(57)【要約】  本開示は、脳卒中、特に虚血性脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中の処置におけるシポニモド又はその薬学的に許容される共結晶若しくは塩の投与のための新規な投与レジメンに関する。
2020535147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法であって、
（ａ）第１の投与量から開始して計算された９６時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に投与するステップであって、
（ｉ）前記第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ１．２５ｍｇ以下であり、
（ｉｉ）前記第１の用量後に投与される前記１つ以上の連続用量の各用量は、直前の投与量以上且つ直後の投与量以下であり、
（ｉｉｉ）連続した２４時間の期間にわたって投与された前記連続用量の合計は、維持１日用量よりも少ない、ステップと、続いて、
（ｂ）シポニモドの維持１日用量を少なくとも２日間の維持期間にわたって投与するステップであって、
（ｉ）前記維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ２０ｍｇ以下のシポニモドである、ステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）の前記第１の投与量は、０．２５ｍｇである、請求項１に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）の前記維持１日用量は、１０ｍｇのシポニモドである、請求項１又は２に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）の連続用量がある増量で増加される場合、前記増量は、修正フィボナッチ数列によって決定され、すなわち、与えられる用量は、２つの直前の用量の合計±４０％、例えば±３５％、例えば±３０％、例えば±２０％、例えば約±２３％又は例えば±１０％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの前記維持１日用量は、少なくとも５日間の維持期間にわたって投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）におけるシポニモドの前記維持１日用量の前記投与は、第１段階において静脈内投与によって行われ、且つ第２段階において経口投与によって行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項７】
（ａ）第１の静脈内投与量から開始して計算された４８時間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に静脈内投与するステップであって、
−  １日目において、投与量は、１日目の合計用量の１．７５ｍｇについて、６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって０．７５ｍｇであり、及び
−  ２日目において、投与量は、２日目の合計用量の８．２５ｍｇについて、６時間にわたって１．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって２ｍｇ、次いで６時間にわたって２．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって２．５ｍｇである、ステップと、
（ｂ）３日目〜７日目において、１日維持用量の１０ｍｇのシポニモドを静脈内投与し、且つ任意選択により、８日目以降、好ましくは８日目〜１４日目において、１日維持用量の１０ｍｇのシポニモドを経口投与するステップと、
（ｃ）任意選択により、シポニモドの第１の用量の投与から開始して計算された少なくとも最初の２４時間にわたり、好ましくは少なくとも最初の４８時間にわたり、心血管テレメトリーを介して、それを必要とする前記ヒト対象を継続的にモニタリングするステップと
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項８】
シポニモドを含有する投与されるｉ．ｖ．組成物は、シポニモドを含有する濃縮物を希釈することによって直接得られ、前記濃縮物は、
（ｉ）液体の形態であり、
（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬのシポニモドを含有し、及び
（ｉｉｉ）７重量％〜１３重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、緩衝剤及び任意選択により等張化剤を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項９】
シポニモドが経口投与される場合、シポニモドは、フマル酸との共結晶の形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【請求項１０】
脳卒中は、虚血性脳卒中である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象を処置する方法。
【請求項１１】
脳卒中は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）である、請求項１０に記載の脳卒中に罹患しているヒト対象を処置する方法。
【請求項１２】
脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中に罹患しているヒト対象の全体機能を改善する方法であって、
（ａ）第１の静脈内投与量から開始して計算された９６時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に投与するステップであって、
（ｉ）前記第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ１．２５ｍｇ以下であり、
（ｉｉ）前記第１の用量後に投与される前記１つ以上の連続用量の各用量は、直前の投与量以上且つ直後の投与量以下であり、
（ｉｉｉ）連続した２４時間の期間にわたって投与された前記連続用量の合計は、維持１日用量よりも少ない、ステップと、続いて、
（ｂ）シポニモドの維持１日用量を少なくとも２日間の維持期間にわたって投与するステップであって、前記維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ２０ｍｇ以下のシポニモドである、ステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、シポニモド又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくは混合物による脳卒中の処置の安全且つ有効な方法に関する。特に、本開示は、脳卒中の処置方法及び好ましくは虚血性脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）の処置方法に関する。
【０００２】
本開示は、脳卒中の処置、特に虚血性脳卒中、例えばＡＩＳの処置におけるシポニモド又はその薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくは混合物の投与のための投与レジメンにさらに関する。
【背景技術】
【０００３】
脳への血流の遮断が存在する場合、脳卒中が発生し、神経組織の死滅及び局所性の神経学的欠損が生じる。兆候及び症状は、脳卒中の位置及び程度によって異なり得る。米国では、年間８００，０００件近くの全てのタイプの脳卒中があり、虚血性脳卒中は、これらの脳卒中のおよそ８０％を占めている。米国では、毎年約１４０，０００人近くが脳卒中により死亡している。ヨーロッパでは、脳卒中の推定年間発生件数は１１０万件を超えており、これらの同様の割合、そのおよそ８０％が虚血性脳卒中である。
【０００４】
急性脳卒中患者の評価及び処置のためのガイドラインは、再灌流療法及び脳卒中を悪化させるか又は臨床経過を悪化させ得る要因に焦点を当てている。急性虚血性脳卒中の診断は、病巣の虚血及び結果として生じる神経学的欠損と一致する、既往歴及び身体検査の組み合わせによって行われる。コンピューター断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像（ＭＲＩ）のいずれかの脳画像を使用して、出血及び他の病巣の病理を除外し、可逆性虚血又は不可逆性梗塞の初期兆候が記録される。
【０００５】
組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔＰＡ）は、急性虚血性脳卒中に対する唯一の承認された薬物療法である。米国では脳卒中発症から３時間以内、多くのヨーロッパ諸国では４．５時間以内の使用が承認されている。現在の米国心臓協会のガイドラインは、脳卒中発症後最大４．５時間の使用も提案しているが、処置効果は、経時的に減少し、梗塞脳組織への出血のリスク又は虚血性脳卒中の出血性転換が増加する（Ｊａｕｃｈ（２０１３））。時間枠が狭いため、脳卒中患者の３％のみがｒｔＰＡを投与されると推定されている。
【０００６】
炎症は、特に再灌流の観点から脳卒中の病態生理の重要な部分である。脳の血流を回復することは、明白で主要な目標である。しかしながら、虚血性脳自体の再灌流も二次損傷の多数のカスケードを引き起こす可能性がある。反応性ラジカルが生成され、血液脳関門の完全性が損なわれ得、プログラム壊死、アポトーシス及びオートファジーから構成されるマルチモーダルな神経細胞死プロセスが衰えずに継続し得る。これらの中枢神経の反応に加えて、末梢免疫反応の活性化も同様に起こることが現在知られている。数日〜数週間の経過にわたり、複雑且つ組織化された炎症細胞の流入が発生し始める。
【０００７】
血栓溶解療法以外に、虚血性脳卒中、例えばＡＩＳ後の機能的帰結を改善する有意な有効性を実証した他の薬理学的介入は存在しない。そのため、虚血性脳卒中、例えばＡＩＳの処置の選択肢は、非常に限られており、神経学的回復を改善し、脳卒中後の障害を軽減し得る薬剤に対する満たされていない膨大な医学的ニーズが存在する。
【０００８】
ごくわずかな臨床研究のみが、虚血性脳卒中、例えばＡＩＳの処置におけるエンリノマブ（抗ＩＣＡＭ−１モノクローナル抗体）、ｒｈＩＬ−１ｒａ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）、ｅ−セレクチン、ミノサイクリン及びナタリズマブ（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ，１１，２０１５）などの薬剤の効果を調査した。これらの研究は、疾患の特異性に関する貴重な情報を提供するものの、虚血性脳卒中における効果的な免疫学的、抗炎症的介入をもたらさなかった。したがって、虚血性脳卒中に対する免疫及び抗炎症処置は、現在まで利用可能でない。
【０００９】
別のＳ１Ｐ受容体モジュレーターであるフィンゴリモド（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２０１４）を使用した最近の２つの非盲検試験では、浮腫形成への影響並びに脳内出血（ＩＣＨ）及び虚血性脳卒中の神経学的帰結の改善が示唆されている。
【００１０】
ＡＩＳのフィンゴリモドの研究（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，２０１４）では、著者は、１１人の対照患者に合わせた標準治療に加えて、１１人の患者に７２時間にわたって３回投与される経口用量あたり０．５ｍｇのフィンゴリモドによる非盲検処置が、拡散強調画像法（ＤＷＩ）で測定される梗塞サイズの拡大を減少し、修正バーセルインデックス（ｍＢＩ）スコアの増加及び修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアの低下で測定される神経機能を大幅に改善したことを示した。しかしながら、Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．の研究の限界には、無作為化の欠如、プラセボ対象の欠如、処置期間の制限及びサンプルサイズが小さいことが含まれる。さらに、フィンゴリモドは、５つの公知のＳ１Ｐ受容体のうちの４つ、すなわちＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５と相互作用する。
【００１１】
現時点では、脳卒中、特に虚血性脳卒中に関与する炎症及び免疫メカニズムは、完全に理解されていない。さらに、比較的アクセスし難い脳微小環境で炎症中に発生する非常に動的なイベントを対象とすることは、困難であり、脳卒中における免疫系と脳との間の相互作用の不完全な理解により進展が制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、例えばＡＩＳの処置のための薬剤であり、同時に最小限の副作用を有するか又は副作用を全く有せず、且つ優れた有効性を有する有効な薬剤に対する満たされていない高いニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、例えばＡＩＳの処置におけるシポニモド又はその薬学的に許容される共結晶、塩、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくは混合物の投与のための新規な投与レジメンを提供する。
【００１４】
驚くべきことに、脳卒中の処置のための本新規投与レジメンに従ってシポニモドを投与することにより、心拍数に影響を及ぼす負の変時性副作用など、シポニモドの投与に関連し得る副作用を軽減し、同時に即効性の抗炎症効果を生じて、脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、例えばＡＩＳに関連する炎症過程及び二次損傷を排除又は軽減することが可能であることが見出された。
【００１５】
本開示は、とりわけ、本投与レジメンに従ってシポニモドを使用して、脳卒中、例えば虚血性脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中を処置する方法と、梗塞サイズ及び／又は脳卒中、例えば虚血性脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中に関連する他の神経学的欠損を減少させる方法とに関する。シポニモドは、梗塞サイズ及び脳卒中、例えば虚血性脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中の他の関連する神経学的欠損を、例えば特定の投与レジメンで投与した場合に効果的に低減できることが発見された。
【００１６】
特に、本開示は、シポニモド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、共結晶及び／若しくは混合物による脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、より好ましくは急性虚血性脳卒中の処置方法を提供し、ここで、シポニモドは、（ａ）それを必要とするヒト対象に所定の期間にわたって複数の連続用量で投与され、ここで、
（ｉ）第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ１．２５ｍｇ以下であり、
（ｉｉ）第１の用量後に投与される１つ以上の連続用量の各用量は、直前の投与量以上且つ直後の投与量以下であり、
（ｉｉｉ）連続した２４時間の期間にわたって投与された連続用量の合計は、維持１日用量よりも少なく、及び、続いて、
（ｂ）シポニモドの維持１日用量は、少なくとも２日間の維持期間にわたって投与され、維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ２０ｍｇ以下のシポニモドである。
【００１７】
期間（ａ）にわたって投与される複数の連続用量は、非経口的に、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与を介して又は経口的に、例えば錠剤で投与され得る。
【００１８】
シポニモドの維持１日用量は、非経口的に、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与を介して又は経口的に、例えば錠剤で投与され得る。
【００１９】
対象へのシポニモドの投与は、脳卒中に関連する二次損傷に対する効果的な処置を提供するため、脳卒中、例えば虚血性脳卒中の発症後、例えば６時間以下、例えば６、５、４．５、４、３時間以下の期間内であろう。
【００２０】
したがって、一態様では、本発明は、対象の脳卒中の発症後６時間以内、例えば６、５、４．５、４、３時間以内に対象にシポニモドを投与することを含む、脳卒中、例えば虚血性脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中を有するヒト対象を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、シポニモドは、脳卒中の発症後６時間以内、例えば脳卒中の発症後３〜６時間以内、３〜４．５時間以内、４．５〜６時間以内、４．５〜６時間以内又は５〜６時間以内に投与される。
【００２１】
したがって、本開示の一態様では、シポニモドは、好ましくは、ｒＴＰＡと組み合わせて、虚血性脳卒中の発症後４．５時間以内、好ましくは３時間以内に投与され得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード４以上の脳卒中である。いくつかの実施形態では、脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード６以下、例えばグレード４〜グレード６の脳卒中である。特定の実施形態では、脳卒中は、中等度の脳卒中、中等度〜重度の脳卒中又は重度の脳卒中である。特定の実施形態では、脳卒中は、塞栓、血栓又は低灌流に関連した脳卒中である。特定の実施形態では、脳卒中を有する対象は、頭蓋内出血を有しない。
【００２３】
本開示は、シポニモド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、共結晶及び／若しくは混合物並びに１つ以上の治療活性成分を含む組み合わせによる脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、より好ましくは急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）の処置方法をさらに提供する。
【００２４】
本開示は、液体であり、脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、より好ましくは急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）の処置において好ましくは静脈内投与（ｉ．ｖ．投与）される、シポニモドの新しい非経口製剤の使用をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】シポニモドが７日間のｐ．ｏ．（経口）による漸増を伴って７日間ｉ．ｖ．投与され、維持１日用量が１０ｍｇのシポニモドである、投与レジメンスケジュールの例である。
【図２】１２日間にわたる、シポニモドの１０．０ｍｇの１日固定用量に対する用量漸増試験（０．２５ｍｇ〜１０．０ｍｇ）の平均１日最小心拍数の概要である。
【図３】＊１／＊１対象においてシミュレートされたシポニモドの平均薬物動態（ＰＫ）プロファイルである。１．７５ｍｇ及び０．２５ｍｇのシポニモドの経口固形薬に対するｉ．ｖ．処置の初日（１．７５ｍｇの合計１日用量）。注入の最初の１２時間におけるｉ．ｖ．投与（２×０．２５ｍｇ／６時間）について、０．２５ｍｇ（経口用量漸増レジメンの開始用量）の経口用量のものと比較してより平坦な濃度−時間曲線勾配。注入の次の１２時間におけるｉ．ｖ．投与（０．５ｍｇ／６時間及び０．７５ｍｇ／６時間）について、同様の濃度−時間勾配。脱感作がほぼ完了したため、初日後の濃度−時間曲線のより高い勾配が徐脈性不整脈をもたらすとは予想されない。
【図４−１】図４：図４ａは、１．７５ｍｇ及び０．２５ｍｇのシポニモドを含有する経口薬剤に対する、ｉ．ｖ．処置の１日目に＊１／＊１対象においてシミュレートされたシポニモドの絶対リンパ球数（ＡＬＣ）プロファイルである。１．７５ｍｇのシポニモドの１日目の用量に達する新しく提案されたフィボナッチｉ．ｖ．漸増は、１日目において、１．７５ｍｇの経口用量と同様のＡＬＣの減少を達成する一方、本開示のステップ（ａ）の初期処置段階で徐脈性不整脈の影響を効率的に軽減する。体重が平均７０．５ｋｇ、標準偏差が６で正規分布する１０００人の患者の集団がシミュレートされる。このシミュレーションでは、バイオアベイラビリティは、０．８４に等しいと見なされる。影付きの領域は、９５％の予測区間を表し、太線（ｉ．ｖ．処置）、破線（０．２５ｍｇのシポニモド）及び点線（１．７５ｍｇのシポニモド）は、シミュレートされた集団の平均である。図４ｂは、１．７５ｍｇ（１日目）、８．２５ｍｇ（２日目）及び１０ｍｇ（３日目）の経口投与に対する、１０ｍｇ（７２時間）のシポニモドの目標１日用量に達するまでのｉ．ｖ．漸増の１〜３日目の、＊１／＊１対象においてシミュレートされたシポニモドの絶対リンパ球数（ＡＬＣ）プロファイルである。体重が平均７０．５ｋｇ、標準偏差が６で正規分布する１０００人の患者の集団がシミュレートされる。このシミュレーションでは、バイオアベイラビリティは、０．８４に等しいと見なされる。影付きの領域は、９５％の予測区間を表し、太線（ｉ．ｖ．処置）及び破線（経口処置）は、シミュレートされた集団の平均である。
【図４−２】（上記のとおり。）
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示の投与レジメンは、脳卒中イベント、好ましくは虚血性脳卒中イベント、より好ましくは急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）イベントなど、臨床的／医学的緊急事態の状況におけるシポニモド療法の開始のためのレジメンを含み、これは、最小限の陰性変時作用で、例えばシポニモド療法に関連する一過性の徐脈、洞停止（ＳＰ）及び／又はＡＶブロック（ＡＶＢ）効果が最小限であるか又は全くなく、シポニモドの維持１日用量を迅速に達成できるという利点を有する。
【００２７】
さらに、驚くべきことに、本開示の新規な投与レジメンに従ってシポニモドを投与することにより、脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、より好ましくはＡＩＳに罹患している患者が、シポニモドの使用に関連する望ましくない心臓への効果、例えば房室（ＡＶ）ブロック又は心臓の一時停止若しくは心拍数の急激な低下に（さらに）罹患し得るリスクを有意に減少させるか又は完全に排除し得、同時に梗塞サイズ又は浮腫形成を防止又は最小化し、麻痺などの身体的、精神的障害又は運動の制御における問題、痛みを含む感覚障害、言語の使用若しくは理解における問題、思考及び記憶に伴う問題及び／又は情緒障害を予防又は軽減することが見出された。
【００２８】
驚くべきことに、本開示の新規な投与レジメンに従ってシポニモドを投与することにより、脳卒中に罹患している、好ましくは虚血性脳卒中、より好ましくはＡＩＳに罹患している患者の、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）で測定される全体機能の改善などの機能的帰結も改善されることが見出された。
【００２９】
新規のシポニモド投与レジメン、例えばシポニモドの毎日の投与を伴う２週間の処置（漸増を伴う７日間のｉ．ｖ．後、７日間のｐ．ｏ．）は、プラセボと比較して、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアで測定される全体機能を改善する。
【００３０】
本開示の投与レジメンは、シポニモドの投与に関連し得る徐脈性不整脈（例えば、閾値下脱感作）を引き起こすことなく、早期の治療処置効果を提供する一方、Ｓ１Ｐ受容体の内在化によりシステムを適時に脱感作し、ＧＩＲＫの活性化（すなわちＧタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネルの活性化）を低減するという利点を有する。
【００３１】
