(57)【要約】  迅速発現作用延長型の植物系医薬化合物又は栄養補給剤及び合成カンナビノイド製剤が記載される。迅速発現は、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸及び／又は浸透促進剤により提供される。作用延長は、１種以上の持続放出系により提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（ａ）植物性物質及び／又は合成カンナビノイド並びに（ｂ）Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩を含む迅速発現成分と、（ｉｉ）（ａ）植物性物質及び／又は合成カンナビノイド並びに（ｂ）持続放出系を含む作用延長成分とを含む、経口製剤。
【請求項２】
前記迅速発現成分が液体を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
液体が、水、エタノール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４】
前記作用延長成分が液体内の粒子を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項５】
前記粒子が、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含む、請求項４に記載の経口製剤。
【請求項６】
前記粒子が、アクリルポリマー、アルキルセルロース、植物油及びワックスから選択される放出制御マトリックスを含む、請求項５に記載の経口製剤。
【請求項７】
放出制御マトリックス及び腸溶コーティングを含む、請求項５に記載の経口製剤。
【請求項８】
前記腸溶コーティングが、アクリルポリマー、セルロース、フタレートポリマー及び樹脂から選択される、請求項７に記載の経口製剤。
【請求項９】
放出制御マトリックス及びバリア層を含む、請求項５に記載の経口製剤。
【請求項１０】
前記バリア層が、ゲル化可能ポリマー、天然ゲル、膨張性ポリマー、並びに侵食性／緩徐溶解ポリマー及びゲルから選択される、請求項９に記載の経口製剤。
【請求項１１】
前記作用延長成分が、迅速発現成分に囲まれた液体を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１２】
前記液体が植物油である、請求項１１に記載の経口製剤。
【請求項１３】
前記液体がジェルキャップ内にある、請求項１１に記載の経口製剤。
【請求項１４】
前記ジェルキャップが、迅速発現シェルでコートされている、請求項１３に記載の経口製剤。
【請求項１５】
錠剤の形態である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１６】
錠剤の迅速発現成分が錠剤の作用延長成分を囲んでいる、請求項１５に記載の経口製剤。
【請求項１７】
前記迅速発現成分が、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩、ＥＤＴＡ、クエン酸、胆汁塩、キトサン、ＳＮＡＣ、ＮＡＣ、ＳＤＳ、中鎖脂肪酸及びアシルカルニチンを含む、請求項１５に記載の経口製剤。
【請求項１８】
前記ぜぜ作用延長成分が、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含む、請求項１５に記載の経口製剤。
【請求項１９】
前記作用延長成分が、アクリルポリマー、アルキルセルロース、植物油及びワックスから選択される放出制御マトリックスを含む、請求項１８に記載の経口製剤。
【請求項２０】
放出制御マトリックス及び腸溶コーティングを含む、請求項１８に記載の経口製剤。
【請求項２１】
前記腸溶コーティングが、アクリルポリマー、セルロース、フタレートポリマー及び樹脂から選択される、請求項２０に記載の経口製剤。
【請求項２２】
前記放出制御マトリックス及びバリア層を含む、請求項２０に記載の経口製剤。
【請求項２３】
前記バリア層が、ゲル化可能ポリマー、天然ゲル、膨張性ポリマー、並びに侵食性／緩徐溶解ポリマー及びゲルから選択される、請求項２２に記載の経口製剤。
【請求項２４】
アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、シアノエチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、グリシジルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸無水物）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートの１つ以上から選択されるアクリルポリマーを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項２５】
メチルセルロース及び／又はエチルセルロースから選択されるアルキルセルロースを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項２６】
ゴマ油、パーム油、パーム硬化油、トウモロコシ胚芽硬化油、ヒマシ硬化油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パームオレイン油及びパームステアリン油の１つ以上から選択される植物油を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項２７】
ミツロウ、グリコロウ、ヒマシロウ及びカルナウバロウの１つ以上から選択されるワックスを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項２８】
ヒドロキシアルキルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースの１つ以上から選択されるセルロースを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項２９】
セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）の１つ以上から選択されるフタレートポリマーを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３０】
ゼイン、ゼラチン、シェラック及びアカシアの１つ以上から選択される樹脂を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３１】
グアーガム、マンノース糖、ガラクトース糖、ヒドロプロピルグアー、カルボキシメチルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、キサンタン、ジウタン、スクレログルカン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリアクリレートポリマーの１つ以上から選択されるゲル化可能ポリマーを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３２】
ポリ（アクリル酸）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリウレタンヒドロゲル、無水マレイン酸ポリマー、セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガム、ラムサンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キトサン、ゼラチン、マルトデキストリン、デンプン、加水分解デンプンポリアクリロニトリルグラフトコポリマー及び／又はデンプン−アクリレート−アクリルアミドコポリマーの１つ以上を含む膨張性ポリマーを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３３】
ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド水溶性樹脂、グリセリル脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリ酢酸ビニルの１つ以上を含む侵食性ポリマーを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３４】
植物性生成物を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３５】
植物性物質が、カロフィルム・ブラシリエンス、カロフィルム・カレドニクム、カロフィルム・イノフィルム、カロフィルム・ソウラットリ、ウンカリア・トメントサ、タイム・ブルガリス、マトリカリア・レクチタ、サリックス・アルバ、カレンデュラ・オフィシナリス、ウスニア・バルバタ、リグスティカム・ポルテリ−オシャ−、ガウルテリア・プロクンベンス、カメリア・シネンシス、バクシニウム・ミルティルス、メリッサ・オフィシナリス、アリウム・サティブム、カメリア・シネンシス、クラメリア・トリアンドラ、プニカ・グラナツム、ビブルヌム・プリカツム、ニコチアナ・タバカム、ズボイシア・ホプウォオディイ、アスクレピアス・シリアカ、クルクマ・ロンガ、ヒペリクム・ペルホラツム、ポリゴナム・クスピダタム、ビチス属の種、テオブロマ・カカオ、カプシクム属の種、ラウウォルフィア・ボミトリア、ラウウォルフィア・セルペンチナ、ビンカ属の種、シトラス属の種、レウム・ラバルバルム、ファゴピルム・タタリクム、シジギウム・アロマティクム、ラヴァンデュラ属の種、メンタ属の種、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、カンナビス・ルデラリス及び／若しくはアセル属の種、又はその抽出物に由来する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３６】
植物性物質が大麻に由来する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３７】
植物性物質が、カンナビス・サティバ、カンナビス・ルデラリス又はカンナビス・インディカに由来する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３８】
大麻抽出物を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３９】
カンナビノイドを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４０】
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノールプロピル変異体（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）及び／又はこれらの混合物を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４１】
クルクミン、ヒペリシン、レスベラトロール、カプサイシン、レセルピン、ビンブラスチン、ヘスペリジン、ナリンギン、ルチン、クエルシトリン、カテキン、オイゲノール、リモネン、リナロール又はニコチンを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４２】
１つ以上の合成カンナビノイドが、ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＬ、ＣＢＬ、ＣＢＶ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ）、ＣＢＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＧＭ、カンナビネロール酸、ＣＢＤＡ、ＣＢＮＶ、ＣＢＯ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶＡ又はこれらの混合物を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４３】
１つ以上の合成カンナビノイドが、請求項４２に記載の合成カンナビノイドの誘導体及び／若しくは類似体、又はこれらの混合物を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４４】
