(57)【要約】  とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド、組成物及びその方法を提供する。とりわけ、本開示は、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基及び／若しくはヌクレオチド間結合の修飾）若しくはそのパターン、追加の化学的部分とのコンジュゲーション並びに／又は立体化学［例えば、骨格キラル中心（キラルなヌクレオチド間結合）の立体化学］及び／若しくはそのパターンなどのオリゴヌクレオチドの構造要素が、オリゴヌクレオチド特性及び活性、例えばノックダウン能力、安定性、送達等に対する大きい影響を有し得るという認識を包含する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、限定はされないが、リピート伸長を含むものを含めた、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はその遺伝子産物の発現、活性及び／又はレベルを低下させる。一部の実施形態において、本開示は、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害の治療における、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を使用した疾患の治療の方法を提供する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチドを含む組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、糖、塩基又はヌクレオチド間結合の少なくとも１つの修飾を含み、及び前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はその転写物の塩基配列と同一であるか又はそれに相補的である少なくとも１５隣接塩基の塩基配列を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物のレベルを、前記Ｃ９ｏｒｆ７２転写物を含む系に投与されたときに低減することを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物は、少なくとも３０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００個のＧＧＧＧＣＣリピートを含むことを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項４に記載の組成物において、パーセンテージによって測定されるときの前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物のレベルの低減は、パーセンテージによって測定されるときの非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物のレベルの低減の少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９又は１０倍であることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン１ａ、イントロン１、エクソン１ｂ又はエクソン２における部位にハイブリダイズすることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、結合リンがＳｐ配置である少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含むことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、コアと少なくとも２つのウィングとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物において、前記第１のウィングの糖修飾のパターンは、前記第２のウィングの糖修飾のパターンと異なることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物において、前記第１のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、及び前記第２のウィングは、含まないことを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の組成物において、前記第２のウィングは、２’−ＭＯＥを含み、及び前記第１のウィングは、含まないことを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項８に記載の組成物において、前記第１のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、及び前記第２のウィングは、含まず、前記第２のウィングは、２’−ＭＯＥを含み、及び前記第１のウィングは、含まないことを特徴とする組成物。
【請求項１２】
ａ）共通の塩基配列、
ｂ）共通の骨格結合のパターン、
ｃ）共通の骨格キラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物において、
同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、前記組成物が前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されていることにおいてキラル制御されており、
前記オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とすることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
ウィング−コア−ウィング構造、又はウィング−コア構造、又はコア−ウィング構造の又はそれを含むオリゴヌクレオチドにおいて、前記コアは、
（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ
（式中、
ｔは、１〜５０であり、
ｎは、１〜１０であり、
ｍは、１〜５０であり、
ｙは、１〜１０であり、
Ｎｐは、Ｒｐ又はＳｐの何れかであり、
Ｓｐは、キラル修飾ヌクレオチド間結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し、
Ｏｐは、天然リン酸結合のアキラルな結合リンを示し、及び
Ｒｐは、キラル修飾ヌクレオチド間結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し、
ｙは、１〜１０であり、
各ウィングは、独立に１つ以上の核酸塩基を含む）
の骨格キラル中心（結合リン）のパターンを含み、
前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はその転写物の塩基配列と同一であるか又はそれに相補的である少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５隣接塩基の塩基配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ウィング−コア−ウィング構造のものであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、Ｎｐは、Ｓｐであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、少なくとも１つのＲｐを含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
請求項１３乃至１６の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、少なくとも１つのＯｐを含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１３乃至１９の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのｎは、１であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項１３乃至１９の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、各ｎは、１であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２２】
請求項１３乃至２１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ｙは、１であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２３】
請求項１３乃至２１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ｙは、２であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
請求項１３乃至２３の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ｔは、２〜２０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
請求項１３乃至２４の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのｍは、２〜２０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
請求項１３乃至２４の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのｍは、３、４、５、６、７、８、９又は１０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
請求項１３乃至２６の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、各ｍは、独立に２〜２０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
請求項１３乃至２７の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記２つの環は、異なる糖修飾を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項１３乃至２７の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、一方のウィングは、他方のウィングにない糖修飾を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
請求項１３乃至２９の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記コアのヌクレオシド単位は、２’−置換を含まない（２’位に２つの−Ｈを含む）ことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３１】
請求項１３乃至３０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記コアのヌクレオシド単位は、糖修飾を含まないことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３２】
請求項１３乃至３１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、各ウィングヌクレオシド単位は、独立に糖修飾を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３３】
請求項１３乃至３２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、何れのリピートとも同一又は相補的でない配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３４】
請求項１３乃至３２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、前記ＧＧＧＧＣＣリピートと同一又は相補的でない配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３５】
請求項１３乃至３２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、前記ＧＧＧＧＣＣリピートと同一又は相補的でないことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３６】
請求項１３乃至３５の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン配列を標的とする配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３７】
請求項３６に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、疾患関連Ｃ９ｏｒｆ７２産物のレベルを優先的に低減することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３８】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、伸長ＧＧＧＧＣＣリピートを含む転写物であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３９】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、少なくとも３０、５０、１００、２００、３００、４００又は５００個のＧＧＧＧＣＣリピートを含む転写物であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４０】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、伸長ＧＧＧＧＣＣリピートを含むアンチセンス転写物であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４１】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、ジペプチドリピートタンパク質であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４２】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−５９８７、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−７１１７、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１、ＷＶ−８０１２、ＷＶ−８５４８、ＷＶ−８５５０、ＷＶ−９５１０、ＷＶ−１１５３２、ＷＶ−１２４４４、ＷＶ−１２４４６、ＷＶ−１２４８１、ＷＶ−１２４８２、ＷＶ−１２４８３又はＷＶ−１２４８４であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４３】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−１２４８１、ＷＶ−１２４８２、ＷＶ−１２４８３又はＷＶ−１２４８４であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４４】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−５９８７又はＷＶ−７１１７であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４５】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−８０１１であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４６】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−８０１２であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４７】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−１１５３２であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４８】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−６４０８であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４９】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ＷＶ−１２４４６であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項５０】
請求項１３乃至４９の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオマー純度を有することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項５１】
請求項１乃至１２の何れか１項に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、請求項１３乃至５０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドであることを特徴とする組成物。
【請求項５２】
医薬組成物において、請求項１乃至５１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５３】
ａ）共通の塩基配列、
ｂ）共通の骨格結合のパターン、
ｃ）共通の骨格キラル中心のパターン
を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物において、
前記組成物中の前記複数のオリゴヌクレオチドのレベルがランダムでないことにおいてキラル制御されており、
特定のオリゴヌクレオチドタイプの各オリゴヌクレオチドは、独立に、請求項１３乃至５０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又はその塩であることを特徴とするオリゴヌクレオチド組成物。
【請求項５４】
ａ）共通の塩基配列、
ｂ）共通の骨格結合のパターン、
ｃ）共通の骨格キラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物において、
同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、前記組成物が前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されていることにおいてキラル制御されており、
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの各オリゴヌクレオチドは、独立に、請求項１３乃至５０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又はその塩であることを特徴とするオリゴヌクレオチド組成物。
【請求項５５】
方法において、Ｃ９ｏｒｆ７２伸長リピートに関連する病態、障害及び／又は疾患に罹患しているか又はそれに罹り易い対象に、請求項１乃至５４の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法において、前記病態、障害及び／又は疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症候群（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、オリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）又はアルツハイマー病であることを特徴とする方法。
【請求項５７】
請求項５５に記載の方法において、前記病態、障害及び／又は疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）であることを特徴とする方法。
【請求項５８】
請求項５５に記載の方法において、前記病態、障害及び／又は疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であることを特徴とする方法。
【請求項５９】
細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の活性、発現及び／又はレベルを低下させる方法において、請求項１乃至５４の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を前記細胞に導入することを含むことを特徴とする方法。
【請求項６０】
細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物を優先的にノックダウンする方法において、前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物及び前記非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物を含む細胞を、請求項１乃至５４の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物に接触させることを含み、
前記オリゴヌクレオチドは、前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物中に存在するか又はその中の配列に相補的な配列を含み、
前記オリゴヌクレオチドは、細胞において、非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物の優先的なノックダウンを導くことを特徴とする方法。
【請求項６１】
化合物、オリゴヌクレオチド、組成物又は方法において、本明細書に記載されるものであることを特徴とする化合物、オリゴヌクレオチド、組成物又は方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
遺伝子Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とするオリゴヌクレオチド（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド）は、様々な適用、例えば、限定はされないが、様々なＣ９ｏｒｆ７２関連障害の治療を含め、治療、診断及び／又は研究適用において有用である。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、Ｃ９ｏｒｆ７２転写物（又はその産物）のレベルを低減することのできるオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、疾患関連Ｃ９ｏｒｆ７２転写物（又はその産物）のレベルを非疾患関連Ｃ９ｏｒｆ７２転写物に対して優先的に低減することができる（例えば、図１を参照されたい）。例示的なＣ９ｏｒｆ７２転写物には、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の何れか一方の鎖及び様々な起点からの転写物が含まれる。一部の実施形態において、少なくとも一部のＣ９ｏｒｆ７２転写物は、タンパク質に翻訳される。一部の実施形態において、少なくとも一部のＣ９ｏｒｆ７２転写物は、タンパク質に翻訳されない。一部の実施形態において、特定のＣ９ｏｒｆ７２転写物は、主にイントロン配列を含む。
【０００３】
Ｃ９ｏｒｆ７２におけるヘキサヌクレオチドリピート伸長（９番染色体、オープンリーディングフレーム７２）は、報告によれば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の遺伝的原因として最も多く見られる。このリピート伸長を含むＣ９ｏｒｆ７２遺伝子変異体及び／又はその産物は、大脳皮質基底核変性症候群（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、オリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）表現型模写、アルツハイマー病（ＡＤ）、双極性障害、統合失調症及び他の非運動障害など、他のＣ９ｏｒｆ７２関連障害にも関連する。一部の実施形態において、本開示は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的を標的とし（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド）、且つＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子及び／又はその遺伝子産物（転写物、特にリピート伸長含有転写物、タンパク質等）をノックダウンする能力又はその発現、レベル及び／又は活性を低下させる能力を有するオリゴヌクレオチドに関する組成物及び方法を提供する。
【０００４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、リピート伸長を含む病的な又は疾患関連のＣ９ｏｒｆ７２突然変異又は変異体を標的とする。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子産物は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子から転写されたＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、成熟ＲＮＡ又はプレｍＲＮＡ）、Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物から翻訳されたタンパク質（例えば、ヘキサヌクレオチドリピートから翻訳されたジペプチドリピートタンパク質）又はフォーカス（ｆｏｃｕｓ）（複数形：フォーカス（ｆｏｃｉ））（これは、報告によれば、ＲＮＡ結合タンパク質が結合したリピート伸長を含むＲＮＡを含む）である。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ（リピート伸長を含有しないＣ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ）に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡの優先的なノックダウンを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、野生型又は非有害Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子産物の発現、活性及び／又はレベルを低下させることなく、有害Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子産物（例えば、リピート伸長を含むＲＮＡ、ジペプチドリピートタンパク質又はフォーカス）の発現、活性及び／又はレベルを低下させる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、有害Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子産物の発現、活性及び／又はレベルを低下させるが、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の１つ又は複数の有益な及び／又は必須の生物学的活性を消失させるか又は大幅に抑制するほど野生型又は非有害Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の発現、活性及び／又はレベルを低下させない。Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の有益な及び／又は必須の活性は、広く知られており、限定はされないが、炎症の制限、自己免疫の予防及び若年死の予防が挙げられる。
【０００５】
とりわけ、本開示は、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの構造要素を制御することが、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子のノックダウンを含め、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性に対する大きい影響を有し得るという認識を包含する。一部の実施形態において、標的遺伝子のノックダウンは、ＲＮアーゼＨ又は翻訳に影響を及ぼす立体障害により媒介される。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの制御された構造要素としては、限定はされないが、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基及び／若しくはヌクレオチド間結合の修飾）若しくはそのパターン、立体化学（例えば、骨格キラルヌクレオチド間結合の立体化学）の改変若しくはそのパターン、ウィング構造、コア構造、ウィング−コア構造、ウィング−コア−ウィング構造若しくはコア−ウィング構造及び／又は追加の化学的部分（例えば、炭水化物部分、ターゲティング部分等）とのコンジュゲーションが挙げられる。一部の実施形態において、本開示は、安定性が改善されたオリゴヌクレオチドの組成物を含め、オリゴヌクレオチド活性を維持し又は増加させつつ、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド安定性を改善するための技術（例えば、化合物、方法等）を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２又はその産物を標的とする。一部の実施形態において、標的遺伝子は、Ｃ９ｏｒｆ７２である。
【０００６】
一部の実施形態において、本開示は、炭水化物部分、ターゲティング部分など、様々な任意選択の追加の化学的部分が、ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドに取り込まれると、１つ以上の特性を改善し得るという認識を包含する。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、グルコース、ＧｌｕＮＡｃ（Ｎ−アセチルアミングルコサミン）及びアニスアミド部分から選択される。これら及び他の部分については、本明細書、例えば実施例１及び２に更に詳細に記載される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の追加の化学的部分を含むことができ、ここで、追加の化学的部分は、同一であるか若しくは同一でないか、又は同じカテゴリー（例えば、炭水化物部分、糖部分、ターゲティング部分等）であるか若しくは同じカテゴリーでない。一部の実施形態において、特定の追加の化学的部分は、限定はされないが、中枢神経系の特定の細胞、部位又は一部分（例えば、大脳皮質、海馬、脊髄等）を含め、所望の細胞、組織及び／又は器官へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する。一部の実施形態において、特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドのインターナリゼーションを促進する。一部の実施形態において、特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチド安定性を増加させる。一部の実施形態において、本開示は、様々な追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに取り込むための技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ヌクレオチド間結合、糖及び／又は核酸塩基を用いて（例えば、任意選択でリンカーを介した糖、核酸塩基又はヌクレオチド間結合上の部位との共有結合により）追加の化学的部分を導入するための例えば試薬及び方法を提供する。
【０００７】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される通りの１つ以上の特徴［限定はされないが、本明細書に開示される塩基配列（ここで、各Ｕは、任意選択で、独立にＴに置換することができ、逆も同様である）、及び／若しくは化学修飾、及び／若しくは立体化学、及び／若しくはそのパターン並びに／又はこれらの組み合わせ、例えば図２に示される例を含む］がその構造に含まれるオリゴヌクレオチド、例えばＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにより、驚くほど高い標的特異性を実現し得ることを実証する。
【０００８】
一部の実施形態において、本開示は、特定の提供される構造要素、技術及び／又は特徴が、Ｃ９ｏｒｆ７２をノックダウンするオリゴヌクレオチドに特に有用であることを実証する。しかしながら、それにも関わらず、本開示の教示は、いかなる特定の生化学的機構に関与するか又はそれによって機能するオリゴヌクレオチドにも限定されない。一部の実施形態において、本開示は、二本鎖ＲＮＡ干渉、一本鎖ＲＮＡ干渉などの機構又はＲＮアーゼＨ媒介機構若しくは翻訳の立体障害によってＣ９ｏｒｆ７２遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、活性及び／又はレベルを低下させるアンチセンスオリゴヌクレオチドとしての役割を果たす機構を介して機能する能力を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
【０００９】
更に、本開示は、任意の機構を通じて機能する任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドであって、本明細書に記載される任意の配列、構造又はフォーマット（又はその一部分）を含む任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドに関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、塩基、糖又はヌクレオチド間結合の少なくとも１つの天然に存在しない修飾を含む。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つの立体制御されたヌクレオチド間結合（限定はされないが、Ｓｐ又はＲｐ配置のホスホロチオエート結合を含む）を含む任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、任意の機構を通じて機能し、且つ少なくとも１つの立体制御されたヌクレオチド間結合（限定はされないが、Ｓｐ又はＲｐ配置のホスホロチオエート結合を含む）を含む任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される任意の配列、構造又はフォーマット（又はその一部分）、任意選択の追加の化学的部分（限定はされないが、炭水化物部分及び標的部分を含む）、立体化学又は立体化学のパターン、ヌクレオチド間結合又はヌクレオチド間結合のパターン；糖の修飾又は糖の修飾のパターン；塩基の修飾又は塩基の修飾のパターンを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。
【００１０】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２障害関連標的アレルは、限定はされないが、Ｇ４Ｃ２又は（ＧＧＧＧＣＣ）ｎｇ（式中、ｎｇは、３０以上である）を含めた、ヘキサヌクレオチドリピート伸長をイントロン１に含む。一部の実施形態において、ｎｇは、５０以上である。一部の実施形態において、ｎｇは、１００以上である。一部の実施形態において、ｎｇは、１５０以上である。一部の実施形態において、ｎｇは、２００以上である。一部の実施形態において、ｎｇは、３００以上である。一部の実施形態において、ｎｇは、５００以上である。
【００１１】
イントロン１のＣ９ｏｒｆ７２  Ｇ４Ｃ２リピート伸長は、報告によれば、ヨーロッパ系集団の中で１０例中１例のＡＬＳ症例を占める。Ｇ４Ｃ２リピートは、報告によれば、転写物の約１０％に過ぎず（例えば、図１に示される病的アレルの転写物Ｖ３及びＶ１）、例えばリピート伸長含有転写物、及び／又はスプライスアウトされたリピート伸長含有イントロン、及び／又はリピート伸長含有領域のアンチセンス転写及び様々な核酸結合タンパク質による、少なくとも部分的にジペプチドリピートタンパク質及びフォーカス形成によって媒介される機能獲得毒性を伴う。一部の実施形態において、Ｖ１は、報告によれば、極めて低いレベルで転写され（Ｃ９ｏｒｆ７２転写物レベル全体の約１％）、ヘキサヌクレオチドリピート伸長を含む転写物のレベルに大きく寄与しない。報告によれば、リピート伸長を含有するイントロン核酸は、プレｍＲＮＡ、部分的にスプライシングされたＲＮＡ及び／又はスプライスアウトされたイントロンとして滞留することができ、これらの核酸を含むＲＮＡフォーカスは、ＲＮＡ結合タンパク質の隔離に関連する。Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡフォーカスについては、例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４，１−８；Ｎｉｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１６）４：１８に記載されている。ジペプチドリピートタンパク質（ＤＰＲタンパク質）を含む異常タンパク質産物は、報告によれば、リピート伸長から産生され、ニューロンに対する毒性を伴う。一部の実施形態において、本開示は、Ｇ４Ｃ２リピートの近くのイントロン配列を標的とし、且つリピート伸長含有転写物、それによってコードされるタンパク質及び／又は関連するフォーカスのレベルを低減することのできるオリゴヌクレオチド並びにその組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、Ｇ４Ｃ２リピートの近くのイントロン配列を標的とすることにより、正常なＣ９ｏｒｆ７２転写物への影響を最小限に抑えつつ、ＲＮアーゼ−Ｈを介してリピート伸長含有転写物を特異的にノックダウンするＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。一部の実施形態において、既存のデータと比較して、本開示は、イントロン配列（例えば、リピートとエクソン１ｂとの間）を標的とする提供される技術がリピート伸長含有産物レベルを有効に且つ／又は優先的に低減できることを実証する。
【００１２】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、リピート伸長の有害な疾患関連の効果について幾つかの可能な機構が文献に提案されていることを指摘しておく。例えば、Ｅｄｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１６  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３６：９９−１０６；Ｃｏｎｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｌｉｆｅ．２０１６  Ｓｅｐ  １３；５．ｐｉｉ：ｅ１７８２０；Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２９：７１５−７２７；Ｃｏｈｅｎ−Ｈａｄａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．７：９２７−９４０；及びＢｕｒｇｕｅｔｅ  ｅｔ  ａｌ．ｅＬｉｆｅ  ２０１５；４：ｅ０８８８１を参照されたい。とりわけ、本開示は、１つ以上又は全ての有害な疾患関連のＣ９ｏｒｆ７２産物及び／又は疾患関連効果を低減又は除去することのできる技術を提供する。
【００１３】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の有害効果の可能な機構がフォーカスの生成であることを指摘しておく。報告によれば、リピート伸長は、イントロン１含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ｍＲＮＡの滞留をもたらす。イントロン１を保持するＣ９ｏｒｆ７２  ｍＲＮＡの大多数は、核に蓄積し、そこで、Ｇ４Ｃ２  ＲＮＡリピートをプロセシングできない特異的分解経路の標的となる。ＲＮＡは、続いて、凝集してフォーカスとなり、フォーカスは、ＲＮＡ結合タンパク質も含み、ＲＮＡ結合タンパク質をその正常機能から隔離する。Ｎｉｂｌｏｃｋ  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；４：１８。報告によれば、アンチセンスＣ９ｏｒｆ７２産物を含むアンチセンスフォーカスは、小脳プルキンエニューロン及び運動ニューロンに著しく高頻度で存在する一方、センスフォーカスは、小脳顆粒ニューロンに著しく高頻度で存在する。Ｃｏｏｐｅｒ−Ｋｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２０１５）１３０：６３−７５。一部の実施形態において、本開示は、フォーカスレベルを低減する技術を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、１種以上のニューロンにおけるアンチセンスフォーカス及び／又はセンスフォーカスのレベルを低減するか又はそれを除去する。
【００１４】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の別の可能な有害効果の機構がジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質の生成であることを指摘しておく。イントロン１を保持するＣ９ｏｒｆ７２  ｍＲＮＡのごく一部が細胞質に輸送され、６つ全てのリーディングフレームにおいてＤＰＲへのＲＡＮ（リピート関連非ＡＵＧ翻訳）翻訳を受ける。Ｎｉｂｌｏｃｋ  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；４：１８。Ｃｏｏｐｅｒ−Ｋｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．は、センス又はアンチセンス由来ジペプチドリピートタンパク質を含有する封入体がそれぞれ小脳顆粒ニューロン又は運動ニューロンに著しく高頻度で存在し；及びＡＬＳにおける一次病理標的である運動ニューロンでは、アンチセンスフォーカスの存在が、ＡＬＳ神経変性の顕著な特徴であるＴＤＰ−４３の誤った局在化と相関するが、センスフォーカスについて相関がなかったことも報告した。一部の実施形態において、提供される技術は、Ｃ９ｏｒｆ７２  ＤＰＲタンパク質産物の１つ以上又は全てのレベルを低減する。
【００１５】
一部の実施形態では、機能獲得型及び／又は機能喪失型の機構がＣ９ｏｒｆ７２関連障害における神経変性につながる。例えば、Ｍｉｚｉｅｌｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４５：１１９２−９４；Ｃｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８：１１５１−１１５４；Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１６  Ｎｅｕｒｏｎ  ９０：５３５−５５０；及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１６  Ｎｅｕｒｏｎ  ９０：５２１−５３４；Ｇｅｎｄｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１７  Ｊａｎ  ２７．ｐｉｉ：ａ０２４２２４；Ｈａｅｕｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６  Ｊｕｎ；１７（６）：３８３−９５；Ｋｏｐｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；７８：４２６−４３８；Ｔｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１６  １３８（Ｓｕｐｐｌ．１）１４５−１６２を参照されたい。一部の実施形態において、提供される技術は、望ましくない獲得機能を低減し、且つ／又は所望の機能を回復若しくは亢進させる。
【００１６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド並びにその組成物及び方法は、限定はされないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含め、幾つかのＣ９ｏｒｆ７２関連障害の何れかの治療に有用である。一部の実施形態において、ＡＬＳは、ＭＩＭ：６１２０６９である。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、報告によれば、臨床的に進行性麻痺により特徴付けられる致死性神経変性疾患であり、典型的には症状発症から２〜３年以内に多くの場合に呼吸不全によって死亡に至る（Ｒｏｗｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｓｈｎｅｉｄｅｒ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１，３４４，１６８８−１７００）。ＡＬＳは、報告によれば、西欧諸国で３番目によく見られる神経変性疾患であり（Ｈｉｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７，６８，３２６−３３７）、現在のところ有効な治療法はない。約１０％の症例が本質的に家族性である一方、この疾患と診断される患者の大部分は、それが集団全体を通じて無作為に発生するように見えるため、散在性に分類される（Ｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００８，７０，５３３−５３７）。報告によれば、臨床的、遺伝的及び疫学的データは、ＡＬＳ及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）が、中枢神経系全体にわたるＴＤＰ−４３陽性封入体の存在によって病理学的に特徴付けられる一連の重複した疾患に相当するという仮説を裏付けている（Ｌｉｌｌｏ  ａｎｄ  Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９，１６，１１３１−１１３５；Ｎｅｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４，１３０−１３３）。幾つもの遺伝子、例えばＳＯＤ１、ＴＡＲＤＢＰ、ＦＵＳ、ＯＰＴＮ及びＶＣＰが、古典的家族性ＡＬＳの原因である可能性があるものとして発見されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１０，６８，８５７−８６４；Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２３，１２０５−１２０８；Ｍａｒｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６５，２２３−２２６；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２，５９−６２；Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３１９，１６６８−１６７２；Ｖａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００９，１２９，８６８−８７６）。報告によれば、ＡＬＳ、ＦＴＤ及びＡＬＳ−ＦＴＤの複数の症例を含む血縁の連鎖解析では、Ｃ９ｏｒｆ７２と同定された、この疾患についての重要な遺伝子座が９番染色体の短腕にあることが示唆されていた（Ｂｏｘｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１１，８２，１９６−２０３；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６，８３９−８４４；Ｐｅａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１１，２５８，６４７−６５５；Ｖａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００６，１２９，８６８−８７６）。この突然変異は、ＡＬＳ及びＦＴＤの最もよく見られる遺伝的原因であることが分かっていた。一部の実施形態において、ＡＬＳ−ＦＴＤの原因となる突然変異は、９番染色体上のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の第１イントロンにある大型ヘキサヌクレオチド（例えば、ＧＧＧＧＣＣ又はＧ４Ｃ２）リピート伸長である（Ｒｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１１，７２，２５７−２６８；ＤｅＪｅｓｕｓ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１１，７２，２４５−２５６）。この領域に関連付けられる大多数の症例には、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を網羅するファウンダーハプロタイプが存在する（Ｒｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１１，７２，２５７−２６８）。９番染色体ｐ２１上のこの遺伝子座は、４０５人のフィンランド人患者コホートにおいて家族性ＡＬＳのほぼ半分を占め、全ＡＬＳ症例のほぼ４分の１を占める（Ｌａａｋｓｏｖｉｒｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１０，９，９７８−９８５）。ＡＬＳ発生率は、報告によれば、１：５０，０００である。家族性ＡＬＳは、報告によれば、全ＡＬＳ症例の５〜１０％に相当する；報告によれば、Ｃ９ｏｒｆ７２突然変異がＡＬＳの最もよく見られる原因であり得る（４０〜５０％）。ＡＬＳは、報告によれば、脳の運動皮質、脳幹及び脊髄における上位及び下位運動ニューロンの両方の変性に関連する。報告によれば、ＡＬＳの症状には、筋脱力及び／又は筋萎縮、嚥下又は呼吸困難、筋痙攣、筋硬直が含まれる。報告によれば、呼吸不全が主な死因である。一部の実施形態において、提供される技術は、ＡＬＳ又は他のＣ９ｏｒｆ７２関連病態、障害及び／又は疾患に関連する重症度を低減し、且つ／又はその症状の１つ以上を除去する。
【００１７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド並びにその組成物及び方法は、限定はされないが、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を含め、幾つかのＣ９ｏｒｆ７２関連障害の何れかの治療に有用である。一部の実施形態において、ＦＴＤは、前頭側頭葉変性症又はＦＴＬＤ、ＭＩＭ：６００２７４と称される。前頭側頭型認知症は、報告によれば、２番目によく見られる形態の初老期認知症であり、報告によれば、前頭葉又は側頭葉の限局性萎縮に関連する。Ｂｏｘｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ３−Ｓ６。ＦＴＤは、筋萎縮性側索硬化症と広範な臨床的、病理学的及び分子的重複を共有する。Ｇｉｊｓｅｌｉｎｃｋ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１７  Ｊａｎ  ２７．ｐｉｉ：ａ０２６７５７によって報告される通り、報告によれば、両方の疾患が起こる家族及び個人の患者（ＡＬＳ−ＦＴＤ）があり（Ｌｏｍｅｎ−Ｈｏｅｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９：１０７７−１０７９）、ＡＬＳ及びＦＴＬＤ患者におけるＴＤＰ−４３封入体（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３５１：６０２−６１１；Ｎｅｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：１３０−１３３）は、ＡＬＳ及びＦＴＬＤ患者について病理学的分布が異なるにも関わらず、区別不能であり得る（Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｒａｉｎ  １３５：３３８０−３３９１）。報告によれば、ＡＬＳ及びＦＴＬＤには、それらの臨床的及び病理学的に顕著な特徴が重複するため、共通の疾患経路が関与し得るというエビデンスがある。従って、これらの疾患の純粋な形態は、１つの疾患連続体の両極であると見なされる（Ｌｉｌｌｏ  ａｎｄ  Ｈｏｄｇｅｓ  ２００９  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：１１３１−１１３５）。報告によれば、遺伝学的研究では、ＦＴＬＤ及びＡＬＳにおいて同じ遺伝子  −  例えば、ＴＢＫ１、ＴＡＲＤＢＰ、ＦＵＳ、ＶＣＰに突然変異が同定された（Ｎｅｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６；Ｋｏｖａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４：１８４３−１８４７；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｎｅｕｒｏｎ  ６８：８５７−８６４；Ｖａｎ  Ｌａｎｇｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７４：３６６−３７１；Ｃｉｒｕｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４７：１４３６−１４４１；Ｆｒｅｉｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：６３１−６３６；Ｐｏｔｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１３０：７７−９２）。報告によれば、ＡＬＳ、ＦＴＬＤ及びＡＬＳ−ＦＴＤ患者のＣ９ｏｒｆ７２におけるにリピート伸長突然変異の同定により、共通の疾患病理学的機構についての遺伝学的エビデンスが提供された（Ｇｉｊｓｅｌｉｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６７：６０６−６１６；Ｄｅ  Ｊｅｓｕｓ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｎｅｕｒｏｎ  ７２：２４５−２５６；Ｒｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｎｅｕｒｏｎ  ７２：２５７−２６８）。
【００１８】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的は、特異的アレル（例えば、リピート伸長を含むもの）であり、１つ以上の産物（例えば、ＲＮＡ及び／又はジペプチドリピートタンパク質若しくはＤＰＲなどのタンパク質産物）のレベル、発現及び／又は活性を変化させることが意図される。多くの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的アレルは、その存在及び／又は発現が、限定はされないが、ＡＬＳ及びＦＴＤ又は他のＣ９ｏｒｆ７２関連障害又はその症状を含め、１つ以上の疾患及び／又は病態の存在、発生率及び／又は重症度に関連する（例えば、相関する）ものである。代わりに又は加えて、一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的アレルは、それについての１つ以上の遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の変化が、限定はされないが、ＡＬＳ及びＦＴＤ又は他のＣ９ｏｒｆ７２関連障害を含めた疾患及び／又は病態の１つ以上の側面の改善（例えば、発症の遅延、重症度の低減、他の治療法に対する応答性等）に相関するものである。
【００１９】
一部の実施形態において、神経学的疾患は、神経細胞の過剰興奮性によって特徴付けられる。一部の実施形態において、報告によれば、（ＧＧＧＧＣＣ）ｎ伸長に起因して及び／又はその存在下でＣ９ｏｒｆ７２活性が５０％減少すると、グルタミン酸受容体ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイナイトを通じた神経伝達が増加する。加えて、報告によれば、グルタミン酸受容体は、ニューロンに蓄積する。報告によれば、神経伝達の増加及びグルタミン酸受容体の蓄積は、神経細胞の過剰興奮性に起因するグルタミン酸誘導性の興奮毒性につながる。報告によれば、グルタミン酸受容体を阻害すれば、神経細胞の過剰興奮性が治療され得る。報告によれば、伸長から生成されるジペプチドリピートタンパク質のクリアランスが障害され、その神経毒性が亢進する。Ｃ９ｏｒｆ７２は、報告によれば、ＲＡＢ５の活性化を通じて初期エンドソーム輸送を促進し、この活性化にはホスファチジルイノシトール３−リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）（ＰＩ３Ｐ）が必要である。ＰＩＫＦＹＶＥは、ＰＩ３Ｐをホスファチジルイノシトール（３，５）−二リン酸（ＰＩ（３，５）Ｐ２）に変換する。報告によれば、ＰＩＫＦＹＶＥを阻害すれば、ＰＩ３Ｐレベルの増加によってＲＡＢ５レベルの変化が補償され、初期エンドソーム成熟が可能となり、それが最終的にジペプチドリピートタンパク質のクリアランスにつながり得る。報告によれば、ニューロンもエンドソーム輸送を用いてナトリウム及びカリウムイオンチャネル局在化を調節する。報告によれば、ＰＩＫＦＹＶＥの阻害によりまた、神経細胞の過剰興奮性も治療され得る。一部の実施形態において、提供される技術は、神経細胞の過剰興奮性を低減する。一部の実施形態において、提供される技術は、ＰＩＫＦＹＶＥ阻害薬と同じ治療レジームの一環として投与され得る。
【００２０】
一部の実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格キラル中心のパターン
を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のランダムでないか又は制御されたレベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有することにおいて単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【００２１】
一部の実施形態において、本開示は、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列及び長さ、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格キラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプであり、
この組成物は、同じ塩基配列及び長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、この組成物が特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されていることにおいてキラル制御されている。
【００２２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド（これは、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とするか又はＣ９ｏｒｆ７２以外の標的を標的とすることができる）は、１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、ブロックは、１つ以上の連続ヌクレオシド、及び／又はヌクレオチド、及び／又は糖又は塩基、及び／又はヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３つ以上のブロックを含み、ここで、両端のブロックは、同一でなく、従って、オリゴヌクレオチドは、非対称である。一部の実施形態において、ブロックは、ウィング又はコアである。
【００２３】
一部の実施形態において、ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのウィングと少なくとも１つのコアとを含み、ここで、ウィングがコアと異なる構造［例えば、立体化学、追加の化学的部分又は糖、塩基若しくはヌクレオチド間結合における化学修飾（又はそのパターン）］を含むことにおいて又は逆も同様に、ウィングは、コアと構造的に異なる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア、コア−ウィング又はウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、１つのウィングは、構造［例えば、立体化学、追加の化学的部分又は糖、塩基若しくはヌクレオチド間結合における化学修飾（又はそのパターン）］において他のウィング及びコアと異なる（例えば、非対称オリゴヌクレオチド）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア、コア−ウィング又はウィング−コア−ウィング構造を有するか又はそれを含み、ブロックは、ウィング又はコアである。一部の実施形態において、コアは、ギャップとも称される。
【００２４】
一般に、本明細書に記載される通りのオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。
【００２５】
当業者は、特定のオリゴヌクレオチド組成物に適切なアッセイを承知しており、且つ／又はそれを容易に開発することができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、例示的Ｃ９ｏｒｆ７２転写物を記載する。健常及び病的Ｃ９ｏｒｆ７２アレルから産生されるＶ３、Ｖ２及びＶ１転写物が示され、ここで、病的アレルは、ヘキサヌクレオチドリピート伸長［水平のバー、（ＧＧＧＧＣＣ）３０＋で示される］を含有する。下向きの矢印は、幾つかの例示的Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドターゲティングイントロンの位置を示す。
【図２】図２は、オリゴヌクレオチドの特定の提供されるフォーマットを例として提示する。
【図３Ａ】図３Ａは、特定の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを例として提示する。これらのオリゴヌクレオチドの構造の詳細については、例えば、表１Ａに更に記載される。
【図３Ｂ】図３Ｂは、特定の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを例として提示する。これらのオリゴヌクレオチドの構造の詳細については、例えば、表１Ａに更に記載される。
【図４Ａ】図４は、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドが、全Ｃ９ｏｒｆ７２転写物（非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物を含む）に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の優先的なノックダウンを提供し得ることを実証する例示的データを提示する。図４Ａは、対照に対して正規化した、ＷＶ−３６６２及びＷＶ−３５３６（それぞれ国際公開第２０１５０５４６７６号パンフレットの配列番号０５５３及び国際公開第２０１６１６８５９２号パンフレットの配列番号００５７の塩基配列に相当する）及びＷＶ−６４０８の投与による反復伸長含有転写物のノックダウンを示す。図４Ａでは、使用したオリゴヌクレオチド濃度は、左から右に、０．１、０．３、１、３及び１０μＭであった。
【図４Ｂ】図４は、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドが、全Ｃ９ｏｒｆ７２転写物（非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物を含む）に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の優先的なノックダウンを提供し得ることを実証する例示的データを提示する。図４Ｂは、ＷＶ−３６６２、ＷＶ−３５３６及びＷＶ−６４０８の投与による全Ｃ９ｏｒｆ７２転写物のノックダウンを示す。図４Ｂでは、使用したオリゴヌクレオチド濃度は、左から右に、０．１、０．３、１、３及び１０μＭであった。
【図４Ｃ】図４は、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドが、全Ｃ９ｏｒｆ７２転写物（非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物を含む）に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の優先的なノックダウンを提供し得ることを実証する例示的データを提示する。図４Ｃは、対照オリゴヌクレオチドＷＶ−２３７６及びＷＶ−３５４２並びに例示的オリゴヌクレオチドＷＶ−３６８８、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−７６５８、ＷＶ−７６５９、ＷＶ−８０１０及びＷＶ−８０１１によって提供される反復伸長含有転写物のノックダウンを示す。濃度は、１（左の柱）及び１０μＭ（右の柱）であった。
【図４Ｄ】図４は、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドが、全Ｃ９ｏｒｆ７２転写物（非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物を含む）に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の優先的なノックダウンを提供し得ることを実証する例示的データを提示する。図４Ｄは、対照オリゴヌクレオチドＷＶ−２３７６及びＷＶ−３５４２の投与による全転写物のノックダウンを示す。濃度は、１（左の柱）及び１０μＭ（右の柱）であった。
【図５Ａ】図５は、Ｃ９−ＢＡＣマウス脊髄における提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのインビボ効力を実証する例示的データを提示する。ＷＶ−２３７６は、陰性対照オリゴヌクレオチドである。本データは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２のものであった。図５Ａは、全転写物（リピート伸長含有及び非リピート伸長含有転写物を含む）のノックダウンを示す（リピート転写物伸長の３’側領域を標的とするプローブとし、検出範囲は、イントロン領域のセンス及びアンチセンスの両方の転写物を含む）。ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（陰性対照）。
【図５Ｂ】図５は、Ｃ９−ＢＡＣマウス脊髄における提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのインビボ効力を実証する例示的データを提示する。ＷＶ−２３７６は、陰性対照オリゴヌクレオチドである。本データは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２のものであった。図５Ｂは、Ｖ３（リピート伸長含有）転写物のノックダウンを示す（リピート転写物伸長の３’側領域を標的とするプローブとし、検出範囲は、イントロン領域のセンス及びアンチセンスの両方の転写物を含む）。ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（陰性対照）。
【図５Ｃ】図５は、Ｃ９−ＢＡＣマウス脊髄における提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのインビボ効力を実証する例示的データを提示する。ＷＶ−２３７６は、陰性対照オリゴヌクレオチドである。本データは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２のものであった。図５Ｃは、イントロン／ＡＳ転写物のノックダウンを示す（リピート転写物伸長の３’側領域を標的とするプローブとし、検出範囲は、イントロン領域のセンス及びアンチセンスの両方の転写物を含む）。ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（陰性対照）。
【図６Ａ】図６は、Ｃ９−ＢＡＣマウス皮質における一部のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのインビボ効力を実証する例示的データを提示する。ＷＶ−２３７６は、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的としない陰性対照オリゴヌクレオチドである；提示されるデータは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２のものであった。図６Ａは、全転写物（リピート伸長含有及び非リピート伸長含有転写物を含む）のノックダウンを示す（リピート転写物伸長の３’側領域を標的とするプローブとし、検出範囲は、イントロン領域のセンス及びアンチセンスの両方の転写物を含む）。
【図６Ｂ】図６は、Ｃ９−ＢＡＣマウス皮質における一部のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのインビボ効力を実証する例示的データを提示する。ＷＶ−２３７６は、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的としない陰性対照オリゴヌクレオチドである；提示されるデータは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２のものであった。図６Ｂは、Ｖ３（リピート伸長含有）転写物のノックダウンを示す（リピート転写物伸長の３’側領域を標的とするプローブとし、検出範囲は、イントロン領域のセンス及びアンチセンスの両方の転写物を含む）。
【図６Ｃ】図６は、Ｃ９−ＢＡＣマウス皮質における一部のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのインビボ効力を実証する例示的データを提示する。ＷＶ−２３７６は、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的としない陰性対照オリゴヌクレオチドである；提示されるデータは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２のものであった。図６Ｃは、イントロン／ＡＳ転写物のノックダウンを示す（リピート転写物伸長の３’側領域を標的とするプローブとし、検出範囲は、イントロン領域のセンス及びアンチセンスの両方の転写物を含む）。
【図７Ａ】図７Ａは、様々な化学的部分、例えばスルホンアミド又はアニスアミドにコンジュゲートした提供されるＭａｌａｔ１オリゴヌクレオチドの活性に関する例示的データを提示する。図７Ａは、脊髄のＭａｌａｔ１のノックダウンにおけるＭａｌａｔ１オリゴヌクレオチドの例示的データを示す。提示されるデータは、ＩＣＶ投与、１×５０μｇのＷＶ−３１７４、ＷＶ−７５５８、ＷＶ−７５５９及びＷＶ−７５６０のものであった。
【図７Ｂ】図７Ｂは、様々な化学的部分、例えばスルホンアミド又はアニスアミドにコンジュゲートした提供されるＭａｌａｔ１オリゴヌクレオチドの活性に関する例示的データを提示する。図７Ｂは、脊髄における様々なＭａｌａｔ１オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ、即ちアンチセンスオリゴヌクレオチド）の例示的分布データを示す。提示されるデータは、ＩＣＶ投与、１×５０μｇのＷＶ−３１７４、ＷＶ−７５５８、ＷＶ−７５５９及びＷＶ−７５６０のものであった。
【図７Ｃ】図７Ｃは、様々な化学的部分、例えばスルホンアミド又はアニスアミドにコンジュゲートした提供されるＭａｌａｔ１オリゴヌクレオチドの活性に関する例示的データを提示する。図７Ｃは、皮質におけるＭａｌａｔ１のノックダウンを示す。提示されるデータは、ＩＣＶ投与、１×５０μｇのＷＶ−３１７４、ＷＶ−７５５８、ＷＶ−７５５９及びＷＶ−７５６０のものであった。
【図７Ｄ】図７Ｄは、様々な化学的部分、例えばスルホンアミド又はアニスアミドにコンジュゲートした提供されるＭａｌａｔ１オリゴヌクレオチドの活性に関する例示的データを提示する。図７Ｄは、皮質における試験オリゴヌクレオチドの分布を示す。提示されるデータは、ＩＣＶ投与、１×５０μｇのＷＶ−３１７４、ＷＶ−７５５８、ＷＶ−７５５９及びＷＶ−７５６０のものであった。
【図８Ａ】図８Ａは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、大脳皮質から分析した。分析した転写物は、全転写物であった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図８Ｂ】図８Ｂは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、大脳皮質から分析した。分析した転写物は、Ｖ３であった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図８Ｃ】図８Ｃは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、大脳皮質から分析した。分析した転写物は、Ｖ３（エクソン１ａ）であった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図８Ｄ】図８Ｄは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、大脳皮質から分析した。分析した転写物は、イントロン１／ＡＳであった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図８Ｅ】図８Ｅは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、脊髄から分析した。分析した転写物は、全転写物であった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図８Ｆ】図８Ｆは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、脊髄から分析した。分析した転写物は、Ｖ３であった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図８Ｇ】図８Ｇは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、脊髄から分析した。分析した転写物は、全転写物Ｖ３（エクソン１ａ）であった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図８Ｈ】図８Ｈは、Ｃ９−ＢＡＣマウスにおける提供される特定のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドがＣ９ｏｒｆ７２転写物に及ぼす効果を示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。転写物は、脊髄から分析した。分析した転写物は、イントロン１／ＡＳであった。図９及び図１０のデータは、同じインビボマウス試験からのものである。
【図９Ａ】図９Ａは、Ｃ９−ＢＡＣマウスの脊髄におけるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの例示的分布データを示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。
【図９Ｂ】図９Ｂは、Ｃ９−ＢＡＣマウスの大脳皮質におけるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの例示的分布データを示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。
【図１０】図１０は、Ｃ９−ＢＡＣマウスの海馬におけるポリＧＰ（ジペプチドリピートタンパク質）のレベルに関するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの例示的データを示す。試験したＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１及びＷＶ−８０１２であった。陰性対照は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びＣ９ｏｒｆ７２を標的としないＷＶ−２３７６であった。
【図１１】図１１Ａは、例えば、限定はされないが、動物生検を含めた組織及び体液中のオリゴヌクレオチドレベルを測定するための例示的ハイブリダイゼーションＥＬＩＳＡアッセイを示す。図１１Ｂは、無水マレイン酸を含むプレートなどのアミノ反応性固体支持体に第一級アミン標識捕捉プローブを結合させるための例示的化学を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
本明細書で使用される場合、別に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，並びに“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００２８】
脂肪族：本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、完全に飽和であるか、又は１つ若しくは複数の不飽和の単位を含む直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖、或いは完全に飽和であるか又は１つ若しくは複数の不飽和の単位を含む、置換若しくは非置換単環、二環若しくは多環式炭化水素環（しかし、芳香族ではない）又はそれらの組み合わせを意味する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜９個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜７個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含み、また別の実施形態では、脂肪族基は、１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基として、限定はされないが、直鎖若しくは分岐状、置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基並びに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルなどのハイブリッドが挙げられる。
【００２９】
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、本明細書に定義する通り、１つ又は複数の二重結合を有するアルキル基を指す。
【００３０】
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、当技術分野での通常の意味が付与され、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基をはじめとする飽和脂肪族基が挙げられる。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１００炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格に約１〜２０個の炭素原子（例えば、直鎖の場合にはＣ１〜Ｃ２０、分岐鎖の場合にはＣ２〜Ｃ２０）或いは約１〜１０個を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造に約３〜１０個の炭素原子を有し（その場合、こうした環は、単環、二環若しくは多環式である）或いはその環構造に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であり得、ここで、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合、Ｃ１〜Ｃ４）を含む。
【００３１】
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、本明細書に定義する通り、１つ又は複数の三重結合を有するアルキル基を指す。
【００３２】
動物：本明細書で使用されるとき、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発育段階にあるヒトを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発育段階にある非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類及び／又はブタ）である。一部の実施形態において、動物には、限定はされないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び／又は虫が含まれる。一部の実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物及び／又はクローンであり得る。
【００３３】
おおよそ：本明細書で使用される場合、数値に関する「おおよそ」又は「約」という用語は、一般に、別に記載がないか又は文脈から他の解釈が明らかでない限り、その数値の両方向で５％、１０％、１５％若しくは２０％の範囲内にある（多いか又は少ない）数値を含むと解釈される（但し、そうした数値が、考えられる値の０％に満たなくなるか又は１００％を超える場合を除く）。一部の実施形態では、投与量に関して「約」という用語を用いる場合、±５ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【００３４】
アリール：本明細書で使用され、単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」などのより大きい部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、計５〜３０環員を有する単環、二環若しくは多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は、芳香環である。一部の実施形態では、アリール基は、計５〜１４環員を有する単環、二環若しくは多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は芳香族であり、且つその系の環は各々、３〜７の環員を含む。一部の実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。「アリール」という用語は、用語「アリール環」と置き換え可能に用いられ得る。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系を指し、これは、１つ又は複数の置換基を含み得る。また、用語「アリール」の範囲には、本明細書で使用される通り、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ若しくは複数の非芳香環に融合されている基も含まれる。
【００３５】
同等の：「同等の」という用語は、本明細書において、得られる結果又は観察される現象の比較を可能にする上で互いに十分に類似する２つ（以上）のセットの条件若しくは状況を表すために使用される。一部の実施形態では、同等セットの条件若しくは状況は、複数の実質的に同一の特性と、１つ又は少数のまちまちの特性を特徴とする。当業者は、様々なセットの条件若しくは状況下で得られる結果又は観察される現象の差が、まちまちの特徴の相違に起因するか、又はそれを示すという合理的結論の根拠となるのに十分な数及び種類の実質的に同一の特性を特徴とするとき、複数のセットの条件が互いに同等であることを理解されよう。
【００３６】
脂環式：「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式基」及び「炭素環」という用語は、置き換え可能に用いられ、本明細書で使用される場合、別に記載のない限り、３〜３０の環員を有する、本明細書に記載されるような、飽和若しくは部分不飽和であるが、非芳香族の環状脂肪族単環、二環若しくは多環系を指す。脂環式基として、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル及びシクロオクタジエニルが挙げられる。一部の実施形態では、脂環式基は、３〜６個の炭素を有する。一部の実施形態では、脂環式基は、飽和であり、且つシクロアルキルである。「脂環式」という用語は、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ若しくは複数の芳香環又は非芳香環に融合された脂環も含み得る。一部の実施形態では、脂環式基は二環式である。一部の実施形態では、脂環式基は三環式である。一部の実施形態では、脂環式基は多環式である。一部の実施形態では、「脂環式」は、完全に飽和であるか又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、残りの分子に対して単一の結合点を有するＣ３〜Ｃ６単環式炭化水素又はＣ８〜Ｃ１０二環式若しくは多環式炭化水素、或いは完全に飽和であるか又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、残りの分子に対して単一の結合点を有するＣ９〜Ｃ１６多環式炭化水素を指す。
【００３７】
投与レジメン：本明細書で使用されるとき、「投与レジメン」又は「治療レジメン」は、対象に個別に典型的には時間を空けて投与される一組の単位用量（典型的には２用量以上）を指す。一部の実施形態において、所与の治療用薬剤には推奨投与レジメンがあり、これは、１用量以上を含み得る。一部の実施形態において、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、互いの間が同じ長さの時間だけ空けられている。一部の実施形態において、投与レジームは、複数の用量と、個々の用量間に空いた少なくとも２つの異なる時間とを含む。一部の実施形態において、投与レジメン内にある全ての用量は、同じ単位用量値である。一部の実施形態において、投与レジメン内の異なる用量は、異なる値である。一部の実施形態において、投与レジメンは、第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と異なる第２の用量値の１つ以上の更なる用量を含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と同じ第２の用量値の１つ以上の更なる用量を含む。
【００３８】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、当技術分野におけるその通常の意味が付与され、１つ又は複数の炭素原子が、独立に、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置換されている、本明細書に記載の通りの脂肪族基を指す。一部の実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２及びＣＨ３から選択される１つ又は複数の単位が、独立に、１つ又は複数のヘテロ原子（それらの酸化及び／若しくは置換形態を含む）により置換される。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
【００３９】
ヘテロアルキル：「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、当技術分野におけるその通常の意味が付与され、１つ又は複数の炭素原子が、独立に、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置換されている本明細書に記載のアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例として、限定はされないが、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００４０】
