(57)【要約】  本発明は、ベンダムスチンを、例えば、メチル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む経口医薬組成物に関する。驚くべきことに、本発明の状況では、このような組成物は、大幅に改善された経口バイオアベイラビリティを示し、それによって、このような組成物が、例えばがんの処置における経口治療適用に特に有利となることが見出された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬としての使用のための組成物であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含み、経口投与されるべきであり、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、組成物。
【請求項２】
ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む、経口医薬組成物であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、経口医薬組成物。
【請求項３】
ベンダムスチン塩酸塩を含む、請求項１に記載の使用のための組成物、または請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
ベンダムスチン塩酸塩一水和物を含む、請求項１に記載の使用のための組成物、または請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
修飾シクロデキストリンが、メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アセチル、またはその任意の組合せで置換されているβ−シクロデキストリンである、請求項１、３もしくは４のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
修飾シクロデキストリンが、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリン、アセチル−β−シクロデキストリン、ならびにメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびアセチルから選択される少なくとも２つの異なる基で置換されているβ−シクロデキストリンから選択される、請求項１もしくは３〜５のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
修飾シクロデキストリンが、メチル−β−シクロデキストリンである、請求項１もしくは３〜６のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
修飾β−シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１もしくは３〜６のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
組成物が、前記修飾シクロデキストリンおよび前記ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の包接錯体を含み、包接錯体が、前記修飾シクロデキストリンおよび前記ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の混錬、物理的混合、共蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって得ることが可能な、請求項１もしくは３〜８のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物および前記修飾シクロデキストリンを、約１：１０〜約１：０．５のモル比で含む、請求項１もしくは３〜９のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜９のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、固体経口剤形の形態で、好ましくは丸剤、錠剤、小型錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ペレット剤、散剤、顆粒剤、またはフィルム剤の形態で提供され、固体経口剤形が、腸溶コーティングを有してもよく、腸溶コーティングが、好ましくはメチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルアクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、アミロース、デンプン、およびデキストリンから選択される材料から作製される、請求項１もしくは３〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与されるべきである、がんの処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記がんが、好ましくは、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少型ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー病、Ｔゾーンリンパ腫、リンパ類上皮性リンパ腫、レンネルトリンパ腫、リンパ肉腫、悪性免疫増殖性疾患、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海型リンパ腫、多発性骨髄腫、カーレル病、骨髄腫症、白血病、形質細胞白血病、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、亜急性リンパ球性白血病、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、白血病性細網内皮症、成人Ｔ細胞白血病、骨髄白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性骨髄白血病、骨髄性肉腫、緑色腫、顆粒球肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性ＢＣＲ−ＡＢＬ陰性骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、単球性白血病、急性赤血病、赤白血病、急性赤血病性骨髄症、ディ・グリエルモ病、慢性赤血病、ハイルマイエル・シェーネル病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、急性汎骨髄症、急性骨髄線維症、およびレッテラー・ジーベ病から選択される血液がんである、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記がんが、好ましくは、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、頭部および／または頸部がん、ならびに軟部組織肉腫から選択される固形がんである、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
経口投与されるべきである、自己免疫疾患／障害、関節リウマチ、多発性硬化症、エリテマトーデスもしくは神経変性疾患／障害の処置における使用のための、または免疫調節治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
さらなる抗がん剤および／または放射線療法と組み合わせて投与されるべきであり、前記さらなる抗がん剤が、好ましくは、エトポシド、フルダラビン、ミトキサントロン、メトトレキセート、プレドニゾン、ビンクリスチン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択され、前記さらなる抗がん剤が、より好ましくは、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、およびイブリツモマブチウキセタンから選択される抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
リツキシマブと組み合わせて投与されるべきである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
組成物が、制吐剤と組み合わせて投与されるべきであり、前記制吐剤が、好ましくは、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、シランセトロン、クロザピン、ダゾプリド、ドラセトロン、グラニセトロン、レリセトロン、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミルタザピン、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン、クエチアピン、ラモセトロン、リカセトロン、トロピセトロン、ザトセトロン、クロザピン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ドロナビノール、ナビロン、テトラヒドロカンナビノール、アリザプリド、ブロモプリド、クロルプロマジン、クレボプリド、ドンペリドン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イトプリド、メトクロプラミド、メトピマジン、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アトロピン、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチアミン、スコポラミン、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、マロピタント、ネツピタント、ロラピタント、ベスチピタント、シュウ酸セリウム、デキサメタゾン、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポフォール、およびそれらの組合せから選択される、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
ヒト対象に経口投与されるべきである、請求項１もしくは３〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物、または請求項２〜１１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
経口投与のための医薬を調製するための、修飾シクロデキストリンと組み合わせたベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、使用。
【請求項２１】
それを必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む医薬組成物を、対象に経口投与するステップを含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群から選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、方法。
【請求項２２】
ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に送達する方法であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む医薬組成物を、対象に経口投与するステップを含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群から選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチンを、例えば、メチル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む経口医薬組成物に関する。驚くべきことに、本発明の状況では、このような組成物は、大幅に改善された経口バイオアベイラビリティを示し、それによって、このような組成物が、例えばがんの処置における経口治療適用に特に有利となることが見出された。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチン塩酸塩［すなわち、４−（５−（ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−酪酸塩酸塩］は、最初、Ｏｚｅｇｏｗｓｋｉらによって１９６３年に合成され、１９６０年にＪｅｎａｐｈａｒｍによって旧ドイツ民主共和国（ＧＤＲ）で抗がん薬として開発された（Ozegowski W et al., J Prakt Chem, 1963, 20, 178-186；Ozegowski W et al., Zentralbl Pharm, 1971, 110, 1013-1019）。ベンダムスチンは、ナイトロジェンマスタード基のアルキル化活性と、ベンズイミダゾール足場の代謝拮抗特性が組み合わされている。ベンダムスチンは、潜在的にＤＮＡ鎖の架橋アルキル化をもたらし得るジ−（クロロエチル）−アミン基を有する。
【化１】
2020536126.tif 000002
ベンダムスチン塩酸塩
（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｃｌ2Ｏ2・ＨＣｌ、ＭＷ：３９４．７Ｄａ）
【０００３】
ベンダムスチンのナイトロジェンマスタード基は、特に中性または塩基性ｐＨ値で化学的加水分解を受けやすく、したがって、最も不活性なモノ−および５−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）置換ベンダムスチン誘導体を形成する（スキーム１を参照されたい）。窒素原子のプロトン化によってベンダムスチン求核性が低減し、結果的にアジリジニウムイオンを形成する傾向が著しく低下するので、酸性ｐＨで加水分解性分解が防止され、または低減される。加水分解速度は、高濃度の塩化物の存在下でも遅延される（Maas B et al., Pharmazie, 1994, 49(10), 775-777）。
【化２】
2020536126.tif 000003
【０００４】
スキーム１：ベンダムスチンの第Ｉ相代謝（ＣＹＰ１Ａ２）および化学的加水分解。
患者への薬物の投与中に既に開始するナイトロジェンマスタード基の化学的加水分解に加えて、ベンダムスチンの第Ｉ相および第ＩＩ相代謝産物が血漿中に形成され、そのことは文献に記載されている（Darwish M et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75, 1143-1154）。特にＣＹＰ１Ａ２は、２つの公知の活性な第Ｉ相代謝産物であるＮ−デスメチル−ベンダムスチンおよびγ−ヒドロキシベンダムスチン（Ｍ３代謝産物）の形成と関連すると想定された（スキーム１を参照されたい）（Teichert J et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 59(6), 759-770）。第ＩＩ相代謝産物に関して、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインコンジュゲートの胆汁による排出は、ベンダムスチン排除の機序として既に説明されている（Teichert J et al., Drug Metab Dispos, 2005, 33(7), 984-992；Teichert J et al., Drug Metab Dispos, 2009, 37(2), 292-301）。
【０００５】
腫瘍、特に血液悪性腫瘍、乳がん、肺がんおよび卵巣がんのいくつかの徴候の処置のために、ベンダムスチンを用いる最初の臨床治験が１９６５年に実施された。Ｊｅｎａｐｈａｒｍは、旧東ドイツで１９７１年に、注射製剤のための散剤をＣｙｔｏｓｔａｓａｎとして登録した。その生成物は、ドイツ再統一後１９９１年以来、その現在の製剤として商品名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（商標）で大部分が市販されており、したがって欧州で登録されている。注射のためのベンダムスチン塩酸塩散剤は、Ｔｅｖａによって登録された商品名Ｔｒｅａｎｄａ（商標）で、２００８年以降、米国で利用可能となっている（Werner W et al., Onkologie, 2013, 36(Suppl 1), 2-10）。公開情報は、２０１３年にＥａｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって、異なる「即効性で好都合な」製剤が開発されたことを示している。現在、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびモノチオグリセロールを用いて製剤化された１００ｍｇ／４ｍＬの非水性溶液として、新しい静脈内製剤が利用可能である。
【０００６】
