(57)【要約】  本発明は、ブルルリパーゼを含有する口腔内分散性錠剤に関する。本発明はさらに、水または飲料に口腔内分散性錠剤の溶液を含む液体医薬組成物に関する。本発明は、口腔内分散性錠剤または溶液を、含むまたはからなる薬に関する。特に本発明は、消化障害、特に膵外分泌機能不全の治療に適した薬に関する。特に薬は、膵嚢胞線維症を有する患者の膵外分泌機能不全の治療、ならびに小児科の患者の膵外分泌機能不全の治療に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブルルリパーゼを含有する口腔内分散性錠剤。
【請求項２】
凍結乾燥物を含有する、請求項１に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項３】
ブルルリパーゼを含有する組成物の凍結乾燥物を含有する、請求項１または２のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項４】
ブルルリパーゼの水溶液の凍結乾燥物を含有する、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項５】
０℃以下の温度でフリーズドライされた、ブルルリパーゼの水溶液の凍結乾燥物を含有する、請求項２から４のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項６】
発泡性添加剤および崩壊剤を含有しない、請求項１から５のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項７】
結合剤および構造形成賦形剤からなる群から選択される、少なくとも１種の賦形剤を含有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項８】
ブルルリパーゼ、結合剤、構造形成賦形剤、ならびに随意に、ｐＨを調整するための酸もしくは塩基、および／または崩壊または溶解の挙動を改善するための界面活性剤をそれぞれ含有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項９】
ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、および水酸化ナトリウムを含有する、請求項８に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項１０】
ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、水酸化ナトリウム、および残留水分からなる、請求項１から９のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項１１】
口腔内分散性錠剤が、例えば２００μｌのブリスターの場合、０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ、および特に好ましくは１〜５ｍｇのブルルリパーゼタンパク質を含有し、類似の調合の口腔内分散性錠剤は、例えば、１２００μｌのブリスター中に、例えば特に好ましくは５〜２５ｍｇのブルルリパーゼタンパク質を含有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤を液体へ入れることにより調製され、前記口腔内分散性錠剤が少なくとも１種の結合剤を含む、ブルルリパーゼを含む液体医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤を飲料へ入れることにより調製される、請求項１２に記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
溶液、懸濁液、または乳濁液である、請求項１２または１３に記載の液体医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤、または請求項１２から１４のいずれか一項に記載の液体医薬組成物を含む、リパーゼ欠損症を予防および／または治療するための医薬製品。
【請求項１６】
消化障害を予防および／または治療するための、請求項１５に記載の医薬製品。
【請求項１７】
膵嚢胞線維症を有する患者の膵外分泌機能不全を予防および／または治療する、ならびに小児科の患者の膵外分泌機能不全を治療するための、請求項１５または１６のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項１８】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤を生産するプロセスであって、
−  ブルルリパーゼおよび賦形剤を含有する水溶液を用意するステップと、
−  前記水溶液を鋳型へと充填するステップと、
−  前記鋳型中の前記水溶液を凍結させるステップと、
−  前記鋳型中の前記水溶液をフリーズドライさせるステップと
を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内分散性錠剤に関し、この口腔内分散性錠剤はブルルリパーゼを含むことを特徴とする。本発明はさらに、水または他の飲料中にそのような口腔内分散性錠剤の溶液を含有する、液体医薬組成物に関する。本発明は、そのような口腔内分散性錠剤もしくは溶液を含有するか、またはそれからなる医薬製品に関する。特に、本発明は、消化不良、特に膵外分泌機能不全の治療に適切であるような医薬製品に関する。特に、そのような医薬製品は、膵嚢胞線維症を有する患者の膵外分泌機能不全の治療、および小児科の患者の膵外分泌機能不全の治療に適切である。
【背景技術】
【０００２】
膵外分泌機能不全は、膵臓酵素の不十分な形成が生じる疾患であり、その結果として、もはや食物を十分に消化できなくなる。この疾患は、例えば、慢性膵炎における膵臓組織の損失または膵臓癌によって罹患するが、膵嚢胞線維症などの遺伝学的に関連する疾患が原因で、先天性のものである可能性もある。膵外分泌機能不全は、脂漏症（脂肪便）などの様々な消化の問題をもたらし、かつ通常は、食事と共に消化酵素を投与すること（酵素補充療法）によって治療される。
【０００３】
