(57)【要約】  本明細書では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示される。本明細書においては、ＩＤＯ関連の疾患若しくは障害の可能な治療又は予防での、本明細書に開示の化合物の使用も開示される。本明細書においては、本明細書で開示の化合物を含む組成物も開示される。さらに本明細書においては、ＩＤＯ関連の疾患若しくは障害の可能な治療又は予防における当該組成物の使用も開示される。    【化１】2020515528.tif 000072【選択図】なし
2020515528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2020515528.tif 000065
［式中、
ｍは０、１、２、３又は４であり；ｎは１、２、又は３であり；ｐは０、１、２又は３であり；
Ｗは、（ａ）−ＣＲａＲｂ−及び（ｂ）−ＮＲａ−から選択され；各Ｒａ及びＲｂは独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン及び（ｃ）−ＯＨ若しくはハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、（ｉｉ）ハロゲン、及び（ｉｉｉ）−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ、（３）−Ｏ−メチル、（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、（５）−ＣＮ、（６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル及び（７）複素環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｖｉ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い４員、５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；
（ｇ）（ｉ）オキソ、（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル及び（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ４−５シクロアルケニル；及び
（ｈ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）オキソ及び（ｉｖ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い４員、５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）１〜３個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、及び（ｅ）１〜３個のハロゲンで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）−ＯＨ及び（ｄ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
或いは、２個のＲ２基がそれらが結合している炭素とともに、Ｃ３−６シクロアルキル又は４員、５員若しくは６員複素環を形成しており；
或いは、ＷのＲ２及びＲａがそれらが結合している炭素及び／又は窒素原子とともに、４員、５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ１−６アルキル及び（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。］
【請求項２】
ｍが１又は２であり；ｎが１又は２であり；ｐが０、１又は２であり；
Ｗが、（ａ）−ＣＲａＲｂ−及び（ｂ）−ＮＲａ−から選択され；Ｒａ及びＲｂの各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒが、
（ａ）水素；
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ、（３）−Ｏ−メチル及び（４）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｇ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）オキソ及び（ｉｖ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い４員、５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、及び（ｃ）−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
或いは、２個のＲ２基がそれらが結合している炭素とともに、Ｃ３−６シクロアルキル又は４員、５員若しくは６員複素環を形成しており；
或いは、ＷのＲ２及びＲａがそれらが結合している炭素及び／又は窒素原子とともに、４員、５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ３の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、
（ａ）水素；
（ｂ）１〜３個の−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）１〜３個の−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；及び
（ｇ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル及び（ｉｉｉ）オキソからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される５員若しくは６員の複素環であり；前記５員若しくは６員の複素環が、（ｉ）Ｃ１−６アルキル及び（ｉｉ）オキソからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが１又は２であり；ｎが１であり；ｐが０、１又は２であり；
Ｗが、（ａ）−ＣＲａＲｂ−及び（ｂ）−ＮＲａ−から選択され；Ｒａ及びＲｂの各場合が独立に、（ｉ）水素及び（ｉｉ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒが、
（ａ）水素；
（ｂ）１〜３個の−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）１〜３個の−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；及び
（ｇ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
或いは、２個のＲ２基がそれらが結合している炭素とともに、Ｃ３−６シクロアルキル又は４員、５員若しくは６員複素環を形成しており；
或いは、ＷのＲ２及びＲａがそれらが結合している炭素及び／又は窒素原子とともに、４員、５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ３の各場合が水素であり；
Ｒ４が、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化２】
2020515528.tif 000066
［式中、
ｍは１、２、又は３であり；ｎは１又は２であり；ｐは０又は１であり；
Ｒは、
（ａ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ及び（３）複素環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｆ）（ｉ）ハロゲン及び（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒａは、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン及び（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）−ＯＨ及び（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。］
【請求項１０】
ｍが１又は２であり；ｎが１であり；ｐが０又は１であり；
Ｒが、
（ａ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｅ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒａが、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン及び（ｃ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合が独立に、（ａ）水素、（ｂ）−ＯＨ及び（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記式（Ｉｂ）を有する請求項９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化３】
2020515528.tif 000067
［式中、
ｍは１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）１〜２個の−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される。］；
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択される。］
【請求項１２】
ｍが２であり；
Ｒが、（ａ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３及び（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１が、（ａ）水素、（ｂ）−Ｆ及び（ｃ）−Ｃｌからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合が水素である、請求項１１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記式（Ｉｃ）を有する請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化４】
2020515528.tif 000068
［式中、
ｎは１又は２であり；ｐは０又は１であり；ｑは０、１又は２であり；ｒは１又は２であり；ｔは０、１又は２であり；
ＷはＮ又はＣＲａであり；但し、ＷがＮである場合、ｐは０であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。］
【請求項１４】
ｎが１又は２であり；ｐが０又は１であり；ｑが０であり；ｒが１又は２であり；ｔが０、１又は２であり；
ＷがＮ又はＣＲａであり；但し、ＷがＮである場合、ｐは０であり；
Ｒが、
（ａ）水素、
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合が水素であり；
Ｒ１の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合が独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合が水素である、請求項１３に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
下記式（Ｉｄ）を有する請求項１３に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化５】
2020515528.tif 000069
［式中、
ｒは１又は２であり；ｔは１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択される。］
【請求項１６】
下記式（Ｉｅ）を有する請求項１３に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化６】
2020515528.tif 000070
［式中、
ｎは１又は２であり；ｐは０又は１であり；ｒは１又は２であり；ｔは０、１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。］
【請求項１７】
下記式（Ｉｆ）を有する請求項１６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化７】
2020515528.tif 000071
［式中、
ｒは１又は２であり；ｔは０、１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は水素であり；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は水素である。］
【請求項１８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（２−（スルファモイルアミノ）エトキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−（Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（４−（Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
Ｎ−｛２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］エチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド、
２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド、
２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド、
２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド、
４−［２−（カルバモイルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（｛４−［Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）アセトアミド、
２−［（４−｛Ｎ−［（１Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−（｛４−［Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド、
４−｛２−［カルバモイル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］アセトアミド、
２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］アセトアミド、
４−［３−（カルバモイルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
２−（｛４−［Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］エチル｝−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
４−［（アゼチジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−｛２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
２−（｛４−［Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−［２−（スルファモイルアミノ）エトキシ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］エチル｝−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（３−スルファモイルプロポキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｒ）−１−スルファモイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−１−スルファモイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−｛２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］エチル｝プロパンアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（２−スルファモイルエトキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−｛１−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−｛シス−３−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］シクロブチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛トランス−３−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］シクロブチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛シス−３−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］シクロブチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−｛１−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−３−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド、
メチル｛２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］エチル｝カーバメート、
４−｛［シス−３−（カルバモイルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［シス−３−（スルファモイルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエトキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエトキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−［（１−スルファモイルピペリジン−４−イル）オキシ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−｛（２Ｒ）−１−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−３−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−３−ヒドロキシプロパン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［（２Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）アゼチジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］−３−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛トランス−３−［（４−｛Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ］シクロブチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
