(57)【要約】化合物、このような化合物を作製する方法、薬学的組成物、およびこのような化合物を含有する医薬、ならびにがんを処置するためにこのような化合物を使用する方法が、本明細書中に記載される。2020536920.tif 000109またはその薬学的に受容可能な塩であって、（ＩＩ）において、Ｒ１は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、シクロヘキシル、または８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルであり、ここでＲ１は、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されており；Ｒ２は、ヒドロキシルで置換され、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個のさらなる置換基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであるか、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルであり；そしてＲ３は、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
2020536920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ：
【化９０】
2020536920.tif 000100
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式ＩＩにおいて：
Ｒ１は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、シクロヘキシル、または８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルであり、ここでＲ１は、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、ヒドロキシルで置換され、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個のさらなる置換基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであるか、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルであり；そして
Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここでＲ３は、ジュウテリウム、ハロ、および−ＯＨから独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（シアノ、ヒドロキシおよびハロから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（シクロプロピル）−（シアノ−置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから独立して選択される４個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで該Ｒ１置換基の該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、必要に応じてさらに置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、１−（（１−オキセタン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２，２−トリフルオロエタン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（エタン−２−イルスルホニル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（イソプロピルアミノカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−シアノシクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ヒドロキシ−３−クロロプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ヒドロキシカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルアミノカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４イル、１−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−（モルホリン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルスルホニルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−オキソピロリジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（６−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（ヒドロキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（イソプロピルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イルピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（２−メトキシエタン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２，６−ジメチルピリジン−４−イル、２−イソプロポキシピリジン−４−イル、２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニル−６−メチルピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニルピリジン−４−イル、２−メチルアミノピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル、２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルシクロヘキシル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−ヒドロキシカルボニルシクロヘキシル、４−メチルピリジン−３−イル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル、５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イ
ル、５−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−ジメチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−ヒドロキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルスルホニルピリジン−３−イル、６−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピリジン−３−イル、６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２イル）モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキソ−オキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−メチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル、６−（４−トリフルオロメチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（イソプロピルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（メチルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル、６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−メチル−Ｓ−イミノスルフィニル）ピリジン−３−イル、６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−４−イル、または６−メチルスルホニルピリジン−３−イルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２は、−ＣＨ３およびフルオロから選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換された４−ヒドロキシシクロヘキシルであるか、または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ３は、イソプロピル、ｎ−ブタニル、ヘプタン−２−イル、プロパン−２−イル、３−メトキシプロパン−２−イル、３，３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル、３，３−ジフルオロプロパン−２−イル、３−シクロプロピルプロパン−２−イル、４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル、４−フルオロブタン−２−イル、４，４−ジフルオロブタン−２−イル、２−メトキシエタン−１−イル、２−シクロプロパニルエタン−１−イル、または３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
構造式ＩＶ：
【化９１】
2020536920.tif 000101
または構造式Ｖ：
【化９２】
2020536920.tif 000102
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ８は、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシおよびシアノのうちの１つもしくはそれより多くで必要に応じて置換された−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、ここでＲ８の任意のヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は、必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は独立して、水素およびフルオロから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ８は、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１−メチルピペリジン−３−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、１−オキサ−７−アゾスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イル、２，５−ジオキサ−８−アゾスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２−メトキシエタン−１−イルオキシ、２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イル、２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アゾスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−オキサ−６−アゾスピロ［３．５］オクタン−６−イル、２−オキサ−７−アゾスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルスルホニルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−スルホニルメチルピペラジン−１−イル、４−トリフルオロメチルスルホニルピペラジン−１−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、イソプロピルオキシ、モルホリン−４−カルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルオキシ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルオキシ、テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノ、またはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ８は、モルホリン−４−イル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−ＣＨ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１２は、水素または−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１２、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々が水素であり、そして前記化合物は、構造式ＩＶａ：
【化９３】
2020536920.tif 000103
、構造式Ｖａ：
【化９４】
2020536920.tif 000104
を有する、請求項１０に記載の化合物または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
構造式ＶＩ：
【化９５】
2020536920.tif 000105
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式ＶＩにおいて：
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々は−ＣＨ３であるか、またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、ここでＲ９の該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、オキソ、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は独立して、水素およびフルオロから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イルカルボニル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル、２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イルカルボニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニル、またはテトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルカルボニルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ９は、モルホリン−４−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ１２は、水素または−ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ１２、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々が水素であり、そして前記化合物は、構造式ＶＩａ：
【化９６】
2020536920.tif 000106
を有する、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
構造式ＶＩＩ：
【化９７】
2020536920.tif 000107
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式ＶＩＩにおいて：
Ｒ７ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、オキソ、−ＯＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ１２は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は独立して、水素およびフルオロから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ７ａは、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ７ａは、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、モルホリン−４−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、または１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ９はモルホリン−４−イルカルボニルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ１２は、水素または−ＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ１２、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は水素であり、そして前記化合物は、構造式ＶＩＩａ：
【化９８】
2020536920.tif 000108
を有する、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
図１の化合物のうちのいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
前記化合物は、ＦＬＴ３に対するそのＫｉの多くとも２分の１の、ＭＥＲＴＫに対するＫｉを示す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、またはその活性代謝産物を含有する組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する薬学的組成物である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
がんを有する患者を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の請求項２８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記がんはチェックポイント阻害剤での処置に抵抗性である；前記がんの細胞は１つもしくはそれより多くのＴＡＭキナーゼを過剰発現する；前記がんは、匹敵する生物学的サンプルもしくは参照標準物質と比較して上昇したミエロイド浸潤に関連する；かつ／または前記がんは、乳がん、卵巣がん、グリア芽細胞腫、膵管腺癌、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、白血病、リンパ腫、胃がん、前立腺がん、下垂体腺腫、黒色腫、もしくは横紋筋肉腫である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１７年１０月１０日に出願された、米国仮出願第６２／５７０，３８１号の出願日の利益を主張する。この米国仮出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
背景
ＴＡＭレセプターチロシンキナーゼ（ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫ；「ＴＡＭキナーゼ」）は、正常なマクロファージ生理学において、数個の重要な役割（サイトカイン分泌の制御およびアポトーシス細胞のクリアランスが挙げられる）を果たす、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーを構成する。ＴＡＭキナーゼはまた、がん治療における新興の標的として、提唱されている（例えば、Ａｋａｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２７６（１）：１６５−１７７，２０１７を参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Ａｋａｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２７６（１）：１６５−１７７，２０１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本開示は、構造式Ｉ：
【化１】
2020536920.tif 000003
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、構造式Ｉにおいて：
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−＊、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−＊、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−＊、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−＊、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｐ（Ｏ）−＊であり、ここで「＊」は、Ｒ１への結合点であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルであり、ここでＲ１の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、６個まで（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の独立して選択される一価置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル部分は、４個まで（例えば、１個、２個、３個、または４個）の独立した置換基で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−†、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−†、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−†、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−†、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−†、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−†、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−†、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｐ（Ｏ）−†であり、ここで「†」は、Ｒ２への結合点であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルであり、ここでＲ２の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、６個まで（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の独立して選択される一価置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル部分は、４個まで（例えば、１個、２個、３個、または４個）の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−ヘテロシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−ヘテロアリールであり、ここでＲ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキレン部分は、６個まで（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の独立して選択される一価置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル部分は、４個まで（例えば、１個、２個、３個、または４個）の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、４員〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、ここでこのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、４員〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、または−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、ここでこのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルであり、ここでＲ６は、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されている。
【０００４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物および／または組成物は、少なくとも目的の部位（例えば、組織内、細胞内、細胞内位置など）で、ＴＡＭキナーゼを阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、細胞増殖を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、１つまたはそれより多くのキナーゼ、例えば、ＴＡＭキナーゼファミリーのキナーゼの活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、１つまたはそれより多くのキナーゼ、例えば、ＭＥＲＴＫ、ＡＸＬおよびＴＹＲＯ３の活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、ＦＬＴ３と比較して、ＴＡＭキナーゼへの増大した特性を有する。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、ＴＡＭキナーゼを阻害し、そしてＦＬＴ３を阻害しない（例えば、ＦＬＴ３を実質的に阻害しない）ように使用され得る。
【０００５】
いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、がん細胞などの細胞と接触させられ、そして／またはそれらの細胞に投与される。いくつかの実施形態において、これらのがん細胞は、乳がん、卵巣がん、グリア芽細胞腫、膵管腺癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、血液のがん（例えば、白血病もしくはリンパ腫）、胃がん、前立腺がん、下垂体腺腫、黒色腫または横紋筋肉腫の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、この化合物および／または組成物は、チェックポイント阻害剤に抵抗性であるがんに投与される。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、チェックポイント阻害剤と共投与される。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、上昇したミエロイド浸潤に関連するがんに投与される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１−１】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−５】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−６】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−７】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−８】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−９】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１０】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１１】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１２】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１３】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１４】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１５】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１６】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１７】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１８】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−１９】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２０】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２１】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２２】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２３】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２４】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２５】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２６】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２７】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２８】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−２９】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３０】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３１】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３２】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３３】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３４】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３５】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３６】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３７】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３８】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−３９】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４０】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４１】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４２】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４３】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４４】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４５】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４６】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４７】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４８】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−４９】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−５０】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−５１】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−５２】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１−５３】図１は、式Ｉの例示的な化合物の表である。
【０００７】
【図２−１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−７】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−８】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−９】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１０】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１５】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１６】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１７】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１８】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−１９】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２０】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２５】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２６】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２７】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２８】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−２９】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３０】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３５】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３６】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３７】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３８】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−３９】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４０】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４５】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４６】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４７】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４８】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−４９】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５０】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５５】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５６】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５７】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５８】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−５９】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６０】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６５】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６６】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６７】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６８】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−６９】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−７０】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−７１】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−７２】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−７３】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【図２−７４】図２は、図１の化合物のそれぞれの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルピーク値、質量分析値、およびこれらの化合物を作製するために利用される一般合成スキームを示す表である。
【０００８】
【図３】図３は、化合物１２４（図１に示される）を単独で、抗−ＰＤ−１抗体を単独で、またはこれらの２つの薬剤を組み合わせて、投与した後の、主要容積に対する影響を実証するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
「ＴＡＭレセプター」（ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、およびＭＥＲＴＫに因んで命名された）は、正常なマクロファージ生理学において重要な役割（サイトカイン分泌の制御およびアポトーシス細胞のクリアランスが挙げられる）を果たす、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーである。ＴＡＭキナーゼは、リガンド結合を媒介する２つの免疫グロブリン様ドメイン、および細胞外Ｎ末端の２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン；１回膜貫通ドメイン；ならびにチロシンキナーゼドメインを含む細胞質テールによって特徴付けられる。ＴＡＭキナーゼは、多くの系（神経系、生殖器系、脈管系、および免疫系が挙げられる）において発現される（Ｒｏｔｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３：３５５−３９１，２０１５）。免疫系内での発現は、マクロファージサブセットの間で不均質であり、大部分は、抗炎症Ｍ２マクロファージに制限されており、これは、腫瘍微小環境に存在する免疫抑制に寄与する。腫瘍浸潤マクロファージ上のＴＡＭキナーゼを阻害することによって、免疫抑制環境が減少し得、これによって、エフェクターキラー免疫細胞機能を増加させ得、そして腫瘍後退を促進し得る。
【００１０】
現行のＣＤ８＋  Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に指向する免疫療法は、有望であることが示されているが、制限された割合の患者においてのみである。この制限の理由は十分には理解されていないが、おそらく、免疫抑制環境が効力を阻害している。Ｍ２マクロファージは、この環境に有意に寄与するので、Ｍ２表現型を逆転することにより、ＣＤ８＋  Ｔ細胞およびＮＫ細胞に指向する免疫療法への反応性が増大し得る。従って、発明者らは、本明細書中に開示されるＴＡＭキナーゼ阻害剤が、チェックポイント阻害剤が制限された効力を示す場合、および特に、高いミエロイド浸潤が存在する場合に、がんを処置するのに有用であると予測する。本明細書中に開示されるＴＡＭキナーゼ阻害剤を、単独でかまたはチェックポイント阻害剤と組み合わせて、膵管腺癌、卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、グリア芽細胞腫、および結腸直腸がんが挙げられるがんを処置するために使用する方法は、本発明の範囲内であり、そして以下でさらに議論される。
【００１１】
上で参照した発現プロフィールに加えて、１つまたはそれより多くのＴＡＭキナーゼの過剰発現または異所発現が、複数のヒトがん型（脳のがん（例えば、グリア芽細胞腫）、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、結腸および結腸直腸がん、胃がん、白血病、肝臓がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、卵巣がん、下垂体腺腫、前立腺がん、直腸がん、横紋筋肉腫、皮膚がん（例えば、黒色腫）、および甲状腺悪性腫瘍が挙げられる）において報告されている（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４（１２）：７６９−７８５，２０１４およびＬｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１００：３５，２００８を参照のこと）。ＭＥＲＴＫの、少なくともいくつかのがん細胞における過剰発現は、増大した生存性およびアポトーシスへの抵抗性をもたらし、発癌をもたらす（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８９（３７）：２５７３７−２５７４９，２０１４；およびＬｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２２（９）：１５９９−１６０９，２０１３）。上昇したＴＡＭキナーゼ発現はまた、がんの増殖、標的化治療への抵抗性、および転移に関連付けられている（例えば、Ｄｅｂｒｕｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３５（２８）：３６８１−３６９１，２０１６；Ｇｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１２（１１）：２５４１−２５５８，２０１３；およびＭｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．６（２８７），２０１３を参照のこと）。少なくとも１つの報告が、ＮＫ細胞においてシグナル伝達するＴＡＭキナーゼが転移を促進することを示している（Ｐａｏｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０７（７４９３）：５０８−５１２，２０１４）。本発明の組成物および方法は、任意の特定の作用機構による有利な治療結果を達成するものに限定されないが、おそらく、抗腫瘍活性の少なくともいくらかは、ＮＫ細胞にシグナル伝達するＴＡＭキナーゼの阻害からもたらされる。
