逆及び不可逆熱流を示す。
【００５７】
【図４４】メトセル中のカプセルＡの懸濁安定度を示す。
【００５８】
【図４５】メトセル中のカプセルＨの懸濁安定度を示す。
【００５９】
【図４６】メトセル中のカプセルＧの懸濁安定度を示す。
【００６０】
【図４７】メトセル中のカプセルＥの懸濁安定度を示す。
【００６１】
【図４８】メトセル中のカプセルＡの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【００６２】
【図４９】メトセル中のカプセルＨの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【００６３】
【図５０】メトセル中のカプセルＧの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【００６４】
【図５１】メトセル中のカプセルＥの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【００６５】
【図５２】雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＧの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【００６６】
【図５３】雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＥの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【００６７】
【図５４】雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＩの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【００６８】
【図５４】雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＪの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【００６９】
【図５５】カプセルＧ、カプセルＥ、カプセルＩ及びカプセルＪの単回経口投与後の濃度プロファイルの結果の比較を示す。
【００７０】
【図５６】ｐＨ２のリン酸塩緩衝剤中の錠剤Ａ、錠剤Ｂ及び錠剤Ｃの溶解を示す。
【００７１】
【図５７】ｐＨ５のリン酸塩緩衝剤及び０．１％のラウレス硫酸ナトリウム中の錠剤Ａ（中央曲線）、錠剤Ｂ（上側曲線）及び錠剤Ｃ（下側曲線）の溶解を示す。
【００７２】
【図５８】ｐＨ５のリン酸塩緩衝剤及び０．１％のラウレス硫酸ナトリウム中の錠剤Ａ（中央曲線）、錠剤Ｂ（上側曲線）及び錠剤Ｃ（下側曲線）の溶解を示す。
【００７３】
【図５９】クエン酸塩が遊離塩基一水和物と比較してより良好な溶解プロファイルを有したことを示す。
【００７４】
【図６０】化合物１の噴霧乾燥分散体製剤を提供する噴霧乾燥プロセスを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
５．詳細な説明
５．１  定義
本明細書で使用されるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」は、区別することなく使用され得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴もしくは成分、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。追加的に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」に包含される例を含むことが意図される。したがって、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
【００７６】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、対象物が、それが構成する少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の記載する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態において、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、達成される技術的効果に不可欠ではないものを除いて、後続の任意の列挙の範囲から他の任意の特徴または構成要素を除外する。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈されるべきである。したがって、「Ａ、Ｂ、またはＣ」は、以下の「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、Ｂ及びＣ、Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組み合わせが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。
【００７８】
概して、本明細書に使用される命名法、ならびに本明細書に記載される有機化学、医薬化学及び薬理学の実験手順は、当該分野において周知であり、一般的に使用されるものである。特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本開示が属する当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
【００７９】
化合物１という用語は、下記の構造を有する「シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド」、代替名称「（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド」：
【化１】
2020536868.tif 000002
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形を指す。ある特定の実施形態において、化合物１は、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物または多形を指す。ある特定の実施形態において、化合物１は、（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの多形体を指し、例えば、とりわけ、米国特許公開第２０１７／０２８３４１８号に記載されている遊離塩基形態Ａ〜Ｉ，クエン酸塩形態Ｙ及びＺ、ならびにＨＣｌ塩形態１〜７である。
【００８０】
本明細書に使用されるとき、特に指定がない限り、用語「薬学的に許容される塩（複数可）」には、化合物１の酸性または塩基性部分の塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性部分は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、例えば、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ）、サッカリン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ酸（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上述の酸の他に、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。性質が酸性である化学部分は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、または鉄塩である。
【００８１】
本明細書に使用されるとき及び特に指定がない限り、用語「溶媒和物」は、本明細書に提供される化合物またはその塩であり、更に、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を非共有結合的分子間力によって含んでいるものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００８２】
「薬学的に許容される賦形剤」は、例えば、活性剤の安定性を修飾することにより、または投与した際の対象による吸収を修飾することにより、対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。薬学的に許容される賦形剤は、典型的には、患者に対して有意に有害な毒物学的作用を有さない。薬学的に許容される賦形剤の例には、例えば、水、ＮａＣｌ（塩溶液を含む）、通常生理塩溶液、１／２生理食塩水、スクロース、グルコース、増量剤、緩衝剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、アルコール、油、ゼラチン、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び着色剤などが挙げられる。当業者は、当該分野に既知である他の薬学的賦形剤が本発明に有用であることを認識し、そのような薬学的賦形剤には、例えば、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｑｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００９）に列挙されるものが挙げられる。用語「増量剤」及び「緩衝剤」は、当該分野の範囲内の平易で通常の意味に従って使用される。
【００８３】
本明細書に使用されるとき及び特に指定がない限り、用語「約」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと等価な薬理学的効果をもたらすために、当業者により認識される用量、量、または重量パーセントが包含されることを意味する。具体的には、用語「約」は、指定された用量、量、または重量パーセントの３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以内の用量、量、または重量パーセントが包含されることを意図する。
【００８４】
本明細書に使用されるとき、「投与する」または「投与」とは、対象の体外に存在する物質を物理的に対象内に送達する行為を指す。投与は、治療剤を送達するための当該分野に既知である全ての形態を含み、局所、経粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内送達、または本明細書に記載される、もしくは当該分野に既知である他の物理的送達法（例えば、小型浸透圧ポンプなど徐放装置の対象への留置；リポソーム製剤；頬側；舌下；口蓋；歯肉；経鼻；経膣；直腸内；細動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋内；または経皮）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「有効量」とは、投与して目的の効果（例えば、疾患を治療する、または疾患もしくは症状の１つ以上の症候を低減させる）を達成するのに十分な量である。このように、本明細書に記載される化合物の、ある「量」を対象に投与することは、所望の治療結果を達成するために「有効な量」を投与することを指す。したがって、本明細書の目的のために本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、当該分野で既知である考察により決定される。本明細書に記載される化合物の「治療有効量」という用語は、投与された場合に、本明細書に記載される疾患（例えば、がん）の１つ以上の症候を治療するのに十分な組成物の量を指す。本明細書に記載される化合物の投与は、例えば、個体の疾患の状態、年齢、性別及び体重などの要因に従って決定することができる。治療有効量は、また、化合物１の任意の毒性または有害作用よりも治療有益効果が勝ることを指す。治療される例示的な疾患は、米国特許第９，５１２，１２４号及び米国特許公開第２０１７／０２８１６３３号に提供されている。
【００８６】
本明細書に使用されるとき及び特に指定がない限り、用語「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」及び「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関連した１つ以上の症候の根絶または回復を指す。ある特定の実施形態において、これらの用語は、疾患または障害のある患者に１種以上の予防剤または治療剤を投与した結果生じるような疾患または障害の拡散または悪化を最小限にすることを指す。いくつかの実施形態において、これらの用語は、特定の疾患の症状の発症後に、他の追加の活性剤を伴う、または伴わない、本明細書に提供される化合物の投与を指す。治療される例示的な疾患は、米国特許第９，５１２，１２４号及び米国特許公開第２０１７／０２８１６３３号に提供されている。
【００８７】
本明細書に使用されるとき及び特に指定がない限り、用語「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する）」及び「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」は、疾患もしくは障害またはそれらの１つ以上の症候の発症、再発、または拡散を予防することを指す。ある特定の実施形態において、これらの用語は、症候の発生前に、特に本明細書に提供される疾患または障害のリスクのある患者に対して、他の追加の活性化合物を伴って、または伴わずに、本明細書に提供される化合物を用いて治療すること、または投与することを指す。これらの用語は、特定の疾患の症候の抑制または低減を包含する。特に、ある疾患の家族歴を有する患者は、ある特定の実施形態において、予防レジメンの候補である。加えて、症候再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的な候補である。この点に関して、用語「予防」は、用語「予防的治療」と区別なく使用される。予防される例示的な疾患は、米国特許第９，５１２，１２４号及び米国特許公開第２０１７／０２８１６３３号に提供されている。
【００８８】
本明細書に使用されるとき及び特に指定がない限り、用語「ｍａｎａｇｅ（管理する）」、「ｍａｎａｇｉｎｇ（管理する）」及び「ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（管理）」は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症候の進行、拡散、または悪化を予防または緩徐することを指す。多くの場合、患者が予防剤及び／または治療剤から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない。この点に関して、用語「ｍａｎａｇｉｎｇ（管理する）」は、特定の疾患を罹患したことがある患者に対して、その疾患の再発を予防または最小限にするために治療すること、または寛解期にある時間を延長することを包含する。管理される例示的な疾患は、米国特許第９，５１２，１２４号及び米国特許公開第２０１７／０２８１６３３号に提供されている。
【００８９】
用語「対象」、「患者」、「その必要がある対象」及び「その必要がある患者」は、本明細書において区別なく使用され、本明細書に記載される組成物の投与により治療され得る１つ以上の本明細書に記載される疾患（例えば、がん）を罹患している生存生物を示す。生物の非限定例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ及び他の非哺乳類動物が挙げられる。複数の実施形態において、対象は、ヒトである。ヒト対象は、年齢が約１歳〜約１００歳であり得る。複数の実施形態において、本明細書の対象は、治療される疾患により特徴づけることができる（例えば、「がん対象」または「固形腫瘍対象」）。治療される例示的な疾患は、米国特許第９，５１２，１２４号及び米国特許公開第２０１７／０２８１６３３号に提供されている。
【００９０】
本明細書に使用されるとき及び特に指定がない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患または障害の治療または管理に治療利益をもたらす、あるいは疾患または障害に関連する１つ以上の症候を遅延する、または最小限にするのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独での、または疾患もしくは障害の治療もしくは管理に治療利益をもたらす他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善する、疾患もしくは障害の症候もしくは病因を低減もしくは回避する、または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
【００９１】
最後に、一般に、一実施形態の技術的教示を、本明細書に提供される他の実施形態に開示された教示と組み合わせることができる。
【００９２】
５．２  化合物１
本明細書に提供される方法及び製剤における使用に適した化合物は、下記の構造を有する化合物１シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、代替名称（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド：
【化２】
2020536868.tif 000003
またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形である。
【００９３】
化合物１は、本明細書に提供される実施例に記載の方法に従って、または米国特許第９，５１２，１２４号に記載されているよう調製することができ、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。この化合物は、本明細書の教示に基づいて、当業者に明らかな他の方法に従って合成することもできる。
【００９４】
ある特定の実施形態において、化合物１は、固体である。ある特定の実施形態において、化合物１は、水和物である。ある特定の実施形態において、化合物１は、溶媒和物である。ある特定の実施形態において、化合物１は、無水物である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、化合物１は、非晶質である。ある特定の実施形態において、化合物１は、結晶性である。ある特定の実施形態において、化合物１は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１７／０２８３４１８号に記載されている結晶形である。化合物１の固体形態は、米国特許公開第２０１７／０２８３４１８号の開示に記載されている方法に従って調製することができる。固体形態は、当業者に明らかな他の方法に従って調製することもできる。
【００９６】
