(57)【要約】本発明は、ＩＤＯ阻害剤および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ二重阻害剤としての多環式化合物を提供し、具体的に、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物を提供し、各基の定義は明細書に記載のとおりである。前記化合物は、ＩＤＯ阻害活性またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ二重阻害活性を有し、ＩＤＯおよび／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ活性または発現量に関連する疾患を予防または治療のために使用されることができる。同時に、本発明の特許の前記化合物は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１などの免疫抗腫瘍抗体と組み合わせて使用することができ、そのような組み合わせは、抗体の抗腫瘍応答率を大幅に向上させ、治療する腫瘍の種類を広げることができる。【化１】2020534336.tif 000257
2020534336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物であって、
【化１】
2020534336.tif 000195
「
【化２】
2020534336.tif 000196
」は、単結合または二重結合を表し、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）ＮＣＨ３であり、
Ｙは、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
前提条件は、Ｘ、Ｙ、Ｂおよびｓの組み合わせによって形成される構造が安定した化学構造であることであり、
Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１５−員ヘテロアリール基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または４−員〜２０員ヘテロシクリル基であり、
Ｂは、Ｃ３−８単環式アルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１つまたは複数を含む４−員〜８−員単環式ヘテロシクリル基、Ｃ７−１２多環式アルキル基、またはＮ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１つまたは複数を含む５−員〜１２−員多環式ヘテロシクリル基であり、ここでの多環式アルキル基または多環式ヘテロシクリル基は、１つ以上の環の飽和または部分不飽和の環構造を指し、スピロ環、並列環、架橋環を含み、Ｂが
【化３】
2020534336.tif 000197
および
【化４】
2020534336.tif 000198
である場合、ｓは１のみであり、この場合、ＣＲ２Ｒ３中のＲ３は存在せず、
Ｄは、結合、酸素、Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝Ｃ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲ７であり、前提条件は、ＤとＢ及びＥの連結によって形成される
構造が安定した化学構造であることであり、例えば、Ｄが酸素またはＮＲ７である場合、ＤとＢまたはＥの連結サイトは、Ｎ原子にはならず、
Ｅは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１−３個を含む５−員〜１０−員ヘテロシクリル基、Ｃ４−８シクロアルキル基およびアリール基、またはＣ４−８シクロアルキル基およびヘテロアリール基、またはＮ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１−３個の５−員〜１０−員ヘテロシクリル基および１個のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、４−員〜１０−員ヘテロシクリル基、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１３、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルキニル基、Ｓ−Ｃ１−４アルキル基、ビス（Ｃ１−４アルキル基）アミノＣ１−４アルコキシ基、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、ＮＲ１０（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、
【化５】
2020534336.tif 000199
、または
【化６】
2020534336.tif 000200
からなる群から選択され、
または２つのＲ１とそれらと結合される炭素原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、１−２個のＲ１４で任意に置換され、または２つのＲ１連結点が隣接する２つの炭素原子である場合、２つのＲ１とそれらと結合される炭素原子は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、１−２個のＲ１４で任意に置換され、ここで、各Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個の４−員〜８−員のヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、または＝Ｏから選択され、前提条件は、形成された構造が安定した化学構造であることを保証するために、上記Ｒ１の定義はＡの定義とリンクされるべきであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリ
ル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基Ｃ１−４アルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリール基Ｃ１−４アルキル基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基Ｃ１−４アルキル基、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルコキシ基、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＯＨ、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−ＣＯ２Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨから選択され、ここで、Ｚは、結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３−８シクロアルキル基、４−員〜−員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基であり、またはＲ３は、存在せず、
またはＲ２およびＲ３とそれらと結合される炭素原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、
またはＲ２およびＲ２と結合される炭素原子と、Ｂ上の１つまたは２つの炭素原子は、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む３−員〜６−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、このような環構造は、スピロ環または縮合環であり、
上記Ｒ２とＲ３の定義は、他の基（ＸとＹ、およびＢとＡを含む）と共同に安定した化学構造を組み立てることを保証しなければならず、
各Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基であり、または２つのＲ４が同じ炭素原子に連結される場合、この２つのＲ４と連結された炭素は一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、または２つのＲ４が隣接する２つの炭素原子に連結される場合、この２つのＲ４と２つの炭素は酸素を含む３員ヘテロシクリル構造を形成し、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜６−員ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、または＝Ｏであり、
各Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−員〜８−員ヘテロシクリル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基からなる基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４−員〜８−員ヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基、Ｃ１−４アルコキシ基Ｃ１−４アルキル基、ビス（Ｃ１−４アルキル基）アミノＣ１−４アルキル基からなる基から選択され、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基は、１−３個のＲ１４で任意に置換され、ここでのＲ１４の定義は上記のとおりであり、またはＲ１０およびＲ１１は一緒にそれらと連結される窒素原子と４−員〜８−員の環構造を共同に形成し、この環構造は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される０−２個のヘテロ原子をさらに含むことができ、前提条件は、形成された環構造が安定した構造であることであり、この環構造は、１−３個のＲ１４で任意に置換され、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４−員〜８−員ヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基であり、ここで、形成された構造が安定した構造である限り、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基で任意に置換されることができ、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−２個を含む４−員〜８−員のヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０または１であり、
例外の状況は、ＢがＣ３−８単環式アルキル基またはＮ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１つまたは複数を含む４−員〜８−員単環式ヘテロシクリル基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべてＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ基を含まない場合、Ａは、フェニル基、５−員〜６−員のヘテロアリール基、Ｃ５−７のシクロアルキル基からなる群から選択される基ではなく、
（ここで、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべてＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ基を含まないことは指Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべてＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ基でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３にＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ構造フラグメントを含まないことを指す）
ここで、各上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意にまたはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からそれぞれ独立して選択される１−３個の置換基で置換され、置換基において、各基の定義はそれぞれ上記のとおりであることを特徴とする、前記式（Ｉ）に示される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物。
【請求項２】
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＣＨ３であり、
Ｙは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＨであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせであり、
【化７】
2020534336.tif 000201
【化８】
2020534336.tif 000202
は、Ａと連結されている点を表し、
【化９】
2020534336.tif 000203
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表すことを特徴とする
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせであり、
【化１０】
2020534336.tif 000204
【化１１】
2020534336.tif 000205
は、Ａと連結されている点を表し、
【化１２】
2020534336.tif 000206
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表すことを特徴とする
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、水素、重水素、またはフッ素であり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−ＣＯ２Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択され、またはＲ２及びＲ３とそれらと連結している炭素原子はＣ３−６シクロアルキル基またはＣ＝Ｏを共同に形成することを特徴とする
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、メチルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３とそれらと連結している炭素原子はシクロプロピル基を共同に形成することを特徴とする
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂは、以下の構造であり、
【化１３】
2020534336.tif 000207
【化１４】
2020534336.tif 000208
は、Ｄと連結されている点を表し、
【化１５】
2020534336.tif 000209
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表し、他のそれぞれの基の定義は上記とおりであり、前提条件は、Ｂが
【化１６】
2020534336.tif 000210
および
【化１７】
2020534336.tif 000211
である場合、ｓは１のみであり、この場合、ＣＲ２Ｒ３中のＲ３は存在しないことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１５−員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、４−員〜１５員ヘテロシクリル基であり、またはＡは、以下の構造であることを特徴とする
【化１８】
2020534336.tif 000212
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
それぞれのＲ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、
【化１９】
2020534336.tif 000213
、または
【化２０】
2020534336.tif 000214
であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１−３個の５−員〜１０−員のヘテロシクリル基であり、またはＥは、以下の構造であることを特徴とする
【化２１】
2020534336.tif 000215
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅは、以下の構造であることを特徴とする
【化２２】
2020534336.tif 000216
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂは、以下からなる群から選択され、
【化２３】
2020534336.tif 000217
【化２４】
2020534336.tif 000218
は、Ｄと連結されている点を表し、
【化２５】
2020534336.tif 000219
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表し、前提条件は、Ｂが
【化２６】
2020534336.tif 000220
および
【化２７】
2020534336.tif 000221
である場合、ＣＲ２Ｒ３中のＲ３が存在しないことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、以下の構造を有し、
【化２８】
2020534336.tif 000222
Ｔ１およびＴ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１５またはＮから選択され、Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【化２９】
2020534336.tif 000223
【化３０】
2020534336.tif 000224
は、Ａと連結されている点を表し、
【化３１】
2020534336.tif 000225
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表すことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、以下の構造を有し、
【化３２】
2020534336.tif 000226
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【化３３】
2020534336.tif 000227
【化３４】
2020534336.tif 000228
は、Ａと連結されている点を表し、
【化３５】
2020534336.tif 000229
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表すことを特徴とする
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、以下の構造を有し、
【化３６】
2020534336.tif 000230
Ｔ１およびＴ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１５またはＮから選択され、Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【化３７】
2020534336.tif 000231
【化３８】
2020534336.tif 000232
は、Ａと連結されている点を表し、
【化３９】
2020534336.tif 000233
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表すことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、以下の構造を有し、
【化４０】
2020534336.tif 000234
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【化４１】
2020534336.tif 000235
【化４２】
2020534336.tif 000236
は、Ａと連結されている点を表し、
【化４３】
2020534336.tif 000237
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表すことを特徴とする
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、以下の構造を有し、
【化４４】
2020534336.tif 000238
前記Ｇ１は、以下の群から選択され、
【化４５】
2020534336.tif 000239
2020534336.tif 000240
前記Ｇ２は、以下の群から選択されることを特徴とする
【化４６】
2020534336.tif 000241
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｇ１は、以下の群から選択され、
【化４７】
2020534336.tif 000242
前記Ｇ２は、以下の群から選択されることを特徴とする
【化４８】
2020534336.tif 000243
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の群から選択される構造を有し、
【化４９】
2020534336.tif 000244
2020534336.tif 000245
2020534336.tif 000246
2020534336.tif 000247
2020534336.tif 000248
「＊」は、キラル中心を表すことを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式Ｉ化合物の用途であって、
（ａ）ＩＤＯ活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および／または
（ｂ）ＨＤＡＣ活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および／または
（ｃ）ＩＤＯ免疫抑制剤の調製、および／または
（ｄ）ＩＤＯ−ＨＤＡＣ二重免疫／標的阻害剤の調製、および／または
（ｅ）インビトロでＩＤＯ活性の非治療的阻害、および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ活性の二重阻害のために使用されることを特徴とする、前記式Ｉ化合物の用途。
【請求項２２】
医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物は、抗体ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含むことを特徴とする
請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物は、癌の治療のために使用され、好ましくは、前記癌は、乳癌、リンパ腫、白血病、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、肝臓癌、黒色腫、結腸腫、直腸腫、腎細胞腫、小腸癌および食道癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓癌、または咽頭癌からなる群から選択されることを特徴とする
請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＩＤＯ活性を阻害する方法、および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣの活性を二重阻害する方法であって、
阻害される対象に阻害有効量の請求項１に記載の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、または阻害される対象に阻害有効量の請求項２０に記載の医薬組成物を投与するステップを含むことを特徴とする、前記ＩＤＯ活性を阻害する方法、および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣの活性を二重阻害する方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
【化５０】
2020534336.tif 000249
【化５１】
2020534336.tif 000250
中の
【化５２】
2020534336.tif 000251
は、二重結合を表し、
（ｖｉｉｉ）不活性溶媒において、Ｗｉｔｔｉｇ反応させて、Ｐｄ−Ｃ触媒水素化および脱保護基により、化合物Ｉ−１をＩ−２に変換するステップと、
（ｉｘ）不活性溶媒において、塩基（例えば、２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルピリジ
ンまたはＫＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ）およびＴｆ２Ｏ（またはＰｈＮＴｆ２）の作用の下で、化合物Ｉ−２をＩ−３に変換し、対応するアリール基またはヘテロアリールのホウ素化合物と反応させて、エチレン結合含有カップリング化合物を獲得し、触媒水素化して化合物Ｉ−４を獲得するステップと、
（ｘ）化合物Ｉ−４をエステル加水分解し、得られた酸をＩ−５と反応させて、化合物Ｉ−６を獲得するステップと、
（ｘｉ）不活性溶媒において、塩基の作用下で、化合物Ｉ−６のアミドのα−位に基を導入して、化合物Ｉを獲得することができるステップと、
【化５３】
2020534336.tif 000252
（ｘｉｉ）化合物Ｉ−４をエステル加水分解し、得られた酸をＥｖａｎｓのキラル試薬（通常、Ｒ’’はフェニルまたはベンジルである）と反応させてＩＩ−１を獲得し、アミドのα−位にキラル基Ｒ３を導入して、化合物ＩＩ−２を獲得するステップと、
（ｘｉｉｉ）化合物ＩＩ−２を加水分解して、酸ＩＩ−３を得て、Ｉ−５と反応させて化合物ＩＩを獲得するステップと、
（ｘｉｖ）（ｖ）で使用されるＥｖａｎｓのキラル試薬が別の配置である場合、上記のステップ（ｖ）およびステップ（ｖｉ）により化合物ＩＩａを調製することができ、化合物ＩＩａは、化合物ＩＩの鏡像異性体であるステップと、および
【化５４】
2020534336.tif 000253
（ｖｉｉｉ）化合物Ｉ−１から出発して、複数の反応を経てα−ケトエステルＩＩＩ−４を調製し、Ｗｉｔｔｉｇ反応により、α，β−不飽和エステルＩＩＩ−５を調製し、化合物ＩＩＩ−５の二重結合シクロプロピル化反応により化合物ＩＩＩ−６を獲得し、最後にエステル加水分解およびアミド化反応により化合物ＩＩＩを獲得するステップとを含み、
【化５５】
2020534336.tif 000254
【化５６】
2020534336.tif 000255
中の
【化５７】
2020534336.tif 000256
は、二重結合を表すことを特徴とする、前記化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、多環式化合物に関し、さらにその調製方法およびＩＤＯ阻害剤としての用途に関する。
【０００２】
［背景技術］
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＩＤＯ）は、トリプトファンなどのインドールアミン分子のインドールエポキシ開裂を触媒し、キヌリン酸経路に従ってそれを異化する律速酵素である。
【０００３】
ＩＤＯは、腫瘍免疫特権と腫瘍の発生過程において重要な役割を果たす。通常の状況では、ＩＤＯは体内で低レベルで発現し、ほとんどの腫瘍細胞は高発現ＩＤＯを形成し、Ｌ−トリプトファンをＮ−ホルミルキヌレニンに変換し、細胞の微小環境のトリプトファン濃度を低下させて、トリプトファン依存性Ｔ細胞合成はＧ１期に停止し、Ｔ細胞の増殖が抑制されるため、腫瘍組織に対する身体の免疫系の殺傷効果を抑制する。同時に、ＩＤＯの作用下でトリプトファンの代謝物は細胞毒性であり、Ｔ細胞に対して直接に溶解作用を果たすことができる。したがって、ＩＤＯの活性を阻害すると、腫瘍細胞周辺のトリプトファンの分解を効果的に防止し、Ｔ細胞の増殖を促進し、それによって腫瘍細胞を攻撃する身体の能力を高めることができる。また、ＩＤＯ阻害剤は化学療法薬と組み合わせて使用して、腫瘍細胞の耐性を低下させ、それによって従来の細胞毒性療法の抗腫瘍活性を高めることもできる。ＩＤＯ阻害剤を同時に服用すると、がん患者に対する治療ワクチンの有効性も向上させることができる。腫瘍細胞抵抗性において重要な役割を果たすことに加えて、ＩＤＯは細胞性免疫活性化に関連するさまざまな疾患の病因とも密接に関係している。ＩＤＯは、細胞性免疫活性化に関連する感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、およびエイズなどの重大疾患の標的であることが証明されている。同時に、ＩＤＯの抑制は、うつ病、アルツハイマー病などの神経疾患の患者にとっても重要な治療戦略である。したがって、ＩＤＯ阻害剤は幅広い臨床応用の可能性がある。
【０００４】
ＨＤＡＣは、染色体の構造修飾と遺伝子発現の調節に重要な役割を果たすプロテアーゼの一種である。ＨＤＡＣはヒストンのアミノ末端のリジン側鎖を脱アセチル化し、ヒストンのアセチル化とヒストンの脱アセチル化は動的平衡状態になるようにし、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼによって制御されるようにする。ヒストンのアセチル化は、ＨＡＴのリジン残基のアセチル化を逆転させ、リジン残基の正電荷を回復し、ヒストンオクタマーからのＤＮＡの解離が促進され、ヌクレオソームの構造が緩和され、それによってさまざまな転写因子および共転写因子がＤＮＡ結合部位に特異的に結合し、遺伝子転写を活性化することができる。ＨＤＡＣ腫瘍細胞で過剰発現することにより、ヒストンの脱アセチル化が促進され、ヒストンの正電荷を回復することによりＤＮＡとヒストン間の引力が増加するため、弛緩したヌクレオソームは非常にタイトになり、いくつかの腫瘍抑制遺伝子を含む特定の遺伝子の発現に不利である。ＨＤＡＣ阻害剤は、クロマチンの特定の領域でヒストンのアセチル化を改善することにより、アポトーシスおよび分化関連タンパク質の発現と安定性を調節し、腫瘍細胞周期の停止とアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の自己食作用を促進し、さらに腫瘍の血管新生を阻害し、腫瘍細胞の免疫原性を促進することができ、ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍の標的療法になるだけでなく、神経疾患、炎症、自己免疫の促進にも役割を果たす。前臨床試験および臨床研究では、ＨＤＡＣ阻害剤は他の抗腫瘍化合物と組み合わせて使用すると、腫瘍の成長を阻害する相乗効果も発揮でき、ＨＤＡＣはヒストンのアセチル基の除去に関与し、遺伝子発
現、腫瘍タンパク質の安定性、細胞移動、タンパク質異化、および細胞周期調節に大きな影響を与えることが示されている。
【０００５】
同じ小分子を使用してＩＤＯとＨＤＡＣを同時に阻害することは報告されていない。これら２つの標的を同時に阻害すると、腫瘍細胞の微小環境が改善され、それにより免疫が改善され、より効果的な抗癌効果が得られると考えられる。
【０００６】
要約すると、当技術分野ではＩＤＯとＨＤＡＣの二重阻害剤がまだ不足している。
［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は、新規構造を有するＩＤＯ阻害剤、および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ二重阻害剤、ならびにそれらの調製方法および用途を提供することである。
【０００７】
［課題を解決するための手段］
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）に示される化合物，またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物を提供し、
【０００８】
【化１】
2020534336.tif 000003
【０００９】
ここで、
「
【００１０】
【化２】
2020534336.tif 000004
」は、単結合または二重結合を表し、
【００１１】
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）ＮＣＨ３であり、
Ｙは、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
前提条件は、Ｘ、Ｙ、Ｂおよびｓの組み合わせによって形成される構造が安定した化学構造であることであり、
Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１５−員ヘテロアリール基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または４−員〜２０員ヘテロシクリル基であり、
Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１５−員ヘテロアリール基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基（単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む）、または４−員〜２０員ヘテロシクリル基（単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含み、好ましくは、４〜１０員ヘテロシクリル基である）であり、
Ｂは、Ｃ３−８単環式アルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１つまたは複数を
含む４−員〜８−員単環式ヘテロシクリル基、Ｃ７−１２多環式アルキル基、またはＮ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１つまたは複数を含む５−員〜１２−員多環式ヘテロシクリル基であり、ここでの多環式アルキル基または多環式ヘテロシクリル基は、１つ以上の環の飽和または部分不飽和の環構造を指し、スピロ環、並列環、架橋環を含み、Ｂが
【００１２】
【化３】
2020534336.tif 000005
および
【００１３】
【化４】
2020534336.tif 000006
である場合、ｓは１のみであり、この場合、ＣＲ２Ｒ３中のＲ３は存在せず、
【００１４】
Ｄは、結合、酸素、Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝Ｃ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲ７であり、前提条件は、ＤとＢ及びＥの連結によって形成される構造が安定した化学構造であることであり、例えば、Ｄが酸素またはＮＲ７である場合、ＤとＢまたはＥの連結サイトは、Ｎ原子にはならず、
Ｅは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１−３個を含む５−員〜１０−員ヘテロシクリル基、Ｃ４−８シクロアルキル基およびアリール基、またはＣ４−８シクロアルキル基およびヘテロアリール基、またはＮ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１−３個の５−員〜１０−員ヘテロシクリル基および１個のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基（単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む）、４−員〜１０−員ヘテロシクリル基（単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む）、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１３、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルキニル基、Ｓ−Ｃ１−４アルキル基、ビス（Ｃ１−４アルキル基）アミノＣ１−４アルコキシ基、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、ＮＲ１０（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、
【００１５】
【化５】
2020534336.tif 000007
、または
【００１６】
【化６】
2020534336.tif 000008
からなる群から選択され、
【００１７】
または２つのＲ１とそれらと結合される炭素原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、１−２個のＲ１４で任意に置換され、または２つのＲ１連結点が隣接する２つの炭素原子である場合、２つのＲ１とそれらと結合される炭素原子は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、１−２個のＲ１４で任意に置換され、ここで、各Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個の４−員〜８−員のヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、または＝Ｏから選択され、前提条件は、形成された構造が安定した化学構造であることを保証するために、上記Ｒ１の定義はＡの定義とリンクされるべきであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基Ｃ１−４アルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリール基Ｃ１−４アルキル基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基Ｃ１−４アルキル基、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルコキシ基、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＯＨ、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−ＣＯ２Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨから選択され、ここで、Ｚは、結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３−８シクロアルキル基、４−員〜−員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基であり、またはＲ３は、存在せず、
またはＲ２およびＲ３とそれらと結合される炭素原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、
またはＲ２およびＲ２と結合される炭素原子と、Ｂ上の１つまたは２つの炭素原子は、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む３−員〜６−員ヘテロシクリル基を共同に形成し、このような環構造は、スピロ環または縮合環であり、
上記Ｒ２とＲ３の定義は、他の基（ＸとＹ、およびＢとＡを含む）と共同に安定した化学構造を組み立てることを保証しなければならず、
各Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基であり、または２つのＲ４が同じ炭素原子に連結される場合、この２つのＲ４と連結された炭素は一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、または２つのＲ４が隣接する２つの炭素原子に連結される場合、この２つのＲ４と２つの炭素は酸素を含む３員ヘテロシクリル構造（すなわち、エポキシ化合物）を形成し、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳか
ら選択される１−２個を含む４−員〜６−員ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、または＝Ｏであり、
各Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−員〜８−員ヘテロシクリル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基からなる基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４−員〜８−員ヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基、Ｃ１−４アルコキシ基Ｃ１−４アルキル基、ビス（Ｃ１−４アルキル基）アミノＣ１−４アルキル基からなる基から選択され、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基は、１−３個のＲ１４で任意に置換され、ここでのＲ１４の定義は上記のとおりであり、またはＲ１０およびＲ１１は一緒にそれらと連結される窒素原子と４−員〜８−員の環構造を共同に形成し、この環構造は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される０−２個のヘテロ原子をさらに含むことができ、前提条件は、形成された環構造が安定した構造であることであり、この環構造は、１−３個のＲ１４で任意に置換され、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４−員〜８−員ヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基であり、ここで、形成された構造が安定した構造である限り、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基で任意に置換されることができ、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−２個を含む４−員〜８−員のヘテロシクリル基、６−員アリール基、５−員〜６−員ヘテロアリール基であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｏは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０または１であり、
例外の状況は、ＢがＣ３−８単環式アルキル基またはＮ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１つまたは複数を含む４−員〜８−員単環式ヘテロシクリル基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべてＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ基を含まない場合、Ａは、フェニル基、５−員〜６−員のヘテロアリール基、Ｃ５−７のシクロアルキル基からなる群から選択される基ではなく、
（ここで、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべてＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ基を含まないことは指Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべてＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ基でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３にＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ構造フラグメントを含まないことを指す）
ここで、各上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意にまたはそれぞれ独立して、
水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−２個を含む４−員〜８−員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からそれぞれ独立して選択される１−３個の置換基で置換され、置換基において、各基の定義はそれぞれ上記のとおりである。
【００１８】
この特許出願の式（Ｉ）で請求されている化合物は、以下の公開特許出願の化合物を含まないことに注意すべきである：ＷＯ２０１５１８８０８５、ＷＯ２０１６０７３７３８、ＷＯ２０１６０７３７７０、ＷＯ２０１６０７３７７４、ＷＯ２０１７１９２８４０、ＷＯ２０１７１９２８４４、ＷＯ２０１７１９２８４５、ＷＯ２０１７１９２８。
【００１９】
別の好ましい例では、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＣＨ３であり、Ｙは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
別の好ましい例では、Ｘは、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣ（Ｏ）である。
【００２０】
別の好ましい例では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＮＨである。
前提条件は、ＸとＹの組み合わせによって形成される構造が安定した化学構造であることである。
【００２１】
別の好ましい例では、Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせであり、
【００２２】
【化７】
2020534336.tif 000009