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又はより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ）の一部として用いられ、計５〜３０環員を有する単環、二環若しくは多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１つの芳香環原子は、ヘテロ原子である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子（即ち単環、二環又は多環式）を有し、一部の実施形態では、５、６、９若しくは１０個の環原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状アレイ内に共有される６、１０又は１４π電子を有し；炭素原子の他に、１〜５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基としては、限定しないが、チエニル、フラニル、ピロニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジルなどのヘテロビアリール基である。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香環が、１つ若しくは複数のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環と融合しており、結合基若しくは結合点がヘテロ芳香環上にある基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環、二環又は多環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と置き換え可能に用い得、これらの用語は何れも、任意選択で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は独立に、任意選択で置換される。
【００４１】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素又は水素ではない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化型；複素環の任意の塩基性窒素若しくは置換可能な窒素の４級化型（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合などのＮ）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）；などを含む）である。
【００４２】
複素環：本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」及び「複素環」という用語は、本明細書で用いられる通り、置き換え可能に使用され、飽和若しくは部分不飽和で、１つ又は複数のヘテロ原子環原子を有する単環、二環若しくは多環式環部分（例えば、３〜３０員の）を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和若しくは部分不飽和の何れかであり、且つ炭素原子以外に、１つ又は複数、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子（上に定義した通り）を有する、安定な５〜７員単環又は７〜１０員二環式複素環部分である。複素環の環原子に関して用いられるとき、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄及び窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和若しくは部分不飽和環の場合、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合など）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）又は＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）であり得る。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、これにより、安定な構造が得られ、また、環原子の何れかを任意選択で置換することもできる。こうした飽和若しくは部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定しないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では置き換え可能に用いられ、更に、ヘテロシクリル環が、１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール若しくは脂環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルに融合した基も含む。ヘテロシクリル基は、単環、二環又は多環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に、任意選択で置換される。
【００４３】
インビトロ：本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、生物（例えば、動物、植物及び／又は微生物）内ではなく、人工の環境、例えば試験管又は反応容器、細胞培養物中で起こる事象を指す。
【００４４】
インビボ：本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物及び／又は微生物）内で起こる事象を指す。
【００４５】
任意選択で置換される：本明細書に記載される場合、本開示の化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、任意選択で置換される部分及び／又は置換された部分を含み得る。一般に、用語「置換される」は、用語「任意選択で」が前に置かれるか否かに関わらず、指定部分の１つ又は複数の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。別に指示されない限り、「任意選択で置換される」基は、基の置換可能な位置の各々に好適な置換基を有することができ、何れか所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであるか又は異なり得る。一部の実施形態では、任意選択で置換される基は、置換されていない。本開示により考慮される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、その生産、検出並びに特定の実施形態ではその回収、精製及び本明細書に開示される１つ又は複数の目的のための使用を可能にする条件に付されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。
【００４６】
置換可能な原子、例えば好適な炭素原子に対する好適な一価置換基は、独立に、以下：ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ〇；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（Ｒ〇で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（Ｒ〇で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ〇で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（Ｒ〇で置換され得る；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳｉＲ〇３；−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ（Ｏ）Ｒ〇；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ〇２；−Ｓｉ（Ｒ〇）３；−ＯＳｉ（Ｒ〇）３；−Ｂ（Ｒ〇）２；−ＯＢ（Ｒ〇）２；−ＯＢ（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｒ〇）２；−Ｐ（ＯＲ〇）２；−ＯＰ（Ｒ〇）２；−ＯＰ（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−（Ｃ１〜４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２；又は−（Ｃ１〜４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２、ここで、各Ｒ〇は、以下に定義する通り置換され得、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、独立に、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６〜１４アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１（Ｃ６〜１４アリール）、−ＣＨ２−（５〜１４員ヘテロアリール環）、独立に、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の単環、二環若しくは多環式、飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、或いは上の定義にもかかわらず、Ｒ〇の２回の独立した出現は、それらの介在原子と一緒に、独立に、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の単環、二環若しくは多環式、飽和、部分不飽和又はアリール環を形成し、これらは、以下に定義する通り置換され得る。
【００４７】
Ｒ〇（又はＲ〇の２回の独立した出現により、それらの介在原子と一緒に形成される環）に対する好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ・、−（ハロＲ・）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ・）２；−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ・、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ・２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ・３、−ＯＳｉＲ・３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ・、−（Ｃ１〜４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・又は−ＳＳＲ・（ここで、各Ｒ・は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれる場合、１つ又は複数のハロゲンのみで置換されている）、並びに独立にＣ１〜Ｃ４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、並びに独立に窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環である。Ｒ〇の飽和炭素原子に対する好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【００４８】
例えば、好適な炭素原子に対する好適な二価置換基は、独立に、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−であり、ここで、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、以下に定義する通りに置換され得るＣ１〜Ｃ６脂肪族並びに独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接置換可能炭素に結合される好適な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−があり、ここで、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、以下に定義する通り置換され得るＣ１〜Ｃ６脂肪族並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。
【００４９】
Ｒ＊の脂肪族基に対する好適な置換基は、独立に、ハロゲン、Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、ＮＨＲ・、−ＮＲ・２又は−ＮＯ２（各Ｒ・は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれる場合、１つ又は複数のハロゲンのみで置換されている）並びに独立にＣ１〜Ｃ４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は独立に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００５０】
経口：「経口投与」及び「経口投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、それらが当技術分野で理解されている意味を有し、化合物又は組成物の口からの投与を指す。
【００５１】
非経口：「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、それらが当技術分野で理解されている意味を有し、腸及び局所投与以外の投与方法、通常は、注射による投与を指し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。
【００５２】
部分不飽和：本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書に定義する通り、アリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【００５３】
医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される活性剤を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連集団に投与されると、所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、固体又は液体剤形での投与のために専用に製剤化され得、それは、下記の投与の目的で設計されるものを含む：経口投与、例えば飲薬（水性若しくは非水性溶液若しくは懸濁液）、錠剤、例えば口腔、舌下及び全身吸収を目標とするもの、ボラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、例えば滅菌溶液若しくは懸濁液又は徐放性製剤としての例えば皮下、筋肉内、静脈内若しくは硬膜外注射；局所適用、例えばクリーム、軟膏又は皮膚、肺若しくは口腔に適用される制御放出パッチ若しくはスプレー；膣内若しくは直腸内、例えばペッサリー、クリーム若しくはフォームとして；舌下；眼；経皮；又は鼻内、肺並びに他の粘膜表面への投与。
【００５４】
薬学的に許容される：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の障害若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適であり、適正な利益／リスク比と相応する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【００５５】
薬学的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、１つの器官、又は身体の一部分から対象化合物を別の器官、又は身体の部分へと運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤又は溶媒封入材などの薬学的に許容される材料、組成物若しくはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の材料と適合性であり、且つ患者に対して有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体としては、以下のものが挙げられる：ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース並びにその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状トラガカンス；麦芽；タルク；ココアバター及び座剤蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギニン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル；ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質。
【００５６】
薬学的に許容される塩：「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、製剤に関連する使用に適した化合物の塩、即ち信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させる使用に好適であり、適正な利益／リスク比と相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩として、限定はされないが、非毒性酸付加塩があり、これらは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と一緒に又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と一緒に又はイオン交換など、当技術分野で使用される他の方法によって形成されるアミノ基の塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩として、限定はされないが、以下のものが挙げられる：アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファー硫酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。一部の実施形態では、提供される化合物は、１つ又は複数の酸性基、例えばオリゴヌクレオチドを含み、薬学的に許容される塩は、アルカリ、アルカリ土類金属又はアンモニウム（例えば、Ｎ（Ｒ）３のアンモニウム塩、ここで、各Ｒは、独立に、本開示に定義され、記載される）塩である。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、適切であれば、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、１を超える酸性基を含み、例え��、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の酸性基を含み得る（例えば、天然のリン酸結合及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合に）。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩又は一般にそうした化合物の塩は、２つ以上のカチオンを含み、これらは、同じであるか又は異なり得る。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩（又は一般に、塩）において、酸性基中の全てのイオン化水素は、カチオンで置換される。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、各酸性リン酸基は、塩形態（全てナトリウム塩）として存在する。
【００５７】
保護基：「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、当技術分野で公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（これらの全体が参照により本明細書に援用される）に詳細に記載されるものを含む。更に、Ｓｅｒｇｅ  Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．０６／２０１２により編集されたＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｈａｐｔｅｒ  ２の全体が参照により本明細書に援用される）に記載のヌクレオシド及びヌクレオチドケミストリーのために専用に設計された保護基も含まれる。好適なアミノ保護基としては、以下のものが挙げられる：カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ビフェニルカルバメート）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチル−チオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスフィノエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシロキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチル−プロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリ−３−イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−若しくはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデード、ジベンジルホスホロアミデード、ジフェニルホスホロアミデード、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミド。
【００５８】
好適に保護されたカルボン酸としては、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアリールアルキル保護されたカルボン酸が更に挙げられるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。好適なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。好適なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、任意選択で置換されるフェニル、ビフェニル又はナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例としては、任意選択で置換されるベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）並びに２−及び４−ピコリルが挙げられる。
【００５９】
好適なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ、Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピぺリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンゾヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ、Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジ���チルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシルイルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、４−オキソ吉草酸塩（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸塩（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、安息香酸塩、ｐ−フェニル安息香酸塩、２，４，６−トリメチル安息香酸塩（メシトエート）、炭酸アルキルメチル、９−フルオレニルメチル炭酸塩（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、アルキル２，２，２−トリクロロエチル炭酸塩（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチル炭酸塩（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチル炭酸塩（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル炭酸塩（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチル炭酸塩、アルキルビニル炭酸塩、アルキルアリル炭酸塩、アルキルｐ−ニトロフェニル炭酸塩、アルキルベンジル炭酸塩、アルキルｐ−メトキシベンジル炭酸塩、アルキル３，４−ジメトキシベンジル炭酸塩、アルキルｏ−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルｐ−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルＳ−ベンジルチオ炭酸塩、４−エトキシ−１−ナフトチル炭酸塩、メチルジチオ炭酸塩、２−ヨード安息香酸塩、４−アジド酪酸塩、４−ニトロ−４−メチル吉草酸塩、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸塩、２−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸塩、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸塩、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸塩、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸塩、α−ナフトエ酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバミン酸塩、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ベンジルスルホン酸塩及びトシル酸塩（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−又は１，３−ジオールを保護する場合、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキ��ベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸塩、環状ボロン酸塩、ボロン酸エチル及びボロン酸フェニルが挙げられる。
【００６０】
一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ギ酸ベンゾイル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチル炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）及び４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル）又は９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル及び４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチル及び４，４’−ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。一部の実施形態では、リン結合保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体を通して、リン結合（例えば、ヌクレオチド間結合）に付加される基である。一部の実施形態では、保護基は、ホスホロチオエート結合の硫黄原子に付加される。一部の実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間リン酸結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、保護基は、２−シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ又はＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−ｌ−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル）アミノエチル又は４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【００６１】
サンプル：サンプルは、本明細書で使用される場合、特定の生物又はそれから得られる材料である。一部の実施形態では、サンプルは、本明細書に記載される通り、目的の供給源から得られるか又はそれに由来する生体サンプルである。一部の実施形態では、目的の供給源は、動物又はヒトなどの生物を含む。一部の実施形態では、生体サンプルは、生物組織又は体液を含む。一部の実施形態では、生体サンプルは、骨髄；血液；血球；腹水；組織若しくは細針生検；細胞含有体液；フリーフローティング核酸；喀痰；唾液；尿；脳髄液、腹膜液；胸膜液；糞便；リンパ液；婦人科系体液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻腔スワブ；乳管洗浄液若しくは気管支肺胞洗浄液などの洗浄物又は洗浄液；吸引物；剥離物；骨髄検体；組織生検試料；手術検体；糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物；並びに／又はそれら由来の細胞などであるか又はそれを含む。一部の実施形態では、生体サンプルは、個体から得られる細胞であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、サンプルは、任意の適切な手段により目的の供給源から直接得られる「一次サンプル」である。例えば、一部の実施形態では、一次生体サンプルは、生検（例えば、穿刺吸引若しくは組織生検）、手術、体液の採取（例えば、血液、リンパ液、糞便など）などからなる群から選択される方法によって得られる。一部の実施形態では、文脈から明らかになるように、「サンプル」という用語は、一次サンプルを処理する（例えば、それから１つ又は複数の構成要素を取り出す及び／又はそれに１つ又は複数の物質を添加する）ことによって得られる製剤を指す。例えば、半透膜を用いた濾過である。こうした「処理サンプル」は、例えば、サンプルから抽出したか、又はｍＲＮＡの増幅若しくは逆転写、特定の構成要素の単離及び／若しくは精製などの技術に一次サンプルを付すことによって得られた核酸若しくはタンパク質を含み得る。一部の実施形態では、サンプルは、生物である。一部の実施形態では、サンプルは、植物である。一部の実施形態では、サンプルは、動物である。一部の実施形態では、サンプルは、ヒトである。一部の実施形態では、サンプルは、ヒト以外の生物である。
【００６２】
被験者：本明細書で使用される場合、「被験者」又は「被験対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防及び／又は治療目的のために、提供される化合物又は組成物が本開示に従って投与される任意の生物を指す。典型的な被験者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類及びヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；その他など）並びに植物が挙げられる。一部の実施形態では、被験者は、疾患、障害及び／若しくは状態に罹患し得、且つ／又はそれに対して感受性であり得る。
【００６３】
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、対象となる特徴又は特性の全て若しくはほとんど全ての範囲又は程度を示す定性条件を指す。第２の配列と実質的に相補的な塩基配列は、第２の配列と同一ではないが、第２の配列と大部分が又はほとんど同一である。加えて、生物学分野の当業者であれば、生物学的現象及び化学的現象が、あったとしも、めったに完結に到達しないこと及び／若しくは完了まで進行しないこと又は絶対的帰結を達成若しくは回避しないことを理解するであろう。従って、「実質的」という用語は、多くの生物学的現象及び／又は化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を捉えるために、本明細書で使用される。
【００６４】
に罹患している：疾患、障害及び／又は状態に「罹患している」個体は、疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の症状を有すると診断され、且つ／又は示している。
【００６５】
感受性である：疾患、障害及び／又は状態に対して「感受性である」個体は、一般の人々よりも、その疾患、障害及び／又は状態を発生するリスクが高い個体である。一部の実施形態では、疾患、障害及び／又は状態に対して感受性の個体は、疾患、障害及び／又は状態に罹患しやすい傾向がある。一部の実施形態では、疾患、障害及び／又は状態に対して感受性の個体は、その疾患、障害及び／又は状態を有すると診断されていない場合もある。一部の実施形態では、疾患、障害及び／又は状態に対して感受性の個体は、その疾患、障害及び／又は状態の症状を示す場合もある。一部の実施形態では、疾患、障害及び／又は状態に対して感受性の個体は、その疾患、障害及び／又は状態の症状を示さない場合もある。一部の実施形態では、疾患、障害及び／又は状態に対して感受性の個体は、その疾患、障害及び／又は状態を発生する。一部の実施形態では、疾患、障害及び／又は状態に対して感受性の個体は、その疾患、障害及び／又は状態を発生しない場合もある。
【００６６】
全身：「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」及び「末梢投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、レシピエントの全身に入るように化合物又は組成物を投与することを指す、当技術分野で理解されている意味を有する。
【００６７】
治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という語句は、被験者に投与されると、治療効果を有し、且つ／又は所望の生物学的作用及び／若しくは薬理学的作用を誘発する任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、治療薬は、疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の症状若しくは特徴を緩和、改善、軽減、阻害、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、且つ／又はその発生率を低下させるために用いることができる任意の物質である。
【００６８】
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一環として投与されると、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物及び／又は製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害及び／若しくは状態に罹患するか又はそれに対して感受性である被験者に投与されるとき、その疾患、障害及び／若しくは状態を治療、診断、予防する、且つ／又はその発症を遅延させる上で十分な量である。当業者によって理解されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞又は組織などといった要因に応じて変動し得る。例えば、疾患、障害及び／又は状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、その疾患、障害及び／又は状態の１つ若しくは複数の症状又は特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、且つ／又はその発生率を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回用量で投与され；一部の実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
【００６９】
治療する：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患、障害及び／又は状態の１つ若しくは複数の症状又は特徴を、部分的に若しくは完全に、緩和、改善、軽減、阻害、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、且つ／又はその発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害及び／又は状態の兆候を示さない被験者に対して行い得る。一部の実施形態では、例えば、疾患、障害及び／又は状態に関連した病態を発生するリスクを低減する目的で、その疾患、障害及び／又は状態の初期兆候のみを示す被験者に治療を行い得る。
【００７０】
不飽和：本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、一部分が、１つ又は複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００７１】
単位用量：「単位用量」という表現は、本明細書で使用される場合、医薬組成物の単回投与として投与され、且つ／又は物理的に別個の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。一部の実施形態では、単位用量は、薬剤の単回投与全体を含む。一部の実施形態では、２以上の単位用量が、全単回投与を達成するために投与される。一部の実施形態では、意図される効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要であるか又は必要であると予想される。単位用量は、例えば、所定量の１つ又は複数の治療薬、所定量の固形の１つ又は複数の治療薬を含有する液体（例えば、許容可能な担体）の体積であり得、所定量の１つ又は複数の治療薬を含有する徐放製剤若しくは薬剤送達デバイスであり得る。単位用量が、治療薬に加えて各種成分の何れかを含む製剤中に存在し得ることは理解されよう。例えば、許容可能な担体（例えば、薬学的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、防腐剤などが、後述するように含有され得る。当業者であれば、多くの実施形態において、特定の治療薬の適切な１日総投与量が、一部の単位用量又は複数の単位用量を含み得ること、これが、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医により決定され得ることは理解されよう。一部の実施形態では、何れか特定の被験者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療対象である障害及び障害の重症度、使用される具体的活性化合物の活性；使用される具体的組成物；被験者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；使用される具体的な活性化合物の投与時間及びその排泄率；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて若しくは同時に用いられる薬物及び／又は追加療法並びに医学分野で公知の類似要因を含め、様々な要因に応じて変動し得る。
【００７２】
野生型：本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、（突然変異型、疾患性、改変型などとは対照的に）「正常な」状態又は状況において、自然界に存在する構造及び／又は活性を有する実体を表す、当技術分野で理解される意味を有する。当業者であれば、野生型遺伝子及びポリペプチドが、往々にして、複数の異なる形態（例えば、対立遺伝子）で存在することは、理解されよう。
【００７３】
核酸：本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、任意のヌクレオチド及びそのポリマーを含む。本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）を含む、任意の長さのヌクレオチドの多量体型を指す。これらの用語は、その分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖及び一本鎖ＤＮＡ並びに二本鎖及び一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語は、同等物として、限定されないが、メチル化、保護及び／若しくはキャップヌクレオチド又はポリヌクレオチドなどの修飾ヌクレオチド及び／又は修飾ポリヌクレオチドから作製されるＲＮＡ又はＤＮＡ何れかの類似体を含む。これらの用語は、ポリリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）並びにポリデオキシリボヌクレオチド又はオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基及び／若しくは修飾核酸塩基のＮ−グリコシド又はＣ−グリコシドから誘導されたＲＮＡ又はＤＮＡ；糖及び／又は修飾糖から誘導された核酸；並びにリン酸架橋及び／又は修飾リンヌクレオチド間結合から誘導された核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋又は修飾ヌクレオチド間結合の何れかの組み合わせを含む核酸を包含する。例として、限定はされないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。別に記載のない限り、接頭語のポリ−は、２〜約１０，０００のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、接頭語のオリゴ−は、２〜約２００のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。
【００７４】
ヌクレオチド：「ヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合、核酸塩基、糖及び１つ又は複数のヌクレオチド間結合から構成されるポリヌクレオチドのモノマー単位を指す。天然の塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）及びウラシル（Ｕ））は、プリン又はピリミジンの誘導体であるが、天然及び非天然の塩基類似体も含まれると理解すべきである。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）又はリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然及び非天然の糖類似体も含まれると理解すべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して連結されて、核酸又はポリヌクレオチドを形成する。多くのヌクレオチド間結合が当技術分野において公知である（限定はされないが、例えば、リン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ−ホスホン酸塩、ホスホロアミデート、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩及び本明細書に記載されるものなど、ネイティブ核酸のリン酸骨格の他の変異体が挙げられる。一部の実施形態では、天然のヌクレオチドは、天然に存在する塩基、糖及びヌクレオチド間結合を含む。本明細書に記載される通り、一部の実施形態では、「ヌクレオチド」という用語は、修飾ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体のように、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに用いられる構造類似体も包含する。
【００７５】
修飾ヌクレオチド：「修飾ヌクレオチド」という用語は、天然のヌクレオチドとは構造的に異なるが、天然ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を実施することができる任意の化学部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、糖、塩基及び／又はヌクレオチド間結合における修飾を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基及び／又は修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能、例えばポリマー中において、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができるサブユニットを形成することができる。
【００７６】
類似体：「類似体」という用語は、参照化学部分又は参照クラスの化学部分とは構造的に異なるが、そうした参照化学部分又は参照クラスの化学部分の少なくとも１つの機能を実施することができる任意の化学部分を含む。非限定的な例として、ヌクレオチド類似体は、ヌクレオチドと構造的に異なるが、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を実施し；核酸塩基類似体は、核酸塩基と構造的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を実施する、などである。
【００７７】
ヌクレオシド：「ヌクレオシド」という用語は、核酸塩基又は修飾核酸塩基が、糖又は修飾糖に共有結合される部分を指す。
【００７８】
修飾ヌクレオシド：「修飾ヌクレオシド」という用語は、天然ヌクレオシドに由来するか又は天然ヌクレオチドと化学的に類似するが、天然ヌクレオシドからそれを識別させる化学修飾を含む、部分を指す。修飾ヌクレオシドの非限定的な例として、塩基及び／又は糖の修飾を含むものがある。修飾ヌクレオシドの非限定的な例として、糖に２’修飾を有するものがある。更に、修飾ヌクレオシドの非限定的な例として、脱塩基ヌクレオシド（核酸塩基が欠失している）がある。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能が可能であり、例えばポリマー中において、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができる部分を形成することができる。
【００７９】
ヌクレオシド類似体：「ヌクレオシド類似体」という用語は、天然ヌクレオシドとは化学的に異なるが、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能を実施することができる化学部分を指す。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、糖の類似体及び／又は核酸塩基の類似体を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能、例えばポリマー中において、相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができる部分を形成することができる。
【００８０】
糖：「糖」という用語は、閉状態及び／又は開状態の単糖又は多糖を指す。一部の実施形態では、糖は、単糖である。一部の実施形態では、糖は、多糖である。糖としては、限定はされないが、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース及びヘキソピラノース部分が挙げられる。本明細書で使用される場合、「糖」という用語は、例えば、グリコールのように、従来の糖分子に代わり使用される構造類似体も包含し、そのポリマーは、核酸類似体のグリコール核酸（ＧＮＡ）などの骨格を形成する。本明細書で使用される場合、「糖」という用語は、天然又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに用いられる構成類似体、例えば修飾糖及びヌクレオチド糖も含む。
【００８１】
修飾糖：「修飾糖」という用語は、糖を置換することができる部分を指す。修飾糖は、空間配置、電子的性質又は糖の何れか他の物理化学的特性を模倣する。
【００８２】
核酸塩基：「核酸塩基」という用語は、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を指す。最も一般的な天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）である。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態では、核酸塩基は、「修飾核酸塩基」、例えばアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、空間配置、電子的性質又は核酸塩基の何れか他の物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識又はオリゴヌクレオチド二重らせん鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種の全ての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニン）と対合することができる。本明細書で使用される場合、「核酸塩基」という用語は、天然又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに用いられる構成類似体、例えば修飾核酸塩基及び核酸塩基類似体も含む。
【００８３】
修飾核酸塩基：「修飾核酸塩基」、「修飾塩基」などといった用語は、核酸塩基と化学的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を実施することができる化学部分を指す。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾を含む核酸塩基である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、核酸塩基の少なくとも１つの機能が可能であり、例えばポリマー中において、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができる部分を形成することができる。
【００８４】
ブロッキング基：「ブロッキング基」という用語は、官能基の反応性をマスキングする基を指す。後に、ブロッキング基の除去により官能基をアンマスキングし得る。一部の実施形態では、ブロッキング基は、保護基である。
【００８５】
部分：「部分」という用語は、分子の官能基の特定のセグメントを指す。化学的部分は、分子中に埋め込まれるか又は分子に付加された、一般に認識されている化学的実体である。
【００８６】
固体支持体：「固体支持体」という用語は、核酸の合成を可能にする任意の支持体を指す。一部の実施形態では、この用語は、ガラス又はポリマーを指し、それは、核酸を合成するために実施される反応ステップで使用される培地中で不溶性であり、誘導体化されて反応基を含有する。一部の実施形態では、固体支持体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）又は制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固体支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固体支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）と高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。
【００８７】
相同性：「相同性」又は「同一性」又は「類似性」は、２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性及び同一性は各々、比較の目的でアラインメントすることができる各配列中の位置の比較により決定され得る。比較される配列の同等位置が、同じ塩基により占有されるとき、その分子はその位置で同一であり；同等部位が、同一又は類似（例えば、立体的及び／又は電子的性質において類似）の核酸残基により占有されるとき、その分子はその位置で相同（類似）と呼称され得る。相同性／類似性又は同一性のパーセンテージとしての表現は、比較配列により共有される位置での、同一又は類似の核酸の数の関数を指す。「非関連」又は「非相同性」配列は、本明細書に記載される配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性又は２５％未満の同一性を共有する。２つの配列を比較する際、残基（アミノ酸又は核酸）の非存在又は余剰な残基の存在も、同一性及び相同性／類似性を低減する。
【００８８】
一部の実施形態では、「相同性」という用語は、数学に基づいた配列類似性の比較を表すものであり、類似の機能又はモチーフを有する遺伝子を特定するために使用される。本明細書に記載される核酸配列を「クエリ配列」として使用して、公開データベースに対する検索を実行することにより、例えば他のファミリーのメンバー、関連配列又は相同体を特定することができる。一部の実施形態では、こうした検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。一部の実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、本開示の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を取得することができる。一部の実施形態では、比較目的でギャップ化アライメントを取得するために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されるように、ギャップ化ＢＬＡＳＴを使用し得る。ＢＬＡＳＴ及びギャップ化ＢＬＡＳＴプログラムを使用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを用いることができる（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい）。
【００８９】
同一性：本明細書で使用されるとき、「同一性」は、２つ以上の配列を最大限の配列マッチとなるように、即ちギャップ及び挿入を考慮に入れてアラインメントしたとき、それらの配列の対応する位置において同一であるヌクレオチド残基のパーセンテージを意味する。同一性は、限定はされないが、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレットに引用されるものを含め、限定はされないが、当技術分野において公知のものを含め、公知の方法によって容易に計算することができる。
【００９０】
オリゴヌクレオチド：「オリゴヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドのポリマー又はオリゴマーを指し、これは、天然及び非天然の核酸塩基、糖及びヌクレオチド間結合の任意の組み合わせを含み得る。
【００９１】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖であり得る。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域（一本鎖オリゴヌクレオチドの２つの部分により形成される）を有し得、２つのオリゴヌクレオチド鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドは、例えば、２つのオリゴヌクレオチド鎖が互いに相補的ではない領域に、一本鎖領域を有し得る。オリゴヌクレオチドの例として、限定はされないが、構造遺伝子、制御領域及び終結領域を含む遺伝子、例えばウィルスＤＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡｉ剤並びに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤又はｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーミア（ｓｕｐｅｒｍｉｒ）、アプタマー、アンチミア（ａｎｔｉｍｉｒｓ）、アンタゴミア（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、Ｇ−四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベータ、免疫賦活性オリゴヌクレオチド及びデコイオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【００９２】
ヌクレオチド間結合：本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド間結合」という語句は、概して、オリゴヌクレオチド又は核酸のヌクレオチド単位を連結する結合を指す。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡ分子及び天然ＲＮＡ分子中に存在するようなホスホジエステル結合（天然リン酸結合）である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、「修飾ヌクレオチド間結合」であり、この場合、ホスホジエステル結合の各酸素原子は、任意選択で、且つ独立に、有機又は無機部分により置換されている。一部の実施形態では、こうした有機又は無機部分は、限定されないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−及びＮ（Ｒ’）−から選択され、式中、各Ｒ’は、独立して、本開示に定義され、記載される通りである。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
2020534253.tif 000003
、又は修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、例えば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）又はＰＭＯ（ホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー）結合の１つである。当業者であれば、ヌクレオチド間結合が、結合中の酸性又は塩基性部分の存在によって、所与のｐＨでアニオン又はカチオンとして存在し得ることを理解されよう。
【００９３】
修飾ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、国際公開第２０１７／２１０６４７に記載される通り、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｓ８、ｓ９、ｓ１０、ｓ１１、ｓ１２、ｓ１３、ｓ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７及びｓ１８と称される修飾ヌクレオチド間結合である。
【００９４】
例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣの間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
2020534253.tif 000004
；及び２）ＣとＧの間の
2020534253.tif 000005
の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を有する。別に指定されない限り、オリゴヌクレオチド配列の前に置かれるＲｐ／Ｓｐという記号表示は、そのヌクレオチド間結合中のキラル結合リン原子の配座を、オリゴヌクレオチド配列の５’から３’の方向で順に記載するものである。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡの場合、ＴとＣの間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐの配座を有し、ＣとＧの間の「ｓ１」結合のリンは、Ｓｐの配座を有する。一部の実施形態では、「全（Ａｌｌ）−（Ｒｐ）」又は「全（Ａｌｌ）−（Ｓｐ）」は、オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐ又はＳｐの配座を有することを示すために使用される。
【００９５】
オリゴヌクレオチドタイプ：本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチドタイプ」という語句は、特定の塩基配列、骨格結合のパターン（即ちヌクレオチド間結合タイプのパターン、例えばリン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心のパターン（即ち結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））及び骨格リン修飾のパターン（例えば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。一部の実施形態では、共通して「タイプ」と称されるオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
【００９６】
当技術分野の当業者であれば、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖合成を行う間に、ある程度の制御をもたらし、それによってそのオリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンで特定の立体化学及び／若しくは結合リンで特定の修飾、並びに／又は特定の塩基、並びに／又は特定の糖を有するように、事前に設計可能、且つ／又は選択可能であることを理解されるであろう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように、事前に設計及び／又は選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように、設計及び／又は決定される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように、設計及び／又は選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上述の構造特性のうちの１つ若しくは複数の特定の組み合わせを有するように、設計及び／又は選択される。一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含有するか又はそれらから構成される組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態では、こうした分子の全てが同じタイプの分子である（即ち互いに構造的に同一である）。多くの実施形態では、提供される組成物は、異なるタイプの複数のオリゴヌクレオチドを、典型的には予め決定された相対量で含有する。
【００９７】
キラル制御：本明細書で使用される場合、「キラル制御」とは、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合中の、キラル結合リンの立体化学的指定の制御を指す。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分及び塩基部分から非存在のキラル要素を介して達成され、例えば一部の実施形態では、制御は、本開示において例示されるように、オリゴヌクレオチド調製工程中に１つ以上のキラル補助基を介して達成され、このキラル補助剤は、多くの場合、オリゴヌクレオチド調製工程で用いられるキラルホスホロアミダイトの一部である。キラル制御とは対照的に、当業者は、キラル補助剤を使用しない従来のオリゴヌクレオチド合成は、こうした従来のオリゴヌクレオチド合成を用いてキラルヌクレオチド間結合を形成する場合、キラルヌクレオチド間結合での立体化学を制御することができないことを理解されよう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合中の各キラル結合リンの立体化学指定が制御される。
【００９８】
キラル制御（された）オリゴヌクレオチド組成物：「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」などの用語は、本明細書で使用される場合、１）共通の塩基配列、２）骨格結合の共通パターン、及び３）骨格リン修飾の共通パターンを有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）を含む組成物を指し、この場合、上記複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ若しくは複数のキラルヌクレオチド間結合で同じ立体化学を有する（キラル制御されたヌクレオチド間結合、そのキラル結合リンは、組成物中Ｒｐ又はＳｐであり、非キラル制御ヌクレオチド間結合のようにランダムＲｐ及びＳｐではない）。キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、予め決定／制御されている（例えば、キラル制御オリゴヌクレオチド製剤を介して、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合を立体選択的に形成する）。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中の全オリゴヌクレオチドの約１％〜１００％（例えば、約５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０％〜１００％、９０％〜１００％、９５％〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）が、上記複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中の共通の塩基配列、骨格結合の共通パターン及び骨格リン修飾の共通パターンを有する全オリゴヌクレオチドの約１％〜１００％（例えば、約５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０％〜１００％、９０％〜１００％、９５％〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）が、上記複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、所定のレベルは、組成物中の全オリゴヌクレオチド又は組成物中、共有塩基配列（例えば、複数のオリゴヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドタイプの）を有する全オリゴヌクレオチドの、又は組成物中、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列、骨格結合の共通パターン及び骨格リン修飾の共通パターンを有する全オリゴヌクレオチドの、又は組成物中、共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、ヌクレオチド間結合タイプの共通パターン及び／若しくはヌクレオチド間結合修飾の共通パターンを有する全オリゴヌクレオチドの約１％〜１００％（例えば、約５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０％〜１００％、９０％〜１００％、９５％〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）である。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、約１〜５０（例えば、約１〜１０、１〜２０、５〜１０、５〜２０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０）のキラルヌクレオチド間結合で、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の約１％〜１００％（例えば、約５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０％〜１００％、９０％〜１００％、９５％〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％）で、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の全てがキラル制御されたヌクレオチド間結合であるのではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、非ランダム若しくは制御レベルの個別のオリゴヌクレオチドタイプ又は核酸タイプを含む。例えば、一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２種以上のオリゴヌクレオチドタイプを含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドからなる組成物であり、この組成物は、そのオリゴヌクレオチドタイプの非ランダム若しくは制御レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【００９９】
キラル的に純粋：本明細書で使用される場合、「キラル的に純粋」という語句は、その中の全て又はほぼ全て（残りは不純物）のオリゴヌクレオチド分子が、結合リン原子に関して単一のジアステレオマータイプで存在する、オリゴヌクレオチド又はその組成物を表すために使用される。
【０１００】
所定（の）：所定の（又は予め決定された）とは、例えば、ランダムに発生するか、ランダムであるか、又は制御なしに達成されるのとは反対に、意図的に選択されるか、又は非ランダムであるか、又は制御されることが意味される。当業者であれば、本明細書を読むことで、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれる特定の化学及び／又は立体化学の特徴の選択を可能にし、更に、そのような化学及び／又は立体化学の特徴を有するオリゴヌクレオチド組成物の調製制御も可能にする技術を提供することを理解されよう。提供されるこうした組成物は、本明細書に記載される通り「所定」である。何らかのオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、特定の化学及び／又は立体化学特徴を意図的に生成するように制御されていないプロセスによって偶然生成された組成物であることから、これは「所定の」組成物ではない。一部の実施形態では、所定の組成物は、（例えば、制御されたプロセスの反復により）意図的に再現することができる組成物である。一部の実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルとは、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量及び／又は相対量（比、パーセンテージなど）が制御されていることを意味する。一部の実施形態では、組成物中の上記複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルは、キラル制御オリゴヌクレオチドの調製によって達成される。
【０１０１】
結合リン：本明細書において定義されるように、「結合リン」という語句は、関連する特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であり、そのリン原子は、天然のＤＮＡ及びＲＮＡ中に存在するホスホジエステルヌクレオチド間結合のリン酸原子に相当することを示すために使用される。一部の実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、この場合、ホスホジエステル結合の各酸素原子は、任意選択で、且つ独立に、有機部分又は無機部分により置換される。一部の実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰである。一部の実施形態では、結合リン原子は、キラルである。一部の実施形態では、結合リン原子は、アキラルである。
【０１０２】
Ｐ−修飾：本明細書で使用される場合、「Ｐ−修飾」という用語は、立体化学的修飾以外の結合リンでの任意の修飾を指す。一部の実施形態では、Ｐ−修飾は、結合リンに共有結合したペンダント部分の付加、置換又は除去を含む。一部の実施形態では、「Ｐ−修飾」は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１であり、式中、Ｘ、Ｌ及びＲ１の各々は、独立に、本開示に定義され、記載される通りである。
【０１０３】
ブロックマー：「ブロックマー」という用語は、本明細書で使用される場合、その各々個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造特徴のパターンが、そのヌクレオチド間リン結合で共通の構造特徴を有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在を特徴とするオリゴヌクレオチド鎖を指す。共通の構造特徴とは、結合リンでの共通立体化学又は結合リンでの共通修飾を意味する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間リン結合で共通の構造特徴を有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼ばれる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。
【０１０４】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有する。このような少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位は、「ステレオブロック」を形成する。
【０１０５】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ−修飾ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位は、結合リンで同じ修飾を有する。このような少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位は、「Ｐ−修飾ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、即ちＴｓとＣｓが、同じＰ−修飾を有している（即ち両方ともホスホロチオエートジエステルである）ことから、Ｐ−修飾ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これは、Ｐ−修飾ブロックである。
【０１０６】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学及び同一の修飾を有する。少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位、即ちＴｓとＣｓが、同じ立体化学（両方ともＲｐ）とＰ−修飾（両方ともホスホロチオエート）を有していることから、結合ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これは、結合ブロックである。
【０１０７】
一部の実施形態では、ブロックマーは、ステレオブロック、Ｐ−修飾ブロック及び結合ブロックから独立に選択される１つ又は複数のブロックを含む。一部の実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに関してステレオブロックマーであり、且つ／又は別のブロックに関してＰ−修飾ブロックマーであり、且つ／又は更に別のブロックに関して結合ブロックマーである。
【０１０８】
アルトマー：「アルトマー」という用語は、本明細書で使用される場合、その各々個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造特徴のパターンが、オリゴヌクレオチド鎖の２つの連続したヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で特定の構造的特徴を共有しないことを特徴とするオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態では、アルトマーは、反復パターンを含むように設計される。一部の実施形態では、アルトマーは、反復パターンを含まないように設計される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。
【０１０９】
一部の実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー」であり、例えば結合リンで同じ立体化学を有する２つの連続したヌクレオチド単位はない。
【０１１０】
一部の実施形態では、アルトマーは、「Ｐ−修飾アルトマー」であり、例えば結合リンで同じ修飾を有する２つの連続したヌクレオチド単位はない。例えば、各結合リンが、他と異なるＰ−修飾を有するＡｌｌ−（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴ。
【０１１１】
一部の実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、例えば結合リンで同一の立体化学又は同一の修飾を有する２つの連続したヌクレオチド単位はない。
【０１１２】
ユニマー（Ｕｎｉｍｅｒ）：「ユニマー」という用語は、本明細書で使用される場合、その各々個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造特徴のパターンが、その鎖内の全てのヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で少なくとも１つの共通の構造特徴を有するようなパターンであるオリゴヌクレオチド鎖を指す。共通の構造特徴とは、結合リンでの共通立体化学又は結合リンでの共通修飾を意味する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。
【０１１３】
一部の実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、例えば、全てのヌクレオチド単位は、結合リンで、同じ立体化学を有する。
【０１１４】
一部の実施形態では、ユニマーは、「Ｐ−修飾ユニマー」であり、例えば、全てのヌクレオチド単位は、結合リンで同じ修飾を有している。
【０１１５】
一部の実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、例えば、全てのヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学及び同じ修飾を有している。
【０１１６】
ギャップマー：本明細書で使用される場合、「ギャップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１つのヌクレオチド間リン結合が、例えば、天然のＤＮＡ又はＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合であることを特徴とするオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の２つ以上のヌクレオチド間リン結合が、例えば、天然のＤＮＡ又はＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０１１７】
スキップマー：本明細書で使用される場合、「スキップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、例えば天然のＤＮＡ又はＲＮＡ中に存在しているものなどであり、また、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、修飾ヌクレオチド間結合であるギャップマータイプを指す。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０１１８】
本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７、表紙裏に従って同定する。
【０１１９】
本開示の化合物及び組成物に関して本明細書に記載される方法及び構造は、薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩並びにこれら化合物及び組成物のあらゆる立体異性体型にも適用される。
【０１２０】
特定の実施形態の説明
オリゴヌクレオチドは、幅広い種類の適用において有用な分子ツールを提供する。例えば、オリゴヌクレオチド（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とするオリゴヌクレオチド）は、種々の病態、障害及び疾患の治療を含め、治療、診断及び研究適用において有用である。天然に存在する核酸（例えば、非修飾ＤＮＡ又はＲＮＡ）の使用は、例えば、エンド及びエキソヌクレアーゼに対するその感受性によって制限される。そのため、このような欠点を回避する様々な合成対応物が開発されている。そうした対応物には、とりわけ、そうした分子を分解に対する感受性が低いものにし且つオリゴヌクレオチドの他の特性を改善する化学修飾、例えば塩基修飾、糖修飾、骨格修飾等を含む合成オリゴヌクレオチドが含まれる。構造的観点から見れば、ヌクレオチド間結合を修飾するとキラリティーを導入することができ、特定のオリゴヌクレオチド特性は、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の立体配置の影響を受け得る。例えば、インビトロ研究では、結合親和性、相補的ＲＮＡに対する配列特異的結合、ヌクレアーゼに対する安定性などのアンチセンスオリゴヌクレオチド特性は、とりわけ骨格リン原子のキラリティーの影響を受けることが示されている。Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドには、様々な修飾が効果的である。
【０１２１】
特定のオリゴヌクレオチド及び組成物
一部の実施形態では、本開示は、連続的なヌクレオチド単位の領域：
（ＮｕＭ）ｔ［（ＮｕＯ）ｎ（ＮｕＭ）ｍ］ｙ
を含むオリゴヌクレオチドを提供し、
式中、
各ＮｕＭは、独立に、修飾ヌクレオチド間結合を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＯは、独立に、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位であり；
ｔ、ｎ及びｍの各々は、独立に、１〜２０であり；
ｙは、１〜１０である。
【０１２２】
一部の実施形態では、本開示に示す通り、こうしたオリゴヌクレオチドは、改善された特性、例えば改善された安定性及び／又は活性をもたらす。
【０１２３】
一部の実施形態では、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態では、ｙは、１である。一部の実施形態では、ｙは、２である。一部の実施形態では、ｙは、３である。一部の実施形態では、ｙは、４である。一部の実施形態では、ｙは、５である。一部の実施形態では、ｙは、６である。一部の実施形態では、ｙは、７である。一部の実施形態では、ｙは、８である。一部の実施形態では、ｙは、９である。一部の実施形態では、ｙは、１０である。
【０１２４】
本明細書に定義される通り、各ＮｕＭは、独立に、修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉのもの又はその塩である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルであり、且つ式Ｉのもの又はその塩である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルであり、且つキラル制御されている。一部の実施形態では、各修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御される。一部の実施形態では、ＮｕＭのヌクレオチド間結合は、キラル制御されたホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのＮｕＭは、異なるタイプの修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのＮｕＭは、異なる配座の結合リン原子を有するキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのＮｕＭは、異なるタイプの修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのＮｕＭは、異なる配座の結合リン原子を有するキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＳｐである。一部の実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のＮｕＭは、各々独立に、その結合リンでＳｐのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ＮｕＭの各キラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＳｐである。一部の実施形態では、ＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＲｐである。一部の実施形態では、ＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンにおいてＲｐであり、且つＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＳｐである。ＮｕＭに好適な修飾ヌクレオチド間結合を含む更なるヌクレオチド単位は、当技術分野で公知であり、且つ／又は本開示に記載されており、本開示に従って使用することができる。
【０１２５】
本明細書に定義される通り、各ＮｕＯは、独立に、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＮｕＯは、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位であり、ここで、天然リン酸結合は、５’−ヌクレオチド単位及びヌクレオチド単位の糖単位の炭素原子に結合され、炭素原子は、２個未満の水素原子に結合されている。一部の実施形態では、各ＮｕＯは、独立に、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位であり、ここで、天然リン酸結合は、５’−ヌクレオチド単位及びヌクレオチド単位の糖単位の炭素原子に結合され、炭素原子は、２個未満の水素原子に結合されている。一部の実施形態では、少なくとも１つのＮｕＯは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−の構造を含み、この構造は、ＮｕＯの天然リン酸結合及びＮｕＯの糖単位の環部分に直接結合されている。一部の実施形態では、各ＮｕＯは、独立に、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−の構造を含み、この構造は、ＮｕＯの天然リン酸結合及びＮｕＯの糖単位の環部分に直接結合されている。
【０１２６】
一部の実施形態では、各ＮｕＯは、独立に、式Ｎ−Ｉ：
2020534253.tif 000006
の構造又はその塩を有し、式中、
ＢＡは、Ｃ１〜３０脂環式、Ｃ６〜３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然の核酸塩基部分及び修飾核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換された基であり；
ＬＯは、天然リン酸結合であり；
ＬＳは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−又はＬであり；
各Ｒ５Ｓ及びＲＳは、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｌは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基並びに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されており；
