(57)【要約】患者による術後鎮痛化合物の消費又は必要性を低減するための注射可能な液体製剤のための組成物及び方法が提示される。医薬製剤は、非オピオイド鎮痛薬とガバペンチノイドとを含有することができ、術後疼痛を低減するために術前に投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイドと、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水と、を含む医薬組成物を提供する。
2020536089.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体単位投薬形態中に、
ａ）ガバペンチノイドと、
ｂ）アセトアミノフェンと、
ｃ）ｐＨ調整剤と、
ｄ）水と、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ガバペンチノイドが、ガバペンチン又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ガバペンチノイドが、プレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記液体単位投薬形態が、酸、前記酸の共役塩基又は前記酸及び前記酸の前記共役塩基の両方をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記酸がクエン酸である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記酸が酢酸である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記酸がリン酸である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記液体単位投薬形態が等張性誘導剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記等張性誘導剤が塩化ナトリウムである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記等張性誘導剤がマンニトールである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ｐＨ調整剤が塩酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ガバペンチノイドが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記アセトアミノフェンが、前記液体単位投薬形態中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記液体単位投薬形態が約５％以下のレベルで前記ガバペンチノイドの分解生成物をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ガバペンチノイドの前記分解生成物が、４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記液体単位投薬形態が約０．５％以下のレベルで前記アセトアミノフェンの分解生成物をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アセトアミノフェンの前記分解生成物が、４−アミノフェノールである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記液体単位投薬形態が約４〜約７のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記液体単位投薬形態が、
ｅ）酸、前記酸の共役塩基又は前記酸及び前記酸の前記共役塩基の両方と、
ｆ）塩化ナトリウムと、
ｇ）前記ガバペンチノイドの分解生成物と、
ｈ）前記アセトアミノフェンの分解生成物と、
をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記液体単位投薬形態が、
ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、
ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、
ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、
ｄ）約１．８７ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウムと、
ｅ）約５．５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、
ｆ）水と、
を含み、
前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記液体単位投薬形態が、
ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、
ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、
ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、
ｄ）約２．１０１ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、
ｅ）約２．２５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、
ｆ）水と、
を含み、
前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記液体単位投薬形態が、
ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、
ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、
ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、
ｄ）約１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジンと、
ｅ）約２．２５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、
ｆ）水と、
を含み、
前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記液体単位投薬形態が、
ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、
ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、
ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、
ｄ）約２．１０１ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、
ｅ）約５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、
ｆ）水と、
を含み、
前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記液体単位投薬形態が、
ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、
ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、
ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、
ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの酢酸と、
ｅ）約５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、
ｆ）水と、
を含み、
前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記液体単位投薬形態が、
ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、
ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、
ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、
ｄ）約１．２ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウムと、
ｅ）約５．５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、
ｆ）水と、
を含み、
前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記液体単位投薬形態が不純物をさらに含み、前記不純物が、
（ａ）高速液体クロマトグラフィー装置中に前記液体単位投薬形態を注入することであって、前記装置は、
（ｉ）固定相として吸着性粒子を含有するクロマトグラフィーカラムと、
（ｉｉ）前記クロマトグラフィーカラムを通過する第一の移動相であって、２％アセトニトリルを有するｐＨ７の水性リン酸二水素カリウムである第一の移動相と、
（ｉｉｉ）前記クロマトグラフィーカラムを通過する第二の移動相であって、６０％アセトニトリルを有するｐＨ７の水性リン酸二水素カリウムである第二の移動相と、
を備える、注入すること
（ｂ）前記クロマトグラフィーカラムを通して前記液体単位投薬形態を３４分間流すこと、
（ｃ）前記第一の移動相の勾配と前記第二の移動相の勾配を用いて、前記クロマトグラフィーカラムから前記不純物を溶出することであって、前記第一の移動相と第二の移動相の各々を、前記クロマトグラフィーカラムを通して、１．５ｍＬ／分の流速で流す、溶出すること、
（ｄ）前記溶出された単位投薬形態及び前記不純物のＵＶスペクトルを生成するために、前記不純物をＵＶ検出器に通過させること、
（ｅ）標準と比較した前記不純物の保持時間に基づいて、前記不純物を同定すること、並びに
（ｆ）前記ＵＶスペクトルから前記不純物に対して取得されたピークの積分に基づいて、前記不純物の量を計算すること、
に基づいて決定される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、袋、ガラスバイアル又はプレフィルドシリンジに包装するために製剤化されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記医薬組成物が袋に包装するために製剤化されており、前記袋がポリマー袋である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ポリマー袋がポリプロピレン袋であり、及び前記ポリプロピレン袋がアルミニウムオーバーパウチ中にさらに包装されている、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記アルミニウムオーバーパウチが酸素消去剤を含有する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
疼痛の処置を必要としている対象における疼痛を処置する方法であって、治療的に有効な量の液体単位投薬形態を前記対象に投与することを含み、前記液体単位投薬形態が、
ａ）ガバペンチノイドと、
ｂ）アセトアミノフェンと、
ｃ）ｐＨ調整剤と、
ｄ）水と、
を含む、方法。
【請求項４２】
前記ガバペンチノイドが、ガバペンチン又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ガバペンチノイドが、プレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記液体単位投薬形態が、酸、前記酸の共役塩基又は前記酸及び前記酸の前記共役塩基の両方をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記酸がクエン酸である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記酸が酢酸である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記酸がリン酸である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記液体単位投薬形態が等張性誘導剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記等張性誘導剤が塩化ナトリウムである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記等張性誘導剤がマンニトールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記ｐＨ調整剤が塩酸である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ガバペンチノイドが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記アセトアミノフェンが、前記液体単位投薬形態中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
前記液体単位投薬形態が約５％以下のレベルで前記ガバペンチノイドの分解生成物をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
前記ガバペンチノイドの前記分解生成物が、４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記液体単位投薬形態が０．５％以下のレベルで前記アセトアミノフェンの分解生成物をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
前記アセトアミノフェンの前記分解生成物が、４−アミノフェノールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記液体単位投薬形態が約４〜約７のｐＨを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項６０】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記疼痛が術後疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６４】
前記液体単位投薬形態が、前記対象が外科手術を受ける前２４時間以内に前記対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６５】
前記液体単位投薬形態が、前記対象が外科手術を受けると同時に前記対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６６】
前記液体単位投薬形態が、前記対象が外科手術を受けた後２４時間以内に前記対象投与に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与が静脈内投与である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６８】
前記投与が筋肉内投与である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６９】
前記投与が皮下投与である、請求項４１に記載の方法。
【請求項７０】
医薬製剤を製造する方法であって、
ａ）製造タンクに水を添加すること、
ｂ）約１ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを達成するために、窒素を注入することによって、前記製造タンク中の前記水から酸素を除去すること、
ｃ）混合物を用意するために、前記製造タンク中の前記水にバッファを添加すること、
ｄ）前記製造タンク中の前記混合物にｐＨ調整剤を添加することであって、前記製造タンク中の前記混合物に前記ｐＨ調整剤を添加することが、前記混合物のｐＨを約ｐＨ４〜約ｐＨ７に調整することである、添加すること、
ｅ）前記製造タンク中の前記混合物中にガバペンチノイドを配置すること、及び
ｆ）前記製造タンク中の前記混合物中にアセトアミノフェンを配置すること、
を含む、方法。
【請求項７１】
前記製造タンクから前記混合物の一部を取り出すこと、及び前記製造タンクから取り出された前記混合物の前記一部を容器に包装することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記容器がポリマー袋である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記容器がガラスバイアル又はプレフィルドシリンジである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記ポリマー袋がポリプロピレン袋であり、及び前記ポリプロピレン袋がアルミニウムオーバーパウチ中にさらに包装されている、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記アルミニウムオーバーパウチが酸素消去剤を含有する、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記ガバペンチノイドが、ガバペンチン又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７７】
前記ガバペンチノイドが、プレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
前記ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７９】
前記ｐＨ調整剤が塩酸である、請求項７０に記載の方法。
【請求項８０】
前記ガバペンチノイドが、前記ポリマー袋中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項７２に記載の方法。
【請求項８１】
前記ガバペンチノイドが、前記ガラスバイアル中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項７３に記載の方法。
【請求項８２】
前記アセトアミノフェンが、前記ポリマー袋中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項７２に記載の方法。
【請求項８３】
前記アセトアミノフェンが、前記ガラスバイアル中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１７年１０月３日に出願された米国仮出願第６２／５６７，３８４号の利益を主張し、その内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
術後疼痛管理は、術後におけるオピオイド又は非ステロイド性炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用を伴い得る。しかしながら、オピオイド又はオピオイド由来の鎮痛薬の使用は、例えば、悪心、嘔吐、便秘及び呼吸機能低下などの望ましくない副作用をもたらし得る。このため、術前に患者に投与することができる鎮痛薬は、オピオイドの術後投与に対する必要性を取り除き、望ましくない副作用の発生を抑制し得る。
参照による組み込み
【０００３】
本願中で引用される各特許、刊行物及び非特許文献は、それぞれが、個別に、参照により組み込まれているかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイドと、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水と、を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明は、疼痛の処置を必要としている対象における疼痛を処置する方法であって、治療的に有効な量の液体単位投薬形態を前記対象に投与することを含み、前記液体単位投薬形態が、ａ）ガバペンチノイドと、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水と、を含む、方法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は、医薬製剤を製造する方法であって、ａ）製造タンクに水を添加すること、ｂ）約１ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを達成するために、窒素を注入することによって、前記製造タンク中の前記水から酸素を除去すること、ｃ）混合物を用意する（ｐｒｏｖｉｄｅ）ために、前記製造タンク中の前記水にバッファを添加すること、ｄ）前記製造タンク中の前記混合物にｐＨ調整剤を添加することであって、前記製造タンク中の前記混合物に前記ｐＨ調整剤を添加することは、前記混合物のｐＨを約ｐＨ４〜約ｐＨ７に調整することである、添加すること、ｅ）前記製造タンク中の前記混合物中にガバペンチノイドを配置すること、及びｆ）前記製造タンク中の前記混合物中にアセトアミノフェンを配置すること、を含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、静脈内投与後の、単独で、又はプレガバリンと組み合わせてのいずれかで投与されたアセトアミノフェンの血漿濃度のグラフを示す。
