(57)【要約】  本開示は、エスシタロプラムの新しい塩、およびその固体形態、その調製のためのプロセス、その医薬組成物、およびその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エスシタロプラムゲンチサート塩。
【請求項２】
単離された、請求項１に記載のエスシタロプラムゲンチサート。
【請求項３】
結晶性である、請求項２に記載のエスシタロプラムゲンチサート。
【請求項４】
１２．９、１６．８、１８．３、１９．９、および２１．１度２シータ±０．２度２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、実質的に図１および／もしくは図３に描かれるようなＸＲＰＤパターン、またはその組み合わせのうちの一つ以上から選択されるデータによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶性エスシタロプラムゲンチサート。
【請求項５】
９．２、１０．９、１５．９、２１．６、および２１．９度２シータ±０．２度２シータのピークのうちの少なくとも一つを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項４に記載の結晶性エスシタロプラムゲンチサート。
【請求項６】
１０．０、１２．４、１７．３、２０．０、および２１．３度２シータ±０．２度２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、実質的に図２および／もしくは図４に描かれるようなＸＲＰＤパターン、またはその組み合わせのうちの一つ以上から選択されるデータによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶性エスシタロプラムゲンチサート。
【請求項７】
８．０、９．５、１５．０、１６．４、および２２．２度２シータ±０．２度２シータのピークのうちの少なくとも一つを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項６に記載の結晶性エスシタロプラムゲンチサート。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のエスシタロプラムゲンチサートを含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の製造における、請求項１〜7のいずれか一項に記載の前記エスシタロプラムゲンチサートの使用。
【請求項１０】
エスシタロプラムゲンチサートを少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることを含む、請求項８または９に記載の前記医薬組成物を調製するためのプロセス。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のエスシタロプラムゲンチサート。
【請求項１２】
精神神経疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエスシタロプラムゲンチサート。
【請求項１３】
前記精神神経疾患が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）または全般性不安障害（ＧＡＤ）から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記エスシタロプラムゲンチサートを、精神神経疾患を患う人以外、または別に前記治療を必要とする対象者に投与することを含む、精神神経疾患を治療する方法。
【請求項１５】
精神神経疾患を治療するための医薬の製造に関する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のエスシタロプラムゲンチサート。
【請求項１６】
エスシタロプラムゲンチサートのその他の固体形態、またはその他のエスシタロプラム塩、もしくはその固体形態の前記調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載のエスシタロプラムゲンチサートの使用。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記エスシタロプラムゲンチサートを調製すること、およびこれを前記エスシタロプラム塩またはその固体形態に変換することを含む、エスシタロプラム塩またはその固体形態を調製するためのプロセス。
【請求項１８】
精神神経疾患の治療で使用するためのエスシタロプラムゲンチサート。
【請求項１９】
アルコール中で、エスシタロプラム塩基をゲンチシン酸と混合する工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記エスシタロプラムゲンチサートを製造する方法。
【請求項２０】
前記アルコールがイソプロパノールまたはメタノールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５６９，７５５号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、エスシタロプラムの新しい塩、すなわちエスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態、その調製のためのプロセス、その医薬組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
エスシタロプラム
【０００４】