一態様では、化合物１の安定した製剤が本明細書に提供される。一実施形態において、化合物１の製剤は、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの固体形態を含む。実施形態において、化合物１の製剤は、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの非晶形を含む。一実施形態において、化合物１の製剤は、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの結晶形を含む。
【００９７】
本明細書に提供される製剤は、個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書に提供される製剤及び剤形は、化合物１を含む。製剤及び剤形は、１つ以上の賦形剤を更に含むことができる。
【００９８】
経口投与のために本明細書に提供される製剤は、圧縮カプセル剤、錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ剤（ｃｈｅｗａｂｌｅ  ｌｏｚｅｎｇｅ）、急速溶解錠剤、複数の圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣錠、もしくはフィルムコート錠として提供され得るが、これらに限定されない。
【００９９】
５．２．１  クエン酸塩形態Ｙ
クエン酸塩を含む化合物１の固体形態も、本明細書に提供される。
【０１００】
ある特定の実施形態では、クエン酸塩形態Ｙが本明細書に提供される。
【０１０１】
一実施形態において、クエン酸塩形態Ｙは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｙは、結晶性である。別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｙは、無水物である。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、化合物の１のクエン酸塩であり、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、およそ４．８、６．６、９．６、１３．６、１４．４、１５．４、１６．０、１６．９、１８．０、１８．９、１９．２、１９．９、２０．１、２０．９、２１．８、２２．４、２２．７、２３．２、２３．４、２４．０、２４．１、２４．３、２５．１、２６．７、２７．０、２７．９、２８．５、２９．０、２９．６、３０．２、３０．４、３０．８、３１．１、３１．６、３２．３、３３．１、３３．５、３４．０、３４．６、または３５．１°２θ（±０．２°２θ）または（±０．１°２θ）で１個以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Ｙは、およそ４．８、６．６、９．６、１５．４、１６．０、１６．９、１８．９、１９．２、１９．９、２０．９、または２８．５°２θ（±０．２°２θ）で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、本明細書に提供される固体形態は、およそ４．８、９．６、１８．９、または１９．２°２θ（±０．２°２θ）で１、２、３、または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、クエン酸塩形態Ｙである。別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、結晶形は、およそ５０℃〜およそ２２０℃で加熱された場合、およそ５０℃〜およそ１５０℃で試料の総質量のおよそ０．１％の総質量損失を含む、ＴＧＡサーモグラムを示す。
【０１０４】
一実施形態では、およそ２５℃〜およそ２６０℃で加熱された場合、約２１３℃の開始温度及び約２１７℃のピーク最大温度で吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性クエン酸塩が、本明細書に提供される。
【０１０５】
なお別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｙは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩形態Ｙは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩形態Ｙの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【０１０６】
５．２．２  クエン酸塩形態Ｚ
ある特定の実施形態では、クエン酸塩形態Ｚが本明細書に提供される。
【０１０７】
一実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、化合物１の固体形態である。別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、結晶性である。別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、無水物である。別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、水和物である。一実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、非化学量論的水和物である。なお別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、チャンネル水和物である。なお別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、非化学量論的チャンネル水和物である。なお別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、溶媒和物である。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Ｚは、例えばＸ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Ｚは、およそ４．６、６．６、９．４、１３．１、１４．１、１５．３、１５．６、１７．４、１８．８、１９．０、１９．９、２０．４、２１．１、２１．９、２２．２、２２．７、２３．５、２３．９、２５．２、２６．３、２６．８、２７．８、２８．３、２８．７、２９．８、３１．２、３１．９、３２．６、３３．７、３５．１、３５．９、３７．４、または３８．０°２θ（±０．２°２θ）または（±０．１°２θ）で１個以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、本明細書に提供される固体形態は、およそ９．４、１８．８、１９．０、または２８．７°２θ（±０．２°２θ）で１、２、３、または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。一実施形態において、固体形態は、クエン酸塩形態Ｚである。別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、結晶形は、およそ２５℃〜およそ３００℃で加熱された場合、およそ５０℃〜およそ１５０℃で試料の総質量のおよそ０．１％の総質量損失を含む、ＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶形は、化合物１の無水物である。
【０１１０】
一実施形態では、およそ２５℃〜およそ２６０℃で加熱された場合、約２１７℃の開始温度及び約２２１℃のピーク最大温度で吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性クエン酸塩形態が、本明細書に提供される。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、水和物は、およそ２５℃〜およそ３００℃で加熱された場合、およそ２５℃〜およそ２００℃で試料の総質量のおよそ２％の総質量損失を含む、ＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶形は、化合物１のクエン酸塩形態の水和物である。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、非化学量論的水和物形態は、およそ５０℃〜およそ３００℃で加熱された場合、およそ５０℃〜およそ２００℃で試料の総質量のおよそ１．７％の総質量損失を含む、ＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶形は、化合物１のクエン酸塩形態の非化学量論的水和物である。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、溶媒和物は、およそ２５℃〜およそ３００℃で加熱された場合、およそ２５℃〜およそ２００℃で試料の総質量のおよそ１．３％の総質量損失を含む、ＴＧＡサーモグラムを示す。ある特定の実施形態において、結晶形は、化合物１のクエン酸塩形態の溶媒和物である。
【０１１４】
なお別の実施形態において、クエン酸塩形態Ｚは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩形態Ｚは、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なクエン酸塩形態Ｚの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【０１１５】
化合物１のクエン酸塩の形態Ｙ及び形態Ｚは、本明細書に提供される実施例に記載の方法に従って、または米国特許公開第２０１７／０２８３４１８Ａ１号に記載されているように調製することができ、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。この固体形態は、本明細書の教示に基づいて、当業者に明らかな他の方法に従って合成することもできる。
【０１１６】
５．２．３  カプセル
化合物１を含むカプセルが本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、化合物１のクエン酸塩を含む。別の実施形態において、カプセルは、化合物１のクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１１７】
一実施形態において、カプセルは、化合物１を含む。一実施形態において、カプセルは、賦形剤を含む。一実施形態において、カプセルは、トコフェルソラン（「ＴＰＧＳ」）を含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、２０重量％〜３０重量％、３０重量％〜４０重量％、４０重量％〜５０重量％、または５０重量％〜６０重量％の化合物１を含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、３５重量％〜４５重量％、４５重量％〜５５重量％、または５５重量％〜６５重量％の賦形剤を含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、５重〜１５重量％のＴＰＳＧを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、２０〜３０重量％の化合物１、６０〜７０重量％の賦形剤及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、４５〜５５重量％の化合物１、３５〜４５重量％の賦形剤及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、４５〜５５重量％の化合物１及び４５〜５５重量％の賦形剤を含む。ある特定の実施形態において、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）である。ある特定の実施形態において、賦形剤は、ポリビニルアセテートフタレートポリマー（「ＰＶＡ−Ｐ」）である。ある特定の実施形態において、賦形剤は、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（「ＰＶＰ  ＶＡ６４」）である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、３５〜４５重量％の化合物１、５０〜６０重量％のＨＰＭＣ及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、３７重量％の化合物１、５３重量％のＨＰＭＣ及び１０重量％のＴＰＧＳを含む。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、２０〜３０重量％の化合物１、６０〜７０重量％のＨＰＭＣ及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、２５重量％の化合物１、６５重量％のＨＰＭＣ及び１０重量％のＴＰＧＳを含む。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、２０〜３０重量％の化合物１、６０〜７０重量％のＰＶＡ−Ｐ及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、２５重量％の化合物１、６５重量％のＰＶＡ−Ｐ及び１０重量％のＴＰＧＳを含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、２０〜３０重量％の化合物１、６０〜７０重量％のＰＶＰ  ＶＡ６４及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、２５重量％の化合物１、６５重量％のＰＶＰ  ＶＡ６４及び１０重量％のＴＰＧＳを含む。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、４５〜５５重量％の化合物１、３５〜４５重量％のＨＰＭＣ及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、５０重量％の化合物１、４０重量％のＨＰＭＣ及び１０重量％のＴＰＧＳを含む。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、４５〜５５重量％の化合物１、３５〜４５重量％のＰＶＡ−Ｐ及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、５０重量％の化合物１、４０重量％のＰＶＡ−Ｐ及び１０重量％のＴＰＧＳを含む。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、４５〜５５重量％の化合物１、３５〜４５重量％のＰＶＰ  ＶＡ６４及び５〜１５重量％のＴＰＧＳを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、５０重量％の化合物１、４０重量％のＰＶＰ  ＶＡ６４及び１０重量％のＴＰＧＳを含む。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、４５〜５５重量％の化合物１及び４５〜５５重量％のＨＰＭＣを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、５０重量％の化合物１及び５０重量％のＨＰＭＣを含む。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、４５〜５５重量％の化合物１及び４５〜５５重量％のＰＶＡ−Ｐを含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、５０重量％の化合物１及び５０重量％のＰＶＡ−Ｐを含む。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、ゼラチンカプセル中に、ある量の化合物１を含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の量は１００〜１５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、化合物１の量は１２５ｍｇである。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、ＨＰＭＣカプセル中に、ある量の化合物１を含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、化合物１の量は１００〜１５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、化合物１の量は１２５ｍｇである。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、ゼラチンカプセル中に、化合物１及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）を含むカプセル製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、ラウレス硫酸ナトリウムを更に含む。ある特定の実施形態において、化合物１及びＡｖｉｃｅｌは、カプセル中に２：１の比で存在する。ある特定の実施形態において、化合物１及びＡｖｉｃｅｌの総重量は１００〜１２０ｍｇである。ある特定の実施形態において、化合物１及びＡｖｉｃｅｌの総重量は１１０ｍｇである。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、カプセルは、化合物１のクエン酸塩、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸を含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、５〜２５重量％の化合物１のクエン酸塩、１５〜６０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、１５〜６０重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、５〜２０重量％のクエン酸、２．５〜１０重量％のラウリル硫酸ナトリウム、２〜８重量％の架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、０．３〜１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び０．５〜２重量％のステアリン酸を含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１３．３６重量％の化合物１のクエン酸塩、約３３．０２重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、約３３．０２重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、約１０重量％のクエン酸、約５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約４重量％の架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、約０．６重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び約１重量％のステアリン酸を含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、５〜２５重量％の化合物１のクエン酸塩及び２．