(57)【要約】  本発明は、有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はアルツハイマー病の治療を、それを必要とする被験者において行う方法に関する。
2020515555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2020515555.tif 000005
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記被験者が、霊長類である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験者が、ヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、遊離塩基として投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記薬学的に許容される塩が、ＨＣｌである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記多発性硬化症が、初回発作状態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症又は二次性進行型多発性硬化症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
多発性硬化症の治療が必要なヒトへの４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、多発性硬化症の治療方法であって、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量で投与される方法。
【請求項１０】
前記用量が、１日当たり約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記用量が、１日当たり約３００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４〜６日間投与した後、−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４日間投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与は、前期ヒトが、多発性硬化症を有すると最初に診断されたとき開始する、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を別の治療薬と組み合わせて、それを必要とする被験者に投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
【請求項１６】
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が個別に、又は他の薬剤と同じ若しくは異なる投与経路により投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記他の治療薬が、コルチコステロイド、βインターフェロン、オクレリズマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、テリフルノミド、ナタリズマブ、アレムツズマブ又はミトキサントロンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
多発性硬化症の治療における式（Ｉ）：
【化２】
2020515555.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
多発性硬化症の治療における使用のための式（Ｉ）：
【化３】
2020515555.tif 000007
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
治療法が、多発性硬化症から選択される疾患である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はアルツハイマー病（ＡＤ）の治療を、それを必要とする被験者において行う方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、進行性神経変性を有する中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性免疫媒介性多巣性脱髄疾患である。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンの神経変性疾患である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態であり、アミロイドβ関連ニューロパチー（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ）及び認知の喪失を招くアミロイドβの沈着に起因する。ＭＳ病理は、ＣＮＳ中のニューロン及び希突起膠細胞を損傷して、白質及び灰白質変性を招く適応免疫系及び／又は自己免疫機構により主に駆動されると考えられている。疾患開始及び進行におけるＣＮＳの自然免疫の関連性は広範囲に検証されていない。神経変性と一緒に活性化されたミクログリア及び星状膠細胞がＭＳ患者に観察されており、この神経炎症状態が、灰白質損傷に重要な役割を果たすと考えられている（論文については、（Ｃａｌａｂｒｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｎｙｌａｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｆｌｅｒ，２０１２）（Ｃａｌａｂｒｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５（ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｒｎ３９００）；  Ｎｙｌａｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｆｌｅｒ，２０１２）を参照されたい）。白質病変は、ＭＳの古典的な特徴であるが、灰白質に観察される脱髄事象は、持続性の神経機能不全に、以前想定されていたよりも重大な寄与をもたらし得る。ミクログリア活性化及び脱髄病理は、ＡＬＳ（Ｏｌｉｖｅｉｒａ  Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）及びＡＤ（Ｎａｓｒａｂａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８；Ｒｏｐｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）患者にも観察されている。
【０００３】
主として末梢性炎症を含み、再発寛解型ＭＳ患者が正常な神経機能を再び獲得するのを助けるＭＳの治療法が利用可能であるにもかかわらず、相当数のＭＳ患者が、臨床障害の不可逆的進行を患うことになる。これらのＭＳの進行期は、ミクログリア、星状膠細胞及び希突起膠細胞の中心機能の改変の結果であると考えられる。この神経炎症環境において、希突起膠細胞及び希突起膠細胞前駆細胞は、その適正な機能、主として髄鞘再生を働かせることができないため、灰白質及び白質中のさらなる脱髄事象、それに続く軸索疾患が起こると考えられる。ＭＳ患者には、脱髄を停止し、髄鞘再生を増強すると共に、不可逆的軸索疾患を予防するという高度にアンメットニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病を治療する新規方法であって、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2020515555.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法に関する。本発明の別の態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１−１】図１：様々な処置群の皮質（Ａ）、線条体（Ｂ）及び脳梁（Ｃ）における磁気共鳴画像（ＭＲＩ）コントラストを示すグラフ、並びに脳梁の磁化移動率（Ｄ）を提供する。
【図１−２】（上記の通り。）
【図１−３】（上記の通り。）
【図１−４】（上記の通り。）
【図２】様々な処置群の皮質中のミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及びＧＳＴ−π陽性の成熟希突起膠細胞を検出する免疫組織染色からの画像例を提供する。
【図３−１】図３：対照ビヒクルに対して正規化した、皮質（Ａ）及び線条体（Ｂ）中のＭＢＰ（染色領域）及びＧＳＴ−π（陽性細胞の数）の免疫組織化学の定量分析を提供する。
【図３−２】（上記の通り。）
【図４】様々な処置群の脳梁（ＣＣ）中のミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）及びＧＳＴ−π陽性の成熟希突起膠細胞を検出する免疫組織染色からの画像例を提供する。
【図５】対照ビヒクルに対して正規化した、脳梁中のＭＯＧ（光学密度）及びＧＳＴ−π（陽性細胞の数）並びにＬｕｘｏｌ  ｆａｓｔ  ｂｌｕｅ（ＬＦＢ）の光学密度分析の免疫組織化学の定量分析を提供する。
【図６】様々な処置群の皮質中のミクログリアマーカＩｂａ１及びグリア原線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）星状膠細胞を検出する免疫組織染色からの画像例を提供する。
【図７−１】図７：対照ビヒクルに対して正規化した、皮質（Ａ）、線条体（Ｂ）及び脳梁（Ｃ）中のＩｂａ１陽性ミクログリア数及びＧＦＡＰ陽性星状膠細胞染色領域の免疫組織化学の定量分析を提供する。
【図７−２】（上記の通り。）
【図７−３】（上記の通り。）
【図８−１】図８：類似の臨床スコア（Ａ）、疾患発症／発生率（Ｂ）及び体重変化（Ｃ）を明らかにするミエリン希突起膠細胞糖タンパク質ペプチド−免疫処置後の臨床的疾患進行の評価を提供する。
【図８−２】（上記の通り。）
【図８−３】（上記の通り。）
【図９−１】図９：様々な処置群の皮質（図９Ａ）、線条体（図９Ｂ）及び脳梁（図９Ｃ）における磁気共鳴画像（ＭＲＩ）コントラストを提供する。
【図９−２】（上記の通り。）
【図９−３】（上記の通り。）
【図１０−１】図１０：ＢＬＺ９４５による処置から５日後（ｐ．ｏ．、ｑｄ）の野生型マウスの皮質中の用量依存的ミクログリア欠失（Ｉｂａ１陽性ミクログリア数）（図１０Ａ）、並びにＢＬＺ９４５による処置から５日後（ｐ．ｏ．、ｑｄ）の野生型マウスの皮質中の用量依存的ミクログリア活性化（遠位ミクログリア突起に対して正規化したＩｂａ１陽性ミクログリアサイズ）（図１０Ｂ）を提供する。
【図１０−２】（上記の通り。）
【図１１】血液及び脳におけるＢＬＺ９４５の薬物動態分析を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす慢性免疫疾患である。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンの神経変性疾患であり、アルツハイマー病（ＡＤ）は、アミロイドβ関連ニューロパチー及び認知の喪失を招くアミロイドβの沈着を特徴とする。今日、ＭＳの複数の有効な免疫調節療法が存在するが、これらは、中枢神経系（ＣＮＳ）修復、特に髄鞘再生を促進する有効範囲（ｓｃｏｐｅ）が不足している。脳の自然免疫細胞、即ち、ミクログリアは、髄鞘形成プロセスを調節する上で重要な役割を果たし、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）経路は、ミクログリア分化及び生存に必須の調節因子である。
【０００７】
クプリゾンモデルは、髄鞘形成を促進する上での化合物の有効性を検証するために使用される一般的なマウスモデルであり、そのため、これは、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症並びにアルツハイマー病などの脱髄疾患を治療するための有望な治療法を評価するために用いられる。
【０００８】
驚くことに、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、即ち、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）受容体キナーゼ阻害剤は、マウスクプリゾンモデルにおいて中心的な髄鞘再生修復機構を増強したが、そのため、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びアルツハイマー病などの脱髄疾患を有する被験者の有効な治療薬となり得ることが判明した。
【０００９】
本発明は、有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2020515555.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験者に投与することを含む、多発性硬化症の治療方法に関する。本発明の別の態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌである。本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として投与される。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基及び塩は、例えば、２００７年４月１８日に出願され、２００７年１０月２５日に国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットとして公開された米国特許出願第２００７／０６６８９８号明細胞に記載される手順に従って調製してもよい。式（Ｉ）の化合物は、化学名：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドを有し、ＢＬＺ９４５としても知られる。
【００１１】
