(57)【要約】  本明細書では、炎症性疾患、例えば、関節リウマチを有する対象における感染または心血管疾患（CVD）のリスクを評価するための方法が提供される。この方法には、免疫アッセイを実行して、感染およびCVDリスクを評価するための追加の臨床変数を伴うまたは伴わない炎症性バイオマーカに関連するバイオマーカの発現の定量的データに基づくスコアを生成することが含まれる。また、治療決定を導くための炎症性バイオマーカの使用も提供される。
2020534524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性疾患を有する対象の感染または心血管疾患（CVD）のリスクを評価するための方法であって、
前記対象からの第1の血液サンプルに対して少なくとも1つの免疫アッセイを実行して、少なくとも2つのタンパク質マーカのタンパク質レベルデータを含む第1のデータセットを生成することであって、前記少なくとも2つのタンパク質マーカが、キチナーゼ3様1（軟骨糖タンパク質−39）（CHI3L1）；C反応性タンパク質、ペントラキシン関連（CRP）；上皮成長因子（ベータウロガストロン）（EGF）；インターロイキン6（インターフェロン、ベータ2）（IL6）；レプチン（LEP）；マトリックスメタロペプチダーゼ1（間質コラゲナーゼ）（MMP1）；マトリックスメタロペプチダーゼ3（ストロメリシン1、プロゲラチナーゼ）（MMP3）；レジスチン（RETN）；血清アミロイドA1（SAA1）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1A（TNFRSF1A）；血管細胞接着分子1（VCAM1）；および血管内皮成長因子A（VEGFA）；から選択される少なくとも2つのマーカを含む、生成すること；ならびに
解釈関数を使用して、前記第1のデータセットからリスクスコアを決定することであって、前記リスクスコアが、前記対象の感染またはCVDのリスクを予測する、決定すること
を含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも2つのタンパク質マーカが、CHI3L1；CRP；EGF；IL6；LEP；MMP1；MMP3；RETN；SAA1；TNFRSF1A；VCAM1；およびVEGFAを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記スコアが臨床評価と比較される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記臨床評価が、DAS、DAS28、DAS28−CRP、DAS28−ESR、シャープスコア、圧痛関節カウント（TJC）、および腫脹関節数（SJC）からなる群から選択される、請求項2または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも1つの免疫アッセイが多重アッセイを含む、請求項1または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも1つの免疫アッセイの性能が、
前記タンパク質マーカを含む前記第1の血液サンプルを取得すること；
前記第1の血液サンプルを複数の異なる試薬と接触させること；
前記試薬とマーカとの間に複数の異なる複合体を生成すること；および
前記複合体を検出して前記データを生成すること
を含む、請求項1または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記解釈関数が予測モデルに基づく、請求項1または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
関節リウマチ（RA）における炎症性疾患である、請求項1または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
感染のリスクが肺炎または敗血症のうちの1つ以上であり、かつ／またはCVDのリスクが複合冠状動脈疾患（CHD）の結果により定義される、請求項1または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記CHDが、心筋梗塞（MI）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、または冠動脈バイパス移植（CABG）のうちの1つ以上である、請求項9または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記リスクスコアが、少なくとも1つの臨床変数を表す少なくとも1つの試験臨床スコアと組み合わされる、請求項1または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも1つの臨床スコアが、年齢、性、性別、喫煙状態、脂肪過多、ボディマス指数（BMI）、血清レプチン、および人種／民族性から選択される少なくとも1つの臨床変数を組み込む、請求項11または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも1つの臨床スコアが、年齢、性別、および人種を組み込む、請求項12または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも1つの臨床スコアが、年齢および性別を組み込む、請求項12または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
自己免疫障害を有する対象において治療レジメンを推奨するための方法であって、
a）前記第1の対象からの第1の血液サンプルに対して少なくとも1つの免疫アッセイを実行して、少なくとも2つのタンパク質マーカのタンパク質レベルデータを含む第1のデータセットを生成することであって、前記少なくとも2つのタンパク質マーカが、キチナーゼ3様1（軟骨糖タンパク質−39）（CHI3L1）；C反応性タンパク質、ペントラキシン関連（CRP）；上皮成長因子（ベータウロガストロン）（EGF）；インターロイキン6（インターフェロン、ベータ2）（IL6）；レプチン（LEP）；マトリックスメタロペプチダーゼ1（間質コラゲナーゼ）（MMP1）；マトリックスメタロペプチダーゼ3（ストロメリシン1、プロゲラチナーゼ）（MMP3）；レジスチン（RETN）；血清アミロイドA1（SAA1）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1A（TNFRSF1A）；血管細胞接着分子1（VCAM1）；および血管内皮成長因子A（VEGFA）；から選択される少なくとも2つのマーカを含む、生成すること；
b）解釈関数を使用して、前記第1のデータセットからリスクスコアを決定することであって、前記リスクスコアが、前記第1の対象の感染またはCVDのリスクを予測する、決定すること；ならびに
c）
i）前記スコアが低い場合は治療レジメンを推奨しない：または
ii）前記スコアが高い場合は治療レジメンを推奨すること
を含む、方法。
【請求項１６】
前記少なくとも2つのタンパク質マーカが、CHI3L1；CRP；EGF；IL6；LEP；MMP1；MMP3；RETN；SAA1；TNFRSF1A；VCAM1；およびVEGFAを含む、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記スコアが臨床評価と比較される、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記臨床評価が、DAS、DAS28、DAS28−CRP、DAS28−ESR、シャープスコア、圧痛関節カウント（TJC）、および腫脹関節数（SJC）からなる群から選択される、請求項16または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも1つの免疫アッセイが多重アッセイを含む、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも1つの免疫アッセイの性能が、
前記タンパク質マーカを含む前記第1の血液サンプルを取得すること；
前記第1の血液サンプルを複数の異なる試薬と接触させること；
前記試薬とマーカとの間に複数の異なる複合体を生成すること；および
前記複合体を検出して前記データを生成すること
を含む、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記解釈関数が予測モデルに基づく、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
関節リウマチ（RA）における炎症性疾患である、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
感染のリスクが肺炎または敗血症のうちの1つ以上であり、かつ／またはCVDのリスクが複合冠状動脈疾患（CHD）の結果により定義される、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記CHDが、心筋梗塞（MI）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、または冠動脈バイパス移植（CABG）のうちの1つ以上である、請求項23または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
1〜100のスケールで、前記スコアが約30以下である場合、前記スコアが低い、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
1〜100のスケールで、前記スコアが約30より大きい場合、前記スコアが高い、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
1〜100のスケールで、前記スコアがフレアの予測であり、前記スコアが約30以下である場合、前記スコアが低い、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
1〜100のスケールで、前記スコアがフレアの予測であり、前記スコアが約30より大きい場合、前記スコアが高い、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記リスクスコアが、少なくとも1つの臨床変数を表す少なくとも1つの試験臨床スコアと組み合わされる、請求項15または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも1つの臨床スコアが、年齢、性、性別、喫煙状態、脂肪過多、ボディマス指数（BMI）、血清レプチン、および人種／民族性から選択される少なくとも1つの臨床変数を組み込む、請求項29または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも1つの臨床スコアが、年齢、性別、および人種を組み込む、請求項30または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも1つの臨床スコアが、年齢および性別を組み込む、請求項30または上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、2017年9月14日に出願された米国出願第62，558，436号の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本出願は、バイオインフォマティクスならびに炎症性および自己免疫疾患の分野を対象とし、関節リウマチ（「RA」）などの炎症性疾患を有する患者の心血管疾患または心筋梗塞、および重篤な感染のリスクを評価する方法を用いる。RAは、炎症性疾患の例であり、慢性の全身性自己免疫障害である。これは、世界で最も一般的な全身性自己免疫疾患のうちの1つである。RA対象の免疫系は、対象の関節だけでなく、肺、血管、および心膜を含む他の臓器を標的とし、関節の炎症（関節炎）、広範囲にわたる内皮炎症、さらには関節組織の破壊さえ引き起こす。
【背景技術】
【０００３】
RAと心血管疾患（CVD）との間には密接な関係が存在する。RAに関連した死亡のほぼ半分は、CVDおよびその基礎となるアテローム性動脈硬化症の結果であり、それ自体が炎症性疾患であると推定されている。RAおよびアテローム性動脈硬化症の両方に共通する病原性の特徴には、炎症誘発性サイトカイン、急性期反応物レベルの上昇、新血管新生、T細胞活性化、および白血球接着分子、ならびに内皮細胞損傷が含まれる。心筋梗塞（MI）、心不全、および脳卒中は、RA患者では罹患していない個人の2〜4倍の割合で発生する。
【０００４】
CVDイベントに対する個人の将来のリスクを推定するために開発された最も確立されたリスクツールは、フラミンガムスコアおよびレイノルズスコアである。これらのスコアは、年齢、性、コレステロール、血圧、および喫煙を含有するアルゴリズムに基づいて10年のリスクスコアを生成する。レイノルズスコアは、10年のリスクスコアを生成する際にC反応性（CRP）をさらに評価する。しかしながら、これらのスコアは、RAで非常に代表されるグループである女性および若年者では個人のリスクを予測するのにあまり効果的ではない。
【０００５】
RAの管理を複雑にする別の問題は、特に患者がコルチコステロイドでも治療されている場合、RA患者の重篤な感染（複数可）の発症リスクが高いことである。すなわち、一部のRA患者は、重篤な感染に対して脆弱である。医師は、一般的にRA患者の重篤な感染のリスクを認識しているが、RA患者の重篤な感染の高頻度は、部分的には十分に理解されておらず、これが明らかになるのは長い期間（3〜10年）を経て初めてであり、さらに重要なのは、処方する医師が感染の実際の治療に直接責任を持つ医師ではもはやなくなってきていることである。感染が集中治療室の専門知識が必要なほど重篤である場合、多くの場合、感染は一般医師または感染の専門家もしくは内科医によって治療される。連続感染の場合、それぞれの重篤な感染エピソードを治療するのは異なるジェネラリストまたはスペシャリストであることが多いため医療の継続性がなく、したがっていくつかの感染の連続的または再発的な性質に対する認識が低下する。重篤な感染の影響に対する認識が低下した結果、免疫抑制療法または生物学的療法を継続するかどうかについての厳しい決定が、治療するリウマチ専門医またはプライマリケア医によって行われない場合がある。したがって、重篤な感染の発症に対するRA患者の脆弱性を評価するための試験を開発する必要性が存在する。
【０００６】
入院感染および心筋梗塞（MI）を含むハードエンドポイントを研究するRAにおける人口ベースの調査は、RAの比較的低い有病率および結果イベント率が検定力を制限するため困難である。健康プランおよび支払者の管理データは、RA患者の大規模コホートの研究に高い妥当性がある。これらのデータソースは、RAの臨床評価を欠いていることが多いが、RAの疾患活動性を測定するラボ検査の結果は、クレームデータを補強できる客観的な測定値を提供し得る。
【０００７】
MBDAスコアは、成人のRA患者における疾患活動性を評価するために12個の血清タンパク質バイオマーカを定量化する検証済みツールである（Curtis JR，et al．，Arthritis Care Res．64：1794−803（2012））。これらの12個のバイオマーカの導出は、米国特許第9，200，324号に完全に記載されており、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。バイオマーカは、時には人種、性別、遺伝学、ボディマス指数、ホルモン、および環境因子を含む変数によって影響を受ける可能性もある。本教示は、RAマルチバイオマーカ疾患活動性スコアまたはマルチバイオマーカ疾患活動性スコアと他の臨床変数との組み合わせを利用して感染およびCVDのリスクを評価するための方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本教示は、感染およびCVDリスクを評価するために使用できる炎症性疾患に関連するバイオマーカに関する。
【０００９】
一実施形態では、炎症性疾患を有する対象における感染または心血管疾患（CVD）のリスクを評価するための方法が提供される。この方法は、対象からの第1の血液サンプルに対して少なくとも1つの免疫アッセイを実行して、少なくとも2つのタンパク質マーカのタンパク質レベルデータを含む第1のデータセットを生成することであって、少なくとも2つのタンパク質マーカが、キチナーゼ3様1（軟骨糖タンパク質−39）（CHI3L1）；C反応性タンパク質、ペントラキシン関連（CRP）；上皮成長因子（ベータウロガストロン）（EGF）；インターロイキン6（インターフェロン、ベータ2）（IL6）；レプチン（LEP）；マトリックスメタロペプチダーゼ1（間質コラゲナーゼ）（MMP1）；マトリックスメタロペプチダーゼ3（ストロメリシン1、プロゲラチナーゼ）（MMP3）；レジスチン（RETN）；血清アミロイドA1（SAA1）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1A（TNFRSF1A）；血管細胞接着分子1（VCAM1）；および血管内皮成長因子A（VEGFA）；から選択される少なくとも2つのマーカを含む、生成すること；ならびに解釈関数を使用して、第1のデータセットからリスクスコアを決定することであって、前記リスクスコアが、前記対象の感染またはCVDのリスクを予測する、決定することを含む。実施形態では、少なくとも2つのタンパク質マーカは、CHI3L1；CRP；EGF；IL6；LEP；MMP1；MMP3；RETN；SAA1；TNFRSF1A；VCAM1；およびVEGFAを含む。実施形態では、スコアは臨床評価と比較される。実施形態では、臨床評価は、DAS、DAS28、DAS28‐CRP、DAS28‐ESR、シャープスコア、圧痛関節カウント（TJC）、および腫脹関節カウント（SJC）からなる群から選択される。実施形態では、少なくとも1つの免疫アッセイは、多重アッセイを含む。実施形態では、少なくとも1つの免疫アッセイの性能は、タンパク質マーカを含む第1の血液サンプルを取得すること；第1の血液サンプルを複数の異なる試薬と接触させること；試薬とマーカとの間に複数の異なる複合体を生成すること；および複合体を検出してデータを生成することを含む。実施形態では、解釈関数は、予測モデルに基づく。実施形態では、関節リウマチ（RA）の炎症性疾患。実施形態では、感染のリスクは、肺炎もしくは敗血症のうちの1つ以上であり、かつ／またはCVDのリスクは、複合冠状動脈性心臓病（CHD）の結果によって定義される。実施形態では、CHDは、心筋梗塞（MI）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、または冠動脈バイパス移植（CABG）のうちの1つ以上である。実施形態では、リスクスコアは、少なくとも1つの臨床変数を表す少なくとも1つの試験臨床スコアと組み合わされる。実施形態では、少なくとも1つの臨床スコアは、年齢、性、性別、喫煙状態、肥満、ボディマス指数（BMI）、血清レプチン、および人種／民族性から選択される少なくとも1つの臨床変数を組み込む。実施形態では、少なくとも1つの臨床スコアは、年齢、性別、および人種を組み込む。実施形態では、少なくとも1つの臨床スコアは、年齢および性別を組み込む。