５〜１０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１３．３６重量％の化合物１のクエン酸塩及び約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、カプセルは、化合物１のクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、０．５〜３重量％の化合物１のクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１．７９重量％の化合物１のクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、２〜１２重量％の化合物１のクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約６．７０重量％の化合物１のクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、５〜２０重量％の化合物１のクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１０．７２重量％の化合物１のクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、カプセルは、化合物１のクエン酸塩、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸、クロスポビドン、ヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及びステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、０．５〜３重量％の化合物１のクエン酸塩、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、５５〜７５重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウム、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のＡｅｒｏｓｉｌ  ２００及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１．７９重量％の化合物１のクエン酸塩、約２１．６５重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、約６４．９６重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約５．０重量％のフマル酸、約４．０重量％のクロスポビドン、約０．６重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、０．５〜３重量％の化合物１のクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１．７９重量％の化合物１のクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、カプセルは、２〜１２重量％の化合物１のクエン酸塩、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、５０〜７０重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウム、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約６．７０重量％の化合物１のクエン酸塩、約２０．４２重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、約６１．２８重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約５．０重量％のフマル酸、約４．０重量％のクロスポビドン、約０．６重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、２〜１２重量％の化合物１のクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約６．７０重量％の化合物１のクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、カプセルは、５〜２０重量％の化合物１のクエン酸塩、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、５０〜７０重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウム、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１０．７２重量％の化合物１のクエン酸塩、約１９．４１重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、約５８．２７重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約５．０重量％のフマル酸、約４．０重量％のクロスポビドン、約０．６重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、５〜２０重量％の化合物１のクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは、約１０．７２重量％の化合物１のクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１３５】
５．２．４  錠剤
化合物１を含む錠剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＨＣｌ塩である。ある特定の実施形態において、化合物１は、クエン酸塩である。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、化合物１、ならびに充填剤、崩壊剤、滑沢剤、酸性化剤、界面活性剤、ポリマー及び／または流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を含む錠剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、マンニトール、ラクトース、またはデンプンである。ある特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏｌ），デンプングリコール酸ナトリウム、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬである。ある特定の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはフマル酸ステアリルナトリウムである。ある特定の実施形態において、酸性化剤は、酒石酸、フマル酸、またはクエン酸である。ある特定の実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ＶＥ−ＴＰＧＳ，または硬化ヒマシ油である。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＰＥＧ４０００、ＰＶＰ  Ｋ３０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、ＰＶＰ  ＶＡ６４、またはＳＢ−ｂｅｔａ−ＣＤである。ある特定の実施形態において、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００である。ある特定の実施形態において、化合物１と充填剤の比は、約１：５である。ある特定の実施形態において、化合物１と崩壊剤の比は、約２：１である。ある特定の実施形態において、化合物１と滑沢剤の比は、約２０：１である。ある実施形態において、化合物１と酸性化剤の比は、約１：１である。ある特定の実施形態において、化合物１と界面活性剤の比は、約２０：１である。ある特定の実施形態において、化合物１とポリマーの比は、約１：２である。ある特定の実施形態において、化合物１と流動促進剤の比は、約２０：１である。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、１５〜２５重量％の化合物１のクエン酸塩、３２〜４３重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３２〜４３重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．３〜０．７重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、錠剤は、２０重量％の化合物１のクエン酸塩、３７．２５重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３７．２５重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、４重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．５重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２２５〜２７５ｍｇである。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＨＣｌ塩である。ある特定の実施形態において、化合物１は、クエン酸塩である。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、１５〜２５重量％の化合物１のクエン酸塩、３２〜４３重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３２〜４３重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．３〜０．７重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルが本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、錠剤は、２０重量％の化合物１のクエン酸塩、３７．２５重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３７．２５重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、４重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．５重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２２５〜２７５ｍｇである。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２５０ｍｇである。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、１５〜２５重量％の化合物１のＨＣｌ塩、３２〜４３重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３２〜４３重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．３〜０．７重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルが本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、錠剤は、２０重量％の化合物１のＨＣｌ塩、３７．２５重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３７．２５重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、４重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．５重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２２５〜２７５ｍｇである。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２５０ｍｇである。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、１５〜２５重量％の化合物１のクエン酸塩、３２〜４３重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３２〜４３重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．３〜０．７重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、錠剤は、２０重量％の化合物１のクエン酸塩、３７．２５重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、３７．２５重量％のマンニトール（例えば、Ｅｍｐｒｏｖｅ  Ｐａｒｔｅｃｋ）、４重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、０．５重量％のヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２２５〜２７５ｍｇである。ある特定の実施形態において、錠剤の総重量は２５０ｍｇである。
【０１４１】
５．２．５  噴霧乾燥分散体製剤
ある特定の実施形態では、化合物１の噴霧乾燥分散体製剤が本明細書に提供される。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される噴霧乾燥分散体製剤は、図６０に実質的に示されている化合物１の噴霧乾燥プロセスによって得ることができる。ある特定の実施形態において、噴霧乾燥プロセスは、１）化合物１及び賦形剤を溶媒（例えば、アセトン、メタノール、水、またはこれらの混合物）と混合すること、２）混合物をある特定の温度（例えば、約８０℃）に加熱すること、３）混合物を噴霧乾燥すること及び４）得られた固体を回収することを含む。ある特定の実施形態において、賦形剤はポリマーである。別の実施形態において、賦形剤は、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＰＶＰ  ＶＡ６４、ＰＶＡ−Ｐ及びＨＰＭＣ  Ｅ３からなる群から選択されるポリマーである。一実施形態において、溶媒はアセトンである。別の実施形態において、溶媒は、メタノールと水（例えば、ｖ／ｖ  ９：１）の混合物、またはアセトンと水（例えば、ｖ／ｖ９：１）の混合物である。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、噴霧乾燥分散体製剤は、化合物１の遊離塩基、ＨＰＭＣ、ＴＰＧＳ、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、マンニトール、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸を含む。ある特定の実施形態において、噴霧乾燥分散体製剤は、約１０〜４０重量％の化合物１の遊離塩基、約１５〜６０重量％のＨＰＭＣ、約２〜１０重量％のＴＰＧＳ、約１０〜４０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、約１０〜４０重量％のマンニトール、約２〜８重量％の架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、約０．３〜１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び約０．５〜２重量％のステアリン酸を含む。ある特定の実施形態において、噴霧乾燥分散体製剤は、約２０重量％の化合物１の遊離塩基、約２８．６重量％のＨＰＭＣ、約５．４重量％のＴＰＧＳ、約２０．２重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、約２０．２重量％のマンニトール、約４重量％の架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、約０．６重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び約１重量％のステアリン酸を含む。
【０１４４】
５．３  キット
本明細書に提供される医薬組成物または剤形を含む医薬パックまたはキットも、提供される。例示的なキットは、医薬品の製造、使用、または販売を管轄する政府機関により規定された書式の注意書きを含み、この注意書きは、ヒト投与に関する製造、使用、または販売の政府機関による承認を反映している。
【０１４５】
５．４  使用方法
本明細書に記載の化合物１の製剤は、動物またはヒトの症状を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。したがって、本明細書に提供される全ての方法に使用することができる本明細書に記載の化合物１の製剤が、本明細書に提供される。特に、本明細書に提供される化合物１の製剤は、がんの治療または予防の方法に使用するためのものである。例えば、本明細書に提供される化合物１の製剤は、がんの治療方法に使用するためのものである。本明細書に提供される方法は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法は、また、下記に提供されるものなどの医薬組成物による治療を含むことも、理解されるべきである。
【０１４６】
別の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療または予防方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍または血液腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫ではない。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、ＣＮＳ癌、肺癌、膵癌及び軟部組織癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、内分泌癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、十二指腸癌、神経膠腫、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌ＮＳＣＬＣ）、食道癌、甲状腺癌、または膵癌である。
【０１４８】