別の態様では、本発明は、多発性硬化症における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、多発性硬化症に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、多発性硬化症の治療を目的とする薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、筋萎縮性側索硬化症の治療方法に関する。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
さらに別の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療を目的とする薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、アルツハイマー病の治療方法に関する。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌである。
【００１９】
また別の態様では、本発明は、アルツハイマー病における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療を目的とする薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、初回発作状態（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、再発寛解型多発性硬化症、発症後の障害の進行性蓄積（一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ））及び初回再発経過後の障害の進行性蓄積（二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ））を含む進行型多発性硬化症を含め、あらゆる表現型の多発性硬化症の治療に有用となり得る。
【００２３】
本発明の治療方法での使用のために、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩は、化学原料として投与することもできるが、式（Ｉ）の化合物を医薬組成物として提供することが可能である。従って、本発明は、さらに、本発明の治療方法で投与することができる医薬組成物も提供する。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、約５０〜７０ｋｇの被験者の場合、約１〜１０００ｍｇの活性成分、又は約１〜５００ｍｇ又は約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量であってよい。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物の治療有効用量は、被験者の種、体重、年齢及び個別の状態、治療しようとする障害若しくは疾患又はその重症度に応じて変動する。一般的な医師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防、治療する、又はその進行を阻害するのに必要な活性成分各々の有効量を容易に決定することができる。
【００２５】
上に挙げた用量の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離された臓器、組織及びそれらの調製物を用いてインビトロ及びインビボで実証が可能である。本発明の化合物は、インビトロでは溶液、例えば、水溶液の形態で、またインビボでは、腸、非経口、有利には静脈内のいずれかに、例えば、懸濁又は水溶液として適用することができる。インビトロでの用量は、約１０-3モル濃度〜１０-9モル濃度の範囲であってよい。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
【００２６】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす慢性免疫疾患である。今日、ＭＳのための複数の有効な免疫調節療法が存在するが、これらは、中枢神経系（ＣＮＳ）修復、特に髄鞘再生を促進する有効範囲が不足している。ＭＳでは、免疫系機能不全及びその結果生じる慢性（神経）炎症状態が、軸索の脱髄を誘発する。脱髄は、希突起膠細胞、ＣＮＳのミエリン形成細胞の損傷の結果起こる。以下に付与する生物学的アッセイ及びデータのセクションに記載するクプリゾン誘発性脱髄マウスモデルの知見に基づき、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与により、多発性硬化症の患者の脱髄軸索の髄鞘再生を誘導することができた。クプリゾンマウスモデルからのデータは、６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５を用いて、ナイーブな動物に観察されたミクログリアの形態変化が、食作用の増強及びミエリン残屑の排除、並びに希突起膠細胞前駆細胞分化増強のための因子の放出による希突起膠細胞の増加を招き得ることを示す。さらに、６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５用量によりやや減少したミクログリア数と、変化したミクログリア表現型の組合せにより、多発性硬化症のような炎症環境において損傷を受けるニューロン／軸索を保護することができた。６０ｍｇ／ｋｇというこの量は、ヒトにおける約３００ｍｇの用量に対応する。
【００２７】
多発性硬化症の治療のために、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト患者に、１日当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量で投与する。別の実施形態では、用量は、１日当たり約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである。別の実施形態では、用量は、約３００ｍｇである。別の実施形態では、上記用量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４〜６日間投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する。別の実施形態では、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４日間投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する。別の実施形態では、治療は、多発性硬化症の最初の診断又は再発した疾患の診断の時点で開始する。
【００２８】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、１種若しくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらに別の実施形態では、組成物は、本明細書に記載するものなどの少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与）、及び直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。局所投与は、吸入又は鼻内適用に関するものでもよい。本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル、錠剤、ピル、顆粒、粉末若しくは座薬を含むがこれらに限定されない）、又は液体形態（溶液、懸濁液若しくはエマルションを含むがこれらに限定されない）で製造することができる。錠剤には、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶性コーティングのいずれかを施してもよい。典型的には、医薬組成物は、以下：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸若しくはそのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤の場合、さらに
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン；要望に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤及び甘味料
の１つ又は複数と一緒に、活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、被験者の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害を誘発するか、又は症状を改善する、病状を緩和する、疾患の進行を緩徐にする、若しくは遅らせる、又は疾患を予防するなどの薬物又は医薬品の量を指す。１つの非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、被験者に投与されたとき、（１）（ｉ）ＣＳＦ−１受容体により媒介される、又は（ｉｉ）ＣＳＦ−１受容体活性と関連する、又は（ｉｉｉ）ＣＳＦ−１受容体の活性（正常若しくは異常）により特徴付けられる状態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／若しくは改善する；又は（２）ＣＳＦ−１受容体の活性を低減若しくは阻害する；あるいは（３）ＣＳＦ−１受容体の発現を低減若しくは阻害するのに有効な薬物又は医薬品の量を指す。別の非限定的実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞生物材料、又は培地に投与されたとき、ＣＳＦ−１受容体の活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻害する；又はＣＳＦ−１受容体の発現を少なくとも部分的に低減若しくは阻害するのに有効な薬物又は医薬品の量を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「被験者」は、霊長類（例えば、ヒト、男性若しくは女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態では、被験者は、霊長類である。また別の実施形態では、被験者は、ヒトである。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害する（こと）」は、所与の状態、症状、若しくは障害若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療する（こと）」又はその「治療」という用語は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善する（即ち、疾患、又はその少なくとも１つの臨床的症状の発生を緩徐にする、若しくは停止する）；又は患者が認識できないものを含め、疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカを緩和又は改善することを指す。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防する（こと）」又はその「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発症又は進行を遅らせることを指す。
【００３４】
用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持すると共に、一般的に、生物学的若しくはそれ以外で不適当ではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又は同様の基の存在によって、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。
【００３５】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。
【００３６】
塩を得ることができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００３７】
塩を得ることができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００３８】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。
【００３９】
塩を得ることができる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩、及び周期表のＩ〜ＸＩＩ族からの金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し、特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００４０】
塩を得ることができる有機塩基としては、例えば、１級、２級、及び３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
【００４１】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩は、１種若しくは複数種の他の治療薬と同時に、又はその前若しくは後のいずれかに投与することができる。４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩は、個別に、又は他の薬剤と同じ又は異なる経路により投与することができる。治療薬は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸であり、これらは、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されると、治療有効性であるか、治療有効性を増強する。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療に同時、個別若しくは連続的に使用するための併用製剤として、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の他の治療薬を含む製剤を提供する。併用製剤として提供される製剤は、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と他の治療薬を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、又は個別の形態、例えば、キットの形態で４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と他の治療薬を包含する。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、前述したように、薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットを提供し、その少なくとも１つは、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、キットは、前記組成物を個別に保持するための手段、例えば、容器、分別瓶、又は分別ホイルパケットなどを含む。こうしたキットの例として、典型的に、錠剤、カプセルなどの包装に用いられるブリスターパックがある。
