(57)【要約】本発明は、抗Ｔａｕ抗体を用いてタウオパチーを治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔａｕタンパク質関連疾患を治療する方法であって、Ｔａｕタンパク質関連疾患を有する個体に、ヒトＴａｕに結合するモノクローナル抗体を２２５ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗体が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、方法。
【請求項２】
前記方法が、前記抗体を、２２５ｍｇ、６７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、２１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４５００ｍｇ、８１００ｍｇ、８４００ｍｇ、または１６８００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、前記抗体を４０００ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、前記抗体を４０００ｍｇ〜８５００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、前記抗体を、２２５ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０００ｍｇ〜３０００ｍｇ、３０００ｍｇ〜４０００ｍｇ、４０００ｍｇ〜４５００ｍｇ、４０００ｍｇ〜５０００ｍｇ、４５００ｍｇ〜５０００ｍｇ、５０００ｍｇ〜５５００ｍｇ、５５００ｍｇ〜６０００ｍｇ、６０００ｍｇ〜６５００ｍｇ、６５００ｍｇ〜７０００ｍｇ、７０００ｍｇ〜７５００ｍｇ、７５００ｍｇ〜８０００ｍｇ、または８０００ｍｇ〜８５００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、前記抗体を５０ｍｇ／ｋｇ〜２４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、前記抗体を６０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、前記抗体を、２．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ〜９０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜１１０ｍｇ／ｋｇ、または１１０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、前記抗体を、１、２、４、５、６、７、または８週間毎に１回投与することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、前記抗体を、１、２、４、５、６、７、または８週間毎に２回投与することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、前記抗体を、皮下投与することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、前記抗体を、静脈内投与することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｔａｕタンパク質関連疾患が、タウオパチーである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記タウオパチーが、神経変性タウオパチーである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーから選択される、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病または進行性核上性麻痺である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＡＤが、早期、前駆期、前駆期〜軽度、軽度、軽度〜中等度、または中等度である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療することが、前記個体における記憶喪失を減速するか、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能を保持または増加することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
認知記憶、記憶機能、認知機能、または記憶喪失が、臨床的認知症重症度判定尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ−ＳＢ）、神経心理状態反復性バッテリー（Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ）（ＲＢＡＮＳ）、及びアルツハイマー病評価尺度の認知・機能評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）のうちの１つ以上を使用して評価される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇが、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体の１つ以上の用量の投与後のＣＤＲ−ＳＢスコアの減少、またはＲＢＡＮＳスコアの増加、またはＡＤＳ−Ｃｏｇスコアの減少が、前記個体における認知記憶力、記憶機能、または認知機能の増加のうちの１つ以上を示す、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体の１つ以上の用量の投与後の安定したＣＤＲ−ＳＢスコア、ＲＢＡＮＳスコア、またはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア、ＣＤＲ−ＳＢスコアもしくはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加の速度の減速、またはＲＢＡＮＳスコアの減少の速度の減速が、前記個体における減速した記憶喪失、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能の保持のうちの１つ以上を示す、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＤＲ−ＳＢスコア、ＲＢＡＮＳスコア、またはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが、ベースラインにおけるそれぞれのスコアと比較される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ベースラインは、前記抗体の投与前のものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記認知記憶、記憶機能、認知機能、または記憶喪失が、前記抗体による治療の開始後、少なくとも１３週間、少なくとも２４週間、少なくとも２５週間、少なくとも３７週間、少なくとも４９週間、少なくとも６１週間、少なくとも６９週間、少なくとも７３週間、少なくとも８５週間、少なくとも９７週間、少なくとも１０９週間、少なくとも１２１週間、少なくとも１３３週間、少なくとも１４５週間、少なくとも１５７週間、または少なくとも１６９週間評価される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
個体における認知記憶、記憶機能、または認知機能のうちの１つ以上を保持もしくは増加させ、または記憶喪失を減速させる方法であって、Ｔａｕタンパク質関連疾患を有する個体に、ヒトＴａｕに結合するモノクローナル抗体を２２５ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗体が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、方法。
【請求項２８】
認知記憶、記憶機能、認知機能、または記憶喪失が、臨床的認知症重症度判定尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ−ＳＢ）、神経心理状態反復性バッテリー（Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ）（ＲＢＡＮＳ）、及びアルツハイマー病評価尺度の認知・機能評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）のうちの１つ以上を使用して評価される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇが、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体の１つ以上の用量の投与後のＣＤＲ−ＳＢスコアの減少、またはＲＢＡＮＳスコアの増加、またはＡＤＳ−Ｃｏｇスコアの減少が、前記個体における認知記憶力、記憶機能、または認知機能の増加を示す、請求項２８または請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体の１つ以上の用量の投与後の安定したＣＤＲ−ＳＢスコア、ＲＢＡＮＳスコア、もしくはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア、ＣＤＲ−ＳＢスコアもしくはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加の速度の減速、またはＲＢＡＮＳスコアの減少の速度の減速が、前記個体における減速した記憶喪失、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能の保持のうちの１つ以上を示す、請求項２８または請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＤＲ−ＳＢスコア、ＲＢＡＮＳスコア、またはＡＤＳ−Ｃｏｇスコアが、ベースラインにおけるそれぞれのスコアと比較される、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ベースラインが、前記抗体の投与前のものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記認知記憶、記憶機能、認知機能、または記憶喪失が、前記抗体による治療の開始後、少なくとも１３週間、少なくとも２４週間、少なくとも２５週間、少なくとも３７週間、少なくとも４９週間、少なくとも６１週間、少なくとも６９週間、少なくとも７３週間、少なくとも８５週間、少なくとも９７週間、少なくとも１０９週間、少なくとも１２１週間、少なくとも１３３週間、少なくとも１４５週間、少なくとも１５７週間、または少なくとも１６９週間評価される、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
個体におけるＴａｕタンパク質、非リン酸化Ｔａｕタンパク質、リン酸化Ｔａｕタンパク質、または高リン酸化Ｔａｕタンパク質のレベルを低下させる方法であって、Ｔａｕタンパク質関連疾患を有する個体に、ヒトＴａｕに結合するモノクローナル抗体を２２５ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗体が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、方法。
【請求項３６】
Ｔａｕタンパク質、非リン酸化Ｔａｕタンパク質、リン酸化Ｔａｕタンパク質、または高リン酸化Ｔａｕタンパク質の前記レベルが、陽電子放出断層画像（ＰＥＴ）によって、または脳脊髄液の分析によって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記方法が、前記抗体を、２２５ｍｇ、６７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、２１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４５００ｍｇ、８１００ｍｇ、８４００ｍｇ、または１６８００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法が、前記抗体を４０００ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が、前記抗体を４０００ｍｇ〜８５００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が、前記抗体を、２２５ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０００ｍｇ〜３０００ｍｇ、３０００ｍｇ〜４０００ｍｇ、４０００ｍｇ〜４５００ｍｇ、４０００ｍｇ〜５０００ｍｇ、４５００ｍｇ〜５０００ｍｇ、５０００ｍｇ〜５５００ｍｇ、５５００ｍｇ〜６０００ｍｇ、６０００ｍｇ〜６５００ｍｇ、６５００ｍｇ〜７０００ｍｇ、７０００ｍｇ〜７５００ｍｇ、７５００ｍｇ〜８０００ｍｇ、または８０００ｍｇ〜８５００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が、前記抗体を５０ｍｇ／ｋｇ〜２４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記方法が、前記抗体を６０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記方法が、前記抗体を、２．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ〜９０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜１１０ｍｇ／ｋｇ、または１１０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記方法が、前記抗体を、１、２、４、５、６、７、または８週間毎に１回投与することを含む、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法が、前記抗体を、１、２、４、５、６、７、または８週間毎に２回投与することを含む、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、前記抗体を、皮下投与することを含む、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記方法が、前記抗体を、静脈内投与することを含む、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｔａｕタンパク質関連疾患が、タウオパチーである、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記タウオパチーが、神経変性タウオパチーである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーから選択される、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病または進行性核上性麻痺である、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＡＤが、早期、前駆期、前駆期〜軽度、軽度、軽度〜中等度、または中等度である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法が、少なくとも１つの追加の療法を施すことを含む、先行請求控のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記追加の療法が、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、抗Ｔａｕ抗体、Ｔａｕ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ−アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、及びＢＡＣＥ１阻害剤から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体が、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗体が、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗体が、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列からなる軽鎖と、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗体が、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗体が、ＩｇＧ４抗体である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体が、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗体が、Ｓ２２８Ｐ変異を含む、請求項６０または請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗体が、抗体フラグメントである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗体が、モノマーＴａｕ、リン酸化Ｔａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びオリゴマーＴａｕのそれぞれに、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、または５０ｎＭ未満のＫＤで結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗体が、カニクイザルＴａｕ（配列番号４）に結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
個体における１）Ｔａｕタンパク質関連疾患の治療、２）Ｔａｕタンパク質、非リン酸化Ｔａｕタンパク質、リン酸化Ｔａｕタンパク質、または高リン酸化Ｔａｕタンパク質のレベルの低下、あるいは３）記憶喪失の減速、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能の保持または増加のために使用するための、２２５ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で提供される、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗Ｔａｕ抗体。
【請求項６７】
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｔａｕ抗体の、個体における１）Ｔａｕタンパク質関連疾患の治療、２）Ｔａｕタンパク質、非リン酸化Ｔａｕタンパク質、リン酸化Ｔａｕタンパク質、または高リン酸化Ｔａｕタンパク質のレベルの低下、あるいは３）記憶喪失の減速、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能の保持または増加のための医薬品の製造での使用であって、前記抗体が、２２５ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で提供される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月２８日に出願された米国仮出願第６２／４７７，５３５号、２０１７年７月１４日に出願された米国仮出願第６２／５３２，６９６号、２０１７年１０月２６日に出願された米国仮出願第６２／５７７，５５９号、及び２０１７年１１月１日に出願された米国仮出願第６２／５８０，３５９号の優先権の利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、抗Ｔａｕ抗体を使用して神経変性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経原線維変化及び神経絨毛糸（ＮＴ）は、アルツハイマー病（ＡＤ）の主要な神経病理学的特徴である。ＮＴは、リン酸化を含む翻訳後修飾を受けた微小管関連Ｔａｕタンパク質から構成され、高リン酸化Ｔａｕコンフォマーの凝集によって発達する。ＡＤは、多くの神経変性タウオパチーと、特に特定の種類の前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）とこの病理を共有する。Ｔａｕタンパク質は、ＡＤ及び関連する神経変性タウオパチーにおける認知崩御における主要な役割を果たすと考えられる。
【０００４】
Ｔａｕタンパク質を標的とする治療アプローチはほとんどなく、主にＴａｕのリン酸化を病理学的レベルまで増加させると考えられるキナーゼの阻害剤、及び高リン酸化Ｔａｕタンパク質の細胞質凝集を遮断する化合物を含む。これらのアプローチは、特異性及び有効性についての様々な欠点に悩まされる。神経変性障害を引き起こすことが知られる、または推定される、病理学的タンパク質コンフォマーを標的とする追加の治療剤に対する必要性が存在する。
【０００５】
脳内に位置するＴａｕの神経源繊維変化及び他の病理学的形態に接近するために、追加の好適な治療剤を見つけ出すことが必要である。治療剤がタンパク質である場合、末梢投与された治療剤のごく一部のみが血液脳関門を通過し、この薬剤が標的とするよう意図した病理学的タンパク質コンフォマーの推定位置に達することができる。したがって、いかなる有害作用も及ぼすことなく、治療有効量の薬剤を送達することが可能な治療計画が必要とされている
【０００６】