エスシタロプラム、（Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルボニトリル）は、以下の式を有する。
【化１】
2020536961.tif 000002
【０００５】
シュウ酸エスシタロプラムは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、社交恐怖、および強迫性障害の治療のために、Ｌｕｎｄｂｅｃｋによって開発された選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。この薬剤は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）または全般性不安障害（ＧＡＤ）を有する成人および１２歳を越える子どもの治療に対して米国食品医薬品局によって認可され、世界中のその他の国々においてはおよび付加的な適応について承認されている。シュウ酸エスシタロプラムは、経口錠剤および経口溶液の両方の剤形で市販されており、Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）およびＣｉｐｒａｌｅｘ（登録商標）の商標で販売されている。２０１１年以来、この薬剤はほとんどの主要な市場でジェネリックとして入手可能である。エスシタロプラムパモ酸塩もまた、原薬として市販されている。
【０００６】
エスシタロプラムは、シタロプラムのユートマーであり、そのシュウ酸塩およびパモ酸塩と共に欧州特許第３４７０６６号に説明されている。３０年以上も公知であるにもかかわらず、この薬剤の他の塩形態はごくわずかしか記録されていない。米国特許公開第２００４／０１６７２０９号は、エスシタロプラムの臭化水素酸塩および非晶質エスシタロプラムの酒石酸塩を開示している。Ｅｌａｔｉら（２００７）は、エスシタロプラム（−）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を開示している。ＵＳ７７２３５３３は、エスシタロプラム結晶遊離塩基を開示している。
【０００７】
原薬（ＡＰＩ）塩選択
【０００８】
ＡＰＩの異なる塩は、異なる特性を有する場合がある。異なる塩の特性のこうした変化は、例えば、より良好な処理特性または取り扱い特性を促進し、溶解プロファイルを改善し、または安定性および貯蔵寿命を改善することによって、製剤を改善するための根拠を提供する場合がある。異なる塩の特性のこれらの変化はまた、例えば、バイオアベイラビリティを改善するように機能する場合、最終的な剤形の改善も提供する場合がある。ＡＰＩの異なる塩はまた、様々な多形体を生じさせる場合があり、これが今度は改善された医薬品原体および製品を提供するための追加的な機会を提供する場合がある。
【０００９】
多形体、異なる結晶形の発生は、一部の分子および分子錯体の特性である。エスシタロプラムのような単一化合物は、独特の結晶構造、ならびに融点、熱的挙動（例えば、熱重量分析「ＴＧＡ」または示差走査熱量測定「ＤＳＣ」によって測定される）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線吸収フィンガープリント、ラマン吸収フィンガープリント、および固体（１３Ｃ−）ＮＭＲスペクトルなどのような物理的特性を有する様々な多形体を生じさせる場合がある。これらの技法のうちの一つ以上を、化合物の異なる多形形態を区別するために使用してもよい。
【００１０】
医薬品原体の新しい塩および固体形態および溶媒和物は、取扱いのしやすさ、処理のしやすさ、貯蔵安定性、および精製のしやすさなどの有利な特性を提供することができ、または望ましい中間結晶形として他の塩もしくは多形形態への変換を容易にすることができる。薬学的に有用な化合物の新しい多形形態および溶媒和物はまた、医薬品の性能特性（溶解プロファイル、バイオアベイラビリティ等）を改善する機会も提供することができる。これは、例えば、異なる特性（例えば、より良好な処理特性または取扱い特性を提供する場合がある異なる晶癖、より高い結晶化度、もしくは多形安定性）、改善された溶解プロファイル、または改善された貯蔵寿命を有する製品を提供することによって、製剤科学者が製剤を最適化するために利用可能な材料のレパートリーを拡大する。少なくともこれらの理由のために、エスシタロプラムの追加的な塩および固体形態の必要性がある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、エスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態に関する。好ましい実施形態では、本発明は、エスシタロプラムゲンチサート形態Ｉに関する。別の好ましい実施形態では、本発明は、エスシタロプラムゲンチサート形態ＩＩに関する。
【００１２】
本発明は、エスシタロプラムゲンチサートのその他の固体形態、その他のエスシタロプラム塩、およびそれらの固体形態の調製のための上述の塩およびその固体形態の使用をさらに包含する。
【００１３】
本発明は、エスシタロプラムゲンチサートを含む組成物、およびその固体形態、ならびにそれらの調製をさらに包含する。一部の実施形態では、組成物は医薬組成物である。
【００１４】
本発明は、エスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態、ならびにそれらの調製を含む医薬組成物をさらに包含する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、エスシタロプラムゲンチサートおよびその固体形態の結合、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む前記医薬製剤を調製するためのプロセスを包含する。