【００１２】
下記の定義は、その文脈が明示的に他のことを示さない限り、本明細書中に記載される組成物および方法に適用される。これらの定義は、これらの用語の文法的活用形に適用されることが、当業者に明らかであり、これらのうちのいくつかは、下に具体的に記載される（例えば、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「投与する（こと）（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ））。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ）に従って特定される。さらに、有機化学の通則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１に記載されている。
【００１３】
用語「約」は、値を参照して使用される場合、記載される値のプラスまたはマイナス１０％以内（例えば、記載される値のプラスまたはマイナス１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％以内）の、任意の値または値の範囲を示す。例えば、約１０ｍｇの用量は、１０ｍｇより１０％低い（９ｍｇ）ほどの低さの任意の用量、１０ｍｇより１０％高い（１１ｍｇ）ほどの高さの任意の用量、およびこれらの間の任意の用量または投薬量範囲（例えば、９〜１１ｍｇ；９．１〜１０．９ｍｇ；９．２〜１０．８ｍｇなど）を意味する。
【００１４】
用語「投与」、および「投与する（こと）」などのその活用形は、代表的に、本明細書中に記載される化合物またはそれを含有する組成物（例えば、薬学的組成物）の、被験体（例えば、ヒト患者）または系（例えば、エキソビボに維持されている細胞もしくは組織をベースとする系）への投与をいう。適切な状況で、被験体または系への投与のために利用され得る種々の経路を、当業者は認識する。例えば、投与経路は、経口（すなわち、薬学的組成物の嚥下による）または非経口であり得る。より具体的には、投与経路は、気管支（例えば、気管支点滴注入法による）、口によるもの（すなわち、口腔）、皮膚（これは、皮膚への局所投与、または皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、皮下（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、もしくは経皮投与であり得るか、またはこれを含み得る）、胃内または腸（すなわち、それぞれ胃または腸管に直接）、骨髄内、筋肉内、鼻内、腹腔内、鞘内、静脈内（または動脈内）、心室内、特定の器官（例えば、肝臓内）への塗布または注入によるもの、粘膜（例えば、頬、直腸、舌下、または膣）、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、気管（例えば、気管内点滴注入法による）、あるいは眼（例えば、局所、結膜下、または硝子体内）であり得る。投与は、断続的用量（例えば、時間で分割された複数の用量）および／または定期的用量（例えば、共通の期間（例えば、数時間ごと、毎日、毎週、１週間に２回など）により分割された用量）を含み得る。他の実施形態において、投与は、選択された期間にわたる連続投与（例えば、灌流）を含み得る。
【００１５】
用語「脂肪族」および「脂肪族基」は、置換または非置換であり、そして完全に飽和であるか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を有するかのいずれかの、分枝状、非分枝状（すなわち、直鎖）または環式の炭化水素基を意味する。環式脂肪族基は、芳香族ではなく、そしてそれが一部である分子（すなわち、化合物）への１個の結合点を有する、単環式または二環式の炭化水素基である。このような環式基を、「シクロ脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、または「シクロアルキル」と称する場合がある。そうではないことが特定されない限り、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１０」）を含む。本発明の化合物中の脂肪族基は、例えば、１個〜６個の脂肪族炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）；１個〜５個の脂肪族炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５」）；１個〜４個の脂肪族炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４」）；１個〜３個の脂肪族炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３」）；または１個〜２個の脂肪族炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２」）を含み得る。いくつかの実施形態において、シクロ脂肪族炭化水素基は、３個〜６個の脂肪族炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ６」）を有する。従って、適切な脂肪族基としては、置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルおよび（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「アルキル」とは、分枝または非分枝（すなわち、直）鎖の、飽和の、１個〜１０個の炭素原子を含む一価炭化水素基を意味する。適切なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ならびにネオペンチルが挙げられる。用語「アルキレン」とは、分枝または非分枝（すなわち、直鎖）の二価アルキル基を意味する。例示的なアルキレンとしては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などが挙げられる。いくつかの実施形態において、「アルキレン鎖」とは、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数であり、好ましくは、１〜６（例えば、１、２、３、４、５、もしくは６、または１〜４、１〜３、１〜２、２〜３など）である。置換アルキレン鎖とは、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、二価アルキル基である。
【００１７】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そうではないことが特定されない限り２個〜１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０」）の、一価の分枝または非分枝（すなわち、直）鎖を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどにより例示される。用語「アルケニレン」とは、二価アルケニル基を意味する。置換アルケニレン鎖とは、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１個の二重結合を含む二価アルケニル基である。
【００１８】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、２個〜１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０」）の一価の分枝または非分枝（すなわち、直）鎖を意味する。適切なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが挙げられる。
【００１９】
用語「アリール」および「アリール環」とは、合計で６個〜１４個の環原子を有し、これらの各々が炭素である、単環式、二環式および三環式の環をいう。さらに、その系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、そしてその系内の各環は、３〜７の環員を含む。特定の実施形態において、これらの用語は、１つまたはそれより多くの置換基を含み得る、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルが挙げられるが、これらに限定されない、芳香環系をいう。いくつかの実施形態において、芳香環は、１つまたはそれより多くの非芳香環に縮合している（例えば、インダニル、ナフトイミジル、およびまたはテトラヒドロナフチル）。
【００２０】
２つの事象または実体は、第一のものの１つまたはそれより多くの特徴（例えば、その存在、レベルおよび／または形状）が第二のものの特徴に相関している場合に、互いに「関連」している。例えば、第一の実体（例えば、ポリペプチド（例えば、ＴＡＭキナーゼもしくはその組み合わせ）、遺伝子発現プロフィール、遺伝子シグネチャー（すなわち、遺伝子発現の独特に特徴的なパターンを有する、細胞内の単一の遺伝子もしくは組み合わせられた遺伝子の群）、代謝産物、または事象（例えば、ミエロイド浸潤））は、その存在、レベルおよび／または形状が、特定の疾患（例えば、本明細書中に開示されるがん）の発生、重篤度、および／または感受性と相関している場合、その疾患に関連している。関連は代表的に、関連する集団にわたって評価される。２つまたはそれより多くの実体は、これらが直接的または間接的に相互作用することにより、所定の状況（例えば、生理学的条件下に維持された細胞内（例えば、細胞培養物内）または薬学的組成物内）で互いに物理的に近接し、そして／または近接したままになる場合に、互いに物理的に「関連」している。互いに物理的に関連している実体は、互いに共有結合し得るか、または例えば、水素結合、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、磁気、もしくはこれらの組み合わせによって、非共有結合により関連し得る。
【００２１】
用語「結合（している）（ｂｉｎｄｉｎｇ）」およびその活用形（例えば、「結合した（ｂｏｕｎｄ）」および「結合する（ｂｉｎｄ（ｓ））」）は代表的に、２つまたはそれより多くの実体（例えば、薬学的組成物内の化合物および薬剤、または細胞内の化合物およびその標的）の、共有結合または非共有結合による会合をいう。「直接」結合は、２つの実体が互いに物理的に接触している場合に起こり（例えば、化学結合を介して）、一方で、間接的な結合は、これらの実体のうちの少なくとも１つが、これらを互いに物理的に近接させる１つまたはそれより多くの中間実体に物理的に接触している場合に起こる（例えば、複合体内で）。結合は、種々の状況で（例えば、完全にもしくは部分的に単離された状態で、またはより複雑な、天然に存在する系もしくはモデル系（例えば、組織、器官、もしくは細胞内）で）評価され得る。
【００２２】
用語「生物学的に活性」とは、生物学的系またはそのモデルにおいて（例えば、ヒト、他の動物、またはインビトロに維持された系において）、観察可能な生物学的効果または結果を生じる薬剤（例えば、本明細書中に記載される化合物）をいう。このような薬剤の「生物学的活性」は、この薬剤と標的（例えば、ＴＡＭキナーゼ）との間の結合をもたらし得、そして生物学的経路または事象（例えば、細胞の活性（例えば、免疫刺激）または増殖）の変調（例えば、誘導、増強、または阻害）をもたらし得る。生物学的活性の存在、および必要に応じてその程度は、その生物学的活性に関連する中間または下流の産物または事象を検出するための、公知および／または標準的な方法を使用して、評価され得る。
【００２３】
用語「生物学的サンプル」とは、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物（例えば、動物もしくはヒト患者）あるいは細胞培養物）から得られるかまたは誘導されるサンプルをいう。この生物学的サンプルは、生物学的細胞、組織もしくは流体、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。例えば、生物学的サンプルは、腹水；血液；血液細胞；体液（単数もしくは複数）（その各々が、細胞を含んでも含まなくてもよい）；骨髄；脳脊髄液（ＣＳＦ）；糞便；曲げ液（ｆｌｅｘｕｒａｌ  ｆｌｕｉｄ）；自由遊走（ｆｒｅｅ  ｆｌｏａｔｉｎｇ）核酸；婦人科医学的流体；免疫浸潤物質；リンパ；腹膜流体；血漿；唾液；痰；外科的に得られた標本；皮膚または粘膜（例えば、鼻、口、または膣内）から掻き取られたかまたは擦り取られた組織；組織または細針生検サンプル；尿；管洗浄または気管支肺胞洗浄などの洗浄液（ｗａｓｈｉｎｇｓ）または洗浄（ｌａｖａｇｅｓ）；あるいは他の体液、組織、分泌物および／または排泄物であり得るか、またはこれらを含み得る。生物学的サンプルは、多くの組織および器官（脾臓およびリンパ節が挙げられる）において見出される、がん細胞または免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞および／またはマクロファージ）を含み得る。サンプル内の細胞（例えば、ＮＫ細胞、マクロファージ、およびがん細胞）は、処置が意図される個体から得られたものであり得る。それらが得られた形態で使用されるサンプルは、「一次」サンプルと称され得、そしてさらに操作された（例えば、このサンプルの１つまたはそれより多くの成分を追加または除去することにより）サンプルは、「二次」または「加工済み」サンプルと称され得る。このような加工済みサンプルは、特定の細胞型（例えば、マクロファージまたは腫瘍細胞などのＴＡＭキナーゼ発現細胞）、細胞成分（例えば、膜分画）、あるいは細胞材料（例えば、増幅に供されたかもしれない１つまたはそれより多くの細胞タンパク質（ＴＡＭキナーゼ、ＤＮＡ、もしくはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のうちの１つまたはそれより多くが挙げられる））を含み得るか、または富化され得る。
【００２４】
用語「がん」とは、その疾患を有する患者に有害な程度までの、細胞増殖の制御の損失により特徴付けられる、異常な成長表現型を細胞が示す、疾患をいう。がんは、それが起源とする組織の型（組織学的型）によって、および／またはそのがんが最初に発症した身体の原発的部位によって、分類され得る。組織学的型に基づいて、がんは一般に、６つの主要なカテゴリー、すなわち、癌腫；肉腫；骨髄腫；白血病；リンパ腫；および混合型に分けられる。本明細書中に記載されるように処置されるがんは、これらの型のうちの任意の１つであり得、そして前がん状態（例えば、良性、悪性、転移前性、転移性、および／または非転移性）である細胞を含み得る。悪性腫瘍または悪性病巣を有する患者は、がんである。本開示は、その教示が特に関連する特定のがんを具体的に同定し、そしてこれらのがんのうちの１つまたはそれより多くが、固形腫瘍または血液学的腫瘍（これは、血液のがん（例えば、本明細書中に記載される型）としても公知であり得る）によって特徴付けられ得る。全てのがんが固形腫瘍として現われるわけではないが、用語「がん細胞」および「腫瘍細胞」を、任意の悪性細胞をいうために交換可能に使用し得る。
【００２５】
用語「キャリア」とは、化合物または組成物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または他のビヒクルをいう。キャリアは、滅菌液あるいは滅菌可能液（例えば、水（例えば、注射用水）、あるいは天然油または合成油（例えば、石油ベースの油または鉱油、動物油、または植物油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、もしくはカノーラ油）））であり得る。キャリアはまた、固体；１つもしくはそれより多くの成分（例えば、塩、例えば「生理食塩水」）を含む液体；固体の混合物；または液体の混合物であり得る。
【００２６】
用語「適合性」とは、互いに同一ではないが、それらの間での比較を可能にするために十分に類似であることにより、観察される差異または類似性に基づいて結論が合理的に引き出されると当業者が理解する、２つまたはそれより多くの項目（例えば、薬剤、実体、状況、条件のセットなど）をいう。いくつかの実施形態において、条件、状況、個体、または集団の匹敵するセットは、複数の実質的に同一の特定、および１つまたは少数の異なる特徴によって、特徴付けられる。当業者は、文脈において、２つまたはそれより多くの項目が匹敵するとみなされるために、任意の所定の状況においてどの程度の同一性が必要とされるかを理解する。例えば、２つの項目は、これらが、これらの項目を用いて得られる結果または観察される現象のいずれの差異も、これらの異なる特徴のバリエーションにより引き起こされるか、またはこのバリエーションを示すという合理的な結論を当然とするために、共通して十分な数または種類の実質的に同一の特徴を有する場合に、互いに匹敵する。いくつかの実施形態において、匹敵する項目は、「コントロール」として働く。例えば、「コントロール被験体／集団」は、処置されている個体／集団と同じ疾患を罹患する、未処置の個体／集団であり得る。
【００２７】
用語「併用療法」とは、被験体が、１つの疾患（例えば、がん）を処置するために２つまたはそれより多くの治療レジメン（例えば、２つまたはそれより多くの治療剤）に曝露される状況をいう。この２つまたはそれより多くのレジメンは、同時にまたは逐次的に（例えば、第一のレジメンの全ての「用量」が、第二のレジメンの任意の用量（単数または複数）の投与の前に、同じかまたは異なる投与経路によって投与される）施され得る。明瞭にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物中で（または必然的に同時にさえ）一緒に投与することを必要とはしないが、いくつかの実施形態において、２つまたはそれより多くの薬剤（例えば、本明細書中に記載される化合物）は、単一の組成物中で、または併用化合物としてさえ（例えば、１つの化学的複合体または共有結合実体として会合して）、一緒に投与され得る。
【００２８】
用語「化合物」とは、化学的化合物（例えば、本明細書中に図示される構造式により表される化合物、その下位属、またはその種）を意味する。任意の所定の化合物は、生物学的および／または治療的に活性であり（例えば、薬学的組成物中に治療有効量で含まれる場合）、そして種々の形態のいずれかで提供および／または利用され得る（例えば、生物学的アッセイにおいて使用され得るか、患者に投与され得るか、医薬に組み込まれ得るか、または本明細書中に記載されるように他の方法で使用され得る）。その文脈が明示的にそうではないことを示さない限り、本明細書中での「化合物」への言及は、その化合物自体、その立体異性体（例えば、光学および／もしくは構造異性体）、互変異性体、またはその同位体形態を包含する。任意の言及または図示される構造の立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー（例えば、シス／トランス異性体およびコンホメーション異性体）であり得る。これらには、各不斉中心についてのＲおよびＳの配座、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体が含まれる。本発明の化合物の単一の型の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または配座）混合物を含有する組成物は、本発明の範囲内である。化合物が同位体置換を含む場合、これは例えば、Ｈの代わりに２Ｈまたは３Ｈ；１２Ｃの代わりに１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ；１４Ｎの代わりに１３Ｎまたは１５Ｎ；１６Ｏの代わりに１７Ｏまたは１８Ｏ；３５Ｃの代わりに３６Ｃｌ；１９Ｆの代わりに１８Ｆ；１２７Ｉの代わりに１３１Ｉなどであり得る。このような化合物は、例えば、本発明に従って使用するための、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、および／または診断剤もしくは予防剤としての、用途を有する。特に、水素の代わりにジュウテリウム（２Ｈ）で同位体置換することは、代謝を潜在的に遅くし、代謝をこの化合物の他の部位に移動させ、ラセミ化を遅くし、そして／または治療上有利であり得るこの化合物の薬物動態に他の影響を有することが、公知である。
【００２９】
用語「剤形」、「製剤」、および「調製物」は、患者への投与に適した化合物または他の生物学的および／もしくは治療用活性剤を含有する、組成物をいうために使用される。用語「単位剤形」とは、被験体への投与のために製剤化された、化合物または他の生物学的および／もしくは治療用活性剤（例えば、治療剤もしくは診断剤）の、物理的に不連続な単位をいう。代表的に、各このような単位は、予め決定された量の活性剤を含有し、これは、単回用量（すなわち、治療レジメンの一部として投与される場合に所望の結果に相関すると予測される量）またはその一部のために処方された量であり得る。当業者は、特定の被験体に投与される治療用組成物または薬物の総量が、１人以上の担当医師によって決定され、そして複数の単位剤形の投与を含み得ることを理解する。
【００３０】
用語「投薬レジメン」とは、被験体に投与されるかまたは被験体のために処方され、そして代表的に、ある期間（例えば、本明細書中の他の箇所に記載されるもの）により分割される１より多くの用量を含む、単位剤形（単数または複数）をいう。投薬レジメンにおいて投与される単位剤形（単数または複数）は、同じ単位投与量または異なる用量のものであり得る。例えば、投薬レジメンは、第一の投与量での第一の投与、その後、第一の投与量と同じかまたは異なる第二の投与量の１回またはそれより多くのさらなる投与を含み得る。
【００３１】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３２】
用語「ヘテロアルキル」とは、１個またはそれより多くの炭素原子が、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、または窒素（Ｎ）から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキル基をいう。
【００３３】
用語「ヘテロアラ−」とは、単独で、または例えば、「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロアリール環／基」などのより長い用語の一部として使用される場合、必要に応じて置換された（すなわち、置換または非置換の）、５個〜１４個の環原子（例えば、５個、６個、または９個の環原子）；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子；および炭素原子に加えて、１個〜５個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式の化学基をいう。ヘテロアリール基は、複素環式でありかつ芳香族であり、そして限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、およびプテリジニルであり得る。ヘテロアラ−において、ヘテロアリール環はまた、１つまたはそれより多くのアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合し得る（例えば、これは、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンであり得る）。ヘテロアリール環がアリール環に縮合している場合、用語「ヘテロアロ」が、このヘテロアリール環をいうために使用される。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素をいい、これらの原子の任意の酸化形態；ならびに複素環式環の任意の塩基性窒素または置換可能な窒素の四級化形態（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル
【化２】
2020536920.tif 000004
においてのような）、ＮＨ（ピロリジニル
【化３】
2020536920.tif 000005
においてのような）、ＮＲ＾（Ｎ置換２−ピロリジニル
【化４】
2020536920.tif 000006
においてのような）、または＋ＮＲ＾（Ｎ置換１−ピロリジニル
【化５】
2020536920.tif 000007
においてのような））を含む。すぐ上および本明細書中の他の箇所で使用される場合、結合を横切るかまたは結合の末端に出現する
【化６】
2020536920.tif 000008
は、２個の原子の間の結合点を示す。例えば、ちょうど示された環構造において、
【化７】
2020536920.tif 000009
は、環炭素または環窒素が、この環が置換基である図示されない構造に結合していることを示す。
【００３５】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、および「複素環式ラジカル／環」は、交換可能に使用され、そして飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、本明細書中で定義されるような１個またはそれより多く（例えば、１個〜４個）のヘテロ原子を有する、安定な４員〜７員の単環式、７員〜１１員の二環式、または１０員〜１６員の三環式の複素環式化学構造をいう。複素環式環は、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得、そしてこれらの環原子のいずれかは、必要に応じて置換され得る（すなわち、置換または非置換であり得る）。上に示されるように、例えば、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、その窒素部分は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）、ＮＲ＾（Ｎ置換２−ピロリジニルにおいてのような）、または＋ＮＲ＾（Ｎ置換１−ピロリジニルにおいてのような）であり得る。飽和または部分不飽和の複素環の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニル、ならびに複素環式環が１つまたはそれより多くのアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環に縮合している化学構造（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）が挙げられる。複素環式環がアリール環に縮合している場合、この複素環式環を、用語「ヘテロシクロ」を使用していう。「飽和複素環式環」とは、１個またはそれより多くのヘテロ原子を有する飽和環であって、この環が単環式であるか、または１つもしくはそれより多くの飽和シクロ脂肪族環に縮合している、環をいう。
【００３６】
「改善する」、「増大させる」または「減少させる／低下させる」とは、ある値が参照値に対して変化した様式を特徴付けるために使用される用語である。例えば、処置前に患者（またはそれから得られた生物学的サンプル）から得られた測定値は、同じ患者の処置中もしくは処置後に得られた測定値、コントロール患者、患者集団の平均値、またはそれから得られた生物学的サンプル（単数もしくは複数）に対して、増大または減少／低下し得る。値は、増大または低下が、ポジティブな治療結果に関連するか否かに依存して、いずれかの事象で改善され得る。
【００３７】
用語「阻害剤」とは、その存在（例えば、特定のレベルでまたは特定の形態での）が、別の薬剤（すなわち、阻害される薬剤もしくは標的）の発現もしくは活性の低下、または事象の発生（例えば、腫瘍の増殖もしくは転移）の低下に相関する、薬剤（本明細書中に記載される化合物が挙げられる）をいう。いくつかの実施形態において、阻害剤は、その標的に対する影響を、その標的に直接的にかまたは間接的に結合することによって、及ぼす。他の実施形態において、阻害剤は、その影響を、その標的のレギュレーターに結合し、そして／または他の方法で変化させることによって及ぼし、その結果、その標的の発現および／または活性が減少する。阻害は、インシリコ、インビトロ（例えば、細胞、組織、または器官培養物もしくは系において）、あるいはインビボ（例えば、患者または動物モデルにおいて）で評価され得る。
【００３８】
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの「必要に応じて置換された」部分を含み得る。「置換（された）」とは、指定された部分の１つまたはそれより多くの水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基を、その基の各置換可能な位置に有し得、そして任意の所定の構造内の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換される場合、その置換基は、全ての位置において、同じであっても異なっていてもいずれでもよい。必要に応じて置換された化合物内の指定された部分は、置換されていてもよいが、必ずしも置換されていなくてもよいので、このような部分は、適切な置換基が存在している場合には置換されていると記載され、そしていかなるこのような置換基も存在しない場合には「非置換」と記載される。例えば、「必要に応じて置換されたフェニル」は、「置換フェニル」および「非置換フェニル」を包含し；必要に応じて置換されたアルキル」は、「置換アルキル」および「非置換アルキル」を包含し；「置換可能な炭素原子」は、「置換炭素原子」または「非置換炭素原子」であり得る、などである。置換基の組み合わせは、安定または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、化合物の生成、検出、ならびに特定の実施形態において、化合物の回収、精製、および本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのための使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００３９】
必要に応じて置換された基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ジュウテリウム、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｏ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｏ；−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°；−ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり得、ここで各Ｒ°は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員ヘテロアリール環）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜６員の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在は、これらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、以下で定義されるように置換され得る３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの、単環式環または二環式環を形成する。
【００４０】
Ｒ°（または２個の独立した存在のＲ°をこれらの間にある原子と一緒にすることにより形成される環）上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり得、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５員〜６員の、飽和、部分不飽和、または０個〜４個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有するアリールの環から選択される。Ｒ°の飽和炭素上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４１】
必要に応じて置換された部分の飽和炭素上の適切な二価置換基としては、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、および−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、あるいは０個〜４個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有する非置換の５員〜６員の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環から選択される。必要に応じて置換された部分のビシナルの置換可能な炭素に結合している適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、あるいは０個〜４個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有する非置換の５員〜６員の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環から選択される。
【００４２】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または０個〜４個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有する５員〜６員の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環である。
【００４３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３員〜６員の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在は、これらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの、単環式環または二環式環を形成する。
【００４４】
Ｒ†の脂肪族上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環である。Ｒ†の飽和炭素上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４５】
「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含み、そして複数の不飽和部位を含み得る、アリールまたはヘテロアリール以外の環部分をいう。
【００４６】
「薬学的組成物」とは、活性剤（例えば、活性薬学的成分（例えば、化合物））が１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアと一緒に製剤化されている、組成物である。この活性剤は、治療レジメンで投与されるのに適切な、関連する集団に投与される場合に予め決定された利用効果を達成する統計学的に有意な可能性を示す、単位投与量で提供され得る。この薬学的組成物は、固体または液体の形態（経口投与または非経口投与のために作製される形態を含む）での投与のために、特に製剤化され得る。経口投与のために、この薬学的組成物は、例えば、水性もしくは非水性の液剤もしくは懸濁剤として、または錠剤もしくはカプセル剤として、製剤化され得る。口を介する全身吸収のために、この組成物は、頬投与、舌下投与のために、または舌への塗布のためのペーストとして、製剤化され得る。非経口投与のために、この組成物は、例えば、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または硬膜外への注射のための、滅菌駅または懸濁剤として製剤化され得る。活性剤（例えば、本明細書中に記載される化合物）を含有する薬学的組成物はまた、徐放製剤として、またはクリーム、軟膏剤、制御放出パッチとして、または局所投与のためのスプレーとして、製剤化され得る。クリーム、軟膏剤、フォーム、ゲル、およびペーストはまた、鼻、口、膣、および直腸の粘膜に塗布され得る。本明細書中に記載される化合物のいずれか、およびこのような化合物を含有する任意の薬学的組成物は、「医薬」とも称され得る。
【００４７】
用語「患者」および「被験体」とは、例えば、実験、診断、予防、および／または治療の目的で、本発明に従って本明細書中に記載される化合物が投与される任意の生物をいう。代表的な被験体としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物；昆虫；虫など）が挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、本明細書中に記載される疾患（例えば、がん）を罹患している。
【００４８】
用語「薬学的に受容可能な」とは、本明細書中に開示される組成物（例えば、薬学的組成物）を製剤化するためのキャリアに適用される場合、この組成物の他の成分と適合性であり、そして患者に有害ではない（例えば、必要とされそして／または投与される（例えば、単位剤形で）量で非毒性である）キャリアを意味する。
【００４９】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、合理的な医学的判断の範囲内で、認容不可能な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしに、ヒト（例えば、患者）および下等動物の組織と接触して使用されるのに適切であり、そして合理的な利益／危険比に見合う様式で使用され得る、塩をいう。多くの薬学的に受容可能な塩が当該分野において周知であり（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９，１９７７を参照のこと；本明細書中に参考として援用される）、そして留意されるように、本発明に含まれるものは、本明細書中に記載される各化合物の薬学的に受容可能な塩形態を包含する。
【００５０】
「ポリペプチド」とは、長さ、源、または翻訳後修飾とは無関係に、アミノ酸残基のポリマーである。これには、全長の天然に存在するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。ポリペプチドが、本明細書中に記載される化合物によって結合（例えば、特異的に結合）されるか、または他の方法で相互作用する場合、このポリペプチドをその組成物の「標的」と称する場合がある。
【００５１】
用語「予防する」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、および「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）／予防的」とは、疾患（例えば、がん）の存在に関連して使用される場合、この疾患が発症する危険性を減少させること、および／またはその１つもしくはそれより多くの兆候もしくは症状の発症を遅くすることをいう。予防は、発症が予め規定された期間にわたり遅延された場合に、完了したとみなされ得る。
【００５２】
用語「参照」とは、それに対して比較がなされる標準またはコントロールをいう。例えば、いくつかの実施形態において、目的の薬剤、動物、細胞、個体、集団、サンプル（例えば、生物学的サンプル）、順番または値は、参照またはコントロールの薬剤、動物、細胞、個体、集団、サンプル、順番または値と比較される。いくつかの実施形態において、参照またはコントロールは、目的の試験または決定と実質的に同時に、試験および／または決定される。いくつかの実施形態において、参照またはコントロールは、歴史的参照またはコントロールであり、必要に応じて、有形媒質（ｔａｎｇｉｂｌｅ  ｍｅｄｉｕｍ）で実施される。代表的に、当業者により理解されるように、参照またはコントロールは、評価中のものに匹敵する条件または状況下で決定または特徴付けされ、そして当業者は、特定の可能な参照またはコントロールの信頼性および／またはそれとの比較を判断するために十分な類似性がいつ存在するかを、理解する。
【００５３】
用語「応答」とは、処置に関連して、処置の結果として、または処置と相関して起こる患者の状態のあらゆる有益な変化をいい得る。このような変化としては、状態の安定化（例えば、処置が存在しない場合に起こったであろう悪化の予防）、状態の症状の軽減、および／または状態の治癒についての見通しの改善などが挙げられ得る。応答は、細胞応答（例えば、腫瘍の応答）であり、そして当該分野において公知である広範な種々の基準（臨床的基準および客観的基準が挙げられる）を使用して、測定され得る。応答を評価するための技術としては、アッセイ評価、臨床試験、陽電子放射断層撮影法、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、内視鏡、腹腔鏡、被験体から得られたサンプル中の腫瘍マーカーの存在もしくはレベルの評価、細胞学、および／または組織学が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍応答の測定に関して、処置に対する応答を評価するための方法および指針は、Ｔｈｅｒａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２（３）：２０５−２１６，２０００）に議論されている。正確な応答基準は、当業者によって、任意の適切な様式で選択され得るが、ただし、がんおよび／または患者の群を比較する場合、比較されるべき群は、応答割合を決定するための同一または匹敵する基準に基づいて評価されるべきである。
【００５４】
用語「特異的」とは、活性（例えば、標的の阻害）を有する薬剤（例えば、化合物）に関して本明細書中で使用される場合、この薬剤が、潜在的な標的の実体または状態の間を区別することを意味する。例えば、薬剤は、１つまたはそれより多くの代替の標的の存在下で、その意図される標的に結合するか、またはその発現もしくは活性を他の方法で阻害する場合、この標的に「特異的に」結合する（またはその標的を他の方法で特異的に阻害する）。本発明はそのように限定されないが、特異的かつ直接的な相互作用は、標的の特定の構造的特徴（例えば、エピトープ、裂（ｃｌｅｆｔ）、または結合部位）の認識に依存し得る。特異性は、絶対的である必要はない。特異性の程度は、認容不可能な副作用なしで、効果的な処置をもたらすために十分でさえあればよい。薬剤の特異性は、その薬剤の、異なる標的または状態に対する効果と比較した、目的の標的または状態に対する効果を比較することによって、評価され得る。意図される標的および異なる標的に対する効果は、それぞれ決定され得るか、または意図される標的に対する効果が決定されて、より速い時点に発生した参照標準（例えば、参照に特異的に結合する薬剤、もしくは参照に非特異的に結合する薬剤）と比較され得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、その意図される標的に検出可能に（かつ好ましくは、有意に）結合する条件下では、競合する代替の標的に検出可能に結合せず、そして／またはその意図される標的の発現もしくは活性を検出可能に（かつ好ましくは、有意に）阻害する条件下では、競合する代替の標的の発現もしくは活性を検出可能に阻害しない。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、競合する代替の標的と比較して、その標的（単数または複数）に関して、より高いオン速度、より低いオフ速度、増大した親和性、低下した解離性、および／または増大した安定性を示し得、そしてこれらのパラメータの任意のものが、本発明の方法で評価され得る。
【００５５】
用語「実質的に」とは、全て、またはほぼ全ての程度または度合いまで、目的の特徴または特性を示す定性的条件をいう。当業者は、生物学的現象および化学的現象が、存在する場合、完了するまで進むこと、および／あるいは完了まで進行するか、または絶対的な結果を達成もしくは回避することが、稀であることを理解する。従って、用語「実質的に」は、本明細書中で、多くの生物学的現象および化学的現象に固有である完全性の潜在的な欠如を表現するように使用される。例えば、化学反応は、その収率が１００％よりかなり低い場合でさえも、実質的に完了したと特徴付けられ得る。特定の特徴はまた、「実質的に同一」であると記載され得、これは、これらがおよそ同じであり、そして／またはおよそ同じ活性を示すことを意味する。例えば、ある事象（例えば、細胞増殖）に対しておよそ同じ効果を生じる、２つのほぼ同一である化合物は、実質的に類似であると記載され得る。化合物または組成物の純度に関して、「実質的に純粋」は、以下に定義される。
【００５６】
疾患（例えば、がん）「を罹患しやすい」個体は、その疾患を発症する平均の危険性より高い危険性を有する。いくつかの実施形態において、このような個体は、その疾患のいかなる症状も示さない。いくつかの実施形態において、このような個体は、その疾患を有すると診断されたことがない。いくつかの実施形態において、このような個体は、その疾患の発症に関連する条件（例えば、発がん物質への曝露）に曝露されたことがある。いくつかの実施形態において、疾患を発症する危険性は、集団に基づく危険性である。
【００５７】
「兆候または症状が減少した」とは、特定の疾患の１つまたはそれより多くの客観的兆候または主観的症状の、規模（例えば、強度、重篤度など）および／または頻度が減少した場合である。特定の兆候または症状の発症の遅延は、その兆候または症状の頻度の減少の１つの形態である。兆候または症状の減少は、例えば、「治療的に活性な」化合物によって達成され得る。