４−｛［トランス−３−（カルバモイルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［（２Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［１−（ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル］メトキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、及び
Ｎ−［（７Ｓ）−４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
不活性担体及び請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項２０】
ＩＤＯ関連の疾患若しくは障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
哺乳動物対象でのＩＤＯ関連の疾患若しくは障害の治療又は予防方法であって、当該対象者に対して、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
哺乳動物対象でのＩＤＯ関連の疾患若しくは障害の治療方法であって、当該対象者に対して、別の抗がん剤と組み合わせて、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記ＩＤＯ関連の疾患若しくは障害が、がん、ウィルス感染、ＨＣＶ感染、抑鬱、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植及び自己免疫疾患である、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸、精巣、腎臓、頭頸部のがん、リンパ腫、白血病及びメラノーマである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬で使用される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質であるナイアシン及び神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要な必須アミノ酸である。酵素インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、Ｌ−トリプトファンのＮ−ホルミル−キヌクレニンへの分解における第１の律速段階を触媒する。ヒト細胞において、ＩＤＯ活性から生じるＴｒｐの欠乏は、顕著なγ−インターフェロン（ＥＦＮ−γ）誘発性抗菌エフェクター機序である。ＩＦＮ−γ刺激がＩＤＯの活性化を誘発し、それによってＴｒｐの欠乏が生じることで、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）及びクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）などのＴｒｐ依存性細胞内病原体の増殖が停止する。ＩＤＯ活性は、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有し、ＩＤＯ誘発が同種腫瘍の拒絶時にイン・ビボで認められており、それは、腫瘍拒絶プロセスでのこの酵素についての可能な役割を示している（Ｄａｕｂｅｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ，  １９９９，  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ，  ４６７：５１７−２４；Ｔａｙｌｏｒ，  ｅｔ  ａｌ，  １９９１，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，  ５：２５１６−２２）。
【０００２】
末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と共培養したＨｅＬａ細胞が、ＩＤＯ活性の上昇により免疫抑制表現型を獲得することが認められている。インターロイキン−２（ＩＬ２）による処理時のＰＢＬ増殖の低下は、ＰＢＬによるＩＦＮ−γ分泌に応答して腫瘍細胞によって放出されるＩＤＯから生じると考えられた。この効果は、特異的ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−トリプトファン（ＩＭＴ）による処理によって無効となった。腫瘍細胞におけるＩＤＯ活性が抗腫瘍応答を障害する作用を有し得ることが提案されている（Ｌｏｇａｎ，  ｅｔ  ａｌ，  ２００２，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０５：４７８−８７）。
【０００３】
いくつかの系統の証拠が、ＩＤＯが免疫寛容の誘発に関与することを示唆している。哺乳動物妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染及び自己免疫疾患の研究により、ＩＤＯを発現する細胞がＴ細胞応答を抑制し、耐性を促進し得ることが明らかになっている。感染、悪性腫瘍、自己免疫疾患及びＡＩＤＳなどの細胞免疫活性化に関連する疾患及び障害で、並びに妊娠時に、Ｔｒｐ異化の促進が認められている。例えば、ＩＦＮ類のレベル上昇及び尿中Ｔｒｐ代謝産物レベル上昇が自己免疫疾患で認められており；自己免疫疾患で生じるＴｒｐの全身若しくは局所欠乏が変性及びこれら疾患の消耗性症状に関係し得ることが想定されている。この仮説を裏付けるものとして、高レベルのＩＤＯが関節炎関節の滑液から単離された細胞で認められた。ＩＦＮ類はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）患者でも上昇し、ＩＦＮレベル上昇が予後悪化に関連している。従って、ＩＤＯがＨＩＶ感染によって慢性的に誘発され、日和見感染によってさらに増加すること、そして慢性的Ｔｒｐ喪失が悪液質、認知症及び下痢及び恐らくはＡＩＤＳ患者の免疫抑制に関与する機序を開始することが提案されている（Ｂｒｏｗｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ，  ２９４：４２５−３５）。このためには、ＩＤＯ阻害が、ウィルス特異的Ｔ細胞のレベルを高め、同時に、ＨＩＶのマウスモデルにおけるウィルス感染したマクロファージ数を減らし得ることが最近明らかになっている（Ｐｏｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：２３８２−９０）。
【０００４】
ＩＤＯは、子宮での胎児拒絶を予防する免疫抑制プロセスにおいて役割を有すると考えられている。４０年以上前に、組織移植免疫学によって予測されるものがあるにも拘わらず、妊娠時に、遺伝的に全く異なる哺乳動物胎仔が生存することが認められた（Ｍｅｄａｗａｒ，  １９５３，  Ｓｙｍｐ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  ７：３２０−３８）。
【０００５】
母体及び胎仔の解剖学的分離及び胎仔の抗原未熟性は、胎仔同種移植片生存を完全には説明できない。最近では、母体の免疫寛容に注目が集まっている。ＩＤＯがヒト合胞体栄養細胞によって発現され、全身トリプトファン濃度が正常妊娠時に低下することから、母体−胎仔界面でのＩＤＯ発現が、胎仔同種移植片の免疫拒絶を防止するのに必要であると仮定された。この仮説を調べるため、妊娠マウス（同系又は同種胎仔を有する）をＩＭＴに曝露させ、全ての同種受胎の急速なＴ細胞誘発拒絶が認められた。従って、トリプトファンを異化することで、哺乳動物受胎産物はＴ細胞活性を抑制するように思われ、拒絶に対して自身を防御し、マウス妊娠時のトリプトファン異化の遮断によって、母親のＴ細胞が胎仔同種移植片拒絶を誘発できるようになる（Ｍｏａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８１：１１９１−３）。
【０００６】
ほとんどのヒト腫瘍がＩＤＯを構成的に発現し、免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現が前免疫マウスによる拒絶を防止するという所見から、ＩＤＯによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫耐性機序についてのさらなる証拠が得られている。この効果には、腫瘍部位での特異的Ｔ細胞の蓄積不足が伴い、ＩＤＯ阻害剤によるマウスの全身処理によって、顕著な毒性なしに部分的に戻すことができる。そうして、がん患者のワクチン接種治療の効力が、ＩＤＯ阻害剤の同時投与によって改善される可能性があることが提案された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３,  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  ９：１２６９−７４）。ＩＤＯ阻害剤である１−ＭＴが、化学療法剤と協同して、マウスにおける腫瘍増殖を低下させ得ることも明らかになっており、それは、ＩＤＯ阻害が従来の細胞傷害性療法の抗腫瘍活性も促進し得ることを示唆するものである（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  １１：３１２−９）。
【０００７】
腫瘍に対する免疫無応答性に寄与する一つの機序は、寛容原性宿主ＡＰＣによる腫瘍抗原の提示である可能性がある。ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）及びＣＣＲ６を同時発現し、Ｔ細胞増殖を阻害したヒトＩＤＯ発現抗原提示細胞（ＡＰＣ）のサブセットも、報告されている。成熟及び未成熟の両方のＣＤ１２３陽性樹状細胞がＴ細胞活性を抑制し、このＩＤＯ抑制活性は１ＭＴによって遮断された（Ｍｕｎｎ，  ｅｔ  ａｌ，  ２００２，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９７：１８６７−７０）。マウス腫瘍流入領域リンパ節（ＴＤＬＮ）が免疫抑制レベルのＩＤＯを構成的に発現する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のサブセットを含むことも示されている。リンパ節細胞の０．５％しか含まないにも拘わらず、イン・ビトロで、これらのｐＤＣは、ｐＤＣ自体によって提供される抗原に対するＴ細胞応答を強力に抑制し、さらには支配的に、抑制不能ＡＰＣによって提供された第三者抗原に対するＴ細胞応答を抑制した。ｐＰＣの群内では、機能性ＩＤＯ介在抑制因子活性の大半が、Ｂ系統マーカーＣＤ１９を同時発現するｐＤＣの新たなサブセットによって分けられている。そうして、ＴＤＬＮにおけるｐＤＣによるＩＤＯ介在抑制により、宿主抗腫瘍Ｔ細胞応答を強力に抑制する局所微小環境が生じると仮定された（Ｍｕｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ，  １１４（２）：２８０−９０）。
【０００８】
ＩＤＯは、トリプトファン、セロトニン及びメラトニンのインドール部分を分解し、総称してキヌレニン類として知られる神経活性及び免疫調節性代謝物の産生を開始する。トリプトファンを局所的に欠乏させ、アポトーシス促進性キヌレニンを増加させることで、樹状細胞（ＤＣ）によって発現されるＩＤＯは、Ｔ細胞増殖及び生存に大きく影響し得る。ＤＣにおけるＩＤＯ誘発が、制御性Ｔ細胞によって駆動される欠失耐性の共通の機序であると考えられる。そのような寛容原性応答は、各種の生理病理的状態で動作すると予想できることから、トリプトファン代謝及びキヌレニン産生は、免疫系と神経系の間の非常に重要なインターフェースを代表するものであると考えられる（Ｇｒｏｈｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ，  ２００３，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２４：２４２−８）。持続的免疫活性化の状態では、遊離血清Ｔｒｐの利用性が低下し、セロトニン産生低下の結果として、セロトニン作動性機能も影響され得る（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １０：１５８１−９１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄａｕｂｅｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ，  １９９９，  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ，  ４６７：５１７−２４
【非特許文献２】Ｔａｙｌｏｒ，  ｅｔ  ａｌ，  １９９１，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，  ５：２５１６−２２
【非特許文献３】Ｌｏｇａｎ，  ｅｔ  ａｌ，  ２００２，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０５：４７８−８７
【非特許文献４】Ｂｒｏｗｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ，  ２９４：４２５−３５
【非特許文献５】Ｐｏｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：２３８２−９０
【非特許文献６】Ｍｅｄａｗａｒ，  １９５３，  Ｓｙｍｐ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  ７：３２０−３８
【非特許文献７】Ｍｏａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８１：１１９１−３
【非特許文献８】Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３,  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  ９：１２６９−７４
【非特許文献９】Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  １１：３１２−９
【非特許文献１０】Ｍｕｎｎ，  ｅｔ  ａｌ，  ２００２，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９７：１８６７−７０
【非特許文献１１】Ｍｕｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ，  １１４（２）：２８０−９０
【非特許文献１２】Ｇｒｏｈｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ，  ２００３，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２４：２４２−８
【非特許文献１３】Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １０：１５８１−９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
免疫抑制、腫瘍抵抗性及び／又は拒絶、慢性感染、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（悪液質、認知症及び下痢などのその徴候を含む）、自己免疫疾患若しくは障害（例えば、関節リウマチ）、及び免疫耐性及び子宮での胎仔拒絶の防止におけるＩＤＯの役割を示す実験データを考慮すると、ＩＤＯ活性を阻害することによりトリプトファン分解の抑制を目的とする治療薬が望まれる。ＩＤＯの阻害剤を用いて、Ｔ細胞を活性化することができることから、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍若しくはＨＩＶなどのウィルスによって抑制された場合にＴ細胞活性化を促進することができる。ＩＤＯの阻害は、神経若しくは神経精神疾患若しくは障害、例えば抑鬱患者の重要な治療戦略でもあり得る。本明細書に開示の化合物は、ＩＤＯ関連疾患の可能な治療若しくは予防で有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書では、ＩＤＯ酵素の阻害剤である式（Ｉ）の新規化合物が開示される。本明細書では、ＩＤＯ関連の疾患若しくは障害の可能な治療若しくは予防におけるこれら化合物の使用も開示される。本明細書では、１以上の当該化合物を含む組成物も開示される。本明細書では、ＩＤＯ関連の疾患若しくは障害の可能な予防若しくは治療でのこれら組成物の使用も開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【化１】
2020515528.tif 000003
【００１３】
式中、
ｍは０、１、２、３又は４であり；ｎは１、２、又は３であり；ｐは０、１、２又は３であり；
Ｗは、（ａ）−ＣＲａＲｂ−及び（ｂ）−ＮＲａ−から選択され；各Ｒａ及びＲｂは独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン及び（ｃ）−ＯＨ若しくはハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、（ｉｉ）ハロゲン、及び（ｉｉｉ）−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ、（３）−Ｏ−メチル、（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、（５）−ＣＮ、（６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル及び（７）複素環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｖｉ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い４員、５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；
（ｇ）（ｉ）オキソ、（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル及び（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ４−５シクロアルケニル；及び
（ｈ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）オキソ及び（ｉｖ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い４員、５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）１〜３個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、及び（ｅ）１〜３個のハロゲンで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）−ＯＨ及び（ｄ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
