(57)【要約】  企図される癌療法は、腫瘍微小環境の免疫調節薬としてアルドキソルビシンを使用して免疫療法組成物の治療効果を増加させる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍微小環境の免疫抑制を低減することによって腫瘍細胞の逃避相を反転させる少なくとも第１の医薬組成物によって酸性且つ低酸素の前記腫瘍微小環境内にある前記腫瘍細胞を治療すること；及び
ワクチン成分と細胞ベースの成分とを含むことによって前記腫瘍細胞の排除相を誘導する免疫療法組成物によって前記腫瘍細胞を治療すること
を含む腫瘍の治療方法。
【請求項２】
免疫応答をＴＨ１応答の方に偏らせる少なくとも第２の医薬組成物を投与することにより前記腫瘍細胞の平衡相を維持するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の医薬組成物が、アルブミンのチオール基に結合する薬物又はアルブミンに結合する薬物を含み、前記アルブミンは任意選択でナノ粒子アルブミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記チオール基に結合する薬物がアルドキソルビシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルブミンに結合する抗体又はその断片を更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カバジタキセル、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲフィチニブ、イダルビシン、ヒドロキシウレア、イマチニブ、ラパチニブ、メルファラン、ミトキサントロン、ニロチニブ、オキシプラチン（Ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、ラパマイシン、ロミデプシン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、又はビンクリスチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の医薬組成物が、Ｔ−ｒｅｇ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、及びＭ２マクロファージのうちの少なくとも１つを阻害する薬物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬物が、シスプラチン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、アルドキソルビシン、ドキソルビシン、テモゾロミド、ドセタキセル、パクリタキセル、トラベクテジン、及びＲＰ−１８２からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の医薬組成物が血管透過性亢進薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の血管透過性亢進薬がＩＬ２の少なくとも一部分を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ワクチン成分が、組換え細菌ワクチン、組換えウイルスワクチン、又は組換え酵母ワクチンを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組換え細菌ワクチン、前記組換えウイルスワクチン、又は前記組換え酵母ワクチンが、癌関連抗原、癌特異抗原、並びに患者特異的及び腫瘍特異的ネオエピトープのうちの少なくとも１つを発現するように遺伝子操作される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌関連抗原が、ＭＵＣ１、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ブラキウリ、及び発癌性Ｒａｓ突然変異タンパク質からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞ベースの成分がナチュラルキラー細胞を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ナチュラルキラー細胞がａＮＫ細胞、ｈａＮＫ細胞、又はｔａＮＫ細胞である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
免疫刺激性サイトカインを投与するステップを更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫刺激性サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、及びＩＬ−１５スーパーアゴニストからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
チェックポイント阻害薬を投与するステップを更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記チェックポイント阻害薬がＰＤ−１阻害薬又はＣＴＬＡ４阻害薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍に低線量放射線を投与するステップを更に含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
腫瘍の治療における第１の医薬組成物及び免疫療法組成物の使用であって、
前記第１の医薬組成物が、酸性且つ低酸素の腫瘍微小環境内の免疫抑制を低減する薬剤を含み；
免疫療法組成物がワクチン成分と細胞ベースの成分とを含み；
前記腫瘍細胞の逃避相を反転させるため、初めに前記第１の医薬組成物が投与され；及び
前記腫瘍細胞の排除相を誘導するため、続いて前記免疫療法組成物が投与されることを特徴とする使用。
【請求項２２】
前記腫瘍細胞の平衡相を維持するため免疫応答をＴＨ１応答の方に偏らせる第２の医薬組成物を更に含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記第１の医薬組成物が、アルブミンのチオール基に結合する薬物又はアルブミンに結合する薬物を含み、前記アルブミンが任意選択でナノ粒子アルブミンである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記チオール基に結合する薬物がアルドキソルビシンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
抗体又はその断片が前記アルブミンに結合する、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
前記薬物が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カバジタキセル、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲフィチニブ、イダルビシン、ヒドロキシウレア、イマチニブ、ラパチニブ、メルファラン、ミトキサントロン、ニロチニブ、オキシプラチン（Ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、ラパマイシン、ロミデプシン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、又はビンクリスチンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
前記第１の医薬組成物が、Ｔ−ｒｅｇ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、及びＭ２マクロファージのうちの少なくとも１つを阻害する薬物を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２８】
前記薬物が、シスプラチン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、アルドキソルビシン、ドキソルビシン、テモゾロミド、ドセタキセル、パクリタキセル、トラベクテジン、及びＲＰ−１８２からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記第１の医薬組成物が血管透過性亢進薬を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
前記第１の血管透過性亢進薬がＩＬ２の少なくとも一部分を含む、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記ワクチン成分が、組換え細菌ワクチン、組換えウイルスワクチン、又は組換え酵母ワクチンを含む、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記組換え細菌ワクチン、前記組換えウイルスワクチン、又は前記組換え酵母ワクチンが、癌関連抗原、癌特異抗原、並びに患者特異的及び腫瘍特異的ネオエピトープのうちの少なくとも１つを発現するように遺伝子操作される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌関連抗原が、ＭＵＣ１、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ブラキウリ、及び発癌性Ｒａｓ突然変異タンパク質からなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記細胞ベースの成分がナチュラルキラー細胞を含む、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記ナチュラルキラー細胞がａＮＫ細胞、ｈａＮＫ細胞、又はｔａＮＫ細胞である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
免疫刺激性サイトカインを投与するステップを更に含む、請求項２１〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記免疫刺激性サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、及びＩＬ−１５スーパーアゴニストからなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
チェックポイント阻害薬を投与するステップを更に含む、請求項２１〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
前記チェックポイント阻害薬がＰＤ−１阻害薬又はＣＴＬＡ４阻害薬である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記腫瘍に低線量放射線を投与するステップを更に含む、請求項２１〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
腫瘍微小環境の免疫抑制を反転させる方法であって、
前記腫瘍微小環境の免疫抑制を低減するのに有効な量のアルドキソルビシンを前記腫瘍微小環境に投与すること
を含む方法。
【請求項４２】
前記腫瘍微小環境が低酸素である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記腫瘍微小環境が酸性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記免疫抑制を反転させることが、前記腫瘍微小環境中のＭＤＳＣ及び／又はＭ２マクロファージの低減又は消失を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記免疫抑制を反転させることが、ＣＤ４０リガンド及び／又は４−１ＢＢの発現増加を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫抑制を反転させることが、前記腫瘍微小環境におけるＳｔａｔ１依存性抗腫瘍免疫応答を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
