(57)【要約】本発明は、ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物を公開した。本発明は、式1で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグを提供した。当該化合物は、安定性が比較的によく、Kiss1Rに対する活性も比較的によい。【化１】2020525534.tif 000601
2020525534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【化１】
2020525534.tif 000451
[式中、Capは
【化２】
2020525534.tif 000452
であり；
RaはCH3-、qは0〜18であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化３】
2020525534.tif 000453
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり；kは独立して2〜24であり；X XX0は独立して
【化４】
2020525534.tif 000454
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
PEG’は
【化５】
2020525534.tif 000455
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化６】
2020525534.tif 000456
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化７】
2020525534.tif 000457
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、
【化８】
2020525534.tif 000458
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化９】
2020525534.tif 000459
であり；
AA6が
【化１０】
2020525534.tif 000460
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１１】
2020525534.tif 000461
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１２】
2020525534.tif 000462
含有基」における
【化１３】
2020525534.tif 000463
が、
【化１４】
2020525534.tif 000464
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【化１５】
2020525534.tif 000465
を形成し；
「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１６】
2020525534.tif 000466
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１７】
2020525534.tif 000467
含有基」における
【化１８】
2020525534.tif 000468
が、
【化１９】
2020525534.tif 000469
のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、
【化２０】
2020525534.tif 000470
であり；
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化２１】
2020525534.tif 000471
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。]
【請求項２】
RaがCH3-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記mは0、1又は2であり；
及び／又は、前記RbにおけるC1-3アルキルはメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピルであり； 
及び／又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記nは0、1、2又は3であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記RcにおけるC14-C18直鎖アルキルはC16直鎖アルキルであり； 
及び／又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」は「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」であり； 
及び／又は、前記k’は5〜7であり；
及び／又は、前記n’は0、1、2又は3であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n1は0、1又は2であり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R1において、前記ハロゲンはフッ素、塩素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化２２】
2020525534.tif 000472
は
【化２３】
2020525534.tif 000473
であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R1がハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R6はC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R6において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化２４】
2020525534.tif 000474
は
【化２５】
2020525534.tif 000475
であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n10は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R10において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化２６】
2020525534.tif 000476
は
【化２７】
2020525534.tif 000477
である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
RaがCH3-である場合、前記qは0〜14であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは1〜16であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜12であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」は
【化２８】
2020525534.tif 000478
であり； 
及び／又は、前記n’は2であり；
及び／又は、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており；
及び／又は、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置している、
ことを特徴とする請求項２に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項４】
RaがCH3-である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記
【化２９】
2020525534.tif 000479
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、
【化３０】
2020525534.tif 000480
であり；
及び／又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；
及び／又は、前記PEG’は
【化３１】
2020525534.tif 000481
であり；
及び／又は、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；
及び／又は、前記
【化３２】
2020525534.tif 000482
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり；
及び／又は、前記
【化３３】
2020525534.tif 000483
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)であり；
及び／又は、前記
【化３４】
2020525534.tif 000484
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)である、
ことを特徴とする請求項3に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
RaはCH3-、qは0〜16であり；
及び／又は、RaはHOOC-、qは2〜18であり；
及び／又は、kは独立して2〜8であり；
及び／又は、AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化３５】
2020525534.tif 000485
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
及び／又は、XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、AA5はThr又はSerであり；
及び／又は、AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、
【化３６】
2020525534.tif 000486
であり；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化３７】
2020525534.tif 000487
であり；
及び／又は、AA6が
【化３８】
2020525534.tif 000488
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化３９】
2020525534.tif 000489
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化４０】
2020525534.tif 000490
含有基」における
【化４１】
2020525534.tif 000491
が、
【化４２】
2020525534.tif 000492
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
及び／又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化４３】
2020525534.tif 000493
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化４４】
2020525534.tif 000494
含有基」における
【化４５】
2020525534.tif 000495
が、
【化４６】
2020525534.tif 000496
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
及び／又は、AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び
【化４７】
2020525534.tif 000497
であり；
及び／又は、AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化４８】
2020525534.tif 000498
であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
RaはCH3-、qは0〜14であり；
及び／又は、RaはHOOC-、qは14〜18であり；
及び／又は、kは独立して4〜8であり；
及び／又は、AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【化４９】
2020525534.tif 000499
のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
及び／又は、AA6は
【化５０】
2020525534.tif 000500
であり；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化５１】
2020525534.tif 000501
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA6は
【化５２】
2020525534.tif 000502
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化５３】
2020525534.tif 000503
含有基を指し；
及び／又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化５４】
2020525534.tif 000504
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化５５】
2020525534.tif 000505
含有基」における
【化５６】
2020525534.tif 000506
が、
【化５７】
2020525534.tif 000507
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
及び／又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA10はTrp又は
【化５８】
2020525534.tif 000508
であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子である、
ことを特徴とする請求項５に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
及び／又は、AA6はPheであり；
及び／又は、AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua又はA6cであり；
及び／又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA10はTrp又はPheである、
ことを特徴とする請求項６に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)である、
ことを特徴とする請求項７に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
CaPは
【化５９】
2020525534.tif 000509
であり；
RaはCH3-、qは0〜16であり；或いは、RaはHOOC-、qは2〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化６０】
2020525534.tif 000510
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり；kは独立して2〜12であり；X XX0は独立して
【化６１】
2020525534.tif 000511
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
PEG’は
【化６２】
2020525534.tif 000512
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化６３】
2020525534.tif 000513
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化６４】
2020525534.tif 000514
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、
【化６５】
2020525534.tif 000515
であり；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化６６】
2020525534.tif 000516
であり；
AA6が
【化６７】
2020525534.tif 000517
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化６８】
2020525534.tif 000518
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化６９】
2020525534.tif 000519
含有基」における
【化７０】
2020525534.tif 000520
が
【化７１】
2020525534.tif 000521
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【化７２】
2020525534.tif 000522
を形成し；
「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化７３】
2020525534.tif 000523
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化７４】
2020525534.tif 000524
含有基」における
【化７５】
2020525534.tif 000525
が、
【化７６】
2020525534.tif 000526
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び
【化７７】
2020525534.tif 000527
であり；
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化７８】
2020525534.tif 000528
であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１０】
CaPは
【化７９】
2020525534.tif 000529
であり；
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化８０】
2020525534.tif 000530
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8であり；XX0は独立して
【化８１】
2020525534.tif 000531
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
PEG’は
【化８２】
2020525534.tif 000532
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化８３】
2020525534.tif 000533
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【化８４】
2020525534.tif 000534
のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
XX3はTrp又は化学結合であり； 
AA5はThr又はSerであり；
AA6は
【化８５】
2020525534.tif 000535
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化８６】
2020525534.tif 000536
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA6が
【化８７】
2020525534.tif 000537
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化８８】
2020525534.tif 000538
含有基を指し；
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化８９】
2020525534.tif 000539
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化９０】
2020525534.tif 000540
含有基」における
【化９１】
2020525534.tif 000541
が、
【化９２】
2020525534.tif 000542
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA10はTrp、又は
【化９３】
2020525534.tif 000543
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１１】
CaPは
【化９４】
2020525534.tif 000544
であり；
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化９５】
2020525534.tif 000545
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8であり；XX0は独立して
【化９６】
2020525534.tif 000546
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
PEG’は
【化９７】
2020525534.tif 000547
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化９８】
2020525534.tif 000548
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【化９９】
2020525534.tif 000549
のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
XX3はTrp又は化学結合であり； 
AA5はThr又はSerであり；
AA6は
【化１００】
2020525534.tif 000550
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA6が
【化１０１】
2020525534.tif 000551
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１０２】
2020525534.tif 000552
含有基を指し；
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１０３】
2020525534.tif 000553
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１０４】
2020525534.tif 000554
含有基」における
【化１０５】
2020525534.tif 000555
が、
【化１０６】
2020525534.tif 000556
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はArg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA10はTrp、又は
【化１０７】
2020525534.tif 000557
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１２】
CaPは
【化１０８】
2020525534.tif 000558
であり；
RaはCH3-、qは0〜18であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化１０９】
2020525534.tif 000559
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり；kは独立して2〜24であり；XX0は独立して
【化１１０】
2020525534.tif 000560
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
AA1は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化１１１】
2020525534.tif 000561
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、
【化１１２】
2020525534.tif 000562
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び
【化１１３】
2020525534.tif 000563
であり；
AA6が
【化１１４】
2020525534.tif 000564
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１１５】
2020525534.tif 000565
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１１６】
2020525534.tif 000566
含有基」における
【化１１７】
2020525534.tif 000567
が、
【化１１８】
2020525534.tif 000568
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【化１１９】
2020525534.tif 000569
を形成し；
AA9は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、
【化１２０】
2020525534.tif 000570
AA10は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化１２１】
2020525534.tif 000571
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１３】
RaがCH3-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記mは0、1又は2であり；
及び／又は、前記RbにおけるC1-3アルキルはメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピルであり； 
及び／又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１２２】
2020525534.tif 000572
であり；
及び／又は、前記nは0、1、2又は3であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n1は0、1又は2であり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素；
及び／又は、全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２３】
2020525534.tif 000573
は
【化１２４】
2020525534.tif 000574
であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R6において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R6において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２５】
2020525534.tif 000575
は
【化１２６】
2020525534.tif 000576
であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n10は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R10において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２７】
2020525534.tif 000577
は
【化１２８】
2020525534.tif 000578
である、
ことを特徴とする請求項１２に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１４】
RaがCH3-である場合、前記qは0〜14であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜12であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２９】
2020525534.tif 000579
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)であり；
及び／又は、前記AA7において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyであり；
及び／又は、前記AA9において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuであり；
及び／又は、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置している、
ことを特徴とする請求項１３に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１５】
RaがCH3-である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、前記
【化１３０】
2020525534.tif 000580
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、
【化１３１】
2020525534.tif 000581
であり；
及び／又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；
及び／又は、前記
【化１３２】
2020525534.tif 000582
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり；
及び／又は、前記AA6において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheであり；
及び／又は、前記
【化１３３】
2020525534.tif 000583
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)である、
ことを特徴とする請求項１４に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１６】
前記
【化１３４】
2020525534.tif 000584
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又は
【化１３５】
2020525534.tif 000585
であり；
及び／又は、前記
【化１３６】
2020525534.tif 000586
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」であり；
及び／又は、前記AA1において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheであり；
及び／又は、前記「AA6-AA7」は、
【化１３７】
2020525534.tif 000587
であり；
及び／又は、前記AA10において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheである、
ことを特徴とする請求項１５に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１７】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4であり；
及び／又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【化１３８】
2020525534.tif 000588
である、
ことを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１８】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【化１３９】
2020525534.tif 000589
はOEG又はPEG4である、
ことを特徴とする請求項１７に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１９】
mは1又は2であり；
或いは、mは0、nは0、RaはCH3-又はHOOC-、qは1〜18であり；
或いは、mは0、nは1〜3である、
ことを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項２０】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４０】
2020525534.tif 000590
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり；
及び／又は、前記AA1はTyr、D-Tyr、又はD-2Fuaであり；
及び／又は、前記AA2はAsn、Hyp、又は、Pro(diF)であり；
及び／又は、前記XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、前記AA5はThr又はSerであり；
及び／又は、前記AA6はPheであり；
及び／又は、前記AA7はGly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cであり；
及び／又は、前記AA9はArg又はArg(Me)であり；
及び／又は、前記AA10はTrp又はPheであり；
及び／又は、前記Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項２１】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４１】
2020525534.tif 000591
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり；
及び／又は、AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaであり；
及び／又は、前記AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA又はProであり；
及び／又は、前記AA5は2Fuaであり；
及び／又は、前記AA6はPheであり；前記AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyであり；或いは、前記AA6とAA7とが一緒になって
【化１４２】
2020525534.tif 000592
を形成し；
及び／又は、前記AA10は2-Nalであり；
及び／又は、前記Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項２２】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４３】
2020525534.tif 000593
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり；
及び／又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、又は、ACPAであり；
及び／又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip又はOicであり；
及び／又は、XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、AA5は2Fua又はThrであり；
及び／又は、AA6はPheであり；AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly、D-2Fua又はAzeであり；AA6とAA7とが一緒になって
【化１４４】
2020525534.tif 000594
を形成し；
及び／又は、AA9はArg(Me)であり；
及び／又は、AA10はTrp又は2-Nalであり；
及び／又は、PはOH又はNH2である、
ことを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項２３】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４５】
2020525534.tif 000595
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり；
及び／又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip又はD-Phe(4-F) であり；
及び／又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip又はOicであり；
及び／又は、XX3は化学結合であり；
及び／又は、AA6はPheであり；AA7はAzaGly、A6c、D-2Fua又はAzeであり；或いは、AA6とAA7とが一緒になって、
【化１４６】
2020525534.tif 000596
を形成し；
及び／又は、AA9はArg(Me)であり；
及び／又は、AA10はTrp又は2-Nalであり；
及び／又は、PはOH又はNH2である、
ことを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項２４】
前記化合物1は以下の化合物：
Ac-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DifluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-G-G-DY-A6c-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
C18 diacid-OEG-OEG-DY-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Hexanoyl-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Nonanoyl-OEG-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Dodecanoyl-PEG4-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-DY-Hyp-N-T-F-azaG-L-R(Me)-W-NH2、
Palm-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１４７】
2020525534.tif 000597
Nonanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Dodecanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１４８】
2020525534.tif 000598
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１４９】
2020525534.tif 000599
のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項２５】
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項２６】
前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり；
及び／又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり；
及び／又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である、
ことを特徴とする請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、又は脳癌である、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
以下の化合物：
Ac-Dap(Dnp)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Pro(5Ph)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thz-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-2Pal-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-3Pal-Hyp- Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(3-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(4-F)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(4-Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-diFluorPro-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-2Nal-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Pro(4-NH2)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Ala(dip)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-2Fua-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thi-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-ACPA-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(D-2Fua)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Phe-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr--(D-2Fua)-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-5-(1-amino-2-phenylethyl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(3-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Tic-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ind-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Oic-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tic)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-DTyr-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp -NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１５０】
2020525534.tif 000600
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-cycloLeu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-GRKKRRQRRRPQ-beta-Ala-beta-Ala-DY-Hyp--N-T-F-azaGly-L-R(Me)-W-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-morpholino cyclic amino acid-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-AlphaMeLeu-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Cba-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Aze-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Cpa-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-ACBC-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-beta,beta-diMe-L-serine-Phe-azaGly-Leu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、のいずれかであることを特徴とするペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項３１】
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、請求項３０に記載のペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項３２】
前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり；
及び／又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり；
及び／又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である、
ことを特徴とする請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、又は脳癌である、ことを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
請求項３０に記載の化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、出願日が2017年7月5日である中国特許出願CN201710543383.0、出願日が2018年7月4日である中国特許出願CN201810725881.1に基づく優先権を主張した。上記中国特許出願の全内容を本願に引用する。
【０００２】
本発明は、ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Kiss-1遺伝子は、Jeong-Hyung Leeらが研究により発見したヒト黒色腫の転移を抑制する新規遺伝子である(Lee JH, et. al. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 88(23): 1731-1737 (1996))。Kiss-1遺伝子は、ヒト染色体1q32に位置し、4つのエクソン、即ち2つの非翻訳エクソンと2つは部分的に翻訳されるエクソンからなり、これは145個のアミノ酸からなる前駆体ポリペプチドをコードする。前駆体ペプチドは、長さ54個のアミノ酸長さのKisspeptin-54(別名、metastin又は転移ンヒビン)に切断され、これがさらに14[Kisspeptin-14/metastin(40-54)]、13[Kisspeptin-13/metastin(41-54)]又は10 [Kisspeptin-10/metastin(45-54)]個のアミノ酸に切断され得る。これらの短縮体及び前駆体は、キスペプチン(Kisspeptin，略称Kp)と総称され、かつ哺乳動物において高度に保存的である(Kotani M, et. Al. Journal of Biological Chemistry, Vol. 276(27): 34631-34636; Ohtaki T. et al., Nature  Vol, 411(6837): 613-671 (2001))。４つのキスペプチンは、いずれも共通の10個のアミノ酸残基を含み、C末端にアルギニン及びアミド化されたフェニルアラニン(RF-amide)を有するが、N末端のポリペプチドの長さが異なっている。キスペプチンのC末端部分は、受容体と有効的に結合し、及び受容体活性を引き出す部分に関わり、Kisspeptin-10及びKisspeptin-14のような切断されたペプチドの活性は、Kisspeptin-54より3〜10倍高い。Kiss-1のmRNAは主にヒト胎盤で発現し、中枢神経系全体でも広く発現しており、そのうち、シェルでの発現が最も高く、尾状核、淡蒼球、視床下部、側坐核及び小脳での発現が比較的に高く、上前頭回、へんとう体、帯状回、海馬、傍海馬回、視床、黒質、青斑、及び延髄での表現が比較的に少なく、脊髄での表現が非常に少ない。
【０００４】
現在、これらのキスペプチンの受容体(Kiss1R)は、オーファンGタンパク質共役受容体のレチノイン酸ファミリーのメンバーとして知られている(ラットではGPR54と呼ばれ、ヒトではAXOR12と呼ばれている)。Kiss1Rは398個のアミノ酸残基を含み、ガラニン(galanin)受容体ファミリーに関連しているが、ガラニンに結合しない。ラットGPR54は哺乳動物において高度に保存されており、ヒト受容体に対して81%の相同性を、マウスに対して85%の相同性を有する。ヒトKiss1RのmRNAは、胎盤、下垂体、脊髓及び膵臓で豊富に発現しているが、様々な脳部（視床、尾状核、黒質、海馬、へんとう体、小脳）、胃、小腸、胸腺、脾臓、肺、精巣、腎臓及び胎児肝臓での発現レベルが低い。Kisspeptin及びその受容体は、視床下部、大動脈、卵巣、前立腺及び胎盤を含む脳及び末梢のさまざまな組織と器官において分布しており、また下垂体にも発現している。それらの役割は、生殖機能を調節し、内分泌に影響を与え、腫瘍細胞の成長と転移に影響を与えることである。
【０００５】
キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達は、ポリペプチドがその受容体と結合した後に、細胞内のホスホリパーゼC(PLC)を活性化し、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）を加水分解してイノシトール三リン酸(IP3)及びジアシルグリセロール(DAG)を生成し、細胞内のカルシウムイオンの増加、アラキドン酸の放出、プロテインキナーゼC(PKC)の活性化、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK1とERK2)及びp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）のリン酸化を促進し、生物学的効果を生じることである。キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達の重要な役割の１つは、思春期に性腺刺激ホルモン放出ホルモン(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)を分泌させることである。性腺刺激ホルモン放出ホルモンの放出は、下垂体前葉の行動であり、黄体形成ホルモン(luteinizing hormone, LH)及び卵胞刺激ホルモン(follicle stimulating hormone, FSH)の放出をも含む。このシグナル経路を破壊すると、GnRHの放出が不十分になり、ヒト及びげっ歯類の性腺機能低下症を引き起こす。異常な放出又は喪失は、男性と女性の性的生殖異常の主な原因となる。研究によれば、GnRH類似体であるキスペプチンは視床下部のレベルで作用し、GnRH放出を刺激することが実証されている(US7754220)。キスペプチンの導入は、すべての段階でGnRH放出を刺激できる。Kiss1Rアゴニストは、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、閉経前乳癌、中枢性思春期早発症、性機能障害などのホルモン関連疾患を予防又は治療する方法である。そして、体外受精において排卵を誘発するため、及び新世代の避妊薬として使用される。
【０００６】
キスペプチン結合Kiss1R(GPR54)には、複数の機能があり、細胞の増殖を阻害することが重要な１つである(Kotani M, et al., J. Biol. Chem. Vol 276: 34631-34636)。Kiss1Rアゴニストは、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、脳癌などの疾患から選択される細胞増殖疾患を抑制することができる。
【０００７】
Kiss1遺伝子は、発見初期段階でKiss1転移抑制遺伝子と呼ばれ、腫瘍細胞の転移を制御でき、臨床的価値がある。Kiss1遺伝子を発現している原発性黒色腫細胞株の発現レベルは、黒色腫細胞株の転移能に反比例している。C8161細胞はKiss1遺伝子を発現し、肺転移を95％以上抑制した(Nash et al., “The KISS1 metastasis suppressor: mechanistic insights and clinical utility”, Front. Biosci. vol. 11, pp. 647-659 (2006).)。キスペプチンは、過剰な細胞接着表現型を誘導することにより、細胞の移動性を低下させ、腫瘍細胞の転移を阻害することができる(Lee JH and Welch DR, Int. J. Cancer. Vol. 71(6): 1035-1044(1997))。転移抑制誘導体は、優れた生物学的活性（例えば、癌細胞転移抑制活性、癌細胞増殖抑制活性など）をさらに持っている(US 6800611B2, US 7625869B2, US 8361968B2, US 8592379B2)。Kiss1Rアゴニストは、腫瘍の転移と移動を阻害し、栄養細胞の浸潤に影響を与え、ここで、疾患又は疾患状態は、黒色腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、食道扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌などの癌から選択される。
【０００８】