【００４６】
本発明のキットは、様々な投与形態、例えば、経口及び非経口投与形態を投与するために、様々な投与間隔で個別の組成物を投与するために、又は互いに対する個別の組成物を滴定するために使用してもよい。コンプライアンスを促すために、本発明のキットは、典型的に、投与に関する指示を含む。
【００４７】
本発明の併用療法において、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と他の治療薬は、同じ又は異なる製造業者により製造及び／又は製剤化してもよい。さらに、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と他の治療薬は、（ｉ）医師への併用製剤の受け渡し前（例えば、本発明の化合物と他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前、医師自身により（又は医師の指導の下）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物及び他の治療薬の連続的投与の際に、患者自身が、一緒に併用療法に導入してもよい。
【００４８】
他の治療薬は、以下のものである：
（１）経口プレドニゾン及び静脈内メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド
（２）Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）又はＲｅｂｉｆ（登録商標）などのβインターフェロン
（３）オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ（登録商標））
（４）グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））
（５）フマル酸ジメチル（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標））
（６）フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））
（７）テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））
（８）ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））
（９）アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））又は
（１０）ミトキサントロン。
【００４９】
実施形態１：それを必要とする被験者への、有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を含む多発性硬化症の治療方法。
【００５０】
実施形態２：多発性硬化症が、初回発作状態である、実施形態１に記載の方法。
【００５１】
実施形態３：多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、実施形態１に記載の方法。
【００５２】
実施形態４：多発性硬化症が、進行型多発性硬化症である、実施形態１に記載の方法。
【００５３】
実施形態５：多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症である、実施形態１に記載の方法。
【００５４】
実施形態６：多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症である、実施形態１に記載の方法。
【００５５】
実施形態７：薬学的に許容される塩が、ＨＣｌである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【００５６】
実施形態８：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が経口投与される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【００５７】
実施形態９：薬学的に許容される塩が、ＨＣｌである、実施形態８に記載の方法。
【００５８】
実施形態１０：被験者が、ヒトである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
実施形態１１：多発性硬化症の治療が必要なヒトへの４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、多発性硬化症の治療方法であって、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量で投与される方法。
【００６０】
実施形態１２：用量が、１日当たり約２７５〜約３２５ｍｇである、実施形態１１に記載の方法。
【００６１】
実施形態１３：用量が、１日当たり約３００ｍｇである、実施形態１２に記載の方法。
【００６２】
実施形態１４：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４〜６日間投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【００６３】
実施形態１５：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４日間投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、実施形態１４に記載の方法。
【００６４】
実施形態１６：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与は、ヒトが、多発性硬化症を有すると最初に診断されたとき開始する、実施形態１４又は１５に記載の方法。
【００６５】
実施形態１７：有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の投与を含む、多発性硬化症の治療が必要な被験者の多発性硬化症の治療方法。
【００６６】
実施形態１８：多発性硬化症が、初回発作状態である、実施形態１７に記載の方法。
【００６７】
実施形態１９：多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、実施形態１７に記載の方法。
【００６８】
実施形態２０：多発性硬化症が、進行型多発性硬化症である、実施形態１７に記載の方法。
【００６９】
実施形態２１：多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症である、実施形態１７に記載の方法。
【００７０】
実施形態２２：多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症である、実施形態１７に記載の方法。
【００７１】
実施形態２３：薬学的に許容される塩が、ＨＣｌである、実施形態１７〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
実施形態２４：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、実施形態１７〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【００７３】
実施形態２５：薬学的に許容される塩が、ＨＣｌである、実施形態２４に記載の方法。
【００７４】
実施形態２６：被験者が、ヒトである、実施形態１７〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【００７５】
実施形態２７：多発性硬化症の治療に使用するための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００７６】
実施形態２８：多発性硬化症が初回発作状態である、実施形態２７に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００７７】
実施形態２９：多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、実施形態２７に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００７８】
実施形態３０：多発性硬化症が進行型多発性硬化症である、実施形態２７に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００７９】
実施形態３１：多発性硬化症が一次性進行型多発性硬化症である、実施形態２７に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８０】
実施形態３２：多発性硬化症が二次性進行型多発性硬化症である、実施形態２７に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８１】
実施形態３３：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態２７〜３２のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８２】
実施形態３４：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が経口投与される、実施形態２７〜３２のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８３】
実施形態３５：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態３４に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８４】
実施形態３６：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量でヒトに投与される、多発性硬化症の治療に使用するための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８５】
実施形態３７：用量が１日当たり約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇの用量である、実施形態３６に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８６】
実施形態３８：用量が１日当たり約３００ｍｇである、実施形態３７に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８７】
実施形態３９：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４〜６日間投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、実施形態３６〜３８のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８８】
実施形態４０：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４日間投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、実施形態３９に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００８９】
実施形態４１：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与は、ヒトが、多発性硬化症を有すると最初に診断されたとき開始する、実施形態３９又は４０に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００９０】
実施形態４２：多発性硬化症の治療に使用するための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９１】
実施形態４３：多発性硬化症が初回発作状態である、実施形態４２に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９２】
実施形態４４：多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、実施形態４２に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９３】
実施形態４５：多発性硬化症が進行型多発性硬化症である、実施形態４２に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９４】
実施形態４６：多発性硬化症が一次性進行型多発性硬化症である、実施形態４２に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９５】
実施形態４７：多発性硬化症が二次性進行型多発性硬化症である、実施形態４２に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９６】
実施形態４８：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態４２〜４７のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９７】
実施形態４９：組成物が経口投与される、実施形態４２〜４７のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９８】