【００１０】
別の実施形態では、自己免疫障害を有する対象において治療レジメンを推奨するための方法が提供される。この方法は、a）第1の対象からの第1の血液サンプルに対して少なくとも1つの免疫アッセイを実行して、少なくとも2つのタンパク質マーカのタンパク質レベルデータを含む第1のデータセットを生成することであって、少なくとも2つのタンパク質マーカが、キチナーゼ3様1（軟骨糖タンパク質−39）（CHI3L1）；C反応性タンパク質、ペントラキシン関連（CRP）；上皮成長因子（ベータウロガストロン）（EGF）；インターロイキン6（インターフェロン、ベータ2）（IL6）；レプチン（LEP）；マトリックスメタロペプチダーゼ1（間質コラゲナーゼ）（MMP1）；マトリックスメタロペプチダーゼ3（ストロメリシン1、プロゲラチナーゼ）（MMP3）；レジスチン（RETN）；血清アミロイドA1（SAA1）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1A（TNFRSF1A）；血管細胞接着分子1（VCAM1）；および血管内皮成長因子A（VEGFA）；から選択される少なくとも2つのマーカを含む、生成すること；b）解釈関数を使用して、第1のデータセットからリスクスコアを決定することであって、前記リスクスコアが、前記第1の対象の感染またはCVDのリスクを予測する、決定すること；ならびにc）i）スコアが低い場合は治療レジメンを推奨しない：またはii）スコアが高い場合は治療レジメンを推奨することを含む。実施形態では、少なくとも2つのタンパク質マーカは、CHI3L1；CRP；EGF；IL6；LEP；MMP1；MMP3；RETN；SAA1；TNFRSF1A；VCAM1；およびVEGFAを含む。実施形態では、スコアは臨床評価と比較される。実施形態では、臨床評価は、DAS、DAS28、DAS28‐CRP、DAS28‐ESR、シャープスコア、圧痛関節カウント（TJC）、および腫脹関節カウント（SJC）からなる群から選択される。実施形態では、少なくとも1つの免疫アッセイは、多重アッセイを含む。実施形態では、少なくとも1つの免疫アッセイの性能は、タンパク質マーカを含む第1の血液サンプルを取得すること；第1の血液サンプルを複数の異なる試薬と接触させること；試薬とマーカとの間に複数の異なる複合体を生成すること；および複合体を検出してデータを生成することを含む。実施形態では、解釈関数は、予測モデルに基づく。実施形態では、関節リウマチ（RA）の炎症性疾患。実施形態では、感染のリスクは、肺炎もしくは敗血症のうちの1つ以上であり、かつ／またはCVDのリスクは、複合冠状動脈性心臓病（CHD）の結果によって定義される。実施形態では、CHDは、心筋梗塞（MI）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、または冠動脈バイパス移植（CABG）のうちの1つ以上である。実施形態では、1〜100のスケールでスコアが約30以下である場合、スコアは低い。実施形態では、1〜100のスケールでスコアが約30より大きい場合、スコアは高い。実施形態では、1〜100のスケールでスコアがフレアを予測し、スコアが約30以下である場合、スコアは低い。実施形態では、1〜100のスケールでスコアがフレアを予測し、スコアが約30より大きい場合、スコアは高い。実施形態では、リスクスコアは、少なくとも1つの臨床変数を表す少なくとも1つの試験臨床スコアと組み合わされる。実施形態では、少なくとも1つの臨床スコアは、年齢、性、性別、喫煙状態、肥満、ボディマス指数（BMI）、血清レプチン、および人種／民族性から選択される少なくとも1つの臨床変数を組み込む。実施形態では、少なくとも1つの臨床スコアは、年齢、性別、および人種を組み込む。実施形態では、少なくとも1つの臨床スコアは、年齢および性別を組み込む。
【００１１】
当業者は、以下に記載される図面が例示目的のみのためであることを理解するであろう。図面は、本教示の範囲を決して限定することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】MBDAの四分位ごとの入院患者重篤感染イベント（SIE）、心筋梗塞（MI）、および冠状動脈性心疾患（CHD）イベントの年間の患者100人あたりの発生率を示す図である。エラーバーは、発生率の95％Ciを表す。MIおよびCHDは、原発性または続発性であった。SEIは、重篤な感染イベントである。
【００１３】
【図２】3つの異なるモデルに基づくリスクを示す図である。モデル1には、年齢、性別、および人種が含まれていた。モデル2には、年齢、性別、人種、9つの併存疾患、およびCVD薬物治療クラスに加えて相互作用項が含まれていた。モデル3には、年齢、性別、および人種に加えて分類されたMBDAスコアが含まれていた。
【００１４】
【図３】コンピュータ（1600）の高レベルのブロック図である。チップセット（1604）に結合された少なくとも1つのプロセッサ（1602）が示されている。また、チップセット（1604）には、メモリ（1606）、記憶デバイス（1608）、キーボード（1610）、グラフィックスアダプタ（1612）、ポインティングデバイス（1614）、およびネットワークアダプタ（1616）が結合されている。ディスプレイ（1618）は、グラフィックスアダプタ（1612）に結合されている。一実施形態では、チップセット（1604）の機能は、メモリコントローラハブ1620）およびI／Oコントローラハブ（1622）によって提供される。別の実施形態では、メモリ（1606）は、チップセット（1604）の代わりにプロセッサ（1602）に直接結合される。記憶デバイス1608は、ハードドライブ、コンパクトディスク読み取り専用メモリ（CD−ROM）、DVD、またはソリッドステートメモリデバイスのようなデータを保持することができる任意のデバイスである。メモリ（1606）は、プロセッサ（1602）によって使用される命令およびデータを保持する。ポインティングデバイス（1614）は、マウス、トラックボール、または他のタイプのポインティングデバイスであり得、キーボード（1610）と組み合わせて使用されて、データをコンピュータシステム（1600）に入力する。グラフィックアダプタ（1612）は、ディスプレイ（1618）に画像および他の情報を表示する。ネットワークアダプタ（1616）は、コンピュータシステム（1600）をローカルまたはワイドエリアネットワークに結合する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本教示のこれらおよび他の特徴は、本明細書の説明からより明らかになるであろう。本教示は、様々な実施形態と併せて説明されるが、本教示がそのような実施形態に限定されることは意図されていない。それどころか、本教示は、当業者によって理解されるように、様々な代替、修正、および同等物を包含する。
【００１６】
本教示は、一般に、炎症性および／または自己免疫疾患、例えばRAを有する対象に関連し、感染および／またはCVDリスクを判定または評価するのに有用な、特に最適な治療を推奨するための炎症性疾患治療に応答するバイオマーカの同定に関する。
【００１７】
本明細書で使用される単語のほとんどは、当業者がそれらの単語に帰する意味を有する。本明細書で具体的に定義された単語は、全体として本教示の文脈で提供される意味を有し、当業者によって典型的に理解される。技術的に理解されている単語または語句の定義と、本明細書で具体的に教示されている単語または語句の定義との間に矛盾が生じた場合、本明細書が優先するものとする。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
定義
【００１８】
「精度」とは、測定値または計算値がその実際の値に適合する度合いを指す。臨床検査の「精度」は、実際の結果（対象がそれぞれ疾患または健康／正常として正しく分類される真の陽性または真の陰性）と誤って分類された結果（対象がそれぞれ疾患または健康／正常として誤って分類される偽陽性または偽陰性）の割合に関する。「精度」の他のおよび／または同等の用語には、例えば、「感度」、「特異性」、「陽性的中率（PPV）」、「AUC」、「陰性的中率（NPV）」、「可能性」、および「オッズ比」が含まれ得る。本教示の文脈における「分析精度」は、測定プロセスの再現性および予測可能性を指す。分析精度は、例えば変動係数（CV）のような測定値、ならびに異なる時間に、または異なる評価者、使用者、機器、および／もしくは試薬を用いて、同じサンプルまたは対照の一致および校正の試験で要約することができる。新しいバイオマーカの評価における考慮事項の要約については、例えば、R．Vasan，Circulation 2006，113（19）：2335−2362を参照されたい。
【００１９】
本明細書で使用される「投与すること」という用語は、所望の効果が生じるように所望の部位で組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路による対象への組成物の配置を指す。投与経路には、局所投与および全身投与の両方が含まれる。一般に、局所投与により、対象の全身と比較して、より多くの組成物が特定の場所に送達されるのに対して、全身投与では、本質的に対象の全身に送達される。
【００２０】
「アルゴリズム」という用語は、連続的であるかカテゴリカルであるかにかかわらず、1つ以上の入力またはパラメータを取り、出力値、指数、指数値、またはスコアを計算する任意の式、モデル、数学方程式、アルゴリズム、分析もしくはプログラムされたプロセス、または統計法もしくは分類分析を包含する。アルゴリズムの例には、比、和、指数または係数などの回帰演算子、バイオマーカ値の変換および正規化（例えば、年齢、性、民族性などの臨床パラメータに基づく正規化スキームを含むが、これらに限定されない）、規則およびガイドライン、統計的分類モデル、ならびに集団で訓練されたニューラルネットワークが含まれるが、これらに限定されない。また、バイオマーカの文脈で使用されるのは、（a）対象サンプルで検出されたバイオマーカのレベルと（b）それぞれの対象の感染またはCVDリスクのレベルとの関係を決定するための線形および非線形方程式および統計分類分析である。
【００２１】
本教示の文脈における「検体」という用語は、測定される任意の物質を意味することができ、バイオマーカ、マーカ、核酸、電解質、代謝産物、タンパク質、糖、炭水化物、脂肪、脂質、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、タンパク質、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、代謝産物、突然変異、変異体、多型、修飾、断片、サブユニット、分解産物、および他の要素を包含することができる。簡略化のために、標準的なタンパク質シンボルを使用するのではなく、遺伝子だけでなく遺伝子産物／タンパク質も参照するために、全体を通して標準的な遺伝子シンボルを使用してもよく；例えば、本明細書で使用されるAPOA1は、遺伝子APOA1およびタンパク質ApoAIも指し得る。一般に、ハイフンは、本明細書における検体名および記号から削除される（IL−6＝IL6）。
【００２２】
「分析する」ことは、サンプル中の検体レベルの測定により、サンプルに関連する値または値のセットを決定することを含む。「分析する」は、さらに同じ対象または他の対象（複数可）からのサンプルまたはサンプルのセット中の構成レベルに対してレベルを含み、かつ比較し得る。本教示のバイオマーカは、当技術分野で知られた様々な従来の方法のいずれかによって分析することができる。いくつかのそのような方法には、血清タンパク質もしくは糖もしくは代謝産物または他の検体レベルを測定すること、酵素活性を測定すること、および遺伝子発現を測定することが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「抗体」という用語は、必要な選択性でもう1つの分子と可逆的に結合する免疫グロブリン様分子を指す。したがって、この用語は、本教示のバイオマーカに選択的に結合することができる任意のそのような分子を含む。この用語には、抗原上に存在するエピトープに結合できる免疫グロブリン分子が含まれる。この用語は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体などの無傷の免疫グロブリン分子だけでなく、抗体アイソタイプ、組換え抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、抗特発性（抗ID）抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F（ab’）フラグメント、融合タンパク質抗体フラグメント、免疫グロブリンフラグメント、Fvフラグメント、単鎖Fvフラグメント、ならびに免疫グロブリン配列および必要な選択性の抗原認識部位を含む前述の任意の修飾を含むキメラを包含することを意図する。
【００２４】
「自己免疫疾患」は、体内に通常存在する物質および組織に対する免疫応答から生じる、本明細書で定義される任意の疾患を包含する。疑いのあるまたは既知の自己免疫疾患の例には、関節リウマチ、早期関節リウマチ、軸性脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、血清陰性の脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、セリアック病、クローン病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、川崎病、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、高安動脈炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、白血球破砕性血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグストラウス症候群、および混合型クリオグロブリン血症性血管炎が含まれる。
【００２５】
「生物学的」または「生物療法」または「生物医薬品」は、生物学的物質から製造または抽出された医薬品療法製品である。生物学的には、ワクチン、血液または血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、組換えタンパク質、および生細胞が含まれ得、糖、タンパク質、核酸、生細胞もしくは組織、またはそれらの組み合わせから構成され得る。生物学的薬物の例には、腫瘍壊死因子（TNF）−アルファ分子ならびにインフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、およびゴリムマブなどのTNF阻害剤を標的とする生物学的薬剤が含まれ得るが、これらに限定されない。生物学的薬物の他のクラスには、アナキンラなどのIL1阻害剤、アバタセプトなどのT細胞調節剤、リツキシマブなどのB細胞調節剤、およびトシリズマブなどのIL6阻害剤が含まれる。
【００２６】
本教示の文脈における「バイオマーカ」、「バイオマーカ（複数可）」、「マーカ」または「マーカ（複数可）」は、限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、タンパク質、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、および代謝物を、それらの関連代謝物、変異、アイソフォーム、変異体、多型、改変体、フラグメント、サブユニット、分解生成物、元素、および他の検体または試料由来の尺度とともに包含する。バイオマーカには、変異タンパク質、変異核酸、コピー数の変動、および／または転写変異体も含まれ得る。バイオマーカは、非血液媒介因子および健康状態の非検体生理学的マーカ、ならびに／または臨床パラメータおよび臨床評価のための従来の因子などのサンプル（例えば、体液などの生体サンプル）から測定されない他の因子もしくはマーカも包含する。バイオマーカには、数学的に計算および／または作成された任意の指数も含まれ得る。バイオマーカには、時間的傾向および差などの前述の測定値のうちの任意の1つ以上の組み合わせも含まれ得る。本教示の特定の実施形態のバイオマーカがタンパク質である場合、本明細書で使用される遺伝子記号および名称は、これらの遺伝子のタンパク質産物を指すものと理解され、これらの遺伝子のタンパク質産物は、これらの遺伝子の任意のタンパク質アイソフォームを含むことが意図され、そのようなアイソフォーム配列が本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらない。バイオマーカが核酸である場合、本明細書で使用される遺伝子記号および名称は、これらの遺伝子の核酸（DNAまたはRNA）を指すものであり、これらの遺伝子の核酸は、これらの遺伝子の任意の転写変異体を含むことが意図され、そのような転写変異体が本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらない。バイオマーカには、本明細書における表1〜12に記載されるバイオマーカが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００２７】
「心血管疾患」もしくは「心血管障害」または「CVD」という用語は、体の心臓、心臓弁、ならびに血管系（例えば、動脈および静脈）に影響を及ぼす多数の状態を分類するために使用される用語であり、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞（MI）、急性冠症候群、狭心症、うっ血性心不全、大動脈瘤、大動脈解離、腸骨動脈または大腿動脈瘤、肺塞栓症、原発性高血圧、心房細動、脳卒中、一過性虚血発作、収縮機能障害、拡張機能障害、心筋炎、心房頻拍、心室細動、心内膜炎、動脈症、血管炎、アテローム硬化性プラーク、脆弱性プラーク、急性冠症候群、急性虚血発作、突然の心臓死、末梢血管疾患、冠動脈疾患（CAD）、末梢動脈疾患（PAD）、および脳血管疾患を含むが、これらに限定されない疾患および状態を包含する。CVDの結果は、冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス移植（CABG）などの手段によって決定できる。