ベンダムスチンは、ドイツでは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫（緩徐進行性ＮＨＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置に承認されており（Ｌｅｖａｃｔ（商標））、米国ではＣＬＬおよび緩徐進行性ＮＨＬの処置に承認されている（Ｔｒｅａｎｄａ（商標））。ほとんどの処置レジメンでは、ベンダムスチンを、他の細胞増殖抑制薬物、しばしばリツキシマブと組み合わせて適用している。ベンダムスチンでの臨床研究は、去年強化された。しかし、例えば胆管がん、軟組織肉腫、胚細胞がん、小細胞肺がん、過去に処置された転移性または進行性乳がんの処置のための、単剤としてのベンダムスチンを用いるほとんどの治験では、一方では良好な耐用性があるが、他方では利益が限られることが明らかになった。例えば、転移性乳がんの処置のための、ベンダムスチンとメトトレキセートおよび５−フルオロウラシルの組合せ治療、または小細胞肺がんの処置のための、ベンダムスチンとカルボプラチンの組合せ治療の研究では、それぞれの標準処置レジメンと同等の有効性が記録された。ベンダムスチンは、軽度の副作用および他のアルキル化薬との交差耐性の低下に起因して、臨床状態が悪い患者の処置のための興味深い薬物であり、または第二選択の治療として主張された。
【０００７】
今までに、ベンダムスチンには静脈内製剤だけが利用可能であり、経口製剤は市販されていないが、ベンダムスチン自体は、約５６％の経口バイオアベイラビリティを有している（Preiss R et al., Pharmazie, 1985, 40(11), 782-784）。ベンダムスチンを患者に適用するための手順は、例えば、国際出願第２０１１／１０３１５０号に記載されている。さらなる非経口ベンダムスチン製剤は、例えば国際出願第２０１０／０３６７０２号、国際出願第２０１０／０９７７００号、国際出願第２０１２／１２７２７７号、および中国特許Ａ−１０１６０６９３４に記載されている。
ベンダムスチンの経口製剤に関するいくつかの特許出願および科学刊行物が存在しているにもかかわらず（国際出願第２０１０／０６３４７６号、国際出願第２０１０／０６３４９３号、国際出願第２０１０／１２６６７６号、Gidwani B et al., Drug Dev Ind Pharm, 2015, 41(12), 1978-1988；Gidwani B et al., Pharm Dev Technol, 2016, 21(2), 161-171）、このような生成物について言及されている製剤は、市販されていない。
したがって、ベンダムスチンの新規なかつ／または改善された経口製剤、特に下記の基準を満たすベンダムスチンの経口製剤が、まだ強力に、継続的に必要とされている。
【０００８】
本発明者らが理想的な経口製剤について設定した基準は、以下の通りであった（図１も参照されたい）。
−親薬物について標的経口バイオアベイラビリティが７５〜９０％の間であること、
−代謝産物について標的バイオアベイラビリティが１２０〜１４０％の間であること、
−経口投与後の親薬物および代謝産物の半減期値が、静脈内投与後のものと厳密に適合すること、
−経口投与後の代謝産物の出現が、静脈内投与のものと厳密に適合すること、
−経口投与後の親薬物のＣmaxが、静脈内投与のＣmaxの８０％までであること、
−親薬物のＣmaxおよびＡＵＣの両方に関して、静脈内（ＩＶ）製剤と同等であること、
−経口とＩＶとの間で代謝産物の製剤（Formulation）がかなり同等であること、
−バイオアベイラビリティ（Ｆ）が＞８０％である場合、１日１回の投与が可能であること、
−バイオアベイラビリティが＞５０％であるが、＜８０％である場合、１日２回の投与（ＢＩＤ）が可能であること。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、先に論じた必要に対処する。したがって本発明の目的は、ベンダムスチンの新規なかつ／または改善された経口製剤、特に上記の基準を満たすベンダムスチンの経口製剤を提供することである。
驚くべきことに、本発明の状況では、ベンダムスチンとメチル−β−シクロデキストリンなどの特定の修飾シクロデキストリンの経口製剤は、大幅に改善された経口バイオアベイラビリティを示し、それによって、このような製剤が、例えばがんの処置を含む経口投与による治療上の使用に非常に有利となることが見出された。
したがって、本発明は、医薬としての使用のための組成物であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含み、経口投与されるべきであり、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、組成物を提供する。
したがって本発明は、治療における使用のための組成物であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含み、経口投与されるべきであり、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、組成物を提供する。
【００１０】
換言すれば、本発明は、経口投与のための医薬組成物であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、医薬組成物を提供する。
本発明は同様に、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む経口医薬組成物であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、経口医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む経口医薬製剤であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、経口医薬製剤を提供する。
本発明はまた、経口投与のために製剤化（または適合）されている医薬組成物であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに本発明は、経口投与のための医薬を調製するための、修飾シクロデキストリンと組み合わせたベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、使用に関する。
本発明はまた、経口投与のために製剤化（または適合）されている医薬を調製するための、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と修飾シクロデキストリンの使用であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、使用に関する。
【００１３】
本発明はまたさらに、疾患または障害の処置のための経口医薬（または経口医薬組成物）を調製するための、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と修飾シクロデキストリンの組合せの使用であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、使用に言及する。
本発明は同様に、それを必要とする対象／患者（例えば、ヒト）における疾患または障害（例えば、がん）を処置する方法であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む医薬組成物を、対象／患者に経口投与するステップを含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、方法を提供する。特に、その方法は、治療有効量の医薬組成物の経口投与を含む。処置される疾患または障害の例は、以下にさらに記載される。
【００１４】
さらに本発明は、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の経口バイオアベイラビリティを増強する方法であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む医薬組成物を、それを必要とする対象／患者（例えば、ヒト）に経口投与するステップを含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象／患者（例えば、ヒト）に送達する方法であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む医薬組成物を、対象／患者に経口投与するステップを含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、方法に関する。その方法は、特に、治療有効量の医薬組成物の経口投与を含む。
本発明による組成物（または医薬組成物、製剤または医薬）は、特にがんを含む様々な疾患または障害の処置のために使用することができるが（Darwish M et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75(6), 1143-1154、Mundt M et al., Beilage zu Onkologie, Band 24, Heft 3, Juni 2001 (doi:10.1159/000055100)、Cheson BD et al., J Clin Oncol, 2009, 27(9), 1492-1501）、非がん性疾患／障害の処置のために使用することもできる（Faivre G et al., Neurology, 2014, 82(10 Supplement), P7.261 (May 01, 2014 Poster Session VII Neuro-oncology: Primary CNS Lymphoma and Other Hematologic Malignancies), http://www.neurology.org/content/82/10_Supplement/P7.261）。例えば、ベンダムスチンは、インターロイキン−１０の生成を誘導し、それによってヒトＢ細胞を用いる研究において炎症を抑制することが示されており、したがって抗炎症活性を発揮することが見出された（例えば、Lu L et al., Int Immunopharmacol, 2016, 39, 273-279を参照されたい）。したがって、本発明による組成物（または医薬組成物、製剤または医薬）は、例えば、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患／障害の処置において有効であるとみなされる。
【００１６】
本発明に従って処置されるがんは、好ましくは血液がんである。血液がんは、例えば、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少型ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー病、Ｔゾーンリンパ腫、リンパ類上皮性リンパ腫、レンネルトリンパ腫、リンパ肉腫、悪性免疫増殖性疾患、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海型リンパ腫、多発性骨髄腫、カーレル病、骨髄腫症、白血病、形質細胞白血病、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、亜急性リンパ球性白血病、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、白血病性細網内皮症、成人Ｔ細胞白血病、骨髄白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性骨髄白血病、骨髄性肉腫、緑色腫、顆粒球肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性ＢＣＲ−ＡＢＬ陰性骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、単球性白血病、急性赤血病、赤白血病、急性赤血病性骨髄症、ディ・グリエルモ病、慢性赤血病、ハイルマイエル・シェーネル病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、急性汎骨髄症、急性骨髄線維症、およびレッテラー・ジーベ病から選択することができる。処置されるがんは、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性非ホジキンリンパ腫、緩徐進行性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および多発性骨髄腫から選択される血液がんであることが特に好ましい。
【００１７】
さらに、前述の特定の血液がん（例えば、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性非ホジキンリンパ腫、緩徐進行性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または多発性骨髄腫など）のいずれか１つを含む、本発明に従って処置される血液がんは、再発性または難治性血液がん（例えば、アルキル化剤に対して難治性の血液がん）、好ましくはリツキシマブ難治性血液がんであり得る。
本発明に従って処置されるがんはまた、固形がんであり得る。特に、処置されるがんは、乳がん（例えば、転移性乳がん、特に過去に処置された転移性または進行性乳がん）、肺がん（特に小細胞肺がん）、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、頭部および／または頸部がん、ならびに軟部組織肉腫から選択することができる。
【００１８】
先に説明される通り、本発明による組成物（または医薬組成物）はまた、がん以外の疾患または障害の処置のために使用することができる。例えば、本発明に従って処置される疾患または障害はまた、自己免疫疾患／障害、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症（例えば、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、最初のエピソードからなる症候群（clinically isolated syndrome）、デビック病、バロー同心円性硬化症、シルダーびまん性硬化症、またはマールブルグ多発性硬化症など）、またはエリテマトーデス（例えば、全身性エリテマトーデス、急性皮膚エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、凍瘡エリテマトーデス、エリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群、エリテマトーデス脂肪織炎、腫脹エリテマトーデス、いぼ状エリテマトーデス、皮膚ループスムチン症、薬物誘導性エリテマトーデス、または新生児エリテマトーデス、特に全身性エリテマトーデスなど）であり得る。本発明に従って処置される疾患または障害はまた、神経変性疾患／障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病であり得る。さらに、本発明による組成物（または医薬組成物）はまた、免疫調節治療において、すなわち免疫調節治療剤として使用することができる。
本発明を、添付の例示的な図によっても説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】経口投与対静脈内（ＩＶ）投与の薬物動態プロファイルおよびパラメーター。
【図２】ＮＯＤ／Ｓｃｉｄマウスのバーキットがん細胞異種移植モデルにおける腫瘍体積。疾患＝対照、Ｐｃ＝ベンダムスチンｉ．ｖ．（２５ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ１＝ベンダムスチン−Ｍｅ−β−ＣＤ経口製剤（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ２＝ベンダムスチン−２−ＨＰ−β−ＣＤ経口製剤（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ３＝水中経口ベンダムスチン。実施例９を参照されたい。
【図３】ＮＯＤ／Ｓｃｉｄマウスのバーキットがん細胞異種移植モデルにおける体重。疾患＝対照、Ｐｃ＝ベンダムスチンｉ．ｖ．（２５ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ１＝ベンダムスチン−Ｍｅ−β−ＣＤ経口製剤（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ２＝ベンダムスチン−２−ＨＰ−β−ＣＤ経口製剤（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ３＝水中経口ベンダムスチン。実施例９を参照されたい。
【図４】それぞれ、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２ＨＰＣＤ）、無作為化メチル−β−シクロデキストリン（ｒＭｅＣＤ）、および重合化エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン（エピクロロＣＤｐ、参照）を含むベンダムスチン製剤の、雄性ＳＤラットにおける血漿濃度対時間プロファイル。実施例１１を参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下の詳細な説明は、本明細書に先に記載され、定義される本発明の態様および実施形態のすべてに適用される。
前述の通り、本発明に従って提供される組成物（または医薬組成物、または製剤）は、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。好ましくは、組成物は、ベンダムスチン塩酸塩を含む。より好ましくは、組成物は、ベンダムスチン塩酸塩一水和物を含む。ベンダムスチン、ベンダムスチン塩酸塩およびベンダムスチン塩酸塩一水和物は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）レジストリに、特にそれぞれＣＡＳ番号１６５０６−２７−７、３５４３−７５−７および１３７４７８４−０２−７で記載されている。
