(57)【要約】  本発明は、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達阻害薬およびポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）シグナル伝達阻害薬を用いた併用療法による癌の治療方法を提供する。
2020536066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において癌を治療する方法であって、
前記方法が、治療上有効な量のポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬およびプログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達阻害薬を前記対象に投与する工程を含んでなり、
前記癌が、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上における１以上の突然変異に関連する、かつ／または、ＬＰＡ１の発現に関連する、方法。
【請求項２】
対象において癌を治療する方法であって、
（ａ）前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上に１以上の突然変異を有するかどうかを決定する工程、および／または、前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、ＬＰＡ１を参照サンプルよりも高いレベルで発現するかどうかを決定する工程；ならびに
（ｂ）前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上に１以上の突然変異を有する場合、かつ／または、ＬＰＡ１を参照サンプルよりも高いレベルで発現する場合には、前記対象に治療上有効な量のポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬およびプログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達阻害薬を投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項３】
対象において免疫応答を誘導または増強する方法であって、
前記方法が、治療上有効な量のポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬およびプログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達阻害薬を前記対象に投与する工程を含んでなり、
前記対象が、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上における１以上の突然変異に関連する、かつ／または、ＬＰＡ１の発現に関連する癌を有する、方法。
【請求項４】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、ＢＲＣＡ陽性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、ＢＲＣＡ陰性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、ｇＢＲＣＡ陰性、ｔＢＲＣＡ陰性、またはｓＢＲＣＡ陰性である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、ｔＢＲＣＡ陰性である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち２以上における１以上の突然変異に関連する、かつ／または、ＬＰＡ１の発現に関連する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、Ｋｒａｓにおける突然変異に関連する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、ＰＴＥＮまたはＴＰ５３における突然変異から選択される１以上の付加的突然変異に関連する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が、Ｋｒａｓにおける突然変異およびＰＴＥＮにおける突然変異に関連する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、Ｋｒａｓにおける突然変異およびＴＰ５３における突然変異に関連する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異に関連する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、ＰＴＥＮ−／−突然変異に関連する、請求項１〜１２または１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、ＴＰ５３−／−突然変異に関連する、請求項１〜１１または１３〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ＢＲＣＡ陰性であり、かつ、前記癌が、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異およびＰＴＥＮ−／−突然変異に関連する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ＢＲＣＡ陰性であり、かつ、前記癌が、ＴＰ５３−／−突然変異に関連する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、ＢＲＣＡ陰性であり、かつ、前記癌が、ＬＰＡ１の発現に関連する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、ＢＲＣＡ陽性であり、かつ、前記癌が、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異およびＴＰ５３−／−突然変異に関連する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、ＢＲＣＡ陽性であり、かつ、前記癌が、ＢＲＣＡ１突然変異に関連する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、ＢＲＣＡ陰性であり、かつ、前記癌が、Ａｐｃｍｉｎ／＋突然変異に関連する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、ならびに多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病などの血液系癌からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、低減された用量で投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、ヒト対象において１日当たり２００ｍｇのニラパリブに相当する用量で投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記用量のＰＡＲＰ阻害薬が、経口投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、小分子である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、ニラパリブまたはその塩もしく誘導体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体薬である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体薬である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、ペンブロリズマブまたはその誘導体である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、ニボルマブまたはその誘導体である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、ＴＳＲ−０４２またはその誘導体である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、ＧＦＴＦＳＳＹＤ（配列番号１４）のＣＤＲ−Ｈ１配列、ＩＳＧＧＧＳＹＴ（配列番号１５）のＣＤＲ−Ｈ２配列、ＡＳＰＹＹＡＭＤＹ（配列番号１６）のＣＤＲ−Ｈ３配列、ＱＤＶＧＴＡ（配列番号１７）のＣＤＲ−Ｌ１配列、ＷＡＳ（配列番号１８）のＣＤＲ−Ｌ２配列、およびＱＨＹＳＳＹＰＷＴ（配列番号１９）のＣＤＲ−Ｌ３配列を含んでなる抗ＰＤ−１抗体薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、配列番号１２のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメインと、配列番号１３のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗ＰＤ−１抗体薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、配列番号９または配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなる重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖とを含んでなる抗ＰＤ−１抗体薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２薬である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２薬が抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬および前記ＰＡＲＰ阻害薬が、少なくとも１回の２〜１２週間治療サイクルを含む投与計画に従って投与される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬および前記ＰＡＲＰ阻害薬が、２１日の反復サイクルで投与される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、サイクル１の１日目に投与される、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、後続サイクルの１日目に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、後続サイクルの１〜３日前または１日後に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、静脈内に投与される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、ヒト対象において２００ｍｇのペンブロリズマブまたは２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブに相当する用量で投与される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、約３０分にわたって静脈内に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、ヒト対象において２４０ｍｇのニボルマブまたは３ｍｇ／ｋｇに相当する用量で投与される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が、約６０分にわたって静脈内に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、２週間毎に１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、ヒト対象において５００ｍｇに相当する用量で投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、３週間毎にヒト対象において５００ｍｇに相当する用量で投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、ヒト対象において１０００ｍｇに相当する用量で投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、６週間毎にヒト対象において１０００ｍｇに相当する用量で投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗ＰＤ−１抗体薬が、４用量について３週間毎にヒト対象において５００ｍｇに相当する用量で、次いで、６週間毎にヒト対象において１０００ｍｇに相当する少なくとも１用量の用量で投与される、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記１０００ｍｇに相当する用量が、１０００ｍｇに相当する初回用量の後にそれ以上臨床利益が達成されなくなるまで６週間毎に投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療サイクルが少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間である、請求項４４〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記投与計画が少なくとも３回の治療サイクルを含む、請求項４４〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
１回以上のサイクル中に実施された総ての血液検査について対象のヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、血小板≧１００，０００／μＬおよび好中球≧１５００／μＬであれば、前記ＰＡＲＰ阻害薬の用量が増量される、請求項４４〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＰＡＲＰ阻害薬の用量が、２回のサイクルの後に増量される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＰＡＲＰ阻害薬が、ヒト対象において３００ｍｇのニラパリブに相当する増加用量で投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が、従前に１以上の異なる癌治療法で処置されている、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が、従前に放射線療法、化学療法または免疫療法のうち１以上で処置されている、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、１、２、３、４、または５系統の前療法で処置されている、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、１系統の前療法で処置されている、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象が、２系統の前療法で処置されている、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象が、３系統の前療法で処置されている、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象が、４系統の前療法で処置されている、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が５系統の前療法で処置されている、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記前療法が、細胞傷害療法である、請求項６９〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月３０日出願の米国仮出願第６２／５６６，３９８号、２０１７年１０月２７日出願の米国仮出願第６２／５７８，２９８号、および２０１８年４月６日出願の米国仮出願第６２／６５４，０２４号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全内容が本明細書の一部とされる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの下記提出の内容は、参照によりその全内容が本明細書の一部とされる：コンピューター読み取り可能な形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：757822000240SEQLIST.TXT、記録日：２０１８年９月２７日、サイズ：１６ＫＢ）。
【背景技術】
【０００３】
背景
癌は重大な公衆衛生問題であり、米国がん協会、２０１６年癌の事実と統計(Cancer Facts & Figures) (http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/ documents/document/acspc-047079.pdf)によれば、２０１６年だけで、米国で約５９５，６９０人ががんから死に至ると予想された。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本開示は、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達阻害薬（an agent that inhibits programmed death-1 protein (PD-1) signaling）およびポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬（an agent that inhibits poly [ADP-ribose] polymerase (PARP)）を用いた併用療法が特定の癌を治療するために有用であるという認識を包含する。とりわけ、本開示は、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬およびＰＡＲＰ阻害薬を用いた併用療法は一方または両方の阻害薬の有効用量を軽減し得るという知見を提供する。
【０００５】
一側面において、本開示は、対象において癌を治療する方法であって、前記癌は、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上における１以上の突然変異に関連し、かつ／または、ＬＰＡ１の発現に関連し、前記方法は、治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害薬（「抗ＰＡＲＰ療法」）およびＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（「抗ＰＤ−１療法」）を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０００６】
別の側面において、本開示は、対象において癌を治療する方法であって、（ａ）前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上に１以上の突然変異を有するかどうかを決定する工程、および／または、前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、ＬＰＡ１を参照サンプルよりも高いレベルで発現するかどうかを決定する工程；ならびに（ｂ）前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上に１以上の突然変異を有する場合、かつ／または、ＬＰＡ１を参照サンプルよりも高いレベルで発現する場合には、前記対象に、治療上有効な量のポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬およびプログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達阻害薬を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００７】
別の側面において、本開示は、対象において免疫応答を誘導または増強する方法であって、前記対象は、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上における１以上の突然変異に関連し、かつ／または、ＬＰＡ１の発現に関連する癌を有し、前記方法は、治療上有効な量のポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬およびプログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達阻害薬を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。他の実施形態において、対象は、非ヒト動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシを含む哺乳動物である。
【０００９】
ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、阻害的シグナル伝達を惹起することなくＴ細胞上のＰＤ−１受容体と結合して遮断する物質、ＰＤ−１リガンドと結合してＰＤ−１へのそれらの結合を妨げる物質、その両方を行う物質およびＰＤ−１またはＰＤ−１の天然リガンドのどちらかをコードする遺伝子の発現を妨げる物質を含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、抗体薬である。抗ＰＤ−１抗体薬は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も含み得る。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそのセット；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合物；シングルドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメントなどのサメシングルドメイン抗体）；ラクダ科動物抗体；マスクド抗体（例えば、プロボディ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、モノクローナル抗体またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、またはその誘導体である。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＬＹ３３０００５４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＷＯ２０１４／１７９６６４に開示される抗体のいずれも、およびそれらの誘導体のいずれもが含まれる。いくつかの特定の実施形態において、阻害薬は、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬の組合せを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、抗ＰＤ−１抗体薬である。いくつかの特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、動物対象への投与のためのサロゲート抗ＰＤ−１抗体（例えば、マウスまたはラットへの投与のためのネズミ抗体）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ヒト対象への投与のためのものである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ペンブロリズマブまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ニボルマブ(nivomulab)またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ＴＳＲ−０４２またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、ＧＦＴＦＳＳＹＤ（配列番号１４）のＣＤＲ−Ｈ１配列、ＩＳＧＧＧＳＹＴ（配列番号１５）のＣＤＲ−Ｈ２配列、ＡＳＰＹＹＡＭＤＹ（配列番号１６）のＣＤＲ−Ｈ３配列、ＱＤＶＧＴＡ（配列番号１７）のＣＤＲ−Ｌ１配列、ＷＡＳ（配列番号１８）のＣＤＲ−Ｌ２配列、およびＱＨＹＳＳＹＰＷＴ（配列番号１９）のＣＤＲ−Ｌ３配列を含んでなる抗ＰＤ−１抗体薬である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、配列番号１２のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメインと配列番号１３のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗ＰＤ−１抗体薬である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、配列番号９または配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなる重鎖と配列番号１１のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖とを含んでなる抗ＰＤ−１抗体薬である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２薬である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬である。いくつかの特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬は、動物対象への投与のためのサロゲート抗ＰＤ−１抗体（例えば、マウスまたはラットへの投与のためのネズミ抗体）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬は、ヒト対象への投与のためのものである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、および前記のいずれかの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、抗体薬である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する小分子薬は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、および塩またはそれらの誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、阻害薬の組合せである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、経口的に有効なＰＡＲＰ阻害薬であるニラパリブによる治療を受けている、受けていたまたは受ける予定の対象に投与される。いくつかの特定の実施形態において、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、またはＴＳＲ−０４２が、ニラパリブによる治療を受けている、受けていたまたは受ける予定の対象に投与される。いくつかの特定の実施形態において、ニラパリブが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、またはＴＳＲ−０４２による治療を受けている、受けていたまたは受ける予定の対象に投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本開示の対象は、ＢＲＣＡ陽性である。他の実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ陰性である。いくつかの実施形態において、対象は、ｇＢＲＣＡ陰性、ｔＢＲＣＡ陰性、またはｓＢＲＣＡ陰性である。いくつかの実施形態において、対象は、ｔＢＲＣＡ陰性である。
【００１６】
本開示のいくつかの実施形態において、癌は、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち２以上における１以上の突然変異に関連し、かつ／または、ＬＰＡ１の発現に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、Ｋｒａｓにおける突然変異に関連する。癌がＫｒａｓにおける突然変異に関連するいくつかの実施形態において、癌は、ＰＴＥＮまたはＴＰ５３における突然変異から選択される１以上の付加的突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、Ｋｒａｓにおける突然変異およびＰＴＥＮにおける突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、Ｋｒａｓにおける突然変異およびＴＰ５３における突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、ＴＰ５３における同型接合突然変異に関連する。他の実施形態において、癌は、ＴＰ５３における異型接合突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、ＰＴＥＮにおける同型接合突然変異に関連する。他の実施形態において、癌は、ＰＴＥＮにおける異型接合突然変異に関連する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、癌は、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、ＰＴＥＮ−／−突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、ＴＰ５３−／−突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ陰性であり、癌は、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異およびＰＴＥＮ−／−突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ陰性であり、癌は、ＴＰ５３−／−突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ陰性であり、癌は、ＬＰＡ１の発現に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ陽性であり、癌は、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異およびＴＰ５３−／−突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ陽性であり、癌は、ＢＲＣＡ１突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ陰性であり、癌は、Ａｐｃｍｉｎ／＋（異型接合性）突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、またはＢＲＣＡ２のうち１以上における１以上の突然変異に加え、１以上の付加的遺伝子における１以上の突然変異に関連する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬およびＰＡＲＰ阻害薬は、少なくとも１回の２〜１２週間治療サイクルを含む投与計画に従って投与される。治療期間は医師により決定されるべきである。複数の実施形態において、治療は病勢増悪または毒性まで継続し得る。いくつかの実施形態において、治療サイクルは、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、または少なくとも８週間である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１療法および抗ＰＡＲＰ療法は、２１日の反復サイクルで投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、サイクル１の１日目に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、後続サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、後続サイクルの１〜３日前または１日後に投与される。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも３回の治療サイクルを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、ヒト対象において２００ｍｇのペンブロリズマブまたは２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブに相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、静脈内に投与される。関連の実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、約３０分にわたって静脈内に投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、ヒト対象において２４０ｍｇのニボルマブまたは３ｍｇ／ｋｇに相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、静脈内に投与される。関連の実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、約６０分にわたって静脈内に投与される。
【００２１】
ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬が抗ＰＤ−１抗体薬であるいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、２週間毎に１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ヒト対象において５００ｍｇに相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ヒト対象において３週間毎に５００ｍｇに相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、ヒト対象において１０００ｍｇに相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、６週間毎にヒト対象において１０００ｍｇに相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬は、４用量について３週間毎にヒト対象において５００ｍｇに相当する用量で、次いで、６週間毎にヒト対象において１０００ｍｇに相当する少なくとも１用量の用量で投与される。いくつかの実施形態において、１０００ｍｇに相当する用量は、１０００ｍｇに相当する初回用量の後にそれ以上臨床利益が達成されなくなるまで６週間毎に投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、低減された用量で投与される。いくつかの実施形態において、低減された用量は、単剤療法として使用するためのニラパリブＦＤＡ承認用量に相当する用量より少ない。いくつかの実施形態において、低減された用量は、ニラパリブ単剤療法として使用するための最大ＦＤＡ承認用量に相当する用量より少ない。いくつかの実施形態において、低減された用量は、ＦＤＡ以外の規制当局により承認されているニラパリブ単剤療法として使用するための用量より少ない。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ヒト対象において２００ｍｇのニラパリブに相当する用量で１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、経口投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量のニラパリブが、１回／日投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、併用療法は、１回以上のサイクル中に実施された総ての血液検査について対象のヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、血小板≧１００，０００／μＬおよび好中球≧１５００／μＬであれば、対象が増量された用量のＰＡＲＰ阻害薬を受容するような処置を含む。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬の用量は、２回のサイクルの後に増量される。いくつかの実施形態において、増量された用量のＰＡＲＰ阻害薬は、単一薬剤として使用するためのものである。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬の増量された用量は、ヒト対象において３００ｍｇのニラパリブに相当する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、対象は、１以上の異なる癌治療法で従前に処置されている。いくつかの実施形態において、対象は、放射線療法、化学療法または免疫療法のうち１以上で従前に処置されている。いくつかの実施形態において、対象は、１、２、３、４、または５系統の前療法で処置されている。いくつかの実施形態において、対象は、１系統の前療法で処置されている。いくつかの実施形態において、対象は、２系統の前療法で処置されている。いくつかの実施形態において、前療法は、細胞傷害療法である。いくつかの実施形態において、細胞傷害療法は、化学療法を含む。
【００２５】
本開示のいくつかの実施形態において、癌は、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、および血液系癌、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、または慢性骨髄性白血病である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ−Ｅ】図１Ａは、４８時間、１μｍのニラパリブ処置時のＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞におけるインターフェロン遺伝子の刺激因子(Stimulator of Interferon Genes)（ＳＴＩＮＧ）、ｐ−ＳＴＩＮＧ（Ｓｅｒ３６６）、ｐ−ＴＢＫ１（Ｓｅｒ１７２）、ＴＢＫ１、ｐ−ＮＦ−κＢ  ｐ６５、およびＮＦ−κＢ  ｐ６５のタンパク質発現を示し、図１Ｂは、ニラパリブ処置後のＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞におけるＩＦＮＢ１のｍＲＮＡ発現を示し、図１Ｃは、ニラパリブ処置後のＤＬＤ１  ＢＲＣＡ２−／−細胞におけるＩＦＮＢ１のｍＲＮＡ発現を示し、図１Ｄは、ニラパリブ処置後のＤＬＤ１  ＢＲＣＡ２−／−細胞におけるＩＦＮＡ１のｍＲＮＡ発現を示し、図１Ｅは、ＤＮＡ損傷による活性化の際のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路の概略図である。
【図２】図２は、同系またはヒト化異種移植癌モデルのパネルにおけるニラパリブ単独、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびニラパリブと抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の組合せを用いた処置による腫瘍増殖阻害(tumor growth inhibition)（ＴＧＩ）を示す。
【図３Ａ−Ｃ】図３Ａ〜図３Ｃは、同系ＭＭＴＶ−ＬＰＡ１乳癌モデル（図３Ａ）、Ｋｒａｓ  Ｇ１２ＤおよびＰＴＥＮヌル膀胱癌モデル（図３Ｂ）、ＴＰ５３ヌル肉腫モデル（図３Ｃ）における腫瘍体積に基づく治療有効性の評価を示す。
【図３Ｄ−Ｅ】図３Ｄ〜図３Ｅは、ＢＲＣＡ１変異型乳癌モデル（図３Ｄ）、およびＡＰＣＭｉｎ異型接合変異型皮膚癌モデル（図３Ｅ）における腫瘍体積に基づく治療有効性の評価を示す。
【図４Ａ−Ｄ】図４Ａは、同系ＢＲＣＡ１ヌル、ＴＰ５３ヌル、およびＫｒａｓ  Ｇ１２Ｄ卵巣癌モデルにおける腫瘍体積に基づく３０ｍｇ／ｋｇのニラパリブおよび１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１の治療有効性を示し、図４Ｂは、同系ＢＲＣＡ１ヌル、ＴＰ５３ヌル、およびＫｒａｓ  Ｇ１２Ｄ卵巣癌モデルにおける腫瘍体積に基づく５０ｍｇ／ｋｇのニラパリブおよび１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１の治療有効性を示し、図４Ｃは、２２日目の個々の腫瘍体積の測定値の散布図を示し、図４Ｄは、２９日目の個々の腫瘍体積の測定値の散布図を示す。
【図４Ｅ−Ｆ】図４Ｅは、６５日目に腫瘍細胞を再投与した後の処置の結果としての無腫瘍マウスにおける腫瘍増殖を示し、図４Ｆは、処置７日時のＣＤ１１ｂ＋腫瘍細胞集団における単球系骨髄由来免疫抑制細胞（monocytic myeloid-derived suppressor cells）（Ｍ−ＭＤＳＣ）のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
特定の実施形態の詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、用語「投与」は一般に、対象または系への組成物の投与を指す。当業者ならば、適当な状況で、対象、例えば、対象（例えば、ヒト対象）への投与のために利用可能な様々な経路に想到するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、眼内、経口、非経口、局所などであり得る。いくつかの特定の実施形態において、投与は、気管支内（例えば、気管支内点滴による）、口内、皮膚（例えば、真皮、皮内(intradermal)、皮間(interdermal)、経皮などへの１以上の局所であり得るか、またはそれを含んでなる）、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、心室内、特定の器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内点滴による）、膣、硝子体などへの投与であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、間欠的（例えば、時間をあけた複数用量）および／または周期的（例えば、共通の期間があけられた個々の用量）な投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくともある選択された期間の持続的投与（例えば、灌流）も含み得る。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「投与形」または「単位投与形」は、対象への投与のための物理的に別個の単位の有効薬（例えば、治療薬または診断薬）を指す。一般に、このような各単位は、所定量の有効薬を含有する。いくつかの実施形態において、このような量は、関連集団に（例えば、治療的投与計画で）投与された際に所望のまたは有益な結果と相関することが決定付けられている投与計画に従った投与に適当な単位用量（またはその全部分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または薬剤の総量は１名以上の主治医により決定され、複数の投与形の投与を含み得ることを認識する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「投与計画」は、一般に１以上の期間があけられた対象に個々に投与される単位用量（一般に、２以上）のセットを指す。いくつかの実施形態において、所与の治療薬が、１以上の用量を含み得る投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態において、投与計画は、それぞれ他の用量から時間があけられた複数の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、個々の用量は、互いに同じ長さの期間があけられ；いくつかの実施形態において、投与計画は、用量間に異なる期間があけられた複数の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、同じ量の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、異なる量の用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１用量を含んでなり、その用量は、１単位用量の治療薬を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１用量を含んでなり、その用量は、２単位用量以上の治療薬を含んでなる。例えば、２５０ｍｇの用量は、単回の２５０ｍｇ単位用量としてまたは２回の１２５ｍｇ単位用量として投与することができる。いくつかの実施形態において、投与計画は、関連集団に（例えば、治療的投与計画で）投与された際に所望のまたは有益な結果と相関が見出されているか、または所望のまたは有益な結果を生じる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ＦＤＡ承認用量」という句は、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により、販売承認に関するＦＤＡの要件を満たすのに十分な安全性および有効性を示したことが承認された薬剤の用量または投与計画を指す。いくつかの実施形態において、薬剤の用量または投与計画の安全性および有効性は、１以上の臨床試験を実施することにより評価されたものである。いくつかの実施形態において、ＦＤＡ販売承認は、１以上の適応症のための薬剤に関して出されたものである。いくつかの特定の実施形態において、ＦＤＡ販売承認は、癌の治療用薬剤に関して出されたものである。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「患者」、「対象」、または「試験対象」は、本明細書に記載の１または複数の化合物が、例えば、実験目的、診断目的、予防目的、および／または治療目的で、本発明に従って投与されるいずれの生物も指す。例示的対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、シカ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物；昆虫；蠕虫；鳥類；爬虫類；両生類など）が含まれる。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、および／または病態（例えば、癌）に罹患している可能性があり、かつ／または、感受性があり得る。いくつかの実施形態において、患者は、癌を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、１以上の雌性生殖器官を有するヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、婦人科癌または乳癌（例えば、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌および乳癌などの癌）を有すると診断されたヒトの雌性（例えば、女性）である。本明細書で使用する場合、「患者集団」または「対象の集団」は、複数の患者または対象を指す。
【００３２】
