(57)【要約】腎移植を受けた対象における腎機能を改善するための方法が本明細書に記載される。有効量の１種類または複数種類の補体成分１エステラーゼインヒビターが対象に投与され、腎臓同種移植片機能の長期的な改善をもたらす。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎移植を受けたかまたは受ける対象において移植腎機能を改善するかまたは移植腎機能発現遅延（ｄｅｌａｙｅｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｇｒａｆｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の可能性を低減するもしくは治療するための方法であって、治療有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記Ｃ１エステラーゼインヒビターが、補体Ｃ１エステラーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｃ１エステラーゼインヒビターが、血漿由来のＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標）、組換えＲＵＣＯＮＥＳＴ（登録商標）もしくはＲＨＵＣＩＮ（登録商標）、または血漿由来のＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療有効量が約２５〜５０単位／ｋｇ、約５０〜７５単位／ｋｇ、または約７５〜１００単位／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療有効量が対象１ｋｇあたり約５０単位である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効量のＣ１エステラーゼインヒビターが、前記移植の日に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効量のＣ１エステラーゼインヒビターが、前記移植の約２４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記治療有効量のＣ１エステラーゼインヒビターが、前記移植の日及び前記移植の約２４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記治療有効量のＣ１エステラーゼインヒビターが、移植の前に前記対象に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｃ１エステラーゼインヒビターが、静脈内または皮下に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
腎移植を受けた対象において臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）が観察され、ＤＧＦが移植後７日以内の前記対象における透析の必要性を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が１０ｍＬ／分の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を特徴とする、移植腎機能発現遅延の可能性を低減するまたは治療するための請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記透析の必要性が、前記移植後約２週間、３週間、または４週間で減少する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記透析の必要性が、前記移植後約２〜４週間、１〜３ヶ月、３〜６ヶ月、６〜９ヶ月、９〜１２ヶ月、または１２〜１５ヶ月の時点で減少している、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
腎機能が、前記対象の移植後１週間以内の腎機能と比較して、または腎移植を受けて臓器移植後臓器機能障害を経験した、治療有効量の１種類もしくは複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを投与されていない対照の対象と比較して、移植後約１年の推定糸球体濾過率について改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記腎機能が、移植後３〜６ヶ月、６〜９ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜１５ヶ月、または１５ヶ月以上改善される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
腎機能の改善が、推定糸球体濾過率の増加、血清クレアチニンレベルの減少、クレアチニンクリアランスの増加、及び尿排出量の増加のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
腎移植を受ける対象の移植腎機能を改善するかまたは移植腎機能発現遅延の可能性を低減もしくは治療するための方法であって、移植される腎臓にエクスビボで治療有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
移植される腎臓が、
６０歳以上のドナーからのものである、または
高血圧の病歴、１．５以上のクレアチニン（腎機能を示す血液検査）、もしくは死因が脳卒中である、のうちの少なくとも２つを伴う５０歳以上のドナーからのものである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象における腎機能が、移植後１週間以内の前記対象の腎機能と比較して、または腎移植を受けて臓器移植後臓器機能障害を経験した、治療有効量の１種類もしくは複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを投与されていない対照の対象と比較して、腎移植後３〜６ヶ月、６〜９ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜１５ヶ月または１５ヶ月以上改善される、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月１５日に出願された米国仮出願第６２／５５９，３１２号の優先権及び権益を主張し、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、臓器移植を受けた対象における臓器機能を改善することに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
本明細書における全ての刊行物は、個々の刊行物または特許出願が、参照により本明細書に組み入れられるように具体的かつ個別に示されているかのように、それと同程度まで、参照により組み入れられる。以下の説明は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。本明細書で提供される情報のいずれかが先行技術であるか、または本願特許請求の範囲に記載される発明に関連すること、または具体的または暗黙的に参照されるいずれかの出版物が先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
腎移植の結果に関する研究は、伝統的に移植片機能をほとんど考慮せずに患者と移植片の生存に焦点を合わせてきた。移植片の損失は最悪の結果であるが、機能が損なわれた移植片は最も強力な追跡が必要であり、経済的に費用がかかり、機能的完全性を維持するための厳格な臨床管理が必要である。リスクの高い腎臓を高齢のレシピエントに割り当てる全米臓器配分ネットワーク（ＵＮＯＳ）ポリシーの履行以来、これは大きな懸念事項となっている。これは、臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）及びより貧弱な同種移植片機能のリスクを高める可能性がある。詳細は、米国保健福祉省による臓器調達及び移植ネットワークのウェブサイトで見ることができる。
【０００５】
Ｔａｂｅｒらによって最近報告されたデータは、腎移植における周術期の結果と費用に対する、新しい腎臓割り当てシステム（ＫＡＳ）の影響を分析した。著者らは、３．８年の間に実施された３８，０１６件の腎移植手順を分析した。彼らは、ＫＡＳによりＤＧＦ率が有意に増加し（５．４％から７．４％）、病院の総費用と再入院率が増加したと結論付けている。Ｓｔｅｗａｒｔらは、新しいＫＡＳの履行から１年後に、亡くなったドナーの移植の変化を調べた。これらの著者は、臓器割り当ての公平性を高めたにもかかわらず、システムは移植の費用、寒冷虚血時間、及びＤＧＦ率を増加させたと結論付けた。
【０００６】
ＤＧＦは、虚血再灌流障害（ＩＲＩ）による可能性が高い、移植後の腎臓の許容可能な機能の欠如を記載するために使用される用語である。ＤＧＦは、移植後１年及び２年での腎移植組織の機能低下に関連している。ＤＧＦの存在下では、腎臓は機能的移植片の生存率の低下、患者の生存率、急性拒絶反応の増加などの有害事象をもたらす可能性が高くなる。現在、高腎疾患プロファイルインデックス（ＫＤＰＩ）と呼ばれている拡大適応死亡ドナー（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｄｅｃｅａｓｅｄ  ｄｏｎｏｒ：ＥＣＤ）由来の腎臓も、ＤＧＦの高い割合及び低い長期生存率に関連している。心臓停止後のドナー（ＤＣＤ）及び脳死ドナー腎の９，１３４人のレシピエントからの結果の分析では、６０歳以上のドナー年齢が移植不全、及び低下した長期腎機能のリスク因子として同定された。これらの研究者は、ＥＣＤ腎臓のレシピエントは、より若いドナーの腎臓のレシピエントと比較して、移植不全のリスクが２倍であることを発見した。
【０００７】
歴史的に、ＤＧＦは移植後最初の１週間の透析要求性として定義されてきたが、これは標準化されておらず、透析の決定はセンターごとに異なる。１０ｍＬ／分のｅＧＦＲまでの時間の測定を含むＤＧＦの様々な代替定義により、より厳密な方法でＤＧＦを科学的に定量化する努力がなされてきた。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＩＲＩ／ＤＧＦの予防のための新しい治療法の研究に関連する評価項目を定義するためのガイドラインを最近リリースした。ＦＤＡガイドラインは、これまで有効性を証明した治療法がないため、ＩＲＩ／ＤＧＦでの関連する治療研究の必要性を強調する。さらに、３０日での透析及び１年での同種移植の機能の必要性の評価を含む、関連する代替の評価項目の記載が推奨されている。
【０００８】
最近、Ｌｉｍらは、心臓停止（ＤＣＤ）後のドナーからの腎移植のレシピエントにおけるＤＧＦの影響の、より適切な評価を記載した。これらの研究者は、７４組のＤＣＤ移植のデータを分析した。著者らは、ＤＧＦを経験するＤＣＤ腎臓のレシピエントは全体的な移植片機能損失の発生率が高いと結論付けている。したがって、ＤＧＦのリスクを低減する戦略は、ＤＣＤ腎移植における移植片生存を改善する可能性がある。
【発明の概要】
【０００９】
概要
以下の実施形態及びその態様は、範囲を限定するものではなく、例示的かつ実例的であることが意図されるシステム、組成物、及び方法と併せて説明及び図示される。
【００１０】
対象において長期移植片機能を改善するか、または臓器移植後臓器機能障害の可能性を低減するもしくは治療するための方法が提供される。様々な実施形態は、対象が腎移植を受けたこと、及び／または拡大適応死亡ドナー、例えば、６０歳以上のドナー、高血圧の病歴、１．５以上のクレアチニン（腎機能を示す血液検査）、または死因が脳卒中である、のうちの２つを伴う５０歳以上のドナーから腎臓を受けたか、それを受けることを規定する。
【００１１】
種々の実施形態は、有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを対象に投与することを提供し、これは、特に移植後数ヶ月または約１年で、移植腎機能の改善または移植腎機能発現遅延（ｄｅｌａｙｅｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｇｒａｆｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の低減をもたらす。Ｃ１エステラーゼインヒビター、またはＣ１インヒビターは、セルピンスーパーファミリーに属するプロテアーゼインヒビターである。それは、補体系を阻害して、自発的な活性化を防ぐ。天然に存在するＣ１インヒビターは、血液中を循環する急性期のタンパク質である。Ｃ１インヒビターは、補体の古典的経路のＣ１複合体のＣ１ｒ及びＣ１ｓプロテアーゼに不可逆的に結合し、不活性化する。レクチン経路のＭＢＬ複合体のＭＡＳＰ−１及びＭＡＳＰ−２プロテアーゼも不活性化される。Ｃ１インヒビターは、線維素溶解、凝固、及びキニン経路のプロテアーゼも阻害する。本方法で使用するための例示的なＣ１エステラーゼインヒビターには、ヒト血液由来の精製Ｃ１エステラーゼインヒビター（ＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標））、ヒト補体成分１エステラーゼインヒビターの組換え類似体（ＲＵＣＯＮＥＳＴ（登録商標））、トランスジェニックウサギのミルク中に産生された組換えヒト（ｒｈ）Ｃ１エステラーゼインヒビター（ＲＨＵＣＩＮ（登録商標））、及びヒト血漿由来、精製、低温殺菌、凍結乾燥のＣ１エステラーゼインヒビターの濃縮物（ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標））が含まれる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、方法は、対象の移植後１週間以内の腎機能と比較した、または腎移植を受けて臓器移植後臓器機能障害を経験した、治療有効量の１種類もしくは複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを投与されていない対照の対象と比較した、長期間（移植後３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月）の腎移植片機能の改善を特徴とする。
