(57)【要約】本発明は、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物が富化された抽出物の産生のための高収率の方法に関する。前記化合物はネギ属の植物から得られ、スルホキシドがない。さらに、本発明は慢性炎症に関連するヒトおよび家畜疾患の予防および処置における処置薬または栄養補助薬としてのＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネギ属の植物から式１の有機硫黄化合物の抽出物を得るためのプロセスであって、前記抽出物にはスルホキシドがないことが特徴とされ、
【化１】
2020515520.tif 000008
式中、ラジカルＲは、アルキル基またはアルケニル基として定義され、完全に飽和している１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、およびアルケニル基は１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、少なくとも１つの不飽和を含み、かつ芳香族でない；
前記プロセスが：
ｉ．出発植物材料における内因性酵素を不活性化する工程；
ｉｉ．植物バイオマスを均質化する工程；
ｉｉｉ．水性抽出物を分離する工程；
ｉｖ．水性抽出物をガンマ−脱グルタミル化する工程；
ｖ．水性抽出物中のスルホキシドを除去する工程；
ｖｉ．精製する工程；
ｖｉｉ．濃縮する工程；
ｖｉｉｉ．乾燥する工程、
を含むことを特徴とする、プロセス。
【請求項２】
工程（ｉｖ）の後に得られた抽出物は、更に、還元剤で還元工程に曝される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
還元剤は亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
還元は触媒の存在下で行われる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
使用される触媒はヨウ素分子である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
抽出物のろ過から成る工程（ｖ）の後に、追加の工程を含む、請求項１から５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ｖｉｉ）の後に、結晶化または沈殿化の追加の工程を含む、請求項１から６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８】
得られた化学式１の化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）およびＳ−プロピル−Ｌ−システイン（ＳＰＣ）およびＳ−メチル−Ｌ−システイン（ＳＭＣ）から選択される、請求項１から７のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項９】
出発植物材料はネギ属の植物の球根である、請求項１から８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１０】
工程（ｉ）は、３０分から２時間、６０から１１０℃の間の温度で湿熱による出発植物材料の熱処理によって行なわれる、請求項１から９のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｉｉ）は、水性の培地で組織を粉末にすることにより行われる、請求項１から１０のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ｉｉｉ）は、ろ過、あるいは遠心分離によって行なわれる、請求項１から１１のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｉｖ）は、γ−グルタミルペプチダーゼ、γ−グルタミルペプチド転移酵素およびγ−グルタミルトランスフェラーゼ、を含む群から選択された酵素を用いて、工程（ｉｉｉ）で得られた抽出物をインキュベートすることにより実行される、請求項１から１２のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１４】
スルホキシドを除去する工程はアリイナーゼを用いた酵素処置によって行なわれる、請求項１から１３のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ｖｉ）における精製する工程はイオン交換クロマトグラフィーによって行われる、請求項１から１４のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（ｖｉｉｉ）における乾燥する工程は、凍結乾燥、真空乾燥、空気乾燥、あるいは噴霧化によって行われる、請求項１から１５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１７】
得られた化合物は更に、チオスルフィン酸がない、請求項１から１６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１８】
抽出物に存在するスルホキシドの量は、抽出物の中に存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−アルキル−Ｌ−システインの量に対して２０質量％以下の割合である、請求項１から１７のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１９】
抽出物に存在するスルホキシドの量は、抽出物の中に存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−アルキル−Ｌ−システインの量に対して１０質量％以下である、請求項１から１８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項２０】
ヒトまたは動物における、慢性炎症を招く疾患の処置における使用のための化学式１の有機硫黄化合物を含む、医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項２１】
慢性炎症を招く前記疾患は多発性硬化症である、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項２２】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインまたはＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される、請求項２０または２１のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項２３】
化学式１の有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−プロピル−Ｌ−システインから選択される、請求項２０から２２のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項２４】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である、請求項２３に記載の医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項２５】
ヒトまたは動物における、慢性炎症を招く疾患の処置のための薬物の製造において化学式１の有機硫黄化合物を含む、医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項２６】
慢性炎症を招く疾患は多発性硬化症である、請求項２５に記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項２７】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインまたはＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される、請求項２５または２６のいずれか１つに記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項２８】
化学式１の有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−プロピル−Ｌ−システインから選択される、請求項２５から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項２９】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である、請求項２８に記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ネギ属類植物によるスルホキシドがないＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン等のタイプの有機硫黄化合物が富化された抽出物を得るプロセス、および慢性炎症を招くヒトおよび家畜疾患の予防および処置のための処置薬または食品サプリメントとしてのＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン等のタイプの有機硫黄化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
処置適用における利点に起因されるいくつかの植物は、およそ５００の種を含むネギ属類に属し；最も使用されたものはニンニク、玉ねぎ、エゾアサツキおよびリーキを含む。
【０００３】
ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）は最も研究された植物のうちの１つであり、多くの健康関連の疾患の従来の医療として何世紀も使用されている。その上、それは調理用としても魅力的なため、香辛料として食品成分として広く使用される。臨床の視点から見て、ニンニクは、次のものを含む多くの処置目的に対して評価されている：高血圧症、高コレステロール血症、糖尿病、慢性関節リウマチ、一般的な風邪の処置、同様にアテローム動脈硬化症の予防および腫瘍の発生、抗生物質、反高血圧・反血栓症としての使用（Ｐｅｔｒｏｖｓｋａ  ２０１０）。ニンニクに起因する処置活性は、相乗的に作用する植物において存在する生物学的な活性代謝物の組み合わせの結果であり、および有機硫黄化合物およびそれらの前駆物質内で顕著である（Ａｍａｇａｓｅ  ２００６）。
【０００４】
手つかずのニンニクに存在する主な有機硫黄化合物は、システインの硫黄原子に結合した水素がアルカン群またはアルケン群と取り替えられた、すなわち、飽和あるいは脂肪族不飽和炭化水素である、システインの誘導体である。順に、これらのシステインは遊離、またガンマ位置によってグルタミル群に結合可能であり、加えて硫黄原子はスルホキシド群として還元、或いは酸化される場合がある。
【０００５】
