(57)【要約】  本明細書に提示されるものは、先天性下痢障害（ＣＤＤ）を治療するための方法及び組成物である。方法は、それを必要とする患者に、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを投与することを含む。プロアントシアニジンポリマー組成物の投与は、ＣＤＤにより引き起こされる分泌性下痢及びそれに関連する症状に対処し、患者の栄養状態、電解質平衡、水分補給、成長及び発達を改善することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の先天性下痢障害（ＣＤＤ）に関連する分泌性下痢を治療する方法であって、それを必要とする対象に、前記ＣＤＤに関連する分泌性下痢を治療するのに有効な量の、クロトン・レクレリ（Croton lechleri）から単離されたプロアントシアニジンポリマー含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＣＤＤが、微絨毛封入病、先天性タフティング腸疾患、毛髪・肝・腸症候群、Ｘ連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害、ＩＰＥＸ様症候群、先天性ナトリウム下痢、先天性塩化物下痢又は一次性胆汁酸吸収不良である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象がヒト乳幼児である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
対象が非経口栄養を必要とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
対象が腸切除又は腸移植を受けたことがある、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
組成物が、対象がＣＤＤの症状を呈し始めた後に投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
組成物が生後１週間以内に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
組成物が生後１か月以内に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
組成物が生後１年間以内に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
投与が、それを必要とする対象に、１日当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのクロフェレマーを投与すること、１日当たり約２５０ｍｇのクロフェレマーを投与すること、１日当たり約５００ｍｇのクロフェレマーを投与すること、１日当たり約１０００ｍｇのクロフェレマーを投与すること、１日当たり約１２５ｍｇのクロフェレマーを２回投与すること、１日当たり約２５０ｍｇのクロフェレマーを２回投与すること、又は１日当たり約５００ｍｇのクロフェレマーを２回投与することを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
組成物が、腸溶性コーティングされた経口剤形で投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
組成物が、腸溶性コーティングされていない経口剤形で投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
投与が、水性ビヒクル中の組成物を２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与することを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
プロアントシアニジンポリマーが、いかなる腸溶性コーティングも有することなく水性ビヒクル中に製剤化される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
プロアントシアニジンポリマーが、腸溶性コーティングされた顆粒剤又は粉末剤として水性ビヒクル中に製剤化される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
投与が、１日当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり２回の約１２５ｍｇ、１日当たり２回の約２５０ｍｇ又は１日当たり２回の約５００ｍｇの腸溶保護クロフェレマーの用量に生物学的に同等である、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を投与すること含む、請求項１〜９及び１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
投与が、２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの腸溶性コーティングされたクロフェレマーの１日２回の用量に生物学的に同等である、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を投与することを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
対象が水分補給、栄養状態又は電解質平衡の改善を示す場合、対象が治療されたとみなされる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
対象が、１日当たりの便通の回数の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、毎日の腹部の疼痛又は不快感のスコアの改善、毎日の便の粘稠度スコアの改善、便の粘稠度の減少、対象が切迫感を経験した１週間当たりの日数の減少、対象が大便失禁を経験した１週間当たりの日数の減少、又は下痢の有意な悪化による予定外の診察の減少のうちの１又は２つ以上を示す場合、対象が治療されたとみなされる、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
対象の先天性下痢障害（ＣＤＤ）に関連する分泌性下痢を治療するための組成物であって、前記ＣＤＤに関連する分泌性下痢を治療するのに有効な量の、クロトン・レクレリ（Croton lechleri）から単離されたプロアントシアニジンポリマーを含む、前記組成物。
【請求項２１】
ＣＤＤが、微絨毛封入病、先天性タフティング腸疾患、毛髪・肝・腸症候群、Ｘ連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害、ＩＰＥＸ様症候群、先天性ナトリウム下痢、先天性塩化物下痢又は一次性胆汁酸吸収不良である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
対象がヒト乳幼児である、請求項２０又は２１に記載の組成物。
【請求項２３】
対象が非経口栄養を必要とする、請求項２０〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
対象が腸切除又は腸移植を受けたことがある、請求項２０〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
対象がＣＤＤの症状を呈し始めた後に投与される、請求項２０〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
生後１週間以内に投与される、請求項２０〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
生後１か月以内に投与される、請求項２０〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
生後１年間以内に投与される、請求項２０〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
組成物が、それを必要とする対象に、１日当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのクロフェレマー、１日当たり約２５０ｍｇのクロフェレマー、１日当たり約５００ｍｇのクロフェレマー、１日当たり約１０００ｍｇのクロフェレマー、１日当たり約１２５ｍｇのクロフェレマーが２回、１日当たり約２５０ｍｇのクロフェレマーが２回、又は１日当たり約５００ｍｇのクロフェレマーが２回投与される、請求項２０〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
腸溶性コーティングされた経口剤形である、請求項２０〜２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
腸溶性コーティングされていない経口剤形である、請求項２０〜２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
水性ビヒクル中の２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与する剤形である、請求項２０〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
プロアントシアニジンポリマーが、いかなる腸溶性コーティングも有することなく水性ビヒクル中に製剤化される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
