(57)【要約】  ４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを調製する方法。本発明は、１位が置換されているイミダゾール塩基の存在下又は１位が置換されているイミダゾール塩基（Ｎ−アルキルイミダゾール）を含んでいる塩基混合物の存在下で、４−メトキシカルボニル−２−メチルチオフェン−３−スルホン酸クロリドから４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020508322.tif 000012
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2020508322.tif 000013
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020508322.tif 000014
〔式中、Ｍｅは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ又はＣｓである〕
で表されるシアン酸金属塩、及び、式（ＩＶ）
【化４】
2020508322.tif 000015
で表される化合物と反応させ、ここで、該反応を、式（Ｖ）
【化５】
2020508322.tif 000016
〔式中、ラジカルＲ１は、置換されていない（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル又は置換されていないベンジルである〕
で表されるイミダゾールの存在下で実施する、前記調製方法。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は置換されていないベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されていない（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項６】
式ＭｅＯＣＮ（ＩＩＩ）で表される化合物におけるＭｅが、Ｎａ又はＫであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項７】
前記反応を、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ＴＨＦ、ジメトキシエタン、スルホラン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される極性溶媒の中で実施することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項８】
前記反応を、アセトニトリルとＴＨＦからなる溶媒混合物の中で実施することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項９】
前記反応体の前記反応を、
・  ２０°〜１１０°の温度範囲内で、及び、
・  ３時間〜２４時間の反応時間で、
実施することを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１０】
前記反応体の前記反応を、３０°〜９０°の温度範囲内で実施することを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１１】
前記反応体の前記反応を、５０°〜８０°の温度範囲内で実施することを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化６】
2020508322.tif 000017
〔式中、ラジカルＲ１は、置換されていない（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル又は置換されていないベンジルである〕
で表されるイミダゾールの、請求項１〜９のいずれかに記載されている式（Ｉ）
【化７】
2020508322.tif 000018
で表される化合物を調製する方法のための使用。
【請求項１３】
Ｒ１が、置換されていない（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであることを特徴とする、請求項１２に記載の式（Ｖ）で表されるイミダゾールの使用。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｖ）で表されるイミダゾールの使用。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルであることを特徴とする、請求項１４に記載の式（Ｖ）で表されるイミダゾールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（一般名「チエンカルバゾン−メチル」で知られている）を調製するための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換チエン−３−イルスルホニルアミノカルボニルトリアゾリノン類の除草活性は、文献ＤＥ１９９３３２６０Ａ１及び文献ＷＯ０１／０５７８８Ａ１から知られており、ここで、ＤＥ１９９３３２６０Ａ１の優先権が主張されている。
【０００３】
チエンカルバゾン−メチルなどの選択された置換チエン−３−イルスルホニルアミノカルボニルトリアゾリノンは、特に優れた除草活性を有する。
【０００４】
優れた活性のために、上記除草剤の調製方法を改善することは、さらに、調製物の環境適合性に関しても、化学研究において絶えず努力されてきた。
【０００５】
文献ＤＥ１９９３３２６０Ａ１には、４つのさらなる代替え方法に加えて、代替（ｃ）の使用、スルホニルイソシアネートを５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンと反応させることによる置換チエン−３−イルスルホニルアミノカルボニルトリアゾリノンを調製する方法が開示されている。上記の代替方法の場合、場合により反応助剤の存在下、及び、適切な場合には希釈剤の存在下で、置換チオフェン−３−スルホニルクロリドを置換トリアゾリノン及び（チオ）シアン酸金属塩と反応させる可能性は、式スキーム（ｃｆ．  ＤＥ１９９３３２６０Ａ１、第７頁）において概説のみされているが、詳細な例による実証はされていない。
