(57)【要約】本明細書において、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、別名（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供する。【選択図】図１
2020536100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020536100.tif 000040
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスであって、
（ａ）次式の化合物１：
【化２】
2020536100.tif 000041
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
【化３】
2020536100.tif 000042
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させ、次式の化合物３：
【化４】
2020536100.tif 000043
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物４：
【化５】
2020536100.tif 000044
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させ、次式の化合物５：
【化６】
2020536100.tif 000045
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ）化合物５、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、還元剤及び触媒で還元し、次式の化合物６：
【化７】
2020536100.tif 000046
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｄ）化合物６またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネートと接触させ、次式の化合物７：
【化８】
2020536100.tif 000047
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｅ）化合物７またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、エチルカルボジイミド塩酸塩と接触させ、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；及び
（ｆ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩に変換することを含む、前記製造プロセス。
【請求項２】
工程（ａ）における前記接触が塩基の存在下である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
工程（ａ）における前記接触が溶媒中である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
工程（ａ）における前記塩基が炭酸カリウムである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
工程（ａ）における前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
前記化合物２の塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ｂ）における前記接触が塩基の存在下である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
工程（ｂ）における前記接触が溶媒中である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記塩基がＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｃ）における前記還元剤がＨ２である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ｃ）における前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｃ）における前記還元が溶媒中である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記溶媒が、テトラヒドロフランと水の混合物である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ｄ）における前記接触が溶媒中である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（ｅ）における前記接触が塩基の存在下である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程（ｅ）における前記接触が溶媒中である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程（ｆ）における前記変換が、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、クエン酸と接触させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2020536100.tif 000048
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスであって、
（ｅ）次式の化合物７：
【化１０】
2020536100.tif 000049
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、エチルカルボジイミド塩酸塩と接触させ、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；及び
（ｆ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩に変換することを含む、前記製造プロセス。
【請求項２３】
工程（ｅ）における前記接触が塩基の存在下である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程（ｅ）における前記接触が溶媒中である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（ｆ）における前記変換が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、クエン酸と接触させることを含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２８】
化合物７：
【化１１】
2020536100.tif 000050
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスであって、
（ｄ）次式の化合物６：
【化１２】
2020536100.tif 000051
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネートと接触させることを含む、前記製造プロセス。
【請求項２９】
工程（ｄ）における前記接触を溶媒中で行う、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
化合物６：
【化１３】
2020536100.tif 000052
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスであって、
（ｃ）次式の化合物５：
【化１４】
2020536100.tif 000053
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、還元剤及び触媒で還元することを含む、前記製造プロセス。
【請求項３２】
工程（ｃ）における前記還元剤がＨ２である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
工程（ｃ）における前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３４】
工程（ｃ）における前記還元が溶媒中である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記溶媒が、テトラヒドロフランと水の混合物である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