或いは、２個のＲ２基がそれらが結合している炭素とともに、Ｃ３−６シクロアルキル又は４員、５員若しくは６員複素環を形成しており；
或いは、ＷのＲ２及びＲａがそれらが結合している炭素及び／又は窒素原子とともに、４員、５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ１−６アルキル及び（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、
ｍは１又は２であり；ｎは１又は２であり；ｐは０、１又は２であり；
Ｗは、（ａ）−ＣＲａＲｂ−及び（ｂ）−ＮＲａ−から選択され；Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ、（３）−Ｏ−メチル及び（４）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｇ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）オキソ及び（ｉｖ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い４員、５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、及び（ｃ）−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
或いは、２個のＲ２基がそれらが結合している炭素とともに、Ｃ３−６シクロアルキル又は４員、５員若しくは６員複素環を形成しており；
或いは、ＷのＲ２及びＲａがそれらが結合している炭素及び／又は窒素原子とともに、４員、５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００１５】
上記化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）１〜３個の−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ及び（３）複素環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；及び
（ｇ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル及び（ｉｉｉ）オキソからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００１６】
上記化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒは、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される５員若しくは６員の複素環であり；前記５員若しくは６員の複素環は、（ｉ）Ｃ１−６アルキル及び（ｉｉ）オキソからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【００１７】
上記化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択される。
【００１８】
上記化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択される。
【００１９】
上記化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２０】
上記化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、ｍは１又は２であり；ｎは１であり；ｐは０、１又は２であり；
Ｗは、（ａ）−ＣＲａＲｂ−及び（ｂ）−ＮＲａ−から選択され；Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ｉ）水素及び（ｉｉ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）１〜３個の−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキル；
（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）１〜３個の−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；及び
（ｇ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
或いは、２個のＲ２基がそれらが結合している炭素とともに、Ｃ３−６シクロアルキル又は４員、５員若しくは６員複素環を形成しており；
或いは、ＷのＲ２及びＲａがそれらが結合している炭素及び／又は窒素原子とともに、４員、５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ３の各場合は水素であり；
Ｒ４は、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２１】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩である。
【化２】
2020515528.tif 000004
【００２２】
式中、
ｍは１、２、又は３であり；ｎは１又は２であり；ｐは０又は１であり；
Ｒは、
（ａ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ及び（３）複素環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｆ）（ｉ）ハロゲン及び（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒａは、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン及び（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）−ＯＨ及び（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００２３】
式（Ｉａ）の化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、
ｍは１又は２であり；ｎは１であり；ｐは０又は１であり；
Ｒは、
（ａ）（ｉ）−ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｅ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択され；
Ｒａは、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン及び（ｃ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素、（ｂ）−ＯＨ及び（ｃ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２４】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉｂ）を有するか、その薬学的に許容される塩である。
【化３】
2020515528.tif 000005
【００２５】
式中、
ｍは１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒｃ［ｑは０又は１であり；Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）１〜２個の−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される。］；
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択される。
【００２６】
式（Ｉｂ）の化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、
ｍは２であり；
Ｒは、（ａ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３及び（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、（ａ）水素、（ｂ）−Ｆ及び（ｃ）−Ｃｌからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は水素である。
【００２７】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｃ）を有するか、その薬学的に許容される塩である。
【化４】
2020515528.tif 000006
【００２８】
式中、
ｎは１又は２であり；ｐは０又は１であり；ｑは０、１又は２であり；ｒは１又は２であり；ｔは０、１又は２であり；
ＷはＮ又はＣＲａであり；但し、ＷがＮである場合、ｐは０であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００２９】
式（Ｉｃ）の化合物の１実施形態、又はその薬学的に許容される塩において、
ｎは１又は２であり；ｐは０又は１であり；ｑは０であり；ｒは１又は２であり；ｔは０、１又は２であり；
ＷはＮ又はＣＲａであり；但し、ＷがＮである場合、ｐは０であり；
Ｒは、
（ａ）水素、
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は水素であり；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は水素である。
【００３０】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉｄ）を有するか、その薬学的に許容される塩である。
【化５】
2020515528.tif 000007
【００３１】
式中、
ｒは１又は２であり；ｔは１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択される。
【００３２】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｅ）を有するか、その薬学的に許容される塩である。
【化６】
2020515528.tif 000008
【００３３】
式中、
ｎは１又は２であり；ｐは０又は１であり；ｒは１又は２であり；ｔは０、１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−６アルキル及び（３）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｄＲｅ［Ｒｄ及びＲｅのそれぞれは独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。］；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨで置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００３４】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｆ）を有するか、その薬学的に許容される塩である。
【化７】
2020515528.tif 000009
【００３５】
式中、
ｒは１又は２であり；ｔは０、１又は２であり；
Ｒは、
（ａ）水素；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｃ［Ｒｃは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（１）ハロゲン及び（２）−ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル及びチアゾリルから選択される５員若しくは６員の複素環
からなる群から選択される。］；
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各場合は水素であり；
Ｒ１の各場合は独立に、（ａ）水素及び（ｂ）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２の各場合は水素である。
【００３６】
１実施形態において、本明細書で開示の化合物は、実施例１〜６７で例示の化合物からなる群から選択されるか、その薬学的に許容される塩である。
【００３７】
本明細書では、式Ｉ、（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も開示される。
【００３８】
本明細書では、ＩＤＯを式Ｉ、（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害する方法も開示される。
【００３９】
本明細書では、患者における免疫抑制の阻害方法であって、当該患者に、有効量の式Ｉ、（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も開示される。
【００４０】
本明細書では、患者におけるがん、ウィルス感染、抑鬱、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植拒否反応又は自己免疫疾患の治療方法であって、当該患者に、有効量の式Ｉ、（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も開示される。
【００４１】
本明細書では、患者におけるメラノーマの治療方法であって、当該患者に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も開示される。
【００４２】
本明細書ではさらに、治療法で使用される、式Ｉ、（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も開示される。１実施形態において、本明細書では、治療法で使用される医薬の製造のための、式Ｉ、（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、炭素原子数２〜１２で、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する分岐及び直鎖の両方の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い。そのような基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エンイル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する本明細書で定義のアルケニル基を指す。
【００４４】
「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、より具体的には１〜１２個の炭素原子の分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００４５】
そのような基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルならびにイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、及びイソヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い。「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する本明細書で定義のアルキル基を指す。
【００４６】
「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子、又はより具体的には６〜１０個の環炭素原子を含む芳香族単環式若しくは多環式環部分を指す。単環式アリール環には、フェニルなどがあるが、それに限定されるものではない。多環式環には、ナフチル及びフェニルにおいてＣ５−７シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニル環に縮合している二環式環などがあるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い。結合は、いずれの環のいずれの炭素原子を介したものであっても良い。
【００４７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、別段の断りがない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００４８】
「複素環」又は「複素環式」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子及び少なくとも１個の環炭素原子を有する、飽和、部分不飽和又は芳香族環部分を指す。１実施形態において、前記ヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素である。複数のヘテロ原子を含む複素環は、異なるヘテロ原子を含むことができる。複素環部分には、単環式及び多環式（例えば、二環式）の両方の環部分が含まれる。二環式環部分には、縮合、スピロ環及び架橋二環式環などがあり、いずれの環でも１以上のヘテロ原子を含み得る。分子の残りの部分に結合した環は、ヘテロ原子を含むことができるか、含むことができない、二環式複素環のどちらの環も、飽和、部分不飽和又は芳香族であることができる。その複素環は、環炭素原子、環酸素原子又は環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。複素環の非限定的な例を下記に記載する。
【００４９】
１実施形態において、部分不飽和及び芳香族４〜７員単環式複素環部分には、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキソイミダゾリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル及びトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
１実施形態において、飽和４〜７員単環式複素環部分には、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、及びテトラヒドロチオフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、飽和４〜７員単環式複素環はアゼチジニルである。
【００５１】
複素環基は、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い。
【００５２】
「置換されていても良い」は、「置換されていないか置換されている」を指すことから、本明細書に記載の一般構造式は、指定の適宜の置換基を含む化合物並びに適宜の置換基を含まない化合物を包含する。各置換基は独立に、それがある都度、一般構造式の定義の範囲内で定義される。
【００５３】
多形
式（Ｉ）の化合物（その塩又は溶媒和物を含む）は、結晶型、非結晶型、又はそれらの混合物で存在することができる。ある化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、多形を示すこともある、即ち異なる結晶型となることができる。これらの異なる結晶型は、代表的には「多形体」として知られる。多形体は、同一の化学組成を有するが、充填、幾何配置及び結晶固体の他の記述的特性において異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性及び溶解特性などの異なる物理特性を有し得る。多形体は代表的には、異なる融点、ＩＲスペクトラム及びＸ線粉末回折パターンを示し、これらは全て同定に用いることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶化／再結晶で使用される条件を変更又は調節することで、異なる多形体を製造可能であることは、当業者であれば理解するであろう。
