(57)【要約】  本発明は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を使用した、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連疾患を治療するための方法および組成物に関する。さらに本発明は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を使用した、免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患を治療するための方法および組成物に関する。さらに本発明は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を使用した、ＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるための方法および組成物に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連疾患を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を前記対象に送達することにより、前記ＨＰＶ関連疾患を治療するステップを含む、方法。
【請求項２】
その必要がある対象のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連疾患に対する免疫応答を高めるための方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を前記対象に送達することにより、前記ＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるステップを含む、方法。
【請求項３】
その必要がある対象の免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を前記対象に送達することにより、前記免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患を治療するステップを含む、方法。
【請求項４】
前記ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤が、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＸＣＲ４のアンタゴニストが、ＡＭＤ３１００（プレリキサホル）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＰＶ関連疾患が、ＨＰＶ陽性の腫瘍および／または病変である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＰＶ陽性の腫瘍および／または病変が、子宮頸部上皮内病変１、子宮頸部上皮内病変２、子宮頸部上皮内病変３、子宮頸癌（ｉｎ  ｓｉｔｕおよび／または浸潤）、頭頸部癌、ＨＰＶ乳頭腫、肛門乳頭腫、肛門癌、膣癌、外陰癌、および／または陰茎癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
頭頸部癌が、扁平上皮癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
子宮頸癌が、子宮頸部の腺癌および／または子宮頸部の扁平上皮癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＰＶ乳頭腫が、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）および／または喉頭乳頭腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患が、ＰＤ−１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−１）阻害剤、ＰＤ−Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １）阻害剤、および／または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤に応答しない腫瘍または病変である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
追加的な治療に関する作用物質を前記対象に送達するステップをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記追加的な治療に関する作用物質が、免疫療法に関する作用物質である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫療法に関する作用物質が、前記対象にＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫療法に関する作用物質が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、またはアテゾリズマブである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫療法に関する作用物質が、ナチュラルキラー細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫療法に関する作用物質が、Ｔ細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫療法に関する作用物質が、前記ＨＰＶ関連疾患に特異的な抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記追加的な治療に関する作用物質が、化学療法に関する作用物質である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加的な治療に関する作用物質が、放射線療法に関する作用物質である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および前記追加的な治療に関する作用物質を、同じ組成物において、前記対象に送達する、請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および前記追加的な治療に関する作用物質を、別々の組成物において、前記対象に送達する、請求項１２〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および前記追加的な治療に関する作用物質を、順次、前記対象に送達する、請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記一連の送達を反復する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＨＰＶが、ＨＰＶ６型、１１型、１６型、１８型、２６型、３１型、３３型、３５型、３９型、４２型、４４型、４５型、５１型、５２型、５３型、５６型、５８型、５９型、６６型、６８型、７３型、および／または８２型である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤と、対象にＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチンとを含む組成物。
【請求項３１】
追加的な治療に関する作用物質をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を含む第１の容器と、対象にＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチンを含む第２の容器とを含む、キットオブパーツ。
【請求項３３】
追加的な治療に関する作用物質を含む第３の容器を含む、請求項３２に記載のキットオブパーツ。
【請求項３４】
前記追加的な治療に関する作用物質が、免疫療法に関する作用物質、化学療法に関する作用物質、および／または放射線療法に関する作用物質である、請求項３１または３３に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項３５】
ＨＰＶが、ＨＰＶ６型、１１型、１６型、１８型、２６型、３１型、３３型、３５型、３９型、４２型、４４型、４５型、５１型、５２型、５３型、５６型、５８型、５９型、６６型、６８型、７３型、および／または８２型である、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項３６】
前記ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤が、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストである、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項３７】
前記ＣＸＣＲ４のアンタゴニストが、ＡＭＤ３１００（プレリキサホル）である、請求項３６に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項３８】
前記免疫療法に関する作用物質が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３４に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項３９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤である、請求項３８に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項４０】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体である、請求項３８または３９に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項４１】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、またはアテゾリズマブである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【請求項４２】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の組成物またはキットオブパーツ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の提言
本出願は、それぞれの全体が本明細書中参照により援用されている、２０１７年３月２３日に出願された米国特許仮出願番号第６２／４７５，４９７号および２０１７年５月１０日に出願された同６２／５０３，９８８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を使用した、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連疾患を治療するための、免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患を治療するための、およびＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるための、方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＸＣＬ１２は、以前よりストローマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）として知られており、ＣＸＣＲ４受容体およびＣＸＣＲ７受容体に関する天然のリガンドであるサイトカインである。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２およびＣＸＣＲ７／ＣＸＣＬ１２であるケモカイン受容体／ケモカイン軸は、多くの悪性の血液腫瘍および固形腫瘍の発症に関与することが示されている。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２およびＣＸＣＲ７／ＣＸＣＬ１２のシグナリングは、骨髄のサプレッサー細胞、腫瘍浸潤マクロファージ、および免疫抑制型制御性Ｔ細胞の腫瘍への動員、ならびに腫瘍内の微小環境からの抗腫瘍抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の撃退を含む、免疫回避機構を介して、免疫系が癌細胞を攻撃しないようにする免疫抑制性の障壁を提供する。
【０００４】
ＨＰＶは、一般的な、足底の疣贅、扁平疣贅、手の疣贅、および肛門生殖器の疣贅、ならびに口、呼吸器、および喉頭の乳頭腫を含む多くの疾患に関連している。またＨＰＶ感染症は、癌に関連している。ＨＰＶ誘導性の癌は、複数の発癌特性を有する。
【０００５】
ＨＰＶに関連する多くの腫瘍および病変により提供される免疫抑制性の障壁を克服でき、当該腫瘍および病変の細胞を認識および攻撃できるように免疫系の能力を高めることができる、改善されたＨＰＶ関連疾患に関する治療が、当該分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、多くのＨＰＶ関連の腫瘍および病変によりもたらされる免疫抑制性の障壁を克服し、この腫瘍および／または病変に対する身体の免疫応答を高めるための方法の開発に、部分的に基づくものである。特に、免疫抑制性の障壁を低減するためのＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、ＨＰＶ関連疾患を有する対象の治療の有効性および生存を高めることができる。