【０００６】
代替方法（ａ）〜（ｅ）に関連して、場合による反応助剤は、ＤＥ１９９３３２６０Ａ１に開示されている。上記反応に関して、これらは、典型的には、使用し得る酸結合剤を示している。ＤＥ１９９３３２６０Ａ１の第９頁に記載されている選択には、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、並びに、アミン類（これは、トリブチルアミンを包含する）及びピリジン類（例えば、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン）などの塩基性窒素化合物も含まれている。
【０００７】
対照的に、イミダゾール類は、ＤＥ１９９３３２６０Ａ１においては反応助剤として言及されていない。
【０００８】
文献ＤＥ  １０  ２００４  ０６３１９２Ａ１は、ＤＥ１９９３３２６０１に開示された代替方法を用いてスルホニルイソシアネートを調製するための、スルホンアミド及びホスゲンから出発する方法を提案している（即ち、スルホニルイソシアネートを５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンと反応させることによるチエンカルバゾン−メチルの調製）。
【０００９】
しかしながら、ＤＥ  １０  ２００４  ０６３１９２Ａ１に開示されている方法は、非常に毒性が高いと分類されるホスゲンを使用しているため、危険であり、従って、複雑で費用がかかる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＤＥ１９９３３２６０Ａ１
【特許文献２】ＷＯ０１／０５７８８Ａ１
【特許文献３】ＤＥ  １０  ２００４  ０６３１９２Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
この背景に対して、本発明の目的は、置換チエン−３−イルスルホニルアミノカルボニルトリアゾリノン類（特に、チエンカルバゾン−メチル、即ち、式（Ｉ）で表される化合物）を調製するための改善された方法を提供することからなり、ここで、該改善された方法は、目標化合物であるチエンカルバゾン−メチルを高純度及び高収率で調製することを可能にすることが意図されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的は、式（Ｉ）
【化１】
2020508322.tif 000002
【００１３】
で表される化合物を調製するための請求項１に記載の方法により達成され、ここで、該方法は、式（ＩＩ）
【化２】
2020508322.tif 000003
【００１４】
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020508322.tif 000004
【００１５】
〔式中、Ｍｅは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ又はＣｓである〕
で表されるシアン酸金属塩、式（ＩＶ）
【化４】
2020508322.tif 000005
【００１６】
で表される化合物と反応させ、ここで、該反応を、式（Ｖ）
【化５】
2020508322.tif 000006
【００１７】
〔式中、ラジカルＲ１は、置換されていない（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル又は置換されていないベンジルである〕
で表されるイミダゾールの存在下で実施することによる。
【００１８】
驚くべきことに、本発明による方法に関連して、アルキルで置換されているイミダゾール（特に、Ｎ−アルキルイミダゾール）を使用することによって、置換されているチエン−３−イルスルホニルアミノカルボニルトリアゾリノン類の調製が、特に、４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（チエンカルバゾン−メチル）の調製が、特に高い純度及び収率で、可能になるということが分かった。
【００１９】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物（チエンカルバゾン−メチル）が、特定の条件下で、即ち、１位が置換されているイミダゾール塩基の存在下又は１位が置換されているイミダゾール塩基（Ｎ−アルキルイミダゾール）を含んでいる塩基の混合物の存在下で、４−メトキシカルボニル−２−メチルチオフェン−３−スルホニルクロリド（式（ＩＩ）で表される化合物）から、高い純度及び収率で、直接調製され得るという知見に基づいている。
【００２０】
反応スキーム：
【化６】
2020508322.tif 000007
【００２１】
上記反応スキームは、該反応を反応の最初においてワンポット合成として実施する場合、４成分系が存在していることを示している。
【００２２】
二段階反応レジームの場合、式（Ｖ）で表されるＮ−アルキルイミダゾールの存在下で式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物からスルホニルイソシアネートが形成された後、当該混合物に、式（ＩＶ）で表される反応体「５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン」のみを添加する。
【００２３】
上記反応体の合成、即ち、上記反応スキームにおける式（ＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＶ）で表される化合物の合成については、ＤＥ１９９３３２６０Ａ１の中で開示されている。式（ＩＩＩ）で表される化合物及び式（Ｖ）で表される化合物は、市販されている。
【００２４】
１位がアルキルラジカルで置換されているイミダゾール（Ｎ−アルキルイミダゾール類）が、スルホニルイソシアネートの形成における活性化剤（ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（＝活性化剤（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ））として及び／又はスルホニルイソシアネートの形成における安定化剤として、特に良好に作用すると考えられる。
【００２５】