Kiss1R(GPR54)は、中枢神経系(CNS)、脳の海馬領域においても高度に発現し、カルシウム活性化キナーゼ及びチロシンキナーゼにより制御されていると思われるMAPキナーゼが関与するメカニズムにより海馬歯状顆粒細胞におけるシナプス伝達を可逆的に増大させることが示された[Roa, J., Hypothalamic expression of KiSS-1 system and gonadotropin-releasing effects of kisspeptin in different reproductive states of the female Rat.et. al. Endocrinology 147(6): 1624-1632, 2006]。研究では、キスペプチンの注射が末梢脳の活動を強化し、性的刺激を与えることができると実証された。従って、キスペプチンは、本質的に性的欲求を刺激することができ、且つセクシー、ロマンス、性的興奮の感情に関連している。Kiss1Rアゴニストは、脳と感情の性欲シグナルを強化し、心理的な原因による性機能障害を治療することができる。
【０００９】
キスペプチンは、また胎盤の機能に影響を与える機能がり、Kiss1Rアゴニストは、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、脂質代謝異常などから選択される疾患又は疾患状態の治療に効果的である(WO00/24890; WO01/75104 2; WO 02/85399)。
【００１０】
武田薬品会社は、特許CN101341168B、US8592379B2、US8765909B2、US9778871B2でキスペプチン類似体であるTAK448を公開した。
【００１１】
【化１】
2020525534.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明が解決しようとする課題は、既存のペプチド類化合物に安定性が低く、Kiss1Rに対する活性が低いなどの欠点があるため、安定性が比較的によく、Kiss1Rに対する活性も比較的によいペプチド類化合物、その使用、及びそれを含む組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式１で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形及びそのプロドラッグを提供する。
【００１４】
【化２】
2020525534.tif 000004
【００１５】
式中、Capは
【００１６】
【化３】
2020525534.tif 000005
【００１７】
であり；
【００１８】
RaはCH3-、qは0〜18（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0〜14；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜18（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば1〜16）であり；
【００１９】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【００２０】
PEGは独立して
【００２１】
【化４】
2020525534.tif 000006
【００２２】
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル）であり；kは独立して2〜24（例えば、2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば2〜8、また例えば4〜8）であり；XX0は独立して
【００２３】
【化５】
2020525534.tif 000007
【００２４】
であり； 
【００２５】
（PEGのX末端はカルボニルに結合し、XX0末端はAA0又はAA1に結合しており；
【００２６】
前記Xは-NH2であってもよく；前記kは独立して2〜8{例えば4〜8}であってもよく；前記
【００２７】
【化６】
2020525534.tif 000008
【００２８】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【００２９】
【化７】
2020525534.tif 000009
【００３０】
であってもよく；
【００３１】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【００３２】
【化８】
2020525534.tif 000010
【００３３】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【００３４】
【化９】
2020525534.tif 000011
【００３５】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【００３６】
前記
【００３７】
【化１０】
2020525534.tif 000012
【００３８】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【００３９】
【化１１】
2020525534.tif 000013
【００４０】
であってもよい。）
【００４１】
ｎは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【００４２】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【００４３】
【化１２】
2020525534.tif 000014
【００４４】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい。）
【００４５】
しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；（即ち、
【００４６】
【化１３】
2020525534.tif 000015
【００４７】
はアセチルではなく；例えばmが0、nが0である場合、qは1〜18であり；また例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）；
【００４８】
PEG’は
【００４９】
【化１４】
2020525534.tif 000016
【００５０】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O、Sのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば
【００５１】
【化１５】
2020525534.tif 000017
【００５２】
{その左端がRcに結合する}）又は
【００５３】
【化１６】
2020525534.tif 000018
【００５４】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【００５５】
（前記PEG’は
【００５６】
【化１７】
2020525534.tif 000019
【００５７】
であってもよい）
【００５８】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【００５９】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lys；（例えば、当n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば
【００６０】
【化１８】
2020525534.tif 000020
【００６１】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【００６２】
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【００６３】
【化１９】
2020525534.tif 000021
【００６４】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又はD-Phe(2,4-diCl) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C1〜C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【００６５】
【化２０】
2020525534.tif 000022
【００６６】
である）；
【００６７】
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
【００６８】
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
【００６９】
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
【００７０】
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、
【００７１】
【化２１】
2020525534.tif 000023
【００７２】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n6は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【００７３】
【化２２】
2020525534.tif 000024
【００７４】
であってもよい）；
【００７５】
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【００７６】
【化２３】
2020525534.tif 000025
【００７７】
であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はaza-N-Me-Glyである）；
【００７８】
AA6が
【００７９】
【化２４】
2020525534.tif 000026
【００８０】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【００８１】
【化２５】
2020525534.tif 000027
【００８２】
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【００８３】
【化２６】
2020525534.tif 000028
【００８４】
含有基」における
【００８５】
【化２７】
2020525534.tif 000029
【００８６】
が、
【００８７】
【化２８】
2020525534.tif 000030
【００８８】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA6に結合しており（例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は
【００８９】
【化２９】
2020525534.tif 000031
【００９０】
を指す）；
【００９１】
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【００９２】
【化３０】
2020525534.tif 000032
【００９３】
を形成し；
【００９４】
「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【００９５】
【化３１】
2020525534.tif 000033
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【００９６】
【化３２】
2020525534.tif 000034
【００９７】
含有基」における
【００９８】
【化３３】
2020525534.tif 000035
が、
【００９９】
【化３４】
2020525534.tif 000036
【０１００】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０１０１】
【化３５】
2020525534.tif 000037
【０１０２】
を指す）；
【０１０３】
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、
【０１０４】
【化３６】
2020525534.tif 000038
【０１０５】
であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである）；
【０１０６】
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【０１０７】
【化３７】
2020525534.tif 000039
【０１０８】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n10は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０１０９】
【化３８】
2020525534.tif 000040
【０１１０】
であってもよい）；
【０１１１】
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。
【０１１２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０１１３】
Capは
【０１１４】
【化３９】
2020525534.tif 000041
【０１１５】
であり；
【０１１６】
RaはCH3-、qは0〜16（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0〜14；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは2〜18（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば2〜16）であり；
【０１１７】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０１１８】
PEGは独立して
【０１１９】
【化４０】
2020525534.tif 000042
【０１２０】
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル）であり；kは独立して2〜12（例えば、2、3、4、5、6、8又は12のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）であり；XX0は独立して
【化４１】
2020525534.tif 000043
【０１２１】
であり；
【０１２２】
（前記Xは-NH2であってもよく；前記kは独立して2〜8{例えば4〜8}であってもよく；前記
【０１２３】
【化４２】
2020525534.tif 000044
【０１２４】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【０１２５】
【化４３】
2020525534.tif 000045
【０１２６】
であってもよく；
【０１２７】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０１２８】
【化４４】
2020525534.tif 000046
【０１２９】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【０１３０】
【化４５】
2020525534.tif 000047
【０１３１】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０１３２】
前記
【０１３３】
【化４６】
2020525534.tif 000048
【０１３４】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０１３５】
「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０１３６】
【化４７】
2020525534.tif 000049
【０１３７】
であってもよい）
【０１３８】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【０１３９】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0がGlyであり；また例えば、
【０１４０】
【化４８】
2020525534.tif 000050
【０１４１】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０１４２】
しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく（即ち、
【０１４３】
【化４９】
2020525534.tif 000051
【０１４４】
はアセチルではなく；例えばmが0、nが0である場合、qは1〜18であり；また例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）；
【０１４５】
PEG’は
【０１４６】
【化５０】
2020525534.tif 000052
【０１４７】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば
【０１４８】
【化５１】
2020525534.tif 000053
【０１４９】
{その左端がRcに結合する}）又は
【０１５０】
【化５２】
2020525534.tif 000054
【０１５１】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【０１５２】
（前記PEG’は
【０１５３】
【化５３】
2020525534.tif 000055
【０１５４】
である）
【０１５５】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【０１５６】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lys；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、
【０１５７】
【化５４】
2020525534.tif 000056
【０１５８】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【０１５９】
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び、
【０１６０】
【化５５】
2020525534.tif 000057
【０１６１】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ（例えばイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【０１６２】
【化５６】
2020525534.tif 000058
【０１６３】
である）；
【０１６４】
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
【０１６５】
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
【０１６６】
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
【０１６７】
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び
【０１６８】
【化５７】
2020525534.tif 000059
【０１６９】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０１７０】
【化５８】
2020525534.tif 000060
【０１７１】
であってもよい）；
【０１７２】
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【０１７３】
【化５９】
2020525534.tif 000061
【０１７４】
であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はaza-N-Me-Glyである）；
【０１７５】
AA6が
【０１７６】
【化６０】
2020525534.tif 000062
【０１７７】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０１７８】
【化６１】
2020525534.tif 000063
【０１７９】
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【０１８０】
【化６２】
2020525534.tif 000064
【０１８１】
含有基」における
【０１８２】
【化６３】
2020525534.tif 000065
【０１８３】
が、
【０１８４】
【化６４】
2020525534.tif 000066
【０１８５】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており（例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は
【０１８６】
【化６５】
2020525534.tif 000067
【０１８７】
を指す）；
【０１８８】
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【０１８９】
【化６６】
2020525534.tif 000068
【０１９０】
を形成し；
【０１９１】
「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０１９２】
【化６７】
2020525534.tif 000069
【０１９３】
含有基、或いは、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０１９４】
【化６８】
2020525534.tif 000070
【０１９５】
含有基」における
【０１９６】
【化６９】
2020525534.tif 000071
【０１９７】
が、
【０１９８】
【化７０】
2020525534.tif 000072
【０１９９】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０２００】
【化７１】
2020525534.tif 000073
【０２０１】
を指す）；
【０２０２】
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び、
【０２０３】
【化７２】
2020525534.tif 000074
【０２０４】
であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである）；
【０２０５】
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【０２０６】
【化７３】
2020525534.tif 000075
【０２０７】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０２０８】
【化７４】
2020525534.tif 000076
【０２０９】
であってもよい）；
【０２１０】
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。
【０２１１】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０２１２】
但し、Capは
【０２１３】
【化７５】
2020525534.tif 000077
【０２１４】
であり；
【０２１５】
RaはCH3-であり、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-であり、qは14〜18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14〜16）であり；
【０２１６】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０２１７】
PEGは独立して
【０２１８】
【化７６】
2020525534.tif 000078
【０２１９】
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8）であり；XX0は独立して
【０２２０】
【化７７】
2020525534.tif 000079
【０２２１】
であり；
【０２２２】
（前記
【０２２３】
【化７８】
2020525534.tif 000080
【０２２４】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【０２２５】
【化７９】
2020525534.tif 000081
【０２２６】
であってもよく；
【０２２７】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０２２８】
【化８０】
2020525534.tif 000082
【０２２９】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【化８１】
2020525534.tif 000083
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０２３０】
前記
【化８２】
2020525534.tif 000084
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０２３１】
【化８３】
2020525534.tif 000085
【０２３２】
であってもよい）
【０２３３】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【０２３４】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【化８４】
2020525534.tif 000086
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０２３５】
しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
【０２３６】
PEG’は
【０２３７】
【化８５】
2020525534.tif 000087
【０２３８】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O、Sのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」であり（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば
【０２３９】
【化８６】
2020525534.tif 000088
【０２４０】
{その左端がRcに結合する}）又は
【０２４１】
【化８７】
2020525534.tif 000089
【０２４２】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【０２４３】
（前記PEG’は
【０２４４】
【化８８】
2020525534.tif 000090
【０２４５】
であってもよい）
【０２４６】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【０２４７】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、
【化８９】
2020525534.tif 000091
【０２４８】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【０２４９】
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【０２５０】
【化９０】
2020525534.tif 000092
【０２５１】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C1〜C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【０２５２】
【化９１】
2020525534.tif 000093
【０２５３】
である）；
【０２５４】
AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
【０２５５】
XX3はTrp又は化学結合であり； 
【０２５６】
AA5はThr又はSerであり；
【０２５７】
AA6は
【０２５８】
【化９２】
2020525534.tif 000094
【０２５９】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり；n6は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０２６０】
【化９３】
2020525534.tif 000095
【０２６１】
であってもよい）；
【０２６２】
AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【０２６３】
【化９４】
2020525534.tif 000096
【０２６４】
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０２６５】
AA6が
【０２６６】
【化９５】
2020525534.tif 000097
【０２６７】
である場合、「AA6-AA7」は、AA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０２６８】
【化９６】
2020525534.tif 000098
【０２６９】
含有基であり；
【０２７０】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０２７１】
【化９７】
2020525534.tif 000099
【０２７２】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０２７３】
【化９８】
2020525534.tif 000100
【０２７４】
含有基」における
【０２７５】
【化９９】
2020525534.tif 000101
【０２７６】
が、
【０２７７】
【化１００】
2020525534.tif 000102
【０２７８】
のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０２７９】
【化１０１】
2020525534.tif 000103
【０２８０】
を指す）；
【０２８１】
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０２８２】
AA10は、Trp、又は
【０２８３】
【化１０２】
2020525534.tif 000104
【０２８４】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり；n10は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０２８５】
【化１０３】
2020525534.tif 000105
【０２８６】
であってもよい）；
【０２８７】
Pは-NH2である。
【０２８８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０２８９】
但し、Capは
【０２９０】
【化１０４】
2020525534.tif 000106
【０２９１】
であり；
【０２９２】
RaはCH3-、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14〜16）であり；
【０２９３】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０２９４】
PEGは独立して
【０２９５】
【化１０５】
2020525534.tif 000107
【０２９６】
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8）であり；XX0は独立して
【０２９７】
【化１０６】
2020525534.tif 000108
【０２９８】
であり；
【０２９９】
（前記
【０３００】
【化１０７】
2020525534.tif 000109
【０３０１】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【０３０２】
【化１０８】
2020525534.tif 000110
【０３０３】
であってもよく；
【０３０４】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０３０５】
【化１０９】
2020525534.tif 000111
【０３０６】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【０３０７】
【化１１０】
2020525534.tif 000112
【０３０８】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０３０９】
前記
【０３１０】
【化１１１】
2020525534.tif 000113
【０３１１】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０３１２】
【化１１２】
2020525534.tif 000114
【０３１３】
であってもよい）
【０３１４】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【０３１５】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【０３１６】
【化１１３】
2020525534.tif 000115
【０３１７】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０３１８】
しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
【０３１９】
PEG’は
【０３２０】
【化１１４】
2020525534.tif 000116
【０３２１】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は
【０３２２】
【化１１５】
2020525534.tif 000117
【０３２３】
{その左端がRcに結合する}又は
【０３２４】
【化１１６】
2020525534.tif 000118
【０３２５】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【０３２６】
（前記PEG’は
【０３２７】
【化１１７】
2020525534.tif 000119
【０３２８】
であってもよい）
【０３２９】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【０３３０】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、
【０３３１】
【化１１８】
2020525534.tif 000120
【０３３２】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【０３３３】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)であり；
【０３３４】
AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
【０３３５】
XX3はTrp又は化学結合であり；
【０３３６】
AA5はThr又はSerであり；
【０３３７】
AA6はPheであり；
【０３３８】
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【０３３９】
【化１１９】
2020525534.tif 000121
【０３４０】
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０３４１】
AA6が
【０３４２】
【化１２０】
2020525534.tif 000122
【０３４３】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０３４４】
【化１２１】
2020525534.tif 000123
【０３４５】
含有基を指し；
【０３４６】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０３４７】
【化１２２】
2020525534.tif 000124
【０３４８】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０３４９】
【化１２３】
2020525534.tif 000125
【０３５０】
含有基」における
【０３５１】
【化１２４】
2020525534.tif 000126
【０３５２】
が、
【０３５３】
【化１２５】
2020525534.tif 000127
【０３５４】
のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０３５５】
【化１２６】
2020525534.tif 000128
【０３５６】
を指す）；
【０３５７】
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０３５８】
AA10はTrp又はPheであり；
【０３５９】
Pは-NH2である。
【０３６０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０３６１】
但し、Capは
【０３６２】
【化１２７】
2020525534.tif 000129
【０３６３】
であり；
【０３６４】
RaはCH3-、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14〜16）であり；
【０３６５】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０３６６】
PEGは独立して
【０３６７】
【化１２８】
2020525534.tif 000130
【０３６８】
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8）であり；XX0は独立して
【０３６９】
【化１２９】
2020525534.tif 000131
【０３７０】
であり；
【０３７１】
（前記
【０３７２】
【化１３０】
2020525534.tif 000132
【０３７３】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【０３７４】
【化１３１】
2020525534.tif 000133
【０３７５】
であってもよく；
【０３７６】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０３７７】
【化１３２】
2020525534.tif 000134
【０３７８】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【０３７９】
【化１３３】
2020525534.tif 000135
【０３８０】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０３８１】
前記
2020525534.tif 000136
は、化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０３８２】
【化１３４】
2020525534.tif 000137
【０３８３】
であってもよい）
【０３８４】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であってもよく；
【０３８５】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであってもよく；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【０３８６】
【化１３５】
2020525534.tif 000138
【０３８７】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０３８８】
しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
【０３８９】
PEG’は
【０３９０】
【化１３６】
2020525534.tif 000139
【０３９１】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば
【０３９２】
【化１３７】
2020525534.tif 000140
【０３９３】
{その左端がRcに結合する}）又は
【０３９４】
【化１３８】
2020525534.tif 000141
【０３９５】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【０３９６】
（前記PEG’は
【０３９７】
【化１３９】
2020525534.tif 000142
【０３９８】
であってもよい）
【０３９９】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【０４００】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、
【０４０１】
【化１４０】
2020525534.tif 000143
【０４０２】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【０４０３】
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【０４０４】
【化１４１】
2020525534.tif 000144
【０４０５】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C1〜C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【０４０６】
【化１４２】
2020525534.tif 000145
【０４０７】
である）；
【０４０８】
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH2)又はA6cであり；
【０４０９】
XX3はTrp又は化学結合であり； 
【０４１０】
AA5はThr又はSerであり；
【０４１１】
AA6は
【０４１２】
【化１４３】
2020525534.tif 000146
【０４１３】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり；n6は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０４１４】
【化１４４】
2020525534.tif 000147
【０４１５】
であってもよい）；
【０４１６】
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０４１７】
AA6が
【０４１８】
【化１４５】
2020525534.tif 000148
【０４１９】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０４２０】
【化１４６】
2020525534.tif 000149
【０４２１】
含有基を指し；
【０４２２】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０４２３】
【化１４７】
2020525534.tif 000150
【０４２４】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０４２５】
【化１４８】
2020525534.tif 000151
【０４２６】
含有基」における
【０４２７】
【化１４９】
2020525534.tif 000152
【０４２８】
が、
【０４２９】
【化１５０】
2020525534.tif 000153
【０４３０】
のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０４３１】
【化１５１】
2020525534.tif 000154
【０４３２】
を指す）；
【０４３３】
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０４３４】
AA10はTrp、又は
【０４３５】
【化１５２】
2020525534.tif 000155
【０４３６】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)}であり；n10は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０４３７】
【化１５３】
2020525534.tif 000156
【０４３８】
であってもよい）；
【０４３９】
Pは-NH2である。
【０４４０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０４４１】
但し、Capは
【０４４２】
【化１５４】
2020525534.tif 000157
【０４４３】
であり；
【０４４４】
RaはCH3-、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14〜16）であり；
【０４４５】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０４４６】
PEGは独立して
【０４４７】
【化１５５】
2020525534.tif 000158
【０４４８】
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8）であり；XX0は独立して
【０４４９】
【化１５６】
2020525534.tif 000159
【０４５０】
であり； 
【０４５１】
前記
【０４５２】
【化１５７】
2020525534.tif 000160
【０４５３】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【０４５４】
【化１５８】
2020525534.tif 000161
【０４５５】
であってもよく；
【０４５６】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０４５７】
【化１５９】
2020525534.tif 000162
【０４５８】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【０４５９】
【化１６０】
2020525534.tif 000163
【０４６０】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０４６１】
前記
【０４６２】
【化１６１】
2020525534.tif 000164
【０４６３】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０４６４】
【化１６２】
2020525534.tif 000165
【０４６５】
であってもよい）
【０４６６】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【０４６７】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【０４６８】
【化１６３】
2020525534.tif 000166
【０４６９】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０４７０】
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
【０４７１】
PEG’は
【０４７２】
【化１６４】
2020525534.tif 000167
【０４７３】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は
【０４７４】
【化１６５】
2020525534.tif 000168
【０４７５】
{その左端がRcに結合する}又は
【０４７６】
【化１６６】
2020525534.tif 000169
【０４７７】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【０４７８】
（前記PEG’は
【０４７９】
【化１６７】
2020525534.tif 000170
【０４８０】
であってもよい）
【０４８１】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【０４８２】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、
【０４８３】
【化１６８】
2020525534.tif 000171
【０４８４】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【０４８５】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)であり；
【０４８６】
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH2)又はA6cであり；
【０４８７】
XX3はTrp又は化学結合であり；
【０４８８】
AA5はThr又はSerであり；
【０４８９】
AA6はPheであり；
【０４９０】
AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０４９１】
AA6が
【０４９２】
【化１６９】
2020525534.tif 000172
【０４９３】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０４９４】
【化１７０】
2020525534.tif 000173
【０４９５】
含有基を指し；
【０４９６】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０４９７】
【化１７１】
2020525534.tif 000174
【０４９８】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０４９９】
【化１７２】
2020525534.tif 000175
【０５００】
含有基」における
【０５０１】
【化１７３】
2020525534.tif 000176
【０５０２】
が、
【０５０３】
【化１７４】
2020525534.tif 000177
【０５０４】
のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０５０５】
【化１７５】
2020525534.tif 000178
【０５０６】
を指す）；
【０５０７】
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０５０８】
AA10はTrp又はPheであり；
【０５０９】
Pは-NH2である。
【０５１０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０５１１】
但し、Capは
【０５１２】
【化１７６】
2020525534.tif 000179
【０５１３】
であり；
【０５１４】
RaはCH3-、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14〜16）であり；
【０５１５】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０５１６】
PEGは独立して
【０５１７】
【化１７７】
2020525534.tif 000180
【０５１８】
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8）であり；XX0は独立して
【０５１９】
【化１７８】
2020525534.tif 000181
【０５２０】
であり；
【０５２１】
（前記
【０５２２】
【化１７９】
2020525534.tif 000182
【０５２３】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【０５２４】
【化１８０】
2020525534.tif 000183
【０５２５】
であってもよく；
【０５２６】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０５２７】
【化１８１】
2020525534.tif 000184
【０５２８】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【０５２９】
【化１８２】
2020525534.tif 000185
【０５３０】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０５３１】
前記
【０５３２】
【化１８３】
2020525534.tif 000186
【０５３３】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０５３４】
【化１８４】
2020525534.tif 000187
【０５３５】
であってもよい）
【０５３６】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【０５３７】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【０５３８】
【化１８５】
2020525534.tif 000188
【０５３９】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０５４０】
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
【０５４１】
PEG’は
【０５４２】
【化１８６】
2020525534.tif 000189
【０５４３】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば
【０５４４】
【化１８７】
2020525534.tif 000190
【０５４５】
{その左端がRcに結合する}）又は
【０５４６】
【化１８８】
2020525534.tif 000191
【０５４７】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【０５４８】
（前記PEG’は
【０５４９】
【化１８９】
2020525534.tif 000192
【０５５０】
であってもよい）
【０５５１】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【０５５２】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、
【０５５３】
【化１９０】
2020525534.tif 000193
【０５５４】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【０５５５】
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【０５５６】
【化１９１】
2020525534.tif 000194