１つ以上の合成カンナビノイドが、３−カルバモイル−２−ピリドン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；ピリミジン誘導体及び／又は類似体；カレナジオール又はこの誘導体及び／若しくは類似体；カンナビノイドカルボン酸又はこれらの誘導体及び／若しくは類似体；ピリド［３，２−Ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−Ｃ］ピリミジン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−Ｃ］ピリジン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オンカンナビノイド又はこの誘導体及び／若しくは類似体；レゾルシノール又はこの誘導体及び／若しくは類似体；デキサンビノール化合物又はこれらの誘導体及び／若しくは類似体；大麻類似性脂質アミド化合物又はこれらの誘導体及び／若しくは類似体；ナビロン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；２−オキソキノロン化合物又は開示されているこれらの誘導体及び／若しくは類似体；又は３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−（ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド又はこの誘導体及び／若しくは類似体を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４５】
フラボノイド化合物、テルペン又はテルペノイドを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４６】
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が、化合物Ｉ〜ＸＸＸＶ（図５）又は化合物ａ〜ｒ（図６）の１つ以上を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４７】
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸一ナトリウム、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸二ナトリウム及びＮ−（サリチロイル）−８−アミノカプリル酸を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４８】
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が、
【化１】
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（式中、Ｘ及びＺは独立してＨ、一価のカチオン、二価の金属カチオン又は有機のカチオンである）を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４９】
一価のカチオンがナトリウム又はカリウムを含む、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５０】
金属カチオンがカルシウム又はマグネシウムを含む、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５１】
有機のカチオンがアンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５２】
ＸがＨである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５３】
Ｘが、ナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５４】
Ｘが、カルシウム又はマグネシウムを含む二価の金属カチオンである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５５】
Ｘが、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む有機のカチオンである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５６】
ＺがＨである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５７】
Ｚが、ナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５８】
Ｚが、カルシウム又はマグネシウムを含む二価のカチオンである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項５９】
ＸがＨであり、ＺがＨである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項６０】
ＸがＨであり、Ｚがナトリウムである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項６１】
Ｘがナトリウムであり、Ｚがナトリウムである、請求項４８に記載の経口製剤。
【請求項６２】
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が投与便益を提供する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６３】
前記投与便益が薬量依存性の投与便益である、請求項６２に記載の経口製剤。
【請求項６４】
前記薬量依存性の投与便益が１００〜２００ｍｇの薬量におけるものである、請求項６３に記載の経口製剤。
【請求項６５】
前記投与便益が、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸を含まない対照経口製剤と比較して、植物性物質の測定される成分の増大した吸収、植物性物質の測定される成分の増大したバイオアベイラビリティー、植物性物質の測定される成分の作用のより速い発現、植物性物質の測定される成分のより高いピーク濃度、植物性物質の測定される成分のより速いピーク濃度までの時間、増大した主観的治療効果、増大した客観的治療効果、改良された味及び改良された口当たりの１以上を含む、請求項６２に記載の経口製剤。
【請求項６６】
医薬経口製剤である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６７】
栄養補給剤である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６８】
界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６９】
治療上有効な量の植物性物質を含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７０】
治療上有効な量が、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ＡＤＨＤ、広場恐怖症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷／脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病  肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹）、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、及び離脱の症状を治療する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
ビタミン又はミネラルを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７２】
ビタミン及びミネラルを含む、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７３】
ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ又はビタミンＫの１つ以上から選択される、請求項７１に記載の経口製剤。
【請求項７４】
ミネラルが、カルシウム、クロム、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン又は亜鉛の１つ以上から選択される、請求項７１に記載の経口製剤。
【請求項７５】
嚥下可能又はチュアブル、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７６】
液体又は固体である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７７】
溶液、懸濁液、又はスプレーである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７８】
錠剤、カプセル又はサシェである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項７９】
香味付けられている、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項８０】
より速い作用の発現を有する大麻の経口製剤を調製する方法であって、大麻の経口製剤に吸収促進剤を添加することを含み、大麻の経口製剤が、吸収促進剤を含まない大麻の経口製剤より速い作用の発現を有する、方法。
【請求項８１】
吸収促進剤がＮ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が、
【化２】
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（式中、Ｘ及びＺは独立してＨ、一価のカチオン、二価の金属カチオン又は有機のカチオンである）を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸一ナトリウム、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸二ナトリウム及びＮ−（サリチロイル）−８−アミノカプリル酸から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
治療上有効な量の請求項１に記載の経口製剤を対象に投与することによりそれを必要とする対象を治療することを含む、それを必要とする対象を治療する方法。
【請求項８５】
治療上有効な量が、有効な量、予防的治療及び／又は治療処置を提供する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
ヒト対象において病気又は疾患の１以上の症状を低減又は撲滅する方法であって、方法が、治療上有効な量の請求項１に記載の経口製剤を対象に送達することにより病気又は疾患の１以上の症状を低減又は撲滅することを含んでおり、病気又は疾患が、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ＡＤＨＤ、広場恐怖症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷／脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病  肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、骨粗しょう症、骨減少症、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹）、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、又は離脱症候群である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１０月５日に出願された米国特許仮出願第６２／５６８，７０５号の優先権を主張するものであり、その全体は、まるで本明細書に完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、迅速発現作用延長型の植物系医薬化合物又は栄養補給剤及び合成カンナビノイド製剤を提供する。迅速発現は、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸及び／又は浸透促進剤により提供される。作用延長は、１種以上の持続放出系により提供される。
【背景技術】
【０００３】
歴史的に、植物界はヒト及び動物の病気の治療のため、また良好な健康状態を維持する際の予防薬として使用される医薬剤の最も重要な供給源であった。しかし、少なくともこの１５０年の間、西洋医学は合成の化学薬品が優勢であった。
【０００４】
しかし、ここで多くの植物及び植物抽出物は、病気の予防及び治療にとって極めて有効な薬剤であることが、次第に認識されてきている。単一の植物が多くの薬学的に活性な薬剤を有することができ、これから得た抽出物は、様々な生理学的な過程に対して活性を発揮することができ、所望の治療効果の範囲を増大している。
