(57)【要約】  本発明は、４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含む、ＴＮＦ−関連疾患の予防、改善、治療用の組成物、それを用いたＴＮＦ−関連疾患の治療方法、ＴＮＦ阻害用の試薬組成物およびＴＮＦ阻害方法に関し、前記組成物は、経口投与が可能であるため、注射副作用がなく、免疫原性耐性発生もなく、従来の経口製剤との併用投与および用量調節が容易であり、且つ、ＴＮＦに直接結合してＴＮＦ活性を効果的に阻害することができる。【選択図】図５ａ
2020536977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されることを特徴とする、４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体；
【化１】
2020536977.tif 000087
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【請求項２】
前記化学式１において、Ｒ1はフラニル、チオフェニルまたは
2020536977.tif 000088
で表される置換されたフェニルであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたはメトキシであることを特徴とする、請求項１に記載の４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体。
【請求項３】
前記４−ベンゾピラノン誘導体は、
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；および
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体。
【請求項４】
下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に直接結合してＴＮＦの活性を阻害することを特徴とする、ＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物；
【化２】
2020536977.tif 000089
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【請求項５】
前記化学式１において、Ｒ1はフラニル、チオフェニルまたは
2020536977.tif 000090
で表される置換されたフェニルであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたはメトキシであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物。
【請求項６】
前記ＴＮＦ−関連疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、免疫障害、神経疾患、眼科疾患、皮膚疾患、精神疾患、感染疾患および癌からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物。
【請求項７】
前記ＴＮＦ−関連疾患は、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大膓炎、乾癬、尋常性乾癬、若年性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、多関節型若年性特発性関節炎、腸管ベーチェット病、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、若年性腱付着部炎関連関節炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、甲状腺炎、遅延型過敏症、アレルギー、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、成人スチル病、喘息、自己免疫性甲状腺障害、シェーグレン症候群、川崎病、膵臓炎、腎臓炎、肝炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、脈管増殖腎炎、骨髄形成異常症候群、骨関節炎、サルコイドーシス、環状肉芽腫、ウェゲナー肉芽腫症、狼瘡、溶血性尿毒症候群、動脈硬化症、血管炎、心不全、脳卒中、心筋梗塞、心筋虚血再灌流損傷、性機能障害、肥満、高血圧、糖尿病および糖尿合併症、高脂血症、子癇前症、腎臓病、肝臓病、腎臓損傷、肝損傷、蛇咬傷、同種移植拒否、臓器移植、移植片対宿主病、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化、疼痛、中枢神経系疾患、ブドウ膜炎、ベーチェット病、糖尿性黄斑浮腫、黄斑変性、眼窩疾患、緑内障、化膿性汗腺炎、多中心性細網組織球症、毛孔性紅色粃糠疹、好酸球性筋膜炎、脂肪織炎、糖尿病性リポイド類壊死症、瘢痕性類天疱瘡、壊疽性膿皮症、スイート症候群、角層下膿疱症、皮膚硬化症、好中球性皮膚炎、中毒性表皮壊死症、膿疱性皮膚炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、水疱症、結節性紅斑、脱毛症、うつ症、双極性障害、不安障害、結核、ウイルス感染、バクテリア感染、真菌感染、原虫感染、脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、前立腺癌、皮膚癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、リンパ腫、膠腫、骨肉腫、白血病、多発性骨髄腫および悪液質からなる群より選択されることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載のＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物。
【請求項８】
前記組成物は、薬物をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載のＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物。
【請求項９】
前記薬物は、抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤｓ）、非ステロイド性抗炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）、ステロイド剤、抗代謝物質、抗炎症物質、抗生物質、シグナル伝達／酵素阻害剤、受容体阻害剤、ＨＭＧＢ１阻害剤、抗血栓剤、オートファジーアゴニスト、サイトカイン阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗高血圧剤、抗癌剤、免疫活性化剤、Ｂ細胞阻害剤およびＴ細胞阻害剤から選択されることを特徴とする、請求項８に記載のＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物。
【請求項１０】
前記薬物は、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ブシラミン、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミゾリビン、ペニシラミン、経口金製剤、抗マラリア剤、６−メルカプトプリン、インドメタシン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、メフェナム酸、アスピリン、フェノプロフェン、サルサレート、ピロキシカム、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ナブメトン、ロナゾラク、メロキシカム、フェンブフェン、ケトロラクトロメタミン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、フルフェナム酸、エブセレン、フェルビナク、トルメチン、フルニキシン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、エントコート、５−アミノサリチル酸、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、セストリン２、ウィザフェリンＡ、セラストロール、ケルセチン、ルテオリン、クルクミン、メトホルミン、ジブロモマンニトール、ＧＲ２７０７７３、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン、メラトニン、レスベラトロル、メサラミン、単鎖脂肪酸、グルタミン、ゲムフィブロジル、レチノイド、ヒドロキシ尿素、トリヒドロキシイソフラボン、デオキシケンペロール、ケンペロール、ジンジェロール、コーヒー酸、シアニジン、クリプトタンシノン、デグエリン、デルフィニジン、エクオル、フィセチン、ミリセチン、プロシアニジンＢ２、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ニクロサミド、チアベンダゾール、イミペネム−シラスタチン、フルオロキノロン、トファシチニブ、グリブリド、ロリプラム、ドキシサイクリン、ＶＸ−１６６、ｚＶＡＤ、Ｌ−９７−１、ＩＳＯ−１、タウロウルソデオキシコール酸、ＨＫ−１５６、Ａ−２８５２２２、ＣＰ−０１２７、Ｂｉｓ−Ｎ−ノルグリオビクチン（ｎｏｒｇｌｉｏｖｉｃｔｉｎ）、アウリントリカルボン酸、クロロアミジン、ウアバイン、テラゾシン、プラゾシン、トラニラスト、アプレミラスト、モノベンゾン、フェナゾピリジン、５４６Ｃ８８、ＮＯＸ−１００、メシル酸ガベキサート、ウリナスタチン、ソマトスタチン、オクトレオチド、ＩＫＫ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ＴＡＫ−２４２、エリトラン、ｋｉ１６４２５、カンプトセシン、コーヒー酸フェネチルエステル、スルフォラファン、Ｔｉｍ−３、ＢＮ−５２０２１、ＢＢ−８８２、ＴＣＶ−３０９、ＣＴ−４００、エチルピルベート、ヘミン、ＣＯＲＭ−２、タンシノンＩＩＡスルホネート、ニコチン、ＥＧＣＧ、イソラムネチン−３−Ｏ−ガラクトシド、ペルシカリン、カテキン、カルベノキソロン、グリチルリチン、エモジン−６−Ｏ−ｂ−Ｄ−グルコシド、アクテオシド、ホルシトシドＢ、ロスマリン酸、クロロゲン酸、インフラクロメン、シロスタゾール、クロピドグレル、サルポグレラート、ドロトレコジンα、カルバマ���ピン、クロロキン、アナキンラ、トシリズマブ、ＬＭＴ−２８、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素、ｇｐ１３０Ｆｃ、β−アレスチン２、ＩＬ−３０、ジアセレイン、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、サリドマイド、アダリムマブ、インフリキシマブ、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロサルタン、テルミサルタン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、プロプラノロール、メトプロロール、カプトプリル、アムロジピン、クロニジン、メチルドパ、ミノキシジル、ストレプトゾトシン、マイトマイシン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン、カリケアミシン、デュオカルマイシン、、タキソール、ドセタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、タモキシフェン、バゼドキシフェン、ピューロマイシン、アネトールトリチオン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、α−ガラクトシルセラミド、ＳＲＴ３０２５、ＤＴＡ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１、ＡＴＲＡ、ゲムシタビン、カルボプラチン、ＮＣＸ−４０１６、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、スニチニブ、ゾレドロン酸、アストラガルス多糖体、リツキシマブ、イムラン、アバタセプト、ＧＷ９６６２、ロシグリタゾン、Ｙ−２７６３２およびアレファセプトからなる群より選択されることを特徴とする、請求項８または９に記載のＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物。
【請求項１１】
下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に直接結合してＴＮＦの活性を阻害することを特徴とする、ＴＮＦ−関連疾患の予防または改善用の健康機能食品組成物；
【化３】
2020536977.tif 000091
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【請求項１２】
前記化学式１において、Ｒ1はフラニル、チオフェニルまたは
2020536977.tif 000092
で表される置換されたフェニルであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたはメトキシであることを特徴とする、請求項１１に記載のＴＮＦ−関連疾患の予防または改善用の健康機能食品組成物。
【請求項１３】
下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を薬学的に有効な量で処理するステップを含む、ＴＮＦ−関連疾患を治療する方法；
【化４】
2020536977.tif 000093
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【請求項１４】
下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＴＮＦの活性を阻害する試薬組成物；
【化５】
2020536977.tif 000094
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【請求項１５】
ヒトを除いた動物に下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を処理するステップを含む、ＴＮＦ活性阻害方法；
【化６】
2020536977.tif 000095
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−ベンゾピラノン化合物誘導体およびそれを有効成分として含むＴＮＦ−関連疾患の予防、改善または治療用の組成物およびこれを用いたＴＮＦ活性阻害方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦは、核心的な炎症性サイトカインであって、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、強直性脊椎炎などの自己免疫炎症性疾患の主な原因として注目されている。エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ；エンブレル、Ｅｎｂｒｅｌ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ；ヒュミラ、Ｈｕｍｉｒａ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ；レミケード、Ｒｅｍｉｃａｄｅ）などの様々な抗−ＴＮＦ超大型バイオ医薬品がリウマチ性関節炎をはじめとする様々なＴＮＦ−関連疾患に治療剤として活発に用いられている。抗−ＴＮＦバイオ医薬品は、短期間に優れた効能を示すものの、高費用で、且つ、反復的な注射を必要とするため、患者の拒否感が大きく、１／３程度の患者は治療効果がなく、薬に反応していた患者も免疫原性副作用により数年内に耐性が発生し、低温保管が必須であるので保管が難しいという短所があり、満たされていない医療需要を有する。
これを克服するための戦略としてサイトカインやその受容体に直接結合して抗体のように作用する経口投与可能な低分子物質の発掘努力があったが［Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１０（５７５０）：１０２２−１０２５］、サイトカインとその受容体との結合はタンパク質−タンパク質の間の結合として広い面積で発生し、それを低分子物質をもって阻害するのは現在まで効果的ではなかった。
【０００３】