ＡＤの治療において生じた１つの特に懸念されていることは、脳血管性浮腫及び微小出血を表すと考えられるイメージング異常の発生である。これらの異常は、アミロイドベータペプチドを標的とする免疫療法の治験的な使用に関連して報告されており、おそらくは、脳血管内またはその周囲に沈着されたアミロイドベータペプチドと相互作用し、免疫応答を誘発することによる。これらの異常は、用量依存的であることが報告されており、投与される抗体の用量が高くなるにつれてより頻繁に生じる。例えば、Ｓｅｖｉｇｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６  Ｎａｔｕｒｅ．５３７：５０−６を参照されたい。症状は、このようなイメージング異常に関連して存在する場合、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、及び嘔吐を含むことが報告されている（Ｓａｌｌｏｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．２００９，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７３：２０６１−７０；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ  ７：３６７−８５）。Ｔａｕ病理は、主として、罹患したニューロンの細胞質において細胞内で発生し（Ｂｒａａｋ  ｅｔ  ａｌ．２００６）、及び可溶性細胞外Ｔａｕは、脳脊髄液中で見出されている（Ｂｌｅｎｎｏｗ及びＺｅｔｔｅｒｂｅｒｇ  ２００９）。Ａβとは異なり、Ｔａｕは、血管構造内に沈着することが知られていないが、ヒト脳内のＴａｕを標的化することが、特に高用量のＴａｕ免疫療法を施す場合、一部の抗アミロイドベータ免疫療法で観察される用量依存的タイプの副作用を誘発し得るかどうかは知られていない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、抗Ｔａｕ抗体を用いて神経変性疾患を治療する方法を提供する。本明細書に記載されるように、出願人は、Ｔａｕに結合する抗体を用いた免疫療法が、健康なボランティア及びＡＤを患う患者の両方に高用量で投与される場合であっても、安全かつ忍容性であることを発見した。
【０００８】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患を治療する方法は、ヒトＴａｕに結合する単離抗体を投与することを含み、抗体は、モノマーＴａｕ、オリゴマーＴａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びリン酸化Ｔａｕに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、成熟ヒトＴａｕのアミノ酸２〜２４内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトＴａｕに結合する抗体フラグメントである。いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕは、配列番号２の配列を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のｈＭＴＡＵ抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕに結合する単離抗体が提供され、抗体は、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕに結合する単離抗体が提供され、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕに結合する単離抗体が提供され、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕに結合する単離抗体が提供され、抗体は、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列からなる軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕに結合する単離抗体が提供され、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列からなる軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕに結合する単離抗体が提供され、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列からなる軽鎖と、を含む。本明細書に記載の単離抗体は、Ｔａｕタンパク質関連疾患を治療する方法で使用することができる。本明細書に記載の単離抗体は、個体における記憶喪失を減速するか、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能の保持または増加する方法に使用することができる。本明細書に記載の単離抗体は、Ｔａｕタンパク質のレベルを低下させる方法で使用することができる。
【００１４】
本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体であってもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、抗体は、ＩｇＧ４抗体であってもよい。いくつかのこのような実施形態において、抗体は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異を含む。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、抗体は、Ｓ２２８Ｐ変異を含んでもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、抗体は、Ｓ２２８Ｐ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異を含んでもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、抗体は、Ｓ２２８Ｐ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異を含むＩｇＧ４抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体フラグメントである。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、抗体は、Ｓ２２８Ｐ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異を含み、重鎖定常領域のＣ末端リジンを欠くＩｇＧ４抗体であってもよい。重鎖定常領域のＣ末端リジンは、Ｃ末端リジンがコードされないように、例えば、抗体の精製中に、または抗体をコードする核酸の組み換え操作によって、除去されてもよい。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ヒトＴａｕに結合する単離抗体が提供され、抗体は、モノマーＴａｕ、リン酸化Ｔａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びオリゴマーＴａｕのそれぞれに、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、または５０ｎＭ未満のＫＤで結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、カニクイザルＴａｕ（配列番号４）に結合する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体、または本明細書に記載される抗体を含む薬学的組成物を、Ｔａｕタンパク質関連疾患を有する個体に投与することを含む、Ｔａｕタンパク質関連疾患の治療方法が提供される。いくつかの実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患は、タウオパチーである。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、神経変性タウオパチーである。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーから選択される。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、アルツハイマー病（ＡＤ）または進行性核上性麻痺である。いくつかの実施形態において、ＡＤは、早期、前駆期、前駆期〜軽度、軽度、軽度〜中等度、または中等度である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患を治療することは、個体における記憶喪失を減速するか、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能を保持または増加することを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体、または本明細書に記載される抗体を含む薬学的組成物を投与することを含む、個体における記憶喪失を減速させるか、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能を保持または増加させる方法が提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、認知記憶、記憶機能、認知機能、または記憶喪失は、臨床的認知症重症度判定尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ−ＳＢ）、神経心理状態反復性バッテリー（Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ）（ＲＢＡＮＳ）、及びアルツハイマー病評価尺度の認知・機能評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）のうちの１つ以上を使用して評価される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、抗体の１つ以上の用量の投与後のＣＤＲ−ＳＢスコアの減少、またはＲＢＡＮＳスコアの増加、またはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの減少は、個体における認知記憶力の増加を示す。いくつかの実施形態において、抗体の１つ以上の用量の投与後の安定したＣＤＲ−ＳＢスコア、ＲＢＡＮＳスコア、またはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは、個体における保持された認知記憶、記憶機能、認知機能、または減速された記憶喪失を示す。いくつかの実施形態において、ＣＤＲ−ＳＢスコアもしくはＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加の速度の減速、またはＲＢＡＮＳスコアの減少の速度の減速は、個体における保持された認知記憶、記憶機能、認知機能、または減速された記憶喪失を示す。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ＣＤＲ−ＳＢスコア、ＲＢＡＮＳスコア、またはＡＤＳ−Ｃｏｇスコアは、ベースラインにおけるそれぞれのスコアと比較される。いくつかの実施形態において、ベースラインは、抗体の投与前のものである。いくつかの実施形態において、認知記憶、記憶機能、認知機能、または記憶喪失は、抗体による治療の開始後、少なくとも１３週間、少なくとも２４週間、少なくとも２５週間、少なくとも３７週間、少なくとも４９週間、少なくとも６１週間、少なくとも６９週間、少なくとも７３週間、少なくとも８５週間、少なくとも９７週間、少なくとも１０９週間、少なくとも１２１週間、少なくとも１３３週間、少なくとも１４５週間、少なくとも１５７週間、または少なくとも１６９週間評価される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、個体におけるＴａｕタンパク質、非リン酸化Ｔａｕタンパク質、リン酸化Ｔａｕタンパク質、または高リン酸化Ｔａｕタンパク質のレベルの低減方法であって、本明細書に記載される抗体、または本明細書に記載される抗体を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される単離抗体は、医薬品として使用するために提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される単離抗体は、個体におけるタウオパチーの治療に使用するために提供される。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、神経変性タウオパチーである。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーから選択される。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、アルツハイマー病（ＡＤ）または進行性核上性麻痺である。いくつかの実施形態において、ＡＤは、ＡＤは、早期、前駆期、前駆期〜軽度、軽度、軽度〜中等度、または中等度である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の単離抗体は、個体における記憶喪失の減速、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能の保持または増加で使用するために提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される単離抗体は、個体におけるＴａｕタンパク質、リン酸化Ｔａｕタンパク質、非リン酸化Ｔａｕタンパク質、または高リン酸化Ｔａｕタンパク質のレベルの低減に使用するために提供される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体の使用は、個体におけるＴａｕタンパク質関連疾患の治療のための医薬品を製造するために提供される。いくつかの実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患は、タウオパチーである。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、神経変性タウオパチーである。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーから選択される。いくつかの実施形態において、タウオパチーは、アルツハイマー病または進行性核上性麻痺である。いくつかの実施形態において、ＡＤは、ＡＤは、早期、前駆期、前駆期〜軽度、軽度、軽度〜中等度、または中等度である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体の使用は、個体における記憶喪失の減速、または認知記憶、記憶機能、もしくは認知機能の保持または増加のための医薬品の製造のために提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、神経原線維変化、好中球糸、または変性神経突起の検出方法であって、試料を本明細書に記載される抗体と接触させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、試料は、脳試料、脳脊髄液試料、または血液試料である。
【００２８】
本明細書に記載される実施形態のいずれにおいて、方法または使用は、少なくとも１つの追加の療法と組み合わせて本明細書に記載される抗体を投与することを含んでもよい。追加の療法の非限定的な例としては、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、及び他の治療剤が挙げられる。このような他の治療剤としては、他の抗Ｔａｕ抗体、アミロイド−ベータに対する抗体、ベータ−セクレターゼ（「ＢＡＣＥ」）に対する抗体、例えば、ベータ−セクレターゼ１（「ＢＡＣＥ１」）に対する抗体またはベータ−セクレターゼ２（「ＢＡＣＥ２」）に対する抗体、及びベータ−セクレターゼの阻害剤、例えば、ベータ−セクレターゼ１の阻害剤またはベータ−セクレターゼ２の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
いくつかの実施形態において、抗体は、２２５ｍｇ、６７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、２１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４５００ｍｇ、８１００ｍｇ、８４００ｍｇ、または１６８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、２２５ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、２２５ｍｇ〜６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、６００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、２０００ｍｇ〜３０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、３０００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、４０００ｍｇ〜１６８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、４０００ｍｇ〜８５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、４０００ｍｇ〜４５００ｍｇ、４０００ｍｇ〜５０００ｍｇ、４５００ｍｇ〜５０００ｍｇ、５０００ｍｇ〜５５００ｍｇ、５５００ｍｇ〜６０００ｍｇ、６０００ｍｇ〜６５００ｍｇ、６５００ｍｇ〜７０００ｍｇ、７０００ｍｇ〜７５００ｍｇ、７５００ｍｇ〜８０００ｍｇ、または８０００ｍｇ〜８５００ｍｇの用量で投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜２４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、６０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、６０ｍｇ／ｋｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ〜９０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜１１０ｍｇ／ｋｇ、または１１０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用は、抗体を、２、４、５、６、７、または８週間毎に１回投与することを含む。場合によっては、抗体は、２、４、５、６、７、または８週間毎に２回投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用は、抗体を、皮下投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用は、抗体を、静脈内投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１の臨床試験の単回投与拡大段階及び複数回投与段階を含む全体的な試験デザインを示す。図で使用される略記は、以下の通りである：ＤＬＡＥ；用量を制限する有害事象、ＨＶ；健康なボランティア、ＡＤ；アルツハイマー病、ＩＶ；静脈内、ＳＣ；皮下、ＣＳＦ；脳脊髄液。
【図２】単回投与ＩＶまたはＳＣ投与後の血清中のｈＭＴＡＵの平均（±ＳＤ）濃度−時間プロファイルを提供する。
【図３】単回投与２１００及び８４００ｍｇＩＶ投与後のＣＳＦ中のｈＭＴＡＵの平均（±ＳＤ）濃度−時間プロファイルを提供する。
【図４】単回または複数回投与ＩＶまたはＳＣ投与後の血清中のｈＭＴＡＵの平均（±ＳＤ）濃度−時間プロファイルを提供する。
【図５】単回投与２１００及び８４００ｍｇＩＶ投与後ならびに複数回投与８４００ｍｇＩＶ投与後のＣＳＦ中のｈＭＴＡＵの平均（±ＳＤ）濃度−時間プロファイを提供する。
【図６】ｈＭＴＡＵの８４００ｍｇＩＶでの４週間投与後の、血清中のｈＭＴＡＵの平均（±ＳＤ）濃度−時間プロファイル（左軸）及び血漿中のＴＡＵの平均（±ＳＤ）濃度−時間プロファイル（右軸）を提供する。ＰＫ（薬物動態）及びＰＤ（薬力学）濃度−時間プロファイルが示されている。ＡＤ＝アルツハイマー病を有する患者、ＨＶ＝健康なボランティア。
【図７】前駆期〜軽度アルツハイマー病患者におけるｈＭＴＡＵの臨床試験のためのデザインを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
Ｉ．定義
本明細書の目的での「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、あるいはアミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と、配列において同一である。
【００３５】
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位の間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途指示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含む当技術分野で既知の一般的な方法によって測定され得る。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
【００３６】
「親和性成熟」抗体とは、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、このような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
【００３７】