【０００８】
【図２】図２は、静脈内投与後の、単独で、又はアセトアミノフェンと組み合わせてのいずれかで投与されたプレガバリンの血漿濃度のグラフを示す。
【０００９】
【図３】図３は、プレガバリンの経口投与後における、ラットモデルでの運動制御に対する、プレガバリン用量増加の効果のグラフを示す。
【００１０】
【図４】図４は、プレガバリンの静脈内投与後における、ラットモデルでの運動制御に対する、アセトアミノフェンの存在又は非存在下でのプレガバリンの効果のグラフを示す。
【００１１】
【図５】図５は、静脈内投与後における、ラットモデルでの体性疼痛に対する、アセトアミノフェンの存在又は非存在下でのプレガバリンの効果のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本願は、術後疼痛を緩和することを必要としている対象における術後疼痛を緩和するために使用することができる医薬製剤に関する。手術後に、患者は、数日間も、数週間も又は数ヶ月間も持続し得る激しい疼痛に苦しむことがある。術後疼痛は、例えば、中枢作用性μオピオイド鎮痛薬又はＮＳＡＩＤを患者に投与することによって管理することができる。しかしながら、望ましくない副作用の発生が、患者による服薬遵守の低下及び効果のない疼痛処置をもたらし得る。本願は、例えば、術前に医薬製剤を患者に投与することによって、術後疼痛を軽減するための医薬製剤及びその使用方法を記載する。本明細書に記載されている医薬製剤は、その医薬製剤を投与された患者による術後のオピオイド消費を低減することもできる。
疼痛。
【００１３】
本開示は、疼痛の処置のための医薬組成物を提供する。疼痛は、例えば、軽度、中度、重度又は激痛（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）であり得る。対象の疼痛は、患者が０〜１０の尺度で疼痛を自己報告することができる数値的尺度を用いて評価することができ、０は疼痛なし、１〜３は軽度の疼痛を示唆し、４〜６は中度の疼痛を示し、７〜１０は重度及び身体に障害をもたらす疼痛を示唆する。
【００１４】
疼痛には、例えば、狭心痛、骨損傷疼痛、中枢性疼痛、慢性腰痛、群発頭痛、歯痛、膀胱炎を含む泌尿生殖器関連疼痛及び侵害受容性疼痛、ヘルペス神経痛、片頭痛、神経障害性疼痛、分娩及び出産の間の疼痛、火傷に起因する疼痛、幻肢痛、術後疼痛、産後疼痛、手術の疼痛又は内臓痛が含まれ得る。いくつかの実施形態において、疼痛は術後疼痛である。
【００１５】
疼痛は、慢性又は急性であり得る。術後疼痛は、手術後に起こる疼痛を記載することができ、手術の直接的又は間接的な結果であり得る。
【００１６】
本明細書に記載されている医薬製剤は、例えば急性術後疼痛を処置するために、手術中又は手術前に患者に投与することができる。術後疼痛は、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％低減させることができる。低減は、術後疼痛であり、手術後の約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、又は約１２時間後に起こり得る。
非オピオイド鎮痛薬。
【００１７】
本開示は、例えば、非オピオイド鎮痛薬を含有する医薬製剤を提供する。非オピオイド鎮痛薬には、例えば、ＮＳＡＩＤ、抗うつ薬、ガバペンチノイド、抗痙攣薬、解熱薬、アセチルサリチル酸又はアセトアミノフェン（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）、パラセタモール、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール）が含まれ得る。アセトアミノフェンは解熱剤であり、成人及び小児における軽度ないし中度の疼痛を処置するために使用することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤中の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤中の非オピオイド鎮痛薬は、ガバペンチノイドである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤は、アセトアミノフェン及びガバペンチノイドを含有する。
【００１９】
非オピオイド鎮痛薬は、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ジクロフェナク、エトドラク、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、フェンブプロフェン（ｆｅｎｂｕｐｒｏｆｅｎ）、フルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ガバペンチン、イブプロフェン、インドメタシン、ケタプロフェン（ｋｅｔａｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラク、ロモキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、ロキソプロフェン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナミック（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ）、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、フェニルブタゾン、プレガバリン、スルフィンプラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｒａｚｏｎｅ）、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、トルメチン、若しくは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、又はこれらのあらゆる組み合わせであり得る。
ガバペンチノイド
【００２０】
ガバペンチノイドは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体である化合物のクラスである。ガバペンチノイドは、α２δサブユニット（ガバペンチン受容体）含有電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＤＣＣ）を遮断することができる。α２δサブユニット含有ＶＤＣＣにガバペンチノイドが結合すると、ガバペンチノイドはＶＤＣＣの作用を阻害することができる。ガバペンチノイドは、ＶＤＣＣのα２δ部分の２つのサブユニット（α２δ−１及びα２δ−２）に類似の親和性を示す。ガバペンチノイドには、例えば、ガバペンチン及びプレガバリン（３−イソプチル−γ−アミノ酪酸）が含まれ得る。
【００２１】
プレガバリンは、（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸であり、抗痙攣、抗不安及び睡眠調節特性を有するγ−アミノ酪酸類縁体である。プレガバリンは、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、切開傷害及び炎症性傷害を処置することができる。さらに、プレガバリンを術前に患者に投与する場合、プレガバリンを用いて急性術後疼痛を低減することができる。
【００２２】
本明細書に記載されている医薬製剤は、例えば、プレガバリンを含有することができる。医薬製剤は、例えば、アセトアミノフェンをさらに含有することができる。
薬学的に許容され得る塩
【００２３】
本開示は、本明細書に記載されたあらゆる化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸又は無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基又は無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は金属塩である。
【００２４】
金属塩は、本明細書に記載されている化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、カーボネート、バイカーボネート又はホスフェートなどの塩基対イオンと対形成した金属陽イオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属又は典型金属であり得る。いくつかの実施形態において、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム又は亜鉛である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩又は亜鉛塩である。
【００２６】
アンモニウム塩は、本明細書に記載されている化合物へのアンモニア又は有機アミンの添加から生じ得る。いくつかの実施形態において、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピプラゾール（ｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール又はピラジンである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピプラゾール塩、イミダゾール塩又はピラジン塩である。
【００２８】
酸付加塩は、本明細書に記載されている化合物への酸の添加から生じ得る。いくつかの実施形態において、酸は有機酸である。いくつかの実施形態において、酸は無機酸である。いくつかの実施形態において、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸又はマレイン酸である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ  ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩又はマレイン酸塩である。
製剤。
【００３０】
本開示の医薬製剤は、治療的に有効な量の本明細書に開示されているあらゆる化合物を与えることができる。本開示の医薬製剤は、治療的に有効な量のガバペンチノイドとさらなる非オピオイド鎮痛薬とを与えることができる。いくつかの実施形態において、ガバペンチノイドはプレガバリンである。いくつかの実施形態において、さらなる非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。
【００３１】
開示されている製剤は、単独で又は組み合わせて、本明細書中の化合物又は薬学的に許容され得るその塩を可溶化する１又はそれを超える薬学的に許容される作用剤を含有することができる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る作用剤はバッファである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る作用剤はクエン酸バッファである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る作用剤はリン酸バッファである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る作用剤は酢酸バッファである。本明細書に記載されているバッファは、例えば、酸とその酸の共役塩基又は塩基とその塩基の共役酸を含有する溶液から形成されることができる。本明細書に記載されているバッファ中の酸は、弱酸であり得る。本明細書に記載されているバッファ中の塩基は、弱塩基であり得る。本明細書に記載されているあらゆる製剤は、例えば、酸とその酸の共役塩基又は塩基とその塩基の共役酸を含有することができる。
【００３２】
本明細書に記載されている製剤は、等張性誘導剤を含有することができる。等張性誘導剤は、例えば、塩化ナトリウム又はマンニトールであり得る。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物又は薬学的に許容され得るその塩は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約９５ｍｇ／ｍＬ、又は約９５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。化合物は、例えば、アセトアミノフェン又はプレガバリンであり得る。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物又は薬学的に許容され得るその塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。化合物は、例えば、アセトアミノフェン又はプレガバリンであり得る。
【００３５】
本明細書に記載されている医薬製剤は、例えば、アセトアミノフェン、プレガバリン、塩化ナトリウム及びクエン酸一水和物を含有することができる。医薬製剤は、例えば、ｐＨ５、５．５又は６であり得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤のｐＨは５．５である。いくつかの実施形態において、医薬製剤のｐＨは６である。アセトアミノフェンは、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンは、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。プレガバリンは、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬの濃度、医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、プレガバリンは、４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。塩化ナトリウムは、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ又は約６ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、塩化ナトリウムは、５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、塩化ナトリウムは、４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。クエン酸一水和物は、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．０５ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．１０１ｍｇ／ｍＬ、約２．１０２ｍｇ／ｍＬ、約２．１０３ｍｇ／ｍＬ、約２．０１４ｍｇ／ｍＬ、約２．１０５ｍｇ／ｍＬ、約２．１１ｍｇ／ｍＬ、約２．１５ｍｇ／ｍＬ又は約２．２ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、クエン酸一水和物は、２．１０１ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。
【００３６】
本明細書に記載されている医薬製剤は、例えば、アセトアミノフェン、プレガバリン、塩化ナトリウム及び酢酸を含有することができる。医薬製剤は、例えば、ｐＨ５、５．５又は６であり得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤のｐＨは５．５である。アセトアミノフェンは、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンは、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。プレガバリンは、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬの濃度、医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、プレガバリンは、４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。塩化ナトリウムは、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ又は約６ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、塩化ナトリウムは、５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。酢酸は、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、酢酸は、０．６ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。
【００３７】
本明細書に記載されている医薬製剤は、例えば、アセトアミノフェン、プレガバリン、塩化ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを含有することができる。医薬製剤は、例えば、ｐＨ５、５．５又は６であり得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤のｐＨは６である。アセトアミノフェンは、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンは、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。プレガバリンは、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬの濃度、医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、プレガバリンは、４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。塩化ナトリウムは、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ又は約６ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、塩化ナトリウムは、５．５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。リン酸二水素ナトリウムは、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、又は約２ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、リン酸二水素ナトリウムは、１．２ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。
【００３８】
