(57)【要約】  本開示は、１種類以上のＰＡＲＰ阻害剤と１種類以上の血管新生阻害剤とを含有する併用療法に関する。また、本明細書には、種々の障害および病態を治療するためのこのような併用療法の治療的使用が記載される。併用療法およびその使用は、腫瘍細胞増殖を予防する、腫瘍転移を予防する、免疫応答を誘導するまたは免疫応答を増強するために有用であり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または病態を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
疾患または病態を有する対象において腫瘍細胞増殖を予防する方法であって、前記対象に、
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３】
疾患または病態を有する対象において腫瘍転移を予防する方法であって、前記対象に、
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項４】
疾患または病態を有する対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に、
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項５】
疾患または病態を有する対象において免疫応答を増強する方法であって、前記対象に、
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６】
前記第１の薬剤が、ＰＡＲＰ１、またはＰＡＲＰ２、またはそれらの両方を阻害する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の薬剤が、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の薬剤が小分子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の薬剤が、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の薬剤が、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の薬剤が、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩もしくは誘導体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記血管新生阻害剤が、血管新生促進因子の産生を低減する、血管新生促進因子と血管新生促進受容体との間の相互作用を阻害する、血管新生促進因子の機能を阻害する、血管新生促進因子受容体の機能を阻害する、血管の破壊により血流を減少させる、血管出芽を阻害する、またはそれらの任意の組合せである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記血管新生促進因子が、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリータンパク質ＦＧＦ１−１４、ＦＧＦ１５／１９、ＦＧＦ１８−２３、ＰＤＧＦ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）ファミリータンパク質ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＩＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、アンギオゲニン、アンギオポエチン−１、アンギオポエチン−２、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＭＭＰ、ＤＩＩ４、ＳＥＭＡ３、エフリン、レプチン、ケモカイン、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）ファミリータンパク質、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、またはそれらの任意の組合せを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記血管新生阻害剤が、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖ＤＳ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ１２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記血管新生阻害剤が、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する血管新生阻害剤が、γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、ｓｉＲＮＡ、またはＮｏｔｃｈ受容体もしくはリガンドに対するモノクローナル抗体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する血管新生阻害剤が、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記血管新生阻害剤が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）経路を阻害する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記血管新生阻害剤が、Ａｋｔ阻害剤、カルシニュリン自己阻害ペプチド、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、Ｇｏ６９８３、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤、ｃＰＬＡ２α阻害剤、ＰＩ−１０３、ＰＰ２、ＳＢ２０３５８０、Ｕ０１２６、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｖ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＶＩ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＩＩＩ、ＺＭ３３６３７２、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記血管新生阻害剤が、ＶＥＧＦファミリータンパク質および／またはＶＥＧＦＲファミリータンパク質を阻害する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＶＥＧＦファミリータンパク質が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰｌＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦ、またはそれらの任意の組合せを含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＶＥＧＦＲファミリータンパク質が、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、またはそれらの任意の組合せを含んでなる、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記血管新生阻害剤が、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記血管新生阻害剤が相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記血管新生阻害剤が低酸素症を誘導する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記血管新生阻害剤が、低酸素症により相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、抗体またはそのフラグメントである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＯＰＴ−３０２、ｚｉｖ−アフリバーセプト、またはそれらの任意の組合せである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、有機または無機小分子である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記有機または無機小分子が、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、またはそれらの任意の組合せである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；チロシンキナーゼ阻害剤；またはそれらの任意の組合せである、請求項２４〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項２４〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、またはそれらの任意の組合せである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、抗体またはそのフラグメントである、請求項２４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がラムシルマブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１の薬剤がニラパリブであり、かつ、前記第２の薬剤がカボザンチニブである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の薬剤がニラパリブであり、かつ、前記第２の薬剤がベバシズマブである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
投与が前記第１の薬剤および前記第２の薬剤を逐次投与することを含んでなる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
投与が前記第１の薬剤および前記第２の薬剤を同時に投与することを含んでなる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
投与が前記第２の薬剤を投与する前に前記第１の薬剤を投与することを含んでなる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
投与が前記第１の薬剤を投与する前に前記第２の薬剤を投与することを含んでなる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が哺乳動物である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象がマウスである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象がヒトである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患または病態が癌である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、膠芽腫、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、血液系癌、白血病、リンパ腫、神経腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記癌が乳癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が卵巣癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記第１の薬剤がニラパリブであり、かつ、前記第２の薬剤がベバシズマブである、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記第１の薬剤がニラパリブであり、かつ、前記第２の薬剤がカボザンチニブである、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記第１の薬剤、前記第２の薬剤、またはそれらの両方を投与することが、前記第１の薬剤、前記第２の薬剤、またはそれらの両方を眼内、経口、非経口、局所、気管支、口内、皮内、皮間、経皮、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹膜内、くも膜下腔内、静脈内、心室内、特定の器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内、膣、硝子体に投与すること、またはそれらの任意の組合せを含んでなる、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
投与が前記第１の薬剤を含んでなる経口投与のために処方された組成物を投与することを含んでなる、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物がカプセル剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が錠剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物が、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含んでなる、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤が、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
治療上有効な量の前記第１の薬剤または前記第２の薬剤が投与される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象が、１以上の異なる癌治療法で従前に処置されている、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記対象が、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上で従前に処置されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象が、１、２、３、４、または５系統の前療法で処置されている、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記前療法が細胞傷害療法である、請求項６２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象に第３の薬剤を投与すること、または前記対象に手術、放射線療法、もしくはそれらの組合せからなる群から選択される療法を実施することをさらに含んでなる、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記第３の薬剤が、放射線治療薬、抗免疫抑制薬もしくは免疫刺激薬、化学療法薬、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗免疫抑制薬または免疫刺激薬が、抗ＰＤ−１薬、抗ＰＤ−Ｌ１薬、抗ＣＴＬＡ４薬、抗ＴＩＭ−３薬、抗ＬＡＧ−３薬、ＧＩＴＲ（糖質コルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激薬、抗ＩＤＯ薬、抗ＩＣＯＳ薬、抗ＯＸ４０薬、抗ＣＳＦ１Ｒ薬、ケモカインシグナル伝達薬、サイトカインシグナル刺激薬、またはそれらの任意の組合せを含んでなる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗ＰＤ−１薬が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１薬が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＧＩＴＲ刺激薬が、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗ＣＴＬＡ４薬が、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６８〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記第３の薬剤が、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗免疫抑制薬または免疫刺激薬である、請求項６７〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記第３の薬剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される化学療法薬である、請求項６７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
請求項１〜７４のいずれか一項に記載の第１の薬剤および第２の薬剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７６】
請求項６６〜７４のいずれか一項に記載の第３の薬剤をさらに含んでなる、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
請求項１〜７４のいずれか一項に記載の第１の薬剤および第２の薬剤を含んでなるキット。
【請求項７８】
請求項６６〜７４のいずれか一項に記載の第３の薬剤をさらに含んでなる、請求項７７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１０月６日に出願された米国仮出願第６２／５６９，２３９号の利益を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書の一部とされる。
【背景技術】
【０００２】
背景
ニラパリブは、経口で有効かつ強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、またはＰＡＲＰ阻害剤である。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；および国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩の作製方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および同第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩で癌を治療するための方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号および同第６２／４０２，４２７号に開示されている。以上の参照文献の内容は、それらの全内容が参照により本明細書の一部とされる。
【０００３】
癌は、重大な公衆衛生問題であり、２０１６年に米国で約５９５，６９０人が癌から死に至ると予想された。新規な癌療法の開発のための最近の戦略として、治療有効性を増強し毒性を軽減するために、ある種の癌細胞を特徴付ける特定の分子欠陥を標的とする薬剤が含まれる。乳癌では、標的療法は、ホルモン受容体を発現する腫瘍においてそれらを標的とする薬剤として、また、過剰発現または増幅されたＨＥＲ２分子を標的とする抗体またはチロシンキナーゼ阻害剤として長らく有効性を示してきた。これらをどれも発現しない乳房腫瘍は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）と呼ばれ、これは全体としては乳癌の約１５％、生殖細胞系ＢＲＣＡ１突然変異を保有する個体の乳癌の約７０％、およびＢＲＣＡ２突然変異保有者の２０％を占める［１、２、３、４］。核酵素ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーとＤＮＡ損傷修復経路におけるそれらの役割の発見は、癌細胞のＤＮＡ損傷修復系に干渉する能力を有する新規なクラスの抗悪性腫瘍薬−ＰＡＲＰ阻害剤の可能性を拓いた。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本明細書では、疾患または病態を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤（agent）、および血管新生阻害剤（angiogenesis inhibitor）を含んでなる第２の薬剤（agent）を投与することを含んでなる方法が提供される。また、本明細書では、疾患または病態を有する対象において腫瘍細胞増殖を予防する方法であって、前記対象に、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法も提供される。また、本明細書では、疾患または病態を有する対象において腫瘍転移を予防する方法であって、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法も提供される。また、本明細書では、疾患または病態を有する対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法も提供される。また、本明細書では、疾患または病態を有する対象において免疫応答を増強する方法であって、前記対象に、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法も提供される。