「抗Ｔａｕ抗体」及び「Ｔａｕに結合する抗体」という用語は、抗体がＴａｕを標的とする際に診断剤及び／または治療剤として有用になるように十分な親和性でＴａｕに結合することができる抗体を指す。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体が非関連非Ｔａｕタンパク質に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体のＴａｕへの結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、Ｔａｕに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、異なる種由来のＴａｕ間で保存されるＴａｕのエピトープに結合する。本明細書で使用される場合、「抗Ｔａｕ抗体」及び「Ｔａｕに結合する抗体」という用語は、別段具体的に示されない限り、モノマーＴａｕ、オリゴマーＴａｕ、及び／またはリン酸化Ｔａｕに結合する抗体を指す。いくつかのこのような実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、体外に５０倍以下だけ異なる親和性などの同等の親和性で、モノマーＴａｕ、オリゴマーＴａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びリン酸化Ｔａｕに結合する。いくつかの実施形態において、モノマーＴａｕ、オリゴマーＴａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びリン酸化Ｔａｕに結合する抗体は、「ｐａｎ−Ｔａｕ抗体」と呼ばれる。
【００３８】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。
【００３９】
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部分を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体フラグメントの例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；二重特異性抗体；線状抗体（ｌｉｎｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；１本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。例示的な競合アッセイが、本明細書に提供される。
【００４１】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の源または種に由来し、一方で重鎖及び／または軽鎖の残りが異なる源または種に由来する抗体を指す。
【００４２】
抗体の「クラス」は、その重鎖が所有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分類され得る。異なるクラスの免役グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止する、及び／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤もしくは化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；増殖抑制剤；核酸分解酵素などの酵素及びそれらのフラグメント；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらのフラグメント及び／または変異体を含む）などの毒素；ならびに下に開示される種々の抗腫瘍または抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
【００４５】
薬剤、例えば、薬学的製剤の「有効量」とは、必要な投与量で必要な期間にわたって所望の治療または予防結果を達成するのに有効な量を指す。
【００４６】
本明細書の「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。本用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異型Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端に及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在することもあれば、しないこともある。本明細書において別段明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
【００４７】
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは一般に、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列中に出現する：ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４。
【００４８】
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。
【００４９】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、同義に使用され、外因性核酸が中に導入されている細胞を指し、このような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞及び継代の数に関わらずそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一ではない場合があるが、突然変異を含み得る。最初に形質転換された細胞についてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する変異子孫が、本明細書に含まれる。
【００５０】
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に排除する。
【００５１】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、類似の構造を有し、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ  ９１（２００７）を参照されたい。）単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。更に、特定の抗原に結合する抗体は、ＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用して抗原に結合する抗体から単離されて、それぞれ相補的ＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
【００５２】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループに由来する。一般に、この配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１−３において見られるようなサブグループである。いくつかの実施形態において、ＶＬの場合、サブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記参照）に見られるようなサブグループカッパＩである。いくつかの実施形態において、ＶＨの場合、サブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記参照）に見られるようなサブグループＩＩＩである。
【００５３】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲからのアミノ酸残基及びヒトＦＲからのアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、及び／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／または抗原接触残基（「抗原接触体」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。本明細書における例示的なＨＶＲは、
（ａ）アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））と、
（ｂ）アミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、８９〜９７（Ｌ３）、３１〜３５ｂ（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））と、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ〜３６（Ｌ１）、４６〜５５（Ｌ２）、８９〜９６（Ｌ３）、３０〜３５ｂ（Ｈ１）、４７〜５８（Ｈ２）、及び９３〜１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触体（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））と、
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６〜５６（Ｌ２）、４７〜５６（Ｌ２）、４８〜５６（Ｌ２）、４９〜５６（Ｌ２）、２６〜３５（Ｈ１）、２６〜３５ｂ（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、９３〜１０２（Ｈ３）、及び９４〜１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせと、を含む。
【００５５】
本明細書で別途示されない限り、可変ドメイン中のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（上記参照）に従って本明細書において番号付けされる。
【００５６】
「免疫複合体」は、細胞傷害性剤を含むが、これに限定されない１つ以上の異種分子（複数可）に複合体化される抗体である。
【００５７】
「個体」または「対象」または「患者」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、個体または対象は、ヒトである。
【００５８】
「単離された」抗体は、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動法）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％または９９％を超える純度に精製される。抗体の純度を評定するための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
【００５９】
「単離された」核酸は、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子が染色体外に、またはその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【００６０】
「抗Ｔａｕ抗体をコードする単離核酸」とは、抗体重鎖及び軽鎖（またはそれらのフラグメント）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター内のこのような核酸分子（複数可）を含み、このような核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の位置に存在する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一である、及び／または同じエピトープに結合するが、例えば、天然に存在する変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能な変異体抗体を除いて、このような変異体は一般に、少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない、様々な技法により作製され得、モノクローナル抗体を作製するためのこのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載される。
【００６２】
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識に複合体化されていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的製剤中に存在し得る。
【００６３】
「天然抗体」は、異なる構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、その後に３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、その後に定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの種類のうちの１つに割り当てられ得る。
【００６４】
「添付文書」という用語は、このような治療製品の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症、及び／またはその使用に関する警告についての情報を含有する、治療製品の商業用パッケージに通例含まれる指示書を指すために使用される。
【００６５】
基準ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントを達成するように、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部とはみなさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、基準ポリペプチド配列内のアミノ酸残基と同一であるパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するための整列は、当業者が備えている技能の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．．によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書とともにＵ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  Ｏｆｆｉｃｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．２０５５９に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であるか、またはソースコードからコンパイルされ得る。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用する場合はコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定されており、変動しない。
【００６６】
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況において、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下、
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によってそのプログラムのＡとＢとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
【００６７】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態であり、かつ製剤が投与され得る対象に許容できない毒性を有する追加の成分を含有しない、調製物を指す。
【００６８】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「Ｔａｕ」という用語は、別段示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然Ｔａｕタンパク質を指す。この用語は、「完全長」未処理のＴａｕ、ならびに細胞内の処理から生じるＴａｕの任意の形態を包含する。この用語はまた、Ｔａｕの天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体または対立遺伝子変異体も包含する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「ｐＴａｕ」という用語は、セリン、スレオニンまたはチロシン残基が、共有結合したリン酸基の添加によって、タンパク質キナーゼによりリン酸化される、Ｔａｕを指す。いくつかの実施形態において、ｐＴａｕは、セリン残基上またはスレオニン残基上でリン酸化される。いくつかの実施形態において、ｐＴａｕは、セリン４０９位及び／またはセリン４０４位上でリン酸化される。いくつかの実施形態において、ｐＴａｕは、セリン４０９位上でリン酸化される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「可溶性Ｔａｕ」または「可溶性Ｔａｕタンパク質」という用語は、完全に可溶化したＴａｕタンパク質／ペプチドモノマー、Ｔａｕ様ペプチド／タンパク質、または修飾もしくは切断されたＴａｕペプチド／タンパク質、またはＴａｕペプチド／タンパク質モノマーの他の誘導体と、Ｔａｕタンパク質オリゴマーとの両方からなるタンパク質を指す。「可溶性Ｔａｕ」は、神経原線維変化（ＮＦＴ）を具体的に除外する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「不溶性Ｔａｕ」という用語は、Ｔａｕペプチドもしくはタンパク質、またはＴａｕ様ペプチド／タンパク質、または修飾もしくは切断されたＴａｕペプチド／タンパク質、または水性培地中インビトロ及び哺乳動物もしくはヒト体内（より具体的には脳内）インビボの両方において不溶性であるオリゴマーもしくはポリマー構造を形成するＴａｕペプチド／タンパク質の他の誘導体の、複数の凝集したモノマーを指すが、特に、それぞれ、哺乳動物もしくはヒト体内（より具体的には脳内）で不溶性である、Ｔａｕまたは修飾もしくは切断されたＴａｕペプチド／タンパク質、あるいはそれらの誘導体の、複数の凝集したモノマーを指す。「不溶性Ｔａｕ」は特に、神経原線維変化（ＮＦＴ）を含む。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「モノマーＴａｕ」または「Ｔａｕモノマー」という用語は、水性培地中に凝集した複合体を有しない、完全に可溶化したＴａｕタンパク質を指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「凝集Ｔａｕ」、「オリゴマーＴａｕ」及び「Ｔａｕオリゴマー」という用語は、Ｔａｕペプチドもしくはタンパク質、またはＴａｕ様ペプチド／タンパク質、または修飾もしくは切断されたＴａｕペプチド／タンパク質、または水性培地中インビトロ及び哺乳動物もしくはヒト体内（より具体的には脳内）インビボの両方において不溶性または可溶性であるオリゴマーもしくはポリマー構造を形成するＴａｕペプチド／タンパク質の他の誘導体の、複数の凝集したモノマーを指すが、特に、それぞれ、哺乳動物もしくはヒト体内（より具体的には脳内）で不溶性または可溶性である、Ｔａｕまたは修飾もしくは切断されたＴａｕペプチド／タンパク質、あるいはそれらの誘導体の、複数の凝集したモノマーを指す。
【００７５】
「ｐＴａｕ  ＰＨＦ」、「ＰＨＦ」、及び「対らせん状細線維」という用語は、本明細書で同義に使用され、電子顕微鏡上で可視である１６０ｎｍの周期性でらせん内へと巻きつけられた線維の対を指す。幅は、１０〜２２ｎｍの間で変動する。ＰＨＦは、アルツハイマー病（ＡＤ）の神経原線維変化及び神経絨毛糸における主構造である。ＰＨＦはまた、老人斑に関連する変性神経突起の全てではないがいくつかにも見られることがある。ＰＨＦの主要構成成分は、微小管関連タンパク質Ｔａｕの高リン酸化形態である。ＰＨＦは一部には、ジスルフィド結合された逆平行高リン酸化Ｔａｕタンパク質から構成され得る。ＰＨＦ  Ｔａｕは、そのＣ末端の２０個のアミノ酸残基が切断され得る。ＰＨＦ形成の根底にある機序は不明であるが、Ｔａｕの高リン酸化は、それを微小管から開放し、ニューロン内でＰＨＦが形成され得るＴａｕの可溶性プールを増加させ得る。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法上の変形）とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中に行われ得る。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の抗体を使用して、疾患の発達を遅延させるか、または疾患の進行を減速させる。
【００７７】
治療剤の「固定」または「一定」用量は、患者の体重（ＷＴ）または体表面積（ＢＳＡ）に関係なくヒト患者に投与される用量を指す。したがって、この固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ２用量として提供されないが、むしろ治療剤の絶対量として提供される。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「初期アルツハイマー病」または「初期ＡＤ」という用語（例えば、「初期ＡＤを有すると診断された患者」または「初期ＡＤを患う患者」）は、記憶欠損などのＡＤによる軽度の認知障害を有する患者、及びＡＤバイオマーカーを有する患者、例えば、アミロイド陽性患者、陽性フロエウベタピルＰＥＴスキャンを有する患者、または陽性Ｔａｕ  ＰＥＴスキャンを有する患者を含む。
【００７９】
「ＭＭＳＥ」という用語は、１〜３０のスコアを提供する簡易知能評価スケールを指す。Ｆｏｌｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−９８を参照されたい。２６以下のスコアは一般に、欠損を示すとみなされる。ＭＭＳＥ上の数的スコアがより低ければ低いほど、より低いスコアを有する別の個体に対する試験患者の欠損または障害はより大きい。ＭＭＳＥスコアの増加は患者の病態の改善を示し得る一方で、ＭＭＳＥスコアの減少は患者の病態の悪化を意味し得る。
【００８０】
「ＣＤＲ−ＳＢ」という用語は、臨床的認知症重症度判定尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｂｏｘｅｓ）を指し、０〜１８のスコアを提供する。例えば、Ｏ’Ｂｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６５：１０９１−１０９５を参照されたい。ＣＤＲ−ＳＢスコアは、患者及び介護者情報提供者の半構造化面接に基づき、認知ベースの機能：記憶、見当識、判断力と問題解決能力、地域社会活動、家庭と趣味、及び介護状況の６つの分類項目についての能力の低下を５つの程度でもたらす。各分類項目は、０〜３で採点される（５つの程度は、０、０．５、１、２、及び３である）。６つの分類項目についてのスコアの合計が、ＣＤＲ−ＳＢスコアとなる。ＣＤＲ−ＳＢスコアの減少は、患者の状態の改善を示し得る一方で、ＣＤＲ−ＳＢスコアの増加は、患者の状態の悪化を示し得る。いくつかの実施形態において、安定なＣＤＲ−ＳＢスコアは、ＡＤの進行の減速、遅延、もしくは休止、または新たな臨床的、機能的、もしくは認知的な症状または障害の出現の欠如、あるいは疾患活動性の全体的な安定化を示し得る。