膵嚢胞線維症は、常染色体劣性遺伝性の代謝障害であり、外分泌腺の全分泌の組成が変更される。膵嚢胞線維症では、細胞の塩および水の輸送が妨害され、とりわけ、膵臓により形成される消化液は、正常なものより粘着性であり、腺の排出管を詰まらせる。蓄積する消化液は、膵臓への刺激作用をもたらし、最終的には損傷をもたらす。
【０００４】
酵素補充の場合には、ブタの膵臓から得られる生産物が、いわゆる「パンクレアチン」の形態で、経口投与される。パンクレアチンは、多段プロセスで生産される固体であり、そのプロセスは、ブタの膵臓を脱脂すること、およびそこから繊維を除去することを含む。パンクレアチンは褐色粉体であり、所望の主成分であるリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼに加えて、ブタの膵臓からの多くの残留物も含有する。ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）には、パンクレアチンは、「膵臓粉体」（膵臓の粉体）として、およびアメリカ薬局方（ＵＳＰ）には、「パンクレアチン」または「パンクレリパーゼ」として記載されている。パンクレアチンのための、投与の一般的に利用可能な形態は、それぞれ、膵臓酵素、特にパンクレアチンリパーゼが酸性の胃液中で不安定であるので耐胃液性フィルムコーティングを備えることが好ましい、コーティング錠、マイクロ錠剤、マイクロ糖衣錠、カプセル剤、粉体、および粒剤またはペレット剤である。
【０００５】
しかしながら、パンクレアチンを用いる治療には、不利な点がある。一方、パンクレアチンは、膵臓からの非活性成分を大きい割合で含有している。したがって、その活性は比較的低く、効果的な治療を達成するために、大量のパンクレアチンを服用しなければならない。その製剤に応じて、多くのカプセル剤または錠剤を、服用しなければならず；個々の場合では、これらは、１回の食事当たり最大８〜１５個の錠剤またはカプセル剤であることもある。これは、不快であり、しばしば服薬遵守の問題につながる。一方、パンクレアチンは、ブタの膵臓に由来する、可変量のウイルスおよび微生物の不純物を含有する。ウシ海綿状脳症に関する議論の観点から、医薬製品中の、哺乳動物に由来する生物学的不純物は、承認当局によりますます批判的に見られている。したがって、動物組織から生産された医薬製品の承認は、ますます問題となる。さらになお問題であるのは、幼児および小児へのパンクレアチンの投与である。通常、幼児および小児は、カプセル剤を飲み込むことができない。したがって、例えば膵臓酵素調製物を含有しているカプセル剤を開け、その中に含有される、固体の耐胃液性にコーティングされた多粒子ユニットを、食品上または食品中に分配する。そのような経口摂取の場合には、機能的な耐胃液性コーティングの完全性は、咀嚼することにより破壊される可能性があり、酵素は、特に胃を通過する前に、間違った場所で放出され、変性し、したがって無効力化され得る。加えて、パンクレアチンは、液体形態で投与できず、同様に小児科における使用の障害の代表である。
【０００６】
さらに、プロテアーゼおよびアミラーゼは、パンクレアチン生産物中に常に存在し、いくつかの治療において望ましくなく：アミラーゼの含有は、膵嚢胞線維症を有する子供に望ましくなく、プロテアーゼは、急性膵炎または活性期の慢性膵炎の患者には禁忌である（特許文献１参照）。したがって、単一のタンパク質としてのリパーゼが利用可能であれば有利であろう。
【０００７】
膵リパーゼ以外のリパーゼの使用は、何度も提案されてきた。特に、微生物学的に生産されたリパーゼは、この目的のために開示されてきた。特許文献２は、真菌種リゾプス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ａｒｒｈｉｚｕｓ）の発酵、およびその母液からのリパーゼの回収によるリパーゼの調製を開示している。膵臓の機能不全および類似の疾患を治療するための医薬製品としてのリパーゼの使用は、同様に提案されている。特許文献３は、膵臓の機能不全を治療するための、パンクレアチンと組み合わせた同様のリパーゼの使用を記載している。特許文献４および特許文献１は、細菌のリパーゼが開示されており、膵臓の機能不全を治療するための医薬製品としてのそれらの使用が検討されている。
【０００８】
特許文献５は、細菌のリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼを含有する組成物を開示している。リパーゼは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属またはバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属に、またはバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）種に由来してもよい。特許文献６は、同じ原料を含む速崩壊錠を開示しており、その速崩壊錠は、さらに発泡性添加剤を含有する。錠剤は、口腔中で迅速に溶解する。リパーゼの安定化は、結晶化または架橋によりもたらされる。ある特定のプロテアーゼおよびある特定のアミラーゼを含む混合物中の、バークホルデリア属に由来するリパーゼの、架橋されたリパーゼ結晶の使用が開示される。
【０００９】
最後に、特許文献７は、消化障害、特に膵炎および膵嚢胞線維症を治療するための、ブルルリパーゼの液体形態の調製を開示している。リパーゼは、バークホルデリア属、シュードモナス属、またはイネ苗立枯細菌病菌種（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｌａｎｔａｒｉｉ）を発酵し、および培養上清からリパーゼを回収することにより得られる。
【００１０】
しかしながら、ブルルリパーゼは、これまで医薬製品におけるその実際の使用を妨げてきた欠点を有する。それは、液体溶液中で熱不安定性であり、したがってそのような溶液は、室温で保管できず、これが欠点である。錠剤および粒剤の調製には、通常は、活性の相当な損失が伴う（未公表のデータ）。錠剤化するプロセスでは、２０〜７０％のブルルリパーゼは、通常不活性化される。これは、リパーゼ活性の減少をもたらすだけではなく、様々なバッチにおける活性成分含有量の許容しがたい偏りももたらす。
【００１１】
