(57)【要約】本発明に係る安定した液体製剤は、抗体またはその抗原結合部分；酢酸塩緩衝液；グリシン；および界面活性剤を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まず、抗体を高含有量で含む場合でも安定し、浸透質濃度および粘度の面で優れ、皮下投与が可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）抗体またはその抗原結合部分；
（Ｂ）酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン；および
（Ｄ）界面活性剤を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２】
（Ａ）抗体は、モノクロナール抗体を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項３】
（Ａ）抗体は、完全ヒト（ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ）抗体を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項４】
（Ａ）抗体は、ＴＮＦ−αに結合する抗体を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項５】
（Ａ）抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブのうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項６】
（Ａ）抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項７】
（Ａ）抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；および配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項８】
（Ａ）抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項９】
（Ａ）抗体の濃度は、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１０】
（Ｂ）酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１１】
酢酸塩の含有量は、１〜３０ｍＭである、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１２】
安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびコハク酸塩のうちの１つ以上を含まない、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１３】
（Ｃ）グリシンの濃度は、１００〜３００ｍＭである、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１４】
安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの１つ以上を含まない、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１５】
（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１６】
（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１７】
（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート８０を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１８】
（Ｄ）界面活性剤の濃度は、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項１９】
ｐＨが４．５〜５．５である、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項２０】
浸透質濃度が２００〜４００ｍｍｏｌ／ｋｇである、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項２１】
保存剤、キレート剤、またはこれらの混合物を含まない、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項２２】
（Ａ）抗体またはその抗原結合部分５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ；
（Ｂ）酢酸塩を１〜３０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン１００〜３００ｍＭ；および
（Ｄ）界面活性剤０．０１〜１％（ｗ／ｖ）を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２３】
（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ；
（Ｂ）酢酸塩を１〜３０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン１００〜３００ｍＭ；および
（Ｄ）界面活性剤０．０１〜１％（ｗ／ｖ）を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２４】
（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分１００ｍｇ／ｍＬ；
（Ｂ）酢酸塩を１０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン２５０ｍＭ；および
（Ｄ）界面活性剤０．１％（ｗ／ｖ）を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２５】
皮下投与用である、請求項１〜請求項２４のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項２６】
請求項１〜請求項２４のいずれか１項に記載の安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）。
【請求項２７】
請求項２６に記載のプレフィルドシリンジがその内部に含まれた自動注射器（ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定した液体製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質製剤、特に静脈内注射用抗体製剤が相当期間使用されてきた。タンパク質、特に抗体は、凝集体および／または二量体を形成し、断片化したり変性する傾向がある。これを含む製剤が静脈内に注射されると、深刻な副作用、例えば、アナフィラキシーショック（ａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ）を起こすことがある。前記凝集および断片化を防止しその安定性を改善するために、数多くの方法が試みられてきた。例えば、静脈内に使用するための抗体は、たびたび保存時の安定性を改善するために凍結乾燥するが、このような製剤は使用前に希釈剤で再構成されなければならない。再構成段階は不便で時間−消耗的であり、生成物の汚染の可能性を増加させる。
抗体を含む従来の製剤として多様な液状製剤が公知である。米国登録特許第８９３２５９１号は、抗−ｈＴＮＦα抗体、ポリオール、界面活性剤、およびバッファーシステム（シトレートおよびホスフェート）を含む液状の安定した薬学製剤を開示している。しかし、この製剤は、５０ｍｇ／ｍＬ程度の低い抗体含有量によって投与回数および投与周期が限られ、安定性の面で依然として改善の必要性が存在する。
【０００３】
米国公開特許公報第２００５−０２６０２０４号は、抗体、ヒスチジン、ポリオール、および／またはＮａＣｌを含む抗体製剤を開示している。しかし、この液体製剤の場合、等張化剤としてＮａＣｌを含むので、沈殿およびゼラチン化のような問題が発生することがあり、安定性の面で依然として改善の必要性が存在する。