しかしながら、本発明の核心は、該シアン酸金属塩が式（Ｖ）で表されるＮ−アルキルイミダゾールの存在下でそれぞれのチオフェン化合物のスルホニル基（上記スキームにおける式（ＩＩ）で表される４−（クロロスルホニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル）と選択的に反応してスルホニルイソシアネートを生成すること、及び、このものから、次いで、置換されているチエン−３−イルスルホニルアミノカルボニルトリアゾリノン（上記反応スキームにおける目標化合物「チエンカルバゾン−メチル（Ｉ）」）が形成されること、という驚くべき知見に関連している。
【００２６】
上記スキームに示されている反応の予期されない選択性は、トリアゾリノン（ＩＶ）がスルホニルイソシアネートが形成された後にのみ、そのスルホニルイソシアネートとさらに反応して、チエンカルバゾン−メチルを生成するという事実から成る。
【００２７】
さらに、化学反応においてシアン酸金属塩を使用することに関して、シアン酸金属塩が強塩基であることは非常に一般的な懸念事項である（例えば、シアン酸ナトリウム（ＮａＯＣＮ）はｐＨ１０である）。同時に、シアン酸金属塩はＯ−求核試薬として作用する。
【００２８】
Ｎ−アルキルイミダゾールの存在下、特に、Ｎ−メチルイミダゾールの存在下では、本発明に従って使用されるシアン酸金属塩のＯ−求核性は、驚くべきことであるが、特に、本反応の過程（即ち、その収率及び選択性）に影響を与えない。
【００２９】
このことは、ピリジン類、ピコリン類又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（これらは、例えば、ハロゲン化カルボニルの古典的な活性化剤と考えることができる）などの他の塩基性窒素化合物の使用には当てはまらない。同様のことは、Ｋ２ＣＯ３やカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）などの無機塩基の使用に当てはまり、これらも不適切であることが示されている。
【００３０】
例えば、本発明による方法を使用する場合のチエンカルバゾン−メチルの収率は、他の代替的な塩基性窒素化合物を使用して反応を行う場合と比較して予想外に高いことが実施例によって実証された。
【００３１】
本発明による方法は、好ましくは、式（Ｖ）〔式中、ラジカルＲ１は、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は非置換ベンジルである〕で表されるイミダゾールの存在下で実施する。式（Ｖ）〔式中、ラジカルＲ１は、置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は置換ベンジルである〕で表されるイミダゾールの存在下で当該方法を実施することは、好ましくはないが、同様に、本発明の範囲内にある。
【００３２】
本発明による方法は、特に好ましくは、式（Ｖ）〔式中、ラジカルＲ１は、非置換（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである〕で表されるイミダゾールの存在下で実施する。極めて特に好ましいのは、Ｒ１として、非分枝鎖（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである。
【００３３】
本発明による方法は、最も好ましくは、Ｎ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（即ち、式（Ｖ）のラジカルＲ１がメチルである場合）の存在下で実施する。
【００３４】
本発明による方法によって式（Ｉ）で表される化合物を調製するために、該試薬は、好ましくは、等モル量で、又は、過剰量で、使用する。
【００３５】
一般に、１モルの塩化スルホニル（即ち、式（ＩＩ）で表される化合物）に対して、１〜２．５ｍｏｌ、好ましくは、１〜２ｍｏｌ、特に好ましくは、１〜１．８ｍｏｌの、式ＭｅＯＣＮ（ＩＩＩ）で表されるシアン酸金属塩を使用する。しかしながら、大過剰量の式（ＩＩＩ）で表される化合物を使用することも、本発明の範囲内にある。
【００３６】
好ましい実施形態では、式ＭｅＯＣＮ（ＩＩＩ）で表される化合物におけるＭｅは、Ｎａ又はＫである。本発明の方法における最も好ましいシアン酸金属塩は、ＮａＯＣＮである。
【００３７】
さらに、概して、１モルの塩化スルホニルに対して、同様に、１〜２ｍｏｌ、好ましくは、１〜１．５ｍｏｌ、特に好ましくは、１〜１．１ｍｏｌの、５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（即ち、式（ＩＶ）で表される化合物）を使用する。
【００３８】
しかしながら、大過剰量の式（ＩＶ）で表される化合物を使用することも、本発明の範囲内にある。
【００３９】
該方法は、有機溶媒の中で実施し、ここで、非極性溶媒及び極性溶媒が適している。
【００４０】
適切な非極性溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルである。
【００４１】
極性溶媒は、特に好ましくは、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ＴＨＦ、ジメトキシエタン、スルホラン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される。
【００４２】
溶媒として最も好ましいのは、アセトニトリル及びＴＨＦである。
【００４３】
異なる溶媒の混合物も使用することができる。
【００４４】
該反応体の上記反応は、好ましくは、２０°〜１１０°の温度範囲内で、３時間から２４時間の期間（反応時間、反応期間）にわたって実施する。
【００４５】
極めて特に好ましいのは、３０°〜９０°の温度範囲内における該反応体の上記反応である。該反応体の上記反応は、最も好ましくは、５０°〜８０°の温度範囲内で実施する。
【００４６】
本発明のさらなる態様は、式（Ｖ）
【化７】
2020508322.tif 000008
【００４７】
〔式中、ラジカルＲ１は、非置換（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル又は非置換ベンジルである〕
で表されるイミダゾールの、式（Ｉ）