【００１６】
本明細書で定義されるエスシタロプラムゲンチサートの塩および固体形態、ならびにその医薬組成物およびその製剤は、好ましくは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および全般性不安障害（ＧＡＤ）を含む精神神経疾患の治療のための医薬として使用することができる。本発明の好ましい実施形態は、精神神経疾患を患う対象者に、より好ましくは大うつ病性障害（ＭＤＤ）もしくは全般性不安障害（ＧＡＤ）を患う対象者、または別に治療を必要とする対象者に、治療有効量のエスシタロプラムゲンチサートを投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例３に従って調製されたエスシタロプラムゲンチサートの形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００１８】
【図２】実施例４に従って調製されたエスシタロプラムゲンチサートの形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００１９】
【図３】実施例５に従って調製されたエスシタロプラムゲンチサートの形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００２０】
【図４】実施例６に従って調製されたエスシタロプラムゲンチサートの形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用される場合、エスシタロプラムゲンチサートは、エスシタロプラムのゲンチシン酸塩を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、結晶形または結晶性形態は、グラフィカルデータによって図で「描かれるような」ものとして特徴付けられるものと呼ばれる場合がある。こうしたデータとしては、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムが挙げられる。当技術分野で周知のように、グラフィカルデータは、数値またはピーク位置のみを参照することによって必ずしも説明することができない、それぞれの固体形態（いわゆる「フィンガープリント」）をさらに定義するために、追加的な技術情報を潜在的に提供する。いずれにしても、当業者であれば、こうしたデータのグラフィカル表現は、例えば、計器応答の変動ならびに試料の濃度および純度の変動などの当業者には周知の因子に起因して、例えば、ピーク相対強度およびピーク位置の小さい変動を受ける場合があることを理解するであろう。それにもかかわらず、当業者は、本明細書の図で、未知の結晶形に対して生成されたグラフィカルデータを用いてグラフィカルデータを容易に比較し、二つのグラフィカルデータの組が同じ結晶形である、または二つの異なる結晶形であると特徴付けることを確認する能力を有することになる。
【００２３】
図に「描かれるように」グラフィカルデータによって特徴付けられるような、本明細書で言及されるようなエスシタロプラムゲンチサート、またはエスシタロプラムゲンチサートの結晶形は、それ故に当業者には周知のように、図を用いた比較において、こうした小さい変動を有するグラフィカルデータを用いて特徴付けられるエスシタロプラムゲンチサートの任意の結晶形を含むことが理解されるであろう。
【００２４】
本明細書で使用される場合、別段の記載のない限り、本明細書で報告されるＸＲＰＤピークは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を使用して測定されることが好ましく、本明細書で報告されるＸＲＰＤピークは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を使用して２５±３℃の温度にて測定されることが好ましい。
【００２５】
プロセスまたは工程は、本明細書で「一晩」実施されると呼ばれる場合がある。これは、夜間の時間にわたり、そのプロセスまたは工程が活発に観察されない場合がある、例えば、プロセスまたは工程に対する時間間隔を指す。この時間間隔は、約８〜約２０時間、または約１０〜約１８時間であり、典型的には約１６時間である。
【００２６】
本明細書で使用される場合、および別段の記載がない限り、「無水物」という用語は、いかなる結晶水（またはその他の溶媒）も、結晶内に定義される／定義されない化学量論量／非化学量論量で含まない、エスシタロプラムゲンチサート塩、結晶性エスシタロプラムゲンチサート塩、またはその固体形態に関する。さらに、「無水物」の形態は、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定される場合、約１％（ｗ／ｗ）を超える水または有機溶媒のいずれかを含有しない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、そして別段の指示がない限り、「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に溶媒を組み込む結晶形を指す。溶媒和物内の溶媒は、化学量論量または非化学量論量のいずれかで存在しうる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、別段の指示がない限り、それが形成された反応混合物から物理的に分離されるエスシタロプラムゲンチサート塩またはその固体形態に対応する。
【００２９】
