(57)【要約】  電位依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１の活性又は機能の調節に使用可能な新規化合物が提供される。この化合物は、本明細書に記載及び定義されているように式Ｉで表される。【選択図】  図１８Ｂ
2020536875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2020536875.tif 000015
（式中、
ＡとＢは各々独立してアリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｄは（ＣＲｄＲｅ）ｕであり、
Ｅは（ＣＲｆＲｇ）ｖであり、
ｕとｖは各々独立して０又は１であり、
ｎは１〜５の整数であり、
ｍは０〜５の整数であり、
Ｒｅ、Ｒｄ、Ｒｆ及びＲｇは各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択され、
ＲａとＲｂは各々独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択される置換基であるか、或いは、Ｒａ置換基、Ｒｅ、Ｒｄ及びＲ１の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又は複素環を形成し、及び／又はＲｂ置換基、Ｒｆ及びＲｇの内の少なくとも２種は一緒になって脂環又は複素環を形成し、ｎが１より大きい場合には、各Ｒａは同一又は異なる置換基であり、ｍが１より大きい場合には、各Ｒｂは同一又は異なる置換基であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｖは（ＣＲ２Ｒ３）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｚであり、且つＮ−Ｒ１に対してメタ位にあり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ２とＲ３は各々独立して水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである）で表される化合物であって、
前記Ｚは下記式ＩＩで表され、
【化２】
2020536875.tif 000016
（式中、
ｗとｑは各々独立して０〜４の整数であり（但し、ｗ＋ｑは少なくとも２であり）、
ＸはＯ及びＮＲ９から選択されるか、又は存在せず、
ＹはＯＲ１０及びＳＲ１０から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック、アリール、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアリールオキシから選択されるか、或いは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の内の２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成し、
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択されるか、或いは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の内の２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する）、
但し、
Ｒａの少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアリールから選択される、及び／又は
Ｒｂの少なくとも１種はハロである、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック又はアリールである、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する化合物。
【請求項２】
前記Ａ及び前記Ｂは各々アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａ及び前記Ｂは各々フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１は水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ｕ及び前記ｖの各々は０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ａ及び前記Ｂは各々フェニルであり、
前記Ｒ１は水素であり、
前記ｕ及び前記ｖの各々は０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ｍは０以外の整数であり、前記Ｒｂ置換基の少なくとも１種はハロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記ｍは１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記ハロは前記ＮＲ１に対してパラ位にある、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ハロはフルオロである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ｎは３、４又は５である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ｎは３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒａ置換基の少なくとも２種はハロ及びアルコキシから選択される、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒａ置換基の少なくとも２種は各々ハロである、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ハロはクロロである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択されるか、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアリールから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒａ置換基の少なくとも１種は前記ＮＲ１に対してオルト位にある、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ前記ＮＲ１に対してオルト位にある、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記ｎは３であり、前記Ｒａ置換基の１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ前記ＮＲ１に対してオルト位にあり、他の２種のＲａ置換基は各々ハロである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎは３であり、
前記Ｒａ置換基の１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ前記ＮＲ１に対してオルト位にあり、
他の２種のＲａ置換基は各々ハロであり、
前記ｍは１であり、
前記Ｒｂはハロであり、且つ前記ＮＲ１に対してパラ位にある、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ｋは１である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ２と前記Ｒ３は各々水素である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｘは存在しない、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ＸはＯである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択される、及び／又は前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は各々独立してアルキルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記ｑは１であり、前記Ｒ７及び前記Ｒ８の内の少なくとも１種又はその各々はアルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ｗは１又は２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は各々水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択されるか、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記ＹはＯＲ１０であり、前記Ｒ１０は水素である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
下記式から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020536875.tif 000017
【化４】
2020536875.tif 000018
【化５】
2020536875.tif 000019
【請求項３７】
下記式から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2020536875.tif 000020
【請求項３８】
【化７】
2020536875.tif 000021
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
電圧依存性カリウムチャネルの活性を調節するのに使用される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である、請求項４０に記載の化合物又は組成物。
【請求項４２】
前記調節は前記チャネルを開くことを含む、請求項４０又は４１に記載の化合物又は組成物。
【請求項４３】
ＴＲＰＶ１の活性を調節するのに使用される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
前記調節は前記ＴＲＰＶ１の活性を阻害することを含む、請求項４３に記載の化合物又は組成物。
【請求項４５】
電圧依存性カリウムチャネルとＴＲＰＶ１の両方の活性を調節するのに使用される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９に記載の組成物。
【請求項４６】
前記電圧依存性カリウムチャネルの前記活性の調節は前記チャネルを開くことを含み、前記ＴＲＰＶ１チャネルの前記活性の調節は前記チャネルの活性を阻害することを含む、請求項３１に記載の化合物又は組成物。
【請求項４７】
前記カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である、請求項４５又は４６に記載の化合物又は組成物。
【請求項４８】
電圧依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態を治療するのに使用される、請求項１〜３８及び４０〜４７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記病態は神経障害性疼痛である、請求項４８に記載の化合物又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その幾つかの実施形態では、新規のジフェニルアミン誘導体に関し、より詳細には、カリウムイオンチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの両方のモジュレーターとしての二重活性を特徴とするジフェニルアミン誘導体に関するが、これに限定されない。このジフェニルアミン誘導体は、このようなチャネルに関連する様々な病態（例えば、神経障害性疼痛等）の治療に使用可能である。
【背景技術】
【０００２】
電圧依存性カリウム（Ｋｖ）チャネルは、膜電圧の変化に反応して細胞膜を介してカリウムイオン（Ｋ＋）を伝導し、それによって細胞の電気的活動を調節（増加又は減少）して細胞の興奮性を調節することができる。
【０００３】
機能性Ｋｖチャネルは、４種のαサブユニットと４種のβサブユニットに関連して形成される多量体構造として存在する。αサブユニットは、６種の膜貫通ドメイン、細孔形成ループ及び電圧センサーを含み、中央の細孔の周囲に対称的に配置されている。βサブユニット、即ち補助サブユニット、はαサブユニットと相互作用し、チャネル複合体の特性を変更することができ、例えば、チャネルの電気生理学的又は生物物理学的特性、発現レベル又は発現パターンを変化させることができるが、これらに限定されない。
【０００４】
機能性Ｋｖチャネルは、同一又は異なるＫｖα及び／又はＫｖβサブユニットに関連して形成される多量体構造として存在することができる。
【０００５】
９種のＫｖチャネルαサブユニットファミリーが特定されており、Ｋｖ１〜Ｋｖ９と称されている。このように、サブファミリーの多重度、サブファミリー内のホモマー及びヘテロマーサブユニットの形成、及びβサブユニットに関連する付加的作用の結果として生じるＫｖチャネル機能には非常に多様性がある［M. J. Christie, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1995, 22 (12), 944-951］。
【０００６】
Ｋｖ７チャネルファミリーは、次の哺乳類チャネル：Ｋｖ７．１、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、Ｋｖ７．５、及び哺乳類又は非哺乳類の等価物又はそのバリアント（スプライスバリアントを含む）の１種以上を含む、少なくとも５種のメンバーで構成されている。或いは、このファミリーのメンバーは、それぞれＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４及びＫＣＮＱ５と称される［Dalby-Brown et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 999-1023］。
【０００７】
このファミリーの５種のメンバーはその発現パターンが異なる。Ｋｖ７．１の発現は、心臓、末梢上皮及び平滑筋に限定される。一方、Ｋｖ７．２〜Ｋｖ７．４の発現は、海馬、皮質ニューロン及び後根神経節ニューロンを含む神経系に限定される［概説に関しては、例えば、Delmas.P & Brown.D, Nature, 2005, 6, 850-862を参照］。
【０００８】
神経Ｋｖ７チャネルは神経興奮の制御に重要な役割を果たすことが実証されている。Ｋｖ７チャネル、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３ヘテロ二量体は、Ｍ電流、即ち多くの神経細胞型で見られる非活性化カリウム電流の根底にある。この電流には複数の興奮性刺激に反応して膜電位の安定化をもたらす特徴的な時間及び電圧依存性がある。このように、Ｍ電流は神経興奮性を制御する上での中心となる［概説に関しては、例えば、Delmas.P & Brown.D, Nature, 2005, 6, 850-862を参照］。
【０００９】
カリウムチャネルは、心拍の調節、動脈の拡張、インスリンの放出、神経細胞の興奮性、腎臓電解質輸送の調節等、多くの生理学的プロセスに関連している。従って、カリウムチャネルのモジュレーターは主要な薬剤候補であり、治療剤としての新しいモジュレーターの開発に向けて研究努力が進行中である。
【００１０】
従って、神経系におけるＫｖ７チャネルの重要な生理学的役割とこのようなチャネルの多くの疾患での関与を考慮すると、Ｋｖ７チャネルのモジュレーターの開発は非常に望ましい。
【００１１】
カリウムチャネルモジュレーターはチャネル開口薬とチャネル遮断薬に分かれている。多くの注目を集めているカリウムチャネル開口薬はレチガビン（Ｎ−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステル）である。レチガビンは、サブユニットＫｖ７．２及びＫｖ７．３で構成されるＫＣＮＱ型カリウムチャネルに対して非常に選択的であり、１９９３年にＥＰ０５５４５４３号で最初に記載された。神経障害性疼痛の治療用のレチガビンの使用は、例えば、米国特許第６，１１７，９００号及びＥＰ１２２３９２７号に開示された。レチガビンに関連する化合物もカリウムチャネルモジュレーターとしての使用が提案されている（例えば、米国特許第６，４７２，１６５号を参照）。
【００１２】
しかし、レチガビンは神経細胞では複数の作用があると報告されている。このような作用としては、ナトリウム及びカルシウムチャネル遮断活性（Rundfeldt, C, 1995, Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol, 351 (Suppl): R160）や、ラットニューロンにおけるＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）合成及び伝達への影響（Kapetanovic, I.M., 1995, Epilepsy Research, 22, 167-173, Rundfeldt, C, 1995, Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol, 351 (Suppl):R160）が挙げられる。
【００１３】
他のＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターについては、例えば、米国特許出願第１０／０７５，５２１号（Ｋｖ７モジュレーターとして２，４−二置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を教示）、米国特許出願第１０／１６０，５８２号（電圧依存性カリウムチャネルモジュレーターとしてシンナミド誘導体を教示）、米国特許第５，５６５，４８３号及び米国特許出願第１０／３１２，１２３号、第１０／０７５，７０３号及び第１０／０７５，５２２号（電圧依存性カリウムチャネルモジュレーターとして３−置換オキシインドール誘導体を教示）、米国特許第５，３８４，３３０号（カリウムチャネルモジュレーターとして１，２，４−トリアミノ−ベンゼン誘導体を教示）、及び米国特許第６，５９３，３４９号（電圧依存性カリウムチャネルモジュレーターとしてビスアリールアミン誘導体を教示）に記載されている。米国特許第６，２９１，４４２号は、２種又は３種の芳香環を含み、遊離カルボキシル又はカルボキシルがエステル結合を介して低級アルキルエステルに連結し、環の１種に結合した、電圧ゲートカリウムチャネルのシェーカークラスの調節用の化合物を教示する。