【化８】
2020508322.tif 000009
【００４８】
で表される化合物を調製するための使用に関する。
【００４９】
好ましいのは、式（Ｖ）〔式中、Ｒ１は、非置換（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである〕で表されるイミダゾールの使用である。
【００５０】
特に好ましいのは、式（Ｖ）〔式中、Ｒ１は、非分枝鎖で非置換の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである〕で表されるイミダゾールの使用である。
【００５１】
最も好ましいのは、式（Ｖ）〔式中、Ｒ１は、メチルである〕で表されるイミダゾールの使用である。
【実施例】
【００５２】
実施例：
本発明による調製方法は、ワンポット法として実施することができるか、又は、２段階反応として実施することができる。
【００５３】
ワンポット法においては、全ての化学物質を有機溶媒の中で混合させ、次いで、撹拌しながら加熱する。当該反応の発熱をより良好に制御するためには、例えば、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）で表される試薬を最初にアセトニトリルに装入し、次いで、その反応温度で、溶液としての式（ＩＩ）で表される塩化スルホニルをゆっくりと計量供給することも適切である
反応中に、該活性成分又はその塩は反応混合物から沈殿し、そして、それは、その後、簡単に濾過することができる。
【００５４】
当該活性成分を不溶性のＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩又はＣａ塩として単離するために、反応の終わりに、その混合物にＬｉＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３又はＫＯＨなどの無機塩基を添加するのが特に有利である。ＮａＨＣＯ３を使用するのが好ましい。このようにして、当該活性成分を非常に高い純度で単離することが可能である。
【００５５】
使用する塩基の量は、該反応を実施するときに使用するシアン酸金属塩の量に依存する。１当量（ｅｑ）のみのＮａＯＣＮを使用する場合、該活性成分を完全に塩に変換させるためには、対応するように、１ｅｑ．の塩基が必要である（実施例１）。例えば、２ｅｑのシアン酸金属塩（例えば、２ｅｑのＮａＯＣＮ）を使用して該反応を実施する場合、追加の塩基は必要ではない（ｃｆ．  実施例３）。
【００５６】
該塩を酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４）で処理することによって、該活性成分が放出され、濾過後に単離される。
【００５７】
式（ＶＩ）で表されるスルホニルイソシアネートを生成させるために、最初に、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物の存在下でＭｅＯＣＮと反応させることも可能である。次いで、第２段階において、そのスルホニルイソシアナートを、場合により前もって単離することなく、式（ＩＶ）で表される５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンと反応させる。
【００５８】
段階１の後におけるスルホニルイソシアネートの含有量の分析、確認及び決定は、式（ＶＩＩ）で表される対応するカルバメートを生成させるためのメタノールによる誘導体化に基づいている。
【化９】
2020508322.tif 000010
【００５９】
必要に応じて、該イソシアネートを、減圧蒸留によって単離及び精製することができる。
【表１】
2020508322.tif 000011
【００６０】
上記表は、本発明による方法を使用し且つＮ−ブチルイミダゾール及びＮ−メチルイミダゾールを使用した場合のチエンカルバゾン−メチルの収率が、他の窒素塩基と比較して予想外に高いことを立証している。対照的に、比較として窒素塩基トリブチルアミンを使用する場合、目標生成物のチエンカルバゾン−メチルは、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により低い％範囲内で検出可能である。酸結合剤カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を使用する場合、生成物の検出は不可能である。
【００６１】
合成実施例
実施例１
４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（ワンポット法）
２００ｍＬのアセトニトリルの中に、２５．４ｇの４−（クロロスルホニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル、６．５ｇのＮａＯＣＮ、１２．９ｇのＮ−メチルイミダゾール及び１２．９ｇの５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを最初に装入し、７０℃まで加熱する。その混合物を撹拌しながら同温度で１２時間加熱し、そして、２０℃まで冷却した。
【００６２】
その混合物に８．５ｇのＮａＨＣＯ３を添加し、その懸濁液を、さらに、２０℃で３時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、５０ｍＬの１０％  ＨＣｌ及び１００ｍＬの水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。これによって、３１．６ｇの４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルが得られた（理論値の８０％、融点２０１℃、及び、純度９９％）。
【００６３】
実施例２
４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（ワンポット法）