実施形態５０：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態４９に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９９】
実施形態５１：多発性硬化症の治療における４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１００】
実施形態５２：多発性硬化症の治療を目的とする薬剤の製造のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０１】
実施形態５３：多発性硬化症が初回発作状態である、実施形態５１又は５２に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０２】
実施形態５４：多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、実施形態５１又は５２に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０３】
実施形態５５：多発性硬化症が進行型多発性硬化症である、実施形態５１又は５２に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０４】
実施形態５６：多発性硬化症が一次性進行型多発性硬化症である、実施形態５１又は５２に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０５】
実施形態５７：多発性硬化症が二次性進行型多発性硬化症である、実施形態５１又は５２に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０６】
実施形態５８：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態５１〜５７のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０７】
実施形態５９：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドが経口投与される、実施形態５１〜５７のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０８】
実施形態６０：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量でヒトに投与される、多発性硬化症の治療における４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０９】
実施形態６１：用量が、１日当たり約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである、実施形態６０に記載の使用。
【０１１０】
実施形態６２：用量が、１日当たり約３００ｍｇである、実施形態６１に記載の使用。
【０１１１】
実施形態６３：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４〜６日間ヒトに投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、実施形態６０〜６２のいずれか１つに記載の使用。
【０１１２】
実施形態６４：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を連続して４日間ヒトに投与した後、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を停止する、実施形態６５に記載の使用。
【０１１３】
実施形態６５：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与は、ヒトが、多発性硬化症を有すると最初に診断されたときに開始する、実施形態６３又は６４に記載の使用。
【０１１４】
実施形態６６：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態６５に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１５】
実施形態６７：多発性硬化症の治療のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１１６】
実施形態６８：多発性硬化症が初回発作状態である、実施形態６７に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１１７】
実施形態６９：多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、実施形態６７に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１１８】
実施形態７０：多発性硬化症が進行型多発性硬化症である、実施形態６７に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１１９】
実施形態７１：多発性硬化症が一次性進行型多発性硬化症である、実施形態６７に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２０】
実施形態７２：多発性硬化症が二次性進行型多発性硬化症である、実施形態６７に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２１】
実施形態７３：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態６７〜７２のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２２】
実施形態７４：医薬組成物が経口投与される、実施形態６７〜７２のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２３】
実施形態７５：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態７４に記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２４】
実施形態７６：それを必要とする被験者に対し、有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩を別の治療薬と組み合わせて投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
【０１２５】
実施形態７７：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が個別に、又は他の薬剤と同じ若しくは異なる投与経路により投与される、実施形態７６に記載の方法。
【０１２６】
実施形態７８：他の治療薬が、コルチコステロイド、βインターフェロン、オクレリズマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、テリフルノミド、ナタリズマブ、アレムツズマブ又はミトキサントロンである、実施形態７７に記載の方法。
【０１２７】
実施形態７９：多発性硬化症が、初回発作状態である、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【０１２８】
実施形態８０：多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【０１２９】
実施形態８１：多発性硬化症が、進行型多発性硬化症である、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
実施形態８２：多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症である、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【０１３１】
実施形態８３：多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症である、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【０１３２】
実施形態８４：薬学的に許容される塩が、ＨＣｌである、実施形態７６〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【０１３３】
実施形態８５：多発性硬化症の治療に使用するための、別の治療薬と組み合わせた４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１３４】
実施形態８６：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が個別に、又は他の薬剤と同じ若しくは異なる投与経路により投与される、実施形態８５に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１３５】
実施形態８７：他の治療薬が、コルチコステロイド、βインターフェロン、オクレリズマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、テリフルノミド、ナタリズマブ、アレムツズマブ又はミトキサントロンである、実施形態８５又は８６に記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１３６】
実施形態８８：多発性硬化症が初回発作状態である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１３７】
実施形態８９：多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１３８】
実施形態９０：多発性硬化症が進行型多発性硬化症である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１３９】
実施形態９１：多発性硬化症が一次性進行型多発性硬化症である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１４０】
実施形態９２：多発性硬化症が二次性進行型多発性硬化症である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１４１】
実施形態９３：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態８５〜９２のいずれか１つに記載の使用のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１４２】
実施形態９４：多発性硬化症の治療において、別の治療薬と組み合わせた４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１４３】
実施形態９５：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩が個別に、又は他の薬剤と同じ若しくは異なる投与経路により投与される、実施形態９４に記載の使用。
【０１４４】
実施形態９６：他の治療薬が、コルチコステロイド、βインターフェロン、オクレリズマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、テリフルノミド、ナタリズマブ、アレムツズマブ又はミトキサントロンである、実施形態９４又は９５に記載の使用。
【０１４５】
実施形態９７：多発性硬化症が初回発作状態である、実施形態９４〜９６のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１４６】
実施形態９８：多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、実施形態９４〜９６のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１４７】
実施形態９９：多発性硬化症が進行型多発性硬化症である、実施形態９４〜９６のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１４８】
実施形態１００：多発性硬化症が一次性進行型多発性硬化症である、実施形態９４〜９６のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１４９】
実施形態１０１：多発性硬化症が二次性進行型多発性硬化症である、実施形態９４〜９６のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１５０】
実施形態１０２：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態９４〜１０１のいずれか１つに記載の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１５１】
実施形態１０３：それを必要とする被験者への、有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、筋萎縮性側索硬化症の治療方法。
【０１５２】
実施形態１０４：被験者が霊長類である、実施形態１０３に記載の方法。
【０１５３】
実施形態１０５：被験者がヒトである、実施形態１０４に記載の方法。
【０１５４】
実施形態１０６：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドが、遊離塩基として投与される、実施形態１０３〜１０５のいずれか１つに記載の方法。
【０１５５】
実施形態１０７：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態１０３〜１０５のいずれか１つに記載の方法。
【０１５６】
実施形態１０８：筋萎縮性側索硬化症における４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１５７】
実施形態１０９：筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１５８】
