(57)【要約】  式（Ｉ）のデンドリマー：及びその薬学的に許容できる塩が開示される。式（Ｉ）のデンドリマーを含む医薬組成物及び癌を治療するためにそれを使用する方法も開示される。
2020508985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のデンドリマー
【化１】
2020508985.tif 000099
又はその薬学的に許容できる塩（式中：
コアは
【化２】
2020508985.tif 000100
であり
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）の前記デンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）の前記デンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化３】
2020508985.tif 000101
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４】
2020508985.tif 000102
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化５】
2020508985.tif 000103
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【請求項２】
ｂが２であり、ｘが５である、請求項１に記載のデンドリマー。
【請求項３】
ＰＭがＰＥＧ９００〜１２００である、請求項１又は２に記載のデンドリマー。
【請求項４】
Ａが−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５】
ＰＭがＰＥＧ１８００〜２４００である、請求項２に記載のデンドリマー。
【請求項６】
Ａが−Ｏ−である、請求項５に記載のデンドリマー。
【請求項７】
Ａが−（ＣＨ２）−である、請求項５に記載のデンドリマー。
【請求項８】
Ａが−Ｓ−である、請求項５に記載のデンドリマー。
【請求項９】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、請求項５に記載のデンドリマー。
【請求項１０】
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項５〜９のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項１１】
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、請求項１０のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項１２】
式（ＩＩ）のデンドリマー：
【化６】
2020508985.tif 000104
又はその薬学的に許容できる塩（式中
ｂは２であり；
コアは
【化７】
2020508985.tif 000105
であり
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化８】
2020508985.tif 000106
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化９】
2020508985.tif 000107
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化１０】
2020508985.tif 000108
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示し；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【請求項１３】
ＰＭがＰＥＧ９００〜１２００である、請求項１２に記載のデンドリマー。
【請求項１４】
Ａが−Ｏ−である、１２又は１３に記載のデンドリマー。
【請求項１５】
ＰＭがＰＥＧ１８００〜２４００である、請求項１２に記載のデンドリマー。
【請求項１６】
Ａが−Ｏ−である、請求項１５に記載のデンドリマー。
【請求項１７】
Ａが−（ＣＨ２）−である、請求項１５に記載のデンドリマー。
【請求項１８】
Ａが−Ｓ−である、請求項１５に記載のデンドリマー。
【請求項１９】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、請求項１５に記載のデンドリマー。
【請求項２０】
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項２１】
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、請求項２０に記載のデンドリマー。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）のデンドリマー：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容できる塩（式中
コアは
【化１１】
2020508985.tif 000109
であり
Ｄは
【化１２】
2020508985.tif 000110
であり
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１３】
2020508985.tif 000111
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【請求項２３】
ＰＭがＰＥＧ９００〜１２００である、請求項２２に記載のデンドリマー。
【請求項２４】
Ａが−Ｏ−である、請求項２３に記載のデンドリマー。
【請求項２５】
ＰＭがＰＥＧ１８００〜２４００である、請求項２２に記載のデンドリマー。
【請求項２６】
Ａが−Ｏ−である、請求項２５に記載のデンドリマー。
【請求項２７】
Ａが−（ＣＨ２）−である、請求項２５に記載のデンドリマー。
【請求項２８】
Ａが−Ｓ−である、請求項２５に記載のデンドリマー。
【請求項２９】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、請求項２５に記載のデンドリマー。
【請求項３０】
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項３１】
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、請求項３０に記載のデンドリマー。
【請求項３２】
ｃが２５〜約３２の整数である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項３３】
ｃが２９〜３２の整数である、請求項３２に記載のデンドリマー。
【請求項３４】
ｃが２９又は３０である、請求項３３に記載のデンドリマー。
【請求項３５】
ｄが２５〜３２の整数である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項３６】
ｄが２９〜３２の整数である、請求項３５に記載のデンドリマー。
【請求項３７】
ｄが３２である、請求項３６に記載のデンドリマー。
【請求項３８】
（ｃ＋ｄ）が５０〜６４の整数に等しい、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項３９】
（ｃ＋ｄ）が５８〜６４の整数に等しい、請求項３８に記載のデンドリマー。
【請求項４０】
ｅが０〜１４の整数である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項４１】
ｅが０〜６の整数である、請求項４０に記載のデンドリマー。
【請求項４２】
Ｌ−ＡＡが
【化１４】
2020508985.tif 000112
である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項４３】
ＢＵが
【化１５】
2020508985.tif 000113
である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項４４】
コアが
【化１６】
2020508985.tif 000114
である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項４５】
式（ＩＶ）のデンドリマー：
【化１７】
2020508985.tif 000115
又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化１８】
2020508985.tif 000116
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【請求項４６】
式（Ｖ）のデンドリマー：
【化１９】
2020508985.tif 000117
又はその薬学的に許容できる塩（式中
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化２０】
2020508985.tif 000118
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【請求項４７】
Ａが−Ｓ−である、請求項４５又は４６に記載のデンドリマー。
【請求項４８】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、請求項４５又は４６に記載のデンドリマー。
【請求項４９】
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が５０〜６４の整数である、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５０】
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が５８〜６４の整数である、請求項４９に記載のデンドリマー。
【請求項５１】
２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５２】
２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、請求項５１に記載のデンドリマー。
【請求項５３】
２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５４】
２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する、請求項５３に記載のデンドリマー。
【請求項５５】
０〜１４個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５６】
０〜６個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項５５に記載のデンドリマー。
【請求項５７】
前記ＰＥＧが約２０００〜２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項４５〜５６のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５８】
前記ＰＥＧが約１．００〜１．１０のＰＤＩを有する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５９】
前記ＰＥＧが約１．０５のＰＤＩを有する、請求項５８に記載のデンドリマー。
【請求項６０】
約９０〜１２０ｋＤａの分子量を有する、請求項１〜５９のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項６１】
約１０３〜１０７ｋＤａの分子量を有する、請求項６０に記載のデンドリマー。
【請求項６２】
ＡＡが化合物Ａである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【化２１】
2020508985.tif 000119
【請求項６３】
請求項１〜６２のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６４】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜６２のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項６５】
癌の治療に使用するための、請求項１〜６２のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６６】
癌を治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項１〜６２のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項６７】
請求項１〜６２のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬは、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の重要な抗アポトーシスメンバーであり、細胞生存の主要制御因子である（非特許文献１）。これらの重要な生存因子の遺伝子転座、増幅、及び／又はタンパク質過剰発現は、複数の癌の種類に観察され、癌の発生及び進行に広く関与している（非特許文献２；及び非特許文献３）。多くの悪性腫瘍において、ＢＣＬ−２及び／又はＢＣＬ−ＸＬが薬剤耐性及び再発を媒介することが示されており、それらは、予後不良と強く関連している（非特許文献４；及び非特許文献５）。
【０００２】
抗アポトーシス性ＢＣＬ２ファミリータンパク質は、ＢＩＭ、ＰＵＭＡ、ＢＡＫ、及びＢＡＸのようなアポトーシス促進性タンパク質に結合し、それらの細胞死誘導性の活性を中和することにより癌細胞の生存を促進する（非特許文献１、下記参照；及び非特許文献２、下記参照）。したがって、ＢＣＬ−２及びＢＣＬ−ＸＬを、単独で、又は細胞傷害性化学療法剤、プロテアソーム阻害薬、若しくはキナーゼ阻害剤など、ＢＣＬ−２ファミリー軸（ｆａｍｉｌｙ  ａｘｉｓ）のタンパク質に影響を及ぼす他の療法と組み合わせて治療上標的にすることは、癌を治療し得て、多くのヒト癌における薬剤耐性を克服し得る魅力的な戦略である（非特許文献６）。
【０００３】
細胞効力（ｃｅｌｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ）に加え、候補化合物を好適に許容できる医薬品へと開発するために、化合物は、多くの追加の性質を有し、示す必要がある。これらには、好適な剤形への製剤を可能にする好適な物理化学的性質（例えば、溶解度、安定性、製造性）、好適なバイオ医薬品性質（例えば、透過性、溶解度、吸収、バイオアベイラビリティ、生物学的条件下での安定性、薬物動態的及び薬力学的挙動）、及び許容できる治療指数を与える好適な安全性プロファイルがある。そのような性質の一部又は全てを示す化合物、例えば、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤の特定は挑戦的なものである。
【０００４】
特定のＮ−アシルスルホンアミド系のＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤並びにそれを製造する方法が、特許文献１に開示されている。細胞内でＢｃｌ−２に結合してその機能を阻害する化合物の活性及び特異性も、インビトロの結合アッセイ及び細胞アッセイにより特許文献１に開示されている。しかし、これらのＮ−アシルスルホンアミド系のＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤の送達は、例えば、低い溶解度及び標的に関連する副作用のため困難であることがわかった。したがって、出願者らは、コンジュゲートしていないＢｃｌ阻害剤が直面する送達の問題を克服し得る、特定のＢｃｌ阻害剤に連結したデンドリマーを開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第９，０１８，３８１号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｈｉｐｕｋ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｒｅｕｎｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１０  Ｆｅｂ  １２；３７（３）：２９９−３１０
【非特許文献２】Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８  ２７，６３９８−６４０６
【非特許文献３】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｃｏｐｙ−ｎｕｍｂｅｒ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ａｃｒｏｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  Ｆｅｂ  １８；４６３（７２８３）：８９９−９０５
【非特許文献４】Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｃｌ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９９６  Ｍａｒ；１０（３）：４５６−４５９
【非特許文献５】Ｉｌｉｅｖｓｋａ  Ｐｏｐｏｓｋａ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｃｌ−２  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，Ｍａｋｅｄｏｎｓｋａ  Ａｋａｄｅｍｉｊａ  ｎａ  Ｎａｕｋｉｔｅ  ｉ  Ｕｍｅｔｎｏｓｔｉｔｅ  Ｏｄｄｅｌｅｎｉｅ  Ｚａ  Ｂｉｏｌｏｓｈｋｉ  ｉ  Ｍｅｄｉｔｓｉｎｓｋｉ  Ｎａｕｋｉ  Ｐｒｉｌｏｚｉ  ２００８  Ｄｅｃ；２９（２）：２８１−２９３
【非特許文献６】Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ，ＡＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ，ＢＨ３−ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２０１５  ２２，１０７１−１０８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
Ｂｃｌ阻害剤に共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ａｔｔａｃｈｅｄ）（例えば、コンジュゲートした（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）、又は連結した（ｌｉｎｋｅｄ））デンドリマーが本明細書に開示される。コンジュゲートしたデンドリマーは、コンジュゲートしていないＢｃｌ阻害剤と比べて高い溶解度を示し、前臨床データは、Ｂｃｌ阻害剤とコンジュゲートしたデンドリマーがインビボでの忍容性を改善する可能性を有し、治療指数を改善し、副作用を減少させ得ることを示唆している。デンドリマーは、特定の放出速度（例えば、Ｂｃｌ阻害剤がデンドリマーから切断される速度）を有するように設計されている。
【０００８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のデンドリマー：
【化１】
2020508985.tif 000003
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中：
コアは
【化２】
2020508985.tif 000004
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘはｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）のデンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）のデンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化３】
2020508985.tif 000005
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４】
2020508985.tif 000006
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化５】
2020508985.tif 000007
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【０００９】
いくつかの実施形態において、開示されるものは、式（ＩＩ）のデンドリマー：
【化６】
2020508985.tif 000008
又はその薬学的に許容できる塩である（式中
ｂは２であり；
コアは
【化７】
2020508985.tif 000009
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化８】
2020508985.tif 000010
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化９】
2020508985.tif 000011
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化１０】
2020508985.tif 000012
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示し；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のデンドリマー：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中
コアは
【化１１】
2020508985.tif 000013
であり
Ｄは
【化１２】
2020508985.tif 000014
であり
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１３】
2020508985.tif 000015
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマー：
【化１４】
2020508985.tif 000016
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化１５】
2020508985.tif 000017
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマー：
【化１６】
2020508985.tif 000018
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化１７】
2020508985.tif 000019
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物が開示される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、癌を治療するための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、癌を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は第３世代デンドリマーの図である。
【図２】図２は、化合物Ａの形態ＢのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図３Ａ】図３Ａは、実施例２に概説された化合物Ａの製剤の、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、ＳＣＩＤマウスにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。対応するビヒクル；ビヒクル１（Ｖ１、３０％ＨＰ−β−ＣＤ、ｐＨ４）、ビヒクル２（Ｖ２、１０．６％カプチゾール、ｐＨ９）、及びビヒクル３（Ｖ３、０．５％Ｔｗｅｅｎ、ｐＨ９）と比較した、ＨＰ−β−ＣＤ（Ｖ１）、カプチゾール（Ｖ２）、及びＴｗｅｅｎ（Ｖ３）のそれぞれと共に製剤された化合物Ａの有効性評価が示される。
【図３Ｂ】図３Ｂは、クレモフォールを含む化合物Ａの製剤の、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、ＳＣＩＤマウスにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。対応するビヒクル；ビヒクル４（Ｖ４、５％ｗ／ｖクレモフォールＥＬ、ｐＨ４）と比較した、クレモフォール（Ｖ４）と共に製剤された化合物Ａの有効性評価が示される。実施例２を参照されたい。
【図４】図４は、対応するビヒクル；ビヒクル１（Ｖ１、３０％ＨＰ−β−ＣＤ、ｐＨ４）、ビヒクル２（Ｖ２、１０．６％カプチゾール、ｐＨ９）、及びビヒクル３（Ｖ３、０．５％Ｔｗｅｅｎ、ｐＨ９）と比較した、ＨＰ−β−ＣＤ（Ｖ１）、カプチゾール（Ｖ２）、及びＴｗｅｅｎ（Ｖ３）のそれぞれの中に製剤された化合物Ａの単回投与の６時間後及び２４時間後の細胞死（アポトーシス）を示す。切断型カスパーゼ３（ＣＣ３）応答が細胞死の尺度として使用され、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｓｃａｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔを使用して決定された。実施例２を参照されたい。
【図５】図５は、ＨＰ−β−ＣＤ（Ｖ１）、カプチゾール（Ｖ２）、及びＴｗｅｅｎ（Ｖ３）のそれぞれの中に製剤された化合物Ａの単回投与腫瘍曝露を示す。単回投与の６時間後及び２４時間後の腫瘍中の化合物Ａの濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定された。実施例２を参照されたい。
【図６】図６は、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、Ｒａｇ２−／−ラットにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。腫瘍がおよそ４５００〜６０００ｍｍ３に成長すると、ラットを、ビヒクル１（３０％ＨＰ−β−ＣＤ、ｐＨ４）又は化合物Ａ  ５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ３０分注入１回に無作為割付した。対応するビヒクル（Ｖ１）と比較した、３０％ＨＰ−β−ＣＤ（Ｖ１）と共に製剤された化合物Ａの有効性評価が示される。実施例２を参照されたい。
【図７】図７は、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、Ｒａｇ２−／−ラットにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。腫瘍がおよそ４５００〜６０００ｍｍ３に成長すると、ラットを、ビヒクル１（３０％ＨＰ−β−ＣＤ、ｐＨ４）又は化合物Ａ  ５ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａ  ３ｍｇ／ｋｇ、及び化合物Ａ  １ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ  ３０分注入１回に無作為割付した。対応するビヒクル（Ｖ１）と比較した、３０％ＨＰ−β−ＣＤ（Ｖ１）と共に５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇで製剤された化合物Ａの用量反応有効性評価が示される。実施例２を参照されたい。
【図８】図８は、様々なｐＨ値にわたる実施例６及び９の初期放出速度比較である。実施例１３を参照されたい。
【図９】図９は、本発明の種々の高分子の、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、ＳＣＩＤマウスにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）、化合物Ａ（３０％ＨＰ−β−ＣＤ、ｐＨ４中に製剤）、ＰＢＳ中の実施例６（１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、ＰＢＳ中の実施例９（１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）の有効性評価が示される。実施例１８を参照されたい。
【図１０】図１０は、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）かＰＢＳ中の実施例６（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）のいずれかの単回投与後種々の時点での細胞死（アポトーシス）を示す。切断型カスパーゼ３（ＣＣ３）応答が細胞死の尺度として使用され、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｓｃａｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔを使用して測定された。実施例１８を参照されたい。
【図１１】図１１は、種々の開示されたデンドリマーの、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、ＳＣＩＤマウスにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）、ビヒクル１（３０％ＨＰ−β−ＣＤ）中の化合物Ａ、ＰＢＳ中の実施例６（２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、及びＰＢＳ中の実施例９（２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）の製剤の有効性評価が示される。実施例１８を参照されたい。
【図１２】図１２は、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）、ビヒクル１（３０％ＨＰ−β−ＣＤ）中の５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ並びにＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の実施例９のデンドリマーの製剤の単回投与後種々の時点での細胞死（アポトーシス）を示す。切断型ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）応答が細胞死の尺度として使用された。実施例１８を参照されたい。
【図１３】図１３は、ＲＳ４；１１異種移植片マウスモデルにおける、１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された実施例５、７、及び８のデータを示す。データは、１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された実施例７が腫瘍退縮を誘導する一方で、１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された実施例５及び８がそれほど著しい抗腫瘍活性を示さなかったことを表す。実施例１８を参照されたい。
【図１４】図１４は、実施例６及びビヒクルの、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、Ｒａｇ２−／−ラットにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）及びＰＢＳ中の実施例６（１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）の有効性評価が示される。実施例１８を参照されたい。
【図１５】図１５は、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）、ＰＢＳ中の実施例６（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、ＰＢＳ中の実施例９（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、リツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）、実施例６（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ、及び実施例９（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、ＳＣＩＤマウスにおけるＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルを示す。実施例１８を参照されたい。
【図１６】図１６は式（ＩＶ）のデンドリマーを示す。
【図１７】図１７は式（Ｖ）のデンドリマーを示す。
【図１８】図１８は、ｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ２０１４と組み合わせた実施例９により示される、ヒト小細胞肺癌腫瘍モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を表す。
【図１９】図１９は、アカラブルチニブと組み合わされた実施例９により示される、ヒトＤＬＢＣＬ腫瘍モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一実施形態において、二価ベンジヒドリルヘキサンアミド（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌｈｅｘａｎａｍｉｄｅ）−リジンコア、リジンビルディングユニットを含み、表面官能基がＢｃｌ阻害剤及びＰＥＧにより置換されているデンドリマーが開示される。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｉ）のデンドリマー：
【化１８】
2020508985.tif 000020
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中：
コアは
【化１９】
2020508985.tif 000021
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）のデンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２ｘに等しく、式（Ｉ）のデンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化２０】