【００２８】
本教示の文脈における「臨床評価」または「臨床データポイント」もしくは「臨床エンドポイント」は、疾患活動性または重症度の尺度を指し得る。臨床評価には、決定された条件下での対象（複数可）からのサンプル（またはサンプルの集団）の評価から取得できるスコア、値、または値のセットが含まれ得る。臨床評価は、対象が記入したアンケートでもあり得る。臨床評価は、バイオマーカおよび／または他のパラメータによって予測することもできる。当業者は、例として、RAの臨床評価が、以下のうちの1つ以上を含むことができるがこれらに限定されないことを認識するであろう：DAS（本明細書で定義）、DAS28、DAS28−ESR、DAS28−CRP、健康評価アンケート（HAQ）、修正HAQ（mHAQ）、多次元HAQ（MDHAQ）、視覚アナログ尺度（VAS）、医師のグローバル評価VAS、患者のグローバル評価VAS、痛みVAS、疲労VAS、全体的なVAS、睡眠VAS、単純化疾患活動指標（SDAI）、臨床疾患活動指標（CDAI）、患者指標データの定期評価（RAPID）、RAPID3、RAPID4、RAPID5、米国リウマチ学会（ACR）、ACR20、ACR50、ACR70、SF−36（一般的な健康状態の十分に検証された尺度）、RA MRIスコア（RAMRIS；またはRA MRIスコアリングシステム）、総シャープスコア（TSS）、ファンデルハイデ修正TSS、ファンデルハイデ修正シャープスコア（またはシャープファンデルハイデスコア（SHS））、ラーセンスコア、TJC、腫脹関節数（SJC）、CRP力価（またはレベル）、および赤血球沈降速度（ESR）。
【００２９】
本教示の文脈における「臨床変数」または「臨床パラメータ」という用語は、対象の健康状態のすべての尺度を包含する。臨床パラメータを使用して、対象の疾患活動性の臨床評価を導出することができる。臨床パラメータには、治療レジメン（DMARD、従来または生物製剤、ステロイドなどを含むがこれらに限定されない）、TJC、SJC、朝のこわばり、3つ以上の関節領域の関節炎、手関節の関節炎、対称関節炎、リウマチ結節、X線写真の変化および他の画像、性／性別、喫煙状況、年齢、人種／民族性、疾患期間、拡張期および収縮期血圧、安静時心拍数、身長、体重、肥満、ボディマス指数、血清レプチン、家族歴、CCP状態（すなわち、対象が抗CCP抗体に対して陽性か陰性かどうか）、CCP力価、RF状態、RF力価、ESR、CRP力価、閉経状態、喫煙者／非喫煙者かどうかが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３０】
「臨床評価」および「臨床パラメータ」は、相互に排他的な用語ではない。2つのカテゴリーの要素に重複してもよい。例えば、CRP濃度は、疾患活動性の臨床評価として使用でき；または対象の健康状態の尺度として使用できるため、臨床パラメータとして機能する。
【００３１】
「コンピュータ」という用語は、当技術分野で一般的に知られている意味を持ち；すなわち、指示のセットに従ってデータを操作する機械である。例示のみを目的として、図2はコンピュータ（1600）の高レベルのブロック図である。当技術分野で知られているように、「コンピュータ」は、図2に示されるものとは異なるおよび／または他の構成要素を有することができる。加えて、コンピュータ1600には、示される特定の構成要素が欠けている可能性がある。さらに、記憶デバイス（1608）は、（記憶域ネットワーク（SAN）内で具体化されるような）コンピュータ（1600）からローカルおよび／またはリモートにすることができる。当技術分野で知られているように、コンピュータ（1600）は、本明細書で記載される機能を提供するためのコンピュータプログラムモジュールを実行するように適合される。本明細書で使用される場合、「モジュール」という用語は、指定された機能を提供するために利用されるコンピュータプログラムロジックを指す。したがって、モジュールは、ハードウェア、ファームウェア、および／またはソフトウェアで実装できる。一実施形態では、プログラムモジュールは、記憶デバイス（1608）に保存され、メモリ（1606）にロードされ、プロセッサ（1602）によって実行される。本明細書に記載されるエンティティの実施形態は、本明細書に記載されるもの以外の他のおよび／または異なるモジュールを含むことができる。加えて、モジュールに起因する機能は、他の実施形態における他のまたは異なるモジュールによって実行することができる。さらに、この記載では、明確さおよび利便性のために、「モジュール」という用語を場合により省略している。
【００３２】
本教示における「サイトカイン」という用語は、細胞間でシグナルを伝達し、したがって他の細胞に影響を及ぼす免疫系のものであり得る特定の細胞によって分泌される任意の物質を指す。「サイトカイン」という用語は、「成長因子」を包含する。「ケモカイン」もサイトカインである。それらは、細胞の走化性を誘導できるサイトカインのサブセットであり；したがって、それらは「走化性サイトカイン」としても知られている。
【００３３】
「DAS」は、当業者に周知の対象におけるRAの活動性の尺度である疾患活動性スコアを指す。D．van der Heijde et al．，Ann．Rheum．Dis．1990，49（11）：916−920を参照されたい。本明細書で使用される「DAS」は、この特定の疾患活動性スコアを指す。「DAS28」は、28個の特定の関節の評価を伴う。これは、調査および臨床診療でよく認識されている現在の標準である。DAS28は、よく認識されている規格であるため、「DAS」と呼ばれ得る。「DAS」は、66／68または44個の関節カウントに基づく計算を指し得るが、特に明記しない限り、本明細書における「DAS」は、DAS28を包含する。本明細書で特に明記しない限り、本教示で使用される「DAS28」という用語は、上記の4つの式のいずれかによって得られるDAS28−ESRまたはDAS28−CRPを指すことができ；またはDAS28は、当技術分野で知られ得る別の信頼できるDAS28式を指すことができる。
【００３４】
オランダのナイメーヘンにある大学医療センターのリウマチ科が維持しているdas−score．nlウェブサイトで概説されている標準に従って、RA対象のDAS28を計算できる。各対象の腫れた関節の数、または合計28個のうち腫れた関節数（SJC28）、および柔らかい関節の数、または合計28個のうち柔らかい関節数（TJC28）が評価される。一部のDAS28計算では、対象の一般的な健康状態（GH）も因子であり、100mmの視覚アナログ尺度（VAS）で測定できる。GHはまた、「患者全体の健康評価」（または単に「患者全体の評価」）のために、本明細書ではPGまたはPGAと呼ばれてもよい。「患者全体の健康評価VAS」は、ビジュアルアナログスケールでGH測定される。
【００３５】
「DAS28−CRP」（または「DAS28CRP」）は、ESRの代わりにCRPを使用して計算されたDAS28評価である（以下を参照）。CRPは、肝臓で産生される。通常、個人の血中血清にはCRPがほとんどまたはまったく循環していない−CRPは一般的に、急性炎症または感染のエピソードの間に体内に存在するため、血中血清中のCRPの量が多いか、または増加していることは、急性感染または炎症に関連している可能性がある。通常、1mg／dLを超えるCRPの血中血清レベルは高いとみなされる。ほとんどの炎症および感染は、10mg／dLを超えるCRPレベルをもたらす。対象血清中のCRPの量は、例えば、Diagnostics Systems Laboratories，Inc．（Webster，TX）によって開発されたDSL−10−42100 ACTIVE（登録商標）US C反応性タンパク質酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を使用して定量化できる。CRPの産生は、RAの放射線学的進行と関連している。M．Van Leeuwen et al．，Br．J．Rheum．1993，32（suppl．）：9−13）を参照されたい。したがって、CRPは、RA疾患活動性の測定においてESRの適切な代替とみなされる。R．Mallya et al．，J．Rheum．1982，9（2）：224−228，およびF．Wolfe，J．Rheum．1997，24：1477−1485を参照されたい。
【００３６】
DAS28−CRPは、GH因子の有無にかかわらず、以下の式のいずれかに従って計算でき、「CRP」は、対象の血中血清中に存在するこのタンパク質の量をmg／Lで表し、「sqrt」は、平方根を表し、「ln」は、自然対数を表す：
【００３７】
【数１】
2020534524.tif 000003
【００３８】
「DAS28−ESR」は、DAS28評価であり、各対象のESRも測定される（mm／時間）。DAS28−ESRは、次の式に従って計算できる：
【００３９】
【数２】
2020534524.tif 000004
【００４０】
「データセット」は、所望の条件下でのサンプル（またはサンプルの集団）の評価から得られる数値のセットである。データセットの値は、例えば、サンプルから測定値を実験的に取得し、これらの測定値からデータセットを構築することにより取得でき；または、実験室などのサービス提供者から、あるいはデータセットが保存されているデータベースもしくはサーバからデータセットを取得することによって、取得することができる。
【００４１】
本明細書で使用される「差」とは、第2の試料中の同じバイオマーカまたはバイオマーカのパネルの測定可能な発現と比較した、バイオマーカまたはバイオマーカのパネルの測定可能な発現の増加または減少を指す。
【００４２】
本教示の文脈における「疾患」という用語は、例えば、体の器官、部分、構造、もしくはシステムの機能が乱れている、または正しく機能していない状態で現れ、例えば、遺伝的または発達のエラー、感染、毒物、栄養の欠乏もしくは不均衡、毒性、または好ましくない環境因子に起因する、任意の障害、状態、病気、病などを包含する。
【００４３】
DMARDは、従来のものでも生物学的でもあり得る。一般的に従来考えられているDMARDの例には、MTX、アザチオプリン（AZA）、ブシラミン（BUC）、クロロキン（CQ）、シクロスポリン（ciclosporin）（CSA、またはシクロスポリン（cyclosporine）、またはシクロスポリン（cyclosporin））、ドキシサイクリン（DOXY）、ヒドロキシクロロキン（HCQ）、筋肉内金（IM金）、レフルノミド（LEF）、レボフロキサシン（LEV）、およびスルファサラジン（SSZ）が含まれるが、これらに限定されない。他の従来のDMARDの例には、フォリン酸、D−ペンシラミン、金オーラノフィン、金オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸塩、シクロホスファミド、およびクロラムブシルが含まれるが、これらに限定されない。生物学的DMARD（または生物学的薬物）の例には、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、およびゴリムマブなどの腫瘍壊死因子（TNF）−アルファ分子を標的とする生物学的薬剤が含まれるが、これらに限定されない。生物学的DMARDの他のクラスには、アナキンラなどのIL1阻害剤、アバタセプトなどのT細胞調節剤、リツキシマブなどのB細胞調節剤、およびトシリズマブなどのIL6阻害剤が含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される「フレア」という用語は、限定されるものではないが、SJCの増加、TJCの増加、炎症の血清学的マーカ（例えば、CRPおよびESR）の増加、対象の機能の低下（例えば、基本的な日常生活動作を実行する能力）、朝のこわばりの増加、ならびに一般的に治療介入および潜在的に治療強化につながる痛みの増加を含む症状および臨床発現の発症における突然かつ重度の増加である。
【００４５】
本明細書で使用される「免疫アッセイ」は、生体サンプル中の検体またはバイオマーカの存在または濃度を測定するために1つ以上の抗体を使用する生化学的アッセイを指す。
【００４６】
本明細書で使用される「感染」または「重篤な感染」という用語は、死亡、入院につながるか、または静脈内抗生物質を必要とする感染を指す。重篤な感染には、細菌感染、結核菌および他のマイコバクテリア感染、侵襲性肺炎球菌疾患、肺炎、敗血症および菌血症、化学療法後の侵襲性細菌感染、新生児敗血症、髄膜炎、脳炎、骨および関節の敗血症、蜂窩織炎、尿毒症、腸および他のGI管感染を含む重度の皮膚感染、重度のウイルス感染、ならびに日和見感染、特に真菌感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本教示の文脈における「炎症性疾患」は、限定されるものではないが、病原体、損傷細胞、刺激物、抗原、ならびに自己免疫疾患の場合には、体内に通常存在する物質および組織などの刺激を含むが、これらに限定されない有害な刺激に対する血管組織の生物学的応答に起因する、本明細書で定義される任意の疾患を包含する。炎症性疾患の非限定的な例には、関節リウマチ（RA）、eRA、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、動脈硬化症、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、移植拒絶反応、および血管炎が含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される「解釈関数」とは、観測データのセットを特定の目的の意味のある決定に変換することを意味し；例えば、解釈関数は、観察されたバイオマーカデータのデータセットを疾患活動性、CVDもしくは感染リスク、または対象の疾患状態の有意義な決定に変換するために1つ以上の統計アルゴリズムを利用することにより作成される予測モデルであり得る。
【００４９】
本教示の文脈における「測定すること」または「測定」は、臨床もしくは対象由来のサンプル中の物質の存在、非存在、数量、量、または有効量（そのような物質の濃度レベルを含む）を決定すること、または対象の臨床パラメータの値もしくは分類を評価することを指す。
【００５０】
本明細書で使用される「多重アッセイ」は、アッセイの単一の実行またはサイクルで複数の検体、例えばタンパク質検体を同時に測定するアッセイを指す。
【００５１】
本教示の文脈における「マルチバイオマーカ疾患活動性指数スコア」、「MBDAスコア」、または単に「MBDA」は、炎症性疾患活動性または対象の炎症性疾患の状態の定量的尺度を提供するスコアである。開示されたバイオマーカのセットなどの特に選択されたバイオマーカからのデータのセットは、MBDAスコアを導出するために、本教示に従って解釈関数に入力される。解釈関数は、いくつかの実施形態では、統計アルゴリズムに基づく予測または多変量モデリングから作成することができる。解釈関数への入力は、単独または本明細書にも記載されている臨床パラメータおよび／もしくは臨床評価と組み合わせた、開示されたバイオマーカのセットのうちの2つ以上の試験結果を含むことができる。本教示のいくつかの実施形態では、MBDAスコアは、自己免疫疾患活動性の定量的尺度である。いくつかの実施形態では、MBDAスコアは、RA疾患活動性の定量的尺度である。本明細書で使用されるMBDAは、VECTRA（登録商標）DAスコアを指し得る。本明細書で使用される教示は、感染および／またはCVDリスクを決定するためにMBDAスコアを使用することを可能にする。
【００５２】
本明細書で使用される「正常」、「対照」、および「健康」という用語は、一般に、特定の疾患または障害を有さない、それらと診断されない／診断されていない、またはそれらに対して無症候性の対象または個人を指す。用語は、そのような対象または個人から得られたサンプルを指すこともできる。分析または比較対象の疾患または障害は、対象がその状況で「対照」であるかどうかを決定する。例として、特定の血清マーカのレベルが、RAを有することが知られているがCVDと診断されておらず、それに対して無症候性である個人から取得される場合、その対象は「RA対象」であり得る。このようにしてRA対象から取得されたマーカのレベルは、RAと診断されたが、CVDの普及がなく、CVDプログレッサーでもないことが知られている対象、すなわち「正常な対象」の同じマーカのレベルと比較することができる。したがって、この例の「正常」は、RA状態ではなく、対象のCVD状態を指す。
【００５３】
本教示の文脈における「性能」は、例えば、モデル、アルゴリズム、または診断もしくは予後試験の品質および全体的な有用性に関する。モデルまたは試験性能で考慮される因子には、試験の臨床および分析精度、試薬および様々な成分の安定性などの使用特徴、モデルまたは試験の使いやすさ、健康または経済的価値、ならびに様々な試薬および試験の成分の相対コストが含まれるが、これらに限定されない。実行することは、機能を行う行為を意味する。
【００５４】
「集団」は、同様に指定された特徴である対象の任意のグループ化である。グループ化は、例えば、臨床パラメータ、臨床評価、治療レジメン、疾患状態（例えば、疾患または健康）、疾患活動性のレベル、感染のレベル、またはCVDリスクなどによるものであり得るが、これらに限定されない。集団間のリスクを比較する際にMBDAスコアを使用する文脈では、例えば、縦断的研究の特定の時点で、集団の対象の観察されたMBDAスコアに基づいて集計値を決定できる。集計値は、例えば、個々のデータポイント；例えば、平均、中央値、平均値の中央値などの収集から意味のある集計値に到達するための、当技術分野で有用かつ知られている任意の数学式または統計式に基づくことができる。
【００５５】