さらに、本開示の投与レジメンは、これがなければリスク／ベネフィット比がより好ましくないものであり得る患者のカテゴリーにシポニモドを投与することも可能にする。そのような患者には、例えば、ＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３及びＣＹＰ２Ｃ９＊３＊３低代謝群の患者が含まれ得る。
【００３２】
投与レジメン、投与経路及び処置期間の根拠
シポニモドの安全性プロファイルには、特定された以下のリスク：（ｉ）徐脈性不整脈（初回投与の陰性変時作用及びＡＶブロックを含む）、（ｉｉ）トランスアミナーゼ上昇などの肝酵素上昇、及び（ｉｉｉ）リンパ球の再分布によるリンパ球減少（シポニモドの主な標的薬力学（ＰＤ）効果）が含まれる。ただし、（ｉｉ）肝トランスアミナーゼ上昇、及び（ｉｉｉ）リンパ球減少のリスクは、脳卒中に罹患している、好ましくは虚血性脳卒中、より好ましくはＡＩＳに罹患している患者の相対的短期処置について、より高い曝露レベル下でもモニタリング可能／管理可能と考えられる。したがって、（ｉ）徐脈性不整脈は、脳卒中の処置中に制御下に維持すべき有害事象（ＡＥ）のうち、最も関連性が高いものとして残る。
【００３３】
シポニモドは、強力且つ選択的なＳ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ５受容体モジュレーターであり、健康な対象及びＭＳ患者の両方において、初期の一過性の陰性の変時及び変伝導（ＡＶ結節における伝導速度及びその後の心臓における電気的刺激の速度）作用を有する。これらの陰性の変時及び変伝導作用は、脳卒中患者にも影響すると予想される。顕著な徐脈は、徐脈性不整脈に関連し得る（例えば、ＡＶブロック、ＡＶＢ、洞停止、ＳＰ）。そのような徐脈及びその潜在的な関連副作用は、健康な患者にとって大きい問題ではないことがあり得るが、特に脆弱で生命を脅かされている患者集団である、脳卒中に罹患している対象にとって重大なものであり得る。したがって、脳卒中に罹患している患者においてシポニモドを安全に使用する方法について徹底的な評価が必要である。同時に、脳卒中の効果的な処置、すなわち脳卒中イベントに関連する免疫及び炎症成分の効果的な予防及び／又は管理は、シポニモドが早く作用し、迅速な処置効果を提供することが要求される。したがって、有効性及び安全性の両方のバランスをとる投与レジメンが開発されるべきである。
【００３４】
したがって、脳卒中におけるシポニモドの新規な投与レジメンの根底にある根拠は、免疫学的、神経学的、臨床的有効性及び安全性の考慮事項のバランスに基づいており、これらを以下に要約する。
【００３５】
健康なボランティアにおけるシポニモド単回投与試験（ＳＡＤ試験）の結果に基づいて、健康な対象における単回最大耐量（単回ＭＴＤ）は、２５ｍｇであると決定された。２５ｍｇの単回投与は、良好な安全性及び忍容性プロファイルを示した。
【００３６】
健康な対象における別の研究では、シポニモドを複数用量、すなわち０．３、１、２．５、１０及び２０ｍｇで２８日間にわたって投与した（複数漸増投与研究、ＭＡＤ研究）。調査された最大の複数用量である２０ｍｇのシポニモドは、唯一の関連する有害事象として症候性徐脈と関連していると判断された。
【００３７】
上記のように、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、薬物摂取の２〜３時間以内に心拍数の用量依存的な一過性の減少を引き起こすことが知られている（Ｌｅｇａｎｇｎｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，Ｈｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。シポニモドの徐脈性不整脈のリスクを最も軽減する方法を評価するために、健康な対象における複数用量漸増臨床研究を実施した。
【００３８】
この研究の主要目的は、経口シポニモド１０ｍｇ（固定用量、１日１回）及び１２日間にわたるプラセボの１日の変時作用と比較した２つのシポニモド用量漸増レジメンの毎日の変時作用を測定することであった（０．２５ｍｇ〜１０ｍｇ、それぞれ用量漸増（ＤＴ）１＃及び２＃）。心拍数（ＨＲ）変化は、２つの異なる漸増スキームを伴って又は伴わず、１日１回（ＱＤ）１０ｍｇのシポニモドに曝露した対象間で比較されている。この研究の漸増スキームは、次のとおりである。
・ＤＴ１＃：１日目：０．２５ｍｇ；２日目：０．２５ｍｇ；３日目：０．２５ｍｇ；４日目：０．５ｍｇ；５日目：１．０ｍｇ；６日目：２．０ｍｇ；７日目：４．０ｍｇ；８日目：８．０ｍｇ及び９日目〜１２日目：毎日１０．０ｍｇ。
・ＤＴ２＃：１日目：０．２５ｍｇ；２日目：０．２５ｍｇ；３日目：０．５ｍｇ；４日目：０．７５ｍｇ；５日目：１．２５ｍｇ；６日目：２．０ｍｇ；７日目：３．０ｍｇ；８日目：５．０ｍｇ；９日目〜１２日目：毎日１０．０ｍｇ。
【００３９】
ＤＴ１＃もＤＴ２＃も、臨床的に有意な徐脈又はＡＶ伝導作用をもたらさなかった。両方の漸増レジメンは、心拍数の効果について、１〜１２日目のそれぞれにおいて、１日目の非漸増レジメンに対して好ましい処置差を示した。非漸増レジメンにおける心拍数は、研究全体を通してプラセボから相当な分離を示した（図２）。いずれの漸増レジメンにおいても、１日目に統計的に有意な心拍数の減少がなかった。ＤＴ１＃及びＤＴ２＃の３〜７日目において、対象は、ＨＲのわずかな減少を経験した。９日目までに、両方の漸増レジメンにおける心拍数は、プラセボと同等であった。この効果は、１２日目の処置終了まで維持された。試験した２つのＤＴレジメンの０．２５ｍｇの開始用量は、徐脈性不整脈と関連していなかった。その後、両方の漸増レジメンは、シポニモド１０ｍｇの毎日の固定用量での処置の１日目に観察された初期徐脈を効果的に減衰させたと結論付けられた。
【００４０】
再発寛解型多発性硬化症（ＣＢＡＦ３１２Ａ２２０１）を有する患者におけるシポニモドの第ＩＩ相用量設定研究において、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）脳病変パラメーターに対する安全性、忍容性及び有効性が評価された。プラセボと比較して１日１回経口投与されたシポニモドのＭＲＩベースの有効性の用量反応曲線を決定した。
【００４１】
シポニモドの用量レベル１０ｍｇは、２ｍｇと比較して追加の効果にほとんど寄与しないようであり、より悪い安全性プロファイルを有するようである。シポニモド１．２５ｍｇ〜２ｍｇの用量範囲は、良好な安全性プロファイルを有し、最大効果に近いようであった。有効性は、より少ない用量で低下するようであったため、主要エンドポイントで定義された用量反応曲線は、この範囲の上部、すなわちシポニモド２ｍｇの範囲の用量に有利であった。シポニモドは、ＲＲＭＳ患者の処置に関する臨床試験で肯定的な結果を達成し（Ｓｅｌｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ，２０１３，１２，７５６−７６７）、現在、ＳＰＭＳを有する患者における進行中の第ＩＩＩ相試験（ＥＸＰＡＮＤ）で調査されている。２ｍｇのシポニモドの用量は、このフォローアップ第ＩＩＩ相研究で選択された用量であった。
【００４２】
シポニモドは、ＲＲＭＳ患者の処置に関する臨床試験で肯定的な結果を達成し（Ｓｅｌｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ，２０１３，１２，７５６−７６７）、現在、ＳＰＭＳを有する患者における進行中の第ＩＩＩ相試験（ＥＸＰＡＮＤ）で調査されている。２ｍｇのシポニモドの用量は、このフォローアップ第ＩＩＩ相研究で選択され、５日間の漸増が実施された。
【００４３】
慢性疾患であるＭＳと異なり、脳卒中は、脳卒中後の重篤な身体障害及び認知障害を引き起こし得る脳卒中後の炎症性／免疫学的カスケードを予防するか又は少なくとも最小限にするために即時の有効な治療的介入を要する、急性の生命を脅かす事象である。上記の臨床試験の漸増スキームは、安全であるが、脳卒中、例えば虚血性脳卒中、特にＡＩＳの病態生理に影響を及ぼすのに必要な高用量に十分に早く到達できない可能性がある。脳卒中に罹患している患者の処置は、安全であるだけでなく、脳卒中の発症から短い時間の経過で効果を有する必要がある。上記の健康なボランティアの複数用量漸増臨床研究のような８日間の漸増期間又はＭＳの第ＩＩＩ相臨床試験で使用された投与レジメンのような５日間の漸増期間でさえも、脳卒中に罹患している、特に虚血性脳卒中、例えばＡＩＳに罹患している患者の効果的な処置を保証するのに十分なほど早くないであろう。
【００４４】
脳卒中、特に虚血性脳卒中後の二次損傷の負の影響を最小限にし得る処置方法は、虚血性脳卒中イベントの発生から最短期間内に高用量でシポニモドを投与することにより、脳卒中に罹患している対象にシポニモドへの高度の曝露を迅速に提供できる処置であろう。
【００４５】
炎症の軽減に寄与し得る、したがってシポニモドによる処置の有効性に寄与し得る様々な潜在的要因の中で、１つの重要な要因は、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の減少であり、ＡＬＣは、脳内のものを含む炎症過程で重要な役割を果たすことが知られている。Ｓ１Ｐ受容体の調節が脳卒中の病態生理を緩和し得る正確なメカニズムは、依然として完全に解明されていないため、絶対リンパ球数関連効果（ＡＬＣ関連効果）に加えて、他の潜在的なメカニズムが役割を果たし得る。
【００４６】
上記の健康なボランティアでの複数漸増投与研究において、処置の１日目の０．３ｍｇ用量から１０ｍｇ用量のシポニモドの急性反応は、ＡＬＣの用量依存性の低下を示したことが示されている。慢性反応は、ＡＬＣの減少が用量及び時間に依存し、１０ｍｇでは約８０％でプラトーに達し、２．５ｍｇでは７０％に近いより小さい低下を示すことを示した（表１）。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
上記の一連の考慮事項に基づいて、脳卒中、特に虚血性脳卒中、例えばＡＩＳの処置におけるシポニモドの効果を実証するために、１０ｍｇの維持１日用量が特に適している。
【００４９】
臨床データは、シポニモドの徐脈性不整脈の影響が、ＡＵＣ又はＣｍａｘよりもＣｍａｘが達成される速度（すなわち濃度−時間勾配）とより相関していることを示している。したがって、処置の最初の１２〜２４時間中、Ｔｍａｘを遅らせながらＣｍａｘを低下させることにより処置の安全性を改善し、確立された経口用量漸増レジメンの開始用量を表す０．２５ｍｇのシポニモドの経口用量を模倣することが有益であると考えられ、徐脈性不整脈の影響がないことが実証された。
【００５０】
さらに、臨床データは、心臓Ｓ１Ｐ受容体の内在化による脱感作の大部分が最初の１２〜２４時間中に発生したことを示唆している。これは、徐脈性不整脈イベントが主に処置の最初の２４時間で発生することを示す臨床的観察と一致していた。
【００５１】
上記の研究は、用量をゆっくりと増加させ、同時に１０ｍｇの経口用量を使用することにより、徐脈を最小限とすることが可能であることを示した。
【００５２】
以前の研究からの１ｍｇ経口用量と、健康な対象に２４時間にわたって注入された１ｍｇ／日ｉ．ｖ．用量との徐脈性不整脈の影響（ＨＲ、ＡＶＢ、ＳＰ）の比較により、そのような効果が濃度−時間曲線の勾配に関連しているという仮説が支持された。
【００５３】
シポニモドを静脈内投与した前記研究において、ＰＫ及びＰＤが決定された。シポニモドの３時間にわたって０．２５ｍｇの単回用量及び２４時間にわたって１ｍｇのｉ．ｖ．注入（４×０．２５ｍｇ／６時間の注入）は、優れた心臓安全性プロファイルを示した。この発見は、０．２５ｍｇ（初期経口投与レジメンの開始用量）の以前の経口投与と一致していた。この臨床研究の結果は、次のとおりである。
ａ）３時間にわたる０．２５ｍｇ用量及び２４時間にわたる１ｍｇ用量のｉ．ｖ．のＰＤ（ＡＬＣ）効果の大きさ％Ｅｍａｘは、この研究（０．２５ｍｇ）及び以前の臨床研究（１ｍｇ）における同じ用量レベルでの経口投与後の効果と同等であった。
ｂ）経口投与されたシポニモドは、良好なバイオアベイラビリティを示した（経口バイオアベイラビリティＦ％は８４％であった）。
ｃ）経口シポニモドＴｍａｘの中央値は、投与の８時間後に観察された。
ｄ）ｉ．ｖ．シポニモドＴｍａｘの中央値は、３時間及び２４時間の注入の終了時に観察された。
ｅ）経口シポニモドの幾何平均Ｃｍａｘは、ｉ．ｖ．シポニモドＣｍａｘの平均値よりも約４８％低かった。
ｆ）投与経路は、終末期Ｔ１／２（およそ２７時間〜３３時間）を変化させなかった。
ｇ）シポニモドは、線形且つ時間非依存の薬物動態（ＰＫ）を示す。
【００５４】
上記の臨床試験の知見から出発して、本開示の新規且つ独創的な投与レジメンが設計された。上記の知見に基づいて、本投与レジメンの発明者らは、第１の投与量、すなわち第１の用量の下限閾値を０．２５ｍｇ以上のシポニモドに設定し、維持１日用量を２ｍｇ以上のシポニモドに設定した。
【００５５】
前述の利点に加えて、本開示の投与レジメンは、ＣＹＰ２Ｃ９低代謝群によって生じる追加のリスクを大幅に低減するという利点も有する。ヒトにおいて、シポニモドは、代謝（主にＣＹＰ２Ｃ９、続いてＣＹＰ３Ａ４による）により体循環から排除されることが知られている。シポニモドのＣＹＰ２Ｃ９代謝に関して、低代謝群におけるシポニモドの薬物動態（ＰＫ）パラメーターを調査する別の臨床研究では、シポニモドのＡＵＣは、高代謝群（＝ＣＹＰ２Ｃ９＊１＊１遺伝子型）の参照ＡＵＣと比較した場合、約２倍及び４倍である一方、Ｃｍａｘは、低代謝群（＝ＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３及びＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３遺伝子型）においてわずかに大きく、Ｔｍａｘは、低代謝群と高代謝群において同等であることが実験的に決定された。
【００５６】
すでに上述したように、脳卒中イベントは、臨床的／医学的な緊急事態である。大きい患者集団における脳卒中、例えば虚血性脳卒中に起因する二次損傷の有害な結果を予防又は最小化するために、迅速且つ強力な介入、すなわちできる限り最大耐量（ＭＴＤ）に近い高用量のシポニモドの投与が重要であり得る。
【００５７】
本開示の投与レジメンは、陰性変時作用を最小限にしつつ、１０ｍｇのシポニモドの維持１日用量を迅速に達成できるという利点を有する修正フィボナッチｉ．ｖ．用量漸増段階を含む。
【００５８】
１０ｍｇの維持１日用量などの維持１日用量は、効果的であると同時に、脳卒中に罹患している患者、例えば虚血性脳卒中及びさらに低代謝群である、脳卒中、例えば虚血性脳卒中に罹患している患者のような衰弱した対象に十分耐容される高用量である。実際、この疾患の急性の性質及び虚血性脳卒中で起こる初期の病態生理学的イベントを中断するための迅速な介入の必要性のため、典型的には取得に１４日超かかるＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型判定に基づいて、参加時に患者を層別化すること又は全処置期間中に患者の用量調整をすることはできない。そのため、この急性期処置研究から、一般的な集団の１％未満を占めるＣＹＰ２Ｃ９＊３＊３患者を除外することはできない。短期間にわたるＭＡＤ最大レベルを超える患者亜集団におけるシポニモド曝露のリスクよりも、虚血性脳卒中、特に急性虚血性脳卒中及びその後遺症の重症度が上回っている。
【００５９】
本開示のｉ．ｖ．投与レジメンのスケジュール及び集中治療室モニタリングは、最も重大な有害事象、すなわち徐脈性不整脈を緩和し、残りの一般的なＡＥである頭痛、めまい及び鼻咽頭炎は、急性脳卒中ユニット／ＩＣＵ設定における急性虚血性脳卒中集団では重大でなく、薬物中止後に完全に解決する。
【００６０】
より具体的には、本開示の投与レジメンによる虚血性脳卒中の処置におけるシポニモドの使用は、虚血性脳卒中イベント後に生じる炎症過程のカスケードによる神経学的及び他の臨床的損傷を予防又は最小化することを可能にし、安全である。本開示の投与レジメンによるシポニモドの投与は、患者の急性神経学的悪化を引き起こし、長期の悪い機能的帰結と関連する梗塞体積、浮腫形成の（少なくとも）増加期間にわたり、高用量のシポニモドに患者が迅速に曝露されることをさらに可能にする。
【００６１】
急性虚血性脳卒中、虚血性イベント又は虚血性脳卒中の症状には、例えば、片麻痺、顔面の感覚低下及び筋力低下、しびれ、感覚又は振動感覚の低下、嗅覚、味覚、聴覚又は視覚の変化（全体又は部分）、眼瞼の垂れ下がり（眼瞼下垂）及び眼筋の衰弱、反射の減少、バランスの問題及び眼振、呼吸及び心拍数の変化、頭を一方に向けることができない胸鎖乳突筋の衰弱、舌の衰弱（突き出すこと及び／又は左右に動かすことができない）、失語症、失行症、視野欠損、記憶障害、片麻痺、支離滅裂な思考、混乱、性欲過剰な言動、病態失認、歩行障害、運動協調性の変化並びにめまい及び／又は不均衡が含まれる。
【００６２】
投与レジメン
本開示は、脳卒中後の有害な結果、特に虚血性脳卒中後の梗塞領域の急速な拡大に関連する二次損傷、特にＡＩＳにおけるものを予防又は最小化し、陰性変時性副作用又は他の心臓への効果など、シポニモドの投与に関連し得る副作用を排除又は軽減するように適合された新規な投与レジメンを提供する。
【００６３】
心臓への効果
心臓への効果は、例えば、心拍数の低下、一過性徐脈、変時作用又は変伝導作用であり、これは、第１度ＡＶブロック（例えば、０．２秒を超えるＰＲ間隔）及び第２度ＡＶブロック、例えば第１度ＡＶブロックを含むＡＶブロックを含む。心臓への効果には、洞停止、例えば２秒を超える洞停止が含まれる。
【００６４】
本開示の実施形態
本開示によれば、以下の実施形態が提供される。
【００６５】
実施形態１．１：脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中を処置する方法であって、
（ａ）第１の投与量から開始して計算された９６時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に投与するステップであって、
（ｉ）第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ１．２５ｍｇ以下であり、
（ｉｉ）第１の用量後に投与される１つ以上の連続用量の各用量は、直前の投与量以上且つ直後の投与量以下であり、
（ｉｉｉ）連続した２４時間の期間にわたって投与された連続用量の合計は、維持１日用量よりも少ない、ステップと、続いて、
（ｂ）シポニモドの維持１日用量を少なくとも２日間の維持期間にわたって投与するステップであって、
（ｉ）維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ２０ｍｇ以下のシポニモドである、ステップと
を含む方法。
【００６６】
実施形態１．２：ステップ（ａ）に記載のシポニモドの複数の連続用量の前記対象への投与は、第１の投与量から開始して計算された７２時間以下の期間にわたって行われる、実施形態１．１で定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００６７】
実施形態１．３：ステップ（ａ）に記載のシポニモドの複数の連続用量の前記対象への投与は、第１の投与量から開始して計算された４８時間以下の期間にわたって行われる、実施形態１．１又は１．２で定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００６８】
実施形態１．４：ステップ（ａ）に記載のシポニモドの複数の連続用量の前記対象への投与は、第１の投与量から開始して計算された２４時間以下の期間にわたって行われる、実施形態１．１〜１．３のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００６９】
実施形態１．５：ステップ（ａ）の第１の投与量は０．２５ｍｇである、実施形態１．１〜１．４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７０】
実施形態１．６：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．５ｍｇである、実施形態１．１〜１．４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７１】
実施形態１．７：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．７５ｍｇである、実施形態１．１〜１．４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７２】
実施形態１．８：ステップ（ａ）の第１の投与量は、１．０ｍｇである、実施形態１．１〜１．４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７３】
実施形態１．９：ステップ（ａ）の第１の投与量は、１．２５ｍｇである、実施形態１．１〜１．４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の方法。
【００７４】
実施形態：１．１０：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ１５ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態１．１〜１．９のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７５】
実施形態１．１１：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ１０ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態１．１〜１．１０のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７６】
実施形態１．１２：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ５ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態１．１〜１．１１のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７７】
実施形態１．１３：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２０ｍｇのシポニモドである、実施形態１．１〜１．９のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７８】
実施形態１．１４：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、１５ｍｇのシポニモドである、実施形態１．１〜１．１０のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００７９】
実施形態１．１５：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、１０ｍｇのシポニモドである、実施形態１．１〜１．１１のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８０】
実施形態１．１６：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、５ｍｇのシポニモドである、実施形態１．１〜１．１２のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８１】
実施形態１．１７：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇのシポニモドである、実施形態１．１〜１．１２のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８２】
実施形態１．１８：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも３日間の維持期間、例えば３、４又は５日間の維持期間にわたって投与される、実施形態１．１〜１．１７のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８３】
実施形態１．１９：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも７日間の維持期間、例えば１２日間の維持期間にわたって投与される、実施形態１．１〜１．１８のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８４】