2020508985.tif 000022
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化２１】
2020508985.tif 000023
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化２２】
2020508985.tif 000024
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２（ｘ））ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【００２１】
専ら説明を目的として、図１は、コア、３世代のビルディングユニット（ＢＵ）、及び２４個の表面官能基を含む第３世代のデンドリマーの図である。
【００２２】
デンドリマーのコアが、デンドリマーが作り始められる中心ユニットを表すことが認識されるだろう。この点で、コアは、第１世代及びその後の世代のビルディングユニットが「成長する（ｇｒｏｗｎ  ｏｆｆ）」中心ユニットを表す。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかのコアは
【化２３】
2020508985.tif 000025
であり、ここで、＊は、デンドリマーのビルディングユニットへの共有結合を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかのコアは
【化２４】
2020508985.tif 000026
であり、ここで、＊は、デンドリマーのビルディングユニットへの共有結合を示す。
【００２３】
用語「ビルディングユニット」又は「ＢＵ」は、コア又は前の世代（又は層）のビルディングユニット中のビルディングユニットへの結合のための１個の官能基及び次の世代（又は層）のビルディングユニット中のビルディングユニットへの結合のための２個以上の官能基の少なくとも３個の官能基を有する分子を含む。ビルディングユニットは、コア又は前の層のビルディングユニットへの付加により、デンドリマー層を作るために使用される。いくつかの実施形態において、ビルディングユニットは３個の官能基を有する。
【００２４】
用語「世代」は、デンドロン又はデンドリマーを作り上げるビルディングユニットの層の数を含む。例えば、１世代デンドリマーは、コアに結合した１層のビルディングユニット、例えば、コア−［［ビルディングユニット］ｂを有し、ここで、ｂは、コアに結合したデンドロンの数及びコアの結合価である。２世代デンドリマーは、コアに結合した各デンドロン中に２層のビルディングユニットを有する。例えば、ビルディングユニットが１個の二価分岐点を有する場合、デンドリマーは、コア［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２］ｂであり得て、３世代デンドリマーは、コアに結合した各デンドロン中に３層のビルディングユニット、例えばコア−［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４］ｂを有し、５世代デンドリマーは、コアに結合した各デンドロン中に５層のビルディングユニット、例えば、コア−［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４［ビルディングユニット］８［ビルディングユニット］１６］ｂを有し、６世代デンドリマーは、コアに結合した６層のビルディングユニット、例えば、コア−［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４［ビルディングユニット］８［ビルディングユニット］１６［ビルディングユニット］３２］ｂを有するなどである。最後の世代のビルディングユニット（最も外側の世代）は、デンドリマーの表面機能化並びに薬物動態的修飾基（ＰＭ）及び／又はリンカーと活性薬剤（Ｌ−ＡＡ）を結合するのに利用可能な表面官能基の数を与える。
【００２５】
用語「表面官能基」は、ビルディングユニットの最終世代に見られる未反応の官能基を指す。いくつかの実施形態において、表面官能基の数は（２ｘ）ｂに等しく、ここで、ｘはデンドリマー中の世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基は一級アミノ官能基である。
【００２６】
３個の官能基（例えば、１個の分岐点）を有するビルディングユニットを含むデンドリマー中のビルディングユニットの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく、ここで、ｘは世代数に等しく、ｂはデンドロンの数に等しい。例えば、２個のデンドロンが結合している（ｂ＝２）コアを有するデンドリマーでは、各ビルディングユニットが１個の分岐点を有し、５世代がある場合、６２個のビルディングユニットがあり、最も外側の世代は６４個の表面官能基を有する１６個のビルディングユニットを有するだろう。いくつかの実施形態において、表面官能基は、アミノ部分、例えば、一級又は二級アミンである。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、二価のコア、６２個のビルディングユニット、及び６４個の一級アミノ官能基を有する第５世代デンドリマーである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおけるビルディングユニットは以下の構造を有する：
【化２５】
2020508985.tif 000027
式中、＃は、コアのアミン部分又はビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合、又は薬物動態的修飾基、活性薬剤に結合しているリンカー、若しくは水素への共有結合を示す。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、６４個の一級アミノ官能基を有する６２個のビルディングユニットを有する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおけるビルディングユニットは以下の構造を有する：
【化２６】
2020508985.tif 000028
式中、＃は、コアのアミン部分又はビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合、又は薬物動態的修飾基、活性薬剤に結合しているリンカー、若しくは水素への共有結合を示す。
【００２９】
用語「薬物動態的修飾基」又は「ＰＭ」は、デンドリマー又はそれが送達している活性薬剤の薬物動態プロファイルを修飾又は調節し得る部分を含む。いくつかの実施形態において、ＰＭは、デンドリマー又は活性薬剤の分布、代謝、及び／又は排泄を調節し得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、活性薬剤が化学的（例えば、加水分解）又は酵素分解経路によりデンドリマーから放出される速度を緩徐化又は増加させることにより、活性薬剤の放出速度に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、薬学的に許容できる担体への溶解度を増加又は減少させることにより、デンドリマーの溶解度プロファイルを変え得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、デンドリマーが活性薬剤を特定の組織（例えば、腫瘍）に送達するのを支援し得る。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおいて、ＰＭはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、約２２０〜約５５００Ｄａの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５００〜約５０００Ｄａの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０００〜２５００Ｄａの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１５００〜約２４００Ｄａの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約９００〜約１２００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１８００〜約２４００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２１５０の平均分子量を有する。当業者は、用語「ＰＥＧ９００〜１２００」が約９００〜約１２００Ｄａの平均分子量を有するＰＥＧを含み、用語「ＰＥＧ１８００〜２４００」が約１８００〜約２４００Ｄａの平均分子量を有するＰＥＧを含むことを容易に理解するだろう。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１．００〜約２．００、約１．００〜１．５０、例えば約１．００〜約１．２５、約１．００〜約１．１０、又は約１．００〜約１．１０の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧのＰＤＩは約１．０５である。用語「多分散指数」は、所与のポリマー試料の分子質量の分布の尺度を指す。ＰＤＩは、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割ったものに等しく、あるバッチのポリマーの個々の分子質量の分布を示す。ＰＤＩは、１以上の値を有するが、ポリマーが均一な鎖長及び平均分子量に近づくにつれ、ＰＤ１は１に近くなるだろう。
【００３２】
いくつかの実施形態において、デンドリマーは、（２ｘ）ｂ個未満のＰＥＧ基を有するが、ここで、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基の全てがＰＥＧ基に共有結合している。いくつかの実施形態において、ｘが５である場合、デンドリマーは、約２５〜約６０個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２ｘ個以下のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個のＰＥＧ基を有する。例えば、デンドリマーのビルディングユニットが１個の二価分岐点を有する場合、第２世代デンドリマーは４個以下のＰＥＧ基を有し、第３世代デンドリマーは８個以下のＰＥＧ基を有し、第４世代デンドリマーは１６個以下のＰＥＧ基を有し、第５世代デンドリマーは３２個以下のＰＥＧ基を有するだろう。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個未満のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは約２５〜約６４個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約４０個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは３２個以下のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約３２個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２８及び約３２個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２９個のＰＥＧ基、３０個のＰＥＧ基、３１個のＰＥＧ基、又は３２個のＰＥＧ基を有する。
【００３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の開示されるデンドリマーは、活性薬剤に共有結合しているリンカー（Ｌ−ＡＡ）を含み、ここで、リンカー（Ｌ）は、リンカーの一端で、最後の世代のビルディングユニットにある表面官能基に共有結合しており、リンカーのもう一方の端で活性薬剤（ＡＡ）に共有結合している。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおけるリンカーは以下の構造を有する：
【化２７】
2020508985.tif 000029
（式中
【化２８】
2020508985.tif 000030
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、
【化２９】
2020508985.tif 000031
は、活性薬剤（ＡＡ）への共有結合点であり、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ＡＡはＢｃｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＡは、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＡは、特許文献１に開示されているＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおけるＡＡは以下の構造を有する：
【化３０】
2020508985.tif 000032
（式中
【化３１】
2020508985.tif 000033
は、リンカーへの共有結合点である）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおけるＡＡは以下の構造を有する：
【化３２】
2020508985.tif 000034
。
【００３５】
いくつかの実施形態において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおけるＬ−ＡＡの構造は：
【化３３】
2020508985.tif 000035
である（式中
【化３４】
2020508985.tif 000036
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおけるＬ−ＡＡの構造は：
【化３５】
2020508985.tif 000037
である（式中
【化３６】
2020508985.tif 000038
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のいずれか１つのデンドリマーは、（２ｘ）ｂ個未満のＬ−ＡＡ基を有し、ここで、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基の全てがＬ−ＡＡ基に共有結合している。いくつかの実施形態において、ｘが５である場合、デンドリマーは、約２５〜約６４個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個以下のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個のＬ−ＡＡ基を有する。例えば、デンドリマーのビルディングユニットが１個の二官能性分岐点を有する場合、第２世代デンドリマーは、４個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第３世代デンドリマーは８個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第４世代デンドリマーは１６個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第５世代デンドリマーは３２個以下のＬ−ＡＡ基を有するだろう。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２ｘ個未満のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約６４個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約４０個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、３２個以下のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約３２個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２８〜約３２個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡ基、３０個のＬ−ＡＡ基、３１個のＬ−ＡＡ基、又は３２個のＬ−ＡＡ基を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおいて、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は６４以下に等しくなり得る。いくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、６４未満になり得る。いくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は、約５０〜約６４になり得る。Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が６４未満である場合、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、最後の世代のビルディングユニットの未反応の表面官能ユニットは一級アミノ基のままである。例えば、最後の世代のビルディングユニットについている一級アミノ基の数は、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、６４からＬ−ＡＡとＰＥＧ基の和を除いたものに等しい（例えば、６４−（Ｌ−ＡＡ＋ＰＥＧ）。例えば、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５０である場合、１４個の表面官能基が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５１である場合、表面官能基のうち１３個が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５２である場合、表面官能基のうち１２個が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５３である場合、表面官能基のうち１１個が一級アミノ部分のままであるだろうなどである。いくつかの実施形態において、デンドリマーについている一級アミノ部分の数は約０〜約１４である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ基の数とＬ−ＡＡ基の数の和が（２ｘ）ｂ未満（ｌｅｓｓ  ｔｈａｔ）である場合（式中、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である）、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、残りの表面官能基は、６４からＰＥＧ基とＬ−ＡＡ基の和を引いたものに等しい。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；Ｚは、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂを条件とし、ｄが≧１であることを条件とする；ここで、ｘは世代の数であり、ｂはデンドロンの数である；且つ、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし、ここで、ｅは［２（ｘ＋１）］−（ｃ＋ｄ）である。例えば、ｂが２であり、ｘが５である場合、（ｃ＋ｄ）≦６４である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）＝６４；すなわち、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和は６４に等しい。いくつかの実施形態において、ｂが２であり、ｘが５である場合、（ｃ＋ｄ）＜６４である；すなわち、ｄが≧１であるならば、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和は６４未満である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は、５０〜６４の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は、５８〜６４の整数である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）＝（２ｘ）ｂであり、その場合、（Ｈ）ｅはなく、ｅは０である。例えば、ｂが２であり、ｘが５であり、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和が６４に等しい場合、デンドリマー中の第５世代のビルディングユニットについている非置換の表面官能基はまったくなく、したがってｅは０である。しかし、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、（Ｈ）ｅは（２ｘ）ｂ−（ｃ＋ｄ）に等しい。例えば、ｂが２であり、ｘが５であり、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和が６４未満である場合、第５世代のビルディングブロックについている非置換の表面官能基の数は、６４から（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和を引いたものに等しい。この場合、ｅは、６４から（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和を引いたものに等しい。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）の和が５０〜６４の整数である場合、ｅは０〜１４の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）が５８〜６４の整数である場合、ｅは０〜６の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は５８であり、ｅは６である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は５９であり、ｅは５である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６０であり、ｅは４である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６１であり、ｅは３である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６２であり、ｅは２である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６３であり、ｅは１である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６０であり、ｅは０である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のデンドリマーのいずれも、約９０〜約１２０ＫＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜１１５ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜約１１０ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜約１０５ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーの分子量は、約１００ｋＤａ、約１０１ｋＤａ、約１０２ｋＤａ、約１０３ＫＤａ、約１０４ｋＤａ、約１０５ｋＤａ、約１０６ＫＤａ、約１０７ｋＤａ、約１０８ｋＤａ、約１０９ｋＤａ、又は約１１０ｋＤａである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＢＵが
【化３７】
2020508985.tif 000039
である場合、ＰＥＧは、ＢＵのε位のアミノ官能基に共有結合しており、Ｌ−ＡＡは、ＢＵのα位のアミノ官能基に共有結合している。
【００４３】
いくつかの実施形態において、開示されるものは、式（ＩＩ）のデンドリマー：
【化３８】
2020508985.tif 000040
又はその薬学的に許容できる塩である（式中
ｂは２であり；
コアは
【化３９】
2020508985.tif 000041
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化４０】
2020508985.tif 000042
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４１】
2020508985.tif 000043
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化４２】
2020508985.tif 000044
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示し；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【００４４】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ９００〜１２００であり、Ａは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００であり、Ａは−Ｏ−である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００であり、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００であり、Ａは−Ｓ−である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【００４５】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは２９である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３２である。
【００４６】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは２９である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３２である。
【００４７】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜１４の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜６の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは２である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは３である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは４である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは５である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは６である。
【００４８】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡは：
【化４３】
2020508985.tif 000045
である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のデンドリマー：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中、
コアは
【化４４】
2020508985.tif 000046
であり、
Ｄは
【化４５】
2020508985.tif 000047
であり、
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４６】
2020508985.tif 000048
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｄは
【化４７】
2020508985.tif 000049
である。
【００５１】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ９００〜１２００であり、Ａは−Ｏ−である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００であり、Ａは−Ｏ−である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００であり、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００）であり、Ａは−Ｓ−である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃはＰＥＧ１８００〜２４００であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【００５２】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは２９である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３２である。
【００５３】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは２９である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３２である。
【００５４】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜１４の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜６の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは２である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは３である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは４である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは５である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは６である。
【００５５】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のデンドリマーのＬ−ＡＡは：
【化４８】
2020508985.tif 000050
である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマー：
【化４９】
2020508985.tif 000051
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化５０】
2020508985.tif 000052
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００５７】
式（ＩＶ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。式（ＩＶ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３０個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３１個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡを有する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、０〜６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、１個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、５個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマー：
【化５１】
2020508985.tif 000053
又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化５２】
2020508985.tif 000054
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００６２】
式（Ｖ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。式（Ｖ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３０個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３１個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡを有する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、０〜６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、１個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、５個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物も開示される：
【化５３】
2020508985.tif 000055
【化５４】
2020508985.tif 000056
【００６７】
「薬学的に許容できる塩」という言葉は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーの生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないということがない酸付加塩又は塩基塩を含む。多くの場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーは、塩基性基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。
