(57)【要約】  本明細書では、オピオイドの経皮送達のシステム及び方法を提供する。 離脱症状及び悪用を最小限に抑える為に、オピオイドを、用量を徐々に減らす（用量漸減）方式で送達することが可能である。本システムは更に、患者以外の人物が経皮送達装置で薬剤を受け取ることを制限するように設計される。本システムは更に、患者又は不正使用者が本装置を不正変更して有効成分を受け取ることを困難にする悪用抑止機能を含んでよい。更に、新規な経皮薬剤送達製剤が提供されており、これは、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストと、製剤の悪用を防ぐオピオイドアンタゴニストとを含有する。
2020500081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮薬剤送達装置であって、
オピオイド源に配置されている、オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストを含む医薬品有効成分と、
前記オピオイド源に配置されたオピオイドアンタゴニストと、
患者の皮膚に接触することと、前記患者の前記皮膚に前記オピオイドアゴニストを供給することと、を行うように構成された経皮薬剤送達膜と、
前記オピオイド源と前記経皮薬剤送達膜との間の流体連通経路と、
前記経皮薬剤送達装置を前記患者の前記皮膚に固定するように適合された患者係合面と、
前記オピオイド源から前記経皮薬剤送達膜までの前記オピオイドの送達を制御するように構成されたプロセス制御装置と、
を含む経皮薬剤送達装置。
【請求項２】
患者のバイオメトリックパラメータを調べるように構成されたバイオメトリック識別モジュールを更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記バイオメトリック識別モジュールは、パルスオキシメータ、指紋スキャナ、心拍数センサ、ＥＣＧセンサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、網膜スキャナ、音声起動又は音声認識、及び顔認識システムのうちの１つ以上を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記プロセス制御装置は、前記オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストの送達前に前記患者バイオメトリックパラメータを検査するように適合されている、請求項２〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記プロセス制御装置は、患者の生物学的パラメータを分析して、前記患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状を特定するように適合されている、請求項２〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記プロセス制御装置は更に、前記患者においてオピオイド毒性に関連付けられる前記症状が検出された時点で、アラート又は通知を無線送信するように構成されている、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、又はサミドルファンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記オピオイドアンタゴニストは、前記オピオイド源とは別個の容器に入っており、前記容器は、不正変更の力がかかると壊れて、前記オピオイドアゴニストと前記オピオイドアンタゴニストとを混合させるように適合されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記オピオイドアンタゴニストは、改変されたオピオイドアンタゴニストを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、前記オピオイドアンタゴニストのプロドラッグ又は塩を含む、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、前記オピオイドアゴニストとともに溶液中にある、請求項９〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、前記経皮薬剤送達装置内ではインビトロで不活性状態であるが、前記患者の体循環にあってはインビボで活性状態に変わるように構成されている、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグを含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
ナルトレキソン又はナロキソンの前記プロドラッグは、ポリエチレングリコール、エステル、又はカーボネートとの抱合を含む、請求項１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、ポリマー又はコポリマーのナノ粒子中又はマイクロ粒子中に存在する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記ポリマー又はコポリマーは、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、及びゼラチンのうちの１つ以上を含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記オピオイドアンタゴニストは、マイクロ粒子及び／又はナノ粒子の形態のポリマー錯体又は包接錯体としてカプセル化される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
前記オピオイドアンタゴニストは、油、水、界面活性剤、及び／又は補助界面活性剤の等方性混合物中にある、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記オピオイドアンタゴニストは親油性相中に分散している、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記プロセス制御装置は更に、前記患者においてオピオイド毒性に関連付けられる前記症状が検出された時点で、オピオイドアンタゴニストを前記患者に供給するように構成されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２１】
前記オピオイド源は複数回投与分を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２２】
前記プロセッサは更に、薬剤送達レジメンに従って前記患者にオピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストを供給するように構成されている、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２３】
前記薬剤送達レジメンは、患者固有であり、医療提供者によって前記経皮薬剤送達装置にプリプログラムされる、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記薬剤送達レジメンは、複数回投与分のオピオイドを含む、請求項２２〜２３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２５】
前記薬剤送達レジメンは、漸近的な毎日の薬剤投与又は薬剤漸減のレジメンを含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２６】
前記漸近的な毎日の薬剤投与又は薬剤漸減のレジメンに含まれる各オピオイドアゴニスト用量は、直前の２回分のオピオイドアゴニスト用量から定義されるオピオイド用量の減少分より少ない量だけ、直前のオピオイドアゴニスト用量より減る、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記薬剤送達レジメンは、最初のオピオイド用量を多くして、その後、オピオイド用量を徐々に減らしていくことを含む、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２８】
前記薬剤送達レジメンは、スムーズな漸減プロファイル又はスムーズな用量滴定プロファイルを有する、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２９】
前記患者係合面は、約１日より長く装着されるように適合されている、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３０】
前記患者係合面は、約７日より長く装着されるように適合されている、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３１】
前記患者係合面は、約１４日より長く装着されるように適合されている、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３２】
前記経皮薬剤送達装置と無線ネットワークとの間で無線データの送受信を行うように適合された無線データ通信モジュールを更に含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３３】
前記無線通信モジュールは、患者コンプライアンス、不正変更の検出、送達された用量、装着された日数、及びバイオメトリックセンサからのデータのうちの１つ以上に対応するデータを送信するように適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記オピオイドアゴニストは、生体適合性の溶剤とともに溶液として提供される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３５】
前記装置は、前記第２の部分と係合して前記経皮薬剤送達装置を形成するように適合された第１の部分を含み、前記第１の部分は装置ハウジング及び前記プロセッサを含み、前記第２の部分は前記患者係合面及び前記オピオイド源を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３６】
前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストは、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、スフェンタニル、メタドン、ブプレノルフィン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３７】
嫌悪剤を更に含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３８】
前記装置に不正変更の力がかかると前記オピオイドアゴニストに接触するように適合された活性炭を更に含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３９】
酸化剤及び／又は代謝剤を更に含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４０】
前記オピオイド源はリザーバを含み、前記流体連通経路はボーラスリザーバを更に含み、前記ボーラスリザーバは、前記オピオイド源の一部分を前記リザーバから受けることと、前記オピオイド源の前記一部分を前記ボーラスリザーバから前記経皮薬剤送達膜まで移動させることと、を行うように適合されている、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４１】
前記経皮薬剤送達装置はピストンを含み、前記ピストンは、異なる複数の所定の分量の前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを前記オピオイド源から前記経皮薬剤送達膜まで送達するように前記プロセス制御装置によって制御されるように適合されている、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４２】
前記オピオイド源、前記経皮薬剤送達膜、前記流体連通経路、及び前記患者係合面は使い捨て部分内に配置されており、前記プロセス制御装置は再利用可能部分に配置されており、前記再利用可能部分と前記使い捨て部分は、取り外し可能に係合されるように適合されている、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４３】
オピオイドアゴニストを患者に送達する方法であって、
経皮オピオイド送達プロトコルを開始するステップと、
前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第１の用量を、経皮薬剤送達装置から前記患者の前記皮膚に供給するステップであって、前記経皮薬剤送達装置はオピオイドアンタゴニストを含む、前記供給するステップと、
前記経皮オピオイド送達プロファイルに基づいて、前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第２の用量を、前記経皮薬剤送達装置から前記患者の前記皮膚に供給するステップと、
前記経皮オピオイド送達プロファイルに基づいて、前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第３の用量を、前記経皮薬剤送達装置から前記患者の前記皮膚に供給するステップと、
を含む方法。
【請求項４４】
前記薬剤送達プロトコルは複数回投与分のオピオイドを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬剤送達プロトコルは、漸近的用量漸減プロファイルを有する治療レジメンを含む、請求項４３〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記漸近的用量漸減プロファイルに含まれる各オピオイドアゴニスト用量は、直前の２回分のオピオイドアゴニスト用量から定義されるオピオイド用量の減少分より少ない量だけ、直前のオピオイド用量より減る、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記薬剤送達プロトコルは、最初のオピオイド用量を多くして、オピオイド用量を徐々に減らしていくことを含む、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記第１の用量と前記第２の用量との差を前記第１の用量で割ったものに基づいて、前記第２の用量と前記第１の用量から第１の減少率が定義され、前記第２の用量と前記第３の用量との差を前記第２の用量で割ったものに基づいて、前記第３の用量と前記第２の用量から第２の減少率が定義され、前記第１の減少率は、前記第２の減少率以上である、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記第１、第２、又は第３の用量のいずれにおいても、前記皮膚に供給される前記オピオイドの量が前記患者には分からない、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の経皮薬剤送達装置を提供するステップを更に含む、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記経皮薬剤送達プロトコルの開始前に、前記経皮薬剤送達装置により、患者が本人であることを確認するステップを更に含む、請求項４３〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記経皮薬剤送達装置のバイオメトリック識別モジュールにより患者のバイオメトリックパラメータを観測することにより、前記患者が本人であることを確認するステップを更に含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者が本人であることを確認する前記ステップは、前記経皮薬剤送達装置のパルスオキシメータ、指紋スキャナ、心拍数センサ、ＥＣＧセンサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、網膜スキャナ、音声起動又は音声認識、及び顔認識システムのうちの１つ以上から取得されたデータを分析するステップを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記経皮薬剤送達プロトコルは、医療提供者によってプリプログラムされる、請求項４３〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記経皮薬剤送達装置を約１日より長く装着するステップを更に含む、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記経皮薬剤送達装置を約７日より長く装着するステップを更に含む、請求項４３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記経皮薬剤送達装置を約１４日より長く装着するステップを更に含む、請求項４３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２週間より長い、請求項４３〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約４週間より長い、請求項４３〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約８週間より長い、請求項４３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約１２週間より長い、請求項４３〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２週間から約１６週間である、請求項４３〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２０週間より長い、請求項４３〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記オピオイドアゴニストは、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、スフェンタニル、メタドン、ブプレノルフィン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上を含む、請求項４３〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記経皮オピオイド送達プロトコルは、スムーズな漸減プロファイルを有する用量漸減プロファイルを含む、請求項４３〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
患者の生物学的パラメータを調べて、前記患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状を特定するステップを更に含む、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者においてオピオイド毒性に関連付けられる前記症状が検出された時点で、医療提供者又は救急医療専門家にアラート又は通知を無線送信するステップを更に含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記患者の生物学的パラメータは、前記経皮薬剤送達装置のパルスオキシメータ、心拍数センサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、及び網膜スキャナのうちの１つ以上から取得される、請求項６６〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記患者における、オピオイド毒性に関連付けられる前記症状は、呼吸パターンの変化、心拍数の変化、又はこれらの組み合わせを含む、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
オピオイド毒性に関連付けられる前記症状が検出された前記患者に前記オピオイドアンタゴニストを供給するステップを更に含む、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記オピオイドアンタゴニストは、改変されたオピオイドアンタゴニストを含む、請求項４３〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、前記オピオイドアンタゴニストのプロドラッグ又は塩を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記オピオイドアンタゴニスト又は前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、又はサミドルファンを含む、請求項４３〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記オピオイドの前記第１の用量は、前記改変されたオピオイドアンタゴニストとともに溶液中にある、請求項４３〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記オピオイドの前記第１の用量は、前記患者の前記皮膚から経皮的に吸収され、前記オピオイドアンタゴニストは、前記患者の前記皮膚から吸収されない、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記経皮薬剤送達装置は、前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを透過させる経皮膜を含み、前記オピオイドアンタゴニストは、前記経皮膜をほとんど透過できない、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグを含む、請求項４３〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
