(57)【要約】  本技術は、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）をてんかんに罹患している対象へ経皮的に投与することによって、該対象における発作頻度を低減する方法に関し、該発作頻度は低減する。
2020534362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
てんかんに罹患している対象における発作頻度を低減する方法であって、
有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象へ経皮的に投与することを含み、発作頻度が低減する、方法。
【請求項２】
発作頻度が、３０％低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
発作頻度が、５０％低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
成人における焦点起始発作が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
焦点意識保持発作が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
焦点意識減損発作が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
全般強直間代発作をともなう焦点意識比較が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
対象が、高い発作頻度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
てんかんが、薬剤抵抗性てんかんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
レベチラセタム、カルバマゼピン、トピラマート、ラモトリギン、ラコサミド、クロナゼパム、バルプロアート、クロバザム、フェニトイン、エスリカルバゼピン（ｅｓｌｉｃａｒｂａａｚｅｐｉｎｅ）、及びオクスカルバゼピンからなる群から選択される少なくとも１つの抗てんかん薬を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＢＤが、（−）−ＣＢＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
有効量のＣＢＤが、毎日合計約１９５ｍｇ〜約７８０ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
有効量のＣＢＤが、分割日用量で１９５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
有効量のＣＢＤが、分割日用量で３９０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
有効量のＣＢＤが、分割日用量で５８５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
有効量のＣＢＤが、分割日用量で７８０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
有効量のＣＢＤが、９７．５ｍｇの単回使用のサシェ剤で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
有効量のＣＢＤが、１９５ｍｇの単回使用のサシェ剤で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
有効量のＣＢＤが、３９０ｍｇの単回使用のサシェ剤で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＢＤが、ゲルとして製剤される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＢＤが、浸透性の亢進したゲルとして製剤される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＢＤが、単回日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＢＤが、２回日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＢＤが、合成ＣＢＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＢＤが、純ＣＢＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
有効量のＣＢＤを経皮的に投与すると、ＣＢＤを経口投与することに比べて、少なくとも１つの有害事象の強度が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの有害事象が、傾眠、精神刺激作用、肝機能、及び消化管関連有害事象からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