【００５８】
「治療レジメン」とは、関連する集団にわたり施される場合に、所望の治療結果に相関する投薬レジメンをいう。
【００５９】
「治療有効量」とは、それが投与される目的とする所望の効果を生じる量をいう。いくつかの実施形態において、この用語は、疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい集団に、治療投薬レジメンに従って投与される場合に、その疾患を処置するために十分な量をいう。当業者は、用語「治療有効量」が、実際に、必要とされる首尾よい処置が特定の個体においては達成されないことを理解する。むしろ、治療有効量とは、そのような処置を必要とする患者に投与される場合に、有意な数の被験体において、特に望ましい薬理学的応答を提供する量であり得る。いくつかの実施形態において、治療有効量への言及は、１つまたはそれより多くの特定の組織（例えば、疾患に罹患した組織）または流体（例えば、血液、唾液、尿など）において測定される量への言及であり得る。
【００６０】
用語「処置（「処置する」または「処置すること」も同様）とは、特定の疾患（例えば、がん）の１つまたはそれより多くの兆候または症状を、部分的もしくは完全に緩和し、改善し、軽減し、阻害し、その重篤度を減少させ、そして／または発生率を減少させる、薬学的組成物の任意の使用、または治療の施与をいう。いくつかの実施形態において、このような処置は、その疾患のほんの初期の兆候または症状を示す被験体の処置であり得る。あるいは、またはさらに、このような処置は関連する疾患の１つまたはそれより多くの樹立した兆候または症状を示す被験体の処置であり得る。いくつかの実施形態において、処置は、関連する疾患を罹患すると診断された被験体の処置であり得る。用語「処置」は、「予防」特別される。予防は、例えば、特定の疾患の１つもしくはそれより多くの兆候もしくは症状の発症を遅くすること、ならびに／あるいは関連する疾患の兆候を示さない被験体、および／または関連する疾患の発症の増大した危険性に実質的に相関する１つもしくはそれより多くの感受性因子を有することが既知である被験体への投与に関連する。
【００６１】
用語「不飽和」とは、化合物またはその中の部分に関して本明細書中で使用される場合、その化合物またはその中の部分が、１つまたはそれより多くの不飽和単位（例えば、炭素−炭素二重結合（すなわち、−Ｃ＝Ｃ−）または炭素−炭素三重結合（すなわち、−Ｃ≡Ｃ））を有することを意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、本発明の範囲内の化合物は、式Ｉ：
【化８】
2020536920.tif 000010
によって表される構造を有し得（より簡単に、「式Ｉの化合物」と称される）、ここでＬ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせでの両方で、本明細書中で定義され、そしてクラスおよびサブクラスにさらに記載されるとおりである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｌ２が結合であり、かつＲ２がアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ３は、必要に応じて置換されたフェニル以外であり、そしてこの化合物は：
【化９】
2020536920.tif 000011
以外である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−＊、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−＊、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−＊、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−＊、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｐ（Ｏ）−＊であり、ここで「＊」は、Ｒ１への結合点である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は結合である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルであり、ここでＲ１の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、６個までの独立して選択される一価置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル部分は、４個までの独立した置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜４個の独立した置換基で置換されたヘテロアリール（例えば、−（Ｃ０アルキレン）−ヘテロアリール）である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−†、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−†、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−†、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−†、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−†、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−†、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−†、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｐ（Ｏ）−†であり、ここで「†」は、Ｒ２への結合点である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルであり、ここでＲ２の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、６個まで（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の独立して選択される一価置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル部分は、４個までの独立した置換基で必要に応じて置換されている。これらの実施形態のいくつかの化合物において、Ｒ２は、アリール（例えば、−（Ｃ０アルキレン）−アリール）、ヘテロアリール（例えば、−（Ｃ０アルキレン）−ヘテロアリール）、−ヘテロシクリル（例えば、−（Ｃ０アルキレン）−ヘテロシクリル）、またはカルボシクリル（例えば、−（Ｃ０アルキレン）−カルボシクリル）であり、ここで任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルは、４個までの独立した置換基で必要に応じて置換されている。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−ヘテロシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ８アルキレン）−ヘテロアリールであり、ここでＲ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキレン部分は、６個まで（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の独立して選択される一価置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル部分は、４個までの独立した置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの化合物において、Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールであり、ここでＲ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキレン部分は、６個までの独立して選択される一価置換基で必要に応じて置換されており；そしてＲ３の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル部分は、４個までの独立した置換基で必要に応じて置換されている。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、４員〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）または−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、ここでこのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、４員〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、または−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、ここでこのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルであり、ここでＲ６は、４個までの独立した置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素または−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は結合である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてこれらの実施形態のうちのいずれか１つまたはそれより多くにおいて、Ｒ１は必要に応じて置換され得る。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−３−エン−４−イル、フェニル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、または１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルであり；そしてこれらの実施形態のうちのいずれか１つまたはそれより多くにおいて、Ｒ１は必要に応じて置換され得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、イソインドリン−４−イル、イソインドリン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾール−５−イル、インドリン−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−６−イル、ピリダジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、３，６−ジヒドロピリジン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルであり；そしてこれらの実施形態のうちのいずれか１つまたはそれより多くにおいて、Ｒ１は必要に応じて置換されている。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピラゾール−４−イル、またはピリジン−４−イルであり、ここでＲ１は、フルオロ、−ＣＮ；シアノ、ヒドロキシ、およびハロから置換される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（シクロプロピル）−（シアノ−置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロシクリルで置換されており、ここでＲ１置換基のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、必要に応じて置換されている。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１置換基のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、オキセタニル、−Ｃ（Ｏ）−オキセタニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−オキセタニル、−ＣＨ２−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはモルホリニルから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルであり、ここでＲ１は置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールで置換されており、そしてこれらの実施形態のうちのいずれか１つまたはそれより多くにおいて、Ｒ１置換基のヘテロアリール部分は、必要に応じて置換されている。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルであり、ここでＲ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨで置換されており；そしてこのヘテロシクリル置換基は、オキソ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、４−（モルホリン−４−イル−スルホニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−フルオロフェニル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル、１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサ−３−エン−４−イル、４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル、４−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、シクロペンチル、４−（ジメチルアミノメチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（オキセタン−３−イルメチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル、５−メチルスルホニルピリジン−３−イル、４−ヒドロキシカルボニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル、４−ヒドロキシカルボニルシクロヘキシル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルシクロヘキシル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−（ヒドロキシカルボニルメチル）フェニル、または４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、１−（（１−オキセタン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２，２−トリフルオロエタン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（エタン−２−イルスルホニル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（イソプロピルアミノカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−シアノシクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ヒドロキシ−３−クロロプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ヒドロキシカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルアミノカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４イル、１−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−（モルホリン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル、１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル、１−（２−メチルスルホニルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−オキソピロリジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（６−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（ヒドロキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（イソプロピルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）３，６−ジヒドロピリジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１−アセチルピペリジン−３−イル、１−アセチルピロリジン−３−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル、１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル、１−オキセタン−３−イルピラゾール−４−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（２−メトキシエタン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（３−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］−１，２，４−トリアジン−５−イル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２，６−ジメチルピリジン−４−イル、２−ヒドロキシカルボニルピリミジン−５−
イル、２−イソプロポキシピリジン−４−イル、２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル、２−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブタ−３−イン−４−イル、２−メチルアミノカルボニル−６−メチルピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニルピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニルピリミジン−５−イル、２−メチルアミノピリジン−４−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル、２−オキソインドリン−５−イル、２−オキソインドリン−６−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、３−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル、３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）フェニル、３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、３−メチルピリダジン−５−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−（１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）シクロプロピル）フェニル、４−（１−（１−メチルピペラジン−４−イル）シクロペンチル）フェニル、４−（１−（ヒドロキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル、４−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロプロピル）フェニル、４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、４−（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）フェニル、４−（１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル、４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル、４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、４−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−３−イル、５−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）チエン−２−イル、５−（２−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロパン−２−イル）チエン−２−イル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−（モルホリン−４−イルカルボニル）チエン−３−イル、５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル、５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−２−イル、５−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−ジメチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−ヒドロキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−３−イル、６−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピリジン−３−イル、６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２イル）モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキソ−オキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−メチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（４−トリフルオロメチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（イソプロピルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（メチルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル、６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−メチル−Ｓ−イミノスルフィニル）ピリジン−３−イル、６−（テトラヒドロピラン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−４−イル、６−メチルスルホニルピリジン−３−イル、６−メチルスルホニルピリジン−４−イル、７−オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、８−（１，１，１−トリフルオロエタン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−（アセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−７−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、またはピペリジン−３−イルである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１−（１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２，２−トリフルオロエタン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（イソプロピルアミノカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−シアノシクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−エチルスルホニル−３−シアノメチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ヒドロキシカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルアミノカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−モルホリン−４−イルカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４イル、１−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルスルホニルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−オキソピロリジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（６−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（ヒドロキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルアミノカルボニルメチル）−ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサ−３−エン−４−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）３，６−ジヒドロピリジン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イルピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（２−メトキシエタン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシカルボニルピリミジン−５−イル、２−イソプロポキシピリジン−４−イル、２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニル−６−メチルピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニルピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニルピリミジン−５−イル、２−メチルアミノピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル、２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、３−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）フェニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、４−（１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）シクロプロピル）フェニル、４−（１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル、４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−ヒドロキシカルボニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル、５−（２−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロパン−２−イル）チエン−２−イル、５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−（モルホリン−４−イルカルボニル）チエン−３−イル、５−ジメチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−ヒドロキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、５−メチルスルホニルピリジン−３−イル、６−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イ
ル）モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキソ−オキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル、６−（４−トリフルオロメチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（メチルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−メチル−Ｓ−イミノスルフィニル）ピリジン−３−イル、６−（テトラヒドロピラン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メチルスルホニルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、８−（１，１，１−トリフルオロエタン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−（アセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−７−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は結合である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ２は、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロチオピラニル、またはテトラヒドロインダゾリルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、オキソ、ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、メチル、アミノ、イミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換された、ヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、１−オキソヘキサヒドロチオピラン−４−イル、１−イミノ−１−オキソヘキサヒドロチオピラン−４−イル、２−オキソピペリジン−４−イル、２−オキソピペリジン−５−イル、ヘキサヒドロチオピラン−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルまたはフェニルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、２−ヒドロキシピリジン−４−イルまたは４−メトキシフェニルである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたシクロヘキシルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、置換されたシクロヘキシルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、置換されたシクロヘキシルであり、ここで同じ環炭素原子上の２個の置換基は一緒になって、このシクロヘキシルにスピロ縮合している、必要に応じて置換された複素環式環を形成する。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたシクロペンチルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、４−ヒドロキシシクロヘキシルまたは４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、４−メトキシシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、４−メチルカルボニルアミノシクロヘキシル、４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル、４−（１，２−ジオキソ−４−メチルアミノシクロブタ−３−エニルアミノ）シクロヘキシル、４−（２−シアノ−３−メチルグアニジニル）シクロヘキシル、２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、４−オキソシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、４−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−イソプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、または４−ジメチルアミノシクロヘキシルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチルカルボニルアミノシクロヘキシル、４−メチルスルホニルアミノシクロヘキシル、４−（１，２−ジオキソ−４−メチルアミノシクロブタ−３−エニルアミノ）シクロヘキシル、４−（２−シアノ−３−メチルグアニジニル）シクロヘキシル、２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、３−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、４−イソプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または飽和ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ３は、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−飽和ヘテロシクリル、または飽和ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ３は、ジュウテリウム、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ｎ−ブチル、イソプロピル、ブタン−２−イル、ヘプタン−２−イル、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル、３−メトキシプロパン−２−イル、ペンタン−２−イル、４−メチルペンタン−２−イル、ペンタン−３−イル、シクロペンチル、４−クロロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３，３−ジメチルシクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、または１−エチルクロロブチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１−（メトキシメチル）シクロプロパニル、３，３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル、３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロパン−２−イル、３，３−ジフルオロプロパン−２−イル、３−シクロプロパン−２−イル、３−シクロプロピルプロパン−２−イル、３−エトキシプロパン−２−イル、４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル、４−フルオロブタン−２−イル、４−メトキシブタン−２−イル、４−ジフルオロメトキシブタン−２−イル、４，４−ジフルオロブタン−２−イル、２−メトキシエタン−１−イル、２−シクロプロパニルエタン−１−イル、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イル、３−ジメチルアミノプロパン−２−イル、１−メチルテトラヒドロフラン−３−イル、２−（オキセタン−３−イル）エタン−２−イル、３−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル、２−（ピリジン−２−イル）エタン−２−イル、２−（ピリジン−３−イル）エタン−２−イル、２−（ピリジン−４−イル）エタン−２−イル、２−（フェニル）エタン−２−イル、３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、３−トリジュウテロメトキシプロパン−２−イル、または３−（フェノキシ）プロパン−２−イルである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、イソプロピル、ｎ−ブタニル、ヘプタン−２−イル、プロパン−２−イル、３−メトキシプロパン−２−イル、３，３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル、３，３−ジフルオロプロパン−２−イル、３−シクロプロピルプロパン−２−イル、４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル、４−フルオロブタン−２−イル、４，４−ジフルオロブタン−２−イル、２−メトキシエタン−１−イル、２−シクロプロパニルエタン−１−イル、または３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イルである
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１とＬ２との両方が結合であり；Ｒ４およびＲ５は水素であり、そして上記化合物は、構造式ＩＩ：
【化１０】
2020536920.tif 000012
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、構造式ＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上に記載されたこれらの可変物の各々についての部分の特定の列挙を含めて、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００９６】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、シクロヘキシル、または８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルであり、ここでＲ１は、４個までの独立して選択される置換基で必要に応じて置換されている。この実施形態のいくつかの化合物において、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（シアノ、ヒドロキシおよびハロから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（シクロプロピル）−（シアノ−置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（シクロプロピル）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールから独立して選択される４個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここでＲ１置換基のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、必要に応じてさらに置換されている。
【００９７】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１−（（１−オキセタン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２，２−トリフルオロエタン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（エタン−２−イルスルホニル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（イソプロピルアミノカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−シアノシクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ヒドロキシ−３−クロロプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ヒドロキシカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルアミノカルボニル−１−メチルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４イル、１−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−（モルホリン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（メチル）−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）プロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルプロピル）ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルスルホニルエタン−１−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソピロリジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（３−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（５−オキソピロリジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（６−メチルピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（ヒドロキシカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（イソプロピルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（オキセタン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピラジン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノカルボニルメチル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イルピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（２−メトキシエタン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、２，６−ジメチルピリジン−４−イル、２−イソプロポキシピリジン−４−イル、２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニル−６−メチルピリジン−４−イル、２−メチルアミノカルボニルピリジン−４−イル、２−メチルアミノピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル、２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルシクロヘキシル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル、４−ヒドロキシカルボニルシクロヘキシル、４−メチルピリジン−３−イル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル、５−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−ジメチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−ヒドロキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、５−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルスルホニルピリジン−３−イル、６−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピリジン−３−イル、６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２イル）モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（２−オキソ−オキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−メチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−４−イル、６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−（オキセタン−３−イルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル、６−（４−トリフルオロメチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）ピリジン−４−イル、６−（イソプロピルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（メチルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル、６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−イミノ（メチル）スルフィニル）ピリジン−４−イル、６−（Ｓ−メチル−Ｓ−イミノスルフィニル）ピリジン−３−イル、６−（テトラヒドロピラン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルアミノスルホニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−４−イル、または６−メチルスルホニルピリジン−３−イルである。