【００５４】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
本発明には、式（Ｉ）の化合物の各種異性体が含まれる。「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理特性及び／又は化学特性において異なる化合物を指す。構造的相違は、構成におけるもの（幾何異性体）、又は偏光面を回転させる能力におけるもの（立体異性体）であることができる。
【００５５】
立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有し得るものであり、混合物（ラセミ混合物など）として、又は個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体型は、それらの混合物を含めて、本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物が二重結合を含む場合、置換基がＥ配置又はＺ配置であることができる。式（Ｉ）の化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス配置又はトランス配置を有することができる。全ての互変異型も包含されるものである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の不斉原子（例えば、炭素）は、ラセミ混合物で存在し得るか、エナンチオマー豊富であることができ、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置である。ある種の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置で、少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、又は少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。可能であれば、不飽和二重結合を有する原子での置換基は、シス−（Ｚ）型又はトランス−（Ｅ）型で存在することができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異体又はそれらの混合物のうちの一つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物として存在することができる。
【００５８】
得られる異性体の混合物は、構成成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な若しくは実質的に純粋な幾何異性体若しくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００５９】
実施例の最終化合物又は中間体の得られるラセミ体は、公知の方法によって、例えば光学活性な酸若しくは塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩の分離と、光学活性な酸性若しくは塩基性化合物を放出することによって、光学対掌体に分割することができる。特に、そうして、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンジル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ′−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸で形成された酸の分別結晶により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ体化合物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割できる。
【００６０】
本明細書に記載の化合物の一部は、水素の結合箇所が異なって存在することができ、それは互変異体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性に従って、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基を形成し得る（エノール型）。ケト及びエノールの両方の型は、個々に並びにそれらの混合物で、本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
同位体変化
式（Ｉ）の化合物は、非標識形態、並びに同位体標識形態を含む。同位体標識化合物は、１以上の原子が特定の原子質量又は質量数を有する原子によって置き換わっている以外は、本明細書で提供の式によって描かれる構造を有する。本明細書に開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ（即ち、重水素又は「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどがある。本発明は、本明細書で定義の各種同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃが存在するもの、又は非放射性同位体、例えば２Ｈ及び１３Ｃが存在するものを包含する。そのような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃ使用）、反応速度論試験（例えば２Ｈ又は３Ｈ使用）、検出技術若しくは画像技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例えば薬物若しくは基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用である。特に、陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎによる置換が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験には特に望ましい可能性がある。
【００６２】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来技術によって製造することができる。さらに、相対的に重い同位体、特には重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換は、相対的に大きい代謝安定性から得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期増加又は必要用量の低減又は治療指数の改善を提供し得る。
【００６３】
薬学的に許容される塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基若しくは酸、例えば無機若しくは有機塩基及び無機若しくは有機酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム又はナトリウム塩などがある。固体形態での塩は、複数の結晶構造で存在し得るものであり、水和物の形態でもあり得る。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級及び３級アミン、置換アミン、例えば天然置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば無機及び有機酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩などがある。特定の実施形態には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸などがある。本明細書で使用される場合、本明細書に開示の化合物に言及する場合、それが薬学的に許容される塩も含むことを意味することは明らかである。
【００６５】
使用方法
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本明細書に開示の化合物は、有効量の化合物を投与することにより、酵素の調節が必要な細胞又は個体でのＩＤＯの活性を阻害するのに用いることができる可能性がある。本明細書では、組織、生存生物、又は細胞培養などのＩＤＯを発現する細胞を含む系でのトリプトファンの分解を阻害する方法がさらに開示される。一部の実施形態において、本発明は、有効量の本発明で提供の化合物又は組成物を投与することで、哺乳動物での細胞外トリプトファンレベルを変える（例えば、上昇させる）方法を提供する。トリプトファンレベル及びトリプトファン分解の測定方法は、当業界では常法である。
【００６６】
本明細書では、有効量の本明細書で記載の化合物又は組成物を患者に投与することで、患者におけるＩＤＯ介在免疫抑制などの免疫抑制を阻害する方法も開示される。ＩＤＯ介在免疫抑制は、例えば、がん、腫瘍増殖、転移、ウィルス感染、ウィルス複製などに関連していた。
【００６７】
さらに、本明細書中には、処置を必要とする個体に、有効量若しくは有効用量の本明細書で開示の化合物又はその医薬組成物を投与することによる、個体（例えば、患者）におけるＩＤＯの活性又は発現（例えば、異常活性、及び／又は、過剰発現）が関連する疾患の疾患の治療方法も開示されている。疾患の例には、ＩＤＯ酵素の発現又は活性（例えば、過剰発現又は異常活性）と直接又は間接に関連している可能性がある全ての疾患、障害又は状態などがあり得る。ＩＤＯ関連の疾患には、酵素活性を調節することによって予防、改善又は治療され得る全ての疾患、障害又は状態も包含され得る。ＩＤＯ関連の疾患の例としては、がん、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ及びＨＣＶ）、抑鬱、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病及びハンチントン病）、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶反応）及び自己免疫疾患（例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓｏｒ）などがある。本明細書における方法で治療可能ながんの例には、大腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、脳腫瘍、卵巣がん、子宮頚がん、精巣がん、腎臓がん、頭頚部がん、リンパ腫、白血病及びメラノーマなどがある。本発明の化合物は、肥満及び虚血の治療においても有用であり得る。本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、イン・ビトロ、エクス・ビボ又はイン・ビボでの細胞を指すものである。一部の実施形態において、エクス・ビボ細胞は、哺乳動物のような生物体から切除された組織検体の一部であり得る。一部の実施形態において、イン・ビトロ細胞は、細胞培地中の細胞であり得る。一部の実施形態において、イン・ビボ細胞は、哺乳動物のような生物体で生存している細胞である。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「接触させる（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、示されている部分をイン・ビトロ系又はイン・ビボ系で一緒にすることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本明細書で開示の化合物と「接触させる」には、本発明の化合物を個体又は患者（例えば、ヒト）に投与すること、並びに、例えば、本発明の化合物をＩＤＯ酵素を含む細胞調製物又は精製された細胞調製物を含むサンプルに導入することが包含される。
【００６９】
本明細書中で開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される対象者は、一般に、哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）である。対象者は、さらに、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類及び鳥類も指す。１実施形態において、当該対象者は、ヒトである。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、ＩＤＯ酵素活性が関連し得る疾患又は障害の進行を遅らせること、中断させること、静止させること、抑制すること及び停止させることであり得る全てのプロセスを表す。該用語は、疾患又は障害の全ての症状を完全に除去することを必ずしも示すものではない。該用語には、上記状態の潜在的な予防的療法、特に、そのような疾患又は障害に罹患しやすい対象者における上記状態の潜在的な予防的療法も包含される。
【００７１】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」という用語は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及びそれらの組成物を対象者に与えることを包含するものと理解されるべきである。
【００７２】
対象者に投与される化合物の量は、その対象者においてＩＤＯ酵素の活性を阻害するだけの量である。１実施形態において、化合物の量は、「有効量」であることができ、この場合、当該化合物は、研究者、獣医、医師その他の臨床家が追求する、組織、系、動物又はヒトの生理応答又は医学的応答を誘発させる量で投与される。有効量は、化合物の投与に関連する毒性及び安全性を必ずしも考慮しない。当業者が、有効量の本明細書で開示の化合物又はその薬学的に許容される塩により、現在その障害に苦しんでいる対象者を治療することによって、又は、当該障害に苦しめられる可能性がある対象者を予防的に治療することによって、ＩＤＯ酵素活性関連の生理的障害に影響を及ぼし得るということは明らかである。
【００７３】
化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効能、効力及び／又は半減期を考慮して）；選択される投与経路；治療対象の状態；治療対象の状態の重度；治療対象者の年齢、身長、体重及び健康状態；治療対象者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子に応じて変わり、当業者が常法で決定することができる。
【００７４】
本明細書で開示の化合物は、経口投与及び非経口投与などの任意の好適な経路で投与することができる。非経口投与は代表的には、注射又は注入によるものであり、静脈、筋肉及び皮下の注射又は注入などがある。
【００７５】
本明細書で開示の化合物は、１回で投与することができるか、複数の用量を所与の期間にわたって投与間隔を変化させて投与する投与法に従って投与することができる。例えば、用量を、１日当たり、１回、２回、３回又は４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、又は、所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本明細書で開示の化合物に関する好適な投与法は、吸収、分布及び半減期などの当業者が測定し得る当該化合物の薬物動態特性によって決まる。さらに、本明細書で開示の化合物に関する好適な投与法（そのような投与法で投与される期間を包む）は、治療対象の疾患若しくは状態、治療対象の疾患若しくは状態の重度、治療対象者の年齢及び健康状態、治療対象者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの当業者の知識と経験の範囲内にある要素によって決まる。さらに、当該投与法に対する個々の対象者の応答を考慮して、又は、時間の経過とともに個々の対象者が変更を必要とする場合、好適な投与法を調節することが必要であり得ることは当業者には明らかである。代表的な１日用量は、選択された特定の投与経路に応じて変動し得る。体重約７０ｋｇのヒトに対する経口投与の場合の代表的な１日用量は、約０．１ｍｇ〜約２ｇ、さらに特定的には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、又は、一層さらに特定的には、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明の１実施形態は、処置を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＩＤＯ酵素活性関連の疾患又は障害を治療する方法を提供する。１実施形態において、ＩＤＯ酵素関連の該疾患又は障害は、細胞増殖性障害である。
【００７７】
１実施形態において、本明細書では、治療法における式（Ｉ）の化合物の使用が開示される。当該化合物は、対象者に有効量の該化合物を投与することを含む、ＩＤＯ酵素の活性を阻害することが必要な対象者（例えば、哺乳動物）においてＩＤＯ酵素の活性を阻害する方法において有用であり得る。
【００７８】
１実施形態において、本明細書では、開示されているのは、ＩＤＯ酵素活性関連の疾患又は障害の可能な治療で使用される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が開示される。
【００７９】
組成物
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量の指定化合物を含む製剤、並びに、指定量の指定化合物の組合せから直接に又は間接に生じる任意の製剤を包含するものである。そのような用語は、式Ｉ、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む製剤を包含するものである。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物及び１以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と混合することによって作られる組成物を包含する。「薬学的に許容される」は、担体又は賦形剤が、本明細書で開示の化合物及び組成物の他の成分と適合性であることを意味する。
【００８０】
１実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む組成物が開示される。当該組成物は、粉剤又はシロップなどのバルク形態（有効量の本発明化合物を抽出してから、対象者に投与することができる）で調製及び包装することができる。或いは、該組成物は、単位製剤（各物理的に分離された単位が有効量の式（Ｉ）の化合物を含む。）で調製及び包装することができる。単位製剤で調製された場合、本発明の組成物は代表的には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩約０．１ｍｇ〜２ｇ、又は、さらに具体的には０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、又は、さらにより具体的には０．２ｍｇ〜１００ｍｇを含む。
【００８１】