その湿重量に関して、全体および手つかずのニンニクは、Ｓ−アルキル−Ｌ−システイン（例えばメチイン）のＳ−アルケニル−Ｌ−システイン（例えばアリイン）およびスルホキシドの１．８％を含有する。さらに、それは、ガンマ−グルタミル−Ｓ−アルケニル−Ｌ−システイン型（例えばガンマ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインおよびガンマ−グルタミル−Ｓ−プロピオニルシステイン）、およびガンマ−グルタミル−Ｓ−アルキル−Ｌ−システイン型（ガンマ−グルタミル−Ｓ−メチルシステイン等）の他の化合物の０．９％を含有する。これらの化合物は、ニンニクに存在する総有機硫黄化合物の約９０％に相当する。
【０００６】
黒ニンニクおよび熟成ニンニクエキス（ＡＧＥ）等のニンニクの市販製剤に強力な酸化防止剤として記載されるように（Ｃｏｌｉｎ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ２０１５）、最近の実験データは、ニンニクの有益な効果が主としてＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物に起因する。手つかずニンニク球根は、少量のＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインを含有し、ガンマ−グルタミル−Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびガンマ−グルタミル−Ｓ−アルキル−Ｌ−システインのそれぞれの異化作用から形成される。これらの有機硫黄化合物の形成は、新鮮なニンニクに存在するガンマ−グルタミル−Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびガンマ−グルタミル−Ｓ−アルキル−システイン上の、酵素ガンマ−グルタミントランスペプチターゼ（ＥＣ  ２．３．２．２（γ）−ＧＴＰ）の作用により、触媒される。しかしながら、新鮮なニンニク球根では、このγ−ＧＴＰ酵素活性が非常に低く、かつ細胞膜に制限されており、これは抗酸化化合物の産生を妨害する。
【０００７】
ニンニクを粉末にするまたは押しつぶす場合、細胞は分裂し、酵素アリイナーゼまたはアリインリアーゼ（ＥＣ  ４．４．１．４）が液胞から放たれ、かつ細胞に存在するＳ−アルケニル−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシドからのチオスルフィン酸の形成に触媒する。チオスルフィンは、その反微生物活動により植物の防御に関連するが、多くの研究は強力な抗菌活性を有する化合物が胃腸管に負の影響を及ぼすことを示している（Ｆｒａｎｃｉｎｏ  ２０１５）。形成されたチオスルフィン酸中で顕著なのは、ニンニク特有の芳香の原因であるアリシン（ジアリル・チオスルフィナート）である（Ｂｏｒｌｉｎｇｈａｕｓ  ２０１４）。チオスルフィン酸は非常に不安定であり、かつ硫化ジアリル、ジアリルジスルフィド（ｄｉａｌｌｙｌｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ）、ジアリルトリスルフィド（ｄｉａｌｌｙｌｔｒｉｓｕｌｐｈｉｄｅ）、アリルメチルトリスルフィド、ジチイン、ビニルジチインおよびアホエン等の多種多様な揮発性の硫黄剤において急速に分解される。ニンニクの特有の匂いの一因に加えて、これらの化合物は高用量または特に敏感な人々で口臭、体臭、およびを引き起こす原因となり、また胃刺激、アレルギー反応および下痢等のニンニクに起因する副作用の多くの原因となる（Ａｍａｇａｓｅ  ２００１）。
【０００８】
したがって、高収率でＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物を得るプロセスを定義することが必要である（チオスルフィン酸へのそれらに続く変換を避けるために高濃度の前記化合物で、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインのスルホキシドおよびＳ−アルキルシステインのスルホキシドとしてニンニクに由来する不適当な化合物を除去）。一旦精製すると、個体に現われる上記の悪影響なく、これらの化合物を処置組成物、或いは栄養補助食品組成物において使用することができる。これらの化合物に起因する特性中で顕著なのは、酸化ストレス、癌、心疾患、神経変性疾患およびレステロール低下効力に対するそれらの保護効果である（Ａｍａｇａｓｅ  ２００６）。
【０００９】
Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン化合物が豊富なニンニクエキスの最もよく見られる販売形式の１つは、熟成黒ニンニクエキス（ＡＧＥ）である。ＡＧＥは、５０から８０℃および７０から９５％の管理された湿度で１０から２０か月の間、２０％の水性エタノールでニンニクをインキュベートすることにより得られ、その後抽出物をろ過し、濃縮する。この熟成プロセスは、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物の濃度の増加を伴うチオスルフィン酸の著しい損失という結果をもたらす。ニンニクの熟成プロセス中に、新鮮なニンニクと比較して５倍まで、これらの化合物の濃度を増加させることが可能である。しかしながら、この増加の原因である生化学的機序は完全には定義されない（Ｂａｅ  ２０１４）。さらに、熟成プロセスは完成するために３０日から１０か月の間の期間を必要とし、そのためプロセスの間中、適切な温度および湿度の状態を維持することは、必要な連続するエネルギー供給により高エネルギー消費を必要とする。
【００１０】
ニンニク熟成プロセスの改良が、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）等の有機硫黄化合物の濃度を８倍まで増加させたことは記載されている（Ｙａｍａｚａｋｉ  ２００８）。問題は、化合物の終濃度が各製剤において相当に異なり、かつ使用される加工方法に左右されるということである。したがって、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン配合の一定の有機硫黄化合物が富化された抽出物を得るために、これらの化合物を得るためのプロセスを定義することが必要であり、これは客観的にそれらの特性を決定するべく臨床または動物実験で使用される場合がある。
【００１１】
新鮮なニンニクの熟成プロセスに関与せずにアリシンを除去することによってＳＡＣの濃度を増加する方法が記載されている。米国特許出願第５，０９３，１２２号は、水性抽出物へのシステインの追加を記載する。著者は、ＳＡＣ化合物がシステインを有するアリシンの反応によって形成されることを提唱し、したがって、抽出物の対象化合物を富化する。しかしながら、新鮮なニンニクと比較してＳＡＣの濃度は２２倍増加されるが、システインの使用はより高い加工費を生じ、さらに記載されるように（Ｋｌａｖｉｎｓ  １９６３；  Ｙｉｎ    ２０１６）、最終的に残留するシステインは有毒な場合がある。このプロセスはまた、上記の悪影響の原因であるアリシンの分解によって形成された揮発性物質を除去しない。
【００１２】
したがって、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインのスルホキシドおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシド、並びにそれらのそれぞれのチオスルフィン酸が不足するネギ属の植物から、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の高濃度の有機硫黄化合物の植物抽出物を得るためのプロセスを記載することが本発明の目的である。本明細書で十分に記載される手順は、植物出発材料に対し５０倍以上までの対象化合物の富化、および不要な化合物のほぼ完全な除去と共に抽出物を得ることを可能にするため、前述の問題を解決する。加えて、このプロセス手順は、プロセスにおける単純化を可能にし、時間とエネルギー消費量が減少する。
【００１３】
Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の化合物の酸化防止効果は、細胞の主な抗酸化剤であるグルタチオン（γ−グルタミル−Ｌ−システイニルグリシン）の合成においてシステインの供給源としてこれらの化合物が使用可能であるという事実による。還元グルタチオン（ＧＳＨ）と酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）との関係は、酸化還元ホメオスタシスの基礎であり、かつ細胞の酸化の状態および細胞毒性の指標としてしばしば利用されることである。高量のＧＳＳＧの存在またはＧＳＨの欠如は、酸化ストレスの状態を反映し、これは多数の病状に変化する。
【００１４】
システインの生理学的効果はＧＳＨの形成を制限し、そうすることで酸化ストレスと闘うための処置手法はＧＳＨを拡大するための間接的な方法としてシステイン濃度の増加に注目している。サプリメントとしての経口システインの食物摂取は、高サイトカイン血症および中毒可能性の発生を促す恐れがあるため、他の手法が必要である。ＧＳＨの産生を拡大するための主な代案は、前駆物質またはシステインの類似化合物を使用することである。
最もよく知られている代用品はＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）である。ＮＡＣの２つの主な用途は、粘液溶解薬（Ｃａｎｔｕ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ２０１４）として、およびアセトアミノフェン過剰服用（Ｈｅａｒｄ  ２００８）の解毒剤としての使用である。化合物の主な既知の欠点は、悪心、嘔吐およびめまいを引き起こすため、長期間の採取ができない薬物であることであり、これはその使用を制限する（Ｓａｎｄｉｌａｎｄｓ  ２００９）。
【００１５】
加えて、記載に反して、この文書の著者は、動物モデルへの投与後、ＬＢＰ（リポ多糖結合タンパク質）のレベルが増加したため、ＮＡＣは炎症促進性の効果があると認めている。
ＬＢＰは、細胞の炎症の主なマーカーの１つである、血液中のＬＰＳ（細菌性脂質多糖体）の増加のマーカーである。この驚くべき事実は、ＮＡＣの連続した使用において非常に重要な制限事項であるため、ＧＳＨおよび酸化防止剤の前駆物質としての解決策と見なされるべきではない。
【００１６】
したがって、加えて、本発明は、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン処方の有機硫黄化合物の酸化防止剤としての使用、特にＳ−アリル−Ｃ−システインの慢性炎症を招くヒトおよび家畜疾患の予防および処置のための、処置薬または食品サプリメントとしての使用を提案する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、得られた抽出物はスルホキシドがないことが特徴付けられる、ネギ属の植物からの化学式１に従った有機硫黄化合物の抽出物を得る処置に関し、
【００１８】
【化１】
2020515520.tif 000002
式中、ラジカルＲは、アルキル基またはアルケニル基に定義され、ここで、アルキル基は、完全に飽和している１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、およびアルケニル基は１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、少なくとも１つの不飽和を含み、かつ芳香族でなく；
前記方法は次の工程を含むという点で特徴づけられる：