【００９８】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシで置換され、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルおよびフルオロからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じてさらに置換された、シクロヘキシルであるか、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキルおよびフルオロからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルである。これらの実施形態のいくつかの化合物において、Ｒ２は、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルである。
【００９９】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここでＲ３は、ジュウテリウム、ハロ、および−ＯＨからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１００】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化１１】
2020536920.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、構造式ＩＩＩにおいて、Ｒ１は、上に記載されたその可変物についての部分の特定の列挙を含めて、式Ｉについて定義されたとおりである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：
【化１２】
2020536920.tif 000014
に図示される立体化学を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩＩａにおいて、Ｒ１は、上に記載されたその可変物についての部分の特定の列挙を含めて、式Ｉについて定義されたとおりである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂ：
【化１３】
2020536920.tif 000015
またはその薬学的に受容可能な塩に図示される立体化学を有し、式ＩＩＩｂにおいて、Ｒ１は、上に記載されたその可変物についての部分の特定の列挙を含めて、式Ｉについて定義されたとおりである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、構造式ＩＶ：
【化１４】
2020536920.tif 000016
、または構造式Ｖ：
【化１５】
2020536920.tif 000017
を有し、ここで：
Ｒ８は、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシおよびシアノのうちの１つもしくはそれより多くで必要に応じて置換された−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、ここでＲ８の任意のヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は、必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は独立して、水素およびフルオロから選択される。
【０１０４】
式ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１−メチルピペリジン−３−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、１−オキサ−７−アゾスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イル、２，５−ジオキサ−８−アゾスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２−メトキシエタン−１−イルオキシ、２−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イル、２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アゾスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−オキサ−６−アゾスピロ［３．５］オクタン−６−イル、２−オキサ−７−アゾスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルスルホニルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−スルホニルメチルピペラジン−１−イル、４−トリフルオロメチルスルホニルピペラジン−１−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、イソプロピルオキシ、モルホリン−４−カルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルオキシ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルオキシ、テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノ、またはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１０５】
式ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換されたモルホリン−４−イル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。これらの実施形態のいくつかのより特定の局面において、Ｒ８は、モルホリン−４−イル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−ＣＨ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３である。
【０１０６】
式ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である。
【０１０７】
式ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素または−ＣＨ３である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２は水素であり、そしてＲ１３ａおよびＲ１３ｂの各々はフルオロである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２およびＲ１３ａの各々は水素であり、そしてＲ１３ｂはフルオロである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は水素であり、そして上記化合物は、構造式ＩＶａ：
【化１６】
2020536920.tif 000018
、または構造式Ｖａ：
【化１７】
2020536920.tif 000019
を有する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、構造式ＶＩ：
【化１８】
2020536920.tif 000020
を有し、構造式ＶＩにおいて：
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々は−ＣＨ３であるか、またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、ここでＲ９のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、オキソ、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ１２は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は独立して、水素およびフルオロから選択される。
【０１０９】
式ＶＩのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である。
【０１１０】
式ＶＩのいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−イルカルボニル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル、２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イルカルボニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニル、またはテトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルカルボニルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ９は、モルホリン−４−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【０１１１】
式ＶＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素または−ＣＨ３である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２は水素であり、そしてＲ１３ａおよびＲ１３ｂの各々はフルオロである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２およびＲ１３ａの各々は水素であり、そしてＲ１３ｂはフルオロである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は水素であり、上記化合物は、構造式ＶＩａ：
【化１９】
2020536920.tif 000021
を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、構造式ＶＩＩ：
【化２０】
2020536920.tif 000022
を有し、構造式ＶＩＩにおいて：
Ｒ７ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、オキソ、−ＯＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は独立して、水素およびフルオロから選択される。
【０１１３】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ７ａは、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ７ａは、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１１４】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、モルホリン−４−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルボニル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、または１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、モルホリン−４−イルカルボニル、または１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルである。これらの実施形態のいくつかのより特定の局面において、Ｒ９はモルホリン−４−イルカルボニルである。
【０１１５】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素または−ＣＨ３である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２は水素であり、そしてＲ１３ａおよびＲ１３ｂの各々はフルオロである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２およびＲ１３ａの各々は水素であり、そしてＲ１３ｂはフルオロである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ１２、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々は水素であり、上記化合物は、構造式ＶＩＩａ：
【化２１】
2020536920.tif 000023
を有する。
【０１１６】
他の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載される化合物（本明細書中で定義される）のいずれかを含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を提供する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、図１に図示される化合物、その薬学的に受容可能な塩、またはその他の形態（例えば、同様に本明細書中に記載される）である。
【０１１８】
本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【０１１９】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【０１２０】
読むことを容易にするために、本発明の範囲内の各全ての組成物、方法、および使用を記載する場合に、本発明の化合物と、その薬学的に受容可能な塩との両方ともは記載しない。本発明の化合物が使用され得る場合、その薬学的に受容可能な塩もまた有用であり得、そしてその決定を行うことは、十分に当業者の能力の範囲内であることが理解されるべきである。例えば、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中に記載されるように、別のものと比較して少なくとも１つのＴＡＭについて増大した特異性を有し得る；ＦＬＴ３と比較してその特異性を示し得る、などである。
【０１２１】
本明細書中に記載される化合物が天然に見出されるという、見込みのない事象において、その化合物は、それが天然に見出される形態とは異なる形態で、本明細書中に記載されるように提供され得、そして／または利用され得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、天然に存在しないラセミ混合物として、または天然に存在しない同位体形態で、提供または利用され得る。本発明の組成物（例えば、薬学的組成物）は、参照組成物または化合物の源（例えば、天然の源）とは異なる濃度の、所定の化合物（より高い濃度またはより低い濃度のいずれか）を含み得、従って、天然に存在しない組成物である。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、他の異なる化合物（参照組成物または源（例えば、天然の源）に関連しているかもしれない化合物が挙げられるが、これらに限定されない）を実質的に含まないことにより、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書中に記載される化合物、ならびに重量で約２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、もしくは０．０５％未満の、異なる化合物および／または他の物質を含有する。疑わしい場合、化合物の単一の立体異性体を含む組成物は、その化合物のラセミ混合物を含む組成物とは異なる；化合物の塩は、その化合物の他の塩形態とは異なる；二重結合の一方の配座異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を有する化合物は、その二重結合の他方の配座異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を有する化合物とは異なる；および１つまたはそれより多くの原子が、参照調製物の化合物中に存在する同位体とは異なる同位体である化合物は、その参照調製物とは異なる。
【０１２２】
本明細書中に記載される任意の化合物は、本明細書中に記載される方法および／または当該分野において公知である方法を使用して、調製され得る。これらの化合物を合成するのに有用である技術は、当業者が利用可能であり、そして以下の議論は、これらを組み立てるのに使用するために利用可能な種々の方法のうちの特定のものを説明する。この議論は、有用な反応または反応順序の範囲を限定することを意図されない。
【０１２３】
本発明の化合物は、一般に、下記のスキームに従って調製される。スキーム１〜３は、Ｒ４およびＲ５の各々が水素であり、Ｌ２が結合であり、そしてＲ２が４−ヒドロキシシクロヘキシルである化合物を生成するための一般スキームである。スキーム４は、本明細書中に記載される化合物を合成するための、より一般的なスキームである。スキーム４の出発物質である７−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンは、市販されている。Ｌ１’は、Ｌ１が結合以外である場合には、脱離基を有するＬ１の前駆体；またはＬ１が結合である場合には脱離基の、いずれかを表す。Ｘはハロゲンを表す。
【０１２４】
スキーム１：
【化２２】
2020536920.tif 000024
【０１２５】
スキーム２：
【化２３】
2020536920.tif 000025
【０１２６】
スキーム３
【化２４】
2020536920.tif 000026
【０１２７】
スキーム４。
【化２５】
2020536920.tif 000027
【０１２８】
スキーム５。
【化２６】
2020536920.tif 000028
スキーム５において、環Ａはフェニルを表し；環Ｂは飽和ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を表し；そして環Ｃは、部分飽和カルボシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を表す。
【０１２９】
スキーム６。
【化２７】
2020536920.tif 000029
【０１３０】
スキーム７。
【化２８】
2020536920.tif 000030
ここでＲａおよびＲｂは、アミノ置換基、例えば、アルキル、スルホニルアルキルなどである。
【０１３１】
スキーム１〜７のいずれかの工程の各々を、必要に応じて、任意の中間体の単離と連続して行い得る（すなわち、中間体のうちのなし、いくつか、または全てが単離され得る）。さらに、任意の特定の基（単数または複数）を保護または脱保護するために、利用可能な技術を使用し得る。当業者は、スキーム１〜７に図示される特定の出発物質が、他の出発物質または試薬と容易に交換されて、本明細書中に記載されるさらなる化合物を提供し得ることを理解する。
【０１３２】
本明細書中で提供される化合物および／または他の組成物（例えば、薬学的組成物）は、研究および／または臨床設定におけるもの（例えば、診断または予後を与える方法におけるもの、および予防または治療の処置方法におけるもの）を含めた、種々の用途を有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物および他の組成物は、がんを予防または処置することを必要とする患者において（例えば、１つのＴＡＭキナーゼ、またはＴＡＭキナーゼの任意の組み合わせを発現または過剰発現する腫瘍細胞を有する患者において）、がんを予防または処置するのに使用される。これらの方法の種々の実施形態において、生物学的サンプルを患者から得る工程、ならびに／あるいは提供された生物学的サンプルにおける１つまたはそれより多くのＴＡＭキナーゼの存在を検出し、そして／またはその量もしくは活性を決定する工程を行い得る（すなわち、これらの工程は任意である）。同様に、これらの方法のいずれかの実施形態において、その患者ががんを有するか否かを診断するのに、および／またはそのがんを特徴付ける（例えば、その型、等級、処置への感受性など）のに有用な、他の試験を行い得る（すなわち、診断試験は、処置の前または経過中に行われ得る別の任意の工程である）。これらの処置の方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、疾患の兆候または症状を減少させるための薬学的に受容可能な組成物中の、式Ｉ〜式ＶＩＩに図示される構造を有する化合物）を投与する工程を必要とし、そしてＴＡＭキナーゼは、この治療レジメン中の任意の時点（単数または複数）で、患者から得られた生物学的サンプルにおいて評価され得る。
【０１３４】
本明細書中に記載される化合物を使用し、そして患者へのこの化合物の投与を包含する、各方法（例えば、各治療方法または診断方法）はまた、「使用」との用語で表現され得、そして逆もまたそうである。例えば、本発明は、本明細書中に記載される疾患（例えば、がん）の処置のための本明細書中に記載される化合物または組成物の使用；疾患（例えば、がん）を診断および／または処置するのに使用するための化合物または組成物；ならびに本明細書中に記載される疾患（例えば、がん）を処置するための医薬の調製のための化合物または組成物の使用を包含する。
【０１３５】
本明細書中に記載される疾患（例えば、がん）を診断および／または処置することに関する、本発明の方法は、本明細書中に記載される疾患のうちのいずれか１つまたはそれより多くの型（例えば、がんのいずれか１つまたはそれより多くの型）を特に除外し得る。例えば、本発明は、本明細書中に記載される化合物（例えば、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物）を投与することによって、がんを処置する方法を特徴とするが、ただし、このがんは乳がんではない；このがんは乳がんでも白血病でもない；このがんは乳がんでも、白血病でも、卵巣がんでもない；などであり、この除外は、本明細書中に列挙される疾患／がんの型のいずれかから選択され、そして要素の列挙からの可変物の除外の同じ考えは、本発明の他の局面および実施形態に関連する（例えば、本明細書中に記載される化合物の化学置換基、またはキットおよび薬学的組成物の成分）。
【０１３６】
提供される化合物および／またはそれを含有する組成物は、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのそれぞれに対して、活性（例えば、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのそれぞれに関する特定のレベル（例えば、参照レベル）を超える阻害活性）を有し得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのうちの１つのみ、または任意の２つに対して、特異性を示す（しかし全てにではない）。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、別のＴＡＭキナーゼよりも１つのＴＡＭキナーゼに対してより大きい特異性、または非ＴＡＭキナーゼよりもＴＡＭキナーゼに対してより大きい特異性を示す。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、１つまたはそれより多くの適切な比較キナーゼに対してよりも、少なくとも、またはおよそ、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、またはそれより高い活性を、特定のキナーゼ（単数または複数）に対して（例えば、１つまたはそれより多くの非ＴＡＭキナーゼと比較して、１つまたはそれより多くのＴＡＭキナーゼに対して、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫ以外の１つまたはそれより多くのキナーゼと比較して、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのうちの１つまたはそれより多くに対して、あるいは互いと比較して、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのうちの１つまたはそれより多くに対して）示す場合、所定のキナーゼまたはキナーゼのセットに対して特異的であるとみなされる。これらの実施形態の１つの特定の局面において、提供される化合物および／または組成物は、ＦＬＴ３に対してよりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、またはそれより高い活性を、特定のキナーゼ（単数または複数）に対して示す場合、所定のキナーゼまたはキナーゼのセットに対して特異的であるとみなされる。これらの実施形態のより特定の局面において、提供される化合物および／または組成物は、別のキナーゼ（例えば、ＦＬＴ３）に対してよりも、多くとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、またはそれより低いＩＣ５０を、これが最も活性である（例えば、最も低いＩＣ５０を有する）ＴＡＭキナーゼに対して示す。より特定の実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、ＦＬＴ３に対してよりも、多くとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、またはそれより低いＩＣ５０を、に対して示す。当業者は、「倍数の差」で表される評価特性が、１つの適用可能な尺度に過ぎないことを認識する。記載された実施形態のうちのいずれかにおいて、特異性は、「差の百分率」として表され得る。例えば、提供される化合物および／または組成物は、１つまたはそれより多くの適切な比較キナーゼに対してよりも、少なくとも１０１％、１０５％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれより高い活性を、特定のキナーゼ（単数または複数）に対して（例えば、１つまたはそれより多くの非ＴＡＭキナーゼと比較して、１つまたはそれより多くのＴＡＭキナーゼに対して、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫ以外の１つまたはそれより多くのキナーゼと比較して、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのうちの１つまたはそれより多くに対して、あるいは互いと比較して、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのうちの１つまたはそれより多くに対して）示す場合、所定のキナーゼまたはキナーゼのセットに対して特異的であるとみなされる。
【０１３８】
本発明の方法は、ＴＡＭキナーゼを化合物に、この化合物にこのキナーゼを阻害させるために十分な時間および条件下で曝露することにより、このキナーゼを阻害する方法を包含する。標的化されるキナーゼは、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲＴＫのうちの１つまたはそれより多くであり得る。いくつかの実施形態において、このキナーゼはＴＹＲＯ３である。いくつかの実施形態において、このキナーゼはＡＸＬである。いくつかの実施形態において、このキナーゼはＭＥＲＴＫである。これらの方法は、インビボまたはインビトロで実施され得、そしてＴＡＭキナーゼ活性の分析は、本明細書中に記載され、そして／または当該分野において周知である技術（例えば、キナーゼがその基質をリン酸化する能力のアッセイ）を使用して、評価され得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１つまたはそれより多くのＴＡＭキナーゼ（例えば、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよび／またはＭＥＲＴＫ）の阻害に応答性である疾患を処置し、そして／または発症を遅延させる（例えば、予防する）ための治療有効量で、投与される（例えば、本明細書中に記載される経路により）。従って、本明細書中に記載される化合物は、がんの処置において有用であり（例えば、治療剤として）；がんの予防において有用であり；そして／またはがんの発症の遅延もしくはその転移の阻害において有用であり、そして上記のように、各治療用途または予防用途は、本明細書中に記載される化合物の「使用」の観点で表現され得る。患者が有すると診断されたがん、および／あるいは本明細書中に記載される化合物または組成物と接触させられるがん細胞は、下記の型のものであり得る：血液のがん、骨のがん、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、内分泌系のがん（例えば、甲状腺、副甲状腺、もしくは副腎のがん）、胃腸のがん（例えば、胃がんもしくは結腸直腸がん）、泌尿生殖器のがん（例えば、膀胱、腎臓、前立腺、子宮頸部、もしくは子宮のがん（例えば、子宮内膜がん））、頭頚部がん（例えば、喉頭のがん）、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、黒色腫（例えば、皮膚がんまたは皮膚もしくは眼内の黒色腫）、神経系または脳のがん（例えば、グリア芽細胞腫）、口腔がん（例えば、口もしくはのどのがん）、卵巣がん、膵臓がん（例えば、膵管腺癌）、形質細胞の新生物または骨髄腫（代表的に、形質細胞が単一の腫瘍を骨もしくは軟部組織に形成する場合には形質細胞腫、または複数の腫瘍が形成される場合には多発性骨髄腫と称される）、あるいは横紋筋肉腫。血液のがん（これは、造血または血液学的がんまたは悪性腫瘍とも称される）は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ；例えば、Ｂ細胞ＡＬＬもしくはＴ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；例えば、Ｂ細胞ＡＭＬもしくはＴ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ；例えば、Ｂ細胞ＣＭＬもしくはＴ細胞ＣＭＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ；例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ（例えば、ヘアリーセル白血病）もしくはＴ細胞ＣＬＬ）などの白血病であり得る。血液のがんはまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ；例えば、Ｂ細胞ＨＬもしくはＴ細胞ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、Ｂ細胞ＮＨＬもしくはＴ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫（例えば、脾臓辺縁層Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（例えば、脾臓辺縁層Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ヴァルデンストレームマクログロブリン血）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫であり得る。Ｂ細胞ＮＨＬは、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ；例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）であり得、そしてＴ細胞ＮＨＬは、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫または末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）であり得る。次に、ＰＴＣＬは、菌状息肉腫もしくはセザリー症候群などの皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪識脂肪識炎様Ｔ細胞リンパ腫（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｎｎｉｃｕｌｉｔｉｓ−ｌｉｋｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、または未分化大細胞リンパ腫であり得る。本発明は、任意の特定の原因または提示を有する血液のがんを処置または予防することに限定されないが、骨髄内の幹細胞が増殖し得、これによって、この骨髄での優勢な細胞型になり得、そして本明細書中に記載される化合物のための標的になり得る。白血病細胞は、血液内に蓄積し得、そしてリンパ節、脾臓、肝臓、および腎臓などの器官に浸潤し得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、白血病またはリンパ腫の処置または予防において有用である。他の実施形態において、このがんは、胃がん、前立腺がん、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、下垂体腺腫、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣がんまたは横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態において、このがんは、骨髄内の前駆細胞（例えば、幹細胞）が適切に成熟していない、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＳ）などの血液学的障害である。いくつかの型のＭＤＳは、ＡＭＬに発達し得る。後にＡＭＬに転換するＭＤＳまたはＭＰＳを有すると診断された患者は、脊髄形成異常に関連する変化を有するＡＭＬまたはＡＭＬを有すると称され得る。提供される化合物および／またはそれを含有する組成物（例えば、薬学的組成物）はまた、細胞に、あるいは乳頭腫または腺腫（例えば、下垂体腺腫）などの良性病巣を有する患者に、投与され得る。いくつかの実施形態において、この良性病巣は、結節硬化症である。血液学的障害および良性病巣は一般に、患者にとって、がんより重篤度が低い結果を有するが、本発明者らは、これらの状態を「疾患」と称し得、そして任意のものが、本明細書中に記載される処置および予防介護に従う。
【０１４０】
本発明は、本明細書中に記載される化合物（例えば、式Ｉの化合物、その下位属、もしくはその種）、またはその薬学的に受容可能な塩を、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物を提供する。この化合物は、図１に図示され、そして本明細書中に記載される、任意の化合物であり得、任意の所定の化合物への言及は、立体異性体、互変異性体、および同位体形態を包含する。
【０１４１】
本発明はまた、併用療法を包含する。従って、本明細書中に記載される任意の所定の化合物は、被験体に、単独で（すなわち、単独の活性剤（例えば、ＴＡＭキナーゼ阻害剤）として）、または組み合わせで（すなわち、本明細書中に記載される第一の化合物が、本明細書中に記載される第二の化合物もしくは他の治療剤と共投与され得る）、投与され得る。併用療法、または２つもしくはそれより多くの活性薬学的薬剤の共投与は、同じかまたは異なる投与経路による、同時かまたは逐次の投与を包含する。
【０１４２】
提供される化合物が、同じ疾患状態に対して活性である第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。適切な用量は、当業者によって容易に理解される。処置で使用するために必要とされる、提供される化合物の量は、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態とともに変わり、そして最終的には、担当の医師または獣医師の裁量であることが、理解される。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、がん（本明細書中に記載される特定の型のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない）の処置のための治療（例えば、医療治療の標準）と組み合わせて利用される（例えば、治療を受けている被験体に投与される）ことが、理解される。いくつかの実施形態において、このがんは、参照の細胞またはがん（例えば、正常細胞または健常（非がん）組織）と比較して上昇したレベルのミエロイド浸潤に関連する。
【０１４３】
あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態において、提供される化合物は、免疫療法と組み合わせて利用される（例えば、免疫療法を受けている被験体に投与される）。いくつかの実施形態において、このような免疫療法は、チェックポイント阻害剤療法、ワクチン療法（例えば、がんワクチン療法）、ならびに／または細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ療法および／もしくはＣＡＲ−ＮＫ療法）を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、抗体療法、細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ療法および／もしくはＣＡＲ−ＮＫ療法）、化学療法、ホルモン療法（例えば、ホルモンおよび／もしくはホルモンレセプターのレベルを減少させ、そして／またはホルモン−レセプター相互作用もしくはその１つもしくはそれより多くの下流のエフェクターを阻害する治療）、放射線療法、ならびに／または外科療法を受けているかまたは受ける予定である患者に投与される。提供される化合物および／またはそれを含有する組成物（例えば、薬学的組成物）は、がん細胞またはがん患者（上記がんの型のいずれかを有する細胞または患者が挙げられる）に投与され得、そしてこのような投与は、この患者がチェックポイント阻害剤で処置されている（またはその予定である）場合、および／あるいはこのがんがチェックポイント阻害剤に抵抗性である場合に、行われ得る（すなわち、本明細書中に記載される方法または使用は、チェックポイント阻害剤を受けたことがあるか、受けているか、または受ける計画がある患者に適用され得る）。チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ−１阻害剤（例えば、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ニボルマブ、およびペムブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａ）およびデュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ））、ならびにＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、チェックポイント阻害剤が制限された効力を示しているがん、および／または高いミエロイド浸潤が存在するがん、例えば、膵管腺癌、卵巣がん、ＴＮＢＣ、グリア芽細胞腫、および結腸直腸がんを処置するために使用され得る。
【０１４４】
本開示の化合物は、広範な種々の経口剤形および非経口剤形で調製され得、そして投与され得る。従って、本開示の化合物は、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、または腹腔内）による投与のために製剤化され得る。これらの化合物はまた、吸入（例えば、鼻内）または通気法による投与のために製剤化され得る。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、局所投与または経皮投与のために製剤化され得る（すなわち、これらは、記載されたばかりの種々の経路による投与に適切な剤形であり得る）。
【０１４５】
本明細書中に記載される化合物を含有する薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能なキャリアが、固体もしくは液体のいずれかの形態で、またはこれらの組み合わせで、添加され得る。本発明の範囲内の固体剤形調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として働き得る物質であり得る。散剤において、キャリアは、微細に分割された活性成分（例えば、本明細書中に記載される化合物、例えば、式ＩＩの構造に一致する化合物）との混合物中の、微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合統制を有するキャリアと適切な割合で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。薬学的組成物（散剤および錠剤として製剤化されたものが挙げられる）は、約５％〜約７０％の活性化合物を含有し得る。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、およびカカオ脂などである。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。坐剤を調製するために、低融点蝋（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂）が融解され、そしてその中に活性成分が分散される。
【０１４６】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤、および乳剤（例えば、水または水／プロピレングリコール溶液）が挙げられる。非経口注射のために、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。非経口適用が必要または所望である場合、本発明の化合物のための特に適切な混合物は、注射可能な滅菌溶液好ましくは、油性溶液または水溶液）、および懸濁物、エマルジョン、または移植物（坐剤を含む）である。いくつかの実施形態において、非経口投与のために適切なキャリアは、ヒトへの投与のために選択される。
【０１４７】
特に、非経口投与のためのキャリアとしては、デキストロースの水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、グリセロールホルマール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックコポリマー、ピロリドン、およびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。アンプルは、簡便な単位剤形である。本開示の化合物はまた、リポソームに組み込まれ得るか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本開示において使用するのに適切な薬学的混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）およびＷＯ  ９６／０５３０９に記載されるものが挙げられ、これらの両方の教示が、本明細書中に参考として援用される
【０１４８】
経口での使用に適した水溶液は、活性化合物を水に溶解させ、そして適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を必要に応じて添加することにより、調製され得る。経口での使用に適した水性懸濁物は、微細に分割した活性化合物を、種々の材料（例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤）と一緒に水に分散させることにより、調製され得る。
【０１４９】