本明細書で開示の化合物及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤は、代表的には、所望の投与経路によって対象者に投与するように適合させた製剤とされる。例えば、製剤には、（１）経口投与に適合させた製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸薬、トローチ、粉剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、液剤、乳濁液、サシェ剤、及びカシェ剤）；及び（２）非経口投与に適合させた製剤（例えば、無菌の液剤、懸濁液及び再生用粉末）などがある。好適な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、選択された特定の製剤に応じて変化する。さらに、好適な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、組成物で果たし得る特定の機能を得るべく選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、均一製剤の製造を促進する能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、安定な製剤の製造を促進する能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、対象者に投与したら、身体のある臓器若しくは部分から、身体の別の臓器若しくは部分に、本明細書で開示の化合物を運搬又は輸送するのを促進する能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力に関して選択することができる。
【００８２】
好適な薬学的に許容される賦形剤には、次の種類の賦形剤：希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増量剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿展剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、香味マスク剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔ）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤及び緩衝剤などがある。
【００８３】
当業者は、本発明で使用する上で好適な量の好適な薬学的に許容される担体及び賦形剤を選択するための当技術分野における知識及び技術を有している。さらに、薬学的に許容される担体及び賦形剤について記述し、好適な薬学的に許容される担体及び賦形剤を選択する上で有用であり得る、当業者が利用可能な多くのリソースが存在している。例を挙げると、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ」（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及び、「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）などがある。
【００８４】
本発明の組成物は、当業者に知られている技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に使用される幾つかの方法が、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００８５】
１実施形態において、本発明は、有効量の本発明化合物及び希釈剤若しくは増量剤を含む固形経口製剤（例えば、錠剤又はカプセル）に関するものである。好適な希釈剤及び増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、及び第二リン酸カルシウムなどがある。その経口固形製剤は、さらに、結合剤も含み得る。好適な結合剤には、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン並びにセルロース及びその誘導体（例えば、微結晶セルロース）などがある。経口固形製剤は、さらに、崩壊剤も含み得る。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸及びナトリウムカルボキシメチルセルロースなどがある。経口固形製剤は、さらに、滑沢剤を含み得る。好適な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクなどがある。
【００８６】
適切な場合は、経口投与用の単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。その組成物は、さらにまた、例えば、粒子状材料をポリマー若しくはワックスでコーティングするか又はポリマー若しくはワックスで包埋することによって、放出を延長又は持続させるように製造することもできる。
【００８７】
本明細書で開示の化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンなどがある。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成する上で有用な種類の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアンアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋ブロックコポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【００８８】
１実施形態において、本発明は、液体経口製剤に関するものである。経口液剤、例えば、液剤、シロップ及びエリキシル剤は、所定量が、所定量の本明細書で示さの化合物を含有するように単位製剤で調製することができる。シロップは、本発明の化合物を適切に風味を付けた水溶液に溶解させることによって調製することができ；エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、本明細書で開示の化合物を無毒性のビヒクル中に分散させることによって製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、及び、ポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、香味添加剤、例えば、ペパーミントオイル若しくは別の天然甘味料、又は、サッカリン若しくは別の人工甘味料などもまた加えることができる。
【００８９】
１実施形態において、本発明は、非経口投与用組成物に関するものである。非経口投与に適合させた組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質（これは、当該製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする）を含有し得る水系及び非水系の無菌注射液；及び、懸濁剤及び増粘剤を含有し得る水系及び非水系の無菌懸濁液を含む。その組成物は、単一用量又は複数用量の容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアルに入れて提供することができ、そして、使用直前に無菌液体担体（例えば、注射用水）を添加することのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、無菌の粉剤、粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００９０】
組み合わせ
本明細書で開示の化合物は、特定の疾患若しくは状態（例えば、細胞増殖性障害）の予防、治療、管理、改善又はリスク低下で使用される１以上の他の活性薬剤、例えば抗がん剤（これに限定されるものではない）と組み合わせて使用することができる。１実施形態において、本明細書で開示の化合物を、本明細書で開示の化合物が有効である特定の疾患若しくは状態の予防、治療、管理、改善又はリスク低下において使用するために１以上の他の抗がん剤と組み合わせる。そのような他の活性薬剤は、それに関して一般的に用いられる経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。
【００９１】
本明細書で開示の化合物を１以上の他の活性薬剤と同時に使用する場合、本明細書で開示の化合物に加えて該他の活性薬剤を含む組成物が想定される。従って、本発明の組成物には、本明細書で開示の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含む組成物も包含される。本明細書で開示の化合物は、１以上の他の治療剤と、同時に、又は、前若しくは後に投与することができる。本明細書で開示の化合物は、同じ投与経路若しくは異なる投与経路によって別々に投与することができるか、他の薬剤（複数）と同じ医薬組成物に含ませて一緒に投与することができる。
【００９２】
組み合わせ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物及び１種類以上の他の活性薬剤を一緒に同じ医薬組成物の中に含む組成物、又は、式（Ｉ）の化合物及び１種類以上の他の治療薬を別々の形態、例えばキットの形態で含む組成物などがある。
【００９３】
本明細書で開示の化合物と第２の活性薬剤の重量比は可変であり、そして、その重量比は各薬剤の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を使用する。従って、例えば、本明細書で開示の化合物を他の薬剤と組み合わせる場合、本明細書で開示の化合物と該他薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００の範囲、例えば、約２００：１〜約１：２００の範囲である。本明細書で開示の化合物と他の活性薬剤の組み合わせも、一般に、上記で記載した範囲内にあるが、いずれの場合にも各活性薬剤の有効用量を使用すべきである。そのような組み合わせにおいては、本明細書で開示の化合物と他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の成分の投与は、他剤（複数）の投与の前、同時又は順次であり得る。
【００９４】
１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種類の他の治療薬を含む、治療において、同時に、別々に又は順次に使用するための組み合わされた調製物としての組成物を提供する。１実施形態では、その治療は、ＩＤＯ酵素活性関連の疾患又は障害の治療である。
【００９５】
１実施形態において、本発明は、２以上の別々の医薬組成物（それらの医薬組成物のうちの少なくとも一つが、式（Ｉ）の化合物を含む）を含むキットを提供する。１実施形態において、該キットは、該複数の組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割された瓶（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｂｏｔｔｌｅ）又は分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）を含む。そのようなキットの例は、代表的には錠剤及びカプセル剤などを包装するのに使用されるブリスタパックである。
【００９６】
本明細書で開示のキットは、異なる剤形、例えば経口及び非経口投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は、別々の組成物を互いに対して投薬量調整するために使用することができる。コンプライアンスを支援するため、本発明のキットには代表的には、投与説明書が添付されている。
【００９７】
本明細書中には、ＩＤＯ酵素活性関連の疾患又は障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用が開示されており、ここで、当該医薬は、別の活性薬剤と一緒に投与するために調製される。本発明は、ＩＤＯ酵素関連の疾患又は障害を治療するための別の活性薬剤の使用であって、該医薬を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する使用も提供する。
【００９８】
本発明は、ＩＤＯ酵素活性関連の疾患又は障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、当該患者を、前もって（例えば２４時間以内に）、別の活性薬剤で治療しておく使用も提供する。本発明は、ＩＤＯ酵素活性関連の疾患又は障害を治療するための別の治療剤の使用であって、当該患者を、前もって（例えば２４時間以内に）、式Ｉ、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物で治療しておく使用も提供する。第２の薬剤は、本明細書で開示の化合物を投与してから、１週間後、数週間後、１ヶ月後又は、数ヶ月後に投与することができる。
【００９９】
１実施形態において、前記他薬剤は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、スムーズンド（ｓｍｏｏｔｈｅｎ）阻害薬、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗薬、レチノイド類、免疫調節薬、例えば抗がんワクチン、ＣＴＬＡ−４拮抗薬、ＬＡＧ−３拮抗薬及びＰＤ−１拮抗薬（これらに限定されるものではない）からなる群から選択される。
【０１００】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬の例には、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって、商品名「ＡＶＡＳＴＩＮ」で販売されている）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（［ｐｏｕｎｄ］）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド；これは、「ＡＧ０１３７３６」としても知られており、そして、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０１／００２３６９に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート；「ＢＭＳ−５８２６６４」としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０６８４７０に記載されている）、パシレオチド（「ＳＯ  ２３０」としても知られており、そして、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１０１９２に記載されている）、及び、ソラフェニブ（商品名「ＮＥＸＡＶＡＲ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬の例には、エトポシド（「ＶＰ−１６」及び「リン酸エトポシド」としても知られており、そして、商品名「ＴＯＰＯＳＡＲ」、「ＶＥＰＥＳＩＤ」及び「ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ」で販売されている）、及び、テニポシド（「ＶＭ−２６」としても知られており、そして、商品名「ＶＵＭＯＮ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
アルキル化剤の例には、５−アザシチジン（商品名「ＶＩＤＡＺＡ」で販売されている）、デシタビン（「ＤＥＣＯＧＥＮ」の商品名で販売されている）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋによって商品名「ＴＥＭＯＤＡＲ」及び「ＴＥＭＯＤＡＬ」で販売されている）、ダクチノマイシン（「アクチノマイシン−Ｄ」としても知られており、そして、商品名「ＣＯＳＭＥＧＥＮ」で販売されている）、メルファラン（「Ｌ−ＰＡＭ」、「Ｌ−サルコリシン」及び「フェニルアラニンマスタード」としても知られており、そして、商品名「ＡＬＫＥＲＡＮ」で販売されている）、アルトレタミン（「ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）」としても知られており、そして、商品名「ＨＥＸＡＬＥＮ」で販売されている）、カルムスチン（商品名「ＢＣＮＵ」で販売されている）、ベンダムスチン（商品名「ＴＲＥＡＮＤＡ」で販売されている）、ブスルファン（商品名「ＢＵＳＵＬＦＥＸ」及び「ＭＹＬＥＲＡＮ」で販売されている）、カルボプラチン（商品名「ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ」で販売されている）、ロムスチン（「ＣＣＮＵ」としても知られており、そして、商品名「ＣｅｅＮＵ」で販売されている）、シスプラチン（「ＣＤＤＰ」としても知られており、そして、商品名「ＰＬＡＴＩＮＯＬ」及び「ＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ」で販売されている）、クロラムブシル（商品名「ＬＥＵＫＥＲＡＮ」で販売されている）、シクロホスファミド（商品名「ＣＹＴＯＸＡＮ」及び「ＮＥＯＳＡＲ」で販売されている）、ダカルバジン（「ＤＴＩＣ」、「ＤＩＣ」及び「イミダゾールカルボキサミド」としても知られており、そして、商品名「ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ」で販売されている）、アルトレタミン（「ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）」としても知られており、そして、商品名「ＨＥＸＡＬＥＮ」で販売されている）、イホスファミド（商品名「ＩＦＥＸ」で販売されている）、プロカルバジン（商品名「ＭＡＴＵＬＡＮＥ」で販売されている）、メクロレタミン（「ナイトロジェンマスタード」、「ムスチン」及び「メクロレタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」としても知られており、そして、商品名「ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ」で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名「ＺＡＮＯＳＡＲ」で販売されている）、チオテパ（「チオホスホアミド」、「ＴＥＳＰＡ」及び「ＴＳＰＡ」としても知られており、そして、商品名「ＴＨＩＯＰＬＥＸ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
抗腫瘍抗生物質の例には、ドキソルビシン（商品名「ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ」及び「ＲＵＢＥＸ」で販売されている）、ブレオマイシン（商品名「ＬＥＮＯＸＡＮＥ」で販売されている）、ダウノルビシン（「ダウオルビシン塩酸塩（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」、「ダウノマイシン」及び「ルビドマイシン塩酸塩」としても知られており、そして、商品名「ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ」で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商品名「ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ」で販売されている）、ミトキサントロン（「ＤＨＡＤ」としても知られており、そして、商品名「ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ」で販売されている）、エピルビシン（商品名「ＥＬＬＥＮＣＥ」で販売されている）、イダルビシン（商品名「ＩＤＡＭＹＣＩＮ」、「ＩＤＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ」で販売されている）、及び、マイトマイシンＣ（商品名「ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
