(57)【要約】  本発明は、レナリドミドの新規な共結晶を提供する。本発明は、とりわけレゾルシノール、メチルパラベンおよびサッカリンとレナリドミドの新規な共結晶を提供する。本発明はまた、レゾルシノール、メチルパラベンおよびサッカリンとレナリドミドの共結晶の生産のためのプロセスを提供する。本発明はさらに、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを提供する。
2020535192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020535192.tif 000030
で表されるレナリドミド、およびコフォーマー（co-former）の共結晶であって、ここでコフォーマーが、レゾルシノール、メチルパラベンもしくはサッカリンから選択される、前記共結晶。
【請求項２】
共結晶が、式Ｖａ
【化２】
2020535192.tif 000031
で表されるレナリドミドレゾルシノール共結晶であって、およそ７．００±０．２、１２．７８±０．２、１３．９８±０．２、１４．２４±０．２、１６．１９±０．２、１９．４２±０．２、２４．８０±０．２、２５．７６±０．２、および２６．６２±０．２度２θにおいて主ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
図３に従うＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項２に記載のレナリドミドレゾルシノール共結晶。
【請求項４】
ほぼ２０２℃において吸熱を有するＤＳＣおよび図２に従うＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、請求項２に記載のレナリドミドレゾルシノール共結晶。
【請求項５】
共結晶が、式Ｖｂ
【化３】
2020535192.tif 000032
で表されるレナリドミドメチルパラベン共結晶であって、およそ１７．１２±０．２、１８．６９±０．２、１９．１５±０．２、２１．４７±０．２、２２．５４±０．２、２５．２７±０．２、２６．３６および２７．６９±０．２度２θにおいて主ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
【請求項６】
図６に従うＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項５に記載のレナリドミドメチルパラベン共結晶。
【請求項７】
ほぼ１２２℃において吸熱を有するＤＳＣおよび図５に従うＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、請求項５に記載のレナリドミドメチルパラベン共結晶。
【請求項８】
共結晶が、式Ｖｃ
【化４】
2020535192.tif 000033
で表されるレナリドミドサッカリン共結晶であって、およそ１４．９９±０．２、１６．０５±０．２、１９．１４±０．２、２０．１４±０．２、２２．５３±０．２、２５．１７±０．２および２５．７８±０．２，度２θにおいて主ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
【請求項９】
図９に従うＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項８に記載のレナリドミドサッカリン共結晶。
【請求項１０】
ほぼ１８５℃において吸熱を有するＤＳＣおよび図８に従うＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、請求項８に記載のレナリドミドサッカリン共結晶。
【請求項１１】
式Ｖａで表されるレナリドミドレゾルシノール共結晶の調製のためのプロセスであって、以下、
式ＩＩ
【化５】
2020535192.tif 000034
で表されるニトロ中間体を、好適な酸の存在下で、好適な温度において、好適な溶媒中で還元し、式Ｉ
【化６】
2020535192.tif 000035
の塩を得るステップ、
好適な温度において、好適な溶媒（単数または複数）中でレゾルシノールでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、式Ｖａ
【化７】
2020535192.tif 000036
で表される結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶を得るステップ、
を含む前記プロセス。
【請求項１２】
使用される好適な溶媒が、水である、請求項１１に記載の式Ｖａで表される結晶性レナリドミドレゾルシノール共結晶の調製のためのプロセス。
【請求項１３】
使用される好適な酸が、ＭｅＳＯ３Ｈ、ｐ−ＴｏｌＳＯ３ＨおよびＨＣｌから選択される、請求項１１に記載の式Ｖａで表される結晶性レナリドミドレゾルシノール共結晶の調製のためのプロセス。
【請求項１４】
使用される好適な酸が、ＭｅＳＯ３Ｈである、請求項１３に記載の式Ｖａで表される結晶性レナリドミドレゾルシノール共結晶の調製のためのプロセス。
【請求項１５】
好適な温度の範囲が、４５〜６０℃である、請求項１１に記載の式Ｖａで表される結晶性レナリドミドレゾルシノール共結晶の調製のためのプロセス。
【請求項１６】
式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶の調製のためのプロセスであって、以下、
式ＩＩ
【化８】
2020535192.tif 000037
で表されるニトロ中間体を、好適な温度において、好適な溶媒中で還元し、式Ｉ
【化９】
2020535192.tif 000038
で表されるレナリドミドを得るステップ、
好適な温度において、好適な溶媒（単数または複数）中で、メチルパラベンでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、
式Ｖｂ
【化１０】
2020535192.tif 000039
で表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶を得るステップ、
を含む、前記プロセス。
【請求項１７】
使用される好適な溶媒系が、水および／または有機溶媒であって、ここで有機溶媒が、アルコール、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコールから選択される、請求項１６に記載の式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶の調製のためのプロセス。
【請求項１８】
好適な温度の範囲が、７５〜８５℃である、請求項１１に記載の式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶の調製のためのプロセス。
【請求項１９】
式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶の調製のためのプロセスであって、以下、
式ＩＩ
【化１１】
2020535192.tif 000040
で表されるニトロ中間体を、好適な温度において、好適な溶媒中で還元し、式Ｉ
【化１２】
2020535192.tif 000041
で表されるレナリドミドを得るステップ、
好適な温度において、好適な溶媒（単数または複数）中で、でサッカリンでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、式Ｖｃ
【化１３】
2020535192.tif 000042
で表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶を得るステップ、
を含む、前記プロセス。
【請求項２０】
使用される好適な溶媒系が、Ｎ，Ｎ，ジメチルアセトアミドおよび／または有機溶媒であって、ここで有機溶媒が、アルコール、好ましくはＣ１−Ｃ３アルコールから選択される、請求項１９に記載の式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶の調製のためのプロセス。
【請求項２１】
結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスであって、以下、
（ｉ）式Ｖ
【化１４】
2020535192.tif 000043