プロアントシアニジンポリマーが、腸溶性コーティングされた顆粒剤又は粉末剤として水性ビヒクル中に製剤化される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
１日当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり２回の約１２５ｍｇ、１日当たり２回の約２５０ｍｇ又は１日当たり２回の約５００ｍｇの腸溶保護クロフェレマーの用量に生物学的に同等な量でＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を含む、請求項２０〜２８及び３１のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの腸溶性コーティングされたクロフェレマーの１日２回の用量に生物学的に同等である、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を含む、請求項２０〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
対象が水分補給、栄養状態又は電解質平衡の改善を示す場合、対象が治療されたとみなされる、請求項２０〜３６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
対象が、１日当たりの便通の回数の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、毎日の腹部の疼痛又は不快感のスコアの改善、毎日の便の粘稠度スコアの改善、便の粘稠度の減少、対象が切迫感を経験した１週間当たりの日数の減少、対象が大便失禁を経験した１週間当たりの日数の減少、又は下痢の有意な悪化による予定外の診察の減少のうちの１又は２つ以上を示す場合、対象が治療されたとみなされる、請求項２０〜３７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それを必要とする対象にクロフェレマー（crofelemer）などのプロアントシアニジンポリマー組成物（proanthocyanidin polymer composition）を使用して、先天性下痢障害（congenital diarrhea disorder、ＣＤＤ）に関連する下痢を予防する、寛解させる及び／又は治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
先天性下痢障害（ＣＤＤ）は、異種病因によって特徴付けられる一群の遺伝性の慢性腸疾患である。（Guarino A et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012; 26(5):649-661）。この状態は、重篤であるが極めてまれであるので、ＣＤＤに対して限定的な疫学研究が行われてきた。米国では、専門家によって判定される発生は、わずか２００例である。（Terrin, G., et al. Int J Mol Sci. 2012;13(4):4168-4185）。初期乳幼児期が発症の典型的な年齢であり、障害は、重篤な水様下痢、血清化学平衡失調及び発育不全を伴って現れる。（Berni Canani R, et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50(4):360-366）。重い脱水状態、代謝性アシドーシス又はアルカローシス及び栄養不良は、他の二次症状の中でも、急速に出現し、命を脅かすものになる。（Overeem AW, et al., Dis Model Mech. 2016;9(1):1-12; Posovszky C., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30(2):187-211）。遺伝的に、常染色体劣性変異は様々な遺伝子の中に挿入して、それぞれの障害を量化する。しかし、これらの障害は、共通の一次症状である慢性下痢、したがって下痢に関連する二次症状を共有する。（Guandalini S, Diarrhea Diagnostic and Therapeutic Advances）。大多数のＣＤＤは高い死亡率を有することが報告されており、慢性下痢の重症度の範囲は、障害及びそれぞれ関連する欠陥の分類によって決まる。（Field, M., Journal of Clinical Investigation. 2003;111(7):931-943）。遺伝の他に、確認可能な危険因子でＣＤＤに関連しているものはない。
【０００３】
早期及び適正な診断、分類及び治療は、有害な疾患の兆候を低減することに有益である。臨床像及び病理は、広範囲の状態を模倣することがあり、診断遅延が一般的であり、ＣＤＤ罹患乳幼児に高い死亡率をもたらす。分子分析は、近代的な診断技術であり、優れた精度、適時の診断及び適正な分類を提供する。残念なことに、早期発見及び治療にもかかわらず、現行の療法は、ＣＤＤ転帰の負担をまれにしか低減しない。（Field, M., Journal of Clinical Investigation. 2003;111(7):931-943）。標準的な治療、非経口栄養（ＰＮ）及び腸切除手術を受けている患者は、重篤な合併症に感受性があり、前記の死亡率を増大させている。（Overeem AW, et al., Dis Model Mech. 2016;9(1):1-12; Posovszky C., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30(2):187-211）。したがって、死亡率を制限し、生涯にわたる身体障害を制限するために、新たな改善された療法がＣＤＤの患者にとって緊急に必要である。（Guarino A et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012; 26(5):649-661）。具体的な下痢止め薬は、ＣＤＤの慢性下痢の治療のために研究及び認可されていない。
【０００４】
ＣＤＤの分類は異なる診断に利用され、基礎障害の病態生理学的機構によって決まる。小腸において、栄養素は管腔から腸細胞（腸粘膜を裏打ちしている吸収細胞）を介して絨毛に吸収され、分泌を促す役割も果たしている。腸細胞の欠陥は、全てのＣＤＤに存在する主要な下痢合併症の基礎となる。欠陥は、４つの異なる機構により層別化される。１）栄養素及び電解質の消化、吸収及び輸送の欠陥、２）腸細胞の分化及び極性化の欠陥、３）腸内分泌細胞分化の欠陥、並びに４）腸免疫応答調節の欠陥、したがって、消化、吸収及び腸運動の調節不全。加えて、自然及び適応免疫応答の欠陥は、炎症及び組織損傷の結果として、いくつかの種類の上皮細胞、並びに粘膜固有層の免疫細胞を伴うこともある。
【０００５】
腸内の栄養素及び水分の吸収及び分泌は、２つの別々であるが、相互関連している過程である。慣用的には、下痢の状態は、腸の機構に関連して更に細分類される。慢性下痢及びＣＤＤの慢性下痢は、病因、病態生理及び絶食応答に基づいて、浸透圧形態及び分泌形態に分けられる。更に、便中電解質濃度及び糞便のイオンギャップの決定は、この状態の原因である２つの機構を区別するために重要である。このように、下痢の種類の分類は、ＣＤＤ患者の治療選択肢を決定する。
【０００６】
浸透圧性下痢は非吸収管腔物質として現れ、腸管腔内の体液の蓄積の原因であり、下痢は絶食している間に有意に改善する。イオンギャップは５０を超えることが示されている。浸透圧機構が疑われる場合、次のステップの実験室調査としては、血液ガス、血中グルコース、アンモニウム、アルブミン、トリグリセリド及びコレステロールの測定、アミノ酸尿、便中の物質を低減する調査、ステアトクリット、並びに汗検査が含まれる。
【０００７】
分泌性下痢は、腸管腔内に体液を分泌する活性な過程である。最も重篤な下痢形態であり、生涯の最初の３週間以内に現れ、迅速な総合的非経口栄養（total parenteral nutrition、ＴＰＮ）が求められる。絶食と無関係の腸管腔内の体液蓄積が特徴であり、イオンギャップは５０未満であることが示されている。
【０００８】
したがって、ＣＤＤは、重要な未だ対処されていない臨床的な必要性を表し、より有効な管理が必要となる。現在処方されている療法は、部分的にしか有効ではない又は便秘若しくは嗜癖の可能性のような許容されない副作用によって悩まされている。薬物間相互作用、薬物代謝に対する効果又は乱用可能性に関して低い可能性を有する、ＣＤＤ治療のための薬物の開発は、ＣＤＤを有する対象に重要な利益をもたらす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Guarino A et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012;26(5):649-661
【非特許文献２】Terrin, G., et al. Int J Mol Sci. 2012;13(4):4168-4185
【非特許文献３】Berni Canani R, et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50(4):360-366)
【非特許文献４】Overeem AW, et al., Dis Model Mech. 2016;9(1):1-12
【非特許文献５】Posovszky C., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30(2):187-211
【非特許文献６】Field, M., Journal of Clinical Investigation. 2003;111(7):931-943