実施形態１．２０：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、１４日間の維持期間、例えば１４日間の維持期間にわたって投与される、実施形態１．１〜１．１９のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８５】
実施形態１．２１：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも２１日間の維持期間にわたって投与される、実施形態１．１〜１．２０のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８６】
実施形態１．２２：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも２８日間の維持期間にわたって投与される、実施形態１．１〜１．２１のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８７】
実施形態１．２３：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも３５日間の維持期間にわたって投与される、実施形態１．１〜１．２２のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８８】
実施形態１．２４：ステップ（ａ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態１．１〜１．２３のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００８９】
実施形態１．２５：ステップ（ａ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態１．１〜１．２４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００９０】
実施形態１．２６：ステップ（ａ）における投与は、経口であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態１．１〜１．２３及び１．２５のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００９１】
実施形態１．２７：ステップ（ａ）における投与は、経口であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態１．１〜１．２３及び１．２５のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００９２】
実施形態１．２８：ステップ（ａ）における投与は、静脈内であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態１．１〜１．２４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００９３】
実施形態１．２９：ステップ（ａ）における投与は、静脈内であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態１．１〜１．２４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００９４】
実施形態１．３０：ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、第１段階において静脈内投与によって行われ、且つ第２段階において経口投与によって行われ、好ましくは、第１段階は、５日間の期間を有し、第２段階は、７日間の期間を有する、実施形態１．１〜１．２９のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００９５】
実施形態１．３１：（ｃ）シポニモドの第１の用量の投与から開始して計算された少なくとも最初の２４時間にわたり、好ましくは少なくとも最初の４８時間にわたり、心血管テレメトリーを介して前記対象を継続的にモニタリングするステップ
をさらに含む、実施形態１．１〜１．３０のいずれかで定義される脳卒中を処置する方法。
【００９６】
実施形態１．３２：ステップ（ａ）の連続用量がある増量で増加する場合、前記増量は、修正フィボナッチ数列によって決定され、すなわち、与えられる用量は、直前２つの用量の合計±４０％、例えば±３５％、例えば±３０％、例えば±２０％、例えば約±２３％又は例えば±１０％である、実施形態１．１〜１．３１のいずれかで定義される脳卒中を処置する方法。
【００９７】
実施形態１．３３：（ａ）第１の静脈内投与量から開始して計算された４８時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に静脈内投与するステップであって、
１日目において、投与量は、１日目の合計用量の１．７５ｍｇについて、６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって０．７５ｍｇであり、及び
２日目において、投与量は、２日目の合計用量の８．２５ｍｇについて、６時間にわたって１．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって２ｍｇ、次いで６時間にわたって２．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって２．５ｍｇである、ステップと、
（ｂ）３日目〜７日目において、維持１日用量の１０ｍｇのシポニモドを静脈内投与し、且つ任意選択により、８日目以降、好ましくは８日目〜１４日目において、維持１日用量の１０ｍｇのシポニモドを経口投与するステップと
を含み、
任意選択により、シポニモドの第１の用量の投与から開始して計算された少なくとも最初の２４時間にわたり、好ましくは少なくとも最初の４８時間にわたり、心血管テレメトリーを介して前記対象を継続的にモニタリングするステップをさらに含む、実施形態１．３、１．５、１．１０、１．１１、１．１５又は１．１８〜１．２５及び１．２８〜１．３２のいずれかで定義される脳卒中を処置する方法。
【００９８】
実施形態１．３４：ステップ（ｂ）がシポニモドを経口投与することを含む場合、それは、経口固体剤形の形態で投与される、実施形態１．１〜１．３３で定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【００９９】
実施形態１．３５：シポニモドの経口固体剤形は、即時放出経口固体剤形である、実施形態１．３４で定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１００】
実施形態１．３６：シポニモドの経口即時放出固体剤形は、表２．１又は表２．２に提供される組成を有する錠剤の形態である、実施形態１．３５で定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０１】
実施形態１．３７：ステップ（ｂ）のシポニモドの１０ｍｇの１日用量は、
（ａ）強度２ｍｇの錠剤５錠、又は
（ｂ）強度５ｍｇの錠剤２錠、又は
（ｃ）強度１０ｍｇの錠剤１錠
の形態で前記ヒト対象に投与され、用量が１錠を超えて投与される場合、錠剤は、同時に、連続的に又は別々に、好ましくは同時に投与される、実施形態１．３４〜１．３６のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０２】
実施形態１．３８：シポニモドを含有する投与されるｉ．ｖ．組成物は、例えば、生理食塩水又は５％グルコース溶液中において、シポニモドを含有する濃縮物を希釈することによって得られ、前記濃縮物は、
（ｉ）液体の形態であり、
（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬのシポニモドを含有し、及び
（ｉｉｉ）
−  ７重量％〜１３重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、
−  緩衝剤、及び
−  任意選択により、等張化剤
を含有する、前述の実施形態１．３４〜１．３７のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０３】
実施形態１．３９：脳卒中は、好ましくは、虚血性脳卒中、より好ましくはＡＩＳであり、シポニモドを含有する投与されるｉ．ｖ．組成物は、例えば、生理食塩水又は５％グルコース溶液中において、シポニモドの所望の濃度まで濃縮物を希釈することによって得られ、前記濃縮物は、
（ｉ）液体の形態であり、
（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬのシポニモドを含有し、及び、さらに、
（ｉｉｉ）
−  １０重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、
−  ３重量％のマンニトール、及び
−  ０．０６重量％の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス）
を含有し、及び
（ｉｖ）そのｐＨは、約８である、実施形態１．３８で定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０４】
実施形態１．４０：脳卒中は、虚血性脳卒中である、前述の実施形態のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０５】
実施形態１．４１：脳卒中は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）である、実施形態１．４０のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０６】
実施形態１．４２：脳卒中は、虚血性脳卒中、好ましくはＡＩＳであり、前記方法の第１の用量は、虚血性脳卒中イベントの発生から６時間以内、５時間以内、好ましくは４．５時間以内、４時間以内、より好ましくは３時間以内に投与される、前述の実施形態のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０７】
実施形態１．４３：脳卒中、例えば虚血性脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード４以上の脳卒中である、前述の実施形態のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０８】
実施形態１．４４：脳卒中、例えば虚血性脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード６以下の脳卒中である、前述の実施形態のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１０９】
実施形態１．４５：ヒト対象は、６以上のグラスゴー昏睡スケール（ＧＣＳ）の運動スコアを有する、前述の実施形態のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１１０】
実施形態１．４６：対象は、ＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３低代謝群又はＣＹＰ２Ｃ９＊３＊３低代謝群である、前述の実施形態のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１１１】
実施形態１．４７：経口固体剤形のシポニモドは、フマル酸との共結晶の形態である、前述の実施形態のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中を処置する方法。
【０１１２】
実施形態１．４８：脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中又はより好ましくはＡＩＳに罹患しているヒト対象の全体機能を改善して、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）で測定して０、１又は２に等しいｍＲＳスコアを達成する方法であって、シポニモドの投与は、前述の実施形態のいずれかで定義される脳卒中を処置する方法のいずれかによる、方法。
【０１１３】
実施形態２．１：脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモドであって、
（ａ）第１の投与量から開始して計算された９６時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量は、前記対象に投与され、ここで、
（ｉ）シポニモドの第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ１．２５ｍｇ以下であり、
（ｉｉ）第１の用量後に投与されるシポニモドの１つ以上の連続用量の各用量は、直前の投与量以上且つ直後の投与量以下であり、及び
（ｉｉｉ）連続した２４時間の期間にわたって投与されたシポニモドの連続用量の合計は、維持１日用量よりも少なく、続いて、
（ｂ）シポニモドの維持１日用量は、少なくとも２日間の維持期間にわたって投与され、ここで、
（ｉ）前記維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ２０ｍｇ以下のシポニモドである、シポニモド。
【０１１４】
実施形態２．２：第１の投与量から開始して計算された７２時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量は、ステップ（ａ）に記載の前記対象に投与される、実施形態２．１に記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１１５】
実施形態２．３：第１の投与量から開始して計算された４８時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量は、ステップ（ａ）に記載の前記対象に投与される、実施形態２．１又は２．２のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１１６】
実施形態２．４：第１の投与量から開始して計算された２４時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量は、ステップ（ａ）に記載の前記対象に投与される、実施形態２．１〜２．３のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１１７】
実施形態２．５：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．２５ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１１８】
実施形態２．６：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．５ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１１９】
実施形態２．７：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．７５ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２０】
実施形態２．８：ステップ（ａ）の第１の投与量は、１．０ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２１】
実施形態２．９：ステップ（ａ）の第１の投与量は、１．２５ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２２】
実施形態２．１０：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ１５ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態２．１〜２．９のいずれかによるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２３】
実施形態２．１１：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ１０ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態２．１〜２．１０のいずれかによるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２４】
実施形態２．１２：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ５ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態２．１〜２．１１のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２５】
実施形態２．１３：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２０ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．９のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２６】
実施形態２．１４：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、１５ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．１０のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２７】
実施形態２．１５：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、１０ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．１１のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２８】
実施形態２．１６：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、５ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．１２のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１２９】
実施形態２．１７：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇのシポニモドである、実施形態２．１〜２．１２のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３０】
実施形態２．１８：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも３日間の維持期間、例えば３、４又は５日間の維持期間にわたって投与される、実施形態２．１〜２．１７のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３１】
実施形態２．１９：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも７日間の維持期間、例えば１２日間の維持期間にわたって投与される、実施形態２．１〜２．１８のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３２】
実施形態２．２０：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも１４日間の維持期間にわたって投与される、実施形態２．１〜２．１９のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３３】
実施形態２．２１：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも２１日間の維持期間にわたって投与される、実施形態２．１〜２．２０のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３４】
実施形態２．２２：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも２８日間の維持期間にわたって投与される、実施形態２．１〜２．２１のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３５】
実施形態２．２３：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも３５日間の維持期間にわたって投与される、実施形態２．１〜２．２２のいずれかに記載の脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３６】
実施形態２．２４：ステップ（ａ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態２．１〜２．２３のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３７】
実施形態２．２５：ステップ（ａ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態２．１〜２．２４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３８】
実施形態２．２６：ステップ（ａ）におけるシポニモドの投与は、経口であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態２．１〜２．２３及び２．２５のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１３９】
実施形態２．２７：ステップ（ａ）における投与は、経口であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態２．１〜２．２３及び２．２５のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４０】
実施形態２．２８：ステップ（ａ）における投与は、静脈内であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態２．１〜２．２４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４１】
実施形態２．２９：ステップ（ａ）における投与は、静脈内であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態２．１〜２．２４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４２】
実施形態２．３０  ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、第１段階において静脈内投与によって行われ、且つ第２段階において経口投与によって行われ、好ましくは、第１段階は、５日間の期間を有し、第２段階は、７日間の期間を有する、実施形態２．１〜２．２９のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４３】
実施形態２．３１：（ｃ）前記対象は、シポニモドの第１の用量の投与から開始して計算された少なくとも最初の２４時間にわたり、好ましくは少なくとも最初の４８時間にわたり、心血管テレメトリーを介して継続的にモニタリングされる、実施形態２．１〜２．３０のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４４】
実施形態２．３２：ステップ（ａ）の連続用量がある増量で増加する場合、前記増量は、修正フィボナッチ数列によって決定され、すなわち、与えられる用量は、直前２つの用量の合計±４０％、例えば±３５％、例えば±３０％、例えば±２０％、例えば約±２３％又は例えば±１０％である、実施形態２．１〜２．３１のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４５】