代謝拮抗薬の例には、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名「ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ」で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名「ＡＤＲＵＣＩＬ」で販売されている）、６−チオグアニン（商品名「ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ」で販売されている）、ペメトレキセド（商品名「ＡＬＩＭＴＡ」で販売されている）、シタラビン（「アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）」としても知られており、そして、商品名「ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ」で販売されている）、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（「リポソームＡｒａ−Ｃ」としても知られており、そして、商品名「ＤＥＰＯＣＹＴ」で販売されている）、デシタビン（商品名「ＤＡＣＯＧＥＮ」で販売されている）、ヒドロキシ尿素（商品名「ＨＹＤＲＥＡ」、「ＤＲＯＸＩＡ」及び「ＭＹＬＯＣＥＬ」で販売されている）、フルダラビン（商品名「ＦＬＵＤＡＲＡ」で販売されている）、フロクスウリジン（商品名「ＦＵＤＲ」で販売されている）、クラドリビン（「２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）」としても知られており、そして、商品名「ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ」で販売されている）、メトトレキセート（「アメトプテリン」、「メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）」としても知られており、そして、商品名「ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ」及び「ＴＲＥＸＡＬＬ」で販売されている）、及び、ペントスタチン（商品名「ＮＩＰＥＮＴ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
レチノイド類の例には、アリトレチノイン（商品名「ＰＡＮＲＥＴＩＮ」で販売されている）、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、「ＡＴＲＡ」としても知られており、そして、商品名「ＶＥＳＡＮＯＩＤ」で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、商品名「ＡＣＣＵＴＡＮＥ」、「ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ」、「ＣＬＡＲＡＶＩＳ」、「ＣＬＡＲＵＳ」、「ＤＥＣＵＴＡＮ」、「ＩＳＯＴＡＮＥ」、「ＩＺＯＴＥＣＨ」、「ＯＲＡＴＡＮＥ」、「ＩＳＯＴＲＥＴ」及び「ＳＯＴＲＥＴ」で販売されている）、及び、ベキサロテン（商品名「ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
「ＰＤ−１拮抗薬」は、がん細胞上で発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上で発現したＰＤ−１に結合することをブロックし、好ましくは、がん細胞上で発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞で発現したＰＤ−１に結合することもブロックする化合物又は生物学的分子を意味する。ＰＤ−１及びそのリガンドに関する代替名又は同義語としては、以下のものなどがある：ＰＤ−１については、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１については、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈ；及び、ＰＤ−Ｌ２については、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３。ヒト個体を治療する本発明の治療方法、薬物及び使用のいずれにおいても、ＰＤ−１拮抗薬は、ヒトＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−１に結合するのをブロックし、好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２の両方がヒトＰＤ−１に結合するのをブロックする。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
【０１０７】
本発明の治療方法、薬物及び使用のいずれにおいても有用なＰＤ−１拮抗薬としては、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片などがある。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、そして、ヒト定常領域を包含し得る。一部の実施形態では、そのヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の定常領域からなる群から選択され、そして、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４の定常領域である。一部の実施形態では、該抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′−ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。ＰＤ−１拮抗薬の例には、ペムブロリズマブ（商品名「ＫＥＹＴＲＵＤＡ」で販売されている）、及び、ニボルマブ（商品名「ＯＰＤＩＶＯ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
ヒトＰＤ−１に結合し、そして、本発明の治療方法、薬物及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、及び、ＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【０１０９】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、そして、本発明の治療方法、薬物及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１、及び、ＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬物及び使用におけるＰＤ−１拮抗薬として有用な特異的抗−ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに、ＷＯ２０１３／０１９９０６の、それぞれ、「配列番号２４」及び「配列番号２１」の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体がある。
【０１１０】
本発明の治療方法、薬物及び使用のいずれにおいても有用な別のＰＤ−１拮抗薬には、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、イムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域と融合したＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含む融合タンパク質などがある。ＰＤ−１に特異的に結合するイムノアドヘシンの例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬物及び使用においてＰＤ−１拮抗薬として有用な特異的融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（「Ｂ７−ＤＣＩｇ」としても知られている）を含み、これは、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、そして、ヒトＰＤ−１に結合する。
【０１１１】
別の細胞傷害剤の例には、三酸化ヒ素（商品名「ＴＲＩＳＥＮＯＸ」で販売されている）、アスパラギナーゼ（「Ｌ−アスパラギナーゼ」及び「Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｌ−アスパラギナーゼ」としても知られており、そして、商品名「ＥＬＳＰＡＲ」及び「ＫＩＤＲＯＬＡＳＥ」で販売されている）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
実験の部
以下の実施例は、例示のみを意図したものであり、いかなる形でも本発明を限定するものではない。使用される略称は、当技術分野において慣習的なものであるか、以下の通りである。
【０１１３】
ＡＣＮ：アセトニトリル
℃：摂氏
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：ジメチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ：キログラム
Ｌ：リットル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー及び質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｎｍ：ナノメートル
ｎＭ：ナノモル濃度
Ｎ：規定度
ＭＲ：核磁気共鳴
ＲＴ又はｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１１４】
中間体
中間体Ａ：４−アミノ−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化８】
2020515528.tif 000010
【０１１５】
２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）中のマロノニトリル（１５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を、溶解するまで攪拌した。反応温度を１５℃〜２０℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（３１．３ｇ、４５４ｍｍｏｌ）の水溶液（水４５ｍＬ）を滴下し、環境温度でさらに１６時間攪拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の水溶液（水２５ｍＬ）を加え、温度を２０℃以下に維持しながら、１０Ｎ  ＮａＯＨを加えることで、溶液のｐＨを約１０とした。反応液の温度を３０℃として１時間経過させ、次に３時間還流した。加熱を止め、反応液を終夜で徐々に冷却して室温とした。反応液を氷浴で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを８に調節し、３０分間攪拌した。固体を濾過し、冷水で洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ：１４４（Ｍ＋１）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１５４．５、１４４．３、１３９．８。
【０１１６】
中間体Ｂ：４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２−オキサジアゾール−３−カルビミドイルクロライド
【化９】
2020515528.tif 000011
【０１１７】
４−アミノ−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（５．０９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）及び６Ｎ塩化水素（１７．７８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。全ての固体が溶解するまで、反応混合物を昇温させて４０℃とした。反応液を冷却して環境温度とし、固体塩化ナトリウム（６．２４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し、反応混合物を冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水８．４ｍＬ）を３時間かけて滴下し、反応液を０℃でさらに１．５時間攪拌し、昇温させて１５℃として１５分経過させた。固体沈殿を濾過し、冷水で洗浄して、標題生成物を得た。ＭＳ：１６３（Ｍ＋１）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５４．４、１４２．３、１２６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）。
【０１１８】
中間体Ｃ：４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−アミン塩酸塩
【化１０】
2020515528.tif 000012
【０１１９】
段階１：３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリロニトリル
【化１１】
2020515528.tif 000013
【０１２０】
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４００．０ｇ、１．９７ｍｏｌ）及びジエチル（シアノメチル）ホスホネート（４０１．０ｇ、２．２６６ｍｏｌ）のＴＨＦ（７リットル）中溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２５４ｇ、２．２６６ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。２５℃で１６時間後、水（２．５リットル）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（１．５リットルで３回）。合わせた有機層をブライン（２．０リットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１２１】
段階２：３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパンニトリル
【化１２】
2020515528.tif 000014
【０１２２】
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（１６０．０ｇ、７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５リットル）中溶液に、ＬｉＢＨ４（３０．０ｇ、１３７７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ５分間かけて加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次にメタノール（２０ｍＬ）を滴下し、昇温させて２０℃とし、１６時間攪拌した。２．０Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液をｐＨ約７まで加えることで混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層をブライン（飽和１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１から３０：１で溶離）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２３】
段階３：４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
【化１３】
2020515528.tif 000015
【０１２４】
ジイソプロピルアミン（０．２２２リットル、１５７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５リットル）中溶液を攪拌しながら、それに、−７８℃でＮ２雰囲気下に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６３１リットル、１５７９ｍｍｏｌ）（２．５Ｍ、ヘキサン中溶液）を滴下した。添加完了後、反応液を−７８℃で３０分間攪拌してから、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパンニトリル（９０．０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、昇温させて室温とし、ＨＣｌ水溶液（１．７リットル、１Ｍ）でｐＨ約８として反応停止し、酢酸エチルによって抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１から３０：１で溶離）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０１２６】
段階４：４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
【化１４】
2020515528.tif 000016
【０１２７】
４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（７３．０ｇ、４９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７００ｍＬ）及び水（１４０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃で水酸化カリウム（９７．０ｇ、１７３６ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）によって抽出した。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を加えてｐＨ値約３とすることで水相を酸性とし、酢酸エチルによって抽出した（８００ｍＬで２回）。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、で脱水しＮａ２ＳＯ４、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０４−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１２８】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）カーバメート
【化１５】
2020515528.tif 000017
【０１２９】
４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸（２６．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにトリエチルアミン（３２．７ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホルアジデート（５１．７ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下に８５℃で４時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１から３０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１４．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１３０】