【０００５】
一例として、米国特許公開第２０１５／００５０３７３号は、代謝疾患を治療するため、カロフィルム（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ）属の植物の使用を記載している。カロフィルムは、熱帯雨林常緑樹における、ほぼ１８０〜２００種の顕花植物属である。カロフィルム属には、カロフィルム・ブラシリエンス（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｅ）、カロフィルム・カレドニクム（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃａｌｅｄｏｎｉｃｕｒｎ）、カロフィルム・イノフィルム（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ）及びカロフィルム・ソウラットリ（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｓｏｕｌａｔｔｒｉ）の４つのサブカテゴリーが挙げられる。カロフィルム・イノフィルムは、高さが２５〜６５フィートの中型〜大型サイズの常緑樹である。この植物の異なる医薬用途が文献において報告されており、例えば、この植物の樹皮の浸出液は、内出血を治療する。カロフィルム・イノフィルム種子から抽出された油は、関節リウマチ又は関節疾患、掻痒、湿疹、頭部に現れる面皰、目の病気及び腎不全を治療するために使用される。
【０００６】
米国特許公開第２０１４／０１９３３４５号は、粘膜病変を治療するため、ウンカリア・トメントサ（Ｕｎｃａｒｉａ  ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、タイム・ブルガリス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、マトリカリア・レクチタ（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）、サリックス・アルバ（Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ）、カレンデュラ・オフィシナリス（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ウスニア・バルバタ（Ｕｓｎｅａ  ｂａｒｂａｔａ）、リグスティカム・ポルテリ−オシャ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｐｏｒｔｅｒｉｉ−ｏｓｈａ）、ガウルテリア・プロクンベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、バクシニウム・ミルティルス（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、メリッサ・オフィシナリス（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、アリウム・サティブム（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）、カメリア・シネンシス及びクラメリア・トリアンドラ（Ｋｒａｍｅｒｉａ  ｔｒｉａｎｄｒａ）の使用を記載している。
【０００７】
米国特許公開第２０１０／００６８２９７号は、抗菌薬として、プニカ・グラナツム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、ビブルヌム・プリカツム（Ｖｉｂｕｒｎｕｍ  ｐｌｉｃａｔｕｍ）、カメリア・シネンシス及びアセル属の種（Ａｃｅｒ  ｓｐｐ．）の植物の使用を記載している。
【０００８】
多数の医学的用途が、アサ植物においても確認されている。例えば、アサ植物の抽出物であるデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ、ドロナビノールともいわれる）は、経口送達用にゴマ油で処方されている。ＴＨＣは、中枢性交感神経様作用活性を含めて、中枢神経系（ＣＮＳ）に対して複合効果を示す。ＴＨＣは、著しい食欲刺激効果を有することが示されており、ＡＩＤＳ関連食欲不振の治療に使用されてきた。ＴＨＣは、食欲、気分、認知、記憶及び知覚に対する効果を立証している。更に、薬物は制吐特性を有し、がん化学療法に関連する嘔気及び嘔吐の制御に使用される。これらに効果は、用量依存性であるように見える。
【０００９】
疼痛治療におけるＴＨＣの効果は、Ｐｈａｒｍ．Ｊ．２５９、１０４、１９９７及びＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．３、５４６、１９９７に記載されている。合成カンナビノイドであるナビロンは、制吐薬及び抗不安薬であり、また、多発性硬化症（ＭＳ）、末梢神経障害及び脊椎損傷などの様々な病因の疼痛を治療するのにも有用であることも報告されている（Ｌａｎｃｅｔ、１９９５、３４５、５７９、Ｐｈａｒｍ．Ｊ．２５９、１０４、１９９７；Ｂａｋｅｒ  ＆  Ｐｒｙｃｅ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００３年４月；１２（４）：５６１−７）。ＴＨＣは、経口的に与えられるとＡＩＤＳの治療に有用であることも報告されている（Ｊ．Ｐａｉｎ．Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．１９９５、１０、８９−９７）。
【００１０】
その健康上の利益が文献で十分に立証されているもう１つ別のカンナビノイドはカンナビジオール（ＣＢＤ）である。ＴＨＣと対照的に、ＣＢＤは精神活性作用を発揮しない。ＣＢＤは抗うつ（Ｚａｎｅｌａｔｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１０．１５９（１）：１２２−８；）、抗不安（Ｒｅｓｓｔｅｌ  ＢＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９．１５６（１）：１８１−１８８）、抗炎症（Ｖｕｏｌｏ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１５．５３８６７０）、及び神経保護作用（Ｃａｍｐｏｓ  ＡＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．２０１６．１１２：１１９−１２７）を有することが報告されている。
【００１１】
アサ植物に対する追加の使用には、中毒（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００３  Ｊｕｌ；１６８（１−２）：１６４−９）；ＡＤＨＤ（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅ，Ｈａｒｍ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００７；４：１６）；アルコール依存症（Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ  ＆  Ｈｕｎｇｕｎｄ，Ｓｅｅ  ｃｏｍｍｅｎｔ  ｉｎ  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｏｍｍｏｎｓ  ｂｅｌｏｗＡｌｃｏｈｏｌ．２００５  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；４０（１）：１５−２４）；アルツハイマー病（Ｅｕｂａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２００６  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３（６）：７７３−７）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００４  Ｍａｒ；５（１）：３３−９）；不安（Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｆｅｂ  ２００１，１７８（２）１０７−１１５）；喘息（Ｔａｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９７５；１１２，３７７）；自己免疫疾患（Ｌｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９  Ｊｕｎ；２３（１）：７３−８１）；細菌感染症（Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ．２０１０  Ｊｕｌ；８１（５）：４１３−９）；骨量減少（Ｂａｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｍｅｄ．２００９；４１（８）：５６０−７）；脳損傷／脳卒中（Ｓｈｏｈａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  Ａｕｇ；１６３（７）：１４０２−１０）；がん（Ｇｕｉｎｄｏｎ  ＆  Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  Ａｕｇ；１６３（７）：１４４７−６３）；心臓病（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０  Ｊｕｌ；１６０（５）：１２３４−４２）；ハンチントン病（Ｌａｓｔｒｅｓ−Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００３  Ｍａｒ；８４（５）：１０９７−１０９）；炎症（ＡＡＰＳ  Ｊ．２００９  Ｍａｒ；１１（１）：１０９−１１９）；パーキンソン病（Ｓｉｅｒａｄｚａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００１  Ｄｅｃ  １１；５７（１１）：２１０８−１１）；及び乾癬（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００９  Ａｕｇ；３０（８）：４１１−４２０）の治療がある。
【００１２】
アサ植物に対する文書に記載された追加の使用には、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、広場恐怖症、強直、関節炎、アスペルガー症候群、アテローム性動脈硬化、自閉症、双極性障害、血液疾患、悪液質、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、肝炎、ヘルペス、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、筋ジストロフィー、爪・膝蓋骨症候群、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、膵炎、パニック障害、歯周病、幻肢痛、ツタウルシアレルギー（ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ  ａｌｌｅｒｇｙ）、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、及び離脱の治療がある。
【００１３】
植物系化合物及び栄養補給剤に関連する多数の利益にもかかわらず、経口形態で投与されると、作用の発現は一般に緩徐であり、いくつかの場合において、これらの有効性を損なう可能性がある。例えば、経口投与後、ＴＨＣは、作用の発現に１．５時間まで有し、ピーク効果に２〜４時間を有する。作用の持続時間は４〜６時間である。ＴＨＣは、単一の経口投薬後殆んど完全に（９０〜９５％）吸収される。しかし、初回通過肝代謝及び不十分な水溶解度（ＴＨＣの水溶解度は２．８ｍｇ／Ｌである）の複合効果のため、投与薬量の４〜２０％のみが体循環に達する。したがって、大麻の経口消費は、カンナビノイドの低いバイオアベイラビリティー及び緩徐な作用発現によって特徴付けられる。それ故、この一例が提供しているように、植物系化合物及び栄養補給剤の経口投与に改善の余地が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１５／００５０３７３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１４／０１９３３４５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／００６８２９７号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍ．Ｊ．２５９、１０４、１９９７