【００１３】
一実施形態では、死亡した高リスクドナーから腎移植を受けている患者に、Ｃ１エステラーゼインヒビター（Ｃ１ＩＮＨ）及びプラセボが投与された。５０単位／ｋｇのＣ１エステラーゼインヒビターとプラセボを、移植の日と手術の２４時間後に２回投与した。移植後最初の１週間以内の透析要求性として定義される臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）に大きな差認められなかった。しかしながら、Ｃ１エステラーゼインヒビター治療群は、移植後２週目と４週目で透析要求性が有意に減少したことを示した。さらに、Ｃ１エステラーゼインヒビター治療群は、術後１年の腎機能測定である推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の有意な改善を示し、その値は健常人に匹敵した。これらの結果は、Ｃ１エステラーゼインヒビターまたは他のＣ１エステラーゼインヒビターによる治療が長期腎機能を著しく改善できることを示唆する。
【００１４】
この研究は、移植後２〜４週間に透析を必要とする患者の数を減らす上でプラスの利点を示した。この急速な回復は、移植後１年での腎機能の大幅な改善とも関連していた。したがって、腎移植を受けた対象における長期腎移植片機能を改善するための方法が本明細書で提供される。頑健な管理された試験で開発された本発明は、Ｃ１ＩＮＨが２〜４週間で透析の量を低下させ、移植後１年で移植片機能を改善することを示す。今日まで、このような程度の恩恵を示した薬物は他にない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
例示的な実施形態は、参照される図面に示されている。本明細書で開示される実施形態及び図面は、限定的ではなく実例的であるとみなされることを意図している。
【００１６】
【図１】実施例で使用されるプロトコールを示す図である。簡潔に述べると、研究に適格な患者は、術中及び移植後１日目にＣ１ＩＮＨ（５０単位／ｋｇ）対プラセボを投与されるように無作為化された。導入療法は、ＨＬＡ非適合腎臓を受けた患者にはアレムツズマブ３０ｍｇ皮下、非ＨＬＡ感作死亡ドナーのレシピエントに対してはサイモグロブリン毎日１．５ｍｇ×４日間であった。全ての患者は、センタープロトコールに従って、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、及びステロイドで維持された。透析の必要性と糸球体濾過率の分析は、移植後１年まで実施された。全ての患者は、既存のドナー傷害の程度を判断するために、移植前の生検を受けた。
【図２】治療法（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた、腎臓同種移植前の移植前生検の表現型を示す棒グラフである。ここでは、Ｃ１ＩＮＨ及びプラセボ群において、移植された腎同種移植片における、既存の糸球体硬化症の程度を調べた。簡潔に述べると、どのパラメーターにも有意な相違は見られなかった。Ｔバーは標準誤差を示す。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１エステラーゼインヒビター。
【図３】治療法（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた、腎臓同種移植前の移植前生検の表現型を示す棒グラフである。ここでは、Ｃ１ＩＮＨ及びプラセボ群において、移植された腎同種移植片における、既存の萎縮線維症の程度を調べた。簡潔に述べると、どのパラメーターにも有意な相違は見られなかった。Ｔバーは標準誤差を示す。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１エステラーゼインヒビター。
【図４】治療法（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた、腎臓同種移植前の移植前生検の表現型を示す棒グラフである。ここでは、Ｃ１ＩＮＨ及びプラセボ群において、移植された腎同種移植片における、既存の動脈硬化の程度を調べた。簡潔に述べると、どのパラメーターにも有意な相違は見られなかった。Ｔバーは標準誤差を示す。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１エステラーゼインヒビター。
【図５】治療法（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた、腎臓同種移植前の移植前生検の表現型を示す棒グラフである。ここでは、Ｃ１ＩＮＨ及びプラセボ群において、移植された腎同種移植片における、既存の細動脈ヒアリン症の程度を調べた。簡潔に述べると、どのパラメーターにも有意な相違は見られなかった。Ｔバーは標準誤差を示す。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１エステラーゼインヒビター。
【図６Ａ】図６Ａは、治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた第１週の間、第２週の間、及び２週間後の平均透析数を示す。Ｔバーは標準誤差を示す。ここでは、移植後２〜４週間のＣ１ＩＮＨ群で透析の必要性の有意な減少が見られた。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１エステラーゼインヒビター。
【図６Ｂ】図６Ｂは、治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた第１週の間、第２週の間、及び２週間後の平均透析数を示す。８５未満のＫＤＰＩスコアのドナーから腎移植を受けた患者をここに示す。Ｃ１ＩＮＨ群とプラセボ群の間で平均透析数の有意ではない減少が見られた。Ｔバーは標準誤差を示す。Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１インヒビター；ＫＤＰＩ、腎臓ドナープロファイルインデックス。
【図６Ｃ】図６Ｃは、治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた第１週の間、第２週の間、及び２週間後の平均透析数、ならびにＫＤＰＩスコアを示す。８５以上のＫＤＰＩスコアのドナーから腎移植を受けた患者は、移植後ＤＧＦのリスクが高い。ここで、移植後に必要な透析の平均数は、プラセボＫＤＰＩ≧８５群と比較してＫＤＰＩ≧８５腎臓を受けたＣ１ＩＮＨ患者で減少した。Ｔバーは標準誤差を示す。Ｃ１ＩＮＨ、Ｃ１インヒビター；ＫＤＰＩ、腎臓ドナープロファイルインデックス。
【図７】治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）に応じた透析の可能性からの解放を示す。簡潔に述べると、Ｃ１ＩＮＨ群の患者は、いずれも移植後２週間以降は必要なかった。差異は統計的有意性に達しなかった。
【図８】最初の１年目の治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）による平均ｅＧＦＲを示す。Ｃ１ＩＮＨを投与された患者は、移植時にプラセボを投与された患者よりも１年で有意により優れた腎機能を示した。Ｔバーは標準偏差を示す。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１インヒビター、ｅＧＦＲ：推定糸球体濾過率。
【図９】治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）及び移植後最初の１週間の透析の必要性に応じた平均ｅＧＦＲを示す。プラセボ透析群と比較して、両方のＣ１ＩＮＨ群で有意により高いｅＧＦＲが見られた。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１インヒビター、ｅＧＦＲ：推定糸球体濾過率。
【図１０】治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）及び２週間後の透析の必要性に応じた平均ｅＧＦＲを示す＊。１年目でプラセボ透析なし及び透析群と比較して、Ｃ１ＩＮＨ群で有意により高いｅＧＦＲが見られた。プラセボ透析群の患者の平均ｅＧＦＲは、１年目で２９．９５ｍＬ／分であったことに注目されたい。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１インヒビター、ｅＧＦＲ：推定糸球体濾過率。＊Ｃ１ＩＮＨ群では、２週間後に透析を受けた患者はいなかった。
【図１１】最初の１週間の透析の必要性を予測するための臨床的及び免疫学的変数の相対的重要性のランダムフォレスト評価を示す。ここで、透析の必要性を予測する重要度の順での変数の分析は、ＤＣＤドナーの状態、ＫＤＰＩスコア、Ｃ１ＩＮＨ療法である。略語：Ｃ１ＩＮＨ、Ｃ１インヒビター；ＫＤＰＩ、腎臓ドナープロファイルインデックス；ＤＳＡ：ドナー特異的抗体；ＡＴＧ：抗胸腺細胞グロブリン。
【図１２】２週間後の透析の必要性を予測するための臨床的及び免疫学的変数の相対的重要性のランダムフォレスト評価を示す。Ｃ１ＩＮＨ療法の状態は、２週間後の透析からの解放を予測する最も重要な変数であった。赤（偽）で示された因子は、移植後に透析にとどまるリスクの影響を有しなかった。略語：Ｃ１ＩＮＨ、Ｃ１インヒビター；ＫＤＰＩ、腎臓ドナープロファイルインデックス；ＤＳＡ：ドナー特異的抗体；ＡＴＧ：抗胸腺細胞グロブリン。
【図１３】治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）及びＫＤＰＩスコアに応じた第１週の間、第２週の間、及び２週間後の平均透析数を示す。８５を超えるＫＤＰＩスコアのドナーから腎移植を受けた患者は、移植後ＤＧＦのリスクが高い。ここで、移植後に必要な透析の平均数は、プラセボＫＤＰＩ＞８５群と比較してＫＤＰＩ＞８５腎臓を受けたＣ１ＩＮＨ患者で減少した。Ｔバーは標準誤差を示す。略語：Ｃ１ＩＮＨ、Ｃ１インヒビター；ＫＤＰＩ、腎臓ドナープロファイルインデックス。より高いＫＤＰＩは、より高齢のドナーおよびより高い損傷リスクを示す。
【図１４】本発明の様々な実施形態による、治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）による第１週の間、第２週の間、及び２週間後の透析患者数を示す。略語：Ｃ１ＩＮＨ：Ｃ１インヒビター。
【図１５】本発明の様々な実施形態に従って、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群の安全性実験を示し、次の安全性実験が分析された：Ｃ１エステラーゼインヒビター。Ｃ１エステラーゼインヒビターレベルは、予想どおり、プラセボ対照群よりも有意に高い（ｐ＜０．０００１）。
【図１６】本発明の様々な実施形態に従って、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群の安全性実験を示し、次の安全性実験が分析された：補体３（Ｃ３）。Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ対照群では、Ｃ３レベルに統計的な差は認められなかった。
【図１７】本発明の様々な実施形態に従って、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群の安全性実験を示し、次の安全性実験が分析された：補体４（Ｃ４）。Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ対照群では、Ｃ４レベルに統計的な差は認められなかった。
【図１８】本発明の様々な実施形態に従って、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群の安全性実験を示し、次の安全性実験が分析された：国際標準化比（ＩＮＲ）。Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ対照群では、ＩＮＲレベルに統計的な差は認められなかった。