ｉ．出発植物材料における内因性酵素を不活性化する工程；
ｉｉ．植物バイオマスを均質化する工程；
ｉｉｉ．水性抽出物を分離する工程；
ｉｖ．水性抽出物をガンマ−脱グルタミル化する工程；
ｖ．水性抽出物中のスルホキシドを除去する工程；
ｖｉ．精製する工程；
ｖｉｉ．濃縮する工程；
ｖｉｉｉ．乾燥する工程。
【００１９】
本発明の１つの実施形態において、工程（ｉｖ）の後に得られた抽出物は、還元剤で還元工程に曝される。更に好ましい実施形態において、還元剤は亜硫酸水素ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される。他の実施形態において、還元は触媒の存在下で実行される。他の更に好ましい実施形態において、使用される触媒はヨウ素分子である。
【００２０】
本発明の他の実施形態において、プロセスは抽出物のろ過から成る工程（ｖ）の後に、追加の工程を含む。
【００２１】
本発明の他の実施形態において、上記のプロセスは、工程（ｖｉｉ）の後に、結晶化または沈殿の追加の工程を含む。
【００２２】
他の実施形態において、本発明のプロセスによって得られた化学式１の化合物は、次のものから選ばれる：Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）およびＳ−プロピル−Ｌ−システイン（ＳＰＣ）および／またはＳ−メチル−Ｌ−システイン（ＳＭＣ）。
【００２３】
他の実施形態において、発明のプロセスの出発植物材料はネギ属の植物の球根である。
１つの実施形態において、本発明のプロセスの工程（ｉｉ）は水性媒体中で組織を砕くことにより行なわれる。
【００２４】
他の実施形態において、本発明のプロセスの工程（ｉｉｉ）はろ過、または遠心分離によって行なわれる。
【００２５】
他の実施形態において、本発明のプロセスの工程（ｉｖ）は、次から成る群から選ばれた酵素を用いて、工程（ｉｉｉ）で得られた抽出物をインキュベートすることにより実行される：γ−グルタミルペプチダーゼ、γ−グルタミルペプチド転移酵素およびγ−グルタミルトランスフェラーゼ。
【００２６】
他の実施形態において、本発明のプロセスの工程（ｖ）はアリイナーゼを用いた酵素処置によって実行される。
【００２７】
他の実施形態において、本発明のプロセスの工程（ｖｉ）はイオン交換クロマトグラフィーによって行なわれる。
【００２８】
他の実施形態において、本発明のプロセスの工程（ｖｉｉｉ）は、凍結乾燥、真空乾燥、空気乾燥、あるいは噴霧化によって実行される。
【００２９】
他の実施形態において、上記プロセスによって得られた抽出物を、植物出発材料に対して５０倍以上までの、化学式１の化合物で富化する。好ましい実施形態において、抽出物を７０倍以上までの、式１の化合物で富化する。さらに、前記抽出物は長期貯蔵と工業的応用において安定的かつ適切である。
【００３０】
他の実施形態において、抽出物に存在するスルホキシドの量は、抽出物の中に存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−アルキル−Ｌ−システインの量に対して２０質量％以下の割合である。更に好ましい実施形態において、抽出物に存在するスルホキシドの量は、抽出物中に存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−アルキル−Ｌ−システインの量に対して１０質量％以下の割合である。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、薬物としての使用のための化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物における慢性炎症を招く疾患の処置における使用のための式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物に関する。更に好ましい実施形態において、本発明は、多発性硬化症の処置において使用するための化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物に関する。他のまだ更に好ましい実施形態において、本発明は、前述の実施形態に従った使用の医薬組成物または栄養補助組成物に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、上記の実施形態に従った医薬組成物または栄養補助組成物の使用は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳプロピル−Ｌ−システイン）から選択される化学式１に従った有機硫黄化合物を含有する。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物における慢性炎症を招く疾患の処置のための薬物の製造のために、化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬粗製物または栄養補助組成物の使用に関する。更に好ましい実施形態において、病気は多発性硬化症である。他のまだ更に好ましい実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかに従った医薬組成物または栄養補助組成物の使用に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、前述の実施形態に従った疾患の処置のための医薬組成物または栄養補助組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−プロピル−Ｌ−システイン）から選択される化学式１に従った有機硫黄化合物を含有する。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【００３３】
他の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物において慢性炎症を招く疾患の処置のための医薬組成物または栄養補助組成物を調製するための式１の有機硫黄化合物の使用に関する。更に好ましい実施形態において、病気は多発性硬化症である。他のまだ更に好ましい実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかに従った有機硫黄化合物の使用に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、化学式１に従った有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳプロピル−Ｌ−システイン）から選択される。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【００３４】
他の実施形態において、本発明は、化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物の有効量を投与することを含む、ヒトまたは動物における、慢性炎症を招く疾患を処置する方法に関する。更に好ましい実施形態において、病気は多発性硬化症である。他のまだ更に好ましい実施形態において、本発明は、前述の実施形態に従った処置の方法に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、化学式１に従った有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳプロピル−Ｌ−システイン）から選択される。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】酵素γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴ）を用いた処置による、ガンマ−グルタミル−Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびガンマ−グルタミル−Ｓ−アルキル−Ｌ−システイン型の化合物のＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン化合物への変換のスキーム。このプロセスは、γ−グルタミルペプチダーゼ（γ−ＧＰ）またはγ−グルタミルトランスペプチダーゼ（γ−ＧＴＰ）などの他の酵素によって実行可能である。
【図２】酵素アリイナーゼの作用によって媒介されたアリシン（その対応するチオ硫酸塩）へのアリイン（Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド）の変換を示すスキーム。
【図３】ＥＡＥ（実験的な自己免疫性脳脊髄炎）を生じさせた動物の臨床的な可動性の評価の進化に対する処置の影響。使用される処置は次の通りである：ＤＭＦ（ジメチルフマル酸塩）、ＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）およびＳＡＣ（Ｓ−アリル−Ｌ−システイン）、ビヒクル（フロインド完全アジュバント、ＦＣＡ）および無病の対照。＊対照と比較してｐ＜０．０５、＊＊＊対照と比較してｐ＜０．００１、●ＥＡＥと比較してｐ＜０．０５、●●ＥＡＥと比較して  ｐ＜０．０１；●●●ＥＡＥと比較してｐ＜０．００１。ＣＡ−１４ｄ（白い棒）：各処置（ＤＭＦ、ＮＡＣまたはＳＡＣ）でのＭＯＧ／ＦＣＡ（動物において疾患を引き起こすＦＣＡを有するＭＯＧペプチド）の注入から１４日経った可動性の臨床的評価；ＣＡ−３５ｄ（黒い棒）：２１日間の各処置（ＤＭＦ、ＮＡＣまたはＳＡＣ）でのＭＯＧ／ＦＣＡの注入から３５日経った可動性の臨床的評価；Δ−ＣＡ（灰色の棒）：３５日目（ＣＡ−３５ｄ）と１４日目（ＣＡ−１４ｄ）との間の可動性の臨床的評価の変化。臨床的評価は動物の可動性の臨床的評価を表わし、その値が増加すると身体的障害が更に増す。
【図４】研究終了時（３５日）の酸化ストレスのバイオマーカーのレベル。動物に対するＭＯＧ／ＦＣＡの注入はＥＡＥを引き起こし、これは脂質過酸化物（ＬＰＯ）における増加および脊髄並びに脳の両方におけるＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率の減少によって特徴付けられる。様々なレベルながら、ＤＭＦ、ＮＡＣおよびＳＡＣでの処置は、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率の増加を引き起こす。＊対照と比較してｐ＜０．０５、＊＊＊対照と比較してｐ＜０．００１、●ＥＡＥと比較してｐ＜０．０５、●●ＥＡＥと比較してｐ＜０．０１；●●●ＥＡＥと比較してｐ＜０．００１、＃＃ＥＡＥ＋ＮＡＣと比較してｐ＜０．０１。棒は平均±標準偏差（ＳＤ）を表わす。臨床的評価は、タンパク質の１ミリグラム当たりのナノモル（ｎＭ／ｍｇタンパク質）で表されたＬＰＯの濃度を示す。
【図５】ＭＯＧ／ＦＣＡによって引き起こされたＥＡＥを有する動物に様々な投与量のＮＡＣおよびＳＡＣを用いた処置の可動性の臨床的評価に対する影響。３５日目と１４日目との間の可動性の臨床的評価の変化は、各処置（ＮＡＣ並びにＳＡＣ）および投与量１８または５０ｍｇ／ｋｇに示される（Δ臨床的評価、白い棒）。棒は平均±標準偏差（ＳＤ）を表わす。＊＊＊対照群と比較してｐ＜０．００１；・・・ＥＡＥ群と比較してｐ＜０．００１；＃＃＃  ＮＡＣと比較してｐ＜０．００１ＥＡＥ＋１８。臨床的評価は、動物の可動性の臨床的評価を表わし、その値が増加すると、より大きな不能を示す。