化学的プロセス（例えば、反応または結晶化）に使用される溶媒の量は、本明細書では「容積」または「ｖｏｌ」もしくは「Ｖ」の数で呼ばれる場合がある。例えば、材料は、１０容積（または「１０  ｖｏｌ」もしくは「１０Ｖ」）の溶媒内に懸濁していると呼ばれる場合がある。この文脈では、この表現は、材料のグラムあたりミリリットルの溶媒が懸濁されることを意味すると理解される。これにより、５グラムの材料を１０容積の溶媒内に懸濁することは、懸濁される材料のグラム当たり１０ミリリットルの溶媒、すなわちこの例では５０  ｍＬの溶媒を使用することを意味する。別の文脈では、「ｖ／ｖ」という用語は、その混合物の容積に基づいて液体混合物に添加される溶媒の容積の数を示すために使用されうる。例えば、１００  ｍＬの反応混合物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．５  ｖ／ｖ）を加えることは、１５０  ｍＬのＭＴＢＥを加えることを示すことになる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、エスシタロプラムゲンチサートまたはその結晶形に関連して「非吸湿性」という用語は、例えばＴＧＡによって決定される際、エスシタロプラムゲンチサートまたはその結晶形による、約２５℃および約８０％の相対湿度（ＲＨ）において約１．０％（ｗ／ｗ）未満の水の吸収を指す。水は、例えば、大気水とすることができる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「減圧」という用語は、約１０  ｍｂａｒ〜約５００  ｍｂａｒの圧力を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、および別段の指示がない限り、エスシタロプラムゲンチサートおよびその固体形態に関連して「熱力学的安定性」という用語は、例えば、加熱、溶融、または溶解などのある特定の条件下での固体形態の多型変換への抵抗を指す。一部の実施形態では、この用語は、ＸＲＰＤによって測定される際、エスシタロプラムゲンチサートの結晶形の約２０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、または約０％（ｗ／ｗ）未満のエスシタロプラムもしくはその塩の任意のその他の固体形態への変換を指す。一部の実施形態では、変換は、約１％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）である。
【００３３】
エスシタロプラムの化学に関する多数の刊行物にもかかわらず、エスシタロプラムの塩のスクリーニングに関する情報はほとんどない。米国特許出願公開第２００４／０１６７２０９号は、３０個を超える有機酸および無機酸と異なる溶媒系とが関与する塩スクリーニングがあまり成功しなかったことを開示しているが、スクリーニングプロトコルのさらなる詳細を提供しない。この研究は実行可能な固体塩を提供せず、また調製されたすべての塩は、油状物または中程度から高い吸湿性を有する非晶質固体のような外観を有した。本発明の出願人によって実施される広範な塩の研究は、上記の所見に対するさらなる裏付けを提供する。
【００３４】
驚くべきことに、本発明の出願人は、新規の塩、エスシタロプラムゲンチサートを単離しかつ特徴付けることができた。
【００３５】
現在公知のエスシタロプラムの塩、シュウ酸エスシタロプラム、およびエスシタロプラムパモ酸塩は、様々な医薬組成物に好適ではない。例えば、シュウ酸エスシタロプラムの水溶性は、一部の医薬組成物に対して高すぎる場合があり、一方でエスシタロプラムパモ酸塩の水溶性は低すぎる場合がある。
【００３６】
水溶性は、しばしば医薬組成物を製剤する時の原薬の重要な特徴である。通常、新しい塩を探す時、目的は、水溶性塩に形質転換することによって遊離塩基の活性化合物の溶解度を増加させることであり、ほとんどの場合、より低い溶解度は不利とみなされる。本発明は、エスシタロプラムパモ酸塩と、シュウ酸エスシタロプラムの間の中間の溶解度を有する、現在市販されているもの以外の様々な医薬組成物に対して好適な塩の必要性に対処する。
【００３７】
本発明は、エスシタロプラムゲンチサートおよびその固体形態、その調製のためのプロセス、その医薬組成物および製剤に関する。
【００３８】
一実施形態では、本発明はエスシタロプラムゲンチサートを含む。エスシタロプラムゲンチサートは単離されてもよく、結晶性形態であることが好ましい。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、形態Ｉとして指定されるエスシタロプラムゲンチサートの結晶性形態を含む。エスシタロプラムゲンチサートの結晶性形態Ｉは、１２．９、１６．８、１８．３、１９．９、および２１．１度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有するＸＲＰＤパターン、実質的に図１および／または図３に描かれるようなＸＲＰＤパターン、またはその組み合わせ、のうちの一つ以上から選択されるデータによって特徴付けられる。
【００４０】
エスシタロプラムゲンチサートの結晶性形態Ｉは、９．２、１０．９、１５．９、２１．６、および２１．９度２シータ±０．２度２シータのピーク、のうちの少なくとも一つを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられてもよい。
【００４１】