用語「サンプル」は、本明細書で使用する場合、対象（例えば、ヒト）から取得または誘導された組成物を指す。サンプルには、生検および剖検サンプルなどの組織切片、ならびに組織学的目的のために採取された凍結切片が含まれる。組織または細胞サンプルの供給源は、新鮮、凍結および／または保存器官もしくは組織サンプルまたは生検または穿刺液からの固体組織；血液または任意の血液成分；体液であり得る。組織サンプルはまた、初代または培養細胞または細胞株であってもよい。場合により、組織または細胞サンプルは、罹患組織／器官から得られる。例えば、サンプルは、癌細胞を含有してよく、または対象由来の癌生検サンプルである。組織サンプルは、保存剤、抗凝固剤、バッファー、固定剤、栄養剤、抗生剤などの本来、その組織に天然に混ざっていない化合物を含有してよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」は、そのために治療薬が投与される所望の効果をもたらす治療薬の量を指す。いくつかの実施形態において、この用語は、投与計画に従って疾患、障害、および／または病態に罹患しているまたは感受性のある集団に投与された際に、その疾患、障害、および／または病態を治療するのに十分な量を指す。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、疾患、障害、および／もしくは病態の罹患率および／もしくは重篤度の軽減、ならびに／またはその１以上の症状を予防もしくは遅延させるものである。当業者は、用語「治療上有効な量」は特定の個体において疾患、障害、および／または病態が消散されることを事実上必要としないことを認識するであろう。むしろ、治療上有効な量は、そのような治療を必要とする患者に投与された際に有意な数の対象において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。いくつかの実施形態において、治療上有効な量という場合には、１以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または病態により影響を受けた組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定されるような量を指し得る。当業者は、いくつかの実施形態において、治療上有効な量の特定の薬剤または療法は、単回用量で処方および／または投与され得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、治療上有効な薬剤は、複数の用量で、例えば、投与計画の一部として処方および／または投与され得る。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ＣＡ−１２５」は、癌抗原１２５を意味する。ＣＡ−１２５検査は、患者の血中のタンパク質ＣＡ−１２５の量を測定するために使用される。ＣＡ−１２５検査は、無増悪生存期間の延長を評価するための使用を含め、処置中および処置後に特定の癌を追跡するために使用され得る。いくつかの場合、ＣＡ−１２５検査は、疾患のリスクが極めて高い女性において卵巣癌の初期徴候を見つけるために使用され得る。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「化学療法薬」は、癌細胞の増殖、成長、寿命および／または転移活性を阻害する化学物質（chemical agent）を指す。化学療法薬の例としては、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド(cyclosphosphamide)などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロロメラミン）；アセトゲニン；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（例えば、ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ハイカムチン(HYCAMTIN)（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)などのニトロウレア(nitrosureas)；エンジイン抗生剤（例えば、カリケアマイシン）などの抗生剤；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連の染色タンパク質エンジイン抗生物(antiobiotic)発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニ���クス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン作用薬；フォリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン;ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン州）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）クレモフォールフリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、イリノイ州）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロラムブシル(chloranbucil)；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；トポイソメラーゼ阻害薬ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レ��ノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；上記のいずれかの薬学上許容可能な塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、およびオキサリプラチン（エロキサチン（商標））と５−ＦＵおよびロイコボビンの治療計画の略語であるＦＯＬＦＯＸなどの上記の２種類以上の組合せが含まれる。
【００３６】
また、この定義には、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する働きをする抗ホルモン薬、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンを含む、抗エストロゲン作用薬および選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）；副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタン(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、およびアリミデックス（登録商標）アナストロゾール；および抗アンドロゲン作用薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、接着細胞増殖に関与するシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害薬；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；および上記のいずれかの薬学上許容可能な塩、酸または誘導体も含まれる。
【００３７】
「代謝拮抗物質化学療法薬」は、代謝産物と構造的に類似するが、身体が生産的な様式では使用できない物質（agent）である。多くの代謝拮抗物質化学療法薬が、核酸、ＲＮＡおよびＤＮＡの産生に干渉する。代謝拮抗物質化学療法薬の例としては、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡＲＡ−Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥＤ）、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピドミデン(pyridmidene)、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドラビン(cladrabine)、２−デオキシ−Ｄ−グルコースなどが含まれる。いくつかの実施形態において、代謝拮抗物質化学療法薬はゲムシタビンである。ゲムシタビンＨＣｌは、商標ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）としてＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社により販売されている。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「白金に基づく化学療法薬」は、分子の組み込み部分として白金を含有する有機化合物を含んでなる化学療法薬である。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、白金薬である。いくつかのこのような実施形態において、白金薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ＢＲＣＡ突然変異」または「ＢＲＣＡの突然変異」は、適当な参照配列（例えば、野生型参照および／または対象の非癌性細胞に存在する配列）と比べた場合の、ＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかまたは両方の少なくとも１コピーの配列の変化または差異を指す。ＢＲＣＡ１／２遺伝子における突然変異は、ＢＲＣＡ１／２欠陥をもたらすことがあり、これには例えば、ＢＲＣＡ遺伝子および／またはコードされるタンパク質の発現または機能の欠損または低減を含み得る。このような突然変異はまた「有害な突然変異」と呼ばれることもあり、または有害な突然変異であることが疑われ得る。ＢＲＣＡ突然変異は「生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異」であり得、これはそれが片親または両親から遺伝したことを示す。生殖細胞系突然変異は生物体の全細胞に影響を及ぼし、後代に受け継がれる。ＢＲＣＡ突然変異はまた、個体の生涯の間に獲得される、すなわち、身体のいずれかの細胞（「体細胞」）に患者の生涯のいずれかの時点で自発的に生じる（例えば、遺伝しない）場合もあり、これは本明細書では互換的に「散発性ＢＲＣＡ突然変異」または「体細胞ＢＲＣＡ突然変異」と呼ばれる。遺伝子検査が利用可能であり、当業者に公知である。例えば、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ  ＣＤｘ（登録商標）キットは、生殖細胞系ＢＲＣＡ１／２変異体の検出および分類のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断法である。単離されたゲノムＤＮＡを用い、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ  ＣＤｘは、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子のタンパク質コード領域およびイントロン／エキソン境界における突然変異を同定する。一塩基変異体および小さな挿入および欠失（インデル）はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）およびヌクレオチド配列決定によって決定され得る。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の大きな欠失および重複は、マルチプレックスＰＣＲを用いて検出され得る。「ＢＲＣＡ状態」の提示は、少なくともいくつかの場合、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のいずれかの少なくとも１コピーに突然変異が存在するかどうかを指す。いくつかの実施形態において、ＢＲＣＡ状態の提示は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のいずれかまたは両方のｍＲＮＡ発現レベル、メチル化レベルまたは他のエピジェネティック修飾を指し得る。いくつかの実施形態において、「陽性ＢＲＣＡ状態」、「ＢＲＣＡ＋」、「ＢＲＣＡ変異型」または「ＢＲＣＡ陽性」を有する患者は、それら由来のサンプルがＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に突然変異を含むと判定された患者を指す。いくつかの実施形態において、「陽性ＢＲＣＡ状態」を有する患者は、それら由来のサンプルがＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現が低減されていると判定された患者を指す。いくつかの実施形態において、「陰性ＢＲＣＡ状態」、「ＢＲＣＡ−」、「ＢＲＣＡ野生型」または「ＢＲＣＡ陰性」を有する患者は、それら由来のサンプルが野生型ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２配列（例えば、ＢＲＣＡｗｔ）を有すると判定された患者を指す。いくつかの実施形態において、ＢＲＣＡ状態は、生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異（例えば、ｇＢＲＣＡｍｕｔ）の存在に関して判定される。いくつかの実施形態において、ＢＲＣＡ状態は、循環腫瘍ＤＮＡ  ＢＲＣＡ突然変異（例えば、ｃｔＢＲＣＡｍｕｔ）および／または無細胞ＤＮＡ  ＢＲＣＡ突然変異（例えば、ｃｆＢＲＣＡｍｕｔ）の存在に関して判定される。いくつかの実施形態において、ＢＲＣＡ突然変異状態は、対象の血液サンプルで行われる。いくつかの実施形態において、ＢＲＣＡ状態は、体細胞ＢＲＣＡ突然変異（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）および／または腫瘍ＢＲＣＡ突然変異（ｔＢＲＣＡｍｕｔ）の存在に関して判定される。いくつかの実施形態において、ＢＲＣＡ状態は、ｓＢＲＣＡｍｕｔ、ｔＢＲＣＡｍｕｔ、ｇＢＲＣＡｍｕｔ  ｃｔＢＲＣＡｍｕｔ、およびｃｆＢＲＣＡｍｕｔのうち１以上の存在に関して判定される。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「無増悪生存期間」は、疾患（例えば、癌）を有する対象が病状の顕著な悪化なく生存する期間を意味する。無増悪生存は、腫瘍成長の増悪がなく、かつ／または、患者の病状が病勢増悪であると判定されない期間として評価され得る。いくつかの実施形態において、癌を有する対象の無増悪生存期間は、腫瘍（病変）サイズ、腫瘍（病変）数、および／または転移を評価することにより評価される。
【００４１】
用語「増悪」腫瘍成長または「病勢増悪(progressive disease)」（ＰＤ）は、癌状態に関して本明細書で使用する場合、標的病変（腫瘍）の直径の合計の増加を示す。いくつかの実施形態において、腫瘍成長の増悪は、試験の最小合計（これには、それが試験の最小値であればベースライン合計が含まれる）を参照値として、標的病変の直径の合計における少なくとも２０％の増加を指す。いくつかの実施形態において、２０％の相対的増加に加えて、標的病変の直径の合計が少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない。１以上の新たな病変の出現も、腫瘍成長の増悪の判定に考慮され得る。無増悪生存を決定する目的での増悪はまた、下記判定基準のうち少なくとも１つが満たされれば判定できる：１）ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍評価がＲＥＣＩＳＴ  １．１判定基準に従って明確に病勢増悪を示す；または２）付加的診断検査（例えば、組織学／細胞学、超音波技術、内視鏡、陽電子放出断層撮影法）が新たな病変を特定するか、または既存の病変を明確な病勢増悪およびＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）判定基準（全内容が参照により本明細書の一部とされるRustin et al., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423参照）に従ったＣＡ−１２５増悪に値すると判定する；３）非悪性または医原性の原因に無関連のＰＤの決定的な臨床徴候および症状（［ｉ］難治性癌関連の疼痛；［ｉｉ］悪性腸閉塞／機能不全の悪化；または［ｉｉｉ］腹水または胸腔滲出の明確な症候性悪化）ならびにＧＣＩＧ判定基準に従うＣＡ−１２５増悪。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「部分奏功(partial response)」または「ＰＲ」は、ベースライン合計直径を参照値として、標的病変の直径の合計の減少により示されるような、対象における腫瘍増悪の軽減を指す。いくつかの実施形態において、ＰＲは、ベースライン合計直径を参照値として、直径の合計または標的病変における少なくとも３０％の減少を指す。部分奏功を評価するための例示的方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにより特定される。E.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)参照。
【００４３】
本明細書で使用する場合、腫瘍成長の「安定化」または「安定(stable disease)」（ＳＤ）は、ＰＲに値するには十分な退縮がなく、ＰＤに値するには十分な増大もないことを指す。いくつかの実施形態において、安定化は、ベースライン合計直径を参照値として、標的病変の直径の合計における３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％未満の変化（増大または減少）を指す。腫瘍成長の安定化または安定疾患を評価するための例示的方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにより特定される。E.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)参照。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「完全奏功（complete response）」または「ＣＲ」は、総てまたは実質的に総ての標的病変の消失を意味して使用される。いくつかの実施形態において、ＣＲは、ベースライン合計直径を参照値として、標的病変の直径の合計における８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の減少（すなわち、病変の喪失）を指す。いくつかの実施形態において、ＣＲは、処置後の合計病変直径が１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％未満またはそれより小さいことを示す。完全奏功を評価するための例示的方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにより特定される。E. A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)参照。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「ハザード比」は、処置アームで見られる事象のハザードまたは見込みを対照アームで見られる事象の比として表したものである。ハザード比は、例えば、ハザード比とその信頼区間の推定値を提供する生存データの回帰法であるＣｏｘモデルなど、当技術分野で公知のいずれの方法によって決定してもよい。ハザード比は、対照群に対する処置群のハザード率の推定値である。ハザード率は、対象とする事象がまだ行っていない場合にそれが次に期間内に起こる確率をその期間の長さで割ったものである。比例ハザード回帰の仮定は、ハザード比は時間が経っても一定であるということである。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「治療(“treatment” (“treat” または“treating”も同様))」は、特定の疾患、障害、および／または病態の１以上の症状、特徴、および／または原因を部分的もしくは完全に緩和する、改善する、軽減する、阻害する、その発生を遅延させる、その重篤度を低減する、および／またはその罹患率を低減する療法のいずれの投与も指す。いくつかの実施形態において、このような治療は、関連の疾患、障害および／もしくは病態の徴候を示さない対象、ならびに／または疾患、障害、および／または病態の初期徴候のみを示す対象の治療であってもよい。あるいはまたは加えて、このような治療は、関連の疾患、障害および／または病態の１以上の確立された徴候を示す対象の治療であってもよい。いくつかの実施形態において、治療は、関連の疾患、障害、および／または病態に罹患していると診断された対象の治療であってもよい。いくつかの実施形態において、治療は、関連の疾患、障害、および／または病態の発生の高いリスクと統計学的に相関のある１以上の感受性因子を有することが知られる対象の治療であってもよい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「多形体」は、化合物の結晶構造を指す。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒が結晶構造に組み込まれた結晶形を指す。同様に、用語「水和物」は、化学量論量または非化学量論量の水が結晶構造に組み込まれた結晶形を指す。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などをおこさずに、ヒトおよびより下等な動物の組織との接触に使用するために好適であり、かつ、合理的ベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学上許容可能な塩は当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al.は、参照により本明細書の一部とされるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19で薬学上許容可能な塩を詳細に説明する。本発明の化合物の薬学上許容可能な塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学上許容可能な非毒性の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を伴って、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学上許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００４９】