【００２３】
【化８】
2020534336.tif 000010
は、Ａと連結されている点を表し、
【００２４】
【化９】
2020534336.tif 000011
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表す。
【００２５】
別の好ましい例では、Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせであり、
【００２６】
【化１０】
2020534336.tif 000012
【００２７】
【化１１】
2020534336.tif 000013
は、Ａと連結されている点を表し、
【００２８】
【化１２】
2020534336.tif 000014
は、以下の組み合わせである。他の各基の定義は、それぞれ上記のとおりである。
【００２９】
別の好ましい例では、Ｒ２は、水素、重水素、またはフッ素であり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−ＣＯ２Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
【００３０】
別の好ましい例では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択され、またはＲ２及びＲ３とそれらと連結している炭素原子はＣ３−６シクロアルキル基またはＣ＝Ｏを共同に形成する。
【００３１】
別の好ましい例では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、メチルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３とそれらと連結している炭素原子はシクロプロピル基を共同に形成する。
【００３２】
別の好ましい例では、Ｂは、以下の構造であり、
【００３３】
【化１３】
2020534336.tif 000015
【００３４】
【化１４】
2020534336.tif 000016
は、Ｄと連結されている点を表し、
【００３５】
【化１５】
2020534336.tif 000017
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表し、他のそれぞれの基の定義は上記とおりであり、前提条件は、Ｂが
【００３６】
【化１６】
2020534336.tif 000018
および
【００３７】
【化１７】
2020534336.tif 000019
である場合、ｓは１のみであり、この場合、ＣＲ２Ｒ３中のＲ３は存在しない。
【００３８】
別の好ましい例では、Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１５−員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、４−員〜１５員ヘテロシクリル基であり、またはＡは、以下の構造である
【００３９】
【化１８】
2020534336.tif 000020
【００４０】
別の好ましい例では、それぞれのＲ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、
【００４１】
【化１９】
2020534336.tif 000021
、または
【００４２】
【化２０】
2020534336.tif 000022
である。
【００４３】
別の好ましい例では、Ｅは、Ｃ６−１０アリール基、５−員〜１０−員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択される１−３個の５−員〜１０−員のヘテロシクリル基であり、またはＥは、以下の構造である
【００４４】
【化２１】
2020534336.tif 000023
【００４５】
別の好ましい例では、Ｅは、以下の構造である。
【００４６】
【化２２】
2020534336.tif 000024
【００４７】
別の好ましい例では、以下からなる群から選択され、
【００４８】
【化２３】
2020534336.tif 000025
【００４９】
ここで、
【００５０】
【化２４】
2020534336.tif 000026
は、Ｄと連結されている点を表し、
【００５１】
【化２５】
2020534336.tif 000027
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表し、前提条件は、Ｂが
【００５２】
【化２６】
2020534336.tif 000028
および
【００５３】
【化２７】
2020534336.tif 000029
である場合、ＣＲ２Ｒ３中のＲ３が存在しない。
【００５４】
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
【００５５】
【化２８】
2020534336.tif 000030
【００５６】
ここで、Ｔ１およびＴ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１５またはＮから選択され、Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【００５７】
【化２９】
2020534336.tif 000031
【００５８】
【化３０】
2020534336.tif 000032
は、Ａと連結されている点を表し、
【００５９】
【化３１】
2020534336.tif 000033
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表し、
【００６０】
他の各基の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
【００６１】
【化３２】
2020534336.tif 000034
【００６２】
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【００６３】
【化３３】
2020534336.tif 000035
【００６４】
【化３４】
2020534336.tif 000036
は、Ａと連結されている点を表し、
【００６５】
【化３５】
2020534336.tif 000037
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表す。
【００６６】
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
【００６７】
【化３６】
2020534336.tif 000038
【００６８】
ここで、Ｔ１およびＴ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１５またはＮから選択され、Ｒ１
５は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【００６９】
【化３７】
2020534336.tif 000039
【００７０】
【化３８】
2020534336.tif 000040
は、Ａと連結されている点を表し、
【００７１】
【化３９】
2020534336.tif 000041
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表し、
【００７２】
他の各基の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
【００７３】
【化４０】
2020534336.tif 000042
【００７４】
Ｙ−Ｘは、以下の組み合わせから選択され、
【００７５】
【化４１】
2020534336.tif 000043
【００７６】
【化４２】
2020534336.tif 000044
は、Ａと連結されている点を表し、
【００７７】
【化４３】
2020534336.tif 000045
は、ＣＲ２Ｒ３と連結されている点を表す。
【００７８】
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
【００７９】
【化４４】
2020534336.tif 000046
【００８０】
ここで、前記Ｇ１は、以下の群から選択され、
【００８１】
【化４５】
2020534336.tif 000047
2020534336.tif 000048
【００８２】
前記Ｇ２は、以下の群から選択される
【００８３】
【化４６】
2020534336.tif 000049
【００８４】
別の好ましい例では、前記Ｇ１は、以下の群から選択され、
【００８５】
【化４７】
2020534336.tif 000050
【００８６】
前記Ｇ２は、以下の群から選択される
【００８７】
【化４８】
2020534336.tif 000051
【００８８】
別の好ましい例では、各基は、実施例の具体的な化合物の対応する基である。
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）に示される化合物は、以下の群から選択される構造を有し、
【００８９】
【化４９】
2020534336.tif 000052
2020534336.tif 000053
2020534336.tif 000054
2020534336.tif 000055
2020534336.tif 000056
【００９０】
ここで、「＊」は、キラル中心を表す。
上記各化合物は、１つまたは複数のキラル中心が関与する場合、表明本発明の特許で言及される化合物がそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、および／またはそれらのラセミ体および混合物であることを示し、
特に明記されていない限り、すべてのエチレン構成はシスおよびトランス構成を含む。加えて、２つの置換基が１飽和環（並列環を含む）上に同時にある場合、シスおよびトランス配置が生成される可能性があり、これも本発明の範囲に含まれる。
【００９１】
本発明の第２の態様によれば、
（ａ）ＩＤＯ活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および／または
（ｂ）ＨＤＡＣ活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および／または
（ｃ）ＩＤＯ免疫抑制剤の調製、および／または
（ｄ）ＩＤＯ−ＨＤＡＣ二重免疫／標的阻害剤の調製、および／または
（ｅ）インビトロでＩＤＯ活性の非治療的阻害、および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ活性の二重阻害のために使用される本発明の第１の態様に記載の式Ｉ化合物の用途を提供する。
【００９２】
別の好ましい例では、前記癌は、腫瘍は、肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺肉腫、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、上皮細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などからなる群から選択される。
【００９３】
本発明の第３の態様によれば、（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９４】
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、治療有効量のＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１からなる群から選択される有効成分をさらに含む。
本発明の第４の態様によれば、阻害される対象に阻害有効量の第１の態様に記載の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、または阻害される対象に阻害有効量の第３の態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含むＩＤＯ活性を阻害する方法、および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣの活性を二重阻害する方法を提供する。
【００９５】
別の好ましい例では、前記阻害は、ＩＤＯ選択的阻害である。
別の好ましい例では、前記阻害は、ＩＤＯ−ＨＤＡＣ選択的阻害である。
別の好ましい例では、前記ＩＤＯ活性阻害は、インビトロでの非治療的阻害である。
【００９６】
別の好ましい例では、前記ＩＤＯ−ＨＤＡＣ活性阻害は、インビトロでの非治療的阻害である。
本発明の第５の態様によれば、本発明第１の態様に記載の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、および任意に選択される抗体ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００９７】
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、癌の治療のために使用される。
別の好ましい例では、前記癌は、乳癌、リンパ腫、白血病、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、肝臓癌、黒色腫、結腸腫、直腸腫、腎細胞腫、小腸癌および食道癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓癌、または咽頭癌からなる群から選択される。
【００９８】
本発明の第６の態様では、
【００９９】
【化５０】
2020534336.tif 000057
【０１００】
【化５１】
2020534336.tif 000058
中の
【０１０１】
【化５２】
2020534336.tif 000059
は、二重結合を表し、
【０１０２】
（ｉ）不活性溶媒において、Ｗｉｔｔｉｇ反応させて、Ｐｄ−Ｃ触媒水素化および脱保護基により、化合物Ｉ−１をＩ−２に変換するステップと、
（ｉｉ）不活性溶媒において、塩基（例えば、２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンまたはＫＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ）およびＴｆ２Ｏ（またはＰｈＮＴｆ２）の作用の下で、化合物Ｉ−２をＩ−３に変換し、対応するアリール基またはヘテロアリールのホウ素化合物と反応させて、エチレン結合含有カップリング化合物を獲得し、触媒水素化して化合物Ｉ−４を獲得するステップと、
（ｉｉｉ）化合物Ｉ−４をエステル加水分解し、得られた酸をＩ−５と反応させて、化合物Ｉ−６を獲得するステップと、
（ｉｖ）不活性溶媒において、塩基の作用下で、化合物Ｉ−６のアミドのα−位に基を導入して、化合物Ｉを獲得することができるステップと、
【０１０３】
【化５３】
2020534336.tif 000060
【０１０４】
（ｖ）化合物Ｉ−４をエステル加水分解し、得られた酸をＥｖａｎｓのキラル試薬（通
常、Ｒ’’はフェニルまたはベンジルである）と反応させてＩＩ−１を獲得し、アミドのα−位にキラル基Ｒ３を導入して、化合物ＩＩ−２を獲得するステップと、
（ｖｉ）化合物ＩＩ−２を加水分解して酸ＩＩ−３を獲得して、Ｉ−５と反応させて化合物ＩＩを獲得するステップと、
（ｖｉｉ）（ｖ）で使用されるＥｖａｎｓのキラル試薬（通常、Ｒ’’はフェニルまたはベンジルである）が別の配置である場合、上記のステップ（ｖ）およびステップ（ｖｉ）により化合物ＩＩａを調製することができ、化合物ＩＩａは、化合物ＩＩの鏡像異性体であるステップと、および
【０１０５】
【化５４】
2020534336.tif 000061
【０１０６】
（ｖｉｉｉ）化合物Ｉ−１から出発して、複数の反応を経てα−ケトエステルＩＩＩ−４を調製し、Ｗｉｔｔｉｇ反応により、α，β−不飽和エステルＩＩＩ−５を調製し、化合物ＩＩＩ−５の二重結合シクロプロピル化反応により化合物ＩＩＩ−６を獲得し、最後にエステル加水分解およびアミド化反応により化合物ＩＩＩを獲得するステップとを含み、
【０１０７】
【化５５】
2020534336.tif 000062
【０１０８】
【化５６】
2020534336.tif 000063
中の
【０１０９】
【化５７】
2020534336.tif 000064
は、二重結合を表す本発明の第１の態様に記載の化合物の調製方法を提供する。
【０１１０】
［発明の効果］
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下（例えば、実施例）に具体的
に説明する各技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決手段を形成することができることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返さない。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
本発明者は、広範囲にわたる綿密な研究により、ＩＤＯ阻害活性および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ二重阻害活性を有する多環式化合物を予想外に発見したため、ＩＤＯおよび／またはＨＤＡＣ活性または発現量に関連する疾患の治療のための医薬組成物を調製することができる。上記の発見に基づいて、本発明者らは本発明を完成した。
【０１１２】
用語
特に明記しない限り、本明細書で言及される「または」は、「および／または」と同じ意味を有する（「または」および「および」を指す）。
【０１１３】
特に明記しない限り、本発明のすべての化合物の中で、各キラル炭素原子（キラル中心）は、選択的にＲ配置またはＳ配置、またはＲ配置とＳ配置の混合物であってもよい。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、炭素原子のみを含む直鎖（すなわち、非分岐）または分岐飽和炭化水素基、または直鎖と分岐鎖の組み合わせを指す。アルキル基の前の炭素原子の数が制限されている場合（例えば、Ｃ１−１０）、アルキル基が１−１０個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または類似の基を含む、１−８個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖基を指す。アルケニル基は置換または非置換であり得る。アルケニル基の炭素原子数が制限されている場合（例えば、Ｃ２−８）、アルケニル基が２−８個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、Ｃ２−８アルケニルは、ビニル、プロペニル、１，２−ブテニル、２，３−ブテニル、ブタジエニル、または類似の基を含む、２−８の炭素原子を含むアルケニルを指す。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指す。前記アルキニル基は、直鎖または分岐鎖、またはそれらの組み合わせであり得る。アルキニル基が限られた数の炭素原子を有する場合（例えば、Ｃ２−８アルキニル基）、アルキニル基が２−８個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ２−８アルキニル基」は、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、ｔｅｒｔ−ブチニル、または類似の基を含む、２−８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
【０１１６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル基」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、飽和または部分飽和単環式、二環式または多環式（縮合環、架橋環またはスピロ環）環系基を指す。あるシクロアルキル基が限られた数の炭素原子を有する場合（例えば、Ｃ３−１０）、シクロアルキル基が３−１０個の炭素原子を含むことを意味する。いくつかの好ましい実施例では、用語「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、または類似の基を含む、３−８個の炭素原子を有する飽和または部分飽和単環式または二環式アルキル基を指す。「スピロシクロアルキル基」とは、単環式環間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する二環式または多環式基を指し、これらは１つまたは複数の二重結合を含むこと
ができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。「縮合シクロアルキル基」とは、システム内の各環がシステム内の他の環と隣接する炭素原子対を共有する全炭素の二環式または多環式基を指し、ここで、１つまたは複数の環は１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。「架橋シクロアルキル基」とは、２つの環が直接接続されていない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、これらは１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。シクロアルキル基に含まれる原子はすべて炭素原子である。以下にシクロアルキル基のいくつかの例を示すが、本発明は以下のシクロアルキル基に限定されるものではない。
【０１１７】
【化５８】
2020534336.tif 000065
【０１１８】
それとは反対に述べられない限り、明細書および請求項で使用される以下の用語は以下の意味を有する。「アリール基」とは、共役π電子系を有する、フェニルおよびナフチルなどの全炭素単環式または縮合多環式（すなわち、炭素原子の隣接ペアを共有する環）基を指す。アリール環は他の環状基（飽和および不飽和環を含む）に縮合できるが、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を含むことはできず、同時に母体を連結するポイントは、共役π電子系を持つ環上の炭素原子上にある必要がある。アリール基は置換または非置換であり得る。以下は、アリール基のいくつかの例であり、本発明は、以下のアリール基に限定されない。
【０１１９】
【化５９】
2020534336.tif 000066
【０１２０】
「ヘテロアリール基」とは、１個から複数のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。ここでのヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素を含む。例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなど。前記ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合されていてもよく、ここで、親構造に接続されている環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、選択的に置換または非置換であり得る。以下はヘテロアリール基のいくつかの例であり、本発明は以下のヘテロアリール基に限定されない。ここで、最後の３つのヘテロアリール基は三環式ヘテロアリール基であり、これが本発明の焦点である。
【０１２１】
【化６０】
2020534336.tif 000067
【０１２２】
「ヘテロシクリル基」とは、１つまたは複数の環原子が窒素、酸素、または硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である飽和または部分不飽和単環式または多環式環状炭化水素置換基を指す。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実施例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルを含む。多環式ヘテロシクリル基とは、スピロ環、縮合環および架橋環を含むヘテロシクリル基を指す。「スピロ環ヘテロシクリル基」とは、システム内の各環とシステム内の他の環との間で１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式ヘテロ環式基を指し、１つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「縮合環ヘテロシクリル基」とは、システム内の各環がシステム内の他の環と隣接する原子のペアを共有している多環式ヘテロ環式基を指し、１つまたは複数の環は１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持たず、１つまたは複数の環原子は窒素、酸素、または硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「架橋環ヘテロシクリル基」とは、２つの環が直接接続されていない２つの原子を共有する多環式複素環基を指し、それらは１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持たず、１つまたは複数の環原子は窒素、酸素、または硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクリル基に飽和環と芳香環の両方が同時に存在する場合（例えば、飽和環と芳香環が融合している場合）、親に接続されている点は飽和環上になければない。注：親に接続されている点が芳香環上にある場合、ヘテロシクリル基ではなくヘテロアリール基と呼ばれる。以下はヘテロシクリル基のいくつかの例であり、本発明は以下のヘテロシクリル基に限定されない。
【０１２３】
【化６１】
2020534336.tif 000068
【０１２４】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とは、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
本明細書で使用される用語「置換」（「任意に」の修飾を伴うまたは伴わない場合）とは、特定の基の１つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、上記に対応して記載された置換基、または各実施例に現れる置換基である。特に明記しない限り、任意に置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に特定の基から選択される置換基を有してもよく、前記置換基は各位置で同じでも異なってもよい。ヘテロシクリル基などの環状置換基は、シクロアルキル基などの別の環に結合して、スピロ二環系を形成し、すなわち、２つの環は１つの炭素原子を共有している。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが安定であるかまたは化学的に達成可能なものであることを理解するであろう。前記置換基は、例えば（ただしこれらに限定されない）：Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−至１２−員ヘテロシクリル基，アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−８アルデヒド基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−１０エステル基、およびアミノ基である。
【０１２５】
便宜上および一貫した理解のために、用語「任意に置換」または「任意に置換」は、置換基で置換できる部位にのみ適用され、化学的に達成できない部位は含まない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、不快な副作用を引き起こすことなく対象（例えば、ヒト）の組織との接触に適した塩を指す。いくつかの実施例では、本発明のある化合物の薬学的に許容される塩は、酸性基を有する本発明の化合物の塩（例えば、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム）、または塩基性基を有する本発明の化合物の塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩）を含む。
【０１２６】
化合物の一般的な合成方法
本発明の一般式Ｉで示される化合物は、以下の方法で調製することができるが、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の説明に限定されない。本発明の化合物はまた、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の様々な合成方法を組み合わせることにより都合よく調製することができ、そのような組み合わせは本発明が属する当業者によって容易に実施することができる。
【０１２７】
本発明の調製方法において、各反応は、通常、反応温度が−７８ ℃〜１５０ ℃（好ましくは２０ ℃〜１２０ ℃）の不活性溶媒中で行われる。各工程の反応時間は、通常０.５ 時間〜４８ 時間、好ましくは２ 時間〜１２ 時間である。
【０１２８】
反応式Ａ−１は、化合物Ａ１１の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ａ−１
【０１２９】
【化６２】
2020534336.tif 000069
【０１３０】
反応式Ａ−２は、化合物Ａ１３の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ａ−２
【０１３１】
【化６３】
2020534336.tif 000070
【０１３２】
反応式Ａ−３は、中間体Ａ９の別の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ａ−３
【０１３３】
【化６４】
2020534336.tif 000071
【０１３４】
中間体Ａ９は、化合物Ａ１１およびＡ１３の調製に使用できる重要な中間体である（反応式Ａ−１および反応式Ａ−２を参照）。上記の方法により得られた化合物Ａ１３はラセミ体であることに言及すべきである。
【０１３５】
反応式Ａ−４は、化合物Ａ２０の一般的なキラル合成方法を説明している。
反応式Ａ−４
【０１３６】
【化６５】
2020534336.tif 000072
【０１３７】
ここでのＡ２０は、Ａ１３のキラルエナンチオマーの１つである。別のエナンチオマーの調製は、上記の反応式に従って、
【０１３８】
【化６６】
2020534336.tif 000073
などの別のキラル誘導試薬（Ｅｖａｎｓ  ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙとも呼ばれる）を使用して実行できる。ここでのＲ１０２は通常、フェニルまたはベンジルである。
【０１３９】
反応式Ｂ−１は、化合物Ｂ７の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ｂ−１
【０１４０】
【化６７】
2020534336.tif 000074
【０１４１】
ここでの化合物Ｂ７は、ラセミ体である。必要に応じて、反応式Ａ−４の方法を使用して、Ｂ７の２つの高い光学純度の単一エナンチオマーを調製できる。
反応式Ｂ−２は、化合物Ｂ１４の一般的な合成方法を説明している。
【０１４２】
反応式Ｂ−２
【０１４３】
【化６８】
2020534336.tif 000075
【０１４４】
ここで、Ｌは、脱退基である。ここで得られた化合物Ｂ１４はラセミ体である。キラル分取ＨＰＬＣ分離によりＢ１４の高い光学純度を持つ２つの単一エナンチオマーを得ることができる。
【０１４５】
なお、Ｂ１４は中間体Ｂ１２および中間体Ｂ１５の直接置換反応によって得られることができる。
【０１４６】
【化６９】
2020534336.tif 000076
【０１４７】
反応式Ｃ−１は、化合物Ｃ６の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ｃ−１
【０１４８】
【化７０】
2020534336.tif 000077
【０１４９】
ここで、Ｌは、脱退基である。
反応式Ｃ−２は、中間体Ｃ４の別の一般的な合成方法を説明している。中間体Ｃ４は、化合物Ｃ６を調製するための重要な原料である。
【０１５０】
反応式Ｃ−２
【０１５１】
【化７１】
2020534336.tif 000078
【０１５２】
ここで、Ｌは、脱退基である。
反応式Ｄ−１は、化合物Ｄ２の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ｄ−１：
【０１５３】
【化７２】
2020534336.tif 000079
【０１５４】
反応式Ｄ−２は、化合物Ｄ６の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ｄ−２
【０１５５】
【化７３】
2020534336.tif 000080
【０１５６】
ここで、Ｌは、脱退基である。
ここでの化合物Ｄ２および化合物Ｄ６は、ラセミ体である。キラル分取ＨＰＬＣ分離によりそれらのそれぞれの高い光学純度を持つ２つの単一エナンチオマーを得ることができる。
【０１５７】
以下の化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、および化合物Ｄ１０は、上記の反応式に従って組み合わせることにより調製できる。
【０１５８】
【化７４】
2020534336.tif 000081
【０１５９】
反応式Ｅ−１は、化合物Ｅ１０の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ｅ−１：
【０１６０】
【化７５】
2020534336.tif 000082
【０１６１】
反応式Ｆ−１は、化合物Ｆ７の一般的な合成方法を説明している。
反応式Ｆ−１：
【０１６２】
【化７６】
2020534336.tif 000083
【０１６３】
上記の各反応式は、化合物Ａ１１、Ａ１３、Ａ２０、Ｂ７、Ｂ１４、Ｃ６、Ｄ２、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｅ１０およびＦ７を例として使用し、それらの一般式経路をリストすることを意図していることに注意すべきである。実際の合成経路は上記の経路に限定されない。他の関連する合成経路は、専門の有機化学者および医療化学者には明らかなはずである。ここでは一つ一つ説明しない。前記化合物Ａ１１、Ａ１３、Ａ２０、Ｂ７、Ｂ１４、Ｃ６、Ｄ２、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｅ１０およびＦ７はすべて式（Ｉ）の一部である。リストされていない式（Ｉ）の他の分子は、上記の反応式に従って設計および合成することができる。
【０１６４】
薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸および有機酸によって形成される塩を指し、ここで、好ましい無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含み（しかし、これらに限定されない）、好ましい有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブータンディオン酸、ナフタレンジスルホン酸（１，５）、アルソン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、吉草酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含む（しかし、これらに限定されない）。
【０１６５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される溶媒和物」は、本発明の化合物と薬学的に許容される溶媒によって形成される溶媒和物を指し、ここで、薬学的に許容される溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンを含む（しかし、これらに限定されない）。
【０１６６】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される立体異性体」は、本発明の化合物がＲ配置、Ｓ配置、またはそれらの組み合わせであり得るキラル炭素原子を指す。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、ＩＤＯに対する優れた阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機塩または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主成分として含有する医薬組成物を使用して、ＩＤＯ活性または発現量に関連する疾患を治療、予防、および緩和することができる。先行技術によれば、本発明の化合物は、以下の疾患（しかし、これらに限定されない）の治療に使用することができる：肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺肉腫、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、上皮細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの様々な癌、骨異形成、軟骨異形成、小人症、クルーガー症候群などの骨関連疾患、関節リウマチ、ＩＩ型コラーゲン炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、若年性糖尿病、シェーグレン症候群、甲状腺疾患、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、セリアック病などのＴ細胞調節性炎症および自己免疫疾患。本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が深刻な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに十分であることを意味する。一般に、医薬組成物は、１ ｍｇ 〜 ２０００ ｍｇの本発明の化合物／薬剤、より好ましくは５ ｍｇ 〜 ２００ ｍｇ本発明の化合物／薬剤を含む。好ましくは、「１用量」はカプセルまたは錠剤である。
【０１６７】
「薬学的に許容される担体」とは、人間の使用に適し、十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない１つ以上の適合性のある固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。本明細書における「適合性」とは、組成物の各成分が、化合物の薬理効果を著しく低下させることなく、本発明の化合物およびそれらが互いにブレンドできることを意味する
。薬学的に許容される担体の例は、セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムエチルセルロース、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色料、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などがある。
【０１６８】
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、及び局所投与を含む（これらに限定されない）。
【０１６９】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分と混合される：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アラビアガムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの低速溶媒、（ｆ）４級アミン化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールとモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンなどの吸着剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体などの潤滑剤、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、および丸剤では、剤形は緩衝剤も含むことができる。
【０１７０】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの固体剤形は、コーティングおよび他の当技術分野で知られている他の材料などのシェル材料を使用して調製することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物の活性化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延して放出されることができる。使用できる埋め込み成分の実例は、高分子物質とワックス類の物質である。必要に応じて、活性化合物は、前述の賦形剤の１つまたは複数でマイクロカプセル化することもできる。
【０１７１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤またはチンキを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油またはこれらの混合物など。
【０１７２】
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１７３】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または無水の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するた
めの無菌粉末を含むことができる。  適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物を含むことができる。
【０１７４】
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏、粉末、パッチ、スプレーおよび吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体およびいずれかの防腐剤、緩衝液、または必要に応じて必要となる可能性のある噴射剤と混合される。
【０１７５】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量を、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用し、投与される用量は薬学的に考慮される有効用量である。体重６０ ｋｇの人の場合、一日投与量は通常１ ｍｇ 〜 ２０００ ｍｇ、好ましくは５ ｍｇ 〜 ５００ ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康などの要因も考慮する必要があり、これらはすべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
【０１７６】
本発明は以下の主な利点を含む。
１.式Ｉで示される化合物を提供する。
２.新規の構造化ＩＤＯ阻害剤および／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ二重阻害剤、およびその調製と応用を提供し、前記阻害剤は、非常に低い濃度でＩＤＯの活性を阻害することができる。
【０１７７】
３.ＩＤＯおよび／またはＩＤＯ−ＨＤＡＣ活性に関連する疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
以下では具体的な実施例に結び合わせて、本発明をさらに説明する。  これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例にある具体的な条件のない実験方法は、通常、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に基づく。特に明記しない限り、パーセンテージと部数は重量によって計算される。
【０１７８】
実施例１  化合物１の調製
【０１７９】
【化７７】
2020534336.tif 000084
【０１８０】
化合物１ａ（１０ ｇ、７２.４ ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４.１ ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１.４ ｇ、０.７３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶解し、５０ ℃で一晩撹拌した。反応液を水で洗浄した（１００ ｍＬ）後、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−２０ ％）、無色の油状液体１ｂ（６.５ ｇ、収率４９ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３.８７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２.８３  -  ２.８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４８  -  ２.４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２２  -  ２.１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １.７０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １３.８，  ５.３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１８１】