【００２１】
本発明に従って提供される組成物（または医薬組成物／製剤）は、さらに、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択される修飾シクロデキストリンを含み、ここで前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンは、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換される。したがって、修飾シクロデキストリンは、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、および−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）から独立に選択される１つまたは複数の基で置換されているα−、β−またはγ−シクロデキストリンであり得る。
【００２２】
α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）およびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）は、それぞれ、６個（α−ＣＤの場合）、７個（β−ＣＤの場合）および８個（γ−ＣＤの場合）のα−Ｄ−グルコースモノマー単位（無水グルコース単位と呼ぶこともできる）から構成され、それらは、α−１，４−グリコシド結合を介して結合して、環式オリゴ糖を形成する。本発明で使用される修飾シクロデキストリンにおいて、α−ＣＤ、β−ＣＤまたはγ−ＣＤのグルコース単位の２位、３位および／または６位の遊離ヒドロキシ基の１つまたは複数は、置換される。シクロデキストリンの何個のヒドロキシ基（および何個のグルコース単位）がこのように置換されるかに応じて、様々な置換度の修飾シクロデキストリンを得ることができる。シクロデキストリン分子当たりの置換基の平均数を示す総置換度（ＴＤＳ）は、例えば、Challa R et al., AAPS PharmSciTech, 2005, 6(2), E329-E357；Choisnard L et al., Biomacromolecules, 2011, 12(8), 3031-3038；またはYuan C et al., Journal of Investigative Medicine, 2014, 62(8 Suppl), S107に記載されている通りに決定することができる。β−シクロデキストリンの場合、総置換度（ＴＤＳ）は、ＭＳ7値とも呼ばれる（Roquette, “Kleptose（登録商標）Betacyclodextrins & Hydroxypropyl Betacyclodextrins”、製造社のパンフレット、２００６年）。
【００２３】
好ましくは、本発明において使用される修飾シクロデキストリンは、修飾β−シクロデキストリン、すなわち、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されているβ−シクロデキストリンである。修飾β−シクロデキストリンは、例えば、約２〜約１６、特に約３〜約１４（例えば、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１４）の総置換度（ＴＤＳまたはＭＳ7値）を有することができる。
【００２４】
修飾シクロデキストリン（例えば、修飾β−シクロデキストリン）上の置換基は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、およびその任意の組合せから選択される。好ましくは、置換基は、メチル、ヒドロキシエチル（例えば、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、特に２−ヒドロキシエチル）、ヒドロキシプロピル（例えば、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルまたは２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、特に２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピル、より好ましくは２−ヒドロキシプロピル）、ジヒドロキシプロピル（例えば、１，１−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジヒドロキシプロピル、３，３−ジヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチルまたは１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、例えば２，３−ジヒドロキシプロピル）、ヒドロキシブチル（例えば、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、または４−ヒドロキシブチル、例えば２−ヒドロキシブチル）、アセチル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3）、およびその任意の組合せから選択される。
【００２５】
したがって、修飾シクロデキストリンは、メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アセチル、またはその任意の組合せで置換されているβ−シクロデキストリンであることが特に好ましい。したがって、修飾シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、（２−ヒドロキシプロピル）−β−ＣＤ）、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（例えば、（２−ヒドロキシエチル）−β−ＣＤ）、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−β−ＣＤ）、ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリン（例えば、（２−ヒドロキシブチル）−β−ＣＤ）、アセチル−β−シクロデキストリン、ならびにメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびアセチルから選択される少なくとも２つの異なる基で置換されているβ−シクロデキストリン（例えば、メチルおよびアセチルで置換されているβ−シクロデキストリン、例えばヘプタキス（３−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン）から選択されることが特に好ましい。
【００２６】
さらにより好ましくは、修飾シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。メチル−β−シクロデキストリンは、例えば、２−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、３−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、３，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、またはランダムメチル−β−シクロデキストリン（すなわち、無作為にメチル化されたβ−シクロデキストリン）であり得、好ましくはランダムメチル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリンまたはヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリンであり、より好ましくはランダムメチル−β−シクロデキストリンまたはヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリンである。対応する例示的なランダムメチル−β−シクロデキストリンは、例えば、約１３１０Ｄａの分子量を有することができ、かつ／またはβ−シクロデキストリンの無水グルコース単位当たり平均で約１．６〜約２．０個のメチル基を含有することができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、例えば、２−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、３−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、２，３−ジ−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、２，６−ジ−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、３，６−ジ−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、２，３，６−トリ−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、またはランダムヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり得、好ましくはランダムヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（特に約４〜約６、例えば、約４．５または約５．６のＭＳ7値を有するランダムヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）である。対応する例示的なランダムヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、例えば約１５４０Ｄａの分子量を有することができる。最も好ましくは、修飾シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリン（特にランダムメチル−β−シクロデキストリンまたはヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン）である。
【００２７】
本発明による組成物（または医薬組成物）は、単一のタイプの修飾シクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリンだけ）を含むことができ、または２つ以上の異なるタイプの修飾シクロデキストリンの混合物（例えば、約１：１０〜約１０：１の範囲のモル比、特に約１：１のモル比で組成物中に存在し得る、例えばメチル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの混合物）を含むことができる。組成物は、単一タイプの修飾シクロデキストリン（好ましくはメチル−β−シクロデキストリンである）を含むことが好ましい。
【００２８】
前述の通り、本発明に従って提供される組成物（または医薬組成物）は、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む。特に、組成物は、前記修飾シクロデキストリンおよび前記ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の包接錯体を含む。ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）および修飾シクロデキストリンの包接錯体は、例えば、混錬、物理的混合、共蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥を含む、シクロデキストリン包接錯体を形成するための当技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。本発明による修飾シクロデキストリンおよびベンダムスチンの包接錯体を形成するために使用することができるこのような技術は、文献に、例えばDel Valle EMM, Process biochemistry, 2004, 39(9), 1033-1046；Nasir A et al., Int Res J Pharm, 2012, 3(4), 44-50；Loftsson T et al., J Pharm Sci, 1996, 85, 1017-1025；Roquette, “Kleptose（登録商標）Betacyclodextrins & Hydroxypropyl Betacyclodextrins”、製造社のパンフレット、2006；Gidwani B et al., Drug Dev Ind Pharm, 2015, 41(12), 1978-1988；Blanco J et al., Drug development and industrial pharmacy, 1991, 17(7), 943-957；またはJunco S et al., Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry, 2002, 44(1-4), 117-121にさらに記載されている。したがって、本発明の組成物（または医薬組成物）に含まれる修飾シクロデキストリンおよびベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）の包接錯体は、例えば、修飾シクロデキストリンおよびベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）の混錬、物理的混合、共蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって得ることができる（すなわち、得ることが可能である）。好ましくは、包接錯体は、修飾シクロデキストリンおよびベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）の混錬によって得られ／得ることが可能である。
【００２９】
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）および修飾シクロデキストリンは、好ましくは本発明による組成物（または医薬組成物）中に、約１：１０〜約１：０．５のモル比（例えば、約１：０．５、約１：０．６、約１：０．８、約１：１、約１：１．５、約１：２、または約１：３のモル比）、より好ましくは約１：１０〜約１：１のモル比、さらにより好ましくは約１：１０〜約１：１．５のモル比、またさらにより好ましくは約１：１０〜約１：２のモル比、さらにより好ましくは約１：１０〜約１：３のモル比で含まれる。
【００３０】
本発明の範囲は、本明細書で提供される、特にベンダムスチンの化合物のすべての薬学的に許容される塩形態を包含し、それらは例えば、プロトン化されやすい孤立電子対を担持する原子、例えばアミノ基を、無機酸もしくは有機酸を用いてプロトン化することによって、または生理的に許容されるカチオンとのカルボン酸基などの酸基の塩として、形成することができる。例示的な塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；亜鉛塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、またはコリン塩；アラルキルアミン塩、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン塩；複素環式芳香族アミン塩、例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩；第四級アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩；および塩基性アミノ酸塩、例えばアルギニン塩、リシン塩、またはヒスチジン塩を含む。例示的な酸付加塩は、例えば無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸塩または硫酸水素塩など）、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩など）、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、またはチオシアン酸塩；有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ショウノウ酸塩、グルコヘプタン酸塩、またはピバル酸塩；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩（ナプシル酸塩）、３−フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩；グリセロリン酸塩；および酸性アミノ酸塩、例えばアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含む。ベンダムスチンの薬学的に許容される塩の好ましい例として、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩が挙げられる。ベンダムスチンの特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００３１】