【図１９】本発明の様々な実施形態に従って、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群の安全性実験を示し、次の安全性実験が分析された：Ｄ−ダイマー。Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ対照群では、Ｄ−ダイマーレベルに統計的な差は認められなかった。
【図２０】本発明の様々な実施形態に従って、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群の安全性実験を示し、次の安全性実験が分析された：フィブリノーゲン。Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ対照群では、フィブリノーゲンレベルに統計的な差は認められなかった。
【図２１】本発明の様々な実施形態に従って、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群の安全性実験を示し、次の安全性実験が分析された：部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）。Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ対照群では、ＰＴＴレベルに統計的な差は認められなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
本明細書で引用される全ての参照文献は、その全体が記述されるように、参照により本明細書に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本発明の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １５，  ２０１２）；Ｈｏｒｎｙａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （２００８）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ，  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３ｒｄ  ｅｄ．，  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄ．，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  ２００６）；Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  ２０１３）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＤＮＡ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２８，  ２０１２）；及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ  ２０１２）は、本願で使用される多くの用語の一般的なガイドを当業者に提供する。抗体を調製する方法に関する参照文献については、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  ＮＹ，  ２０１３）；Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，  Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｌｉｎｅｓ  ｂｙ  ｃｅｌｌ  ｆｕｓｉｏｎ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９７６  Ｊｕｌ，  ６（７）：５１１−９；Ｑｕｅｅｎ  ａｎｄ  Ｓｅｌｉｃｋ，  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，  Ｕ．  Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，５８５，０８９  （１９９６  Ｄｅｃ）；及び、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｎａｔｕｒｅ  １９８８  Ｍａｒ  ２４，  ３３２（６１６２）：３２３−７を参照されたい。
【００１８】
当業者であれば、本明細書に記載されているものと類似または均等の、本発明の実施に使用できる多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明の他の特徴及び利点は、本発明の実施形態の様々な特徴を例として示す添付の図面と併せて、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。実際、本発明は、記載された方法及び材料に決して限定されない。便宜上、明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲中、本明細書において使用される特定の用語をここに集める。
【００１９】
他に述べられない限り、または文脈から黙示的でない限り、以下の用語及び語句は以下に提示される意味を含む。他に明示的に述べられていない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語及び語句は、その用語または語句が関連する技術分野において獲得している意味を排除するものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるので、定義は特定の実施形態を説明するのを助けるために提供され、特許請求される発明を限定することを意図しない。別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本発明の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「含むこと」または「含む」という用語は、実施形態に有用であるが、有用かどうかにかかわらず不特定の要素の包含に対して非限定である、組成物、方法、及びそれぞれの成分（複数可）に関して使用される。一般に、本明細書で使用される用語は一般に「非限定」の用語として意図されていることを当業者は理解するであろう（例えば、「含む」という用語は「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきであり、「有する」いう用語は「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は、「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきであるなどである）。本明細書では、含むこと、含有すること、または有するなどの用語の同義語としての「含むこと」という非限定の用語を使用して本発明を説明及び請求しているが、本発明またはその実施形態は、「からなる」または「から本質的になる」などの代替的な用語を使用して説明することもできる。
【００２１】
特に明記しない限り、「ａ」及び「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語、ならびに出願の特定の実施形態を説明する文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される類似の言及は、単数形と複数形の両方を包含すると解釈できる。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内に入るそれぞれ個々の値を個別に参照する簡潔な表現の方法として機能することを意図している。本明細書で特に明記しない限り、個々の値は、本明細書で個々に引用されているかのように、明細書に組み込まれている。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中で別の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書の特定の実施形態に関して本明細書で提供される任意の及び全ての例、または例示的な用語（例えば、「〜など」）の使用は、単に本願をよりよく示すことを意図しており、他の請求がされた本発明の範囲の限定を提示するものではない。「ｅ．ｇ．」という略語はラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａに由来し、非限定的な例を示すためにここで使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は、「例えば」という用語と同義である。本明細書中のいかなる文言も、本願の実施に不可欠なものとして、非請求の要素を示すとして解釈されるべきではない。
【００２２】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療」、「治療すること」、または「改善」は、疾患、障害、または病状に関して使用するとき、治療的治療と予防または予防措置の両方を指し、目的は症状または状態の進行または重症度を予防、逆転、緩和、改善、阻害、軽減、減速、または停止するためである。「治療すること」という用語は、状態の少なくとも１つの有害作用または症状を軽減または緩和することを含む。１つ以上の症状または臨床マーカーが減少した場合、治療は一般に「有効」である。代替的に、疾患、障害または病状の進行が減少または停止する場合、治療は「有効」である。すなわち、「治療」には、症状またはマーカーの改善だけでなく、治療がない場合に予想される症状の停止または少なくとも進行もしくは悪化の減速も含まれる。また、「治療」は、たとえ治療が最終的に失敗した場合でも、有益な結果を追求または取得すること、または個人が状態を発症する可能性を低下させることを意味する場合がある。治療の必要のあるものは、状態をすでに有するもの、及び状態を有する傾向にあるもの、または状態を予防すべきものを含む。
【００２３】
「有益な結果」または「望ましい結果」には、病状の重症度の軽減または緩和、病状の悪化の予防、病状の治癒、病状の進行の予防、患者が病状を進行させる可能性の低下、罹患率と死亡率の低下、患者の寿命または平均余命の延長が含まれるが、これらに限定されない。非限定的な例として、「有益な結果」または「望ましい結果」は、１つ以上の症状（複数可）の緩和、欠損の程度の減少、腎臓同種移植片機能の安定した（すなわち悪化しない）状態、腎機能の遅延または減速、及び末期腎疾患に関連する症状の改善または緩和であり得る。
【００２４】
「Ｃ１インヒビター」、「Ｃ１エステラーゼインヒビター」、「Ｃ１−ＩＮＨ」及び「Ｃ１ＩＮＨ」という用語は、補体系に関連するプロテアーゼ、好ましくはプロテアーゼＣ１ｒ及びＣ１ｓ、ならびにカリクレイン−キニン系、好ましくは血漿カリクレイン及びＸＩＩａ因子、及び凝固系、好ましくはＸＩａ因子を含むＭＡＳＰ−１及びＭＡＳＰ−２を阻害するセリンプロテアーゼインヒビターとして機能するタンパク質またはそのフラグメントを指す。さらに、Ｃ１−ＩＮＨは、内皮細胞へのセレクチンを介した白血球の接着を減少させる抗炎症分子として機能する。本明細書で使用されるＣ１−ＩＮＨは、天然のセリンプロテアーゼインヒビターまたはその活性フラグメントであり得るか、または類似の機能特性、例えば、Ｃ１ｒ及びＣ１ｓ、及び／またはＭＡＳＰ−１及びＭＡＳＰ−２及び／または第ＸＩＩａ因子及び／または第ＸＩａ因子の阻害を提供する組換えペプチド、合成ペプチド、ペプチド模倣物、またはペプチドフラグメントを含むことができる。Ｃ１インヒビターの構造と機能に関するさらなる開示については、米国特許第４，９１５，９４５号；米国特許第５，９３９，３８９号；米国特許第６，２４８，３６５号；米国特許第７，０５３，１７６号；及びＷＯ２００７／０７３１８６を参照されたい。
【００２５】
いくつかの実施形態では、インヒビターは、血漿由来または組換えＣ１インヒビターである。さらに好ましい実施形態では、該インヒビターは、天然に存在するヒトタンパク質またはそのバリアントと同一である。Ｃ１−ＩＮＨは、Ｃ１インヒビターと同一の機能を有する全ての天然に存在する対立遺伝子を包含するものとする。一実施形態では、前記インヒビターはヒトＣ１エステラーゼインヒビターである。
【００２６】
別の実施形態では、本発明によるＣ１インヒビターは、バイオアベイラビリティ及び／または半減期を改善し、有効性を改善し、及び／または潜在的な副作用を低減するために修飾される。修飾は、組換えまたは他のステップにより実現できる。そのような修飾の例は、記載されたＣ１インヒビターのグリコシル化またはアルブミン融合であり得る。タンパク質のグリコシル化及びアルブミン融合に関するさらなる開示については、ＷＯ０１／７９２７１を参照されたい。
【００２７】