腫瘍微小環境の免疫抑制を反転させるためのアルドキソルビシンの使用。
【請求項４８】
前記腫瘍微小環境が低酸素である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記腫瘍微小環境が酸性である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記免疫抑制の反転が、前記腫瘍微小環境中のＭＤＳＣ及び／又はＭ２マクロファージの低減又は消失である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５１】
前記免疫抑制の反転が、ＣＤ４０リガンド及び／又は４−１ＢＢの発現増加である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５２】
前記免疫抑制の反転が、前記腫瘍微小環境におけるＳｔａｔ１依存性抗腫瘍免疫応答である、請求項４７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月６日に出願された米国仮特許出願第６２／５５４，７４２号明細書に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明の分野は、特に本発明が標的化型ドキソルビシンとの併用での免疫療法薬に関することに伴い、癌治療用組成物及び方法である。
【背景技術】
【０００３】
以下の説明には、本発明の理解に有用となり得る情報が含まれる。これは、本明細書に提供される情報のいずれかが現在特許請求されている発明の先行技術である、若しくはそれと関連性がある、又は具体的若しくは暗黙的に参照されるいずれかの刊行物が先行技術であると認めるものではない。
【０００４】
アルドキソルビシン（ドキソルビシンの（６−マレイミドカプロイル）ヒドラゾン）はプロドラッグ型のドキソルビシンであり、様々なタンパク質のチオール基、特に個体への注射時にアルブミンのＣ３４チオール基にコンジュゲートすることができる。ヒドラジン基の酸に不安定な性質に起因して、ドキソルビシン−アルブミンコンジュゲートが癌微小環境によく見られるとおりの酸性環境に直面すると、ドキソルビシンがアルブミンから加水分解的に切断される。従って、アルドキソルビシンは腫瘍微小環境中に遊離ドキソルビシンを特異的に放出することが期待される。有利には、循環アルブミンもまた、腫瘍に優先的に蓄積する傾向があり、これは腫瘍新生血管系の内皮を通じたｇｐ６０媒介性トランスサイトーシスに起因する可能性が最も高い。従って、アルドキソルビシンは、腫瘍微小環境を特異的に標的化し、且つその薬学的効果をＤＮＡトポイソメラーゼＩＩに及ぼして、急速に分裂する癌細胞を破壊する魅力的な治療モダリティを提供すると考えられる。
【０００５】
これを受けて、膠芽腫の第二選択治療（臨床試験識別番号ＮＣＴ０２０１４８４４）、カポジ肉腫（臨床試験識別番号２０２９４３０）、進行又は転移性膵管腺癌（臨床試験識別番号ＮＣＴ０１５８０３９７）、及び転移性小細胞肺癌（臨床試験識別番号ＮＣＴ０２２００７５７）の治療を含め、様々な臨床試験が行われている。アルドキソルビシンはまた、転移性又は局所進行肉腫の治療のためイホスファミドとの併用でも報告されている（臨床試験識別番号ＮＣＴ０２２３５７０１）。注目すべきことに、アルドキソルビシンは、免疫療法剤との併用では使用されておらず、これは恐らくは、ＤＮＡ損傷応答からの有害作用が疑われるとともに、ドキソルビシンに曝露した様々な細胞でエピジェネティック調節及びメタトランスクリプトミック調節が解除されることが理由である。更に、ドキソルビシンは免疫抑制薬としても報告されている（例えば、Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２０１２  Ｆｅｂ；６８（２）：２１５−２１を参照のこと）。
【０００６】
本明細書に特定される全ての刊行物は、個別の刊行物又は特許出願が各々参照によって援用されることが具体的且つ個別的に示されたものとするのと同程度に参照によって援用される。援用される参考文献中の用語の定義又は使用が、本明細書に提供される当該用語の定義と矛盾する、又はそれに反する場合、本明細書に提供される当該用語の定義が適用され、その参考文献中の当該用語の定義は適用されない。
【０００７】
従って、癌の治療におけるアルドキソルビシンの併用が限られていることが当該技術分野において公知であるとしても、特に免疫療法組成物との併用での、改良された併用療法の提供がなおも必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の主題は、アルドキソルビシンが免疫療法組成物と共投与される癌治療であって、免疫療法組成物が典型的にはワクチン成分及び／又は細胞ベースの成分を含み、且つ時間空間的治療レジメン下で投与されることにより癌免疫編集の逃避相を逆転させて癌免疫編集の平衡相及び／又は排除相の確立を助ける癌治療の様々な組成物及び方法を提供する。
【０００９】
本発明の主題の一態様において、本発明者らは、腫瘍微小環境の免疫抑制を低減することによって腫瘍細胞の逃避相を反転させる少なくとも第１の医薬組成物で酸性且つ低酸素の腫瘍微小環境内にある腫瘍細胞を治療するステップを含む腫瘍の治療方法を企図する。別のステップでは、腫瘍細胞は、ワクチン成分と細胞ベースの成分とを含むことによって腫瘍細胞の排除相を誘導する免疫療法組成物で治療される。所望に応じて、企図される方法は、免疫応答をＴＨ１応答の方に偏らせる少なくとも第２の医薬組成物を投与することにより腫瘍細胞の平衡相を維持する更なるステップを更に含み得る。
【００１０】
第１の医薬組成物は好ましくは、アルブミンのチオール基に結合する薬物又はアルブミンに結合する薬物を含み、ここでアルブミンは任意選択でナノ粒子アルブミンであり、特に好ましい薬物としてはアルドキソルビシンが挙げられる。他の態様において、薬物としてはまた、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カバジタキセル、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲフィチニブ、イダルビシン、ヒドロキシウレア、イマチニブ、ラパチニブ、メルファラン、ミトキサントロン、ニロチニブ、オキシプラチン（Ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、ラパマイシン、ロミデプシン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、又はビンクリスチンも挙げることができ、及び／又は抗体又はその断片がアルブミンに結合し得る。従って、及び別の見方をすれば、第１の医薬組成物は、Ｔ−ｒｅｇ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、及びＭ２マクロファージのうちの少なくとも１つを阻害する薬物を含んでもよく、特に好適な薬物としては、シスプラチン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、テモゾロミド、ドセタキセル、パクリタキセル、トラベクテジン、及びＲＰ−１８２が挙げられる。加えて、第１の医薬組成物はまた、血管透過性亢進薬（例えば、ＩＬ２の一部分）も含み得る。
【００１１】
好適なワクチン成分は、癌関連抗原、癌特異抗原、及び／又は患者特異的及び腫瘍特異的ネオエピトープを発現するように典型的には遺伝子操作された、組換え細菌ワクチン、組換えウイルスワクチン、又は組換え酵母ワクチンを含み得る。例えば、好適な癌関連抗原としては、ＭＵＣ１、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ブラキウリ、及び発癌性Ｒａｓ突然変異タンパク質が挙げられる。細胞ベースの成分は多数の細胞傷害性細胞を含み得るが、概して、細胞ベースの成分はナチュラルキラー細胞、特にａＮＫ細胞、ｈａＮＫ細胞、又はｔａＮＫ細胞を含むことが好ましい。
【００１２】
更に、企図される方法はまた、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１５スーパーアゴニスト）、チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１阻害薬又はＣＴＬＡ４阻害薬）を投与する追加的なステップ、及び／又は腫瘍に低線量放射線を投与するステップも含み得る。
【００１３】
従って、及び本発明の主題の更に別の態様において、本発明者らはまた、アルドキソルビシンの使用及び腫瘍微小環境の免疫調節に有効な量のアルドキソルビシンを腫瘍微小環境に投与するステップを含む腫瘍微小環境の免疫調節方法も企図する。
【００１４】
最も典型的には、腫瘍微小環境は低酸素及び／又は酸性である。免疫調節に関連して、免疫調節とは、腫瘍微小環境内のＭＤＳＣ及び／又はＭ２マクロファージの低減又は消失、ＣＤ４０リガンド及び／又は４−１ＢＢの発現増加、及び／又は腫瘍微小環境におけるＳｔａｔ１依存性抗腫瘍免疫応答であることが企図される。
【００１５】
以下の好ましい実施形態の詳細な説明から、添付の図面と併せて、本発明の主題の様々な目的、特徴、態様及び利点が更に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】転移性膵癌の治療のための本発明の主題に係る治療レジメンの概略図である。
【図２】図１の治療についての選択の治療トライアル及びモダリティを示す。
【図３】図１の治療（３．０７０）下にある一患者の例示的結果を示す。
【図４】図１の治療（３．０７０）下にある別の患者の例示的結果を示す。
【図５】図１の治療（３．０７０）下にある更なる患者の例示的結果を示す。
【図６】図１の治療（３．０７０）下にあるなおも別の患者の例示的結果を示す
【図７】転移性トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の治療のための本発明の主題に係る治療レジメンの概略図である。
【図８】図７の治療に関する奏効の概要を示す。
【図９】図７の治療下にある一患者の例示的結果を示す。
【図１０】転移性扁平上皮癌の治療のための本発明の主題に係る治療レジメンの概略図である。
【図１１】図１０の治療に関する選択の治療トライアル及びモダリティを示す。
【図１２】図１０の治療下にある一患者の例示的結果を示す。
【図１３】図１０の治療下にある別の患者の例示的結果を示す。
【図１４】図１０の治療下にある更なる患者の例示的結果を示す。
【図１５】本明細書で企図される選択の治療に関する例示的結果の要約を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ここで本発明者らは、ワクチン成分及び／又は細胞ベースの成分を含む免疫療法組成物と共にアルドキソルビシンが共投与される癌治療の様々な組成物及び方法を発見した。より具体的には、アルドキソルビシンは免疫療法において、ドキソルビシンがＤＮＡトポイソメラーゼＩＩに及ぼす公知の効果と異なる少なくとも２つの特徴的な利点をもたらし得る。
【００１８】
第一に、アルドキソルビシンの酸触媒加水分解によってドキソルビシンの送達が酸性腫瘍微小環境中へと優先的である、第二に、腫瘍微小環境におけるそのように送達されたドキソルビシンによるＭＤＳＣ／Ｍ２マクロファージの阻害。加えて、ドキソルビシンはまた、ＣＤ４０リガンド及び４−１ＢＢの発現を誘導することによりＣＤ４＋Ｔ細胞免疫応答を亢進させることも報告されており（Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９；９：１５３０−９）、及びＳｔａｔ１依存性抗腫瘍免疫応答を亢進させることが示された（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；４３：２７１８−２９）。有利には、アルドキソルビシンはかかる機能を酸性且つ低酸素の微小環境において果たすことができ、従って酸性且つ低酸素の微小環境の免疫抑制的性質に対抗すると考えられる。これらの機能及び腫瘍微小環境に対する特異性は、癌治療が時間空間的治療である場合に特に有益である。別の見方をすれば、アルドキソルビシンは、低酸素且つ酸性の腫瘍微小環境に特異的な免疫調節剤として使用されることが認識されなければならない。