化合物５：
【化１５】
2020536100.tif 000054
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスであって、
（ｂ）次式の化合物３：
【化１６】
2020536100.tif 000055
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物４：
【化１７】
2020536100.tif 000056
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させることを含む、前記製造プロセス。
【請求項３７】
工程（ｂ）における前記接触が塩基の存在下である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
工程（ｂ）における前記接触が溶媒中である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記塩基がＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４１】
化合物３：
【化１８】
2020536100.tif 000057
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスであって、
（ａ）次式の化合物１：
【化１９】
2020536100.tif 000058
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
【化２０】
2020536100.tif 000059
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させることを含む、前記製造プロセス。
【請求項４２】
工程（ａ）における前記接触が塩基の存在下である、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
工程（ａ）における前記接触が溶媒中である、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４４】
工程（ａ）における前記塩基が炭酸カリウムである、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４５】
工程（ａ）における前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記化合物２の塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項４１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１０月４日に提出された米国仮出願第６２／５６８，０８９号の優先権を主張し、その全内容を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本明細書において、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、別名（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、主に、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織への侵入、または悪性細胞のリンパ節もしくは血液から所属リンパ節及び遠位部位への拡散（転移）を特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究からは、がんが、腫瘍発生前のわずかな変化から始まり、特定の条件下で腫瘍形成へと進行し得る多段階のプロセスであることが示されている。腫瘍性病変は、特に腫瘍細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下で、クローン的に進化し、侵入、成長、転移、及び異質化を増加させる能力を発達させ得る（Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ  ａｎｄ  Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３））。
【０００４】
がんは世界的に主要な死因の１つであり、２０１２年には８２０万人が死亡している。年間のがんの症例は、２０１２年の１４００万人からそれ以後の２０年以内に２２００万人に増加すると予想されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔ  ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ．２９７，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１４，１０  Ｊｕｎｅ  ２０１４改訂及びＧｌｏｂｏｃａｎ  ２０１２，ＩＡＲＣ参照）。
【０００５】
特定のアミノプリン化合物は、がんの治療における臨床開発に適した医薬特性を示すことが報告されている。アミノプリン化合物は、従来の有機合成及び市販の出発物質を使用して作製することができる。例えば、限定されないが、米国特許第７，７２３，３４０号、米国特許第８，１５８，６３５号、及び米国特許出願第１４／８７４，５１３号に記載されるように、アミノプリン化合物を調製することができる。
【０００６】
治療可能性を有するアミノプリン化合物の一例は、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、別名（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドである。化合物及び化合物の合成プロセスは、米国特許第９，５１２，１２４号に記載されており、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０００７】
現時点での有効性にもかかわらず、ｋｇ単位での化合物生産に有用な、（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを製造するための代替の合成プロセスを開発する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020536100.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ａ）次式の化合物１：
【化２】
2020536100.tif 000004
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
【化３】
2020536100.tif 000005
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させ、次式の化合物３：
【化４】
2020536100.tif 000006
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物４：
【化５】
2020536100.tif 000007
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させ、次式の化合物５：
【化６】
2020536100.tif 000008
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ）化合物５、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、還元剤及び触媒で還元し、次式の化合物６：
【化７】
2020536100.tif 000009
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｄ）化合物６またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネートと接触させ、次式の化合物７：
【化８】
2020536100.tif 000010
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｅ）化合物７またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、エチルカルボジイミド塩酸塩と接触させ、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；及び
（ｆ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩に変換することを含む。
【０００９】
特定の実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2020536100.tif 000011