化合物１ｂ（６.５ ｇ、３５.７ ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ ｍＬ）に溶解し、次いでメトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン（１７.９ ｇ、５３.５ ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応系を１３５ ℃の密閉チューブで４８ 時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−１０ ％）、灰色の固体化合物１ｃ（６.８ ｇ、収率８０ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５.７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３.８８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３.６８
（ｓ，  ３Ｈ），  ３.００  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １９.３，  ９.２  Ｈｚ，  １Ｈ），
２.８２  -  ２７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８７２  -  ２.６７  （ｍ，  ２Ｈ），
２.６２  -  ２.５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４０  （Ｊ＝ １７.３，  ４.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.１０  -  ２.０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.６７  -  １.５９  （ｍ，
２Ｈ）。
【０１８２】
化合物１ｃ（６.８ ｇ、２８.５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解し、続いて１０ ％  Ｐｄ／Ｃ（０.６ ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを珪藻土でろ過して除去し、減圧下で濃縮して、無色の油状液体１ｄ（６.２ ｇ，収率９１ ％）を得た。シスとトランスの比率は約４.５：１である。
【０１８３】
化合物１ｄ（３.２ ｇ、１３.３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で、ＨＣｌ（１ Ｎ、２０ ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温までゆっくり昇温し、一晩撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３ × ３０ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム精製で（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−２０ ％）分離して、無色の油状液体１ｅ（１.９ ｇ、収率７３ ％）を得た。
【０１８４】
化合物１ｅ（１.９ ｇ、９.７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃下で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２.９８ ｇ、１４.５
ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１ 時間攪拌した後、０ ℃の条件の下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５.５ ｇ、１９.５ ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。０ ℃下で、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）に加え、混合溶液を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２ × ４０ ｍＬ）。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム精製で（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−１０ ％）分離して、無色の油状液体化合物１ｆ（２.１ ｇ、収率６０ ％）を得た。
【０１８５】
化合物１ｆ（２.１ ｇ、６.４ ｍｍｏｌ）、ビスピナコリルジボラン（Ｂｉｓ（Ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）Ｄｉｂｏｒｏｎ）（１.９５ ｇ、７.６８ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.５９ ｇ、１６.２ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４５ ｍｇ、１９.８ ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、８０ ℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ ｍＬ）を加えて希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで水層（２ × ４０ ｍＬ）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１ × １５ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム精製で（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−１０ ％）分離して、無色の油状液体化合物１ｇ（１.３ ｇ、収率６６ ％）を得た。
【０１８６】
化合物１ｇ（６２０ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−フルオロキノリン（５７０ ｍｇ、２.４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４０ ｍｇ，６.１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（５ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、８０ ℃で４ 時間攪拌した。減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加えて、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し（２ × ４０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製で（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−２５ ％）分離して、無色の油状液体化合物１ｈ（５１０ ｍｇ、収率７７ ％）を得た。化合物１ｈは、２つの立体異性体の混合物であり、比率は約１：０.７である。
【０１８７】
化合物１ｈ（５１０ ｍｇ、１.５７ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解し、続いて１０ ％  Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で２ 時間攪拌し、Ｐｄ／Ｃを珪藻土でろ過して除去し、減圧し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム精製で（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−２０ ％）分離して、無色の油状液体化合物１ｊ（３９１.９ ｍｇ、収率８２ ％）および１ｋ（８７.１ ｍｇ、収率１８ ％）を得た。
【０１８８】
化合物１ｊ（８４ ｍｇ、０.２５５ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、飽和水酸化リチウム水溶液（１ ｍＬ）を加え、薄層クロマトグラフィーにより原料の反応が完了したことを検出した。反応系に塩酸（１ Ｎ）を滴下し、ｐＨを６程度に調整した。酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体化合物１ｍ（７２ ｍｇ、収率９１ ％）を得た。
【０１８９】
１ｍ（７２ ｍｇ、０.２２８ ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロアニリン（４３.８ ｍｇ、０.３４２ ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１０５ ｍｇ、０.２７６ ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３ ｍｇ、０.７２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、０.５ 時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（０−２５ ％酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物１ｎ（５０ ｍｇ、収率５３ ％）を得た。
【０１９０】
化合物１ｎ（５０ ｍｇ、０.１２ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８.７ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（２１.６７ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解し、５０ ℃に加熱して、５ 分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（３０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物１ｏ（３５ ｍｇ、収率５７ ％）を得た。
【０１９１】
化合物１ｏ（３２ ｍｇ、０.０６１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、−２０ ℃に冷却し、ＬＤＡ（０.０８５ ｍＬ、０.１８ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０ ℃に昇温し２０ 分間攪拌して、次に−２０ ℃に冷却し、ＭｅＩ（２６ ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、０ ℃で２０ 分間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３ × １０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（３０ ％，酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の固体化合物１ｐ（６.０
ｍｇ、収率１８ ％）を得た。
【０１９２】
０ ℃で、化合物１ｐ（６ ｍｇ、０.００９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.５ ｍＬ）にＨＣｌ（０.００４ ｍＬ、４ Ｍ）のジオキサン溶液を加え、０ ℃で続いて２０ 分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ４ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３ × ４ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の固体化合物１（３.０ ｍｇ、収率６１ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  -  ８.０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.６９  -  ７.６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５０  -  ７.４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.３５  -７.３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２９  −７.２７  （ｍ，
２Ｈ），  ７.２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３.７３  -  ３.７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７２  -  ２.６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３２  -  ２.２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２０  -  ２.１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５０  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２７  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.０  Ｈｚ，  ３Ｈ），
１.１４  -  １.０５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
化合物１は別の合成経路で調製することができ、具体的な反応式は次のとおりである。
【０１９４】
【化７８】
2020534336.tif 000085
【０１９５】
上記のステップでは、最初のステップでトリエチル−２−ホスホノプロピルエステルを使用して、カルボン酸のフルオレン位にメチル基を導入し、類似の反応後、化合物１ａｇと化合物１ａｈの比率は約５：１であった。シスエステル１ａｇをアルカリ加水分解して、酸１ａｉを得てから、ｐ−クロロアニリンと縮合させてラセミ化合物１を得た。
【０１９６】
ラセミ化合物１はＳＦＣによりキラル分割され、化合物１Ａおよび化合物１Ｂを得た。ＳＦＣ条件の準備：機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（３０ ＊ ２５０ ｍｍ  ５μｍ）（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５ ℃、流量：４５ ｍＬ／分、検出波長：２１５ ｎｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール。３０ ％Ｂは常に溶出した。ピーク１：８.８−１０.２ 分、ピーク２：１１.４−１３.２ 分。ｅ.ｅ.値はすべて９９％を超える。ここで、ピーク１とピーク２の絶対立体配置は決定されていない。
【０１９７】
【化７９】
2020534336.tif 000086
【０１９８】
ピーク１化合物：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０  （ｄ，  Ｊ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４９  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｄ，  Ｊ＝ ８.８
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.１１  （ｓ，  １Ｈ），  ３.７７  -３.７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７４  -  ２.７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４７  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），
２.３６  -  ２.２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２２  -  ２.１５  （ｍ，  ２Ｈ），  
１.５４  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１６  -  １.０２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅ.ｅ.値９９.０ ％。
【０１９９】
ピーク２化合物：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０  （ｄ，  Ｊ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.５０  -  ７.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ＝ ８.８
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  -  ２.６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４９  -  ２.３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３７  -  ２.２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２１  -  ２.１８  （ｍ，  ２Ｈ），
１.５３  -  １.４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１７  -  １.０２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅ.ｅ.値９９.０ ％。
【０２００】
実施例２  化合物１Ａの調製
【０２０１】
【化８０】
2020534336.tif 000087
【０２０２】
化合物１ｍ（３５ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）は、ジクロロスルホキシド中で１ 時間還流した。減圧蒸留によりジクロロスルホキシドを除去した。粗生成物酸塩化物を次の反応で直接使用した。乾燥した丸底フラスコ内で（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリドン（３４ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、−６５ ℃に冷却して、ＬＤＡ（０.１ ｍＬ、０.２１ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この温度で１５ 分間攪拌した。粗生成物酸塩化物のテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液を上記反応液に加え、この温度で１ 時間攪拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（６ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × ５ ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した（３ × ５ ｍＬ）。有機相を乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物１ｑ（１５ ｍｇ、収率３１ ％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
化合物１Ａは、化合物１ｑから調製され、詳細ステップは、特許ＷＯ２０１６０７３７７４およびＷＯ２０１６０７３７７０を参照することができる。
実施例３  化合物２の調製
【０２０４】
【化８１】
2020534336.tif 000088
【０２０５】
上記化合物１の調製方法に従って調製し、化合物２は、上記化合物１ｎである。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.３，  ６.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８
（ｄ，  Ｊ ＝ １０.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.４  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７.１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３.７４  -  ３.７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６１  -  ３.５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７５  -  ２.７３  （ｍ，
２Ｈ），  ２.５７  -  ２.５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４５  -  ２.３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.２８  -  ２.２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４８  -  １.４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １１.１３  -  １.１２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例４  化合物３の調製
【０２０７】
【化８２】
2020534336.tif 000089
【０２０８】
テトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）およびＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（２.０ Ｍ、１.２２ ｍＬ、２.４４ ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに置き、窒素ガス保護下で、−７８ ℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロペニル尿素（１１８ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ）および１ｊ（０.２ ｇ、０.６１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）溶液を加え、−２０ ℃下で、１ 時間攪拌した。次に、ヨウ化メチル（０.３５ ｇ、２.４４ ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１ 時間攪拌し続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した（３ × ４ ｍＬ）。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。分取薄板クロマトグラフィーで分離して（２０ ％  酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の固体化合物３ａ（１２０ ｍｇ、収率５８ ％）を得た。
【０２０９】
化合物３ａ（１２０ ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）および水（０.４ ｍＬ）に溶解して、水酸化カリウム（１９７ ｍｇ、３.５ ｍｍｏｌ）を加え、５０ ℃下で、３０ 分間攪拌した。薄板クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。０ ℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（３ Ｎ）でｐＨ ＝ ６に調節して、酢酸エチルで抽出し
（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３ × ５ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体化合物３ｂ（１００
ｍｇ、収率８７ ％）を得た。
【０２１０】
３ｂ（１４ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８.６７ ｍｇ、０.０６４ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２.３ ｍｇ、０.０６４ ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６.５８ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ ｍＬ）に溶解して、４−アミノテトラヒドロピラン（６.５ ｍｇ、０.０６４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０ ℃下で、２ 時間攪拌した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、分取薄板クロマトグラフィーで分離して（２０ ％，酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物３（２ ｍｇ、収率５ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.０，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  -  ７.４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.３０  （ｄ，  Ｊ＝ ８.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.０８  -  ３.９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３.７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３.４９  （ｔ，  Ｊ ＝ １１.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２７  -  ２.１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０８  （ｍ，  １Ｈ），
２.０２  -  １.８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １.５５  -  １.３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １.１７  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.０３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例５  化合物４の調製
【０２１２】
【化８３】
2020534336.tif 000090
【０２１３】
化合物４は、化合物３ｂおよび４-クロロアニリンから上記化合物３の調製方法に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  １Ｈ），  ７.５１  （ｄ，  Ｊ ＝
８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４８  （ｔ，  Ｊ ＝ ８.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７.２１  （ｓ，  １Ｈ），  ３.５９  -  ３.５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１４  （ｔ，  Ｊ ＝ １２.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.１９  （ｔ，  Ｊ ＝ ７.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.１６  -  ２.０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.０７  -  ２.０３  （ｍ，  １Ｈ），  １.８４
-  １.６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １.４７  -  １.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例６  化合物５の調製
【０２１５】
【化８４】
2020534336.tif 000091
【０２１６】
化合物５は、化合物１ｋ及び４-クロロアニリンから上記化合物２の調製方法に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，
Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８
（ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４７  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  −７.３４  （ｍ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.４８  -  ３.４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８１  -  ２.７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５７  -  ２.５４  （ｍ，  １Ｈ），
２.４１  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４０−２.３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４６  -  １.３７（ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例７  化合物６の調製
【０２１８】
【化８５】
2020534336.tif 000092
【０２１９】
化合物６は、化合物３ｂおよび５−アミノ−２−メトキシピリジンから上記化合物３の調製方法に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.９，  ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４９  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３５
（ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３.７４  -  ３.６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  -  ２.６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３３  -  ２.１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １.４９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ２０.２，  １２.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.７  Ｈｚ，
３Ｈ），  １.１７  -  １.０２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例８  化合物７の調製
【０２２１】
【化８６】
2020534336.tif 000093
【０２２２】
化合物７は、化合物３ｂおよび３−クロロアニリンから上記化合物３の調製方法に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ５.８，  ３.３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.５０
-  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２４  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７.０９  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.８０
-  ３.６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７８  -  ２.６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４６  -  ２.１６  （ｍ，  ６Ｈ），  １.５４  -  １.４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１７  -  １.０４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例９  化合物８の調製
【０２２４】
【化８７】
2020534336.tif 000094
【０２２５】
化合物８は、化合物３ｂおよび４−アミノ安息香酸メチルから上記化合物３の調製方法に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９
（ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０１  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６３  （ｄ，  Ｊ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４９  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３.９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３.７７  -  ３.６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  -  ２.６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２.０３  -  １.９８  （ｍ，  １Ｈ），  １.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１７  -  １.０４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例１０  化合物９の調製
【０２２７】
【化８８】
2020534336.tif 000095
【０２２８】
化合物９ａ（１.０ ｇ、４.４４ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、メトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン（２.２３ ｇ、６.６６ ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応系を１１０ ℃の密閉チューブで１８ 時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した（１５ ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−１５ ％）、灰色の固体化合物９ｂ（０.６９ ｇ、収率５５ ％）を得た。
【０２２９】
化合物９ｂ（０.６９ ｇ、２.４５ ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍＬ）に溶解し、続いて１０ ％Ｐｄ／Ｃ（２６１ ｍｇ）を加え、一大気圧の水素ガスの雰囲気の下で、室温で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを珪藻土でろ過して除去し、減圧下で濃縮して、無色の油状液体９ｃ（０.６５ ｇ、収率９４ ％）を得た。
【０２３０】
トリフルオロ酢酸（１.４６ ｍＬ、２３.１０ ｍｍｏｌ）を化合物９ｃ（０.６５ ｇ、２.３１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にゆっくり加え、室温で３０ 分間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物９ｄ（０.３ ｇ、収率７１ ％）得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
【０２３１】
化合物９ｄ（０.３ ｇ、１.６４ ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−フルオロキノリン（３５７ ｍｇ、１.９６ ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６３４ ｇ、４.９１ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ ｍＬ）に溶解した。反応物を、窒素ガス保護下で、９０ ℃に加熱し、１８ 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−５０ ％）、淡黄色の油状化合物９ｅ（０.４４ ｇ、収率８１ ％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲは、シス／トランスの比率が約５：１であることを示した。
【０２３２】
水酸化リチウム（３６.４６ ｍｇ、１.５ ｍｍｏｌ）を化合物９ｅ（５０ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）のメタノール（２ ｍＬ）および（０.４ ｍＬ）溶液に加え、反応を室温で攪拌し、薄板クロマトグラフィーにより、反応が完了したことが示された。反応液を塩酸（３ Ｎ）でｐＨ ＝ ６に調節して、酢酸エチルで抽出した（３ × ５ ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体９ｆ（４５ ｍｇ、収率９４ ％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
【０２３３】
化合物９ｆ（４５ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９.４ ｍｇ、０.２１ ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１.２ ｍｇ、０.２４ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶解して、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５.５ ｍｇ、０.４３ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０ ℃下で、２ 時間攪拌した。減圧下で濃縮して、薄板クロマトグラフィー分離により（５０ ％、酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物９ｇ（２５ ｍｇ、収率４１ ％）を得た。
【０２３４】
化合物９ｇ（２５ ｍｇ、０.０５９ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０.８ ｍｇ、０.０８８ ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９.３ ｍｇ、０.０８８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解し、５０ ℃で５ 分間攪拌した。反応物を減圧下で蒸留した。粗生成物を薄板クロマトグラフィーにより分離して、化合物９ｈを得た。
【０２３５】
化合物９ｈ（１５ｍｇ、０.０２８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、−２０ ℃に冷却し、ＬＤＡ（０.０８５ ｍＬ、０.０８６ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０ ℃下で、２０ 分間攪拌して、−２０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１２ ｍｇ、０.０８５ ｍｍｏｌ）を加え、この温度で２０ 分間攪拌し続けた。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液（４ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × ５ ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３ × ５ ｍＬ）、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（５０ ％、酢酸エチル：ジクロロメタン）、淡黄色の固体９ｉ（５ ｍｇ、収率３２ ％）を得た。
【０２３６】
化合物９ｉ（５ ｍｇ、９.０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０.５ ｍＬ）に溶解し、０℃下で、塩酸のジオキサン溶液（４Ｌ、４ Ｍ  ＨＣｌ）を加えた。２０ 分間攪拌した後、薄板クロマトグラフィーにより、反応が完了したことが示された。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ３ ｍＬ）、有機相を乾燥してろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（５０ ％、酢酸エチル：ジクロロメタン）、白色の固体化合物９（０.７４ ｍｇ、収率１８ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４３  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ５.５，  ３.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９０  （ｄ，  Ｊ ＝ ３.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６３  -
７.５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.５１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １１.８，  ５.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３２  -  ７.２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６.７９  （ｄ，  Ｊ＝ ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.６９  -  ３.４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２.９３  -  ２.７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １.４７  -  １.３８  （ｍ，
１Ｈ），  １.２５  （ｄ，  Ｊ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１１  化合物１０の調製
【０２３８】
【化８９】
2020534336.tif 000096
【０２３９】
化合物１０ｂは、特許ＷＯ２０１６０７３７７４およびＷＯ２０１６０７３７７０のステップに従って化合物１０ａから調製した。化合物１０ｃは、化合物１０ｂから調製した（詳細なステップは１ｏの調製を参照）。
【０２４０】
化合物１０ｃ（１２０ ｍｇ、０.２４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）に溶解し、−２０ ℃に冷却し、ＬＤＡ（０.４２ ｍＬ、０.８５ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０ ℃に昇温させ、２０ 分間攪拌した後、−２０ ℃に冷却し、１０ｄ（２０５ ｍｇ、０.８５ ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、０ ℃で２０ 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３ × １０ ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（３０ ％  酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の固体化合物１０ｅ（７６ ｍｇ、収率４０ ％）を得た。
【０２４１】
化合物１０ｆは、化合物１０ｅから調製した（詳細なステップは、１の調製を参照）。
化合物１０ｇは、化合物１０ｆから調製した（詳細なステップは、１ｍの調製を参照）。