さらに別の実施形態では、本発明は、形態ＩＩとして指定されるエスシタロプラムゲンチサートの結晶性形態をさらに含む。エスシタロプラムゲンチサートの結晶性形態ＩＩは、１０．０、１２．４、１７．３、２０．０、および２１．３度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有するＸＲＰＤパターン、実質的に図２および／または図４に描かれるようなＸＲＰＤパターン、またはその組み合わせ、のうちの一つ以上から選択されるデータによって特徴付けられうる。
【００４２】
エスシタロプラムゲンチサートの結晶性形態ＩＩは、８．０、９．５、１５．０、１６．４、および２２．２度２シータ±０．２度２シータにおけるピークのうちの少なくとも一つを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられてもよい。
【００４３】
上述のエスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態は、エスシタロプラムゲンチサートのその他の固体形態、ならびにその他のエスシタロプラム塩およびその固体形態を調製するために使用されてもよい。
【００４４】
本発明は、前記エスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態を調製するためのプロセスをさらに包含する。一部の実施形態では、プロセスのための出発材料は、エスシタロプラム塩基である。一実施形態では、プロセスは、エスシタロプラム塩基を、アルコール、例えばイソプロパノールまたはメタノール中のゲンチシン酸と混合することを含む。一部の実施形態では、出発材料は、エスシタロプラム塩である。
【００４５】
本発明は、組成物および医薬組成物の調製のための、エスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態の使用も包含する。
【００４６】
本発明による使用のための化合物は、未加工の化合物の形態で投与されてもよいが、活性成分を一つ以上の補助剤、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、および／またはその他の慣習的な医薬助剤と一緒に医薬組成物内に導入することが好ましい。
【００４７】
本発明の一実施形態では、本発明は、エスシタロプラムゲンチサートおよびその固体形態含む医薬組成物を包含する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、エスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を包含する。
【００４９】
賦形剤は、製剤のその他の成分と適合するという意味で「許容可能」であり、その受取者に対して有害ではない必要がある。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、望ましい療法に適合する任意の便利な経路によって投与されてもよい。好ましい投与の経路としては、経口投与（例えば、タブレット、カプセル、ドラジェ）、および非経口投与、特に皮膚注射、皮下注射、筋肉内注射、または静脈注射が挙げられる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、標準的な方法および望ましい製剤に対して適切な従来の技法を使用することによって当業者によって製造することができる。
【００５２】
本発明は、エスシタロプラムゲンチサート、およびその固体形態、またはエスシタロプラムゲンチサートを含む医薬組成物と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを組み合わせて含む前記医薬製剤を調製するためのプロセスをさらに包含する。
【００５３】
本明細書に定義される塩およびその固体形態ならびに塩およびその固体形態の医薬組成物を医薬として、好ましくは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）ならびに全般性不安障害（ＧＡＤ）を含む精神神経疾患の治療のために使用すること（精神神経疾患、より好ましくは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）または全般性不安障害（ＧＡＤ）を患う、または別に治療を必要とする対象者に治療有効量のエスシタロプラムゲンチサート、もしくはその固体形態を投与することを含む）ができる。
【００５４】
本発明はまた、好ましくは精神神経疾患の、より好ましくは大うつ病性障害（ＭＤＤ）または全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療のための医薬の製造のために、エスシタロプラムゲンチサートおよびその固体形態の使用も提供する。
【００５５】
「治療」とは、治療される障害に関連付けられるかまたはそれによって生じた少なくとも一つの症状または特徴の緊急のもしくは予防的な減少または緩和を指す。ある特定の実施形態では、治療は、障害のいくつかの症状の減少または障害の完全な撲滅を含むことができる。
【００５６】
ある特定の好ましい実施形態を参照しながら本開示を説明してきたが、その他の実施形態は、本明細書を考慮することから当業者には明らかとなろう。本開示は、本開示の組成物の調製および使用方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することによって、さらに例示される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの修正が実施されうることが、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００５７】
実施例１：  分析方法
【００５８】
Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）方法：ＸＲＰＤは、４５  ｋＶおよび４０  ｍＡでＣｕ  Ｋα放射線を使用するＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を装備したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計で実施された。回折計は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ１で制御された。すべての試料を、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅＰｌｕｓ２のアルゴリズムを使用して解析した。スキャニングパラメータ：範囲：２〜４０度（２シータ）、スキャンモード：連続スキャン、ステップサイズ：０．００８０°、計数時間：９６．０６秒（約０．５度／分のスキャン速度の結果として得られる）。
【００５９】
テクニカルグレードのエスシタロプラム塩基を、ゲンチシン酸塩の調製のための出発材料として使用することができる。商用スケール生産の材料は、中国浙江省臨海市のＨｕａｈａｉ  Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏによって供給され、分析結果８４％、単一不純物０．５３％（ＲＴ＝２４．３８分）、そして総不純物２．３３％であった。代替的に、実施例２で説明されるように、シュウ酸塩から調製されるエスシタロプラムの遊離塩基も、出発材料として使用することができる。ゲンチシン酸はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。
【００６０】
実施例２：  シュウ酸エスシタロプラム塩からのエスシタロプラム塩基の調製
【００６１】
シュウ酸エスシタロプラム（４０ｇ）および脱イオン水（１７０  ｍＬ）を、機械的攪拌機、循環油浴および温度計を装備した２５０  ｍＬのジャケット付きガラス反応器に導入した。混合物を攪拌しながら、単離手順全体を通してジャケット温度を２５℃に維持して、４５  ｍＬのエーテルを加えた。混合物のｐＨを、２５％のＮＨ４ＯＨの添加により９．０〜９．５に調節した。攪拌機を停止して、混合物を沈降させた。二つの液相および固形沈殿物が形成された。得られた混合物を濾過し、そして得られた固形ケーキを４０  ｍＬのエーテルで洗浄した。次いで、濾液およびエーテル洗浄液を反応器の中へと再導入した。有機相および水相を分離し、そして異なる容器の中へと収集した。水相を反応器へと再導入し、そして５０  ｍＬのエーテルで抽出した。沈降後、水相を廃棄した。二つの有機抽出物を反応器内で混合し、そして２５  ｍＬの水で２回洗浄した。有機溶液を真空下で回転蒸発器で蒸発させ、溶媒の蒸発が完了するまで、浴温度を７０℃に維持した。得られた残渣である３０．１  ｇの無色の透明油状物（高温）を、琥珀色のガラスバイアルに移した。
【００６２】
実施例３：エスシタロプラムモノゲンチサート形態Ｉの調製
【００６３】
メタノール内のエスシタロプラムの遊離塩基（実施例２で説明されるような）の２００マイクロリットル（μＬ）の１００  ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を４  ｍＬバイアルに添加した。バイアルの覆いを外すことによってメタノールを蒸発させた。残りの材料を６０℃で乾燥させ、真空中で３〜６時間乾燥させ、その後０．１２５  Ｍのメタノール中のゲンチシン酸を５００  μＬバイアルに加えた。バイアルの覆いを外すことによってメタノールを再度蒸発させた。材料を６０℃で乾燥させ、さらに３〜５時間真空中で乾燥させた。２５０  μＬのイソプロパノールをバイアル内の乾燥材料に加えた。磁気攪拌機をバイアルの中へと定置し、そして混合物を攪拌した。攪拌機が粘性材料によってバイアルの底部にくっつくたびに、溶液を超音波処理するか、または攪拌器をへらで動かした。白っぽい固形物がバイアルの側面にくっついていることが認められた時、バイアルを超音波処理した。溶液が濃いスラリーになる時まで、攪拌を２４〜２８時間継続した。スラリーを濾過し、得られた固形物を６０℃で乾燥させ、その後一晩真空乾燥させた。試料をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）に供し、そしてエスシタロプラムゲンチサート形態Ｉとして特定した。エスシタロプラムゲンチサート形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【００６４】
実施例４：  エスシタロプラムモノゲンチサート形態ＩＩの調製
【００６５】
４  ｍＬのイソプロパノール、３００  ｍｇのエスシタロプラム遊離塩基（精製済み、実施例２）、および１４８  ｍｇのゲンチシン酸を２０  ｍＬバイアルに加え、そして混合物を磁気攪拌機で攪拌した。混合物は透明になり、そしてその後沈殿物が観察された。スラリー内の固体材料は粘着性であることが観察された。実施例３によって調製された５  ｍｇのエスシタロプラムモノゲンチサートが混合物に加えられ、さらに２時間攪拌された。得られたスラリーを濾過し、そして得られた固形物を６０℃で乾燥させ、かつ真空オーブン内で乾燥させて、エスシタロプラムモノゲンチサートを得た。試料をＸＲＰＤに供し、そしてエスシタロプラムゲンチサート形態ＩＩとして特定した。エスシタロプラムゲンチサート形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
【００６６】