【０００７】
よって、本発明の一態様は、その必要がある対象のＨＰＶ関連疾患を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を前記対象に送達することにより、前記ＨＰＶ関連疾患を治療するステップを含む、方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、その必要がある対象のＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるための方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を前記対象に送達することにより、前記ＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるステップを含む、方法に関する。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、その必要がある対象の免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を前記対象に送達することにより、前記免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患を治療するステップを含む、方法に関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤と、対象においてＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチンと、を含む組成物に関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を含む第１の容器と、対象においてＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチンを含む第２の容器と、を含む、キットオブパーツに関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＨＰＶ関連疾患の治療に使用するためのＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤に関する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、ＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるのに使用するためのＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤に関する。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、ＨＰＶ関連疾患を治療するための医薬の調製における、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤の使用に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、ＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるための医薬の調製における、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤の使用に関する。
【００１６】
本発明のこれら態様および他の態様を、以下の本発明の説明において、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、様々な処置（ＡＭＤ３１００（Δ）、ＡＭＤ３１００およびＰＤ−１（◇）、ＡＭＤ３１００、ＰＤ−１およびＨＰＶワクチン（●）、ＰＤ−１（▽）、ＩｇＧ（□））の後のマウスならびに未処置（〇）のマウスにおける腫瘍成長を示す。
【図２】図２は、ＡＭＤ３１００（Δ）、ＡＭＤ３１００およびＰＤ−１（◇）、ＡＭＤ３１００、ＰＤ−１およびＨＰＶワクチン（●）、ＰＤ−１（▽）、ＩｇＧ（□）で処置したマウスならびに未処置（〇）のマウスの生存を示す。腫瘍接種後のマウスの生存を、異なる処置グループの全てに対してプロットしている。生存差は、ログ・ランク検定により評価した。処置グループにおけるマウスの生存を、処置後１５日目まで評価した。ＰＤ１単独、ＡＭＤ３１００＋ＰＤ１またはＡＭＤ３１００＋ＰＤ１＋ＨＰＶを用いたマウスの生存は全て、ＡＭＤ３１００単独の場合の生存曲線と重複していた。
【図３】図３は、様々な処置（ＡＭＤ３１００（Δ）、ＡＭＤ３１００およびＰＤ−１（◇）、ＡＭＤ３１００、ＰＤ−１およびＨＰＶワクチン（●）、ＰＤ−１（▽）、ＩｇＧ（□））の後のマウスならびに未処置（〇）のマウスにおける腫瘍の成長を示す。腫瘍体積は、処置開始後−２〜１８日目における皮下腫瘍の二次元のノギスベースのアセスメントにより測定した。統計検定（ＡＮＯＶＡによる）を行い、図面に示している。
【図４】図４は、ＡＭＤ３１００（Δ）、ＡＭＤ３１００およびＰＤ−１（◇）、ＡＭＤ３１００、ＰＤ−１およびＨＰＶワクチン（●）、ＰＤ−１（▽）、ＩｇＧ（□）で処置したマウスならびに未処置（〇）のマウスの生存を示す。腫瘍接種後のマウスの生存を、異なる処置グループの全てに対してプロットしている。生存差は、ログ・ランク検定により評価した。処置グループにおけるマウスの生存を、処置後２１日目まで評価し、その時点でマウスを全て屠殺した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ここで、本発明を、本発明の好ましい実施形態を示す添付の図面を参照してより詳細に説明する。しかしながら本発明は、異なる形式で具現化されてもよく、本明細書中記載される実施形態に限定されると解釈すべきではない。むしろ、これら実施形態は、本開示が絶対かつ完全であり、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように、提供されている。
【００１９】
特段他の意味が定義されていない限り、本明細書中使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中の発明の説明に使用される専門用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためにあり、本発明の限定を意図するように意図されてはいない。本明細書中引用される全ての刊行物、特許出願、特許、特許公報、および他の参照文献は、参照文献が提示する文章および／または段落に関連する技術に関して、全体が本明細書中に参照により組み込まれている。
【００２０】
文脈が他の意味を表さない限り、本明細書中記載される発明の様々な特性が、任意の組み合わせで使用できることが特に意図されている。
【００２１】
さらに本発明はまた、本発明の一部の実施形態では、本明細書中記載されるいずれかの特性または特性の組み合わせを、除外または省略できることを企図している。
【００２２】
説明するために、本明細書が、複合物がＡ、Ｂ、およびＣを含むと述べている場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣ、またはそれらの組み合わせのいずれかを、単独または任意の組み合わせで除外または放棄できることが特に意図されている。
【００２３】
本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の意味を表さない限り、同様に複数形をも含むことを意図している。
【００２４】
同様に本明細書中使用される場合、「および／または」は、可能性のあるあらゆる、関連する列挙した項目のうちの１つ以上の組み合わせ、および別の意味（「または」）で解釈される場合では組み合わせの欠損を表し、包有する。
【００２５】
用語「約」は、ポリペプチドの量、用量、時間、温度、酵素の活性、または他の生物学的な活性などの測定可能な値を表す際に本明細書中で使用される場合、記載される量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらには±０．１％の変分を包有することを意味している。
【００２６】
本明細書中使用される場合、移行句「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」（および文法上の異綴語）は、記載される物質またはステップと、請求される発明の基本的かつ新規な特徴に著しく影響しないものとを含むと解釈すべきである。よって、用語「〜から本質的になる」は、本明細書中使用される場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同等であると解釈すべきではない。
【００２７】
用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ、ｍｏｄｕｌａｔｅｓ）」、または「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、記載したレベルまたは活性の増強（たとえば増加）または阻害（たとえば減少）を表す。
【００２８】
用語「〜を高める（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「〜を増加させる（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」は、記載したパラメーターの、少なくとも約１．２５倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１２倍、またはさらには１５倍の増加を表す。
【００２９】
用語「〜を阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」または「〜を低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」またはそれらの文法上のバリエーションは、本明細書中使用される場合、少なくとも約１５％、２５％、３５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上の特定のレベルまたは活性の減少または縮減を表す。特定の実施形態では、阻害または低減は、ほとんどまたは本質的に検出できない活性（最大でも有意ではない量、たとえば約１０％未満またはさらには５％未満の量）をもたらす。
【００３０】
用語「接触する（ｃｏｎｔａｃｔ）」またはその文法上のバリエーションは、ポリペプチドおよび受容体に関して使用される場合、ポリペプチドおよび受容体を、一方が他方に対して生物学的な作用を発揮するよう互いに十分近い位置にすることを表す。一部の実施形態では、用語接触は、ポリペプチドの受容体に対する結合を意味する。
【００３１】
「治療有効」量は、本明細書中使用される場合、対象に改善または利点を提供する量である。あるいは、記載されている「治療有効」量は、対象の少なくとも１つの臨床症状の軽減、緩和、または減少を提供するであろう量である。当業者は、いくらかの利点が対象に提供される限り、治療効果が完全または治癒的である必要がないことを認識している。
【００３２】
用語「〜を治療（処置）する（ｔｒｅａｔ）」、「〜を治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」では、対象の病態の重症度が低減しているか、または少なくとも部分的に改善もしくは改変していること、ならびに少なくとも１つの臨床症状の軽減、緩和、または減少が達成されることが、意図されている。
【００３３】
「抗体」は、本明細書中使用される場合、従来の方法により調製された、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒトの抗体を含む。
【００３４】
用語「ワクチン」、「ワクチン接種」、および「免疫化」は、当該分野で良好に理解されており、本明細書中互換可能に使用されている。たとえば用語ワクチン、ワクチン接種、または免疫化は、（たとえば活性した免疫応答を提供することによる）対象の免疫原に対する免疫反応と、それによって、感染症に抵抗するか、感染症を克服するか、かつ／または感染症から回復するその特性（すなわち、防御免疫応答）とを増大させるプロセスまたは組成物であると理解することができる。
【００３５】
「ＣＸＣＬ１２シグナリング」は、本明細書中使用される場合、ＣＸＣＬ１２の、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ７を含むその受容体に対する結合を含むシグナリング経路を表す。
【００３６】
「ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連疾患」は、本明細書中使用される場合、ＨＰＶによる感染症と相関するいずれかの疾患、および／またはＨＰＶを検出でき、その病原体があると考えられる疾患を表す。１５０超もの異なるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が認識されており、これらはそれぞれ、特定の臨床症状のセットに関連している。ＨＰＶに関連する疾患のスペクトラムは、良性の病変から癌まで及ぶ。
【００３７】
本発明の第１の態様は、その必要がある対象のＨＰＶ関連疾患を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を上記対象に送達することにより、ＨＰＶ関連疾患を治療するステップを含む、方法に関する。
【００３８】