【０００５】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ＰＡＲＰ１、またはＰＡＲＰ２、またはそれらの両方を阻害する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、小分子である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩もしくは誘導体である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、血管新生促進因子（pro-angiogenic factor）の産生を低減する、血管新生促進因子と血管新生促進受容体（pro-angiogenic receptor）との間の相互作用を阻害する、血管新生促進因子の機能を阻害する、血管新生促進因子受容体の機能を阻害する、血管の破壊により血流を減少させる、血管出芽を阻害する、またはそれらの任意の組合せである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、血管新生促進因子は、ＦＧＦ１−１４、ＦＧＦ１５／１９、ＦＧＦ１８−２３、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＩＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ(Trimeresurus flavoviridis)ｓｖＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、アンギオゲニン、アンギオポエチン−１、アンギオポエチン−２、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＭＭＰ、ＤＩＩ４、ＳＥＭＡ３、エフリン、レプチン、ケモカイン、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖ＤＳ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ１２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する血管新生阻害剤は、γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、ｓｉＲＮＡ、またはＮｏｔｃｈ受容体もしくはリガンドに対するモノクローナル抗体である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する血管新生阻害剤は、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）経路を阻害する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、Ａｋｔ阻害剤、カルシニュリン自己阻害ペプチド、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、Ｇｏ６９８３、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤、ｃＰＬＡ２α阻害剤、ＰＩ−１０３、ＰＰ２、ＳＢ２０３５８０、Ｕ０１２６、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｖ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＶＩ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＩＩＩ、ＺＭ３３６３７２、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦファミリータンパク質および／またはＶＥＧＦＲファミリータンパク質を阻害する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦファミリータンパク質は、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰｌＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦ、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲファミリータンパク質は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらの組合せを含んでなる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、低酸素症を誘導する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、低酸素症により相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＯＰＴ−３０２、ｚｉｖ−アフリバーセプト、またはそれらの任意の組合せである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、有機または無機小分子である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、有機または無機小分子は、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、またはそれらの任意の組合せである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；チロシンキナーゼ阻害剤；またはそれらの任意の組合せである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、またはそれらの任意の組合せである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ラムシルマブである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤はニラパリブであり、かつ、第２の薬剤はカボザンチニブである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤はニラパリブであり、かつ、第２の薬剤はベバシズマブである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、投与は、第１の薬剤および第２の薬剤を逐次投与することを含んでなる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、投与は、第１の薬剤および第２の薬剤を同時に投与することを含んでなる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、投与は、第２の薬剤を投与する前に第１の薬剤を投与することを含んでなる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、投与は、第１の薬剤を投与する前に第２の薬剤を投与することを含んでなる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、対象は、マウスである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、疾患または病態は、癌である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、膠芽腫、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、血液系癌、白血病、リンパ腫、神経腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、癌は、乳癌である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、癌は、卵巣癌である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、癌は、結腸直腸癌である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤はニラパリブであり、かつ、第２の薬剤はカボザンチニブである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤はニラパリブであり、かつ、第２の薬剤はベバシズマブである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤、第２の薬剤、またはそれらの両方を投与することが、第１の薬剤、第２の薬剤、またはそれらの両方を眼内、経口、非経口、局所、気管支、口内、皮内、皮間、経皮、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹膜内、くも膜下腔内、静脈内、心室内、特定の器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内、膣、硝子体に投与すること、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、投与は、第１の薬剤を含んでなる経口投与のために処方された組成物を投与することを含んでなる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、組成物は、カプセル剤である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、組成物（例えば、カプセル剤または錠剤）は、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含んでなる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の第１の薬剤または第２の薬剤が投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、対象は、１以上の異なる癌治療法で従前に処置されている。
【００６２】
いくつかの実施形態において、対象は、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上で従前に処置されている。
【００６３】
いくつかの実施形態において、対象は、１、２、３、４、または５系統の前療法で処置されている。
【００６４】
いくつかの実施形態において、前療法は、細胞傷害療法である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象に、第３の薬剤を投与すること、または対象に、手術、放射線療法、もしくはそれらの組合せからなる群から選択される療法を実施することをさらに含んでなる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、放射線治療薬、抗免疫抑制薬もしくは免疫刺激薬、化学療法薬、またはそれらの組合せを含んでなる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、抗免疫抑制薬または免疫刺激薬は、抗ＰＤ−１薬、抗ＰＤ−Ｌ１薬、抗ＣＴＬＡ４薬、抗ＴＩＭ−３薬、抗ＬＡＧ−３薬、ＧＩＴＲ（糖質コルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激薬、抗ＩＤＯ薬、抗ＩＣＯＳ薬、抗ＯＸ４０薬、抗ＣＳＦ１Ｒ薬、ケモカインシグナル伝達薬、サイトカインシグナル刺激薬、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１薬は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１薬は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ刺激薬は、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４薬は、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗免疫抑制薬または免疫刺激薬である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される化学療法薬である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の治療薬が対象に投与される。治療薬は、第１の薬剤、第２の薬剤、または第３の薬剤であり得る。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約０．１ミリグラム／体重キログラム／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、または３５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、約３００ｍｇのニラパリブに相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、低減された用量で投与される。いくつかの実施形態において、低減された用量は、２００ｍｇのニラパリブに相当する。いくつかの実施形態において、低減された用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、または１５０ｍｇ〜２００ｍｇのニラパリブに相当する。いくつかの実施形態において、第１の薬剤（例えば、ニラパリブ）は、１回以上の治療サイクル中に実施された総ての血液検査について対象のヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、血小板≧１００，０００／μＬおよび好中球≧１５００／μＬであれば、増量された用量で投与される。いくつかの実施形態において、第１の薬剤（例えば、ニラパリブ）の用量は、２サイクルの処置の後に増量される。
【００７６】
本明細書では、本明細書に記載の第１の薬剤のいずれかと本明細書に記載の第２の薬剤のいずれかとを含んでなる医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の第３の薬剤のいずれかをさらに含んでなる。
【００７７】
本明細書では、本明細書に記載の第１の薬剤のいずれかと本明細書に記載の第２の薬剤のいずれかとを含んでなるキットが提供される。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載の第３の薬剤のいずれかをさらに含んでなる。
【００７８】
参照による組み入れ
本明細書に述べられる総ての刊行物、特許、および特許出願は、各個の刊行物、特許、および特許出願が具体的にかつ個々に参照により本明細書の一部とされることが示される場合と同程度に、参照により本明細書の一部とされる。
【００７９】
本発明の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に示される。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的実施形態を示す下記の詳細な説明、および添付の図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、卵巣癌モデルおよびトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）モデルの両方におけるニラパリブとベバシズマブの併用治療の例示的試験を示す。
【図２】図２は、卵巣癌モデルおよびＴＮＢＣモデルの両方におけるニラパリブとカボザンチニブの併用治療の例示的試験を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、卵巣癌細胞株由来異種移植モデルＡ２７８０（ＢＲＣＡ  ｗｔ、相同組換え欠損陰性（ＨＲＤ−））における、平均腫瘍容積により測定されるニラパリブとベバシズマブの併用の忍容性および抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、卵巣癌細胞株由来異種移植モデルＡ２７８０（ＢＲＣＡ  ｗｔ、ＨＲＤ−）における、体重により測定されるニラパリブとベバシズマブの併用の忍容性および抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、卵巣癌細胞株由来異種移植モデルＡ２７８０（ＢＲＣＡ  ｗｔ、ＨＲＤ−）における、平均腫瘍容積により測定されるニラパリブとカボザンチニブの併用の忍容性および抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、卵巣癌細胞株由来異種移植モデルＡ２７８０（ＢＲＣＡ  ｗｔ、ＨＲＤ−）における、体重により測定されるニラパリブとカボザンチニブの併用の忍容性および抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図５】図５は、卵巣癌患者(ovarian patient)由来異種移植（ＰＤＸ）モデルＯＶＣ１３４における、ニラパリブとカボザンチニブの併用の抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ５７４における、ニラパリブとベバシズマブの併用の抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ５７４における、ニラパリブとカボザンチニブの併用の抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ８５７における、ニラパリブとベバシズマブの併用の抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ８５７における、ニラパリブとカボザンチニブの併用の抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ  ＭＸ１における、ニラパリブとベバシズマブの併用の抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ  ＭＸ１における、ニラパリブとカボザンチニブの併用の抗腫瘍活性の例示的試験を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合の冠詞「１つの(a)」および「１つの(an)」は、本明細書および特許請求の範囲において、そうではないことが明示されない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。一群の１以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または記載は、そうではないことが示されない限りまたはそうではないことが文脈から明らかでない限り、その群の構成要素の１つ、２つ以上、または総てが所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している場合に満たされると考えられる。本発明は、群の厳密に１つの構成要素が所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明はまた、群の１つ以上、または全部の構成要素が所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している実施形態も含む。さらに、本発明は、特に断りのない限りまたは矛盾または不一致が生じることが当業者に自明でない限り、列挙されたクレームのうち１以上からの１以上の限定、要素、条項、記述用語などが同じ基本クレーム（または関連すれば、他の任意のクレーム）に従属する別のクレームに導入されている、総ての変形、組合せ、および順列を包含すると理解されるべきである。要素が一覧として示される場合（例えば、マーカッシュ群または類似の形式）、要素の各サブループもまた開示され、いずれの要素をその群から除くこともできると理解されるべきである。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素、特徴などを含んでなると記載される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の側面は、そのような要素、特徴などからなるか、またはから本質的になると理解されるべきである。簡潔にするために、それらの実施形態は、総ての場合で本明細書中の言葉通りに具体的に示されているわけではない。また、本発明のいずれの実施形態または側面も、特定の例外が本明細書に列挙されているかどうかによらず、特許請求の範囲から明示的に除外することができると理解されるべきである。発明の背景を記載するために、また、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書に参照されている刊行物、ウェブサイトおよび他の参考資料は、参照により本明細書の一部とされる。
【００８２】
本明細書で使用する場合、用語「投与」は一般に、対象または系への組成物の投与を指す。当業者ならば、適当な状況で、対象、例えば、ヒト対象への投与のために利用可能な様々な経路に想到するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、眼内、経口、非経口、局所などであり得る。いくつかの特定の実施形態において、投与は、気管支内（例えば、気管支内点滴による）、口内、皮膚（例えば、真皮、皮内(intradermal)、皮間(interdermal)、経皮などへの１以上の局所であり得るか、またはそれを含んでなる）、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、心室内、特定の器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内点滴による）、膣、硝子体などへの投与であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、間欠的（例えば、時間をあけた複数用量）および／または周期的（例えば、共通の期間があけられた個々の用量）な投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくともある選択された期間の持続的投与（例えば、灌流）も含み得る。
【００８３】
本明細書で使用する場合、用語「投与形」または「単位投与形」は、対象への投与のための物理的に別個の単位の有効薬（例えば、治療薬または診断薬）を指す。一般に、このような各単位は、所定量の有効薬を含有する。いくつかの実施形態において、このような量は、関連集団に（例えば、治療的投与計画で）投与された際に所望のまたは有益な結果と相関することが決定付けられている投与計画に従った投与に適当な単位用量（またはその全部分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または薬剤の総量は１名以上の主治医により決定され、複数の投与形の投与を含み得ることを認識する。
【００８４】
本明細書で使用する場合、用語「投与計画」は、一般に１以上の期間があけられた対象に個々に投与される単位用量（一般に、２以上）のセットを指す。いくつかの実施形態において、所与の治療薬が、１以上の用量を含み得る投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態において、投与計画は、それぞれ他の用量から時間があけられた複数の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、個々の用量は、互いに同じ長さの期間があけられ；いくつかの実施形態において、投与計画は、用量間に異なる期間があけられた複数の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、同じ量の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、異なる量の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１用量を含んでなり、その用量は、１単位用量の治療薬を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１用量を含んでなり、その用量は、２単位用量以上の治療薬を含んでなる。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、単回または複数回用量を投与した際に疾患または病態を有する対象を処置する、本明細書に開示される治療薬の量を指す。有効量は、当業者としての担当の診断医により、公知の技術の使用によって、また、類似の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定することができる。有効量、すなわち、用量の決定に際して、限定されるものではないが、対象の種；その大きさ、年齢、および健康状態；関与する特定の病態、障害、または疾患；病態の程度もしくは関与または病態、障害、もしくは疾患の重症度、個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤に特徴的なバイオアベイラビリティ；選択される投与計画；並行投薬の使用；ならびに他の関連の状況を含むいくつかの要因が担当の診断医により考慮される。有効量の本明細書に開示される治療薬は、約０．１ミリグラム／体重キログラム／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約４０ｍｇ／ｋｇ／日まで異なると予想される。特定の量が当業者により決定され得る。
【００８６】
本明細書で使用する場合、用語「患者」、「対象」、または「試験対象」は、本明細書に記載の１または複数の提供治療薬が、例えば、実験目的、診断目的、予防目的、および／または治療目的で、本開示に従って投与される、ヒトまたは非ヒトを含むいずれの生物も指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、シカ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物；昆虫；蠕虫；鳥類；爬虫類；両生類など）が含まれる。複数の実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、マウスである。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、および／または病態（例えば、癌）に罹患している可能性があり、かつ／または感受性があり得る。いくつかの実施形態において、患者は、癌を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、１以上の雌性生殖器官を有するヒトである。