実施形態１１０：筋萎縮性側索硬化症の治療を目的とする薬剤の製造のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１５９】
実施形態１１１：それを必要とする被験者への、有効量の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の投与を含むアルツハイマー病の治療方法。
【０１６０】
実施形態１１２：被験者が霊長類である、実施形態１１１に記載の方法。
【０１６１】
実施形態１１３：被験者がヒトである、実施形態１１２に記載の方法。
【０１６２】
実施形態１１４：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドが、遊離塩基として投与される、実施形態１１１〜１１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
実施形態１１５：薬学的に許容される塩がＨＣｌである、実施形態１１１〜１１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
実施形態１１６：アルツハイマー病における４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１６５】
実施形態１１７：アルツハイマー病の治療に使用するための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【０１６６】
実施形態１１８：アルツハイマー病の治療を目的とする薬剤の製造のための４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１６７】
生物学的アッセイ及びデータ
以下に記載する実施例では、当技術分野で公知の方法を用いて、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドＨＣｌ塩を合成した。以下のアッセイ及び結果では、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドＨＣｌ塩は、ＢＬＺ９４５と呼ばれる、又は名付けられる。
【実施例】
【０１６８】
実施例１：マウスにおけるクプリゾン誘発性脱髄、処置及び剖検
以下に記載する試験は、ライセンス番号２７１１の下で、Ｓｗｉｓｓ  Ｃａｎｔｏｎａｌ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｂａｓｅｌ  Ｃｉｔｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより承認された。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｙからの市販のものを購入するか、又はＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ飼育コロニー（８〜９週齢、雌）から取得した。動物は全て、実験開始前に７日間順応させ、ＩＶＣラック内に収容した（最大４匹／ＸＪ型ケージ）。動物には不断給餌及び給水させた。動物をクプリゾンで５週間処置した。クプリゾン（ビス（シクロヘキサノン）オキサルジヒドラゾン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）は、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによりげっ歯動物用飼料ペレットに混合（０．２％ｗ／ｗ）した。クプリゾン後の動物の治療的処置は、１６９ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５、ｑｄ、ｐ．ｏ．１０ｍｇ／ｋｇと共に通常飼料で２週間にわたり実施した。ＢＬＺ９４５は、０．５％メチルセルロースの水溶液及び０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０から構成されるビヒクルを用いて調製した。最後のＢＬＺ９４５投与から３時間後に死なせる前に、動物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で経心腔的に灌流し、脳を単離し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中に４℃で４８時間固定した。
【０１６９】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）
７Ｔで作動するＢｉｏｓｐｅｃ  ７０／３０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、測定を実施した。スキャナーの操作ソフトウエアは、Ｐａｒａｖｉｓｉｏｎ  ５．１（Ｂｒｕｋｅｒ）であった。無線周波数励起及び検出のためのマウス脳円偏波コイル（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  １Ｐ  Ｔ２００６３Ｖ３；内径２３ｍｍ）を用いて、麻酔され、自発呼吸する動物から画像を収集し；その際、心臓又は呼吸同期のいずれも適用しなかった。箱の中への短時間の導入の後、ノーズコーンを介して投与する酸素中の１．５％イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ，Ｃｈａｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いた麻酔に動物を維持した。ＭＲＩシグナル収集の間、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ製のクレードル内で動物を腹臥位に配置し、加熱パッドを用いて体温を３７±１℃に保ち、呼吸をモニターした。
【０１７０】
解剖学的方向を決定し、シグナル強度を評価するために、Ｔ2強調、２次元マルチスライスＲＡＲＥ（Ｒａｐｉｄ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）シーケンス（Ｈｅｎｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）を使用した。これに続いて、磁化移動定量（Ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒａｔｉｏｎ）（ＭＴＲ）の評価のための２次元マルチスライスグラジエント−リコールＦＬＡＳＨ（Ｆａｓｔ  Ｌｏｗ−Ａｎｇｌｅ  Ｓｈｏｔ）収集（Ｈａａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）を実施した。両方のシーケンスが同じ解剖パラメータを有したため、ＲＡＲＥ画像に対して、評価のための関心領域の選択を実施した後、ＦＬＡＳＨ画像に転送した。収集のパラメータは次の通りであった：（ａ）ＲＡＲＥシーケンス：有効エコー時間８０ｍｓ、反復時間３２８０ｍｓ、ＲＡＲＥ係数１６、１２の平均、視野２０×１８ｍｍ2、マトリックスサイズ２１３×１９２、画素サイズ０．０９４×０．０９４ｍｍ2、スライス厚０．５ｍｍ、１５の隣接スライス。持続時間／帯域幅が１ｍｓ／５４００Ｈｚ及び０．６４ｍｓ／５３４４Ｈｚのエルミート（ｈｅｒｍｉｔｅ）パルスを無線周波数励起及びリフォーカシングにそれぞれ使用した。持続時間／帯域幅２．６１ｍｓ／１０５１Ｈｚのガウス５１２パルス、続いて、長さ２ｍｓのグラジエントスポイラーにより脂肪抑制を達成した。合計収集時間は、７分５２．３秒であり；（ｂ）ＦＬＡＳＨシーケンス：エコー時間２．８ｍｓ、反復時間２５２．８ｍｓ、４つの平均、視野２０×１８ｍｍ2、マトリックスサイズ２１３×１９２、画素サイズ０．０９４×０．０９４ｍｍ2、スライス厚０．５ｍｍ、１５の隣接スライス。持続時間／帯域幅０．９ｍｓ／６０００Ｈｚのエルミートパルス及びフリップ角３０°を無線周波数励起のために使用した。ＭＴＲコントラストは、７．５μＴの無線周波数ピーク振幅及び２５００Ｈｚの照射オフセットを適用した１５ｍｓ／１８２．７Ｈｚの持続時間／帯域幅のガウスパルスにより導入した。次に、同じパラメータを用いるが、ＭＴＲコントラストを導入せずに、収集を反復した。その後、式ＭＴＲ＝（Ｓ0−ＳMTR）／Ｓ0（式中、Ｓ0及びＳMTRは、ＭＴＲコントラストの導入を含まないＦＬＡＳＨ収集及び含むＦＬＡＳＨ収集のシグナル強度をそれぞれ表す）を用いて、ＭＴＲを計算した。両データセットについての合計収集時間は、６分３１．６秒であった。
【０１７１】
脳切片の組織学的検査
固定の後、エタノール系の増加による脱水によって、パラフィン包埋のために脳を処理した。ＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔ＋スライドガラスに載せた３μｍパラフィン切片に対して、パラフィン切片の自動免疫組織化学を実施し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＸＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｖｅｎｔａｎａ／Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて自動免疫染色した。手短には、切片を脱パラフィンし、再水和してから、ＣＣｌ細胞馴化バッファーと一緒に加熱することにより抗原賦活化に付し、抗体希釈剤で希釈した一次抗体と一緒に室温で１〜３時間インキュベートし、抗体希釈物で希釈したそれぞれのビオチン化二次抗体と一緒にインキュベートし、ＤＡＢＭａｂキットと反応させた後、ヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）ＩＩ及びＢｌｕｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ試薬（Ｖｅｎｔａｎａ／Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で対比染色した。石鹸を用いてスライドガラスを温水で洗浄してから、冷水の水道水ですすぐことにより石鹸を除去した後、脱水し、Ｐｅｒｔｅｘで包埋した。
【０１７２】
３μｍパラフィン切片に対してパラフィン切片の免疫蛍光染色を手で実施した。蝋を除去し、０．１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ６．０（ｑｕａｒｔｅｔｔ  ４００３００６９２）中、９８℃で１５〜２０分間マイクロ波を加えることにより、抗原賦活化に付し（除外：ＧＳＴ−π）、スライドガラスを含むジャーを２０〜２５分間室温まで冷却した後、１×ＴＢＳ（ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  １２４９８Ｓ）で２回３分間すすいだ。内在性ペルオキシダーゼをＰｅｒｏｘ  Ｂｌｏｃｋ（Ｄａｋｏ  Ｓ２０２３）で１０分間クエンチした後、切片を１×ＴＢＳで２回３分間洗浄し、１０％正常ヤギ血清（Ｄａｋｏ  Ｘ０９０７）を用いて、１×ＴＢＳで２０分間の遮断を実施した。次に、すすぎなしで、切片を一次抗体と一緒に６０分間（ＭＢＰ）又は一晩（ＧＳＴ−ｐｉ、ＭＯＧ）室温でインキュベートした。続いて、切片を１×ＴＢＳで３分間２回洗浄した後、二次抗体と一緒に室温で３０分間インキュベートした。次に、切片を１×ＴＢＳで２回３分間洗浄した後、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  ＡＢＣ  Ｅｌｉｔｅ  Ｋｉｔ（Ｖｅｃｔｏｒ  ＰＫ６１００）と一緒に室温で３０分間インキュベートし、切片を１×ＴＢＳで２回３分間洗浄してから、ＤＡＢ溶液（Ｄａｋｏ  Ｋ３４６８）と一緒に１〜５分間インキュベートした。切片を最終的に蒸留水で２回２分間洗浄し、ヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）（Ｄａｋｏ  Ｓ２０２０）で３分間対比染色し、再度水道水で５分間洗浄し、脱水した後、Ｐｅｒｔｅｘで包埋した。
【０１７３】
抗体
一次抗体及び抗体希釈物：ウサギ抗マウスミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ，Ｄａｋｏ  Ａ０６２３）、Ｖｅｎｔａｎａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：１０００、Ｄａｋｏ  Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｄａｋｏ  Ｓ２０２２）中１：１５００；ウサギ抗マウスＧＳＴ−π（ＭＢＬ  ３１２）、Ｖｅｎｔａｎａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：５００、Ｄａｋｏ  Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｄａｋｏ  Ｓ２０２２）中１：１０００；ウサギ抗Ｉｂａ１（Ｗａｋｏ０１９−１９７４１、５０ｕｇ／１００ｕｌ）、Ｖｅｎｔａｎａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：５００；ウサギ抗ＧＦＡＰ（Ｄａｋｏ  Ｚ０３３４）、Ｖｅｎｔａｎａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：５０００；ウサギ抗マウスミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ、ａｂｃａｍ  ａｂ３２７６０）、Ｖｅｎｔａｎａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：１００、Ｄａｋｏ  Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｄａｋｏ  Ｓ２０２２）中１：６００。
【０１７４】
二次検出抗体：ビオチン化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  １１１−０６５−１４４）、Ｖｅｎｔａｎａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：１０００、Ｄａｋｏ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：５００；ビオチン化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ベクターＢＡ−１０００）、Ｄａｋｏ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：２００；ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ（ベクター  ＢＡ−９２００）、Ｖｅｎｔａｎａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：１０００、Ｄａｋｏ  Ｄｉｌｕｅｎｔ中１：２００。