で表されるレナリドミド共結晶の懸濁液を、好適な第１の溶媒中で、好適な温度にまで加熱し、澄明な溶液を得るステップ、ここでＲはレゾルシノール、メチルパラベンまたはサッカリンから選択されるコフォーマーである、
（ｉｉ）反応マス（mass）を好適な温度にまで冷却するステップ、
（ｉｉｉ）反応マスを好適な第２の溶媒と混合するステップ、
（ｉｖ）好適な期間好適な温度で攪拌するステップ、
（ｖ）結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離するステップ、
を含む、前記プロセス。
【請求項２２】
コフォーマーが、レゾルシノール、メチルパラベンまたはサッカリンから選択される、請求項２１に記載の結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセス。
【請求項２３】
好適な第１の溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたはその混合物から選択される、請求項２１に記載の結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセス。
【請求項２４】
好適な温度が、４０〜７０℃、好ましくは、５０〜７０℃の範囲において選択される、請求項２１に記載の結晶性無水レナリドミド形態IVの調製のためのプロセス。
【請求項２５】
好適な第２の溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその混合物から選択される、請求項２１に記載の結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセス。
【請求項２６】
結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスであって、以下、
（ｉ）式ＩＩ
【化１５】
2020535192.tif 000044
で表されるニトロ中間体を、好適な第１の溶媒中で還元し、好適な温度において、好適な溶媒（単数または複数）中でコフォーマーでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、式Ｉ
【化１６】
2020535192.tif 000045
で表されるレナリドミドを得るステップ、
（ｉｉ）反応マスを濃縮するステップ、
（ｉｉｉ）好適な第２の溶媒で上記の反応マスを処理するステップ、
（ｉｖ）結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離するステップ、
を含む、前記プロセス。
【請求項２７】
好適なコフォーマーが、レゾルシノール、メチルパラベンまたはサッカリンから選択される、請求項２６に記載の結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセス。
【請求項２８】
好適な第１の有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたはその混合物から選択される、請求項２６に記載の結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセス。
【請求項２９】
好適な第２の有機溶媒が、Ｃ１−Ｃ３アルコールから選択され、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等またはその混合物から選択される、請求項２６に記載の結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願：
本出願は、２０１７年９月２７日に出願した我々のインド特許出願ＩＮ２０１７４１０３４３６４の優先権の利益を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、レナリドミドの多形体に関する。とりわけ、本発明は、レナリドミドの共結晶およびプロセスその調製のためのプロセスに関する。本発明はまた、結晶性無水レナリドミドの調製のためのプロセスに関する。
【化１】
2020535192.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
本開示の背景および先行技術
サリドマイド類似体である、レブラミド（登録商標）（レナリドミド）は、抗血管新生および抗悪性腫瘍の特性を有する免疫調節剤である。レナリドミドについての化学名は、３（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンであり、分子式Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３および分子量２５９．３を有し、その構造式は、以下の通りである。
【化２】
2020535192.tif 000004
【０００４】
レナリドミドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、およびｄｅｌ（５ｑ）骨髄異形成症候群を包含するある造血器腫瘍細胞の増殖を抑制し、およびアポトーシスを誘導する。レナリドミドは、多発性骨髄腫を包含するいくつかのｉｎ  ｖｉｖｏ非臨床造血器腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖の遅延を引き起こす。レナリドミドの免疫調節性の特性は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化、ＮＫＴ細胞の数の増加、および単球による炎症促進性サイトカイン（例として、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６）の阻害を包含する。
【０００５】
レナリドミドは、米国特許第ＵＳ５，６３５，５１７にて開示された。レナリドミドは、化学的には３（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンである。
レナリドミドは、様々な固体状態の形態で存在することが知られている。
米国特許第７，９７７，３５７Ｂ２号は、非水溶媒系から得られうる、非溶媒和物の、結晶性材料としての形態Ａ；様々な溶媒系から得られうる、半水和物の、結晶性材料としての形態Ｂ；溶媒から得られうる、半溶媒和物の、結晶性材料としての形態Ｃ；アセトニトリルおよび水の混合物から調製される結晶性の、溶媒和物の多形としての形態Ｄ；二水和物の、結晶性の材料としての形態Ｅ；形態Ｅの脱水から得られうる非溶媒和物の、結晶性材料としての形態Ｆ；形態ＢおよびＥを、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で懸濁することから得られうる、非溶媒和物の、結晶性の材料としての形態Ｇ；形態Ｅを相対湿度０％にさらすことによって得られうる、部分的に水和物の、結晶性材料としての形態Ｈを開示する。
【０００６】
ＰＣＴ公報ＷＯ／２０１０／０６１２０９Ａ１は、無水レナリドミドの結晶形を開示する。
ＰＣＴ公報ＷＯ／２０１０／１２９６３６Ａ１は、約８．９、２５．９および２７．５±０．２度２θに位置する１以上の特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるであろう、レナリミドの結晶形態Ｉを開示する。
ＰＣＴ公報ＷＯ／２０１０／０５６３８４Ａ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むレナリドミドの溶媒和物、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むレナリドミドの溶媒和物を開示する。レナリドミドのジメチルホルムアミド溶媒和物は、約７．９、８．５、８．７、１２．１、１４．１、１４．５、１５．１、１５．８、１７．０、１７．９、１８．８、１９．６、２１．６、２２．０、２２．８、２３．３、２４．０、２４．４、２５．４、２６．６、および２６．９、±０．２度２θにおいて特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるであろう。レナリドミドのジメチルスルホキシド溶媒和物は、約７．７、８．８、１４．０、１４．６、１５．５、１５．９、１６．４、１７．４、１８．７、１９．５、２０．３、２１．０、２１．９、２２．３、２３．６、２４．６、２５．３、および２７．９、±０．２度２θにおいてピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるであろう。