実施例５：  エスシタロプラムモノゲンチサート形態Ｉの調製
【００６７】
５９．５  ｇのエスシタロプラム遊離塩基（テクニカルグレード）を、２５０  ｍＬのイソプロパノールと一緒に０．５リットルの反応器に導入し、そして完全な溶解に達するまで攪拌した。反応器のジャケット温度を２５℃のＴｊに調節した。得られた溶液に、実施例４に従って調製されたエスシタロプラムゲンチサートの結晶を播種した。１６０  ｍＬのイソプロパノール中の２４．６  ｇのゲンチシン酸溶液を、５５０  ｒｐｍの速さで７時間半攪拌しながら、溶液に加えた。その後、溶液をＴｊ＝２５℃でさらに２．５時間攪拌し、そして１８℃まで４時間冷却した。溶液を濾過し、そして得られた固形ケーキを９０  ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、４０℃および５  ｍｂａｒの真空オーブンで乾燥させ、８８．０％の収率で６９．０  ｇの乾燥産物を得た。試料をＸＲＰＤに供し、そしてエスシタロプラムゲンチサート形態Ｉとして特定した。ＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【００６８】
実施例６：  エスシタロプラムゲンチサート形態ＩＩの調製
【００６９】
実施例５に従って調製されたエスシタロプラムゲンチサート６３．５  ｇを、５６０  ｍＬのイソプロパノールとともに０．５リットルの反応器に導入した。混合物を攪拌し、ジャケット温度（Ｔｊ）を７０℃に維持して、６５℃まで加熱した。固形物を溶解した後、Ｔｊを５０℃に調節した。溶液温度は４７〜４８℃に低下している間に、実施例４に従って調製されたエスシタロプラムゲンチサートの結晶を加えた。混合物をＴｊ＝５０℃および５００  ｒｐｍで８時間半攪拌し、次いでさらに１４時間１８℃に冷却した。得られた固体産物を濾過し、１００  ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、そして４０℃および５  ｍｂａｒで真空オーブン中で乾燥させて、８６．５％の収率で５４．９６  ｇの乾燥産物を提供した。試料をＸＲＰＤに供し、そしてエスシタロプラムゲンチサート形態ＩＩとして特定した。ＸＲＰＤパターンを図４に示す。
【００７０】
実施例３〜６で説明されるプロセスは、エスシタロプラムゲンチサートの商用製造のために拡張可能である。
【００７１】
実施例７：  エスシタロプラム塩の比較薬物動態
【００７２】
エスシタロプラム塩溶液は、以下のように、静脈内（ＩＶ）および／または皮下（ＳＣ）投与のために調製される：  シュウ酸エスシタロプラム（Ｏｘ−Ｅｓｃ）の１  ｍｇ／ｋｇ溶液は、ＩＶ投与用に１０％のＤＭＳＯ、３０％のＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）（ポリオキシエチル化１２−ヒドロキシステアリン酸）、６０％のＰＢＳ中１  ｍＬ／ｋｇで調製される。
【００７３】
エスシタロプラムパモ酸塩（Ｐ−Ｅｓｃ）の１  ｍｇ／ｋｇ溶液は、ＩＶ投与用に１０％のＤＭＳＯ、３０％のＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、６０％のＰＢＳ中１  ｍＬ／ｋｇで調製され、またＳＣ投与２００  ｕＬ用にＤＭＳＯ中５  ｍｇ／ｋｇで調製される。
【００７４】
エスシタロプラムゲンチサート（Ｇ−Ｅｓｃ）の１  ｍｇ／ｋｇ溶液は、ＩＶ投与用に１０％のＤＭＳＯ、３０％のＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、６０％のＰＢＳ中１  ｍＬ／ｋｇで調製され、またＳＣ投与２００  ｕＬ用にＤＭＳＯ中５  ｍｇ／ｋｇで調製される。
【００７５】
シュウ酸エスシタロプラムの静脈内薬物動態
【００７６】
ＩＶ投与されたシュウ酸エスシタロプラムの薬物動態は、以下のように決定される。Ｓｐｒａｇｕｅ  ｄａｗｌｅｙラット（非絶食、３コホート、コホート当たり４〜１０匹のラット）に、１  ｍＬ／ｋｇの用量で単一ＩＶ用量のシュウ酸エスシタロプラムを１  ｍｇ／ｋｇで投与する。時間をずらした設計（コホート１：０分、３０分、４時間、２４時間、コホート２：５分、１時間、８時間、３６時間、コホート３：１５分、２時間、１２時間、４８時間）で投与後のラットからＥＤＴＡ  Ｋ２採血管内に血液を採取し、エスシタロプラムを分析した。
【００７７】
エスシタロプラムパモ酸塩の静脈内薬物動態および皮下薬物動態
【００７８】
ＩＶ投与されたエスシタロプラムパモ酸塩の薬物動態は、以下のように決定される。Ｓｐｒａｇｕｅ  ｄａｗｌｅｙラット（非絶食、３コホート、コホート当たり４〜１０匹のラット）に、１  ｍＬ／ｋｇの用量で単一ＩＶ用量のエスシタロプラムパモ酸塩を１  ｍｇ／ｋｇで投与する。時間をずらした設計（コホート１：０分、３０分、４時間、２４時間、コホート２：５分、１時間、８時間、３６時間、コホート３：１５分、２時間、１２時間、４８時間）で投与後のラットからＥＤＴＡ  Ｋ２採血管内に血液を採取し、エスシタロプラムを分析した。
【００７９】
ＳＣ投与されたエスシタロプラムパモ酸塩の薬物動態は、以下のように決定される。Ｓｐｒａｇｕｅ  ｄａｗｌｅｙラット（非絶食、３コホート、コホート当たり４〜１０匹のラット）に、２００  μＬの用量で単一ＳＣ用量のエスシタロプラムパモ酸塩を５  ｍｇ／ｋｇで投与する。時間をずらした設計（コホート１：０分、１時間、８時間、４８時間、コホート２：５分、２時間、２４時間、７２時間、コホート３：３０分、４時間、３６時間、９６時間）で投与後のラットからＥＤＴＡ  Ｋ２採血管内に血液を採取し、エスシタロプラムを分析した。