ＴＮＦに直接結合してＴＮＦトリマー（ｔｒｉｍｅｒ）を解体する低分子物質が論文に発表されたことがあるが［Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１０（５７５０）：１０２２−１０２５］、弱い活性などのためにその後に研究が中断されたと見られる。一方、細胞内シグナル伝達を遮断する複数の低分子物質シグナル伝達阻害剤が開発中にあり、メカニズムが明確でないＴＮＦの発現または分泌阻害剤に対する論文が発表されているが、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性データがなく、ＴＮＦとＴＮＦＲの間の結合を直接的に阻害する低分子物質医薬品の開発は現在まで成功した事例が全くない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れたＴＮＦ活性阻害効果を示す新規な化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、優れたＴＮＦ活性阻害効果を示して効果的に疾病を予防または治療できる薬学組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、優れたＴＮＦ活性阻害効果を示して効果的に疾病を予防または改善できる健康機能食品組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、効果的なＴＮＦ関連疾患を治療する方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、インビトロでＴＮＦの活性を阻害する試薬組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ヒトを除いた動物でのＴＮＦ活性阻害方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を提供する。
前記他の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に直接結合してＴＮＦの活性を阻害するＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物を提供する。
前記また他の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に直接結合してＴＮＦの活性を阻害するＴＮＦ−関連疾患の予防または改善用の健康機能食品組成物を提供する。
【０００６】
前記また他の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を薬学的に有効な量で処理するステップを含む、ＴＮＦ−関連疾患を治療する方法を提供する。
前記また他の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＴＮＦの活性を阻害する試薬組成物を提供する。
【０００７】
前記また他の目的を達成するために、本発明は、ヒトを除いた動物に下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を処理するステップを含む、ＴＮＦ活性阻害方法を提供する。
【化１】
2020536977.tif 000003
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【発明の効果】
【０００８】
本願発明は、４−ベンゾピラノン誘導体化合物を有効成分として含むＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の組成物に関し、既存のタンパク質ＴＮＦ−阻害バイオ医薬品は、他の化合物治療剤と併用投与するのに不都合であり、複合剤の開発も不可能であったが、本願発明が提供するＴＮＦ−阻害化合物は、既存の他の化合物治療剤との併用投与または複合剤の開発が非常に容易であり、さらには、優れた効能、低費用、非侵襲的な経口投与、非免疫原性、冷蔵保管の不要などの長所を有するため、ＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の組成物として有用に活用できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の一実施例で合成された低分子化合物のうちＴＮＦを阻害する代表的な化合物（実施例４６の化合物、実施例６１の化合物、実施例５１の化合物）の濃度別のＴＮＦ−阻害能をグラフで示したものである。
【図２】本発明の化合物のＴＮＦ直接結合有無およびＴＮＦ−エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）結合に対する競争的阻害活性を示したものである（（ａ）：表面プラズモン共鳴分析法（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００）によりチップに結合されたＴＮＦと実施例６１の化合物の結合を確認した結果、（ｂ）チップに結合されたＴＮＦと実施例６１の化合物の結合力（ＫD）を測定した結果、（ｃ）：前記化合物がＴＮＦ受容体であるエタネルセプトと結合するか否かを表面プラズモン共鳴分析法により測定した結果、（ｄ）対照群としてＴＮＦ−阻害効能が微弱な実施例３０の化合物のＴＮＦに対する結合力を測定した結果、（ｅ）：表面プラズモン共鳴分析法を利用してＴＮＦ−エタネルセプト結合に対する実施例６１の化合物の阻害能を確認した結果）。
【図３】本発明の一実施形態によるＴＮＦ−阻害化合物のＴＮＦ−細胞間の結合阻害活性（ａ）と実施例６１の化合物のＴＮＦ−誘導性シグナル伝達阻害活性（ｂ）を示したものである。
【図４】本発明の一実施形態によるＴＮＦ−阻害化合物の敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）の治療効果を示したものである（（ａ）：実施例６１の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＴＮＦ−阻害活性をＴＮＦ−誘導敗血症性致死モデルにおいて測定した結果、（ｂ）：リポ多糖類（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ；ＬＰＳ）−誘導敗血症モデルを用いてＴＮＦ−阻害化合物である実施例６１の化合物とＩＬ−６−阻害化合物であるＬＭＴ−２８の併用投与に対するｉｎ  ｖｉｖｏ効能を実験した結果）。
【図５】本発明の一実施形態によるＴＮＦ−阻害化合物のリウマチ性関節炎の予防または治療効果を確認したものである（（ａ）：実施例６１の化合物のＴＮＦ−過発現マウスモデルでのリウマチ性関節炎の予防効果を確認したもの、（ｂ）：実施例６１の化合物のＴＮＦ−過発現マウスモデルでのリウマチ性関節炎の治療効果を確認したもの、（ｃ）：実施例６１の化合物のＣＩＡマウスモデルでのリウマチ性関節炎の治療効果を確認したもの）。
【図６】デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ；ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）誘導炎症性腸疾患動物モデルでの化合物の併用投与時の治療効果を示したものである。
【図７】盲腸結紮および穿刺（ＣＬＰ；ｃｅｃａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｕｎｃｔｕｒｅ）−誘導敗血症動物モデルでの化合物の急性腎臓損傷の保護効果を示したものである。
【図８】リウマチ性関節炎動物モデルでの実施例６１の化合物とメトトレキサート（ＭＴＸ）との併用投与時の治療相乗効果を確認した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下では、本発明についてより詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表されることを特徴とする、４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を提供する；
【化２】
2020536977.tif 000004
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【００１１】
本発明の一実施例において、４−ベンゾピラノン化合物の中、上記のように３位にカルボキシ基を有する４−ベンゾピラノン誘導体は、下記［反応式１］に開示された方法により製造することができる；
【化３】
2020536977.tif 000005
【００１２】
塩基および触媒の存在下で化合物（２）と酸クロリドを反応させて化合物（３）を製造するステップ（ステップ１）；前記ステップ１で製造された化合物（３）を分子間ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を通じて化合物（４）を製造するステップ（ステップ２）；前記ステップ２で製造された化合物（４）を酸条件下で脱エステル化して第３ブチル基を除去して化合物（５）を製造するステップ（ステップ３）。
本発明の各製造ステップを具体的に説明すれば以下のとおりである；ステップ１は塩基および触媒の存在下で化合物（２）とヘテロアロマチック（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）または安息香酸クロリドを反応させて化合物（３）を製造するステップである。
【００１３】
前記塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンを用いることができ、前記触媒として４−ジメチルアミノピリジンを用いることができる。前記酸クロリドは若干過量を用いるが、好ましくは１．０５当量を用いてエステル化反応を起こす。反応して残った酸クロリドは、クロマトグラフィーを用いて精製またはクロマトグラフィーの代わりにジラード−Ｔ（Ｈ2ＮＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3Ｃｌ）試薬を用いて反応後処理方法により除去することができる。前記酸クロリドは、前記ジラード−Ｔ試薬と反応して水に溶解するヒドラジン誘導体となって、目的化合物（３）だけが有機層に残り、残りは全て水層に含有されるので容易に除去可能である。
【００１４】
ステップ１の出発物質である化合物（２）はＯ−アセチルサリチル酸クロリド化合物を、ベンゼンまたはテトラヒドロフランの反応溶媒およびＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド触媒の存在下で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン化合物と反応させてホスホラン化合物を製造した後、アセチル基をジメチルアミン、メチルアミンまたはアンモニアの塩基と反応溶媒としてテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノールを用いて脱アセチル化反応を通じて得ることができる。
次に、ステップ２は、前記ステップ１で製造された化合物（３）を分子間ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を通じて化合物（４）を製造するステップである。この時、反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンまたはメシチレンを用いることができ、８〜２４時間８０〜１４０℃で加熱還流することが好ましい。
次に、ステップ３は、前記ステップ２で製造された化合物（４）を酸条件下で脱エステル化して第３ブチル基を除去して化合物（５）を製造するステップである。前記脱エステル化反応は二塩化炭素溶媒において前記化合物とトリフルオロ酢酸との反応によって行われ、これらの反応によってカルボン酸ブチルエステル化合物（４）から第３ブチル基が除去されて［化学式１］の３位にカルボキシ基がある４−ベンゾピラノン化合物（５）を得ることができる。
【００１５】
前記各反応において、塩基物質、溶媒、触媒として明示した化合物の他に、反応を進行できる化合物を塩基物質、溶媒および触媒として用いることができる。
前記各反応または全ての反応が完結した後の生成物は通常の後処理方法、例えば、クロマトグラフィーまたは再結晶化の方法により分離および精製することができる。
本願発明の化学式１の化合物は前記合成方法により合成して用い、通常の全ての方法により得ることができ、市販中の試薬を用いることもできる。
【００１６】
本発明の４−ベンゾピラノン化合物は、その薬剤学的に許容可能な塩（ｓａｌｔ）の形態であってもよい。前記塩は、化合物阻害剤分野で用いられる通常の酸付加塩、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸から誘導された塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導された塩を含む。また、前記塩は、通常の金属塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのような金属から誘導された塩を含む。前記酸付加塩または金属塩は、有機化学分野で公知の通常の方法により製造することができる。
【００１７】
また、本発明の４−ベンゾピラノン化合物は、その溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）の形態であってもよい。用語「溶媒和物」とは、一つ以上の溶質分子、すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および一つ以上の溶媒分子により形成される複合体または集合体を意味する。溶媒和物は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸と形成された複合体または集合体であってもよい。
また、本発明の４−ベンゾピラノン化合物は、その立体異性体の形態であってもよい。前記立体異性体は、エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）およびジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）のような全ての立体異性体を含む。前記化合物は、立体異性体の純粋形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  ｆｏｒｍ）または一つ以上の立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物であってもよい。特定の立体異性体の分離は、当該分野で公知の通常の方法のうちの一つによって行われる。詳細には、前記化学式１において、Ｒ1はフラニル、チオフェニルまたは
2020536977.tif 000006
で表される置換されたフェニルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたはメトキシであってもよい。
【００１８】
より詳しくは、前記４−ベンゾピラノン誘導体は、
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００１９】
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２０】
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２１】
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２２】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２３】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２４】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２５】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；および
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンからなる群より選択できる。
【００２６】
本発明の一実施例において、前記４−ベンゾピラノン誘導体化合物は、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ；ＴＮＦ）に直接結合してＴＮＦの活性を阻害することができる。
さらに、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に直接結合してＴＮＦの活性を阻害するＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物、またはＴＮＦ−関連疾患の予防または改善用の健康機能食品組成物を提供する；
【化４】
2020536977.tif 000007
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
詳細には、前記化学式１において、Ｒ1はフラニル、チオフェニルまたは
2020536977.tif 000008
で表される置換されたフェニルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたはメトキシであってもよい。
【００２７】
より詳しくは、前記４−ベンゾピラノン誘導体は、
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２８】
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００２９】
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００３０】