【００１９】
従って、及び本発明の主題の一態様では、癌に対する患者の抗腫瘍性適応及び自然応答を維持及び増強しつつ免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を最大化するための癌療法用の組成物及び方法が提示される。そのため、本明細書に提示される治療方法並びに特定の化合物及び組成物の使用は、少なくとも一部の場合に、細胞傷害性化学療法及び放射線療法の両方の低いメトロノミック投与量を利用し、そのようにして免疫系の抑制を最小限に抑えつつダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）シグナル及び腫瘍細胞死を誘導する。加えて、企図される方法にはまた、様々な免疫調節剤、ワクチン、チェックポイント阻害薬、細胞ベースの組成物、及び融合タンパク質を使用して患者の適応及び自然免疫応答を増強及び刺激することも含まれる。
【００２０】
注目すべきことに、アルドキソルビシン及び以下に提示するとおりの他の薬物によって免疫抑制性腫瘍微小環境に打ち勝つことにより、融合タンパク質、アデノウイルス及び酵母ベクターワクチンを使用した併用療法によって好ましくは活性化されるエフェクター細胞（例えば、成熟樹状細胞、ＮＫ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ−ＮＫ細胞）、及び／又はナチュラルキラー細胞を介して癌の排除相を回復させることができる。また、かかる併用の標的を当該の患者に特異的な突然変異パターンに（例えば、患者特異的及び腫瘍特異的ネオエピトープを標的化することにより）仕向け得ることも理解されなければならない。従って、及び数ある他の利益の中でも特に、免疫応答のオフターゲット刺激リスクが大幅に減少する。
【００２１】
最も好ましくは、企図される化合物及び組成物は、時間空間的に編成された様々な免疫療法製剤の併用で投与されることになり、そのようにして腫瘍微小環境が免疫調節され、自然、適応免疫系が活性化され、及び免疫原性細胞死（ＩＣＤ）が誘導される。より具体的には、本発明者らは、かかる手法によって協調的効果、特に以下が起こるであろうことを企図する：
（１）好ましくは腫瘍免疫抑制状態を解消することによる、癌免疫編集の逃避相の破綻。アルドキソルビシンの投与に加え、かかる治療は好ましくは組織及び／又はリキッドバイオプシーから情報が得られ、好ましくは、Ｔ−Ｒｅｇ、ＭＤＳＣ、及びＭ２マクロファージの阻害能を有する低用量メトロノミック化学療法剤を使用して、及び／又は免疫抑制を亢進させるサイトカイン（例えば、ＴＧＦβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）の作用を阻害又は遮断することにより実施される；
（２）好ましくはダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）シグナルの上方制御及び／又は誘導、腫瘍関連ＭＨＣ制限抗原及びストレス受容体（ＮＫＧ２Ｄ）の上方制御、ＰＤ−Ｌ１などの腫瘍特異的受容体の上方制御によって、及び／又は低線量放射線照射、免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）及びヒストンデアセチラーゼ剤（ＨＤＡＣ）の投与、及び／又はアデノウイルス、細菌、及び／又は酵母ベクターワクチンを用いた樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ及び／又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化、サイトカイン融合タンパク質投与、チェックポイント阻害薬、及び／又はＮＫ細胞療法注入を用いて行われる、癌免疫編集の排除相の誘導；及び
（３）ワクチンブースター、サイトカイン融合タンパク質管理、及び／又は定期的な外因性ＮＫ注入で患者の免疫系のＴＨ１状態を維持することにより実現し得る、癌免疫編集の平衡相の回復。
【００２２】
そのため、及び数ある企図される選択肢の中でも特に、好ましい治療成分としては、（ａ）腫瘍微小環境に侵入して腫瘍の抑制的環境に打ち勝つためのアルブミン結合化学療法併用（特にアルブミン結合アルドキソルビシンを含む）、（ｂ）腫瘍関連抗原及び／又は患者特異的及び腫瘍特異的ネオエピトープを免疫担当細胞に直接又は間接的に送達して未熟樹状細胞を（例えば、ネオエピトープを使用して患者及び腫瘍特異的に、又は癌関連抗原を使用して全般的に）活性化させることにより適応免疫応答を誘導し及び／又は亢進させる抗原産生ワクチン実体（例えば、組換えアデノウイルス、細菌、及び／又は酵母）、（ｃ）内因性であっても（例えば、ＩＬ−１５又はＩＬ−１５スーパーアゴニストでの刺激による）及び／又は外因性であってもよい（例えば、ａＮＫ、ｈａＮＫ、ｔａＮＫ細胞などの遺伝子改変ＮＫ細胞）、自然免疫応答を誘導し及び／又は亢進させるためのナチュラルキラー細胞、及び（ｄ）好ましくは所望に応じてワクチン、細胞療法、及び融合タンパク質（例えば、遺伝子操作された融合タンパク質サイトカイン刺激因子及び／又はチェックポイント阻害薬）によって活性化される、長期寛解を持続させるための内因性活性化メモリーＴ細胞及び／又はＮＫ細胞が挙げられる。
【００２３】
従って、アルドキソルビシンで腫瘍微小環境を調節して腫瘍免疫編集の逃避相の破綻を特異的な形で惹起できることが理解されなければならず、ここでアルドキソルビシンは、アルドキソルビシンが結合するアルブミンのトランスサイトーシス（ｇｐ６０媒介性）を用いて腫瘍微小環境に送達される。アルブミンコンジュゲートが腫瘍微小環境に入るとドキソルビシンが放出され、免疫抑制に大きく寄与するＭＤＳＣ及びＭ２マクロファージを減少させる。
【００２４】
これに関連して、アルドキソルビシンは、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害薬としてのこれまでに公知のその機能で利用されるのではなく、低酸素且つ酸性の腫瘍微小環境を免疫調節する薬剤として利用されることに留意しなければならない。ワクチンベース及び細胞ベースの免疫療法薬は本来、腫瘍の低酸素環境に曝露されたとき実質的に有効性が低いものであり得るため、かかる使用は特に望ましい。
【００２５】
当然ながら、アルドキソルビシンは、腫瘍微小環境の免疫抑制を低減し又は消失させるのに好ましい薬剤であるが、シトキサン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、及び／又はベバシズマブを含め、様々な他の薬物もまた、当該技術分野において周知の投薬量及び治療レジメンを用いて（追加的に、又は代替的に）利用し得ることが理解されなければならない。アルドキソルビシンは、典型的には、約１ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、より典型的には１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、最も典型的には２０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与されることになる。従って好適なアルドキソルビシン投薬量は、１０〜２０ｍｇ／ｍ２、２０〜３０ｍｇ／ｍ２、３０〜６０ｍｇ／ｍ２、５０〜８０ｍｇ／ｍ２、又は６０〜１００ｍｇ／ｍ２であることになる。選択される詳細な用量に関わらず、免疫抑制低減の生物学的効果は、腫瘍生検及び免疫細胞分析、循環免疫細胞分析、及び／又は１つ以上の特異的免疫細胞型からの循環遊離核酸分析を含め、様々な方法によって観察することができる。
【００２６】
免疫療法は、好ましくは少なくともワクチン成分と細胞ベースの成分とを含むことになる。数ある好適な選択肢の中でも特に、典型的には、免疫療法組成物は、以下に更に詳細に記載するとおりの細菌ワクチン、酵母ワクチン、及び（アデノ）ウイルスワクチンのうちの少なくとも１つをベースとする癌ワクチンであることが好ましい。癌ワクチンは、好ましくは細胞内空間で１つ以上の腫瘍関連抗原及び／又は腫瘍ネオエピトープを発現した組換え実体であること、又は組換え実体は、１つ以上の腫瘍関連抗原及び／又は腫瘍ネオエピトープをコードする組換えウイルス発現ベクターであることが理解されなければならない。更なる好ましい態様において、ワクチン組成物は逐次的に投与されてもよいこと（例えば、最初に細菌、次に酵母、次にウイルス）、又は僅か１つ又は２つのワクチン組成物（例えば、アデノウイルス又は細菌ワクチンのみ）が使用されるに過ぎないことにもまた留意しなければならない。当然ながら、１つ又は複数の組換えタンパク質又は１つ又は複数のタンパク質をコードする１つ又は複数の核酸は、全てのワクチン組成物中で同じであってもよく、重複していてもよく、又は異なってもよいことが理解されなければならない。
【００２７】
排除相における自然免疫応答の亢進に関連して、一般に、自然免疫応答は患者自身の免疫系からのものであり得るか、又は外因性免疫担当細胞を介したものであり得ることが好ましい。例えば、患者の自然免疫応答が亢進する場合、以下で更に詳細に考察するとおり１つ以上の免疫刺激性サイトカインを用いてナチュラルキラー細胞及び活性化Ｔ細胞の増殖及び活性をブーストし得る。それに代えて、又は加えて、患者はまた、同種異系ＮＫ細胞、及び最も好ましくは活性化ＮＫ細胞（ａＮＫ細胞、ｈａＮＫ細胞、又はｔａＮＫ細胞など）及び／又はキメラＴ細胞受容体を有する組換えＴ細胞の投与を受けてもよい。ＮＫ輸注、特にａＮＫ及びｈａＮＫ輸注により、有利には、ＴＭＥにおいて腫瘍細胞上に存在する先行するストレスシグナルが増幅される（典型的には、メトロノミック低用量化学療法、低線量放射線照射、及び／又はエンドクリン欠乏によって誘導される）。加えて、ｈａＮＫ細胞は、腫瘍関連抗原又はネオエピトープに結合する１つ以上の抗体に高親和性ＣＤ１６受容体を介してカップリングし得る。そのため、自然免疫応答が腫瘍細胞へと特異的に導かれ得る。排除相は、以下でより詳細に更に考察するとおり、１つ以上のサイトカイン、融合タンパク質、及び／又はケモカインの投与によって更に亢進させ、又は支援してもよい。
【００２８】
例えば、組換え酵母及びウイルスが特に好適と見なされ、抗原性が低下した組換えアデノウイルスシステム（Ａｄ５型など）が、国際公開第２０１７／１４３０９２号パンフレット、国際公開第２０１８／００５９７３号パンフレット、国際公開第２０１７／１６１３６０号パンフレット、及び国際公開第２０１６／１６４８３３号パンフレット（及びそれらの対応する国内段階公開）に記載されている。かかるウイルスは、例えば、患者の癌関連ネオエピトープを同定する１つのステップ、そのネオエピトープによる患者のＨＬＡ型への結合を決定し、及びネオエピトープの発現レベルを決定する更なるステップ、少なくとも１つの共刺激分子を選択するなおも更なるステップ、及びウイルスを遺伝子改変して少なくとも１つの共刺激分子及び癌関連ネオエピトープをコードする核酸を含めるステップを含む方法で調製することができる。ウイルスに関連して、一般に、ウイルスはアデノウイルス又は複製欠損ウイルスであることが好ましい（ｒｅｆｅｒｒｅｄ）。その上、ウイルスは非免疫原性であることが更に好ましい。従って、特に好ましいウイルスとしては、アデノウイルス、特にＡｄ５［Ｅ１−Ｅ２ｂ−］が挙げられる。
【００２９】
患者の癌関連ネオエピトープが抗原として利用される場合、かかる（ネオ）抗原が好ましくはインシリコで腫瘍及び対応する正常試料のオミクスデータの位置誘導型同期アラインメントによって同定されることが企図され、企図される方法は、患者のＨＬＡ型をインシリコで予測するステップを更に含み得る。結果的に、ＨＬＡ対応エピトープが特に好ましい。本発明の主題に限定するものではないが、ネオエピトープの発現レベルは、対応する正常試料と比較して少なくとも２０％であることが好ましい。
【００３０】