塩化ナトリウムは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約５．６ｍｇ／ｍＬ、約５．７ｍｇ／ｍＬ、約５．８ｍｇ／ｍＬ、約５．９ｍｇ／ｍＬ、又は約６ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。塩化ナトリウムは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ〜約１．１ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ〜約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ〜約１．３ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ〜約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ〜約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ〜約１．９ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ〜約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ〜約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ〜約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ〜約２．９ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ〜約３．１ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ〜約３．２ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ〜約３．３ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ〜約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ〜約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ〜約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ〜約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ〜約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ〜約３．９ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ〜約４．１ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ〜約４．２ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ〜約４．３ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ〜約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ〜約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ〜約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ〜約４．９ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ〜約５．１ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ〜約５．２ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ〜約５．３ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ〜約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５．５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ〜約５．６ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ〜約５．７ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ〜約５．８ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ〜約５．９ｍｇ／ｍＬ、又は約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。
【００３９】
Ｌ−ヒスチジンは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約５．６ｍｇ／ｍＬ、約５．７ｍｇ／ｍＬ、約５．８ｍｇ／ｍＬ、約５．９ｍｇ／ｍＬ、又は約６ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。Ｌ−ヒスチジンは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ〜約１．１ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ〜約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ〜約１．３ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ〜約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ〜約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ〜約１．９ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ〜約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ〜約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ〜約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ〜約２．９ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ〜約３．１ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ〜約３．２ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ〜約３．３ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ〜約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ〜約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ〜約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ〜約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ〜約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ〜約３．９ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ〜約４．１ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ〜約４．２ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ〜約４．３ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ〜約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ〜約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ〜約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ〜約４．９ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ〜約５．１ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ〜約５．２ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ〜約５．３ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ〜約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５．５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ〜約５．６ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ〜約５．７ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ〜約５．８ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ〜約５．９ｍｇ／ｍＬ、又は約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。
【００４０】
クエン酸一水和物又はリン酸二水素ナトリウムは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約５．６ｍｇ／ｍＬ、約５．７ｍｇ／ｍＬ、約５．８ｍｇ／ｍＬ、約５．９ｍｇ／ｍＬ、又は約６ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。クエン酸一水和物又はリン酸二水素ナトリウムは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ〜約１．１ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ〜約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ〜約１．３ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ〜約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ〜約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ〜約１．９ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ〜約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ〜約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ〜約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ〜約２．９ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ〜約３．２ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ〜約３．３ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ〜約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ〜約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ〜約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ〜約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ〜約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ〜約３．９ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ〜約４．１ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ〜約４．２ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ〜約４．３ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ〜約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ〜約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ〜約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ〜約４．９ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ〜約５．１ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ〜約５．２ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ〜約５．３ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ〜約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５．５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ〜約５．６ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ〜約５．７ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ〜約５．８ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ〜約５．９ｍｇ／ｍＬ、又は約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。
【００４１】
酢酸は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ、又は約５ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。酢酸は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ〜約１．１ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ〜約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ〜約１．３ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ〜約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ〜約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ〜約１．９ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ〜約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ〜約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ〜約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ〜約２．９ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ〜約３．１ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ〜約３．２ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ〜約３．３ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ〜約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ〜約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ〜約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ〜約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ〜約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ〜約３．９ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ〜約４．１ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ〜約４．２ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ〜約４．３ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ〜約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ〜約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ〜約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ〜約４．９ｍｇ／ｍＬ、又は約４．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載された医薬製剤中に存在することができる。
【００４２】
本明細書に開示されている医薬剤は、添加物又は作用剤の添加によって、製剤中でより可溶性にすることができる。製剤の溶解度の改善は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％、又は約５００％増加することができる。
【００４３】
本明細書に記載されている医薬製剤の第一の化合物、例えば、プレガバリンは、本明細書に記載されている第二の化合物、例えば、アセトアミノフェンの添加によって、より可溶性にすることができる。第一又は第二の化合物の溶解度は、他方の化合物の存在下で、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％、又は約５００％増加することができる。
【００４４】
本明細書に記載されている医薬製剤の安定性は、例えば、特定のｐＨで製剤化したときに、特定の温度で、特定の期間にわたって残存する活性成分の量を分析することによって決定することができる。さらに、医薬製剤の安定性は、例えば、特定のｐＨで製剤化したときに、特定の温度で、特定の期間にわたって、医薬製剤中に存在する不純物の量を決定することによって評価することができる。活性成分及び不純物の量は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。
【００４５】
本明細書に記載されている製剤は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、又は約１年間、安定であることができる。本明細書に開示されている製剤は、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、又は約８０℃で安定であることができる。本明細書に記載されている製剤は、対象への投与前に、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、約４８時間、約６０時間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１年間、約１３ヶ月間、約１４ヶ月間、約１５ヶ月間、約１６ヶ月間、約１７ヶ月間、約１８ヶ月間、約１９ヶ月間、約２０ヶ月間、約２１ヶ月間、約２２ヶ月間、約２３ヶ月間、約２年間、約２５ヶ月間、約２６ヶ月間、約２７ヶ月間、約２８ヶ月間、約２９ヶ月間、約３０ヶ月間、約３１ヶ月間、約３２ヶ月間、約３３ヶ月間、約３４ヶ月間、約３５ヶ月間、又は約３年間、安定であることができ、又は保存することができる。
【００４６】
本明細書に記載されている単位投薬形態は、対象に投与する前に、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、約４８時間、約６０時間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１年間、約１３ヶ月間、約１４ヶ月間、約１５ヶ月間、約１６ヶ月間、約１７ヶ月間、約１８ヶ月間、約１９ヶ月間、約２０ヶ月間、約２１ヶ月間、約２２ヶ月間、約２３ヶ月間、約２年間、約２５ヶ月間、約２６ヶ月間、約２７ヶ月間、約２８ヶ月間、約２９ヶ月間、約３０ヶ月間、約３１ヶ月間、約３２ヶ月間、約３３ヶ月間、約３４ヶ月間、約３５ヶ月間、又は約３年間、安定であることができ、又は保存することができる。
【００４７】
本明細書に記載されている製剤の安定性は、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、約４８時間、約６０時間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１年間、約１３ヶ月間、約１４ヶ月間、約１５ヶ月間、約１６ヶ月間、約１７ヶ月間、約１８ヶ月間、約１９ヶ月間、約２０ヶ月間、約２１ヶ月間、約２２ヶ月間、約２３ヶ月間、約２年間、約２５ヶ月間、約２６ヶ月間、約２７ヶ月間、約２８ヶ月間、約２９ヶ月間、約３０ヶ月間、約３１ヶ月間、約３２ヶ月間、約３３ヶ月間、約３４ヶ月間、約３５ヶ月間、又は約３年間後に、測定することができる。
【００４８】
本明細書に記載されている医薬組成物は、任意の適切な温度で、使用し、保存し、試験し、分析し、又はアッセイすることができる。温度の非限定的な例には、約０℃、約１℃、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、又は約７５℃が含まれる。