実施形態２．３３：（ａ）第１の静脈内投与量から開始して計算された４８時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に静脈内投与するステップであって、
１日目において、投与量は、１日目の合計用量の１．７５ｍｇについて、６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって０．７５ｍｇであり、及び
２日目において、投与量は、２日目の合計用量の８．２５ｍｇについて、６時間にわたって１．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって２ｍｇ、次いで６時間にわたって２．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって２．５ｍｇである、ステップと、
（ｂ）３日目〜７日目において、維持１日用量の１０ｍｇのシポニモドを静脈内投与し、且つ任意選択により、８日目以降、好ましくは８日目〜１４日目において、維持１日用量の１０ｍｇのシポニモドを経口投与するステップと
を含み、
前記方法は、任意選択により、投与から開始して計算された少なくとも最初の２４時間にわたり、好ましくは少なくとも最初の４８時間にわたり、心血管テレメトリーを介して前記対象を継続的にモニタリングするステップをさらに含む、実施形態２．１、２．３、２．５、２．１０、２．１１、２．１５又は２．１８〜２．２５及び２．２８〜２．３２のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４６】
実施形態２．３４：ステップ（ｂ）がシポニモドを経口投与することを含む場合、それは、経口固体剤形の形態で投与される、実施形態２．１〜２．３３のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４７】
実施形態２．３５：シポニモドの経口固体剤形は、即時放出経口固体剤形である、実施形態２．３４で定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４８】
実施形態２．３６：シポニモドの経口即時放出固体剤形は、表２．１又は表２．２に提供される組成を有する錠剤の形態である、実施形態２．３５で定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１４９】
実施形態２．３７：ステップ（ｂ）のシポニモドの１０ｍｇの１日用量は、
（ａ）強度２ｍｇの錠剤５錠、又は
（ｂ）強度５ｍｇの錠剤２錠、又は
（ｃ）強度１０ｍｇの錠剤１錠
の形態で前記ヒト対象に投与され、用量が１錠を超えて投与される場合、錠剤は、同時に、連続的に又は別々に、好ましくは同時に投与される、前述の実施形態２．３４〜２．３６のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５０】
実施形態２．３８：シポニモドを含有する投与されるｉ．ｖ．組成物は、例えば、生理食塩水又は５％グルコース溶液中において、シポニモドを含有する濃縮物を希釈することによって得られ、前記濃縮物は、
（ｉ）液体の形態であり、
（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬのシポニモドを含有し、及び
（ｉｉｉ）
−  ７重量％〜１３重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、
−  緩衝剤、及び
−  任意選択により、等張化剤
を含有する、前述の実施形態２．１〜２．３７のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５１】
実施形態２．３９：脳卒中は、好ましくは、虚血性脳卒中、より好ましくはＡＩＳであり、シポニモドを含有する投与されるｉ．ｖ．組成物は、例えば、生理食塩水又は５％グルコース溶液中において、シポニモドの所望の濃度まで濃縮物を希釈することによって得られ、濃縮物は、
（ｉ）液体の形態であり、
（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬのシポニモドを含有し、及び、さらに、
（ｉｉｉ）
−  １０重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、
−  ３重量％のマンニトール、及び
−  ０．０６重量％の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス）を含有し、及び
（ｉｖ）そのｐＨは、約８である、実施形態２．３８に記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５２】
実施形態２．４０：脳卒中は、虚血性脳卒中である、前述の実施形態２．１〜２．３９のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５３】
実施形態２．４１：脳卒中は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）である、前述の実施形態２．４０で定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５４】
実施形態２．４２：脳卒中は、虚血性脳卒中、好ましくはＡＩＳであり、第１の用量は、虚血性脳卒中イベントの発生から６時間以内、５時間以内、好ましくは４．５時間以内、４時間以内、より好ましくは３時間以内に投与される、前述の実施形態２．１〜２．４１のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５５】
実施形態２．４３：脳卒中、例えば虚血性脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード４以上の脳卒中である、前述の実施形態２．１〜２．４２のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５６】
実施形態２．４４：脳卒中、例えば虚血性脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード６以下の脳卒中である、前述の実施形態２．１〜２．４３のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５７】
実施形態２．４５：ヒト対象は、６以上のグラスゴー昏睡スケール（ＧＣＳ）の運動スコアを有する、前述の実施形態２．１〜２．４４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５８】
実施形態２．４６：対象は、ＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３低代謝群又はＣＹＰ２Ｃ９＊３＊３低代謝群である、前述の実施形態２．１〜２．４５のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１５９】
実施形態２．４７：経口固体剤形のシポニモドは、フマル酸との共結晶の形態である、前述の実施形態２．１〜２．４６のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置における使用のためのシポニモド。
【０１６０】
実施形態２．４８：脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中又はより好ましくはＡＩＳに罹患しているヒト対象の全体機能を改善して、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）で測定して０、１又は２に等しいｍＲＳスコアを達成することにおける使用のためのシポニモドであって、シポニモドの投与は、前述の実施形態のいずれかで定義される脳卒中を処置する方法のいずれかによる、シポニモド。
【０１６１】
実施形態３．１：脳卒中に罹患しているヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用であって、
（ａ）第１の投与量から開始して計算された９６時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に投与するステップであって、
（ｉ）第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ１．２５ｍｇ以下であり、
（ｉｉ）第１の用量後に投与される１つ以上の連続用量の各用量は、直前の投与量以上且つ直後の投与量以下であり、
（ｉｉｉ）連続した２４時間の期間にわたって投与された連続用量の合計は、シポニモドの維持１日用量よりも少ない、ステップ
を含み、続いて、
（ｂ）シポニモドの維持１日用量を少なくとも２日間の維持期間にわたって投与するステップであって、
（ｉ）維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ２０ｍｇ以下のシポニモドである、ステップ
をさらに含む使用。
【０１６２】
実施形態３．２：第１の投与量から開始して計算された７２時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量は、ステップ（ａ）に記載の前記対象に投与される、実施形態３．１に記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１６３】
実施形態３．３：第１の投与量から開始して計算された４８時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量は、ステップ（ａ）に記載の前記対象に投与される、実施形態３．１又は３．２のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１６４】
実施形態３．４：第１の投与量から開始して計算された４８時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量は、ステップ（ａ）に記載の前記対象に投与される、実施形態３．１〜３．３のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１６５】
実施形態３．５：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．２５ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１６６】
実施形態３．６：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．５ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１６７】
実施形態３．７：ステップ（ａ）の第１の投与量は、０．７５ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１６８】
実施形態３．８：ステップ（ａ）の第１の投与量は、１．０ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１６９】
実施形態３．９：ステップ（ａ）の第１の投与量は、１．２５ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７０】
実施形態３．１０：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ１５ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態３．１〜３．９のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７１】
実施形態３．１１：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ１０ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態３．１〜３．１０のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７２】
実施形態３．１２：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ５ｍｇ以下のシポニモドである、実施形態３．１〜３．１１のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７３】
実施形態３．１３：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２０ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．９のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７４】
実施形態３．１４：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、１５ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．１０のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７５】
実施形態３．１５：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、１０ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．１１のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７６】
実施形態３．１６：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、５ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．１２のいずれかに記載のヒトの脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７７】
実施形態３．１７：ステップ（ｂ）（ｉ）の維持１日用量は、２ｍｇのシポニモドである、実施形態３．１〜３．１２のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７８】
実施形態３．１８：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも３日間の維持期間、例えば３、４又は５日間の維持期間にわたって投与される、実施形態３．１〜３．１７のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１７９】
実施形態３．１９：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも７日間の維持期間、例えば１２日間の維持期間にわたって投与される、実施形態３．１〜３．１８のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８０】
実施形態３．２０：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも１４日間の維持期間にわたって投与される、実施形態３．１〜３．１９のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８１】
実施形態３．２１：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも２１日間の維持期間にわたって投与される、実施形態３．１〜３．２０のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８２】
実施形態３．２２：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも２８日間の維持期間にわたって投与される、実施形態３．１〜３．２１のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８３】
実施形態３．２３：ステップ（ｂ）で投与されるシポニモドの維持１日用量は、少なくとも３５日間の維持期間にわたって投与される、実施形態３．１〜３．２２のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８４】
実施形態３．２４：ステップ（ａ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態３．１〜３．２３のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８５】
実施形態３．２５：ステップ（ａ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態３．１〜３．２４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８６】
実施形態３．２６：ステップ（ａ）における投与は、経口であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態３．１〜３．２３及び３．２５のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８７】
実施形態３．２７：ステップ（ａ）における投与は、経口であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態３．１〜３．２３及び３．２５のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８８】
実施形態３．２８：ステップ（ａ）における投与は、静脈内であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、経口投与を含む、実施形態３．１〜３．２４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１８９】
実施形態３．２９：ステップ（ａ）における投与は、静脈内であり、ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、静脈内投与を含む、実施形態３．１〜３．２４のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９０】
実施形態３．３０：ステップ（ｂ）におけるシポニモドの維持１日用量の投与は、第１段階において静脈内投与によって行われ、且つ第２段階において経口投与によって行われ、好ましくは、第１段階は、５日間の期間を有し、第２段階は、７日間の期間を有する、実施形態３．１〜３．２９のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９１】
実施形態３．３１：（ｃ）シポニモドの第１の用量の投与から開始して計算された少なくとも最初の２４時間にわたり、好ましくは少なくとも最初の４８時間にわたり、心血管テレメトリーを介して前記対象を継続的にモニタリングするステップ
をさらに含む、実施形態３．１〜３．３０のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９２】
実施形態３．３２：ステップ（ａ）の連続用量がある増量で増加する場合、前記増量は、修正フィボナッチ数列によって決定され、すなわち、与えられる用量は、直前２つの用量の合計±４０％、例えば±３５％、例えば±３０％、例えば±２０％、例えば約±２３％又は例えば±１０％である、実施形態３．１〜３．３１のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９３】
実施形態３．３３：実施形態３．１、３．３、３．５、３．１０、３．１１、３．１５又は３．１８〜３．２５及び３．２８〜３．３２のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用であって、
（ａ）第１の静脈内投与量から開始して計算された４８時間以下の期間にわたり、シポニモドの複数の連続用量を前記対象に静脈内投与するステップであって、
１日目において、投与量は、１日目の合計用量の１．７５ｍｇについて、６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって０．７５ｍｇであり、及び
２日目において、投与量は、２日目の合計用量の８．２５ｍｇについて、６時間にわたって１．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって２ｍｇ、次いで６時間にわたって２．５ｍｇ及び次いで６時間にわたって２．５ｍｇである、ステップと、
（ｂ）３日目〜７日目において、維持１日用量の１０ｍｇのシポニモドを静脈内投与し、且つ任意選択により、８日目以降、好ましくは８日目〜１４日目において、維持１日用量の１０ｍｇのシポニモドを経口投与するステップと
を含み、
任意選択により、シポニモドの第１の用量の投与から開始して計算された少なくとも最初の２４時間にわたり、好ましくは少なくとも最初の４８時間にわたり、心血管テレメトリーを介して前記対象を継続的にモニタリングするステップをさらに含む使用。
【０１９４】
実施形態３．３４：ステップ（ｂ）がシポニモドを経口投与することを含む場合、それは、経口固体剤形の形態で投与される、実施形態３．１〜３．３３のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９５】
実施形態３．３５：シポニモドの経口固体剤形は、即時放出経口固体剤形である、実施形態３．３４で定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９６】
実施形態３．３６：シポニモドの経口即時放出固体剤形は、表２．１又は表２．２に提供される組成を有する錠剤の形態である、実施形態３．３５で定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９７】
実施形態３．３７：ステップ（ｂ）のシポニモドの１０ｍｇの１日用量は、
（ａ）強度２ｍｇの錠剤５錠、又は
（ｂ）強度５ｍｇの錠剤２錠、又は
（ｃ）強度１０ｍｇの錠剤１錠
の形態において、それを必要とするヒト対象に投与され、用量が１錠を超えて投与される場合、錠剤は、同時に、連続的に又は別々に、好ましくは同時に投与される、実施形態３．３４〜３．３６のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９８】
実施形態３．３８：シポニモドを含有する投与されるｉ．ｖ．組成物は、例えば、生理食塩水又は５％グルコース溶液中において、シポニモドを含有する濃縮物を希釈することによって得られ、前記濃縮物は、
（ｉ）液体の形態であり、
（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬのシポニモドを含有し、及び
（ｉｉｉ）
−  ７重量％〜１３重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、
−  緩衝剤、及び
−  任意選択により、等張化剤
を含有する、前述の実施形態１．１〜１．３７のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０１９９】
実施形態３．３９：脳卒中は、好ましくは、虚血性脳卒中、より好ましくはＡＩＳであり、シポニモドを含有する投与されるｉ．ｖ．組成物は、例えば、生理食塩水又は５％グルコース溶液中において、シポニモドの所望の濃度まで濃縮物を希釈することによって直接得られ、濃縮物は、
（ｉ）液体の形態であり、
（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬのシポニモドを含有し、及び、さらに、
（ｉｉｉ）
−  １０重量％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、
−  ３重量％のマンニトール、及び
−  ０．０６重量％の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス）
を含有し、及び
（ｉｖ）そのｐＨは、約８である、実施形態３．３８で定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２００】