他の実施形態において、がんは、膀胱癌、乳癌（例えば、ＨＥＲ陽性、ＨＥＲ陰性、もしくはＥＧＦＲ陽性乳癌）、ＣＮＳ癌（神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む）、結腸癌、胃腸癌（例えば、胃癌及び結腸癌）、内分泌癌（例えば、甲状腺癌もしくは副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮頸癌、卵巣明細胞癌、外陰部癌、子宮癌、もしくは卵巣癌）、頭頸部癌、造血器癌（例えば、白血病もしくは骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣもしくはＳＣＬＣ）、黒色腫、膵癌、前立腺癌、または軟部組織癌（例えば、肉腫もしくは骨肉腫）である。
【０１４９】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療または予防方法も本明細書に提供される。
【０１５０】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤、または本明細書に記載のその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌、ＨＣＣ、肺癌、膵癌、白血病、または多発性骨髄腫の治療または予防方法も本明細書に提供される。一実施形態において、ＣＲＣ、胃癌、またはＨＣＣは、βカテニン突然変異によって特徴づけられるがんである。また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌、ＨＣＣ、肺癌、膵癌、白血病及び多発性骨髄腫の治療または予防方法も本明細書に提供される。
【０１５１】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１の製剤またはその医薬組成物を投与することを含む、白血病の治療方法が本明細書に提供される。白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であり得る。別の実施態様において、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態において、白血病はＦＬＴ−３突然変異ＡＭＬである。
【０１５２】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１の製剤またはその医薬組成物を投与することを含む、リンパ腫の治療方法が本明細書に提供される。リンパ腫は、バーキットリンパ腫であり得る。一実施形態において、白血病は、ホジキンリンパ腫である。別の実施態様において、白血病は、Ｂ細胞リンパ腫である。別の実施態様において、白血病は、Ｔ細胞リンパ腫である。なお別の実施形態において、リンパ腫は、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。
【０１５３】
化合物１の製剤は、様々ながん細胞株に抗増殖活性を示す。これらのがん細胞株における抗増殖活性は、化合物１の製剤が、造血器及び固形腫瘍を含むがんの治療に有用であることを示している。一実施形態において、造血器及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌及び外陰部癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血癌及びリンパ球癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟部組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌、ならびに精巣癌から選択される。一実施形態において、造血器及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮癌、子宮頸癌及び外陰部癌）、頭頸部癌、造血癌及びリンパ球癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟部組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌、ならびに精巣癌から選択される。
【０１５４】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物１の製剤は、様々ながん細胞株においてアポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、本明細書に記載の化合物１の製剤が、造血器及び固形腫瘍を含むがんの治療に有用であることを示している。一実施形態において、造血器及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌及び外陰部癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血癌及びリンパ球癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟部組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌、ならびに精巣癌から選択される。一実施形態において、造血器及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、神経芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、外陰部癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血癌及びリンパ球癌（例えば、リンパ腫及び白血病）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、軟部組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌、ならびに精巣癌から選択される。一実施形態において、造血器及び固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌（例えば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫及び神経膠腫）、結腸癌、十二指腸癌、内分泌癌（例えば、甲状腺癌及び副腎癌）、女性泌尿生殖器癌（例えば、胎盤癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌及び外陰部癌）、頭頸部癌（例えば、食道癌）、造血癌及びリンパ球癌（例えば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）、腎癌、肝癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、膵癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫及び癌腫）、軟部組織癌（例えば、肉腫及び骨肉腫）、胃癌、ならびに精巣癌から選択される。
【０１５５】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＡＦ突然変異及び／またはβカテニン突然変異（ＣＴＮＮＢ１突然変異と代替的に呼ばれる）によって特徴づけられるがんの治療または予防方法も、本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ突然変異によって特徴づけられる。別の実施形態において、がんは、βカテニン突然変異によって特徴づけられる。なお別の実施形態において、がんは、活性化βカテニン経路によって特徴づけられる。いくつかのこのような実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ突然変異によって特徴づけられたＣＲＣまたは黒色腫である。他の実施形態において、がんは、βカテニン突然変異によって特徴づけられたＣＲＣであり、追加的に、ＥＧＦＲ突然変異または増加したＥＧＦＲ活性を含む（例えば、活性化βカテニン経路及びＥＧＦＲ突然変異によって特徴づけられたＣＲＣ、または活性化βカテニン経路及び増加したＥＧＦＲ活性によって特徴づけられたＣＲＣである）。なお他の実施形態において、がんは、βカテニン突然変異によって特徴づけられた胃癌であり、追加的に、ＫＲＡＳ突然変異を含む（すなわち、活性化βカテニン経路及びＫＲＡＳ突然変異により特徴づけられた胃癌である）。別の実施形態において、がんは、活性化βカテニン経路によって特徴づけられたＨＣＣである。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６６０Ｅである。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅである。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ  Ｔ１１９Ｓ、またはＢＲＡＦ  Ｇ５９６Ｒのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、βカテニン突然変異は、βカテニンのＳ３３Ｙ、Ｇ３４Ｅ、Ｓ４５ｄｅｌ、またはＳ３３Ｃのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲのＥ２８２Ｋ、Ｇ７１９Ｓ、Ｐ７５３Ｓ、またはＶ１０１１Ｍのうちの１つ以上である。いくつかのこのような実施形態において、ＫＲＡＳ突然変異は、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、またはＱ６１Ｌである。
【０１５６】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＰＤ−Ｌ１を発現するがんの治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現がんは、黒色腫、肺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、またはＨＣＣである。
【０１５７】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＡＦ突然変異によって特徴づけられたがんの治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異によって特徴づけられたがんは、ＣＲＣ、甲状腺癌、黒色腫、または肺癌である。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異によって特徴づけられたがんは、ＣＲＣ、甲状腺癌、または肺癌である。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６６０Ｅである。いくつかのこのような実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅである。他の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ  Ｔ１１９Ｓ、またＢＲＡＦ  Ｇ５９６Ｒのうちの１つ以上である。
【０１５８】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＮＲＡＳ突然変異によって特徴づけられたがんの治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＮＲＡＳ突然変異によって特徴づけられたがんは、黒色腫である。
【０１５９】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＫＲＡＳ突然変異によって特徴づけられたがんの治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＫＲＡＳ突然変異によって特徴づけられたがんは、ＣＲＣ、膵癌、または肺癌である。
【０１６０】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、βカテニン突然変異によって特徴づけられたがんの治療または予防方法も本明細書に提供される。また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、活性化βカテニン経路によって特徴づけられたがんの治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、βカテニン突然変異によって特徴づけられたがんは、ＣＲＣ、胃癌、ＨＣＣ、または肉腫である。いくつかのこのような実施形態において、活性化βカテニン経路によって特徴づけられたがんは、ＣＲＣ、胃癌、ＨＣＣ、または肉腫である。
【０１６１】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＨＣＣは、βカテニン突然変異及び／または増加したＹＡＰ発現によって特徴づけられる。いくつかのこのような実施形態において、ＨＣＣは、活性化βカテニン経路及び／または増加したＹＡＰ増幅発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、増加したＹＡＰ発現は、増幅又は突然変異によるものである。
【０１６２】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、直腸結腸癌（ＣＲＣ）の治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ突然変異及び／またはβカテニン突然変異によって特徴づけられる。いくつかのこのような実施形態において、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ突然変異及び／または活性化βカテニン経路によって特徴づけられる。
【０１６３】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、胃癌の治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、胃癌は、βカテニン突然変異によって特徴づけられる。いくつかのこのような実施形態において、胃癌は、活性化βカテニン経路によって特徴づけられる。
【０１６４】
また、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、黒色腫の治療または予防方法も本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、黒色腫は、ＢＲＡＦ突然変異及び／またはＮＲＡＳ突然変異によって特徴づけられる。
【０１６５】
更に、遺伝子突然変異によって特徴づけられるがんを有する患者において、本明細書に記載の化合物１の製剤による治療への応答を予測する方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を得ること、ｂ）前記生物学的試験試料中のＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ及び／またはＣＴＮＮＢ１から選択される１つ以上の遺伝子の遺伝子配列を得ること、ｃ）前記遺伝子配列（複数可）を、生物学的野生型試料の遺伝子配列（複数可）と比較して、突然変異の存在が、本明細書に記載の化合物１の製剤による前記患者のがん治療への応答の可能性の増大を示すことを含む方法が、本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、本方法は、追加的に、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を投与することを含む。
【０１６６】
更に、遺伝子突然変異によって特徴づけられるがんを有する患者の治療において、本明細書に記載の化合物１の製剤による治療効力を予測する方法であって、ａ）患者のがんから生物学的試験試料を得ること、ｂ）前記生物学的試験試料中のＢＲＡＦ、ＮＡＳ、ＫＲＡＳ及び／またはＣＴＮＮＢ１から選択される１つ以上の遺伝子の遺伝子配列（複数可）を得ること、ｃ）前記遺伝子配列（複数可）を、生物学的野生型試料の遺伝子配列（複数可）と比較して、突然変異の存在が、前記患者における本明細書に記載の化合物１の製剤による前記治療に対する治療効力の可能性の増大を示すことを含む方法が、本明細書に提供される。いくつかのこのような実施形態において、本方法は、追加的に、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を投与することを含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん転移の治療及び予防方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、がんは、転移性がん、特に転移性固形腫瘍または転移性血液癌であり、固形腫瘍及び血液癌は、本明細書に記載のものである。他の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん転移の治療及び予防方法が本明細書に提供される。なお別の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象においてがん幹細胞を根絶する方法が本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象においてがん幹細胞の分化を誘導する方法が本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象においてがん幹細胞死を誘導する方法が本明細書に提供される。いくつかのそのような実施形態において、がんは、本明細書に記載の固形腫瘍または血液癌である。
【０１６８】
一実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者において完全な応答、部分的な応答、または安定した疾患の固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）を達成する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、カプラン・マイヤー推定値により決定した、無増悪生存率を増大させる方法が本明細書に提供される。
【０１６９】