【００４９】
本明細書に記載されている医薬組成物は、室温で、使用し、保存し、試験し、分析し、又はアッセイすることができる。室温は、例えば、約２０．０℃、約２０．１℃、約２０．２℃、約２０．３℃、約２０．４℃、約２０．５℃、約２０．６℃、約２０．７℃、約２０．８℃、約２０．９℃、約２１．０℃、約２１．１℃、約２１．２℃、約２１．３℃、約２１．４℃、約２１．５℃、約２１．６℃、約２１．７℃、約２１．８℃、約２１．９℃、約２２．０℃、約２２．１℃、約２２．２℃、約２２．３℃、約２２．４℃、約２２．５℃、約２２．６℃、約２２．７℃、約２２．８℃、約２２．９℃、約２３．０℃、約２３．１℃、約２３．２℃、約２３．３℃、約２３．４℃、約２３．５℃、約２３．６℃、約２３．７℃、約２３．８℃、約２３．９℃、約２４．０℃、約２４．１℃、約２４．２℃、約２４．３℃、約２４．４℃、約２４．５℃、約２４．６℃、約２４．７℃、約２４．８℃、約２４．９℃、又は約２５．０℃であり得る。
【００５０】
本明細書に記載されている医薬組成物は、容積が、例えば、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、約２０ｍＬ、約２５ｍＬ、約３０ｍＬ、約３５ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７０ｍＬ、約８０ｍＬ、約９０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、又は約２００ｍＬであるバイアル、管、容器、袋又は器（ｖｅｓｓｅｌ）中に、供給し、保存し、又は送達することができる。
【００５１】
本明細書に記載されている医薬製剤は、密封することができる容器又は器に配置することができる。容器又は器は、医薬製剤の無菌性を維持し、又は医薬組成物の汚染の可能性を低減することができる。本明細書に記載されている医薬製剤は、容器又は器に配置することができ、例えば、単回使用投与量又は複数回使用投与量として製剤化される。容器又は器は、例えば、ガラスバイアル、アンプル又はプラスチックの柔軟な容器であり得る。プラスチックの柔軟な容器は、例えば、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）又はポリプロピレン製であり得る。容器は、プレフィルドシリンジであり得る。
【００５２】
本明細書に記載されている医薬製剤は、約１〜約５００ｍＬ、約１〜約２５０ｍＬ、約１〜約２００ｍＬ、約１〜約１５０ｍＬ、約１〜約１２５ｍＬ、約１〜約１２０ｍＬ、約１〜約１１０ｍＬ、約１〜約１００ｍＬ、約１〜約９０ｍＬ、約１〜約８０ｍＬ、約１〜約７０ｍＬ、約１〜約６０ｍＬ、約１〜約５０ｍＬ、約１〜約４０ｍＬ、約１〜約３０ｍＬ、約１〜約２０ｍＬ、約１〜約１０ｍＬ、又は約１〜約５ｍＬの間の総容積を有する一定分量で、液体として保存することができる。
投与量。
【００５３】
本明細書に記載されている処置又は使用の方法を実施する際には、治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物が、処置されるべき疾病又は状態を有する対象に、医薬組成物で投与される。治療的に有効な量は、疾病の重度、対象の年齢及び相対的健康、使用された化合物の効力並びにその他の要素に応じて、幅広く変動し得る。対象は、例えば、ヒト、高齢者、成人、青年、前青年（ｐｒｅ−ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）、小児、幼児、乳児又は新生児であり得る。対象は、患者であり得る。
【００５４】
本明細書に記載されている医薬組成物は、あらゆる適切な容積で製剤化することができる。製剤の容積は、例えば、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、約３ｍＬ、約３．１ｍＬ、約３．２ｍＬ、約３．３ｍＬ、約３．４ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．６ｍＬ、約３．７ｍＬ、約３．８ｍＬ、約３．９ｍＬ、約４ｍＬ、約４．１ｍＬ、約４．２ｍＬ、約４．３ｍＬ、約４．４ｍＬ、約４．５ｍＬ、約４．６ｍＬ、約４．７ｍＬ、約４．８ｍＬ、約４．９ｍＬ、約５ｍＬ、約５．１ｍＬ、約５．２ｍＬ、約５．３ｍＬ、約５．４ｍＬ、約５．５ｍＬ、約５．６ｍＬ、約５．７ｍＬ、約５．８ｍＬ、約５．９ｍＬ、約６ｍＬ、約６．１ｍＬ、約６．２ｍＬ、約６．３ｍＬ、約６．４ｍＬ、約６．５ｍＬ、約６．６ｍＬ、約６．７ｍＬ、約６．８ｍＬ、約６．９ｍＬ、約７ｍＬ、約７．１ｍＬ、約７．２ｍＬ、約７．３ｍＬ、約７．４ｍＬ、約７．５ｍＬ、約７．６ｍＬ、約７．７ｍＬ、約７．８ｍＬ、約７．９ｍＬ、約８ｍＬ、約８．１ｍＬ、約８．２ｍＬ、約８．３ｍＬ、約８．４ｍＬ、約８．５ｍＬ、約８．６ｍＬ、約８．７ｍＬ、約８．８ｍＬ、約８．９ｍＬ、約９ｍＬ、約９．１ｍＬ、約９．２ｍＬ、約９．３ｍＬ、約９．４ｍＬ、約９．５ｍＬ、約９．６ｍＬ、約９．７ｍＬ、約９．８ｍＬ、約９．９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、約２０ｍＬ、約３０ｍＬ、約４０ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７０ｍＬ、約８０ｍＬ、約９０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、又は約２００ｍＬであり得る。製剤の容積は、例えば、約０．１ｍＬ〜約２００ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１００ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約５０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約２５ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約２０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１５ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約３ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約２ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１ｍＬ、約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約１ｍＬ〜約５ｍＬ、約１ｍＬ〜約３ｍＬ、又は約１ｍＬ〜約２ｍＬであり得る。
【００５５】
治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物は、例えば、約０．０１μｇ、約０．０５μｇ、約０．１μｇ、約０．１５μｇ、約０．２μｇ、約０．２５μｇ、約０．３μｇ、約０．３５μｇ、約０．４μｇ、約０．５μｇ、約０．６μｇ、約０．７μｇ、約０．８μｇ、約０．９μｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、約８００μｇ、約９００μｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、又は約２０ｍｇの質量で、本明細書に記載されている組成物中に存在することができる。治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物は、例えば、約０．０１μｇ〜約２０ｍｇ、約０．０１μｇ〜約１ｍｇ、約０．０１μｇ〜約１００μｇ、約０．０１μｇ〜約１０μｇ、約０．１μｇ〜約１０μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約５００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの質量で、本明細書に記載されている組成物中に存在することができる。
【００５６】
治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００２ｍｇ／ｍＬ、約０．００３ｍｇ／ｍＬ、約０．００４ｍｇ／ｍＬ、約０．００５ｍｇ／ｍＬ、約０．００６ｍｇ／ｍＬ、約０．００７ｍｇ／ｍＬ、約０．００８ｍｇ／ｍＬ、約０．００９ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０２ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ、約０．０４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．０６ｍｇ／ｍＬ、約０．０７ｍｇ／ｍＬ、約０．０８ｍｇ／ｍＬ、約０．０９ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載されている組成物中に存在することができる。治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ〜約１１ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０．５ｍｇ／ｍＬ、約９．９ｍｇ／ｍＬ〜約１０．１ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ〜約５．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、又は約４．４ｍｇ／ｍＬ〜約４．６ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載されている組成物中に存在することができる。治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物は、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ又は少なくとも約５ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書に記載されている組成物中に存在することができる。同一の製剤中で、治療的に有効な量のアセトアミノフェンは、少なくとも約８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ又は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬであり得る。
【００５７】
治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物は、対象の体重に基づく用量、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．２５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約５．７５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．２５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約６．７５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．２５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．７５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．２５ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約８．７５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．２５ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約９．７５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、又は約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。治療的に有効な量の本明細書に記載されている化合物は、対象の体重に基づく用量、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、又は約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００５８】
本明細書に記載されている医薬組成物は、あらゆる適切なｐＨで製剤化することができる。ｐＨは、例えば、約２、約２．０５、約２．１、約２．１５、約２．２、約２．２５、約２．３、約２．３５、約２．４、約２．４５、約２．５、約２．５５、約２．６、約２．６５、約２．７、約２．７５、約２．８、約２．８５、約２．９、約２．９５、約３、約３．０５、約３．１、約３．１５、約３．２、約３．２５、約３．３、約３．３５、約３．４、約３．４５、約３．５、約３．５５、約３．６、約３．６５、約３．７、約３．７５、約３．８、約３．８５、約３．９、約３．９５、約４、約４．０５、約４．１、約４．１５、約４．２、約４．２５、約４．３、約４．３５、約４．４、約４．４５、約４．５、約４．５５、約４．６、約４．６５、約４．７、約４．７５、約４．８、約４．８５、約４．９、約４．９５、約５、約５．０５、約５．１、約５．１５、約５．２、約５．２５、約５．３、約５．３５、約５．４、約５．４５、約５．５、約５．５５、約５．６、約５．６５、約５．７、約５．７５、約５．８、約５．８５、約５．９、約５．９５、約６、約６．０５、約６．１、約６．１５、約６．２、約６．２５、約６．３、約６．３５、約６．４、約６．４５、約６．５、約６．５５、約６．６、約６．６５、約６．７、約６．７５、約６．８、約６．８５、約６．９、約６．９５、約７、約７．０５、約７．１、約７．１５、約７．２、約７．２５、約７．３、約７．３５、約７．４、約７．４５、約７．５、約７．５５、約７．６、約７．６５、約７．７、約７．７５、約７．８、約７．８５、約７．９、約７．９５、又は約８であり得る。
【００５９】
本明細書に記載されている医薬組成物は、あらゆる適切なｐＨで製剤化することができる。ｐＨは、例えば、約２〜約２．２、約２．０５〜約２．２５、約２．１〜約２．３、約２．１５〜約２．３５、約２．２〜約２．４、約２．２５〜約２．４５、約２．３〜約２．５、約２．３５〜約２．５５、約２．４〜約２．６、約２．４５〜約２．６５、約２．５〜約２．７、約２．５５〜約２．７５、約２．６〜約２．８、約２．６５〜約２．８５、約２．７〜約２．９、約２．７５〜約２．９５、約２．８〜約３、約２．８５〜約３．０５、約２．９〜約３．１、約２．９５〜約３．１５、約３〜約３．２、約３．０５〜約３．２５、約３．１〜約３．３、約３．１５〜約３．３５、約３．２〜約３．４、約３．２５〜約３．４５、約３．３〜約３．５、約３．３５〜約３．５５、約３．４〜約３．６、約３．４５〜約３．６５、約３．５〜約３．７、約３．５５〜約３．７５、約３．６〜約３．８、約３．６５〜約３．８５、約３．７〜約３．９、約３．７〜約３．８、約３．７５〜約３．９５、約３．７５〜約３．８、約３．８〜約３．８５、約３．７５〜約３．８５、約３．８〜約４、約３．８５〜約４．０５、約３．９〜約４．１、約３．９５〜約４．１５、約４〜約４．２、約４．０５〜約４．２５、約４．１〜約４．３、約４．１５〜約４．３５、約４．２〜約４．４、約４．２５〜約４．４５、約４．３〜約４．５、約４．３５〜約４．５５、約４．４〜約４．６、約４．４５〜約４．６５、約４．５〜約４．７、約４．５５〜約４．７５、約４．６〜約４．８、約４．６５〜約４．８５、約４．７〜約４．９、約４．７５〜約４．９５、約４．８〜約５、約４．８５〜約５．０５、約４．９〜約５．１、約４．９５〜約５．１５、約５〜約５．２、約５．０５〜約５．２５、約５．１〜約５．３、約５．１５〜約５．３５、約５．２〜約５．４、約５．２５〜約５．４５、約５．３〜約５．５、約５．３５〜約５．５５、約５．４〜約５．６、約５．４５〜約５．６５、約５．５〜約５．７、約５．５５〜約５．７５、約５．６〜約５．８、約５．６５〜約５．８５、約５．７〜約５．９、約５．７５〜約５．９５、約５．８〜約６、約５．８５〜約６．０５、約５．９〜約６．１、約５．９５〜約６．１５、約６〜約６．２、約６．０５〜約６．２５、約６．１〜約６．３、約６．１〜約６．３、約６．１５〜約６．３５、約６．２〜約６．４、約６．２５〜約６．４５、約６．３〜約６．５、約６．３５〜約６．５５、約６．４〜約６．６、約６．４５〜約６．６５、約６．５〜約６．７、約６．５５〜約６．８５、約６．６〜約６．８、約６．６５〜約６．８５、約６．７〜約６．９、約６．７５〜約６．９５、約６．８〜約７、約６．８５〜約７．０５、約６．９〜約７．１、約６．９５〜約７．１５、約７〜約７．２、約７．０５〜約７．２５、約７．１〜約７．３、約７．１５〜約７．３５、約７．２〜約７．４、約７．２５〜約７．４５、約７．３〜約７．５、約７．３５〜約７．５５、約７．４〜約７．６、約７．４５〜約７．６５、約７．５〜約７．７、約７．５５〜約７．７５、約７．６〜約７．８、約７．６５〜約７．８５、約７．７〜約７．９、約７．７５〜約７．９５、約７．８〜約８、又は約７．８５〜約８であり得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤のｐＨは約４〜約７である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤のｐＨは約４〜約６である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤のｐＨは約５〜約６である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤のｐＨは約５．５〜約６である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤のｐＨは５．５である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬製剤のｐＨは６である。
【００６１】
本開示の医薬組成物は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤などの他の化学的成分との、本明細書に記載されているあらゆる医薬化合物の組み合わせであり得る。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物は、治療的に有効な経路、例えば、経口、静脈内、皮下、筋肉内、真皮下、経皮又は非経口投与によって投与することができる。本明細書に記載されている医薬製剤は、静脈内注入として投与することができる。
【００６２】
医薬調製物は、注射可能な製剤として静脈内投与のために製剤化することができる。医薬製剤は、油性又は水性ビヒクル中の無菌の、懸濁液、溶液又はエマルジョンとして、非経口注射に適した形態であり得、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。活性化合物の懸濁液は、油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。懸濁液は、極めて濃縮された溶液の調製を可能とするために、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増加させる作用剤も含有することができる。又は、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水で構成するための粉末形態であり得る。
【００６３】
本明細書に記載されている組成物は、キットとしてひとまとめにすることができる。いくつかの実施形態において、キットは、組成物の投与又は使用に関する指示書を含む。書面による資料（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は、例えば、ラベルであり得る。書面による資料は、投与の条件方法（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｍｅｔｈｏｄｓ）を示唆することができる。指示書は、治療の施行からの最適な臨床的結果を達成するための最良の指針を対象及び担当医に与える。いくつかの実施形態において、ラベルは、規制機関、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）又はその他の規制機関が承認することができる。
【００６４】