【００６８】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、硫酸塩／硫酸水素塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸などがある。
【００６９】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成できる。塩が誘導できる無機塩基には、例えば、アンモニア及びアンモニウムの塩並びに周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。塩を誘導できる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンがある。
【００７０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーの薬学的に許容できる塩は、従来の化学方法により塩基性部分又は酸性部分から合成できる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、又はＫ＋、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させることにより、又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で実施される。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．”１９７７，６６，１−１９並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見いだすことができる。
【００７１】
本明細書に与えられるあらゆる式は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーの標識されていない形態並びに同位体標識された形態も表し得る。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が同じ元素だが異なる質量数を有する原子と替えられている以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマー並びにその塩に組み込むことができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、及び１２５Ｉなどがある。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーは、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌなどの放射性同位元素が存在している種々の同位体標識された化合物を含み得る。同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のデンドリマーは、一般的に、当業者に公知である従来の技法によっても、先に利用された非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する添付される実施例に記載されるものに類似なプロセスによっても調製できる。
【００７２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーは、異なる異性体形態を有し得る。「光学異性体」又は「立体異性体」という言葉は、所与の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーに存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを指す。特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーは、不斉を有し、したがって、約０％〜９８％超のｅ．ｅの鏡像体過剰率を有するエナンチオマーの混合物として存在し得る。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル中心での立体化学は、ＲかＳのいずれかにより明示できる。そのような名称は、１つのエナンチオマーに濃縮される混合物にも使用できる。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向によって（右旋性又は左旋性）、（＋）又は（−）と称され得る。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間の混合物を含む、そのような可能性のある異性体を全て含むものとする。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン、キラル試薬、又はキラル触媒を使用して調製することも、キラルＨＰＬＣなど、当技術分野に周知である従来の技法を使用して分割することもできる。
【００７３】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物が開示される。
【００７４】
「薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤」という言葉は、当業者により確認される通り、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を含む。
【００７５】
開示される組成物は、経口的な使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード又はソフトカプセル、水性又は油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉砕された散剤又は液体エアゾールとして）、吹送による投与に（例えば、微粉砕された散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、若しくは筋肉内投薬用の滅菌された水性若しくは油性の液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）好適な形態であり得る。
【００７６】
開示される組成物は、当技術分野に周知である従来の医薬賦形剤を使用して従来の手順により得ることができる。そのため、経口使用向けの組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含み得る。
【００７７】
錠剤製剤用の好適な薬学的に許容できる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤；コーンスターチ又はアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの造粒剤及び崩壊剤；スターチなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなどの保存剤；並びにアスコルビン酸などの酸化防止剤がある。錠剤製剤は、コーティングされないことも、その崩壊及び消化管内での有効成分のその後の吸収を調節するために、又はその安定性及び／若しくは外観を改善するために、当技術分野に周知である従来のコーティング剤及び手順を利用してコーティングされることもある。
【００７８】
経口使用のための組成物は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形態でよく、或いは、有効成分が、水又は油、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などと混合されているソフトゼラチンカプセルとしてあってもよい。
【００７９】
水性懸濁剤は、微細に粉末化された形態、又はナノサイズ若しくはミクロンサイズにされている粒子の形態の有効成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキセチレン（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ）ステアラート）、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの分散化剤又は湿潤剤の１種以上と共に含み得る。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルなどの保存剤；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；及び／又はスクロース、サッカリン、若しくはアスパルテームなどの甘味剤の１種以上も含み得る。
【００８０】
油性懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油などの植物油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤することができる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤も含み得る。甘味剤及び着香剤も、味のよい経口調合物を与えるために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存できる。
【００８１】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、有効成分を、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤と共に含み得る。好適な分散化剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記で既に述べられてものにより例示される。甘味剤、香味剤、及び着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【００８２】
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態でもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油でも、例えば流動パラフィンなどの鉱油でも、これらのいずれの混合物でもよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆などの天然のリン脂質、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどであり得る。エマルションは、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含んでよい。
【００８３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤することができ、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び／又は着色剤も含んでよい。
【００８４】
医薬組成物は、１種以上の水性又は非水性の非毒性の非経口的に許容できる緩衝液系、希釈剤、可溶化剤、共溶媒、又は担体、例えば、エタノール、ソルトールＨＳ１５、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ８０、ベンジルアルコール、ＮＮ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、クレモフォール、ＨＰ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−β−１８６５シクロデキストリンなどの中の滅菌された注射用液剤の形態でもよい。滅菌された注射用調製物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁剤でも、非水性の希釈剤、担体、又は共溶媒中の懸濁剤でもよく、それは、１種以上の適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の手順により製剤できる。
【００８５】
医薬組成物は、静脈内ボーラス／注入注射のための液剤、緩衝液系により再構成するための滅菌されたデンドリマー、又は他の賦形剤と共に若しくはなしに緩衝液系により再構成するための凍結乾燥された系（デンドリマー単独又は賦形剤を含む）でもよい。凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）凍結乾燥された（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）材料は、非水性溶媒（例えば、ｔ−ブタノール又は酢酸）からでも、水性溶媒からでも調製できる。剤形は、その後の注入のためにさらに希釈するための濃縮物でもよい。
【００８６】
吸入による投与用の組成物は、有効成分を、微粉砕された固体か液滴を含むエアゾールとして分注するように構成された従来の加圧エアゾールの形態でよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素などの従来のエアゾール噴射剤が使用でき、エアゾール装置は、定量の有効成分を分注するように好都合に構成されている。
【００８７】
１種以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形を生み出す有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路によって必然的に変わるだろう。投与経路及び投与計画に関するさらなる情報には、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーは、１日に１回、２回、３回又は２４時間の期間に医学的に必要とされるだけの多くの回数で投与され得る。当業者ならば、対象に基づいて各個別の投与の量を容易に決定できるだろう。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーは、１つの剤形で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のデンドリマーは、複数の剤形で投与される。
【００８９】
使用方法
一態様において、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【００９０】
一態様において、癌の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【００９１】
一態様において、癌を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００９２】
一態様において、癌の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【００９３】
用語「癌」は、血液系腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）及び固形悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。用語「癌」は、例えば、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、ＥＧＦ変異体ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異体ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ（例えば、ＢＲＡＦ変異体メラノーマ、ＫＲＡＳ変異体メラノーマ）、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び結腸癌（例えば、ＫＲＡＳ変異体結腸癌、ＢＲＡＦ変異体結腸癌）を含む。
【００９４】
一態様において、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を、有効量の第２の抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【００９５】
一態様において、癌の治療に使用するための、有効量の抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【００９６】
一態様において、癌を治療するための医薬品の製造における、有効量の抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００９７】
一態様において、癌の治療に使用するための、有効量の第２の抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【００９８】
「と組み合わせた」という言葉は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩と抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩を、連続的に、別々に、又は同時に投与することを含む。いくつかの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩と第２の抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩は、同じ製剤で、例えば、固定投与量製剤で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩と第２の抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩は別々の製剤で投与され、実質的に同じ時間に、連続的に、又は別々に投与され得る。
【００９９】
「抗癌剤」という言葉は、放射線、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、抗体−薬物複合体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他の細胞死アクチベーター（例えば、他のＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｆｌ−１の阻害剤又はＭｃｌ阻害剤）、細胞死受容体経路のアクチベーター（例えば、ＦＡＳ又はＴＲＡＩＬアゴニスト）、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメイン）阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、生体応答調節物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変領域抗体）、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫学的製剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、アポトーシス阻害因子（ＩＡＰ）の阻害剤、挿入性抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、マイクロＲＮＡ、分裂促進因子活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄｓ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）植物アルカロイド、低分子阻害性（ｓｍａｌｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、抗ＣＤ２０化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【０１００】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルビジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ニトロソウレア、オキサリプラチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロフォスファミド（ｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などがある。
【０１０１】
血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体、（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジンアナログ、血管内皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、ＡＬＫ阻害剤などがある。
【０１０２】
代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、単独又はロイコボリンと組み合わせた５−フロオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ペメクストレド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｄ）、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０１０３】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤には、ＡＢＴ−１９９、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）、ＡＭＧ−１７６、Ｓ６３６４５などがある。
【０１０４】
抗ＣＤ２０化合物には、リツキシマブ及びオビヌツズマブがある。
【０１０５】
Ｂｔｋ阻害剤には、イブルチニブ及びアカラブルチニブがある。
【０１０６】
ブロモドメイン阻害剤には、Ｉ−ＢＥＴ  ７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＬＹ２９４００２などがある。
【０１０７】
ＣＤＫ阻害剤には、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９、ＡＺＤ４５７３などがある。
【０１０８】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（ＡＺＤ９２９１、オシメルチニブ）などがある。
【０１０９】
ＡＬＫ阻害剤には、クリゾチニブ、セリチニブなどがある。
【０１１０】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツヅマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗−ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２二価二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などがある。
【０１１１】
抗体薬物複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（例えば、ＭＥＤＩ３７２６）、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
【０１１２】
キネシン阻害剤には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤がある。
【０１１３】
ＭＥＫ阻害剤には、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０１１４】
ＢＲＡＦ阻害剤には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＬＧＸ８１８などがある。
【０１１５】
白金化学療法剤には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
【０１１６】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏ．）及びＣｈｉｒｏｎ、（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆ．））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体（例えば、ＭＥＤＩ０６２９）、及びＣ−ｍｅｔ特異的抗体などがある。
【０１１７】
ＷＥＥ１阻害剤にはＡＺＤ１７７５などがある。
【０１１８】
抗腫瘍性抗生物質には、挿入性抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）又はＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルブシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０１１９】
ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などを含むポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）；及びタネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤。
【０１２０】
プロテアソーム阻害薬には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カーフィルゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０１２１】
免疫学的製剤の例には、インターフェロン及び他の免疫強化剤がある。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）又はインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗−ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
【０１２２】
ピリミジンアナログには、シタラビン（ａｒａ  Ｃ又はアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フロオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などがある。
【０１２３】
抗有糸分裂剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ  ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０１２４】
さらに、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のデンドリマーは、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）又はＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ｐｏｌｙ  Ｉ：ｐｏｌｙ  Ｃ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチン又はカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーによりヒト上皮成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒及び転座ドメイン）又はＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換え型ワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフギノン、ヒステレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）又はＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、���ＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（ネズミモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジン由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）又はＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗−αｖβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセル・ポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＹＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））、ゾルビシンなどの他の化学療法剤と組み合わせてよい。
【０１２５】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、肺癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、ＰＴＥＮ  ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の肺癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋ＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＰＴＥＮ  ＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリ���ー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の肺癌の治療であって、ｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのオシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋ＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＰＴＥＮ  ＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の、別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オシメルチニブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１２６】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、リンパ腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＢＴＫに感受性があるＤＬＢＣＬ及びＢＴＫに感受性がないＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、ＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＭＣＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、白血病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示され���。一実施形態において、ＣＬＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＡＭＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の非ホジキンリンパ腫の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＢＴＫに感受性があるＤＬＢＣＬ及びＢＴＫに感受性がないＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含��治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＭＣＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）アカラブルチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＢＴＫに感受性があるＤＬＢＣＬ及びＢＴＫに感受性がないＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチ��ブが開示される。一実施形態において、対象のＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＭＣＬの治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療であって、ｉ）アカラブルチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのアカラブルチニブが開示される。
【０１２７】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、リンパ腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、活性化胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、白血病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＣＬＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＡＭＬを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【０１２８】