様々な実施形態では、Ｃ１インヒビターは、当業者に知られている方法に従って生成することができる。例えば、血漿由来のＣ１−ＩＮＨは、数人のドナーから血漿を採取することで調製できる。血漿のドナーは、当該分野で定義されているように健康でなければならない。好ましくは、数人（１０００人以上）の健康なドナーの血漿をプールし、必要に応じてさらに処理する。治療目的のためにＣ１インヒビターを調製するための例示的なプロセスは、米国特許第４，９１５，９４５号に開示され、その開示は、その全体が本明細書に組み込まれている。代替的に、いくつかの実施形態では、当該技術分野で知られている技術を使用して、天然組織源からＣ１−ＩＮＨを収集及び濃縮することができる。Ｃ１インヒビターを含む市販の製品は、例えば、血漿由来ＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、組換えＲＵＣＯＮＥＳＴ（登録商標）またはＲＨＵＣＩＮ（登録商標）（両方ともＰｈａｒｍｉｎｇ）、及び血漿由来ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）である。ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）は、遺伝性血管浮腫及び先天性欠損症の治療に適応されている。組換えＣ１−ＩＮＨは、既知の方法で調製できる。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」という用語は、所望の部位での薬剤または組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路による、本明細書で開示される薬剤または組成物の対象への配置を指す。「投与経路」は、経口、局所、エアロゾル、経鼻、吸入、肛門、肛門内、肛門周囲、経粘膜、経皮、非経口、経腸、または局所などを含むがこれらに限定されない、当該技術分野で知られている任意の投与経路を指し得る。「非経口」は、腫瘍内、頭蓋内、脳室内、髄腔内、硬膜外、硬膜内、眼窩内、注入、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、血管内、静脈内、動脈内、くも膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管を含む注射に一般的に関連する投与経路を指す。非経口経路を介して、薬剤または組成物は、注入または注射用の溶液または懸濁液の形態、または凍結乾燥粉末の形態であり得る。経腸経路を介して、薬剤または組成物は、制御放出を可能にする、カプセル、ゲルカプセル、錠剤、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、ミクロスフェアまたはナノスフェアまたは脂質小胞またはポリマー小胞の形態であり得る。局所経路を介して、薬剤または組成物は、エアロゾル、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、懸濁液、溶液、またはエマルションの形態であり得る。一実施形態では、薬剤または組成物を粉末形態で提供し、水などの液体と混合して飲料を形成することができる。本発明によれば、「投与すること」は自己投与であり得る。例えば、対象が本明細書に開示される組成物を摂取することは「投与すること」とみなされる。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「対象」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は霊長類、げっ歯類、飼育または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類には、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、及びマカク、例えばアカゲザルが含まれる。げっ歯類には、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、ハムスターが含まれる。飼育及び狩猟動物には、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ種、例えば飼育ネコ、イヌ科の種、例えばイヌ、キツネ、オオカミが含まれる。「患者」、「個体」、及び「対象」という用語は、本明細書では互換可能に使用される。一実施形態では、対象は哺乳動物である。哺乳動物はヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、又はウシであり得るが、これらの例に限定されない。一実施形態では、対象はヒトである。さらに、本明細書に記載の方法は、飼育及び／またはペットを治療するために使用することができる。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」は、ヒトならびにチンパンジー及び他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、及びウマなどの家畜；イヌ及びネコなどの飼育動物；マウス、ラット、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含むがこれらに限定されない哺乳綱のメンバーを指す。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。したがって、成体または新生仔の対象、ならびにオスまたはメスの胎仔は、この用語の範囲内に含まれることが意図されている。
【００３１】
対象は、治療を必要とする状態（例えば腎不全）またはその状態に関連する１つ以上の合併症を患っているかまたは有すると以前に診断または同定された者、及び必要に応じてその状態または状態に関連する１つ以上の合併症の治療をすでに受けている者であり得る。代替的に、対象は、状態または状態に関連する１つ以上の合併症を有すると以前に診断されていない者でもあり得る。例えば、対象は、状態もしくは状態に関連する１つ以上の合併症に対する１つ以上のリスク因子を示す者、またはリスク因子を示さない対象であり得る。例えば、対象は、状態もしくは状態に関連する１つ以上の合併症に対する１つ以上の症状を示す者、または症状を示さない対象であり得る。特定の状態の診断または治療の「必要のある対象」は、その状態の疑いのある、その状態を有すると診断された、すでにその状態を治療されたかまたは治療を受けている、その状態の治療を受けていない、またはその状態を発症するリスクのある対象であり得る。
【００３２】
症状の治療的または予防的に大幅な減少は、対照または非治療対象またはＣ１エステラーゼインヒビターを投与する前の対象の状態と比較して、測定パラメーターにおいて、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、またはそれ以上である。測定された、または測定可能なパラメーターには、臨床的に検出可能な疾患マーカー、例えば生物学的マーカーのレベルの上昇または低下、ならびに線維症及び／または炎症の症状またはマーカーの臨床的に認められた尺度に関連するパラメーターが含まれる。しかしながら、本明細書に開示される組成物及び製剤の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。必要とされる正確な必要量は、治療する疾患の種類、対象の性別、年齢、体重などの要因によって異なる。
【００３３】
Ｃ１エステラーゼインヒビターは、２つの異なる経路を介してヒト補体系の活性化をブロックするユニークなセリンプロテアーゼインヒビターである。第１に、Ｃ１エステラーゼインヒビターは、初期Ｃ３からＣ３ａ及びＣ３ｂへの変換に重要なＣ１ｑ−ｒ−ｓ複合体（古典経路）の集合をブロックし、次いでＣ５ｂをＣ９に活性化して膜侵襲複合体を形成する。第２に、Ｃ１エステラーゼインヒビターは、通常細菌病原体によって活性化されるマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）／ＭＢＬ−セリンプロテアーゼ経路を介して補体活性化を阻害する。Ｃ１エステラーゼインヒビターによる補体活性化の阻害は近位であり、複数の下流の活性化経路をブロックするのに特に価値があり得る。ＭＢＬ／ＭＢＬＳＰは、特に腎臓における虚血性再灌流障害（ＩＲＩ）の媒介に重要である。本発明者らは、プラセボ対照二重盲検試験でＣ１エステラーゼインヒビターを評価し、腎移植前のＩＲＩ及び臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）の予防におけるＣ１エステラーゼインヒビター治療の潜在的恩恵を解明した。
【００３４】
一実施形態では、死亡した高リスクドナーから腎移植を受けている患者に、Ｃ１エステラーゼインヒビター及びプラセボが投与された。５０単位／ｋｇのＣ１エステラーゼインヒビターとプラセボを、移植の日と手術の２４時間後に２回投与した。移植後１週間以内に観察された、透析要求性として定義される臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）に大幅な差異はなかったが、Ｃ１エステラーゼインヒビター治療群は、移植後２週目と４週目の間に透析要求性の大幅な減少を示した。さらに、Ｃ１エステラーゼインヒビター治療群は、術後１年の腎機能測定である推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の大幅な改善を示し、その値は健常人に匹敵した。Ｃ１エステラーゼインヒビター治療法は、長期腎機能を大幅に改善できる。
【００３５】
したがって、実質臓器移植を受けた対象における移植臓器機能を改善するための方法が本明細書で提供される。方法は、治療有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを対象に投与することを含む。一実施形態では、方法は、移植前に、移植される臓器を有効量のＣ１エステラーゼインヒビターで治療することを含む。例示的な実施形態では、Ｃ１エステラーゼインヒビターには、Ｃ１インヒビターを含む市販の製品、例えば、血漿由来ＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、組換えＲＵＣＯＮＥＳＴ（登録商標）またはＲＨＵＣＩＮ（登録商標）（両方ともＰｈａｒｍｉｎｇ）、及び血漿由来ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）が含まれる。一実施形態では、臓器は腎臓である。いくつかの実施形態では、実質臓器移植は、腎臓、心臓、肝臓、肺、小腸、膵臓、及び骨髄移植である。
【００３６】
腎移植を受け、ＤＧＦ及び／またはＩＲＩを有するリスクのある対象における移植腎機能を改善するための方法が本明細書でさらに提供される。方法は、治療有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを対象に投与することを含む。一実施形態では、方法は、腎臓の移植前に、移植される腎臓を有効量のＣ１エステラーゼインヒビターで治療することを含む。例示的な実施形態では、Ｃ１エステラーゼインヒビターには、Ｃ１インヒビターを含む市販の製品、例えば、血漿由来ＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、組換えＲＵＣＯＮＥＳＴ（登録商標）またはＲＨＵＣＩＮ（登録商標）（両方ともＰｈａｒｍｉｎｇ）、及び血漿由来ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）が含まれる。
【００３７】
腎移植を受けた対象における移植腎機能を改善するための方法もまた本明細書で提供される。方法は、治療有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターを対象に投与することを含む。一実施形態では、方法は、腎臓の移植前に、移植される腎臓を有効量のＣ１エステラーゼインヒビターで治療することを含む。例示的な実施形態では、Ｃ１エステラーゼインヒビターには、Ｃ１インヒビターを含む市販の製品、例えば、血漿由来ＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、組換えＲＵＣＯＮＥＳＴ（登録商標）またはＲＨＵＣＩＮ（登録商標）（両方ともＰｈａｒｍｉｎｇ）、及び血漿由来ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）が含まれる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｃ１エステラーゼインヒビターの治療有効量は、約２５〜５０単位／ｋｇ、約５０〜７５単位／ｋｇ、約７５〜１００単位／ｋｇ、または約５０単位／ｋｇである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＣ１エステラーゼインヒビターは、移植の日に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣ１エステラーゼインヒビターは、移植の約２４時間後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣ１エステラーゼインヒビターは、移植の日及び移植の約２４時間後に対象に投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態は、臓器（例えば腎臓）が、拡大適応死亡ドナー、例えば、６０歳以上のドナー、高血圧の病歴、１．５以上のクレアチニン（腎機能を示す血液検査）、または死因が脳卒中である、のうちの２つを伴う５０歳以上のドナーからのものであることを規定する。