パンクレアチンとは対照的に、ブルルリパーゼを用いると、たった１つの単一の消化酵素を含む医薬製品を提供することが可能である。さらに、ブルルリパーゼの比活性は非常に高いため、少量の物質のみを投与すればよい。ブルルリパーゼの安定性および活性のためのｐＨ範囲は、ｐＨ４およびｐＨ９の間であり、したがって、胃において非活性化されるブタ・リパーゼまたはブタ・パンクレアチンのそれぞれ安定性および活性に対する制約を克服する。限られた期間において、ブルルリパーゼは、ｐＨ４よりずっと低いｐＨ値でもストレスに耐えることができる。このことは、細菌のリパーゼの脂肪分解効果が、市場で一般的な、消化障害の治療のための製品を用いる場合よりも、より高い効果で胃腸管において適用できることを意味する。ブルルリパーゼが、パンクレアチンに反して、胃液のｐＨ値で、ある特定の期間、おおむね安定しているという事実により、経口投与形態の調製物の生産に、ブルルリパーゼが適切であるように思われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，６４５，８３２号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第１６４２６５４号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第３８７９４５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，４８９，５３０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００６／１２１０１７号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１０／０２５１２６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１０／０８５９７５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１０／０２５１２６号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第１８０４７６４号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００２／１１２４４９号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｅｒｌａｎｓｏｎ，Ｃｈ．およびＢｏｒｇｓｔｒｏｍ，Ｂ：「Ｔｒｉｂｕｔｙｒｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｐａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｊｕｉｃｅ  ａｎｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｃｏｎｔｅｎｔ」；Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ．５，２９３−２９５（１９７０）
【非特許文献２】Ｄｅｍｅｅｓｔｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．：「ＸＩ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｌｉｐａｓｅｓ（Ｆ．Ｉ．Ｐ）」；Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ：８４，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｎｚｙｍｅｓ，３７９−３８２（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、ブルルリパーゼを含有する医薬製品を提供することである。この医薬製品は、ブルルリパーゼの前述の問題を解決または緩和するように意図される。特に、医薬製品は、活性を大きく損失させることなく生産可能であるべきである。さらに、活性を激しく損失させることなく保管できる医薬製品を提供することが、本発明の目的である。加えて、その医薬製品は、正確に定義された用量で生産可能であるべきである。さらに、生産プロセスの間に、使用されるブルルリパーゼの活性を大幅に減少させることなく、そのような医薬製品を生産することを可能とするプロセスが提供される。加えて、この医薬製品は、ブルルリパーゼの液体形態の調製物の調製を可能とするはずであり、この調製物において、ブルルリパーゼの活性は、医薬製品を調製するために本来使用されるブルルリパーゼの活性と比較して、わずかに減少するだけであるか、または全く減少しない。この医薬製品は、液体形態の調製物中のブルルリパーゼの投与を可能とするように意図される。したがって、小児科で使用することができ、ならびに／または膵嚢胞線維症の治療、および／もしくは人工栄養における経管投与に適切である液体医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
口腔内分散性錠剤
本発明の１つの態様は、口腔内分散性錠剤であり、この口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼを含有することを特徴とする。ブルルリパーゼ（国際一般名、ＩＮＮ）は、細菌種イネ苗立枯細菌病菌のリパーゼである。ブルルリパーゼは、トリアシルグリセロールヒドロラーゼ（ＥＣ３．１．１．３）であり、イネ苗立枯細菌病菌およびイネもみ枯細菌病菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌｕｍａｅ）により生産されたリパーゼに相当するアミノ酸配列を有する。ブルルリパーゼは、非組み換え型のグラム陰性細菌であるイネ苗立枯細菌病菌が生産株として使用される、古典的な発酵プロセスによって生産される。純粋なブルルリパーゼは、３，５００ｕ／ｍｇ（１ミリグラムのタンパク質当たりのトリブチリン単位）より高い比活性を有することもある。この高い脂肪分解活性のために、ブルルリパーゼは、健康な人々および病気の人々における消化性能を助力するのに特に適切である。ブルルリパーゼは、非常に高い濃度および高い活性で得ることができるため、少量の物質（すなわち、小さな質量または小さな体積の溶液のそれぞれ）のみを投与すればよい。消化障害を治療するための、ブルルリパーゼの液状調製物の適切性は特許文献７により公知である。