さらに本発明の範囲は、例えば水との溶媒和物（すなわち、水和物として）、または例えばメタノール、エタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和物（すなわち、メタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートとして）を含む任意の溶媒和物形態の、または任意の結晶形の（すなわち、任意の多形として）、または非晶質形態の、本明細書で提供される化合物、特にベンダムスチンを包含する。このような溶媒和物には、それぞれの化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物（例えば、ベンダムスチン塩酸塩の水和物、特にベンダムスチン塩酸塩一水和物）も含まれることを理解されたい。
【００３２】
先に説明される通り、本発明に従って使用されるベンダムスチンは、任意の結晶形（多形）または非晶質形態であってよい。ベンダムスチンの（特にベンダムスチン塩酸塩の）様々な多形ならびに非晶質ベンダムスチンは、文献に、例えば国際公開第２０１０／１４４６７５号、国際公開第２００９／１２０３８６号、米国特許第８，４４５，５２４号、または中国特許Ａ−１０２３５１７９９に記載されている。ベンダムスチンのこれらの形態の任意の１つを、本発明に従って使用することができる。
【００３３】
例えば、本発明の組成物（または医薬組成物、または製剤）は、以下を含むことができる。
（ｉ）３．３、１１．１、１２．０、１６．０および１６．６度２シータにおいてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｉｉ）１４．１、２２．０、２２．９、２４．９および２５．１度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｉｉｉ）１４．１、１６．８、１７．５、１８．５、２２．０、２２．９、２４．９、２５．１および２８．３度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｉｖ）２６．１、２７．９および２８．１度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｖ）１０．６、１５．６、１９．８、２６．１、２７．９および２８．１度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｖｉ）１０．８、１５．５、２０．５および２３．６度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｖｉｉ）１０．３、１０．８、１５．５、１９．６、２０．５、２０．７、２１．２、２３．６、２５．８および２７．６度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｖｉｉｉ）８．３、１６．８および１８．５度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｉｘ）８．３、１４．０、１６．８および１８．５度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｘ）８．３、１４．０、１６．８、１８．５、２２．０、２２．９、２５．１および２８．３度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｘｉ）１０．６、１５．０、１８．７、２０．０、２２．９および２６．５度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｘｉｉ）７．４、１０．６、１３．６、１５．０、１７．４、１８．７、２０．０、２０．３、２２．０、２２．９、２４．３および２６．５度２シータにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる結晶性ベンダムスチン塩酸塩、または
（ｘｉｉｉ）ベンダムスチン塩酸塩形態１（国際公開第２００９／１２０３８６号に記載される通り）、または
（ｘｉｖ）ベンダムスチン塩酸塩形態３（国際公開第２００９／１２０３８６号に記載される通り）、または
（ｘｖ）ベンダムスチン塩酸塩形態４（国際公開第２００９／１２０３８６号に記載される通り）、または
（ｘｖｉ）上記の項目（ｉ）〜（ｘｖ）に列挙される結晶形の任意の２つ以上の混合物。
【００３４】
上記の項目（ｉ）〜（ｘｉｉ）で言及されるＸＲＰＤピークのそれぞれは、指示数値±０．２度２シータ、好ましくは±０．１度２シータを有し、さらにより好ましくは正確な指示数値を有すると理解されたい。ベンダムスチン塩酸塩の前述の結晶形は、例えば国際公開第２０１０／１４４６７５号、国際公開第２００９／１２０３８６号、米国特許第８，４４５，５２４号、または中国特許Ａ−１０２３５１７９９に記載されている手順を使用して調製することができる。
【００３５】
本発明はまた、プロドラッグの使用、特にベンダムスチンの薬学的に許容されるプロドラッグ（ベンダムスチンの代わりに用いることができる）の使用を包含する。プロドラッグは、薬学的に活性な親化合物の誘導体であり、この誘導体は、化学的または代謝的に切断可能な基を有しており、加溶媒分解によってまたは生理条件下で、それぞれの薬学的に活性な親化合物に変換される。プロドラッグには、例えば、酸性親化合物を適切なアルコールと反応させることによって調製されたエステル、または酸性親化合物を適切なアミンと反応させることによって調製されたアミドなどの酸誘導体が含まれる。本発明において使用される化合物が、カルボキシル基を有する場合（例えば、ベンダムスチン）、カルボキシル基を適切なアルコールと反応させることによって調製されたエステル誘導体、またはカルボキシル基を適切なアミンと反応させることによって調製されたアミド誘導体が、プロドラッグとして例示される。プロドラッグとして使用することができる、対応する例示的なエステル誘導体（例えば、ベンダムスチンの誘導体）には、特に、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、またはα−アセトキシエチルエステルが含まれる。本発明において使用される化合物が、ヒドロキシ基を有する場合、ヒドロキシ基を適切なハロゲン化アシルと反応させることによって調製されたアシルオキシ誘導体、または適切な酸無水物が、プロドラッグとして例示される。本発明において使用される化合物が、アミノ基を有する場合、アミノ基を適切な酸ハロゲン化物と反応させることによって調製されたアミド誘導体、または適切な混合無水物が、プロドラッグとして例示される。プロドラッグとして使用することができる、対応する例示的なアミド誘導体は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3である。したがって、ベンダムスチンのプロドラッグを使用することもでき、ここでベンダムスチンのカルボキシル基は、エステルの形態またはアミドの形態、特にエステルの形態である（例えば、ベンダムスチンのメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、またはα−アセトキシエチルエステルなど）。ベンダムスチンのこのようなプロドラッグの対応する例、例えば、ベンダムスチンメチルエステル、ベンダムスチンエチルエステル、ベンダムスチンプロピルエステル、ベンダムスチンイソプロピルエステル、ベンダムスチンブチルエステル、ベンダムスチンモルホリノエチルエステル、ベンダムスチンピペリジノエチルエステル、ベンダムスチンピロリジノエチルエステル、またはベンダムスチンメチルピペラジノエチルエステルなどは、文献に、例えばＥＰ−Ａ−２６５６８４３にさらに記載されている。本発明はまた、ベンダムスチンの代わりに、ベンダムスチンの前述のプロドラッグのいずれか１つまたはＥＰ−Ａ−２６５６８４３に開示されている化合物のいずれか１つを含有する、本明細書に記載され、定義される組成物を包含する。
【００３６】
本発明に従って提供される組成物は、好ましくは医薬組成物である。医薬組成物は、特に、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”、Pharmaceutical Press、22nd editionに記載される技術を含む、当技術分野で公知の技術によって製剤化され得る。本発明による医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。本発明による医薬組成物は、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、例えば、担体、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、および／または香味剤などを含む。特に、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、例えば非還元糖、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムもしくはグリシン、崩壊剤、例えばデンプン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムもしくは複合シリケート、造粒用結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロースもしくはアカシア、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルもしくはタルク、および／または増強剤、例えばナトリウムＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸塩（「ＳＮＡＣ」）を含有することができる。
【００３７】
本発明による組成物（または医薬組成物）は、経口投与のためのものであり、すなわち、特に経口摂取または嚥下を介して経口投与されることが企図される。
本発明による組成物（または医薬組成物）は、固体組成物または液体組成物としてを含めて経口投与に適した、特に任意の医薬剤形の任意の形態で提供され得る。経口投与のための剤形には、例えば、丸剤、錠剤（例えば、咀嚼錠または発泡錠）、小型錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ペレット剤、膣剤（ovule）、溶液、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、薬用ガム、および多粒子剤形（multiparticulate dosage forms）が含まれる。
【００３８】
本発明による組成物（または医薬組成物）は、固体組成物であることが好ましく、特に、固体経口剤形の形態で提供されることが好ましい。固体経口剤形の好ましい例として、丸剤、錠剤、小型錠剤、カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤、ＨＰＭＣカプセル剤［例えばＣａｐｓｕｇｅｌから利用可能な、例えばＶｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ  ＨＰＭＣカプセル剤］、またはＰＶＰカプセル剤）、ロゼンジ剤、トローチ剤、ペレット剤、散剤、顆粒剤、またはフィルム剤が挙げられる。固体組成物（または前述の例示的な固体経口剤形のいずれかを含む固体経口剤形）は、固体形態である限り、その含水量に関して特に制限されない。例えば、固体組成物（または固体経口剤形）は、約１５％（ｗ／ｗ）未満の水、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）未満の水、より好ましくは約５％（ｗ／ｗ）未満の水を含有することができる。低含水量のこのような固体組成物（または固体経口剤形）は、保存安定性を改善し、したがって保存期間を延長することができるので有利である。
【００３９】
好ましくは丸剤、錠剤、小型錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ペレット剤、散剤、顆粒剤、またはフィルム剤である固体経口剤形は、腸溶コーティングをさらに有することができる。このようなコーティングは、当技術分野で公知であり、特に制限されない。例えば、腸溶コーティングは、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルアクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、アミロース、デンプン、およびデキストリンから選択される材料から作製することができる。これらのコーティングならびに他の適切な腸溶コーティングについてのさらなる詳細は、文献に、例えば、Wen H et al., Oral controlled release formulation design and drug delivery: theory to practice, John Wiley & Sons, 2011；Aulton M et al., Pharmaceutical coating technology, Taylor & Francis, 1995；またはHussan SD et al., IOSR Journal of Pharmacy, 2012, 2(6), 5-11に見出すことができる。
【００４０】
本発明による組成物は、先に説明される通り、好ましくは固体組成物であるが、本発明による組成物は、液体組成物であり得る可能性もある。その場合、約１５％（ｗ／ｗ）未満の水、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）未満の水、より好ましくは約５％（ｗ／ｗ）未満の水を含有する液体組成物を使用することが有利である。
さらに、本発明による組成物は、好ましくはないが、水性液体組成物（例えば、水溶液）であることも可能である。この場合、組成物は、好ましくは、対象／患者に投与する直前に調製されるべきであり、長期保存期間は回避されるべきである。
典型的に、医師によって、個々の対象に最も適した実際の投与量が決定される。任意の特定の個々の対象のための具体的な用量レベルおよび投与頻度は変わり、治療を受ける個々の対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、および特定の状態の重症度を含む様々な因子に応じて決まる。
【００４１】
ヒト対象（例えば、体重約７０ｋｇのヒト）に経口投与するための本発明による組成物の、推奨されるが非限定的な用量は、単位用量当たり、約１０ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約８００ｍｇ、より好ましくは約３０ｍｇ〜約６００ｍｇ、さらにより好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ）の活性成分（すなわち、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）を含有する。単位用量は、例えば３週または４週ごとに１〜５回投与することができる。特に、本発明による組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ）の単位用量で、ヒト対象に経口投与することができ、ここで単位用量は、（ｉ）２１日ごとに１日目および２日目に投与されるか、または（ｉｉ）２１日ごとに１〜５日目に投与されるか、または（ｉｉｉ）２８日ごとに１日目および２日目に投与されるか、または（ｉｖ）２８日ごとに１日目および１５日目に投与されるか、または（ｖ）２８日ごとに１〜５日目に投与されるべきである。この段落で特定される用量は、非塩形態のベンダムスチンの指示質量に相当する、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物（例えば、ベンダムスチン塩酸塩一水和物）の量を指すことを理解されよう。さらに、患者／対象の年齢および体重、ならびに処置される状態の重症度に応じて、投与量は日常的に変更される必要があり得ることを理解されよう。最終的に、正確な用量は、担当医の裁量によって決まる。
【００４２】
本発明による組成物（または医薬組成物）は、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、唯一の医薬活性成分として含むことができる。対応する組成物は、例えば、任意のさらなる治療剤を同時に投与することなく、またはベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を用いて処置されるべき同じ疾患に対する任意のさらなる治療剤を同時に投与することなく、単剤治療で投与することができる。
【００４３】
しかし、本発明によるベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む組成物（または医薬組成物）は、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与することもできる。ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）が、同じ疾患または状態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、対応する化合物が単独で使用される場合の用量とは異なっていてよく、特により低い用量の各化合物を使用することができる。ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と１つまたは複数のさらなる治療剤の組合せは、単一医薬製剤もしくは別個の医薬製剤のいずれかによるベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）およびさらなる治療剤の同時／併用投与、またはベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）およびさらなる治療剤の逐次的／個別投与を含むことができる。投与が逐次的である場合、ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）または１つもしくは複数のさらなる治療剤のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、１つまたは複数のさらなる治療剤は、ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と同じ医薬製剤に含まれていてよく、または１つもしくは複数の異なる（別個の）医薬製剤で投与してもよい。