更に、組換え実体（例えば、細菌、酵母、ウイルス）がまた、Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ１１２、ＣＤ１５５、ＩＣＯＳ−Ｌ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ−Ｌ、ＬＩＧＨＴ、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、ＩＣＡＭ−１、及びＬＦＡ３（ＣＤ５８）の群から選択されるものを含め、１つ以上の共刺激分子をコードする１つ以上の配列も含み得ることが企図される。その上、核酸は更に、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５スーパーアゴニスト（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ）、及び／又はＩＬ−１５スーパーアゴニスト／ＩＬ−１５ＲαＳｕｓｈｉ−Ｆｃ融合複合体）をコードする配列を含み得る。それに代えて、又は加えて、核酸は更にまた、ＳＭＡＣの少なくとも１つの成分（例えば、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、ＬＦＡ−１、ＣＤ４３、及び／又はＣＤ４５又はそのそれぞれの結合カウンターパート）をコードする配列も含み得る。所望の場合、加えて核酸は、ＥＢＶのＬＭＰ１の膜貫通ドメインがＩＰＳ−１のシグナル伝達ドメインに融合しているキメラタンパク質など、ＳＴＩＮＧ経路のアクチベーターをコードする配列を含み得る。かかる改変は、適応免疫応答を活性化させる追加的なシグナルを提供することにより、適応免疫応答の発生を更に一層亢進させると考えられる。
【００３１】
免疫療法組成物の細胞ベースの成分に関連して、細胞はＮＫ細胞、Ｔ細胞、及びこれらの組換えバージョンであることが企図される。例えば、本発明の主題の特に好ましい一態様において、ＮＫ細胞はＮＫ−９２誘導体であり、好ましくは少なくとも１つのキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）の発現が低下する又は無効になるように遺伝子改変され、これによりかかる細胞は（阻害がない又は低下しているため）構成的に活性化したものとなり得る。従って、好適な改変細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子との相互作用が低下する又は無効になるなどするように突然変異している１つ以上の改変キラー細胞免疫グロブリン様受容体を有し得る。当然ながら、１つ以上のＫＩＲをまた欠失させてもよく、又は発現を（例えば、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ等によって）抑制してもよいことに留意しなければならない。最も典型的には、２つ以上のＫＩＲを突然変異させ、欠失させ、又はサイレンシングすることになり、特に企図されるＫＩＲには、２つ又は３つのドメインを有するもの、短い又は長い細胞質テールを有するものが含まれる。別の見方をすれば、改変した、サイレンシングした、又は欠失させたＫＩＲには、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、及びＫＩＲ３ＤＳ１が含まれることになる。かかる改変細胞は、当該技術分野において周知のプロトコルを用いて調製されてもよい。或いは、かかる細胞はまた、ＮａｎｔＫｗｅｓｔ（ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｎａｎｔｋｗｅｓｔ．ｃｏｍを参照）からａＮＫ細胞（「活性化ナチュラルキラー細胞）として商業的に入手されてもよい。
【００３２】
別の例において、遺伝子操作されたＮＫ細胞はまた、高親和性Ｆｃγ受容体（ＣＤ１６）を発現するように改変されているＮＫ−９２誘導体であってもよい。Ｆｃγ受容体の高親和性変異体の配列は当該技術分野において周知であり、あらゆる作成及び発現方法が本明細書での使用に好適と見なされる。かかる受容体の発現により、患者の腫瘍細胞（例えばネオエピトープ）、特定の腫瘍型（例えば、ｈｅｒ２ｎｅｕ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ等）、又は癌に関連するもの（例えば、ＣＥＡ−ＣＡＭ）に特異的な抗体を使用した腫瘍細胞の特異的標的化が可能になると考えられる。有利には、かかる抗体は市販されており、（例えば、Ｆｃγ受容体に結合する）細胞と併せて使用することができる。或いは、かかる細胞はまた、ＮａｎｔＫｗｅｓｔからｈａＮＫ細胞（「高親和性ナチュラルキラー細胞）として商業的に入手されてもよい。
【００３３】
本発明の主題の更に別の態様において、遺伝子操作されたＮＫ細胞はまた、キメラＴ細胞受容体を発現するように遺伝子操作されてもよい。特に好ましい態様において、キメラＴ細胞受容体は、腫瘍関連抗原、腫瘍特異抗原、及び癌ネオエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ部分又は他の外部ドメインを有することになる。先述のとおり、かかるキメラＴ細胞受容体を発現するようにＮＫ細胞を遺伝子操作する方法は数多くあり、あらゆる方法が本明細書での使用に好適と見なされる。或いは、かかる細胞はまた、ＮａｎｔＫｗｅｓｔからｔａＮＫ細胞（「標的活性化ナチュラルキラー細胞」）として商業的に入手されてもよい。
【００３４】
同様に、Ｔ細胞が免疫療法組成物の一部として使用される場合、一般にＴ細胞は自己Ｔ細胞であることが好ましく、これは、場合により患者特異的な（ネオ）抗原の存在下に、エキソビボで拡大又は（再）活性化されたものであり得る。或いは、Ｔ細胞はまた、患者及び腫瘍特異抗原に対して親和性のある外部ドメインを典型的には有する、キメラ抗原受容体を発現するＣＡＲ−Ｔ細胞であってもよい。
【００３５】
なおも更なる企図される態様において、免疫機能、特に活性化Ｔ細胞及びＫ細胞の拡大を支援する１つ以上のサイトカイン又はサイトカイン類似体が投与されてもよいことが理解されなければならない。従って、特に好ましいサイトカイン及び類似体としては、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１、特にＡＬＴ−８０３（例えば、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２０１１；５６（３）：８０４−１０を参照のこと））及びＩＬ−１５アゴニストと受容体部分とを有するＴｘＭコンストラクト（例えば、ＵＲＬ：ａｌｔｏｒｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｏｕｒ−ｓｃｉｅｎｃｅ／ｉｌ−１５−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｕｐｅｒａｇｏｎｉｓｔ−ａｎｄ−ｓｃａｆｆｏｌｄ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／＃ＴｘＭを参照のこと）が挙げられる。かかる刺激は、Ｔメモリー細胞形成、特にＴＳＣＭ細胞形成の助けとなることが企図される。
【実施例】
【００３６】
多発性骨髄腫を有する対象における併用免疫療法：
使用した治療組成物及びモダリティには、以下の表１に示されるとおりの様々な生体分子及び組成物が含まれる。
【００３７】
【表１】
2020536049.tif 000003
【００３８】
治療は、以下に記載するとおり、誘導相と維持相との２相で投与されることになる。対象は６サイクルにわたって誘導治療を継続することになる。６治療サイクル後、対象はＣＴ又はＭＲＩを受け、ＣＲ、ＰＲ、及びＰＤ率が決定されることになる。局所領域部位におけるｐＣＲ及び転移性疾患のＣＲを有する者が維持相に進むことになる。局所領域疾患のｐＣＲを有しない対象は更に３サイクルのネオアジュバント療法（ＳＢＲＴなし）を継続した後、維持相に進むことになる。対象は最長１年にわたって維持相を続け得る。対象にＰＤ又は許容できない毒性（用量減量によって修正できない）が生じるまで、維持相での治療が継続することになる。
【００３９】
スクリーニング時、初期誘導相の終了時（治療開始から１８週間後）、及び維持相の間（奏効に応じて）、腫瘍生検及び探索的腫瘍分子プロファイリングが行われることになる。探索的免疫学及びｃｔＤＮＡ／ｃｔＲＮＡ分析のため誘導相で４週間毎及び維持相で８週間毎にルーチンの採血時に別個の血液チューブを収集することになる。
【００４０】
固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１及び免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ）に従い標的及び非標的病変のコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、又は陽電子放射断層撮影法−コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ  ＣＴ）によってスクリーニング時に腫瘍を評価することになり、誘導相の間は８週間毎及び維持相の間は１２週間毎に腫瘍奏効を評価することになる。
【００４１】
前向き腫瘍分子プロファイリング：前向き腫瘍分子プロファイリングを行うことによりＲＡＳ突然変異状態に関して情報を入手することになり、これはＧＩ−４０００を投与するかどうかを決定するために使用されることになる。全ての対象が、その腫瘍分子プロファイルに関わらず、他の全ての薬剤の投与を受けることになる。前向き腫瘍分子プロファイリングは、スクリーニング時に収集されるＦＦＰＥ腫瘍組織及び全血（腫瘍組織に対する対象対応正常対照）に関して実施することになる。対象は、全ゲノムシーケンシングによって決定したとき、その腫瘍が特定のＲＡＳ突然変異に関して陽性である場合、ＧＩ−４０００の投与を受けることになる。ＧＩ−４０００は、ＧＩ−４０００シリーズからの４つの別個の生成物（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５、ＧＩ−４０１６、及びＧＩ−４０２０）である；これらの各々が、突然変異ＲＡＳオンコプロテインの組み合わせを発現する。治療にどのＧＩ−４０００生成物を使用するかは、具体的なＲＡＳ突然変異によって決まることになる（Ｇ１２ＶにＧＩ−４０１４、Ｇ１２ＣにＧＩ−４０１５、Ｇ１２ＤにＧＩ−４０１６、Ｇ１２Ｒ又はＱ６１ＨにＧＩ−４０２０、及びＱ６１Ｌ又はＱ６１ＲにＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５、又はＧＩ−４０１６）。
【００４２】
誘導相：誘導相は３週間サイクルの繰り返しを含む。ＡＬＴ−８０３、Ａｄ５ベースのＭＵＣ１ワクチン（ＥＴＢＸ−０６１）、酵母ベースのＫＲＡＳワクチン（ＧＩ−４０００）、ｈａＮＫ細胞、アルドキソルビシン、アベルマブ、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、レナリドマイド、デキサメタゾン、及びω３酸エチルエステル類の治療レジメンが３週間毎に繰り返されることになる。最初の４サイクルの間に同時にＳＢＲＴが提供されることになる。放射線照射は、ＳＢＲＴを用いて５ヵ所以下の実行可能な腫瘍部位に投与されることになる。誘導相は以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【００４３】
毎日：ω３酸エチルエステル類（経口［ＰＯ］１日２回［ＢＩＤ］［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）；アスピリン（８１ｍｇ）。
【００４４】
１、８日目、３週間毎：アルドキソルビシン（４０ｍｇ／ｍ２）。
【００４５】
１〜１４日目、３週間毎：レナリドマイド（１日２５ｍｇ錠）。
【００４６】
１〜５、８〜１２、１５〜１９日目、３週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）。
【００４７】
１、８、１５日目、３週間毎：デキサメタゾン（１０ｍｇ  ＩＶ）。
【００４８】
１、４、８、１１日目、３週間毎：ボルテゾミブ（１．０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）
【００４９】
５日目（３用量にわたって３週間毎、次にその後８週間毎）：ＥＴＢＸ−０６１、（５×１０１１ウイルス粒子［ＶＰ］／ワクチン／用量  皮下［ＳＣ］）；ＧＩ−４０００（４０酵母単位［ＹＵ］／ワクチン／用量  ＳＣ）、Ａｄ５ベースのワクチンの投与から２時間後。上記に記載されるとおり、前向き腫瘍分子プロファイリングによってＧＩ−４０００を投与するかどうかが決まることになる。