化合物１０ｇ（７.８ ｍｇ、１４.３１ ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２.９０ ｍｇ，２１.４７ ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４.１２ ｍｇ、２１.４７ ｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.５５ ｍｇ、４２.３９ ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ ｍＬ）に溶解して、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（２.６４ ｍｇ、２１.４７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して（１０ ％、メタノール：ジクロロメタン）、無色の液体化合物１０ｈ（４.１ ｍｇ、収率４４ ％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０.２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋。
【０２４２】
化合物１０ｈ（４.１ ｍｇ，６.３１ ｍｏｌ）をメタノール（０.５ ｍＬ）に溶解し、１０ ％  Ｐｄ／Ｃ（６.７１ ｍｇ、６３.０６ ｍｏｌ）を加え、反応系を一大気圧の水素ガスの雰囲気の下で、１０ 分間攪拌した。薄板クロマトグラフィーにより、反応が完了したことが示された。Ｐｄ／Ｃろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄板クロマ
トグラフィー分離により（１０ ％、メタノール：ジクロロメタン）、化合物１０（０.５１ ｍｇ、収率１４ ％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１２  化合物１１の調製
【０２４４】
【化９０】
2020534336.tif 000097
【０２４５】
化合物１１は、化合物１ｈから加水分解し、得られた酸１１ａおよび４-クロロアニリンを縮合することにより得られる主生成物である。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.３，  ５.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.３，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６７  -  ７.５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.４２  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３５  -  ７.２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６.０８  （ｄ，  Ｊ＝ １.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.５６  -  ３.４９  （ｍ，  １Ｈ），
３.１９  -  ３.１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９６  -  ２.８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５９  （ｄ，  Ｊ＝ １６.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.４７  （ｄ，  Ｊ＝ ６.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３６  （ｄｄ，  Ｊ＝ １４.８，  ８.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.２６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.１，  ７.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.３２  -  １.１７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１３  化合物１２の調製
【０２４７】
【化９１】
2020534336.tif 000098
【０２４８】
化合物１２は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５４  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.９２  -  ３.８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３.７６  -  ３.６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  -  ２.６８
（ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.２４  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.２１  -  ２.１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１０  -  ２.０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０２  -  １.９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９３  -  １.７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５４  -  １.４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １.０８  -  １.０１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１４  化合物１３の調製
【０２５０】
【化９２】
2020534336.tif 000099
【０２５１】
化合物１３は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび化合物１３ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  -  ８.０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.６７  （ｄ，  Ｊ ＝ １０.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４５  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７.０２  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６.９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６.７０  -  ６.６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４.１２  （ｔ，  Ｊ ＝ ６.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.０３  -  ４.０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３.９５  -  ３.９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３.８５  -  ３.８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.７５  -  ３.７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.４９  -  ３.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.２８  -  ３.２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１８  -  ３.１７
（ｍ，  １Ｈ），  ２.８４  -  ２.８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７６  -  ２.６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５４  -  ２.４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４１  -  ２.３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２.２５  -  ２.２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５２  -  １.４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１２  -  １.０６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１５  化合物１４の調製
【０２５３】
【化９３】
2020534336.tif 000100
【０２５４】
化合物１４は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび化合物１４ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.９５  （ｓ，  １Ｈ），  ９.８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８.０７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.００  -  ７.９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.６７  -  ７.６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５３  （ｄ，  Ｊ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４７  -  ７.４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.８７  -  ３.８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７２  -  ２.６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.４２  （ｄ，  Ｊ＝ １６.４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３３  -  ２.３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１２  -  ２.０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５１  -  １.４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１５  -  １.０９  （ｍ，  ２Ｈ）。  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９.４
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例１６  化合物１５の調製
【０２５６】
【化９４】
2020534336.tif 000101
【０２５７】
化合物１５は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび化合物１５ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９９  （ｄ，  Ｊ ＝ １.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７.６８
（ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８  -  ７.３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４.０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３.７７  -  ３.６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７４  -  ２.７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５８  -  ２.５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４７  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.３９  （ｍ，  ２Ｈ）  ２.３１  -  ２.２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５４  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），
１.１６  -  １.１０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１７  化合物１６の調製
【０２５９】
【化９５】
2020534336.tif 000102
【０２６０】
化合物１６は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび化合物１６ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.９，  ２.７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７.７８  （ｄ，  Ｊ＝ １.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６７  -  ７.６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５３  （ｄ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３３  -  ７.３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２４  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.８，  ２.０  Ｈｚ，  １Ｈ），
３.８７  -３.８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６６  -  ２.６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３９  -  ２.３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２.１０  -  ２.０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５０  -  １.４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１０  -  １.０６  （ｍ，  ２Ｈ）。  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１８  化合物１７の調製
【０２６２】
【化９６】
2020534336.tif 000103
【０２６３】
化合物１７は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび化合物１７ａから得られた。１
Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２２  -  ８.２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８.１２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７０  -  ７.６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４９  -  ７.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７６  -
２.７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５７  -  ２.５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４９  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２９  -  ２.２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５９  -  １.４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１６  -  １.０９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.２２  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２６４】
実施例１９  化合物１８の調製
【０２６５】
【化９７】
2020534336.tif 000104
【０２６６】
化合物１８は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび化合物１８ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８.３６  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２２  -  ８.１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.７１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.１，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５３  -  ７.４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.８０  -  ３.７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７８  -  ２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５５-  ２.５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４９  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４４  （ｄｔ，  Ｊ ＝ １２.４，  ６.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３０  -  ２.２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ２０.０，  １２.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.１３  （ｄｄ，  Ｊ＝ １９.３，  １１.４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.２１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２６７】
実施例２０  化合物１９の調製
【０２６８】
【化９８】
2020534336.tif 000105
【０２６９】
化合物１９は、アミド縮合反応により中間体１ｍおよび化合物１９ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  （ｄ，  Ｊ＝ ８.４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４９  -  ７.４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.３６  （ｄ，
Ｊ＝ ４.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.７６  -  ３.４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０４  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７７  -  ２.６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５６  -  ２.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４５  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４３  -  ２.３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２８  -  ２.２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５３  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１３  -  １.０７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４
１３.２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例２１  化合物２０の調製
【０２７１】
【化９９】
2020534336.tif 000106
【０２７２】
化合物２０は、中間体１ｋを加水分解して２０ａを得て、アミド縮合反応により化合物１９ａから得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），
７.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５２  （ｄ，  Ｊ＝ ８.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４８  -  ７.４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３.４８  -  ３.４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０５  （ｓ，  １Ｈ），  ２.８２  -  ２.７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.６２  -  ２.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４３  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４１  -  ２.３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４７  -  １.３７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３.３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例２２  化合物２１の調製
【０２７４】
【化１００】
2020534336.tif 000107
【０２７５】
化合物２０ａ（１５０ ｍｇ、０.４７９ ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ ｍＬ）に溶解し、反応液を５０ ℃に加熱して３０ 分間攪拌した。減圧下で濃縮して、白色の固体化合物２１ａ（１５０ ｍｇ、収率９４.３ ％）を得た。粗生成物を精製せずに次の反応で直接使用した。
【０２７６】
２−アミノ−５−クロロピリジン（１７ａ、１５ ｍｇ、０.１１７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１.０ ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で、６０ ％のＮａＨ（４.７ ｍｇ、０.１１７ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ゆっくり室温まで昇温させて１ 時間攪拌し、化合物２０ｂ（３８.７１ ｍｇ，０.１１７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）溶液を反応液にゆっくり加え、６０ ℃まで昇温させて６ 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ２ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−５ ％）で分離して、白色の固体化合物２１（９.８７ ｍｇ，収率２０ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２４  -  ８.１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.３，  １.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.９，  ２.４  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７.５２  -  ７.４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４１  （ｓ，  １Ｈ），  ３.５１  -  ３.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８４  -  ２.７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.６１-  ２.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４７  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４２-  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.８０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４４  （ｄｔ，  Ｊ＝ １９.９，  １２.８  Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２３  化合物２２の調製
【０２７８】
【化１０１】
2020534336.tif 000108
【０２７９】
化合物２２は、アミド縮合反応により中間体２０ａおよび化合物１８ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ＝ ４.５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３６  （ｄ，  Ｊ＝ ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１９  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.６，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.６，  ２.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４０  （ｓ，
１Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.４９  -  ３.４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８４  -  ２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.６２  -  ２.５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４６  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４２  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.７，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４９  -  １.３５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例２４  化合物２３の調製
【０２８１】
【化１０２】
2020534336.tif 000109
【０２８２】
化合物２３は、アミド縮合反応により中間体２０ａおよび化合物２３ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７０  -  ７.６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.６３  -  ７.５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.５１  -  ７.４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３.５０  -  ３.４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８３  -  ２.７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.  ６０  -  ２.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４５  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４２  -  ２.３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４６  -  １.３８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４.２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例２５  化合物２４の調製
【０２８４】
【化１０３】
2020534336.tif 000110
【０２８５】
化合物２４は、アミド縮合反応により中間体２０ａおよび化合物２４ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４９  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.５，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０  -  ７.４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.３８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｓ，
１Ｈ），  ３.５０  -  ３.４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.９，  ７.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.６０−２.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４６  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４２  -  ２.３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４６  -  １.３８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７.７８  ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例２６  化合物２５の調製
【０２８７】
【化１０４】
2020534336.tif 000111
【０２８８】
化合物２５は、アミド縮合反応により中間体２０ａおよび化合物２５ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３１  （ｄ，  Ｊ ＝ １.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１４  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.７，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４５  -  ７.３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３.４２−３.３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０９  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７６  -  ２.６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５３  -２.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４０  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １１.８，  ６.５
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
１.４１  -  １.２９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４.２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例２７  化合物２６の調製
【０２９０】
【化１０５】
2020534336.tif 000112
【０２９１】
化合物１ａｉ（３００ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ ｍＬ）に溶解し、反応液を５０ ℃に加熱して３０ 分間攪拌した。減圧下で濃縮して、白色の固体化合物１ａｊ（３００ ｍｇ、収率９５ ％）を得た。粗生成物を精製せずに次の反応で直接使用した。
【０２９２】
２−アミノ−５−クロロピリジン（１７ａ、４５ ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で、６０ ％のＮａＨ（１４ ｍｇ、０.３５
ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ゆっくり室温まで昇温させて１ 時間攪拌し、化合物１ａｊ（１００ ｍｇ、０.２９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液を反応液にゆっくり加え、６０ ℃に昇温させて６ 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−５ ％）で分離して、白色の固体化合物２６（５４ ｍｇ、収率４３ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２
（ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２６  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１３  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７７  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.９，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  -  ７.５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９４  -  ３.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７７  -  ２.７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４９  -  ２.３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.３１
-  ２.２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０６  -  ２.０２  （ｍ，  １Ｈ），，  １.６０
-  １.５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２２  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１８  -  １.０９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８.２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
【化１０６】
2020534336.tif 000113
【０２９４】
ラセミ化合物２６はＳＦＣによりキラル分割され、化合物２６Ａおよび化合物２６Ｂを得た。ＳＦＣ条件の準備：機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３（３０  ＊  ２５０ ｍｍ  ５μｍ）（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５ ℃、流量：４５ ｍＬ／分、検出波長：２１５ ｎｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール。２０ ％Ｂは恒定に溶出した。ピーク１：１５−１７.５
分、ピーク２：２０−２３ 分。ここで、ピーク１とピーク２の絶対立体配置は決定されていない。
【０２９５】
ピーク１化合物：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７４  
（ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２７  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝
９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７８  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.９，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  -  ７.５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.８  Ｈｚ，  １Ｈ），
３.９１  -  ３.８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８２  -  ２.６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５３  -  ２.３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.３３  -  ２.２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１３  -  ２.０１  （ｍ，  １Ｈ），  １.６２  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２３  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１７  -  １.０８  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅ.ｅ.値９９.８ ％。
【０２９６】
ピーク２化合物：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１６  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０７  （ｄｄ，  Ｊ ＝
９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７９  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.９，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６２  -  ７.５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.９  Ｈｚ，  １Ｈ），
３.９３  -  ３.８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８３  -  ２.７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５５  -  ２.３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.３３  -  ２.２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１２  -  ２.０４  （ｍ，  １Ｈ），  １.６２  -  １.５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２５  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１６  -  １.０９  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅ.ｅ.値９９.０ ％。
【０２９７】
実施例２８  化合物２７の調製
【０２９８】
【化１０７】
2020534336.tif 000114
【０２９９】
化合物２７は、アミド縮合反応により中間体１ａｊおよび化合物１８ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３６  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２１  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４９  -  ７.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３５  -  ７.３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３１  -  ７.２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３.７８  -  ３.６９
（ｍ，  １Ｈ），  ２.７６  -  ２.６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３０  -  ２.２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.１７  -  ２.１５（ｍ，  １Ｈ），  １.５１  -  １.５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ９.０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１４  -  １.０６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８.２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例２９  化合物２８の調製
【０３０１】
【化１０８】
2020534336.tif 000115
【０３０２】
化合物２８は、アミド縮合反応により中間体１ａｊおよび化合物２８ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.３，  ５.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３-  ８.０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７.９２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６２  -  ７.２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６.５７  （ｄ，  Ｊ＝ ９.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.９３  -  ３.８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８５-  ２.７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４７  -  ２.４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３６  -  ２.２５
（ｍ，  ３Ｈ），  ２.１１-  ２.０７（ｍ，  １Ｈ），  １.６２  -  １.５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２４  （ｄ，  Ｊ＝ ６.７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.２１  -  １.１２（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０.３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例３０  化合物２９の調製