本明細書で「多変量モデル」または単に「モデル」と同義で使用され得る「予測モデル」という用語は、データのセットを分類するための統計アルゴリズムを使用して開発された数学的構造である。「予測」という用語は、そのデータポイントを産生するために通常または別様に必要とされる臨床診断手順を実際に実行することなく、データポイントの値を生成することを意味し；このモデリングの文脈で使用される「予測」は、特定の結果を予測するためのモデルの力だけを指すと理解されるべきではない。予測モデルは、解釈関数を提供することができ；例えば、予測モデルは、観察されたデータのデータセットを対象のリスクスコアまたは疾患状態の意味のある決定に変換するために、1つ以上の統計アルゴリズムまたは方法を利用することによって作成することができる。モデル開発に有用な統計ツールのいくつかの例については、MBDAスコアの計算を参照されたい。
【００５６】
「予後」は、疾患の結果の可能性に関する予測である。予後推定値は、例えば、対象の適切な治療レジメンを決定する際に有用である。
【００５７】
本教示で使用される「定量的データセット」または「定量的データ」は、例えば、対象サンプル中の複数のバイオマーカ（すなわち、2つ以上）の発現の検出および複合測定から導出されたデータを指す。定量的データセットは、疾患状態の識別、監視、および治療のためのスコアを生成するために、また対象の生物学的状態を特徴付ける際に使用することができる。目的の疾患状態または生理学的状態に応じて、異なるバイオマーカが検出される可能性がある。
【００５８】
本明細書で使用される「推奨」は、治療レジメンを推奨すること、または対象の特定の治療レジメンを除外する（すなわち、推奨しない）ことを指す。そのような推奨事項は、臨床医が個々の対象に特定の治療レジメンを適用するための基礎として、任意で他の情報と一緒に役割を果たすものとする。
【００５９】
「寛解」という用語は、通常は治癒できない慢性疾患を有することが知られている患者の疾患活動性の欠如の状態を指す。本明細書で使用される「持続的臨床寛解」または「SC−REM」という用語は、臨床評価に基づいて評価されるように持続する臨床寛解の状態、例えば少なくとも6ヶ月間のDAS28を指す。本明細書で使用される「機能的寛解」という用語は、HAQなどであるがこれに限定されない機能的評価尺度を使用して評価される寛解の状態を指す。持続的寛解は、維持された寛解と同じ意味で使用できる。
【００６０】
本教示の文脈における「サンプル」は、対象から単離された任意の生物学的サンプルを指す。サンプルには、単一の細胞または複数の細胞、細胞の断片、体液のアリコート、全血、血小板、血清、血漿、赤血球、白血球または白血球、内皮細胞、組織生検、滑液、リンパ液、腹水、および間質液または細胞外液が含まれるが、これらに限定されない。「サンプル」という用語は、滑液、歯肉溝滲出液、骨髄、脳脊髄液（CSF）、唾液、粘液、痰、精液、汗、尿、または任意の他の体液を含む、細胞間の空間の液体も包含する。「血液サンプル」は、全血または血液細胞、赤血球、白血球もしくは白血球、血小板、血清、および血漿を含むそれらの任意の分画を指すことができる。サンプルは、静脈穿刺、排泄、射精、マッサージ、生検、針吸引、洗浄、掻き取り、外科的切開、もしくは介入、または当技術分野で知られている他の手段を含むが、これらに限定されない手段によって対象から取得することができる。
【００６１】
「スコア」は、対象の状態の変数もしくは特徴の定量的尺度を提供するため、かつ／または対象の状態を識別、区別、または他の方法で特徴付けるために選択される値または値のセットである。スコアを含む値（複数可）は、例えば、対象から、もしくは臨床パラメータから、もしくは臨床評価から、またはそれらの任意の組み合わせから取得された1つ以上のサンプル構成要素の測定量をもたらす定量データに基づくことができる。特定の実施形態では、スコアは、単一の構成要素、パラメータ、または評価から導出することができ、他の実施形態では、スコアは、複数の構成要素、パラメータ、および／または評価から導出される。スコアは、解釈関数；例えば、当技術分野で知られている様々な統計アルゴリズムのいずれかを使用して特定の予測モデルから導出された解釈関数に基づくか、またはそれから導出できる。「スコアの変化」は、スコアの絶対的な変化、例えば、ある時点から次の時点までのスコアの変化、またはスコアの変化割合、または単位時間あたりのスコアの変化（例えば、スコアの変化率）を指すことができる。本明細書で使用される「リスクスコア」という用語は、一般に、感染またはCVDを有するリスクの指標を指す。リスクスコアは、感染またはCVDを有する可能性の推定値を提供する。したがって、本発明の文脈において、リスクスコアは、リスクを予測すること、または感染を獲得する、もしくは獲得しないこと、またはCVDを獲得する、もしくは獲得しないことを指す。
【００６２】
本明細書で使用される「多重アッセイ」は、アッセイの単一の実行またはサイクルで複数の検体、例えばタンパク質検体を同時に測定するアッセイを指す。
【００６３】
本教示の文脈における「統計的に有意」は、観察された変化が偶然のみで起こると予想されるものよりも大きいことを意味する（例えば、「偽陽性」）。統計的有意性は、当技術分野で周知の様々な方法のいずれかによって決定することができる。統計的有意性の一般的に使用される尺度の例は、p値である。p値は、特定のデータポイントに相当する所与の結果を取得する確率を表し、データポイントはランダムな偶然のみの結果である。結果はしばしば、0．05以下のp値で、（ランダムな偶然ではなく）非常に有意であるとみなされる。
【００６４】
本教示の文脈における「対象」は、一般に哺乳動物である。対象は、患者であり得る。本明細書で使用される「哺乳動物」という用語には、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、炎症の動物モデルを表す対象として有利に使用することができる。対象は、雄でも雌でもあり得る。対象は、炎症性疾患を有すると以前に診断または特定された対象であり得る。対象は、炎症性疾患の治療的介入をすでに受けたことがあるか、または受けている対象であり得る。対象は、炎症性疾患を有すると以前に診断されていない対象でもあり得；例えば、対象は、炎症状態の1つ以上の症状もしくは危険因子を示す対象、または炎症状態の症状もしくは危険因子を示さない対象、または炎症性疾患の無症状の対象であり得る。
【００６５】
本明細書に記載される「治療レジメン」、「療法」、または「治療（複数可）」には、生物学的、化学的、物理的、またはそれらの組み合わせを問わず、対象のすべての臨床管理および介入が含まれ、対象の状態を持続、改良、改善、またはその他の方法で変更することを意図している。これらの用語は、本明細書では同義語として使用され得る。治療には、予防薬または治療用化合物（従来のDMARD、生物学的DMARD、COX−2選択的阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、およびコルチコステロイドを含む）の投与、運動レジメン、理学療法、食事の修正および／または補充、肥満手術介入、医薬品および／または抗炎症剤（処方箋もしくは市販薬）の投与、ならびに疾患の予防、発症の遅延、または改良に効果的であるとして当技術分野で知られている任意の他の治療が含まれるが、これらに限定されない。「治療に対する応答」には、前述の生物学的、化学的、物理的、またはこれらの組み合わせにかかわらず、上記の治療のいずれかに対する対象の応答が含まれる。「治療コース」は、特定の治療または治療レジメンの投与量、期間、範囲などに関する。本明細書で使用される初期治療レジメンは、治療の第一線である。
【００６６】
本明細書で使用される「時点」は、時間を記述する様式を指し、実質的に単一の点で記載することができる。時点はまた、検出可能な最小単位の時間範囲として記載されてもよい。時点は、時間の側面の状態または特定の期間の記述様式を指し得る。そのような時点または範囲は、例えば、秒、分から時間、または日のオーダーを含むことができる。
感染およびCVDリスクの予測における本教示の使用
【００６７】
本教示の実施形態では、MBDAスコアを使用して、感染およびCVDのリスクを予測することができる。
疾患および医学的状態
【００６８】
本発明の疾患および医学的状態には、関節リウマチ（RA）および心血管疾患（CVD）が含まれ得る。CVDには、アテローム性動脈硬化症、冠動脈アテローム性動脈硬化症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、高血圧症（例えば、肺高血圧症、不安定性高血圧、特発性高血圧、低レニン高血圧、塩感受性高血圧、低レニン高血圧、血栓塞栓性肺高血圧、妊娠性高血圧、腎血管高血圧、高血圧依存性末期腎疾患、心血管外科手術に関連する高血圧、および左室（LV）肥大を伴う高血圧）、LV拡張機能障害、非閉塞性冠動脈心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、末梢血管疾患、脳血管疾患、脳虚血、狭心症（慢性、安定、不安定、および変異体（プリンツメタル）狭心症を含む）、動脈瘤、虚血性心疾患、血栓症、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に伴う血管性または非血管性合併症、医療機器の使用に伴う創傷、血管または非血管壁の損傷、末梢血管疾患、経皮経管冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓イベント、血管形成術後再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動または心房粗動、血栓性閉塞および閉塞性脳血管障害、左心室機能不全、心肥大、ならびに左心室肥大および／または非閉塞性CVDを伴う高血圧が含まれる。感染には、敗血症および肺炎、ならびに当業者に知られている他の重篤な感染イベント（SIE）が含まれる。
【００６９】
他の実施形態では、CVDは、酸化ストレス、微小血管冠状動脈性心疾患、冠状動脈内皮機能不全、左心室肥大、呼吸困難、炎症、糖尿病、および慢性腎不全に関連する状態を含み得る。他のCVDおよび関連する医学的状態は、一般に当業者に知られている。
【００７０】
疾患および医学的状態を臨床的に診断する方法は、一般に当業者に周知である。いくつかの実施形態では、頸動脈内膜中膜厚（IMT）の超音波測定は、CVD、例えばアテローム性動脈硬化の測定として、および／またはアテローム性動脈硬化CVD、特に頸動脈アテローム性動脈硬化の退行または進行を決定するための代理エンドポイントとして使用することができる。頸動脈IMT（CIMT）は、頸動脈壁の厚さを測定して、アテローム性動脈硬化の存在（またはアテローム性動脈硬化の負担）およびアテローム性動脈硬化の進行を検出し、アテローム性動脈硬化CVDの存在および進行を評価するための代理エンドポイントである。頸動脈IMT測定値は、総頸動脈、分岐部、または内頸動脈の頸動脈の1つ以上のセグメントから取得され得る。特に、総頸動脈（CCA）のIMTは、アテローム性動脈硬化のリスクマーカとして有用である。（例えば、E．Vicenzini et al．，J．Ultrasound Med．2007，26：427−432を参照されたい。）頸動脈IMTで測定される動脈内のアテローム性動脈硬化症の負担は、CVDリスクに関連しており、致命的な冠動脈死を予測することが示されている。例えば、JT Salonen and R．Salonen，Arterioscler．Thromb．1991，11：1245‐1249；LE Chambless et al．，Am．J．Epidemiol．1997，146：and，HN Hodis et al．，Ann．Intern．Med．1998，128：262−269（臨床冠動脈イベントのリスクに関連する内膜−中膜の絶対厚さ）を参照されたい。したがって、頸動脈IMTの測定値を使用して、対象のアテローム性動脈硬化の負荷を決定でき、IMTの変化を使用して、アテローム性動脈硬化の負荷の変化およびアテローム性動脈硬化の進行を評価することもできる。
【００７１】
MBDAスコアを導出するために有用なバイオマーカには、キチナーゼ3−様1（軟骨糖タンパク質−39）（CHI3L1）；C反応性タンパク質、ペントラキシン関連（CRP）；上皮成長因子（ベータウロガストロン）（EGF）；インターロイキン6（インターフェロン、ベータ2）（IL6）；レプチン（LEP）；マトリックスメタロペプチダーゼ1（間質コラゲナーゼ）（MMP1）；マトリックスメタロペプチダーゼ3（ストロメリシン1、プロゲラチナーゼ）（MMP3）；レジスチン（RETN）；血清アミロイドA1（SAA1）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1A（TNFRSF1A）；血管細胞接着分子1（VCAM1）；および血管内皮成長因子A（VEGFA）が含まれるが、これらに限定されない。
格付けリスク
【００７２】
本教示のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように導出されたMBDAスコアを使用して、感染またはCVDリスクを、例えば、高、中、または低として予測することができる。スコアは、施術者が選択した値のセットに基づいて変えることができる。例えば、値に0〜100の範囲が与えられ、2つのスコアの差が少なくとも1ポイントの値になるようにスコアを設定できる。次いで、施術者は値に基づいてリスクを割り当てることができる。例えば、いくつかの実施形態では、約1〜29のスコアは低レベルのリスクを表し、約30〜44のスコアは中程度のレベルのリスクを表し、約45〜100のスコアは高レベルのリスクを表す。1〜100のスケールのいくつかの実施形態では、38以下のスコアは低リスク以下を表すことができ、38を超えるスコアは高リスク以上を表すことができる。1〜100のスケールのいくつかの実施形態では、30以下のスコアは低リスク以下を表すことができ、30を超えるスコアは高リスク以上を表すことができる。いくつかの実施形態では、約25以下のMBDAスコアは寛解であり、約26〜29は低く、約30〜44は中程度であり、約44超は高い。カットオフは、変えることができる。例えば、いくつかの実施形態では、低スコアは30未満のスコアであり得るが、他のユーティリティでは、低スコアは、29未満または31未満のスコアであり得る。
【００７３】
リスクスコアは、スコアの範囲に基づいて変化させることもできる。例えば、1〜58のスコアは、0〜200の範囲が使用されている場合の低レベルのリスクを表すことができる。差は、スコアの可能性の範囲に基づいて決定できる。例えば、0〜100のスコア範囲を使用する場合、スコアの小さな差は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10ポイントの差であり得；スコアの中程度の差は、約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30ポイントの差であり得；大きな差は、約14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、または50ポイントで変化し得る。したがって、一例として、施術者は、スコアの小さな差を約6ポイント以下、スコアの中程度の差を約7〜20ポイント、およびスコアの大きな差を約20ポイント超と定義できる。差は、任意の単位、例えば、パーセンテージポイントで表すことができる。例えば、施術者は、小さな差を約6パーセンテージポイント以下、中程度の差を約7〜20パーセンテージポイント、および大きな差を約20パーセンテージポイント超と定義できる。
スコアの計算
【００７４】
本教示のいくつかの実施形態では、対象のリスクは、炎症性疾患対象血清の2つ以上のバイオマーカのレベルを決定し、次いで解釈関数を適用してバイオマーカレベルを単一のMBDAスコアに変換することにより測定され、これは対象者のリスクの定量的尺度を提供する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、解釈関数は、予測モデルに基づく。モデルとして有用または予測モデルの設計に有用な、当技術分野で周知の確立された統計アルゴリズムおよび方法には、変異体分析（ANOVA）；ベイジアンネットワーク；ブースティングおよびエイダブースティング；ブートストラップ集約（またはバギング）アルゴリズム；分類および回帰ツリー（CART）、ブーストCART、ランダムフォレスト（RF）、再帰的分割ツリー（RPART）などのような決定ツリー分類法；カードおよびホエイ（CW）；カードおよびホエイラッソ；主成分分析（PCA）および因子回転または因子分析などの次元削減方法；線形判別分析（LDA）、固有遺伝子線形判別分析（ELDA）、および2次判別分析を含む判別分析；判別関数分析（DFA）；因子回転または因子分析；遺伝的アルゴリズム；隠れマルコフモデル；カーネル密度推定、カーネル部分最小二乗アルゴリズム、カーネルマッチング追跡アルゴリズム、カーネルフィッシャーの判別分析アルゴリズム、カーネル主成分分析アルゴリズムなどのカーネルベースのマシンアルゴリズム；順方向線形段階的回帰、Lasso（またはLASSO）収縮および選択法、Elastic Net正則化および選択法を含むまたは利用する線形回帰および一般化線形モデル；glmnet（LassoおよびElastic Netで正規化された一般化線形モデル）；ロジスティック回帰（LogReg）；メタ学習アルゴリズム；分類または回帰のための最近傍法、例えばK近傍法（KNN）；非線形回帰または分類アルゴリズム；ニューラルネットワーク；部分最小二乗；ルールベースの分類子；縮んだ重心（SC）；スライスされた逆回帰；製品モデルデータの交換の標準、Application Interpreted Constructs（StepAIC）；スーパー主成分（SPC）回帰；ならびにサポートベクターマシン（SVM）および再帰的サポートベクターマシン（RSVM）等が含まれるが、これらに限定されない。さらに、当技術分野で知られているクラスタリングアルゴリズムは、対象サブグループを決定するのに有用であり得る。
【００７６】
ロジスティック回帰は、二分応答変数、例えば、治療1対治療2に選択される従来の予測モデリング法である。データ変数の線形および非線形の両方の側面をモデル化するために使用でき、簡単に解釈可能なオッズ比を提供する。
【００７７】
判別関数分析（DFA）は、検体のセットを変数（ルート）として使用して、2つ以上の自然発生グループを区別する。DFAは、グループ間で大幅に異なる検体の試験に使用される。順方向の段階的DFAを使用して、研究対象のグループを最大限に区別する検体のセットを選択できる。具体的には、各ステップですべての変数を確認して、どの変数がグループを最大限に差別化するかを決定できる。次いで、この情報は、グループメンバーシップの予測のための検体濃度の線形結合からなる方程式である、ルートと呼ばれる判別関数に含まれる。最終方程式の判別能力は、各グループで得られたルート値の折れ線グラフとして観察できる。このアプローチは、濃度レベルの変化を使用してプロファイルを描き、治療効果を診断および評価できる検体のグループを識別する。DFAモデルは、新しい対象を「健康」または「疾患」に分類できる任意のスコアを作成することもできる。医学界でのこのスコアの使用を促進するために、スコアは再スケーリングできるので、0の値は、健康な個体を示し、0より大きいスコアは、リスクの増加を示す。