【００１４】
ＷＯ２００４／０３５０３７号及び米国特許出願公開第２００５０２５０８３３号は、カリウムチャネル開口薬（特にＫｖ７．２ｌ、Ｋｖ７．３及びＫＣｖ７．２／７．３チャネル等の電圧依存性カリウムチャネル）として、Ｎ−フェニルアントラニル酸及び２−ベンズイミダゾロンの誘導体、更にはニューロン活性モジュレーターを教示する。
【００１５】
ＷＯ２００９／０３７７０７号は、カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１モジュレーターとして、Ｎ−フェニルアントラニルの更なる誘導体を教示する。ＷＯ２００９／０３７７０７号に開示の例示的なモジュレーターはＮＨ２９と称される。
【００１６】
【化１】
2020536875.tif 000003
【００１７】
ＷＯ２００９／０７１９４７号及びＷＯ２０１０／０１０３８０号は、カリウムチャネルモジュレーターとして、ジフェニルアミンの誘導体を教示する。ＷＯ２００９／０３７７０７号に開示の例示的なモジュレーターは、ＮＨ３４及びＮＨ４３と称される。
【００１８】
【化２】
2020536875.tif 000004
【００１９】
一過性受容体電位バニロイド１型（ＴＲＰＶ１）受容体は、熱（通常４３℃超）、低ｐＨ（＜６）及び内因性脂質分子（例えば、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、Ｎ−アシル−ドーパミン、及びエンドバニロイドと称されるリポキシゲナーゼの生成物（例えば、１２−及び１５−（Ｓ）−ＨＰＥＴＥ））によって活性化されるリガンド依存性非選択的カチオンチャネルである。末梢一次求心性ニューロンや後根神経節とは別に、ＴＲＰＶ１受容体は脳全体で発現する。最近の証拠から、エンドカンナビノイド又はカプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体刺激が鎮痛につながり、この効果が吻側延髄腹内側部（ＲＶＭ）でのグルタミン酸の増加とＯＦＦ細胞集団の活性化に関連することが分かっている。
【００２０】
ＴＲＰＶ１は、体温の調節、不安、及び海馬における長期抑圧（ＬＴＤ）の仲介にも関与していることが分かっている。ＴＲＰＶ１チャネルは膀胱を刺激する感覚求心路にも存在する。ＴＲＰＶ１の阻害は尿失禁の症状を改善することが示されている。
【００２１】
ＴＲＰＶ１モジュレーターは、例えば、ＷＯ２００７／０５４４８０号に記載されており、ここには、ＴＲＰＶ１関連疾患の治療における２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−アセトアミド誘導体の効果が教示されている。ＷＯ２００８／０７９６８３号には、ＴＲＰＶ１受容体を阻害するためのシクロヘキシル及びフェニルの共役二環式である化合物が教示されている。ＥＰ０１９３９１７３号には、ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬としてのＯ−置換−ジベンジル尿素又はチオ尿素誘導体が教示されている。ＷＯ２００８／０７６７５２号には、ベンゾイミダゾール化合物が強力なＴＲＰＶ１モジュレーターとして教示されており、ＥＰ０１９０８７５３には、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体がＴＲＰＶ１モジュレーターであることが教示されている。
【００２２】
カリウムチャネルＫｖ７．２／３とカチオン非選択的チャネルＴＲＰＶ１は、末梢侵害受容系（ＤＲＧ感覚ニューロン）の主な疼痛経路で同時発現し、疼痛シグナルを伝達し、反対の機能を有する。ＴＲＰＶ１チャネルは疼痛シグナルを引き起こすが、Ｋｖ７．２／３チャネルはそれを阻害する。Ｋｖ７．２の開口薬とＴＲＰＶ１の遮断薬として同時に機能する化合物は、神経障害性疼痛等の神経興奮性亢進を阻害できる。
【発明の概要】
【００２３】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、下記式Ｉ：
【化３】
2020536875.tif 000005
（式中、
ＡとＢは各々独立してアリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｄは（ＣＲｄＲｅ）ｕであり、
Ｅは（ＣＲｆＲｇ）ｖであり、
ｕとｖは各々独立して０又は１であり、
ｎは１〜５の整数であり、
ｍは０〜５の整数であり、
Ｒｅ、Ｒｄ、Ｒｆ及びＲｇは各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択され、
ＲａとＲｂは各々独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択される置換基であるか、或いは、Ｒａ置換基、Ｒｅ、Ｒｄ及びＲ１の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又は複素環（alicyclic or heterocyclic ring）を形成し、及び／又はＲｂ置換基、Ｒｆ及びＲｇの内の少なくとも２種は一緒になって脂環又は複素環を形成し、ｎが１より大きい場合には、各Ｒａは同一又は異なる置換基であり、ｍが１より大きい場合には、各Ｒｂは同一又は異なる置換基であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｖは（ＣＲ２Ｒ３）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｚであり、且つＮ−Ｒ１に対してメタ位にあり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ２とＲ３は各々独立して水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである）で表される化合物であって、
前記Ｚは式ＩＩで表され、
【化４】
2020536875.tif 000006
（式中、
ｗとｑは各々独立して０〜４の整数であり（但し、ｗ＋ｑは少なくとも２である）、
ＸはＯ及びＮＲ９から選択されるか、又は存在せず、
ＹはＯＲ１０及びＳＲ１０から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック、アリール、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアリールオキシから選択されるか、或いは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の内の２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成し、
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択されるか、或いは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の内の２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する）、
但し、
Ｒａの少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアリールから選択される、及び／又は
Ｒｂの少なくとも１種はハロである、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック又はアリールである、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する化合物が提供される。
【００２４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａはアリールである。
【００２５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｂはアリールである。
【００２６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＡとＢは各々アリールである。
【００２７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＡとＢは各々フェニルである。
【００２８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ１は水素である。
【００２９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｕは０である。
【００３０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｖは０である。
【００３１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｕとｖの各々は０である。
【００３２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＡとＢは各々フェニルであり、Ｒ１は水素であり、ｕとｖの各々は０である。
【００３３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｍは０以外の整数であり、Ｒｂ置換基の少なくとも１種はハロである。
【００３４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｍは１である。
【００３５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ハロはＮＲ１に対してパラ位にある。
【００３６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ハロはフルオロである。
【００３７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは３、４又は５であり、好ましくは３である。
【００３８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも２種はハロ及びアルコキシから選択される。
【００３９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも２種は各々ハロである。
【００４０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ハロはクロロである。
【００４１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択されるか、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する。
【００４２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアリールから選択される。
【００４３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル又はシクロアルキルである。
【００４４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はＮＲ１に対してオルト位にある。
【００４５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つＮＲ１に対してオルト位にある。
【００４６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つＮＲ１に対してオルト位にあり、Ｒａ置換基の他の２種は各々ハロである。
【００４７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つＮＲ１に対してオルト位にあり、Ｒａ置換基の他の２種は各々ハロであり、ｍは１であり、ＲｂはハロであってＮＲ１に対してパラ位にある。
【００４８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｋは１である。
【００４９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ２とＲ３は各々水素である。
【００５０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｘは存在しない。
【００５１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＸはＯである。
【００５２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択され、及び／又はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成する。
【００５３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択される。
【００５４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は各々独立してアルキルである。
【００５５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｑは１であり、Ｒ７とＲ８の内の少なくとも１種又はその各々はアルキルである。
【００５６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｗは１又は２である。
【００５７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
【００５８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成する。
【００５９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択されるか、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する。
【００６０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＹはＯＲ１０であり、Ｒ１０は水素である。
【００６１】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、本明細書において、各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルの活性を調節するのに使用される、本明細書において各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の化合物又は組成物が提供される。
【００６３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である。
【００６４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、調節はチャネルを開くことを含む。
【００６５】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、ＴＲＰＶ１の活性を調節するのに使用される、本明細書において、各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の化合物又は組成物が提供される。
【００６６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、調節はＴＲＰＶ１の活性を（遮断する）阻害することを含む。
【００６７】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルとＴＲＰＶ１の両方の活性を調節するのに使用される、本明細書において、各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の化合物又は組成物が提供される。
【００６８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、電圧依存性カリウムチャネルの活性の調節はチャネルを開くことを含み、ＴＲＰＶ１チャネルの活性の調節はチャネルの活性を阻害することを含む。
【００６９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である。
【００７０】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態を治療するのに使用される、本明細書において、各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の化合物又は組成物が提供される。
【００７１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、病態は神経障害性疼痛である。
【００７２】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術および／または科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な方法および材料を、本発明の実施形態の実践または試験に使用することができるが、例示的な方法および／または材料を下記に記載する。矛盾する場合、定義を含む特許明細書が優先する。加えて、材料、方法、および実施例は単なる例示であり、必ずしも限定を意図するものではない。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態について、その例示のみを目的として添付の図面を参照して本明細書に記載する。以下、特に図面を詳細に参照して示す細部は、例示を目的とし、また本発明の実施形態の詳細な説明を目的とすることを強調する。同様に、図面と共に説明を見ることで、本発明の実施形態をどのように実践し得るかが当業者には明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｂは、表Ａに示すジフェニルアミン誘導体を調製するのに用いられる一般的な合成経路の例を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｂは、表Ａに示すジフェニルアミン誘導体を調製するのに用いられる一般的な合成経路の例を示す。
【図２】図２はＮＨ６６の合成の例を示す。
【図３−１】図３はＮＨ８２とＮＨ８３の合成の例を示す。