【図６】ＭＯＧ／ＦＣＡによって生じたＥＡＥを有する動物における、ＮＡＣおよびＳＡＣの影響による様々な組織および血液中の可溶性ＬＢＰのレベルの変化。＊＊＊対照と比較して；ｐ＜０．００１＊＊対照と比較してｐ＜０．０１；＊対照と比較してｐ＜０．０５；●●●ＥＡＥと比較してｐ＜０．００１；●●ＥＡＥと比較してｐ＜０．０１；●ＥＡＥと比較してｐ＜０．０５；＃＃＃  ＥＡＥ＋ＮＡＣと比較してｐ＜０．００１；＃＃ＥＡＥ＋ＮＡＣと比較してｐ＜０．０１。臨床的評価は、脳（白い棒）および脊髄（灰色の棒）において１０，０００を掛けたタンパク質の１ミリグラム当たりのピコグラムとして示され、および血液中の１０，０００を掛けたヘモグロビンの１グラム当たりのＬＢＰのピコグラムとして示された、可溶性ＬＢＰの値を表す（黒い棒）。値は平均±標準偏差（ＳＤ）を表わす。
【図７】ＭＯＧ／ＦＣＡによって引き起こされたＥＡＥを有する動物におけるＮＡＣ５０ｍｇ／ｋｇおよびＳＡＣ５０ｍｇ／ｋｇでの処置の効果による、血液および脊髄中のＬＰＳのレベルでの変化。＊＊＊対照と比較してｐ＜０．００１；＊＊対照と比較してｐ＜０．０１；＊対照と比較してｐ＜０．０５；●●●ＥＡＥと比較してｐ＜０．００１；●●ＥＡＥと比較してｐ＜０．０１；●ＥＡＥと比較してｐ＜０．０５；＃＃＃ＥＡＥ＋ＮＡＣと比較してｐ＜０．００１；＃＃ＥＡＥ＋ＮＡＣと比較してｐ＜０．０１。臨床的評価は、血液中の（黒い棒）ヘモグロビンの１ミリグラム当たりの菌体内毒素のユニット、および脊髄中の（白い棒）１００を掛けたタンパク質の１ミリグラム当たりの菌体内毒素のユニットとして示されたＬＰＳの濃度を表わす。棒は平均±標準偏差（ＳＤ）を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明は、植物原材料から有機硫黄化合物Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインが豊富であり、かつＳ−アルケニル−Ｌ−システインのスルホキシドおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシドがない抽出物を得るプロセスを記載する。
【００３７】
本発明に従った有機硫黄化合物Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインは、化学式１によるアミノ酸システインに由来した化合物として定義され、ここでラジカルＲ−はアルケニル基（化学式Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインの化合物）、またはアルキル基（化学式Ｓ−アルキル−Ｌ−システインの化合物）に相当する。本発明において、アルキル基は１から４までの炭素に完全に飽和している直鎖状または分岐した炭化水素鎖を指す。
【００３８】
アルケニル基は、少なくとも１つの不飽和を含み、非芳香族である１から４までの炭素に直鎖状または分岐した炭化水素鎖を指す。本発明において、上記抽出物に存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインの量に対して、３０質量％以下の割合、好ましくは２０質量％以下の割合、またはより好ましくは１０質量％以下のＳ−アルケニル−Ｌ−システインのスルホキシドおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシドを含んでいる製剤として、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインのスルホキシドおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシドがない抽出物が定義される。
【００３９】
好ましい実施形態において、本発明のプロセスに従って得られたＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物は、化合物Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ、式２）、Ｓ−プロピル−Ｌ−システイン（ＳＰＣ、式３）およびＳ−メチル−Ｌ−システイン（ＳＭＣ、式４）である。
【００４０】
【化２】
2020515520.tif 000003
【００４１】
【化３】
2020515520.tif 000004
【００４２】
【化４】
2020515520.tif 000005
【００４３】
本発明の他の態様において、化学式１から４によって定義されたＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物が抽出される植物原料は、ネギ属の植物である。特定の実施形態において、ネギ属の植物は、ネギ属ニンニク（Ａ．ｓａｔｉｖｕｍ）、ネギ属タマネギ（Ａ．ｃｅｐａ）、ネギ属シクラム（Ａ．ｓｉｃｕｌｕｍ）、ネギ属リーキ（Ａ．ｐｏｒｒｕｍ）、ネギ属チャイブ（Ａ．ｓｃｈｏｅｎｏｐｒａｓｕｍ）、ネギ属エシャロット（Ａ．ａｓｃａｌｏｎｉｃｕｍ）種から選択される。更に好ましい実施形態において、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物は、ニンニク植物（ネギ属ニンニク）から得られる。好ましい実施形態において、前記植物の球根は出発植物材料として使用されるが、植物のあらゆる部分も、本発明のプロセスにおいて使用可能である。特定の実施形態において、ネギ属ニンニク植物より、ごく最近収穫した新鮮な球根を使用する。また更に好まれる実施形態において、ネギ属ニンニク種の品種「紫ニンニク」の新鮮な球根を使用する。
【００４４】
本発明の他の態様において、上記の植物原材料からＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物を得るプロセスは、次の工程を含む：
ｉ．出発植物材料における内因性酵素を不活性化する工程；
ｉｉ．植物バイオマスを均質化する工程；
ｉｉｉ．水性抽出物を分離する工程；
ｉｖ．水性抽出物をガンマ−脱グルタミル化する工程；
ｖ．水性抽出物中をスルホキシドの除去する工程；
ｖｉ．精製する工程；
ｖｉｉ．濃縮する工程；
ｖｉｉｉ．乾燥する工程。
【００４５】
本発明のプロセスの工程（ｉ）において、出発植物材料を酵素の不活性に曝す。不活性状態は、対象化合物（化学式１から４による化合物）が化学的変質を被らないものでなくてはならない。このプロセスの主な目的は、特に植物の球根中に存在する内因性の酵素活性を不活性化するために、出発植物材料中の生化学的プロセスをすべて止めることである。このように、対象有機硫黄化合物は出発材料において存続する。好ましい実施形態において、不活性方法は湿性温熱および水素指数変化から選択される。また更に好まれる実施形態において、酵素不活性方法は湿性温熱である。前炊きまたはブランチングによる湿性温熱は最も広く知られた方法であり、食品産業における酵素の不活性のために使用され、それによってプロセスの次の工程の間にそれらの活性を予防する。本発明の特定の実施形態において、出発植物材料を６０から０℃の温度で湯に０．５から２時間まで沈める。空気中の酸素とのそれらの接触を予防するために、植物原料を球根がすべて水によって覆われるレベルまで水に沈める。水の温度は１１０℃を越えてはならず、出発植物材料を水に沈める最大時間が２時間を越えてはならない。この工程は、また酵素アリイナーゼの不活性を引き起こすので、新鮮なニンニクに当初から存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシドが抽出物に留まり、それらのチオスルフィン酸への転換を予防するチオスルフィン酸は官能ラジカルＲ−Ｓ（Ｏ）−Ｓ−Ｒを含む化合物（Ｒ−が有機置換基である）である。
【００４６】
プロセスの工程（ｉｉ）において、先の工程の植物バイオマスを均質化する。本発明の１つの実施形態において、均質化は機械的な手順で行なわれる。更に好ましい実施形態において、この第２の工程は粉砕によって行なわれる。粉砕を、水、または水性の食塩水によって構成された水性媒体で行ない、ｐＨ３から１０までで任意にバッファーする。水性媒体は、洗剤、凝集剤、消泡剤等の１つ以上の添加剤を包含している場合がある。
【００４７】
手順の工程（ｉｉｉ）において、固形廃棄物をすべて取り除き従って水性抽出物を得るために、均質化された植物原料を、液相から固体バイオマスを分離する手順に曝す。好ましい実施形態において、分離はろ過、または遠心分離によって行うことができる。ろ過は、例えば、制限することなく、圧搾フィルター、  帯状フィルター、回転式フィルター、加圧フィルター等を使用して行われ、ここでフィルター支持物によって構成された障壁は植物バイオマスを分離し、バイオマスのない液体抽出物の通過を許可する。特定の実施形態において、ろ過を１ｃｍ２ナイロン・メッシュ・スクリーン当たり１００−ホール上で行い、ろ液が流れるのが終わるまでペーストに十分な圧力をかける。遠心分離は、水性抽出物とバイオマスとの間の密度差を使用し、および遠心分離機型、デカンター或いは類似物の機械の手段によって、固相を濃縮し液相から分ける。この工程において得られた水性抽出物は、植物出発材料の可溶性化合物によって形成される。砂糖、タンパク質、ポリフェノール等の他の可溶性化合物に加えて、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システイン、Ｓ−アルキル−Ｌ−システイン、ガンマ−グルタミル−Ｓ−アルケニル−Ｌ−システイン、ガンマ−グルタミル−Ｓ−アルキル−Ｌ−システイン型の可溶性有機硫黄化合物およびそれぞれの類似化合物は、この水性抽出物に存在する。
【００４８】
手順の工程（ｉｖ）は、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物の水性抽出物を富化することを目的とする。それは、ガンマ−グルタミル−Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびガンマ−グルタミル−Ｓ−アルキル−Ｌ−システイン型の化合物をＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の化合物にそれぞれ変換する酵素処理を行なうことに帰着する。この工程において、先の基質のガンマ−グルタミル残基を、制限なしで、ガンマ−グルタミルペプチダーゼ（γ−ＧＰ）、ガンマ−グルタミントランスペプチターゼ（γ−ＧＴＰ）およびガンマ−グルタミル・トランスフェラーゼ（γ−ＧＴ）を含む群から選択される酵素の作用によって割断する。酵素の由来は動物、植物、あるいは微生物であってもよい。特定の実施形態において、使用される酵素はガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴ）である。更に好ましい実施形態において、この酵素の由来は微生物であり、デンプン液化バチルスが最も好ましい細菌である。特定の実施形態において、酵素処置をｐＨ５から８までの間で３７から５８℃の間の温度で、２時間から１６時間まで行なう。この工程の最終部分として、酵素を熱またはｐＨによって不活性化する。本発明の特定の実施形態において、酵素を６５から９０℃の温度の熱によって１５分から１時間の間、不活性化する。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、工程（ｉｖ）の後、水性抽出物に存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインのスルホキシドおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシドを還元する工程を行う。