実施形態３．４０：脳卒中は、虚血性脳卒中である、実施形態３．１〜３．３９のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０１】
実施形態３．４１：脳卒中は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）である、前述の実施形態３．４０のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０２】
実施形態３．４２：脳卒中は、虚血性脳卒中、好ましくはＡＩＳであり、前記方法の第１の用量は、虚血性脳卒中イベントの発生から６時間以内、５時間以内、好ましくは４．５時間以内、４時間以内、より好ましくは３時間以内に投与される、前述の実施形態３．１〜３．４１のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０３】
実施形態３．４３：脳卒中、例えば虚血性脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード４以上の脳卒中である、前述の実施形態３．１〜３．４２のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０４】
実施形態３．４４：脳卒中、例えば虚血性脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード６以下の脳卒中である、前述の実施形態３．１〜３．４３のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０５】
実施形態３．４５：ヒト対象は、６以上のグラスゴー昏睡スケール（ＧＣＳ）の運動スコアを有する、前述の実施形態３．１〜３．４４のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０６】
実施形態３．４６：対象は、ＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３低代謝群又はＣＹＰ２Ｃ９＊３＊３低代謝群である、前述の実施形態３．１〜３．４５のいずれかで定義されるヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０７】
実施形態３．４７：経口固体剤形のシポニモドは、フマル酸との共結晶の形態である、前述の実施形態３．１〜３．４６のいずれかに記載のヒト対象の脳卒中の処置のための薬剤の製造のための、シポニモド又はシポニモドの薬学的に許容される塩、共結晶、水和物、溶媒和物、多形体及び／若しくはそれらの混合物の使用。
【０２０８】
実施形態３．４８：脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中又はより好ましくはＡＩＳに罹患しているヒト対象の全体機能を改善して、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）で測定して０、１又は２に等しいｍＲＳスコアを達成するためのシポニモドの使用であって、シポニモドの投与は、実施形態３．１〜３．４７のいずれかで定義される脳卒中を処置する方法のいずれかによる、使用。
【０２０９】
本開示によれば、ステップ（ａ）の処置期間は、シポニモドが維持１日用量よりも少ない１日用量で投与される期間を指す。ステップ（ａ）の処置期間は、シポニモドの第１の投与（例えば、第１の用量の投与）から開始する。
【０２１０】
本開示のシポニモドの第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ１．２５ｍｇ以下である。一実施形態では、第１の投与量は、０．２５ｍｇ以上且つ０．７５ｍｇ以下、例えば好ましくは０．５ｍｇ以下、より好ましくは０．２５ｍｇ以下である。別の実施形態では、第１の投与量は、０．７５ｍｇ〜１．２５ｍｇ、例えば０．７５ｍｇ又は１．０ｍｇ、好ましくは０．７５ｍｇである。
【０２１１】
本開示のステップ（ｂ）のシポニモドの維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ２０ｍｇ以下のシポニモドである。一実施形態では、維持１日用量は、２ｍｇ以上且つ１０ｍｇ以下であり、例えば２ｍｇ又は５ｍｇである。別の実施形態において、維持１日用量は、１０ｍｇ〜２０ｍｇであり、例えば１０ｍｇ又は１５ｍｇ、好ましくは１０ｍｇである。「１日」という用語は、２４時間の期間を示す。
【０２１２】
本開示の処置方法のステップ（ａ）において、シポニモドの連続用量は、最大９６時間の期間にわたり、脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中、例えばＡＩＳに罹患しているヒト対象に投与される。一実施形態では、期間は、７８時間〜９６時間であり、例えば８４時間又は９０時間である。別の実施形態では、これは、６０時間〜７８時間であり、例えば６６時間又は７２時間である。別の実施形態では、これは、最大７２時間であり、例えば４２時間〜６０時間であり、例えば４８時間又は５４時間である。別の実施形態では、これは、最大４８時間であり、例えば３６時間〜４８時間であり、例えば４２時間又は３６時間である。別の実施形態では、これは、最大４０時間であり、例えば３０〜４０時間であり、例えば３３時間又は３９時間である。別の実施形態では、これは、最大３６時間であり、例えば１８時間〜３６時間であり、例えば２４時間又は３０時間である。別の実施形態では、最大２４時間であり、例えば３時間〜２４時間であり、例えば６時間又は１２時間である。一実施形態では、これは、４８時間である。一実施形態では、これは、２４時間である。一実施形態では、ステップ（ａ）の処置期間は、この全日、すなわち２４時間のスパンで投与されるシポニモドの総用量が維持１日用量に等しい最初の日の開始時に終了する。
【０２１３】
一実施形態では、シポニモドの連続用量の各用量は、２４時間ごとに投与される。別の実施形態では、これは、１２時間ごとに投与される。さらなる実施形態では、これは、６時間ごと又は３時間ごとに投与される。好ましくは、これは、６時間ごとに投与される。
【０２１４】
一実施形態では、シポニモドの維持１日用量は、最大９０日間、例えば最大７７日間、例えば最大６３日間の期間にわたって投与される。別の実施形態では、これは、最大５６日間、例えば３５日間〜５６日間、例えば４２日間〜４９日間である。別の実施形態では、これは、最大３０日間、例えば２５〜３０日間、例えば２９日間又は２８日間の期間にわたって投与される。代わりに、最大２５日間、例えば２０〜２５日間、例えば２１日間又は２４日間の期間である。代わりに、最大２０日間、例えば１５〜２０日間、例えば１８日間又は１９日間の期間である。代わりに、１０〜１４日間の範囲の期間、例えば１２日間又は１４日間である。代わりに、より短いことができる期間、例えば７又は１０日間などの５〜１０日間の範囲の期間である。代わりに、シポニモドは、より短いことができる期間、例えば１〜４日間、例えば２又は３日間などの１〜３日間の範囲の期間にわたり、１０ｍｇの１日用量で投与され得る。好ましくは、シポニモドは、少なくとも１２日、例えば１２日である期間にわたり、１０ｍｇの１日用量で投与される。
【０２１５】
維持１日用量が２ｍｇ〜１０ｍｇである一実施形態では、本開示に記載の処置方法のステップ（ａ）において、投与されるシポニモドの１日用量は、最大９．５ｍｇ、例えば最大９ｍｇ又は最大８．５ｍｇ、例えば約８．２５ｍｇ又は約８ｍｇであり得る。代わりに、これは、最大７．７５ｍｇ、例えば約７．５又は約７．２５ｍｇ又は最大７ｍｇ、例えば最大６．５ｍｇ、例えば６．２５ｍｇ又は最大６ｍｇ、例えば最大５．７５ｍｇ、例えば約５．５ｍｇ又は約５ｍｇであり得る。代わりに、本処置方法のステップ（ａ）で投与されるシポニモドの１日用量は、最大４ｍｇ、例えば約３．７５ｍｇ若しくは約３．５ｍｇ又は最大３ｍｇ、例えば約２．７５ｍｇ又は最大２．５ｍｇ、例えば約２．２５ｍｇであり得る。代わりに、これは、最大２ｍｇ、例えば約１．７５又は最大１．５ｍｇ、例えば約１．２５ｍｇ又は最大１ｍｇ、例えば約０．７５ｍｇ若しくは０．５ｍｇであり得る。ステップ（ａ）のシポニモドの投与される１日用量は、ステップ（ｂ）の維持１日用量よりも少ない。
【０２１６】
維持１日用量が１０ｍｇ〜２０ｍｇであるさらなる実施形態では、本開示に記載の処置方法のステップ（ａ）において、投与されるシポニモドの１日用量は、最大１９．５ｍｇ、例えば最大１９ｍｇ又は最大１８．５ｍｇ、例えば約１８．２５ｍｇ又は約１８ｍｇであり得る。代わりに、これは、最大１７．７５ｍｇ、例えば約１７．５又は約１７．２５ｍｇ又は最大１７ｍｇ、例えば最大１６．５ｍｇ、例えば１６．２５ｍｇ又は最大１６ｍｇ、例えば最大１５．７５ｍｇ、例えば約１５．５ｍｇ又は約１５ｍｇであり得る。代わりに、本処置方法のステップ（ａ）で投与されるシポニモドの１日用量は、最大１４ｍｇ、例えば約１３．７５ｍｇ若しくは約１３．５ｍｇ又は最大１３ｍｇ、例えば約１２．７５ｍｇ又は最大１２．５ｍｇ、例えば約１２．２５ｍｇであり得る。代わりに、これは、最大１２ｍｇ、例えば約１１．７５又は最大１１．５ｍｇ、例えば約１１．２５ｍｇ又は最大１１ｍｇ、例えば約１０．７５ｍｇ若しくは１０．５ｍｇであり得る。代わりに、これは、最大１０．２５、例えば約１０ｍｇ若しくは約９．７５ｍｇ、又は最大９ｍｇ、又は最大８．５ｍｇ、例えば約８．２５ｍｇ若しくは約８ｍｇであり得る。代わりに、これは、最大７．７５ｍｇ、例えば約７．５又は約７．２５ｍｇ又は最大７ｍｇ、例えば最大６．５ｍｇ、例えば６．２５ｍｇ又は最大６ｍｇ、例えば最大５．７５ｍｇ、例えば約５．５ｍｇ又は約５ｍｇであり得る。代わりに、本処置方法のステップ（ａ）で投与されるシポニモドの１日用量は、最大４ｍｇ、例えば約３．７５ｍｇ若しくは約３．５ｍｇ又は最大３ｍｇ、例えば約２．７５ｍｇ又は最大２．５ｍｇ、例えば約２．２５ｍｇであり得る。代わりに、これは、最大２ｍｇ、例えば約１．７５又は最大１．５ｍｇ、例えば約１．２５ｍｇ又は最大１ｍｇ、例えば約０．７５ｍｇ若しくは０．５ｍｇであり得る。ステップ（ａ）のシポニモドの投与される１日用量は、ステップ（ｂ）の維持１日用量よりも少ない。
【０２１７】
さらなる実施形態において、ステップ（ａ）において、処置の１日目に投与される１日用量として、シポニモドは、最大４ｍｇ、例えば約３．７５ｍｇ若しくは３．５ｍｇ又は最大３ｍｇ、例えば最大２．７５ｍｇ、例えば２．５ｍｇ若しくは２．２５ｍｇの用量で投与され得る。代わりに、ステップ（ａ）において、処置の１日目に投与される１日用量として、シポニモドは、最大２ｍｇ、例えば約１．７５ｍｇ若しくは１．５ｍｇ又は最大１．２５ｍｇ、例えば約１ｍｇの用量で投与され得る。代わりに、最大０．７５ｍｇ、例えば０．５ｍｇ又は０．２５ｍｇの用量である。ステップ（ａ）のシポニモドの投与される１日用量は、ステップ（ｂ）の維持１日用量よりも少ない。
【０２１８】
さらなる実施形態において、ステップ（ａ）において、処置の２日目に投与される１日用量として、シポニモドは、最大９ｍｇ、例えば約８．７５ｍｇ若しくは約８．５ｍｇ又は最大８ｍｇ、例えば最大７．７５ｍｇ、例えば７．５ｍｇ若しくは７ｍｇの用量で投与され得る。代わりに、ステップ（ａ）において、処置の２日目に投与される１日用量として、シポニモドは、最大６．７５ｍｇ、例えば約６．５ｍｇ若しくは６．２５ｍｇ又は最大５．７５ｍｇ、例えば約５．５ｍｇ若しくは５．２５ｍｇの用量で投与され得る。代わりに、最大４．７５ｍｇ、例えば約４．５ｍｇ又は４．２５ｍｇの用量である。代わりに、最大３．７５ｍｇ、例えば約３．５ｍｇ又は３．２５ｍｇの用量である。ステップ（ａ）のシポニモドの投与される１日用量は、ステップ（ｂ）の維持１日用量よりも少ない。
【０２１９】
本開示によれば、ステップ（ａ）において第１の用量後に投与される１つ以上の連続用量の各用量は、（ａ）（ｉｉ）直前の投与量以上且つ直後の投与量以下であり、（ａ）（ｉｉｉ）連続した２４時間の期間にわたって投与された連続用量の合計は、維持１日用量よりも少ない。
【０２２０】
上記段落の上記条件（ａ）（ｉｉ）及び（ａ）（ｉｉｉ）の下で、シポニモドの維持１日用量が２ｍｇである実施形態では、処置方法のステップ（ａ）で投与されるシポニモドの用量は、任意の投与において、２ｍｇのシポニモドより約８倍小さい、又は約４倍小さい、又は約８倍〜４倍小さい、又は約３倍小さい、例えば２．７倍小さい又は約２倍小さい、例えば１．６倍小さいものであり得る。
【０２２１】
上記段落の上記条件（ａ）（ｉｉ）及び（ａ）（ｉｉｉ）の下で、シポニモドの維持１日用量が５ｍｇである実施形態では、処置方法のステップ（ａ）で投与されるシポニモドの用量は、任意の投与において、５ｍｇのシポニモドより約２０倍小さい、又は約１０倍小さい、又は約８倍〜５倍小さい、例えば約６．７倍小さい又は約４倍小さい、約３倍小さい、例えば約３．３倍小さい、又は２．７倍小さい、又は約２倍小さいものであり得る。
【０２２２】
上記段落の上記条件（ａ）（ｉｉ）及び（ａ）（ｉｉｉ）の下で、シポニモドの維持１日用量が１０ｍｇである実施形態では、処置方法のステップ（ａ）で投与されるシポニモドの用量は、任意の投与において、１０ｍｇのシポニモドより約４０倍小さい、又は約２０倍小さい、又は約１５倍小さい、例えば約１３．３倍小さい又は約１０倍小さい、約８倍小さい、又は約６．７倍小さい、又は５倍、例えば約４倍小さいものであり得る。
【０２２３】
上記段落の上記条件（ａ）（ｉｉ）及び（ａ）（ｉｉｉ）の下で、シポニモドの維持１日用量が２０ｍｇである実施形態では、処置方法のステップ（ａ）で投与されるシポニモドの用量は、任意の投与において、２０ｍｇのシポニモドより約８０倍小さい、又は約４０倍小さい、又は約３０倍小さい、例えば約２７倍小さい又は約１５倍小さい、例えば１３倍小さい又は約８倍小さいものであり得る。
【０２２４】
本開示の方法のステップ（ａ）において、１日、すなわち２４時間の期間に投与される用量の合計がステップ（ｂ）の維持１日用量よりも少なく、シポニモドの維持１日用量まで、規定された増量比で段階的に増加するという条件の下でのさらなる実施形態では、好ましくは、処置の最初の７日間、例えば１日目〜７日目又は好ましくは最初の６日間、例えば１日目〜６日目又は好ましくは最初の５日間、例えば１日目〜５日目又は好ましくは最初の４日間、例えば１日目〜４日目又はより好ましくは最初の３日間、例えば１日目〜３日目又はさらにより好ましくは最初の２日間、例えば１日目〜２日目のシポニモドの投与量は、各投与で段階的に増加し、各投与量は、シポニモドの直前の投与量より０．１倍〜３倍高い、例えばシポニモドの直前の投与量より０．１倍〜２．５倍高い又は好ましくは０．１倍〜２倍高い、例えば０．２倍〜１．７倍高い、例えば０．２倍〜１．５倍高い、例えば０．５倍又は１倍高い。
【０２２５】
一実施形態では、本開示の処置方法のステップ（ａ）で投与される連続用量の数は、最大３２、例えば２０〜３２、例えば２６又は２８であり得る。これは、さらに、最大２４、例えば２０〜２４、例えば１８又は１６であり得る。これは、代わりに、最大１８、例えば１０〜１８、例えば１２又は１４であり得る。これは、さらに、最大１２、例えば６〜１２、例えば１０及び８であり得る。代わりに、これは、最大６、例えば２〜５、例えば３又は４であり得る。
【０２２６】
虚血性イベント又は脳卒中、例えば虚血性脳卒中の発症時間は、任意の利用可能な方法により決定され得る。例えば、対象は、脳卒中発症のおよその時間を特定するために、例えば本明細書に記載されるように、脳卒中の様々な症状に関して例えば医師により質問され得る。
【０２２７】
いくつかの場合、対象が脳卒中で目覚めたとき又はそうでなければ症状の始まりが検出できない場合など、脳卒中の発症時間を正確に特定することが困難である。そのような場合、脳卒中の発症は、対象が最後に健康であることがわかった時間、例えば最後に正常であることが知られている時間（ＬＫＮ）を特定することによって決定され得る。場合により、脳のＭＲＩを使用して、対象の発症時間及び／又は脳卒中持続時間を決定することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．；Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（２０１０）を参照されたい）。ＭＲ画像は、急性脳卒中を有する患者の症状発現からの時間：発症時間が不明な患者への影響の予測に役立つ。
【０２２８】
したがって、一実施形態では、本発明は、対象の脳卒中の発症後６時間以内、例えば６、５、４．５、４、３時間以内に対象にシポニモドを投与することを含む、脳卒中、例えば虚血性脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中を有するヒト対象を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、シポニモドは、脳卒中の発症後６時間以内、例えば脳卒中の発症後３〜６時間以内、３〜４．５時間以内、４．５〜６時間以内、４．５〜６時間以内又は５〜６時間以内に投与される。
【０２２９】
脳卒中の処置に使用される療法には、例えば、血栓溶解（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ））、血栓切除、血管形成及びステント留置、治療的低体温療法及び薬物（例えば、アスピリン、クロピドグレル及びジピリダモール）も含まれる。
【０２３０】
したがって、本開示の一実施形態では、シポニモドは、好ましくは、ｒＴＰＡと組み合わせて、虚血性脳卒中の発症後４．５時間以内、好ましくは３時間以内に投与され得る。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード４以上の脳卒中である。いくつかの実施形態では、脳卒中は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって定義されるグレード６以下、例えばグレード４〜グレード６の脳卒中である。特定の実施形態では、脳卒中は、中等度の脳卒中、中等度〜重度の脳卒中又は重度の脳卒中である。特定の実施形態では、脳卒中は、塞栓、血栓又は低灌流に関連した脳卒中である。特定の実施形態では、脳卒中を有する対象は、頭蓋内出血を有しない。
【０２３２】
本開示は、脳卒中、例えば虚血性脳卒中、例えばＡＩＳを有する対象にシポニモドを投与することにより、脳卒中、例えば急性虚血性脳卒中を処置する（例えば、１つ以上の症状を安定化、軽減若しくは除去するか又は脳卒中スケールにおける対象のスコアを安定化する）方法を提供する。
【０２３３】
本開示は、脳卒中を発症するリスクのある対象（例えば、全身性低灌流を経験した対象）にシポニモドを投与することにより、脳卒中又はその症状を予防する方法も提供する。
【０２３４】
神経学的回復のための標準検査（例えば、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）、バーセルインデックス、修正ランキンスケール（ｍＲＳ）、グラスゴー転帰スケール、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）、脳卒中影響スケール（ＳＩＳ−１６））は、当業者が有効性を判断するために使用することができる。ＮＩＨＳＳは、質問に答え、意識のレベル、言語、視野の喪失、外眼運動、運動強度、運動失調、構音障害、感覚喪失及び失神及び不注意に関連する活動を行う対象の能力に基づいて脳卒中の重症度を分類する。１５の項目があり、各項目の評価は、３〜５のグレードで採点され、０は、正常であり、全ての項目の最大重症度スコアは、４２である。１〜４のＮＩＨＳＳは、軽度の脳卒中を示し、５〜１５のスコアは、中等度の脳卒中を示し、１６〜２０のスコアは、中等度〜重度の脳卒中を示し、２１〜４２のスコアは、重度の脳卒中を示す。
【０２３５】
さらに、シポニモドを第２の療法、例えば血栓溶解（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ））、血栓切除、血管形成及びステント留置、治療的低体温療法及び／又は薬物（例えば、アスピリン、クロピドグレル及びジピリダモール）と組み合わせて投与することにより、脳卒中を処置する方法が提供される。好ましい実施形態では、第２の療法は、例えば、血栓溶解剤、神経保護剤、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン又は成長因子である。使用される血栓溶解剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子又はウロキナーゼであり得る。使用される神経保護剤は、Ｎ−メチル−Ｄアスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡ）、グリシン受容体、カルシウムチャネル受容体、ブラジキニンＢ２受容体及びナトリウムチャネル受容体からなる群又はブラジキニンＢ１受容体、α−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体及びアデノシンＡ１受容体からなる群から選択される受容体に対するアゴニストであり得る。
【０２３６】
本明細書に記載の方法は、別の治療様式、例えば追加の剤（例えば、薬剤）又は手順と組み合わせてシポニモドを投与することも含み得る。「組み合わせて」投与されるとは、本明細書で使用される場合、対象が障害を患っている過程で２つ（以上）の異なる処置が対象に送達される、例えば対象が障害と診断された後、障害が治癒又は除去されるか又は他の理由で処置が中止される前に２つ以上の処置が送達されることを意味する。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、第２の送達の開始時に１つの処置の送達が依然として行われているため、投与に関して重複が存在する。これは、本明細書において「同時」又は「併用送達」と称されることがある。他の実施形態では、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態では、併用投与のため、処置は、より効果的である。例えば、第２の処置は、第１の処置の不存在下で第２の処置が投与された場合に見られ得るものよりも効果的であり、例えば、より少ない第２の処置で同等の効果が見られるか若しくは第２の処置が症状をより大幅に軽減するか、又は第１の処置と類似の状況が見られる。いくつかの実施形態では、送達は、症状の減少又は障害に関連する他のパラメーターが、他の処置の不存在下で送達される１つの処置で観察され得るものよりも大きい。処置の効果は、部分的に相加的、完全に相加的又は相加的より大きい可能性がある。
【０２３８】
シポニモド及び少なくとも１つの追加の治療剤、例えばｒＴＰＡは、同時に、同じ又は別々の組成物で又は連続して投与することができる。連続投与の場合、アンタゴニストを最初に投与することができ、追加の薬剤を次に投与することができるか、又は投与の順序を逆にすることができる。
【０２３９】
追加の薬剤は、好ましくは、急性脳損傷の処置においてある程度の治療効果を有する薬剤である。そのような薬剤は、これらに限定されないが、アンタゴニストの投与前、投与中又は投与後の、プラスミノーゲン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）又はウロキナーゼなどの血栓溶解剤、Ｓｅｌｆｏｔｅｌ（商標）やＡｐｔｉｇａｎｅｌ（商標）などの興奮毒性メカニズムを標的とする薬剤、Ｌｕｂｅｌｕｚｏｌｅ（商標）などの一酸化窒素に関連する神経損傷を標的とする薬剤、Ｔｉｒｉｌｉｚａｄ（商標）などの虚血に関連する神経細胞膜損傷を標的とする薬剤、Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ（商標）などの抗炎症メカニズムを標的とする薬剤を含み得る。
【０２４０】
シポニモド
シポニモドのＩＵＰＡＣ名は、１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸であり、化合物は、式（Ｉ）の化学構造で表される。
【化１】
2020535147.tif 000004
【０２４１】
シポニモドは、多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患の処置及び神経変性疾患の処置に使用される選択的スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーターである。
【０２４２】