【０００４】
韓国公開特許公報第１０−２０１４−０１３４６８９号は、緩衝液システム（スクシネート）、界面活性剤、等張化剤（ＮａＣｌまたはＫＣｌ）、およびアミノ酸（アルギニン）とシクロデキストリンから選択された安定化剤とともに、ＴＮＦ−αに対する有効量の抗体またはその抗原結合部分を含む、液体製剤を開示する。しかし、この液体製剤の場合、等張化剤としてＮａＣｌまたはＫＣｌを含むので、沈殿およびゼラチン化のような問題が発生することがあり、５０ｍｇ／ｍＬ程度の低い抗体含有量によって投与回数および投与周期が限られる。
【０００５】
したがって、前記従来の液体製剤の問題点を解決することができ、抗体を含む安定した液体製剤に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、安定した液体製剤を提供することである。
本発明の他の目的は、抗体を高含有量で含む場合でも安定した液体製剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、浸透質および粘度の面で優れた安定した液体製剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、皮下投与が可能な安定した液体製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、抗体またはその抗原結合部分；酢酸塩緩衝液；グリシン；および界面活性剤を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体は、モノクロナール抗体を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体は、完全ヒト（ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ）抗体を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体は、ＴＮＦ−αに結合する抗体を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブのうちの１つ以上を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；および配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ａ）抗体の濃度は、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｂ）酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含むことができる。
本発明の一実施形態において、酢酸塩の含有量は、１〜３０ｍＭであってもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびコハク酸塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｃ）グリシンの濃度は、１００〜３００ｍＭであってもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの１つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のうちの１つ以上を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート８０を含むことができる。
本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤の濃度は、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
本発明の一実施形態において、ｐＨが４．５〜５．５であってもよい。
本発明の一実施形態において、浸透質濃度が２００〜４００ｍｍｏｌ／ｋｇであってもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、保存剤、キレート剤、またはこれらの混合物を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、抗体またはその抗原結合部分５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ；酢酸塩を１〜３０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；グリシン１００〜３００ｍＭ；および界面活性剤０．０１〜１％（ｗ／ｖ）を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ；（Ｂ）酢酸塩を１〜３０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；（Ｃ）グリシン１００〜３００ｍＭ；および（Ｄ）界面活性剤０．０１〜１％（ｗ／ｖ）を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分１００ｍｇ／ｍＬ；（Ｂ）酢酸塩を１０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；（Ｃ）グリシン２５０ｍＭ；および（Ｄ）界面活性剤０．１％（ｗ／ｖ）を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、皮下投与用であってもよい。
本発明の他の実施形態において、安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）が提供される。
本発明のさらに他の実施形態において、プレフィルドシリンジがその内部に含まれた自動注射器（ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ）が提供される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明に係る安定した液体製剤は、抗体を高含有量で含む場合でも安定し、浸透質濃度および粘度の面で優れ、皮下投与が可能である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［安定した液体製剤］
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、抗体またはその抗原結合部分；酢酸塩緩衝液；グリシン；および界面活性剤を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
【００１０】
「安定した」または「安定性」
本出願の明細書において、用語「安定した」または「安定性」は、本発明に係る抗体が製造工程の間および／または保管／保存時に、その物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を実質的に保有することを意味する。抗体の安定性を測定する多様な分析学的技術は、当該技術分野で容易に利用可能である。
物理的安定性は、当該技術分野で公知の方法で評価することができ、このような方法は、光（吸光または光学密度）のサンプル見かけ減衰測定を含む。このような光減衰の測定は、製剤の濁度に関連する。また、物理的安定性について、高分子量成分の含有量、低分子量成分の含有量、無傷の蛋白質量、不溶性異物粒子数などを測定することができる。
化学的安定性は、例えば、化学的に変化した形態の抗体を検出し定量することにより評価することができる。化学的安定性は、例えば、イオン交換クロマトグラフィーによって評価できる荷電変化（例：脱アミド化または酸化の結果として発生）を含む。化学的安定性について、電荷変形体（酸性または塩基性ピーク）などを測定することができる。
生物学的活性は、当該技術分野で公知の方法で評価することができ、例えば、ＥＬＩＳＡにより抗原結合親和度を測定することができる。
【００１１】
本出願の明細書において、用語「含まない」は、当該成分を全く含まないことを意味する。また、当該用語は、当該成分を実質的に含まないこと、すなわち、抗体の活性、液体製剤の安定性および粘度に影響を与えない範囲で含むこと、例えば、液体製剤の全体重量を基準として０〜１％（ｗ／ｖ）、０〜１ｐｐｍ（ｗ／ｖ）、または０〜１ｐｐｂ（ｗ／ｖ）含むことを意味する。