【非特許文献２】Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．３、５４６、１９９７
【非特許文献３】Ｌａｎｃｅｔ、１９９５、３４５、５７９、Ｐｈａｒｍ．Ｊ．２５９、１０４、１９９７
【非特許文献４】Ｂａｋｅｒ  ＆  Ｐｒｙｃｅ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００３年４月；１２（４）：５６１−７
【非特許文献５】Ｊ．Ｐａｉｎ．Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．１９９５、１０、８９−９７
【非特許文献６】Ｚａｎｅｌａｔｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１０．１５９（１）：１２２−８
【非特許文献７】Ｒｅｓｓｔｅｌ  ＢＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９．１５６（１）：１８１−１８８
【非特許文献８】Ｖｕｏｌｏ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１５．５３８６７０
【非特許文献９】Ｃａｍｐｏｓ  ＡＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．２０１６．１１２：１１９−１２７
【非特許文献１０】Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００３  Ｊｕｌ；１６８（１−２）：１６４−９
【非特許文献１１】Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅ，Ｈａｒｍ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００７；４：１６
【非特許文献１２】Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ  ＆  Ｈｕｎｇｕｎｄ，Ｓｅｅ  ｃｏｍｍｅｎｔ  ｉｎ  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｏｍｍｏｎｓ  ｂｅｌｏｗＡｌｃｏｈｏｌ．２００５  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；４０（１）：１５−２４
【非特許文献１３】Ｅｕｂａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２００６  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３（６）：７７３−７
【非特許文献１４】Ｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００４  Ｍａｒ；５（１）：３３−９
【非特許文献１５】Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｆｅｂ  ２００１，１７８（２）１０７−１１５
【非特許文献１６】Ｔａｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９７５；１１２，３７７
【非特許文献１７】Ｌｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９  Ｊｕｎ；２３（１）：７３−８１
【非特許文献１８】Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ．２０１０  Ｊｕｌ；８１（５）：４１３−９
【非特許文献１９】Ｂａｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｍｅｄ．２００９；４１（８）：５６０−７
【非特許文献２０】Ｓｈｏｈａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  Ａｕｇ；１６３（７）：１４０２−１０
【非特許文献２１】Ｇｕｉｎｄｏｎ  ＆  Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  Ａｕｇ；１６３（７）：１４４７−６３
【非特許文献２２】Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０  Ｊｕｌ；１６０（５）：１２３４−４２
【非特許文献２３】Ｌａｓｔｒｅｓ−Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００３  Ｍａｒ；８４（５）：１０９７−１０９
【非特許文献２４】ＡＡＰＳ  Ｊ．２００９  Ｍａｒ；１１（１）：１０９−１１９
【非特許文献２５】Ｓｉｅｒａｄｚａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００１  Ｄｅｃ  １１；５７（１１）：２１０８−１１
【非特許文献２６】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００９  Ａｕｇ；３０（８）：４１１−４２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
作用発現の時間における改善の余地に加えて、有益な効果の時間を延長するため及び繰り返し投与の必要性を低減するために、作用延長型植物系化合物及び栄養補給剤を提供することも有益であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本開示は、経口送達用の、迅速発現作用延長型の植物系医薬化合物及び栄養補給剤（集合的に、植物系製剤）、並びに合成カンナビノイド製剤を提供する。迅速発現と作用延長を提供することによって、生理学的利益が早期に観察され、長く継続し、これらの化合物の有用性を増大する。
【００１８】
開示されている迅速発現作用延長型植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤は、様々な状態において、治療上有効な量を提供する際に様々な投与便益を創出することができる。例示的な投与便益としては、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、より速い作用の発現、より長い作用、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、作用の緩徐な低減、増大した主観的治療効果及び増大した客観的治療効果が挙げられる。
【００１９】
植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤の迅速発現性は、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸、吸収促進剤、並びに／又は界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール及び胆汁塩などの様々な他の有益な担体の１種以上を経口製剤の一部分に含めることによって創出される。特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸は、経口製剤中に例えば１〜５０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖、環状、二環式又は芳香族のものであり得る。植物系製剤及び／又は合成カンナビノイド製剤に迅速発現の利益を提供することができるＮ−アシル化脂肪アミノ酸の使用は、本明細書に更に記載される植物系成分の特定の態様を考慮すると、予想外なことであった。例えば、化合物の吸収を増大するＮ−アシル化脂肪アミノ酸の能力は、化合物の水溶性に比例している。多くの植物系化合物及び合成カンナビノイドは水溶性ではなく、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸の存在によって影響を受けるとは期待されていなかった。
【００２０】
植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤の作用延長性は、１種以上の持続放出系を経口製剤の一部分に含めることによって創出することができる。特定の実施形態において、持続放出系には、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を挙げることができる。
【００２１】
特定の実施形態において、経口製剤は、迅速発現プロファイルを有する液体成分及び液体成分内の、延長作用プロファイルを有する粒子を含むことができる。特定の実施形態において、粒子は、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含むことができる。これらの粒子は、追加的に任意選択で迅速発現シェルを含んでもよい。
【００２２】
特定の実施形態において、経口製剤は、作用延長プロファイルを有する液体に囲まれた迅速発現固体粒子を有する液体成分を含むことができる。
【００２３】
特定の実施形態において、経口製剤には、迅速発現シェル及び作用延長コアを有する錠剤を挙げることができる。特定の実施形態において、作用延長コアは、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含むことができる。
【００２４】
特定の実施形態において、植物系製剤には、カロフィルム・ブラシリエンス、カロフィルム・カレドニクム、カロフィルム・イノフィルム、カロフィルム・ソウラットリ、ウンカリア・トメントサ、タイム・ブルガリス、マトリカリア・レクチタ、サリックス・アルバ、カレンデュラ・オフィシナリス、ウスニア・バルバタ、リグスティカム・ポルテリ−オシャ、ガウルテリア・プロクンベンス、カメリア・シネンシス、バクシニウム・ミルティルス、メリッサ・オフィシナリス、アリウム・サティブム、カメリア・シネンシス、クラメリア・トリアンドラ、プニカ・グラナツム、ビブルヌム・プリカツム、ニコチアナ・タバカム（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｔａｂａｃｕｍ）、ズボイシア・ホプウォオディイ（Ｄｕｂｏｉｓｉａ  ｈｏｐｗｏｏｄｉｉ）、アスクレピアス・シリアカ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ  ｓｙｒｉａｃａ）、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）及びアセル属の種、又はその抽出物が挙げられる。特定の実施形態において、植物系製剤にはアサ植物又はその抽出物が挙げられる。
【００２５】
代表的な合成カンナビノイドは、発明を実施するための形態の欄に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】水溶性と、分子の吸収を改善するナトリウムＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ）の能力との実証された相関性を示す。図１Ａは、クロモリン、ビタミンＢ１２、アトルバスタチン、及びイバンドロネートに対してプロットしたＳＮＡＣに由来する改良の倍数（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）を、各分子の水溶解度と共に示す。プロットされたデータは、対数近似曲線に対して目立った一致を示し（Ｒ２＝０．９９８）、各々の水溶解度とＳＮＡＣが吸収を改良する程度との対数関係を示している。分子の水溶性が増加すると、吸収を促進するＳＮＡＣの能力も増加する。
【図１Ｂ】水溶性と、分子の吸収を改善するナトリウムＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ）の能力との実証された相関性を示す。図１Ｂは、図１Ａから誘導された対数近似曲線に従ってヘパリン、アシクロビル、ｒｈＧＨ、ＰＴＨ、ＭＴ−ＩＩ、ＧＬＰ−１、カルシトニン、ｙｙペプチド、及びＴＨＣの水溶解度をプロットしたものである。
【図２−１】例示的な植物系カンナビノイド構造を示す。
【図２−２】例示的な植物系カンナビノイド構造を示す。
【図３−１】他の植物系ハーブ製剤の活性成分を示す。
【図３−２】他の植物系ハーブ製剤の活性成分を示す。
【図４−１】合成由来であり得るカンナビノイドの例示的な構造（ＴＨＣ、ナビロン、ＣＢＤ、７−ＯＨ−ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、７−ＯＨＣＢＤＶ及び式Ｉ〜ＸＶＩ）を示す。