【００８７】
「希釈剤」は、希釈する薬剤であり、増量剤(filler)、希釈剤(dilutant)または希釈剤(thinner)とも呼ばれる。「希釈剤」は、圧縮を容易にするかまたはカプセル充填用の均質なブレンドのために十分な嵩とするために組成物の嵩を増す。このような化合物としては、例えば、ラクトース一水和物などのラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アビセル（登録商標）などの微晶質セルロース；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファー化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース系希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀物固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。１種類以上の希釈剤の組合せも使用可能である。
【００８８】
用語「賦形剤」は、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、担体などの薬理学的に不活性な成分を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は一般に、安全、非毒性で、ヒト医薬使用に許容される。賦形剤という場合には、１種類および複数両方のこのような賦形剤を含む。同時に加工される賦形剤も本開示の範囲に包含される。
【００８９】
「増量剤(“Filling agents” or “fillers”)」は希釈剤も指すことができ、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
【００９０】
「滑沢剤」および「流動化剤」は、材料の付着または摩擦を防止、軽減または阻害する化合物である。例示的滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水添大豆油（ステロテックス（登録商標））などの水添植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛）、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ステアロウェット（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはメトキシポリエチレングリコール（例えば、カロワックス（商標））、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ（例えば、サイロイド（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））、デンプン（例えば、コーンスターチ）、シリコーンオイル、界面活性剤などが含まれる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などをおこさずに、ヒトおよびより下等な動物の組織との接触に使用するために好適であり、かつ、合理的ベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学上許容可能な塩は当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al.は、参照により本明細書の一部とされるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19で薬学上許容可能な塩を詳細に説明する。本発明の化合物の薬学上許容可能な塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学上許容可能な非毒性の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を伴って、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学上許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学上許容可能な塩としては、該当する場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが含まれる。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、特定の標的抗原への特異的結合を付与するのに十分なカノニカルな免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。当技術分野で公知のように、天然に産生されるような無傷抗体は、互いに結合されて一般に「Ｙ形」構造と呼ばれるものとなった２つの同一の重鎖ポリペプチド（各約５０ｋＤ）と２つの同一の軽鎖ポリペプチド（各約２５ｋＤ）からなるおよそ１５０ｋＤの四量体因子である。各重鎖は、少なくとも４つのドメイン（各約１１０アミノ酸長）、すなわち、アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の末端に位置する）、続いて３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙのステムの基部に位置する）からなる。「スイッチ」として知られる短い領域が重鎖可変領域および定常領域に接続している。「ヒンジ」は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを抗体の残りの部分に接続している。無傷抗体において、このヒンジ領域内の２つのジスルフィド結合は２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続している。各軽鎖は、別の「スイッチ」により互いから分離された２つのドメイン、すなわち、アミノ末端可変（ＶＬ）ドメイン、続いてカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインからなる。当業者は、抗体構造および配列要素を熟知し、提供された配列の「可変」領域および「定常」領域を認識し、このようなドメイン間の「境界」の定義にはある程度の柔軟性が存在してよく、従って、同じ抗体鎖配列の異なる提示は、例えば、同じ抗体鎖配列の異なる提示に比べて１または数残基シフトした位置にこのような境界を示し得ることを理解している。無傷抗体四量体は、２つの重鎖−軽鎖二量体からなり、これらの重鎖および軽鎖は、１つのジスルフィド結合により互いに連結され、他の２つのジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域同士を互いに接続し、従って、これらの二量体は互いに接続され、四量体が形成される。天然に産生される抗体はまた、一般にＣＨ２ドメインでグリコシル化されている。天然抗体の各ドメインは、圧縮された逆平行βバレル内に互いに対してパックされた２つのβシート（例えば、３−、４−、または５−ストランドシート）から形成された「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）として知られる３つの超可変ループと４つの幾分不変の「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含有する。天然抗体が折り畳まれると、ＦＲ領域はこれらのドメインに構造的フレームワークを提供するβシートを形成し、重鎖および軽鎖の両方に由来するＣＤＲループ領域がともに、Ｙ構造の端部に位置する単一の超可変抗原結合部位を作り出すような三次元空間を生じる。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系の要素、また例えば細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞上の受容体に結合する。当技術分野で公知のように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／または他の結合特性はグリコシル化または他の修飾を介して調節され得る。いくつかの実施形態において、本発明に従って生産および／または使用される抗体としては、このようなグリコシル化が修飾または操作されたＦｃドメインを含むグリコシル化Ｆｃドメインが含まれる。本発明の目的で、特定の実施形態において、天然抗体に見られるように十分な免疫グロブリンドメイン配列を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチドの複合体も、そのようなポリペプチドが天然に産生（例えば、抗原に反応する生物により生成）されるものであれ、または組換え操作、化学合成、または他の人工系または方法により産生されるものであれ、「抗体」と呼称することができ、かつ／または「抗体」として使用することができる。いくつかの実施形態において、抗体はポリクローナルであり、いくつかの実施形態において、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施形態において、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な定常領域配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体配列要素は、当技術分野で公知のように、ヒト化型、霊長類化型、キメラ型などである。さらに、用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、適当な実施形態において（そうではないことが述べられない限りまたは文脈から明らかでない限り）、抗体の構造的および機能的特徴を代替の提供形態で使用するための当技術分野で公知のまたは開発された構築物または形式を指し得る。例えば、実施形態において、本発明に従って使用される抗体は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそのセットなどの抗体フラグメント；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合物；シングルドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメントなどのサメシングルドメイン抗体）；ラクダ科動物抗体；マスクド抗体（例えば、プロボディ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施形態において、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合）を欠く場合がある。いくつかの実施形態において、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療用成分、触媒部分など］、または他の懸垂基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の結合）を含有し得る。
【００９３】
本明細書で使用する場合、用語「抗体薬」は、特定の抗原と特異的に結合する薬剤を指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も包含する。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が含まれる。いくつかの実施形態において、抗体薬は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な１以上の定常領域配列を含み得る。いくつかの実施形態において、抗体薬は、当技術分野で公知のように、ヒト化型、霊長類化型、キメラなどである１以上の配列要素を含み得る。多くの実施形態において、用語「抗体薬」は、抗体の構造的および機能的特徴を代替の提供形態で使用するための当技術分野で公知のまたは開発された構築物または形式の１以上を指して使用される。例えば、本開示に従って使用される抗体薬は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそのセットなどの抗体フラグメント；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合物；シングルドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメントなどのサメシングルドメイン抗体）；ラクダ科動物抗体；マスクド抗体（例えば、プロボディ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施形態において、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合）を欠く場合がある。いくつかの実施形態において、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療用成分、触媒部分など］、または他の懸垂基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の結合）を含有し得る。多くの実施形態において、抗体薬は、アミノ酸配列が、当業者により相補性決定領域（ＣＤＲ）として認識されている１以上の構造要素を含む、ポリペプチドであるか、またはそのポリペプチドを含んでなり；いくつかの実施形態において、抗体薬は、アミノ酸配列が、参照抗体に見られるものと実質的に同一である少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲおよび／または少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ）を含む、ポリペプチドであるか、またはそのポリペプチドを含んでなる。い��つかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸置換を含むという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１個のアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１個のアミノ酸が置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、抗体薬は、アミノ酸配列が、当業者により免疫グロブリン可変ドメインとして認識されている構造要素を含む、ポリペプチドであるか、またはそのポリペプチドを含んでなる。いくつかの実施形態において、抗体薬は、免疫グロブリン結合ドメインと相同または大部分相同である結合ドメインを有するポリペプチドタンパク質である。
【００９４】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、対象が２種類以上の治療計画（例えば、２種類以上の治療薬）に曝される臨床介入を指す。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療計画は同時に投与されてよい。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療計画は逐次に投与されてよい（例えば、第１の投与計画が任意の用量の第２の投与計画の投与の前に投与される）。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療計画は、重複する投与計画で投与される。いくつかの実施形態において、併用療法の投与は、他の薬剤または治療法を受けている対象への１種類以上の治療薬または治療法の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（またはさらには必ず同時に）投与されることを必ずしも必要としない。いくつかの実施形態において、併用療法の２種類以上の治療薬または治療法は、別個に、例えば、別個の組成物で、別個の投与経路（例えば、ある薬剤は経口、他の薬剤は静脈内）で、かつ／または異なる時点で対象に投与される。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療薬は、同じ投与経路で、かつ／または同時に、組合せ組成物で、またはさらには組合せ化合物で（例えば、単一の化学複合体または共有結合実体の一部として）一緒に投与されてよい。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「血管新生」は、組織の任意の血管成長または任意の新生もしくは再血管形成を意味する。この成長は、サイトカインにより媒介される血管内皮細胞の活性化など、サイトカインによって刺激されても刺激されなくてもよい。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「転移」は、局所浸潤、リンパ系拡散、血管拡散または経体腔(transcoelomic)拡散を含む任意の手段または任意の経路によるその原発部位からの腫瘍細胞の移動を指す。
【００９７】
用語「増強する」(“enhance” or “enhancing”)は、本明細書に記載の化合物の効力もしくは所望の効果の持続期間の増大もしくは延長、または１もしくは複数の治療薬の投与の際の結果である任意の有害な症候の減少を指す。よって、本明細書に開示されるニラパリブの効果の増強に関して、用語「増強する」は、本明細書に開示されるニラパリブと併用される他の治療薬の効力または効果の持続期間を増大されるまたは延長する能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用する場合、所望の系において他の治療薬またはニラパリブの効果を増強するために十分なニラパリブまたは他の治療薬の量を指す。患者において使用する場合、この使用のために有効な量は、疾患、障害または病態の重症度および経過、過去の療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、および治療する医師の判断によって異なる。
【００９８】
概要
本開示は、癌など疾患の併用療法を提供する。癌療法の場合、抗癌薬のアマルガム化（amalgamation）は、特徴的な相乗様式または相加様式で重要な経路を標的とすることができるので、単剤療法アプローチに比べて有効性を高め得る。このアプローチは、薬剤耐性を潜在的に低減すると同時に、腫瘍成長および転移能の軽減、有糸分裂活性細胞の阻止、癌幹細胞集団の低減、およびアポトーシスの誘導などの治療的抗癌利益を提供することができる。
【００９９】
本開示は、ＰＡＲＰ阻害剤および血管新生阻害剤の併用療法を提供する。この併用利益は、血管新生阻害剤により媒介される条件付きの遺伝的不安定性に関連し得る。例えば、血管新生阻害は低酸素症を誘導し、次にこれがＲＡＤ５１およびＢＲＣＡ１などの相同組換え（ＨＲ）修復遺伝子を下方調節し得る。加えて、急性低酸素症および再酸素化は、腫瘍細胞内で反応性酸素種（ＲＯＳ）のレベルの上昇の結果として、一本鎖ＤＮＡ破断と二本鎖ＤＮＡ破断の両方を誘導し得る。よって、細胞が血管新生阻害剤によってもたらされる低酸素ストレス下にある場合、ＨＲ修復経路のＤＮＡ損傷および欠陥の増大がＰＡＲＰ阻害剤に対する感受性の上昇をもたらし得る。
【０１００】
本明細書では、疾患または病態を有する対象を治療する方法であって、前記対象に第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。また、本明細書では、疾患または病態を有する対象において腫瘍細胞増殖を予防する方法であって、前記対象に第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。さらに、本明細書では、疾患または病態を有する対象において腫瘍転移を予防する方法であって、前記対象に第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。第４の側面において、本明細書では、疾患または病態を有する対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。第５の側面において、本明細書では、疾患または病態を有する対象において免疫応答を増強する方法であって、前記対象に第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０１】
種々の実施形態において、本明細書で提供される第１の薬剤は、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する。いくつかの場合、第１の薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される。種々の実施形態において、本明細書で提供される第２の薬剤は、血管新生阻害剤を含んでなる。いくつかの場合、血管新生阻害剤は、血管新生促進因子の産生を低減することができ、血管新生促進因子と血管新生促進受容体との間の相互作用を阻害することができ、血管新生促進因子の機能を阻害することができ、かつ／または血管新生促進因子受容体の機能を阻害することができる。いくつかの場合、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖ＤＳ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ１２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、第３の薬剤を投与することをさらに含んでなる。
【０１０３】
また、本明細書では、本明細書に開示される第１の薬剤および第２の薬剤を含んでなる医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、第３の薬剤をさらに含んでなる。また、本明細書では、本明細書に開示される第１の薬剤および第２の薬剤を含んでなるキットも提供される。いくつかの実施形態において、キットは、第３の薬剤をさらに含んでなる。
【０１０４】
適応症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法で治療され得る疾患または病態は、癌である。癌は、無制御に増殖する、場合によっては転移（拡散）する傾向がある細胞の異常な成長である。癌は、１つの疾患ではない。１００を超える異なる特徴的な疾患の群である。癌は、身体のいずれの組織も含む可能性があり、各身体領域で多くの異なる形態を有する。ほとんどの癌は、それらが起源する細胞または器官に関して命名される。腫瘍は癌性または良性であり得る。良性腫瘍は、腫瘍が成長し得るが拡散しないことを意味する。癌性腫瘍は悪性であり、それが成長し、身体の他の部分へ拡散し得ることを意味する。癌は拡散（転移）しても、新たな腫瘍は元の（原発性）腫瘍と同じ名称を有する。特定の癌の頻度は性別によって異なる場合がある。皮膚癌は男性と女性の両方で最も多いタイプの悪性腫瘍であるが、男性で２番目に多いタイプは前立腺癌であり、女性では乳癌である。
【０１０５】