一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシマブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のリンパ腫の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシマブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の非ホジキンリンパ腫の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシマブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシマブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の胚細胞（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｃｅｌｌ）Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシマブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシマブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシマブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）リツキシ���ブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のリンパ腫の治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）の治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の胚細胞Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療であって、ｉ）リツキシマブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのリツキシマブが開示される。
【０１２９】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のゲフィチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のゲフィチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のゲフィチニブ、又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のゲフィチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、腫瘍が、エクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有するＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のゲフィチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ゲフィチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の固形腫瘍の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ゲフィチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ゲフィチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、腫瘍が、エクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有する対象のＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ゲフィチニブの別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）ゲフィチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのゲフィチニブが開示される。一実施形態において、対象の固形腫瘍の治療であって、ｉ）ゲフィチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのゲフィチニブが開示される。一実施形態において、対象のＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）ゲフィチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのゲフィチニブが開示される。一実施形態において、対象のＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）ゲフィチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのゲフィチニブが開示される。一実施形態において、対象の治療であって、ｉ）ゲフィチニブとｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のためのゲフィチニブが開示される。
【０１３０】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオラパリブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオラパリブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、卵巣癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオラパリブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＢＲＣＡ変異卵巣癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオラパリブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、上皮卵巣癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオラパリブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、卵管癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオラパリブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、原発性腹膜癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のオラパリブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の固形腫瘍の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の卵巣癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＢＲＣＡ変異卵巣癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の上皮卵巣癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の卵管癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の原発性腹膜癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の固形腫瘍の治療であって、ｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の卵巣癌の治療であって、ｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＢＲＣＡ変異卵巣癌の治療であって、ｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の上皮卵巣癌の治療であって、ｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の卵管癌の治療であって、ｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の原発性腹膜癌の治療であって、ｉ）オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、オラパリブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１３１】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のｍＴＯＲ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、小細胞肺癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のｍＴＯＲ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の小細胞肺癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、ｍＴＯＲ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の小細胞肺癌癌（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）の治療であって、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、ｍＴＯＲ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩が開示される。前記実施形態のいずれかにおいて、ｍＴＯＲ阻害剤はＡＺＤ２０１４である。
【０１３２】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、小細胞肺癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量のビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の小細胞肺癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）ビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）ビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、ビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の小細胞肺癌の治療であって、ｉ）ビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、ビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１３３】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量の化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド（ｐｅｍｅｔｒｅｖｅｄ）、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量の化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量の化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、ＳＣＬＣ癌（ＳＣＬＣ  ｃａｎｃｅｒ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量の化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、乳癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量の化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、卵巣癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を、有効量の化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【０１３４】
一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の固形腫瘍の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＳＣＬＣの治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の乳癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の卵巣癌の治療であって、ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩とｉｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療であって、ｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）が開示される。一実施形態において、対象の固形腫瘍の治療であって、ｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）が開示される。一実施形態において、対象のＮＳＣＬＣの治療であって、ｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）が開示される。一実施形態において、対象のＳＣＬＣの治療であって、ｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）が開示される。一実施形態において、対象の乳癌の治療であって、ｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）が開示される。一実施形態において、対象の卵巣癌の治療であって、ｉ）化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）とｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の別々な、連続的な、又は同時の、前記対象への投与を含む治療のための化学療法（例えば、トポテカン、ペメトレベド、パクリタキセル、エトポシド、及び／又はカルボプラチン）が開示される。
【０１３５】
一態様において、それを必要とする対象におけるＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬを阻害する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【０１３６】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１３７】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬを阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１３８】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１３９】
用語「Ｂｃｌ−２」はＢ細胞リンパ腫２を指し、用語「Ｂｃｌ−ＸＬ」は、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシスメンバーであるＢ細胞リンパ腫エクストララージ（ｅｘｔｒａ−ｌａｒｇｅ）を指す。
【０１４０】
「有効量」という言葉は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、Ｂｃｌ−２及び／若しくはＢｃｌ−ＸＬ若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害；癌の症状の改善；又は癌の進行の緩徐化若しくは遅延を引き出す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は第２の抗癌剤の量を含む。いくつかの実施形態において、「有効量」という言葉は、対象に投与されると、癌を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、且つ／若しくは寛解させるか、又はＢｃｌ−２及び／若しくはＢｃｌ−ＸＬを阻害し、且つ／又は対象の腫瘍の成長若しくは癌細胞の増殖を減少若しくは阻害するのに効果的である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は第２の抗癌剤の量を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１〜約５００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約３００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約６０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーの有効量は、約２０〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、又は約１４５ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１４２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、デンドリマーの表面官能基から活性薬剤を放出するように設計され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は有効量の化合物Ａを放出する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを放出し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを放出し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを放出し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを放出し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、約１〜約１０ｍｇの化合物Ａを放出し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、約５〜約３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを放出し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約８７ｍｇ／ｋｇ又は約１４５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを放出し得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、化合物Ａは、約１時間〜約３６０時間の放出半減期（例えば、化合物Ａの半分がデンドリマーから放出されるのにかかる時間）を有し得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、約２時間〜約７２時間の放出半減期を有し得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、約５時間〜約３６時間の放出半減期を有し得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、約１２時間〜約３０時間の放出半減期を有し得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、約１６〜約３０時間の放出半減期を有し得る。いくつかの実施形態において、放出半減期は、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で測定される。いくつかの実施形態において、放出半減期は、ｐＨ４．５で、３７℃の０．１Ｍクエン酸中で測定される。当業者ならば、実施例１１、１２、及び実施例１４に述べられるプロトコルに従って、インビトロで化合物Ａの放出速度を測定できるだろう。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、インビトロ放出半減期は、実施例１１に記載の通り、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で測定される。いくつかの実施形態において、約２０〜約８０％の化合物Ａが、約６時間後に、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で放出される。いくつかの実施形態において、約８０％の化合物Ａが、約６．５時間後に、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で放出される。いくつかの実施形態において、約５０％の化合物Ａが、約６．５時間後に、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で放出される。いくつかの実施形態において、約６％の化合物Ａが、約６．５時間後に、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で放出される。いくつかの実施形態において、約４％の化合物Ａが、約６．５時間後に、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で放出される。いくつかの実施形態において、約２４％の化合物Ａが、約６時間後に、ｐＨ７．４で、１０％ＤＭＡを含む３７℃のＰＢＳ緩衝液中で放出される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、インビトロ放出半減期は、実施例１２に記載の通り、ｐＨ４．５で、３７℃の０．１Ｍクエン酸中で測定される。いくつかの実施形態において、約３〜約８０％の化合物Ａが、約７日後に、ｐＨ４．５で、３７℃の０．１Ｍクエン酸中で放出される。いくつかの実施形態において、約６３％の化合物Ａが、約７日後に、ｐＨ４．５で、３７℃の０．１Ｍクエン酸中で放出される。いくつかの実施形態において、約３０％の化合物Ａが、約７日後に、ｐＨ４．５で、３７℃の０．１Ｍクエン酸中で放出される。いくつかの実施形態において、約３．６％の化合物Ａが、約７日後に、ｐＨ４．５で、３７℃の０．１Ｍクエン酸中で放出される。いくつかの実施形態において、約８１％の化合物Ａが、約７日後に、ｐＨ４．５で、３７℃の０．１Ｍクエン酸中で放出される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、デンドリマーの溶解度は、実施例１５及び１６に述べられるプロトコルに従って測定できる。いくつかの実施形態において、ｐＨ７．４での１０％ＤＭＡを含むＰＢＳ緩衝液へのデンドリマーの溶解度は、約１２０〜１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ７．４での１０％ＤＭＡを含むＰＢＳ緩衝液へのデンドリマーの溶解度は約１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ７．４での１０％ＤＭＡを含むＰＢＳ緩衝液へのデンドリマーの溶解度は約１５３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ７．４での１０％ＤＭＡを含むＰＢＳ緩衝液へのデンドリマーの溶解度は約１４２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ７．４での１０％ＤＭＡを含むＰＢＳ緩衝液へのデンドリマーの溶解度は約１５８ｍｇ／ｍＬである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ｐＨ４．５での０．１Ｍクエン酸へのデンドリマーの溶解度は、約１２０〜１６６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ４．５での０．１Ｍクエン酸へのデンドリマーの溶解度は約１６２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ４．５での０．１Ｍクエン酸へのデンドリマーの溶解度は約１４１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ４．５での０．１Ｍクエン酸へのデンドリマーの溶解度は約１５７ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ｐＨ４．５での０．１Ｍクエン酸へのデンドリマーの溶解度は約１２１ｍｇ／ｍＬである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ｐＨ４のマッキルベイン（ＭｃＩｌｖａｎｅ）緩衝液へのデンドリマーの溶解度は約０．１８９ｇ／ｇである。いくつかの実施形態において、ｐＨ５のマッキルベイン緩衝液へのデンドリマーの溶解度は約０．２２４ｇ／ｇである。
【０１４９】
用語「対象」は、恒温の哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、癌又は免疫疾患を患っている。いくつかの実施形態において、対象は治療を必要としている（例えば、対象は、治療から生物学的に又は医学的に利益を得るだろう）。いくつかの実施形態において、対象は癌を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌（例えば、非小細胞肺癌）を患っている。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、主にＴ７９０Ｍ陽性突然変異を有する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、主にＴ７９０Ｍ陰性突然変異を有する。いくつかの実施形態において、対象は、血液系腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）又は固形悪性腫瘍、例えば、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫など、並びに固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び結腸癌を患っている。
【０１５０】
「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」という言葉は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の減少を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物はＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬを阻害する。
【０１５１】
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という言葉は、対象におけるＭｃｌ−１若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、対象における癌の１つ以上の症状の改善、又は対象における癌の進行の緩徐化若しくは遅延を含む。「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という言葉は、対象における腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の減少又は阻害も含む。
【実施例】
【０１５２】
本開示の態様は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに定義することができ、実施例は本開示の特定の化合物及び中間体の調製並びに本開示の化合物を使用する方法を詳細に説明する。本開示の範囲から逸脱せずに、材料と方法の両方に多くの改良が実施され得ることが当業者に明らかであろう。
【０１５３】
特記されない限り：
（ｉ）全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち１７〜２５℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で、Ｂｕｃｈｉ又はＨｅｉｄｏｌｐｈ装置により実施した；
（ｉｉｉ）凍結乾燥は、Ｌａｂｃｏｎｃｏ  ＦｒｅｅＺｏｎｅ  ６  Ｐｌｕｓ凍結乾燥システムを利用して実施した；
（ｉｖ）サイズ排除クロマトグラフィー精製は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０ビーズを充填したカラムを利用して実施した；
（ｖ）分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５μＭ、３０×１５０ｍｍ）カラムを利用して、ＵＶトリガーの回収を備えたＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ  ＧＸ−２７１システムで実施した；
（ｖｉ）限外ろ過精製は、メンブレンカセット（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、０．１１ｍ２、１０ｋＤａ）に接続したＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒギアポンプドライブシステムを使用して実施した。
（ｖｉｉ）分析クロマトグラフィーは、ＰＤＡ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅで実施した；
（ｖｉｉｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｉｘ）一般に、デンドリマーの最終生成物の構造はＮＭＲ分光法により確認した；１Ｈ及び１９Ｆ  ＮＭＲケミカルシフト値はデルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）装置を利用して測定した］；測定は、特記されない限り周囲温度で行った；１Ｈ  ＮＭＲは、内部標準として溶媒残留ピーク及び以下の略語を利用する：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｒ  ｓ、ブロードなシングレット；
（ｘ）一般に、デンドリマー最終生成物は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（３．５μｍ、３×１００ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｅｒｉｓ  Ｃ８（３．６μｍ、２．１×１００ｍｍ）のいずれかのカラムに接続した、ＰＤＡ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを利用してＨＰＬＣによっても特性化した；
（ｘｉ）中間体純度は、液体クロマトグラフィーの後に質量分析法により評価した（ＬＣ−ＭＳ）；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度４０℃、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ又は１９０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブ切り替えのついたＥＳＩ）を、１ｍＬ／分の流量で、９７％Ａ＋３％Ｂから１．５０分かけて３％Ａ＋９７％Ｂとする溶媒系を利用して（平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは１．７０分）使用する、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸又は０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性処理用（ｆｏｒ  ａｃｉｄｉｃ  ｗｏｒｋ））又は水中０．１％水酸化アンモニウム（塩基性処理用（ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｗｏｒｋ））及びＢ＝アセトニトリル。酸性の分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。或いは、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブスイッチングのあるＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを、１ｍＬ／分の流量で、１．５分かけて２〜９８％Ｂの溶媒勾配を利用して実施したが（平衡を出発状態に戻す全ランタイムは２分）、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（酸性処理用）であるか、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性処理用）であった。酸性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）であった；報告される分子イオンは、特記されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に相当する；複数の同位体のパターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
（ｘｉｉ）以下の略語を利用した：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＨＡ  ベンズヒドリルアミン
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣｏＡ  分析証明書
ＤＧＡ  ジグリコール酸
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＦＢＡ  ４−フルオロ安息香酸
Ｇｌｕ  グルタル酸
ＨＰ−β−ＣＤ  ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＩＤＡ  メチルイミノ二酢酸
ＭＳＡ  メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ  分子量
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＧ  ポリエチレングリコール
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＱＳ／ｑｓ  適量（必要とされる量）
ＳＢＥ−β−ＣＤ  スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（カプチゾール（登録商標））
ＴＤＡ  チオジグリコール酸
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＷＦＩ  注射用水ＷＦＩ