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学上許容可能な塩としては、該当する場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、有効薬が１種類以上の薬学上許容可能な担体ともに処方された組成物を指す。いくつかの実施形態において、有効薬は、関連集団に投与された際に所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療計画で投与するために適当な単位用量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適合したものを含む固体または液体形態、例えば、水和剤（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口内、舌下、および全身吸収を目的としたもの、ボーラス、散剤、顆粒、舌に塗布するためのペーストでの投与のために特に処方され得る。医薬組成物はまた、医薬（medicament）と呼ぶこともできる。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、特定の標的抗原への特異的結合を付与するのに十分なカノニカルな免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。当技術分野で公知のように、天然に産生されるような無傷抗体は、互いに結合されて一般に「Ｙ形」構造と呼ばれるものとなった２つの同一の重鎖ポリペプチド（各約５０ｋＤ）と２つの同一の軽鎖ポリペプチド（各約２５ｋＤ）からなるおよそ１５０ｋＤの四量体因子である。各重鎖は、少なくとも４つのドメイン（各約１１０アミノ酸長）、すなわち、アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の末端に位置する）、続いて３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙのステムの基部に位置する）からなる。「スイッチ」として知られる短い領域が重鎖可変領域および定常領域に接続している。「ヒンジ」は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを抗体の残りの部分に接続している。無傷抗体において、このヒンジ領域内の２つのジスルフィド結合は２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続している。各軽鎖は、別の「スイッチ」により互いから分離された２つのドメイン、すなわち、アミノ末端可変（ＶＬ）ドメイン、続いてカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインからなる。当業者は、抗体構造および配列要素を熟知し、提供された配列の「可変」領域および「定常」領域を認識し、このようなドメイン間の「境界」の定義にはある程度の柔軟性が存在してよく、従って、同じ抗体鎖配列の異なる提示は、例えば、同じ抗体鎖配列の異なる提示に比べて１または数残基シフトした位置にこのような境界を示し得ることを理解している。無傷抗体四量体は、２つの重鎖−軽鎖二量体からなり、これらの重鎖および軽鎖は、１つのジスルフィド結合により互いに連結され、他の２つのジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域同士を互いに接続し、従って、これらの二量体は互いに接続され、四量体が形成される。天然に産生される抗体はまた、一般にＣＨ２ドメインでグリコシル化されている。天然抗体の各ドメインは、圧縮された逆平行βバレル内に互いに対してパックされた２つのβシート（例えば、３−、４−、または５−ストランドシート）から形成された「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）として知られる３つの超可変ループと４つの幾分不変の「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含有する。天然抗体が折り畳まれると、ＦＲ領域はこれらのドメインに構造的フレームワークを提供するβシートを形成し、重鎖および軽鎖の両方に由来するＣＤＲループ領域がともに、Ｙ構造の端部に位置する単一の超可変抗原結合部位を作り出すような三次元空間を生じる。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系の要素、また例えば細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞上の受容体に結合する。当技術分野で公知のように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／または他の結合特性はグリコシル化または他の修飾を介して調節され得る。いくつかの実施形態において、本発明に従って生産および／または使用される抗体としては、このようなグリコシル化が修飾または操作されたＦｃドメインを含むグリコシル化Ｆｃドメインが含まれる。本発明の目的で、特定の実施形態において、天然抗体に見られるように十分な免疫グロブリンドメイン配列を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチドの複合体も、そのようなポリペプチドが天然に産生（例えば、抗原に反応する生物により生成）されるものであれ、または組換え操作、化学合成、または他の人工系または方法により産生されるものであれ、「抗体」と呼称することができ、かつ／または、「抗体」として使用することができる。いくつかの実施形態において、抗体はポリクローナルであり、いくつかの実施形態において、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施形態において、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な定常領域配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体配列要素は、当技術分野で公知のように、ヒト化型、霊長類化型、キメラ型などである。さらに、用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、適当な実施形態において（そうではないことが述べられない限りまたは文脈から明らかでない限り）、抗体の構造的および機能的特徴を代替の提供形態で使用するための当技術分野で公知のまたは開発された構築物または形式を指し得る。例えば、実施形態において、本発明に従って使用される抗体は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそのセットなどの抗体フラグメント；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合物；シングルドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメントなどのサメシングルドメイン抗体）；ラクダ科動物抗体；マスクド抗体（例えば、プロボディ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施形態において、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合）を欠く場合がある。いくつかの実施形態において、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療用成分、触媒部分など］、または他の懸垂基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の結合）を含有し得る。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「抗体薬」は、特定の抗原と特異的に結合する物質（agent）を指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も包含する。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が含まれる。いくつかの実施形態において、抗体薬は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な１以上の定常領域配列を含み得る。いくつかの実施形態において、抗体薬は、当技術分野で公知のように、ヒト化型、霊長類化型、キメラなどである１以上の配列要素を含み得る。多くの実施形態において、用語「抗体薬」は、抗体の構造的および機能的特徴を代替の提供形態で使用するための当技術分野で公知のまたは開発された構築物または形式の１以上を指して使用される。例えば、実施形態において、本明細書に従って使用される抗体薬は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそのセットなどの抗体フラグメント；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合物；シングルドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメントなどのサメシングルドメイン抗体）；ラクダ科動物抗体；マスクド抗体（例えば、プロボディ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施形態において、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合）を欠く場合がある。いくつかの実施形態において、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療用成分、触媒部分など］、または他の懸垂基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の結合）を含有し得る。多くの実施形態において、抗体薬は、アミノ酸配列が、当業者により相補性決定領域（ＣＤＲ）として認識されている１以上の構造要素を含む、ポリペプチドであるか、またはそのポリペプチドを含んでなり；いくつかの実施形態において、抗体薬は、アミノ酸配列が、参照抗体に見られるものと実質的に同一である少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲおよび／または少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ）を含む、ポリペプチドであるか、またはそのポリペプチドを含んでなる。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸置換を含むという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１個のアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１個のアミノ酸が置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて、含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、抗体薬は、アミノ酸配列が、当業者により免疫グロブリン可変ドメインとして認識されている構造要素を含む、ポリペプチドであるか、またはそのポリペプチドを含んでなる。いくつかの実施形態において、抗体薬は、免疫グロブリン結合ドメインと相同または大部分相同である結合ドメインを有するポリペプチドタンパク質である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／もしくはＲＮＡ分子）間ならびに／またはポリペプチド分子間の全体的な近縁性を指す。いくつかの実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一である場合に互いに「相同」であると見なされる。いくつかの実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％類似する（例えば、対応する位置に関連の化学特性を有する残基を含有する）場合に互いに「相同」であると見なされる。例えば、当業者に周知であるように、特定のアミノ酸は一般に、「疎水性」もしくは「親水性」アミノ酸として、および／または「極性」もしくは「非極性」側鎖を有するとして互いに類似と見なされる。あるアミノ酸の同じタイプの他のアミノ酸での置換は、しばしば「相同」置換と見なされ得る。
【００５４】
当業者により理解されているように、異なる配列においてどの残基が互いに「対応する」かを考慮する際に、一方の配列に他方の配列に比べた場合に示された長さのギャップを許容することによるなど、それらの相同性の程度を決定するために配列比較を可能とする様々なアルゴリズムが利用可能である。例えば、２つの核酸配列の相同性パーセントの計算は、最適な比較のために２配列をアラインする（例えば、最適なアラインメントのために第１および第２の核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、比較のために非対応配列を無視することができる）ことによって実行することができる。特定の実施形態において、比較のためにアラインされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同じヌクレオチドで占められていれば、それらの分子はその位置において同一であり；第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と類似のヌクレオチドで占められていれば、それらの分子はその位置において類似である。２配列間の相同性パーセントは、それらの２配列の最適なアラインメントのために導入する必要のあるギャップの数および各ギャップの長さを考慮した、それらの配列により共有される同一および類似の位置の数の関数である。２つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントを決定する上で有用な代表的アルゴリズムおよびコンピュータープログラムとしては、例えば、ＰＡＭ１２０ウエイト・レシジュ・テーブル、ギャップ・レングス・ペナルティー１２およびギャップ・ペナルティー４を用いる、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているMeyers and Miller (CABIOS, 1989, 4: 11-17)のアルゴリズムが含まれる。あるいは、２つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントは、例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを用い、ＧＣＧソフトウエアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用し決定され得る。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、対象が２種類以上の治療計画（例えば、２種類以上の治療薬）に同時に曝される臨床介入を指す。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療計画は同時に投与されてよい。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療計画は逐次に投与されてよい（例えば、第１の投与計画が任意の用量の第２の投与計画の投与の前に投与される）。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療計画は、重複する投与計画で投与される。いくつかの実施形態において、併用療法の投与は、他の薬剤または治療法を受けている対象への１種類以上の治療薬または治療法の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（またはさらには必ず同時に）投与されることを必ずしも必要としない。いくつかの実施形態において、併用療法の２種類以上の治療薬または治療法は、別個に、例えば、別個の組成物で、別個の投与経路（例えば、ある薬剤は経口、他の薬剤は静脈内）で、かつ／または、異なる時点で対象に投与される。いくつかの実施形態において、２種類以上の治療薬は、同じ投与経路で、かつ／または、同時に、組合せ組成物で、またはさらには組合せ化合物で（例えば、単一の化学複合体または共有結合実体の一部として）一緒に投与されてよい。
【００５６】
癌
癌は、無制御に増殖する、場合によっては転移（拡散）する傾向がある細胞の異常な成長である。癌は、１つの疾患ではない。１００を超える異なる特徴的な疾患の群である。癌は、身体のいずれの組織も含む可能性があり、各身体領域で多くの異なる形態を有する。ほとんどの癌は、それらが起源する細胞または器官に関して命名される。腫瘍は癌性または良性であり得る。良性腫瘍は、腫瘍が成長し得るが拡散しないことを意味する。癌性腫瘍は悪性であり、それが成長し、身体の他の部分へ拡散し得ることを意味する。癌は拡散（転移）しても、新たな腫瘍は元の（原発性）腫瘍と同じ名称を有する。特定の癌の頻度は性別によって異なる場合がある。皮膚癌は男性と女性の両方で最も多いタイプの悪性腫瘍であるが、男性で２番目に多いタイプは前立腺癌であり、女性では乳癌である。
【００５７】
本開示の方法は、当技術分野で公知のいずれのタイプの癌を治療するために使用することができる。本開示の方法によって治療される癌の限定されない例は、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、膵臓腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、食道癌、扁平上皮癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、中皮腫、肉腫および他の新生物悪性腫瘍を含み得る。加えて、本発明は、その成長が本発明の方法を用いて阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌としては、例えば、癌腫、扁平上皮癌（例えば、子宮頚管、眼瞼、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、頭頸部、舌、喉頭、および食道）、および腺癌（例えば、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頚管、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳腺、および卵巣）が含まれる。いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される癌としてはさらに、肉腫（例えば、筋原性肉腫）、白血病、神経腫、黒色腫、およびリンパ腫が含まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法で治療される患者または患者集団は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫またはメルケル細胞癌である。いくつかの実施形態において、本開示の併用療法で治療される患者または患者集団は、血液系癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）などの血液系癌を有する。
【００５９】
婦人科癌
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌などの婦人科癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、上皮癌である。上皮癌は、卵巣癌の８５％〜９０％を占める。組織学的には卵巣の表面に起源すると見なされるが、新たなエビデンスは、少なくとも一部の卵巣癌は卵管の一部の特殊な細胞に起源することを示唆している。卵管は、女性の生殖系の一部である卵巣と子宮をつなぐ小管である。正常な女性の生殖系には、２つの卵管があり、子宮の各側に１つが位置する。卵管に起源する癌細胞は、早期に卵巣の表面に移動する。用語「卵巣癌」は、卵巣内、卵管内、および腹膜と呼ばれる腹腔の内面に起源する上皮癌をいうために使用される場合が多い。いくつかの実施形態において、癌は、胚細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。胚細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞に発生する卵巣癌の一タイプである。いくつかの実施形態において、癌は、間質腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。間質腫瘍は卵巣を一緒に保持する結合組織細胞で発達し、これはエストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを作る組織である場合もある。いくつかの実施形態において、癌は、顆粒膜細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。顆粒膜細胞腫瘍はエストロゲンを分泌し、診断時に不正膣出血をもたらすことがある。
【００６０】
いくつかの実施形態において、婦人科癌（例えば、卵巣癌）は転移性である。いくつかの実施形態において、婦人科癌（例えば、卵巣癌）は、進行婦人科癌（例えば、卵巣癌）である。いくつかの実施形態において、癌は、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの婦人科癌（例えば、卵巣癌）である。
【００６１】
２０１２年の米国において女性の上皮性卵巣癌の予想罹患者はおよそ２２，２８０人（死亡１５，５００人）であり、２０１２年の欧州では、患者症例は６５，５３８（死亡４２，７０４）と推計された。診断時にほとんどの女性は進行疾患を呈し、高い死亡率を占める。進行卵巣癌の標準療法は一般に、外科的減量法と化学療法計画からなる。初期化学療法は、タキサンもしくは白金いずれかの化学療法、またはそれらの組合せからなる。患者は、初期に第一選択療法に応答し、初期に応答した患者の多くがやがて１〜３年以内に再発することが報告されている。再発後、患者は後続化学療法にはあまり応答しないか、不十分にしか応答しない。加えて、継続的処置の過程で蓄積毒性のリスクが高まるので、白金薬剤に対する不耐性が臨床懸念となる。初期の高い応答率にもかかわらず高い再発率のために大きなアンメットニーズが存在する。第３の細胞傷害性薬剤（トポテカン、ゲムシタビン、またはドキシル）を加えることにより標準的な二剤化学療法（カルボプラチンおよびパクリタキセル）を改善する試みは成功してない(du Bois et al, 2006およびPfisterer et al, 2006)。
【００６２】
乳癌
いくつかの実施形態において、本開示の方法は乳癌を治療するために使用することができる。通常、乳癌は、小葉として知られる乳汁産生腺の細胞または乳管のいずれかに起源する。頻度は低いが、乳癌は、間質組織に起源する。これらには乳房の脂肪および線維性結合組織が含まれる。時間が経つと、乳癌細胞は、転移として知られるプロセスで、腋窩リンパ節または肺などの近傍組織に浸潤することができる。乳癌のステージ、腫瘍の大きさおよびその成長速度は全て、与えられる治療のタイプを決定する因子である。治療の選択肢としては、腫瘍を除去するための手術、化学療法およびホルモン療法を含む薬物治療、放射線療法ならびに免疫療法が含まれる。予後および生存率は幅広く異なり、５年相対生存率は、生じる乳癌のタイプによって９８％から２３％まで異なる。乳癌は世界で２番目に多い癌であって２０１２年ではおよそ１７０万の新症例があり、癌による死亡原因の第５位であって死者はおよそ５２１，０００人である。これらの症例のうち、およそ１５％がエストロゲン受容体もプロゲステロン受容体（ＰＲ）もＨＥＲ２も発現しないトリプルネガティブである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、乳癌は転移性乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は進行乳癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの乳癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ステージＩＶの乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
【００６４】
再発性癌
いくつかの実施形態において、患者は、従前に化学療法で処置された再発性癌を有する。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、白金薬である。いくつかのこのような実施形態において、白金薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、癌は、「白金耐性」として特徴付けられる。いくつかの実施形態において、白金耐性癌は、白金に基づく化学療法計画を完了した後、３年以内（例えば、３０か月以内、２４か月以内、１８か月以内、１２か月以内、６か月以内）に増悪した癌である。いくつかの実施形態において、白金耐性癌は、患者が白金に基づく化学療法を受けている間に増悪した癌である（すなわち、その患者は「白金不応性」である）。
【００６６】
いくつかの実施形態において、従前に白金に基づく化学療法で処置された再発性癌を有する患者は、白金に基づく療法に少なくとも６か月（例えば、少なくとも６か月、８か月、１０か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２４か月）持続する応答を示していた。いくつかの実施形態において、患者は、第一選択の白金に基づく療法に少なくとも６か月持続する応答を示していたが、当時点では白金耐性と見なされていた。いくつかの実施形態において、再発性癌を有する患者は、１、２、３、４、または５系統の前化学療法で処置されている。いくつかの実施形態において、患者は、再発性高悪性度漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有し、進行／転移性疾患に対して化学療法で従前に処置されており、第一選択の白金に基づく療法に少なくとも６か月持続する応答を示していたが、当時点では白金耐性と見なされていた。
【００６７】
いくつかの実施形態において、癌を有する患者は、補助療法を受けていた。いくつかの実施形態において、補助療法は、癌が再発するリスクを軽減するために一次治療の後に施される付加的な癌治療である。補助療法としては、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、標的療法または生物学的療法を含み得る。いくつかの実施形態において、癌を有する患者は、進行／転移性疾患に対する少なくとも１回の前投与計画で処置され、補助化学療法の完了から１か月以内に再発／増悪していた。いくつかの実施形態において、再発性癌を有する患者は、１、２、３、４、または５系統の前化学療法で処置されていた。いくつかの実施形態において、患者は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有し、進行／転移性疾患に対する少なくとも１回の前投与計画で処置され、補助化学療法の完了から１か月以内に再発／増悪していた。