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｅ）化合物７またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、エチルカルボジイミド塩酸塩と接触させ、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；及び
（ｆ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩に変換することを含む。
【００１０】
特定の実施形態では、本明細書において、化合物７：
【化１０】
2020536100.tif 000012
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｄ）化合物６またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネートと接触させることを含む。
【００１１】
特定の実施形態では、本明細書において、化合物６：
【化１１】
2020536100.tif 000013
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｃ）化合物５、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、還元剤及び触媒で還元することを含む。
【００１２】
特定の実施形態では、本明細書において、化合物５：
【化１２】
2020536100.tif 000014
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｂ）化合物３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、化合物４、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させることを含む。
【００１３】
特定の実施形態では、本明細書において、化合物３：
【化１３】
2020536100.tif 000015
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ａ）次式の化合物１：
【化１４】
2020536100.tif 000016
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
【化１５】
2020536100.tif 000017
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物３の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００１５】
【図２】化合物５の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【００１６】
【図３】化合物７の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【００１７】
【図４】式（Ｉ）の化合物の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【００１８】
【図５】式（Ｉ）の化合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【００１９】
【図６】式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【００２０】
【図７】式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００２１】
【図８】化合物３のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【００２２】
【図９】化合物５のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【００２３】
【図１０】化合物７のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【００２４】
【図１１】式（Ｉａ）の化合物のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
５．１  定義
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、同じ意味で使用され得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載された特徴または成分の存在を特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴、もしくは成分、またはその群の存在または追加を排除するものではない。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」に包含される実施例を含むことが意図されている。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに、用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
【００２６】
用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」とは、対象物が、それが構成する少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の記載する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、達成される技術的効果に不可欠ではないものを除いて、後続の列挙の範囲から他の特徴または構成要素を除外する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程、または動作の組み合わせが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中で提供する用語「プロセス（複数可）」とは、本明細書中で提供する化合物の製造に有用な本明細書に提供する方法を指す。本明細書に提供する方法に対する変更（例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）も本開示に包含される。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「添加する」、「反応する」、「処理する」などは、ある反応物、試薬、溶媒、触媒、反応基などを、別の反応物、試薬、溶媒、触媒、反応基などと接触させることを意味する。反応物、試薬、溶媒、触媒、反応基などは、個別に、同時にまたは別々に添加することができ、また、任意の順序で添加することができる。それらは、熱の存在下または非存在下で添加することができ、また、場合により、不活性雰囲気下で添加することができる。「反応する」とは、反応基が同じ分子内にある場合のｉｎ  ｓｉｔｕ形成または分子内反応を指し得る。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「変換する」とは、手元にある化合物を、手元において所望の化合物を形成させるのに適した反応条件に供することを指す。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「塩」には、本明細書に提供する化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩が含まれるが、これらに限定されない。本質的に塩基性の化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の塩の調製に使用し得る酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムスケート（ｍｕｓｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオダイド、及びパモ酸塩を含むがこれらに限定されない、陰イオンを含む塩を形成する酸である。アミノ基を含む化合物はまた、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と塩を形成することができる。本質的に酸性である化合物は、様々な陽イオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が含まれ、いくつかの実施形態では、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が含まれる。本質的に酸性である化合物はまた、アミノ基を含む化合物と塩基性塩を形成することができる。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「溶媒和物」とは、非共有分子間力により結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む化合物を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「立体異性体」には、本明細書中に提供するすべての鏡像異性的／立体異性的に純粋な化合物及び鏡像異性的／立体異性的に濃縮された化合物が包含される。