使用の直前に、経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、ならびに可溶化剤を含有し得る。
【０１５０】
これらの薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形である。単位剤形は、包装された調製物、異なる量の調製物を含む包装材（例えば、バイアルまたはアンプルに包装された錠剤、カプセル、散剤）であり得る。単位剤形はまた、カプセル、錠剤、カシェ剤、ロゼンジ、または包装された形態の、適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【０１５１】
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より代表的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も代表的には１０ｍｇ〜５００ｍｇで変化し得るか、または調製され得る。この組成物は、所望であれば、他の適合性の治療剤もまた含有し得る。
【０１５２】
いくつかの化合物は、水への制限された溶解度を有し得、従って、組成物中に、界面活性剤または他の適切な共溶媒（例えば、ポリソルベート２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油）を必要とし得る。このような共溶媒は代表的に、重量で約０．０１％〜約２％のレベルで使用される。
【０１５３】
単純な水溶液の粘度より高い粘度は、製剤の分配の変動性を低下させるため、製剤の懸濁物またはエマルジョンの成分の物理的分離を低下させるため、および／あるいは製剤を他の方法で改善するために、望ましくあり得る。このような粘度構築剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記のものの組み合わせが挙げられる。このような薬剤は代表的に、重量で約０．０１％〜約２％のレベルで使用される。
【０１５４】
本発明の組成物は、徐放および／または快適さを提供するための成分（例えば、高分子量の芳香族粘膜模倣（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類、および微細に分割された薬物キャリア基材）を、さらに含有し得る。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号で詳細に議論されている。これらの特許の全内容は、全ての目的で、その全体が本明細書中に参考として援用される
【０１５５】
本開示により提供される薬学的組成物は、その活性成分が治療有効量（すなわち、その意図される目的を達成するために有効な量）で含有されている組成物を含む。特定の用途のために有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存する。例えば、がんを有する被験体への方法で投与される場合、このような組成物は、所望の結果を達成するために有効な活性成分の量を含有する。
【０１５６】
投与される化合物の投薬量および頻度（単回用量または複数用量）は、種々の要因（投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、ボディマス指数、および食餌；処置されている疾患の症状の性質および程度；ならびに同時の処置；ならびに任意の疾患または処置レジメンからの困難な状況が挙げられる）に依存して変わり得る。他の治療レジメンまたは薬剤が、本開示の方法および化合物と一緒に使用され得る。
【０１５７】
本明細書中に記載される任意の化合物または薬学的組成物について、治療有効量は最初に、細胞培養アッセイおよび／または疾患の動物モデルから決定され得るか、またはそれにより生成されたデータから情報を得ることができる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された濃度を達成するように配合され得る。ヒトにおける投薬量は、例えば、キナーゼ阻害の監視、処置される疾患の症状の兆候、および副作用によって調節され得、そしてその後、その投薬量を上方または下方に調節し得る。
【０１５８】
投薬量は、患者の要求および使用される化合物に依存して変わり得る。患者に投与される用量は、有益な治療応答をこの患者において経時的にもたらすために十分であるべきである。用量のサイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって、決定される。一般に、処置は、より少ない投薬量で開始され、これはその化合物の最適用量より低い。その後、最適な効果が所望の状況下で達成されるまで、その用量が小さい増分で増大される。いくつかの実施形態において、化合物の濃度は、約０．００１％〜１０％ｗ／ｖ（例えば、約０．１％〜約５％ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態において、その濃度範囲は、０．１％〜５％ｗ／ｖである。濃度、投薬量、および間隔は、各個々の患者において、処置される特定の疾患のために有効なレベルの投与される化合物を提供するように調節され得る。これは、その患者の疾患の重篤度に相応の治療レジメンを提供する。
【実施例】
【０１５９】
以下の分析機器を、本発明の化合物の合成および分析において使用した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ  ＭＳ：ＬＣＭＳ−２０２０；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１１０；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズＭＳ：ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステム。ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；およびＷａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ検出器。核磁気共鳴（ＮＭＲ）について：ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ／４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚまたはＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ／５００ＭＨｚ；分取用高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）について：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１システム、機器ＧＸ−Ａ、ＧＸ−Ｂ、ＧＸ−Ｃ、ＧＸ−Ｄ、ＧＸ−Ｅ、ＧＸ−Ｆ、ＧＸ−ＧおよびＧＸ−Ｈ；Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ．Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５バイナリ勾配モジュール；およびＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器。
実施例１：中間体の合成
Ａ．  ７−ブロモ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【化２９】
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工程１：  １−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【０１６０】
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１００ｇ、７９９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１．２Ｌ）中の溶液に、ＮａＨ（５１．１ｇ、１．２８ｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２３８．７１ｇ、１．２０ｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。２つのバッチの反応混合物を合わせ、そして水性（ａｑ．）ｓａｔ．チオ硫酸ナトリウム溶液（１０Ｌ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。その濾液を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程２：  １−（３−ベンゾイルチオウレイド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【０１６１】
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（９５．０ｇ、６４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン；２．０Ｌ）中の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１３７ｇ、８４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；１．０Ｌ）で磨砕し、次いで濾過して、表題化合物（３５２ｇ、６９６ｍｍｏｌ、５４％の収率、６０％の純度）を得た。
工程３：  ２−チオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６２】
１−（３−ベンゾイルチオウレイド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１４０ｇ、４６１ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、９２３ｍＬ）中の溶液を８５℃で２時間撹拌した。この反応混合物の２つのバッチを合わせ、そして０℃まで冷却し、これに酢酸（３００ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により集めて白色固体を得、これをＭＴＢＥ（２．０Ｌ）中で磨砕し、そして２０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾過したケーキを乾燥させて、２−チオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（１Ｈ）−オン（１４０ｇ、７５４ｍｍｏｌ、８２％の収率、９０％の純度）を得た。
工程４：  ２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６３】
２−チオキソ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（１Ｈ）−オン（５７．０ｇ、３４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７Ｌ）中の溶液に、ＭｅＩ（６９．６ｇ、４９１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を４５℃で１時間撹拌した。３つのバッチを合わせ、そして溶媒を減圧中で除去して、オフホワイトの固体を得、次いで、これを水（２．０Ｌ）およびａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２．０Ｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過して、表題化合物（１２６ｇ、粗製）を得た。
工程５：  ４−クロロ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１６４】
２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０．０ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６３０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル；６９７ｇ、４．５４ｍｏｌ、４２２ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を１００℃で４時間加熱した。２つのバッチを合わせ、２５℃まで冷却し、次いで水（３．０Ｌ）に注いだ。ＮＨ３．Ｈ２Ｏを添加することにより、この混合物のｐＨを７に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、ブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１１０ｇ、３７５ｍｍｏｌ、５７％の収率、６８％の純度）を暗褐色固体として得た。
工程６：  ７−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１６５】
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５１．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０Ｌ）およびＴＨＦ（１．５Ｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５．５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン（ＤＣＭ；１．０Ｌ）に溶解させ、そして水（１．０Ｌ）、次いでブライン（０．５Ｌ）で順番に洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、７−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１２６．００ｇ、粗製）を得た。
工程７：  ７−ブロモ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１６６】
７−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４００ｍＬ）中の溶液を５５℃まで加熱し、次いでＮａＢＨ４（テトラヒドロホウ酸ナトリウム；１１．４０ｇ、３０１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５５℃で２時間撹拌し、その後、３つのバッチを合わせた。その沈殿物を濾過し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、次いでＤＣＭ（３．０Ｌ）に再度溶解させた。次いで、ジクロロジシアノキノン（１０８ｇ）をこの溶液に１５分間かけて添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。沈殿物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体（６０ｇ）を得、これを別のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、７−ブロモ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４７．７ｇ、９３％の純度）を黄色固体として得た。
Ｂ．  （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【化３０】
2020536920.tif 000032
工程１：  ２−（メチルチオ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１６７】
７−ブロモ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；３７５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いで、この混合物をＮ２下で９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で抽出した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３ｇ、７２％の収率、９８％の純度）を黄色固体として得た。
工程２：  ２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１６８】
２−（メチルチオ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ、８０％の純度）を添加し、次いで、この混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９５ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０１６９】
７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メチルスルホニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−ヘプタン−２−アミン（１．１４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン；１０ｍＬ）をマイクロ波管に入れ、これを密封し、そしてマイクロ波照射下で１８０℃で１時間加熱した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２４７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−ヘプタン−２−アミン（１６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波照射下で１８０℃でさらに１時間加熱した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ）で抽出した。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、４６％の収率、１００％の純度）を明黄色固体として得た。
工程４ａ：  （Ｓ）−Ｎ−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０１７０】
７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（炭素担持パラジウム；１０％の純度、７０ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、脱気してＨ２でパージすることを数回行い、次いでＨ２（４０ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、粗製）を明黄色油状物として得た。
工程４ｂ：  （Ｓ）−Ｎ−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０１７１】
（Ｓ）−Ｎ−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（３９９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５８％の収率、９９％の純度）を明黄色固体として得た。
工程５：  （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０１７２】
７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１２０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％の収率）を明黄色油状物として得た。
Ｃ．  ５−ブロモ−Ｎ−ブチル−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【化３１】
2020536920.tif 000033
【０１７３】
この合成を、実施例１のパートＢに記載される合成と類似の方法で、工程３で（Ｓ）−ペンタン−２−アミンをｎ−ブチルアミンの代わりに用いて実施した。
Ｄ．  ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化３２】
2020536920.tif 000034
工程１：  ７−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１７４】
７−ブロモ−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２５．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、およびタングステン酸ナトリウム二水和物（２．０８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８３ｍＬ）中の混合物を過酸化水素溶液（４１．６ｍＬ、４０８ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁物を６５℃で加熱すると、１０分以内で均質になった。２時間加熱した後に、沈殿物が形成された。この熱混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で処理し、そして室温までゆっくりと放冷した（加熱スイッチを切ったが、浴は維持した）。その生成物を濾過し、そしてＨ２Ｏ、その後、ヘプタンで洗浄し、そして吸引下で一晩乾燥させた。薄黄色固体（２５．１ｇ、８９％）が得られた。
工程２：  ２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１７５】
７−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２７０ｍｇ、９７８μｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（３９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１２８μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）中の混合物を１，４−ジオキサン（９．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を、Ｎ２をこの混合物に５分間吹き込むことにより脱気した。この混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ｌｌ）（４８．８ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）で処理し、次いで９０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２４ｇのカラム、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。２２３ｍｇの生成物を得た。
工程３：  ２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１７６】
２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１９０ｍｇ、５６７μｍｏｌ）および炭素担持パラジウム１０％負荷（１．８３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の懸濁物を排気してＮ２を再充填することを５回行った。次いで、この混合物を排気して水素を再充填することを５回行い、そしてＨ２のバルーンを取り付けて、室温で撹拌した。４．５時間時間後、この混合物を排気してＮ２を再充填し（３回）、次いでセライト（登録商標）で濾過した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣ＴＨＦから濃縮した。その残渣をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、２４ｍｇの実行からの粗製反応混合物と合わせた。これを活性化酸化マンガン（ＩＶ）（２４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）で処理し、そして５０℃で３０分間加熱した。１時間後、２番目の２００ｍｇのＭｎＯ２を添加した。これをさらに２回繰り返し（合計４回の添加）、そしてこの反応物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。この粗製物質（１９４ｍｇ）を「そのまま」次の工程で使用した。
工程４：  ５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【０１７７】
２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１９４ｍｇ、５７５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中の溶液を氷浴内で冷却し、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させたＮＢＳ（１０５ｍｇ、５９２μｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、そしてＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。その層を分離し、次いでその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ×３、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、２４ｇのカラム、溶媒Ａ＝ヘキサン中５０％のＤＣＭ；溶媒Ｂ＝ヘキサン中５０％のＤＣＭ（１０％のｉＰｒＯＨを含有））により精製した。橙色ガム状物質（１９３ｍｇ、８０％）を得た。
工程５：  （ｃｉｓ）−および（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０１７８】
５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２６．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４００ｍＬ）およびアセトン（１２５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして塩酸（６５ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間撹拌した。その揮発性溶媒を除去し、そしてこの反応物をアセトン（５００ｍＬ）に溶解させ、そしてさらなるＨＣｌ（６Ｍ、２５ｍＬ）で処理した。さらに２時間撹拌した後に、この反応混合物を、撹拌しているＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注意深く注ぎ、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そしてその有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃからのこの粗製物質の再結晶の試みは成功しなかった。この熱懸濁物の濾過により、５．８８ｇの純粋なケトンが得られた。残りの物質を７５ｍＬのアセトンおよび７５ｍＬのＭｅＣＮに溶解させ、そして５０ｍＬのＨＣｌ（６Ｍ）で０℃で処理した。５分後、その氷浴を外し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応を上記のように後処理し、そして１７．９２ｇを得た。この粗製物質を「そのまま」次の実験で使用した。
【０１７９】
上で得られたケトン（１２．１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５．３４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いでＨ２Ｏでクエンチし、そして最後に、ｐＨ２〜３まで６ＭのＨＣｌで酸性にした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、３３０ｇのカラム、溶媒Ａ＝ヘキサン中５０％のＤＣＭ、溶媒Ｂ＝５０％のＤＣＭ：ヘキサン中２０％のＩＰＡ）により精製した。淡黄色固体（７．３ｇ）を多いほうの生成物（ｔｒａｎｓ）として、および淡黄色固体（これは多いほうより前に溶出する）を９００ｍｇ（ｃｉｓ）得た。
Ｅ．  （ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化３３】
2020536920.tif 000035
【０１８０】
（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（３．７８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（５．４ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９．５ｍＬ）中の混合物を密封し、そして１３５℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３回）、水（３回）およびブライン（３回）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。淡橙色泡状物（３．７７ｇ、９７％）を得、これをその後の反応で「そのまま」使用した。
【０１８１】
下記の中間体を、先の中間体と同様に、示されるアミンを使用して調製した：
【化３４】
2020536920.tif 000036
【化３５】
2020536920.tif 000037
【化３６】
2020536920.tif 000038
【化３７】
2020536920.tif 000039
Ｘ．  １−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボニトリル
【化３８】
2020536920.tif 000040
【０１８２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに添加した。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）を添加し、その後、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１０７μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０４μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４８時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧中で除去して、表題化合物（１０５０ｍｇ、粗製）を淡黄色透明油状物として得、これをその後の工程で「そのまま」使用した。
４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリダジン（中間体Ｙ）を同様に、４−ヒドロキシメチルピリダジンを１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリルの代わりに使用して調製した。
Ｚ．  −２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸メチル
【化３９】
2020536920.tif 000041
【０１８３】
ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６．０ｍＬ）中の混合物をα−ブロモイソ酪酸メチル（１．０１ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、この粗製混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌでゆっくりと酸性にした（ｐＨ＝５〜６）。その有機相をＨＣ１（１Ｎ）で洗浄し、次いでその水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製混合物を、（Ａ）ヘキサンおよび（Ｂ）ＭＴＢＥ（勾配は５％で開始し、そして生成物を４０％のＭＴＢＥで集め始めた）で溶出する４０ｇのシリカカラム（乾式充填）で精製した。揮発性物質のエバポレーション後、表題生成物を白色固体として得た（９８８ｍｇ、６１％）。
ＡＡ．  ５−メチル−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化４０】
2020536920.tif 000042
【０１８４】
ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１０６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を窒素下でバイアルに添加した。次いで、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。残った塩を濾別し、減圧下での揮発性物質のエバポレーション後、表題化合物を次の工程に使用した（６９ｍｇ、４７％）。
【０１８５】
下記の中間体を、示された中間体と同様に、示されるアルキル化剤を使用して調製した。
【化４１】
2020536920.tif 000043
ＡＧ．  （Ｓ）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４２】
2020536920.tif 000044
工程１：  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール
【０１８６】
ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内に秤量し、次いで、これに撹拌棒を取り付け、そしてセプタムでキャップをした。ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）をこのフラスコに添加し、そしてこの混合物を、溶解が起こるまで撹拌したままにした。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．３８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの溶液を氷浴内で０℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン（ＴＥＡ；１．８９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、この混合物にシリンジを介して滴下により添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌したままにした。完了したら、この混合物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭで希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した（２回）。その有機相を合わせ、そしてブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物が白色固体として得られ（３．４２ｇ、９５％）、そしてその後の反応で「そのまま」使用した。
工程２：  （Ｓ）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０１８７】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（７９．４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を全て、２．０ｍＬのＭｅＣＮを含む密封管に添加した。この混合物を９０℃で一晩加熱した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮し、そして次の反応にそのまま使用した（１６０ｍｇ、粗製）。
【０１８８】
下記のものを同様に、示されるアルコールを使用して調製した：
【化４３】
2020536920.tif 000045
【化４４】
2020536920.tif 000046
【化４５】
2020536920.tif 000047
ＢＣ．  ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸メチル
【化４６】
2020536920.tif 000048
工程１：  １−（アゼチジン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０１８９】
３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＴＦＡ（０．４２５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、そしてこの粗製生成物を次の工程で「そのまま」使用した（６５ｍｇ）。
工程２：  ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸メチル
【０１９０】
１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合物に溶解させた。次いで、炭酸水素ナトリウム（４７．２ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０３ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、そしてこの粗製生成物を次の工程で「そのまま」使用した。
ＢＤ．  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４７】
2020536920.tif 000049
【０１９１】
火炎乾燥させたフラスコ内で、１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させた。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８８．７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．２３１４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗製材料を次の工程で「そのまま」使用した。
ＢＥ．  ２−（２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（一般方法Ａ）
【化４８】
2020536920.tif 000050
工程１：  ２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【０１９２】
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３３．６ｍＬ）に溶解させ、次いで１ＮのＮａＯＨ（３４．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応を３６ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、次いでブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。その水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題生成物（６３５ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
工程２：  Ｎ’−アセチル−２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド
【０１９３】
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１７５ｍｇ、６２５μｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（ＡＣＮ；４．５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アセトヒドラジド（ａｃｅｔｈｙｄｒａｚｉｄｅ）（１１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート；２９１ｍｇ、７５０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。表題生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ）。
工程３：  ２−（２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【０１９４】
Ｎ’−アセチル−２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（１２５ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２３２ｍｇ、９３０μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を６０℃で１５時間加熱した。完了したら、この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そしてその有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生じた粗製白色固体（８４．５ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ＢＩ：  ２−（２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール：
【化４９】
2020536920.tif 000051
工程１：  ２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【０１９５】
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３３．６ｍＬ）に溶解させ、次いで１ＮのＮａＯＨ（３４．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応を３６ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、次いでブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。その水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題生成物（６３５ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
工程２：  Ｎ’−アセチル−２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド
【０１９６】
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１７５ｍｇ、６２５μｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（４．５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アセトヒドラジド（１１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９１ｍｇ、７５０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。表題生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ）。
工程３：  ２−（２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【０１９７】
Ｎ’−アセチル−２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（１２５ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２３２ｍｇ、９３０μｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を６０℃で１５時間加熱した。完了したら、この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そしてその有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生じた粗製白色固体（８４．５ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ＢＪ：  （Ｓ）−Ｎ’−（２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノイル）テトラヒドロフラン−２−カルボヒドラジド
【化５０】
2020536920.tif 000052
工程１：  ２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド
【０１９８】
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１．３３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；（１．３７ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌した。ヒドラジン（２５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温（ＲＴ）で１０分間。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ、２．５％のＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．９（Ｍ＝Ｈ）＋。