環Ａは、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された３〜２０員の単環、二環若しくは多環であり；
ｓは、０〜２０であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ若しくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換された基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか；又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、その原子以外に、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された３〜３０員の単環、二環若しくは多環を形成するか、又は
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、介在原子以外に、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された３〜３０員の単環、二環若しくは多環を形成する。
【０１２７】
一部の実施形態では、
2020534253.tif 000007
は、
2020534253.tif 000008
の構造を有し、式中、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ及びＲ４Ｓの各々は、独立に、Ｒ５及び本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000009
は、
2020534253.tif 000010
の構造を有し、式中、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ及びＲ４Ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000011
は、
2020534253.tif 000012
の構造を有し、式中、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ及びＲ４Ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１２８】
一部の実施形態では、ＬＳは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−である。一部の実施形態では、１つのＲ５Ｓは、−Ｈであり、ＬＳは、−ＣＨＲ５Ｓ−である。一部の実施形態では、各Ｒ５Ｓは、独立に、Ｒである。一部の実施形態では、一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−Ｃ（Ｒ）２−である。一部の実施形態では、１つのＲ５Ｓは、−Ｈであり、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−ＣＨＲ−である。一部の実施形態では、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換されている。一部の実施形態では、Ｒは、置換されていない。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。別のＲ基の例は、本開示に広く記載されている。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、キラルであり、且つＲである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、キラルであり、且つＳである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−（Ｒ）−ＣＨＭｅ−である。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−（Ｓ）−ＣＨＭｅ−である。
【０１２９】
一部の実施形態において、連続ヌクレオチド単位領域は、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの骨格キラル中心（結合リン）のパターンを含み、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、連続ヌクレオチド単位領域は、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの骨格キラル中心（結合リン）のパターンを含み、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１３０】
一部の実施形態において、本開示は、１つ又は２つのウィングとコアとを含み、且つウィング−コア−ウィング、コア−ウィング又はウィング−コア構造を含む又はその構造のものであるオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはウィング−コア−ウィング構造を含むか又はその構造のものである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはコア−ウィング構造を含むか又はその構造のものである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはウィング−コア構造を含むか又はその構造のものである。一部の実施形態において、コアは本開示に記載される通りの連続ヌクレオチド単位領域である。一部の実施形態において、各ウィングは、独立に、本開示に記載される通りの１つ以上の核酸塩基を含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングモチーフは、「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と表され、ここで、「Ｘ」は、５’ウィングの長さを示し、「Ｙ」は、コアの長さを示し、また「Ｚ」は、３’ウィングの長さを示す。一部の実施形態では、コアは、５’ウィング及び３’ウィングの各々に隣接して位置する。一部の実施形態では、Ｘ及びＺは、同じ若しくは異なる長さであり、且つ／又は同じ若しくは異なる修飾若しくは修飾パターンを有する。好ましい実施形態では、Ｙは、８〜１５ヌクレオチドである。Ｘ、Ｙ又はＺは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０若しくはそれを超えるヌクレオチドの何れでもあり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、例えば、５−１０−５、５−１０−４、４−１０−４、４−１０−３、３−１０−３、２−１０−２、５−９−５、５−９−４、４−９−５、５−８−５、５−８−４、４−８−５、５−７−５、４−７−５、５−７−４又は４−７−４のウィング−コア−ウィング構造を有するか又は含む。一部の実施形態において、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、例えば、５−１０、８−４、４−１２、１２−４、３−１４、１６−２、１８−１、１０−３、２−１０、１−１０、８−２、２−１３、５−１３、５−８又は６−８のウィング−コア又はコア−ウィング構造を有するか又は含む。一部の実施形態において、ウィング又はコアはブロックであり、ウィング−コア、コア−ウィング又はウィング−コア−ウィング構造は、２つ又は３つのブロックを含むブロックマーである。
【０１３２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を有し、ここで、第１ウィングの長さ（塩基で）は、Ｘにより表され、コアの長さは、Ｙにより表され、また第２ウィングの長さは、Ｚにより表され、ここで、Ｘ−Ｙ−Ｚは、以下の何れでもあり得る：１−５−１、１−６−１、１−７−１、１−８−１、１−９−１、１−１０−１、１−１１−１、１−１２−１、１−１３−１、１−１４−１、１−１５−１、１−１６−１、１−１７−１、１−１８−１、１−１９−１、１−２０−１、１−５−２、１−６−２、１−７−２、１−８−２、１−９−２、１−１０−２、１−１１−２、１−１２−２、１−１３−２、１−１４−２、１−１５−２、１−１６−２、１−１７−２、１−１８−２、１−１９−２、１−２０−２、１−５−３、１−６−３、１−７−３、１−８−３、１−９−３、１−１０−３、１−１１−３、１−１２−３、１−１３−３、１−１４−３、１−１５−３、１−１６−３、１−１７−３、１−１８−３、１−１９−３、１−２０−３、１−５−４、１−６−４、１−７−４、１−８−４、１−９−４、１−１０−４、１−１１−４、１−１２−４、１−１３−４、１−１４−４、１−１５−４、１−１６−４、１−１７−４、１−１８−４、１−１９−４、１−２０−４、１−５−５、１−６−５、１−７−５、１−８−５、１−９−５、１−１０−５、１−１１−５、１−１２−５、１−１３−５、１−１４−５、１−１５−５、１−１６−５、１−１７−５、１−１８−５、１−１９−５、１−２０−５、２−５−１、２−６−１、２−７−１、２−８−１、２−９−１、２−１０−１、２−１２−１、２−１２−１、２−１３−１、２−１４−１、２−１５−１、２−１６−１、２−１７−１、２−１８−１、２−１９−１、２−２０−１、２−５−２、２−６−２、２−７−２、２−８−２、２−９−２、２−１０−２、２−１２−２、２−１２−２、２−１３−２、２−１４−２、２−１５−２、２−１６−２、２−１７−２、２−１８−２、２−１９−２、２−２０−２、２−５−３、２−６−３、２−７−３、２−８−３、２−９−３、２−１０−３、２−１２−３、２−１２−３、２−１３−３、２−１４−３、２−１５−３、２−１６−３、２−１７−３、２−１８−３、２−１９−３、２−２０−３、２−５−４、２−６−４、２−７−４、２−８−４、２−９−４、２−１０−４、２−１２−４、２−１２−４、２−１３−４、２−１４−４、２−１５−４、２−１６−４、２−１７−４、２−１８−４、２−１９−４、２−２０−４、２−５−５、２−６−５、２−７−５、２−８−５、２−９−５、２−１０−５、２−１２−５、２−１２−５、２−１３−５、２−１４−５、２−１５−５、２−１６−５、２−１７−５、２−１８−５、２−１９−５、２−２０−５、３−５−１、３−６−１、３−７−１、３−８−１、３−９−１、３−１０−１、３−１３−１、３−１４−１、３−１３−１、３−１４−１、３−１５−１、３−１６−１、３−１７−１、３−１８−１、３−１９−１、３−２０−１、３−５−２、３−６−２、３−７−２、３−８−２、３−９−２、３−１０−２、３−１３−２、３−１４−２、３−１３−２、３−１４−２、３−１５−２、３−１６−２、３−１７−２、３−１８−２、３−１９−２、３−２０−２、３−５−３、３−６−３、３−７−３、３−８−３、３−９−３、３−１０−３、３−１３−３、３−１４−３、３−１３−３、３−１４−３、３−１５−３、３−１６−３、３−１７−３、３−１８−３、３−１９−３、３−２０−３、３−５−４、３−６−４、３−７−４、３−８−４、３−９−４、３−１０−４、３−１３−４、３−１４−４、３−１３−４、３−１４−４、３−１５−４、３−１６−４、３−１７−４、３−１８−４、３−１９−４、３−２０−４、３−５−５、３−６−５、３−７−５、３−８−５、３−９−５、３−１０−５、３−１３−５、３−１４−５、３−１３−５、３−１４−５、３−１５−５、３−１６−５、３−１７−５、３−１８−５、３−１９−５、３−２０−５、４−５−１、４−６−１、４−７−１、４−８−１、４−９−１、４−１０−１、４−１４−１、４−１４−１、４−１３−１、４−１４−１、４−１５−１、４−１６−１、４−１７−１、４−１８−１、４−１９−１、４−２０−１、４−５−２、４−６−２、４−７−２、４−８−２、４−９−２、４−１０−２、４−１４−２、４−１４−２、４−１３−２、４−１４−２、４−１５−２、４−１６−２、４−１７−２、４−１８−２、４−１９−２、４−２０−２、４−５−３、４−６−３、４−７−３、４−８−３、４−９−３、４−１０−３、４−１４−３、４−１４−３、４−１３−３、４−１４−３、４−１５−３、４−１６−３、４−１７−３、４−１８−３、４−１９−３、４−２０−３、４−５−４、４−６−４、４−７−４、４−８−４、４−９−４、４−１０−４、４−１４−４、４−１４−４、４−１３−４、４−１４−４、４−１５−４、４−１６−４、４−１７−４、４−１８−４、４−１９−４、４−２０−４、４−５−５、４−６−５、４−７−５、４−８−５、４−９−５、４−１０−５、４−１４−５、４−１４−５、４−１３−５、４−１４−５、４−１５−５、４−１６−５、４−１７−５、４−１８−５、４−１９−５、４−２０−５、５−５−１、５−６−１、５−７−１、５−８−１、５−９−１、５−１０−１、５−１５−１、５−１２−１、５−１３−１、５−１４−１、５−１５−１、５−１６−１、５−１７−１、５−１８−１、５−１９−１、５−２０−１、５−５−２、５−６−２、５−７−２、５−８−２、５−９−２、５−１０−２、５−１５−２、５−１２−２、５−１３−２、５−１４−２、５−１５−２、５−１６−２、５−１７−２、５−１８−２、５−１９−２、５−２０−２、５−５−３、５−６−３、５−７−３、５−８−３、５−９−３、５−１０−３、５−１５−３、５−１２−３、５−１３−３、５−１４−３、５−１５−３、５−１６−３、５−１７−３、５−１８−３、５−１９−３、５−２０−３、５−５−４、５−６−４、５−７−４、５−８−４、５−９−４、５−１０−４、５−１５−４、５−１２−４、５−１３−４、５−１４−４、５−１５−４、５−１６−４、５−１７−４、５−１８−４、５−１９−４、５−２０−４、５−５−５、５−６−５、５−７−５、５−８−５、５−９−５、５−１０−５、５−１５−５、５−１２−５、５−１３−５、５−１４−５、５−１５−５、５−１６−５、５−１７−５、５−１８−５、５−１９−５、５−２０−５、１−５−６、１−６−６、１−７−６、１−８−６、１−９−６、１−１０−６、１−１１−６、１−１２−６、１−１３−６、１−１４−６、１−１５−６、１−１６−６、１−１７−６、１−１８−６、１−１９−６、１−２０−６、２−５−６、２−６−６、２−７−６、２−８−６、２−９−６、２−１０−６、２−１１−６、２−１２−６、２−１３−６、２−１４−６、２−１５−６、２−１６−６、２−１７−６、２−１８−６、２−１９−６、２−２０−６、３−５−６、３−６−６、３−７−６、３−８−６、３−９−６、３−１０−６、３−１１−６、３−１２−６、３−１３−６、３−１４−６、３−１５−６、３−１６−６、３−１７−６、３−１８−６、３−１９−６、３−２０−６、４−５−６、４−６−６、４−７−６、４−８−６、４−９−６、４−１０−６、４−１１−６、４−１２−６、４−１３−６、４−１４−６、４−１５−６、４−１６−６、４−１７−６、４−１８−６、４−１９−６、４−２０−６、５−５−６、５−６−６、５−７−６、５−８−６、５−９−６、５−１０−６、５−１１−６、５−１２−６、５−１３−６、５−１４−６、５−１５−６、５−１６−６、５−１７−６、５−１８−６、５−１９−６、５−２０−６、６−５−６、６−６−６、６−７−６、６−８−６、６−９−６、６−１０−６、６−１１−６、６−１２−６、６−１３−６、６−１４−６、６−１５−６、６−１６−６、６−１７−６、６−１８−６、６−１９−６、６−２０−６、７−５−６、７−６−６、７−７−６、７−８−６、７−９−６、７−１０−６、７−１１−６、７−１２−６、７−１３−６、７−１４−６、７−１５−６、７−１６−６、７−１７−６、７−１８−６、７−１９−６、７−２０−６、１−５−７、１−６−７、１−７−７、１−８−７、１−９−７、１−１０−７、１−１１−７、１−１２−７、１−１３−７、１−１４−７、１−１５−７、１−１６−７、１−１７−７、１−１８−７、１−１９−７、１−２０−７、２−５−７、２−６−７、２−７−７、２−８−７、２−９−７、２−１０−７、２−１１−７、２−１２−７、２−１３−７、２−１４−７、２−１５−７、２−１６−７、２−１７−７、２−１８−７、２−１９−７、２−２０−７、３−５−７、３−６−７、３−７−７、３−８−７、３−９−７、３−１０−７、３−１１−７、３−１２−７、３−１３−７、３−１４−７、３−１５−７、３−１６−７、３−１７−７、３−１８−７、３−１９−７、３−２０−７、４−５−７、４−６−７、４−７−７、４−８−７、４−９−７、４−１０−７、４−１１−７、４−１２−７、４−１３−７、４−１４−７、４−１５−７、４−１６−７、４−１７−７、４−１８−７、４−１９−７、４−２０−７、５−５−７、５−６−７、５−７−７、５−８−７、５−９−７、５−１０−７、５−１１−７、５−１２−７、５−１３−７、５−１４−７、５−１５−７、５−１６−７、５−１７−７、５−１８−７、５−１９−７、５−２０−７、６−５−７、６−６−７、６−７−７、６−８−７、６−９−７、６−１０−７、６−１１−７、６−１２−７、６−１３−７、６−１４−７、６−１５−７、６−１６−７、６−１７−７、６−１８−７、６−１９−７、６−２０−７、７−５−７、７−６−７、７−７−７、７−８−７、７−９−７、７−１０−７、７−１１−７、７−１２−７、７−１３−７、７−１４−７、７−１５−７、７−１６−７、７−１７−７、７−１８−７、７−１９−７又は７−２０−７。
【０１３３】
一部の実施形態において、本開示は、ウィング−コア−ウィング、コア−ウィング又はウィング−コア構造を含むか又はその構造のオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、
コアは
（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ
の骨格キラル中心（結合リン）のパターンを含み、
式中：
ＮｐはＲｐ又はＳｐの何れかであり；
Ｓｐはキラル修飾ヌクレオチド間結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し；
Ｏｐは天然リン酸結合のアキラルな結合リンを示し；及び
Ｒｐはキラル修飾ヌクレオチド間結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し；及び
各ウィングは、独立に、１つ以上の核酸塩基を含む。
【０１３４】
一部の実施形態において、本開示は、ウィング−コア−ウィング、コア−ウィング又はウィング−コア構造を含むか又はその構造のオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、
コアは連続ヌクレオチド単位領域（ＮｕＭ）ｔ［（ＮｕＯ）ｎ（ＮｕＭ）ｍ］ｙであるか又はそれを含み、この連続ヌクレオチド単位領域は（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの骨格キラル中心（結合リン）のパターンを有し、
式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１３５】
一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは少なくとも１つのＯｐを含む。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは少なくとも１つのＲｐを含む。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙである。
【０１３６】
一部の実施形態ではウィングは、１つ又は複数の糖修飾を含む。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造の２つのウィングは、異なる糖修飾を含む。一部の実施形態では、糖修飾により、糖修飾のない場合と比較して、向上した安定性がもたらされる。
【０１３７】
一部の実施形態において、特定の糖修飾、例えば２’−ＭＯＥは、他の点で同一の条件下で２’−ＯＭｅと比べてより高い安定性を提供する。一部の実施形態では、ウィングは、２’−ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態では、ピリミジン塩基（例えば、Ｃ、Ｕ、Ｔなど）を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’−ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態では、ウィングの各糖単位は、２’−ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態では、プリン塩基（例えば、Ａ、Ｇなど）を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’−ＭＯＥ修飾（例えば、２’−ＯＭｅ、２’−修飾なしなど）を含まない。一部の実施形態では、プリン塩基を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’−ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態では、２’−ＭＯＥ修飾を含む糖単位の３’位における各ヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。一部の実施形態では、２’−ＭＯＥ修飾を含む糖単位の３’位における各ヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合であるが、但し、ウィングが、コアに対し５’ウィングであれば、ウィングの第１ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合、例えばホスホロチオエートジエステル結合であり、且つウィングの３’末端ヌクレオシド単位とコアの５’末端ヌクレオシド単位とを連結するヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合、例えばホスホロチオエートジエステル結合であり；ウィングが、コアに対し３’ウィングであれば、ウィングの最後のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合、例えばホスホロチオエートジエステル結合であり、且つコアの３’末端ヌクレオシド単位とウィングの５’末端ヌクレオシド単位とを連結するヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合、例えばホスホロチオエートジエステル結合である（例えば、ＷＶ−７１２７、ＷＶ７１２８等を参照されたい）。一部の実施形態では、こうしたウィングは、５’ウィングである。一部の実施形態では、こうしたウィングは、３’ウィングである。
【０１３８】
一部の実施形態では、ウィングは、２’−ＭＯＥ修飾を含まない。一部の実施形態では、ウィングは、２’−ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態では、ウィングの各ヌクレオシド単位は、独立に、２’−ＯＭｅ修飾を含む。中でも、本開示は、２’−ＯＭｅ修飾を含むオリゴヌクレオチドが、特定の条件下で、２’−ＭＯＥ修飾を含む同等のオリゴヌクレオチドより不安定であるという認識を包含する。一部の実施形態では、修飾された非天然ヌクレオチド間結合、例えばホスホロチオエートジエステル結合など、一部の事例では、特にＳｐホスホロチオエートジエステル結合を使用して、オリゴヌクレオチドの特性、例えば安定性を改善することができる。一部の実施形態では、ウィングは、２’−ＭＯＥ修飾を含まず、ウィングのヌクレオシド単位同士の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィングは、２’−ＭＯＥ修飾を含まず、ウィングの各ヌクレオシド単位は、２’−ＯＭｅ修飾を含み、ウィングのヌクレオシド単位同士の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、ここで、結合リンは、Ｓｐ配座である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、ここで、結合リンは、Ｒｐ配座である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｓｐホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｒｐホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態では、こうしたウィングは、５’ウィングである。一部の実施形態では、こうしたウィングは、３’ウィングである。
【０１３９】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの特性、例えば安定性及び／又は活性を微調整するために２’−修飾及び／又は修飾ヌクレオチド間結合を個別に又は組み合わせて利用することができるという認識を包含する。
【０１４０】
一部の実施形態では、ウィングは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィングは、１つ又は複数の連続した天然のリン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィングは、１つ又は複数の天然のリン酸結合と１つ又は複数の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｓｐホスホロチオエートジエステル結合である。
【０１４１】
一部の実施形態では、ウィングは、天然のリン酸結合を含まず、ウィングの各ヌクレオチド間結合は、独立に、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルであり、キラル制御されている。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｓｐホスホロチオエートジエステル結合である。
【０１４２】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造を含むか、又はウィング−コア−ウィング構造であるオリゴヌクレオチドの場合、２つのウィングは、それらが異なるレベル及び／若しくはタイプの化学修飾、骨格キラル中心立体化学並びに／又はそれらのパターンを含むという点で異なっている。一部の実施形態では、２つのウィングは、それらが異なるレベル及び／若しくはタイプの糖修飾、並びに／又はヌクレオチド間結合、並びに／又はヌクレオチド間結合立体化学、並びに／又はそれらのパターンを含むという点で異なっている。例えば、一部の実施形態では、一方のウィングは、２’ＯＲ修飾（Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、２−ＭＯＥ）である）を含むのに対し、他方のウィングは、こうした修飾を含まないか又はより低レベルの（例えば、数及び／又はパーセンテージで）そうした修飾を含み；加えて且つ代わりに、一方のウィングは、天然リン酸結合を含むが、他方のウィングは、天然リン酸結合を含まないか又はより低レベルの（例えば、数及び／又はパーセンテージで）天然リン酸結合を含み；加えて且つ代わりに、一方のウィングは、特定のタイプの修飾ヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートジエステルヌクレオチド間結合）を含み得るが、他方のウィングは、天然リン酸結合を含まないか又はより低レベルの（例えば、数及び／又はパーセンテージで）そのタイプの修飾ヌクレオチド間結合を含み；加えて且つ代わりに、一方のウィングは、特定の配座（例えば、Ｒｐ若しくはＳｐ）の結合リン原子を含むキラル修飾ヌクレオチド間結合を含み得るが、他方のウィングは、特定の配座の結合リン原子を含むキラル修飾ヌクレオチド間結合を含まないか、より低レベルで含み；加えて且つ代わりに、各ウィングは、異なるパターンの糖修飾、ヌクレオチド間結合及び／又は骨格キラル中心を含み得る。一部の実施形態では、一方のウィングは、１つ又は複数の天然リン酸結合と、１つ又は複数の２’−ＯＲ修飾（Ｒは、−Ｈ若しくは−Ｍｅではない）を含み、他方のウィングは、天然リン酸結合を含まず、２’−ＯＲ修飾（Ｒは、−Ｈ若しくは−Ｍｅではない）を含まない。一部の実施形態では、一方のウィングは、１つ又は複数の天然リン酸結合と、１つ又は複数の２’−ＭＯＥ修飾を含み、他方のウィングの各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、他方のウィングの各糖単位は、２’−ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態では、一方のウィングは、１つ又は複数の天然リン酸結合と、１つ又は複数の２’−ＭＯＥ修飾を含み、他方のウィングの各ヌクレオチド間結合は、Ｓｐホスホロチオエート結合であり、他方のウィングの各糖単位は、２’−ＯＭｅ修飾を含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングは、二環式糖を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングは、二環式糖を含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの大部分の糖は、二環式糖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの大部分の糖は、二環式糖であり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、二環式糖であり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて少なくとも１つの糖は、二環式糖であり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖であり、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、二環式糖であり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖であり、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、二環式糖であり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて少なくとも２つの糖は、二環式糖であり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて少なくとも２つの糖は、二環式糖であり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１４８】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖であり、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、二環式糖であり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖であり、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、二環式糖であり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１４９】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの各糖は、二環式糖を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの各糖は、二環式糖を含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、二環式糖を含み、他方のウィングの各糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの各糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５１】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、二環式糖を含み、他方のウィングは、２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、二環式糖を含み、他方のウィングは、２’−ＭＯＥを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖を含み、他方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖を含み、他方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖を含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、二環式糖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖を含み、他方のウィングにおいて少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、二環式糖であり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、二環式糖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、二環式糖であり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖を含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、二環式糖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、二環式糖を含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、二環式糖であり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５６】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、二環式糖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、二環式糖であり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、二環式糖であり、他方のウィングの各糖は、２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、二環式糖であり、他方のウィングの各糖は、２’−ＭＯＥを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングの各糖は、二環式糖であり、コアの各糖は、２’−デオキシを含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、二環式糖は、ＬＮＡ、ｃＥｔ又はＢＮＡである。
【０１６０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングは、２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングは、２’−Ｆを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６１】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆであり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆであり、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆであり、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも１つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆであり、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆであり、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆであり、少なくとも２つの糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６６】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの各糖は、２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−ＯＭｅを含み、他方のウィングの各糖は、２’−Ｆを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−Ｆを含み、他方のウィングの各糖は、２’−ＯＭｅを含み、コアの各糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６８】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、２’−Ｆを含み、他方のウィングは、２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、２’−Ｆを含み、他方のウィングは、２’−ＭＯＥを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆを含み、他方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆを含み、他方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆであり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１７１】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて少なくとも１つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも１つの糖は、２’−Ｆであり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１７２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−Ｆを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆであり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１７３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの大部分の糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングにおいて、少なくとも２つの糖は、２’−ＭＯＥを含み、少なくとも２つの糖は、２’−Ｆであり、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−Ｆであり、他方のウィングの各糖は、２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−Ｆであり、他方のウィングの各糖は、２’−ＭＯＥを含み、コアの大部分の糖は、２’−デオキシを含む。
【０１７５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングの各糖は、２’−ＭＯＥを含み、他方のウィングの各糖は、２’−Ｆであり、コアの各糖は、２’−デオキシを含む。
【０１７６】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはウィング−コア−ウィング構造を有し、且つ非対称フォーマットを有する。非対称フォーマットを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの一部の実施形態において、一方のウィングは他方と異なる。非対称フォーマットを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの一部の実施形態において、一方のウィングは、糖修飾若しくはそのパターン、又は骨格ヌクレオチド間結合若しくはそのパターン、又は骨格キラル中心若しくはそのパターンにおいて他方と異なる。非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドの一部の実施形態では、コアは、１つ又は複数の２’−デオキシ糖を含む。非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドの一部の実施形態では、コアは、５つ以上の連続した２’−デオキシ糖を含む。非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドの一部の実施形態では、コアは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれを超える連続した２’−デオキシ糖を含む。非対称フォーマットを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのいくつかの非限定な例は、本明細書に示す。Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの一部の実施形態では、第１ウィング及び第２ウィングは、独立に、１パターンの糖の２’−修飾を有し、これは、以下：Ｆ、ＦＦ、ＦＦＦ、ＦＦＦＦ、ＦＦＦＦＦ、ＦＭＭＭＦ、ＦＭＭＭＦ、ＬＭＭＭｍ、ｍ、Ｍ、ｍｍ、ＭＭ、ｍｍｍ、ｍＭｍ、ＭＭｍ、ＭＭＭ、ｍｍｍ、ｍｍｍｍ、ｍＭＭｍ、ＭＭＭｍ、ＭＭＭＭ、ｍｍｍｍ、ｍｍｍｍｍ、ＭＭＭＭＭ、ｍＭＭＭｍ、ＭＭＭＭＭ、ｍｍｍｍｍ又は本明細書に記載する任意のオリゴヌクレオチドの何れかのウィングの２’−修飾の任意のパターンであるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２ウィングの２’−修飾のパターンは異なっており、ｍ＝２’−ＯＭｅ；Ｍ＝２’−ＭＯＥ；Ｆ＝２’−Ｆ；及びＬ＝ＬＮＡである。非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドの一部の実施形態において、第１ウィング及び第２ウィングは、独立に、ＰＳ、ＰＯ、ＰＳ−ＰＳ、ＰＳ−ＰＯ、ＰＯ−ＰＳ、ＰＯ−ＰＯ、ＰＯ−ＰＳ−ＰＳ、ＰＳ−ＰＯ−ＰＯ−ＰＯ−ＰＳ、ＰＳ−ＰＯ−ＰＯ−ＰＳ、ＰＳ−ＰＳ−ＰＳ−ＰＳ、ＰＳ−ＰＳ−ＰＳ−ＰＳ−ＰＳ、ＰＳ−Ｘｎ−Ｘｎ−Ｘｎ−ＰＳ又は本明細書に記載される何れかのオリゴヌクレオチドの任意のウィングのヌクレオチド間結合の任意のパターンであるか、又はそれを含むヌクレオチド間結合のパターンを有し、ここで、第１及び第２ウィングのヌクレオチド間結合のパターンは、異なっており、ＰＳ＝ホスホロチオエート；ＰＯ＝ホスホジエステル；Ｘｎ＝任意の中性ヌクレオチド間結合である。非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドの一部の実施形態において、第１ウィング及び第２ウィングは、独立に、ＰＯ、ＳＲ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ−ＰＯ、Ｒｐ−ＰＯ、ＰＯ−Ｓｐ、ＰＯ−Ｒｐ、ＰＯ−ＰＯ−ＰＯ、Ｓｐ−ＰＯ−ＰＯ、Ｒｐ−ＰＯ−ＰＯ、Ｒｐ−ＰＯ−ＰＯ−ＰＯ−Ｒｐ、Ｒｐ−ＰＯ−ＰＯ−Ｒｐ−Ｒｐ、Ｒｐ−ＰＯ−Ｒｐ−ＰＯ−Ｒｐ、Ｒｐ−Ｒｐ−ＰＯ−ＰＯ−Ｒｐ、Ｓｐ−ＰＯ−ＰＯ−ＰＯ−Ｓｐ、Ｓｐ−Ｓｐ−Ｓｐ−Ｓｐ、Ｓｐ−Ｓｐ−Ｓｐ−Ｓｐ、Ｓｐ−Ｓｐ−Ｓｐ−Ｓｐ−Ｓｐ、Ｓｐ−Ｘｎ−Ｘｎ−Ｘｎ−Ｓｐ、ＳＲ−ＰＯ−ＰＯ−ＰＯ−ＳＲ、ＳＲ−ＳＲ−ＳＲ−ＳＲ、ＳＲ−ＳＲ−ＳＲ−ＳＲ−ＳＲ、ＳＲ−Ｘｎ−Ｘｎ−Ｘｎ−ＳＲ又は本明細書に記載される何れかのオリゴヌクレオチドの任意のウィングのヌクレオチド間結合の立体化学の任意のパターンであるか又はそれを含むヌクレオチド間結合の立体化学のパターンを有し、ここで、第１及び第２ウィングのヌクレオチド間結合の立体化学のパターンは、異なっており、ＳＲ＝ステレオランダムである（例えば、キラル制御されていない）ヌクレオチド間結合；ＰＯ＝ホスホジエステル（キラル中心がない）；Ｓｐ＝Ｓｐ配座のヌクレオチド間結合；Ｒｐ＝Ｒｐ配座のヌクレオチド間結合；Ｘｎ＝独立に、立体制御である（Ｒｐ若しくはＳｐ配座で）か若しくはステレオランダムであり得る、中性ヌクレオチド間結合である。非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドの一部の実施形態において、第１ウィングは、５’ウィング（オリゴヌクレオチドの５’−末端に近い方のウィング）であり、第２ウィングは、３’ウィング（オリゴヌクレオチドの３’−末端に近い方のウィング）である。非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドの一部の実施形態において、第１ウィングは、３’ウィング（オリゴヌクレオチドの３’−末端に近い方のウィング）であり、第２ウィングは、５’ウィング（オリゴヌクレオチドの５’−末端に近い方のウィング）である。一部の実施形態では、第１及び第２ウィングは、同じであるか又は異なる長さである。
【０１７７】
一部の実施形態において、非対称構造を有するオリゴヌクレオチド（例えば、ここでは、一方のウィングが他方のウィングと化学的に異なる）は、同じ塩基配列を有するが異なる構造（例えば、両方のウィングが同じ化学修飾のパターンを有する対称構造；又は別の非対称構造）を有するオリゴヌクレオチドと比較して生物学的活性が改善されている。一部の実施形態において、生物学的活性の改善には、発現、活性若しくは／又はレベル又は遺伝子若しくは遺伝子産物の低下の改善が含まれる。一部の実施形態において、生物学的活性の改善は、細胞核への送達の改善である。一部の実施形態において、生物学的活性の改善は細胞核への送達の改善であり、非対称構造を有するオリゴヌクレオチドの一方のウィングが１つ又は２つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態において、生物学的活性の改善は細胞核への送達の改善であり、非対称構造を有するオリゴヌクレオチドの一方のウィングが１つ又は２つ以上の２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態において、生物学的活性の改善は細胞核への送達の改善であり、非対称構造を有するオリゴヌクレオチドの一方のウィングが１つ又は２つ以上の２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態において、生物学的活性の改善は細胞核への送達の改善であり、非対称構造を有するオリゴヌクレオチドの一方のウィングが１つ又は２つ以上の二環式糖類を含む。
【０１７８】
一部の実施形態において、コアは２’−置換を含まず、各糖単位は、天然の非修飾ＤＮＡに見られる天然糖単位である。一部の実施形態において、コアは１つ以上の２’−ハロゲン修飾を含む。一部の実施形態において、コアは１つ以上の２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、コア中の７０％、８０％、９０％又は１００％以上ものヌクレオチド間結合が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア中の７０％、８０％又は９０％以上ものヌクレオチド間結合が、独立に、Ｓｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合であり、コアは、Ｒｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合及び天然リン酸結合から選択される１、２、３、４若しくは５つのヌクレオチド間結合も更に含む。一部の実施形態では、コアは、Ｒｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合及び天然リン酸結合から選択される１又は２つのヌクレオチド間結合を更に含む。一部の実施形態では、コアは、Ｒｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合及び天然リン酸結合から選択される１つ以下のヌクレオチド間結合を更に含み、残りのヌクレオチド間結合は、独立に、Ｓｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コアは、Ｒｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合及び天然リン酸結合から各々独立に選択される２つ以下のヌクレオチド間結合を更に含み、残りのヌクレオチド間結合は、独立に、Ｓｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コアは、１つ以下の天然リン酸結合を更に含み、残りのヌクレオチド間結合は、独立に、Ｓｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コアは、２つ以下の天然リン酸結合を更に含み、残りのヌクレオチド間結合は、独立に、Ｓｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コアは、１つ以下のＲｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合を更に含み、残りのヌクレオチド間結合は、独立に、Ｓｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コアは、２つ以下のＲｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合を更に含み、残りのヌクレオチド間結合は、独立に、Ｓｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、２つの天然リン酸結合又は２つのＲｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合は、２つ以上のＳｐ配座の修飾ヌクレオチド間結合によって隔てられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉのものである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートジエステル結合である。
【０１７９】
コア及びウィングは様々な長さであり得る。一部の実施形態において、コアは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０核酸塩基以上を含む。一部の実施形態において、ウィングは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０核酸塩基以上を含む。一部の実施形態において、ウィングは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０核酸塩基以下を含む。一部の実施形態において、ウィング−コア−ウィング構造について、両方のウィングが同じ長さ、例えば５核酸塩基である。一部の実施形態において、２つのウィングは異なる長さである。一部の実施形態において、コアは、コア内のヌクレオシド単位のパーセンテージによって測定したとき、オリゴヌクレオチド全長の４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％以上である。一部の実施形態において、コアはオリゴヌクレオチド全長の５０％以上である。
【０１８０】
一部の実施形態では、本開示は、任意選択で、リンカーを介してオリゴヌクレオチド部分に連結された追加化学部分を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３−を含むオリゴヌクレオチドを提供し、式中、
各ＲＤは、独立に、化学部分であり；
ＬＭ１、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価若しくは多価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されており；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員ヘテロアリール環及び３〜２０員ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換された四価の基であり；
ｂは、１〜１０００である。
【０１８１】
一部の実施形態では、ＬＭ１、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、共有結合又はＣ１〜１０脂肪族基及び１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価若しくは多価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。
【０１８２】
一部の実施形態では、ＬＭ１は、１つ若しくは複数の−Ｎ（Ｒ’）−及び１つ若しくは複数の−Ｃ（Ｏ）−を含む。一部の実施形態では、リンカー、即ちＬＭ１は、
2020534253.tif 000013
（ｎＬは、１〜８である）
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、リンカー、即ちＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000014
（ｎＬは、１〜８である）
又はその塩形態である。一部の実施形態では、リンカー、即ちＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000015
又はその塩形態であり、式中、
ｎＬは、１〜８であり；
各アミノ基は、独立に、一部分に連結し；
Ｐ原子は、オリゴヌクレオチドの５’−ＯＨに連結する。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000016
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000017
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000018
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000019
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000020
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000021
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000022
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、リンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000023
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000024
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
2020534253.tif 000025
であるか又はそれを含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、ｎＬは、１〜８である。一部の実施形態では、ｎＬは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態では、ｎＬは、１である。一部の実施形態では、ｎＬは、２である。一部の実施形態では、ｎＬは、３である。一部の実施形態では、ｎＬは、４である。一部の実施形態では、ｎＬは、５である。一部の実施形態では、ｎＬは、６である。一部の実施形態では、ｎＬは、７である。一部の実施形態では、ｎＬは、８である。
【０１８４】
一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合又はＣ１〜１０脂肪族基及び１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ又若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており；また、１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合又はＣ１〜１０脂肪族基及び１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合又は二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜１０脂肪族基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−又は−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。一部の実施形態では、ＬＭ２は、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−であり、ここで、−ＮＨ−は、ＬＭ１に結合されている。
【０１８５】
一部の実施形態では、ＬＭ３は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（Ｒ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−ＯＰ（Ｒ’）−、−ＯＰ（ＯＲ’）−、−ＯＰ（ＳＲ’）−、−ＯＰ（ＮＲ’）−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）−又は−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）−であり、ここで、−Ｏ−は、ＬＭ２に結合されている。一部の実施形態では、Ｐ原子は、糖単位、核酸塩基単位又はヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｐ原子は、Ｐ−Ｏ結合の形成を介して、−ＯＨ基に連結されている。一部の実施形態では、Ｐ原子は、Ｐ−Ｏ結合の形成を介して、５’−ＯＨ基に連結されている。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＬＭ１は、共有結合である。一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、共有結合である。一部の実施形態では、ＬＭ１は、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態では、ＬＭ１は、本開示に記載される通りのＬＭ３である。一部の実施形態では、ＬＭ２は、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態では、ＬＭ２は、本開示に記載される通りのＬＭ３である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態では、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態では、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態では、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ３である。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ１−ＬＭ２であり、ここで、ＬＭ１及びＬＭ２の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ１−ＬＭ３であり、ここで、ＬＭ１及びＬＭ３の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ２−ＬＭ３であり、ここで、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３であり、ここで、ＬＭ１、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１８７】
一部の実施形態では、各ＲＤは、独立に、本開示に記載される化学部分である。一部の実施形態では、ＲＤは、ターゲティング部分である。一部の実施形態では、ＲＤは、炭水化物部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＲＤは、脂質部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＲＤは、リガンド部分、例えばシグマ受容体、アシアロ糖タンパク質受容体などの細胞受容体に対するリガンド部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、リガンド部分は、シグマ受容体のリガンド部分となり得るアニスアミド部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、リガンド部分は、ＧａｌＮＡｃ部分であるか又はそれを含み、これは、アシアロ糖タンパク質受容体のリガンド部分となり得る。一部の実施形態では、ＲＤは、任意選択で置換されたフェニル、
2020534253.tif 000026
から選択され、式中、ｎ’は、０又は１であり、他の変数は各々、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＳは、Ｆである。一部の実施形態では、ＲＳは、ＯＭｅである。一部の実施形態では、ＲＳは、ＯＨである。一部の実施形態では、ＲＳは、ＮＨＡｃである。一部の実施形態では、ＲＳは、ＮＨＣＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、ＮＨＡｃであり、Ｒ５Ｓは、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、ｐ−アニソイルであり、Ｒ５Ｓは、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、ＮＨＡｃであり、Ｒ５Ｓは、ｐ−アニソイルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、ＯＨであり、Ｒ５Ｓは、ｐ−アニソイルである。一部の実施形態では、ＲＤは、以下：
2020534253.tif 000027
2020534253.tif 000028
から選択される。ＲＤの更なる実施形態は、追加の化学部分実施形態、例えば実施例、実施例２等に記載のものを含む。
【０１８８】
一部の実施形態では、ｎ’は、１である。一部の実施形態では、ｎ’は、０である。
【０１８９】
一部の実施形態では、ｎ’’は、１である。一部の実施形態では、ｎ’’は、２である。
【０１９０】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｏ−Ｉの構造：
2020534253.tif 000029
又はその塩を有する提供される化合物、例えば提供される組成物のオリゴヌクレオチドを提供し、式中：
ＲＥは５’−末端基であり；
各ＢＡは、独立に、Ｃ３〜３０脂環族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
ｓは０〜２０であり；
Ｌｓは−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
各ＬＰは、独立に、ヌクレオチド間結合であり；
ｚは１〜１０００であり；
Ｌ３ＥはＬ又は−Ｌ−Ｌ−であり；
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌ−Ｒ’、−ＯＲ’又は固体支持体であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基が、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成し；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０１９１】
一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造：
2020534253.tif 000030
又はその塩形態を有し、式中：
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ’）３、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−又はＬであり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｌは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基が、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成し；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０１９２】
一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造を有し、及びＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ若しくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓ又はその塩形態であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１９３】
一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造を有し、及びＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ若しくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓ又はその塩形態であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１９４】
一部の実施形態において、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ又は−Ｌ−Ｒ５ｓであり；
各ＢＡは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であり；
各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；及び
各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１９５】
一部の実施形態において、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ又は−Ｌ−Ｒ５ｓであり
各ＢＡは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ５〜３０ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、酸素及び窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み；
各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜１０員環の単環式又は二環式飽和環であり、ここで、環は、少なくとも１つの酸素原子を含み；及び
各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１９６】
一部の実施形態において、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ又は−Ｌ−Ｒ５ｓであり；
各ＢＡは、独立に、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシルから選択される任意選択で置換又は保護されている核酸塩基であり；
各環Ａは、独立に、１つ以上の酸素原子を有する任意選択で置換されている５〜７員環の単環式又は二環式飽和環であり；及び
各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０１９７】
一部の実施形態において、ＲＥは、本明細書に記載される通りの５’−末端基である。一部の実施形態において、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ若しくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓ又はその塩形態であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）又はその塩形態であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）（ＯＨ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１９８】
一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）又はその塩形態であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）（ＯＨ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１９９】
一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒ５ｓ及びＲは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒ５ｓ及びＲは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＳＨ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒ５ｓ及びＲは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒ５ｓ及びＲは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＳＨ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒ５ｓ及びＲは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はその塩形態であり、式中、各Ｒ５ｓ及びＲは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、ＲＥは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＳＨ）又はその塩形態である。一部の実施形態において、Ｒ５ｓは、任意選択で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ５ｓは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４脂肪族又はハロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ５ｓは、任意選択で置換されている−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ５ｓは−ＣＨ３である。
【０２００】
一部の実施形態では、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式、Ｃ６〜３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然の核酸塩基部分並びに修飾核酸塩基部分から選択される任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然の核酸塩基部分並びに修飾核酸塩基部分から選択される任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、天然の核酸塩基部分並びに修飾核酸塩基部分から選択される任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の核酸塩基及びその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護された天然の核酸塩基及びその互変異性体である。オリゴヌクレオチド合成のための様々な核酸塩基保護基が知られており、それらを本開示に従って使用することができる。一部の実施形態では、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにそれらの互変異性体から選択される、任意選択で置換された核酸塩基である。一部の実施形態では、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにそれらの互変異性体から選択される、任意選択で保護された核酸塩基である。
【０２０１】
一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ３〜３０脂環式基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ６〜３０アリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ３〜３０ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された修飾塩基部分である。ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式基、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル及びＣ５〜３０ヘテロアリールから選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式基、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル、Ｃ５〜３０ヘテロアリール及び天然の核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２０２】
一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環を介して連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、ヘテロ原子を介して連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環ヘテロ原子を介して連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環窒素原子を介して連結される。
【０２０３】
一部の実施形態では、ＢＡは、天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、置換された天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、天然の核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ又はＧである。一部の実施形態では、ＢＡは、天然の核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ及びＧから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２０４】
一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000031
から−Ｈを除去することにより形成される、任意選択で置換された基又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された基であり、この基は、
2020534253.tif 000032
から−Ｈを除去することにより形成される。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000033
から選択される任意選択で置換された基並びにその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000034
から選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000035
から−Ｈを除去することにより形成される、任意選択で置換された基並びにその互変異性体である。
一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000036
から−Ｈを除去することにより形成される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000037
から選択される、任意選択で置換された基並びにその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000038
から選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000039
又はその互変異性体である。
一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000040
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000041
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000042
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000043
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000044
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000045
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000046
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000047
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000048
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000049
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000050
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000051
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000052
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000053
である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば式ＶＩＩＩのオリゴヌクレオチドの５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された基であり、この基は、
2020534253.tif 000054
から−Ｈを除去することにより形成される。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2020534253.tif 000055
から選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された基であり、この基は、
2020534253.tif 000056
から−Ｈを除去することにより形成される。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2020534253.tif 000057
から選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000058
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000059
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000060
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000061
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000062
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2020534253.tif 000063
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2020534253.tif 000064
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2020534253.tif 000065
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2020534253.tif 000066
である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2020534253.tif 000067
である。
【０２０５】
一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000068
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000069
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000070
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000071
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000072
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000073
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000074
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000075
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000076
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2020534253.tif 000077
である。一部の実施形態では、保護基は、−Ａｃである。一部の実施形態では、保護基は、−Ｂｚである。一部の実施形態では、保護基は、核酸塩基に対する−ｉＢｕである。
【０２０６】
一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたプリン塩基残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護プリン塩基残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたアデニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護アデニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたグアニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護グアニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたシトシン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護シトシン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたチミン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護チミン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたウラシル残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護ウラシル残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された５−メチルシトシン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護５−メチルシトシン残基である。
【０２０７】
一部の実施形態では、ＢＡは、オリゴヌクレオチド調製に用いられるような保護残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、米国特許第２０１１／０２９４１２４号明細書、米国特許第２０１５／０２１１００６号明細書、米国特許第２０１５／０１９７５４０号明細書及び国際公開第２０１５／１０７４２５号パンフレットに示される塩基残基であり、それらの各々は、参照により本明細書に援用される。
【０２０８】
一部の実施形態では、ＢＡは、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレットに示される修飾核酸塩基である。
【０２０９】
一部の実施形態では、各ＲＳは、本開示に記載される通り、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＬＳ−Ｒ’、−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＬＳ−ＯＲ’、−ＬＳ−ＳＲ’、−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−ＬＳ−Ｒ’、−Ｏ−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’、−Ｏ−ＬＳ−ＳＲ’又は−Ｏ−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｈである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｈではない。
【０２１０】
一部の実施形態では、ＲＳは、Ｒ’であり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＳは、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＳは、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＳは、１つ又は複数のケイ素原子である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）２ＣＨ３である。
【０２１１】
一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｒ’であり、ここで、−ＬＳ−は、二価であり、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）２ＣＨ３である。
【０２１２】
一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｆである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｉである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＣＮである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＮＯである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、ＲＳは、本開示に記載される通りの２’−修飾である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＲであり、ここで、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０２１３】
一部の実施形態では、ｓは、０〜２０である。一部の実施形態では、ｓは、１〜２０である。一部の実施形態では、ｓは、１〜５である。一部の実施形態では、ｓは、１である。一部の実施形態では、ｓは、２である。一部の実施形態では、ｓは、３である。一部の実施形態では、ｓは、４である。一部の実施形態では、ｓは、５である。一部の実施形態では、ｓは、６である。一部の実施形態では、ｓは、７である。一部の実施形態では、ｓは、８である。一部の実施形態では、ｓは、９である。一部の実施形態では、ｓは、１０である。一部の実施形態では、ｓは、１１である。一部の実施形態では、ｓは、１２である。一部の実施形態では、ｓは、１３である。一部の実施形態では、ｓは、１４である。一部の実施形態では、ｓは、１５である。一部の実施形態では、ｓは、１６である。一部の実施形態では、ｓは、１７である。一部の実施形態では、ｓは、１８である。一部の実施形態では、ｓは、１９である。一部の実施形態では、ｓは、２０である。