【００７８】
分類および回帰ツリー（CART）は、データの論理的な分割（if／then）を実行して、決定ツリーを作成する。所与のノードに該当するすべての観測値は、そのノードで最も一般的な結果に従って分類される。CARTの結果は、簡単に解釈できる−分類の結果が出るまで一連のif／thenツリーブランチをたどる。
【００７９】
サポートベクターマシン（SVM）は、オブジェクトを2つ以上のクラスに分類する。クラスの例には、治療の選択肢のセット、診断の選択肢のセット、または予後の選択肢のセットが含まれる。各オブジェクトは、各オブジェクトの正しいクラス割り当てが分かっている訓練データセット中のオブジェクトとのその類似性（または距離）に基づいてクラスに割り当てられる。既知のオブジェクトに対する新しいオブジェクトの類似性の尺度は、潜在的に高次元の空間（R6超）の領域を定義するサポートベクトルを使用して決定される。
【００８０】
ブートストラップ集約、つまり「バギング」のプロセスは、計算的に簡単である。第1のステップでは、所与のデータセットが指定された回数（例えば、数千回）ランダムにリサンプリングされ、「ブートストラップされたリサンプル」と呼ばれるデータの新しいデータセットの数を効果的に提供し、次いでそれぞれをモデルを構築するために使用することができる。次いで、分類モデルの例では、すべての新しい観測のクラスは、第1のステップで作成された分類モデルの数によって予測される。最終的なクラス決定は、分類モデルの「多数決」に基づき；つまり、最終的な分類の呼び出しは、新しい観測が所与のグループに分類された回数をカウントし、過半数分類（3クラスシステムの場合は33％＋）を行うことによって決定される。ロジスティック回帰モデルの例では、ロジスティック回帰が1000回バギングされた場合、1000個のロジスティックモデルがあり、それぞれがクラス1または2に属するサンプルの確率を提供する。
【００８１】
通常の最小二乗（OLS）を使用したカードおよびホエイ（CW）は、別の予測モデリング法である。L．Breiman and JH Friedman，J．Royal．Stat．Soc．B1997，59（1）：3−54を参照されたい。この方法は、予測変数Xの共通セットで各応答変数の個別回帰を実行する通常の手順と比較して、応答変数間の相関を利用して予測精度を改善させる。CWでは、Y＝XB＊S、Y＝（ykj）k番目の患者のkおよびj番目の応答のj（TJCのj＝1、SJCのj＝2など）、BはOLSを使用して取得され、Sは正準座標系から計算された収縮行列である。別の方法は、カードおよびホエイとLassoとの組み合わせ（CW−Lasso）である。CWのようにOLSを使用してBを取得する代わりに、ここではLassoが使用され、Lassoアプローチに合わせてパラメータが調整される。
【００８２】
これらの技法の多くは、バイオマーカ選択法（例えば、前方選択、後方選択、もしくは段階的選択など）と組み合わせて、もしくは所与のサイズのすべての潜在的なパネルの完全な列挙のために、もしくは遺伝的アルゴリズムのために有用であり、またはそれら自体が、独自の技法の中にバイオマーカ選択方法論を含むことができる。これらの技法は、赤池情報量基準（AIC）、ベイズ情報量基準（BIC）、または相互検証などの情報基準と相まって、追加のバイオマーカの包含およびモデル改善のトレードオフを定量化し、過剰適合を最小限に抑えることができる。結果として得られた予測モデルは、例えば、Leave−One−Out（LOO）および10−Fold cross−validation（10−Fold CV）のような技法を使用して、他の研究で検証したり、初期に訓練された研究で交差検証したりすることができる。
【００８３】
上記の統計的モデリング法から導出されたMBDAスコアを提供する解釈関数の一例は、次の関数によって与えられる：
【００８４】
【数３】
2020534524.tif 000005
【００８５】
次いで、このようにして知られた臨床評価（例えば、DAS28スコア）を用いてRA対象について取得されたMBDAスコアは、それらの知られた評価と比較して2つの評価間の相関レベルを決定し、MBDAスコアおよびその基礎となる予測モデルの精度を決定することができる。
【００８６】
本教示のいくつかの実施形態では、MBDAスコアが対象のリスクの定量的尺度を提供するために、MBDAスコアを任意の予め定められた「参照」、「正常」、「対照」、「標準」、「健康」、「前疾患」などの指標と比較する必要はない。
【００８７】
本教示の他の実施形態では、バイオマーカ（複数可）の量をサンプルで測定し、MBDAスコアを導出するために使用することができ、次いで、そのMBDAスコアは、感染またはCVDリスクのカットオフポイントおよび／または異常値を定義するために、例えば参照または差別限界またはリスク定義閾値などの技法を利用して、「正常」または「対照」レベルまたは値と比較される。そのとき、正常レベルは、評価中の炎症性疾患に罹患していない対象に典型的に見られる1つ以上のバイオマーカまたは複合バイオマーカ指標のレベルである。「正常」または「対照」の他の用語は、例えば、「参照」、「指標」、「ベースライン」、「標準」、「健康」、「前疾患」などである。そのような正常のレベルは、バイオマーカが単独で使用されるか、またはスコアを出力するために他のバイオマーカと組み合わせた式で使用されるかによって変わり得る。あるいは、正常レベルは、臨床的に関連する期間にわたって評価中の炎症性疾患に変換しなかった以前に試験された対象からのバイオマーカパターンのデータベースであり得る。参照（正常、対照）値は、例えば、リスクが分かっている対照対象または集団から導出することもできる。本教示のいくつかの実施形態では、参照値は、疾患の治療に曝露された1人以上の対象、または低リスクの1人以上の対象、または治療に曝露した結果として改善を示した対象から導出することができる。いくつかの実施形態では、参照値は、治療に曝露されていない1人以上の対象から導出することができ；例えば、（a）初期治療を受けた対象、および（b）後続治療を受けた対象からサンプルを収集して、治療の進行を監視することができる。参照値は、リスクアルゴリズムまたは人口調査から計算された指標から導出することもできる。
バイオマーカの測定
【００８８】
本教示の1つ以上のバイオマーカの量は、値として示すことができる。値は、サンプルの評価から生じた1つ以上の数値であり得、例えば、実験室で実行されるアッセイによってサンプル中のバイオマーカ（複数可）のレベル（複数可）を測定することによって、または実験室などの提供者から取得されたデータセットから、またはサーバに保存されたデータセットから導出することができる。バイオマーカレベルは、当技術分野で知られたいくつかの技法のいずれかを使用して測定することができる。本教示は、そのような技法を包含し、さらに、バイオマーカを測定するためのすべての対象の絶食および／または時間ベースのサンプリング手順を含む。
【００８９】
バイオマーカのレベルの実際の測定は、当技術分野で知られた任意の方法を使用して、タンパク質または核酸レベルで決定することができる。「タンパク質」検出は、完全長タンパク質、成熟タンパク質、プレタンパク質、ポリペプチド、アイソフォーム、突然変異、変異体、翻訳後修飾タンパク質、およびそれらの変異体の検出を含み、任意の好適な方法で検出することができる。バイオマーカのレベルは、例えば、本明細書に記載される遺伝子産物によりコードされるペプチドの血清レベルを測定することにより、またはこれらのタンパク質バイオマーカの酵素活性を測定することにより、タンパク質レベルで決定することができる。そのような方法は、当技術分野で周知であり、例えば、遺伝子、アプタマー、または分子インプリントによりコードされるタンパク質に対する抗体に基づく免疫アッセイが含まれる。タンパク質またはその活動性の検出／定量には、あらゆる生物学的材料を使用できる。あるいは、分析された各タンパク質の活性に従って、バイオマーカ遺伝子によってコードされたタンパク質の活性を決定するために好適な方法を選択することができる。酵素活性を有することが知られているバイオマーカタンパク質、ポリペプチド、アイソフォーム、突然変異、およびそれらの変異体について、活性は、当技術分野で知られている酵素アッセイを使用してインビトロで決定することができる。そのようなアッセイには、特に限定されないが、プロテアーゼアッセイ、キナーゼアッセイ、ホスファターゼアッセイ、レダクターゼアッセイなどが含まれる。酵素活性の動力学の変調は、ヒルプロット、ミカエリス−メンテン方程式、ラインウィーバー−バーク分析などの線形回帰プロット、およびスキャッチャードプロットなどの既知のアルゴリズムを使用して速度定数KMを測定することによって決定することができる。
【００９０】
バイオマーカの公開データベースエントリにより提供される配列情報を使用して、バイオマーカの発現は、当業者に周知の技法を使用して検出および測定することができる。例えば、バイオマーカの核酸に対応する配列データベース中の核酸配列は、バイオマーカ核酸を検出および／または測定するためのプライマーおよびプローブを構築するために使用できる。これらのプローブは、例えば、ノーザンまたはサザンブロットハイブリダイゼーション分析、リボヌクレアーゼ保護アッセイ、および／または特定の核酸配列を定量的に増幅する方法で使用できる。別の例として、配列データベースからの配列を使用して、例えば逆転写ベースのポリメラーゼ連鎖反応（RT−PCR）およびPCRなどの増幅ベースの検出および定量方法でバイオマーカ配列を特異的に増幅するためのプライマーを構築することができる。遺伝子発現の変化が遺伝子増幅、ヌクレオチド欠失、多型、翻訳後修飾および／または突然変異に関連している場合、試験および参照集団の検査DNA配列の相対量を比較することにより、試験および参照集団の配列比較を行うことができる。
【００９１】
例として、これらの配列の1つ以上を特異的に認識するプローブを使用したノーザンハイブリダイゼーション分析を使用して、遺伝子発現を決定することができる。あるいは、RT−PCRを使用して発現を測定でき；例えば、示差的に発現されるバイオマーカmRNA配列に特異的なポリヌクレオチドプライマーは、mRNAをDNAに逆転写し、これは、次いでPCRで増幅され、視覚化および定量化することができる。バイオマーカRNAは、例えば、TMA、SDA、およびNASBAなどの他の標的増幅法、またはシグナル増幅法（例えば、bDNA）などを使用して定量化することもできる。遺伝子発現を決定するために、1つ以上のバイオマーカmRNA配列を特異的に認識するプローブを使用して、リボヌクレアーゼ保護アッセイを使用することもできる。
【００９２】
あるいは、バイオマーカタンパク質および核酸代謝物を測定できる。「代謝産物」という用語には、生体分子（例えば、タンパク質、核酸、炭水化物、または脂質）の処理、切断、または消費によって産生される任意の化合物などの代謝プロセスの化学的または生化学的生成物が含まれる。代謝物は、屈折率分光法（RI）、紫外線分光法（UV）、蛍光分析、放射化学分析、近赤外分光法（近赤外）、核磁気共鳴分光法（NMR）、光散乱分析（LS）、質量分析、熱分解質量分析、比濁法、分散ラマン分光法、質量分析と組み合わせたガスクロマトグラフィー、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー、質量分析と組み合わせたマトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（MALDI−TOF）、質量分析と組み合わせたイオンスプレー分光、キャピラリー電気泳動、NMR、およびIR検出を含む当業者に知られている様々な方法で検出できる。WO04／056456およびWO04／088309を参照されたい。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これに関して、他のバイオマーカ検体は、上記の検出方法、または当業者に知られている他の方法を使用して測定することができる。例えば、Fluoシリーズ、Fura−2A、Rhod−2などの蛍光色素を使用して、サンプル中の循環カルシウムイオン（Ca2＋）を検出できる。他のバイオマーカ代謝産物は、そのような代謝産物を検出するように特別に設計または合わせて調整された試薬を使用して同様に検出できる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、対象試料を試薬と接触させ、試薬と検体との複合体を生成し、複合体を検出することにより、バイオマーカが検出される。「試薬」の例には、核酸プライマーおよび抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
本教示のいくつかの実施形態では、抗体結合アッセイは、バイオマーカを検出するために使用され；例えば、対象からのサンプルをバイオマーカ検体に結合する抗体試薬と接触させ、抗体試薬および検体を含む反応生成物（または複合体）を生成し、複合体の存在（もしくは不在）または量が決定される。バイオマーカ検体の検出に有用な抗体試薬は、上記で詳細に議論したように、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、組換え、または前述の断片であり得、反応生成物を検出するステップは、任意の好適な免疫アッセイで行うことができる。対象からのサンプルは、典型的には、上記のような生体液であり、上記の方法を実施するために使用されるのと同じ生体液のサンプルであり得る。
【００９５】
本教示に従って行った免疫アッセイは、均一アッセイまたは不均一アッセイであり得る。本教示に従って行った免疫アッセイは、多重化することができる。均一アッセイでは、免疫反応は、特定の抗体（例えば、抗バイオマーカタンパク質抗体）、標識検体、および対象のサンプルを伴い得る。標識は、シグナルを産生し、標識から生じるシグナルは、標識検体が抗体に結合すると、直接的または間接的に修飾される。結合の免疫学的反応および結合の程度の検出の両方を、均一な溶液で行うことができる。用いることができる免疫化学的標識には、フリーラジカル、放射性同位体、蛍光色素、酵素、バクテリオファージ、および補酵素が含まれるが、これらに限定されない。免疫アッセイには、競合アッセイが含まれる。
【００９６】
ヘテロジニアスアッセイアプローチでは、試薬は目的のサンプル、抗体、および検出可能なシグナルを産生するための試薬である。上記のサンプルを使用できる。抗体は、ビーズ（プロテインAおよびプロテインGアガロースビーズなど）、プレート、またはスライドなどの支持体に固定し、液相中にバイオマーカを含有する疑いのあるサンプルと接触させることができる。支持体は、液相から分離され、シグナルを検出するための当技術分野で知られた方法を使用して、支持体相または液相のいずれかが検査される。シグナルは、サンプル中の検体の存在に関連している。検出可能なシグナルを産生するための方法には、放射性標識、蛍光標識、または酵素標識の使用が含まれるが、これらに限定されない。例えば、検出される抗原が第2の結合部位を含有する場合、その部位に結合する抗体を検出可能な（シグナル生成）基に結合させ、分離ステップの前に液相反応溶液に添加することができる。固体支持体上の検出可能な基の存在は、試験サンプル中のバイオマーカの存在を示す。好適な免疫アッセイの例には、オリゴヌクレオチド、イムノブロッティング、免疫沈降、免疫蛍光法、化学発光法、電気化学発光（ECL）、および／または酵素結合免疫アッセイ（ELISA）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
当業者は、本明細書に開示される方法を行うのに有用であり得る多数の特定の免疫アッセイ形式およびその変形形態に精通しているであろう。例えば、E．Maggio，Enzyme−Immunoassay（1980），CRC Press，Inc．，Boca Raton，FLを参照されたい。また、「Novel Methods for Modulating Ligand−Receptor Interactions and their Application」と題されたC．Skold et al．に対する米国特許第4，727，022号；「Immunoassay of Antigens」と題されたGC Forrest et al．に対する米国特許第4，659，678号；「Immunometric Assays Using Monoclonal Antibodies」と題されたGS David et al．に対する米国特許第4，376，110号；「Macromolecular Environment Control in Specific Receptor Assays」と題されたD．Litman et al．に対する米国特許第4，275，149号；「Reagents and Method Employing Channeling」と題されたE．Maggio et al．に対する米国特許第4，233，402号；および「Heterogenous Specific Binding Assay Employing a Coenzyme as Label」と題されたR．Boguslaski et al．に対する米国特許第4，230，797号も参照されたい。
【００９８】
抗体は、受動的結合などの知られた技法に従って、診断アッセイに好適な固体支持体（例えば、プロテインAまたはプロテインGアガロースなどのビーズ、マイクロスフェア、プレート、スライド、またはラテックスもしくはポリスチレンなどの材料から形成されたウェル）にコンジュゲートすることができる。同様に、本明細書に記載される抗体は、知られた技法に従って放射性標識（例えば、35S、125I、131I）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ）、および蛍光標識（例えば、フルオレセイン、Alexa、緑色蛍光、タンパク質、ローダミン）などの検出可能な標識または基にコンジュゲートすることができる。
【００９９】