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００３１】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００３２】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００３３】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００３４】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；および
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンからなる群より選択できる。
【００３５】
この時、前記ＴＮＦ−関連疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、免疫障害、神経疾患、眼科疾患、皮膚疾患、精神疾患、感染疾患および癌からなる群より選択されるいずれか一つであってもよいが、これらに制限されるものではない。
詳細には、前記ＴＮＦ−関連疾患は、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大膓炎、乾癬、尋常性乾癬、若年性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、多関節型若年性特発性関節炎、腸管ベーチェット病、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、若年性腱付着部炎関連関節炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、甲状腺炎、遅延型過敏症、アレルギー、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、成人スチル病、喘息、自己免疫性甲状腺障害、シェーグレン症候群、川崎病、膵臓炎、腎臓炎、肝炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、脈管増殖腎炎、骨髄形成異常症候群、骨関節炎、サルコイドーシス、環状肉芽腫、ウェゲナー肉芽腫症、狼瘡、溶血性尿毒症候群、動脈硬化症、血管炎、心不全、脳卒中、心筋梗塞、心筋虚血再灌流損傷、性機能障害、肥満、高血圧、糖尿病および糖尿合併症、高脂血症、子癇前症、腎臓病、肝臓病、腎臓損傷、肝損傷、蛇咬傷、同種移植拒否、臓器移植、移植片対宿主病、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化、疼痛、中枢神経系疾患、ブドウ膜炎、ベーチェット病、糖尿性黄斑浮腫、黄斑変性、眼窩疾患、緑内障、化膿性汗腺炎、多中心性細網組織球症、毛孔性紅色粃糠疹、好酸球性筋膜炎、脂肪織炎、糖尿病性リポイド類壊死症、瘢痕性類天疱瘡、壊疽性膿皮症、スイート症候群、角層下膿疱症、皮膚硬化症、好中球性皮膚炎、中毒性表皮壊死症、膿疱性皮膚炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、水疱症、結節性紅斑、脱毛症、うつ症、双極性障害、不安障害、結核、ウイルス感染、バクテリア感染、真菌感染、原虫感染、脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、前立腺癌、皮膚癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、リンパ腫、膠腫、骨肉腫、白血病、多発性骨髄腫および悪液質からなる群より選択されたいずれか一つであってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００３６】
本発明の一実施例において、前記組成物は薬物をさらに含むことができ、この場合、薬物との併用投与により、さらに効果的にＴＮＦ−関連疾患を予防、改善乃至治療することができる。
本発明で用いられる前記「薬物」は、動物またはヒトの体内で生理的な機能を促進または阻害して目的とする生物学的または薬理学的効果を誘導できる物質であり、動物またはヒトに投与するのに好適な化学的または生物学的物質または化合物を意味し、（１）感染予防のような好ましくない生物学的効果を予防して有機体に対する予防効果を有し、（２）疾病によって生じるコンディションを軽減させ、例えば、疾病の結果として生じる苦痛または感染を緩和させ、（３）有機体から疾病を緩和、減少または完全に除去できる役割をすることができる。
【００３７】
詳細には、前記薬物は、抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤｓ）、非ステロイド性抗炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）、ステロイド剤、抗代謝物質、抗炎症物質、抗生物質、シグナル伝達／酵素阻害剤、受容体阻害剤、ＨＭＧＢ１阻害剤、抗血栓剤、オートファジーアゴニスト、サイトカイン阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗高血圧剤、抗癌剤、免疫活性化剤、Ｂ細胞阻害剤およびＴ細胞阻害剤から選択できるが、これらに制限されるものではない。
【００３８】
より詳しくは、前記薬物は、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ブシラミン、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミゾリビン、ペニシラミン、経口金製剤、抗マラリア剤、６−メルカプトプリン、インドメタシン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、メフェナム酸、アスピリン、フェノプロフェン、サルサレート、ピロキシカム、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ナブメトン、ロナゾラク、メロキシカム、フェンブフェン、ケトロラクトロメタミン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、フルフェナム酸、エブセレン、フェルビナク、トルメチン、フルニキシン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、エントコート、５−アミノサリチル酸、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、セストリン２、ウィザフェリンＡ、セラストロール、ケルセチン、ルテオリン、クルクミン、メトホルミン、ジブロモマンニトール、ＧＲ２７０７７３、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン、メラトニン、レスベラトロル、メサラミン、単鎖脂肪酸、グルタミン、ゲムフィブロジル、レチノイド、ヒドロキシ尿素、トリヒドロキシイソフラボン、デオキシケンペロール、ケンペロール、ジンジェロール、コーヒー酸、シアニジン、クリプトタンシノン、デグエリン、デルフィニジン、エクオル、フィセチン、ミリセチン、プロシアニジンＢ２、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ニクロサミド、チアベンダゾール、イミペネム−シラスタチン、フルオロキノロン、トファシチニブ、グリブリド、ロリプラム、ドキシサイクリン、ＶＸ−１６６、ｚＶＡＤ、Ｌ−９７−１、ＩＳＯ−１、タウロウルソデオキシコール酸、ＨＫ−１５６、Ａ−２８５２２２、ＣＰ−０１２７、Ｂｉｓ−Ｎ−ノルグリオビクチン（ｎｏｒｇｌｉｏｖｉｃｔｉｎ）、アウリントリカルボン酸、クロロアミジン、ウアバイン、テラゾシン、プラゾシン、トラニラスト、アプレミラスト、モノベンゾン、フェナゾピリジン、５４６Ｃ８８、ＮＯＸ−１００、メシル酸ガベキサート、ウリナスタチン、ソマトスタチン、オクトレオチド、ＩＫＫ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ＴＡＫ−２４２、エリトラン、ｋｉ１６４２５、カンプトセシン、コーヒー酸フェネチルエステル、スルフォラファン、Ｔｉｍ−３、ＢＮ−５２０２１、ＢＢ−８８２、ＴＣＶ−３０９、ＣＴ−４００、エチルピルベート、ヘミン、ＣＯＲＭ−２、タンシノンＩＩＡスルホネート、ニコチン、ＥＧＣＧ、イソラムネチン−３−Ｏ−ガラクトシド、ペルシカリン、カテキン、カルベノキソロン、グリチルリチン、エモジン−６−Ｏ−ｂ−Ｄ−グルコシド、アクテオシド、ホルシトシドＢ、ロスマリン酸、クロロゲン酸、インフラクロメン、シロスタゾール、クロピドグレル、サルポグレラート、ドロトレコジンα、カルバマゼピン、クロロキン、アナキンラ、トシリズマブ、ＬＭＴ−２８、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素、ｇｐ１３０Ｆｃ、β−アレスチン２、ＩＬ−３０、ジアセレイン、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、サリドマイド、アダリムマブ、インフリキシマブ、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロサルタン、テルミサルタン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、プロプラノロール、メトプロロール、カプトプリル、アムロジピン、クロニジン、メチルドパ、ミノキシジル、ストレプトゾトシン、マイトマイシン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ビンクリスチン、タキソール、ドセタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、タモキシフェン、バゼドキシフェン、ピューロマイシン、アネトールトリチオン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、α−ガラクトシルセラミド、ＳＲＴ３０２５、ＤＴＡ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１、ＡＴＲＡ、ゲムシタビン、カルボプラチン、ＮＣＸ−４０１６、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、スニチニブ、ゾレドロン酸、アストラガルス多糖体、リツキシマブ、イムラン、アバタセプト、ＧＷ９６６２、ロシグリタゾン、Ｙ−２７６３２およびアレファセプトからなる群より選択できるが、これらに制限されるものではない。
【００３９】
前記組成物は、４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を組成物の総重量に対して０．０００１重量％〜１０重量％含み、好ましくは０．００１〜１重量％を含むが、これに制限されるものではない。
本発明の一具体例において、前記４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含有するＴＮＦ−関連疾患の予防または治療用の薬学組成物は、通常の方法により、注射剤、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ゲル、懸濁剤、乳剤、点滴剤または液剤からなる群より選択されたいずれか一つの剤形を用いることができる。
本発明の他の具体例において、前記薬学組成物の製造に通常用いられる適切な担体、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、被覆剤、膨張剤、滑沢剤、香味剤、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤からなる群より選択される一つ以上の添加剤をさらに含むことができる。
【００４０】
具体的には、前記担体、賦形剤および希釈剤としてはラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を用いることができ、経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調製することができる。また、単なる賦形剤の他にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤を用いることもできる。経口のための液状製剤としては懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、よく用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基材としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。
【００４１】
前記４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体の好ましい投与量は、対象体の状態および体重、疾患の種類および程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なり、当業者によって適切に選択できる。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物は、１日に０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇで投与した方が良い。投与は、１日に１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよく、これによって本発明の範囲が制限されるものではない。
【００４２】
本発明の一具体例において、前記薬学組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に様々な経路を通して投与できる。投与の全ての方式を予想可能であり、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与できる。
本発明の一具体例において、前記健康機能食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有することができる。その他に天然果物ジュース、合成果物ジュースおよび野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、独立してまたは組み合わせて用いることができる。また、健康機能食品組成物は、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、ガム類、アイスクリーム類、スープ、飲料、お茶、機能水、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤のうちいずれか一つの形態であってもよい。
【００４３】
また、前記健康機能食品組成物は食品添加物をさらに含むことができ、「食品添加物」としての適合可否は、特に他の規定がない限り、食品医薬品安全庁から承認を受けた食品添加物公典の総則および一般試験法などに従い、該品目に関する規格および基準によって判定する。
前記「食品添加物公典」に記された品目として、例えば、ケトン類、グリシン、クエン酸カリウム、ニコチン酸、ケイ皮酸などの化学的合成品、柿色素、甘草抽出物、結晶セルロース、コウリャン色素、グアーガムなどの天然添加物、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム製剤、麺類添加アルカリ剤、保存料製剤、タール色素製剤などの混合製剤類などが挙げられる。
この時、健康機能食品組成物を製造する過程において、食品に添加される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体は、必要に応じてその含量を適切に加減することができ、好ましくは１重量％〜９０重量％含まれるように添加される。
【００４４】
さらに、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を薬学的に有効な量で処理するステップを含む、ＴＮＦ−関連疾患を治療する方法を提供する；
【化５】
2020536977.tif 000009
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
詳細には、前記化学式１において、Ｒ1はフラニル、チオフェニルまたは
2020536977.tif 000010
で表される置換されたフェニルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたはメトキシであってもよい。
【００４５】
より詳しくは、前記４−ベンゾピラノン誘導体は、
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００４６】
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００４７】
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００４８】
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００４９】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００５０】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００５１】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００５２】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；および