【００１２】
（Ａ）抗体
抗体は、２つの重鎖（Ｈｅａｖｙ  Ｃｈａｉｎ）および２つの軽鎖（Ｌｉｇｈｔ  Ｃｈａｉｎ）がジスルフィド結合によって互いに連結されている４つのポリペプチド鎖からなる兔疫グロブリン分子を指す。その他変化した構造を有する自然発生抗体、例えば、カメリド抗体もこの定義に含まれる。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域および重鎖不変領域からなる。重鎖不変領域は３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）からなる。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域および軽鎖不変領域からなる。軽鎖不変領域は、１つのドメイン（ＣＬ）からなる。重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、骨格領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存した領域とともに配置された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分される。それぞれの重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端まで下記の順序で配列されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【００１３】
本発明の一実施形態において、抗体として、ポリクロナール抗体、モノクロナール抗体、組換え抗体、単鎖抗体、ハイブリッド抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、またはこれらの断片を含むことができる。本発明の一実施形態において、抗体として、モノクロナール抗体を含むことができる。キメラヒト−マウスモノクロナール抗体は、当該技術分野で公知の方法で製造することができる。例えば、インフリキシマブの場合、米国特許第６，２８４，４７１号に記載の方法で製造することができる。完全ヒト抗体は、ヒト化抗体またはキメラ抗体の副作用を減少させるために作られ、遺伝子移植ネズミおよびファージディスプレイが成功した製造法として確認された。本発明の一実施形態において、抗体として、完全ヒト抗体を含むことができる。完全ヒトモノクロナール抗体は、公知の方法で製造することができる。例えば、アダリムマブは、米国特許第６，０９０，３８２号に記載の方法で製造することができる。
【００１４】
本発明の一実施形態において、抗体として、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−αのエピトープに結合する抗体を含むことができる。ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−αのエピトープに結合する抗体として、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはこれらの混合物を含むことができる。本発明の一実施形態において、抗体として、アダリムマブを含むことができる。
【００１５】
本発明の一実施形態において、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含むことができる。
【００１６】
本発明の一実施形態において、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；および配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
【００１７】
本発明の一実施形態において、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含むことができる。
【００１８】
本発明において、抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ以上であってもよい。抗体の濃度は、本発明に係る安定した液体製剤の安定性および粘度に悪影響を実質的に及ぼさない範囲内で自由に調節可能である。本発明の一実施形態において、抗体の濃度は、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、または１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明の他の実施形態において、抗体の濃度が５５〜１４５ｍｇ／ｍＬ、６０〜１４０ｍｇ／ｍＬ、６５〜１３５ｍｇ／ｍＬ、７０〜１３０ｍｇ／ｍＬ、７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ、８０〜１２０ｍｇ／ｍＬ、８５〜１１５ｍｇ／ｍＬ、９０〜１１０ｍｇ／ｍＬ、または９５〜１０５ｍｇ／ｍＬであってもよい。抗体の濃度が前記範囲内の場合、抗体の高含有量によって投与用量および投与周期の自由度を高めることができ、製剤の安定性、粘度および製剤化の面で優れることができる。
【００１９】
（Ｂ）酢酸塩緩衝液
酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含むことができる。酢酸塩の例としては、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウムなどがあり、これらに限らない。酢酸塩緩衝液は、前記酢酸塩と酢酸とを混合して製造することができる。本発明の一実施形態において、酢酸塩緩衝液は、酢酸ナトリウムを含むことができる。
【００２０】
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、他の緩衝液を含まなくてもよい。本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、またはこれらの混合物を含まなくてもよい。酢酸塩緩衝液の代わりに、またはこれに加えて前記他の緩衝液を含む場合、製剤の安定性および粘度に劣り、特に、紫外線／苛酷条件で製剤の安定性に劣ることがあり、皮下注射時、相対的に苦痛をさらに感じさせることがある。
【００２１】
本発明の一実施形態において、酢酸塩緩衝液内の酢酸塩の含有量は、本発明に係る液体製剤の安定性、粘度および浸透質濃度に悪影響を実質的に及ぼさない範囲内で自由に調節可能である。例えば、酢酸塩の含有量は、０．１〜４５ｍＭ、１〜３０ｍＭ、１〜２５ｍＭ、または５〜１５ｍＭ、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５ｍＭであってもよい。酢酸塩の含有量が前記範囲内の場合、製剤の安定性、浸透質濃度および粘度の面で優れることができる。
【００２２】
一方、前記酢酸塩の含有量は、１つの容器（バイアルまたはプレフィルドシリンジ）内に保管された製剤内の酢酸塩の含有量であって、分配または複数回投与を目的とする容器の場合、当該分配数または投与数に応じて酢酸塩の含有量が数倍増加できる。逆に、小型容器の場合、これに合わせて酢酸塩の含有量が減少できる。
【００２３】
（Ｃ）グリシン
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、アミノ酸のうち、グリシンを含む。グリシンは、安定化剤の役割を果たすことができ、生理学的浸透質濃度の調整に寄与できる。本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの１つ以上を含まなくてもよい。グリシンの代わりに、またはこれに加えて前記他のアミノ酸を含む場合、溶解度に劣り液体製剤化が不可能であるか、安定性に劣ることがある。
【００２４】
本発明の一実施形態において、（Ｃ）グリシンの含有量は、１００〜３００ｍＭ、１５０〜３００ｍＭ、または２００〜３００ｍＭ、例えば、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、または３００ｍＭであってもよい。グリシンの含有量がこの範囲内の場合、浸透質濃度、製剤の安定性（不溶性異物粒子）および粘度の面で優れることができる。