ナルトレキソン又はナロキソンの前記プロドラッグは、ポリエチレングリコール、エステル、又はカーボネートとの抱合を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、ポリマーを含むナノ粒子中又はマイクロ粒子中に存在する、請求項４３又は７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記ポリマーは、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、及びゼラチンのうちの１つ以上を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記オピオイドアンタゴニストは、マイクロ粒子及び／又はナノ粒子の形態のポリマー錯体又は包接錯体としてカプセル化される、請求項４３〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記オピオイドアンタゴニストは、油、水、界面活性剤、及び／又は補助界面活性剤の等方性混合物中にある、請求項４３〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記オピオイドアンタゴニストは親油性相中に分散している、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記第１の用量は、第１の経皮薬剤送達装置から供給され、前記第２の用量は、第２の経皮薬剤送達装置から供給され、前記第３の用量は、第３の経皮薬剤送達装置から供給される、請求項４３〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記経皮薬剤送達装置は更に、前記オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストと前記オピオイドアンタゴニストとを含むオピオイド源と、患者の皮膚に接触することと、前記患者の前記皮膚に前記オピオイドアゴニストを供給することと、を行うように構成された経皮薬剤送達膜と、前記オピオイド源と前記経皮薬剤送達膜との間の流体連通経路と、前記経皮薬剤送達装置を前記患者の前記皮膚に固定するように適合された患者係合面と、前記オピオイド源から前記経皮薬剤送達膜までの前記オピオイドの送達を制御するように構成されたプロセス制御装置と、を含む、請求項４３〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記オピオイド源はリザーバを含み、前記流体連通経路はボーラスリザーバを更に含み、前記ボーラスリザーバは、前記オピオイド源の一部分を前記リザーバから受けることと、前記オピオイド源の前記一部分を前記ボーラスリザーバから前記経皮薬剤送達膜まで移動させることと、を行うように適合されている、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記経皮薬剤送達装置はピストンを含み、前記ピストンは、異なる複数の所定の分量の前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを前記オピオイド源から前記経皮薬剤送達膜まで送達するように前記プロセス制御装置によって制御されるように適合されている、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記経皮薬剤送達装置は、請求項１〜４２に記載の装置のいずれかである、請求項４３〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
オピオイドを患者に送達する方法であって、
オピオイド源に配置されている、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを含む医薬品有効成分を、前記オピオイド源から、経皮薬剤送達装置の経皮膜まで移動させるステップと、
前記オピオイド源に配置されている改変されたオピオイドアンタゴニストを、前記オピオイド源から前記経皮膜まで移動させるステップと、
前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを含む前記医薬品有効成分の第１の部分を、前記経皮膜を通過させるステップと、
を含む方法。
【請求項９０】
前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを含む前記医薬品有効成分の前記第１の部分を、前記経皮膜を通過させるステップは、第１の流束速度で行われる、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、第２の流束速度で前記経皮膜を通過する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記第２の流束速度はほぼゼロである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記第１の流束速度に対する前記第２の流束速度の比は、約１：１０未満である、請求項９１〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記第１の流束速度に対する前記第２の流束速度の比は、約１：２５未満である、請求項９１〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記第１の流束速度に対する前記第２の流束速度の比は、約１：５０未満である、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記第１の流束速度に対する前記第２の流束速度の比は、約１：１００未満である、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第２の部分を、前記経皮薬剤送達装置を装着している患者の皮膚を第１の吸収速度で通過させるステップを更に含む、請求項８９〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストの一部分を、前記経皮薬剤送達装置を装着している前記患者の前記皮膚を第２の吸収速度で通過させるステップを更に含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記第２の吸収速度はほぼゼロである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記第１の吸収速度に対する前記第２の吸収速度の比は、約１：１０未満である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記第１の吸収速度に対する前記第２の吸収速度の比は、約１：２５未満である、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記第１の吸収速度に対する前記第２の吸収速度の比は、約１：５０未満である、請求項９８〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記第１の吸収速度に対する前記第２の吸収速度の比は、約１：１００未満である、請求項９８〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアンタゴニストのプロドラッグ又は塩を含む、請求項８９〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、前記オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストとともに溶液中にある、請求項８９〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、前記経皮薬剤送達装置内ではインビトロで不活性状態であるが、前記患者の体循環にあってはインビボで活性状態に変わるように構成されている、請求項８９〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグを含む、請求項８９〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
ナルトレキソン又はナロキソンの前記プロドラッグは、ポリエチレングリコール、エステル、又はカーボネートとの抱合を含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記改変されたオピオイドアンタゴニストは、ポリマー又はコポリマーのナノ粒子中又はマイクロ粒子中に存在する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ポリマー又はコポリマーは、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、及びゼラチンのうちの１つ以上を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
認証パラメータを受け取るように構成された識別モジュールを更に含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１２】
前記識別モジュールは、前記認証パラメータを受け取るように適合されている、請求項１１１に記載の装置。
【請求項１１３】
前記プロセス制御装置は、前記オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストの送達前に前記認証パラメータを確認するように適合されている、請求項１１１〜１１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１４】
前記認証パラメータは、前記経皮薬剤送達装置の使い捨て部分に関連付けられたコードである、請求項１１１〜１１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１５】
前記認証パラメータは、使用者固有の英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードである、請求項１１１〜１１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１６】
前記オピオイドアゴニストは、親水性相中に分散している疎水性液体粒子を含み、前記親水性相は更に、親水性形態で溶解している前記オピオイドアンタゴニストを含む、請求項１〜４２及び１１１〜１１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１７】
前記患者が本人であることを確認する前記ステップは、認証パラメータを受け取るステップを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記認証パラメータは、患者固有の認証パラメータである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記患者固有の認証パラメータを生成するステップを更に含む、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記患者固有の認証パラメータを前記患者に提供するステップを更に含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記患者固有の認証パラメータは、使用者固有の英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードである、請求項１１７〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記認証パラメータは、前記経皮薬剤送達装置の使い捨て部分に関連付けられたコードである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記認証パラメータは、英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
患者用のオピオイド治療レジメンを受け取るステップと、
前記患者用の患者固有コードを生成するステップと、
前記患者固有コードを受け取るステップと、
前記オピオイド治療レジメンに基づいて、経皮薬剤送達装置による経皮オピオイド送達プロトコルを開始するステップと、
を含む方法。
【請求項１２５】
前記経皮薬剤送達装置から前記患者固有コードを受け取るステップを更に含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
リモートコンピュータネットワーク又はスマートフォンアプリケーションからの無線データ転送により前記患者固有コードを受け取るステップを更に含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記経皮薬剤送達装置の使い捨て薬剤カートリッジに関連付けられたコードを受け取るステップを更に含む、請求項１２４〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記使い捨て薬剤カートリッジに関連付けられた前記コードは、英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記経皮薬剤送達装置の使い捨て薬剤カートリッジの梱包に関連付けられたコードを受け取るステップを更に含む、請求項１２４〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記使い捨て薬剤カートリッジの前記梱包に関連付けられた前記コードは、英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記経皮薬剤送達装置のバイオメトリック識別モジュールにより患者のバイオメトリックパラメータを観測することにより、前記患者が本人であることを確認するステップを更に含む、請求項１２４〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記患者が本人であることを確認する前記ステップは、前記経皮薬剤送達装置のパルスオキシメータ、指紋スキャナ、心拍数センサ、ＥＣＧセンサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、網膜スキャナ、音声起動又は音声認識、及び顔認識システムのうちの１つ以上から取得されたデータを分析するステップを含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記経皮薬剤送達プロトコルは、医療提供者によってプリプログラムされる、請求項１２４〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記経皮オピオイド送達プロトコル及び／又は前記オピオイド治療レジメンに対する患者コンプライアンスに関連付けられた１つ以上のパラメータを分析するステップを更に含む、請求項１２４〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記経皮オピオイド送達プロトコル及び／又は前記オピオイド治療レジメンに対する前記患者コンプライアンスに関連付けられた前記１つ以上のパラメータに基づいてコンプライアンスデータを生成するステップを更に含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記コンプライアンスデータを前記医療提供者に提供するステップを更に含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記コンプライアンスデータを提供する前記ステップは、電子メッセージ、電子通知を送信するステップ、又は前記コンプライアンスデータを含むグラフィカルユーザインタフェースを提供するステップを含む、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記コンプライアンスデータを提供する前記ステップは、前記コンプライアンスデータを前記患者の電子医療記録に組み込むステップを含む、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記経皮薬剤送達装置は、請求項１〜４２及び１１１〜１１４に記載の装置のいずれかである、請求項１２４〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記経皮薬剤送達プロトコルは、請求項４３〜１１０に記載の方法のいずれかを含む、請求項１２４〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によってその全開示内容が本明細書に組み込まれている、２０１６年９月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／４０１，０４３号の利益を主張するものである。
文献の引用
【０００２】
本明細書中において言及される全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が参照により具体的且つ個別に示されて組み込まれる場合と同程度に、参照により全内容が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本出願は、全般的には、オピオイドアゴニストを使用者に提供するように適合された経皮薬剤送達装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
現時点では、オピオイド依存症又はオピオイド中毒又は慢性疼痛の治療用としてＦＤＡ又は他の規制機関から認可されているウェアラブル装置は存在しない。オピオイド依存症又は慢性疼痛の治療の典型的な最先端は、経口錠剤の形式での処方薬の投与である。これらは、担当医が書いた処方箋に従って患者に定量供給される。現時点では、これらの処方薬が患者に定量供給された後に転用されることを防ぐ為の措置には限りがある。更に、薬剤が患者に定量供給された後は、患者が指示された用量を超える錠剤を服用しないことを保証する手立てがない。
【０００５】
更に、これらの処方薬の幾つかの形式は悪用されやすく、患者又は不正な使用者が投薬形態から医薬品有効成分（ＡＰＩ）を抽出し、これを別の様式（例えば、注射、鼻から吸引など）で服用することにより悪用する。ＡＰＩを摂取する未認可の代替手段は、結果として、薬剤の強い多幸性作用が使用者に働く可能性があり、患者／使用者にとって致命傷になるおそれがある。
【０００６】
患者をオピオイドから徐々に離脱させる為の理想的な投与プロファイルでは、典型的には、用量の漸近的低減が行われ、これは、初期段階では用量を急激に減らし、その後、長期にわたり用量をゆっくり減らしていく、というものであってよい。現時点で利用可能な経口錠剤では、漸減の為の投与レジメンはあまり理想的なものにはならない。これは、それらの経口錠剤のステップダウンの仕方が、服用される錠剤の数の低減、又は投与強度がより低い錠剤への切り替えであることから、典型的には、そのような漸近的低減にならない為である。又、オピオイドを錠剤形式で提供することは、錠剤が不正な使用者に転用されやすいこと、更に又、指示された用量を上回る過剰な錠剤を服用することによって悪用しやすいことからも理想的ではない。更に、錠剤は、患者から薬剤が見えないようにしておくことには有効ではない。効果的な漸減の為には、薬剤が見えないことが、薬剤自体より重要ということはないとしても、薬剤自体と同じくらい重要なことである可能性がある。結果として、患者は、オピオイドから徐々に離脱する為の指示されたレジメンを遵守しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オピオイドを送達するシステム及び方法であって、悪用の可能性を低減し、離脱症状を押さえ、オピオイドの転用を減らし、錠剤の使用に取って代わることが可能な、改良されたシステム及び方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、オピオイド治療を使用者に提供する為の経皮薬剤送達装置のシステム及び方法に関する。本装置は、１つ以上の悪用抑止形態を特徴として備えることが可能である。
【０００９】