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンからなる群より選択できる。
【００５３】
この時、前記ＴＮＦ−関連疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、免疫障害、神経疾患、眼科疾患、皮膚疾患、精神疾患、感染疾患および癌からなる群より選択されるいずれか一つであってもよいが、これらに制限されるものではない。
詳細には、前記ＴＮＦ−関連疾患は、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大膓炎、乾癬、尋常性乾癬、若年性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、多関節型若年性特発性関節炎、腸管ベーチェット病、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎、若年性腱付着部炎関連関節炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、甲状腺炎、遅延型過敏症、アレルギー、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、成人スチル病、喘息、自己免疫性甲状腺障害、シェーグレン症候群、川崎病、膵臓炎、腎臓炎、肝炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、脈管増殖腎炎、骨髄形成異常症候群、骨関節炎、サルコイドーシス、環状肉芽腫、ウェゲナー肉芽腫症、狼瘡、溶血性尿毒症候群、動脈硬化症、血管炎、心不全、脳卒中、心筋梗塞、心筋虚血再灌流損傷、性機能障害、肥満、高血圧、糖尿病および糖尿合併症、高脂血症、子癇前症、腎臓病、肝臓病、腎臓損傷、肝損傷、蛇咬傷、同種移植拒否、臓器移植、移植片対宿主病、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化、疼痛、中枢神経系疾患、ブドウ膜炎、ベーチェット病、糖尿性黄斑浮腫、黄斑変性、眼窩疾患、緑内障、化膿性汗腺炎、多中心性細網組織球症、毛孔性紅色粃糠疹、好酸球性筋膜炎、脂肪織炎、糖尿病性リポイド類壊死症、瘢痕性類天疱瘡、壊疽性膿皮症、スイート症候群、角層下膿疱症、皮膚硬化症、好中球性皮膚炎、中毒性表皮壊死症、膿疱性皮膚炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、水疱症、結節性紅斑、脱毛症、うつ症、双極性障害、不安障害、結核、ウイルス感染、バクテリア感染、真菌感染、原虫感染、脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、前立腺癌、皮膚癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、リンパ腫、膠腫、骨肉腫、白血病、多発性骨髄腫および悪液質からなる群より選択されたいずれか一つであってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００５４】
前記「薬学的に有効な量」とは、薬物が動物またはヒトに投与されて、目的とする生理学的または薬理学的活性を示すのに十分な量をいう。しかし、前記薬学的に有効な量は、投与対象の年齢、体重、健康状態、性別、投与経路および治療期間などに応じて異なる。
また、前記「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され、人間に投与される時、通常、胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応またはそれと類似した反応を引き起こさないことをいう。前記担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙げられる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤および防腐剤などをさらに含むことができる。
【００５５】
また、本発明は、下記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を有効成分として含み、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＴＮＦの活性を阻害する試薬組成物を提供する；
【化６】
2020536977.tif 000011
前記化学式１において、Ｒ1はヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；Ｒ2は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルキルであり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【００５６】
さらに、本発明は、ヒトを除いた動物に前記化学式１で表される４−ベンゾピラノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ体または立体異性体を処理するステップを含む、ＴＮＦ活性阻害方法を提供する。
詳細には、前記化学式１において、Ｒ1はフラニル、チオフェニルまたは
2020536977.tif 000012
で表される置換されたフェニルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたはメトキシであってもよい。
【００５７】
より詳しくは、前記４−ベンゾピラノン誘導体は、
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００５８】
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００５９】
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００６０】
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００６１】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４ベンゾピラノン；
２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００６２】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００６３】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
【００６４】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン；および
２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンからなる群より選択できる。
【実施例】
【００６５】
以下では、本発明の理解を助けるために実施例を挙げて詳しく説明することにする。但し、下記の実施例は当業界における平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものであり、本発明の内容を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるものではない。
【００６６】
＜製造例１＞  ４−ベンゾピラノン化合物誘導体の一般反応過程
【化７】
2020536977.tif 000013
先ず、２−ヒドロキシベンゾホスホラン誘導体化合物（２）を二塩化炭素に溶解させ、ピリジン（２当量）を滴加した後、ヘテロアロマチックまたは安息香酸クロリド誘導体（１．５当量）を滴加し、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５当量）を滴加した。その後、反応物を窒素大気下で１時間〜５時間攪拌した。反応が終結すれば、この反応液に酢酸（１ｍＬ）を添加し、ジラード試薬Ｔ（１ｅｑ）を滴加し、その後、窒素大気下で１時間攪拌した。これを再び１Ｎ  ＨＣｌとＮａＨＣＯ3飽和溶液で抽出した後、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後に濾過し減圧蒸留して得た化合物（３）を溶媒トルエンに溶解させた。窒素大気下で５〜１８時間加熱還流した後、反応が終結すれば、溶媒を減圧蒸留して除去した後、この反応物をクロマトグラフィー法により精製した。このように得られた４−ベンゾピラノン化合物（４）を二塩化炭素に溶解させ、ＴＦＡを滴加して、窒素大気下で１時間〜５時間攪拌した。反応が終結すれば、減圧蒸留して溶媒を除去した後、エーテルで結晶化して生成された結晶を濾過した後に真空オーブンに乾燥して最終目的化合物（５）を得た。
【００６７】
＜実施例１＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾホスホラン化合物（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３−フルオロ安息香酸クロリド（０．０５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を二塩化炭素（５ｍＬ）において４時間３０分間攪拌し、トルエン（１０ｍＬ）において２時間３０分間攪拌した後、ＴＦＡ（２ｍＬ）、二塩化炭素（２ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン６０ｍｇ（６７．０％）を得た。
2020536977.tif 000014
【００６８】
＜実施例２＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−フロイルクロリド（ｆｕｒｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；０．０２９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において５０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２５．２ｍｇ（４７．６％）を得た。
2020536977.tif 000015
【００６９】
＜実施例３＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）、２−フロイルクロリド（２−ｆｕｒｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を二塩化炭素（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（２ｍＬ）、二塩化炭素（２ｍＬ）において４時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン５０ｍｇ（４６．０％）を得た。
2020536977.tif 000016
【００７０】
＜実施例４＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−フロイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（２ｍＬ）、塩化メチレン（２ｍＬ）において４時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７０ｍｇ（６４．０％）を得た。
2020536977.tif 000017
【００７１】
＜実施例５＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（ｍ−ｔｏｌｕｏｌｙ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２３．１ｍｇ（４０．１％）を得た。
2020536977.tif 000018
【００７２】
＜実施例６＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１９時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において１７時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７６．３ｍｇ（６５．０％）を得た。
2020536977.tif 000019
【００７３】
＜実施例７＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において７１時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４９．５ｍｇ（４２．０％）を得た。
2020536977.tif 000020
【００７４】
＜実施例８＞  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１５０時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において７２時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３４．９ｍｇ（６３．０％）を得た。
2020536977.tif 000021
【００７５】
＜実施例９＞  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１２時間攪拌し、ベンゼン（１０ｍＬ）において４５時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン５９．７ｍｇ（８９．０％）を得た。
2020536977.tif 000022
【００７６】
＜実施例１０＞  ２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２−クロロベンゾイルクロリド（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において８時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、目的化合物２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７０ｍｇ（８８．０％）を得た。
2020536977.tif 000023
【００７７】
＜実施例１１＞  ２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２−クロロベンゾイルクロリド（０．０６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において１２０時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において６時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３４ｍｇ（４４．０％）を得た。
2020536977.tif 000024
【００７８】
＜実施例１２＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（２−ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間３０分間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において３６時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン５２．４ｍｇ（５６．０％）を得た。
2020536977.tif 000025
【００７９】
＜実施例１３＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間３０分間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において２８時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４１ｍｇ（７７．０％）を得た。
2020536977.tif 000026
【００８０】
＜実施例１４＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間３０分間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において４２時間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン５０ｍｇ（６８．０％）を得た。
2020536977.tif 000027
【００８１】
＜実施例１５＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において３時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において２３時間３０分間攪拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン５２．３ｍｇ（７８．０％）を得た。
2020536977.tif 000028
【００８２】