【０１５４】
実施例で使用される通り、用語「ＢＨＡＬｙｓ」は、リジンに連結した２，６−ジアミノ−Ｎ−ベンズヒドリルヘキサンアミドを指す。ＢＨＡは、下記構造を有する：
【化５５】
2020508985.tif 000057
（式中、＊は、リジンビルディングブロックへの共有結合を示す）。用語「Ｌｙｓ」は、デンドリマーのビルディングユニットを指し、下記構造を有する：
【化５６】
2020508985.tif 000058
（式中、＃は、ＢＨＡＬｙｓのアミン部分又はＬｙｓビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、Ｌｙｓビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合又はＰＥＧ若しくは活性薬剤に結合したリンカーへの共有結合を示す）。
【０１５５】
簡便のため、実施例のデンドリマーのビルディングユニットの表面世代のみをデンドリマーの名称に含める。さらに、それぞれ、名称中の記号‡はＰＥＧへのコンジュゲーションに使用できるε−アミノ基の理論数を指し、名称中の記号†は、活性薬剤に結合したリンカーへのコンジュゲーションに使用できるデンドリマー上のα−アミノ基の理論数を指す。例としては、名称「ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２†［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］３２［ε−ＰＥＧ２１００，２２００］３２‡」は、ＢＨＡＬｙｓコア、表面（第５の）層中のＬｙｓビルディングユニット、Ｌｙｓ表面ビルディングユニットのα−アミノ基にチオ二酢酸リンカーによりコンジュゲーションしているおよそ３２個の化合物Ａ、Ｌｙｓ表面ビルディングユニットのε−アミノ基にコンジュゲーションしている２１００〜２２００の平均分子量を有するおよそ３２個のＰＥＧ基を有する第５世代デンドリマーを指す。
【０１５６】
実施例１：４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（化合物Ａ）の物理化学的性質
【化５７】
2020508985.tif 000059
化合物Ａの合成は特許文献１に見られる。
【０１５７】
化合物Ａ、形態Ｂの調製
粗製の化合物Ａ（９００ｇ）のＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）及びエタノール（２２５０ｍｌ）中の懸濁液を、溶液が得られるまで、５０℃で撹拌した。溶液をインラインフィルターに通し、６０℃に加熱した。エタノール貧溶媒（２７００ｍＬ）を、３５分かけて溶媒に加えた。添加が完了すると、溶液を５０℃に冷却し、化合物Ａ形態Ｂ（１８ｇ）をシーディングし、５０℃で１８時間激しく撹拌した。次いで、バッチを、１７．５時間かけて直線傾斜で２０℃に冷却し、さらに４．５時間２０℃に保った。生じた固体をろ過により回収し、２回分のエタノール（１３５０ｍＬ及び１３５０ｍＬ）で洗浄した。生じた固体を、オーブン（４０℃、５ミリバール）中で乾燥させると、化合物Ａ形態Ｂを与えた（７６４ｇ、収率８１．４９％）。化合物Ａ形態ＢのＸＲＰＤディフラクトグラムを図２に与える。
【０１５８】
溶解度
化合物Ａは、表１に示されるデータにより表される通り、水への溶解度が非常に低い。溶解度は、ｐＨ４〜９の生理学的ｐＨ範囲にわたって低い。形態Ｂは、現在までに見いだされている化合物Ａの最も安定な結晶形であり、この形態は、乏しい湿潤性及び溶解性を有する。向上した溶解速度を有する塩を発見する目的で塩のスクリーニングを実施したが、結晶性の塩形態は特定されなかった。
【０１５９】
化合物Ａ（形態Ｂ）の溶解度を、水及びプロピレングリコール中で測定した。原薬を室温で２４時間平衡にさせる振とうフラスコ法を利用して溶解度を測定したが、バイアル中のいくらかの沈降が過剰な原薬の存在を示した。超遠心機を３０分間４０，０００ｒｐｍで利用して、溶液を遠心分離し、上清を新たな遠心分離管に移し、さらに３０分間４０，０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、プロピレングリコール上清を、ＵＶ−ＨＰＬＣ法を利用してアッセイした。水上清は、３回目の超遠心分離をしてからアッセイした。結果を表１に報告する。
【０１６０】
【表１】
2020508985.tif 000060
【０１６１】
ＬｏｇＤ
化合物Ａの親油性（ＬｏｇＤ）を、オクタノール／水振とうフラスコ原理を利用して測定した。使用した水溶液は、ｐＨを７．４に調整した１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液であった。オクタノールを、有機分配層として使用した。方法を、−２〜５．０の範囲のｌｏｇ  Ｄで実証した。測定された化合物ＡのＬｏｇＤ値は３．５より高く、それが非常に親油性の高い分子であることを示す。
【０１６２】
Ｃａｃｏ２透過性
Ｃａｃｏ−２細胞株は、ヒト結腸直腸腺癌から誘導される。従来の細胞培養条件下で播種されると、分化及び密な細胞単層の形成（多孔性ポリカーボネートメンブレン上）により、Ｃａｃｏ−２細胞は、消化管の（吸収力のある）腸細胞の細胞に似るようになる。Ｃａｃｏ−２細胞は、ヒト多剤耐性１（ｈＭＤＲ１）、ヒト多剤耐性関連タンパク質２（ｈＭＲＰ２）、及びヒト乳癌耐性タンパク質（ｈＢＣＲＰ）を含む様々な排出輸送体を発現する。Ｃａｃｏ−２細胞を、９６ウェルフォーマットで使用して、新規化学物質の透過性及び排出を評価する。データを定型的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより生成させたが、値を全く報告しなかった。乏しい回収率は、化合物Ａの溶解度限界による可能性があった。
【０１６３】
血漿タンパク質結合：
化合物Ａ（ＤＭＳＯストック溶液として調製し、０．１、１、１０、及び１００μｍｏｌ／Ｌの公称インキュベーション濃度で血漿にスパイクした）のタンパク質結合を、雄性ＣＤ−１マウス、雄性Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒラット、雌性ニュージーランド白ウサギ、雄性ビーグル犬、及び人間の男性から得られた貯蔵凍結血漿で、三連で、平衡透析ＲＥＤ装置方法を利用して評価した（Ｗａｔｅｒｓ  ＮＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｒａｐｉｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；２００８；Ｖｏｌｕｍｅ  ９７；Ｉｓｓｕｅ  １０；Ｐａｇｅｓ  ４５８６−４５９５，２００８）。インキュベーションは、３０時間の平衡時間にわたり３７℃で実施した。試料分析は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによっており、以下の生物分析法を利用して［１３Ｃ、２Ｈ７］化合物Ａ内部標準を利用した：
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ装置
ＵＨＰＬＣ：島津ＣＣ−３０Ａ
ＭＳ／ＭＳ装置：ＡＰＩ  ４０００（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、ＵＳＡ）
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件
１．クロマトグラフィー条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μＣ１８（２．１×３０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル中０．１％ギ酸（Ｂ）及び水中０．１％ギ酸（Ａ）
【０１６４】
【表２】
2020508985.tif 000061
【０１６５】
質量条件
イオン源：ターボスプレー
イオン化モード：ＥＳＩ
スキャンタイプ：ＭＲＭ
【０１６６】
他のパラメーター
【０１６７】
【表３】
2020508985.tif 000062
【０１６８】
マウス、ウサギ、及びヒト中の未結合化合物Ａのパーセンテージは、１００μｍｏｌ／Ｌの化合物Ａ濃度で、それぞれ、０．００２３５％、０．００１５３％、及び０．００１９６％であることがわかった。ラット及びイヌの血漿中の未結合化合物Ａの％は、１００μｍｏｌ／Ｌの化合物Ａ濃度で０．００１％未満であり、検出可能なレベルの化合物Ａが緩衝液成分中に観察されたが、これらは定量可能でなかった（＜１ｎｍｏｌ／Ｌ）。０．１、１、及び１０μｍｏｌ／Ｌの化合物Ａ濃度で、未結合化合物Ａの％は、緩衝液成分中の濃度が定量可能でなかったため（＜１ｎｍｏｌ／Ｌ）、どの種でも測定できなかった。このデータは、化合物Ａが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ及びヒトの血漿タンパク質に非常に強固に結合することを表す。
【０１６９】
実施例２：化合物Ａの製剤の調製
調製した製剤の組成を、表４（１０ｍＬの規模）及び表５（より大きな規模、５００及び１２００ｍＬの規模）に示す。示される濃度は、製剤のそれぞれにおける化合物Ａの濃度である。
【０１７０】
【表４】
2020508985.tif 000063
【０１７１】
【表５】
2020508985.tif 000064
【０１７２】
３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ製剤（実施例３において「ビヒクル１」として使用）の調製の方法
３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを調製した。３ｇのＨＰ−β−ＣＤ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｋｌｅｐｔｏｓｅ、非経口グレード）を、１０ｍＬメスフラスコに量り入れ、８ｍＬの注射用水を加えて撹拌して（又は超音波処理して）溶解させた。溶解すると、体積を注射用水により１０ｍＬにした。
【０１７３】
適切な量の化合物Ａを１０ｍＬメスフラスコに量り入れた。次いで、８ｍＬの３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを加え、製剤を撹拌した。ｐＨが約２に低下するまで、１Ｍ  ＭＳＡを滴加した。次いで、化合物が完全に溶解するまで、製剤を撹拌した。ｐＨを測定し、１Ｍ  ＭＳＡ又はＮａＯＨを滴下して使用してｐＨ４に調整した。次いで、製剤を撹拌して、透明な溶液（濁りがある可能性がある）が得られることを確認した。次いで、体積を、３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルにより１０ｍＬにして、撹拌した。最終ｐＨを測定して記録し、投与前に製剤を０．２２ｕＭフィルターに通してろ過した。他の製剤濃度は、３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａを、適量の３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルで希釈して調製した。
【０１７４】
１０．６％ｗ／ｖカプチゾール製剤（実施例３において「ビヒクル２」として使用）の調製の方法
２０％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルを調製した。２ｇのカプチゾール（研究グレード、Ｌｉｇａｎｄ）を１０ｍＬメスフラスコに量り入れ、８ｍＬの注射用水を加えて撹拌して（又は超音波処理して）溶解させた。溶解すると、体積を、注射用水により１０ｍＬにした。２０％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルの３．７５ｍＬを、注射用水により１０ｍＬに希釈することにより、７．５％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルを調製した。２０％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルの５ｍＬを、注射用水により１０ｍＬに希釈することにより、１０．０％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルを調製した。
【０１７５】
２０％ｗ／ｖカプチゾール中の４ｍｇ／ｍＬ化合物Ａ、ｐＨ９のストック溶液を調製した。０．０４ｇの化合物Ａをメスフラスコに量り入れた。次いで、８ｍＬの２０％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルを加え、製剤を撹拌した。適切な体積の１Ｍメグルミンを加えた。次いで、化合物が完全に溶解するまで、製剤を撹拌した。次いで、ｐＨを測定して、１Ｍ  ＨＣｌを滴下して使用してｐＨ９に調整した。次いで、体積を、２０％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルにより１０ｍＬにして撹拌した。最終ｐＨを測定して記録し、製剤を０．２２ｕＭフィルターに通してろ過した。
【０１７６】
１０．６％ｗ／ｖカプチゾール中の１ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの製剤（実施例３で使用）を、ストックの２０％ｗ／ｖカプチゾール中の４ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの２．５ｍＬを、７．５％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルにより１０ｍＬまで希釈することにより作成した。
【０１７７】
０．５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ８０製剤（実施例３において「ビヒクル３」として使用）の調製の方法
５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクルを調製した。０．５ｇのＴｗｅｅｎ８０（超精製、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１０ｍＬメスフラスコに量り入れ、８ｍＬの注射用水を加えて、撹拌して（又は超音波処理して）溶解させた。溶解すると、体積を注射用水により１０ｍＬにした。０．５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクルは、５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎビヒクル１ｍＬを、塩水により１０ｍＬに希釈することにより調製した。
【０１７８】
５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ８０中の１０ｍｇ／ｍＬ化合物Ａ、ｐＨ９のストック溶液を調製した。０．１ｇの化合物Ａをメスフラスコに量り入れた。次いで、８ｍＬの５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクルを加え、製剤を撹拌した。適切な体積の１Ｍメグルミンを加えた。次いで、化合物が完全に溶解するまで、製剤を撹拌した。次いで、ｐＨを測定し、１Ｍ  ＨＣｌを滴下して使用してｐＨ９に調整した。次いで、体積を、５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクルにより１０ｍＬにして、撹拌した。最終ｐＨを測定して記録し、製剤を０．２２ｕＭフィルターに通してろ過した。
【０１７９】
０．５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ中の１ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの製剤を、ストックの５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ中１０ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの１ｍＬを、塩水により１０ｍＬに希釈することにより作成した。０．５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ中の０．４ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの調合物を、０．５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ中の１ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの製剤の４ｍＬを、０．５％ｗ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクルにより１０ｍＬに希釈することにより作成した。
【０１８０】
５％ｗ／ｖクレモフォールＥＬ製剤（実施例３において「ビヒクル４」として使用）の調製の方法
２０％ｗ／ｖクレモフォールビヒクルを調製した。２ｇのクレモフォールＥＬ（コリフォールＥＬ（登録商標）、ＢＡＳＦ）（粘性のある液体）を１０ｍＬメスフラスコに量り入れた。次いで、５ｍＬの注射用水を加え、超音波処理又は撹拌して溶解させた。溶解すると、体積を、注射用水により所定の体積にした。
【０１８１】
０．０２ｇの化合物Ａを１０ｍＬメスフラスコに量り入れた。０．５ｍＬのエタノール、１．５ｍＬのＰＥＧ  ４００（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び０．０２４ｍＬの１Ｍ  ＭＳＡを加えた。次いで、薬物が完全に溶解するまで、製剤を撹拌した。ｐＨを測定し、必要な場合濃１Ｍ  ＮａＯＨ又は１Ｍ  ＭＳＡによりｐＨ４．０に調整した。２．５ｍＬの２０％ｗ／ｖクレモフォールビヒクルを加え、次いで、体積を注射用水により１０ｍＬにして、透明な溶液を作成した。投与前に、製剤を０．２２ｕＭフィルターに通してろ過した。
【０１８２】
１０．２％ｗ／ｖカプチゾール製剤の調製の方法
１０．２％ｗ／ｖカプチゾール中の０．４ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの調合物を、１０．６％ｗ／ｖカプチゾール中の１ｍｇ／ｍＬ化合物Ａの製剤（調製方法に関しては前の項参照）４ｍＬを、１０．０％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルにより１０ｍＬに希釈することにより作成した。
【０１８３】
【表６】
2020508985.tif 000065
【０１８４】
２８％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ製剤の調製の方法
調製を清潔な部屋で実施し、清潔で滅菌された装置を使用した。２８％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを調製した。１４５．６０ｇのＨＰ−β−ＣＤを２Ｌビーカーに量り入れ、４１２．８８ｇの注射用水を加え、ＨＰ−β−ＣＤが完全に溶解するまで撹拌した。
【０１８５】
２７９．２ｇの２８％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤを１Ｌビーカーに加えた。その後に、５．６８９ｇの１Ｍメグルミンを撹拌しながら加え、それに続いて２．５０ｇの化合物Ａを撹拌しながら加えた。懸濁液を３０分間均質化した。次いで、ホモジナイザーヘッドを２８％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤで洗浄し、洗液を１Ｌビーカーに加えて、最終目標体積のおよそ９５％を得た。懸濁液を光から保護し、一晩撹拌すると、黄色のわずかに濁った溶液が生じた。濁った溶液を、１Ｍメグルミンを使用して９．５にｐＨ調整し、２８％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを使用して目標体積にして、３０分間撹拌した。最終ｐＨを測定して記録し、製剤を０．２２ｕＭフィルターに通してろ過してから、清潔な滅菌されたバイアルに詰め、バイアルに栓をして、かしめた。
【０１８６】
１４％ｗ／ｖカプチゾール製剤の調製の方法
調製は清潔な部屋で実施し、清潔で滅菌された装置を使用した。濃縮された４２％ｗ／ｖカプチゾールビヒクルを最初に調製して、化合物Ａの溶解を補助した（調製の後段に、製剤を注射用水で希釈して、１４％ｗ／ｖカプチゾールの最終製剤を製造した）。５７９．８６ｇの注射用水を３Ｌビーカーに量り入れ、３５２．９４ｇのカプチゾールを撹拌しながら加え、次いで、カプチゾールが完全に溶解するまで、混合物を大きなボルテックスにより撹拌した。
【０１８７】
２３３．２ｇの４２％ｗ／ｖカプチゾールを６００ｍＬビーカーに加えた。その後に、１．３６５ｇの１Ｍメグルミンを撹拌しながら加え、それに続いて、０．６０ｇの化合物Ａを撹拌しながら加えた。懸濁液を３０分間均質化すると、黄色のわずかに濁った溶液が生じた。ホモジナイザーヘッドを４２％ｗ／ｖカプチゾールで洗浄した。均質化した溶液及び洗液を２Ｌビーカーに移し、４２％ｗ／ｖカプチゾールにより４００ｍＬの総体積にした。溶液を光から保護し、一晩撹拌した。わずかに濁った溶液を７４０ｇの注射用水で希釈して、最終目標体積のおよそ９５％にして、３０分間撹拌した。溶液を、１Ｍメグルミンを使用して９．５にｐＨ調整し、注射用水を使用して目標体積にして、３０分間撹拌した。最終ｐＨを測定して記録し、製剤を０．２２ｕＭフィルターに通してろ過してから、清潔で滅菌されたバイアルに詰め、バイアルに栓をして、かしめた。
【０１８８】
カプチゾール及びＨＰ−β−ＣＤ製剤の安定性
０．５ｍｇ／ｍＬ化合物Ａ／１４％ｗ／ｖカプチゾール製剤及び５．０ｍｇ／ｍＬ化合物Ａ／２８％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ製剤の物理的安定性を評価した。ちょうど肉眼で見える非常に少量の沈殿物が、周囲温度での保存の２４時間以内に各製剤で生じた。カプチゾール系製剤では、製剤系が乱される（例えば、ろ過される）ときに沈殿物が迅速に形成することが認められたが、製剤が５℃及び２５℃で６か月保存される場合、沈殿物は迅速な速度で成長し続けなかった。
【０１８９】
化学的安定性データは、カプチゾール系製剤が、臨床試験のために許容できる貯蔵寿命（＞６か月）を与えるには、５℃又は冷凍されて保存される必要があるだろうことを示す。
【０１９０】
水性ビヒクルへの化合物Ａの溶解度が低いので、高ｐＨ及び高注入体積に加えて、高レベルのカプチゾール又はＨＰ−β−ＣＤが、臨床安全性試験を実施するために要求される化合物Ａの投与量を安定化するに必要とされるだろう。
【０１９１】
実施例３：化合物Ａの製剤の異種移植片有効性試験
異種移植片有効性に使用した製剤を、上記実施例２の手順に従って調製した。
【０１９２】
マウスのＲＳ４；１１急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルにおける化合物Ａの有効性評価
ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４；１１）を使用して、異なる製剤中での化合物Ａの活性を試験した（図３Ａ）。ＲＳ４；１１細胞を、皮下経路により、雌性ＣＢ−１７／ＩＣｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ  ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右脇腹に、５×１０６細胞／マウスで注射した。腫瘍が３００〜４００ｍｍ３の目標サイズに達すると、マウスを、ビヒクル対照；ビヒクル１（３０％ＨＰ−β−ＣＤ、ｐＨ４）、ビヒクル２（１０．６％カプチゾール、ｐＨ９）、ビヒクル３（０．５％Ｔｗｅｅｎ、ｐＨ９）、又は化合物Ａ（ビヒクル１、２、又は３中に製剤された２及び５ｍｇ／ｋｇ）の処置に無作為割付した。さらに、別な実験において、クレモフォール製剤、ビヒクル４中の化合物Ａの活性を調査した（図３Ｂ）。全製剤を、単回のＩＶボーラスとして投与した。有効性を評価するために、腫瘍体積を週に２回測定し、腫瘍体積＝（Ａ×Ｂ２）／２（式中、Ａ及びＢは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅（ｍｍ）である）として、投薬後４週間までの期間計算した。
【０１９３】
単回投与薬力学（ＰＤ）応答（図４）を評価するために、マウスを適切な時点で殺し、腫瘍を取り除き、腫瘍の半分を処理して、アポトーシス誘導のマーカーとしての切断型カスパーゼ３応答（ＣＣ３）に関して、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｓｃａｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔを使用して分析した。単回投与腫瘍曝露（ＰＫ）（図５）を評価するために、腫瘍の残りの半分を処理して、薬物濃度を測定した。
【０１９４】
カプチゾール製剤とＨＰ−β−ＣＤ製剤は、３３日にわたって統計的に同等な有効性を示した。他方で、Ｔｗｅｅｎ８０製剤は、有効性を全く示さないか、ごくわずかの有効性を示した（図３Ａ）。カプチゾール製剤とＨＰ−β−ＣＤ製剤はどちらも、６及び２４時間で類似の腫瘍曝露を示した（図５）。しかし、ＨＰ−β−ＣＤ製剤は、切断型カスパーゼ３応答のレベルにより測定される通り、カプチゾール製剤より多くの細胞死を引き起こしたが（図４）、有効性及び曝露は同等であるようだった。Ｔｗｅｅｎ８０製剤は、より低い腫瘍曝露を示し、切断型カスパーゼ３誘導の証拠を全く示さなかった。まとめると、化合物Ａの有効性は、ＨＰ−β−ＣＤかカプチゾールのいずれかのシクロデキストリンの存在に依存する。他のビヒクル（例えば、Ｔｗｅｅｎ又はクレモフォール）では、有効性の低下が観察された。
【０１９５】
ラットのＲＳ４；１１急性リンパ芽球性白血病異種移植片モデルにおける異なる注入期間での化合物Ａ（ＨＰ−β−ＣＤ）の有効性評価
（ＳＡＧＥ）から購入したＲａｇ２−／−ラットに、ＲＳ４；１（１０×１０６細胞／ラット）を接種した。腫瘍がおよそ４５００〜６０００ｍｍ３に成長すると、ラットを、単回ＩＶ  ３０分注入として送達されるビヒクル対照（３０％ＨＰ−β−ＣＤ）又はビヒクル１中の化合物Ａ  ５ｍｇ／ｋｇ）（図６）及び単回ＩＶ  ５時間注入として送達されるビヒクル対照（３０％ＨＰ−Ｂ−ＣＤ）又はビヒクル１中の化合物Ａ  ５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇ（図７）に無作為割付した。腫瘍サイズを週に２回測定し、腫瘍体積＝（Ａ×Ｂ２）／２（式中、Ａ及びＢは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅（ｍｍ）である）として計算した。
【０１９６】
結果を図６及び７に示す。５ｍｇ／ｋｇで３０分注入の化合物Ａは、ビヒクルと比べて、単回処置後およそ９日間腫瘍成長を阻害した。注入が５時間に延ばされた場合、同等な有効性が観察された。まとめると、注入時間の延長は、この製剤中の化合物Ａの活性に影響しない。
【０１９７】
実施例４：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の調製及び特性化
備考：３２‡は、ＰＥＧ〜２０００による置換に利用可能なε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ〜２０００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２−ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の特性化という標題の本実施例中の以下の項を参照されたい）。
【０１９８】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の調製
ＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］２
固体のα，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（２．７８７ｋｇ、５．９６ｍｏｌ）を、アミノジフェニルメタン（ベンズヒドリルアミン）（０．９９ｋｇ、５．４ｍｏｌ）の、無水アセトニトリル（４．０Ｌ）、ＤＭＦ（１．０Ｌ）、及びトリエチルアミン（１．０９ｋｇ）中の溶液に、１５分かけて加えた。反応混合物を２０℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を３５℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ、１０Ｌ）を３０分かけてゆっくりと加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでろ過した。固体のケーキを水で洗浄し、一定重量（２．７６ｋｇ、５．４ｍｏｌ）まで収率１００％で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．０８（ｍ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９９（ｍ，ε−ＣＨ２  ２Ｈ）；１．７−１．２（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４３（ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ２５Ｈの合計  Ｃａｌｃ  ２４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５３４．２  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５３４．７．
【０１９９】
ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２
濃ＨＣｌ（１．５Ｌ）のメタノール（１．５Ｌ）溶液を、３回に分けて、メタノール（１．５Ｌ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］２（７８０．５ｇ、１．５２ｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、過度の泡立ちを最低限にする速度で、ゆっくりと加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、真空下３５℃で濃縮した。残渣を水（３．４Ｌ）に吸収させ、真空下３５℃で濃縮することを２回行い、次いで真空下で一晩保存した。次いで、アセトニトリル（３．４Ｌ）を加え、残渣を再び真空下３５℃で濃縮すると、ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２を白色の固体として（５８６ｇ、１．５２ｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．２３（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，Ｃａｌｃ  １Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ，Ｃａｌｃ  ２Ｈ）；１．７８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ），１．４７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ），及び１．１７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ，合計６Ｈ  Ｃａｌｃ  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３１２  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１２．
【０２００】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４
無水ＤＭＦ（３．８Ｌ）中のＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２（５８６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．０８ｋｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持するためにゆっくりと加えた。固体のα，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．４９ｋｇ）を、３回に分けてゆっくりと、添加と添加の間２時間撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌したままにした。水酸化ナトリウムの水溶液（０．５Ｍ、１７Ｌ）を、充分に撹拌されている混合物にゆっくりと加え、固体の沈殿物が自由に動くまで撹拌を維持した。沈殿物をろ過により回収し、固体のケーキを、水（２×４Ｌ）で、次いでアセトン／水（１：４、２×４Ｌ）で充分に洗浄した。固体を水で再びスラリー化し、次いでろ過し、真空下で一晩乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４（１．５１ｋｇ）を収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．２１（ｍ，α−ＣＨ），４．０２（ｍ，α−ＣＨ）及び３．９３（ｍ，α−ＣＨ，合計３Ｈ，Ｃａｌｃ  ３Ｈ）；３．１５（ｍ，ε−ＣＨ２）及び３．００（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６Ｈ，Ｃａｌｃ  ６Ｈ）；１．７−１．３（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４３（ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ５７Ｈの合計，Ｃａｌｃ  ５４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値８６８．６［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；９９０．７  Ｃ５１Ｈ８１Ｎ７Ｏ１１Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値９９１．１．