本明細書では、経皮薬剤送達装置を提供する。幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達装置は、オピオイド源に配置されている、オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストを含む医薬品有効成分と、オピオイド源に配置されたオピオイドアンタゴニストと、患者の皮膚に接触することと、患者の皮膚にオピオイドアゴニストを供給することと、を行うように構成された経皮薬剤送達膜と、オピオイド源と経皮薬剤送達膜との間の流体連通経路と、経皮薬剤送達装置を患者の皮膚に固定するように適合された患者係合面と、オピオイド源から経皮薬剤送達膜までのオピオイドの送達を制御するように構成されたプロセス制御装置と、を含んでよい。
【００１０】
一態様では、経皮薬剤送達装置は、患者のバイオメトリックパラメータを調べるように構成されたバイオメトリック識別モジュールを更に含んでよい。バイオメトリック識別モジュールは、パルスオキシメータ、指紋スキャナ、心拍数センサ、ＥＣＧセンサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、網膜スキャナ、音声起動又は音声認識、及び顔認識システムのうちの１つ以上を含んでよい。幾つかの実施形態では、プロセス制御装置は、オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストの送達前に患者バイオメトリックパラメータを検査するように適合されている。幾つかの実施形態では、プロセス制御装置は、患者の生物学的パラメータを分析して、患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状を特定するように適合されている。プロセス制御装置は更に、患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状が検出された時点で、アラート又は通知を無線送信するように構成されている。
【００１１】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、又はサミドルファンを含んでよい。
【００１２】
幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、オピオイド源とは別個の容器に入っており、この容器は、不正変更の力がかかると壊れて、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとを混合させるように適合されている。
【００１３】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアンタゴニストは、改変されたオピオイドアンタゴニストを含んでよい。幾つかの態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアンタゴニストのプロドラッグ又は塩を含む。幾つかの実施形態では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストとともに溶液中にある。幾つかの実施形態では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、経皮薬剤送達装置内ではインビトロで不活性状態であるが、患者の体循環にあってはインビボで活性状態に変わるように構成されている。
【００１４】
幾つかの実施形態では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグを含む。一態様では、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグは、ポリエチレングリコール、エステル、又はカーボネートとの抱合を含む。更に別の態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、ポリマー又はコポリマーのナノ粒子中又はマイクロ粒子中に存在する。ポリマー又はコポリマーは、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、及びゼラチンのうちの１つ以上を含んでよい。
【００１５】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアンタゴニストは、マイクロ粒子及び／又はナノ粒子の形態のポリマー錯体又は包接錯体としてカプセル化されてよい。
【００１６】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアンタゴニストは、油、水、界面活性剤、及び／又は補助界面活性剤の等方性混合物中にあってよい。一態様では、オピオイドアンタゴニストは親油性相中に分散していてよい。
【００１７】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、プロセス制御装置は更に、患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状が検出された時点で、オピオイドアンタゴニストを患者に供給するように構成されている。
【００１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイド源は複数回投与分を含む。
【００１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、プロセッサは更に、薬剤送達レジメンに従って患者にオピオイドアゴニストを供給するように構成されている。一態様では、薬剤送達レジメンは、患者固有であり、医療提供者によって経皮薬剤送達装置にプリプログラムされる。別の態様では、薬剤送達レジメンは、複数回投与分のオピオイドを含む。更に別の態様では、薬剤送達レジメンは、漸近的な毎日の薬剤投与又は薬剤漸減のレジメンを含む。漸近的な毎日の薬剤投与又は薬剤漸減のレジメンに含まれてよい各オピオイドアゴニスト用量は、直前の２回分のオピオイドアゴニスト用量から定義されるオピオイド用量の減少分より少ない量だけ、直前のオピオイドアゴニスト用量より減る。別の態様では、薬剤送達レジメンは、最初のオピオイド用量を多くして、その後、オピオイド用量を徐々に減らしていくことを含んでよい。更に別の態様では、薬剤送達レジメンは、スムーズな漸減プロファイル又はスムーズな用量滴定プロファイルを有する。
【００２０】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、患者係合面は、約１日より長く装着されるように適合されてよい。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、患者係合面は、約７日より長く装着されるように適合されてよい。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、患者係合面は、約１４日より長く装着されるように適合されてよい。
【００２１】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮薬剤送達装置は、経皮薬剤送達装置と無線ネットワークとの間で無線データの送受信を行うように適合された無線データ通信モジュールを含んでよい。幾つかの実施形態では、無線通信モジュールは、患者コンプライアンス、不正変更の検出、送達された用量、装着された日数、及びバイオメトリックセンサからのデータのうちの１つ以上に対応するデータを送信するように適合されている。
【００２２】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストは、生体適合性の溶剤とともに溶液として提供される。
【００２３】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、本装置は、第２の部分と係合して経皮薬剤送達装置を形成するように適合された第１の部分を含み、第１の部分は装置ハウジング及びプロセッサを含み、第２の部分は患者係合面及びオピオイド源を含む。
【００２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストは、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、スフェンタニル、メタドン、ブプレノルフィン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上を含む。
【００２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮薬剤送達装置は更に、嫌悪剤を含んでよい。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮薬剤送達装置は更に、経皮薬剤送達装置に不正変更の力がかかるとオピオイドアゴニストに接触するように適合された活性炭を含んでよい。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮薬剤送達装置は更に、酸化剤及び／又は代謝剤を含んでよい。
【００２６】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイド源はリザーバを含み、流体連通経路はボーラスリザーバを更に含み、ボーラスリザーバは、オピオイド源の一部分をリザーバから受けることと、オピオイド源のこの一部分をボーラスリザーバから経皮薬剤送達膜まで移動させることと、を行うように適合されている。
【００２７】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮薬剤送達装置はピストンを含み、ピストンは、異なる複数の所定の分量のオピオイドアゴニスト又は部分アゴニストをオピオイド源から経皮薬剤送達膜まで送達するようにプロセス制御装置によって制御されるように適合されている。
【００２８】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイド源、経皮薬剤送達膜、流体連通経路、及び患者係合面は使い捨て部分内に配置されており、プロセス制御装置は再利用可能部分に配置されており、再利用可能部分と使い捨て部分は、取り外し可能に係合されるように適合されている。
【００２９】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮薬剤送達装置は更に、認証パラメータを受け取るように構成された識別モジュールを含んでよい。一態様では、識別モジュールは、認証パラメータを受け取るように適合されてよい。別の態様では、プロセス制御装置は、オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストの送達前に認証パラメータを確認するように適合されてよい。場合によっては、認証パラメータは、経皮薬剤送達装置の使い捨て部分に関連付けられたコードである。更に別の態様では、認証パラメータは、使用者固有の英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードである。
【００３０】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアゴニストは、親水性相中に分散している疎水性液体粒子を含んでよく、親水性相は更に、親水性形態で溶解しているオピオイドアンタゴニストを含んでよい。
【００３１】
更に、オピオイドアゴニストを患者に送達する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本方法は、経皮オピオイド送達プロトコルを開始するステップと、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第１の用量を、経皮薬剤送達装置から患者の皮膚に供給するステップであって、経皮薬剤送達装置はオピオイドアンタゴニストを含む、上記供給するステップと、経皮オピオイド送達プロファイルに基づいて、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第２の用量を、経皮薬剤送達装置から患者の皮膚に供給するステップと、経皮オピオイド送達プロファイルに基づいて、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第３の用量を、経皮薬剤送達装置から患者の皮膚に供給するステップと、を含んでよい。薬剤送達プロトコルは、複数回投与分のオピオイドを含んでよい。薬剤送達プロトコルは、漸近的用量漸減プロファイルを有する治療レジメンを含んでよい。幾つかの態様では、漸近的用量漸減プロファイルに含まれてよい各オピオイドアゴニスト用量は、直前の２回分のオピオイドアゴニスト用量から定義されるオピオイド用量の減少分より少ない量だけ、直前のオピオイド用量より減る。更に別の態様では、薬剤送達プロトコルは、最初のオピオイド用量を多くして、オピオイド用量を徐々に減らしていくことを含む。
【００３２】
幾つかの実施形態では、第１の用量と第２の用量との差を第１の用量で割ったものに基づいて、第２の用量と第１の用量から第１の減少率が定義され、第２の用量と第３の用量との差を第２の用量で割ったものに基づいて、第３の用量と第２の用量から第２の減少率が定義され、第１の減少率は、第２の減少率以上である。
【００３３】
幾つかの実施形態では、第１、第２、又は第３の用量のいずれにおいても、皮膚に供給されるオピオイドの量が患者には分からない。
【００３４】
本方法は、本明細書に記載の経皮薬剤送達装置のいずれかを提供するステップを含んでよい。
【００３５】
幾つかの実施形態では、本方法は更に、経皮薬剤送達プロトコルの開始前に、経皮薬剤送達装置により、患者が本人であることを確認するステップを含んでよい。
【００３６】
一態様では、患者が本人であることを確認するステップは、経皮薬剤送達装置のバイオメトリック識別モジュールにより患者のバイオメトリックパラメータを観測することによって行われる。
【００３７】
別の態様では、患者が本人であることを確認するステップは、経皮薬剤送達装置のパルスオキシメータ、指紋スキャナ、心拍数センサ、ＥＣＧセンサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、網膜スキャナ、音声起動又は音声認識、及び顔認識システムのうちの１つ以上から取得されたデータを分析するステップを含む。更に別の態様では、患者が本人であることを確認するステップは、認証パラメータを受け取るステップを含む。認証パラメータは、患者固有の認証パラメータであってよい。本方法は更に、患者固有の認証パラメータを生成するステップを含んでよい。本方法は更に、患者固有の認証パラメータを患者に提供するステップを含んでよい。患者固有の認証パラメータは、使用者固有の英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードであってよい。認証パラメータは、経皮薬剤送達装置の使い捨て部分に関連付けられたコードであってよい。認証パラメータは、英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードであってよい。
【００３８】
幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達プロトコルは、医療提供者によってプリプログラムされる。
【００３９】
一態様では、本方法は、経皮薬剤送達装置を約１日より長く装着するステップを含む。別の態様では、本方法は、経皮薬剤送達装置を約７日より長く装着するステップを含む。更に別の態様では、本方法は、経皮薬剤送達装置を約１４日より長く装着するステップを含む。
【００４０】
幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２週間より長い。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約４週間より長い。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約８週間より長い。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約１２週間より長い。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２週間から約１６週間である。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２０週間より長い。
【００４１】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、オピオイドアゴニストは、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、スフェンタニル、メタドン、ブプレノルフィン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上を含む。
【００４２】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮オピオイド送達プロトコルは、スムーズな漸減プロファイルを有する用量漸減プロファイルを含む。
【００４３】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、本方法は更に、患者の生物学的パラメータを調べて、患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状を特定するステップを含んでよい。一態様では、本方法は、患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状が検出された時点で、医療提供者又は救急医療専門家にアラート又は通知を無線送信するステップを含んでよい。患者の生物学的パラメータは、経皮薬剤送達装置のパルスオキシメータ、心拍数センサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、及び網膜スキャナのうちの１つ以上から取得されてよい。患者における、オピオイド毒性に関連付けられる症状は、呼吸パターンの変化、心拍数の変化、又はこれらの組み合わせを含んでよい。本方法は更に、オピオイド毒性に関連付けられる症状が検出された患者にオピオイドアンタゴニストを供給するステップを含んでよい。
【００４４】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、本方法は、改変されたオピオイドアンタゴニストの使用を含んでよい。改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアンタゴニストのプロドラッグ又は塩を含んでよい。オピオイドアンタゴニスト又は改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、又はサミドルファンを含んでよい。一態様では、オピオイドの第１の用量は、改変されたオピオイドアンタゴニストとともに溶液中にある。場合によっては、オピオイドの第１の用量は、患者の皮膚から経皮的に吸収され、オピオイドアンタゴニストは、患者の皮膚から吸収されない。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、経皮薬剤送達装置は、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを透過させる経皮膜を含み、オピオイドアンタゴニストは、この経皮膜をほとんど透過できない。一態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグを含んでよい。ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグは、ポリエチレングリコール、エステル、又はカーボネートとの抱合を含んでよい。更に別の態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、ポリマーを含むナノ粒子中又はマイクロ粒子中に存在する。ポリマーは、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、及びゼラチンのうちの１つ以上を含んでよい。更に別の態様では、オピオイドアンタゴニストは、マイクロ粒子及び／又はナノ粒子の形態のポリマー錯体又は包接錯体としてカプセル化されてよい。場合によっては、オピオイドアンタゴニストは、油、水、界面活性剤、及び／又は補助界面活性剤の等方性混合物中にある。別の態様では、オピオイドアンタゴニストは親油性相中に分散している。
【００４５】
本方法の幾つかの実施形態では、第１の用量は、第１の経皮薬剤送達装置から供給され、第２の用量は、第２の経皮薬剤送達装置から供給され、第３の用量は、第３の経皮薬剤送達装置から供給される。
【００４６】