【図４−２】合成由来であり得るカンナビノイドの例示的な構造（ＴＨＣ、ナビロン、ＣＢＤ、７−ＯＨ−ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、７−ＯＨＣＢＤＶ及び式Ｉ〜ＸＶＩ）を示す。
【図４−３】合成由来であり得るカンナビノイドの例示的な構造（ＴＨＣ、ナビロン、ＣＢＤ、７−ＯＨ−ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、７−ＯＨＣＢＤＶ及び式Ｉ〜ＸＶＩ）を示す。
【図４−４】合成由来であり得るカンナビノイドの例示的な構造（ＴＨＣ、ナビロン、ＣＢＤ、７−ＯＨ−ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、７−ＯＨＣＢＤＶ及び式Ｉ〜ＸＶＩ）を示す。
【図５−１】化合物Ｉ〜ＸＸＸＶの修飾アミノ酸を示す。
【図５−２】化合物Ｉ〜ＸＸＸＶの修飾アミノ酸を示す。
【図５−３】化合物Ｉ〜ＸＸＸＶの修飾アミノ酸を示す。
【図６−１】式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）の脂肪酸アミノ酸を示し、ここで、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ２はＨ（すなわち水素）又はＣＨ３（すなわちメチル基）であり、Ｒ３はＨであり；又はその塩若しくは遊離酸形態である。
【図６−２】式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）の脂肪酸アミノ酸を示し、ここで、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ２はＨ（すなわち水素）又はＣＨ３（すなわちメチル基）であり、Ｒ３はＨであり；又はその塩若しくは遊離酸形態である。
【図７Ａ】経口で投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験の平均結果を示す。
【図７Ｂ】経口で投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験の平均結果を示す。
【図８Ａ】経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。
【図８Ｂ】経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。
【図８Ｃ】経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。
【図８Ｄ】経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。
【図８Ｅ】経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。
【図８Ｆ】経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。
【図９】高いＳＮＡＣ薬量（２００ｍｇ、「高薬量」）、低いＳＮＡＣ薬量（１００ｍｇ、「低薬量」）及びＳＮＡＣなし（「対照」）で経口投与された大麻製剤の作用の強度、持続時間及び発現の比較を示す。
【図１０】経口（「ＰＯ」）で投与されたＳＮＡＣと共に配合された大麻の作用の強度、持続時間及び発現を吸入（「ＩＮＨ」）により投与された大麻と比較して示す。
【図１１】ラットへの単回経口投与後のＴＨＣ及びＣＢＤのＣｍａｘ及びＡＵＣを示す。
【図１２】ラットへの単回経口投与後のＴＨＣ及びＣＢＤのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）及びＡＵＣ（ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図１３】経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の強度、持続時間及び発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
植物系化合物及び栄養補給剤、並びに合成カンナビノイド製剤に関連する多数の利益にもかかわらず、これは経口形態で投与されると、作用の発現が緩徐となる可能性があり、いくつかの場合において、上記の有効性を損なう可能性がある。例えば、経口投与後、ＴＨＣは、作用の発現に１．５時間まで有し、ピーク効果に２〜４時間を有する。効果の持続時間は４〜６時間である。ＴＨＣは、単一の経口投薬後殆んど完全に（９０〜９５％）吸収される。しかし、初回通過肝代謝及び不十分な水溶解度（ＴＨＣの水溶解度は２．８ｍｇ／Ｌである）の複合効果のため、投与薬量の４〜２０％のみが体循環に達する。したがって、大麻の経口消費は、カンナビノイドの低いバイオアベイラビリティー及び緩徐な作用発現によって特徴付けられる。ゆえに、この一例が提供しているように、植物系化合物及び栄養補給剤、並びに合成カンナビノイド製剤の経口投与に改善の余地がある。
【００２８】
作用発現の時間における改善の余地に加えて、有益な効果の時間を延長する及び繰り返し投与の必要性を低減するために、作用延長型の植物系化合物及び栄養補給剤、並びに合成カンナビノイド製剤を提供することも有益であり得る。
【００２９】
本開示は、経口送達のための、迅速発現作用延長型の植物系医薬化合物及び栄養補給剤（集合的に、植物系製剤）、並びに合成カンナビノイド製剤を提供する。迅速発現を提供することによって、生理学的な利益が早期に観察され、これらの化合物の有用性を増大している。作用延長を提供することによって、生理学的な利益を、より長い持続時間にわたって維持することができ、繰り返し投与の必要性が低減される。
【００３０】
開示されている迅速発現作用延長型植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤は、様々な状態において、治療上有効な量を提供する際に様々な投与便益を創出することができる。例示的な投与便益としては、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、より速い作用の発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、より長時間の作用、増大した主観的治療効果及び増大した客観的治療効果が挙げられる。
【００３１】
植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤の迅速発現性は、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸、吸収促進剤、並びに／又は界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール及び胆汁塩などの様々な他の有益な担体の１種以上を経口製剤の一部分に含めることによって創出される。特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸は、経口製剤中に例えば１〜５０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖、環状、二環式又は芳香族のものであり得る。植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤に迅速発現の利益を提供することができるＮ−アシル化脂肪アミノ酸の使用は、本明細書に更に記載される植物系成分及び合成カンナビノイドの特定の態様を考慮すると、予想外なことであった。例えば、化合物の吸収を増大するＮ−アシル化脂肪アミノ酸の能力は、化合物の水溶性に比例している。多くの植物系化合物及び合成カンナビノイドは水溶性ではなく、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸の存在によって影響を受けるとは期待されていなかった。
【００３２】
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸（例えば、ＳＮＡＣ）と共投与されたときに改善された吸収を有することが示された分子には、クロモリン、ビタミンＢ１２、アトルバスタチン、イバンドロネート、ヘパリン、アシクロビル、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、副甲状腺ホルモン１−３４（ＰＴＨ  １−３４）、α−メラノトロピン（ＭＴ−ＩＩ）、ＧＬＰ−１、カルシトニン及びペプチドｙｙなどの水溶性分子が挙げられる。
【００３３】
図１Ａは、水溶性と、分子の吸収を改良するＳＮＡＣの能力との実証された相関性を示す。クロモリン、ビタミンＢ１２、アトルバスタチン及びイバンドロネートについて、公表された結果は、血漿レベルの時間経過から計算される曲線下面積（ＡＵＣ）を含む。ＳＮＡＣを伴う共投与の効果を定量化するために、ＳＮＡＣを伴う分子に対するＡＵＣをＳＮＡＣなしの分子に対するＡＵＣで割ることによって改良の倍数を計算することができる。図１Ａは、クロモリン、ビタミンＢ１２、アトルバスタチン及びイバンドロネートに対してプロットしたＳＮＡＣに由来する改良の倍数を、各分子の水溶解度と共に示す。プロットされたデータは、対数近似曲線に対して目立った一致を示し（Ｒ２＝０．９９８）、各々の水溶解度とＳＮＡＣがその吸収を改良する程度との対数関係を示している。
【００３４】
ヘパリン、アシクロビル、ｒｈＧＨ、ＰＴＨ、ＭＴ−ＩＩ、ＧＬＰ−１、カルシトニン及びｙｙペプチドは、Ｃｍａｘ（最大薬物血漿レベル）及び／又はＴｍａｘ（最大薬物血漿レベルに到達するのにかかる時間）により立証されるように、ＳＮＡＣにより改良される吸収を有することが示されている他の分子である。図１Ｂに示されているように、これらの分子は、それぞれ０．１５ｍｇ／ｍｌを超える水溶解度を有しており、したがって、このモデルは、ＳＮＡＣがそれらの吸収を改良することができるということを正確に予測している。この結果は、ＳＮＡＣに基づく吸収の改良が分子の水溶解度と相関することを立証している。図１Ｂは、更に、対数近似曲線に対するＴＨＣ（０．００２８ｍｇ／ｍｌ）の水溶解度及びそれらに基づくＳＮＡＣの予測される効果を示している。少なくとも前記に基づき、本明細書に記載されている結果は予想外のことであり、当業者も合理的に期待することはなかったであろう。
【００３５】
植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤の作用延長性は、１種以上の持続放出系を経口製剤の一部分に含めることによって創出することができる。特定の実施形態において、持続放出系には、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を挙げることができる。
【００３６】
特定の実施形態において、経口製剤は、迅速発現プロファイルを有する液体成分及び液体成分内の、延長作用プロファイルを有する粒子を含むことができる。特定の実施形態において、粒子は、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含むことができる。これらの粒子は、追加的に任意選択で迅速発現シェルを含んでもよい。
【００３７】
特定の実施形態において、経口製剤には、迅速発現シェル及び作用延長コアを有する錠剤を挙げることができる。特定の実施形態において、作用延長コアは、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含むことができる。
【００３８】
ここに、本開示の態様をより詳細に記載する。
【００３９】
本開示は、（ｉ）（ａ）植物性物質（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｍａｔｔｅｒ）を含む植物系製剤及び／又は（ｂ）合成カンナビノイドと、（ｉｉ）（ａ）迅速発現担体及び（ｂ）作用延長成分とを含む、迅速発現作用延長型経口製剤を提供する。植物系製剤は、植物系医薬化合物及び植物系栄養補給剤を意味する。
【００４０】
示されているように、本明細書に開示されている実施形態は、迅速発現成分及び作用延長成分を含む。迅速発現成分及び作用延長成分を有する経口製剤を創出するために使用できる、多くの手法がある。
【００４１】
特定の実施形態において、２つの個別の経口製剤は、他方の短時間窓内で摂取されるために別々に調製及び包装されてもよい。特定の実施形態において、迅速発現成分が第１の液体製剤として提供され、作用延長成分が第２の液体製剤として提供される。特定の実施形態において、迅速発現成分が液体製剤として提供され、作用延長成分が錠剤として提供される。特定の実施形態において、迅速発現成分が錠剤として提供され、作用延長成分が液体として提供される。特定の実施形態において、迅速発現成分が第１の錠剤として提供され、作用延長成分が第２の錠剤として提供される。
【００４２】