【０３０４】
【化１０９】
2020534336.tif 000116
【０３０５】
化合物２９は、アミド縮合反応により中間体１ａｊおよび化合物２９ａから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８.５５  （ｄ，  Ｊ ＝ ９.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６７  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５２  （ｄ，  Ｊ ＝ ９.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７５  -  ３.７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７２  -
２.７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３５  -  ２.２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.１６-  ２.１３（ｍ，  １Ｈ），  １.５２  -  １.５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１８  -
１.１９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９.２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例３１  化合物３０の調製
【０３０７】
【化１１０】
2020534336.tif 000117
【０３０８】
化合物３０ａ（３００ ｍｇ、２.１４ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３１４ ｍｇ、２.５７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解し、室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５６１ ｍｇ、２.５７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０ ℃に昇温させて、この温度で３０ 分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−２０ ％）で分離して、黄色の固体化合物３０ｂ（１２０ ｍｇ、収率２４ ％）を得た。
【０３０９】
化合物３０ｂ（１２０ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、１０ ％  Ｐｄ／Ｃ（１０ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）を溶液に加え、水素ガス雰囲気下で、室温で３ 時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で濃縮し、薄層シリカゲルプレート精製（２０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）で分離して、黄色の固体化合物３０ｃ（８７ ｍｇ、収率８３ ％）を得た。
【０３１０】
化合物１ａｊ（２０ ｍｇ、０.０６２ ｍｍｏｌ）、化合物３０ｃ（１６ ｍｇ、０.０７３ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８ ｍｇ、０.００６２ ｍｍｏｌ）をピリジン（２ ｍＬ）に溶解し、１００ ℃下で、１８ 時間攪拌した。減圧下で濃縮して、粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物３０ｄ（２ ｍｇ、収率６ ％）を得た。
【０３１１】
化合物３０ｄ（４ ｍｇ、０.００３９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０.５ ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で、塩酸−ジオキサン溶液（０.５ ｍＬ、４ Ｎ）をゆっくり滴下し、室温にゆっくり昇温させて１ 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ ＝ ７に調節し、酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、分取薄板クロマトグラフィー精製（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）で分離して、白色の固体化合物３０（０.９９ ｍｇ、収率６１ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８  -  ７.４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３.７８  -  ３.６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７４  -  ２.６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４６  -  ２.１４  （ｍ，  ６Ｈ），  １.５０  -  １.４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１６  -  １.０５（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０.３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例３２  化合物３１の調製
【０３１３】
【化１１１】
2020534336.tif 000118
【０３１４】
中間体１ａｊと化合物３１ａを反応させて化合物３１ｂを生成し、酸性条件下で脱保護されて化合物３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １３.１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８.７７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４７  -  ７.４３
（ｍ，  １Ｈ），  ７.３１  （ｄ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７３  -  ３.６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９９  -  ２.９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  -  ２.６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３４  -  ２.２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１０  -  ２.０５  （ｍ，  １Ｈ），  １.５８  -  １.４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３５  （ｄ，  Ｊ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.２７  -
１.２２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１.３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例３３  化合物３２の調製
【０３１６】
【化１１２】
2020534336.tif 000119
【０３１７】
化合物３２ａは、ＷＯ２０１７／０２４９９６Ａ１に従って調製した。シクロプロピルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１００ ｍｇ、０.４２ ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ブロモピリジン（６２ ｍｇ、０.３６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２６ ｍｇ、０.０３６ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ ｍｇ、０.４２ ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）に溶解し、反応液を窒素ガス保護下で、１００ ℃に加熱して、この温度で２ 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ），有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−３０ ％）で分離して、黄色の固体化合物３２ａ（５０ ｍｇ、収率７０ ％）を得た。
【０３１８】
中間体１ａｊと化合物３２ａを反応させて化合物３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８.３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８.１４  -  ８.１１  （ｍ，
１Ｈ），  ８.０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７.９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  １.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８  -  ７.４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.３７  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７５  -  ３.７１  （ｍ
，  １Ｈ），  ３.６５  -  ３.６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７５  -  ２.６９  （ｍ，
２Ｈ），  ２.４４  -  ２.４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３６  -  ２.１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １.５３  -  １.４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３０  （ｄ，  Ｊ＝ ６.１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.２２  -  １.１７  （ｍ，  ３Ｈ），  １.１３  -  １.０５  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０.３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例３４  化合物３３の調製
【０３２０】
【化１１３】
2020534336.tif 000120
【０３２１】
中間体１ａｊと化合物３３ａを反応させて化合物３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ５.７，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.３，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０  -  ７.３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７.０９  -  ７.０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.７８  -  ３.７１  （ｍ，  １Ｈ），
２.７４  -  ２.７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４８  -  ２.１６  （ｍ，  ６Ｈ），  １.５４  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１７  -  １.０４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１.１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例３５  化合物３４の調製
【０３２３】
【化１１４】
2020534336.tif 000121
【０３２４】
中間体１ａｊと化合物３４ａを反応させて化合物３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  -  ７.５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７.４０  -  ７.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９０  -  ３.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７７  -  ２.６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.２９  -  ２.２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０９  -  ２.０６
（ｍ，  １Ｈ），  １.５９  -  １.５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２１  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１６  -  １.０８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７.３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例３６  化合物３５の調製
【０３２６】
【化１１５】
2020534336.tif 000122
【０３２７】
中間体１ａｊと化合物３５ａを反応させて化合物３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１.０  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８.４２  -  ８.２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８.２１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.３，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５３  -  ７.４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.７６  -
３.７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６８  -  ３.６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１１  -  ３.０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３.７１  （ｔ，  Ｊ ＝ ７.６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２.４３  -  ２.１４  （ｍ，  ７Ｈ），  １.２７  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８.２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例３７  化合物３６の調製
【０３２９】
【化１１６】
2020534336.tif 000123
【０３３０】
中間体１ａｊと化合物２３ａを反応させて化合物３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０４  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，
２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７９  -  ７.７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.６７  -  ７.６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.５９  -  ７.５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９１  -  ３.８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７９  -  ２.６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４３  -  ２.３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.３１  -  ２.２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０９  -  ２.００
（ｍ，  １Ｈ），  １.５９  -  １.５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２３  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１９  -  １.０６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例３８  化合物３７の調製
【０３３２】
【化１１７】
2020534336.tif 000124
【０３３３】
中間体１ａｊと化合物２４ａを反応させて化合物３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.７０  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  -  ７.５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３.９１  -  ３.８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６８  （ｓ，  １Ｈ），  ２.８０  -  ２.７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.２８  -  ２.２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０９  -  ２.０６  （ｍ，  １Ｈ），  １.６０  -  １.５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２３  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.２０  -  １.０９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８.２６
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例３９  化合物３８の調製
【０３３５】
【化１１８】
2020534336.tif 000125
【０３３６】
化合物１ｂ（２００ ｍｇ、１.１ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に溶解し、−７８ ℃下で、反応系にＬＤＡ（２３５ ｍｇ、２.２ ｍｍｏｌ）を滴下し、こ
の温度で１ 時間攪拌した後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミン３８ａ（５８８ ｍｇ、１.６５ ｍｍｏｌ）を加え、室温にゆっくり昇温させて、１ 時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−２０ ％）、無色の油状液体３８ｂ（２００ ｍｇ、収率５７
％）を得た。
【０３３７】
化合物３８ｂから複数のステップの合成反応により化合物３８を調製し、具体的な実験ステップは、化合物１の合成ステップを参照する。
化合物３８ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  -  ７.５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２５  （ｄ，  Ｊ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.９３  （ｄｄ，  Ｊ＝ ３.８，  １.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.０６  -  ３.９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３.６１  -  ３.５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１８  -  ３.１６
（ｍ，  １Ｈ），  ３.１７  -  ３.１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１１  -  ３.０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７０  -  ２.６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.２５  -  ２.１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９５  -  １.８８  （ｍ，  １Ｈ），  １.８６  -  １.７９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３３８】
化合物３８ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４７−７.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），
４.００  -  ３.８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３.６２  -  ３.５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８３  -  ２.７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３８  -  ２.３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １３.５，  ９.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.８０  -  １.６８  （ｍ，  ４Ｈ）。化合物３８ｅの立体配置は、２次元核磁気共鳴実験（ＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹ）に基づいて決定され、キノリンおよび並列環上の２つの橋頭水素はトランス位に位置される。
【０３３９】
化合物３８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６１-  ８.５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.９７  -  ７.９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７.８２  -  ７.７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４９  -  ７.４３（ｍ，  ３Ｈ），  ７.４１-  ７.３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２１-  ７.１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.６１  -  ３.５９  （ｍ，
１Ｈ），  ３.３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３.２２-  ３.２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.８７  -  ２.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５９  -  ２.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４５-  ２.４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.２５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.１５-  ２.１１  （ｍ，  １Ｈ），  １.４８  -  １.３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２５  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５.２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例４０  化合物３９の調製
【０３４１】
【化１１９】
2020534336.tif 000126
【０３４２】
化合物３９は、化合物３８ｈと化合物２７ａを反応させて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １３.５，  ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６０  （ｔ，  Ｊ ＝ ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.７，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０９  -  ８.０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.９３  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.６，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６２  -  ７.５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４５
（ｄｄ，  Ｊ ＝ １５.９，  ６.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.６５  （ｓ，  １Ｈ），
３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３.４６  -  ３.３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３.０１  -  ２.９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １６.１，  ８.８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５６  （ｄｔ，  Ｊ ＝ ２０.７，  ７.５  Ｈｚ，  １Ｈ），
２.４０  -  ２.３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２.２８  -  ２.２３  （ｍ，  １Ｈ），  １.６０  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３９  （ｄ，  Ｊ＝ ６.７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例４１および実施例４２  化合物４０および化合物４１の調製
【０３４４】
【化１２０】
2020534336.tif 000127
【０３４５】
化合物４０ａから出発して、化合物１と化合物３８の合成ステップに従って、複数の反応ステップを経て、分取薄板クロマトグラフィーで精製して化合物４０及び化合物４１を
得て、比率は１.５：１である。化合物４０：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１２  -  ８.０９
（ｍ，  １Ｈ），  ７.６５  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４９  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３０  -  ７.２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３.６１  -  ３.５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.３６-  ２.２３  （ｍ，
１Ｈ），  ２.１０  -  ２.０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２.０５  -  ２.００  （ｍ，  １Ｈ），  １.９７  -  １.７７  （ｍ，  ７Ｈ），  １.２６  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １.１６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物４１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  -  ８.０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５８  -  ７.５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４３  -  ７.３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７.２７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.９０  -  ３.８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４２  -  ２.３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.１２  -  １.９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １.９２  -  １.７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １.５８  -  １.５３  （ｍ，  １Ｈ），  １.５０  -  １.４５  （ｍ，  １Ｈ），  １.１８  -  １.１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １.０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １.０７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５.２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例４３および実施例４４  化合物４２および化合物４３の調製
【０３４７】
【化１２１】
2020534336.tif 000128
【０３４８】
化合物４２および化合物４３は、化合物４０および化合物４１の方法に従って調製された。化合物４２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４８  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.７，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  -  ７.４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.３１  （ｄ，
Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.３７  -  ３.６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.２３
-  ２.１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９７  -  １.６５  （ｍ，  ８Ｈ），  １.１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １.１２  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
化合物４３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５８  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  -  ８.０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.８５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６３  -  ７.５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４１  （ｄ，
Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.１０  -  ４.０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５２
-  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２３  -  ２.１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０７  -  ２.０５  （ｍ，  １Ｈ），  １.９５  -  １.９１  （ｍ，  １Ｈ），  １.８０  -
１.６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １.２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １.２２  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.２０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例４５  化合物４４の調製
【０３５１】
【化１２２】
2020534336.tif 000129
【０３５２】
窒素ガス保護下で、ＬＤＡ（２.０ Ｍ、１６ ｍＬ）を−６５ ℃下で化合物９ａ（３.６ ｇ、１５.９８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液にゆっくり滴下し、この温度で１ 時間攪拌し、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミン（８.５６ ｇ、２３.９７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解して、上記反応液にゆっくり滴下し、反応を室温に昇温させ、原料９ａの変換が完了するまで、反応に続いて薄板クロマトグラフィーを行った。氷浴下で飽和塩化アンモニウム溶液（１５ ｍＬ）を加え、次に水（１５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × ３０ ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（０−１０ ％，酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の油状液体化合物４４ａ（４.３１ ｇ、収率７５ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５.６１  -  ５.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.５５
-  ３.４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３.４４  -  ３.３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.２３  -  ３.０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ２５.７，  ９.５  Ｈｚ，
２Ｈ），  ２.３９  （ｄ，  Ｊ ＝ １５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３５３】
窒素ガス保護下で、化合物４４ａ（４.３１ ｇ、１２.０６ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ）（３.０６ ｇ、１２.６ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３.５５ ｇ、３６.１８ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）２Ｃｌ２（９８４ ｍｇ、１.２１ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ ｍＬ）に加え、８０
℃に加熱し、一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料４４ａが全部変換されたことを検出した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × ３０ ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（０−１０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、灰色の油状液体化合物４４ｂ（３.１３ ｇ、収率７７ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.２３  -  ６.１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.４３  （ｄ，  Ｊ ＝ １０.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.８０  -  ２.７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１６  （ｄ，  Ｊ ＝ １６.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.３１  （ｓ，  ９Ｈ），  １.２４  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.１４  （ｓ，  １２Ｈ），  １.１２  -  １.０８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３５４】
窒素ガス保護下で、化合物４４ｂ（３.１３ ｇ、９.３４ ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−フルオロキノリン（１.７０ ｇ、９.３４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３.８７ ｇ，２８.０１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１.０８ ｇ、０.９３ ｍｍｏｌ）をジオキサン（３６ ｍＬ）及び水（９ ｍＬ）に加え、８０ ℃に加熱して５ 時間反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料４４ｂが全部変換されたことを検出した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × ３０ ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（０−２０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の油状液体化合物４４ｃ（２.１２ ｇ、収率６４ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ４.５，  １.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  -  ８.０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７.７１  （ｄ，  Ｊ ＝ １０.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６.０１  -  ５.９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.８０  -  ３.７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６６  -  ３.６４  （ｍ，
４Ｈ），  ３.１９  -  ３.０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.６６  -  ２.６３  （ｍ，  １Ｈ），  １.４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３５５】
化合物４４ｃ（１.９０ ｇ、５.３６ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ ｍＬ）に溶解し、１０ ％  Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で１ 時間反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料４４ｃが完全に変換したことを検出した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（０−２０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、灰白色の固体化合物４４ｄ（１.６７ ｇ、収率８７ ％）を得た。
【０３５６】
塩酸のジオキサン溶液（２ Ｍ、１０ ｍＬ）を化合物４４ｄ（１.６７ｇ、４.６９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液にゆっくり滴下し、常温の下で、１ 時間反応させた。薄板クロマトグラフィーによって原料４４ｄが完全に変換したことを検出した。反応液を減圧下で濃縮して、白色の固体化合物４４ｅ（１.７１ ｇ、収率１００ ％）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
【０３５７】
化合物４４ｅ（１５６ ｍｇ、０.６１ ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸エチル（１９３ ｍｇ、１.２２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５２ ｍｇ、１.８３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ ｍＬ）に溶解し、８０ ℃に加熱して一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料４４ｅが完全に変換したことを検出した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × １０ ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（０−２０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、無色の油状液体化合物４４ｆ（１４２ ｍｇ、収率７８ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０  -  ７.４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４.２４  -  ４.１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.５８  -  ３.５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３.３０−３.２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８３  -  ２.５９  （ｍ，  ６Ｈ），
２.４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７０  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.