【図３−２】図３はＮＨ８２とＮＨ８３の合成の例を示す。
【図４】図４はＮＨ９１の合成の例を示す。
【図５】図５はＮＨ１０１の合成の例を示す。
【図６】図６はＮＨ１１０の合成の例を示す。
【図７】図７はＮＨ１０６の合成の例を示す。
【図８】図８のＡ〜Ｃは、組換えＫｖ７．２／３電流の振幅（図８Ａ）と電圧依存性（図８Ｂ）に対する５μＭのＮＨ６６の効果、及び前述のジフェニルアミン化合物ＮＨ４３の効果（図８Ｃ）を示す比較プロットである。
【図９】図９は、０．１μＭのカプサイシン（ＣＡＰ）で活性化された組換えＴＲＰＶ１電流に対する５μＭのＮＨ６６の効果を示すプロットである。
【図１０】図１０のＡ〜Ｂは、ラットＤＲＧニューロンの誘発スパイク放電に対する１μＭのＮＨ４３（図１０Ａ）と１μＭのＮＨ６６（図１０Ｂ）の効果を示すプロットである。
【図１１−１】図１１のＡ、Ｂは、組換えＫｖ７．２／３の振幅（図１１Ａ）と電圧依存性（図１１Ｂ）に対するＮＨ８２の効果を示す比較プロットである。
【図１１−２】図１１のＣ、Ｄは、ＤＲＧ誘発スパイク放電に対するＮＨ８２（図１１Ｃ）とＮＨ８３（図１１Ｄ）の効果を示す比較プロットである。
【図１２】図１２のＡ〜Ｂは、組換えＫｖ７．２／３チャネルの−４０ｍＶでの振幅（図１２Ａ）と電圧依存性（図１２Ｂ）に対するＮＨ９１の効果を示す比較プロットである。
【図１３】図１３のＡ〜Ｃは、組換えＫｖ７．２／３チャネルの−４０ｍＶでの振幅（図１３Ａ）と電圧依存性（図１３Ｂ及び１３Ｃ）に対するＮＨ１０１の効果を示す比較プロットである。
【図１４】図１４のＡ〜Ｂは、組換えＫｖ７．２／３チャネルの−４０ｍＶでの振幅（図１４Ａ）と電圧依存性（図１４Ｂ）に対するＮＨ１１０の効果を示す比較プロットである。
【図１５】図１５のＡ〜Ｃは、ＮＨ９１によるＤＲＧ誘発スパイク放電の阻害（図１５Ａ）、及びＤＲＧニューロンにおいて内向きの電圧依存性Ｃａ２＋及びＮａ＋電流に対してＮＨ９１（５μＭ）による効果がないこと（図１５Ｂ〜Ｃ）を示す比較プロットである。
【図１６】図１６は、ＮＨ１１０によるＤＲＧ誘発スパイク放電の阻害を示す比較プロットである。
【図１７Ａ−１】図１７Ａは、ＮＨ９１によってもたらされたカプサイシン誘発ＤＲＧスパイクの阻害が、既知のＴＲＰＶ１拮抗薬ＡＭＧ５１７と比較して有意により強力であることを示す比較プロット（図１７Ａ）である。
【図１７Ａ−２】図１７Ａは、ＮＨ９１によってもたらされたカプサイシン誘発ＤＲＧスパイクの阻害が、既知のＴＲＰＶ１拮抗薬ＡＭＧ５１７と比較して有意により強力であることを示す比較プロット（図１７Ａ）である。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、ＮＨ９１によってもたらされたカプサイシン誘発ＤＲＧスパイクの阻害が、既知のＴＲＰＶ１拮抗薬ＡＭＧ５１７と比較して有意により強力であることを示す棒グラフ（図１７Ｂ）である。
【図１８】図１８は、Ｋｖ７．２／３チャネル遮断薬ＸＥ９９１（１０μＭ）の存在下でＮＨ９１がカプサイシン誘発ＤＲＧスパイク放電を阻害する（５０％）ことを示す比較プロット（図１８Ａ）および棒グラフ（図１８Ｂ）である。
【図１９−１】図１９は、本発明の幾つかの実施形態に係る例示的な化合物の化学構造と特性を示す。
【図１９−２】図１９は、本発明の幾つかの実施形態に係る例示的な化合物の化学構造と特性を示す。
【図１９−３】図１９は、本発明の幾つかの実施形態に係る例示的な化合物の化学構造と特性を示す。
【図１９−４】図１９は、本発明の幾つかの実施形態に係る例示的な化合物の化学構造と特性を示す。
【図１９−５】図１９は、本発明の幾つかの実施形態に係る例示的な化合物の化学構造と特性を示す。
【図１９−６】図１９は、本発明の幾つかの実施形態に係る例示的な化合物の化学構造と特性を示す。
【図２０−１】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【図２０−２】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【図２０−３】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【図２０−４】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【図２０−５】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【図２０−６】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【図２０−７】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【図２０−８】表Ａは、後述する実施例１及び２に記載のスクリーニングアッセイで試験した化合物の化学構造と分子量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
本発明は、その幾つかの実施形態では、新規のジフェニルアミン誘導体に関し、より詳細には、カリウムイオンチャネルとＴＲＰＶ１チャネルの両方のモジュレーターとしての二重活性を特徴とするジフェニルアミン誘導体に関するが、これに限定されない。このジフェニルアミン誘導体は、このようなチャネルに関連する様々な病態（例えば、神経障害性疼痛等）の治療に使用可能である。
【００７６】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、必ずしもその用途が、以下の記載に示す、および／または図面および／または実施例で例示する、構成の詳細および要素の配置および／または方法に限定されるものではないことを理解するべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、また、さまざまな手段で実施または実行することが可能である。
【００７７】
本発明者らは、二重チャネル標的化を使用し、同一分子によってＫｖ７．２の活性化とＴＲＰＶ１の阻害を行い、（例えば、相加性／相乗作用によって）薬物の効力を増加させ、それによって投与量を抑えることを可能とし、オフターゲットのリスクを低減させるワンツーパンチ戦略を考案した。
【００７８】
本発明の実施形態は、本明細書において、各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の式Ｉで表されるようなジ（アリール／ヘテロアリール）アミド骨格（例えば、ジフェニルアミン骨格）を有する新たに設計された化合物に関すると共に、電圧依存性カリウムチャネル（例えば、Ｋｖ７．２／７．３）及び／又はＴＲＰＶ１の活性の調節や、このようなチャネルの活性に関連する病態の治療におけるこの化合物の使用に関する。本発明の実施形態は更に、開示された化合物を調製するプロセスに関する。
【００７９】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、下記式Ｉ：
【化５】
2020536875.tif 000007
（式中、
Ａ及びＢは各々独立してアリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｄは（ＣＲｄＲｅ）ｕであり、
Ｅは（ＣＲｆＲｇ）ｖであり、
ｕ及びｖは各々独立して０又は１であり、
ｎは１〜５の整数であり、
ｍは０〜５の整数であり、
Ｒｅ、Ｒｄ、Ｒｆ及びＲｇは各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択され、
Ｒａ及びＲｂは各々独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミドから選択される置換基であるか、或いは、Ｒａ置換基、Ｒｅ、Ｒｄ及びＲ１の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又は複素環を形成し、及び／又はＲｂ置換基、Ｒｆ及びＲｇの内の少なくとも２種は一緒になって脂環又は複素環を形成し、ｎが１より大きい場合には、各Ｒａは同一又は異なる置換基であり、ｍが１より大きい場合には、各Ｒｂは同一又は異なる置換基であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｖは（ＣＲ２Ｒ３）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｚであり、且つＮ−Ｒ１に対してメタ位にあり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ２とＲ３は各々独立して水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである）で集合的に表される化合物であって、
Ｚは下記式ＩＩで表され、
【化６】
2020536875.tif 000008
（式中、
ｗとｑは各々独立して０〜４の整数であり（但し、ｗ＋ｑは少なくとも２であり）、
ＸはＯ及びＮＲ９から選択されるか、又は存在せず、
ＹはＯＲ１０及びＳＲ１０から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック、アリール、アルキルアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択されるか、或いは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の内の２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成し（環を形成するＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９置換基の性質に応じて）、
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択されるか、或いは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の内の２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する）で表される化合物が提供される。
【００８０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、本実施形態の化合物は以下の事項の内の少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３個、又は全てを特徴とする。
Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択されるか、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する、及び／又は
Ｒｂ置換基の少なくとも１種はハロである、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種はアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック又はアリールである、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９とＲ１０（存在する場合）の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する。
【００８１】
本発明の幾つかの実施形態によれば、本実施形態の化合物は以下の事項の内の少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３個、又は全てを特徴とする。
Ｒａ置換基の少なくとも１種は、Ｄ（存在する場合）又はＮＲ１（Ｄが存在しない場合）に対してオルト位にあり、このオルト位のＲａ置換基は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択されるか、或いは本明細書に記載のように、オルト位のＲａ置換基は他のＲａ置換基と一緒になって環を形成する、及び／又は
Ｒｂ置換基の少なくとも１種はハロであり、可変基Ｖに対してオルト位にある、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種はアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック又はアリールである、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９とＲ１０（存在する場合）の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する。
【００８２】
本発明の幾つかの実施形態によれば、本実施形態の化合物は以下の事項の内の少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３個、又は全てを特徴とする。
Ｒａ置換基の少なくとも１種は、Ｄ（存在する場合）又はＮＲ１（Ｄが存在しない場合）に対してオルト位にあり、このオルト位のＲａ置換基は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアリールから選択される、及び／又は
Ｒｂ置換基の少なくとも１種はハロ、好ましくはフルオロであり、且つ可変基Ｖに対してオルト位にある、及び／又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種はアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック又はアリールである、及び／又は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する。
【００８３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａはアリールである。
【００８４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｂはアリールである。
【００８５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａはアリールであり、Ｂはアリール又はヘテロアリール（例えば、ピリジン）である。
【００８６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａ及びＢは各々アリールである。
【００８７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａ及び／又はＢに関して、アリールはフェニルである。
【００８８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａ及び／又はＢに関して、ヘテロアリール環はピリジンである。
【００８９】
ＡとＢの一方又は両方がヘテロアリールの場合、ヘテロアリールの１種以上のヘテロ原子は２種の環を連結する基Ｄ−ＮＲ１−Ｅに対して任意の位置をとることができる。
【００９０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＡとＢは各々フェニルである。
【００９１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｄは（ＣＲｄＲｅ）ｕであり、Ｒｄ及びＲｅは各々水素である。或いは、Ｒｄ及びＲｅの一方又は両方はアルキルであり、好ましくは非置換アルキルであり、好ましくは本明細書で定義の低級アルキルであり、好ましくは低級非置換アルキルである。これらの実施形態の幾つかでは、ｕは１である。幾つかの実施形態では、ｕは０であり、Ｄは存在しない。
【００９２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｅは（ＣＲｆＲｇ）ｖであり、Ｒｆ及びＲｇは各々水素である。或いは、ＲｆとＲｇの一方又は両方はアルキルであり、好ましくは非置換アルキルであり、好ましくは本明細書で定義の低級アルキルであり、好ましくは低級非置換アルキルである。これらの実施形態の幾つかでは、ｖは１である。幾つかの実施形態では、ｖは０であり、Ｅは存在しない。
【００９３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｕ及びｖの各々は０であり、Ｄ及びＥは両方とも存在しない。
【００９４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａ及びＢは各々フェニルであり、ＤとＥは両方とも存在しない。
【００９５】
これらの実施形態に係る化合物はジフェニルアミン誘導体であり、下記式Ｉａで集合的に表すことができる。
【化７】
2020536875.tif 000009
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、Ｒ１及びＸは式Ｉに関して、各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせで記載した通りである。）
【００９６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかでは（例えば、式Ｉ及びＩａの場合）、Ｒ１は水素又はアルキルであり、好ましくは非置換アルキルであり、好ましくは本明細書で定義の低級アルキルであり、好ましくは低級非置換アルキルである。
【００９７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかでは（例えば、式Ｉ及びＩａの場合）、Ｒ１は水素である。
【００９８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｂ環上に少なくとも１種の置換基が存在し、ｍは０以外の整数である（例えば、１、２、３又は４である）。
【００９９】
これらの実施形態の幾つかによれば、式Ｉ又はＩａにおいて、Ｒｂ置換基の少なくとも１種は、−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ基に対して又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対してパラ位にあるか、又はＶに対してオルト位にある。
【０１００】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｍは０以外の整数であり、Ｒｂ置換基の少なくとも１種はハロである。