【０５５７】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C1〜C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【０５５８】
【化１９２】
2020525534.tif 000195
【０５５９】
である）；
【０５６０】
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
【０５６１】
XX3はTrp又は化学結合であり； 
【０５６２】
AA5はThr又はSerであり；
【０５６３】
AA6は
【０５６４】
【化１９３】
2020525534.tif 000196
【０５６５】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり；n6は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０５６６】
【化１９４】
2020525534.tif 000197
【０５６７】
であってもよい）；
【０５６８】
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０５６９】
AA6が
【０５７０】
【化１９５】
2020525534.tif 000198
【０５７１】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０５７２】
【化１９６】
2020525534.tif 000199
【０５７３】
含有基を指し；
【０５７４】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０５７５】
【化１９７】
2020525534.tif 000200
【０５７６】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０５７７】
【化１９８】
2020525534.tif 000201
【０５７８】
含有基」における
【０５７９】
【化１９９】
2020525534.tif 000202
【０５８０】
が、
【０５８１】
【化２００】
2020525534.tif 000203
【０５８２】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０５８３】
【化２０１】
2020525534.tif 000204
【０５８４】
を指す）；
【０５８５】
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０５８６】
AA10はTrp、又は
【０５８７】
【化２０２】
2020525534.tif 000205
【０５８８】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり；n10は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０５８９】
【化２０３】
2020525534.tif 000206
【０５９０】
であってもよい）；
【０５９１】
Pは-NH2である。
【０５９２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０５９３】
但し、Capは
【０５９４】
【化２０４】
2020525534.tif 000207
【０５９５】
であり；
【０５９６】
RaはCH3-、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14〜16）であり；
【０５９７】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０５９８】
PEGは独立して
【０５９９】
【化２０５】
2020525534.tif 000208
【０６００】
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8）であり；XX0は独立して
【０６０１】
【化２０６】
2020525534.tif 000209
【０６０２】
であり； 
【０６０３】
（前記
【０６０４】
【化２０７】
2020525534.tif 000210
【０６０５】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、
【０６０６】
【化２０８】
2020525534.tif 000211
【０６０７】
であってもよく；
【０６０８】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０６０９】
【化２０９】
2020525534.tif 000212
【０６１０】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【０６１１】
【化２１０】
2020525534.tif 000213
【０６１２】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０６１３】
前記
【０６１４】
【化２１１】
2020525534.tif 000214
【０６１５】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、
【０６１６】
【化２１２】
2020525534.tif 000215
【０６１７】
であってもよい）
【０６１８】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【０６１９】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【０６２０】
【化２１３】
2020525534.tif 000216
【０６２１】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０６２２】
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
【０６２３】
PEG’は
【０６２４】
【化２１４】
2020525534.tif 000217
【０６２５】
であり；RcはC14-C18直鎖アルキル（例えばC16直鎖アルキル）であり、X’は
【０６２６】
【化２１５】
2020525534.tif 000218
【０６２７】
{その左端がRcに結合する}又は
【０６２８】
【化２１６】
2020525534.tif 000219
【０６２９】
（その左端がRcに結合する）であり、k’は5〜9（また例えば5〜7）であり；
【０６３０】
（前記PEG’は
【０６３１】
【化２１７】
2020525534.tif 000220
【０６３２】
であってもよい）
【０６３３】
n’は0〜3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；
【０６３４】
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、
【０６３５】
【化２１８】
2020525534.tif 000221
【０６３６】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）
【０６３７】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はPhe(4-I)であり；
【０６３８】
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
【０６３９】
XX3はTrp又は化学結合であり； 
【０６４０】
AA5はThr又はSerであり；
【０６４１】
AA6はPheであり；
【０６４２】
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０６４３】
AA6が
【０６４４】
【化２１９】
2020525534.tif 000222
【０６４５】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０６４６】
【化２２０】
2020525534.tif 000223
【０６４７】
含有基を指し；
【０６４８】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０６４９】
【化２２１】
2020525534.tif 000224
【０６５０】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０６５１】
【化２２２】
2020525534.tif 000225
【０６５２】
含有基」における
【０６５３】
【化２２３】
2020525534.tif 000226
【０６５４】
が、
【０６５５】
【化２２４】
2020525534.tif 000227
【０６５６】
のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０６５７】
【化２２５】
2020525534.tif 000228
【０６５８】
を指す）；
【０６５９】
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
【０６６０】
AA10はTrp又はPheであり；
【０６６１】
Pは-NH2である。
【０６６２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６６３】
RaはCH3-、qは0〜16（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0〜14；また例えば4〜14）である。
【０６６４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６６５】
RaはCH3-、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）である。
【０６６６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６６７】
RaはHOOC-、qは2〜18（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば2〜16）である。
【０６６８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６６９】
RaはHOOC-、qは14〜18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14〜16）である。
【０６７０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６７１】
kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8）である。
【０６７２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６７３】
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【０６７４】
【化２２６】
2020525534.tif 000229
【０６７５】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ（例えばイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【０６７６】
【化２２７】
2020525534.tif 000230
【０６７７】
である）。
【０６７８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６７９】
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【０６８０】
【化２２８】
2020525534.tif 000231
【０６８１】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C1〜C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【０６８２】
【化２２９】
2020525534.tif 000232
【０６８３】
である）。
【０６８４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６８５】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)である。
【０６８６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６８７】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)である。
【０６８８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６８９】
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はPhe(4-I)である。
【０６９０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６９１】
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticである。
【０６９２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６９３】
AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cである。
【０６９４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６９５】
AA2はAsn、Hyp、Pro(4-NH2)、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6c。
【０６９６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６９７】
AA2はAsn、Hyp、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cである。
【０６９８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０６９９】
AA2はAsn、Hyp、Pro(4-NH2)、Pro(diF)又はA6cである。
【０７００】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７０１】
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cである。
【０７０２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７０３】
XX3はTrp又は化学結合である。
【０７０４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７０５】
AA5はThr又はSerである。
【０７０６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７０７】
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、
【０７０８】
【化２３０】
2020525534.tif 000233
【０７０９】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０７１０】
【化２３１】
2020525534.tif 000234
【０７１１】
であってもよい）。
【０７１２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７１３】
AA6は
【０７１４】
【化２３２】
2020525534.tif 000235
【０７１５】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり；n6は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０７１６】
【化２３３】
2020525534.tif 000236
【０７１７】
であってもよい）。
【０７１８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７１９】
AA6はPheである。
【０７２０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７２１】
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【０７２２】
【化２３４】
2020525534.tif 000237
【０７２３】
である（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyである）。
【０７２４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７２５】
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、Alg、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び
【０７２６】
【化２３５】
2020525534.tif 000238
【０７２７】
である。
【０７２８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７２９】
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【０７３０】
【化２３６】
2020525534.tif 000239
【０７３１】
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸である。
【０７３２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７３３】
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【０７３４】
【化２３７】
2020525534.tif 000240
【０７３５】
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸である。
【０７３６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７３７】
AA7はazaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly又はD-2Fuaである。
【０７３８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７３９】
AA7はazaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyである。
【０７４０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７４１】
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸である。
【０７４２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７４３】
AA7はAzaGly、A6c、Alg、D-2Fua又はAzeである。
【０７４４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７４５】
AA6が
【０７４６】
【化２３８】
2020525534.tif 000241
【０７４７】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０７４８】
【化２３９】
2020525534.tif 000242
【０７４９】
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【０７５０】
【化２４０】
2020525534.tif 000243
【０７５１】
含有基」における
【０７５２】
【化２４１】
2020525534.tif 000244
【０７５３】
が、
【０７５４】
【化２４２】
2020525534.tif 000245
【０７５５】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合している（例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は
【０７５６】
【化２４３】
2020525534.tif 000246
【０７５７】
を指す）。
【０７５８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７５９】
AA6が
【０７６０】
【化２４４】
2020525534.tif 000247
【０７６１】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０７６２】
【化２４５】
2020525534.tif 000248
【０７６３】
含有基を指す。
【０７６４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７６５】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０７６６】
【化２４６】
2020525534.tif 000249
【０７６７】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０７６８】
【化２４７】
2020525534.tif 000250
【０７６９】
含有基」における
【０７７０】
【化２４８】
2020525534.tif 000251
【０７７１】
が、
【０７７２】
【化２４９】
2020525534.tif 000252
【０７７３】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合している（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０７７４】
【化２５０】
2020525534.tif 000253
【０７７５】
を指す）。
【０７７６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７７７】
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０７７８】
【化２５１】
2020525534.tif 000254
【０７７９】
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【０７８０】
【化２５２】
2020525534.tif 000255
【０７８１】
含有基」における
【０７８２】
【化２５３】
2020525534.tif 000256
【０７８３】
が、
【０７８４】
【化２５４】
2020525534.tif 000257
【０７８５】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合している（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は
【０７８６】
【化２５５】
2020525534.tif 000258
【０７８７】
を指す）。
【０７８８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７８９】
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び、
【０７９０】
【化２５６】
2020525534.tif 000259
【０７９１】
である（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである）。
【０７９２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７９３】
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸である。
【０７９４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０７９５】
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【０７９６】
【化２５７】
2020525534.tif 000260
【０７９７】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０７９８】
【化２５８】
2020525534.tif 000261
【０７９９】
であってもよい）。
【０８００】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８０１】
AA10はTrp、又は
【０８０２】
【化２５９】
2020525534.tif 000262
【０８０３】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり；n10は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子である（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０８０４】
【化２６０】
2020525534.tif 000263
【０８０５】
であってもよい）。
【０８０６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８０７】
AA10はTrp又はPheである。
【０８０８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８０９】
Pは-NH2である。
【０８１０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８１１】
Capは
【０８１２】
【化２６１】
2020525534.tif 000264
【０８１３】
（即ち、
【０８１４】
【化２６２】
2020525534.tif 000265
【０８１５】
）であり；
【０８１６】
式中、RaはCH3-、qは0〜18（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0〜14；また例えば4〜14）であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜18（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば1〜16）であり；
【０８１７】
mは0〜2（例えば0、1又は2）であり；
【０８１８】
PEGは独立して
【０８１９】
【化２６３】
2020525534.tif 000266
【０８２０】
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル）であり；kは独立して2〜24（例えば、2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）であり；XX0は独立して
【０８２１】
【化２６４】
2020525534.tif 000267
【０８２２】
であり；
【０８２３】
（前記Xは-NH2であってもよく；前記kは独立して2〜12{例えば4〜8}であってもよく；前記
【０８２４】
【化２６５】
2020525534.tif 000268
【０８２５】
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、
【０８２６】
【化２６６】
2020525534.tif 000269
【０８２７】
であってもよく；
【０８２８】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【０８２９】
【化２６７】
2020525534.tif 000270
【０８３０】
であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【０８３１】
【化２６８】
2020525534.tif 000271
【０８３２】
はOEG又はPEG4であってもよく；
【０８３３】
前記
【０８３４】
【化２６９】
2020525534.tif 000272
【０８３５】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又は
【０８３６】
【化２７０】
2020525534.tif 000273
【０８３７】
であってもよく）であり；
【０８３８】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）であり；
【０８３９】
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
【０８４０】
【化２７１】
2020525534.tif 000274
【０８４１】
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０８４２】
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；（即ち、
【０８４３】
【化２７２】
2020525534.tif 000275
【０８４４】
はアセチルではなく；例えばmが0、nが0である場合、qは1〜18であり；また例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）；
【０８４５】
AA1はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【０８４６】
【化２７３】
2020525534.tif 000276
【０８４７】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0〜2（例えば0、1又は2）であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C1〜C4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、
【０８４８】
【化２７４】
2020525534.tif 000277
【０８４９】
である）；
【０８５０】
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic又はD-Ticであり；
【０８５１】
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
【０８５２】
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
【０８５３】
AA6はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、
【０８５４】
【化２７５】
2020525534.tif 000278
【０８５５】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n6は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０８５６】
【化２７６】
2020525534.tif 000279
【０８５７】
であってもよい）；
【０８５８】
AA7はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び
【０８５９】
【化２７７】
2020525534.tif 000280
【０８６０】
であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyである）；
【０８６１】
AA6が
【０８６２】
【化２７８】
2020525534.tif 000281
【０８６３】
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【０８６４】
【化２７９】
2020525534.tif 000282
【０８６５】
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【０８６６】
【化２８０】
2020525534.tif 000283
【０８６７】
含有基」における
【０８６８】
【化２８１】
2020525534.tif 000284
【０８６９】
が、
【０８７０】
【化２８２】
2020525534.tif 000285
【０８７１】
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており（例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は
【０８７２】
【化２８３】
2020525534.tif 000286
【０８７３】
を指す）；
【０８７４】
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【０８７５】
【化２８４】
2020525534.tif 000287
【０８７６】
を形成し；
【０８７７】
AA9はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、
【０８７８】
【化２８５】
2020525534.tif 000288
【０８７９】
であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである）；
【０８８０】
AA10はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【０８８１】
【化２８６】
2020525534.tif 000289
【０８８２】
{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n10は0〜5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、
【０８８３】
【化２８７】
2020525534.tif 000290
【０８８４】
であってもよい）；
【０８８５】
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。
【０８８６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８８７】
mは1又は2である。
【０８８８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８８９】
mは0、nは0であり、RaはCH3-又はHOOC-であり、qは1〜18（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜14）であり。
【０８９０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８９１】
mは0、nは1〜3である。
【０８９２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８９３】
但し、RaはCH3-であり、qは0〜14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）であり；或いは、RaはHOOC-であり、qは1〜16（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）である。
【０８９４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８９５】
mは0〜2（例えば1）である。
【０８９６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８９７】
Xは-NH2である。
【０８９８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０８９９】
kは独立して2〜8（例えば、2、3、4、5、6、7及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4〜8）である。
【０９００】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９０１】
XX0は独立して
【０９０２】
【化２８８】
2020525534.tif 000291
【０９０３】
であり；（例えば、
【０９０４】
【化２８９】
2020525534.tif 000292
【０９０５】
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又は
【０９０６】
【化２９０】
2020525534.tif 000293
【０９０７】
であってもよい）。
【０９０８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９０９】
nは0〜3（例えば0、1、2又は3）である。
【０９１０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９１１】
全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysである。（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、
2020525534.tif 000294
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）
【０９１２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９１３】
AA1はTyr、D-Tyr、又は、D-2Fuaである。
【０９１４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９１５】
AA2はAsn、Hyp、又は、Pro(diF)である。
【０９１６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９１７】
XX3はTrp又は化学結合である。
【０９１８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９１９】
AA5はThr又はSerである。
【０９２０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９２１】
AA6はPheである。
【０９２２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９２３】
AA7はGly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cである。
【０９２４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９２５】
AA9はArg又はArg(Me)である。
【０９２６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９２７】
AA10はTrp又はPheである。
【０９２８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９２９】
Pは-NH2である。
【０９３０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９３１】
AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaである。
【０９３２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９３３】
AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA又はProである。
【０９３４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９３５】
AA5は2Fuaである。
【０９３６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９３７】
AA6はPheである。
【０９３８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９３９】
AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyである（例えば「AA6-AA7」は
【０９４０】
【化２９１】
2020525534.tif 000295
【０９４１】
を指す）。
【０９４２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９４３】
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【０９４４】
【化２９２】
2020525534.tif 000296
【０９４５】
を形成する。
【０９４６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９４７】
AA10は2-Nalである。
【０９４８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９４９】
Pは-NH2である。
【０９５０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９５１】
AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、
【０９５２】
【化２９３】
2020525534.tif 000297
【０９５３】
、Tyr、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaであり；n1は1又は2であり、全てのR1は独立してC1〜C3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）、C1〜C3アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソプロポキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）である。
【０９５４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９５５】
AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA、Pro、Asn、Hyp、又は、Pro(diF)である。
【０９５６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９５７】
XX3はTrp又は化学結合である。
【０９５８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９５９】
AA5は2Fua、Thr又はSerである。
【０９６０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９６１】
AA6はPheであり；
【０９６２】
AA7はAib、cycloLeu、Ind、Cba、Gly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cであり（例えば「AA6-AA7」は
【０９６３】
【化２９４】
2020525534.tif 000298
【０９６４】
を指す）；
【０９６５】
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【０９６６】
【化２９５】
2020525534.tif 000299
【０９６７】
形成する。
【０９６８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９６９】
AA9はArg又はArg(Me)である。
【０９７０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９７１】
AA10は2-Nal、Trp又はPheである。
【０９７２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９７３】
Pは-NH2である。
【０９７４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９７５】
全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxである。
【０９７６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９７７】
AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、又は、ACPAである。
【０９７８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９７９】
AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip又はOicである。
【０９８０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９８１】
XX3はTrp又は化学結合である。
【０９８２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９８３】
AA5は2Fua又はThrである。
【０９８４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９８５】
AA6はPheである。
【０９８６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９８７】
AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly又はD-2Fua又はAzeである。（例えば「AA6-AA7」は
【０９８８】
【化２９６】
2020525534.tif 000300
【０９８９】
である）
【０９９０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９９１】
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【０９９２】
【化２９７】
2020525534.tif 000301
【０９９３】
を形成する。
【０９９４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９９５】
AA9はArg(Me)である。
【０９９６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９９７】
AA10はTrp又は2-Nalである。
【０９９８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【０９９９】
PはOH又はNH2である。
【１０００】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）： 
【１００１】
AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip又はD-Phe(4-F)である。
【１００２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【１００３】
AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip又はOicである。
【１００４】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【１００５】
XX3は化学結合である。
【１００６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【１００７】
AA6はPheである。
【１００８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【１００９】
AA7はAzaGly、A6c、D-2Fua又はAzeである。（例えば「AA6-AA7」は
【１０１０】
【化２９８】
2020525534.tif 000302
【１０１１】
である）
【１０１２】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）： 
【１０１３】
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【１０１４】
【化２９９】
2020525534.tif 000303
【１０１５】
を形成する。
【１０１６】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【１０１７】
AA9はArg(Me)である。
【１０１８】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【１０１９】
AA10はTrp又は2-Nalである。
【１０２０】
ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：
【１０２１】
PはOH又はNH2である。
【１０２２】
ある技術案において、前記化合物1は以下の化合物のいずれかであってもよい。
【１０２３】
2020525534.tif 000304
【１０２４】
2020525534.tif 000305
【１０２５】
本発明は、さらにキスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、前記化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用を提供する。
【１０２６】
前記キスペプチン受容体関連疾患は、例えば、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、又は胎盤機能関連疾患である。
【１０２７】
前記ホルモン関連疾患は、例えば、前立腺癌、乳癌（例えば閉経前乳癌）、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害（例えば性機能障害、性嫌悪障害）、不妊症、うつ病又は妊娠である。
【１０２８】
前記細胞増殖性疾患は、例えば、良性前立腺過形成又は癌である。前記癌は例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌（例えば食道扁平上皮癌）、膀胱癌、又は脳癌である。
【１０２９】
前記胎盤機能関連疾患は、例えば、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である。
【１０３０】
本発明は、さらに前記化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【１０３１】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されているものであり得る。賦形剤は主に、安全で安定した機能的な医薬組成物を提供するために使用され、さらに対象が投与を受けた後に所望の速度で活性成分を溶出する方法、又は対象が組成物の投与を受けた後に活性成分の効果的な吸収を促進する方法も提供することができる。前記医薬賦形剤は、不活性充填剤であるか、又は当該組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の活性成分の分解の防止などの機能を提供することができる。前記医薬賦形剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味薬及び甘味料などの賦形剤の一種又は複数種を含むことができる。
【１０３２】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている任意の方法を使用して、開示された内容に従って調製することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、微粉砕、カプセル化、包埋又は凍結乾燥プロセスが含まれる。
【１０３３】
本発明の医薬組成物は、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、目、直腸、局所又は非経口（注入、注射、インプラント、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与を含む任意の投与形態用に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出の剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所製剤の実例には、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、パスタ剤、フォーム剤、ローション剤、ドロップ剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液、及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の実例には、点眼薬及びその他の眼用製剤；エアロゾル剤（例えば鼻スプレー又は吸入剤）；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及びトローチ剤が含まれるが、これらに限定されない。
【１０３４】
本発明は、さらに以下の構造のいずれかであるペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグを提供する。
【１０３５】
2020525534.tif 000306
【１０３６】
2020525534.tif 000307
【１０３７】
2020525534.tif 000308
【１０３８】
2020525534.tif 000309
【１０３９】
2020525534.tif 000310
【１０４０】
2020525534.tif 000311
【１０４１】
本発明は、さらにキスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、前記化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用を提供する。
【１０４２】
前記キスペプチン受容体関連疾患は、例えば、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、又は胎盤機能関連疾患である。
【１０４３】
前記ホルモン関連疾患は、例えば、前立腺癌、乳癌（例えば閉経前乳癌）、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害（例えば性機能障害、性嫌悪障害）、不妊症、うつ病又は妊娠である。
【１０４４】
前記細胞増殖性疾患は、例えば、良性前立腺過形成又は癌である。前記癌は例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌（例えば食道扁平上皮癌）、膀胱癌、又は脳癌である。
【１０４５】
前記胎盤機能関連疾患は、例えば、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である。
【１０４６】