抗体は、バイオマーカの翻訳後修飾を検出するのにも有用であり得る。翻訳後修飾の例には、チロシンリン酸化、スレオニンリン酸化、セリンリン酸化、シトルリン化、およびグリコシル化（例えば、O−GlcNAc）が含まれるが、これらに限定されない。そのような抗体は、目的のタンパク質中のリン酸化アミノ酸を特異的に検出し、本明細書に記載される免疫ブロット法、免疫蛍光法、およびELISAアッセイで使用できる。これらの抗体は、当業者に周知であり、市販されている。反射体マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間型質量分析（MALDI−TOF）の準安定イオンを使用して、翻訳後修飾も決定することもできる。U．Wirth et al．，Proteomics 2002、2（10）：1445−1451を参照されたい。
治療レジメン
【０１００】
本発明は、本明細書に開示されるバイオマーカの発現の差の決定に続いて、治療レジメンからの撤回を含む治療レジメンを推奨する方法を提供する。一定期間にわたって本明細書に開示されるバイオマーカの発現レベルから得られたスコアを測定することにより、臨床医に対象の生物学的状態の動的な画像を提供できる。したがって、本教示のこれらの実施形態は、治療決定に有益であり、治療応答監視を促進する対象固有の生物学的情報を提供し、より迅速でより最適化された治療、疾患のより良い制御、および寛解を達成した対象の割合の増加を提供する。
【０１０１】
自己免疫障害患者の感染またはCVDの治療戦略は、RAなどの一部の自己免疫障害が、再発するまたは寛解する可能性のある多様な関連症状のアレイを有する対象のグループに与えられた分類であるという事実によって混乱している。これは、RAの特定のサブタイプが特定の細胞タイプまたはサイトカインによって駆動されることを示唆している。結果として、治療に最適であると証明された単一の療法はない。利用可能な治療オプションの数が増えていることを考えると、治療結果の免疫学的予後因子によって指示される個別に合わせて調整された治療の必要性が不可欠である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、特に療法からの離脱または療法の中止を成功させることができるRA患者における感染またはCVDリスクの予測は、MBDAスコアに基づくことができる。いくつかの実施形態では、ベースラインで本明細書に記載される高いMBDAスコアは、療法中止後の特定の期間内のリスクの独立した予測因子となり得る。いくつかの実施形態では、ベースラインで本明細書に記載される中程度のMBDAスコアは、療法中止後の特定の期間内のリスクの独立した予測因子となり得る。いくつかの実施形態では、ベースラインで本明細書に記載される低いMBDAスコアは、療法中止後の特定の期間内のリスクまたは寛解の独立した予測因子となり得る。
治療の参照基準
【０１０３】
多くの実施形態では、治療決定を指示するために、サンプル中の1つ以上の検体バイオマーカのレベルまたは検体バイオマーカの特定のパネルのレベルが参照標準（「参照標準」または「参照レベル」）と比較される。1つ以上のバイオマーカの発現レベルをスコアに組み合わせて、リスクを表すことができる。本明細書に開示される任意の実施形態に使用される参照標準は、対照集団における1つ以上の検体バイオマーカの平均値、平均、もしくは中央値レベルまたは検体バイオマーカの特定のパネルのレベルを含み得る。参照標準には、同じ対象の以前の時点がさらに含まれてもよい。例えば、参照標準には、第1の時点が含まれてもよく、1つ以上の検体バイオマーカのレベルは、第2、第3、第4、第5、第6の時点などで再度検査することができる。任意の特定の時点よりも前の任意の時点は、参照標準とみなすことができる。参照標準は、カットオフ値もしくは対照集団の任意の他の統計属性、または1つ以上の検体バイオマーカの平均レベルもしくは検体バイオマーカの特定のパネルのレベルからの標準偏差など、同じ対象の以前の時点を追加で含んでもよい。いくつかの実施形態では、対照集団は、任意の療法の投与前の健康な個人または同じ対象を含んでもよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、参照時点からスコアを取得してもよく、後の時点から異なるスコアを取得してもよい。第1の時点は、初期治療レジメンが開始されるときであり得る。第1の時点は、第1の免疫アッセイが実行されるときでもあり得る。時点は、時間、日、月、年などであり得る。いくつかの実施形態では、時点は1ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は2ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は3ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は4ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は5ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は6ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は7ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は8ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は9ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は10ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は11ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は12ヶ月である。いくつかの実施形態では、時点は2年である。いくつかの実施形態では、時点は3年である。いくつかの実施形態では、時点は4年である。いくつかの実施形態では、時点は5年である。いくつかの実施形態では、時点は10年である。
【０１０５】
スコアの差は、リスクの減少として解釈できる。例えば、スコアが低いほどリスクのレベルが低いことを示す。これらの状況では、参照スコアまたは第1のスコアよりも低いスコアを有する第2のスコアは、対象のリスクが第1の期間と第2の期間との間に低下した（改善された）ことを意味する。あるいは、スコアが高いほどリスクのレベルが低いことを示す。これらの状況では、参照スコアまたは第1のスコアよりも高いスコアを有する第2のスコアは、対象のリスクが第1の期間と第2の期間との間で改善したことも意味する。
【０１０６】
スコアの差は、リスクの増加として解釈することもできる。例えば、スコアが低いほどリスクのレベルが高いことを示す。これらの状況では、参照スコアまたは第1のスコアよりも低いスコアを有する第2のスコアは、対象のリスクが第1の期間と第2の期間との間に増加した（悪化した）ことを意味する。あるいは、スコアが高いほどリスクのレベルが高いことを示す。これらの状況では、参照スコアまたは第1のスコアよりも高いスコアを有する第2のスコアは、対象のリスクが第1の期間と第2の期間との間で悪化したことも意味する。
【０１０７】
差は、可変であり得る。例えば、スコアの差がリスクの低下と解釈される場合、大きな差は、低いまたは中程度の差よりもリスクの大幅な低下を意味することができる。あるいは、スコアの差がリスクの増加として解釈される場合、大きな差は、低いまたは中程度の差よりもリスクの大幅な増加を意味する。
治療のための参照療法
【０１０８】
いくつかの実施形態では、患者は、スコアの差に基づいて参照療法よりも多かれ少なかれ積極的に治療される。参照療法とは、治療のためのケアの標準である任意の療法である。ケアの参照は、時間的および地理的に変わる可能性があり、当業者は関連する医学文献を参考にすることで適切なケアの参照を容易に決定できる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的な療法は、標準療法よりも早期に治療を開始することを含む。いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的な療法は、標準療法よりも追加の治療を投与することを含む。いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的な療法は、標準療法と比較して加速されたスケジュールで治療することを含む。いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的な療法は、標準療法で要求されていない追加の治療を投与することを含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的ではない療法は、標準療法に対して治療を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的ではない療法は、標準療法よりも少ない治療を投与することを含む。いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的ではない療法は、標準療法と比較して減速スケジュールで治療を投与することを含む。いくつかの実施形態では、標準療法よりも積極的ではない療法は、治療を投与しないことを含む。
感染またはCVDの治療
【０１１１】
一実施形態では、スコアが低い場合、施術者は治療レジメンを中止する。一実施形態では、スコアが高い場合、施術者は治療レジメンを変化させない。一実施形態では、施術者は、差スコア間の比較に基づいて、または初期予測スコアに基づいて療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物を選択および投与することにより療法を調整する。一実施形態では、施術者は、薬物の異なる組み合わせを選択および投与することにより療法を調整する。一実施形態では、施術者は、薬物投与量を調整することにより療法を調整する。一実施形態では、施術者は、用量スケジュールを調整することにより療法を調整する。一実施形態では、施術者は、療法の長さを調整することにより療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物の組み合わせを選択および投与し、薬物投与量を調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物の組み合わせを選択および投与し、用量スケジュールを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物の組み合わせを選択および投与し、療法の長さを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、薬物の投与量および用量スケジュールを調整することにより療法を調整する。一実施形態では、施術者は、薬物投与量を調整し、療法の長さを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、用量スケジュールを調整し、療法の長さを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物を選択および投与し、薬物投与量を調整し、用量スケジュールを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物を選択および投与し、薬物投与量を調整し、療法の長さを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物を選択および投与し、用量スケジュールを調整し、療法の長さを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、薬物投与量を調整し、用量スケジュールを調整し、療法の長さを調整することにより、療法を調整する。一実施形態では、施術者は、異なる薬物を選択および投与し、薬物投与量を調整し、用量スケジュールを調整し、療法の長さを調整することにより、療法を調整する。
【０１１２】
一実施形態では、積極的ではない療法は、治療レジメンの変化を含まない。一実施形態では、積極的ではない療法は、療法の遅延を含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択および投与することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、治療頻度を減らすことを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、療法の長さを短縮することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択して投与し、薬物投与量を減らすことを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択して投与し、用量スケジュールを減速することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択して投与し、療法の長さを短縮することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、薬物投与量を減らし、用量スケジュールを減速させることを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、薬物投与量を減らし、療法の長さを短縮することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、用量スケジュールの減速し、療法の長さを短縮することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択および投与し、薬物投与量を減少させ、用量スケジュールを減速することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択および投与し、薬物投与量を減少させ、療法の長さを短縮することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択および投与し、用量スケジュールを減速させ、療法の長さを短縮することを含む。一実施形態では、積極的でない療法は、薬物投与量を減少させ、用量スケジュールを減速させ、療法の長さを短縮することを含む。一実施形態では、積極的ではない療法は、効力の低い薬物を選択および投与し、薬物投与量を減少させ、用量スケジュールを減速させ、療法の長さを短縮することを含む。いくつかの実施形態では、積極的でない療法は、薬物に基づかない療法のみを投与することを含む。
【０１１３】
本出願の別の態様では、療法は、参照療法よりも積極的な療法を含む。一実施形態では、より積極的な療法は、療法の長さの増加を含む。一実施形態では、より積極的な療法は、用量スケジュールの頻度の増加を含む。一実施形態では、より積極的な療法は、より強力な薬物を選択および投与し、薬物投与量を増やすことを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、より強力な薬物を選択および投与し、用量スケジュールを加速することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、より強力な薬物を選択および投与し、療法の長さを増加することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、薬物投与量を増加し、用量スケジュールを加速することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、薬物投与量を増加し、療法の長さを増加することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、用量スケジュールを加速し、療法の長さを増加することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、より強力な薬物を選択および投与し、薬物投与量を増加し、用量スケジュールを加速することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、より強力な薬物を選択および投与し、薬物投与量を増加し、療法の長さを増加することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、より強力な薬物を選択および投与し、用量スケジュールを加速し、療法の長さを増加することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、薬物投与量を増加し、用量スケジュールを増加し、療法の長さを増加することを含む。一実施形態では、より積極的な療法は、より強力な薬物を選択および投与し、薬物投与量を増加し、用量スケジュールを加速し、療法の長さを増加することを含む。いくつかの実施形態では、より積極的な療法は、薬物ベースの療法の組み合わせ、非薬物ベースの療法、または薬物ベースの療法のクラスの組み合わせを投与することを含む。
【０１１４】
CVDの療法には、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗血栓薬、抗不整脈剤、再分極を延長する薬剤、降圧薬、血管拡張剤、降圧薬、利尿薬、変力剤、抗狭心症剤などが含まれるが、これらに限定されない。抗凝固剤の非限定的な例には、アセノクマロール、アンクロド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン硫酸ナトリウム、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リラポレートナトリウム、オキサジドン、ポリ硫酸ペントサン、フェニンジオン、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、およびワルファリンが含まれる。抗血小板薬の非限定的な例には、アスピリン、デキストラン、ジピリダモール（ペルサンチン）、ヘパリン、スルフィンピラノン（アンチュラン）、クロピドロゲル、およびチクロピジン（チクリド）が含まれる。血栓溶解剤の非限定的な例には、組織プラミノゲン活性化因子（アクチバーゼ）、プラスミン、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ（アボキナーゼ）ストレプトキナーゼ（ストレプターゼ）、アニストレプラーゼ／APSAC（エミナーゼ）が含まれる。感染の治療は、当技術分野で周知であり、一般に、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、ホメオパシー療法、または抗寄生虫薬として、限定なく分類することができる。