【００６８】
ＢＲＣＡ
いくつかの実施形態において、癌は、ＢＲＣＡ突然変異などのＤＮＡ修復の欠損を特徴とする。ＢＲＣＡ１および２は、当初、欠損した場合にある特定の悪性腫瘍の頻度上昇に関連していた腫瘍抑制遺伝子として同定された。いくつかの実施形態において、癌は、生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異、散発性ＢＲＣＡ突然変異およびＢＲＣＡプロモーター高メチル化のうち１つ以上を有する。いくつかの実施形態において、癌は、生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異、散発性ＢＲＣＡ突然変異およびＢＲＣＡプロモーター高メチル化のうち２つ以上の組合せを有する。ＢＲＣＡ−１遺伝子およびＢＲＣＡ−２遺伝子の生殖細胞系突然変異は、遺伝性乳癌または卵巣癌を有する患者の大部分に見られる。体細胞ＢＲＣＡ−１／２突然変異および／またはプロモーター高メチル化による遺伝子サイレンシングを含む、ＢＲＣＡ−１遺伝子またはＢＲＣＡ−２遺伝子の他の機構による不活性化は、数種の散発性癌のかなりの部分に見られる。特に、卵巣癌では、体細胞ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２突然変異は、全ての上皮卵巣癌（ＥＯＣ）の１０％〜１５％に見られ、ＢＲＣＡ−１発現の強い低減が散発性卵巣癌のかなりの部分に見られた。
【００６９】
ＢＲＣＡは、相同組換えを含むＤＮＡ修復に重要な役割を果たす。高悪性度漿液性卵巣癌の半数を超えるものがＤＮＡ修復の欠陥を受けていたと推測される。ＢＲＣＡが欠損した腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復経路を阻害し癌治療の合成致死機構を活用する薬剤による治療介入の機会が与えられ得る。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本開示に方法により治療される対象は、「陽性ＢＲＣＡ状態」、「ＢＲＣＡ＋」または「ＢＲＣＡ変異型」により特徴付けられる。いくつかの実施形態において、「陽性ＢＲＣＡ状態」を有する患者は、サンプルがＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現が低減されていると判定された患者を指す。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本開示の方法により治療される対象は、「陰性ＢＲＣＡ状態」、「ＢＲＣＡ−」または「ＢＲＣＡ野生型」により特徴付けられる。いくつかの実施形態において、陰性ＢＲＣＡ状態は、サンプルが野生型ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２配列（例えば、ＢＲＣＡｗｔ）を有すると判定された患者を指す。
【００７２】
癌に関連するさらなる突然変異または遺伝子の過剰発現
様々な、遺伝子の突然変異または遺伝子の過剰発現が癌に関連する。本開示は、癌の治療方法および癌を有する対象において免疫応答を誘導または増強する方法を記載し、この癌は、下記遺伝子：Ｋｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、Ａｐｃ、ＢＲＣＡ１、もしくはＢＲＣＡ２のうち１以上における１以上の突然変異に関連し、かつ／または、ＬＰＡ１の発現に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、さらなる遺伝子における１以上の突然変異に関連する。これらの遺伝子のいずれにおける突然変異も、例えば、点突然変異、欠失、または挿入などのいずれのタイプのものであってもよい。突然変異は、遺伝子の発現低減、遺伝子によりコードされているタンパク質の機能欠損、または遺伝子によりコードされているタンパク質の機能獲得などの様々な影響を有し得る。突然変異は、癌細胞の遺伝子の一コピーにあっても両コピーにあってもよい。突然変異の存在は当技術分野に公知のいずれの方法によって決定してもよく、例えば、癌細胞からのＤＮＡの単離、対象遺伝子の関連断片の配列決定、ならびに野生型参照および／または対象における非癌性細胞に存在する配列などの参照配列との比較などがある。癌がＬＰＡ１などの遺伝子の発現に関連している場合、その遺伝子は異なる癌細胞または非癌細胞より高いレベル発現される。
【００７３】
Ｋｒａｓ（カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)）は、細胞増殖、細胞成熟、および細胞死を制御する細胞シグナル伝達経路に関与する癌原遺伝子である。Ｋｒａｓ遺伝子内の単一のヌクレオチドおよびコードされるＫＲＡＳタンパク質における単一のアミノ酸の変異は活性化突然変異をもたらす可能性があり、これは癌の発生および増悪に関連する。特に、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異は、１２位におけるグリシンからアスパラギン酸へのアミノ酸置換を含み、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、および膵臓癌を含む数種の癌に関連している。
【００７４】
ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシンホモログ（phosphatase and tensin homolog））は、多数の癌において高頻度で変異している腫瘍抑制遺伝子である。ＰＴＥＮによりコードされているタンパク質は、ＡＫＴ／ＰＫＢ細胞シグナル伝達経路に負の調節を行うホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスリン酸３−ホスファターゼである。ＰＴＥＮの機能欠失型突然変異および欠失、例えばＰＴＥＮ−／−は、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスリン酸３−ホスファターゼの酵素活性を不活性化し、細胞増殖の増加および細胞死の低減に至る。ＰＴＥＮの不活性化は、肺癌、乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、結腸癌、膀胱癌、および膠芽腫を含む様々な癌に関連する。
【００７５】
ＴＰ５３（腫瘍タンパク質ｐ５３(tumor protein p53)）は、ＤＮＡに結合しゲノムにおける突然変異を防ぐために遺伝子発現を調節することによりゲノムの安定性に寄与するタンパク質ｐ５３をコードする腫瘍抑制遺伝子である。ＴＰ５３は、多くのヒト癌において高頻度に変異し、ＴＰ５３は腫瘍形成の防止に重要な役割を果たしていることを示唆している。ＴＰ５３の機能欠失型突然変異および欠失、例えばＴＰ５３−／−は、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、ならびに多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病などの血液系癌を含む大部分のヒト癌に関連している。
【００７６】
ＷＮＴシグナル伝達経路に属す腫瘍抑制遺伝子ＡＰＣ（腺腫様多発結腸ポリープ(Adenomatous polyposis coli)）は、β−カテニン転写因子との相互作用を介して細胞増殖遺伝子の転写を調節するＡＰＣタンパク質をコードする。ＡＰＣのβ−カテニンへの結合は、β−カテニンのユビキチン化および分解、従って、ＷＮＴ標的遺伝子の抑制をもたらす。対照的に、ＡＰＣ機能の欠損は、サイクリンＤおよびｃ−Ｍｙｃなどのβ−カテニン標的遺伝子の転写を増強して細胞増殖を促進する。ＡＰＣの生殖細胞系および体細胞突然変異は、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、精巣癌、肝臓癌、およびリンパ腫などの様々な癌に関連している
。特に、ＡＰＣの生殖細胞系突然変異を有するヒトは、腸腺腫形成の素因がある。対応するマウスモデルでは、Ｍｉｎ（多発性腸新生物（multiple intestinal neoplasia））は、ＡＰＣおよびＡＰＣＭｉｎ異型接合マウスの変異型対立遺伝子であり、遺伝的に腸腺腫形成の素因がある。
【００７７】
ＬＰＡ１（ＬＰＡＲ１としても知られる）は、細胞の生存、増殖および遊走を促進する内在性膜タンパク質であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体をコードする癌原遺伝子である。ＬＰＡ１の異常発現および過剰発現は、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、および黒色腫を含む様々な癌に関連付けられている。
【００７８】
ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の役割
ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＮＡＤ＋を切断してニコチンアミドを放出し、ＡＤＰリボース単位を連続的に付加してＡＤＰリボースポリマーを形成する酵素の一ファミリーである。よって、ＰＡＲＰ酵素の活性化は細胞ＮＡＤ＋レベルの枯渇をもたらし（例えば、ＮＡＤ＋消費体としてのＰＡＲＰ）、および下流標的のＡＤＰリボシル化を介して細胞シグナル伝達を媒介する。ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ二本鎖または一本鎖破断に結合することにより活性化されるジンクフィンガーＤＮＡ結合酵素である。抗アルキル化剤は腫瘍細胞のＮＡＤ＋含量を枯渇させ得ることが知られており、ＰＡＲＰの発見はこの現象を説明した(Parp Inhibitors and Cancer Therapy. Curtin N. in Poly ADP Ribosylation. ed. Alexander Burke, Lands Bioscience and Springer Bioscience, 2006: 218-233)。抗アルキル化剤はＤＮＡ鎖の破断を誘発し、これがＰＡＲＰ−１を活性化し、これがＤＮＡ修復経路の一部である。ＰＡＲＰ−１による核タンパク質のポリＡＤＰリボシル化は、ＤＮＡ損傷を、ＤＮＡ修復を活性化するか（例えば、塩基除去修復(base excision repair)（ＢＥＲ）経路による）または広範囲すぎて効果的に修復できないＤＮＡ損傷の存在下では細胞死を惹起するかのいずれかを行い得る細胞内シグナルに変換する。
【００７９】
ＰＡＲＰ−２は触媒ドメインを含み、ポリ（ＡＤＰリボシル）化反応を触媒し得る。ＰＡＲＰ−２は、ＰＡＲＰ−１と類似の自己修飾を示す。このタンパク質は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいては核に局在し、アルキル化剤または過酸化水素で処理されたＰＡＲＰ−１欠損細胞に見られる残留ポリ（ＡＤＰリボース）合成を説明し得る。ＰＡＲＰを阻害するいくつかの物質（例えば、主としてＰＡＲＰ−１の阻害を目的とする物質）もまたＰＡＲＰ−２を阻害し得る（例えば、ニラパリブ）。
【００８０】
ＤＮＡ損傷応答（例えば、遺伝毒性ストレスに応答したＤＮＡの修復）におけるＰＡＲＰ酵素の役割は、ＰＡＲＰ阻害薬が有用な抗癌薬であり得るという説得力のある示唆に至らせた。ＰＡＲＰ阻害薬は、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２欠損癌などの、相同組換えＤＮＡ修復経路における生殖細胞系または散発性の欠損から生じる癌の治療に特に有効であり得る。
【００８１】
前臨床ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、ＰＡＲＰ阻害薬は、ＢＲＣＡ−１遺伝子および／またはＢＲＣＡ−２遺伝子の同型接合性の不活性化を有する腫瘍に対して選択的細胞傷害性があることを示唆し、これは相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路に重要であることが知られている。ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２に欠陥を有する癌における単剤としてのＰＡＲＰ阻害薬の使用に関する生物学基礎は、傷害を受けたＤＮＡの塩基除去修復（ＢＥＲ）にＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２が必要であるということである。一本鎖ＤＮＡ破断の形成時に、ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は傷害部に結合し、活性化され、ヒストン、ＰＡＲＰ自体、および種々のＤＮＡ修復タンパク質を含む、クロマチンと会合した数種のタンパク質へのＡＤＰリボースの長いポリマー（ＰＡＲ鎖）の付加を触媒する。これによりクロマチンの弛緩およびＤＮＡ破断に接近しそれを修復するＤＮＡ修復因子の迅速な動員が起こる。正常な細胞は、１日に最大１０，０００のＤＮＡ欠陥を修復し、一本鎖破断がＤＮＡ損傷の最も多い形態である。ＢＥＲ経路に欠陥を有する細胞は、未修復の一本鎖破断を持ってＳ期に入る。複製装置は破断を通り抜けるので、既存の一本鎖破断は二本鎖破断に変換される。Ｓ期に存在する二本鎖破断は、エラーのないＨＲ経路によって優先的に修復される。ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２などのＨＲに必要とされる遺伝子が不活性化された細胞は、Ｓ期の間に停止した複製フォークを蓄積し、傷害を受けたＤＮＡを修復するためにエラーの起きやすい非相同末端結合(non-homologous end joining)（ＮＨＥＪ）を使用し得る。Ｓ期を完了できない（停止した複製フォークのため）こととＮＨＥＪによるエラーの起きやすい修復の両方が細胞死に寄与すると考えられる。
【００８２】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＰＡＲＰ阻害薬による処置はＤＮＡ修復経路の欠陥（例えば、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２の不活性化）を有する癌細胞のサブセットを選択的に死滅させ得るという仮説が立てられる。例えば、生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異を有する患者に生じた腫瘍は、欠陥のある相同組換えＤＮＡ修復経路を有し、ゲノムの完全性を維持するために、ＰＡＲＰ阻害薬により遮断される経路であるＢＥＲにますます依存するようになる。相補的ＤＮＡ修復経路に既存の欠陥を有する腫瘍において１つのＤＮＡ修復経路を遮断するためにＰＡＲＰ阻害薬の使用により細胞死を誘導するというこの概念は合成致死と呼ばれる。
【００８３】
ＰＡＲＰ阻害薬の治療可能性は、ＰＡＲＰ阻害薬がＨＲ欠損腫瘍において単剤療法活性を有するだけでなく、前臨床モデルにおいてシスプラチン、カルボプラチン、アルキル化剤およびメチル化剤、放射線療法、ならびにトポイソメラーゼＩ阻害薬などの他の薬剤と組み合わせた場合にも有効であるという所見によりさらに拡大される。ＨＲ欠損癌における細胞死のためにＰＡＲＰ阻害単独で十分である（内因性ＤＮＡ損傷のため）という単剤療法の原理とは対照的に、ＰＡＲＰは、標準的な細胞傷害性化学療法により誘発されるＤＮＡ損傷の修復に必要とされる。いくつかの場合で、ＰＡＲＰの具体的役割は知られていないが、ＰＡＲＰは、捕捉されたトポイソメラーゼＩ／イリノテカン複合体をＤＮＡから遊離させるために必要とされることが知られている。テモゾロミドにより誘発されるＤＮＡ損傷はＢＥＲ経路により修復され、この経路は修復タンパク質の動員にＰＡＲＰを必要とする。有意に毒性を増すことなく癌療法を増強するまたは相乗させる併用療法は、卵巣癌患者を含む癌患者に実質的な利益を提供すると思われる。
【００８４】
ＰＡＲＰ阻害薬（PARP inhibitors）
特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ＰＡＲＰ−１／２阻害薬）での処置は、ＤＮＡ修復の癌細胞種のサブセットの欠損を活用することにより、そのサブセットを選択的に死滅させ得る。ヒト癌は、基礎にあるＤＮＡ修復の欠陥のためにゲノムの不安定性と突然変異率の上昇を示す。これらの欠陥は癌細胞の、残っているＤＮＡ修復経路への依存性を増し、これらの経路を標的とすることは、正常細胞よりも腫瘍細胞の生存にずっと大きな影響を及ぼすと思われる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オールであり、それらのいずれの塩または誘導体も含む。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、抗体薬である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、阻害薬の組合せである。いくつかの特定の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、薬学上許容可能な塩として調製することができる。当業者は、溶媒和または水和した多形形態として存在し得ることを認識するであろう。
【００８６】
また、標的の結合も腫瘍異種移植試験からの腫瘍ホモジネートにおいてＰＡＲＰ活性を測定することにより実証されている。ニラパリブは、細胞周期の停止、特に、細胞周期のＧ２／Ｍ期での停止を誘導することが示されている。よって、いくつかの実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の細胞周期の停止を誘導する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者にニラパリブを投与することを含んでなる。いくつかの実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の細胞周期のＧ２／Ｍ期の停止を誘導する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者にニラパリブを投与することを含んでなる。いくつかの実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２欠損細胞の細胞周期のＧ２／Ｍ期での停止を誘導する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者にニラパリブを投与することを含んでなる。
【００８７】
卵巣癌の診断時に、ほとんどの女性は進行疾患を呈し、高い死亡率を占める。ステージ２、３または４の疾患を有する患者は、疾患が潜在的に切除可能であれば、腫瘍減量術を受け、４〜８サイクルの後続化学療法を受け得る。初期化学療法は、ＩＶ化学療法またはＩＶ化学療法と腹腔内（ＩＰ）化学療法の併用のいずれかからなり得る。ＩＶ化学療法は通常、タキサン（パクリタキセルまたはドセタキセル）および白金（シスプラチンまたはカルボプラチン）からなる。およそ７５％の患者が第一選択療法に応答し、白金感受性と考えられ、標準的に、再発または病勢増悪なく処置後６か月の最小期間として定義される。しかしながら、最大７０％の患者は１〜３年以内にやがて再発する。標準的な白金に基づく二剤化学療法を第３の細胞傷害性薬剤を加えることによって改善する試みは無増悪生存期間または全生存期間のいずれにも影響を及ぼすことができず、毒性作用を増大させることとなった(du Bois et al, 2006およびPfisterer, 2006 et al)。初期の高い応答率の後でさえ、高い再発率のために大きなアンメットニーズが存在する。
【００８８】
ニラパリブ
ニラパリブ、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンは、経口利用可能な、強力なポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１および−２阻害薬である。ＷＯ２００８／０８４２６１（２００８年７月１７日公開）およびＷＯ２００９／０８７３８１（２００９年７月１６日公開）参照、これらの各内容は参照により本明細書の一部とされる。ニラパリブは、ＷＯ２００８／０８４２６１のスキーム１に従って合成することができる。本明細書で使用する場合、用語「ニラパリブ」は、遊離塩基化合物（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン）、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン（例えば、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジントシラート）の薬学上許容可能な塩を含む塩形態、またはその溶媒和物形態もしくは水和物形態（例えば、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジントシル酸塩一水和物）のいずれをも意味する。いくつかの実施形態において、このような形態は、それぞれ「ニラパリブ遊離塩基」、「トシル酸ニラパリブ」および「トシル酸ニラパリブ一水和物」と個々に呼ばれ得る。特に断りのない限り、用語「ニラパリブ」には、化合物（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンのあらゆる形態が含まれる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ニラパリブは、薬学上許容可能な塩として調製することができる。当業者は、このような塩形態が溶媒和または水和した多形形態として存在し得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、ニラパリブは、水和物の形態で調製される。
【００９０】
特定の実施形態において、ニラパリブは、トシル酸塩の形態で調製される。いくつかの実施形態において、ニラパリブは、トシル酸塩一水和物の形態で調製される。
【００９１】
ニラパリブの結晶性トシル酸塩一水和物は、相同組換え（ＨＲ）デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復経路に欠陥を有する腫瘍の単剤療法薬として、また、細胞傷害性薬剤と放射線療法の併用における増感薬として開発されている。
【００９２】
ニラパリブは、強力かつ選択的ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２阻害薬であり、対照の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）＝それぞれ３．８および２．１ｎＭであり、他のＰＡＲＰファミリーメンバーの少なくとも１００倍の選択性がある。ニラパリブは、種々の細胞株において過酸化水素の添加により引き起こされたＤＮＡ損傷の結果として刺激されたＰＡＲＰ活性を、それぞれ約４および５０ｎＭのＩＣ５０および対照の９０％阻害濃度（ＩＣ９０）で阻害する。
【００９３】
ニラパリブは、それらの野生型対応物に比べて、ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２にサイレンシングを受けているか、またはＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２突然変異を有する癌細胞株に対して選択的抗増殖活性を示す。ＢＲＣＡ欠損細胞に対するニラパリブの抗増殖活性は、Ｇ２／Ｍでの細胞周期の停止とその後のアポトーシスの結果である。ニラパリブはまた、選択されたユーイング肉腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）細胞株、ならびにＡＴＭ遺伝子の同型接合性の不活性化を有する腫瘍細胞株に対して選択的細胞傷害性がある。ニラパリブが正常なヒト細胞に示す活性は弱い。ｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、ＢＲＣＡ−１変異型乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−４３６）、ＢＲＣＡ−２変異型膵臓癌（ＣＡＰＡＮ−１）、ＡＴＭ変異型マントル細胞リンパ腫（ＧＲＡＮＴＡ−５１９）、漿液性卵巣癌（ＯＶＣＡＲ３）、結腸直腸癌（ＨＴ２９およびＤＬＤ−１）、患者由来ユーイング肉腫、およびＴＮＢＣ異種移植マウスモデルで強い抗腫瘍活性を示した。
【００９４】
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）