【００１６】
ブルルリパーゼの固体形態の調製物の調製には、通常は、ブルルリパーゼの活性の激しい損失が伴う。一般的には、使用されるブルルリパーゼの本来の活性の約６０％のみしか、錠剤に残らない。活性損失の程度は、プロセス条件にも依存する。同時に、ブルルリパーゼは、錠剤に使用される一部の賦形剤に対して影響を受けやすいと思われる。しかしながら、驚くべきことに、ブルルリパーゼを含有している口腔内分散性錠剤を生産することが可能であることを実証でき、その生産は、ブルルリパーゼの活性を損失させることなく事実上可能であった。口腔内分散性錠剤は、容易に生産でき、医薬製品にとって一般的な期間の、室温での保管を可能とする。数年間の保管においてさえ、その中に含有されるブルルリパーゼの活性は、薬学的に許容可能な程度までしか減少しない。
【００１７】
加えて、本発明による口腔内分散性錠剤は、例えば、場合によっては撹拌を用いて、口腔内分散性錠剤を、水、飲料等のような液体と単に組み合わせることにより、溶液、乳濁液、または懸濁液の、単純で迅速な調製を可能とする。したがって、口腔内分散性錠剤は、保管の間、調製物を冷却する必要無しに、液体医薬製品の提供を可能とする。一方で、ブルルリパーゼの液体形態の調製物は、熱不安定性であり、途切れないクールチェーンにまつわる問題全てを伴う冷却溶液の形態でしか売買できない。ここで、口腔内分散性錠剤は、液体形態の調製物の保管を回避するように、成功裡に使用できる。梱包も、液体の場合よりも簡単である。
【００１８】
ヨーロッパ薬局方、第８版（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．）、Ｖｏｌｕｍｅ  １−ｇｅｎｅｒａｌ  ｐａｒｔ、ｍｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ｇｒｏｕｐｓに従って、口腔内分散性錠剤には、最大で３分の崩壊時間（水中）が必要である。本明細書に記載された口腔内分散性錠剤は、２０℃の水中に２分未満で溶解する。しかしながら、撹拌した場合は、口腔内分散性錠剤は通常、数秒以内、典型的には１０秒未満、通常は２〜５秒で溶解される。
【００１９】
本明細書に記載されるような口腔内分散性錠剤は凍結乾燥物を含有することが好ましい。口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼを含有する組成物の凍結乾燥物を含有することが特に好ましい。そのような凍結乾燥物は、ブルルリパーゼの溶液、乳濁液、または懸濁液から、例えばフリーズドライすることにより調製できる。代替的な調製プロセスは、例えば噴霧乾燥、真空乾燥、または噴霧フリーズドライである。フリーズドライおよび噴霧フリーズドライを用いると、調製を、低温で穏やかに行うことができる。凍結乾燥物は、溶液から調製されることが好ましい。溶液は、非常に均質で、かつ高度に多孔性の凍結乾燥物を与え、この凍結乾燥物は、液体中に急速に溶解する。ブルルリパーゼの水溶液の凍結乾燥物を含有する、本発明による口腔内分散性錠剤が、特に好ましい。そのような溶液は、活性成分が非常に均質に分散している凍結乾燥物を生産する。さらに、フリーズドライの間の温度は、０℃以下であることが好ましい。そのような温度において、ブルルリパーゼは安定している。本発明による口腔内分散性錠剤がブルルリパーゼの水溶液の凍結乾燥物を含有するなら、それは特に好ましく、この凍結乾燥物は、０℃以下の温度でフリーズドライされている。ブルルリパーゼの溶液、乳濁液、または懸濁液は、フリーズドライされる前に、液体空気を用いて冷却されることが最も好ましい。急速な冷却は、均質に凍結された塊をもたらす。フリーズドライプロセスでは、古典的な錠剤のプレス成形の際よりも少ない賦形剤が使用され、その必要な賦形剤は、不活性化する様式で、ブルルリパーゼに対して作用しないか、ほとんど作用しない。ブルルリパーゼの発現および培養上清の治療後に形成されるような、凍結乾燥物を調製するためのブルルリパーゼの溶液の使用が、最も好ましい。その後、これらの溶液は、賦形剤と共に混合され、凍結乾燥されてもよい。口腔内分散性錠剤は、本明細書に記載されるような凍結乾燥物からなることが特に好ましい。
【００２０】
本発明による口腔内分散性錠剤の生産では、驚くべきことに、ブルルリパーゼは、不活性化されないか、またはほとんど不活性化されない。さらに、この口腔内分散性錠剤は、驚くべきことに、室温での保管において安定している。したがって、ブルルリパーゼの人為的な安定化が不要なこともある。結晶ブルルリパーゼの使用は不必要となる。ブルルリパーゼを架橋する必要もない。この両方は、リパーゼの安定化に関する文献において提唱されている（例えば、特許文献８、段落［０３３］参照）。しかしながら、結晶化は、複雑で、容易に再現可能ではないプロセスであり、架橋は、同様に複雑であり、通常はブルルリパーゼの部分的な不活性化をもたらす。したがって、本発明による口腔内分散性錠剤は、その中に含有されるブルルリパーゼが化学修飾されていないことを特徴とすることが好ましい。その中に含有されるブルルリパーゼが、結晶形態で存在するのではなく、すなわち、非晶形であることを特徴とすることもさらに好ましい。ブルルリパーゼが、化学修飾されておらず、非晶形で存在することが特に好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤は、好ましくは、０．０１重量％〜９０重量％、より好ましくは０．１重量％〜４０重量％、特に好ましくは１重量％〜３０重量％、および最も好ましくは２重量％〜２０重量％のブルルリパーゼを含有する。特に指示のない限り、本明細書において与えられる全てのパーセンテージは、カールフィッシャーに従って測定されるような、残留水分含有量を含まない口腔内分散性錠剤の合計質量を指す。
【００２１】
ブルルリパーゼが圧力の作用により不活性化される可能性があるので、高い圧力は可能な限り避けられるべきである。したがって、本発明による口腔内分散性錠剤では、プレス成形工程が不要である本発明による生産プロセスが好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤では、口腔内分散性錠剤を圧縮するまたは固めるためのいかなる機械的な圧衝撃も不要である、本発明による生産プロセスが特に好ましい。