【０１０１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式Ｉ又はＩａにおいて、ｍは０以外であり、Ｒｂ置換基の少なくとも１種はハロであり、ハロ置換基は−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ基に対して又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対してパラ位にあるか、又はＶに対してオルト位にある。
【０１０２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｍは１であり、Ｂ環上にはＶに加えて１種の置換基が存在する。
【０１０３】
これらの実施形態の幾つかによれば、Ｒｂ置換基はハロである。
【０１０４】
これらの実施形態の幾つかによれば、式Ｉ又はＩａにおいて、Ｒｂ置換基は−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ基に対して又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対してパラ位にあるか、又はＶに対してオルト位にある。
【０１０５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式Ｉ又はＩａにおいて、ｍは１であり、Ｒｂ置換基はハロであり、且つ−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ基に対して又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対してパラ位にあるか、又はＶに対してオルト位にある。
【０１０６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｍが１であり、且つＲｂがハロである場合、ハロはフルオロである。
【０１０７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式Ｉ又はＩａにおいて、ｍは１であり、Ｒｂはフルオロであり、且つ−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ基に対して又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対してパラ位にあるか、又はＶに対してオルト位にある。
【０１０８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｍは０以外の整数であり、Ｂ環上には１種以上のＲｂ置換基が存在し、１種以上のＲｂ置換基は同じであってもよく、互いに異なっていてもよい。これらの実施形態の幾つかでは、式Ｉ又はＩａにおいて、Ｒｂ置換基の１種は−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ基に対して又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対してパラ位にあるか、又はＶに対してオルト位にある。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、１種以上のＲｂ置換基は、例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルアミン等から選択することができる、又は２種のＲｂ置換基は一緒になって本明細書で定義の環を形成することができる。
【０１１０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ｍは１であり、Ｒｂ置換基はハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルアミンとすることができる。これらの実施形態の幾つかによれば、式Ｉ又はＩａにおいて、Ｒｂ置換基は−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ基に対して又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対してパラ位にあるか、又はＶに対してオルト位にある。
【０１１１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式Ｉ中のＡ環上に少なくとも１種のＲａ置換基が存在する、即ち、ｎは１、２、３、４又は５である。
【０１１２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にある。
【０１１３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａ環上に少なくとも２種のＲａ置換基が存在する、即ち、ｎは２、３、４又は５である。これらの実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にある。
【０１１４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａ環上に少なくとも３個のＲａ置換基が存在する、即ち、ｎは３、４又は５である。これらの実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にある。
【０１１５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ａ環上に３個のＲａ置換基が存在する、即ち、ｎは３である。これらの実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にある。
【０１１６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基はハロ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アミン（好ましくはアルキルアミン）、ヘテロアリサイクリック、アリール及びヘテロアリールとすることでき、ｎが２、３、４、５の場合には、上述のものの任意の組み合わせとすることができ、或いは２種のＲａ置換基が環を形成することができる。これらの実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にある。
【０１１７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎが２、３、４又は５の場合（好ましくは３の場合）には、２種以上のＲａ置換基はハロ及びアルコキシから選択され、即ち、Ｒａ置換基は、２種のハロ置換基、２種のアルコキシ置換基、又は１種のハロ置換基と１種のアルコキシ置換基を含むことができる。本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、Ｒａ置換基がアルコキシの場合、アルコキシは本明細書で定義のハロアルコキシである。
【０１１８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは２、３、４又は５、好ましくは３であり、Ｒａ置換基の少なくとも２種は各々ハロである。
【０１１９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは２、３、４又は５、好ましくは３であり、Ｒａ置換基の少なくとも２種は各々クロロである。或いは、ハロ置換基の一方又は両方はフルオロである。
【０１２０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択されるか、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する。
【０１２１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアリールから選択される。
【０１２２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル又はシクロアルキルである。
【０１２３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にある。
【０１２４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、他の２種のＲａ置換基は各々ハロ（例えば、クロロ）である。
【０１２５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎが２、３、４又は５である場合、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、他の１種以上の置換基は他の任意の位置にある。幾つかの実施形態では、他の１種以上の置換基は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト及び／又はパラ位にある。
【０１２６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎが３である場合、Ｒａ置換基の各々はハロ、例えば、クロロ及び／又はフルオロであるか、又は各々がクロロである。
【０１２７】
これらの実施形態の幾つかでは、ハロ置換基は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト及びパラ位にある。
【０１２８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対してオルト位にあり、他の２種のＲａ置換基は、各々、本明細書に記載の通りハロである。これらの実施形態の幾つかでは、２種のハロＲａ置換基は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト及びパラ位にある。
【０１２９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、好ましくは低級アルキル又はシクロアルキルであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、他の２種のＲａ置換基は、各々、本明細書に記載の通りハロである。これらの実施形態の幾つかでは、２種のハロＲａ置換基は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト及びパラ位にある。
【０１３０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば（例えば、式Ｉ又はＩａに関して）、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、他の２種のＲａ置換基は、各々、本明細書に記載の通りハロであり、ｍは１であり、Ｒｂはハロ（例えば、フルオロ）であり、且つ−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ−基に対して、又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対して、パラ位にある。
【０１３１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば（例えば、式Ｉ又はＩａに関して）、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、他の２種のＲａ置換基は、各々、本明細書に記載の通りハロであり、ｍは１であり、Ｒｂ置換基は、−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ−基に対して、又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対して、パラ位にある。
【０１３２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば（例えば、式Ｉ又はＩａに関して）、ｎは３であり、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、他の２種のＲａ置換基は、各々、本明細書に記載の通りハロであり、ｍは１であり、Ｒｂ置換基はハロ（例えば、フルオロ）である。
【０１３３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば（例えば、式Ｉ又はＩａに関して）、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリック、好ましくはアルキル（例えば、低級アルキル）又はシクロアルキルであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、ｍは１であり、Ｒｂはハロ（例えば、フルオロ）であり、且つ−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ−基に対して、又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対して、パラ位にある。
【０１３４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば（例えば、式Ｉ又はＩａに関して）、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリック、好ましくはアルキル（例えば、低級アルキル）又はシクロアルキルであり、且つ−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト位にあり、ｍは１であり、Ｒｂ置換基は−Ｅ−ＮＲ１−Ｄ−基に対して、又は（Ｅが存在しない場合には）−ＮＲ１−に対して、パラ位にある。
【０１３５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば（例えば、式Ｉ又はＩａに関して）、Ｒａ置換基の１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリック、好ましくはアルキル（例えば、低級アルキル）又はシクロアルキルであり、ｍは１であり、Ｒｂ置換基はハロ（例えば、フルオロ）である。
【０１３６】
実施形態の幾つかでは、２種のハロＲａ置換基が存在する場合、２種のハロＲａ置換基は、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ基に対して、又は（Ｄが存在しない場合には）−ＮＲ１−基に対して、オルト及びパラ位にある。
【０１３７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｋは１である。場合によっては、ｋは０である。
【０１３８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｋが０以外の場合、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。或いは、Ｒ２とＲ３の一方又は両方はアルキル又はハロアルキル、好ましくは低級アルキルである。
【０１３９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｋは１であり、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。
【０１４０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ４は水素である。場合によっては、Ｒ４はアルキル、好ましくは低級アルキルである。更に場合によっては、Ｒ４はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の１種以上、又はＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９（存在する場合）及びＲ１０（水素以外の場合）の内の１種以上と一緒になって複素環、好ましくはヘテロ脂環を形成する。
【０１４１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｋは１であり、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、Ｒ４は水素である。
【０１４２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｘは存在せず、Ｚはアルキレン鎖又はＹで置換された脂環（シクロアルキル）、又はＹと場合によってはＮＲ４が環の一部を形成するヘテロ脂環である。
【０１４３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＸはＯであり、ＺはＹで終結するアルキレングリコール鎖、又は、ＸとＹとの間に形成されるヘテロ脂環に連結するか、又は２種のＲ７、Ｒ８（例えば、ｑが１を超える場合）の間に形成される脂環に連結するアルキレン鎖（ＣＲ５Ｒ６）ｗである。
【０１４４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＸはＯであり、ＺはＹで終結するアルキレングリコール鎖である。これらの実施形態の幾つかでは、ｗは１、２又は３，好ましくは２であり、ｑは１、２又は３、好ましくは２である。
【０１４５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｘは存在せず、Ｚは（ＣＲ５Ｒ６）ｗと（ＣＲ７Ｒ８）ｑで構成されるアルキレン鎖である。
【０１４６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｘは存在せず、Ｚは脂環（シクロアルキル）であり、（ＣＲ５Ｒ６）ｗと（ＣＲ７Ｒ８）ｑで形成されており、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の２種以上が環を形成しており、Ｙで置換されている。
【０１４７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｗとｑの合計は少なくとも２であり、幾つかの実施形態では、少なくとも３であり、例えば、３、４、５又は６又はそれ以上である。
【０１４８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択される、及び／又はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成する。
【０１４９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択される。
【０１５０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は各々独立してアルキル、好ましくは低級アルキルである。