本明細書に記載されている医薬組成物のための製造方法は、製造タンク中で製造することを伴うことができる。製造タンクは、例えば、酸素除去された水を含有することができる。製造タンク中の水の酸素除去は、例えば、窒素、アルゴン又はヘリウムを用いた注入を介して起こり得る。注入は、水中の酸素の量を約０．０１ｐｐｍ、約０．０２ｐｐｍ、約０．０３ｐｐｍ、約０．０４ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ、約０．１５ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ、約０．２５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．３５ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ、約０．４５ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．６ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約０．８ｐｐｍ、約０．９ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、又は約２ｐｐｍまで低減することができる。
薬学的に許容され得る賦形剤
【００６５】
薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見出すことが可能であり、これらの各々の全体は、参照により、組み込まれる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供された医薬組成物は、賦形剤としてバッファを含む。バッファの非限定的な例には、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸バッファ、クエン酸バッファ、食塩水クエン酸ナトリウムバッファ（ＳＳＣ）、アセテート、食塩水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸バッファ（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸バッファ（ＭＯＰＳ）及びピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）バッファ（ＰＩＰＥＳ）、クエン酸一水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム又はこれらのあらゆる組み合わせが含まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供された医薬組成物は、賦形剤としてアルコールを含む。アルコールの非限定的な例には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、クロロブタノール、イソプロパノール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチロール（ｇａｌａｃｔｉｌｏｌ）、フシトール、ラクチトール又はこれらのあらゆる組み合わせが含まれる。
【００６８】
医薬調製物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とともに製剤化することができる。約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有するＰＥＧを使用することができる。ＰＥＧの非限定的な例には、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０、ＰＥＧ５５０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００，ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１０，０００及びＰＥＧ２０，０００が含まれる。
【００６９】
本明細書に記載されている組成物において使用することができるさらなる賦形剤には、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチレンジアミン、エチルバニリン、グリセリン、次亜リン酸、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、チメラソール、酢酸、モノステアリン酸アルミニウム、ホウ酸、水酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、四塩化カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、微結晶セルロース、クロロホルム、クエン酸、エデト酸及びエチルセルロースが含まれる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供された医薬組成物は、賦形剤として非プロトン溶媒を含む。非プロトン溶媒の非限定的な例には、ペルフルオロヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ジオキサン、四塩化炭素、フレオンー１１、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、２−ブタノン、アセトン、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルスルホキシド及びプロピレンカーボネートが含まれる。
【００７１】
本明細書に記載されている医薬組成物中の賦形剤の量は、医薬製剤中の化合物の質量に対して、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、又は約１０００％であり得る。
【００７２】
本明細書に記載されている医薬組成物中の賦形剤の量は、単位投薬形態の質量又は容積に対して、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、又は約１００％であり得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、賦形剤の添加は、本明細書に記載されている医薬組成物の粘度を変化させることができる。いくつかの実施形態において、賦形剤の使用は、流体の粘度を少なくとも０．００１パスカル−秒（Ｐａ．ｓ）、少なくとも０．００１Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００９Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００８Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００７Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００６Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００５Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００４Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００３Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００２Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００１Ｐａ．ｓ、少なくとも０．００００５Ｐａ．ｓ、又は少なくとも０．００００１Ｐａ．ｓ増加又は減少させることができる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物への賦形剤の添加は、組成物の粘度を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％増加又は減少させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物への賦形剤の添加は、組成物の粘度を５％以下、10%以下、15%以下、20%以下、25%以下、30%以下、35%以下、40%以下、45%以下、50%以下、55%以下、60%以下、65%以下、70%以下、75%以下、80%以下、85%以下、90%以下、95%以下、又は99%以下まで増加又は減少させることができる。
純度
【００７５】
本明細書に記載されている製剤又は単位投薬形態は、指定された期間に、例えば、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、又は約１０％の分解を呈することができる。本明細書に開示されている製剤又は単位投薬形態の分解は、約２４時間、約３６時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約８ヶ月間、約１０ヶ月間、約１年間、約１３ヶ月間、約１４ヶ月間、約１５ヶ月間、約１６ヶ月間、約１７ヶ月間、約１８ヶ月間、約１９ヶ月間、約２０ヶ月間、約２１ヶ月間、約２２ヶ月間、約２３ヶ月間、約２年間、約２５ヶ月間、約２６ヶ月間、約２７ヶ月間、約２８ヶ月間、約２９ヶ月間、約３０ヶ月間、約３１ヶ月間、約３２ヶ月間、約３３ヶ月間、約３４ヶ月間、約３５ヶ月間、又は約３年間の保存後に評価することができる。本明細書に開示されている製剤又は単位投薬形態の分解は、例えば、約０℃、約１℃、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、又は約０℃〜約５℃、約１℃〜約６℃、約２℃〜約７℃、約２℃〜約８℃、約３℃〜約８℃、約４℃〜約９℃、約５℃〜約１０℃、約６℃〜約１１℃、約７℃〜約１２℃、約８℃〜約１３℃、約９℃〜約１４℃、約１０℃〜約１５℃、約１１℃〜約１６℃、約１２℃〜約１７℃、約１３℃〜約１８℃、約１４℃〜約１９℃、約１５℃〜約２０℃、約１６℃〜約２１℃、約１７℃〜約２２℃、約１８℃〜約２３℃、約１９℃〜約２４℃、約２０℃〜約２５℃、約２１℃〜約２６℃、約２２℃〜約２７℃、約２３℃〜約２８℃、約２４℃〜約２９℃、約２５℃〜約３０℃、約２６℃〜約３１℃、約２７℃〜約３２℃、約２８℃〜約３３℃、約２９℃〜約３４℃、約３０℃〜約３５℃、約３１℃〜約３６℃、約３２℃〜約３７℃、約３３℃〜約３８℃、約３４℃〜約３９℃、約３５℃〜約４０℃、約３６℃〜約４１℃、約３７℃〜約４２℃、約３８℃〜約４３℃、約３９℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４１℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４３℃〜約４８℃、約４４℃〜約４９℃、約４５℃〜約５０℃、又は約５５℃〜約６０℃の温度で評価することができる。
【００７６】
本明細書に記載されている医薬製剤の純度は、例えば、特定のｐＨで製剤化したときに、特定の温度で、特定の期間にわたって残存する活性成分の量を分析することによって決定することができる。さらに、医薬製剤の純度は、例えば、特定のｐＨで製剤化したときに、特定の温度で、特定の期間にわたって、医薬製剤中に存在する不純物の量を決定することによって評価することができる。活性成分及び不純物の量は、例えば、ＨＰＬＣによって決定することができる。
【００７７】
本明細書中のあらゆる化合物は精製することができる。化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、又は少なくとも９９．９％純粋であり得る。
【００７８】
本明細書に記載されている組成物中の不純物の量は、例えば、組成物中に存在する化合物の質量に対して、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％であり得る。
【００７９】
本明細書に記載されている製剤中に存在する非オピオイド鎮痛薬の一方又は両方の分解の量は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、又は少なくとも約１ヶ月間にわたって、約６０℃未満の温度で、製剤が液体製剤として保存されるときに、約１０％、約５％又は約２％を下回るように維持することができる。
【００８０】
本明細書に記載されている医薬製剤中の不純物には、例えば、４−アミノフェノール（ｐ−アミノフェノール）、４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オン（ＭＰＰ、プレガバリンラクタム）又はいずれかの未知の不純物が含まれ得る。
【００８１】
本明細書に記載されている製剤中の不純物及び活性成分の量を特定するために使用することができる方法の非限定的な例には、ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、質量分析法（ＭＳ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、エレクトロスプレーイオン化飛行時間（ＥＳＩ−ＴＯＦ）、ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）及び二次元ゲル電気泳動が含まれる。
【００８２】
ＨＰＬＣは、固定相と表記される固体吸着材の充填されたカラムを通して混合物の成分を分離するための高圧を用いて、不純物を同定するために使用することができる。試料成分は、カラムに加えられる圧力、固定相に使用される材料、固定相に使用される粒子の大きさ、カラムで使用される溶媒の組成及びカラムの温度に基づいて、異なるようにカラムと相互作用することができる。試料成分と固定相との間の相互作用は、試料の成分がカラムを通して移動するために必要とされる時間に影響を与えることができる。注入点から溶出までに成分がカラムを通して移動するために必要とされる時間は、保持時間として知られる。
【００８３】
カラムから溶出されると、溶出された成分は、カラムに取り付けられたＵＶ検出器を用いて検出することができる。成分が検出される光の波長は、成分の保持時間と組み合わせて、成分を同定するために使用することができる。さらに、検出器によって表示されたピークは、当初の試料中に存在する成分の量を決定するために使用することができる。試料成分を検出するために使用することができる光の波長には、例えば、約２００ｎＭ、約２２５ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２７５ｎｍ、約３００ｎｍ、約３２５ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３７５ｎｍ及び約４００ｎｍが含まれる。
【００８４】
本明細書に記載されている製剤中の不純物を同定するために、質量分析法（ＭＳ）を使用することもできる。試料は、質量分析器中に注入することができる。注入すると、試料はイオン化され、イオン化に際して作成される質量対電荷比にしたがうスペクトル上でイオンとして検出することができる。次いで、質量対電荷比は、試料中に存在する不純物を決定するために使用することができる。
薬物動態及び薬力学。
【００８５】
本明細書に記載されているように、所望の又は効果的な血液特性など、所望の薬物動態又は薬力学的特性を達成するために、用量は調節することができる。
【００８６】
薬物動態及び薬力学的データは、様々な実験技術によって取得することができる。特定の組成物を記述する適切な薬物動態及び薬力学的特性の成分は、ヒト対象における薬物代謝の変動によって変動し得る。薬物動態及び薬力学的特性は、対象の群の平均パラメータの決定に基づき得る。対象の群には、代表的な平均を決定するのに適した対象のあらゆる合理的な数、例えば、５人の対象、１０の対象、１５の対象、２０の対象、２５の対象、３０の対象、３５の対象又はそれより多い対象が含まれる。平均は、例えば、測定された各パラメータに対する全ての対象の測定値の平均を計算することによって決定される。本明細書に記載されているように、所望の又は効果的な血液特性など、所望の薬物動態又は薬力学的特性を達成するために、用量は調節することができる。
【００８７】
薬力学的パラメータは、本明細書に記載された組成物を記述するのに適したあらゆるパラメータであり得る。例えば、薬力学的特性は、投与の、例えば、約０分、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、約４０分、約４１分、約４２分、約４３分、約４４分、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約０時間、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、又は約２４時間後の時点で取得することができる。
【００８８】
薬物動態パラメータは、本明細書に開示された化合物を記述するのに適したあらゆるパラメータであり得る。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上；約５ｎｇ／ｍＬ以上；約１０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５ｎｇ／ｍＬ以上；約２０ｎｇ／ｍＬ以上；約２５ｎｇ／ｍＬ以上；約５０ｎｇ／ｍＬ以上；約７５ｎｇ／ｍＬ以上；約１００ｎｇ／ｍＬ以上；約２００ｎｇ／ｍＬ以上；約３００ｎｇ／ｍＬ以上；約４００ｎｇ／ｍＬ以上；約５００ｎｇ／ｍＬ以上；約６００ｎｇ／ｍＬ以上；約７００ｎｇ／ｍＬ以上；約８００ｎｇ／ｍＬ以上；約９００ｎｇ／ｍＬ以上；約１０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１２５０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５００ｎｇ／ｍＬ以上；約１７５０ｎｇ／ｍＬ以上；約２０００ｎｇ／ｍＬ以上；約５０００ｍｇ／ｍＬ；約１０，０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１５，０００ｎｇ／ｍＬ以上；約２０，０００ｎｇ／ｍＬ以上；約３０，０００ｎｇ／ｍＬ以上；約４０，０００ｎｇ／ｍＬ以上、又は本明細書に記載されている化合物の薬物動態特性を記述するのに適したあらゆるその他のＣｍａｘであり得る。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜４，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１２５ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；又は約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【００８９】
本明細書に記載されている化合物のＴｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１時間以下、約１．５時間以下、約２時間以下、約２．５時間以下、約３時間以下、約３．５時間以下、約４時間以下、約４．５時間以下、約５時間以下、又は本明細書に記載されている化合物の薬物動態特性を記述するのに適したあらゆるその他のＴｍａｘであり得る。Ｔｍａｘは、例えば、約０．１時間〜約２４時間；約０．１時間〜約０．５時間；約０．５時間〜約１時間；約１時間〜約１．５時間；約１．５時間〜約２時間；約２時間〜約２．５時間；約２．５時間〜約３時間；約３時間〜約３．５時間；約３．５時間〜約４時間；約４時間〜約４．５時間；約４．５時間〜約５時間；約５時間〜約５．５時間；約５．５時間〜約６時間；約６時間〜約６．５時間；約６．５時間〜約７時間；約７時間〜約７．５時間；約７．５時間〜約８時間；約８時間〜約８．５時間；約８．５時間〜約９時間；約９時間〜約９．５時間；約９．５時間〜約１０時間；約１０時間〜約１０．５時間；約１０．５時間〜約１１時間；約１１時間〜約１１．５時間；約１１．５時間〜約１２時間；約１２時間〜約１２．５時間；約１２．５時間〜約１３時間；約１３時間〜約１３．５時間；約１３．５時間〜約１４時間；約１４時間〜約１４．５時間；約１４．５時間〜約１５時間；約１５時間〜約１５．５時間；約１５．５時間〜約１６時間；約１６時間〜約１６．５時間；約１６．５時間〜約１７時間；約１７時間〜約１７．５時間；約１７．５時間〜約１８時間；約１８時間〜約１８．５時間；約１８．５時間〜約１９時間；約１９時間〜約１９．５時間；約１９．５時間〜約２０時間；約２０時間〜約２０．５時間；約２０．５時間〜約２１時間；約２１時間〜約２１．５時間；約２１．５時間〜約２２時間；約２２時間〜約２２．５時間；約２２．５時間〜約２３時間；約２３時間〜約２３．５時間；又は約２３．５時間〜約２４時間であり得る。
【００９０】