【０００７】
米国特許第８，４２０，６７２Ｂ２号は、レナリドミド４分の１水和物（１：０．２５）の結晶形を開示する。結晶形は、約１２．１±０．２、１２．６±０．２、１３．４±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２３．９±０．２、２４．７±０．２、２５．８±０．２、および２８．６±０．２度２θにおいてピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるであろう。
米国特許第９，１０８，９４５Ｂ２号は、熱重量分析により２５〜２２５℃で、最大０．１３％の重量の減少を有する無水レナリドミドの結晶形を開示する。結晶形は、約１０．１７５±０．２、１１．２６９±０．２、１５．７７２±０．２、１６．２７７±０．２、１７．６４６±０．２、２０．０９９±０．２、２４．０９８±０．２、２５．２３０±０．２、２５．９８７±０．２、２８．３２０±０．２、および３２．５９５±０．２度２θにおいてピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられるであろう。
【０００８】
米国特許第９，８０８，４５０Ｂ２号は、コフォーマー（coformer）を含むレナリドミドの共結晶を開示する；ここでコフォーマーは、安息香酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、バニリン酸、または塩化亜鉛である。
米国特許第９，５４０，３４１Ｂ２号は、レナリドミドおよび尿素、または没食子酸、または没食子酸プロピル、またはシュウ酸、またはマロン酸、または塩化アンモニウム、またはＤＬ−酒石酸、またはＬ−酒石酸から選択される化合物を含む共結晶を開示する。
中国特許出願ＣＮ１０５８３７５５６Ａは、ニコチンアミドを含むレナリドミドの共結晶を開示する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の概要
本出願の側面は、レナリドミドの共結晶およびその調製のための安全で、単純＆経済的であるプロセスを提供する。本明細書に開示のプロセスの各ステップは、記載される多段階シーケンスの文脈および個々のものの両方が期待される。
本発明の第１の側面は、式Ｖ
【化３】
2020535192.tif 000005
の結晶性レナリドミド共結晶を提供する。
式中、Ｒは、レゾルシノールまたはメチルパラベンまたはサッカリンから選択されるコフォーマーである。
【００１０】
本発明の第２の側面は、図１に従う１Ｈ  ＮＭＲによって特徴付けられる、式Ｖａ
【化４】
2020535192.tif 000006
の結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶を提供する。
本発明の第３の側面は、ほぼ２００±３℃において吸熱を有するＤＳＣおよび図２に従うＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、式Ｖａの結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶を提供する。
本発明の第４の側面は、７．２０±０．２、１２．９０±０．２、１４．５０±０．２、１９．６０±０．２の主要な２θ値を有するＰＸＲＤおよび図３に従うＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、式Ｖａの結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶を提供する。
【００１１】
本発明の第５の側面は、式Ｖａ
【化５】
2020535192.tif 000007
の結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶の調製のためのプロセスを提供し、以下のステップを含む。
式ＩＩ
【化６】
2020535192.tif 000008
で表されるニトロ中間体を、好適な酸の存在化で、好適な温度において、好適な溶媒中で還元し、式Ｉ
【化７】
2020535192.tif 000009
の塩を得ること、
好適な温度において、好適な溶媒（単数または複数）中でレゾルシノールでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、式Ｖａ
【化８】
2020535192.tif 000010
で表される結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶を得ること。
【００１２】
さらに、本発明は、式Ｖａで表される結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶についての調製のためのプロセスに関しており、以下のステップを含む。
（ｉ）式ＩＩで表される化合物を、好適な温度における好適な溶媒中の好適な酸の存在下で好適な試薬を使用して還元し、式Ｉの塩を得ること、
（ｉｉ）好適な塩基を使用して、好適な範囲まで式Ｉを含有する溶液のｐＨを調整すること、
（ｉｉｉ）コフォーマー−レゾルシノールの好適な当量を添加すること、
（ｉｖ）好適な温度において反応混合物を攪拌すること、
（ｖ）好適な温度において反応混合物を濾過すること、
（ｖｉ）好適な溶媒／溶液で固体を洗浄すること、
（ｖｉｉ）好適な温度／真空において湿潤した固体を乾燥させて、新規な式Ｖａで表される結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶を得ること。
【００１３】
さらに、本発明は、以下からなる新規の式Ｖａで表されるレナリドミド−レゾルシノール共結晶の調製のためのプロセスを網羅し、ここで、
ステップ（ｉ）において、好適な試薬は、これに限定されないがＰｄ／Ｃを含有する。好適な溶媒は、水性溶媒または有機溶媒から選択される。
さらに、好適な溶媒系は、水または水および有機溶媒の混合物から選択され、ここで有機溶媒は、アルコール、好ましくは、これらに限定されないがＣ１−Ｃ３アルコールから選択される。
【００１４】
さらにステップ（ｉ）において、好適な酸は、ＭｅＳＯ３Ｈ、ｐ−ＴｏｌＳＯ３Ｈ、ＨＣｌ、好ましくは、これに限定されないがＭｅＳＯ３Ｈから選択される。
さらにステップ（ｉ）において、好適な温度は、２５〜５０℃、好ましくは２５〜３０℃の範囲において選択される。
さらにステップ（ｉｉ）において、好適なｐＨの範囲は、７〜１４、好ましくは７〜９の間で選択される。
さらにステップ（ｉｉｉ）において、好適な当量は、０．５〜１０、好ましくは１．５〜５．０の範囲において選択される。
【００１５】
さらにステップ（ｉｖ）および（ｖ）において、好適な温度は、２５〜９０℃、好ましくは２５〜７０℃の範囲において選択される。
さらにステップ（ｖｉ）において、好適な溶媒／溶液は、水またはレゾルシノール溶液を含有する水から選択される。
さらにステップ（ｖｉｉ）において、好適な温度は、２５〜９０℃、好ましくは４５〜６０℃の範囲において選択される。好適な真空は、５００〜７２０ｍｍＨｇ、好ましくは６００〜７２０ｍｍＨｇの範囲において選択される。
【００１６】
本発明の第６の側面は、図４に従う１Ｈ  ＮＭＲによって特徴付けられる、式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶を提供する。
【化９】
2020535192.tif 000011
本発明の第７の側面は、ほぼ１２０±５℃において吸熱を有するＤＳＣおよび図５に従うＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶を提供する。
本発明の第８の側面は、１７．１２±０．２、１８．６９±０．２、１９．１５±０．２、２１．４７±０．２、２２．５４±０．２、２５．２７±０．２、２６．３７±０．２、２７．６９±０．２の主要な２θ値を有するＰＸＲＤおよび図６に従うＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶を提供する。
【００１７】
本発明の第９の側面は、式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶の調製のためのプロセスを提供し、以下のステップを含む。
式ＩＩ
【化１０】