特定の実施形態において、１個の経口製剤が、迅速発現成分及び作用延長成分を含むことができる。これらに実施形態には、例えば、迅速発現シェル及び固体又は液体である作用延長コアを有する錠剤を挙げることができる。迅速発現シェル及び作用延長コアを有する錠剤は、異なる放出プロファイルを提供する１つ以上のコーティング（例えば、オーバーコート及び／若しくは腸溶コーティング）、又は層（例えば、バリア層）を有することができる。特定の実施形態は、作用延長コア及び圧縮外側迅速発現コーティングを有する錠剤を含む。特定の実施形態は、二重層錠剤又は多重層錠剤を含む。
【００４３】
特定の実施形態において、迅速発現成分及び作用延長成分を含む経口製剤は、迅速発現成分を提供する液体及び液体内の、作用延長成分を提供する粒子を含むことができる。これらの実施形態において、粒子は、所望の作用延長放出プロファイルを提供するために改変されてもよい。
【００４４】
特定の実施形態において、迅速発現成分及び作用延長成分を含む経口製剤は、迅速発現成分を提供する固体及び固体内に含有された、作用延長成分を提供する液体を含むことができる。これらの実施形態において、液体は、所望の作用延長放出プロファイルを提供するために改変されてもよい。
【００４５】
植物系医薬化合物及び合成カンナビノイド製剤は、本開示の背景技術の欄に記載したものなどの状態を治療するために治療上有効な量を提供することができる。植物系栄養補給剤及び合成カンナビノイド製剤は、古典的な栄養不足に関連する便益を示し；補給が人体の構造又は機能にいかに影響を及ぼすことを意図しているのか説明し；補給剤がかかる構造又は機能を維持するように作用する際の確認された機構を特徴付け；及び／又は製品の消費に関連する一般的な健康状態を記載する。特定の実施形態において、栄養補給剤及び／又は合成カンナビノイド製剤は、特定の病気又は１群の病気を診断、軽減、治療、治癒又は予防することはない。
【００４６】
植物系製剤は植物性物質を含む。植物性物質は、植物から生成された物質であり、植物全体若しくは植物の部分（例えば、樹皮、木質部、葉、茎、根、花、果実、種子若しくはこれらの一部）、並びに／又はそれらの浸出液若しくは抽出物が挙げられる。特定の実施形態において、植物系製剤は、植物性生成物（ｂｏｔａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を含む。植物性生成物には、植物材料、藻、肉眼で見える真菌及び／又はこれらの組合せを挙げることができる。特定の実施形態において、植物系製剤は様々な種類の植物性物質の混合物を含む。植物系製剤は、樹脂、油（例えば、精油）、スパイス、ドライフラワー、キーフ（ｋｉｅｆ）、チンキ、煎汁（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）等が挙げられる植物性物質に由来する物質を含むこともできる。特定の実施形態において、植物性物質は、水溶解度が殆んど又は全くない。特定の実施形態において、植物系製剤は、合成、半合成又は化学修飾薬物を含まない。
【００４７】
特定の実施形態において、植物系製剤は、カロフィルム・ブラシリエンス、カロフィルム・カレドニクム、カロフィルム・イノフィルム、カロフィルム・ソウラットリ、ウンカリア・トメントサ、タイム・ブルガリス、マトリカリア・レクチタ、サリックス・アルバ、カレンデュラ・オフィシナリス、ウスニア・バルバタ、リグスティカム・ポルテリ−オシャ、ガウルテリア・プロクンベンス、カメリア・シネンシス、バクシニウム・ミルティルス、メリッサ・オフィシナリス、アリウム・サティブム、カメリア・シネンシス、クラメリア・トリアンドラ、プニカ・グラナツム、ビブルヌム・プリカツム、ニコチアナ・タバカム、ズボイシア・ホプウォオディイ、アスクレピアス・シリアカ、クルクマ・ロンガ、ヒペリクム・ペルホラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ポリゴナム・クスピダタム（Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｃｕｓｐｉｄａｔｕｍ）、ビチス属の種（Ｖｉｔｉｓ  ｓｐｐ．）、カメリア・シネンシス、テオブロマ・カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）、カプシクム属の種（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｓｐｐ．）、ラウウォルフィア・ボミトリア（Ｒａｕｗｏｌｆｉａ  ｖｏｍｉｔｏｒｉａ）、ラウウォルフィア・セルペンチナ（Ｒａｕｗｏｌｆｉａ  ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ）、ビンカ属の種（Ｖｉｎｃａ  ｓｐｐ．）、シトラス属の種（Ｃｉｔｒｕｓ  ｓｐｐ．）、レウム・ラバルバルム（Ｒｈｅｕｍ  ｒｈａｂａｒｂａｒｕｍ）、ファゴピルム・タタリクム（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ  ｔａｔａｒｉｃｕｍ）、シジギウム・アロマティクム（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ  ａｒｏｍａｔｉｃｕｍ）、ラヴァンデュラ属の種（Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｓｐｐ．）、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、カンナビス・ルデラリス及び／若しくはアセル属の種、又はその抽出物に由来する植物性物質を含む。
【００４８】
特定の実施形態において、植物系製剤は、アサ植物由来の植物性物質を含む。アサ植物は、種（又は亜種）のカンナビス・サティバ、カンナビス・ルデラリス及びカンナビス・インディカが挙げられる顕花植物を意味する。
【００４９】
アサ植物の特定の抽出物にはカンナビノイドが挙げられる。カンナビノイドは、細胞のカンナビノイド受容体（すなわち、ＣＢ１及びＣＢ２）を活性化する、アサ植物に由来する１群の環状分子である。大麻から単離することができる少なくとも８５の異なるカンナビノイドがある。アサ植物により産生されるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）などの多くのカンナビノイドは、非常に低い水中溶解度を有する又は水中溶解度が全くない。最も注目に値するカンナビノイドは、ＴＨＣ及びＣＢＤである。追加の例には、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノールプロピル変異体（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）及びテトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）が挙げられる。例えば、図２を参照されたい。アサ植物の抽出物は、同様に、フラボノイド化合物、テルペン、テルペノイド及びいずれかのかかる構成成分の合成、半合成又は高度に精製されたバージョンを含む。
【００５０】
特定の実施形態において、経口製剤はクルクミンを含む。クルクミンは、クルクマ・ロンガ由来のスパイスであるターメリックの黄色の原因である、不十分な水溶解度（＜０．１ｍｇ／ｍｌ）を有するフェノール化合物である。クルクミンは、抗炎症性及び抗がん効果を有することを示し、慢性炎症性腸疾患、慢性肝炎、慢性気管支喘息及び乾癬の治療に有用であり得る。クルクミンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５１】
特定の実施形態において、経口製剤はヒペリシンを含む。ヒペリシンは、水に不溶性であるナフトジアントロン（ｎａｐｔｈｏｄｉａｎｔｈｒｏｎｅ）であり、ヒペリクム・ペルホラツム又はオトギリソウの主な活性成分である。ヒペリシンは、抗うつ薬として使用され、優先的にがん組織に蓄積し、光感受性を引き起こすので、光線力学がん療法に使用することもできる。ヒペリシンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５２】
特定の実施形態において、経口製剤はレスベラトロールを含む。レスベラトロールは、ポリゴナム・クスピダタムの主な活性成分であり、多くの他の植物の樹皮において見出すこともできる。例えば、レスベラトロールはブドウ（すなわち、ビチス属の植物、ビチス属の種ともいわれる）、ブルーベリー、ラズベリー及びマルベリーの樹皮においても見出される。レスベラトロールは、不十分な水溶解度（０．０３ｍｇ／ｍｌ）を有し、強力な抗酸化剤である。レスベラトロールの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５３】
特定の実施形態において、経口製剤はニコチンを含む。ニコチンは、タバコの主な活性成分であり、ニコチアナ・タバカムなどのニコチナ植物の葉から調製された生成物である。ニコチンを含む経口製剤は、例えば、禁煙を促進するニコチン補充療法として有用であり得る。ニコチンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５４】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はカテキンを含む。カテキンは、低い水溶解度を有するポリフェノールであり、（−）−エピカテキン、（＋）−エピカテキン、（−）−カテキン及び（＋）−カテキンの４つの異性体が挙げられる。カテキンは、多くの植物において，見出され、カテキンの食事供給源には、茶（カメリア・シネンシス）、ココア（テオブロマ・カカオ）、アサイー、リンゴ及びナシが挙げられる。カテキンは、強力な抗酸化剤であり、抗炎症効果を有する。カテキンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５５】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はカプサイシンを含む。カプサイシンは、鎮痛薬として使用することができ、神経痛の治療に使用することができる、低い水溶解度を有するアルカロイドである。カプサイシンは、カプシクム・アンヌウム（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ）、カプシクム・キネンス（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｃｈｉｎｅｎｓｅ）、カプシクム・バッカツム（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｂａｃｃａｔｕｍ）及びカプシクム・プベッセンス（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）などのカプシクム属の植物の果実に存在する。カプサイシンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５６】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はレセルピンを含む。レセルピンは、低い水溶解度を有するインドールアルカロイドであり、ラウウォルフィア・ボミトリア及びラウウォルフィア・セルペンチナなどのラウウォルフィア属の植物の乾燥根に見出される。レセルピン含有抽出物は、精神異常、発熱及び蛇咬傷を治療するために、インドにおいて数世紀にわたって使用されてきた。レセルピンは、高血圧を治療するためにも使用される。レセルピンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５７】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はビンブラスチンを含む。ビンブラスチンは、低い水溶解度を有するアルカロイドであり、ビンカ・ロセア（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）などのビンカ属の植物により産生される。ビンブラスチンは、微小管形成を破壊することによって細胞分化を遮断することができ、様々ながんを治療するための化学療法剤として使用される。ビンブラスチンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５８】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はヘスペリジンを含む。ヘスペリジンは、低い水溶解度を有するグリコシドである。ヘスペリジンは、シトラス・アウランチウム（Ｃｉｔｒｕｓ  ａｕｒａｎｔｉｕｍ）、シトラス・シネンシス（Ｃｉｔｒｕｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、シトラス・リモン（Ｃｉｔｒｕｓ  ｌｉｍｏｎ）及びシトラス・アウランチフォリア（Ｃｉｔｒｕｓ  ａｕｒａｎｔｉｆｏｌｉａ）などのシトラス木の果実に見出される。