【００４１】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、臓器は、対象に臓器を移植する前にＣ１エステラーゼインヒビターで治療される。いくつかの実施形態では、臓器は、ドナーからの臓器調達時に有効量のＣ１エステラーゼインヒビターで治療される。いくつかの実施形態では、臓器は、対象への臓器の移植の前に、有効量のＣ１エステラーゼインヒビターで約３６〜３０時間、約３０〜２５時間、約２５〜２０時間、約２０〜１５時間、約１５〜１０時間、約１０〜５時間、約５〜１時間またはそれらの組み合わせの間、治療される。いくつかの実施形態では、臓器は、対象への臓器の移植の前に、有効量のＣ１エステラーゼインヒビターで約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間、２０〜２４時間、またはそれらの組み合わせの間、治療される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｃ１エステラーゼインヒビターは、対象に静脈内投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、腎移植を受けた対象で臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）が観察される。ＤＧＦは、移植後７日以内の対象での透析の必要性を含む。様々な実施形態では、透析要求性の低下は、移植後約２週間、３週間、または４週間で観察される。さらなる実施形態では、透析要求性の低下は、移植後約２〜４週間、１〜３ヶ月、３〜６ヶ月、６〜９ヶ月、９〜１２ヶ月、または１２〜１５ヶ月で観察される。
【００４４】
様々な実施形態では、腎移植を受けた対象の腎機能は、長期間、例えば、移植後、約３〜６ヶ月、６〜９ヶ月、９〜１２ヶ月、１２〜１５ヶ月、または１５ヶ月以上改善される。様々な実施形態では、腎機能の改善には、推定糸球体濾過率の増加、血清クレアチニンレベルの減少、クレアチニンクリアランスの増加、及び／または尿排出量の増加が含まれる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、腎移植を受けた対象において、ＨＬＡ抗体のレベル、血清クレアチニンレベル及び／または推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、またはそれらの組み合わせで増加する。いくつかの実施形態では、腎移植を受けた対象において、ＨＬＡ抗体のレベル、血清クレアチニンレベル及び／またはｅＧＦＲは、少なくとも約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍、１５倍、１００倍、またはそれらの組み合わせで増加する。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態では、１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターの治療有効量は、約１０〜５０ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、１００〜１５０ｍｇ／日、１５０〜２００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、２００〜３００ｍｇ／日、３００〜４００ｍｇ／日、４００〜５００ｍｇ／日、５００〜６００ｍｇ／日、６００〜７００ｍｇ／日、７００〜８００ｍｇ／日、８００〜９００ｍｇ／日、９００〜１０００ｍｇ／日、１０００〜１１００ｍｇ／日、１１００〜１２００ｍｇ／日、１２００〜１３００ｍｇ／日、１３００〜１４００ｍｇ／日、１４００〜１５００ｍｇ／日、１５００〜１６００ｍｇ／日、１６００〜１７００ｍｇ／日、１７００〜１８００ｍｇ／日  、１８００〜１９００ｍｇ／日、１９００〜２０００ｍｇ／日、２０００〜２１００ｍｇ／日、２１００〜２２００ｍｇ／日、２２００〜２３００ｍｇ／日、２３００〜２４００ｍｇ／日、２４００〜２５００ｍｇ／日、２５００〜２６００ｍｇ／日、２６００〜２７００ｍｇ／日、２７００〜２８００ｍｇ／日、２８００〜２９００ｍｇ／日、または２９００〜３０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターの治療有効量は、１〜５単位／ｋｇ、５〜１０単位／ｋｇ、１０〜５０単位／ｋｇ、５０〜１００単位／ｋｇ、１００〜１５０単位／ｋｇ、１５０〜２００単位／ｋｇ、１００〜２００単位／ｋｇ、２００〜３００単位／ｋｇ、３００〜４００単位／ｋｇ、または４００〜５００単位／ｋｇの範囲であり得る。
【００４８】
様々な実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための治療有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターは、本明細書に記載の１種類または複数種類の投与量のいずれかで少なくとも１週間あたり１〜７回、１ヶ月あたり１〜７回、１ヶ月あたり５〜１０回またはそれらの組み合わせで、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、１８ヶ月、２０ヶ月、２２ヶ月、２４ヶ月、またはそれらの組み合わせの間、投与され得る。
【００４９】
有効量の１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターの典型的な用量は、既知の治療化合物が使用される製造業者が推奨する範囲内であってよく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ応答または動物モデルの応答により当業者に示される通りでもよい。例えば、補体Ｃ１エステラーゼインヒビター（ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標））は現在、静脈内に５０単位／ｋｇ（最も近い５００単位に丸める）で推奨されている。本発明の様々な実施形態に従って、同一または類似の投与を使用することができ、または本発明の代替的な実施形態に関連して代替的な投与量を使用することができる。実際の投与量は、医師の判断、患者の状態、及び例えば関連する培養細胞または組織培養組織試料におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ応答性、または適切な動物モデルにおいて観察される応答性に基づく治療方法の有効性に依存し得る。
【００５０】
様々な実施形態では、１種類または複数種類のＣ１エステラーゼインヒビターの有効量は、臓器移植中、及び移植後最大１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３０ヶ月のうちのいずれか１つ以上投与される。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は、本発明に対する特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、特定の実施形態を例示することを意図するものである。当業者が想到する例示された方法のあらゆる変形は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５２】
実施例１
実施例１において、Ｃ１ＩＮＨは、ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）を指す。腎臓同種移植レシピエントにおける臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）は、伝統的に、移植後の最初の１週間の透析の必要性として定義されている。ＤＧＦは、長期の同種移植の機能と生存率に影響を与える虚血再灌流障害（ＩＲＩ）に関連する。ＩＲＩ／ＤＧＦの予防のための承認された治療法は存在しない。ＩＲＩによって誘発される補体活性化はＤＧＦを誘発し得る。ここでは、腎移植レシピエントのＩＲＩ／ＤＧＦを予防する補体インヒビターＣ１ＩＮＨの能力を調査する。
【００５３】
ＤＧＦのリスクがある死体腎移植を受けた７０人の患者は、術中及び２４時間後にＣ１ＩＮＨを５０Ｕ／ｋｇ（３５人）またはプラセボ（３５人）を投与するよう無作為化された。主要評価項目は、移植後最初の１週間の血液透析の必要性であった。腎機能（１年）と透析依存（１ヶ月）の評価が行われた。治療の合併症と安全性も記録された。患者は１年間追跡された。
【００５４】
Ｃ１ＩＮＨとプラセボに無作為化された患者は、冷虚血時間またはＤＧＦの他のリスク因子に有意な差はなく、同様の特徴を示した。Ｃ１ＩＮＨは、移植後１週間で透析セッションの回数を削減しなかったが、移植後２〜４週間で透析を必要とする患者が有意に減少した（ｐ＝０．０２３２）。ＤＧＦのリスクが最も高い（ＫＤＰＩ＞８５）患者は、Ｃ１ＩＮＨ療法の恩恵を最も受けた。Ｃ１ＩＮＨ治療患者では、１年で有意に優れた腎機能が見られた（ｐ＝０．０４）。Ｃ１ＩＮＨ群では、重大な有害事象は認められなかった。
【００５５】
主要評価項目は満たされなかったが、Ｃ１ＩＮＨ治療により、移植後２週間の透析の必要性の大幅な減少と長期同種移植機能の改善が見られた。
【００５６】
実施例２
実施例２において、Ｃ１ＩＮＨは、ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標）を指す。
【００５７】
虚血再灌流障害（ＩＲＩ）のメディエーターとしての補体
補体は、虚血によって誘発される損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）によって活性化されることが知られている自然免疫系の一部とみなされるタンパク質の系である。ＩＲＩは腎尿細管細胞において、局所活性化を増幅し得る局所Ｃ３産生も刺激する。レクチン及び／または古典経路による補体活性化は、虚血組織に白血球の付着を促進するＣ３断片を沈着させ、Ｃ５ａなどの強力な化学誘引物質を生成し、細胞死及びサイトカイン放出を誘発するＣ５ｂ−Ｃ９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）を形成する。したがって、補体活性化の阻害は、ＩＲＩ／ＤＧＦの予防に潜在的な利益をもたらす可能性がある。
【００５８】
補体は、２つの異なるコンパートメント（中央及び局所）に存在する。中央コンパートメントは肝臓で生成され、全ての循環補体因子を担う。末梢コンパートメントには、ＣＮＳ及び腎臓などの臓器で局所的に生成される補体が含まれていた。末梢コンパートメントでの補体の活性化は、主にＩＲＩによって調節されているらしい。簡潔に述べると、ＩＲＩは腎尿細管細胞において、その後、マンノース結合レクチン／マンノース関連セリンプロテアーゼ（ＭＢＬ／ＭＡＳＰ）または代替経路によって切断される、Ｃ３の産生を刺激する。生成されたＣ３ｂは、Ｃ５をＣ５ａ及びＣ５ｂへと活性化する。Ｃ５ｂは、細胞死とサイトカイン放出を誘発するＣ５ｂ−Ｃ９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）を形成する。したがって、補体活性化の阻害は、ＩＲＩ／ＤＧＦの予防に潜在的な利益をもたらす可能性がある。
【００５９】
ＩＲＩ及びＤＧＦを予防するためのＣ１ＩＮＨの使用の実証
Ｃ１エステラーゼインヒビター（Ｃ１ＩＮＨ）は、ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子とセルピンスーパーファミリーのメンバーによってコードされる多機能プロテアーゼインヒビターである。Ｃ１ＩＮＨは、補体の古典的な経路のＣ１ｓ及びＣ１ｒ、ならびにレクチン補体経路におけるマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ（ＭＡＳＰ−１及びＭＡＳＰ−２）を含む複数の酵素を阻害する。Ｃ１ＩＮＨは高度にグリコシル化されており、セレクチン結合をブロックすることにより白血球の付着を直接阻害できる。Ｃ１ＩＮＨは、遺伝性血管浮腫の治療に対して承認されている。
【００６０】
ＩＲＩのいくつかの実験モデルは、Ｃ１ＩＮＨによる治療後の機能的及び病理学的特性の改善を示している。これらの観察に基づいて、ＩＲＩ誘発ＤＧＦのリスクが高い死亡ドナー腎移植を受けた患者でのＣ１ＩＮＨの使用は、移植後のＤＧＦの減少と結果の改善に有益であり得る。Ｃ１ＩＮＨは、補体媒介ＩＲＩで重要であることが知られている古典的な経路及びＭＢＬ／ＭＡＳＰ経路を阻害するため、利点がある可能性がある。ここでは、死亡ドナー腎移植におけるＤＧＦの予防のためのＣ１ＩＮＨ対プラセボの二重盲検、フェーズＩ／ＩＩ対照試験の結果を提示する。
【００６１】
患者及び方法
高リスクの死亡ドナー腎移植後のＤＧＦを減らすためのＣ１ＩＮＨの安全性と有効性を調査するフェーズＩ／ＩＩ二重盲検プラセボ対照試験を実施した。研究は、カリフォルニア州ロサンゼルスのＣｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒで全て実施された。プロトコールはＩＲＢによって承認され、全ての患者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【００６２】