本方法の幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達装置は更に、オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとを含むオピオイド源と、患者の皮膚に接触することと、患者の皮膚にオピオイドアゴニストを供給することと、を行うように構成された経皮薬剤送達膜と、オピオイド源と経皮薬剤送達膜との間の流体連通経路と、経皮薬剤送達装置を患者の皮膚に固定するように適合された患者係合面と、オピオイド源から経皮薬剤送達膜までのオピオイドの送達を制御するように構成されたプロセス制御装置と、を含む。オピオイド源はリザーバを含んでよく、流体連通経路はボーラスリザーバを更に含み、ボーラスリザーバは、オピオイド源の一部分をリザーバから受けることと、オピオイド源のこの一部分をボーラスリザーバから経皮薬剤送達膜まで移動させることと、を行うように適合されている。経皮薬剤送達装置はピストンを含んでよく、ピストンは、異なる複数の所定の分量のオピオイドアゴニスト又は部分アゴニストをオピオイド源から経皮薬剤送達膜まで送達するようにプロセス制御装置によって制御されるように適合されている。
【００４７】
一態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の経皮薬剤送達装置のいずれかを含んでよい。
【００４８】
オピオイドを患者に送達する方法を提供する。本方法は、オピオイド源に配置されている、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを含む医薬品有効成分を、オピオイド源から、経皮薬剤送達装置の経皮膜まで移動させるステップと、オピオイド源に配置されている改変されたオピオイドアンタゴニストを、オピオイド源から経皮膜まで移動させるステップと、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを含む医薬品有効成分の第１の部分を、経皮膜を通過させるステップと、を含んでよい。
【００４９】
オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストを含む医薬品有効成分の第１の部分を、経皮膜を通過させるステップは、第１の流束速度で行われてよい。一態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、第２の流束速度で経皮膜を通過する。場合によっては、第２の流束速度はほぼゼロである。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：１０未満である。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：２５未満である。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：５０未満である。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：１００未満である。
【００５０】
本方法は更に、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの第２の部分を、経皮薬剤送達装置を装着している患者の皮膚を第１の吸収速度で通過させるステップを含んでよい。一態様では、本方法は更に、改変されたオピオイドアンタゴニストの一部分を、経皮薬剤送達装置を装着している患者の皮膚を第２の吸収速度で通過させるステップを含む。場合によっては、第２の吸収速度はほぼゼロである。幾つかの実施形態では、第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：１０未満である。幾つかの実施形態では、第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：２５未満である。幾つかの実施形態では、第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：５０未満である。幾つかの実施形態では、第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：１００未満である。
【００５１】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアンタゴニストのプロドラッグ又は塩を含んでよい。一態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストとともに溶液中にある。別の態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、経皮薬剤送達装置内ではインビトロで不活性状態であるが、患者の体循環にあってはインビボで活性状態に変わるように構成されている。更に別の態様では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグを含む。ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグは、ポリエチレングリコール、エステル、又はカーボネートとの抱合を含んでよい。幾つかの実施形態では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、ポリマー又はコポリマーのナノ粒子中又はマイクロ粒子中に存在する。ポリマー又はコポリマーは、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、及びゼラチンのうちの１つ以上を含んでよい。
【００５２】
幾つかの実施形態では、方法を提供する。本方法は、患者用のオピオイド治療レジメンを受け取るステップと、患者用の患者固有コードを生成するステップと、患者固有コードを受け取るステップと、オピオイド治療レジメンに基づいて、経皮薬剤送達装置による経皮オピオイド送達プロトコルを開始するステップと、を含んでよい。本方法は更に、経皮薬剤送達装置から患者固有コードを受け取るステップを含んでよい。本方法は更に、リモートコンピュータネットワーク又はスマートフォンアプリケーションからの無線データ転送により患者固有コードを受け取るステップを含んでよい。本方法は更に、経皮薬剤送達装置の使い捨て薬剤カートリッジに関連付けられたコードを受け取るステップを含んでよい。使い捨て薬剤カートリッジに関連付けられたコードは、英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードであってよい。本方法は更に、経皮薬剤送達装置の使い捨て薬剤カートリッジの梱包に関連付けられたコードを受け取るステップを含んでよい。使い捨て薬剤カートリッジの梱包に関連付けられたコードは、英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードであってよい。本方法は更に、経皮薬剤送達装置のバイオメトリック識別モジュールにより患者のバイオメトリックパラメータを観測することにより、患者が本人であることを確認するステップを含んでよい。本方法は更に、経皮薬剤送達装置のパルスオキシメータ、指紋スキャナ、心拍数センサ、ＥＣＧセンサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、網膜スキャナ、音声起動又は音声認識、及び顔認識システムのうちの１つ以上から取得されたデータを分析することによって、患者が本人であることを確認するステップを含んでよい。経皮薬剤送達プロトコルは、医療提供者によってプリプログラムされてよい。本方法は、本明細書に記載の経皮薬剤送達装置のいずれかを使用するステップを含んでよい。経皮薬剤送達プロトコルは、本明細書に記載の経皮薬剤送達プロトコルのいずれかを含んでよい。
【００５３】
本方法は更に、経皮オピオイド送達プロトコル及び／又はオピオイド治療レジメンに対する患者コンプライアンスに関連付けられた１つ以上のパラメータを分析するステップを含んでよい。本方法は更に、経皮オピオイド送達プロトコル及び／又はオピオイド治療レジメンに対する患者コンプライアンスに関連付けられた１つ以上のパラメータに基づいてコンプライアンスデータを生成するステップを含んでよい。本方法は更に、コンプライアンスデータを医療提供者に提供するステップを含んでよい。コンプライアンスデータを提供するステップは、電子メッセージ、電子通知を送信するステップ、又はコンプライアンスデータを含むグラフィカルユーザインタフェースを提供するステップを含んでよい。コンプライアンスデータを提供するステップは、コンプライアンスデータを患者の電子医療記録に組み込むステップを含んでよい。
【００５４】
後述の特許請求の範囲において、本発明の新規な特徴を具体的に説明する。本発明の原理が利用される例示的実施形態を説明する後述の詳細説明と、以下の添付図面とを参照することにより、本発明の特徴及び利点がよりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１Ａ】オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態を示す図である。
【図１Ｂ】オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態の概略図である。
【図２Ａ】乃至
【図２Ｂ】アンタゴニストを含有するオピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態を示す図である。
【図３】幾つかの実施形態による、経皮薬剤送達装置の装着者に関連付けられるバイオメトリックデータを分析する為のセンサを有する経皮薬剤送達装置を示す図である。
【図４Ａ】幾つかの実施形態による経皮薬剤送達装置を示す図である。
【図４Ｂ】幾つかの実施形態による経皮薬剤送達装置の一部分の概略例を示す図である。
【図５Ａ】幾つかの実施形態による経皮薬剤送達装置を示す図である。
【図５Ｂ】幾つかの実施形態による経皮薬剤送達装置の一部分の概略例を示す図である。
【図６Ａ】乃至
【図６Ｂ】本明細書に記載の方法及びシステムとともに使用可能な漸近的用量漸減プロファイルの一例を示す図である。
【図７】幾つかの実施形態による、様々な用量のオピオイドアゴニストを送達する経皮薬剤送達装置を示す図である。
【図８】バイオメトリックセンサを有する、オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態を示す図である。
【図９】バイオメトリックセンサを有する、オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態を示し、併せて、バイオメトリック確認の概略例を示す図である。
【図１０】センシング技術が組み込まれた、オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態を示す図である。
【図１１】オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態を示す図である。
【図１２】幾つかの実施形態による、患者コンプライアンスに関連する情報を表示するディスプレイを示す図である。
【図１３Ａ】乃至
【図１３Ｃ】本明細書に記載の経皮薬剤送達システムにおいて使用可能な、様々な抱合を有するナルトレキソン（幾つかの場所では「ＮＴＸ」と略記されている）及びナロキソン（幾つかの場所では「ＮＬＸ」と略記されている）の化学式を示す図である。
【図１４】本明細書に記載の経皮薬剤送達システムにおいて使用可能な、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と抱合されたナルトレキソン及びナロキソンの化学式を示す図である。
【図１５】ナルトレキソン及びＰＥＧと抱合されたナルトレキソンの、死体の皮膚を通過する平均累積送達量を示すグラフである。
【図１６】幾つかの実施形態による、純ナルトレキソンと、ナノ粒子により送達されたナルトレキソンとの放出プロファイルを比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
オピオイドの悪用及び過剰摂取は、公衆衛生上の非常に大きな問題である。急性疼痛の治療の為にオピオイドを処方される多くの患者が、中毒になったり、且つ／又は治療をやめたときに離脱症状に苦しんだりする可能性がある。更に、オピオイドが錠剤として提供された場合、患者は、処方された量を上回る過剰の錠剤を服用することが容易である。錠剤は又、不正な使用者に転用されやすい。本開示の１つの目標は、錠剤を不要にするオピオイド送達システムを提供することである。例えば、オピオイドは、経皮薬剤送達装置内で提供可能である。オピオイドは、患者の皮膚から受動的に吸収されることが可能である。
【００５７】
錠剤、パッチ、その他の、自分で投与できる形式でのオピオイドの提供は、使用者が、指示された用量又は安全な用量を上回る過剰な薬剤を服用することを防ぐ為の安全措置がほとんど又は全く講じられていない。錠剤、パッチ、その他の形式でのオピオイドの提供は又、鼻からの吸引、注射、又は粘膜との接触によるオピオイドの適用外摂取を可能にしうる。鼻からの吸引、注射、又は粘膜との接触によるオピオイドの摂取は、使用者に多幸性作用が働く可能性があり、このことは、中毒になる可能性を高めうるとともに、致命傷になる可能性もある。本開示のもう１つの目標は、適用外の方法での（例えば、静脈内摂取、鼻からの吸引、粘膜との接触などによる）オピオイド摂取の可能性を制限又は排除する形式でオピオイド薬剤を提供することである。
【００５８】
本明細書に記載の経皮薬剤送達装置は、転用管理機能及び悪用防止機能を含んでよい。例えば、バイオメトリックセンサを使用して、オピオイド薬剤の転用を制限することが可能である。幾つかの実施形態では、経皮送達装置は、この装置を装着している患者が、オピオイド治療を処方されている患者かどうかを確認する為に使用可能なバイオメトリックセンサを含んでよい。
【００５９】
本明細書に記載の装置は更に、別の悪用抑止機能及び不正変更防止機能を利用してよい。例えば、本明細書に記載の経皮オピオイド薬剤送達装置は、悪用又は適用外摂取を制限する為に、オピオイドアンタゴニストが供給されてよい。オピオイドアンタゴニストは、経皮薬剤送達装置が使用者によって不正変更された場合に放出されるか、オピオイドに接触するように、経皮薬剤送達装置内に配列されてよい。オピオイドアゴニストとともにオピオイドアンタゴニストを含むことにより、悪用者内でオピオイドアゴニストの作用が制限され、悪用が抑止される。例えば、オピオイド製剤は、フェンタニルなどのオピオイドアゴニスト、又はブプレノルフィンなどの部分アゴニストを、皮膚を通り抜けることを可能にするフリーベース形態で含んでよい。具体的には、オピオイドアゴニストは、ｌｏｇ  Ｐ値が１〜５の疎水性／親油性であってよい（ｌｏｇ  Ｐは非イオン化種の親油性を表す）。親油性は、親油性環境に対する分子又は部分の親和性を表す。親油性は、一般に、二相系での分配（例えば、オクタノール／水分配係数（ピュア  アンド  アプライド  ケミストリ（Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．）、７０巻、５号、１１２９〜１１４３頁、１９９８年））によって測定される。オピオイドアゴニストのような経皮送達用の典型的な候補薬剤は、ｌｏｇ  Ｐ値が１〜５である。悪用を抑止する製剤は、ナロキソン又はナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストの固体又は液体の調製物を、オピオイドアゴニストの物理化学特性に酷似した形態（例えば、ほぼ同等のｌｏｇ  Ｐ又は疎水性）で含んでよい。薬剤カートリッジを不正変更すると、結果として、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとが混合される。両方の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の物理化学特性がほぼ同等である為、カートリッジがつぶされて開くか、単純な家庭用溶剤に曝されるか、単純な手順で不正変更されると、オピオイドアゴニストの分離又は抽出が阻止されることになる。
【００６０】
場合によっては、装置が正規使用されている間はオピオイドアンタゴニストが皮膚から吸収されることがないが、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストが混合されると、不正な使用者がオピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとの混合物を悪用できなくなるように、オピオイドアンタゴニストが溶液中でオピオイドアゴニストと混合されてよい。そのような実施形態では、オピオイドアゴニスト（例えば、フェンタニル）とオピオイドアンタゴニスト又は改変されたアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）は、混合物として製剤中に存在する。オピオイドアゴニストは、製剤が皮膚に曝露されたときに経皮経路で送達されることが可能な形態（例えば、フリーベース形態）で存在してよい。オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストに比べて皮膚を容易に透過できない形態で存在してよく、例えば、製剤溶剤系においてオピオイドアゴニストと異なる物理化学特性が可能な、塩形態などの改変形態、又はエステルなどの、オピオイドアンタゴニストの類似体として存在してよい。改変された形態によれば、この共混合製剤を典型的な不正変更方法で抽出すると（例えば、一般的な家庭用溶剤で抽出すると）、抽出溶剤中でオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの両方の実質的な分配が行われて、オピオイドの悪用が妨げられるようになる。
【００６１】
オピオイドは、一般に、慢性疼痛の治療に使用される。しかしながら、オピオイド誘導痛覚過敏（ＯＩＨ）と呼ばれる現象によって、オピオイド錠剤が慢性疼痛の患者の治療にあまり適さない方法になる可能性がある（マリオン・リー（Ｍａｒｉｏｎ  Ｌｅｅ）等著、「オピオイド誘導痛覚過敏の包括的レビュー（Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）」、２０１１年）。オピオイド誘導痛覚過敏は、オピオイドへの曝露によって引き起こされた侵害受容過敏の状態であると定義される。この状態は、疼痛治療の為にオピオイドを服用する患者が実際には特定の疼痛刺激に対してより敏感になりうるという逆説反応によって特徴付けられる。オピオイド誘導痛覚過敏により、オピオイドは、慢性疼痛の治療より急性疼痛の治療に向く可能性がある。更に、反直観的ではあるが、研究によれば、患者に対してオピオイドの用量を増やしていくと、実際には、同一／同等の刺激に対して患者が知覚する疼痛レベルが上がる可能性があることが分かった。疼痛治療の為にオピオイドを服用する患者の心理学的反応及び生理学的反応（例えば、離脱症状、オピオイド誘導痛覚過敏など）は、中毒になることにつながる可能性がある。これらの生理学的反応及び心理学的反応は、患者が、知覚される疼痛の増大の治療の為にオピオイドの用量を増やすと、逆に更なる疼痛の増大を知覚することになり、これがオピオイドの用量を更に増やすことにつながるという、自己強化サイクルにつながる可能性がある。この自己強化サイクルによって、オピオイドに対する患者の耐性が更に高まって、潜在的に致命的な過剰摂取につながる可能性がある。逆に、オピオイドの用量を減らすことは、患者の強い離脱症状につながる可能性があり、オピオイドの摂取を減らすかやめることが困難になる。
【００６２】
自己強化サイクルによって用量が増えること、並びに用量を減らすことに伴う離脱症状によって、患者は、錠剤の数を減らしたり、錠剤の有効成分を減らしたりすることで用量をステップダウンすることが困難になる。更に、使用者が錠剤の用量を知っていて、追加の錠剤に手を伸ばすことが可能であると、治療をやめる為にオピオイドの用量をステップダウンすることが困難になる可能性がある。オピオイドの用量がステップダウンされたことを使用者が知った場合、使用者は、疼痛の増大を知覚するか、オピオイドの増量を必要と感じる可能性がある。こうした要因は全て、オピオイド用量の効果的なステップダウンを困難にするが、それは、オピオイドの用量が錠剤又はパッチで提供される離散的なものであることによる。
【００６３】
本明細書に記載の経皮薬剤送達装置を使用すれば、精密に調整された用量パターンのオピオイドアゴニストを患者の皮膚に送達することが可能である。薬剤送達のプロトコル又はレジメンによって、患者に対するオピオイド用量を漸減することが可能である。もう１つの利点は、１回分又は１日分の投与で送達されるオピオイドの具体的な用量を患者が知ることができない為に、患者から漸減プロトコルを見えないようにしておけることである。錠剤又はパッチが使用される場合、使用者は、１回分の錠剤又はパッチで送達される具体的な用量が分かる。患者は、過剰な錠剤又はパッチを投与することによって、用量の所望の漸減を妨げる可能性がある。オピオイドの用量が患者に分からないようにすれば、薬剤送達レジメンにおけるオピオイド用量の漸減が格段に容易になり、より効果的になる。例えば、投与を見えなくすることにより、オピオイド誘導痛覚過敏の発生の可能性を減らすことが可能であり、オピオイドの使用に伴う他の任意の心理学的要因を減らすことが可能である。スムーズな漸減投与プロファイルにより、離脱症状及び他の生理学的反応が患者に発生する可能性を減らすことが可能である。投与を見えなくすること、並びにスムーズな漸減プロファイルにより、オピオイド使用及びオピオイド中毒に関連付けられる生理学的要因及び心理学的要因の両方を最小限に抑えることが可能である。疼痛治療におけるプラシーボ効果を支持する数多くのエビデンスが文献にある（ズビータ，  Ｊ．等（Ｚｕｂｉｅｔａ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．）著、ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２００５年８月２４日、２５（３４）、７７５４〜７７６２頁）。