【０１５１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｑは１であり、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１種又はその各々はアルキル、好ましくは低級アルキルである。
【０１５２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｗは１又は２である。
【０１５３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素である。
【０１５４】
ｗが１以外の場合、２種以上の（ＣＲ５Ｒ６）基で構成され、これらの基の各々のＲ５及びＲ６は同じであってもよく、異なっていてもよい。
【０１５５】
ｑが１以外の場合、２種以上の（ＣＲ７Ｒ８）基で構成され、これらの基の各々のＲ７及びＲ８は同じであってもよく、異なっていてもよい。
【０１５６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｑは１であり、ｗは１又は２である。
【０１５７】
これらの実施形態の幾つかによれば、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方（好ましくは両方）は水素以外であり、好ましくはアルキル（例えば、メチル等の低級アルキル）である。或いは又は更には、１種の（ＣＲ５Ｒ６）基中のＲ５及びＲ６の少なくとも一方（好ましくは両方）は水素以外であり、好ましくはアルキル（例えば、メチル等の低級アルキル）である。
【０１５８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｑは１であり、ｗは２である。
【０１５９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｑは２であり、ｗは２である。
【０１６０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、少なくとも１種の（ＣＲ７Ｒ８）基において、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一方（好ましくは両方）は水素以外であり、好ましくはアルキル（例えば、メチル等の低級アルキル）である。或いは又は更には、１種の（ＣＲ５Ｒ６）基中のＲ５及びＲ６の少なくとも一方（好ましくは両方）は水素以外であり、好ましくはアルキル（例えば、メチル等の低級アルキル）である。
【０１６１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｘは存在せず、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種が一緒になって脂環を形成する。これらの実施形態の幾つかでは、ｗは１であり、ｑは１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一緒になって脂環を形成する。
【０１６２】
これらの実施形態の幾つかでは、ｗは２であり、ｑは１であり、ＮＲ４に連結していない（ＣＲ５Ｒ６）基によって脂環が形成される。或いは、ｗは１であり、ｑは２であり、Ｙに連結していない（ＣＲ７Ｒ８）基によって脂環が形成される。
【０１６３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、Ｚが脂環を含む場合には、この環は３〜６員環であるか、又は５員環又は６員環である。
【０１６４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｘは存在せず、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環（シクロアルキル）を形成する。これらの実施形態の幾つかでは、ｗ及びｑは各々１であり、幾つかの他の実施形態では、ｑは１であり、ｗは１又は２である。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ７及びＲ８は一緒になって脂環（シクロアルキル）を形成し、幾つかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の全てが一緒になって脂環を形成する。脂環の炭素原子数は３、４、５、６又はそれ以上とすることができる。
【０１６５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１種以上、好ましくはＲ７及び／又はＲ８は水素以外（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール）である。
【０１６６】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＸはＯであり、ｗは２以上であり、Ｒ５及びＲ６の２種は一緒になって脂環を形成する。
【０１６７】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＸはＯであり、ｑは２以上であり、Ｒ７及びＲ８の２種は一緒になって脂環を形成する。
【０１６８】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ＸはＮＲ９であり、Ｒ９はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１種以上と一緒になってヘテロ脂環を形成する。
【０１６９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択され、及び／又はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成し、Ｒａ置換基の少なくとも１種は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択される、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒａ置換基は、本明細書に記載の通り、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ−基に対してオルト位にある。これらの実施形態の幾つかでは、ｍは１であり、Ｒｂ置換基は、本明細書で各実施形態のいずれかに記載の通り、ハロ、例えば、フルオロである。
【０１７０】
本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種は独立してアルキルである、及び／又はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成し、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックから選択される、或いは２種のＲａ置換基が一緒になって環を形成する。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒａ置換基は、本明細書に記載の通り、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ−基に対してオルト位にある。これらの実施形態の幾つかでは、ｍは１であり、Ｒｂ置換基は、本明細書で各実施形態のいずれかに記載の通り、ハロ、例えば、フルオロである。
【０１７１】
本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種は独立してアルキル、ハロアルキル及びハロから選択され、及び／又はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成し、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから選択される。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒａ置換基は、本明細書に記載の通り、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ−基に対してオルト位にある。これらの実施形態の幾つかでは、ｍは１であり、Ｒｂ置換基は、本明細書で各実施形態のいずれかに記載の通り、ハロ、例えば、フルオロである。
【０１７２】
本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも１種は独立してアルキルである、及び／又はＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の少なくとも２種は一緒になって脂環を形成し、Ｒａ置換基の少なくとも１種はアルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから選択される。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒａ置換基は、本明細書に記載の通り、−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ−基に対してオルト位にある。これらの実施形態の幾つかでは、ｍは１であり、Ｒｂ置換基は、本明細書で各実施形態のいずれかに記載の通り、ハロ、例えば、フルオロである。
【０１７３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｙはヒドロキシ、即ち、ＹはＯＲ１０であり、Ｒ１０は水素である。
【０１７４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、本明細書に記載の式Ｉ又はＩａの化合物は、オクタノールと水について求められるＬｏｇＰ値が少なくとも３、好ましくは少なくとも４、例えば、４〜５であることを特徴とする。
【０１７５】
本実施形態に係る化合物の例を図１９に示す。
【０１７６】
本実施形態に係る化合物の例としては、本明細書に記載の化合物ＮＨ６６、ＮＨ９１、ＮＨ１０１、ＮＨ１１０、ＮＨ８３．１、ＮＨ８３．２、ＮＨ８３．３、ＮＨ８２．１、ＮＨ８２．２、ＮＨ８２．３及びＮＨ１６０が挙げられる。
【０１７７】
本実施形態に係る化合物の例としては、本明細書に記載の化合物ＮＨ９１、ＮＨ１０１、ＮＨ１１０、ＮＨ８３．１、ＮＨ８３．２、ＮＨ８３．３、ＮＨ８２．１、ＮＨ８２．２及びＮＨ８２．３が挙げられる。
【０１７８】
本実施形態に係る化合物の例としては、本明細書に記載の化合物ＮＨ９１、ＮＨ１０１、ＮＨ１１０、ＮＨ８３．１、ＮＨ８３．２及びＮＨ８３．３が挙げられる。
【０１７９】
本実施形態に係る化合物の例としては、本明細書に記載の化合物ＮＨ９１、ＮＨ１０１及びＮＨ１１０が挙げられる。
【０１８０】
本実施形態に係る化合物の例としては、本明細書に記載の化合物ＮＨ９１及びＮＨ１０１が挙げられる。
【０１８１】
本実施形態の化合物は、当技術分野で既知の方法によって容易に調製できる。通常、互いに結合して−Ｄ−ＮＲ１−Ｅ−基を形成可能な反応基を適切な位置で使用しつつ、式Ｉにおいて環Ｂに対応する１種の出発材料と、環Ａに対応する１種の出発材料とをカップリングさせて、調製する。
【０１８２】
カップリングは、環Ｂに対応する出発材料が本明細書で定義のＶ基を既に含んでいるか、或いは、その出発材料がアミドの代わりに対応するエステル又はカルボン酸を含み得るものとして行うことができる。適切なアミンをカップリングしてＶ中にアミドを形成することは、環Ａに対応する出発材料へのカップリングの後に行う。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、Ｄ及びＥの両方が存在しない場合、環Ｂに対応する出発材料は各位置（Ｖに対してメタ位）にアミン基を含んでおり、環Ａに対応する出発材料は、求核カップリング反応に関与し得る、本明細書で定義の脱離基を含んでいる。
【０１８４】
合成経路の例を以下の実施例の項に記載する。
【０１８５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに関して、化合物は塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態とすることができる。
【０１８６】
本明細書で使用する「薬学的に許容し得る塩」という語句は、親化合物の荷電種とその対イオンを意味し、これは通常、親化合物の溶解特性の調整、及び／又は親化合物による生物へのいずれかの大きな刺激を低減するために使用されるが、投与化合物の生物学的活性や特性を無効にはしない。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、例えば、反応混合物からの化合物の単離又は化合物の再結晶化の過程等、化合物の合成中に形成することもできる。
【０１８７】
本実施形態の幾つかの状況では、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、必要に応じて、正に荷電した状態の（例えば、塩基性基がプロトン化している）化合物の少なくとも１種の塩基性基（例えば、複素環基中のアミン及び／又はアミド及び／又は窒素原子）と、薬学的に許容し得る塩を形成する、選択された酸由来の少なくとも１種の対イオンとの組み合わせを含む、酸付加塩とすることができる。
【０１８８】
従って、本明細書に記載の化合物の酸付加塩は、化合物の１種以上の塩基性基と１当量以上の酸との間で形成される複合体とすることができる。
【０１８９】
化合物中の荷電基と塩中の対イオンとの間の化学量論比に応じて、酸付加塩は、単付加塩又は重付加塩とすることができる。
【０１９０】
本明細書で使用される「単付加塩」という語句は、対イオンと荷電状態の化合物との化学量論比が１：１である塩を意味し、付加塩は、化合物の１モル当量当たり１モル当量の対イオンを含む。
【０１９１】
本明細書で使用される「重付加塩」という語句は、対イオンと荷電状態の化合物との化学量論比が１：１より大きく、例えば２：１、３：１、４：１等である塩を意味し、付加塩は、化合物の１モル当量当たり２モル当量以上の対イオンを含む。
【０１９２】
薬学的に許容し得る塩の例として、アンモニウムカチオン又はグアニジニウムカチオンとその酸付加塩が挙げられるが、これに限定されない。
【０１９３】
酸付加塩は様々な有機酸や無機酸を含むことができ、例えば、塩酸付加塩をもたらす塩酸、臭化水素酸付加塩をもたらす臭化水素酸、酢酸付加塩をもたらす酢酸、アスコルビン酸付加塩をもたらすアスコルビン酸、ベシル酸塩付加塩をもたらすベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸付加塩をもたらすカンファースルホン酸、クエン酸付加塩をもたらすクエン酸、マレイン酸付加塩をもたらすマレイン酸、リンゴ酸付加塩をもたらすリンゴ酸、メタンスルホン酸（メシレート）付加塩をもたらすメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸付加塩をもたらすナフタレンスルホン酸、シュウ酸付加塩をもたらすシュウ酸、リン酸付加塩をもたらすリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸付加塩をもたらすトルエンスルホン酸、コハク酸付加塩をもたらすコハク酸、硫酸付加塩をもたらす硫酸、酒石酸付加塩をもたらす酒石酸、及びトリフルオロ酢酸付加塩をもたらすトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの酸付加塩の各々は、これらの用語が本明細書で定義されている通り、単付加塩又は重付加塩とすることができる。
【０１９４】
本実施形態は更に、本明細書に記載の化合物の任意の鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物及び／又は薬学的に許容し得る塩を包含する。
【０１９５】
本明細書で使用される「鏡像異性体」という用語は、互いの完全な反転／反射（鏡像）によってのみ、その対応物に重ねることができる化合物の立体異性体を意味する。鏡像異性体には「利き手」があると言われており、右利きと左利きのように互いに言及される。鏡像異性体は、全ての生物系等、それ自体が利き手を有する環境に存在する場合を除いて、同一の化学的及び物理的特性を有する。本実施形態の状況では、化合物が１種以上のキラル中心を示し、その各々がＲ配置又はＳ配置及び任意の組み合わせを示すことがあり、本発明の幾つかの実施形態に係る化合物は、Ｒ配置又はＳ配置を示す任意のキラル中心を有することがある。
【０１９６】
本明細書で使用される「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像異性体ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーが生じるのは、化合物の２種以上の立体異性体が等価な（関連する）立体中心の１種以上（全てではない）で異なる配置を持っているが、互いに鏡像ではない場合である。２種のジアステレオマーが１種の立体中心のみで互いに異なっている場合、それらはエピマーである。各立体中心（キラル中心）によって２種の異なる立体配置が生じるため、２種の異なる立体異性体が生じる。本発明の状況では、本発明の実施形態は、任意の立体配置の組み合わせで生じる複数のキラル中心を有する化合物、即ち、任意のジアステレオマーを包含する。
【０１９７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで活性化合物（活性親薬物）に変換する薬剤を意味する。プロドラッグは通常、親薬物の投与を容易にするのに有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能となるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中の親薬物と比較して溶解性が改善されていることもある。プロドラッグを使用してインビボでの活性化合物の持続放出を得ることも多い。
【０１９８】
「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明の化合物）と溶媒によって形成されており、これによって溶媒が溶質の生物活性を妨げることのない、可変化学量論（例えば、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ等）の複合体を意味する。適切な溶媒としては、例えば、エタノール、酢酸等が挙げられる。
【０１９９】
「水和物」という用語は、溶媒が水である、上で定義されたような溶媒和物を意味する。
【０２００】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物が提供される。