2020535192.tif 000012
で表されるニトロ中間体を、好適な温度において、好適な溶媒中で還元し、式Ｉ
【化１１】
2020535192.tif 000013
で表されるレナリドミドを得ること、
好適な温度において、好適な溶媒（単数または複数）中でメチルパラベンでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、式Ｖｂ
【化１２】
2020535192.tif 000014
で表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶を得ること。
【００１８】
さらに、本発明は、式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶についての調製のためのプロセスに関しており、以下のステップを含む。
（ｉ）好適な温度において、好適な溶媒中で、好適な試薬を使用して、式ＩＩで表される化合物を還元し、式Ｉで表されるレナリドミドを得ること（ｉｎ  ｓｉｔｕ）。
（ｉｉ）コフォーマー−メチルパラベンの好適な当量を添加すること。
（ｉｉｉ）好適な温度において反応混合物を攪拌すること。
（ｉｖ）好適な温度において反応混合物を濾過すること。
（ｖ）任意に好適な溶媒／溶液で固体を洗浄すること。
（ｖｉ）好適な温度／真空において湿潤した固体を乾燥させて、式Ｖｂで表される新規な結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶を得ること。
【００１９】
さらに、本発明は、以下からなる式Ｖｂで表される新規なレナリドミド−メチルパラベン共結晶の調製のためのプロセスを網羅し、ここで、
ステップ（ｉ）において、好適な試薬は、これに限定されないがＰｄ／Ｃを含有する。好適な溶媒は、水性溶媒または有機溶媒から選択される。
さらに、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップ（ｉｉｉ）において、好適な温度は、２５〜８５℃、好ましくは５０〜８５℃、より好ましくは７５〜８５℃の範囲において選択される。
【００２０】
さらにステップ（ｉｉ）において、好適な当量は、０．５〜１０、好ましくは２〜５．０の範囲において選択される。
さらにステップ（ｉｉｉ）において、好適な温度は、２５〜９０℃、好ましくは５０〜９０℃の範囲において選択される。
さらにステップ（ｉｖ）において、好適な温度は、２５〜５０℃、好ましくは２５〜３５℃の範囲において選択される。
【００２１】
さらにステップ（ｖ）において、好適な溶媒／溶液は、水またはメチルパラベン溶液を含有する水から選択される。
さらにステップ（ｖｉ）において、好適な温度は、２５〜９０℃、好ましくは４５〜８０℃の範囲において選択される。好適な真空は、５００〜７２０ｍｍＨｇ、好ましくは６００〜７２０ｍｍＨｇの範囲において選択される。
【００２２】
本発明の第１０の側面は、図７に従う１Ｈ  ＮＭＲによって特徴付けられる、式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶を提供する。
【化１３】
2020535192.tif 000015
本発明の第１１の側面は、ほぼ１８５±３℃において吸熱を有するＤＳＣおよび図８に従うＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶を提供する。
本発明の第１２の側面は、１５．００±０．２、１６．０５±０．２、１９．１４±０．２、２０．１４±０．２、２２．５３±０．２、２５．１８±０．２、２５．７９±０．２の主要な２θ値を有するＰＸＲＤおよび図９に従うＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶を提供する。
【００２３】
本発明の第１３の側面は、式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶の調製のためのプロセスを提供し、以下のステップを含む。
式ＩＩ
【化１４】
2020535192.tif 000016
で表されるニトロ中間体を、好適な温度において、好適な溶媒中で還元し、式Ｉ
【化１５】
2020535192.tif 000017
で表されるレナリドミドを得ること、
好適な温度において、好適な溶媒（単数または複数）中で、サッカリンでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、式Ｖｃ
【化１６】
2020535192.tif 000018
で表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶を得ること。
【００２４】
さらに、本発明は、式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶の調製のためのプロセスに関しており、以下のステップを含む。
（ｉ）好適な温度において、好適な溶媒中で、好適な試薬を使用して、式ＩＩで表される化合物を還元し、式Ｉで表されるレナリドミドを得ること（ｉｎ  ｓｉｔｕ）。
（ｉｉ）コフォーマー−サッカリンの好適な当量を添加すること。
（ｉｉｉ）好適な温度において、反応混合物を攪拌すること。
（ｉｖ）好適な貧溶媒（anti-solvent）を添加すること。
（ｖ）反応混合物を濾過すること
（ｖ）好適な溶媒／溶液で固体を洗浄すること。
（ｖｉ）好適な温度／真空において湿潤した固体を乾燥させて、式Ｖｃで表される新規な結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶を得ること。
【００２５】
さらに、本発明は、以下からなる式Ｖｃで表される新規なレナリドミド−サッカリン共結晶の調製のためのプロセスを網羅し、ここで、
ステップ（ｉ）において、好適な試薬は、これに限定されないがＰｄ／Ｃを含有する。好適な溶媒は、水性溶媒または有機溶媒から選択される。
さらに、好適な溶媒系は、有機溶媒から選択され、ここで有機溶媒は、Ｎ，Ｎ，ジメチルアセトアミドおよび／またはＣ１−Ｃ３アルコール、好ましくはこれに限定されないがＮ，Ｎ，ジメチルアセトアミドからのものである。
【００２６】
さらにステップ（ｉ）において、好適な温度は、２５〜７０℃、好ましくは５０〜７０℃の範囲において選択される。
さらにステップ（ｉｉ）において、好適な当量は、０．５〜１０、好ましくは２．５〜５．０の範囲において選択される。
さらにステップ（ｉｉｉ）において、好適な温度は、２５〜９０℃、好ましくは２５〜７０℃の範囲において選択される。
【００２７】
さらにステップ（ｉｖ）において、好適な溶媒／溶液は、Ｃ１−Ｃ３アルコール、好ましくはメタノールから選択される。
さらにステップ（ｖｉ）において、好適な温度は、２５〜９０℃、好ましくは４５〜７０℃の範囲において選択される。好適な真空は、５００〜７２０ｍｍＨｇ、好ましくは６００〜７２０ｍｍＨｇの範囲において選択される。
【００２８】
本発明の第１４の側面は、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを提供する。
【００２９】
本発明の第１５の側面は、レナリドミド共結晶の新規な結晶形を使用する、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを提供し、ここでコフォーマーは、レゾルシノール、メチルパラベン＆サッカリンから選択される。
【００３０】
本発明の第１６の側面は、式Ｖａで表されるレナリドミドレゾルシノール共結晶を使用する、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを提供し、以下のステップを含む。
ｉ．好適な第１の溶媒中の式Ｖａ
【化１７】
2020535192.tif 000019
で表されるレナリドミドレゾルシノール共結晶の懸濁液を好適な温度にまで加熱し、澄明な溶液を得ること。
ｉｉ．反応マス（mass）を好適な温度にまで冷却すること。
ｉｉｉ．反応マスを好適な第２の溶媒と混合すること。
ｉｖ．好適な期間室温にて攪拌すること。
ｖ．結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離すること。
【００３１】
さらに、本発明は、以下からなる結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを網羅し、ここで、
