(57)【要約】  本発明は、置換アゼチジン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉに従う化合物2020525512.tif 000041（式中、Ｃ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｚ２、ｚ４、ｚ５、およびｚ６は本明細書に定義される通り）を対象とする。本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はまたさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、ＡＴＦ４（活性化転写因子４）経路を阻害する方法ならびにそれらに関連する障害、例えば、癌、神経変性疾患および多くの他の疾患の処置を対象とする。本発明の好ましい化合物は、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチンアゼチジン(ethynazetidine)−３−イル）メチル）アセトアミド誘導体および関連化合物である。
2020525512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩：
【化１】
2020525512.tif 000038
［式中、
Ｌ１は、結合、またはＣ１−４アルキレン、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｌ２は、結合、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキレン、置換Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレン、置換Ｃ１−８ヘテロアルキレン、Ｃ１−８ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−８ヘテロアルキル；シクロアルキルならびにフルオロ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＯＣＨ３から独立に選択される置換基により１〜４回置換されたシクロアルキルから選択され；
Ｌ３は、結合、もしくは−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキレン、置換Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレンおよび置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンから選択されるか、または、Ｌ３は、Ｄと共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、存在する場合、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ２、およびＳから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｃは、存在しないか、またはフェニルおよびピリジルから選択され；
Ｄは、存在しないか、フェニルおよびピリジルから選択されるか、または、Ｄは、Ｌ３と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、
Ｌ２が一価である場合は、Ｃは存在せず、ｚ５は０であり；かつ
Ｌ３が一価である場合は、Ｄは存在せず、ｚ６は０である］。
【請求項２】
下式（ＩＩ）により表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩：
【化２】
2020525512.tif 000039
［式中、
Ｌ１１は、結合、またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｌ１２は、結合、または−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、およびシクロプロピルから選択され、ここで、各置換基は、−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく；
Ｌ１３は、結合、または−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、かつ、Ｌ１３は、Ｄ１と共にベンゾテトラヒドロピランを形成し；
Ｒ１１は、水素、フルオロおよび−ＯＨから選択され；
Ｒ１５は、存在する場合、クロロ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１６は、存在する場合、クロロ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｃ１は、存在しないか、またはフェニルおよびピリジルから選択され；
Ｄ１は、存在しないか、フェニルおよびピリジルから選択されるか、または、Ｄ１は、Ｌ１３と共にベンゾテトラヒドロピランを形成し；
ｚ１２は、０または１であり；かつ
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜３の整数であり；
ただし、
Ｌ１２が一価である場合は、Ｃ１は存在せず、ｚ１５は０であり；かつ
Ｌ１３が一価である場合は、Ｄ１は存在せず、ｚ１６は０である］。
【請求項３】
下式（ＩＩＩ）により表される請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩：
【化３】
2020525512.tif 000040
［式中、
Ｌ２２は、結合、または−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、およびシクロプロピルから選択され、ここで、各置換基は、−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、フルオロおよび−ＯＨから選択され；
Ｒ２５は、存在しないか、またはＣｌであり；
Ｃ２は、存在しないか、またはフェニルであり；
Ｚ２２は、０または１であり；
ただし、
Ｌ２２が一価である場合は、Ｃ２およびＲ２５は存在しない］。
【請求項４】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）クロマン−２−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチル；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチル；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロベンジル；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ネオペンチル；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される疾患を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物において、このような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される疾患を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物において、このような哺乳動物に治療上有効な量の請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
ＡＴＦ４経路を阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物において、このような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物において、このような哺乳動物に治療上有効な量の
ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）少なくとも１つの抗新生物剤
とを投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの抗新生物剤が、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）少なくとも１つの抗新生物剤
とを含んでなる、医薬の組み合わせ。
【請求項１８】
癌の処置において使用するための、請求項１７に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項１９】
前記癌が、乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に許容可能な賦形剤と、有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な賦形剤と関連づけさせることを含んでなる、方法。
【請求項２２】
前記前癌症候群が、子宮頸部上皮内新生物、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
眼疾患を処置する方法であって、それを必要とするヒトにおいて、このようなヒトに治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２４】
前記眼疾患が、虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；血管新生緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または特発性疾患と関連する脈絡膜血管新生；黄斑浮腫；糖尿病に起因する網膜血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性；頸動脈疾患由来の眼虚血性症候群；眼動脈または網膜動脈閉塞；鎌状赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォンヒッペル・リンダウ症候群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２５】
前記眼疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
神経変性を処置する方法であって、それを必要とするヒトにおいて、このようなヒトに治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、輸送中の臓器を収容する溶液に加えることを含んでなる、方法。
【請求項２８】
療法において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３０】
癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される疾患の処置において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
統合的ストレス応答関連疾患の処置において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
統合的ストレス応答関連疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３４】
ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３５】
０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜４のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である置換アゼチジン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する疾患／損傷、例えば、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の処置において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送においてこのような化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
後生動物では、多様なストレスシグナルが、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１における単一のリン酸化イベントに収束している。このステップは、哺乳動物細胞における４つのｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積に対して応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓およびＵＶ光に対して応答するＧＣＮ２、ウイルス感染に対して応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に対して応答するＨＲＩにより行われる。このシグナル伝達経路の集合体は、同じ分子イベントに収束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化は、翻訳の減弱をもたらし、細胞が多様なストレスを対応可能になるという結果を伴う（１）。
【０００３】
ｅＩＦ２（３つのサブユニット、α、β、およびγからなる）は、ＧＴＰおよびイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡに結合して、三元複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、これは次に、開始ＡＵＧコドンを選び出すためにｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャニングする４０Ｓリボソームサブユニットと会合する。そのａ−サブユニットのリン酸化の際に、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合阻害剤となる（２）。このリン酸化されたｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂとの強固な非生産的結合は、ｅＩＦ２複合体へのＧＴＰの負荷を妨げ、従って、三元複合体の形成を遮断し、翻訳開始を低減させる（３）。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２よりも少ないため、全ｅＩＦ２のうちごく一部のリン酸化が、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ活性に劇的な影響を持つ。
【０００４】
逆説的に言えば、タンパク質合成が低下した条件下では、それらの５’ＵＴＲに上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含むｍＲＮＡの選ばれた群が、翻訳的にアップレギュレートされる（４，５）。これらには、哺乳動物のＡＴＦ４（ｃＡＭＰ配列結合（ＣＲＥＢ）転写因子）およびＣＨＯＰ（アポトーシス誘導転写因子）が含まれる（６〜８）。ＡＴＦ４は、代謝および栄養素の取り込みに関与する多くの遺伝子、ならびに翻訳および転写両方の制御下にあるＣＨＯＰなどの付加的転写因子の発現を調節する（９）。従って、ｅＩＦ２αのリン酸化は、重要な調節分子の優先的翻訳をもたらし、細胞ストレス時に細胞のトランスクリプトームの多様な変化を指示する。
【０００５】
ｅＩＦ２αキナーゼの１つであるＰＥＲＫは、ＩＳＲとＥＲにおけるタンパク質のフォールディング率の恒常性を維持する小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）の交わるところにある（１０）。ＵＰＲは、タンパク質のフォールディング負荷とタンパク質のフォールディング能との間のアンバランス、すなわち「ＥＲストレス」として知られる状態のために、ＥＲ内腔に蓄積する折り畳み不全タンパク質またはミスフォールドタンパク質により活性化される。哺乳動物では、ＵＰＲは、ＥＲに局在する膜貫通センサーであるＰＥＲＫ、ＩＲＥ１およびＡＴＦ６により媒介される３つのシグナル伝達分岐からなる。これらのセンサータンパク質は、ＥＲ内の折り畳み不全タンパク質の蓄積を検知し、その情報を、ＥＲ膜を経て伝え、大規模な転写応答の活性化に収束するユニークなシグナル伝達経路を開始し、最終的にＥＲ拡張をもたらす（１１）。ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１の内腔ストレス検知ドメインは相同であり、おそらく、折り畳み不全ペプチドに直接結合することにより類似の様式で活性化される（１２）。この結合イベントは、それらのサイトゾルキナーゼドメインのオリゴマー化およびトランス自己リン酸化、また、ＰＥＲＫの場合には、その唯一知られている基質ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらす。このように、ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲ内腔に輸送される新規合成タンパク質の負荷の急速な低減をもたらす（１３）。
【０００６】
ＥＲストレス時には、ＩＲＥ１により開始される非従来型ｍＲＮＡスプライシング反応の結果として産生される転写因子ＸＢＰ１ｓと、タンパク質分解およびＥＲ膜からの放出により産生される転写因子ＡＴＦ６の両方が、ＡＴＦ４と共働して大規模なＵＰＲ転写応答を誘導する。ＵＰＲの転写標的としては、ＥＲタンパク質フォールディング機構、ＥＲ関連分解機構、および分泌経路において機能する多くの他の成分が含まれる（１４）。ＵＰＲはまずＥＲストレスを緩和し、従って、細胞保護作用を付与するが、持続的かつ重度のＥＲストレスは、損傷した細胞を排除するアポトーシスの活性化をもたらす（１５，１６）。
【０００７】
ＵＰＲおよび／または統合的ストレス応答を阻害する低分子治療薬は、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて癌において（１７，１８，１９）、長期記憶の増強のために（２４，２５）、神経変性疾患およびプリオン関連疾患において（２０）、白質疾患（ＶＷＭ）において（２３）、また、タンパク質翻訳の増強から利益を得ると考えられるバイオテクノロジー応用に使用することができた。
【０００８】
本発明の一つの目的は、ＡＴＦ４の翻訳を妨げる、またはＡＴＦ４経路の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の一つの目的はまた、薬学的に許容可能な賦形剤と式（Ｉ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の一つの目的はまた、ＡＴＦ４経路の新規な阻害剤を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、ならびに活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法を提供することである。
【００１１】
発明の概要
本発明は、置換アゼチジン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｉ）に従う化合物：
【化１】
2020525512.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩を対象とし、式中、Ｃ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｚ２、ｚ４、ｚ５、およびｚ６は以下に定義される通りである。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がＡＴＦ４経路の阻害剤として有効であるという発見に関する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がＡＴＦ４の翻訳を妨げるという発見に関する。
【００１４】
本発明はまた、アルツハイマー病を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１５】
本発明はまた、パーキンソン病を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１６】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１７】
本発明はまた、ハンチントン病を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１８】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明はまた、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００２０】
本発明はまた、認知症を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００２１】
本発明はまた、脊髄損傷を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００２２】
本発明はまた、外傷性脳損傷を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００２３】
本発明はまた、虚血性脳卒中を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００２４】
本発明はまた、糖尿病を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００２５】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００２６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を処置する方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
【００２７】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患を処置する方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
【００２８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において疾患を処置する方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含み、前記疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。
【００２９】
本発明はまた、患者において長期記憶を向上させる方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
【００３０】
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を増強する方法に関し、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記細胞または発現系に投与することを含む。
【００３１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において炎症性疾患を処置する方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
【００３２】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送において式（Ｉ）の化合物を使用する方法に関する。