本発明は、さらに前記化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【１０４７】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されているものであり得る。賦形剤は主に、安全で安定した機能的な医薬組成物を提供するために使用され、さらに対象が投与を受けた後に所望の速度で活性成分を溶出する方法、又は対象が組成物の投与を受けた後に活性成分の効果的な吸収を促進する方法も提供することができる。前記医薬賦形剤は、不活性充填剤であるか、又は当該組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の活性成分の分解の防止などの機能を提供することができる。前記医薬賦形剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味薬及び甘味料などの賦形剤の一種又は複数種を含むことができる。
【１０４８】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている任意の方法を使用して、開示された内容に従って調製することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、微粉砕、カプセル化、包埋又は凍結乾燥プロセスが含まれる。
【１０４９】
本発明の医薬組成物は、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、目、直腸、局所又は非経口（注入、注射、インプラント、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与を含む任意の投与形態用に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出の剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所製剤の実例には、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、パスタ剤、フォーム剤、ローション剤、ドロップ剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液、及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の実例には、点眼薬及びその他の眼用製剤；エアロゾル剤（例えば鼻スプレー又は吸入剤）；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及びトローチ剤が含まれるが、これらに限定されない。
【１０５０】
当該分野の常識に違反しないことに基づいて、上記の好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実例を得ることができる。
【１０５１】
本発明で使用される試薬及び原料はすべて市販されている。
【１０５２】
特に明記しない限り、本発明で使用される用語は以下の意味を有する：
【１０５３】
構造式において、
【１０５４】
【化３００】
2020525534.tif 000312
【１０５５】
は、PEGにおけるアミノ又はヒドロキシの１つの水素原子が
【１０５６】
【化３０１】
2020525534.tif 000313
【１０５７】
に置換されて（即ち、
【１０５８】
【化３０２】
2020525534.tif 000314
【１０５９】
はPEGにおけるアミノ又はヒドロキシに結合する）形成された基を指す。例えば、Raがメチル、qが0、PEGが
【１０６０】
【化３０３】
2020525534.tif 000315
【１０６１】
である場合、
【１０６２】
【化３０４】
2020525534.tif 000316
【１０６３】
は
【１０６４】
【化３０５】
2020525534.tif 000317
【１０６５】
を指す。
【１０６６】
構造式において、
【１０６７】
【化３０６】
2020525534.tif 000318
【１０６８】
は、AA0におけるアミノの１つの水素原子が
【１０６９】
【化３０７】
2020525534.tif 000319
【１０７０】
に置換されて（即ち、
【１０７１】
【化３０８】
2020525534.tif 000320
【１０７２】
はAA0のアミノに結合する）形成された基を指す。
【１０７３】
【化３０９】
2020525534.tif 000321
【１０７４】
は同様である。例えば、Raがメチル、qが0、mが0、nが1、AA0がGlyである場合、
【１０７５】
【化３１０】
2020525534.tif 000322
【１０７６】
は
【１０７７】
【化３１１】
2020525534.tif 000323
【１０７８】
を指す。
【１０７９】
構造式において、「AA0-AA1」は、AA0におけるカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA1におけるアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された
【１０８０】
【化３１２】
2020525534.tif 000324
【１０８１】
含有基を指す。「PEG-PEG」（ここで、前者のPEGのカルボキシルは、後者のPEGのアミノ又はヒドロキシルに結合する）、「PEG-AA0」、「PEG-AA1」、「PEG’-AA0’」、「PEG’-AA1」、「AA0-AA0」、「AA1-AA2」、「AA2-XX3」、「AA2-Asn」、「XX3-Asn」、「Asn-AA5」、「AA5-AA6」、「AA6-AA7」、「AA7-Leu」及び「AA9-AA10」は同様である。例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は
【１０８２】
【化３１３】
2020525534.tif 000325
【１０８３】
を指す。即ち、式1の左端がN端であり、右端がC端である。
【１０８４】
構造式において、「AA10-P」は、AA10のカルボキシル(-COOH)における-OHがPに置換されて形成された基を指し、例えば、AA10がPhe、Pが-NH2である場合、「AA10-P」は
【１０８５】
【化３１４】
2020525534.tif 000326
【１０８６】
を指す。特定の配列の右端がアミノ酸（AA10）で終わり、Pがどの基であるかが明確ではない場合、Pが-OHであることを黙認する。
【１０８７】
構造式において、XX3における「化学結合」は、当該部位の前後の基が化学結合「-」で結合することを指し、具体的な化学結合の定義は上記のとおりである。例えば、XX3が化学結合である場合、AA2とAsnとが化学結合「-」で結合し、この場合、即ち、「AA2-Asn」である。
【１０８８】
本明細書では、アミノ酸を表す従来の１文字コードを使用して、本発明のペプチド分子を定義する。用語「アミノ酸」には、水溶性の、α-炭素原子に結合したカルボキシル(-COOH)及びアミノ(-NH2)基を有する有機化合物が含まれる。アミノ酸は一般式R-CH(NH2)COOHで表すことができ、R基は水素又は有機基であり、任意の特定アミノ酸の特性を決定する。α-炭素原子の周りの4つの異なる基の四面体配列は、アミノ酸に光学活性を持たせる。二つの鏡像異性体は、L-異性体及びD-異性体と呼ばれる。一般に、L-アミノ酸のみがタンパク質（例えば、真核生物タンパク質）の構成成分である。
【１０８９】
特に明記しない限り、本発明のペプチド分子にはL-アミノ酸が含まれる。D-アミノ酸が本発明のペプチド分子に存在する場合、それらは接頭辞「（D）」を有する従来の1文字のアミノ酸コードによって表される。
【１０９０】
上記したとおり、本発明の分子は、特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列を含むか、又は特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列から構成されることができる。前記「任意のD-アミノ酸」には、配列の特定の位置にある任意の天然又は非天然（例えば化学修飾）D-アミノ酸が含まれる。天然D-アミノ酸の実例としては、D-アラニン；D-アスパラギン酸；D-システイン；D-グルタミン酸；D-フェニルアラニン；D-グリシン；D-ヒスチジン；D-イソロイシン；D-リジン；D-ロイシン；D-メチオニン；D-アスパラギン；D-プロリン；D-グルタミン；D-アルギニン；D-セリン；D-スレオニン；D-バリン；D-トリプトファン；D-チロシンがある。非天然D-アミノ酸の実例としては、ナフチルアラニン；D-ピリジルアラニン；D-tert-ブチルセリン；D-オルニチン；D-εアミノリジン；D-ホモアルギニン；D-αメチルロイシン、及びこれらおよび他の非天然アミノ酸のプロトンをハロゲン（例えばF）で置換されたものがある。
【１０９１】
ペプチド結合を形成することにより、アミノ酸は結合して短鎖（ペプチド）又は長鎖（ポリペプチド）を形成する。タンパク質及び/又はペプチドは、移動相の比例が異なる約20種の一般的なアミノ酸で構成され、それらの配列がタンパク質及び/又はペプチドの形状、特性、及び生物学的効果を決定することが知られている。そのようなペプチド又はポリペプチド鎖のアミノ酸残基は、通常、鎖上のそれらの配置位置によって表され、最初の部位（即ち、部位1）は、鎖のN末端のアミノ酸として指定される。
【１０９２】
【表１】
2020525534.tif 000327
【１０９３】
2020525534.tif 000328
【１０９４】
2020525534.tif 000329
【１０９５】
2020525534.tif 000330
【１０９６】
2020525534.tif 000331
【１０９７】
2020525534.tif 000332
【１０９８】
2020525534.tif 000333
【１０９９】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される有機又は無機塩を指す。例示的な酸塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩 、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、1-1-メチレンビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)塩）が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用される化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、およびジエタノールアミン塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩の概説は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)を参照する。
【１１００】
用語「結晶多形」とは、結晶化の時に、格子空間内の分子の異なる配置によって形成される1つ又は複数の結晶構造を指す。
【１１０１】
用語「溶媒和物」は、結晶形態の１つであり、活性分子以外に、結晶構造に組み込まれた1種又は複数種の溶媒分子も含む。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則正しい配列又は不規則な配列で存在してもよい。非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物が溶媒分子の少なくとも一部（全部ではなく）を失って得られるものである。１つの特定の実施例において、１種の溶媒和物は１種の水和物であり、これは、化合物の結晶形が水分子を含み得ることを意味する。
【１１０２】
用語「プロドラッグ」とは、生物学的な反応性官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的な条件の下で（体外または体内）、生物学的な反応性官能基が化合物から切断されたり、他の方法で反応したりすることで前記化合物を獲得する。通常に、プロドラッグは、活性がなく、または活性が少なくとも化合物自身より低く、前記化合物を、生物学的な反応性官能基から切断させた後にこそ、その活性を発揮することができる。生物学的な反応性官能基は、生物的な条件の下で、加水分解または酸化することで、前記化合物を提供することができる。例えば、プロドラッグは、生物的加水分解可能な基を含むことができる。生物的加水分解可能な基の実例は、生物的加水分解可能なリン酸塩、生物的加水分解可能なエステル、生物的加水分解可能なアミド、生物的加水分解可能な炭酸エステル、生物的加水分解可能なカルバメート及び生物的加水分解可能なウレイドを含むが、これに限定されない。プロドラッグに関する概説は、例えば、J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 and Prodrugs: Challenges及びRewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007)を参照する。
【１１０３】
用語「アルキル」とは、１〜１８個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基（例えば、C1-C6アルキル、また例えばC1-C4アルキル）を指す。アルキルの実例には、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、1-ヘプチル、1-オクチルが含まれるが、これらに限定されない。
【１１０４】
本発明の積極的な進歩効果は、本発明の化合物が良好な安定性、且つKiss1Rに対して良好な活性を有することである。
【発明を実施するための形態】
【１１０５】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例で具体的な条件が明記されない実験方法は、従来の方法と条件、または製品の仕様に従って選択される。
【１１０６】
本発明のペプチド類化合物は、全てがLu et al(1981) J.Org.Chem.46,3433、その参考文献に公開されたFmoc-ポリアミド固相ペプチド合成法によって合成される。9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)を使用して、一時的なN-アミノ保護を提供する。20％ピペリジン含有N,N-ジメチルホルムアミドを使用して、アルカリ性に対して高度に不安定なこの保護基を繰り返し除去する。側鎖官能基をそのブチルエーテル（セリン、トレオニン及びチロシンの場合）、ブチルエステル(グルタミン酸及びアスパラギン酸の場合)、ブチルオキシカルボキシル誘導体(リシン及びヒスチジンの場合)、トリチル誘導体(アスパラギン及びグルタミンの場合)、及び4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル誘導体(アルギニンの場合)に保護することができる。C-末端残基がグルタミン又はアスパラギンの場合、4,4'-ジメトキシジフェニルメチル基で側鎖アミノ官能基を保護する。固相担体は、ジメチルアクリルアミド（主鎖モノマー）と、ビスアクリロイルエチレンジアミン（架橋剤）と、アクリロイルサルコシンメチルエステル（機能化剤）との３種類のモノマーで構成されるポリジメチルアクリルアミド重合体に基づいている。使用されたペプチド‐樹脂切断可能リンカーは、酸に不安定な4-ヒドロキシメチル-フェノキシ酢酸誘導体である。アスパラギン及びグルタミン以外に、すべてのアミノ酸誘導体は事前に形成された対称無水物誘導体として追加されており、アスパラギン及びグルタミンは、逆N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド/ 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールで媒介するカップリング法によって追加される。ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸、またはイソチン(isotin)検出法を使用して、すべてのカップリング及び脱保護反応を監視する。合成が完了した時に、ペプチドを樹脂担体から切除し、同時に、50％スカベンジャー混合物を含む95％トリフルオロ酢酸で処理して側鎖保護基を除去する。一般的なスカベンジャーはエチレンジチオール、フェノール、アニソール、及び水であり、正確な選択は合成されたペプチドのアミノ酸組成に依存する。トリフルオロ酢酸を真空蒸発により除去し、続いてエーテルで粉砕して粗ペプチドを得る。簡単な抽出ステップで存在するいかなるスカベンジャーを除去し、そのうち、水相を凍結乾燥することでスカベンジャーを含まない粗ペプチドが得られる。ペプチド合成に使用される試薬は、一般的にCalbiochem-Novabiochem(UK)Ltd，Nottingham NG7 2QJ，UKから購入される。精製は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、および（主に）逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術のいずれか1つ又は組み合わせによって実現できる。ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析、及び高速原子衝撃（FAB）質量分析によって実行できる。
【１１０７】
同時に、化学及び生化学の分野の当業者に周知の液相法を使用して、本発明のペプチド類化合物を合成することもできる。
【１１０８】
合成後、ＨＰＬＣ及びクロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている方法を使用して、本発明の活性成分(agent)であるペプチド配列を精製することができる。
【１１０９】
調製例1  Fmoc-Phe-aza-Leu-OH(YA-3に含まれる特殊な化合物)の調製：
【１１１０】
(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシン
【１１１１】
【化３１５】
2020525534.tif 000334
【１１１２】
工程1: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル(化合物YA-3-A)
【１１１３】
【化３１６】
2020525534.tif 000335
【１１１４】
(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン (10 g, 25.8 mmol)、ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (3.41 g, 25.8 mmol)、HOBt (5.23 g, 38.7 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (7.42 g, 38.7 mmol)をジクロロメタン (250 mL)に溶解し、室温で10分間撹拌した後に、ジイソプロピルエチルアミン (6.67 g, 51.6 mmol)を添加した。当該混合物を室温で20時間撹拌した後に、濃縮した。残留物に300 mL石油エーテル及び30 mL水を添加し、室温で10分間撹拌し、濾過し、固体を混合液EA : PE = 1 : 5 (180 mL)で洗浄し、ケーキを乾燥して表題の化合物(10 g, 77%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-99]+ = 402.0。
【１１１５】
工程2: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジン塩酸塩(化合物YA-3-B) 
【１１１６】
【化３１７】
2020525534.tif 000336
【１１１７】
化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (10 g, 19.94 mmol) を酢酸エチル (100 mL)に溶解し、その後にHCl/dioxane (4M, 100 mL)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌した。濾過し、固体を混合液EA : PE =2 : 3 (50 mL)で2回洗浄し、ケーキを乾燥して、表題の化合物 (6.4 g, 80%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 402.2。
【１１１８】
工程3: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(化合物YA-3-C) 
【１１１９】
【化３１８】
2020525534.tif 000337
【１１２０】
化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジンの塩酸塩 (6.4 g, 16 mmol)及び(S)-2-イソシアネート-4-メチルペンタン酸tert-ブチル(4.42 g, 20.7 mmol)をジクロロメタン (200 mL)に溶解し、当該反応液を0度で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/3)によって分離精製して、表題の化合物 (5.5 g, 56%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-55]+ = 559.3。
【１１２１】
工程4: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシン(化合物YA-3-D) 
【１１２２】
【化３１９】
2020525534.tif 000338
【１１２３】
化合物(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(5.5 g, 8.95 mmol)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (20 mL)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 4/1)によって分離精製して、表題の化合物 (4.8 g, 96%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H)、8.23 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.64 (q, J = 11.6 Hz, 2H)、7.42-7.25 (m, 9H)、7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、4.16-4.11 (m, 3H)、3.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H)、2.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H)、2.51 (s, 2H)、1.63 (s, 1H)、1.48-1.46 (m, 2H)、0.87-0.82 (m, 6H).
【１１２４】
調製例2：(5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸(化合物YA-167-d) 
【１１２５】
【化３２０】
2020525534.tif 000339
【１１２６】
工程1: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル(化合物YA-167-a) 
【１１２７】
【化３２１】
2020525534.tif 000340
【１１２８】
(R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオン酸 (3.02 g, 8 mmol) 及びヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (1.06 g, 8 mmol)をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、その後に室温でHATU (3.96 g, 10.4 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン(5.17 g, 40 mmol)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/4) によって分離精製して、表題の化合物 (2.8 g, 71%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-99]+ = 392.2。
【１１２９】
工程2: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジンの塩酸塩(化合物YA-167-b) 
【１１３０】
【化３２２】
2020525534.tif 000341
【１１３１】
(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (2.8 g, 5.84 mmol)及び塩酸の1,4-ジオキサン溶液(4 M, 20 mL)の混合液を室温で3時間撹拌した。その後に濃縮し、表題の化合物 (2.2 g, 99%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 392.1。
【１１３２】
工程3: (5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸tert-ブチル(化合物YA-167-c) 
【１１３３】
【化３２３】
2020525534.tif 000342
【１１３４】
化合物(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジンの塩酸塩(2.43 g, 12.96 mmol)をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、その後に0℃で(S)-2-イソシアネート-4-メチルペンタン酸tert-ブチル(2.76 g, 12.96 mmol)を得た。反応液を0℃で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(純酢酸エチル) によって分離精製して、表題の化合物 (1.8 g, 30%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-55]+ = 549.1。
【１１３５】
工程4: (5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸(化合物YA-167-d) 
【１１３６】
【化３２４】
2020525534.tif 000343
【１１３７】
化合物(5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸tert-ブチル (1.8 g, 2.98 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、その後にトリフルオロ酢酸 (20 mL)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって分離精製して、表題の化合物 (1 g, 61%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 549.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H)、9.87 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H)、7.52 (s, 1H)、7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、7.32 (q, J = 12.4 Hz, 2H)、6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.34 (s, 1H)、6.18 (s, 1H)、4.33-4.09 (m, 5H)、3.06 (q, J = 15.2 Hz, 1H)、2.91 (q, J = 15.2 Hz, 1H)、1.68-1.61 (m, 1H)、1.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、0.88-0.84 (m, 6H)。
【１１３８】
調製例3：(S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸(化合物YA-184-g) 
【１１３９】
【化３２５】
2020525534.tif 000344
【１１４０】
工程1:  ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル(化合物YA-184-a) 
【１１４１】
【化３２６】
2020525534.tif 000345
【１１４２】
ヒドラジンジカルボン酸モノtert-ブチル(23.7 g, 17.9 mmol)をジクロロメタン(600 mL)に溶解し、室温でクロロギ酸ベンジル(33.6 g, 19.7 mmol)を溶解したジクロロメタン(100 mL)溶液を滴下した。反応液を室温で一晩中撹拌し、反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300 mL×2)、飽和食塩水(300 mL×2)及び水(300 mL×2)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル(100 mL)で2回洗浄し、表題の化合物 (30 g, 63%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]+ = 289.0。
【１１４３】
工程2:  ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル(化合物YA-184-b) 
【１１４４】
【化３２７】
2020525534.tif 000346
【１１４５】
氷水浴で、水素化ナトリウム (60%, 4.5 g, 112.8 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (500 mL)に懸濁し、その後にヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル (15 g, 56.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液を滴下した。当該混合液を氷水浴で3時間撹拌した後に、1,3-ジブロモプロパン(11.9 g, 1.05 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶液を滴下した。反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (150 mL×2)、飽和食塩水 (150 mL×2)及び水 (150 mL×2)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 5/1)によって分離精製して、表題の化合物 (15 g, 88%)を得て、無色液体であった。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 329.1。
【１１４６】
工程3:  ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸モノtert-ブチル(化合物YA-184-c) 
【１１４７】
【化３２８】
2020525534.tif 000347
【１１４８】
ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル (5 g, 16.3 mmol)をメタノール (100 mL)に溶解し、パラジウム炭素 (0.5 g)を添加し、反応瓶を水素ガスで３回置換し、その後に水素バルーンの保護下、室温で一晩中攪拌した。不溶性物質をろ過し、残渣をメタノール(15 mL)で3回洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 2/1)によって分離精製して、表題の化合物 (2.5 g, 89%)を得て、無色液体であった。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 195.1。
【１１４９】
工程4: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物YA-184-d) 
【１１５０】
【化３２９】
2020525534.tif 000348
【１１５１】
(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン(2.5 g, 6.4 mmol)をジクロロメタン (60 mL)に溶解し、室温でHATU(3.3 g, 8.7 mmol)、HOAT(0.87 g, 6.4 mmol)及びトリエチルアミン(2.42 mL, 17.4 mmol)を順次に添加した。当該混合物を室温で0.5時間撹拌した後に、ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸モノtert-ブチル(1 g, 5.8 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和食塩水(50 mL×2)及び水(50 mL)で洗浄した。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 1/1) によって分離精製して、表題の化合物(3.2 g, 92%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 564.2。
【１１５２】
工程5: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン(化合物YA-184-e) 
【１１５３】
【化３３０】
2020525534.tif 000349
【１１５４】
化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.2 g, 4.06 mmol)をジクロロメタン (60 mL)に溶解し、その後にHCl/dioxane (4M, 5 mL)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL×2)、飽和食塩水 (50 mL×2)及び水 (50 mL)で洗浄した。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 1/0〜0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (1.2 g, 68%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 442.1。
【１１５５】
工程6: (S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸tert-ブチル (化合物YA-184-f) 
【１１５６】
【化３３１】
2020525534.tif 000350
【１１５７】
化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン (1.2 g, 2.7 mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)に溶解し、窒素ガス保護下でN-メチルモルホリン (273 mg, 2.7 mmol)及びトリホスゲン (267 mg, 0.9 mmol)を添加し、当該反応液を0度で1時間撹拌した。その後にL-ロイシン塩酸塩(602 mg, 2.7 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL) 溶液を滴下し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (350 mg, 20%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 677.3。
【１１５８】
工程7: (S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸(化合物YA-184-g) 
【１１５９】
【化３３２】
2020525534.tif 000351
【１１６０】
化合物(S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸tert-ブチル (350 mg, 0.54 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸 (5 mL)を添加し、当該反応液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 1/0〜10/1) によって分離精製して、表題の化合物(280 mg, 85%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599。
【１１６１】
調製例4：(S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸(化合物YA-200-d) 
【１１６２】
【化３３３】
2020525534.tif 000352
【１１６３】
工程1: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物YA-200-a) 
【１１６４】
【化３３４】
2020525534.tif 000353
【１１６５】
(R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオン酸 (1 g, 2.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解し、室温でHATU (1.25 g, 3.3 mmol)、HOAT (0.36 g, 2.64 mmol) 及びトリエチルアミン (667 mg, 6.6 mmol)を順次に添加した。当該混合物を室温で0.5時間撹拌した後に、ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸モノtert-ブチル (0.45 g, 2.64 mmol)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。その後に反応液に水 (30 mL)を添加し、大量の固体を析出させた。固体を濾過し、乾燥させて、表題の化合物 (1.2 g, 95%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 632.2。
【１１６６】
工程2: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン(化合物YA-200-b) 
【１１６７】
【化３３５】
2020525534.tif 000354
【１１６８】
化合物(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.2 g, 1.97 mmol)をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、その後にHCl/dioxane (4M, 2 mL)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (20 mL×2)、飽和食塩水 (50 mL×2)及び水 (50 mL×2)で洗浄した。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/0〜0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (1 g, 85%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 510.2。
【１１６９】
工程3: (S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル) プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸アリル(化合物YA-200-c) 
【１１７０】
【化３３６】
2020525534.tif 000355
【１１７１】
化合物(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル)ピラゾリジン (1.5 g, 2.95 mmol)をテトラヒドロフラン (60 mL)に溶解し、氷水浴で、窒素ガス保護下でN-メチルモルホリン (299 mg, 2.95 mmol)及びトリホスゲン(292 mg, 0.98 mmol)を添加し、当該反応液を0度で1時間撹拌した。その後に(S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸アリル (1.22 g, 2.95 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を滴下し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル =10/1〜0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (570 mg, 21%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 972.3。
【１１７２】
工程4: (S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸(化合物YA-200-d) 
【１１７３】
【化３３７】
2020525534.tif 000356
【１１７４】
化合物(S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸アリル(570 mg, 0.6 mmol)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、Pd(PPh3)4 (277 mg, 0.24 mmol)及びN-メチルアニリン(64 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。溶剤を回転蒸発によって除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール =1/0〜10/1) によって分離精製して、粗品を得て、さらに逆相高速液体クロマトグラフィーによって表題の化合物 (170 mg, 30%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 932。
【１１７５】
調製例5：(S)-2-(1-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ）カルボニル）アミノ)-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(化合物YA-208-e) 
【１１７６】
【化３３８】
2020525534.tif 000357
【１１７７】
工程1: tert-ブチル (S)-(2-フェニル-1-(5-(トリフルオロメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート(化合物YA-208-a) 
【１１７８】
【化３３９】
2020525534.tif 000358
【１１７９】
3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロメチルアセトン (0.87 g, 3.2 mmol)及び酢酸ナトリウム(0.53 g, 6.4 mmol)をメタノール (5 ml)に添加し、反応液を90oCに加熱し、1時間撹拌し、その後に室温に冷却した。N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニン (0.73 g, 2.9 mmol)のメタノール溶液 (10 mL)および濃アンモニア(2 mL)を添加し、室温で16 h撹拌した。混合液を濾過し、固体を水(20 mL)で洗浄して、表題の化合物 (0.8 g, 収率 80%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI): [M+H]+= 356.1。
【１１８０】
工程2: tert-ブチル(S)-(2-フェニル-1-(5-(トリメトキシメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート(化合物YA-208-b) 
【１１８１】
【化３４０】
2020525534.tif 000359
【１１８２】
tert-ブチル (S)-(2-フェニル-1-(5-(トリフルオロメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート((0.8 g, 2.2 mmol)及びナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%)(20 mL)をメタノール(20 mL)に溶解した。混合液を100℃で2時間加熱し、その後に濃縮した。残留物を酢酸エチル(100 mL)で溶解し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物 (0.88 g, 100%)を得て、黄色油状物であった。 LCMS (ESI) [M+H]+ = 346.1。
【１１８３】
工程3: (S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カーボネートメチル(化合物YA-208-c) 
【１１８４】
【化３４１】
2020525534.tif 000360
【１１８５】
tert-ブチル(S)-(2-フェニル-1-(5-(トリメトキシメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート(0.8 g, 2.0 mmol)をジオキサン塩酸塩 (20 mL)に溶解し、反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 95/5)によって分離精製して、表題の化合物 (250 mg, 50%)を得て、茶褐色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]+ = 246.1。
【１１８６】
工程4: (S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(化合物YA-208-d) 
【１１８７】
【化３４２】
2020525534.tif 000361
【１１８８】
化合物(S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カーボネートメチル(250 mg, 1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)及び水(5 mL)に溶解し、その後に水酸化ナトリウム(400 mg, 10.0 mmol)を添加し、室温で120時間撹拌した。混合液のpH値を7に調整し、そのまま次の反応に使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 232.1。
【１１８９】
工程5: (S)-2-(1-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(化合物YA-208-e) 
【１１９０】
【化３４３】
2020525534.tif 000362
【１１９１】
((S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(231 mg, 1.0 mmol) 及び9-フルオレンメチル-N-スクシンイミジルカーボネート(337 mg, 1.0 mmol)を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)及びジオキサン (20 mL)に溶解し、混合液を室温で3時間撹拌した。混合液を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 80/20) によって分離精製して、表題の化合物 (200 mg, 44%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI): [M+H]+ = 454.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H)、12.40 (s, 1H)、8.09 - 7.75 (m, 3H)、7.73 - 7.59 (m, 2H)、7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、7.39 - 6.96 (m, 8H)、4.87 (s, 1H)、4.37 - 3.95 (m, 3H)、3.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H)、3.10 - 2.70 (m, 1H).
【１１９２】
調製例6：(S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸(化合物YA-241-d) 
【１１９３】
【化３４４】
2020525534.tif 000363
【１１９４】
工程1: (9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル 2-ベンジルヒドラジニルカーボネート(化合物YA-241-a) 
【１１９５】
【化３４５】
2020525534.tif 000364
【１１９６】
Fmoc-ヒドラジン(20 g, 78.7 mmol)をエタノール (300 mL)に溶解し、その後に室温でベンズアルデヒド(8.35 g, 78.7 mmol)を添加した。反応液を加熱還流して6時間撹拌し、その後に濃縮し、さらにテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解した。その後に室温でPd(OH)2/C(4 g，含有量20%)を添加し、水素ガスで5回置換し、その後に5大気圧下での水素ガスで16時間反応させた。その後に濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 3/2)によって分離精製して、表題の化合物 (20 g, 74%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]+ = 367.1。
【１１９７】
工程2: 2-(1-ベンジルヒドラジニルアミド)酢酸メチル(化合物YA-241-b) 
【１１９８】
【化３４６】
2020525534.tif 000365
【１１９９】
トリホスゲン (1.82 g, 6.1 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、その後に0℃でジクロロメタン (30 mL)に溶解されたメチルグリシン塩酸塩(1.5 g, 12.2 mmol)の溶液を滴下した。反応液を０℃で4時間撹拌し、その後にトリエチルアミン (4.95 g, 48.9 mmol)を添加し、さらに20分間撹拌した。その後にさらに(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル 2-ベンジルヒドラジニルカーボネート (5.5 g, 15.9 mmol) 及びトリエチルアミン (6.81g, 61.2 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液を直接に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル =1/3) によって分離精製して、表題の化合物 (900 mg, 91%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]+ = 238.2。
【１２００】
工程3: (S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸メチル(化合物YA-241-c) 
【１２０１】
【化３４７】
2020525534.tif 000366
【１２０２】
Fmoc-O-tert-ブチル-L-トレオニン(1.51 g, 3.8 mmol)及び2-(1-ベンジルヒドラジニルアミド)酢酸メチル (900 mg, 3.8 mmol)をジクロロメタン (80 mL)に溶解し、その後にHATU (1.73 g, 4.6 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.47 g, 11.4 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/1) によって分離精製して、表題の化合物 (300 mg, 13%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]+ = 617.4。
【１２０３】
工程4: (S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸(化合物YA-241-d) 
【１２０４】
【化３４８】
2020525534.tif 000367
【１２０５】
(S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸メチル (300 mg, 0.49 mmol)をテトラヒドロフラン (5 mL)と水 (5 mL)の混合液に溶解し、その後に室温で水酸化リチウム一水和物 (123 mg, 2.92 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥し、1 mol/L塩酸でPHを4に調整した。その後に室温でジオキサン (8 mL)、FMOC-OSU (164 mg, 0.49 mmol)及び炭酸ナトリウム (103 mg, 0.97 mmol)を添加し、その後に室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3〜4に調整し、その後に酢酸エチル (200 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-40/60であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120g Flash, CV  60ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (240 mg, 82%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]+ = 625.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H)、7.90-7.78 (m, 5H)、7.74-7.29 (m, 10H)、6.85 (s, 1H)、4.66-4.11 (m, 6H)、3.79-3.70 (m, 3H)、1.18 (s, 9H)、1.06 (d, J = 44.4, 3H).