スルホキシドの還元のためのプロセスは、容易に分離され、かつ環境上安全な副産物を生成する、容易に入手可能で扱いやすい還元剤の使用を必要とする。文献は、スルホキシドをそれらに対応するチオエテールに還元する能力を有する多数の還元剤を含んでいるが、これらの化合物の多くはカルボキシルあるいはアリインのアルケン等の他の官能基も還元する極めて強い還元剤を必要とし、したがって得られる最終生産物を修飾する。さらに、これらの反応の多くは、最終生産物から分離するのが難しい副産物を生じるため、時間がかかる上に高価な精製工程が対象化合物を富化した抽出物を得るのに必要である場合がある。先行技術に記載されていた還元剤である副産物の多くは有毒で、環境上有害である（Ｄｒａｂｏｗｉｃｚ  １９７７）。本発明の１つの実施形態において、還元剤はサンプル中のスルホキシドをすべて減少させることができる、例えば次に挙げるあらゆる化合物になり得るが制限されない：メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）、ＮＡＤＰＨ＋、ＣＨ３ＣＯＳＨ、ＮａＩ／ＨＣｌ、ＤＭＳ／ＨＦ、およびピナコール（２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール）。更に好ましい実施形態において、還元剤はＮａ２Ｓ２Ｏ５とＮａＨＳＯ３から選択される。また更に好まれる実施形態において、還元剤は炭酸水素ナトリウム亜硫酸塩（ＮａＨＳＯ３）である。他の実施形態において、本発明に、還元剤は触媒の存在下において作用する。当業者に既知のあらゆる触媒も使用可能であり、それが無害であると規定可能であり、容易に、プロセスから取り除くことができる。好ましい実施形態において、反応の触媒は分子ヨウ素（Ｉ２）である。本発明の特定の実施形態において、工程（ｉｖ）で得られた抽出物は、２５から９０℃の温度、および１０から２０％の濃度で１２時間から２４時間まで還元剤と触媒に接する。
【００５０】
プロセスの工程（ｖ）は、水性抽出物中に存在するＳ−アルケニル−Ｌ−システインのスルホキシドおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインのスルホキシドの除去に帰着する。この工程は、それらのそれぞれのチオスルフィン酸へこれらの化合物が酵素変換することによって起こる。チオスルフィン酸は不安定であり、プロセスの次の工程において完全に取り除かれる揮発性物質へ分解される。反応に触媒作用を及ぼす酵素は、微生物、植物または動物由来のＣ−Ｓリアーゼ酵素である。好ましい実施形態において、酵素はアリインリアーゼまたはメチオニンγ−リアーゼである。更に好ましい実施形態において、この工程において使用される酵素はアリインリアーゼ（アリイナーゼとしても既知）である。好ましい実施形態において、酵素アリイナーゼの由来は植物である。また更に好まれる実施形態において、酵素を新鮮なニンニク（特にネギ属ニンニク）から得る。プロセスの特定の実施形態において、反応は２５から４０℃の温度でｐＨ５から８までで２時間から２４時間行う。また更に好まれる実施形態において、反応は３７℃、ｐＨ６で１２時間行う。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、工程（ｖ）の後、得られた抽出物をろ過する工程を行う。この工程は任意であり、工程（ｖ）において得られた抽出物のろ過による浄化に帰着する。
この任意の工程の目的は、抽出物にまだ存在し得る固形微粒子を取り除くことである。この任意の工程は、フレームとプレートの型フィルター、葉状フィルターまたは水平板フィルター等の気圧調節されたプリコートフィルタ−の手段よって行なわれる。最終的な通路の直径は少なくとも１μｍでなくてはならない。この工程で取り除かれた固形微粒子をフィルターと共に切り捨て、及び得られた濾液をプロセスの次の工程に曝す。
【００５２】
プロセスの工程（ｖｉ）は化学式１の化合物の精製に帰着する。これらの化合物は、透析、限外濾過、クロマトグラフィー等のあらゆる従来のアミノ酸精製技術を使用して精製され得る非タンパク質原性硫化アミノ酸である。好ましい実施形態において、化学式１の化合物を帯電（Ｈ＋）イオン交換列でクロマトグラフィーによって精製する。更に好ましい実施形態において、イオン交換クロマトグラフィーを、ｐＨ２から５、好ましくはｐＨ５で実行する。精製工程（ｖｉ）は、先の工程で得られた抽出物を室温でイオン交換樹脂を用いて６０分から２時間インキュベートする第一の工程に帰着し、そうするとサンプルに存在するアミノ酸等の帯電化合物は樹脂に可逆的に結合する。その後、樹脂のいくつかの１０分洗浄を水で実行する。このように、樹脂に結合されないサンプルに存在する化合物を取り除く。続いて、樹脂に結合された帯電化合物は、１時間３０分の間、２Ｍ  ＮａＯＨで溶離する。ｐＨ８からｐＨ１４の間を有する他のあらゆるアルカリも溶離溶液として使用可能である。得られた溶離物を、例えば逆浸透システムまたは他の適切な機器等のあらゆる従来の既知の方法を使用して、任意に脱塩することができる。サンプルに存在するチオスルフィン酸を、それらが揮発性かつ帯電されないため、この工程で取り除く。
【００５３】
一度、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物（化学式１の化合物）が豊富な溶離物が得られたならば、それを濃縮することが必要である（工程ｖｉｉ）。濃縮を、器具内または他の適切な装置で到達する真空圧によって４０℃から７０℃の間の温度で真空を使用しながら、先行技術に記載されるあらゆる従来方式、例えば恒温槽中の回転蒸発装置を使用する蒸発、によって実行することができる。
【００５４】
本発明の１つの実施形態において、上記の方法は、エタノールの追加によって上記の工程（ｖｉｉ）で得られた溶離物の沈殿または結晶化に帰着する追加の工程を任意に含み得る。
【００５５】
最後に、工程（ｖｉｉｉ）は先の工程で得られた抽出物を乾かすことに帰着する。
乾燥させることで、抽出物の貯蔵法は、それが粉末の特性を有するまで含水率を減少させることにより求められ、よってその耐用年数が延長される。この型のシステムの例は、限定されないが、凍結乾燥、真空乾燥、空気乾燥および噴霧化である。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、本発明の方法によって得られたＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の化合物の純度は、クロマトグラフィーによって測定される。好ましい実施形態において、抽出物に存在する有機硫黄化合物の純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。好ましい実施形態において、上記に記載された方法によって得られた化学式１の有機硫黄化合物の純度は、６０％以上である。好ましい実施形態において、純度は７０％以上である。また更に好まれる実施形態において、純度は８０％以上である。また更に好まれる他の実施形態において、純度は９０％以上である。
【００５７】
他の実施形態において、上記のプロセスによって得られた抽出物を、植物出発材料と比較して５０倍以上までの、式１の化合物で富化する。好ましい実施形態において、植物出発材料と比較して抽出物を７０倍以上までの化学式１の化合物で富化する。
【００５８】
他の実施形態において、本発明は、薬物としての使用のための化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物における慢性炎症を招く疾患の処置における使用のための化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物に関する。更に好ましい実施形態において、本発明は、多発性硬化症の処置において使用するための化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物に関する。更に好ましい他の実施形態において、本発明は、前述の実施形態による使用の医薬組成物または栄養補助組成物に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。また更に好ましい他の実施形態において、本発明は、前述の実施形態に従った疾患の処置での使用のための医薬組成物または栄養補助組成物に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、上記の実施形態に従った有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳプロピル−Ｌ−システイン）から選択される化学式１に従った有機硫黄化合物を含有する。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【００５９】
１つの他の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物における慢性炎症を招く疾患の処置のための化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物の使用に関する。更に好ましい実施形態において、病気は多発性硬化症である。また更に好ましい他の実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかに従った医薬組成物または栄養補助組成物の使用に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、上記の実施形態に従った有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳプロピル−Ｌ−システイン）から選択される化学式１に従った有機硫黄化合物を含有する。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【００６０】
他の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物において慢性炎症を招く疾患の処置のための医薬組成物または栄養補助組成物を調製するための化学式１の有機硫黄化合物の使用に関する。更に好ましい実施形態において、病気は多発性硬化症である。また更に好ましい他の実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかに従った医薬組成物または栄養補助組成物を調製するための化学式１の有機硫化化合物の使用に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインまたはＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、上記の実施形態に従った有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳプロピル−Ｌ−システイン）から選択される化学式１に従った有機硫黄化合物を含有する。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【００６１】