【００２５】
（Ｄ）界面活性剤
界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）などを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含むことができる。本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）を含むことができる。本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のうちの１つ以上を含むことができる。本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、またはこれらの混合物を含むことができる。本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート８０を含むことができる。
【００２６】
本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤の濃度は、本発明に係る安定した液体製剤の安定性および粘度に悪影響を及ぼさない範囲内で自由に調節可能である。本発明の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤の濃度は、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、０．０２〜１％（ｗ／ｖ）、または０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）、例えば、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５％（ｗ／ｖ）であってもよい。（Ｄ）界面活性剤の濃度がこの範囲内の場合、安定性および粘度を優れたものにできる。
【００２７】
不包含または追加の成分
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
糖として、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類、またはこれらの２以上の混合物を含まなくてもよい。単糖類の例としては、グルコース、フラクトース、ガラクトースなどがあり、これらに限らない。二糖類の例としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロースなどがあり、これらに限らない。オリゴ糖の例としては、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖などがあり、これらに限らない。多糖類の例としては、デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチン、ペクチンなどがあり、これらに限らない。
糖アルコールの例としては、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、ポリグリシトールなどがあり、これらに限らない。
本発明の一実施形態において、糖または糖アルコールとして、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、またはこれらの２以上の混合物を含まなくてもよい。
糖または糖アルコールを含む場合、液体製剤の粘度を増加させ、これによって、皮下注射時、患者がさらに大きい苦痛を感じさせることがある。
【００２８】
本発明の一実施形態において、金属塩として、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、Ｋ２ＳＯ４、またはこれらの混合物を含まなくてもよい。これらの化合物を含む場合、沈殿現象が発生し、その製剤がゼラチンの形状を有し、安定性に劣ることがある。
【００２９】
本発明の一実施形態において、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含まなくてもよい。キレート剤を含む場合、酸化率が増加できる。
【００３０】
本発明の一実施形態において、保存剤を含まなくてもよい。保存剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、フェノール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、ｍ−クレゾールなどがある。保存剤を含む場合、安定性の改善の役に立たないことがある。
【００３１】
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤において、抗体の活性、製剤の安定性および粘度に悪影響を実質的に及ぼさない範囲内で当該技術分野で公知の添加剤をさらに含んでもよい。例えば、水性担体、酸化防止剤、またはこれらの２以上の混合物をさらに含んでもよい。水性担体は、製薬上許容され（ヒトへの投与時、安全かつ無毒性であり）、液体製剤の製造に有用な担体である。水性担体の例としては、滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、滅菌塩水溶液、点滴溶液、デキストロースなどがあり、これらに限らない。酸化防止剤は、アスコルビン酸などがあり、これらに限らない。
【００３２】
ｐＨ
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤のｐＨは、４．５〜５．５、例えば、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５であってもよい。本発明の一実施形態において、ｐＨは、酢酸塩緩衝液を用いて調節可能である。つまり、酢酸塩緩衝液を所定の含有量で含む場合、別途のｐＨ調節剤がなくても前記範囲のｐＨを示すことができる。ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、またはこれらの混合物を含む緩衝液を用いる場合、前記範囲のｐＨを示しにくいことがある。別途のｐＨ調節剤として、酸または塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を追加的に含む場合、抗体の安定性が低下しうる。
【００３３】
浸透質濃度
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤の浸透質濃度は、２００〜４００ｍｍｏｌ／ｋｇ、２５０〜３５０ｍｍｏｌ／ｋｇ、または２７０〜３３０ｍｍｏｌ／ｋｇ、例えば、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、または４００ｍｍｏｌ／ｋｇであってもよい。浸透質濃度が前記範囲内の場合、皮下投与時に発生しうる痛みを最小化することができる。本発明の一実施形態において、浸透質濃度は、酢酸塩緩衝液およびグリシンを用いて調節可能である。つまり、酢酸塩緩衝液およびグリシンを所定の含有量で含む場合、別途の浸透圧調節剤がなくても前記範囲の浸透質濃度を示すことができる。別途の浸透圧調節剤としてＮａＣｌなどを追加的に含む場合、沈殿現象が発生し、その製剤がゼラチンの形状を有し、安定性に劣ることがある。
【００３４】
粘度
本発明の一実施形態において、製剤化直後に常温（２５℃±３℃）で測定した、または５℃±３℃または４０℃±２℃で６週間保管した後に測定した安定した液体製剤の粘度が０．５〜５．０ｃｐ、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５．０ｃｐであってもよい。粘度が前記範囲内の場合、皮下投与時に発生しうる痛みを最小化することができ、製剤化が容易であり得、製剤の安定性を優れたものにでき、プレフィルドシリンジまたは自動注射器への適用時、プランジャー・ストッパーブレーキ解放力（ｐｌｕｎｇｅｒ−ｓｔｏｐｐｅｒ  ｂｒｅａｋｌｏｏｓｅ  ｆｏｒｃｅ）または動的滑り力（ｄｙｎａｍｉｃ  ｇｌｉｄｅ  ｆｏｒｃｅ）の面で優れることができる。
【００３５】
本発明の一実施形態において、用語「安定した」液体製剤は、次の１つ以上を満足する液体製剤を意味することができる。
【００３６】
外観分析