【００６４】
本明細書に記載の経皮薬剤送達装置は、様々な用途に使用可能である。幾つかの実施形態では、本装置は、オピオイド中毒患者の治療を、患者に発生する離脱症状を減らすか最小限に抑えることが可能な漸減投与パターンを提供することによって行うことに使用可能である。別の用途例として、負傷、手術、又は他の痛みを伴う事象の後に本装置を患者に提供して、そのような事象に伴う急性又は慢性の疼痛の治療を慎重に行うというものがある。患者は、本装置を使用することにより、複数週にわたる急性又は慢性の疼痛の治療において、オピオイドの用量を知ることなく、急性又は慢性の疼痛を治療することが可能である。更に別の例では、本明細書に記載の装置は、ホスピスケアを受ける患者によって使用されてよく、過剰投与の可能性を最小限に抑え、転用の可能性を減らしながら、厳密な用量のオピオイドを提供する為に使用されてよい。
【００６５】
経皮薬剤送達システムは、オピオイド源内に配置されたオピオイドアゴニストを含む医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、患者の皮膚に接触し、患者の皮膚にオピオイドアゴニストを供給するように構成された経皮薬剤送達膜と、オピオイド源と経皮薬剤送達膜との間の流体連通経路と、経皮薬剤送達装置を患者の皮膚に固定するように適合された患者係合面と、オピオイド源から経皮薬剤送達膜へのオピオイドアゴニストの送達を制御するように構成されたプロセス制御装置と、を含んでよい。
【００６６】
図１Ａは、オピオイドアゴニストを送達する為の経皮薬剤送達装置の一実施形態５０を示す。経皮薬剤送達装置５０は、患者の皮膚に粘着する粘着部分５２を含む。経皮薬剤送達装置５０は、オピオイド源を取り囲んで支持するハウジング５４と、オピオイド源と経皮薬剤送達膜との間の流体連通経路と、経皮薬剤送達膜とを含む。
【００６７】
図１Ｂは、オピオイドを送達する為の経皮薬剤送達装置の一実施形態１００の概略図である。経皮薬剤送達装置１００は、オピオイドアゴニストを含有する製剤を保持するように適合されたリザーバとして示されているオピオイド源１０２を含む。オピオイド源１０２は、複数回投与分のオピオイドアゴニストを保持する１つ以上のリザーバ又は容器を含んでよい。オピオイド源１０２は、複数回投与分のオピオイドアゴニストの各回分を、単一リザーバから供給してよく、或いは、オピオイド源１０２内の小分けされた容器から供給してよい。小分けされた各容器は、それぞれが１回の投与分のオピオイドアゴニストを保持するように適合されてよい。経皮薬剤送達装置１００は、オピオイド源１０２と経皮薬剤送達膜１１０との間の導管となる流体連通経路１０４を含む。オピオイド源１０２から流体連通経路１０４を通って経皮膜１１０に至るオピオイドアゴニストの流れは、プロセッサ１０６によって制御されてよい。プロセッサ１０６は、オピオイド源１０２から流体連通経路１０４を通って経皮膜１１０に至るオピオイドの流れを促進する信号を、制御装置、弁、マイクロポンプ、又は他の構造物に送信することが可能である。オピオイドアゴニストは、経皮膜１１０全体にわたって拡散して患者の皮膚と接触し、その後、皮膚から吸収されることが可能である。経皮薬剤送達装置１００は更に、治療の継続時間にわたって経皮薬剤送達装置１００を患者の皮膚に保持するように適合された粘着剤１１２を含む。
【００６８】
図２Ａ及び２Ｂは、オピオイドアゴニストを送達する為の経皮薬剤送達装置の一実施形態１２０の概略図である。経皮薬剤送達装置１２０は、オピオイドアゴニストを保持するように適合されたリザーバとして示されているオピオイド源１２２を含む。オピオイド源１２２は、複数回投与分のオピオイドアゴニストを保持する１つ以上のリザーバ又は容器を含んでよい。装置１２０は、オピオイドアンタゴニスト１２３をリザーバに含む。図２Ａでは、オピオイドアンタゴニスト１２３は、オピオイド源１２２に隣接するリザーバにある。一方、図２Ｂでは、オピオイドアンタゴニストは、オピオイド源１２２を取り巻くリザーバにある。オピオイドアンタゴニスト１２３は、本装置が不正変更された場合にオピオイドアンタゴニストを放出して、オピオイドアンタゴニスト１２３がオピオイド源１２２と混ざり合うことでオピオイド源１２２の悪用の可能性が減るように適合される。オピオイド源１２２は、複数回投与分のオピオイドアゴニストの各回分を、単一リザーバから供給してよく、或いは、オピオイド源１２２内の小分けされた容器から供給してよい。小分けされた各容器は、それぞれが１回の投与分のオピオイドアゴニストを保持するように適合されてよい。経皮薬剤送達装置１２０は、オピオイド源１２２と経皮薬剤送達膜１３０との間の導管となる流体連通経路１２４を含む。オピオイド源１２２から流体連通経路１２４を通って経皮膜１３０に至るオピオイドアゴニストの流れは、プロセッサ１２６によって制御されてよい。プロセッサ１２６は、オピオイド源１２２から流体連通経路１２４を通って経皮膜１３０に至るオピオイドアゴニストの流れを促進する信号を、制御装置、弁、マイクロポンプ、又は他の構造物に送信することが可能である。オピオイドアゴニストは、経皮膜１３０全体にわたって拡散して患者の皮膚と接触し、その後、皮膚から吸収されることが可能である。経皮薬剤送達装置１２０は更に、治療の継続時間にわたって経皮薬剤送達装置１２０を患者の皮膚に保持するように適合された粘着剤１３２を含む。
【００６９】
図３は、オピオイドアゴニストを送達する為の経皮薬剤送達装置の一実施形態１４０の概略図である。経皮薬剤送達装置１４０は、オピオイドアゴニストを保持するように適合されたリザーバとして示されているオピオイド源１４２を含む。オピオイド源１４２は、複数回投与分のオピオイドアゴニストを保持する１つ以上のリザーバ又は容器を含んでよい。オピオイド源１４２は、複数回投与分のオピオイドアゴニストの各回分を、単一リザーバから供給してよく、或いは、オピオイド源１４２内の小分けされた容器から供給してよい。小分けされた各容器は、それぞれが１回の投与分のオピオイドアゴニストを保持するように適合されてよい。経皮薬剤送達装置１４０は、オピオイド源１４２と経皮薬剤送達膜１５０との間の導管となる流体連通経路１４４を含む。オピオイド源１４２から流体連通経路１４４を通って経皮膜１５０に至るオピオイドの流れは、プロセッサ１４６によって制御されてよい。プロセッサ１４６は、オピオイド源１４２から流体連通経路１４４を通って経皮膜１５０に至るオピオイドアゴニストの流れを促進する信号を、制御装置、弁、マイクロポンプ、又は他の構造物に送信することが可能である。オピオイドアゴニストは、経皮膜１５０全体にわたって拡散して患者の皮膚と接触し、その後、皮膚から吸収されることが可能である。経皮薬剤送達装置１４０は更に、治療の継続時間にわたって経皮薬剤送達装置１４０を患者の皮膚に保持するように適合された粘着剤１５２を含む。装置１４０は、プロセッサ１４６と、装置１４０の外にあるコンピュータネットワーク又はコンピュータ装置との間で、データの送受信を無線で行うように適合された無線通信モジュール１５４を含む。図示された装置１４０はセンサ１４８を含み、センサ１４８は、装置１４０を装着している人物がオピオイド治療を処方されている患者であることを確認する為に、患者に関連するバイオメトリック情報を検査することに使用されてよい。センサ１４８は更に、使用者の他の生物学的特性（例えば、心拍数、体温、呼吸パターンなど）を監視するように構成されてよい。幾つかの実施形態では、オピオイドアゴニスト及び溶剤は、経皮膜１５０と蒸気透過膜との間の空間に供給される。溶剤が蒸発して蒸気透過膜を通り抜けることにより、オピオイドアゴニストの濃度が高まり、経皮膜１５０を通過して皮膚と接触するオピオイドアゴニストの流束が増えることが可能である。
【００７０】
図４Ａは、幾つかの実施形態による経皮薬剤送達装置２００を示す。装置２００は、再利用可能部分２０２と使い捨て部分２０４とを含む。再利用可能部分は、電子回路及び制御装置を含んでよく、一方、使い捨て部分２０４は、薬剤リザーバ２２４、任意選択のボーラスリザーバ２２６、経皮膜、粘着剤などを含んでよい。装置２００は、使い捨て部分２０４にＱＲコード（登録商標）２０６又は他のスキャンされるコードを含んでよく、使用者は、認証プロセスの一環として、このコードを手持ち式コンピュータ装置でスキャンする。認証が行われた後、再利用可能部分２０２用制御装置は、薬剤送達プロトコルを進めるように活性化されてよい。装置２００は更に、使用者の皮膚との接触を検出するインピーダンスセンサ２０８を含む。使い捨て部分２０４は、物理的な不正変更によって起こりうるチャンバの不正変更を検出する監視センサ２１０を薬剤リザーバ上に含んでよい。物理的な不正変更が検出された時点で、センサ２１０は、コンプライアンス測定の一環として、医師又は他の医療提供者にメッセージを送信することが可能である。オピオイドアゴニストを収容する為に硬質プラスチック製リザーバを使用することにより、物理的な不正変更をより困難にすることが可能になる。他のタイプのセンサも同様に使用可能である。例えば、センサは、膜センサが使用されていてセンサを貫通する穴が開けられることや、リザーバの体積又は圧力が突然変化することのようなアクセスを検出することが可能である。他のタイプのセンサも使用可能であり、例えば、ＲＦＩＤセンサ、近接又は体積変位を検知する磁気センサ、その他のセンサが使用可能である。
【００７１】
図４Ｂは、幾つかの実施形態による経皮薬剤送達装置２００の使い捨て部分２０４の一部の例の概略を示す。使い捨て部分２０４は、オピオイドリザーバ２２４内のオピオイドリザーバピストン２２２上と、ボーラスリザーバ２２６内のボーラスリザーバピストン２２８上とに、磁気センサ２２０を含む。磁気センサ２２０は、ピストンの測位、並びにオピオイドの送達に関する情報を提供する為に再利用可能部分２０２と通信することが可能である。オピオイド源は、オピオイドリザーバ２２４から弁２３０を通ってボーラスリザーバ２２８内まで移動することが可能である。その後、オピオイド源は、ボーラスリザーバから弁２３０及び経皮膜を通って皮膚と接触することが可能である。
【００７２】
幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達装置は、様々な量のオピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストを送達するように構成されてよい。例えば、経皮薬剤送達装置は、オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストをオピオイド源から経皮薬剤送達膜まで、異なる複数の所定量で送達するように、プロセス制御装置で制御されるように適合されたピストンを含んでよい。このピストンは、リザーバから押し出されて経皮膜に渡されるオピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの量に対応する、制御された動きをすることが可能である。オピオイドアゴニスト又は部分アゴニストの量は、患者に投与されるべき所望の用量に応じて様々であってよい。典型的な用量は、例えば、およそ２００μＬ、１５０μＬ、１２５μＬ、１００μＬ、７５μＬ、５０μＬ、２５μＬ、１０μＬなどであってよい。
【００７３】
図５Ａ〜５Ｂは、幾つかの実施形態による、単一オピオイドリザーバを有する経皮薬剤送達装置２００を示す。装置２００は、再利用可能部分２０２と使い捨て部分２０４とを含む。再利用可能部分は、電子回路及び制御装置を含んでよく、一方、使い捨て部分２０４は、薬剤リザーバ２２４、経皮膜、粘着剤などを含んでよい。装置２００は、使い捨て部分２０４にＱＲコード２０６又は他のスキャンされるコードを含んでよく、使用者は、認証プロセスの一環として、このコードを手持ち式コンピュータ装置でスキャンする。認証が行われた後、再利用可能部分２０２用制御装置は、薬剤送達プロトコルを進めるように活性化されてよい。装置２００は更に、使用者の皮膚との接触を検出するインピーダンスセンサ２０８を含む。使い捨て部分２０４は、物理的な不正変更によって起こりうるチャンバの不正変更を検出する監視センサ２１０を薬剤リザーバ上に含んでよい。
【００７４】
図５Ｂは、幾つかの実施形態による経皮薬剤送達装置２００の使い捨て部分２０４の一部分の断面図を示す。使い捨て部分２０４は、オピオイドリザーバピストン２２２上と、オピオイドリザーバ２２４内とに磁気センサ２２０を含む。磁気センサ２２０は、ピストンの測位、並びにオピオイドの送達に関する情報を提供する為に再利用可能部分２０２と通信することが可能である。ピストンばね２３２が、管理された量のオピオイド源を押し出す力をオピオイドリザーバピストン２２２にかけてよい。オピオイド源は、オピオイドリザーバ２２４から弁２３０及び経皮膜を通って皮膚と接触することが可能である。ピストン２２２の直線移動は、オピオイドリザーバ２２４から押し出されるオピオイド源の量と相互に関連してよい。オピオイドリザーバピストン２２２の直線運動は、可変量のオピオイド源を送達するように制御されてよい。
【００７５】
図１２は、幾つかの実施形態による、患者コンプライアンスに関連する情報を表示するディスプレイを示す。このディスプレイは、患者が指示された治療プロトコルに従ったかどうか、或いは、治療プロトコルに対する何らかの不正変更又は違反があったかどうかを示すことが可能である。医師又は医療従事者は、ソフトウェアアプリケーションによってコンプライアンスを追跡することが可能である。 コンプライアンスは、患者の医療記録とシームレスに統合することも可能である。携帯するスマートフォンのアプリケーションが、オピオイドアゴニストを服用する患者に行動のサポート及びリマインダを提供してもよい。
【００７６】
経皮薬剤送達装置は、オピオイドアゴニストを患者の皮膚に供給する。その後、オピオイドアゴニストは、患者の皮膚から吸収されて、患者の血中に入ることが可能である。経皮薬剤送達は、他の手段（例えば、注射、鼻から吸引、粘膜と接触など）による薬剤送達より低速である。オピオイドの経皮送達は、他の薬剤送達方法に比べてオピオイドアゴニストの多幸性作用を抑えることが可能であり、又、オピオイド治療から中毒になる可能性を限定することも可能である。
【００７７】
オピオイド源は、複数回投与分のオピオイドアゴニストを含む。例えば、複数回投与分は、処方されたオピオイド薬剤送達レジメンの為の十分な用量のオピオイドアゴニストを含んでよい。複数回投与分のオピオイドアゴニストは溶液中に含まれてよく、経皮薬剤送達装置は、オピオイド薬剤送達レジメンに基づいて様々な離散的な量を送達することが可能である。例えば、マイクロポンプ又は他の流体送達構造を使用して、患者固有の薬剤送達プロトコルに基づく厳密な量のオピオイドアゴニストを患者の皮膚に送達することが可能である。複数回投与分は、経皮薬剤送達装置内で個別且つ離散的に配列されてもよい。この例では、個別且つ離散的な各投与分は、薬剤をそれらの離散的な用量で患者の皮膚に送達する為に、薬剤送達レジメンに従って取り出されてよい。
【００７８】
経皮薬剤送達装置のプロセッサは、薬剤送達レジメンを患者に送達するようにプログラムされる。薬剤送達レジメンは、典型的には、患者固有であり、医療専門家によってプリプログラムされる。プログラミングは、経皮薬剤送達装置との有線又は無線の通信を介して行われてよく、或いは、必要な複数回投与分が準備されたカートリッジ又は固有の経皮薬剤送達装置が選択されて患者に提供されてよい。
【００７９】
経皮薬剤送達装置内のオピオイドアゴニストは、生体適合性の溶剤とともに溶液として提供されてよい。経皮薬剤送達装置のプロセッサは、オピオイド源から流体連通経路を通って経皮薬剤送達膜に至るオピオイドアゴニストの流れを制御することが可能である。経皮薬剤送達膜は、オピオイドアゴニストが膜を通過して患者の皮膚に接触する拡散を促進する特性により選択されてよい。幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達膜は、いかなる生体適合性の溶剤も膜を通過して拡散することを制限されるようにすることが可能である。幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達膜は、（任意選択でオピオイド源に含まれる）いかなるオピオイドアンタゴニストも膜を通過して拡散することを制限されるようにすることが可能である。経皮膜の材料は、皮膚に適合するように、且つ、オピオイドアゴニストが膜を通過して拡散することを可能にする所望の化学特性を有するように選択されてよい。この化学特性の例として、膜の材質、多孔性、疎水性／親水性、化学的処理などがある。幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達装置は、膜の表面から液相の溶剤を除去して、膜におけるオピオイドの高い濃度を維持することによって、膜を通過するオピオイドアゴニストの流束を改善することが可能である。
【００８０】
経皮薬剤送達装置は、オピオイド薬剤治療レジメンの継続時間にわたって患者が装着するように設計されてよい。経皮薬剤送達装置の患者係合面は、短期間又は長期間装着されるように構成された粘着剤を含んでよい。本装置を使用者に固定する為に、バンド又は他の機械的構造物が、粘着剤の代わりに、又は粘着剤との組み合わせで使用されてもよい。幾つかの実施形態では、患者係合面は、約１日より長く装着されるように適合されている。幾つかの実施形態では、患者係合面は、約７日より長く装着されるように適合されている。幾つかの実施形態では、患者係合面は、約１４日より長く装着されるように適合されている。
【００８１】
経皮オピオイド送達プロトコルの長さは、個々の患者に合わせて調節されてよい。幾つかの実施形態では、治療の継続時間にわたって複数の経皮薬剤送達装置が使用されてよい。幾つかの実施形態では、約３０日より長く治療を提供する為に、複数の経皮薬剤送達装置が装着されてよい。幾つかの実施形態では、約６０日より長く治療を提供する為に、複数の経皮薬剤送達装置が装着されてよい。幾つかの実施形態では、約９０日より長く治療を提供する為に、複数の経皮薬剤送達装置が装着されてよい。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２週間より長くてよい。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約４週間より長くてよい。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約８週間より長くてよい。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約１２週間より長くてよい。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２週間から約１６週間であってよい。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、継続時間が約２週間から約２０週間であってよい。幾つかの実施形態では、経皮オピオイド送達プロトコルは、約２０週間より長くてよい。
【００８２】
経皮薬剤送達装置は、経皮薬剤送達装置と無線データネットワークとの間で無線データの送受信を行うように適合された無線データ通信モジュールを含んでよい。例えば、無線通信モジュールは、患者コンプライアンス、送達された投与分、装着日数、不正変更、及び本装置に搭載されているいずれかのセンサからのデータのうちの１つ以上に対応するデータを送信してよい。
【００８３】
経皮薬剤送達装置は、互いに取り外し可能に係合可能な２つ以上の個別ピースを含んでよい。例えば、使い捨て薬剤カートリッジ又は使い捨て部分が、再利用可能な電子回路部分とともに使用されてよい。薬剤送達レジメンは、複数の使い捨てカートリッジを使用して患者に提供されてよい。再利用可能部分は、装置ハウジングとプロセッサとを含んでよく、使い捨て部分は、患者係合面と、オピオイド源内のオピオイドアゴニストと、経皮薬剤送達膜と、オピオイド源と経皮薬剤送達との間の流体連通経路とを含んでよい。
【００８４】