【００３３】
本発明にはまた、本発明の化合物をさらなる有効成分とともに併用投与する方法も含まれる。
【００３４】
本発明には、式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、ならびに活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法が含まれる。
【００３５】
本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３６】
本発明はまた、アルツハイマー病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明はまた、パーキンソン病症候群の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明はまた、ハンチントン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、認知症の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明はまた、脊髄損傷の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４４】
本発明はまた、外傷性脳損傷の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明はまた、虚血性脳卒中の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明はまた、糖尿病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明はまた、統合的ストレス応答関連疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００４９】
本発明はまた、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５０】
本発明はまた、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５１】
本発明はまた、長期記憶を向上させるための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５２】
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を増強するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５３】
本発明はまた、炎症性疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容能な塩の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送における薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５５】
本発明はまた、神経変性疾患、癌、ならびに活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈から選択される病態の処置のための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５６】
本発明には、製薬賦形剤と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００５７】
本発明はまた、療法において使用するための上記で定義される医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明はまた、治療上有効な量の（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）さらなる有効成分とを含んでなる療法において使用するための組合せに関する。
【００５９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020525512.tif 000004
［式中、
Ｌ１は、結合、またはＣ１−４アルキレン、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｌ２は、結合、または−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキレン、置換Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレン、置換Ｃ１−８ヘテロアルキレン、Ｃ１−８ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−８ヘテロアルキル；シクロアルキルならびにフルオロ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＯＣＨ３から独立に選択される置換基により１〜４回置換されたシクロアルキルから選択され；
Ｌ３は、結合、もしくは−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキレン、置換Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、置換Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキレンおよび置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンから選択されるか、または、Ｌ３は、Ｄと共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＦ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、存在する場合、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ２、およびＳから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｃは、存在しないか、またはフェニルおよびピリジルから選択され；
Ｄは、存在しないか、フェニルおよびピリジルから選択されるか、または、Ｄは、Ｌ３と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数であり；
ただし、
Ｌ２が一価である場合は、Ｃは存在せず、ｚ５は０であり；かつ
Ｌ３が一価である場合は、Ｄは存在せず、ｚ６は０である］
およびそれらの塩である。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2020525512.tif 000005
［式中、
Ｌ１１は、結合、またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｌ１２は、結合、または−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、およびシクロプロピルから選択され、ここで、各置換基は、−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく(optionally substituted)；
Ｌ１３は、結合、または−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、かつ、Ｌ１３は、Ｄ１と共にベンゾテトラヒドロピランを形成し；
Ｒ１１は、水素、フルオロおよび−ＯＨから選択され；
Ｒ１５は、存在する場合、クロロ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１６は、存在する場合、クロロ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｃ１は、存在しないか、またはフェニルおよびピリジルから選択され；
Ｄ１は、存在しないか、フェニルおよびピリジルから選択されるか、または、Ｄ１は、Ｌ１３と共にベンゾテトラヒドロピランを形成し；
ｚ１２は、０または１であり；かつ
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜３の整数であり；
ただし、
Ｌ１２が一価である場合は、Ｃ１は存在せず、ｚ１５は０であり；かつ
Ｌ１３が一価である場合は、Ｄ１は存在せず、ｚ１６は０である］
およびそれらの塩である。
【００６２】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６３】
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2020525512.tif 000006
［式中、
Ｌ２２は、結合、または−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、およびシクロプロピルから選択され、ここで、各置換基は、−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、フルオロおよび−ＯＨから選択され；
Ｒ２５は、存在しないか、またはＣｌであり；
Ｃ２は、存在しないか、またはフェニルであり；
Ｚ２２は、０または１であり；
ただし、
Ｌ２２が一価である場合は、Ｃ２およびＲ２５は存在しない］
およびそれらの塩である。
【００６４】
本発明はまた、式（III）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６５】
式（I）の化合物には、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）クロマン−２−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチル；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチル；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロベンジル；
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ネオペンチル；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
【００６６】
いくつかの実施態様では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施態様では、Ｒ５はクロロである。いくつかの実施態様では、Ｒ５はブロモである。いくつかの実施態様では、Ｒ５はヨードである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＯＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＨＦ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＮＯ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＣＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＣＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＳＯ３Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＨ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＮＨＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−Ｃ（ＣＦ３）３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６７】
いくつかの実施態様では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ６はフルオロである。いくつかの実施態様では、Ｒ６はクロロである。いくつかの実施態様では、Ｒ６はブロモである。いくつかの実施態様では、Ｒ６はヨードである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＮＯ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＣＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＣＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＳＯ３Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＳＯ２ＮＨ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＮＨＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−Ｃ（ＣＦ３）３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６８】
いくつかの実施態様では、Ｒ２はＮＲ８である。いくつかの実施態様では、Ｒ２はＯである。いくつかの実施態様では、Ｒ２はＳである。いくつかの実施態様では、Ｒ２はＣＨ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ４はＮＲ８である。いくつかの実施態様では、Ｒ４はＯである。いくつかの実施態様では、Ｒ４はＳである。いくつかの実施態様では、Ｒ４はＣＨ２である。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ４はＯである。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ４はＳである。いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ４はＮＲ８である。
【００６９】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ１はＨである。
【００７０】
いくつかの実施態様では、Ｒ８はＣ１−３アルキルである。
【００７１】
いくつかの実施態様では、Ｌ１は結合である。いくつかの実施態様では、Ｌ１はＣ１−２アルキレンである。
【００７２】
いくつかの実施態様では、Ｌ２は結合である。いくつかの実施態様では、Ｌ２はＣ１−６アルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、置換Ｃ１−６アルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ２はＣ１−８ヘテロアルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、置換Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２はＣ１−６ヘテロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、置換Ｃ１−６ヘテロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−Ｓ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＮＨ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２はシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、フルオロ、−ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される置換基により１〜４回置換されたシクロアルキルシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２はシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、−ＣＯＯＨにより置換された−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００７３】
いくつかの実施態様では、Ｌ３は結合である。いくつかの実施態様では、Ｌ３はＣ１−６アルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、置換Ｃ１−６アルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ３はＣ１−８ヘテロアルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、置換Ｃ１−８ヘテロアルキレンである。いくつかの実施態様では、Ｌ３はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、置換Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ３はＣ１−８ヘテロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、置換Ｃ１−８ヘテロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。いくつかの実施態様では、Ｌ３は−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は−Ｓ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は−ＮＨ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、Ｄと共に二環式ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、Ｄと共にベンゾテトラヒドロピランを形成する。いくつかの実施態様では、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ−（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００７４】
いくつかの実施態様では、ｚ２は０である。いくつかの実施態様では、ｚ２は１である。いくつかの実施態様では、ｚ４は０である。いくつかの実施態様では、ｚ４は１である。いくつかの実施態様では、ｚ２およびｚ４は０である。いくつかの実施態様では、ｚ２およびｚ４は１である。いくつかの実施態様では、ｚ５は０である。いくつかの実施態様では、ｚ５は１である。いくつかの実施態様では、ｚ５は２である。いくつかの実施態様では、ｚ５は３である。いくつかの実施態様では、ｚ５は４である。いくつかの実施態様では、ｚ６は０である。いくつかの実施態様では、ｚ６は１である。いくつかの実施態様では、ｚ６は２である。いくつかの実施態様では、ｚ６は３である。いくつかの実施態様では、ｚ６は４である。
【００７５】
いくつかの実施態様では、Ｃは存在しない。いくつかの実施態様では、Ｃはフェニルである。いくつかの実施態様では、Ｃはピリジルである。
【００７６】
いくつかの実施態様では、Ｄは存在しない。いくつかの実施態様では、Ｄは、置換フェニルである。いくつかの実施態様では、Ｄはピリジルである。
【００７７】
当業者は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施態様では、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、対応する遊離型のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩を対象とする。
【００７８】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。
【００７９】
一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。用語「薬学的に許容可能な塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００８０】
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリル酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホラート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
【００８１】
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００８２】
式（Ｉ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含む場合があり、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基内に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に富化された混合物として、または鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
【００８３】
式（Ｉ）に従う化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式（Ｉ）および下記に挙げられているものと同一である、同位体標識化合物も含み得る。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００８４】
同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、両方とも脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減からもたらされるある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。
【００８５】
式（Ｉ）に従う化合物はまた、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（Ｉ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中の幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。同様に、式（Ｉ）にはあらゆる互変異性形も含まれ、このような互変異性体が平衡状態で存在しても、または主として一形態で存在してもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００８７】
本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形（「多形体」）として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特徴によって識別することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明の目的のために、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
【００８９】
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処置によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