段階６：４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−アミン塩酸塩
【化１６】
2020515528.tif 000018
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）カーバメート（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン中溶液）を加えた。混合物を室温（約２６℃）で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、原料がないことを示した。沈殿を濾過によって回収して、４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン塩酸塩（１６．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １３８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９−４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３２】
中間体Ｄ及びＥ：（Ｓ）−及び（Ｒ）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１７】
2020515528.tif 000019
【０１３３】
段階１：４−アミノ−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化１８】
2020515528.tif 000020
【０１３４】
４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン塩酸塩（１５ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルビミドイルクロライド（１６．８５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１８．１５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１０：１から４：１）によって精製して、標題化合物（１８．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３５】
段階２：３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１９】
2020515528.tif 000021
【０１３６】
４−アミノ−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（１８．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１１．０９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９．０６ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気（風船）下に２６℃で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を、水（３００ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル１０：１から３：１）によって精製して、標題化合物（１６．５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【０１３７】
段階３：４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化２０】
2020515528.tif 000022
【０１３８】
３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で過酸化水素（１７４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ、３０％）を加えた。反応液を１５℃で１５時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した（１５００ｍＬで８回）。有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（収率７０．２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．０、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３９】
段階４：（Ｓ）−及び（Ｒ）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２１】
2020515528.tif 000023
【０１４０】
上記のラセミ化合物について、ＳＦＣキラル分離を行った（カラムＯＤ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：エタノール；勾配：１５％Ｂ；流量：１８０ｍＬ／分）。２種類のキラル中間体Ｆ及びＧを固体として得た。
【０１４１】
中間体Ｆ（ピーク１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．０、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４２】
中間体Ｇ（ピーク２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．０、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４３】
一般合成図式
式Ｉ、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は、例示の中間体及び実施例についての下記の合成図式及び合成手順及び条件によって、部分的に記載されている有機合成の業界で公知の方法により製造することができる。
【０１４４】
下記に記載の図式において、一般原理又は化学に従って必要な場合、感受性及び反応性基の保護基を用いることは十分に理解されるものである。保護基は、有機合成の標準的方法（Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）に従って操作することができる。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用い、化合物合成の好都合な段階で除去される。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物は、市販の原料から製造可能であるか、公知の有機、無機及び／又は酵素プロセスを用いて合成することができる。例示的な合成図式を下記に記載する。
【０１４６】
図式１．
【化２２】
2020515528.tif 000024
【０１４７】
図式１において、化合物、例えば実施例１〜４における化合物の製造方法を、実施例セクションで下記にてより詳細に記載している。
【実施例】
【０１４８】
実施例１．（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（２−（スルファモイルアミノ）エトキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化２３】
2020515528.tif 000025
【０１４９】
段階１．２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタンアミン
【化２４】
2020515528.tif 000026
【０１５０】
２−アミノエタノール（２０．０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１００ｇ、３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で１Ｈ−イミダゾール（４９ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０℃で１５時間攪拌し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２０：１−１０：１−５：１）によって精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタンアミン（５２ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、Ｈ）、２．８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３００．１。
【０１５１】
段階２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）スルファモイルカーバメート
【化２５】
2020515528.tif 000027
【０１５２】
イソシアン酸クロロスルホニル（６．１４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＨ（３．２２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌してから、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタンアミン（１０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃以下に維持するように少量ずつ加えた。反応液を０℃でさらに５分間攪拌してから、ＴＥＡ（１０．４ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃以下に維持するように、ゆっくり加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭによって抽出した（２５０ｍＬで３回）。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００％から５０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）スルファモイルカーバメート（７．５ｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、６Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０１５３】
段階３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイルカーバメート
【化２６】
2020515528.tif 000028
【０１５４】
アルゴン雰囲気下にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）スルファモイルカーバメート（７．５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で酢酸（９．４１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加え、次にフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、２２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応液を１０℃で１５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃによって抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００％から５０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイルカーバメート（２．８１ｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１５５】
段階４．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファミド
【化２７】
2020515528.tif 000029
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイルカーバメート（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ−メタノール溶液（５ｍＬ、４．０Ｍ、２０．００ｍｍｏｌ）に溶かした。反応液を１０℃で２時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮して、標題化合物（２９２ｍｇ）を油状物として得た。
【０１５７】
段階５．（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（２−（スルファモイルアミノ）エトキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化２８】
2020515528.tif 000030
【０１５８】
（Ｓ）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．３３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）スルファミド（５８３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃でＮａＨ（４９９ｍｇ、６０％、１２．４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加完了後、反応液を１５℃で１時間攪拌してから、ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３Ｍ）をゆっくり加えた。反応混合物を１５℃でさらに１時間攪拌した。次に、ＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ）をｐＨ約５に調節した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、水（０．１％ＦＡ）−ＣＨ３ＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５μｍを搭載したＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置でのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７１０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．０８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５９】
実施例２．（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化２９】
2020515528.tif 000031
【０１６０】
段階１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化３０】
2020515528.tif 000032
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６．３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、６８９μＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２分間攪拌してから、（Ｓ）−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液、６８９μＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｉｓｃｏシステム（４０ｇ金シリカゲルＲｅｄｉＳｅｐ  カラム、溶離溶媒として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（２２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
段階２．（Ｓ）−３−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン・ＨＣｌ
【化３１】
2020515528.tif 000033
【０１６３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン溶液（４．０Ｍ、６．１７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得て、それを次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
段階３．（Ｓ）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化３２】
2020515528.tif 000034
【０１６５】
グリコール酸（１９．９２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２３．１８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３２．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに（Ｓ）−３−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６８．６μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約５ｍＬ）と次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
段階４．（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化３３】
2020515528.tif 000035
【０１６７】
（Ｓ）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５８．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）及び水（６９０μＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２１８μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０分間攪拌し、ＨＣｌ（２．０Ｍ水溶液、２１８μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えることで中和し、減圧下に濃縮した。残留物を、質量分析逆相ＨＰＬＣ（１９×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、粒径５μ、流量２５ｍＬ／分、直線勾配、８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１６％ギ酸で緩衝）によって精製して、凍結乾燥後に、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７８．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２−６．９８（ｍ、１Ｈ）；６．９５−６．９３（ｍ、１Ｈ）；５．４２−５．３７（ｍ、１Ｈ）；５．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．７８−４．７３（ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．４２（ｍ、２Ｈ）；４．２０−４．１４（ｍ、１Ｈ）；４．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．５３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