【０２０１】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルの活性を調節するのに使用される、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。  
【０２０２】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルの活性を調節する方法であって、カリウムチャネルを本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。この接触は、インビトロでは、例えば、チャネルを発現する細胞、組織又は器官を化合物又は組成物と接触させて行うことができ、インビボでは、治療有効量の化合物又は組成物をそれを必要とする対象に投与して行うことができる。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、カリウムチャネルはＫｖ７．２／７．３である。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、調節はカリウムチャネルを開くことを含む。
【０２０５】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、ＴＲＰＶ１チャネルの活性を調節するのに使用される、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。
【０２０６】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、ＴＲＰＶ１チャネルの活性を調節する方法であって、ＴＲＰＶ１チャネルを本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。この接触は、インビトロでは、例えば、チャネルを発現する細胞、組織又は器官を化合物又は組成物と接触させて行うことができ、インビボでは、治療有効量の化合物又は組成物をそれを必要とする対象に投与して行うことができる。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、調節は、ＴＲＰＶ１チャネルの活性を阻害する（チャネルを遮断する）ことを含む。
【０２０８】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、本明細書で各実施形態のいずれかに記載の電圧依存性カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの両方の活性の調節に使用るための、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。
【０２０９】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの活性を調節する方法であって、これらのチャネルを本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。この接触は、インビトロでは、例えば、これらのチャネルを発現する細胞、組織又は器官を化合物又は組成物と接触させて行うことができ、インビボでは、治療有効量の化合物又は組成物をそれを必要とする対象に投与して行うことができる。
【０２１０】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。
【０２１１】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネルとＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物が提供される。
【０２１２】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、電圧依存性カリウムチャネル及び／又はＴＲＰＶ１チャネルの活性に関連する病態の治療を必要とする対象について、その病態を治療するための方法であって、本明細書で各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の化合物又は医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【０２１３】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、病態は、本明細書に記載のように、電圧依存性カリウムチャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの一方、好ましくはその両方の活性を調節することが有益となるようなものである。
【０２１４】
本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、病態は、本明細書に記載のように、電圧依存性カリウムチャネルを開き、ＴＲＰＶ１チャネルを遮断（阻害）することが有益となるようなものである。
【０２１５】
病態の一例は神経障害性疼痛である。
【０２１６】
本明細書に記載のＴＲＰＶ１チャネル機能及び／又は電圧依存性カリウムチャネルに関連する他の任意の病態（病状、状態、疾患及び／又は障害）が企図される。
【０２１７】
本明細書に記載のＴＲＰＶ１阻害剤（遮断薬）（一般式Ｉを有する化合物）によって有益に治療可能な病態の例としては、てんかん、神経原性疼痛等の疼痛関連病態、神経障害性疼痛、異痛症、炎症に関連する疼痛、及び膵炎に関連する疼痛、双極性障害、気分障害、精神病性障害、統合失調症、不安及び運動ニューロン疾患、膀胱過活動、尿失禁、持続性内臓過敏症、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＤ）、慢性咳嗽、及び癌（例えば、扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
カリウムチャネル機能の欠陥に関連する多くの病状、病態及び障害が存在する。他のカリウムチャネル開口化合物と同様に、本明細書に記載の化合物は、カリウムチャネル機能の欠陥に関連する病状、病態、疾患及び障害の治療の枠組み内で使用して、人間を含む動物の病態と病状の作用を処理、改善、予防、阻害又は制限するためのものである。
【０２１９】
本明細書に記載のカリウムチャネル開口薬によって有益に治療可能な病態の例としては、中枢又は末梢神経系障害、例えば、虚血性脳卒中、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、統合失調症、ミオキミア、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、発作、てんかん、聴覚及び視力喪失、不安及び運動ニューロン疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物は、神経保護剤として（例えば、脳卒中等を防止するのに）更に有益に使用することができる。本明細書に記載の化合物は、胃食道逆流障害や胃腸運動機能障害等の疾患状態の治療にも有用である。
【０２２０】
本明細書に開示の化合物は、皮質及び／又は末梢ニューロン活性の抑制が有益である様々な病態、例えば、てんかん、虚血性脳卒中、片頭痛、運動失調、ミオキミア、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、精神病性障害、統合失調症、脳腫瘍、聴覚及び視力喪失、不安及び運動ニューロン疾患を治療するための強力な候補として使用することもできる。
【０２２１】
本発明の幾つかの実施形態の様相によれば、本明細書に記載の化合物又は組成物は、皮質及び／又は末梢ニューロン活性を抑制するのに使用する、及び／又は、本明細書に記載のように、対象において皮質及び／又は末梢ニューロン活性の抑制が有益である病態を治療するのに使用するものである。
【０２２２】
本明細書で使用される「医薬組成物」とは、（有効成分として）本発明の化合物の１種以上、その生理学的に許容し得る塩、又はそのプロドラッグと、他の化学成分（例えば、生理学的に適切な担体、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、充填剤（例えば、マンニトール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウム）、抗炎症剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤等が挙げられるが、これらに限定されない）との調製物を意味する。医薬組成物の目的は、対象への化合物の投与を容易にすることである。
【０２２３】
「有効成分」という用語は、生物学的作用を担う化合物を意味する。
【０２２４】
互換的に使用することができる「生理学的に許容し得る担体」と「薬学的に許容し得る担体」という用語は、生物に対して大きな刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を意味する。
【０２２５】
本明細書における「賦形剤」という用語は、薬物の投与を更に容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な種類の糖及びデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
薬物の処方と投与に関する技法は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（ペンシルバニア州イーストン）最新版に見出すことができるが、これを本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【０２２７】
本発明に従って使用する医薬組成物は、薬学的に使用可能な製剤への化合物の処理を容易にする、賦形剤と補助剤を含む１種以上の薬学的に許容し得る担体を使用し、従来の方法で処方することができる。適切な処方は選択した投与経路に依存する。投与量は使用する剤形と利用する投与経路に応じて異なり得る。正確な処方、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Fingl et al., 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1 p.1を参照）。
【０２２８】
医薬組成物は、局所又は全身治療又は投与のどちらが選択されるかに応じて、及び治療される領域に応じて１種以上の経路での投与用に処方することができる。投与は、経口的に、吸入により、又は非経口的に、例えば、静脈内点滴又は腹腔内、皮下、筋肉内又は静脈内注射により、又は局所的（点眼、経膣、直腸、鼻腔内を含む）に行うことができる。
【０２２９】
局所投与用の製剤としては、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、坐剤、ドロップ、液剤、噴霧剤及び散剤を挙げることができるが、これらに限定されない。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤等が必要又は望ましい場合がある。
【０２３０】
経口投与用の組成物としては、散剤又は顆粒剤、水又は非水性媒体中の懸濁剤又は溶液剤、サシェ剤、丸剤、カプレット剤、カプセル剤又は錠剤が挙げられる。増粘剤、希釈剤、香味料、分散助剤、乳化剤又は結合剤が望ましい場合がある。
【０２３１】
非経口投与用の製剤は、緩衝液、希釈剤及び他の適切な添加剤を含むこともできる滅菌溶液剤を挙げることができるが、これに限定されない。徐放性組成物が治療用に想定されている。
【０２３２】
投与する組成物の量は、当然のことながら、治療する対象、苦痛の重症度、投与方法、処方する医師の判断等に依存する。
【０２３３】
本発明の幾つかの実施形態では、治療効果を得るために必要な投与する組成物の量（例えば、本明細書に記載の化合物の投与量又は治療有効量）は、同様の治療効果を示すことが知られている前述の化合物の量よりも少なくとも２０％、又は少なくとも３０％少ない。
【０２３４】
本発明の組成物は、必要に応じて、有効成分を含有する１種以上の単位剤形を含むことができる、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）承認キット等のパック又はディスペンサー装置で提供することができる。パックは、例えば、金属又はプラスチック箔（ブリスターパックや加圧容器（吸入用）等が挙げられるが、これらに限定されない）を含むことができる。パック又はディスペンサー装置には投与用の説明書を添付することができる。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関する通知（この通知は、ヒト又は動物への投与用組成物の形態の政府機関による承認を反映している）を添付することもできる。このような通知は、例えば、処方薬物に関する米国食品医薬品局によって承認された表示、又は承認製品の掲載とすることができる。適合性のある医薬担体に配合された本発明のＳＲＩを含む組成物は、上で詳述したように調製し、適切な容器に入れ、特定の病態、疾患又は障害の治療用に表示することもできる。
【０２３５】
医薬組成物は、更なる医薬活性剤又は不活性剤（例えば、抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、増量剤、界面活性剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、化学療法剤及び抗ヒスタミン剤が挙げられるが、これらに限定されない）及び／又は本明細書に記載の病態、疾患又は障害の治療に使用可能な更なる剤を更に含むことができる。
【０２３６】
本明細書で使用する「約」は、±１０％または±５％を指す。
【０２３７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびその活用形は、「限定されるものではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味する。
【０２３８】
「からなる」という用語は、「含み、限定される」ことを意味する。
【０２３９】
「から実質的になる」という用語は、組成物、方法または構造が追加の成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。但しこれは、追加の成分、工程および／または部分が、請求項に記載の組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特性を実質的に変更しない場合に限られる。
【０２４０】
本明細書において、単数形を表す「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数をも対象とする。例えば、「化合物（a compound）」または「少なくとも１種の化合物」には、複数の化合物が含まれ、それらの混合物をも含み得る。
【０２４１】
本願全体を通して、本発明のさまざまな実施形態は、範囲形式にて示され得る。範囲形式での記載は、単に利便性および簡潔さのためであり、本発明の範囲の柔軟性を欠く制限ではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、可能な下位の範囲の全部、およびその範囲内の個々の数値を特異的に開示していると考えるべきである。例えば、１〜６といった範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５および６も具体的に開示するものとする。これは、範囲の大きさに関わらず適用される。
【０２４２】
本明細書において数値範囲を示す場合、それは常に示す範囲内の任意の引用数（分数または整数）を含むことを意図する。第１の指示数と第２の指示数「との間の範囲」という表現と、第１の指示数「から」第２の指示数「までの範囲」という表現は、本明細書で代替可能に使用され、第１の指示数および第２の指示数と、それらの間の分数および整数の全部を含むことを意図する。
【０２４３】
本明細書で使用する「方法」という用語は、所定の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学および医療の各分野の従事者に既知のもの、または既知の様式、手段、技術および手順から従事者が容易に開発できるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４４】
異常な活性、疾病または病態と関連して本明細書で使用する「治療する」という用語は、病態の進行の抑止、実質的な阻害、遅延または逆転、病態の臨床的または審美的な症状の実質的な寛解、あるいは病態の臨床的または審美的な症状の悪化の実質的な予防を含む。
【０２４５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖基及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有することが好ましい。本明細書に記載の数値範囲が、例えば「１〜２０」の場合、これは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個の炭素原子を含むことを意味する。１〜１０個の炭素原子を有する中程度のアルキルであることがより好ましい。１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであることが最も好ましい。アルキル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、アミノ又はＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、スルホニル、トリハロメチルスルホニル及び複合５員又は６員ヘテロ脂環）とすることができる。
【０２４６】
「ハロアルキル」基とは、本明細書で定義のアルキルが、本明細書で定義の１個以上のハロ置換基で置換されたものを表す。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは、２個以上又は３個以上のハロ置換基で置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、ハロ置換基の各々はフルオロである。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは−ＣＦ３又は−ＣＦ２Ｈである。
【０２４７】
「シクロアルキル」基とは、環の１個以上が完全共役π電子系（脂環）を有しない、全炭素単環式又は縮合環（即ち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン及びアダマンタンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、アミノ及び上述のＮＲａＲｂとすることができる。