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本明細書に開示されるものは、先天性下痢障害（ＣＤＤ）を患っている対象の分泌性下痢を予防する、寛解させる（ameliorating）及び／又は治療する方法である。分泌性下痢は、絶食と無関係の腸管腔内の体液蓄積が特徴であり、イオンギャップは５０未満であることが示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本明細書に提供されるものは、対象のＣＤＤを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣ．レクレリ（C. lechleri）由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーを含む組成物を投与して、ＣＤＤの症状、特に下痢の症状を治療する、寛解させる、又はＣＤＤを予防することを含む方法である。ある特定の実施形態において、クロフェレマーは腸溶保護製剤である。
【００１２】
特定の実施形態において、ＣＤＤは、出生前又は乳幼児（すなわち、生涯の最初の１年以内）に発症する。他の実施形態において、ＣＤＤを患っている対象は、小児、青年又は成人である。特定の実施形態において、対象は、脱水状態、代謝性アシドーシス若しくはアルカローシス及び／又は栄養不良、及び／又は電解質平衡失調の危険性がある。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００１３】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって、微絨毛封入病（Microvillous Inclusion Disease、ＭＶＩＤ）、特にＭＶＩＤに関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００１４】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって、先天性タフティング腸疾患（Congenital Tufting Enteropathy、ＣＴＥ）、特にＣＴＥに関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００１５】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって、毛髪・肝・腸症候群（Tricho-Hepato-Enteric Syndrome、ＴＨＥＳ）、特にＴＨＥＳに関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００１６】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって、Ｘ連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害（Immune Dysfunction Polyendocrinopathy, X-linked、ＩＰＥＸ）、特にＩＰＥＸに関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００１７】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって、ＩＰＥＸ様症候群（IPEX-like Syndrome）、特にＩＰＥＸ様症候群に関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００１８】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって、先天性ナトリウム下痢（Congenital Sodium Diarrhea、ＣＳＤ）、特にＣＳＤに関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００１９】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって先天性塩化物下痢（Congenital Chloride Diarrhea、ＣＣＤ）、特にＣＣＤに関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００２０】
一実施形態において、提供されるものは、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマーをそれを必要とする対象に投与することによって一次性胆汁酸吸収不良（Primary Bile Acid Malabsorption、ＰＢＡＭ）、特にＰＢＡＭに関連する分泌性下痢を、それを患っている対象、特に乳幼児において治療する、予防する又は寛解させる方法である。
【００２１】
特定の実施形態において、対象には総合的非経口栄養が投与され、ある特定の実施形態において、生涯にわたる総合的非経口栄養が必要である。他の特定の実施形態において、対象は、外科的な小腸切除を有していた又は必要とする。他の特定の実施形態において、対象は腸の移植、特に小腸の移植を有していた若しくは必要とする、又は造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation、ＨＳＣＴ）を有していた若しくは必要とする。ある特定の実施形態において、ＣＤＤを有する乳幼児又は小児へのクロフェレマーの投与は、成長遅滞及び遅延を低減する。他の実施形態において、プロアントシアニジンポリマー組成物の投与は、電解質平衡失調（electrolyte imbalances）、脱水状態（dehydration）、代謝性アシドーシス（metabolic acidosis）又は代謝性アルカローシス（metabolic alkalosis）を低減する。
【００２２】
ある特定の実施形態において、対象は全米癌研究所（National Cancer Institute）による共通毒性基準（Common Toxicity Criteria）に従って又は米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）により定義された様々な下痢グレードに基づいて、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４の下痢を呈する。
【００２３】
様々な実施形態において、投与は、それを必要とする対象に、経口投与用の錠剤として製剤化されたクロフェレマー、特に腸溶保護クロフェレマーの１日当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇを投与すること、１日当たり約２５０ｍｇを投与すること、１日当たり約５００ｍｇを投与すること、１日当たり約１０００ｍｇを投与すること、１日当たり約１２５ｍｇを２回投与すること、１日当たり約２５０ｍｇを２回投与すること又は１日当たり約５００ｍｇを２回投与することを含む。別の実施形態において、クロフェレマーは、経口投与にために製剤化されるが、腸溶保護されず、例えば、腸溶性コーティングを有さない。他の実施形態において、プロアントシアニジンポリマー組成物の投与量は、腸溶保護されたクロフェレマーの経口剤形の１日当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり２回の約１２５ｍｇ、１日当たり２回の約２５０ｍｇ又は１日当たり２回の約５００ｍｇに生物学的に同等である。
【００２４】
ある特定の実施形態において、特に小児科の用途では、クロフェレマーは、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、具体的には約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇを１日１回、より好ましくは１日２回、更には１日３回投与される。クロフェレマーは、固体剤形に製剤化されうるが、より好ましくは乳幼児又は若年への投与の容易さのために液体形態で製剤化される。例えば、クロフェレマーは、２０μｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのクロフェレマー濃度で、所望の投与量の約１〜１０ｍｇ／ｋｇが投与される適切な容量に溶解されうる。クロフェレマーは、腸溶性コーティング粉末剤又は顆粒剤であっても、腸溶性コーティングを有することなく水性製剤に溶解されてもよい。ある特定の実施形態において、クロフェレマー製剤は、栄養管を介して投与される。或いは、製剤は経口送達される。特定の実施形態において、クロフェレマーは２０μｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解され、腸溶性コーティングされておらず、経口又は栄養管のいずれかによって２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与される。
【００２５】
投与量は、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を含有する組成物の量であり、クロフェレマーの腸溶保護製剤の用量と生物学的に同等である。
【００２６】
一実施形態において、対象が、１日当たりの便通の回数の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、毎日又は毎週の腹部の疼痛又は不快感のスコアの改善、毎日の便の粘稠度（consistency）の改善、便の粘稠度スコアの減少（水様から有形へ）、対象が切迫感を経験した１週間当たりの日数の減少、対象が大便失禁を経験した１週間当たりの日数の減少のうちの１又は２つ以上を示す場合、対象は治療されとみなされる。
【００２７】