対象が、成人である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１７年９月１９日出願の米国仮特許出願公開第６２／５６０，４４６号明細書、２０１７年１２月１日出願の第６２／５９３，５７５号明細書、２０１８年１月３日出願の第６２／６１３，１６０号明細書、２０１８年４月５日出願の第６２／６５２，９９５号明細書、及び２０１８年４月１９日出願の第６２／６６０，１９８号明細書の利益及び該明細書に対する優先権を主張する。それらの各々の全体的な内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）をてんかんに罹患している対象へ経皮的に投与することによって、対象における発作頻度を低減する方法に関するものであり、発作頻度は低減する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドは、カンナビス（Ｃａｎｎｎａｂｉｓ）植物において認められるあるクラスの化合物である。カンナビスに含有される２つの主たるカンナビノイドとは、カンナビジオール、又はＣＢＤ、及びΔ９−テトラヒドロカンナビノール、又はＴＨＣである。ＣＢＤは、ＴＨＣの精神刺激性作用を欠失している。複数の研究は、ＣＢＤがてんかん、関節炎、及びがんなどの障害を処置するために使用することができることを示してきた。
【０００４】
てんかんとは、発作を起こす持続的素因を、並びに容態の神経生物学的、認知的、精神学的、及び社会的結果を特徴とする疾患である。てんかん発作とは、脳内での異常な過剰な又は同期したニューロン活動による兆候及び／又は症状の一過性の発症である。てんかんにおける発作は、遺伝的障害又は外傷若しくは卒中などの脳損傷と関連している可能性があるが、たいていしばしば、原因は未知である。米国では年間２００，０００例を超えるてんかんがある。
【０００５】
全般てんかんは、発症時から脳の両半球に影響を及ぼす。焦点てんかん（旧名：部分てんかん）とは、発症時に脳の片側の半球又は脳葉のみに影響を及ぼす発作である。焦点てんかんの症状は、脳のいずれの半球又は脳葉で発作が生じているかによって変わる。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、てんかんに罹患している対象における発作頻度を低減する方法であって、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象へ経皮的に投与することを含み、該発作頻度は低減する、方法に関する。
【０００７】
発作頻度は、２５％低減させることができる。いくつかの実施形態において、発作頻度は、３０％低減させることができる。発作頻度は、５０％低減させることができる。発作頻度は、６５％低減させることができる。発作頻度の低減は、ベースラインの発作頻度から有効量のＣＢＤの投与までの低減とすることができる。いくつかの実施形態において、発作頻度の低減は、毎週の発作の低減によって測定する。いくつかの実施形態において、発作頻度の低減は、２８日周期当たりの発作頻度によって測定する。いくつかの実施形態において、発作頻度の低減は、毎月の発作頻度によって測定する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、成人における焦点起始発作（ｆｏｃａｌ  ｏｎｓｅｔ  ｓｅｉｚｕｒｅ）（部分起始発作（ｐａｒｔｉａｌ  ｏｎｓｅｔ  ｓｅｉｚｕｒｅ）として旧来より公知）が低減する。成人とは、１８歳以上の対象である。いくつかの実施形態において、焦点意識保持発作（ｆｏｃａｌ  ａｗａｒｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ）（単純部分発作として旧来より公知）が低減する。焦点意識減損発作（ｆｏｃａｌ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ａｗａｒｅｎｅｓｓ  ｓｅｉｚｕｒｅ）（複雑部分発作として旧来より公知）が低減することができる。全般強直間代発作をともなう焦点意識減損（全般強直間代発作をともなう複雑部分として旧来より公知）が低減することができる。
【０００９】
対象は、高い発作頻度を有している可能性がある。てんかんは、薬剤抵抗性てんかん（難治てんかんとして旧来より公知）である可能性がある。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本方法はまた、レベチラセタム、カルバマゼピン、トピラマート、ラモトリギン、ラコサミド、クロナゼパム、バルプロアート、フェニトイン、エスリカルバゼピン（ｅｓｌｉｃａｒｂａａｚｅｐｉｎｅ）、クロバザム、及びオクスカルバゼピンからなる群から選択される少なくとも１つの抗てんかん薬を投与することを含む。抗てんかん薬は、例えば、抗痙攣薬であってよい。ＣＢＤ経皮ゲルは、補助的療法として少なくとも１つの抗てんかん薬とともに使用することができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤ経皮ゲルは、補助的療法として２つ又は３つの抗てんかん薬とともに使用することができる。ＣＢＤ経皮ゲルはまた、単独療法として使用することができる。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤとは、（−）−ＣＢＤである。ＣＢＤは、合成ＣＢＤであってよい。ＣＢＤは、純ＣＢＤであってよい。
【００１２】