適格な患者は、透析中の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の１８〜７０歳で、臓器共有のための連合ネットワーク（ＵＮＯＳ）の待機リストで死亡ドナー腎移植を待機していた。その他の適格基準には、以下に基づくＤＧＦのリスクが含まれる：ＥＣＤ（またはＫＤＰＩスコア＞８５）ドナーからの腎臓同種移植のレシピエント、ＤＣＤドナーからの腎臓同種移植のレシピエント、ならびに表１に詳述されているリスクインデックスの基準に基づいて、ＤＧＦのリスクインデックスが３〜８（最小３及び最大８）の、ＥＣＤ及びＤＣＤ以外の腎臓同種移植のレシピエント。ＤＧＦのコンセンサス定義は、移植後最初の１週間の透析の要求性である。ここでは、ＤＧＦの修正された定義を使用し、高カリウム血症または体液量過多のために、移植後最初の２４時間に行われた全ての透析セッションを除外した。
【００６３】
移植時に、誘導療法は、術後すぐのアレムツズマブ３０ｍｇの皮下への１回投与（高度に感作した患者の場合）、または非感作患者の場合は術後４日間毎日の、１日あたり１．５ｍｇ／ｋｇのウサギ抗胸腺細胞グロブリンの投与からなる。全ての患者は、センタープロトコールに従って、移植後に、タクロリムスまたはシクロスポニン、ミコフェノール酸モフェチル、及びコルチコステロイドで維持された。現地施設の治療ガイドラインは、ウイルス、細菌、真菌感染症の予防に利用された。全ての患者は、移植前に髄膜炎菌ワクチン接種を受け、髄膜炎菌感染のリスクを予防及び軽減するために、移植後１ヶ月間予防的な抗生物質を投与された。
【００６４】
（表１）臓器移植後臓器機能障害に関する危険因子
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【００６５】
臨床評価
評価には、通常の臨床検査、移植前の生検、バイタルサイン、有害事象（ＡＥ）及び重大な有害事象（ＳＡＥ）に関連するデータの収集が含まれる。全てのＡＥ及びＳＡＥは記録され、格付けされ、全てのセンター、試験依頼者、及び規制当局の施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）に報告された。Ｃ１ＩＮＨレベル、補体レベル、凝固因子の分析のための試料は、プロトコールに従って収集された。移植後、移植後１ヶ月まで血液透析の必要性を評価し、高カリウム血症または体液量過多のために最初の２４時間以内に行われる透析セッションを除外した。さらに、ＭＤＲＤ方程式を使用した推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が、移植後１年までの各患者で実施された。患者と移植片の生存も記録された。
【００６６】
研究の監視
この研究は、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＣｅｎｔｅｒのＩＲＢ（ＩＲＢ＃３７０６８）によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って、連邦の規制と一般的な規則に基づく倫理的ガイドラインに従って実施された。Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒには、連邦全体の保証もある。この研究は、研究者主導の研究であった（ＳＣ  Ｊｏｒｄａｎ、ＭＤ、Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ、ＮＣＴ０２１３４３１４、ＦＤＡ  ＩＮＤ  １５８０６）。この研究は、研究者のみによって設計、実施、評価された。ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、ＬＬＣ（Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，  ＰＡ）が資金及びＣ１ＩＮＨ（ＢＥＲＩＮＥＲＴ（登録商標））を提供した。この研究のデータは、全ての結果を保証する調査員によって、収集され、分析され、原稿の準備が完全に完了した。
【００６７】
統計学的分析
連続変数は、平均と標準偏差（ＳＤ）または中央値と四分位範囲（ＩＱＲ）を使用して記載される。公称データは、計数とパーセンテージとして表された。スチューデントのｔ検定（または適切な場合はマンホイットニー検定）とフィッシャーの正確検定を使用して、群間の平均と割合を比較した。治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）による透析の可能性からの解放は、逆カプラン・マイヤー曲線を使用してプロットし、ログランク検定を使用して比較した。
【００６８】
ランダムフォレスト（ＲＦ）分析を採用して、移植後最初の１週間及び２週間後の透析の必要性を予測する予後因子を特定した。変数の重要度（ＶＩＭＰ）を計算したが、これは、変数が「ノイズアップ」した場合の予測誤差の増加を測定する。正の値は、予測共変量を示す。
【００６９】
記述分析には、ＳＴＡＴＡ（バージョン１４、データ分析及び統計ソフトウェア）、ならびにＲ（バージョン３．２．１、統計コンピューティングのＲ基礎）を使用した。全ての統計的検定は両側であり、確率値＜０．０５は有意とみなされた。
【００７０】
患者の特徴
臓器共有のためのユナイテッドネットワークから死亡ドナー腎移植の申し出を受けた透析中の末期腎疾患の患者７０人を、研究参加について評価した。スコアが３≧である患者（表１）は、ＩＲＩ／ＤＧＦのリスクがあるとみなされ、Ｃ１ＩＮＨ研究への参加が提案された。同意後、患者は、Ｃ１ＩＮＨ（Ｎ＝３５）またはプラセボ（生理食塩水）（Ｎ＝３５）を、同種移植片の再灌流の前に手術室で投与され、２４時間後に繰り返されるように患者を無作為化した（図１）。患者は最初の１週間内にＤＧＦについて、また移植後の最初の１週間内にｅＧＦＲの改善として定義された腎機能の改善についてモニターされた。研究に参加した患者の特徴を表２に示す。ここでは、２つの患者集団に有意な差異は認められなかった。腎臓ドナープロファイルインデックス（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｏｎｏｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｉｎｄｅｘ：ＫＤＰＩ）は、臓器移植後臓器機能障害と同種移植片喪失のリスクを予測する。ＫＤＰＩ＞８５％は、最高のリスクをもたらす。このスコアは、研究開始時に設定されていた古い「拡大適応ドナー（ＥＣＤ）」及び「心臓死後ドナー（ＤＣＤ）」の指定を置き換えた。遡及的に、平均ＫＤＰＩスコアは、Ｃ１ＩＮＨ群で６７．７１±２１．８３、プラセボ群で６４．６３±２５．３９であると決定した（ｐ＝０．６８１）。ＫＤＰＩ＞８５％の患者数は、２つの群Ｃ１ＩＮＨ（ｎ＝１０［２８．５７％］及びプラセボ（ｎ＝１１［３１．４３％］）で類似していた。全ての患者は、間質性線維症／尿細管萎縮の程度、移植前の全体的な硬化症及び血管の変化を調べるために移植前の生検を受けた（表２及び図２〜５）。２つの群で病理学的特徴に有意な差異はなかった（図２〜５）。
【００７１】
（表２）治療（Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ）による患者の特徴
略語：ＡＢＭＲ、抗体媒介拒絶；Ｃ１ＩＮＨ、Ｃ１エステラーゼインヒビター；ＤＣＤ、心臓死後のドナー；ＤＳＡ、ドナー特異的抗体；ＫＤＰＩ、腎臓ドナープロファイルインデックス；ＭＦＩ、平均蛍光強度；ＳＤ、標準偏差；ＴＣＭＲ、Ｔ細胞媒介拒絶。
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【００７２】
主要評価項目
移植後最初の１週間の透析の必要性は、Ｃ１ＩＮＨ群とプラセボ群の間で差異がなかった（それぞれ、ｎ＝１５［４４．１２％］対ｎ＝２１［６０．００％］、ｐ＝０．２３２、平均数＝０．９７±１．２２対１．５４±１．５４、ｐ  ＝  ０．１１５）（図６Ａ）。さらに、ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤを使用）の推定値も、１週間の２つの群で類似していた（Ｃ１ＩＮＨ  ２０．３９±１７．１６対プラセボ１６．２０±１３．７２、ｐ＝０．３６８）。したがって、主要評価項目は満たされなかった。また、８５以下及び８５を超えるＫＤＰＩスコアに基づいて透析の必要性を検討した。データを図６Ｂ及び６Ｃに示す。簡潔に述べると、Ｃ１ＩＮＨ治療患者の両方の群において、少ない透析セッション数を要求し、ＫＤＰＩ＞８５で最も少なく要求するという傾向があった。
【００７３】
しかしながら、Ｃ１ＩＮＨ群では、移植後１５〜３０日に透析を続けている患者の分析を行ったとき、透析の必要性は有意に低かった（Ｃ１ＩＮＨの透析の平均数＝０［ｎ＝０］対プラセボの透析の平均数＝０．５４±１．６５［ｎ＝５；１４．２９％］（ｐ＝０．０２３）（図６Ａ及び７）。次に、移植後１年間の患者のｅＧＦＲ値を評価した。１年後、Ｃ１ＩＮＨ群のｅＧＦＲ値は有意に高かった（Ｃ１ＩＮＨでの５７．３３±１５．７７対プラセボでの４４．９０±２０．５２、ｐ＝０．００６）（図８）。図９は、移植後最初の７日間の透析の要求性ごとにＣ１ＩＮＨ及びプラセボ群のｅＧＦＲを示す。患者は、Ｃ１ＩＮＨ＋透析（ｎ＝１５）、Ｃ１ＩＮＨ−透析（ｎ＝１９）、プラセボ＋透析（ｎ＝２１）、及びプラセボ−透析（ｎ＝１４）の４つの群に分けられる。Ｃ１ＩＮＨ＋透析と−透析のｅＧＦＲは類似し、１年目のプラセボ−透析とは差異がない（Ｃ１ＩＮＨ−透析対プラセボ−透析、ｐ＝０．１７０）。しかしながら、１２ヶ月のｅＧＦＲは、プラセボ＋透析群での４３．４４±１７．３５に対してＣ１ＩＮＨ＋透析群での５７．６９±１６．５８で有意に改善されている（ｐ＝０．０１９）。図１０は、移植後１５〜３０日の間の透析の要求性ごとにＣ１ＩＮＨ及びプラセボ群のｅＧＦＲを示す。ここでは、Ｃ１ＩＮＨ群に透析を受けた患者はいない。ｅＧＦＲは、プラセボ−透析（ｎ＝３０）群（４７．３９±１９．７１）に対してＣ１ＩＮＨ−透析（ｎ＝３４）群（５７．３３±１５．７７）で有意に良好であった（ｐ＝０．０２９）。より重要なことに、プラセボ＋透析群のｅＧＦＲは、１年で２９．９５±２０．９３ｍＬ／分であった。ＲＦ分析を使用して、透析の必要性に最も関連する変数を定義した。移植後の最初の２週間の間に、これらにはＤＣＤドナー、ＫＤＰＩ≧８５、及びＣ１ＩＮＨの使用が含まれた（Ｃ１ＩＮＨはより少ない透析に関連）。３週目と４週目の間の透析の必要性に関連する変数は、Ｃ１ＩＮＨ（より少ない透析に関連するＣ１ＩＮＨ）、ドナーの年齢、及びＤＣＤドナーであった。
【００７４】
したがって、Ｃ１ＩＮＨは、移植後の透析の必要性を軽減する利点をもたらし、対照と比較して移植後１２ヶ月の時点での腎機能を改善したように見えた。透析からの解放に関連する要因の統計分析は、図１１及び１２に示す。死亡、移植片喪失、及び拒絶の複合評価項目の分析により、Ｃ１ＩＮＨを投与された群の数値的により少ない事象で、統計的に有意でない差が明らかになった。ここで、Ｃ１ＩＮＨは、患者が２〜４週間透析を続けることを考慮すると、最も強い効果を発揮する。
【００７５】
副次評価項目
１年目での患者と移植片の生存に差異はなかった（ｐ＝０．４９３）。２つの移植片がプラセボ群で、及び１つの移植片がＣ１ＩＮＨ群で失われた。患者の死亡はなかった。１人の患者（Ｃ１ＩＮＨ）は、機能的な同種移植片において急性腎障害を引き起こした重大な移植後出血の発生により、研究分析から除外された。これはＣ１ＩＮＨに関連するとはみなされなかった。いくつかの生化学的パラメーターもまた評価した。Ｃ１ＩＮＨレベルは治療群で有意により高く、これは移植後１週間の時点で持続していた。Ｃ３、Ｃ４、フィブリノーゲン、ＰＴ＝プロトロンビン時間／ＰＴＴ＝部分トロンボプラスチン時間、及びｄダイマーのレベルは、２つの群で類似していた（図１５〜２１）。Ｃ１エステラーゼインヒビター、補体３タンパク質（Ｃ３）、及び補体４タンパク質（Ｃ４）は、移植０日目から移植後７日目まで分析された。Ｃ１エステラーゼインヒビターレベルは、移植後１及び７日目で、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群において有意に増加した（ｐ＜０．０００１）。移植後７日目まで、Ｃ３及びＣ４レベルに有意な差異はなかった。国際標準化比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴＴ）、Ｄダイマータンパク質（Ｄダイマー）、フィブリノーゲンを移植０日目から移植後７日目まで分析した。移植後７日目まで、ＩＮＲ、ＰＴＴ、Ｄダイマー、及びフィブリノーゲンレベルは、Ｃ１ＩＮＨ対プラセボ群間において有意な差異がなかった。
【００７６】
安全性調査
２０人の患者（２８．６％）が重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験し、１０人がＣ１ＩＮＨ群からの患者であり、１０人がプラセボ群からの患者であった。一部の患者は複数のＳＡＥを経験した。１６例のＳＡＥがプラセボ群で認められたのに対し、Ｃ１ＩＮＨ群では１１例であった。全てのＳＡＥは治療で解決し、Ｃ１ＩＮＨに関連していないとみなされた。ＳＡＥの完全な要約を表３に示す。