ステップ（ｉ）において、好適な第１の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたはその混合物から選択される。
さらにステップ（ｉ）において、好適な温度は、４０〜７０℃好ましくは５０〜６０℃の範囲において選択される。
【００３２】
さらにステップ（ｉｉｉ）において、好適な第２の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその混合物から選択される。
さらにステップ（ｉｖ）において、好適な温度は、１〜４ｈ、好ましくは１．５〜２ｈの間から選択される。
【００３３】
本発明の第１７の側面は、式Ｖｂで表されるレナリドミドメチルパラベン共結晶を使用する、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを提供し、以下のステップを含む。
ｉ．好適な第１の溶媒中の式Ｖｂ
【化１８】
2020535192.tif 000020
で表されるレナリドミドメチルパラベン共結晶の懸濁液を好適な温度にまで加熱し、澄明な溶液を得ること。
ｉｉ．反応マスを室温にまで冷却すること。
ｉｉｉ．反応マスを好適な第２の溶媒と混合すること。
ｉｖ．好適な期間室温にて攪拌すること。
ｖ．結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離すること。
【００３４】
さらに、本発明は、以下からなる結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを網羅し、ここで、
ステップ（ｉ）において、好適な第１の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたはその混合物から選択される。
さらにステップ（ｉ）において、好適な温度は、４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃の範囲において選択される。
【００３５】
さらにステップ（ｉｉｉ）において、好適な第２の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその混合物から選択される。
さらにステップ（ｉｖ）において、好適な温度は、１〜４ｈ、好ましくは１．５〜２ｈの間から選択される。
【００３６】
本発明の第１８の側面は、式Ｖｃで表されるレナリドミドサッカリン共結晶を使用する、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを提供し、以下のステップを含む。
ｉ．好適な第１の溶媒中の式Ｖｃ
【化１９】
2020535192.tif 000021
で表されるレナリドミドサッカリン共結晶の懸濁液を、好適な温度にまで加熱し、澄明な溶液を得ること。
ｉｉ．反応マスを室温にまで冷却すること。
ｉｉｉ．反応マスを好適な第２の溶媒と混合すること。
ｉｖ．好適な期間室温にて攪拌すること。
ｖ．結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離すること。
【００３７】
さらに、本発明は、以下からなる結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを網羅し、ここで、
ステップ（ｉ）において、好適な第１の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたはその混合物から選択される。
さらに、ステップ（ｉ）において、好適な温度は、４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃の範囲において選択される。
【００３８】
さらにステップ（ｉｉｉ）において、好適な第２の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその混合物から選択される。
さらにステップ（ｉｖ）において、好適な温度は、１〜４ｈ、好ましくは１．５〜２ｈの間から選択される。
【００３９】
本発明の第１９の側面は、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを提供し、以下のステップを含む。
式ＩＩ
【化２０】
2020535192.tif 000022
で表されるニトロ中間体を、好適な温度において、好適な第１の溶媒中で還元し、式Ｉ
【化２１】
2020535192.tif 000023
で表されるレナリドミドを得ること、好適な温度においてコフォーマーでｉｎ  ｓｉｔｕにて処理し、式Ｖ
【化２２】
2020535192.tif 000024
で表されるレナリドミド−共結晶を得ること（ｉｎ  ｓｉｔｕ）。
［式中Ｒは、レゾルシノール、メチルパラベン＆サッカリンから選択されるコフォーマーである］
【００４０】
式Ｖで表されるレナリドミド−共結晶を、好適な温度において好適な第２の溶媒で処理すること（ｉｎ  ｓｉｔｕ）、好適な期間攪拌し、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離すること。
さらに、本発明は、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶについての調製のためのプロセスに関しており、以下のステップを含む。
（ｉ）好適な温度において、好適な溶媒中で好適な試薬を使用して式ＩＩで表される化合物を還元し、式Ｉで表されるレナリドミドを得ること（ｉｎ  ｓｉｔｕ）。
（ｉｉ）コフォーマー［レゾルシノール、メチルパラベン＆サッカリンから選択されるコフォーマー］の好適な当量を添加すること。
（ｉｉｉ）好適な温度において、反応混合物を攪拌し、レナリドミド共結晶を得ること（ｉｎ  ｓｉｔｕ）。
（ｉｖ）上記のレナリドミド共結晶（ｉｎ  ｓｉｔｕ）を第２の溶媒で処理すること。
（ｖ）得られた固体を単離すること、洗浄すること。
（ｖｉ）湿潤した固体を好適な温度／真空において乾燥させて、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを得ること。
【００４１】
さらに、本発明は、以下からなる結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセスを網羅し、ここで、
ステップ（ｉ）において、好適な試薬は、これに限定されないがＰｄ／Ｃを含有する。好適な溶媒は、水性溶媒または有機溶媒から選択される。
さらに、好適な溶媒系は、水または有機溶媒から選択され、ここで有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドから選択される。
【００４２】
さらにステップ（ｉ）において、好適な温度は、５０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃の範囲において選択される。
さらにステップ（ｉｖ）において、好適な第２の溶媒は、アルコール性溶媒から選択され、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコールから選択される。
結果的に、本発明の種々の結晶性レナリドミドの形態が、調製され、直行分析ツール（orthogonal analytical tools）によって特徴付けられる。
【００４３】
特徴付けの技法：
ＦＴ−ＩＲ、ＤＳＣ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＰＸＲＤの技法が、共結晶を特徴付けるために使用された。赤外分光法は、化学結合および相互作用についての多くの量の情報を提供する。それは、迅速で、非破壊的な分析方法である。
粉末Ｘ線回折は、種々の結晶構造を決定するためにもっともよく使用される技法の１つである。この技法は、多形または共結晶であり得る、新しい結晶学的モチーフの存在を識別し得る。それは、非破壊的な方法であり、および各構造について固有の回折パターンを提供する。
示唆走査熱量測定は、種々の熱イベントに関する反応の熱に基づく特徴付けの方法である。製薬業にとって、ＤＳＣは、ＡＰＩの融点を得て、よってその純度を決定するために最もよく使用される。共結晶の分析について、コフォーマーと共結晶自身の融点の間には明確な差異が存在する。
【００４４】