【０２０１】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４（１．４１ｋｇ、１．４６ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら３５℃でメタノール（１．７Ｌ）に懸濁させた。塩化水素酸（１．７Ｌ）をメタノール（１．７Ｌ）と混合し、生じた溶液を４回にわけてデンドリマー懸濁液に加え、３０分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、２回の連続する水（３．５Ｌ）ストリップ（ｓｔｒｉｐｓ）と、それに続く２回の連続するアセトニトリル（４Ｌ）ストリップにより後処理すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４（１．０５Ｋｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を収率１０２％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．４（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，合計３Ｈ，Ｃａｌｃ  ３Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ）及び２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ，合計６Ｈ，Ｃａｌｃ  ６Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．７１（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．３５（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計１９Ｈ，Ｃａｌｃ  １８Ｈ）．
【０２０２】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４（１．０５Ｋｇ、１．４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５．６Ｌ）及びトリエチルアミン（２．１９Ｌ）に溶解させた。α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（２．３５Ｋｇ、５．０３ｍｏｌ）を３回に分けて加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（０．５Ｍ、２２Ｌ）溶液を加え、生じた混合物をろ過し、水（４２Ｌ）で洗浄し、次いで風乾させた。固体を真空下４５℃で乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８（２．０９Ｋｇ、１．１１ｍｏｌ）を収率７６％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４３（ｍ，α−ＣＨ），４．３４（ｍ，α−ＣＨ），４．２５（ｍ，α−ＣＨ）及び３．９８（ｂｒ，α−ＣＨ，合計７Ｈ，Ｃａｌｃ  ７Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０２（ｂｒ，ε−ＣＨ２  合計１４Ｈ，Ｃａｌｃ  １４Ｈ）；１．９−１．２（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４４（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  １２２Ｈの合計，Ｃａｌｃ  １４４Ｈ．
【０２０３】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＴＦＡ］８
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８（４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、ＴＦＡ（１３ｍＬ）を０℃で加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存ＴＦＡを、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）とのトリチュレーションにより除去した。生成物を水に再び溶解させ、次いで凍結乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＴＦＡ］８を灰白色の固体として（４．２７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）収率１０１％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．２１（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，合計７Ｈ，Ｃａｌｃ  ７Ｈ）；３．０（ｍ，ε−ＣＨ２），２．９３（ｍ，ε−ＣＨ２）及び２．７９（ｂ，ε−ＣＨ２，合計１５Ｈ，Ｃａｌｃ  １４Ｈ）；１．７（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．２５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計４５Ｈ，Ｃａｌｃ  ４２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５４１．４；Ｃ５５Ｈ９９Ｎ１５Ｏ７［Ｍ＋２Ｈ］２＋に対する［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値５４１．２．
【０２０４】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６
α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＮＨ２ＴＦＡ］８（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６を灰白色固体として（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率６８％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４８（ｂｒ，α−ＣＨ），４．３０（ｂｒ，α−ＣＨ）及び４．０５（ｂｒ，α−ＣＨ，合計１６Ｈ  Ｃａｌｃ  １５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０２（ｍ，ε−ＣＨ２  合計３１Ｈ，Ｃａｌｃ  ３０Ｈ）；１．９−１．４（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４７（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ２４０Ｈの合計，Ｃａｌｃ  ２３４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３５０９  Ｃ１７３Ｈ３０６Ｎ３１Ｏ４３［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）２］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）２］＋計算値３５０８．５；３４０８  Ｃ１６８Ｈ２９８Ｎ３１Ｏ４１［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）３］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）３］＋計算値３４０８．４．
【０２０５】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１９ｍＬ）の溶液を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６（８００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を繰り返し凍結乾燥させて残存ＴＦＡを除去すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６を灰白色の凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｙｌａｔｅ）として（８４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．３（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．３（ｍ，α−ＣＨ），４．１８（ｍ，α−ＣＨ），４．０（ｍ，α−ＣＨ）及び３．８９（ｍ，α−ＣＨ，合計１６Ｈ，Ｃａｌｃ  １５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９４（ｍ，ε−ＣＨ２  合計３２Ｈ，Ｃａｌｃ  ３０Ｈ）；１．９（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．６８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計９９Ｈ，Ｃａｌｃ  ９０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ  ＋ｖｅ）実測値２１０６  Ｃ１０３Ｈ１９４Ｎ３１Ｏ１５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１０６．９．
【０２０６】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２
α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応物を一晩アルゴン雰囲気下で撹拌したままにした。反応物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２を灰白色固体として（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率６８％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２８（ｍ，９Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．５３（ｂｒ，α−ＣＨ），４．３２（ｂｒ，α−ＣＨ）及び４．０５（ｂｒ，α−ＣＨ，合計３５Ｈ，Ｃａｌｃ  ３１Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０４（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６７Ｈ，Ｃａｌｃ  ６２Ｈ）；１．９−１．５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４７（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ４７４Ｈの合計  Ｃａｌｃ，４７４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値６９６３  Ｃ３３９Ｈ６１０Ｎ６３Ｏ８７［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）４］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）４］＋計算値６９６０．９；６８６２  Ｃ３３４Ｈ６０４Ｎ６３Ｏ８５［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）５］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）５］＋計算値６８６０．８．
【０２０７】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２
ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液（１：１、１９ｍＬ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２（８００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体は溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存ＴＦＡを、残渣の凍結乾燥を繰り返して除くと、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２を灰白色の凍結乾燥物として（８４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．３（ｂｒ  ｍ，１１Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．３（ｍ，α−ＣＨ），４．１９（ｍ，α−ＣＨ），４．０（ｍ，α−ＣＨ）及び３．８８（ｍ，α−ＣＨ，合計３５Ｈ，Ｃａｌｃ  ３１Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９８（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６９Ｈ，Ｃａｌｃ  ６２Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４２（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計２１５Ｈ，Ｃａｌｃ  １８６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値４１５８  Ｃ１９９Ｈ３８６Ｎ６３Ｏ３１［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５７．６
【０２０８】
ＨＯ−Ｌｙｓ（α−ＢＯＣ）（ε−ＰＥＧ２１００）
ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＨＳ−ＰＥＧ２１００（２．２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＮ−α−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リジン（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に加えた。撹拌されている混合物を一晩放置して室温に温め、次いで、残存固体をろ過してから（０．４５μｍ  ＰＡＬＬ  アクロディスク）、溶媒を真空中で除去した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：３、５４ｍＬ）に吸収させ、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、２５〜３２％ＡＣＮ（５〜１５分）、３２〜６０％ＡＣＮ（１５〜２０分）、バッファなし、８ｍＬ／分、ＲＴ＝１７分）により精製すると、１．４１ｇ（５６％）のＨＯ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ２１００）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．８７（ｍ，１８８Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２０９】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＢＯＣ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２（０．１９ｇ、２４μｍｏｌ）の撹拌されている混合物にＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（０．６２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とＬｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ２１００）（２．９４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の室温の撹拌されている混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をセントラメイトろ過（５ｋメンブレン、２０Ｌ水）に付した。保持液を凍結乾燥させると、１．２７ｇ（７３％）の所望のデンドリマーを与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  ＸＢｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：５％  ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），８０％  ＡＣＮ（７−１２ｍｉｎ），８０−５％  ＡＣＮ（１２−１３ｍｉｎ），５％  ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，０．１％  ＴＦＡ）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝８．５２．１Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．１０−２．１０（ｍ，Ｌｙｓ  ＣＨ２（β，χ，δ）及びＢＯＣ，６６６Ｈ），３．０２−３．３６（ｍ，Ｌｙｓ  ＣＨ２（ε），１１０Ｈ），３．４０（ｓ，ＰＥＧ−ＯＭｅ，９８Ｈ），３．４０−４．２０（ｍ，ＰＥＧ−ＯＣＨ２，５７５０Ｈ＋Ｌｙｓ  ＣＨ  表面，３２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，Ｌｙｓ，ＣＨ  内部  ３２Ｈ），７．２０−７．５４（ｍ，ＢＨＡ，８Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲはおよそ２９個のＰＥＧを示す。
【０２１０】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡
１．２７ｇ（１７．４μｍｏｌ）のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＢＯＣ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）中で室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで残渣を水（３０ｍＬ）に吸収させた。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返してから、凍結乾燥させると、１．３５ｇ（１０６％）の所望の生成物を、粘性のある無色油として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  ＸＢｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：５％  ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），８０％  ＡＣＮ（７−１２ｍｉｎ），８０−５％  ＡＣＮ（１２−１３ｍｉｎ），５％  ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，０．１％ＴＦＡ）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝８．５１．１Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．２２−２．０８（Ｌｙｓ  ＣＨ２（（β，χ，δ），３７８Ｈ），３．００−３．２６（Ｌｙｓ  ＣＨ２（ε），１２９Ｈ），３．４０（ＰＥＧ−ＯＭｅ，９６Ｈ），３．４５−４．１８（ＰＥＧ−ＯＣＨ２，５６１０Ｈ＋Ｌｙｓ  ＣＨ  表面，３２Ｈ），４．２０−４．４６（Ｌｙｓ，ＣＨ  内部，３３Ｈ），７．２４−７．４８（８Ｈ，ＢＨＡ）．１Ｈ  ＮＭＲはおよそ２９個のＰＥＧを示す。
【０２１１】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の特性化
表６は、わずかに異なるＰＥＧ長さを有する種々のバッチのＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２＃を以下の実施例５〜９に使用したことを表す。デンドリマー上のＰＥＧ鎖の実際の数もプロトンＮＭＲにより計算する。
【０２１２】
【表７】
2020508985.tif 000066
【０２１３】
種々のバッチのＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡のプロトンＮＭＲを表７に表す：
【０２１４】
【表８】
2020508985.tif 000067
【０２１５】
実施例５：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−Ｇｌｕ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２２００］３２‡の調製
備考：３２†は、Ｇｌｕ−化合物Ａによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＧｌｕ−化合物Ａ基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例１０参照）。３２‡は、ＰＥＧ２２００による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ２２００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例４、バッチ１参照）。
【０２１６】
Ｇｌｕ−化合物Ａの調製
【化５８】
2020508985.tif 000068
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に、グルタル酸無水物（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液はすぐに溶解し、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応がＨＰＬＣにより８０％超完了したと判断されるまで、追加のグルタル酸無水物をその後２４時間かけて加えた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ  ３００  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、６０−８０％ＡＣＮ／水（５−４０分）、０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２２分）により精製すると、１１７ｍｇ（５２％）の生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８，勾配：５０−６０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１−１０ｍｉｎ），６０％  ＡＣＮ（１０−１１ｍｉｎ），６０−５０％  ＡＣＮ（１１−１３ｍｉｎ），５０％  ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），０．１％ギ酸，０．４ｍＬ／ｍｉｎ，Ｒｆ（ｍｉｎ）＝６．３０．ＥＳＩ（＋ｖｅ）観測［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５９．計算値Ｃ５０Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ１０Ｓ３＝１０５８．２６  Ｄａ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．６５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１７】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−Ｇｌｕ−化合物Ａ］３１［ε−ＰＥＧ２２００］２９の調製
【化５９】
2020508985.tif 000069
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−Ｇｌｕ（６７ｍｇ、６３μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３３ｍｇ、６３．３μｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２２００］２９（９９ｍｇ、１．３２μｍｏｌ、実施例４のバッチ１）とＮＭＭ（２３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＭｅＯＨ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせて濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、ろ過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥させると、１０１ｍｇ（７３％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：４２−５０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），５０−８０％  ＡＣＮ（７−８ｍｉｎ），８０％ＡＣＮ（８−１１ｍｉｎ），８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２ｍｉｎ），４２％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１０．１８．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．６５−２．０８（ｍ，５８５Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，１４４Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，７１Ｈ），２．８２−３．０２（ｍ，８０Ｈ），３．０４−３．２７（ｍ，１３７Ｈ），３．３５（ｓ，１０８Ｈ），３．４０−４．０６（ｍ，５８２４Ｈ），４．０８−４．６２（ｍ，１８１Ｈ），６．５４−８．４０（ｍ，６３２Ｈ）．
【０２１８】
実施例６：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００，２２００］３２‡の調製
備考：３２†は、ＴＤＡ−化合物Ａによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＴＤＡ−化合物Ａ基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例１０参照）。３２‡は、ＰＥＧ２１００，２２００による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ２１００，２２００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例４、バッチ２及びバッチ３参照）。
【０２１９】
ＴＤＡ−化合物Ａの調製
【化６０】
2020508985.tif 000070
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（７０ｍｇ、７４．１μｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に、チオジグリコール酸無水物（ＴＤＡ、１０ｍｇ、７４．１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ、１８５μｍｏｌ）を加えた。懸濁液はすぐに溶解し、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応がＨＰＬＣにより８０％超完了したと判断されるまで、追加のチオジグリコール酸無水物を、その後２４時間かけて加えた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ  ３００  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、６０−８０％ＡＣＮ／水（５−４０分）、０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２２分）により精製すると、６３ｍｇ（７０％）の生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８，勾配：５０−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１−１０ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（１０−１１ｍｉｎ），６０−５０％ＡＣＮ（１１−１３ｍｉｎ），５０％ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），０．１％ギ酸，０．４ｍＬ／ｍｉｎ，Ｒｆ（ｍｉｎ）＝７．３３．ＥＳＩ（＋ｖｅ）観測［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７７．計算値Ｃ４９Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ１０Ｓ４＝１０７６．２２Ｄａ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８７−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４６（ｍ，１３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２０】
調製の代替方法
化合物Ａ（２５．５０ｇ、２．７０×１０−２ｍｏｌ）及びＴＤＡ（４．８１ｇ、３．６４×１０−２ｍｏｌ、１．３５当量）を、Ｎ２雰囲気下で内部温度プローブ及び等圧滴下ロートを備えた三ツ口反応容器に入れた。ＤＣＭ（２５５ｍＬ、１０体積）を導入し、続いて得られた懸濁液を−１０℃に冷却した。ＤＣＭ中の０．２９Ｍ  ＴＥＡ（１００ｍＬ、３．７７×１０−２ｍｏｌ、１．４当量）を、温度を−１０℃に維持しながら、４０分かけて導入した。進行中反応管理（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ）（ＩＰＣ）を１時間に１回測定した。化合物ＡがＨＰＬＣにより１０％未満の面積になると（典型的には、添加終了の４．５時間後）、反応が完了したとみなした。反応混合物をＤＣＭ（１．６６Ｌ、６５体積）で希釈し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（１．０２Ｌ、４０体積）で３回洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４（１００ｇ、５％ｗ／ｖ）で乾燥させると、薄黄色固体を、真空中で（０．２バール、２５℃）一晩濃縮した後に与えた（典型的には２４．５ｇ、収率８５％、ＨＰＬＣにより８６．８３％）。
【０２２１】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００，２２００］３２‡の調製
調製の小規模方法
【化６１】
2020508985.tif 000071
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−ＴＤＡ（６２ｍｇ、５８μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３０ｍｇ、５８μｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２２００］２９（９７ｍｇ、１．２８μｍｏｌ、実施例４のバッチ２）とＮＭＭ（２７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＭｅＯＨ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせ、濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、ろ過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥させると、９８ｍｇ（７２％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），５０−８０％ＡＣＮ（７−８ｍｉｎ），８０％ＡＣＮ（８−１１ｍｉｎ），８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２ｍｉｎ），４２％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１０．２４．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．６２−２．３３（ｍ，５８９Ｈ），２．３７−２．６９（ｍ，８７Ｈ），２．６９−２．９２（ｍ，９８Ｈ），２．９４−３．２７（ｍ，２０２Ｈ），３．３５（ｓ，１１３Ｈ），３．３７−４．１０（ｍ，５７８１Ｈ），４．１０−４．７０（ｍ，１５４Ｈ），６．５０−８．４５（ｍ，６６１Ｈ）．
【０２２２】
調製の代替（大規模）方法
【化６２】
2020508985.tif 000072
ＤＭＦ（４９５ｍＬ、１６．５体積）を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］２９、（３０．６ｇ、３．８２×１０−４ｍｏｌ、実施例４のバッチ３）及び化合物Ａ−ＴＤＡ（１９．０１ｇ、１．５３×１０−２ｍｏｌ、４０当量）にＮ２雰囲気下で加えた。ＮＭＭ（８．０６ｍＬ、７．３３×１０−２ｍｏｌ、１９２当量）を導入し、反応物を３０℃に温めて溶解を助けた（およそ１０分）。次いで、混合物を２０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（９．２０ｇ、１．６８×１０−２ｍｏｌ、４４当量）を、二等分して導入した。工程内管理（Ｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ）モニタリングは、２時間後の反応完了を明らかにした。反応混合物をＡＣＮ（４９５ｍＬ、１６．５体積）で希釈し、焼結ロート（ｓｉｎｔｅｒ  ｆｕｎｎｅｌ）に通してろ過し、１８ＰＳＩの膜差圧（ＴＭＰ）及び４８Ｌ／ｍ２／時（ＬＭＨ）を維持しながら、１０の一定の透析容量（ｄｉａｖｏｌｕｍｅｓ）（６００ｍＬ、ＡＣＮ）の限外ろ過（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、２×０．１１  ｍ２カセット）に付した。減圧下で濃縮し（４５℃、０．２バール；３０分間）、周囲で（ａｔ  ａｍｂｉｅｎｔ）さらに１６時間乾燥させると、４５．７ｇの精製された生成物（バッチＡ）を濃い黄色シロップとして与えた。このプロセスを繰り返すと、さらに４６．８ｇの物質（バッチＢ）を与えた。