３８  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.３１  （ｔ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３５８】
化合物４４ｆ（１４２ ｍｇ、０.４０ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ Ｍ、５ ｍＬ）溶液を滴下し、常温の下で１ 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料４４ｆが完全に変換したことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸（３ Ｎ）でｐＨを５−６に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して、白色の固体粗生成物４４ｇ（９８ ｍｇ、収率７５ ％）を得た。
【０３５９】
化合物４４ｇ（１５ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロアニリン（１０ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、ＬＣＭＳで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物４４（６.２ ｍｇ、収率１６ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９.１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８６
（ｄ，  Ｊ ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.０，  ５.８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ １０.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １１.６，  ５.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４８  -  ７.３９  （ｍ，
３Ｈ），  ７.２６  （ｄ，  Ｊ ＝ １.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.６４  -  ３.５３
（ｍ，  １Ｈ），  ３.１４  （ｑ，  Ｊ ＝ ６.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ９.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.６２  -  ２.４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １.６０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４０
（ｄ，  Ｊ ＝ ６.９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８.２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例４６  化合物４５の調製
【０３６１】
【化１２３】
2020534336.tif 000130
【０３６２】
化合物４５の合成は、化合物４４の合成方法を参照する。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０.２  ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７  化合物４６の調製
【０３６３】
【化１２４】
2020534336.tif 000131
【０３６４】
化合物４４ｅ（６０ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３８ ｍｇ、０.２５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ ｍｇ、０.６３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５
ｍＬ）に溶解して、５０ ℃に加熱して一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料４４ｅが全部変換されたことを検出した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（１０−５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の油状液体化合物４６ａ（４３ ｍｇ、収率６４ ％）を得た。
【０３６５】
化合物４６ａ（４３ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、次に水酸化リチウム（１０ Ｍ、５ ｍＬ）溶液を滴下し、常温の下で１ 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料４６ａが全部変換されたことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸（３  Ｎ）でｐＨを５−６に調節し、次に酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体化合物４６ｂ（２１ ｍｇ、収率５１ ％）を得た。
【０３６６】
化合物４６ｂ（２１ ｍｇ、０.０７ ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロアニリン（１７ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、ＬＣＭＳで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物４６（９.１０ ｍｇ、収率３２ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９.１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４６  -  ７.４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.３８  -  ７.３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３.２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２.８５  -  ２.６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２.６２  -  ２.４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １.６３  -  １.５９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例４８  化合物４７の調製
【０３６８】
【化１２５】
2020534336.tif 000132
【０３６９】
塩化オキサリルメチル（５７６ ｍｇ、４.７０ ｍｍｏｌ）を氷浴中でｐ−クロロアニリン（３００ ｍｇ，２.３５ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０９ ｍｇ、７.０５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタンにゆっくり滴下し、室温まで昇温させ、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３ × ３０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（０−１０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色の油状液体化合物４７ａ（４１８ ｍｇ、収率８３ ％）を得た。
【０３７０】
化合物４７ａ（４１８ ｍｇ、１.９６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ Ｍ、５ ｍＬ）水溶液を滴下し、常温の下で１ 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料４７ａが全部変換されたことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸（３ Ｎ）でｐＨを５−６に調節し、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体化合物４７ｂ（３２７ ｍｇ、収率８４ ％）を得た。
【０３７１】
化合物４４ｅ（１０ ｍｇ、０.０３ ｍｍｏｌ）、化合物４７ｂ（１０ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ ｍｇ、０.０４ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ ｍｇ、０.０９ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、ＬＣＭＳで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × ５ ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物４７（６.１０ ｍｇ、収率４１ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９.４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６５  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.３，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６０  -  ７.５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３１  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.３２  -  ４.１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.８４  -  ３.７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.０７  -  ３.０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９４  -２.９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５５  -  ２.５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７５  -  １.７０  （ｍ，  １Ｈ），  １.７０  -  １.６４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８.２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例４９  化合物４８の調製
【０３７３】
【化１２６】
2020534336.tif 000133
【０３７４】
化合物４８ａ（２４ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、化合物４４ｅ（３０ ｍｇ、０.１０ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にゆっくり滴下した。滴下完了した後、常温の下で一晩攪拌し、ＬＣＭＳで反応の完了を検出した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物４８（１６.５ ｍｇ、収率３９ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝
４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.３，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０−７.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３９  -  ７.３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.２４  -  ７.２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６.２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３.７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.３，  ７.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.５１  -  ３.４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.０４  -  ２.９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.６０  -  ２.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７３−１.７０  （ｍ，  ２Ｈ）。  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０.２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例５０  化合物４９の調製
【０３７６】
【化１２７】
2020534336.tif 000134
【０３７７】
化合物１１（１８０ ｍｇ、０.４２７ ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ ｍＬ）に溶解し、０ ℃の下で、Ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を加えた。反応液を０ ℃の下で、０.５ 時間攪拌し、室温にゆっくり昇温させ、原料が完全に消失するまで薄板クロマトグラフィ
ーを行い、飽和亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチした。ジクロロメタン（３ × １０ ｍＬ）で抽出し、次いでそれぞれ飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−１００ ％）、淡黄色の固体化合物４９（８５ ｍｇ、収率４５ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.５，  ５.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５７  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９８  -  ７.９６  （ｍ，
１Ｈ），  ７.７６  -  ７.７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５６  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４５  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６.１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３.５２  （ｄ，
Ｊ ＝ ７.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.１５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １６.２，  ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.９５  -  ２.８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６０  （ｄ，  Ｊ ＝ １６.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.４７  -  ２.４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３７  -  ２.３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２７-  ２.２３  （ｍ，  １Ｈ），  １.３４  -  １.３３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例５１  化合物５０の調製
【０３７９】
【化１２８】
2020534336.tif 000135
【０３８０】
化合物４９（１０ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ ｍＬ）に溶解し、１０ ％  Ｐｄ／Ｃ（３ ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で、０ ℃の下で１ 時間攪拌し、原料が基本的に完全に消失するまで薄板クロマトグラフィーを行った。Ｐｄ／Ｃを珪藻土でろ過して除去し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール ＝ ０−１０ ％）、白色の固体化合物５０（３ ｍｇ、収率３０ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
８.８６  -  ８.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ８.４３  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.９，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５３  -
７.４７（ｍ，  ３Ｈ），  ７.３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２５  （ｓ，  １Ｈ），  ３.６７  -  ３.６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  -  ２.６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５４  -  ２.５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４３  -  ２.３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.３２  -  ２.２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４９-１.４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１０-１.０７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ  ４３９.２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例５２  化合物５１の調製
【０３８２】
【化１２９】
2020534336.tif 000136
【０３８３】
化合物１ｄ（１.２０ ｇ、５.０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０.８０ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）水溶液（２ ｍＬ）を滴下し、室温で一晩攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を検出した。減圧下で濃縮して、メタノールを除去し、水（１０ ｍＬ）を加えて、氷浴下で、塩酸（０.５ Ｎ）をゆっくり滴下してｐＨ ＝ ５に調節し、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、乾燥し濃縮して、粗生成物５１ａ（１.０４ ｇ、９２ ％）を得た。
化合物５１ａ（６００ ｍｇ、２.６５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１.２０ ｇ、３.１８ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０３ ｇ、７.９５ ｍｍｏｌ）を加え、またｐ−クロロアニリン（０.５１ｇ、３.９８ ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で１ 時間攪拌した。反応系に水（１０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３ × ２０ ｍＬ）、有機相を合わせ、ブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー分離（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０-２０ ％）により、混合物５１ｂ（１.０２ ｇ、１１４ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４６  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.３１  （ｓ，
１Ｈ），  ７.２７  -  ７.２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９１  -  ３.８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２.５４  （ｄ，  Ｊ ＝ ３.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３８  （ｄ，  Ｊ ＝
７.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.２９  -  ２.２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.１５  -  ２.１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９８  -  １.９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５９  （ｄｄ，
Ｊ ＝ １３.３，  ２.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.１３  （ｄｄ，  Ｊ＝ ２０.１，  １１.５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３８４】
化合物５１ｂ（１.０２ ｇ、３.０４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、塩酸（１２.５ ｍＬ、１ Ｎ）をゆっくり滴下し、室温で１.０ 時間攪拌した。減圧下で濃縮し、酢酸エチルで水層を抽出し（３ × ２０ ｍＬ），有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０ - ３３ ％）により、化合物５１ｃ（５６０ ｍｇ）および化合物５１ｄ（１２０ ｍｇ）を得た。５１ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７.４７  （ｄ，  Ｊ
＝ ８.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２７  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.７４  -  ２.７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５４  -  ２.５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４０  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３５  -  ２.２８  （ｍ，  ２Ｈ），
２.０５  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.０１  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.８
Ｈｚ，  １Ｈ），  １.０８  -  １.０２  （ｍ，  １Ｈ）。  ５１ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ
（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４６  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.１５  （ｓ，  １Ｈ）
，  ２.９０  -  ２.８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６０  -  ２.４０  （ｍ，  ３Ｈ），
２.３９  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.０９  -  ２.０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.８０  -  １.６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０.８９  -  ０.８４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３８５】
化合物５１ｃ（１４０ ｍｇ、０.４８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９０ ｍｇ、２.４０ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で、２.０ 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し濃縮して化合物５１ｅ（１００ ｍｇ、７１ ％）を得た。
【０３８６】
化合物５１ｅ（９０ ｍｇ、０.３１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７８ ｍｇ、０.７８ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で、メタンスルホニルクロリド（５３ ｍｇ、０.４６ ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２.０ 時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し（２ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０ - １／３）、化合物５１ｆ（１０３ ｍｇ、収率８８ ％）を得た。
【０３８７】
４−ヒドロキシキノリン（２０ ｍｇ、０.０６８ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に加え、０℃で適切な量の水素化ナトリウム（８.３ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ、６０ ％）を加え、室温で０.５ 時間攪拌し、化合物５１ｆ（２０ ｍｇ、０.０６８ ｍｍｏｌ）を加え、６０ ℃に昇温させ、１ 時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル
＝ １／３）、化合物５１（４.１０ ｍｇ、収率１４ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.２  Ｈｚ，  １Ｈ），
８.１７  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０１  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｔ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４９  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７.２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６.７１  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.１１  -  ５.０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８１  -
２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３８  -  ２.３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.２６  -  ２.２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２２  -  ２.１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１２  -  ２.００  （ｍ，  ２Ｈ），  １.８９  -  １.８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １.０２  -  ０.９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０.９１  -  ０.８４  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１.１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３  化合物５２の調製
【０３８８】
【化１３０】
2020534336.tif 000137
【０３８９】
５１ｆ（５ ｍｇ、０.０１３ ｍｍｏｌ）を計量し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０.５ ｍＬ）を加え、溶媒なしで、室温で３.０ 時間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０ - １／５）、化合物５２（２.６７ ｍｇ、収率４９ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４７  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.０９  -  ７.０５  （ｍ，  ２Ｈ），
６.９４  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６.６８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６.５５  （ｔ，  Ｊ ＝ ７.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.１７  -  ４.１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１８  （ｔ，  Ｊ ＝ ５.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.７２
（ｔ，  Ｊ ＝ ６.３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.５４  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４２  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３１  -  ２.２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １.９０  -  １.８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７４  -  １.６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.６２  -  １.５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０.８９  -  ０.８４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例５４  化合物５３の調製
【０３９１】
【化１３１】
2020534336.tif 000138
【０３９２】
化合物４４ｃの合成方法に従って、化合物５１ｃから２ステップを経て化合物５３ｂを得、また化合物５３ｃと反応させて化合物５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４１  （ｄ，  Ｊ ＝ ３.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４６  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.１８  -  ７.１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６.５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３.４０  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.９８  -  ２.９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８１  -  ２.７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５２  （ｄ，  Ｊ ＝ １７.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.３５  -  ２.３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２６  -  ２.２２  （ｍ，  １Ｈ），  １.１４  -  １.１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １.０４  -  １.０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０.８８  -  ０.８５  （ｍ，  １Ｈ）。  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１.２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例５５  化合物５４の調製
【０３９４】
【化１３２】
2020534336.tif 000139
【０３９５】
化合物５３の調製方法と同様に、化合物５１ｄから複数の反応ステップを経て化合物５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８.３３  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４５  （ｄ，  Ｊ ＝
８.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.１５  -  ７.１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６.４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３.５２  -  ３.４８
（ｍ，  １Ｈ），  ３.１３  -  ３.０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６７  （ｄ，  Ｊ ＝ １４.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５０  （ｄ，  Ｊ ＝ １６.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.３４  -  ２.３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９５  -  １.８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.８０  -  １.７７  （ｍ，  １Ｈ），  １.５１  -  １.４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１４  -  １.１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０.８９  -  ０.８７  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１.２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例５６  化合物５５の調製
【０３９７】
【化１３３】
2020534336.tif 000140
【０３９８】
化合物５５は、化合物５３ｂおよび化合物５５ａから調製され、詳細な合成ステップは、化合物５３の合成を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
７.８５  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４０  （ｔ，  Ｊ ＝ ４.３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.３５  -  ７.２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.２２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.１３  -  ７.１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７.０２  （ｓ，
１Ｈ），  ６.３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３.９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３.４１  -  ３.３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １６.２，  ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.７８  -  ２.７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.３６  -  ２.２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２.２０  -  ２.１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２.００  -  １.９６  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例５７  化合物５６の調製
【０４００】
【化１３４】
2020534336.tif 000141
【０４０１】
化合物１および化合物１０の調製を参照して、化合物１０ａから化合物５６ａを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４５  -  ７.３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.１８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １５.２，  ４.７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３.６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３.３９  （ｔ，  Ｊ ＝ １２.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.４７  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.３，  ６.０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.７４  -  １.５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４０２】
トリメチルスルホキシド（１８ ｍｇ，０.０８ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液を０ ℃で水素化ナトリウム（４ ｍｇ、０.９ ｍｍｏｌ）に滴下し、室温で１ 時間反応させた後、０ ℃に下げて化合物５６ａ（２０ ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液を滴下した。滴下完了した後、室温に昇温させ、一晩攪拌した。薄板クロマトグラフィーによって反応の完了を検出した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した（３ × １０ ｍＬ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、無色の油状液体化合物５６ｂ（８ ｍｇ、収率３８ ％）を得た。
【０４０３】
化合物５６ｂ（８ ｍｇ、０.０３ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ Ｍ、５ ｍＬ）溶液を滴下し、常温の下で１ 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料５６ｂが全部変換されたことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸（３ Ｎ）でｐＨを５−６に調節し、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して、白色の固体粗生成物５６ｃ（７ ｍｇ、収率９２ ％）を得た。
【０４０４】
化合物５６ｃ（７ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロアニリン（５ ｍｇ、０.０４ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５ ｍｇ、０.０４ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７ ｍｇ，０.０４
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（１０ ｍｇ，０.０８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、ＬＣＭＳで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物５６（３.５６ ｍｇ、収率３７ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.７，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７.４４  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４３  -  ７.３６  （ｍ，
２Ｈ），  ７.２３  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.２３  -  ３.１５
（ｍ，  １Ｈ），  ２.１５  -  ２.０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９８  （ｄ，  Ｊ ＝ １２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.９３  -  １.８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４２  （ｄ，  Ｊ ＝ ３.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.４３-  １.３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １.０５  （ｄ，  Ｊ ＝ １３.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０.９５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ７.５，  ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例５８  化合物５７の調製
【０４０６】
【化１３５】
2020534336.tif 000142
【０４０７】
化合物１および化合物１０の調製を参照して、化合物３８ｆから化合物５７ｂを合成することができ、次に合成ラセミ化合物５７を合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８  （ｄ，  Ｊ＝ ４.３  Ｈｚ，  １Ｈ），
８.１３  （ｄｄ，  Ｊ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４７  -  ７.４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.３６  -  ７.３４
（ｍ，  ２Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５.７２  -  ５.６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６３  -  ３.５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.４５  （ｄｄ，  Ｊ＝ １５.９，  ７.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.２１  （ｑ，  Ｊ ＝ １５.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.００  -  ２.９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １６.８，  ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５９  -  ２.５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４２  （ｄｔ，  Ｊ ＝ １１.７，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.２３  （ｄ，  Ｊ＝
１６.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.６０  -  １.５５  （ｍ，  １Ｈ），  １.５３  -  １.４６  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例５９  化合物５８の調製
【０４０９】
【化１３６】
2020534336.tif 000143
【０４１０】
酢酸エチル（１３２ ｍｇ、１.４９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）に溶解し、−７８ ℃の下で、窒素ガス保護下で、ＬＤＡ（０.７５ ｍＬ、１.４９ ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を−７８ ℃の下で１ 時間攪拌した。−７８ ℃の下で、化合物３８ｆ（８０ ｍｇ、０.３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）溶液を上記反応液に滴下し、室温までゆっくり昇温させた後、１ 時間攪拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ ｍＬ）を加え、それぞれ水および飽和食塩水で上記反応液を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状液体５８ａを得た。
【０４１１】
化合物１ｈの調製方法を参照して化合物５８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），
７.４９  （ｄ，  Ｊ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４７  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４１  （ｄ，  Ｊ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２７  （ｄ，  Ｊ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.６０  -  ３.５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７９  -  ２.７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２.６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２.３９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １１.５，
５.９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.９９  -  １.９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １.８７  （ｄ，  Ｊ ＝ １１.６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９.１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例６０  化合物５９の調製
【０４１３】
【化１３７】
2020534336.tif 000144
【０４１４】
化合物５８（１３ ｍｇ，０.０３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１.５ ｍＬ）に溶解し、０ ℃および窒素ガス保護下で、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｐｈｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（１４ ｍｇ、０.０８８ ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させ、薄板クロマトグラフィーによって反
応の完了を検出した。減圧下でジクロロメタンを除去した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（５０ ％、酢酸エチル：石油エーテル）、白色の固体化合物５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６２  -
７.５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７.３３  -  ７.２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９６  -  ３.８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０６  -  ２.９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.８５  （ｄ，  Ｊ＝ １９.９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.５３  -  ２.４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４１  -  ２.３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.８５  （ｄｄ，  Ｊ＝ １４.１，  ７.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.７７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １４.１，  ７.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.６３  -  １.５７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例６１  化合物６０の調製
【０４１６】
【化１３８】
2020534336.tif 000145
【０４１７】
化合物３ａは、ＬＤＡ作用下でヨウ化メチルと反応して中間体６０ａを得、化合物３の合成方法に従って化合物６０を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１.１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例６２  化合物６１の調製
【０４１９】
【化１３９】
2020534336.tif 000146
【０４２０】
化合物６１ａは、化合物１１ａの合成方法に従って調製し、複数のカラムクロマトグラフィーの後、純粋な中間体６１ｂおよび中間体６１ｃを得た。化合物６１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８.０９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５５  -  ７.３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２２  （ｄ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.９８  （ｄ，  Ｊ＝ １.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.１４  （ｑ，  Ｊ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.５２
-  ３.３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０９  -  ３.０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８９  -  ２.８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５２  （ｄｄ，  Ｊ＝ １６.５，  １.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.４３  -  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３４  -  ２.２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２５  -  ２.１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２６  （ｔ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１９  -  １.０６  （ｍ，  ２Ｈ）。化合物６１ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ
（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７７  -  ７.６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５３  -  ７.３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.８７  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.１５  （ｑ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.５６  （ｔ，  Ｊ ＝ ８.４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.２５  -  ３.１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１０  -  ２.９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５９  -  ２.４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４８  -  ２.４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４０  -  ２.３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.６，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.７９  （ｄｄ，  Ｊ＝ １２.６，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.６３  -  １.５３  （ｍ，  １Ｈ），  １.５２  -  １.４３  （ｍ，  １Ｈ），  １.２７  （ｔ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４２１】