本発明の別の態様は、その必要がある対象のＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるための方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を上記対象に送達することにより、ＨＰＶ関連疾患に対する免疫応答を高めるステップを含む、方法に関する。用語「ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連疾患に対する免疫応答を高めること」は、本明細書中使用される場合、ＨＰＶ感染症に関連する腫瘍または病変の細胞を認識および／または攻撃する免疫系の能力を増大させることを表す。免疫応答を高めることは、限定するものではないが、腫瘍もしくは病変にグランザイムＢ、インターフェロン、パーフォリン、および／もしくはＦａｓリガンドを送達できる、腫瘍もしくは病変に特異的な細胞傷害性リンパ球、ＣＤ８＋リンパ球の増加、ならびに／またはＴリンパ球のサプレッサー細胞もしくは制御性細胞、および／もしくは骨髄由来のサプレッサー細胞、もしくは上記のいずれかの組み合わせのコロケーション（ｃｏ−ｌｏｃａｔｉｏｎ）の減少を含み得る。
【００３９】
本発明の別の態様は、免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患を有する患者を治療する方法に関する。「免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患」は、本明細書中使用される場合、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に存在するか、または免疫チェックポイント阻害剤の投与後に獲得される、免疫チェックポイント阻害剤療法に対する抵抗性を表す。免疫チェックポイント阻害に抵抗性のある疾患として、限定するものではないが、ＰＤ−１阻害剤に応答しない、ＰＤ−Ｌ１阻害剤に応答しない、かつ／またはＣＴＬＡ−４阻害剤に応答しない腫瘍を挙げることができる。よって、本発明の一部の態様は、その必要がある対象のＰＤ−１阻害剤に応答しない腫瘍を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を上記対象に送達することにより、ＰＤ−１阻害剤に応答しない腫瘍を治療するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、その必要がある対象のＰＤ−Ｌ１阻害剤に応答しない腫瘍を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を上記対象に送達することにより、ＰＤ−Ｌ１阻害剤に応答しない腫瘍を治療するステップを含む、方法を提供する。本発明のさらなる態様は、その必要がある対象のＣＴＬＡ−４阻害剤に応答しない腫瘍を治療する方法であって、治療有効量のＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を上記対象に送達することにより、ＣＴＬＡ−４阻害剤に応答しない腫瘍を治療するステップを含む、方法に関する。免疫チェックポイント阻害に抵抗性があるかまたは抵抗性となったいずれの腫瘍も、本明細書中記載されるように治療され得る。
【００４０】
ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４および／またはＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ７の軸を阻害するいずれかの分子であり得る。この阻害剤は、対象に投与される際に、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４および／またはＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ７の軸を介したシグナリングを完全にまたは部分的に阻害し得、たとえば１つまたは両方の受容体の経路の少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の阻害を提供し得る。阻害剤として、限定するものではないが、ＣＸＣＬ１２またはＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ７の発現を阻害する分子（たとえばアンチセンスまたはｓｉＲＮＡの分子）、ＣＸＣＬ１２またはＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ７に結合し、これらの機能を阻害する分子（たとえば抗体またはアプタマー）、ＣＸＣＬ１２またはＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ７の二量体形成を阻害する分子、およびＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ７のアンタゴニストを挙げることができる。一実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストである。ＣＸＣＲ４のアンタゴニストは、限定するものではないが、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ１１０７０（ＡＭＤ０７０とも呼ばれる）、ＡＭＤ１２１１８、ＡＭＤ１１８１４、ＡＭＤ１３０７３、ＦＡＭＤ３４６５、Ｃ１３１、ＢＫＴ１４０、ＣＴＣＥ−９９０８、ＫＲＨ−２７３１、ＴＣ１４０１２、ＫＲＨ−３９５５、ＢＭＳ−９３６５６４／ＭＤＸ−１３３８、ＬＹ２５１０９２４、ＧＳＫ８１２３９７、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、またはＴＮ１４００３、またはＣＸＣＲ４の二量体形成を妨害する抗体とすることができる。一実施形態では、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストは、ＡＭＤ３１００（プレリキサホル）である。ＡＭＤ３１００は、全体が本明細書中参照により組み込まれている米国特許第５，５８３，１３１号に記載されている。一実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、ＣＸＣＲ７のアンタゴニストである。ＣＸＣＲ７のアンタゴニストは、限定するものではないが、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ７５４、またはＣＸＣＲ７の二量体形成を妨害する抗体とすることができる。特定の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、抗体ではない。特定の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、ヘパリノイドではない。特定の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、ペプチドではない。
【００４１】
さらに本発明の方法は、１つ以上の追加的な治療に関する作用物質を上記対象に送達するステップを含み得、ここでの追加的な治療に関する作用物質は、化学療法に関する作用物質、および／または放射線療法に関する作用物質、および／または免疫療法に関する作用物質であり得る。さらに本発明の方法は、腫瘍の一部もしくは全てを除去するための外科手術、ならびに／または外科手術後疾患の低減（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を含み得る。
【００４２】
一部の態様では、免疫療法に関する作用物質は、対象にＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチン、免疫チェックポイント阻害剤、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、および／またはＨＰＶ関連疾患に特異的な抗体であり得る。
【００４３】
対象にＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチンは、本明細書中開示される疾患に関連するヒトパピローマウイルスを対象とするいずれかのワクチン（たとえばＨＰＶワクチン）であり得る。たとえば、本発明で有用なＨＰＶワクチンは、限定するものではないが、６型、１１型、１６型、１８型、２６型、３１型、３３型、３５型、３９型、４２型、４４型、４５型、５１型、５２型、５３型、５６型、５８型、５９型、６６型、６８型、７３型、および／または８２型を含む１つ以上の型のＨＰＶに有効であり得る。ＨＰＶワクチンは、生のウイルスワクチン、生の弱毒化したウイルスのワクチン、または不活性化もしくは殺滅させたウイルスのワクチンであり得る。本発明に有用な例となるＨＰＶワクチンとして、限定するものではないが、ＨＰＶ１６型および１８型に有効であるワクチン、ＨＰＶ６型、１１型、１６型、および１８型に有効なワクチン、ならびに／またはＨＰＶ６型、１１型、１６型、１８型、３１型、３３型、４５型、５２型、および５８型に有効なワクチン（たとえばＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ  ９（登録商標）を参照）が挙げられる。
【００４４】
免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントを阻害するいずれかの分子であり得る。免疫チェックポイントは、当該分野でよく知られており、限定するものではないが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ−３、およびＶＩＳＴＡを含む。一部の実施形態では、阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質に対する抗体である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、たとえば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、またはアテゾリズマブである。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。
【００４５】
ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤は、当該分野で知られており、たとえば米国特許公開公報第２０１６／０２３５７７９号、同２０１６／０３０４６０７号、同２０１５／０３５２２０８号、および同２０１５／０２１６８４３号、ならびに国際特許公開公報第２０１７／０１９７６７号、同２０１７／００９８４２号、および同２０１６／２０１４２５号を参照されたい。
【００４６】
免疫療法に関する作用物質は、抗癌性ワクチン（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ）（癌ワクチンとも呼ばれる）であり得る。抗癌性ワクチンは、癌細胞を殺滅させるように免疫反応を刺激することにより、既存の癌を治療するかまたは癌の発達を防止するワクチンである。一実施形態では、抗癌性ワクチンは、既存の癌を治療する。
【００４７】
抗癌性ワクチンは、１つ以上の種類の癌に治療効果を有するこのようなワクチンのいずれかであり得る。現在、多くの抗癌性ワクチンが、当該分野で知られている。このようなワクチンとして、限定するものではないが、ｄａｓｉｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｔ、シプロイセル−Ｔ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＨＳＰＰＣ−９６複合体（Ｖｉｔｅｓｐｅｎ）、Ｌ−ＢＬＰ２５、ｇｐｌ００メラノーマワクチン、ならびに、患者に投与する際に癌細胞に対する免疫応答を刺激する他のいずれかのワクチンが挙げられる。抗癌性ワクチンは、癌細胞を標的とし、免疫賦活剤を送達する、操作された分子であり得る。たとえばワクチンは、抗原標的化部分（たとえばｓｃＦｖなどの抗体）および免疫賦活部分（たとえばヒートショックタンパク質などのストレスタンパク質）を含む融合タンパク質であり得る。たとえば、米国特許第７，７４９，５０１号および同８，１４３，３８７号、および国際特許公開公報第２０１７／１５６４６１号を参照されたい。
【００４８】
免疫療法に関する作用物質は、ナチュラルキラー細胞、ＮＫ−９２細胞、Ｔ細胞、抗体、およびワクチンを含む。
【００４９】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、通常ヒトのリンパ球の約１０％を構成する、リンパ球のクラスである。ＮＫ細胞は、腫瘍および感染した（標的）細胞に対して生得的な細胞免疫応答を提供する。ＮＫ細胞は、ＣＤ３−／ＣＤ５６＋の表現型を有することを特徴とし、様々な活性化型および抑制性の細胞表面受容体を提示する。ＮＫ細胞抑制性受容体は、優先的に、正常な細胞の表面にある主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ（「ＭＨＣ−Ｉ」）タンパク質と結合し、ＮＫ細胞の活性化を防止する。ＭＨＣ−Ｉ分子は、細胞を、特定の個体に「属している」と定義する。ＮＫ細胞は、多くの場合では腫瘍またはウイルス感染した細胞に関する事例などにおいてこれら「自己のＭＨＣ−Ｉ分子」が欠損しているかまたは欠陥のある細胞によってのみ、活性化することができると考えられている。
【００５０】