【００２２】
ブルルリパーゼに加えて、本発明による口腔内分散性錠剤は、賦形剤も含有する。本出願に関する賦形剤は、医薬組成物に慣習的に使用される全てのアジュバントである。活性物質、特に酵素は、本出願に関する賦形剤ではない。賦形剤は、例えば、「米国薬剤師協会」の「薬学的賦形剤のハンドブック」に記載される。本発明による口腔内分散性錠剤に特に適切な賦形剤は、例えば、特許文献９の段落［００１９］に記載されている。本発明による口腔内分散性錠剤は、好ましくは、１０重量％〜９９．９９重量％、より好ましくは６０重量％〜９９．９重量％、特に好ましくは７０重量％〜９９重量％、および最も好ましくは８０重量％〜９８重量％の賦形剤を含有する。
【００２３】
本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼに加えて、少なくとも１種の結合剤を含有することが好ましい。原理的には、公知の結合剤の全てが適切である。しかしながら、結合剤は、ゼラチン、加水分解されたゼラチン、ポリビニルピロリドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、セルロースエーテル、およびアルファ化デンプンからなる群から選択されることが好ましい。ゼラチンが特に好ましく、魚ゼラチンが最も好ましい。特に、結合剤は、変質されていない天然の魚ゼラチン、非ゲル化魚ゼラチン、加水分解された魚ゼラチン、または噴霧乾燥された魚ゼラチンであってもよい。結合剤は、賦形剤用に上で示された量で存在できる。好ましくは、本発明による口腔内分散性錠剤は、結合剤および構造形成賦形剤からなる群から選択される、少なくとも１種の賦形剤を含有する。
【００２４】
原理的には、公知の充填剤および構造形成賦形剤の全てが適切である。これらは、糖アルコール類、糖類、セルロース粉末、硫酸カルシウム、および微結晶性セルロースからなる群から選択されることが好ましい。糖アルコール類および糖類が好ましく、マンニトールが最も好ましい。構造形成賦形剤は、賦形剤用に上で示された量で存在できる。
【００２５】
本発明による口腔内分散性錠剤は、０．０１重量％〜９０重量％のブルルリパーゼ、５重量％〜９０重量％の結合剤、および５重量％〜９０重量％の構造形成賦形剤を含有することが好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤は、０．１重量％〜４０重量％のブルルリパーゼ、２０重量％〜８０重量％の結合剤、および２０重量％〜８０重量％の構造形成賦形剤を含有することがより好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤は、１重量％〜３０重量％のブルルリパーゼ、２５重量％〜５５重量％の結合剤、および２０重量％〜５０重量％の構造形成賦形剤を含有することが特に好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤は、２重量％〜２０重量％のブルルリパーゼ、３０重量％〜５０重量％の結合剤、および２５重量％〜４５重量％の構造形成賦形剤を含有することが最も好ましい。
【００２６】
さらに、本発明による口腔内分散性錠剤は、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶解補助剤、浸透圧を調節するための塩、崩壊剤、発泡性添加剤、およびｐＨ緩衝液からなる群から選択される賦形剤を含有することもある。本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼ、結合剤、構造形成賦形剤、乳化剤、および場合によっては、ｐＨ値を調整するための酸または塩基を含有するか、またはそれらからなることが好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼ、結合剤、構造形成賦形剤、および場合によっては、ｐＨを調整するための酸または塩基を含有するか、またはそれらからなることがより好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、および水酸化ナトリウムを含有するか、またはそれらからなることが最も好ましい。また、本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、およびクエン酸からなることが特に好ましい。また、本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、およびポロキサマーからなることが特に好ましい。また、本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、およびポリソルベートからなることが特に好ましい。
【００２７】
全ての他の原料に加えて、本明細書に開示される本発明による口腔内分散性錠剤はまた、残留量の水を含有してもよい。口腔内分散性錠剤中の残留水分の量は、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは７重量％以下、および最も好ましくは５重量％以下である。さらに、残留水分の量が０．１から１０重量％までの範囲、好ましくは０．５から６重量％までの範囲、およびより好ましくは１から５重量％までの範囲内にあることが好ましい。残留水分の量は、それぞれ口腔内分散性錠剤の合計質量を指す。
【００２８】
ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、水酸化ナトリウム、および残留量の水を含有する、本発明による口腔内分散性錠剤もまた、好ましい。ブルルリパーゼ、魚ゼラチン、マンニトール、水酸化ナトリウム、および残留量の水からなる、本発明による口腔内分散性錠剤が、特に好ましい。酸または塩基がｐＨ値の調整のために使用される場合、口腔内分散性錠剤がこの酸または塩基を含有するという記述は、この酸または塩基の一部が、口腔内分散性錠剤の他の成分により中和され、したがってそれらの塩の形態で存在するという状態にも関する。
【００２９】