本明細書に記載されている化合物のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）又はＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、例えば、約１ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約６００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約７００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約８００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約９００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１２５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１７５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約８０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約９０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、又は本明細書に記載されている化合物の薬物動態特性を記述するのに適したあらゆるその他のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）であり得る。化合物のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、例えば、約１ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約１ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１０ｎｇ・時間／ｍＬ；約１０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２５ｎｇ・時間／ｍＬ；約２５ｎｇ・時間／ｍＬ〜約５０ｎｇ・時間／ｍＬ；約５０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１００ｎｇ・時間／ｍＬ；約１００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２００ｎｇ・時間／ｍＬ；約２００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３００ｎｇ・時間／ｍＬ；約３００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４００ｎｇ・時間／ｍＬ；約４００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約６００ｎｇ・時間／ｍＬ；約６００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約７００ｎｇ・時間／ｍＬ；約７００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約８００ｎｇ・時間／ｍＬ；約８００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約９００ｎｇ・時間／ｍＬ；約９００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１，２５０ｎｇ・時間／ｍＬ；約１，２５０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約１，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１，７５０ｎｇ・時間／ｍＬ；約１，７５０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約２，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約２，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約５，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約５，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約６，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約６，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約６，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約６，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約７，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約７，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約７，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約７，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約８，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約８，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約８，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約８，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約９，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約９，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約９，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；又は約９，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬであり得る。
【００９１】
本明細書に記載されている化合物の血漿濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上、約５ｎｇ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１５ｎｇ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ／ｍＬ以上、約２５ｎｇ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、約３００ｎｇ／ｍＬ以上、約４００ｎｇ／ｍＬ以上、約５００ｎｇ／ｍＬ以上、約６００ｎｇ／ｍＬ以上、約７００ｎｇ／ｍＬ以上、約８００ｎｇ／ｍＬ以上、約９００ｎｇ／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ／ｍＬ以上、約１２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は本明細書に記載されている化合物のあらゆるその他の血漿濃度であり得る。血漿濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ；約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ；約７５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬ；約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約３００ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ；約３５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約４００ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ；約４５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約５００ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約６００ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約７００ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約８００ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１，１００ｎｇ／ｍＬ；約１，１００ｎｇ／ｍＬ〜約１，２００ｎｇ／ｍＬ；約１，２００ｎｇ／ｍＬ〜約１，３００ｎｇ／ｍＬ；約１，３００ｎｇ／ｍＬ〜約１，４００ｎｇ／ｍＬ；約１，４００ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１，５００ｎｇ／ｍＬ〜約１，６００ｎｇ／ｍＬ；約１，６００ｎｇ／ｍＬ〜約１，７００ｎｇ／ｍＬ；約１，７００ｎｇ／ｍＬ〜約１，８００ｎｇ／ｍＬ；約１，８００ｎｇ／ｍＬ〜約１，９００ｎｇ／ｍＬ；又は約１，９００ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【００９２】
薬力学的パラメータは、本開示の組成物を記述するのに適したあらゆるパラメータであり得る。例えば、薬力学的特性は、本明細書に記載されている医薬製剤を投与された対象において増加した疼痛耐性を実証することができる。
【００９３】
本明細書に記載されている方法を用いて投与される化合物に対して計算することができる薬力学及び薬物動態パラメータの非限定的な例には、
ａ）用量Ｄとして表すことができる、投与された薬物の量
ｂ）τとして表すことができる、投与間隔
ｃ）分布容積Ｖｄとして表すことができ、
【数１】
2020536089.tif 000003
である、薬物が分布されている見かけの容積
ｄ）濃度Ｃ０又はＣｓｓであって、
【数２】
2020536089.tif 000004
であり、複数の試料に対する平均血漿濃度として表すことができる、所定の血漿の容積中の薬物の量
ｅ）薬物の半減期ｔ１／２であって、
【数３】
2020536089.tif 000005
ｆ）身体から薬物が除去される速度ｋｅであって、
【数４】
2020536089.tif 000006
ｇ）式Ｋｉｎを釣り合わせるために必要とされる注入の速度であって、
【数５】
2020536089.tif 000007
ｈ）ＡＵＣ０−∞として表すことができ、
【数６】
2020536089.tif 000008
であるか、又は定常状態においては、ＡＵＣτ，ｓｓとして表すことができ、
【数７】
2020536089.tif 000009
である、単回用量の投与後の濃度−時間曲線の積分
ｉ）ＣＬ（クリアランス）として表すことができ、
【数８】
2020536089.tif 000010
である、単位時間当たりに薬物を除去される血漿の容積
ｊ）ｆとして表すことができ、
【数９】
2020536089.tif 000011
である、薬物の全身的に利用可能な割合
ｋ）投与後の薬物のピーク血漿濃度Ｃｍａｘ
ｌ）薬物がＣｍａｘに達するのに要する時間ｔｍａｘ
ｍ）次の用量が投与される前に薬物が到達する最低濃度Ｃｍｉｎ及び
ｎ）
【数１０】
2020536089.tif 000012
として表すことができ、
【数１１】
2020536089.tif 000013
である、定常状態における１投与間隔内のピークトラフ変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）が含まれる。
【００９４】
静脈内注射を介して投与されたときに、本明細書に記載されている医薬組成物は、投与の約、例えば、１時間又は２時間未満以内に、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％のレベルで効果を発揮することができる。本明細書に記載されている医薬組成物は、投与後少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間又は少なくとも６時間、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％のレベルで有効であり続けることができる。
【００９５】
本明細書に記載されている医薬製剤は、手術の約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、又は約４８時間前もしくは後に、対象に投与することができる。本明細書に記載されている医薬製剤は、手術が開始するのと同時に患者に投与することができる。本明細書に記載されている医薬製剤は、手術の間に患者に投与することができる。本明細書に記載されている医薬製剤は、手術が終了した直後に患者に投与することができる。本明細書に記載されている医薬製剤は、１回又はそれを超える回数、手術前、手術中又は手術後に、患者に対して投与することができる。例えば、本明細書に記載されている医薬製剤は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に７回、１日に８回、１日に９回又は１日に１０回、患者に投与することができる。本明細書に記載されている医薬製剤は、１時間ごとに、２時間ごとに、３時間ごとに、４時間ごとに、５時間ごとに、６時間ごとに、７時間ごとに、８時間ごとに、９時間ごとに、１０時間ごとに、１１時間ごとに、又は１２時間ごとに患者に投与することができる。
【００９６】
本開示は、安定性、投与、有効性及び製剤粘度の調節に利点を与える医薬製剤のいくつかの実施形態を提供する。本明細書に開示されているいずれの実施形態も、併用して又は個別に使用することができる。例えば、本明細書に開示されているあらゆる薬学的に許容され得る賦形剤、方法、技術、溶媒又は化合物は、あらゆる治療的結果を達成するために、本明細書に開示されているあらゆる他の薬学的に許容され得る賦形剤、方法、技術、溶媒又は化合物と共に使用することができる。化合物、賦形剤及びその他の製剤成分は、いずれのこのような製剤中においても、本明細書に開示されている任意の量、比率又は百分率で存在することができ、あらゆるこのような組み合わせは、本明細書に開示されているあらゆる目的のために治療的に及び本明細書に記載されているあらゆる粘度を与えるために使用することができる。
本明細書において使用される実験法
【００９７】
ロータロッド／アクセルロッド試験：ロータロッド／アクセルロッド（ａｃｃｅｌｅｒｏｄ）試験は、げっ歯類における神経筋協調及び運動機能を評価するために使用することができる。グリップを強化するため通常畝状に隆起した表面を有する水平方向の丸棒からなる装置上に動物を置く。次いで、回転の速度を一定に保ちながら（ロータロッド）又は経時的に増加しながら（アクセルロッド）、長軸の周りに棒を回転させる。動物は回転する棒の上に留まろうとし、落下するまでの潜時を記録する。
【００９８】
ロータロッド／アクセルロッド試験は、運動機能又は神経筋協調に対する効果に関して、薬物又は薬物の組み合わせをスクリーニングするために使用することができる。ベースライン結果を処置後の結果と比較することができ、又は対照群を処置群と比較することができる。落下までの減少した潜時は、損傷された神経筋協調又は運動機能の証拠と考えられ、これは、神経変性及び中枢神経系傷害の動物モデルにおいて観察することができる。ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンはロータロッド／アクセルロッド試験での成績を低下させることができ、陽性対照としての役割を果たすことができる。
【００９９】
ホットプレート試験：ホットプレート試験は、げっ歯類における疼痛感受性を評価するために使用することができる試験である。本試験は、熱い表面上に置かれたげっ歯類は、足をなめること及び／又は跳ぶことによって、侵害刺激への嫌悪を示すことができるという原理に基づいている。本試験では、運動を制約するために円筒状の閉鎖空間に動物を入れる。空間の床表面は、嫌悪応答を惹起するのに十分に熱いが、組織損傷を誘導するほど熱くない温度、典型的には５０〜５６℃に維持される。動物はモニターされ、足をなめ又は跳ぶまでの潜時が記録される。本試験は、疼痛検知閾値に対する効果について新規薬物又は薬物の組み合わせをスクリーニングするために使用することができ、鎮痛効果を有する物質は、なめる／跳ぶまでの潜時を増加させることができるのに対して、痛覚過敏効果を有する物質は潜時を減少させることができる。
【０１００】
インビトロ溶血試験：インビトロ溶血試験は、目的の処置が赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）（赤血球（ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ））溶解活性を示すかどうかを決定するために使用することができる。製剤中の活性化合物、その代謝物又は賦形剤が、インビボにおいて、好中球減少症、血小板減少症、溶血性貧血、再生不良性貧血又は大球性貧血をもたらし得る有毒な溶血を引き起こす潜在性を評価するために、薬物候補を試験することができる。
【０１０１】
目的の化合物を系列希釈し、血漿又は等張緩衝液のいずれかの中に懸濁された赤血球に加える。陽性対照として、公知の溶血剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）で赤血球を処理し、陰性対照として、試験化合物を欠くビヒクル（例えば、ジメチルスルホキシド）で赤血球を処理する。次いで、３７℃で試料をインキュベートし、遠心分離して完全な状態の細胞及び大きな粒状物を除去し、分光光度法により上清の吸光度を測定する。上清中のヘモグロビンの存在のために、吸光度は溶血に比例して増加し得る。次いで、
【数１２】
2020536089.tif 000014
に類似する式を用いて、各試料中のパーセント溶血を計算することができる。
【実施例】
【０１０２】
［実施例１］  プレガバリン及びアセトアミノフェンの溶解度に対するｐＨの影響
室温で、水中において、異なるｐＨ値で、プレガバリン（ＰＧＢ）及びアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の溶解度を決定した。５０ｍｇ／ｍＬの濃度で水中にアセトアミノフェンを、１００ｍｇ／ｍＬの濃度でプレガバリンを添加することによって、試料を調製した。次いで、必要とされる範囲にｐＨを調整した。ＨＰＬＣ−ＵＶによって、活性成分の濃度を決定した。
【０１０３】
表１から明らかであるように、４〜７のｐＨ範囲において、アセトアミノフェンの溶解度に有意差は観察されなかった。
【０１０４】
表２に示されているように、プレガバリンの溶解度はｐＨ４でより高く、５〜７のｐＨ範囲で約３１ｍｇ／ｍＬであることが明らかとなった。
【表１】
2020536089.tif 000015
【表２】
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【０１０５】
プレガバリンとアセトアミノフェンを水性担体中に共溶解させると、水性担体中のプレガバリン及びアセトアミノフェンの濃度を増加させることができる。それぞれ、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬの濃度で水中にアセトアミノフェン及びプレガバリンを添加し、必要とされる範囲にｐＨを調整することによって、溶解度試料を調整した。
【０１０６】
表３から明らかであるように、アセトアミノフェンの溶解度は、プレガバリンの存在下で約２１ｍｇ／ｍＬに増加し、これは、ｐＨ４でのアセトアミノフェン単独に対して得られた溶解度の１．５倍超であった。また、プレガバリン単独に対して同一のｐＨ範囲において得られた溶解度値と比べて、５〜７のｐＨ範囲内で、アセトアミノフェンの存在下でのプレガバリンの溶解度の増加が観察された。
【表３】
2020536089.tif 000017
［実施例２］  アセトアミノフェン及びプレガバリン製剤の安定性
【０１０７】
アセトアミノフェンとプレガバリンの共製剤の安定性を決定するために、表４に示されているように、クエン酸緩衝液（１０ｍＭ）、酢酸緩衝液（１０ｍＭ）及びリン酸緩衝液（１０ｍＭ）を４つの別個の製造タンク中に配置した。プレガバリン、アセトアミノフェン及び他の賦形剤をタンクのそれぞれに添加し、それぞれ、４．５及び１０ｍｇ／ｍＬの濃度を得るために、必要とされる量の水（注射用水）を満たした。
【０１０８】
次いで、ＨＣｌ又はＮａＯＨを用いて、タンクのそれぞれのｐＨを再調整した。タンクの容積を、酸素除去された水で構成してよい。
【０１０９】
１００ｍＬの目標充填容積で、１００ｍＬのポリプロピレン袋中にバルク溶液を充填し、次いで、栓をして、密封した。次いで、酸素消去剤とともに、アルミニウム袋内に袋をさらに包装し、密封した。
【０１１０】
アッセイ及び不純物に関して、試料を試験した。表４は、それぞれ、２つの異なる緩衝液中の、２つの異なるｐＨ条件でのプレガバリン及びアセトアミノフェンの４つの異なる製剤を示している。
【表４】
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【０１１１】
表５及び６は、プレガバリン又はアセトアミノフェンのアッセイ値を与え、表４に記載された各溶液中のプレガバリン又はアセトアミノフェンの残存する有効性を反映している。