他の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物における慢性炎症を招く疾患の処置のための化学式１の有機硫黄化合物を含む薬学的に許容可能な量の薬物を投与することを含む処置の方法に関する。更に好ましい実施形態において、疾患は多発性硬化症である。他の更に好ましい実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかに従った処置の方法に関し、化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される。更に好ましい実施形態において、化学式１の有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳプロピル−Ｌ−システイン）から選択される。更に好ましい実施形態において、式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である。
【００６２】
慢性炎症は、長期間持続（数週間または数か月）する炎症であると考えられ、ここで進行中の炎症、組織損傷、および治癒を試みる兆候が同時に認められる。それは急性炎症の症状の進展かもしれないが、慢性炎症はしばしば軽度、多くの場合無症性の隠れた反応として始まる。それは、特定の微生物によって引き起こされた持続感染に関連し、毒性を有する可能性のある外因性または内因性の薬剤および自己免疫に長期的に暴露される。それが、しばしば過剰な免疫反応により生じ、これは感染に応じて利益の代わりに損傷を引き起こす。慢性炎症を中へ招くヒトおよび家畜疾患の例は次のとおりである：多発性硬化症、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、不確定な大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、  リンパ球性大腸炎、結核、肺線維症、リンパ管炎、リンパ節炎、珪肺症および気管支喘息。
【００６３】
Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物（化学式１）は更に長けた経口の生物学的利用能を有し、およびＮ−アセチル・システイン（ＮＡＣ）等の他の酸化防止剤化合物の腸の粘液分解酵素の活性が欠ける。ＮＡＣの投与は粘膜上に変質を引き起こし、それらの弱体化、腸管腔からのＬＰＳの転座を促進、かつ有機体における炎症促進性の反応の誘発を導く。Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物の活性を減少させるジスルフィド架橋の欠如は、それらの高い生物学的利用能およびＮＡＣの炎症促進性の効果の欠如について明らかにすることを可能にする。ＮＡＣ中のジスルフィド架橋を減少させる活性の存在は、その粘液分解酵素の活性の基礎であるが、その炎症促進性の効果およびその低い生物学的利用能の役割を担っているように思わる。
【実施例】
【００６４】
次の例は、本発明の特定の実施形態を詳細に例示し記載する目的で示される。それらはあらゆる面で、本発明の範囲の制限と見なすことができない。
【００６５】
実施例１：ニンニク球根（ネギ属ニンニク）からＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物が富化された抽出物を得ること
【００６６】
植物原材料を始めるように、５０００ｇの品種紫ニンニクのニンニク球根（ネギ属ニンニク）（ａｊｏ  ｍｏｒａｄｏ；Ｌａ  Ｖｅｇｕｉｌｌａ  ＳＬ）を使用する。サンプルを、３つの水を８０℃の温度で１時間加える、水中のブランチング処置に曝した。このように、出発植物材料の内因性の酵素を不活性化する。この後、製造者の指示に従い、サンプルは最高速度で産業ブレンダー（Ｓａｍｍｉｃ  ＴＲ  ２５０）を使用する粉砕によって均質化された。
【００６７】
水性抽出物を、連続的に配置された４００、２００、１００および５０μｍの細孔径のセルロースフィルターを用いたプレスされた層ろ過システム（ＣＯＬＯＭＢＯ（登録商標）（イタリア））を使用するろ過によって固体バイオマスから分離した。得られたろ液（水性抽出物）に対し、豚の腎臓からのガンマ−グルタミルトランスペプチターゼ（γ−ＧＴＰ）の０．５のＵ／ｍｌを加え、抽出物を６のｐＨ、および３７℃の温度で、１２時間、インキュベートする。インキュベートの後、酵素を８０℃で２０分間のインキュベートすることにより不活性化する。
【００６８】
抽出物に存在するスルホキシドを取り除くために、Ｃ−Ｓリアーゼ活性を有するニンニク球根（ネギ属ニンニク）の粗製抽出物から得られた抽出物である野菜の起源のアリイナーゼを、予め１対３の比率の水における均質化された新鮮なニンニクにより得る（水の各３  ｍＬに対しニンニクの１グラムおよび液体抽出物から廃棄物の固体部分を分離すること）。次に、この抽出物を、３７℃およびｐＨ６で８時間、プロセスの先の工程で得られたサンプルでインキュベートした。
【００６９】
得られた抽出物をｐＨ  ４．７５で２時間、予め水で洗浄された強い酸性の陽イオン交換マトリックス（アンバーライトＩＲ  １２０Ｈ＋）とそれを接触させることにより精製した。その後、２回連続した１０分洗浄を水で行い、Ｓ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物が富化された抽出物を２Ｍ  ＮａＯＨで１時間３０分溶離し、対象硫化アミノ酸が豊富なフラクションを得た。
【００７０】
先の工程で得られたフラクションを、６０℃で恒温槽（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）Ｒ−２５０  ＥＸ）中のエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて濃縮し、得られた生成物を凍結乾燥（テルスター（登録商標）ＬｙｏＢｅｔａ）によって乾燥し、４０ｇの粉末組成物を得た。
【００７１】
上記のプロセスによって得られたＳ−アルケニル−Ｌ−システインおよびＳ−アルキル−Ｌ−システイン型の有機硫黄化合物の量を決定するために、サンプルに存在するＳＡＣの量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって分析した。表１は、得られたＳＡＣの量と、出発材料中のＳＡＣの量、および熟成ニンニクエキス（ＡＧＥ）から得られた産出の間の比較を示す：
【００７２】
【表１】
2020515520.tif 000006
【００７３】
表１で見られるように、本発明の方法を用いて、ＡＧＥ生産方式などの先行技術に記載された方法を用いるよりも、５９倍以上のＳＡＣを得た。プロセスは、新鮮なニンニクにおける７ｍｇ／ｇの濃度で見られるアリインの量を大幅に減らすことを更に可能にし、一方で本明細書に記載された方法は新鮮なニンニクに対してスルホキシドの量をおよそ３０倍、および商業用のＡＧＥプロセスと比較して約４倍減らすことができた。このプロセスはＡＧＥ（１０から２０か月）を得るために使用した手順をよりはるかに短い、およそ２４時間の存続時間を有した。
【００７４】
実施例２：本発明の方法を使用する高度に精製されたＳＡＣを得ること
【００７５】
１０００ｇの品種紫ニンニク（ａｊｏ  ｍｏｒａｄｏ；Ｌａ  Ｖｅｇｕｉｌｌａ  ＳＬ）のニンニクの皮を向いた球根（ネギ属ニンニク）を植物原材料として使用し、調製し、例１と同じ状態で粉末にした。一度、固体バイオマスを均質化すると、それを例１の同じ手順を使用して、ろ過によって水性抽出物から分離する。
【００７６】
得られた液体抽出物をｐＨ６．８に調節し、その後デンプン液化バチルスから０．２５Ｕ／ｍｌのバクテリアのγ−グルタミル・トランスフェラーゼ（γ−ＧＴ）を加え、５５℃で４時間インキュベートした。インキュベートの後、酵素を、９０℃での１５分間サンプルをインキュベートすることにより不活性化した。
【００７７】
得られた水性抽出物を、例１に記載された手順に従って精製し濃縮し、アリイナーゼで酵素処置に曝した。精製された化合物を濃縮した後に、サンプルをエタノールと沈殿した。これについて、４つの９６％のエタノールを濃縮工程で得られた量に関して加えた。サンプルに存在する有機硫黄化合物を沈殿し、６０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって回収した。続いて、サンプルを、無水アルコールを混濁するまで加えることにより結晶化し、次にサンプルを冷蔵下（４℃）で２４時間放置する。この後、結晶を室温で８時間の真空下で乾燥することにより分取し、２．５ｇの最終生産物を得た。
【００７８】
このプロセスで生産されたＳＡＣの濃縮および純度を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって決定する。表２は、本明細書に記載された方法によって得られたＳＡＣの量と、出発材料に存在するＳＡＣの量との間の比較を示す。手順を比較するために、両方の量は、新鮮な生のニンニク１グラムごとに得られたＳＡＣのミリグラムを指す。
【００７９】
【表２】
2020515520.tif 000007
【００８０】
表２で見られるように、記載された手順によって、９０％以上の純度の程度を有したＳ−アリル−Ｌ−システイン化合物（ＳＡＣ）の抽出物を得ることは可能であり、また、ＳＡＣ／アリイン比率は、新鮮なニンニクにおいて０．００４２から、本発明の方法によって富化された抽出物において２５．５５まで増加した。これはこの手順がアリインと比較して６０８５倍、ＳＡＣの製剤を富化したことを意味し、両方がニンニクの１グラムごとで生産されるＳＡＣの量を増加し（７６．６倍まで増加）、かつニンニクに存在する主なスルホキシドであるアリインの量を減らす（８０倍に減少）。本発明に記載された方法を使用するスルホキシドの除去は、ニンニクの主な生物活性化合物（ＳＡＣ）を高度に富化した生成物を得ることを可能にし、次に、これはニンニクの口臭や多くの被験体におけるニンニクの消費によって引き起こされる胃刺激、および腸内菌叢の一部を破壊する原因となる分解産物の原因である、非常に少ない量のアリインを有する。
【００８１】
実施例３：自己免疫性神経変性疾患である多発性硬化症（ＥＡＥ）の動物モデルの処置における本発明の方法に従って得られたＳＡＣの使用
【００８２】
次に、実験は、ＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）を有するラットにおけるＳＡＣの効果を調査するように計画され、これはヒトにおけるこの神経変性疾患のための新しい処置法の開発のために広く使用される多発性硬化症のモデルである。その病気に対するこの化合物の効果を評価するために、関節の各々および尾における可動性の臨床パラメータの変化（臨床スコアまたは臨床評価）が、ラット中の関節可動性の変化について説明する酸化ストレスのバイオマーカーと同様に測定された。
【００８３】