一実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者において進行性疾患の固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）を予防または遅延する方法が、本明細書に提供される。一実施形態において、進行性疾患の予防または遅延は、標的病変の全体的なサイズに、治療前と比較して、例えば−３０％〜＋２０％の変化があることによって特徴づけられる、または達成される。別の実施形態において、標的病変のサイズの変化は、治療前と比較した標的病変のサイズの全体的なサイズにおける３０％を超える低減、例えば５０％を超える低減である。別の実施形態において、予防は、治療前と比較して、非標的病変のサイズの低減または進行の遅延によって特徴づけられる、または達成される。一実施形態において、予防は、治療前と比較して、標的病変の数の低減によって達成される、または特徴づけられる。別の実施形態において、予防は、治療前と比較して、非標的病変の数または質の低減によって達成される、または特徴づけられる。一実施形態において、予防は、治療前と比較して、標的病変の不在または消滅によって達成される、または特徴づけられる。別の実施形態において、予防は、治療前と比較して、非標的病変の不在または消滅によって達成される、または特徴づけられる。別の実施形態において、予防は、治療前と比較して、新たな病変の予防によって達成される、または特徴づけられる。なお別の実施形態において、予防は、がん関連悪液質または疼痛増加など、治療前と比較して疾患進行の臨床徴候または症候の予防によって達成される、または特徴づけられる。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、患者における標的病変のサイズを減少する方法が本明細書に提供される。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、患者における非標的病変のサイズを減少する方法が本明細書に提供される。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、患者における標的病変の数の低減を達成する方法が本明細書に提供される。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、患者における非標的病変の数の低減を達成する方法が本明細書に提供される。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における全ての標的病変の消滅を達成する方法が本明細書に提供される。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における全ての非標的病変の消滅を達成する方法が本明細書に提供される。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、がん、特に本明細書に記載の固形腫瘍を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に固形腫瘍を有する患者に投与することを含み、治療が、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）より決定して、完全な応答、部分的な応答、または安定した疾患をもたらす方法が、本明細書に提供される。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、がん、特に本明細書に記載の固形腫瘍を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含み、治療が、治療前と比較して、標的病変サイズの低減、非標的病変サイズの低減、ならびに／または新たな標的及び／もしくは非標的病変の不在をもたらす方法が、本明細書に提供される。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、がん、特に本明細書に記載の固形腫瘍を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍を有する患者に投与することを含み、治療が、がん関連悪液質または疼痛増加などの臨床進行に予防または遅延をもたらす方法が、本明細書に提供される。
【０１７９】
別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載のリンパ腫などの血液癌を有する患者に投与することを含む、患者のＮＨＬの国際ワークショップ基準（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  （ＩＷＣ）（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，Ｐｆｉｓｔｎｅｒ  Ｂ，Ｊｕｗｅｉｄ，ＭＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ：２００７：（２５）５７９−５８６を参照すること）によって特徴づけられる治療応答を誘導する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載のリンパ腫などの血液癌を有する患者に投与することを含む、患者においてＮＨＬの国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）によって決定して完全な寛解、部分的な寛解、または安定した疾患を達成する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載のリンパ腫などの血液癌を有する患者に投与することを含む、患者においてＮＨＬの国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）によって決定して全生存期間、無増悪生存期間、無イベント生存期間、腫瘍増殖停止時間、無病生存期間、または無リンパ腫生存期間の増加を達成する方法が、本明細書に提供される。
【０１８０】
別の実施形態では、有効量の化合物１の製剤を、がんを有する、特に多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｆｏｒｍ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ）（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ  ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７を参照すること）により評価した治療応答を誘導する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者において多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）によって決定して厳密完全応答、完全応答、非常に良好な部分応答、または部分応答を達成する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者において全生存期間、無増悪生存期間、無イベント生存期間、腫瘍増殖停止時間、または無病生存期間の増加を達成する方法が、本明細書に提供される。
【０１８１】
別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）を有する患者に投与することを含む、患者のＧＢＭの神経腫瘍学における応答評価（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（ＲＡＮＯ）ワーキンググループ（Ｗｅｎ  Ｐ．，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，ＤＲ．，Ｒｅａｒｄｏｎ，ＤＡ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｕｐｄａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ｇｌｉｏｍａｓ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８：１９６３−１９７２を参照すること）により評価した治療応答を誘導する方法が、本明細書に提供される。一実施形態において、ＲＡＮＯは、ＧＢＭタイプの有効性評価対象に対して、治療１日目から６か月目の無増悪対象の割合を確立するために使用される。
【０１８２】
別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍または血液癌を有する患者に投与することを含む、患者の米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ）を改善する方法が、本明細書に提供される。
【０１８３】
別の実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍または血液癌を有する患者に投与することを含む、患者の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の結果により評価した治療応答を誘導する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、がん、特に本明細書に記載の固形腫瘍または血液癌を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を、がんを有する、特に本明細書に記載の固形腫瘍または血液癌を有する患者に投与することを含み、治療が、例えば、ＰＥＴ画像化により測定して腫瘍代謝活性の低減をもたらす方法が、本明細書に提供される。
【０１８４】
更に、がん、特に本明細書に記載の固形腫瘍または血液癌が予め治療されている患者、ならびに予め治療されていない患者を治療する方法が、本明細書に提供される。そのような方法は、本明細書に記載の化合物１の製剤の投与を含む。がんを有する患者は、異質の臨床徴候及び様々な臨床結果を有するため、患者に施される治療は、その予後に応じて異なり得る。熟練の臨床医は、過剰な実験を行うことなく、がんを有する個々の患者の治療に有効に使用され得る、特定の二次作用物質、手術の種類、及び非薬物系標準療法の種類を用意に決定することができる。
【０１８５】
本明細書に提供される化合物１の製剤は、上記に記載の方法のいずれかに使用することができる。
【実施例】
【０１８６】
６．実施例
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）により提供された自動名称生成ツールを用いて命名され、これは、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者は、例示的な実施例に記載する手順を修正して、所望の生成物に達することができる。
【０１８７】
使用される略語：
【表１】
2020536868.tif 000004
【０１８８】
６．１  噴霧乾燥分散体製剤の調製
化合物１の噴霧乾燥分散体製剤は、図６０に描写された化合物１の噴霧乾燥プロセスによって得た。噴霧乾燥プロセスは、（１）化合物１を溶媒と２５℃で混合して、懸濁液を得ること、（２）懸濁液を約８０℃（７８〜８８℃）に加熱すること、（３）表１または表２の条件下で噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体製剤を生じること、及び（４）得られた固体を回収すること、から構成される。
【０１８９】
表１．噴霧乾燥条件パートＡ
【表２】
2020536868.tif 000005
【０１９０】
表２．噴霧乾燥条件パートＢ
【表３】
2020536868.tif 000006
【０１９１】
６．２  化合物１の動物薬物動態（ＰＫ）製剤開発試験の概要
化合物１は、基本的な部分であり、ｐＨ依存性溶解プロファイルを有する。正常な胃のｐＨ範囲の下では、溶解度及びバイオアベイラビリティは変わることが予想され、患者内及び患者間のＰＫ変動をもたらす。様々なブレンド・イン・カプセル（Ｂｌｅｎｄ  ｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅ  ）（ＢＩＣ）製剤のインビトロ及びインビボ評価を行って、原薬放出のｐＨ依存性を最小限にした。
【０１９２】
系統的製剤開発を行い、イヌＰＫ研究による評価のために３つの製剤を選択した（従来の製剤（表１１のＦ４−１）（Ａ）、増強製剤（Ｆ１５、表２７）（Ｂ）及び乾燥分散体（エントリ１、表１〜表２）（ＳＤＤ）（Ｃ））。製剤Ａ（従来の賦形剤）は、暴露に最高の変動を実証し、胃のｐＨの増加で暴露の低減を実証した。製剤Ｃ（ＳＤＤ）は、最高の暴露を示したが、増加した胃のｐＨでは暴露の中程度の低減を示した。
【０１９３】
製剤Ｂは、ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）製剤の開発のための基礎として推奨された。酸性化剤（例えば、クエン酸）と界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の組合せは、局所ｐＨを制御し、同時に薬物溶解度を高めることによって相乗効果を提供した。製剤Ｂ及びＣは、両方とも胃のｐＨの影響を緩和する可能性を実証した。製剤Ｃは、非晶質ＳＤＤ薬品中間体を利用した。
【０１９４】
６．３  試験１プロトタイプ製剤
薬物放出（溶解）の評価のため、図１に列挙されたプロセスによって７個の化合物１のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表３に示す。機能性賦形剤を３つのクラス：酸性化剤（酒石酸、フマル酸及びクエン酸）、沈殿防止剤（ＰＥＧ４０００及びヒドロキシプロピルセルロース）、ならびに可溶化剤（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）に分けた。
【０１９５】
表３  プロトタイプ製剤の組成（試験１）
【表４】
2020536868.tif 000007
【０１９６】
ＨＰＣ＝ヒドロキシプロピルセルロース；ＨＰ−β−ＣＤ＝ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；ＭＣＣ＝微結晶性セルロース；ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール。
【０１９７】
溶解条件１（表４）を使用して、ゼラチン（図２）及びＨＰＭＣ（図３）のカプセルシェル中の試験１製剤（セクション６．３）の放出を評価した。２段階溶解条件２（表５）使用して、ゼラチン（図４）及びＨＰＭＣ（図５）のカプセルシェル中の試験１製剤の放出も評価した。
【０１９８】
溶解条件１
【０１９９】
表４  製剤試験１、２の溶解方法（ＦａＳＳＩＦ）
【表５】
2020536868.tif 000008
【０２００】
ＦａＳＳＩＦ＝絶食状態模擬腸液
【０２０１】
溶解条件２
【０２０２】
表５  製剤研究１の溶解方法（２段階）
【表６】
2020536868.tif 000009
【０２０３】
ＦａＳＳＩＦ＝絶食状態模擬腸液
【０２０４】
薬物放出率によって決定される胃のｐＨの影響を緩和する能力を理解するため、研究１の結論では、検討から賦形剤（酒石酸、ヒドロキシプロピルセルロース及びＨＰ−β−ＣＤ）を排除している。
【０２０５】
化合物１は、Ｆ１−２ゼラチンカプセル中における２段階溶解の緩衝剤段階（ｐＨ６．８）で沈殿した（酒石酸）。
【０２０６】
Ｆ１−５（ＰＥＧ４０００）の放出率は、ＦａＳＳＩＦ条件では低かった。
【０２０７】
Ｆ１−６（ＨＰＣ）の放出率は、ＦａＳＳＩＦ及び２段階溶解の両方で低かった。
【０２０８】
６．４  研究２プロトタイプ製剤
薬物放出（溶解）の評価のため、図１に記載されたプロセスによって６個の化合物１のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表６に示す。製剤は、種々な機能性賦形剤、すなわち、界面活性剤（ＳＬＳ）、酸性化剤＋沈殿防止剤（フマル酸またはクエン酸＋ＰＥＧ４０００）、酸性化剤＋界面活性剤（クエン酸＋ＳＬＳ）、沈降防止剤＋界面活性剤（ＰＥＧ４０００＋ＳＬＳ）、酸性化剤＋沈降防止剤＋界面活性剤（クエン酸＋ＰＥＧ４０００＋ＳＬＳ）の組み合わせに基づいて評価した。表７を参照すること。
【０２０９】
表６  プロトタイプ製剤（研究２）の組成
【表７】
2020536868.tif 000010
【０２１０】
ＭＣＣ＝微結晶性セルロース；ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム。
【０２１１】
上記の６個の増強製剤に加えて、化合物１の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）ブレンドを含有する１個の製剤も、薬物放出（溶解）評価のために調製した。ＳＤＤ製剤ブレンドの組成を表７に示す。
【０２１２】
ＳＤＤ中間体は、以下の手順により調製した：化合物１を容器１中のアセトンに溶解した。ＨＰＭＣ及びＴＰＧＳを容器２中の水に溶解した（約８０℃に加熱）。次いでアセトン溶液中のＡＰＩを、ＨＰＭＣ／ＴＰＧＳ水溶液に４：６の比で加え、混合して、清澄及び均質の溶液にした。次いで溶液を、指定された流量及び入口温度でＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０に供給した。ＳＤＤ中間体粉末を回収容器に得た。
【０２１３】
１０グラムの製剤ブレンドを図１に記載されたプロセスに従って調製し、化合物１はＳＤＤであった。
【０２１４】
表７  研究２のプロトタイプ製剤Ｆ２−７（ＳＤＤ）の組成
【表８】
2020536868.tif 000011
【０２１５】
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＭＣＣ＝微結晶性セルロース；ＴＰＧＳ＝ビタミンＥ（ｄ−α−トコフェリル）ポリエチレングリコール１０００スクシネート。
【０２１６】
溶解条件１（表４）を使用して、ゼラチン（図６）及びＨＰＭＣ（図７）のカプセルシェル中の研究２製剤の放出を評価した。溶解条件３（表８）を使用して、ゼラチン（図８）及びＨＰＭＣ（図９）のカプセルシェル中の研究２製剤の放出も評価した。
【０２１７】
表６に提供される製剤のうち、ＳＬＳ単独のもの（Ｆ２−３）及び酸（Ｆ２−４）またはポリマー（Ｆ２−５）と組み合わせたものは、他の製剤と比較して優れた放出率を提供し、ＳＬＳが、化合物１の迅速で即時の放出のために重要であることを示唆している。酸とポリマーの組合せ（Ｆ２−１、Ｆ２−２）は、相乗効果を提供しない。同様に、ＳＬＳ、酸及びポリマー（Ｆ２−６）の組合せは、無限大時点までゼラチンカプセル中の化合物１の完全放出をもたらさず、ＨＰＭＣカプセル中に僅かな緩徐放出を有する。したがって、ＰＥＧ４０００は、原薬放出を改善せず、したがって更なる評価から除外した。ＳＤＤ（Ｆ２−７）は、緩徐放出プロファイルを有するが、無限大にするより前に完全放出を有する。
【０２１８】
化合物１の溶解度を様々な率のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）で決定した。０．０３％のＳＬＳを、溶解条件３の媒体に選択した。０．２μｍのナイロンシリンジフィルタを使用して、試料を濾過し、表９に列挙された方法パラメータを利用して、ＵＰＬＣ−ＵＶにより分析した。
【０２１９】
表８  ＳＬＳを用いたｐＨ６．５のリン酸塩緩衝剤中の化合物１クエン酸塩の溶解度
【表９】
2020536868.tif 000012
【０２２０】
ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
【０２２１】
表９  製剤の安定性についてのＵＰＬＣ方法の条件
【表１０】
2020536868.tif 000013
【０２２２】
６．５  研究３プロトタイプ製剤