プログラム細胞死１(Programmed Death)（ＰＤ−１）（Programmed Cell Death 1としても知られる）（遺伝子Ｐｄｃｄ１によりコードされている）は、原初には、アポトーシスを受けているマウスＴ細胞株のサブトラクティブハイブリダイゼーションによって同定された２６８アミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質である(Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992))。健康状態において、活性化されたＴ細胞の細胞表面で発現されるＰＤ−１の正常な機能は、自己免疫反応を含む望ましくないまたは過度の免疫応答を下方調節することである。
【００９５】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞レギュレーターのＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーのメンバーであり、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、および骨髄系列細胞で発現される(Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol., 23: 515-548 (2005); およびSharpe et al., Nat. Immunol., 8: 239-245 (2007))。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含む受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーである。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および骨髄細胞で発現される(Agata et al., 前掲; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。
【００９６】
ＰＤ−１の２つのリガンド、すなわち、ＰＤリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびＰＤリガンド２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、両方ともＢ７タンパク質スーパーファミリーに属す（Greenwald et al, 前掲）。ＰＤ−１は、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２）の会合時に抗原受容体シグナル伝達に負の調節を行うことが示されている。
【００９７】
ＰＤ−Ｌ１は、肺、心臓、胸腺、脾臓、および腎臓の細胞を含む様々な細胞種で発現される（例えば、Freeman et al., J. Exp. Med., 192(7): 1027-1034 (2000);およびYamazaki et al., J. Immunol., 169(10): 5538-5545 (2002)参照）。ＰＤ−Ｌ１の発現は、リポ多糖類（ＬＰＳ）およびＧＭ−ＣＳＦ処置に応答してマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）上で、また、Ｔ細胞およびＢ細胞受容体を介したシグナル伝達時にＴ細胞およびＢ細胞上で上方調節される。ＰＤ−Ｌ１はまた、様々なネズミ腫瘍細胞株で発現される（例えば、Iwai et al., Proc. Nat.l Acad. Sci. USA, 99(9): 12293-12297 (2002);およびBlank et al., Cancer Res., 64(3): 1140-1145 (2004)参照）。これに対し、ＰＤ−Ｌ２は、より限定された発現パターンを示し、主として抗原提示細胞（例えば、樹状細胞およびマクロファージ）、および数種の腫瘍細胞株により発現される（例えば、Latchman et al., Nat. Immunol., 2(3): 261-238 (2001)参照）。腫瘍細胞であれ間質細胞であれ、または腫瘍微小環境内の他の細胞であれ、腫瘍における高いＰＤ−Ｌ１の発現は、おそらくは腫瘍においてエフェクターＴ細胞を阻害することおよび制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を上方調節することにより、不良な臨床予後と相関がある。
【００９８】
ＰＤ−１およびファミリーメンバーは、リガンド結合を担うＩｇ可変型（Ｖ型）ドメインと細胞質テールを含有するＩ型膜貫通糖タンパク質であり、シグナル伝達分子の結合を担う。ＰＤ−１の細胞質テールは、２つのチロシン依存性シグナル伝達モチーフ、すなわち、免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)（ＩＴＩＭ）および免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（immunoreceptor tyrosine-based switch motif）（ＩＴＳＭ）を含有する。ＰＤ−１は、Ｔ細胞の活性化に負の調節を行い、この抑制機能は細胞質ドメイン内のＩＴＳＭに関連している（例えば、Greenwald et al., 前掲; およびParry et al., Mol. Cell. Biol., 25: 9543-9553 (2005)参照）。Ｔ細胞刺激の後、ＰＤ−１は、その細胞質テール内のＩＴＳＭモチーフにチロシンホスファターゼＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２を動員し、ＣＤ３  Ｔ細胞シグナル伝達カスケードに関与するＣＤ３ζ、ＰＫＣθおよびＺＡＰ７０などのエフェクター分子の脱リン酸化をもたらす。ＰＤ−１がＴ細胞応答を下方調節する機構はＣＴＬＡ−４の場合と類似しているが異なる。ＰＤ−１は、末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞、Ｂ細胞、Ｔ  ｒｅｇ、およびナチュラルキラー細胞を含む、活性化されたリンパ球で発現されることが示されている。発現はまた、胸腺発達中にＣＤ４−／ＣＤ８−（ダブルネガティブ）Ｔ細胞、ならびにマクロファージおよび樹状細胞のサブセットでも示されている。ＰＤ−１のリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）は、様々な細胞種で構成的に発現されるか、または誘導することができる。ＰＤ−Ｌ１は、種々の非造血薬組織に低レベルで発現され、最も顕著には血管内皮で発現され、一方、ＰＤ−Ｌ２タンパク質は主としてリンパ系組織または慢性炎症環境に見られる抗原提示細胞上で発現される。両リガンドは、細胞外領域にＩｇＶ様ドメインとＩｇＣ様ドメインの両方およびシグナル伝達モチーフが知られていない短い細胞質領域を含有するＩ型膜貫通型受容体である。どちらかのＰＤ−１リガンドがＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞受容体を介して惹起されたＴ細胞の活性化が阻害される。ＰＤ−Ｌ２は、リンパ器官における免疫Ｔ細胞の活性化を制御すると思われるが、ＰＤ−Ｌ１は、末梢組織において不当なＴ細胞機能を減衰する働きをする。健常な器官はわずかな（発現しても）ＰＤ−Ｌ１しか発現しないが、様々な癌は豊富なレベルのこのＴ細胞阻害因子を発現し、これは腫瘍特異的Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体とのその相互作用を介して、腫瘍による免疫回避に重要な役割を果たすことが示された。
【００９９】
ＰＤ−１欠損は、自己免疫をもたらし得る。例えば、Ｃ５７ＢＬ／６  ＰＤ−１ノックアウトマウスは、狼瘡様症候群を発症することが示されている（例えば、Nishimura et al., Immunity, 11: 141-1151 (1999)参照）。ヒトでは、ＰＤ−１遺伝子における一塩基多型は、全身性紅斑性狼瘡、１型糖尿病、関節リウマチのより高い罹患率、および多発性硬化症の増悪に関連する（例えば、Nielsen et al., Tissue Antigens, 62(6): 492-497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60(1): 207-218 (2009); Ni et al, Hum. Genet., 121(2): 223-232 (2007); Tahoori et al., Clin. Exp. Rheumatol., 29(5): 763-767 (2011);およびKroner et al., Ann. Neurol., 58(1): 50-57 (2005)参照）。異常なＰＤ−１発現はまた、腫瘍免疫回避および慢性ウイルス感染などのいくつかの病態においてＴ細胞の機能不全と関連付けられている（例えば、Barber et al., Nature, 439: 682-687 (2006);およびSharpe et al., 前掲参照）。ＰＤ−１は様々な癌で異常な発現をし（例えば、Brown et al, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003);およびFlies et. al, Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409-421 (2011)参照）、一部の腎細胞癌患者におけるＰＤ−Ｌ１の発現は腫瘍の悪性度に相関がある。
【０１００】
最近の研究では、ＰＤ−１により誘導されたＴ細胞抑制が抗腫瘍免疫の抑制にも役割を果たすことが示されている。例えば、ＰＤ−Ｌ１は、様々なヒトおよびマウス腫瘍で発現され、ＰＤ−１の腫瘍上のＰＤ−Ｌ１への結合は、Ｔ細胞抑制および腫瘍免疫回避・保護をもたらす(Dong et al., Nat. Med., 8: 793-800 (2002))。腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて抗腫瘍Ｔ細胞による溶解に対するそれらの耐性と直接関連付けられている(Dong et al., 前掲;およびBlank et al., Cancer Res., 64: 1140-1145 (2004))。ＰＤ−１ノックアウトマウスは腫瘍投与に耐性があり(Iwai et al., Int. Immunol., 17: 133-144 (2005))、ＰＤ−１ノックアウトマウス由来のＴ細胞は、担癌マウスに養子導入された際に腫瘍拒絶に極めて有効である(Blank et al., 前掲)。モノクローナル抗体を用いたＰＤ−１阻害シグナルの遮断は、マウスにおける宿主の抗腫瘍免疫を増強することができ(Iwai et al., 前掲;およびHirano et al., Cancer Res., 65: 1089-1096 (2005))、腫瘍における高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、多くのヒト癌種の不良な予後と関連している(Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown et al, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003);およびFlies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84(4): 409-421 (2011))。
【０１０１】
上記を鑑みて、種々のタイプの癌を治療するためのＰＤ−１活性の阻害および免疫増強（例えば、感染性疾患を治療するため）の戦略が開発された（例えば、Ascierto et al., Clin. Cancer. Res., 19(5): 1009-1020 (2013)参照）。これに関して、ＰＤ−１を標的とするモノクローナル抗体が癌の治療のために開発された（例えば、Weber, Semin. Oncol., 37(5): 430-4309 (2010);およびTang et al., Current Oncology Reports, 15(2): 98-104 (2013)参照）。例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８としても知られる）は、第Ｉ相臨床試験における非小細胞肺癌、黒色腫、および腎細胞癌での完全奏効または部分奏功をもたらし（例えば、Topalian, New England J. Med., 366: 2443-2454 (2012)参照）、現在、第ＩＩＩ相臨床試験下にある。ＭＫ−３５７５は、第Ｉ相臨床試験で抗腫瘍活性のエビデンスが示されたＰＤ−１に対するヒト化モノクローナル抗体である（例えば、Patnaik et al., 2012 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Abstract # 2512参照）。加えて、最近のエビデンスは、ＰＤ−１を標的とする療法はＨＩＶなどの病原体に対して免疫応答を増強し得ることを示唆している（例えば、Porichis et al., Curr. HIV/AIDS Rep., 9(1): 81-90 (2012)参照）。しかしながら、これらの進展にも関わらず、ヒトにおいて有効な療法および投与計画を開発する必要はなおある。
【０１０２】
ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬
本開示の併用療法において使用するための、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬としては、阻害シグナル伝達を惹起することなくＴ細胞上のＰＤ−１受容体に結合しそれを遮断する物質、ＰＤ−１リガンドに結合してＰＤ−１へのそれらの結合を妨げる物質、その両方を行う物質、およびＰＤ−１またはＰＤ−１の天然リガンドのどちらかをコードする遺伝子の発現を妨げる物質を含む。ＰＤ−１の天然リガンドに結合する化合物としては、ＰＤ−１自体、ならびにＰＤ−１の有効フラグメント、Ｂ７−Ｈ１リガンドの場合には、Ｂ７．１タンパク質およびフラグメントが含まれる。このような拮抗剤としては、タンパク質、抗体、アンチセンス分子および小有機物が含まれる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、ヒトＰＤ−１に結合する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本開示の併用療法で使用するためのＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、抗体薬である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬はＰＤ−１のエピトープと結合し、その推定リガンドのいずれか１以上へのＰＤ−１の結合を遮断するする。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、ＰＤ−１のエピトープと結合し、その推定リガンドの２以上へのＰＤ−１の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、ＰＤ−１タンパク質のエピトープと結合し、ＰＤ−Ｌｌおよび／またはＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を遮断する。本開示のＰＤ−１抗体薬は、いずれの好適なクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含んでなってもよい。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、野生型ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４抗体、またはそれらの変異体に基づく重鎖定常領域を含んでなる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、モノクローナル抗体、またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントである。ＰＤ−１を標的とするモノクローナル抗体は、米国において臨床試験で試験され、かつ／または、販売承認を受けている。ＰＤ−１シグナル伝達を標的とする抗体薬の例としては、例えば、下記表１に列挙されている抗体薬のいずれをも含む。
【０１０６】
【表１】
2020536066.tif 000003
2020536066.tif 000004
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、またはＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されるいずれかの抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＣＸ−０７２、ＦＡＺ０５３、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＬＹ３３０００５４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、およびＴＳＲ−０４２からなる群から選択されるＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびＴＳＲ−０４２からなる群から選択されるＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体はＴＳＲ−０４２である。
【０１０８】
ペンブロリズマブは、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９０００４７５、キートルーダとしても知られる）である。ペンブロリズマブは、免疫グロブリンＧ４／κアイソタイプヒト化ｍＡｂである。ペンブロリズマブの機序は、ｍＡｂがリンパ球のＰＤ−１受容体に結合して、ＰＤ−１と、ある特定の癌の腫瘍細胞を含む身体の他の細胞により産生されたＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２リガンドとの相互作用を遮断することからなる。
【０１０９】
ペンブロリズマブと同様に、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、オプジーボとしても知られる）は、外科的に除去できないか、または該当する場合にイピリムマブおよびＢＲＡＦ阻害薬での処置の後に転移した黒色腫を治療するために２０１４年にＦＤＡにより始めて承認された。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されている通りであり、その全内容は参照により本明細書の一部とされる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号１と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメインを含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインを含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号１と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメインと、配列番号２と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインとを含んでなる。
【０１１１】
配列番号１−ＰＤ−１抗体薬重鎖可変ドメイン
【化１】
2020536066.tif 000005
【０１１２】
配列番号２−ＰＤ−１抗体薬軽鎖可変ドメイン
【化２】
2020536066.tif 000006
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、国際特許出願公開ＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されているような１以上のＣＤＲ配列を含んでなり、その全内容は参照により本明細書の一部とされる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、下表と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１以上のＣＤＲ配列を含んでなる。
【０１１４】
【表２】
2020536066.tif 000007
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、上記に列挙されたＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、上記に列挙されたＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号９と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖、またはそのフラグメントを含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号１０と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖、またはそのフラグメントを含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号１１と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖、またはそのフラグメントを含んでなる。
【０１１７】
配列番号９−重鎖
【化３】
2020536066.tif 000008
【０１１８】
配列番号１０−重鎖
【化４】
2020536066.tif 000009
【０１１９】
配列番号１１−軽鎖
【化５】
2020536066.tif 000010
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号１２と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメイン、またはそのフラグメントを含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号１３と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメイン、またはそのフラグメントを含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号１２と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメインと、配列番号１３と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインとを含んでなる。
【０１２１】
配列番号１２−重鎖可変ドメイン
【化６】
2020536066.tif 000011
【０１２２】
配列番号１３−軽鎖可変ドメイン
【化７】
2020536066.tif 000012
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、下表と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１以上のＣＤＲ配列を含んでなる。
【０１２４】
【表３】
2020536066.tif 000013
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、上記に列挙されたＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、上記に列挙されたＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一の１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。
【０１２６】
治療応答の評価