【０２１４】
一部の実施形態では、ＲＳは、Ｌであり、ここで、Ｌは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｌは、二価の任意選択で置換されたメチレン基である。
【０２１５】
本明細書に記載される通り、各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基並びに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。
【０２１６】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合又は二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜３０脂肪族基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合又は酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で置換されており；１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合又はＣ１〜１０脂肪族基並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で置換されており、また、１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合又はＣ１〜１０脂肪族基並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で置換されている。
【０２１７】
一部の実施形態では、Ｌは、二重結合である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換された二価Ｃ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、ホウ素、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された二価Ｃ１〜３０ヘテロ脂肪族である。
【０２１８】
一部の実施形態では、一価又は二価又は多価何れかの脂肪族部分、例えばＬ、Ｒなどの部分は、その範囲内の（あらゆる任意選択の置換前の）任意の数の炭素原子、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０などを含有し得る。一部の実施形態では、一価又は二価又は多価何れかのヘテロ脂肪族部分、例えばＬ、Ｒなどの部分は、その範囲内の（あらゆる任意選択の置換前の）任意の数の炭素原子、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０などを含有し得る。
【０２１９】
一部の実施形態では、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｏ−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｓ−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｎ（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＳＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＮＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−で置換されている。一部の実施形態では、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており、それらの各々は、独立に、ヌクレオチド間結合であり得る。
【０２２０】
一部の実施形態では、Ｌは、例えば、Ｒに連結されているとき、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｒ）２−であり、ここで、少なくとも１つのＲは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨＲ−である。一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨＲ−であり、ここで、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態では、Ｌは、−（Ｒ）−ＣＨＲ−であり、ここで、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態では、Ｌは、−（Ｓ）−ＣＨＲ−であり、ここで、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ２脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ２脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ２ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、１つ又は複数のハロゲンで置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換された（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換された（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０２２１】
一部の実施形態では、Ｌは、少なくとも１つのリン原子を含む。一部の実施形態では、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されている。
【０２２２】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、Ｃ３〜２０脂環、Ｃ６〜２０アリール環並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員ヘテロアリール環並びに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換された四価の基である。
【０２２３】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、単環式である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、二環式である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、多環式である。
【０２２４】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、飽和である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、部分不飽和である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、芳香族である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、飽和環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＣｙＬは、部分不飽和環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＣｙＬは、芳香環部分であるか又はそれを含む。
【０２２５】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ３〜２０脂環（例えば、四価を除くＲについて記載されるもの）である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換された飽和Ｃ３〜２０脂環である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換された部分不飽和Ｃ３〜２０脂環である。脂環は、本開示に記載されるような様々なサイズのものであり得る。一部の実施形態では、環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員である。一部の実施形態では、環は、３員である。一部の実施形態では、環は、４員である。一部の実施形態では、環は、５員である。一部の実施形態では、環は、６員である。一部の実施形態では、環は、７員である。一部の実施形態では、環は、８員である。一部の実施形態では、環は、９員である。一部の実施形態では、環は、１０員である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロプロピル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロブチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロペンチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロヘキシル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロヘプチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロオクタニル部分である。一部の実施形態では、脂環は、シクロアルキル環である。一部の実施形態では、脂環は、単環式である。一部の実施形態では、脂環は、二環式である。一部の実施形態では、脂環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるような脂環式部分である。
【０２２６】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換された６〜２０員アリール環である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換された四価フェニル部分である。一部の実施形態では、環は、四価フェニル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたナフタレン部分である。環は、本開示に記載される通り、様々なサイズであり得る。一部の実施形態では、アリール環は、６員である。一部の実施形態では、アリール環は、１０員である。一部の実施形態では、アリール環は、１４員である。一部の実施形態では、アリール環は、単環式である。一部の実施形態では、アリール環は、二環式である。一部の実施形態では、アリール環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるようなアリール部分である。
【０２２７】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜２０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜２０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、本開示に記載される通り、ヘテロアリール環は、様々なサイズであり得、また、様々な数及び／又は種類のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、１個のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、２個以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、１種のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、２種以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、５員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、６員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、８員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、９員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、１０員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、二環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、多環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、核酸塩基部分、例えばＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕなどである。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるようなヘテロアリール部分である。
【０２２８】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜２０員ヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜２０員ヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、飽和である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、部分不飽和である。ヘテロシクリル環は、本開示に記載される通り、様々なサイズであり得る。一部の実施形態では、環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員である。一部の実施形態では、環は、３員である。一部の実施形態では、環は、４員である。一部の実施形態では、環は、５員である。一部の実施形態では、環は、６員である。一部の実施形態では、環は、７員である。一部の実施形態では、環は、８員である。一部の実施形態では、環は、９員である。一部の実施形態では、環は、１０員である。ヘテロシクリル環は、様々な数及び／又は種類のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、１個のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、２個以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、１種のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、２種以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、二環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるようなヘテロシクリル部分である。
【０２２９】
当業者には容易に理解されるように、本開示には多くの好適な環部分が詳細に記載されており、これらは、本開示に従って使用することができ、そうしたものとして、例えばＲについて記載したもの（これは、ＣｙＬの場合、より多くの原子価を有し得る）などがある。
【０２３０】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、核酸中の糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換されたフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ピラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ＤＮＡに見出される、任意選択で置換されたフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ＲＮＡに見出される、任意選択で置換されたフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換された２’−デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換されたリボフラノース部分である。一部の実施形態では、置換は、本開示に記載されるような糖修飾を提供する。一部の実施形態では、任意選択で置換された２’−デオキシリボフラノース部分及び／又は任意選択で置換されたリボフラノース部分は、２’−位に置換を含む。一部の実施形態では、２’−位は、本開示に記載される通りの２’−修飾である。一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｆである。一部の実施形態では、２’−修飾は、−ＯＲであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、ＣｙＬは、修飾糖部分、例えばＬＮＡ中の糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、修飾糖部分、例えばＥＮＡ中の糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ヌクレオチド間結合と核酸塩基を連結するオリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、例えば、その末端が、任意選択で、リンカーを介して固体支持体に連結される場合、オリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、２つのヌクレオチド間結合と核酸塩基を連結する糖部分である。糖及び糖部分の例は、本開示に詳細に記載されている。
【０２３１】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、核酸塩基部分である。一部の実施形態では、核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕなど、天然の核酸塩基である。一部の実施形態では、核酸塩基は、修飾核酸塩基である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及び５ｍＣから選択される任意選択で置換された核酸塩基部分である。核酸塩基及び核酸塩基部分の例は、本開示に詳細に記載されている。
【０２３２】
一部の実施形態では、２つのＣｙＬ部分は、互いに結合されており、ここで、一方のＣｙＬは、糖部分であり、他方は、核酸塩基部分である。一部の実施形態では、こうした糖部分及び核酸塩基部分は、ヌクレオシド部分を形成する。一部の実施形態では、ヌクレオシド部分は、天然である。一部の実施形態では、ヌクレオシド部分は、修飾されている。一部の実施形態では、ＣｙＬは、アデノシン、５−メチルウリジン、シチジン、グアノシン、ウリジン、５−メチルシチジン、２’−デオキシアデノシン、チミジン、２’−デオキシシチジン、２’−デオキシグアノシン、２’−デオキシウリジン及び５−メチル−２’−デオキシシチジンから選択される任意選択で置換された天然ヌクレオシド部分である。ヌクレオシド及びヌクレオシド部分の例は、本開示に詳細に記載されている。
【０２３３】
一部の実施形態では、例えば、ＬＳにおいて、ＣｙＬは、ヌクレオチド間結合、例えば−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−などに結合した、任意選択で置換されたヌクレオシド部分であり、これは、任意選択で置換されたヌクレオチド単位を形成し得る。ヌクレオチド及びヌクレオシド部分の例は、本開示に詳細に記載されている。
【０２３４】
一部の実施形態では、各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜２０員単環、二環若しくは多環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換された環であり、この環は、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、環は、
2020534253.tif 000078
である。一部の実施形態では、環は、
2020534253.tif 000079
である。一部の実施形態では、環Ａは、糖部分の環であるか又はそれ含む。一部の実施形態では、環Ａは、修飾糖部分の環であるか又はそれ含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、糖単位は、構造
2020534253.tif 000080
のものであり、ここで、各変数は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ヌクレオシド単位は、構造
2020534253.tif 000081
のものであり、ここで、各変数は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ヌクレオチド単位、例えばＮｕＭ、ＮｕＯなどは、構造
2020534253.tif 000082
のものであり、ここで、各変数は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＮｕＯの場合、ＬＰは、天然のリン酸結合であり、ＬＳは、本開示に記載される通り、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−である。
【０２３６】
一部の実施形態では、ＬＳは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−であり、
2020534253.tif 000083
は、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000084
は、
2020534253.tif 000085
であり、ＢＡは、Ｃ１で連結され、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ、Ｒ４Ｓ及びＲ５Ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000086
は、
2020534253.tif 000087
であり、ここで、Ｒ２Ｓは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000088
は、
2020534253.tif 000089
であり、ここで、Ｒ２Ｓは、−ＯＨではない。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000090
は、
2020534253.tif 000091
であり、ここで、Ｒ２Ｓ及びＲ４Ｓは、Ｒであり、２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換された環を形成する。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000092
、即ち環Ａは、任意選択で置換された
2020534253.tif 000093
である。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000094
、即ち環Ａは、
2020534253.tif 000095
である。一部の実施形態では、
2020534253.tif 000096
、即ち環Ａは、
2020534253.tif 000097
である。
【０２３７】
一部の実施形態では、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ、Ｒ４Ｓ及びＲ５Ｓの各々は、独立に、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。
【０２３８】
一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、１’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の１’−位のＲＳは、水素であり、他方の１’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の１’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の１’−位のＲＳは、水素であり、他方の１’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の１’−位のＲ１Ｓは、水素であり、他方の１’−位のＲ１Ｓは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の１’−位のＲ１Ｓが、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’であり、ここで、ＬＳは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０２３９】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、２’−位に２つのＲ２Ｓがあるとき、一方のＲ２Ｓは、−Ｈであり、他方はそうではない。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、２’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の２’−位のＲＳは、水素であり、他方の２’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の２’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の２’−位のＲＳは、水素であり、他方の２’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の２’−位のＲ２Ｓは、水素であり、他方の２’−位のＲ２Ｓは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の２’−位のＲ２Ｓが、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’であり、ここで、ＬＳは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、３’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の３’−位のＲＳは、水素であり、他方の３’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の３’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の３’−位のＲＳは、水素であり、他方の３’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、水素である。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、４’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の４’−位のＲＳは、水素であり、他方の４’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の４’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の４’−位のＲＳは、水素であり、他方の４’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、水素である。
【０２４２】
一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、２つ以上のＲ５Ｓは、同じ炭素原子に連結されており、少なくとも１つは、−Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、水素である。
【０２４３】
一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、例えばＲ又は他の変数について記載されるＣ１〜６脂肪族実施形態である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、エチルである。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、オリゴヌクレオチド合成に好適な保護ヒドロキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、ＤＭＴｒＯ−である。本開示に従い使用される保護基の例は、広く知られている。更に別の例については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１並びに国際公開第２０１１／００５７６１号パンフレット、国際公開第２０１３／０１２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット、国際公開第２０１５／１０７４２５号パンフレット、国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット、国際公開第２０１４／０１０２５０号パンフレット、国際公開第２０１１／１０８６８２号パンフレット、国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット及び国際公開第２０１２／０７３８５７号パンフレット（それらの各々の保護基は、参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【０２４５】
一部の実施形態では、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ、Ｒ４Ｓ及びＲ５Ｓの２つ以上は、Ｒであり、これらは、介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような環を形成することができる。一部の実施形態では、Ｒ２ＳとＲ４Ｓは、一緒になって環を形成するＲであり、また、糖部分は、二環式糖部分、例えばＬＮＡ糖部分であり得る。
【０２４６】
一部の実施形態では、ＬＳは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−であり、ここで、各Ｒ５Ｓは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓの一方は、Ｈであり、他方はＨではない。一部の実施形態では、Ｒ５ＳはどれもＨではない。一部の実施形態では、ＬＳは、−ＣＨＲ５Ｓ−であり、ここで、各Ｒ５Ｓは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、糖部分の５’−Ｃであり、これは、任意選択で置換される。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、結合リン及び糖ウィング部分に連結されている。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、Ｒ配座のものである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、Ｓ配座のものである。本開示に記載される通り、一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、メチルである。
【０２４７】
一部の実施形態では、提供される化合物は、１つ若しくは複数の二価又は多価の、任意選択で置換された環、例えば環Ａ、ＣｙＬ、一緒になった２つ以上のＲ基（Ｒ及びＲであり得る変数（の組み合わせ））により形成されるものを含む。一部の実施形態では、環は、脂環式、アリール、ヘテロアリール又は二価若しくは多価を除くＲについて記載したヘテロシクリル基である。当業者には理解されるように、他の変数の要件、例えばヘテロ原子、原子価などの数が満たされれば、１つの変数、例えば環Ａについて記載される環部分は、他の変数、例えばＣｙＬにも適用可能であり得る。環の例を本開示に詳細に記載する。
【０２４８】
一部の実施形態では、例えば、環Ａ、Ｒなどにおける環は、任意選択で置換されており、これは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜２０員単環、二環若しくは多環である。
【０２４９】
一部の実施形態では、環は、その範囲内の任意のサイズ、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０員であり得る。
【０２５０】
一部の実施形態では、環は、単環式である。一部の実施形態では、環は、飽和単環式である。一部の実施形態では、環は、単環式且つ部分不飽和である。一部の実施形態では、環は、単環式且つ芳香族である。
【０２５１】
一部の実施形態では、環は、二環式である。一部の実施形態では、環は、多環式である。一部の実施形態では、二環又は多環は、２つ以上の単環部分を含み、それらの各々は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり得、それらの各々は、ヘテロ原子を全く含まないか又は１〜１０個のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、二環又は多環は、飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、ヘテロ原子を含有しない飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、部分飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、ヘテロ原子を含有しない部分飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する部分飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、芳香族単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、ヘテロ原子を含有しない芳香族単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する芳香族単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、飽和環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、二環は、飽和環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、二環は、芳香環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、飽和環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、芳香環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、芳香環と飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、芳香環、飽和環及び部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個の窒素原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個の酸素原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個の硫黄原子を含む。
【０２５２】
本開示により当業者には理解されるように、環は、典型的に、任意選択で置換されている。一部の実施形態では、環は、非置換である。一部の実施形態では、環は、置換されている。一部の実施形態では、環は、その炭素原子の１つ又は複数が置換されている。一部の実施形態では、環は、そのヘテロ原子の１つ又は複数が置換されている。一部の実施形態では、環は、その炭素原子の１つ又は複数及びそのヘテロ原子の１つ又は複数が置換されている。一部の実施形態では、２つ以上の置換基を同じ環原子に配置することができる。一部の実施形態では、全ての利用可能な原子が置換される。一部の実施形態では、利用可能な環原子の全てが置換されているわけではない。一部の実施形態では、環が他の構造（例えば、
2020534253.tif 000098
の環Ａ）に連結していることが示される、提供される構造において、「任意選択で置換された」とは、既に連結された構造の他に、存在する場合、残っている置換可能な環位置が、任意選択で置換されていることを意味する。
【０２５３】
一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ３〜３０脂環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ３〜２０脂環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ３〜１０脂環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価３〜３０員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価３〜７員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価３員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価４員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価５員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価６員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価７員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロヘキシル環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロペンチル環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロブチル環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロプロピル環である。
【０２５４】
一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ６〜３０アリール環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価フェニル環である。
【０２５５】
一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式飽和、部分不飽和若しくはアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式飽和環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式部分不飽和環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式アリール環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価ナフチル環である。
【０２５６】
一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。
【０２５７】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜６員単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０２５８】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５員単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６員単環式ヘテロアリール環である。
【０２５９】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６，６−融合ヘテロアリール環である。
【０２６０】
一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、二価又は多価３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価３〜７員飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜７員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜６員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価７員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、二価又は多価３員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価４員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価７員複素環である。
【０２６１】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価７〜１０員二環式飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。
【０２６２】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６，６−融合ヘテロアリール環である。
【０２６３】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、典型的に、任意選択で置換されており、これは、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和５〜７員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和５員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和６員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和７員環である。
【０２６４】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、二環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール５〜３０員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、二環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール５〜３０員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和８〜１０員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和８員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和９員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和１０員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、二環式であり、且つ５員環に融合した５員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、二環式であり、且つ６員環に融合した５員環を含む。一部の実施形態では、５員環は、１つ又は複数の介在窒素、リン及び酸素原子を環原子として含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、
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の骨格構造を有する環系を含む。
【０２６５】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、多環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール３〜３０員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、多環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール３〜３０員環である。
【０２６６】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜１０員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜９員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜８員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜７員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜６員単環を含む。
【０２６７】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む６員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む７員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む８員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む９員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む１０員単環を含む。
【０２６８】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される５員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される６員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される７員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される８員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される９員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される１０員環を含む。
【０２６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の環は、非置換である。一部の実施形態では、本明細書に記載の環は、置換されている。一部の実施形態では、置換基は、本開示に提供される化合物の例に記載されるものから選択される。
【０２７０】
本明細書に記載される通り、各ＬＰは、独立に、本開示に記載される通りのヌクレオチド間結合、例えば天然リン酸結合、ホスホロチオエートジエステル結合、修飾ヌクレオチド間結合、キラルなヌクレオチド間結合等である。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは−Ｌｓ−又は−Ｌｓ−Ｌｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは−Ｌｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは−Ｌｓ−Ｌｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは、オリゴヌクレオチド合成において使用されるリンカーである。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは、固相オリゴヌクレオチド合成において使用されるリンカーである。各種のリンカーが公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、リンカーはコハク酸リンカー（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）である。一部の実施形態において、リンカーはオキサリルリンカー（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−）である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅはスクシニル−ピペリジンリンカー（ＳＰ）リンカーである。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅはスクシニルリンカーである。一部の実施形態において、Ｌ３ＥはＱ−リンカーである。
【０２７１】
一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｒ’、−ＯＲ’又は固体支持体である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−Ｌｓ−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは固体支持体である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−Ｈである。一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｒ３Ｅは−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＨである。一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｒ３Ｅは−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は水素でない。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは３’末端キャップ（例えば、ＲＮＡｉ技術において使用されるもの）である。
【０２７２】
一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは固体支持体である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅはオリゴヌクレオチド合成用の固体支持体である。各種の固体支持体が公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、固体支持体はＨＣＰである。一部の実施形態において、固体支持体はＣＰＧである。
【０２７３】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ若しくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｓ（Ｏ２）Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換された５〜２０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換された３〜２０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、２つ以上のＲ’は、Ｒであり、任意選択で、且つ独立に、一緒になって、本開示に記載される通り、任意選択で置換された環を形成する。
【０２７４】
一部の実施形態では、各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換された基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか；又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、その原子以外に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜３０員の単環、二環若しくは多環を形成；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、介在原子以外に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜３０員の単環、二環若しくは多環を形成する。
【０２７５】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基が、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２７６】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜２０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基が、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２７７】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。
【０２７８】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜２０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。
【０２７９】
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール環並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２８０】
一部の実施形態では、Ｒは、水素又はＣ１〜２０脂肪族、フェニル、３〜７員飽和若しくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和若しくはアリール環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和若しくは部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和若しくは部分不飽和複素環又は窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２８１】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル又はメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｓｅｃ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、−（ＣＨ２）２ＣＮである。
【０２８２】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３〜３０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３〜２０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３〜１０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
【０２８３】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された３〜３０員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された３〜７員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された３員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された４員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された５員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された６員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された７員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
【０２８４】
一部の実施形態において、Ｒが環構造、例えば脂環族、シクロヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール等であるか又はそれを含むとき、環構造は単環、二環又は多環であり得る。一部の実施形態において、Ｒは単環構造であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒは二環構造であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒは多環構造であるか又はそれを含む。
【０２８５】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒは、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたＣ１〜２０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素（任意選択で、窒素、硫黄、リン又はセレニウムの１つ若しくは複数の酸化形態を含む）から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたＣ１〜２０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒは、
2020534253.tif 000100
、−Ｎ＝、≡Ｎ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、＝Ｏ−、
2020534253.tif 000101
から独立に選択される１〜１０の基を含む、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基である。
【０２８６】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜３０アリールである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換フェニルである。
【０２８７】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和又はアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式飽和環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式部分不飽和環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたナフチルである。
【０２８８】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。
【０２８９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２９０】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２９１】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたピロリル、フラニル又はチエニルから選択される。
【０２９２】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子と、硫黄又は酸素から選択される別の１個のヘテロ原子とを有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はイソキサゾリルが挙げられる。
【０２９３】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたトリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルが挙げられる。
【０２９４】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたテトラゾリル、オキサトリアゾリル及びチアトリアゾリルが挙げられる。
【０２９５】
一部の実施形態では、Ｒは、１〜４個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、４個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、３個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はテトラジニルが挙げられる。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０２９７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたオキサゾロピリジイル、チアゾロピリジニル又はイミダゾピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル又はイミダゾピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０２９９】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］フラニル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル又はピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル又はイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。
【０３００】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキナゾリン又はキノキサリンである。
【０３０１】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。
【０３０２】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜７員の飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜７員の部分不飽和単環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の部分不飽和単環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和単環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和単環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の部分不飽和単環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員複素環である。
【０３０３】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。
【０３０４】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。
【０３０５】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和複素環である。
【０３０６】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和複素環である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパネイル、アジリジネイル、アゼチジネイル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキセゼパノニル、ジオキサラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル又はテトラヒドロチオピラニルである。
【０３０８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の部分不飽和単環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル又はオキサゾリニル基である。
【０３０９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０３１０】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０３１１】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル又はピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル又はイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０３１２】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チエニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたオキサゾロピリジイル、チアゾロピリジニル又はイミダゾピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル又はイミダゾピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル又はナフチリジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたピリドピリミジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピラジニル又はベンゾトリアジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたピリドトリアジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリダジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル又はピリミドピリミジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。
【０３１４】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜３０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６、１０又は１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１０個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール部分は、任意選択で置換されたフェニルである。
【０３１５】
一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールヘテロ脂肪族である。
【０３１６】
一部の実施形態では、２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって、共有結合を形成する。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｏが形成される。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｃ−が形成される。一部の実施形態では、−Ｃ≡Ｃ−が形成される。
【０３１７】
一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５つのヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３つのヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜６員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３つのヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜５員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０３１８】
一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５つのヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３つのヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜６員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３つのヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜５員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０３１９】
一部の実施形態では、Ｒ基又は２つ以上のＲ基が一緒になって形成される構造中のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される。一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０員である。一部の実施形態では、形成される環は、飽和である。一部の実施形態では、形成される環は、部分飽和である。一部の実施形態では、形成される環は、芳香族である。一部の実施形態では、形成される環は、飽和、部分飽和又は芳香環部分を含む。一部の実施形態では、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の芳香環原子を含む。一部の実施形態では、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の芳香環原子のみを含む。一部の実施形態では、芳香環原子は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される。
【０３２０】
一部の実施形態では、２つ以上のＲ基（又はＲ及びＲであり得る変数から選択される２つ以上の基）が一緒になって形成される環は、Ｃ３〜３０脂環、Ｃ６〜３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、５〜３０員ヘテロアリール又は酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜３０員ヘテロシクリル、二価若しくは多価を除くＲについて記載される環である。
【０３２１】
一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。一部の実施形態では、ＰＬのＰは、キラルである。一部の実施形態では、ＰＬのＰは、Ｒｐである。一部の実施形態では、ＰＬのＰは、Ｓｐである。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、リン酸結合又はその塩形態である。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、ホスホロチオエート結合又はその塩形態である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ＊（＝Ｗ）であり、式中、Ｐ＊は、キラル結合リンである。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ＊（＝Ｏ）であり、式中、Ｐ＊は、キラル結合リンである。
【０３２２】
一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、ＷはＳｅである。
【０３２３】
Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１の各々は、独立に、本開示に記載される通りであり、例えば、記載される通り、一部の実施形態において、Ｒ１はＨである。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−Ｘ−Ｒ１である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−Ｘ−Ｈである。一部の実施形態において、Ｙ及びＺはＯであり、及びＸはＳである。一部の実施形態において、Ｙ及びＺはＯであり、及びＸはＯである。これらの可変要素の各々の更なる実施形態は、独立に、本開示に記載される。
【０３２４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは式Ｏ−Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、式Ｏ−Ｉのオリゴヌクレオチドは、本開示に記載される通りの化学修飾（例えば、糖修飾、塩基修飾、修飾ヌクレオチド間結合等及びそのパターン）、立体化学（５’−Ｃ、キラルリン等の立体化学及びそのパターン）、塩基配列等を含む。一部の実施形態において、式Ｏ−Ｉの提供されるオリゴヌクレオチドは、表１Ａ、表１７等から選択されるものである。
【０３２５】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの多量体を提供する。一部の実施形態では、少なくとも１つのモノマーは、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、多量体は、同じオリゴヌクレオチドの多量体である。一部の実施形態では、多量体は、構造的に異なるオリゴヌクレオチドの多量体である。一部の実施形態では、多量体の各オリゴヌクレオチドは、それ自身の経路、例えばＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、ＲＮアーゼＨ依存性などを介して、独立に、その機能を果たす。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはオリゴマー又はポリマー形態で存在し、ここで、１つ以上のオリゴヌクレオチド部分は、オリゴヌクレオチド部分の核酸塩基、糖及び／又はヌクレオチド間結合を通じてリンカー、例えばＬ、ＬＭ等によって一緒につなぎ合わされている。例えば、一部の実施形態において、提供されるマルチマー化合物は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０３２６】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造又はその塩を有し、式中：
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造又はその塩を有し、式中：
各Ａｃは、独立に、オリゴヌクレオチド部分であり（例えば、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃがオリゴヌクレオチドであり）；
ａは１〜１０００であり；
ｂは１〜１０００であり；
ＬＭは多価リンカーであり；及び
各ＲＤは、独立に、化学的部分である。
【０３２７】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造又はその塩を有し、式中：
各Ａｃは、独立に、オリゴヌクレオチド部分であり（例えば、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃがオリゴヌクレオチドであり）；
ａは１〜１０００であり；
ｂは１〜１０００であり；
各ＲＤは、独立に、ＲＬＤ、ＲＣＤ又はＲＴＤであり；
ＲＣＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
ＲＬＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基から選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
ＲＴＤはターゲティング部分であり；
各ＬＭは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される二価若しくは多価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；及び
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基が、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成し；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０３２８】
一部の実施形態において、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂは、提供されるオリゴヌクレオチドと１つ以上の化学的部分、例えばターゲティング部分、炭水化物部分、脂質部分等とのコンジュゲートである。
【０３２９】
一部の実施形態において、（ＲＤ）ｂ−ＬＭ−は、本開示に記載される通りの（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２である。
【０３３０】
一部の実施形態において、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃは、本開示に記載される通りのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃは、式Ｏ−Ｉのものである。
【０３３１】
一部の実施形態において、ＲＤは、本開示に記載される通りの追加の化学的部分である。一部の実施形態において、ＲＤは、本開示に記載される通りのターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＲＤはＲＴＤであり、これは本開示に記載される通りのターゲティング部分（例えば、ターゲティング部分としてのＲＤについての実施形態として記載されるターゲティング部分）である。一部の実施形態において、一部の実施形態において、ＲＤはＲＣＤであり、式中、ＲＣＤは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＣＤは１つ以上の炭水化物部分を含む。一部の実施形態において、ＲＤはＲＬＤである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、本開示に記載される通りの脂質部分である。
【０３３２】
一部の実施形態において、ａは１〜１００である。一部の実施形態において、ａは１〜５０である。一部の実施形態において、ａは１〜４０である。一部の実施形態において、ａは１〜３０である。一部の実施形態において、ａは１〜２０である。一部の実施形態において、ａは１〜１５である。一部の実施形態において、ａは１〜１０である。一部の実施形態において、ａは１〜９である。一部の実施形態において、ａは１〜８である。一部の実施形態において、ａは１〜７である。一部の実施形態において、ａは１〜６である。一部の実施形態において、ａは１〜５である。一部の実施形態において、ａは１〜４である。一部の実施形態において、ａは１〜３である。一部の実施形態において、ａは１〜２である。一部の実施形態において、ａは１である。一部の実施形態において、ａは２である。一部の実施形態において、ａは３である。一部の実施形態において、ａは４である。一部の実施形態において、ａは５である。一部の実施形態において、ａは６である。一部の実施形態において、ａは７である。一部の実施形態において、ａは８である。一部の実施形態において、ａは９である。一部の実施形態において、ａは１０である。一部の実施形態において、ａは１０より大きい。
【０３３３】
一部の実施形態において、ｂは１〜１００である。一部の実施形態において、ｂは１〜５０である。一部の実施形態において、ｂは１〜４０である。一部の実施形態において、ｂは１〜３０である。一部の実施形態において、ｂは１〜２０である。一部の実施形態において、ｂは１〜１５である。一部の実施形態において、ｂは１〜１０である。一部の実施形態において、ｂは１〜９である。一部の実施形態において、ｂは１〜８である。一部の実施形態において、ｂは１〜７である。一部の実施形態において、ｂは１〜６である。一部の実施形態において、ｂは１〜５である。一部の実施形態において、ｂは１〜４である。一部の実施形態において、ｂは１〜３である。一部の実施形態において、ｂは１〜２である。一部の実施形態において、ｂは１である。一部の実施形態において、ｂは２である。一部の実施形態において、ｂは３である。一部の実施形態において、ｂは４である。一部の実施形態において、ｂは５である。一部の実施形態において、ｂは６である。一部の実施形態において、ｂは７である。一部の実施形態において、ｂは８である。一部の実施形態において、ｂは９である。一部の実施形態において、ｂは１０である。一部の実施形態において、ｂは１である。一部の実施形態において、ｂは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０又はそれを超える。
【０３３４】
一部の実施形態において、ｚは１〜１０００である。一部の実施形態において、ｚ＋１は、本開示に記載される通りのオリゴヌクレオチド長さである。一部の実施形態において、ｚは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９以上である。一部の実施形態において、ｚは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４以上である。一部の実施形態において、ｚは５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０又は２００以下である。一部の実施形態において、ｚは５〜５０、１０〜５０、１４〜５０、１４〜４５、１４〜４０、１４〜３５、１４〜３０、１４〜２５、１４〜１００、１４〜１５０、１４〜２００、１４〜２５０、１４〜３００、１５〜５０、１５〜４５、１５〜４０、１５〜３５、１５〜３０、１５〜２５、１５〜１００、１５〜１５０、１５〜２００、１５〜２５０、１５〜３００、１６〜５０、１６〜４５、１６〜４０、１６〜３５、１６〜３０、１６〜２５、１６〜１００、１６〜１５０、１６〜２００、１６〜２５０、１６〜３００、１７〜５０、１７〜４５、１７〜４０、１７〜３５、１７〜３０、１７〜２５、１７〜１００、１７〜１５０、１７〜２００、１７〜２５０、１７〜３００、１８〜５０、１８〜４５、１８〜４０、１８〜３５、１８〜３０、１８〜２５、１８〜１００、１８〜１５０、１８〜２００、１８〜２５０、１８〜３００、１９〜５０、１９〜４５、１９〜４０、１９〜３５、１９〜３０、１９〜２５、１９〜１００、１９〜１５０、１９〜２００、１９〜２５０又は１９〜３００である。一部の実施形態において、ｚは１０である。一部の実施形態において、ｚは１１である。一部の実施形態において、ｚは１２である。一部の実施形態において、ｚは１３である。一部の実施形態において、ｚは１４である。一部の実施形態において、ｚは１５である。一部の実施形態において、ｚは１６である。一部の実施形態において、ｚは１７である。一部の実施形態において、ｚは１８である。一部の実施形態において、ｚは１９である。一部の実施形態において、ｚは２０である。一部の実施形態において、ｚは２１である。一部の実施形態において、ｚは２２である。一部の実施形態において、ｚは２３である。一部の実施形態において、ｚは２４である。一部の実施形態において、ｚは２５である。一部の実施形態において、ｚは２６である。一部の実施形態において、ｚは２７である。一部の実施形態において、ｚは２８である。一部の実施形態において、ｚは２９である。一部の実施形態において、ｚは３０である。一部の実施形態において、ｚは３１である。一部の実施形態において、ｚは３２である。一部の実施形態において、ｚは３３である。一部の実施形態において、ｚは３４である。
【０３３５】
一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りの−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３−である。一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ３である。
【０３３６】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＭは、提供されるオリゴヌクレオチドの糖単位に直接結合される。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに脂質部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに炭水化物部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＬＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＣＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはオリゴヌクレオチド鎖の５’−ＯＨを用いて直接結合される。一部の実施形態において、ＬＭはオリゴヌクレオチド鎖の３’−ＯＨを用いて直接結合される。
【０３３７】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＭは、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合単位に直接結合される。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに脂質部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに炭水化物部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＬＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＣＤ基を取り込む。
【０３３８】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＭは、提供されるオリゴヌクレオチドの核酸塩基単位に直接結合する。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに脂質部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに炭水化物部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＬＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＣＤ基を取り込む。
【０３３９】
一部の実施形態において、ＬＭは二価である。一部の実施形態において、ＬＭは多価である。一部の実施形態において、ＬＭは
2020534253.tif 000102
であり、式中、ＬＭは、例えば、
2020534253.tif 000103
にある通り、核酸塩基に直接結合する。
一部の実施形態において、ＬＭは
2020534253.tif 000104
である。
一部の実施形態において、ＬＭは
2020534253.tif 000105
である。
一部の実施形態において、ＬＭは
2020534253.tif 000106
である。一部の実施形態において、ＬＭは
2020534253.tif 000107
である。
【０３４０】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４又はＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０又はＣ８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４又はＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０又はＣ８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜３０脂肪族である。
【０３４１】