【００８１】
「ＲＢＡＮＳ」という用語は、神経心理状態反復性バッテリー（Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ）を指し、５つのドメイン（即時記憶、視空間／構成、言語、注意、及び遅延記憶）それぞれ１つずつに５つの指標を提供する１２の下位試験からなる。例えば、Ｒａｎｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  ２０：３１０−３１９を参照されたい。広範な規準値が試験マニュアルに提供されている。ＲＢＡＮＳスコアの増加は患者の病態の改善を示し得る一方で、ＲＢＡＮＳスコアの減少は患者の病態の悪化を意味し得る。いくつかの実施形態において、安定なＲＢＡＮＳスコアは、ＡＤの進行の減速、遅延、もしくは休止、または臨床的もしくは認知的低下における低減を示し得る。
【００８２】
「ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３」という用語は、１３項目を含むアルツハイマー病評価尺度の認知・機能評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）の変更型を指す。例えば、Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４  Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．１４１：１３５６−１３６４；Ｍｏｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１１（２）：Ｓ１３−Ｓ２１を参照されたい。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３は、記憶、物品呼称、喚語、理解力、注意力、見当識、及び自発対話を含む複数の認知ドメインを評価する複数部分認知評価である。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇに基づいており、遅延喚語及びキャンセレーションタスク数を更に含む。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３は、最高８５点までのスコアを生じる。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３スコアの減少は、患者の状態の改善を示し得る一方で、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３スコアの増加は、患者の状態の悪化を示し得る。いくつかの実施形態において、安定なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３スコアは、ＡＤの進行の減速、遅延、もしくは休止、または臨床的もしくは認知的低下における低減を示し得る。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが結合している別の核酸を運搬することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入される宿主細胞のゲノム内に組み込まれたベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に結合している核酸の発現を誘導することができる。このようなベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称される。
【００８４】
ＩＩ．組成物及び方法
Ｔａｕに結合する抗体を用いたタウオパチーの治療方法が提供される。特に、Ｔａｕに結合する抗体を用いたタウオパチーの治療方法は、高用量で投与される場合であっても安全かつ忍容性であることが見出されている。したがって、２２５ｍｇ〜１６８００ｍｇの範囲の用量でのＴａｕに結合する抗体を用いたタウオパチーの治療方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、モノマーＴａｕ、オリゴマーＴａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びリン酸化Ｔａｕに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、成熟ヒトＴａｕのアミノ酸２〜２４内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、Ｔａｕアミノ酸２〜２４内のエピトープに結合し、かつモノマーＴａｕ、オリゴマーＴａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びリン酸化Ｔａｕに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列ＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫ（配列番号２）を有するか、またはそれからなる、ヒトＴａｕのエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列ＡＥＰＲＱＥＦＤＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫ（配列番号４）を有するか、またはそれからなる、カニクイザルＴａｕのエピトープに結合する。
【００８５】
Ａ．例示的な抗Ｔａｕ抗体
いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択された少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択された少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、ヒト化されている。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、上記の実施形態にあるようにＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ、配列番号１８及び配列番号１９におけるＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、もしあれば、それらの配列の翻訳後修飾を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ、配列番号１０及び配列番号１１におけるＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、もしあれば、それらの配列の翻訳後修飾を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体であって、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、抗Ｔａｕ抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体であって、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列からなる軽鎖と、を含む、抗Ｔａｕ抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体であって、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、抗Ｔａｕ抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体であって、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列からなる軽鎖と、からなる抗Ｔａｕ抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体であって、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２７のアミノ酸配列からなる軽鎖と、からなる抗Ｔａｕ抗体が提供される。本発明の更なる一態様において、上記の実施形態のいずれかに従う抗Ｔａｕ抗体は、キメラ、ヒト化またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態において、抗Ｔａｕ抗体は、抗体フラグメント、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントである。別の実施形態において、本抗体は、全長抗体、例えば、インタクトなＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４抗体、または本明細書に定義される他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
【００９１】
更なる一態様において、上記の実施形態のいずれかに従う抗Ｔａｕ抗体は、以下の節１〜５に記載される特徴のいずれかを、単独または組み合わせで組み込み得る。
【００９２】
１．抗体親和性
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。いくつかの実施形態において、ＲＩＡは、目的とされる抗体のＦａｂバージョン及びその抗原で実行される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の一連の滴定の存在下で、Ｆａｂを最低濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡させ、次いで、抗Ｆａｂ抗体をコーティングしたプレートで結合した抗体を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いて、室温（約２３℃）で２〜５時間、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンによってブロッキングする。非吸着性のプレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭ［１２５Ｉ］−抗原を、目的とするＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）中の抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ−１２の評価と一致して）。次に、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡が達成されることを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続し得る。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のため、捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、プレートをＰＢＳ中０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。２０％以下の最大結合を付与する各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
【００９４】
別の実施形態に従うと、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の共鳴単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップで、２５℃で実行する。いくつかの実施形態において、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示書に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）になるまで希釈した後に、５μＬ／分の流量で注入して、約１０共鳴単位（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注射に続いて、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応基を遮断する。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、２５℃の０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中約２５μＬ／分の流量で注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、単純１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が、上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、オン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップトフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗−抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、判定することができる。
【００９５】
２．抗体フラグメント
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、ならびに以下に記載される他のフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体フラグメントの概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖのフラグメントの概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく、またＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有する、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントの考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【００９６】
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。
【００９７】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む、抗体フラグメントである。ある特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照されたい）。
【００９８】
抗体フラグメントは、本明細書に記載の、インタクトな抗体のタンパク質消化、ならびに組み換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むが、これらに限定されない、種々の技術によって作製され得る。
【００９９】
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
【０１００】
ある特定の実施形態において、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、及びＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含むことになる。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０１０１】
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説されており、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフティングについて記載）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「表面再構成」について記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングへの「誘導選択」アプローチについて記載）に更に記載されている。
【０１０２】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域は、「最良適合」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖可変領域または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）を含む。
【０１０３】
４．多重特異性抗体
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性の一方はＴａｕに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、結合特異性の一方はＴａｕに対するものであり、他方はアミロイドベータに対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、Ｔａｕの２つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまた、Ｔａｕを発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局所化させるために使用することができる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体フラグメントとして調製され得る。
【０１０４】
多重特異性抗体を作製するための技術としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７（１９８３），ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、及び「ノブインホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体は、静電ステアリング効果を操作して抗体Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を作製すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）、２つ以上の抗体またはフラグメントを架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体フラグメントを作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、及び一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、ならびに三重特異性抗体を調製すること（例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載）によっても作製することができる。
【０１０５】
「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
【０１０６】
本明細書における抗体またはフラグメントはまた、Ｔａｕならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ  Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含む（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
【０１０７】
５．抗体変異体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体を符号化するヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。このような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び／または残基への挿入、及び／または残基の置換が含まれる。最終構築物に到達させるために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
【０１０８】
ａ）置換、挿入、及び欠失変異体
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体を提供する。置換変異原性のために対象となる部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、表１において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表１において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、またはＡＤＣＣまたはＣＤＣの改善についてスクリーニングされ得る。
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アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０１０９】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０１１０】
１種類の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、更なる試験のために選択される結果として生じる変異体（複数可）は、親抗体と比較してある特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、及び／または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換型変異体は、例えば、本明細書に記載の技術等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、変異体抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０１１１】