７０匹のダークアグーチラットが使用され、３５匹が雌で３５匹が雄であった。１０匹の動物の各グループは、個々の箱に収容された５匹の雄のラットおよび個々の箱に同等に保持された５匹の雌のラットを有した。次のグループが含まれた：ｉ）対照（未処置の健康な動物）；ｉｉ）ビヒクル（ＥＡＥ誘発ペプチド、ＭＯＧペプチド（オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質）なしで、１００マイクロリットルのフロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）を尾に注入された動物）；ｉｉｉ）ＥＡＥ（１００マイクロリットルのＦＣＡにおける１５０μｇのＭＯＧ（シグマ−オールドリッチ）を尾内に一度注入された動物）；ｉｖ）ＥＡＥ＋ジメチルフマル酸塩（ＥＡＥ＋ＤＭＦ）；ｖ）ＥＡＥ＋Ｎ−アセチルシステイン（ＥＡＥ＋ＮＡＣ）；およびｖｉ）ＥＡＥ＋ＳＡＣ。ＮＡＣ及びＳＡＣを用いた処置は、プローブを使用し、動物の重量の５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口的に動物へ投与された。
【００８４】
ラットの可動性を、Ｐｅｒｅｚ−Ｎｉｅｖａｓ（Ｐｅｒｅｚ−Ｎｉｅｖａｓ  ２０１０）によって記載された方法を使用して評価され、０は疾患に侵された関節または尾も有していないことと等しい；１は尾における麻痺と等しい；２は後脚における部分的可動性と等しい；３は後脚における麻痺と等しい；４は後脚における麻痺および前足における部分的可動性と等しい、および、５は死にかけている、あるいは道義的な理由で犠牲ならなければならない動物と等しい。
【００８５】
研究の終わりに、ケタミンで腹腔麻酔を７５ｍｇ／ｋｇで使用し、制御された温度で動物の首を切断した（Ｉｍａｌｇｅｎｅ１００ｍｇ／ｍｌ、Ｍｅｒｉａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、バルセロナ（スペイン））。緩衝剤としてｐＨ７．４で２０ｍＭトリスを使用し、脳、血液および脊髄を抽出し、計量し、かつ機械式ホモジナイザー（Ｔｅｍｐｅｓｔ  Ｖｉｒｔｉｓ）で均質化した。サンプルを冷たいまま遠心分離機にかけ、上澄を直ちに採取し、かつ−８０℃で保存した。
【００８６】
総タンパク質のレベルをブラッドフォード法によって定量化し、本来の組織重量を参照した。脂質過酸化（ＬＰＯ）、総グルタチオン（ｔＧ）および還元グルタチオン（ＧＳＨ）などの酸化ストレス・パラメータをその後、Ｂｉｏｘｙｔｅｃｈ  ＳＡ（Ｏｘｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ポートランド、オレゴン、アメリカ）のキットを使用して、血液、脳および脊髄で測定した。それぞれＬＰＯ−５８６、ＧＳＨ−４２０およびＧＳＨ−４００。酸化したグルタチオン・レベル（ＧＳＳＧ）を、総グルタチオンから還元グルタチオンを引くことで計算し、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率を計算した。
【００８７】
統計分析をＳＰＳＳプログラム（ＳＰＳＳ  Ｉｂｅｒｉｃａ、マドリード、スペイン）で実行した。データを平均±標準偏差（ＳＤ）として報告する。全てのグループが正規分布を示し、従ってＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正で一元配置分散分析を使用した。３５日（臨床評価−３５）で生化学的なパラメータと動物の可動性との間の相関を分析するために、スピアマンの順位相関係数（Ｓｐｅａｒｍａｎ’ｓ  ｒｈｏ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）を使用した。統計的有意性のレベルをｐ＜０．０５で設けた。
【００８８】
結果は、先行技術に先に記載されているような疾患の臨床評価において雄と雌の間に同様の進展を示したため、雄と雌が分けられたサブグループは分析されなかったが、１０匹の動物が一緒のセットは分析された（図３）。ＦＣＡでＭＯＧを使用して疾患が誘発された動物のグループおよび処置を受けなかったものにおいて１４日目から３５日目の間に、可動性の臨床評価（ＣＡ）の増加があり、すなわち動物は、脚と尾において可動性の減少を示した。１４日（ＣＡ−１４ｄ）での値を３５日（ＣＡ−３５ｄ）での値から引いた後に得られた可動性の臨床評価の変動は、ＥＡＥを有する及び処置なしの動物において陽性であったが、これは可動性が１４から３５日目の間に減少し続けたことを示す。ＤＭＦ、ＮＡＣおよびＳＡＣで処置された動物の３つのグループは、３５日目から１４日目の間で可動性の臨床的評価の減少、すなわち、ヒトにおける多発性硬化症の処置のためにクリニックで使用される薬であるＤＭＦでの処置の結果として可動性が増加する。同様のことがＮ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）、既知の酸化防止剤、及び本発明の方法によって得られたニンニクに由来したＳＡＣ（Ｓ−アリル−Ｌ−システイン）での処置で認められる。これらの結果は、ＳＡＣが多発性硬化症患者ための適切な食物サプリメントになりえることを実証する。
【００８９】
しかしながら、これらの結果がＥＡＥの処置におけるＮＡＣ或いはＳＡＣの使用の間に違いがないことを指すように見えると仮定すると、酸化ストレスの異なるバイオマーカーは両方の処置が本当に同等だったかどうかを立証するために分析された。
【００９０】
酸化的障害を、脳と脊髄との両方における脂質過酸化物（ＬＰＯ）の濃縮、および還元グルタチオン（ＧＳＨ）と酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）間のグルタチオン比率を使用して測定する。動物へのＦＣＡ（ＥＡＥ）におけるＭＯＧの注入は、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率の減少と同様に、脳および脊髄の両方においてＬＰＯのレベルの増加を引き起こした。図４に示されるように、ＤＭＦ、ＮＡＣおよびＳＡＣでの処置は未処置動物（ＥＡＥ）に対してＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率を増加させたが、ＭＯＧ／ＦＣＡによって誘発された酸化的障害を最小限にすることにおいてＮＡＣより更に効果的であるＳＡＣを用いると、ＮＡＣとＳＡＣとの間に統計的有意差があったことが更に認められる。
【００９１】
さらに、可動性の臨床的評価と酸化ストレスのバイオマーカーとの間の可能な相関を研究した。正の相関が、脳（ｒ＝０．４０６；ｐ＜０．００１）での総グルタチオンレベル（Ｇｔ）と脂質過酸化物レベル（ＬＰＯ）の間で認められ、一方で３５日目の可動性の臨床評価と、還元グルタチオン（ＧＳＨ）と酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）（ｒ＝−０．２３７；ｐ＜０．０５）との間の比率と、ＬＰＯとＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率（ｒ＝−０．２３７；ｐ＜０．０１）との間に脳において負の相関があった。脊髄において、正の相関が、３５日の可動性の臨床評価とＬＰＯレベル（ｒ＝０．５５９；ｐ＜０．００１）との間で認められた。さらに、負の相関が、３５日目の臨床可動性の臨床評価とＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率（ｒ＝−０．５８６；ｐ＜０．００１）、およびＬＰＯレベルとＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率（ｒ＝−０．５５２；ｐ＜０．００１）との間で脊髄において認められた。
【００９２】
総合すると、これらの結果は、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率およびＬＰＯレベルが酸化的障害の優れたバイオマーカーであり、かつＳＡＣがＭＯＧ／ＦＣＡによって誘発された酸化的障害をＮＡＣより高い割合へ修正することを示し、これはＳＡＣが多発性硬化症などの炎症性疾患を有する患者に生じるもの等の、脳に酸化的障害を有する患者にとってよりよいサプリメントであることを示す。
【００９３】
実施例４：ＭＯＧ／ＦＣＡで誘発されたＥＡＥを有する動物における異なる濃縮のＮＡＣまたはＳＡＣで処置された動物における可動性、およびＬＢＰ並びにＬＰＳのレベルの臨床パラメータと比較
【００９４】
次に、ＮＡＣおよびＳＡＣの効果がＥＡＥの動物モデルに投与された投与量によって異なったか否かを研究するための実験が計画された。これについて、関節および尾の各々での可動性の臨床パラメータにおける変化（臨床スコアまたは臨床評価）を、ＮＡＣとＳＡＣの異なる２つの投与量で測定した：１８ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇを週５日経口で投与し、および例３と同じ実験計画が続いた。
【００９５】
７０匹のダークアグーチラット、３５匹が雌で３５匹が雄を使用した。１０匹の動物の各グループは、個々の箱に収容された５匹の雄のラットおよび個々の箱に同等に保持された５匹の雌のラットを有した。次のグループが含まれた：ｉ）対照（未処置の健康な動物）；ｉｉ）ビヒクル（ＥＡＥ誘発ペプチド、ＭＯＧペプチドなしで、１００マイクロリットルのフロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）を尾に注入された動物）；ｉｉｉ）ＥＡＥ（１００マイクロリットルのＦＣＡにおける１５０μｇのＭＯＧ（シグマ−オールドリッチ）を尾に一度注入された動物）；ｉｖ）ＥＡＥ＋１８ｍｇ／ｋｇでＮ−アセチルシステイン（ＥＡＥ  ＋ＮＡＣ１８）；ｉｖ）ＥＡＥ＋５０ｍｇ／ｋｇでＮ−アセチルシステイン（ＥＡＥ＋ＮＡＣ５０）；ｖｉ）ＥＡＥ＋１８ｍｇ／ｋｇでＳＡＣ（ＥＡＥ＋ＳＡＣ１８）およびｖｉ）ＥＡＥ＋５０ｍｇ／ｋｇでＳＡＣ（ＥＡＥ＋ＳＡＣ５０）。ＮＡＣとＳＡＣでの処置は、動物に経口で週５日、動物の重量の１８ｍｇ／ｋｇあるいは５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与された。
【００９６】
動物の可動性、それらの犠牲、組織管理、総たんぱく質の決定および統計分析の分析を、先に例３で記載されたように実行した。
【００９７】
リポ多糖結合可溶性リポタンパク質（ＬＢＰ）レベルの測定を、サンドイッチＥＬＩＳＡシステムにおけるＬＢＰ可溶性ＥＬＩＳＡキット（ＬＢＰ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ）（Ｅｎｚｏ（登録商標）（アメリカ））を用いて、製造者の指示に従い行った。血液と脊髄中のリポ多糖（ＬＰＳ）のレベルを、製造者の指示に従って、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（アメリカ）によって供給されＰｉｅｒｃｅ  ＬＡＬ  Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｋｉｔを用いて、製造者の指示に従い測定した。データは組織タンパク質の１ミリグラム当たりの菌体内毒素ユニットとして示される。
【００９８】
図５は、３５日目から１４日目の間の増加と同様に、３５日目の可動性の臨床評価の変化の結果を表わす（Δ臨床評価）。可動性の臨床評価の減少は、処置の結果として生じる可動性の増加を意味する。ＮＡＣの１８ｍｇ／ｋｇの投与量は、３５日目から１４日目の間の可動性の臨床評価の減少を引き起こさず、これを進行またはＮＡＣで処置された動物の症状において進行或いは改善がなかったと解釈した。
反対に、ＳＡＣの１８ｍｇ／ｋｇの使用は、ＮＡＣの５０ｍｇ／ｋｇまたはＳＡＣが引き起こした可動性と同等の臨床評価の減少を引き起こした。これは、ＳＡＣの１８ｍｇ／ｋｇの投与量が、ＮＡＣの等価投与量よりも効果的だったことを示す。しかしながら、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で、両方の処置間の違いが消滅したが、これは処置なしのＥＡＥを有する動物のグループに対して同等に効果的だった。