機器パラメータ：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用したBruker社製４００ＭＨｚ分光計において記録され、化学シフトは、ＴＭＳより低磁場のｐｐｍとして報告される。
ＤＳＣを、Discovery DSC（TA instruments）で実施した。約３〜５ｍｇの試料を、オートサンプラー上に置くために、圧着されたアルミニウム製サンプルパンに配置した。温度範囲は、３０〜３５０℃＠１０℃／ｍｉｎであった。試料を、５０ｍＬ／ｍｉｎで流れる窒素流でパージした。
Equilibrate：３０℃
Ramp：１０℃／ｍｉｎ
Range：３０℃〜３５０℃
【００４５】
ＦＴ−ＩＲスペクトル（フーリエ変換Ｒ分光学）を、ＫＢｒスプリッタおよびＤＴＧＳ  ＫＢｒ検出器を備えたFisher Scientific（NICOLET-iS50-FTIR）を使用して記録した。スペクトルを、４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１の範囲で記録した。
Ｘ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を、４０ｍＡの電流強度および４０ｋＶ電圧を伴うＬＹＮＸＥＹＥ検出器を備えた、機器XRD BRUKER D8 ADVANCEを使用して得た。
【００４６】
試料を、Si-Zeroバックグランドサンプルホルダー上に準備し、および以下のパラメータを使用して分析した：
−Scanning range（°）：３．０００〜６０．０００
−Step size（°）：０．０３
−Scan type：Locked coupled
−Scanning mode：continuous
−Count time per step（s）：０．５
−Delay time（s）：０
−Divergent slit：０．３００
−anti-scatter slit：０．３００
【００４７】
本発明の利点：
ＡＰＩは、様々な固体状態の形態で存在し得、それには以下を包含する：多形；溶媒和物；水和物；塩；共結晶およびアモルファス形態。それぞれの形態は、処方されたＡＰＩのバイオアベイラビリティ、安定性、製造可能性および他の性能特徴に大いに影響を与え得る、その固有の生理化学的特性を示す。
アモルファス形態と比較すると、結晶形はしばしば、大抵活性化合物の製造または製剤が、規制当局の承認のために必要とされる純度レベルおよび均一性に寄与する、所望される固有の物理学的および／または生物学的特徴を示す。ゆえに、ＡＰＩの実質的に純粋で、結晶性の、および安定な形態における薬学的に活性な成分を提供することが所望される。
【００４８】
さらにまた、薬学的に有用な化合物のさらなる結晶形の供給は、医薬産物の性能プロファイルを改善するための機会を提供する。とりわけ、薬学的に有用な化合物のすべての固体形態が、等しく医薬の剤形の開発に適しているというものではない。したがって、製剤科学者が選択することができる材料の蓄積を広げて、改善された特徴を有する薬物の新しい剤形を彼が設計することが可能とすることが所望される。
簡単に言うと、共結晶は、薬物および他の良性の分子または特定の化学量論組成を有するコフォーマーの結晶を形成することによって可溶性および溶解を高めることのできる医薬品材料の重要なクラスである。
【００４９】
AlmarssonおよびZaworotkoの医薬品共結晶の定義−共結晶は、活性医薬成分（ＡＰＩ）と共結晶フォーマー（co-crystal former）（ＣＦ）の間で形成されるものであり、周囲条件下で固体であり、および２つの構成要素に制限されないものである。結晶の構成要素は、水素結合または他の非共有結合性および非イオン性相互作用によって相互作用する（Oe. Almarsson, M.J. Zaworotko, "Crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases. Do pharmaceutical co-crystals represent a new path to improved medicines?" Chem. Commun. 2004, 17, pp. 1889-1896）に従う。
【００５０】
新規な結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶の利点：
・吸湿性は、レナリドミド半水和物のそれより低いか、または同程度である。形態Ｃは、約６．０３％の有意な重量の減少を経る（ＵＳ７４６５８００Ｂ２）。しかしながら、新規なレナリドミド−レゾルシノール共結晶は、有意な重量の変化を示さない。
・新規なレナリドミド−レゾルシノール共結晶は、熱的に安定している（正味、少なくとも最大で８０℃）。
・水懸濁液実験を、レナリドミド半水和物に関して相対的な可溶性を理解するために実施した。結果的に、レナリドミド−レゾルシノール共結晶は、水で懸濁された。１日後の試料のＰＸＲＤ分析は、共結晶が、レナリドミド半水和物よりも高い可溶性であることを示す、異なる形態に変換していることを示した。
・調製の経済的なプロセス。
・手順は、レナリドミドの単離を含まないレナリドミド共結晶の形成のｉｎ  ｓｉｔｕでの合成を含む。
・新規なレナリドミド−レゾルシノール共結晶の調製のためのプロセスは、都合よくスケールアップする。
・新規なレナリドミド−レゾルシノール共結晶の調製のためのプロセスは、不活性状態の必要性を含まない。
【００５１】
結晶性無水レナリドミド形態ＩＶ：
これは、Cryst. Growth, 2017, 17, 612-628に開示されている。しかしながら、プロセスは、形態ＩＶを得るために、レナリドミド半水和物を高い温度にまで加熱することを含む。
プロセスは、以下の不利な点を有する。
→都合よくスケールアップしない。
→所望される多形、すなわち形態ＩＶを得るために、特定の温度（１４０℃）が必要である。温度のいかなる変化も、異なる多形をもたらすであろう。
→インプットは、レナリドミド半水和物である。
新規な結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶の利点：
→サッカリンは、薬学的に許容し得、およびFDA Inactive Ingredientsに列挙されている。
→サッカリン毒性−急性経口毒性（ＬＤ５０）：１７０００ｍｇ／ｋｇ［マウス］）
→都合よくプロセスをスケールアップする。
→結晶性レナリドミドの単離は、無水、半水和物または二水和物などのいずれかの形態におけるいずれかのレナリドミドを含まない。
【００５２】
図の簡単な説明
本開示が、容易に理解され、および実践的な効果へと移されるであろうために、参照を、ここで添付の図に関して説明されるような例示の態様とするであろう。以下の詳細な説明と一緒にある図は、本明細書の一部に組み込まれ、および一部を形成し、さらに態様を説明し、および本開示に従った様々な原理および利点を解説するために提供し、ここで：
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１：式Ｖａで表される結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンを説明する。
【図２】図２：式Ｖａで表される結晶性レナリドミド−レゾルシノール共結晶のＤＳＣサーモグラムを説明する。
【図３】図３：式Ｖａで表される結晶性のレナリドミド−レゾルシノール共結晶のＰＸＲＤを説明する。
【図４】図４：式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンを説明する。
【００５４】
【図５】図５：式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶のＤＳＣサーモグラムを説明する。
【図６】図６：式Ｖｂで表される結晶性レナリドミド−メチルパラベン共結晶のＰＸＲＤを説明する。
【図７】図７：式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンを説明する。
【図８】図８：式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶のＤＳＣサーモグラムを説明する。
【図９】図９：式Ｖｃで表される結晶性レナリドミド−サッカリン共結晶のＰＸＲＤを説明する。
【図１０】図１０：結晶性無水レナリドミド形態ＩＶのＰＸＲＤを説明する。
【００５５】
上記の図中に表されている化合物の分析の方法は、以下のものである：