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。このような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、即ち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原と接触する残基で行われ得、結果として得られた変異体ＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが創出される。次いで、ライブラリがスクリーニングされ、所望の親和性を有する任意の抗体変異体を特定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）が無作為化されるＨＶＲ指向手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が標的化されることが多い。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、このような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）がＨＶＲ内で行われ得る。このような改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上で提供される変異型ＶＨ及びＶＬ配列のある一定の実施形態において、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
【０１１３】
変異誘発の標的とされ得る抗体の残基または領域の識別のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と称され、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載されている。この方法において、残基または標的残基群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの荷電残基）が特定され、中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）により置き換えられて、抗体と抗原との相互作用に影響が及ぼされたかどうかを決定する。更なる置換は、最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。代替的に、または付加的に、抗原−抗体複合体の結晶構造は、抗体と抗原との間の接触点を特定する。このような接触残基及び隣接する残基が置換の候補として標的とされてもよく、または排除されてもよい。変異体は、スクリーニングされて、それらが所望の特性を有するかどうかが決定され得る。
【０１１４】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基〜１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、及び単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体には、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合が挙げられ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
【０１１５】
ｂ）グリコシル化変異体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
【０１１６】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態において、ある特定の改善された特性によって抗体変異体を作製するために、本発明の抗体中にオリゴ糖の修飾が行われ得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。例えば、このような抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６で説明されているＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ付番）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体内のわずかな配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち２９４〜３００位の間に位置してもよい。このようなフコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ．Ｌ．）、同第ＵＳ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異体に関する出版物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  ２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ．Ｌ、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１、Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．、特に実施例１１）、ならびにアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞等のノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が挙げられる。
【０１１８】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃにより二分される、二分岐オリゴ糖を有する抗体変異体が更に提供される。このような抗体変異体は、低減されたフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。このような抗体変異体の例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）、及びＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に付着しているオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を含む抗体変異体も提供される。このような抗体変異体は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体変異体は、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【０１１９】
ｃ）Ｆｃ領域変異体
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域変異体が生成され得る。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を所有し、それにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、更に特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要であるか、または有害である用途に対して望ましい候補となる、抗体変異体を企図する。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的とする分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、米国特許５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７））に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的に、または付加的に、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示される動物モデルにおいて評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができないためにＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが行われ得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ  １０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス���半減期決定もまた、当該技術分野において既知である方法を使用して実行することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）参照されたい）。
【０１２１】
低下したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。このようなＦｃ変異体としては、アミノ酸２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７位のうちの２つ以上での置換を有するＦｃ変異体、例えば、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体が挙げられる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
【０１２２】
ＦｃＲへの結合が改善または低減されたある特定の抗体変異体が記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい。）
【０１２３】
ある特定の実施形態において、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、Ｆｃ領域でもたらされた改変の結果、改変された（すなわち、改善または低減のいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）をもたらす。
【０１２５】
母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する、半減期が増加し、かつ新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃ変異体は、Ｆｃ領域残基：２３８、２５２、２５４、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（例えば、米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０１２６】
Ｆｃ領域変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ  ＆  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【０１２７】
ｄ）システイン操作された抗体変異体
ある特定の実施形態において、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分（薬物部分またはリンカー−薬物部分など）に複合体化して、本明細書に更に記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態において、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号で説明されているように生成し得る。
【０１２８】
ｅ）抗体誘導体
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、２つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下である療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
【０１２９】
別の実施形態において、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る、抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。いくつかの実施形態において、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、いずれの波長のものであってもよく、通常の細胞を傷つけないが、抗体−非タンパク質性部分に近接する細胞が殺滅される温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
Ｂ．組み換え方法及び組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載の組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗Ｔａｕ抗体をコードする単離核酸が提供される。このような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／または抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。更なる一実施形態において、このような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。更なる実施形態において、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。このような一実施形態において、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体を作製する方法であって、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、その抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意選択的に、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することと、を含む、方法が提供される。
【０１３１】
抗Ｔａｕ抗体の組み換え産生のために、例えば、上記のものなどの、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内での更なるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。このような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
【０１３２】
抗体をコードするベクターのクローン化または発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核生物細胞または真核生物細胞が含まれる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌中で産生され得る。細菌における抗体フラグメント及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（また、Ｅ．ｃｏｌｉ中での抗体フラグメントの発現を記載する、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４も参照されたい。発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離され得、更に精製され得る。
【０１３３】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物は、抗体をコードするベクターにとって好適なクローニングまたは発現宿主であり、そのグリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株を含む。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
【０１３４】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために昆虫細胞と組み合わせて使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
【０１３５】
植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＢＯＤＩＥＳ（商標）を記載する）を参照されたい。
【０１３６】
脊椎動物細胞もまた、宿主として使用することができる。例えば、懸濁液中で成長するように適合される哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ−７）で形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株、ヒト胚腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されている２９３または２９３細胞）Error! Bookmark not defined.、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）Error! Bookmark not defined.に記載されるＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）、ヒト子宮頚癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝癌細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）、例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０））、及びＹ０、ＮＳ０、ならびにＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
【０１３７】
Ｃ．アッセイ
本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体は、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について、当該技術分野において既知である様々なアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、または特性評価されてもよい。
【０１３８】
１．結合アッセイ及び他のアッセイ
一態様において、本発明の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット法等の既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。
【０１３９】
別の態様で、競合アッセイを使用して、Ｔａｕへの結合について、本明細書に記載される抗体と競合する抗体を特定することができる。ある特定の実施形態において、このような競合抗体は、ＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵにより結合されるのと同じエピトープ（例えば、線状または立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示の方法が、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【０１４０】
例示的な競合アッセイにおいて、固定化されたＴａｕ（例えば、モノマーＴａｕ）は、Ｔａｕに結合する第１の標識抗体（例えば、ＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵなどの本明細書に記載のいずれかの抗体）及びＴａｕへの結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の未標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在し得る。対照として、固定化されたＴａｕを、第１の標識された抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体のＴａｕへの結合を許容する条件下でのインキュベーションの後、過剰な未結合抗体を除去し、固定化されたＴａｕに関連する標識の量を測定する。固定化されたＴａｕに関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に低減される場合、それは、第２の抗体がＴａｕへの結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【０１４１】
２．活性アッセイ
一態様において、生物学的活性を有するその抗Ｔａｕ（例えば、ｐａｎ−Ｔａｕ）抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性としては、例えば、複数の形態のＴａｕ（例えば、モノマーＴａｕ、オリゴマーＴａｕ、非リン酸化Ｔａｕ、及びリン酸化Ｔａｕ）へのそのような抗体の結合、ならびにＴａｕタンパク質（例えば、脳内、例えば、脳皮質及び／または海馬内の、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性非リン酸化Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、不溶性非リン酸化Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減を挙げることができる。このような生物学的活性をインビボ及び／またはインビトロで有する抗体も提供される。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、本発明の抗体は、このような生物学的活性について試験される。例えば、Ｔａｕトランスジェニックマウス（例えば、Ｐ３０１Ｌ）などのタウオパチーの動物モデルを使用して、脳切片への、例えば、トランスジェニックマウスの脳内の神経原線維変化への、抗Ｔａｕ抗体の結合を検出することができる。更に、Ｔａｕトランスジェニックマウス（例えば、Ｐ３０１Ｌ）などのタウオパチーの動物モデルを抗Ｔａｕ抗体で治療することができ、当該技術分野において既知である実験的技法を使用して、そのような治療が、マウス脳内（例えば、脳皮質及び／または海馬内の）のＴａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、可溶性非リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、不溶性非リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルを低減するかどうかを評価することができる。