一部の実施形態において、ＲＬＤは水素でない。一部の実施形態において、ＲＬＤは脂質部分である。一部の実施形態において、ＲＬＤはターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、炭水化物部分を含むターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＲＬＤはＧａｌＮＡｃ部分である。
【０３４２】
一部の実施形態において、ＲＴＤはＲＬＤであり、式中、ＲＬＤは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＴＤはＲＣＤであり、式中、ＲＣＤは、独立に、本開示に記載される通りである。
【０３４３】
一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、独立に、単糖、二糖又は多糖部分に置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、独立に、ＧａｌＮａｃ部分に置き換えられる。
【０３４４】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの塩及びその医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、塩基に供与され得る（例えば、水溶液、医薬組成物などの条件下で）各水素イオンは、非Ｈ＋カチオンにより置換される。例えば、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩は、全金属（ａｌｌ−ｍｅｔａｌ）イオン塩であり、ここで、各ヌクレオチド間結合（例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエートジエステル結合など）の各水素イオン（例えば、−ＯＨ、−ＳＨなどの）は、金属イオンにより置換される。一部の実施形態では、提供される塩は、全ナトリウム塩である。一部の実施形態では、提供される薬学的に許容される塩は、全ナトリウム塩である。一部の実施形態では、提供される塩は、全ナトリウム塩であり、ここで、天然リン酸結合（酸形態−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）である各ヌクレオチド間結合は、存在する場合、そのナトリウム塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）−Ｏ−）として存在し、ホスホロチオエートジエステル結合（酸形態−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−）である各ヌクレオチド間結合は、存在する場合、そのナトリウム塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）−Ｏ−）として存在する。
【０３４５】
一部の実施形態では、提供される化合物、例えば提供されるオリゴヌクレオチドは、６０％〜１００％の純度を有する。一部の実施形態では、純度は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９１％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９２％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９３％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９４％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９６％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９７％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９８％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９９％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９９．５％である。
【０３４６】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供されるオリゴヌクレオチドは、６０％〜１００％のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供されるオリゴヌクレオチドのキラル要素、例えばキラル中心（炭素、リン等）は、６０％〜１００％のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、キラル要素、例えばキラル中心（炭素、リン等）は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも６０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも７０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも８０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも８５％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９１％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９２％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９３％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９４％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９５％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９６％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９７％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９８％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９９％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は少なくとも９９．５％である。
【０３４７】
一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９つ又はそれを超えるキラル要素が、各々独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９つ又はそれを超えるキラル炭素中心が、各々独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９つ又はそれを超えるキラルリン中心が、各々独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。
【０３４８】
一部の実施形態において、提供される化合物の全キラル要素の少なくとも５％〜１００％が、各々独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の全キラル要素の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、各々独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の全キラルリン中心の少なくとも５％〜１００％が、各々独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の全キラルリン中心の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、各々独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。
【０３４９】
一部の実施形態において、各キラル要素が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラル中心が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラル炭素中心が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラルリン中心が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。
【０３５０】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチド及び／又はその組成物は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的の活性及び／又は機能を調節することができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子は、それに関する１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ及び／又はタンパク質産物）の発現及び／又は活性を変化させることが意図される遺伝子である。多くの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子は阻害することが意図される。従って、本明細書に記載される通りのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドが特定のＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子に作用すると、そのオリゴヌクレオチドが存在するときは、それが存在しないときと比較して、そのＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の１つ以上の遺伝子産物の存在及び／又は活性が変化する。
【０３５１】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的は、それに関する１つ以上の産物（例えば、ＲＮＡ及び／又はタンパク質産物）の発現及び／又は活性を変化させることが意図される特異的アレル（例えば、病的アレル）である。多くの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的アレルは、その存在及び／又は発現が、１つ以上の疾患及び／又は病態、例えばＣ９ｏｒｆ７２関連障害の存在、発生率及び／又は重症度に関連する（例えば、相関する）ものである。代わりに又は加えて、一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的アレルは、それについての１つ以上の遺伝子産物のレベル及び／又は活性の変化が疾患及び／又は病態の１つ以上の側面の改善（例えば、発生の遅延、重症度の低減、他の治療法に対する応答性等）に相関するものである。一部のかかる実施形態において、本明細書に記載される通りのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びその方法は、非病的アレル、例えば１つ以上の関連性が低い／関連性のないアレルと比べて病的アレルを優先的又は特異的に標的とし得る。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２の病的アレルは、リピート伸長、例えばヘキサヌクレオチドリピート伸長（ＨＲＥ）、例えば約３０超５００又は１０００以下又はそれを超えるヘキサヌクレオチドリピート伸長を含む。
【０３５２】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、本明細書に記載される通りのオリゴヌクレオチドが結合する配列である。多くの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、提供されるオリゴヌクレオチドの配列又はその中の連続残基の配列と同一であるか、又はそれの正確な相補体である（例えば、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列と同一であるか又はそれの正確な相補体である標的結合配列を含む）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド（の関連性のある一部分）とその標的配列との間に少数の差異／ミスマッチが許容される。多くの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列はＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子内に存在する。多くの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子から産生される転写物（例えば、ｍＲＮＡ及び／又はプレｍＲＮＡ）の範囲内に存在する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、１つ以上のアレル部位（即ちＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子内においてアレル変異が出現する位置）を含む。一部のかかる実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の他のアレルと比べて優先的に又は特異的に、ある１つのアレルに結合する。
【０３５３】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）は、Ｃ９ＯＲＦ７２、Ｃ９、ＡＬＳＦＴＤ、ＦＴＤＡＬＳ、ＦＴＤＡＬＳ１、ＤＥＮＮＬ７２；外部ＩＤ：ＭＧＩ：１９２０４５５  ＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ：１０１３７  ＧｅｎｅＣａｒｄｓ：Ｃ９ｏｒｆ７２とも称される遺伝子又はその遺伝子産物である。Ｃ９ｏｒｆ７２は、非公式にはＣ９とも称される。Ｃ９ｏｒｆ７２オルソログ：種：ヒト  Ｅｎｔｒｅｚ：２０３２２８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４７８９４；ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ９６ＬＴ７；ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）：ＮＭ＿１４５００５  ＮＭ＿００１２５６０５４  ＮＭ＿０１８３２５；ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）：ＮＰ＿００１２４２９８３  ＮＰ＿０６０７９５  ＮＰ＿６５９４４２；位置（ＵＣＳＣ）：Ｃｈｒ９：２７．５５〜２７．５７Ｍｂ；種：マウス  Ｅｎｔｒｅｚ：７３２０５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＭＵＳＧ００００００２８３００；ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ６ＤＦＷ０；ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）：ＮＭ＿００１０８１３４３；ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）：ＮＰ＿００１０７４８１；位置（ＵＣＳＣ）：Ｃｈｒ４：３５．１９〜３５．２３Ｍｂ。Ｃ９ｏｒｆ７２をコードするヌクレオチドとしては、限定なしに、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１２５６０５４．１；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００８４１３．１８；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＢＱ０６８１０８．１；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０１８３２５．３；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＤＮ９９３５２２．１；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿１４５００５．５；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＤＢ０７９３７５．１；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＢＵ１９４５９１．１；配列識別番号４１４１＿０１４＿Ａ５；配列識別番号４００８＿７３＿Ａ；及びＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００８４１３．１８が挙げられる。Ｃ９ｏｒｆ７２は、報告によれば、分子質量が５４３２８Ｄａの４８１アミノ酸タンパク質であり、これはユビキチン化及びリン酸化の翻訳後修飾を受け得る。Ｃ９ｏｒｆ７２の発現レベルは、報告によれば中枢神経系で最も高いことができ、タンパク質はニューロンの細胞質並びにシナプス前終末に局在化する。Ｃ９ｏｒｆ７２は、報告によれば、エンドソーム及びリソソーム輸送調節において役割を果たし、オートファジー及びエンドサイトーシス輸送に関与するＲＡＢタンパク質と相互作用することが示されている。Ｃ９ｏｒｆ７２は、報告によれば、初期エンドソーム輸送を媒介するＧＴＰアーゼであるＲＡＢ５を活性化する。Ｃ９ｏｒｆ７２における突然変異は、報告によれば、ＡＬＳ及びＦＴＤと関連付けられている。ＤｅＪｅｓｕｓ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｎｅｕｒｏｎ  ７２：２４５−２５６；Ｒｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｎｅｕｒｏｎ  ７２：２５７−２６８；及びＩｔｚｃｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１６．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ．Ｖｏｌｕｍｅ  ４０，Ｐａｇｅｓ  １９２．ｅ１３−１９２．ｅ１５。報告によれば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害などの神経学的疾患に罹患している対象では、Ｃ９ｏｒｆ７２にヘキサヌクレオチドリピート伸長（例えば、（ＧＧＧＧＣＣ）ｎ）が存在し得る。
【０３５４】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２は大文字で始めず、ｃ９ｏｒｆ７２と表記される。
【０３５５】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、様々なリンカー、追加の部分（限定はされないが、ターゲティング部分を含む）の何れを含むこともでき、且つ／又はキラル制御されることもでき、且つ／又は本明細書に記載される通りの様々な塩基配列及び／又は化学構造又はフォーマットの何れを有することもできる。
【０３５６】
当技術分野で公知である多くのものを含め、様々なリンカー、炭水化物部分及びターゲティング部分を本開示に従って使用することができる。一部の実施形態では、炭水化物部分は、ターゲティング部分である。一部の実施形態では、ターゲティング部分は、炭水化物部分である。
【０３５７】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されているオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、一部の実施形態において、提供される組成物は、ランダムでない又は制御されたレベルの１つ以上の個別のオリゴヌクレオチドタイプを含み、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは、１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格Ｐ修飾のパターンによって定義される。一部の実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、１Ａ）塩基同一性；１Ｂ）塩基修飾のパターン；１Ｃ）糖修飾のパターン；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格Ｐ修飾のパターンによって定義され得る。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、組成物は、ランダムでない又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、この複数中のオリゴヌクレオチドは共通の塩基配列を共有し、且つ少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラルなヌクレオチド間結合に同じ立体配置の結合リンを含む（キラル制御されたヌクレオチド間結合）。一部の実施形態において、所定レベルの及び／又は提供される複数中のオリゴヌクレオチド、例えば式Ｏ−Ｉ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂのオリゴヌクレオチドは、１〜３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは２〜３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは５〜３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１０〜３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは３つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは４つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは５つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは６つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは７つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは８つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは９つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１１個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１２個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１３個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１４個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１５個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１６個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１７個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１８個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１９個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態において、全ヌクレオチド間結合の約１〜１００％が、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、パーセンテージは約５％〜１００％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％又は９９％である。
【０３５８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはユニマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＰ修飾ユニマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはステレオユニマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは立体配置Ｒｐのステレオユニマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは立体配置Ｓｐのステレオユニマーである。
【０３５９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。
【０３６０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。
【０３６１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０３６２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０３６３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはヘミマー（ｈｅｍｉｍｅｒ）である。一部の実施形態において、ヘミマーは、５’末端又は３’末端領域にオリゴヌクレオチドの残りの部分が有しない構造特徴を備えた配列があるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、５’末端又は３’末端領域は２〜２０ヌクレオチドを有するか又は含む。一部の実施形態において、構造的特徴は塩基修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴は糖修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴はＰ修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴はキラルなヌクレオチド間結合の立体化学である。一部の実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ修飾若しくはキラルなヌクレオチド間結合の立体化学又はこれらの組み合わせであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ヘミマーは、５’末端領域の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ヘミマーは、３’末端領域の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、５’又は３’末端領域の共通の糖修飾は、オリゴヌクレオチドのいかなる他の糖部分によっても共有されない。一部の実施形態において、例示的ヘミマーは、一方の末端領域に置換又は非置換２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド又はβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド及びＬＮＡ（商標）又はＥＮＡ（商標）二環式糖修飾ヌクレオシド）の配列を含み、且つ他方の末端領域に異なる糖部分を有するヌクレオシド（置換又は非置換２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド又は天然のものなど）の配列を含むオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマー及びスキップマーの１つ以上の組み合わせである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー及びスキップマーの１つ以上の組み合わせである。例えば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマー及びギャップマーの両方である。一部の実施形態において、提供されるヌクレオチドは、ギャップマー及びスキップマーの両方である。化学及び合成技術分野の当業者は、パターンの組み合わせを他にも多数利用可能であり、本開示の方法に係る提供されるオリゴヌクレオチドの合成に必要な構成要素が市販されているか及び／又は合成上利用可能かによってのみ制限されることを認識するであろう。一部の実施形態において、ヘミマー構造は有利な利益をもたらす。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾糖部分を含む５’−ヘミマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾２’−糖部分を含む５’−ヘミマーである。
【０３６４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているヌクレオシドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているＬＮＡを含む。
【０３６５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の任意選択で置換された核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の任意選択で置換された天然の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の任意選択で置換された修飾核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン、５−ホルミルシトシン又は５−カルボキシシトシンを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の５−メチルシチジンを含む。
【０３６６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば式Ｏ−Ｉ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂのものの各々は、独立に、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシルの任意選択で置換されているか又は保護された核酸塩基である。一部の実施形態では、各ＢＡは、独立に、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシルの任意選択で置換されているか又は保護された核酸塩基である。当業者には理解されるように、当技術分野で広く知られるもの、例えばオリゴヌクレオチドの調製に使用されているもの（例えば、国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット、同第２０１１／００５７６１号パンフレット、同第２０１３／０１２７５８号パンフレット、同第２０１４／０１０２５０号パンフレット、米国特許第２０１３／０１７８６１２号明細書、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット、同第２０１５／１０７４２５号パンフレット、同第２０１７／０１５５５５号パンフレット及び同第２０１７／０６２８６２号パンフレット（それらの各々の保護核酸基は、参照により本明細書に援用される）を含め、様々な保護核酸塩基を本開示に従って使用することができる。
【０３６７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されている糖を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに見られる１つ以上の任意選択で置換されている糖を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているリボース又はデオキシリボースを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているリボース又はデオキシリボースを含み、ここで、リボース又はデオキシリボース部分の１つ以上のヒドロキシル基は、任意選択で、且つ独立に、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’によって置き換えられ、式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’で置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、ハロゲンで置換されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、１つ以上の−Ｆ．ハロゲンで置換されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、−ＯＲ’で置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、−ＯＲ’で置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、−ＯＲ’で置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、−ＯＭｅで置換されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｏ−メトキシエチルで置換されている。
【０３６８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供される一本鎖Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、一本鎖Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドと部分的又は完全に相補的な１つ若しくは複数の別の鎖も更に含む。
【０３６９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、部分的にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、完全にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、三本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、三重鎖）である。
【０３７０】
一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、キメラである。例えば、一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、本明細書に開示されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列を含む、それから構成されるか又はその一部分を含む塩基配列を有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド）は、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、ＤＮＡ−ＬＮＡキメラ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＬＮＡ、２’−修飾糖などのうち何れか２つ以上を含むキメラである。
【０３７１】
一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、国際公開第２０１２／０３０６８３号パンフレットに記載される化学構造を含み得る。
【０３７２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、治療薬である。
【０３７３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸類似体、例えばＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ（Ｆ−ＴＨＰ又は３’−フルオロテトラヒドロピラン）、ＭＮＡ（マンニトール核酸、例えばＬｅｕｍａｎｎ  ２００２  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：８４１−８５４）、ＡＮＡ（アニトール核酸）及びモルホリノを含む。
【０３７４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、長さが約２〜５００ヌクレオシド単位である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、長さが約５〜５００ヌクレオチド単位である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、長さが約１０〜５０ヌクレオチド単位である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、長さが約１５〜５０ヌクレオチド単位である。一部の実施形態では、各ヌクレオチド単位は、独立に、ヘテロアリール核酸塩基単位（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル、その各々は、任意選択で、且つ独立に、置換又は保護されている）、５〜１０員ヘテロシクリル環を含む糖単位並びに式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合を含む。
【０３７５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約１５〜約３０ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約１０〜約２５ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約１５〜約２２ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５ヌクレオチド単位長である。
【０３７６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１５ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１６ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１７ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１８ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１９ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２０ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２１ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２２ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２３ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２４ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２５ヌクレオチド単位長である。一部の他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも３０ヌクレオチド単位長である。一部の他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１８ヌクレオチド単位長の相補鎖の二重鎖である。一部の他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２１ヌクレオチド単位長の相補鎖の二重鎖である。
【０３７７】
一部の実施形態では、１）共通の塩基配列及び長さ、２）骨格結合の共通のパターン、及び３）骨格キラル中心の共通のパターンを特徴とするオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構造を有する。例えば、これらは、同じ塩基配列、ヌクレオシド修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（即ちヌクレオチド間結合タイプ、例えばリン酸、ホスホロチオエートなどのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（即ち結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び骨格リン修飾の同じパターン（即ち式Ｉにおける「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。
【０３７８】
オリゴヌクレオチド
一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができ、これは、本明細書に開示される何れかのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列から構成されるか、それを含むか又はその一部分（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくはそれを超える連続塩基の区間）を含む塩基配列を有し、オリゴヌクレオチドは、塩基、糖及び／又はヌクレオチド間結合の少なくとも１つの非天然修飾を含む。
【０３７９】
一部の実施形態では、提供される組成物は、オリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の炭水化物部分を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のターゲティング部分を含む。オリゴヌクレオチドに共役させることができる追加化学部分の非限定的な例を実施例１に示す。
【０３８０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮアーゼＨ媒介ノックダウンを介してＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子ｍＲＮＡとの結合後に翻訳を立体的にブロックすることにより、且つ／又はｍＲＮＡスプライシングを改変若しくは妨害することにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子は、ヘキサヌクレオチドリピート伸長を含む。
【０３８１】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、限定はされないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、オリゴヌクレオチド、二本鎖及び一本鎖ｓｉＲＮＡを含めた核酸（アンチセンス化合物を含む）を含み；及びＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス転写物又は遺伝子及び／又はその発現産物若しくは遺伝子産物又はリピート伸長を含むＣ９ｏｒｆ７２転写物又はその遺伝子産物の発現、活性及び／又はレベルを増加させる遺伝子若しくは遺伝子産物又はＣ９ｏｒｆ７２関連障害に関連する遺伝子若しくは遺伝子産物の発現を阻害する能力を有するアプタマー、抗体、ペプチド、小分子及び／又は他の薬剤と共に共投与するか、又は治療レジメンの一環として使用することができる。
【０３８２】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される塩基配列（又はその一部分）、化学修飾（又はその一部分）のパターン、構造要素又はその一部分又はフォーマット又はその一部分を有する。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基配列（若しくはその部分）、化学修飾のパターン（若しくはその部分）、本明細書において、例えば表１Ａ若しくは図に開示されるか又はそれ以外に本明細書に開示される何れかのオリゴヌクレオチドのフォーマット或いは本明細書に記載の構造要素又はそのフォーマット若しくは部分を有する。
【０３８３】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、何れかのＤＮＡ鎖に由来するＣ９ｏｒｆ７２核酸にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス又はセンス転写物にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、限定はされないがプレｍＲＮＡ又は成熟ｍＲＮＡを含めた、ＲＮＡプロセシングの任意の段階にあるＣ９ｏｒｆ７２核酸にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、限定はされないが、Ｃ９ｏｒｆ７２核酸のプロモーター領域、エンハンサー領域、転写終止領域、翻訳開始シグナル、翻訳終止コドン、コード領域、非コード領域、エクソン、イントロン、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、リピート領域、ヘキサヌクレオチドリピート伸長、スプライスジャンクション、イントロン／エクソン又はエクソン／イントロンジャンクション、エクソン：エクソンスプライスジャンクション、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、エクソン１ａ、エクソン１ｂ、エクソン１ｃ、エクソン１ｄ、エクソン１ｅ、エクソン２、エクソン３、エクソン４、エクソン５、エクソン６、エクソン７、エクソン８、エクソン９、エクソン１０、エクソン１１、イントロン１、イントロン２、イントロン３、イントロン４、イントロン５、イントロン６、イントロン７、イントロン８、イントロン９又はイントロン１０を含め、Ｃ９ｏｒｆ７２核酸の任意の要素又はその相補体にハイブリダイズすることができる。イントロンとエクソンとは交互に並ぶ；イントロン１はエクソン１（又は１ａ又は１ｂ又は１ｃ等）とエクソン２との間にあり；イントロン２はエクソン２と３との間にあり、以下同様である。Ｃ９ｏｒｆ７２の変異体転写物におけるエクソン及びイントロンの位置は、文献、例えば国際公開第２０１４／０６２６９１号パンフレットに図解されている。
【０３８４】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２配列は以下により表される：
2020534253.tif 000108
2020534253.tif 000109
2020534253.tif 000110
2020534253.tif 000111
2020534253.tif 000112
2020534253.tif 000113
2020534253.tif 000114
2020534253.tif 000115
2020534253.tif 000116
2020534253.tif 000117
2020534253.tif 000118
2020534253.tif 000119
2020534253.tif 000120
【０３８５】
一部の実施形態において、エクソン１ａの配列は配列番号１のｎｔ１１３７〜１２１６；エクソン１ｂ、１５１０〜１５７２；エクソン１ｃ、１１３７〜１２９４；エクソン１ｄ、１２４１〜１２７９；及びエクソン１ｅ、１１３５〜１１６９によって表される。一部の実施形態において、イントロン１は配列番号１の１２１７〜７８３８（転写物がエクソン１ａを含む場合）、１５７３〜７８３８（１ｂ）、１２９５〜７８３８（１ｃ）、１２８０〜７８３８（１ｄ）又は１１７０〜７８３８（１ｅ）によって表される。一部の実施形態において、エクソン２の配列は配列番号１のｎｔ７８３９〜８３２６；エクソン３、９４１３〜９４７２；エクソン４、１２５２７〜１２６２２；エクソン５、１３３５４〜１３４１８；エクソン６、１４７０４〜１４７７６；エクソン７、１６３９６〜１６５１２；エクソン８、１８２０７〜１８４４２；エクソン９、２４２９６〜２４３５３；エクソン１０、２６３３７〜２６４４６；及びエクソン１１、２６５８１〜２８４５８によって表される。一部の実施形態において、イントロンはエクソンの間にある。エクソン１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ又は１ｅの上流（５’側）にある部分は５’−ＵＴＲを含む。エクソン１１の下流（３’側）にある部分は３’−ＵＴＲである。
【０３８６】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１の範囲内にあるリピート伸長近傍の部位を認識し、ＷＶ−６９６９、ＷＶ−３６９０、ＷＶ−６９７６、ＷＶ−７００２、ＷＶ−６９７０、ＷＶ−３６８９、ＷＶ−６９６０、ＷＶ−７００１、ＷＶ−６９７４、ＷＶ−６９７８、ＷＶ−６９５２、ＷＶ−６９８９、ＷＶ−３７０４、ＷＶ−７００７、ＷＶ−７００４、ＷＶ−６９５１、ＷＶ−６４７４、ＷＶ−３６８８、ＷＶ−７００６、ＷＶ−６９７７、ＷＶ−６９５５、ＷＶ−６９９５、ＷＶ−６９７２、ＷＶ−７００３、ＷＶ−６９８２、ＷＶ−６９９６、ＷＶ−７００５、ＷＶ−６９８６、ＷＶ−６９７９、ＷＶ−６９７１、ＷＶ−６９８５、ＷＶ−６４８８、ＷＶ−６４８９、ＷＶ−６９８０、ＷＶ−６９８１又はこれらのオリゴヌクレオチドの何れかの同じ塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドから選択される。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン１ａの範囲内にある部位を認識し、ＷＶ−３６７７、ＷＶ−６９４０、ＷＶ−３６８３、ＷＶ−６９３１、ＷＶ−３６７９、ＷＶ−６９２７、ＷＶ−６９２２、ＷＶ−６９３７、ＷＶ−６９２６、ＷＶ−３６８５、ＷＶ−６９３０、ＷＶ−６９３２、ＷＶ−６９２８、ＷＶ−６９３３、ＷＶ−６９３６、ＷＶ−７０２７、ＷＶ−３６７８、ＷＶ−８１１４、ＷＶ−８１２２、ＷＶ−８３１１、ＷＶ−８３１５、ＷＶ−８３１２、ＷＶ−８３１３、ＷＶ−８３１４、ＷＶ−８３１６、ＷＶ−８３１７若しくはＷＶ−８３１８又はこれらのオリゴヌクレオチドの何れかの同じ塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドから選択される。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス（ＡＳ）転写物の範囲内にある部位を認識し、ＷＶ−３７２３、ＷＶ−３７３７、ＷＶ−３７１９、ＷＶ−３７３０、ＷＶ−３７２２、ＷＶ−３７４３、ＷＶ−３７４５、ＷＶ−３７３９、ＷＶ−３７２４、ＷＶ−３７３２、ＷＶ−３７３４、ＷＶ−３７３３、ＷＶ−３７２０、ＷＶ−３７２１、ＷＶ−３７３１又はこれらのオリゴヌクレオチドの何れかの同じ塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドから選択される。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン２転写物の範囲内にある部位を認識し、ＷＶ−３６６２及びＷＶ−７１１８又はこれらのオリゴヌクレオチドの何れかの同じ塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドから選択される。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００８４１３．１８で表されるＣ９ｏｒｆ７２配列の一部分又はその相補体にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、エクソン１ａの開始部位からエクソン１ｂの開始部位までの領域において始まる領域によって表されるＣ９ｏｒｆ７２プレｍＲＮＡの一部分にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、エクソン１ａの終了部位からエクソン１ｂの開始部位までの領域において始まる領域によって表されるＣ９ｏｒｆ７２プレｍＲＮＡの一部分にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、イントロンとエクソンとの間のジャンクションにまたがる部位を認識する。
【０３８７】
一部の実施形態において、ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはエクソン１ｂとイントロン１との間のジャンクションにまたがる。一部の実施形態において、ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはエクソン１ｂとイントロン１との間のジャンクションにまたがり、配列ＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの１５隣接塩基を含む塩基配列を有する。
【０３８８】
いかなる特定の科学理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、配列ＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡが、ｃ９ｏｒｆ７２  ｍＲＮＡ変異体２又はＶ２（ヘキサヌクレオチドリピートが欠損している）について報告されているエクソン１ｂとイントロン１とのジャンクションにまたがること、及びこの部位は、配列ＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの１５隣接塩基を含む配列を有するオリゴヌクレオチドによる結合がスプライシング機構によって妨害され得ることを指摘しておく。この配列はｃ９ｏｒｆ７２  ｍＲＮＡ変異体Ｖ１、Ｖ２及びＶ３に存在するが、配列ＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの１５隣接塩基を含む配列を有するオリゴヌクレオチドは、非疾患関連Ｖ２と比べて疾患関連変異体Ｖ１及びＶ３の分解において特に効果的である。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、配列ＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡがＶ１及びＶ３において報告されているイントロンの中央にあること；配列ＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡが、Ｖ２について報告されているエクソン（１ｂ）とイントロン（１）とのジャンクションにまたがり、この部位への接触はスプライシング機構によって立体的に妨害され得ることを提唱する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、イントロン−エクソンジャンクションにおける５’分岐部位と相補的な塩基配列を含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン１とＣ９ｏｒｆ７２イントロン１とのジャンクションにおける５’分岐部位と相補的な配列を含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン１とイントロン１とのジャンクションにおける５’分岐部位は、ＧＴＧＡＧＴの塩基配列を含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＧＴＧＡＧＴと相補的な塩基配列を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、遺伝子の疾患関連アレル又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を、その遺伝子の対応する野生型アレル又はその遺伝子産物と比べて優先的に低下させる能力を有し、ここで、オリゴヌクレオチドは、疾患関連アレル及び野生型アレルの両方と相補的な塩基配列を有し、及び疾患関連アレルのｍＲＮＡ又はＤＮＡにおけるオリゴヌクレオチドの結合部位は、野生型アレルを発現するｍＲＮＡ又はＤＮＡにおけるオリゴヌクレオチドの結合部位と比べてオリゴヌクレオチドと接触しにくい。一部の実施形態において、疾患関連アレルのｍＲＮＡ又はＤＮＡにおける結合部位へのオリゴヌクレオチドの接触し易さは、スプライシング機構及び／又は他の核酸又はタンパク質が疾患関連アレルのｍＲＮＡ又はＤＮＡに結合することにより低下する。一部の実施形態において、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物の突然変異又は疾患関連アレルの発現、レベル及び／又は活性を、その遺伝子の対応する野生型又は非疾患関連アレル又はその遺伝子産物と比べて優先的に低下させる（ノックダウンする）能力を有するオリゴヌクレオチドに関し、ここで、オリ��ヌクレオチドは、突然変異又は疾患関連アレル及び野生型又は非疾患関連アレルの両方と相補的な塩基配列を有し、及び突然変異又は疾患関連アレルの核酸（例えば、染色体ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ等）におけるオリゴヌクレオチドの結合部位（例えば、そのオリゴヌクレオチドと相補的な配列）は、野生型又は非疾患関連アレルの核酸におけるオリゴヌクレオチドの結合部位と比べて（例えば、スプライシング機構及び／又は他の核酸又はタンパク質の結合の増加に起因して）オリゴヌクレオチドと接触しにくい。
【０３８９】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００８４１３．１８、ヌクレオシド２７５３５０００〜２７５６５０００又はその相補体によって表されるＣ９ｏｒｆ７２プレｍＲＮＡの一部分にハイブリダイズすることができる。
【０３９０】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはイントロンにハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ヘキサヌクレオチドリピートを含むイントロンにハイブリダイズすることができる。
【０３９１】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、センス鎖に由来する全てのＣ９ｏｒｆ７２変異体にハイブリダイズする。一部の実施形態において、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、限定はされないがヘキサヌクレオチドリピート伸長を含むものを含め、センス鎖に由来するＣ９ｏｒｆ７２変異体に選択的にハイブリダイズする。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、任意のヘキサヌクレオチドの少なくとも２４リピートを含む。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、任意のヘキサヌクレオチドの少なくとも３０リピートを含む。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、ヘキサヌクレオチドの何れかの少なくとも５０リピートを含む。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、ヘキサヌクレオチドの何れかの少なくとも１００リピートを含む。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、任意のヘキサヌクレオチドの少なくとも２００リピートを含む。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、任意のヘキサヌクレオチドの少なくとも５００リピートを含む。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドは、ＧＧＧＧＣＣ、ＧＧＧＧＧＧ、ＧＧＧＧＧＣ、ＧＧＧＧＣＧ、ＣＣＣＣＧＧ、ＣＣＣＣＣＣ、ＧＣＣＣＣＣ及び／又はＣＧＣＣＣＣである。一部の実施形態において、ヘキサヌクレオチドＧＧＧＧＣＣはＧＧＧＧＣＣｅｘｐ又は（ＧＧＧＧＣＣ）ｎと表記され、即ちヘキサヌクレオチドＧＧＧＧＣＣのリピートである。
【０３９２】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのＣ９ｏｒｆ７２標的は、ｍＲＮＡでないＣ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡである。一部の実施形態において、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、例えば第１の複数中のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾及び／又はヌクレオチド間結合修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは塩基修飾及び糖修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは塩基修飾及びヌクレオチド間結合修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは糖修飾及びヌクレオチド間修飾を含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、塩基修飾、糖修飾及びヌクレオチド間結合修飾を含む。塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾などの例示的化学修飾は、限定はされないが、本開示に記載されるものを含め、当技術分野において広く公知である。一部の実施形態において、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２−Ｆ修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、修飾糖部分は、架橋された二環式又は多環式の環である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、５〜２０個の環原子を有する架橋された二環式又は多環式の環であり、ここで、１つ以上の環原子は、任意選択で、且つ独立に、ヘテロ原子である。例示的環構造は、ＢＮＡ、ＬＮＡ等に見られるものなど、当技術分野において広く公知である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と１つ以上の天然リン酸結合との両方を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合との両方を含むオリゴヌクレオチド及びその組成物は、改善された特性、例えば活性等をもたらす。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はキラルなヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は置換ホスホロチオエート結合である。
【０３９３】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有するステレオランダムなオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、塩基配列の一部分は、その少なくとも１５隣接塩基である。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のステレオランダムなヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のステレオランダムなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。
【０３９４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド特性は、立体化学（骨格キラル中心のパターン）及び化学修飾（塩基、糖及び／又はヌクレオチド間結合の修飾）又はそのパターンを最適化することにより調整し得る。
【０３９５】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおける骨格キラル中心のパターンは安定性の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは意外にも、活性の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは安定性及び活性の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは意外にも、特定のタンパク質への結合の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは意外にも、送達の亢進をもたらす。
【０３９６】
一部の実施形態において、本開示はｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドに関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル中心を含む骨格を含む。一部の実施形態において、本開示はｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドに関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｒｐ又はＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１つのキラル中心を含む骨格を含む。
【０３９７】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは骨格キラル中心のパターンを有する。
【０３９８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一領域（例えば、コア）の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含むか又はそれであり、ここで、各可変要素は、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ｙは２である。一部の実施形態において、パターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）１〜５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）２〜５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）２（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）３（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）４（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐである。一部の実施形態において、（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。一部の実施形態において、（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐであり、及び（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐであり、及び（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐであり、少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐであり、及び少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、式中、ｎは１であり、少なくとも１つのｔ＞１であり、及び少なくとも１つのｍ＞２である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｎは１であり、少なくとも１つのｔは１以上であり、及び少なくとも１つのｍは２以上である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｎは１であり、少なくとも１つのｔは２以上であり、及び少なくとも１つのｍは３以上である。一部の実施形態において、各ｎは１である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞１である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞２である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞３である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞４である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞１である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞２である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞３である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞４である。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは１つ以上のアキラルな天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、ｍ、ｔ及びｎ（又はパターンのｔがない場合、ｍ及びｎ）の和は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０以上である。一部の実施形態において、和は５である。一部の実施形態において、和は６である。一部の実施形態において、和は７である。一部の実施形態において、和は８である。一部の実施形態において、和は９である。一部の実施形態において、和は１０である。一部の実施形態において、和は１１である。一部の実施形態において、和は１２である。一部の実施形態において、和は１３である。一部の実施形態において、和は１４である。一部の実施形態において、和は１５である。
【０３９９】
一部の実施形態において、Ｏｐを含むヌクレオチド単位は、本開示に記載される通りのＮｕＯである。例えば、一部の実施形態において、ＮｕＯは、本開示に記載される通りの５’−置換／修飾、例えば本開示に記載される通りの−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−を含む。一部の実施形態において、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−は、本開示に記載される通りの５ＭＲｄである。一部の実施形態において、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−は、本開示に記載される通りの５ＭＳｄである。
【０４００】
一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、任意選択で、（Ｓｐ）ｔを有するセクションと（Ｓｐ）ｍを有するセクションとの間にｎ個のアキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間結合及び／又はステレオランダムな（キラル制御されていない）キラルなヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態において、間にはｎ個のアキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態において、間にはｎ個のステレオランダムなキラルなヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０以上である。
【０４０１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドにおける共通の骨格キラル中心のパターンは、ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ又はｉｒ−ｉｒ−ｉｒのパターンを含み、ここで、ｉｓは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を表し；ｉｏはアキラルなヌクレオチド間結合を表し；及びｉｒはＲｐ配置のヌクレオチド間結合を表す。
【０４０２】
一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターン（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおける、又はそのコア若しくはウィングにおける、又は２つのウィングにおける骨格キラル中心のパターン）は、ＯＳＯＳＯ、ＯＳＳＳＯ、ＯＳＳＳＯＳ、ＳＯＳＯ、ＳＯＳＯ、ＳＯＳＯＳ、ＳＯＳＯＳＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯ、ＳＯＳＳＳＯ、ＳＳＯＳＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳ又はＲＲＲのパターンを含み、ここで、Ｓは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートを表し、Ｏは、ホスホジエステルを表し、及びＲは、Ｒｐ配置のホスホロチオエートを表す。
【０４０３】
一部の実施形態において、非キラル中心はホスホジエステル結合の結合リンである。一部の実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心はホスホロチオエート結合の結合リンである。一部の実施形態において、Ｒｐ配置のキラル中心はホスホロチオエート結合の結合リンである。
【０４０４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が修飾ヌクレオチド間結合である。
【０４０５】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、オリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、オリゴヌクレオチドに導かれるＲＮアーゼＨ媒介ノックダウンによって全体で少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、インビトロでの細胞におけるオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、インビトロでの細胞におけるオリゴヌクレオチドに導かれるＲＮアーゼＨ媒介ノックダウンによって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、インビトロでの細胞における２５ｎｍ以下の濃度のオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、インビトロでの細胞における１０ｎｍ以下の濃度のオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、インビトロでの細胞における５ｎｍ以下の濃度のオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは、インビトロでの細胞における５ｎｍ以下の濃度のオリゴヌクレオチドに導かれるＲＮアーゼＨ媒介ノックダウンによって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、細胞は哺乳類細胞である。一部の実施形態において、細胞はヒト細胞である。一部の実施形態において、細胞は肝細胞である。一部の実施形態において、細胞はＨｕｈ７又はＨｅｐ３Ｂ細胞である。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約２０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約３０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約４０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約５０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約６０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約７０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約８０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約９０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約２０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約３０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約４０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約５０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約６０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約７０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約８０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度でインビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを少なくとも約９０％低下させる能力を有する。一部の実施形態において、ＩＣ５０は、インビトロで細胞において発現若しくはレベル又はＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物を５０％低下させるための阻害濃度である。
【０４０６】
一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐ又はＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。
【０４０７】
本明細書に定義する通り、ｍは１〜５０である。一部の実施形態において、ｍは１である。一部の実施形態において、ｍは２〜５０である。一部の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは７又は８である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の実施形態において、ｍは３である。一部の実施形態において、ｍは４である。一部の実施形態において、ｍは５である。一部の実施形態において、ｍは６である。一部の実施形態において、ｍは７である。一部の実施形態において、ｍは８である。一部の実施形態において、ｍは９である。一部の実施形態において、ｍは１０である。一部の実施形態において、ｍは１１である。一部の実施形態において、ｍは１２である。一部の実施形態において、ｍは１３である。一部の実施形態において、ｍは１４である。一部の実施形態において、ｍは１５である。一部の実施形態において、ｍは１６である。一部の実施形態において、ｍは１７である。一部の実施形態において、ｍは１８である。一部の実施形態において、ｍは１９である。一部の実施形態において、ｍは２０である。一部の実施形態において、ｍは２１である。一部の実施形態において、ｍは２２である。一部の実施形態において、ｍは２３である。一部の実施形態において、ｍは２４である。一部の実施形態において、ｍは２５である。一部の実施形態において、ｍは２５より大きい。
【０４０８】
一部の実施形態において、繰り返しパターンは（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎであり、式中、ｎは１〜１０であり、及びｍは、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、繰り返しパターンは（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、及びｍは、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
【０４０９】
一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、繰り返しパターンは（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、及びｍは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、繰り返しパターンは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、及びｍは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。
【０４１０】
一部の実施形態において、繰り返しパターンは（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは、独立にＲｐ又はＳｐであり、及びｍは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、繰り返しパターンは（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは、独立にＲｐ又はＳｐであり、及びｍは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、その骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、ＮｐはＲｐである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐである。一部の実施形態において、Ｎｐは全て同じである。一部の実施形態において、Ｎｐは全てＳｐである。一部の実施形態において、少なくとも１つのＮｐが他のＮｐと異なる。一部の実施形態において、ｔは２である。
【０４１１】
本明細書に定義する通り、ｎは１〜１０である。一部の実施形態において、ｎは１、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは７又は８である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは３である。一部の実施形態において、ｎは４である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。一部の実施形態において、ｎは７である。一部の実施形態において、ｎは８である。一部の実施形態において、ｎは９である。一部の実施形態において、ｎは１０である。
【０４１２】
本明細書に定義する通り、ｔは１〜５０である。一部の実施形態において、ｔは１である。一部の実施形態において、ｔは２〜５０である。一部の実施形態において、ｔは２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｔは３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｔは４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｔは５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｔは６、７又は８である。一部の実施形態において、ｔは７又は８である。一部の実施形態において、ｔは２である。一部の実施形態において、ｔは３である。一部の実施形態において、ｔは４である。一部の実施形態において、ｔは５である。一部の実施形態において、ｔは６である。一部の実施形態において、ｔは７である。一部の実施形態において、ｔは８である。一部の実施形態において、ｔは９である。一部の実施形態において、ｔは１０である。一部の実施形態において、ｔは１１である。一部の実施形態において、ｔは１２である。一部の実施形態において、ｔは１３である。一部の実施形態において、ｔは１４である。一部の実施形態において、ｔは１５である。一部の実施形態において、ｔは１６である。一部の実施形態において、ｔは１７である。一部の実施形態において、ｔは１８である。一部の実施形態において、ｔは１９である。一部の実施形態において、ｔは２０である。一部の実施形態において、ｔは２１である。一部の実施形態において、ｔは２２である。一部の実施形態において、ｔは２３である。一部の実施形態において、ｔは２４である。一部の実施形態において、ｔは２５である。一部の実施形態において、ｔは２５より大きい。
【０４１３】
一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１０より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１１より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は１９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は２０より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は２１より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は２２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は２３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は２４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの少なくとも一方は２５より大きい。
【０４１４】
一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１０より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１１より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が１９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｔの各々が２０より大きい。
【０４１５】
一部の実施形態において、ｍとｔとの和は３より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は４より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は５より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は６より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は７より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は８より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は９より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１０より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１１より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１２より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１３より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１４より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１５より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１６より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１７より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１８より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は１９より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は２０より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は２１より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は２２より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は２３より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は２４より大きい。一部の実施形態において、ｍとｔとの和は２５より大きい。