２２０ｍＬのアセトニトリルの中に、２５．４ｇの４−（クロロスルホニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル、１１．７ｇのＮａＯＣＮ、８．２ｇのＮ−メチルイミダゾール及び１２．９ｇの５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを最初に装入し、７０℃まで加熱する。その混合物を撹拌しながら同温度で１８時間加熱し、そして、２０℃まで冷却した。その混合物に１．７ｇのＮａＨＣＯ３を添加し、その懸濁液を、さらに、２０℃で２時間撹拌した。その混合物を６０℃まで加熱し、その沈澱物を濾過し、５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。その後、その沈澱物を７０ｍＬの２０％  Ｈ２ＳＯ４、１００ｍＬの熱水（７０℃）及び５０ｍＬのアセトンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。これによって、３１．４ｇの４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルが得られた（理論値の７９％、純度９８％）。
【００６４】
実施例３
４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（ワンポット法）
２００ｍＬのアセトニトリルの中に、２５．４ｇの４−（クロロスルホニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル、１３ｇのＮａＯＣＮ、１２．９ｇのＮ−メチルイミダゾール及び１２．９ｇの５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを最初に装入し、７０℃まで加熱する。その混合物を撹拌しながら同温度で１２時間加熱し、そして、２０℃まで冷却した。
【００６５】
その沈澱物を濾過し、５０ｍＬの１０％  ＨＣｌ及び１００ｍＬの水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。これによって、３３．６ｇの４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルが得られた（理論値の８４．４％、純度９８％）。
【００６６】
実施例４
４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２段階法）
１５０ｍＬのアセトニトリルの中に、２５．４ｇの４−（クロロスルホニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル、６．５ｇのＮａＯＣＮ、１２．９ｇのＮ−メチルイミダゾールを最初に装入し、その混合物を５０℃で４時間加熱した。その懸濁液を、アルゴン下、ガラスフリットを通して濾過し、その濾液に、１２．５ｇの５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを添加した。次いで、その混合物を７０℃で８時間加熱し、そして、２０℃まで冷却した。
【００６７】
その混合物に、８ｇのＮａＨＣＯ３及び１ｍＬの水を添加し、その懸濁液をさらに３時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、５０ｍＬの１０％  ＨＣｌ及び１００ｍＬの水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。これによって、２９．６ｇの４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルが得られた（理論値の７５．６％、融点２０１℃、及び、純度＞９９％）。
【００６８】
実施例５
４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２段階法）
１５０ｍＬのアセトニトリルの中に、２５．４ｇの４−（クロロスルホニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル、１１．７ｇのＮａＯＣＮ、１２．３ｇのＮ−メチルイミダゾールを最初に装入し、その混合物を５０℃で４時間加熱した。その懸濁液を、アルゴン下、ガラスフリットを通して濾過し、その濾液に、１２．５ｇの５−メトキシ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを添加した。その後、その混合物を７０℃で１２時間加熱し、そして、２０℃まで冷却した。
【００６９】
その混合物に、１．７ｇのＮａＨＣＯ３及び１ｍＬの水を添加し、その懸濁液をさらに３時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、５０ｍＬの１０％  ＨＣｌ及び１００ｍＬの水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。これによって、３０．５ｇの４−［（４，５−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）カルボニル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルが得られた（理論値の７７％、及び、純度９８％）。
【００７０】
実施例６
４−（メトキシカルボニルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
１５０ｍＬのアセトニトリルの中に、２５．４ｇの４−（クロロスルホニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル、６．５ｇのＮａＯＣＮ、１２．９ｇのＮ−メチルイミダゾールを最初に装入し、その混合物を５０℃で４時間加熱した。その懸濁液を、アルゴン下、ガラスフリットを通して濾過し、３０ｍＬのメタノールを添加した。１時間経過した後、その溶液を完全に濃縮し、その沈澱物を水で洗浄し、乾燥させた。これによって、２４ｇの４−（メトキシカルボニルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルが得られた（1 H NMR: (d6 DMSO) 2.72 (s), 3.62 (s), 3.79 (s), 8.01 (s), 12 .01 (s) ppm）。
【国際調査報告】
2020508322.tif 000019
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