【００８０】
エスシタロプラムゲンチサートの静脈内薬物動態および皮下薬物動態
【００８１】
ＩＶ投与されたエスシタロプラムゲンチサートの薬物動態は、以下のように決定される。Ｓｐｒａｇｕｅ  ｄａｗｌｅｙラット（非絶食、３コホート、コホート当たり４〜１０匹のラット）に、１  ｍＬ／ｋｇの用量で単一ＩＶ用量のエスシタロプラムゲンチサートを１  ｍｇ／ｋｇで投与する。時間をずらした設計（コホート１：０分、３０分、４時間、２４時間、コホート２：５分、１時間、８時間、３６時間、コホート３：１５分、２時間、１２時間、４８時間）で投与後のラットからＥＤＴＡ  Ｋ２採血管内に血液を採取し、エスシタロプラムを分析した。
【００８２】
ＳＣ投与されたエスシタロプラムゲンチサートの薬物動態は、以下のように決定される。Ｓｐｒａｇｕｅ  ｄａｗｌｅｙラット（非絶食、３コホート、コホート当たり４〜１０匹のラット）に、２００ｐＬの用量で単一ＳＣ用量のエスシタロプラムゲンチサートを５  ｍｇ／ｋｇで投与する。時間をずらした設計（コホート１：０分、１時間、８時間、４８時間、コホート２：５分、２時間、２４時間、７２時間、コホート３：３０分、４時間、３６時間、９６時間）で投与後のラットからＥＤＴＡ  Ｋ２採血管内に血液を採取し、エスシタロプラムを分析した。
【００８３】
これらの薬物動態データは、ゲンチシン酸塩が、パモ酸塩およびシュウ酸塩のものとは異なる薬物動態プロファイルを有することを実証する。それによりエスシタロプラムゲンチサートは、シュウ酸塩およびパモ酸塩が好適ではない医薬製剤に適合するエスシタロプラム塩の必要性を満たす。
【００８４】
実施例８：エスシタロプラムゲンチサート組成物を用いた治療
【００８５】
精神神経疾患に罹患したヒト対象者にエスシタロプラムゲンチサートを定期的に投与することは、精神神経疾患の症状を低減または排除する上で臨床的に有意義な有利点を提供する。療法は、必要以上の有害な副作用を有することなく、または治療の安全性に影響を与えることなく、患者の治療に有効性を提供する。定期的な投与は、とりわけ、ＩＶ、経口投与、および皮下投与を含むことを意味する。一部の実施形態では、エスシタロプラムゲンチサートを毎日投与する。別の実施形態では、エスシタロプラムゲンチサートを一日一回よりも頻繁に投与する。別の実施形態では、エスシタロプラムゲンチサートを一日一回より少ない回数、例えば、一日おき、週３回、週２回、週１回、およびこれに類する回数で投与する。
【００８６】
本明細書で開示および特許請求されるすべての組成物および方法は、本開示の観点からの必要以上の実験なく作製および実行することができる。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態に関して説明してきたが、本明細書に記載される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される組成物ならびに方法の工程または一連の工程に変形が適用されうることが当業者には明らかであろう。当業者にとって明らかであるすべてのこうした類似の置換および修正は、添付の請求項によって定義されるように本発明の趣旨および範囲内であると見なされる。
【００８７】
本明細書で言及されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、本発明が関係する技術分野の当業者のレベルを示すものである。すべての特許、特許出願、および刊行物は、あたかも各個々の刊行物が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるかのように、同じ程度まで本明細書に参照により組み込まれる。
参考文献
特許文献１：Ｅｌａｔｉ，ＣＲ，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｃｈｉｅｖｅ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：Ｄｉｄｅｓｍｅｔｈｙｌｃｉｔａｌｏｐｒａｍ：Ａ  Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｆｏｒ  Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １１，２８９−２９２
特許文献２：欧州特許第３４７０６６Ａ１号「Ｎｅｗ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ」Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ
特許文献３：米国特許公開第２００４／０１６７２０９号「Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒｅｏｆ」Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ
特許文献４：米国特許第７７２３５３３号「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｂａｓｅ  ｏｆ  ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ａｎｄ  ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｂａｓｅ」Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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