有効量のＣＢＤは、毎日合計約１９５ｍｇ〜約７８０ｍｇであってよい。ＣＢＤは、単回日用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、２回日用量で投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、有効量のＣＢＤとは、分割日用量で１９５ｍｇである。有効量のＣＢＤは、分割日用量で３９０ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、有効量のＣＢＤとは、分割日用量で５８５ｍｇである。有効量のＣＢＤは、分割日用量で７８０ｍｇであってよい。
【００１４】
有効量のＣＢＤは、９７．５ｍｇの単回使用のサシェ剤で提供することができる。いくつかの実施形態において、有効量のＣＢＤは、１９５ｍｇの単回使用のサシェ剤で提供される。有効量のＣＢＤは、３９０ｍｇの単回使用のサシェ剤で提供することができる。
【００１５】
ＣＢＤは、ゲルとして製剤される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、浸透性の亢進したゲルとして製剤される。ゲルは、４．２％（重量／重量）ＣＢＤ又は７．５％（重量／重量）ＣＢＤを含有することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、経皮調製物は、クリーム剤、膏薬（ｓａｌｖｅ）又は軟膏であってよい。ＣＢＤは、包帯、パッド又はパッチによって送達することができる。
【００１７】
有効量のＣＢＤを経皮的に投与すると、ＣＢＤを経口投与することに比べて少なくとも１つの有害事象の強度を低減することができる。少なくとも１つの有害事象とは、傾眠、精神刺激作用、肝機能、消化管関連有害事象、下痢、食欲低下、疲労、発熱、嘔吐、嗜眠、上気道感染症、痙攣又はこれらの組み合わせである可能性がある。いくつかの実施形態において、有効量のＣＢＤを経皮的に投与すると、ＣＢＤを経口投与することに比べて、少なくとも１つの有害事象の強度が約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％低減する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、対象とは、成人、すなわち１８歳以上である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、発作頻度の低減は、３か月後に生じる。発作頻度の低減は、１２週間後に生じる可能性がある。いくつかの実施形態において、発作頻度の低減は、６か月後に生じる。発作頻度の低減は、２４週間後に生じる可能性がある。
【００２０】
本開示は、てんかんに罹患している対象における発作頻度を低減する方法に関する。本方法は、第１の有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象へある期間経皮的に投与することを含み、発作頻度は低減する。本方法はまた、第２の有効量のＣＢＤを対象へある期間の後に経皮的に投与することを含み、第２の有効量のＣＢＤは、第１の有効量のＣＢＤよりも少なく、低減した発作頻度は維持される。
【００２１】
期間は、１２週間であってよい。期間は、２４週間であってよい。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本技術の実施形態による、毎月の発作率（有効性集団）における中央値の百分率の低減を示すグラフである。
【図２】本技術の実施形態による、焦点意識保持発作（Ｂ型）を有する患者についての発作率における中央値の百分率の低減を示すグラフである。
【図３】本技術の実施形態による、焦点意識減損発作（Ｃ型）を輸する患者についての発作率における中央値の百分率の低減を示すグラフである。
【図４】本技術の実施形態による、全般強直間代発作をともなう焦点意識減損（Ｄ型）を有する患者についての発作率における中央値の百分率の低減を示すグラフである。
【図５】本技術の実施形態による、１２週間後（ＳＴＡＲ１）並びに３か月後及び６か月後（ＳＴＡＲ２）の発作率における平均値の百分率の変化を示すグラフである。
【図６】本技術の実施形態による、各３か月間隔に至るまでの経時的な中央値ＳＦ２８を示すグラフである。
【図７】本技術の実施形態による、ＳＴＡＲ２における６か月間までの各３か月間隔に至るまでの経時的な中央値ＳＦ２８を示すグラフである。
【図８】本技術の実施形態による、ＡＥＤの変化のない患者についての経時的な中央値ＳＦ２８を示すグラフである。
【図９】本技術の実施形態による、ＳＴＡＲ２におけるＣＢＤ経皮ゲルで処置した患者全員についての３、６、９及び１２か月後の発作率の中央値の変化（％）を示すグラフである。
【図１０】本技術の実施形態による、ＳＴＡＲ１における偽薬又はＣＢＤ経皮ゲル（１９５ｍｇ及び３９０ｍｇ）を用いて処置した患者についての３、６、９及び１２か月後の発作率の中央値の変化（％）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書で使用する場合、「処置すること」又は「処置」という用語は、ヒトなどの対象における容態、疾患若しくは傷害の少なくとも１つの症状を鎮静、改善、緩和若しくは軽減すること、又は容態、疾患若しくは障害と関係する確認可能な測定値の改善を指す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「臨床有効性」という用語は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の臨床試験を経て示されるような、ヒトにおける所望の効果を生じる能力を指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「カンナビジオール」又は「ＣＢＤ」は、カンナビジオール、カンナビジオールプロドラッグ、カンナビジオール、カンナビジオールプロドラッグ及びカンナビジオール誘導体の薬学的に許容される塩を含む、カンナビジオールの薬学的に許容される誘導体を指す。