【１２０６】
調製例7：3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)プロピオン酸(化合物YA-242-C) 
【１２０７】
【化３４９】
2020525534.tif 000368
【１２０８】
工程1: tert-ブトキシカルボニル-4-ブロモ-L-フェニルアラニンメチルエステル(化合物YA-242-A) 
【１２０９】
【化３５０】
2020525534.tif 000369
【１２１０】
tert-ブトキシカルボニル-4-ブロモ-L-フェニルアラニン (2.21 g, 6.4 mmol)及び炭酸ナトリウム (1.37 g, 12.9 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (60 mL)に溶解し、0℃に冷却し、ヨウ化メチル(4.57 g, 32.2 mmol)を添加した。反応液を０℃で2時間撹拌し、その後に酢酸エチル (500 mL)で希釈した。混合液をそれぞれ水(150 mL×4)及び飽和食塩水 (150 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 5/1)によって分離精製して、表題の化合物 (2.16 g, 94%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]+ = 380.0。
【１２１１】
工程2: 3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(化合物YA-242-B) 
【１２１２】
【化３５１】
2020525534.tif 000370
【１２１３】
tert-ブトキシカルボニル-4-ブロモ-L-フェニルアラニンメチルエステル(500 mg, 1.4 mmol)、ピラゾール (475 mg, 7 mmol) 及び炭酸セシウム (907 mg, 2.8 mmol)をアセトニトリル (40 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で亜酸化銅 (399 mg, 2.8 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下で加熱還流して24時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル (100 mL)で希釈した。混合液を濾過し、濃縮し、粗品を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50 ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-50/50であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120g Flash, CV 60ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (150 mg, 32%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]+ = 354.1。
【１２１４】
工程3: 3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)メトキシアミノ)プロピオン酸(化合物YA-242-C) 
【１２１５】
【化３５２】
2020525534.tif 000371
【１２１６】
3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸 (370 mg, 1.1 mmol)をジクロロメタン(8 mL)とトリフルオロ酢酸 (2 mL)の混合液に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥し、飽和の重炭酸ナトリウムでPH 8に調整した。その後に室温で水(10 mL)、ジオキサン (10 mL)、9-フルオレンメチル-N-スクシンイミジルカーボネート (377 mg, 1.1 mmol)及び炭酸ナトリウム (237 mg, 2.2 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3〜4に調整し、その後に酢酸エチル (100 mL×3) で抽出し、飽和食塩水 (150 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 1/1)によって分離精製して、表題の化合物 (316 mg, 61%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 454.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H)、8.45 (d, J = 2.4, 1H)、7.87 (d, J = 7.6, 2H)、7.78-7.73 (m, 4H)、7.64 (t, J = 7.4, 2H)、7.41-7.36 (m, 4H)、7.32-7.25 (m, 2H)、6.53 (s, 1H)、4.22-4.15 (m, 4H)、3.15-3.10 (m,1)、2.93-2.87 (m, 1H).
【１２１７】
調製例8：(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル)-1-カルボニル-L-ロイシン(化合物YA-247-E) 
【１２１８】
【化３５３】
2020525534.tif 000372
【１２１９】
工程1: ｐ-ニトロフェノキシカルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(化合物YA-247-A) 
【１２２０】
【化３５４】
2020525534.tif 000373
【１２２１】
L-ロイシンtert-ブチルエステル(1.87 g, 10 mmol)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、その後に室温でトリエチルアミン (1.1 g, 11 mmol) 及びp-ニトロフェニルクロロホルメート(2 g, 10 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下で2時間撹拌し、その後に酢酸エチル (200 mL) で希釈した。混合液をそれぞれ水(100 mL)及び飽和食塩水 (100 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1) によって分離精製して、表題の化合物 (2.1 g, 59%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]+ = 375.2.
【１２２２】
工程2: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル）)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)tert-ブチルエステル(化合物YA-247-B) 
【１２２３】
【化３５５】
2020525534.tif 000374
【１２２４】
N-フルオレンメトキシカルボニル-L-フェニルアラニン(5.38 g, 13.7 mmol)及び2-メチルヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (2 g, 13.7 mmol)をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、その後にHATU (5.72 g, 15.1 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.3 g, 41 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、その後に濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/1) によって分離精製して、表題の化合物 (5 g, 75%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 538.3.
【１２２５】
工程3: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル(化合物YA-247-C) 
【１２２６】
【化３５６】
2020525534.tif 000375
【１２２７】
化合物(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)tert-ブチルエステル (4.0 g, 7.77 mmol)をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、その後にトリフルオロ酢酸 (25 mL)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル =1/2) によって分離精製して、表題の化合物 (2.5 g, 77%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 416.2.
【１２２８】
工程4: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(化合物YA-247-D) 
【１２２９】
【化３５７】
2020525534.tif 000376
【１２３０】
化合物2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル(1.0 g, 2.4 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)に溶解し、その後にｐ-ニトロフェノキシカルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(2.0 g, 5.7 mmol)を添加し、さらに50 °C、窒素ガス保護下で3時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題の化合物粗品(1.0 g)を得て、黄色固体であり、精製することなく次の反応に使用した。LCMS (ESI) [M-55]+ = 573.3.
【１２３１】
工程5: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)-L-ロイシン(化合物YA-247-E) 
【１２３２】
【化３５８】
2020525534.tif 000377
【１２３３】
化合物2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル (1.0 g, 6.0 mmol)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、その後にトリフルオロ酢酸 (10 mL)を添加した。反応液を室温で3時間撹拌し、その後に濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/5) によって分離精製して、表題の化合物 (250 mg, 18% ２工程の合計収率)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]+ = 573.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H)、8.59 (s, 1H)、7.87 (m, 2H)、7.70-7.63 (m, 2H)、7.43-7.38 (m, 2H)、7.27-7.14 (m, 8H)、4.79 (s, 1H)、4.20 (s, 1H)、4.15-4.09 (m, 3H)、3.11-2.81 (m, 5H)、1.67-1.46 (m, 3H)、0.87 (s, 6H).
【１２３４】
調製例9：(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシン(化合物YA-209-H) 
【１２３５】
【化３５９】
2020525534.tif 000378
【１２３６】
工程1: 2-アミノ-2-ヒドラゾニル酢酸エチル(YA-209-A) 
【１２３７】
【化３６０】
2020525534.tif 000379
【１２３８】
チオオキサミン酸エチル(5.27 g, 39.6 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、その後に０℃で水合ヒドラジン(1.89 g, 37.7 mmol)を滴下し、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、そのまま次の工程に使用した。
【１２３９】
工程2: (S)-(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオン酸酢酸無水物(YA-209-B) 
【１２４０】
【化３６１】
2020525534.tif 000380
【１２４１】
N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニン(10 g, 37.7 mmol)及びトリエチルアミン(7.62 g, 75.5 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、その後に０℃でクロロギ酸エチル(6.11 g, 56.6 mmol)を滴下し、反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、そのまま次の工程に使用した。
【１２４２】
工程3： (E)-2-アミノ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルプロピル)ヒドラゾニル)酢酸エチル(YA-209-C) 
【１２４３】
【化３６２】
2020525534.tif 000381
【１２４４】
2-アミノ-2-ヒドラゾニル酢酸エチル(5.19 g, 39.6 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、その後に室温で(S)-(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオン酸酢酸無水物(12.7 g, 37.7 mmol)を添加し、反応液室温で一晩中撹拌した。反応液をそのまま濾過し、テトラヒドロフラン(30 mL)で白色固体を洗浄し、乾燥し、表題の化合物(3.4 g, 24%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 379.1.
【１２４５】
工程4：(S)-5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(YA-209-D) 
【１２４６】
【化３６３】
2020525534.tif 000382
【１２４７】
(E)-2-アミノ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルプロピル)ヒドラゾニル)酢酸エチル(3.4 g, 9 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し、反応液を150℃で1時間撹拌し、その後に185℃で5時間撹拌した。反応液をそのまま濃縮し、粗品である表題の化合物(3 g, 94%)を得て、黄色固体であった。LC-MS (ESI) [M+Na]+ = 383.1.
【１２４８】
工程5: 5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(YA-209-E) 
【１２４９】
【化３６４】
2020525534.tif 000383
【１２５０】
(S)-5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(3 g, 8.3 mmol)をジクロロメタン(40 mL)とトリフルオロ酢酸(10 mL)の混合液に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液をそのまま濃縮し、さらにジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解した。その後にFmoc-O-tert-ブチル-L-トレオニン(4.97 g, 12.5 mmol)、HATU(4.75 g, 12.5 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.38 g, 41.7 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、酢酸エチル(800 mL)で希釈した。混合液をそれぞれ水(300 mL×4)及び飽和食塩水(300 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-30/70であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120g Flash, CV 60ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物(2.2 g, 42%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 640.3.
【１２５１】
工程6: 5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(YA-209-F) 
【１２５２】
【化３６５】
2020525534.tif 000384
【１２５３】
5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(2 g, 3.1 mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)と水(30 mL)の混合液に溶解し、その後に室温で水酸化リチウム一水和物(1.05 g, 25 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥しテトラヒドロフランを除去し、0.5 mol/L塩酸でPH 4に調整した。その後に室温でジオキサン(50 mL)、Fmoc-OSu (1.05 g, 3.1 mmol)及び炭酸ナトリウム(664 mg, 6.3 mmol)を添加し、その後に室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3〜4に調整し、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗品である表題の化合物 (2.5 g, 60%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 612.3.
【１２５４】
工程7: (5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシンメチルエステル(YA-209-G) 
【１２５５】
【化３６６】
2020525534.tif 000385
【１２５６】
5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(1.9 g, 3.1 mmol)及びL-ロイシンメチルエステル塩酸塩(734 mg, 4 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、HATU(1.42 g, 3.7 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (1.2 g, 9.3 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 20/1) によって分離精製して、表題の化合物(970 mg, 42%)を得て、白色固体であった。 LC-MS (ESI) [M+H]+ = 739.4.
【１２５７】
工程8: (5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシン(YA-209-H) 
【１２５８】
【化３６７】
2020525534.tif 000386
【１２５９】
(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシンメチルエステル(970 mg, 1.31 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)と水(10 mL)の混合液に溶解し、その後に室温で水酸化リチウム一水和物(442 mg, 10.5 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥し、0.5 mol/塩酸でPH 4に調整した。その後に室温でジオキサン(10 mL)、Fmoc-OSu (443 mg, 1.31 mmol)及び炭酸ナトリウム(229 mg, 2.62 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3〜4に調整し、その後に酢酸エチル(300 mL×3) で抽出し、飽和食塩水(200 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル) によって分離精製して、表題の化合物(400 mg, 42%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 725.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-6.96 (m, 17H)、5.91 (s, 0.5H)、5.58 (s, 0.5H)、4.73-4.35 (m, 2H)、4.22-4.04 (m, 4H)、3.37-3.21 (m, 1H)、2.05 (s, 1H)、1.82-1.71 (m, 2H)、1.28-0.66 (m, 20H).
【１２６０】
調製例10：(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミン(化合物YA-250-d) 
【１２６１】
【化３６８】
2020525534.tif 000387
【１２６２】
工程1: (S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-アミノ-3-オキサプロピル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-a) 
【１２６３】
【化３６９】
2020525534.tif 000388
【１２６４】
Fmoc-L-トリプトファン(Boc) (10.0 g, 18.99 mmol)をDMF (50 mL)に溶解し、その後に重炭酸アンモニウム(1.88 g, 23.30 mmol)、ピリジン(0.9 mL, 11.3 mmol)及び(Boc)2O (5.39 g, 24.69 mmol)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を水(200 mL)に注ぎ、白色固体を析出させた。濾過し、固体を水で洗浄した。固体を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、溶液に石油エーテル(500 mL)をゆっくりと添加し、室温で30分間撹拌した。濾過し、固体を石油エーテルで洗浄し、表題の化合物(9.9 g, 99.5%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M-99]+ = 426.1.
【１２６５】
工程2: (S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シアノエチル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-b) 
【１２６６】
【化３７０】
2020525534.tif 000389
【１２６７】
(S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-アミノ-3-オキサプロピル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-a, 9.9 g, 18.8 mmol)をジクロロメタン(150 mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(10.6 mL, 75.2 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物 (7.8 mL, 56.4 mmol)を一括で添加し、反応液を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/1) によって分離精製して、表題の化合物(5.6 g, 58%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+18]+ = 525.3。
【１２６８】
工程3: (9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル)(S)-(2-1ヒドロ-インドール-3-イル)-1-(1ヒドロ-テトラゾール-5-イル)カーボネート(化合物YA-250-c) 
【１２６９】
【化３７１】
2020525534.tif 000390
【１２７０】
(S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シアノエチル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-b, 3.0 g, 5.91 mmol)、ZnBr2(665 mg, 3.0 mmol)及びNaN3(768 mg, 11.8 mmol)をイソプロパノール(80 mL)と水(80 mL)に溶解し、反応液を85oCで72時間撹拌した。反応液を濃縮してイソプロパノールを除去し、ジクロロメタン(100 mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 10/1) によって分離精製して、表題の化合物(1.9 g, 58%)を得て、茶褐色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 451.2。
【１２７１】
工程4:  (S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミン(化合物YA-250-d) 
【１２７２】
【化３７２】
2020525534.tif 000391
【１２７３】
(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル)(S)-(2-1ヒドロ-インドール-3-イル)-1-(1ヒドロ-テトラゾール-5-イル)カーボネート (900 mg, 2.0 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ピペリジン(2 mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、沈殿を析出させ、固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的化合物(420 mg, 92%)を得て、茶褐色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 229.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H)、7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.24 (s, 1H)、7.13 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H)、7.04 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H)、4.47 (br, 1H)、3.60-3.30 (m, 3H)、3.10-3.00 (m, 1H). 
【１２７４】
調製例11： (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(化合物YA-254-E) 
【１２７５】
【化３７３】
2020525534.tif 000392
【１２７６】
工程1: 2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-254-A) 
【１２７７】
【化３７４】
2020525534.tif 000393
【１２７８】
2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルアミノホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-303-D) (1.1 g, 3.14 mmol)及びLawesson試薬 (1.40 g, 3.46 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)に溶解し、80℃で48時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物(1.05 g，91%）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 367.1.
【１２７９】
工程2:  2-(アミノメチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル臭化水素酸塩(YA-254-B) 
【１２８０】
【化３７５】
2020525534.tif 000394
【１２８１】
2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル(700 mg, 1.91 mmol)に33%の臭化水素酸酢酸溶液(3 mL)及びジクロロメタン(2 mL)を添加し、室温で30分間撹拌し反応させた。反応液を濃縮し乾燥して、粗品を得て、そのまま次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H-29]+ = 204.1.
【１２８２】
工程3: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(YA-254-C) 
【１２８３】
【化３７６】
2020525534.tif 000395
【１２８４】
2-(アミノメチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル臭化水素酸塩(粗品，約1.91 mmol)、(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン(739 mg, 1.74 mmol)、HATU (726 mg, 1.74 mmol)、HOAT(261 mg，1.91 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.23 g, 9.55 mmol)を添加し、当該反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/1) によって分離精製して、表題の化合物(452 mg, 39%)を得て、淡黄色油状物であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 602.3.
【１２８５】
工程4: 2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸(YA-254-D) 
【１２８６】
【化３７７】
2020525534.tif 000396
【１２８７】
(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(0.45 g, 0.75 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)と水(10 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(158 mg, 3.75 mmol)を添加し、混合液を０℃で5時間撹拌し反応させた。反応混合物を2N塩酸でpH = 2〜3に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、得られた粗品を精製せずに次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 352.1.
【１２８８】
工程5: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(YA-254-E) 
【１２８９】
【化３７８】
2020525534.tif 000397
【１２９０】
2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸 (粗品, 約0.75 mmol)、フルオレンメトキシカルボニルスクシンイミド(304 mg, 0.90 mmol)を30 mLアセトン:水 = 1:1の混合液に溶解し、重炭酸ナトリウム(630 mg, 7.5 mmol)を分割添加し、反応液を室温で４時間撹拌した。2 N塩酸でpH = 5〜6に酸性化し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/5) によって分離精製して、表題の化合物 (226 mg, 2工程で合計52%)を得て、淡黄色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 574.3.
【１２９１】
調製例12：((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル) カルボニル尿素)-L-ロイシン(化合物YA-256-f) 
【１２９２】
【化３７９】
2020525534.tif 000398
【１２９３】
工程1: ベンジル2-アミノ-2-オキサエチルカーボネート(YA-256-A) 
【１２９４】
【化３８０】
2020525534.tif 000399
【１２９５】
2-グリシンアミド(10 g, 90.5 mmol)及び炭酸ナトリウム(10 g, 90.5 mmol)をジオキサン(100 mL)と水(100 mL)に溶解し、0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(15.43 g, 90.5 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥し、表題の化合物 (12 g, 64%)を得て、白色固体であった。 LC-MS (ESI) [M-55]+ = 209.1.
【１２９６】
工程2:  ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミン(YA-256-B) 
【１２９７】
【化３８１】
2020525534.tif 000400
【１２９８】
ベンジル2-アミノ-2-オキサエチルカーボネート(6 g, 28.9 mmol)をジクロロメタン(180 mL)と水(10 mL)に溶解し、ビストリフルオロアセチルヨードベンゼン(14.9 g, 34.6 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応液を0℃に冷却し、固体を析出させた。濾過し、固体をｎ-ヘプタン(100 ml)で洗浄し、自然乾燥させ、表題の化合物(6.7 g, 79%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M-55]+ = 181.1.
【１２９９】
工程3: ((ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)カルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(YA-256-C) 
【１３００】
【化３８２】
2020525534.tif 000401
【１３０１】
トリホスゲン(3.38 g, 11.4 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、その後に０℃でL-ロイシンtert-ブチルエステル塩酸塩(5.09 g, 22.8 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液を滴下した。反応液を０℃で1時間撹拌し、その後にトリエチルアミン(6.91 g, 68.4 mmol)を添加し、20分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン(50 mL)に溶解させた。ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミントリフルオロ酢酸塩(6.7 g, 22.8 mmol)及びトリエチルアミン(4.6 g, 45.6 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応液を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/3) によって分離精製して、表題の化合物(3.1 g, 35%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 394.0.
【１３０２】
工程4: (アミノメチルカルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(YA-256-D) 
【１３０３】
【化３８３】
2020525534.tif 000402
【１３０４】
((ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)カルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(3.3 g, 8.4 mmol)をメタノール(100 mL)に溶解し、Pd/C (1 g, 10% on C)及びHCl/dioxane(4.2 mL,16.8 mmol, 4 mol/L)を添加した。反応液を水素ガス雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。濾過し、濃縮して、表題の化合物 (2.3 g, 90%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na-29]+ = 253.0。
【１３０５】
工程5: ((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル)カルボニル尿素)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(YA-256-E) 
【１３０６】
【化３８４】
2020525534.tif 000403
【１３０７】
Fmoc-L-フェニルアラニン(3 g, 7.8 mmol)及び(アミノメチルカルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(2.3 g, 7.8 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、その後にHATU(2.96 g, 7.8 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2 g, 15.6 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。粗品を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-10/90であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120 g Flash, CV 60 ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (2.5 g, 51%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 629.1。
【１３０８】
工程6: ((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル) カルボニル尿素)-L-ロイシン(YA-256-F) 
【１３０９】
【化３８５】
2020525534.tif 000404
【１３１０】
((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル) カルボニル尿素)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(500 mg, 0.8 mmol)をジクロロメタン(15 mL)及びトリフルオロ酢酸(15 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌し、濃縮した。粗品を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-30/70であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120 g Flash, CV 60 ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (340 mg, 75%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 573.1.
【１３１１】
調製例13：(S)-5-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(化合物YA-274-f) 
【１３１２】
【化３８６】
2020525534.tif 000405
【１３１３】
工程1: (S)-(4-(ジメトキシホスホノ)-3-オキサ-1-フェニルブチル-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(化合物YA-274-a) 
【１３１４】
【化３８７】
2020525534.tif 000406
【１３１５】
メチルホスホン酸ジメチル(14.2 g, 114.5 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、-78℃に冷却し、BuLi (2.5 N in hexane, 45.8 mL, 114.5 mmol)を滴下し、混合物を-78oCで1時間反応させた。その後にBoc-L-フェニルアラニンメチルエステル(6.4 g, 22.9 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を滴下し、混合物を-78℃で2時間反応させた。反応液に飽和の塩化アンモニウム溶液(150 mL)を添加し、酢酸エチル(200 mL×2)で抽出し、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物(6.5 g, 76%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 370.1。
【１３１６】
工程2: (S,E)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサ-2-エン酸エチル(化合物YA-274-b) 
【１３１７】
【化３８８】
2020525534.tif 000407
【１３１８】
(S)-(4-(ジメトキシホスホノ)-3-オキサ-1-フェニルブチル-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル (6.5 g, 17.5 mmol)及びグリオキシル酸エチル(50% w/w in toluene, 3.57g, 17.5 mmol)を無水エタノール(100 mL)に溶解し、その後に炭酸カリウム(2.42 g, 17.5 mmol)を添加し、反応混合液を室温で４時間撹拌した。濾過し、濾液を酢酸(0.5 mL)で中和し、濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物(トランス異性体，4.5 g, 74%)を得て、淡黄色固体であった。LC-MS (ESI) [M-H]+ = 346.2。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.13 (m, 3H)、7.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H)、7.06-7.00 (m, 2H)、6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H)、5.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.75-4.68 (m, 1H)、4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H)、3.09 (dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H)、2.91 (dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H)、1.34 (s, 9H)、1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１３１９】
同時に、別の異性体(シス異性体，1.5 g，24%)が得られ、黄色油状物であった。LC-MS (ESI) [M-H]- = 346.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.16 (m, 5H)、6.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、6.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、5.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.76-4.68 (m, 1H)、4.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H)、3.25 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H)、3.01 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H)、1.39 (s, 9H)、1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【１３２０】
工程3: (S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸エチル(化合物YA-274-c) 
【１３２１】
【化３８９】
2020525534.tif 000408
【１３２２】
(S,E)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサ-2-エン酸エチル(トランス異性体, 990 mg, 2.85 mmol)を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、その後にPd/C (10% Pd, 100 mg)を添加し、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。濾過し、ろ液を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物 (0.88 g, 88%)を得て、黄色固体であった。LC-MS (ESI) [M-99]+ = 250.1
【１３２３】
工程4: (S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(化合物YA-274-d) 
【１３２４】
【化３９０】
2020525534.tif 000409
【１３２５】
(S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸エチル(850 mg, 2.43 mmol)をメタノール(7 mL)及びテトラヒドロフラン(27 mL)に溶解し、その後に水酸化リチウムの水溶液(0.5 N, 34 mL, 17.0 mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸でpH 4〜5に調整し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。表題の化合物 (0.78 g, 100%)を得て、淡黄色固体であった。830 mg as pale-yellow solid。LC-MS (ESI) [M-H]- = 320.2
【１３２６】
工程5: (S)-5-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(化合物YA-274-e) 
【１３２７】
【化３９１】
2020525534.tif 000410
【１３２８】
(S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(830 mg, 2.43 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、その後にHCl (4 N in 1,4-dioxane, 10 mL, 40 mmol)を添加し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後にアセトン(50 mL)、水(25 mL)、NaHCO3(202 mg, 2.41 mmol)、9-フルオレンメチル-N-スクシンイミジルカーボネート(811 mg, 2.41 mmol)を順次に添加し、室温で４時間撹拌した。混合物を2N HClでpH 2〜3に調整し、アセトンを回転蒸発によって除去し、ジクロロメタン(100 mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン/酢酸エチル= 5/1-1/5) によって分離精製して、表題の化合物 (0.65 g, 56%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]+ = 444.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2)、7.53 (d, J = 7.6, 8.0 Hz, 2H)、7.39 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 2H)、7.32-7.20 (m, 5H)、7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、4.66-4.52 (m, 1H)、4.40-4.31 (m, 2H)、4.19-4.15 (m, 2H)、3.14 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H)、2.98 (dd, J = 6.8, 14.0 Hz, 1H)、2.74-2.67 (m, 2H)、2.64-2.57 (m, 2H). 