【００４４】
本発明による組成物ががんの処置のために使用される場合、ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて投与される１つまたは複数のさらなる治療剤は、抗がん薬（すなわち、抗がん剤）であることが好ましい。ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて投与される抗がん薬は、例えば、腫瘍血管新生阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、または血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤）；細胞傷害性薬物（例えば、代謝拮抗薬、例えばプリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗薬）；有糸分裂阻害剤（例えば、微小管安定化薬物または有糸分裂阻害性アルカロイド）；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア）；内分泌薬剤（例えば、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、またはソマトスタチン類似体）；または過剰発現しており、かつ／もしくはそれ以外では腫瘍細胞において調節解除されている（または誤調節されている）特定の代謝経路に関与している酵素もしくは受容体を標的とする化合物（例えば、ＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、セリン、トレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、エーベルソンタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤）ならびに様々な増殖因子、それらの受容体および対応するキナーゼ阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤））；メチオニン、アミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）、ならびに上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤／アンタゴニストから選択することができる。
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン（クロルメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、またはトロホスファミド）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ストレプトゾシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、またはセムスチン）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、マンノスルファン、またはトレオスルファン）、アジリジン（例えば、ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、チオテパ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’−トリエチレンチオホスホラミド）、カルボコン、またはトリアジコン）、ヒドラジン（例えば、プロカルバジン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン）、またはイミダゾテトラジン（例えば、テモゾロミド）であり得る。
【００４５】
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、または四硝酸トリプラチンであり得る。
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができる細胞傷害性薬物は、例えば、葉酸類似体代謝拮抗薬（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、またはラルチトレキセド）、プリン類似体代謝拮抗薬（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン（そのプロドラッグ形態であるアザチオプリンを含む）、ペントスタチン、または６−チオグアニン）、およびピリミジン類似体代謝拮抗薬（例えば、シタラビン、デシタビン、５−フルオロウラシル（そのプロドラッグ形態であるカペシタビンおよびテガフールを含む）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、エノシタビン、またはサパシタビン）を含む代謝拮抗薬であり得る。
【００４６】
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができる有糸分裂阻害剤は、例えば、タキサン（例えば、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソール、テセタキセル、またはｎａｂ−パクリタキセル（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、またはビノレルビン）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、またはエポチロンＦ）またはエポチロンＢ類似体（例えば、イクサベピロン／アザエポチロンＢ）であり得る。
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができる抗腫瘍抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、またはゾルビシン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン、またはピクサントロン）またはストレプトマイセスから単離された抗腫瘍抗生物質（例えば、アクチノマイシン（アクチノマイシンＤを含む）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣを含む）、またはプリカマイシン）であり得る。
【００４７】
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、またはバンデタニブであり得る。
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができるトポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカン、またはラメラリンＤ）またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、またはドキソルビシン）であり得る。
【００４８】
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができるＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、ＢＭＮ−６７３、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＢＧＢ−２９０、または３−アミノベンズアミドであり得る。
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて抗がん薬として使用することができるＥＧＦＲ阻害剤／アンタゴニストは、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ＡＢＴ−４１４、ダコミチニブ、ＡＶ−４１２、ＰＤ１５３０３５、バンデタニブ、ＰＫＩ−１６６、ペリチニブ、カネルチニブ、イコチニブ、ポジオチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ２６１１３、ＸＬ６４７、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、またはマツズマブであり得る。
【００４９】
さらなる抗がん薬を、ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて使用することもできる。抗がん薬は、生物学的または化学的分子、例えばＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、タモキシフェン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシツマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アリトレチノイン、トレチノイン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルチン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シチマジーン、セラデノベック、テガフール、テストラクトン、チアゾフリン、ティピファニブ、ボリノスタット、イニパリブ、またはコパンリシブを含むことができる。
【００５０】
増殖性疾患に関与するがんまたは腫瘍マーカー／因子／サイトカインに対する生物学的薬物、例えば抗体、抗体断片、抗体構築物（例えば、一本鎖構築物）、および／または修飾抗体（例えば、ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、「完全ヒト化」抗体、抗体薬物コンジュゲート等）を、本発明によるベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と共に併用治療手法において用いることもできる。このような生体分子の例は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはイブリツモマブチウキセタン）、抗ＣＤ１９／ＣＤ３構築物、トラスツズマブエムタンシン（emtansin）、ブレンツキシマブベドチン、または抗ＴＮＦ抗体である。
ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＯＸ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ、またはＣＤ４０のいずれか１つを標的とする腫瘍免疫学的（immunooncology）治療薬（例えば、抗体（例えば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体）、抗体断片、抗体構築物（例えば、一本鎖構築物）、または修飾抗体（例えば、ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、または「完全ヒト化」抗体）であってもよい。このような腫瘍免疫学的治療薬には、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体（特にアンタゴニスト性または経路遮断性抗ＣＴＬＡ−４抗体；例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１抗体（特にアンタゴニスト性または経路遮断性抗ＰＤ−１抗体；例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、またはＡＰＥ０２０５８）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（特に経路遮断性抗ＰＤ−Ｌ１抗体；例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＤＸ−１１０５、またはＭＥＤＩ６４６９）、抗ＴＩＭ３抗体（特に経路遮断性抗ＴＩＭ３抗体）、抗ＬＡＧ３抗体（特にアンタゴニスト性または経路遮断性抗ＬＡＧ３抗体；例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、またはＩＭＰ７３１）、抗ＯＸ４抗体（特にアゴニスト性抗ＯＸ４抗体；例えば、ＭＥＤＩ０５６２）、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（特に経路遮断性抗ＣＳＦ１Ｒ抗体；例えば、ＩＭＣ−ＣＳ４またはＲＧ７１５５）、抗ＩＤＯ抗体（特に経路遮断性抗ＩＤＯ抗体）、または抗ＣＤ４０抗体（特にアゴニスト性抗ＣＤ４０抗体；例えば、ＣＰ−８７０，８９３またはＣｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４）が含まれる。ベンダムスチン（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）と組み合わせて使用することができるさらなる腫瘍免疫学的治療薬は、当技術分野で公知であり、例えば、Kyi C et al., FEBS Lett, 2014, 588(2), 368-376；Intlekofer AM et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1), 25-39；Callahan MK et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1), 41-53；Ngiow SF et al., Cancer Res, 2011, 71(21), 6567-6571；またはBlattman JN et al., Science, 2004, 305(5681), 200-205に記載されている。
【００５１】
本発明による組成物（または医薬組成物）は、物理的治療、例えば放射線療法と組み合わせて投与することもできる。放射線療法は、本発明の組成物の投与前、投与後またはそれと同時に開始することができる。例えば、放射線療法は、本発明による組成物の投与の１〜１０分後、１〜１０時間後または２４〜７２時間後に開始することができる。なお、これらの時間枠は、限定的なものと解釈されるべきではない。対象は、放射線、好ましくはガンマ放射線に曝露され、それによって放射線は、単回線量で、または数時間、数日および／もしくは数週にわたって投与される複数回線量で提供することができる。ガンマ放射線は、標準放射線療法プロトコールに従って、標準線量およびレジメンを使用して送達することができる。
【００５２】
したがって本発明は、がんの処置における使用のための、本明細書に記載され、定義されるベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む組成物（または医薬組成物）に関し、ここで組成物は、１つもしくは複数のさらなる抗がん剤と組合せ、かつ／または放射線療法と組み合わせて投与されるべきである。
【００５３】
好ましくは、本発明による組成物（または医薬組成物）は、エトポシド、フルダラビン、ミトキサントロン、メトトレキセート、プレドニゾン、ビンクリスチン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤と組み合わせて投与されるべきである。より好ましくは、さらなる抗がん剤は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であり、これは、好ましくは、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ（またはアフツズマブ）、およびイブリツモマブチウキセタン（例えば、90Ｙ−イブリツモマブチウキセタンまたは111Ｉｎ−イブリツモマブチウキセタン）から選択される。さらにより好ましくは、さらなる抗がん剤は、リツキシマブまたはオビヌツズマブ、特にリツキシマブである。したがって、特に好ましくは、本発明による組成物（または医薬組成物）は、リツキシマブと組み合わせて投与されるべきである。本発明の組成物（または医薬組成物）は、リツキシマブおよび前述の例示的な抗がん剤（例えば、コパンリシブ）のいずれかを含む１つまたは複数のさらなる抗がん剤と組み合わせて投与することもできる。さらなる実施形態では、本発明による組成物（または医薬組成物）は、オビヌツズマブと組み合わせて投与されるべきである（特に、濾胞性非ホジキンリンパ腫の処置のため）。
なお、本発明によるベンダムスチンの経口製剤は、単剤治療において、特にがんの単剤治療による（monotherapeutic）処置（すなわち、経口ベンダムスチン製剤を用いる処置が終了するまで、任意の他の抗がん剤を投与しない）において使用することもできる。
【００５４】