ＣＢＤには、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオール、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚代謝産物）及び代謝性前駆体が含まれる。ＣＢＤの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５２：１１０２（１９６９）において、及びＭｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：３２７３（１９６５）において説明されており、これらは参照により本明細書により組み込まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「高い発作頻度」という用語は、１５以上の２８日間当たりの発作頻度（ＳＦ２８）を指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「薬剤抵抗性てんかん」という用語は、薬剤が発作を十分に処置していないてんかんを指す。薬剤抵抗性てんかんとは、発作のない持続した状態に達するために２つの耐容性のある適切に選択及び使用される抗てんかん薬スケジュール（単剤療法としてであろうと併用であろうと）からなる十分な試行の不全である。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「焦点起始発作」という用語（「部分発作」として旧来より公知）は、まず脳の片側の半球又は脳葉のみに影響を及ぼす発作を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「焦点意識減損発作」という用語（「複雑部分発作」として旧来より公知）は、まず脳の片側の半球又は脳葉の観に影響を及ぼして意識の減損を生じる発作を指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「全般強直間代発作をともなう焦点意識減損」は、強直性（硬直）及び間代性（律動性眼振）の特徴を有する焦点意識減損発作を指す。
【００３１】
「補助的療法」という用語は、既存の又は別による投与をすでに行っている対象への療法の投与を指すが、療法が同時に又は同じ経路によって付与又は提供されることを必ずしも意味しない。例えば、ＣＢＤは、既存の経口薬物療法に加えて又はそれに付属して投与されてよい。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「経皮的に投与すること」という用語は、ＣＢＤが皮膚を浸透するのに有効な条件下でＣＢＤを患者又は対象の皮膚と接触させることを指す。
【００３３】
「２８日期間当たりの発作頻度」又は「ＳＦ２８」は、次式：
ＳＦ２８＝（Ｄ日間の発作総数）×（２８／Ｄ）
によって計算され、
式中、Ｄは、発作情報が指定の時間間隔について収集された全日数とする。
【００３４】
維持期間中の発作頻度におけるベースラインからの低減（ＲｅｄＳＦ）は、
ＲｅｄＳＦ＝ＳＦ２８（ベースライン）−ＳＦ２８（維持）
と定義する。
【００３５】
ベースラインは、ＣＢＤゲルが投与されない期間を指し、該期間中の発作回数が計数される。言い換えれば、ベースライン期とは、患者が一般的なＡＥＤにありながら、発作頻度が獲得された期間である。ベースライン期は、例えば、８週間であることができる。対象は、ベースライン期の間、高い発作頻度を有している可能性がある。維持は、ＣＢＤ経皮ゲルが投与された期間を指し、該期間における発作回数が計数される。維持期は、例えば、１２週間、３か月間、６か月間、９か月間、１２か月間、１５か月間、１８か月間又は２０か月間であることができる。
【００３６】
維持期間中の発作頻度におけるベースラインからの低減の百分率は、
％ＲｅｄＳＦ＝１００×［ＳＦ２８（ベースライン）−ＳＦ２８（維持）／ＳＦ２８（ベースライン）
と定義する。
【００３７】
患者は、％ＲｅｄＳＦが５０％以上の場合、指定の処置期間の５０％応答者と定義されることになる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、発作頻度は、毎週の発作頻度値を提供するために、７日間当たりで計算される。毎週の発作頻度は、２５％、３０％、５０％又は６５％低減させることができる。発作頻度の低減は、ベースラインの発作頻度から有効量のＣＢＤの投与までの低減とすることができる。
【００３９】
本開示は、てんかんに罹患している対象における発作頻度を低減する方法であって、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象へ経皮的に投与することを含み、該発作頻度は低減する、方法に関する。
【００４０】