研究３には、研究１及び２で調製されたカプセルが含まれた。Ｆ３−１は、サイズ＃００の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された試験１のＦ１−１であった。Ｆ３−２は、サイズ＃００の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された研究１のＦ１−４であった。Ｆ３−３は、サイズ＃００の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された研究２のＦ１−３であった。Ｆ３−４は、サイズ＃００の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された純粋なＳＤＤ中間体粉末であった。ＳＤＤ中間体の低い嵩密度のため、最大量の１０８．０８ｍｇをカプセルシェルに充填し、これは、４０ｍｇ用量の化合物１遊離塩基に相当した。Ｆ３−５は、錠剤に圧縮された研究２のＦ２−７であった。２００ｍｇのＦ３−５ブレンドを、２０００ｌｂの圧縮力及び標準平面ツールを使用するＣａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓによって単一錠剤に圧縮した。Ｆ３−６は、Ｆ３−５と同様の製剤構成成分を有したが、４％の代わりに１０％に増加したレベルの崩壊剤（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）を有した。Ｆ３−６を研究２で調製されたＦ２−７と同じ方法で調製した。Ｆ３−４とＦ３−５の溶解プロファイルを比較するため、Ｆ３−６は、サイズ＃０のゼラチンカプセルに充填した２００ｍｇのブレンドを有して、Ｆ３−４及びＦ３−５と同じ用量強度の４０ｍｇにした。各ブレンドの組成を表１０に示す。
【０２２３】
表１０  プロトタイプ製剤（研究３）の組成
【表１１】
2020536868.tif 000014
【０２２４】
ＭＣＣ＝微結晶性セルロース；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム。Ｆ３−１＝Ｆ１−１（研究１）；Ｆ３−２＝Ｆ１−４（研究１）；Ｆ３−３＝Ｆ２−３（研究２）；Ｆ３−５（錠剤に圧縮）＝Ｆ２−７（カプセルとして調製した試験２）。
【０２２５】
１ＳＤＤ＝３７／５３／１０％ｗ／ｗ／ｗの化合物１遊離塩基／ＨＰＭＣ／ＴＰＧＳ。
【０２２６】
溶解性能に大きな差が、研究１及び研究２の同じ製剤のゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルにおいて観察されなかったので、ゼラチンカプセルをその後の溶解の評価のために選択した。溶解条件３（表８）を使用して、研究３製剤の放出を評価した（図１０）。研究３は、研究１及び２で調製されたゼラチンカプセルを含み、溶解方法３を使用して分析し、研究２の試料を評価するためにも使用した（図８）。
【０２２７】
Ｆ３−１は、Ｆ１−１と同様に研究１で調製した。Ｆ３−２は、Ｆ１−４と同様に研究１で調製した。Ｆ３−３は、Ｆ２−３と同様に研究２で調製した。Ｆ３−４は、カプセルに充填されたＳＤＤ中間体のみを含有した。Ｆ３−５は、Ｆ２−７ＳＤＤと同様に研究２で調製し、錠剤に圧縮した。Ｆ３−６は、研究３の新たなＳＤＤ製剤（増加したレベルの崩壊剤を有する）であった。
【０２２８】
Ｆ３−３は、６個の製剤の全てのうちで最速の薬物放出を実証して、研究２の結論、すなわち、ＳＬＳが、増強された薬物放出プロファイルに重要な貢献をしたことを確認した。Ｆ３−２（クエン酸）は、Ｆ３−１（従来）と同様の溶解プロファイルを実証して、酸単独では、薬物溶解を増強するのにＳＬＳと同じ有効性がないことを示唆した。新しいＳＤＤの製剤Ｆ３−６の溶解は、元のＳＤＤ製剤と比較して改善され、それは、製剤中の崩壊剤の増加レベルに起因する可能性が最も高かった。しかし、依然として、ＳＬＳを有する増強製剤のＦ３−３より遅かった。Ｆ３−５（ＳＤＤ錠剤）は崩壊せず、超崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム）の添加は、錠剤製剤が将来的に検討される場合、薬物放出にとって有利になる可能性がある。
【０２２９】
６．６  研究４プロトタイプ製剤
研究４は、酸性化剤、界面活性剤及び酸性化剤と界面活性剤の組み合わせを評価した。薬物放出（溶解）の評価のため、表１に記載されたプロセスによって７個の化合物１のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表１１に示す。本研究では、薬物負荷量は、動物ＰＫ研究に必要な用量強度を一致させるために、２６．７％（５０ｍｇ用量）から１３．３６％（２０ｍｇ用量）に低減させ、充填重量を２００ｍｇに設定した。
【０２３０】
表１１  プロトタイプ製剤（研究４）の組成
【表１２】
2020536868.tif 000015
【０２３１】
ＭＣＣ＝微結晶性セルロース；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム。
【０２３２】
１ＳＤＤ＝３７／５３／１０％ｗ／ｗ／ｗの化合物１遊離塩基／ＨＰＭＣ／ＴＰＧＳ。
【０２３３】
溶解条件３（表８）を使用して、ゼラチン（図１１）カプセルシェル中の研究４製剤の放出を評価した。
【０２３４】
差は使用された溶解条件下で有意ではないが、クエン酸＋ＳＬＳ（Ｆ４−５）製剤は、溶解放出が他の製剤より優れていた。研究４の用量強度を、その後の動物ＰＫ研究に使用される用量強度を模倣するため、研究１〜３に使用したカプセル１個あたり５０ｍｇからカプセル１個あたり２０ｍｇに低減した。
【０２３５】
ＳＤＤカプセル（Ｆ４−７）の崩壊は、噴霧乾燥中間体における多量の無極性ＨＰＭＣにおかげで遅い。
【０２３６】
Ｆ４−１（従来）、Ｆ４−５（増強：クエン酸＋ＳＬＳ）及びＦ４−７（有効：ＳＤＤ）を、１か月の安定性評価（セクション６．７）及びイヌＰＫ研究（セクション６．８）のために選択する。
【０２３７】
６．７  選択されたカプセル製剤のための予備安定性の結果
研究４（セクション６．６）から選択された３個の製剤を、開放皿条件下での安定性について評価した。アッセイ及び不純物を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１か月間まで保存して評価した。液体クロマトグラフィーを使用して試料を評価した。
【０２３８】
表１２  選択された製剤のＨＰＬＣアッセイ及び不純物の結果
【表１３】
2020536868.tif 000016
【０２３９】
ＱＬ＝定量限界＝０．０５％；ＲＲＴ＝相対保持時間。網掛け＝観察の変更；ＮＤ＝未決定
【０２４０】
１か月４０℃／７５％ＲＨ条件のＦ４−５を除いて、アッセイに有意な変化は観察されなかった。不純物プロファイルには変化はなく、この結果は、アッセイ方法に利用されたカプセル充填重量または抽出手順に関係する可能性があった。
【０２４１】
有意な変化なし（≧０．１０％）が、いずれの製剤の不純物においても観察された。Ｆ４−５は、同等の不純物値（なし≧ＱＬ）を有した。Ｆ４−１及びＦ４−７は、それぞれ、４０℃／７５％ＲＨの条件下でＱＬを超えて増える１つの不純物を有した。Ｆ４−１不純物（ＲＲＴ０．９６）の結果は、１か月４０℃／７５％ＲＨの試料において繰り返されず、関連した試料である可能性が低かった。Ｆ４−７不純物（ＲＲＴ０．８９）の結果は、２週間及び１か月４０℃／７５％ＲＨの試料において繰り返され、関連した試料である可能性が高かった。
【０２４２】
許容される安定性は、２５℃／６０ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１か月間保存した場合、３個の製剤によって実証された。
【０２４３】
６．８  イヌＰＫの概要
３個の製剤を、暴露を評価するため及びファースト・イン・ヒューマン・リード製剤を確認するために動物ＰＫ研究で試験した。
【０２４４】
この研究では、１５匹の絶食雄犬（５匹／群）に、２用量のペンタガストリン（０．００６ｍｇ／ｋｇ）を６０分間隔で別々の筋肉内経路により投与して、胃酸分泌を増加させた。２０ｍｇの単一化合物１カプセル（〜２ｍｇ／ｋと同等）を、ペンタガストリンの２番目の用量の３０分後に投与した。
【０２４５】
１週間の休薬期間の後、全ての動物を絶食させ、２０ｍｇの単一化合物１カプセルを投与するおよそ３０分前に、胃酸生成を抑制するために４０ｍｇのファモチジンの経口用量を投与した。
【０２４６】
各動物の胃内ｐＨを、予備治療前及び化合物１投与の前に測定した。血液試料を各動物から採取して、化合物１の濃度を得た。
【０２４７】
研究で試験した製剤は、表１１に記載されており、下記に要約されている。
【０２４８】
Ｆ４−１：従来の製剤：１０％化合物１
【０２４９】
Ｆ４−５：増強製剤：１０％化合物１＋１０％クエン酸＋５％ＳＬＳ
【０２５０】
Ｆ４−７：有効製剤：噴霧乾燥中間体（１０％活性剤、１４．８％ＨＰＭＣ、２．８％ＴＰＧＳ）と従来の賦形剤
【０２５１】
表１３は、研究の胃内ｐＨ及びＰＫの結果を列挙する。図１２、図１３及び図１４は、２４時間の投与後時間にわたる化合物１の血漿中濃度を示す。図１５は、２つのｐＨ制御イヌ群における３個の異なる製剤のＡＵＣとＣｍａｘの比較を示す。
【０２５２】
表１３  雄ビーグル犬への化合物１の単回経口カプセル投与後の平均薬物動態パラメータ
【表１４】
2020536868.tif 000017
【０２５３】
ＡＵＣ２４時間＝用量の０時点から２４時間後の血漿中濃度時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝最大血漿中濃度；Ｔｍａｘ＝最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）までの時間
【０２５４】
１胃内ｐＨは、化合物１の投与前に測定した。各群の平均及び範囲が報告された。
【０２５５】
２Ｔｍａｘ値は、中央値（範囲）として報告され、一方、他のパラメータは平均値±ＳＤ（ｎ＝５）として報告されている。
【０２５６】
従来の製剤（Ｆ４−１）は、２つのｐＨ治療群における暴露で最高の変動を示し、ＦＩＨ製剤として提案されない。
【０２５７】
ＳＤＤを含有する有効製剤（Ｆ４−７）は、増強製剤（Ｆ４−５）より高いＣｍａｘ及びＡＵＣを実証し、Ｆ４−１と比較して少ない変動を実証した。
【０２５８】
結晶性ＡＰＩを含有する増強製剤（Ｆ４−５）は、最も一貫したＣｍａｘ及びＡＵＣ値を、低及び高胃内ｐＨ条件の両方において実証した。平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値は、Ｆ４−１とほぼ同等であり、平均ＡＵＣは７５％であり、Ｃｍａｘは、Ｆ４−７の結果のおよそ６５％であった。
【０２５９】
増強製剤は、研究したｐＨ範囲でより一貫したｐＫの結果があり、かつ粉末乾燥分散体（ＳＤＤ）の製造が排除されるのでＦＩＨ製剤に選択した。
【０２６０】
６．９  結論
化合物１への臨床曝露は、患者の胃内ｐＨに基づいて変わり得る。系統的な製剤の開発は、暴露に対する胃内ｐＨの変動への影響を最小限にし、それによって患者内及び患者間のＰＫ変動を低減させるために行った。
【０２６１】
クエン酸及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する増強製剤は、動物ＰＫ研究における胃内ｐＨ変化による暴露に対して最少の変動を実証した。
【０２６２】
ＳＤＤを含有する有効製剤は、最高の全体的暴露を有し、胃内ｐＨで適度な暴露変動を示した。臨床研究において興味深い用量範囲を考えると、最も興味深いものは絶対的暴露ではなく、暴露変動である。この製剤は、製造プロセスにおいて追加の噴霧乾燥ステップを必要とし、増強製剤に対する利点をほとんど提供しなかった。
【０２６３】
６．１０  化合物１ファースト・イン・ヒューマン製剤（ＦＩＨ）開発研究の要約
化合物１は、結腸直腸癌の治療を目的とする。プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を受ける患者集団の大部分は、正常な患者よりも高い胃内ｐＨを示すことがある。化合物１は、ｐＨ依存性溶解プロファイルを有し、潜在的な患者内及び患者間ｐＫ変動をもたらす。ブレンド・イン・カプセル製剤の開発は、原薬放出のｐＨ依存性を最小限にするために行った。
【０２６４】
局所ｐＨを制御するため及び薬物溶解度を高めるために酸性化剤（クエン酸）及び界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）と組み合わせた増強製剤は、ペンタガストリン（胃酸分泌を増加する）またはファモチジン（胃酸生成を抑制する）で予備治療したイヌにおける化合物１の暴露に最小の変化を示した。この製剤は、ＦＩＨ製剤開発研究のための出発組成物であった。
【０２６５】
従来の賦形剤、酸性化剤、界面活性剤、酸化防止剤及び滑沢剤を含有する製剤の系統的開発、ならびに評価（安定性及び溶解度）を実施した。界面活性剤と酸性化剤の組み合わせは、界面活性剤だけより化学的安定性を改善し、フマル酸はクエン酸よりも良好な化学的安定性を有する。クエン酸（ゼラチンカプセル中の低用量）を含有する製剤は、加速安定性条件下でカプセルシェル破壊を示した。したがって、クエン酸の代わりにフマル酸を製剤中の酸性化剤として選択した。加速安定性評価プログラム（ＡＳＡＰの）データに基づいて、ＦＩＨ製剤は、パッケージング及び乾燥剤の添加にかかわらず、室温で３年間の予測貯蔵寿命を有した。
【０２６６】
従来の製剤への界面活性剤と酸性化剤の添加は、生理学的ｐＨ範囲にわたって溶解放出プロファイルの差を低減させ、ｐＨ６．８の緩衝剤系が最速の放出を有した。カプセル間の溶解放出の変動が、ＨＰＭＣカプセルシェルに充填されたフマル酸及びラウレス硫酸ナトリウムを含有する製剤で認められた。同じ製剤をゼラチンカプセルシェルに充填したとき、溶解の変動が劇的に最小化されたことに留意すべきである。このように、ゼラチンカプセルシェルが、この製剤のために推奨された。
【０２６７】
ＦＩＨ製剤では２ｋｇに拡大することに成功している。臨床用量範囲は１〜１５０ｍｇであり、一般的なブレンドは全ての範囲を網羅しないことがある。加えて、原薬の針粒子形態は、高い薬物負荷ブレンドのため不十分な流動をもたらした。最初に、３つのカプセル強度（１、５、２５ｍｇ）を目標としたが、薬物負荷と、通過可能な流動及びカプセルサイズとを釣り合わせると、最も高いカプセル強度を２０ｍｇまで低減した。ブレンドの流動、成層カプセルの均質性及びタンピングピンへの付着は、製造上の難題となることがあり、開発中にモニターされた。
【０２６８】
６．１１  序文
化合物１のファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）開発プログラムの目的は、段階的に適切な（ｐｈａｓｅ−ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ）即時放出固体経口剤形を作り出すこと、ならびに製品の意図した貯蔵寿命にわたって目標製品品質プロファイル（ＱＴＰＰ）の安全性及び有効性の要件を一貫して満たしている製造プロセスを作り出すことであった。
【０２６９】
プロトタイプのブレンド・イン・カプセル（ＢＩＣ）製剤は、ＦＩＨ製剤開発の出発点として、前記の動物ＰＫ研究に基づいて選択した。当初の目標製品プロファイル（ＴＰＰ）の情報を、表１４に要約されている医薬品の設計基準として使用した。
【０２７０】
表１４：目標製品プロファイル（ＦＩＨの初期）
【表１５】
2020536868.tif 000018
【０２７１】
表１５は、目標製品品質プロファイルの現代的な形態を表し、ＦＩＨの製剤開発中に更なる指針を提供するために使用された情報の種類を列挙している。
【０２７２】
表１５：目標製品品質プロファイル（ＦＩＨの初期）
【表１６】
2020536868.tif 000019
【０２７３】
６．１２  製剤開発及び評価
イヌのＰＫ研究に基づいて、ゼラチンカプセル中に酸性化剤及び界面活性剤を含有する増強製剤ブレンド（Ｆ４−５）（表１６）を、ＦＩＨ製剤開発のためのベース製剤として選択した。Ｆ４−５の１か月安定性研究は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保存した後、不純物プロファイルに変化を示さなかった。
【０２７４】
表１６：プロトタイプイヌＰＫ製剤の組成
【表１７】
2020536868.tif 000020
【０２７５】
６．１３  用量強度及び薬物負荷の選択
予測臨床用量範囲は１〜１５０ｍｇであり、３つの剤形強度（１、５、２５ｍｇ）を目標とした。
【０２７６】
いくつかの薬物負荷の予備的な評価を、得られたブレンドの嵩密度及び潜在的な投与単位サイズに基づいて実施した（表１７）。加工性の観点から７５ｍｇのカプセル充填重量の下限を考えると、最も低い薬物負荷を１ｍｇの用量強度で１．８％と決定した。望ましいカプセルサイズは、患者の服薬遵守の観点からサイズ１以下とする。したがって、「一般的なブレンド」の手法は、乾式混合プロセスには適用できないと考えられた。その結果、６．８％及び２２．５％の薬物負荷を、それぞれ５ｍｇ及び２５ｍｇの用量強度に選択した。１．８％の低い薬物負荷及び２２．５％の高い薬物負荷を、その後の製剤開発研究において、それぞれ、化学的安定性の観点及び溶解性の観点から評価した。
【０２７７】
表１７：製剤及び剤形の特徴
【表１８】
2020536868.tif 000021
【０２７８】
６．１４  製剤の安定性及び溶解性の評価
動物ＰＫ研究に選択されたベース製剤（表１６）を、望ましい製剤安定及び溶解プロファイルを達成するために最適化した。実験を実施して、ＦＩＨ製剤に組み込むのに適した賦形剤の種類及びレベルを決定した。
【０２７９】
６．１５  溶解性に対する賦形剤レベルの影響
１０％クエン酸及び５％ＳＬＳをベース製剤に使用した。賦形剤のレベルを最適化するため、対照としてＦ１８−１（従来）、ならびに様々なレベルの酸性化剤（クエン酸−ＣＡ）及び界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム−ＳＬＳ）の６個のゼラチンカプセル中２５ｍｇ製剤を調製した（表１８）。ｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ媒体中の各製剤の溶解性を評価し、結果を表１９に列挙し、図１６にプロットした。
【０２８０】
表１８：様々なレベルの酸性化剤及び界面活性剤の製剤Ｆ１８−１〜Ｆ１８−６
【表１９】
2020536868.tif 000022
【０２８１】
表１９：Ｆ１８−１〜Ｆ１８−６バスケット、１００ＲＰＭ、ｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦでの溶解比較
【表２０】
2020536868.tif 000023
【０２８２】
溶解条件：９００ｍＬのＦａＳＳＩＦ、機器Ｉ（バスケット）、１００ｒｐｍ。ＦａＳＳＩＦ＝絶食状態模擬腸液（ｐＨ６．５及び３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭのレシチンを含有）。
【０２８３】
最も遅い溶解は、酸性化剤または界面活性剤を有さない従来の製剤（Ｆ１８−１）であった。Ｆ１８−６（５％ＣＡ及び２．５％ＳＬＳ）は、最速の放出プロファイルを有し、Ｆ１８−５（５％ＣＡ及び５％ＳＬＳ）より僅かに速かった。両方とも、Ｆ１８−２（１％ＳＬＳ）、Ｆ１８−３（２．５％ＳＬＳ）及びＦ１８−４（５％ＣＡ）より速い放出を示し、界面活性剤と組み合わせた酸性化剤の薬物溶解への相乗効果を示した。１％の界面活性剤レベルによる放出プロファイルは、５％ＳＬＳに匹敵した。したがって、５％ＣＡ及び１％ＳＬＳを含有するベース製剤を、その後の製剤開発研究のために選択した。
【０２８４】
６．１６  様々な希釈剤、酸性化剤、酸化防止剤及び滑沢剤による安定性研究