国際公開第２００４／１０３３０６  Ａ２号パンフレットは、免疫抑制化合物及びそれらの製造方法に関する。とりわけ、シポニモドの合成経路が記載されている。国際公開第２０１３／１１３９１５  Ａ１号パンフレットは、シポニモドの代替合成経路を記載している。さらに、国際公開第２００４／１０３３０６  Ａ２号パンフレットは、シポニモドが一般に経腸的、非経口的、局所的及び経鼻又は坐剤形態などの任意の従来の投与経路によって投与できることに言及している。ただし、前記文献は、特定の剤形を記載していない。
【０２４３】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体は、密接に関連した脂質活性化Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５（それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６及びＥＤＧ−８とも称される）は、Ｓ１Ｐに特異的な受容体として同定される。特定のＳ１Ｐ受容体は、リンパ球の相互作用によって媒介される疾患、例えば移植拒絶反応、自己免疫疾患、例えばＭＳ及び炎症性ミオパシー、炎症性疾患、感染症及び癌に関連している。
【０２４４】
シポニモドは、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１及び５を選択的に標的とする。現在、多発性硬化症（ＭＳ）、特に二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の処置のための経口製剤として第３相ＥＸＰＡＮＤ臨床開発中である。脳卒中の薬剤としてのシポニモドの使用は、一般的に国際公開第２０１０／０８０４０９  Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８０４５５  Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１０／０７１７９４  Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１２／０９３１６１号パンフレットで最初に言及された。しかしながら、前記文献は、脳卒中におけるその特定の使用に関する指針又は脳卒中に罹患している患者の処置方法及び非経口投与に適した特定の剤形を提供していない。
【０２４５】
シポニモドは、５つのスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体のうちの２つ：Ｓ１Ｐ１及びＳ１Ｐ５の選択的モジュレーターとして作用する。Ｔ細胞は、胸腺からの遊出のためにＳ１Ｐ１活性化を選択的に必要とし、Ｔ細胞とＢ細胞との両方は、末梢リンパ器官からの放出のためにこの受容体を必要とする（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。リンパ球におけるＳ１Ｐ１の発現に欠陥があるマウスからの前臨床データは、リンパ組織からのリンパ球の放出におけるＳ１Ｐ１の必須の役割を提案している。
【０２４６】
シポニモドは、第１の用量からおよそ４〜６時間（ｈ）後に末梢リンパ球数を減少させる第２世代のＳ１Ｐ受容体モジュレーターである。シポニモドの半減期は、およそ３０時間であり、これにより処置中止後１週間以内に薬力学的効果の逆転及びベースラインリンパ球数の回復が可能である。シポニモドの作用機序には、リンパ組織から中枢神経系（ＣＮＳ）などの炎症部位へのエフェクターリンパ球再循環のＳ１Ｐ１を介した予防が含まれると考えられている。さらに、Ｓ１Ｐ１及び／又はＳ１Ｐ５によって媒介されるＣＮＳには直接有益な効果があり得る。シポニモドは、血液脳関門を容易に通過し、前臨床モデルからの証拠は、シポニモドがニューロン、星状細胞及び乏突起膠細胞上のＳ１Ｐ１及びＳ１Ｐ５を標的とし得、神経生物学的プロセスを調節し得ることを示唆している（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１）。したがって、シポニモドは、ＣＮＳにおいて追加の有益な活性を示し得る。
【０２４７】
本開示の投与レジメンは、ＩＣＨ後に末梢白血球数を急激に減少させ、このようにしてＩＣＨ後の二次損傷を減少させ、それにより帰結を改善する。
【０２４８】
脳卒中の処置に使用される医薬組成物は、遊離形態として又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、共結晶及び／若しくは混合物としてシポニモドを含有し得る。好ましい実施形態では、シポニモドは、塩又は共結晶などの酸付加生成物の形態で製剤に添加される。より好ましい実施形態において、シポニモドは、薬学的に許容される共結晶として添加される。
【０２４９】
薬学的に許容される塩は、例えば、シポニモドと酸との反応により得られる。シポニモドの化合物の薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩及び硫酸塩などの無機酸との塩、並びに酢酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸などの有機酸との塩、並びにメタンスルホン酸若しくはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩又は適切な場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウムなどの金属との塩、トリメチルアミンなどのアミンとの塩並びにリジンなどの二塩基性アミノ酸との塩が含まれる。
【０２５０】
医薬組成物の組み合わせの化合物及び塩は、水和物及び溶媒和物の形態を包含する。好ましい医薬組成物では、シポニモドは、フマル酸との酸付加生成物の形態である。より好ましい医薬組成物では、シポニモドは、共結晶の形態である。
【０２５１】
一般に、共結晶は、同じ格子内の２つ以上の異なる分子から構成される結晶材料と称することができ、これらの２つ以上の分子は、不揮発性である。共結晶は、好ましくは、塩と異なり、その成分が中性状態にあり、非イオン的に相互作用するため、塩と区別することができる。
【０２５２】
特に好ましい医薬組成物では、シポニモドは、シポニモドとフマル酸との共結晶の形態であり、以下で（１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸−フマル酸共結晶とも称される。
【０２５３】
１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸に対するフマル酸、すなわち（２Ｅ）−ブト−２−エン二酸の比率は、例えば、０．３〜０．７の範囲、好ましくは約０．５であり得る。
【０２５４】
シポニモドとフマル酸との好ましい共結晶のＩＵＰＡＣ名は、（２Ｅ）−ブト−２−エン二酸−１−（｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルフェニル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１：２）である。
【０２５５】
さらにより好ましい医薬組成物では、シポニモドは、１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸−フマル酸共結晶として、６．９、１０．１、１０．６、１２．１、１７．５、１８．１及び２０．７°（２θ）に特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する多形体Ａで使用される。
【０２５６】
さらにより好ましい医薬組成物では、シポニモドは、１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸−フマル酸共結晶として、６．９、１０．１、１０．６、１２．１、１７．５、１８．１及び２０．７°（２θ）に特定のピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤパターン）を有する多形体Ａで使用される。
【０２５７】
別の好ましい医薬組成物では、シポニモドは、遊離形態で使用される。本出願内で特に言及しない限り、シポニモドの量又は重量％は、遊離形態のシポニモドの量に基づいている。すなわち、シポニモドが塩の形で存在する場合、それに応じて遊離形態の量を計算しなければならない。例えば、シポニモドがそのＨＣｌ塩の形態で１．００ｇの量で存在する場合、この量は、約０．９３の遊離シポニモドに対応する。
【０２５８】
さらなる医薬組成物において、非経口製剤は、さらなるＡＰＩ、好ましくは非経口製剤の効果を高めるのに適したＡＰＩを含むことができる。さらなるＡＰＩは、他の薬物、例えば免疫抑制剤、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンデキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤を含み得る。組み合わせ処置の投与レジメンは、各活性剤の有効性及び作用部位並びに組み合わせ療法に使用される薬剤間の相乗効果に依存し得る。
【０２５９】
別の好ましい医薬組成物では、シポニモドは、本開示による製剤及び／又は処置における唯一の活性医薬成分として使用される。
【０２６０】
非経口製剤は、好ましくは、０．０５〜３．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜２．０ｍ／ｍＬ、より好ましくは０．０１５〜１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でシポニモドを含有する。特に好ましい医薬組成物では、濃縮物の形態で存在する非経口製剤は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ又は１．０ｍｇ／ｍＬ、特に１ｍｇ／ｍＬの濃度でシポニモドを含有することができる。前述のシポニモドの濃度に関する限り、これは、濃縮物として、すなわちさらに希釈されていない形態で存在する非経口製剤に適用される。濃縮物をさらに希釈して、例えば輸液を形成すると、濃度がより低くなることは明らかである。
【０２６１】
製剤
一実施形態では、シポニモドを含む薬物製品は、経口投与に適した固体形態、例えば錠剤である。
【０２６２】
さらなる実施形態において、シポニモドを含む薬物製品は、非経口投与、例えば注入又は静脈内投与（ｉ．ｖ．投与）に適した濃縮物、例えばバイアル内の液体の形態である。
【０２６３】
経口投与のためのシポニモドを含有する医薬組成物
シポニモドは、経口投与のためのフィルムコート錠として入手可能である。シポニモドの経口剤形は、当技術分野で知られている。例えば、シポニモドを含有する錠剤は、国際公開第２０１２／０９３１６１  Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１５／１５５７１１  Ａ１号パンフレットに記載されている。さらに、国際公開第２００７／０２１６６６  Ａ２号パンフレットは、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの経口液体に関する。
【０２６４】
シポニモドの経口固体組成物の例は、以下に提供されるフィルムコート錠である。
【０２６５】
【表２】
2020535147.tif 000005
【０２６６】
２ｍｇ錠剤の形態の経口固体組成物のさらなる例を以下に提供する。
【０２６７】
【表３】
2020535147.tif 000006
【０２６８】
非経口投与のためのシポニモドを含有する医薬組成物
一般に、非経口製剤は、胃腸管をバイパスすることにより投与される製剤と見なすことができる。ヨーロッパ薬局方８．０、「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｉａ」のセクションを参照されたい。好ましい実施形態では、本開示の製剤は、注入又は注射によって投与される。特に、本開示の製剤は、静脈内投与される。
【０２６９】
本開示で使用される非経口製剤では、シポニモドは、液体形態で存在する。好ましくは、シポニモドを含む非経口製剤は、溶液である。懸濁液は、あまり好ましくない。好ましくは、シポニモドを含む非経口製剤は、濃縮物の形態である。
【０２７０】
本出願において、「濃縮物」は、好ましくは、患者に直接投与されるのではなく、投与前に希釈される非経口製剤を指す。例えば、濃縮物は、適切な液体、例えば生理食塩水又は５％グルコース溶液で希釈して、例えば注入又は注射として投与できる直ちに使用できる製剤を提供できる。代わりに（あまり好ましくないが）、濃縮物は、直接投与するために使用され得る。一般に、当技術分野では、濃縮物は、「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｉａ  ｄｉｌｕｅｎｄａ」とも称される。
【０２７１】
本開示における使用に適した代替的非経口製剤は、「直ちに使用できる」製剤であり得る。本開示に関連して、「直ちに使用できる」という用語は、典型的には、患者に非経口製剤を、例えば製剤を注射することにより投与する前にさらなる調製ステップが不要であることを意味する。さらに、非経口製剤の投与前に注射のために追加の添加剤又は水などの溶媒を追加する必要はない。
【０２７２】
本開示の非経口製剤は、好ましくは、０．０５〜３．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０１５〜１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でシポニモドを含有する。特に好ましい実施形態では、濃縮物の形態で存在する非経口製剤は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ又は１．０ｍｇ／ｍＬ、特に１ｍｇ／ｍＬの濃度でシポニモドを含有することができる。
【０２７３】
前述のシポニモドの濃度に関する限り、これは、濃縮物として、すなわちさらに希釈されていない形態で存在する非経口製剤に適用される。濃縮物をさらに希釈して、例えば輸液を形成すると、濃度がより低くなることは明らかである。
【０２７４】
本開示で使用される非経口製剤は、好ましくは、濃縮物の形態であり、
（Ａ）０．０５〜３．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０１５〜１．５ｍｇ／ｍＬ、特に１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のシポニモド、
（Ｂ）５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは６５〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは８０〜１５０ｍｇ／ｍＬ、特に約１００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
（Ｃ）５〜２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０〜８０ｍｇ／ｍＬ、特に３０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、
（Ｄ）０．２〜２．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．３〜１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．４〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．８ｍｇ／ｍＬ、特に約０．６０ｍｇ／ｍＬ、すなわち５ｍＭの濃度の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール、及び
（Ｅ）水
を含む。
【０２７５】
製剤の保管条件：シポニモドフィルムコート錠並びに他の利用可能な錠剤及びカプセル製剤及び現場薬局で調製された経口溶液は、２〜８℃で冷蔵保存する必要がある。注入のための濃縮物は、２〜８℃で冷蔵保存すべきである。
【０２７６】
臨床研究
臨床研究では、虚血性脳卒中を有する患者においてプラセボと比較して、標準治療に加えて投与されるシポニモドの初期有効性及び安全性を調査する）。これは、３つのエポック：スクリーニング／ベースライン、処置及びフォローアップ（図１を参照されたい）からなる虚血性脳卒中の標準治療に加えて、シポニモドの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究である。
【０２７７】
１．目的及びエンドポイント
１．１  主要目的
主要目的は、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアで測定される全体機能を改善における、プラセボと比較したシポニモドの毎日の投与を伴う２週間の処置（漸増を伴う７日間のｉ．ｖ．後、７日間のｐ．ｏ．）の有効性を示すことである。
【０２７８】
１．２  副次的目的
最初の重要な副次的目的は、虚血性脳卒中に罹患している患者におけるシポニモドの安全性を実証することである。この副次的目的に関するエンドポイントは、研究の過程（９０日間）でのＡＥ／ＳＡＥの継続的な評価である。
【０２７９】
他の副次的評価は、次のとおりである。
−  国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）スコアのベースラインから２４時間、５日目、３０日目及び９０日目の変化［時間枠：ベースライン、２４時間、５日目、３０日目、９０日目］
−  ５日目、３０日目及び９０日目の修正ランキンスケール（ｍＲＳ）分布［時間枠：５日目、３０日目及び９０日目］。
−  バーセルインデックス（ＢＩ）スコア［時間枠：５日目〜９０日目］
−  脳卒中影響スケール−１６（ＳＩＳ−１６）スコア［時間枠：５日目〜９０日目］
ＳＩＳ−１６は、１（全くできない）〜５（全く難しくない）のスケールで評価される１６の身体的側面を測定する１６項目の身体的観点の計測手段である。
−  モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコア［時間枠：５日目〜９０日目］
ＭｏＣＡは、最高スコア３０ポイントの精神測定特性の８つの領域：視空間／実行、命名、記憶、注意、言語、抽象化、遅延想起及び見当識をスクリーニングする、世界的な認知スクリーニング検定である。
−  虚血性脳卒中後のベースラインからの梗塞体積の相対成長（相対成長＝ベースラインＤＷＩで割った５日目のＦＬＡＩＲ）。
−  ベースラインからの梗塞体積の相対成長（相対成長＝ベースラインＤＷＩで割った２４時間でのＦＬＡＩＲ）。対数相対成長の平均値の指数として計算された幾何平均。
−  ベースラインからの梗塞体積の相対成長（相対成長＝ベースラインＤＷＩで割った３０日目のＦＬＡＩＲ）。
−  ２４時間からの梗塞体積の相対成長（相対成長＝２４時間でのＦＬＡＩＲで割った５日目のＦＬＡＩＲ）。対数相対成長の平均値の指数として計算された幾何平均。
【０２８０】
２．スクリーニング／ベースラインエポック
スクリーニング／ベースラインエポックは、虚血性脳卒中の発症時から１２時間以下持続し、これは、患者がその正常な神経学的ベースラインにあることが最後に証明された時間として定義され、
・脳卒中の原因を決定するための初期診断神経画像研究（ＣＴ又はＭＲＩ）、
・症状におけるグラスゴー昏睡スケール（ＧＣＳ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌａｓｇｏｗｃｏｍａｓｃａｌｅ．ｏｒｇ／）スコアの決定、
・現在の薬を含む病歴の取得、
・入院臨床研究、
・心電図（ＥＣＧ）、
・閉経前の女性患者の妊娠検査、
・神経学的検査を含むバイタルサイン及び身体検査、及び
・症状におけるＮＩＨ脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｓｔｒｏｋｅ−Ｓｃａｌｅｓ−ａｎｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ−Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）スコアの決定
からなる。
【０２８１】
３．処置エポック
全ての適格基準を満たす患者は、２つの処置群の１つに１：１の比で無作為に割り当てられる。処置は、可能な限り早く、虚血性脳卒中の発症後１２時間以内に開始され、これは、患者が健康であることが最後に証明された時間として定義され、これは、イベント前の正常な神経学的ベースラインで機能していると定義される。
【０２８２】
処置は、合計で１４日間続く（図１を参照されたい）。
−  最終１日用量の１０ｍｇ／日までの漸増を伴う７日間のｉ．ｖ．シポニモド。７日間のｉ．ｖ．注入処置中、全ての患者が処置病院の施設ガイドライン及び実務に従って嚥下安全性評価を受ける。
−  患者が嚥下安全性評価に合格した場合、７日間の１０ｍｇシポニモドｐ．ｏ．ＱＤ。
−  嚥下安全性評価に合格しなかった患者は、処置のｐ．ｏ．段階に移行せず、シポニモドは、７日目後に中止されるが、この患者は、研究を終了しない。これらの患者は、評価スケジュールの残りの間、継続して追跡される（表３）。
【０２８３】
ｉ．ｖ．用量漸増
用量漸増スケジュールは、虚血性脳卒中患者における迅速で効果的なシポニモド濃度を達成するための治療的必要性とのバランスをとったシポニモドの心血管への効果の推定に基づき、ここで、予想される治療濃度の適時の達成が非常に重要である。
【０２８４】
シポニモドｉ．ｖ．投与レジメンは、次のとおりである。
・１日目：１日目の総用量の１．７５ｍｇについて、６時間にわたって０．２５ｍｇ（×２）、次いで６時間にわたって０．５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．７５ｍｇ
・２日目：２日目の総用量の８．２５ｍｇについて、６時間にわたって１．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって２ｍｇ、次いで６時間にわたって２．５ｍｇ（×２）
・３日目〜７日目：１０ｍｇの１日総用量について、６時間にわたって２．５ｍｇ（×４）。
・患者が嚥下できる場合、８日目〜１４日目の投与は、経口である。
【０２８５】
ｉ．ｖ．漸増期における患者は、慎重にモニタリングされる。継続的な心臓モニタリングは、評価スケジュール（実施例セクションの表４）に示される日中の全ての患者の脳卒中ユニット／集中治療室の設定（テレメトリー又はベッドサイドモニタリング）で実施される。モニタリングは、シポニモドの第１の用量の１時間前から始まり、第１の用量の少なくとも４８時間後まで継続される。継続的な心臓モニタリングは、治験責任医師及び／又は処置をする集中治療医の裁量で、ケースバイケースで長期にわたって行われる。心臓安全性モニタリングデータは、心調律評価（主に房室ブロック及び洞停止などの徐脈性不整脈）及びＨＲ評価（徐脈）に使用される。シポニモド投与による徐脈及び／又は徐脈性不整脈は、典型的には投与の最初の４８時間以内に発生し、本開示により特許請求されるシポニモドの漸増によりほぼ完全に排除される。徐脈が、顕著に症状を示すか若しくは処置をする集中治療医の判断で臨床状態として不適切である場合又は心調律異常（例えば、ＡＶＢ又はＳＰ）の場合、シポニモドのｉ．ｖ．投与、ｉ．ｖ．注入は、中断される。
【０２８６】
Ｓ１Ｐモジュレーターによる徐脈は、通常、良性で一過性であり、処置を必要としない（Ｓｃｈｍｏｕｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。患者は、処置の継続が処置をする医師及び治験責任医師に許容され得るかを判断するために評価され（例えば、第１度又は第２度のＡＶブロック）、患者が症候性徐脈から回復すると処置が継続される。第３度のＡＶブロック及び／又は血行動態に影響を受けた患者の場合、処置は、再開されない。
【０２８７】
治験責任医師又は処置をする集中治療医の意見で、臨床的に有意であり、介入が必要な任意の心拍数の低下（例えば、急性の精神状態の変化、進行中の重度の虚血性胸痛、うっ血性心不全、低血圧又はショックの他の兆候）は、標準的な医療実務に従って処置され、提案される処置には、（ｉ）抗コリン薬（例えば、アトロピンの皮下又はｉ．ｖ．）、又は（ｉｉ）ベータアゴニスト／交感神経刺激薬（例えば、ドーパミン又はエピネフリン）が含まれ得る。これらの投与は、処置をする集中治療医による望ましい臨床効果に関して個別化される。
【０２８８】
経口用量