ＣＢＤとは、カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）において認められる主な非精神刺激性カンナビノイドであり、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体に対する親和性は低い。ＣＢＤは、平衡型ヌクレオシド輸送体を遮断することを含む、複数の効果を生じる。オーファンＧ蛋白質受容体ＧＰＲ−５５、及びアンキリン１型チャネルの一過性受容体電位であり、カルシウムの細胞内効果を調節している。これらの標的に及ぼすＣＢＤの影響は、ニューロンの興奮性において役割を担っていることが各々公知であるが、抗てんかん能についての科学的な基礎である。ヒトにおける安全性の広範な余白の期待は、ＣＢＤがいくつかの投与様式にわたって高い耐容性を呈してきた十分に制御された試験の結果を礎とする。
【００４１】
ヒト患者におけるてんかんの処置は概して、抗てんかん薬及び抗痙攣薬を包含する。ＣＢＤがレノックス・ガストー及びドラベ症候群（てんかん症候群の一種）を有効に処置することができるという研究が実施されてきたが、該研究は、てんかん児にとって経口送達されたカンナビジオール（ＣＢＤ）に的を絞ってきた。
【００４２】
カンナビノイド、例えば、ＣＢＤの経皮送達は、経口投与よりも利点があり、その理由は該薬剤が皮膚を経て血流中に直接吸収され得るからである。このことは、初めに通過する肝臓代謝を回避し、より高い生物学的利用率（約２５％）の活性型医薬成分の薬用量レベルをより低くすること及び安全性特性を改善することを潜在的に可能にする。経皮送達はまた、消化（ＧＩ）管を回避し、ＧＩ関連有害事象、並びに望ましくない精神刺激性効果及び多幸感効果と関係し得る胃酸によるＣＢＤからＴＨＣへの潜在的な分解についての機会を弱める。その上、経口ＣＢＤは、低い（約６％）かつ変わりやすい生物学的利用率を用意する。ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投与で典型的に存在する傾眠有害事象を回避又は低下することができる。ＣＢＤの経皮送達はまた、ＣＢＤの経口投与においても典型的に存在する精神刺激性効果及び／若しくは多幸感効果並びに／又はＧＩ関連有害事象を回避することができる。ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投与で典型的に存在する肝機能有害事象を回避することができる。いくつかの実施形態において、有効量のＣＢＤを経皮的に投与すると、少なくとも１つの有害事象の強度を、ＣＢＤの経口投与に比べて約１５％〜約９５％低減する。
【００４３】
透明な経皮ゲルを開発して、一貫した制御されたＣＢＤ送達を１日２回（約１２時間ごと）の投与で提供した。４．２％（重量／重量）又は７．５％（重量／重量）のＣＢＤを使用することができる。ＣＢＤは、ゲル形態であることができ、制御された薬剤送達を経皮的に１日１回又は２回の投与で提供するよう設計された透明な透過性の亢進したゲルとして医薬として製造することができる。ＣＢＤゲルは、患者又は医療従事者によって、患者の腕、背中、脚、又はこれらの何らかの組み合わせに適用することができる。
【００４４】
ＣＢＤの経皮的適用からの零次送達が、経口又は頬側経路の送達よりも低いＣｍａｘを提供することができるので、ＣＢＤ経皮ゲルの利用は結果として、全身性曝露を比較的少ないものにすることができ、経口、吸入及び注射製剤による、より高い漸進性投与で確立されてきたヒトにおける安全性の閾値を十分に下回らせることができる。
【００４５】
経口投与と経皮投与との間の零次動態があることになることは期待されていたが、このことは事実ではなかった。理論に束縛されることなく、２つの吸収速度を持つ２区画モデル（１つがラグタイムありでより迅速であり、かつ１つはラグタイムなしでより緩徐である）が一緒に用意されたが、そこでは、ＣＢＤゲルの経皮適用が皮膚に適用され、次いで、皮膚を経て適用部位に吸収され、血流に入り、対象の身体（例えば、肝臓）及び作用部位（例えば、脳）にわたってすべて脂肪組織に入ると考えられるためである。このモデルは予期されておらず、新規であったが、いったん定常状態レベルに到達すると、１日１回の投薬から１日２回の投与への進行を支援する。加えて、究極的には、対象は、いったん定常状態に到達したら、投与を半分まで低下させることができる。加えて、ＣＢＤ経皮ゲルの誘導期は、約１２〜２４週間であり、このことは、経皮投与の新規なかつ予期せぬモデルによる可能性がある。
【００４６】
ＣＢＤは本質的に水不溶性であるので、エタノール及びプロピレングリコールを可溶化剤として使用することができ、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを透過性亢進剤として使用することができる。ＣＢＤ経皮ゲルのアルコール含有量は、約５４％（重量／重量）である。
【００４７】
ＣＢＤゲルには希釈剤及び担体、並びに湿潤剤、防腐剤、並びに懸濁剤及び分散剤など、他の従来の賦形剤が含まれ得る。
【００４８】
ＣＢＤゲルには、可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、浸透亢進剤、可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）、酸化防止剤、増量剤、増粘剤、及び／又はｐＨ調節剤が含まれ得る。ＣＢＤゲルの組成は、例えば、ａ．組成物の約０．１％〜約２０％（重量／重量）の量で存在するカンナビジオール、ｂ．組成物の約１５％〜約９５％（重量／重量）の量で存在する１〜６個の炭素原子を有する低級アルコール、ｃ．組成物の約０．１％〜約２０％（重量／重量）の量で存在する第１の浸透増強剤、及びｄ．合計１００％（重量／重量）となる、組成物に十分な量の水であることができる。ＣＢＤゲルの他の製剤は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／１２７０３３号明細書において認めることができる。