【００５０】
８及び１５日目、３週間毎：エロツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）。
【００５１】
８、１５日目（合計４用量についての最初の２サイクルの間）：ＳＢＲＴ（８Ｇｙを超えないこと、正確な線量は放射線腫瘍医が決定する）。
【００５２】
９、及び１６日目  ３週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ  ｈａＮＫ注入の３０分前）。
【００５３】
９、１１、１６、及び１８日目  ３週間毎：ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【００５４】
維持相：維持相の継続期間は、誘導相における最終回の治療の完了後最長１年となる。維持相には３週間サイクルの繰り返しが含まれることになる。ＡＬＴ−８０３、Ａｄ５ベースのＭＵＣ１ワクチン（ＥＴＢＸ−０６１）、酵母ベースのＫＲＡＳワクチン（ＧＩ−４０００）、ｈａＮＫ細胞、アルドキソルビシン、アベルマブ、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、レナリドマイド、デキサメタゾン、及びω３酸エチルエステル類の治療レジメンが３週間毎に繰り返されることになる。維持相は、以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【００５５】
毎日：ω３酸エチルエステル類（経口［ＰＯ］１日２回［ＢＩＤ］［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）；アスピリン（８１ｍｇ）。
【００５６】
１日目、３週間毎：アルドキソルビシン（２０ｍｇ／ｍ２）；エロツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）；デキサメタゾン（１０ｍｇ  ＩＶ）。
【００５７】
１〜１４日目、３週間毎：レナリドマイド（１日１５ｍｇ錠）。
【００５８】
１〜５、８〜１２、１５〜１９日目、３週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）。
【００５９】
１、８日目、３週間毎：ボルテゾミブ（０．７ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）。
【００６０】
２日目、３週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ  ｈａＮＫ注入の３０分前）；ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【００６１】
５日目（３用量にわたって３週間毎、次にその後８週間毎）：ＥＴＢＸ−０６１、（５×１０１１ウイルス粒子［ＶＰ］／ワクチン／用量  皮下［ＳＣ］）；ＧＩ−４０００（４０酵母単位［ＹＵ］／ワクチン／用量  ＳＣ）、Ａｄ５ベースのワクチンの投与から２時間後。上記に記載されるとおり、前向き腫瘍分子プロファイリングによってＧＩ−４０００を投与するかどうかが決まることになる。
【００６２】
ＴＮＢＣを有する対象における併用免疫療法：
使用した治療組成物及びモダリティには、以下の表２に示されるとおりの様々な生体分子及び組成物が含まれる。
【００６３】
【表２】
2020536049.tif 000004
【００６４】
治療は、以下に記載するとおり、ネオアジュバント相と術後相との２相で投与されることになる。対象は６サイクルにわたってネオアジュバント相治療を受けることになる。６サイクル後、対象はＣＴ又はＭＲＩを受け、その現在の奏効状態（即ち、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、又はＰＤ）が決定されることになる。対象は次に、適切な乳房手術及びリンパ節郭清を受けることになり、その後ｐＣＲが判定されることになる。ｐＣＲは、ネオアジュバント全身療法完了後の完全切除した乳房標本及び全ての試料採取した所属リンパ節のヘマトキシリン及びエオシン判定で残存浸潤癌が存在しないこととして定義されることになる。対象は次に術後相に進むことになり、それを最長６週間続け得る。許容できない毒性が生じない限り、術後相で治療を継続することになる。治療を受ける最長時間はネオアジュバント相で１８週間、維持相で６週間である。
【００６５】
スクリーニング時、ネオアジュバント相の終了時（治療開始から１８週間後）、及び術後相の間、腫瘍生検及び探索的腫瘍分子プロファイリングが行われることになる。探索的免疫学及びｃｔＤＮＡ／ｃｔＲＮＡ分析のためネオアジュバント相で４週間毎及び術後相で８週間毎にルーチンの採血時に別個の血液チューブを収集することになる。固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１及び免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ）に従い標的及び非標的病変のコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によってスクリーニング時に腫瘍を評価することになり、ネオアジュバント相の間は８週間毎及び術後相の間は１２週間毎に腫瘍奏効を評価することになる。
【００６６】
ネオアジュバント相：ネオアジュバント相には６サイクルが含まれることになる。各サイクルが３週間である。ＡＬＴ−８０３、Ａｄ５ベースのワクチン（ＥＴＢＸ−０１１、ＥＴＢＸ−０５１、及びＥＴＢＸ−０６１）、酵母ベースのワクチン（ＧＩ−６２０７及びＧＩ−６３０１）、ｈａＮＫ細胞、アルドキソルビシン、アスピリン、アベルマブ、シクロホスファミド、ｎａｂ−パクリタキセル、及びω３酸エチルエステル類の治療レジメンが３週間毎に繰り返されることになる。最初の４サイクルの間、同時にＳＢＲＴが提供されることになる。放射線照射は、ＳＢＲＴを用いて５ヵ所以下の実行可能な腫瘍部位に投与されることになる。
【００６７】
治療のネオアジュバント相は、以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【００６８】
毎日：アスピリン（８１ｍｇ  ＰＯ−手術２週間前に中止）；ω３酸エチルエステル類（経口［ＰＯ］１日２回［ＢＩＤ］［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）。
【００６９】
１日目、３週間毎：シクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ２  ＰＯ）。
【００７０】
１及び８日目、３週間毎：Ｎａｂ−パクリタキセル（１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）；アルドキソルビシン（６５ｍｇ／ｍ２）。
【００７１】
５日目（３用量にわたって３週間毎、次にその後８週間毎）：ＥＴＢＸ−０１１、ＥＴＢＸ−０５１、ＥＴＢＸ−０６１（１×１０１１ウイルス粒子［ＶＰ］／ワクチン／用量  皮下［ＳＣ］）；ＧＩ−６２０７、ＧＩ−６３０１（４０酵母単位［ＹＵ］／ワクチン／用量  ＳＣ）、Ａｄ５ベースのワクチンの投与から２時間後。
【００７２】
８日目、３週間毎：アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １時間かけて）。
【００７３】
８、１５、２２、２９日目：ＳＢＲＴ（８Ｇｙを超えないこと、正確な線量は放射線腫瘍医が決定する）。
【００７４】
９及び１６日目、３週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ  ｈａＮＫ注入の３０分前）。
【００７５】
９、１１、１６、及び１８日目  ３週間毎：ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【００７６】
術後相：術後相の継続期間は、ネオアジュバント相における最終回の治療の完了後６週間となり、以下の投与レジメンを含むことになる。
【００７７】
１日目、毎週：パクリタキセル（１００ｍｇ  ＩＶ）
【００７８】
対象は次に術後相に進むことになり、それを最長６週間続け得る。許容できない毒性が生じない限り、術後相で治療を継続することになる。治療を受ける最長時間はネオアジュバント相で１８週間、術後相で６週間である。
【００７９】
１日目、８週間にわたって２週間毎：アルドキソルビシン（６５ｍｇ／ｍ２）；シクロホスファミド（６００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）
【００８０】
続いて：１日目、１０週間にわたって毎週：パクリタキセル（８０ｍｇ／ｍ２）
【００８１】
１８週間後、対象はＣＴ又はＭＲＩを受け、その現在の奏効状態（即ち、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、又はＰＤ）が決定されることになる。対象は次に、適切な乳房手術及びリンパ節郭清を受けることになり、その後ｐＣＲが判定されることになる。
【００８２】
前立腺癌を有する対象における併用免疫療法
使用した治療組成物及びモダリティには、以下の表３に示されるとおりの様々な生体分子及び組成物が含まれる。
【００８３】
【表３】
2020536049.tif 000005
【００８４】
治療は、以下に記載するとおり、誘導相と維持相との２相で投与されることになる。対象は、最長１年にわたって、又は対象に進行性疾患（ＰＤ）が生じるか、若しくは許容できない毒性（用量減量によって修正できない）が生じるまで、誘導治療を継続することになる。誘導相で完全奏効（ＣＲ）を示す者が維持相に進むことになる。対象は最長１年にわたって維持相を続け得る。対象にＰＤ又は許容できない毒性が生じるまで、維持相での治療が継続することになる。誘導相及び維持相の両方を含めた、治療を受ける最長時間は２年である。
【００８５】
スクリーニング時、初期誘導相の終了時（治療開始から８週間後）、及び長期にわたる可能性のある誘導相及び維持相の間（奏効に応じて）、腫瘍生検及び探索的腫瘍分子プロファイリングが行われることになる。探索的免疫学及びｃｔＤＮＡ／ｃｔＲＮＡ分析のため誘導相で４週間毎及び維持相で８週間毎にルーチンの採血時に別個の血液チューブを収集することになる。
【００８６】
固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１及び免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ）に従い標的及び非標的病変のコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、又は陽電子放射断層撮影法−コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ  ＣＴ）によってスクリーニング時に腫瘍を評価することになり、誘導相の間は８週間毎及び維持相の間は１２週間毎に腫瘍奏効を評価することになる。
【００８７】
前向き腫瘍分子プロファイリング：前向き腫瘍分子プロファイリングを行うことによりＲＡＳ突然変異状態に関して情報を入手することになり、これはＧＩ−４０００を投与するかどうかを決定するために使用されることになる。全ての対象が、その腫瘍分子プロファイルに関わらず、他の全ての薬剤の投与を受けることになる。前向き腫瘍分子プロファイリングは、スクリーニング時に収集されるＦＦＰＥ腫瘍組織及び全血（腫瘍組織に対する対象対応正常対照）に関して実施することになる。
【００８８】
対象は、全ゲノムシーケンシングによって決定したとき、その腫瘍が特定のＲＡＳ突然変異に関して陽性である場合、ＧＩ−４０００の投与を受けることになる。ＧＩ−４０００は、ＧＩ−４０００シリーズからの４つの別個の生成物（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５、ＧＩ−４０１６、及びＧＩ−４０２０）である；これらの各々が、突然変異ＲＡＳオンコプロテインの組み合わせを発現する。治療にどのＧＩ−４０００生成物を使用するかは、具体的なＲＡＳ突然変異によって決まることになる（Ｇ１２ＶにＧＩ−４０１４、Ｇ１２ＣにＧＩ−４０１５、Ｇ１２ＤにＧＩ−４０１６、Ｇ１２Ｒ又はＱ６１ＨにＧＩ−４０２０、及びＱ６１Ｌ又はＱ６１ＲにＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５、又はＧＩ−４０１６）。