【０１１２】
各試験された溶液中で、プレガバリン又はアセトアミノフェンのアッセイ値は、６０℃で２週間後又は４０℃若しくは２５℃で一ヶ月後に少なくとも９８％又はそれを上回って残存した。
【表５】
2020536089.tif 000019
【表６−１】
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【表６−２】
2020536089.tif 000021
【０１１３】
組み合わされた投与量中のアセトアミノフェン及びプレガバリンの決定は、２０５ｎｍでのＵＶ検出を有するＲＰ−ＨＰＬＣを用いて行った。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ａＱカラムを使用することによって、ＡＰＡＰ及びＰＧＢ相互並びに医薬品中に存在する不純物及び分解物からのＡＰＡＰ及びＰＧＢの分離を達成した。
【０１１４】
この手技において使用されたクロマトグラフィー条件は、以下の通りであった。
【表３３】
2020536089.tif 000022
【０１１５】
表７〜９に示されているように、４０℃（加速された保存条件）又はより低い温度で溶液を保存したときには、不純物レベルは検出可能な量を下回っていた。溶液を６０℃で保存したときには、ｐＨ６の担体溶液は、ｐＨ５．５の同じ条件より少ない不純物を生成した。
【０１１６】
例えば、１ヶ月後に、試験された試料の全ては透明で、無色であり、２５及び４０℃で沈殿の徴候を示さなかった。２５及び４０℃で１ヶ月の試料では、アセトアミノフェン及びプレガバリンのアッセイ値は約１００％であり、４−アミノフェノール及びＭＰＰレベルは観察されなかった。
【０１１７】
表１０及び１１からさらに明らかであるように、ごく少量の、既知の不純物４−アミノフェノール及び４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オン（ＭＰＰ、プレガバリンラクタムとも称される。）及び未知の不純物が、２５及び４０℃での１ヶ月（ｏｎｅ−ｍｏｎｔｈ  ｍｏｎｔｈ）安定性試料中で検出された。
【表７】
2020536089.tif 000023
【表８】
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【表９−１】
2020536089.tif 000025
【表９−２】
2020536089.tif 000026
［実施例３］  アセトアミノフェン−プレガバリン組み合わせ製剤の薬物動態パラメータ
【０１１８】
ガラスバイアル中に、表１０に示されているように、プレガバリン及び／又はアセトアミノフェンを秤量することによって、試験用の製剤を調製した。所望の濃度を達成するために、０．９％食塩水（２０ｍＬ）に活性成分を溶解した。透明な溶液が得られるまで、穏やかに旋回することによって、食塩水とバイアル構成成分を混合した。滅菌０．４５μｍＰＶＤＦ膜注射器フィルターを通して、得られた透明な溶液をろ過し、次いで、さらなる研究のために使用した。
【表１０】
2020536089.tif 000027
【０１１９】
ラットでのアセトアミノフェン、プレガバリン、及びアセトアミノフェンとプレガバリンの組み合わせ製剤の１５分の注入後に、２４時間にわたって、薬物動態パラメータを分析した（表１１、図１−アセトアミノフェン、表１２、図２−プレガバリン）。
【０１２０】
プレガバリンの存在又は非存在は、ラットでのアセトアミノフェンの薬物動態に影響を与えなかった（表１１、図１）。プレガバリンの薬物動態特性の変化は、アセトアミノフェンの存在又は非存在下で観察されなかった（表１２、図２）。
【０１２１】
等価に対する一般的な範囲（８０％〜１２５％）が決定されると、両パラメータ（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は等価範囲内にあった。この知見は、他の薬物の薬物動態特性に対するいずれかの薬物の影響の欠如をさらに支持した。したがって、アセトアミノフェンとプレガバリンとの組み合わせは、単独で与えられたいずれかの薬物と比べて、最大血液濃度（Ｃｍａｘ）も総曝露（ＡＵＣ）も変化させなかった。
【表１１】
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【表１２】
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【０１２２】
組み合わせ製剤の薬物動態及び毒物学的特性を評価するために、アセトアミノフェン（１０ｍｇ／ｍＬ）、プレガバリン（０．７５ｍｇ／ｍＬ）、プレガバリン（３ｍｇ／ｍＬ）、アセトアミノフェン（１０ｍｇ／ｍＬ）＋プレガバリン（０．７５ｍｇ／ｍＬ）、アセトアミノフェン（１０ｍｇ／ｍＬ）＋プレガバリン（３ｍｇ／ｍＬ）又はビヒクル対照の１５分の静脈内注入をラットに投与した。血液試料を２４時間の期間にわたって収集し、その時点でラットを放血させ、臨床病理学評価（化学、血液学及び凝固）のために血液を収集した。最後に、全ての動物を剖検し（全ての外腔及び内腔並びに臓器を調べた。）、頸静脈、肺、肝臓及び腎臓中の注入の部位は組織病理学的評価を受けた。
【０１２３】
本研究から得られた結果は、本研究の条件下では、アセトアミノフェンとプレガバリンの組み合わせ製剤は臨床病理学パラメータを変化させないことを実証した（血液学−表１３、凝固−表１４、臨床化学−表１５）。さらに、（表１６で肺に対して示されているように）ビヒクル対照と比べて、採取されたいずれの組織中でも、組織病理学に変化は観察されなかった。
【表１３】
2020536089.tif 000030
【表１４】
2020536089.tif 000031
【表１５】
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【表１６】
2020536089.tif 000033
［実施例４］  組み合わせ製剤による薬剤誘発性自己免疫性溶血性貧血の分析
【０１２４】
赤血球に対する各化合物の溶血能を決定するために、４つの生物学的マトリックス（マウス、ラット、イヌ及びヒトの非凝固全血）を用いたインビトロ溶血試験を使用して、単独又は組み合わせたアセトアミノフェン及びプレガバリンを評価した。
【０１２５】
アセトアミノフェン（５、７．５、１０ｍｇ／ｍＬ）、プレガバリン（０．７５、１．５及び３ｍｇ／ｍＬ）、アセトアミノフェン（１０ｍｇ／ｍＬ）＋プレガバリン（０．７５、１．５及び３ｍｇ／ｍＬ）、食塩水対照、又は陽性対照（２％ＳＤＳ）のいずれかと血液を混合し、１５分間、３７℃でインキュベートした。
【０１２６】
本研究の結果に基づいて（表１７及び１８）、アセトアミノフェン及びプレガバリンの組み合わせは、試験された条件下で、マウス、ラット、イヌ又はヒト由来の血液において溶血を引き起こさなかった。
【表１７−１】
2020536089.tif 000034
【表１７−２】
2020536089.tif 000035
【表１８】
2020536089.tif 000036
［実施例５］  組み合わせ製剤の薬力学的パラメータ
【０１２７】
組み合わせ製剤の薬力学的パラメータを決定するために、アセトアミノフェン、プレガバリン又は組み合わせをラットに投与した。ラットに対する化合物の効果は、ロータロッド試験によって評価した。
【０１２８】
プレガバリン単独の効果を試験するために、プレガバリンの異なる用量（５、１０、２０、４０、６０、８０及び１００ｍｇ／ｋｇ）を、１５分の注入としてラットに投与した。ラットの運動制御に対するプレガバリンの効果を、５匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群で評価した。時間０（注入後１５分）の３０分前から開始して、１５分にわたって、静脈内注入（ＩＶ−ＣＩ）によって、ビヒクル及び試験剤を投与した。実験に対する陽性対照としての役割を果たしたラットの群に、時間０の６０分前に陽性対照として、経口経管栄養（ＰＯ）を介してクロルプロマジン（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
【０１２９】
時間０及び時間０の１時間後に、加速するロータロッド上にラットを置き、ラットがロータロッド上に留まった時間（秒）を記録した。
【０１３０】
ビヒクル対照と試験物品／陽性対照群間での比較のために、一元配置分散分析後のダネット検定によって結果を分析した。図３中にアスタリスクで示されているように、０．０５未満のｐ値が、運動協調の統計学的に有意な阻害を示すと考えた。運動制御の阻害は、試験剤の効果による顕著な傾眠／めまいを示した。
【０１３１】
さらに、アセトアミノフェンとプレガバリンの組み合わせがプレガバリンの薬力学に影響を及ぼすかどうかを見るために、アセトアミノフェンあり又はなしで、プレガバリンの効果を試験した。
【０１３２】
アセトアミノフェン（５０ｍｇ／ｋｇ）あり又はなしでのプレガバリンの異なる用量（１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇ）を、１５分の注入としてラットに投与し、ラットの運動制御に対するプレガバリンの効果を、５匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群で評価した。時間０（注入後１５分）の３０分前から開始して、１５分にわたって、静脈内注入（ＩＶ−ＣＩ）によって、ビヒクル及び試験剤を投与した。実験に対する陽性対照としての役割を果たしたラットの群に、時間０の６０分前に、経口経管栄養（ＰＯ）を介してクロルプロマジン（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。時間０及び時間０の１時間後に、加速するロータロッド上にラットを置き、ラットがロータロッド上に留まった時間（秒）を記録した。
【０１３３】
ビヒクル対照と試験物品／陽性対照群間での比較のために、一元配置分散分析後のダネット検定によって結果を分析した。図４中にアスタリスクで示されているように、０．０５未満のｐ値が、運動協調の統計学的に有意な阻害を示すと考えた。運動制御の阻害は、試験剤の効果による顕著な傾眠／めまいを示した。
［実施例６］  組み合わせ製剤の体性疼痛に対する効果の分析
【０１３４】
プレガバリン、アセトアミノフェン又は組み合わせ製剤の投与後に、体性疼痛に対する効果を評価するためにホットプレート試験を使用した。プレガバリンの異なる用量（１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇ）を、アセトアミノフェン（５０ｍｇ／ｋｇ）あり又はなしで、１５分の注入としてラットに投与した。８匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群で体性疼痛に対する効果を試験した。
【０１３５】
時間０（注入後１５分）の３０分前から開始して、１５分にわたって、静脈内注入（ＩＶ−ＣＩ）によって、ビヒクル及び試験剤を投与した。モルヒネを陽性対照として使用し、時間０の６０分前に皮下投与によって投与した（３ｍｇ／ｋｇ）。時間０及び時間０の１時間後に、５２℃での強い熱刺激（ホットプレート）の上にラットを置いた。ラットの疼痛閾値は、足引っ込め応答を惹起するために必要とされる時間（秒）（潜時）に基づいて評価した。
【０１３６】
結果が、図５に示されている。ビヒクル対照と試験物品／陽性対照群間での比較のために、一元配置分散分析後のダネット検定によってデータを分析した。０．０５未満のｐ値が、外部源からの体性疼痛を検知するラットの能力の統計学的に有意な阻害を示した。この結果は、プレガバリンとアセトアミノフェンの組み合わせが体性疼痛を阻害したことを示した。
【０１３７】
図５から明らかなように、鎮痛効果の開始は、（予想されたように）モルヒネについてはほぼ即時であった。少なくとも１つの組み合わせ（５０ｍｇ／ｋｇＡＰＡＰ、４０ｍｇ／ｋｇプレガバリン）についての開始は、相対的に迅速であった。図５は、５０ｍｇ／ｋｇアセトアミノフェン、４０ｍｇ／ｋｇプレガバリン製剤は、ベースラインでの約８秒の初回潜時に対して約１６秒まで潜時を増加させた。さらに、少なくとも１つの組み合わせ（５０ｍｇ／ｋｇＡＰＡＰ、４０ｍｇ／ｋｇプレガバリン）は、モルヒネによって与えられた鎮痛の効果及び持続時間を超える相乗的鎮痛効果を有していた。
［実施例７］  異なる緩衝液とｐＨを用いた、組み合わせ製剤中の不純物レベルの分析。
【０１３８】
製剤中の不純物レベルを決定するために緩衝液とｐＨが変更された、アセトアミノフェンとプレガバリンのいくつかの製剤を試験した。
【０１３９】
表１９〜２５は、ｐＨ５．５又は６の様々な緩衝液中で試験されたアセトアミノフェンとプレガバリンの異なる組み合わせ製剤（Ａ〜Ｇ）を示している。表２６〜３２は、プレガバリン及びアセトアミノフェンの両方に対して検出された不純物を提供する。表２６〜３２中の各不純物の下にある数字は、不純物の相対保持時間を示す。
【表１９】
2020536089.tif 000037
【表２０】
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【表２１】
2020536089.tif 000039
【表２２】
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【表２３】
2020536089.tif 000041
【表２４】
2020536089.tif 000042
【表２５】
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【表２６】
2020536089.tif 000044
【表２７−１】
2020536089.tif 000045
【表２７−２】
2020536089.tif 000046
【表２８−１】
2020536089.tif 000047
【表２８−２】
2020536089.tif 000048
【表２９】
2020536089.tif 000049
【表３０−１】
2020536089.tif 000050
【表３０−２】
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【表３１】
2020536089.tif 000052
【表３２】
2020536089.tif 000053
【０１４０】
上記結果は、全ての製剤が、４０℃の加速された分解条件で３ヶ月又は６ヶ月後に、透明な無色の液体のままであったことを示している。結果は、試験された試料は、実験期間にわたって、最小限のｐＨの変動を示し、実験期間にわたって不純物の有意な増加が存在しなかったことも示した。
実施形態
【０１４１】
以下の非限定的な実施形態は本発明の例示的な例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４２】
実施形態１。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイドと、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水と、を含む医薬組成物。
【０１４３】
実施形態２。前記ガバペンチノイドが、ガバペンチン又は薬学的に許容され得るその塩である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１４４】
実施形態３。前記ガバペンチノイドが、プレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１４５】
実施形態４。前記液体単位投薬形態が、酸、前記酸の共役塩基又は前記酸及び前記酸の前記共役塩基の両方をさらに含む、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４６】
実施形態５。前記酸がクエン酸である、実施形態４に記載の医薬組成物。
【０１４７】
実施形態６。前記酸が酢酸である、実施形態４に記載の医薬組成物。
【０１４８】
実施形態７。前記酸がリン酸である、実施形態４に記載の医薬組成物。
【０１４９】
実施形態８。前記液体単位投薬形態が等張性誘導剤をさらに含む、実施形態１〜７いずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５０】
実施形態９。前記等張性誘導剤が塩化ナトリウムである、実施形態８に記載の医薬組成物。
【０１５１】
実施形態１０。前記等張性誘導剤がマンニトールである、実施形態８に記載の医薬組成物。
【０１５２】
実施形態１１。前記ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５３】
実施形態１２。前記ｐＨ調整剤が塩酸である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５４】
実施形態１３。前記ガバペンチノイドが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５５】
実施形態１４。前記アセトアミノフェンが、前記液体単位投薬形態中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５６】
実施形態１５。前記液体単位投薬形態が約５％以下のレベルで前記ガバペンチノイドの分解生成物をさらに含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５７】
実施形態１６。前記ガバペンチノイドの前記分解生成物が、４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンである、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０１５８】
実施形態１７。前記液体単位投薬形態が約０．５％以下のレベルで前記アセトアミノフェンの分解生成物をさらに含む、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５９】
実施形態１８。前記アセトアミノフェンの前記分解生成物が、４−アミノフェノールである、実施形態１７に記載の医薬組成物。
【０１６０】
実施形態１９。前記液体単位投薬形態が約４〜約７のｐＨを有する、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１６１】
実施形態２０。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５である、実施形態１９に記載の医薬組成物。
【０１６２】
実施形態２１。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、実施形態１９に記載の医薬組成物。
【０１６３】
実施形態２２。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、実施形態１９に記載の医薬組成物。
【０１６４】
実施形態２３。前記液体単位投薬形態が、ｅ）酸、前記酸の共役塩基又は前記酸及び前記酸の前記共役塩基の両方と、ｆ）塩化ナトリウムと、ｇ）前記ガバペンチノイドの分解生成物と、ｈ）前記アセトアミノフェンの分解生成物と、をさらに含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１６５】
実施形態２４。前記液体単位投薬形態が、ａ）前記ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩であって、前記ガバペンチノイドがプレガバリンであり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、ｄ）約１．８７ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウムと、ｅ）約５．５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、ｆ）水と、を含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１６６】
実施形態２５。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、実施形態２４に記載の医薬組成物。
【０１６７】
実施形態２６。前記液体単位投薬形態が、ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、ｄ）約２．１０１ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、ｅ）約２．２５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、ｆ）水と、を含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１６８】
実施形態２７。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、実施形態２６に記載の医薬組成物。
【０１６９】