本開示の方法は、当技術分野で公知のいずれのタイプの癌を治療するために使用することができる。本開示の方法によって治療される癌の限定されない例は、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、膵臓腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、および他の新生物悪性腫瘍を含み得る。加えて、本明細書で提供される疾患または病態としては、本発明の方法を用いて成長が阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍が含まれる。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療される癌は、癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、膠芽腫、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、血液系癌、白血病、リンパ腫、神経腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌としては、例えば、癌腫、扁平上皮癌（例えば、子宮頚管、眼瞼、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭、および食道）、および腺癌（例えば、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頚管、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳腺、および卵巣）が含まれる。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌としてはさらに、肉腫（例えば、筋原性肉腫）、白血病、神経腫、黒色腫、およびリンパ腫が含まれる。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌は、乳癌である。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌は、結腸直腸癌である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法で治療される患者または患者集団は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、またはメルケル細胞癌である。いくつかの実施形態において、本開示の併用療法で治療される患者または患者集団は、血液系癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）などの血液系癌を有する。
【０１０７】
本開示に従って予防および／または治療され得る癌の特定の例としては、限定されるものではないが、下記：腎臓癌(renal cancer)、腎臓癌(kidney cancer)、多形性膠芽腫、転移性乳癌；乳癌；乳房肉腫；神経線維腫；神経線維腫症；小児腫瘍；神経芽腫；悪性黒色腫；表皮癌；限定されるものではないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（例えば、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病および骨髄異形成症候群）、慢性白血病（例えば、限定されるものではないが、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病）などの白血病；真性赤血球増加症；限定されるものではないが、ホジキン病、非ホジキン病などのリンパ腫；限定されるものではないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫などの多発性骨髄腫；ワルデンストロームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症；良性単クローン性免疫グロブリン血症；Ｈ鎖病；骨癌および結合組織肉腫、例えば、限定されるものではないが、骨肉腫、骨髄腫骨疾患、多発性骨髄腫、真珠腫由来骨肉腫、パジェット骨病、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫(angiosarcoma)（血管肉腫(hemangiosarcoma)）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫；限定されるものではないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹膠腫、脳室上衣細胞腫、乏突起膠腫、非神経膠腫、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、および原発性脳リンパ腫などの脳腫瘍；限定されるものではないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、乳管内癌、髄様乳癌、粘液乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病（若年性パジェット病を含む）および炎症性乳癌を含む乳癌；限定されるものではないが、褐色細胞腫および副腎皮質癌などの副腎癌；限定されるものではないが、乳頭状または濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌および未分化甲状腺癌などの甲状腺癌；限定されるものではないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍などの膵臓癌；限定されるものではないが(but limited to)、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症などの下垂体癌；限定されるものではないが、眼の黒色腫（例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、および毛様体黒色腫）、ならびに網膜芽細胞腫などの眼の癌；扁平上皮癌、腺癌、および黒色腫などの膣癌；扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病などの外陰癌；限定されるものではないが、扁平上皮癌、および腺癌などの子宮頸癌；限定されるものではないが、子宮内膜癌腫および子宮肉腫などの子宮癌；限定されるものではないが、卵巣上皮癌、境界腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質腫瘍などの卵巣癌；子宮頸癌；限定されるものではないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣贅性癌、および燕麦細胞（小細胞）癌などの食道癌；��定されるものではないが、腺癌、菌状発育性（ポリープ状）、潰瘍化、表在拡大型、びまん拡散型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫などの胃癌；結腸癌；結腸直腸癌、ＫＲＡＳ変異型結腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；限定されるものではないが、肝細胞癌および肝芽細胞腫などの肝臓癌；腺癌などの膀胱癌；限定されるものではないが、乳頭状、結節性、およびびまん性などの胆管癌；ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌および小細胞肺癌などの肺癌；肺癌；限定されるものではないが、生殖細胞腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精母細胞、非精上皮腫、胚性癌腫、奇形腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）などの精巣癌；限定されるものではないが、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫などの前立腺癌；ペナルキャンサー(penal cancers)；限定されるものではないが、扁平上皮癌などの口腔癌；基底細胞癌(basal cancers)；限定されるものではないが、腺癌、粘表皮癌、および腺様嚢胞癌などの唾液腺癌；限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、および疣贅性癌などの咽頭癌；限定されるものではないが、基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端黒子型黒色腫などの皮膚癌；限定されるものではないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂および／または尿管）などの腎臓癌(kidney cancers)；腎臓癌(renal carcinoma)；ビルムス腫瘍；限定されるものではないが、移行上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、癌肉腫などの膀胱癌が含まれる。加えて、癌としては、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑液膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌および乳頭腺癌が含まれる。
【０１０８】
複数の実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄疾患（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ系疾患（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）であり、本明細書に記載の化合物および方法で治療され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、癌は、婦人科癌（例えば、乳癌、または卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、もしくは原発性腹膜癌などの女性生殖系の癌）である。
いくつかの実施形態において、女性生殖系の癌としては、限定されるものではないが、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、および乳癌が含まれる。
【０１１０】
複数の実施形態において、癌は、卵巣癌である。用語「卵巣癌」は、卵巣内、卵管内、および腹膜と呼ばれる腹腔の内面に起源する上皮癌をいうために使用される場合が多い。複数の実施形態において、癌は、上皮性卵巣癌である。複数の実施形態において、癌は、卵管癌である。複数の実施形態において、癌は、原発性腹膜癌である。
【０１１１】
複数の実施形態において、癌は、乳癌である。乳癌は世界で２番目に多い癌であって２０１２年ではおよそ１７０万の新症例があり、癌による死亡原因の第５位であって死者はおよそ５２１，０００人である。これらの症例のうち、およそ１５％がエストロゲン受容体もプロゲステロン受容体（ＰＲ）もＨＥＲ２も発現しないトリプルネガティブである。いくつかの実施形態において、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、プロゲステロン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、かつ、ＨＥＲ２陰性である乳癌細胞として特徴付けられる。複数の実施形態において、乳癌は、相同組換え修復欠損／相同修復欠乏（「ＨＲＤ」）に関連する。
【０１１２】
ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の役割
ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＮＡＤ＋を切断してニコチンアミドを放出し、ＡＤＰリボース単位を連続的に付加してＡＤＰリボースポリマーを形成する酵素の一ファミリーである。よって、ＰＡＲＰ酵素の活性化は細胞ＮＡＤ＋レベルの枯渇をもたらし（例えば、ＮＡＤ＋消費体としてのＰＡＲＰ）、および下流標的のＡＤＰリボシル化を介して細胞シグナル伝達を媒介する。ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ二本鎖または一本鎖破断に結合することにより活性化されるジンクフィンガーＤＮＡ結合酵素である。抗アルキル化剤は腫瘍細胞のＮＡＤ＋含量を枯渇させ得ることが知られており、ＰＡＲＰの発見はこの現象を説明した。抗アルキル化剤はＤＮＡ鎖の破断を誘発し、これがＰＡＲＰ−１を活性化し、これがＤＮＡ修復経路の一部である。ＰＡＲＰ−１による核タンパク質のポリＡＤＰリボシル化は、ＤＮＡ損傷を、ＤＮＡ修復を活性化するか（例えば、塩基除去修復(base excision repair)（ＢＥＲ）経路による）または広範囲すぎて効果的に修復できないＤＮＡ損傷の存在下では細胞死を惹起するかのいずれかを行い得る細胞内シグナルに変換する。
【０１１３】
ＰＡＲＰ−２は触媒ドメインを含み、ポリ（ＡＤＰリボシル）化反応を触媒し得る。ＰＡＲＰ−２は、ＰＡＲＰ−１と類似の自己修飾を示し得る。このタンパク質は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいては核に局在し、アルキル化剤または過酸化水素で処理されたＰＡＲＰ−１欠損細胞に見られる残留ポリ（ＡＤＰリボース）合成を説明し得る。ＰＡＲＰを阻害するいくつかの薬剤（例えば、主としてＰＡＲＰ−１の阻害を目的とする薬剤）もまたＰＡＲＰ−２を阻害し得る（例えば、ニラパリブ）。
【０１１４】
ＤＮＡ損傷応答（例えば、遺伝毒性ストレスに応答したＤＮＡの修復）におけるＰＡＲＰ酵素の役割は、ＰＡＲＰ阻害剤が有用な抗癌薬であり得るという説得力のある示唆に至らせた。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２欠損癌などの、相同組換えＤＮＡ修復経路における生殖細胞系または散発性の欠損から生じる癌の治療に特に有効であり得る。
【０１１５】
前臨床ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１遺伝子および／またはＢＲＣＡ−２遺伝子の同型接合性の不活性化を有する腫瘍に対して選択的細胞傷害性があることを示唆し、これは相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路に重要であることが知られている。ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２に欠陥を有する癌における単剤としてのＰＡＲＰ阻害剤の使用に関する生物学基礎は、傷害を受けたＤＮＡの塩基除去修復（ＢＥＲ）にＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２が必要であり得るということである。一本鎖ＤＮＡ破断の形成時に、ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は傷害部に結合し、活性化され、ヒストン、ＰＡＲＰ自体、および種々のＤＮＡ修復タンパク質を含む、クロマチンと会合した数種のタンパク質へのＡＤＰリボースの長いポリマー（ＰＡＲ鎖）の付加を触媒し得る。これによりクロマチンの弛緩およびＤＮＡ破断に接近しそれを修復するＤＮＡ修復因子の迅速な動員が起こり得る。正常な細胞は、１日に最大１０，０００のＤＮＡ欠陥を修復することができ、一本鎖破断がＤＮＡ損傷の最も多い形態であり得る。ＢＥＲ経路に欠陥を有する細胞は、未修復の一本鎖破断を持ってＳ期に入り得る。複製装置は破断を通り抜けるので、既存の一本鎖破断は二本鎖破断に変換され得る。Ｓ期に存在する二本鎖破断は、エラーのないＨＲ経路によって修復され得る。ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２などのＨＲに必要とされる遺伝子が不活性化された細胞は、Ｓ期の間に停止した複製フォークを蓄積し、傷害を受けたＤＮＡを修復するためにエラーの起きやすい非相同末端結合(non-homologous end joining)（ＮＨＥＪ）を使用し得る。Ｓ期を完了できない（停止した複製フォークのため）こととＮＨＥＪによるエラーの起きやすい修復の両方が細胞死に寄与し得る。
【０１１６】
ＰＡＲＰ阻害剤による処置はＤＮＡ修復経路の欠陥（例えば、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２の不活性化）を有する癌細胞のサブセットを選択的に死滅させ得る。例えば、生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異を有する患者に生じた腫瘍は、欠陥のある相同組換えＤＮＡ修復経路を有する可能性があり、ゲノムの完全性を維持するために、ＰＡＲＰ阻害剤により遮断される経路であるＢＥＲにますます依存するようになる。相補的ＤＮＡ修復経路に既存の欠陥を有する腫瘍において１つのＤＮＡ修復経路を遮断するためにＰＡＲＰ阻害剤の使用により細胞死を誘導するというこの機序は合成致死と呼ばれる。
【０１１７】
ＰＡＲＰ阻害剤の治療可能性は、ＰＡＲＰ阻害剤がＨＲ欠損腫瘍において単剤療法活性を有するだけでなく、前臨床モデルにおいてシスプラチン、カルボプラチン、アルキル化剤およびメチル化剤、放射線療法、ならびにトポイソメラーゼＩ阻害剤などの他の薬剤と組み合わせた場合にも有効であるという所見によりさらに拡大される。ＨＲ欠損癌における細胞死のためにＰＡＲＰ阻害単独で十分である（内因性ＤＮＡ損傷のため）という単剤療法の原理とは対照的に、ＰＡＲＰは、標準的な細胞傷害性化学療法により誘発されるＤＮＡ損傷の修復に必要とされ得る。いくつかの場合で、ＰＡＲＰは、捕捉されたトポイソメラーゼＩ／イリノテカン複合体をＤＮＡから遊離させるために必要とされ得る。テモゾロミドにより誘発されるＤＮＡ損傷はＢＥＲ経路により修復され得、この経路は修復タンパク質の動員にＰＡＲＰを必要とし得る。有意に毒性を増すことなく癌療法を増強するまたは相乗させる併用療法は、卵巣癌患者を含む癌患者に実質的な利益を提供することができる。
【０１１８】
ＰＡＲＰ阻害剤
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥のある腫瘍に対して活性を持ち得る。ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＰＡＲＰ−１／２阻害剤）での処置は、癌細胞種のサブセットのＤＮＡ修復欠陥を活用することにより、そのサブセットを選択的に死滅させ得る。ヒト癌は、基礎にあるＤＮＡ修復欠陥のためにゲノムの不安定性と突然変異率の上昇を示す。これらの欠陥は癌細胞の、残っているＤＮＡ修復経路への依存性を増し、これらの経路を標的とすることは、正常細胞よりも腫瘍細胞の生存にずっと大きな影響を及ぼし得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤には、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２を阻害する薬剤が含まれる。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＭＰ１２４、ニラパリブ、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ、ＳＣ１０１９１４、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ４６、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、薬学上許容可能な塩として調製することができる。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。当業者は、このような塩形態が溶媒和または水和した多形形態として存在し得ることを認識するであろう。
【０１２０】
一側面において、本明細書において種々の実施形態で提供される医薬組成物は、ＰＡＰＲ阻害剤および第２の薬剤を含んでなる。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、血管新生阻害剤である。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ経路を阻害する。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤である。別の側面において、本明細書で提供される方法は、ＰＡＲＰ阻害剤および第２の薬剤を投与することを含んでなり、第２の薬剤は、血管新生阻害剤を含んでなる。
【０１２１】
ニラパリブ
ニラパリブは、経口で有効かつ強力なポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；および国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩の作製方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および同第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩で癌を治療するための方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号および同第６２／４０２，４２７号に開示されている。以上の参照文献の内容は、それらの全内容が参照により本明細書の一部とされる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、腫瘍の微小環境内で活性に影響を及ぼす１以上のさらなる薬学上活性な薬剤と組み合わせたニラパリブの使用に関する。ニラパリブ、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンは、経口利用可能な、強力なポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）  ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１および−２阻害剤である。ニラパリブは、下記の構造を有する。
【化１】
2020536869.tif 000003
【０１２３】
ニラパリブの実験分子式はＣ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓであり、その分子量は５１０．６１である。トシル酸ニラパリブ一水和物原体は、白色〜灰白色の非吸湿性結晶性固体である。ニラパリブの溶解度は、ｐＫａ９．９５未満でｐＨ非依存性であり、生理学的ｐＨ範囲で水性遊離塩基溶解度は０．７ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬである。ＷＯ２００８／０８４２６１（２００８年７月１７日公開）およびＷＯ２００９／０８７３８１（２００９年７月１６日公開）参照、これらの各内容は参照により本明細書の一部とされる。ニラパリブは、ＷＯ２００８／０８４２６１のスキーム１に従って製造することができる。本明細書で使用する場合、用語「ニラパリブ」は、遊離塩基化合物（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン）、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン（例えば、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジントシラート）の薬学上許容可能な塩を含む塩形態、またはその溶媒和物形態もしくは水和物形態（例えば、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジントシル酸塩一水和物）のいずれをも意味し得る。いくつかの実施形態において、このような形態は、それぞれ「ニラパリブ遊離塩基」、「トシル酸ニラパリブ」および「トシル酸ニラパリブ一水和物」と個々に呼ばれ得る。特に断りのない限り、用語「ニラパリブ」には、化合物（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンのあらゆる形態が含まれる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ニラパリブは、薬学上許容可能な塩として調製することができる。当業者は、このような塩形態が溶媒和または水和した多形形態として存在し得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、ニラパリブは、水和物の形態で調製される。
【０１２５】
特定の実施形態において、ニラパリブは、トシル酸塩の形態で調製される。いくつかの実施形態において、ニラパリブは、トシル酸塩一水和物の形態で調製される。
【０１２６】