【１３２９】
調製例14：4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸(化合物YA-275-b) 
【１３３０】
【化３９２】
2020525534.tif 000411
【１３３１】
工程1: 4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸tert-ブチル(化合物YA-275-a) 
【１３３２】
【化３９３】
2020525534.tif 000412
【１３３３】
(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)2-ベンジルヒドラジニルカルボン酸メチル(1 g, 2.9 mmol)、1,4-ブタン二酸モノtert-ブチル (1 g, 5.8 mmol)、HOBt(0.59 g, 4.35 mmol)及びHATU(1.65 g, 4.35 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、その後に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75 g, 5.8 mmol)を添加した。当該反応液を室温で16時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 4/1) によって分離精製して、表題の化合物(1 g, 69%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M-55]+ = 445.0.
【１３３４】
工程2: 4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ) カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸 (化合物YA-275-b) 
【１３３５】
【化３９４】
2020525534.tif 000413
【１３３６】
化合物4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸tert-ブチル(1 g, 2.0 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸(15 mL)を添加し、当該反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 35/65) によって分離精製して、表題の化合物(800 mg, 90%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 445.0.
【１３３７】
調製例15：(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(化合物YA-303-h) 
【１３３８】
【化３９５】
2020525534.tif 000414
【１３３９】
2020525534.tif 000415
【１３４０】
工程1: イソブチルマロン酸モノエチルカリウム塩 (YA-303-A) 
【１３４１】
【化３９６】
2020525534.tif 000416
【１３４２】
2-イソブチルマロン酸ジエチル(2.16 g, 10 mmol)及び水酸化カリウム(560 mg, 10 mmol)をエタノール(50 mL)に溶解し、一滴の水を添加した。反応液を室温で24時間撹拌した。その後に反応液を濃縮し、表題の化合物(1.8 g, 96%)を得て、白色固体であった。
【１３４３】
工程2: 2-ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド(YA-303-B) 
【１３４４】
【化３９７】
2020525534.tif 000417
【１３４５】
2-アミノアセトアミドの塩酸塩(10 g, 90.5 mmol)及び炭酸ナトリウム(9.59 g, 90.5 mmol)を1,4-ジオキサン/水(1/1, 200 mL)に溶解し、0℃に冷却し、その後にクロロギ酸ベンジル(15.43 g, 90.5 mmol)を滴下し、当該混合液を室温で16時間撹拌した。反応液濃縮し、得られた残留物に水(20 mL)を添加し、固体を濾過してケーキを水で洗浄し、乾燥した後に、表題の化合物(12 g, 64%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 209.1.
【１３４６】
工程3: 2-ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミントリフルオロ酢酸塩(YA-303-C) 
【１３４７】
【化３９８】
2020525534.tif 000418
【１３４８】
2-ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド(1 g, 5 mmol)及びビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(2.4 g, 5.5 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、その後に一滴の水を添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題の化合物(1.39 g, 99%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 181.3.
【１３４９】
工程4: 2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-303-D) 
【１３５０】
【化３９９】
2020525534.tif 000419
【１３５１】
2-ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミントリフルオロ酢酸塩(1.39 g, 5 mmol)、イソブチルマロン酸モノエチルカリウム塩(1.05 g, 5 mmol)、HATU(1.9 g, 5 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.29 g, 10 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、当該混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物 (800 mg, 46%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 351.2.
【１３５２】
工程5: 2-(アミノメチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-303-E) 
【１３５３】
【化４００】
2020525534.tif 000420
【１３５４】
2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(700 mg, 2 mmol)、Pd/C (70 mg)及び塩酸/1,4-ジオキサン溶液(4 M, 1 mL)をメタノール(10 mL)に溶解し、反応系を水素ガスで3回置換した。反応液を水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。濾過し、ろ液を濃縮し、表題の化合物(432 mg, 99%)を得て、無色油状物であった。LC-MS (ESI) [M+Na]+ = 239.2.
【１３５５】
工程6: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(YA-303-F) 
【１３５６】
【化４０１】
2020525534.tif 000421
【１３５７】
2-(アミノメチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(432 mg, 2 mmol)、(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン(774 mg, 2 mmol)、HATU(760 mg, 2 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(516 mg, 4 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、当該反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル= 1/1) によって分離精製して、表題の化合物(1 g, 85%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 586.3.
【１３５８】
工程7: 2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸(YA-303-G) 
【１３５９】
【化４０２】
2020525534.tif 000422
【１３６０】
(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(1 g, 1.7 mmol)及び水酸化ナトリウム(340 mg, 8.5 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)と水(20 mL)に溶解し、当該反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗品(570 mg, 99%)を精製せずに次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 336.4.
【１３６１】
工程8: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(YA-303-H) 
【１３６２】
【化４０３】
2020525534.tif 000423
【１３６３】
2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸(570 mg, 1.7 mmol)、クロロギ酸(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチルエステル(570 mg, 1.7 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (440 mg, 3.4 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。反応液を室温で２時間撹拌した後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 10/1) によって分離精製して、表題の化合物 (400 mg, 41%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 558.4.
【１３６４】
調製例16：(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(化合物YA-326-B) 
【１３６５】
【化４０４】
2020525534.tif 000424
【１３６６】
工程1: シンナムアミド-PEG5-アジド(YA-326-A) 
【１３６７】
【化４０５】
2020525534.tif 000425
【１３６８】
桂皮酸(273 mg, 1.36 mmol)、EDCI(261 mg, 1.36 mmol)、DMAP(166 mg, 1.36 mmol)及びNH2-PEG5-N3(347 mg, 1.13 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、室温で一晩中撹拌した。反応液を濃縮し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、得られた粗品を精製せずに次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 489.3
【１３６９】
工程 2:  (1-(シンナムアミド-PEG5)-1,2,3-トリアゾール)-4-酢酸(YA-326-B) 
【１３７０】
【化４０６】
2020525534.tif 000426
【１３７１】
YA-326-A(1.13 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の溶液に3-ブチニル酸(190 mg，2.26 mmol)、ビタミンCナトリウム塩(448 mg，2.26mmol)、硫酸銅五水和物(282 mg，1.13 mmol)及び水(1 mL)を添加し、室温で3時間撹拌し反応させた。反応液を30 mL水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗品を逆相カラムによって分離、精製し、溶出液はアセトニトリル：水 = 70 ：30であり、生成物を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物(389 mg， ２工程の合計収率：60%)を得た。LC-MS (ESI) [M-H]- = 571.4
【１３７２】
調製例17：セチル-1,2,3-トリアゾール-1-PEG8-プロピオン酸(化合物YA-367-A) 
【１３７３】
【化４０７】
2020525534.tif 000427
【１３７４】
PEG8-N3 (468 mg, 1.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に1-オクタデシン(376 mg， 1.5 mmol)、ビタミンCナトリウム塩(297 mg， 1.5 mmol)、硫酸銅五水和物(240 mg， 1.5 mmol)及び水 (1 mL)を添加し、室温で3時間撹拌し反応させた。反応液を30 mL 水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗品を逆相カラムによって分離、精製した。溶出液はアセトニトリル：水 = 70 ：30であり、生成物を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物(300 mg，収率：41%)を得た。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 718.4
【１３７５】
実施例1
Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(化合物YA-2)の調製
【１３７６】
工程1：ポリペプチドは、標準のFmocにより化学合成され、基本的な操作は次のとおりである。5.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-OH (2.9 g, 7.5 mmol)、HATU (2.85 g, 7.5 mmol)及びHOAt (1.04 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (2.6 mL, 15 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Pbf)-OH (5.0 g, 7.5 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。同様な方法で、Leu、Gly、Phe、Ser(tBu)、Asn(Trt)、Trp(Boc)、Asn(Trt)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、NH2-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)- Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。DMFで洗浄し、AcOH (44 μL, 7.5 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終に8.5 gのAc-NH2-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly- Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１３７７】
工程2：乾燥された樹脂を85 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、20 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷ジエチルエーテル (1000 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。
【１３７８】
工程3：得られたポリペプチド粗品をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは74/26-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、1.1 g白色固体を得た。
【１３７９】
実施例2
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-3)の調製
【１３８０】
工程1：5.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (4.0 g, 7.5 mmol)、HATU (2.85 g, 7.5 mmol)及びHOAt (1.04 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (2.6 mL, 15 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (2.08 g, 3.0 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (1.68 g, 3.0 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の15 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。DMFで洗浄し、AcOH (44 mL, 7.5 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させて、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終に8.6 gのAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１３８１】
工程2：乾燥された樹脂を85 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、20 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷ジエチルエーテル(1000 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。
【１３８２】
工程3：得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配(17分間) で溶出し、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは79/21-69/31であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10u, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、1.2 gトリフルオロ酢酸塩を得、塩に変換して1.0 g酢酸塩を得て、いずれも白色固体であった。
【１３８３】
実施例3：
Ac-Dap(Dnp)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-41)の調製
【１３８４】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-Dap(Dnp)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-41をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、10.0 mg白色固体を得た。
【１３８５】
実施例4：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-42)の調製
【１３８６】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-42をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、68.8 mg白色固体を得た。
【１３８７】
実施例5：
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-43)の調製
【１３８８】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-(D-2Fua) -OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液はEDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-43をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-70/30であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.2 mg白色固体を得た。
【１３８９】
実施例6：
Ac-Pro(5Ph)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-44)の調製
【１３９０】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-Pro(5Phe)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-44をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.0 mg白色固体を得た。
【１３９１】
実施例7：
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-45)の調製
【１３９２】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp (tBu)-OHの代わりにFmoc-Thz-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-45をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、10.0 mg白色固体を得た。
【１３９３】
実施例8：
Ac-3Pal-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-69)の調製
【１３９４】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-3Pal-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-69をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは85/15-75/25であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、21.6 mg白色固体を得た。
【１３９５】
実施例9：
Ac-Phe(3-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-70)の調製
【１３９６】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-Phe(3-Cl)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-70をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.0 mg白色固体を得た。
【１３９７】
実施例10：
Ac-Phe(4-F)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-71)の調製
【１３９８】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Phe(4-F)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-71をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、7.6 mg白色固体を得た。
【１３９９】
実施例11：
Ac-Phe(4-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-72)の調製
【１４００】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりFmoc-Phe(4-Cl)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-72をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは61/39-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.4 mg白色固体を得た。
【１４０１】
実施例12：
Ac-Tyr(Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-73)の調製
【１４０２】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Tyr(Me)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-73をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは76/24-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.7 mg白色固体を得た。
【１４０３】
実施例13：
Ac-Phe(4-Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-74)の調製
【１４０４】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Phe(4-Me)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-74をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.1 mg白色固体を得た。
【１４０５】
実施例14：
Ac-Phe(4-tBu)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-75)の調製
【１４０６】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Phe(4-tBu)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-75をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは62/38-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。
【１４０７】
実施例15：
Ac-D-Tyr-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-80)の調製
【１４０８】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-80をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-59/41であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、8.8 mg白色固体を得た。
【１４０９】
実施例16：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-2Nal-NH2(化合物YA-81)の調製
【１４１０】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Trp(Boc)-OHの代わりに、Fmoc-2Nal-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-81をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは61/39-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.6 mg白色固体を得た。
【１４１１】
実施例17：
Ac-D-Tyr-Pro(4-NH2)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-83)の調製
【１４１２】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(4-NH2)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-83をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは82/18-72/28であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、29.8 mg白色固体を得た。
【１４１３】
実施例18：
Ac-D-Tyr-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-84)の調製
【１４１４】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Thi-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-84をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-61/39であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、15.0 mg白色固体を得た。
【１４１５】
実施例19：
Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-85)の調製
【１４１６】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(S-Pip)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-85をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは67.5/32.5-59/41であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.2 mg白色固体を得た。
【１４１７】
実施例20：
Ac-Ala(dip)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-132)の調製
【１４１８】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Ala(dip)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-132をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.6 mg白色固体を得た。
【１４１９】
実施例21：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-2Fua-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-143)の調製
【１４２０】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Thr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-2Fua-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-143をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.2 mg白色固体を得た。
【１４２１】
実施例22：
Ac-D-Tyr-ACPA-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-145)の調製
【１４２２】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-ACPA-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-145をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、17.9 mg白色固体を得た。
【１４２３】
実施例23：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-ACPO-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-152)の調製
【１４２４】
工程1：ポリペプチドは、標準のFmocにより化学合成され、基本的な操作は次のとおりです。1.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (0.8 g, 1.5 mmol)、HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びHOAt (0.208 g, 1.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (0.52 mL, 3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (0.832 g, 1.2 mmol)、DIC (149 mg, 1.5 mmol)及びHOBt (0.202 g, 1.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。同様な方法で、Leu、ACPO、Phe、Thr(tBu)、Asn(Trt)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、NH2-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ACPO-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。DMFで洗浄し、AcOH (88 μL, 1.5 mmol)、DIC (189 mg, 1.5 mmol)及びHOBt (0.202 g, 1.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終に1.3 g のAc-NH2-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-ACPO- Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１４２５】
工程2：乾燥された樹脂を20 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、4 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷ジエチルエーテル (200 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。
【１４２６】
工程3：得られたポリペプチド粗品をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは77/23-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、7.1 mg白色固体を得た。
【１４２７】
実施例24：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-153)の調製
【１４２８】
実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-Aze-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例23工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-153をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、24.4 mg白色固体を得た。
【１４２９】
実施例25：
Ac-D-Tyr-(D-2Fua)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-165)の調製
【１４３０】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護し、切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作は同様であった。粗品YA-165をHPLCによって分離精製した。
【１４３１】
実施例26：
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-(D-2Fua)-azaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2(化合物YA-167)の調製
【１４３２】
当該ポリペプチドは、標準的な固相ポリペプチド合成操作及びFmoc化学合成によって合成され、原料Fmoc-(D-2Fua)-azaGly-Leu-OHが異なる以外に、基本操作及び実施例2(合成YA-3)の調製方法は同様である。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護し、切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-167をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、19.1 mg白色固体を得た。
【１４３３】
実施例27: 
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-168)の調製
【１４３４】
実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護し、切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-168をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、8.4 mg白色固体を得た。
【１４３５】
実施例28：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-170)の調製
【１４３６】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-170をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.6 mg白色固体を得た。
【１４３７】
実施例29：
Ac-D-Tyr-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-172)の調製
【１４３８】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-172をHPLCによって分離精製し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-57/43であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、SHIMADAZU C18 10 um, 120 Åカラム (2×21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.2 mg白色固体を得た。
【１４３９】
実施例30: 
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-175)の調製
【１４４０】
実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例23工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-175をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.4 mg白色固体を得た。
【１４４１】
実施例31：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-178)の調製
【１４４２】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Thi-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-178をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは59/41-49/51であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
【１４４３】
実施例32：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-180)の調製
【１４４４】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-180をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、115.4 mg白色固体を得た。
【１４４５】
実施例33：
Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-181)の調製
【１４４６】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-S-Pip-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-181をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.7 mg白色固体を得た。
【１４４７】
実施例34：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-182)の調製
【１４４８】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-S-Pip-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-182をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは59/41-49/51であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
【１４４９】
実施例35：
Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-183)の調製
【１４５０】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-183をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-61/39であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、19.6 mg白色固体を得た。
【１４５１】
実施例36：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaPro-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-184)の調製
【１４５２】
工程1：0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDCMに膨潤させ、当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (320 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)及びHOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、 当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (180 mg, 0.3 mmol)、HATU (113 mg, 0.3 mmol)及びHOAt (27 mg, 0.2 mmol)の7 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、 当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。Fmoc-Phe-Azap-Leu (150 mg, 0.24 mmol)、DIC (60 mg, 0.48 mmol)及びHOBt (67 mg, 0.48 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた後に、HATU (182 mg, 0.48 mmol)、HOAt (67 mg, 0.48 mmol)及びDIPEA (62 mg, 0.48 mmol)を添加し、室温でさらに40分間反応させ；樹脂をDMFで洗浄し、当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；NH2-Phe-Azap-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide樹脂を得た。同様なTrpの方式でThr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)及びD-Phe(2,4-DiCl)を順次に導入し、得られた樹脂をDMFで洗浄し、Ac2O (184 mg, 1.8 mmol)及びDIPEA (460 mg, 3.6 mmol)を添加し、室温で30分間反応させ、Ac基を導入し、樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-Azap-Leu-Arg(Me,Pbf) Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１４５３】
工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは66/34-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。
【１４５４】
実施例37：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-188)の調製
【１４５５】
実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[ D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例24の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-188をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.2 mg白色固体を得た。
【１４５６】
実施例38：
Ac-D-Tyr-Thi-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-191)の調製
【１４５７】
実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Thi-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-191をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、3.8 mg白色固体を得た。
【１４５８】
実施例39：
Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-194)の調製
【１４５９】
実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(S-Pip)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-194をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは76/24-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.5 mg白色固体を得た。
【１４６０】
実施例40：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-195)の調製
【１４６１】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-195をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.6 mg白色固体を得た。
【１４６２】
実施例41：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-196)の調製
【１４６３】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-196をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは65/35-55/45であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、22.4 mg白色固体を得た。
【１４６４】
実施例42：
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-197)の調製
【１４６５】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-197をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-61/39であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、18.3 mg白色固体を得た。
【１４６６】
実施例42’：
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-200)の調製
【１４６７】
0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDCMに膨潤させ、当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、 当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (320 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)及びHOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (180 mg, 0.3 mmol)、HATU (113 mg, 0.3 mmol)及びHOAt (27 mg, 0.2mmol)の7 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、 当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１４６８】
Trpと同様な方法で、Leu, A6c, Phe, Thr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn(Trt) (219 mg, 0.24 mmol)、HATU (91 mg, 0.48 mmol)及びHOAt (67 mg, 0.48 mmol)の7 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (62 mg, 0.48 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu- Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。Ac2O (61 mg, 0.6 mmol)及びDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で30分間反応させ、Ac基を導入し、樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-azaPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c- Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１４６９】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/PhSMe/EDT (84/6/6/4)溶液に添加し、当該混合物を40分間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/PhSMe/EDT (84/6/6/4) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは65/35-55/45であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 μ, 110Åカラム(21.2mm×250mm)。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12 mg白色固体を得た。
【１４７０】
実施例43：
Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-201)の調製
【１４７１】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ；Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H2O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-201をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.6 mg白色固体を得た。
【１４７２】
実施例 44:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (化合物YA-208)の調製
【１４７３】
工程1：0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (320 mg, 0.6mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)及びHOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、2番目のアミノ酸であるFmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (180 mg, 0.3 mmol)を添加し、HATU (113 mg, 0.3 mmol)、HOBt (27 mg, 0.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。Trp(Boc)と同様な導入方法でLeuを導入し、Fmoc-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、その後にFmoc-(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid (120 mg, 0.3 mmol)、HATU (113 mg, 0.3  mmol)、HOBt (27 mg, 0.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理した。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、他のアミノ酸[Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]を導入してFmoc-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2- phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)- Trp-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、その後に10 mL DMF、酢酸 (100 mg, 1.6 mmol)、DIC (76 mg, 0.6 mmol)を順に導入し、室温で60分間処理し、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１４７４】
工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは76/24-66/34であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 μ, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、40 mg白色固体を得た。
【１４７５】
実施例45：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-212)の調製
【１４７６】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ；Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-212をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは66/34-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
【１４７７】
実施例46：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-213)の調製
【１４７８】
実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ；Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-213をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-60/40であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、39.8 mg白色固体を得た。 
【１４７９】
実施例47：
Ac-[D-Phe(4-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-214)の調製
【１４８０】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-Cl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-214をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは72/28-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.1 mg白色固体を得た。 
【１４８１】
実施例48：
Ac-[D-Phe(3-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-215)の調製
【１４８２】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(3-Cl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-215をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.1 mg白色固体を得た。 
【１４８３】
実施例49：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ind-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-221)の調製
【１４８４】
実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-Idn-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-221をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-60/40であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.5 mg白色固体を得た。 
【１４８５】
実施例50：
Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-228)の調製
【１４８６】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(S-Pip)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-228をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは74/26-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.2 mg白色固体を得た。
【１４８７】
実施例51：
Ac-D-Tyr-Oic-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-230)の調製
【１４８８】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Oic-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-230をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
【１４８９】
実施例52：
Ac-D-Tic-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-236)の調製
【１４９０】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-D-Tic-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-236をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.0 mg白色固体を得た。
【１４９１】
実施例52-1:
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (化合物YA-241)の調製
【１４９２】
0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂 (0.5 mmol/g) をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (100 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法でLeuを導入した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Thr(tBu)-azaPhe-Gly-OH (94 mg, 0.16 mmol)、HATU (61 mg, 0.16 mmol)及びHOAt (22 mg, 0.16 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (41 mg, 0.32 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Thr(tBu)-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。Trpと同様な方法でAsn、S-Pip及びD-Phe(2,4-diCl)を導入し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (47 mg, 0.78 mmol)、DIC (98 mg, 0.78 mmol)及びHOBt (108 mg, 0.78 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn(Trt)-Thr(tBu)- azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１４９３】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-57/43であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10μ, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、45 mg白色固体を得た。
【１４９４】
実施例52-2:
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)- Trp-NH2(化合物YA-242)の調製
【１４９５】
0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂 (0.5 mmol/g) をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe(4-Pyrazol)-OH (54 mg, 0.12 mmol)、DIC (30 mg, 0.24 mmol)及びHOBt (33 mg, 0.24 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (67 mg, 0.3 mmol)、DIC (76 mg, 0.6 mmol)及びHOBt (83 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。Trpと同様な方法で、Thr(tBu)、Asn(Trt)、S-Pip及びD-Phe(2,4-diCl)を導入し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (47 mg, 0.78 mmol)、DIC (98 mg, 0.78 mmol)及びHOBt (108 mg, 0.78 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１４９６】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は45 mL/分であり、溶出液A/Bは50/50-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10μ, 110Åカラム(30mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、80 mg白色固体を得た。
【１４９７】
実施例53：
Ac-D-Tyr-A6c-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-243)の調製
【１４９８】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-243をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-57/43であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、30.7 mg白色固体を得た。
【１４９９】
実施例53-1:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-247)の調製
【１５００】
0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (100 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc-Phe-azaNMeGly-Leu-OH (110 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の15 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄してNH2-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸[Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]を導入して、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn (Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。その後に10 mL DMF、酢酸 (25 mg, 0.4 mmol)、DIC (49 mg, 0.39 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５０１】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは79/21-69/31であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10μ, 110Åカラム（21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.5 mg白色固体を得た。
【１５０２】
実施例54：
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-248)の調製