実施形態２８。前記液体単位投薬形態が、ａ）ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、ｄ）約１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジンと、ｅ）約２．２５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、ｆ）水と、を含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１７０】
実施形態２９。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、実施形態２８に記載の医薬組成物。
【０１７１】
実施形態３０。前記液体単位投薬形態が、ａ）ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、ｄ）約２．１０１ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、ｅ）約５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、ｆ）水と、を含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１７２】
実施形態３１。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、実施形態３０に記載の医薬組成物。
【０１７３】
実施形態３２。前記液体単位投薬形態が、ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの酢酸と、ｅ）約５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、ｆ）水と、を含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１７４】
実施形態３３。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、実施形態３２に記載の医薬組成物。
【０１７５】
実施形態３４。前記液体単位投薬形態が、ａ）前記ガバペンチノイドであって、前記ガバペンチノイドがプレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩であり、前記プレガバリンが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ガバペンチノイドと、ｂ）前記アセトアミノフェンであって、前記液体単位投薬形態中で、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、アセトアミノフェンと、ｃ）前記ｐＨ調整剤であって、水酸化ナトリウムである、ｐＨ調整剤と、ｄ）約１．２ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウムと、ｅ）約５．５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムと、ｆ）水と、を含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約７のｐＨを有する、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１７６】
実施形態３５。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、実施形態３４に記載の医薬組成物。
【０１７７】
実施形態３６。前記液体単位投薬形態が不純物をさらに含み、前記不純物が、（ａ）高速液体クロマトグラフィー装置中に前記液体単位投薬形態を注入することであって、前記装置は、（ｉ）固定相として吸着性粒子を含有するクロマトグラフィーカラムと、（ｉｉ）前記クロマトグラフィーカラムを通過する第一の移動相であって、２％アセトニトリルを有するｐＨ７の水性リン酸二水素カリウムである第一の移動相と、（ｉｉｉ）前記クロマトグラフィーカラムを通過する第二の移動相であって、６０％アセトニトリルを有するｐＨ７の水性リン酸二水素カリウムである第二の移動相と、を備える、注入すること、（ｂ）前記クロマトグラフィーカラムを通して前記液体単位投薬形態を３４分間流すこと、（ｃ）前記第一の移動相の勾配と前記第二の移動相の勾配を用いて、前記クロマトグラフィーカラムから前記不純物を溶出することであって、前記第一の移動相と第二の移動相の各々を、前記クロマトグラフィーカラムを通して、１．５ｍＬ／分の流速で流す、溶出すること、（ｄ）前記溶出された単位投薬形態及び前記不純物のＵＶスペクトルを生成するために、前記不純物をＵＶ検出器に通過させること、（ｅ）標準と比較した前記不純物の保持時間に基づいて、前記不純物を同定すること、並びに（ｆ）前記ＵＶスペクトルから前記不純物に対して取得されたピークの積分に基づいて、前記不純物の量を計算すること、に基づいて決定される、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０１７８】
実施形態３７。前記医薬組成物が、袋、ガラスバイアル又はプレフィルドシリンジに包装するために製剤化されている、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１７９】
実施形態３８。前記医薬組成物が袋に包装するために製剤化されており、前記袋がポリマー袋である、実施形態３７に記載の医薬組成物。
【０１８０】
実施形態３９。前記ポリマー袋がポリプロピレン袋であり、及び前記ポリプロピレン袋がアルミニウムオーバーパウチ中にさらに包装されている、実施形態３８に記載の医薬組成物。
【０１８１】
実施形態４０。前記アルミニウムオーバーパウチが酸素消去剤を含有する、実施形態３９に記載の医薬組成物。
【０１８２】
実施形態４１。疼痛の処置を必要としている対象における疼痛を処置する方法であって、治療的に有効な量の液体単位投薬形態を前記対象に投与することを含み、前記液体単位投薬形態が、ａ）ガバペンチノイドと、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水と、を含む、方法。
【０１８３】
実施形態４２。前記ガバペンチノイドが、ガバペンチン又は薬学的に許容され得るその塩である、実施形態４１に記載の方法。
【０１８４】
実施形態４３。前記ガバペンチノイドが、プレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩である、実施形態４１に記載の方法。
【０１８５】
実施形態４４。前記液体単位投薬形態が、酸、前記酸の共役塩基又は前記酸及び前記酸の前記共役塩基の両方をさらに含む、実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【０１８６】
実施形態４５。前記酸がクエン酸である、実施形態４４に記載の方法。
【０１８７】
実施形態４６。前記酸が酢酸である、実施形態４４に記載の方法。
【０１８８】
実施形態４７。前記酸がリン酸である、実施形態４４に記載の方法。
【０１８９】
実施形態４８。前記液体単位投薬形態が等張性誘導剤をさらに含む、実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【０１９０】
実施形態４９。前記等張性誘導剤が塩化ナトリウムである、実施形態４８に記載の方法。
【０１９１】
実施形態５０。前記等張性誘導剤がマンニトールである、実施形態４８に記載の方法。
【０１９２】
実施形態５１。前記ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、実施形態４１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０１９３】
実施形態５２。前記ｐＨ調整剤が塩酸である、実施形態４１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０１９４】
実施形態５３。前記ガバペンチノイドが、前記液体単位投薬形態中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態４１〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０１９５】
実施形態５４。前記アセトアミノフェンが、前記液体単位投薬形態中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態４１〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０１９６】
実施形態５５。前記液体単位投薬形態が約５％以下のレベルで前記ガバペンチノイドの分解生成物をさらに含む、実施形態４１〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【０１９７】
実施形態５６。前記ガバペンチノイドの前記分解生成物が、４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンである、実施形態５５に記載の方法。
【０１９８】
実施形態５７。前記液体単位投薬形態が０．５％以下のレベルで前記アセトアミノフェンの分解生成物をさらに含む、実施形態４１〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【０１９９】
実施形態５８。前記アセトアミノフェンの前記分解生成物が、４−アミノフェノールである、実施形態５７に記載の方法。
【０２００】
実施形態５９。前記液体単位投薬形態が約４〜約７のｐＨを有する、実施形態４１〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【０２０１】
実施形態６０。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５である、実施形態５９に記載の方法。
【０２０２】
実施形態６１。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約５．５である、実施形態５９に記載の方法。
【０２０３】
実施形態６２。前記液体単位投薬形態の前記ｐＨが約６である、実施形態５９に記載の方法。
【０２０４】
実施形態６３。前記疼痛が術後疼痛である、実施形態４１〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０２０５】
実施形態６４。前記液体単位投薬形態が、前記対象が外科手術を受ける前２４時間以内に前記対象に投与される、実施形態４１〜６３のいずれか１つに記載の方法。
【０２０６】
実施形態６５。前記液体単位投薬形態が、前記対象が外科手術を受けると同時に前記対象に投与される、実施形態４１〜６３のいずれか１つに記載の方法。
【０２０７】
実施形態６６。前記液体単位投薬形態が、前記対象が外科手術を受けた後２４時間以内に前記対象に投与される、実施形態４１〜６３のいずれか１つに記載の方法。
【０２０８】
実施形態６７。前記投与が静脈内投与である、実施形態４１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【０２０９】
実施形態６８。前記投与が筋肉内投与である、実施形態４１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【０２１０】
実施形態６９。前記投与が皮下投与である、実施形態４１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【０２１１】
実施形態７０。医薬製剤を製造する方法であって、ａ）製造タンクに水を添加すること、ｂ）約１ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを達成するために、窒素を注入することによって、前記製造タンク中の前記水から酸素を除去すること、ｃ）混合物を用意するために、前記製造タンク中の前記水にバッファを添加すること、ｄ）前記製造タンク中の前記混合物にｐＨ調整剤を添加することであって、前記製造タンク中の前記混合物に前記ｐＨ調整剤を添加することが、前記混合物のｐＨを約ｐＨ４〜約ｐＨ７に調整することである、添加すること、ｅ）前記製造タンク中の前記混合物中にガバペンチノイドを配置すること、及びｆ）前記製造タンク中の前記混合物中にアセトアミノフェンを配置すること、を含む、方法。
【０２１２】
実施形態７１。前記製造タンクから前記混合物の一部を取り出すこと、及び前記製造タンクから取り出された前記混合物の前記一部を容器に包装することをさらに含む、実施形態７０に記載の方法。
【０２１３】
実施形態７２。前記容器がポリマー袋である、実施形態７１に記載の方法。
【０２１４】
実施形態７３。前記容器がガラスバイアル又はプレフィルドシリンジである、実施形態７１に記載の方法。
【０２１５】
実施形態７４。前記ポリマー袋がポリプロピレン袋であり、及び前記ポリプロピレン袋がアルミニウムオーバーパウチ中にさらに包装されている、実施形態７２に記載の方法。
【０２１６】
実施形態７５。前記アルミニウムオーバーパウチが酸素消去剤を含有する、実施形態７４に記載の方法。
【０２１７】
実施形態７６。前記ガバペンチノイドが、ガバペンチン又は薬学的に許容され得るその塩である、実施形態７０〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２１８】
実施形態７７。前記ガバペンチノイドが、プレガバリン又は薬学的に許容され得るその塩である、実施形態７０〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２１９】
実施形態７８。前記ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、実施形態７０〜７７のいずれか１つに記載の方法。
【０２２０】
実施形態７９。前記ｐＨ調整剤が塩酸である、実施形態７０〜７７のいずれか１つに記載の方法。
【０２２１】
実施形態８０。前記ガバペンチノイドが、前記ポリマー袋中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態７２、７４又は７５に記載の方法。
【０２２２】
実施形態８１。前記ガバペンチノイドが、前記ガラスバイアル中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態７３に記載の方法。
【０２２３】
実施形態８２。前記アセトアミノフェンが、前記ポリマー袋中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態７２、７４又は７５に記載の方法。
【０２２４】
実施形態８３。前記アセトアミノフェンが、前記ガラスバイアル中に、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態７３に記載の方法。
【０２２５】
実施形態１００。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約４．５のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が、約２％未満の分解を示す、医薬組成物。
【０２２６】
実施形態１０１。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約４．５のｐＨを有し、かつ少なくとも約１ヶ月間、約４０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が、約２％未満の分解を示す、医薬組成物。
【０２２７】
実施形態１０２。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約４．５のｐＨを有し、かつ少なくとも約１ヶ月間、約２５℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が、約２％未満の分解を示す、医薬組成物。
【０２２８】
実施形態１０３。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約６のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約５％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【０２２９】
実施形態１０４。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約６のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約１％以下の４−アミノフェノールを含む、医薬組成物。
【０２３０】
実施形態１０５。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約５〜約６のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約０．５％以下の４−アミノフェノールを含む、医薬組成物。
【０２３１】
実施形態１０６。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約６のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約２％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【０２３２】
実施形態１０７。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約６のｐＨを有し、かつ少なくとも約６ヶ月間、約４０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約０．５％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【０２３３】
実施形態１０８。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）クエン酸一水和物と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約６のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約７％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【０２３４】
実施形態１０９。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）Ｌ−ヒスチジンと、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約６のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約３％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【０２３５】
実施形態１１０。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約５．５のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約０．５％以下の４−アミノフェノールを含む、医薬組成物。
【０２３６】
実施形態１１１。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約５．５のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約４％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【０２３７】
実施形態１１２。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）ｐＨ調整剤と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約５．５のｐＨを有し、かつ少なくとも約６ヶ月間、約４０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約０．５％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【０２３８】
実施形態１１３。液体単位投薬形態中に、ａ）ガバペンチノイド又は薬学的に許容され得るその塩と、ｂ）アセトアミノフェンと、ｃ）酢酸と、ｄ）水とを含み、前記液体単位投薬形態が約５．５のｐＨを有し、かつ少なくとも約２週間、約６０℃での前記液体単位投薬形態の保存に際して、前記液体単位投薬形態が約２％以下の４−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンを含む、医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2020536089.tif 000060
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