他の実施形態において、対象が、非経口栄養の必要性の減少、電解質平衡失調の減少、栄養状態の改善、水分補給の改善、成長遅延の低減の１又は２つ以上を示す場合、対象は治療された又は症状が寛解したとみなされる。
【００２８】
他の実施形態は、下記に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
先天性下痢障害は、下痢障害の異種群（heterogeneous group）であり、主に遺伝性であり、重篤な水様下痢、血清化学平衡失調及び発育不全を伴って生涯の初期に、典型的には乳幼児期に現れる。障害は迅速に厳しくなるので、即座の長期的ＴＰＮが妥当であり、ＣＤＤの大多数の症例において唯一の治療選択肢でありうる。乳幼児は多くの場合に入院して、支持的治療、栄養リハビリテーション及び薬物を受ける。最終的に、生存のために腸移植が必要となる。造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が、基礎的な免疫欠陥を伴う状態に使用され、腸移植に類似したものであるが、侵襲的治療は、合併症及び死亡率に関して顕著な危険性がある。全ての態様において、ＣＤＤは命を脅かす状態であり、高い死亡率又は生涯罹患率を伴っている。
【００３０】
ある特定のＣＤＤは、浸透圧性ではなく分泌性の特徴があり、栄養素の吸収及び分泌を調節する小腸の腸細胞における欠陥によって引き起こされると考えられる。分泌性下痢は、腸管腔内への体液の分泌によってもたらされ、大多数の重篤な下痢形態であり、多くの場合に総合的な非経口栄養を必要とする。ＣＤＤに関連する分泌性下痢の治療に承認された下痢止め薬はない。クロフェレマー及びＣ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，ＣＦＴＲ）及びカルシウム活性化塩化物チャンネル（calcium-activated chloride channel、ＣａＣＣ）のアンタゴニストであり、腸細胞による腸液分泌を媒介する。これらのチャンネルを阻害することによって、クロフェレマー及びＣ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物は、ＣＤＤに関連する分泌性下痢の症状を治療する、予防する又は寛解させることができる。加えて、クロフェレマー及びＣ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物は、最小限の薬物吸収、したがって高い安全性プロファイルに起因して、特に乳幼児においてＣＤＤの有意な治療可能性を有する。
【００３１】
本明細書に開示されている方法は、有効量のプロアントシアニジンポリマー、例えばクロフェレマーを、例えばＣＤＤを有する対象に投与することを伴う。
【００３２】
Ｉ．定義
用語が単数形で提供される場合、本発明者たちは、その用語の複数形により記載される本発明の態様も考慮している。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含み、例えば、「１つの化合物（a compound）」は複数の化合物（a plurality of compounds）を含む。したがって、例えば、「方法」への言及は、本明細書に記載されている及び／又は本開示を読むことによって当業者に明白となる種類の１又は２つ以上の方法及び／又はステップを含む。
【００３３】
「寛解させる」、「寛解（amelioration）」、「改善（improvement）」などは、例えば、対象において、又は少なくとも一部の対象において、例えば、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％又はこれらの値のいずれかの２つの間に関する範囲で生じる検出可能な改善又は改善と一致する検出可能な変化を指す。そのような改善又は変化は、クロフェレマーにより治療されない対象と比較した治療対象において観察することができ、未治療対象は、同じ又は類似した疾患、状態、症状などを有する又は発生しやすい。疾患、状態、症状又はアッセイパラメーターにおける寛解は、主観的又は客観的に、例えば、対象による自己評価（又は介護者による評価）により、臨床医の評価により又は適切なアッセイ若しくは測定を実施することにより決定することができる。寛解は、一時的、長期的若しくは永久的でありうる、或いはクロフェレマーが対象に投与された又は本明細書若しくは引用参考文献に記載されているアッセイ若しくは他の方法に使用される間又は後の関連する時間で変わり、例えば、クロフェレマーの投与又は使用の以下に記載されている時間の枠内又は約１時間後から、対象がそのような治療を受けた約７日、２週間、２８日若しくは１、３、６、９か月又はそれ以上の後でありうる。ある特定の実施形態において、プロアントシアニジンポリマー組成物、特にクロフェレマーは、慢性的に投与される。
【００３４】
例えば、症状、分子のレベル又は生物学的活性などの「調節（modulation）」は、例えば、症状又は活性などが検出可能に増加又は減少することを指す。そのような増加又は減少は、クロフェレマーにより治療されない対象と比較した治療対象において観察することができ、未治療対象は、同じ又は類似した疾患、状態、症状などを有する又は発生しやすい。そのような増加又は減少は、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、１０００％若しくはそれ以上又はこれらの値の任意の２つの間の任意の範囲内でありうる。調節は、主観的又は客観的に決定することができる。調節は、一時的、長期的若しくは永久的でありうる、或いはクロフェレマーが対象に投与された又は本明細書若しくは引用参考文献に記載されているアッセイ若しくは他の方法に使用される間又は後の関連する時間で変わり、例えば、クロフェレマーの投与又は使用の下記に記載されている時間の範囲内又は約１時間後から、対象がクロフェレマーを受けた約２週間、２８日若しくは３、６、９か月又はそれ以上の後でありうる。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「対象」は、動物、例えばヒトなどの、ＣＤＤを有する又はＣＤＤの危険性がある、そうでなければ、本明細書に記載されているクロフェレマーの投与から利益を受けることがありうる成人及び小児を含む。
【００３６】
化合物の「治療有効量」という言葉は、対象に単回又は多回用量で投与されると、ＣＤＤの症状を治療する、管理する又は寛解させるのに有効であるクロフェレマー又は等価物の量を指す。
【００３７】
化合物の「予防有効量」という言葉は、対象に単回又は多回用量で投与されると、ＣＤＤの症状の発症を防止又は遅延するのに有効であるクロフェレマー又は等価物の量を指す。
【００３８】
用語「投与」又は「投与する」は、クロフェレマーを対象に導入して、その意図される機能を実施する経路を含む。使用されうる投与経路の例としては、注射、経口、吸入、膣内、直腸内及び経皮が挙げられる。薬学的調合剤を、それぞれの投与経路に適した形態で与えることができる。例えば、これらの調合剤は、錠剤若しくはカプセル剤の形態、注射、吸入、軟膏剤又は坐剤により投与される。投与は、また、経口、注射、注入又は吸入によるもの、ローション剤又は軟膏剤による局所的なもの、坐剤による直腸内のものでありうる。経口投与が好ましい。投与経路に応じて、クロフェレマーは、その意図される機能を実施する能力に有害な影響を与えうる天然の条件から保護するために選択された材料にコーティング又は配置されうる。クロフェレマーを単独で、或いは上に記載されている別の薬剤若しくは薬学的に許容される担体のいずれか又は両方と一緒に投与することができる。例示的な腸溶性コーティングされた形態のクロフェレマーは、例えば、米国特許第７，５５６，８３１号明細書に記載されている。
【００３９】
１又は２つ以上の更なる治療剤「と組み合わせた」投与は、同時（同時発生的）及び任意の順番での連続投与を含む。
【００４０】
語句「薬学的に許容される」は、健全な医療判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を有することなく人間及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益／危険比に相当する、本明細書に記載されているクロフェレマー、クロフェレマーを含有する組成物及び／又は剤形を指す。
【００４１】
語句「薬学的に許容される担体」は、主題の化学薬品を１つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部へ運搬する又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを含む。
【００４２】
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用されるとき、状態又は１若しくは２つ以上の症状又はＣＤＤの進行、重症度及び／又は持続期間を低減する又は寛解させることを含む。
【００４３】
例えば、ＣＤＤ治療には、以下のＣＤＤの症状の改善が挙げられ、例えば、１日当たりの便通の回数（頻度）の減少、１日当たりの水様便通の回数の減少、症状（切迫感、大便失禁）の頻度の減少、症状（腹部痛若しくは不快感）の重症度の減少、毎日の便の粘稠度スコア（stool consistency score）の減少（水様から有形へ）、水様便から有形便をもたらす便の粘稠度の減少、電解質平衡の改善、栄養状態の改善、非経口栄養の必要性の低減、成長の改善、又は成長及び発達の遅延の低減などが挙げられる。
【００４４】
「クロフェレマーを得る」における用語「得る」は、クロフェレマーを購入する、合成する、単離する、抽出する又は別の方法で取得することを含むことが意図される。
【００４５】
II．活性化合物
Ａ．プロアントシアニジン