【１５０３】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ; Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-diCl)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-248をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは64/36-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18 10 um, 120 Åカラム (19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、25.2 mg白色固体を得た。
【１５０４】
実施例55：
Ac-D-Tyr-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-251)の調製
【１５０５】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-251をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは66/34-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston C18 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.3 mg白色固体を得た。
【１５０６】
実施例56：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-260)の調製
【１５０７】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-260をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは60/40-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston C18 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.8 mg白色固体を得た。
【１５０８】
実施例57：
Ac-(D-2Fua)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-271)の調製
【１５０９】
実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-271をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは72/28-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18 10um, 120 Åカラム (19×250mm). 生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、19.4 mg白色固体を得た。
【１５１０】
実施例58：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-195)の調製
【１５１１】
実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-195をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.6 mg白色固体を得た。
【１５１２】
実施例 59: 
Ac-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-150) の調製
【１５１３】
工程1：0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、実施例2の方法に従ってNH2--D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)- Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-PEG4-CH2CH2-COOH (94 mg, 0.19 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (209 μL, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにPEG4を導入した。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (47 mg, 0.78 mmol)、DIC (98 mg, 0.78 mmol)及びHOBt (108 mg, 0.78 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-PEG4-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５１４】
工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷メチルtert-ブチルエーテル (70 mL)、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは80/20-70/30であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire 10μ, 120Åカラム(19mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.0 mg白色固体を得た。
【１５１５】
実施例 60: 
Ac-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-151) の調製
【１５１６】
実施例59と同様な合成方法で、Fmoc-PEG8-CH2CH2-COOHの代わりに、Fmoc-PEG8-CH2CH2-COOH(1.5当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で40分間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例59工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-151をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは80/20-70/30であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston C18 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、34.5 mg白色固体を得た。
【１５１７】
実施例 61: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-156) の調製
【１５１８】
工程1：0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、実施例2に従って、NH2-Gly-Gly-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-PEG8-CH2CH2-COOH (126 mg, 0.19 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (209 μL, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにPEG8を導入した。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Palm acid (61.5 mg, 0.24 mmol)、HBTU (227mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (209 μL, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tic-Gly-Leu-Arg-Phe-MBHA樹脂を得た。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-PEG4- D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５１９】
工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷メチルtert-ブチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは47/53-37/63であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
【１５２０】
実施例 62: 
Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-157)の調製
【１５２１】
工程1：0.26 g (0.5 mmol/g) 市販品であるRink Amide MBHA樹脂をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (100 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (104 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の15 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH)、Fmoc-Gly-OH, Fmoc-GLy-OH, Ac-Lys(Fmoc)-OH)を導入して、Ac-Lys-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- MBHA樹脂を得た。その後にFmoc-PEG8-CH2CH2-COOH (172 mg, 0.26 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにPEG8を導入した。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Palm acid (103 mg, 0.4 mmol)、HBTU (227mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-MBHA樹脂を得た。
【１５２２】
DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで樹脂を洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、400 mg 樹脂を得た。乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、その後2時間振とうし、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、遠心分離して沈殿を得て、上層液を除去した。得られた沈殿をDMFで溶解し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10u, 110Åカラム（21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、31 mg白色固体を得た。
【１５２３】
工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷メチルtert-ブチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは47/53-37/63であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
【１５２４】
実施例 63: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (化合物YA-158) の調製
【１５２５】
0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、実施例1工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)- Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-158をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは48/52-38/62であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、10.9 mg白色固体を得た。
【１５２６】
実施例 65: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-3Fua-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-220) の調製
【１５２７】
実施例43の方法に従って、NH2-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-Gly-Gly-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-220をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは45/55-25/75であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、24.5 mg白色固体を得た。
【１５２８】
実施例66: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-264)の調製
【１５２９】
実施例30と同様な合成方法で、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu) -Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-264をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは43/57-33/67であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、13.0 mg白色固体を得た。
【１５３０】
実施例 67: 
Palm-PEG8-D-3Fua-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-267) の調製
【１５３１】
実施例43の方法に従って、NH2-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-3Fua-Pro(diF)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-267をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは40/60-30/70であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、41.3 mg白色固体を得た。
【１５３２】
実施例 68: 
C18diacid-OEG-OEG-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-273) の調製
【１５３３】
実施例2工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、OEG，OEG及びC18diacid(monotBu)をそれぞれ導入し、C18diacid(tBu)-OEG-OEG-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-273をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/B :58/42-42/52であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Utimate C8 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、30.4 mg白色固体を得た。
【１５３４】
実施例69: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-286)の調製
【１５３５】
実施例44と同様な合成方法で、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-286をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/B : 53/47-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.1 mg白色固体を得た。
【１５３６】
実施例70: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-287)の調製
【１５３７】
実施例24と同様な合成方法で、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu) -Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Aze-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Aze-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-287をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは47/53-37/63であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.4 mg白色固体を得た。
【１５３８】
実施例71: 
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-288)の調製
【１５３９】
実施例27と同様な合成方法で、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu) -Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-288をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは45/55-35/65であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、13.4 mg白色固体を得た。
【１５４０】
実施例 72: 
Hexanoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-294) の調製
【１５４１】
実施例2工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Hexanoyl基をそれぞれ導入し、Hexanoyl-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-294をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-60/40であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.5 mg白色固体を得た。
【１５４２】
実施例 73: 
Nonanoyl-OEG-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-295) の調製
【１５４３】
実施例2工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、OEG、Nonanoyl基をそれぞれ導入し、Nonanoyl-OEG-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-295をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは63/37-53/47であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Utimate C8 10 um, 120 Åカラム (21.2×250mm)を得た。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.5 mg白色固体を得た。
【１５４４】
実施例 74: 
Dodecanoyl-PEG4-PEG4-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-296) の調製
【１５４５】
実施例2工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、PEG，PEG，Dodecanoyl基をそれぞれ導入し、Dodecanoyl-PEG4-PEG4-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-296をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは60/40-50/50であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、14.5 mg白色固体を得た。
【１５４６】
実施例 75: 
Palm-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-297) の調製
【１５４７】
実施例2工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Palm基をそれぞれ導入し、Palm-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-297をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは34/66-24/76であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、40.0 mg白色固体を得た。
【１５４８】
実施例 76: 
Palm-PEG8-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-298) の調製
【１５４９】
実施例2工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、PEG8、Palmitoyl基をそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-298をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは46/54-36/64であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.0 mg白色固体を得た。
【１５５０】
実施例 78: 
【１５５１】
【化４０８】
2020525534.tif 000428
【１５５２】
(化合物YA-296) の調製
【１５５３】
工程1：0.1 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。実施例2工程1の方法に従って、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMFで洗浄し、4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoic acid (34 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (53 μL, 0.3 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、4-(Pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoyl-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂にNH2-PEG5-SHの塩酸塩(33 mg, 0.1 mmol)の2..0 mL DMF溶液を添加し、室温で36時間処理し、樹脂を DMFで洗浄し、NH2-PEG5- S-S-butanoyl-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Dodecanoic acid (30 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (53 μL, 0.3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、
【１５５４】
【化４０９】
2020525534.tif 000429
を得た。
【１５５５】
工程2：乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷メチルtert-ブチルエーテル (20 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは53/47-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10u, 120Åカラム(20mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.7 mg白色固体を得た。
【１５５６】
実施例 79: 
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-2H-tetrazol-5-yl (化合物YA-250)の調製
【１５５７】
1.1 g市販品である2-CTC樹脂(1.36 mmol/g)をDCM (10 mL)に膨潤させ、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (332 mg, 0.5 mmol)及びDIPEA (387 mg, 3 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール(1.5 mL)を添加し、1時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。濾過し、樹脂をDCMで洗浄した。得られたFmoc-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、2番目のアミノ酸Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (335 mg, 0.6 mmol)、HATU (456mg, 1.2 mmol)、HOBt (162 mg, 1.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(310mg, 2.4 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH)を順次に導入し、Fmoc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-CTC樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、DIPEA (3096 mg, 24 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後に(Ac)2O (816 mg, 8 mmol)を添加し、室温で30分間処理し、当該操作を1回繰り返した。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-CTC樹脂を得た。
【１５５８】
乾燥された1346 mg樹脂を10 mLのHFIP/DCM (3/7) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過し、除去した。ろ液を濃縮し、完全に保護されているポリペプチドAc-D-Tyr(tBu)- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-OH (63 mg, 0.037 mmol)を得た。粗品ペプチドをDCM (10 mL)に溶解し、その後にHATU (21 mg, 0.055 mmol)、DIPEA(14 mg, 0.11 mmol)及び(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-(2H-tetrazol-5-yl) ethanamine (化合物YA-250-d, 17 mg, 0.074 mmol)を添加し、室温で４時間撹拌した。反応液に水(5 mL)を添加し、水層をDCMで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、完全に保護されているアミド(100 mg)を得、精製せずに次の反応に使用した。
【１５５９】
得られたアミド粗品を10 mLのTFA/EDT/TIS/H2O (92/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、溶液に氷ジエチルエーテル(100 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは69/31-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 120Åカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、化合物YA-250-A (1.8 mg) 白色固体及び化合物YA-250-B (0.4 mg)白色固体を得た。
【１５６０】
実施例 80: 
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-254) の調製
【１５６１】
313 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を添加し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (99 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (21 mg, 0.15 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OHを導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(36 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５６２】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分(分子量が同じである2つのピークにおける保持時間が遅いピーク)を収集し、冷凍乾燥して、5.0 mg白色固体を得た。
【１５６３】
実施例 81: 
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-255) の調製
【１５６４】
313 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (99 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (21 mg, 0.15 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-DiFluorPro-OH, Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OHを導入し、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(36 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５６５】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは64/36-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分(分子量が同じである2つのピークにおける保持時間が遅いピーク)を収集し、冷凍乾燥して、3.8 mg白色固体を得た。
【１５６６】
実施例 82: 
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-256)の調製
【１５６７】
617 mg市販品であるRink Amide MBHA(0.324 mmol/g)樹脂をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH, Fmoc-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-D-Tyr (tBu)-OHを導入して、Fmoc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、DIPEA (774 mg, 6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後に(Ac)2O (204 mg, 2 mmol)を添加し、室温で30分間処理し、当該操作を1回繰り返した。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu- Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５６８】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、4 mL TFA/TIS/EDT/H2O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (200 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-69/31であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch 10 μm, 110Åカラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.8 mg白色固体を得た。
【１５６９】
実施例 83: 
Ac-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Pro-Gln-(beta-Ala)-(beta-Ala)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-291) の調製
【１５７０】
313 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (99 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (21 mg, 0.15 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-azaG-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp (OtBu)-OH, Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OH, Fmoc-beta-Ala-OH, Fmoc-beta-Ala-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Arg (Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, FMoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Gly-OHを導入し、Fmoc-Gly-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)- Arg(Pbf)-GlnTrt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Gln(Trt)-(beta-Ala)-(beta-Ala)-[D-Tyr(OtBul)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(36 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-Gly-Arg(Pbf)- Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-GlnTrt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Gln(Trt)-(beta-Ala)-(beta-Ala)-[D-Tyr(OtBul)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５７１】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは86/14-76/24であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 110 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.9 mg白色固体を得た。
【１５７２】
実施例 84: 
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-302)の調製
【１５７３】
0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH( 0.53 g, 1 mmol)、HOBT (0.162 g, 1.2 mmol)及びDIC (0.486 mL, 1.2 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で55 分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (0.199 g, 0.3 mmol)、DIC (0.055 mL, 0.36 mmol)及びHOBt (0.048 g, 0.36 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc -Leu-OH (0.35 g, 1 mmol)、DIC (0.181 mL, 1.2 mmol)及びHOBt (0162 g, 1.2 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で95分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc-Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-OH (0.18 g, 0.3 mmol)、DIC (0.055 mL, 0.36 mmol)及びHOBt (0.048 g, 0.36 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Thr(tBu)-[(S)-2- ((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]--Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。AcOH (0.115 ml, 2 mmol)、DIC (0.309 ml, 2 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で25分間反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５７４】
乾燥された樹脂を6 mLのTFA/TIS/Phenol/H2O (88/2/5/5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/Phenol/H2O (88/2/5/5) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (80 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 μm, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、43.5 mgトリフルオロ酢酸塩を得て、白色固体であった。
【１５７５】
実施例 85: 
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-303) の調製
【１５７６】
940 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (474 mg, 0.9 mmol)、HATU (342 mg, 0.9 mmol)、HOAt (122 mg, 0.9 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg, 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入して、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (298 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OH]を導入して、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(108 mg, 1.8 mmol)、HBTU (671 mg, 1.8 mmol)、HOBt (243 mg, 1.8 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (465 mg, 3.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５７７】
乾燥された樹脂を20 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (220 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-72/28であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 110 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、それぞれ白色固体20.2 mgを得て、保持時間が13.11minであった。
【１５７８】
実施例 86: 
Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH2CH2S)-(4-thiol-butanoyl)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu -Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-324) の調製
【１５７９】
0.1 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (79 mg, 0.15 mmol)、HBTU (57 mg, 0.15 mmol)、HOBt (20 mg, 0.15 mmol)的2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (97.3 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaGly-Leu-OH (56 mg, 0.1 mmol)、HATU (57mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)- Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoic acid (34 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoyl-NH-[D-Tyr(OtBu)]- Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、NH2-PEG5-CH2CH2SHの塩酸塩（33 mg, 0.1 mmol）の2.0 mL DMF溶液を添加し、室温で36時間処理し、樹脂を DMFで洗浄し、NH2-PEG5-CH2CH2S-(4-thiol-butanoyl)-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp (OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、ラウリン酸 (30 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH2CH2S)- (4-thiol-butanoyl)-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５８０】
乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは53/47-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.7 mg白色固体を得た。
【１５８１】
実施例 87: 
Dodecanoy-(NH-PEG5-CH2CH2S)-(maleimide-butanoyl-)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu -Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-325) の調製
【１５８２】
0.3 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (237 mg, 0.45 mmol)、HBTU (171 mg, 0.45 mmol)、HOBt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaG- Leu-OH (168 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)- Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、4-Maleimidobutyric acid (82 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、4-Maleimide-butanoyl-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)- Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、NH2-PEG5-CH2CH2SHの塩酸塩(99 mg, 0.3 mmol)の5.0 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂を DMFで洗浄し、NH2-PEG5- CH2CH2S-(4-maleimide-butanoyl)-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Dodecanoic acid (90 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH2CH2S)-(4-maleimide-butanoyl)- [D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５８３】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (120 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは58/42-48/52であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Åカラム(20 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.6 mg白色固体を得た。
【１５８４】
実施例 88: 
Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-326) の調製
【１５８５】
0.3 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (237 mg, 0.45 mmol)、HBTU (171 mg, 0.45 mmol)、HOBt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaG-Leu-OH (168 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp (OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3- Triazole-cyclic-butanoyl acid (126 mg, 0.22 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５８６】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(120 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは59/41-49/51であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、15.5 mg白色固体を得た。
【１５８７】
実施例 89: 
Ac-(D-Phe(2,4-DiCl))-HoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-332) の調製
【１５８８】
0.2 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (80 mg, 0.12 mmol)、DIC (19 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH (87 mg, 0.15 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(tBu)、Asn(Trt)、HoPro, D-Phe(2,4-DiCl)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (18 mg, 0.3 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)及びHOBt (41 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-DiCl)]- HoPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５８９】
乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは63/37-53/47であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Utimate 10 μm, 120 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、9.0 mg白色固体を得た。
【１５９０】
実施例 90:
Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-333) の調製
【１５９１】
0.2 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (80 mg, 0.12 mmol)、DIC (19 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH (87 mg, 0.15 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、HoPro, 3-(2-furyl)-D-alanineなどのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)- Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (18 mg, 0.3 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)及びHOBt (41 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５９２】
乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは69/31-59/41であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Ultimate C8, 10 μm, 120 Åカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。
【１５９３】
実施例 91:
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluoroPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-334) の調製
【１５９４】
0.2 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (80 mg, 0.12 mmol)、DIC (19 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、得到Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH (87 mg, 0.15 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、DiFluoroPro, D-Phe(2,4-DiCl)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Phe(2,4-DiCl))-DiFluoroPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)- Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (18 mg, 0.3 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)及びHOBt (41 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluoroPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５９５】
乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは64/36-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welche C8, 10 μm, 120 Åカラム(20.0 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.1 mg白色固体を得た。
【１５９６】
実施例 92:
Dodecanoyl-(NH-PEG5-)-(1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl)-(D-Tyr)-Hyp-Asn- Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-348) の調製
【１５９７】
3.13 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を30 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (1.58 g, 3.0 mmol)、HATU (1.14 g, 3.0 mmol)、HOAt (410 mg, 3 .0 mmol)の30 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (774 mg, 6.0 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を30 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (1.99 g, 3.0 mmol)、HATU (1.14 g, 3.0 mmol)、HOAt (410 mg, 3.0 mmol)の30 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (774 mg, 6.0 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]を導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を30 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-)- (1,2,3-Triazole cyclic-butanoyl-OH (688 mg, 1.2 mmol)、HATU (456 mg, 1.2 mmol)、HOAt (163 mg, 1.2 mmol)の30 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg, 2.4 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-)-(1,2,3-Triazolecyclic-butanoyl-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１５９８】
乾燥された樹脂を40 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、5 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (450 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは62/38-52/48であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire 10 u, 110 Å カラム (19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、120 mg白色固体を得た。
【１５９９】
実施例 93:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-350) の調製
【１６００】
625 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228 mg, 0.6 mmol)、HOAt (82 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Alg-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn (Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OHを導入して、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(72 mg, 1.2 mmol)、HBTU (454 mg, 1.2 mmol)、HOBt (162 mg, 1.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg, 2.4 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１６０１】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire 10 μm, 110 Å カラム (19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.7 mg白色固体を得た。
【１６０２】
実施例 94:
Palm-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-360) の調製
【１６０３】
625 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228 mg, 0.6 mmol)、HOAt (82 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Alg-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH, PEG8を導入して、Fmoc-PEG8-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Gly- Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、ヘキサデカン酸(154 mg, 0.6 mmol)、HBTU (228 mg, 0.6 mmol)、HOBt (82 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Palm-PEG8-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１６０４】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは50/50-40/60であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 110 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.5 mg白色固体を得た。
【１６０５】
実施例 95:
Hexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-367) の調製
【１６０６】
1.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.31 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (474 mg, 0.9 mmol)、HATU (342 mg, 0.9 mmol)、HOAt (113 mg, 0.9 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg, 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (239 mg, 0.36 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaG-Leu-OH (251 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (57 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr (OtBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OHなどのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-Gly-Gly- [D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Hexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-OH (300 mg，0.418 mmol)、HATU (159 mg, 0.418 mmol)、HOAt (53 mg, 0.418 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (108 mg, 0.836 mmol)を添加し、室温で60分間処理した。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順次に洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にHexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１６０７】
上記乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは41/59-32/68であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex C18 カラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、70.2 mg白色固体
【１６０８】
実施例 96:
Hexadecyl-S-maleimide-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-368) の調製
【１６０９】
650 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.31 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228 mg, 0.6 mmol)、HOAt (76 mg, 0.6 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (159 mg, 0.24 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaGly-Leu-OH (167 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (38 mg, 0.3 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (75 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr (OtBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OHなどのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-Gly-Gly- [D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Mal-PEG8-acid（125 mg，0.24 mmol），HATU (91 mg, 0.24 mmol)、HOAt (30 mg, 0.24 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (62 mg, 0.48 mmol)を添加し、室温で60分間処理した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、DMF（6 ml)、DIPEA (62 mg, 0.48 mmol)及びHexadecane-1-thiol (124 mg. 0.48 mmol)を順次に添加し、室温で3時間処理した。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順次に洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にHexadecyl-S-maleimide-PEG8-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１６１０】
上記乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは30/70-10/90であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex C18 カラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、22.1 mg白色固体を得た。
【１６１１】
実施例 97:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-370) の調製
【１６１２】
0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.432mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (273 mg, 0.52mmol)、HBTU (198 mg, 0.52mmol)、HOBt (71 mg, 0.52mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (185μL, 1.04mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (345 mg, 0.52mmol)、HATU (198mg, 0.52mmol)、HOAt (71 mg, 0.52mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (185μL, 1.04mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Leu-OH (184mg, 0.52mmol)、HATU (198mg, 0.52mmol)、HOAt (71 mg, 0.52mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (185μL, 1.04mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、α-Me-Leu, Phe, Thr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink-Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、酢酸無水物(49 μL, 0.52 mmol)、DIPEA (185μL, 1.04 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Ac-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。
【１６１３】