【００９０】
各変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
【００９１】
定義
「アルキル」および「アルキレン」、およびその派生語は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。アルキルは一価であり、アルキレンは二価である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基およびアルキレン基は、飽和または不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。アルキルおよびアルキレンとしては、限定されるものではないが、メチル、メチレン、エチル、エチレン、エチニル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【００９２】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書に定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【００９３】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環式環系であり、少なくとも１つの環系が芳香族であり、かつ、その系内の各環は、例えば、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびビフェニルなどの３〜７個の員原子を含む。好適には、アリールは、フェニルである。
【００９４】
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の炭素環原子を有するシクロアルキル基を指す。本発明で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。好適には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される。
【００９５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００９６】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子の数が３であるとき、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）単環式芳香族４〜８員環、または１以上の環、例えば、ヘテロアリール環、アリール環、複素環環、シクロアルキル環と縮合したこのような芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールとしては、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シンノリニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリミジル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリミジニル、テトラジニル、イソキサゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびチアゾリジニルが含まれる。好適には、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチエニルから選択される。好適には、ヘテロアリールは、ピリジル基またはイミダゾリル基である。好適には、ヘテロアリールはピリジルである。
【００９７】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であり、かつ、１〜６個がヘテロ原子である、飽和または不飽和の非芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系、またはアリール環もしくは３〜６個の員原子を有するヘテロアリール環と縮合した単環式環である。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、ベンゾテトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。好適には、「ヘテロシクロアルキル」としては、ピペリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾテトラヒドロピラニルおよびピロリジンが含まれる。
【００９８】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【００９９】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に断りのない限り、鎖に示された数の「員原子」を有する、少なくとも１個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含み、それらの窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい非環式の安定な飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖を意味する。ヘテロアルキルは一価であり、ヘテロアルキレンは二価である。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基のいずれの内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分と結合している位置に配置されてもよい。最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。二価置換基は、結合のために回転され得る。例えば、「−Ｏ−ＣＨ２−」は、「−Ｏ−ＣＨ２−」および「−ＣＨ２−Ｏ−」を指す。ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレンの例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。一つの実施態様では、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ−（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１００】
「置換」は、本明細書で使用する場合、そうではないことが定義されない限り、対象化学部分が、以下からなる群から選択される１〜９個の置換基、好適には、１〜５個の置換基を有すること意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
シクロアルキル、
−ＣＨ３、およびフルオロから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
メルカプト、
−ＳＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
グアニジノ、
ヒドロキシグアニジノ、
オキシグアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１０１】
好適には、「置換」とは、対象化学部分が以下からなる群から選択される１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
シクロアルキル、
−ＣＨ３、およびフルオロから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
−ＳＨ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
ヒドロキシグアニジノ、
オキシグアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノである。
【０１０２】
一つの実施態様では、「置換」とは、対象化学部分が以下からなる群から選択される１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
シクロアルキル、
−ＣＨ３、およびフルオロから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものに一致する。アミノ酸残基を表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、Ｌ配置で割り当てられたものである。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣＳＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中、ケイ素上の１８炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペル安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンズイリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン錯体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）；
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１０４】
エーテルという場合には常にジエチルエーテルを指し、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【０１０５】
化合物の製造
式（Ｉ）に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
【０１０６】
当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１０７】
使用方法
式（Ｉ）に従う化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である。ＡＴＦ４経路の阻害剤である化合物は、以下のＡＴＦ４細胞系アッセイにおいて活性を示すことによって容易に同定される。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ｅＩＦ２α経路の調節にある病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の処置においておそらく有用である。よって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
【０１０８】
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、細胞において全体的な翻訳の低減をもたらす翻訳開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化に収束する細胞ストレス応答経路の集合体である。哺乳動物細胞は、この開始因子を同じ残基（セリン５１）においてリン酸化する４つのｅＩＦ２αキナーゼを有し、ＰＥＲＫは、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積により活性化され、ＧＣＮ２はアミノ酸飢餓により、ＰＫＲはウイルス感染により、そしてＨＲＩはヘム欠乏により活性化される。これらのキナーゼの活性化は、バルクタンパク質の合成を低下させるが、それはまたｕＯＲＦを含む特定のｍＲＮＡの発現の増強で極大に達する。これらｍＲＮＡの２つの例は、転写因子ＡＴＦ４およびアポトーシス誘導遺伝子ＣＨＯＰである。ストレス時のｅＩＦ２αのリン酸化および並行して起こるタンパク質翻訳の低下は、細胞の状況ならびにストレスの持続時間および重症度に応じて細胞保護効果と細胞傷害効果の両方を有することが示されている。統合的ストレス応答関連疾患は、統合的ストレス応答における活性の増大（例えば、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αキナーゼによるｅＩＦ２αのリン酸化の増大）を特徴とする疾患である。ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αのリン酸化の増大を特徴とする疾患である。
【０１０９】
ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲストレスおよび低酸素状態の際に見られ、その活性化および翻訳に対する影響は、腫瘍細胞に対して細胞保護性があることが示されている（１７）。腫瘍微小環境における低酸素への順応は、生存能および転移能に重要である。ＰＥＲＫはまた、酸化的ＤＮＡ損傷および死滅を制限することにより癌増殖を促進することも示されている（１８，１９）。さらに、新たに同定されたＰＥＲＫ阻害剤は、ヒト膵腫瘍異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている（２０）。本明細書に開示される化合物は、ＥＲストレスに曝される細胞の生存力を低下させる。よって、本明細書に開示される化合物によるＰＥＲＫ分岐の薬理学的な急性阻害は、細胞適合性の低下をもたらす。腫瘍の成長中、本明細書に開示される、ストレス時にｅＩＦ２αのリン酸化の細胞保護効果を遮断する化合物は、強力な抗増殖剤であることが証明できる。
【０１１０】
特定のストレス状況下で、いくつかのｅＩＦ２αキナーゼが同時に活性化され得ることが知られている。例えば、腫瘍成長中、栄養素の欠乏および低酸素状態はＧＣＮ２およびＰＥＲＫの両方を活性化することが知られている。ＰＥＲＫ同様、ＧＣＮ２およびそれらの共通の標的であるＡＴＦ４は、細胞保護の役割を果たすと提案されている（２１）。両キナーゼによりシグナル伝達を遮断することにより、本明細書に開示される化合物は、腫瘍成長中に遭遇する低い栄養素および酸素レベルの影響から癌細胞を保護するＩＳＲの能力を迂回し得る。
【０１１１】
長期のＥＲストレスは、アポトーシス誘導分子であるＣＨＯＰの蓄積をもたらす。プリオンマウスモデルでは、ｅＩＦ２αのホスファターゼの過剰発現は、プリオン感染マウスの生存を高めたが、持続的なｅＩＦ２αのリン酸化は生存を低下させた（２２）。プリオン病の際のタンパク質翻訳速度の回復は、シナプス欠陥およびニューロン損失を救済することが示された。本明細書に開示される、細胞をｅＩＦ２αのリン酸化に不感受にする化合物は、タンパク質翻訳を持続する。本明細書に開示される化合物は、長期のｅＩＦ２αのリン酸化の有害な影響を遮断することにより、プリオン病における神経細胞死の強力な阻害剤と判明し得た。いくつかの神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ））のＵＰＲにおけるタンパク質のミスフォールディングおよび活性化の発生率を考えれば、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２α分岐の操作がこれらの障害のスペクトルにわたってシナプス不全および神経細胞死を防ぐことができよう。
【０１１２】
高められたｅＩＦ２αのリン酸化に関連付けられる組織特異的病理の別の例は、致命的脳障害、白質消失病（ＶＷＭ）またはＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症（ＣＡＣＨ）である。この疾患は、翻訳におけるｅＩＦ２機能に必要なＧＴＰ交換因子であるｅＩＦ２Ｂの突然変異に関連付けられている（２３）。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｅＩＦ２Ｂの活性を阻害し、その交換活性を低減するこの交換因子の突然変異は、ｅＩＦ２αのリン酸化の影響を悪化させる。ＣＡＣＨ突然変異の重大な結果は、特にそれがミエリンを産生する希突起膠細胞に関連することから、ＵＰＲ過活性化の危険を指し示す。本明細書に開示される、ｅＩＦ２αのリン酸化を介してシグナル伝達を遮断する化合物などの低分子は、ＶＷＭにおけるその過活性化の有害な影響を軽減し得る。
【０１１３】
別の側面において、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、患者はヒトである。いくつかの実施態様では、患者は哺乳動物である。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。この方法のいくつかの実施態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法のいくつかの実施態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。
【０１１５】
長期記憶（ＬＴＭ）の誘導は、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減により促進され、増強により障害されることが示されている。このデータは、生理学的条件下、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減は記憶形成に必要とされる長期シナプス変化に重要なステップからなるという概念を強く支持し、ＡＴＦ４はこれらのプロセスの重要なレギュレーターであることが示されている（２４）（２５）（２６）。学習に対して種々のｅＩＦ２αキナーゼのどんな寄与があるのか、またはそれぞれが脳の異なる部分に異なる役割を果たすかどうかは分かっていない。脳においてｅＩＦ２αのリン酸化を担うｅＩＦ２αキナーゼにかかわらず、本明細書に開示される、翻訳およびＡＴＦ４産生を遮断する化合物は、それらを記憶に対するこのリン酸化イベントの影響を遮断するために理想的な分子とする。本明細書に開示される化合物による薬理学的治療は、空間記憶を増強し、聴覚的および文脈的恐怖条件付けを高める。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物などの翻訳のレギュレーターは、アルツハイマー病などの記憶喪失に関連するヒト障害、ならびにパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびプリオン病などの、ニューロンにおいてＵＰＲを活性化する、従って、記憶固定に負の影響を持ち得る他の神経障害において記憶を向上させる治療薬として役立つ可能性がある。加えて、複合体の完全性を乱すｅＩＦ２γの突然変異は、ヒトにおいて知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた（２７）。ゆえに、ｅＩＦ２機能の障害を有する２つの疾患、ＩＤおよびＶＷＭは、明瞭に異なる表現型を示すが、両方とも主として脳を侵し、学習を障害する。
【０１１７】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物などの翻訳のレギュレーターは、一般に喘息、気腫(emphesyma)、または肺線維症を有する患者において障害された肺機能を改善する治療薬として役立つ可能性がある。ＰＥＲＫ−ＡＴＦ４経路は肺疾患モデルにおいて活性化され、介入が機能不全の重症度を低減することが示されている[Guo Q, et al., Tunicamycin aggravates endoplasmic reticulum stress and airway inflammation via PERK-ATF4-CHOP signaling in a murine model of neutrophilic asthma. J Asthma. 2017 Mar;54(2):125-133.  Makhija L, et al., Chemical chaperones mitigate experimental asthma by attenuating endoplasmic reticulum stress. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 May;50(5):923-31. Lin L, et al., Ursolic acid attenuates cigarette smoke-induced emphysema in rats by regulating PERK and Nrf2 pathways. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Jun;44:111-121.]。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物はまた、タンパク質産生のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系など、タンパク質産生量を増やすことが望ましい適用で有用である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系は、翻訳量を低減するｅＩＦ２αリン酸化の基底レベルを有する（２８，２９）。同様に、ハイブリドーマによる抗体の産生もまた、本明細書に開示される化合物の添加によって向上させることができる。
【０１１９】
別の側面では、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増強する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を細胞または発現系に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、その方法は、細胞によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（Ｉ）の化合物を細胞に投与することを含む。いくつかの実施態様では、その方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（Ｉ）の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、無細胞）タンパク質発現系に投与することを含む。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。この方法のいくつかの実施態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与される。この方法のいくつかの実施態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、タンパク質発現を向上させるための薬剤である。
【０１２１】
好適には、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌、および小葉癌を含む乳癌を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１２２】
好適には、本発明は、結腸癌を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１２３】
好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１２４】
好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１２５】
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１２６】