【０１７５】
画像解析
組織染色した脳切片からの画像解析に基づくミクログリア／星状膠細胞数の定量評価のために、ＭＳ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｔｕｄｉｏ  ２０１０及びＭａｔｒｏｘ  ＭＩＬ  Ｖ９  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ（Ｍａｔｒｏｘ  Ｉｎｃ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）からの多数の機能に基づいて専有画像解析プラットフォーム（ＡＳＴＯＲＩＡ，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｓｔｏｒｅｄ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を開発した。
【０１７６】
細胞体の検出及び分析のために、次の一連のステップを実施した：１．（褐色の）ＩＨＣ染色ミクログリア（Ｉｂａ１）又は星状膠細胞（ＧＦＡＰ）の評価のための脳切片を含むスライドガラスを２０×倍率のＡｐｅｒｉｏ’ｓ  Ｓｃａｎｓｃｏｐｅでスキャンした。２．各切片について３×８ビットＲＧＢ  ｔｉｆ画像タイル（２０×倍率）の作製及びエクスポートのために、自社開発ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅ（Ｖ１２．１．０．５０２９，Ａｐｅｒｉｏ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）プラグインを実行する。３．画像処理（各ｔｉｆ画像について）：Ａ：各ｔｉｆ画像に対してカラーデコンボリューションを実施することにより、青色を含まない褐色染色画像を取得した。Ｂ：閾値処理、モルフォロジークロージング、穴埋め、オープニング、及び小さすぎるオブジェクトの排除による、白色背景からの有効サンプル（脳組織）のセグメンテーションによって、現在画像の有効組織及びサンプル領域のバイナリマスクを取得する。Ｃ：十分に暗い領域（細胞体を示す）でのカラーデコンボリューション済褐色画像の青色チャンネルの平均濃淡値に基づいて、細胞体の個別のセグメンテーションのために適応的閾値処理技術を適用する。算出された閾値を二値化のために使用し、サイズフィルタリングの後、細胞体マスク画像（有効サンプル領域内の）を取得する。
【０１７７】
結果
図１：クプリゾン中毒後２週間のＢＬＺ９４５による治療的処置は、髄鞘形成増大を示すビヒクル対照と比較して、皮質及び線条体ではＭＲＩコントラストを低減するが、脳梁では低減しない。様々な処置群の皮質（図１Ａ）、線条体（図１Ｂ）及び脳梁（図１Ｃ）の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）コントラスト。ＭＲＩコントラストをビヒクル対照群（通常飼料）の絶対値に対して正規化する。これらの群は、通常飼料又はクプリゾン飼料（０．２％）で５週間処置した後、２週間の治療的処置のために通常飼料（ビヒクル又はＢＬＺ９４５ｐ．ｏ．、ｑｄ、１６９ｍｇ／ｋｇ）に取り替えたマウスから構成される。様々な処置群について脳梁のＭＲＩで磁化移動率（ＭＴＲ）を測定する（図１Ｄ）。２つの異なる実験（グレー及び黒色）の個別の結果を示す。統計値：テューキーの多重比較検定（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１、ｎ．ｓ．：有意ではない）。
【０１７８】
図２〜５：クプリゾン中毒後２週間のＢＬＺ９４５による治療的処置は、ビヒクルと比較して、皮質及び線条体では髄鞘再生を増強すると共に、希突起膠細胞数を増加するが、脳梁ではそうではない。様々な処置群の皮質（図２）におけるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及びＧＳＴ−π陽性の成熟希突起膠細胞を検出する免疫組織化学からの画像例。これらの群は、通常飼料又はクプリゾン飼料（０．２％）で５週間処置した後、２週間の治療的処置のために通常飼料（ビヒクル又はＢＬＺ９４５ｐ．ｏ．、ｑｄ、１６９ｍｇ／ｋｇ）に取り替えたマウスから構成される。対照ビヒクルに対して正規化した、皮質（図３Ａ）及び線条体（図３Ｂ）におけるＭＢＰ（染色領域）及びＧＳＴ−π（陽性細胞の数）についての免疫組織染色の定量分析。様々な処置群について脳梁（図４）におけるミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）及びＧＳＴ−π陽性の成熟希突起膠細胞を検出する免疫組織染色からの画像例。対照ビヒクルに対して正規化した脳梁（図５）における、ＭＯＧ（光学密度）及びＧＳＴ−π（陽性細胞の数）の免疫組織化学の定量分析、さらには、ルクソールファストブルー（Ｌｕｘｏｌ  ｆａｓｔ  ｂｌｕｅ）（ＬＦＢ）の光学密度分析。図３Ａ、３Ｂ及び図５に、２つの異なる実験（グレー及び黒色）の個々の結果を示す。統計値：テューキーの多重比較検定（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１、ｎ．ｓ．：有意ではない）。
【０１７９】
図６及び７：クプリゾン中毒後２週間のＢＬＺ９４５による治療的処置は、ミクログリア数を減少させるが、星状膠細胞を増大する。様々な処置群について皮質（図６）におけるミクログリアマーカＩｂａ１及びグリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）星状膠細胞を検出する免疫組織学染色からの画像例。これらの群は、通常飼料又はクプリゾン飼料（０．２％）で５週間処置した後、２週間の治療的処置のために通常飼料（ビヒクル又はＢＬＺ９４５ｐ．ｏ．、ｑｄ、１６９ｍｇ／ｋｇ）に取り替えたマウスから構成される。対照ビヒクルに対して正規化した、皮質（図７Ａ）、線条体（図７Ｂ）及び脳梁（図７Ｃ）におけるＩｂａ１陽性ミクログリア数及びＧＦＡＰ陽性星状膠細胞染色領域についての免疫組織化学の定量分析。統計値：テューキーの多重比較検定（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１、ｎ．ｓ．：有意ではない）。
【０１８０】
クプリゾンモデルは、髄鞘再生を分析するのに理想的である。本発明者らは、５週間にわたりげっ歯動物用飼料に０．２％クプリゾンを使用して、ミクログリア及び星状膠細胞への大規模な関与と共に、強力な脱髄を誘発した。本発明者らは、脳内の髄鞘形成を直接測定するために、長軸方向の非侵襲性磁気共鳴画像（ＭＲＩ）法を実施し、ＭＲＩパラメータを脳の定量的組織染色読み出しと相関させた。このモデルでは、１６９ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、ｐ．ｏ．という高用量のＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤ＢＬＺ９４５を試験したが、この量では、ナイーブな動物は、５日後に、脳全体でミクログリアをほぼ完全に欠失する。
【０１８１】
０．２％クプリゾン飼料を用いた５週間にわたる脱髄の誘発後、通常飼料を含む２週間のＢＬＺ９４５処置は、２つの独立した実験における皮質及び線条体のＭＲＩコントラストに有意に有益な効果を示した（図１Ａ、１Ｂ）。ＭＲＩコントラストは、対照マウスのレベルに対してほぼ正規化されたが、クプリゾン処置マウスのＭＲＩコントラストは、対照に対してＭＲＩコントラストの有意な差を依然として示した。この作用は、２週間の処置後に極めて有意であった。２つの独立した実験で、ＭＲＩコントラスト及び磁化移動率（ＭＴＲ）の両方について、脳梁にＢＬＺ９４５の有益な効果は観察されなかった（図１Ｃ）。２週間のＢＬＺ９４５処置後に観察されたＭＲＩのプラスの効果は、パラフィン包埋脳切片の免疫組織化学及び定量的画像解析で確認することができた。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及び希突起膠細胞（ＧＳＴ−π）は、皮質（図２、図３Ａ）及び線条体（図３Ｂ）において、ビヒクル対照と比較してＢＬＺ９４５処置後に有意に増加した。しかし、ＭＢＰ陽性髄鞘再生の程度及びＧＳＴ−π陽性希突起膠細胞数は、２週間の処置後、対照レベルに達しなかった。さらに、ＭＲＩにより観察された通り、脳梁中の髄鞘再生に一切増強がないことを組織学的検査により確認することができた。対照と比較して、クプリゾン処置後のミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、希突起膠細胞（ＧＳＴ−π）並びにＬｕｘｏｌ  Ｆａｓｔ  Ｂｌｕｅ（ＬＦＢ）の顕著な減少が見られたが、２週間のＢＬＺ９４５処置に対して差はなかった（図４、図５）。
【０１８２】
脳全体で、５週間のクプリゾン誘発性脱髄後、ミクログリア及び星状膠細胞は、高度に活性化され増加する（図６）。皮質及び線条体では、Ｉｂａ１＋ミクログリアの数は、対照マウスよりも１．５〜２倍高い（図７Ａ、７Ｂ）が、脳梁では、この増加は６倍高い（図７Ｃ）。ＢＬＺ９４５は、分析した脳全体で、ビヒクル処置動物と比較してこの増加を有意に低減する（図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ）。さらに、ＢＬＺ９４５処置マウスは、皮質及び線条体において、対照より少数のＩｂａ１＋ミクログリアを示した（図７Ａ、７Ｂ）が、脳梁では示さなかった（図７Ｃ）。皮質及び線条体では、ＧＦＡＰ陽性星状膠細胞が、対照の５〜６倍増加する（図７Ａ、７Ｂ）のに対し、脳梁では、この増加は、２〜２．５倍高いに過ぎない（図７Ｃ）。興味深いことに、皮質、線条体及び脳梁におけるミクログリア及び星状膠細胞の増加の程度は、相反的に起こるようである。皮質及び線条体では、ミクログリアの増加（１．５〜２倍）は、星状膠細胞の増加（４〜６倍）ほど強力ではないが、脳梁では、その反対で、Ｉｂａ陽性ミクログリアの増加（６倍）は、星状膠細胞の増加（２．５倍）より顕著である。しかし、２週間のＢＬＺ９４５処置は、ビヒクルと比較して、脳全体で星状膠細胞数をさらに増加させる（図６及び図７Ａ〜Ｃ）。この星状膠細胞の増加は、脳梁よりも皮質及び線条体においてかなり高い。
【０１８３】
実施例２  ＭＯＧペプチド誘発性ＥＡＥ
以下に記載する試験は、ライセンス番号２１１９の下、Ｓｗｉｓｓ  Ｃａｎｔｏｎａｌ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｂａｓｅｌ  Ｃｉｔｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより承認された。
【０１８４】
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ＯｌａＨｓｄ）は、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＢＶからの市販のものを購入した（９週齢、雌）。動物は全て、実験開始前に７日間順応させ、ＩＶＣラック内に収容した（最大４匹／ＸＪ型ケージ）。動物は、不断給餌及び給水させた。
【０１８５】
４ｍｇ／ｍｌの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ，Ｓｉｇｍａ）に乳化させたミエリン希突起膠細胞糖タンパク質ペプチド（ＭＯＧ１−１２５；実験室内で製造；２００μｇ／１００μｌ）の下背への皮下注射により、マウスに免疫付与した。百日咳毒素（Ｆｌｕｋａ；マウス１匹当たり２００ｎｇ）を０日目及び２日目に腹腔内投与した。ＥＡＥの評価：マウスを観察し、毎日計量した。中間スコアとして０．５の等級付けを含む０〜５の尺度で臨床徴候についてマウスを評価した。０：臨床徴候なし、１：引きずった尾／尾の緊張の完全な喪失；２：明らかな後肢の衰弱；３：完全な両後肢の麻痺；４：前肢及び後肢の麻痺；５：死亡。最初の臨床徴候が現れたら、ケージ内に補給飼料及びゲル飼料を供給した。
【０１８６】
免疫後１４日目から２８日目まで１４日間、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５、ｑｄ、ｐ．ｏ．１０ｍｇ／ｋｇで動物を処置した。ＢＬＺ９４５は、０．５％メチルセルロースの水溶液及び０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０中で調製した。
【０１８７】
結果
図８：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスにおける治療的ＢＬＺ９４５処置は、疾患進行を変化させなかった。ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質ペプチド免疫付与後の臨床スコアの評価により、全ての処置群で類似の疾患進行（図８Ａ）、疾患発症／発生率（図８Ｂ）及び体重変化（図８Ｃ）が現れた。ＢＬＺ９４５処置は、免疫付与から１４日後に開始し、１４日間にわたって最大臨床スコア付近であった（グレイの陰影部）。実験は免疫付与から２８日後に終了した。
【０１８８】
自己免疫疾患モデルにおけるミクログリアの関連性を検証するために、本発明者らは、ヒトＭＳのモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスを治療処置した。マウスは、２つの異なる用量（１００及び１５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄ）で処置し、これは、免疫付与から１４日後の最大疾患付近で開始した。処置は、免疫付与後２８日目の終了まで継続した。ビヒクルと比較して両処置群に臨床スコアの差を観察することができなかった（図８Ａ）。免疫付与から約１１〜１２日後のＥＡＥ臨床病理の発症（図８Ｂ）、並びに体重変化（図８Ｃ）は、処置及びビヒクル群の間で類似していた。総合すると、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤は、ＥＡＥモデル、即ち、末梢誘発性神経炎症モデルにおける疾患進行を変化させない。