【００３４】
構造またはその部分の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、その構造またはその部分には、すべての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された化合物、及び化合物のラセミ混合物が包含されると解釈すべきである。
【００３５】
特に明記しない限り、本明細書中で同じ意味で使用される用語「鏡像異性的に濃縮された」及び「鏡像異性的に純粋な」とは、１つの鏡像異性体の重量パーセントが、対照のラセミ組成物の混合物中におけるその１つの鏡像異性体の量よりも大きい（例えば、重量で１：１を上回る）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−鏡像異性体の鏡像異性的に濃縮された調製物とは、（Ｒ）−鏡像異性体に対して（Ｓ）−鏡像異性体が５０重量％を上回る、例えば、少なくとも７５重量％、さらには少なくとも８０重量％の化合物の調製物を意味する。いくつかの実施形態では、濃縮は、８０重量％をはるかに上回り、「実質的に光学的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に純粋な」または「実質的に非ラセミ型」の調製物を提供することができ、これは、他の鏡像異性体に対して、少なくとも８５重量％の、例えば少なくとも９０重量％、及び例えば少なくとも９５重量％の１つの鏡像異性体を有する組成物の調製物を指す。一実施形態では、組成物は、他の鏡像異性体に対して約９９重量％の１つの鏡像異性体を含む。一実施形態では、組成物は、他の鏡像異性体に対して少なくとも９９重量％を上回る１つの鏡像異性体を含む。いくつかの実施形態では、鏡像異性的に濃縮された組成物は、単位質量あたりの治療的有用性に関して、その組成物のラセミ混合物に比べてより高い効力を有する。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「対イオン」は、電気的中性を維持するために、正に帯電した第四級アミンと会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとして、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸など）及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が挙げられる。対イオンには、キラル対イオンも含まれ、そのいくつかは、ラセミ混合物のキラル分割に有用であり得る。例示的なキラル対イオンとして、（Ｓ）−（＋）マンデル酸、（Ｄ）−（＋）酒石酸、（＋）２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、及びＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンが挙げられる。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「約」及び「およそ」は、所与の値がおおよその値であることを指すために使用される。例えば、用語「約」は、反応温度に関連して使用する場合、示す温度に、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以内の温度偏差が包含されることを示す。同様に、用語「約」は、反応時間に関連して使用する場合、示す期間に、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以内の期間の偏差が包含されることを示す。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「約」及び「およそ」は、例えば、融解、脱水、脱溶媒和またはガラス転移の温度を記述する、例えば、特定の温度もしくは温度範囲；質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化；例えば、質量もしくは百分率の観点からの溶媒もしくは水分含有量；または、例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置などの、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値もしくは値の範囲に関連して使用する場合、その値または値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明する一方で、当業者にとって合理的であると見なされる程度で逸脱し得ることを示す。例えば、特定の実施形態では、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で使用する場合、数値または値の範囲が、記載の値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として説明する一方で、最大±０．２°２θまで変動し得る。本明細書中で使用する場合、数値または値の範囲に先行するチルダ（すなわち「〜」）は、「約」または「およそ」を示す。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「水素化」とは、水素原子を不飽和結合に付加する化学プロセスを指す。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、「同位体置換体」は、同位体的に濃縮された化合物である。用語「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含む化合物も指し得る。用語「同位体組成」とは、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然の同位体組成」とは、所与の原子について天然に存在する同位体組成または存在量を指す。
【００４１】
本開示は、非限定的な実施形態を例示することを意図した以下の詳細な説明及び例示的な実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
【００４２】
本明細書に提供する多くの実施形態及び実施例は、化合物の（Ｓ）−鏡像異性体を対象とするが、キラル反応体、試薬、溶媒、触媒、配位子などの立体化学を反転させる場合、提供するプロセスにより、化合物の対応する（Ｒ）−鏡像異性体を調製することができることは理解されたい。
【００４３】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある、化合物の異性体型を指す。異性体型の濃度は、化合物が見出される環境に応じて異なり、例えば、当該化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、以下の化合物は、以下の異性体型を示す場合があり、これらは、互いの互変異性体と称される。
【化１６】
2020536100.tif 000018
【００４４】
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す場合があり、式（Ｉ）の化合物の互変異性体はすべて本発明の範囲内である。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「周囲温度」とは、一般的にヒトが占有するのに好適と考えられる温度範囲、例えば、約１５℃〜約３５℃を指す。例えば、用語「周囲温度」は、それを反応温度に関連して使用する場合、温度範囲が約２０℃〜約３０℃であることを示す。一実施形態では、用語「周囲温度」とは、それを反応温度に関連して使用する場合、約２５℃を指す。
【００４６】
最後に、一般的に、一実施形態の技術的教示は、本明細書中で提供する他の実施形態に開示する教示と組み合わせることができる。
【００４７】
５．２  プロセス
本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2020536100.tif 000019