本明細書に記載の経皮薬剤送達装置を使用すれば、疼痛治療レジメン全体を患者に提供することが可能である。一例では、患者は、負傷や手術の後などに疼痛管理治療を必要とするものとして識別される。医療提供者は、オピオイドの適切な投与レベル、投与スケジュール、及び漸減スケジュールを決定してよい。投与スケジュールは、経皮薬剤送達装置にプログラムされてよく、或いは、処方された治療レジメンを送達するように既に構成又は適合されている特定の経皮薬剤送達装置を薬剤師が引き抜いて用意してよい。一実施形態では、使用者は、その後、スマートフォンアプリケーションをインストールするよう指示され、処方担当の医療提供者から固有の識別コードを付与される。この固有の識別コードは、医療提供者によってスマートフォンアプリケーションに入力され、これによって、提供されるあらゆる経皮薬剤送達装置がその固有の使用者と同期される。その後、経皮薬剤送達装置は、薬局を通じて使用者に提供されてよい。一実施形態では、制御装置は、医療提供者又は薬局から提供されてよく、通信プロトコル（例えば、無線Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標））により使用者のスマートフォンと同期されてよく、使用者のスマートフォンに暗号化されて記憶された固有の識別コードにより検査／認証されてよい。次に、限られた量の薬剤カートリッジが、単一パッケージ（例えば、７日分の７個の薬剤カートリッジ）として使用者に提供されてよい。このパッケージは、識別番号又はスキャン可能なバーコードを有してよく、これを使用者が自分のスマートフォン、タブレットコンピュータ、モバイル装置、又は他の手持ち式コンピューティング装置に入力することにより、パッケージが使用者にリンクされる。複数のカートリッジからなるパッケージ内では、個々のカートリッジが、固有の識別番号又はスキャン可能なバーコードとともに、それぞれ個別にパッケージされていてもよく、やはりその識別番号又はバーコードが使用者によってリンク又はスキャンされてから、パッケージが開けられる。パッケージが開けられた後、使用者は、本装置を自分の皮膚に取り付け、薬剤送達装置自体に付されている固有の識別番号又はバーコードによるバイオメトリック確認又はデジタル認証があればこれを完了し、その後に、オピオイド薬剤送達プロトコルが開始される。経皮薬剤送達装置は、その後、処方されたレジメンに従って患者にオピオイドアゴニストを定量供給する。このプロセスの各ステップは、スマートフォンアプリケーションによって監視され、暗号化されてクラウドベースのデータベースに記録される。その後、このデータは、処方担当医師が各経皮装置の使用時刻及び処方された投与レジメンに対するコンプライアンスを記録に残す為にオンデマンドで閲覧することが可能である。一実施形態では、薬剤の定量供給は、スマートフォンアプリケーションによってバイオメトリック確認又はデジタル認証が完了し、検査された場合のみ行われ、これによって、誤用又は悪用が監視又は防止される。別の実施形態では、投与レジメンに対するアドヒアランスをサポートする為に、使用者のコンプライアンス又はコンプライアンスの欠如が、スマートフォンのメッセージング又は他の手段により、事前に選択されている個人（例えば、使用者の担当医療提供者、家族、友人、又は使用者自身）に伝達される。処方された薬剤送達カートリッジが投与レジメンの時間窓内で使用されたというシステムログ記録がない場合、これは、薬剤が悪用されるべく転用された可能性があることを示している場合もある。経皮薬剤送達装置は、治療の継続時間（例えば、７〜３０日間）にわたって装着されてよい。治療の終了時には、経皮薬剤送達装置は廃棄されてよく、或いは再装整備の為に薬局に返却されてよい。本明細書に記載の薬剤送達治療漸減レジメンによれば、急性又は慢性の疼痛が効果的に管理されながら、離脱症状が最小限に抑えられるか、なくなるはずである。錠剤又は使い捨てパッチを使用しないことで、悪用の可能性が減る。この送達漸減プロファイルによって、錠剤で容量を減らすことに伴う急なステップダウンがなくなり、錠剤により用量をステップダウンした場合に発生することが多い、関連する離脱症状がなくなる。
【００８５】
米国特許出願公開第２０１４／０１００２４１号は、売店で提供される薬用キャンディにより、様々な用量の薬剤を患者に提供することを開示している。本明細書に開示の方法及び装置は、オピオイド治療プロトコル全体を、単一の薬剤送達装置で、又は複数の交換可能カートリッジで提供することが可能であり、薬剤をピックアップする為に複数回往復する必要がない。本明細書に記載の方法及びシステムは又、オピオイドの投与の具体的な量及び時刻が患者には分からないというメリットもあり、これによって、離脱症状の可能性が減り、中毒になる確率が減る。
【００８６】
本明細書では、本明細書に記載の経皮薬剤送達装置とともに使用可能な、多様な薬剤送達治療レジメンを提示する。経皮薬剤送達装置は、あらかじめプログラムされた薬剤投与レジメンによって厳密な量の薬剤が患者の皮膚に送達されることを可能にする。
【００８７】
薬剤送達漸減レジメンは、最初のオピオイドアゴニスト用量を多くして、その後、オピオイドアゴニスト用量を徐々に減らしていくことを含んでよい。錠剤ベースの治療に伴うバイナリステップダウンが、オピオイド離脱に伴う離脱症状及び他の生理学的反応を強化する可能性があるのに対し、本薬剤送達治療レジメンは、スムーズな漸減プロファイルを有することが可能である。患者をオピオイドから離脱させることが困難な場合があり、特にオピオイド中毒になっている患者を離脱させることは困難な場合がある。このことは特に、オピオイド消費の最後の２０％前後を阻止する場合に当てはまる。典型的には、用量が分からないようにして行われるオピオイド消費は、患者が極端又は急な離脱症状にならずに、最初の量から最初の量の約２０％まで徐々に減らすことが可能である。オピオイド用量の最後の２０％の離脱は、更なる離脱症状を患者に引き起こす可能性がある。本開示は、患者をオピオイドの最後の２０％から離脱させる為に、患者に送達されるオピオイドの漸減を、よりゆっくりと、よりスムーズに行うことを提案する。患者をオピオイドから離脱させる時間を延長することにより、離脱症状の可能性を減らすことが可能であり、場合によっては、再発の可能性を減らすことが可能である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、用量漸減治療レジメンは、オピオイド用量を、前回用量に対して一定の割合だけ減らすことを含んでよい。例えば、第１の用量と第２の用量との差を第１の用量で割ったものに基づいて、第２の用量と第１の用量から第１の減少率を定義することが可能である。第２の用量と第３の用量との差を第２の用量で割ったものに基づいて、第３の用量と第２の用量から第２の減少率を定義することが可能である。幾つかの実施形態では、第１の減少率は、第２の減少率以上である。又、幾つかの実施形態では、第１の減少率は、第２の減少率以下である。
【００８９】
幾つかの実施形態では、薬剤送達治療レジメンは、漸近的形状、又は漸近的薬剤送達プロファイルを有してよい。一例では、用量は時間に反比例する。図６Ａ及び６Ｂは、本明細書に記載の方法及びシステムとともに使用可能な漸近的用量漸減プロファイルの一例を示す。図６Ａ及び６Ｂは、任意の初期用量５００から始まっており、オピオイド送達を漸減する治療期間が１６週間続く。図６Ａ及び６Ｂにおける薬剤投与の規模及び治療週数の規模は一例に過ぎない。多様な治療、及び様々な治療期間に対して多様なオピオイド用量が提供されてよい。図示された送達プロファイルは、初期オピオイド用量の最後の２０％前後から徐々に離脱する為の長いテールを有する。幾つかの実施形態では、漸近的薬剤送達治療レジメンに含まれる各オピオイド用量は、直前の２回分のオピオイド用量から定義されるオピオイド用量の減少分より少ない量だけ、直前のオピオイド用量より減る。
【００９０】
幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達は、臨床医が運用する確立されたガイドラインに沿ってよい。
【００９１】
図７は、幾つかの実施形態による、様々な用量のオピオイドアゴニスト（例えば、フェンタニル）を送達する経皮薬剤送達装置を示す。図７は、経皮薬剤送達装置の為の異なる９つの用量レンジを示しており、３ｍｇ、２．４ｍｇ、１．８ｍｇ、１．５ｍｇ、１．２ｍｇ、０．９ｍｇ、０．６ｍｇ、０．３ｍｇ、及び０．１ｍｇの用量レンジを示している。投与は、漸減の一環として様々な経皮薬剤送達装置を使用してステップダウンされてよい。更なる用量レンジとして、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２．４ｍｇ、１．８ｍｇ、１．５ｍｇ、１．２ｍｇ、０．９ｍｇ、０．６ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１ｍｇ、及び０．０５ｍｇがあってよく、これらは、各用量を２０〜５０％ステップダウンすることを可能にし、各用量が維持される期間は様々である。
【００９２】
一例では、フェンタニルが経皮薬剤送達装置によって供給される。経皮薬剤送達装置は、最初の一日の用量レベルを供給する。一日の用量は、フェンタニルの用量が約３ｍｇ／日に減るまで減らされる。用量は、約３ｍｇ／日まで減らされた後は、１０〜１５日ごとに約０．６ｍｇ／日ずつ減らされて、約１．８ｍｇ／日まで減らされてよい。一日の用量レベルが約１．８ｍｇ／日に達した後の用量は、１０〜１５日ごとに約０．３ｍｇ／日ずつ減らされてよい。
【００９３】
別の例では、一日の用量は、フェンタニルの用量が約０．５ｍｇ／日に減るまで、一日当たり２０〜５０％ずつ減らされる。一日の用量レベルが約０．５ｍｇ／日に達した後の用量は、２〜５日ごとに約０．１５ｍｇ／日ずつ減らされてよい。
【００９４】
一例では、ブプレノルフィンが経皮薬剤送達装置によって供給される。経皮薬剤送達装置は、最初の一日の用量レベルを供給する。一日の用量は、ブプレノルフィンの用量が約５ｍｇ／日に減るまで、一日当たり約１５〜２０％ずつ減らされる。用量が約５ｍｇ／日まで減らされた後の用量は、２〜５日ごとに約０．５ｇ／日ずつ減らされてよい。
【００９５】
別の例では、一日の用量は、ブプレノルフィンの用量が約２ｍｇ／日に減るまで、１０日ごとに２０〜５０％ずつ減らされる。一日の用量レベルが約２ｍｇ／日に達した後の用量は、２〜５日ごとに約０．２ｍｇ／日ずつ減らされてよい。
【００９６】
更に別の例では、一日の用量は、ブプレノルフィンの用量が４〜８ｍｇ／日に減るまで、一日当たり２０〜５０％ずつ減らされる。４〜８ｍｇ／日に達した後の用量は更に、ブプレノルフィンの用量が１．３〜１．６ｍｇ／日に減るまで、３〜５日ごとに１６％ずつ減らされてよい。そこからの用量は、３〜５日ごとに０．３３〜０．６７ｍｇ／日ずつ減らされる。
【００９７】
薬剤送達治療レジメンは、離脱の影響を最小限に抑えるように漸減される。患者は、第１、第２、第３の用量、及び後続の用量のいずれにおいても、皮膚に供給されたオピオイドアゴニストの量が分からない。患者は、オピオイド用量が減っていることが分からないことにより、十分多量のオピオイド用量を摂取していないことを考えないことが可能になり、患者の疼痛の知覚が漸減されることが可能である。用量が減っていることが分からないことは、オピオイドを服用していることは分かっているが、その用量レベルが前回の用量より減っていることに気づかない患者によってもたらされるプラシーボ効果の知覚に基づいても、有用であると言える。
【００９８】
本明細書では、多様な薬剤製剤が用いられてよい。薬剤製剤は、オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストを含む。オピオイドアゴニストの例として、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、スフェンタニル、メタドン、ブプレノルフィン（部分アゴニスト）などがある。経皮薬剤送達装置中のオピオイドアゴニストは、生体適合性の溶剤とともに溶液として提供されてよい。
【００９９】
幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニスト又は改変されたオピオイドアンタゴニストが、任意選択で、経皮薬剤送達装置に含まれてよい。一例では、改変されたオピオイドアンタゴニスト源は、オピオイドアゴニストとともに溶液として提供されてよい。別の例では、オピオイドアンタゴニスト源又は改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドから離れている容器であって、不正変更の力がかかると破れて、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニスト源又は改変されたアンタゴニストとが混ざるように適合された容器に提供されてよい。オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストとともに溶液として提供される場合、オピオイドアンタゴニスト及びオピオイドアゴニストの製剤及び具体的なバージョンは、オピオイドアゴニスト／アゴニスト源が経皮的に吸収される一方、改変されたオピオイドアンタゴニストが経皮的に吸収されないように選択されてよい。オピオイドアゴニスト源は、オピオイドアンタゴニスト又は改変されたオピオイドアンタゴニストとともにある溶液から容易には分離できない。オピオイドアゴニスト源及びオピオイドアンタゴニストの両方を含む溶液が粘膜に注射又は曝露された場合、オピオイドアンタゴニストは、悪用者がオピオイドアゴニストのハイ作用又は多幸性作用を受けることを妨げる。オピオイドアンタゴニスト及びオピオイドアゴニストは、これらが一緒にある溶液においては両方とも安定であるように選択されてよい。例えば、オピオイドアゴニストは、イオン形態で高度に水溶性であってよく、或いは、アルコールベースの溶剤のような別の溶剤において高度に可溶性であってよい。
【０１００】
本明細書に開示の装置及び方法は、処方されたオピオイドを処方箋所有者以外の人物が服用する可能性を減らすことが可能である。例えば、本明細書に開示の装置及び方法は、患者検査モジュールを含んでよく、これは、患者のバイオメトリックパラメータが、オピオイド治療を処方されている患者と一致することを確認する為に、患者のバイオメトリックパラメータを検査することに使用可能である。患者のバイオメトリックパラメータを検査することにより、許可されていない人物が経皮薬剤送達装置を使用してオピオイドを服用する可能性を大幅に減らすことが可能である。
【０１０１】
経皮薬剤送達装置の幾つかの実施形態では、バイオメトリック識別モジュールが、患者のバイオメトリックパラメータを調べるように構成されてよい。バイオメトリック識別モジュールにおいて使用可能なセンサ及びシステムの例として、患者のバイオメトリックパラメータを検査する為のパルスオキシメータ、指紋スキャナ、心拍数センサ、ＥＣＧ（心電図）センサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、網膜スキャナ、音声起動又は音声認識、及び顔認識システムのうちの１つ以上がある。幾つかの実施形態では、患者のバイオメトリックパラメータの検査は、様々なバイオメトリックパラメータモダリティのうちの１つだけ（例えば、一例では、顔認識システム）を使用して行われてよい。又、幾つかの実施形態では、患者が本人であることを確認する為、並びに、オピオイドを処方されている患者の皮膚に経皮薬剤送達システムが接触していることを確認する為に、様々なバイオメトリックパラメータモダリティの組み合わせが使用されてよい。例えば、指紋スキャナを使用して患者が本人であることが確認されてよく、更に、複数の皮膚センサの組み合わせを使用して、オピオイドを処方されている患者の皮膚に経皮薬剤送達装置が接触していることが確認されてよい。患者が本人であることの確認は、オピオイドの薬剤送達プロトコル又はレジメンの開始前に行われる。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、経皮薬剤送達装置は、認証パラメータを受け取るように構成された識別モジュールを含んでよい。識別モジュールは、認証パラメータを受け取るように適合されている。経皮薬剤送達装置のプロセス制御装置は、オピオイドアゴニスト又は部分オピオイドアゴニストの送達前に認証パラメータを確認するように適合されてよい。認証パラメータは、経皮薬剤送達装置の使い捨て部分に関連付けられたコードであってよい。認証パラメータは、使用者固有の英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードであってよい。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、患者が本人であることを確認することは、認証パラメータを受け取ることを含んでよい。認証パラメータは、患者固有の認証パラメータであってよい。本方法は、患者固有の認証パラメータを生成することを含んでもよい。本方法は更に、患者固有の認証パラメータを患者に提供することを含んでもよい。患者固有の認証パラメータは、使用者固有の英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードであってよい。認証パラメータは、経皮薬剤送達装置の使い捨て部分に関連付けられたコードであってよい。認証パラメータは、英数字コード、シンボル、画像、又はバーコードであってよい。
【０１０４】
本明細書では更に、患者用のオピオイド治療レジメンを受け取るステップと、患者用の患者固有コードを生成するステップと、患者固有コードを受け取るステップと、オピオイド治療レジメンに基づいて、経皮薬剤送達装置による経皮オピオイド送達プロトコルを開始するステップと、を含む方法を示している。本方法は更に、経皮薬剤送達装置から患者固有コードを受け取るステップを含んでよい。本方法は更に、リモートコンピュータネットワーク又はスマートフォンアプリケーションからの無線データ転送により患者固有コードを受け取るステップを含んでよい。本方法は更に、経皮薬剤送達装置の使い捨て薬剤カートリッジに関連付けられたコードを受け取るステップを含んでよい。使い捨て薬剤カートリッジに関連付けられたコードは、コード、画像、又はバーコードである。本方法は更に、経皮薬剤送達装置の使い捨て薬剤カートリッジの梱包に関連付けられたコードを受け取るステップを含んでよい。使い捨て薬剤カートリッジの梱包に関連付けられたコードは、コード、画像、又はバーコードである。本方法は更に、経皮薬剤送達装置のバイオメトリック識別モジュールにより患者のバイオメトリックパラメータを観測することによって、患者が本人であることを確認するステップを含んでよい。本方法は更に、経皮オピオイド送達プロトコル及び／又はオピオイド治療レジメンに対する患者コンプライアンスに関連付けられた１つ以上のパラメータを含んでよい。本方法は更に、経皮オピオイド送達プロトコル及び／又はオピオイド治療レジメンに対する患者コンプライアンスに関連付けられた１つ以上のパラメータに基づくコンプライアンスデータを生成するステップを含んでよい。本方法は更に、このコンプライアンスデータを医療提供者に提供するステップを含んでよい。コンプライアンスデータを提供するステップは、電子メッセージ、電子通知を送信するステップ、又はコンプライアンスデータを含むグラフィカルユーザインタフェースを提供するステップを含んでよい。コンプライアンスデータを提供するステップは、コンプライアンスデータを患者の電子医療記録に組み込むステップを含んでよい。
【０１０５】
本明細書に記載のセンサは、患者の健康状態を測定するとともに、オピオイド離脱症状、オピオイド毒性／過剰摂取症状（例えば、呼吸数の低下）がないか調べること、並びに、医療提供者が受け取って処方した治療に関連する他の患者特性を観察することに使用可能である。例えば、過剰摂取の徴候（心拍数又は呼吸数の減少など）が検出された場合には、医療提供者に送られた通知に従って治療が中止されてよく、深刻な状況では、救急医療サービス提供者にアラートする通知に従って治療が中止されてよい。
【０１０６】
本装置を使用して、患者の生物学的パラメータを分析することにより、患者において、オピオイド毒性に関連付けられる症状を特定することが可能である。患者の生物学的パラメータは、経皮薬剤送達装置に搭載されているどのセンサからでも読み取り可能である。例えば、患者の生物学的パラメータは、経皮薬剤送達装置のパルスオキシメータ、心拍数センサ、皮膚センサ、温度センサ、血流センサ、インピーダンスセンサ、及び網膜スキャナのうちの１つ以上から取得可能である。患者における、オピオイド毒性に関連付けられる症状として、呼吸パターンの変化、心拍数の変化、又はこれらの組み合わせがありうる。経皮薬剤送達装置のプロセス制御装置は、患者の生物学的パラメータを分析することにより、オピオイド毒性に関連付けられる徴候又は症状（例えば、オピオイドの過剰摂取に関連付けられる症状）を特定することが可能である。経皮薬剤送達装置は、患者においてオピオイド毒性に関連付けられる症状が検出された時点で、医療提供者又は救急医療専門家にアラート又は通知を無線送信するように構成されてよい。場合によっては、経皮薬剤送達装置は、医療提供者に通知を送信する前に患者に刺激を与えることが可能である。刺激の例として、触覚フィードバック、電気ショック、又は聴覚フィードバックがある。刺激は、患者の応答を促すことが可能である。刺激に対する応答が患者からない場合には、医療提供者に通知を送信する必要性を更に裏付けることが可能である。
【０１０７】
本明細書に記載の装置を使用する方法は更に、オピオイド毒性に関連付けられる症状が検出された患者にオピオイドアンタゴニストを供給するステップを含んでよい。オピオイドアンタゴニストの例として、ナロキソン又はナルトレキソンがある。
【０１０８】