【０１８９】
実施例１及び２からの前述のデータは、治療モードにおけるＣＳＦ−１受容体経路の阻害が、神経炎症を調節することにより、中枢の髄鞘再生修復機構を増強すること、従って、これが、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びアルツハイマー病などの脱髄及び神経炎症性疾患を治療する上で有益であることを示唆している。コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）シグナル伝達経路は、ミクログリア生存、脳の常在食細胞にとって不可欠である。ミクログリアは、ＣＮＳシナプス回路のモデル化、並びに病原体及び細胞残屑の除去に重要な役割を果たしており、これらのうち後者は、髄鞘再生による修復を開始するために不可欠である。従って、ＣＳＦ−１受容体経路の阻害によって、これらの食細胞がミエリン残屑を除去し損なっているため、本発明者らは、クプリゾンモデルにおいて有益な効果を予想しなかった。他のグループは、ＣＳＦ１Ｒ経路の阻害も、慢性神経炎症を軽減することによって筋萎縮性側索硬化症及びアルツハイマー病のような病態において神経保護的であることを明らかにしている。しかし、ミクログリアは、クプリゾン条件下では、短時間活性化されて、食作用のような特定の指令機能を果たすが、慢性的に活性化されたミクログリアは、神経毒性であると考えられる。それでも、クプリゾンモデルにおけるミクログリアは、意外にも神経毒性成分をさらに有すると思われ、ＢＬＺ９４５を用いてミクログリアを除去することにより、消散期にこのミクログリア毒性は排除されるようだ。加えて、星状膠細胞は、ＢＬＺ９４５処置後に活性化され、これは、食細胞活動を引き継ぎ、ミクログリアの神経毒性成分なしに希突起膠細胞の特定の基礎栄養を使うと考えられる。さらに、ミクログリアは、希突起膠細胞前駆細胞ＯＰＣ）の希突起膠細胞（ＯＤ）への分化プロセスに関与しているようだ（Ｈａｇｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。ミクログリアを除去することにより、迅速な分化プロセスが開始されると考えられ、これが、ＮＧ２陽性ＯＰＣを促進して、ＯＤへと分化させ、それにより髄鞘再生を増強する。
【０１９０】
実施例３：２０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇでのマウスにおけるクプリゾン誘発性脱髄
以下に記載する試験は、ライセンス番号２７１１の下で、Ｓｗｉｓｓ  Ｃａｎｔｏｎａｌ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｂａｓｅｌ  Ｃｉｔｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより承認された。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販のものを購入するか、又はＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ飼育コロニー（８〜９週齢、雌）から取得した。動物は全て、実験開始前に７日間順応させ、ＩＶＣラック内に収容した（最大４匹／ＸＪ型ケージ）。動物は、不断給餌及び給水させた。動物をクプリゾンで５週間処置した。クプリゾン（ビス（シクロヘキサノン）オキサルジヒドラゾン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）は、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより、げっ歯動物用飼料ペレットに混合（０．２％ｗ／ｗ）した。クプリゾン後の動物の治療的処置は、２０及び６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５を含む通常飼料を用い、ｑｄ、ｐ．ｏ．１０ｍｇ／ｋｇで２週間にわたり実施した。ＢＬＺ９４５は、０．５％メチルセルロースの水溶液及び０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０から構成されるビヒクルを用いて調製した。最後のＢＬＺ９４５投与から３時間後に死なせる前に、動物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で経心腔的に灌流し、脳を単離し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中に４℃で４８時間固定した。
【０１９１】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）
７Ｔで作動するＢｉｏｓｐｅｃ  ７０／３０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、測定を実施した。スキャナーの操作ソフトウエアは、Ｐａｒａｖｉｓｉｏｎ  ５．１（Ｂｒｕｋｅｒ）であった。無線周波数励起及び検出のためのマウス脳円偏波コイル（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  １Ｐ  Ｔ２００６３Ｖ３；内径２３ｍｍ）を用いて、麻酔され、自発呼吸する動物から画像を収集し；心臓又は呼吸同期のいずれも適用しなかった。箱の中への短時間の導入の後、ノーズコーンを介して投与する酸素中１．５％イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ，Ｃｈａｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いた麻酔に動物を維持した。ＭＲＩシグナル収集の間、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ製のクレードル内で動物を腹臥位に配置し、加熱パッドを用いて体温を３７±１℃に保ち、呼吸をモニターした。
【０１９２】
解剖学的方向を決定し、シグナル強度を評価するために、Ｔ2強調、２次元マルチスライスＲＡＲＥ（Ｒａｐｉｄ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）シーケンス（Ｈｅｎｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）を使用した。これに続いて、ＭＴＲの評価のための２次元マルチスライスグラジエント−リコールＦＬＡＳＨ（Ｆａｓｔ  Ｌｏｗ−Ａｎｇｌｅ  Ｓｈｏｔ）収集（Ｈａａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）を実施した。両方のシーケンスが同じ解剖パラメータを有したため、ＲＡＲＥ画像に対して、評価のための関心領域の選択を実施した後、ＦＬＡＳＨ画像に転送した。収集のパラメータは次の通りであった：（ａ）ＲＡＲＥシーケンス：有効エコー時間８０ｍｓ、反復時間３２８０ｍｓ、ＲＡＲＥ係数１６、１２の平均、視野２０×１８ｍｍ2、マトリックスサイズ２１３×１９２、画素サイズ０．０９４×０．０９４ｍｍ2、スライス厚０．５ｍｍ、１５の隣接スライス。持続時間／帯域幅：１ｍｓ／５４００Ｈｚ及び０．６４ｍｓ／５３４４Ｈｚのエルミートパルスを無線周波数励起及びリフォーカシングにそれぞれ使用した。２．６１ｍｓ／１０５１Ｈｚの持続時間／帯域幅のガウス５１２パルス、続いて、長さ２−ｍｓのグラジエントスポイラーにより脂肪抑制を達成した。合計収集時間は、７分５２．３秒であり；（ｂ）ＦＬＡＳＨシーケンス：エコー時間２．８ｍｓ、反復時間２５２．８ｍｓ、４つの平均、視野２０×１８ｍｍ2、マトリックスサイズ２１３×１９２、画素サイズ０．０９４×０．０９４ｍｍ2、スライス厚０．５ｍｍ、１５の隣接スライス。０．９ｍｓ／６０００Ｈｚの持続時間／帯域幅のエルミートパルス及びフリップ角３０°を無線周波数励起のために使用した。ＭＴＲコントラストは、７．５μＴの無線周波数ピーク振幅及び２５００Ｈｚの照射オフセットを適用した１５ｍｓ／１８２．７Ｈｚ持続時間／帯域幅のガウスパルスにより導入した。次に、同じパラメータを用いるが、ＭＴＲコントラストを導入せずに、収集を反復した。その後、式：ＭＴＲ＝（Ｓ0−ＳMTR）／Ｓ0（式中、Ｓ0及びＳMTRは、ＭＴＲコントラストの導入を含まないＦＬＡＳＨ収集及び含むＦＬＡＳＨ収集のシグナル強度をそれぞれ表す）を用いて、ＭＴＲを計算した。両データセットについての合計収集時間は、６分３１．６秒であった。
【０１９３】
血液及び脳中のＢＬＺ９４５の定量的決定
改変タンパク質沈殿方法に基づいてサンプル調製及び分析を行った後、検出のために質量分析法と組み合わせた液体クロマトグラフィー分離を実施した。２０％ＣＨ3ＯＨを０．２０ｇ／ｍＬの最終濃度まで添加することにより、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（商標）Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（Ｍｉｌｔｅｎｉｙ  Ｂｉｏｔｅｃ，♯１３０−０９３−２３５）中で小脳を均質化した。さらなる調製のために、血液−ＥＤＴＡサンプルを直接使用した。既知量のＢＬＺ９４５（０．０２〜６２．５μｇ／ｍＬ）を含むブランク血液及びブランク脳ホモジネートを添加することにより、較正、クオリティーコントロール、リカバリーコントロールサンプルを調製した。検体決定のために、ラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，♯Ｌ１０１１）を一般的な内部標準（ＩＳ）として使用した。１０μＬの較正標準、クオリティーコントロール、リカバリーコントロール、及び不明サンプルのアリコートを０．７５ｍｌの９６ウェル−Ｌｏｂｏｒａｃｋ（Ｖｉｔａｒｉｓ  ＡＧ，♯５１００４ＢＣ−ＭＩＣ）に移し、３μＬのＩＳ混合物（５０％ＣＨ3ＣＮ中２．５μｇ／ｍＬ）を各試験管に添加した。血液及び脳マトリックスからのタンパク質沈殿及び抽出のために、２００μｌのＣＨ3ＣＮを添加した。１０分間のボルテックスの後、サンプルを３２２０ｇで、４℃にて１５分間遠心分離した。５０μｌの上層を１．２ｍＬ  ９６ディープウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，♯ＡＢ−０７８７）に移した。
【０１９４】
ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析：定量分析のために、較正、クオリティーコントロール、及びリカバリーコントロールサンプルを含め、各サンプルの１．５μｌアリコートを、冷却したＷａｔｅｒｓ（商標）Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｒｂｉｎａｒｙサンプルマネージャ及びＨＰＬＣシステムと一緒に注射した。試験品目及びその内部標準は、カラムとしてＡＣＥ  Ｃ１８−ＰＦＰ（５０×２．１ｍｍ  ＩＤ，３．０μｍ孔径；♯ＡＣＥ−１１１０−０５０２）を用い、４０℃で分離した。分離のために、０．４００ｍＬ／分の流量で、１．７分の５〜６５％Ｂの線形勾配を適用した。合計サイクル時間は３．５分であった。使用した移動相は、Ａ：０．１％ギ酸を含む水と、Ｂ：０．１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮであった。検出のために、ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ（商標）インターフェースを備えるＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５５００  Ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄ  ｍａｓｓ分光計内にカラム溶出液を直接誘導した。検出は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）ポジティブイオンモードで実施した。定量は、選択したマストランジッション：ＢＬＺ９４５の場合、３９９ｍ／ｚ→２４２ｍ／ｚ、またラベタロール（ＩＳ）の場合、３９２ｍ／ｚ→１６２ｍ／ｚの抽出イオンクロマトグラムの化合物／ＩＳ比に基づいて行った。外部較正曲線を用いて、不明のサンプル濃度を計算した。本方法の定量下限（Ｌｏｗｅｒ  Ｌｉｍｉｔ  Ｏｆ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＬＬＯＱ）は、血液については２０ｎｇ／ｍＬ、脳サンプルについては１００ｎｇ／ｍＬに設定し、マトリックスからの回収は、９５±２％であった。計算は全て、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウエア１．６．２を用いて実施した。
【０１９５】
脳の組織学的検査
固定の後、エタノール系の増加による脱水によって、パラフィン包埋のために脳を処理した。ＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔ＋スライドガラス（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に載せた３μｍパラフィン切片に対して、パラフィン切片の自動免疫組織化学を実施した後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＸＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｖｅｎｔａｎａ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて、自動免疫染色した。切片を脱パラフィン、再水和し、抗体に応じて２６〜６８分間ＣＣｌ細胞馴化バッファーと一緒に加熱することにより抗原賦活化に付し、抗体希釈剤（Ｖｅｎｔａｎａ）で希釈した一次抗体と一緒に室温で、抗体に応じて１〜３時間インキュベートし、抗体希釈物で希釈したそれぞれのビオチン化二次抗体と一緒にインキュベートし、ＤＡＢＭａｂキットと反応させた後、ヘマトキシリンＩＩ及びＢｌｕｉｎｇ試薬（Ｖｅｎｔａｎａ）で対比染色した。石鹸を用い、スライドガラスを温水で洗浄してから、冷水の水道水ですすぐことにより石鹸を除去した後、脱水し、Ｐｅｒｔｅｘで包埋した。