好ましい賦形剤は、口腔内分散性錠剤の保管の間、ブルルリパーゼの安定性を低下させないか、または実質的に低下させない。フリーズドライの間にフリーズドライされる液体組成物、およびフリーズドライのために調製される場合の液体組成物にも同じことが言える。しかしながら、これらは、約１０℃超では長期間保管できず、必要に応じて冷却する必要があるが、これは、そうしなければ、これらが部分的に不活性化されるためである。しかしながら、通常は、このことは、述べられた賦形剤の影響に起因するとは考えられない。これはむしろブルルリパーゼの特性である。
【００３０】
さらに、本発明による口腔内分散性錠剤は、安定化剤を含有してもよい。これらは、口腔内分散性錠剤自体中のブルルリパーゼを安定化させる安定化剤であってもよい。さらに、これらはまた、フリーズドライにより口腔内分散性錠剤を調製するために使用される液体組成物中のブルルリパーゼを安定化させる安定化剤であってもよい。これらはまた、それらを溶解、乳化、または懸濁することにより口腔内分散性錠剤から生産される液体医薬製品中のブルルリパーゼを安定化させる安定化剤であってもよい（さらに以下を参照）。最後に、これらはまた、食物摂取後に、身体中および特に胃腸管中のブルルリパーゼを安定化させる安定化剤であってもよい。安定化剤は、塩、有機酸、アミノ酸、界面活性剤、糖類、油、または粘度調節剤からなる群から選択されることが好ましい。安定化剤として塩化カルシウムを含有する、本発明による口腔内分散性錠剤が好ましい。
【００３１】
ブルルリパーゼに加えて、本発明による口腔内分散性錠剤は、他の活性成分を含有できる。
【００３２】
ブルルリパーゼは、一部の発泡性添加剤および崩壊剤に影響を受けやすい。ブルルリパーゼは、発泡性添加剤から生じたガス気泡の界面における高エネルギーの界面現象の結果として、不活性化されることもある。したがって、口腔内分散性錠剤は、本明細書に記載されるようなものであることが好ましく、この口腔内分散性錠剤は、発泡性添加剤を含有しない。崩壊剤を含有しない口腔内分散性錠剤もまた、好ましい。発泡性添加剤も崩壊剤も含有しない口腔内分散性錠剤が、最も好ましい。
【００３３】
本明細書に記載されるような口腔内分散性錠剤は、好ましくは０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ、特に好ましくは１〜５ｍｇのブルルリパーゼタンパク質を含有する。この点で、ブルルリパーゼの量は、その活性、および特定の治療に必要な投与量に当然依存する。したがって、０．１ｍｇ未満の量または２０ｍｇを超える量のブルルリパーゼタンパク質を使用することも可能である。
【００３４】
本明細書に記載されるような本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼに加えて、他の酵素、特に他の消化酵素を含有できる。特に、プロテアーゼおよびアミラーゼからなる群から選択される酵素は、消化酵素として考慮される。本発明は、プロテアーゼおよびアミラーゼの両方を含有する口腔内分散性錠剤にも関する。しかしながら、さらなる酵素を含有しない口腔内分散性錠剤が好ましい。そのような医薬形態は、プロテアーゼおよびアミラーゼなどの他の酵素の存在が望ましくない疾患の治療に適切である。例えば、プロテアーゼは、急性膵炎、または活性期の慢性膵炎に禁忌である。アミラーゼは、膵嚢胞線維症において特に不都合である。
【００３５】
口腔内分散性錠剤から生産される液体医薬組成物
本発明のさらなる態様は、ブルルリパーゼを含む液体医薬組成物であって、本明細書に記載されるような本発明による口腔内分散性錠剤を液体へ入れることにより調製されることを特徴とする液体医薬組成物である。したがって、口腔内分散性錠剤は、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ（登録商標）を使用する場合と同じ方法に従って、生産および服用される。このタイプの液体医薬組成物は、特に子供に対してでさえ、容易に投与できるという利点を持つ。本発明による液体医薬組成物は、医薬製品の都合のよい投薬の可能性、食品中のブルルリパーゼの均質な分布、および人工栄養における適用（経管投与）の可能性を提示する。本発明による液体医薬組成物は、本発明による口腔内分散性錠剤を、飲料へ入れることにより調製されることが好ましい。飲料は、例えば、水、オレンジジュースなどのフルーツジュース、牛乳等であってよい。本発明による液体医薬組成物は、溶液、懸濁液、または乳濁液であってよい。溶液が好ましい。水溶液が最も好ましく、その中では、飲料水の溶液が好ましい。
【００３６】
液体医薬組成物中では、ブルルリパーゼは、０．０００２ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度、より好ましくは０．００２ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度、特に好ましくは０．００１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することが好ましい。ブルルリパーゼの場合には、このデータは、ブルルリパーゼタンパク質に基づく。ブルルリパーゼは、通常は、糖類（例えば６−デオキシ−タレン（６−ｄｅｏｘｙ−ｔａｌａｎｅ））に関連して存在するが、ブルルリパーゼ含有量の測定では考慮されることはない。このことは、本明細書のブルルリパーゼに対して与えられる全ての量に適用するものとする。
【００３７】
本発明による口腔内分散性錠剤はまた、当然、そのまま経口投与され、その後極めて短時間で、口腔中で溶解できる。しかしながら、本発明による液体医薬組成物としての投与が好ましい。本発明による口腔内分散性錠剤のみが、これまで医薬製品としてのブルルリパーゼの広範な使用を妨げてきた３つの問題を解決するので、ブルルリパーゼを含有する液体医薬組成物の提供を可能とする。本発明による口腔内分散性錠剤は、容易に、かつブルルリパーゼの活性を大きく損失させることなく調製できる。本発明による口腔内分散性錠剤は、ブルルリパーゼの活性を大きく損失させることなく長期間保管でき、かつ食物摂取の直前に、簡単な手段を用いて、数秒以内に液体の医薬形態に転換できる。これはまた、事実上、活性を損失させることなく行われる。
【００３８】