【実施例】
【００４９】
本試験は、成人焦点てんかんの処置のための補助的療法としてのＣＢＤ経皮ゲルの安全性及び有効性を査定する。ＣＢＤ経皮ゲルは、制御された薬物送達を経皮的に１日１回又は２回の投薬で提供するよう設計されている透明な、浸透性の亢進したゲルである。４．２％（重量／重量）のＣＢＤゲルを本試験で査定した。
【００５０】
方法
ＳＴＡＲ１（てんかんの処置のための合成経皮的カンナビジオール）と称して、カンナビジオールを評価する第２相無作為化二重盲検偽薬制御試験であって、焦点てんかんに罹患している成人へ、ＢＩＤ（１日２回）を１２週間（維持期）投与する試験を行った。８週間のベースライン（ベースライン期）に続いて、患者を分割された用量（例えば、１９５ｍｇを１日２回）の１日３９０ｍｇのＣＢＤ、分割された用量（例えば、９７．５ｍｇを１日２回）の１日１９５ｍｇのＣＢＤ、又は偽薬へ１：１：１に無作為化した。分割された日用量を１２時間（±２時間）ごとに与えた。ＣＢＤ経皮ゲルの及び偽薬を左右の両肩及び／又は両方の上腕に、該領域が乾燥するまで擦り込んだ。主要評価項目は、ベースラインに対する処置期間全体にわたる発作頻度の変化とした。主要評価項目は、ベースライン期を維持期と比較する、２８日間当たりの発作頻度（ＳＦ２８）における低減に基づいている。
【００５１】
１２週間の終わりに、患者は、焦点てんかん成人患者において３９０ｍｇのＣＢＤ経皮ゲルを査定する、進行中のＳＴＡＲ２の１８か月間（２４か月間に修正）の非盲検延長試験へと登録するように選択することができた。ＣＢＤ経皮ゲルへの曝露全体の９か月を経たデータを以下に提示する（ＳＴＡＲ１における処置３か月及びＳＴＡＲ２における処置６か月）。
【００５２】
人口統計及びベースライン特徴
患者（Ｎ＝１８８）をＳＴＡＲ１へ無作為化した。平均年齢は、３９（１８〜７１）歳であった。ベースラインで、患者は、平均２．５の抗てんかん薬（ＡＥＤ）を服用しており、毎月の発作の中央値は１０．６（３〜３３０）であった。群ごとで、ベースラインにおける毎月の発作頻度の中央値は、偽薬群については１０．５、分割された用量群においては１９５ｍｇの日用量から１４．０、分割された用量群においては３９０ｍｇについて１０．１４であった。
【００５３】
１８８名の無作為患者のうち、１８６名を有効性について分析し、１７４は１２週間のＳＴＡＲ１試験を完了した。１７１名の患者（ＳＴＡＲ１完了者のうちの９８％）は、ＳＴＡＲ２へと続行した。患者は、広範囲のＡＥＤを服用しており、中央値は３．０ＡＥＤであった。クロバザムの使用は、クロバザムとＣＢＤとの間に公知の相互作用があるので、ＳＴＡＲ１及びＳＴＡＲ２のいずれの試験においても除外した。
【００５４】
有効性
図１に関して、１２週間の盲検処置後、焦点起始発作の低減の中央値は、１９５ｍｇ／日のＣＢＤ経皮ゲルで１８．４２％（ｎ＝６２）、３９０ｍｇ／日のＣＢＤ経皮ゲルで１４．０３％（ｎ＝６１）、及び偽薬で８．７０％（ｎ＝６３）であった。１９５ｍｇ／日（ｐ＝０．４３１）と、３９０ｍｇ／日（ｐ＝０．８４６）と、偽薬との間では、有効性において統計的な有意差はなかった。副次評価項目は、１９５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日及び偽薬の統計的有意差を示さなかった。５０％の応答者率は、処置群全部にわたって類似しており、偽薬＝２３．８％、１９５ｍｇ／日＝２１％（ｐ＝０．４１４）及び３９０ｍｇ／日＝１６．４％（ｐ＝０．２１）であった。
【００５５】
図２及び図３に関して、焦点意識性患者（Ｂ型）又は焦点意識減損性患者（Ｃ型）の発作について、１９５ｍｇ／日と、３９０ｍｇ／日と偽薬との間で有効性において統計的有意差がなかったことがわかる。予期せずかつ驚くべきは、全般強直間代発作をともなう焦点意識減損性発作を有する患者について、１９５ｍｇ／日（ｐ＝０．０７１）と偽薬との間で有効性においてほぼ統計的有意差があったことである。より低い薬用量のＣＢＤ経皮ゲルが結果的に、全般強直間代発作をともなう焦点意識減損性発作を有する患者についてより大きな有効性を生じたことも予期せずかつ驚くべきであった。
【００５６】
図４に関して、全般強直間代発作をともなう焦点意識減損性発作からの結果は興味深く、３９０ｍｇ／日の群については２２．２％の中央値低減（ｐ＝０．３０８）、及び偽薬群については０．４１％の中央値低減と比較して、６０％の中央値低減（ｐ＝０．０７１）を１９５ｍｇ／日の処置群において観察した。より低用量のＣＢＤ経皮ゲルが、全般強直間代発作をともなう焦点意識減損性発作に対して、大きな中央値低減を結果的に生じることになったことは、予期せぬことであった。
【００５７】
ＳＴＡＲ１においてＣＢＤ経皮ゲルと偽薬とで分離がなかったことは、焦点性発作において少なくとも５０％の低減に到達した１５名（２４％）の偽薬処置患者に一部起因した可能性があり、これら１５名の患者のうちの１３名は、比較的低いベースライン発作率を有していた（ひと月当たり１５回未満の焦点性発作）。表１は、偽薬の「優れた」応答者の大部分（５０％超）が女性であることを示している。