【０２４８】
「アルケニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合で構成されるアルキル基を意味する。
【０２４９】
「アルキニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合で構成されるアルキル基を意味する。
【０２５０】
幾つかの実施形態では、アルキル置換基が示される場合、それは本明細書で定義のアルキニル又はアルキニルで置換することができる。
【０２５１】
「アリール」基とは、完全共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合環多環式（即ち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノ及び上述のＮＲａＲｂとすることができる。
【０２５２】
「ヘテロアリール」基とは、例えば、窒素、酸素及び硫黄等の１個以上の原子を環内に有し、更に完全共役π電子系を有する単環式又は縮合環（即ち、隣接する原子の対を共有する環）基を意味する。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン及びプリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ又は上述のＮＲａＲｂとすることができる。
【０２５３】
「ヘテロアリサイクリック」基とは、窒素、酸素及び硫黄等の１個以上の原子を環内に有する単環式又は縮合環基を意味する。環は１個以上の二重結合を有することもできる。しかし、環は完全共役π電子系を有していない。ヘテロアリサイクリック基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、スルフィニル、スルホニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ及び上述のＮＲａＲｂとすることができる。
【０２５４】
本明細書で使用される「環状基」とは、アリサイクリック基（シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリサイクリックを表す。
【０２５５】
「ヒドロキシ」基とは−ＯＨ基を意味する。
【０２５６】
「アジド」基とは−Ｎ＝Ｎ基を意味する。
【０２５７】
「アルコキシ」基とは、本明細書で定義の−Ｏ−アルキル基と−Ｏ−シクロアルキル基の両方を意味する。
【０２５８】
「ハロアルコキシ」基は、アルキルが本明細書に記載のハロアルキルであるＯ−アルキル基を表す。
【０２５９】
「アリールオキシ」基とは、本明細書で定義の−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
【０２６０】
「チオヒドロキシ」又は「チオール」基とは−ＳＨ基を意味する。
【０２６１】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書で定義の−Ｓ−アルキル基と−Ｓ−シクロアルキル基の両方を意味する。
【０２６２】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書で定義の−Ｓ−アリール基と−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
【０２６３】
「カルボニル」基とは、Ｒ’が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）又は本明細書に定義のヘテロアリサイクリック（環炭素によって結合）である−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’基を意味する。
【０２６４】
「アルデヒド」基とは、Ｒ’が水素であるカルボニル基を意味する。
【０２６５】
「チオカルボニル」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’基を意味する。
【０２６６】
「カルボキシレート」という用語は、Ｃ−カルボキシレートとＯ−カルボキシレートを包含する。
【０２６７】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’基を意味する。
【０２６８】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を意味する。
【０２６９】
「カルボン酸」基とは、Ｒ’が水素であるＣ−カルボキシル基を意味する。
【０２７０】
「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０２７１】
「トリハロメチル」基とは、Ｘが本明細書で定義のハロ基である−ＣＸ３基を意味する。
【０２７２】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘが本明細書で定義のハロ基であるＸ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を意味する。
【０２７３】
「スルフィニル」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ’基を意味する。
【０２７４】
「スルホニル」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りである−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’基を意味する。
【０２７５】
「スルホニルアミド」という用語は、Ｓ−スルホニルアミドとＮ−スルホニルアミドを包含する。
【０２７６】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、Ｒ’が本明細書で定義の通りであり、Ｒ’’がＲ’について定義された通りである−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。
【０２７７】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’’基を意味する。
【０２７８】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｒ’とＸが本明細書で定義の通りであるＸ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を意味する。
【０２７９】
「カルバメート」という用語は、Ｏ−カルバミルとＮ−カルバミルを包含する。
【０２８０】
「Ｏ−カルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。
【０２８１】
「Ｎ−カルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ’’−基を意味する。
【０２８２】
「チオカルバメート」という用語は、Ｏ−チオカルバミルとＮ−チオカルバミルを包含する。
【０２８３】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。
【０２８４】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’’ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−基を意味する。
【０２８５】
「アミノ」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである−ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。
【０２８６】
「アルキルアミノ」基とは、Ｒ’とＲ’’の一方がアルキル（モノアルキルアミン）又はＲ’とＲ’’の両方が各々独立してアルキル（ジアルキルアミン）であるアミン基を意味する。
【０２８７】
「アミド」という用語はＣ−アミドとＮ−アミドを包含する。
【０２８８】
「Ｃ−アミド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りである−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’基を意味する。
【０２８９】
「Ｎ−アミド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’基を意味する。
【０２９０】
「４級アンモニウム」基とは、Ｒ’とＲ’’が独立してアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである−ＮＨＲ’Ｒ’’＋基を意味する。
【０２９１】
「ウレイド」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであり、Ｒ’’’がＲ’又はＲ’’として定義された通りである−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’基を意味する。
【０２９２】
「グアニジノ」基とは、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’が本明細書で定義の通りである−Ｒ’ＮＣ（＝Ｎ）−ＮＲ’’Ｒ’’’基を意味する。
【０２９３】
「グアニル」基とは、Ｒ’とＲ’’が本明細書で定義の通りであるＲ’Ｒ’’ＮＣ（＝Ｎ）−基を意味する。
【０２９４】
「ニトロ」基とは−ＮＯ２基を意味する。
【０２９５】
「シアノ」基とは−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【０２９６】
「シリル」基とは、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’が本明細書で定義の通りである−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’を意味する。
【０２９７】
本明細書及び当技術分野で使用される「脱離基」は、化学反応中に有機分子から容易に脱離する不安定な原子、基又は化学部分を表すが、脱離は通常、脱離原子、基又はその部分の相対的安定性によって促進される。通常、強酸の共役塩基である任意の基が脱離基として作用することができる。本実施形態の幾つかに係る適切な脱離基の代表的な例としては、トリクロロアセトイミデート、アセテート、トシレート、トリフレート、スルホネート、アジド、ハライド（ハロ、好ましくはブロモ又はヨード）、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、シアネート、チオシアネート、ニトロ及びシアノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
明確さのために別個の実施形態に関連して記載した本発明の所定の特徴はまた、１つの実施形態において、これら特徴を組み合わせて提供され得ることを理解されたい。逆に、簡潔さのために１つの実施形態に関連して記載した本発明の複数の特徴はまた、別々に、または任意の好適な部分的な組み合わせ、または適当な他の記載された実施形態に対しても提供され得る。さまざまな実施形態に関連して記載される所定の特徴は、その要素なしでは特定の実施形態が動作不能でない限り、その実施形態の必須要件であると捉えてはならない。
【０２９９】
上述したように、本明細書に記載され、特許請求の範囲に請求される本発明のさまざまな実施形態および態様は、以下の実施例によって実験的に支持されるものである。
【０３００】
実施例
ここで、上記の記載と共に本発明を限定することなく説明する以下の実施例に参照する。
【実施例１】
【０３０１】
構造活性相関の検討−化学合成
本発明者らは、ほぼ５０種のジ（アリール／ヘテロアリール）アミン誘導体のライブラリーを設計及び合成し、これらの化合物をそのインビトロでの活性に関して、ＣＨＯ細胞で発現する組換えＫｖ７．２／３及びＴＲＰＶ１チャネルでスクリーニングした。
【０３０２】
化合物のライブラリーは一般式Ａに基づいて設計した。
【０３０３】
【化８】
2020536875.tif 000010
式中、
ＡとＢは各々独立してアリール及びヘテロアリールから選択され、
ＤとＥは各々独立して（ＣＲｄＲｅ）ｕであり、ＲｄとＲｅは各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ等であり、ｕは独立して０又は１であり（好ましくはＲｄとＲｅは各々水素であり）、
ｎは１〜５の整数であり、
ｍは０〜５の整数であり、
ＲａとＲｂは式Ｉで定義された通りであるか、又は各々独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、カルボキシレート、アミド、カルバメート、スルホニル及びスルホンアミド（好ましくは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシ）から選択され、ｎが１より大きい場合には、各置換基Ｒａは同一又は異なっており、ｍが２より大きい場合には、各置換基Ｒｂは同一又は異なっており、
ＧはＮＲ１及びＯから選択され、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリール（好ましくは水素）であり、
Ｖは（ＣＲ２Ｒ３）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｚであり、且つＧに対してオルト、メタ又はパラ位にあり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ２とＲ３は各々独立して水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル及びアリールから選択され（好ましくは水素又はアルキルであり）、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリール（好ましくは水素、又は以下に記載のようにＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８とヘテロ脂環を形成するアルキル）、であり
Ｚは下記式ＩＩで表される。
【化９】
2020536875.tif 000011
（式中、
ｗとｑは各々独立して０〜８、又は０〜６、又は０〜４の整数であり（但し、ｗ＋ｑは少なくとも２（例えば、２、３又は４）に等しい）、
ＸはＯ及びＮＲ９から選択されるか、又は存在せず、
ＹはＯＲ１０、ＳＲ１０及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリサイクリック、アリール、アルキルアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択される（好ましくは水素又はアルキルである）、或いはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の内の２種が一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１は各々独立して水素又はアルキルであるか、或いは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の内の２種が一緒になって脂環又はヘテロ脂環を形成する。）
【０３０４】
ライブラリーの設計は、スクリーニングされた化合物の以下の構造的特徴の１種以上が互いに異なるように行った。
Ｇに対する可変基Ｖの位置
Ｇの性質
Ｄ及び／又はＥの有無
Ｒａ置換基の数と性質及びその位置
Ｒｂ置換基の有無、及びその性質と位置
Ａ環とＢ環の性質
可変基Ｖの化学構造
【０３０５】
設計されたライブラリー中の例示的な化合物の化学構造を表Ａに示す。
【０３０６】
表に示すように、殆どの化合物はＡ環とＢ環がフェニル環であることを特徴としており、Ｄ基とＥ基は存在せず、ＧはＮＲ１であり、Ｒ１は水素である。このような化合物は、本明細書ではジフェニルアミン化合物又は誘導体とも称する。
【０３０７】
図１Ａ〜Ｂは、表Ａに示すジフェニルアミン誘導体を調製するのに用いる一般的な合成経路の例を示す。
【０３０８】
図１Ａにおいて、例示的な合成経路は、置換されたフェニルのカルボン酸誘導体に各アミンをカップリングすることによって開始し、当該置換されたフェニルは、式Ａで定義された（Ｒｂ）ｍによって置換され、更に式Ａ中の可変基Ｖに対する基ＮＲ１の位置に対応する位置（例えば、オルト又はメタ）のニトロ基で置換されたフェニルであるアミド結合の形成に使用可能な任意の試薬又は試薬系を用いてこのカップリングを行うことができる。非限定的な試薬の例としてはＨＡＴＵが挙げられるが、他の如何なるカップリング試薬又は試薬系（例えば、ペプチドカップリング用）も企図される。合成では還元剤又は還元系を使用してニトロ基をアミン基に変換する。例示的な還元系は水素ガス、Ｐｄ／Ｃ及び必要に応じてメタノール等のアルコール溶媒を含むが、ニトロをアミンに変換するのに適した他の如何なる還元剤又は還元系も企図される。合成では次に、式Ａで定義された（Ｒａ）ｎで置換され、脱離基（図１ＡでＬとして示す）で更に置換されたフェニル環を各アミンとカップリングする。カップリングは、当技術分野で既知の適切なカップリング試薬又は系の存在下、求核反応によって行う。例示的な系は、Ｐｄ（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン及び熱（例えば、１６０℃でのマイクロ波加熱）を含むが、他の如何なる試薬又は試薬系も企図される。
【０３０９】
図１Ｂにおいて、例示的な合成経路は、置換されたフェニルのカルボン酸誘導体のエステル化によって開始し、当該置換されたフェニルは、式Ａで定義された（Ｒｂ）ｍによって置換され、更に式Ａ中の可変基Ｖに対する基ＮＲ１の位置に対応する位置（例えば、オルト又はメタ）のニトロ基で置換されたフェニルである。エステル化で使用可能な如何なる試薬又は試薬系も企図される。例示的なエステル化は硫酸等の酸を使用して行う。合成の進行は、ニトロ基をアミン基に還元し、式Ａで定義されたように（Ｒａ）ｎで置換され、図１Ａに記載のように更に脱離基で置換されたフェニル環に得られたアミンをカップリングして行う。これに続いて、当技術分野で既知の方法及び試薬を使用して形成した化合物の脱エステル化を行い、得られたカルボン酸を各アミンとカップリングして、図１Ａに記載のように式Ａ中の可変基Ｖを有するアミドを形成する。
【０３１０】