ニラパリブの結晶性トシル酸塩一水和物は、相同組換え（ＨＲ）デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復経路に欠陥を有する腫瘍の単剤療法薬として、また、細胞傷害性薬剤および放射線療法の併用における増感薬として開発されている。
【０１２７】
本明細書では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含有する組成物が提供される。これらの組成物は、ニラパリブの有効性に影響を及ぼす１以上の付加的有効成分をさらに含み得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ニラパリブは、ニラパリブの薬学上許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブ一水和物である。
【０１２９】
処方物は、ニラパリブを含む１種類以上の成分を含んでなり得る。これらの成分は合わされて顆粒を形成することができ、次に、これらの顆粒が打錠される。
【０１３０】
ニラパリブは、処方物中に薬学上許容可能な塩として存在してよい。例えば、ニラパリブは、トシル酸ニラパリブ一水和物であり得る。
【０１３１】
本明細書に記載のニラパリブ処方物は、個々の患者の臨床病態、投与の部位および方法、投与計画、ならびに医師に知られている他の因子を考慮し、適正診療規範に従って投与(administered and dosed)される。ヒト療法において、本明細書に記載の投与形は、ニラパリブの血漿レベルＣｍａｘの上昇に関連する副作用を軽減しつつ、血漿中、治療上有効な量のニラパリブを維持するニラパリブ処方物を送達する。
【０１３２】
薬学上許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物に使用されるニラパリブは、遊離塩基、薬学上許容可能な塩、プロドラッグ、類似体または複合体の形態である。いつくかの場合、ニラパリブは、薬学上許容可能な塩の形態を含んでなる。いくつかの実施形態において、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、およびその立体異性体または互変異性体が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸一水和物塩が含まれる。
【０１３３】
付加的な薬学上許容可能な賦形剤
いくつかの側面において、本明細書に開示される医薬組成物は、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態において、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤は、約０．１〜９９重量％の量で存在する。本明細書に開示される医薬組成物の目的で、例示的な薬学上許容可能な賦形剤としては、限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、増量剤、香味剤、流動化剤、吸収剤、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、沈殿防止剤、吸着剤、造粒剤、保存剤、バッファー、着色剤および甘味剤またはそれらの組合せが含まれる。結合剤の例としては、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、イナゴマメ(ceratonia)、キトサン、綿実油、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組合せが含まれる。崩壊剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せが含まれる。滑沢剤としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組合せが含まれる。希釈剤の例としては、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、コーンスターチ、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微晶質セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチル���ーテルβ−シクロデキストリン、トラガカントガム、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、薬学上許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態において、薬学上許容可能な賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態において、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態において、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態において、薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
【０１３４】
種々の有用な増量剤または希釈剤としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）、ＭａｇＧｒａｎ（商標）、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ（商標）、Ｐｒｅｃａｒｂ（商標）、Ｓｔｕｒｃａｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｒｅｓ  Ｃａ（商標））、無水第二リン酸カルシウム（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（商標）、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））、第二リン酸カルシウム二水和物（Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））、第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ（商標）、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）、Ｓｎｏｗ  Ｗｈｉｔｅ（商標）、Ｃａｌ−Ｔａｂ（商標）、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標））、セルロース粉末（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、Ｓａｎａｃｅｔ（商標））、ケイ化微晶質セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖（Ｄｉ−Ｐａｃ（商標））、粉砂糖、デキストレート（Ｃａｎｄｅｘ（商標）、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ（商標）、Ｃａｌｏｒｅｅｎ（商標）、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ  Ｗ（商標））、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ（商標）、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ（商標）、Ｔａｂ  ｆｉｎｅ  Ｄ−ＩＯＯ（商標））、フルクトース（Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ（商標）、Ｋｒｙｓｔａｒ（商標））、カオリン（Ｌｉｏｎ（商標）、Ｓｉｍ  ９０（商標））、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ  ＤＣ（商標）、Ｆｉｎｌａｃ  ＭＣＸ（商標））、ラクトース（Ａｎｈｙｄｒｏｘ（商標）、ＣａｐｓｕＬａｃ（商標）、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）、ＩｎｈａＬａｃ（商標）、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ（商標）、Ｌａｃｔｏｈａｉｅ（商標）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｉｃｒｏｆｍｅ（商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）、Ｐｒｉｓｍａ  Ｌａｃ（商標）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（商標）、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標）、Ｗｙｎｄａｌｅ（商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（商標））、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ  ＭＯ（商標））、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ  ＭＤ（商標）、Ｌｙｃａｔａｂ  ＤＳＨ（商標）、Ｍａｌｄｅｘ（商標）、Ｍａｉｔａｇｒａｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ  ＱＤ（商標）、Ｐａｓｅｌｌｉ  ＭＤ  １０  ＰＨ（商標）、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ（商標））、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ  １００（商標））、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｌｅｘ（商標）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ（商標））、シメチコン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｑ７−２２４３  ＬＶＡ（商標）、Ｃｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇ  Ｑ７−２５８７（商標）、Ｓｅｎ���ｒｙ  Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ（商標））、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ  ７０−ＮＣ（商標）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７６−ＮＣｖ、Ｍｅｒｉｔｏｌ（商標）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（商標）、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ（商標））、デンプン（Ｆｌｕｆｉｅｘ  Ｗ（商標）、Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｉ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ  Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））、アルファー化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれる。
【０１３５】
様々な有用な崩壊剤としては、限定されるものではないが、アルギン酸（Ｐｒｏｔａｃｉｄ（商標）、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ  Ｈ８（商標））、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ  ５０５（商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ（商標）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（商標）、Ｎｙｍｃｅｌ  Ｔｙｌｏｓｅ  ＣＢ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ  ＸＬ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（商標））、クロスポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ（商標）、Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ−Ｍ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（商標））、ドキュセートナトリウム、グアーガム（Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ（商標））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｍａｇｎａｂｉｔｅ（商標）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（商標）、Ｖｅｅｇｕｍ（商標））、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｏｉｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｅｌ（商標）、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））  アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（商標）、Ｋｅｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ８８（商標））、ケイ化微晶質セルロース（ＰｒｏＳｏｔｖ（商標））、デンプン（Ａｙｔｅｘ  Ｐ（商標）、Ｆｌｕｆｔｅｘ  Ｗ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  Ｗｈｉｔｅ（商標））またはα化デンプン（Ｌｙｃａｔａｂ  ＰＧＳ（商標）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ  ＳＴ  ２００（商標）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（商標）、Ｓｔａｒｃｈ  １５００  Ｇ（商標）、Ｔａｂｌｉｔｚ（商標）、Ｕｎｉｐｕｒｅ  ＬＤ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。
【０１３６】
様々な有用な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ（商標））、モノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）１９１および９００、Ｋｅｓｓｃｏ  ＧＭＳ５（商標）、４５０および６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ（商標）、Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）、Ｒｉｔａ  ＧＭＳ（商標）、Ｓｔｅｐａｎ  ＧＭＳ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）５０３および５１５、Ｔｅｇｉｎ  ４１００（商標）、Ｔｅｇｉｎ  Ｍ（商標）、Ｕｎｉｍａｔｅ  ＧＭＳ（商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５（商標））、水添ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ  ＭＰ  ８０（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲ（商標）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ  １２９３（商標））、水添植物油０タイプＩ（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｄｙｎａｓａｎ  Ｐ６０（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｐｏｖｏｌ  ＨＳ−Ｋ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  ＨＭ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ  ３００（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ（商標）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０（商標）、Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ５（商標）、Ｎｅｓａｔｏｌ（商標）、Ｗａｇｌｉｎｏｌ  ３／９２８０（商標））、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標））、ポリエチレン５グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ  Ｓｅｎｔｒｙ（商標）、Ｌｉｐｏ（商標）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ（商標）、Ｐｌｕｒｉｏｌ  Ｅ（商標））、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ（商標））、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ  ２４０（商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋｌ  ２Ｐ（商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ステアリン酸（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｋｏｒｔａｃｉｄ  １８９５（商標）、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ（商標））、タルク（Ａｌｔａｉｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、０  Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄ−１８０３  Ｆ（商標））およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ（商標））またはそれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、および当技術分野で公知のようなその他のものが含まれる。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１３７】
様々な有用な流動化剤としては、限定されるものではないが、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（Ｓａｎａｃｅｌ（商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｅ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））およびタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。
【０１３８】
薬学上許容可能な界面活性剤としては、限定されるものではないが、医薬投与形において使用するのに好適な非イオン性およびイオン性両方の界面活性剤が含まれる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または両性イオン性界面活性剤の１以上を含み得る。様々な有用な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ナトリウム、モノラウリン酸ナトリウム、モノパルミチン酸ナトリウム、モノステアリン酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンソルビタン(olyoxyethylene sorbitane)の他のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシンオイル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）８０またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）４０００およびそれらの混合物のような任意の他の市販の同時加工界面活性剤が含まれる。
【０１３９】
血管新生
血管新生は、組織または器官への新たな血管の生成を指す。正常な生理学的条件下では、ヒトまたは動物は、極めて特殊な限定された状況でのみ血管新生を受ける。例えば、血管新生は通常、創傷治癒、胎児および胚発生ならびに黄体、子宮内膜および胎盤の形成において見られる。血管新生の制御は、血管新生促進因子および抗血管新生因子の高度に調節されたシステムである。
【０１４０】
血管新生の制御は特定の病状では変更されていることがあり、多くの場合、疾患に関連する病理学的損傷は、制御を欠いた血管新生に関連する。制御された血管新生も制御を欠いた血管新生も同様の様式で処理され得る。基底膜により取り囲まれた内皮細胞および周皮細胞は毛細血管を形成し得る。血管新生は、内皮細胞および白血球により放出された酵素による基底膜のびらんで始まり得る。次に、血管の内面を裏打ちする内皮細胞が基底膜を貫いて突出する。血管新生促進因子などの血管新生刺激因子が、びらんした基底膜を通り抜ける内皮細胞の遊走を促す。遊走細胞は、親血管からの「出芽」を形成し、そこで内皮細胞は有糸分裂を受け、増殖する。この過程は「血管出芽」と呼ぶことができる。内皮芽は互いに融合して毛細血管ループを形成し、新たな血管を作り出す。この病状では、血管新生を防止すると、新たな微小血管系の浸潤によって引き起こされる損傷を回避することができる。血管新生シグナル伝達経路は、主としてチロシンキナーゼ受容体によって調節することができ、従って、血管新生の制御機構は、主として内皮細胞上のチロシンキナーゼ受容体のパラ分泌調節であり得る。
【０１４１】
血管新生促進因子としては、内皮細胞分裂促進因子として機能する線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含み得る。ＦＧＦおよびＶＥＧＦの他、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ１、−Ｒ２および−Ｒ３）、および胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）も血管新生促進因子である。加えて、アンギオポエチン、エフリン、レプチンおよびケモカインなどのいくつかの因子が血管新生に役割を果たし得る。