腫瘍応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインによって測定することができる。このガイドラインはE.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)により提供され、これはその全内容が参照により本明細書の一部とされる。ＲＥＣＩＳＴは、処置に対する腫瘍応答の、病勢増悪日、および病状に関する全てのプロトコールガイドラインの基礎としての１以上を評価するために使用され得る。ＲＥＣＩＳＴガイドラインは、まず、ベースラインの全腫瘍量の評価を必要とし、これはその後の測定のための比較値として使用される。いくつかの実施形態において、患者のスクリーニング段階での初期腫瘍イメージングを試験処置の初回投与前２１日以内に行う。腫瘍は、例えば、ＣＴスキャン、またはＸ線など、当技術分野で公知のいずれのイメージングシステムの使用によって測定してもよい。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、例えば、ＣＴが矛盾している場合または脳のイメージングのために使用され得る。いくつかの実施形態において、ＣＴイメージングがイメージ技術である。いくつかの実施形態において、全試験を通じて患者に同じイメージグ技術が使用される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変の存在により定義される。いくつかの実施形態において、ベースライン時に２つ以上の測定可能な病変が存在する場合には、全ての関与器官を代表する合計最大５病変までの全病変（および一器官当たり最大２病変）を標的病変として特定すべきであり、ベースライン時に記録および測定される（これは、患者が１つのみまたは２つの関与する器官部位を有する場合にそれぞれ最大２病変および４病変が記録されることを意味する）。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、標的病変は、それらのサイズ（最長直径を有する病変）、全ての関与器官を代表すること、および／または再現性のある反復測定に役立つ病変の選択に基づいて選択される。
【０１２９】
リンパ節は、腫瘍が関与しなくとも、イメージングによって可視化され得る正常な解剖学的構造であるので、特筆に値する。測定可能と定義される病的リンパ節は、標的病変がＣＴスキャンにより＞１５ｍｍの短軸を有するとして特定され得る。いくつかの実施形態において、これらのリンパ節の短軸のみがベースライン合計に寄与する。リンパ節の短軸は、リンパ節に固形腫瘍が関与しているかどうかを判断するために放射線科医により通常使用される直径である。リンパ節サイズは通常、画像が得られる平面（ＣＴスキャンの場合、これはほとんどの場合体軸面であり；ＭＲＩの場合、取得平面は体軸平面、矢状平面または環状平面であり得る）の２寸法として報告される。これらの測定値のうち小さい方が短軸である。
【０１３０】
例えば、２０ｍｍ〜３０ｍｍであると報告される腹部リンパ節は２０ｍｍの短軸を有し、悪性の測定可能なリンパ節に分類される。この例では、２０ｍｍが、リンパ節測定値として記録されるべきである。他の全ての病的リンパ節（短軸＞１０ｍｍで＜１５ｍｍのもの）は、非標的病変と見なされるべきである。短軸＜１０ｍｍを有するリンパ節は非病的と見なされ、記録または追跡されるべきでない。
【０１３１】
全ての標的病変の直径の合計（非リンパ節病変では最長直径、リンパ節病変では短軸）を計算し、ベースライン合計直径として報告する。リンパ節が合計に含まれる場合、上記の通り、短軸だけをその合計に加算する。ベースライン合計直径は、目的腫瘍の退縮を疾患の測定可能な寸法においてさらに特徴付けるために参照として使用される。
【０１３２】
病的リンパ節を含む他の全ての病変（または疾患部位）は、非標的病変として識別されるべきであり、また、ベースライン時に記録されるべきである。測定は必要とされず、これらの病変は、「存在」、「不在」、または希な場合では「明らかな増悪」として追跡すべきである。加えて、症例報告書の単一項目（例えば、「複数の腫脹した骨盤リンパ節」または「複数の肝転移」）と同じ器官を含む複数の非標的病変を記録することができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、初回の試験中イメージング評価は、試験処置の初回投与日から９週間（６３日±７日）目に行うべきである。いくつかの実施形態において、病勢増悪（ＰＤ）の場合、４週間（９１日±７日）後に確証画像が必要とされる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、後続のイメージングは、９週間（６３日±７日）毎または病勢増悪が疑われる時点で臨床上必要であればより頻回に行うべきである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｘ線評価の１年後に、患者は１２週間（８４日±７日）毎に実施されるイメージングを受ける。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、イメージングは、下記のうち１つが起こるまで実施を継続する：新たな癌治療の開始、患者が同意を取り消す、患者が死亡する、または試験の終了に達した。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ＰＤ以外の理由で試験処置を中断する患者は、試験による処置の長さに応じて、病勢増悪、患者が試験外の新たな治療を始める、患者が同意を取り消す、患者が追跡不能となる、患者が死亡する、または試験の終了に達するまで、９週間（６３日±７日）毎に病状の追跡のための処置後イメージング試験を継続する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、病勢増悪の場合にペンブロリズマブによる処置中に見られる独特な腫瘍特徴を説明するため、および臨床的に安定な患者において増悪が確認されるまで処置の継続を評価するために、ｉｒＲＥＣＩＳＴガイドラインも組み込まれる。いくつかの実施形態において、免疫療法治験においてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１のみを使用すると病勢増悪（ＰＤ）の宣言が速すぎることになるので、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１はこれらの特殊なガイドラインを組み込むように適合される。ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬（例えば、ペンブロリズマブ）は、内因性の癌特異的免疫応答を増強することにより抗腫瘍効果を生じ得る。この種のアプローチによる応答パターンは、細胞傷害性薬剤を用いた場合に見られる応答の典型的な経時的推移を超える傾向があり、腫瘍量の初期増加または新たな病変の出現の後に臨床応答を示し得る。
【０１３９】
よって、いくつかの実施形態において、反復イメージングが、（１）最下点(nadir)、安定、または従前に示された新たな病変の改善（初期ＰＤの原因として特定されている場合）、および（２）安定／非標的疾患の改善（初期ＰＤの原因として特定されている場合）と比較して腫瘍量に＜２０％の増大を示す場合、処置を継続または再開してもよく、次回のイメージングは９週間（６３日±７日）または処置の開始（初回のＸ線画像の撮影）から１年が経過していれば、１２週間（８４日±７日）の上記プロトコールスケジュールに従って実施されるべきである。
【０１４０】
ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１とｉｒＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインの両方の組み込んだいくつかの実施形態において、患者は、反復イメージングが下記のうちのいずれかのためにＰＤを確認すれば試験を中断する：腫瘍量が最下点と比較して腫瘍サイズになお≧２０％および少なくとも５ｍｍの絶対増加を示す、初期ＰＤを導いた非標的疾患が増悪する、初期ＰＤを導いた新たな病変が悪化する、最後の評価以来のさらなる新たな病変が出現、最後の評価以来、さらなる新たな非標的増悪が見られる。
【０１４１】
ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１とｉｒＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインの両方の組み込んだいくつかの実施形態において、患者は、臨床上安定であればＰＤの確認を待つ間にペンブロリズマブを継続してよく、臨床上安定とは、患者に臨床検査値の増悪を含む疾患の臨床的に有意な増悪を示す徴候および症状がないこと、患者にＥＣＯＧ状態（０＝無症候〜５＝死亡）の減退がないこと、患者に疾患の急速増悪がないこと、および患者の重要な解剖学的位置に進行性腫瘍がないことを意味する。免疫療法中の患者は、処置の最初の数か月に一過性の腫瘍フレアを示すことがあるが、その後は疾患応答を示す。よって、可能であればＰＤの確認を待つ間、患者に処置を継続することが最良である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本試験の主要有効性評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１により評価されるＣＲまたはＰＲに達した患者の割合として定義される客観的奏功率(objective response rate)（ＯＲＲ）である。ｉｒＲＥＳＩＳＴによるＯＲＲは、副次評価項目としても評価される。さらなる抗癌療法の開始後の腫瘍評価は、最良の全奏効率の評価のために除外される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、奏効期間(duration of response)（ＤＯＲ）は、副次評価項目として評価される。いくつかの実施形態において、ＤＯＲは、ＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインによるＣＲまたはＰＲの最初の報告から（１）ＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１に従った病勢増悪の最初の報告時までおよび（２）ｉｒＲＥＳＩＳＴに従った病勢増悪の最初の報告時までの時間として定義される。いくつかの実施形態において、ＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１またはｉｒＲＥＳＩＳＴに基づく増悪日は、ＯＣの患者において、治験委員会により調整された場合に臨床基準がより早期の増悪を示せば上書きされてよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、病勢制御率(disease control rate)（ＤＣＲ）は、副次評価項目として評価され、ＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１およびｉｒＲＥＳＩＳＴにより評価されるＣＲ、ＰＲ、またはＳＤに達した患者の割合として定義される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、無増悪生存期間(progression-free survival)（ＰＦＳ）は、副次評価項目として評価され、（１）ＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１に従った病勢増悪の最初の報告時および（２）ｉｒＲＥＳＩＳＴに従った病勢増悪の最初の報告時に基づいて増悪がない状態で、登録から増悪または何らかの原因による死亡の早い方の評価日までの時間として定義される。いくつかの実施形態において、ＲＥＳＩＳＴ  ｖ１．１またはｉｒＲＥＳＩＳＴに基づく増悪日は、ＯＣの患者において、治験委員会により調整された場合に臨床基準がより早期の増悪を示せば上書きされてよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、全生存率期間(overall survival)（ＯＳ）は、副次評価項目として評価され、試験処置の初回投与日から何らかの原因による死亡日までの時間として定義される。新たな悪性情報もまたこの評価の一部として収集される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、腫瘍マーカー（ＣＡ−１２５）は、客観的奏効または病勢増悪を定義するために使用されないが、臨床判断のために使用することができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、臨床基準ＧＣＩＧは、病勢増悪のＸ線的証拠なく臨床事象（例えば、ニラパリブ腸閉塞）を有するＯＣ患者の管理に使用される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本開示は、２つ以上の薬剤、実体、状態、一連の条件、集団などに関して達成された結果の比較を含む。当業者により理解されるように、このような薬剤、実体、状態、一連の条件、集団などは、それらが同一ではないがその間での比較を可能とするのに十分類似し、従って、見られる差異または類似性に基づいて結論が合理的に引き出され得る場合に、互いに「比較可能」と見なすことができる。いくつかの実施形態において、比較可能な一連の条件、状況、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特徴と１または少数の異なる特徴により特徴付けられる。当業者ならば、文脈において、任意の与えられた状況で２つ以上のこのような薬剤、実体、状態、一連の条件に関して比較可能と見なされるのにどの程度の同一性が必要とされるのかを理解するであろう。例えば、当業者ならば、一連の状況、個体、または集団は、異なる一連の状況下、個体、または集団下で得られた結果または得られた現象における差異が、変化のある特徴における変動により引き起こされるか、またはその変動の指標となるという合理的結論を保証するために十分な数およびタイプの実質的に同一の特徴により特徴付けられる場合に互いに比較可能であることを認識するであろう。
【０１５０】
本明細書に記載されるような比較は、多くの場合、適当な「参照」に対してなされる。本明細書で使用する場合、用語「参照」は、それに対して比較が行われる標準または対照を指す。例えば、いくつかの実施形態において、対象とする薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列、または値が、参照または対照薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列、または値と比較される。いくつかの実施形態において、参照または対照は、対象とする試験または判定で実質的に同時に試験および／または判定される。いくつかの実施形態において、参照または対照は、場合により有形媒体に包埋されていてもよい組織学的参照または対照である。一般に、当業者により理解されるように、参照または対照は、評価下のものと比較可能な条件または状況下で判定されるか、または特徴付けられる。当業者は、特定の可能性のある参照または対照に対する信頼および／またはその参照または対照との比較の妥当性を示すために十分な類似性が存在する場合を認識するであろう。
【０１５１】
薬物動態
いくつかの実施形態において、患者は、薬物動態情報に関して評価することができる。薬物動態データは、所与の薬物（例えば、治療薬）の、投与からヒト身体からの排出までの運命に関する洞察を提供し得る。
【０１５２】
薬物動態データは、当分野で公知の技術によって得ることができる。ヒト対象における薬物代謝の薬物動態および薬力学パラメーターの固有の変動のために、特定の組成物を表す適当な薬物動態および薬力学プロファイル成分は異なり得る。一般に、薬物動態および薬力学プロファイルは、対象群の平均パラメーターの決定に基づく。対象群には、代表的平均を決定するのに好適な任意の合理的な数の対象、例えば、５対象、１０対象、１６対象、２０対象、２５対象、３０対象、３５対象、またはそれを超える対象を含む。平均は、測定された各パラメーターに関する総ての対象の測定値の平均値を計算することによって決定される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、患者集団としては、転移性疾患に罹患している１以上の対象（「対象の集団」）を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、患者集団としては、癌に罹患しているか、または癌の疑いのある１以上の対象を含む。いくつかの実施形態において、患者集団としては、癌に罹患している１以上の対象を含む（例えば、対象を含んでなる、または対象からなる）。例えば、いくつかの実施形態において、癌に罹患している患者集団は、前療法、例えば、放射線および／または化学療法で従前に処置されていてもよい。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、薬物動態パラメーターは、本組成物を表すのに好適ないずれのパラメーターであってもよい。
【０１５６】
投与のための一般的プロトコール
本明細書に記載されるように、無増悪生存期間の延長；病勢増悪もしくは死亡に関するハザード比の低下；および／または全生存期間の延長もしくは良好な全奏効率のいずれか１つまたは組合せを達成する投与計画に従って、患者、対象、または対象集団に、ＰＡＲＰを阻害する療法とＰＤ−１シグナル伝達を阻害する療法を組み合わせて投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）は、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬と組み合わせて（例えば、同時にまたは逐次に）投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、ＰＤ−１シグナル伝達のタンパク質、抗体、アンチセンス分子または有機小分子阻害薬である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、ＰＤ−１に結合する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬は、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）は、免疫療法（例えば、ＰＤ−１抗体薬）と組み合わせて（例えば、同時にまたは逐次に）投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法は、特異的抗原（例えば、ＰＤ−１）を標的とする薬剤の投与であるか、またはそれを含んでなり；いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の投与であるか、またはそれを含んでなる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、１以上の用量のＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）が、１以上の用量のＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の投与前、投与中、または投与後に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）およびＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）は、重複する投与計画で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１サイクルのＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）が、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）による療法の開始前に投与される。いくつかの実施形態において、「組合せ」投与は、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）の投与と、同時または逐次にＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）を投与することを含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、特定の用量またはサイクルのＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）の投与は、特定の用量またはサイクルのＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）から、例えば、１分、５分、３０分、１時間、２時間、５時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、またはそれを超え得る長さの期間、時間的に離される。いくつかの実施形態において、この範囲は下限と上限を境界としてよく、上限は下限より大きい。いくつかの実施形態において、下限は、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、または約１週間であり得る。いくつかの実施形態において、上限は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、または約１２週間であり得る。いくつかの実施形態において、特定の用量のＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）の投与は、特定の用量のＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）から、約１分〜約１２週間の範囲内の期間、時間的に離される。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約８週間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約６週間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約４週間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約２週間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約１週間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約９６時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約７２時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約４８時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約２４時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約１２時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約８時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約４時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約２時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約１時間であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約１分〜約１１分であり得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）とＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）による併用療法が、前療法に応答を示していた患者または対象集団に投与される。いくつかの実施形態において、患者または対象集団は、化学療法薬による前療法に応答を示していた。いくつかのこのような実施形態において、化学療法薬は、白金薬である。いくつかの実施形態において、白金に基づく薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１経口用量のＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、複数の経口用量を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、１日１回（ＱＤ）投与を含んでなる。