【０４１６】
一部の実施形態において、ｎは１であり、ｍ及びｔの少なくとも一方は１より大きい。一部の実施形態において、ｎは１であり、ｍ及びｔの各々は、独立に、１より大きい。一部の実施形態において、ｍ＞ｎ及びｔ＞ｎである。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
【０４１７】
一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＳｐＳｐである。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０４１８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはブロックマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアルトマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並んだブロックを含むアルトマーである。一部の実施形態において、ブロックマー又はアルトマーは、化学修飾（有無を含む）、例えば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学等又はそのパターンによって定義することができる。ブロック及び／又は交互単位の例示的化学修飾、立体化学及びそのパターンとしては、限定はされないが、オリゴヌクレオチドについて記載されるものなど、本開示に記載されるものが挙げられる。一部の実施形態において、ブロックマーは、．．ＳＳ．．ＲＲ．．ＳＳ．．ＲＲ．．．のパターンを含む。一部の実施形態において、アルトマーは、ＳＲＳＲＳＲＳＲのパターンを含む。
【０４１９】
一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、繰り返しの（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位を含む。一部の実施形態において、繰り返し単位は（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態において、繰り返し単位はＳｐＲｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位はＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位はＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位はＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位は（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、繰り返し単位は（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、繰り返し単位は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０４２０】
一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ又は全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐ又は全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）ｘ−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返しの（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しの（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返しのＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しのＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。
【０４２１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の立体化学のパターン又は任意の糖修飾を含む。
【０４２２】
一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−修飾である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。
【０４２３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上は修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各糖部分が修飾されている。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−修飾である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。
【０４２４】
一部の実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドは修飾ヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドは修飾ヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はキラルなヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。一部の実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。一部の実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。一部の実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。
【０４２５】
提供されるオリゴヌクレオチドは様々な数の天然リン酸結合を含むことができる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは天然リン酸結合を含まない。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１〜３０個又はそれを超える天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約２５個以上の連続修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約１〜２０個又はそれを超える連続修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約５％〜９０％以下の非修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中のオリゴヌクレオチドの各糖部分は、独立に、修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。
【０４２６】
一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分及び修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは２つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは３つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは４つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは５つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは１０個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは約１５個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは約２０個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは約２５個以上の修飾糖部分を含む。
【０４２７】
一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは２つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは３つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは４つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは５つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは約１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは約２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドは約２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０４２８】
一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約５％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約１０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約２０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約３０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約４０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約５０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約６０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約７０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約８０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約８５％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約９０％が修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、第１の複数中の各オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合の約９５％が修飾ヌクレオチド間結合である。
【０４２９】
一部の実施形態では、参照条件と比較して、提供されるキラル制御Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物は、驚くほど有効である。一部の実施形態では、所望の生物学的効果（例えば、不要なｍＲＮＡ、タンパク質などのレベル低下により測定されるような）は、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０又は１００倍を超えて増強することができる。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、所望のｍＲＮＡレベルの増大により測定される。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、不要なｍＲＮＡレベルの低下により測定される。一部の実施形態では、参照条件は、オリゴヌクレオチド処置の非存在である。一部の実施形態では、参照条件は、同じ塩基配列及び化学修飾を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダム組成物である。
【０４３０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の異性体の増大したレベルを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、１つ又は複数の元素、例えば水素、炭素、窒素などの１つ又は複数の異性体により標識される。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、例えば第１の複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾及び／又はヌクレオチド間結合修飾を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、濃縮レベルのデューテリウムを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の位置がデューテリウムで標識される（−１Ｈを−２Ｈで置換する）。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの１つ若しくは複数の−１Ｈ又はオリゴヌクレオチドと共役した任意の部分（例えば、ターゲティング部分など）を２Ｈで置換する。こうしたオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の組成物又は方法に使用することができる。
【０４３１】
一部の実施形態では、本開示は、以下：
１）転写物中にＣ９ｏｒｆ７２標的配列と相補的な共通の塩基配列を有し；且つ
２）１つ又は複数の修飾糖部分と、修飾ヌクレオチド間結合を含む
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４３２】
一部の実施形態において、連続ヌクレオシド単位の各々は、独立に、修飾ヌクレオチド間結合の後及び／又は前にある。一部の実施形態において、連続ヌクレオシド単位の各々は、独立に、ホスホロチオエート結合の後及び／又は前にある。一部の実施形態において、連続ヌクレオシド単位の各々は、独立に、キラル制御された修飾ヌクレオチド間結合の後及び／又は前にある。一部の実施形態において、連続ヌクレオシド単位の各々は、独立に、キラル制御されたホスホロチオエート結合の後及び／又は前にある。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は式Ｉ−ａの構造を有する。
【０４３３】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は式Ｉ−ａの構造を有する。
【０４３４】
一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さは、共通の塩基配列と呼ばれる場合もある。一部の実施形態では、共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾、例えば糖修飾、塩基修飾などの同じパターンを有し得る。一部の実施形態では、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置と修飾の組み合わせにより表され得る。一部の実施形態では、骨格結合のパターンは、各ヌクレオチド間結合の位置及びタイプ（例えば、リン酸、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど）を含む。オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、５’から３’への結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）の組み合わせにより示すこともできる。上に例示したように、非キラル結合の位置は、例えば、骨格結合のパターンから取得し得る。
【０４３５】
当業者には理解されるように、オリゴヌクレオチドのステレオランダム又はラセミ製剤は、典型的には、不斉補助基、キラル修飾試薬及び／又はキラル触媒を一切用いずに、ヌクレオチドモノマーの非立体選択的及び／又は低立体選択的カップリングにより調製される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ（又はキラル制御されていない）調製において、全て又は大部分のカップリングステップは、立体選択性増強を達成するためのカップリングステップを特に実施しないことにおいてキラル制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製の一例は、当技術分野では公知の方法である、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ）又は３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）の何れかを用いて常用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成からの亜リン酸トリエステルを硫化することによるホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製は、実質的なラセミオリゴヌクレオチド組成物（又はキラル非制御オリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの各カップリングは、独立に、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ステレオランダム又はラセミ調製において、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約６０：４０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約７０：３０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約８０：２０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９０：１０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９１：９より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９２：８より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９３：７より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９４：６より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９５：５より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９６：４より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９７：３より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９８：２より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９９：１より低い。一部の実施形態では、少なくとも１つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。
【０４３６】
一部の実施形態では、キラル制御Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのものなど、キラル制御ヌクレオチド間結合は、９０：１０以上のジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、キラル制御Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのものなど、各キラル制御ヌクレオチド間結合は、約９０：１０以上のジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、選択性は、９１：９以上である。一部の実施形態では、選択性は、９２：８以上である。一部の実施形態では、選択性は、９７：３以上である。一部の実施形態では、選択性は、９４：６以上である。一部の実施形態では、選択性は、９５：５以上である。一部の実施形態では、選択性は、９６：４以上である。一部の実施形態では、選択性は、９７：３以上である。一部の実施形態では、選択性は、９８：２以上である。一部の実施形態では、選択性は、９９：１以上である。
【０４３７】
当業者には理解されるように、一部の実施形態では、カップリング又は結合のジアステレオ選択性は、同じであるか若しくは同等の条件下での二量体形成のジアステレオ選択性を通して評価することができ、その場合、二量体は、同じ５’−及び３’−ヌクレオシド並びにヌクレオチド間結合を有する。
【０４３８】
一部の実施形態では、本開示は、以下：
１）共通の塩基配列及び長さ；
２）共通の骨格結合のパターン；及び
３）共通の骨格キラル中心のパターン
を有することにより定義される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御（及び／又は立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有することから、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【０４３９】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラル制御Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、組成物は、同じオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ製剤と比較して、単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されている。一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラル制御Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、組成物は、同じオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ製剤と比較して、以下：
１）共通の塩基配列及び長さ；
２）共通の骨格結合のパターン；及び
３）共通の骨格キラル中心のパターン
を有する単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されている。
【０４４０】
一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び塩基修飾の共通のパターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通のパターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、同じ構造を有する。
【０４４１】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０４４２】
一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な製剤であり、この場合、組成物中、そのオリゴヌクレオチドタイプではないオリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製工程からの、一部の場合、特定の精製手順後の、不純物である。
【０４４３】
一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通のパターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び糖修飾の共通のパターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び塩基修飾の共通のパターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通のパターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０４４４】
一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列は、オリゴヌクレオチドタイプの塩基配列である。一部の実施形態では、提供される組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、組成物は、非ランダム又は制御レベルの個別のオリゴヌクレオチドタイプの第１の複数のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを含み、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは、以下：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
により区別される。
【０４４５】
上に明示されると共に、当技術分野で理解されるように、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシルなどの標準的な天然のヌクレオチドに対する、糖及び／若しくは塩基構成体）の同一性及び／若しくは修飾状態並びに／又はそうした残基のハイブリダイゼーション特性（即ち特定の相補性残基とハイブリダイズする能力）に適用される場合もある。
【０４４６】
一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
により定義することができる。従って、一部の実施形態では、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基を有し得るが、それらの塩基修飾及び／又は糖修飾のパターンは異なる可能性がある。一部の実施形態では、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基及び塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾の非存在を含む）を有するが、糖修飾のパターンは異なる可能性がある。
【０４４７】
一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの純度は、その調製工程における各カップリングステップの立体選択性により制御することができる。一部の実施形態では、カップリングステップは、６０％の立体選択性（例えば、ジアステレオ選択性）を有する（カップリングステップから形成された新しいヌクレオチド間結合の６０％が意図される立体化学を有する）。こうしたカップリングステップの後、形成された新しいヌクレオチド間結合は、６０％純度を有すると言うことができる。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも６０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも７０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも８０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも８５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９１％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９２％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９３％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９４％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９６％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９７％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９８％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９９％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、ほぼ１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、カップリングステップは、ほぼ１００％の立体選択性を有し、この場合、分析方法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）により、カップリングステップからの全ての検出可能な生成物が、意図される立体選択性を有する。
【０４４８】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構造要素の組み合わせ（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心及び／又は骨格リン修飾のパターン）が、意外にも、生物活性などの特性の改善をもたらし得ると認識する。
【０４４９】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、１つ又は複数の修飾骨格結合、塩基及び／又は糖を含むオリゴヌクレオチドからなる。
【０４５０】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも１５塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも１６塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも１７塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも１８塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも１９塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも２０塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも２１塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも２２塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも２３塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも２４塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも２５塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０又は７５塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。
【０４５１】
一部の実施形態において、提供される組成物は、糖部分が修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、糖部分の２’位が修飾されている（本明細書において「２’−修飾」と称される）１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む。かかる修飾の例は上記及び本明細書に記載され、限定はされないが、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、５’−ビニル、モルホリノ、Ｓ−ｃＥｔ等が挙げられる。一部の実施形態において、提供される組成物は、２’修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む。例えば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）修飾残基である１つ以上の残基を含有する。一部の実施形態において、提供される組成物は、いかなる２’−修飾も含有しないオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、いかなる２’−ＭＯＥ残基も含有しないオリゴヌクレオチドである。即ち、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＭＯＥ修飾されていない。更なる例示的糖修飾が本開示に記載される。
【０４５２】
一部の実施形態では、１つ又は複数は、１つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、２つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、３つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、４つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、５つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、６つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、７つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、８つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、９つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、１０である。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも１つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも２つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも３つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも４つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも５つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも６つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも７つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも８つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも９つである。一部の実施形態では、１つ又は複数は、少なくとも１０である。
【０４５３】
当業者には理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチド組成物及び方法は、当業者が周知の様々な用途を有する。提供される組成物を評価する方法並びにそれらの特性及び用途も、広く知られ、当業者によって実施されている。特性、用途及び／又は方法の例として、限定はされないが、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット及び同第２０１５／１０７４２５号パンフレットに記載されているものが挙げられる。
【０４５４】
一部の実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。一部の実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドにおける各キラルなヌクレオチド間結合は、独立に、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドにおける各キラルなヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。
【０４５５】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、本開示のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾塩基部分を含む。当業者に公知であり、且つ本開示に記載される通り、糖及び／又は部分に様々な修飾を導入することができる。例えば、一部の実施形態において、修飾は、米国特許第９００６１９８号明細書、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット及び国際公開第２０１５／１０７４２５号パンフレットに記載される修飾であり、これらの明細書の各々の糖及び塩基修飾は、参照により本明細書に援用される。
【０４５６】
一部の実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。よく使用される２’−修飾としては、限定はされないが２’−ＯＲ１が挙げられ、式中、Ｒ１は水素ではない。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されている脂肪族である。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾は２’−Ｏ−ＭＯＥである。一部の実施形態において、本開示は、特定のキラル的に純粋なヌクレオチド間結合の包含及び／又は位置が、修飾された骨格結合、塩基及び／又は糖の使用によって実現するものと同等か又はそれより良好な安定性の改善をもたらし得ることを実証する。一部の実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドは、糖に修飾を有しない。一部の実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドは、糖の２’−位に修飾を有しない（即ち、２’−位における２つの基は、−Ｈ／−Ｈ又は−Ｈ／−ＯＨの何れかである）。一部の実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドはいかなる２’−ＭＯＥ修飾も有しない。
【０４５７】
一部の実施形態において、２’−修飾は、ある糖部分の２’−炭素をある糖部分の別の炭素に連結する−Ｏ−Ｌ−又は−Ｌ−である。一部の実施形態において、２’−修飾は、ある糖部分の２’−炭素をある糖部分の４’−炭素に連結する−Ｏ−Ｌ−又は−Ｌ−である。一部の実施形態において、２’−修飾はＳ−ｃＥｔである。一部の実施形態において、修飾糖部分はＬＮＡ部分である。
【０４５８】
一部の実施形態において、２’−修飾は−Ｆである。一部の実施形態において、２’−修飾はＦＡＮＡである。一部の実施形態において、２’−修飾はＦＲＮＡである。
【０４５９】
一部の実施形態において、糖修飾は５’−修飾、例えばＲ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅ等である。
【０４６０】
一部の実施形態において、糖修飾は糖環のサイズを変化させる。一部の実施形態において、糖修飾はＦＨＮＡにおける糖部分である。
【０４６１】
一部の実施形態において、糖修飾は糖部分を別の環式又は非環式部分に置き換える。かかる部分の例は、限定はされないが、モルホリノにおいて（任意選択でそのホスホロジアミデート結合と共に）使用されるもの、グリコール核酸等を含め、当技術分野において広く公知である。
【０４６２】
一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約２５％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３０％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３５％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４０％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４５％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５５％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６０％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６５％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７０％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７５％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８０％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８５％をＳｐ配置で有する。一部の実施形態において、提供される組成物における単一のオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約９０％をＳｐ配置で有する。
【０４６３】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−３５３６、ＷＶ−３５３７、ＷＶ−３５３８、ＷＶ−３５３９、ＷＶ−３５４０、ＷＶ−３５４１、ＷＶ−３５４２、ＷＶ−３５６１、ＷＶ−３５６２、ＷＶ−３５６３、ＷＶ−３５６４、ＷＶ−３５６５、ＷＶ−３５６６、ＷＶ−３５６７、ＷＶ−３５６８、ＷＶ−３５６９、ＷＶ−３５７０、ＷＶ−３５７１、ＷＶ−３５７２、ＷＶ−３５７３、ＷＶ−３５７４、ＷＶ−３５７５、ＷＶ−３５７６、ＷＶ−３５７７、ＷＶ−３５７８、ＷＶ−３５７９、ＷＶ−３５８０、ＷＶ−３５８１、ＷＶ−３５８２、ＷＶ−３５８３、ＷＶ−３５８４、ＷＶ−３５８５、ＷＶ−３５８６、ＷＶ−３５８７、ＷＶ−３５８８、ＷＶ−３５８９、ＷＶ−３５９０、ＷＶ−３５９１、ＷＶ−３５９２、ＷＶ−３５９３、ＷＶ−３５９４、ＷＶ−３５９５、ＷＶ−３５９６、ＷＶ−３５９７、ＷＶ−３５９８、ＷＶ−３５９９、ＷＶ−３６００、ＷＶ−３６０１、ＷＶ−３６０２、ＷＶ−３６０３、ＷＶ−３６０４、ＷＶ−３６０５、ＷＶ−３６０６、ＷＶ−３６０７、ＷＶ−３６０８、ＷＶ−３６０９、ＷＶ−３６１０、ＷＶ−３６１１、ＷＶ−３６１２、ＷＶ−３６１３、ＷＶ−３６１４、ＷＶ−３６１５、ＷＶ−３６１６、ＷＶ−３６１７、ＷＶ−３６１８、ＷＶ−３６１９、ＷＶ−３６２０、ＷＶ−３６２１、ＷＶ−３６２２、ＷＶ−３６２３、ＷＶ−３６２４、ＷＶ−３６２５、ＷＶ−３６２６、ＷＶ−３６２７、ＷＶ−３６２８、ＷＶ−３６２９、ＷＶ−３６３０、ＷＶ−３６３１、ＷＶ−３６３２、ＷＶ−３６３３、ＷＶ−３６３４、ＷＶ−３６３５、ＷＶ−３６３６、ＷＶ−３６３７、ＷＶ−３６３８、ＷＶ−３６３９、ＷＶ−３６４０、ＷＶ−３６４１、ＷＶ−３６４２、ＷＶ−３６４３、ＷＶ−３６４４、ＷＶ−３６４５、ＷＶ−３６４６、ＷＶ−３６４７、ＷＶ−３６４８、ＷＶ−３６４９、ＷＶ−３６５０、ＷＶ−３６５１、ＷＶ−３６５２、ＷＶ−３６５３、ＷＶ−３６５４、ＷＶ−３６５５、ＷＶ−３６５６、ＷＶ−３６５７、ＷＶ−３６５８、ＷＶ−３６５９、ＷＶ−３６６０、ＷＶ−３６６１、ＷＶ−３６６２、ＷＶ−３６６３、ＷＶ−３６６４、ＷＶ−３６６５、ＷＶ−３６６６、ＷＶ−３６６７、ＷＶ−３６６８、ＷＶ−３６６９、ＷＶ−３６７０、ＷＶ−３６７１、ＷＶ−３６７２、ＷＶ−３６７３、ＷＶ−３６７４、ＷＶ−３６７５、ＷＶ−３６７６、ＷＶ−３６７７、ＷＶ−３６７８、ＷＶ−３６７９、ＷＶ−３６８０、ＷＶ−３６８１、ＷＶ−３６８２、ＷＶ−３６８３、ＷＶ−３６８４、ＷＶ−３６８５、ＷＶ−３６８６、ＷＶ−３６８７、ＷＶ−３６８８、ＷＶ−３６８９、ＷＶ−３６９０、ＷＶ−３６９１、ＷＶ−３６９２、ＷＶ−３６９３、ＷＶ−３６９４、ＷＶ−３６９５、ＷＶ−３６９６、ＷＶ−３６９７、ＷＶ−３６９８、ＷＶ−３６９９、ＷＶ−３７００、ＷＶ−３７０１、ＷＶ−３７０２、ＷＶ−３７０３、ＷＶ−３７０４、ＷＶ−３７０５、ＷＶ−３７０６、ＷＶ−３７０７、ＷＶ−３７０８、ＷＶ−３７０９、ＷＶ−３７１０、ＷＶ−３７１１、ＷＶ−３７１２、ＷＶ−３７１３、ＷＶ−３７１４、ＷＶ−３７１５、ＷＶ−３７１６、ＷＶ−３７１７、ＷＶ−３７１８、ＷＶ−３７１９、ＷＶ−３７２０、ＷＶ−３７２１、ＷＶ−３７２２、ＷＶ−３７２３、ＷＶ−３７２４、ＷＶ−３７２５、ＷＶ−３７２６、ＷＶ−３７２７、ＷＶ−３７２８、ＷＶ−３７２９、ＷＶ−３７３０、ＷＶ−３７３１、ＷＶ−３７３２、ＷＶ−３７３３、ＷＶ−３７３４、ＷＶ−３７３５、ＷＶ−３７３６、ＷＶ−３７３７、ＷＶ−３７３８、ＷＶ−３７３９、ＷＶ−３７４０、ＷＶ−３７４１、ＷＶ−３７４２、ＷＶ−３７４３、ＷＶ−３７４４、ＷＶ−３７４５、ＷＶ−３７４６、ＷＶ−３７４７、ＷＶ−３７４８、ＷＶ−３７４９、ＷＶ−３７５０、ＷＶ−３７５１、ＷＶ−３７５２、ＷＶ−５９０５、ＷＶ−５９０６、ＷＶ−５９０７、ＷＶ−５９０８、ＷＶ−５９０９、ＷＶ−５９１０、ＷＶ−５９１１、ＷＶ−５９１２、ＷＶ−５９１３、ＷＶ−５９１４、ＷＶ−５９１５、ＷＶ−５９１６、ＷＶ−５９１７、ＷＶ−５９１８、ＷＶ−５９１９、ＷＶ−５９２０、ＷＶ−５９２１、ＷＶ−５９２２、ＷＶ−５９２３、ＷＶ−５９２４、ＷＶ−５９２５、ＷＶ−５９２６、ＷＶ−５９２７、ＷＶ−５９２８、ＷＶ−５９２９、ＷＶ−５９３０、ＷＶ−５９３１、ＷＶ−５９３２、ＷＶ−５９３３、ＷＶ−５９３４、ＷＶ−５９３５、ＷＶ−５９３６、ＷＶ−５９３７、ＷＶ−５９３８、ＷＶ−５９３９、ＷＶ−５９４０、ＷＶ−５９４１、ＷＶ−５９４２、ＷＶ−５９４３、ＷＶ−５９４４、ＷＶ−５９４５、ＷＶ−５９４６、ＷＶ−５９４７、ＷＶ−５９４８、ＷＶ−５９４９、ＷＶ−５９５０、ＷＶ−５９５１、ＷＶ−５９５２、ＷＶ−５９５３、ＷＶ−５９５４、ＷＶ−５９５５、ＷＶ−５９５６、ＷＶ−５９５７、ＷＶ−５９５８、ＷＶ−５９５９、ＷＶ−５９６０、ＷＶ−５９６１、ＷＶ−５９６２、ＷＶ−５９６３、ＷＶ−５９６４、ＷＶ−５９６５、ＷＶ−５９６６、ＷＶ−５９６７、ＷＶ−５９６８、ＷＶ−５９６９、ＷＶ−５９７０、ＷＶ−５９７１、ＷＶ−５９７２、ＷＶ−５９７３、ＷＶ−５９７４、ＷＶ−５９７５、ＷＶ−５９７６、ＷＶ−５９７７、ＷＶ−５９７８、ＷＶ−５９７９、ＷＶ−５９８０、ＷＶ−５９８１、ＷＶ−５９８２、ＷＶ−５９８３、ＷＶ−５９８４、ＷＶ−５９８５、ＷＶ−５９８６、ＷＶ−５９８７、ＷＶ−５９８８、ＷＶ−５９８９、ＷＶ−５９９０、ＷＶ−５９９１、ＷＶ−５９９２、ＷＶ−５９９３、ＷＶ−５９９４、ＷＶ−５９９５、ＷＶ−５９９６、ＷＶ−５９９７、ＷＶ−５９９８、ＷＶ−５９９９、ＷＶ−６０００、ＷＶ−６４０８、ＷＶ−６４７１、ＷＶ−６４７２、ＷＶ−６４７３、ＷＶ−６４７４、ＷＶ−６４７５、ＷＶ−６４７６、ＷＶ−６４７７、ＷＶ−６４７８、ＷＶ−６４７９、ＷＶ−６４８０、ＷＶ−６４８１、ＷＶ−６４８２、ＷＶ−６４８３、ＷＶ−６４８４、ＷＶ−６４８５、ＷＶ−６４８６、ＷＶ−６４８７、ＷＶ−６４８８、ＷＶ−６４８９、ＷＶ−６４９０、ＷＶ−６４９１、ＷＶ−６４９２、ＷＶ−６８３１、ＷＶ−６８３２、ＷＶ−６８３３、ＷＶ−６８３４、ＷＶ−６８３５、ＷＶ−６８３６、ＷＶ−６８３７、ＷＶ−６８３８、ＷＶ−６８３９、ＷＶ−６８４０、ＷＶ−６８４１、ＷＶ−６８４２、ＷＶ−６８４３、ＷＶ−６８４４、ＷＶ−６８４５、ＷＶ−６８４６、ＷＶ−６８４７、ＷＶ−６８４８、ＷＶ−６８４９、ＷＶ−６８５０、ＷＶ−６８５１、ＷＶ−６８５２、ＷＶ−６８５３、ＷＶ−６８５４、ＷＶ−６８５５、ＷＶ−６８５６、ＷＶ−６８５７、ＷＶ−６８５８、ＷＶ−６８５９、ＷＶ−６８６０、ＷＶ−６８６１、ＷＶ−６８６２、ＷＶ−６８６３、ＷＶ−６８６４、ＷＶ−６８６５、ＷＶ−６８６６、ＷＶ−６８６７、ＷＶ−６８６８、ＷＶ−６８６９、ＷＶ−６８７０、ＷＶ−６８７１、ＷＶ−６８７２、ＷＶ−６８７３、ＷＶ−６８７４、ＷＶ−６８７５、ＷＶ−６８７６、ＷＶ−６８７７、ＷＶ−６８７８、ＷＶ−６８７９、ＷＶ−６８８０、ＷＶ−６８８１、ＷＶ−６８８２、ＷＶ−６８８３、ＷＶ−６８８４、ＷＶ−６８８５、ＷＶ−６８８６、ＷＶ−６８８７、ＷＶ−６８８８、ＷＶ−６８８９、ＷＶ−６８９０、ＷＶ−６８９１、ＷＶ−６８９２、ＷＶ−６８９３、ＷＶ−６８９４、ＷＶ−６８９５、ＷＶ−６８９６、ＷＶ−６８９７、ＷＶ−６８９８、ＷＶ−６８９９、ＷＶ−６９００、ＷＶ−６９０１、ＷＶ−６９０２、ＷＶ−６９０３、ＷＶ−６９０４、ＷＶ−６９０５、ＷＶ−６９０６、ＷＶ−６９０７、ＷＶ−６９０８、ＷＶ−６９０９、ＷＶ−６９１０、ＷＶ−６９１１、ＷＶ−６９１２、ＷＶ−６９１３、ＷＶ−６９１４、ＷＶ−６９１５、ＷＶ−６９１６、ＷＶ−６９１７、ＷＶ−６９１８、ＷＶ−６９１９、ＷＶ−６９２０、ＷＶ−６９２１、ＷＶ−６９２２、ＷＶ−６９２３、ＷＶ−６９２４、ＷＶ−６９２５、ＷＶ−６９２６、ＷＶ−６９２７、ＷＶ−６９２８、ＷＶ−６９２９、ＷＶ−６９３０、ＷＶ−６９３１、ＷＶ−６９３２、ＷＶ−６９３３、ＷＶ−６９３４、ＷＶ−６９３５、ＷＶ−６９３６、ＷＶ−６９３７、ＷＶ−６９３８、ＷＶ−６９３９、ＷＶ−６９４０、ＷＶ−６９４１、ＷＶ−６９４２、ＷＶ−６９４３、ＷＶ−６９４４、ＷＶ−６９４５、ＷＶ−６９４６、ＷＶ−６９４７、ＷＶ−６９４８、ＷＶ−６９４９、ＷＶ−６９５０、ＷＶ−６９５１、ＷＶ−６９５２、ＷＶ−６９５３、ＷＶ−６９５４、ＷＶ−６９５５、ＷＶ−６９５６、ＷＶ−６９５７、ＷＶ−６９５８、ＷＶ−６９５９、ＷＶ−６９６０、ＷＶ−６９６１、ＷＶ−６９６２、ＷＶ−６９６３、ＷＶ−６９６４、ＷＶ−６９６５、ＷＶ−６９６６、ＷＶ−６９６７、ＷＶ−６９６８、ＷＶ−６９６９、ＷＶ−６９７０、ＷＶ−６９７１、ＷＶ−６９７２、ＷＶ−６９７３、ＷＶ−６９７４、ＷＶ−６９７５、ＷＶ−６９７６、ＷＶ−６９７７、ＷＶ−６９７８、ＷＶ−６９７９、ＷＶ−６９８０、ＷＶ−６９８１、ＷＶ−６９８２、ＷＶ−６９８３、ＷＶ−６９８４、ＷＶ−６９８５、ＷＶ−６９８６、ＷＶ−６９８７、ＷＶ−６９８８、ＷＶ−６９８９、ＷＶ−６９９０、ＷＶ−６９９１、ＷＶ−６９９２、ＷＶ−６９９３、ＷＶ−６９９４、ＷＶ−６９９５、ＷＶ−６９９６、ＷＶ−６９９７、ＷＶ−６９９８、ＷＶ−６９９９、ＷＶ−７０００、ＷＶ−７００１、ＷＶ−７００２、ＷＶ−７００３、ＷＶ−７００４、ＷＶ−７００５、ＷＶ−７００６、ＷＶ−７００７、ＷＶ−７００８、ＷＶ−７００９、ＷＶ−７０１０、ＷＶ−７０１１、ＷＶ−７０１２、ＷＶ−７０１３、ＷＶ−７０１４、ＷＶ−７０１５、ＷＶ−７０１６、ＷＶ−７０１７、ＷＶ−７０１８、ＷＶ−７０１９、ＷＶ−７０２０、ＷＶ−７０２１、ＷＶ−７０２２、ＷＶ−７０２３、ＷＶ−７０２４、ＷＶ−７０２５、ＷＶ−７０２６、ＷＶ−７０２７、ＷＶ−７０２８、ＷＶ−７０２９、ＷＶ−７０３０、ＷＶ−７０３１、ＷＶ−７０３２、ＷＶ−７０３３、ＷＶ−７０３４、ＷＶ−７０３５、ＷＶ−７０３６、ＷＶ−７０３７、ＷＶ−７０３８、ＷＶ−７０３９、ＷＶ−７０４０、ＷＶ−７０４１、ＷＶ−７０４２、ＷＶ−７０４３、ＷＶ−７０４４、ＷＶ−７０４５、ＷＶ−７０４６、ＷＶ−７０４７、ＷＶ−７０４８、ＷＶ−７０４９、ＷＶ−７０５０、ＷＶ−７０５１、ＷＶ−７０５２、ＷＶ−７０５３、ＷＶ−７０５４、ＷＶ−７０５５、ＷＶ−７０５６、ＷＶ−７０５７、ＷＶ−７０５８、ＷＶ−７０５９、ＷＶ−７０６０、ＷＶ−７０６１、ＷＶ−７０６２、ＷＶ−７０６３、ＷＶ−７０６４、ＷＶ−７０６５、ＷＶ−７０６６、ＷＶ−７０６７、ＷＶ−７０６８、ＷＶ−７０６９、ＷＶ−７０７０、ＷＶ−７０７１、ＷＶ−７０７２、ＷＶ−７０７３、ＷＶ−７０７４、ＷＶ−７０７５、ＷＶ−７０７６、ＷＶ−７０７７、ＷＶ−７０７８、ＷＶ−７０７９、ＷＶ−７０８０、ＷＶ−７０８１、ＷＶ−７０８２、ＷＶ−７０８３、ＷＶ−７０８４、ＷＶ−７０８５、ＷＶ−７０８６、ＷＶ−７０８７、ＷＶ−７０８８、ＷＶ−７０８９、ＷＶ−７０９０、ＷＶ−７０９１、ＷＶ−７０９２、ＷＶ−７０９３、ＷＶ−７０９４、ＷＶ−７０９５、ＷＶ−７０９６、ＷＶ−７０９７、ＷＶ−７０９８、ＷＶ−７０９９、ＷＶ−７１００、ＷＶ−７１０１、ＷＶ−７１０２、ＷＶ−７１０３、ＷＶ−７１１７、ＷＶ−７１１８、ＷＶ−７１１９、ＷＶ−７１２０、ＷＶ−７１２１、ＷＶ−７１２２、ＷＶ−７１２３、ＷＶ−７１２４、ＷＶ−７１２５、ＷＶ−７１２６、ＷＶ−７１２７、ＷＶ−７１２８、ＷＶ−７１２９、ＷＶ−７１３０、ＷＶ−７１３１、ＷＶ−７１３２、ＷＶ−７４０５、ＷＶ−７４３４、ＷＶ−７４３５、ＷＶ−７６０１、ＷＶ−７６０２、ＷＶ−７６０３、ＷＶ−７６０４、ＷＶ−７６０５、ＷＶ−７６０６、ＷＶ−７６５７、ＷＶ−７６５８、ＷＶ−７６５９、ＷＶ−７７７３、ＷＶ−７７７４、ＷＶ−７７７５、ＷＶ−７８６６、ＷＶ−８００５、ＷＶ−８００６、ＷＶ−８００７、ＷＶ−８００８、ＷＶ−８００９、ＷＶ−８０１０、ＷＶ−８０１１、ＷＶ−８０１２、ＷＶ−８１１４、ＷＶ−８１１５、ＷＶ−８１１６、ＷＶ−８１１７、ＷＶ−８１１８、ＷＶ
−８１１９、ＷＶ−８１２０、ＷＶ−８１２１、ＷＶ−８１２２、ＷＶ−８１２３、ＷＶ−８１２４、ＷＶ−８１２５、ＷＶ−８１２６、ＷＶ−８１２７、ＷＶ−８１２８、ＷＶ−８１２９、ＷＶ−８３１１、ＷＶ−８３１２、ＷＶ−８３１３、ＷＶ−８３１４、ＷＶ−８３１５、ＷＶ−８３１６、ＷＶ−８３１７、ＷＶ−８３１８、ＷＶ−８３１９、ＷＶ−８３２０、ＷＶ−８３２１、ＷＶ−８３２２、ＷＶ−８３２９、ＷＶ−８４４４、ＷＶ−８４４５、ＷＶ−８４４６、ＷＶ−８４４７、ＷＶ−８４５２、ＷＶ−８４５３、ＷＶ−８４５４、ＷＶ−８４５５、ＷＶ−８４５６、ＷＶ−８４５７、ＷＶ−８４５８、ＷＶ−８４５９、ＷＶ−８４６０、ＷＶ−８４６１、ＷＶ−８４６２、ＷＶ−８４６３、ＷＶ−８４６４、ＷＶ−８４６５、ＷＶ−８４６６、ＷＶ−８４６７、ＷＶ−８４６８、ＷＶ−８４６９、ＷＶ−８４７０、ＷＶ−８４７１、ＷＶ−８４７２、ＷＶ−８４７３、ＷＶ−８４７４、ＷＶ−８４７５、ＷＶ−８４７６、ＷＶ−８４７７、ＷＶ−８５４７、ＷＶ−８５４８、ＷＶ−８５４９、ＷＶ−８５５０、ＷＶ−８５５１、ＷＶ−８５６８、ＷＶ−８５６９、ＷＶ−８５９４、ＷＶ−８５９５、ＷＶ−８６９１、ＷＶ−８６９２、ＷＶ−８６９３、ＷＶ−８６９４、ＷＶ−８６９５、ＷＶ−８６９６、ＷＶ−９０６２、ＷＶ−９０６３、ＷＶ−９２２８、ＷＶ−９２８５、ＷＶ−９２８６、ＷＶ−９３８０、ＷＶ−９３８１、ＷＶ−９３９４、ＷＶ−９３９５、ＷＶ−９３９６、ＷＶ−９３９７、ＷＶ−９３９８、ＷＶ−９３９９及びＷＶ−９４２１並びに本明細書に記載される任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドからなる群から選択されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドであるか又はそれを含む。
【０４６４】
当業者は、本明細書を読めば、任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド又はアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）と呼ばれる本明細書に記載される他のオリゴヌクレオチドがまた、同様に又は代わりに、別の機構によっても（例えば、ＲＩＳＣを利用するｓｓＲＮＡｉとして）機能し得る可能性を本開示は特に除外しないことを理解するであろう；本開示は、様々なオリゴヌクレオチドが異なる機構（ＲＮアーゼＨを利用する、翻訳又は他の転写後プロセスを立体的に妨害する、Ｃ９ｏｒｆ７２標的核酸の立体配座を変化させる等）を介して機能し得ることも指摘しておく。
【０４６５】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子ｍＲＮＡへのアニーリング後に翻訳を立体的に妨害することにより、且つ／又はｍＲＮＡスプライシングを改変し又はそれに干渉することによりＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はリピート伸長を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはキラル制御されている。
【０４６６】
本開示は、高い粗純度及び高いジアステレオマー純度のキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高い粗純度のキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高いジアステレオマー純度のキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４６７】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、組成物中のそのオリゴヌクレオチドタイプでないオリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製過程からの、ある場合には特定の精製手順後の不純物であることにおいて、あるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な製剤である。
【０４６８】
一部の実施形態において、本開示は、キラルな結合リンに関して１つ以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの構造を有する１つ以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、キラルな結合リンに関して１つ以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１つ以上のリン酸ジエステル結合とを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの構造を有する１つ以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１つ以上のリン酸ジエステル結合とを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する１つ以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１つ以上のリン酸ジエステル結合とを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチドは、本願に記載される通りの立体選択的オリゴヌクレオチド合成を用いて、予め設計されたキラルな結合リンに関してジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を形成することにより調製される。例示的ヌクレオチド間結合について、式Ｉの構造を有するものを含め、以下に更に記載する。
【０４６９】
ヌクレオチド間結合
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の任意のヌクレオチド間結合を含む。
【０４７０】
ヌクレオチド間結合又は非修飾ヌクレオチド間結合の非限定的な例はホスホジエステルである；修飾ヌクレオチド間結合の非限定的な例には、ホスホジエステルの１つ以上の酸素が、非限定的な例として、硫黄（ホスホロチオエートにおいて見られる通り）、Ｈ、アルキル又は酸素でない別の部分若しくは要素に置き換えられているものが含まれる。ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、リンを含まないが、２つの糖をつなぐ役割を果たす部分である。ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、リンを含まないが、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの骨格における２つの糖をつなぐ役割を果たす部分である。本明細書には、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、ヌクレオチド間結合、修飾ヌクレオチド間結合、塩基、修飾塩基及び塩基類似体、糖、修飾糖及び糖類似体並びにヌクレオシド、修飾ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体の更なる非限定的な例が開示される。
【０４７１】
特定の実施形態において、ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造：
2020534253.tif 000121
を有し、式中、各可変要素は以下に定義及び記載する通りである。一部の実施形態において、式Ｉの結合はキラルである。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なるＰ修飾を有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なるＸを有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプである提供される組成物中のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する提供される組成物中のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプであるキラル制御された組成物中のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドであり、このキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはそのタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを共有するランダムでない又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む提供される組成物中にあるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドであり、このキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを共有する。
【０４７２】
一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なる立体化学及び／又は異なるＰ修飾を有する。一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なる立体化学を有し、及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの構造の少なくとも一部分は、立体化学が交互に並んだ繰り返しパターンによって特徴付けられる。
【０４７３】
一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、それらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＸ原子を有すること、及び／又はそれらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＬ基を有すること、及び／又はそれらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＲ１原子を有することにおいて（ここで、ＸＬＲ１は、Ｘ−Ｌ−Ｒ１と等価であり、Ｘ、Ｌ及びＲ１は、本明細書に開示される式Ｉに定義される通りである）、互いと比べて異なるＰ修飾を有する。
【０４７４】
一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なる立体化学及び／又は異なるＰ修飾を有し、及びオリゴヌクレオチドは、以下の式によって表される構造を有する：
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
式中：
各ＲＢは、独立に、結合リンにＲ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは、独立に、結合リンにＳ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙの各々は０又は整数であり、但し、互いと比べて異なる立体化学を有する少なくとも２つの個別のヌクレオチド間結合がオリゴヌクレオチドに含まれるように少なくとも１つの奇数のｎ及び少なくとも１つの偶数のｎが０以外でなければならないことを必要条件とし；及び
式中、ｎ１〜ｎｙの和は２〜２００であり、一部の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又はそれを超えるものからなる群から選択される下限〜５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０及び２００からなる群から選択される上限（上限は下限より大きい）である。
【０４７５】
一部のかかる実施形態において、各ｎは同じ値を有する；一部の実施形態において、偶数の各ｎは、他の偶数の各ｎと同じ値を有する；一部の実施形態において、奇数の各ｎは、他の奇数の各ｎと同じ値を有する；一部の実施形態において、少なくとも２つの偶数のｎは互いに異なる値を有する；一部の実施形態において、少なくとも２つの奇数のｎは互いに異なる値を有する。
【０４７６】
一部の実施形態では、少なくとも２つの隣接するｎが互いに等しく、従って提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは等しい長さのＳ立体化学結合及びＲ立体化学結合の隣接ブロックを含むことになる。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ及びＲ立体化学結合のブロックの繰り返しを含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｓ及びＲ立体化学結合のブロックの繰り返しを含み、ここで、少なくとも２つのかかるブロックは、互いに異なる長さである；一部のかかる実施形態において各Ｓ立体化学ブロックは同じ長さであり、且つ任意選択で互いに同じ長さであり得る各Ｒ立体化学長さとは異なる長さである。
【０４７７】
一部の実施形態では、少なくとも２つの、１つ間を飛ばして隣接するｎが互いに等しく、従って提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、互いに長さが等しい且つ他の立体化学の結合のブロックによって分離された第１の立体化学の結合のブロックを少なくとも２つ含み、この分離しているブロックは第１の立体化学のブロックと同じ長さ又は異なる長さであり得る。
【０４７８】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの末端にある結合ブロックに関連するｎは同じ長さである。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。一部のかかる実施形態において、末端ブロックは他の結合立体化学の中間ブロックにより互いに分離されている。
【０４７９】
一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはステレオブロックマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはステレオスキップマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはステレオアルトマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはギャップマーである。
【０４８０】
一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは上記に記載されるパターンの何れかであり、更にＰ修飾のパターンを含む。例えば、一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはステレオスキップマー及びＰ修飾スキップマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはステレオブロックマー及びＰ修飾アルトマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはステレオアルトマー及びＰ修飾ブロックマーである。
【０４８１】
一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、式Ｉの構造：
2020534253.tif 000122
を独立に有する１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドであり、式中：
Ｐ＊は均斉なリン原子又はＲｐ若しくはＳｐの何れかである不斉リン原子であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−又はＬであり；
Ｌは共有結合であるか、又は任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は：
２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換されている二価の環であり；
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり；及び
各
2020534253.tif 000123
は、独立に、ヌクレオシドへの連結を表す。
【０４８２】
一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又は任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は：
同じ窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環又はヘテロアリール環を形成するか、又は
同じ炭素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換されている二価の環であり；
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり；及び
各
2020534253.tif 000124
は、独立に、ヌクレオシドへの連結を表す。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾ヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエート又はホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも２つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも３つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも４つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも５つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。かかる修飾ヌクレオチド間リン結合の例は、本明細書に更に記載される。
【０４８３】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは異なるヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも２つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも３つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも４つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも５つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。かかる修飾ヌクレオチドリン間結合の例は、本明細書に更に記載される。
【０４８４】
一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合はキラル補助基を含み、これは、例えば、反応の立体選択性の制御に使用される。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合はキラル補助基を含まない。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は対象への投与まで及び／又は投与の最中に意図的に維持される。
【０４８５】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは固体支持体に結合される。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは固体支持体から切断される。
【０４８６】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも２つの連続する修飾ヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも２つの連続するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合とを含む。
【０４８７】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド又はそのコア若しくはウィング若しくは両方のウィングは骨格結合のパターンを含む。一部の実施形態において、骨格結合のパターンは、ＯＯＯ、ＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＸＯＸ、ＯＸＯＸ、ＯＸＸＯ、ＸＯＯＸ、ＸＸＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＸ、ＯＸＯＸＯＸＯＯ、ＸＸＸ、ＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ若しくはＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ又はその少なくとも５連続ヌクレオチド間結合の任意のスパンの何れかの配列であるか又はそれを含み、式中、Ｏはホスホジエステルを示し、及びＸは、ホスホジエステルでないヌクレオチド間結合又は修飾ヌクレオチド間結合を示し；一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートであり；一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はキラル制御され；一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間
結合はキラル制御されたホスホロチオエートである。
【０４８８】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の任意のヌクレオチド間結合を含むことができる。
【０４８９】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される式Ｉの構造を独立に有する１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合の例は当技術分野において広く公知である。
【０４９０】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、キラルな結合リンを有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000125
である。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000126
である。
【０４９１】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は非負電荷ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は中性ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の非負電荷ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は正電荷ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は中性ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合（例えば、非負電荷ヌクレオチド間結合）は、任意選択で置換されているトリアゾリルを含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合（例えば、非負電荷ヌクレオチド間結合）は、任意選択で置換されているアルキニルを含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はトリアゾール又はアルキン部分を含む。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基は任意選択で置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基）は置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分は置換されていない。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含み、且つ
2020534253.tif 000127
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は立体化学的に制御されている。
【０４９２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えばＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおけるトリアゾール部分（例えば、任意選択で置換されているトリアゾリル基）を含むヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000128
の構造を有する。一部の実施形態において、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000129
の式を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、アルキン部分（例えば、任意選択で置換されているアルキニル基）を含むヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000130
の式を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合は環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000131
の構造を有する。一部の実施形態において、中性ヌクレオチド間結合又は環状グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合は立体化学的に制御されている。
【０４９３】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは脂質部分を含む。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基
2020534253.tif 000132
を含む。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合はＴｍｇ基を含み、且つ
2020534253.tif 000133
の構造を有する（「Ｔｍｇヌクレオチド間結合」）。一部の実施形態において、中性ヌクレオチド間結合としては、ＰＮＡ及びＰＭＯのヌクレオチド間結合及びＴｍｇヌクレオチド間結合が挙げられる。
【０４９４】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１、ＩＩ−ｄ−２等の構造又はその塩形態を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は５員環である。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は６員環である。
【０４９５】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は結合リンに直接結合する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、非置換トリアゾリル基、例えば、
2020534253.tif 000134
を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、置換トリアゾリル基、例えば、
2020534253.tif 000135
を含む。
【０４９６】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロシクリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、少なくとも２つのヘテロ原子が窒素である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は結合リンに直接結合する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は結合リンにリンカーを介して、例えばその＝Ｎ−で結合リンに直接結合したグアニジン部分の一部であるヘテロシクリル基の場合には＝Ｎ−を介して結合する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、任意選択で置換されている
2020534253.tif 000136
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、置換されている
2020534253.tif 000137
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000138
基を含む。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、メチルである。
【０４９７】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合はトリアゾール又はアルキン部分を含み、その各々は任意選択で置換されている。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は非置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は、任意選択で置換されているアルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は非置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、アルキニル基は結合リンに直接結合する。
【０４９８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは異なる種類のヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つの修飾（非天然）ヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つのホスホロチオエートとを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合と少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合と少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれを超える非負電荷ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、水溶液中所与のｐＨにおいて負電荷塩形態で存在するヌクレオチド間結合が５０％、４０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％又は１％未満であることにおいて負電荷でない。一部の実施形態において、ｐＨは約ｐＨ７．４である。一部の実施形態において、ｐＨは約４〜９である。一部の実施形態において、パーセンテージは１０％未満である。一部の実施形態において、パーセンテージは５％未満である。一部の実施形態において、パーセンテージは１％未満である。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合は、中性形態のヌクレオチド間結合が水中で約１、２、３、４、５、６又は７以下のｐＫａでないことにおいて、非負電荷ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、７以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、６以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、５以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、４以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、３以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、２以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、１以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、中性形態のヌクレオチド間結合のｐＫａは、ＣＨ３−ヌクレオチド間結合−ＣＨ３の構造を有する中性形態の化合物のｐＫａによって表すことができる。例えば、式Ｉの構造を有する中性形態のヌクレオチド間結合のｐＫａは、
2020534253.tif 000139
の構造を有する中性形態の化合物のｐＫａによって表され得、
2020534253.tif 000140
のｐＫａは、ｐＫａ
2020534253.tif 000141
によって表すことができる。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は中性ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は正電荷ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はグアニジン部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はヘテロアリール塩基部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はアルキニル部分を含む。
【０４９９】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１、ＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態（負電荷でない）を有する。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｎ−１の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000142
を有する。
【０５００】
一部の実施形態において、Ｘは共有結合であり、及び−Ｘ−Ｃｙ−Ｒ１は−Ｃｙ−Ｒ１である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている二価の基である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜２０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、任意選択で置換されているトリアゾリルである。
【０５０１】
一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｎ−２の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000143