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供する。式（Ｉ）の化合物は、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、あるいは（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−８−（（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの化学名を有する。プロセスは、式（Ｉ）の化合物の塩を調製する任意の工程を含む。
【００４８】
特定の実施形態では、本明細書において提供するプロセスは、経路全体にわたって、１つ以上の中間体及び／または生成物のキラル純度の向上をもたらす。
【００４９】
一実施形態では、その固体形態（例えば、結晶形）を含む、本明細書で提供するプロセスにおいて使用する中間化合物またはそのプロセスにより調製される生成化合物を、本明細書において提供する。
【００５０】
５．２．１  式（Ｉ）の化合物の製造プロセス１
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2020536100.tif 000020
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ａ）次式の化合物１：
【化１９】
2020536100.tif 000021
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
【化２０】
2020536100.tif 000022
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させ、次式の化合物３：
【化２１】
2020536100.tif 000023
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物４：
【化２２】
2020536100.tif 000024
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させ、次式の化合物５：
【化２３】
2020536100.tif 000025
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ）化合物５、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を還元し、次式の化合物６：
【化２４】
2020536100.tif 000026
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｄ）化合物６またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネートと接触させ、次式の化合物７：
【化２５】
2020536100.tif 000027
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｅ）化合物７またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、エチルカルボジイミド塩酸塩と接触させ、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；及び
（ｆ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、式（Ｉ）の化合物の塩に変換することを含む。
【００５１】
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
【化２６】
2020536100.tif 000028
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｅ）化合物７またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、エチルカルボジイミド塩酸塩と接触させ、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；及び
（ｆ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩に変換することを含む。
【００５２】
一実施形態では、本明細書において、化合物７：
【化２７】
2020536100.tif 000029
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｄ）化合物６またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネートと接触させることを含む。
【００５３】
一実施形態では、本明細書において、化合物６：
【化２８】
2020536100.tif 000030
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｃ）化合物５、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を還元することを含む。
【００５４】
一実施形態では、本明細書において、化合物５：
【化２９】
2020536100.tif 000031
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ｂ）化合物３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、化合物４、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させることを含む。
【００５５】
一実施形態では、本明細書において、化合物３：
【化３０】
2020536100.tif 000032
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の製造プロセスを提供し、製造プロセスは、
（ａ）次式の化合物１：
【化３１】
2020536100.tif 000033
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
【化３２】
2020536100.tif 000034
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させることを含む。
【００５６】
一実施形態では、工程（ａ）は、化合物１またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、化合物３を提供するのに好適な条件下で、塩基の存在下及び溶媒中で化合物２、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、またはピリジンである。一実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。他の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）またはテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）である。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、化合物２の塩を使用する。いくつかの実施形態では、化合物２の塩はベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、約−５〜約５℃、例えば、約−３．０〜−２．４℃または約０℃で接触を行い、次いで約２０〜約３０℃、例えば約２５℃に加温する。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、化合物３をヘプタンでリンスすることを含む。
【００５７】
一実施形態では、工程（ｂ）は、化合物３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、化合物５を提供するのに好適な条件下で、塩基の存在下及び溶媒中で化合物４と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、塩基は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはピリジンである。いくつかの実施形態では、塩基はＤＩＰＥＡである。他の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」）またはＤＭＦである。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、接触は、高温で、例えば、約４５℃〜約６０℃、例えば、約４５．１〜約４６．２℃、約４５〜約５２℃、または約５０℃で行う。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、水及び化合物５の種結晶を、約４５〜約６０℃、例えば、約５１．７〜約５２℃で添加し、攪拌し、さらに追加の水を添加することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、水を添加することを含む。