ＮＫ細胞は、標的細胞上の対応するリガンドに対する活性化型ＮＫ細胞受容体の結合またはライゲーションにより、標的細胞に対して直接細胞傷害性作用を発揮するように誘導される。この細胞傷害性作用は、ＮＫ細胞による様々なサイトカインの分泌により媒介され、よって、他の免疫系の作用物質を刺激および動員して、標的に対して作用する。また活性化したＮＫ細胞は、酵素のパーフォリンおよびグランザイムの分泌、アポトーシスを開始する受容体の刺激、および他の機構を介して、標的細胞を溶解する。
【００５１】
ＮＫ細胞は、特定の癌の治療における免疫療法に関する作用物質として評価されてきた。この目的のため使用されるＮＫ細胞は、自己由来または非自己由来（すなわちドナー由来）であってもよい。
【００５２】
一実施形態では、本明細書中の組成物および方法で使用されるＮＫ細胞は、自己由来のＮＫ細胞である。一実施形態では、本明細書中の組成物および方法で使用されるＮＫ細胞は、非自己由来のＮＫ細胞である。
【００５３】
一実施形態では、本明細書中の組成物および方法で使用されるＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞である。ＮＫ細胞は、遺伝子またはＲＮＡを当該細胞に挿入することにより、細胞が野生型のＮＫ細胞が発現しない１つ以上のタンパク質を発現するように、改変することができる。一実施形態では、ＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変することができる。好ましい実施形態では、ＣＡＲは、本方法または本組成物により標的とされた癌に特異的である。
【００５４】
改変されたＮＫ細胞の非限定的な例は、たとえばＧｌｉｅｎｋｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５，  Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６，  ａｒｔｉｃｌｅ  ２１；国際特許公開公報第２０１３１５４７６０号および同２０１４０５５６６８号（これらはそれぞれ全体が本明細書中参照により組み込まれている）で見出すことができる。
【００５５】
ＮＫ−９２細胞株は、非ホジキンリンパ腫を罹患した対象の血液で発見された。ＮＫ−９２細胞は、正常なＮＫ細胞が提示する主要な抑制性の受容体を欠損しているが、大部分の活性化型受容体を保持している。ＮＫ−９２細胞は、ＮＫ細胞よりも有意に幅広いスペクトラムの腫瘍および感染した細胞種に対して細胞傷害性があり、多くの場合、これら標的に対してより高い細胞傷害性のレベルを呈する。しかしながら、ＮＫ−９２細胞は、正常な細胞を攻撃せず、また免疫拒絶応答も誘発しない。さらにＮＫ−９２細胞は、連続細胞培養において容易かつ安定して増殖および維持することができ、よって、ｃ−ＧＭＰに準拠したクオリティコントロールの下で大量に調製することができる。この特徴の組み合わせにより、ＮＫ−９２細胞は、複数の種類の癌の治療に関する現在進行中の臨床試験に用いられている。
【００５６】
本明細書中記載される組成物および方法で使用されるＮＫ−９２細胞は、野生型（すなわち改変されていない）ＮＫ−９２細胞または改変されたＮＫ−９２細胞であってもよい。ＮＫ−９２細胞は、遺伝子またはＲＮＡを当該細胞に挿入することにより、細胞が野生型のＮＫ−９２細胞が発現しない１つ以上のタンパク質を発現するように、改変することができる。一実施形態では、ＮＫ−９２細胞は、細胞表面にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変されている。一実施形態では、ＣＡＲは、本方法または本組成物により標的とされた癌に特異的である。一実施形態では、ＮＫ−９２細胞は、細胞表面上にＦｃ受容体を発現するように改変されている。一実施形態では、Ｆｃ受容体を発現したＮＫ−９２細胞は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介することができる。一実施形態では、Ｆｃ受容体は、ＣＤ１６である。一実施形態では、ＮＫ−９２細胞は、サイトカイン（たとえばＩＬ−２）を発現するように改変されている。
【００５７】
一実施形態では、改変されたＮＫ−９２細胞は、治療される癌に特異的な抗体と併用して投与される。一実施形態では、上記抗体と併用して投与される改変されたＮＫ−９２細胞は、ＡＤＣＣを媒介する能力がある。
【００５８】
改変されたＮＫ−９２細胞の非限定的な例が、たとえば米国特許第７，６１８，８１７号および同８，０３４，３３２号；ならびに米国特許公開公報第２００２／００６８０４４号および同２００８／０２４７９９０号（これらはそれぞれ全体が参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されている。ＣＡＲ−改変されたＮＫ−９２細胞の非限定的な例は、たとえば、全体が参照により本明細書中組み込まれているＧｌｉｅｎｋｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５，  Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６，  ａｒｔｉｃｌｅ  ２１で見出すことができる。
【００５９】
Ｔ細胞は、細胞表面にＴ細胞受容体を有するリンパ球である。Ｔ細胞は、特定の病原体に対する身体の免疫応答を調整することにより、細胞介在性の免疫において中心的な役割を果たしている。Ｔ細胞、特に改変されたＴ細胞は、臨床試験における腫瘍の低減または撲滅に効果があることが示されている。一般的に、このようなＴ細胞は改変されており、かつ／または養子細胞移植（ＡＣＴ）を経ている。ＡＣＴおよびそのバリアントは、当該分野でよく知られている。たとえば、全体が参照により本明細書中組み込まれている米国特許第８，３８３，０９９号および同８，０３４，３３４号を参照されたい。
【００６０】
全体が参照により本明細書中組み込まれている米国特許出願公開公報第２０１４／００６５０９６号および同２０１２／０３２１６６６号は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞による癌の治療のための方法および組成物を記載している。Ｔ細胞は、たとえば米国特許第６，３５２，６９４号；同６，５３４，０５５号；同６，９０５，６８０号；同６，６９２，９６４号；同５，８５８，３５８号；同６，８８７，４６６号；同６，９０５，６８１号；同７，１４４，５７５号；同７，０６７，３１８号；同７，１７２，８６９号；同７，２３２，５６６号；同７，１７５，８４３号；同５，８８３，２２３号；同６，９０５，８７４号；同６，７９７，５１４号；同６，８６７，０４１号；および米国特許出願公開公報第２００６／０１２１００５号（これらはそれぞれ全体が参照により本明細書中に組み込まれている）に記載される方法を全般的に使用して、活性化および増殖させることができる。
【００６１】
一実施形態では、本明細書中の組成物および方法で使用されるＴ細胞は、自己由来（すなわち患者由来）のＴ細胞である。一実施形態では、本明細書中の組成物および方法で使用されるＴ細胞は、非自己由来（異種性；たとえばドナーまたは細胞株由来）のＴ細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞または癌性／形質転換したＴ細胞に由来する細胞株である。
【００６２】
一実施形態では、本明細書中記載される方法および組成物で使用されるＴ細胞は、改変されたＴ細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞の表面でＣＡＲを発現するように改変されている。一実施形態では、ＣＡＲは、本方法または本組成物により標的とされた癌に特異的である。一実施形態では、Ｔ細胞は、細胞表面のタンパク質またはサイトカインを発現するように改変されている。例示的な、改変されたＴ細胞の非限定的な例は、米国特許第８，９０６，６８２号；国際特許公開公報第２０１３１５４７６０号および同２０１４０５５６６８号（これらはそれぞれ全体が参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されている。
【００６３】
一実施形態では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞株である。例示的なＴ細胞株として、全体が本明細書中参照により組み込まれている米国特許第５，２７２，０８２号に記載されているＴ−ＡＬＬ細胞株が挙げられる。
【００６４】
また免疫療法は、抗腫瘍性の抗体を用いた治療をも表す。すなわち、特定の種類の癌に特異的な抗体（たとえば標的の癌細胞が発現した細胞表面タンパク質）を、癌を有する患者に投与することができる。このような抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、または非ヒトの抗体（たとえばマウス、ヤギ、霊長類など）であり得る。治療用の抗体は、いずれかの腫瘍特異的または腫瘍に関連する抗原に、特異的であり得る。たとえば、全体が本明細書中参照により組み込まれているＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，  １２：  １４を参照されたい。
【００６５】
一実施形態では、免疫療法に関する作用物質は、抗癌性の抗体である。非限定的な例として、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、および１３１Ｉ−トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が挙げられる。
【００６６】
免疫療法用の医薬に関する用量および投与プロトコルは、当該分野でよく知られている。当業者は、投与される免疫療法に関する作用物質、治療される癌の種類、癌のステージ、患者の年齢および病態、患者の大きさ、腫瘍の位置などを含む要因に基づき、使用に適した投与レジメンを容易に決定することができる。一部の実施形態では、免疫療法に関する作用物質は、有効であると当該分野で知られている用量およびスケジュールで、投与され得る。一部の実施形態では、本発明の方法と組み合わせる場合、免疫療法に関する作用物質は、通常使用される場合よりも少ない用量および／または少ない頻度で投与され得る。
【００６７】
化学療法に関する作用物質は、１つ以上の種類の癌に治療効果を有するいずれかの作用物質であり得る。多くの化学療法に関する作用物質が、現在当該分野でよく知られている。化学療法の医薬の種類として、非限定的な例として、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗菌薬（ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、副腎皮質ステロイドなどが挙げられる。
【００６８】
化学療法の医薬の非限定的な例として、ナイトロジェンマスタード、たとえばメクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、イホスファミド、およびメルファラン）；ニトロソウレア、たとえばストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、およびロムスチン；スルホン酸アルキル、たとえばブスルファン；トリアジン、たとえばダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））；エチレンイミン、たとえばチオテパおよびアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）；白金製剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ）；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ（登録商標））；フロクスウリジン；フルダラビン；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；ヒドロキシウレア；メトトレキサート；ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））；アントラサイクリン、たとえばダウノルビシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、エピルビシン、イダルビシン；アクチノマイシンＤ；ブレオマイシン；マイトマイシン−Ｃ；ミトキサントロン；トポテカン；イリノテカン（ＣＰＴ−１１）；エトポシド（ＶＰ−  １６）；テニポシド；ミトキサントロン；タキサン：パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；エポチロン：イクサベピロン（ＩＸＥＭＰＲＡ（登録商標））；ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、およびビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；エストラムスチン（ＥＭＣＹＴ（登録商標））；プレドニゾン；メチルプレドニゾロン（ＳＯＬＵＭＥＤＲＯＬ（登録商標））；デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））；Ｌアスパラギナーゼ；ならびにボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））が挙げられる。
【００６９】
化学療法の医薬の用量および投与プロトコルは、当該分野でよく知られている。当業者は、投与される化学療法に関する作用物質、治療される癌の種類、癌のステージ、患者の年齢および病態、患者の大きさ、腫瘍の位置などを含む要因に基づき、使用に適した投与レジメンを容易に決定することができる。一部の実施形態では、化学療法に関する作用物質は、有効であると当該分野で知られている用量およびスケジュールで、投与され得る。一部の実施形態では、本発明の方法と組み合わせる場合、化学療法に関する作用物質は、通常使用されるよりも少ない用量および／または少ない頻度で投与され得る。