【０１１５】
特定の対象に適切な追加の治療薬または薬物を特定するために、対象からの試験サンプルを治療剤または薬物に曝露し、1つ以上のバイオマーカのレベルを決定することもできる。1つ以上のバイオマーカのレベルは、治療剤または薬物への治療または曝露の前後の対象に由来するサンプルと比較することができ、またはそのような治療または曝露の結果として炎症性疾患状態または活動性（例えば、臨床パラメータもしくは従来の実験室リスク因子）の改善を示した1つ以上の対象に由来するサンプルと比較することができる。
本教示の臨床評価
【０１１６】
本教示のいくつかの実施形態では、MBDAスコアは、集団、エンドポイントもしくは臨床評価、および／または意図される使用に合わせて調整される。例えば、MBDAスコアを使用して、一次予防および診断、ならびに二次予防および管理の対象を評価できる。一次評価では、MBDAスコアは、将来の状態および疾患の後遺症の予測およびリスク層別化、炎症性疾患およびCVDリスクの診断、疾患活動性および変化率の予後、将来の診断および治療レジメンの適応に使用することができる。二次予防および臨床管理のために、MBDAスコアは、予後およびリスク層別化に使用できる。MBDAスコアは、介入または治療を延期するかどうかの決定、リスクのある患者に対する予防検査の推奨、訪問頻度の増加の推奨、検査の増加の推奨、および介入の推奨などの臨床的意思決定支援に使用できる。MBDAスコアは、治療選択、治療に対する応答の決定、治療の調整および投与量、進行中の治療効率の監視、治療中止の監視、ならびに治療レジメンの変化の指示にも有用であり得る。
【０１１７】
本教示のいくつかの実施形態では、MBDAスコアを使用して、炎症性疾患の診断およびCVDリスクの予測を支援し、炎症性疾患の重症度の決定を支援することができる。MBDAスコアは、例えば、RAなどの介入の将来の状態を決定するため、治療を伴うもしくは伴わない将来の関節びらんの予後、または治療を伴うもしくは伴わないCVDリスクを決定するためにも使用できる。本教示の特定の実施形態は、特定の治療または治療の組み合わせに合わせて調整することができる。
【０１１８】
MBDAスコアを調整するために使用できる臨床変数には、例えば、性／性別、喫煙状況、年齢、人種／民族性、疾患期間、拡張期および収縮期血圧、安静時心拍数、身長、体重、肥満、体−質量指数、血清レプチン、家族歴、CCP状態（すなわち、対象が抗CCP抗体に対して陽性または陰性）、CCP力価、RF状態、RF力価、ESR、CRP力価、閉経状態、および喫煙者／非喫煙者かどうかが含まれる。
リスク評価試験を実装するためのシステム
【０１１９】
本教示の様々な実施形態によるリスクを測定するための試験は、免疫学的または核酸検出アッセイからの結果などの試験結果を得るために典型的に使用される種々のシステムで実装することができる。そのようなシステムは、サンプル調製を自動化するモジュール、バイオマーカレベルの測定などの試験を自動化するモジュール、複数のサンプルの試験を促進するモジュール、および／または各サンプルで同じ試験もしくは異なる試験をアッセイするようにプログラムされたモジュールを備えてもよい。いくつかの実施形態では、試験システムは、1つのプラットフォーム上にサンプル調製モジュール、臨床化学モジュール、および免疫アッセイモジュールのうちの1つ以上を備える。試験システムは、典型的には、ハードウェアにあるデータベースに接続して利用するなどして、結果を収集、保存、および追跡するモジュールも備えるように設計されている。これらのモジュールの例には、ハードドライブ、フラッシュメモリ、および磁気テープなどの当技術分野で周知の物理的および電子的データ記憶デバイスが含まれる。試験システムは一般に、結果を報告および／または視覚化するためのモジュールも備える。報告モジュールのいくつかの例には、表示可能なディスプレイまたはグラフィカルユーザーインターフェース、データベースへのリンク、プリンターなどが含まれる。以下のセクションの機械可読記憶媒体を参照されたい。
【０１２０】
本発明の実施形態は、対象の感染またはCVDリスクを決定するためのシステムを備えることができる。いくつかの実施形態では、システムは、本明細書に記載されるように、パネル中のバイオマーカの測定レベルを含む入力に式を適用し、スコアを出力するためのモジュールを用いる。いくつかの実施形態では、測定されたバイオマーカレベルは、試験結果であり、これは、式を適用するようにプログラムされたコンピュータへの入力として機能する。システムは、出力スコアを導出するために、バイオマーカの結果に加えて、またはそれと組み合わせて、他の入力；例えば、治療レジメン、TJC、SJC、朝のこわばり、3つ以上の関節領域の関節炎、手関節の関節炎、対称性関節炎、リウマチ結節、X線写真の変化および他の画像、性／性別、年齢、人種／民族性、疾患期間、身長、体重、体格指数、家族歴、CCPの状態、RFの状態、ESR、喫煙者／非喫煙者などの1つ以上の臨床パラメータを含んでもよい。いくつかの実施形態では、システムは、式をバイオマーカレベルの入力に適用し、次いで他の臨床パラメータなどの他の入力と併せて分析できるリスクスコアを出力することができる。他の実施形態では、システムは、式をバイオマーカおよび非バイオマーカ入力（臨床パラメータなど）に一緒に適用し、次いで複合出力リスク指標を報告するように設計される。
【０１２１】
本教示の様々な実施形態を実装するために使用できる多くの試験システムが現在利用可能である。例えば、統合された免疫化学システムのARCHITECTシリーズ−ハイスループットの自動化された臨床化学分析装置を参照されたい（ARCHITECTは、Abbott Laboratories，Abbott Park，Ill．60064の登録商標である）。C．Wilson et al．，「Clinical Chemistry Analyzer Sub−System Level Performance，」American Association for Clinical Chemistry Annual Meeting，Chicago，Ill．，Jul．23−27，2006；およびHJ Kisner，「Product development：the making of the Abbott ARCHITECT，」Clin．Lab．Manage．Rev．1997 Nov．−Dec．，11（6）：419−21；A．Ognibene et al．，「A new modular chemiluminescence immunoassay analyzer evaluated，」Clin．Chem．Lab．Med．2000 March，38（3）：251−60；JW Park et al．，「Three−year experience in using total laboratory automation system，「Southeast Asian J．Trop．Med．Public Health 2002，33 Suppl 2：68−73；D．Pauli et al．，「The Abbott Architect c8000：analytical performance and productivity characteristics of a  new analyzer applied to general chemistry testing，」Clin．Lab．2005，51（1−2）：31−41を参照されたい。
【０１２２】
本教示の実施形態に有用な別の試験システムは、VITROSシステム（VITROSは、Johnson＆Johnson Corp．，New Brunswick，NJの登録商標である）−実験室および診療所のための血液および他の体液から検査結果を生成するために使用される化学分析用の装置。別の試験システムは、DIMENSIONシステム（DIMENSIONは、Dade Behring Inc．，Deerfield Illの登録商標である）−分析装置を動作させるためのコンピュータソフトウェアおよびハードウェアを備え、分析装置によって生成されたデータを分析する体液を分析するためのシステム。
【０１２３】
本教示の様々な実施形態に必要とされる検査、例えば、バイオマーカレベルの測定は、Clinical Laboratory Improvement Amendments（42 U．S．C．Section 263（a））下で認定されたような実験室によって、または任意の他の連邦法もしくは州法、または臨床目的のためにサンプルを分析する実験室の運営を管理する任意の他の国、州、または州の法律下で認定されたような実験室によって実行することができる。そのような実験室には、例えば、Laboratory Corporation of America，358 South Main Street，Burlington，NC 27215（本社）；Quest Diagnostics，3 Giralda Farms，Madison，NJ 07940（本社）；ならびに他の参照および臨床化学実験室が含まれる。
キット
【０１２４】
本教示の他の実施形態は、本教示のアッセイのいずれかを実施するためのキットの形態で一緒に包装されたバイオマーカ検出試薬を含む。特定の実施形態では、キットは、バイオマーカ核酸との相同性および／または相補性に基づいて1つ以上のバイオマーカ核酸を特異的に識別するオリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチド配列は、バイオマーカ核酸の断片に対応し得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、200超、200、150、100、50、25、10、または10個未満のヌクレオチド長であり得る。他の実施形態では、キットは、バイオマーカ核酸によってコードされるタンパク質に対する抗体を含む。本教示のキットはまた、アプタマーを含むことができる。キットは、核酸または抗体（抗体は、固体マトリックスに結合しているか、もしくはマトリックスに結合するための試薬と別々に包装されている）、対照製剤（陽性および／もしくは陰性）、ならびに／または検出可能なラベル、例えば、限定されないが、フルオレセイン、緑色蛍光タンパク質、ローダミン、シアニン色素、アレクサ色素、ルシフェラーゼ、および放射性標識を別々の容器に含有することができる。MBDAスコアを生成するための指示を含んでもよいアッセイを行うための指示をキットに含めることができ；例えば、書面、テープ、VCR、またはCD−ROMである。アッセイは、例えば、当技術分野で知られているようなノーザンハイブリダイゼーションまたはサンドイッチELISAの形態であり得る。
【０１２５】
本教示のいくつかの実施形態では、バイオマーカ検出試薬は、多孔質ストリップなどの固体マトリックス上に固定化されて、少なくとも1つのバイオマーカ検出部位を形成することができる。いくつかの実施形態では、多孔質ストリップの測定または検出領域は、核酸を含有する複数の部位を含むことができる。いくつかの実施形態では、試験ストリップは、陰性および／または陽性対照のための部位も含有することができる。あるいは、対照部位は、試験ストリップとは別個のストリップに配置することができる。任意に、異なる検出部位は、異なる量の固定化核酸、例えば、第1の検出部位ではより多く、その後の部位ではより少ない量を含有することができる。試験サンプルを追加すると、検出可能なシグナルを表示する部位の数は、サンプル中に存在するバイオマーカの量を定量的に示す。検出部位は、任意の好適に検出可能な形状に構成することができ、例えば、試験片の幅に広がる棒または点の形状であり得る。
【０１２６】
本教示の他の実施形態では、キットは、1つ以上の核酸配列を含む核酸基質アレイを含有することができる。アレイ上の核酸は、MBDAマーカによって表される1つ以上の核酸配列を特異的に識別する。様々な実施形態では、MBDAマーカによって表される配列のうちの1つ以上の発現は、アレイへの結合により特定することができる。いくつかの実施形態では、基板アレイは、「チップ」として知られているものなどの固体基板上にあり得る。例えば、米国特許第5，744，305号を参照されたい。いくつかの実施形態では、基板アレイは、溶液アレイ；例えば、xMAP（Luminex，Austin，TX），Cyvera（Illumina，San Diego，CA），RayBio Antibody Arrays（RayBiotech，Inc．，Norcross，GA），CellCard（Vitra Bioscience，Mountain View，CA）、およびQuantum Dots’Mosaic（Invitrogen，Carlsbad，CA）であり得る。
機械可読記憶媒体
【０１２７】
機械可読記憶媒体は、例えば、機械可読データまたはデータアレイでコードされたデータ記憶材料を含むことができる。データおよび機械可読記憶媒体は、該データを使用するための命令でプログラムされた機械を使用するときに、種々の目的に使用することができる。そのような目的には、対象または集団の経時的なリスク、または治療に応答するリスクに関連する情報、または炎症性疾患などの創薬のための情報を保存、アクセス、および操作することが含まれるが、これらに限定されない。本教示のバイオマーカの測定値を含むデータ、および／またはこれらのバイオマーカからの感染またはCVDリスクの評価は、プロセッサ、データ記憶システム、1つ以上の入力デバイス、1つ以上の出力デバイスなどを備えるプログラム可能なコンピュータ上で実行されるコンピュータプログラムに実装することができる。プログラムコードを入力データに適用して、本明細書で記載される機能を実行し、出力情報を生成できる。次いで、この出力情報は、当技術分野で周知の方法に従って、1つ以上の出力デバイスに適用することができる。コンピュータは、例えば、パーソナルコンピュータ、マイクロコンピュータ、または従来設計のワークステーションであり得る。
【０１２８】
コンピュータプログラムは、例えば図2に示されるコンピュータシステムなどのコンピュータシステムと通信するために、高レベルの手続き型またはオブジェクト指向プログラミング言語で実装することができる。プログラムは、マシン言語またはアセンブリ言語で実装することもできる。プログラミング言語はまた、コンパイル言語またはインタープリタ型言語であり得る。各コンピュータプログラムは、記憶媒体またはROM、磁気ディスケットなどのデバイスに保存でき、コンピュータが記憶媒体またはデバイスを読み取って、記載された手順を実行するときにコンピュータを構成および動作するためのプログラム可能なコンピュータで読み取り可能であり得る。本教示の任意の健康関連データ管理システムは、コンピュータプログラムで構成されたコンピュータ可読記憶媒体として実装されるとみなすことができ、記憶媒体は、本書に記載されているように、コンピュータを様々な機能を実行するために特定の様式で動作させる。
【０１２９】
本明細書に開示されるバイオマーカを使用して、炎症性疾患を有する対象から得た「対象バイオマーカプロファイル」を生成することができる。次いで、感染またはCVDリスクが高い対象を診断または特定するために、対象のバイオマーカプロファイルを参照バイオマーカプロファイルと比較することができる。本教示の実施形態のバイオマーカプロファイル、参照、および主題は、とりわけ、CD−ROMまたはUSBフラッシュメディアによって読み取り可能なアナログテープのような機械読み取り可能な媒体に含有することができる。そのような機械可読媒体は、臨床パラメータの測定および臨床評価などの追加の試験結果も含有することができる。機械可読媒体は、対象情報；例えば、対象の病歴または家族歴も含むことができる。機械可読媒体は、本明細書に記載されているような他の疾患活動性アルゴリズムおよび計算されたスコアまたは指数に関する情報も含有することができる。
【実施例】
【０１３０】
本教示の態様は、以下の実施例に照らしてさらに理解することができ、これらの例は、本教示の範囲を決して限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１３１】
本教示の実施は、特に明記しない限り、当技術分野の範囲内のタンパク質化学、生化学、組換えDNA法、および薬理学の従来の方法を用いる。そのような技法は、文献で完全に説明されている。例えば、T．Creighton，Proteins：Structures and Molecular Properties，1993，W．Freeman and Co．；A．Lehninger，Biochemistry，Worth Publishers，Inc．（current addition）；J．Sambrook et al．，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd Edition，1989；Methods In Enzymology，S．Colowick and N．Kaplan，eds．，Academic Press，Inc．；Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，1990，Mack Publishing Company，Easton，PA；Carey and Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Vols．A and B，3rd Edition，1992，Plenum Pressを参照されたい。
【０１３２】
本教示の実施はまた、特に明記しない限り、当技術分野の範囲内の統計分析の従来の方法を用いる。そのような技法は、文献で完全に説明されている。例えば、J．Little and D．Rubin，Statistical Analysis with Missing Data，2nd Edition 2002，John Wiley and Sons，Inc．，NJ；M．Pepe，The Statistical Evaluation of Medical Tests for Classification and Prediction（Oxford Statistical Science Series）2003，Oxford University Press，Oxford，UK；X．Zhoue et al．，Statistical Methods in Diagnostic Medicine 2002，John Wiley and Sons，Inc．，NJ；T．Hastie et．al，The Elements of Statistical Learning：Data Mining，Inference，and Prediction，Second Edition 2009，Springer，NY；W．Cooley and P．Lohnes，Multivariate procedures for the behavioral science 1962，John Wiley and Sons，Inc．NY；E．Jackson，A User’s Guide to Principal Components 2003，John Wiley and Sons，Inc．，NYを参照されたい。