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）は、２１日サイクルの１日目の、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の注入の完了時に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）は、投与計画サイクル中、毎日同じ時間に投与される。いくつかの実施形態において、毎日同じ時間とは、午前中である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、投与計画は、投与計画サイクルにつきＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の１回注入を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、投与計画サイクルにつきＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の１回、３０分の注入を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、各投与計画サイクルの１日目に、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の１回、３０分の注入を含んでなる。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１回の２週間〜８週間サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、複数回の２週間〜８週間サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、１回の２週間〜８週間サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、２回の２週間〜８週間サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、３回以上の２週間〜８週間サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、連続的な２週間〜８週間のサイクルを含んでなる。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１回の２８日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、複数回の２８日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、１回の２８日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、２回の２８日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、３回以上の２８日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、連続的な２８日サイクルを含んでなる。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも１回の２１日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、複数回の２１日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、１回の２１日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、２回の２１日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、３回以上の２１日サイクルを含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、連続的な２１日サイクルを含んでなる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、投与計画は、病勢増悪または許容されない毒性が生じるまで、有効用量のＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）の毎日の投与を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、病勢増悪または許容されない毒性が生じるまで投与される１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇのまたはそれを超える一日用量のＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）／日を含んでなる。いくつかの実施形態において、この範囲は下限と上限を境界とし、上限は下限より大きい。いくつかの実施形態において、下限は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、上限は、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、経口用量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の量のＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）である。いくつかの実施形態において、この用量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、この用量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、この用量は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、この用量は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、この用量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ニラパリブの経口用量は、１以上の単位投与形で投与される。いくつかの実施形態において、１以上の単位投与形は、カプセル剤である。いくつかの実施形態において、各単位投与形は、約１００ｍｇのＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）を含んでなる。単位投与形のいずれの組合せも１日１回（ＱＤ）用量を形成するように組み合わせることができると理解される。例えば、３００ｍｇのＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）が１日１回投与されるように、３個の１００ｍｇ単位投与形を１日１回服用することができる。いくつかの実施形態において、２００ｍｇのＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）が１日１回投与されるように、２個の１００ｍｇ単位投与形を１日１回服用することができる。いくつかの実施形態において、１００ｍｇのＰＡＲＰ阻害薬（例えば、ニラパリブ）が１日１回投与されるように、１個の１００ｍｇ単位投与形を１日１回服用することができる。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも２００ｍｇのＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の単回注入を含んでなる。いくつかの実施形態において、投与計画は、少なくとも２５分、３０分、３５分、４０分、またはそれを超える期間にわたるＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の単回注入を含んでなる。いくつかの実施形態において、この範囲は下限と上限を境界とし、上限は下限より大きい。いくつかの実施形態において、下限は、約２５分、または約３０分であり得る。いくつかの実施形態において、上限は、約３５分または約４０分であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約２５分〜約４０分であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約２５分〜約３５分であり得る。いくつかの実施形態において、この範囲は、約２５分〜約３０分であり得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）は、静脈内（ＩＶ）注入により投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達阻害薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬）の静脈内用量は、１以上の単位投与形で投与される。
【実施例】
【０１７０】
以下の実施例は、特許請求される発明を例示するために示され、限定するものではない。
【０１７１】
実施例１−マウス由来同系移植モデルにおける抗ＰＤ−１薬または抗ＰＤ−Ｌ１薬と組み合わせたＰＡＲＰ阻害薬の前臨床評価
本実施例は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＰＡＲＰ阻害薬（ニラパリブ）による併用処置の有効性を評価するための、種々の癌種のマウス由来同系移植（ＭＤＳＴ）モデルの使用を記載する。
【０１７２】
方法
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養し、１μＭのニラパリブで４８時間処理した。次に、これらの細胞をインターフェロン遺伝子刺激因子(Stimulator of Interferon Genes)（ＳＴＩＮＧ）経路タンパク質の発現に関してウエスタンブロット法により分析した。別の実験で、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞またはＤＬＤ１  ＢＲＣＡ２−／−細胞を３００ｎＭのニラパリブで２４時間または４８時間処理し、その後、細胞をＩ型インターフェロン（ＩＦＮＢ１またはＩＦＮＡ１）の遺伝子発現に関して分析した。
【０１７３】
動物モデル
乳癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、肉腫、膀胱癌および結腸腫瘍に由来するＢＲＣＡ熟達(proficient)（野生型）およびＢＲＣＡ欠損（変異型）癌を提示する１４の同系またはヒト化異種移植モデルのパネルを確立した。このパネルは下記の遺伝子操作マウス腫瘍モデルを含んだ：１）ＫｒａｓＧ１２ＤおよびＰＴＥＮヌル膀胱癌（ＢＬ６０７８）、２）ＴＰ５３ヌル肉腫（ＳＡ９００３）、３）ＭＭＴＶ−ＬＰＡ１乳癌（ＬＰＡ−Ｔ２２）、４）ＢＲＣＡ１変異型乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−４３６；ＭＭ−４３６とも呼ばれる）、５）ＡＰＣＭｉｎ異型接合変異型皮膚癌（ＳＫ６００５）、および６）ＢＲＣＡ１−／−、ＴＰ５３−／−、ＫｒａｓＧ１２Ｄ卵巣癌（ＢＲＫｒａｓ）モデル。膀胱癌同系モデルはＢＲＣＡ１野生型であり、肉腫モデルはＢＲＣＡ１  Ａ１２２ＥおよびＳ１２３Ｘ異型接合変異を有していた。具体的には、腫瘍が５０〜１５０ｍｍ３に達した後にマウスに処置を施した。ニラパリブを５０ｍｇ／ｋｇの全用量または準最適用量（２５〜３５ｍｇ／ｋｇ）で１日１回経口投与した。特定の腫瘍モデルに対して投与した準最適用量は次の通りであった：ＢＲ１１２６腫瘍モデルでは、週に連続５日間毎日（ＱＤ×５／週）３５ｍｇ／ｋｇ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６腫瘍モデルでは３５ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ×５／週）、ＢＲＫｒａｓ腫瘍モデルでは３０ｍｇ／ｋｇ、およびＳＫ６００５腫瘍モデルでは２５ｍｇ／ｋｇ。抗ＰＤ−１抗体（ＲＭＰ１−１４／２Ｃ４）または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０Ｆ．９Ｇ２）は、そうではないことが示されない限り、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３６モデルでは、抗ＰＤ−１抗体（ペンブロリズマブ）は、２００ｍｇの用量で０、４、９、１３、１９、２２、および２８日目に腹膜内に投与した。ＳＫ６００５モデルでは、抗ＰＤ−１抗体（ＲＭＰ１−１４）を５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回投与した。腫瘍成長を週２回経過観察した。
【０１７４】
試験評価項目
試験の主要評価項目は、抗腫瘍効果の指標である腫瘍成長阻害(tumor growth inhibition)（ＴＧＩ）分析を含み、
ＴＧＩ（％）＝１００×（１−ΔＴ／ΔＣ）
として表され、式中、
ΔＴ＝所与の試験日の薬物処置群の平均腫瘍体積−投与初日の薬物処置群の平均腫瘍体積
ΔＣ＝所与の試験日の対照群の平均腫瘍体積−投与初日の対照群の平均腫瘍体積
である。
【０１７５】
加えて、ΔＴ／ΔＣ値（％）は、処置に対する腫瘍応答の指標であり、抗腫瘍活性評価項目として使用した。
【０１７６】
試験動物に関する評価項目の他の基準として、下記のうち１つ以上を含んだ：重度の脱水；運動障害（飲食不能）；起立不能、腹臥位または側臥位の継続；活動低下、筋萎縮の徴候；努力呼吸；進行性の低体温症；麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣；開口部からの持続性出血；腫瘍塊の拡大による通常運動不能；相当な腹水および腹部拡大による通常運動不能；腫瘍体積が３０００ｍｍ３を超えるまたは群の平均腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超える；ならびに腫瘍表面のおよそ２５％以上の潰瘍化腫瘍の開放。
【０１７７】
試験の終了時に、腫瘍を採取し、断片化し、一部の断片を急速凍結用に取っておき、他の腫瘍断片にホルマリン固定およびパラフィン包理（ＦＦＰＥ）を施した。
【０１７８】
結果
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析は、ニラパリブ処置時のｐ−ＳＴＩＮＧ（Ｓｅｒ３６６）、ＳＴＩＮＧ、ｐ−ＴＢＫ１（Ｓｅｒ１７２）、ＴＢＫ１、ｐ−ＮＦ−κＢ  ｐ６５、およびＮＦ−κＢ  ｐ６５などのＳＴＩＮＧ経路タンパク質の発現を示した（図１Ａ）。加えて、ニラパリブ処置後のＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞では、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮＢ１）のｍＲＮＡ発現が検出された（図１Ｂ）。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮＢ１またはＩＦＮＡ１）のｍＲＮＡ発現は、ニラパリブ処置後のＤＬＤ１  ＢＲＣＡ２−／−細胞でも検出された（図１Ｃおよび図１Ｄ）。これらのデータは、図１Ｅに示されるように、ニラパリブがＤＮＡ損傷刺激を介してｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を活性化させてＩ型インターフェロンの発現を誘導し得ることを示す。
【０１７９】
次に、１４の同系移植またはヒト化異種移植モデルのパネルをニラパリブ処置単独、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１処置単独、およびニラパリブと抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の併用処置の有効性に関してスクリーニングした（図２）。ニラパリブおよび抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の併用処置からの相乗的抗腫瘍応答が５／１１のＢＲＣＡ熟達モデルで見られた。全体的に見れば、この併用処置からの抗腫瘍活性の増強は、ＢＲＣＡ熟達モデルおよびＢＲＣＡ欠損モデルの両方を含む８／１４のモデルに存在していた。相乗的腫瘍増殖阻害は、ＢＲＣＡ熟達同系の（１）ＭＭＴＶ−ＬＰＡ１乳癌（ＬＰＡ−Ｔ２２）；（２）Ｋｒａｓ  Ｇ１２ＤおよびＰＴＥＮヌル膀胱癌（ＢＬ６０７８）；および（３）ＴＰ５３ヌル肉腫（ＳＡ９００３）モデルで見られた（図３Ａ〜図３Ｃ）。相乗的腫瘍増殖阻害はまた、ＢＲＣＡ１変異型乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−４３６）（図３Ｄ）、およびＢＲＣＡ熟達ＡＰＣＭｉｎ異型接合変異型皮膚癌（ＳＫ６００５）（図３Ｅ）モデルでも見られた。
【０１８０】
これらのＢＲＣＡ熟達同系モデルは、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１単剤療法に対して部分的感受性または不応性のいずれかであり、これは３０％以下の平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらした。しかしながら、ニラパリブと抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を組み合わせた場合には、３つ総てのモデルで相乗的抗腫瘍活性が見られた。ＭＭＴＶ−ＬＰＡ１  Ｔ２２モデルでは、単剤ニラパリブおよび抗ＰＤ−１抗体はそれぞれ４５％および３０％のＴＧＩをもたらし、一方、それらの組合せは相乗作用的に有効であり、９１％の平均ＴＧＩをもたらした。単剤ニラパリブ（ＴＧＩ＝１％）および抗ＰＤ−１抗体（ＴＧＩ＝１７％）に不応であるＴＰ５３ヌル肉腫モデルでも、組合せの相乗作用が見られた（ＴＧＩ＝５１％）。Ｋｒａｓ  Ｇ１２ＤおよびＰＴＥＮヌル膀胱癌モデルは、ニラパリブ単剤療法に対する応答性も抗ＰＤ−１抗体に対する感受性もなかったが（ＴＧＩ＝１０％）、それらの組合せは６６％の平均ＴＧＩをもたらした。全体的に見れば、各ＢＲＣＡ熟達同系腫瘍モデルにおいて、ニラパリブと抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の併用処置からの相乗的腫瘍増殖阻害が見られた。
【０１８１】
次に、ＢＲＣＡ−／−、ＴＰ５３−／−、ＫｒａｓＧ１２Ｄ卵巣癌マウス同系モデル（ＢＲＫｒａｓ）をニラパリブ、抗ＰＤ１、またはニラパリブと抗ＰＤ−１の組合せで２１日間（９日目〜２９日目）処置した。図４Ａ〜図４Ｄに示されるように、処置後（２９日目〜６４日目）に腫瘍の再成長を経過観察した。ニラパリブを３０ｍｇ／ｋｇ（図４Ａ）または５０ｍｇ／ｋｇ（図４Ｂ）で投与し、２２日目および２９日目の個々の腫瘍体積をそれぞれ図４Ｃおよび図４Ｄに示す。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定によりｐ値＜０．０５を用いて判定した。表２は、２９日目（最後の処置日）に触知可能な腫瘍を有するマウスの比率および３０日目〜６４日目に腫瘍成長が見られたマウスの比率をまとめたものである。無腫瘍マウスに２９日目後に腫瘍の再成長を示したものはなかった。最後に、無腫瘍マウスにおいて、６５日目にＢＲＫｒａｓ腫瘍細胞を再移植した後に腫瘍成長を測定した（図４Ｅ）。齢が合致した対照群を除き、６５日目〜１１８日目に再移植する際に、処置群に触知可能な腫瘍を示したものはなかった。最後に、図４Ｆに示されるように、５０ｍｇ／ｋｇのニラパリブと抗ＰＤ−１の組合せは、７日の処置時にＣＤ１１ｂ＋腫瘍細胞集団では、他いずれかのコホートに比べて小さいパーセント（平均で）の単球系骨髄由来免疫抑制細胞(monocytic myeloid-derived suppressor cells)（Ｍ−ＭＤＳＣ）をもたらした。
【０１８２】
【表４】
2020536066.tif 000014
【０１８３】
結論
ニラパリブ処置単独はｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を活性化し、Ｉ型インターフェロンの発現を誘導する。加えて、ニラパリブと抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１の併用処置は、異種移植腫瘍モデルにおいて十分な忍容性があった。特に、ニラパリブと抗ＰＤ−１の組合せは抗腫瘍活性を増強させ、ＢＲＣＡ１−ヌル卵巣癌同系モデルにおける応答の持続性を高めた。
【０１８４】
全体的に見れば、ニラパリブと抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１の組合せは、ＢＲＣＡ熟達腫瘍モデルとＢＲＣＡ欠損腫瘍モデルの両方で、ニラパリブまたは抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１単剤療法に比べて治療的抗腫瘍活性を示した。重要なことに、複数のＢＲＣＡ熟達腫瘍モデルで相乗的腫瘍増殖阻害が見られた。これらの所見は、ニラパリブと抗ＰＤ−１の組合せまたはニラパリブと抗ＰＤ−Ｌ１の組合せはＢＲＣＡ欠損患者集団とＢＲＣＡ熟達患者集団の両方に利益をもたらし得ることを示す。
【０１８５】
均等論
本明細書で使用する場合の冠詞「１つの(a)」および「１つの(an)」は、本明細書および特許請求の範囲において、そうではないことが明示されない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。一群の１以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または記載は、そうではないことが示されない限りまたはそうではないことが文脈から明らかでない限り、その群の構成要素の１つ、２つ以上、または総てが所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している場合に満たされると考えられる。本発明は、群の厳密に１つの構成要素が所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明はまた、群の１つ以上、または全部の構成要素が所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している実施形態も含む。さらに、本発明は、特に断りのない限りまたは矛盾または不一致が生じることが当業者に自明でない限り、列挙されたクレームのうち１以上からの１以上の限定、要素、条項、記述用語などが同じ基本クレーム（または関連すれば、他の任意のクレーム）に従属する別のクレームに導入されている、総ての変形、組合せ、および順列を包含すると理解されるべきである。要素が一覧として示される場合（例えば、マーカッシュ群または類似の形式）、要素の各サブループもまた開示され、いずれの要素をその群から除くこともできると理解されるべきである。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素、特徴などを含んでなると記載される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の側面は、そのような要素、特徴などからなるか、またはから本質的になると理解されるべきである。簡潔にするために、それらの実施形態は、総ての場合で本明細書中の言葉通りに具体的に示されているわけではない。また、本発明のいずれの実施形態または側面も、特定の例外が本明細書に列挙されているかどうかによらず、特許請求の範囲から明示的に除外することができると理解されるべきである。発明の背景を記載するために、また、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書に参照されている刊行物、ウェブサイトおよび他の参考資料は、参照により本明細書の一部とされる。
【図１Ａ−Ｅ】
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【図２】
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【図３Ａ−Ｃ】
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【図３Ｄ−Ｅ】
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【図４Ａ−Ｄ】
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【図４Ｅ−Ｆ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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