工程２：  （Ｓ）−Ｎ’−（２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノイル）テトラヒドロフラン−２−カルボヒドラジド
【０１９９】
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（２００ｍｇ、６８０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＤＩＰＥＡ（１９９μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却し、そして（ｓ）−（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸（４９．５ｕＬ、５０５μｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートし、そしてＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０〜５０％）を使用するフラッシュにより精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。このように得られたジアシルヒドラジドを、下記の表に示される条件を使用して環化した。
【０２００】
下記の中間体を、示された中間体と同様に、示される環化条件を使用して調製した：
【化５１】
2020536920.tif 000053
ＢＱおよびＢＲ：  ２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−１−モルホリノプロパン−１−オン（中間体ＢＱ）および２−メチル−１−モルホリノ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン（中間体ＢＲ）。
【化５２】
2020536920.tif 000054
工程１：  ２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−１−モルホリノプロパン−１−オン。
【０２０１】
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（４０１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、モルホリン（３１７μＬ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。その残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた層を洗浄し（Ｈ２Ｏ×４）、ブライン、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３４７ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，８Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：  ２−メチル−１−モルホリノ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン
【０２０２】
火炎乾燥させたフラスコ内に、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド；２．ｍＬ）を添加し、これをアルゴンで１０分間脱気し（長い針を用いて、超音波浴内で吹き込み）、次いでＫＯＡｃ（１４２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７５ｍｇ、６７６μｍｏｌ）および２−（３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチル−１−モルホリノプロパン−１−オン（２００ｍｇ、５７３μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を再度１０分間脱気し、次いで、室温で２０分間撹拌した。次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆを添加し、そして得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。その残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた層を洗浄し（ｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌ、ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％のＩＰＡで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４３ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
下記のものを、ＢＱおよびＢＲと同様に調製した：
【化５３】
2020536920.tif 000055
ＢＷ：  ４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）ピリジン
【化５４】
2020536920.tif 000056
【０２０４】
示される配位子を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８２：７０８５，２０１７に記載されるように調製した。火炎乾燥させた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、アジピン酸ジメチル（ＤＭＡ；５ｍＬ）、配位子（１５．３ｍｇ、６５．０μｍｏｌ）、塩化ニッケル，ジメトキシエタン付加体（１４．７ｍｇ、６５．０μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４８．７ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロピリジン（２８６μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、３−ブロモオキセタン（１６２μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、亜鉛（１７３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０．０μＬ、１３０μｍｏｌ）を順番に添加した。このバイアルにキャップをし、そしてアルゴンをこの溶液に、超音波浴内で８分間吹き込んだ。この反応混合物を撹拌しながら一晩で６０℃まで加熱し、次いでセライト（登録商標）パッドで濾過し、その後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、その濾液を５％のａｑ  ＮＨ４ＯＨで洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、およびヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製した。淡黄色油状物（４１．０ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＢＸ：  ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化５５】
2020536920.tif 000057
【０２０５】
４−ブロモピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）にアルゴン下で０℃で溶解させ、そしてＭｅＭｇＢｒ（１．７０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで「そのまま」−１７℃で一晩貯蔵した。得られた溶液を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出する１２ｇのシリカカラムで精製した。所望の生成物が無色油状物として得られた（２５６ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１５．８／２１７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＢＹ：  １−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン
【化５６】
2020536920.tif 000058
【０２０６】
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（７０．０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、４１８μｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で撹拌し、そして１−メチルピペラジン（４６．４μＬ、４１８μｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。このように得られた粗生成物の溶液（第四級塩も含有する）を「そのまま」次の工程で使用した。
アミンの調製：
中間体Ｆのためのアミン：  （Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミン塩酸塩
【化５７】
2020536920.tif 000059
工程１：  （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２０７】
４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン（５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１６．４ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物を７５℃で１６時間まで加熱した。ＴＬＣは、新たなスポットが形成されたことを示し（ＵＶ＝２５４ｎｍ）、次いでこの混合物を室温まで冷却し、次いで−５０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（６．０ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ、４．０当量）をこの混合物に−５０℃でゆっくりと添加し、この混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３の氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）により精製して、表題化合物（５．３ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２．０。
工程２：  （Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミン塩酸塩
【０２０８】
２−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ、１．８５当量）を添加した。この混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）からの再結晶により精製して、４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（０．６ｇ、８４．８４％の収率）を白色固体として得た（１Ｈ  ＮＭＲにより確認）。
中間体Ｇのためのアミン：  （Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−アミン塩酸塩
【化５８】
2020536920.tif 000060
工程１：  （Ｓ）−（１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０９】
（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．９９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．６０ｍＬ）／水（９．６０ｍＬ）中の溶液に、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（３．１９ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で７日間撹拌した。完了したら、ＤＣＭおよび水を添加した。その水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した（３ｇ、粗製）。
工程２：  （Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０２１０】
（Ｓ）−（１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、塩酸（３３．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、その揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をＭＴＢＥで磨砕し、そして濾過して、（Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−アミン塩酸塩（１．２９ｇ、粗製）を得た。
中間体Ｈのためのアミン：  （Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−アミン塩酸塩
【化５９】
2020536920.tif 000061
工程１：  （Ｓ）−３−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【０２１１】
（Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール（４．２５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）および４，５−ジフェニル−１，３−ジオキソール−２−オン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（５回）、そして合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ×５、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＦＡ（３９．０ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨに取り、そしてＫ２ＣＯ３（１１．９ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ×２、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、無色固体（７．６０ｇ、５９％）を得た。
工程２：  （Ｓ）−３−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【０２１２】
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液を２−ピリジンスルホニルフルオリド（６０３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（９７１μＬ、６．３７ｍｍｏｌ）で滴下により室温で一晩処理した。この混合物を８ｍＬのＤＣＭで希釈し、そして撹拌をさらに２４時間続けた。そのＤＣＭを減圧中で除去し、そしてその残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇのカラム、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。無色固体（４１１ｍｇ、４１％）を得た。
工程３：  （Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−アミン塩酸塩
【０２１３】
ＨＣｌ（５４２μＬ、６．５０ｍｍｏｌ）および活性淡担持１０％ｗｔパラジウム（４００ｍｇ）を含有する、（Ｓ）−３−（４−フルオロブタン−２−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４０５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、バルーン下で５０℃で一晩水素化した。この混合物を（登録商標）で濾過し、そしてその残渣を濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは混合物を示し、そして所望の生成物およびジフェニルエタンと一致した。この粗製材料をその後の工程で「そのまま」使用した。理論収率を仮定する。
中間体Ｎのためのアミン：  （Ｓ）−４−（ジフルオロメトキシ）ブタン−２−アミン塩酸塩
【化６０】
2020536920.tif 000062
工程１：  （Ｓ）−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１４】
（Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール（２．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．７４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．６７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、氷水を添加し、次いでその水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（４．１２ｇ、粗製）を得た。
工程２：  （Ｓ）−（４−（ジフルオロメトキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１５】
（Ｓ）−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７８ｍＬ）／水（３．７８ｍＬ）中の溶液に、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１．２６ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。完了したら、ＤＣＭおよび水を添加した。その水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、粗製）を得た。
工程３：  （Ｓ）−４−（ジフルオロメトキシ）ブタン−２−アミン塩酸塩
【０２１６】
（Ｓ）−（４−（ジフルオロメトキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．４１ｍＬ）中の溶液に、塩酸（６．５８ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、その揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をＭＴＢＥで磨砕し、そして濾過して、（Ｓ）−４−（ジフルオロメトキシ）ブタン−２−アミン塩酸塩（３９９ｍｇ、粗製）を得た。
中間体ＢＦのためのアミン：  （Ｓ）−４，４−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩
【化６１】
2020536920.tif 000063
工程１：  （Ｓ）−３−（２−オキソ−４，５−ジフェニルオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタナール。
【０２１７】
３−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−オン（５ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＳＯ（３．７９ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＥＡ（６．７５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ、３当量）およびピリジン；三酸化硫黄（５．１４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、表題化合物（２．７ｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。
工程２：  （Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロブタン−２−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０２１８】
（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４，５−ジフェニル−オキサゾール−３−イル）ブタナール（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１２．１ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、９．９ｍＬ、１０当量）を０℃で添加した。次いで、この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、７６％の収率）を黄色油状物として得た。
工程３：  （Ｓ）−４，４−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩。
【０２１９】
３−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］−４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−オン（２．２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、２．７８ｍＬ、５当量）およびＰｄ／Ｃ（２．８３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５％の純度、０．２当量）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣に、２０ｍＬの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）および１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。その水層を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を廃棄した。その水層を合わせ、そして凍結乾燥させて、表題化合物（９５０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。
中間体ＢＧのためのアミン：  （Ｓ）−１−（Ｄ３）−メトキシプロパン−２−アミン（ＴＦＡ塩）
【０２２０】
（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（１）（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（７５０ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。この混合物は白色ペーストであったが、依然として混合可能であった。ヨードメタン−ｄ３（４９７μＬ、７．９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、次いでこの反応物を室温まで昇温させ、そしてさらに４時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機相をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１０％〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出する３０ｇのカラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物（６３８ｍｇ、５８％）を得た。この生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＴＦＡ（３ｍＬ）を添加して処理した。室温で３時間撹拌した後に、トルエンを添加し、そして減圧下で濃縮した。これを３回繰り返した。このように得られたアミン塩を次の工程で直接使用した。
実施例２：  化合物１０２および１０３の合成
【０２２１】
化合物１０２および１０３（図１に示される）を、上記一般スキーム１に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程１：  （Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２２２】
５−ブロモ−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＨＣｌ（６Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａＨＣＯ３によりｐＨを６〜７調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、粗製）を明黄色固体として得た。
工程２：  （Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２２３】
４−［５−ブロモ−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルモルホリン（９５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでＮ２雰囲気（ａｔｍ）下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×２）で順番に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、４６％の収率）を明黄色固体として得た。
工程３：  （１Ｓ，４ｒ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールおよび（１Ｒ，４ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２２４】
４−［２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］−５−（４−モルホリノスルホニルフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノン（５４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によりクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、ａｑ．ＨＣｌ（０．２Ｍ、０．５ｍＬ）で処理し、次いで凍結乾燥させて、４−［２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］−５−（４−モルホリノ−スルホニルフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノールをＨＣｌ塩として（３７ｍｇ、６７％の収率、９８％の純度）、および４−［２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］−５−（４−モルホリノスルホニルフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノールをＨＣｌ塩として（３．２ｍｇ、５．９％の収率、９９％の純度）、明黄色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例３：  化合物１０６の合成
【０２２５】
化合物１０６（図１に示される）を、上記一般スキーム１に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程４：  （Ｓ）−Ｎ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，５−ジアミン
【０２２６】
５−ブロモ−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ；「Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ」とはジシクロヘキシル（２，４，６−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンである）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでＮ２  ａｔｍ下で６０℃で１２時間撹拌した。その後、４−フルオロアニリン（３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。次いで、この混合物をＮ２  ａｔｍ下で６０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程６ａ：  （Ｓ）−４−（５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２２７】
７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，５−ジアミン（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ａｑ．ＨＣｌ（６Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを６〜７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、粗製）を赤色固体として得た。
工程６ｂ：  （１Ｓ，４ｒ）−４−（５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール塩酸塩
【０２２８】
４−［５−（４−フルオロアニリノ）−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノン（８５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、ａｑ．ＨＣｌ（０．２Ｍ、０．５ｍＬ）により調整し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（８ｍｇ、８．５％の収率、９８％の純度）を赤色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
実施例４：  化合物１１５の合成
【０２２９】
化合物１１５（図１に示される）を、上記一般スキーム１に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程４：  ５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０２３０】
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（ヘプタン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（９．０ｍＬ）中の混合物を、脱気してＮ２でパージし（３回）、次いでＮ２  ａｔｍ下で９０℃で３０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程６ａ：  ４−［５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノン
【０２３１】
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＨＣｌ（６Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程６ｂ：  ４−［５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノール塩酸塩
【０２３２】
４−［５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノン（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、ａｑ．ＨＣｌ（０．１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（１．２ｍｇ、３．６％の収率、９７％の純度）を赤色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
実施例５：  化合物１１６の合成
【０２３３】
化合物１１６（図１に示される）を、上記一般スキーム１に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程４：  （Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３４】
５−ブロモ−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２．３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでＮ２  ａｔｍ下で９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）および水（２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、６６％の収率、９６％の純度）を黄色固体として得た。
工程５：  （Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３５】
４−［７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％の純度、３０ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物と過剰に還元された副生成物との混合物（合計３５ｍｇ、粗製）を得た。この混合物（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（２７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。
工程６ａ：  （Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２３６】
４−［７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＨＣｌ（６Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応物にＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを６〜７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、粗製）を得た。
工程６ｂ：  （１Ｓ，４ｒ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール塩酸塩
【０２３７】
４−［２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］−５−（４−ピペリジル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサノン（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、次いでａｑ．ＨＣｌ（０．２Ｍ、０．５ｍＬ）で処理し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（１９．４ｍｇ、４４％の収率、９９％の純度）をＨＣｌ塩として黄色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
実施例６：  化合物１１１の合成
【０２３８】
化合物１１１（図１に示される）を、上記一般スキーム２に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程１：  （Ｓ）−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチル
【０２３９】
５−ブロモ−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン：鉄（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ベンゾニトリル：ジクロロパラジウム（０．０２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を、脱気してＣＯでパージすることを数回行った。この混合物をＣＯ（３ＭＰａ）下で１３０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、そして分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（０．０８ｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。
工程２：  （Ｓ）−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸
【０２４０】
（Ｓ）−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチル（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＮａＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を４５℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりクエンチし、そしてｐＨを２に調整した。次いで、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（０．０４ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。
工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド
【０２４１】
（Ｓ）−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸（０．０４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０６７ｍＬ）および４−フルオロアニリン（０．０１３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた混合物を６０℃でさらに０．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ、３２％の収率、７５％の純度）を黄色油状物として得た。
工程４ａ：  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］−７−（４−オキソシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド
【０２４２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）によりクエンチし、次いでＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、９２％の収率、８８％の純度）を黄色固体として得た。
工程４ｂ：  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド
【０２４３】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］アミノ］−７−（４−オキソシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、そして−４０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、そして凍結乾燥させて、表題生成物（２．４ｍｇ、５．６％の収率、９８％の純度）を黄色固体として得た。その構造および純度をＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
実施例７：  化合物１２４の合成
【０２４４】
化合物１２４（図１に示される）を、上記一般スキーム３に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程６：  ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２４５】
４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（１３４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピペラジン（１１５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を、Ｎ２をこの混合物に５分間吹き込むことにより脱気した。この混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｌｌ）（１７．９ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで９０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで順番に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その水相をａｑ．ＮａＯＨ（１Ｍ）により塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そして２．５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳＣＸ官能化シリカに吸着させた。このパッドをＭｅＯＨ（約３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ）で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して橙色残渣を得、これをさらに精製せずに直接使用した（１５３ｍｇ、８８％）。
工程７：  ｔｒａｎｓ−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
【０２４６】
マイクロ波管に、ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（５０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）（シス／トランスジアステレオマーの混合物）、ＮＭＰ（０．１０４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（９３．１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下で１６０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２７％）を単一のジアステレオマーとして得た。その構造および純度をＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
実施例８：  化合物１２２（図１に示される）の合成
【化６２】
2020536920.tif 000064
工程１：  ４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル
【０２４７】
４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−オキソシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（５４．０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７．７ｍｇ、４４９μｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、１ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程２：  ４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【０２４８】