好適には、本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌(nasopharangeal cancer)、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌からなる群から選択される癌を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
【０１２７】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における前癌症候群を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関し、その前癌症候群は、子宮頸部上皮内新生物、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(monoclonal gammapathy of unknown significance)（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内(intraepithelial)（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される。
【０１２８】
好適には、本発明は、神経変性疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するまたはその重症度を軽減するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法に関する。
【０１２９】
好適には、本発明は、臓器移植中および臓器移植後の、ならびに移植用臓器の輸送における臓器損傷を予防するための方法に関する。臓器移植中および臓器移植後の臓器損傷を予防する方法は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法は、式（Ｉ）の化合物を輸送中の臓器を収容する溶液に加えることを含んでなる。
【０１３０】
好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を処置するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。眼疾患／血管新生を処置するまたはその重症度を軽減する方法は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなる。本発明による方法のいくつかの実施態様では、血管漏出を含む眼疾患の障害は、虹彩ルベオーシス(rubeosis irides)、血管新生緑内障、翼状片、血管新生緑内障濾過胞、結膜乳頭腫；血管新生加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または特発性疾患などの脈絡膜血管新生；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐および網膜中心静脈閉塞症）に続発する黄斑浮腫；糖尿病による網膜血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頸動脈疾患からの眼虚血性症候群、眼動脈もしくは網膜動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォンヒッペル・リンダウ症候群などの遺伝障害といった任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または血管新生であり得る。
【０１３１】
いくつかの実施態様では、血管新生加齢黄斑変性は、ウェット型加齢黄斑変性である。他の実施態様では、血管新生加齢黄斑変性は、ドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあるとして特徴付けられる。
【０１３２】
本発明の処置方法は、有効量の式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１３３】
本発明はまた、医学的療法、特に、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈のための療法における使用のための、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の予防に使用するための式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。よって、さらなる側面では、本発明は、癌などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【０１３４】
本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、病態に関して「処置する(treat)」およびその派生語は、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的発現を妨げること、（３）病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的発現の進行を遅らせることを意味する。
【０１３６】
用語「処置すること(treating)」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。予防的療法は、対象が例えば神経変性疾患の強い家族歴を有する場合に適当である。予防的療法は、対象が例えば癌の強い家族歴を有する場合またはそうでなければ癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝されている場合に適当である。
【０１３７】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の可能性もしくは重症度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を処置するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の投与経路；処置される病態；処置される病態の重症度；処置される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば決定することができる。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、「対象」、「患者」、およびそれらの派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
【０１４１】
本発明の方法において処置される対象は一般にそのような処置を必要とする哺乳動物、好ましくは、そのような処置を必要とするヒトである。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、全身投与を含むいずれかの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与としては、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１回で投与されても、または複数の用量が所与の期間様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回、または４回投与されてよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態特性によって異なり、それは当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物に関して、そのような投与計画が実施される期間を含む好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重症度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、このような当業者には、好適な投与計画は投与計画に対する個々の患者の応答が得られればまたは個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【０１４４】
通常の一日量は、選択する特定の投与経路によって異なってよい。経口投与の通常用量は、１例および１回あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は、１例あたり１〜５００ｍｇを１日１回または１日２回である。
【０１４５】
加えて、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に患者した際にｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物を最終的に放出する機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が以下のうち１以上のことを行うことを可能とし得る：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用の持続時間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物に伴う副作用または他の問題を克服すること。プロドラッグの製造に使用される典型的な機能的誘導体としては、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に切断される本化合物の改変が含まれる。リン酸エステル、エーテル、エステル、炭酸エステル、およびカルバミン酸エステルの製造を含むこのような改変は、当業者に周知である。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、薬学的に許容可能なエステルが使用可能であり、−ＣＯＯＨに関しては、例えば、メチル、エチルなど、−ＯＨに関しては、酢酸エステル  マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステルである。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、癌または前癌症候群の処置において有用であることが知られる少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１４７】
用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＡＴＦ４経路阻害化合物、ならびに化学療法および放射線処置を含む癌の処置において有用であることが知られる１または複数のさらなる有効薬剤の同時投与またはいずれの様式の個別逐次投与も意味する。１または複数のさらなる有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、癌の処置を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合には、これらの化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【０１４８】
一般に、処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物剤も、本発明で癌の処置において併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版 (2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを認識することができよう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝阻害剤が含まれる。
【０１４９】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される１または複数のさらなる有効成分（抗新生物剤）の例は、化学療法薬である。
【０１５０】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、全開示が引用することにより本明細書の一部とされる、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に開示および特許請求されているＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、好適には一塩酸塩（これは実施例６９の化合物である）と組み合わせて使用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。
【０１５１】
一つの実施態様では、特許請求される発明の癌処置法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの抗新生物剤、例えば、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものとの併用投与を含む。
【０１５２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の死滅を亢進させるための化学療法増感剤として使用される。
【０１５３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の死滅を亢進させるための化学療法増感剤として組み合わせて使用される。
【０１５４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ、ＰＥＲＫの活性を阻害する化合物（ＰＥＲＫ阻害剤）と組み合わせて使用される。
【０１５５】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する疾患／損傷を処置するためのＰＥＲＫ阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患を処置するためのＰＥＲＫ阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５７】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、癌を処置するためのＰＥＲＫ阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１５８】
「化学療法薬(“Chemotherapeutic” or “chemotherapeutic agent”)」は、その率直な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０１５９】
加えて、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活薬（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、および放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどとコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む従来の免疫療法剤と併用投与することができる。
【０１６０】
さらなる実施態様では、本明細書に記載の化合物は、場合により腫瘍抗原に対する抗体とコンジュゲートされてもよい、限定されるものではないが、４７Ｓｃ、６４Ｃ  ６７Ｃ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、および２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む従来の放射線治療薬と併用投与することができる。
【０１６１】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される１または複数のさらなる有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、抗ＰＤ−Ｌ１剤である。
【０１６２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は、当技術分野で公知である。
【０１６３】
ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル、および／または組換え型、および／またはヒト化型であり得る。
【０１６４】
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、
米国特許第８，２１７，１４９号；第１２／６３３，３３９号；
米国特許第８，３８３，７９６号；第１３／０９１，９３６号；
米国特許第８，５５２，１５４号；第１３／１２０，４０６号；
米国特許公報第２０１１０２８０８７７号；第１３／０６８３３７号；
米国特許公報第２０１３０３０９２５０号；第１３／８９２６７１号；
ＷＯ２０１３０１９９０６；
ＷＯ２０１３０７９１７４；
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／５８００７（２０１０年に提出）の米国国内段階である米国特許出願第１３／５１１，５３８号（２０１２年８月７日提出）；
および
米国特許出願第１３／４７８，５１１号（２０１２年５月２３日提出）
に開示される。
【０１６５】
ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１ともいう）に対するさらなる例示的抗体および使用のための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号；ＵＳ２０１３００３４５５９、ＷＯ２０１４０５５８９７、米国特許第８，１６８，１７９号；および米国特許第７，５９５，０４８号に開示される。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌の処置のための免疫調節剤として開発中である。
【０１６６】
一つの実施態様では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１６７】
別の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１６８】
別の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０１６９】
一つの実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【０１７０】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される１または複数のさらなる有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、ＰＤ−１アンタゴニストである。
【０１７１】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現するＰＤ−Ｌ１と、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現するＰＤ−１との結合を遮断する、および好ましくはまた、癌細胞上で発現するＰＤ−Ｌ２と、免疫細胞で発現するＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または異名としては、ＰＤ−１に関してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に関してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２に関してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が処置される本発明の側面または実施態様のいずれの実施態様においても、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１との結合を遮断し、および好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方とヒトＰＤ−１との結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【０１７２】
本発明の側面のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、および好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施態様では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片からなる群から選択される。
【０１７３】
本発明の種々の側面および実施態様において有用な、ヒトＰＤ−１と結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【０１７４】
本発明の側面および実施態様のいずれかにおいてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 161-162頁 (2013)に記載されている構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるＭＫ−３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 68-69頁(2013)に記載される構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４  ｍＡｂであるニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ−５１４が含まれる。
【０１７５】
本発明の側面および実施態様のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１と特異的に結合し、および好ましくはヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、これはＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１と結合する。
【０１７６】
本発明の処置方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ−Ｌ１と結合するｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
【０１７７】
キイトルーダ／ペムブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋにより肺癌の処置のために上市されている抗ＰＤ−１抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示される。
【０１７８】
オプジーボ／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死−１またはプログラム細胞死−１／ＰＣＤ−１）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質ＰＤ−１と結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２による活性化を遮断して、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞性免疫応答をもたらす。活性化されたＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制を介してＴ細胞の活性化およびエフェクター機能を負に調節する。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製方法は、米国特許第ＵＳ８，００８，４４９号に開示される。