アリール環（式Ａの可変基ＲａとＲｂに相当）及び／又はアミド（式Ａの可変基Ｖに相当）の特定の置換基を特徴とする出発材料と試薬を選択することによって、式Ａの各ジフェニルアミン化合物を調製した。
【０３１１】
図２〜６は代表的なジフェニルアミン誘導体の合成の例を示す。ＮＨ６６（図２）、ＮＨ８２とＮＨ８２（図３）、ＮＨ９１（図４）、ＨＮ１０１（図５）及びＮＨ１１０（図６）。
【０３１２】
同様の合成経路を用いて以下の化合物を調製する。
【０３１３】
【化１０】
2020536875.tif 000012
【０３１４】
式Ａ中のの環Ａ及びＢの１種としてのヘテロアリール、及び／又はＮＨ以外の可変基Ｇ、及び／又は存在する可変基Ｄ及び／又はＥを特徴とする化合物は、これらの経路を僅かに変更して調製した。
【０３１５】
図７は、環Ｂとしてのヘテロアリールを特徴とする例示的な化合物（ＮＨ１０６と表示）を調製するための合成経路を示す。
【実施例２】
【０３１６】
構造活性相関の検討
カリウムＫｖ７．２／３チャネル及びＴＲＰＶ１チャネルの調節における実施例１に記載の化合物の二重活性を、以下のプロトコルを用いて試験した。
【０３１７】
チャイニーズハムスター卵巣ＣＨＯ細胞を、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清及び抗生物質を添加したダルベッコ改変イーグル培地で増殖させた。即ち、２４マルチウェルプレートのポリ−Ｄ−リジン被覆カバーガラス（直径１３ｍｍ）に播種した４０，０００個の細胞に、トランスフェクション用マーカーとしてのｐＩＲＥＳ−ＣＤ８（０．３μｇ）、０．５μｇのＫｖ７．２及び０．５μｇのＫｖ７．３をトランスフェクトした。３．６μＬのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ９（Ｒｏｃｈｅ）を使用し、製造業者のプロトコルに従ってトランスフェクションを行った。電気生理学に関しては、抗ＣＤ８抗体被覆ビーズ法を用い、トランスフェクションの約４０時間後にトランスフェクトした細胞を可視化した。
【０３１８】
Ｋｖ７．２カリウム電流記録に関しては、パッチピペットをホウケイ酸ガラス（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ）から３〜７ＭΩの抵抗で引っ張り、１３０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＡＴＰ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３（ＫＯＨで調整）を充填し、スクロースを添加してモル浸透圧濃度を２９０ｍＯｓｍｏｌに調整した。外部溶液には１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、５．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３（ＮａＯＨで調整）が含まれており、スクロースを添加してモル浸透圧濃度を３１０ｍＯｓｍｏｌに調整した。細胞を−９０ｍＶで保持し、１．５秒間で−７０ｍＶから＋３０ｍＶまで１０ｍＶずつ増加させ、−６０ｍＶで再分極させた。ＴＲＰＶ１電流記録に関しては、細胞外溶液に脱感作を制限するＣａＣｌ２が含まれておらず、１ｍＭのＥＧＴＡと１ｍＭのＭｇＣｌ２が含まれていた以外は、Ｋｖ７．２に使用したものと同じ溶液を使用した。
【０３１９】
得られたデータの分析に続いて、特定のジ（アリール／ヘテロアリール）アミン誘導体を、二重チャネル標的化を示し、Ｋｖ７．２を活性化し、ＴＲＰＶ１を阻害する薬物候補とする、下記の幾つかの構造的特徴を特定した。
式Ａのアリール／ヘテロアリール環Ｂのアミド置換基（式Ａの可変基Ｖ）を、２個のアリール／ヘテロアリール環を架橋する基（式Ａの可変基Ｇ）に対してメタ位に有する；
アミドのヒドロキシアルキル又はアルキレングリコール置換基（式Ａの可変基Ｚ）に対して、（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１種以上として）アルキル又はシクロアルキル官能性を導入する；
アミド置換基を持たないアリール／ヘテロアリール環（式Ａの環Ａ）の基Ｇに対してオルト位に、（Ｒａ置換基としての）アルキル又はシクロアルキル置換基を導入する；及び／又は
アミド置換基（式Ａの可変基Ｖ）に対してオルト位で、式Ａの環Ｂに（Ｒｂ置換基としての）ハロ（例えば、フルオロ）置換基を導入する。
【０３２０】
更に、式Ａの可変基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧとして他の基を特徴とする、本明細書で定義のジフェニルアミド誘導体以外の化合物は、ジフェニルアミン誘導体よりも劣ることが示された。
【０３２１】
次の化合物：ＮＨ６６、ＮＨ８２、ＮＨ８３、ＮＨ９１、ＮＨ１０１及びＮＨ１１０は、二重チャネル標的化を示し、Ｋｖ７．２を活性化し、ＴＲＰＶ１を阻害するのに最も強力であることが分かった（表Ａを参照）。更に比較研究を行った。
【実施例３】
【０３２２】
活性アッセイ
チャイニーズハムスター卵巣ＣＨＯ細胞を、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清及び抗生物質を添加したダルベッコ改変イーグル培地で増殖させた。即ち、２４マルチウェルプレートのポリ−Ｄ−リジン被覆カバーガラス（直径１３ｍｍ）に播種した４０，０００個の細胞に、トランスフェクション用マーカーとしてのｐＩＲＥＳ−ＣＤ８（０．３μｇ）、０．５μｇのＫｖ７．２及びＫｖ７．３ｃＤＮＡプラスミドをトランスフェクトした。３．６μＬのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ９（Ｒｏｃｈｅ）を使用し、製造業者のプロトコルに従ってトランスフェクションを行った。電気生理学に関しては、抗ＣＤ８抗体被覆ビーズ法を用い、トランスフェクションの約４０時間後にトランスフェクトした細胞を可視化した。パッチクランプ技法の全細胞構成を使用して記録を行った。Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用してシグナルを増幅し、５ｋＨｚでサンプリングし、４極ベッセルローパスフィルターを介して２．４ｋＨｚでフィルターをかけた。ｐＣｌａｍｐ１０．５ソフトウェアをＤｉｇｉＤａｔａ１４４０Ａインターフェイスと組み合わせて使用してデータを取得した。パッチピペットをホウケイ酸ガラス（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）から３〜７メガオームの抵抗で引っ張った。細胞内ピペット溶液には、１３０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＫ２−ＡＴＰ、５ｍＭのＥＧＴＡ（又は指示された場合は５ｍＭのＢＡＰＴＡ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３（ＫＯＨで調整）、ＣａＣｌ２（ＭＡＸＣＨＥＬＡＴＯＲソフトウェアに従って異なる遊離Ｃａ２＋濃度値が必要な場合）が含まれており、スクロースを添加してモル浸透圧濃度を２９０ｍｏｓｍｏｌに調整した。外部溶液には、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、５．５ｍＭのＨＥＰＥＳが含まれており、ＮａＯＨでｐＨ７．３（３１０ｍＯｓＭ）に調整した。直列抵抗を補正し（７５〜９０％）、定期的にモニターした。Ｃｌａｍｐｆｉｔプログラム（ｐＣｌａｍｐ１０．５、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（ワシントン州レドモンド、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）、及びＰｒｉｓｍ５．０（カリフォルニア州サンディエゴ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、）を使用してデータ分析を行った。ｐＣｌａｍｐ１０．５ソフトウェアのＣｌａｍｐｆｉｔプログラムを使用し、リーク減算をオフラインで行った。細胞を−９０ｍＶで保持し、−７０ｍＶから＋３０ｍＶまで１０ｍＶずつ増加させ、−６０ｍＶで再分極させた。
【０３２３】
薬物の非存在下及び存在下での細胞に関して、正規化コンダクタンスを試験電圧の関数としてプロットした。コードコンダクタンス（Ｇ）は次の式を使用して計算した：Ｇ＝Ｉ／（Ｖ−Ｖｒｅｖ）（式中、Ｉはパルス終了時に測定された電流振幅に相当し、ＶｒｅｖはＣＨＯ細胞において−９０ｍＶと想定される計算逆転電位である）。様々な試験電圧（Ｖ）でＧを推定した後、最大コンダクタンス値Ｇｍａｘに正規化した。活性化曲線はボルツマン分布：Ｇ／Ｇｍａｘ＝１／｛１＋ｅｘｐ［（Ｖ５０−Ｖ）／ｓ］｝（式中、Ｖ５０は電流が半分活性化する電圧であり、ｓは勾配係数である）でフイッテッィングした。
【０３２４】
組換えＴＲＰＶ１チャネルの阻害については上述の実施例２に記載のように試験した。
【０３２５】
ＴＲＰＶ１全細胞電流は、トランスフェクトしたＣＨＯ細胞を−６０ｍＶの保持電位で０．５μＭのカプサイシンに曝露して活性化した。心臓チャネルＨｅｒｇ電流の記録は以下のように行った。細胞を−９０ｍＶで保持し、１．５秒間で−７０ｍＶから＋３０ｍＶまで１０ｍＶずつ増加させ、−６０ｍＶで再分極させた。
【０３２６】
侵害受容性後根（ＤＲＧ）感覚ニューロンの誘発スパイク放電の阻害については、以下のように試験した。ＤＲＧニューロンの電流クランプ記録に関しては、パッチピペットを１３５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫ２ＡＴＰ、１ｍＭのＭｇＡＴＰ、２ｍＭのＥＧＴＡ、１．１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース（遊離［Ｃａ２＋］ｉ＝８７ｎＭ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＫＯＨでｐＨ７．４（３１５ｍＯｓｍ）に調整）で充填した。外部溶液には、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨ７．４（３２５ｍＯｓｍ）に調整）が含まれていた。高速灌流システム（ＡｕｔｏＭａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による迅速な適用によって薬物曝露を引き起こした。
【０３２７】
結果：
図８Ａ〜Ｃは、組換えＫｖ７．２／３電流の振幅（図８Ａ）及び電圧依存性に対する５μＭのＮＨ６６の効果、上述のジフェニルアミン化合物ＮＨ４３の効果（図８Ｃ）を示す。
【０３２８】
図示したように、５μＭのＮＨ４３とＮＨ６６は、ＣＨＯ細胞で発現する組換えＫｖ７．２／３電流の振幅を−４０ｍＶで約３．５倍増加させ、その電圧依存性を−１０ｍＶより大きく左シフトさせる。
【０３２９】
図９は、０．１μＭのカプサイシン（ＣＡＰ）によって活性化された組換えＴＲＰＶ１電流に対する５μＭのＮＨ６６の効果を示す。図９には、０．１μＭのカプサイシンをトランスフェクトＣＨＯ細胞に適用して誘発されたＴＲＰＶ１電流を示す。上のパネルには、０．１μＭのカプサイシンの適用によってのみ誘発された電流を示す。中央のパネルには、０．１μＭのカプサイシン＋５μＭのＮＨ６６の適用によって最初に誘発され、次に０．１μＭのカプサイシンのみによって誘発された電流示す。下のパネルは、最初に０．１μＭのカプサイシン、次に０．１μＭのカプサイシン＋５μＭのＮＨ６６によって誘発された電流を示す。
【０３３０】
図示したように、ＮＨ４３と同様に、ＮＨ６６は０．１μＭのカプサイシンによって活性化された組換えＴＲＰＶ１電流を０．３μＭのＩＣ５０で阻害する。
【０３３１】
図１０Ａ〜Ｂは、ラットＤＲＧニューロンの誘発スパイク放電に対する１μＭのＮＨ４３（図１０Ａ）と１μＭのＮＨ６６（図１０Ｂ）の効果を示す。
【０３３２】
図示したように、ＮＨ４３とＮＨ６６は、侵害受容性後根（ＤＲＧ）感覚ニューロンの誘発スパイク放電をそれぞれ０．３μＭ及び０．５μＭのＩＣ５０で阻害する。
【０３３３】
図１１Ａ〜Ｂは、組換えＫｖ７．２／３の振幅（図１１Ａ）及び電圧依存性（図１１Ｂ）に対するＮＨ８２の効果を示す。
【０３３４】
図１１Ｃ〜Ｄは、ＤＲＧ誘発スパイク放電に対するＮＨ８２（図１１Ｃ）及びＮＨ８３（図１１Ｄ）の効果を示す。図示したように、ＮＨ８２は組換えＫｖ７．２／３チャネルとＴＲＰＶ１チャネルの両方とＤＲＧ誘発スパイク放電に影響を及ぼし、ＮＨ８３はＤＲＧ誘発スパイク放電での僅かな活性改善を示す。更なるアッセイでは、ＮＨ９１、ＮＨ１０１及びＮＨ１１０が、組換えチャネルとＤＲＧ誘発スパイク放電の両方に対して試験した最も強力な化合物として特定された。
【０３３５】
【化１１】
2020536875.tif 000013
【０３３６】
図１２Ａ〜Ｂ、１３Ａ〜Ｃ及び１４Ａ〜Ｂはそれぞれ、Ｋｖ７．２／３チャネルの−４０ｍＶでの振幅（図１２Ａ、１３Ａ及び１４Ａ）と電圧依存性（図１２Ｂ、１３Ｂ〜Ｃ及び１４Ｂ）に対するＮＨ９１、ＮＨ１０１及びＮＨ１１０の効果を示し、これらの化合物が振幅を強力に増加させ、活性化の電圧依存性を左シフトさせることが分かる。
【０３３７】
図１５Ａは、ＮＨ９１がＤＲＧ誘発スパイク放電を顕著に阻害することを示す。図１５Ｂ〜Ｃは、ＮＨ９１（５μＭ）が、ＤＲＧニューロンにおける内向きの電圧依存性Ｃａ２＋及びＮａ＋電流に影響を及ぼさなかったことを示し、Ｋｖ７．２／３電流とＴＲＰＶ１電流に対するその特異性を示す。
【０３３８】
図１６は、ＮＨ１１０もＤＲＧ誘発スパイク放電を阻害することを示す。ＮＨ９１の二重標的化及び相乗効果は図１７Ａ〜Ｂと１８Ａ〜Ｂに更に示されており、これは、１μＭのカプサイシンによるＴＲＰＶ１チャネルの活性化によって誘発されるＤＲＧニューロンスパイク放電に対する作用によるものである。
【０３３９】
図１７Ａと１７Ｂは、ＮＨ９１によってもたらされたカプサイシン誘発ＤＲＧスパイクの阻害が、既知のＴＲＰＶ１拮抗薬ＡＭＧ５１７と比較して有意により強力であることを示す。
【０３４０】
ＴＲＰＶ１拮抗薬ＡＭＧ５１７（０．１μＭ、そのＩＣ５０の１００倍）はカプサイシン誘発ＤＲＧスパイクを４２％阻害したが（ｎ＝１１、一元配置分散分析、Ｐ＜０．０００１）、ＮＨ９１は有意により強力な８８％の阻害をもたらした（ｎ＝１０、一元配置分散分析、Ｐ＜０．０００１）。これらのデータから、ＡＭＧ５１７のような典型的な高親和性の至適基準ＴＲＰＶ１拮抗薬と比較して、ＮＨ９１がＤＲＧで明確な相乗効果を示すことが分かる。これは、ＴＲＰＶ１チャネルの阻害とＫｖ７．２／３チャネルの活性化によるＮＨ９１の相乗作用を示唆している。
【０３４１】
この主張の更なるサポートを図１８Ａ〜Ｂに示すが、これはＫｖ７．２／３チャネル遮断薬ＸＥ９９１（１０μＭ）の存在下でもカプサイシン誘発ＤＲＧスパイク放電がＮＨ９１によって阻害される（５０％）ことによるものであり、ＴＲＰＶ１チャネルの強力な阻害も示される（ｎ＝１１、両側独立ｔ検定、Ｐ＜０．０００１）。
【０３４２】
リード化合物についてその心臓オフターゲットＨｅｒｇへの親和性を更に試験し、この心臓チャネルに対して起こり得る悪影響を評価した。
【０３４３】
以下の表１にインビトロ研究で示された主なパラメータをまとめる。二重チャネル標的化を示す２種の初期ヒットＮＨ２９とＮＨ３４（Ｋｖ７．２／３の開口薬とＴＲＰＶ１の遮断薬）から始まり、本発明の基礎となるＳＡＲ研究によって、約５０種のＮＣＥの合理的な化学設計から一連の潜在的なリードの特定につながった。
【０３４４】
２種の標的（Ｋｖ７．２／３とＴＲＰＶ１）に対する幾分低い親和性と心臓オフターゲットＨｅｒｇに対するマイクロモル親和性を示した初期ヒットとは対照的に、潜在的なリード化合物は標的に対する有意に高い親和性（０．２〜１μＭ）と心臓Ｈｅｒｇチャネルに対する非常に低い親和性（３５〜１３５μＭ、ＩＣ５０）を示し、これによって良好な心臓安全性、これらの化合物の効力の改善、及び治療指数の全体的な改善がもたらされる。
【０３４５】
最適化されたＮＣＥは、二重チャネル標的化、Ｋｖ７．２の活性化及びＴＲＰＶ１の阻害を示す。
【０３４６】
【表１】
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【０３４７】
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、多数の代替、修正および変種が当業者には明らかであろう。したがって、そのような代替、修正および変種の全ては、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲内に含まれることを意図するものである。
【０３４８】
本明細書で言及した全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許および特許出願のそれぞれについて具体的且つ個別の参照により本明細書に組み込む場合と同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、本願におけるいかなる参考文献の引用または特定は、このような参考文献が本発明の先行技術として使用できることの容認として解釈されるべきではない。また、各節の表題が使用される範囲において、必ずしも限定として解釈されるべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ−１】
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【図１７Ａ−２】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図１９−４】
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【図１９−５】
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【図１９−６】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２０−５】
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【図２０−６】
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【図２０−７】
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【図２０−８】
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【国際調査報告】
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