化合物６１ｂは、エステルにより加水分解され酸を得て、さらに酸塩化物６１ｄに変換される。化合物６１ｄと化合物１７ａを反応させて化合物６１を得た。詳細については、化合物２６の調製方法を参照してください。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２３  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８.１２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.３，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５２  -  ７.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６.０１  （ｄ，  Ｊ＝ １.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.４９  （ｄ，  Ｊ＝ ６.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.１８  -  ２.９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８９  （ｔ，  Ｊ＝ ９.２  Ｈｚ，  １Ｈ），
２.５５  （ｄ，  Ｊ＝ １６.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５１  （ｄ，  Ｊ＝ ６.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４２  -  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３２  -  ２.２８  （ｍ，  １Ｈ），  １.２８  -  １.１３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例６３  化合物６２の調製
【０４２３】
【化１４０】
2020534336.tif 000147
【０４２４】
化合物６１ｄと２−クロロ−５−アミノピリジン１８ａを反応させてラセミ化合物６２を調製した。化合物１１の調製方法を参照してください。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３６
（ｄ，  Ｊ ＝ ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７６  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５４  -  ７.４０
（ｍ，  １Ｈ），  ７.３１  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６.０１  （ｄ，  Ｊ ＝ １.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.５４  -  ３.４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１６  -  ３.０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９３  -  ２.８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５５  （ｄ，  Ｊ ＝ １６.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５０  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３３  -  ２.２７  （ｍ，  １Ｈ），  １.２７  -  １.１２
（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例６４  化合物６３の調製
【０４２６】
【化１４１】
2020534336.tif 000148
【０４２７】
化合物６１の調製方法と同様に、化合物６１ｄと化合物２５ａを反応させて化合物６３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，
Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３８  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.０  Ｈｚ，  １Ｈ），
８.２２  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  -  ８.０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７.８３  -  ７.７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.５１  -  ７.４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６.０８  -  ５.９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３.５３  -  ３.４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３.１３  -  ３.０５
（ｍ，  １Ｈ），  ２.９３  -  ２.８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５６  （ｄ，  Ｊ ＝ １７.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５１  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３３  -  ２.２８  （ｍ，  １Ｈ），  １.２５  -  １.１７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２.２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例６５  化合物６４の調製
【０４２９】
【化１４２】
2020534336.tif 000149
【０４３０】
化合物６１ｄと化合物２４ａを反応させて化合物６４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），
８.５０  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２５  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  -  ７.４４  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７.２４  （ｄ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６.０１  （ｄ，
Ｊ＝ １.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.５３  -  ３.４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３.１１  -  ３.０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９４  -  ２.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.５５  （ｄ，  Ｊ ＝ １６.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５１  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４７  -  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３５  -  ２.２６  （ｍ，  １Ｈ），  １.２３  -  １.１４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ  ２０６.７４  ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例６６  化合物６５の調製
【０４３２】
【化１４３】
2020534336.tif 000150
【０４３３】
化合物６１ｃは、エステルにより加水分解され酸を得、さらに酸塩化物６５ａに変換される。化合物６５ａと化合物２５ａを反応させて化合物６５を得た。化合物２６の合成方法を参照してください。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３９  （ｄ，  Ｊ ＝ １.９  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８.２２  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７.８０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，
２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  -  ７.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２４  -  ７.２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５.９０  （ｄ，  Ｊ＝ ２.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.６５
-  ３.６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３.２４  -  ３.１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３.１１  -  ３.０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６１  -  ２.５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５０  -  ２.４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.９８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.５，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.８８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.５，  ５.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.６３  （ｄｄ，  Ｊ＝ ２２.０，  ９.３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２.２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
実施例６７  化合物６６の調製
【０４３５】
【化１４４】
2020534336.tif 000151
【０４３６】
化合物６１ｂを触媒水素化して、２つの異性体６６ａおよび６６ｂを得て、複数のカラムクロマトグラフィー分離によりこの２つの異性体を分離することができ、それらの比率は、１０：１である。化合物６６ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ８.７８  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４７  -  ７.４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.１３  （ｑ，  Ｊ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.７４  -
３.６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７７  -  ２.６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４９  -  ２.３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２.２１  -  ２.１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５９  -  １.４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２６  （ｔ，  Ｊ＝ ７.１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.０９
-  １.０３  （ｍ，  ２Ｈ）。化合物６６ａの立体配置は、ＮＯＥＳＹによって決定された。
【０４３７】
化合物６６ａは、エステルにより加水分解され酸を得て、さらに酸塩化物６６ｃに変換される。化合物６６ｃと化合物２４ａを反応させて化合物６６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７４  （ｄ，  Ｊ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６９  （ｄ，  Ｊ＝ ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.６，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  -
７.５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.５７  （ｄ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５４  （ｄ，  Ｊ＝ ８.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.９２  -  ３.８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２.８５  -  ２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５８  -
２.４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.４７  -  ２.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２６  -  ２.１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.６１  -  １.５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １９.３，  １１.５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４.２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例６８  化合物６７の調製
【０４３９】
【化１４５】
2020534336.tif 000152
【０４４０】
化合物６６ｃと化合物２５ａを反応させて化合物６７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６  （ｄ，  Ｊ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８.１３  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０７
（ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８２  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.６，  ２.２  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７.６３  -  ７.５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９３  -  ３.８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２.８７  -  ２.７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５７  -  ２.４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.４７  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.２，  ６.４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.６１  -  １.５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１９  （ｄｄ，  Ｊ＝ １９.５，  １１.７  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４.１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例６９  化合物６８の調製
【０４４２】
【化１４６】
2020534336.tif 000153
【０４４３】
化合物３８ｇ（３０ ｍｇ、０.０８５ ｍｍｏｌ）をトルエン（１ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１９４ ｍｇ、１.７０ ｍｍｏｌ）を加え、密閉チューブで１２０ ℃に昇温させ、５ 時間攪拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ ＝ ７に調節し、酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物化合物６８ａ（２５ｍｇ、９１ ％）を得た。当該中間体は、精製せずに次の反応で直接使用した。
【０４４４】
化合物６８ａと４-クロロアニリンを反応させ、化合物３８の調製方法を参照して、化合物６８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.３，  ５.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６４  -  ７.５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７.５４  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３３  -  ７.２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.８７  -  ３.７４  （ｍ，  １Ｈ），
２.８９  -  ２.７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.６６  （ｄｄ，  Ｊ＝ １７.３，  ８.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.５３  -  ２.３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １.９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １.５７  -  １.４６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５.２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例７０  化合物６９の調製
【０４４６】
【化１４７】
2020534336.tif 000154
【０４４７】
化合物６１の調製方法と同様に、化合物６１ｄと化合物６９ａを反応させてラセミ化合物６９を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１  化合物７０の調製
【０４４８】
【化１４８】
2020534336.tif 000155
【０４４９】
化合物２１の調製方法と同様に、化合物２１ａと化合物６９ａを反応させて化合物７０を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２  化合物７１の調製
【０４５０】
【化１４９】
2020534336.tif 000156
【０４５１】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物２１ａと化合物７１ａを反応させて化合物７１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５３  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝
９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６４  -  ７.５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７.４２  -  ７.３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２８  （ｄ，  Ｊ
＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.４３  -  ３.３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.９，  ７.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.５６  -  ２.４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４４  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３６  -  ２.２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.７，  ５.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４１  -  １.３０  （ｍ，  ４Ｈ）。  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例７３  化合物７２の調製
【０４５３】
【化１５０】
2020534336.tif 000157
【０４５４】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物１ａｊと化合物７１ａを反応させて化合物７２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６１  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝
９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄ，  Ｊ＝ ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），
７.６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７.６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７.４９  -  ７.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ３.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４６
-  ２.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３４  -  ２.１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.１７  -  ２.１３  （ｍ，  １Ｈ），  １.５２  -  １.４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１７  -  １.０１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例７４  化合物７３の調製
【０４５６】
【化１５１】
2020534336.tif 000158
【０４５７】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物１ａｊと化合物６９ａを反応させて化合物７３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５５  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３９  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１７  -  ８.０９  （ｍ，  １Ｈ），  ８.００  （ｓ，  １Ｈ），  ７.９５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  -
７.４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８３  -  ２.５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３５  -  ２.２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.２０
-  ２.１０  （ｍ，  １Ｈ），  １.５１  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.２１  -  １.００  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９.２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例７５  化合物７４の調製
【０４５９】
【化１５２】
2020534336.tif 000159
【０４６０】
実施例１の化合物１の合成過程において、中間体１ａｆにＰｄ−Ｃ触媒水素化反応させて混合物１ａｇおよび１ａｈを得た。当該混合物中の２つの異性体は分離するのが難しいため、実際には、通常混合物を加水分解して酸７４ａを得て、酸塩化物７４ｂを経て、化合物２５ａと反応させて化合物７４を得た（合成方法は、化合物２６の合成と同じである）。主生成物である化合物７４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３２  （ｄ，  Ｊ ＝ １.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１６  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７２
（ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.７，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４２  -  ７.３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２９
（ｄ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.６９  -  ３.６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０９  （ｓ，  １Ｈ），  ２.６８  -  ２.６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３７  -  ２.３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２１  -  ２.１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.１３  -  ２.０６  （ｍ，  １Ｈ），  １.４７  -  １.４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２２  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１１  -  ０.９８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  
実施例７６  化合物７５の調製
【０４６１】
【化１５３】
2020534336.tif 000160
【０４６２】
化合物７５は、実施例７５の化合物７４の調製過程中の少量の副産物である。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８.３２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１７  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.４，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.１  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７.６１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４１  -  ７.３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），
３.４１  -  ３.３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０９  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７４  -  ２.６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３７  -  ２.３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.３０  -  ２.１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１５  -  ２.０１  （ｍ，  １Ｈ），  １.７０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.５，  ５.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.６３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.７，
５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.４１  -  １.３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１７  （ｄ，  Ｊ＝ ６.９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１２  -  １.０１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ  ４２８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例７７  化合物７６の調製
【０４６４】
【化１５４】
2020534336.tif 000161
【０４６５】
化合物７６は、実施例７５の化合物７４の調製方法に従って、中間体７４ｂと中間体７６ａを反応させて２つの異性体を含む混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３９  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｓ，
１Ｈ），  ７.６０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４２
-  ７.３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.６９  -  ３.６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６３  （ｔ，  Ｊ ＝ ６.９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４０  -  ２.１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２.１３  -  ２.０４  （ｍ，  １Ｈ），  １.３７  -  １.３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２１  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１１  -  ０.９９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例７８  化合物７７の調製
【０４６７】
【化１５５】
2020534336.tif 000162
【０４６８】
７６（２０ ｍｇ、０.０４ ｍｍｏｌ）、７７ａ（１０ ｍｇ、０.１２ ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（５ ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（２ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３８ ｍｇ、０.４０ ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）に溶解し、６０ ℃に昇温させ、４ 時間攪拌した。反応液を水にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し（３ × ５ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（メタノール／ジクロロメタン ＝ ５ ％）分離して白色の固体化合物７７を得た。化合物７７は、主生成物である。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２４  （ｄ，  Ｊ ＝ １.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１４
（ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７.６５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，
２.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４３  -  ７.３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.６９  -  ３.６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.６６  -  ２.６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４０  -  ２.２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２１
-  ２.１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.１３  -  ２.０４  （ｍ，  １Ｈ），  １.５６  （ｓ，  ６Ｈ），  １.４８  -  １.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２０  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１２  -  １.０５  （ｍ，  １Ｈ），  １.０１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １９.６，  １１.４  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３.８  ［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例７９  化合物７８の調製
化合物７８は、実施例７８の化合物７７の調製過程中に分離して得られた少量の副産物である。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例８０  化合物７９の調製
【０４７１】
【化１５６】
2020534336.tif 000163
【０４７２】
化合物７７の調製（実施例７８）を参照して、化合物７６と７９ａを反応させ、分離および精製により主生成物である化合物７９を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例８１  化合物８０の調製
【０４７４】
【化１５７】
2020534336.tif 000164
【０４７５】
化合物７６の調製（実施例７７）を参照して、化合物７４ｂと化合物８０ａを反応させ、分離および精製により主生成物である化合物８０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６
２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４９  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７８  -  ７.６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.５０  -  ７.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７.３５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７５  -  ２.６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３６  -  ２.２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.２０  -  ２.１２
（ｍ，  １Ｈ），  １.５１  -  １.４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３１  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１９  -  １.０３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例８２  化合物８１の調製
【０４７７】
【化１５８】
2020534336.tif 000165
【０４７８】
化合物７６の調製（実施例７７）を参照して、化合物７４ｂと化合物８１ａを反応させ、分離および精製により主生成物である化合物８１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８.３９  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７.９２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，
２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４９  -  ７.４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３６  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７６  -  ３.６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７４  -  ２.６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３２
-  ２.２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.２０  -  ２.１１  （ｍ，  １Ｈ），  １.５２  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.２０  -  １.０２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例８３  化合物８２の調製
【０４８０】
【化１５９】
2020534336.tif 000166
【０４８１】
化合物７７の調製（実施例７８）を参照して、化合物７６と化合物８２aを反応させ、
分離および精製により主生成物である化合物８２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２１
（ｄ，  Ｊ ＝ １.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７.６５  -  ７.５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.３９  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ８.０，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.６５  （ｄｑ，  Ｊ＝ １８.０，  ５.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.６８  -  ２.５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３３  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ １８.７，  １２.２，  ５.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.２４  -  ２.１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.１２  -  ２.０５  （ｍ，  １Ｈ），  １.９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １.４３  （ｄｔ，  Ｊ ＝ １２.２，  １０.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.２１  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１０  -  １.０４  （ｍ，  １Ｈ），  １.０２  -  ０.９５  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例８４  化合物８３の調製
【０４８３】
【化１６０】
2020534336.tif 000167
【０４８４】
中間体８３ｂは、８３ａと８２ａの反応により得られた（実施例７８の化合物７７の調製方法を参照）。化合物７４ｂと化合物８３ｂを反応させ、精製により主生成物である化合物８３を得た（化合物７６の調製を参照）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４０  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４３  -  ７.３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.３０  -  ７.２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.６６  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ １７.９，  １１.９，  ５.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.６３  （ｄ，  Ｊ＝ ７.３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３８-２.３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２６  -  ２.１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.１２-２.０７  （ｍ，  １Ｈ），  １.９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １.４２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １９.２，  １２.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.２０  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.０７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １１.６，  ８.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.０１  -  ０.９４  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例８５  化合物８４の調製
【０４８６】
【化１６１】
2020534336.tif 000168
【０４８７】
化合物１ａｂ（３.０ ｇ、１１.１８ ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２.６ ｇ、２２.３６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、−７８ ℃に冷却し、ＬＤＡ（１１.１８ ｍＬ、２２.３６ ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、−７８ ℃の下で、１ 時間攪拌した後、ヨウ化メチル（３.１７ ｇ、２２.３６ ｍｍｏｌ）を上記溶液にゆっくり滴下し、−７８ ℃で３０ 分間攪拌した（大量の白色の固体を析出）。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３ ×
３０ ｍＬ）。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し（３ × ２０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製で（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−１０ ％）分離して、無色の油状液体化合物８４ａ（１.９ ｇ、収率６０ ％）を得た。
【０４８８】
化合物８４ａから出発し、化合物１の合成経路を参照して、複数の合成ステップを経て、化合物８４ｅを得た。化合物８４ｅを触媒水素化反応して、主生成物８４ｆおよび他の３つの異性体（少量）を得て、このステップの反応において、これらの異性体は主生成物に近いため、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することは困難であり、したがって混合物は次の反応（エステル加水分解と酸塩化物の調製）で引き続き使用され、最後にアミドの調製において、この３つの少量の異性体は、薄板クロマトグラフィーによって分離することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.６  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８.１０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７９  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.９，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  -  ７.５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９０  -  ３.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７６  -  ２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５１  -  ２.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４４  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.００  -  １.９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５８  -  １.５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １.３５  -  １.２６
（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例８６  化合物８５の調製
【０４９０】
【化１６２】
2020534336.tif 000169
【０４９１】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物８４ｊと化合物１８ａを反応させて化合物８５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５８  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０９  -  ８.０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.８８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  -  ７.５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４１  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.３１  -  ３.２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７９  -  ２.６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５０  -  ２.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４４  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０３  -  １.９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５８  -  １.５１
（ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １.３２  -  １.２３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例８７  化合物８６の調製
【０４９３】
【化１６３】
2020534336.tif 000170
【０４９４】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物８４ｊと化合物２５ａを反応させて化合物８６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３９  （ｄ，  Ｊ ＝ １.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８４  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.７，  ２.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  -  ７.５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３.９０  -  ３.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７５  -  ２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５１  -  ２.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４４  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.００  -  １.９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５８  -  １.５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １.３２
-  １.２５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例８８  化合物８７の調製
【０４９６】
【化１６４】
2020534336.tif 000171
【０４９７】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物８４ｊと化合物２４ａを反応させて化合物８７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３  -  ８.７２
（ｍ，  ２Ｈ），  ８.１２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８８  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.６，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  -  ７.５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３.９０  -  ３.８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７４  -  ２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５１  -  ２.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４４  -  ２.３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.００  -  １.９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５８  -  １.５１
（ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １.３２  -  １.２５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例８９  化合物８８の調製
【０４９９】
【化１６５】
2020534336.tif 000172
【０５００】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物８４ｊと化合物６９ａを反応させて化合物８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１２  （ｄｄ，  Ｊ ＝
９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７０  -  ７.６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７.５０  -  ７.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３７  （ｄ，  Ｊ
＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７３  -  ２.６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.０４  -  ２.０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５３  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３５  （ｓ，
６Ｈ），  １.２９  -  １.２０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例９０  化合物８９の調製
【０５０２】
【化１６６】
2020534336.tif 000173
【０５０３】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物８４ｊと化合物７１ａを反応させて化合物８９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４９  （ｄ，  Ｊ ＝ １.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３３  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１０（ｓ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７.８８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４３  -  ７.４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３.６９  -  ３.６４（ｍ，  １Ｈ），
２.６５  -  ２.５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３７-  ２.２８  （ｍ，  ３Ｈ），  １.９７  -  １.９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４８  -  １.４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １.２６  （ｓ，  ６Ｈ），  １.１８  -  １.１３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例９１  化合物９０の調製
【０５０５】
【化１６７】
2020534336.tif 000174
【０５０６】