【００８９】
誘導相：誘導相には２週間サイクルの繰り返しが含まれることになる。アルドキソルビシン、ＡＬＴ−８０３、Ａｄ５ベースのワクチン（ＥＴＢＸ−０５１、ＥＴＢＸ−０６１、及びＥＴＢＸ−０７１）、酵母ベースのワクチン（ＧＩ−４０００及びＧＩ−６３０１）、ｈａＮＫ細胞、アベルマブ、ベバシズマブ、シクロホスファミド、５ＦＵ／ロイコボリン、ｎａｂ−パクリタキセル、及びω３酸エチルエステル類の治療レジメンが２週間毎に繰り返されることになる。最初の４回の２週間サイクルの間、同時にＳＢＲＴが提供されることになる。放射線照射は、ＳＢＲＴを用いて５ヵ所以下の実行可能な腫瘍部位に投与されることになる。誘導相は以下の投与レジメンに従い行われることになる：
【００９０】
毎日：ω３酸エチルエステル類（経口［ＰＯ］１日２回［ＢＩＤ］［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）。
【００９１】
１日目、２週間毎：ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）。
【００９２】
１〜５及び８〜１２日目、２週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）。
【００９３】
１、３、５、８、１０及び１２日目、２週間毎：５−ＦＵ（４００ｍｇ／ｍ２  ２４時間かけた持続静脈内注入として）；ロイコボリン（２０ｍｇ／ｍ２  ＩＶボーラス）。
【００９４】
１及び８日目、２週間毎：Ｎａｂ−パクリタキセル（１００ｍｇ  ＩＶ）；アルドキソルビシン（２０ｍｇ／ｍ２）。
【００９５】
５、１９、３３日目（３用量にわたって２週間毎、次にその後８週間毎）：ＥＴＢＸ−０５１、ＥＴＢＸ−０６１、ＥＴＢＸ−０７１（５×１０１１ウイルス粒子［ＶＰ］／ワクチン／用量  皮下［ＳＣ］）；ＧＩ−４０００、ＧＩ−６３０１（４０酵母単位［ＹＵ］／ワクチン／用量  ＳＣ）、Ａｄ５ベースのワクチンの投与から２時間後。
【００９６】
上記に記載されるとおり、前向き腫瘍分子プロファイリングによってＧＩ−４０００を投与するかどうかが決まることになる。
【００９７】
８日目、２週間毎：アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １時間かけて）。
【００９８】
８、２２、３６、５０日目（４用量にわたって２週間毎）：ＳＢＲＴ（８Ｇｙを超えないこと、正確な線量は放射線腫瘍医が決定する）。
【００９９】
９日目、２週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ  ｈａＮＫ注入の３０分前）
【０１００】
９及び１１日目、２週間毎：ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【０１０１】
維持相：維持相の継続期間は、誘導相における最終回の治療の完了後最長１年となる。維持相には２週間サイクルの繰り返しが含まれることになる。ＡＬＴ−８０３、Ａｄ５ベースのワクチン（ＥＴＢＸ  ０５１、ＥＴＢＸ  ０６１、及びＥＴＢＸ−０７１）、酵母ベースのワクチン（ＧＩ−４０００及びＧＩ−６３０１）、ｈａＮＫ細胞、アベルマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、シクロホスファミド、ｎａｂ−パクリタキセル、及びω３酸エチルエステル類の治療レジメンが２週間毎に繰り返されることになる。維持相は、以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【０１０２】
毎日：ω３酸エチルエステル類（ＰＯ  ＢＩＤ［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）。
【０１０３】
１日目、２週間毎：ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）；Ｎａｂ−パクリタキセル（１００ｍｇ  ＩＶ）；アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １時間かけて）。
【０１０４】
１〜５及び８〜１２日目、２週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）；カペシタビン（６５０ｍｇ／ｍ２  ＰＯ  ＢＩＤ）。
【０１０５】
２日目、２週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ  ｈａＮＫ注入の３０分前）；ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【０１０６】
５日目、その後８週間毎：ＥＴＢＸ−０５１、ＥＴＢＸ−０６１、ＥＴＢＸ−０７１（５×１０１１ＶＰ／ワクチン／用量  ＳＣ）；ＧＩ−４０００、ＧＩ−６３０１（４０ＹＵ／用量  ＳＣ）、Ａｄ５ベースのワクチンの投与から２時間後。
【０１０７】
上記に記載されるとおり、前向き腫瘍分子プロファイリングによってＧＩ−４０００を投与するかどうかが決まることになる。
【０１０８】
再発又は転移性肉腫を有する対象における併用免疫療法
使用した治療組成物及びモダリティには、以下の表４に示されるとおりの様々な生体分子及び組成物が含まれる。
【０１０９】
【表４】
2020536049.tif 000006
【０１１０】
治療は、以下に記載するとおり、誘導相と維持相との２相で投与されることになる。対象は最長１年にわたって誘導治療を継続することになる。対象が進行性疾患（ＰＤ）又は許容できない毒性（用量減量によって修正されない）を生じた場合、治療は中断されることになる。誘導相で完全奏効（ＣＲ）を示す者が維持相に進むことになる。対象は最長１年にわたって維持相を続け得る。対象にＰＤ又は許容できない毒性（用量減量によって修正されない）が生じるまで、維持相での治療が継続することになる。誘導相及び維持相の両方を含めた、治療を受ける最長時間は２年までである。
【０１１１】
スクリーニング時、初期誘導相の終了時（治療開始から８週間後）、長期にわたる可能性のある誘導相の間（奏効に応じて）、及び維持相の間、腫瘍生検及び探索的腫瘍分子プロファイリングが行われることになる。探索的免疫学及びｃｔＤＮＡ／ｃｔＲＮＡ分析のため誘導相で４週間毎及び維持相で８週間毎にルーチンの採血時に別個の血液チューブを収集することになる。
【０１１２】
固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１及び免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ）に従い標的及び非標的病変のコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、又は陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）−ＣＴによってスクリーニング時に腫瘍を評価することになり、誘導相の間は８週間毎及び維持相の間は１２週間毎に腫瘍奏効を評価することになる。
【０１１３】
前向き腫瘍分子プロファイリング：前向き腫瘍分子プロファイリングを行うことによりＨＥＲ２発現及びＲＡＳ突然変異状態に関して情報を入手することになり、これはＥＴＢＸ−０２１及び／又はＧＩ−４０００を投与するかどうかを決定するために使用されることになる。全ての対象が、その腫瘍分子プロファイルに関わらず、他の全ての薬剤の投与を受けることになる。前向き腫瘍分子プロファイリングは、スクリーニング時に収集されるＦＦＰＥ腫瘍組織及び全血（腫瘍組織に対する対象対応正常対照）に関して実施することになる。対象は、その腫瘍がＨＥＲ２を過剰発現している（質量分析法を伴う定量的プロテオミクスによって決定したとき、≧７５０アトモル／μｇの腫瘍組織）場合、ＥＴＢＸ−０２１の投与を受けることになる。対象は、全ゲノムシーケンシングによって決定したとき、その腫瘍が特定のＲＡＳ突然変異に関して陽性である場合、ＧＩ−４０００の投与を受けることになる。ＧＩ−４０００は、ＧＩ−４０００シリーズからの４つの別個の生成物（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５、ＧＩ−４０１６、及びＧＩ−４０２０）である；これらの各々が、突然変異ＲＡＳオンコプロテインの組み合わせを発現する。治療にどのＧＩ−４０００生成物を使用するかは、具体的なＲＡＳ突然変異によって決まることになる（Ｇ１２ＶにＧＩ−４０１４、Ｇ１２ＣにＧＩ−４０１５、Ｇ１２ＤにＧＩ−４０１６、Ｇ１２Ｒ又はＱ６１ＨにＧＩ−４０２０、及びＱ６１Ｌ又はＱ６１ＲにＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５、又はＧＩ−４０１６）。
【０１１４】
誘導相：誘導相には、最長１年の治療期間にわたる２週間サイクルの繰り返しが含まれることになる。アルドキソルビシン、ＡＬＴ−８０３、アベルマブ、ベバシズマブ、シクロホスファミド、Ａｄ５ベースのワクチン（ＥＴＢＸ−０２１、ＥＴＢＸ−０５１、及びＥＴＢＸ−０６１）、酵母ベースのワクチン（ＧＩ−４０００及びＧＩ−６３０１）、ｈａＮＫ細胞、ｎａｂ−パクリタキセル、ω３酸エチルエステル類、ＳＢＲＴ、及びトラベクテジンの治療レジメンが２週間毎に繰り返されることになる。最初の４回の２週間サイクルの間、同時にＳＢＲＴが提供されることになる。ＳＢＲＴを用いた放射線照射は、最初の３人の対象については３ヵ所以下の実行可能な腫瘍部位に、及び続いて登録した対象については５ヵ所以下の実行可能な腫瘍部位に投与されることになる。誘導相は以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【０１１５】
毎日：ω３酸エチルエステル類（経口［ＰＯ］ＢＩＤ［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）。
【０１１６】
１日目、２週間毎：ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）。
【０１１７】
１〜５及び８〜１２日目、２週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  １日２回［ＢＩＤ］）。
【０１１８】
１及び８日目、２週間毎：アルドキソルビシン（２０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）；Ｎａｂ−パクリタキセル（１００ｍｇ  ＩＶ）；トラベクテジン（０．２ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）。
【０１１９】
５、１９、３３日目（３用量にわたって２週間毎、次にその後８週間毎）：ＥＴＢＸ−０２１、ＥＴＢＸ−０５１、ＥＴＢＸ−０６１（１×１０１１ウイルス粒子［ＶＰ］／ワクチン／用量  皮下［ＳＣ］）；ＧＩ−４０００、ＧＩ−６３０１（４０酵母単位［ＹＵ］／ワクチン／用量  ＳＣ）、Ａｄ５ベースのワクチンの投与から２時間後。上記に記載されるとおり、前向き腫瘍分子プロファイリングによってＥＴＢＸ−０２１及び／又はＧＩ−４０００を投与するかどうかが決まることになる。
【０１２０】
８日目、２週間毎：アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １時間かけて）。
【０１２１】
８、２２、３６、５０日目（４用量にわたって２週間毎）：ＳＢＲＴ（最大６Ｇｙ又は８Ｇｙ）。ＳＢＲＴは、最大５ヵ所の標的病変に最大８Ｇｙの線量で投与されることになる。全ての対象について、放射線照射の正確な投与線量は放射線腫瘍医が決定することになる。
【０１２２】
９日目、２週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ  ｈａＮＫ注入の３０分前）。