を有する。
【０５０２】
一部の実施形態において、Ｒ１はＲ’である。一部の実施形態において、Ｌは共有結合である。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｎ−３の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000144
を有する。
【０５０３】
一部の実施形態において、異なる窒素原子上の２つのＲ’が一緒になって、記載される通りの環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は５員環である。一部の実施形態において、形成される環は６員環である。一部の実施形態において、形成される環は置換されている。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、各々独立に、Ｒである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、各々独立に、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、各々独立に、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は同じである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は異なる。一部の実施形態において、これらの両方が−ＣＨ３である。
【０５０４】
一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩの構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000145
又はその塩形態を有し、式中：
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−又はＬであり；
環ＡＬは、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
ｇは０〜２０であり；
各Ｌは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５つのヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基が、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５０５】
一部の実施形態において、式ＩＩのヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ａ−１の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000146
又はその塩形態を有する。
【０５０６】
一部の実施形態において、式ＩＩのヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ａ−２の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000147
又はその塩形態を有する。
【０５０７】
一部の実施形態において、ＡＬは炭素原子を介して−Ｎ＝又はＬに結合する。一部の実施形態において、式ＩＩ又はＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２のヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ｂ−１の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000148
を有する。
【０５０８】
一部の実施形態において、式ＩＩ−ａ−１又はＩＩ−ａ−２の構造は式ＩＩ−ａの構造を参照し得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｂ−１又はＩＩ−ｂ−２の構造は式ＩＩ−ｂの構造を参照し得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｃ−１又はＩＩ−ｃ−２の構造は式ＩＩ−ｃの構造を参照し得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｄ−１又はＩＩ−ｄ−２の構造は式ＩＩ−ｄの構造を参照し得る。
【０５０９】
一部の実施形態において、ＡＬは炭素原子を介して−Ｎ＝又はＬに結合する。一部の実施形態において、式ＩＩ又はＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２のヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ｂ−２の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000149
を有する。
【０５１０】
一部の実施形態において、環ＡＬは、０〜１０個のヘテロ原子を（式ＩＩ−ｂについては２つの窒素原子に加えて）有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式の環である。一部の実施形態において、環ＡＬは、任意選択で置換されている５員環の単環式飽和環である。
【０５１１】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂのヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ｃ−１の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000150
を有する。
【０５１２】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂのヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ｃ−２の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000151
を有する。
【０５１３】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ又はＩＩ−ｃのヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ｄ−１の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000152
を有する。
【０５１４】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ又はＩＩ−ｃのヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、式ＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態：
2020534253.tif 000153
を有する。
【０５１５】
一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、−ＣＨ３である。一部の実施形態において、各Ｒｓは−Ｈである。
【０５１６】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000154
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000155
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000156
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000157
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000158
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000159
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000160
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000161
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000162
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000163
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000164
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000165
の構造を有する。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。
【０５１７】
一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１、ＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態を有する。
【０５１８】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の非負電荷ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は中性ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の中性ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１、ＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態を有する。
【０５１９】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000166
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000167
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は置換トリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000168
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、任意選択で置換されているアルキニル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000169
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。
【０５２０】
一部の実施形態において、本開示は、環状グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合は環状グアニジンを含み、且つ
2020534253.tif 000170
の構造を有する。一部の実施形態において、環状グアニジンを含むヌクレオチド間結合、例えば非負電荷ヌクレオチド間結合は、立体化学的に制御されている。
【０５２１】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合又は中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000171
から選択される構造であるか又はそれを含み、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、中性ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含む修飾ヌクレオチド間結合を含む核酸又はオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ｓｉＲＮＡ、ギャップマー、スキップマー、ブロックマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮ、アンチｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベータ、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマー又はアジュバントである。
【０５２２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは中性ヌクレオチド間結合とキラル制御されたヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、中性ヌクレオチド間結合と、Ｒｐ又はＳｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御されたヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の非負電荷ヌクレオチド間結合と１つ以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合とを含むオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドにおける各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立に、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の中性ヌクレオチド間結合と１つ以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合とを含むオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドにおける各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立に、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超えるキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。
【０５２３】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、中性ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル結合（天然リン酸結合、ＰＯ）よりも疎水性が高いホスホロチオエートヌクレオチド間結合（ＰＳ）よりも疎水性が高いことができることを指摘しておく。典型的には、ＰＳ又はＰＯと異なり、中性ヌクレオチド間結合は低い電荷を持つ。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドに１つ以上の中性ヌクレオチド間結合を取り込むと、オリゴヌクレオチドが細胞によって取り込まれる能力及び／又はエンドソームから逃れる能力が増加し得ることを指摘しておく。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、１つ以上の中性ヌクレオチド間結合の取り込みを利用して、オリゴヌクレオチドとその標的核酸との間の融解温度を調節し得ることを指摘しておく。
【０５２４】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドに１つ以上の非負電荷ヌクレオチド間結合、例えば中性ヌクレオチド間結合を取り込むと、オリゴヌクレオチドがエクソンスキッピング又は遺伝子ノックダウンなどの機能を媒介する能力を増加させることが可能であり得ることを指摘しておく。一部の実施形態において、核酸又はそれによってコードされる産物のレベルのノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、標的遺伝子の発現のノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、標的遺伝子の発現のノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の中性ヌクレオチド間結合を含む。
【０５２５】
一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はキラル制御されていない。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はキラル制御されている。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はキラル制御されており、その結合リンはＲｐである。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合はキラル制御されており、その結合リンはＳｐである。
【０５２６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える非負電荷ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える中性ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷ヌクレオチド間結合及び／又は中性ヌクレオチド間結合の各々は、任意選択で、且つ独立に、キラル制御されている。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドにおける各非負電荷ヌクレオチド間結合は、独立に、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドにおける各中性ヌクレオチド間結合は、独立に、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000172
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は
2020534253.tif 000173
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000174
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000175
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000176
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000177
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000178
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000179
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合／中性ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000180
の構造を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、その結合リンがＲｐ配置である少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合と、その結合リンがＳｐ配置である少なくとも１つの非負電荷ヌクレオチド間結合とを含む。
【０５２７】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つの結合リンは、Ｒｐである。当業者によれば、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドが塩基配列を含む特定の実施形態において、各Ｔは、独立に、且つ任意選択で、Ｕに置き換えられることが理解される。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンは、Ｒｐである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つの結合リンは、Ｓｐである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンは、Ｓｐである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｐ修飾ブロックマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｐ修飾アルトマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ユニマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｐ修飾ユニマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０５２８】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、任意選択で、且つ独立に、５−メチルシトシンによって置き換えられる。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのシトシンは、任意選択で、且つ独立に、５−メチルシトシンによって置き換えられる。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、任意選択で、且つ独立に、５−メチルシトシンによって置き換えられる。
【０５２９】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、一定の条件下で「自己放出」を起こし易いリン修飾を１つ以上のヌクレオチドが含むように設計される。即ち、一定の条件下で、特定のリン修飾は、それがオリゴヌクレオチドから自己切断して、例えば天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに見られるものなどのリン酸ジエステルを提供するように設計される。一部の実施形態において、かかるリン修飾は−Ｏ−Ｌ−Ｒ１の構造を有し、式中、Ｌ及びＲ１の各々は、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、自己放出基はモルホリノ基を含む。一部の実施形態において、自己放出基は、薬剤をヌクレオチド間リンリンカーに送達する能力によって特徴付けられ、この薬剤は、例えば、脱硫など、リン原子の更なる修飾を促進するものである。一部の実施形態において、薬剤は水であり、更なる修飾は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに見られる通りのリン酸ジエステルを形成する加水分解である。
【０５３０】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、得られる薬学的特性がリンにおける１つ以上の特定の修飾によって改善されるように設計される。当技術分野では、特定のオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼによって急速に分解され、細胞質の細胞膜を通じた細胞取り込みの不良を呈することが十分に裏付けられている（Ｐｏｉｊａｒｖｉ−Ｖｉｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１３（２８）；３４４１−６５；Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．（２０００），２０（６）：４１７−５１；Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），４（４）：３９５−４０８；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６），４３（１）：１９６−２０８；Ｂｏｌｏｇｎａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２：３３−４１）。例えば、Ｖｉｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），２７（２０）：４０７１−７６）は、ｔｅｒｔ−ブチルＳＡＴＥプロオリゴヌクレオチドが親オリゴヌクレオチドと比較して細胞透過の顕著な増加を示したことを見出した。
【０５３１】
Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はリピート伸長を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは本明細書に記載される任意の塩基配列又はその一部分を含むことができ、ここで、一部分は、少なくとも１５隣接塩基のスパン又は１〜５つのミスマッチを含む少なくとも１５隣接塩基のスパンである。
【０５３２】
一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的特異的ノックダウンを媒介する上で、Ｃ９ｏｒｆ７２転写物標的に対して十分な長さ及び同一性を有する。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、転写物標的配列の部分と相補的である。
【０５３３】
一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的転写物のそれと相補的である。本明細書で使用される通り、「標的転写物配列」、「標的配列」、「標的遺伝子」などは、一次転写産物のＲＮＡプロセシングの産物であるｍＲＮＡを含め、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の転写中に形成されるｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の連続部分を指す。
【０５３４】
用語「相補的」、「完全に相補的」及び「実質的に相補的」という用語は、それらの使用の状況から理解されるように、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドとＣ９ｏｒｆ７２標的配列同士の塩基マッチングに関して使用することができる。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、最大にアライメントされたとき、オリゴヌクレオチドの各塩基が標的鎖上の連続塩基と塩基対合することができる場合、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列の塩基配列と相補的である。非限定的な例として、標的配列が、例えば、５’−ＧＣＡＵＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＧＧＡＡＡＡＣ−３’の塩基配列を有する場合、５’ＧＵＵＵＵＣＣＣＵＣＧＣＵＣＧＣＵＡＵＧＣ−３’の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、そのような標的配列と相補的であるか又は完全に相補的である。当然ながら、ＴによるＵの又はその逆の置換は、相補性の量を変化させないことに留意されたい。
【０５３５】
本明細書に記載される通り、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列と「実質的に相補的な」ポリヌクレオチドは、主に又は大部分が相補的であるが、１００％相補的ではない。一部の実施形態では、実質的に相補的な配列（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド）は、標的配列に対して１００％相補的な配列から１、２、３、４又は５つのミスマッチを有する。
【０５３６】
本開示は、表１Ａ及び他所に様々なオリゴヌクレオチドを示し、それらの各々は、規定の塩基配列を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの何れかの塩基配列であるか、それを含むか又はその一部分を含む塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含する。一部の実施形態では、本開示は、任意の化学修飾、立体化学、フォーマット、構造特徴（例えば、修飾の任意の構造若しくはパターン又はその部分）並びに／又は本明細書に記載される何れか他の修飾（例えば、ターゲティング部分、炭水化物部分などの別の部分との共役；及び／若しくは多量体化）を有する、本明細書に開示される何れかのオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか、それを含むか又はその一部分を含む塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含する。一部の実施形態では、（例えば、塩基配列又は修飾のパターンの）「部分」は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０長である。一部の実施形態では、塩基配列の「部分」は、少なくとも５ｎｔ長である。一部の実施形態では、塩基配列の「部分」は、少なくとも１０ｎｔ長である。一部の実施形態では、塩基配列の「部分」は、少なくとも１５ｎｔ長である。一部の実施形態では、塩基配列の「部分」は、少なくとも２０ｎｔ長である。
【０５３７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧであるか、それを含むか又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５３８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧであるか、それを含むか又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５３９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＧＧＴＴＧＣＧＧＴＧＣＣＴＧＣＧＣＣであるか、それを含むか又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴＴＧＴであるか、それを含むか又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＡＧＴであるか、それを含むか又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＣＣＡＴＣＴＣＡＴＣＣＣＧＣＡＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＡＣＣＣＧＣＴＧＧＧＡＧＣＧＣＴＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＣＣＣＡＴＴＣＣＡＧＴＴＴＣＣＡＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＣＴＣＴＣＡＧＴＡＣＣＣＧＡＧＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５４９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＡＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＧＧＧＴＧＴＣＧＧＧＣＴＴＴＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＴＣＣＴＴＧＣＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５５９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＡＴＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＧＣＴＣＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＴＴＣＴＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＡＡＧＧＣＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＧＣＴＧＴＣＡＧＣＴＣＧＧＡＴＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡＣＡＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＴＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＣＡＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５６９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＣＧＧＣＡＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＴＧＣＡＣＣＴＧＡＣＡＴＣＣＣＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＡＧＧＧＴＧＧＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＴＧＡＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５７９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＴＣＡＧＴＡＣＣＣＧＡＧＧＣＴＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＴＧＧＴＧＴＧＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＧＴＴＣＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＧＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＣＡＴＡＧＡＡＴＣＣＡＧＴＡＣＣＡＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＣＧＣＧＣＧＡＣＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＣＡＧＴＡＣＣＣＧＡＧＧＣＴＣＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５８９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＧＣＧＡＣＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣＣＣＣＡＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＡＧＡＴＣＣＣＣＡＴＣＣＣＴＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＣＡＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴＴＧＴＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＴＧＧＴＧＴＧＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０５９９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＧＣＧＧＴＧＧＧＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６００】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＡＡＧＧＣＴＧＴＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＴＣＡＣＡＧＣＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＧＣＴＧＣＧＡＴＣＣＣＣＡＴＴＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６０９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＴＣＣＣＣＡＴＣＣＣＴＴＧＴＣＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＴＴＡＣＴＣＴＡＧＧＡＣＣＡＡＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＣＣＡＧＧＣＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＴＣＣＴＧＧＣＧＧＧＴＧＧＣＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＣＡＡＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＴＧＣＧＧＴＧＣＣＴＧＣＧＣＣＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＡＡＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６１９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＣＣＧＧＣＣＴＴＣＣＣＣＣＡＧＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＴＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＧＣＴＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＣＣＣＣＣＡＴＣＴＣＡＴＣＣＣＧＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＧＣＡＧＧＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＧＧＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＣＣＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６２９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＧＡＧＣＣＣＣＣＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＣＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＡＡＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＣＧＧＣＡＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＣＣＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＡＣＡＣＡＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６３９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＴＣＴＴＴＴＣＴＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＴＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＡＧＴＡＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡＣＡＣＣＧＴＡＧＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＣＴＣＡＧＴＡＣＣＣＧＡＧＣＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＣＴＴＴＴＣＴＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＧＴＧＴＣＧＧＧＣＴＴＴＣＧＣＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴＴＧＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６４９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＡＣＣＣＴＣＣＧＧＣＣＴＴＣＣＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＴＣＴＣＡＧＴＡＣＣＣＧＡＧＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＧＣＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＧＡＣＡＴＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＧＴＴＴＧＡＣＧＣＡＣＣＴＣＴＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＧＡＡＴＧＧＧＧＡＴＣＧＣＡＧＣＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＣＴＧＣＣＡＡＧＧＣＣＴＧＣＣＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＧＡＣＴＴＧＣＡＴＴＧＣＴＧＣＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６５９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＡＧＴＡＣＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＧＧＧＡＡＧＡＧＧＣＧＣＧＧＧＴＡＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＡＡＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＧＣＧＡＴＣＣＣＣＡＴＴＣＣＡＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＴＧＣＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６６９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＧＧＣＡＧＧＣＣＴＴＧＧＣＡＧＡＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＧＣＡＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＧＧＣＣＡＣＣＣＣＴＣＣＴＧＧＧＡＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＧＡＧＣＴＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＴＴＧＣＣＴＧＣＡＴＣＣＧＧＧＣＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＴＣＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６７９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＡＣＣＣＧＡＧＧＣＴＣＣＣＴＴＴＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＧＴＴＧＣＴＴＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＧＣＧＣＧＡＣＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＣＧＧＴＧＴＧＣＴＣＣＣＣＡＴＴＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＴＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＣＡＴＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＧＣＴＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＧＡＣＣＡＣＴＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＧＧＣＡＴＣＣＴＧＧＣＧＧＧＴＧＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＣＣＧＴＧＴＧＣＴＣＡＴＴＧＧＧＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＧＡＡＴＧＧＧＧＡＴＣＧＣＡＧＣＡＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６８９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＴＧＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＣＣＴＧＣＡＴＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＣＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＧＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＴＴＣＣＣＣＡＣＡＣＣＡＣＴＧＡＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣＣＣＣＡＡＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０６９９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＴＧＣＴＧＣＧＡＴＣＣＣＣＡＴＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７００】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＧＧＣＣＡＧＡＴＣＣＣＣＡＴＣＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＣＧＣＴＧＴＴＴＧＡＣＧＣＡＣＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＴＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＧＣＴＣＴＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＴＣＣＣＴＧＣＣＧＧＣＧＡＧＧＡＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７０９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＧＣＴＣＴＴＧＴＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣＣＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＧＴＴＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡＣＡＣＣＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＧＣＡＧＧＡＣＣＴＣＣＣＴＣＣＴＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＧＣＴＣＣＣＣＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＧＣＴＣＴＴＧＴＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７１９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＡＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴＴＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＣＣＣＣＣＡＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＧＣＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＧＣＴＣＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＴＣＣＧＧＣＣＴＴＣＣＣＣＣＡＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＧＣＡＧＣＣＴＧＴＡＧＣＡＡＧＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＡＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７２９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＧＴＧＧＴＣＣＴＧＧＧＣＡＧＣＴＣＣＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＣＴＴＧＣＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＧＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＡＧＣＣＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＧＧＧＴＧＧＣＡＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７３９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＡＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧＧＧであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＴＣＣＣＣＡＴＴＣＣＡＧＴＴＴＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＴＣＣＣＴＴＴＴＣＴＣＧＡＧＣＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＡＧＧＡＣＣＴＣＣＣＴＣＣＴＧＴＴＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＡＧＴＡＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＡＣＣＣＣＡＡＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７４９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＴＴＣＴＧＧＴであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７５０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＧＣＣＴＴＧＧＣＡＧＡＧＧＴＧＧＴＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７５１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＡＧＣＣＣＣＣＧＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７５２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＧＡＣＡＧＧＧＴＧＧＣＡＴＣＴＧＣＴＴＣであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７５３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＧＣＧＣＧＡＣＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７５４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２を標的とし、ＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡであるか、それを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する。
【０７５５】
一部の実施形態において、塩基配列の一部分は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個又はそれを超える隣接（連続）塩基のスパンである。
【０７５６】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される配列のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを開示する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される配列のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを開示し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、記載される配列のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の構造を含む。様々な配列において、ＵはＴに置き換えることができるか又は逆も同様であり、又は配列はＵ及びＴの混合物を含み得る。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは長さが約４９、４５、４０、３０、３５、２５、２３個以下の総ヌクレオチドである。一部の実施形態において一部分は、０〜３つのミスマッチを含む少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の総ヌクレオチドである。一部の実施形態において、一部分は、０〜３つのミスマッチを有する少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の総ヌクレオチドのスパンであり、ここで、０ミスマッチのスパンは、相補的であり、１つ以上のミスマッチを有するスパンは実質的な相補性の非限定的な例である。上記に記載される配列の５’末端がＵで始まる一部の実施形態において、Ｕは欠失させ、且つ／又は別の塩基に置き換えることができる。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるフォーマット又はフォーマットの一部分を有する本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか、又はそれを含むか、又はそれの一部分を含む塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含する。
【０７５７】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の塩基配列を含むことができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の塩基配列又はその一部分を含むことができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の塩基配列又はその一部分を含むことができ、ここで、一部分は、１５隣接塩基のスパン又は１〜５つのミスマッチを含む１５隣接塩基のスパンである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の塩基配列又はその一部分を、本明細書に記載される任意の他の構造要素又は修飾と組み合わせて含むことができる。
【０７５８】
様々な塩基配列及び修飾を有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの非限定的な例を以下の表１Ａに開示する。
2020534253.tif 000181
2020534253.tif 000182
2020534253.tif 000183
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2020534253.tif 000200
2020534253.tif 000201
2020534253.tif 000202
2020534253.tif 000203
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2020534253.tif 000244
2020534253.tif 000245
2020534253.tif 000246
【０７５９】
表１Ａの解説
本開示は、いくつかの配列が、その長さのために、表１Ａの複数の行に分割される（例えば、ＷＶ−９４２１、ＷＶ−９３９９、ＷＶ−９３９８、ＷＶ−９３９７、ＷＶ−９３９６など）ことを示す；しかし、これらの配列は、表１Ａに示す全てのオリゴヌクレオチドと同様に、一本鎖である（別に注記のない限り）。
【０７６０】
表に列記した部分若しくは修飾（又はこれらの部分若しくは修飾を含むオリゴヌクレオチドを構築するために用いられる化合物：
１：ＬＮＡ糖部分（２’−Ｏ−ＣＨ２−４’）、例えば１Ａ［５’−末端基とヌクレオチド間結合の間又はヌクレオチド間結合の間であれば、
2020534253.tif 000247
；５’−末端で、且つ５’−末端基がない場合、
2020534253.tif 000248
；又は３’−末端の場合（例えば、ＷＶ−１２５７５において）、
2020534253.tif 000249
］；並びにｍ５ｌＣ［５’−末端基とヌクレオチド間結合の間又はヌクレオチ間結合の間であれば、
2020534253.tif 000250
；５’−末端で、且つ５’−末端基がない場合（例えば、ＷＶ−１２５７５において）は、
2020534253.tif 000251
；又は３’−末端の場合、
2020534253.tif 000252
］
ｍ：２’−ＯＭｅ
ｍ５：Ｃの５位のメチル（核酸塩基は、５−メチルシトシン）
ｍ５Ｃｅｏ：５−メチル２’−Ｏ−メトキシエチルＣ
５ＭＲｄ：５’−Ｃが、Ｒｐ配座である５’−メチル基、２’−デオキシ
５ＭＳｄ：５’−Ｃが、Ｓｐ配座である５’−メチル基、２’−デオキシ
ＯＭｅ：２’−ＯＭｅ
ｅｏ：２’−ＭＯＥ（２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）；
Ｆ、ｆ：２’−Ｆ；
ｒ：２’−ＯＨ；
Ｏ、ＰＯ：ホスホジエステル（リン酸）；末端基又は結合、例えばリンカーとオリゴヌクレオチド鎖との結合、ヌクレオチド間結合などであり得る。立体化学／ヌクレオチド間結合の列に表示するホスホジエステルは、修飾配列の列には繰り返さない；
修飾配列の列にヌクレオチド間結合が表示されていない場合、それは、ホスホジエステルである。
＊、ＰＳ：ホスホロチオエート；これは、末端基又は結合、例えばリンカーとオリゴヌクレオチド鎖との結合、ヌクレオチド間結合などであり得る。
Ｒ、Ｒｐ：Ｒｐ配座のホスホロチオエート；＊Ｒは、Ｒｐ配座の単一ホスホロチオエートを示すことに留意されたい
Ｓ、Ｓｐ：Ｓｐ配座のホスホロチオエート；＊Ｓは、Ｓｐ配座の単一ホスホロチオエートを示すことに留意されたい
ｎ００１：
2020534253.tif 000253
ｎＸ：ステレオランダムｎ００１
Ｘ：ステレオランダムホスホロチオエート
Ｌ００１：−ＮＨ−（ＣＨ２）６−リンカー（Ｃ６リンカー、Ｃ６アミンリンカー又はＣ６アミノリンカーとしても知られる）、これは、図示されるように、存在する場合、Ｍｏｄに−ＮＨ−を介して、また、リン酸結合（Ｏ若しくはＰＯ）又はホスホロチオエート結合（ホスホロチオエートがキラル制御されていない場合、＊；キラル制御されており、Ｓｐ配座を有すれば、Ｓｐ、また、キラル制御されており、Ｒｐ配座を有すれば、Ｒｐ）の何れかを介してオリゴヌクレオチド鎖の５’−末端に連結される。Ｍｏｄが存在しない場合、Ｌ００１は、例えば、ＷＶ−９３８０又はＷＶ−９２８５において、−Ｈに連結される。例えば、ＷＶ−９３８１では、Ｌ００１は、−ＮＨ−を介してＭｏｄ００７に連結され（アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を形成する）、リン酸結合（
2020534253.tif 000254
に下線付きの太字で示す）を介してオリゴヌクレオチド鎖に連結され；ＷＶ−９０６２では、Ｌ００１は、どのＭｏｄにも連結されないが、−Ｈに−ＮＨ−を介して連結され、また、ホスリン酸結合（
2020534253.tif 000255
に下線付きの太字で示す）を介してオリゴヌクレオチド鎖に連結される。
Ｍｏｄ００７：
ＢｒｄＵ：核酸塩基が、ＢｒＵ
2020534253.tif 000256
であり、且つ糖が、２−デオキシリボース（天然ＤＮＡに広く存在するものなど；２’−デオキシ（ｄ））である、ヌクレオシド単位；
Ｌ００４：−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−の構造を有するリンカー、式中、−ＮＨ−はＭｏｄ（−Ｃ（Ｏ）−を介して）又は−Ｈに連結し、及び−ＣＨ２−連結部位はオリゴヌクレオチド鎖の３’末端で結合、例えばホスホジエステル結合（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−。塩形態として存在し得る。表中ではＯ又はＰＯとして示され得る）、ホスホロチオエート結合（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−。塩形態として存在し得る。表中では、ホスホロチオエートがキラル制御されていない場合、＊として示され；キラル制御されていて、且つＳｐ配置を有する場合、＊Ｓ、Ｓ又はＳｐとして示され、及びキラル制御されていて、且つＲｐ配置を有する場合、＊Ｒ、Ｒ又はＲｐとして示され得る）又はホスホロジチオエート結合（−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−。塩形態として存在し得る。表中では、ＰＳ２又は：又はＤとして示され得る）に連結している。例えば、Ｌ００４の直前に付されたアスタリスク（例えば、＊Ｌ００４）は、その結合がホスホロチオエート結合であることを示し、Ｌ００４の直前にアスタリスクがなければ、その結合がホスホジエステル結合であることを示す。例えば、末端がｍＡＬ００４であるＷＶ−１２５４９では、リンカーＬ００４は３’−末端糖（これは２’−ＯＭｅであり、核酸塩基Ａに連結している）の３’位でホスホジエステル結合に（−ＣＨ２−部位を介して）連結し、及びＬ００４リンカーは−ＮＨ−を介して−Ｈに連結している；同様に、ＷＶ−１２５５２、ＷＶ−１２５５０及びＷＶ−１２５５１では、Ｌ００４リンカーは３’−末端糖の３’位で（−ＣＨ２−部位を介して）ホスホジエステル結合に連結し、及びＬ００４は−ＮＨ−を介してＭｏｄ０１２（ＷＶ−１２５５２）、Ｍｏｄ０８５（ＷＶ−１２５５０）又はＭｏｄ０８６（ＷＶ−１２５５１）に連結している；
2020534253.tif 000257
Ｍｏｄ００７では、ｎ＝８である。
Ｍｏｄ０１２（Ｌ００１などのリンカーの−ＮＨ−に連結する−Ｃ（Ｏ）−を含む）：
2020534253.tif 000258
Ｍｏｄ０２４：
2020534253.tif 000259
Ｍｏｄ０２７：
2020534253.tif 000260
Ｍｏｄ０２８：
2020534253.tif 000261
Ｍｏｄ０５９：
2020534253.tif 000262
Ｍｏｄ０８５（Ｌ００１又はＬ００４などのリンカーの−ＮＨ−に連結する−Ｃ（Ｏ）−を含む）：
2020534253.tif 000263
Ｍｏｄ０８６（Ｌ００１又はＬ００４の−ＮＨ−に連結する−Ｃ（Ｏ）−を含む）：
2020534253.tif 000264
【０７６１】
オリゴヌクレオチド
一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子は、ヘキサヌクレオチドリピート伸長を含む。
【０７６２】
一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される構造要素若しくはフォーマット又はその部分を有する。
【０７６３】
一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の構造要素若しくはフォーマット又はその部分を有する。
【０７６４】
一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低減を指令することができる、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書において、例えば表１Ａ若しくは図に或いはそうでなければ本明細書の他所に開示される何れかのオリゴヌクレオチドのフォーマット又はそれらの構造要素若しくはその部分を有する。
【０７６５】
一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターン（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおける骨格キラル中心のパターン）は、ＯＳＯＳＯ、ＯＳＳＳＯ、ＯＳＳＳＯＳ、ＳＯＳＯ、ＳＯＳＯ、ＳＯＳＯＳ、ＳＯＳＯＳＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯ、ＳＯＳＳＳＯ、ＳＳＯＳＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳ又はＲＲＲのパターンを含み、式中、ＳはＳｐ配置のホスホロチオエートを表し、及びＯはホスホジエステルを表す。式中、ＲはＲｐ配置のホスホロチオエートを表す。
【０７６６】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも２対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも３対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも４対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも５対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも６対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも７対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも８対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも９対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１０対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも２対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも３対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも４対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも５対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも６対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも７対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも８対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも９対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１０対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも２対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び３、４、５、６、７つ又はそれを超える連続するホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも２対の交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み；及び５つ以上の連続するホスホジエステルヌクレオチド間結合を含むブロックを更に含み、ここで、少なくとも１つのホスホロチオエート結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合とを含む。提供されるオリゴヌクレオチドは様々な数の天然リン酸結合を含むことができる。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はリピート伸長を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が天然リン酸結合である。
【０７６７】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは転写物に結合し、転写物のＣ９ｏｒｆ７２ノックダウンを改善することができる。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはＣ９ｏｒｆ７２ノックダウンを改善し、１つ以上の好適な条件下で比較可能なオリゴヌクレオチドと比べて効率が高い。
【０７６８】
一部の実施形態において、提供される改善されたＣ９ｏｒｆ７２ノックダウンは、１つ以上の好適な条件下で比較可能なオリゴヌクレオチドと比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％高いか又はそれの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０倍以上である。
【０７６９】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの投与により、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロでのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの投与により、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロでＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロでＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロでの細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの投与により、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロで細胞においてＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロでの細胞における１ｕＭ以下の濃度のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの投与により、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロで細胞において１ｕＭ以下の濃度のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロで細胞において１ｕＭ以下の濃度のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロでの細胞における１０ｕＭ以下の濃度のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの投与により、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロで細胞において１０ｕＭ以下の濃度のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、インビトロで細胞において１０ｕＭ以下の濃度のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドによって導かれるＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンにより、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルは少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％低下する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも１０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは５ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも１０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１０ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも１０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも２０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは５ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも２０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１０ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも２０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも３０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは５ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも３０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１０ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも３０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも４０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは５ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも４０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１０ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも４０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも５０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは５ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも５０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１０ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも５０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも７５％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは５ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも７５％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１０ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも７５％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも９０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは５ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも９０％の低下を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１０ｎｍ以下の濃度でインビトロで細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物と比べたリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物の発現、レベル及び／又は活性の少なくとも９０％の低下を媒介する能力を有する。
【０７７０】
一部の実施形態において、ＩＣ５０は、インビトロで細胞において発現若しくはレベル又はＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子若しくはその遺伝子産物を５０％低下させるための阻害濃度である。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約２ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約１ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約０．５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約０．１ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約０．０１ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはインビトロで細胞において約０．００１ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０７７１】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の立体化学のパターンを含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の立体化学のパターンを含み、ＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の立体化学のパターンを含み、ＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する。
【０７７２】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の修飾又は修飾のパターンを含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の修飾のパターンを含み、ＲＮアーゼＨ媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する。一部の実施形態において、修飾又は修飾のパターンは糖の２’位における修飾又は修飾のパターンである。一部の実施形態において、修飾又は修飾のパターンは糖の２’位における修飾又は修飾のパターンであり、これには限定はされないが、２’−デオキシ、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ及び２’−ＯＲ１が含まれ、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０７７３】
一部の実施形態において、本開示は、とりわけ、５’末端及び３’末端におけるＳｐヌクレオチド間結合がオリゴヌクレオチド安定性を改善し得ることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、とりわけ、天然リン酸結合及び／又はＲｐヌクレオチド間結合が系からのオリゴヌクレオチドの除去を改善し得ることを実証する。当業者が理解する通り、本開示に係るかかる特性の評価には、当技術分野において公知の様々なアッセイを利用することができる。
【０７７４】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−修飾である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは、２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、及び少なくとも１つは２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。
【０７７５】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの２’−ＯＭｅを含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、少なくとも２つ以上の連続２’−Ｆを含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、少なくとも２つ以上の連続２’−ＯＭｅを含む。
【０７７６】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、交互に並んだ２’−Ｆ修飾糖部分及び２’−ＯＲ１修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、交互に並んだ２’−Ｆ修飾糖部分及び２’−ＯＭｅ修飾糖部分、例えば［（２’−Ｆ）（２’−ＯＭｅ）］ｘ、［（２’−ＯＭｅ）（２’−Ｆ）］ｘ等（式中、ｘは１〜５０である）を含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを導く能力を有する提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、少なくとも２対の交互に並んだ２’−Ｆ及び２’−ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、交互に並んだホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合、例えば［（ＰＯ）（ＰＳ）］ｘ、［（ＰＳ）（ＰＯ）］ｘ等（式中、ｘは１〜５０である）を含む。
【０７７７】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾糖部分を含むか、又は１つ若しくは複数の天然リン酸結合と、１つ若しくは複数の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０７７８】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドは修飾ヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドは修飾ヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はキラルなヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。一部の実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＳｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の前にある。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドにおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドはＲｐのキラルなヌクレオチド間結合の後にある。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はリピート伸長を含む。一部の実施形態において、第１の複数中のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合とを含む。
【０７７９】
一部の実施形態では、提供される組成物は、不要な標的及び／又は生物学的機能が抑制されるように、転写物Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを改変する。一部の実施形態では、こうした場合、提供される組成物は、ハイブリダイゼーション後の転写物の切断も誘導することができる。
【０７８０】
一部の実施形態では、参照条件と比較して、提供されるキラル制御Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物は、驚くほど有効である。一部の実施形態では、所望の生物学的効果（例えば、所望のｍＲＮＡ、タンパク質などのレベル増大、不要なｍＲＮＡ、タンパク質などのレベル低下により測定されるような）は、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０又は１００倍を超えて増強することができる。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、所望のｍＲＮＡレベルの増大により測定される。
【０７８１】
一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の異性体の増大したレベルを含む。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、例えば、１つ又は複数の元素、例えば水素、炭素、窒素などの１つ又は複数の異性体により標識される。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド、例えば第１の複数のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾及び／又はヌクレオチド間結合を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、濃縮レベルのデューテリウムを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の位置がデューテリウムで標識される（−１Ｈを−２Ｈで置換する）。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの１つ若しくは複数の−１Ｈ又はオリゴヌクレオチドと共役した任意の部分（例えば、ターゲティング部分など）を−２Ｈで置換する。こうしたオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の組成物又は方法に使用することができる。
【０７８２】
一部の実施形態では、本開示は、以下：
１）転写物中にＣ９ｏｒｆ７２標的配列と相補的な共通の塩基配列を有し；且つ
２）１つ又は複数の修飾糖部分と、修飾ヌクレオチド間結合を含む
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０７８３】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを指令することができる第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプは、以下：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