＜実施例１６＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；０．３１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．１１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において４時間３０分間攪拌した後、ＴＦＡ（７ｍＬ）、塩化メチレン（７ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１５４ｍｇ（９０．０％）を得た。
2020536977.tif 000029
【００８３】
＜実施例１７＞  ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において２時間３０分間攪拌した後、ＴＦＡ（７ｍＬ）、塩化メチレン（７ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２２ｍｇ（１２．０％）を得た。
2020536977.tif 000030
【００８４】
＜実施例１８＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、２−フロイルクロリド（０．１１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において８時間攪拌した後、ＴＦＡ（７ｍＬ）、塩化メチレン（７ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン９６ｍｇ（６２．０％）を得た。
2020536977.tif 000031
【００８５】
＜実施例１９＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．１５８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（１５ｍＬ）において７２時間攪拌した後、ＴＦＡ（７ｍＬ）、塩化メチレン（７ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７３ｍｇ（４３．０％）を得た。
2020536977.tif 000032
2020536977.tif 000033
【００８６】
＜実施例２０＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−フロイルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において５０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３１．４ｍｇ（５９．３％）を得た。
2020536977.tif 000034
【００８７】
＜実施例２１＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−フロイルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において５０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１９．１ｍｇ（３６．１％）を得た。
2020536977.tif 000035
【００８８】
＜実施例２２＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−フロイルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において５０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２５．２ｍｇ（４７．６％）を得た。
2020536977.tif 000036
【００８９】
＜実施例２３＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−フロイルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において５０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２０．２０ｍｇ（３６．９％）を得た。
2020536977.tif 000037
【００９０】
＜実施例２４＞  ２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−フロイルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において５０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−フラニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４１．９ｍｇ（７１．９％）を得た。
2020536977.tif 000038
【００９１】
＜実施例２５＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１４４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１４．０ｍｇ（２４．３％）を得た。
2020536977.tif 000039
【００９２】
＜実施例２６＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１４４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２３．２ｍｇ（４０．４％）を得た。
2020536977.tif 000040
【００９３】
＜実施例２７＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１４４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２３．１ｍｇ（４０．１％）を得た。
2020536977.tif 000041
【００９４】
＜実施例２８＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１４４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２８．４ｍｇ（４８．０％）を得た。
2020536977.tif 000042
【００９５】
＜実施例２９＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１４４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１３．４ｍｇ（２２．６％）を得た。
2020536977.tif 000043
【００９６】
＜実施例３０＞  ２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ｍ−トルオイルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１４４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間３０分間攪拌して、最終目的化合物２−（３−メチルフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２１．６ｍｇ（３４．６％）を得た。
2020536977.tif 000044
【００９７】
＜実施例３１＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において２１時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２６．５ｍｇ（４７．３％）を得た。
2020536977.tif 000045
【００９８】
＜実施例３２＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において２１時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３０．１ｍｇ（５３．８％）を得た。
2020536977.tif 000046
【００９９】
＜実施例３３＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において３０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン５０ｍｇ（８９％）を得た。
2020536977.tif 000047
【０１００】
＜実施例３４＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において２４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３７．０ｍｇ（６３．８％）を得た。
2020536977.tif 000048
【０１０１】
＜実施例３５＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−−チオフェンカルボニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において７２時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３６．７ｍｇ（６３．３％）を得た。
2020536977.tif 000049
【０１０２】
＜実施例３６＞  ２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において７２時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（２−チオフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４６．２ｍｇ（７５．７％）を得た。
2020536977.tif 000050
【０１０３】
＜実施例３７＞  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において９６時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２０．３ｍｇ（３０．３％）を得た。
2020536977.tif 000051
【０１０４】
＜実施例３８＞  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２４時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において９６時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２８．４ｍｇ（４２．４％）を得た。
2020536977.tif 000052
【０１０５】
＜実施例３９＞  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１００時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３４．８ｍｇ（５１．２％）を得た。
2020536977.tif 000053
【０１０６】
＜実施例４０＞  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において９２時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３４ｍｇ（４８％）を得た。
2020536977.tif 000054
【０１０７】
＜実施例４１＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１２時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１８．７ｍｇ（３２．２％）を得た。
2020536977.tif 000055
【０１０８】
＜実施例４２＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１６．１ｍｇ（２７．８％）を得た。
2020536977.tif 000056
【０１０９】
＜実施例４３＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において２１時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３４．２ｍｇ（５９．０％）を得た。
2020536977.tif 000057
【０１１０】
＜実施例４４＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において１９時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４３ｍｇ（７１．６％）を得た。
2020536977.tif 000058
【０１１１】
＜実施例４５＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において２４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４８．０ｍｇ（８０．０％）を得た。
2020536977.tif 000059
【０１１２】
＜実施例４６＞  ２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（６ｍＬ）において２４時間攪拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）、塩化メチレン（３ｍＬ）において１時間攪拌して、最終目的化合物２−（３−フルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４４．９ｍｇ（７１．３％）を得た。
2020536977.tif 000060
【０１１３】
＜実施例４７＞  ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において７時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン９２．２ｍｇ（７５．０％）を得た。
2020536977.tif 000061
【０１１４】
＜実施例４８＞  ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において７時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７７．３ｍｇ（６２．９％）を得た。
2020536977.tif 000062
【０１１５】
＜実施例４９＞  ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７５．７ｍｇ（６１．５％）を得た。
2020536977.tif 000063
【０１１６】
＜実施例５０＞  ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン９９．０ｍｇ（７８．６％）を得た。
2020536977.tif 000064
【０１１７】
＜実施例５１＞  ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０６６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン９１．３ｍｇ（６９．２％）を得た。
2020536977.tif 000065
【０１１８】
＜実施例５２＞  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．３−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン６８．０ｍｇ（５５．３％）を得た。
2020536977.tif 000066
【０１１９】
＜実施例５３＞  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．３−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７８．０ｍｇ（６３．４％）を得た。
2020536977.tif 000067
【０１２０】
＜実施例５４＞  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．３−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３２．０ｍｇ（２６．０％）を得た。
2020536977.tif 000068
【０１２１】
＜実施例５５＞  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．３−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン２６．０ｍｇ（２０．６％）を得た。
m.p. 220℃以上。 1H NMR(300 MHz、CDCl3):δ6.95-7.31(m、2H)、7.38-7.46(m、1H)、7.69(dd、J = 8.6、1.8 Hz、1H)、7.65(d、J = 1.8 Hz、1H)、8.32(d、J = 8.6 Hz、1H)、13.85(s、1H).