さらに、本発明による組成物（または医薬組成物）はまた、１つもしくは複数のさらなる抗がん剤（前述の例示的な抗がん剤のいずれか、例えば抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、特にリツキシマブを含む）と組み合わせても、または任意のさらなる抗がん剤なしでも、制吐剤と組み合わせて投与することができる。制吐剤は、例えば、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、シランセトロン、クロザピン、ダゾプリド、ドラセトロン、グラニセトロン、レリセトロン、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミルタザピン、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン（例えば、パロノセトロン単独、またはパロノセトロンとネツピタントの組合せ）、クエチアピン、ラモセトロン、リカセトロン（ricasetron）、トロピセトロン、ザトセトロン、クロザピン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ドロナビノール、ナビロン、テトラヒドロカンナビノール、アリザプリド、ブロモプリド、クロルプロマジン、クレボプリド、ドンペリドン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イトプリド、メトクロプラミド、メトピマジン、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アトロピン、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチアミン、スコポラミン、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、マロピタント、ネツピタント、ロラピタント、ベスチピタント、シュウ酸セリウム、デキサメタゾン、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポフォール、またはその任意の組合せから選択することができる。好ましくは、制吐剤は、５−ＨＴ3アンタゴニスト（または「セトロン」）、例えば、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、シランセトロン、クロザピン、ダゾプリド、ドラセトロン、グラニセトロン、レリセトロン、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミルタザピン、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン（任意選択でネツピタントとの組合せ）、クエチアピン、ラモセトロン、リカセトロン、トロピセトロン、またはザトセトロンなどである。特に好ましい制吐剤は、パロノセトロンである。
【００５５】
本発明に従って処置される対象または患者は、動物（例えば、非ヒト動物）であり得る。好ましくは、対象／患者は、哺乳動物である。より好ましくは、対象／患者は、ヒト（例えば、男性ヒトまたは女性ヒト）または非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタなど）である。最も好ましくは、本発明に従って処置される対象／患者は、ヒトである。
【００５６】
用語「処置」、「処置する」等は、本明細書では、望ましい薬理学的および／または生理的効果を得ることを指すために使用される。その効果は、その疾患もしくは症候を完全にもしくは部分的に防止するという点で予防的であってよく、かつ／またはその疾患もしくは症候および／もしくは疾患に起因する有害作用を部分的にもしくは完全に治癒もしくは停止するという点で治療的であってよい。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、患者の疾患の任意の処置を包含し、（ａ）疾患を発症しやすい／発症する危険性があり得る患者の疾患を防止すること、（ｂ）疾患を防止すること、すなわちその発症を抑止すること、または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。本明細書で使用される場合、疾患を「処置する」または疾患の「処置」という用語は、特に、疾患の進行を緩徐することまたは逆転することを指す。疾患の処置には、疾患の症候を処置することおよび／または疾患の症候を低減することも含まれる。
用語「炭化水素基」は、炭素原子および水素原子からなる基を指す。
用語「アルキル」は、直鎖であっても分岐であってもよい、一価の飽和非環式（すなわち、非環式）炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は、任意の炭素と炭素の二重結合または任意の炭素と炭素の三重結合を含まない。「Ｃ1~4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００５７】
本明細書で使用される場合、別段明確に示されない限り、または文脈に矛盾しない限り、用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つ」と交換可能に使用される。したがって、例えば、「１つの」添加剤を含む組成物は、「１つまたは複数の」添加剤を含む組成物を指すと解釈することができる。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、好ましくは、指示数値の±１０％、より好ましくは指示数値の±５％、特に正確な指示数値を指す。用語「約」が、ある範囲の端点と関連して使用される場合、その用語は、好ましくは、その指示数値の下の端点−１０％からその指示数値の上の端点＋１０％までの範囲、より好ましくは、その指示数値の下の端点−５％からその指示数値の上の端点＋５％までの範囲、さらにより好ましくは、下の端点および上の端点の正確な数値によって定義される範囲を指す。用語「約」が、非限定的な範囲の端点と関連して使用される場合、その用語は、好ましくは、下の端点−１０％から、または上の端点＋１０％から始まる対応する範囲、より好ましくは、下の端点−５％から、または上の端点＋５％から始まる範囲、さらにより好ましくは、対応する端点の正確な数値によって定義される非限定的な範囲を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」）は、別段明確に示されない限り、または文脈に矛盾しない限り、「とりわけ含有する」、すなわち「さらなる任意選択の要素の中でも、．．．を含有する」を意味する。それに加えて、この用語は、「から本質的になる」および「からなる」というより狭い意味も含む。例えば、用語「ＢおよびＣを含むＡ」は、「とりわけＢおよびＣを含有するＡ」を意味し、ここでＡは、さらなる任意選択の要素を含有することができるが（例えば、「Ｂ、ＣおよびＤを含有するＡ」も包含される）、この用語は、「ＢおよびＣから本質的になるＡ」という意味および「ＢおよびＣからなるＡ」（すなわち、ＢおよびＣ以外の構成成分は、Ａに含まれない）という意味も含む。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「任意選択の」、「任意選択で」および「であり得る」は、示された特色が存在し得るが、存在しない場合もあることを示す。用語「任意選択の」、「任意選択で」および「であり得る」が使用されるときはいつでも、本発明は、具体的に両方の可能性に関し、すなわち、対応する特色が存在する可能性に関し、あるいは対応する特色が存在しない可能性に関する。例えば、組成物の構成成分が「任意選択の」と示される場合、本発明は、具体的に両方の可能性に関し、すなわち、対応する構成成分が存在する（組成物に含有されている）可能性に関し、または対応する構成成分が組成物に存在しない可能性に関する。
本発明は、具体的に、一般的なおよび／または好ましい特色／実施形態の任意の組合せを含む、本明細書に記載される特色および実施形態のありとあらゆる組合せに関する。
本明細書では、特許出願および科学文献を含むいくつかの文書が引用される。これらの文書の開示は、本発明の特許可能性に関連するとみなされないが、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。より具体的には、言及されるすべての文書は、各個々の文書が具体的に、個々に参照によって組み込まれることが示されるのと同程度に、参照によって組み込まれる。
本明細書における任意の過去の刊行物（またはそれから誘導された情報）への言及は、対応する過去の刊行物（またはそれから誘導された情報）が、本発明が関係する技術分野における一般共通知識の一部を形成することを認容するもの、または承認するもの、または示唆する任意の形態ではなく、そのように解釈されるべきではない。
【００６０】
さらに、本明細書では、医薬としての使用のための組成物（または、したがって治療における使用のための医薬組成物）も提供され、ここで組成物は、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物（例えば、ベンダムスチン塩酸塩、特にベンダムスチン塩酸塩一水和物）を、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ；例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））と組み合わせて含み、組成物は、経口投与されるべきである。対応する組成物は、本発明による組成物と関連して本明細書に記載されるものと同じ治療上の適用（例えば、がんの処置を含む）のために使用することができる。本発明の組成物の一般的な好ましい特色の説明は、この段落で提供される組成物が、修飾シクロデキストリンの代わりにＳＢＥ−β−ＣＤを含有していることを除いて、この段落で提供される組成物に同様に適用される。
【００６１】
本発明は、特に、以下の項目に関する。
１．医薬としての使用のための組成物であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含み、経口投与されるべきであり、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、組成物。
２．ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む、経口医薬組成物であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、経口医薬組成物。
３．経口投与のための医薬を調製するための、修飾シクロデキストリンと組み合わせたベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、使用。
【００６２】
４．それを必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む医薬組成物を、対象に経口投与するステップを含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、方法。
５．ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に送達する方法であって、ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を修飾シクロデキストリンと組み合わせて含む医薬組成物を、対象に経口投与するステップを含み、前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選択され、前記α−シクロデキストリン、前記β−シクロデキストリンまたは前記γ−シクロデキストリンが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、またはその任意の組合せで置換されている、方法。
【００６３】
６．組成物が、ベンダムスチン塩酸塩を含む、項目１に記載の使用のための組成物、または項目２に記載の経口医薬組成物、または項目３に記載の使用、または項目４もしくは５に記載の方法。
７．組成物が、ベンダムスチン塩酸塩一水和物を含む、項目１に記載の使用のための組成物、または項目２に記載の経口医薬組成物、または項目３に記載の使用、または項目４もしくは５に記載の方法。
８．修飾シクロデキストリンが、メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アセチル、またはその任意の組合せで置換されているβ−シクロデキストリンである、項目１、６もしくは７のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２、６もしくは７のいずれか１つに記載の経口医薬組成物、または項目３、６もしくは７のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜７のいずれか１つに記載の方法。
９．修飾シクロデキストリンが、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリン、アセチル−β−シクロデキストリン、ならびにメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびアセチルから選択される少なくとも２つの異なる基で置換されているβ−シクロデキストリンから選択される、項目１もしくは６〜８のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２もしくは６〜８のいずれか１つに記載の経口医薬組成物、または項目３もしくは６〜８のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜８のいずれか１つに記載の方法。
【００６４】
１０．修飾シクロデキストリンが、メチル−β−シクロデキストリンである、項目１もしくは６〜９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２もしくは６〜９のいずれか１つに記載の経口医薬組成物、または項目３もしくは６〜９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜９のいずれか１つに記載の方法。
１１．修飾β−シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、項目１もしくは６〜９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２もしくは６〜９のいずれか１つに記載の経口医薬組成物、または項目３もしくは６〜９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜９のいずれか１つに記載の方法。
１２．組成物が、前記修飾シクロデキストリンおよび前記ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の包接錯体を含む、項目１もしくは６〜１１のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２もしくは６〜１１のいずれか１つに記載の経口医薬組成物、または項目３または６〜１１のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【００６５】
１３．包接錯体が、前記修飾シクロデキストリンおよび前記ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の混錬、物理的混合、共蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって得ることが可能な、項目１２に記載の使用のための組成物、または項目１２に記載の経口医薬組成物、または項目１２に記載の使用、または項目１２に記載の方法。
１４．組成物が、前記ベンダムスチンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物および前記修飾シクロデキストリンを、約１：１０〜約１：０．５のモル比で含む、項目１もしくは６〜１３のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２もしくは６〜１３のいずれか１つに記載の経口医薬組成物、または項目３もしくは６〜１３のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記組成物が、固体経口剤形の形態で、好ましくは丸剤、錠剤、小型錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ペレット剤、散剤、顆粒剤、またはフィルム剤の形態で提供される、項目１もしくは６〜１４のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２もしくは６〜１４のいずれか１つに記載の経口医薬組成物、または項目３もしくは６〜１４のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【００６６】
１６．固体経口剤形が、腸溶コーティングを有している、項目１５に記載の使用のための組成物、または項目１５に記載の経口医薬組成物、または項目１５に記載の使用、または項目１５に記載の方法。
１７．腸溶コーティングが、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルアクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、アミロース、デンプン、およびデキストリンから選択される材料から作製される、項目１６に記載の使用のための組成物、または項目１６に記載の経口医薬組成物、または項目１６に記載の使用、または項目１６に記載の方法。