【０１７９】
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される１または複数のさらなる有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、免疫調節剤である。
【０１８０】
本明細書で使用する場合、「免疫調節剤」は、免疫系に影響を与える、モノクローナル抗体を含むいずれの物質も指す。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、免疫調節剤と見なすことができる。免疫調節剤は、癌の処置のための抗新生物剤として使用することができる。例えば、免疫調節剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（ヤーボイ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体ならびに抗ＰＤ−１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキイトルーダ／ペムブロリズマブ）が含まれる。他の免疫調節剤としては、限定されるものではないが、ＯＸ−４０抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。
【０１８１】
ヤーボイ（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている完全ヒトＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法(methods are using)は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
【０１８２】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、神経変性疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を処置するまたはその重症度を軽減するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における阻害剤またはＰＥＲＫキナーゼ（ＥＩＦ２Ｋ３）であることが知られる少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１８３】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、神経変性疾患/損傷の処置において有用であることが知られる少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１８４】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、糖尿病の処置において有用であることが知られる少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１８５】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、心血管疾患の処置において有用であることが知られる少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１８６】
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、眼疾患の処置において有用であることが知られる少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与されてよい。
【０１８７】
本明細書に記載の化合物は、互いに組み合わせて、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）の処置において有用であることが知られる他の有効薬剤と組み合わせて、または単独で有効でなくてよいが有効薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１８８】
いくつかの実施態様では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として提供される。この方法のいくつかの実施態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法のいくつかの実施態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。この方法のいくつかの実施態様では、第２の薬剤は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）、または炎症性疾患（例えば、ＰＯＣＤまたはＴＢＩ）を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗癌剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、化学療法薬である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、神経変性疾患を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、白質消失病を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、知的障害症候群を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、膵臓癌を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、乳癌を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、骨髄腫を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、分泌細胞癌を処置するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αのリン酸化を低減するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αのリン酸化により活性化される経路を阻害するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗炎症剤である。
【０１８９】
用語「ｅＩＦ２アルファ」または「ｅＩＦ２α」は、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２Ａ」を指す。いくつかの実施態様では、「ｅＩＦ２アルファ」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。用語「ｅＩＦ２アルファ」または「ｅＩＦ２α」には、野生型および変異型のタンパク質が含まれる。いくつかの実施態様では、「ｅＩＦ２アルファ」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８３９３９、ＯＭＩＭ  ６０９２３４、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９ＢＹ４４、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ  １１４４１４に関連するタンパク質を指す。
【０１９０】
好適には、本発明は、処置を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を処置する方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
【０１９１】
好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、癌である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、神経変性疾患である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、白質消失病である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、知的障害症候群である。
【０１９２】
好適には、本発明は、処置を必要とする患者においてｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患を処置する方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
【０１９３】
好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、癌である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、神経変性疾患である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、白質消失病である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、知的障害症候群である。
【０１９４】
好適には、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患を処置するための方法に関する。
【０１９５】
好適には、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患を処置する方法に関し、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
【０１９６】
好適には、炎症性疾患は、神経系の炎症に関連する。好適には、炎症性疾患は、術後認知機能障害である。好適には、炎症性疾患は、外傷性脳損傷または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である。
【０１９７】
疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は癌である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は神経変性疾患である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は白質消失病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は知的障害症候群である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はｅＩＦ２αのリン酸化に関連する。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はｅＩＦ２αシグナル伝達経路に関連する。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は、分泌細胞型の癌である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は膵臓癌である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は乳癌である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は多発性骨髄腫である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はリンパ腫である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は白血病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は造血細胞癌である。
【０１９８】
疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はアルツハイマー病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は筋萎縮性側索硬化症である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はクロイツフェルト・ヤコブ病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は前頭側頭型認知症である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はハンチントン病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はＨＩＶ関連認知症である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はクールー病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はレビー小体型認知症である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は多発性硬化症である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はパーキンソン病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患はプリオン病である。疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は外傷性脳損傷である。
【０１９９】
疾患を処置する方法のいくつかの実施態様では、その疾患は炎症性疾患である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は術後認知機能障害である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は外傷性脳損傷である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は関節炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は関節リウマチである。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は乾癬性関節炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は若年性特発性関節炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は多発性硬化症である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は重症筋無力症である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は若年発症糖尿病である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は１型糖尿病である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はギラン・バレー症候群である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は橋本脳炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は橋本甲状腺炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は強直性脊椎炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は乾癬である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はシェーグレン症候群である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は血管炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は糸球体腎炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は自己免疫性甲状腺炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はベーチェット病である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はクローン病である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は水疱性類天疱瘡である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はサルコイドーシスである。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は魚鱗癬である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はグレーブス眼症である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はアジソン病である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は白斑である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は喘息である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はアレルギー性喘息である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は尋常性座瘡である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はセリアック病である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は慢性前立腺炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は骨盤内炎症性疾患である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は再灌流傷害である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はサルコイドーシスである。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は移植拒絶である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は間質性膀胱炎である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はアテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患はアトピー性皮膚炎である。
【０２００】
いくつかの実施態様では、処置の方法は、予防の方法である。例えば、術後認知機能障害を処置する方法は、術前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、術後認知機能障害もしくは術後認知機能障害の症状を予防すること、または術後認知機能障害の症状の重症度を軽減することを含み得る。
【０２０１】
ある実施態様では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２０２】
ある実施態様では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２０３】
ある実施態様では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２０４】
ある実施態様では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０５】
ある実施態様では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０６】
ある実施態様では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０７】
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＡＴＦ４経路阻害剤として有用である。
【０２０８】
よって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、癌、神経変性およびＡＴＦ４経路阻害を必要とするその他の病態を処置する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、それらの実証済みのＡＴＦ４経路阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病態を処置する方法も提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所的、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって投与されてもよい。好適には、ＡＴＦ４経路阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳へ直接送達してもよく、またはＡＴＦ４経路を阻害する薬物を持続的に放出するデバイスまたはポンプの中で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。
【０２０９】
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの便宜な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、糖蜜、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持効性放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、その製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
【０２１０】
医薬組成物を指す場合、用語担体および賦形剤は、本明細書において互換的に使用される。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」および「病態」は、同じ状態を指すものと見なされる。これらの用語は、本明細書において互換的に使用される。
【０２１２】
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るために、錠剤形態に関しては必要であれば、混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて成分の混合、充填および溶解を含む、薬剤師の従来技術に従って作製される。
【０２１３】
上記のような医薬剤形中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効で無毒な量であろう。ＡＴＦ４経路阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択された用量を好ましくは１日１〜６回経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的な点滴が含まれる。ヒトへの投与のための経口投与形は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合な場合には高用量での非経口投与も使用可能である。