【０１４２】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、そのプロトタイプメンバーＦＧＦ−１（酸性ＦＧＦ、またはａＦＧＦ）およびＦＧＦ−２（塩基性ＦＧＦ、またはｂＦＧＦ）とともに、ＦＧＦ１−１４、ＦＧＦ１５／１９（ＦＧＦ１５は、ヒトＦＧＦ１９のマウス相同分子種であり、ヒトＦＧＦ１５は存在しない）、ＦＧＦ１８−２３を含む少なくとも２２の既知のメンバーからなる。ほとんどのものは１６〜１８ｋＤａの短鎖ペプチドであり、ヘパリンおよびヘパラン硫酸に高い親和性を示す。一般に、ＦＧＦは、ヘパリンプロテオグリカンの存在下で、細胞表面ＦＧＦ受容体と結合することによって様々な細胞機能を刺激することができる。ＦＧＦ受容体ファミリーはいくつかのメンバーから構成され、これらの受容体タンパク質は総て、ＦＧＦにより媒介される受容体の二量体の機構によって誘導される自己リン酸化を介して活性化される短鎖受容体チロシンキナーゼである。受容体の活性化は、遺伝子の活性化、ならびに細胞の分化、増殖、およびマトリックス溶解を含む多様な生物学的応答をもたらすシグナル伝達カスケードを誘発し、内皮細胞、線維芽細胞、および平滑筋細胞の成長に重要な有糸分裂促進活性のプロセスを開始させることができる。ＦＧＦファミリーの全２２のメンバーの中でもユニークなＦＧＦ−１は、７つのＦＧＦ受容体サブタイプに総てに結合することができ、これがそれをＦＧＦファミリーの最も作用の広いメンバーとし、かつ、ＦＧＦ−受容体の上方調節が生じる損傷（低酸素）組織で血管新生応答を惹起するために必要な多様な細胞種に対する強力な分裂促進因子とする。ＦＧＦ−１は、内皮細胞および平滑筋細胞を含む動脈血管を構築するために必要な総ての細胞種の増殖および分化を刺激し、この事実は、主として新たな毛細血管の形成を促す、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの他の血管新生促進増殖因子からＦＧＦ−１を差別化する。
【０１４３】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ある血管網内の毛細血管の数を増す血管新生の別の寄与因子であり得る。初期のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、ウシ毛細血管内皮細胞はＶＥＧＦおよびｂＦＧＦによる刺激時に増殖することができ、管構造の徴候を示し得ることが示された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、これはＶＥＧＦの存在下で、播種された内皮細胞が増殖および遊走し、やがて毛細血管に似た管構造を形成することから、この増殖因子は血管新生の強力な刺激因子であり得ることが示された。ＶＥＧＦは、内皮細胞において強力なシグナル伝達カスケードを生じ得る。ＶＥＧＦ受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）への結合が、血管の透過性（ｅＮＯＳ、ＮＯを産生する）、増殖／生存（ｂＦＧＦ）、遊走（ＩＣＡＭ／ＶＣＡＭ／ＭＭＰ）および最終的には成熟血管への分化を様々に刺激する因子の産生を刺激するチロシンキナーゼシグナル伝達カスケードを始動し得る。機械的に、ＶＥＧＦは、罹患領域への血流の増加の結果としての筋収縮に伴って上方調節され得る。この流動の増大はまた、ＶＥＧＦ受容体１および２のｍＲＮＡ産生の大きな増加を招き得る。受容体産生の増加は、筋収縮が、血管新生に関連するシグナル伝達カスケードの上方調節をもたらし得ることを示す。血管新生シグナル伝達カスケードの一部として、ＮＯは血管新生応答への寄与因子であり得、これはＮＯの阻害が血管新生促進増殖因子の効果を低下させ得るからである。
【０１４４】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびその受容体（ＶＥＧＦＲ）は、生理学的血管新生だけでなく、癌などのほとんどの病的血管新生においても役割を果たし得る。ＶＥＧＦは、８個の保存されたシステインを特徴とする血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）スーパー遺伝子ファミリーに属し、ホモ二量体構造として機能する。ＶＥＧＦファミリータンパク質としては、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰｌＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦを含み得る。ＶＥＧＦ−Ａは、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ−２（マウスではＫＤＲ／Ｆｌｋ１）の２つの受容体を活性化することによって血管新生および血管の透過性を調節することができる。他方、ＶＥＧＦ−Ｃ／ＶＥＧＦ−Ｄおよびそれらの受容体ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）は、主としてリンパ血管新生を調節し得る。ＶＥＧＦファミリーは他の変異体を含み、それらの１つは、ウイルスにコードされているＶＥＧＦ−Ｅであり、他のものはハブ(Trimeresurus flavoviridis)の毒に特異的に発現される。ＶＥＧＦＲはＰＤＧＦＲファミリーとは遠縁であるが、それらはそれらの構造およびシグナル伝達系に関して独特である。細胞増殖へ向かうＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を刺激することができるＰＤＧＦＲファミリーのメンバーとは異なり、血管新生に関するシグナル変換因子であるＶＥＧＦＲ−２は、シグナル伝達のためにＰＬＣγ−ＰＫＣ−ＭＡＰＫ経路を使用し得る。ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ系は、癌における抗血管新生療法の標的となり得、また、ニューロン変性および虚血性疾患の治療における血管新生促進療法の標的となり得る。
【０１４５】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、腫瘍の病的血管新生に関与し得る。全トランスクリプトームシーケンシングは、Ｎｏｔｃｈ標的であるＨｅｙ１は新生血管の発生において、基本的役割を果たし得ることを明らかにした。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の阻害は、新血管の産生を低減することができる。ＶＥＧＦ−Ａに関してＮｏｔｃｈ１は、重大な予後の影響を有する可能性があり、このことは、Ｎｏｔｃｈ経路が肺癌などの癌においてＶＥＧＦ−Ａとのクロストークを介した腫瘍の血管新生の調節による転移および不良な転帰の可能性を高め得ることを示す。ＤＬＬ４−Ｎｏｔｃｈ経路の遮断は、血管新生および腫瘍成長の低下と関連し得る。ＤＬＬ４および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達経路を合わせた標的処置は、腫瘍増殖阻害の増強と腫瘍灌流の顕著な低下をもたらし得る。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の標的化は、癌患者に利益をもたらし得る。
【０１４６】
他の血管新生促進因子としては、アンギオゲニン、アンギオポエチン（Ａｎｇ１およびＡｎｇ２）、アンギオポエチン受容体Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ｄｅｌｔａ様リガンド（ＤＩＩ４）、クラス３セマフォリン（ＳＥＭＡ３）、エフリン、レプチン、トランスフォーミング増殖因子−β、およびケモカインが含まれる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＰＡＲＰ阻害剤および血管新生阻害剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物またはキットは、ＰＡＲＰ阻害剤および血管新生阻害剤を含んでなる。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は血管新生促進因子を阻害し、ここで、血管新生促進因子は、ＦＧＦ１−１４、ＦＧＦ１５／１９、ＦＧＦ１８−２３、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＩＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、アンギオゲニン、アンギオポエチン−１、アンギオポエチン−２、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＭＭＰ、ＤＩＩ４、ＳＥＭＡ３、エフリン、レプチン、ケモカイン、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）またはそれらの任意の組合せを含んでなる。
【０１４８】
血管新生阻害
持続的な、調節を欠いた血管新生は、内皮細胞による多数の病状、腫瘍転移および異常な成長に見られる場合があり、これらの病態に見られる病理学的損傷を裏づけることができる。調節を欠いた血管新生によって作り出される多様な病的状態は、血管新生依存性疾患または血管新生関連疾患としてともに分類されている。血管新生プロセスの制御に向けた療法は、これらの疾患の排除または緩和をもたらし得る。
【０１４９】
腫瘍細胞は、種々の血管新生促進因子（例えば、アンギオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、およびトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）を放出する。これらは内皮細胞の増殖、遊走および浸潤を刺激して、近傍の血管から出芽する新たな血管構造を生じ得る。インテグリンなどの細胞接着分子は、内皮細胞の細胞外マトリックスへの付着および遊走に重要であり得る。
【０１５０】
腫瘍成長および転移は、腫瘍を支持する血管網の新たな成長に依存する。ＶＥＧＦは、腫瘍細胞によって分泌され、腫瘍成長の際に血管新生を刺激するように内皮細胞に働き得る。ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）などの血管新生阻害剤は、固形腫瘍において抗原特異的Ｔ細胞の数を増し、免疫療法の効率を高めることができる。例えば、ベバシズマブとアテゾリズマブ（ＰＤ−Ｌ１を阻害する）またはイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４を阻害する）の併用治療は、腫瘍内ＣＤ８＋細胞の数を増す。腫瘍微小環境において抗原特異的Ｔ細胞を活性化し得るＶＥＧＦ阻害剤の他の例としては、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブおよびｚｉｖ−アフリバーセプトが含まれる。
【０１５１】
血管新生は、固形腫瘍の形成および転移において顕著であり得る。血管新生因子は、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽腫、および骨肉腫などの数種の固形腫瘍に関連することが見出されている。腫瘍は、栄養を供給し細胞老廃物を除去するための血液供給なしには拡大することができない。血管新生が重要であり得る腫瘍としては、固形腫瘍、ならびに聴神経腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫などの良性腫瘍が含まれる。血管新生の防止は、これらの腫瘍の成長および結果としての腫瘍の存在による動物へのダメージを停止させ得る。
【０１５２】
血管新生は、白血病などの血液由来腫瘍、白血球細胞の抑制を欠いた増殖が見られ、通常、貧血、血液凝固障害、ならびにリンパ節、肝臓、および脾臓の腫脹を伴う骨髄の種々の急性または慢性新生物性疾患に関連付けることができる。血管新生は、白血病様腫瘍を生じる骨髄の異常に役割を果たしている可能性がある。
【０１５３】
血管新生は、腫瘍転移の２つの段階に重要であり得る。第１の段階は、腫瘍細胞が血流に入り身体を循環することを可能とする、腫瘍の血管形成であり得る。腫瘍細胞が原発部位を出て二次的転移部位に定着した後、新たな腫瘍が成長し拡大し得る前に血管新生が起こる。従って、血管新生の防止は腫瘍の転移の防止をもたらすことができ、おそらくは原発部位において新生物性成長を含み得る。
【０１５４】
血管新生は、乳癌の予後指標であり得る。原発腫瘍で見られる新血管新生の量は、浸潤性乳癌の最も強い新血管新生の領域で微細血管密度を計数することによって決定することができる。高レベルの微細血管密度は、腫瘍再発と相関があり得る。治療手段による血管新生の制御は、おそらくは腫瘍再発の中断をもたらし得る。
【０１５５】
血管新生はまた、生殖および創傷治癒などの正常な生理学的プロセスにも関与し得る。血管新生は、排卵および受精後の胞胚の着床においても重要な段階であり得る。血管新生の防止は、無月経の誘導、排卵の遮断または胞胚による着床の防止に使用することができる。創傷治癒において、過度の修復または線維増殖は外科的処置の有害な副作用であり得、血管新生により引き起こされ、または増悪され得る。癒着は手術の高頻度の合併症であり得、小腸閉塞などの問題につながり得る。
【０１５６】
血管新生を防止するために様々な化合物を使用することができる。例えば、血管新生阻害剤としては、プロタミン、ヘパリンおよびステロイドを含み得る。糖質および鉱質コルチコイド活性を欠くテトラヒドロコルチゾールなどのステロイドは、血管新生を阻害することができる。
【０１５７】
ウシ硝子体液由来の４ｋＤａ糖タンパク質および軟骨由来因子などの動物に内在的に見られる他の因子も、血管新生を阻害するために使用することができる。インターフェロンなどの細胞因子が血管新生を阻害することができる。例えば、インターフェロンαまたはヒトインターフェロンβは、ヒト新生細胞により刺激されたマウス真皮において腫瘍誘導血管新生を阻害することができる。ヒト組換えインターフェロン（α／Ａ）も血管新生を阻害することができる。
【０１５８】
血管新生を阻害するために使用することができる他の薬剤としては、アスコルビン酸エーテルおよび関連化合物が含まれる。硫酸化多糖ＤＳ４１５２もまた血管新生阻害を示し得る。真菌産物フマギリンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて強力な血管新生抑制剤であり得る。この化合物はｉｎ  ｖｉｖｏでは毒性であるが、合成誘導体のＡＧＭ１２４７０は、ｉｎ  ｖｉｖｏでコラーゲンＩＩ関節炎を治療するために使用することができる。フマギリンおよびＯ−置換フマギリン誘導体は、ＥＰＯ公開第０３２５１９９Ａ２号および同第０３５７０６１Ａ１号に開示されている。
【０１５９】
血管新生阻害剤は、血管新生促進因子の産生を低減し得るか、血管新生促進因子と血管新生促進受容体との間の相互作用を阻害し得るか、血管新生促進因子の機能を阻害し得るか、血管新生促進因子受容体の機能を阻害し得るか、血管の破裂により血流を低下し得るか、または血管出芽を阻害し得る。血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ経路、またはＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を標的とすることができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＰＡＲＰ阻害剤および血管新生阻害剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は血管新生促進因子の産生を低減する、血管新生促進因子と血管新生促進受容体との間の相互作用を阻害する、血管新生促進因子の機能を阻害する、血管新生促進因子受容体の機能を阻害する、血管の破壊により血流を減少させる、血管出芽を阻害する、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子（例えば、ペプチドトロポニンＩおよびコンドロモジュリンＩ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、インターフェロンβ、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖ＤＳ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ１２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、低酸素症を誘導する。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、低酸素症により相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらの組合せを含んでなる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する薬剤と併用することができる。いくつかの実施形態において、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する薬剤は、γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、ｓｉＲＮＡ、またはＮｏｔｃｈ受容体もしくはリガンドに対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する薬剤は、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ経路を阻害する薬剤と併用することができる。いくつかの実施形態において、この薬剤は、ＶＥＧＦファミリータンパク質またはＶＥＧＦＲファミリータンパク質を阻害する。いくつかの実施形態において、この薬剤は、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰｌＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦ、またはそれらの任意の組合せを阻害する。いくつかの実施形態において、この薬剤は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、またはそれらの任意の組合せを阻害する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ変異体、可溶性ＶＥＧＦ受容体フラグメント、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲを遮断することができるアプタマー、中和抗ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤およびそれらの任意の組合せ（例えば、抗ｈＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１、ベバシズマブまたはラニビズマブ）と併用することができる。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦＲ阻害剤は、有機または無機小分子である。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦＲ阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦＲ阻害剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＯＰＴ−３０２、ｚｉｖ−アフリバーセプト、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、ラムシルマブ、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１６５】
治療薬
本明細書に開示される治療薬は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；タンパク質フラグメント；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；または毒素であり得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、有機または無機小分子である。いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体またはそのフラグメントである。
【０１６６】
種々の実施形態において、本明細書で提供される方法または組成物は、第１の薬剤および第２の薬剤を含んでなる。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはそれらの両方を阻害する。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ニラパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、血管新生阻害剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、血管新生阻害剤であり、その血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖ＤＳ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ１２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−���レート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、血管新生阻害剤であり、その血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ経路を阻害する。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、第３の薬剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、抗免疫抑制薬もしくは免疫刺激薬、化学療法薬、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、抗免疫抑制薬または免疫刺激薬は、抗ＰＤ−１薬、抗ＰＤ−Ｌ１薬、抗ＣＴＬＡ４薬、抗ＴＩＭ−３薬、抗ＬＡＧ−３薬、ＧＩＴＲ（糖質コルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激薬、抗ＩＤＯ薬、抗ＩＣＯＳ薬、抗ＯＸ４０薬、抗ＣＳＦ１Ｒ薬、ケモカインシグナル伝達薬、サイトカインシグナル刺激薬、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１薬は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１薬は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ刺激薬は、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４薬は、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗免疫抑制薬または免疫刺激薬である。いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾー��、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される化学療法薬である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本明細書では組成物が提供され、それらの組成物は、本明細書に開示される１種類以上の治療薬を含んでなる。この組成物は医薬組成物を意味し得、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくはそれらの混合物および他の不活性成分（薬学上許容可能な賦形剤）を含んでなる治療薬（例えば、医薬品）を包含することを意図する。このような医薬組成物は、「処方物」および「投与形」と同義である。本開示の医薬組成物としては、限定されるものではないが、顆粒、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体付着性錠剤、カプレット剤、マトリックス錠、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出調節錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時限放出錠剤、遅延放出、放出制御、持続放出および徐放性錠剤）、カプセル剤（硬および軟または液体充填軟ゼラチンカプセル剤）、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル、ミニ錠剤、カプセル中錠剤およびミクロスフェア、マトリックス組成物などが含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、カプセル剤を指す。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、硬ゼラチンカプセル剤またはＨＰＭＣに基づくカプセル剤を指す。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセル剤を指す。