製剤の様々な構成成分を評価する安定性研究を検討した。
【０２８５】
クエン酸（ＣＡ）及びステアリン酸（ＳＡ）は、賦形剤適合性研究で分解を示した。そのため、代替の酸性化剤及び滑沢剤では、潜在的な安定性のリスクの緩和について評価した。製剤Ｆ２０−１（従来）は対照であり、８個の追加の製剤を調製した。Ｆ２０−２は、ＣＡ＋ＳＬＳを含有し、Ｆ２０−３及びＦ２０−４は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）または酸化防止剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム（ＳＭＢ）のいずれかを含み、Ｆ２０−５及びＦ２０−６は、ＣＡまたはＳＬＳのいずれかを含み、Ｆ２０−７は、代替の酸性化剤（フマル酸）を含み、Ｆ２０−８及びＦ２０−９は、代替の滑沢剤であるステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＡまたはＳＳＦ）を含む。
【０２８６】
製剤の組成を表２０に列挙する。製剤を硬ゼラチンカプセルに封入した。カプセルを誘導加熱密閉ＨＤＰＥボトルに（ボトル１本あたり７カウントで）パッケージし、５０℃／７５％ＲＨで安定して保存した。
【０２８７】
表２０：１ｍｇ製剤の構成成分の組成及び機能についてのスクリーニング
【表２１】
2020536868.tif 000024
【０２８８】
ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
【０２８９】
６．１７  化合物１の形態変換の評価
製剤を、初めにＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により評価し、５０℃／７５％ＲＨで１か月間保存した後、化合物１の多形形態の変換またはクエン酸塩の不均化について評価した（表２１）。低い回折角での薬物のピークの消滅が観察されたが、形態Ｂから形態Ａへの形態変化、または塩の不均化を１．８４％の薬物負荷レベルで検出することは困難であった。ＸＲＰＤも、高いＤＬの従来及び増強製剤（２２％ＤＬ）に実施した。形態変化または塩不均化の証拠は観察されなかった。
【０２９０】
表２１：Ｆ１〜Ｆ９のＸＲＰＤの結果の要約
【表２２】
2020536868.tif 000025
【０２９１】
注：容易に識別され得る主要な化合物１の形態Ｂのピークは、４°〜７°２θの間の３つのピークである。
【０２９２】
６．１８  カプセルの外観
カプセル外観を５０℃／７５％ＲＨで１か月の保存後に評価した。ＣＡを含有する全ての製剤は、有意なカプセルシェルの破損を示した。クエン酸は吸湿性であり、水分の取り込みがカプセルシェルの脆性をもたらしたと疑われた。
【０２９３】
６．１９  化学的安定性
５０℃／７５％ＲＨで１か月間保存した後は、Ｆ２０−１、Ｆ２０−６、Ｆ２０−７の製剤にのみ分解（ＲＲＴ０．８８）が観察された（表２２）。これらの製剤はクエン酸を含有していない。質量分析法によるＲＲＴ０．８８分解物の式は、Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ３Ｎ７Ｏ２である。これは、フッ化水素の損失に相当する。この不純物は、アルカリ条件下で観察されている。
【０２９４】
式（Ｆ２０−２）では分解が観察されなかった。
【０２９５】
表２２：１ｍｇ製剤１〜９の不純物％の安定性の結果
【表２３】
2020536868.tif 000026
【０２９６】
注：ピーク≧定量化レベルのみが報告された。
【０２９７】
６．２０  ２個の酸性化剤及びＨＰＭＣ／ゼラチンカプセルシェルによる安定性研究
５個の、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルシェルに封入した１ｍｇ製剤を製造し、安定性について評価した。Ｆ２０−２、Ｆ２０−５、Ｆ２０−６及びＦ２０−７は表２０に既に記載されており、新たな製剤Ｆ２３−１４は、酸性化剤のフマル酸（ＦＡ）を含有し、これはクエン酸の代わりである。製剤を表２３に列挙する。
【０２９８】
表２３：１ｍｇ製剤の組成
【表２４】
2020536868.tif 000027
【０２９９】
カプセルの外観及び分解物ＲＲＴ０．８８の形成を安定性についてモニターし、３か月までの結果を表２４に提示する。
【０３００】
クエン酸を含有し、ゼラチンカプセルシェル内に封入された製剤Ｆ２０−２及びＦ２０−５は、４０℃／７５％ＲＨで３か月後にカプセル脆性を示し、５０℃／７５％ＲＨで１か月後にカプセル破損を示した。概観の変化は、カプセルシェルの任意の他の製剤において認められなかった。
【０３０１】
ＳＬＳを含有し、酸性化剤を含有しない製剤Ｆ６は、最も高いレベルのＲＲＴ０．８８分解物を有した。酸性化剤の添加が化学的安定性を改善した。Ｆ２３−１４（ＦＡ＋ＳＬＳ）製剤は、Ｆ２０−２（ＣＡ＋ＳＬＳ）製剤より低いレベルのＲＲＴ０．８８を示した。
【０３０２】
ＨＰＭＣ及びゼラチンカプセルシェル中のＦ２３−１４（ＦＡ＋ＳＬＳ）及びＦ２０−７（ＦＡ）、ならびにＨＰＭＣシェル中のＦ２０−５（ＣＡ）は、許容される加速安定性の結果を示した。
【０３０３】
表２４：１ｍｇ製剤の安定性の結果
【表２５】
2020536868.tif 000028
【０３０４】
ＣＡ＝クエン酸；ＦＡ＝フマル酸；ＮＴ＝未検証；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム。
【０３０５】
加速安定性評価プログラム（ＡＳＡＰ）を製剤ブレンドＦ２３−１４（ＦＡ＋ＳＬＳ）及びＦ２０−５（ＣＡ）に実施した（表２５）。製剤Ｆ２３−１４は、研究を通して低いレベルのＲＲＴ０．８８分解物を実証した。
【０３０６】
表２５：ＡＳＡＰ安定性条件及びＲＲＴ０．８８分解物レベ
【表２６】
2020536868.tif 000029
【０３０７】
湿度修正アレニウス式（ｈｕｍｉｄｉｔｙ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（すなわち、ＡＳＡＰ  Ｐｒｉｍｅバージョン４．０．１）を使用して、安定性の結果を評価した。活性化エネルギー（Ｅａ）及び分解に対する水分感受性（Ｂ）を評価し、表２６に列挙する。Ｂ項は、製剤が水分媒介分解に対して低度から中程度の感受性を有することを実証した。両方の製剤の活性化エネルギーは、他の試験製剤と比べて同等から低いものであり（試験した６９個の製剤で平均して２７ｋｃａｌ／ｍｏｌｅ）、組合せが安定した剤形をもたらすはずである。このことは、様々なシナリオの下で提案された貯蔵寿命を高い確率で満たすことによって裏付けられている。モデル予測に基づいて、Ｆ２３−１４は、乾燥剤を用いて、または用いないで２５℃／６０ＲＨにおいて長期安定性を実証することが期待された。
【０３０８】
表２６：分解動態及び貯蔵寿命確率
【表２７】
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【０３０９】
ＣＡ＝クエン酸；ＦＡ＝フマル酸；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム。
【０３１０】
ａ不純物の平均活性化エネルギーは２７ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
【０３１１】
ｂ不純物の平均水分感度係数は０．０３４である。
【０３１２】
ｃ合格仕様の確率
【０３１３】
ｄ仕様を満たす確率の減少は、不十分なモデル適合（データを適切にモデル化するには、研究中の分解が少なすぎること）によって引き起こされている可能性が高い。
【０３１４】
シミュレーションは、誘導加熱密閉された１００ｃｃのＨＤＰＥボトルにおいて７カウントを想定した。
【０３１５】
６．２１  高い薬物負荷製剤のＦ１０、Ｆ１２、Ｆ１３、Ｆ１５、Ｆ１６の溶解性
５個の高い薬物負荷（２３％）の２５ｍｇ製剤を調製し、ゼラチンカプセルに充填した。Ｆ２７−１０（ＣＡ＋ＳＬＳ）及びＦ２７−１１（従来）は対照であり、４個の追加の製剤を調製した。Ｆ２７−１２及びＦ２７−１６は、ＣＡまたはＦＡのいずれかを含有し、Ｆ２７−１３はラウリル硫酸ナトリウムを含有し、Ｆ２７−１５は、ＣＡの代わりにＦＡを有する他はＦ１０と同じであった。製剤の組成を表２７に列挙する。カプセルは機器Ｉ（バスケット）を１００ＲＰＭで使用して試験した。
【０３１６】
表２７：２５ｍｇ製剤の組成
【表２８】
2020536868.tif 000031
【０３１７】
ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
【０３１８】
０．１Ｎ  ＨＣｌ（図１８）、ｐＨ４．５酢酸塩緩衝剤（５０ｍＭ）（図１９）及びｐＨ６．８リン酸塩緩衝剤（５０ｍＭ）（図２０）中の各製剤の放出プロファイルが提供される。
【０３１９】
低いｐＨでは、化合物１は可溶性であった（約１．７ｍｇ／ｍＬ）。製剤を群に分け、従来のもの（Ｆ２７−１１）は、ＦＡのみ（Ｆ２７−１６）またはＣＡのみ（Ｆ２７−１２）を含有する製剤より僅かに速く放出した。ＳＬＳを含有する製剤を同様に群に分け、Ｆ２７−１０（ＣＡ＋ＳＬＳ）は、Ｆ２７−１３（ＳＬＳ）より速く放出し、Ｆ２７−１５（ＦＡ＋ＳＬＳ）と同様の放出プロファイルを有した。
【０３２０】
ｐＨ４．５では、化合物１（ｐＫａ約５．１）は、より酸性の媒体に比べて可溶性が少なかった（約０．２５ｍｇ／ｍＬ）。製剤を群に分け、増強製剤は従来の製剤より速く放出した。増強製剤では、Ｆ２７−１０（ＣＡ＋ＳＬＳ）が、Ｆ２７−１５（ＦＡ＋ＳＬＳ）及びＦ２７−１３（ＳＬＳ）より速く放出し、これらはＦＡ（Ｆ２７−１６）及びＣＡ（Ｆ２７−１２）製剤より僅かに速く放出した。
【０３２１】
ｐＨ６．８では、化合物１は、低い溶解度（ｐＨ７．３で０．００２ｍｇ／ｍＬ）を有した。製剤をｐＨ４．５と同じ順番で群に分けたが、群間の隔たりは大きかった。増強製剤では、Ｆ２７−１０（ＣＡ＋ＳＬＳ）が、Ｆ２７−１５（ＦＡ＋ＳＬＳ）及びＦ２７−１３（ＳＬＳ）より速く放出し、これらはＦＡ（Ｆ２７−１６）及びＣＡ（Ｆ２７−１２）製剤より速く放出した。
【０３２２】
ＳＬＳを含有する製剤は、低いｐＨで最も遅い放出速度を有し、ｐＨ６．８で最も速く放出した。放出プロファイルは、低いｐＨ媒体と比較すると、ｐＨ４．５でＳＬＳ製剤のほうが僅かに速かった。ＳＬＳはアニオン性であり、化合物１（ｐＫａ約５．１）は酸性媒体中でカチオン性である。イオン相互作用がＳＬＳと原薬との間に発生し、これらの製剤の放出速度を抑制する中性種を作り出す可能性がある。
【０３２３】
０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸塩緩衝剤及びｐＨ６．８のリン酸塩緩衝剤中における、装置Ｉによる１００ＲＰＭでの２５ｍｇの増強製剤（ＦＡ＋ＳＬＳ）（Ｆ２７−１５、表２７）の溶解プロファイルを図２１に示す。
【０３２４】
比較のため、同じ溶解条件を使用して従来の製剤を評価し、プロファイルを図２２に示す。プロファイルの比較は、増強ＦＩＨ製剤が一貫した放出プロファイルを有し、従来の製剤と比較して、ｐＨの関数としての変動が少ないことを示した
【０３２５】
ｐＨ４．５及び６．８では、非ＳＬＳ含有製剤は、低いｐＨでかなり遅い放出を有した。酸性化剤とＳＳＬＳの組み合わせは、適度及び中性ｐＨで最速の溶解を提供し、低いｐＨで中程度の溶解性を提供した。
【０３２６】
６．２２  溶解性に対するカプセルシェル組成物の評価
ＨＰＭＣ及びゼラチンシェルに封入した表２７の製剤Ｆ２７−１５を、溶解媒体に０．０５％のＳＬＳを添加して及び添加することなく、ｐＨ６．８で評価した。
【０３２７】
中性ｐＨでは、表２７の製剤Ｆ２７−１５の溶解に高い変動が、ＨＰＭＣカプセルシェルのＦＡ＋ＳＬＳ製剤（２５ｍｇの強度）で観察されたが（図２３）、ゼラチンカプセルシェルでは観察されなかった（図２４）。
【０３２８】
０．５％のＳＬＳを溶解媒体に加え、表２７の製剤Ｆ２７−１５の高い溶解変動は、ＨＰＭＣカプセルシェルのＦＡ＋ＳＬＳ製剤で観察され続けたが（図２５）、ゼラチンカプセルシェルでは観察されなかった（図２６）。
【０３２９】
ＳＬＳのみの製剤（表２７のＦ２７−１３）は同様に挙動したが（ＨＰＭＣ：図２７、ゼラチン：図２８）、この現象は、ＨＰＭＣ中のＣＡ＋ＳＬＳ製剤（表２７のＦ２７−１０）では観察されなかった（図２９）。
【０３３０】
ＦＡ、ＳＬＳ及びＨＰＭＣカプセルシェルの間の相互作用が、様々な薬物放出をもたらしたことが疑われた。
【０３３１】
溶解の終了時に、ＨＰＭＣカプセルがバスケット内にゲル状の塊だらけの残留固体を保持した。図３０を参照すること。これらのゼラチン状の物質が化合物１を捕捉すると、様々な溶解プロファイルがもたらされる可能性があった。
【０３３２】
６．２３  結果
安定性および溶解性の結果に基づいて、５％のフマル酸及び１％のＳＬＳを含有し、かつ硬ゼラチンカプセルに充填された表２７の製剤２７−１５は、最良の全体的安定性及び溶解特性を有した。
【０３３３】
６．２４  プロセスの開発及び評価
粒径、形状及び表面特性などの原薬の物理的性質は、製剤の製造性において役割を果たすことができる。化合物１（クエン酸塩形態Ｂ）は針状に結晶化した。
【０３３４】
針状粒子形状は、不十分な粉末流動及び低い密度を有する。化合物１は、０．２ｇ／ｍＬの嵩密度及び０．３８ｇ／ｍＬのタップ密度を有した。低減された薬物負荷（不十分な流動構成成分の希釈）は、得られたブレンドの流動特性を改善した。６個の従来の製剤の流動性を表２８に列挙する。
【０３３５】
表２８：６個のプロトタイプ製剤ブレンドの流動性評価
【表２９】
2020536868.tif 000032
【０３３６】
ＦＦＣ＝流動関数係数
【０３３７】
流動関数係数（ＦＦＣ）は、リング剪断により測定した。５を超えるＦＦＣ値は、良好な流動特性を有した。製剤Ｆ２８−１及びＦ２８−２は、良好な流動特性を有すると評価された。ＦＦＣ値は、薬物負荷と直接関連している（Ｆ２８−１＜Ｆ２８−２＜Ｆ２８−３＜Ｆ２８−４−Ｆ２８−６）Ａｖｉｃｅｌとマンニトール（Ｆ２８−４対Ｆ２８−５）の比を変えること、またはマンニトールをラクトース（Ｆ２８−５対  Ｆ２８−６）に変えることは、流動性に影響を与えなかった。
【０３３８】
６．２５  ６００ｇの製造試験１
様々な薬物負荷の５個の製剤を開発して（表２９）、予想ＦＩＨ用量範囲を網羅した。
【０３３９】
１ｍｇの用量及び７５ｍｇの重量では、得られた薬物負荷は１．８％であると算出された。５ｍｇの用量では、１００ｍｇの充填重量は、６．９％の薬物負荷をもたらした。２５ｍｇの用量では、１５０ｍｇの充填重量は、２３％の薬物負荷をもたらした。高薬物負荷製剤（ＦＦＣ＝２．５、表２８）の不十分な流動特性に基づいて、低いＤＬ（１３．８１％、２５０ｍｇの充填重量に対応）も評価した。２０ｍｇ用量も開発し、２５０ｍｇの充填重量は、１１％の薬物負荷をもたらした。
【０３４０】
表２９：製剤の組成及び特徴決定
【表３０】
2020536868.tif 000033
【０３４１】
ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム。ＮＢ  Ｒｅｆ：８２０４−０１５。
【０３４２】
５個の６００ｇ試験製剤を、図３１に示したプロセスフローによって製造した。
【０３４３】
５個の製剤は、１．８〜２３．０％の薬物負荷及び１〜２５ｍｇの強度を網羅した。各製剤の嵩及びタップ密度が表３０に含まれる。
【０３４４】
表３０：製剤の特徴決定
【表３１】
2020536868.tif 000034
【０３４５】
ａ遊離塩基に基づく。１．０ｍｇの化合物１（遊離塩基）は、１．３４ｍｇの化合物１（クエン酸塩）と同等であった。これらの実験の原薬ロット効力係数は（０．７２５または１／１．３８）であった。
【０３４６】
Ｆ２９−１、Ｆ２９−３及びＦ２９−５のＣＵ結果を表３１に示す。不適合なＣＵデータは、プロセスに使用された手動の篩掛けがブレンドを脱凝集させるのに効果的な方法でなく、ブレンドの不均一性をもたらし得ることを示唆している。追加の試験を改善されたプロセス（手動篩に換えてＣｏｍｉｌ）により実施し、次のセクションに記載した。
【０３４７】
表３１：Ｆ２９−１、Ｆ２９−３及びＦ２９−５の成層ＣＵの結果
【表３２】
2020536868.tif 000035
【０３４８】
１３．８％及び２３％の薬物負荷を有する２５ｍｇの製剤は不十分な流動を有し、封入プロセスが数回、一時的に停止した。スパチュラまたはハンマーを使用して、供給ホッパー内の粉末の流れを促進した。このような高い薬物負荷は、乾式ブレンドプロセスには適していないと結論づけた。
【０３４９】
薬物負荷を１１％に低減すると、流動が改善された。したがって、最高用量強度は、良好な加工性及び適切なカプセルサイズを確実にするために、初期目標の２５ｍｇから２０ｍｇに低減した。
【０３５０】
６．２６  ６００ｇの製造試験２
試験１の結果に基づいて、２つの追加の６００ｇバッチを製造し、第１の製剤はＦ２９−１（１．８％の低薬物負荷）及び第２の製剤はＦ２９−５（１１％の高薬物負荷）であった（表２９）。ブレンドの均一性を改善するため及びスケールアッププロセスのために、もっと代表的になるように、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ３を脱凝集に使用し、Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ  ７０２を封入に使用した（図３２）。両方のバッチの封入パラメータを表３２に列挙する。
【０３５１】
表３２：封入設定パラメータ
【表３３】
2020536868.tif 000036
【０３５２】
両方のバッチでは、ピンの先端に付着が観察された。１ｍｇのロットでは、付着は、ハードタンピング（限界に達したピン、最大タンピング）に相関した。
【０３５３】
最終試料を除いて、良好な充填重量及び含量均一性（ＣＵ）の結果（表３３）を得た。この不十分なＣＵは、実施の終わりに向かって供給フレームに不十分な粉末があったので、分離ではなく小さなバッチサイズになったことに起因した。プログラムの進行に伴って成層ＣＵ試料を試験して、この仮定を確認した。
【０３５４】
表３３：Ｆ２９−１及びＦ２９−５の成層ＣＵの結果  
【表３４】
2020536868.tif 000037
【０３５５】
ＵＳＰ＜９０５＞投与単位均一性判定値（ＡＶ）≦１５．０が要件に適合する。ＳＴＤ＝標準偏差
【０３５６】
良好な効力及び判定値の結果に基づいて、プロセスを２ｋｇのテクニカルバッチに拡大した。
【０３５７】
６．２７  ２ｋｇのテクニカルバッチ製造試験
１、５及び２０ｍｇカプセル強度（Ｆ２９−１、Ｆ２９−３及びＦ２９−５）の各１バッチを２ｋｇのスケールで製造した。これらのバッチの製剤組成を表３４に示す。
【０３５８】
ＦＩＨの最終製剤組成をセクション６．２８に示す。
【０３５９】
表３４：１ｍｇ、５ｍｇ及び２０ｍｇの２ｋｇテクニカルバッチ
【表３５】
2020536868.tif 000038
【０３６０】
ａカプセル＝ハードゼラチン、白色不透明
【０３６１】
ａ遊離塩基に基づく。１．０ｍｇの化合物１（遊離塩基）は、１．３４ｍｇの化合物１（クエン酸塩）と同等であった。これらの実験の原薬ロット効力係数は（０．７２５または１／１．３８）であった。
【０３６２】
２ｋｇのテクニカルバッチを製造するプロセスの流れ図を図３３に示す。両方のバッチの封入パラメータを表３５に列挙する。
【０３６３】
プロセスの記述を下記に列挙する。