実施例1：感染および心血管疾患のMBDAリスクスコアの導出
【０１３３】
この実施例は、関節リウマチ（RA）患者の心筋梗塞および重篤な感染リスクを判定する方法を実証する。
バックグラウンド
【０１３４】
RA患者の治療の目標は、寛解または疾患活動性の低下であり、全身性炎症負荷の軽減は関節以外の利点を有し得ると考えられている。入院感染および心筋梗塞（MI）を含むハードエンドポイントを研究するRAにおける人口ベースの調査は、RAの比較的低い有病率および結果イベント率が検定力を制限するため困難である。健康プランおよび支払者の管理データは、RA患者の大規模コホートの研究に高い妥当性がある。これらのデータソースは、RAの臨床評価を欠いていることが多いが、RAの疾患活動性を測定するラボ検査の結果は、クレームデータを補強できる客観的な測定値を提供し得る。
【０１３５】
そのような尺度の1つは、マルチバイオマーカ疾患活動性（MBDA）試験であり、MBDAスコアは、12の血清タンパク質バイオマーカを定量化して、関節リウマチ（RA）の成人患者の疾患活動性を評価する検証済みツールである（Curtis JR，et al．，Arthritis Care Res．64：1794−803（2012））。12個のMBDA血清タンパク質バイオマーカは、VCAM−1、EGF、VEGF−A、IL−6、TNFRI、MMP−1、MMP−3、YKL−40、レプチン、レジスチン、SAA、およびCRPである。これらの12個のバイオマーカの導出は、米国特許第9，200，324号に完全に記載されており、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【０１３６】
重篤な感染イベント（SIE）および心筋梗塞（MI）は、リウマチ性関節炎（RA）患者で発生する最も懸念される有害イベント（AE）の1つである。RA疾患活動性と重篤な有害事象（SAE）および他の健康関連転帰との関係を定量化することに関心があるため、本発明者らは、RAおよびメディケアカバレッジで患者の大規模なコホートをアセンブリし、各患者をそれらのMBDAラボの検査結果にリンクさせた。MBDAスコアは、RA疾患活動性の尺度として機能した。このアプローチを使用して、本発明者らは、MBDAスコアと、入院感染、MI、およびCHDイベントを含むいくつかの結果との関連を検査した。
方法
【０１３７】
MBDAスコアは、メディケアカバレッジが12ヶ月を超える個々のRA患者レベルで、メディケアクレーム（2011〜2014年）にリンクした。他の自己免疫疾患の患者は除外した。すべてのメディケア受益者のMBDA試験の結果は、この分析のために実験室提供者（Crescendo Biosciences，South San Francisco，California，USA）から直接取得した。提供されたデータには、患者の生年月日、性別、居住地、血液サンプル採取日、紹介医の国民医療提供者識別（NPI）番号および勤務日とともに、MBDAスコア、レプチン、およびCRP値が含まれていた。MBDA試験とメディケアクレーム（ヘルスケア共通手順コーディングシステム（HCPCS）コード84999、84179、および84190として請求）との間の連携は、CMSデータと実験室のデータベースとの間で、これらの因子：（1）完全な生年月日、（2）性別、（3）NPI番号、および（4）勤務日の各要素について特有の一致がなされた場合に成功したとみなした。この研究は、CMSからのデータ使用契約に準拠した。
【０１３８】
この研究に含めるために、患者は、（1）有効とみなされたメディケアクレームにリンクされた少なくとも1つのMBDAスコア（下記の定義を参照）を有し、（2）第1の有効なMBDA試験日より前にパートD（薬局）でメディケアの保険に加入していた日数が少なくとも365日継続している必要がある。これら2つの日付の後半は、フォローアップの開始（「指数日付」）として定義した。この365日間のベースライン期間は、併存疾患および他のベースライン特徴を評価するために使用した。患者は、（1）12ヶ月のベースライン期間中に強直性脊椎炎、炎症性腸疾患乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、悪性腫瘍（非黒色腫性皮膚癌を無視）、リウマチ性多発筋痛、および巨細胞性動脈炎の国際疾病分類（ICD）−9の診断コードがあった；（2）彼らが、任意の非腫瘍壊死因子（TNF）生物学的またはアバタセプト、アナキンラ、リツキシマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、アプレミラスト、またはトファシチニブを含む合成標的型DMARDを指標日前183日以内に開始していた場合除外した。この後者の制限は、一部の生物製剤がバイオマーカのプロファイルに異なる影響を与える可能性があることを考慮して適用した。MIおよびCHDの結果については、ベースライン期間中に従来のMI（ICD−9診断コード410．xxもしくは412．xx）または冠動脈バイパス移植（CABG）または経皮的冠動脈インターベンション（PCI）のいずれかのHCPCSコードを有する患者も除外した。
【０１３９】
MBDAスコアは、この分析では有効とはみなされなかったため、患者が外来感染（外来抗生物質の受け取りに基づく）、ワクチン接種（HCPCSコードに基づく、肺炎球菌、インフルエンザ、もしくは帯状疱疹）、またはこれらのイベントがMBDAスコアに影響を与える可能性があることを考慮して、指標日の21日前以内の入院（メディケアからの任意の入院患者の請求に基づく）をしていた場合、（n＝10，996）は除外した。すべてのMBDA試験は、リウマチ専門医のRA患者に対する標準ケアの一環として注文した。ほとんどの患者（72．9％）は、現在の分析で利用可能なMBDA試験結果は1つのみであったが、18．2％は2つのMBDA試験、8．9％は3つ以上の試験結果を有した。
【０１４０】
目的の5つの結果には、（1）入院の主な理由を一般的に示す、原発位置での退院診断コードを伴う肺炎または敗血症の入院した重篤な感染イベント（SIE原発）；（2）肺炎または敗血症のための入院感染（原発または非原発位置退院診断コード、SIE全）；（3）入院したMI（原発または非原発位置退院診断コード）；（4）MIおよびPCIを含むCHDイベントならびにCABG手順；ならびに（5）メディケアプログラムによって支払われた総費用および医療費が含まれる。上記で定義された入院感染およびMIイベントを識別するアルゴリズムは、85％〜95％の範囲の肯定的な予測値で、高い有効性を有することが以前に示されている。
【０１４１】
RAコホートのベースライン特徴は、MBDAカテゴリー別に分類された第1のMBDA試験の時点で評価した（低、中程度、および高の疾患活動性）。4つの結果ごとに、イベント率および95％Ciを計算した。
【０１４２】
MBDAスコアを時間依存変数として有するコックス比例ハザードモデルを使用して、MBDAスコアと研究中の結果とのそれらの仮説的関連に基づいて選択された潜在的な交絡因子を制御する、MBDAスコアと目的の各結果の第1の発生との間の関連を評価した。これらの共変量は、ベースラインで測定して、年齢、性別および人種、ならびに心不全、脳卒中、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、心房細動、糖尿病、高脂血症、高血圧、肥満、喫煙、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、敗血症、線維筋痛症、消化性潰瘍疾患、骨折および皮膚潰瘍のベースライン歴が含まれ、すべては診療所訪問または入院からの診断コードを使用して確認した。共変量には、前立腺特異的抗原、パパニコロー塗抹標本、およびマンモグラフィを含む癌スクリーニングを含む健康追求行動も含まれていた。RA因子は、ベースラインのヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン、生物学的使用、過去4ヵ月間のメトトレキサート（MTX）用量、および過去6ヵ月間のグルココルチコイド用量について制御し、この期間に分散された累積のプレドニゾン等価用量を合計し、183日で割って測定し、なし、7．5mg／日以下、および7．5mg／日超に分類した。経時的なスコアの誤分類を避けるために、感度分析では各MBDA試験の12ヶ月後に追跡調査を打ち切った。
【０１４３】
MBDAスコアとCRPおよびCRPなしの再計算されたバイオマーカスコアとの間の相関を検査した後、CRPなしのMBDAスコアを主な独立変数として分析を繰り返した。さらに、いくつかの研究では肥満がCHDイベントに関連しているため、レプチンについても調整された感度分析も行われ、これは肥満および脂肪量の代用であることが示されている。結果とより線形に関連するようにレプチンを対数変換した。比例ハザード仮定は、Lin et al（Biometrika 80：557−72，1993）によって記述された方法を使用して試験され、違反は存在しなかった。すべての分析をSAS V．9．4で実施した。
結果
【０１４４】
合計17，433人の患者がSIE分析の対象となり、16，796人がMI／CHD分析の対象となった。高MBDAカテゴリーの患者のベースライン特徴（表1）は、平均（SD）69歳（10）歳、女性79％、白人80％、身体障害者37％であった。RA療法には、生物製剤（16％）、MTX（55％）、他の非生物学的DMARD（41％）、および経口グルココルチコイド（60％）が含まれていた。
【０１４５】
MBDAが低いカテゴリーの患者の特徴は、MBDAスコアが高い患者と比較して、患者はやや若く、併存疾患の負担が少し低く、糖質コルチコイドの使用が少なく、生物学的使用が多いことを示唆していた（表1）。
【０１４６】
【表１−１】
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【０１４７】
【表１−２】
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【０１４８】
年間16，424人の追跡調査では、452人のSIE原発性イベント（表2）、653人のSIE続発性イベント（表3）、653人のSIE原発性または続発性イベント（表4）、132人のMIイベント（表5）、および181人のCHDイベント（表6）が存在した。四分位でモデル化されたより高いMBDAスコアは、10単位の増加ごとに、または確立されたRA疾患活動性カットポイントを使用してモデル化されたMBDAスコアと同様に、結果率の増加に関連した。多変数調整後、MBDAスコアが高いほど、SIE原発性イベントおよびSIE全イベントの統計的に有意に高い率、ならびにMIおよびCHD率が高いことに関連した。各MBDAスコアの12ヶ月後に追跡調査を打ち切った感度分析では、同様の結果が得られた。
【０１４９】
【表２】
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【０１５０】
【表３】
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【０１５１】
【表４】
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【０１５２】
【表５】
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【０１５３】
【表６】
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【０１５４】
すべての結果の粗い割合は、確立されたカットポイントまたは四分位のいずれかを使用して、用量応答方式でMBDAスコアを増加させることに関連した（表2〜6）。年齢、性別、および人種の調整後、MBDAスコアが高いほど、目的のすべての結果に関連していた。
【０１５５】
MBDAスコアとCRPなしのMBDAスコアとの間には高い相関があった（r＝0.97）。CRPのないMBDAスコアが高いほど、結果率が高くなった。MIおよびCHDの結果については、CRPを使用しないMBDAのより高い四分位とSIEの結果との間に用量応答関係があったが、MIおよびCHDのイベントについては、四分位2〜4は同様のリスクと関連していた。CRPの除外またはレプチンの調整ありとなしの分析では、疾患活動性の最低四分位と比較した最高3でのMIおよびCHDイベントの調整されたHRは、1.5〜1.8であった（表7）。表7は、年齢、性別、および人種を制御する調整されたハザード比、心不全、脳卒中、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、心房細動、糖尿病、高脂血症、高血圧、肥満、喫煙、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、敗血症、線維筋痛症、消化性潰瘍疾患、骨折、皮膚潰瘍、前立腺特異抗原、パパニコロー塗抹標本、マンモグラフィ、ヒドロキシクロロキンの使用、レフルノミド、スルファサラジンまたは生物製剤、グルココルチコイド用量、メトトレキサート用量、およびメディケアの適格性の理由（例えば、身体障害）を提供する。
【０１５６】
レプチンはMBDAスコアの一部であることを認識し、モデル共変量としてのレプチンは、MI（対数変換レプチンの調整後HR＝0.79、95％CI 0.69〜0.91）およびCHD（調整後HR＝0.83、95％CI 0.73〜0.94）に対する保護効果と関連していた。性別と対数変換されたレプチンとの間に統計的に有意な相互作用はなかった（AMIおよびCHDイベントの両方でP＝0.16）。
【０１５７】
【表７】
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結論
【０１５８】
主に高齢の個人からなるRA集団では、MBDAスコアが高いほど、入院感染、MI、およびCHDイベントのリスクが増加した。RA疾患活動性および関連する全身性炎症の役割は、これらの結果に関連するため、十分に検査されていない。MBDAスコアを使用して、これらの重篤な有害事象について患者をリスク層別化することは、臨床医が最もリスクの高い患者を特定するのに役立つ。
実施例2：臨床因子と相まってマルチバイオマーカ疾患活動性（MBDA）試験を使用したRA患者におけるCVDの予測
【０１５９】
この実施例は、関節リウマチ（RA）患者における臨床因子と相まってマルチバイオマーカ疾患活動性（MBDA）試験を使用してCVDリスクを予測する方法を実証する。
導入
【０１６０】
RA患者は、CVDイベントのリスクが高いが、全身性炎症の役割および従来のCVDリスク因子の影響は、RAのリスク予測に関して不明である。
方法
【０１６１】
メディケアクレームデータにリンクされたマルチバイオマーカ疾患活動性（MBDA）試験結果を有するRA患者の米国コホートを導出した。患者は、第1のMBDA試験の前に、メディケアカバレッジで1年以上のベースラインを有した。除外は、過去のMI、PCI／CABG、脳卒中、またはがんであった。追跡は、1）CVDイベント；2）CVD以外の死因；3）カバレッジの損失；または4）2014年12月31日になり次第終了した。複合CVDイベントは、検証済みアルゴリズムを使用した、偶発的なMI、脳卒中、または致命的なCVDイベントで構成された。MBDAスコアは、低（30未満）、中程度（30〜44）、および高（44超）としてグループ化した。他の予測因子には、人口統計、医療利用、および併存疾患が含まれる。Cox回帰を使用して、3つの別個のモデルを開発した。モデル1には、年齢、性別、および人種が含まれていた。モデル2には、年齢、性別、人種、9つの併存疾患、およびCVD薬物治療クラスに加えて相互作用項が含まれていた。モデル3には、年齢、性別、および人種に加えて分類されたMBDAスコアが含まれていた。次いで、モデル1と比較してモデル2および3の純再分類指標（NRI）を計算した。次いで、各モデルについて、CVDイベントの観測確率対予測確率を計算し、リスクは、年間1000人年あたり低（7．5未満）、中程度（7．5〜15未満）、高（15以上）に分類した。
結果
【０１６２】
合計15，757人のRA患者が含まれた；平均（SD）68．6（10．8）歳、女性80％、白人80％。年間14，843人で合計209のCVDイベントが発生した。追跡期間の中央値（IQR）は、年間0．84（0．41、1．27）であった。最大イベント時間は、2．7年であった。すべてのモデルが合理的な差別およびキャリブレーションを有したが（例えば、図2に示すモデル3）、モデル3の差別およびキャリブレーションは、モデル1およびモデル2よりも良好であった（モデル1、モデル2、およびモデル3では、観測確率と予測確率との差の絶対値の和は、それぞれ0．56、0．57、0．33であった）。モデル1と比較して、モデル2は、0．214の正の全体的なNRIをもたらし（非イベントNRI＝0．173、イベントNRI＝0．041）、モデル3は、0．279の正の全体的なNRIをもたらし（非イベントNRI＝0．092、イベントNRI＝0．187）、より正確なCVDイベント分類と一致している。
結論
【０１６３】
この実施例は、年齢、性別、および人種に加えてマルチバイオマーカスコアからなるアルゴリズムが、RAの短期CVDリスクを予測する正確な方法を提供できることを示す。
【０１６４】
本明細書で引用されるすべての出版物および特許出願は、あたかも個々の出版物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
前述の発明は、理解を明確にするために例示および実施例によりある程度詳細に説明されたが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、特定の変化および修正を加えることができることは、当業者には容易に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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