−温度５℃±３℃で６週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度（Ｃｌａｒｉｔｙ）がクリア（ｃｌｅａｒ）である液体製剤；
−温度５℃±３℃、および密閉条件で６週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度（Ｃｌａｒｉｔｙ）がクリア（ｃｌｅａｒ）である液体製剤；
−温度４０℃±２℃で６週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度（Ｃｌａｒｉｔｙ）がクリア（ｃｌｅａｒ）である液体製剤；
−温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、および密閉条件で６週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度（Ｃｌａｒｉｔｙ）がクリア（ｃｌｅａｒ）である液体製剤。
濁度（Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ）
−温度５℃±３℃で６週間保管した後、分光光度計により３５０ｎｍで測定した吸光度が０〜０．０９００である液体製剤；
−温度５℃±３℃、および密閉条件で６週間保管した後、分光光度計により３５０ｎｍで測定した吸光度が０〜０．０９００である液体製剤；
−温度４０℃±２℃で６週間保管した後、分光光度計により３５０ｎｍで測定した吸光度が０〜０．１３００である液体製剤；
−温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、および密閉条件で６週間保管した後、分光光度計により３５０ｎｍで測定した吸光度が０〜０．１３００である液体製剤；
−温度４５℃±２℃の条件で３週間保管した後、分光光度計により３５０ｎｍで測定した吸光度が０〜０．０９００である液体製剤。
高分子量成分（メインピーク（無傷のＩｇＧ）を基準として滞留時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）が前方のピーク）
−温度５℃±３℃で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した高分子量成分が０〜０．３％である液体製剤；
−温度５℃±３℃、および密閉条件で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した高分子量成分が０〜０．３％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した高分子量成分が０〜０．９％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、および密閉条件で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した高分子量成分が０〜０．９％である液体製剤；
−温度４５℃±２℃の条件で３週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した高分子量成分が０〜１．４％である液体製剤。
【００３７】
主成分の含有量（メインピーク）
−温度５℃±３℃で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した主成分が９９．７％〜１００％である液体製剤；
−温度５℃±３℃、および密閉条件で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した主成分が９９．７〜１００％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した主成分が９５．０％〜１００％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、および密閉条件で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した主成分が９５．０〜１００％である液体製剤。
低分子量成分（メインピーク（無傷のＩｇＧ）を基準として滞留時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）が後方のピーク）
−温度５℃±３℃で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した低分子量成分が０．０％である液体製剤；
−温度５℃±３℃、および密閉条件で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した低分子量成分が０．０％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した低分子量成分が０〜４．０％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃および相対湿度７５±５％、密閉条件で６週間保管した後、ＳＥ−ＨＰＬＣで測定した低分子量成分が０〜４．０％である液体製剤。
【００３８】
無傷の兔疫グロブリンＧの含有量
−温度５℃±３℃で６週間保管した後、非還元ＣＥ−ＳＤＳで測定した無傷の兔疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が９８．０％〜１００％である液体製剤；
−温度５℃±３℃、および密閉条件で６週間保管した後、非還元ＣＥ−ＳＤＳで測定した無傷の兔疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が９８．０％〜１００％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃で６週間保管した後、非還元ＣＥ−ＳＤＳで測定した無傷の兔疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が９３．１％〜１００％である液体製剤；
−温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、および密閉条件で６週間保管した後、非還元ＣＥ−ＳＤＳで測定した無傷の兔疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が９３．１％〜１００％である液体製剤。
【００３９】
不溶性異物粒子数
−温度４０℃±２℃で６週間保管した後、ＭＦＩで測定した不溶性異物粒子（１．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の個数は０〜１０，０００個である液体製剤；
−温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、および密閉条件で６週間保管した後、ＭＦＩで測定した不溶性異物粒子（１．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の個数は０〜１０，０００個である液体製剤；
−温度４５℃±２℃の条件で３週間保管した後、ＭＦＩで測定した不溶性異物粒子（１．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の個数は０〜５，０００個である液体製剤。
【００４０】
［安定した液体製剤の製造方法］
本発明の安定した液体製剤は、公知の方法を用いて製造することができ、特定の方法に限らない。例えば、グリシンおよび界面活性剤を含む溶液に酢酸塩緩衝液を添加しながらｐＨを調節した後、この混合溶液に抗体を入れて液体製剤を製造することができる。
【００４１】
本発明の一実施形態において、前記液体製剤は、製造時に凍結乾燥工程を含まなかったり、凍結乾燥工程を含んでもよい。
【００４２】
凍結乾燥工程を含まない場合、例えば、本発明の液体製剤を製造し、滅菌などの処理後に直ちに密閉容器に入れることができる。
【００４３】
凍結乾燥工程を含む場合、例えば、本発明の液体製剤を製造し、凍結乾燥した後、または本発明の液体製剤を製造し、凍結乾燥し、保管／保存した後、凍結乾燥および／または保管／保存によって除去されたり変形した成分を補充または交替して、本発明に係る液体製剤を製造することができる。また、本発明の液体製剤中において凍結乾燥および／または保管／保存によって除去されたり変形しうる成分が除外された成分のみを凍結乾燥した後、またはその成分のみを凍結乾燥し、保管／保存した後、前記除外されていた成分を添加して、本発明に係る液体製剤を製造することができる。