ヘスペリジンは、抗酸化剤であり、抗炎症性であり、がんを予防する助けとなることもあり、痔核、静脈瘤及び血行不良などの血管の状態を治療するために使用される。ヘスペリジンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００５９】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はナリンギンを含む。ナリンギンは、シトラス・シネンシス、シトラス・アウランチウム、シトラス・レティクラータ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅ）、シトラス・クレメンティーナ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｃｌｅｍｅｎｔｉｎａ）及びシトラス・ベルガミア（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ）などのシトラス植物の果実に存在する、低い水溶解度を有するグリコシドである。ナリンギンは、抗酸化剤であり、抗炎症性であり、グルコース調節を改善することができる。ナリンギンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００６０】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はルチンを含む。ルチンは、低い水溶解度を有するグリコシドであり、ソバ（ファゴピルム・タタリクム）、レウム種（例えば、レウム・ラバルバルム又はダイオウ）及びアスパラガスに見出される。ルチンは、強力な抗酸化剤である。ルチンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００６１】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はクエルシトリンを含む。クエルシトリンは、低い水溶解度を有するグリコシドであり、フラボノイドケルセチン及びデオキシ糖ラムノースによって形成される。クエルシトリンは、強力な抗酸化特性を有し、ソバ（ファゴピルム・タタリクム）及びオトギリソウ（ヒペリクム・ペルホラツム）などの多種多様な植物に見出される。クエルシトリンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００６２】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はオイゲノールを含む。オイゲノールは、低い水溶解度を有するテルペンであり、抗炎症効果を有する。オイゲノールは、チョウジ（シジギウム・アロマティクム）油、ニッケイ、ニクズク、大麻及びゲッケイジュに見出される。オイゲノールの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００６３】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はリモネンを含む。リモネンは、低い水溶解度を有するテルペンであり、２つの異性体を形成する。リモネンのＤ−異性体は、強力なオレンジ香気を有し、シトラス果実に大量に見出すことができ、一方、Ｌ−異性体は、マツ香気を有し、ハッカ（メンタ属）から抽出された油に一般的である。リモネンは、体重減少、がん予防、気管支炎の治療及びコレステロールレベルの制御の助けのために使用される。リモネンの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００６４】
特定の実施形態において、ハーブ組成物はリナロールを含む。リナロールは、低い水溶解度を有するテルペンであり、リカレオール（ｌｉｃａｒｅｏｌ）及びコリアンドロール（ｃｏｒｉａｎｄｒｏｌ）として知られている２つの鏡像異性体を形成する。リナロールは、ラベンダー（ラヴァンデュラ属）により大量に産生され、カバノキ、ハッカ、柑橘類果実及びニッケイなどの多くの他の植物によって産生される。リナロールは、鎮静、抗炎症性及び抗不安特性を有する。リナロールの化学構造については、例えば、図３を参照されたい。
【００６５】
植物系製剤の成分は、例えば、出発植物生成物の微粉砕、煎出、圧搾及び抽出により生成され得る。用語「抽出物」は、関連する植物において見られる活性成分のいくつか又は全てを含有する、多くの種類の調製物の全てを含むことができる。抽出物は、水、脂肪溶媒（例えば、オリーブ油）及びアルコール性溶媒（例えば、７０％エタノール）を含む様々な異なる抽出溶媒を使用する冷浸技術によって生成され得る。冷浸技術は、葉及び花などの植物の柔らかい部分に、又は植物の所望の活性成分が熱不安定である場合に典型的に適用される。あるいは、前述の溶媒を使用して、温浸技術により所望の植物の抽出物を生成することができ、ここで、前記溶媒は高温に加熱され、前記温度の正確な値は選択される溶媒の性質によって決まり、抽出過程の全体にわたってその温度に維持される。温浸技術は、樹皮、木質の枝及び太い根などの植物の堅く、耐久性のある部分により一般的に適用される。いくつかの場合において、連続抽出を、１種を超える溶媒及び異なる温度で実施することができる。植物抽出物を濃縮形態で使用してもよい。あるいは、抽出物を意図される使用に適するように希釈してもよい。
【００６６】
国際公開第２００４／０２６８５７号は、精製大麻抽出物を調製する方法を提供し、カンナビノイドは、少なくとも９９ｗｔ％のＴＨＣ（Δ９−テトラヒドロカンナビノール）まで精製される。この方法において、アサ植物材料の粗エタノール抽出物は、活性炭のカラムに通され、回転蒸発により蒸発される。得られたＴＨＣ富化抽出物は、続いてＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ２０を詰めたカラムに通され、クロロホルム／ジクロロメタンで溶出される。使用された溶媒は、回転蒸発により除去される。ＴＨＣ富化抽出物の純度を更に増加するため、抽出物はメタノールに溶解され、続いてペンタンに溶解され、回転蒸発に２回付される。
【００６７】
米国特許出願第２０１５／０１２６７５４号は、ａ）アサ植物材料の粗溶媒抽出物を提供すること、ｂ）粗抽出物を薄膜蒸発に付して精製抽出物を得ること、ｃ）精製抽出物をクロマトグラフィーで分画して、予め設定された値より高いＴＨＣ含量を有する１つ以上の高純度分画及び予め設定された値より低いＴＨＣ含量を有する１つ以上の低純度分画を生成し、ここで予め設定された値が乾燥物質の９５〜９９重量％の範囲であること、ｄ）１つ以上の高純度分画を別の薄膜蒸発に付すこと、ｅ）乾燥物質の少なくとも９７重量％のＴＨＣを含有するＴＨＣ単離物を収集することを記載し、ステップｂ）及び／又はステップｄ）において、薄膜蒸発は、ワイプフィルム蒸発（ｗｉｐｅｄ  ｆｉｌｍ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用することによって実施される。この方法は、高純度のＴＨＣ抽出物を良好な収率で生じ、健康上のリスクのある溶媒を使用することなく生じるという利点を提供する。この方法は、特有のカンナビノイドプロファイルを有するＴＨＣ単離物を生成する点において、高度に再現性があるという利点を更に提供する。より特定的に、この方法は、少なくとも９７．０〜９９．５％のＴＨＣ及び０．４〜２．０％の他のカンナビノイド（少なくとも０．３％のカンナビノール及びカンナビジオールを含む）を含有するＴＨＣ単離物を生じる（百分率は全て乾燥物質の重量による）。
【００６８】
植物抽出物を生成する追加の手順（温浸、冷浸及び他の技術を含む）は、「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｌａｎｔｓ：ａ  ｆｉｅｌｄ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｌａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌａｎｄ  ｏｆ  Ｉｓｒａｅｌ（ｉｎ  Ｈｅｂｒｅｗ）、ａｕｔｈｏｒ：Ｎ．Ｋｒｉｓｐｉｌ、Ｈａｒ  Ｇｉｌｏ，Ｉｓｒａｅｌ、１９８６」及び「Ｍａｋｉｎｇ  ｐｌａｎｔ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ａｕｔｈｏｒ：Ｒ．Ｃｅｃｈ、ｐｕｂ．ｂｙ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｈｅｒｂｓ、２０００」を含む出版物に記載されている。
【００６９】
特定の実施形態において、植物系製剤の植物成分（例えば、植物抽出物）は、例えばオートクレーブ処理により殺菌され、次いで冷却されて、適切な温度（例えば、−２０℃）で保存されてもよい。特定の実施形態において、分子量カットオフ（例えば、１０，０００Ｄａ未満）に更に精製することは、例えば、保存する前に膜限外濾過によって実施することができる。
【００７０】
合成カンナビノイドとしては、化学的に生成されるカンナビノイドが挙げられる。合成カンナビノイドとしては、天然に見出されるが、化学的に生成されるカンナビノイドも挙げられる。合成カンナビノイドとしては、カンナビノイドの化学的に生成された誘導体及び類似体も挙げられる。
【００７１】
化学における用語「誘導体」は、化学反応によって類似した化合物又は前駆体化合物から得られる化合物を意味する。
【００７２】
用語「類似体」（また、「構造類似体」又は「化学類似体」）は、別の化合物に構造的に類似しているが、原子、官能基若しくは下位構造のような特定の成分に関して異なっている化合物を意味するために使用される。
【００７３】
示されているように、植物由来のカンナビノイドの例としては、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＴＨＣ、イソ−ＴＨＣ、ＣＢＥ、ＣＢＬ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣＶ及びＣＢＴが挙げられる。特定の実施形態において、合成カンナビノイドとしては、化学的に合成される天然のカンナビノイド並びにそれらの類似体及び誘導体も挙げられる。天然のカンナビノイドの誘導体には、国際公開第２０１５／１９８０７８号に開示されている、カンナビノイドの代謝産物を挙げることができる。例えば、ＣＢＤの代謝産物としては、７−ＯＨ−ＣＢＤが挙げられ、ＣＢＤＶの代謝産物としては、７−ＯＨ−ＣＢＤＶが挙げられる。
【００７４】
【化１】
2020536873.tif 000003
2020536873.tif 000004
【００７５】
合成カンナビノイドの他の例としては、米国特許出願第２００８／０１０３１３９号に開示されている３−カルバモイル−２−ピリドン並びにこの誘導体及び／又は類似体；米国特許出願第２００６／０２９３３５４号に開示されているピリミジン誘導体及び／又は類似体；米国特許第４，７５８，５９７号に開示されているカレナジオール並びにこの誘導体及び／又は類似体；国際公開第２０１３／０４５１１５号に開示されているカンナビノイドカルボン酸並びにこれらの誘導体及び／又は類似体；国際公開第２００８／１１８４１４号に開示されているピリド［３，２−Ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−Ｃ］ピリミジン並びにこの誘導体及び／又は類似体；国際公開第２００７／１１２３９９号に開示されているテトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−Ｃ］ピリジン並びにこの誘導体及び／又は類似体；国際公開第２００６／０４３２６０号に開示されているビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オンカンナビノイド並びにこの誘導体及び／又は類似体；国際公開第２００５／０１２３０５１号に開示されているレゾルシノール並びにこの誘導体及び／又は類似体；国際公開第２００４／０５００１１号に開示されているデキサナビノール化合物並びにこれらの誘導体及び／又は類似体；国際公開第２０００／０３２２００号に開示されている大麻類似性脂質アミド化合物並びにこれらの誘導体及び／又は類似体；米国特許出願第２０１０／０１６８０６６号に開示されているナビロン並びにこの誘導体及び／又は類似体；米国特許出願第２００３／０１９１０６９号に開示されている２−オキソキノロン化合物並びにこれらの誘導体及び／又は類似体；米国特許出願第２０１１／０１３７０４０号に開示されている３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−（ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド並びにこの誘導体及び／又は類似体が挙げられる。