本発明による液体医薬組成物は、消化不良を予防および／もしくは治療するための、または消化不良が一因となる疾患を予防および／もしくは治療するための医薬製品であることが好ましい。食事を開始した後、好ましくは食事のおよそ１／４を摂取した後に、その飲料を飲み始めることが好ましい。
【００３９】
口腔内分散性錠剤を生産するためのプロセス
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されるような本発明による口腔内分散性錠剤を生産するプロセスであって、
−  ブルルリパーゼおよび賦形剤を含有する水溶液、乳濁液、または懸濁液を用意するステップと、
−  水溶液、乳濁液、または懸濁液を鋳型へと充填するステップと、
−  鋳型中の、水溶液、乳濁液、または懸濁液をフリーズさせるステップと、
−  鋳型中の、水溶液、乳濁液、または懸濁液をフリーズドライさせるステップと
を含む。
【００４０】
口腔内分散性錠剤中のブルルリパーゼの活性の回収率は、凍結乾燥物を調製するために使用される溶液、乳濁液、または懸濁液と比較して、通常は９０％を超える。口腔内分散性錠剤の生産において使用される水溶液、乳濁液、または懸濁液中のブルルリパーゼの活性の、少なくとも９０％、より好ましくは９５％、および最も好ましくは９８％が口腔内分散性錠剤中に回収される、前述のプロセスが好ましい。溶液が使用されることが好ましい。
【００４１】
このプロセスを行うために、本発明による口腔内分散性錠剤を生産するための、本明細書に記載される全ての溶液、乳濁液、または懸濁液が適切である。さらに、これらの溶液、乳濁液、または懸濁液は、口腔内分散性錠剤のために記載される全ての原料、特に賦形剤を含有できる。さらに、本明細書に記載される、プロセスのステップおよびプロセス条件の全ては、制限無しに、凍結およびフリーズドライのために使用できる。一形態として、フリーズドライ向けのブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）が使用されることが好ましい。そのようなブリスターは、開示されている（例えば、特許文献１０参照）。
【００４２】
医薬製品
本発明のさらなる態様は、本発明による口腔内分散性錠剤または本発明による液体医薬製品を含む、リパーゼ不足を予防または治療するための医薬製品である。この医薬製品は、成人、小児、および幼児における消化不良を予防または治療するための医薬製品であることが好ましい。この医薬製品は、小児および幼児を治療するための医薬製品であることが好ましい。また、この医薬製品は、特に膵炎の結果としての消化障害、および膵嚢胞線維症において生じる消化障害を治療するための医薬製品であることが好ましい。この医薬製品は、膵炎、特に膵外分泌機能不全などの膵臓病、および膵炎、特に膵外分泌機能不全などの、膵嚢胞線維症に関連する膵臓病を予防および／または治療するための医薬製品であることが特に好ましい。
【実施例】
【００４３】
試薬／賦形剤
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１：ＦＭＣ社の微結晶性セルロース；
Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ：Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ドイツのＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社、リン酸水素カルシウム二水和物；
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ：Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツのＢＡＳＦ  ＳＥ社のポリビニルピロリドン；
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）：Ｅｓｓｅｎ、ドイツのＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ社の発熱性ケイ酸。
【００４４】
分析の方法
特に指示のない限り、脂肪分解活性の分析的測定は、非特許文献１に従って、いわゆるトリブチリンアッセイにより行われる。いわゆるトリブチリンアッセイにより測定された脂肪分解活性の表示は、ＴＢＵ単位（ＴＢＵ  ｕ．、場合によってＴＢＵと略される）で同義的に行われ、ここで、その表記（省略点の有り／無し、ハイフンの有り／無し、ならびにスペースの有り／無し）は、場合によって、科学文献によって大幅に異なる。つまり、１単位（１酵素単位）の酵素活性は、１分当たり１μｍｏｌの基質の物質変換に相当する。
【００４５】
与えられる値は、正規化された値であり、ブルルリパーゼのタンパク質含有量に基づく。残留水分含有量は、カールフィッシャーに従って測定される。ここで、場合によっては、ホルムアミドが可溶化剤として使用される。
【００４６】
破壊強度の分析的測定は、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．「２．９．８  Ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ」）の関連する方法に従って、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  ６Ｄタイプの破壊強度試験器を用いて行われる。
【００４７】
実施例１：口腔内分散性錠剤の調製
フリーズドライさせるための溶液の調製
２６．１１部の水、５部の魚ゼラチン、および４部のマンニトールを合わせ、撹拌しながら６０℃±２℃まで加熱する。その溶液を８℃±２℃まで冷却し、得られた溶液のｐＨ値を、３重量％の水酸化ナトリウムの水溶液を添加することにより、７．７５±０．２５に調整する。そのためには、１．４４部の水酸化ナトリウム溶液が必要である。その後、６３．４５部のブルルリパーゼ溶液を添加し、よく混合する。ブルルリパーゼ溶液は、２３．６４ｍｇタンパク質／ｍｌのブルルリパーゼ濃度を有する。
【００４８】
フリーズドライ