【００４４】
［安定した液体製剤の使用方法］
本発明に係る安定した液体製剤は、当該抗体が標的とする疾病、例えば、ＴＮＦ−αの活性が有害な疾病を治療するのに使用できる。ＴＮＦαの活性が有害な疾病の例としては、敗血症、自己免疫疾患、感染性疾患、移植、悪性癌、肺障害、腸障害、心臓障害などがあり、これらに限らない。
【００４５】
本発明の一実施形態において、ＴＮＦ−αの活性が有害な疾病は、リウマチ関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、成人クローン病、小児クローン病、乾癬および乾癬性関節炎から選択される。
【００４６】
本発明に係る安定した液体製剤は、１回、数回、または自己皮下投与用に使用できる。
前記液体製剤内の抗体をはじめとする他の成分の濃度は上述した通りであり、液体製剤の全体体積は、０．２〜１０．０ｍＬ、例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、または１０．０ｍＬであってもよい。
【００４７】
前記液体製剤の投与量および投与時期は、疾病の種類、疾病の重症度および経過状態、患者の健康および治療に対する反応、および治療する医師の判断によって異なり、特定の投与量および投与時期に限らない。例えば、前記液体製剤を含む１個または数個の製品で抗体質量を基準として０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５０ｋｇの患者の場合、抗体５〜５００ｍｇ）を投与した後、同一または異なる投与量を毎週、隔週、３週ごとに、毎月、２ヶ月、または３ヶ月ごとに投与することができる。また、前記抗体を含む承認された医薬品、例えば、ヒュミラのラベルを参照して前記液体製剤の投与量および投与時期を決定することができる。
【００４８】
［治療方法および安定化方法］
本発明はまた、当該抗体が標的とする疾病、例えば、ＴＮＦ−αの活性が有害な疾病を有する患者に、（Ａ）抗体またはその抗原結合部分；（Ｂ）酢酸塩緩衝液；（Ｃ）グリシン；および（Ｄ）界面活性剤を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない安定した液体製剤を投与することを含む、当該抗体が標的とする疾病、例えば、ＴＮＦ−αの活性が有害な疾病を治療する方法を提供する。
【００４９】
本発明はさらに、（Ａ）抗体またはその抗原結合部分；（Ｂ）酢酸塩緩衝液；（Ｃ）グリシン；および（Ｄ）界面活性剤を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない安定した液体製剤を製造することを含む抗体を液体製剤内で安定化する方法を提供する。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体は、モノクロナール抗体を含むことができる。
【００５０】
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体は、完全ヒト抗体を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体は、ＴＮＦ−αに結合する抗体を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブのうちの１つ以上を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；および配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ａ）抗体の濃度は、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ｂ）酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、酢酸塩の含有量は、１〜３０ｍＭであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびコハク酸塩のうちの１つ以上を含まなくてもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ｃ）グリシンの濃度は、１００〜３００ｍＭであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの１つ以上を含まなくてもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のうちの１つ以上を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート８０を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、（Ｄ）界面活性剤の濃度は、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤のｐＨが４．５〜５．５であってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤の浸透質濃度が２００〜４００ｍｍｏｌ／ｋｇであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、保存剤、キレート剤、またはこれらの混合物を含まなくてもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、水性担体、酸化防止剤、またはこれらの２以上の混合物をさらに含んでもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤の粘度が０．５〜５．０ｃｐであってもよい。
前記治療方法の一実施形態において、安定した液体製剤を皮下投与してもよい。
【００５１】
［製品］
本発明はまた、前記安定した液体製剤；および前記安定した液体製剤を密閉された状態で収容する容器を含む製品を提供する。
前記安定した液体製剤は上述した通りである。
本発明の一実施形態において、前記容器は、ガラス、ポリマー（プラスチック）、金属などの物質から形成されてもよいし、これに限らない。本発明の一実施形態において、前記容器は、瓶、バイアル、注射器、例えば、プレフィラブルまたはプレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌａｂｌｅまたはｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）、またはチューブであり、これに限らない。本発明の一実施形態において、前記容器は、ガラスまたはポリマーバイアル、またはガラスまたはポリマープレフィルドシリンジであってもよい。本発明の一実施形態において、前記安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジが提供される。
【００５２】
本発明の一実施形態において、前記プレフィルドシリンジの内部にシリコーンオイルがコーティングされていてもよい。この場合、プランジャー・ストッパーブレーキ解放力（ｐｌｕｎｇｅｒ−ｓｔｏｐｐｅｒ  ｂｒｅａｋｌｏｏｓｅ  ｆｏｒｃｅ）または動的滑り力（ｄｙｎａｍｉｃ  ｇｌｉｄｅ  ｆｏｒｃｅ）の面で優れることができる。本発明の一実施形態において、前記プレフィルドシリンジの内部にシリコーンオイルがコーティングされていなくてもよい。この場合、製剤の安定性の面で優れることができる。前記容器は、１回投与用または数回投与用容器であってもよい。
本発明の一実施形態において、前記製品は、自動注射器であり、前記自動注射器は、前記安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジをその内部に含むことができる。自動注射器は、例えば、プレフィルドシリンジを収容する円筒状のハウジングと、プレフィルドシリンジのストッパーに圧力をかけて投与を開始するアクチュエータ（例、スプリング）とを含むことができ、ガラス、ポリマー（プラスチック）、金属などの物質から形成される。自動注射器として公知の製品の１つを用いたり、プレフィルドシリンジに合わせてカスタマイズしてもよい。