４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（５０．０ｍｇ、粗製）のＥｔＯＨ（２．３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ）（２．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。完了したら、１ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＡｍＦ／ＡＣＮ（ギ酸アンモニウム／アセトニトリル）を用いるｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させて、４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（３．２ｍｇ、６．８％）を黄色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例９：  化合物１２５および１０９（図１に示される）の合成
【化６３】
2020536920.tif 000065
工程１：  （Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２４９】
４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルを、一般手順１に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルを使用して合成した。
４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（２４５ｍｇ、５０８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２．３ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素で３回パージし、次いで、室温で１５時間撹拌した。完了したら、反応材料を濾過し、そして減圧下で濃縮して、（Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１９５ｍｇ、粗製）を得た。
【０２５０】
（Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（５３４ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（１６．２ｍＬ）中の溶液に、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（１０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物質を、ＥｔＯＡｃを用いてセライト（登録商標）で濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（５６５ｍｇ、粗製）を得た。
工程２：  （ｃｉｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２５１】
（Ｓ）−４−（２−（ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（５６５ｍｇ、粗製）のＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ）（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、１ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＡｍＦ／ＡＣＮを用いるｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させて、（ｃｉｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
工程３：  （（ｃｉｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン
【０２５２】
（ｃｉｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（３０．０ｍｇ、６５．７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．８μＬ、３２８μｍｏｌ）およびモルホリン（２９．０μＬ、３２８μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２５．８ｍｇ、６５．７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、水およびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＡｍＦ／ＡＣＮを用いるＣ１８シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして凍結乾燥させて、（（ｃｉｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ヘプタン−２−イルアミノ）−７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）シクロヘキシル）（モルホリノ）メタノン（２３ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例１０：  化合物１２７の合成
【０２５３】
化合物１２７（図１に示される）を、実施例９の手順およびＮ−メチルピペラジンを使用して合成した。
実施例１１：  化合物１３７の合成
【０２５４】
化合物１３７（図１に示される）を、実施例９の手順およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して合成した。
実施例１２：  化合物１３１および１３２（図１に示される）の合成
【化６４】
2020536920.tif 000066
工程１：  （Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２５５】
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（５６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、１７ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６〜７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）および水（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５０１ｍｇの（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン（９９％の収率）を得た。この物質をその後、「そのまま」使用した。
工程２：  （Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２５６】
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン（１４０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９７ｍｇ、１．１５ｍｏｌ）および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピペラジン（１２７．６ｍｇ、３８４μｍｏｌ）のジオキサン（３．８ｍＬ）／水（１．２ｍＬ）中の溶液を窒素で脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｌｌ）（１８．８ｍｇ、２３μｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で窒素下で２時間撹拌した。完了したら、水およびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ、次いで９／１〜５／５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有））により精製して、表題化合物（１２６ｍｇ、６９％）を得た。
工程３：  （ｃｉｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
【０２５７】
（Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン（８６．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、メチルリチウム（２００μＬ、３２０μｍｏｌ）をアルゴン下で０℃で添加した。得られた混合物を０℃で撹拌した。１０分後、メチルリチウム（１００μＬ、１６０μｍｏｌ）を添加した。次いで１０分後、水およびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をＭｅＬｉで再度処理し、そして上記のように後処理した。このプロセスを３回行った。その残渣を、ＡｍＦ／ＡＣＮを用いるｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製した。２つのジアステレオ異性体を分離して凍結乾燥させ、（ｃｉｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１０ｍｇ、１１％）および（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１８ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。
実施例１３：  化合物２０４および２０５（図１に示される）の合成
【０２５８】
ジアステレオ異性体の混合物を、中間体Ｔから、一般手順４および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリンを使用して得た。これらのジアステレオ異性体を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ、７．５：２．５：９０のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサンを用いる（１ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｂａｒ、２６℃、２０ｍｉｎ）を使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。
実施例１４：  化合物２１１および２１２（図１に示される）の合成
【０２５９】
化合物２１１および２１２を、実施例１３の手順を使用して、ラセミ体の４−メトキシブタン−２−アミンを使用して合成し、そしてそのジアステレオマーをキラルカラムで分離した。
実施例１５：  化合物１５６および１５７（図１に示される）の合成
【０２６０】
ジアステレオ異性体の混合物を、中間体Ｅから、一般手順４およびラセミ体の４−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）モルホリンを使用して得た。これらのジアステレオ異性体を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ、２：１６：８２のＭｅＯＨ：ｉ−ＰｒＯＨ：ヘキサンを用いる（０．８ｍＬ／ｍｉｎ、４５．５ｂａｒ、２６℃、２５ｍｉｎ）を使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。
実施例１６：  化合物２２８（図１に示される）の合成
【化６５】
2020536920.tif 000067
工程１．  ５−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピコリン酸メチル
【０２６１】
（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（５２７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１３７μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）の、ジオキサンおよびＨ２Ｏ（２．１１ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２をこの混合物に５分間吹き込むことにより脱気した。次いで、この混合物をＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０２ｍｇ、１３７μｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で加熱した。１時間加熱した後に、この反応物を０．５当量のボロネート、および１当量の（ＮａＨＣＯ３）で処理した。この反応物を一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１０ｇのカラム、ＤＣＭ中０〜３０％のＩＰＡ）により精製した。黄橙色泡状物（１４２ｍｇ）を得た。
工程２：  ５−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピコリン酸
【０２６２】
５−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピコリン酸メチル（１３５ｍｇ、３０７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を、室温でＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに０．５ｍＬのＮａＯＨを添加し、そして撹拌を３０分間続けた。この混合物をＨＣｌ（６Ｍ）で酸性にし、濃縮乾固させた（トルエンから２回エバポレートした）。その残渣を「そのまま」次の実験で使用した。
工程３：  ５−（７−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド
【０２６３】
上で得られた粗生成物をＤＭＦに懸濁させ、Ｈｕｎｉｇ塩基（１００μＬ）で処理し、そして３つの４ｍＬのバイアルに分割した。この反応物をアミン（イソプロピルアミン３０ｍｇ）で処理し、その後、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後に、この反応物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１０ｇのカラム、ＤＣＭ−ＩＰＡ）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３５．８ｍｇ、７６％）。
実施例１７：  化合物２２３（図１に示される）の合成
【化６６】
2020536920.tif 000068
【０２６４】
出発物質である３−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ベンズアルデヒドを、１６実施例の工程１に従って、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドをカップリングパートナーとして使用して調製した。このように得られたアルデヒド（７０．０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（５０．２ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５４μＬ、８５７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３．２ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物をさらに１０時間撹拌した。この反応を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、次いでシリカ粉末（約４ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮乾固させた。その物質を、ＤＣＭ：ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ）シリカカラム、次いで、溶媒Ａ＝１０μＭのギ酸アンモニウム（ＡＭＦ）および溶媒Ｂ＝ＡＣＮで溶出する１２ｇのＣ−１８カラムでの逆相により精製した。表題化合物をふわふわした固体として得た（３５．２ｍｇ、４１％）。
実施例１８：  化合物１３５（図１に示される）の合成
【化６７】
2020536920.tif 000069
工程１：  （Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６５】
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（３８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を全て、窒素下でマイクロ波バイアルに添加した。次いで、脱気した（スパージにより）ジオキサン（１４．４ｍＬ）とＨ２Ｏ（４．７９ｍＬ）との混合物をこのバイアルに添加し、次いでこの混合物をＮ２ａｔｍ下で８０℃で一晩撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１０ｍｇの所望の化合物を８４％の収率で得た。
工程２：  （Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６６】
（Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％の負荷、１４５ｍｇ）をこの反応物に添加した。次いで、この反応物を脱気し、そして１ａｔｍの水素下に置いた。これを数回繰り返し、次いで、ＬＣ−ＭＳが所望の生成物への完全な転換を示すまで、この反応物を１ａｔｍの水素下で撹拌したままにした。次いで、この反応物をセライト（登録商標）で濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、０〜１００％の１：１のＤＣＭ：ヘキサンの混合物（１：１のＤＣＭ：ヘキサンの混合物中の１０％イソプロパノールを含む）を使用して精製して、１２０ｍｇの所望の生成物を３７％の収率で得た。
工程３：  （Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６７】
（Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。活性酸化マンガン（ＩＶ）（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで完全な転換が観察されるまで、反応物を５０℃で撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過し、そして減圧中で濃縮した。これにより、１０８ｍｇの所望の生成物を９０％の収率で得た。次いで、これを粗製のまま次の工程で使用した。
工程４：  （ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２６８】
（Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、次いでジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液を添加した。完全な転換が観察されるまでこの反応を実施し、次いで減圧中で濃縮した。その後、これを濃縮し、次いでこの反応からの残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１０ｍＭのＡＭＦ緩衝液−ＭｅＣＮ；Ｂ％：１０％〜３０％、１３ｍｉｎ）により精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、そして残留した水溶液を凍結乾燥させて、６．５ｍｇの（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールを２１％の収率で得た。
実施例１９：  化合物１３６（図１に示される）の合成
【化６８】
2020536920.tif 000070
【０２６９】
（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（４４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内でＮＭＰ（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで２−クロロ−４−メチルピリミジン（１５．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、この反応物を冷却し、次いでこれを、Ｈ２Ｏ中０〜１００％のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＡＭＦを含む）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。その有機溶媒を減圧下で除去し、そしてその水相を凍結乾燥させて、２６．７ｍｇの（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールを４９％の収率で得た。
実施例２０：  化合物１５０−１（図１に示される）の合成
【化６９】
2020536920.tif 000071
工程１：  ４−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７０】
（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（２５０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．２ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を全て、窒素下でマイクロ波バイアルに添加した。次いで、脱気した（スパージにより）ジオキサン（６．１８ｍＬ）と水（１．９５ｍＬ）との混合物をこのバイアルに添加し、次いでこの混合物をＮ２  ａｔｍ下で８０℃で一晩撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ×３）および水（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この反応からの残渣を、ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２３ｍｇの所望の生成物を５９％の収率で得た。
工程２：  （ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２７１】
４−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させた。次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、大過剰）をこの反応混合物に添加し、次いで出発物質の完全な消費が観察されるまで、この反応物を撹拌した。次いで、これを減圧中で濃縮した。次いで、これを１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、そして大過剰のＫ２ＣＯ３を添加した。ｐＨ＝７が達成されるまでこれを撹拌し、次いでその固体を濾過し、次いで有機層を濃縮して、１７３ｍｇの（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールを、９４％の収率の黄色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例２１：  化合物１５０（図１に示される）の合成
【化７０】
2020536920.tif 000072
【０２７２】
酢酸（０．０７ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解させ、そして３０分間撹拌した。（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこれを室温で一晩撹拌した。完全な転換が観察されたら、この混合物を３０グラムのＣ１８カラム上に直接置き、そして１０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ＡｍＢ）緩衝液中０〜１００％のＭｅＣＮを使用して精製した。その有機溶媒を除去し、そしてその水相を凍結乾燥させて、２９．７ｍｇの（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールを４６％の収率で得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例２２：  化合物１５４（図１に示される）の合成
【化７１】
2020536920.tif 000073
【０２７３】
（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（２５ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（６．７１ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６２７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に溶解させた。これを１００℃まで一晩加熱した。次いで、所望の生成物への完全な転換が観察された。次いで、この混合物を逆相カラム上に直接置き、そして所望の生成物を、１０ｍＭのＡＭＦ緩衝液中０〜１００％のＭｅＣＮを使用して精製した。その有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、その水層を凍結乾燥させて、５．３ｍｇの（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（（４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールをギ酸塩として１８％の収率で得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例２３：化合物１６３（図１に示される）の合成
【化７２】
2020536920.tif 000074
【０２７４】
（ｃｉｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、４−（モルホリノメチル）フェニルボロン酸（５６．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．７７ｍｇ、０．００９１３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５８．１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を全て、窒素下で密封管に添加した。次いで、脱気した（スパージにより）ジオキサン（２．６３ｍＬ）と水（０．８７５ｍＬ）との混合物をこの密封管に添加し、次いでこの混合物をＮ２  ａｔｍ下で８０℃で一晩撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ×３）および水（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この反応からの残渣を、ＤＣＭ中０〜１００％のｉＰｒＯＨを使用する順相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮して、３２．１ｍｇの（ｃｉｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールを３７％の収率で得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例２４：  化合物１７５および１７６（図１に示される）の合成
【化７３】
2020536920.tif 000075
【０２７５】
（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（４０．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２５３μＬ、２５３μｍｏｌ）を室温で窒素下で添加した。この混合物を１０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（６．３０μＬ、１０１μｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、水およびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（１４ｍｇ、３４％）および７−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１０ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。
実施例２５：  化合物１８７（図１に示される）の合成
【化７４】
2020536920.tif 000076
【０２７６】
出発物質である４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）安息香酸を、実施例８の工程１に従って、４−カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステルをカップリングパートナーとして使用して調製した。このように得られた安息香酸（８０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、そして３０分間撹拌した。次いで、モルホリン（０．０２ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこれを室温で一晩撹拌した。完全な転換が観察されたら、この混合物を減圧中で濃縮し、そして２５ｇのシリカカラム上に直接置き、そしてＤＣＭ中０〜１００％のｉＰｒＯＨを使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮した。この生成物は、ＤＩＰＥＡで汚染されていた。次いで、この生成物を、１０ｍＭのギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％のＭｅＣＮを使用して再度精製した（数滴のＴＦＡを使用して装填）、所望の生成物を含む画分を合わせ、そして固体の炭酸カリウムを使用して塩基性にした。次いで、さらなる生成物が水層中に見出されなくなるまで、この混合物をＤＣＭで数回抽出した。その有機溶媒を除去し、次いでその生成物を凍結乾燥させて、２５．４ｍｇの（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンを２７％の収率で得た。
実施例２６：  化合物１２９（図１に示される）の合成
【化７５】
2020536920.tif 000077
【０２７７】
出発物質である（Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールを、実施例１０の工程１に従って、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルをカップリングパートナーとして使用して調製した。次いで、（Ｓ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（８０．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４６ｍｇ、１０％ｗｔ炭素担持）をＭｅＯＨ（５．２２ｍＬ）に溶解させた。次いで、この混合物を脱気し、そして１ａｔｍの水素下に置くことを数回行った。所望の生成物への完全な転換がＬＣ−ＭＳによって観察されるまで、これを１ａｔｍの水素下で撹拌したままにした。次いで、これをセライト（登録商標）で濾過し、そして減圧中で濃縮した。この反応からの残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１０ｍＭのＡＭＦ緩衝液−ＭｅＣＮ；Ｂ％：３５％〜４５％、１３ｍｉｎ）により精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、そして残留した水溶液を凍結乾燥させて、１８．４ｍｇの（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノールを２３％の収率で得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例２７：  化合物２２９（図１に示される）の合成
【０２７８】
ｃｉｓ−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（３５０ｍｇ、９１３μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４．６７ｍＬ）中の溶液を０Ｃまで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ；２７５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。４５分間撹拌した後に、この混合物をジフェノキシホスホリルアジド（ＤＰＰＡ  ３０４μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、そして撹拌しながら一晩で室温まで昇温させた。トリフェニルホスフィン（３６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（２００μＬ）で処理し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇのカラム、ＤＣＭ中０〜３０％のＭｅＯＨ）により精製した。黄色固体１２７ｍｇを得た。
実施例２８：  化合物２４８および２５０（図１に示される）の合成
【化７６】
2020536920.tif 000078
工程１：  （（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２７９】
火炎乾燥させ、そして不活性ガスでパージしたマイクロ波バイアル内に、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（６０．０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。この溶液を超音波下でＮ２で８分間パージした。次いで、（トリエチルシリル）アセチレン（５８．１μＬ、３１３μｍｏｌ）を添加し、その後、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１１．６ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．０８ｍｇ、３１．３μｍｏｌ）を添加した。最後に、このマイクロ波バイアルにキャップをし、そして再度、この溶液を超音波下で不活性ガスで８分間パージした。このバイアルを油浴に入れ、そして９０℃で１５時間加熱した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣を、（Ａ）ＤＣＭおよび（Ｂ）ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨで溶出する２０ｇのシリカカラムで精製した。表題化合物を暗黄色油状物として得た（６３．０ｍｇ、９１％）。
工程２：  （ｔｒａｎｓ）−４−（５−エチニル−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２８０】
（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（６３．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解させ、次いで粉砕したばかりのＫ２ＣＯ３（３９．３ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を添加した。この不均質な混合物を３５℃まで穏やかに１．５時間加熱した。完了したら、その溶媒を減圧中で除去し、そして残ったペーストを、分液漏斗内で水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分配した。その水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４３ｍｇ、粗製）をベージュの固体として得た。
工程３：  （ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２８１】
ヨウ化銅（ｉ）ヨウ化銅（ｉ）（１．２５ｍｇ、６．５５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；２．２９μＬ、１３．１μｍｏｌ）および酢酸（０．７５０μＬ、１３．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−エチニル−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（４３．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）およびトリメチルシリルメチルアジド（２５．３μＬ、１７０μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その生成物を、５〜１０％のヘキサン：ＭＴＢＥで溶出する２０ｇのシリカカラムで精製して、表題化合物を白色固体として得た（４２．０ｍｇ、７０％の収率）。
工程４：  （ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２８２】
生成物である（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（４２．０ｍｇ、９１μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、その後、ＴＢＡＦ［１Ｎ  ＴＨＦ］（１８４μＬ、１８４μｍｏｌ）を添加した。完了したら、その溶媒を減圧中で除去し、そして残った粗製物質を、分液漏斗内で水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分配した。その水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、で水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、（Ａ）水１０μｍｏｌ  ＡＭＦ緩衝液および（Ｂ）ＡＣＮで溶出する３０ｇのＣ−１８カラムで精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで凍結乾燥させて、表題化合物（３５ｍｇ、４０％の収率）を明黄色固体として得た。
実施例２９：  化合物１９２（図１に示される）の合成
【化７７】
2020536920.tif 000079
【０２８３】
火炎乾燥し、不活性ガスでパージしたマイクロ波バイアル内に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、３９１μｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（５０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）およびアミドであるモルホリン−３−オン（４０．８ｍｇ、３９１μｍｏｌ）を手早く導入した。乾燥ＮＭＰ（１．５０ｍＬ）をセプタムを介して添加し、その後、（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンアミン（１０．６μＬ、６５．２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を超音波下で８分間脱気し、次いでヨウ化銅（Ｉ）（５．０７ｍｇ、２６．１μｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃で１５時間加熱した。完了したら、その溶媒を減圧中で除去し、そして残った粗製物質を、分液漏斗内で水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分配した。その水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、１０ｍＭのＡＭＦを含有する水およびＡＣＮで溶出する３０ｇのＣ−１８カラムで精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで凍結乾燥させて、表題化合物（２４ｍｇ、４７％の収率、９９％の純度）を明黄色固体として得た。
実施例３０：  化合物１７７（図１に示される）の合成
【化７８】
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【０２８４】
不活性ガスでパージしたマイクロ波バイアル内に、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（７０．０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）、ピロリジノン（３７．７ｍｇ、４３８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３．９ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）および水（１．６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、不活性ガスの吹き込みにより脱気した。同時に、不活性ガスでパージした２ドラムバイアル内に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（９．４５ｍｇ、９．１３μｍｏｌ）および４，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０．８ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この溶液を添加し、そしてこの溶液を超音波下で不活性ガスで５分間パージし、次いで、触媒の予備活性化のために油浴内で９０℃で５分間加熱した。５分後、この触媒溶液をシリンジで取り出し、そしてカップリングパートナー混合物に注入した。この溶液を１０５℃で１５時間加熱した。完了したら、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、０〜１００％のＤＣＭ：ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）、次いで１０ｍＭのＡＭＦを含む水およびＡＣＮで溶出する１２ｇのＣ−１８カラムにより精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで凍結乾燥させて、表題化合物（４．５ｍｇ、６％の収率、９８％の純度）を明黄色固体として得た。
実施例３１：  化合物１７８（図１に示される）の合成
【０２８５】
この合成を、実施例３０の工程１に記載されるプロトコルと同じプロトコルを使用して、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オンをクロスカップリングパートナーとして使用して実施した。表題化合物（７．３ｍｇ、９％の収率、９５％の純度）が明黄色固体として得られた。
実施例３２：  化合物２６６（図１に示される）の合成
【化７９】
2020536920.tif 000081
【０２８６】
不活性ガスでパージしたバイアル内に、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（８０．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（７０．２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびボロネートである１−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（３０７ｍｇ、粗製）を導入した。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、そしてこの系を、排気して不活性ガスで充填することを３回行うことにより、脱気した。同時に、第二のバイアルを不活性ガスでパージし、そして水（１．３ｍＬ）を添加し、そしてこの系を上記のように脱気した。ＣａｔａｃＸｉｕｍ  Ｆ  ｓｕｌｆ（１６．２ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）およびテトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム（３．１３ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で１時間加熱した。１時間加熱した後に、この配位子−パラジウム溶液をシリンジで取り出し、そしてカップリングパートナー混合物を含む第一のバイアルに注入した。得られた溶液を９０℃で１５時間加熱した。完了したら、その粗製物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（２回）、次いで（６×２０ｍＬ）の１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機相を取っておき、そしてその酸の水相をＫ２ＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）および２−メチルＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。その生成物を、水１０ｍＭのＡＭＦおよびＡＣＮで溶出する３０ｇのＣ−１８カラムで精製した。その溶出物を濃縮して有機溶媒を除去した。その生成物をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で抽出した。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を凍結させ、次いで凍結乾燥させて、表題化合物（５３ｍｇ、５７％の収率）を明黄色固体として得た。