【００５８】
一実施形態では、工程（ｃ）は、化合物６を提供するのに好適な条件下で、溶媒中、還元剤及び触媒で、化合物５またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を還元することを含む。一実施形態では、還元剤はＨ２である。一実施形態では、還元剤は、約２５〜約３５ｐｓｉ、例えば、約３０ｐｓｉのＨ２である。一実施形態では、触媒は、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。いくつかの実施形態では、接触を、約３５〜約４５℃、例えば約４０℃で行う。いくつかの実施形態では、接触後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒ですすぐ。一実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、水、ＭｅＯＨまたはそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、ＴＨＦと水の混合物である。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）は、アセトニトリルの添加により、蒸留中に一定の体積を維持しながら、真空下で蒸留することを含む。
【００５９】
代替の実施形態では、工程（ｃ）は、化合物６を提供するのに好適な条件下で、溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で、化合物５またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を還元することを含む。いくつかの実施形態では、還元剤はＮａ２Ｓ２Ｏ４である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、水、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＨＣＯ３である。
【００６０】
一実施形態では、工程（ｄ）は、化合物７を提供するのに好適な条件下で、化合物６またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、溶媒中で２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネートと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）である。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、接触を、約２０〜約３０℃、例えば約２５℃で行う。
【００６１】
一実施形態では、工程（ｅ）は、化合物７またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ  ＨＣｌ」）と、溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物を提供するのに好適な条件下で接触させることを含む。いくつかの実施形態では、塩基はＴＥＡである。一実施形態では、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン（「２−Ｍｅ−ＴＨＦ」）、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰまたはＤＭＦである。一実施形態では、溶媒は２−Ｍｅ−ＴＨＦである。いくつかの実施形態では、接触を、約５５〜約７０℃、例えば、約６０〜約７０℃、約６０または約６５℃で行う。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、接触後、溶媒を留去し、アセトニトリルを添加することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、接触後、式（Ｉ）の化合物の種結晶を、約５０℃（例えば、約４９℃）〜約５５℃で添加し、３時間攪拌し、約３０〜約４０℃、約１５〜約２５℃または約２０℃に３時間冷却し、アセトニトリルで洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、アセトニトリルを添加することを含む。
【００６２】
一実施形態では、工程（ｆ）は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは同位体置換体を、溶媒中、式（Ｉ）の化合物の塩を提供するのに好適な条件下で、酸と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、クエン酸塩、ＨＣｌ塩、硫酸塩、またはメシル酸塩である。いくつかの実施形態では、酸は、クエン酸、ＨＣｌ、硫酸、またはメタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩はクエン酸塩であり、酸はクエン酸である。一実施形態では、溶媒は、アセトン、水、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、接触を、約３５〜約４５℃、例えば、約３７〜約４３℃または約４０℃で行う。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、式（Ｉ）の化合物の塩の種結晶を添加することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、水を添加し、約３５〜約４５℃、例えば、約３７〜約４３℃または約４０℃で攪拌することをさらに含む。いくつかの実施形態では、塩はクエン酸塩である。式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩は、米国特許出願第１５／４７５，８３６号に記載されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩は、米国特許出願第１５／４７５，８３６号に記載されているクエン酸塩形態Ｚである。
【実施例】
【００６３】
６．実施例
本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用する記号及び慣習は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現在の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致するものとする。特に明記しない限り、本明細書中で提供する化合物の水分含有量は、カールフィッシャー（ＫＦ）法によって測定する。
【００６４】
以下の実施例のすべてについて、特に明記しない限り、当業者に公知の標準的な後処理及び精製方法を利用することができる。特に明記しない限り、すべての温度は℃（摂氏度）で表す。特に明記しない限り、すべての反応を室温で実施した。本明細書に例示する合成法は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学を例示することを意図しており、開示の範囲を示すものではない。
【００６５】
実施例１
【化３３】
2020536100.tif 000035
化合物２（１０ｋｇ、３１．８ｍｏｌ）及び化合物１（７．４ｋｇ、３８．２ｍｏｌ）をＴＨＦ中でスラリー化した。スラリーを０±５℃に冷却した。炭酸カリウム水溶液を調製し、０±５℃の温度（例えば、−２．４℃〜−３．０℃）に維持しながら、ＴＨＦスラリーに添加した。バッチを、０±５℃で少なくとも２時間攪拌し、次いで２５±５℃に少なくとも６０分かけて温め、２５±５℃で少なくとも１２時間（例えば、１６時間）攪拌した。反応完了を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。バッチに水を添加し、混合物を濾過する前に２５±５℃で少なくとも４時間攪拌した。回収した固形物をＴＨＦ／水（例えば、体積比１／３）混合物で洗浄し、乾燥させ、単離して、化合物３（６．８５ｋｇ、収率６８．５％）を得た。図１は、化合物３の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。図８は、化合物３のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【００６６】