ＰＸＲＤ分析
約３００ｍｇの粉末試料をサンプルホルダー上に取り、スライドガラスを用いてサンプルホルダー上に一様にしっかりと詰めて、および粉末Ｘ線回折を、４０ｋＶおよび３０ｍＡ粉末でＣｕ−Ｋα  Ｘ線照射（λ＝１．５４０６Å）を使用するBruker社製D8 Advance回折計（Bruker-AXS、カールスルーエ、ドイツ）で記録した。Ｘ線回折パターンを、１°／ｍｉｎの走査速度で３〜５０°の範囲の２θにわたって収集した。
【００５６】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣを、Mettler Toledo社のＤＳＣ  ８２２ｅモジュールで実施した。４〜６ｍｇの試料を、圧着されているが通気されているアルミニウム製サンプルパンに配置した。温度範囲は、３０〜２５０℃＠１０℃／ｍｉｎであった。試料を、８０ｍＬ／ｍｉｎで流れる窒素流によってパージした。
【００５７】
ＩＲ分析
ＩＲを、Fisher Scientific（NICOLET-iS50-FTIR）で実施した。約５ｍｇの試料を、ダイヤモンドＡＴＲサンプリングステーションの領域にわたって広げ、および４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１の間で試料スペクトルを収集し、好適な強度のスペクトルを得た（２０００ｃｍ−１で６０％を上回る透過率）。
【００５８】
本発明の詳細な説明
本発明の態様は、以下にて特定の例を使用してさらに説明される。例は、本発明のある態様のよりよい理解のために提供され、いずれの様式においても、その範囲を限定するものではない。本記載の教示を使用する当業者にとって明白である可能な改変および同等物および本発明の分野における一般的な技術もまた、本明細書の一部を形成すべきものであり、その範囲内に包含されることが意図される。
【００５９】
スキーム：
スキーム−１：結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製：
【化２３】
2020535192.tif 000025
【００６０】
全般的な例−１：
水素化反応器（hydrogenator）に式ＩＩ、好適な溶媒および水素化触媒を添加した。反応マスを、好適な温度においてＨ２雰囲気下で好適な時間攪拌した。反応の完了後に、反応マスを冷却し、濾過して、および溶液中に得られたものとしての産物を、チャコール処理（charcoalisation）に供し、これに続いて好適なコフォーマーＲ［ここでＲは、レゾルシノール、メチルパラベン＆サッカリンから選択される］で処理し、好適な温度で好適な時間攪拌して、および式Ｖで表される結晶性レナリドミド共結晶を単離した。式Ｖで表される結晶性レナリドミド共結晶を、好適な第１の溶媒中に溶解し、好適な温度にまで加熱して、および好適な温度にまで冷却し、第２の溶媒の添加がこれに続いた。反応マスを好適な期間攪拌し、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離した。
上記にて説明されるように、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶは、レゾルシノール、メチルパラベン＆サッカリンから選択されるコフォーマーのいずれかを使用して簡便に調製される。
【００６１】
例１ａ：［結晶性レナリドミドサッカリン共結晶を使用すること］
【化２４】
2020535192.tif 000026
【００６２】
ステップ−Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）中の式ＩＩ（５０．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）の懸濁液に、水素化反応器内で１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。マスを、２５±５℃においてＨ２ガス（９０ｐｓｉ）雰囲気下で攪拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣを通してモニターされる）、マスをＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）で洗浄した。その結果得られる濾液を、チャコール（５．０ｇ、０．１％ｗ／ｗ）処理に供し、５５±５℃においてＣｅｌｉｔｅベッドを通して濾過して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）で洗浄し、ＤＭＡｃ中の溶液（４８０ｇ）として式Ｉを得た。
【００６３】
ステップ−Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４８０ｇ、０．１６６ｍｏｌ、ステップ−Ａから得られる）中の式Ｉの溶液に、式ＩＩＩｃ（１０６．６ｇ、０．５８２ｍｏｌ）を添加した。マスを減圧下で濃縮し、シロップ状のマスを得た。それを２５±５℃でＭｅＯＨ（４３１ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）と接触させ、濾過し、および５５±５℃において減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体（７１．０ｇ）として式Ｖｃを得た。
【００６４】
ステップ−Ｃ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０．０ｍＬ、４．０ｖｏｌ）中の式Ｖｃ（２０．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の混合物を、４５〜５０℃にまで加熱し、２５〜３０℃にまで冷却した。メタノール（２００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）を添加し、形成された固体を濾過し、および８０℃において真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として式Ｉを得た。
【００６５】
スキーム−２：共結晶の単離を伴わない結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製：
【化２５】
2020535192.tif 000027
【００６６】
全般的な例−２：
水素化反応器に式ＩＩ、好適な溶媒および水素化触媒を添加した。反応物を、好適な温度においてＨ２雰囲気下で好適な時間攪拌した。反応の完了後に、反応マスを冷却し、濾過して、および溶液中に得られるものとしての産物を、チャコール処理に供した。チャコール処理した（charcoalised）溶液を、好適なコフォーマーＲ［ここでＲは、レゾルシノール、メチルパラベン＆サッカリンから選択される］で処理し、好適な温度で好適な時間攪拌して、および得られるものとしての式Ｖのレナリドミド共結晶を、単離なしで次のステップに持っていった。式Ｖのレナリドミド共結晶の溶液を、好適な温度にまで加熱し、および室温にまで冷却して、第２の溶媒の添加がこれに続いた。反応マスを好適な期間攪拌し、および結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを単離した。
上記にて説明されるように、結晶性無水レナリドミド形態ＩＶは、レゾルシノール、メチルパラベン＆サッカリンから選択されるコフォーマーのいずれかを使用して簡便に調製される。
【００６７】
例−２ａ：
ステップ−ａ：
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）中の式ＩＩ（１００ｇ、０．３４５ｍｏｌ．）の懸濁液に、水素化反応器内で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。この反応マスを、６０±５℃においてＨ２雰囲気下で３時間攪拌した。ＨＰＬＣによって示される反応の完了後に、マスを２５±５℃にまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）で洗浄した。濾液を反応器内に移し、チャコール処理して、およびマスを４５±５℃でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）で洗浄して、黄色の溶液としてＤＭＡｃ中の式Ｉを得た。
【００６８】