乾燥された樹脂を15 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、3 mLのTFA/TIS/phenol/H2O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(150 mL)を添加し、得られた混合物を4000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥し、沈殿 160 mgを得た。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/B : 71/29-61/39 であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、XBridge Peptide BEH C18 10 μm, 120Åカラム(19mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、77.0 mg白色固体を得た。
【１６１４】
実施例 98:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-387) の調製
【１６１５】
0.5 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.60 mmol)、HBTU (230 mg, 0.60 mmol)、HOBt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (160 μL, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (130 mg, 0.30 mmol)、HATU (230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.60 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (200 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.30 mmol)、HOAt (41 mg, 0.30 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (106 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaGly-Leu- Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、A6c, Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、酢酸無水物(30 mg, 0.60 mmol)、HATU (230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-NH-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１６１６】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(100 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-65/35であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch XB-C18 10 μmカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、46.00 mg白色固体を得た。
【１６１７】
実施例 99:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-388) の調製
【１６１８】
0.5 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH(316 mg, 0.60 mmol)、HBTU(230 mg, 0.60 mmol)、HOBt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(160 μL, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH(130 mg, 0.30 mmol)、HATU(230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.60 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(200 mg, 0.3 mmol)、HATU(114 mg, 0.30 mmol)、HOAt(41 mg, 0.30 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (106 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu- Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Aze, Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を20%ピペリジン/DMFで処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、酢酸(30 mg, 0.60 mmol)、HATU (230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-NH-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Aze-Phe-azaGly- Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。
【１６１９】
乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(100 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは74/26-64/36であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch XB-C18 10 μmカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、7.00 mg白色固体を得た。
【１６２０】
上記実施例で得られたポリペプチド、及び上記実施例を参照して得られたポリペプチドは、下記の表2に示す。表2には、さらに各ポリペプチドの純度分析条件、保持時間、特性データ及び効果データ（効果実施例1の方法によって測定される）が記載されている。
【１６２１】
【表２】
2020525534.tif 000430
【１６２２】
2020525534.tif 000431
【１６２３】
2020525534.tif 000432
【１６２４】
2020525534.tif 000433
【１６２５】
2020525534.tif 000434
【１６２６】
2020525534.tif 000435
【１６２７】
2020525534.tif 000436
【１６２８】
2020525534.tif 000437
【１６２９】
2020525534.tif 000438
【１６３０】
2020525534.tif 000439
【１６３１】
2020525534.tif 000440
【１６３２】
2020525534.tif 000441
【１６３３】
2020525534.tif 000442
【１６３４】
2020525534.tif 000443
【１６３５】
2020525534.tif 000444
【１６３６】
2020525534.tif 000445
【１６３７】
2020525534.tif 000446
【１６３８】
2020525534.tif 000447
【１６３９】
上記表2のHPLC純度分析条件は、具体的に以下の通りである。
条件 A: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトグラフィーカラム: Eclipse XDB-C18, 4.6*150 mm, 5 um
オーブン温度: 40°C
条件 B: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: AGLIENT ZORBAX Eclipse XDB, C18, 4.6*150 mm, 5 um
温度: 40 ℃
条件 C: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B with 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 D: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA) 
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトグラフィーカラム: Eclipse XDB-C18, 4.6*150 mm, 5 um
条件 E: 溶出液A/B =85/15-25/75
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 15%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 15-75%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 F: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 G: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 20%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 20-80%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 H: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0mL/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 I: 溶出液A/B = 80/20-5/95
移動相: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min, 線形勾配溶出 20-95% B within 25 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 J: 溶出液A/B = 95/5-35/65
移動相: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65% B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 K: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 L: 溶出液A/B =80/20-5/95
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min, 線形勾配溶出 20-95% B within 25min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 M: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-1 min, 線形勾配溶出 20-80% B within 20min
流速: 1.0 mL/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 N: 溶出液A/B =70/30-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 30%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 30-100%B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 O: 溶出液A/B =65/35-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 35%B within 0-1 min, 線形勾配溶出 35-100%B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 P: 溶出液A/B =65/25-45/55
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
線形勾配溶出 25-45%B within 30 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 Q: 溶出液A/B =82/18-52/48
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
線形勾配溶出 25-45%B within 30 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
【１６４０】
效果実施例1  kiss1受容体(GPR54)アゴニストのKiss1受容体(GPR54)結合活性の測定
【１６４１】
上記実施例における各化合物とkiss1受容体(GPR54)との結合活性の測定は、蛍光エネルギー共鳴移動(FRET)の検出技術を使用し、ポリペプチド及びペプチド類似体のEC50値を検出した。本実験で使用される細胞は、ヒトkiss1受容体(GPR54)を発現するNFAT-bla CHO-K1細胞(k1720，invitrogen，Thermo Fisher)であった。具体的な操作は以下の通りである。
【１６４２】
第１日：プレートへの細胞接種
【１６４３】
１．顕微鏡（CKX41、OLYMPUS）、対物レンズ×4倍、接眼レンズ×10倍で観察した。細胞が良好な状態であることを確認した。
【１６４４】
２．細胞を消化し、3 mLの0.05％パンクレアチンを培養皿に加え、細胞を37℃、5％CO2インキュベーターに入れて2分間培養した（Thermo Fisher）。細胞が顕微鏡下で丸くなった後、7 mlの培地を加えた。培地の成分はDMEM90%，Dialyzed FBS10%，NEAA0.1mM，HEPES25mM，Penicillin 100U/ml，Streptomycin 100μg/ml，pH7.3であった。ピペッティングを行い、15 mLの遠心分離チューブに移した（430790、Corning）。1000 rpmで5分間（5810R、Eppendorf）遠心分離し、上清を廃棄した。
【１６４５】
３．7mLの培地(DMEM+0.1%BSA)を加え、単一細胞懸濁液にピペッティングして、Bio-RADカウンターでカウントし、細胞を所要な密度（312500細胞/ ml）に調整した。
【１６４６】
４．384ウェルプレートに接種し、ウェルあたり32μLで細胞数を10000細胞/ウェルに制御し、ブランクコントロールに培地32μLを加えた。
【１６４７】
第２日：投与及びデータ分析
【１６４８】
１．1000×化合物プレートの配置
【１６４９】
1）試験化合物をDMSOで50 mM作業溶液に調製した。
【１６５０】
2）U字型96ウェルプレート（3797、CorningS）のA-H行の第２列に試験化合物の作業溶液40μlを加え、第3-11列に60μlのDMSOを加えた。マルチチャンネルピペットを使用して20μlの化合物溶液を第２列から第3列まで吸引し、ピペッティングして均一に混合した。マルチチャンネルピペットを使用して20μlの化合物溶液を第３列から第４列まで吸引し、ピペッティングして均一に混合した。化合物を連続して4倍希釈し、合計10の濃度とした。96ウェルプレートの第1列と第12列には、40μlのDMSOを補充した。
【１６５１】
２．中間プレートの配置
【１６５２】
1）U字型96ウェルプレートを取り、199μLの培地（DMEM + 0.1％BSA）を各ウェルに加え、1000×化合物プレートから1μlの希釈化合物（またはDMSO）を吸引し、対応する96ウェルプレートの対応位置に加え、ピペッティングして均一に混合した。
【１６５３】
2）自作の陽性化合物及び試験化合物の追加。インキュベーターから細胞培養プレートを取り外し、顕微鏡で細胞の状態が良好であることを観察し、中間プレートにおける希釈後の化合物又はDMSOを吸引して、ウェルあたり8μlで細胞に加えた。
【１６５４】
3）細胞を37℃、5％CO2インキュベーターに入れて4時間培養した。
【１６５５】
３．受容体と結合する試験薬物の基質への添加
【１６５６】
1）1μmol/ L濃度のCCF-4AM溶液及び緩衝液solution B、C、Dを室温に平衡化した。LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading kit（K1095，Thermo Fisher）キットにはCCF-4AMが含まれ、かつsolutionB、solutionC，solutionDは、同じくinvitrogen（K1157，Thermo Fisher）から購入された。
【１６５７】
2）6×loading溶液の準備：CCF-4AMが溶解されたsolution Aの6μl、solution Bの60μl、solution Cの904μl、solution Dの30μlをEPチューブに吸引し、ピペッティングして振とうし、均一に混合した。
【１６５８】
3）上記溶液の8μlをマルチチャンネルピペットで吸引し、96ウェルプレートに加え、室温で2時間培養した。
【１６５９】
4）PerkinElmer検出器を使用して各ウェルの発光シグナルを検出した。FIモード、λex=409 nm，λem1=460 nm，λem2=530 nm。
【１６６０】
４．GraphPad Prism 5（GraphPad Software.Inc）によるデータ処理
【１６６１】
有効性%=(Signal-Min)/(Max-Min)×100%。Max：高濃度の陽性化合物とkiss1受容体との結合の最大値である。Min：添加された0.1％DMSOが受容体にまったく結合しない最小値である。Signal：化合物の対応濃度でのシグナル値である。化合物濃度と対応する有効性を使用して、パラメータ曲線フィッティングを行い、対応する化合物のEC50を取得し、表３に示す。
【１６６２】
【表３】
2020525534.tif 000448
【１６６３】
2020525534.tif 000449
【１６６４】
表3に示された化合物の一部はTAK448よりも優れたEC50を有し、強い活性を示し、本発明の化合物がin vitro生化学実験のレベルでkiss1受容体（GPR54）に効果的に結合できることを表明した。よって、本発明の化合物は腫瘍の有効な治療薬物となり得る。
【１６６５】
效果実施例2  化合物の一部のプラズマ安定性に関する実験データ
【１６６６】
1．50 mMリン酸塩緩衝液の調製
【１６６７】
5.750 g Na2HPO4, 1.141 g NaH2PO4及び4.095 g NaCl（Shanghai Titan）を秤量し、1000 mLの超純水に溶解し、pHを7.4に調整して、70 mM NaClを含む50 mMリン酸塩緩衝液を得た。調製されたリン酸緩衝液は、冷蔵庫で4℃で保存され、有効期限が１週間である。
【１６６８】
2．化合物原液の調製
【１６６９】
1）5 mg / mL試験化合物：5 mgの化合物を秤量し、1 mLのDMSOに溶解した。
【１６７０】
2）20 mM対照品：2.728 mgのノルフォカインを0.5 mLのDMSOに溶解した。3.878 mgのベンフロレックスをDMSO（Amresco）0.5 mLに溶解した。
【１６７１】
3．実験用プラズマの準備
【１６７２】
-80℃の冷蔵庫から冷凍プラズマ（ヒト：上海睿智化学；ラット、マウス：上海西普爾-必凱；犬、猿：蘇州西山中科）を取り出し、すぐに37 ℃の水浴に入れ、軽く振って融解させ、その後に解凍後のプラズマを遠心分離管に注ぎ、3000 rpmで８分間遠心分離し、実験のために上清を採取した。pHメーター（METTLER TOLEDO）を使用してプラズマのpHを検出し、pH 7.4〜8のプラズマのみが実験に使用された。後で使用するためにプラズマを氷浴上に置いた。
【１６７３】
4．投与溶液の調製
【１６７４】
1）125 μｇμｇ／ｍL試験化合物溶液：5 mg / mL試験化合物（ステップ2を参照）の5 μLを195 μL DMSOに加えた。500 μM対照品溶液：20 mMの対照品原液（ステップ2を参照）を195 μL DMSOに加えた。
【１６７５】
2）0.5％BSAリン酸塩緩衝液：0.05 gのBSAを10 mLのリン酸塩緩衝液に加えた（ステップ１を参照）。
【１６７６】
3）5 μｇ／ｍL試験化合物の投与溶液：125 μｇ／ｍLの試験化合物溶液40 μLを0.5％BSAリン酸塩緩衝液960 μLに加え、振とうして均一に混合し、37℃の水浴で5分間、投与溶液を予熱した。
【１６７７】
20 μM対照品の投与溶液：500μMの対照品の投与溶液40μLを0.5％BSAリン酸塩緩衝液960μLに加え、振とうして均一に混合し、37℃の水浴で5分間投与溶液を予熱した。
【１６７８】
5.  5 μｇ／ｍL試験化合物10 μL及び20 μMの対照品溶液を、異なる時点（0分、1時間、2時間、4時間）に設定された96ウェルプレートのウェルに加え、複製サンプルの数は３であった。
【１６７９】
6.  5％FAを含む500 μLのACN（IS）を、0分時点に設定されたウェルに加え、その後に90 μLのプラズマを加え、均一に混合した後に、シーリングフィルムを貼り付けて、4℃で放置した（複製サンプルの数は３である）。
【１６８０】
7.  1時間、2時間、及び4時間の時点に設定されたウェルに90μLのプラズマを加え、複製サンプルの数を３とし、計時を開始した（最終反応濃度：試験化合物の場合は500ng/mL、対照品の場合は2 μMである）。
【１６８１】
8.  その後に、タイマーが1時間、2時間、4時間を示した際に、それぞれ5％FAを含むACN (IS)溶液500μLを対応する時点のウェルに加えて反応を停止させ、均一に混合した後に、シーリングフィルムを貼り付けて、4℃で放置した。
【１６８２】
9.   96ウェルプレートにおける異なる時点のサンプルの全て（0分、1時間、2時間、及び4時間）をシェーカー（MTS 2/4, IKA）に置き、600 rpm /分で10分間振とうし、その後に遠心分離機（Multifuge×3R，Thermo Fisher）を使用し、5594×gで15分間遠心分離した。
【１６８３】
10.  遠心分離したサンプルから150μLの上清を取り、LC-MS / MSに送って分析を行った（通常のポリペプチドLC-MS/MS分析方法）。対応する化合物の半減期は、計算により得られ、表4に示す。
【１６８４】
【表４】
2020525534.tif 000450
【１６８５】
以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、当業者はこれらが単なる例に過ぎず、本発明の原理及び本質から逸脱することなくこれらの実施形態に様々な変更又は修正を加えることができることを理解すべきである。よって、本願の保護範囲は、添付されている特許請求の範囲に決定される。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月25日(2020.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【化１】
2020525534.tif 000602
[式中、Capは
【化２】
2020525534.tif 000603
であり；
RaはCH3-、qは0〜18であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化３】
2020525534.tif 000604
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり；kは独立して2〜24であり；X XX0は独立して
【化４】
2020525534.tif 000605
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
PEG’は
【化５】
2020525534.tif 000606
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化６】
2020525534.tif 000607
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化７】
2020525534.tif 000608
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、
【化８】
2020525534.tif 000609
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化９】
2020525534.tif 000610
であり；
AA6が
【化１０】
2020525534.tif 000611
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１１】
2020525534.tif 000612
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１２】
2020525534.tif 000613
含有基」における
【化１３】
2020525534.tif 000614
が、
【化１４】
2020525534.tif 000615
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【化１５】
2020525534.tif 000616
を形成し；
「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１６】
2020525534.tif 000617
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１７】
2020525534.tif 000618
含有基」における
【化１８】
2020525534.tif 000619
が、
【化１９】
2020525534.tif 000620
のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、
【化２０】
2020525534.tif 000621
であり；
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化２１】
2020525534.tif 000622
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。]
【請求項２】
RaがCH3-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記mは0、1又は2であり；
及び／又は、前記RbにおけるC1-3アルキルはメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピルであり； 
及び／又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記nは0、1、2又は3であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記RcにおけるC14-C18直鎖アルキルはC16直鎖アルキルであり； 
及び／又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」は「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」であり； 
及び／又は、前記k’は5〜7であり；
及び／又は、前記n’は0、1、2又は3であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n1は0、1又は2であり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R1において、前記ハロゲンはフッ素、塩素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化２２】
2020525534.tif 000623
は
【化２３】
2020525534.tif 000624
であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R1がハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R6はC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R6において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化２４】
2020525534.tif 000625
は
【化２５】
2020525534.tif 000626
であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n10は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R10において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化２６】
2020525534.tif 000627
は
【化２７】
2020525534.tif 000628
である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
RaがCH3-である場合、前記qは0〜14であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは1〜16であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜12であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」は
【化２８】
2020525534.tif 000629
であり； 
及び／又は、前記n’は2であり；
及び／又は、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており；
及び／又は、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置している、
ことを特徴とする請求項２に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ、
ここで、好ましくは、
RaがCH3-である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記
【化２９】
2020525534.tif 000630
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、
【化３０】
2020525534.tif 000631
であり；
及び／又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；
及び／又は、前記PEG’は
【化３１】
2020525534.tif 000632
であり；
及び／又は、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；
及び／又は、前記
【化３２】
2020525534.tif 000633
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり；
及び／又は、前記
【化３３】
2020525534.tif 000634
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)であり；
及び／又は、前記
【化３４】
2020525534.tif 000635
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)である。
【請求項４】
RaはCH3-、qは0〜16であり；
及び／又は、RaはHOOC-、qは2〜18であり；
及び／又は、kは独立して2〜8であり；
及び／又は、AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化３５】
2020525534.tif 000636
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
及び／又は、XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、AA5はThr又はSerであり；
及び／又は、AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、
【化３６】
2020525534.tif 000637
であり；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化３７】
2020525534.tif 000638
であり；
及び／又は、AA6が
【化３８】
2020525534.tif 000639
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化３９】
2020525534.tif 000640
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化４０】
2020525534.tif 000641
含有基」における
【化４１】
2020525534.tif 000642
が、
【化４２】
2020525534.tif 000643
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
及び／又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化４３】
2020525534.tif 000644
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化４４】
2020525534.tif 000645
含有基」における
【化４５】
2020525534.tif 000646
が、
【化４６】
2020525534.tif 000647
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
及び／又は、AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び
【化４７】
2020525534.tif 000648
であり；
及び／又は、AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化４８】
2020525534.tif 000649
であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ、
ここで、好ましくは、
RaはCH3-、qは0〜14であり；
及び／又は、RaはHOOC-、qは14〜18であり；
及び／又は、kは独立して4〜8であり；
及び／又は、AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【化４９】
2020525534.tif 000650
のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
及び／又は、AA6は
【化５０】
2020525534.tif 000651
であり；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化５１】
2020525534.tif 000652
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA6は
【化５２】
2020525534.tif 000653
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化５３】
2020525534.tif 000654
含有基を指し；
及び／又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化５４】
2020525534.tif 000655
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化５５】
2020525534.tif 000656
含有基」における
【化５６】
2020525534.tif 000657
が、
【化５７】
2020525534.tif 000658
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
及び／又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA10はTrp又は
【化５８】
2020525534.tif 000659
であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり、
ここで、より好ましくは、
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
及び／又は、AA6はPheであり；
及び／又は、AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua又はA6cであり；
及び／又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA10はTrp又はPheであり、
ここで、最も好ましくは、
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)である。
【請求項５】
CaPは
【化５９】
2020525534.tif 000660
であり；
RaはCH3-、qは0〜16であり；或いは、RaはHOOC-、qは2〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化６０】
2020525534.tif 000661
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり；kは独立して2〜12であり；X XX0は独立して
【化６１】
2020525534.tif 000662
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
PEG’は
【化６２】
2020525534.tif 000663
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化６３】
2020525534.tif 000664
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化６４】
2020525534.tif 000665
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、
【化６５】
2020525534.tif 000666
であり；n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化６６】
2020525534.tif 000667
であり；
AA6が
【化６７】
2020525534.tif 000668
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化６８】
2020525534.tif 000669
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化６９】
2020525534.tif 000670
含有基」における
【化７０】
2020525534.tif 000671
が
【化７１】
2020525534.tif 000672
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【化７２】
2020525534.tif 000673
を形成し；
「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化７３】
2020525534.tif 000674
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化７４】
2020525534.tif 000675
含有基」における
【化７５】
2020525534.tif 000676
が、
【化７６】
2020525534.tif 000677
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び
【化７７】
2020525534.tif 000678
であり；
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化７８】
2020525534.tif 000679
であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
CaPは
【化７９】
2020525534.tif 000680
であり；
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化８０】
2020525534.tif 000681
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8であり；XX0は独立して
【化８１】
2020525534.tif 000682
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
PEG’は
【化８２】
2020525534.tif 000683
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化８３】
2020525534.tif 000684
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【化８４】
2020525534.tif 000685
のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
XX3はTrp又は化学結合であり； 
AA5はThr又はSerであり；
AA6は
【化８５】
2020525534.tif 000686
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、
【化８６】
2020525534.tif 000687
及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA6が
【化８７】
2020525534.tif 000688
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化８８】
2020525534.tif 000689
含有基を指し；
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化８９】
2020525534.tif 000690
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化９０】
2020525534.tif 000691
含有基」における
【化９１】
2020525534.tif 000692
が、
【化９２】
2020525534.tif 000693
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA10はTrp、又は
【化９３】
2020525534.tif 000694
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
CaPは
【化９４】
2020525534.tif 000695
であり；
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは14〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化９５】
2020525534.tif 000696
であり；Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり；kは独立して2〜8であり；XX0は独立して
【化９６】
2020525534.tif 000697
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
PEG’は
【化９７】
2020525534.tif 000698
であり；RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は
【化９８】
2020525534.tif 000699
であり、k’は5〜9であり；
n’は0〜3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、
【化９９】
2020525534.tif 000700
のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
XX3はTrp又は化学結合であり； 
AA5はThr又はSerであり；
AA6は
【化１００】
2020525534.tif 000701
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA6が
【化１０１】
2020525534.tif 000702
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１０２】
2020525534.tif 000703
含有基を指し；
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１０３】
2020525534.tif 000704
含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された
【化１０４】
2020525534.tif 000705
含有基」における
【化１０５】
2020525534.tif 000706
が、
【化１０６】
2020525534.tif 000707
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はArg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA10はTrp、又は
【化１０７】
2020525534.tif 000708
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
CaPは
【化１０８】
2020525534.tif 000709
であり；
RaはCH3-、qは0〜18であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜18であり；
mは0〜2であり；
PEGは独立して
【化１０９】
2020525534.tif 000710
であり；Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり；kは独立して2〜24であり；XX0は独立して
【化１１０】
2020525534.tif 000711
であり；
nは0〜3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
AA1は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び
【化１１１】
2020525534.tif 000712
であり；n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり； 
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、
【化１１２】
2020525534.tif 000713
であり；n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び
【化１１３】
2020525534.tif 000714
であり；
AA6が
【化１１４】
2020525534.tif 000715
である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１１５】
2020525534.tif 000716
含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された
【化１１６】
2020525534.tif 000717
含有基」における
【化１１７】
2020525534.tif 000718
が、
【化１１８】
2020525534.tif 000719
のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
或いは、AA6とAA7とが一緒になって
【化１１９】
2020525534.tif 000720
を形成し；
AA9は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、
【化１２０】
2020525534.tif 000721
AA10は、アミノが１つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、
【化１２１】
2020525534.tif 000722
であり；n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
RaがCH3-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記mは0、1又は2であり；
及び／又は、前記RbにおけるC1-3アルキルはメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピルであり； 
及び／又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１２２】
2020525534.tif 000723
であり；
及び／又は、前記nは0、1、2又は3であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n1は0、1又は2であり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R1において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素；
及び／又は、全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２３】
2020525534.tif 000724
は
【化１２４】
2020525534.tif 000725
であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R6において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R6において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２５】
2020525534.tif 000726
は
【化１２６】
2020525534.tif 000727
であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n10は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R10において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２７】
2020525534.tif 000728
は
【化１２８】
2020525534.tif 000729
である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ、
ここで、好ましくは、
RaがCH3-である場合、前記qは0〜14であり；
及び／又は、RaがHOOC-である場合、前記qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜12であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており；
及び／又は、前記
【化１２９】
2020525534.tif 000730
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)であり；
及び／又は、前記AA7において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyであり；
及び／又は、前記AA9において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuであり；
及び／又は、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置しており、
ここで、より好ましくは、
RaがCH3-である場合、前記qは4〜14であり；
及び／又は、前記
【化１３０】
2020525534.tif 000731
は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、
【化１３１】
2020525534.tif 000732
であり；
及び／又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；
及び／又は、前記
【化１３２】
2020525534.tif 000733
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり；
及び／又は、前記AA6において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheであり；
及び／又は、前記
【化１３３】
2020525534.tif 000734
はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)であり、
ここで、最も好ましくは、
前記
【化１３４】
2020525534.tif 000735
は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又は
【化１３５】
2020525534.tif 000736
であり；
及び／又は、前記
【化１３６】
2020525534.tif 000737
は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」であり；
及び／又は、前記AA1において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheであり；
及び／又は、前記「AA6-AA7」は、
【化１３７】
2020525534.tif 000738
であり；
及び／又は、前記AA10において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheである。
【請求項１０】
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4であり；
及び／又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は
【化１３８】
2020525534.tif 000739
である、
ことを特徴とする請求項８に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ、
ここで、好ましくは、
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記
【化１３９】
2020525534.tif 000740
はOEG又はPEG4である。
【請求項１１】
mは1又は2であり；
或いは、mは0、nは0、RaはCH3-又はHOOC-、qは1〜18であり；
或いは、mは0、nは1〜3である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１２】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４０】
2020525534.tif 000741
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり；
及び／又は、前記AA1はTyr、D-Tyr、又はD-2Fuaであり；
及び／又は、前記AA2はAsn、Hyp、又は、Pro(diF)であり；
及び／又は、前記XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、前記AA5はThr又はSerであり；
及び／又は、前記AA6はPheであり；
及び／又は、前記AA7はGly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cであり；
及び／又は、前記AA9はArg又はArg(Me)であり；
及び／又は、前記AA10はTrp又はPheであり；
及び／又は、前記Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１３】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４１】
2020525534.tif 000742
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり；
及び／又は、AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaであり；
及び／又は、前記AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA又はProであり；
及び／又は、前記AA5は2Fuaであり；
及び／又は、前記AA6はPheであり；前記AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyであり；或いは、前記AA6とAA7とが一緒になって
【化１４２】
2020525534.tif 000743
を形成し；
及び／又は、前記AA10は2-Nalであり；
及び／又は、前記Pは-NH2である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１４】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４３】
2020525534.tif 000744
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり；
及び／又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、又は、ACPAであり；
及び／又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip又はOicであり；
及び／又は、XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、AA5は2Fua又はThrであり；
及び／又は、AA6はPheであり；AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly、D-2Fua又はAzeであり；AA6とAA7とが一緒になって
【化１４４】
2020525534.tif 000745
を形成し；
及び／又は、AA9はArg(Me)であり；
及び／又は、AA10はTrp又は2-Nalであり；
及び／又は、PはOH又はNH2である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１５】
RaはCH3-、qは0〜14であり；或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり；
及び／又は、前記Xは-NH2であり；
及び／又は、前記kは独立して2〜8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して
【化１４５】
2020525534.tif 000746
であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり；
及び／又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip又はD-Phe(4-F) であり；
及び／又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip又はOicであり；
及び／又は、XX3は化学結合であり；
及び／又は、AA6はPheであり；AA7はAzaGly、A6c、D-2Fua又はAzeであり；或いは、AA6とAA7とが一緒になって、
【化１４６】
2020525534.tif 000747
を形成し；
及び／又は、AA9はArg(Me)であり；
及び／又は、AA10はTrp又は2-Nalであり；
及び／又は、PはOH又はNH2である、
ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１６】
前記化合物1は以下の化合物：
Ac-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DifluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-G-G-DY-A6c-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
C18 diacid-OEG-OEG-DY-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Hexanoyl-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Nonanoyl-OEG-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Dodecanoyl-PEG4-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-DY-Hyp-N-T-F-azaG-L-R(Me)-W-NH2、
Palm-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１４７】
2020525534.tif 000748
Nonanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Dodecanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１４８】
2020525534.tif 000749
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１４９】
2020525534.tif 000750
のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項１７】
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項１に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、
ここで、好ましくは、
前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも１種であり、ここで、より好ましくは、
前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり；
及び／又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり；
及び／又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常であり、
ここで、最も好ましくは、
前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、又は脳癌である。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
以下の化合物：
Ac-Dap(Dnp)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Pro(5Ph)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thz-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-2Pal-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-3Pal-Hyp- Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(3-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(4-F)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(4-Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-diFluorPro-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-2Nal-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Pro(4-NH2)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Ala(dip)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-2Fua-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thi-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-ACPA-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(D-2Fua)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Phe-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr--(D-2Fua)-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-5-(1-amino-2-phenylethyl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(3-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Tic-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ind-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Oic-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tic)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-DTyr-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp -NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
【化１５０】
2020525534.tif 000751
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-cycloLeu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-GRKKRRQRRRPQ-beta-Ala-beta-Ala-DY-Hyp--N-T-F-azaGly-L-R(Me)-W-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-morpholino cyclic amino acid-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-AlphaMeLeu-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Cba-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Aze-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Cpa-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-ACBC-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-beta,beta-diMe-L-serine-Phe-azaGly-Leu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、のいずれかであることを特徴とするペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
【請求項２０】
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項１９に記載のペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形、又はそのプロドラッグ、
ここで、好ましくは、
前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも１種であり、
ここで、より好ましくは、
前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり；
及び／又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり；
及び／又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常であり、
ここで、最も好ましくは、
前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、又は脳癌である。
【請求項２１】
請求項１９に記載の化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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