【０２２３】
２つのバッチ（バッチＡ及びＢ）を個別にＴＨＦ（４．７体積）に吸収させ、溶解が完了するまで３５〜４０℃に温めた（１０分）。内部温度計、等圧滴下ロート、及びマグネティックスターラーを備えた別な三ツ口丸底容器に、ＭＴＢＥ（１．８Ｌ、１９．５体積）を加えた。次いで、外部氷浴により、溶媒を０℃に冷却した。バッチＡ及びＢの合わせたＴＨＦ溶液が周囲温度に達すると滴下ロートに入れ、温度を０℃に維持しながらＭＴＢＥの撹拌されている溶液に滴下して導入した。濁りを初めて見ると、反応物を固体のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］２７［ε−ＰＥＧ２２００］２９（０．９５ｇ、投入したバッチＡ及びＢに対して１％ｗ／ｗ）でシーディングし、添加を再開し、３０分続いた。結晶化を６０分間熟成させてから、Ｎ２下でブフナー真空フィルター（１６０ｍｍ直径）に移した（１５分続いた）。フィルターケーキを５体積のＭＴＢＥ（１洗浄あたり３００ｍＬ）で２回洗浄し、全部で３０分続いて乾燥させた（ｐｕｌｌｅｄ  ｔｏ  ｄｒｙｎｅｓｓ）（Ｎ２下で）。フィルターケーキを真空オーブンに移し、そこで、一定の質量が得られるまで（２４時間）、４０℃、０．２バールで乾燥を実施すると、自由流動性の白色粉末を７４．８ｇ（収率１０５％）与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｉｘ  Ａｅｒｉｓ，２．１ｘ１００ｍｍ，勾配：５％ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−２ｍｉｎ），４５−６０％ＡＣＮ（２−８ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（８−１０ｍｉｎ），６０−９０％ＡＣＮ（１０−１０．１ｍｉｎ），９０％ＡＣＮ（１０．１−１２ｍｉｎ），９０−５％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），５％ＡＣＮ（１５−２０ｍｉｎ），２７２ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１４．９２．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４０−２．３０（ｍ，５８９Ｈ），２．３１−２．７９（ｍ，１５４Ｈ），２．８１−３．２９（ｍ，２６３Ｈ），３．３５（ｓ，１１６Ｈ），３．３６−４．１０（ｍ，５９２４Ｈ），４．１３−４．６２（ｍ，１５１Ｈ），６．２８−８．５２（ｍ，６２２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１０６．９ｐｐｍ（３．８１ｍｇ，ＦＢＡ，１００に統合するように設定），−７９．０ｐｐｍ（２１．４ｍｇデンドリマー，６２．８０）．これにより、５．３６ｍｇの化合物Ａ（又は２５．１％ローディング）が与えられる。
【０２２４】
実施例７：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＤＧＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２２００］３２‡の調製
備考：３２†は、ＤＧＡ−化合物Ａによる置換に利用可能なα−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＤＧＡ−化合物Ａ基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例１０参照）。３２‡は、ＰＥＧ２２００による置換に利用可能なε−アミノ基の最大理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ２２００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例４、バッチ４参照）。
【０２２５】
ＤＧＡ−化合物Ａの調製
【化６３】
2020508985.tif 000073
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（７７ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に、ジグリコール酸無水物（９．６ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた。懸濁液はすぐに溶解し、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応がＨＰＬＣにより８０％超完了したと判断されるまで、追加のジグリコール酸無水物を、その後２４時間かけて加えた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ  ３００  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、６０−８０％ＡＣＮ／水（５−４０分）、０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２２分）により精製すると、７６ｍｇ（８７％）の生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８，勾配：５０−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１−１０ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（１０−１１ｍｉｎ），６０−５０％ＡＣＮ（１１−１３ｍｉｎ），５０％ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），０．１％ギ酸，０．４ｍＬ／ｍｉｎ，Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．９３．ＥＳＩ（＋ｖｅ）観測［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６１．計算値Ｃ４９Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ１１Ｓ３＝１０６０．２４Ｄａ．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８６−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｊ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２６】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＤＧＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２２００］３２‡の調製
【化６４】
2020508985.tif 000074
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−ＤＧＡ（７６ｍｇ、７２μｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（３７ｍｇ、７２μｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２２００］２９（１１２ｍｇ、１．４９μｍｏｌ、実施例４のバッチ４）とＮＭＭ（３１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＭｅＯＨ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせ、濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、ろ過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥させると、１３７ｍｇ（８８％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），５０−８０％ＡＣＮ（７−８ｍｉｎ），８０％ＡＣＮ（８−１１ｍｉｎ），８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２ｍｉｎ），４２％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１０．２３．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．５８−２．２６（ｍ，８３４Ｈ），２．２８−２．７２（ｍ，１５４Ｈ），２．７４−３．２８（ｍ，２４５Ｈ），３．３５（ｓ，１０１Ｈ），３．３７−４．０２（ｍ，５８２４Ｈ），４．０４−４．６８（ｍ，２７２Ｈ），６．４６−８．５４（ｍ，６５２Ｈ）．
【０２２７】
実施例８：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−Ｇｌｕ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ１１００］３２‡の調製
備考：３２†は、Ｇｌｕ−化合物Ａによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。３２‡は、ＰＥＧ１１００による置換に利用可能なε−アミノ基の最大理論数に関連する。
【０２２８】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−Ｇｌｕ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ１１００］３２‡の調製
【化６５】
2020508985.tif 000075
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−Ｇｌｕ（５７ｍｇ、５４μｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（２８ｍｇ、５４μｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ１１００］３２＃（５７ｍｇ、１．２０μｍｏｌ）とＮＭＭ（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＡＣＮ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせ、濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、ろ過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥させると、７２ｍｇ（７８％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７分）、５０−８０％ＡＣＮ（７−８分）、８０％ＡＣＮ（８−１１分）、８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２分）、４２％ＡＣＮ（１２−１５分）、２１４ｎｍ、１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（分）＝１０．４０。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．６０−２．０８（ｍ，６３２Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，１２７Ｈ），２．３６−２．５３（ｍ，１１４Ｈ），２．５４−２．７８（ｍ，１１７Ｈ），２．８２−３．２７（ｍ，２５４Ｈ），３．３４（ｓ，１０２Ｈ），３．３７−３．８９（ｍ，３２２６Ｈ），３．９０−４．５８（ｍ，１８５Ｈ），６．３６−８．５２（ｍ，６５４Ｈ）．
【０２２９】
実施例９：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＭＩＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡の調製
備考：３２†は、ＭＩＤＡ−化合物Ａによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＭＩＤＡ−化合物Ａ基の実際の平均数は、１９Ｆ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例１０参照）。３２‡は、ＰＥＧ２１００による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ２１００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例４、バッチ５及び６参照）。
【０２３０】
ＭＩＤＡ−化合物Ａの調製
【化６６】
2020508985.tif 000076
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液はすぐに溶解し、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応がＨＰＬＣにより８０％超完了したと判断されるまで、追加の４−メチルモルホリン−２，６−ジオンを、その後２４時間かけて加えた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ  ３００  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、５０−７０％ＡＣＮ／水（５−４０分）、０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２３分）により精製すると、１９０ｍｇ（８４％）の生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８，勾配：５０−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１−１０ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（１０−１１ｍｉｎ），６０−５０％ＡＣＮ（１１−１３ｍｉｎ），５０％ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），０．１％ギ酸，０．４ｍＬ／ｍｉｎ，Ｒｆ（ｍｉｎ）＝２．５５．ＥＳＩ（＋ｖｅ）観測［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７４．計算値Ｃ５０Ｈ５５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ１０Ｓ３＝１０７３．２８Ｄａ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３１】
調製の代替方法
化合物Ａ（２８．００ｇ、２．９６×１０−２ｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（７．２４ｇ、５．３３×１０−２ｍｏｌ、１．８０当量）を、内部温度プローブ及び等圧滴下ロートが付いている三ツ口反応容器に、Ｎ２雰囲気下で入れた。ＤＣＭ（２５０ｍＬ、９体積）を導入し、続いて得られた懸濁液を０℃に冷却した。温度を０℃に維持しながら、ＤＣＭ（５０ｍＬ、１．８体積）中のＴＥＡ（６．２５ｍＬ、４．４４×１０−２ｍｏｌ、１．５当量）を１０分かけて滴加した。進行中反応管理を１時間に１回測定した。化合物Ａがピーク面積で１０％未満になると（典型的には、添加終了の４．５時間後）、反応が完了したとみなした。反応混合物をＤＣＭ（１．４０Ｌ、５０体積）で希釈し、１．６Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６０Ｌ、５０体積）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（９０ｇ、５％ｗ／ｖ）で乾燥させ、焼結ガラスロートに通してろ過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、５体積）で洗浄すると、真空中で（０．２バール、３０℃）濃縮した後に灰白色固体を与えた（３３．０７ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣにより９０．６％）。
【０２３２】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＭＩＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡の調製
調製の小規模方法
【化６７】
2020508985.tif 000077
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ−ＭＩＤＡ（７３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（３５３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３１（９３４ｍｇ、１２．１μｍｏｌ、実施例４のバッチ５）とＮＭＭ（２５５μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＡＣＮ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせ、濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、ろ過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥させると、１．１９ｇ（９２％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），５０−８０％ＡＣＮ（７−８ｍｉｎ），８０％ＡＣＮ（８−１１ｍｉｎ），８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２ｍｉｎ），４２％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１０．８０．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４５−１．９２（ｍ，５６５Ｈ），２．０８−２．７８（ｍ，２２８Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，９６Ｈ），３．０１−３．２８（ｍ，１８０Ｈ），３．３５（ｓ，１８０Ｈ），３．４６−４．２０（ｍ，６１６４Ｈ），４．２０−４．６８（ｍ，１３９Ｈ），６．４０−８．５２（ｍ，６８０Ｈ）．
【０２３３】
調製の代替（大規模）方法
ＤＭＦ（２２５ｍＬ、１６．５体積）を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］２９（１３．４９ｇ、１．７２×１０−４ｍｏｌ、実施例４のバッチ６）及び化合物Ａ−ＭＩＤＡ（８．５０ｇ、６．８７×１０−３ｍｏｌ、４０．２当量）にＮ２雰囲気下で加えた。ＮＭＭ（３．６０ｍＬ、３．３０×１０−２ｍｏｌ、１９２当量）を導入し、反応混合物を３０〜３５℃に温めて、溶解を助けた（およそ５分）。次いで、混合物を２０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（４．１３ｇ、７．５６×１０−３ｍｏｌ、４４当量）を二等分して導入した。工程内管理モニタリングは、２時間後に反応完了を明らかにした。反応混合物をＡＣＮ（２２５ｍＬ、１６．５体積）で希釈し、焼結ロートによりろ過し、２５ＰＳＩの膜差圧（ＴＭＰ）及び４４Ｌ／ｍ２／時間（ＬＭＨ）を維持しながら、１６（一定）の透析容積（２００ｍＬ、ＡＣＮ）の限外ろ過（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、０．１１ｍ２カセット、１０ｋＤａ）に付した。減圧下で濃縮し（４０℃、０．２バール；６０分）、周囲温度でさらに１６時間乾燥させると、２３．５ｇの精製された物質を薄橙色のシロップとして与えた。シロップをＴＨＦ（２３５ｍＬ、１０体積）に３５〜４０℃で溶解させ（１０分）、４７ｍｍ、０．４５ミクロンＰＴＦＥメンブレン（Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｐｏｒｅ  Ｏｍｎｉｐｏｒｅ）に通してろ過した。ろ液を元の体積の半分に濃縮し（１００ｍＬ、４．３体積）、周囲温度に戻ると等圧滴下ロートに入れた。
【０２３４】
ＭＴＢＥ（４００ｍＬ、１９．５体積）を、内部温度プローブを備えた三ツ口ＲＢＦに入れ、外部氷浴によりＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。０℃に達すると、撹拌を４５分間続けて（０〜５℃で）沈殿物を熟成させながら、デンドリマーの添加を始めて１５分継続した（最高内部温度５℃）。続いて得られた混合物をＮ２下でブフナー真空フィルター（１６０ｍｍ直径）に移すと、１５分以内に第１のウェットケーキを与えた。フィルターケーキを５体積ＭＴＢＥ（１洗浄あたり１００ｍＬ）で２回洗浄し、全部で１５分続けて乾燥させた（Ｎ２下）。フィルターケーキを真空オーブンに移し、そこで、一定の質量が得られるまで（４８時間）乾燥を実施すると（２５℃、０．２バール）、自由流動性の白色粉末を１８．９８ｇ（収率１０２％）与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｉｘ  Ａｅｒｉｓ，２．１ｘ１００ｍｍ，勾配：５％ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−２ｍｉｎ），４５−６０％ＡＣＮ（２−８ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（８−１０ｍｉｎ），６０−９０％ＡＣＮ（１０−１０．１ｍｉｎ），９０％ＡＣＮ（１０．１−１２ｍｉｎ），９０−５％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），５％ＡＣＮ（１５−２０ｍｉｎ），２７２ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１４．９４．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．３１−２．８４（ｍ，９５３Ｈ），２．８６−３．２７（ｍ，２１１Ｈ），３．３５（ｓ，１０９Ｈ），３．３７−４．２３（ｍ，５７３４Ｈ），４．２４−４．６４（ｍ，９５Ｈ），６．２６−８．４１（ｍ，６３２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１０７．１ｐｐｍ（３．６４ｍｇ，ＦＢＡ，１００に統合するように設定），−７９．１ｐｐｍ（３１．２ｍｇデンドリマー，１０８．８２）．これにより、８．９１ｍｇの化合物Ａ（又は２８．６％ローディング）が与えられる。
【０２３５】
実施例１０：デンドリマーの化合物Ａ薬物ローディング
上記実施例５〜９で調製したデンドリマーの化合物Ａの薬物ローディングを、ＮＭＲにより決定した。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲによる化合物Ａローディング％：化合物Ａローディングを、デンドリマースキャホールドを代表するＰＥＧ領域（３．４〜４．２ｐｐｍ）と比べた、化合物Ａを代表する芳香族領域（６．５〜８．５ｐｐｍ）の積分により推定した。以下の表に示す実施例５において、３２個の化合物Ａ基に加えてデンドリマーの残存ＢＨＡのプロトンの理論数は６５０Ｈである。６３１Ｈのみが観察され、９７％又は３２部位のうち３１のみが化合物Ａ分子により占有されたことを示す。次いで、化合物Ａの％を、ＭＷ（化合物Ａ）を３１倍し、次いで、コンストラクトの総ＭＷにより割ることにより計算した。すなわち化合物Ａローディング＝（９４５×３１）／１０４，５００＝０．２８（又は２８％）。
【０２３７】
１９Ｆ  ＮＭＲによる化合物Ａローディング％：化合物Ａローディングを、内部標準（４−フルオロ安息香酸、ＦＢＡ）を使用してコンジュゲートの１９Ｆ  ＮＭＲを実施することにより計算した。実験は、既知質量のデンドリマー及びＦＢＡを単一のバイアルに正確に量りとることにより実施されるだろう。次いで、これをＤＭＳＯに吸収させ、超音波処理して（２分）、次いでＮＭＲ（１００スキャン、３０秒の遅延時間）により分析するだろう。次いで、ＦＢＡ及びデンドリマーピークを積分し、モル比（化合物（３Ｆ）とＦＢＡ（１Ｆ）の３：１モル比）を利用して、化合物Ａの％を計算するだろう。
【０２３８】
【表９】
2020508985.tif 000078
【０２３９】
実施例１１：デンドリマーのインビトロ放出試験（ＰＢＳ  １０％ＤＭＡ中ｐＨ７．４）
プロトコル：
１．ＰＢＳ緩衝液を調製する−１つのＰＢＳ錠剤（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４４１７）を２００ｍＬ脱イオン水に溶解させることにより、ｐＨ７．４、３７℃で０．０１Ｍリン酸緩衝液、０．００２７Ｍ塩化カリウム、及び０．１３７Ｍ塩化ナトリウムを与えるＰＢＳを調製する。
２．９ｍＬのＰＢＳ緩衝液を１ｍＬのＤＭＡで希釈することにより、９：１ｖ／ｖ  ＰＢＳ／ＤＭＡ混合物を調製する。
３．ＰＢＳ／ＤＭＡ混合物中の１ｍｇ／ｍＬのデンドリマー溶液を、２ｍＬのＨＰＬＣバイアル中で作成する。
４．化合物Ａの放出を室温でＨＰＬＣにより２時間ごとにモニターする。
ＨＰＬＣ方法（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７分）、５０−８０％ＡＣＮ（７−８分）、８０％ＡＣＮ（８−１１分）、８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２分）、４２％ＡＣＮ（１２−１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭギ酸アンモニウム）。
【０２４０】
【表１０】
2020508985.tif 000079
【０２４１】
【表１１】
2020508985.tif 000080
【０２４２】
実施例１２：デンドリマーのインビトロ放出試験（０．１Ｍクエン酸中ｐＨ４．５）
プロトコル：
１．０．１Ｍクエン酸溶液を調製し（７．６８ｇのクエン酸を脱イオン水により４００ｍＬに希釈）、ｐＨを４．５に調整する。
２．クエン酸溶液中の１ｍｇ／ｍＬのデンドリマー溶液を、２ｍＬのＨＰＬＣバイアル中に作成する。
３．化合物Ａの放出を、種々の時間間隔で、室温でＨＰＬＣによりモニターする。
ＨＰＬＣ方法（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７分）、５０−８０％ＡＣＮ（７−８分）、８０％ＡＣＮ（８−１１分）、８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２分）、４２％ＡＣＮ（１２−１５分）、２１４ｎｍ、１０ｍＭギ酸アンモニウム）。
【０２４３】
【表１２】
2020508985.tif 000081
【０２４４】
【表１３】
2020508985.tif 000082
【０２４５】
実施例１３：実施例６及び９からの化合物Ａの送達ビヒクルへの初期放出のｐＨ依存性
ＨＰＬＣ−ＵＶ法を利用して、ｐＨ２．１、ｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６、ｐＨ７、及びｐＨ８での、高分子からの化合物Ａの加水分解の速度を測定した。
【０２４６】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ２．２を、５０ｍＬ脱イオン水を、０．１４ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び２．０６ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２４７】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ３を、５０ｍＬ脱イオン水を、１．４７ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び１．６７ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２４８】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ４を、５０ｍＬ脱イオン水を、２．７６ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び１．２９ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２４９】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ５を、５０ｍＬ脱イオン水を、３．６９ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び１．０２ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２５０】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ６を、５０ｍＬ脱イオン水を、４．５２ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び０．７７ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２５１】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ７を、５０ｍＬ脱イオン水を、５．９０ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び０．３７ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２５２】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ８を、５０ｍＬ脱イオン水を、６．９７ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び０．０６ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２５３】
１〜２ｍｇのデンドリマーをバイアルに正確に量り入れ、１ｍＬの緩衝液を加えた。試料を３７℃で最長１３０時間磁気撹拌した。試料を、ＨＰＬＣ−ＵＶにより定期的に分析した。化合物Ａの遊離濃度を、試料中の化合物ＡのＨＰＬＣ−ＵＶ応答を、既知濃度の標準のＨＰＬＣ−ＵＶ応答と比べることにより決定した。
【０２５４】
【表１４】
2020508985.tif 000083
【０２５５】
各ｐＨでの速度定数は、最小二乗フィッティング法を利用して、経時的な観察される溶液濃度から計算した。観察された速度定数を図８にまとめる。データは、実施例９が、試験したｐＨにわたって、実施例６より少ない初期放出の変動を示したことを示す。
【０２５６】
実施例１４：デンドリマーからラット及びマウスの血漿への化合物Ａのインビトロ放出
プロトコル：０．５ｍＬのマウス（又はラット）血漿（遠心分離及びろ過された）に、０．１ｍＬのデンドリマー溶液（塩水中およそ２ｍｇ／ｍＬ化合物Ａ当量）を加えた。混合物をボルテックスにかけ（３０秒）、次いで３７℃でインキュベートした。種々の時点で、アリコート（０．１ｍＬ）を除き、ＡＣＮ（０．２ｍＬ、５％ギ酸）に加えた。生じた混合物をボルテックスにかけ（３０秒）、遠心分離し（１０分、４℃）、ろ過し、ＨＰＬＣにより分析した（（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７分）、５０−８０％ＡＣＮ（７−８分）、８０％ＡＣＮ（８−１１分）、８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２分）、４２％ＡＣＮ（１２−１５分）、２４３ｎｍ、１０ｍＭギ酸アンモニウム、ＲＴ（化合物Ａ）＝６．７分）。マウス血漿実験では、化合物Ａの量を、化合物Ａ標準に対して定量化し、放出された％を、放出された物質をコンジュゲートにロードされた物質と比べることにより計算した。ラット血漿実験では、ＤＧＡ  ＰＥＧ２２００（実施例７）からの２２．５時間での放出を標準として使用し、１００％に設定した。結果を表１２ａ及び１２ｂにまとめる。
【０２５７】
【表１５】
2020508985.tif 000084
【０２５８】
【表１６】
2020508985.tif 000085
【０２５９】
実施例１５：ｐＨ７．４及びｐＨ４．５におけるデンドリマー溶解度
プロトコル：
１．１０ｍｇのデンドリマーをバイアルに正確に量り入れる。
２．緩衝液のアリコートを注意深くバイアルに加えて、溶解させる。備考：アリコートの間数分間、混合物を、穏やかに渦巻かせた。超音波処理も利用して、溶解を助けた。
【０２６０】
【表１７】
2020508985.tif 000086
【０２６１】
実施例１６：ｐＨ４及びｐＨ５でのデンドリマー溶解度
目視方法を利用して、水性緩衝液へのデンドリマーの溶解度を測定した。データは単一の実験を表す。
【０２６２】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ５を、５０ｍＬ脱イオン水を、３．６９ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び１．０２ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２６３】
マッキルベイン緩衝液ｐＨ４を、５０ｍＬ脱イオン水を、２．７６ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物及び１．２９ｇのクエン酸一水和物に加えて調製した。溶液を脱イオン水により総体積１００ｍＬにして、ｐＨを確認した。
【０２６４】
１ｍＬの緩衝液をガラスバイアルに加えて、マグネティックスターラーを加えた。デンドリマーを、いくつかに等分して撹拌しながらバイアルに加えた。実施例６と９のデンドリマーのどちらも、およそ２５０ｍｇの添加の後に完全に溶解し、その後、溶液は粘性が高すぎて適切に撹拌できなかった。溶解度を、溶液の１グラムあたりの溶質のグラムとして報告し、緩衝液の密度を１ｇ／ｍＬであると仮定している。
【０２６５】
【表１８】
2020508985.tif 000087
【０２６６】
実施例１７：デンドリマー製剤
１．ラット遠隔測定試験用の製剤