実施例３．（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−（Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）エチル）アセトアミド
【化３４】
2020515528.tif 000036
【０１６９】
段階１．（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）エチル）アセトアミド
【化３５】
2020515528.tif 000037
【０１７０】
実施例２の段階１に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
段階２．（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−（Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）エチル）アセトアミド
【化３６】
2020515528.tif 000038
【０１７２】
実施例２の段階４に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１３−７．０９（ｍ、１Ｈ）；７．０３−６．９９（ｍ、１Ｈ）；６．９４−６．９１（ｍ、１Ｈ）；５．００（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；４．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．６５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）；３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）；１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０１７３】
実施例４．（Ｓ）−２−（（４−（Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化３７】
2020515528.tif 000039
【０１７４】
段階１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）アセテート
【化３８】
2020515528.tif 000040
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシアセテート（２６７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１６．８ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに室温で、水素化ナトリウム（オイル中６０％品）（６２．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２分間攪拌してから、（Ｓ）−４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、冷水（２０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏシステム、８０ｇシリカゲル金カラム、溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
段階２．（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）酢酸
【化３９】
2020515528.tif 000041
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）アセテート（５４０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．３ｍＬ）及びＴＦＡ（８．２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
段階３．（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化４０】
2020515528.tif 000042
【０１７９】
（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）酢酸（４５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２．８６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３２．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにエタノールアミン（１５．６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
段階４．（Ｓ）−２−（（４−（Ｎ−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化４１】
2020515528.tif 000043
【０１８１】
（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（５０．５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、０．３２３ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、ＴＦＡ（０．０８０ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、質量分析逆相ＨＰＬＣ（１９×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、１９×１００ｍｍ、粒径５μ、流量２５ｍＬ／分、直線勾配、２０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、総運転時間８分、０．１６％ＴＦＡによって緩衝）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３６６．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３６６．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）；７．０３−６．９３（ｍ、２Ｈ）；５．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．６６（ｍ、２Ｈ）；３．５７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８２】
図式１、実施例１〜４及び有機合成における一般的知識で開示の一般法を用いて、表１中の化合物を製造した。
【０１８３】
表１．
【表１】
2020515528.tif 000044
2020515528.tif 000045
2020515528.tif 000046
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【０１８４】
生物アッセイ
ＩＤＯ１酵素アッセイ
被験化合物を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から出発して、ＤＭＳＯで１０段階の３倍希釈で連続希釈した。次いで、化合物の希釈液又はＤＭＳＯ単独を、Ｅｃｈｏ５５５アコースティック液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、希釈プレートからＧｒｅｉｎｅｒ黒色３８４ウェルアッセイプレート（カタログ番号７８１０８６）に分配した。
【０１８５】
５００μＭδ−アミノレブリン酸を補充したＺＹＰ５０５２自己誘導培地を用いて、ＨＩＳ標識ＩＤＯ１タンパク質を、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）で１６℃で４８時間組換え的に発現させた。ＩＤＯ１タンパク質を、Ｎｉ２＋−アフィニティ樹脂及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。次いで、精製されたタンパク質をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．０、１％グリセロール、２０μＭメチレンブルー、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、２０ｍＭアスコルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬカタラーゼ）で希釈して、ＩＤＯ１の最終濃度４０ｎＭを得た。ＩＤＯ１溶液（３０μＭ）又はバッファー単独（３０μＭ）を、ＢｉｏＲＡＰＴＲ液体ディスペンサー（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、アッセイプレートのウェルに分配した。化合物とＩＤＯ１酵素を含むアッセイプレートを室温で３０分間インキュベートした。その後、４００μＭ  トリプトファン／アッセイ緩衝液１０μＬを、ＢｉｏＲＡＰＴＲ液体ディスペンサーを用いて、アッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、そして、０．５Ｍイソニペコチン酸メチル／ジメチルスルホキシド１０μＬを添加することによって反応停止した。プレートを密閉し、３７℃で４時間、又は、５０℃で２時間、インキュベートした。該プレートを冷却し、次いで、１０００×ｇで１分間遠心する。生じた蛍光を、４００／２５ｎｍ励起フィルターと５１０／２０ｎｍ発光フィルターを取り付けたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した。
【０１８６】
各ウェルの蛍光の強度ＩＤＯ１を加えていないウェルで観察されたバックグラウンドに対して補正し、ＩＤＯ１酵素を加えたウェル及びＤＭＳＯのみを加えたウェルで観察された強度の割合として表した。４パラメータロジスティックＩＣ５０方程式に適合させた線形最小二乗法によって、効力を計算した。
【０１８７】
ΙΡγで刺激したＨｅｌａ細胞でのＩＤＯ１細胞アッセイ
Ｈｅｌａ細胞を完全Ｈｅｌａ培地（９０％ＥＭＥＭ、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清）で培養し、約１×１０９細胞まで増殖させた。次に、細胞を回収し、１ｍＬ凍結培地（９０％完全Ｈｅｌａ培地、１０％ＤＭＳＯ）中１０×１０６細胞／バイアルで冷凍した。
【０１８８】
被験化合物を、Ｅｃｈｏ低容量プレートで、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から開始して、ＤＭＳＯで１０段階３倍希釈にて連続希釈した。次いで、化合物の希釈液又はＤＭＳＯ単独を、Ｅｃｈｏ５５５アコースティック液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、希釈プレートからＧｒｅｉｎｅｒ黒色３８４ウェルアッセイプレートに分配した（カタログ番号７８１０８６、５０ｎＬ／ウェル）。
【０１８９】
凍結Ｈｅｌａ細胞を解凍し、２０ｍＬ培地／バイアルの細胞を入れたＨｅｌａアッセイ培地に移した（９９％完全Ｈｅｌａ培地、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）。細胞を、卓上遠心機で５分間にわたって２５０ｇで遠心し、同容量のＨｅｌａアッセイ培地に懸濁させた。次に、細胞をカウントし、２×１０５細胞／ｍＬＨｅｌａアッセイ培地の密度に調節した。無菌Ｌ−トリプトファンを、最終濃度３００μＭ  Ｌ−トリプトファンで細胞に加えた。小分け量（２ｍＬ／プレート）のＨｅｌａ細胞を取り分け、ＩＦＮγ処理をせずに、Ｍａｘ−Ｅ対照として用いた。残りのＨｅｌａ細胞には、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬで無菌ＩＦＮγ（カタログ番号２８５−ＩＦ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を加えた。
【０１９０】
ＩＦＮγを含むＨｅｌａ細胞及び含まないＨｅｌａ細胞を、化合物の入った３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに分配した。プレートを５％ＣＯ２インキュベータにて３７℃で約４８時間インキュベートした。その後、０．５Ｍイソニペコチン酸メチル／ジメチルスルホキシド１２μＬを各ウェルに加え、プレートを密閉し、ＣＯ２非存在下に３７℃で終夜インキュベートした。プレートを２００×ｇで１分間遠心した。生じた蛍光を、４００ｎｍ励起フィルター及び５１０ｎｍ発光フィルターを取り付けたＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。
【０１９１】
各ウェルの蛍光強度を、非ＩＦＮγ処理細胞のウェルで観察されたバックグラウンドについて補正し、ＩＦＮγ処理細胞及びＤＭＳＯのみのウェルで観察された強度の割合として表した。４パラメータロジスティックＩＣ５０方程式に適合させた線形最小二乗法によって、効力を計算した。
【０１９２】
上記で記載のＩＤＯ１酵素アッセイ及びＩＤＯ１細胞アッセイを用いる生理活性データを、下記の表にまとめてある。本明細書で開示の化合物は概して、約０．１ｎＭ〜約２０，０００ｎＭ、又はより具体的には約１ｎＭ〜約１０，０００ｎＭ、又はより具体的には約５ｎＭ〜約５，０００ｎＭ、又はより具体的には約１０ｎＭ〜約１，０００ｎＭ、又はさらにより具体的には約１０ｎＭ〜約５００ｎＭのＩＣ５０を有する。そのような結果は、ＩＤＯ酵素の阻害剤としての使用における化合物の固有活性を示すものである。本明細書で開示の化合物の比ＩＣ５０活性データを下記の表に提供する。
【表２】
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【０１９３】
ＩＤＯ１ヒト全血アッセイ
被験化合物を、１０ｍＭから出発して、ＤＭＳＯで１０段階３倍希釈にて連続希釈した。次いで、化合物の希釈液又はＤＭＳＯ単独を、Ｅｃｈｏ５５５アコースティック液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、希釈プレートから、ＲＰＭＩ  ９７μＬの入ったポリプロピレン９６ウェルアッセイプレートに分配した。ＬＰＳ及びＩＦＮγをＲＰＭＩで調製して最終濃度の１０倍（１０００ｎｇ／ｍＬ）とした（最終濃度は１００ｎｇ／ｍＬ）である。
【０１９４】
健常社内ドナーから、ヒト全血をヘパリンナトリウムをコーティングした管中に採血した。血液２４０μＬを、ｖ字底９６ウェルプレートの各ウェルに移し入れた。化合物３０μＬを、中間希釈プレートから移し入れ、１５分間インキュベートした。刺激剤からの３０μＬを血液に移し入れ、十分に混和させた。プレートを通気性膜で覆い、３７℃で終夜インキュベートした（１８時間）。
【０１９５】
第２日に、キヌレニン及びトリプトファンの同位体標識標準を、１０倍濃度で水溶液で調製し、３０μＬを加え血液に加えて最終濃度３μＭとした。アッセイプレートを３００×Ｇで停止なしで１０分間遠心して、血漿を赤血球から分離した。血漿サンプル６０μＬを、赤血球を乱すことなく取り出した。血漿を１：１比でＲＰＭＩ希釈し、２倍量のアセトニトリルでタンパク質を沈殿させた。プレートを４０００×Ｇで６０分間遠心した。上清２０μＬを、０．１％ギ酸水溶液の入った３８４ウェルプレートに注意深く移し入れ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１９６】
Ｔｈｅｒｍｏ  ＦｉｓｈｅｒのＬＸ４−ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａシステムを用いて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。このシステムは、４個のＡｇｉｌｅｎｔバイナリ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプ及びＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａトリプル四重極ＭＳ／ＭＳ装置からなる。各サンプルについて、５μＬを、ＷａｔｅｒｓからのＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム（２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、粒径３μｍ）に注入した。０．８ｍＬ／分でポンプ送りされる移動相勾配を用いて、分析物を２５℃でカラムから溶離した。溶離は、０％Ｂで開始し、直線的に上昇させて６．５分で２５％Ｂとし、２５％で１分間保持し、１０分まで再平衡させた。移動相Ａは、０．１％ギ酸水溶液からなるものであった。移動相Ｂは、０．１％ギ酸／アセトニトリルからなるものであった。ＨＥＳＩインターフェースを用いるポジティブモードでデータを収集した。ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａ装置についての運転パラメータは、噴霧電圧４０００Ｖ、キャピラリー温度３８０℃、気化器温度４００℃、シースガス６０任意単位、補助ガス２０任意単位、チューブレンズ８５及び衝突ガス１．２ｍＴｏｒｒであった。キヌレニン（Ｑ１：２０９．２＞Ｑ３：９４．０）及び内部標準（Ｑ１：２１５．３＞Ｑ３：９８．２）のＳＲＭクロマトグラムを９０秒間取得した。ピーク面積を、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｑｕａｎソフトウェアによって積分した。反応で生じたキヌレニンと２Ｄ６−キヌクレニンスパイクイン内部標準の間の比を用いて、阻害パーセント及びＩＣ５０値を得た。化合物を滴定し、４パラメータＳ字曲線適合式によってＩＣ５０を計算した。
【０１９７】
上記で記載のＩＤＯ１ヒト全血アッセイを用いた特定化合物の生理活性データを、下記の表にまとめてある。
【表３】
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【０１９８】
以上、本発明のある特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明及び例示してきたが、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて、各種調整、変更、修正、置き換え、削除並びに手順及びプロトコールの加入を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
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