嚥下の安全性評価に合格した適格患者は、シポニモド１０ｍｇ  ＱＤによる処置の７日間のｐ．ｏ．段階を継続する。処置エポック中、全ての患者は、評価スケジュール（実施例セクションの表４）に従って研究固有の評価を受ける。
【０２８９】
４．有効性／薬力学
４．１  臨床結果評価（ＣＯＡ）
４．１．１  修正ランキンスケール（ｍＲＳ）
修正ランキンスケール（ｍＲＳ）は、広く使用されている、臨床医により評価される計測手段であり、大半の保健当局によって現在の脳卒中帰結の標準評価と見なされている。これは、６段階の障害で構成され、スコアが高いほど重度の障害を示す（０＝無症状、６＝死亡）。
【０２９０】
【表４】
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【０２９１】
ｍＲＳの長所は、脳卒中後の活動及び参加におけるあらゆる制限を捕捉することである。スケールの評価者間信頼性は、中等度であり、構造的インタビューで大幅に改善し（０．５６対０．７８、Ｂａｎｋｓ及びＭａｒｏｔｔａ  ２００７）、この構造的アプローチは、本発明者らの研究で使用される（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２、Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５）。ｍＲＳは、治験責任医師、研究看護師又は研究助手によって管理される。構造的ｍＲＳインタビューの管理におけるトレーニングは、必要に応じて施設の職員に提供され、習熟度の認定がモニタリングされ、一元的に記録される。この研究では、構造的ｍＲＳインタビューは、ビデオ録画され、中央独立審査委員会（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｐａｎｅｌ）に安全に転送され、評価される。個々の（評価者）ｍＲＳスコア（及びパネル平均）及び各インタビューのパネルコンセンサススコアが記録される。
【０２９２】
虚血性脳卒中の９０日後のｍＲＳスコアは、この研究でシポニモドの有効性を測定するための主要エンドポイントである。
【０２９３】
９０日間のｍＲＳスコアは、ＩＮＴＥＲＡＣＴ２（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）及びＥＮＯＳ（ＥＮＯＳ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ  ２０１５）試験を含む多くの脳卒中研究のエンドポイントとして使用されている。
【０２９４】
４．１．２  ＮＩＨストロークスケール（ＮＩＨＳＳ）
国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）は、急性脳卒中の神経学的影響を評価するために最も広く使用されている臨床的計測手段である（Ｌｙｄｅｎ  ２０１７）。ＮＩＨＳＳは、個別に採点された１３個の項目からなり、最大の複合スコアは、４２であり、スコアが高いほど脳卒中の重症度が高いことを示す。ＮＩＨＳＳは、調査員又は研究看護師によって管理される。ＮＩＨＳＳトレーニングの認定は、モニタリングされ、一元的に記録される。
【０２９５】
虚血性脳卒中を有する患者は、脳卒中後の最初の数日以内に、血栓の拡大又は再塞栓、初期梗塞の進行、梗塞脳組織内の出血性転換、梗塞領域の浮腫及び頭蓋内圧の上昇又はこれらの要因の組み合わせのいずれかによる早期の神経学的悪化（ＥＮＤ）を経験する可能性がある。
【０２９６】
５．安全性
５．１  心電図（ＥＣＧ）
患者が脳卒中／集中治療室にいる数日間、全ての患者において、ベッドサイドモニタリングにより継続的な心臓モニタリングが実施される。心臓モニタリングは、投与の１時間前から最初の薬物投与の最大４８時間後まで行われる。継続的な心臓モニタリングは、患者の病状に応じてケースバイケースで長期間にわたって行われる。表３に示す時点において、標準１２誘導ＥＣＧが全ての患者に対して行われる。
【０２９７】
心臓安全性モニタリングデータは、心調律評価（主に房室ブロック及び洞停止などの徐脈性不整脈：洞停止の頻度及び持続時間（＞２秒））及び心拍数（ＨＲ）評価に使用される。
【０２９８】
６．他の評価
６．１  ＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型判定
ＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型がシポニモドの薬物動態に影響を与えるかどうかを判断するために遺伝子型判定が実行される。
【０２９９】
６．２  アクティグラフィー
脳卒中リハビリテーションを含む様々な神経障害及び筋骨格障害におけるウェアラブル又は外部モニタリングアクティグラフィーの使用が増えており、ウェアラブルデバイスは、患者の直接的なフィードバックを提供する場合もしない場合もあるが、機能的可動性及びリハビリテーションの結果を測定するために一層使用されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。アクティグラフィー装置は、腕時計に類似しており、軽量で耐水性があり、数日間連続して着用できる。機能的可動性をより高感度で、より自然な（例えば、家庭）設定で測定するために、本開示の研究の患者は、虚血性脳卒中後、１４日目、３０日目及び９０日目前後に、手首に装着するアクティグラフィー装置をつける。
【０３００】
一般的用語
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む」及び「含有する」という言葉及びそれらの変形は、「含むが、それに限定されない」ことを意味し、他の部分、添加剤、成分、整数又はステップを除外することを意図しない（且つ除外しない）。
【０３０１】
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、文脈がそうでないことを要求しない限り、単数形は、複数形を包含する。特に不定冠詞が使用される場合、本明細書（この用語は、説明及び特許請求の範囲の両方を包含する）は、文脈がそうでないことを要求しない限り、複数性及び単数性を企図するものと理解されるべきである。
【０３０２】
本開示の特定の態様、実施形態又は例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、それと矛盾しない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態又は例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書で開示される全ての特徴（添付の特許請求の範囲、要約及び図面の全てを含む）及び／又はそのように開示される方法又はプロセスの全てのステップは、そのような特徴及び／又はステップの少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせ得る。本開示は、いずれの前述の実施形態の詳細にも限定されない。本開示は、本明細書で開示される全ての特徴（添付の特許請求の範囲、要約及び図面の全てを含む）の新規なもの全て若しくは新規な組み合わせ全て又はそのように開示される方法若しくはプロセスのステップの新規なもの全て若しくは新規な組み合わせ全てに拡張される。
【０３０３】
「処置」という用語は、（１）状態、障害又は病状を患い得るか又はその素因があり得るが、状態、障害又は病状の臨床的又は無症候性の症状を依然として経験していないか又は示していない、動物、特に哺乳動物、特にヒトに発生する状態、障害又は病状の臨床症状の出現を防止又は遅延させること、（２）状態、障害又は病状を抑制すること（例えば、その臨床的又は無症候性の症状の少なくとも１つの維持処置の場合、疾患の発症又はその再発の阻止、軽減又は遅延）、及び／又は（３）病状を緩和すること（すなわち状態、障害又は病状又はその臨床的又は無症候性の症状の少なくとも１つの退縮を生じさせること）を含む。処置される患者にとっての利益は、統計的に有意であるか又は少なくとも患者若しくは医師にとって知覚可能である。しかしながら、疾患を処置するために薬剤が患者に投与される場合、帰結は、常に効果的な処置であるとは限らないことが理解されるであろう。脳卒中の処置の特定の状況において、最も好ましくは、処置は、虚血性脳卒中症状の発症時の後、可能な限り早く開始される。
【０３０４】
「虚血性脳卒中の発症時」は、患者が最後に健康であることが証明された時間又は以前の神経学的状態が正常でない場合、患者がイベント前の神経学的ベースラインにある時間として定義される。
【０３０５】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、「治療的処置」又は「処置すること」は、治療目的のために活性剤を投与することを指し、特に例えば炎症、浮腫形成及び他の脳卒中後の二次損傷の減少において臨床結果などの有益又は望ましい結果を得ることを意味する。
【０３０６】
処置の一態様は、例えば、処置が患者に対して最小限の有害作用を有すべきであることであり、例えば、使用される薬剤は、例えば、陰性変時作用、肝酵素上昇又は過剰なリンパ球減少などの既知のＳ１Ｐ受容体モジュレーター処置レジメンの副作用を生じることなく、高レベルの安全性を有すべきである。
【０３０７】
本明細書で使用される場合、「シポニモド処置の導入」という表現は、シポニモドの初期漸増レジメンを投与し、続いてそれぞれの維持レジメンを投与することを意味する。
【０３０８】
本明細書で使用される場合、「第１の用量」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。シポニモドの「第１の用量」は、処置の１日目に最初に投与される用量である。
【０３０９】
本明細書で使用される場合、「維持用量」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。シポニモドの「維持用量」は、本開示の処置方法のステップ（ｂ）で投与される用量である。
【０３１０】
本明細書で使用される場合、「投与レジメン」という用語は、ある期間にわたる薬物の投与パターンを具体的に示す処置計画を指す。投与レジメンは、疾患の処置に使用される特定の期間にわたる薬物の量並びにその投与の数及び頻度を定義する。投与レジメンを厳守することは、薬物の治療効果を達成し、治療を安全に維持するために重要である。ノンコンプライアンスの潜在的な結果は、治療効果の損失及び／又は有害事象のリスク増加である。投与レジメンは、例えば、ヒト用処方薬のラベル表示の「投与量と投与」セクション又は「薬量学と投与方法」セクションで説明される。
【０３１１】
本明細書で使用される場合、「用量」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。用量という用語は、一度に摂取する薬の特定の量を指し（例えば、第１の用量として投与される０．２５ｍｇのシポニモド）、薬の量は、その遊離形態の活性成分の重量に基づいて計算される。これは、１日に毎回（例えば、６時間ごと）患者が摂取するか又は投与される薬の量（ａｍｏｕｎｔ）又は量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）である。
【０３１２】
本明細書で使用される場合、「剤形」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。「剤形」という用語は、原薬と、ほぼ常に賦形剤、充填剤、香料、防腐剤、乳化剤などの他の成分とを含有する薬物製品の物理的特性（錠剤、カプセル、溶液など）を表す。剤形という用語は、単位用量を示す。剤形は、活性成分と不活性成分（賦形剤）との特定の配合において、特定の構成（例えば、カプセル、錠剤、軟膏、溶液、粉末など）で特定の用量に配分されて、使用目的で販売されている形態の薬物製品である。
【０３１３】
本明細書で使用される場合、「ＡＶブロック」という用語又は本明細書で使用される「ＡＶＢ」という略語は、「房室ブロック」を意味する。
【０３１４】
本明細書で使用される場合、「ＳＰ」という略語は、洞房停止としても知られる「洞停止」を意味し、当技術分野でのその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。
【０３１５】
本明細書で使用される場合、「ＰＲ率」という略語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。心電図では、ＰＲ間隔は、ミリ秒単位で測定される、Ｐ波の開始（心房脱分極の発生）からＱＲＳ群の開始（心室脱分極の発生）までの期間であり、通常、持続時間は、１２０〜２００ミリ秒である。ＰＲ間隔は、ＰＱ間隔と呼ばれることもある。
【０３１６】
本明細書で使用される場合、「安静時心拍数」（ＲＨＲ）という用語は、身体が完全に安静である間に１分間に発生する心臓の収縮の数を意味する。この数は、年齢、性別、人の一般的な健康状態によって異なる。
【０３１７】
本明細書で使用される場合、「徐脈」は、典型的にはＲＨＲ＜５０ｂｐｍを指す。
【０３１８】
本明細書で使用される場合、「ベースライン心拍数」という用語は、慢性ベータ遮断薬処置下の心拍数などの他の心拍数と比較できる参照心拍数を意味する。典型的には、心拍数に影響する薬剤の不存在下におけるＲＨＲは、ベースライン心拍数として機能する。
【０３１９】
本明細書で使用される場合、「ＨＲ」という略語は、「心拍数」を意味する。当業者は、典型的には心電計を使用してＨＲを測定するであろう。
【０３２０】
本明細書で使用される場合、「Ｅｍａｘ」という表現は、対応する時間における時間平均ＨＲのベースラインからの最大変化を意味する。
【０３２１】
本明細書で使用される場合、ＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３及びＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３低代謝群「低代謝群」又は「低代謝群遺伝子型」などの「ＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３低代謝群」又は「低代謝群」という用語は、シポニモド投与後、所定の薬物用量、例えば１日１回２ｍｇのシポニモドで、正常な患者よりも有意に高い曝露を経験する患者を含む。低代謝群遺伝子型には、１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸の低代謝に関連するＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型のサブタイプが含まれ得る。低代謝群遺伝子型には、ＣＹＰ２Ｃ９＊３＊３及びＣＹＰ２Ｃ９＊２＊３遺伝子型、例えばＣＹＰ２Ｃ９＊３＊３遺伝子型が含まれる。
【０３２２】
「医薬組成物」という用語は、本明細書では、特定の疾患又は病状を処置するため、特に脳卒中、好ましくは虚血性脳卒中を処置するために投与される少なくとも１つの活性剤（「活性成分」又は治療剤とも称される）を含有する混合物又は溶液を指すと定義される。別の実施形態において、「医薬組成物」という用語は、本明細書では、特定の疾患又は病状を予防するため、特に虚血性脳卒中などの脳卒中の発症又は発達又は進行を予防又は遅延させるために投与される少なくとも１つの活性剤（すなわち「活性成分」又は治療剤）を含有する混合物又は溶液を指すと定義される。医薬組成物は、経口又は局所投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。
【０３２３】
本明細書で使用される場合、「共結晶」という用語は、非イオン結合及び非共有結合によって関連付けられ、一般に化学量論比にある同一の結晶格子内の２つ以上の異なる分子から構成される結晶材料を示す。製薬分野では、共結晶は、一般に、同一の結晶格子内の２つ以上の異なる分子、典型的には薬物及び共結晶形成剤（「共形成剤」）から構成される結晶材料として定義される。共結晶は、塩と異なり、その成分が中性状態にあり、非イオン的に相互作用するため、容易に塩と区別される。さらに、共結晶は、結晶格子、非晶質形態並びに溶媒和物及び水和物形態などの多成分相における分子の配置又は立体構造が異なる単一成分結晶形態のみを含むと定義される多形体と異なる。代わりに、共結晶は、両方とも格子内に２つ以上の成分を含んでいるという点で溶媒和物により類似している。物理化学の観点から、共結晶は、溶媒和物及び水和物の特別な場合であると見ることができ、ここで、第２の成分である共形成剤は、不揮発性である。したがって、共結晶は、第２の成分が不揮発性である溶媒和物の特別な場合として分類される。共結晶は、薬物製品のバイオアベイラビリティ及び安定性を高め、薬物製品の製造中に活性医薬成分（ＡＰＩ）の加工性を高めるために調整できる。好ましい実施形態では、シポニモドは、共結晶の形態で製剤に添加される。
【０３２４】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。シポニモドの薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩及び硫酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩又は適切な場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウムなどの金属との塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩並びにリジンなどの二塩基性アミノ酸との塩が含まれる。好ましい実施形態では、シポニモドは、ヘミフマル酸塩の形態である。本発明の組み合わせの化合物及び塩は、水和物及び溶媒和物の形態を包含する。好ましい実施形態では、シポニモドは、フマル酸との酸付加生成物の形態で製剤に添加される。
【０３２５】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「薬学的組み合わせ」、「固定組み合わせ」、「非固定組み合わせ」、「共投与」、「併用投与」等の用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、好ましい実施形態は、本明細書で定義されるとおりである。本明細書で使用される場合、「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合又は組み合わせから生じる製品を意味し、活性成分の固定及び非固定の両方の組み合わせを含む。「固定組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば本発明の化合物及び助剤が両方、単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば本発明の化合物及び助剤が両方、別個の実体として、同時に、併用して又は特定の時間制限なしで連続して患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の体内で治療的有効レベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【実施例】
【０３２６】
以下の実施例は、本開示の範囲を限定することなく本開示を説明するのに役立つ一方、それらは、本開示の反応ステップ、中間体及び／又はプロセスの好ましい実施形態を表す。
【０３２７】
シポニモドの非経口製剤の調製
実施例１：８８４．２ｇのトレハロースを１８０００ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水に加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。１２．０ｇの２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス、トロメタモール）を加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。１００ｇのポリオキシエチレン（２０）−ソルビタン−モノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０）を加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。５．５６ｇ（正確に秤量）のヘミフマル酸シポニモドを加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。溶液のｐＨを８．０±０．１の値に調整した。総重量が２０．２８ｇになるまでＭｉｌｌｉＱ水を加え、混合物を撹拌して均一な溶液を得た。溶液を０．２２μｍＰＶＤＦフィルターでろ過し、ろ液の最初の５０００ｍＬを廃棄した。溶液を６Ｒ透明バイアルに充填した。
【０３２８】
【表５】
2020535147.tif 000008
【０３２９】
生成物を以下のサイクルに従って凍結乾燥した。
凍結乾燥サイクルのパラメーター：シポニモド製剤の凍結乾燥プログラム
【０３３０】
【表６】
2020535147.tif 000009
【０３３１】
凍結乾燥に使用した装置は、ＳＰ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃの「ＶＩＲＴＩＳ  ＧＥＮＥＳＩＳ  ２５ＥＬ」であった。
【０３３２】
再構成のために注射用水が使用された。
【０３３３】
実施例２：２５０ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水を適切なガラス瓶に移し、５０ｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを加えた。混合物を５００ｒｐｍで３０分間撹拌し、透明な溶液が形成された。５５６ｍｇ（正確に秤量）の１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸／フマル酸（２：１）共結晶を加え、混合物を５００ｒｐｍで１５分間撹拌し、懸濁液が形成された。３０５ｍｇの２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス、トロメタモール）を加え、混合物を５００ｒｐｍで６０分間撹拌し、７．８９７のｐＨ値を有する透明な溶液が形成された。２５０μｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、５００ｒｐｍで２分間撹拌した後、７．９８３のｐＨ値を有する透明な溶液が形成された。１５ｇのマンニトールを加え、混合物を５００ｒｐｍで１５分間撹拌し、透明な溶液が形成された。ＭｉｌｌｉＱ水を加えて、８．０１５のｐＨ値を有する透明な溶液５００ｍＬとした。溶液を０．２２μｍＰＶＤＦフィルターでろ過し、ろ液の最初の２０ｍＬを廃棄した。溶液を６Ｒ透明バイアルに充填した。６ｍＬの琥珀色のガラスバイアル及び灰色のゴムストッパー、アルミニウムフリップオフキャップのｎａｔｕｒｅ／ｎａｔｕｒｅは、充填前に３０分間１２１°Ｃでオートクレーブされていた。バイアルは、使用するまで２〜８°Ｃで保管され、各バイアルは、以下を含有する。
【０３３４】
【表７】
2020535147.tif 000010
【０３３５】
実施例３：２５０ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水を適切なガラス瓶に移し、５０ｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを加えた。混合物を５００ｒｐｍで３０分間撹拌し、透明な溶液が形成された。５５６ｍｇ（正確に秤量）の１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸／フマル酸（２：１）共結晶を加え、混合物を５００ｒｐｍで１５分間撹拌し、懸濁液が形成された。３０５ｍｇの２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス、トロメタモール）を加え、混合物を５００ｒｐｍで６０分間撹拌し、７．８７８のｐＨ値を有する透明な溶液が形成された。２５０μｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、５００ｒｐｍで２分間撹拌した後、７．９９７のｐＨ値を有する透明な溶液が形成された。３ｇの塩化ナトリウムを加え、混合物を５００ｒｐｍで１５分間撹拌し、ｐＨ値８．１１２の透明な溶液が形成された。２２０μｌの１Ｎ  ＨＣｌを加え、５００ｒｐｍで１０分間撹拌した後、８．００４のｐＨ値を有する透明な溶液が形成された。ＭｉｌｌｉＱ水を、８．００２のｐＨ値を有する透明な溶液５００ｍＬが形成されるまで加えた。溶液を０．２２μｍＰＶＤＦフィルターでろ過し、ろ液の最初の２０ｍＬを廃棄した。溶液を６Ｒ透明バイアルに充填した。６ｍＬの琥珀色のガラスバイアル及び灰色のゴムストッパー、アルミニウムフリップオフキャップのｎａｔｕｒｅ／ｎａｔｕｒｅは、充填前に３０分間１２１°Ｃでオートクレーブされていた。バイアルは、使用するまで２〜８°Ｃで保管され、各バイアルは、以下を含有する。