【００７０】
放射線療法に関する作用物質は、１つ以上の種類の癌に治療効果を有するいずれかの作用物質であり得る。多くの放射線療法に関する作用物質が、現在当該分野で知られている。放射線療法に関する作用物質（ｄｒｕｇ）の種類として、非限定的な例として、Ｘ線、γ線、および荷電粒子が挙げられる。一実施形態では、放射線療法に関する作用物質は、身体の外側にある機械により送達される（体外照射療法）。一実施形態では、放射線療法に関する作用物質は、腫瘍／癌細胞の近くの身体に配置される（小線源治療）か、または全身的な放射線療法である。
【００７１】
体外照射療法は、任意の手段により行われてよい。例として、非限定的な種類の体外照射療法として、線形加速器により行われる放射線療法、３次元原体照射療法（３−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｃｏｎｆｏｒｍａｌ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：３Ｄ−ＣＲＴ）、強度変調放射線治療（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ−ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線治療（ｉｍａｇｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術（ＳＲＳ）、光子による治療、体幹部定位放射線治療、陽子線治療、および電子線治療が挙げられる。
【００７２】
体内照射療法（小線源治療）は、任意の技術または作用物質によるものであり得る。例として、非限定的な種類の体内照射療法は、腫瘍の近くまたは腫瘍の中に配置できるいずれかの放射性作用物質、たとえばラジウム−２２６（Ｒａ−２２６）、コバルト−６０（Ｃｏ−６０）、セシウム−１３７（Ｃｓ−１３７）、セシウム−１３１、イリジウム−１９２（Ｉｒ−１９２）、金−１９８（Ａｕ−１９８）、ヨウ素−１２５（Ｉ−１２５）、パラジウム−１０３、イットリウム−９０などを含む。このような作用物質は、シード、針、または他のいずれかの投与経路により投与され得、一時的または永続的であってもよい。
【００７３】
全身的な放射線療法は、任意の技術または作用物質によるものであり得る。例として、非限定的な種類の全身的な放射線療法は、放射性ヨード、イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、トシツモマブ、およびヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、サマリウム−１５３−レキシドロナム（ＱＵＡＤＲＡＭＥＴ（登録商標））、ストロンチウム−８９塩化物（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎ（登録商標））、メタヨードベンジルグアニジン、ルテチウム−１７７、イットリウム−９０、ストロンチウム−８９などを含む。
【００７４】
一実施形態では、増感剤も同様に患者に投与される。増感剤は、癌細胞に及ぼす放射線の損傷作用を増大させる。
【００７５】
放射線療法の作用物質に関する用量および投与プロトコルは、当該分野でよく知られている。当業者は、投与される作用物質、治療される癌の種類、癌のステージ、腫瘍の位置、患者の年齢および病態、患者の大きさなどを含む要因に基づき、使用に適した投与レジメンを容易に決定することができる。一部の実施形態では、放射線療法に関する作用物質は、有効であると当該分野で知られている用量およびスケジュールで投与され得る。一部の実施形態では、本発明の方法と組み合わせる場合、放射線療法に関する作用物質は、通常使用されるよりも少ない用量および／または少ない頻度で投与され得る。
【００７６】
ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および任意の追加的な治療に関する作用物質は、有効であるいずれかの方法またはパターンにおいて、対象に送達され得る。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および追加的な治療に関する作用物質は、同じ組成物において、対象に送達される。他の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および追加的な治療に関する作用物質は、別々の組成物において、対象に送達される。この２つの作用物質は、同時に、対象に送達されてもよい。この２つの作用物質は、順次、対象に送達されてもよく、この一連の送達を、必要に応じて反復してもよく、たとえば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上反復させてもよい。
【００７７】
特定の実施形態では、２つの作用物質は、同じパターンおよび／またはスケジュールで、送達され得る。他の実施形態では、２つの作用物質は、異なるパターンおよび／またはスケジュールで、送達され得る。一部の実施形態では、追加的な治療に関する作用物質は、免疫系を刺激するために十分な量の時間の間、対象に投与され得、その後停止され得る、免疫療法に関する作用物質であり得る。たとえば、免疫療法に関する作用物質は、わずか数回の投与、たとえば１０回以下の投与、たとえば１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１回の投与で、定期的な形式、たとえば１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、またはそれ以上の期間ごとに１回、投与され得る。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、追加的な治療に関する作用物質よりも長い期間、たとえばＨＰＶ関連疾患の治療が成功するまで、投与され得る。またＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、追加的な治療に関する作用物質よりも高頻度で、たとえば３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、１週間ごと、またはそれ以上の期間ごとに１回、投与され得る。
【００７８】
治療されるＨＰＶ関連疾患は、本発明の方法が有効であるいずれかのＨＰＶ関連疾患であり得る。一部の実施形態では、ＨＰＶ関連疾患は、ＨＰＶ陽性の腫瘍および／または病変である。一部の実施形態では、ＨＰＶ陽性の腫瘍および／または病変は、限定するものではないが、子宮頸部上皮内病変（ＣＩＮ）１、子宮頸部上皮内病変２、子宮頸部上皮内病変３、子宮頸癌（ｉｎ  ｓｉｔｕおよび／または浸潤）、頭頸部癌（たとえば扁平上皮癌）、ＨＰＶ乳頭腫、肛門乳頭腫、肛門癌、膣癌、外陰癌、および／または陰茎癌を含むことができる。一部の実施形態では、子宮頸癌は、子宮頸部の腺癌および／または子宮頸部の扁平上皮癌であり得る。一部の実施形態では、ＨＰＶ乳頭腫は、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）および／または喉頭乳頭腫であり得る。
【００７９】
一実施形態では、本発明の阻害剤は、対象に直接投与される。全般的に、本発明の阻害剤は、薬学的に許容される担体（たとえば生理食塩水）に懸濁され、経口的もしくは静脈内注入により投与されるか、または皮下投与、筋肉内投与、髄腔内投与、腹腔内投与、直腸内投与、膣内投与、鼻腔内投与、胃内投与、気管内投与、もしくは肺内（ｉｎｔｒａｐｕｌｍｏｎａｒｉｌｙ）投与される。別の実施形態では、気管内送達または肺内送達は、標準的なネブライザー、ジェット式ネブライザー、ワイヤメッシュ式ネブライザー、乾燥散剤吸入器、または定量吸入器を使用して、達成することができる。これらは、皮膚、子宮頸部、頭部、頸部などの疾患もしくは障害の部位に直接、または腫瘍もしくは病変に直接、送達することができる。
【００８０】
一実施形態では、本阻害剤は、腫瘍の近く（たとえば腫瘍と同じ体腔の近くもしくは体腔の中）、たとえば腹膜腔もしくは胸膜腔の中に投与されるか、または局所的、たとえば皮膚もしくは粘膜表面、たとえば子宮頸部に投与される。一実施形態では、本阻害剤は、腫瘍の中または腫瘍に供給する血管の中に直接投与される。一実施形態では、本阻害剤は、全身に投与される。さらなる実施形態では、本阻害剤は、マイクロカテーテルまたは埋め込み型のデバイス、または埋め込み型の剤形により、投与される。
【００８１】
一実施形態では、本阻害剤は、規定した期間の間、連続的に投与される。別の実施形態では、本阻害剤は、断続的（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）に投与される。たとえば、本阻害剤は、ある期間の間、断続的に投与され得る。上記作用物質は、同じまたは異なる長さの時間の間、同じまたは異なるパターンで投与され得る。
【００８２】
必要とされる用量は、投与経路の選択；製剤の性質；患者の疾病の性質；対象の大きさ、体重、表面積、年齢、および性別；投与される他の医薬；ならびに担当医の判断に応じて変化する。必要とされる用量の幅広いバリエーションが、利用できる様々な分子および様々な投与経路の異なる有効性の観点から、予測される。たとえば、経口投与は、ｉ．ｖ．（静脈内）注射による投与よりも高い用量を必要とすることが予測される。これら用量の値のバリエーションは、当該分野でよく理解されているように、最適化のための標準的な実験に基づくルーチンを使用して調節することができる。投与は、単回または複数回（たとえば２回、３回、４回、６回、８回、１０回、２０回、５０回、１００回、１５０回、またはそれ以上の倍数）とすることができる。適切な送達ビヒクル（たとえばポリマー状の微粒子、徐放性のポリマー状のゲル、または埋め込み可能なデバイス）に阻害剤をカプセル化することは、送達の有効性、特に経口送達または腫瘍の中もしくは腫瘍の位置の近く、たとえば腹膜腔もしくは胸膜腔への送達に関する有効性を、増大させ得る。
【００８３】
全般的に、本発明の阻害剤のそれぞれの用量は、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、たとえば１日あたり約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇであり、これらの間の全ての値および範囲を含み、エンドポイントを含む。一実施形態では、用量は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１日あたり約５０ｍｇを超えない。
【００８４】
一実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／週〜約３５０ｍｇ／ｋｇ／週であり、これらの間の全ての値および範囲を含み、エンドポイントを含む。一実施形態では、用量は、１週間あたり約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約４０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約５０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約６０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約７０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約８０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約９０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１００ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１４０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１５０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１６０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１７０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１８０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約１９０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２００ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２４０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２５０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２６０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２７０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２８０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約２９０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約３００ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約３１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約３２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約３３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約３４０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、用量は、１週間あたり約３５０ｍｇ／ｋｇである。