【０１６９】
併用療法
本明細書に開示されるように、疾患または病態を治療するために１種類以上の治療薬を組み合わせることができる。併用療法は、相乗作用を含む多くの利益を提供することができる。相乗作用の利益は、併用療法における各治療薬の用量を低減すること、および／またはより高い用量に関連する副作用を軽減することを含み得る。
【０１７０】
一側面において、本開示は、疾患または病態を有する対象を治療する方法であって、前記対象にポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１７１】
別の側面において、本開示は、疾患または病態を有する対象において腫瘍細胞増殖を予防する方法であって、前記対象にポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１７２】
第３の側面において、本開示は、疾患または病態を有する対象において腫瘍転移を予防する方法であって、前記対象にポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１７３】
第４の側面では、本開示は、疾患または病態を有する対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象にポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１７４】
第５の側面では、本開示は、疾患または病態を有する対象において免疫応答を増強する方法であって、前記対象にポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤、および血管新生阻害剤を含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１７５】
ＰＡＲＰ阻害剤および血管新生阻害剤は本明細書に開示され、ＰＡＲＰ阻害剤および血管新生阻害剤の種々の組合せを併用療法で使用することができる。例示的組合せとしては、限定されるものではないが、ニラパリブとベバシズマブ、またはニラパリブとカボザンチニブである。ニラパリブは、白金に基づく化学療法に対して完全奏効または部分奏功した再発性上皮卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者の維持治療に承認された、経口利用可能であり、かつ、選択的なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１／−２阻害剤である。ニラパリブは、現在、単剤療法としてまたは他の抗癌両方との併用で卵巣癌および他の癌において開発中である。ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））は、血管新生を遮断し、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を阻害することができる組換えヒト化モノクローナル抗体である。ベバシズマブは、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、および卵巣癌を含む多くの癌種の治療として承認されている。カボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標））は、チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ２の小分子阻害剤である。カボザンチニブはまた、ｃ−Ｍｅｔ、ＡＸＬおよびＲＥＴも阻害する。カボザンチニブは、髄様甲状腺癌および腎臓癌の治療に承認されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩もしくは誘導体である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、血管新生促進因子の産生を低減する、血管新生促進因子と血管新生促進受容体との間の相互作用を阻害する、血管新生促進因子の機能を阻害する、血管新生促進因子受容体の機能を阻害する、血管の破壊により血流を減少させる、血管出芽を阻害する、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、血管新生促進因子は、ＦＧＦ１−１４、ＦＧＦ１５／１９、ＦＧＦ１８−２３、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＩＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、アンギオゲニン、アンギオポエチン−１、アンギオポエチン−２、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＭＭＰ、ＤＩＩ４、ＳＥＭＡ３、エフリン、レプチン、ケモカイン、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子（例えば、ペプチドトロポニンＩおよびコンドロモジュリンＩ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組���阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖ＤＳ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ１２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）経路を阻害する。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦファミリータンパク質および／またはＶＥＧＦＲファミリータンパク質を阻害する。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦファミリータンパク質は、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰｌＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ（Trimeresurus flavoviridis）ｓｖＶＥＧＦ、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲファミリータンパク質は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、低酸素症を誘導する。いくつかの実施形態において、血管新生阻害剤は、低酸素症により相同組換え（ＨＲ）欠損を誘導する。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＯＰＴ−３０２、ｚｉｖ−アフリバーセプト、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、有機または無機小分子である。いくつかの実施形態において、有機または無機小分子は、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ラムシルマブである。
【０１７９】
複数の実施形態において、第１の薬剤はニラパリブであり、かつ、第２の薬剤はベバシズマブである。
【０１８０】
複数の実施形態において、第１の薬剤はニラパリブであり、かつ、第２の薬剤はカボザンチニブである。
【０１８１】
本発明の治療方法は、さらなる免疫療法および両方と組み合わせることができる。例えば、癌を治療するために使用する場合、本発明の阻害剤は、腫瘍のタイプ、患者の状態、他の健康問題、および様々な因子に応じて、例えば、手術、放射線療法、化学療法またはそれらの組合せなどの従来の癌療法と併用することができる。
【０１８２】
複数の実施形態において、さらなる治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。複数の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、下記のいずれかを阻害し得る薬剤である：ＰＤ−１（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２療法を介した阻害）、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ（例えば、ＬＡＧ−３）、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ（例えば、ＴＧＦＲβ）、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、またはＣＳＦ−１Ｒである。複数の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。
【０１８３】
特定の側面では、本開示の阻害剤との併用療法に有用な他の治療薬としては、抗ＰＤ−１薬、抗ＰＤ−Ｌ１薬、ＧＩＴＲ（糖質コルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激薬、抗ＣＴＬＡ４薬、抗ＴＩＭ−３薬、抗ＬＡＧ−３薬、ケモカインシグナル伝達薬、抗ＶＥＧＦ薬、サイトカインシグナル刺激薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である。
【０１８４】
複数の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。複数の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）である。複数の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１薬は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１薬または抗ＰＤ−Ｌ２薬である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１薬は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態において、抗ＰＤ−１薬は、ペンブロリズマブである。複数の実施形態において、抗ＰＤ−１薬は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４、同第ＷＯ２０１８／０８５４６８号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５９号に開示されている通りである。さらなる実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４号、同第ＷＯ２０１８／０８５４６８号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５９号に開示されている方法に従って投与される。複数の実施形態において、抗ＰＤ−１薬は、ＴＳＲ−０４２である。
【０１８５】
複数の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３阻害剤である。複数の実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＴＩＭ−３結合剤（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）である。複数の実施形態において、ＴＩＭ−３結合剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ−３抗体薬は、ＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＴＳＲ−０２２、またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ−３抗体薬は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１６１２７０号、同第ＷＯ２０１８／０８５４６９号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５３号に開示されている通りである。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ−３抗体薬は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１６１２７０号、同第ＷＯ２０１８／０８５４６９号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５３号に開示されているように投与される。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ−３抗体薬は、ＴＳＲ−０２２である。
【０１８６】
複数の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３阻害剤である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ−３薬は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ−３薬は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ−３薬は、小分子である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ−３薬は、ＬＡＧ−３結合剤である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ−３薬は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ−３薬は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＢＩ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ−７３１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ−４２８０、ＭＧＤ−０１３、ＧＳＫ−２８３１７８１、ＦＳ−１１８、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ−２３８５、ＦＳ−１８、ＥＮＵＭ−００６、ＡＶＡ−０１７、ＡＭ−０００３、Ａｖａｃｔａ  ＰＤ−Ｌ１／ＬＡＧ−３二重特異性アファマー、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ−３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ−３抗体、またはＳｙｍ０２２、またはＴＳＲ−０３３である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ−３抗体薬は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１２６８５８号または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／３００２７号に開示されている通りである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ−３抗体薬は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１２６８５８号または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／３００２７号に開示されている通りに投与される。複数の実施形態において、ＬＡＧ−３抗体薬は、ＴＳＲ−０３３である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ刺激薬は、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４薬は、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ケモカインシグナル伝達薬は、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）アゴニスト、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、サイトカインシグナル刺激薬は、インターロイキンまたはインターフェロンである。いくつかの実施形態において、インターロイキンは、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、インターフェロンは、ＩＦＮαである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、第３の薬剤は化学療法薬である。本開示の併用処置において使用可能な化学療法薬の限定されない例としては、例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。
【０１９３】
これらの化学療法薬は、それらの作用機序によって、例えば下記の群に分類され得る：代謝拮抗／抗癌薬、例えば、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリン類似体、葉酸拮抗薬および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）などの天然物、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastine)、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシン(epidipodophyllotoxins)（エトポシド、テニポシド）などの微小管破壊薬、ＤＮＡ損傷薬（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン(hex amethyhnelamineoxaliplatin)、イフォスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メクロレタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））を含む抗増殖／細胞分裂抑制薬；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシンなどの抗生剤；酵素（全身でＬ−アスパラギンを代謝し、固有のアスパラギンを合成する能力のない細胞を枯渇させるＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板薬；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル−ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン(trazenes-dacarbazinine)（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／有糸分裂阻害アルキル化薬；葉酸類似体（メトトレキサート）などの抗増殖／有糸分裂阻害代謝拮抗薬；白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤）；線維素溶解薬（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走薬；分泌抑制薬（ブレベルジン）；免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（例���ば、ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン、ベバシズマブ）および増殖因子阻害剤（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断薬；酸化窒素剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘導剤（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾン、およびプレドニゾロン(prednisolone）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能不全誘導剤およびカスパーゼアクチベーター；およびクロマチン破壊剤。
【０１９４】
本明細書で使用する場合、「化学療法薬」は、癌細胞の増殖、成長、寿命および／または転移活性を阻害する化学薬剤を指す。化学療法薬の例としては、チオテパおよびシトキサン（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロロメラミン）；アセトゲニン；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（例えば、ドロナビノール、マリノール（ＭＡＲＩＮＯＬ）（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ハイカムチン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ））（登録商標）を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、カンプトサール（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン(scopolectin)、および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)などのニトロソ尿素(nitrosureas)；エンジイン抗生剤（例えば、カリケアマイシン）などの抗生剤；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連染色タンパク質エンジイン抗生物発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニ��クス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン作用薬；フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン(defofamine)；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン(elformithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン(lonidainine)；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール(mopidanmol)；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン州）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；  ２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(gacytosine)；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、タキソール（登録商標）  パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤アブラキサン（商標）クレモフォールフリー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロラムブシル(chloranbucil)；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン(leucovovin)；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；上記のいずれかの薬学上許容可能な塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、およびオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を５−ＦＵおよびロイコボリン(leucovovin)と併用する治療計画の略語であるＦＯＬＦＯＸなどの上記の２種類以上の組合せが含まれる。