【０１２２】
＜実施例５６＞  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．３−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３４．０ｍｇ（２７．０％）を得た。
m.p. 120℃以上。 1H NMR(300 MHz、CDCl3):δ7.24-7.32(m、2H)、7.38-7.47(m、1H)、7.60(d、J = 8.9 Hz、1H)、7.84(dd、J = 8.9、2.5 Hz、1H)、8.35(d、J = 2.5 Hz、1H)、13.81(s、1H).
【０１２３】
＜実施例５７＞  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０６６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間３０分間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン９０．０ｍｇ（６８．２％）を得た。
m.p. 120℃以上。 1H NMR(300 MHz、CDCl3):δ7.17-7.53(m、3H)、7.61(dd、J = 8.8、2.3 Hz、1H)、7.91-7.98(m、1H)、8.43(d、J = 2.3 Hz、1H)、11.80(s、1H).
【０１２４】
＜実施例５８＞  ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１０４．５ｍｇ（８５．０％）を得た。
2020536977.tif 000069
【０１２５】
＜実施例５９＞  ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン８４．９ｍｇ（６９．０％）を得た。
2020536977.tif 000070
【０１２６】
＜実施例６０＞  ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン８２．３ｍｇ（６６．９％）を得た。
m.p. 120℃以上。 1H NMR(300 MHz、CDCl3):δ2.57(s、3H)、7.15-7.30(m、3H)、7.52(d、J = 8.6 Hz、1H)、7.70(dd、J = 8.6、1.9 Hz、1H)、8.15(s、1H)、14.17(s、1H).
【０１２７】
＜実施例６１＞  ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３７．６ｍｇ（２９．８％）を得た。
2020536977.tif 000071
【０１２８】
＜実施例６２＞  ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２．５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１０８．８ｍｇ（８６．４％）を得た。
2020536977.tif 000072
【０１２９】
＜実施例６３＞  ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０６６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１５時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン６５．２ｍｇ（４９．４％）を得た。
2020536977.tif 000073
【０１３０】
＜実施例６４＞  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３．４−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン８１ｍｇ（６６％）を得た。
2020536977.tif 000074
【０１３１】
＜実施例６５＞  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３．４−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４７ｍｇ（３８％）を得た。
2020536977.tif 000075
【０１３２】
＜実施例６６＞  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３．４−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン７０．９ｍｇ（５７．６％）を得た。
2020536977.tif 000076
【０１３３】
＜実施例６７＞  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１００．８ｍｇ（８０．０％）を得た。
2020536977.tif 000077
【０１３４】
＜実施例６８＞  ２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において４０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン９９ｍｇ（８１％）を得た。
2020536977.tif 000078
【０１３５】
＜実施例６９＞  ２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において７０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−７−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン１０５ｍｇ（８５％）を得た。
2020536977.tif 000079
【０１３６】
＜実施例７０＞  ２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において６０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−メチル−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン５７．０ｍｇ（４６．３％）を得た。
2020536977.tif 000080
【０１３７】
＜実施例７１＞  ２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０７２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において８０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−クロロ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４８．２ｍｇ（３８．３％）を得た。
2020536977.tif 000081
【０１３８】
＜実施例７２＞  ２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０６６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において１時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において４０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−６−ブロモ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン６１．４ｍｇ（４６．５％）を得た。
2020536977.tif 000082
【０１３９】
＜実施例７３＞  ２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０７７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において１７時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン４７．１ｍｇ（３８．９％）を得た。
2020536977.tif 000083
【０１４０】
＜実施例７４＞  ２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノンの合成
前記製造例１の一般的な合成法により、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾホスホラン化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０７２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）において２時間攪拌し、トルエン（９ｍＬ）において２０時間攪拌した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）において２時間攪拌して、最終目的化合物２−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−８−メトキシ−（４Ｈ）−４−ベンゾピラノン３０．８ｍｇ（２４．４％）を得た。
2020536977.tif 000084
【０１４１】
＜実験例１＞合成された４−ベンゾピラノン誘導体化合物のＴＮＦ−誘導性細胞死滅阻害活性の測定
先ず、マウス線維芽細胞であるＬＭ細胞に組み換えＴＮＦを添加すれば細胞死滅が誘導されるところ、それを利用してＴＮＦ−中和バイオアッセイを構築した。すなわち、ＴＮＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）と様々な濃度の前記実施例で合成された化合物を共にＬＭ細胞に前処理をし（５×１０4ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）、増感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）であるアクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ；０．５μｇ／ｍｌ）を添加して２４時間ＣＯ2インキュベータで培養させた後、ＭＴＴアッセを施した。この時、１０μｌのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ  ｓｔｏｃｋ）を加えて４時間反応させた後、ＤＭＳＯで溶かして５７０ｎｍで吸光度を測定した。第１に、単一濃度（５０または１０μＭ）のＴＮＦ−標的予想化合物のＴＮＦ細胞死滅阻害／中和作用を測定し、第２に、効果に優れた化合物を対象に様々な濃度の化合物を処理してＩＣ５０値を求めた。ＴＮＦ阻害（％）は次の公式により計算した；
ＴＮＦ阻害（％）＝（ＴＮＦと化合物処理群のＯＤ値−ＴＮＦ処理群のＯＤ値／（ＴＮＦ未処理群のＯＤ値−ＴＮＦ処理群のＯＤ値）×１００。
ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ  ６（ＧｒａｐｈＰａｄ）を利用して統計分析した（ＩＣ５０：５０％阻害濃度、ＣＣ５０：５０％細胞毒性濃度）。
その結果、下記の表１および表２に示すように、ＴＮＦのみを処理する場合に比べて、リスト上の化合物を共に処理した場合、最大１００％までＴＮＦの細胞毒性が阻害された。