【０３６４】
個々のプラスチックバッグに各原材料を計量する。
【０３６５】
ステアリン酸マグネシウムを除く分配ＡＰＩ及び賦形剤を８−ＱＴ正方形Ｂｉｎに装填する。
【０３６６】
２５ｒｐｍで１０分間にわたって材料をブレンドする。
【０３６７】
ブレンドされた材料をＣｏｍｉｌに投入する。２０メッシュＣｏｍｉｌスクリーンを使用して、およそ２８００ｒｐｍ（４０％速度）でブレンドをＣｍｉｌに通過させる。
【０３６８】
ブレンダーのビンに材料を移す。１５ｒｐｍで１５分間にわたって材料をブレンドする。
【０３６９】
分配ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュ（５９５ミクロン）スクリーンに通過させて、スクリーンパンに直接入れて、ブレンダーに加える。
【０３７０】
２５ｒｐｍで２分間にわたって材料をブレンドする。
【０３７１】
Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ７０２  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒの供給ボウルにブレンドを排出する。
【０３７２】
以下の変更部分を伴ってとＢｏｓｃｈ  ＧＫＦ７０２  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒを設定する。
【０３７３】
ａ．７５ｍｇ充填、サイズ＃４カプセル：７ｍｍ固定投与ディスク
【０３７４】
ｂ．１００ｍｇの充填、サイズ＃４カプセル：１２ｍｍ調整可能投与ディスク
【０３７５】
ｃ．２５０ｍｇの充填、サイズ＃１カプセル：１９．５ｍｍ調整可能投与ディスク
【０３７６】
封入速度を毎分９０サイクルに設定する。封入を開始させ、目標重量を提供するように機械を調節する。
【０３７７】
Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒから排出されるカプセルを、適切な篩に回収する。カプセルが篩を充填すると、真空を使用してカプセルを除塵する。風袋を量った二重ポリエチレンバッグ内張り容器の中にカプセルを置く。
【０３７８】
バッグ容器内のバルクカプセルを１００ｃｃのＨＤＰＥボトルの中に入れる（１ボトルあたり７カウント、誘導加熱密閉）。
【０３７９】
表３５：封入設定パラメータ
【表３６】
2020536868.tif 000039
【０３８０】
全てのバッチで、ピンの先端に原薬の付着が観察された。１ｍｇのロットでは、タンピングピンを最大に設定した。
【０３８１】
２ｋｇのテクニカルバッチの嵩及びタップ密度、ならびに流動特性を表３６に列挙する。Ｃａｒｒ（圧縮率）指数及びＨａｕｓｎｅｒ比を表３７に記載する。ブレンドの流動を、非常に不良〜合格と評価した。
【０３８２】
表３６：テクニカルバッチの嵩及びタップ密度、ならびに流動特性  
【表３７】
2020536868.tif 000040
【０３８３】
Ｃａｒｒ（圧縮率）指数＝（タップ密度−嵩密度）＊１００／タップ密度
【０３８４】
Ｈａｕｓｎｅｒ比＝タップ密度／嵩密度
【０３８５】
表３７：流動特性の一般的に許容されるスケール
【表３８】
2020536868.tif 000041
【０３８６】
Ｃａｒｒ（圧縮率）指数＝（タップ密度−嵩密度）＊１００／タップ密度
【０３８７】
Ｈａｕｓｎｅｒ比＝タップ密度／嵩密度
【０３８８】
ＦＦＣをリング剪断によって評価し、ブレンドは良好な流動特性を有すると評価した（表３８）。
【０３８９】
表３８：リング剪断による流動性の測定
【表３９】
2020536868.tif 000042
【０３９０】
ＦＦＣ＝流動関数係数
【０３９１】
５を超えるＦＦＣ値は、良好な流動特性を有し、３つのバッチは全てＦＦＣ＞５を有した。
【０３９２】
製剤の粒径分布はスクリーンを使用して評価し、結果を表３９に列挙する。
【０３９３】
表３９：篩分析による粒径分布
【表４０】
2020536868.tif 000043
【０３９４】
成層ＣＵを試験し、許容される結果を、初め、中間及び終了試料において得て、表４０、表４１及び表４２に列挙した。
【０３９５】
表４０：ＰＤ０１−２８２（１ｍｇ）の含量均一性及び重量変動性
【表４１】
2020536868.tif 000044
【０３９６】
ＡＶ＝判定値；ＬＣ＝ラベルクレーム；ＳＤ＝標準偏差；ＲＳＤ＝相対標準偏差
【０３９７】
表４１：Ｆ３（５ｍｇ）の含量均一性及び重量変動性
【表４２】
2020536868.tif 000045
【０３９８】
ＡＶ＝判定値；ＬＣ＝ラベルクレーム；ＳＤ＝標準偏差；ＲＳＤ＝相対標準偏差
【０３９９】
表４２：Ｆ５（２０ｍｇ）の含量均一性及び重量変動性
【表４３】
2020536868.tif 000046
【０４００】
ＡＶ＝判定値；ＬＣ＝ラベルクレーム；ＳＤ＝標準偏差；ＲＳＤ＝相対標準偏差
【０４０１】
３つのテクニカルバッチは、臨床プログラムをサポートするために、正式な（ＩＣＨ）の安定性プログラムによって設定された。
【０４０２】
６．２８  ＦＩＨ製剤の組成
データを鑑み、安定性、溶解度及び製造性を考慮して、ゼラチンカプセルシェル中の増強製剤（フマル酸及びラウリル硫酸ナトリウムを含有）をＦＩＨ研究のために選択した。３つの強度の製剤の組成を表４３に列挙する。
【０４０３】
表４３：ＦＩＨ製剤の組成
【表４４】
2020536868.tif 000047
【０４０４】
ａ遊離塩基に基づく。１．０ｍｇの化合物１（遊離塩基）は、１．３４ｍｇの化合物１（クエン酸塩）と同等である。実際の原薬重量は、原薬ロット効力係数に基づき、目標ブレンド重量を得るためにマンニトールで重量を調整した。
【０４０５】
ｂカプセル＝ハードゼラチン、白色不透明
【０４０６】
６．２９  結論
ブレンド・イン・カプセル製剤の開発は、インビトロ溶解薬物溶出のｐＨ依存性を最小限にするために行った。１、５及び２０ｍｇの製剤を、イヌＰＫ、インビトロ溶解、製造性及び安定性研究に基づいてＦＩＨ臨床試験のために開発した。増強製剤は、局所的なｐＨの制御及び薬物剤溶解性を向上させるため、酸性化剤（フマル酸）及び界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）を含有した。増強製剤をもたらす賦形剤の組み合わせは、様々なｐＨ媒体において、従来の製剤で観察された溶解放出プロファイルの変動性を低減させた。
【０４０７】
乾式ブレンドプロセスを全ての強度のために開発した。製剤を２ｋｇに拡大することに成功している。許容されるＣＵが２ｋｇバッチサイズで実証された。同じプロセスが、３ｋｇエンジニアリング及び臨床試験材料（ＣＴＭ）のバッチを製造するため、契約製造組織に技術移転されると期待された。
【０４０８】
６．３０  カプセルＡ〜Ｊ
カプセルＡ〜Ｈを下記の研究で製造及び検査した。各カプセルの組成を表４４に提示する。
【０４０９】
表４４：カプセルの組成
【表４５】
2020536868.tif 000048
【０４１０】
図３４は、９０分間にわたる腸緩衝剤溶解における化合物１製剤の溶解プロファイルを示す。
【０４１１】
図３５は腸緩衝剤溶解による化合物１製剤の溶解プロファイ及び種形成を示す。カプセルＥは、全ての可溶化薬物に関して最高の性能を示す。より高い負荷のＰＶＡ−Ｐ製剤は、それらの低い負荷の対応物と比較して良好な性能を示した。製剤へのＴＰＧＳの添加は、化合物１の溶解度に肯定的な影響を示した。
【０４１２】
図３６は、ＰＶＡ−Ｐ製剤（カプセルＢ、カプセルＥ及びカプセルＨ）の溶解の比較を示す。ＰＶＡ−Ｐ製剤は、負荷が高いほど、またＴＰＧＳの添加によって良好に機能した。
【０４１３】
図３７は、ＰＶＰ  ＶＡ６４製剤（カプセルＣ及びカプセルＦ）の溶解の比較を示した。負荷の増加及びＴＰＧＳの添加は、他のポリマーと比較して、ＰＶＰ  ＶＡ６４を有する製剤に中程度の改善のみを示した。
【０４１４】
図３８は、ＨＰＭＣ製剤（カプセルＡ、カプセルＤ及びカプセルＧ）の溶解の比較を示す。ＨＰＭＣに薬物負荷を増やしても、溶解性能にほとんど影響を与えなかった。ＴＰＧＳは、カプセルＡの化合物１の溶解度に有意な改善を示した。
【０４１５】
図３９は、相対湿度に対するガラス転移温度を示す。
【０４１６】
図４０は、５％未満の相対湿度でのカプセルＡ及びカプセルＨの可逆及び不可逆熱流を示す。
【０４１７】
図４１は、７５％の相対湿度でのカプセルＡ及びカプセルＨの可逆及び不可逆熱流を示す。
【０４１８】
図４２は５％未満の相対湿度でのカプセルＧ及びカプセルＥの可逆及び不可逆熱流を示す。
【０４１９】
図４３は、７５％の相対湿度でのカプセルＧ及びカプセルＥの可逆及び不可逆熱流を示す。
【０４２０】
図４４は、メトセル中のカプセルＡの懸濁安定度を示す。
【０４２１】
図４５は、メトセル中のカプセルＨの懸濁安定度を示す。
【０４２２】
図４６は、メトセル中のカプセルＧの懸濁安定度を示す。
【０４２３】
図４７は、メトセル中のカプセルＥの懸濁安定度を示す。
【０４２４】
図４８は、メトセル中のカプセルＡの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【０４２５】
図４９は、メトセル中のカプセルＨの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【０４２６】
図５０は、メトセル中のカプセルＧの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【０４２７】
図５１は、メトセル中のカプセルＥの懸濁安定度をＰＬＭにより可視化して示す。
【０４２８】
６．３１  マウスのインビボ薬物動態研究
表４５：ｍＴＯＲ＋ＣＤ−１雄マウスの経口投与薬物動態パラメータ
【表４６】
2020536868.tif 000049
【０４２９】
この研究は、化合物１の雄ＣＤ−１マウスへの１０ｍｇ／ｋｇでの経口暴露に対する２つの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）製剤のカプセルＧ、カプセルＥ、カプセルＡ及びカプセルＨの効果を評価した。ＳＤＤ製剤は、化合物１の５０％負荷を有した。全体的な暴露は、２つのＤＳＳ製剤間で同等であった。暴露データは、他の３つの試験製剤と同様であった。全体的に、全ての試験製剤は、ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中の基準製剤と比較して、ＣＤ−１マウスにおける化合物１の１０ｍｇ／ｋｇでの暴露を改善しなかった。その結果は期待通りであり、それは、この化合物の溶解度／溶解性が、低用量レベルでの暴露に対する主要な制限要因ではなかったからである。
【０４３０】
表４６は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＧの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４３１】
表４６：カプセルＧ：血漿中濃度の表形式の要約（μＭ）
【表４７】
2020536868.tif 000050
【０４３２】
図５２は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＧの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４３３】
表４７は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＥの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４３４】
表４７：カプセルＥ：血漿中濃度の表形式の要約（μＭ）
【表４８】
2020536868.tif 000051
【０４３５】
図５３は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＥの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４３６】
表４８は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＩの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４３７】
表４８：カプセルＩ：血漿中濃度の表形式の要約（μＭ）
【表４９】
2020536868.tif 000052
【０４３８】
図５４は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＩの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４３９】
表４９は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＪの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４４０】
表４９：カプセルＪ：血漿中濃度の表形式の要約（μＭ）
【表５０】
2020536868.tif 000053
【０４４１】
図５５は、雄ＣＤ−１マウスへのカプセルＪの単回経口投与後の血漿濃度プロファイルの結果を示す。
【０４４２】
図５６は、カプセルＧ、カプセルＥ、カプセルＩ及びカプセルＪの単回経口投与後の濃度プロファイルの結果の比較を示す。
【０４４３】
６．３２  錠剤
錠剤Ａ〜Ｃを下記の研究で製造及び検査した。
【０４４４】
表５０は、錠剤Ａの組成を示す。
【０４４５】
表５０：錠剤Ａの組成
【表５１】
2020536868.tif 000054
【０４４６】
表５１は、錠剤Ｂの組成を示す。
【０４４７】
表５１：錠剤Ｂの組成
【表５２】
2020536868.tif 000055
【０４４８】
表５２は、錠剤Ｃの組成を示す。
【０４４９】
表５２：錠剤Ｃの組成
【表５３】
2020536868.tif 000056
【０４５０】
図５７は、ｐＨ２のリン酸塩緩衝剤中の錠剤Ａ、錠剤Ｂ及び錠剤Ｃの溶解を示す。
【０４５１】
図５８は、ｐＨ５のリン酸塩緩衝剤及び０．１％のラウレス硫酸ナトリウム中の錠剤Ａ（中央曲線）、錠剤Ｂ（上側曲線）及び錠剤Ｃ（下側曲線）の溶解を示す。化合物１のＨＣｌ塩は、化合物１の遊離塩基及び化合物１のクエン酸塩より高い溶解性を有した。
【０４５２】
６．３３  実施例４：製剤及び安定性研究
溶解度研究：化合物１の遊離塩基のｐＫａは５．１４であると決定した。したがって、化合物１の溶解度はｐＨ依存性であり、水（ｐＨ８．１）では０．００３ｍｇ／ｍｌであり、模擬胃液（ＳＧＦ）（ｐＨ１．９）では３．５ｍｇ／ｍｌであり、模擬腸液（ＳＩＦ）（ｐＨ７．３）では０．００２ｍｇ／ｍｌである。前臨床製剤の０．５％ＣＭＣ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０による溶解度は、ｐＨ８．１で０．１８ｍｇ／ｍｌであると決定した。絶食及び摂食条件下のＳＧＦ及びＳＩＦでの化合物１の溶解度を表５３に列挙する。
【０４５３】
表５３：生体関連媒体（Ｂｉｏ−ｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｍｅｄｉａ）中における化合物１遊離塩基一水和物の２４時間での溶解度
【表５４】
2020536868.tif 000057
【０４５４】
化学的安定性研究：化合物１の遊離塩基一水和物の固体状態を、８０℃で２週間、ならびに４０°Ｃ／７５％ＲＨ、５０°Ｃ／７５％ＲＨ及び６０℃で５週間まで評価した。結果は、化合物１の遊離塩基一水和物が全ての保存条件及び期間において化学的に比較的安定していることを示した。
【０４５５】
物理的安定性研究：遊離塩基一水和物を、６０℃及び８０℃で加熱した後に水分を失わせ、脱水物形態に変換させた。試料を室温及びＲＨ＞３０％に暴露したとき、この脱水物形態は、直ちに一水和物に戻った。ＲＨが５〜３０の範囲である場合、脱水物形態は、一水和物に戻るのに１〜３日間かかることもある。
【０４５６】
６．３４  溶液安定性研究：
水、ＳＧＦ（ｐＨ１．３）、ＳＩＦ（ｐＨ７．５）、ならびに３７℃で光保護を伴う及び伴わない０．１Ｎ  ＮａＯＨ中の化合物１の遊離塩基の溶液安定性を試験した。結果は、化合物１の遊離塩基が、光保護を伴わない０．１Ｎ  ＮａＯＨ中の試料を除いて、全てのビヒクルにおいて４日間にわたって比較的安定している（＞９５％残留）ことを示した。この試料では有意な分解が観察され、僅か８８％が１日目に残り、６１％が４日目に残った。
【０４５７】
周囲温度及び２〜８℃で７日間保存された０．５％ＣＭＣ及び０．２５％Ｔｗｅｅｎ  ８０中の６ｍｇ／ｍＬ懸濁製剤では、有意な分解が観察されなかった。
【０４５８】
６．３５  製剤開発
遊離塩基一水和物
【０４５９】
ＦＩＨ研究を支持するため、カプセル中に化合物１を使用することの実現可能性を評価するために、１２５ｍｇの化合物１遊離塩基一水和物を含有するカプセルによる溶解研究を、は３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ及び０．００１ＮのＨＣｌ媒体中で実施した。カプセルシェルの収縮が観察された。６０分間で約８０％の化合物１が、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中に放出され、僅か１０％が０．００１Ｎ  ＨＣｌ中に放出され、化合物１の遊離塩基一水和物の溶解性が、極めてｐＨ依存的であったことを示唆しており、ＦＩＨ研究を支持する遊離塩基一水和物のＡＩＣ製剤を開発が難題であり得ることを示唆している。ブレンド・イン・カプセルまたは他の製剤の手法が必要となり得る。
【０４６０】
クエン酸塩
【０４６１】
０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のカプセルにおけるクエン酸塩の溶解の研究も行った。図５９に提示された結果は、クエン酸塩が、遊離塩基一水和物と比較してより良好な溶解プロファイルを有することを示し、ＦＩＨを支持するＡＩＣ製剤手法がクエン酸塩で実現可能であり得ることを示唆している。
【図１】
2020536868.tif 000058
【図２】
2020536868.tif 000059
【図３】
2020536868.tif 000060
【図４】
2020536868.tif 000061
【図５】
2020536868.tif 000062
【図６】
2020536868.tif 000063
【図７】
2020536868.tif 000064
【図８】
2020536868.tif 000065
【図９】
2020536868.tif 000066
【図１０】
2020536868.tif 000067
【図１１】
2020536868.tif 000068
【図１２】
2020536868.tif 000069
【図１３】
2020536868.tif 000070
【図１４】
2020536868.tif 000071
【図１５】
2020536868.tif 000072
【図１６】
2020536868.tif 000073
【図１７】
2020536868.tif 000074
【図１８】
2020536868.tif 000075
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【国際調査報告】
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