ステップ−ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１９４ｍｏｌ．ステップ−ａにおいてと同様に得られる）中の式Ｉの溶液に、式ＩＩＩｃのコフォーマーとしてのサッカリン（１２５．６７ｇ、０．６８６ｍｏｌ．）を接触させた。このマスを減圧下で濃縮し、シロップ状のマス（式Ｖｃ）を得た。このマスをメタノール（１０１８ｍＬ、２０．０ｖｏｌ．）で処理し、次いで２５±５℃で１時間攪拌し、濾過して、メタノール（１０１．７４ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）で洗浄し、および６０±５℃において減圧下で１６時間乾燥させて、オフホワイトの固体（３６．５ｇ、７１．７５％）として式Ｉを得た。得られた固体を、任意に２５〜３０℃においてメタノール（２０．０ｖｏｌ）で処理し、および濾過した。化合物を、６０±５℃において減圧下で１６時間乾燥させて、オフホワイトの固体として式Ｉの結晶性無水レナリドミド形態ＩＶを得た。
【００６９】
例−２ｂ：
ステップ−ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）中の式ＩＩ（１００ｇ、０．３４５ｍｏｌ．）の懸濁液に、水素化反応器内で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。この反応マスを、６０±５℃において、Ｈ２雰囲気下で３時間攪拌した。ＨＰＬＣによって示される反応の完了後に、マスを２５±５℃にまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）で洗浄した。濾液を、反応器内に移し、チャコール処理して、およびマスを４５±５℃でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）で洗浄して、黄色の溶液としてジメチルアセトアミド中の式Ｉを得た。
【００７０】
ステップ−ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の式Ｉで表される化合物（０．０１９４ｍｏｌ、ステップ−ａにおいてと同様に得られる）を、減圧下で透明なシロップ状のマスになるまで濃縮した。式ＩＩＩｃ（０．０３９ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を、マスに添加し、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ、１．０ｖｏｌ）をチャージした。このマスを２５〜３０℃で６〜１２時間攪拌し、メタノール（１０ｖｏｌ）を添加して、２５〜３０℃で１時間攪拌し、濾過して、および４５〜５０℃において真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として式Ｉを得た。
【００７１】
例−２ｃ：
ステップ−ａ：
例−２ｂのステップ−ａのとおりに実施した。
ステップ−ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の式Ｉの溶液（０．３８８ｍｏｌ）に、式ＩＩＩｃのサッカリン（１．３５６ｍｏｌ）を添加した。この溶液を、減圧下で透明なシロップ状のマスになるまで濃縮した。このマスを２５±５℃でメタノール（１０．０ｖｏｌ）に添加し、次いで２５±５℃で１時間攪拌し、および濾過した。それを６０±５℃において減圧下で１６時間乾燥させて、オフホワイトの固体として式Ｉを得た。
【００７２】
例−２ｄ：
ステップ−ａ：
例−１ａのステップ−Ａ＆Ｂのとおりに実施した。
ステップ−ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｖｏｌ．）中の式Ｖｃ（１５０ｇ、０．２３９ｍｏｌ．）の懸濁液を、攪拌下で５５±５℃にまで加熱し、澄明な溶液を得た。この溶液を、２５±５℃にまで冷却した。それをメタノール（１０．０ｖｏｌ．）へと添加し、２５±５℃で１．５時間攪拌して、濾過し、およびメタノール（２．０ｖｏｌ．）で洗浄した。化合物を、６０±５℃において減圧下で１６時間乾燥させて、オフホワイトの固体（３８．５０ｇ）として式Ｉを得た。
【００７３】
スキーム３：結晶性レゾルシノール共結晶の調製：
【化２６】
2020535192.tif 000028
【００７４】
例３ａ：式ＩＩで表される化合物（７．００ｇ）、水（１０５ｍＬ、１５ｖｏｌ）、メタンスルホン酸（３．９２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％ローディング、５０％ｗｅｔ、０．７０ｇ）の懸濁液へと、水素ガス（９０ｐｓｉ）を２５〜３０℃でパージした。反応の経過をＨＰＬＣによりモニターした。反応の完了後、マスを濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液のｐＨを、トリエチルアミン（９．０ｍＬ）を添加することにより調整した。得られた懸濁液を水（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄し、式ＩＩＩａで表される化合物（４．５８ｇ）の添加がこれに続いた。マスを、６５〜７０℃で５〜６時間加熱した。それを６０〜７０℃に冷却し、濾過し、および４５〜５０℃において減圧下で乾燥させて、結晶性の固体として式Ｖａで表されるレナリドミド−レゾルシノール共結晶を得た。それは、１Ｈ  ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＦＴ−ＩＲ、ＰＸＲＤおよびＴＧＡによって特徴付けられた。
【００７５】
例３ｂ：水（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）における式Ｉで表される化合物（１０．０ｇ）の懸濁液へと、式ＩＩＩａで表される化合物（６．３７ｇ、１．５０ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物を、６５〜７０℃で５〜６時間加熱した。次いで高温条件下で濾過し、および４５〜５０℃において真空下で乾燥させて、結晶性の固体として式Ｖａで表されるレナリドミド−レゾルシノール共結晶を得た。
【００７６】
例３ｃ：酢酸エチル（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の式Ｉで表される化合物（１．０ｇ）の懸濁液へと、式ＩＩＩａで表される化合物（１．７０ｇ、４．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物を、２５〜３０℃で５〜６時間攪拌した。次いで濾過し、および４５〜５０℃において真空下で乾燥させて、結晶性の固体として式Ｖａで表されるレナリドミド−レゾルシノール共結晶を得た。
【００７７】
スキーム−４：レゾルシノール共結晶からの結晶性無水レナリドミド形態ＩＶの調製のためのプロセス：
【化２７】
2020535192.tif 000029
【００７８】
例−４：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０．０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．）中の式Ｖａ（５．０ｇ、０．０１９２ｍｏｌ  例３ａにて言及された手順により得られる）の懸濁液を、攪拌下で６５±５℃にまで加熱し、澄明な溶液を得た。溶液を２５±５℃にまで冷却し、このマスを２５±５℃においてメタノール（５０．０ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．）と接触させ、およびろ過した。化合物を、６０±５℃において真空下で１６時間乾燥させて、オフホワイトの固体の結晶性無水レナリドミド形態ＩＶ（３．５０ｇ、７０％）として式Ｉを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
2020535192.tif 000052
【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
2020535192.tif 000056
【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【国際調査報告】
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