プロアントシアニジンは、一群の縮合タンニンである。薬用植物、例えば、ピカンタスアンゴレニス（Pycanthus angolenis）及びバフィアニチダ（Baphia nitida）からの粗抽出物は、動物試験において下痢止めの特質を有することが示されている（Onwukaeme and Anuforo, 1993, Discovery and Innovation, 5:317; Onwukaeme and Lot, 1991, Phytotherapy Res., 5:254）。タンニンを含有する粗抽出物、特にイナゴマメのさや及びヨーロッパグリの木からの抽出物が治療又は予防のために提案されている（米国特許第５，０４３，１６０号明細書、欧州特許第４８１，３９６号明細書）。
【００４６】
プロアントシアニジンは、同じ又は異なるモノマー構造でありうる少なくとも２又は３つ以上のモノマー単位から構成される。モノマー単位（一般に「ロイコアントシアニジン」と呼ばれる）は、一般にモノマーフラボノイドであり、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、フラバノール、フラボノール及びフラバン−３，４−ジオール、ロイコシアニジン及びアントシアニジンが挙げられる。したがって、ポリマー鎖は異なる構造単位に基づいており、このことは、多種多様なポリマープロアントシアニジン及び多数の可能な異性体を作り出す（Hemingway et al., 1982, J. C. S. Perkin, 1:1217）。より大きなポリマーのフラボノイド３−オール単位は、大部分の植物において優性であり、２，０００ダルトンを超える平均分子量を有し、６又は７つ以上の単位を含有することが見出される（Newman et al., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118）。
【００４７】
プロアントシアニジンポリマーは、多種多様な植物、特に森林生育習性を有するもの（例えば、クロトン（Croton）種及びカロフィルム（Calophyllum）種）において見出される。南アメリカにおいて見出されるクロトン・サクタリス（Croton sakutaris）、クロトン・ゴッシピホリウス（Croton gossypifolius）、クロトン・パラノスチマ（Croton palanostima）、クロトン・レクレリ（Croton lechleri）、クロトン・エリトロキルス（Croton erythrochilus）及びクロトン・ドラコノイデス（Croton draconoides）が挙げられる多数の異なるクロトン樹種は、サングレデドラーゴ（Sangre de Drago）又は「龍の血」と呼ばれる赤色の粘性ラテックス樹液を生じる。米国特許第５，２１１，９４４号明細書は、クロトン種からの水溶性プロアントシアニジンポリマー組成物の単離及び抗ウイルス剤としての組成物の使用を最初に記載した（Ubillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77も参照すること）。プロアントシアニジンポリマー組成物は、呼吸器合胞体、インフルエンザ、パラインフルエンザ及びヘルペスのウイルスが挙げられる多様なウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが示された。米国特許第５，２１１，９４４号明細書は、カロフィルムイノフィルム（Calophyllum inophylum）からの水溶性プロアントシアニジンポリマー組成物の単離及び抗ウイルス剤としてのこの組成物の使用も記載した。
【００４８】
本明細書に提示される方法に有用な例示的なプロアントシアニジンポリマー組成物は、好ましくは、当該技術において公知の任意の方法によりクロトン種又はカロフィルム種から単離される。例えば、プロアントシアニジンポリマー組成物は、米国特許第５，２１１，９４４号明細書又はUbillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77-106に開示された方法により、クロトン種又はカロフィルム種から単離することができる。
【００４９】
特定の一実施形態において、本明細書に提示される方法に有用なプロアントシアニジンポリマー組成物は、クロフェレマーである。
【００５０】
クロフェレマーは、トウダイグサ（Euphorbiaceae）科のクロトン・レクレリ（Croton lechleri）植物の赤色粘性ラテックスから抽出及び精製されたオリゴマープロアントシアニジンである。植物は、熱帯中央アメリカ及び南アメリカの全体に広く分布しており、下痢の治療が挙げられるその医学的特性が、民族植物学者及び地元の治療者により広く認識されている（McRae 1988）。クロフェレマーは、管腔遮断及び／又はＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩化物（Ｃｌ−）チャンネルの調節を介して下痢止め効果を発揮すると考えられる。クロフェレマーは、ＣＦＴＲ塩化物チャンネルへの効果を介して、CT処理マウスにおいてコレラ毒素、フォルスコリン、大腸菌（E coli）LT及びSTa毒素媒介Ｃｌ−分泌に対する、並びに電解質及び体液蓄積を正常化する、インビトロ活性を示している（Gabriel 1999, Fischer 2004, Adam 2005）。クロフェレマーは、毒素原性大腸菌に起因するヒトの分泌性下痢も有意に改善し（DiCesare 2002）、毒素原性大腸菌は、ＣＦＴＲの活性化を介して分泌性下痢を誘起するとも考えられる（Kunzelmann 2002）。ＣＦＴＲチャンネルの遮断又は阻害的調節は、ヒトにおいて否定的な結果を有し、嚢胞性線維症さえも模倣すると予測することができる。しかし、クロフェレマーはヒトにおいて全身的な生物学的利用能を実質的に有さない。研究すると、結果は、GI管からのクロフェレマーの吸収がほとんど又は全くないこと及びクロフェレマーが正常な男性対象により十分に耐容されたことを示した。したがって、クロフェレマーの作用部位は、胃腸管において局所的である。
【００５１】
クロフェレマー（CAS 148465-45-6）は、トウダイグサ科の龍の血クロトン・レクレリから誘導された、多様な鎖長さのオリゴマープロアントシアニジンである。クロフェレマーは、およそ１５００ダルトン〜およそ２９００ダルトン範囲の平均分子量を有する。クロフェレマーを含むモノマーは、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンを含む。クロフェレマーの鎖長さは、約３〜約３０単位の範囲であり、平均鎖長さは約７〜８単位である。クロフェレマーの構造を下記に示す。
【００５２】
【化１】
2020525407.tif 000002
ここで、平均してｎ＝６である。
【００５３】
クロフェレマーを単離する別の方法は、米国特許公開第２００５／００１９３８９号明細書において見出すことができ、その内容は本明細書に明確に組み込まれる。
【００５４】
加えて、プロアントシアニジンポリマー組成物はＳＢ３００であってもよく、例えば、Fischer, H. et al.,(2004, J. Ethnopharmacol., 93(2-3):351-357)に記載されている。ＳＢ３００は、腸溶性コーティング又は保護されていない製剤及び組成物の使用にとって使用が特に容易である天然物抽出エキス（natural product extract）である。実施形態において、クロトン・レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物を含み、かつ本発明の治療方法に用いられる薬学的に許容される組成物は、例えば、Shaman Pharmaceuticals, Inc.の国際公開第００／４７０６２号パンフレット（その内容は本明細書に組み込まれる）に記載されているようにＣ．レクレリから得ることができ、食品又は栄養補助食品又は機能性食品として、とりわけ非腸溶性コーティング製剤として製剤化される。
【００５５】
他の実施形態において、クロトン種若しくはカロフィルム種から得た生ラテックス、又はクロトン種若しくはカロフィルム種から得た抽出物は、本明細書に提示される方法に有用である。例示的な抽出物は、Persinos et al., 1979, J. Pharma. Sci. 68:124及びSethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7に記載されている。
【００５６】
本発明の様々な実施形態を記載するときに、Ｃ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物、例えばＳＢ３００などの生物学的に同等の量を使用できることも、本明細書においてクロフェレマーを参照するときに理解される。
【００５７】
III．治療方法
本明細書に提供されるものは、ＣＤＤにより引き起こされる分泌性下痢又は他の胃腸症状を治療する、予防する、又は寛解させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、Ｃ．レクレリから単離されたプロアントシアニジンポリマー組成物を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、対象には治療有効量のクロフェレマーが投与される。特定の実施態様において、クロフェレマーは腸溶性コーティングされる。他の実施態様において、クロフェレマーは腸溶性コーティングされない。対象は、好ましくはヒトである。
【００５８】