実施例２
【化３４】
2020536100.tif 000036
化合物３（６．８ｋｇ、２１．７ｍｏｌ）及び化合物４（３．５ｋｇ、２２．８ｍｏｌ）を、２５±５℃でＴＨＦと混合した。反応混合物を５０±５℃に加熱した。次いで、バッチ温度を４５〜６０℃（例えば、４５．１℃〜４６．２℃）に維持しながら、ＴＨＦ混合物にＤＩＰＥＡを入れた。バッチを、５０±５℃（例えば、４５℃〜５２℃）で少なくとも１２時間（例えば、２０時間）攪拌した。反応完了をＨＰＬＣで確認した。バッチ温度を４５〜６０℃（例えば、５１．７℃〜５２℃）に維持しながら、バッチに水を入れた。化合物５の種結晶を加え、混合物を５０±５℃で少なくとも２時間攪拌し、バッチ温度を４５〜６０℃に維持しながら、３Ｌ／時間以下の速度でバッチに水を添加した。５０±５℃で少なくとも３時間攪拌した後、混合物を少なくとも２時間かけて２５±５℃に冷却し、２５±５℃で少なくとも１２時間攪拌して、濾過した。ウェットケーキをＴＨＦ／水混合物で２回洗浄し、４５±５℃で乾燥させ、化合物５（８．１ｋｇ、収率９４．２％）を得た。図２は、化合物５の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。図９は、化合物５のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【００６７】
実施例３
【化３５】
2020536100.tif 000037
ＴＨＦ及び水中の化合物５（７．７ｋｇ、１９．４ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃの混合物を、３０±５ｐｓｉ及び４０±５℃で少なくとも７時間（例えば、１９時間）水素化した。反応完了をＨＰＬＣで確認した。２５±５℃（例えば、周囲温度）に冷却した後、触媒を濾過し、フィルターパッドをＴＨＦ／水で２回すすいだ。バッチを含む濾液に塩化ナトリウム（固形物）を入れ、固形物が溶解するまで混合物を攪拌した。相を分離し、４５℃未満での真空蒸留により、バッチを約１０倍量に減らした。４５℃未満でアセトニトリルを添加し、一定容量で真空蒸留することにより、水分含有量を１％以下に減らした。
【００６８】
バッチを２５±５℃（例えば、周囲温度）に冷却し、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアネート（５．１ｋｇ、２１．３ｍｏｌ）及びＴＨＦを入れた。混合物を、周囲温度で少なくとも１６時間（例えば、１７時間）攪拌し、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルで２回洗浄し、乾燥させ（例えば、乾燥減量（「ＬＯＤ」）が１％以下になるまで、窒素パージしながら３５〜４５℃で真空乾燥させ）、化合物７（１０．３ｋｇ、収率８８％）を得た。図３は、化合物７の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。図１０は、化合物７のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【００６９】
実施例４
【化３６】
2020536100.tif 000038
化合物７、ＥＤＣＩ  ＨＣｌ、及び２−Ｍｅ−ＴＨＦの混合物にＴＥＡを入れ、バッチを少なくとも１時間かけて６５±５℃に加熱し、６５±５℃で少なくとも４時間（例えば、４時間）攪拌した。反応完了をＨＰＬＣで確認した。バッチを２５±５℃（例えば、周囲温度）に冷却し、濾過した。バッチを含む濾液を２０ｗｔ％のＮＨ４Ｃｌ溶液で２回、水で１回洗浄した。バッチを濾過し、フィルターを２−Ｍｅ−ＴＨＦですすいだ。バッチを、４５±１０℃の真空下で約１０倍量まで蒸留し、さらに、２−Ｍｅ−ＴＨＦ含有量が＜３０体積％（例えば、ＮＭＲで１０〜３０体積％または２０〜３０体積％）になるまでアセトニトリルを添加しながら、４５±１０℃、一定容量で蒸留した。
【００７０】
バッチを４９〜５５℃に保持し、式（Ｉ）の種結晶で処理した。混合物を４９〜５５℃で少なくとも１時間保持し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ含有量が５〜１０体積％（例えば、７％、ＮＭＲによる）になるまでアセトニトリルを添加しながら、４５±１０℃、一定容量で蒸留した。バッチを、少なくとも３時間４９〜５５℃に保持し、少なくとも１時間かけて３５±５℃に冷却し、少なくとも３時間３５±５℃に保持し、少なくとも約１時間かけて２０±５℃に冷却し、少なくとも３時間２０±５℃で攪拌した。バッチを濾過し、アセトニトリルで３回洗浄し、乾燥させた。湿ったケーキを、一水和物が形成され、残留アセトニトリル含有量が４１０ｐｐｍ以下になるまで、加湿窒素をパージしながら、真空下４０〜５０℃で乾燥させた。試料を８０時間以上乾燥させた。加湿せずにさらに乾燥させ、温度を６０±５℃に上げて、アセトニトリルのレベルを仕様の制限（５ｐｐｍアセトニトリル）内まで低下させ、式（Ｉ）の化合物（６．７ｋｇ、収率７８．８％）を無水形態で得た。図４は、式（Ｉ）の化合物の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。図５は、式（Ｉ）の化合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【００７１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物を窒素の加湿気流下で乾燥させて、一水和物形態を得ることができる。
【００７２】
実施例５
【化３７】
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クエン酸（２．８ｋｇ、１４．７ｍｏｌ）を２２．７ｋｇのアセトン／水（８０／２０  ｖ／ｖ）に溶解し、４０±３℃に加熱した。式（Ｉ）の化合物（６．０ｋｇ、１０．５ｍｏｌ）を、３７．３ｋｇのアセトン／水（８０／２０  ｖ／ｖ）に、３０±５℃で溶液が形成されるまで溶解し、２０±５℃に冷却した。バッチを４０±３℃に保ちながら、式（Ｉ）の化合物の溶液の約３．３体積％（１．５３ｋｇ）を１０〜２０分かけて反応器に加えた。式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の種結晶（例えば、４６．５ｇ）を反応器に入れ、バッチを４０±３℃で少なくとも３０分間保持した。バッチを４０℃で少なくともさらに３０分間保持した後、アセトン／水中の式（Ｉ）の化合物の残りの溶液を反応器に少なくとも５時間かけて入れ、ＸＲＰＤで形態Ｂが確認されるまで少なくとも３時間、バッチを４０±３℃（例えば、４０℃）で攪拌した。
【００７３】
４０±５℃のバッチ温度を維持しながら、約５時間かけて水（２５．４ｋｇ）をバッチに入れた。ＸＲＰＤで形態Ｂが確認されるまで、バッチを４０±５℃（例えば、４０℃）で少なくとも１時間攪拌した。バッチを約３時間かけて２０±５℃（例えば、２０℃）に冷却し、２０±５℃（例えば、２０℃）で少なくとも１時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキをアセトン／水混合物及び水で洗浄し、乾燥して、式（Ｉａ）の化合物（７．７ｋｇ、収率９６．３％）を得た。図６は、式（Ｉａ）の化合物の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。図７は、式（Ｉａ）の化合物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。図１１は、式（Ｉａ）の化合物のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【００７４】
上記の実施形態は単なる例示であることを意図しており、当業者であれば、特定の化合物、物質、及び手順の多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができよう。そのような均等物はすべて、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲に包含される。
【００７５】
本明細書中で言及する特許、特許出願、及び刊行物はすべて、その全体を本明細書に援用する。本出願におけるいずれの参考文献の引用または特定も、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを承認するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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