【０１４２】
【表１】
2020536977.tif 000085
【０１４３】
【表２】
2020536977.tif 000086
【０１４４】
この中、実施例６１の化合物のＩＣ５０値と細胞毒性が最も低かったため、この化合物の作用メカニズムおよび活性をさらに深度深く研究しようとした。図１は、実施例６１をはじめとする代表的な化合物の濃度別のＴＮＦ−阻害程度を示す。
【０１４５】
＜実験例２＞  ４−ベンゾピラノン誘導体化合物のＴＮＦ直接結合およびＴＮＦ−エタネルセプト結合阻害活性の測定
（１）ＳＰＲ分析法を利用した４−ベンゾピラノン誘導体化合物とＴＮＦのリアルタイム結合の測定
ＴＮＦと４−ベンゾピラノン誘導体化合物の結合キネティクス（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｐｌａｓｍｏｎ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）法により測定した。先ずｐＨスカウティング（１０ｍＭアセテートバッファ、ｐＨ  ４．０、４．５、５．０および５．５）結果に基づいて適当なバッファｐＨを決定した後、組み換えＴＮＦをＣＭ５チップに固定させた後（４０００〜５０００ＲＵ）、ＤＭＳＯ効果を補正するために溶媒補正基準（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｓｔａｎｄａｒｄ）を作り、ＨＢＳ−ＥＰ＋バッファ（ＧＥ）にＤＭＳＯを５％になるように添加した。その後、４−ベンゾピラノン誘導体化合物を濃度別に準備してチップに流し（２０μｌ／ｍｉｎ、５００ｓ）、溶解させて（５００ｓ）出てきたセンサーグラム（ｓｅｎｓｏｒｇｒａｍ）結果を専用プログラムを介して分析してアフィニティー（ａｆｆｉｎｉｔｙ）値（ＫD）を求めた。この時、ランニングバッファはＨＢＳ−ＥＰ＋バッファ（ＧＥ）であり、再生バッファ（Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）は１０ｍＭグリシン（ｐＨ  ２．５）であり、分析機器としてはＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００（ＧＥ）を用いた。
その結果、図２に示すように、実施例６１の化合物のＴＮＦ直接結合をＳＰＲアッセイを活用して測定した結果、結合力（ＫD）は１．４３９×１０-6（Ｍ）であった（図２ａおよび２ｂ）。実施例６１の化合物はエタネルセプトには結合せず（図２ｃ）、ＴＮＦ中和効果がほぼなかった実施例３０の化合物は（表１、７．４％阻害）ＴＮＦに結合しないことを確認した（図２ｄ）。
【０１４６】
（２）ＳＰＲ分析法を利用した４−ベンゾピラノン誘導体化合物のＴＮＦ−エタネルセプト間の結合阻害活性の測定
ＴＮＦ−阻害バイオ医薬品であるエタネルセプトと誘導体化合物のＴＮＦに対する結合競争をＳＰＲアッセイにより測定した。ｐＨスカウティング（１０ｍＭアセテートバッファ、ｐＨ  ４．０、４．５、５．０および５．５）結果に基づいて適当なバッファｐＨを決定した後、組み換えＴＮＦをＣＭ５チップに固定させた後（４０００〜５０００ＲＵ）、ＤＭＳＯ効果を補正するために溶媒補正基準を作り、ＰＢＳＴバッファ（１×ＰＢＳ、ｐＨ  ７．４、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．０１％トリトンＸ−１００、５％  ＤＭＳＯ）にＤＭＳＯを５％になるように添加した。エタネルセプト単独または化合物と混合してチップに流し（２０μｌ／ｍｉｎ、３００ｓ）、溶解させて（７００ｓ）出てきたセンサーグラム結果を専用プログラムを介して分析した。バイオ医薬品単独対照群に対比して化合物の混合サンプルのＲＵ値の変化を観察した。この時、ランニングバッファはＰＢＳＴバッファであり、再生バッファは１０ｍＭグリシン（ｐＨ  ２．５）であり、機器はＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００（ＧＥ）であった。
その結果、図２ｅに示すように、実施例６１の化合物はＴＮＦ−エタネルセプト間の結合を顕著に阻害し、それにより、ＴＮＦに対して化合物とエタネルセプトは互いに結合競争し、化合物がＴＮＦに結合することによってＴＮＦのＴＮＦ受容体（エタネルセプト）結合を妨害することが証明された。
【０１４７】
＜実験例３＞  ４−ベンゾピラノン誘導体化合物によるＴＮＦ−細胞結合およびＴＮＦ−細胞シグナル伝達阻害活性の分析
（１）フローサイトメトリー（Ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）分析法を利用して４−ベンゾピラノン誘導体化合物によるＴＮＦのＲａｗ２６４．７細胞結合阻害活性の測定
先ずマクロファージＲａｗ２６４．７細胞を準備し（４×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）、ビオチン結合（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ）ＴＮＦ単独、または４−ベンゾピラノン誘導体化合物（８００、２００、５μＭ）と混合して細胞に加えて反応させ（３０ｍｉｎ、４℃）、その後、１０μｌのアビジン−ＦＩＴＣ試薬を添加した後に暗所で反応させた（３０ｍｉｎ、４℃）。ＲＤＦ１バッファで洗浄した後、ＦＡＣＳ分析を行った（ＢＤ  Ｃａｎｔｏ）。以上の実験は、Ｒ＆ＤシステムのヒトＴＮＦ−α  Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  Ｆｌｕｏｒｏｋｉｎｅ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｋｉｔ（Ｃａｔ  ＃：ＮＦＴＡ０）を用いた。
その結果、図３ａに示すように、ＩＣ５０値が最も低かった実施例６１の化合物（表２、１．８μＭ）は濃度依存的にＴＮＦの標的細胞結合を基底レベルまで落とし、ＩＣ５０値が相対的に高かった実施例５１の化合物（表２、４．５μＭ）は中程度のＴＮＦ−細胞結合阻害活性を示し、ＴＮＦ毒性阻害活性がほぼなかった実施例３０の化合物（表１）はＴＮＦの細胞結合を全く阻害することができなかった。それにより、ＴＮＦの細胞毒性阻害効果とＴＮＦの細胞結合阻害効果に密接な相関関係があることが分かった。
【０１４８】
（２）ウェスタンブロット分析法を利用して４−ベンゾピラノン誘導体化合物によるＴＮＦのＬＭ細胞シグナル伝達阻害活性の測定
先ずＴＮＦ単独（５０ｎｇ／ｍｌ）またはＴＮＦと実施例６１の化合物（０、１０、２５、５０μＭ）の混合物をＬＭ細胞に１時間処理した後に細胞を洗浄して準備した。ＮＥ−ＰＥＲ核および細胞質抽出試薬（ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔｓ；Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃  ７８８３３）を用いて細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）分画と核（ｎｕｃｌｅａｒ）分画を分離／獲得した後、ＮＦ−ｋＢ  ｐ６５タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥとウェスタンブロットにより検出した。一次抗体としては抗−ＮＦ−κＢ  ｐ６５ウサギモノクロナール抗体（ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔ＃  Ｄ１４Ｅ１２）を用い、二次抗体としてはヤギ抗−ウサギＨＲＰ−コンジュゲート抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃  ６５６１２０）を用いた。ウェスタンブロットコントロールタンパク質（ハウスキーピングタンパク質）として、細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）分画ではＧＡＰＤＨ、核（ｎｕｃｌｅａｒ）分画ではラミンＢ１を用いた。ＧＡＰＤＨの一次抗体としては抗−ＧＡＰＤＨマウスモノクロナール抗体（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、ｃａｔ＃  Ａ０１６２２）、二次抗体としてはヤギ抗−マウスＨＲＰ−コンジュゲート抗体（ＢＥＴＨＹＬｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ｃａｔ＃  Ａ９０−１１６Ｐ）を用いた。ラミンＢ１の一次抗体としては抗−ラミン−Ｂ１ウサギモノクロナール抗体（ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔ＃  １２５８６Ｓ）、二次抗体としては抗−ウサギＨＲＰ−コンジュゲート抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃  ６５６１２０）を用いた。
その結果、図３ｂに示すように、ＴＮＦ処理によって活性化されるＮＦ−ｋＢの細胞質から核への移動は、約２５μＭの実施例６１の化合物の処理によってほぼ完璧に阻害されることが分かった。
図３の結果を総合してみると、実施例６１の化合物は、ＴＮＦの細胞結合を源泉的に遮断することによってＴＮＦによる細胞シグナル伝達も阻害すると考えられる。
【０１４９】
＜実験例４＞  ４−ベンゾピラノン誘導体化合物による敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）の治療効果の分析
（１）Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＴＮＦ中和アッセイ（ＴＮＦ−誘導敗血症）
Ｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデルにおいて、ＴＮＦと増感剤としてＤ−ガラクトサミン（Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）を処理すれば、急性肝不全（ａｃｕｔｅ  ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ）による死亡が誘導される。そこで、ＢＡＬＢ／ｃマウスに実施例６１の化合物（３．３ｍｐｋまたは１６．５ｍｐｋ）を経口投与し、３０分後にＤ−ガラクトサミン（２１ｍｇ／マウス）とＴＮＦ（０．３μｇ／マウス）の混合液をＩＰ処理した。２４時間まで３時間ごとに生存率を観察して記録し、Ｐｒｉｓｍ  ６（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いたＬｏｇ−ｒａｎｋ（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）テストにより統計分析をした（Ｎ＝１３／群、**Ｐ＜０．００５、***Ｐ＜０．００１）。ｍｐｋ、ｍｇ／ｋｇ）。それにより、ＴＮＦ−誘導致死（ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｅｔｈａｌｉｔｙ）モデルでの、ＴＮＦに結合する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ中和活性を確認した。