【００６７】
１８．経口投与されるべきである、がんの処置における使用のための、項目１、２または６〜１７のいずれか１つに記載の組成物。
１９．医薬が、がんの処置のための医薬である、項目３または６〜１７のいずれか１つに記載の使用。
２０．処置される疾患または障害が、がんである、項目４または６〜１７のいずれか１つに記載の方法。
２１．前記がんが、血液がんである、項目１８に記載の使用のための組成物、または項目１９に記載の使用、または項目２０に記載の方法。
２２．前記がんが、再発性または難治性血液がんである、項目２１に記載の使用のための組成物、または項目２１に記載の使用、または項目２１に記載の方法。
２３．前記がんが、リツキシマブ難治性血液がんである、項目２１に記載の使用のための組成物、または項目２１に記載の使用、または項目２１に記載の方法。
【００６８】
２４．前記血液がんが、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少型ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー病、Ｔゾーンリンパ腫、リンパ類上皮性リンパ腫、レンネルトリンパ腫、リンパ肉腫、悪性免疫増殖性疾患、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海型リンパ腫、多発性骨髄腫、カーレル病、骨髄腫症、白血病、形質細胞白血病、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、亜急性リンパ球性白血病、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、白血病性細網内皮症、成人Ｔ細胞白血病、骨髄白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性骨髄白血病、骨髄性肉腫、緑色腫、顆粒球肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性ＢＣＲ−ＡＢＬ陰性骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、単球性白血病、急性赤血病、赤白血病、急性赤血病性骨髄症、ディ・グリエルモ病、慢性赤血病、ハイルマイエル・シェーネル病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、急性汎骨髄症、急性骨髄線維症、およびレッテラー・ジーベ病から選択される、項目２１〜２３のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２１〜２３のいずれか１つに記載の使用、または項目２１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【００６９】
２５．前記血液がんが、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性非ホジキンリンパ腫、緩徐進行性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および多発性骨髄腫から選択される、項目２１〜２３のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目２１〜２３のいずれか１つに記載の使用、または項目２１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
２６．前記がんが、固形がんである、項目１８に記載の使用のための組成物、または項目１９に記載の使用、または項目２０に記載の方法。
２７．前記がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、頭部および／または頸部がん、ならびに軟部組織肉腫から選択される、項目１８もしくは２６に記載の使用のための組成物、または項目１９もしくは２６に記載の使用、または項目２０もしくは２６に記載の方法。
２８．経口投与されるべきである、自己免疫疾患／障害、関節リウマチ、多発性硬化症、エリテマトーデスもしくは神経変性疾患／障害の処置における使用のための、または免疫調節治療における使用のための、項目１、２または６〜１７のいずれか１つに記載の組成物。
【００７０】
２９．医薬が、自己免疫疾患／障害、関節リウマチ、多発性硬化症、エリテマトーデスもしくは神経変性疾患／障害の処置のため、または免疫調節治療のための医薬である、項目３または６〜１７のいずれか１つに記載の使用。
３０．処置される疾患または障害が、自己免疫疾患／障害、関節リウマチ、多発性硬化症、エリテマトーデス、または神経変性疾患／障害である、項目４または６〜１７のいずれか１つに記載の方法。
３１．組成物または医薬が、単剤治療で投与されるべきである、項目１８もしくは２１〜２８のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目１９、２１〜２７もしくは２９のいずれか１つに記載の使用、または項目２０〜２７もしくは３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．組成物または医薬が、さらなる抗がん剤および／または放射線療法と組み合わせて投与されるべきである、項目１８もしくは２１〜２７のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目１９もしくは２１〜２７のいずれか１つに記載の使用、または項目２０〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【００７１】
３３．前記さらなる抗がん剤が、エトポシド、フルダラビン、ミトキサントロン、メトトレキセート、プレドニゾン、ビンクリスチン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される、項目３２に記載の使用のための組成物、または項目３２に記載の使用、または項目３２に記載の方法。
３４．前記さらなる抗がん剤が、好ましくは、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、およびイブリツモマブチウキセタンから選択される抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である、項目３２に記載の使用のための組成物、または項目３２に記載の使用、または項目３２に記載の方法。
３５．組成物または医薬が、リツキシマブと組み合わせて投与されるべきである、項目１８または２１〜２８のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目１９、２１〜２７もしくは２９のいずれか１つに記載の使用、または項目２０〜２７もしくは３０のいずれか１つに記載の方法。
３６．組成物または医薬が、オビヌツズマブと組み合わせて投与されるべきである、項目１８または２１〜２８のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目１９、２１〜２７もしくは２９のいずれか１つに記載の使用、または項目２０〜２７もしくは３０のいずれか１つに記載の方法。
３７．組成物または医薬が、制吐剤と組み合わせて投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３２〜３６のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３２〜３６のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０もしくは３２〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
３８．前記制吐剤が、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、シランセトロン、クロザピン、ダゾプリド、ドラセトロン、グラニセトロン、レリセトロン、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミルタザピン、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン、クエチアピン、ラモセトロン、リカセトロン、トロピセトロン、ザトセトロン、クロザピン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ドロナビノール、ナビロン、テトラヒドロカンナビノール、アリザプリド、ブロモプリド、クロルプロマジン、クレボプリド、ドンペリドン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イトプリド、メトクロプラミド、メトピマジン、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アトロピン、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチアミン、スコポラミン、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、マロピタント、ネツピタント、ロラピタント、ベスチピタント、シュウ酸セリウム、デキサメタゾン、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポフォール、およびそれらの組合せから選択される、項目３７に記載の使用のための組成物、または項目３７に記載の使用、または項目３７に記載の方法。
【００７３】
３９．組成物または医薬が、ヒト対象に経口投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３１〜３８のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３１〜３８のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０〜３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．組成物または医薬が、約１０ｍｇ〜約１ｇの単位用量、好ましくは約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの単位用量、より好ましくは約３０ｍｇ〜約６００ｍｇの単位用量、さらにより好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量で経口投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．単位用量が、３週または４週ごとに１〜５回投与されるべきである、項目４０に記載の使用のための組成物、または項目４０に記載の使用、または項目４０に記載の方法。
【００７４】
４２．組成物または医薬が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量で経口投与されるべきであり、単位用量が、２１日ごとに１日目および２日目に投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４３．組成物または医薬が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量で経口投与されるべきであり、単位用量が、２１日ごとに１〜５日目に投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４４．組成物または医薬が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量で経口投与されるべきであり、単位用量が、２８日ごとに１日目および２日目に投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【００７５】
４５．組成物または医薬が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量で経口投与されるべきであり、単位用量が、２８日ごとに１日目および１５日目に投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４６．組成物または医薬が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量で経口投与されるべきであり、単位用量が、２８日ごとに１〜５日目に投与されるべきである、項目１、６〜１８、２１〜２８もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目３、６〜１７、１９、２１〜２７、２９もしくは３１〜３９のいずれか１つに記載の使用、または項目４〜１７、２０〜２７、３０〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【００７６】
４７．単位用量が、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、および約５００ｍｇから選択される、項目４０〜４６のいずれか１つに記載の使用のための組成物、または項目４０〜４６のいずれか１つに記載の使用、または項目４０〜４６のいずれか１つに記載の方法。
ここで、単に例示的であり、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない以下の実施例を参照することによって、本発明を記載する。
【実施例】
【００７７】
異なる製剤のインビボＰＫ研究
生体分析法として、迅速で信頼できる方法を使用して、異なる種の血漿中で、ベンダムスチンおよびその主な代謝産物であるγ−ヒドロキシベンダムスチン（Ｍ３代謝産物）を同時に決定した（Srinivas NR et al., Drug Res (Stuttg), 2016, 66(7), 351-356；Chandrashekar DV et al., Drug Res (Stuttg), 2017, doi: 10.1055/s-0043-108124）。
絶対的バイオアベイラビリティは、非静脈内剤形（すなわち経口）で投与した場合の薬物のバイオアベイラビリティを、静脈内投与した同じ薬物のバイオアベイラビリティと比較したものを指す。これは次式を用いることによって算出される。
【００７８】
【数１】
2020536126.tif 000004
すべてのＰＫ研究で決定される薬物動態パラメーターを、以下の通り定義する。
【００７９】
2020536126.tif 000005
【００８０】
（実施例１）ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおけるＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を使用するベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティ
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサ基によって親油性空洞から分離されたスルホン酸ナトリウム塩、またはスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）を有するポリアニオン系ベータ−シクロデキストリン誘導体である（www.captisol.com）。
【００８１】
製剤の調製は、ベンダムスチン塩酸塩およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を１：２モル比の混合物として混合することによって実施した。製剤を、適量のＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解させることによって投与当日に新しく調製し、必要な投与体積当たり５分以内にラットに投与した。血液試料およそ０．２ｍＬを、製剤投与後の所定の時点において、各動物からイソフルラン麻酔の下で収集した。
【００８２】
得られた結果は、以下の表１に示される。
2020536126.tif 000006
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、０．０９であることが決定された。
【００８３】
（実施例２）ＳＤラットにおけるβ−シクロデキストリンを使用するベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティ
製剤の調製は、ベンダムスチン塩酸塩およびβ−シクロデキストリンを１：４モル比の混合物として混合することによって実施した。製剤を、適量のＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解させることによって投与当日に新しく調製し、必要な投与体積当たり５分以内にラットに投与した。血液試料およそ０．２ｍＬを、製剤投与後の所定の時点において、各動物からイソフルラン麻酔の下で収集した。
得られた結果は、以下の表２に示される。
2020536126.tif 000007
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、０．０５であることが決定された。
【００８４】
（実施例３）ＳＤラットにおけるα−シクロデキストリンを使用するベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティ
製剤の調製は、ベンダムスチン塩酸塩およびα−シクロデキストリンを１：４．５モル比の混合物として混合することによって実施した。製剤を、適量のＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解させることによって投与当日に新しく調製し、必要な投与体積当たり５分以内にラットに投与した。血液試料およそ０．２ｍＬを、製剤投与後の所定の時点において、各動物からイソフルラン麻酔の下で収集した。
【００８５】
得られた結果は、以下の表３に示される。
2020536126.tif 000008
【００８６】
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、０．１６であることが決定された。
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、それぞれ３０分および６０分のｉ．ｖ．投与で、それぞれ０．０７および０．０５であることが決定された。
【００８７】
（実施例４）ＳＤラットにおけるメチル−β−シクロデキストリンを使用するベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティ
製剤の調製は、ベンダムスチン塩酸塩およびメチル−β−シクロデキストリンを１：１モル比の混合物として混合することによって実施した。製剤を、適量のＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解させることによって投与当日に新しく調製し、必要な投与体積当たり５分以内にラットに投与した。血液試料およそ０．２ｍＬを、製剤投与後の所定の時点において、各動物からイソフルラン麻酔の下で収集した。
相対的経口バイオアベイラビリティを、次式を用いて決定した。
【数２】
2020536126.tif 000009
【００８８】
得られた結果は、以下の表４に示される。
2020536126.tif 000010
【００８９】
Ｍ３代謝産物の経口バイオアベイラビリティは、６０分のＩＶ注入時間のものと比較して１７６％であり、３０分のＩＶ注入時間のものと比較して７８％である。
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、０．０５であることが決定されたが、これはＩＶ注入時間のものにほぼ等しく相当する。
【００９０】
（実施例５）Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるβ−シクロデキストリン製剤を使用するベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティ
製剤の調製は、ベンダムスチン塩酸塩およびβ−シクロデキストリンを１：６モル比の混合物として混合することによって実施した。製剤を、適量のＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解させることによって投与当日に新しく調製し、必要な投与体積当たり５分以内にラットに投与した。スパースサンプリング（各時点ｎ＝３）を実施し、各動物から２回採血した。血液試料（約２００μＬ）を、化合物投与後の以下に言及される時点において、イソフルラン麻酔の下でＮａ2．ＥＤＴＡを含有する管に収集した。
【００９１】
2020536126.tif 000011
【００９２】
（実施例６）ＳＤラットにおけるβ−シクロデキストリンおよびＳＮＡＣ製剤を使用するベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティ
製剤の調製は、ベンダムスチン塩酸塩およびβ−シクロデキストリンおよびＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）*を１：６：２２モル比の混合物として混合することによって実施した。製剤を、適量のＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解させることによって投与当日に新しく調製し、必要な投与体積当たり５分以内にラットに投与した。血液試料およそ０．２ｍＬを、製剤投与後の所定の時点において、各動物からイソフルラン麻酔の下で収集した。
【００９３】
*ＳＮＡＣは、経口バイオアベイラビリティの増強剤である（Castelli MC et al., The FASEB Journal, 2008, 22(2) Suppl., 795）。
得られた結果は、以下の表６に示される。
2020536126.tif 000012
【００９４】
（実施例７）ビーグル犬でのＰＫ研究におけるベンダムスチンおよびその代謝産物Ｍ３の異なる製剤の比較
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンを含むベンダムスチンの製剤の経口バイオアベイラビリティおよびＰＫプロファイルを、ビーグル犬において比較した。
２つの製剤のそれぞれについて用量１２ｍｇ／ｋｇに達する量のベンダムスチン塩酸塩を含むカプセル剤を、クロスオーバー設計を使用してビーグル犬に投与し、６０分のＩＶ注入投与と比較した。カプセル製剤を、２〜８℃の間で保存した。それぞれのＩＶ製剤を、投与直前に新しく調製した。
【００９５】
得られた結果は、以下の表７に示される。
2020536126.tif 000013
【００９６】
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、２ＨＰ−β−ＣＤ製剤について０．０３であることが決定されたが、これは、０．０８の比を有する６０分間のＩＶ注入時間のものにほぼ等しく相当する。
β−ＣＤ製剤の比は、０．２６であることが決定された。
２ＨＰ−β−ＣＤ製剤および静脈内適用についてＭ３とベンダムスチンのＡＵＣ比が近いことは、ベンダムスチンの代謝が両方の投与で同じであることを示している。
【００９７】
水中でのベンダムスチン製剤の安定性
（実施例８）水／エタノール中での混錬によって得られた、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびメチル−β−シクロデキストリンを含むベンダムスチン製剤の安定性の比較
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製剤：１．２５ｍｍｏｌのベンダムスチン塩酸塩を、１．２５ｍｍｏｌの２ＨＰ−β−ＣＤ（ＭＷ＝１５４０）と混合し、等モルのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物で湿潤させ、約２０分間混錬した。次に、透明溶液を、４０℃の浴温度で真空中において蒸発させ、高真空下でさらに乾燥させ、真空下においてデシケーター内で５日間保存した。
メチル−β−シクロデキストリン製剤：１．２５ｍｍｏｌのベンダムスチン塩酸塩を、１．２５ｍｍｏｌのＭｅ−β−ＣＤ（ＭＷ＝１３１０）と混合し、等モルのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物で湿潤させ、約２０分間混錬した。次に、透明溶液を、４０℃の浴温度で真空中において蒸発させ、高真空下でさらに乾燥させ、真空下においてデシケーター内で５日間保存した。
新しく調製した１０ｍｇの各ベンダムスチン製剤を、ＨＰＬＣで測定し、ベンダムスチンの加水分解性安定性を３時間にわたって決定した。
１８０分後に、メチル−β−シクロデキストリン製剤では８９．４０％のベンダムスチンが存在し、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製剤では８８．９４％が存在していた。したがって、１８０分間にわたって、メチル−β−シクロデキストリン製剤および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製剤は、ベンダムスチンに対して有利でほぼ等しく強力な安定化効果を有することが見出された。
【００９８】
ベンダムスチン製剤の有効性研究
（実施例９）ベンダムスチンのＭｅ−β−ＣＤおよび２−ＨＰ−β−ＣＤ製剤によるＢ細胞リンパ腫異種移植研究
雄性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス８匹の群に、それぞれＲａｊｉ細胞を注射し、腫瘍体積が約１５０ｍｍ3に達したら、マウスをそれぞれ、ビヒクル、静脈内ベンダムスチン、水中経口ベンダムスチン、ベンダムスチン−Ｍｅ−β−ＣＤ経口製剤およびベンダムスチン−２ＨＰ−β−ＣＤ製剤でそれぞれ処置した。すべての基の処置を、１回／週で２週間のうち１日目および８日目に行った。腫瘍体積および体重を、４週間測定した。３０日目に研究を終了した。
両方の経口製剤、すなわち経口ベンダムスチン−２ＨＰ−β−ＣＤおよび経口ベンダムスチン−Ｍｅ−β−ＣＤの腫瘍体積は、研究期間にわたって等しく、ベンダムスチンの静脈内適用と比較して腫瘍成長を明らかに等しく阻害した。水中ベンダムスチンの阻害効果は、経口または静脈内適用と比較して少なかった（図２を参照されたい）。
経口ベンダムスチン製剤では、静脈内適用と比較して体重変化が著しく少なかったが（図３を参照されたい）、このことは、経口ベンダムスチン−Ｍｅ−β−ＣＤおよび経口ベンダムスチン−２ＨＰ−β−ＣＤ製剤が、良好に耐容性を示すことを示している。
【００９９】
ベンダムスチン製剤の比較研究
（実施例１０）それぞれ混錬および物理的混合によって得られた、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリンを含むベンダムスチン製剤の比較
ＰＫ研究において、それぞれ混錬（上記の実施例８に記載される手順を参照されたい）によって調製した無作為化メチル−β−シクロデキストリンおよび２−ＨＰ−β−シクロデキストリン、ならびに物理的混合物としての経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）の差異をアセスメントした。
結果：両方のシクロデキストリンについて、経口バイオアベイラビリティは、物理的混合物を使用するよりも混錬手順によって低下した。
メチル−β−シクロデキストリン−ベンダムスチンＨＣｌ比１：１（Ｍ／Ｍ）：混錬対物理的混合物比１：１（Ｍ／Ｍ）：因子（混錬／物理的混合物比）＝０．６。
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−ベンダムスチンＨＣｌ比１：１（Ｍ／Ｍ）：混錬対物理的混合物比１：１（Ｍ／Ｍ）：因子（混錬／物理的混合物比）＝０．８。
【０１００】
（実施例１１）重合化エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン（参照）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびメチル−β−シクロデキストリンを含むベンダムスチン製剤の比較
比較として、重合化エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン比１：１（Ｍ／Ｍ）を含むベンダムスチン製剤をＰＫ研究で試験した。絶対的バイオアベイラビリティは８５％であり、相対的バイオアベイラビリティは２１４％であり、これはGidwani B et al., Drug Dev Ind Pharm, 2015, 41(12), 1978-1988の刊行物に記載さている３２３％の相対的バイオアベイラビリティ値よりも著しく低い。エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン製剤の絶対的経口バイオアベイラビリティは、Ｇｉｄｗａｎｉによって示されておらず、ＣmaxおよびＡＵＣなどの薬物動態パラメーターは、以下に詳説される通り、この実施例で実験的に測定されたものよりも、Ｇｉｄｗａｎｉの刊行物のものの方が著しく高い。
【０１０１】
水中ベンダムスチン（１０ｍｇ／ｋｇ）について公開されているＰＫ値：Ｃmax＝１２．６μｇ／ｍＬ；ＡＵＣ＝１３．２μｇ・ｈ／ｍＬ
水中ベンダムスチン（１５ｍｇ／ｋｇ）について実験的に確立されたＰＫ値：Ｃmax＝２．６μｇ／ｍＬ；ＡＵＣ＝１．３５μｇ・ｈ／ｍＬ
混錬されたエピクロロヒドリン−β−ＣＤ製剤／ベンダムスチン（１：１Ｍ／Ｍ）（１０ｍｇ／ｋｇ）について公開されているＰＫ値：Ｃmax＝３２．１３μｇ／ｍＬ；ＡＵＣ＝４２．６４μｇ・ｈ／ｍＬ
混錬されたエピクロロヒドリン−β−ＣＤ製剤／ベンダムスチン（１：１Ｍ／Ｍ）（１５ｍｇ／ｋｇ）について実験的に確立されたＰＫ値：Ｃmax＝５．１μｇ／ｍＬ；ＡＵＣ＝２．９μｇ・ｈ／ｍＬ
さらにｔ1/2は、エピクロロヒドリン−β−ＣＤ製剤について、公開されている７４分という値とは対照的に、２５分と決定された。それとは好対照に、２−ＨＰ−β−ＣＤとベンダムスチンの物理的３：１（Ｍ／Ｍ）製剤のｔ1/2は、６８分であると決定された。
【０１０２】
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとベンダムスチンＨＣｌ（３：１Ｍ／Ｍ）製剤の絶対的バイオアベイラビリティは、５８％であり、相対的バイオアベイラビリティは１４４％であると決定された。
得られた結果は、図４にも示されている。
無作為化メチル−β−ＣＤ（ｒＭｅＣＤ）および２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２ＨＰＣＤ）を含む製剤の薬物動態は、静脈内で与えられたベンダムスチンよりも、さらには経時的により長時間曝露したにもかかわらず重合化エピクロロヒドリン−β−ＣＤ（ＥｐｉＣＤｐ）よりも好ましいプロファイルを示し、このことは、ベンダムスチンの安定化効果を明らかに示している。
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、２ＨＰ−β−ＣＤ製剤について０．０２であることが決定されたが、これは、０．０１の比を有する３０分間のＩＶ注入時間のものにほぼ等しく相当する。
対応するγ−ヒドロキシベンダムスチン代謝産物（Ｍ３）とベンダムスチンのＡＵＣ0→∞比は、ｒＭｅ−β−ＣＤ製剤について０．０２７であることが決定されたが、これは、０．０１の比を有する３０分間のＩＶ注入時間のものにほぼ等しく相当する。
【０１０３】
（実施例１２）ベンダムスチン製剤の安定性の比較
例えば、１：０．５、１：０．７、１：０．９、１：１、１：１．５、１：２、１：５、１：７、１：１０などの異なるモル比の物理的混合物として得られた、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むベンダムスチン製剤の安定性を比較した。一例として、典型的手順の１つをここで概説するが、その手順は、決定される他のモル比についても当てはまる。
０．５ｍｍｏｌのベンダムスチンＨＣｌを、フラスコを３時間十分に振とうすることによって、１．５ｍｍｏｌの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと物理的に混合した。１０ｍｇのベンダムスチン製剤を、ＨＰＬＣによって３０分ごとに合計１８０分間測定して、加水分解性安定性を決定した。１８０分後、９７％のベンダムスチンＨＣｌが存在していた。
０．２ｍｍｏｌのベンダムスチンＨＣｌを、０．２ｍｍｏｌのエピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン（参照）と混合し、上記の実施例８に記載される通り混錬した。１０ｍｇのベンダムスチン製剤を、ＨＰＬＣによって３０分ごとに合計１８０分間測定して、加水分解性安定性を決定した。１８０分後、９４％のベンダムスチンＨＣｌが存在していた。
【０１０４】
異なるモル比の物理的混合物として得られた、無作為化メチル−β−シクロデキストリンを含むベンダムスチン製剤の加水分解性安定性を比較した。一例として、典型的手順の１つをここで概説するが、その手順は、例えば、１：０．５、１：０．７、１：０．９、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：５、１：１０などの決定される他のモル比についても当てはまる。
０．５ｍｍｏｌのベンダムスチンＨＣｌを、フラスコを３時間十分に振とうすることによって、０．９ｍｍｏｌの無作為化メチル−β−シクロデキストリンと物理的に混合した。１０ｍｇのベンダムスチン製剤を、ＨＰＬＣによって３０分ごとに合計１８０分間測定して、加水分解性安定性を決定した。１８０分後、９８％のベンダムスチンＨＣｌが存在していた。
【０１０５】
異なるモル比の物理的混合物として得られた、無作為化メチル−β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの混合物を含むベンダムスチン製剤の加水分解性安定性を比較した。一例として、典型的手順の１つをここで概説するが、その手順は、例えば１：０．５：０．５、１：０．７：１．３、１：０．９：１．１、１：１：２、１：１：３、１：１：５、１：２：６、１：３：７などの決定される他のモル比についても当てはまる。
【０１０６】
０．５ｍｍｏｌのベンダムスチンＨＣｌを、フラスコを３時間十分に振とうすることによって、０．７ｍｍｏｌの無作為化メチル−β−シクロデキストリンおよび１．３ｍｍｏｌの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと物理的に混合した。１０ｍｇのベンダムスチン製剤を、ＨＰＬＣによって３０分ごとに合計１８０分間測定して、加水分解性安定性を決定した。１８０分後、９８．５％のベンダムスチンＨＣｌが存在していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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