このように調製した２００ｍｇの溶液を、それぞれ各ブリスターの１つの窪みへ入れる。この窪みは、直径１１．５０ｍｍおよび高さ２．５０ｍｍの錠剤の形状である。その後、溶液を充填したブリスターを、３〜４分以内に−８０℃まで冷却する。その後、この冷凍生産物を、０℃で、約９時間の期間にわたって、５重量％未満の含水量に下がるまで乾燥させる。このように生産した錠剤は、３ｍｇのブルルリパーゼタンパク質を含有する。水中に錠剤を溶解した後、ブルルリパーゼ活性の回収率は、本来使用されるブルルリパーゼ溶液の活性の９８．７％であった。この回収率で、その損失が、使用される機器にブルルリパーゼが接着することによってのみ発生すること、およびブルルリパーゼが、実際には分解または非活性化されないことを、本質的に仮定できる。口腔内分散性錠剤は、許容可能な視覚的印象を与える。それは、１８．８℃で、１０秒以内に撹拌することで、残留することなく１００ｍｌの水中に溶解する。
【００４９】
実施例２：保管安定性試験
生産された口腔内分散性錠剤のブリスターを、４０℃および７５％の大気湿度で、３ヶ月間保管した。水中に錠剤を溶解した後、ブルルリパーゼ活性の回収率は、本来使用されるブルルリパーゼ溶液の活性の９６．１％であった。３６ヶ月を超える室温での保管では、ブルルリパーゼの活性の変化は示されなかった。これらの値は、生産された口腔内分散性錠剤が、医薬製品として使用するためには、保管中に十分に安定していることを示唆する。
【００５０】
実施例３：液体医薬製品の調製
ブリスターの窪みからの錠剤を、１００ｍｌのＥｖｉａｎ（登録商標）水中に置く。錠剤は、撹拌しながら２秒以内に、残留することなく溶解する。
【００５１】
実施例４：比較例
古典的な錠剤化による、ブルルリパーゼ（自家生産からのフリーズドライされた凍結乾燥物）を含有する錠剤の生産
この例では、国際薬学連合（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ、ＦＩＰ）の関連する方法により、非特許文献２に従って、脂肪分解活性の分析的測定を行った。この方法により測定された脂肪分解活性の表示は、ＦＩＰ単位（ＦＩＰ  ｕ．）でなされるが、ここで、この表記（省略点の有り／無し、ハイフンの有り／無し、ならびにスペースの有り／無し）は、場合によって、科学文献によって大幅に異なる。
【００５２】
成分１）〜６）を、Ｚｏｌｌｅｒ自由落下混合機中で１０分間混合した。成分７）を添加した後、その混合物を、最終的には、さらに５分間混合した。
１）  ブルルリパーゼ凍結乾燥物  １１．０２ｇ
（脂肪分解活性：３６６０ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇ）
２）  Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１  ３８．７７ｇ
３）  Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）  ４２．０１ｇ
４）  タルカムＰｈ．Ｅｕｒ．  ４．６７ｇ
５）  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ  １．７５ｇ
６）  Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）  ０．７８ｇ
７）  ステアリン酸マグネシウムＰｈ．Ｅｕｒ．  １．００ｇ
合計質量：  １００．００ｇ
【００５３】
プレス成形する準備ができた、得られた塊を、１３５．６ｍｇの平均質量の錠剤へと圧縮した。この目的のために、７．０ｍｍのせん孔（糖衣錠形）を備える、タイプＫｏｒｓｃｈ  ＥＫ  ０の偏心錠剤プレス（ＫＯＲＳＣＨ  ＡＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツから入手可能）を使用した。プレス圧力は２１ｋＮであった。錠剤の高さは、平均して３．４６ｍｍであり、錠剤の破壊強度は、平均して１５７Ｎであった。
【００５４】
使用されるブルルリパーゼ凍結乾燥物（活性成分）は、３６６０ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇの脂肪分解比活性を有する。１１．０２ｇが使用されるため、およそ４０３３万ＦＩＰ  ｕ．の脂肪分解活性を有するブルルリパーゼの合計量を使用する。使用される成分の合計質量が１００ｇであるため、したがって、圧縮向けの混合物の成分の合計質量に対して、４０３．３ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇの比活性が算出される。混合後、プレス成形の準備ができた塊で、３３５ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇの脂肪分解比活性が測定される。したがって、１６．９％の脂肪分解活性の損失は、単独で混合することに起因する。この最終生産物、すなわち圧縮錠剤には、２４４ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇの脂肪分解比活性しかない。したがって、プレス成形の結果として、２７．２％（３３５ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇのプレス成形の準備ができた塊の脂肪分解比活性と比較して）の、脂肪分解活性のさらなる損失が存在する。したがって、ブルルリパーゼの凍結乾燥物を処理して錠剤を得ることによる、脂肪分解活性の合計損失は、３９．５％（４０３．３ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇから２４４ＦＩＰ  ｕ．／ｍｇまでの減少）である。ブルルリパーゼは通常、生産の間に液体溶液として最初に得られるので、凍結乾燥が原因で、活性のさらなる損失が存在する。
【００５５】
したがって、混合およびプレス成形による、錠剤の古典的な生産におけるブルルリパーゼ活性の回収率は、本来使用されるブルルリパーゼ凍結乾燥物の活性のわずか６０．５％である。これと比較して、本発明による口腔内分散性錠剤の生産におけるブルルリパーゼ活性の回収率は、当初使用されていたブルルリパーゼ溶液の活性の９８．７％である。
【国際調査報告】
2020509052.tif 000002
2020509052.tif 000003
2020509052.tif 000004
2020509052.tif 000005
2020509052.tif 000006
2020509052.tif 000007