【００５３】
本発明の一実施形態において、前記製品は、前記安定した液体製剤の使用方法、保管方法、またはこれらのすべてを提供する指示事項をさらに含んでもよい。本発明の一実施形態において、前記使用方法は、当該抗体が標的とする疾病、例えば、ＴＮＦ−αの活性が有害な疾病の治療法を含み、投与経路、投与量、および投与時期を含むことができる。
【００５４】
本発明の一実施形態において、前記製品は、商業的および使用者の観点から必要なその他のツール、例えば、針、注射器などを含むことができる。
【００５５】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されるものではない。
【００５６】
実施例
以下の実施例１〜２および比較例１〜５および１２で使用された抗体に関連して、セルトリオン社製のアダリムマブを用い、以下の比較例６で使用された抗体に関連して、アッヴィ社製のアダリムマブ（ｈｕｍｉｒａ（登録商標））を用いた。
以下の実施例で使用された液体製剤の物理的安定性および化学的安定性の測定方法として、次の方法を使用した。
−外観分析
製剤の透明度（Ｃｌａｒｉｔｙ）を肉眼で観察した。
−濁度（Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ）
ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて３５０ｎｍにおける吸光度を測定した。
−主成分の含有量
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｉｚｅ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ＨＰＬＣ）を用いて主成分の含有量（ｍａｉｎ  ｐｅａｋ；％）を測定した。
−高分子量成分の含有量
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｉｚｅ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ＨＰＬＣ）を用いて高分子量成分の含有量（ｐｒｅ−ｐｅａｋ；％）を測定した。
−低分子量成分の含有量
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー（Ｓｉｚｅ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ＨＰＬＣ）を用いて低分子量成分の含有量（ｐｏｓｔ−ｐｅａｋ；％）を測定した。
−無傷の兔疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）
非還元毛細管電気移動ナトリウムドデシルスルフェート（Ｎｏｎ−Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｏｄｅｃｙｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ；ＮＲ  ＣＥ−ＳＤＳ）を用いて無傷の兔疫グロブリンＧの含有量（％）を測定した。
−不溶性異物粒子数
マイクロフローイメージング（Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｏｗ  Ｉｍａｇｉｎｇ；ＭＦＩ）を用いて不溶性異物粒子（Ｓｕｂ−ｖｉｓｉｂｌｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ；１．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の数を測定した。
−浸透圧（Ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）
浸透圧計（ＶＡＰＲＯ５５２０）を用いて浸透圧（ｍｍｏｌ／ｋｇ）を測定した。
−粘度（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）
フローセル（Ｂ０５センサ型、５０μｍセル深さ）付きのマイクロ−毛細管流動計（見かけ剪断率範囲：１０３〜１０５ｓ−１）装備を用いて、２５℃±０．１℃で５００μＬシリンジに入れて測定した。
【００５７】
実施例１〜２および比較例１〜１２
実施例１〜２および比較例１〜１２の液体製剤に関して、各緩衝液を各ｐＨに合わせて製造した後、アミノ酸または金属塩または糖または糖アルコールを添加し、これに抗体を添加し、界面活性剤を添加して、表１の試料を製造した。各成分の具体的な含有量は表１に記載された通りである。全体用量は３ｍＬであった。
【００５８】
【表１】
2020515517.tif 000002
【００５９】
実施例１〜２および比較例１〜７により製造された液体製剤を、５±３℃の温度と、４０±２℃の温度、および７５±５％の相対湿度で６週間保管した。
また、実施例１および比較例８〜１２により製造された液体製剤を、４５±２℃の温度で３週間保管した。
【００６０】
外観分析
【００６１】
【表２】
2020515517.tif 000003
【００６２】
表２をみれば、実施例１〜２が、製造時点から比較例１〜５に比べて相対的に透明な外観を示し、各保管条件ごとの時間による外観の変化は観察されなかった。
【００６３】
濁度
【００６４】
【表３】
2020515517.tif 000004
【００６５】
表３をみれば、酢酸塩緩衝液およびグリシンを含む実施例１〜２が、濁度の面で最も優れていることが分かり、特に４０℃で６週後にも、吸光度が比較例１〜６より低く維持されていることを確認することができる。
【００６６】
【表４】
2020515517.tif 000005
【００６７】
表４をみれば、１０ｍＭ酢酸塩緩衝液および２５０ｍＭグリシンを含む実施例１が、濁度の面で最も優れていることが分かり、特に４５℃で３週後にも、吸光度が０．１８００以下と、比較例８〜１２より低く維持されていることを確認することができる。
【００６８】
高分子量成分の含有量
【００６９】
【表５】
2020515517.tif 000006
【００７０】
表５をみれば、実施例１が、すべての条件で高分子量成分を最も少なく含むことが分かる。特に実施例１が、４０℃の温度で６週後の高分子量成分を１．０％未満で含むことが分かる。
【００７１】
【表６】
2020515517.tif 000007
【００７２】
表６をみれば、実施例１が、４５℃の温度で３週後の高分子量成分を１．５％未満で含むことが分かる。
【００７３】
主成分の含有量
【００７４】
【表７】
2020515517.tif 000008
【００７５】
表７をみれば、実施例１が、４０℃の温度で６週後の単量体の含有量が９５．０％以上と、比較例１〜６より高いことが分かる。
【００７６】
【表８】
2020515517.tif 000009
【００７７】
表８をみれば、実施例１が、４５℃の温度で３週後の単量体の含有量が９５．０％以上と、比較例１１〜１２より高いことが分かる。
【００７８】
低分子量成分の含有量
【００７９】
【表９】
2020515517.tif 000010
【００８０】
表９をみれば、実施例１が、４０℃の温度で６週後の低分子量成分の含有量が４％未満と、比較例１〜６より底いことが分かる。
【００８１】
無傷の兔疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）
【００８２】
【表１０】
2020515517.tif 000011
【００８３】
表１０をみれば、実施例１が、４０℃の温度で６週後の無傷の兔疫グロブリンＧの含有量が９３．１０％以上と、比較例１〜６より高いことが分かる。
【００８４】
不溶性異物粒子数（１．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）
【００８５】
【表１１】
2020515517.tif 000012
【００８６】
表１１をみれば、グリシンを２５０または２８０ｍＭ使用した実施例１または２の場合、４０℃の温度で６週後の不溶性異物粒子数が１０，０００個以下であった。しかし、Ｈｕｍｉｒａ剤形である比較例６の場合、４０℃の温度で６週後の不溶性異物粒子数が５０，０００個以上であった。また、グリシンを３１０ｍＭ使用した比較例７の場合、４０℃の温度で６週後の不溶性異物粒子数が３５，０００個以上であった。