その結果、図４ａに示すように、Ｄ−ガラクトサミンとＴＮＦにより誘導される急性肝毒性によるマウスの死亡が実施例６１の化合物の経口（ＰＯ）投与によって濃度依存的に（３．３、１６．５ｍｐｋ）阻害されることが分かった。
【０１５０】
（２）リポ多糖類（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ；ＬＰＳ）−誘導敗血症モデル
敗血症マウスモデルは、腹腔内ＬＰＳ（４５ｍｇ／ｋｇ；Ｓｉｇｍａ、Ｅ．ｃｏｌｉ  ０５５：Ｂ５）を注入して誘導した。マウス生存実験は、ＬＰＳ注入後直ちに実施例６１の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）とＬＭＴ−２８（５０ｍｇ／ｋｇ）を併用投与した後、２４時間の間隔で３日まで生存率を観察することによって行われた。
その結果、図４ｂに示すように、７２時間後に２０％の生存率を記録したＬＰＳ単独処理群に比べて、実施例６１の化合物とＬＭＴ−２８を併用処理した群は１００％の生存率を示した（Ｎ＝５／群、***Ｐ＜０．００１）。
【０１５１】
＜実験例５＞  ４−ベンゾピラノン誘導体化合物によるリウマチ性関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）の予防／治療効果の分析
（１）リウマチ性関節炎の予防効果（ＴＮＦ−過発現マウスモデル）
ＴＮＦ−過発現Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、遺伝子組み換えマウスであって、ヒトＴＮＦが過発現されて、週齢が高くなるほど関節炎が誘導されるモデルである。ＴＮＦ−過発現マウスに、実施例６１の化合物（３．３ｍｐｋまたは３３ｍｐｋ）を８週から２４週まで、週３回経口投与し、病症を７週から２４週まで測定して記録した。病症の点数は、１＝紅斑または曲がった足、２＝曲がった足と弱い腫れ、３＝曲がった足と中程度の腫れ、４＝足首の曲がりと弱い腫れ、５＝足首の曲がりと激しい腫れのような程度に測定した（Ｎ＝４／群、*Ｐ＜０．０１、**Ｐ＜０．００５、***Ｐ＜０．００１）。
その結果、図５ａに示すように、ＴＮＦ−阻害化合物は濃度依存的にＴＮＦによるリウマチ性関節炎の発生を阻害し、３．３ｍｐｋの低用量においても有意味な効能を示し、３３ｍｐｋ用量においては陰性対照群に対比して顕著なリウマチ性関節炎の予防効果を観察することができた。
【０１５２】
（２）リウマチ性関節炎の治療効果（ＴＮＦ−過発現マウスモデル）
先ず、ＴＮＦ−過発現マウスの関節炎数値が平均８に達するまで飼育した。このようにリウマチ性関節炎が発生したマウスにエタネルセプト（４．５ｍｐｋ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ；１．２ｍｐｋ）、実施例６１の化合物（２５ｍｐｋ、５０ｍｐｋまたは１００ｍｐｋ）を１５週から２３週まで、週３回経口投与し、病症を７週から２３週まで測定して記録した（Ｎ＝５〜６／群、*Ｐ＜０．０１、**Ｐ＜０．００５、***Ｐ＜０．００１）。
その結果、図５ｂに示すように、ＴＮＦにより既に発生したリウマチ性関節炎に対して、ＴＮＦ−阻害化合物は濃度依存的に治療効能を示した。２５、５０、１００ｍｐｋの全ての用量において陰性対照群に対比して顕著なリウマチ性関節炎の治療効果を観察することができ、実施例６１の化合物を５０および１００ｍｐｋの用量で経口投与した場合、各々市販中の注射剤バイオ医薬品であるアダリムマブおよびエタネルセプトと比較した時にも劣等でない効果を示した。
【０１５３】
（３）トファシチニブとの併用時に現れるリウマチ性関節炎の治療相乗効果（ＣＩＡマウスモデル）
ＣＩＡマウスモデルは、ＤＢＡ／１マウスにコラーゲンにより関節炎を誘導するモデルである。そこで、８週齢のＤＢＡ／１マウスにコラーゲンタイプ２とＣＦＡを１：１で混ぜて尾の基底部に皮内注射（ＩＤ）した。一次免疫化してから２週後に、コラーゲンタイプ２とＩＦＡを１：１で混ぜて尾の基底部に皮内注射した。二次免疫化後、週２回病症を測定して、各群当たりに病症の平均が４点になるように同等に群を分けた。一次免疫化してから３５日目からエタネルセプト（４．５ｍｐｋ）、アダリムマブ（１．２ｍｐｋ）、実施例６１の化合物（２５ｍｐｋ、５０ｍｐｋまたは１００ｍｐｋ）を週３回経口投与し、病症を測定して記録した。病症の点数は、１＝１個の足指の炎症と腫れ、２＝１個以上の足指の炎症または足裏全体の弱い腫れ、３＝足裏全体の激しい腫れと足首の腫れ、４＝足全体の非常に激しい炎症と腫れまたは曲がって硬直した足のような程度に測定した（Ｎ＝７〜９／群、*Ｐ＜０．０１、**Ｐ＜０．００５、***Ｐ＜０．００１）。
その結果、図５ｃに示すように、コラーゲン注入により既に発生したリウマチ性関節炎に対して、ＴＮＦ−阻害化合物は明らかな治療効能を示した。２５、５０、１００ｍｐｋの全ての用量において、陰性対照群に対比して顕著なリウマチ性関節炎の治療効果を観察することができた。市販中の経口ＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ；２５ｍｐｋ）と実施例６１の化合物（２５ｍｐｋ）は相当類似した程度の効能を示し、注射剤バイオ医薬品であるエタネルセプトと比較した時にも劣等でない効果を示した。
【０１５４】
（４）メトトレキサート（ＭＴＸ）との併用時に現れるリウマチ性関節炎の治療相乗効果（ＣＩＡマウスモデル）
ＤＢＡ／１マウスにコラーゲンタイプ２とＣＦＡを１：１で混ぜて尾の基底部に皮内注射（ＩＤ）した。一次免疫化してから２週後に、牛のコラーゲンタイプ２とＩＦＡ（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ）を１：１で混ぜて尾の基底部に皮内注射してリウマチ性関節炎の動物モデルを作製した。このように作製されたマウスを総３個の群、すなわち、陽性対照群（ＭＴＸ  ５ｍｐｋ処理群；１０匹）、実施例６１の化合物の単独処理群（１０ｍｐｋ処理群；９匹）、ＭＴＸおよび実施例６１の化合物の併用処理群（各々５ｍｐｋおよび１０ｍｐｋ；９匹）およびビヒクル処理群（蒸留水に希釈された０．０５％ＣＭＣ処理群；１５匹）に分けた後、１番目の症状が現れる時点（一次免疫してから２５日目）に各薬物を１週当たりに３回腹腔内または経口により各物質を投与し（許可証♯２０１６−０１８−０２）、実施例６１の化合物は１日に１回経口投与した。
【０１５５】
関節炎の重症度は、一次免疫化後、０日〜７３日にわたって１週間に２回、前足と後足から次のような標準点数に従って平均関節炎点数を確認することにより決定した：０＝正常な足、１＝１個の足指の炎症と腫れ、２＝１個超過の足指に炎症と腫れがあるものの、全体足指の全てに炎症と腫れがあるのではない場合、または全体足指が弱く腫れる、３＝足指全体の炎症と腫れ、および４＝足に激しい炎症と腫れが現れるかまたは閉塞。
その結果、図８に示すように、実施例６１の化合物のみを処理するかまたはＭＴＸを単独で処理する場合にも関節炎の治療効果を示したが、二つの物質を共に用いる場合、顕著に優れた関節炎の治療効果を示しており、顕著な相乗効果を示すことを確認することができた。
【０１５６】
＜実験例６＞  ４−ベンゾピラノン誘導体化合物による炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療効果の分析
マウスにデキストラン硫酸ナトリウム（ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ；ＤＳＳ）を経口処理すれば、炎症性腸疾患が誘導される。７週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにＤＳＳ（２．５％、６日）による病症を誘発させると同時に実施例６１の化合物（１００ｍｐｋ）とメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ；１００ｍｐｋ）を併用して経口投与した。９日後に各処理群別に結腸長さ（ｃｏｌｏｎ  ｌｅｎｇｔｈ）を測定して薬物の炎症性腸疾患の治療効果を統計分析した（Ｎ＝５／群、*Ｐ＜０．０５、平均±ＳＥＭ）。
その結果、図６に示すように、実施例６１の化合物を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ実験においてＴＮＦ阻害効能を確認した後、炎症性腸疾患に対する効能を分析した結果、実施例６１の化合物とメトホルミンの併用投与時にＤＳＳによる結腸長さの減少が有意に阻害されることを確認した。
【０１５７】
＜実験例７＞  ４−ベンゾピラノン誘導体化合物による敗血症−誘導急性腎臓損傷の保護効果の分析
マウス（ｍａｌｅ、Ｃ５７／ＢＬ６、１２〜１４週齢、２５〜３０ｇ、Ｎ＝５）に盲腸結紮および穿刺（ｃｅｃａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｕｎｃｔｕｒｅ；ＣＬＰ）または同一処置（ｓｈａｍ）の施術をした後に４８時間維持した。実施例６１の化合物（５０ｍｐｋ）は、ＣＬＰ施術後に直ちにＩＰに注入した。４８時間後、腎機能を測定するために、血清の血液尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニン（ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）の量を分析した。
その結果、図７に示すように、ＣＬＰ施術してから４８時間後のＡＫＩ（ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｊｕｒｙ、急性腎臓損傷）発病率が７５％程度であるのに対し、化合物処理群の場合、処理群の全てが腎臓損傷マーカーの明らかな上昇がないかまたは軽く現れた。
【０１５８】
以上で本発明の内容の特定部分を詳細に記述したが、当業界における通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は単に好ましい実施様態に過ぎず、これによって本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。すなわち、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とその等価物によって定義される。
【図１】
2020536977.tif 000096
【図２ａ】
2020536977.tif 000097
【図２ｂ】
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【図２ｃ】
2020536977.tif 000099
【図２ｄ】
2020536977.tif 000100
【図２ｅ】
2020536977.tif 000101
【図３ａ】
2020536977.tif 000102
【図３ｂ】
2020536977.tif 000103
【図４ａ】
2020536977.tif 000104
【図４ｂ】
2020536977.tif 000105
【図５ａ】
2020536977.tif 000106
【図５ｂ】
2020536977.tif 000107
【図５ｃ】
2020536977.tif 000108
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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