【０１４３】
Ｄ．免疫複合体
本発明はまた、１つ以上の他の治療剤または放射性同位体に複合体化される本明細書の抗Ｔａｕ抗体を含む免疫複合体も提供する。
【０１４４】
別の実施形態において、免疫複合体は、放射性原子に複合体化されて放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。放射性複合体の産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。放射性複合体が検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ｍｒｉ）のためのスピン標識、例えば、この場合もやはりヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄を含み得る。
【０１４５】
抗体の複合体は、Ｎ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）、サクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジサクシニミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス−活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）などの様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製することができる。例えば、リシン免疫毒素を、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製することができる。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体への複合体化のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０号）を使用してもよい。
【０１４６】
本明細書の免疫抱合体またはＡＤＣは、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（サクシニミジル−（４−ビニルスルホン）安息香酸塩）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製されるかかる抱合体を明示的に企図するが、これらに限定されない。
【０１４７】
Ｅ．薬学的製剤
本明細書に記載される抗Ｔａｕ抗体の薬学的製剤は、所望される程度の純度を有するこのような抗体と、１つ以上の任意選択的な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤とを混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、それらには、無菌水、緩衝剤（リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など）；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）、及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼなどの１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
【０１４８】
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、ヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。
【０１４９】
本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。このような活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
【０１５０】
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、またはマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０１５１】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
【０１５２】
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
【０１５３】
Ｆ．治療法及び組成物
本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体のいずれも、治療方法において使用することができる。
【０１５４】
一態様において、医薬品として使用するための抗Ｔａｕ抗体が提供される。更なる態様において、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の治療に使用するための抗Ｔａｕ抗体が提供される。いくつかの実施形態において、神経原線維変化または神経絨毛糸の形成によって引き起こされるか、またはそれに関連付けられる疾患または障害の治療に使用するための抗Ｔａｕ抗体が提供される。特定の実施形態において、神経変性タウオパチーなどのタウオパチーの治療に使用するための抗Ｔａｕ抗体が提供される。抗Ｔａｕ抗体で治療され得る例示的なＴａｕタンパク質関連疾患または障害としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーが非限定的に挙げられる。いくつかの実施形態において、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療に使用するための抗Ｔａｕ抗体が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、中等度のＡＤ、軽度〜中等度のＡＤ、軽度のＡＤ、初期ＡＤ、または前駆期のＡＤの治療に使用するための抗Ｔａｕ抗体が本明細書に提供される。更に、抗Ｔａｕ抗体で治療され得るＴａｕタンパク質関連疾患または障害としては、推理力、状況判断力、認知記憶、学習、及び／または空間進路決定を含む、認知機能の障害または喪失において顕在化される疾患または障害が挙げられる。ある特定の実施形態において、治療方法に使用するための抗Ｔａｕ抗体が提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、上記のＴａｕ関連疾患または障害のいずれか１つを有する個体の治療方法に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供し、本方法は、有効量の抗Ｔａｕ抗体を個体に投与することを含む。１つのこのような実施形態において、本方法は、例えば、以下に記載のような、有効量の少なくとも１つの追加の治療薬を個体に投与することを更に含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、１６〜２８、１６〜１８、１６〜２０、２０〜３０、２０〜２６、２４〜３０、２１〜２６、２２〜２６、２２〜２８、２３〜２６、２４〜２６、または２５〜２６のＭＭＳＥスコアを有する個体を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、患者は、２２〜２６の間のＭＭＳＥスコアを有する。本明細書で使用される場合、２つの数字間のＭＭＳＥスコアは、その範囲の両端の数字を含む。例えば、２２〜２６の間のＭＭＳＥスコアは、２２及び２６のＭＭＳＥスコアを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、『ｔａｕ陽性』である個体、例えば、Ｔａｕタンパク質関連障害に典型的である脳Ｔａｕ沈着物を有する患者、例えば、陽性のＴａｕ陽電子放出断層画像（ＰＥＴ）スキャンを有する患者を治療するために使用される。
【０１５７】
更なる実施形態において、本発明は、個体におけるＴａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、凝集Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｔａｕ  ＰＥＴスキャンによって測定される、個体におけるＴａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、凝集Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。例えば、このような低減は、脳内（例えば、脳皮質及び／または海馬内）で生じ得る。いくつかの実施形態において、本発明は、可溶性リン酸化Ｔａｕを含むリン酸化Ｔａｕのレベルの低減に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、凝集Ｔａｕのレベルの低減に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、不溶性Ｔａｕ（例えば、不溶性リン酸化Ｔａｕ）のレベルの低減に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、高リン酸化Ｔａｕのレベルの低減に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、脳組織内（例えば、脳皮質及び／または海馬内）の対らせん状細線維（例えば、高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、個体における脳内（例えば、脳皮質及び／または海馬内）のＴａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減方法であって、有効量の抗Ｔａｕ抗体を個体に投与して、Ｔａｕタンパク質のレベルを低減させることを含む、方法に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。上記のどの実施形態に従う「個体」も、哺乳動物、好ましくはヒトである。いくつかの実施形態において、Ｔａｕタンパク質のレベルは、Ｔａｕ病理及び／または凝集Ｔａｕの密度及び／または範囲を測定することによって決定される。故に、Ｔａｕ病理及び／または凝集Ｔａｕの低減した密度もしくは範囲は、Ｔａｕのレベルの低減を示すものとみなされる。Ｔａｕタンパク質、非リン酸化Ｔａｕタンパク質、リン酸化Ｔａｕタンパク質、または高リン酸化Ｔａｕタンパク質のレベルは、陽電子放出断層画像（ＰＥＴ）によって、または腰椎穿刺を介して得られた脳脊髄液などの脳脊髄液の分析によって測定される。いくつかの実施形態において、Ｔａｕタンパク質のレベルは、Ｔａｕフラグメントのレベルを測定することによって決定される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、個体の脳内（例えば、脳皮質及び／または海馬内）のＴａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、凝集Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの調節に使用するための抗Ｔａｕ抗体を提供する。
【０１５９】
更なる一態様において、本発明は、医薬品の製造または調製における抗Ｔａｕ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態において、医薬品は、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の治療のためのものである。Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害は、神経原線維変化または神経絨毛糸の形成によって引き起こされるか、またはそれに関連付けられる疾患または障害であり得る。いくつかの実施形態において、医薬品は、神経変性タウオパチーなどのタウオパチーの治療のためのものである。特定の実施形態において、医薬品は、アルツハイマー病（ＡＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーからなる群から選択される疾患または障害の治療のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬品は、ＡＤの治療のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬品は、推理力、状況判断力、認知記憶、学習、または空間進路決定などの認知機能の障害または喪失において顕在化されるＴａｕ関連疾患または障害の治療のためのものである。更なる実施形態において、医薬品は、上記に列挙される疾患（例えば、ＡＤなどのタウオパチー）の治療方法であって、このような疾患を有する個体に有効量の医薬品を投与することを含む、方法に使用するためのものである。１つのこのような実施形態において、本方法は、例えば、以下に記載のような、有効量の少なくとも１つの追加の治療薬を個体に投与することを更に含む。
【０１６０】
更なる実施形態において、医薬品は、Ｔａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性非リン酸化Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、凝集Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、不溶性非リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減のためのものである。例えば、Ｔａｕタンパク質のこのような低減は、個体の脳内（例えば、脳皮質及び／もしくは海馬内）または脳脊髄液中で観察され得る。いくつかの実施形態において、医薬品は、対らせん状細線維のレベルの低減のためのものである。更なる実施形態において、医薬品は、個体におけるＴａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、凝集Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減方法であって、有効量の医薬品を個体に投与して、Ｔａｕタンパク質のレベルを低減させることを含む、方法に使用するためのものである。上記の実施形態のいずれに従う「個体」も、哺乳動物、好ましくはヒトである。
【０１６１】
更なる一態様において、本発明は、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の治療方法を提供する。本明細書に提供される方法に従って治療され得るＴａｕタンパク質関連疾患または障害としては、神経原線維変化または神経絨毛糸の形成によって引き起こされるか、またはそれに関連付けられる疾患または障害が挙げられる。特定の実施形態において、本発明は、神経変性タウオパチーなどのタウオパチーの治療方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球−橋脳−黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーからなる群から選択される疾患または障害の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、推理力、状況判断力、認知記憶、学習、または空間進路決定を含む、認知機能の障害または喪失において顕在化されるＴａｕ関連疾患または障害の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の抗Ｔａｕ抗体を、上記の疾患または障害を有する個体に投与することを含む。１つのこのような実施形態において、本方法は、例えば、以下に記載のような、有効量の少なくとも１つの追加の治療薬を個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の抗Ｔａｕ抗体を、本明細書に記載される疾患のうちの１つを有する個体に投与することを含む。１つのこのような実施形態において、本方法は、以下に記載されるように、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含む。上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
【０１６２】
更なる一態様において、本発明は、個体におけるＴａｕタンパク質（例えば、総Ｔａｕ、総可溶性Ｔａｕ、可溶性リン酸化Ｔａｕ、総不溶性Ｔａｕ、凝集Ｔａｕ、不溶性リン酸化Ｔａｕ、高リン酸化Ｔａｕ、または高リン酸化Ｔａｕを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減方法を提供する。例えば、Ｔａｕタンパク質のレベルのそのような低減は、個体の脳内（例えば、脳皮質及び／もしくは海馬）または脳脊髄液中で観察され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、対らせん状細線維のレベルの低減方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の抗Ｔａｕ抗体を個体に投与して、Ｔａｕタンパク質のレベルを低減させることを含む。上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
【０１６３】
いくつかの態様において、本発明は、Ｔａｕタンパク質関連疾患もしくは障害の１つ以上の症状の緩和方法、またはＴａｕタンパク質関連疾患もしくは障害（本明細書に記載される疾患もしくは障害のいずれか、例えば、ＡＤなど）の１つ以上の症状を緩和するための、抗Ｔａｕ抗体もしくは抗Ｔａｕ抗体を含む医薬品を提供する。いくつかの態様において、本発明は、Ｔａｕタンパク質関連疾患もしくは障害の症状の数または１つ以上の症状の重症度の低減方法、あるいはＴａｕタンパク質関連疾患もしくは障害（本明細書に記載される疾患もしくは障害のいずれか、例えば、ＡＤなど）の症状の数または１つ以上の症状の重症度を低減するための、抗Ｔａｕ抗体または抗Ｔａｕ抗体を含む医薬品を提供する。特定の実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の症状は、認知障害である。特定の実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の症状は、学習及び／または記憶障害である。特定の実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の症状は、長期記憶喪失である。特定の実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の症状は、認知症である。いくつかの実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の症状は、錯乱、易刺激性、攻撃性、気分変動、または言語障害である。いくつかの実施形態において、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の症状は、推理力、状況判断力、認知記憶、及び／または学習などの１つ以上の認知機能の障害または喪失である。本明細書に提供される方法は、ある量（例えば、治療有効量）の抗Ｔａｕ抗体を、（例えば、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の１つ以上の症状を提示する）個体に投与することを含む。
【０１６４】
特定の態様において、本発明は、認知記憶、記憶機能、または認知機能の保持もしくは増加方法、またはＴａｕタンパク質関連疾患もしくは障害に関連付けられる記憶喪失の減速方法、あるいは認知記憶、記憶機能、または認知機能の保持もしくは増加、またはＴａｕタンパク質関連疾患もしくは障害（本明細書に記載される疾患もしくは障害のいずれか、例えば、ＡＤなど）に関連付けられる記憶喪失の減速のための、抗Ｔａｕ抗体または抗Ｔａｕ抗体を含む医薬品を提供する。本明細書に提供される方法は、ある量（例えば、治療有効量）の抗Ｔａｕ抗体を、（例えば、記憶喪失または記憶容量の減少の１つ以上の症状を提示する）個体に投与することを含む。
【０１６５】
いくつかの態様において、本発明は、Ｔａｕタンパク質関連疾患もしくは障害の進行速度の減少方法、またはＴａｕタンパク質関連疾患もしくは障害（本明細書に記載される疾患もしくは障害のいずれか、例えば、ＡＤなど）の進行速度の減少のための、抗Ｔａｕ抗体もしくは抗Ｔａｕ抗体を含む医薬品を提供する。本明細書に提供される方法は、ある量（例えば、治療有効量）の抗Ｔａｕ抗体を、（例えば、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の１つ以上の症状を提示する）個体に投与することを含む。
【０１６６】
いくつかの態様において、本発明は、Ｔａｕタンパク質関連疾患もしくは障害の発症の予防方法、またはＴａｕタンパク質関連疾患もしくは障害（本明細書に記載される疾患もしくは障害のいずれか、例えば、ＡＤなど）の発症を予防するための、抗Ｔａｕ抗体もしくは抗Ｔａｕ抗体を含む医薬品を提供する。本明細書に提供される方法は、ある量（例えば、治療有効量）の抗Ｔａｕ抗体を、（例えば、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害のリスクにある）個体に投与することを含む。
【０１６７】
いくつかの態様において、本発明は、Ｔａｕタンパク質関連疾患もしくは障害の発症の遅延方法、またはＴａｕタンパク質関連疾患もしくは障害（本明細書に記載される疾患もしくは障害のいずれか、例えば、ＡＤなど）の発症を遅延させるための、抗Ｔａｕ抗体もしくは抗Ｔａｕ抗体を含む医薬品を提供する。本明細書に提供される方法は、ある量（例えば、治療有効量）の抗Ｔａｕ抗体を、（例えば、Ｔａｕタンパク質関連疾患または障害の１つ以上の症状を提示する）個体に投与することを含む。
【０１６８】