【００８７】
【表１２】
2020515517.tif 000013
【００８８】
表１２をみれば、グリシンを２５０ｍＭ使用した実施例１の場合、４５℃の温度で３週後の不溶性異物粒子数が５０００個以下であった。しかし、比較例８と比較例１２の場合、４５℃の温度で３週後の不溶性異物粒子数が４，０００，０００個以上であった。
【００８９】
浸透圧
【００９０】
【表１３】
2020515517.tif 000014
【００９１】
表１３をみれば、比較例１０は、浸透圧が２００ｍｍｏｌ／ｋｇ未満と、実施例１および比較例８〜９、１１〜１２より低い浸透圧を示すことが分かる。
【００９２】
粘度
【００９３】
【表１４】
2020515517.tif 000015
【００９４】
表１４をみれば、実施例１の場合、４５℃の温度で３週後の粘度が３．０ｃｐ未満と測定された。
【配列表】
2020515517000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月21日(2020.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）抗体またはその抗原結合部分；
（Ｂ）酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン；および
（Ｄ）界面活性剤を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２】
（Ａ）抗体は、モノクロナール抗体を含む、請求項１に記載の安定した液体製剤。
【請求項３】
（Ａ）抗体は、完全ヒト（ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ）抗体を含む、請求項１又は２に記載の安定した液体製剤。
【請求項４】
（Ａ）抗体は、ＴＮＦ−αに結合する抗体を含む、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項５】
（Ａ）抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブのうちの１つ以上を含む、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項６】
（Ａ）抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項７】
（Ａ）抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；および配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項８】
（Ａ）抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項９】
（Ａ）抗体の濃度は、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１０】
（Ｂ）酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含む、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１１】
酢酸塩の含有量は、１〜３０ｍＭである、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１２】
安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびコハク酸塩のうちの１つ以上を含まない、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１３】
（Ｃ）グリシンの濃度は、１００〜３００ｍＭである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１４】
安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの１つ以上を含まない、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１５】
（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含む、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１６】
（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のうちの１つ以上を含む、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１７】
（Ｄ）界面活性剤は、ポリソルベート８０を含む、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１８】
（Ｄ）界面活性剤の濃度は、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜請求項１７のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項１９】
ｐＨが４．５〜５．５である、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項２０】
浸透質濃度が２００〜４００ｍｍｏｌ／ｋｇである、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項２１】
保存剤、キレート剤、またはこれらの混合物を含まない、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項２２】
（Ａ）抗体またはその抗原結合部分５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ；
（Ｂ）酢酸塩を１〜３０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン１００〜３００ｍＭ；および
（Ｄ）界面活性剤０．０１〜１％（ｗ／ｖ）を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２３】
（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ；
（Ｂ）酢酸塩を１〜３０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン１００〜３００ｍＭ；および
（Ｄ）界面活性剤０．０１〜１％（ｗ／ｖ）を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２４】
（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分１００ｍｇ／ｍＬ；
（Ｂ）酢酸塩を１０ｍＭ含む酢酸塩緩衝液；
（Ｃ）グリシン２５０ｍＭ；および
（Ｄ）界面活性剤０．１％（ｗ／ｖ）を含み、
糖、糖アルコール、および金属塩のうちの１つ以上を含まない、安定した液体製剤。
【請求項２５】
皮下投与用である、請求項１〜請求項２４のいずれか１項に記載の安定した液体製剤。
【請求項２６】
請求項１〜請求項２４のいずれか１項に記載の安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）。
【請求項２７】
請求項２６に記載のプレフィルドシリンジがその内部に含まれた自動注射器（ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ）。
【国際調査報告】
2020515517.tif 000016
2020515517.tif 000017
2020515517.tif 000018
2020515517.tif 000019
2020515517.tif 000020
2020515517.tif 000021
2020515517.tif 000022
2020515517.tif 000023
2020515517.tif 000024
2020515517.tif 000025