本明細書に提供される治療方法は、ＣＤＤにより引き起こされる分泌性下痢を治療する、予防する、又は緩和するためのものである。分泌性下痢に関連すると確認され、かつＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物により、特にクロフェレマーにより治療されうるＣＤＤとしては、ＭＹＯ５Ｂ遺伝子の変異によって引き起こされることがある微絨毛封入病（ＭＶＩＤ）、ＥＰＣＡＭ遺伝子の変異によって引き起こされることがある先天性タフティング腸疾患（ＣＴＥ）、ＴＴＣ３７遺伝子の変異によって引き起こされることがある毛髪・肝・腸症候群（ＴＨＥＳ）、ＦＯＸＰ３遺伝子の変異によって引き起こされることがあるＸ連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害（ＩＰＥＸ）、ＩＬ２Ｒα遺伝子、可能であればＳＴＡＴ５ｂ遺伝子の変異によって引き起こされることがあるＩＰＥＸ様症候群、ＧＵＣＹ２Ｃ遺伝子及び／又はＳＬＣ９Ａ３遺伝子の変異によって引き起こされることがある先天性ナトリウム下痢（ＣＳＤ）、ＳＬＣ２６Ａ３遺伝子の変異によって引き起こされることがある先天性塩化物下痢（ＣＣＤ）、並びにＳＬＣ１０Ａ２遺伝子の変異によって引き起こされることがある一次性胆汁酸吸収不良（ＰＢＡＭ）が挙げられる。
【００５９】
ＣＤＤは、生涯の最初の１か月以内を含む非常に早期の発症によって特徴付けられ、重篤で多くの場合に難治性の分泌性下痢、低い出生時体重、発育不全、成長及び発達の遅延、脱水状態、栄養不良、電解質平衡失調、高い罹患率及び死亡率の危険性をもたらす。したがって、本明細書に提供される治療方法としては、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、好ましくはクロフェレマー、より好ましくはクロフェレマーの腸溶保護製剤を、ＣＤＤを患っている患者に投与して、分泌性下痢の発生及び／又は重症度を低減し、それによって水分補給、栄養状態、電解質平衡、成長及び発育を改善し、死亡率及び罹患率の危険性を低減することが挙げられる。ある特定の実施形態において、方法は、ＣＤＤを患っている対象の代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス及び／又は栄養不良の重症度又は発生を低減するために提供される。治療方法は、クロフェレマー又はＣ．レクレリ由来の別のプロアントシアニジンポリマー組成物を投与して、非経口栄養、腸切除又は腸移植の必要性を低減するために提供される。ある特定の実施形態において、対象は、小腸切除及び／又は腸移植を有していた。他の実施形態において、対象は、非経口栄養、ある特定の実施形態において、総合的非経口栄養を受けている。
【００６０】
ある特定の実施形態において、対象は、新生児、乳幼児、小児、青年又は成人である。特定の実施形態において、クロフェレマー（又はＣ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物）による治療は、出生時、生後最初の１週間以内、生後最初の２週間以内、生後最初の１か月以内、生後最初の２か月以内、生後最初の６か月以内又は生後最初の１年以内に開始される。
【００６１】
特定の実施形態において、対象は、１）栄養素及び電解質の消化、吸収及び輸送の欠陥、２）腸細胞の分化及び極性化の欠陥、３）腸内分泌細胞分化の欠陥、又は４）腸免疫応答調節の欠陥、したがって、消化、吸収及び腸運動の調節不全に起因して、ＣＤＤに関連する分泌性下痢を有する。
【００６２】
一実施形態において、ＣＤＤの治療としては、ＣＤＤの以下の症状の改善が挙げられ、例えば、１日当たりの便通の回数（便の頻度）の減少、１日当たりの水様便通の回数（異常便の頻度）の減少、症状（切迫感、大便失禁）の頻度の減少、症状（腹部痛若しくは不快感）の重症度の減少、毎日の便の粘稠度スコアの減少（水様から有形へ）、又は水様便から有形便をもたらす便の粘稠度の減少が挙げられる。この減少は、ベースラインから測定することができる。ベースラインは、クロフェレマーによる治療の数日前に決定することができる。
【００６３】
一態様において、本明細書に提供されるものは、対象のＣＤＤを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のクロフェレマーを含む組成物を投与して、ＣＤＤに関連する分泌性下痢を治療する、予防する、又は寛解させることを含む方法である。特定の実施形態において、クロフェレマーは腸溶性コーティングされた経口剤形である。他の実施形態において、クロフェレマーは腸溶保護されていない経口剤形である。
【００６４】
ある特定の実施形態において、クロフェレマーは、ＣＤＤの症状が寛解されるまで投与され、次いでクロフェレマーが中止される。ＣＤＤは慢性であり、重篤で難治性の分泌性下痢をもたらすので、クロフェレマーを必要に応じて慢性的に投与して、分泌性下痢の重症度を低減すること、並びに重篤な分泌性下痢によってもたらされる脱水状態、栄養不良及び電解質平衡失調を低減することができる。
【００６５】
当業者に容易に認められるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与様式は、年齢、体重及び治療される哺乳類種、用いられる特定の化合物、並びに／又はこれらの化合物が用いられる特定の使用に応じて変わりうる。所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルである有効投与量の決定は、日常的な薬理学的な方法を使用し、本明細書に提示されているデータを参照して、当業者により行うことができる。
【００６６】
クロフェレマー（又はＣ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物）は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回若しくは１日４回又は必要に応じてより多くの回数により投与することができる。例えば、クロフェレマー、好ましくは、腸溶性コーティングされたクロフェレマーは、２５ｍｇ  ＢＩＤ〜約３０００ｍ  ＴＩＤの用量で投与されてもよく、好ましくは、クロフェレマーは、１日当たり約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ又は１日当たり約１０００ｍｇで投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、症状に応じて、１２５ｍ  ＢＩＤ〜約５００ｍｇ  ＢＩＤで投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、１２５ｍｇの１日１回、１２５ｍｇ  ＢＩＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ又は５００ｍｇ  ＢＩＤで投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、１２５ｍｇ  ＢＩＤで投与される。別の実施形態において、クロフェレマーは、５００ｍｇ  ＢＩＤで投与される。他の実施形態において、方法は、それを必要とする対象に、ＣＤＤに関連する分泌性下痢を治療する又は寛解させるために提供され、プロアントシアニジンポリマー組成物（非腸溶保護経口剤形のクロフェレマー）の投与量は、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日１回、２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日１回、約２５０ｍｇの１日１回、約１０００ｍｇの１日１回、約１２５ｍｇ  ＢＩＤ〜５００ｍｇ  ＢＩＤ、約１２５ｍｇの１日１回若しくは２回、約２５０ｍｇ  ＢＩＤ、又は約５００ｍｇの１日２回の腸溶保護経口剤形のクロフェレマーに生物学的に同等である。クロフェレマーを、例えば、錠剤形態、粉末形態、液体形態又はカプセル剤で経口投与することができる。好ましい実施形態において、クロフェレマーは、腸溶性コーティングされた経口剤形として製剤化される。他の実施形態において、クロフェレマーは腸溶コーティングされていない経口剤形である。
【００６７】
ある特定の実施形態において、特に小児科での使用では、クロフェレマーは、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、具体的には約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇを１日１回、より好ましくは１日２回、更には１日３回投与される。クロフェレマーは、固体剤形に製剤化されうるが、より好ましくは乳幼児又は若年への投与の容易さのために液体形態に製剤化される。例えば、クロフェレマーは、２０μｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのクロフェレマー濃度で、所望の投与量の約１〜１０ｍｇ／ｋｇが投与される適切な容量に溶解されうる。クロフェレマーは、腸溶性コーティングされた粉末剤又は顆粒剤であっても、腸溶性コーティングを有することなく水性製剤に溶解されてもよい。ある特定の実施形態において、クロフェレマー製剤は、栄養管を介して投与される。或いは、製剤は経口送達される。特定の実施形態において、クロフェレマーは２０μｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解され、腸溶性コーティングされておらず、経口又は栄養管のいずれかによって２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与される。
【００６８】
他の実施形態において、対象は、クロフェレマーにより、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４若しくは２５週間以上、又は２６若しくは２７週間以上にわたって治療される。好ましい実施形態において、クロフェレマーは慢性的に投与される。治療の長さは、分泌性下痢の重症度に応じて変わりうる。