【００８５】
本発明の一態様では、阻害剤のうちの１つまたは両方の投与は、断続的である。一実施形態では、ある量の阻害剤のうちの１つまたは両方が、１時間ごとから２４時間ごと、たとえば１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間ごとに、投与される。一実施形態では、ある量の阻害剤のうちの１つまたは両方が、１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、または１０日ごとに投与される。
【００８６】
特定の実施形態では、阻害剤の投与は、限定されていない期間であってもよく、管理する臨床医により決定されてもよく、疾患が治癒または寛解したと判断された場合のみ終了し得る。
【００８７】
一実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤が追加的な治療に関する作用物質と共に提供される場合、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および追加的な治療に関する作用物質の投与は、交互に行われる。一実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および追加的な治療に関する作用物質の投与は、患者の病態が改善するまで交互に行われる。改善は、限定するものではないが、腫瘍の大きさおよび／もしくはその転移の減少、腫瘍および／もしくはその転移の消失、癌の寛解、ならびに／または癌の少なくとも１つの症状の減弱を含む。
【００８８】
特定の実施形態では、阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける特定の細胞または組織を対象とすることができる。リポソームおよび標的化したシステムを含む標的化送達ビヒクルが、当該分野で知られている。たとえばリポソームまたは粒子は、標的化分子が結合できる特定の細胞または組織を標的とするようにリポソームまたは粒子と組み合わさった、抗体、可溶性受容体、またはリガンドなどの標的化作用物質を使用することにより、特定の標的の細胞または組織、たとえば癌細胞、腫瘍、または病変を対象とすることができる。標的化リポソームは、たとえばＨｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５：５５００  （１９８６）；  Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６２：１３９７９  （１９８７）；  Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６２：１３９７３  （１９８７）；およびＨｕａｎｇらに対する米国特許第４，９５７，７３５号に記載されている（各文献は全体が本明細書中参照により組み込まれている）。
【００８９】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および追加的な治療に関する作用物質（たとえば免疫療法に関する作用物質（たとえばＨＰＶワクチン、免疫チェックポイント阻害剤、抗癌性ワクチン）；化学療法に関する作用物質；放射線療法に関する作用物質）は、同じ経路により投与され得る。他の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および追加的な治療に関する作用物質は、異なる経路、たとえば各作用物質にとって最も適切な経路により、投与され得る。たとえば、追加的な治療に関する作用物質が全身投与（たとえば静脈内投与）されＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤が局所的に（たとえば腫瘍の中または腫瘍を含む体腔の中に直接）投与されてもよく、または、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤が全身に投与され追加的な治療に関する作用物質が局所投与されてもよい。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は静脈内注入により投与されてもよく、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤は、局所的な腫瘍部位に対するかまたは全身的な送達のための皮下注射または皮下ポンプにより投与されてもよい。
【００９０】
さらなる態様として、本発明は、上述の治療効果（たとえばＨＰＶ関連疾患の治療）のいずれかを達成するための、医薬製剤および同製剤を投与する方法を提供する。医薬製剤は、薬学的に許容される担体において上述の作用物質のいずれかを含み得る。
【００９１】
「薬学的に許容される」は、生物学的またはその他の点で望ましい物質、すなわち毒性などのいずれかの望ましくない生物学的な作用をもたらすことなく対象に投与できる物質を意味する。
【００９２】
本発明の製剤は、任意選択で、薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｇｅｎｔ）、薬学的な作用物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）、担体、アジュバント、分散剤、希釈剤などを含むことができる。
【００９３】
本発明の作用物質は、既知の技術により、薬学的な担体での投与用に製剤化することができる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（９ｔｈ  Ｅｄ．  １９９５）を参照されたい。本発明に係る医薬製剤の製造において、作用物質（その生理学的に許容可能な塩を含む）を、特に許容される担体と通常混合する。担体は、固体または液体またはその両方とすることができ、たとえば０．０１または０．５重量パーセント〜９５重量％または９９重量％の作用物質を含み得る錠剤といった、ユニットドーズの製剤として、作用物質と共に製剤化され得る。１種以上の作用物質を、本発明の製剤に組み込むことができ、これは、よく知られている薬学の技術のいずれかにより調製することができる。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、ｉｎ  ｖｉｖｏで対象を治療する方法であって、薬学的に許容される担体に本発明の阻害剤を含む医薬組成物を対象に投与するステップであって、上記医薬組成物を治療有効量で投与するステップを含む、方法である。本発明の阻害剤のその必要のあるヒトの対象または動物への投与は、化合物の投与に関して当該分野で知られているいずれかの手段による投与であり得る。
【００９５】
本発明の製剤は、経口投与、直腸投与、肛囲投与、局所投与、バッカル投与（たとえば舌下投与）、膣投与、非経口投与（たとえば、皮下投与、骨格筋、心筋、横隔膜筋、および平滑筋を含む筋肉内投与、皮内投与、静脈内投与、腹腔内投与）、局所投与（すなわち皮膚および気道表面を含む粘膜の表面の両方）、鼻腔内投与、経皮投与、関節内投与、髄腔内投与、および吸入投与、門脈内送達による肝臓への投与、ならびに直接的な臓器への注射（たとえば肝臓の中への注射、中枢神経系への送達のための脳の中への注射、膵臓の中への注射、または腫瘍もしくは腫瘍周囲の組織の中への注射）に適した製剤を含む。任意の提供される事例において最も適切な経路は、治療される病態の性質および重症度、ならびに行われる特定の治療の性質に応じて変動するであろう。
【００９６】
注射では、担体は、通常、無菌性のパイロジェンフリーの水、パイロジェンフリーのリン酸緩衝生理食塩水溶液、静菌性の水、またはクレモフォールＥＬ［Ｒ］（ＢＡＳＦ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．）などの液体である。他の投与方法では、担体は、固体または液体のいずれかであり得る。
【００９７】
経口投与では、本阻害剤は、カプセル剤、錠剤、および散剤などの固体の剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁剤などの液体の剤形で、投与することができる。阻害剤は、不活性成分および粉末状の担体、たとえばグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、スターチ、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリン酸ナトリウム、タルカム、炭酸マグネシウムなどと共に、ゼラチンのカプセルにカプセル化することができる。望ましい色、味、安定性、緩衝能、分散、または他の既知の望ましい特性を提供するように添加できるさらなる不活性成分の例として、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用に適する白色のインクなどがある。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも、ある期間の時間にわたる医薬の連続的な放出を提供するような徐放型の製品として、製造することができる。圧縮錠は、不快な味を遮蔽し、錠剤を大気から保護するように糖でコーティングもしくはフィルムでコーティングすることができ、または胃腸管での選択的な分解のため腸溶コーティングすることができる。経口投与用の液体の剤形は、患者の忍容を増大させるための着色剤および香味料を含むことができる。
【００９８】
バッカル（舌下）投与に適した製剤として、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントに阻害剤を含む薬用キャンディー；ならびに、不活性な基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアに阻害剤を含むトローチが、挙げられる。
【００９９】
非経口投与に適した本発明の製剤は、好ましくは調製物が意図するレシピエントの血液と等張である、水系および非水系の阻害剤の無菌性注射用液剤を含む。これら調製物は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、および意図するレシピエントの血液と本製剤を等張にする溶質を含み得る。水系および非水系の無菌性の懸濁剤は、懸濁化剤および増粘剤を含み得る。本製剤は、ユニットドーズまたは複数回投与用の容器、たとえば密閉されたアンプルおよびバイアルに存在することができ、使用の直前に、無菌性の液体の担体、たとえば生理食塩水または注射用の水の添加のみを必要とする、凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存することができる。
【０１００】
即時注射用の液剤および懸濁剤は、無菌性の、上述した種類の散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。たとえば、本発明の一態様では、密閉した容器におけるユニットドーズの形態において、本発明の阻害剤を含む注射可能であり、安定し無菌性の組成物が、提供される。ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および／または追加的な治療に関する作用物質は、対象への注射に適した液体組成物の形成に適切な薬学的に許容される担体で再構成できる凍結乾燥物の形態で提供されている。このユニットドーズの形態は、通常、約０．０１ｍｇ〜約１０グラムのＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および／または追加的な治療に関する作用物質を含む。ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および／または追加的な治療に関する作用物質が、実質的に水に不溶性である場合、薬学的に許容される十分な量の乳化剤を、本阻害剤および／または作用物質を水系の担体に乳化させるのに十分な量で使用することができる。このような有用な乳化剤の１つとして、ホスファチジルコリンがある。
【０１０１】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、ユニットドーズの坐薬として提示されている。これらは、本阻害剤および／または作用物質を、１つ以上の従来の固体の担体、たとえばココアバターと混合し、次に結果得られた混合物を成形することにより、調製することができる。
【０１０２】
皮膚への局所的な塗布に適した製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形態を取る。使用できる担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤、およびそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０１０３】