【００９９】
その後、脳、脊髄および血液（図６）における可溶性ＬＢＰタンパク質、および血液と脊髄におけるＬＰＳのレベルを測定した（図７）。図６は、最も強力な既知の炎症促進剤のうちの１つであるＬＰＳにおける増加の後に、急性期反応の一部としてＬＢＰがどのように増加したか示す。ＬＰＳは最も強力な既知の炎症促進剤のうちの１つである。それは、腸内フロラで発見されたグラム陰性細菌の外膜の構成要素である。腸壁は、血流及び組織中への細菌性生成物の通過に対するバリアとなるが、炎症性状態の結果としてこれらの生成物に対し部分的に透過性があるようになる場合がある。さらに、腸壁によって分泌された粘液によって形成されたＬＰＳの通過に対するバリアがある。ＮＡＣの広く知られている効果の１つは粘液溶解薬、すなわち粘液を壊し、かつその粘着性を少なくする薬剤することで粘液の分泌を促進する薬剤、としてのその使用である。ＮＡＣは広く知られている酸化防止剤であるにもかかわらず、粘液溶解薬としてのその効果は、粘液層の厚さを減少させ、並びに腸のＬＰＳに対する浸透性を増加させ得、これはＭＯＧ／ＦＣＡによって誘発されたＥＡＥの結果として生じた先在する炎症と共に、病気の動物におけるＬＢＰおよび／またはＬＰＳの高レベルを結果としてもたらすことができ得る。これが正確な場合、酸化防止剤としてのＮＡＣの有益な効果は、特にＮＡＣが慢性的に投与されるプロセスで、薄膜の粘液でのその粘液分解酵素の影響によって減退される可能性がある。
【０１００】
結果は、動物におけるＭＯＧ／ＦＣＡの注入によって誘発されたＥＡＥの進行が、血液中のＬＢＰの濃縮の約６倍の増加を引き起こしただけでなく、未処置動物に対して脳と脊髄中のＬＢＰの量を増加したことを示す。可溶性ＬＢＰにおけるこの増加は、動物におけるＥＡＥによって引き起こされた炎症性反応の結果である。ＮＡＣおよびＳＡＣ等の薬剤を用いた処置が炎症とＬＢＰのレベルを下げるであろうことが期待される。５０ｍｇ／ｋｇでの投与したＮＡＣは、ＥＡＥを有する未処置の動物に対する脳中のみでＬＢＰのレベルを減少させた一方で、１８ｍｇ／ｋｇでＮＡＣを用いた処置は、血液中、脊髄中、または脳内のいずれにおいてもＬＢＰのレベルを減少しなかったことが認めされた。しかしながら、ＳＡＣの１８ｍｇ／ｋｇは、未処置の動物にＥＡＥと比較し、血液中と脳内の両方でＬＢＰのレベルにおける統計的に有意な減少を引き起こし、かつ血液中と脳内の両方において同じ効果が５０ｍｇ／ｋｇで認められた。これらの結果は、専門家によって期待されるものに反し、ＳＡＣはＮＡＣに対し量的にも質的にも異なる方法で作用することを示し、ＳＡＣはＮＡＣと比較し炎症性バイオマーカーの減少において優れている。ＬＰＳレベルを測定した場合、ＬＢＰでの場合と同じ傾向が認められた（図７）。ＳＡＣの５０ｍｇ／ｋｇが、同じ濃縮のＮＡＣと比較して、血液及び脊髄中のＬＰＳのレベルを著しく下げたことを指摘することは重要である。この事実は、ＬＢＰレベルで得られたものと一致する。
【０１０１】
まとめて、これらの結果は、ＬＰＳおよびＬＰＳにおける増加の後に増加するＬＢＰなどの炎症誘発性生成物のレベルをより更に効果的に減少させることから、ＳＡＣはＮＡＣより優れた抗炎症薬であることを示す。専門家にとって明らかでないこの事実は、ＮＡＣの使用より優れた代替案として酸化不均衡がある、炎症性疾患を有する患者における支持療法としてＳＡＣの使用を支持する。多発性硬化症などの神経変性および炎症性疾患でのこの例は、炎症性疾患の処置におけるＳＡＣの使用を支持する。
【引用文献】
【０１０２】
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【図１】
2020515520.tif 000009
【図２】
2020515520.tif 000010
【図３】
2020515520.tif 000011
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2020515520.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月23日(2018.11.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１の有機硫黄化合物を含む、医薬組成物または栄養補助組成物であって、
【化１】
2020515520.tif 000016
式中、基Ｒは、アルキル基またはアルケニル基として定義され、アルキル基は完全に飽和している１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、およびアルケニル基は１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、少なくとも１つの不飽和を含み、かつ芳香族でなく、ヒトまたは動物における、慢性炎症を招く疾患の処置における使用のための医薬組成物または栄養補助組成物であって、前記疾患は慢性関節リウマチ、癌、動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、不確定な大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、結核、肺線維症、リンパ管炎、リンパ節炎、珪肺症および気管支喘息からなる群から選択される、医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項２】
慢性炎症を招く疾患は多発性硬化症である、請求項１に記載の医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項３】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインまたはＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される、請求項１または２のいずれか１つに記載の医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項４】
化学式１の有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−プロピル−Ｌ−システインから選択される、請求項１から３のいずれか１つに記載の医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項５】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システインである、請求項４に記載の医薬組成物または栄養補助組成物。
【請求項６】
化学式１の有機硫黄化合物を含む、医薬組成物または栄養補助組成物の使用であって、
【化２】
2020515520.tif 000017
式中、ラジカルＲは、アルキル基またはアルケニル基として定義され、アルキル基は完全に飽和している１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、およびアルケニル基は１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、少なくとも１つの不飽和を含み、かつ芳香族でなく、ヒトまたは動物における、慢性炎症を招く疾患の処置のための薬物の製造における、医薬組成物または栄養補助組成物の使用であって、前記疾患は慢性関節リウマチ、癌、動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、不確定な大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、結核、肺線維症、リンパ管炎、リンパ節炎、珪肺症および気管支喘息からなる群から選択される、医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項７】
慢性炎症を招く疾患は多発性硬化症である、請求項６に記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項８】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインまたはＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される、請求項６または７のいずれか１つに記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項９】
化学式１の有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−プロピル−Ｌ−システインから選択される、請求項６から８のいずれか１つに記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項１０】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システインである、請求項９に記載の医薬組成物または栄養補助組成物の使用。
【請求項１１】
ヒトにおける或いは動物における、慢性炎症を招く疾患の処置の方法であって、前記疾患は慢性関節リウマチ、癌、動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、不確定な大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、結核、肺線維症、リンパ管炎、リンパ節炎、珪肺症および気管支喘息からなる群から選択され、前記方法は、化学式１の有機硫黄化合物を含む医薬組成物または栄養補助組成物の有効量を投与する工程を含み、
【化３】
2020515520.tif 000018
式中、ラジカルＲは、アルキル基またはアルケニル基として定義され、アルキル基は完全に飽和している１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、およびアルケニル基は１から４までの炭素原子の、直鎖状または分岐した炭化水素鎖に相当し、少なくとも１つの不飽和を含み、かつ芳香族でない、処置の方法。
【請求項１２】
慢性炎症を招く疾患は多発性硬化症である、請求項１１に記載の処置の方法。
【請求項１３】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アルケニル−Ｌ−システインまたはＳ−アルキル−Ｌ−システインから選択される、請求項１１または１２のいずれか１つに記載の処置の方法。
【請求項１４】
化学式１の有機硫黄化合物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システインおよび／またはＳ−プロピル−Ｌ−システインから選択される、請求項１１から１３のいずれか１つに記載の処置の方法。
【請求項１５】
化学式１の有機硫黄化合物はＳ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）である、請求項１１から１４のいずれか１つに記載の処置の方法。
【国際調査報告】
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