実施例３３：  化合物３３１の合成
【化８０】
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【０２８７】
化合物３３１（図１に示される）を、上記一般スキーム６に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程２：  （ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０２８８】
火炎乾燥させたフラスコ内に乾燥ＤＭＳＯ（５．４２ｍＬ）を添加し、これをアルゴンで１０分間脱気した（長い針を用いて、超音波浴内で吹き込み）。次いで、酢酸カリウム（３４９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．３ｍｇ、５８．７μｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（４３．７ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を再度１０分間脱気し、次いで、室温で２０分間撹拌した。次いで、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（９１３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。完了したら、水およびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＩＰＡを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８５ｍｇ、６９％の収率）を明黄色固体として得た。
工程３：  ２−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【０２８９】
マイクロ波バイアルに、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（３８５ｍｇ、８９５μｍｏｌ）、２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（６０５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＥ（８．９４ｍＬ）および水（３．８９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３サイクルの減圧およびアルゴンスパージに共し、次いでＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）パラダサイクルＧｅｎ．４（３１．４ｍｇ、３５．８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下で９０℃で１０分間加熱した。完了したら、水およびＤＣＭを添加した。その水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。
工程４：  ２−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【０２９０】
２−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（３３０ｍｇ、７０１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５．６ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（水中１Ｍ）（１６ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、ＨＣｌ（水中１Ｍ）およびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで６回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、を得た。表題化合物（３２１ｍｇ、粗製）を橙色固体として得た。
工程５：  １−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０２９１】
２−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（５０．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（３７．０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．２μＬ、２４１μｍｏｌ）のＡＣＮ（７６６μＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５１．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で５５℃で撹拌した。その残渣を、ＡｍＦ／ＡＣＮを用いるＣ１８シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物黄色固体として得た。表題化合物の構造および純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例３４：  化合物４５２および４５３（図１に示される）の合成
【化８１】
2020536920.tif 000083
【化８２】
2020536920.tif 000084
工程１：  ４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２９２】
５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２６．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４００ｍＬ）およびアセトン（１２５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして塩酸（６５ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の撹拌溶液に注意深く注ぎ、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そしてその有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。次いで、この粗製物質を７５ｍＬのアセトンおよび７５ｍＬのＭｅＣＮに溶解させ、そして５０ｍＬのＨＣｌ（６Ｍ）で０℃で処理した。５分後、その氷浴を外し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応物を上記のように後処理し、そしてその粗製物質（１７．９２ｇ）を次の実験でそのまま使用した。
工程２：  （Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０２９３】
５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（３．１２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（３．１３ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブライン、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をその後の反応でそのまま使用した。
工程３：  （ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（ｃｉｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
【０２９４】
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン（３００ｍｇ、７８７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてメチルマグネシウムブロミド（６５６μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。この溶液を一晩撹拌し、次いでｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌで処理した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１０ｇのカラム、０〜１００％の溶媒Ａ＝５０：５０のＤＣＭ：ヘキサン、および溶媒Ｂ＝５０：５０のＤＣＭ：ヘキサン中、２０％のＩＰＡ）により精製して、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（６６ｍｇ、２１％）および（ｃｉｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（６４ｍｇ、２１％）を得た。その相対立体化学は、この時点では明らかではないので、任意のままにする。
工程４：  （ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
【０２９５】
（ｔｒａｎｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（６０．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３８ｍｇ、４５３μｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３．１ｍｇ、３３２μｍｏｌ）のジオキサン（１．０２ｍＬ）および水（３３９μＬ）中の混合物を、排気してアルゴンでのフラッシュにより再充填することにより脱気した。その残渣を１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１１．２ｍｇ、１５．１μｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、５０ｇのカラム、ＤＣＭ中１０〜１００％のＩＰＡ）により精製した。その残渣をＭｅＣＮからエバポレートし、その残渣を凍結乾燥させて、表題生成物をふわふわした黄色固体として得た（１５．６ｍｇ、２３％）。その構造および純度を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
【０２９６】
そのジアステレオマーである（ｃｉｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを、同じ手順を使用して得た。
実施例３５：  化合物４０６（図１に示される）の合成
【化８３】
2020536920.tif 000085
【０２９７】
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン（２５０ｍｇ、６５６μｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．４２ｍＬ）および水（１．４７ｍＬ）中の混合物を、排気してアルゴンでのフラッシュにより再充填することにより脱気した。その残渣を１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（４８．６ｍｇ、６５．６μｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、５０ｇのカラム、ＤＣＭ中１０〜１００％のＩＰＡ、次いで１０ｇのＣ１８カラム、水中１０〜９０％のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＡＭＦを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を明黄色固体として得た（１５３ｍｇ、５５％）。その構造および純度を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例３６：  化合物３９４の合成
【化８４】
2020536920.tif 000086
【０２９８】
化合物３９４（図１に示される）を、上記一般スキーム６に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程３：  ３−（４−（７−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
【０２９９】
コニカルマイクロ波バイアルに、３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（３０．４ｍｇ、１０５μｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（３０．０ｍｇ、６９．７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７．７ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＥ（６９７μＬ）および水（３０３μＬ）を添加し、そして得られた混合物を３サイクルの減圧およびアルゴンスパージに供した。次いで、ＸＰｈｏｓパラダサイクルＧｅｎ．４（３．０６ｍｇ、３．４９μｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密封し、そしてこの反応混合物をマイクロ波装置で９０℃で１０分間照射した。この反応混合物を周囲温度まで冷却した後に、この粗製混合物を濃縮乾固させた。この粗製混合物を、（Ａ）ＤＣＭおよび（Ｂ）ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ（５％〜５０％の勾配）で溶出する１２ｇのシリカカラム（乾式充填）で精製した。この生成物をＡＣＮ／水の混合物に溶解させ、そして凍結乾燥させて、表題生成物を黄色粉末として得た（１０ｍｇ、３０％）。その構造および純度を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例３７：  化合物３００の合成
【化８５】
2020536920.tif 000087
【化８６】
2020536920.tif 000088
【０３００】
化合物３００（図１に示される）を、上記一般スキーム７に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程１：  ７−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０３０１】
（ｃｉｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（２５９ｍｇ、６７７μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、８１２μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、８５９μｍｏｌ）で処理し、その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１７０μＬ、８４６μｍｏｌ）で処理した。４５分間撹拌した後に、この混合物をジフェニルホスホリルアジド（１８０μＬ、８１２μｍｏｌ）で処理し、そして撹拌しながら一晩で室温まで昇温させた。この混合物をトリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、８１２μｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。次いで、この混合物を水（１００μＬ）で処理し、そしてこの混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２５ｇのカラム、ＤＣＭ中０〜３０％のＭｅＯＨ）により精製した。この粗製物を次の工程でそのまま使用した。
工程２：  ７−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０３０２】
７−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１２０ｍｇ、３１４μｍｏｌ）、４−（モルホリノメチル）フェニル−ボロン酸（１０６ｍｇ、４７１μｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３６．６μＬ、９４２μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の混合物を、窒素をこの混合物に５分間吹き込むことにより脱気した。次いで、この混合物を１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２３．３ｍｇ、３１．４μｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で９０分間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＣＮおよび水（１０ｍＭのＡＭＦを含む）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、３０ｇ）により精製した。所望の化合物が黄色固体として得られた（８５ｍｇ、５６％）。
工程３：  Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【０３０３】
７−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（４０．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、酢酸（６μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２．１μＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＨＡＴＵ（５２．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加し、そしてこれを室温で一晩撹拌したままにした。完了したら、次いでこの混合物を６０グラムのＣ１８カラムに直接装填し、そして所望の生成物を、１０ｍＭのＡｍＢ中０〜１００％のＭｅＣＮを使用して溶出した。その有機溶媒を減圧中で除去し、次いでその水性物質を凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１６．０ｍｇ、３６％）。その構造および純度を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例３８：  化合物３１６の合成
【化８７】
2020536920.tif 000089
【０３０４】
化合物３１６（図１に示される）を、上記一般スキーム７に従って合成した。下に示される工程番号は、このスキームに示される工程に対応する。
工程３：  ３−（（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキシル）アミノ）−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（出発物質を実施例３６で調製した）
【０３０５】
７−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（５５．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。次いで、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．０２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして完全な消費が観察されるまで、この反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミンの溶液（１．２８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、所望の生成物への完全な転換が観察されるまで撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして最小量のＤＭＳＯに溶解させ、そして６０グラムのＣ１８カラムに装填した。このカラムを、１０ｍＭのＡｍＢ緩衝液中０〜１００％のＭｅＣＮで流した。その生成物を濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（２１．４ｍｇ、２８％の収率）。その構造および純度を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例３９：  化合物４７９（図１に示される）の合成
【化８８】
2020536920.tif 000090
工程１：  （ｔｒａｎｓ）−４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０３０６】
２０ｍＬのマイクロ波バイアル内に、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−イル−ボロン酸（３３１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を超音波浴内でアルゴンで８分間スパージした。最後に、ＸＰｈｏｓパラダサイクルＧｅｎ．４（２７．５ｍｇ、３１．３μｍｏｌ）を添加し、このバイアルを密封し、そしてこの反応混合物をマイクロ波装置で９０℃で２５分間照射した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮乾固させた。その粗製生成物を、（Ａ）ＤＣＭおよび（Ｂ）ＤＣＭ中２０％のＩＰＡ（５％〜６０％の勾配）で溶出する４０ｇのシリカカラム（乾式充填）で精製した。この生成物を最小量のＡＣＮに溶解させ、次いで水を添加した。その濁った溶液を凍結させて凍結乾燥させて、表題生成物を黄色粉末として得た（５１５ｍｇ、８２％）。
工程２：  （ｔｒａｎｓ）−４−（２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０３０７】
２．５ｍＬの密封チューブ内で、（ｔｒａｎｓ）−４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノール（６０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２０ｍＬ）に溶解させ、そして２−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−Ｄ］［１，３］チアゾール二臭化水素酸塩（１４３ｍｇ、４５１μｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（８３ｍｇ、６０１μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を油浴内で１３５℃で１６時間加熱した。翌朝、ＬＣＭＳは、限定的な転換を示した。この反応物を室温まで冷却し、そして炭酸セシウム（１９８ｍｇ、６０１μｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を再度、１３５℃まで２日間加熱した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そしてその有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物を、（Ａ）ＤＣＭおよび（Ｂ）２０％のＩＰＡ（勾配１０〜９０％）で溶出する１２ｇのシリカカラム（乾式充填）で精製した。次いで、その残渣を１２ｇのＣ−１８カラムで精製した。生成物は、（Ａ）１０μＭのＡＭＦおよび（Ｂ）ＡＣＮ（勾配１０〜９０％）で溶出した。その生成物を濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１９．０ｍｇ、２４％）。その構造および純度を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
実施例４０：  化合物３２５（図１に示される）の合成
【化８９】
2020536920.tif 000091
工程１：  （Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン
【０３０８】
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３７９ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４２１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２４７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中の混合物を、排気してアルゴンでのフラッシュにより再充填することにより脱気した。その残渣を１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３７．７ｍｇ、５０．８μｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、５０ｇのカラム、ＤＣＭ中１０〜１００％のＩＰＡ）により精製して、表題生成物を黄橙色油状物として得た（３３６ｍｇ／８６％）。
工程２：  （Ｓ）−４−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサノン
【０３０９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３３６ｍｇ、７６８μｍｏｌ）のＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の溶液をＨＣｌ（水中の溶液、２．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応物を４時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注意深く注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、５０ｇのカラム、ＤＣＭ中０〜１００％のＩＰＡ）により精製して、表題化合物（２２１ｍｇ、７３％）を得た。
工程３：  （Ｓ）−８−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０３１０】
（Ｓ）−４−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オン（１２０ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（８７．９ｍｇ、９１５μｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３１．０ｍｇ、４５７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の混合物を６５℃で一晩撹拌した。完了したら、水およびＥｔＯＡｃを添加した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物を（Ａ）ＤＣＭおよび（Ｂ）２０％のＩＰＡで溶出する１０ｇのシリカカラム（乾式充填）で精製した。その生成物を最小量のＡＣＮに分散させ、次いで水を添加した。濁ったスラリー溶液を凍結させ、そして凍結乾燥させて、表題生成物を黄色粉末として得た（４１．０ｍｇ、２９％、ジアステレオ異性体の混合物）。その構造および純度を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。
【０３１１】
上記合成プロトコルおよび中間体を使用して、本明細書中に開示される他の化合物を、下に示されるように調製した。化学構造、合成プロトコル、ならびに本発明の例示的な化合物について得られたＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳのデータを、図１の表に示す。当業者は、本発明の他の化合物を、本明細書中に記載される一般合成スキーム、中間体合成プロトコル、および特定の化合物の合成プロトコルに基づいて、容易に作製することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、図１に図示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
実施例４１：  キナーゼ活性アッセイ
【０３１２】
ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＭＥＲＴＫおよびＴＹＲＯ３の活性の化合物阻害についてのＩＣ５０値を、ＴＲ−ＦＲＥＴ活性アッセイを使用することにより決定した。蛍光標識を有するポリペプチド基質を、各酵素によってチロシンでリン酸化し、ここで新たなリン酸化生成物を、そのリン酸化部位に特異的なユウロピウム標識抗体により結合させる。抗体と基質との間の近接は、ＴＲ−ＦＲＥＴとして公知である信号を与える。酵素が化合物によって阻害されると、より少ないリン酸化ペプチド生成物が作製され、全体の信号の低下を引き起こす。
【０３１３】
活性アッセイを、３８４ウェルの小体積の黒色マイクロプレートで、１０μＬの活性酵素体積および２０μＬの最終展開体積で実施した。最終アッセイ条件は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＢｒｉｊ  ３５および１ｍＭのＤＴＴであり、全て室温である。酵素、基質標識ペプチドおよび化合物を混合し、次いで、この反応を、各酵素についてのＫｍ濃度のＡＴＰの添加により開始させる。この反応を６０分間行い、次いで、１２．５ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）溶液でクエンチする。次いで、このプレートを、ユウロピウム標識抗体の２０μＬの最終体積での添加により展開し、次いで暗所で３０分間インキュベートする。プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーで読み取る。データをＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭで分析する。
【０３１４】
これらのアッセイの結果を下記の表１に示す。ここで「Ｎｏ．」は、化合物番号（図１）を示し、「Ａ」は、１００ｎＭ以下の値を表し、「Ｂ」は、１００ｎＭより大きく１μＭ以下の値を表し、「Ｃ」は、１μＭより大きく１０μＭ以下の値を表し、「Ｄ」は、１０μＭより大きい値を表し、「ＮＤ」は、決定されていない。Ｍｅｒ対ＦＬＴ３の比を、下記のように計算する：ＦＬＴ３  ＩＣ５０／Ｍｅｒ  ＩＣ５０。「＋」は、２．０より大きく１０未満の比を表し、「＋＋」は、１０〜１００の間の比を表し、そして「＋＋＋」は、１００より大きい比を表す。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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実施例４２：  抗ＰＤ１抗体と組み合わせた例示的な化合物は同系腫瘍の減少において相乗効果を示す
【０３１５】
結腸癌ＣＴ−２６細胞でチャレンジされたＢＬＡＢ／ｃ同系マウスを使用して、化合物１２４および抗ＰＤ１抗体の、単独または組み合わせでの腫瘍成長阻害活性を試験した。ＣＴ−２６腫瘍細胞をインビトロで、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、３７℃で、空気中５％のＣＯ２の雰囲気で、単層培養物として維持した。腫瘍細胞を慣用的に、トリプシン−ＥＤＴＡ処理により、１週間に２回継代培養した。指数増殖期で成長している細胞を採取し、そして腫瘍接種のために計数した。Ｂａｌｂ／ｃ雌性マウス（６〜８週齢；１８〜２２ｇ）に、０．１ｍｌのＰＢＳ中のＣＴ−２６腫瘍細胞（３×１０５）を、腫瘍発症のために右下腹部に皮下接種した。処置を、腫瘍接種後の８日目に開始し、このとき、平均腫瘍サイズは、およそ５６ｍｍ３に達していた。
【０３１６】
マウス（各レジメンについて８匹）に、下記のレジメンのうちの１つを与えた：（１）１００ｍｇ／ｋｇの化合物１２４を１日２回経口投与；（２）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体（クローンＲＭＰ１−１４）の２週間に１回のＩＰ注射；（３）１日２回の化合物１２４（１００ｍｇ／ｋｇ）と２週間に１回の抗ＰＤ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、または（４）経口投与されるビヒクルコントロール。皮下腫瘍容量を、最初の投与の３日後から開始して１週間に３回、カリパス測定を使用して２つの寸法で測定した（腫瘍を見下ろして、カリパスを使用して互いに直交する２つの直径の測定を行った）。次いで、腫瘍容量を、下記の標準的な式を使用して計算した：腫瘍容量＝０．５×Ａ×Ｂ２、ここでＡ＝腫瘍の最長直径；およびＢ＝腫瘍の最短直径。図３に示されるように、化合物１２４と抗ＰＤ１との組み合わせで処置されたマウスは、いずれかの薬剤で単剤として処置されたマウスよりも小さい腫瘍成長を実証した。
【０３１７】
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０３１８】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントがリストとして提示される場合、そのエレメントの全ての可能な部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０３１９】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図１−２７】
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【図１−２８】
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【図１−２９】
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【図１−３０】
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【図１−３１】
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【図１−３２】
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【図１−３３】
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【図１−３４】
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【図１−３５】
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【図１−３６】
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【図１−３７】
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【図１−３８】
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【図１−３９】
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【図１−４０】
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【図１−４１】
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【図１−４２】
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【図１−４３】
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【図１−４４】
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【図１−４５】
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【図１−４６】
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【図１−４７】
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【図１−４８】
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【図１−４９】
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【図１−５０】
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【図１−５１】
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【図１−５２】
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【図１−５３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図２−９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１３】
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【図２−１４】
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【図２−１５】
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【図２−１６】
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【図２−１７】
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【図２−１８】
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【図２−１９】
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【図２−２０】
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【図２−２１】
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【図２−２２】
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【図２−２３】
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【図２−２４】
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【図２−２５】
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【図２−２６】
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【図２−２７】
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【図２−２８】
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【図２−２９】
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【図２−３０】
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【図２−３１】
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【図２−３２】
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【図２−３３】
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【図２−３４】
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【図２−３５】
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【図２−３６】
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【図２−３７】
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【図２−３８】
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【図２−３９】
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【図２−４０】
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【図２−４１】
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【図２−４２】
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【図２−４３】
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【図２−４４】
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【図２−４５】
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【図２−４６】
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【図２−４７】
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【図２−４８】
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【図２−４９】
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【図２−５０】
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【図２−５１】
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【図２−５２】
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【図２−５８】
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【図２−５９】
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【図２−６０】
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【図２−６１】
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【図２−６２】
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【図２−６３】
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【図２−６４】
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【図２−６５】
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【図２−６６】
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【図２−６７】
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【図２−６８】
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【図２−６９】
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【図２−７０】
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【図２−７１】
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【図２−７２】
2020536920.tif 000234
【図２−７３】
2020536920.tif 000235
【図２−７４】
2020536920.tif 000236
【図３】
2020536920.tif 000237
【国際調査報告】
2020536920.tif 000238
2020536920.tif 000239