【００５８】
【表１】
2020534362.tif 000003
【００５９】
加えて、偽薬の応答者は、広範な集団よりもトピラマートを服用している可能性が高かった。表２は、「優れた応答者」及び患者全体の集団において使用されたＡＥＤを示す。
【００６０】
【表２】
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【００６１】
ＳＴＡＲ１において、ＣＢＤ経皮ゲルを１９５ｍｇ／日又は３９０ｍｇ／日のいずれかで服用している高頻度発作患者（ひと月当たりの１５回以上のベースライン発作頻度と定義）は、偽薬を服用している高頻度発作患者と比較して、発作の百分率の低減は大きかった。
【００６２】
１７１名の患者は、ＳＴＡＲ２へと登録した。
【００６３】
事後分析は、ＳＴＡＲ２の３か月目まで、ＳＴＡＲ１及びＳＴＡＲ２（ＣＢＤ経皮ゲル合計６か月）においてＣＢＤ経皮ゲルを服用していた患者が、ＳＴＡＲ２において３か月間ＣＢＤ経皮ゲルのみを服用していた患者（すなわち、ＳＴＡＲ１において偽薬を服用していた患者）に比べ、発作頻度の低減が大きいことを示した。表３を参照されたい。
【００６４】
【表３】
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【００６５】
加えて、ＣＢＤ経皮ゲルを９か月間使用すると、より良好な利点が提供される。有効性は、処置の継続で維持されている。ＳＴＡＲ１において偽薬を服用し、ＳＴＡＲ２における６か月間を終了した患者は、ＳＴＡＲ１の間にＣＢＤ経皮ゲル（１９５ｍｇ又は３９０ｍｇ）を服用している患者よりも発作低減は小さかった。表４を参照されたい。
【００６６】
【表４】
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【００６７】
ＳＴＡＲ２においてＣＢＤ経皮ゲルへ継続して曝露すると（患者は全員３９０ｍｇ／日を服用）、発作において臨床的に意味のある低減が結果として生じた。ＣＢＤ経皮ゲルを６か月間受けている患者（ＳＴＡＲ１の間３か月、及びＳＴＡＲ２の間３か月）は、ベースラインからの発作の低減が３０％の中央値を超えていた。ＣＢＤ経皮ゲルを９か月間受けている患者（ＳＴＡＲ１の間３か月、及びＳＴＡＲ２の間６か月）は、ベースラインからの発作の低減が６５％超（ＳＴＡＲ１における１９５ｍｇ／日及びＳＴＡＲ２における３９０ｍｇ／日）及び４８％超（ＳＴＡＲ１及びＳＴＡＲ２における３９０ｍｇ／日）の中央値であった。本結果を先の表４及び図５に要約する。
【００６８】
発作制御を初回の無作為化群又は用量に関わらず、ＣＢＤ経皮ゲルの持続期間の関数として査定した。ＣＢＤ経皮ゲルへの曝露がより長いと、３か月間での−１６．３％（ｎ＝１７０）から、６か月間での−２７．３％（ｎ＝１４８）、９か月間での−５０．２％（ｎ＝９８）、及び１２か月間での−５８．０％（ｎ＝７０）までの発作における変化の百分率の中央値で、発作頻度が結果的により大きく改善した。
【００６９】
表５に示すように、ＣＢＤ経皮ゲルを６か月間投与された患者の応答は最良であった
【００７０】
【表５】
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【００７１】
これらの結果はまた、各３か月間間隔に至るまで経時的にＳＦ２８の中央値を示す図６においてみられる。図６からわかるように、２つの非偽薬群は、曝露がより長いと改善が持続した。図７は、ＳＴＡＲ２において各３か月間間隔から６か月間に至るまで経時的にＳＦ２８の中央値を示す。発作頻度の改善の持続又は低減の維持は、２つの非偽薬群についてみられる。
【００７２】
図８は、いずれのＡＥＤ変化もなかった患者についての経時的なＳＦ２８の中央値を示す。図８のグラフは、ＣＢＤ経皮ゲルがより累積的であれば統計的に有意な結果の有効性がより大きいことを示す。
【００７３】
事後分析は、偽薬応答者が女性であるようであり、３９０ｍｇ／日の非応答者のＣＢＤ血漿濃度が最高である（がこれは非常に変動的であった）ことを示した。表６は、ベースラインの偽薬から発作率における処置（ＳＦ２８）までの低減の百分率を人口統計により示す。
【００７４】
【表６】
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【００７５】
分析はまた、２６〜４０歳の患者の応答が最良であり、最年少及び最年長の患者が名目上悪化していることを示した。表７は、ベースラインの偽薬から発作率における処置（ＳＦ２８）までの低減の百分率を年齢により示す。
【００７６】
【表７】
2020534362.tif 000009
【００７７】
分析ではさらに、１９５ｍｇ／日用量での男性のみ、応答が正であったのに対し、両方の用量での女性は応答が乏しかったことを示した。表８は、ベースラインの偽薬から発作率における処置（ＳＦ２８）までの低減の百分率を性別により示す。
【００７８】
【表８】
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【００７９】
ＳＴＡＲ１において、ＣＢＤ経皮ゲル１９５ｍｇ／日の有害事象率は、４９．２％であり、ＣＢＤ経皮ゲル３９０ｍｇ／日の有害事象率は５１．６％であり、偽薬の有害事象率は、４１．３％であった。最も共通した有害事象は、上気道感染症（ウイルス性及び細菌性）（１６％）、頭痛（１１％）、疲労（７％）及び裂傷（５％）であった。ＣＢＤ経皮ゲル患者の５％超において及び偽薬よりも多く生じた２処置緊急有害事象は、疲労（ＣＢＤ経皮ゲルについて５．６％、偽薬について１．６％）及び頭痛（ＣＢＤ経皮ゲルについて５．６％、偽薬について３．２％）であった。ＣＢＤの血漿レベルは、用量比例的であったが、血漿レベルと有効性との間に相関はなかった。