更なる態様において、本発明は、例えば、上記の治療方法のいずれかに使用するための、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体のいずれかを含む、薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体のいずれかと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態において、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体のいずれかと、例えば、以下に記載される少なくとも１つの追加の治療剤と、を含む。
【０１６９】
本発明の抗体は、治療において単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の抗体は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与され得る。
【０１７０】
例えば、本発明に従う組成物は、例えば、タウオパチー及び／またはアミロイドーシスの薬物療法、アミロイド及びアミロイド様タンパク質（アルツハイマー病に関与するアミロイドβタンパク質など）に関連する疾患及び障害の群において使用される既知の化合物などの生物活性物質または化合物などの追加の治療剤を含む、他の組成物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１７１】
一般に、他の生物活性化合物は、ニューロン−伝達エンハンサー、心理療法薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、生体アミン、ベンゾジアゼピン精神安定剤、アセチルコリン合成、貯蔵もしくは放出エンハンサー、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミン酸化酵素ＡもしくはＢ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、酸化防止剤、セロトニン受容体アンタゴニスト、または他の治療剤を含み得る。特に、生物活性剤または化合物は、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス性化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤（ピレンゼピン及び代謝物など）、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化剤、ベータ−及びガンマ−セクレターゼ阻害剤、Ｔａｕタンパク質、抗Ｔａｕ抗体（ＷＯ２０１２０４９５７０、ＷＯ２０１４０２８７７７、ＷＯ２０１４１６５２７１、ＷＯ２０１４１００６００、ＷＯ２０１５２００８０６、ＵＳ８９８０２７０、及びＵＳ８９８０２７１に開示される抗体を含むが、これらに限定されない）、神経伝達物質、ベータ−シートブレーカー、抗炎症性分子、「非定型抗精神病薬」（例えば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾールもしくはオランザピンなど）、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）（タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び／もしくはガランタミンなど）、ならびに他の薬物及び栄養素補助剤（例えば、ビタミンＢ１２、システイン、アセチルコリンの前駆体、レシチン、コリン、イチョウ、アシエチル（ａｃｙｅｔｙｌ）−Ｌ−カルニチン、イデベノン、プロペントフィリン、もしくはキサンチン誘導体など）、ならびに本発明に従う結合ペプチド（抗体、特にモノクローナル抗体及びそれらの活性断片を含む）、ならびに任意選択的に薬学的に許容される担体及び／または希釈剤及び／または賦形剤から選択される少なくとも１つの化合物と、疾患の治療の指示書とを含み得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、神経薬と組み合わせて投与されてもよい。そのような神経薬としては、ベータセクレターゼ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質またはその部分、アミロイドベータペプチドまたはそれらのオリゴマーもしくは原線維、細胞死受容体６（ＤＲ６）、終末糖化産物の受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（すなわち、メマンチン）、モノアミン枯渇剤（すなわち、テトラベナジン）；メシル酸エルゴロイド；抗コリン抗パーキンソン症候群剤（すなわち、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジル）；ドパミン系抗パーキンソン症候群剤（すなわち、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジン）；テトラベナジン；抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症薬（すなわち、インドメチシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｉｃｉｎ）及び上記に列挙される他の化合物）を含むが、これらに限定されない）；ホルモン（すなわち、エストロゲン、プロゲステロン及びリュープロリド）；ビタミン（すなわち、葉酸及びニコチンアミド）；ディメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）；ホモタウリン（すなわち、３−アミノプロパンスルホン酸、３ＡＰＳ）；セロトニン受容体活性調節剤（すなわち、キサリプロデン）；インターフェロン、ならびにグルココルチコイドまたはコルチコステロイドから選択される標的に特異的に結合する、抗体または他の結合分子（小分子、ペプチド、アプタマー、もしくは他のタンパク質結合剤を含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。「コルチコステロイド」という用語は、フルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を含む）、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベータメサゾン及びトリアムシノロンを含むが、これらに限定されない。「吸入可能コルチコステロイド」とは、吸入による送達に好適なコルチコステロイドを意味する。例示的な吸入可能コルチコステロイドは、フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデノシド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びトリアムシノロンアセトニドである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、１つ以上の抗アミロイドベータ（抗Ａｂｅｔａ））抗体が、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体とともに投与されてもよい。このような抗Ａｂｅｔａ抗体の非限定的な例としては、クレネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ、アデュカヌマブ、ガンテネルマブ、及びＢＡＮ−２４０１（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）が挙げられる。いくつかの実施形態において、１つ以上のベータ−アミロイド凝集阻害剤が、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体とともに投与されてもよい。非限定的な例示的ベータ−アミロイド凝集阻害剤としては、ＥＬＮＤ−００５（ＡＺＤ−１０３またはシロ−イノシトールとも呼ばれる）、トラミプロセート、及びＰＴＩ−８０（Ｅｘｅｂｒｙｌ−１（登録商標）；、ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤が、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体とともに投与されてもよい。このようなＢＡＣＥ阻害剤の非限定的な例としては、Ｅ−２６０９（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＡＺＤ３２９３（ＬＹ３３１４８１４、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ．としても知られる）、ＭＫ−８９３１（Ｖｅｒｕｂｅｃｅｓｔａｔ）、及びＪＮＪ−５４８６１９１１（Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＴａｕ阻害剤が、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体とともに投与されてもよい。そのようなＴａｕ阻害剤の非限定的な例としては、メチルチオニニウム、ＬＭＴＸ（ロイコ−メチルチオニニウムまたはＴｒｘ−０２３７、ＴａｕＲｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．としても知られる）、Ｒｅｍｂｅｒ（商標）（メチレンブルーまたは塩化メチルチオニニウム［ＭＴＣ］、Ｔｒｘ−００１４、ＴａｕＲｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、及びＰＴＩ−５１−ＣＨ３（ＴａｕＰｒｏ（商標）、ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、１つ以上の他の抗Ｔａｕ抗体が、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体とともに投与されてもよい。このような他の抗Ｔａｕ抗体の非限定的な例としては、ＢＩＩＢ０９２またはＢＭＳ−９８６１６８（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びＡＢＢＶ−８Ｅ１２またはＣ２Ｎ−８Ｅ１２（ＡｂｂＶｉｅ，Ｃ２Ｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＮＰＴ０８８（ＮｅｕｒｏＰｈａｇｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの一般的なミスフォールディング阻害剤は、本明細書に提供される抗Ｔａｕ抗体とともに投与されてもよい。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明に従う組成物は、抗体、特にモノクローナル抗体及びそれらの活性断片を含む、本発明に従うキメラ抗体またはヒト化抗体とともに、ナイアシンまたはメマンチンと、任意選択的に薬学的に許容される担体及び／または希釈剤及び／または賦形剤とを含み得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本発明に従うキメラ抗体もしくはヒト化抗体、またはそれらの活性断片とともに、例えば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾールもしくはオランザピンなどの、陽性及び陰性精神病症状（幻覚、妄想、思考障害（著しい思考散乱、脱線、脱線思考によって顕在化される）、ならびに奇異挙動または混乱挙動、ならびに快感消失、平坦化情動、感情鈍麻、及び引きこもりを含む）の治療のための「非定型抗精神病薬」と、任意選択的に薬学的に許容される担体及び／または希釈剤及び／または賦形剤と、を含む、組成物が提供される。
【０１７６】
本発明に従うキメラ抗体またはヒト化抗体に加えて、組成物中で好適に使用され得る他の化合物は、治療薬標的（３６〜３９頁）、アルカンスルホン酸及びアルカノール硫酸（３９〜５１頁）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１〜５６頁）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６〜５８頁）、エストロゲン（５８〜５９頁）、非ステロイド性抗炎症薬（６０〜６１頁）、酸化防止剤（６１〜６２頁）、ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３〜６７頁）、コレステロール低下剤（６８〜７５頁）；アミロイド阻害剤（７５〜７７頁）、アミロイド形成阻害剤（７７〜７８頁）、金属キレート剤（７８〜７９頁）、抗精神病剤及び抗鬱剤（８０〜８２頁）、栄養補助剤（８３〜８９頁）、及び脳内で生物活性物質の利用能を増加させる化合物（８９〜９３頁を参照されたい）ならびにプロドラッグ（９３及び９４頁）を含む、例えば、ＷＯ２００４／０５８２５８（特に１６及び１７頁を参照されたい）に開示されるものであり、この文書は、参照により本明細書に組み込まれるが、特に当該化合物が、上記に示される頁に言及されている。
【０１７７】
上述のかかる併用療法は、併用投与（同じまたは別個の製剤中に２つ以上の治療薬が含まれる）及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、本発明の抗体の投与は、追加の治療薬（複数可）の投与前、投与と同時に、及び／または投与後に行われ得る。いくつかの実施形態において、抗Ｔａｕ抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１ヶ月以内、または約１週間、２週間もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に生じる。
【０１７８】
本発明の抗体（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望の場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。投薬は、部分的には、投与が短時間であるか、または慢性的であるかに応じて、例えば、任意の好適な経路によるもの、例えば、静脈内注射または皮下注射などの注射によるものであり得る。単回または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、ある用量のＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵが投与される。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、２２５ｍｇ〜１６８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、２２５ｍｇ、６７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、２１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４５００ｍｇ、８１００ｍｇ、８４００ｍｇ、または１６８００ｍｇである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、または８５００ｍｇである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵは、２００ｍｇ、７００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１７００ｍｇ、２２００ｍｇ、２７００ｍｇ、３２００ｍｇ、３７００ｍｇ、９０００ｍｇ、９５００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１１０００ｍｇ、１１５００ｍｇ、１２０００ｍｇ、１２５００ｍｇ、１３０００ｍｇ、１３５００ｍｇ、１４０００ｍｇ、１４５００ｍｇ、１５０００ｍｇ、１５５００ｍｇ、１６０００ｍｇ、または１６５００ｍｇである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、２２５ｍｇ、７２５ｍｇ、１２２５ｍｇ、１７２５ｍｇ、２２２５ｍｇ、２７２５ｍｇ、３２２５ｍｇ、３７２５ｍｇ、４２２５ｍｇ、４７２５ｍｇ、５２２５ｍｇ、５７２５ｍｇ、６２２５ｍｇ、６７２５ｍｇ、７２２５ｍｇ、７７２５ｍｇ、８２２５ｍｇ、８７２５ｍｇ、９２２５ｍｇ、９７２５ｍｇ、１０２２５ｍｇ、１０７２５ｍｇ、１１２２５ｍｇ、１１７２５ｍｇ、１２２２５ｍｇ、１２７２５ｍｇ、１３２２５ｍｇ、１３７２５ｍｇ、１４２２５ｍｇ、１４７２５ｍｇ、１５２２５ｍｇ、１５７２５ｍｇ、１６２２５ｍｇ、または１６７２５ｍｇである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、４０００ｍｇ〜１６８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、４０００ｍｇ〜５０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、４０００ｍｇ〜４５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、４５００ｍｇ〜５０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、５０００ｍｇ〜５５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、５５００ｍｇ〜６０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、６０００ｍｇ〜６５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、６５００ｍｇ〜７０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、７０００ｍｇ〜７５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、７５００ｍｇ〜８０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、８０００ｍｇ〜８５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、８５００ｍｇ〜９０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、９０００ｍｇ〜９５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、９５００ｍｇ〜１００００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１００００ｍｇ〜１０５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１０５００ｍｇ〜１１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１１０００ｍｇ〜１１５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１１５００ｍｇ〜１２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１２０００ｍｇ〜１２５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１２５００ｍｇ〜１３０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１３０００ｍｇ〜１３５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１３５００ｍｇ〜１４０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１４０００ｍｇ〜１４５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１４５００ｍｇ〜１５０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１５０００ｍｇ〜１５５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１５５００ｍｇ〜１６０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１６０００ｍｇ〜１６５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるＭＴＡＵまたはｈＭＴＡＵの用量は、１６５００ｍｇ〜１７０００ｍｇである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、５０ｍｇ／ｋｇ〜２４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、６０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、６０ｍｇ／ｋｇ〜７０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、７０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、８０ｍｇ／ｋｇ〜９０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、９０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、１００ｍｇ／ｋｇ〜１１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、１１０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵの用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵの用量は、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇ、１７０ｍｇ／ｋｇ、または１８０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、投与されるｈＭＴＡＵ用量は、１８０ｍｇ／ｋｇである。
【０１８６】
本発明の抗体は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、投薬され、及び投与されるだろう。これに関連して考慮すべき要素には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の因子が含まれる。本明細書で使用される場合、「分割用量」は、単回単位用量または総一日用量の２回以上用量への分割、例えば、単回単位用量の２回以上の投与である。本抗体は、「分割用量」として投与されてもよい。