【００７７】
（表３）＊同一の患者が列挙された重篤な有害事象の１つ以上を有する場合がある。
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Ａｆｉｂ、心房細動；Ａｆｌｕｔｔｅｒ、心房粗動；Ｃ１ＩＮＨ、Ｃ１エステラーゼインヒビター；Ｃｒ、クレアチニン；ＤＶＴ、深部静脈血栓症；ＨＴＮ、高血圧；ｐｎａ、肺炎；ＳＶＣ、上大静脈；ＵＴＩ、尿路感染症；ＶＴａｃｈ、心室頻拍。同一の患者が列挙された重篤な有害事象の１つ以上を有する場合がある。
【００７８】
Ｃ１ＩＮＨの追加の安全性の懸念は、髄膜炎菌感染と静脈血栓塞栓症のリスクであった。プロトコールに従う安全対策には、移植時の髄膜炎菌ワクチン接種、移植後３０日間の予防的シプロフロキサシンの投与、Ｗｅｌｌの基準を使用した試験期間中の静脈血栓塞栓症の評価が含まれる。髄膜炎菌感染は見られなかった。プラセボ群の１人の患者は、静脈血栓塞栓症を発症したが、これは治療で解消した。
【００７９】
１年間の評価では、３例の移植片損失があった。１例はプラセボ群で発生し（１例は抗体媒介拒絶による）、１例はＣ１ＩＮＨ群で発生した（外科的合併症）。Ｃ１ＩＮＨ群の移植片喪失は、腸骨動脈−腎動脈吻合部位の仮性動脈瘤からの出血による急性腎障害（ＡＫＩ）を伴う繰り返しの後腹膜血腫によるものであった。治療後、患者は４ヶ月間正常な腎機能を回復したが、再びＡＫＩエピソードを発症した。患者はその後、生検の合併症に関連して移植後９ヶ月で移植片を喪失した。
【００８０】
腎臓同種移植のコスト及び長期機能及び生存に対するＩＲＩ誘発ＤＧＦの有害な影響は十分に立証されている。これは、特に高齢のレシピエントでＤＧＦのリスクが高まる新しいＫＡＳの履行により明確な焦点となっている。Ｋｕｍａｒと同僚からの最近のデータは、虚血性腎障害後の腎修復を担う細胞及び分子経路を調査した。ＩＲＩのマウスモデルでは、これらの研究者は、単一の虚血エピソードにより、自然免疫及び適応免疫と線維症に関連する遺伝子が活性化され、ＩＲＩ後１年で慢性腎臓病へと進行することを実証した。介入の複数の標的が特定されているにもかかわらず、ＩＲＩとＤＧＦの自然歴を変更することは実現しにくいままである。ただし、動物モデルは、補体活性化の減少または阻害が介入の重要な治療標的を表す可能性があることを示している。
【００８１】
補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であるが、虚血性傷害に関連する損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の認識にも重要な役割を果たす。他の報告は、Ｃ１ＩＮＨ治療が実験モデルでＩＲＩを防ぐことができることを示す。Ｄａｌｌｅ  Ｌｕｃｃａらは、組換えヒトＣ１ＩＮＨ（ｒｈＣ１ＩＮＨ）が、制御された出血による低血圧のブタモデルの組織損傷を改善することを示した。ｒＣ１ＩＮＨの投与は、ＩＲＩ誘発補体活性化に起因する腎臓へのＩＲＩ傷害を大幅に減少させた。治療動物は、免疫細胞浸潤とサイトカイン産生の低下も示した。腎臓へのＩＲＩ損傷のブタモデルを使用して、Ｄｅｌｐａｃｈらは、ＩＲＩが、ＭＢＬ／ＭＡＳＰ−２経路を介して、Ｃ３の活性化に関連していることを見出した。Ｃ１ＩＮＨの注入により、尿細管周囲毛細血管Ｃ４ｄ沈着及びＣ５ｂ−Ｃ９  ＭＡＣ沈着が大幅に減少した。Ｃ１ＩＮＨはまた、浸潤する免疫細胞も減少させた。Ｃ１ＩＮＨで治療された動物は、間質性線維症／尿細管萎縮及び腎機能の喪失が大幅に少なかった。Ｄａｎｏｂｅｉｔｉａらはまた、マウスモデルにおいて虚血誘発性ＡＫＩ及び線維症に対するＣ１ＩＮＨの大幅な抑制効果を実証した。ここで、研究者らは、虚血性傷害後のＡＫＩの予防におけるＣ１ＩＮＨによって媒介される保護効果を実証した。ＩＲＩの誘導前のＣ１ＩＮＨでの前処理は、補体活性化を阻害し、Ｃ５ａ生成を防止し、その後の炎症反応を下方制御した。これには、サイトカイン放出の抑制（インターロイキン６）、マクロファージ及び好中球の浸潤の減少、及び線維化促進性サイトカインの産生の減少が含まれる。したがって、虚血後の線維症への進行は、初期炎症性損傷のＣ１ＩＮＨ誘発性の減少により制限された。この研究は、炎症性損傷から間質性線維症及び尿細管萎縮への移行において、主にＭＢＬ／ＭＡＳＰ−２経路を介した早期補体活性化の中心的役割を支持するさらなる証拠を提供する。それはまた、尿細管間質性線維症の予防のための補体指向経路の早期阻害の重要性を示す。著者らは、彼らの研究が腎線維症の素因となる急性及び慢性虚血性腎疾患の管理のための魅力的な治療選択肢としてのＣ１ＩＮＨについてのサポートを提供すると結論付けている。
【００８２】
バランスのとれたリスクのある患者集団における本明細書で示されるデータは、術中及び移植の２４時間後にＣ１ＩＮＨ療法を行うと、移植後第２週以降の血液透析の必要性を減らす上で重要な利点を示し、さらに重要なことに、１年目での腎機能の有意な改善と関連した。部分集合分析により、移植後２〜４週間透析を受けたプラセボ群の患者は、Ｃ１ＩＮＨ治療患者（６０．３２±１４．７５ｍＬ／分）と比較して１年で２９．７７±１９．１４の平均ｅＧＦＲを示した（ｐ＝０．０２）（図１０）。
【００８３】
患者集団は２つの群間でバランスが取れており、移植生検を含むドナー臓器の特徴は類似していた。また、この研究は、移植後の最初の１週間の透析の必要性及び血清クレアチニンの変化などの初期の事象ではなく、１年目のｅＧＦＲなどの長期間の結果に焦点を当てる必要性を確立すると考えられる。
【００８４】
実施例３
米国食品医薬品局（ＦＤＡまたは機関）は、腎移植における臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）の予防薬の臨床開発における治験依頼者を支援するためのガイダンス案を提供した。ガイダンスの目的は、腎移植における臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）の予防薬の臨床開発における治験依頼者を支援することである。
【００８５】
Ａ．一般的な考慮事項
１．  有効性の考慮事項
ＤＧＦの予防のための承認された薬物がなく、効果的であることが実証されている標準的なケアがないため、試験は積極的治療をプラセボと比較する優越性試験である必要がある。
【００８６】
薬物が新薬である場合（すなわち、ＦＤＡによっていずれかの使用が承認されていない場合）、有効性の証拠を提供するために、一般に２つの適切で十分に管理された試験が推奨される。密接に関連する適応症（例えば、作用機序、標的受容体に基づく）での試験など、他の独立した証拠によってサポートされた単一の適切かつ十分に管理された試験は、ＤＧＦの予防における有効性の証拠を提供する可能性がある。有効性の結果が非常に頑健な場合、単一の適切かつ十分に管理された試験が適切である場合がある。治験依頼者は、ＤＧＦの予防における適切かつ十分に管理された単一の試験からの非常に重要な発見をサポートするために使用される他の独立した確認についてＦＤＡと議論する必要がある。
【００８７】
２．  安全性の考慮事項
一般に、治験薬に関する３００人以上の患者の事前承認安全性データベースが推奨される。ＤＧＦを予防するための同じまたはそれ以上の投与量と治療期間が他の疾患適応症の臨床試験で使用された場合、それらの臨床試験の安全性情報は、全体の事前承認安全性データベースの一部となる。
【００８８】
現在の管理戦略と比較して重要な臨床的利益がある新薬の場合、実証された利益に応じて、より小さな事前承認安全性データベースで十分である可能性がある。治験依頼者は、臨床開発中にＦＤＡと事前承認安全性データベースの適切なサイズについて議論する必要がある。
【００８９】
Ｂ．具体的な有効性試験の考慮事項
１．  研究デザイン、無作為化、層別化、及び盲検化
有効性試験の臨床試験集団には、人種、年齢、性別、及びその他のベースライン特性を含む、米国の患者集団を代表する男性及び女性のデノボの腎臓移植レシピエントを含める必要がある。
【００９０】
好ましくは、新しい腎臓割り当てシステムに実装された腎臓ドナープロファイルインデックスによって格付けされたドナーのタイプは、プロトコールにおいて特定する必要がある。例えば、研究センター及び／または導入治療のタイプ（１を超えて存在する場合）に基づいて、研究登録を層別化することを検討する必要がある。ＤＣＤドナー腎臓または機械灌流によって保存されたドナー腎臓のレシピエントを登録する予定がある場合は、ドナーのタイプ（ＤＣＤ対ＤＢＤ）及び臓器保存方法に基づく層別化が強く推奨される。
【００９１】
研究は無作為化され、盲検化されるべきである。
【００９２】
２．  研究集団と特定の集団
ヒト医薬品及び生物学的製剤の承認をサポートするための臨床試験の業界強化戦略のガイダンス草案で議論されているように、強化戦略を使用して、これらの臨床研究の腎臓移植レシピエント全体と比較して、ＤＧＦを発症するリスクが高い研究集団を選択できる。
【００９３】
３．  エントリー基準
プロトコールは、任意の強化戦略を含む、臨床研究に参加する患者を選択するために使用される選択基準及び除外基準を指定する必要がある。
【００９４】
４．  臓器の保管条件と併用免疫抑制剤及びその他の薬物の使用
このプロトコールでは、臓器の回復、保管、及び輸送条件のタイプ：機械灌流（冷却もしくは保温）または静的冷蔵を指定する必要がある。
【００９５】
誘導剤（複数可）及び維持療法を含む、移植後の免疫抑制（ＩＳ）療法を指定する必要がある。ＤＧＦの臨床試験では、移植時の最初の静脈内コルチコステロイドボーラスを含む誘導の種類、及び維持ＩＳ療法を治療群全体にわたって標準化して、これらの因子の研究評価項目に対する潜在的な交絡効果を最小限に抑えることが強く推奨される。
【００９６】
プロトコールは、研究患者で使用されているＩＳ及びその他の薬物に関するデータを、症例報告書（ＣＲＦ）で収集する必要があることを明記する必要がある。治療薬モニタリングを使用して管理される薬物の場合、薬物トラフレベルをＣＲＦで収集する必要がある。
【００９７】
５．  用量選択
用量範囲試験は、フェーズ１またはフェーズ２の試験中に実施する必要がある。一般に、ＤＧＦ（及び他の形態の早期移植片機能不全）を予防するための研究は治療期間が短いと予想されるため、移植後の最初の１週間内に異なる投与計画を評価できる。
【００９８】
６．  比較基準の選択
現在、ＤＧＦの予防のための承認された治療法及び標準的な治療法がないため、プラセボ対照試験が推奨される。
【００９９】
７．  有効性評価項目
ａ．  有効性の主要評価項目
治験依頼者は、有効性の主要評価項目を選択する際に以下を考慮する必要がある。
【０１００】
・短期評価または複合評価項目
有効性についての移植片機能の短期評価
移植片機能の短期評価では、ＤＧＦの一般的な定義（すなわち、移植後最初の７日以内の血液透析治療の要求性）を主要評価項目として使用できる。文献でサポートされているＤＧＦの他の定義も提案できる。
【０１０１】
二元評価項目としてのＤＧＦの発生の評価の代替として、ＤＧＦ重症度スコアリングシステムを提案できる。これらには、腎機能の回復までに必要な血液透析セッションの回数、またはＤＧＦの診断後の腎機能の回復までの時間を含むことができる。ＤＧＦ重症度スコアリング評価項目が主要評価項目として選択された場合、提案されたスコアの差異の臨床的意義と関連性の正当性が提供される必要がある。
【０１０２】
移植後最初の７日間のいずれかの血液透析セッションの記録に加えて、透析の理由に関係なく、７日目から移植後３０日目までの血液透析セッションに関する情報を治療の持続性を評価するためにＣＲＦで収集し、最終調査報告書で提出する必要がある。
【０１０３】
ＳＧＦ及びｆＤＧＦを使用した短期複合評価項目
別の選択肢は、ＤＧＦ及びＳＧＦまたはｆＤＧＦの一部の構成要素を含む短期の主要評価項目を選択することである。プロトコールには、ＳＧＦ及びｆＤＧＦの具体的な定義を含める必要がある。上述のように、これらの結果に対して重症度スコアリングシステムの使用を指定する必要があり、将来的に定義されるスコアの差異は、臨床的に意味があるとの正当性を示す必要がある。
【０１０４】
・長期的な有効性と腎機能の改善
臨床試験の目的が、プラセボと比較して薬物が腎機能の全体的な持続的改善をもたらすことを実証することである場合、腎機能データは全ての患者について最低１２ヶ月間収集する必要がある。腎機能の臨床的に意味のある差異（血清クレアチニンレベルまたは糸球体濾過率を使用して評価される）は正当性を示す必要がある。
【０１０５】
ｂ．  有効性の副次的評価項目
治験依頼者は、有効性の副次的評価項目を選択する際に以下を考慮する必要がある。
【０１０６】
・ＤＧＦ
主要評価項目に対してＤＧＦ重症度スコアリング方法の１つを選択した場合、ＤＧＦの古典的な定義（すなわち、移植後最初の７日以内の透析の要求性）は、副次的評価項目に含まれる必要がある。
【０１０７】
・３０日目の分析
この分析の目的は、移植後最初の１週間後の治療効果の持続性を評価することである。
【０１０８】
・腎機能
移植後１２ヶ月間の事前に指定された時点での治療群とプラセボ群の腎機能（測定または計算）の比較は、副次的評価項目の１つであるべきである。