【００８０】
４〜８週間での２５％応答者の４週間量での血漿濃度の中央値は、非応答者に比べて低かったが、異なるものは名目上であった。８週目と１２週目との間の応答者と非応答者との間の８週間の濃度の中央値に差はなかった。４名の対象において２５２ｍｇのＢＩＤ用量を包含する試験におけるＣｍａｘは、模倣Ｃｍａｘ（ＰｏｐＰＫモデル）よりも高かったが、いずれも真のＣｍａｘを代表する等しい確率を実証している。ＣＢＤ経皮ゲルの対象間薬物動態変動は、経皮的製品にとって期待される範囲内である。
【００８１】
ＳＴＡＲ２における少数の患者は、その背景ＡＥＤが上昇した。ＳＴＡＲ２において観察される発作頻度の改善は、背景ＡＥＤにおけるこれらの変化によるものではなかった。このことは、有しなかった患者のうちで応答を示す図８の比較、及び患者全員を含む図７によるＡＥＤ変化によってわかる。わかるように、これら２つの図面は非常に類似している。
【００８２】
安全性
ＣＢＤ経皮ゲルは、偽薬に匹敵する有害事象の発生及び活発な処置群間での臨床的有意差がないことで非常に十分に耐容性があった。ＣＢＤ経皮ゲルの安全性特性は、第１相治験及び第２相治験からのデータと一致していた。ＣＢＤ経皮ゲルを服用している患者におけるＥＣＧ又は実験結果において、臨床的に有意な変化は何らなかった。加えて、ＣＢＤ経皮ゲルは、皮膚耐容性が良好であり、皮膚の紅斑は最小限であった。
【００８３】
知見の要約
ＣＢＤ経皮ゲルに対する臨床的に意味のある応答は、ＳＴＡＲ１のベースライン期からの焦点性発作の低減によって測定されるように、ＣＢＤ経皮ゲルを用いた処置の継続と相関している。ＣＢＤ経皮ゲル（ＳＴＡＲ１の間の３か月間で１９５ｍｇ／日、及びＳＴＡＲ２における６か月間で３９０ｍｇ／日）を合計９か月間受けた患者は、６５％の発作の低減の中央値に達した。ＣＢＤ経皮ゲル（ＳＴＡＲ１における３か月間及びＳＴＡＲ２における６か月間で３９０ｍｇ／日）を服用した患者は、ベースラインからの発作の４８％の中央値の低減に達した。加えて、ＣＢＤ経皮ゲルは、９か月間の曝露を経て非常に十分に耐容性であることが示された。
【００８４】
ＣＢＤ経皮ゲルによる処置の継続とＳＴＡＲ１のベースライン期からの焦点性発作の低減との相関は１２か月目を経て継続していたことがわかった。図９は、ＳＴＡＲ２においてＣＢＤ経皮ゲルを用いて処置した患者全員についての３、６、９及び１２か月時の発作率の中央値の変化（％）を示す。図１０は、ＳＴＡＲ１においてＣＢＤ経皮ゲル（１９５ｍｇ及び３９０ｍｇ）の偽薬を用いて処置した患者についての３、６、９及び１２か月時の発作率の中央値の変化（％）を示す。図９及び図１０においてわかるように、ＣＢＤ経皮ゲルへの曝露が長ければ、ＳＴＡＲ１において本来無作為化されたＣＢＤ用量によって検討されるときを含め（図１０）、ＣＢＤ経皮ゲル患者全員における発作頻度の改善がより大きいことが結果的に生じた（図９）。
【００８５】
本データは、成人における焦点性発作が、医薬として製造されたカンナビジオールの経皮ゲル送達によって有効に処置され得ることを実証している。この患者集団において、ＣＢＤ経皮ゲルを用いた処置の継続は、ベースラインに比べて発作率を有意に低減することが示された。重要なことに、ベースラインの発作頻度は、応答の重要な示度であるように見える。本データは、ＣＢＤ経皮ゲルが薬剤抵抗性てんかんに苦しんでいる成人における焦点性発作に及ぼす効果を有する可能性があることを実証している。耐容性特性が最適であるＣＢＤ系処置についての可能性は、これらの患者にとって有意であろう。
【００８６】
ＳＴＡＲ２治験の修正
ＳＴＡＲ２臨床試験のプロトコルを修正して、観察された結果に基づいたＣＢＤ経皮ゲルの種々の用量の滴定を可能にした。この新たなプロトコルによって、医師は、１９５ｍｇ／日、３９０ｍｇ／日、５８５ｍｇ／日又は７８０ｍｇ／日でＣＢＤ経皮ゲルを処方することができる。修正されたプロトコルによって、医師は、ＣＢＤ経皮ゲルの用量を上下に滴定することができる。
【００８７】
修正されたＳＴＡＲ２治験において、患者は全員、１９５ｍｇのＣＢＤ経皮ゲルで１２時間（±２時間）ごとに出発することになり（３９０ｍｇ／日）、最初の１か月後の選択肢は、ＣＢＤ経皮ゲルの用量を増大させるか又は低減させるかのいずれかである。この用量は、２９２．５ｍｇまで１２時間（±２時間）ごとに増大させることができる（５８５ｍｇ／日）。５８５ｍｇ／日の用量で１か月後、用量は３９０ｍｇまで１２時間（±２時間）ごとに再度増大させることができる（７８０ｍｇ／日）。
【００８８】
１か月後、ＣＢＤ経皮ゲルの薬用量は、１２時間（±２時間）あたり９７．５ｍｇまで低減させることができる（１９５ｍｇ／日）。１９５ｍｇの日用量を服用している患者にとって、用量を３９０ｍｇ／日、最高５８５ｍｇ／日まで戻す選択肢がある。
【００８９】
各回で、ＣＢＤ経皮ゲルの用量は増減するが、患者は、用量を再度変化させる前に、１か月間留まって定常に到達することになる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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