経皮投与に適した製剤は、長期間の間レシピエントの表皮との密接な接触の保持に適した個別のパッチとして提示することができる。また、経皮投与に適した製剤は、イオントフォレーシス（たとえばＴｙｌｅ，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ３：３１８  （１９８６）参照）により送達することができ、通常、任意選択で緩衝したポリペプチドの水溶液の形態を取ることができる。適切な製剤は、クエン酸塩またはビス／トリスバッファー（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍの本化合物を含む。
【０１０４】
あるいは、本阻害剤および／または作用物質は、経鼻投与用に製剤化することができるか、または任意の適切な手段、たとえば対象が吸入する、本阻害剤および／または作用物質を含む呼吸域の粒子のエアロゾル懸濁剤による投与により、対象の肺に投与することができる。呼吸域の粒子は、液体または固体とすることができる。用語「エアロゾル」は、細気管支または鼻腔に吸入できる、いずれかの気体中の懸濁相を含む。具体的には、エアロゾルは、定量の吸入器もしくはネブライザー、またはミスト噴霧器で生成できる、気体中の飛沫の懸濁相を含む。またエアロゾルは、たとえば吸入器装置からの吹送による送達できる、空気または他の担体の気体に懸濁した乾燥粉末の組成物をも含む。Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ  ＆  Ｊｏｎｅｓ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｔｒａｃｔ，  Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  （１９８７）；  Ｇｏｎｄａ  （１９９０）  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ６：２７３−３１３；  ａｎｄ  Ｒａｅｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  ２７：１４３  （１９９２）を参照されたい。本阻害剤および／または作用物質を含む液体の粒子のエアロゾルは、当業者に知られている、圧力により駆動するエアロゾルのネブライザーまたは超音波式のネブライザーを用いる手段などの任意の適切な手段により、生成することができる。たとえば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照されたい。本阻害剤および／または作用物質を含む固体のエアロゾルは、同様に、薬学の分野で知られている技術により、任意の固体の粒子状の医薬のエアロゾル発生器で生成することができる。
【０１０５】
あるいは、全身的な方法よりも局所的に、たとえばデポーまたは徐放型の製剤において、本阻害剤および／または作用物質を投与することができる。
【０１０６】
さらに本発明は、本明細書中開示される阻害剤および／または作用物質ならびにその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁剤を形成するための技術は、当該分野でよく知られている。本阻害剤および／もしくは作用物質またはその塩が水溶性の塩である場合、従来のリポソーム技術を使用して、同物質を、脂質のビヒクルに組み込むことができる。このような例では、本阻害剤／作用物質または塩の水溶性により、本阻害剤／作用物質またはその塩は、リポソームの親水性の中心またはコアの中に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、従来の何等かの組成とすることができ、コレステロールを含んでいてもよく、またはコレステロールフリーとすることができる。対象の阻害剤／作用物質または塩が水に不溶性である場合、再度従来のリポソーム形成技術を使用して、この塩を、リポソームの構造を形成する疎水性の脂質二重層の中に実質的に取り込むことができる。各例では、生成されるリポソームは、標準的な超音波処理および均質化の技術の使用を介して、大きさを低減することができる。
【０１０７】
本明細書中開示される阻害剤および／もしくは作用物質またはその塩を含むリポソーム製剤は、リポソーム懸濁剤を再生成するために、水などの薬学的に許容される担体で再構成できる凍結乾燥物を生成するように凍結乾燥することができる。
【０１０８】
水に不溶性の阻害剤の場合、たとえば水系のエマルジョンなどにおいて、水に不溶性の阻害剤を含む医薬組成物を調製することができる。このような例では、本組成物は、望ましい量の阻害剤を乳化するために十分な量の薬学的に許容される乳化剤を含む。特に有用な乳化剤として、ホスファチジルコリンおよびレシチンが挙げられる。
【０１０９】
特定の実施形態では、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および／または追加的な治療に関する作用物質は、文言が上記に定義されているように、治療有効量で対象に投与され得る。薬学的に有効な阻害剤の用量は、当該分野で知られている方法により決定することができる。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ）を参照されたい。いずれかの特定の阻害剤または他の治療に関する作用物質の治療有効用量は、阻害剤−阻害剤間、作用物質−作用物質間、および患者−患者間で、いくらか変動し、患者の病態および送達経路に応じて変動する。一般的な提案として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量が治療上有効性を有し、ここでは、塩を使用する場合を含み、全ての重量は、本阻害剤／作用物質の重量に基づき計算される。高いレベルでの毒性の懸念により、静脈内用量を、最大約１０ｍｇ／ｋｇなどのより低いレベルに制限することができ、ここでは、塩を使用する場合を含み、全ての重量は、阻害剤の重量に基づき計算される。約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を、経口投与に使用することができる。通常、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量を、筋肉内注射に使用することができる。静脈内投与または経口投与でのＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および／または追加的な治療に関する作用物質の特定の用量は、約１μｍｏｌ／ｋｇ〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、より具体的には、それぞれ〜約２２μｍｏｌ／ｋｇおよび〜３３μｍｏｌ／ｋｇである。一部の態様では、筋肉内注射でのＨＰＶワクチンの用量は、約１０〜８０μｇ（たとえば約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０μｇ、およびその中のいずれかの範囲または値）のＨＰＶタンパク質を含み得る。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態では、１回超の投与（たとえば２回、３回、４回、またはそれ以上の投与）を、治療効果を達成するために、様々な時間間隔（たとえば時間単位、日数単位、週単位、月単位など）にわたり使用することができる。よって、たとえばＨＰＶワクチンは、０ケ月目、２か月目、および６か月目もしくは０ケ月目、１ケ月目、および６か月目に３回の用量、または０ケ月目および６〜１２か月目に２回の用量で、投与され得る。
【０１１１】
他の送達システムは、時間放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延型放出、または徐放型の送達システムを含み得る。このようなシステムは、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤および／または追加的な治療に関する作用物質の反復投与を回避し、対象および臨床者に対する便宜を増大させることができる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。これらは、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などのポリマーベースのシステムを含む。医薬を含む上記のポリマーのマイクロカプセルは、たとえば米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。また送達システムは、ステロール、たとえばコレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸または中性脂肪、たとえばモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含む脂質；ハイドロゲル放出システム；ｓｙｌａｓｔｉｃシステム；ペプチドベースのシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠；部分的に融合されたインプラントなどである、非ポリマーシステムをも含む。
【０１１２】
一実施形態では、本阻害剤および／または作用物質は、時間放出、遅延型放出、または徐放型の送達システムで投与され得る。一実施形態では、本阻害剤および／または作用物質を含む、時間放出、遅延型放出、または徐放型の送達システムは、腫瘍へ直接挿入され得る。一実施形態では、本阻害剤および／または作用物質を含む、時間放出、遅延型放出、または徐放型の送達システムは、患者の中の腫瘍の近くに埋め込まれ得る。さらなる埋め込み可能な製剤は、たとえば、全体が本明細書中参照により組み込まれている米国特許出願公開公報第２００８／０３００１６５号に記載されている。
【０１１３】
さらに、本発明の重要な実施形態は、ポンプベースのハードウェア送達システムを含み、このうちの一部は、埋め込みに適している。このような埋め込み可能なポンプは、徐放型のマイクロチップを備える。好ましい徐放型のマイクロチップは、その内容が本明細書中参照により明らかに組み込まれているＳａｎｔｉｎｉ，  Ｊ  Ｔ  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９９，  ３９７：３３５−３３８に記載されている。
【０１１４】
投与される場合、本発明の医薬調製物は、薬学的に許容される量および薬学的にされる組成で適用される。このような調製物は、規定通りに、塩、緩衝剤、保存剤、適合可能な担体、および任意選択で他の治療に関する作用物質を含み得る。医薬で使用される場合、塩は、薬学的に許容される塩であるべきだが、薬学的に許容されない塩は、その薬学的に許容される塩を調製するために都合よく使用されてもよく、本発明の範囲から除外されてはいない。このような薬理学的および薬学的に許容される塩として、限定するものではないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸などから調製される塩が挙げられる。また、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、またはカルシウムの塩として、調製することができる。
【０１１５】
本発明は、獣医学および医学的な応用における使用を見出している。適切な対象として、鳥類および哺乳類の両方が挙げられるが、哺乳類が好ましい。用語「鳥類」は、本明細書中使用される場合、限定するものではないが、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、シチメンチョウ、およびキジを含む。用語「哺乳類」は、本明細書中使用される場合、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ目などを含む。ヒトの対象は、新生児、乳児、若年、および成年を含む。
【０１１６】
本発明の別の態様は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤と、対象にＨＰＶに対する免疫応答を誘導するためのワクチン（ＨＰＶワクチン）とを含む組成物に関する。
【０１１７】
本発明のさらなる態様は、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤を含む第１の容器と、ＨＰＶワクチンを含む第２の容器とを含むキットオブパーツに関する。
【０１１８】
本組成物または本キットオブパーツにおけるＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤およびＨＰＶワクチンは、上述の作用物質のいずれかであり得る。
【０１１９】
容器は、限定するものではないが、本阻害剤もしくはワクチンの単回用量もしくは複数回用量を含むバイアル、または本阻害剤もしくはワクチンを含むあらかじめ充填されたシリンジであり得る。
【０１２０】
一実施形態では、本組成物またはキットオブパーツはさらに、ＣＸＣＬ１２シグナリングの阻害剤およびＨＰＶワクチンの投与（ｄｏｓｉｎｇおよび／またはａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に関する説明書を可読媒体で含む。用語「可読媒体」は、本明細書中使用される場合、たとえばヒトまたは機械により読み取ることができるデータの提示を表す。ヒトが可読な形式の非限定的な例として、パンフレット、添付文書、または他の書面の形式が挙げられる。機械が可読な形式の非限定的な例は、機械（たとえばコンピューター、タブレット、および／またはスマートフォン）が読み取ることのできる形式で情報を提供（すなわち保存および／または送信）するいずれかの機構を含む。たとえば、機械可読媒体として、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）；ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）；磁気ディスク保存媒体；光記憶媒体；およびフラッシュメモリデバイスが挙げられる。一実施形態では、機械可読媒体は、ＣＤ−ＲＯＭである。一実施形態では、機械可読媒体は、ＵＳＢドライブである。一実施形態では、機械可読媒体は、ＱＲコード（Ｑｕｉｃｋ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｏｄｅ）または他のマトリックスのバーコードである。