経皮薬剤送達装置のプロセス制御装置は、経皮薬剤送達装置に搭載されたセンサによって収集された患者の生物学的データ及び患者のバイオメトリックデータの全てを分析するアルゴリズムを実行することが可能である。このアルゴリズムは、呼吸数、心拍数、心拍数の変化、検出された血行の変化、及びこれらの組み合わせを分析することにより、オピオイド毒性又はオピオイド過剰摂取に関連付けられる症状がないか探すことが可能である。このアルゴリズムは、患者の応答を調べる為に患者に刺激（例えば、聴覚刺激、触覚刺激、又はショック刺激）を与えることが妥当でありうるかどうか、妥当であれば、いつ与えることが妥当でありうるかを決定することが可能である。このアルゴリズムは、医療提供者又は救急医療専門家に通知又はアラートをいつ送信するのが妥当かを決定することが可能である。このアルゴリズムは更に、オピオイドアンタゴニストを患者に供給することが妥当でありうるかどうか、妥当であれば、いつ供給することが妥当でありうるかを決定することが可能である。このアルゴリズムは更に、オピオイド治療を受けている特定の患者に基づいて、且つ、経皮薬剤送達装置が収集したか受け取った全ての患者固有の生物学的データ及び／又は患者のバイオメトリックデータに基づいて、薬剤送達治療プロファイルを適合させるか修正することが可能である。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の経皮薬剤送達装置に指紋スキャナが含まれてよい。指紋スキャナは、患者が本人であることの確認、並びに患者のバイオメトリック認証に使用可能である。指紋は各個人に固有であり、指紋スキャナは、本装置から薬剤製剤を送達する前に個人が本人であることを認証するツールとして使用可能である。図８は、オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態５０を示しており、これは、患者の識別に使用可能な指紋スキャナ６０を有する。本装置が薬剤送達プロトコルを開始できるのは、患者が自分の指紋をスキャナ６０でスキャンし、患者がオピオイド治療を処方されている本人であると確認されてからである。
【０１１０】
経皮薬剤送達装置には様々なセンサが含まれてよい。センサは、物理的パラメータ又は生理学的パラメータを観測することが可能である。物理的センサの例として、機械センサ、熱センサ、接触圧力センサ、電気インピーダンスセンサ、電気キャパシタンスセンサなどがある。生理学的センサの例として、フォトプレチィスモグラフィセンサ、ＥＣＧセンサ、化学センサ、生物学的センサなどがある。
【０１１１】
経皮薬剤送達装置には機械センサが組み込まれてよい。機械センサは、所望の機械的条件（例えば、皮膚接触による圧力）が満たされた時点で応答を受けるように動作する、比較的シンプルなものであってよい。
【０１１２】
経皮薬剤送達装置には熱センサが組み込まれてよい。例えば、サーミスタの列と回路とを使用して、経皮送達装置と皮膚との接触を測定することが可能である。
【０１１３】
経皮薬剤送達装置には接触圧力センサが組み込まれてよい。１つ以上の接触圧力センサを使用して、経皮薬剤送達装置と患者の皮膚との係合を確認することが可能である。
【０１１４】
経皮薬剤送達装置には電気インピーダンスセンサが組み込まれてよい。例えば、電気インピーダンスセンサは複数の電極を含んでよく、電極間に電流を送ることにより、経皮薬剤送達装置の患者係合界面と患者の皮膚との間の電気的特性の指標を提供する。電気インピーダンスセンサは、センサの生成する信号から推測されるインピーダンスが所定の範囲内であれば、本装置と皮膚とが接触していると判定してよい。
【０１１５】
経皮薬剤送達装置は、インピーダンスセンサを使用して、皮膚を通るインピーダンスを測定することにより、薬剤の送達時に患者が本装置を装着していることを確認することが可能である。更に、インピーダンス測定と、指紋センサ、又はその他の本明細書に記載のセンサのうちの任意のセンサとを組み合わせることにより、認証に使用されている指紋を有する患者が実際に本装置を装着していることを確認することが可能である。図９は、バイオメトリックセンサ６０を有する、オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態５０を示しており、併せて、バイオメトリック確認の概略例を示している。図９に示された装置は、インピーダンスセンサ６２及び指紋スキャナ６０を含む。本装置は、患者が本装置を装着していることの確認を、患者の指紋を読み取ることと、スキャンされた指紋が、オピオイド治療を処方されている患者の指紋と同じであることを確認することと、によって行うことが可能である。インピーダンスセンサ６２を指紋スキャナ６０と組み合わせることにより、患者が本人であることを確認するとともに、患者の胴にある本装置から腕を通って、指紋スキャナ又は本装置の他の部分に接触している指に至る閉ループのインピーダンスをインピーダンスセンサで測定することが可能である。例えば、ハウジング５４の外側部分は、インピーダンスセンサ６２を含んでよく、或いは、インピーダンスは指紋スキャナ６０を通して測定されてよい。
【０１１６】
図１０は、オピオイドを送達する経皮薬剤送達装置の一実施形態５０を示しており、これは、指紋スキャナ６０、認証ボタン６４、及びミオグラフィックセンサ６６を含む。ミオグラフィックセンサ６６は、本装置が装着者の皮膚に粘着している場合に装着者の筋運動及び他の特性を測定することが可能である。認証ボタン６４は、ボタン６４が押されたことを検知することが可能な圧力センサ又は圧力スイッチであってよい。
【０１１７】
図１１は、手持ち式コンピュータ装置７０にデータを無線送信する経皮薬剤送達装置の一例５０を示す。手持ち式コンピュータ装置の例として、スマートフォン、タブレットコンピュータなどがある。経皮薬剤送達装置の無線通信モジュールは、データの送受信を無線で行うことが可能である。手持ち式コンピュータ装置へのデータの送信は、直接、又はリモートネットワーク経由、又は他の無線データ伝送方法で行われてよい。
【０１１８】
経皮薬剤送達装置には電気キャパシタンスセンサが組み込まれてよい。電気キャパシタンスセンサは、キャパシタの一方のプレートを形成してよく、皮膚がキャパシタのもう一方のプレートを形成する。電気キャパシタンスセンサは、測定されたキャパシタンスによって生成される信号から推測されるキャパシタンス値が所定の範囲内であれば、本装置と皮膚とが接触していると判定してよい。
【０１１９】
経皮薬剤送達装置にはフォトプレチィスモグラフィセンサが組み込まれてよい。フォトプレチィスモグラフィセンサは、典型的には、光源からの光を皮膚を通して検出器に投影する。血液の拍動性及び他の特性が、検出器によって観測可能である。血中酸素飽和度を観測する為に、複数の光波（例えば、異なる２つ以上の波長）が皮膚に与えられてよい。血中のカルボキシヘモグロビン（ＨｂＣＯ）をインタロゲートする為に、最大８つの別々の波長の光が使用されてよい。フォトプレチィスモグラフィセンサの一例として、パルスオキシメータがある。
【０１２０】
経皮薬剤送達装置の幾つかの実施形態では、パルスオキシメータ及び／又は心拍数センサが使用されてよい。パルスオキシメータは、患者の血中酸素飽和度を監視する。パルスオキシメータは、オピオイドの過剰摂取の為に患者の呼吸数が低下している場合に特に役立つ。本装置内のパルスオキシメータと、医療提供者又は介護者に即座に通知する機構は、オピオイドの悪用／過剰摂取に伴う死を防ぐ有用なツールである。パルスオキシメータは又、心拍数の測定が可能であり、これは、患者の呼吸数が低下しているかどうかを明らかにすることに更に役立つ。
【０１２１】
経皮薬剤送達装置にはＥＣＧセンサが組み込まれてよい。ＥＣＧセンサは、心臓活動に関連付けられる電気的活動を測定することに使用可能である。ＥＣＧセンサは、患者の心拍数、心拍数変動、及び他の心臓パラメータに関する情報を提供することが可能である。ＥＣＧセンサは又、患者を認証する為に、又は認証プロセスの一部として使用可能である。ＥＣＧセンサは、経皮薬剤送達装置と一体化されてよく、或いは、経皮薬剤送達装置と電気通信又はデータ通信していてよい。
【０１２２】
経皮薬剤送達装置には化学／生物学的センサが組み込まれてよい。化学／生物学的センサは、体又は皮膚に存在する生化学的指標を分析することが可能である。例えば、発汗を分析することにより、電解質含有量を非侵襲的に測定することが可能である。ナトリウム（Ｎａ）又はカリウム（Ｋ）が存在すれば、皮膚に接触していることになる。
【０１２３】
本明細書に記載のセンサは、皮膚との接触を検知することに使用可能である。例えば、皮膚センサを使用して皮膚を他の表面と区別することが可能である。経皮薬剤送達装置は、皮膚との接触がセンサによって確認されてから、医薬品有効成分の送達を開始することが可能である。センサは又、皮膚及び血流の温度を監視することも可能である。
【０１２４】
経皮薬剤送達装置は、網膜スキャナを利用して患者が本人であることを確認することが可能である。例えば、網膜スキャナは、オピオイド薬剤送達レジメンの開始前に患者を識別する為のバイオメトリックスキャンに使用可能である。網膜スキャナは、治療の開始前に、且つ／又は所定の一定間隔で使用されてよい。網膜スキャナは、経皮薬剤送達装置とは別個であってよく、経皮薬剤送達装置に含まれてもよい。
【０１２５】
経皮薬剤送達装置は、顔認識を利用して、患者が本人であることを確認することが可能である。例えば、薬剤送達プロトコルの開始前に患者が本人であることを確認する為に、経皮薬剤送達装置に取り付けられたカメラ、又はモバイル装置（例えば、スマートフォン、タブレットコンピュータなど）の一部であるカメラが、先進の顔認識ソフトウェアとともに使用されてよい。顔認識は、治療の開始前に、且つ／又は所定の一定間隔で使用されてよい。
【０１２６】
経皮薬剤送達装置は、静脈パターンをバイオメトリック指標として認識するセンサを含んでよい。
【０１２７】
本明細書に記載の経皮薬剤送達装置は、悪用抑止機能を含んでもよい。悪用抑止機能の例として、オピオイドアンタゴニストを使用すること、薬剤製剤への直接アクセスを制限すること、嫌悪剤を使用すること、偶然又は故意の破損時に薬剤製剤を不活性にすることなどがある。
【０１２８】
オピオイドアンタゴニストの例として、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、サミドルファンなどのオピオイドアンタゴニストがある。オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアンタゴニストの特性を改変する為に、本明細書に記載のように改変されてよい。オピオイドアンタゴニストは、本明細書に記載のようにオピオイドアゴニストの悪用を抑止する為に、様々な様式で経皮薬剤送達装置に組み込まれてよい。そのような様式として、例えば、オピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤と混合されたオピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤に隣接するオピオイドアンタゴニストのエンベロープ、本装置の構成材料と混合されたオピオイドアンタゴニスト、本装置をライニングするオピオイドアンタゴニストなどがある。
【０１２９】
本明細書に記載の経皮薬剤送達装置の幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニスト又は改変されたオピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤と混合されている。この構成では、オピオイドアンタゴニスト、及びオピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤は、オピオイドアンタゴニストが皮膚に浸透せず、オピオイドアゴニストだけが経皮送達されるように調製されてよい。オピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤にオピオイドアンタゴニストを含めることにより、不正な使用者が、オピオイドアンタゴニストを含有する薬剤製剤を摂取することが抑止される。これは、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストの作用をブロックする為である。一般的な不正変更方法ではオピオイドアゴニストをオピオイドアンタゴニストから分離することが困難であるように、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストの物理化学特性（例えば、疎水性、ｌｏｇ  Ｐ値など）を一致させてよい。
【０１３０】
オピオイドアンタゴニスト又は改変されたオピオイドアンタゴニストは、患者が摂取した場合にインビボで活性状態であるオピオイドアンタゴニストを意味してよい。改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアンタゴニストのプロドラッグ又は塩を含んでよい。改変されたオピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストとともに溶液中にあってよい。改変されたオピオイドアンタゴニストは、経皮薬剤送達装置内ではインビトロで不活性状態であってよいが、患者の体循環にあってはインビボで活性状態に変わるように構成されている。幾つかの実施形態では、改変されたオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグを含む。幾つかの例では、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグは、ポリエチレングリコール、エステル、又はカーボネートとの抱合を含む。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、マイクロ粒子及び／又はナノ粒子の形態のポリマー錯体又は包接錯体としてカプセル化される。場合によっては、オピオイドアンタゴニストは、油、水、界面活性剤、及び／又は補助界面活性剤の等方性混合物中にある。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは親油性相中に分散している。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストを含む製剤にマイクロ粒子及び／又はナノ粒子を使用できる。共混合製剤の一代替実施形態は、フリーベース形態のオピオイドアゴニスト（例えば、フェンタニル）と、小分子（例えば、シクロデキストリン）及び／又はポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、ゼラチン）とともに形成された包接錯体又はマイクロ粒子又はナノ粒子としてカプセル化された、フリーベース形態又は塩形態のオピオイドアンタゴニストと、を有する。これらの錯体／粒子（マイクロ／ナノ）は、典型的には、疎水性中心及び親水性表面を有し、これらは、オピオイドアンタゴニストを、皮膚に浸透しにくい形態で保持することに使用可能である。これらの錯体／粒子（マイクロ／ナノ）は、オピオイドアンタゴニストがポリマー中に均一に分散していることが可能であり、皮膚に受動的に浸透しないように十分大きい。一般的な家庭用溶剤で製剤を抽出しようとすると、製剤溶剤環境（ｐＨ、ポリマーの溶解度など）が変質し、結果として、これらの包接錯体／粒子（マイクロ／ナノ）が開かれ、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストが混ざり合うことになる。直接注射又は他の手段で製剤を悪用することは、悪用者がオピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストの両方に曝露されることになり、それによって、悪用が抑止される。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、オピオイド製剤は、患者内でインビボで活性形態に変わるように適合された不活性オピオイドアンタゴニスト（例えば、プロドラッグ、薬剤−ポリマー抱合などのような改変されたオピオイドアンタゴニスト）を含んでよい。オピオイドアンタゴニストプロドラッグは、皮膚障壁に浸透しないが、製剤が悪用される場合（例えば、製剤が静脈注射される場合）にはインビボで活性型に変わることが可能である。そのようなオピオイドアンタゴニストプロドラッグの例として、エステル結合又はカーボネート結合などの壊れやすい結合を介して短いポリエチレングリコール鎖と抱合されたオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン又はナルトレキソン）がある。この実施形態に対する一代替アプローチとして、生分解性又は生体適合性のポリマーとのアンタゴニスト薬剤抱合がある。抱合は、エステル結合又はカーボネート結合などの壊れやすい結合を介して行われてよい。生分解性又は生体適合性のポリマーの例として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、セルロースアセテートフタレート、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートがある。
【０１３４】
図１３Ａ〜１３Ｃは、様々な抱合を有するナルトレキソン（ＮＴＸ）及びナロキソン（ＮＬＸ）の化学式を示しており、これらは、本明細書に記載の経皮薬剤送達システムにおいて使用可能である。ナルトレキソン及びナロキソンは、プロドラッグ製剤の分子量を増やして皮膚透過を抑えるか阻止するように改変されている。製剤が適正に使用される場合、ナルトレキソン又はナロキソンのプロドラッグは患者の皮膚にほとんど浸透せず、一方、オピオイドアゴニストは皮膚に浸透する。もし、オピオイドアゴニストと、ナルトレキソン／ナロキソンのプロドラッグとを含有する製剤が注射されると、ナルトレキソン／ナロキソンのプロドラッグが速やかに放出されて、オピオイドアゴニストの作用をブロックする。図１３Ａは、ＰＥＧ抱合を有するナルトレキソンプロドラッグの例を示す。図１３Ｂは、ナルトレキソン／ナロキソンカーボネート、アミノ酸抱合を有するナルトレキソン、並びにエノラートアミノ酸エステルプロモイエティを有するナルトレキソン／ナロキソンを示す。図１３Ｃは、ＰＥＧ抱合を有するナルトレキソンプロドラッグの例を示す。
【０１３５】
図１４は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と抱合されたナルトレキソン及びナロキソンの化学式を示しており、これらは、本明細書に記載の経皮薬剤送達システムにおいて使用可能である。試験によれば、ＰＥＧと抱合されたナルトレキソン及びナロキソンは、血漿中でフリードラッグに変わった。ＰＥＧと抱合されたナルトレキソン及びナロキソンは、プールされたヒト血漿内で３７℃でインキュベートされた。試料は、０分、３０分、６０分、及び１２０分において取り出された。試料は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析された。２時間後にフリードラッグの形成状況を調べたところ、ＰＥＧと抱合されたナルトレキソンの２７％、並びにＰＥＧと抱合されたナロキソンの３８％がフリードラッグに変わっていた。
【０１３６】
図１５は、ナルトレキソン及びＰＥＧと抱合されたナルトレキソンの、死体の皮膚を通過する平均累積送達量を示すグラフである。ＰＥＧ抱合を有するナルトレキソンのプロドラッグは、化合物の分子量を約６９０ｇ／モルまで増やした。このグラフによれば、死体の皮膚を通過する流束は、ＰＥＧと抱合されたナルトレキソンがナルトレキソンより格段に少なかった。ナルトレキソンの場合の平均流束は、１時間当たり、約１５．３７マイクログラム（μｇ）／ｃｍ２である。ＰＥＧと抱合されたナルトレキソンの場合の平均流束は、１時間当たり、約０．６２マイクログラム（μｇ）／ｃｍ２である。
【０１３７】
図１６は、幾つかの実施形態による、純ナルトレキソンと、ナノ粒子から放出されたナルトレキソンとの放出プロファイルを比較したグラフである。ナノ粒子は、ナルトレキソンが経皮膜を通過するのを阻止するか抑える。ナノ粒子のナルトレキソン製剤が注射されるか、生理学的条件に曝露されると、ナルトレキソンは、ナノ粒子から放出されて、オピオイドアゴニストの作用をブロックする。図１６によれば、純ナルトレキソンと、ＨＰＭＣＰナノ粒子から放出されたナルトレキソンとで、薬剤放出プロファイルは似通っている。
【０１３８】
更に、オピオイドを患者に送達する方法を提供する。本方法は、オピオイド源に配置されている、オピオイドアゴニストを含む医薬品有効成分を、オピオイド源から、経皮薬剤送達装置の経皮膜まで移動させるステップと、オピオイド源に配置されている改変されたオピオイドアンタゴニストを、オピオイド源から経皮膜まで移動させるステップと、オピオイドアゴニストを含む医薬品有効成分の第１の部分を、経皮膜を通過させるステップと、を含んでよい。
【０１３９】