【０１９６】
抗体
一次抗体は、下記の通りである：ウサギ抗Ｉｂａ１（Ｗａｋｏ  ０１９−１９７４１、５０μｇ／１００μｌ）１：５００；ウサギ抗ＧＦＡＰ（Ｄａｋｏ  Ｚ０３３４）１：５０００。
【０１９７】
二次検出抗体は、下記の通りである：ヤギ抗ウサギＩｇＧビオチン化（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  １１１−０６５−１４４）１：１０００；ヤギ抗ウサギＩｇＧビオチン化（Ｖｅｃｔｏｒ  ＢＡ−１０００）１：２００又は１：１０００。
【０１９８】
画像解析
組織染色した脳切片からの画像解析に基づくミクログリア／星状膠細胞数の定量評価のために、ＭＳ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｔｕｄｉｏ  ２０１０及びＭａｔｒｏｘ  ＭＩＬ  Ｖ９  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ（Ｍａｔｒｏｘ  Ｉｎｃ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）からの多数の機能に基づいて専有画像解析プラットフォーム（ＡＳＴＯＲＩＡ，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｓｔｏｒｅｄ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を開発した。
【０１９９】
細胞体の検出及び分析のために、次の一連のステップを実施した：１．（褐色）ＩＨＣ染色ミクログリア（Ｉｂａ１）又は星状膠細胞（ＧＦＡＰ）の評価のための脳切片を含むスライドガラスを２０×倍率のＡｐｅｒｉｏ’ｓ  Ｓｃａｎｓｃｏｐｅでスキャンした。２．各切片について３×８ビットＲＧＢ  ｔｉｆ画像タイル（２０×倍率）の作製及びエクスポートのために、自社開発ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅ（Ｖ１２．１．０．５０２９，Ａｐｅｒｉｏ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）プラグインを実行した。３．画像処理（各ｔｉｆ画像について）：Ａ：各ｔｉｆ画像に対してカラーデコンボリューションを実施することにより、青色を含まない褐色染色画像を取得した。Ｂ：閾値処理、モルフォロジークロージング、穴埋め、オープニング、及び小さすぎるオブジェクトの排除による、白色背景からの有効サンプル（脳組織）のセグメンテーションによって、現在画像の有効組織及びサンプル面積のバイナリマスクを取得する。Ｃ：十分に暗い領域（細胞体を示す）でのカラーデコンボリューション済褐色画像の青色チャンネルの平均濃淡値に基づいて、細胞体の個別のセグメンテーションのために適応的閾値処理技術を適用した。算出された閾値を二値化のために使用し、サイズフィルタリングの後、細胞体マスク画像（有効サンプル領域内の）を取得する。
【０２００】
結果
図９：クプリゾン中毒後２週間のＢＬＺ９４５による治療的処置は、髄鞘形成増大を示すビヒクル対照と比較して、皮質及び線条体ではＭＲＩコントラストを低減するが、脳梁では低減しない。様々な処置群の皮質（図９Ａ）、線条体（図９Ｂ）及び脳梁（図９Ｃ）の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）コントラスト。ＭＲＩコントラストを、ビヒクル対照群（通常飼料）の絶対値に対して正規化する。これらの群は、通常飼料又はクプリゾン飼料（０．２％）で５週間処置した後、２週間の治療的処置のために通常飼料（ビヒクル又はＢＬＺ９４５ｐ．ｏ．、ｑｄ、２０及び６０ｍｇ／ｋｇ）に取り替えたマウスから構成される。平均±ＳＥＭ。統計値：ホルム・シダック（Ｈｏｌｍ  Ｓｉｄａｋ）の多重比較検定（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊：ｐ＜０．００５）。
【０２０１】
図１０：ＢＬＺ９４５処置は、用量依存的様式で、ミクログリア欠失及びミクログリア活性化を招く。５日間のＢＬＺ９４５処置（ｐ．ｏ．、ｑｄ）後、野生型マウスの皮質における用量依存的ミクログリア欠失（Ｉｂａ１陽性ミクログリア数）（図１０Ａ）。６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５は、５０％未満という小規模の低減しか示さなかったが、２０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５は、ミクログリア欠失を全く示さなかった。５日間のＢＬＺ９４５処置（ｐ．ｏ．、ｑｄ）後の、野生型マウスの皮質における用量依存的ミクログリア活性化（遠位ミクログリア突起に対して正規化したＩｂａ１陽性ミクログリアサイズ）（図１０Ｂ）。６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５は、強力なミクログリア活性化を誘発したのに対し、２０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５は、軽度に過ぎなかった。個別のデータポイントを示す。平均±ＳＥＭ。
【０２０２】
図１１：血液及び脳におけるＢＬＺ９４５の薬物動態分析。血液及び脳ＢＬＺ９４５レベルは、薬剤依存的であり、それぞれのグラフ上方に示す通り、０．３〜０．６の脳／血液比を示した。群サイズ：ｎ＝２〜３。データは、平均±ＳＥＭとして示す。
【０２０３】
５週間にわたり、０．２％クプリゾンをげっ歯動物用飼料に使用して、ミクログリア及び星状膠細胞への大規模な関与と共に、強力な脱髄を誘発した。脳内の髄鞘形成を直接測定するために、長軸方向の非侵襲性磁気共鳴画像（ＭＲＩ）法を実施した。ＭＲＩパラメータは、脳の定量的組織学的読み出しと相関することがすでに証明されている。このモデルでは、２０及び６０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ、ｐ．ｏ．の用量でＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤ＢＬＺ９４５を試験した。ナイーブな動物の場合、より低用量のＢＬＺ９４５は、５日の処置後、ミクログリアの低減を全く示さなかったが、形態学的に計測すると、活性状態に若干の増加が見られた。ナイーブ動物における６０ｍｇ／ｋｇ用量のＢＬＺ９４５は、５日の処置後、ミクログリアを約３０〜４０％低減したが、ミクログリアの形態学的活性化状態もかなり増強した。ミクログリアのこれらの変化は、１６９ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５で５日の処置後に観察されたものとは非常に異なっていた。というのも、高い用量では、ほぼ完全なミクログリア欠失を観察することができたからである。従って、２０及び６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５をクプリゾンモデルの治療モードで検証した。より低用量のＢＬＺ９４５でわずか１週間という短期間の処置は、ＭＲＩで検出される通り、５週間のげっ歯動物クプリゾンモデルにおける髄鞘再生に有益な効果を示した。６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５用量は、脳梁／外包及び皮質において髄鞘再生を有意に増強したが、線条体では傾向のみであった。これらのデータは、６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５を用いてナイーブ動物に観察されたミクログリア形態の変化が、食作用（固体粒子／残屑／死滅細胞の貪食）の増強及びミエリン残屑の排除、並びに希突起膠細胞前駆細胞分化増強のための因子の放出による希突起膠細胞の増加をもたらし得ることを示している。さらに、６０ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５用量によってやや減少したミクログリア数と、変化したミクログリア表現型との組合せにより、ＭＳなどの炎症環境において損傷を受けるニューロン／軸索を保護することができた。
【０２０４】
ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤も、クッパー（Ｋｕｐｆｆｅｒ）細胞に影響を及ぼし、これによって肝酵素を変化させる。このオンターゲット効果は、臨床現場で密にモニターされるべきであり、これも、用量及び治療レジメンを制限する。従って、前臨床モデルにおいて短期の治療パラダイムだけで、観察された低ＢＬＺ９４５用量の有益な効果は、極めて有利である。さらに、臨床現場及び前臨床モデルにおいて選択用量を用いた同様の化合物の曝露も予想される。
【０２０５】
Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｍ．，Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ，Ｒ．，Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ，Ｏ．，Ｇｅｕｒｔｓ，Ｊ．Ｊ．Ｇ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．（２０１５）．Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｏｒｉｇｉｎｓ  ｏｆ  ｇｒｅｙ  ｍａｔｔｅｒ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，１４７−１５８．
Ｈａａｓｅ，Ａ．，Ｍａｔｔｈａｅｉ，Ｄ．，Ｈａｎｉｃｋｅ，Ｗ．，ａｎｄ  Ｆｒａｈｍ，Ｊ．（１９８６）．Ｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｆａｓｔ  ｌｏｗ−ａｎｇｌｅ  ｓｈｏｔ  ＭＲ  ｍｏｖｉｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １６０，５３７−５４１．
Ｈａｇｅｍｅｙｅｒ，Ｎ．，Ｈａｎｆｔ，Ｋ．−Ｍ．，Ａｋｒｉｄｉｔｏｕ，Ｍ．−Ａ．，Ｕｎｇｅｒ，Ｎ．，Ｐａｒｋ，Ｅ．Ｓ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｅ．Ｒ．，Ｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｏ．，Ｄｉｍｏｕ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｐｒｉｎｚ，Ｍ．（２０１７）．Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｎｏｒｍａｌ  ｍｙｅｌｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｏ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｄｕｌｔｈｏｏｄ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．
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Ｎｙｌａｎｄｅｒ，Ａ．，ａｎｄ  Ｈａｆｌｅｒ，Ｄ．Ａ．（２０１２）．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２２，１１８０−１１８８．
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Ｒｏｐｅｌｅ，Ｓ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．，Ｅｎｚｉｎｇｅｒ，Ｃ．，Ｗｉｎｄｉｓｃｈ，Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｎ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｆａｚｅｋａｓ，Ｆ．（２０１２）．Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．ＡＪＮＲ  Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ  ３３，５７０−５７５．
Ｚｈｏｕ，Ｔ．，Ａｈｍａｄ，Ｔ．Ｋ．，Ｇｏｚｄａ，Ｋ．，Ｔｒｕｏｎｇ，Ｊ．，Ｋｏｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｎａｍａｋａ，Ｍ．（２０１７）．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ｒｅｖｉｅｗ）．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．１６，４３７９−４３９２．
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
2020515555.tif 000018
【図７−２】
2020515555.tif 000019
【図７−３】
2020515555.tif 000020
【図８−１】
2020515555.tif 000021
【図８−２】
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【図８−３】
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【図９−１】
2020515555.tif 000024
【図９−２】
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【図９−３】
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【図１０−１】
2020515555.tif 000027
【図１０−２】
2020515555.tif 000028
【図１１】
2020515555.tif 000029
【国際調査報告】
2020515555.tif 000030
2020515555.tif 000031
2020515555.tif 000032