化合物２６の調製方法と同様に、化合物８４ｊと化合物９０ａを反応させて化合物９０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ １.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.００  （ｓ，  １Ｈ），  ７.７１  -  ７.６７  （ｍ，
２Ｈ），  ７.４９  -  ７.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７６  -  ３.６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７５  -  ２.６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４３  -  ２.３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２.０４  -  １.９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５４  -  １.４７  （ｍ，  ２Ｈ），
１.３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １.２６  -  １.２０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例９２  化合物９１の調製
【０５０８】
【化１６８】
2020534336.tif 000175
【０５０９】
化合物２６調製方法の調製方法と同様に、化合物８４ｊと化合物８３ｂを反応させて化合物９１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４６  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１４  （ｓ，
１Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５０
-  ７.４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３９  -  ７.３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３.７７-
３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７５  -  ２.６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２.０５  -  ２.００  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５５  -  １.４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １.３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １.２６  -  １.２０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例９３  化合物９２の調製
【０５１１】
【化１６９】
2020534336.tif 000176
【０５１２】
化合物９２ａ（２.３７ ｇ、６.６８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、−７８ ℃に冷却した。攪拌しながら上記溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（３.３４ ｍＬ、６.６８ ｍｍｏｌ）を加え、３０ 分間反応させた。上記混合物に化合物３８ｆ（１.５ ｇ、５.５７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）溶液を滴下し、２ 時間反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して（無水硫酸ナトリウ）、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０ − １０ ％）、無色の油状液体９２ｂ（１.９ ｇ、収率７３ ％）を得た。
【０５１３】
０ ℃の下で、化合物９２ｂ（１.９ ｇ、４.０５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ ｍＬ）溶液にＣｓＦ（３.０７ ｇ、２０.２３ ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２.４３ ｇ、４０.４５ ｍｍｏｌ）を順序で加えた。添加完了した後、０ ℃下で３０ 分間攪拌した。そ
の後、室温にゆっくり昇温させ、原料が消失するまで反応させた。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７に調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３ × １０ ｍＬ）。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウで乾燥した。ろ過した後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０ − ２０ ％）、白色の固体９２ｃ（２８０ ｍｇ）および無色の油状液体９２ｄ（４５０ ｍｇ）を得た。
【０５１４】
−７８ ℃および窒素ガス保護下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５０３ ｍｇ、１.４１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラジドカリウム（１ Ｎのテトラヒドロフラン溶液、１.４１ ｍＬ、１.４１ ｍｍｏｌ）を加えた。−７８ ℃下で、１ 時間攪拌した後、当該反応系に化合物９２ｄ（２５０ ｍｇ、０.７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液を加え、反応系の温度をゆっくり昇温させ、室温で１ 時間攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（１ ｍＬ）を加えてクエンチし、続いて酢酸エチル（１０ ｍＬ）を加えて希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、合わせた有機相を水および飽和食塩水で順序に１回洗浄した。有機相を乾燥し（無水硫酸ナトリウ）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル＝０−１００ ％）、無色の油状液体化合物９２ｅ（１２０ ｍｇ、収率４８ ％）を得た。
【０５１５】
トリメチルスルホキシド（４８ ｍｇ、０.５１ ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２４ ｍｇ、０.４１ ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、０ ℃下でＤＭＦ（１ ｍＬ）を加え、１０ 分間攪拌した。次に６０ ℃に昇温させ、上記反応系に化合物９２ｅ（１２０
ｍｇ、０.３４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を加えた。添加完了した後、この温度で反応系を一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１ ｍＬ）を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を乾燥し（無水硫酸ナトリウ）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル）、白色の固体化合物９２ｆ（３５ ｍｇ、収率３７ ％）を得た。
【０５１６】
化合物２６の合成ステップおよび方法に従って、化合物９２ｆから出発して、酸塩化物を経て化合物９２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２７  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０９  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.８９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.９，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  -  ７.５５  （ｍ，
１Ｈ），  ３.６１  -  ３.５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８７  -  ２.７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.４１  -  ２.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.６３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ５.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.５３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ２１.３，  １２.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４２  -  １.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.０５  （ｑ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０.８６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ６.７，  ４.８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例９４  化合物９３の調製
【０５１８】
【化１７０】
2020534336.tif 000177
【０５１９】
化合物９３の調製方法は、化合物９２の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５０  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  （ｓ，
１Ｈ），  ７.５１  -  ７.４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４６  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.４８  -  ３.４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１２  （ｓ，  １Ｈ），  ２.８０  -  ２.７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.７３  -  ２.６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２.４６  -  ２.４１  （ｍ，
２Ｈ），  １.６６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.９，  ５.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４７
-  １.３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １.１２  （ｑ，  Ｊ ＝ ４.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０.８７  （ｑ，  Ｊ ＝ ４.９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例９５  化合物９４の調製
【０５２１】
【化１７１】
2020534336.tif 000178
【０５２２】
化合物９４の調製方法は、化合物９２の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５４  （ｄ，  Ｊ ＝ １.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ０.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８.１４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５２  -  ７.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.４０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.５１  -  ３.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８３  -  ２.７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.４８  -  ２.４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.６８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.９，  ５.９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４９  -  １.３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １.１７  （ｑ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０.９２  （ｑ，  Ｊ ＝ ４.９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ  ４４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例９６  化合物９５の調製
【０５２４】
【化１７２】
2020534336.tif 000179
【０５２５】
化合物９５ａは、化合物９２ｅの方法に従って、化合物９２ｃから調製した。化合物９５ａの立体配置は、ＮＯＥＳＹによって決定された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５  （ｄ，  Ｊ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９６  （ｄｄ，  Ｊ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.５，
２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３６  -  ７.２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６.００  （ｓ，  １Ｈ），  ５.４４  （ｄ，  Ｊ ＝ １.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４.０８  （ｑ，  Ｊ ＝ ７.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３.６５  -  ３.５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９７  -  ２.８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７０  -  ２.５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３３  -  ２.２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１９  -  ２.０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４５  -  １.３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１７  （ｔ，  Ｊ ＝ ５.７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １.１６  -  １.１２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５２６】
化合物９５ａから化合物９５を調製するには、化合物９２の調製方法を参照することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ６.８，  ６.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８.０４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.６４  -  ７.５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４４  -  ７.３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７４  -  ３.６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７６
-  ２.５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.４１  -  ２.３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１４  -  ２.０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４９  -  １.３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１０  （ｑ，  Ｊ＝ ４.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.０３  -  ０.９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０.８０  （ｄｄ，  Ｊ＝ ６.７，  ４.６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例９７  化合物９６の調製
【０５２８】
【化１７３】
2020534336.tif 000180
【０５２９】
化合物９６の調製方法は、化合物９２の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３３  （ｄ，  Ｊ ＝ １.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１４  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８.０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.５，  ６.１
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７２  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.７，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４５  -  ７.３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７１  -  ３.６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３.１０  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７６  -  ２.５９  （ｍ，
３Ｈ），  ２.４０  -  ２.３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１６  -  ２.０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.２，  ４.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.１１  （ｑ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.０１  -  ０.９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０.８０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ６.８，  ４.６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例９８  化合物９７の調製
【０５３１】
【化１７４】
2020534336.tif 000181
【０５３２】
化合物９７の調製方法は、化合物９２の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７４  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.５，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄ，  Ｊ ＝ ６.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６２
-  ７.６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４３  -  ７.３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７１  -  ３.６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３.０６  （ｓ，  １Ｈ），  ２.７２  -  ２.６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.３８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ６.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.３１  -  ２.２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１１  -  ２.０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.０９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ６.６，  ４.４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.０３  -  １.０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０.８３  -  ０.８０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０.１  ［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例９９  化合物９８の調製
【０５３４】
【化１７５】
2020534336.tif 000182
【０５３５】
化合物９８の調製方法は、化合物９２の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５１  -  ８.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８.３０  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ８.２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８.０４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７.８７  （ｄｄ，  Ｊ＝ ８.８，  ２.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.４，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４３  -  ７.３８  （ｍ，
１Ｈ），  ７.２９  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７１  -  ３.６４
（ｍ，  １Ｈ），  ２.７５  -  ２.６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.４１  -  ２.３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.１３  -  ２.０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １.４６  -  １.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ６.８，  ４.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.０４  -  ０.９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０.８５  （ｄｄ，  Ｊ＝ ６.９，  ４.６  Ｈｚ，
２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例１００  化合物９９の調製
【０５３７】
【化１７６】
2020534336.tif 000183
【０５３８】
化合物９９ａ（１００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ ｍＬ）に溶解し、反応を５０ ℃に加熱して３０ 分間攪拌した。減圧下で濃縮して、無色の油状物９９ｂ（１１２ ｍｇ、収率１００ ％）を得た。粗生成物を精製せずに次の反応で直接使用した。
【０５３９】
２−アミノ−５−クロロピリジン（１０１ ｍｇ、０.７８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で、６０ ％のＮａＨ（５２ ｍｇ、１.３１ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温にゆっくり昇温させて１ 時間攪拌し、化合物９９ｂ（１１２ ｍｇ、０.６５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。添加完了した後、混合物を６０ ℃に昇温させて３ 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した（３ × １０ ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し（無水硫酸ナトリウ）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−２０ ％）、淡黄色の固体化合物９９ｃ（８２ｍｇ、収率４７.６３ ％）を得た。
【０５４０】
４４ｅ（２０ ｍｇ、０.０７ ｍｍｏｌ）、９９ｃ（２２ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ ｍＬ）に溶解し、８０ ℃に加熱して一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し（３ × １０ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、分取薄板クロマトグラフィー精製で（酢酸エチル／石油エーテル ＝ １００ ％）分離して、白色の固体化合物９９（２ ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９.７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１９  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ５.７  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７.６５  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.４，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６３  -
７.５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.４４  -  ７.３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３.５０  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ １７.９，  １２.１，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.１４  （ｑ，  Ｊ＝ ７.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.７２  （ｄｄ，  Ｊ＝ １９.８，  １０.４  Ｈｚ，
４Ｈ），  ２.４９  -  ２.３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １.６９  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ２０.６，  １２.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.３３  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
実施例１０１  化合物１００の調製
【０５４２】
【化１７７】
2020534336.tif 000184
【０５４３】
化合物１００の調製方法は、化合物９９の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０.１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８.８３  （ｄ，  Ｊ
＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ２２.０，  ５.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８.０７  （ｄｄ，  Ｊ＝ ９.７，  ６.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７４  （ｄ，  Ｊ ＝ ３.１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４３  （ｄｄ，  Ｊ＝ ７.９，  １.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.５７  -  ３.４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２.７２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.０，  ６.９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.６０  （ｄ，  Ｊ ＝ ９.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.５０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.１，  ６.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １.７５  -  １.６７
（ｍ，  ２Ｈ），  １.２８  （ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例１０２  化合物１０１の調製
【０５４５】
【化１７８】
2020534336.tif 000185
【０５４６】
化合物１０１の調製方法は、化合物２６の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.５３  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３７  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，
２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.３，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６１  （ｄ
，  Ｊ ＝ ８.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４２  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，  ２.３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.４０  -  ７.３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.１７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５.９４  （ｄ，  Ｊ ＝ １.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.４４  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.０３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １６.５，  ８.７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.８５  （ｄｄ，  Ｊ＝ １７.０，  ８.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.４９  （ｄ，  Ｊ ＝ ７.３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２.４０  -  ２.３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.６，  ６.２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １.１５  -
１.０７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例１０３  化合物１０２の調製
【０５４８】
【化１７９】
2020534336.tif 000186
【０５４９】
化合物１０２の調製方法は、化合物２６の調製方法と類似する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６０  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.４５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.６，
２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１１  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７０  -７.６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７.５０  -  ７.４８  （ｍ，  １Ｈ），
７.４７  -  ７.４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３７  （ｄ，  Ｊ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.７６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝ １８.０，  １１.９，  ５.８  Ｈｚ，  １Ｈ），
２.７９  -  ２.７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５４  （ｄ，  Ｊ ＝ １.６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２.４８  -  ２.４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.３１  -  ２.２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １.５４  -  １.４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １.１３  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １８.７，  １１.２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。Ｍｓ  ｍ／ｚ  ４１５.２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
実施例１０４  化合物１０３の調製
【０５５１】
【化１８０】
2020534336.tif 000187
【０５５２】
化合物１ｋをエステル加水分解し、酸塩化物を形成し、次に化合物１０３ａと反応させて、化合物１０３を得た。詳細については、化合物２６の調製方法を参照してください。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例１０５  化合物１０４および化合物１０５の調製
【０５５４】
【化１８１】
2020534336.tif 000188
【０５５５】
０ ℃下で、攪拌しながら化合物９２ｄ（４０ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（９１ ｍｇ、０.５６ ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応系を室温にゆっくり昇温させ、一晩攪拌した。続いて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（５ ｍＬ）を加え、反応液を水で洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０−３０ ％）、無色の油状液体１０４ｅ（２８ ｍｇ、収率６６ ％）を得た。化合物１０４ａをエステル加水分解して、酸塩化物を形成し、次に化合物１７ａと反応させて、化合物１０４を得た。化合物１０５は、化合物１０４の合成中に生成された副産物であり、生成物と近いため、最後のステップの反応で複数の分取薄板クロマトグラフィーにより分離した。そのうち１つの分離条件は（アセトン／石油エーテル＝０−１００ ％）である。化合物１０５がどの段階で、どのように生成されそうについては、慎重な研究は行わなかった。化合物１０４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１  （ｄ，  Ｊ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.６２
（ｓ，  １Ｈ），  ８.３１  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２３  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.９，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.８，  ２.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６９  （ｄｄ，  Ｊ＝ １０.３，  ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５１  -  ７.４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７.３７  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.４９  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ １７.７，  １２.０，  ５.４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.０２  -  ２.９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２.８９  -  ２.８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.５０  -  ２.３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.８６  （ｔｄ，  Ｊ＝ １２.５，  ８.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.７６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １２.９，  ６.３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.４６  -  １.３９  （ｍ，  ２Ｈ）。  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０.０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１０５：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０.０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
実施例１０６  化合物１０６の調製
【０５５７】
【化１８２】
2020534336.tif 000189
【０５５８】
化合物３８ｆ（５０ ｍｇ、０.１８５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１１ ｍｇ、０.２７８ ｍｍｏｌ）を加え、１ 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（０.５ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５ ｍＬ）で希釈し。反応液を水で１回洗浄し、分級した有機相を乾燥し（無水硫酸ナトリウ）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物化合物１０６ａおよび化合物１０６ｂ（ＮＭＲスペクトルは、１０６ａと１０６ｂの比率が約３：１であることを示している）を得た。粗生成物を次の反応で直接使用した。
【０５５９】
化合物１０６ａと化合物１０６ｂの混合物（１３ ｍｇ、０.０４８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶解し、続いて室温でジメチルアミノピリジン（１２ ｍｇ、０.０９６ ｍｍｏｌ）を加え、数分間攪拌した後、Ｐ−クロロフェニルイソシアネート（１１ ｍｇ、０.０７２ ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応系を６０ ℃下で３ 時間攪拌し、酢酸エチル（５ ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を水で洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：石油エーテル ＝ ０−１００ ％）、白色の固体化合物１０６（４ ｍｇ、収率２０ ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８.０５  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５７  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ８.２，  ２.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４１  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.２６  -  ７.２３  （ｍ，
２Ｈ），  ５.２１  -  ５.１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３.７７  -  ３.７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９０  -  ２.８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４４  -  ２.４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２２  -  ２.１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １.８６  （ｄ，  Ｊ ＝ １４.１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.７８  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ
４２５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。［注：この条件下で、少量の異性体１０６ｂは、Ｐ−クロロフェニルイソシアネートと反応しなかった。なお、化合物１０６ａ、化合物１０６ｂ、および化合物１０６ｃの立体配置は一時的に指定されており、最終的に確定されていない。］
実施例１０７  化合物１０７および化合物１０８の調製
【０５６０】
【化１８３】
2020534336.tif 000190
【０５６１】
化合物９２ｄをエステル加水分解して、酸塩化物を形成し、次に化合物１７ａと反応させて、化合物１０７（主生成物）および化合物１０８（副産物）を得た。詳細については、化合物２６の調製方法を参照してください。［注：これらの反応ステップでは、脱炭反応が発生した。なお、化合物１０７及び化合物１０８の立体配置は一時的に指定されており、最終的に確定されていない。］
化合物１０７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８.２４  （ｄ，
Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２２  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.４  Ｈｚ，  １Ｈ），
８.１４  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.６８  （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ８.７，  ５.８，  ２.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７.４８  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ８.０，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.３２  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.５３  -  ３.４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２.９９  -  ２.８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２.５１  -  ２.４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.０７  （ｔｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ８.０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.８８  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １３.０，  ６.２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.３７  （ｔｄ，  Ｊ ＝ １２.４，  ９.１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
化合物１０８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５  （ｄ，  Ｊ ＝ ４.７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.２５  （ｄ，  Ｊ ＝ ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.１５  （ｄ，  Ｊ ＝ ８.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８.０６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ９.２，  ５.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.９０  （ｄｄ，  Ｊ ＝ １０.６，  ２.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.７６  （ｄｄ，  Ｊ ＝ ８.９，  ２.６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５９  （ｔ，  Ｊ ＝ ３.８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７.５８  -  ７.５５  （ｍ，  １Ｈ），
３.９２  （ｄｑ，  Ｊ ＝ １８.１，  ６.０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３.１１  （ｄｄｄ，  Ｊ ＝ １０.９，  ６.９，  ３.９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２.８７  -  ２.８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.４５  -  ２.４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２.２７  （ｄｔ，  Ｊ ＝ １３.０，  ７.７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.７８  （ｔｄ，  Ｊ ＝ １２.８，  ７.８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １.７０  （ｔｄ，  Ｊ ＝ １２.３，  ８.２  Ｈｚ，  ２Ｈ）.  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例１０８
１.ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に基づくＩＤＯ阻害活性テスト方法：
第１のステップ：細胞のトランスフェクションとプレーティング。５ × １０６の２９３Ｔ細胞をそれぞれ２つのＴ７５の培養フラスコに接種し、３７°Ｃに置き、５ ％  ＣＯ２のインキュベーターで一晩インキュベートした。０.６ μＬの１.５ μｇ  ｈＩＤＯ１プラスミドと３００ μＬのｏｐｔｉ−ＭＥＭで混合溶液Ａを調製し、１８ μＬのリポソームｆｕｇｅｎｅ６と３００ μＬのｏｐｔｉ−ＭＥＭで混合溶液Ｂを調製し、室温で５ 分間放置した。混合溶液Ａと混合溶液Ｂを均一に混合して、室温で２０ 分間放置した後、２９３Ｔを接種した培養フラスコに加え、他のフラスコを対照とし、３７ ℃に置き、５ ％  ＣＯ２のインキュベーターで一晩インキュベートした。培地を捨てて、トリプ
シンで消化し、消化後、細胞を血清含有培地で中和し、細胞をピペットで落として細胞を落とした。細胞懸濁液を遠心管にピペットで移し、８００〜１０００の回転速度で１〜３分間遠心した。遠心チューブから細胞上清を吸引した。遠心チューブに適切な体積の培地を加え、穏やかにピペットで細胞を均一に再懸濁した。Ｖｉ−Ｃｅｌｌ  ＸＲサイトメーターを使用してカウントした。細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。細胞懸濁液を８０μｌ／ウェルで底部が透明で壁が白の９６ウェルプレートに追加した。第２のステップ：化合物の調製と添加。化合物をＤＭＳＯで６００μＭに調整し、化合物を次の表の倍数勾配で希釈して、６つの濃度勾配の化合物を得た。ＤＭＳＯで調製した２００倍の化合物を、比率に従って対応する細胞培養液で１０倍希釈液に調製した。各ウェルに１０ μＬ × 対応する化合物の希釈液と１０ μＬ  １０ × ＴＲＰを加えたが、Ｍｉｎは除外した。３７ ℃のインキュベーターで１６ 時間インキュベートした。第３のステップ：検出と分析。倒立顕微鏡下で細胞の形態を観察した。８０ μＬの上清を３８９４プレートに加え、１０ μＬの６.１  Ｎトリクロロ酢酸（６.１  Ｎ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ
ａｃｉｄ）を各ウェルに加え、２ 分間振動し、５０ ℃のインキュベーターで３０ 分間反応させた。２５００ ｒｐｍで１０ 分間遠心した。７０ μＬの上清を３６３５  ＵＶプレートに移し、７０ μＬの反応液を加えて２分間振とうして、反応を均一にした。ＥｎＳｐｉｒｅ（ＰＥ）を使用して、４８０ ｎｍの時のＯＤ値を測定した。細胞培養プレート３９０３を室温で３０ 分間平衡化させた。細胞活性検出試薬を１００ μＬ／ウェルで培養プレートに追加した。シェーカーで２ 分間混合して、細胞溶解を誘導した。９６ウェルプレートを室温で１０ 分間置き、発光シグナルを安定させた。白色のベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３テストプレートを使用した（関連する設定は、発光、積分時間５００ ｍｓ）。分析から得られた実験結果を記録した。
【０５６４】
代表的な化合物の活性は表１に示したとおりである。ＩＣ５０値は、次のように表さる：Ａ：ＩＣ５０値 ≦ １０ ｎＭ、Ｂ：１０ ｎＭ ＜ ＩＣ５０値 ≦ ５０ ｎＭ、Ｃ：５０ ｎＭ ＜ ＩＣ５０値 ≦ １００ ｎＭ、Ｄ：ＩＣ５０値 ＞ １００ ｎＭ。
【０５６５】
【表１】
2020534336.tif 000191
2020534336.tif 000192
【０５６６】
２.Ｈｅｌａ細胞に基づくＩＤＯ阻害活性テスト方法
第１のステップ：細胞プレーティング。完全な培地を準備し、十分に混ぜた。よく成長した細胞株を選択した。インキュベーターから細胞培養フラスコを取り外し、フラスコにマークされている細胞名、培地の種類、細胞世代番号を確認した。培地を捨てて、トリプシンで消化し、消化後、細胞を血清含有培地で中和し、細胞をピペットで落として細胞を落とした。細胞懸濁液を遠心管にピペットで移し、８００−１０００回転速度で３−５ 分間遠心した。遠心チューブから細胞上清を吸引した。遠心チューブに適切な体積の培地を加え、穏やかにピペットで細胞を均一に再懸濁した。Ｖｉ−Ｃｅｌｌ  ＸＲサイトメーターを使用してカウントした。細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。下の図に従って、細胞懸濁液を８０μｌ／ウェルで底部が透明で壁が白の９６ウェルプレートに追加した。第２のステップ：化合物の調製と添加。化合物をＤＭＳＯで６００ μＭに調整し、化合物を次の表の倍数勾配で希釈して、６つの濃度勾配の化合物を得た。ＤＭＳＯで調製した２００倍の化合物を、比率に従って対応する細胞培養液で１０倍希釈液に調製した。細胞をプレートに接種して２４時間後、１０ μＬの１０×対応する化合物希釈液および１０μＬの１０ × ＩＦＮγを各ウェルに加えた。３７ ℃のインキュベーターで４８時間インキュベートした。第３のステップ：検出と分析。倒立顕微鏡下で細胞の形態を観察した。８０ μＬの上清を３８９４プレートに加え、１０ μＬの６.１  Ｎトリクロロ酢酸（６.１  Ｎ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を各ウェルに加え、２ 分間振とうし、５０ ℃のインキュベーターで３０ 分間反応させた。２５００ ｒｐｍで１０ 分間遠心した。
【０５６７】
７０ μＬの上清を３６３５  ＵＶプレートに移し、７０ μＬの反応液を加えて２分間振とうして、反応を均一にした。ＥｎＳｐｉｒｅ（ＰＥ）を使用して、４８０ ｎｍの時のＯＤ値を測定した。細胞培養プレート３９０３を室温で３０ 分間平衡化させた。細胞活性検出試薬を１００ μＬ／ウェルで培養プレートに追加した。シェーカーで２ 分間混
合して、細胞溶解を誘導した。９６ウェルプレートを室温で１０ 分間置き、発光シグナルを安定させた。白色のベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３テストプレートを使用した（関連する設定は、発光、積分時間５００ ｍｓ）。分析から得られた実験結果を記録した。
【０５６８】
代表的な化合物の活性は表２に示したとおりである。ＩＣ５０値は、次のように表さる：Ａ：ＩＣ５０値 ≦ ５ ｎＭ、Ｂ：５ ｎＭ ＜ ＩＣ５０値 ≦ ２５ ｎＭ、Ｃ：２５ ｎＭ ＜ ＩＣ５０値 ≦ １００ ｎＭ、Ｄ：ＩＣ５０値 ＞ １００ ｎＭ。
【０５６９】
【表２】
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2020534336.tif 000194
【０５７０】
本発明で言及されるすべての文書は、あたかも各文書が個々に参照により組み込まれたかのように、本出願に参照により組み込まれている。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【国際調査報告】
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