オピオイドアゴニストを含む医薬品有効成分の第１の部分を、経皮膜を通過させるステップは、第１の流束速度を有してよい。改変されたオピオイドアンタゴニストは、第２の流束速度で経皮膜を通過する第２の流束速度を有してよい。第２の流束速度は、幾つかの実施形態では、ほぼゼロであってよい。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：１０未満である。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：２５未満である。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：５０未満である。幾つかの実施形態では、第１の流束速度に対する第２の流束速度の比は、約１：１００未満である。
【０１４０】
本方法は更に、オピオイドアゴニストの第２の部分を、経皮薬剤送達装置を装着している患者の皮膚を第１の吸収速度で通過させるステップを含んでよい。幾つかの実施形態では、本方法は更に、改変されたオピオイドアンタゴニストの一部分を、経皮薬剤送達装置を装着している患者の皮膚を第２の吸収速度で通過させるステップを含んでよい。場合によっては、第２の吸収速度はほぼゼロである。第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：１０未満であってよい。第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：２５未満であってよい。第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：５０未満であってよい。第１の吸収速度に対する第２の吸収速度の比は、約１：１００未満であってよい。
【０１４１】
幾つかの実施形態では、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストを含有する製剤にマイクロエマルションが用いられてよい。例えば、共混合製剤は、フリーベース形態のオピオイドアゴニスト（例えば、フェンタニル）と、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン）とを、油、水、界面活性剤、及び／又は補助界面活性剤（例えば、マイクロエマルション）の等方性混合物中に含むことになる。この等方性混合物は、親油性相中に溶解している親油性オピオイドアゴニストと、分散している親水性オピオイドアンタゴニストの液体粒子とで構成されることになる。界面活性剤の例として、ツイーン８０、ポリオキシエチレン、レシチンなどがある。油相は、脂肪酸、テルペン、植物油、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリドなどで構成されてよい。マイクロエマルションは、安定していて透明な製剤である。しかしながら、（特に、食用酢やアルコールなどのような一般的な家庭用溶剤を使用してオピオイドアゴニストを抽出しようとして）製剤が不正変更されると、液体粒子／ミセルが破壊されて、親水性コアからオピオイドアンタゴニストが放出されることになる。マイクロエマルションが破壊されると、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとが混ざり合って、使用者による代替経路でのオピオイドアゴニストの悪用が阻止される。或いは、親水性形態のオピオイドアンタゴニストが溶解している親水性相中に疎水性オピオイドアゴニストの液体粒子が分散することになる。製剤が不正変更されると、マイクロエマルションが破壊され、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとが混ざり合って、誤用／悪用が阻止されることになる。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストのエンベロープが、オピオイドアゴニスト源に隣接して備えられてよい。この実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニスト／薬剤製剤を保持する容器を包み込む固体又は液体の製剤の形態で備えられてよい。オピオイドアンタゴニスト製剤は、ほとんどの入口点からオピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤にアクセスする為に必要な直接経路に隣接して配置されてよく、或いはこの経路内に配置されてよい。従って、薬剤カートリッジを不正変更すること、或いはオピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤を針又はシリンジで抽出するあらゆる試みは、オピオイドアンタゴニスト製剤とオピオイドアゴニスト製剤とが混ざり合って悪用が抑止されることになる可能性が高い。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、経皮薬剤送達装置の構成材料と混合されてよい。この実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、薬剤製剤容器の製造に使用される材料に埋め込まれるか含有され、これにより、オピオイドアゴニストを含有する薬剤製剤を針又はシリンジで抽出しようとして薬剤カートリッジが不正変更されると、薬剤製剤容器が破れ、オピオイドアンタゴニストがオピオイドオピオイドアゴニスト製剤に接触するか浸出して、悪用が抑止されることになる。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、本装置は、オピオイドアンタゴニストでライニングされてよい。この実施形態では、本装置は、経皮薬剤送達装置の１つ以上の内面がオピオイドアンタゴニストでコーティングされてよい。本装置が不正変更されると、薬剤カートリッジが破れて、オピオイドアゴニスト薬剤製剤がオピオイドアンタゴニストに曝露されることになる。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、薬剤製剤は、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストを含有し、本装置の経皮膜に、オピオイドアンタゴニストと優先的に結合する選択的モイエティ（例えば、オピオイドアンタゴニスト抗体、スルホン酸ベースのポリマー）が含浸される。選択的モイエティは、薬剤製剤が皮膚と接触してオピオイドアゴニストが送達される前に、薬剤製剤からオピオイドアンタゴニストを濾過して取り除く。
【０１４６】
経皮薬剤送達装置は更に、薬剤製剤へのアクセスを制限するように設計されてよい。経皮薬剤送達装置の構成材料は、薬剤の不正変更に使用される一般的なツールに耐えるように選択されてよい。例えば、薬剤カートリッジの構造に使用される材料は、家庭で一般的に利用可能な手段で簡単に破壊されないように選択されてよい。一般的に利用可能な手段の例として、台所用品（例えば、スプーン、フォーク、ナイフなど）、家庭用ドリルセット、コーヒーグラインダなどのような電気器具、一般的な溶剤（例えば、エタノール、アセトンなど）の使用、加熱処置（例えば、ストーブの上、又は熱湯）、冷却処置（例えば、冷凍庫で保存）、加熱と冷却を交互に行う処置（例えば、ストーブの上で加熱し、その後、冷凍庫で保存）などがある。
【０１４７】
本経皮装置及び／又は薬剤容器は、複数の層を含んでもよい。例えば、悪用者による経皮薬剤送達装置の不正変更を抑止する為に、異なる／相補的な特性を有する複数の層が使用されてよい。例えば、薬剤製剤へのアクセスを制限する為に、外側では、粘着材が２つの硬い層で挟まれてよい。
【０１４８】
経皮薬剤送達装置は、薬剤製剤用として複数の小さな容積を利用してよい。例えば、薬剤製剤は、複数の小さな容積のセルに格納されてよく、これによって、必要な量の薬剤の抽出が面倒になる。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、オピオイドの悪用を思いとどまらせる為に、経皮薬剤送達装置に嫌悪剤が含まれてよい。嫌悪剤は、遭遇時に不快な反応又は拒否反応、或いは強い嫌悪を引き起こす物質と考えられてよい。嫌悪剤を用いることにより、オピオイドを含有する薬剤製剤の悪用を抑止することが可能である。本明細書に記載の経皮薬剤送達装置及び／又は薬剤製剤には、多様な嫌悪剤が含まれてよい。
【０１５０】
嫌悪剤の一例として、苦味剤がある。強い苦味剤の例として、例えば、デンタノニウム、オクタアセチルスクロース、ケルセチン、ブルシン、クァシンなどがある。苦味剤を使用することにより、薬剤製剤の匂い又は味を苦くして薬剤製剤の摂取又は吸引を思いとどまらせることが可能である。
【０１５１】
嫌悪剤の別の例として、辛味剤がある。辛味剤は、強く鋭い匂い又は味で深いな辛い風味をもたらすことが可能である。辛味剤の例として、ピペリン、カプサイシン、アリシンなどがある。辛味剤は、しゃく熱感を引き起こす為、吸引又は摂取による薬剤製剤の悪用を抑止することに好適である。
【０１５２】
他の、患者を不快にさせる嫌悪剤も使用されてもよい。例えば、不快な悪影響を引き起こす化学物質が嫌悪剤として使用されてもよい。一例では、顕著な悪影響／不快な効果を引き起こすことで過剰摂取を防ぐ為に、ナイアシンが使用されてよい。ナイアシンは、高用量が注射、吸引、又は摂取されると、ほてり又は上気、かゆみ、発汗、及び／又は寒けなどの不快な効果を引き起こす。摂取又は吸引された場合にいらいらを引き起こしうる特定の医薬品成分も薬剤製剤に組み込まれてよく、そのような成分として、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレン酸化物、ラウリル硫酸ナトリウムなどがある。
【０１５３】
経皮薬剤送達装置及び／又は薬剤製剤は、任意選択で、代謝剤又は不活性化剤を含んでもよい。例として、活性薬剤をインビボで代謝させることが可能な酵素、又は過酸化水素のような酸化剤があり、これらは、本装置を操作すると薬剤製剤が放出され、酵素／酸化剤が薬剤を不活性化／分解するように、本装置に組み込まれてよい。
【０１５４】
経皮薬剤送達装置及び／又は薬剤製剤は、任意選択で、不活性化／変性薬剤製剤を含んでもよい。例えば、活性炭のような非特異的吸着材が使用されてよい。活性炭は、本装置を不正変更する何らかの試みがあったときに、活性炭が全ての薬剤を吸着して薬剤を不活性化するか必要量の薬剤の抽出を困難にするように、本装置に組み込まれてよい。
【０１５５】
活性炭は、多様な様式で本装置に組み込まれてよい。一例では、活性炭のベッド、又は活性炭パッチが本装置の基部に組み込まれてよく、不正変更があったときに薬剤製剤が液体形態でベッド／パッチ上に放出されて中和されるようになっていてよい。別の例では、液体形態の薬剤製剤を収容する壊れやすいカートリッジ（例えば、ガラスなどの壊れやすい材料で作られたカートリッジ）が活性炭のコーティングで包み込まれてよい。本装置を不正操作する試みがあると、カートリッジが壊れて、活性炭が投入されて薬剤と接触し、薬剤が中和されることになる。更に別の例では、本装置の内面に活性炭がコーティングされてよい。本装置が不正変更されると、薬剤製剤が活性炭に曝露されて、薬剤製剤が不活性化されることになる。
【０１５６】
本明細書において、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素の「上に（ｏｎ）」あると言及された場合、その特徴又は要素は、直接その別の特徴又は要素に接していてよく、或いは、介在する特徴及び／又は要素が存在してもよい。これに対し、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素の「直接上に（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｏｎ）」あると言及された場合、介在する特徴及び／又は要素は存在しない。又、当然のことながら、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素に「接続されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「取り付けられている（ａｔｔａｃｈｅｄ）」、又は「結合されている（ｃｏｕｐｌｅｄ）」と言及された場合、その特徴又は要素は、直接その別の特徴又は要素に接続されているか、取り付けられているか、結合されていてよく、或いは、介在する特徴又は要素が存在してもよい。これに対し、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素に、「直接接続されている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「直接取り付けられている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ａｔｔａｃｈｅｄ）」、又は「直接結合されている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ）」と言及された場合、介在する特徴又は要素は存在しない。そのように記載又は図示された特徴及び要素は、１つの実施形態に関して記載又は図示されているが、他の実施形態にも当てはまってよい。又、当業者であれば理解されるように、ある構造又は特徴が別の特徴に「隣接して（ａｄｊａｃｅｎｔ）」配置されていて、その構造又は特徴が言及された場合、その言及は、隣接する特徴と部分的に重なり合うか、隣接する特徴の下層となる部分を有してよい。
【０１５７】
本明細書において使用された術語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示の限定を意図したものではない。例えば、本明細書において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに矛盾する場合を除き、複数形も同様に包含するものとする。更に、当然のことながら、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」及び／又は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という語は、本明細書で使用された際には、述べられた特徴、手順、操作、要素、及び／又は構成要素の存在を明記するものであり、１つ以上の他の特徴、手順、操作、要素、構成要素、及び／又はこれらの集まりの存在又は追加を排除するものではない。本明細書では、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、関連付けられて列挙されたアイテムのうちの１つ以上のアイテムのあらゆる組み合わせを包含するものであり、「／」と略記されてよい。
【０１５８】
「下に（ｕｎｄｅｒ）」、「下方に（ｂｅｌｏｗ）」、「下方の（ｌｏｗｅｒ）」、「上方の（ｏｖｅｒ）」、「上方の（ｕｐｐｅｒ）」などのような空間的に相対的な語句は、本明細書では、図面に示されるような、１つの要素又は特徴と別の要素又は特徴との関係を説明する場合に説明を簡単にする為に使用されてよい。当然のことながら、この空間的に相対的な語句は、使用時又は操作時の器具の、図面で描かれる向きに加えて、それ以外の向きも包含するものとする。例えば、図面内の器具が反転された場合、別の要素又は特徴の「下に（ｕｎｄｅｒ）」又は「真下に（ｂｅｎｅａｔｈ）」あると記載された要素は、その別の要素又は特徴の「上に（ｏｖｅｒ）」方向づけられることになる。従って、例えば、「下に（ｕｎｄｅｒ）」という語句は、「上に（ｏｖｅｒ）」及び「下に（ｕｎｄｅｒ）」の両方の向きを包含しうる。本装置は、他の方向づけ（９０度回転又は他の方向づけ）が行われてよく、それに応じて、本明細書で使用された空間的に相対的な記述子が解釈されてよい。同様に、「上方に（ｕｐｗａｒｄｌｙ）」、「下方に（ｄｏｗｎｗａｒｄｌｙ）」、「垂直方向の（ｖｅｒｔｉｃａｌ）」、「水平方向の（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ）」などの用語は、本明細書では、特に断らない限り、説明のみを目的として使用される。
【０１５９】
「第１の」及び「第２の」という語句は、本明細書では様々な特徴／要素を説明する為に使用されてよいが、これらの特徴／要素は、文脈上矛盾する場合を除き、これらの語句によって限定されるべきではない。これらの語句は、ある特徴／要素を別の特徴／要素と区別する為に使用されてよい。従って、本発明の教示から逸脱しない限り、第１の特徴／要素が後述時に第２の特徴／要素と称されてもよく、同様に、第２の特徴／要素が後述時に第１の特徴／要素と称されてもよい。
【０１６０】
実施例において使用される場合も含め、本明細書及び特許請求の範囲において使用されているように、且つ、特に断らない限り、あらゆる数値は、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語句が前置されているものとして読まれてよく、たとえ、その語句が明示的に現れていなくても、そのように読まれてよい。「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語句は、大きさ及び／又は位置を示す場合に、記載された値及び／又は位置が、妥当な予想範囲の値及び／又は位置に収まっていることを示す為に使用されてよい。例えば、数値は、述べられた値（又は値の範囲）の±０．１％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±１％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±２％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±５％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±１０％の値であってよく、他のそのような値であってよい。本明細書に記載のいかなる数値範囲も、そこに包含される全ての副範囲を包含するものとする。
【０１６１】
ここまで様々な例示的実施形態を説明してきたが、特許請求の範囲によって示される本発明の範囲から逸脱しない限り、様々な実施形態に対して、幾つかある変更のいずれが行われてもよい。例えば、記載された各種方法ステップが実施される順序は、代替実施形態では変更されてよい場合が多く、代替実施形態によっては、１つ以上の方法ステップがまとめてスキップされてもよい。装置及びシステムの様々な実施形態の任意選択の特徴が、実施形態によっては含まれてよく、実施形態によっては含まれなくてよい。従って、上述の説明は、主に例示を目的としたものであり、特許請求の範囲に明記されている本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【０１６２】
本明細書に含まれる実施例及び具体例は、本発明対象が実施されうる具体的な実施形態を、限定ではなく例示として示す。言及されたように、他の実施形態が利用されたり派生したりしてよく、本開示の範囲から逸脱しない限り、構造的な、或いは論理的な置換又は変更が行われてよい。本発明対象のそのような実施形態は、本明細書においては、個別に参照されてよく、或いは、「本発明」という言い方でまとめて参照されてよく、「本発明」という言い方で参照することは、あくまで便宜上であって、本出願の範囲を、実際には２つ以上が開示されていても、いずれか１つの発明又は発明概念に自発的に限定することを意図するものではない。従って、本明細書では特定の実施形態を図示及び説明してきたが、この、示された特定の実施形態を、同じ目的を達成するように作られた任意の構成で置き換えてよい。本開示は、様々な実施形態のあらゆる翻案又は変形を包含するものである。当業者であれば、上述の説明を精査することにより、上述の複数の実施形態の組み合わせ、及び本明細書に具体的な記載がない他の実施形態が明らかになるであろう。
【図１Ａ】
2020500081.tif 000003
【図１Ｂ】
2020500081.tif 000004
【図２Ａ】
2020500081.tif 000005
【図２Ｂ】
2020500081.tif 000006
【図３】
2020500081.tif 000007
【図４Ａ】
2020500081.tif 000008
【図４Ｂ】
2020500081.tif 000009
【図５Ａ】
2020500081.tif 000010
【図５Ｂ】
2020500081.tif 000011
【図６Ａ】
2020500081.tif 000012
【図６Ｂ】
2020500081.tif 000013
【図７】
2020500081.tif 000014
【図８】
2020500081.tif 000015
【図９】
2020500081.tif 000016
【図１０】
2020500081.tif 000017
【図１１】
2020500081.tif 000018
【図１２】
2020500081.tif 000019
【図１３Ａ】
2020500081.tif 000020
【図１３Ｂ】
2020500081.tif 000021
【図１３Ｃ】
2020500081.tif 000022
【図１４】
2020500081.tif 000023
【図１５】
2020500081.tif 000024
【図１６】
2020500081.tif 000025
【国際調査報告】
2020500081.tif 000026
2020500081.tif 000027