【０１２３】
９及び１１日目、２週間毎：ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【０１２４】
維持相：維持相の継続期間は、誘導相における最終回の治療の完了後最長１年となる。維持相には２週間サイクルの繰り返しが含まれることになる。ＡＬＴ−８０３、アベルマブ、ベバシズマブ、シクロホスファミド、Ａｄ５ベースのワクチン（ＥＴＢＸ−０２１、ＥＴＢＸ−０５１、及びＥＴＢＸ−０６１）、酵母ベースのワクチン（ＧＩ−４０００及びＧＩ−６３０１）、ｈａＮＫ細胞、ｎａｂ−パクリタキセル、ω３酸エチルエステル類、及びトラベクテジンの治療レジメンが２週間毎に繰り返されることになる。維持相は、以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【０１２５】
毎日：ω３酸エチルエステル類（ＰＯ  ＢＩＤ［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）。
【０１２６】
１日目、２週間毎：アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １時間かけて）；ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）；Ｎａｂ−パクリタキセル（１００ｍｇ  ＩＶ）；トラベクテジン（０．２ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）。
【０１２７】
１〜５及び８〜１２日目、２週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）。
【０１２８】
２日目、２週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ）（ｈａＮＫ注入の３０分前）；ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【０１２９】
５日目、その後８週間毎：ＥＴＢＸ−０２１、ＥＴＢＸ−０５１、ＥＴＢＸ−０６１（１×１０１１ＶＰ／ワクチン／用量  ＳＣ）；ＧＩ−４０００、ＧＩ−６３０１（４０ＹＵ／ワクチン／用量  ＳＣ）、Ａｄ５ベースのワクチンの投与から２時間後。上記に記載されるとおり、前向き腫瘍分子プロファイリングによってＥＴＢＸ−０２１及び／又はＧＩ−４０００を投与するかどうかが決まることになる。
【０１３０】
進行脊索腫を有する対象における併用免疫療法
使用した治療組成物及びモダリティには、以下の表５に示されるとおりの様々な生体分子及び組成物が含まれる。
【０１３１】
【表５】
2020536049.tif 000007
【０１３２】
治療は、以下に記載するとおり、誘導相と維持相との２相で投与されることになる。対象は、最長１年又は対象に進行性疾患（ＰＤ）若しくは許容できない毒性（用量減量によって修正可能でない）が生じるまで誘導治療を継続することになる。誘導相で完全奏効（ＣＲ）を示す者が、維持相に進むことになる。対象は維持相に最長１年留まり得る。対象にＰＤ又は許容できない毒性（用量減量によって修正可能でない）が生じるまで、維持相で治療を継続することになる。誘導相及び維持相の両方を含めた、治療を受ける最長時間は２年である。
【０１３３】
スクリーニング時、初期誘導相の終了時（治療開始から８週間後）、及び長期にわたる可能性のある誘導相及び維持相の間（奏効に応じて）、腫瘍生検及び探索的腫瘍分子プロファイリングを行うことになる。探索的免疫学及びｃｔＤＮＡ／ｃｔＲＮＡ分析のため誘導相で４週間毎及び維持相で８週間毎にルーチンの採血時に別個の血液チューブを収集することになる。固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１及び免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ）に従い標的及び非標的病変のコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、又は陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）−ＣＴによってスクリーニング時に腫瘍を評価し、誘導相の間は８週間毎及び維持相の間は１２週間毎に腫瘍奏効を評価することになる。
【０１３４】
誘導相：誘導相は、２週間サイクルを最長１年の治療期間にわたって繰り返すことからなる。治療レジメンは、ＡＬＴ−８０３、アベルマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、シクロホスファミド、アルドキソルビシン、ＥＴＢＸ−０５１、ＧＩ−６３０１、ｈａＮＫ細胞、ｎａｂ−パクリタキセル、ω３酸エチルエステル類、トラベクテジン、及び放射線療法からなる。最初の４回の２週間サイクルの間に同時にＳＢＲＴが提供されることになる。放射線照射は、ＳＢＲＴを用いて５ヵ所以下の実行可能な腫瘍部位に投与されることになる。試験治療の誘導相は以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【０１３５】
毎日：ω３酸エチルエステル類（経口［ＰＯ］１日２回［ＢＩＤ］［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）。
【０１３６】
１日目、２週間毎：ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）。
【０１３７】
１〜５及び８〜１２日目、２週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）。
【０１３８】
１及び８日目、２週間毎：Ｎａｂ−パクリタキセル（７５ｍｇ  ＩＶ）；アルドキソルビシン（２５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）；トラベクテジン（０．２ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）。
【０１３９】
５、１９、３３日目（３用量は２週間毎、次にその後８週間毎）：ＥＴＢＸ−０５１（５×１０１１ウイルス粒子［ＶＰ］／ワクチン／用量  皮下［ＳＣ］）；ＧＩ−６３０１（４０酵母単位［ＹＵ］／ワクチン／用量  ＳＣ）、ＥＴＢＸ−０５１の投与から２時間後。
【０１４０】
８日目、毎週：セツキシマブ（２５０ｍｇ  ＩＶ）。
【０１４１】
８日目、２週間毎：アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １時間かけて）。
【０１４２】
８、２２、３６、５０日目（４用量は２週間毎）：ＳＢＲＴ（８Ｇｙを超えないこと、正確な線量は放射線腫瘍医が決定する）。
【０１４３】
９日目、２週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ  ｈａＮＫ注入の３０分前）。
【０１４４】
９及び１１日目、２週間毎：ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【０１４５】
維持相：維持相の継続期間は、誘導相における最終回の治療の完了後最長１年になる。維持相には２週間サイクルの繰り返しが含まれることになる。治療レジメンは、ＡＬＴ−８０３、アベルマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、シクロホスファミド、ＥＴＢＸ−０５１、ＧＩ−６３０１、ｈａＮＫ細胞、ｎａｂ−パクリタキセル、ω３酸エチルエステル類、及びトラベクテジンからなる。維持相は以下の投与レジメンに従い行われることになる。
【０１４６】
毎日：ω３酸エチルエステル類（ＰＯ  ＢＩＤ［３×１ｇカプセル及び２×１ｇカプセル］）。
【０１４７】
１日目、２週間毎：ベバシズマブ（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）；Ｎａｂ−パクリタキセル（７５ｍｇ  ＩＶ）；アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １時間かけて）；セツキシマブ（２５０ｍｇ  ＩＶ）；トラベクテジン（０．２ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）。
【０１４８】
１〜５及び８〜１２日目、２週間毎：シクロホスファミド（５０ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤ）。
【０１４９】
２日目、２週間毎：ＡＬＴ−８０３（１０μｇ／ｋｇ  ＳＣ）（ｈａＮＫ注入の３０分前）；ｈａＮＫ（２×１０９細胞／用量  ＩＶ）。
【０１５０】
５日目、その後８週間毎：ＥＴＢＸ−０５１、（５×１０１１ＶＰ／ワクチン／用量  ＳＣ）；ＧＩ−６３０１（４０ＹＵ／ワクチン／用量  ＳＣ）、ＥＴＢＸ−０５１の投与から２時間後。
【０１５１】
転移性膵癌を有する対象における併用免疫療法
識別番号ＮＣＴ０３３２９２４８及びＮＣＴ０３３８７０９８の米国臨床試験に記録されているとおりの方法で転移性膵癌を有する対象を治療した。図１は治療戦略及びモダリティを概略的に示し、ここでは初めに腫瘍微小環境の免疫抑制を低減し（この場合：アルドキソルビシンを使用）、及びここでは免疫療法を投与することにより（この場合：組換えアデノウイルス／酵母ワクチン、加えて改変ナチュラルキラー細胞を使用）、抗原カスケードを惹起し、メモリーＴ細胞（及び特にＴＳＣＭ細胞）の形成を刺激する。図２は、膵癌の治療で使用したモダリティ（３．０７０／３．０８０／３．０８０Ｂ）を更に詳細に示す。図２を見ると分かるとおり、アルドキソルビシンを使用して腫瘍微小環境の免疫抑制を低下／消失させ、それに続いて組換えアデノウイルス（ＣＥＡをコードし（３．０７０）、加えて更なる腫瘍関連抗原をコードする（３．０８０））及び組換え酵母（ＲＡＳをコードし（３．０７０）、加えて更なる腫瘍関連抗原をコードする（３．０８０））を投与する。免疫療法にはまた、改変ＮＫ細胞（この場合：ＣＤ１６の高親和性変異体を有するＮＫ細胞、低酸素腫瘍微小環境で活性）の使用も含まれた。ＡＬＴ−８０３（ＩＬ−１５キメラタンパク質、Ａｌｔｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して更なる治療サポートが提供された。特定の患者についての図３〜図６の結果を見ると分かるとおり、治療奏効が顕著であった。
【０１５２】
転移性トリプルネガティブ乳癌を有する対象における併用免疫療法
識別番号ＮＣＴ０３５５４１０９の米国臨床試験に記録されているとおりの方法で転移性膵癌を有する対象を治療した。図７は治療戦略及びモダリティを概略的に示し、ここでは初めに腫瘍微小環境の免疫抑制を低減し（この場合：アルドキソルビシンを使用）、及びここでは次に免疫療法を投与することにより（この場合：組換えアデノウイルス／酵母ワクチン、加えて改変ナチュラルキラー細胞を使用）、抗原カスケードを惹起し、メモリーＴ細胞（及び特にＴＳＣＭ細胞）の形成を刺激する。図８はかかる治療戦略の例示的結果を示し、図９は例示的な患者の結果を提供する。
【０１５３】
転移性扁平上皮癌（ｃａｒｉｎｏｍａ）を有する対象における併用免疫療法
識別番号ＮＣＴ０３３８７１１１の米国臨床試験に記録されているとおりの方法で転移性膵癌を有する対象を治療した。図１０は治療戦略及びモダリティを概略的に示し、ここでは初めに腫瘍微小環境の免疫抑制を低減し（この場合：アルドキソルビシンを使用）、及びここでは次に免疫療法を投与することにより（この場合：組換えアデノウイルス／酵母ワクチン、加えて改変ナチュラルキラー細胞を使用）、抗原カスケードを惹起し、メモリーＴ細胞（及び特にＴＳＣＭ細胞）の形成を刺激する。図１１は上述のとおりの例示的治療モダリティを示し、図１２〜図１４はかかる治療戦略の例示的結果を示す。図１５は、本明細書に提示される治療戦略を用いた様々な癌に関する結果の例示的概要を示す。
【０１５４】