【０１８７】
抗体は、必ずしもそうである必要はないが、任意選択的に、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上で考察される他の要因に左右される。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量で、本明細書記載の投与経路によって、または本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。いくつかの実施形態において、抗体は、即時放出用の製剤で提供され、他の薬剤は、持続放出用に製剤化され、または逆もまた同様である。
【０１８８】
抗体は、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。いくつかの実施形態において、ｈＭＴＡＵは、４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、ｈＭＴＡＵは、１、２、４、５、６、７、または８週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、ｈＭＴＡＵは、１、２、４、５、６、７、または８週間毎に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４回投与される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ｈＭＴＡＵは静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ｈＭＴＡＵは皮下投与される。いくつかの実施形態において、ｈＭＴＡＵは、１２００ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態において、ｈＭＴＡＵは、２２５ｍｇ、６７５ｍｇ、１５００ｍｇ、２１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４５００ｍｇ、８１００ｍｇ、８４００ｍｇ、または１６８００ｍｇの用量で静脈内投与される。
【０１９０】
Ｇ．治療処置に対する応答のモニタリング／評価
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体で処置される患者は、モニタリングまたは評価され、患者が治療から効果を得ているかどうかを判定する。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＡＤの進行の減速、遅延、もしくは休止、または臨床的、機能的、もしくは認知的低下における低減である。例えば、効果としては、（１）進行の減速及び完全な停止を含む疾患進行のある程度までの阻害、（２）プラークの量の低減もしくは脳アミロイド沈着の低減及び／また神経原線維変化の低減及び／または脳Ｔａｕ沈着の低減、（３）ＣＤＲ−ＳＢ、ＲＢＡＮＳ、及び／またはＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３スコアが挙げられるが、これらに限定されない１つ以上の評価指標における改善、（４）患者の日常の機能における改善、（５）脳脊髄液中のＡｂｅｔａまたはＴａｕなどのＡＤを示すバイオマーカーの減少、及び（６）ＡＤの改善を示すバイオマーカーの増加を挙げることができるが、これらに限定されない。患者は、患者に対する有益性を検出することができる任意の尺度を用いて評価されてもよい。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、患者の認知能力及び／または日常の機能は、本明細書に記載の抗体による治療過程の前、治療過程中、及び／または治療過程後に評価される。様々な認知及び機能評価ツールが、当該技術分野において既知であり、精神機能、認知、及び／または神経障害を評価し、診断し、及び／または採点するために使用されてもよい。例示的なツールとしては、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３、及びＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４を含む）、ＣＤＲ−ＳＢ、ＭＭＳＥ、手段的日常生活動作（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）（ｉＡＤＬ）、アルツハイマー病共同研究日常生活動作スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ−Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）、及びＲＢＡＮＳが挙げられるが、これらに限定されない
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体で処置された患者は、ベースライン（例えば、処置前、または処置中のより早期の時点）と比べて、患者のＣＤＲ−ＳＢスコアにおける改善（すなわち、減少）を示す。いくつかの実施形態において、患者のＣＤＲ−ＳＢスコアは、少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体で処置された患者は、少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％の彼らのＣＤＲ−ＳＢスコアの増加の速度の減速を示す。いくつかの実施形態において、ベースライン（例えば、処置前、または処置中のより早期の時点）と比べての安定なＣＤＲ−ＳＢスコアは、ＡＤの進行の減速、遅延、もしくは休止、または新たな臨床的、機能的、もしくは認知的な症状または障害の出現の欠如、あるいは疾患活動性の全体的な安定化を示し得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体で処置された患者は、ベースライン（例えば、処置前、または処置中のより早期の時点）と比べて、患者のＲＢＡＮＳスコアにおける改善（すなわち、増加）を示す。いくつかの実施形態において、患者のＲＢＡＮＳスコアは、少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％増加する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体で処置された患者は、少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％の彼らのＲＢＡＮＳスコアの減少の速度の減速を示す。いくつかの実施形態において、ベースライン（例えば、処置前、または処置中のより早期の時点）と比べての安定なＲＢＡＮＳスコアは、ＡＤの進行の減速、遅延、もしくは休止、または臨床的もしくは認知的低下の低減を示し得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体で処置された患者は、ベースライン（例えば、処置前、または処置中のより早期の時点）と比べて、患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３など）における改善（すなわち、減少）を示す。いくつかの実施形態において、患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは、少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体で処置された患者は、少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％の彼らのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３スコアの増加の速度の減速を示す。いくつかの実施形態において、ベースライン（例えば、処置前、または処置中のより早期の時点）と比べての安定なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３スコアは、ＡＤの進行の減速、遅延、もしくは休止、または臨床的もしくは認知的低下の低減を示し得る。
【０１９５】
様々な実施形態において、患者は、本明細書に記載の抗体による治療の開始後、少なくとも１３週間、少なくとも２４週間、少なくとも２５週間、少なくとも３７週間、少なくとも４９週間、少なくとも６１週間、少なくとも６９週間、少なくとも７３週間、少なくとも８５週間、少なくとも９７週間、少なくとも１０９週間、少なくとも１２１週間、少なくとも１３３週間、少なくとも１４５週間、少なくとも１５７週間、または少なくとも１６９週間評価される。様々な実施形態において、ベースラインは、本明細書に提供される治療の前のものである。「治療前」とは、本明細書で使用される場合、疾患（ＡＤなど）の診断から本明細書に提供される治療の施与までのいずれかの時間を意味する。いくつかの実施形態において、治療前は、治療開始前１２ヶ月間、６ヶ月間、３ヶ月間、２ヶ月間、１ヶ月間、３週間、２週間、または１週間以内である。いくつかの実施形態において、ベースラインは、本明細書に提供される治療中のより早期の時点である。いくつかの実施形態において、ベースラインと患者が治療効果について評価される時点とは、少なくとも１３週間、少なくとも２４週間、少なくとも２５週間、少なくとも３７週間、少なくとも４９週間、少なくとも６１週間、少なくとも６９週間、少なくとも７３週間、少なくとも８５週間、少なくとも９７週間、少なくとも１０９週間、少なくとも１２１週間、少なくとも１３３週間、少なくとも１４５週間、少なくとも１５７週間、または少なくとも１６９週間離れている。
【０１９６】
Ｈ．製造品
本発明の別の態様では、上述の障害の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器と、容器上のもしくは容器に関連するラベルまたは添付文書と、を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射用溶液バッグなどが挙げられる。これらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物との組み合わせで、病態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選択される病態を治療するために使用されることを示す。更に、本製造物品は、（ａ）本発明の抗体を含む組成物を内部に収容した第１の容器と、（ｂ）更なる細胞傷害性薬剤、またはさもなければ治療薬を含む組成物を内部に収容した第２の容器とを含み得る。本発明のこの実施形態における製造物品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを示す添付文書を更に含み得る。代替的に、または付加的に、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝剤を含む第２の（または第３の）容器を更に含み得る。製造品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含み得る。
【０１９７】
上記の製造物品のいずれも、抗Ｔａｕ抗体の代わりに、またはそれに加えて本発明の免疫複合体を含み得ることが理解される。
【０１９８】
ＩＩＩ．実施例
以下は、本発明の方法及び組成物の例である。上述の概要を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることを理解する。
【０１９９】
実施例１：ヒト化抗Ｔａｕモノクローナル抗体の安全性及び忍容性を健康なボランティア及び軽度〜中等度のアルツハイマー病を有する患者において評価するための臨床試験
Ｉ相の無作為化プラセボ対照二重盲検試験を、ヒト化抗Ｔａｕモノクローナル抗体（ｈＭＴＡＵ）の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を健康なボランティア及び軽度〜中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者において評価するように設計した。健康なボランティアは、１８〜８０歳の年齢であって、かつ認知機能低下の症状を示さない人であった。ＡＤ患者は、５０〜８０歳の年齢であって、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ；Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−９８）の１６〜１８のスコア、臨床認知症評価（ＣＤＲ；Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３：２４１２−４）の０．５、１、または２の総得点、及び視覚的読み取りにより脳アミロイドに対して陽性であった１８Ｆ−フロルベタピルＰＥＴスキャンでほぼ確実なＡＤの診断を有していた（ＮＩＡ−ＡＡ基準によって）。
【０２００】
試験は、健康なボランティアにおける単回用量エスカレーション（ＳＤ）ステージ、続いて健康なボランティア及びＡＤ患者における複数用量ステージ（ＭＤ）を含んだ。試験は、ｈＭＴａｕを静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）のいずれかで投与された健康なボランティアにおけるおよそ７つのＳＤコホート、ｈＭＴａｕを毎週１回の静脈内投与を４回受けた（Ｑ１Ｗ）×４健康なボランティアの１つ以上のＭＤコホート及びｈＭＴａｕを毎週１回の静脈内投与を４回受けた（Ｑ１Ｗ）×４ＡＤ患者の参加者における１つ以上のＭＤコホートを含んだ。健康なボランティアの単回用量漸増試験は、ｈＭＴａｕの単回用量を、静脈内（ＩＶ；２２５ｍｇ〜１６，８００ｍｇの用量範囲）または皮下（ＳＣ；１，２００ｍｇ）のいずれかを受容した。各ＳＤ  ＩＶコホートは、活性物質ｈＭＴＡＵで処置された６人の健康なボランティア及びマッチングプラセボで単回用量レベルにおいて処置した２人の参加者を含んだ。ＳＤ  ＳＣコホートは、生物学的利用能及びＳＣ忍容性を評価するように設計した。ＳＤ  ＳＣコホートは、活性物質ｈＭＴＡＵで処置された１２人の健康なボランティアを含み、プラセボ群は含まなかった。ＳＤステージの設計を、図１に描写している。
【０２０１】
およそ１０人の健康なボランティアが、ＭＤコホート（ＩＶ投与）に登録し、およそ１０人のＡＤを有する参加者が、ＭＤコホート（ＩＶ投与）に登録した。ＭＤコホートは、健康なボランティアまたはＡＤを有する参加者のいずれかからなった。各ＭＤ  ＩＶコホートは、活性物質ｈＭＴＡＵで処置された８人の参加者及びマッチングプラセボで処置した２人の参加者を含んだ。健康なボランティア及びＡＤを有する参加者におけるＭＤコホートは、交互に平行して登録された。表２は、処置コホートの詳細を提供する。
【０２０２】
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【０２０３】
評価を以下の通りに行った。スクリーニング時及び事前指定された時点での臨床的評価ならびに安全性評価は、バイタルサイン、身体検査ならびに神経学的検査、実験室内試験、ＥＣＧ、血清ならびに（一部のコホートでは）脳脊髄液（ＣＳＦ）薬物動態、血漿ならびに（一部のコホートでは）ＣＳＦのＴａｕレベルを含んだ。継続中の安全性モニタリング委員会見直し安全性データ、及び中止規則ならびに用量制限有害事象に従う容量漸増の決定は、プロトコールに定義される通りである。用量制限有害事象（ＤＬＡＥ）とみなされる事象については、これが、ＤＬＡＥウィンドウ中に発生していなければならず、治験薬以外に他の明白に起因する原因がなく、以下の：神経学的カテゴリーにおける重症、グレード３以上、グレード２、またはグレード２及び輸注／注射関連のもののうちの少なくとも１つでなければならない。
【０２０４】
５５人の健康なボランティアを、単回用量のコホートに登録した。単回漸増用量ステージにおいて、初期評価からの予備データは、原因が何であれ、最も頻繁に報告された有害事象（ＡＥ）は、頭痛（ｎ＝６）吐き気（ｎ＝３）、輸注部位の紫斑（ｎ＝２）ならびに血腫（ｎ＝１）、及び尿路感染症（ｎ＝３）であった。治験薬処置に起因するＡＥは、注射部位反応（注射部位の紫斑（ｎ＝２）及び注射部位の痛み（ｎ＝１））であった。１人の患者で、追加の関連ＡＥが報告された（ＡＬＴ／ＡＳＴの増加、吐き気、異常感、疲労、頭痛、下痢、関節痛）。更なる時点での単回用量コホートの評価において、データは、有害事象が、＞１人の参加者で報告され、これらが、頭痛（ｎ＝６）、注射／輸注部位反応（ｎ＝６）、上気道感染症（ｎ＝３）、吐き気（ｎ＝３）、嘔吐（ｎ＝２）、及びＧＩウイルス感染症（ｎ＝２）を含むことを示した。複数回用量コホートでは、＞１人の参加者で報告された有害事象は、血管穿刺部位合併症（ｎ＝２）及び体位性めまい（ｎ＝２）を含んだ。９人（１２％）の参加者（全て単回用量コホート）は、治験薬に関連するものとして報告された有害事象を経験し、グレード１の注射部位反応が、＞１人の参加者における唯一の有害事象であった（ｎ＝３、紫斑を報告した２人の被験者及び注射部位の痛みを報告した１人の被験者を含み、全ての３つの事象は処置をすることなく解消した）。データ評価時に、３２人（４３％）の参加者が、治験責任医師評価による因果関係に無関係に有害事象を経験し、単回用量コホートでは２３人／５５人（４２％）であり、複数回用量コホートでは９人／２０人（４５％）（ＨＶの４０％及びＡＤ患者の５０％）であった。
【０２０５】
全体として、試験は、ｈＭＴＡＵが十分に忍容性であることを示した。試験中の予備評価において、ＡＥは深刻ではないグレード１〜２であって、≧３のグレードのＡＥは報告されなかった。用量制限有害事象（ＤＬＡＥ）または治療からの撤退、もしくは用量の変更または投与の中断につながるＡＥはなかった。コホートＤ（４２００ｍｇ  ＩＶ）の１人の被験者は、個人的な決定によって、試験５７日目に試験から撤退した。試験された最高の用量であっても、重篤なＡＥまたは死亡は報告されなかった。結論として、予備データは、最高１６，８００ｍｇのｈＭＴＡＵの単回ＩＶ及びＳＣ用量が、健康なボランティアにおいて、安全かつ忍容性が高いことを示した。
【０２０６】
ｈＭＴＡＵは、試験された用量範囲（２２５ｍｇ〜１６，８００ｍｇ）に対して、血清中で用量比例及び２−コンパートメント薬物動態を呈した。ｈＭＴＡＵの終末相半減期は、約３０日間であって、中央値ｈＭＴＡＵ終末相ｔ１／２は３２．３日間であった（単回ＩＶ用量後に２３〜４６日間の範囲）。図４皮下製剤（１２００ｍｇ）について推定された生物学的利用能は、約７０％であった。ｈＭＴＡＵはＣＳＦ中で検出可能であって、０．１５〜０．２％のＣＳＦ／血清を有した。図２〜図５は、示された用量において、かつ示された経路を介しての単回用量投与後の、血清中（図２ならびに図４）及びＣＳＦ中（図３ならびに図５）のｈＭＴＡＵの平均濃度を示す。全体として、ｈＭＴＡＵの薬物動態は、用量比例性を呈し、標的分子を介した薬物消失の証拠はなかった。加えて、ｈＭＴＡＵは、ＣＳＦ中で検出可能であって、抗体へのＣＮＳ曝露を確立した。
【０２０７】
したがって、ｈＭＴＡＵは、ヒトボランティアにおいて最高１６，８００ｍｇ  ＩＶの単回用量で、及びヒトボランティアならびにＡＤの患者において、８，４００ｍｇのＱ１Ｗ×４の複数回用量で、安全かつ忍容性が高かった。ｈＭＴＡＵは、用量比例的ＰＫならびに３２．３日間の中央値ｔ１／２、及びおよそ７０％のＳＣ生物学的利用能を呈した。ｈＭＴＡＵはＣＳＦ中で検出可能であって、ＣＮＳ曝露を示した。
【０２０８】
薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）プロファイルを、ｈＭＴＡＵの８，４００ｍｇ  ＩＶでの４週間投与後に、８人のアルツハイマー病（ＡＤ）患者及び７人の健康なボランティア（ＨＶ）において評価した。１人の健康なボランティアに、４２００ｍｇのｈＭＴＡＵの間違った用量を投与したために、曝露分析からは除外した。図６に示すように、予備結果は、ｈＭＴＡＵへの同様な曝露にも関わらず、健康なボランティア（ＨＶ）と比べて、アルツハイマー病（ＡＤ）患者において、よりロバストなＰＤ応答が見られた。ＨＶと比較して、ＡＤ患者は、ｈＭＴＡＵ投与後に、血漿Ｔａｕの２倍大きいレベルを呈した。ＰＫ応答は、ＡＤ患者とＨＶとの間で同様であった。予備試験は、ベースライン血漿Ｔａｕレベルが、ＡＤ患者で（平均値＝２６．３５３６ｐｇ／ｍＬ；中央値＝２４．８０６ｐｇ／ｍＬ）、ＨＶと比較して（平均値＝１６．４１８１ｐｇ／ｍＬ；中央値＝１５．００４５ｐｇ／ｍＬ）、高いことを示した。
【０２０９】
実施例２：ヒト化抗Ｔａｕモノクローナル抗体の３つの異なる用量を前駆期〜軽度のアルツハイマー病を有する患者において評価するための臨床試験
図７は、ヒト化抗Ｔａｕモノクローナル抗体（ｈＭＴＡＵ）の３つの異なる用量を前駆期〜軽度のアルツハイマー病患者において評価するための臨床試験についての試験設計を示す。３６０人の患者を、以下の登録基準のうちの１つ以上に従って登録する：（１）２０〜３０のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア、（２）０．５〜１の臨床認知症評価−総得点（ＣＤＲ−ＧＳ）、（３）≦８５の神経心理状態反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）遅延再生スコア、及び／または（４）アミロイド−ＰＥＴ陽性もしくはＣＳＦ  Ａβ陽性。ｈＭＴＡＵを１、３、及び５週間投与し、次いでそれ以降、およそ４週間毎に投与する。試験の過程中に、患者はＭＲＩ、［１８Ｆ］ＧＴＰ１  Ｔａｕ  ＰＥＴ画像撮影、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ−ＧＳ、ＲＢＡＮＳ、及びＣＳＦ  Ａβスクリーニングのうちの１つ以上を受ける。
【０２１０】
前述の発明は、明確な理解のために例証及び例によっていくらか詳細に記載されているが、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。明示的に別段の規定がない限り、本明細書に記載の全ての範囲（例えば、「４０００ｍｇ〜１６８００ｍｇの間」）は、範囲の端点を包含する。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2020515543.tif 000014
2020515543.tif 000015