適切な量の凍結乾燥されたデンドリマーを含むバイアルを選択した。次いで、およそ０．５〜１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各バイアルに加え、デンドリマーが溶解するまでバイアルをボルテックスにかけた。各バイアルの内容物を合わせて、残りのＰＢＳですすいで単一のバイアルに移しながら、所定の体積にした。実施例８以外は、製剤を室温で調製した。実施例８を含む製剤は、４０℃に設定した水浴中で穏やかに温め、実施例８のビヒクルへの分散を助けた。全製剤を、少なくとも調製の３０分以内に、直ちに投与した。ＰＢＳ製剤のまとめを表１５ａに示す。
【０２６７】
【表１９】
2020508985.tif 000088
【０２６８】
クエン酸リン酸（マッキルベイン）緩衝液ｐＨ４を調製した。１００ｍＬの緩衝液あたり、１．２９ｇクエン酸一水和物及び２．７６ｇリン酸水素二ナトリウム十二水和物をシリンダーに量り入れ、９５ｍＬの注射用水を加えた。ビヒクルを撹拌して（又は超音波処理して）溶解させた。次いで、ｐＨを測定し、必要な場合０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ４に調整した。注射用水によりビヒクルを所定の体積にした。
【０２６９】
適切な量の凍結乾燥されたデンドリマーを含むバイアルを選択した。次いで、０．５〜１ｍＬのクエン酸リン酸（マッキルベイン）緩衝液ｐＨ４を各バイアルに加え、必要な場合ボルテックスにかけながら、高分子が溶解するまでバイアルを混合した。各バイアルの内容物を合わせ、残りのＰＢＳですすいで単一のバイアルに移しながら、所定の体積にした。それらを、少なくとも調製の３０分以内に、直ちに投与した。まとめ。
【０２７０】
【表２０】
2020508985.tif 000089
【０２７１】
２．沈殿（溶解度）試験用の製剤
クエン酸リン酸緩衝液調製：以下の方法を利用して、クエン酸／リン酸緩衝液を調製した。適切な量のクエン酸及びリン酸水素二ナトリウム十二水和物を１００ｍＬメスフラスコに量り入れ、９５ｍＬの注射用水を加え、それに続いて撹拌した（又は超音波処理した）。生じた溶液のｐＨを目標ｐＨ（すなわち４又は５）に調整し、緩衝液を注射用水により所定の体積にした（すなわち１００ｍＬ）。
【０２７２】
【表２１】
2020508985.tif 000090
【０２７３】
ビヒクル調製：表１５ｃに概説したクエン酸−リン酸（マッキルベイン）緩衝液を使用して、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５（ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート）の存在下又は非存在下で、５％ｗ／ｖグルコースによる１：１０の希釈を実施することにより、緩衝された希薄なビヒクルを調製した。
【０２７４】
市販の５％ｗ／ｖグルコース溶液を、目標体積のおよそ９０％まで加えた。コリフォールを含む希釈された緩衝ビヒクルのために、１％ｗ／ｖに等しい量のコリフォールＨＳ−１５を加え、ビヒクルを撹拌して、コリフォールＨＳ−１５を溶解させた。その後に、ｐＨを、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨにより目標ｐＨに調整した（必要な場合）。次いで、ビヒクルを、５％ｗ／ｖグルコースにより所定の体積にし、０．２２μｍ孔径のＰＶＤＦシリンジフィルターを使用してろ過した。
【０２７５】
製剤調製：実施例６及び実施例９（コリフォールＨＳ−１５の存在下又は非存在下）を含む製剤を、５ｍＬの規模で、緩衝された希薄ビヒクル中に、二連（ｎ＝２）で、以下の表１５ｄに示す濃度で調製した：
【０２７６】
【表２２】
2020508985.tif 000091
【０２７７】
製剤を調製するために、適切な量のデンドリマーを、マグネティックスターラーを備えた好適な容器に量り入れた。マグネティックスターラーが運転している間に、緩衝された希薄ビヒクル（１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含む、５％ｗ／ｖグルコースにより１：１０に希釈された、ｐＨ４又はｐＨ５のクエン酸／リン酸緩衝液）を加えて、目標体積の９５％を得た。透明な溶液が形成されるまで、過度の泡立ちの発生を回避しながら製剤を連続的に撹拌して溶解を助け、ｐＨを調整した。その後に、製剤を緩衝された希薄ビヒクルにより所定の体積（５ｍＬ）にして、最終的なｐＨを記録した。
【０２７８】
沈殿速度の評価：製剤を室温で保存し、光から保護し、試料を、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ及びライトボックスを使用して、０、３、６、２４、４８、７２、及び９６時間の時点で目視評価し、目に見える粒子状物質の存在を除外した。表１５ｅは、目視評価観察のまとめを与える。
【０２７９】
【表２３】
2020508985.tif 000092
【０２８０】
化合物Ａの水への溶解度が非常に低いことを考えると、観察された沈殿は、はるかに短い時間枠にわたって予測された。
【０２８１】
３．毒物学試験のための製剤
実施例６の毒物学的試験のための製剤：実施例６を、５％グルコースで１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５（ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート）を含むｐＨ４クエン酸−リン酸緩衝液中に、１２１ｍｇ／ｍＬまでの実施例６の濃度（３０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ濃度まで）で製剤した。
【０２８２】
クエン酸−リン酸緩衝液調製：適切な量のクエン酸−リン酸（マッキルベイン）緩衝液ｐＨ４を、上記表１４に概説された通り調製した。
【０２８３】
ビヒクル調製：クエン酸−リン酸緩衝液、ｐＨ４（表１５ｃの通り）を使用して、前項で概説された通り、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５の存在下で５％ｗ／ｖグルコースによる１：１０希釈を実施することにより、緩衝された希薄ビヒクルを調製した。
【０２８４】
製剤調製：５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液を使用して、前項で概説された通り、実施例６製剤を調製した。
【０２８５】
実施例６の製剤を室温で調製し、調製の６０分以内に投与した。４ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの実施例６（１ｍｇ／ｍＬ及び６．２ｍｇ／ｍＬの化合物Ａに等しい）を含む製剤を調製した。体積は１５ｍＬ〜４７ｍＬであった。粒子の存在を除外するために、製剤を目視評価した。
【０２８６】
実施例９の高分子の毒物学的試験のための製剤：実施例９を、５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５（ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート）を含むｐＨ５クエン酸−リン酸緩衝液中に、３．１ｍｇ／ｍＬ〜１０５ｍｇ／ｍＬの実施例９の濃度（０．９ｍｇ／ｍＬ及び３０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａの濃度に等しい）で製剤した。
【０２８７】
クエン酸−リン酸緩衝液調製：１００ｍＬクエン酸−リン酸（マッキルベイン）緩衝液ｐＨ５を、前項で概説された通り調製した。
【０２８８】
ビヒクル調製：クエン酸−リン酸（マッキルベイン）緩衝液、ｐＨ５（実施例１６ｂの通り）を使用して、前項で概説された通り、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５の存在下で５％ｗ／ｖグルコースによる１：１０の希釈を実施することにより、緩衝された希薄ビヒクルを調製した。
【０２８９】
製剤調製：５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ５クエン酸−リン酸緩衝液を使用して、前項で概説された通り、実施例９製剤を調製した。粒子の存在を除外するために、製剤を目視評価した。
【０２９０】
実施例９の製剤を室温で調製し、調製の７５分以内に投与した。１２．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの実施例９（３．６ｍｇ／ｍＬ及び２８．６ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ濃度に等しい）を含む製剤を調製した。体積は６ｍＬ〜１８ｍＬであった。
【０２９１】
実施例１８：ラット及びマウス有効性試験
有効性試験に使用した製剤を以下の通り調製した：
【０２９２】
ＲＳ４；１１有効性試験投薬のための実施例６及び９高分子ＰＢＳ製剤の調製：適切な量の実施例６又は９をメスフラスコに量り入れた。１０ｍＬダルベック（Ｄｕｌｂｅｃｃ’ｓ）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使用し、次いで、化合物が完全に溶解するまで製剤を撹拌した。実施例１７ａのラット遠隔測定試験用の製剤の調製も参照されたい。
【０２９３】
ＳｕＤＨＬ−４有効性試験で投薬するための実施例６の製剤：実施例６の高分子は、５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液中に、１２１ｍｇ／ｍＬまでの実施例６の濃度（３０ｍｇ／ｍＬまでの化合物Ａ濃度に等しい）で製剤できる。
【０２９４】
１００ｍｌマッキルベインクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ４を調製した。１．２９ｇのクエン酸一水和物及び２．７６ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物をバイアルに量り入れ、９５ｍＬの注射用水を加えた。ビヒクルを撹拌して（又は超音波処理して）溶解させた。次いで、ｐＨを測定し、必要な場合、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ４に調整した。ビヒクルを注射用水により所定の体積（１００ｍＬ）にした。
【０２９５】
このマッキルベイン緩衝液を使用して、希釈された緩衝ビヒクル（５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液）を調製した。調製すべき総目標体積の１０％に等しい、必要な量のマッキルベインクエン酸／リン酸緩衝液を好適な容器に加えた。市販の５％グルコース溶液を、およそ９０％の目標体積まで加えた。１％ｗ／ｖに等しいコリフォールＨＳ−１５を加え、ビヒクルを撹拌してコリフォールＨＳ−１５を溶解させた。ｐＨを測定し、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ４．０±０．０５に調整した（必要な場合）。次いで、ビヒクルを５％グルコースにより所定の体積にした。それを、必要な場合、０．２２μｍ細孔径シリンジフィルターを使用して滅菌ろ過した。
【０２９６】
より高投与量の（１０ｍｇ／ｍｌ化合物Ａ又は３９ｍｇ／ｍＬに等しい実施例６）実施例６の製剤を調製するために、１００ｍｇ化合物Ａに等しい３９０ｍｇの実施例６を、マグネティックスターラーを備えた好適な容器に移した。マグネティックスターラーが運転している間に、希釈された緩衝ビヒクル（５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液）を、目標体積の９５％まで加えた（９．５ｍＬ）。過度の泡立ちの発生を回避しながら、透明な溶液が形成されるまで、製剤の撹拌を続けて溶解を助けた。次いで、製剤を、希釈された緩衝ビヒクルにより所定の体積にし（０．５ｍＬ）、ｐＨを確認した。粒子の存在を除外するために、製剤を目視評価した。２及び６ｍｇ／ｍｌを、より高濃度から調製した。
【０２９７】
実施例６の製剤を室温で調製し、調製の５分以内に投与した。その調製物は実施例１７に既に記載された通りであった（毒物学的試験用の製剤）。
【０２９８】
ＳｕＤＨＬ−４有効性試験用の実施例９の高分子の製剤：実施例９を、５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ５クエン酸／リン酸緩衝液中で、１０５ｍｇ／ｍＬまでの実施例９の濃度（３０ｍｇ／ｍＬまでの化合物Ａ濃度に等しい）で製剤した。
【０２９９】
１００ｍｌマッキルベインクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５を調製した。１．０２ｇのクエン酸一水和物及び３．６９ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物をバイアルに量り入れ、９５ｍＬの注射用水を加えた。ビヒクルを撹拌して（又は超音波処理して）溶解させた。次いで、ｐＨを測定し、必要な場合、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ５に調整した。ビヒクルを注射用水により所定の体積（１００ｍＬ）にした。
【０３００】
このマッキルベイン緩衝液を使用して、希釈された緩衝ビヒクル（５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ５クエン酸／リン酸緩衝液）を調製した。調製すべき総目標体積の１０％に等しい、要求される量のマッキルベイン（ＭｃＩｌｌｖａｎｅｓ）クエン酸／リン酸緩衝液を好適な容器に加えた。市販の５％グルコース溶液を、目標体積のおよそ９０％まで加えた。１％ｗ／ｖに等しいコリフォールＨＳ−１５を加え、ビヒクルを撹拌して、コリフォールＨＳ−１５を溶解させた。ｐＨを測定して、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ５．０±０．０５に調整した（必要な場合）。次いで、ビヒクルを５％グルコースにより所定の体積にした。それを、必要な場合、０．２２μｍ細孔径シリンジフィルターにより滅菌ろ過した。
【０３０１】
より高投与量の（１０ｍｇ／ｍｌ化合物Ａ又は３７ｍｇ／ｍＬに等しい実施例９）実施例９の製剤を調製するために、１００ｍｇ化合物Ａに等しい３７０ｍｇの実施例９を、マグネティックスターラーを備えた好適な容器に移した。マグネティックスターラーが運転している間に、希釈された緩衝ビヒクル（５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液）を目標体積の９５％まで加えた（９．５ｍＬ）。過度の泡立ちの発生を回避しながら、透明な溶液が形成されるまで、撹拌を続けて溶解を助けた。次いで、製剤を希釈された緩衝ビヒクルにより所定の体積にして（０．５ｍＬ）、ｐＨを確認した。粒子の存在を除外するために、製剤を目視評価した。２及び６ｍｇ／ｍｌを、より高濃度から調製した。
【０３０２】
実施例９の製剤を室温で調製し、調製の５分以内に投与した。
【０３０３】
ＲＳ４；１１異種移植片モデルにおける実施例６及び９の有効性：総体積１００μｌの５×１０６  ＲＳ４；１１細胞を、マウスの右脇腹に皮下接種した。腫瘍体積がおよそ約３５０ｍｍ３に達すると、坦癌マウスを４匹の動物の群に無作為割付し、対照ビヒクル（ＰＢＳ）か治療のいずれかにより処置した。図９は、異なる放出速度で、デンドリマーが様々な有効性を示すことを示す。単回ＩＶ投与による３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の実施例６及び１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の実施例９は、化合物Ａ  ＨＰ−β−ＣＤ  １０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １回に類似又はわずかに良好な活性を示した（９０％退縮に対して、それぞれ１００％、９８％）。
【０３０４】
【表２４】
2020508985.tif 000093
【０３０５】
ＲＳ４；１１腫瘍体積がおよそ約４００〜６００ｍｍ３に達すると、３匹の坦癌マウスの群を、ビヒクル（ＰＢＳ）か１０及び３０ｍｇ／ｋｇの実施例６  Ｉ．Ｖのいずれかの単回投与により処置した。投与後の異なる時点で腫瘍を回収し、分析のために処理した。結果は、リンカーが、切断型カスパーゼ３により示される同等なアポトーシス性応答を誘導することを示し、応答は投与後１６〜２８時間で最高になった（図１０）。３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の実施例６（１１７ｍｇ／ｋｇ実施例６）は、最高のＣＣ３応答を誘導した。
【０３０６】
図１１は、２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された実施例９及び実施例６（それぞれ、７４及び７８ｍｇ／ｋｇのデンドリマー）が、週に１回の１０ｍｇ／ｋｇのＨＰ−β−ＣＤ製剤中の化合物Ａ（実施例２参照）よりわずかに有効性が高かったことを示す。
【０３０７】
さらに、細胞死（アポトーシス）を、切断型ＰＡＲＰを使用して測定した（図１２）。ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ（実施例２参照）製剤は、処置直後１時間及び３時間に切断型ＰＡＲＰを誘導したが、実施例９は、単回投与後２０時間で細胞死最大の細胞死を起こした。
【０３０８】
マウスでのＲＳ４；１１異種移植片モデルにおける実施例５、７、及び８の有効性：実施例５、７、及び８をＰＢＳ中に製剤し、１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量でＲＳ４；１１異種移植片マウスモデルに投与した。図１３は、１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された実施例７が腫瘍退縮を誘導するのに対し、１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された実施例５及び８がそれほど著しい抗腫瘍活性を示さなかったことを表す。
【０３０９】
Ｒａｇ２−／−ラットでのＲＳ４；１１異種移植片モデルにおける実施例６の有効性：図１４は、３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（１１７ｍｇ／ｋｇ高分子）で投与された実施例６が、ＲＳ４；１１腫瘍の退縮を起こすことを示す。１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（３９ｍｇ／ｋｇ実施例６）実施例６の単回投与は腫瘍成長を阻害した（静止）。
【０３１０】
実施例６及び９は、ＳＣＩＤマウスでのＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルにおいてリツキシマブによる腫瘍成長の阻害を増大させる：ＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルを使用して、実施例６及び９が、リツキシマブの腫瘍成長を阻害する活性を増大させる能力を試験した。腫瘍がおよそ１７５〜２５０ｍｍ３に成長すると、マウスを以下の群に無作為割付した：
（１）ビヒクル対照群；
（２）実施例６処置群（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１９５ｍｇ／ｋｇ実施例６、ｉ．ｖ．５週間週に１回）；
（３）実施例９処置群（５０ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａ当量、１８５ｍｇ／ｋｇ実施例９、ｉ．ｖ．５週間週に１回；
（４）リツキシマブ群（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内５週間週に１回）；
（５）実施例６（１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、３９ｍｇ／ｋｇ実施例６）とリツキシマブ；
（６）実施例６（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１１７ｍｇ／ｋｇ実施例６）とリツキシマブ；
（７）実施例６（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１９５ｍｇ／ｋｇ実施例６）とリツキシマブ。
（８）実施例９（１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、３７ｍｇ／ｋｇ実施例９）とリツキシマブ；
（９）実施例９（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１１１ｍｇ／ｋｇ実施例９）とリツキシマブ；
（１０）実施例９（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１８５ｍｇ／ｋｇ実施例９）とリツキシマブ；
【０３１１】
腫瘍サイズを週に２回測定し、腫瘍体積＝（Ａ×Ｂ２）／２（式中、Ａ及びＢは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅（ｍｍ）である）として計算した。
【０３１２】
結果を図１５に示す。５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の実施例６及び９（それぞれ、１９５及び１８５ｍｇ／ｋｇデンドリマー）は、ビヒクル対照と比べて有意に腫瘍成長を阻害し、実施例６の高分子は、単独療法として５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａの実施例９（１８５ｍｇ／ｋｇ実施例９）の高分子よりわずかに有効性が高い。表１７は、阻害％及び退縮％として計算された腫瘍成長阻害（ＴＩＣ）及び腫瘍成長遅延（Ｔ−Ｃ）値をまとめたものである。計算は、各群におけるＲＴＶの幾何平均に基づいている。
【０３１３】
特定の日に、各処置群で、式：阻害％＝（ＣＧ−ＴＧ）×１００／（ＣＧ−１）により阻害値を計算する（式中、「ＣＧ」は対照群のｒｔｖの幾何平均を意味し、「ＴＧ」は処置群の相対腫瘍体積（ｒｔｖ）の幾何平均を意味する）。「ＣＧ」は、計算時に処置群の対応する対照群を使用しなければならない。阻害＞１００％である場合、式：退縮＝１−ＴＧにより退縮を計算することが必要である。
【０３１４】
ＴＩＣ値は、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（１９５ｍｇ／ｋｇ実施例６）で６３．５％、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（１８５ｍｇ／ｋｇ実施例９）で４０．４４％、１０ｍｇ／ｋｇリツキシマブで７５．２７％である。そのため、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された実施例６及び実施例９は、このモデルにおいて著しく活性が高い。より重要なことには、１０、３０、及び５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量での実施例６及び９とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは腫瘍退縮をもたらした。さらに、併用療法は、ほとんどの動物で完全な腫瘍退縮をもたらしたが、単一の薬物治療では全く見られなかった。
【０３１５】
【表２５】
2020508985.tif 000094
【０３１６】
【表２６】
2020508985.tif 000095
【０３１７】
実施例１９：ラットの心血管遠隔測定試験
化合物Ａ並びに実施例５、６、８、及び９の、動脈の血圧、心拍数、ＱＡ間隔及び心電図に対する影響を評価するために、雄性Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットに、麻酔下で、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ齧歯動物遠隔測定発信器を手術により埋め込んだ。遠隔測定発信器を腹筋中に配置し、動脈血圧カテーテルを腹大動脈中に配置した。ＥＣＧ電極を、剣状突起の背面に、及び前縦隔で縫合した。
【０３１８】
遠隔測定発信器埋め込みの後、化合物Ａ、又は実施例５、６、若しくは８の単回の３０分尾静脈静脈内注入を、個別の群のラットに投与した（化合物Ａでは８匹の雄／群及び各デンドリマーでは３匹の雄／群）。実施例９を個別の群のラット（３匹の雄／群）に単回静脈内尾静脈ボーラス注入として投与した。化合物Ａを、０及び１０ｍｇ／ｋｇの用量段階で投与した。実施例６を、０、３５、７０、及び１０５ｍｇ／ｋｇ（１０、２０、及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）の用量段階で投与し、実施例５及び８を、０、３５、及び１０５ｍｇ／ｋｇ（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）で投与し、実施例９を、０、３７、及び１１２ｍｇ／ｋｇ（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）で投与した。
【０３１９】
心血管パラメーターを、投与前少なくとも１時間及び投与後７２時間まで、ホームケージの下に配置した受信器により連続的に記録した。血液試料をとって、化合物Ａ及び全デンドリマーの血漿曝露のレベルを測定したが、臨床病変及び標的器官組織病理学のための限定された組織は高分子コンストラクトを投与された動物からのみ採取した。
【０３２０】
化合物Ａの注入は忍容されず、全部で３匹のラットが、注入開始後５時間まで死亡したのがみつかった。デンドリマーが投与された全動物は予定された終了まで生存した。化合物Ａの投与後、収縮期血圧及び平均動脈血圧の二相性の減少が注入の開始後１．５〜１６時間に認められ、それは、注入の開始後２〜１０時間で心拍数の増加を伴った。ＱＲＳ振幅の減少も、注入の開始後１時間から認められ、それは、記録期間の最後でも存在していた。実施例６の心血管の変化は、１２０ｍｇ／ｋｇで投与された動物において、投与の２〜８時間後のＱＲＳ振幅の一過性の減少に限定され、投与の２２時間後までには完全に回復した。実施例６及び他の全デンドリマーは、それぞれ８０及び１２０ｍｇ／ｋｇまで心血管の変化を全く示さなかった。
【０３２１】
血漿トランスアミナーゼは、８０ｍｇ／ｋｇ以上の実施例６を与えられた動物で上昇した。１２０ｍｇ／ｋｇまでの実施例５、８、及び９を投与されたラットでは、トランスアミナーゼ変化は全く認められなかった。全デンドリマーは、根本的な薬理作用と一致して血小板減少症を示した。
【０３２２】
８０ｍｇ／ｋｇ以上の実施例６での組織病理学的所見には、ごくわずかの骨格筋変性／壊死があり、心臓（ごくわずかの内皮細胞アポトーシス）及び肝臓（ごくわずかの肝細胞アポトーシス）の所見も１２０ｍｇ／ｋｇで投与された動物に見られた。実施例９は、４０ｍｇ／ｋｇ以上で骨格筋に組織病理学的所見も示し（ごくわずかの骨格筋変性）、ごくわずかの肝細胞アポトーシスが１２０ｍｇ／ｋｇでのみ観察された。実施例５は処置関連の組織変化を１２０ｍｇ／ｋｇまで全く示さず、実施例８での組織病理学的所見は１２０ｍｇ／ｋｇでのみのごくわずかの肝細胞壊死に限定された。
【０３２３】
まとめると、これらのデータは、化合物Ａと比べた実施例５、６、８、及び実施例９の改善された心血管及び肝臓の組織病理学的プロファイルを表す。
【０３２４】
【表２７】
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【０３２５】
実施例２０：ラット及びイヌにおける最大耐用量毒性試験
実施例６による最大耐用量（ＭＴＤ）試験をラット及びイヌで実施した。実施例６を、個別の群のＨａｎ  Ｗｉｓｔａｒ雄性又は雌性ラット（４匹まで／群）に、静脈内ボーラスにより、１２５、２００、２２５、及び２５０ｍｇ／ｋｇ（３１、５０、５６、及び６２ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）の用量段階で投与した。ラットでの実施例６のＭＴＤは２２５ｍｇ／ｋｇ（５６ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）であり、化合物Ａのみと比べて５倍の改善である。
【０３２６】
１匹の雄性及び１匹の雌性ビーグル犬に、実施例６を、静脈内ボーラスにより、４、８、１２、２０、３０、及び４５ｍｇ／ｋｇ（１、２、３、５、７．５、及び１１ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）の上昇する週に１回の投与量で与えた。イヌでの実施例６のＭＴＤは４５ｍｇ／ｋｇ（１１ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）であり、化合物Ａと比べて１１倍の改善である。
【０３２７】
実施例９による最大耐用量試験をラットで実施した。実施例９を、個別の群のＨａｎ  Ｗｉｓｔａｒ雄性ラット（３匹／群）に、静脈内ボーラスにより、１２５、２５０、５００、１０００、及び１５００ｍｇ／ｋｇ（９、７２、１４５、２９０、及び４３５ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）の用量段階で投与した。ラットでの実施例９のＭＴＤは１０００ｍｇ／ｋｇ（２９０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）であり、化合物Ａと比べて２９倍の改善である。
【０３２８】
まとめると、これらのデータは、化合物Ａのみと比べた実施例６及び実施例９の最大耐用量の改善を表す。
【０３２９】
実施例２１：ヒト小細胞肺癌腫瘍モデルにおける単剤及び組み合わせインビボ抗腫瘍活性
実施例９及びＡＺＤ２０１４（ビスツセルチブ、以下に示されるｍＴＯＲ阻害剤）は、ＮＣＩ−Ｈ１０４８担癌マウスにおいて単剤及び組み合わせ抗腫瘍活性を誘導した（図１８）。１０３ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）での実施例９の週に１回（ｑｗ）の静脈内投与は、７６％ＴＧＩの有意な抗腫瘍活性をもたらした（ｐ＜０．０５）。１５ｍｇ／ｋｇでのｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ２０１４の１日１回（ｑｄ）の投与は、８４％ＴＧＩの有意な抗腫瘍活性をもたらした（ｐ＜０．０５）。実施例９とＡＺＤ２０１４の組み合わせは、９１％腫瘍退縮をもたらした（単剤活性に対してｐ＜０．０５）。
【０３３０】
実施例９を、４．５％ｗ／ｖグルコースを含むクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５．０中に製剤し、５ｍｌ／ｋｇの体積で静脈内（ｉｖ）投与した。ＡＺＤ２０１４を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０中に製剤し、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口投与した。５×１０６  ＮＣＩ−Ｈ１０４８腫瘍細胞を、５０％マトリゲルを含む０．１ｍＬの体積で、Ｃ．Ｂ．−１７ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。腫瘍体積（カリパスにより測定）を、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を使用して計算した。有効性試験のために、マウスを、腫瘍体積に基づいて無作為化して、成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、平均腫瘍体積がおよそ１２４ｍｍ３に達すると開始した。
【化６８】
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【０３３１】
実施例２２：ヒトＤＬＢＣＬモデルにおける単剤及び組み合わせインビボ抗腫瘍活性
５×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ１０腫瘍細胞を、５０％マトリゲルを含む０．１ｍＬの体積で、Ｃ．Ｂ．−１７  ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。実施例９を、５％グルコースにより１対１０に希釈され１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ１５を含むクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５．０中に製剤し、週に１回の静脈内（ｉｖ）投与として、５ｍＬ／ｋｇの体積で、１０３ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ  ＡＰＩ）の投与量で投与した。アカラブルチニブを、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中に製剤し、１日２回（ｂｉｄ）経口（ｐｏ）投与として、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。腫瘍体積（カリパスにより測定）、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の継続期間の間、週に２回記録した。腫瘍体積を、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を使用して計算した。有効性試験のために、処置開始からの成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、腫瘍サイズがおよそ１６６ｍｍ３に達すると開始した。
【０３３２】
図１９に示される通り、実施例９とアカラブルチニブを組み合わせると、ＯＣＩ−Ｌｙ１０  ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおいて著しいインビボ抗腫瘍活性が生じた。１２．５ｍｇ／ｋｇアカラブルチニブの１日２回経口投与と組み合わせた、１０３ｍｇ／ｋｇの実施例９（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ）の週に１回の静脈内投与は、処置開始の１０日後に８匹の担癌マウスのうち８匹に完全退縮をもたらした。完全退縮は、処置終了後でも維持された（３週の処置と３５日の継続管理）。対照的に、単剤の実施例９又はアカラブルチニブは、比較的控えめな単剤活性を示し、それぞれ、およそ６４％及び５８％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）に達した。
【化６９】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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