【０１９５】
また、この定義には、代謝産物と構造的に類似するが、身体が生産的な様式では使用できない「代謝拮抗物質化学療法薬」も含まれる。多くの代謝拮抗物質化学療法薬が、核酸、ＲＮＡおよびＤＮＡの産生に干渉する。代謝拮抗物質化学療法薬の例としては、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡＲＡ−Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥＤ）、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピドミデン(pyridmidene)、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドラビン(cladrabine)、２−デオキシ−Ｄ−グルコースなどが含まれる。いくつかの実施形態において、代謝拮抗物質化学療法薬はゲムシタビンである。ゲムシタビンＨＣｌは、商標ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）としてＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社により販売されている。
【０１９６】
また、この定義には、分子の組み込み部分として白金を含有する有機化合物を含んでなる「白金に基づく化学療法薬」も含まれる。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、白金薬である。いくつかのこのような実施形態において、白金薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【０１９７】
投与
本明細書に開示される組成物または医薬組成物または治療薬は、様々な方法によって対象に投与することができる。当業者ならば、適当な状況で、対象、例えば、ヒト対象への投与のために利用可能な様々な経路に想到するであろう。いくつかの特定の実施形態において、投与は、気管支内（例えば、気管支内点滴による）、口内、皮膚（例えば、真皮、皮内(intradermal)、皮間(interdermal)、経皮などへの１以上の局所であり得るか、またはそれを含んでなる）、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、心室内、特定の器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内点滴による）、膣、硝子体などへの投与であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、間欠的（例えば、時間をあけた複数用量）および／または周期的（例えば、共通の期間があけられた個々の用量）な投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくともある選択された期間の持続的投与（例えば、灌流）も含み得る。さらなる例では、医薬組成物は、ｐＨ依存放出送達、微生物誘導送達(microbially-triggered delivery)、時間制御送達（time-controlled delivery）、浸透圧調製送達(osmotically-regulated delivery)、圧力制御送達(pressure-controlled delivery)、マルチマトリックスシステム送達、生体付着送達(bioadhesion delivery)、または多粒子送達による投与向けに処方することができる。
【０１９８】
本開示の医薬組成物としては、限定されるものではないが、顆粒、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体付着性錠剤、カプレット剤、マトリックス錠、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出調節錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時限放出錠剤、遅延放出、放出制御、持続放出および徐放性錠剤）、カプセル剤（硬および軟または液体充填軟ゼラチンカプセル剤）、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル、ミニ錠剤、カプセル中錠剤およびミクロスフェア、マトリックス組成物などが含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、カプセル剤を指す。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、硬ゼラチンカプセル剤またはＨＰＭＣに基づくカプセル剤を指す。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセル剤を指す。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、所与の治療薬が、１以上の用量を含み得る投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態において、投与計画は、それぞれ他の用量から時間があけられた複数の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、個々の用量は、互いに同じ長さの期間があけられ；いくつかの実施形態において、投与計画は、用量間に異なる期間があけられた複数の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、同じ量の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、異なる量の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１用量を含んでなり、その用量は、１単位用量の治療薬を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１用量を含んでなり、その用量は、２単位用量以上の治療薬を含んでなる。
【０２００】
種々の実施形態において、本明細書で提供される方法は、第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含んでなる。第１の薬剤および第２の薬剤は、いずれの順序で投与することもできる。いくつかの実施形態において、投与は、第１の薬剤および第２の薬剤を逐次投与することを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与は、第１の薬剤および第２の薬剤を同時投与することを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与は、第２の薬剤を投与する前に第１の薬剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与は、第１の薬剤を投与する前に第２の薬剤を投与することを含んでなる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物が対象に投与され、この投与は、カプセル剤を含んでなる組成物を投与することを含み、このカプセル剤は、第１の薬剤を含んでなる。いくつかの実施形態において、カプセル剤は、第１の薬剤と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる処方物を含んでなる。いくつかの実施形態において、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、治療上有効な量の第１の薬剤または第２の薬剤が投与される。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、第３の薬剤を対象に投与することをさらに含んでなる。いくつかの実施形態において、第３の薬剤は、抗原特異的免疫応答増強剤、化学療法薬、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施形態において、抗原特異的免疫応答増強剤は、抗ＰＤ−１薬、抗ＰＤ−Ｌ１薬、抗ＣＴＬＡ４薬、抗ＴＩＭ−３薬、または抗ＬＡＧ−３薬を含んでなる。
【０２０２】
投与プロトコール
本明細書に記載されるように、提供される方法は、患者、対象、または対象集団に、治療効果を達成する投与計画に従って、ＰＡＲＰを阻害する療法と腫瘍微小環境において活性（例えば、血管新生の阻害）を調節する療法を併用投与することを含んでなる。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、「併用」投与としては、腫瘍微小環境において活性を増強する薬剤の１用量以上の投与前、投与中、投与後にＰＡＲＰを阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）の１用量以上の投与を含む。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）および腫瘍微小環境において活性を調節する薬剤は、重複する投与計画で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）は、腫瘍微小環境において活性を増強する薬剤と同時にまたは逐次に投与される。
【０２０４】
必要とする個体に投与される組成物の回数は、医療専門家の判断、障害、障害の重症度、および処方物に対する個体の応答によって異なる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度急性病態を有する個体に１回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする中等度または重度急性病態を有する個体に１回投与される。患者の病態が改善しない場合には、医師の判断で、本明細書に記載の組合せ医薬品が、患者の疾患または病態の症状を改善またはそうでなければ管理もしくは制限するために慢性的に、すなわち、患者の生涯の期間を含め。長期間投与してもよい。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の治療薬が対象に投与される。治療薬は、第１の薬剤、第２の薬剤、または第３の薬剤であり得る。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、約０．１ミリグラム／体重キログラム／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、または３５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、約３００ｍｇのニラパリブに相当する用量で  投与される。いくつかの実施形態において、第１の薬剤は、低減された用量で投与される。いくつかの実施形態において、低減された用量は、２００ｍｇのニラパリブに相当する。いくつかの実施形態において、低減された用量は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、または１５０ｍｇ〜２００ｍｇのニラパリブに相当する。いくつかの実施形態において、第１の薬剤（例えば、ニラパリブ）は、１回以上の治療サイクル中に実施された総ての血液検査について対象のヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、血小板≧１００，０００／μＬおよび好中球≧１５００／μＬであれば、増量された用量で投与される。いくつかの実施形態において、第１の薬剤（例えば、ニラパリブ）の用量は、２サイクルの処置の後に増量される。
【０２０７】
対象
本明細書で提供される治療方法または使用の実施に際して、治療上有効な量の治療薬を、疾患または病態を有する対象に投与することができる。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、および他の因子によって幅広く異なり得る。
【０２０８】
対象は、例えば、哺乳動物、ヒト、妊婦、高齢者、成人、青年、前青年、小児、幼児、乳児、新生児(newborn, or neonates)であり得る。対象は患者であり得る。いくつかの場合、対象はヒトであり得る。いくつかの場合、対象は小児（すなわち、思春期の年齢に満たない若年のヒト）であり得る。いくつかの場合、対象は幼児であり得る。いくつかの場合、対象は人工栄養乳児であり得る。いくつかの場合、対象は、臨床試験に登録された個人であり得る。いくつかの場合、対象は、実験動物、例えば、哺乳動物、または齧歯類であり得る。いくつかの場合、対象はマウスであり得る。いくつかの場合、対象は肥満または過体重の対象であり得る。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、対象は、１種類以上の異なる癌治療法で従前に処置されている。いくつかの実施形態において、対象は、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上で従前に処置されている。いくつかの実施形態において、対象は、１、２、３、４、または５系統の前療法で処置されている。いくつかの実施形態において、前療法は、細胞傷害療法である。
【０２１０】
組成物およびキット
本開示の組成物または医薬組成物は、本明細書に開示される薬剤のいずれかを含んでなり得る。いくつかの実施形態において、組成物または医薬組成物は、１種類以上の治療薬を含んでなる。組成物または医薬組成物は、別の療法、例えば、免疫療法、化学療法、放射線療法、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、および抗真菌薬と併用投与することができる。
【０２１１】
本開示の組成物または医薬組成物は、キットとして包装することができる。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に開示される医薬組成物を含んでなる。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に開示される第１の治療薬、第２の治療薬、および／または第３の治療薬を含んでなる。いくつかの適用では、キットは、治療組成物の投与／使用に関する説明書を含む。この書類は例えば、ラベルであり得る。この書類は、病態、投与方法を示唆するものであり得る。説明書は対象および担当医に、その療法の投与から最適な治療転帰を達成するための最良の指針を提供する。書類はラベルであり得る。いくつかの適用では、ラベルは規制当局、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、または他の規制当局によって承認されたものであり得る。
【実施例】
【０２１２】
下記の実施例で血管新生阻害剤と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤の抗腫瘍活性を評価した。これらの併用療法の化合物は単に例として役立つにすぎず、限定を意図しない。
【０２１３】
実施例１−試験デザイン
併用処置の効果を試験するためにｉｎ  ｖｉｖｏ試験を計画した。試験デザインを表１にまとめる。
【０２１４】
【表１】
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【０２１５】
実施例２−ニラパリブおよびベバシズマブ併用療法は卵巣癌モデルおよびＴＮＢＣモデルの両方で抗腫瘍活性の増強を示した
図１に示されるように、１つの卵巣癌（ＯＣ）モデルおよび３つのトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）モデルをニラパリブ、ベバシズマブ、およびそれらの組合せで処置した。処置の終了時に腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算し、図示した。併用利益（Ｎ＋ＢのＴＧＩが各単剤療法よりも少なくとも１０％高い）がＯＣモデルＡ２７８０およびＴＮＢＣモデルＭＡＸＦ  ５７４で見られた。他の２つのＴＮＢＣモデルＭＡＸＦ  ８５７およびＭＡＸＦ  ＭＸ１では、これらのモデルがそれぞれベバシズマブ単剤療法（ＴＧＩ：７６％）およびニラパリブ単剤療法（ＴＧＩ：９９％）に感受性であることから、併用利益は見られなかった。
【０２１６】
実施例３−ニラパリブおよびカボザンチニブ併用療法は卵巣癌モデルおよびＴＮＢＣモデルの両方で抗腫瘍活性の増強を示した
図２に示されるように、２つの卵巣癌モデルおよび３つのＴＮＢＣモデルをニラパリブ、カボザンチニブ、およびそれらの組合せで処置した。処置の終了時に腫瘍増殖阻害を計算し、図示した。併用利益（Ｎ＋ＣのＴＧＩが各単剤療法よりも少なくとも１０％高い）がＯＣモデルＡ２７８０およびＴＮＢＣモデルＭＡＸＦ５７４で見られた。他の３つのモデルでは、ＯＶＣ１３４およびＭＡＸＦ８５７がカボザンチニブ単剤療法に感受性であり（ＴＧＩ：それぞれ８３％および６５％）、また、ＭＡＸＦ  ＭＸ１はニラパリブ単剤療法に感受性である（ＴＧＩ：９９％）ことから、併用利益は見られなかった。
【０２１７】
実施例４−卵巣癌細胞株由来異種移植モデルＡ２７８０（ＢＲＣＡ  ｗｔ、ＨＲＤ−）におけるニラパリブおよびベバシズマブ併用の忍容性および抗腫瘍活性の結果
図３Ａおよび３Ｂに示されるように、担癌マウスを４つのコホートに無作為化し、ビヒクル、ニラパリブ、カボザンチニブ、およびニラパリブ＋カボザンチニブで２週間処置した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。単剤療法と併用の両方が、有意な体重減少なく十分に忍容された。このＢＲＣＡ野生型・ＨＲＤ陰性モデルにおいて、ニラパリブとベバシズマブの併用は、ニラパリブ単剤療法（ＴＧＩ＜４０％）およびベバシズマブ単剤療法（ＴＧＩ＝５５％）に比べて抗腫瘍活性の増強（ＴＧＩ＝６８％）を示した。
【０２１８】
実施例５−卵巣癌細胞株由来異種移植モデルＡ２７８０（ＢＲＣＡ  ｗｔ、ＨＲＤ−）におけるニラパリブおよびカボザンチニブ併用の忍容性および抗腫瘍活性の結果
図４Ａおよび４Ｂに示されるように、担癌マウスを４つのコホートに無作為化し、ビヒクル、ニラパリブ、カボザンチニブ、およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用で２週間処置した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。単剤療法と併用の両方が、有意な体重減少なく十分に忍容された。このＢＲＣＡ野生型・ＨＲＤ陰性モデルでは、ニラパリブとカボザンチニブの併用は、ニラパリブ単剤療法（ＴＧＩ１８％）およびカボザンチニブ単剤療法（ＴＧＩ＝５１％）に比べて抗腫瘍活性の増強（ＴＧＩ＝７８％）を示した。
【０２１９】
実施例６−卵巣癌ＰＤＸモデルＯＶＣ１３４におけるニラパリブおよびカボザンチニブ併用の抗腫瘍活性の結果
図５に示されるように、担癌マウスを４つのコホートに無作為化し、ビヒクル、ニラパリブ、カボザンチニブ、およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用で７週間処置した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。このモデルはニラパリブおよびカボザンチニブの両単剤療法に感受性が高く、従って、この併用では付加的併用利益は見られなかった。
【０２２０】
実施例７−ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ５７４におけるニラパリブ＋ベバシズマブ併用およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用の抗腫瘍活性の結果
図６Ａおよび６Ｂに示されるように、担癌マウスを６つのコホートに無作為化し、ビヒクル、ニラパリブ、ベバシズマブ、ニラパリブ＋ベバシズマブ併用、カボザンチニブ、およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用で５週間処置した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。ニラパリブ＋ベバシズマブ併用およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用の両方で併用利益が見られた。
【０２２１】
実施例８−ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ８５７におけるニラパリブ＋ベバシズマブ併用およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用の抗腫瘍活性の結果
図７Ａおよび７Ｂに示されるように、担癌マウスを６つのコホートに無作為化し、ビヒクル、ニラパリブ、ベバシズマブ、ニラパリブ＋ベバシズマブ、カボザンチニブ、ニラパリブ＋カボザンチニブで５週間処置した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。ニラパリブ＋ベバシズマブ併用およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用は、見やすいように２つに分かれたグラフ(grafts)で示す。このモデルはベバシズマブおよびカボザンチニブの両単剤療法に感受性が高く、従って、ニラパリブ＋ベバシズマブ併用またはニラパリブ＋カボザンチニブ併用のいずれにも付加的併用利益は見られなかった。
【０２２２】
実施例９−ＴＮＢＣ  ＰＤＸモデルＭＡＸＦ  ＭＸ１におけるニラパリブ＋ベバシズマブ併用およびニラパリブ＋カボザンチニブ併用の抗腫瘍活性の結果
図８Ａおよび８Ｂに示されるように、ＴＮＢＣモデルＭＡＸＦ  ＭＸ１担癌マウスを６つのコホートに無作為化し、ビヒクル、ニラパリブ、ベバシズマブ、ニラパリブ＋ベバシズマブ、カボザンチニブ、ニラパリブ＋カボザンチニブで５週間処置した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。このモデルはニラパリブ単剤療法に感受性が高く、従って、ニラパリブ＋ベバシズマブまたはニラパリブ＋カボザンチニブのいずれにもさらなる併用利益は見られなかった。
【０２２３】
本発明の種々の実施形態を本明細書に示し、説明したが、このような実施形態は単に例として示されることが当業者には自明であろう。ここで、多くの変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者には想到されるであろう。本発明を実施するにあたり、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な変更が使用され得るものと理解されるべきである。下記の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内の方法および構造がそれにより包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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