【０２１４】
投与する最適用量は、当業者によって容易に決定可能であり、使用する特定のＡＴＦ４経路阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、処置される特定の患者に応じたその他の因子も、用量を調節する必要を生じる。
【０２１５】
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防するために投与する場合、式（Ｉ）の化合物は、輸送中の臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
【０２１６】
ヒトを含む哺乳動物においてＡＴＦ４経路阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に有効ＡＴＦ４経路阻害量の、本発明の薬学上有効な化合物を投与することを含んでなる。
【０２１７】
本発明はまた、ＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２１８】
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２１９】
本発明はまた、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の処置において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２２０】
本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の予防に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、ＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０２２２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
【０２２３】
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、癌を処置することが知られる他の化合物、またはＡＴＦ４経路阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られる化合物と併用投与することができる。
【０２２４】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する上で有用な新規な工程および新規な中間体を提供する。
【０２２５】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２２６】
さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は、単に例示であり本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０２２７】
以下、実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者は、発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾が行えることを認識するであろう。
【０２２８】
実施例１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【化５】
2020525512.tif 000007
工程１：０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ、４当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．４４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。５分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（１．０２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（８ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮し、３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。LCMS (ES) m/z = 355.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.43 (s, 9 H), 2.70 − 2.80 (m, 1 H), 3.55 − 3.59 (m, 2 H), 3.61 − 3.63 (m, 2 H), 3.96 − 4.01 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 6.64 (bs, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２２９】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。この反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕し、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドをＴＦＡ塩（０．３９ｇ、粗）として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LCMS (ES) m/z = 255.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 − 2.94 (m, 1 H), 3.31 − 3.35 (m, 2 H), 3.66 − 3.74 (m, 2 H), 3.84 − 3.97 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.87 (bs, 1 H), 8.28 − 8.31 (m, 1 H), 8.44 (bs, 1 H)。
【０２３０】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド．ＴＦＡ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ、４当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。０℃で５分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（８．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを用いた分取ＴＬＣにより精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド（０．０７４ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 423.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 − 2.78 (m, 1 H), 3.30 − 3.33 (m, 2 H), 3.57 − 3.61 (m, 1 H), 3.83 − 3.90 (m, 2 H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.46 − 4.51 (m, 2 H), 4.52 − 4.57 (m, 2 H), 6.89 − 6.95 (m, 4 H), 7.28 − 7.32 (m, 4 H), 8.22 − 8.25 (m, 1 H)。
【０２３１】
実施例２および３の化合物は、一般に、実施例１に関する上記の手順に従って製造した。
【０２３２】
【表１】
2020525512.tif 000008
2020525512.tif 000009
【０２３３】
実施例４
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド
【化６】
2020525512.tif 000010
工程１：０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．２２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．４２１ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）、（０．９５３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分間撹拌後、（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中３〜４％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４０ｇ、収率６５．２１％）を無色のガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 369.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.61 − 1.64 (m, 2 H), 2.58 − 2.65 (m, 1 H), 2.86 − 2.87 (m, 2 H), 3.47 − 3.51 (m, 1 H), 3.79 − 3.83 (m, 1 H), 3.91 − 3.95 (m, 1 H), 4.22 − 4.26 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２３４】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をジエチルエーテル（８ｍＬ）で洗浄した。エーテル層をデカントし、高真空下で乾燥させ、粗生成物１−（３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタン−１−オンのＴＦＡ塩をガムとして得た（０．１６０ｇ）。LCMS (ES) m/z = 269.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 − 1.83 (m, 2 H), 2.61 - 2.64 (m, 1 H), 2.71 − 2.74 (m, 2 H), 3.52 − 3.55 (m, 1 H), 3.82 − 3.85 (m, 1 H), 3.94 − 3.98 (m, 1 H), 4.26 − 4.30 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.69 (bs, 3 H)。
【０２３５】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０７７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．３９８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分間撹拌後、１−（３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタン−１−オン．ＴＦＡ（０．１６０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中４〜６％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アセトアミド（０．１０５ｇ、収率５７．６９％）を無色のガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 437.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 − 1.72 (m, 2 H), 2.50 − 2.58 (m, 1 H), 3.08 − 3.09 (m, 2 H), 3.48 − 3.52 (m, 1 H), 3.80 − 3.83 (m, 1 H), 3.90 − 3.95 (m, 1 H), 4.20 − 4.25 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 6.89 − 6.97 (m, 4 H), 7.28 − 7.33 (m, 4 H), 8.07 (s, 1 H)。
【０２３６】
【表２】
2020525512.tif 000011
【０２３７】
実施例５
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
【化７】
2020525512.tif 000012
工程１：０℃で、ＤＣＭ中、２−メチルプロパン−２−オール（２．０ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ロジウム二量体（０．１１９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、０．０１当量）を少量ずつ加えた。５分間撹拌後、２−ジアゾ酢酸エチル（２．８５ｍＬ、２６．９８ｍｍｏｌ、１当量）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドで濾過し、ＤＣＭでよく洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチル（３．２ｇ）を淡緑色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (s, 9 H), 1.26 − 1.31 (m, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.13 − 4.26 (m, 2 H)。これを精製せずに次の工程に送った。
【０２３８】
工程２：０℃で、メタノール（１５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチル（１．２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた。０℃で５分間撹拌後、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、粗物質を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ含水ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（０．７５ｇ）を黄色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.14 (s, 9 H), 3.87 (s, 2 H), 11.8 − 13.00 (bs, 1 H)。
【０２３９】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ、３当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（１．８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。０℃で５分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（７．７ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１４時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された（ＴＬＣ）。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をペンタンで摩砕し、乾燥させ、３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、収率９１．２２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 355.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.53 − 2.64 (m, 1 H), 3.27 − 3.30 (m, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.24 (t, J = 6.0 Hz, 1 H)。
【０２４０】
工程４：０℃で、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１当量）に加え、この反応混合物(reaction)を３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＥｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を乾燥させ、生成物Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸(trifluoroaceic acid)塩（２．１ｇ）を灰白色固体として得た。 LCMS (ES) m/z = 255.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.89 − 2.94 (m, 1 H), 3.31 − 3.34 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.57 (bs, 2 H)。
【０２４１】
工程５：０℃で、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１５０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．１７１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（０．０８０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、０℃でＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．３８８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された（ＴＬＣ）。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物質を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中４〜５％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０６５ｇ、収率４３．３３％）を無色のガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 369.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.58 − 2.62 (m, 1 H), 3.27 − 3.32 (m, 2 H), 3.50 − 3.51 (m, 1 H), 3.77 − 3.80 (m, 4 H), 4.16 − 4.20 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H)。
【０２４２】
【表３】
2020525512.tif 000013
【０２４３】
実施例６
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【化８】
2020525512.tif 000014
工程２および３は、実施例５に関して記載された手順に従って実施した。
【０２４４】
工程１：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、４−クロロフェノール（３０ｇ、２３３．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、無水炭酸カリウム（３８．７ｇ、２８０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）および１，３−ジブロモプロパン（３５．７ｍＬ、３５０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温（２６℃）で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）、混合物を氷冷水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０〜２％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロベンゼン（３２ｇ、収率５５．２％）をガムとして得た。LCMS (ES) m/z: 248.0, 250.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 − 2.27 (m, 2 H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２４５】
工程４：室温で、密封チューブ内のトルエン（８ｍＬ）中、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、５当量）および炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、１−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロベンゼン（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応容器を密閉した。次に、油浴を用いて反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
LCMS (ES) m/z = 423.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 − 1.64 (m, 2 H), 2.37 − 2.48 (m, 3 H), 2.65 (bs, 2 H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.27 − 3.30 (m, 2 H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 6.89 − 6.95 (m, 4 H), 7.26 − 7.32 (m, 4 H), 8.14 (s, 1 H)。
【０２４６】
実施例７〜１０の化合物は、一般に、実施例６に関する上記の手順に従って製造した。
【０２４７】
【表４】
2020525512.tif 000015
2020525512.tif 000016
【０２４８】
実施例１１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【化９】
2020525512.tif 000017