【０３３６】
【表８】
2020535147.tif 000011
【０３３７】
２．臨床研究
以前に実施された健康なボランティアにおける最大１ｍｇ／２４時間の絶対バイオアベイラビリティ研究では、投与のｉ．ｖ．経路が使用された（ＣＢＡＦ３１２Ａ２１２６）。ヒトにおけるｉ．ｖ．経路の安全性は、ウサギにおける局所耐性研究並びにｉ．ｖ．（ボーラス）経路を使用したモルモット、ラット及びウサギの心血管安全性研究により裏付けられた。Ｃｍａｘに関連する一過性の心血管効果（予想される薬理学に沿ったもの）は、ｉ．ｖ．心血管安全性研究において特定され、経口経路で特定された効果と類似していた。
【０３３８】
１．研究の目的
１．１．主要目的
主要目的は、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアで測定される全体機能を改善における、プラセボと比較したシポニモドの毎日の投与を伴う２週間の処置（漸増を伴う７日間のｉ．ｖ．後、７日間のｐ．ｏ．）の有効性を示すことである。
【０３３９】
１．２  副次的目的
最初の重要な副次的目的は、虚血性脳卒中に罹患している患者におけるシポニモドの安全性を実証することである。この副次的目的に関するエンドポイントは、研究の過程（９０日間）でのＡＥ／ＳＡＥの継続的な評価である。
【０３４０】
他の副次的評価は、次のとおりである。
−  国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）スコアのベースラインから２４時間、５日目、３０日目及び９０日目の変化［時間枠：ベースライン、２４時間、５日目、３０日目、９０日目］
−  ５日目、３０日目及び９０日目の修正ランキンスケール（ｍＲＳ）分布［時間枠：５日目、３０日目及び９０日目］。
−  バーセルインデックス（ＢＩ）スコア［時間枠：５日目〜９０日目］
−  脳卒中影響スケール−１６（ＳＩＳ−１６）スコア［時間枠：５日目〜９０日目］
【０３４１】
ＳＩＳ−１６は、１（全くできない）〜５（全く難しくない）のスケールで評価される１６の身体的側面を測定する１６項目の身体的観点の計測手段である。
−  モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコア［時間枠：５日目〜９０日目］
【０３４２】
ＭｏＣＡは、最高スコア３０ポイントの精神測定特性の８つの領域：視空間／実行、命名、記憶、注意、言語、抽象化、遅延想起及び見当識をスクリーニングする、世界的な認知スクリーニング検定である。
−  虚血性脳卒中後のベースラインからの梗塞体積の相対成長（相対成長＝ベースラインＤＷＩで割った５日目のＦＬＡＩＲ）。
−  ベースラインからの梗塞体積の相対成長（相対成長＝ベースラインＤＷＩで割った２４時間でのＦＬＡＩＲ）。対数相対成長の平均値の指数として計算された幾何平均。
−  ベースラインからの梗塞体積の相対成長（相対成長＝ベースラインＤＷＩで割った３０日目のＦＬＡＩＲ）。
−  ２４時間からの梗塞体積の相対成長（相対成長＝２４時間でのＦＬＡＩＲで割った５日目のＦＬＡＩＲ）。対数相対成長の平均値の指数として計算された幾何平均。
【０３４３】
２．集団
研究集団は、以下に列挙した適格基準を満たす虚血性脳卒中による脳卒中を有する成人患者から構成される。処置群あたりおよそ５０人の患者（合計１００人の患者）が無作為化され、ここで、およそ８０％の完了者を有するように、予想脱落率は、およそ２０％（９０日目）であった。
【０３４４】
２．１．選択基準
この研究に含めるのに適格な虚血性脳卒中患者は、以下の基準を全て満たす。
２．１．１．１８〜８０歳（端点を含む）の男性又は女性の患者。
２．１．２．急性虚血性脳卒中の診断
２．１．３．スクリーニング時に国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）で６ポイント以上のスコア
２．１．４．ベースライン脳拡散強調画像法（ＤＷＩ）で２ｃｍを超える最大直径を有する少なくとも１つの急性梗塞。
２．１．５．再灌流療法を受けた参加者は参加に適格であるが、全ての適格基準を満たし、再灌流療法を完了した後にベースライン研究磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を実行する必要がある。
【０３４５】
出産の可能性を有する対象は、研究中に効果的な避妊を実践し、研究処置の投与後少なくとも３ヶ月間にわたって避妊を継続する意思及び能力がなければならない。
２．１．６．１２時間前以内に健康であることが証明されたか又はその正常な神経学的ベースラインで機能していると見なされた、虚血性脳卒中の発症を有する患者
２．１．７．グラスゴー昏睡スケール（ＧＣＳ）の最高運動スコアが６以上である患者。
【０３４６】
２．２．除外基準
２．２．１．被験薬のいずれか又は類似の化学的分類の薬物（例えば、フィンゴリモド）に対する過敏症の既往歴。
２．２．２．頭部コンピューター断層撮影（ＣＴ）での頭蓋内出血（ＩＣＨ）又はＭＲＩのスクリーニングでの非点状ＩＣＨの存在
２．２．３．強力なＣＹＰ２Ｃ９／３Ａ４阻害又は誘導の可能性がある併用薬の現在の使用。
２．２．４．脳幹に限定された脳卒中。
２．２．５．昏睡の存在
２．２．６．５日以内に死亡が予測されるか又は評価することができない
２．２．７．無作為化時に静脈内（ＩＶ）昇圧剤による補助の使用を要する低血圧又は収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇ。
２．２．８．治験責任医師によって決定される免疫不全の対象。
２．２．９．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の既往歴。
２．２．１０．ＭＲＩへの禁忌、例えば植込み型ペースメーカー又は他の禁忌となる植込み型金属デバイス、ガドリニウムによる副作用の既往歴若しくはリスク又は医学的に管理できない閉所恐怖症。
２．２．１１．ｍＲＳ評価を損なう他の疾患による以前の障害であって、それにより主要転帰に干渉し、虚血性脳卒中前の３以上の推定ｍＲＳスコア（既往歴による）として運用上定義されるもの。
２．２．１２．既存の不安定なてんかん。
２．２．１３．活動性で全身性の細菌、ウイルス又は真菌感染症の患者。
２．２．１４．併用薬関連の除外基準：
−  静脈内免疫グロブリン、免疫抑制剤及び／又は化学療法薬。
−  無作為化の２ヶ月前以内の中等度の免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、メトトレキサート）及び／又はフィンゴリモド。
−  無作為化の６ヶ月前（最低）以内又は治験責任医師により決定される長期持続性免疫抑制薬ではより長い期間以内の長期持続性の免疫抑制薬（例えば、シクロホスファミド、免疫抑制ｍＡｂ）
２．２．１５．心血管除外基準：
−  洞停止若しくは洞房ブロック、心拍数５０ｂｐｍ未満、洞不全症候群、Ｍｏｂｉｔｚ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ第２度ＡＶブロック若しくはそれより高いグレードのＡＶブロック又は既存の心房細動（既往歴によるか、スクリーニングで観察される）を含む心伝導又は心調律障害
−  ＰＲ間隔＞２２０ミリ秒。スクリーニング心電図（ＥＣＧ）における、男性で４５０ミリ秒超又は女性で４７０ミリ秒超のＱＴ延長症候群又はＱＴｃＦ延長。
−  長い半減期を有するＱＴ延長薬（例えば、アミオダロン）で処置を受けている患者。
２．２．１６．無作為化前の以下の異常な検査値のいずれか：
−  白血球（ＷＢＣ）カウント＜２，０００／μｌ（＜２．０×１０９／Ｌ）
−  リンパ球数＜８００／μｌ（＜０．８×１０９／Ｌ）
２．２．１７．妊娠又は保育中（授乳中）の女性。ここで、妊娠は、受胎後、妊娠終了までの女性の状態として定義され、ｈＣＧ臨床検査の陽性で確認される。
２．２．１８．他の医学的に不安定な状態又は治験責任医師によって決定された重大な検査所見の異常を有する患者。
【０３４７】
２．３．禁止処置
表３−１に示す薬剤の使用は、免疫抑制のリスクの増加、有効性の交絡及び／又は研究処置との潜在的な相互作用のため、シポニモドによる処置中は、許可されない（ＮＢ：ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４は、シポニモドの主要な代謝酵素である）。
【０３４８】
【表９】
2020535147.tif 000012
【０３４９】
強力なＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤のみがＢＡＦ３１２曝露に有意な影響を与える可能性があり、肝臓イベントを回避又は最小化するため、ＢＡＦ３１２と共投与すべきでない。
【０３５０】
ＣＹＰ２Ｃ９／ＣＹＰ３Ａ４の誘導による曝露不足の場合にＢＡＦ３１２の有効性が低下する可能性を回避するために、強力なＣＹＰ２Ｃ９及び／又はＣＹＰ３Ａ４誘導剤をＢＡＦ３１２と共投与すべきでない（局所使用が許可されていることに注意されたい）。
【０３５１】
【表１０】
2020535147.tif 000013
【０３５２】
【表１１】
2020535147.tif 000014
【０３５３】
３．研究設計
これは、３つのエポック：スクリーニング／ベースライン、処置及びフォローアップ（図１を参照されたい）からなる虚血性脳卒中の標準治療に加えて、シポニモドの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究である。
【０３５４】
３．１．スクリーニング／ベースラインエポック
スクリーニング／ベースラインエポックは、虚血性脳卒中の発症時から２４時間以下持続し、これは、患者がその正常な神経学的ベースラインにあることが最後に証明された時間として定義され、
−  脳卒中の原因を決定するための初期診断神経画像研究（ＣＴ又はＭＲＩ）、
−  インフォームドコンセントの取得、
−  症状におけるグラスゴー昏睡スケール（ＧＣＳ）スコアの決定、
−  現在の薬を含む病歴の取得、
−入院臨床研究、
−  心電図（ＥＣＧ）、
−  閉経前の女性患者の妊娠検査、
−  神経学的検査を含むバイタルサイン及び身体検査、及び
−  症状におけるＮＩＨ脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）スコアの決定
からなる。
【０３５５】
３．２．処置エポック
全ての適格基準を満たす患者は、２つの処置群の１つに１：１の比で無作為に割り当てられる。処置は、可能な限り早く、且つ虚血性脳卒中後２４時間以内に開始され、これは、患者が健康であることが最後に証明された時間として定義され、これは、イベント前の正常な神経学的ベースラインで機能していると定義される。
【０３５６】
処置は、合計で１４日間続く（図１を参照されたい）。
−  最終１日用量の１０ｍｇ／日までの漸増を伴う７日間のｉ．ｖ．シポニモド。
−  ７日間のｉ．ｖ．注入処置中、全ての患者は、処置病院の施設ガイドライン及び実務に従って嚥下安全性評価を受けなければならない。
−  患者が嚥下安全性評価に合格した場合、７日間の１０ｍｇシポニモドｐ．ｏ．ＱＤ。
−  嚥下安全性評価に合格しなかった患者は、処置のｐ．ｏ．段階に移行してはならず、シポニモドは、７日目後に中止しなければならないが、この患者は、研究を終了すべきではない。これらの患者は、評価スケジュールの残りの間、継続して追跡されるべきである。
【０３５７】
ｉ．ｖ．用量漸増
用量漸増スケジュールは、虚血性脳卒中患者における迅速で効果的なシポニモド濃度を達成するための治療的必要性とのバランスをとったシポニモドの心血管への効果の推定に基づき、ここで、予想される治療濃度の適時の達成が非常に重要であり得る。
【０３５８】
シポニモドｉ．ｖ．漸増スケジュールは、次のとおりである。
−  １日目：１日目の総用量の１．７５ｍｇについて、６時間にわたって０．２５ｍｇ（×２）、次いで６時間にわたって０．５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．７５ｍｇ
−  ２日目：２日目の総用量の８．２５ｍｇについて、６時間にわたって１．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって２ｍｇ、次いで６時間にわたって２．５ｍｇ（×２）
−  ３〜７日目：１０ｍｇの１日総用量について、６時間にわたって２．５ｍｇ（×４）。
【０３５９】
ｉ．ｖ．漸増期における患者は、慎重にモニタリングされる。脳卒中ユニット／集中治療室（ＩＣＵ）の設定における継続的ＣＶテレメトリーによって促進されるＨＲ及び心調律のモニタリングに特別な注意を払うべきである。症候性徐脈又は心調律異常（例えば、房室ブロック又は洞停止）の場合、治験責任医師は、用量の延期／スキップを検討すべきである。これらの予め定義された条件下では、用量は、延期又はスキップされ得るが、連続して２回を超えない。患者が処置の７日間のｉ．ｖ段階を完了すると、患者は、自宅へと退院するか、又は治験責任医師及び／又は処置をする医師の裁量でリハビリテーション施設に移送され得る。
【０３６０】
経口用量
嚥下の安全性評価に合格した適格患者は、シポニモド１０ｍｇ  ＱＤによる処置の７日間のｐ．ｏ．段階を継続する。処置エポック中、全ての患者は、評価スケジュール（表４）に従って研究固有の評価を受ける。
【０３６１】
【表１２】
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【０３６２】
フォローアップエポック
患者は、評価スケジュールに従い、ＩＣＵ又は入院患者病棟から退院した後、予定された外来患者（又は依然としてリハビリテーション施設にいる場合には入院患者）のフォローアップ訪問に戻る。フォローアップエポックは、虚血性脳卒中後９０日目まで続く。
【０３６３】
４．研究処置
４．１．治験薬及び対照薬
【０３６４】
【表１３】
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【０３６５】
４．２．追加の研究処置
全ての患者は、ＡＨＡ／ＡＳＡ（Ｊａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３、Ｐｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）並びに虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作の管理に関するＥＳＯガイドライン２００８に従い、ＩＣＨを有する患者に対する標準的な処置及び治療を受ける。この試験では、治験薬以外の追加処置は必要でない。研究中、一般脳卒中ユニット／集中治療室の管理は、併用薬ｅＣＲＦに記録する必要がある。虚血性脳卒中後のリハビリテーション、日付及び治療セッションも同じＣＲＦに記録される。
【０３６６】
４．３．処置群
患者は、次の２つの処置群の１つに１：１の比で割り当てられる。研究処置は、次のように定義される。
シポニモド
−  １日目：ｉ．ｖ．１日目の総用量の１．７５ｍｇについて、６時間にわたって０．２５ｍｇ（×２）、次いで６時間にわたって０．５ｍｇ、次いで６時間にわたって０．７５ｍｇ
−  ２日目：ｉ．ｖ．２日目の総用量の８．２５ｍｇについて、６時間にわたって１．２５ｍｇ、次いで６時間にわたって２ｍｇ、次いで６時間にわたって２．５ｍｇ（×２）
−  ３日目〜７日目：ｉ．ｖ．１０ｍｇの１日総用量について、６時間にわたって２．５ｍｇ（×４）
−  ８〜１４日目；１０ｍｇ  ｐ．ｏ．ＱＤ、又は
プラセボ
−  １〜７日目：対応するＩ．Ｖ．プラセボ
−  ８〜１４日目；対応するｐ．ｏ．プラセボ
【０３６７】
５．有効性／薬力学
５．１  臨床結果評価（ＣＯＡ）
５．１．１  急性脳卒中における拡散強調ＭＲＩ
拡散強調画像法（ＤＷＩ）は、急性虚血性脳卒中の評価のために一般的に行われているＭＲＩシーケンスであり、小さい早期梗塞の検出において高感度である。従来のＭＲＩシーケンス（Ｔ１ＷＩ、Ｔ２ＷＩ）は、６時間にわたって梗塞を示さない場合があり、特に以前の画像による援助がない場合、小さい梗塞は、ＣＴで数日間認識し難い場合がある。虚血性脳組織におけるＤＷＩシグナルの増加は、動脈閉塞後数分以内に観察され、見かけの拡散係数（ＡＤＣ）減少のステレオタイプシーケンスを経て進行し、その後、増加、疑似正規化及び最後に恒久的上昇が続く。報告される感度の範囲は、８８〜１００％であり、特異性の範囲は、８６〜１００％である。磁気共鳴拡散強調画像法（ＤＷＩ）では、従来のＭＲ画像の画像コントラストに影響する、Ｔ２緩和及びスピン密度などの物理的特性に基づくだけでなく、水分子拡散の局所的特性によっても脳の領域が示される。水分子の拡散は、虚血性脳卒中を含む様々な疾病の過程で変化する。急性梗塞で起こる変化により、ＤＷＩは、非常に早期の虚血を検出できる。また、虚血の進展中に拡散所見の予測可能な進行が発生するため、ＤＷＩは、従来の画像法よりも脳卒中発症の時間を正確に推定することができる。
【０３６８】
Ｘ線所見：
ＤＷＩ／ＡＤＣの外観は、タイミングによって異なる。
急性（０〜７日間）
・ＡＤＣ値は、１〜４日での最大シグナルの減少に伴い減少する。
・ＤＷＩで顕著な高強度（Ｔ２と拡散重み付けの組み合わせ）、指数画像でより少ない高強度及びＡＤＣ画像で低強度
・その後、虚血性脳組織からの炎症性メディエーターの放出により、血管からの水分子の血管外遊出を伴う血管原性浮腫が生じて、水分子の拡散が非常に無制限である間質腔が拡大する。
・早期ＤＷＩ反転（拡散病変反転とも呼ばれる）が発生する可能性があり、最も頻繁には再灌流を伴うが、これにより最終的な梗塞のサイズが変化することはほとんどなく、これは、おそらく「偽反転」３−５である。
亜急性（１〜３週間）
・ＡＤＣ疑似正規化は、２週目（７〜１５日）に発生する。
・ＡＤＣ値が上昇し、ベースライン付近に戻る
・正常なＡＤＣ値にもかかわらず、不可逆的な組織壊死が存在する
・ＤＷＩは、Ｔ２シャインスルーにより高強度のままである
・２週間後、ＡＤＣ値は、正常な柔組織を超えて上昇し続け、領域は、高強度２となる。
慢性（＞３週間）
・ＡＤＣシグナルが高い
・ＤＷＩシグナルが低い（Ｔ２高強度、したがってＴ２シャインスルーが消散する）
【０３６９】
５．１．２  修正ランキンスケール（ｍＲＳ）
修正ランキンスケール（ｍＲＳ）は、広く使用されている、臨床医により評価される計測手段であり、大半の保健当局によって現在の脳卒中帰結の標準評価と見なされている。これは、６段階の障害で構成され、スコアが高いほど重度の障害を示す（０＝無症状、６＝死亡）。
【０３７０】
【表１４】
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【０３７１】
ｍＲＳの長所は、脳卒中後の活動及び参加におけるあらゆる制限を捕捉することである。スケールの評価者間信頼性は、中等度であり、構造的インタビューで大幅に改善し（０．５６対０．７８、Ｂａｎｋｓ及びＭａｒｏｔｔａ  ２００７）、この構造的アプローチは、本発明者らの研究で使用される（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００２、Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）。ｍＲＳは、治験責任医師、研究看護師及び研究助手によって管理することができる。構造的ｍＲＳインタビューの管理におけるトレーニングは、必要に応じて施設の職員に提供され、習熟度の認定がモニタリングされ、一元的に記録される。この研究では、構造的ｍＲＳインタビューは、ビデオ録画され、中央独立審査委員会に安全に転送され、評価される。個々の（評価者）ｍＲＳスコア（及びパネル平均）及び各インタビューのパネルコンセンサススコアが記録される。
【０３７２】
虚血性脳卒中の９０日後のｍＲＳスコアは、この研究でシポニモドの有効性を測定するための主要エンドポイントである。
【０３７３】
９０日間のｍＲＳスコアは、ＩＮＴＥＲＡＣＴ２（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）及びＥＮＯＳ（ＥＮＯＳ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ  ２０１５）試験を含む多くの脳卒中研究のエンドポイントとして使用されている。
【０３７４】
５．１．３  ＮＩＨストロークスケール（ＮＩＨＳＳ）
国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）は、急性脳卒中の神経学的影響を評価するために最も広く使用されている臨床的計測手段である（Ｌｙｄｅｎ  ２０１７）。ＮＩＨＳＳは、個別に採点された１３個の項目からなり、最大の複合スコアは、４２であり、スコアが高いほど脳卒中の重症度が高いことを示す。ＮＩＨＳＳは、調査員又は研究看護師によって管理される。ＮＩＨＳＳトレーニングの認定は、モニタリングされ、一元的に記録される。
【０３７５】
虚血性脳卒中を有する患者は、多くの場合、脳卒中後の最初の数日以内に、血栓の拡大又は再塞栓、初期梗塞の進行、梗塞脳組織内の出血性転換、梗塞領域の浮腫及び頭蓋内圧の上昇又はこれらの要因の組み合わせのいずれかによる早期の神経学的悪化（ＥＮＤ）を経験する。
【０３７６】
大半の研究及び施設は、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）を使用して、虚血性脳卒中後のＥＮＤ基準を定義するが、異なる研究及び施設は、ＥＮＤを２ポイント又は４ポイントの増加として及び脳卒中後異なる時間枠（２４〜７２時間）内に発生するものとして定義する。本開示の研究のために、ＥＮＤは、ＮＩＨＳＳが最初の症状と脳卒中後７日目との間で４ポイント以上悪化することとして定義される。
【０３７７】
６．安全性
６．１  心電図（ＥＣＧ）
患者が脳卒中／集中治療室にいる数日間、全ての患者において、ベッドサイドモニタリングにより継続的な心臓モニタリングが実施される。心臓モニタリングは、投与の１時間前から最初の薬物投与の最大４８時間後まで行われる。継続的な心臓モニタリングは、患者の病状に応じてケースバイケースで長期間にわたって行われる。表４に示す時点において、標準１２誘導ＥＣＧが全ての患者に対して行われる。
【０３７８】
心臓安全性モニタリングデータは、心調律評価（主に房室ブロック及び洞停止などの徐脈性不整脈：洞停止の頻度及び持続時間（＞２秒））及び心拍数（ＨＲ）評価に使用される。
【０３７９】
７．他の評価
７．１  ＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型判定
ＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型がシポニモドの薬物動態に影響を与えるかどうかを判断するために遺伝子型判定が実行される。
【０３８０】
７．２  アクティグラフィー
脳卒中リハビリテーションを含む様々な神経障害及び筋骨格障害におけるウェアラブル又は外部モニタリングアクティグラフィーの使用が増えており、ウェアラブルデバイスは、患者の直接的なフィードバックを提供する場合もしない場合もあるが、機能的可動性及びリハビリテーションの結果を測定するために一層使用されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。アクティグラフィー装置は、腕時計に類似しており、軽量で耐水性があり、数日間連続して着用できる。機能的可動性をより高感度で、より自然な（例えば、家庭）設定で測定するために、患者は、ＩＣＨ後、１４日目、３０日目及び９０日目前後に、手首に装着するアクティグラフィー装置をつける。
【０３８１】
８．結果
上記のシポニモド投与レジメン、すなわちシポニモドの毎日の投与を伴う２週間の処置（漸増を伴う７日間のｉ．ｖ．後、７日間のｐ．ｏ．）は、プラセボと比較して、虚血性脳卒中の９０日後に修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアで測定される全体機能を改善した。
【図１】
2020535147.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【国際調査報告】
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