により定義され、この組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されていることにおいてキラル制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物は、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウン系中の転写物と接触させると、組成物の非存在、参照組成物の存在及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較して、転写物のＣ９ｏｒｆ７２ノックダウン媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンが改善されることを特徴とする。
【０７８４】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ａ）２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、２’−デオキシ及び／又は２’−ＭＯＥ修飾糖部分を含む、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれを超えるヌクレオシド単位；（ｂ）２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれを超える修飾ヌクレオチド間結合、（ｃ）２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれを超えるキラル制御修飾ヌクレオチド間結合、並びに（ｄ）２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、第１の複数中のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一部の実施形態において、第１の複数中のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含む。一部の実施形態において、第１の複数中のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ａ）及び（ｂ）を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ａ）及び（ｃ）を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ａ）及び（ｄ）を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ｂ）及び（ｃ）を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ｂ）及び（ｄ）を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造要素（ｃ）及び（ｄ）を含む。
【０７８５】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０７８６】
本開示で実証される通り、一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物は、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウン系中の転写物と接触させると、組成物の非存在、参照組成物の存在及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較して、転写物のＣ９ｏｒｆ７２ノックダウン媒介性Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンが改善されることを特徴とする。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００倍若しくはそれ以上増大する。一部の実施形態では、本開示に例示される通り、提供される組成物中の複数のヌクレオチド、例えば第１の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、予め決定される。
【０７８７】
一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さは、共通の塩基配列と呼ばれる場合もある。一部の実施形態では、共通の塩基配列を有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド修飾、例えば糖修飾、塩基修飾などの同じパターンを有し得る。一部の実施形態では、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置及び修飾の組み合わせによって表すことができる。一部の実施形態では、骨格結合のパターンは、各ヌクレオチド間結合の位置及び種類（例えば、リン酸、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど）を含む。Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、５’から３’への結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）の組み合わせにより示すことができる。上に例示される通り、非キラル結合の位置は、例えば、骨格結合のパターンから取得することができる。
【０７８８】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを指令することができる第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、以下：
１）共通の塩基配列及び長さ；
２）共通の骨格結合のパターン；及び
３）共通の骨格キラル中心のパターン
を特徴とする特定のオリゴヌクレオチドタイプのものであり、
この組成物は、同じ塩基配列及び長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的ラセミ製剤と比較して、上記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されていることにおいてキラル制御されている。
【０７８９】
当業者には理解されるように、オリゴヌクレオチドのステレオランダム又はラセミ製剤は、典型的には、不斉補助基、キラル修飾試薬及び／又はキラル触媒を一切用いずに、ヌクレオチドモノマーの非立体選択的及び／又は低立体選択的カップリングにより調製される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ（又はキラル制御されていない）調製において、全て又は大部分のカップリングステップは、増強された立体選択性を提供するためのカップリングステップを特に実施しないことにおいてキラル制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製の一例は、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ）又は３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）の何れかを用いて常用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成からの亜リン酸トリエステルを硫化することによるホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製であり、当技術分野では公知の方法である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製は、実質的なラセミオリゴヌクレオチド組成物（又はキラル非制御オリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。
【０７９０】
当業者には理解されるように、一部の実施形態では、カップリング又は結合のジアステレオ選択性は、同じであるか若しくは同等の条件下での二量体形成のジアステレオ選択性を通して評価することができ、その場合、二量体は、同じ５’−及び３’−ヌクレオシド並びにヌクレオチド間結合を有する。
【０７９１】
一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の塩基修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通のヌクレオシド修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
【０７９２】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の糖修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の塩基修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通のヌクレオシド修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは同一である。
【０７９３】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、組成物中のそのオリゴヌクレオチドタイプでないオリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製過程からの、ある場合には特定の精製手順後の不純物であることにおいて、あるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な製剤である。
【０７９４】
一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの約９９％超が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの純度は、組成物において共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドのパーセンテージとして表現することができる。
【０７９５】
一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通のヌクレオシド修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の糖修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の塩基修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通のヌクレオシド修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有するＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは同一である。
【０７９６】
上記に指摘され、且つ当技術分野において理解される通り、一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシルなど、天然に存在する標準ヌクレオチドと比べた、糖及び／又は塩基成分のもの）の同一性及び／又は修飾状態及び／又はかかる残基のハイブリダイゼーション特性（即ち特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指し得る。
【０７９７】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの純度は、その調製過程における各カップリングステップの立体選択性により制御することができる。一部の実施形態において、カップリングステップは６０％の立体選択性（例えば、ジアステレオ選択性）を有する（カップリングステップで形成される新規ヌクレオチド間結合の６０％が、意図された立体化学を有する）。
【０７９８】
一部の実施形態において、提供される組成物は、糖部分が修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、糖部分の２’位が修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む（本明細書において「２’−修飾」と称される）。かかる修飾の例は上記及び本明細書に記載され、限定はされないが、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔ等が挙げられる。一部の実施形態において、提供される組成物は、２’修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む。例えば、一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）修飾残基である１つ以上の残基を含有する。一部の実施形態において、提供される組成物は、いかなる２’−修飾も含有しないオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、いかなる２’−ＭＯＥ残基も含有しないオリゴヌクレオチドである。即ち、一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドはＭＯＥ修飾されていない。更なる例示的糖修飾については、本開示に記載される。
【０７９９】
一部の実施形態では、２’−修飾のない糖部分は、天然のＤＮＡヌクレオシドに見出される糖部分である。
【０８００】
当業者は、提供される組成物及び方法によってＣ９ｏｒｆ７２標的転写物の様々な領域をターゲティングすることができることを理解する。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列を含む。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列を含む。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン及びエクソン配列を含む。
【０８０１】
当業者には理解されるように、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及び組成物は、中でも、多数の核酸ポリマーをターゲティングすることができる。例えば、一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及び組成物は、核酸配列の転写物をターゲティングすることができ、ここで、オリゴヌクレオチドの共通の塩基配列（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプの塩基配列）は、転写物の配列と相補的な配列である。
【０８０２】
一部の実施形態において、本開示に記載される通り、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及び組成物は、新規切断パターン、より高い切断率、より高い切断度、より高い切断選択性等を提供し得る。一部の実施形態において、提供される組成物は、対象又は集団内に存在する１つ以上の類似配列を有するＣ９ｏｒｆ７２標的核酸配列からの転写物を選択的に抑制する（例えば、切断する）ことができ、標的及びその類似配列の各々は、類似配列と比べて標的配列を定義付ける特異的ヌクレオチド特徴的配列エレメントを含有する。
【０８０３】
一部の実施形態では、類似配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列に対して６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％超の配列同一性を有する。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、１つ若しくは複数の突然変異を含む核酸配列の病原性コピーであり、類似配列は、疾患を引き起こさない（野生型）コピーである。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、突然変異を含み、その際、類似配列は、対応する野生型配列である。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、突然変異型対立遺伝子であるのに対して、類似配列は、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的配列は、ヘキサヌクレオチドリピート伸長を含むイントロンである。一部の実施形態では、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列と相補的なＣ９ｏｒｆ７２標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、５塩基対未満、４塩基対未満、３塩基対未満、２塩基対未満又はただ１塩基対だけ異なる。
【０８０４】
一部の実施形態では、共通の塩基配列は、特徴的な配列エレメントを含むか又はそれと相補的な配列である。一部の実施形態では、共通の塩基配列は、特徴的な配列エレメントと相補的な配列を含む。一部の実施形態では、共通の塩基配列は、特徴的な配列エレメントと相補的な配列である。一部の実施形態では、共通の塩基配列は、特徴的な配列エレメントと１００％相補的な配列を含むか又はその配列である。一部の実施形態では、共通の塩基配列は、特徴的な配列エレメントと１００％相補的な配列を含む。一部の実施形態では、共通の塩基配列は、特徴的な配列エレメントと１００％相補的な配列である。一部の実施形態では、特徴的な配列エレメントは、突然変異であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、特徴的な配列エレメントは、点突然変異であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、特徴的な配列エレメントは、ＳＮＰであるか又はそれを含む。
【０８０５】
本開示は、とりわけ、塩基配列が、オリゴヌクレオチドの特性に影響を及ぼし得ることを認める。一部の実施形態では、塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが、例えば、ＲＮアーゼＨを伴う経路を介して、Ｃ９ｏｒｆ７２標的を抑制するために使用されるとき、塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的の切断パターンに影響を及ぼし得る：例えば、異なる配列を有する構造的に類似した（全ホスホロチオエート結合、全ステレオランダム）オリゴヌクレオチドは、異なる切断パターンを有し得る。
【０８０６】
当業者には理解されるように、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物及び方法は、当業者には周知である多様な用途を有する。提供される組成物、その特性及び使用を評価する方法も、当業者には広く知られ、且つ実施されている。特性、使用及び／又は方法の例として、限定はされないが、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット及び同第２０１５／１０７４２５号パンフレットに記載のものがある。
【０８０７】
一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、提供される組成物の単一オリゴヌクレオチド中の各キラルヌクレオチド間結合は、独立に、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、提供される組成物の単一オリゴヌクレオチド中の各キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。
【０８０８】
一部の実施形態では、本開示のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、本開示のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾塩基部分を含む。当業者には周知であり、また本明細書にも記載される通り、様々な修飾を糖及び／又は部分に導入することができる。例えば、一部の実施形態では、修飾は、米国特許第９００６１９８号明細書、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット及び同第２０１５／１０７４２５号パンフレットに記載される修飾であり、それらの各々の糖及び塩基修飾は、参照により本明細書に援用される。
【０８０９】
一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾を含む。一般に用いられる２’−修飾は、限定はされないが、２’−ＯＲ１を含み、ここで、Ｒ１は、水素ではない。一部の実施形態では、修飾は、２’−ＯＲであり、ここで、Ｒは、任意選択で置換された脂肪族である。一部の実施形態では、修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、修飾は、２’−Ｏ−ＭＯＥである。一部の実施形態では、本開示は、特定のキラル純粋ヌクレオチド間結合の含有及び／若しくは位置が、修飾骨格結合、塩基及び／若しくは糖の使用により達成されるものと同等の又はそれより優れた安定性の改善をもたらし得ることを実証する。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、糖に対する修飾を含まない。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、糖の２’−位に修飾を含まない（即ち、２’−位の２つの基は、−Ｈ／−Ｈ又は−Ｈ／−ＯＨである）。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、２’−ＭＯＥ修飾を一切含まない。
【０８１０】
一部の実施形態では、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素を糖部分の別の炭素とつなぐ−Ｏ−Ｌ−又は−Ｌ−である。一部の実施形態では、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素を糖部分の４’−炭素とつなぐ−Ｏ−Ｌ−又は−Ｌ−である。一部の実施形態では、２’−修飾は、Ｓ−ｃＥｔである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、ＬＮＡ部分である。
【０８１１】
一部の実施形態では、ロックド核酸、即ちＬＮＡ又はＬＮＡヌクレオシド若しくはＬＮＡヌクレオチドは、ヌクレオシド糖単位の４’及び２’位の間の２つの炭素原子をつなぎ、それによって二環式糖を形成する架橋を有する核酸モノマーであるか又はそれを含む。こうした二環式糖の例として、限定はされないが、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＬＮＡ及びオキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＬＮＡが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒは、Ｒ１又はＲ２である。
【０８１２】
一部の実施形態では、ＬＮＡ化合物として、限定はされないが、糖の４’及び２’位の間に少なくとも１つ架橋を有する化合物が挙げられ、ここで、架橋の各々は、独立に、以下：
−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ１）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−及び−Ｎ（Ｒ１）−（ｘは、０、１若しくは２であり；ｎは、１、２、３若しくは４であり；Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）若しくはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；各Ｊ１及びＪ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ヘテロシクリルラジカル、置換ヘテロシクリルラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル又は保護基である）から選択される１つ又は２〜４つの連結基を含む架橋を独立に含む。ＬＮＡの定義に包含される４’−２’架橋基の非限定的な例として、限定はされないが、式：−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−の１つが挙げられる。更に、ＬＮＡの定義に包含される他の架橋基は、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−２’及び４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−２’架橋であり、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、保護基又はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。また、ＬＮＡの定義には、リボシル糖環の２’−ヒドロキシル基が、糖環の４’炭素原子に連結され、それによってメチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）架橋を形成することにより、二環式糖部分を形成するＬＮＡも含まれる。架橋は、２’酸素原子と４’炭素原子をつなぐメチレン（−ＣＨ２−）基でもあり得、それについては、メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡという用語が用いられる。一部の実施形態において、二環式糖部分が、この位置にエチレン架橋基を有する場合、エチレンオキシ（４’−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡという用語が用いられる。メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡの異性体である、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）も、本明細書で使用される通り、ＬＮＡの定義に含まれる。
【０８１３】
一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｆである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＦＡＮＡである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＦＲＮＡである。
【０８１４】
一部の実施形態では、糖修飾は、５’−修飾、例えばＲ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅなどである。
【０８１５】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖環のサイズを変化させる。一部の実施形態では、糖修飾は、ＦＨＮＡの糖部分である。
【０８１６】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖部分を別の環状又は非環状部分で置換する。こうした部分の例は、当技術分野で公知であり、限定はされないが、モルホリノ（任意選択で、そのホルホロジアミダイト結合を有する）、グリコール核酸などが挙げられる。
【０８１７】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及び本明細書に記載される任意のフォーマットの任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドからなる群から選択される。当業者は、本明細書を読めば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドと呼ばれる本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドがまた、同様に又は代わりに、別の機構（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドとして；ＲＮアーゼＨ機構を介したノックダウンを媒介する；翻訳を立体的に妨害する；又は任意の他の生化学的機構）によっても機能し得る可能性を本開示は特に除外しないことを理解するであろう。
【０８１８】
一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）は、本明細書に開示される任意のＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及び本明細書に記載される任意のフォーマットの任意のオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドであるか又はそれを含む。当業者は、本明細書を読めば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）と呼ばれる本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドがまた、同様に又は代わりに、別の機構によっても（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ノックダウンを利用するＲＩＳＣとして）機能し得る可能性を本開示は特に除外しないことを理解するであろう；本開示は、様々なオリゴヌクレオチドが異なる機構（ＲＮアーゼＨを利用する、翻訳又は他の転写後プロセスを立体的に妨害する、Ｃ９ｏｒｆ７２標的核酸の立体配座を変化させる等）を介して機能し得ることも指摘しておく。
【０８１９】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はリピート伸長を含む。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はヘキサヌクレオチドリピート伸長を含む。
【０８２０】
本開示は、高い粗純度及び高いジアステレオマー純度のキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高い粗純度のキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高いジアステレオマー純度のキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０８２１】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、組成物中のそのオリゴヌクレオチドタイプでないオリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製過程からの、ある場合には特定の精製手順後の不純物であることにおいて、あるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な製剤である。
【０８２２】
一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なる立体化学及び／又は異なるＰ修飾を有する。特定の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある少なくとも２つの個別のヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なるＰ修飾を有する。特定の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なるＰ修飾を有し、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合を含む。特定の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なるＰ修飾を有し、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも１つのホスホロチオエートジエステルヌクレオチド間結合とを含む。特定の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なるＰ修飾を有し、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含む。特定の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なるＰ修飾を有し、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合とを含む。
【０８２３】
ヌクレオチド間結合
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はリピート伸長を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の任意のヌクレオチド間結合を含む。
【０８２４】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の任意のヌクレオチド間結合を含むことができる。
【０８２５】
ヌクレオチド間結合又は非修飾ヌクレオチド間結合の非限定的な例はホスホジエステルである；修飾ヌクレオチド間結合の非限定的な例には、ホスホジエステルの１つ以上の酸素が、非限定的な例として、硫黄（ホスホロチオエートにおいて見られる通り）、Ｈ、アルキル又は酸素でない別の部分若しくは要素に置き換えられているものが含まれる。ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、リンを含まないが、２つの糖をつなぐ役割を果たす部分である。ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、リンを含まないが、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの骨格における２つの糖をつなぐ役割を果たす部分である。本明細書には、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、ヌクレオチド間結合、修飾ヌクレオチド間結合、塩基、修飾塩基及び塩基類似体、糖、修飾糖及び糖類似体並びにヌクレオシド、修飾ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体の更なる非限定的な例が開示される。
【０８２６】
特定の実施形態において、ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有し：
2020534253.tif 000265
式中、各可変要素は以下に定義及び記載する通りである。一部の実施形態において、式Ｉの結合はキラルである。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なるＰ修飾を有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なるＸを有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個々の式Ｉのヌクレオチド間結合は、互いと比べて異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。
【０８２７】
一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なる立体化学及び／又は異なるＰ修飾を有する。一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、互いと比べて異なる立体化学を有し、及びキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの構造の少なくとも一部分は、立体化学が交互に並んだ繰り返しパターンによって特徴付けられる。
【０８２８】
一部の実施形態において、本開示はキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内にある個別のヌクレオチド間結合の少なくとも２つは、それらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＸ原子を有すること、及び／又はそれらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＬ基を有すること、及び／又はそれらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＲ１原子を有することにおいて（ここで、ＸＬＲ１は、Ｘ−Ｌ−Ｒ１と等価であり、Ｘ、Ｌ及びＲ１は、本明細書に開示される式Ｉに定義される通りである）、互いと比べて異なるＰ修飾を有する。
【０８２９】
一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又は任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は：
同じ窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環又はヘテロアリール環を形成するか、又は
同じ炭素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換されている二価の環であり；
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり；及び
各
2020534253.tif 000266
は、独立に、ヌクレオシドへの連結を表す。
【０８３０】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾ヌクレオチド間リン結合を含む。かかる修飾ヌクレオチド間リン結合の例は、本明細書に更に記載される。
【０８３１】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは異なるヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合とを含む。かかる修飾ヌクレオチド間リン結合の例は、本明細書に更に記載される。
【０８３２】
一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合はキラル補助基を含み、これは、例えば、反応の立体選択性の制御に使用される。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合はキラル補助基を含まない。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は対象への投与まで及び／又は投与の最中に意図的に維持される。
【０８３３】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは固体支持体に結合される。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは固体支持体から切断される。
【０８３４】
一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも２つの連続する修飾ヌクレオチド間結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と少なくとも２つの連続するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合とを含む。
【０８３５】
一部の実施形態において、本開示は、複数の提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを含む又はそれからなる組成物（例えば、キラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態において、かかる提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは全て同じタイプであり、即ち全てが同じ塩基配列、骨格結合のパターン（即ちヌクレオチド間結合タイプ、例えばリン酸、ホスホロチオエート等のパターン）、骨格キラル中心のパターン（即ち結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び骨格リン修飾のパターン（例えば、本明細書に開示される式Ｉにおける「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。一部の実施形態において、同じタイプのオリゴヌクレオチドは全て同一である。しかしながら、多くの実施形態において、提供される組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを、典型的には所定の相対量で含む。
【０８３６】
一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の任意のヌクレオチド間結合を含むことができる。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の任意のヌクレオチド間結合を、本明細書に記載される任意の他の構造要素又は修飾、限定はされないが、塩基配列又はその一部分、糖、塩基（核酸塩基）；立体化学又はそのパターン；限定はされないが、ターゲティング部分、炭水化物部分等を含めた追加の化学的部分；限定はされないが、ターゲティング部分等を含めた追加の化学的部分；フォーマット又はその任意の構造要素を含めたもの及び／又は本明細書に記載される任意の他の構造要素又は修飾と組み合わせて含むことができ；及び一部の実施形態において、本開示は、任意のかかるオリゴヌクレオチドのマルチマーに関する。
【０８３７】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される式Ｉの構造を独立に有する１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含むＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。
【０８３８】
式Ｉの一部の実施形態において、ＴＬＤにおけるＰはＰ＊である。一部の実施形態において、Ｐ＊は不斉リン原子であり、Ｒｐ又はＳｐの何れかである。一部の実施形態において、Ｐ＊はＲｐである。他の実施形態において、Ｐ＊はＳｐである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を１つ以上含み、ここで、各Ｐ＊は、独立に、Ｒｐ又はＳｐである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を１つ以上含み、ここで、各Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を１つ以上含み、ここで、各Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、ここで、Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、ここで、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＲｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ及びＰ＊がＳｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含む。
【０８３９】
式Ｉの一部の実施形態において、ＷはＯ、Ｓ又はＳｅである。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、ＷはＳｅである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、ここで、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、ここで、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、ここで、Ｗは、Ｓｅである。
【０８４０】
式Ｉの一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、ここで、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、ここで、Ｗは、Ｓである。
【０８４１】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である。
【０８４２】
一部の実施形態において、Ｒは水素である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である。
【０８４３】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状ヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状ペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状ブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状プロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているエチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているメチルである。
【０８４４】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒは置換フェニルである。一部の実施形態において、Ｒはフェニルである。
【０８４５】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているカルボシクリルである。一部の実施形態において、Ｒは任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている単環式カルボシクリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている二環式カルボシクリルである。
【０８４６】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている二環式アリール環である。
【０８４７】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する置換されている５〜６員環の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の単環式ヘテロアリール環である。
【０８４８】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環の単環式ヘテロアリール環である。
【０８４９】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、ピロリル、フラニル及びチエニルから選択される。
【０８５０】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、１つの窒素原子と、硫黄及び酸素から選択される更なるヘテロ原子とを有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ基としては、任意選択で置換されているピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルが挙げられる。
【０８５１】
一部の実施形態において、Ｒは、１〜３つの窒素原子を有する６員環ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒは、１〜２つの窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、２つの窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、１つの窒素を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ基としては、任意選択で置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はテトラジニルが挙げられる。
【０８５２】
特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８〜１０員環の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているインドリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているアザインドリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンズイミダゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンゾチアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンズオキサゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているインダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０８５３】
特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているイソキノリニルである。一態様によれば、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒはキナゾリン又はキノキサリンである。
【０８５４】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和の複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する置換されている３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和の複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する非置換の３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和の複素環である。
【０８５５】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環の飽和又は部分的に不飽和の複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環の部分的に不飽和の複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、２つの酸素原子を有する任意選択で置換されている６員環の部分的に不飽和の複素環である。
【０８５６】
特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和の複素環である。特定の実施形態において、Ｒは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル（ｏｘａｚｉｎａｎｏｎｙｌ）、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル（ｏｘａｔｈｉｏｌｉｎｏｎｙｌ）、オキサチアノニル（ｏｘａｔｈｉａｎｏｎｙｌ）、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｏｎｙｌ）、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル又はテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環の飽和又は部分的に不飽和の複素環である。
【０８５７】
一部の実施形態において、式Ｉの構造は、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレットに記載される通りの式Ｉの構造である。一部の実施形態において、式Ｉのヌクレオチド間結合は式Ｉ−ａの構造を有する：
2020534253.tif 000267
式中、各可変要素は、独立に、式Ｉにある通り本開示に記載される。
【０８５８】
一部の実施形態において、式Ｉのヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｂの構造を有する：
2020534253.tif 000268
式中、各可変要素は、独立に、式Ｉにある通り本開示に記載される。
【０８５９】
一部の実施形態において、式Ｉのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合である：
2020534253.tif 000269
式中：
Ｐ＊は不斉リン原子であり、Ｒｐ又はＳｐの何れかであり；
Ｌは、共有結合であるか、又は任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は：
同じ窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環又はヘテロアリール環を形成するか、又は
同じ炭素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換されている二価の環であり；
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり；
各
2020534253.tif 000270
は、独立に、ヌクレオシドへの連結を表し；及び
Ｌが共有結合であるときＲ１は−Ｈでない。
【０８６０】
一部の実施形態において、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000271
又は当技術分野において、例えば国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレットに示される通りのヌクレオチド間結合である。
【０８６１】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のリン酸ジエステル結合と、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ又はＩ−ｃの式を有する１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合とを含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。
【０８６２】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はＩの構造を有する。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はＩ−ａの構造を有する。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はＩ−ｂの構造を有する。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はＩ−ｃの構造を有する。
【０８６３】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合の例は、限定はされないが、米国特許出願公開第２０１１０２９４１２４号明細書、米国特許出願公開第２０１２０３１６２２４号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９４６１０号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１９７５４０号明細書、国際公開第２０１５１０７４２５号パンフレット、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２号明細書及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８号明細書（この各々が参照により本明細書に援用される）に記載されるものを含め、当技術分野において広く公知である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合はビニルホスホネートである。Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４９：６９８４−６９８７。
【０８６４】
ヌクレオチド間結合の非限定的な例としては、限定はされないが、Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３、Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０、Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：  ５３０−５３１、Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６、Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１、Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６、Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０及びＶａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６の何れかに記載されるものを含め、当技術分野において記載されるものも挙げられる。
【０８６５】
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも２つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも３つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも４つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも５つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。
【０８６６】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、１つ以上のＵは、Ｔに置き換えられるか、又はその逆も同様である。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と５０％を超える同一性を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と６０％を超える同一性を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と７０％を超える同一性を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と８０％を超える同一性を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と９０％を超える同一性を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と９５％を超える同一性を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン及び／又は骨格リン修飾のパターンを有する。
【０８６７】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、キラルな結合リンを有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000272
である。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000273
である。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000274
である。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列（又はそのうちの少なくとも１０隣接塩基の一部分）を含むキラル制御されたＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
2020534253.tif 000275
である。
【０８６８】
一部の実施形態において、結合リンにおける修飾は、１つ以上のエステラーゼ、ヌクレアーゼ及び／又はシトクロムＰ４５０酵素、例えば、限定はされないが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１（ファミリー：ＣＹＰ１）；ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ７、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｆ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ２Ｕ１、ＣＹＰ２Ｗ１（ＣＹＰ２）；ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ３Ａ４３（ＣＹＰ３）；ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ａ２２、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｆ２２、ＣＹＰ４Ｖ２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１（ＣＹＰ４）；ＣＹＰ５Ａ１（ＣＹＰ５）；ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１（ＣＹＰ７）；ＣＹＰ８Ａ１（プロスタサイクリンシンターゼ）、ＣＹＰ８Ｂ１（胆汁酸生合成）（ＣＹＰ８）；ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２（ＣＹＰ１１）；ＣＹＰ１７Ａ１（ＣＹＰ１７）；ＣＹＰ１９Ａ１（ＣＹＰ１９）；ＣＹＰ２０Ａ１（ＣＹＰ２０）；ＣＹＰ２１Ａ２（ＣＹＰ２１）；ＣＹＰ２４Ａ１（ＣＹＰ２４）；ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２ＸＸＸ１、ＣＹＰ２６Ｃ１（ＣＹＰ２６）；ＣＹＰ２７Ａ１（胆汁酸生合成）、ＣＹＰ２７Ｂ１（ビタミンＤ３  １−αヒドロキシラーゼ、ビタミンＤ３を活性化する）、ＣＹＰ２７Ｃ１（未知の機能）（ＣＹＰ２７）；ＣＹＰ３９Ａ１（ＣＹＰ３９）；ＣＹＰ４６Ａ１（ＣＹＰ４６）；又はＣＹＰ５１Ａ１（ラノステロール１４−αデメチラーゼ）（ＣＹＰ５１）により、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに存在するものなどのリン酸ジエステルに変換されるその能力によって特徴付けられる。
【０８６９】
一部の実施形態において、リンを修飾すると、プロドラッグとしての役割を果たすことを特徴とするＰ修飾部分が生じ、例えば、このＰ修飾部分は、除去に先立つ所望の場所へのＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドの送達を促進する。例えば、一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は、結合リンにおけるペグ化によって生じる。関連性のある技術分野の当業者は、様々なＰＥＧ鎖長が有用であり、鎖長の選択が、一部には、ペグ化によって実現させようとする結果により決まることになると理解するであろう。例えば、一部の実施形態において、ペグ化は、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドのＲＥＳ取り込みを低減してインビボ循環寿命を延ばすために達成される。
【０８７０】
一部の実施形態において、本開示に係る使用のためのペグ化試薬は、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約５００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、分子量のペグ化試薬は約１０００ｇ／ｍｏｌである。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約３０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約５０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。
【０８７１】
特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ５００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ１０００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ３０００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ５０００である。
【０８７２】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は、それが細胞膜破壊性脂質又はペプチドなど、細胞への侵入及び／又はエンドソームエスケープを促進する薬剤としての役割を果たすことを特徴とする。
【０８７３】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は、それがターゲティング薬剤としての役割を果たすことを特徴とする。一部の実施形態において、Ｐ修飾部分はターゲティング薬剤であるか又はそれを含む。語句「ターゲティング薬剤」は、本明細書で使用されるとき、目的のペイロード（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物）に会合した、またターゲティング薬剤と会合されているとき、目的のペイロードがターゲティング薬剤と会合していないときに他の点では同等の条件下で観察されるものと比べて実質的に大幅に目的のペイロードが目的の標的部位へと標的化されるように目的のＣ９ｏｒｆ７２標的部位と相互作用もする実体である。ターゲティング薬剤は、例えば、小分子部分、核酸、ポリペプチド、炭水化物等を含め、種々の化学的部分の何れでもあり得るか、又はそれを含み得る。ターゲティング薬剤については、Ａｄａｒｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ−Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，ｐ．８９５によって詳説されている。
【０８７４】
かかるターゲティング薬剤の例としては、限定はされないが、タンパク質（例えば、トランスフェリン）、Ｃ９ｏｒｆ７２オリゴペプチド（例えば、環状及び非環状ＲＧＤ含有オリゴペプチド）、抗体（モノクローナル及びポリクローナル抗体、例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ抗体）、糖類／炭水化物（例えば、単糖類及び／又はオリゴ糖類（マンノース、マンノース−６−リン酸、ガラクトースなど））、ビタミン類（例えば、葉酸塩）又は他の小生体分子が挙げられる。一部の実施形態において、ターゲティング部分はステロイド分子（例えば、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸を含む胆汁酸；コルチゾン；ジゴキシゲニン；テストステロン；コレステロール；カチオン性ステロイド類、例えばコルチゾン環の３位で二重結合を介して結合したトリメチルアミノメチルヒドラジド基を有するコルチゾンなど）である。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、脂溶性分子（例えば、脂環式炭化水素、飽和及び不飽和脂肪酸、ワックス、テルペン類並びにアダマンタン及びバックミンスターフラーレンなどの多脂環式炭化水素）である。一部の実施形態において、脂溶性分子は、ビタミンＡ、レチノイン酸、レチナール又はデヒドロレチナールなどのテルペノイドである。一部の実施形態において、ターゲティング部分はペプチドである。
【０８７５】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は式−−Ｘ−Ｌ−Ｒ１のターゲティング薬剤であり、式中、Ｘ、Ｌ及びＲ１の各々は、本明細書に開示される式Ｉに定義される通りである。
【０８７６】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は、それが細胞特異的送達を促進することを特徴とする。
【０８７７】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は、それが上述のカテゴリーの１つ以上に分類されることを特徴とする。例えば、一部の実施形態において、Ｐ修飾部分はＰＫエンハンサー及びターゲティングリガンドとしての役割を果たす。一部の実施形態において、Ｐ修飾部分はプロドラッグ及びエンドソームエスケープ薬剤としての役割を果たす。関連性のある技術分野の当業者であれば、他の多数のかかる組み合わせが可能であり、本開示によって企図されることを認識し得る。
【０８７８】
一部の実施形態において、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基又はその二価若しくは多価の基は、Ｃ３〜Ｃ３０カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基又はその二価及び／又は多価の基である。
【０８７９】
塩基（核酸塩基）
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の低下を導く能力を有する。一部の実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２標的遺伝子はリピート伸長を含む。一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の任意の核酸塩基を含む。
【０８８０】
一部の実施形態において、提供されるＣ９ｏｒｆ７２オリゴヌクレオチド中に存在する核酸塩基は、天然核酸塩基又は天然核酸塩基に由来する修飾核酸塩基である。例としては、限定はされないが、アシル保護基によって保護されたそのそれぞれのアミノ基を有するウラシル、チミン、アデニン、シトシン及びグアニン、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシン、プソイドイソシトシン及びプソイドウラシルなどのピリミジン類似体並びに他の修飾核酸塩基、例えば８−置換プリン、キサンチン又はヒポキサンチン（後者２つは天然分解産物である）が挙げられる。例示的修飾核酸塩基は、Ｃｈｉｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９，１０３４−１０４８、Ｌｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３−２１９６及びＲｅｖａｎｋａｒ  ａｎｄ  Ｒａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３に開示されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンの、例えば水素結合及び／又は塩基対合において機能の置き換えである。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。
【０８８１】
一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、独立に、１つ以上の修飾によって修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルであり、この修飾により、
（１）核酸塩基が、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル及びこれらの組み合わせから独立に選択される１つ以上の任意選択で置換されている基によって修飾され；
（２）核酸塩基の１つ以上の原子が独立に、炭素、窒素及び硫黄から選択される異なる原子に置き換えられ；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が独立に、水素化され；又は
（４）１つ以上のアリール又はヘテロアリール環が独立に、核酸塩基に挿入される。
【０８８２】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、当技術分野において、例えば国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレットに示される通りの修飾核酸塩基である。修飾核酸塩基には、フェニル環など、１つ以上のアリール環が付加されている拡大サイズの核酸塩基も含まれる。Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈカタログ（Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）；Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＡＴ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００７，４０，１４１−１５０；Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，９３６−９４３；Ｂｅｎｎｅｒ  Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，６，５５３−５４３；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３，７，７２３−７３３；Ｈｉｒａｏ，Ｉ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１０，６２２−６２７に記載される核酸塩基の置き換えが、本明細書に記載される核酸の合成に有用であると企図される。一部の実施形態において、拡大サイズの核酸塩基は、当技術分野において、例えば国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレットに示される通りの拡大サイズの核酸塩基である。本明細書では、修飾核酸塩基は、核酸塩基とは見なされないが、他の部分、例えば、限定はされないが、コリン誘導環又はポルフィリン誘導環である構造も包含する。ポルフィリン誘導塩基の置き換えについては、Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｏｊａｓ，Ｈ  ａｎｄ  Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，４３７７−４３８０に記載されている。一部の実施形態において、ポルフィリン誘導環は、当技術分野において、例えば国際公開第２０１７／２１９６４７号パンフレットに示される通りのポルフィリン誘導環である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、当技術分野において、例えば国際公開第２０１７／２１９６４７号パンフレットに示される通りの修飾核酸塩基である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は蛍光である。かかる蛍光修飾核酸塩基の例としては、当技術分野において、例えば国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレットに示される通り、フェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソキサントプテリン、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、繋留スチルベン、ベンゾウラシル及びナフトウラシルが挙げられる。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、Ｃ５−プロピンＴ、Ｃ５−プロピンＣ、Ｃ５−チアゾール、フェノキサジン、２−チオ−チミン、５−トリアゾリルフェニル−チミン、ジアミノプリン及びＮ２−アミノプロピルグアニンから選択される。
【０８８３】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、５−置換ピリミジン類、６−アザピリミジン類、アルキル又はアルキニル置換ピリミジン類、アルキル置換プリン類並びにＮ−２、Ｎ−６及び０−６置換プリン類から選択される。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２−アミノプロピルアデニン、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−Ｎ−メチルグアニン、６−Ｎ−メチルアデニン、２−プロピルアデニン、２−チオウラシル、２−チオチミン及び２−チオシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシル、５−プロピニルシトシン、６−アゾウラシル、６−アゾシトシン、６−アゾチミン、５−リボシルウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル、８−アザ及び他の８−置換プリン類、５−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル、５−ハロウラシル及び５−ハロシトシン、７−メチルグアニン、７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノアデニン、７−デアザアデニン、７−デアザアデニン、３−デアザアデニン、３−デアザアデニン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−Ｎ−イソブチリルグアニン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、４−Ｎ−ベンゾイルウラシル、５−メチル４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、５−メチル４−Ｎ−ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別な（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）塩基、サイズ拡大塩基及びフッ素化塩基から選択される。更なる修飾核酸塩基としては、三環式ピリミジン類、例えばｌ，３−ジアザフェノキサジン−２−オン、ｌ，３−ジアザフェノチアジン−２−オン及び９−（２−アミノエトキシ）−ｌ，３−ジアザフェノキサジン−２−オン（Ｇ−クランプ）が挙げられる。修飾核酸塩基としては、プリン又はピリミジン塩基が他の複素環、例えば７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン及び２−ピリドンに置き換えられたものも挙げることができる。更なる核酸塩基としては、米国特許第３，６８７，８０８号明細書に開示されるもの、Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  Ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８−８５９；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ  Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３−２８８に開示されるもの；及びＣｈａｐｔｅｒｓ  ６  ａｎｄ  １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ  Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３−１６６及び４４２−４４３に開示されるものが挙げられる。
【０８８４】
上述の修飾核酸塩基並びに他の修飾核酸塩基の特定のものの調製について教示する例示的な米国特許としては、限定なしに、米国特許出願公開第２００３／０１５８４０３号明細書、米国特許第３，６８７，８０８号明細書；同第４，８４５，２０５号明細書；同第５，１３０，３０２号明細書；同第５，１３４，０６６号明細書；同第５、１７５，２７３号明細書；同第５，３６７，０６６号明細書；同第５，４３２，２７２号明細書；同第５，４３４，２５７号明細書；同第５，４５７，１８７号明細書；同第５，４５９，２５５号明細書；同第５，４８４，９０８号明細書；同第５，５０２，１７７号明細書；同第５，５２５，７１１号明細書；同第５，５５２，５４０号明細書；同第５，５８７，４６９号明細書；同第５，５９４、１２１号明細書；同第５，５９６，０９１号明細書；同第５，６１４，６１７号明細書；同第５，６４５，９８５号明細書；同第５，６８１，９４１号明細書；同第５，７５０，６９２号明細書；同第５，７６３，５８８号明細書；同第５，８３０，６５３号明細書；及び同第６，００５，０９６号明細書が挙げられる。
【０８８５】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は置換されていない。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は置換されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、それが、例えば、ヘテロ原子、アルキル基又は蛍光部分、ビオチン若しくはアビジン部分又は他のタンパク質若しくはペプチドに連結する結合部分を含有するように置換されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基でないが、核酸塩基と同じように機能する「ユニバーサル塩基」である。かかるユニバーサル塩基の１つの代表的な例は、３−ニトロピロールである。
【０８８６】
一部の実施形態において、本明細書に開示される方法では他のヌクレオシドも使用することができ、修飾核酸塩基又は修飾糖に共有結合的に結合した核酸塩基を取り込むヌクレオシドが挙げられる。修飾核酸塩基を取り込むヌクレオシドの一部の例としては、４−アセチルシチジン；５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２”−Ｏ−メチルシチジン；５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン；５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２”−Ｏ−メチルプソイドウリジン；β，Ｄ−ガラクトシルキューオシン；２”−Ｏ−メチルグアノシン；Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；１−メチルアデノシン；１−メチルプソイドウリジン；１−メチルグアノシン；１−メチルイノシン；２，２−ジメチルグアノシン；２−メチルアデノシン；２−メチルグアノシン；Ｎ７−メチルグアノシン；３−メチル−シチジン；５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン；５−ホルミルシトシン；５−カルボキシルシトシン；Ｎ６−メチルアデノシン；７−メチルグアノシン；５−メチルアミノエチルウリジン；５−メトキシアミノメチル−２−チオウリジン；β，Ｄ−マンノシルキューオシン；５−メトキシカルボニルメチルウリジン；５−メトキシウリジン；２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシル−２−メチルチオプリン−６−イル）カルバモイル）スレオニン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシルプリン−６−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）スレオニン；ウリジン−５−オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン−５−オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン；２−チオシチジン；５−メチル−２−チオウリジン；２−チオウリジン；４−チオウリジン；５−メチルウリジン；２”−Ｏ−メチル−５−メチルウリジン；及び２”−Ｏ−メチルウリジンが挙げられる。
【０８８７】
一部の実施形態において、ヌクレオシドとしては、６位に（Ｒ）又は（Ｓ）の何れかのキラリティーを有する６−修飾二環式ヌクレオシドが挙げられ、且つ米国特許第７，３９９，８４５号明細書に記載される類似体が挙げられる。他の実施形態において、ヌクレオシドとしては、５位に（Ｒ）又は（Ｓ）の何れかのキラリティーを有する５”−修飾二環式ヌクレオシドが挙げられ、且つ米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号明細書に記載される類似体が挙げられる。
【０８８８】
一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド又はキレート部分など、１つ以上の生体分子結合部分を含む。他の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル又は２，６−ジアミノプリンである。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、蛍光又は生体分子結合部分による置換によって修飾される。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基上の置換基は蛍光部分である。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基上の置換基はビオチン又はアビジンである。
【０８８９】
上述の修飾核酸塩基並びに他の修飾核酸塩基の特定のものの調製について教示する代表的な米国特許としては、限定はされないが、上述の米国特許第３，６８７，８０８号明細書並びに米国特許第４，８４５，２０５号明細書；同第５，１３０，３０号明細書；同第５，１３４，０６６号明細書；同第５，１７５，２７３号明細書；同第５，３６７，０６６号明細書；同第５，４３２，２７２号明細書；同第５，４５７，１８７号明細書；同第５，４５７，１９１号明細書；同第５，４５９，２５５号明細書；同第５，４８４，９０８号明細書；同第５，５０２，１７７号明細書；同第５，５２５，７１１号明細書；同第５，５５２，５４０号明細書；同第５，５８７，４６９号明細書；同第５，５９４，１２１号明細書、同第５，５９６，０９１号明細書；同第５，６１４，６１７号明細書；同第５，６８１，９４１号明細書；同第５，７５０，６９２号明細書；同第６，０１５，８８６号明細書；同第６，１４７，２００号明細書；同第６，１６６，１９７号明細書；同第６，２２２，０２５号明細書；同第６，２３５，８８７号明細書；同第６，３８０，３６８号明細書；同第６，５２８，６４０号明細書；同第６，６３９，０６２号明細書；同第６，６１７，４３８号明細書；同第７，０４５，６１０号明細書；同第７，４２７，６７２号明細書；及び同第７，４９５，０８８号明細書（これらの各々の修飾核酸塩基、糖及びヌクレオチド間結合は参照によって援用される）が挙げられる。
【０８９０】
一部の実施形態において、塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３に置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−に置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−に置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に、且つ任意選択で、＝Ｎ−に置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に、且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２に置き換えられ、式中、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する３〜３０員環の二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３に置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−に置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−に置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に、且つ任意選択で、＝Ｎ−に置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に、且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２に置き換えられ、式中、２つ以上の−Ｌ−Ｒ