【００６９】
一態様において、本明細書に提供されるものは、対象のＣＤＤに関連する重症の分泌性下痢を緩和する方法であって、対象が、クロフェレマーの投与の１日当たり／数日間にわたる、１週間当たり又は数週間にわたる水様便通の回数の減少を経験する場合、患者が治療されたとみなされ、それを必要とする対象に、有効量のクロフェレマーを含む組成物を投与して、分泌性下痢を緩和することを含む方法である。
【００７０】
ある特定の実施形態において、対象には、ＣＤＤの治療のために、ロペラミド、オクトレオチド、プロバイオティクス及びＣＤＤの治療に有用な任意の他の薬剤などであるがこれらに限定されない１又は２つ以上の下痢止め薬と組み合わせた、クロフェレマー（又はＣ．レクレリ由来の他のプロアントシアニジンポリマー組成物）が投与される。
【００７１】
IV．医薬調合剤
また本明細書に提供されるものは、有効量のＣ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、例えば、本明細書に記載されているクロフェレマーと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。更なる実施形態において、有効量は、ＣＤＤに関連する分泌性下痢の治療、予防又は寛解に有効なものである。
【００７２】
クロフェレマーの調製及び使用の例は、米国特許第７，５５６，８３１号明細書、米国特許公開第２００７０２５４０５０号明細書及び米国特許公開第２００８００３１９８４号明細書に記載されており、それらの全体が全て参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
一実施形態には、Ｃ．レクレリ由来のプロアントシアニジンポリマー組成物、例えばクロフェレマーと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が挙げられる。好ましい実施形態において、医薬組成物は腸溶保護経口剤形、例えば、錠剤又はカプセル剤である。或いは、医薬組成物は腸溶保護されていない経口剤形である。
【００７４】
本明細書に記載されている医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、風味剤又は甘味剤の１又は２つ以上を更に含むことができる。組成物は、選択されたコーティング及び非コーティング錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ剤、ウエハシート剤、ペレット剤、並びに密封パケット中の粉末剤に製剤化することができる。例えば、組成物は、局所使用、例えば、軟膏剤、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤及びローション剤に製剤化することができる。
【００７５】
ある特定の実施形態において、これらの医薬組成物は、対象への局所又は経口投与に適している。他の実施形態において、以下に詳細に記載されているように、医薬組成物は、固体又は液体形態による投与のために特別に製剤化することができ、以下のように適合されたものが挙げられる。（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の液剤又は懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、粉末剤、顆粒剤、ペースト剤、（２）非経口投与、例えば滅菌液剤又は懸濁剤による、例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射、（３）局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤又は噴霧剤、（４）膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤又はフォーム剤、或いは（５）エアゾール剤、例えば、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調合剤又は固体粒子。
【００７６】
医薬担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ患者に有害ではないという意味において「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として機能を果たすことができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び坐剤ロウなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質無含有水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、並びに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。
【００７７】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤と共に、着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味、風味及び芳香剤、防腐剤、並びに酸化防止剤も組成物に存在することができる。
【００７８】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【００７９】
プロアントシアニジンポリマー組成物、例えばクロフェレマーを含有する組成物としては、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、エアゾール及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。組成物は単位剤形で都合よく存在することができ、薬学の技術において公知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変わる。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生成する化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約０．０１％〜約９９％の活性成分、例えば約５％〜約７０％又は約１０％〜約３０％の範囲である。
【００８０】
クロフェレマー又は等価物の経口又は直腸内投与用の液体剤形としては、例えば、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を挙げることができる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒などの当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにこれらの混合物を含有することができる。
【００８１】
懸濁剤は、クロフェレマー又は等価物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天（agar-agar）及びトラガカント、並びにこれらの混合物を懸濁化剤として含有することができる。クロフェレマーの局所又は経皮投与用の剤形としては、例えば、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤を挙げることができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、クロフェレマーに加えて、動物及び植物脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。粉末剤及び噴霧剤は、クロフェレマーに加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの慣用の噴射剤を追加的に含有することができる。
【００８２】
医薬組成物に用いてもよい適切な水性及び非水性担体の例としては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを挙げることができる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合では要求される粒径の維持により及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【００８３】
一実施形態において、クロフェレマーは、胃の酸性条件による分解から及び／又は胃に存在するペプシンなどのタンパク質との相互作用から保護するために腸溶性コーティングされており、例えば腸溶保護製剤である。特定の実施形態において、クロフェレマーは錠剤の形態である。なお別の実施形態において、錠剤は腸溶性コーティングされており、例えばオイドラギット（Eudragit：登録商標）である。一実施形態において、クロフェレマーは、腸溶性コーティングされたビーズとして又は腸溶性コーティングされたカプセルシェル内の顆粒として製剤化される。別の実施形態において、クロフェレマーは、遅延放出組成物に製剤化される。
【００８４】