工程１：無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中、４−クロロフェノール（２０．０ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６４．５ｇ、４６６．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。次に、１，２−ジブロモエタン（４０．４ｍＬ、１８７．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応に０℃で滴下した。この反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、１００％ヘキサン）、この反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０〜２％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン（１６．０ｇ、収率４４．４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z: 236.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
【０２４９】
工程２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、（アゼチジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１１．３１ｍＬ、８０．５１ｍｍｏｌ、３０当量）および１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン（０．９４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で14時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷水（２０ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ中メタノールを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中４〜５％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）カルバミン酸塩（０．４７０ｇ、収率５１．４２％）をガムとして得た。LCMS (ES) m/z = 285.3 [M+H]+-56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.39 − 2.48 (m, 1 H), 2.68 − 2.71 (m, 2 H), 2.86 − 2.89 (m, 2 H), 3.04 − 3.07 (m, 2 H), 3.22 −  3.27 (m, 2 H), 3.86 − 3.88 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2 H ), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２５０】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）カルバミン酸塩（０．５２０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発材料の消費後、溶媒を減圧下で蒸発させ、（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メタンアミン．ＴＦＡ塩（０．６８０ｇ）を得、これを次の工程に送った。LCMS (ES) m/z = 241.1 [M+H]+。
【０２５１】
工程４：０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メタンアミン．ＴＦＡ塩（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ、５当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．１８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。次に、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はジクロロメタン中４％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド（０．２０１ｇ、収率５８．０９％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 409.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48 − 2.52 (m, 1 H), 2.64 (s, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.18 − 3.21 (m, 2 H), 3.25 − 3.27 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 6.88 − 6.95 (m, 4 H), 7.27 − 7.32 (m, 4 H), 8.15 (s, 1 H)。
【０２５２】
実施例１２〜１５の化合物は、一般に、実施例１１に関する上記の手順に従って製造した。
【０２５３】
【表５】
2020525512.tif 000018
2020525512.tif 000019
2020525512.tif 000020
【０２５４】
実施例１６
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチル
【化１０】
2020525512.tif 000021
工程１：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェニル）エタン−１−オール（０．１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリホスゲン（０．１４２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、次いでトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、得られた混合物を室温（２２℃）で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、（アゼチジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応混合物を室温（２２℃）で１２時間撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗物質を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチル（０．１７ｇ、収率５７％）を粘稠な固体として得た。LCMS (ES) m/z = 313  [M+H]+-56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.53 − 2.60 (m, 1 H), 2.82 − 2.85 (m, 2 H), 3.06 − 3.09 (m, 2 H), 3.50 − 3.54 (m, 2 H), 3.80 − 3.84 (m, 2 H), 4.09 − 4.13 (m, 2 H), 6.97 − 7.05 (m, 1 H), 7.17 − 7.18 (m, 1 H), 7.24 − 7.33 (m, 3 H)。
【０２５５】
工程２：３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチル（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を０℃で加え、この反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチルをＴＦＡ塩として得た（０．１７ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 269  [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  2.71 − 2.80 (m, 1 H), 2.83 − 2.86 (m, 2 H), 3.00 − 3.05 (m, 2 H), 3.54 − 3.64 (m, 2 H), 3.88 − 3.92 (m, 2 H), 4.12 − 4.15 (m, 2 H), 7.09 − 7.19 (m, 1 H), 7.26 − 7.33 (m, 3 H), 7.74 (bs, 2 H)。
【０２５６】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチルＴＦＡ塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、３当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０９４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。０℃で５分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％、０．４９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムおよびＤＣＭ中メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物は２〜３％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸４−クロロフェネチル（０．１２ｇ、収率７２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 437.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.65 − 2.67 (m, 1 H), 2.82 − 2.85 (m, 2 H), 3.27 − 3.30 (m, 2 H), 3.51 − 3.55 (m, 2 H), 3.81 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.93 − 6.95 (m, 2 H), 7.16 − 7.18 (m, 1 H), 7.24 − 7.32 (m, 5 H), 8.22 − 8.25 (m, 1 H)。
【０２５７】
【表６】
2020525512.tif 000022
【０２５８】
実施例１７
３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチル
【化１１】
2020525512.tif 000023
工程１：０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）エタン−１−オール（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．５６５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ、５当量）および（アゼチジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）に次いで、トリホスゲン（０．１４３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温（２６℃）で３時間撹拌し、この時、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、生成物はヘキサン中３０〜３５％酢酸エチルで溶出された。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチル（０．１０５ｇ、収率３３．９８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 385.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.71 − 2.74 (m, 1 H), 3.30 − 3.33 (m, 2 H), 3.64 − 3.68 (m, 2 H), 4.01 − 4.05 (m, 2 H), 4.12 − 4.14 (m, 2 H), 4.36 − 4.38 (m, 2 H), 4.62 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 − 7.22 (m, 2 H)。
【０２５９】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチル（０．１０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチルをＴＦＡ塩として得た（０．０８０ｇ、半固体）。LCMS (ES) m/z = 285.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 − 2.79 (m, 1 H), 3.01 − 3.07 (m, 2 H), 3.64 − 3.68 (m, 2 H), 3.92 − 3.96 (m, 2 H), 4.12 − 4.14 (m, 2 H), 4.24 − 4.28 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.74 (bs, 3 H)。
【０２６０】
工程３：３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）に入れ、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）に次いで２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０４４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。０℃で５分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．１９１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費された。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中３〜４％メタノールで溶出された。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−クロロフェノキシ）エチル（０．０６ｇ、収率６６．６６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 − 2.67 (m, 1 H), 3.29 − 3.31 (m, 2 H), 3.57 (bs, 2 H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.11 − 4.13 (m, 2 H), 4.22 − 4.24 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.92 − 6.96 (m, 4 H), 7.28 − 7.32 (m, 4 H), 8.23 − 8.26 (m, 1 H)。
【０２６１】
実施例１８および１９の化合物は、一般に、実施例１７に関する上記の手順に従って製造した。
【０２６２】
【表７】
2020525512.tif 000024
2020525512.tif 000025
【０２６３】
実施例２０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化１２】
2020525512.tif 000026
工程１：０℃で、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、（アゼチジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．４５２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、５当量）、（４−クロロフェニル）メタンアミン（０．１０９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリホスゲン（０．１１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、この反応混合物を室温（２７℃）で４時間撹拌した。次に、この反応混合物を含水ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（８ｍＬ）で摩砕した。有機層をデカンテーションで除き、得られた固体を高真空下で乾燥させ、（（１−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９８ｇ、粗）を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LCMS (ES) m/z = 354.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.54 − 2.56 (m, 1 H), 3.06 − 3.09 (m, 2 H), 3.45 − 3.48 (m, 2 H), 3.72 − 3.77 (m, 2 H), 4.13 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.77 − 6.80 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
【０２６４】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、（（１−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）アゼチジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温（２５℃）で５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をｎ−ペンタンで摩砕し、高真空下で乾燥させ、３−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（０．０９５ｇ、淡黄色粘稠固体）。LCMS (ES) m/z = 254.1 [M+H]+。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。
【０２６５】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、３−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド．ＴＦＡ塩（０．０９５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、３当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０５７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。０℃で５分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．２４６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、分取ＴＬＣ（溶媒としてＤＣＭ中３％メタノールの混合物）を用いて再び精製し、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（０．０６５ｇ、収率５９．６３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 422.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 − 2.65 (m, 1 H), 3.22 − 3.31 (m, 2 H), 3.48 − 3.51 (m, 2 H), 3.76 − 3.80 (m, 2 H), 4.13 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.78 − 6.81 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),  7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 8.25 − 8.27 (m, 1 H)。
【０２６６】
【表８】
2020525512.tif 000027
【０２６７】
実施例２１
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸
【化１３】
2020525512.tif 000028
工程１：乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、エチル−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸塩（６．０ｇ、２４．７２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）（１８．５ｍＬ、４．９４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃でゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、四臭化炭素（１２．３ｇ、３７．０８３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を−７８℃で加え、この反応混合物(reaction)を１０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はヘキサン中２％酢酸エチルで溶出され、エチル−２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸塩（０．６ｇ  粗、収率７．５９％）をガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.34 − 2.43 (m, 1 H), 2.52 − 2.61 (m, 1 H), 4.04 − 4.13 (m, 2 H), 4.22 − 4.28 (m, 2 H), 4.52 − 4.56 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０２６８】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、エチル−２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸塩（０．６ｇ、１．８６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６０７ｍｍｏｌ、３．０当量）に次いで、（アゼチジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６９ｇ、３．７３８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中２％メタノールで溶出され、エチル−２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸塩（０．４ｇ、収率５０．１２％）を褐色液体として得た。LCMS (ES) m/z = 427.2 [M+H]+. 