【０１２１】
本発明を、その中に多くの修正およびバリエーションが当業者に明らかであるため、単なる例と意図されている以下の実施例で、より具体的に説明する。
【実施例】
【０１２２】
実施例
抗ＰＤ１単独療法に対する、局所的な再発性および／または転移性（Ｒ／Ｍ）頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）患者の客観的な全奏効率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）は、１８％である。これら奏効率は期待できるものであるが、新規の併用戦略を用いると、ペムブロリズマブの臨床上の影響を増大させる可能性がある。免疫チェックポイント阻害療法は、既存のＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を高めるが、最終的に、腫瘍の微小環境の中で浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞の数により、臨床効果が限定される可能性がある。抗ＰＤ−１単独療法に失敗した頭頸部癌患者は、腫瘍の微小環境の中に存在するＣＤ８＋Ｔ細胞の不足により失敗した可能性がある。
【０１２３】
ＣＸＣＬ１２は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の化学誘引物質であり、本発明者らのグループは、高いレベルのＣＸＣＬ１２が、逆説的に、Ｔ細胞で発現したＣＸＣＲ４の結合性の増大（化学的反発をもたらす）および免疫抑制性ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ制御性（Ｔｒｅｇ）細胞の動員の増大を介したＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤の減少を伴う、免疫抑制性の微小環境を誘発し得ることを報告した（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６；１７６：２９０２−２９１４；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１  ７１（１６）：５５２２−３４）。子宮頸癌およびＨＮＳＣＣ、特にヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連のＨＮＳＣＣは、ＣＸＣＬ１２を過剰発現することが示されている（Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００９，  １７５：１５２５−３５）。本試験は、腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の動員が増大することによって、抗ＰＤ−１療法に対する臨床的な奏効率を上げることが可能であるかどうかを決定するために、ＣＸＣＬ１２：ＣＸＣＲ４の軸を標的とすることを目的とする。
【０１２４】
プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）は小分子であり、癌における移植で骨髄由来の造血性幹細胞を血液に動員することに関して、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている、ＣＸＣＲ４の非常に特異的なアンタゴニストである。ＡＭＤ３１００の投与は、血液の中に成熟した白血球の全ての主要なサブセットを迅速に動員することができる。フェーズＩの臨床試験は、０．０１〜０．０２ｍｇ／ｋｇ（ＦＤＡが認可した用量の４〜８％）の用量で、６ケ月間１日２回皮下投与される長期間で低用量のＡＭＤ３１００を用いた処置の安全性を示した（Ｂｌｏｏｄ  ２０１４；  １２３（１５）：２３０８−１６）。
【０１２５】
実施例１
ペムブロリズマブと併用したＡＭＤ３１００
ＡＭＤ３１００および遮断する抗ＰＤ−１抗体の併用を、抗ＰＤ−１単独療法に耐性のある前臨床の頭頸部腫瘍モデルで評価した。
【０１２６】
方法。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に、１×１０５個のＴＣ−１腫瘍細胞を皮下的に播種した。腫瘍の大きさが約６０〜７０ｍｍ３に達した際に、様々な処置を開始した。処置グループ（Ｎ＝５）は、処置なし、アイソタイプの対照のＩｇＧ抗体（クローン２Ａ３，  ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＰＤ−１単独療法（クローン２９Ｆ．１Ａ１２，  ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、ＡＭＤ３１００単独療法（カタログＡＢ１２０７１８，  ＡｂＣａｍ）、ＡＭＤ３１００および抗ＰＤ−１の併用、ならびにＡＭＤ３１００、抗ＰＤ−１、およびＨＰＶワクチンの併用からなるものであった（図１、２、３、および４を参照）。
【０１２７】
処置レジメンは、０．５ｍｇ／マウスの抗ＰＤ−１抗体（クローン２９Ｆ．１Ａ１２，  ＢｉｏＸｃｅｌｌ）またはアイソタイプの対照の抗体（クローン２Ａ３，  ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の、５日ごとの合計３回の処置の投与からなるものであった。抗体の各投与の前に、マウスを、３ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００（カタログＡＢ１２０７１８，  ＡｂＣａｍ）で処置した。さらに、マウスのサブセットを、総量２０μｌにて、２０ｍｃｇのＨＰＶ  Ｅ７ペプチドワクチンおよび２０ｍｃｇのｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃアジュバントを１：１の比で、腫瘍内に投与することにより、処置した。腫瘍を、ノギスを用いて１週間に２回測定した。腫瘍がいずれか１つの方向で２センチメートル超と測定された際に、動物を、ＩＡＣＵＣの指針にしたがい屠殺した。
【０１２８】
本発明者らは、ＡＭＤ３１００の組み合わせ、ＡＭＤ３１００および抗ＰＤ−１の組み合わせ、ならびにＡＭＤ３１００、抗ＰＤ−１、およびＨＰＶワクチンの組み合わせが、長期間の生存と関連して（図２、図４）抗腫瘍作用を高めたことを見出した（図１、図３）。
【０１２９】
前臨床の卵巣癌のモデルで、本発明者らは、ＡＭＤ３１００が、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させることができ、抗腫瘍作用の増強につながるＴｒｅｇの浸潤を減少できることを見出した。
【０１３０】
予備的なデータに基づき、フェーズＩＩの臨床試験が、抗ＰＤ−１単独療法で進展のあったＨＮＳＣＣ患者において企図されている。抗ＰＤ−１に抵抗性のＨＮＳＣＣ患者は、これら作用物質がこれまでヒトにおいて併用では全く投与されていなかったため、安全性の導入期間（ｓａｆｅｔｙ  ｒｕｎ−ｉｎ  ｐｅｒｉｏｄ）を伴い、ＡＭＤ３１００およびペムブロリズマブの併用で処置される。
【０１３１】
実施例３
再発性／転移性の頭頸部癌の治療のためのフェーズＩＩ臨床試験に関する試験設計／臨床計画
ペムブロリズマブと併用するＡＭＤ３１００は、Ｒ／Ｍ  ＨＮＳＣＣと診断され、抗ＰＤ−１単独療法にて進展のあった４１名の成人の男性および女性の患者に投与される。これら作用物質はこれまで併用では投与されていないため、本発明者らは、２つの投与のＡＭＤ３１００を評価する、６名の患者での安全性の導入期間を企図している。第１の投与コホートは、ペムブロリズマブ（２００ｍｇ  ＩＶ  ３週間ごとに１回×２サイクル）と併用して、ＡＭＤ３１００を、１日目に０．２４ｍｇ／ｋｇ  ＳＱ、次に、６週間にわたり０．０２ｍｇ／ｋｇの用量でＳＱにて１日おきに、投与される。第２の投与コホートは、ペムブロリズマブ（２００ｍｇ  ＩＶ  ３週間ごとに１回×２サイクル）と併用して、ＡＭＤ３１００を、１日目に０．２４ｍｇ／ｋｇ  ＳＱ、次に６週間にわたり０．０２ｍｇ／ｋｇの用量でＳＱにて毎日、投与される。各投与には３名の患者が入り、最初に３名が１日おきの投与に入り、次に３名が毎日の投与に入る。ゼロまたは１の用量制限毒性（ＤＬＴ：ｄｏｓｅ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）が、投与の第２のサイクル後の最初の１ケ月にわたり観測される場合、この投与が、フェーズＩＩの部分で考慮される。投与において３名の患者で第２のサイクル後の最初の１ケ月にわたり２以上の「ＤＬＴ」が観測される場合、次にこの事象のさらなる評価を行った後、フェーズＩＩの部分でこの投与を使用する。最小有害事象プロファイルを用いた投与が、フェーズＩＩの部分で使用される。また全患者は、安全性の導入期間において、ＣＤ８／Ｔｒｅｇ比の変化に関して評価される６週目に、処置前および処置後の生検を経るであろう。ペムブロリズマブと併用したＡＭＤ３１００の両方の投与が安全であると決定された場合、本発明者らは、腫瘍の微小環境の中のＣＤ８／Ｔｒｅｇ比の変化の増大をもたらす投与を進める。両方の投与が、ＣＤ８／Ｔｒｅｇ比において同様の変化をもたらす場合、本発明者らは、フェーズＩＩの試験で、少ない頻度の投与レジメンのＡＭＤ３１００で、進める。
【０１３２】
フェーズＩＩの試験では、患者に、ＡＭＤ３１００（導入期間において安全と決定された用量）およびペムブロリズマブ（たとえば２００ｍｇ  ＩＶ  ３週間ごとに１回）の併用を、最大２４ケ月にわたり投与する。ＣＴまたはＭＲＩのイメージングによる腫瘍のアセスメントを、最初の進行、死亡、または試験登録から２４か月目のうちいずれかが最初に発生するまで、８週間ごとに入手する。プロトコルの処置が、疾患の進行以外の他の理由のため中止される場合、腫瘍のアセスメントは、最初の進行、死亡、または試験登録から２４ケ月目のうちいずれかが最初に発生するまで、２ケ月ごとに継続される。最初の進行の後、生存状態は、試験登録から２４か月目または死亡が最初に発生するまで、８週間ごとに評価され続ける。腫瘍の生検および末梢血は、処置前および８週目に、全患者で回収する。腫瘍浸潤する細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの比を、定量的なマルチスペクトルイメージング（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＳＩ）により決定する。
【０１３３】
安全性の導入期間由来の患者は、フェーズＩＩの部分に含まれておらず、これは安全性の導入期間は２つのサイクルからなるためであり、フェーズＩＩの部分において、サイクルは、最大２年継続する。フェーズＩＩの部分では、２段階の設計（Ｓｉｍｏｎ  Ｏｐｔｉｍａｌ）が、登録する患者数を最小限にするために使用される。合計４１名の評価可能な患者のうち２２名超の評価可能な患者（適格性があり、プロトコル処置を開始した患者と定義）が、応答のあった疾患を有する（第１の段階に入った最初の１９名の評価可能患者のうち３名超が応答のあった疾患を有すると想定する）場合、レジメンのさらなる試験が考慮される。この設計は、真の奏効率が３４％である場合レジメンが有効であることを示す８４％の可能性を有し、真の奏効率が１８％である場合１０％の可能性を有する。
【０１３４】
毒性は、ＮＣＩ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４を使用して評価される。ＤＬＴは、この試験では、第２のサイクル後の最初の１ケ月にわたり対象で起こる、注射部位反応以外のいずれかのグレード３の有害事象または注射部位反応を含むいずれかのグレード４の有害事象として、定義される。さらに、この試験でＤＬＴとみなされるためには、有害事象は、少なくとも恐らくは試験による治療に関連するとみなされなければならない。
【０１３５】
側枝の研究。末梢血および生検は、８週目に、治療前および治療中に入手される。治療前および治療中の腫瘍の生検により、本発明者らは、ＲＮＡＳｅｑを使用して転写レベルの変化について評価し、マルチスペクトルイメージングおよび質量分析法を使用して、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比の変化、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ４、ＦｏｘＰ３、ＮＫ、およびＭＤＳＣの浸潤について評価し、ＩＨＣを介してＰＤ−Ｌ１タンパク質発現の変化について評価する。サンプルのサブセットで、免疫細胞の表現型および機能の特徴づけを、マルチカラーのフローサイトメトリーおよび／またはＣｙＴＯＦを使用して行う。
【０１３６】
上記は、本発明の例であり、その限定と解釈すべきではない。本発明は、以下の特許請求の範囲と、その中に含まれる特許請求の範囲の均等物とによって定義されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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