ある特定の実施形態において、組成物は、胃酸を中和する化合物と共に製剤化される。或いは、クロフェレマーを含有する医薬組成物は、胃酸を中和する医薬組成物の投与と同時発生的に、又は投与に続いて、又は投与の後に投与される。胃酸の中和に有用である制酸薬などの化合物としては、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、マガルドレート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びこれらの混合物が挙げられる、これらに限定されない。胃酸の分泌を低減することができる及び／又は胃液の酸性度を低減することができる化合物は、当該技術において周知であり、制酸薬（水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、グリシン酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム）、胃酸遮断薬及び前記の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、関連する政府機関により販売が承認されており、かつ胃酸の産生を低減する及び／又は胃液の酸性度を低減することができる任意の薬物を、本明細書に提示されている方法に従ってクロフェレマーなどの阻害剤分子と組み合わせて投与することができる。
【００８５】
クロフェレマーが腸溶性コーティングされていない特定の実施形態において、クロフェレマーは、胃酸の分泌を低減することができる及び／又は胃液の酸性度を低減することができる１又は２つ以上の化合物と共に製剤化される。例示的な実施形態において、クロフェレマーは、Merck GEM、Alza OROS、ロウマトリックスなどの制御放出（遅延放出）組成物に製剤化される（放出は、主に、製剤が胃を通過して腸の中に入るまで遅延される）。
【００８６】
また本明細書に提供されるものは、ＣＤＤに関連する分泌性下痢の治療に治療上有効である用量で組成物を薬学的に許容される担体と共に含む、クロフェレマーの医薬製剤である。一実施形態において、ステアリン酸マグネシウムなどであるが、これに限定されない滑沢剤を用いて錠剤に圧縮されてもよい直接圧縮可能なクロフェレマー（例えば、薬学的に許容される硬度及び破砕性の錠剤に賦形剤なしで直接圧縮されうるクロフェレマー）は、腸溶性コーティングされる。これらの製剤は、当該技術に公知の方法により調製することができ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990に記載されている方法を参照すること。
【００８７】
特定の実施形態において、プロアントシアニジンポリマー組成物はクロフェレマー（CAS 148465-45-6）を含む。
【００８８】
更に別の実施態様において、組成物は腸溶性コーティングされる。腸溶性コーティングは、胃の中では無傷のままであるが、小腸に到達すると、溶解し、剤形の内容物を放出するコーティングである。多数の腸溶性コーティングは、胃の中に存在する非常に低いｐＨすなわちｐＨ１．５〜２．５で酸性基がイオン化されず、かつコーティングが非解離の不溶性形態のままであるように、酸性基を有する成分により調製される。腸の環境などのより高いｐＨレベルでは、腸溶性コーティングは、イオン化形態に変換され、これは溶解して阻害剤分子を放出することができる。他の腸溶性コーティングは、小腸内の酵素により分解されるまで無傷のままであり、他は、コーティングが通過して小腸内に入るまで無傷のままであるように、水分への規定の曝露後に分裂する。
【００８９】
腸溶性コーティングの調製に有用なポリマーとしては、シェラック、デンプン及びアミロースアセテートフタレート、スチレン−マレイン酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ポリビニルアセテートフタレート（PVAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（銘柄HP-50及びHP-55）、エチルセルロース、脂肪、ブチルステアレート及び酸性イオン化基を有するメタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、医薬組成物は、ポリマープロアントシアニジン組成物と、腸溶性コーティングポリマーのユードラギット（Eudragit（登録商標））L 30D（２５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、メタクリル酸とアクリル酸メチルとのアニオン性コポリマー）とを含有する。別の実施形態において、腸溶性コーティングポリマーはユードラギット（Eudragit（登録商標））L 30D-55である。クロフェレマー組成物への腸溶性コーティングの適用は、腸溶性コーティングを適用する当該技術において公知の任意の方法により達成することができる。例えば、限定することなく、腸溶性ポリマーは、噴霧適用では５〜１０％ｗ／ｗのポリマー、パンコーティングでは３０％ｗ／ｗまでのポリマーを含有する有機溶媒型溶液を使用して適用することができる。一般的に使用される溶媒としては、アセトン、アセトン／酢酸エチル混合物、塩化メチレン／メタノール混合物及びこれらの溶媒を含有する三次混合物が挙げられるが、これらに限定されない。メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマーなどの一部の腸溶性ポリマーは、分散剤として水を使用して適用することができる。溶媒系の揮発性を適合させて、粘着性に起因する固着を防止しなければならず、早期噴霧乾燥又は溶媒蒸発によるポリマーの沈殿に起因するコーティングの高い多孔性を防止しなければならない。
【００９０】
別の実施形態において、クロフェレマーを含有する医薬組成物は、硬シェルゼラチンカプセル剤に提供される又は小児科投与用の経口液剤に懸濁される、腸溶性コーティングされた顆粒剤又は粉末剤（例えば３００〜５００１の直径を有する微小球）として製剤化される。腸溶性コーティングされた粉末剤又は顆粒剤を、特に小児科投与用に食物と混合することもできる。顆粒剤及び粉末剤は、結晶化、噴霧乾燥又は例えば高速混合機／造粒機を使用した任意の微粉砕方法などであるが、これらに限定されない当該技術に公知の任意の方法を使用して調製することができる。例示的な製剤は、例えば以下の米国特許及び出願において見出すことができ、米国特許第７，３４１，７４４号明細書、米国特許出願第１１／５１０，１５２号明細書及び米国特許出願第１２／１７５，１３１号明細書である。
【００９１】
他の実施形態において、クロフェレマーを含む医薬組成物は、いかなる腸溶性コーティングも保護も有することなく、任意の適切な水性ビヒクル中に水性液剤として製剤化される。
【００９２】
選択された投与経路にかかわらず、クロフェレマーは、当業者に公知の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【００９３】
併用療法の治療では、化合物及び他の薬剤は、両方とも、当該技術に公知の方法により哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）に投与される。薬剤は単一の剤形又は別々の剤形で投与されてもよい。他の治療剤の有効量は、当業者周知である。しかし、他の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の理解の範囲内である。別の治療剤が動物に投与される一実施形態において、化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合の有効量より少ない。別の実施形態において、薬剤の有効量は、化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このように、いずれかの薬剤の高い用量に関連する望ましくない副作用が最小限になりうる。他の潜在的な利点（投与レジメンの改善及び／又は薬物費用の低減が限定されることなく挙げられる）は、当業者に明白である。
【００９４】
様々な実施形態において、療法（例えば、予防又は治療剤）は、５分間未満の間隔を空けて、３０分間未満の間隔を空けて、１時間の間隔を空けて、約１時間の間隔を空けて、約１時間〜約２時間の間隔を空けて、約２時間〜約３時間の間隔を空けて、約３時間〜約４時間の間隔を空けて、約４時間〜約５時間の間隔を空けて、約５時間〜約６時間の間隔を空けて、約６時間〜約７時間の間隔を空けて、約７時間〜約８時間の間隔を空けて、約８時間〜約９時間の間隔を空けて、約９時間〜約１０時間の間隔を空けて、約１０時間〜約１１時間の間隔を空けて、約１１時間〜約１２時間の間隔を空けて、約１２時間〜１８時間の間隔を空けて、１８時間〜２４時間の間隔を空けて、２４時間〜３６時間の間隔を空けて、３６時間〜４８時間の間隔を空けて、４８時間〜５２時間の間隔を空けて、５２時間〜６０時間の間隔を空けて、６０時間〜７２時間の間隔を空けて、７２時間〜８４時間の間隔を空けて、８４時間〜９６時間の間隔を空けて又は９６時間〜１２０時間の間隔を空けて投与される。１又は２つ以上の実施形態において、２又は３つ以上の療法は同じ患者が来診したときに投与される。
【００９５】
Ｖ．キット
キットも本明細書において提供され、対象の下痢、例えば、ＣＤＤに関連する分泌性下痢を治療するためのキットである。キットは、例えば、クロフェレマー又はクロフェレマーを含む医薬組成物及び使用説明書を含有することができる。使用説明書は、処方情報、投与量情報、保管情報などを含有することができる。
【００９６】
ラベルの使用説明書は、例えば、ＣＤＤの治療のためにクロフェレマーを少なくとも３日間摂取する使用説明書を含む。使用説明書から、例えば、１２５ｍｇ  ＢＩＤ〜５００ｍｇ  ＢＩＤのクロフェレマーを、症状の消散まで摂取することを読み取ることもできる。説明書から、例えば、５００ｍｇ  ＢＩＤのクロフェレマーを、ＣＤＤの症状の消散まで摂取することを読み取ることもできる。
【００９７】
本明細書で引用された全ての刊行物、特許及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2020525407.tif 000003
2020525407.tif 000004