【０２６９】
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、エチル−２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸塩（０．４ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で滴下した。次に、この反応混合物(reaction)を室温で３時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、２−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸エチルをＨＣｌ塩として得た（０．３４ｇ、灰白色固体）。LCMS (ES) m/z = 327.1 [M+H] +。
【０２７０】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸エチル．ＨＣｌ（０．３４ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ、５当量）に次いで、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．２６ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（１．１１ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応混合物を室温（２９℃）で１６時間撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、エチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸塩（０．３ｇ、収率６５．２２％）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 495.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.86 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.87 − 2.93 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.20 − 3.27 (m, 5 H), 3.91 − 3.96 (m, 2 H), 4.06 (q, J = 7.06 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.14 (t, J = 5.2 Hz, 1 H)。
【０２７１】
工程５：ＴＨＦ（６ｍＬ）中、エチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸塩（０．２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水２ｍｌ中、水酸化リチウム一水和物（０．１７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１０当量）をゆっくり加え、この反応混合物を室温で９時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ含水塩酸でｐＨ約１〜２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕し、次いで乾燥させ、４−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）メチル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸（０．０９ｇ、収率４８．１３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.02 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 3.30 − 3.36 (m, 2 H), 3.59 (bs, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.8 (bs, 1 H), 3.91 (bs, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 4 H), 8.28 (bs,1 H), 8.14 (t, J = 5.2 Hz, 1 H)。
【０２７２】
【表９】
2020525512.tif 000029
【０２７３】
実施例２２
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【化１４】
2020525512.tif 000030
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）カルバミン酸塩（０．２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）に次いで、酢酸銅一水和物（０．３ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次に、この反応混合物(reaction)を空気で１．０時間パージし、この時、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を加えた。この反応混合物(reaction)を空気で再度１０分間パージし、次いで、４０℃で１６時間加熱した。次に、この反応混合物(reaction)をセライトベッドで濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液を濃縮した。次に、粗物質を、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、収率３０．７７％）を褐色液体として得た。LCMS (ES) m/z = 293.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.65 − 2.68 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (bs, 1 H)。
【０２７４】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温（２７℃）で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、高真空下で乾燥させ、（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メタンアミンをＴＦＡ塩として得た（０．１２ｇ  粘稠な塊）。LCMS (ES) m/z = 193.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.83 − 2.85 (m, 1 H), 3.10 (bs, 2 H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.79 (bs, 3 H)。
【０２７５】
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メタンアミン．ＴＦＡ（０．１２ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、５当量）に次いで、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．１１ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２分間撹拌後、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（０．５ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応混合物を室温（２７℃）で１６時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を、ＤＣＭ中５％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド（０．０３４ｇ、収率２４．２８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 361.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.72 − 2.78 (m, 1 H), 3.34 − 3.40 (m, 4 H), 3.63 (s, 3 H), 3.68 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.25 (bs, 1 H)。
【０２７６】
実施例２３の化合物は、一般に、実施例２２に関する上記の手順に従って製造した。
【０２７７】
【表１０】
2020525512.tif 000031
【０２７８】
実施例２４：ＡＴＦ４細胞系アッセイ
ＡＴＦ４レポーターアッセイは、ＡＴＦ４発現に対するタプシガルギンにより誘発される細胞ストレスの影響を測定する。このレポーターアッセイのために、ＣＭＶプロモーターの制御下にＡＴＦ４の５’−ＵＴＲと融合させたＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミドでＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をトランスフェクトすることによって安定細胞株を作製した。ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲは、レポーター遺伝子の細胞ストレス依存性翻訳を仲介する２つのオープンリーディングフレームを含む。レポーター構築物を安定発現するクローンを単離し、タプシガルギンに対する発光応答および試験化合物によるこのシグナルの阻害に基づいて選択した。簡単に述べれば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＴＦ４−ＮａｎｏＬｕｃ細胞をタプシガルギンで１４〜１８時間刺激して、試験化合物を含む場合と含まない場合のストレスの影響を決定した。
【０２７９】
細胞を、９０％ＤＭＥＭ  Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃１１３２０−０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなる増殖培地で増殖させた。細胞は、細胞から総ての培地を除去し、播種された細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１０％Ｔｒｙｐｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓ溶液（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ１２６０４−０２１）および９０％酵素不含細胞解離バッファーＨＡＮＫＳベース（Ｇｉｂｃｏ１３１５０−０１６）からなる溶液を加えて解離させることによってアッセイ用に調製した。トリプシンは、９０％フェノールレッド不含ＤＭＥＭ  Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ、１１０３９）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなるアッセイ培地を加えることにより不活性化した。懸濁細胞を３００ｇで５分間遠心沈降させ、上清を除去し、細胞ペレットを、上記の通り含んでなるが１０％ウシ胎仔血清を含まない温培地（３０〜３７ｏＣ）に、１ｅ６細胞／ｍｌの濃度まで懸濁した。
【０２８０】
アッセイプレートは、各ウェルに１００％ＤＭＳＯ中２５０ｎＬの化合物保存溶液を加えた後に２０マイクロリットル／ウェルの細胞懸濁液を分注して１５〜２０ｋ細胞／ウェルとすることにより作製した。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。次に、５μＬの１．５μＭまたは１μＭのタプシガルギン（終濃度：２００〜３００ｎＭ）を各ウェルの細胞に加えた。細胞を含有するアッセイプレートを３７℃で１４〜１８時間インキュベートした。
【０２８１】
ＡＴＦ４構築物により産生されたルシフェラーゼの測定は、次のように行った。Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ基質、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１３、Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイバッファー、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１２（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムの一部、Ｎ１１５０）のアリコートを室温とし、基質およびバッファーを製造業者の説明書に従って混合した。細胞プレートを室温に平衡化した。２５マイクロリットル／ウェルの混合Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬をアッセイウェルに分注し、パルス遠心して内容物を沈降させ、プレートをフィルムで封止した。これらのプレートを室温で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダーにて発光を検出した。
【０２８２】
実施例２５−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表２に示される割合の成分を充填することにより製造される。
【０２８３】
【表１１】
2020525512.tif 000032
【０２８４】
実施例２６−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で１．７重量％の２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）アセトアミド（実施例２の化合物）を撹拌することにより製造される。
【０２８５】
実施例２７  錠剤組成物
下表３に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡＴＦ４経路阻害剤を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【０２８６】
【表１２】
2020525512.tif 000033
【０２８７】
生物活性
本発明の化合物は、上記のアッセイでＡＴＦ４翻訳に対する活性に関して試験される。
【０２８８】
実施例６、１０、１１、１２、１３、１４、１７、および１８の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い試験し、２回以上の試験実施セットにおいて、１００ｎＭ以下の平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０２８９】
実施例１、２、３、４、８、９、１５、１６、および２１の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い試験し、２回以上の試験実施セットにおいて、１００ｎＭ超〜１，０００ｎＭ未満の平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０２９０】
実施例５、７、１９、２０、２２、および２３の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い試験し、２回以上の試験実施セットにおいて、１，０００ｎＭ以上〜８，０００ｎＭ未満の平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０２９１】
実施例１１の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い試験し、２回以上の試験実施セットにおいて、７８ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０２９２】
実施例９の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い試験し、２回以上の試験実施セットにおいて、１０６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０２９３】
実施例１９の化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い試験し、２回以上の試験実施セットにおいて１，３４２ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
【０２９４】
参照文献
2020525512.tif 000034
2020525512.tif 000035
2020525512.tif 000036
2020525512.tif 000037
【０２９５】
本発明の好ましい実施態様が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2020525512.tif 000042
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