一部の実施形態において、本発明の特定の実施形態を説明し、特許請求するために使用される成分の量、濃度などの特性、反応条件などを表す数字は、一部の例では用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。従って、一部の実施形態において、明細書の記載及び添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、特定の実施形態によって達成しようとする所望の特性に応じて変わり得る近似である。一部の実施形態において、数値パラメータは、報告される有効桁数を考慮して、且つ通常の丸め処理法を適用することにより解釈されなければならない。本発明の一部の実施形態の広い範囲を示す数値の範囲及びパラメータが近似であるにも関わらず、具体的な例に示される数値は、実行可能な限りにおいて正確に報告される。本発明の一部の実施形態に提示される数値は、そのそれぞれの検査測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含み得る。
【０１５５】
本明細書における記載において、及び以下の特許請求の範囲全体を通じて使用されるとき、「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」の意味には、文脈上特に明確に指示されない限り、複数形の参照が含まれる。また、本明細書における記載において使用されるとき、「〜の中に（ｉｎ）」の意味には、文脈上特に明確に指示されない限り、「〜の中に（ｉｎ）」及び「〜の上に（ｏｎ）」が含まれる。本明細書における値の範囲の記載は単に、その範囲内に含まれる別々の各値に個別に言及する簡略化した方法として供されることが意図されるに過ぎない。本明細書に特に指示されない限り、範囲に伴う各個別の値は、それが本明細書に個別に記載されたものとして本明細書に援用される。
【０１５６】
本明細書に記載される方法は全て、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上特に明確に否定されない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書において特定の実施形態に関連して提供される一部及び全部の例、又は例を示す文言（例えば「など」）の使用は、単に、本発明をより分かりやすく説明し、且つ本来特許請求される本発明の範囲に制限をかけないことが意図されるに過ぎない。本明細書における文言が、本発明の実施に不可欠な何らかの特許請求されていない要素を指示していると解釈されてはならない。
【０１５７】
当業者には、既に記載されているものに加えて、本明細書における発明概念から逸脱することなく更に多くの変形例が可能であることは明らかなはずである。従って、添付の特許請求の範囲の趣旨を除き、本発明の主題は限定されるべきでない。更に、明細書及び特許請求の範囲の両方の解釈に際し、用語は全て、文脈に合わせて可能な限り最も広義に解釈されなければならない。詳細には、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「〜を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、要素、成分、又はステップへの非排他的な言及であり、言及される要素、成分、又はステップが存在してもよく、又は利用されてもよく、又は明示的に言及されない他の要素、成分、若しくはステップと組み合わされてもよいことを示していると解釈されなければならない。本明細書の特許請求の範囲が、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．．及びＮからなる群から選択される何かのうちの少なくとも１つに言及する場合、その文は、その群からの１つの要素のみが必要であり、Ａ＋Ｎ、又はＢ＋Ｎ等ではないと解釈されなければならない。
【図１】
2020536049.tif 000008
【図２】
2020536049.tif 000009
【図３】
2020536049.tif 000010
【図４】
2020536049.tif 000011
【図５】
2020536049.tif 000012
【図６】
2020536049.tif 000013
【図７】
2020536049.tif 000014
【図８】
2020536049.tif 000015
【図９】
2020536049.tif 000016
【図１０】
2020536049.tif 000017
【図１１】
2020536049.tif 000018
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年8月4日(2020.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の治療において使用するための、免疫療法組成物と併用される、第１の医薬組成物であって、
前記第１の医薬組成物が、酸性且つ低酸素の腫瘍微小環境内の免疫抑制を低減する薬剤を含み；
免疫療法組成物がワクチン成分と細胞ベースの成分とを含み；
前記治療において、前記腫瘍細胞の逃避相を反転させるため、初めに前記第１の医薬組成物が投与され；及び
前記腫瘍細胞の排除相を誘導するため、続いて前記免疫療法組成物が投与されることを特徴とする、第１の医薬組成物。
【請求項２】
前記腫瘍細胞の平衡相を維持するため免疫応答をＴＨ１応答の方に偏らせる第２の医薬組成物を更に併用することを特徴とする、請求項１に記載の第１の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１の医薬組成物が、アルブミンのチオール基に結合する薬物又はアルブミンに結合する薬物を含み、前記アルブミンが任意選択でナノ粒子アルブミンである、請求項１に記載の第１の医薬組成物。
【請求項４】
前記チオール基に結合する薬物がアルドキソルビシンである、請求項３に記載の第１の医薬組成物。
【請求項５】
抗体又はその断片が前記アルブミンに結合する、請求項３に記載の第１の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬物が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カバジタキセル、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲフィチニブ、イダルビシン、ヒドロキシウレア、イマチニブ、ラパチニブ、メルファラン、ミトキサントロン、ニロチニブ、オキシプラチン（Ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、ラパマイシン、ロミデプシン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、又はビンクリスチンである、請求項３に記載の第１の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の医薬組成物が、Ｔ−ｒｅｇ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、及びＭ２マクロファージのうちの少なくとも１つを阻害する薬物を含む、請求項１に記載の第１の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬物が、シスプラチン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、アルドキソルビシン、ドキソルビシン、テモゾロミド、ドセタキセル、パクリタキセル、トラベクテジン、及びＲＰ−１８２からなる群から選択される、請求項７に記載の第１の医薬組成物。
【請求項９】
前記第１の医薬組成物が血管透過性亢進薬を含む、請求項１に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１の血管透過性亢進薬がＩＬ２の少なくとも一部分を含む、請求項９に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ワクチン成分が、組換え細菌ワクチン、組換えウイルスワクチン、又は組換え酵母ワクチンを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組換え細菌ワクチン、前記組換えウイルスワクチン、又は前記組換え酵母ワクチンが、癌関連抗原、癌特異抗原、並びに患者特異的及び腫瘍特異的ネオエピトープのうちの少なくとも１つを発現するように遺伝子操作される、請求項１１に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌関連抗原が、ＭＵＣ１、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ブラキウリ、及び発癌性Ｒａｓ突然変異タンパク質からなる群から選択される、請求項１２に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１４】
前記細胞ベースの成分がナチュラルキラー細胞を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ナチュラルキラー細胞がａＮＫ細胞、ｈａＮＫ細胞、又はｔａＮＫ細胞である、請求項１４に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１６】
免疫刺激性サイトカインを投与するステップを更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１７】
前記免疫刺激性サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、及びＩＬ−１５スーパーアゴニストからなる群から選択される、請求項１６に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１８】
前記治療がチェックポイント阻害薬を投与するステップを更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物。
【請求項１９】
前記チェックポイント阻害薬がＰＤ−１阻害薬又はＣＴＬＡ４阻害薬である、請求項１８に記載の第１の医薬組成物。
【請求項２０】
前記治療が前記腫瘍に低線量放射線を投与するステップを更に含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物。
【請求項２１】
腫瘍微小環境の免疫抑制を反転させる方法において使用するためのアルドキソルビシンであって、
前記方法は、前記腫瘍微小環境の免疫抑制を低減するのに有効な量のアルドキソルビシンを前記腫瘍微小環境に投与すること
を含むアルドキソルビシン。
【請求項２２】
前記腫瘍微小環境が低酸素である、請求項２１に記載のアルドキソルビシン。
【請求項２３】
前記腫瘍微小環境が酸性である、請求項２１に記載のアルドキソルビシン。
【請求項２４】
前記免疫抑制を反転させることが、前記腫瘍微小環境中のＭＤＳＣ及び／又はＭ２マクロファージの低減又は消失を含む、請求項２１に記載のアルドキソルビシン。
【請求項２５】
前記免疫抑制を反転させることが、ＣＤ４０リガンド及び／又は４−１ＢＢの発現増加を含む、請求項２１に記載のアルドキソルビシン。
【請求項２６】
前記免疫抑制を反転させることが、前記腫瘍微小環境におけるＳｔａｔ１依存性抗腫瘍免疫応答を含む、請求項２１に記載のアルドキソルビシン。
【請求項２７】
腫瘍微小環境の免疫抑制を反転させるためのアルドキソルビシン。
【請求項２８】
前記腫瘍微小環境が低酸素である、請求項２７に記載のアルドキソルビシン。
【請求項２９】
前記腫瘍微小環境が酸性である、請求項２７に記載のアルドキソルビシン。
【請求項３０】
前記免疫抑制の反転が、前記腫瘍微小環境中のＭＤＳＣ及び／又はＭ２マクロファージの低減又は消失である、請求項２７に記載のアルドキソルビシン。
【請求項３１】
前記免疫抑制の反転が、ＣＤ４０リガンド及び／又は４−１ＢＢの発現増加である、請求項２７に記載のアルドキソルビシン。
【請求項３２】
前記免疫抑制の反転が、前記腫瘍微小環境におけるＳｔａｔ１依存性抗腫瘍免疫応答である、請求項２７に記載のアルドキソルビシン。
【国際調査報告】
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