【０１０９】
８．  安全性の考慮事項
投与は移植後の最初の１週間に行われると予想されるため、３０日間の追跡で、通常の臨床検査と薬剤に起因する有害事象データの収集を評価することができる。薬物の薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）特性に応じて、薬物関連の有害事象の臨床的及び検査での長期にわたる追跡が必要になる場合がある。
【０１１０】
上述のように、移植後最初の３０日間のデータが利用できるとき、有効性の主要評価項目を評価できる。しかしながら、腎臓の同種移植片及び患者に対するＤＧＦを予防する薬剤の長期的な効果を理解するには、追加の追跡が必要である。
【０１１１】
この適応の場合、薬物の作用機序は傷害と炎症の予防に関連している。主な作用機序は免疫抑制剤としてではない（これらの薬物は主にＴ細胞とＢ細胞自体を抑制することを意図していない）。しかしながら、ＩＳまたはその他の関連する効果（低白血球、サイトメガロウイルス肺炎）に関してＤＧＦに対する薬物が中立的であると想定することはできない。したがって、急性拒絶、移植片喪失、及び死亡は有効性の評価項目ではなく、むしろ、それらはＤＧＦを予防する薬剤の試験における安全性の評価項目である。長期にわたる追跡の理由は、ＤＧＦ薬が腎臓同種移植片に何らかの意図しない効果（毒性）を有しているか否か、及びその毒性が腎臓の機能に影響を与え、腎臓が拒絶またはその他の損傷を受けやすくなり、生存に影響を与えているか否かを評価することである（有利または不利のいずれか）。安全性の追跡の一般的な期間は最低１２ヶ月である必要があり、以下のような、移植片の生存と機能（拒絶反応のエピソードを含む）、入院の発生、及び最低３ヶ月目（約９０日目）、６ヶ月目、１２ヶ月目の患者の生存に関する情報を収集する必要がある。
【０１１２】
・患者及び移植片の生存
患者及び移植片の生存データは安全性評価項目に含む必要があり、移植後少なくとも１２ヶ月のデータを収集する必要がある。
【０１１３】
・拒絶
急性細胞拒絶及び抗体媒介拒絶エピソードは、移植後少なくとも１２ヶ月間ＣＲＦに記録し、安全性評価項目の一部として分析する必要がある。
【０１１４】
・入院
入院に関するデータは、移植後少なくとも１２ヶ月間収集し、安全性評価項目の一部として分析する必要がある。
【０１１５】
９．  研究手順と評価のタイミング
主要評価項目は、移植後７日目に評価できる。治療効果の持続性を評価するために、ＣＲＦで記録された透析セッションの回数を含む、７日目〜３０日目の透析の必要性も評価する必要がある。
【０１１６】
研究群の比較可能性を評価するために、移植の前の週の透析セッションをＣＲＦで記録する必要がある。
【０１１７】
同様に、安全性の評価については、半減期が短い薬物については、全ての有害事象及び臨床検査に関する情報を最大３０日目まで収集する必要がある。しかしながら、ＰＫの特性とＰＤ効果の持続期間に応じて、臨床検査データの収集と有害事象の評価によるより長い追跡が必要になる場合がある。
【０１１８】
次のタイプの深刻な有害事象に関するデータは、少なくとも１２ヶ月間収集する必要がある：急性拒絶反応、移植片喪失、入院（例えば、感染症、移植後の新たな発症糖尿病、神経学的有害事象、悪性腫瘍に関して）、及び患者の死亡。これらのデータを収集するために全ての試みを行う必要があり、入院や急性拒絶に関する情報の欠落を最小限に抑える必要がある。長期の安全性評価は、少なくとも３ヶ月目、６ヶ月目、及び１２ヶ月目に収集する必要がある。
【０１１９】
１０．  評価項目判定
評価項目の判定は存在しないはずであり、これは、治療意図（ＩＴＴ）分析では、移植後最初の７日以内に行われた全ての透析セッションを分析に含める必要があることを意味する。しかしながら、治験依頼者は感受性分析を実行して、透析セッションの具体的な理由（例えば、血液量増加）が考慮されている患者の部分集合を調べることができる。これらの分析は、ＩＴＴ集団分析に加えて行うことができるが、それに代わるものではない。
【０１２０】
１１．  統計学的考察
プロトコールは、情報の収集方法と分析方法を指定する必要がある。移植後７日以内の透析と定義されたＤＧＦの患者は全て、分析において治療失敗として含める必要がある。移植片の喪失、または死亡、または最初の７日間で追跡ができなくなった患者は、治療の失敗とみなされるべきである。しかしながら、移植後最初の３０日以内に患者の追跡ができなくなってはいけない。
【０１２１】
有効性の主要評価項目は、腎移植を受ける無作為化された全ての患者として定義されるＩＴＴ集団に基づいて分析されるべきである。
【０１２２】
プロトコールが主要複合評価項目の一部としてＳＧＦまたはｆＤＧＦを指定する場合、計画された分析は、プロトコール及び統計分析計画（ＳＡＰ）で指定される必要がある。欠落データを処理する戦略を定義する必要があるが、（上述のように）、移植後最初の３０日間にデータが欠落してはいけない。
【０１２３】
重症度スコアまたは移植機能回復までの時間など、治療の成功の他の指標が主要評価項目として使用される場合、プロトコールとＳＡＰは結果の分析方法を記載する必要がある。最初の３０日間に移植片の喪失または死亡を経験した患者については、適切な分析戦略を定義する必要がある（例えば、実際のデータが利用できないとき、週に３回の透析セッションを考慮することを検討すべきである）。
【０１２４】
副次的評価項目の場合、３０日目の分析では、主要評価項目と同様の分析戦略を使用して、移植後最初の３０日間に透析を受けた患者のパーセンテージを調べる必要がある。この分析は、治療の持続性を評価するためである。治療効果の方向と大きさは、主要評価項目にと同等である必要がある。
【０１２５】
安全性は、少なくとも１用量の試験薬または対照薬（例えばプラセボ）を投与され、少なくとも３ヵ月目、６ヶ月目、及び１２ヶ月目に急性拒絶反応、移植片喪失、重篤な副作用による入院、及び患者の死亡について評価されたＩＴＴ患者で分析する必要がある。
【０１２６】
１２．  迅速承認（サブパートＨ）の考慮事項
迅速承認を検討するには、全ての患者の有効性データと少なくとも３ヶ月（９０日）の安全性データとともに、新薬申請（ＮＤＡ）または生物製剤ライセンス申請（ＢＬＡ）を提出する必要がある。この最初の提出では、一部の患者はすでに９０日以上追跡されている必要がある。急性拒絶反応、移植片喪失、重篤な副作用による入院、及び３ヶ月目から６ヶ月目の死亡に関して収集された安全性データは、６ヶ月目の安全性データの統合提示とともに、１２０日間の安全性更新で提出する必要がある（元のＮＤＡまたはＢＬＡの患者データ及び１２０日間の安全性更新の患者データ）。
【０１２７】
完全な承認を得るには、急性拒絶反応、移植片喪失、重篤な副作用のための入院、及び移植後最低１２ヶ月の死亡に関する情報を、元のＮＤＡまたはＢＬＡの提出の一部として、または迅速承認後の市販後要件として提出する必要がある。臨床試験デザインのさらなる詳細については、医薬品開発中に議論できる。
【０１２８】
１３．  危険度−有益性の考慮事項
ＤＧＦを予防することの初期の利点は、薬物の安全性と比較する必要があり、移植後の最初の３０日間で直接評価し、もしあれば、急性拒絶反応、移植片喪失、入院を必要とする重篤な副作用の影響、移植後最低１２ヶ月間の患者の死亡に対する影響と比較する必要がある。ＤＧＦを予防することの利点は、治療のリスクを上回る必要がある。上述の様々な方法と技術は、本願を実施するための多くの方法を提供する。当然のことながら、本明細書に記載された特定の実施形態に従って、記載された全ての目的または利点が必ずしも達成できるとは限らないことを理解されたい。したがって、例えば、当業者は、本明細書で教示または示唆される他の目的または利点を必ずしも達成することなく、本明細書で教示される１つの利点または利点群を達成または最適化する方法で方法を実行できることを認識するであろう。様々な代替が本明細書に記載されている。いくつかの好ましい実施形態は１つ、別の、またはいくつかの特徴を具体的に含むが、他のものは１つ、別の、またはいくつかの特徴を具体的に除外し、さらに他のものは１つ、別の、またはいくつかの有利な特徴を含めることにより特定の特徴を緩和することを理解されたい。
【０１２９】
さらに、当業者は、異なる実施形態からの様々な特徴の適用可能性を認識するであろう。同様に、上述の様々な要素、特徴、及びステップ、ならびにそのような各要素、特徴、またはステップの他の既知の均等物は、当業者によって様々な組み合わせで使用して、本明細書に記載の原理に従って方法を実行することができる。様々な要素、機能、及びステップの中で、いくつかは具体的に含まれ、他は様々な実施形態で具体的に除外される。
【０１３０】
本願は、特定の実施形態及び実施例の文脈で開示されたが、当業者は、本願の実施形態が、具体的に開示された実施形態を超えて他の代替的な実施形態及び／またはその使用及び修正及び均等物に及ぶことを理解するであろう。
【０１３１】
本願を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本願の好ましい実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態に対する変形は、上述の説明を読むことにより当業者には明らかになるであろう。当業者は、そのような変形を適切に使用することができ、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本願を実施できると考えられる。したがって、本願の多くの実施形態は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙される主題の全ての修正及び均等物を含む。さらに、本明細書中に別の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、それらの全ての可能な変形における上述の要素の任意の組合せが本願に包含される。
【０１３２】
本明細書で参照される全ての特許、特許出願、特許出願の刊行物、及び記事、書籍、明細書、刊行物、文書、物品及び／またはそのようなものなどのその他の資料は、参照によりその全体は、全ての目的のために本明細書に組み込まれるが、それらと関連付けられているいずれかの審査ファイル経過、本願文書と矛盾するかもしくは対立するそのいずれか、または現在もしくは将来に本願文書に関連付けられる特許請求の範囲の最も広い範囲に関して限定的な影響を与える可能性のあるそのいずれかは除外される。例として、説明、定義、及び／または組み込まれた資料のいずれかに関連する用語の使用と、本願文書に関連するものとの間に不一致または矛盾がある場合、本願文書における説明、定義、及び／または用語の使用が優先するものとする。
【０１３３】
本明細書に開示される本願の実施形態は、本願の実施形態の原理を例示するものであることを理解されたい。採用できる他の修正は、本願の範囲内であり得る。したがって、限定ではなく例として、本願の実施形態の代替的な構成を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本願の実施形態は、示され記載されたものに正確に限定されない。
【０１３４】
本発明の様々な実施形態は、発明を実施するための形態において上述されている。これらの説明は上述の実施形態を直接説明しているが、当業者は、本明細書に示され説明されている特定の実施形態に対する修正及び／または変形に想到し得ることが理解される。この説明の範囲内にあるそのような修正または変形は、その中に含まれることも意図されている。特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲の単語及び語句には、適用可能な分野（複数可）の当業者に通常の慣習的な意味が与えられることが発明者の意図である。
【０１３５】
本願の出願時に出願人に知られている本発明の様々な実施形態の前述の説明は提示されており、例示及び説明の目的のために意図されている。本説明は、網羅的であることも、開示された正確な形態に本発明を限定することも意図されておらず、上述の教示に照らして多くの修正及び変形が可能である。記載された実施形態は、本発明の原理及びその実際の応用を説明し、当業者が考えられる特定の用途に適した様々な実施形態及び様々な修正を加えて本発明を利用できるようにする。したがって、本発明は、本発明を実施するために開示された特定の実施形態に限定されないことが意図されている。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態を示して説明したが、本明細書の教示に基づいて、本発明及びそのより広い態様から逸脱することなく変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかであり、したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲内にある全てのそのような変更及び修正をその範囲内に包含するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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