【００７６】
特定の実施形態において、３−カルバモイル−２−ピリドン並びにその誘導体及び／又は類似体としては、メチル３−メチル−２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソ−エチル）−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチレート；ジメチル２−［（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−スクシネート；及びメチル２−｛［１−（３−メトキシカルボニアミノ−プロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオネートが挙げられる。
【００７７】
特定の実施形態において、ピリミジン誘導体及び／又は類似体としては、式（Ｉ）を有する化合物（２−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド）が挙げられる。
【００７８】
【化２】
2020536873.tif 000005
他のピリミジン誘導体及び／又は類似体としては、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；２−フェニルアミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；１−［２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン；１−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン；及び２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルアミドが挙げられる。
【００７９】
特定の実施形態において、カレナジオール並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＩＩ）を有する化合物が挙げられ、
【００８０】
【化３】
2020536873.tif 000006
式中、Ｒは、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルのような異性体形態を含む、１〜９個の炭素原子を有する低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ５Ｈ１１又は１，１−ジメチルヘプチルである。
【００８１】
特定の実施形態において、カンナビノイドカルボン酸並びにこれらの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）を有する化合物が挙げられ、
【００８２】
【化４】
2020536873.tif 000007
2020536873.tif 000008
式中、
Ｒ１は、１個のＣ原子〜１２個のＣ原子を有する直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素残基であり、
Ｘ＋は、ＮＨ４＋、一価、二価若しくは三価の金属イオン又は４８個までのＣ原子を有し、更なる官能基を有し得る、第一級、第二級、第三級若しくは第四級有機アンモニウムイオンである。
【００８３】
多価アンモニウムイオンの例としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−ヘキシルアミン−Ｈ＋及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン−Ｈ＋が挙げられる。Ｘ＋は、例えば、モルヒネ、メタドン（若しくは、その鏡像異性体）又はヒドロモルフォンのような、少なくとも１個の塩基性窒素原子を有する薬学的活性物質の水素カチオンであってもよい。
【００８４】
特定の実施形態において、ピリド［３，２−Ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−Ｃ］ピリミジン並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、５−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−クロロフェニル）−９−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン；８−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン；５−フェルト−ブチル−９−（４−クロロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン；９−（４−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン；及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−クロロフェニル）−９−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｅ］［ｌ，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンが挙げられる。
【００８５】
特定の実施形態において、テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−Ｃ］ピリジン並びにこの類似体及び／又は誘導体としては、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）を有する化合物が挙げられる。
【００８６】
【化５】
2020536873.tif 000009
2020536873.tif 000010
2020536873.tif 000011
【００８７】
特定の実施形態において、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オンカンナビノイド並びにこれらの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＩ）を有する化合物が挙げられ、
【００８８】
【化６】
2020536873.tif 000012
Ｃ−４がＳであり、Ｃ−１及びＣ−５のプロトンが互いにシスの関係であり、Ｃ−４及びＣ−５のプロトンがトランスである、特定の立体化学を有し、式中、
Ｒ１は、（ａ）Ｏ若しくはＳ、（ｂ）Ｃ（Ｒ’）２（ここでＲ’は、出現毎に、水素、シアノ、−ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ”）２、飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ”又はＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ”）２からなる群から独立して選択され、出現毎に、Ｒ”は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”’）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ”’、飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ”’及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ”’）２からなる群から独立して選択され、出現毎に、Ｒ”’は、水素又は飽和若しくは不飽和、直鎖、分岐鎖若しくは環状のＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立して選択される）又は（ｃ）ＮＲ”若しくはＮ−ＯＲ”（ここでＲ”は既に定義された通りである）であり；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、（ａ）−Ｒ”、−ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ”）２、−ＳＲ”、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ”（ここで、出現毎に、Ｒ”は既に定義された通りである）、（ｂ）−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、水素、飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ”及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ”）２からなる群から独立して選択され、Ｒ”は既に定義された通りである）又は（ｃ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、−ＯＲｄ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｅ若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２で連鎖停止されている−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｄ（ここで、Ｒｄは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｅは、出現毎に、水素及び既に定義された通りであるＲｄからなる群から選択される）であり；
Ｒ４は、（ａ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＲ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”’、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ”’）２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ”’、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ”’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”’）２、ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”’）２及びＳＲ”’からなる群から選択され、出現毎に、Ｒ”’は既に定義された通りである）、（ｂ）飽和若しくは不飽和、直鎖、分岐鎖若しくは環状のＣ１〜Ｃ１２アルキル−Ｒ（ここで、Ｒは既に定義された通りである）、（ｃ）Ｒ（ここで、Ｒは既に定義された通りである）により任意の位置で更に置換され得る芳香族環、又は（ｄ）（ｃ）に定義されているように更に置換され得る芳香族環で任意選択的に停止されている、飽和若しくは不飽和、直鎖、分岐鎖若しくは環状のＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【００８９】
特定の実施形態において、レゾルシノール並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が挙げられ、
【００９０】
【化７】
2020536873.tif 000013
式中、
Ｒ１は、（ａ）炭素原子７〜１２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル鎖、（ｂ）−Ｏ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、１つのフェニル基で任意選択的に置換されている、炭素原子５〜９個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル鎖である）又は（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４（ここで、ｎは、１〜７の整数であり、Ｒ４は、炭素原子１〜５個の直鎖アルキル鎖である）であり；
Ｒ２は、炭素原子１０〜３０個を含む非環状テルペノイドである。
【００９１】
特定の実施形態において、レゾルシノール並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が挙げられ、式中、Ｒ１及びＲ２は以下の通りである。
【００９２】
Ｒ１は、１つのメチル基で任意選択的に置換されている、炭素原子５〜８個の直鎖アルキル鎖であり；
Ｒ２は、１つの−ＯＨで任意選択的に置換されているゲラニル及び１つの−ＯＨで任意選択的に置換されているファルネシルから選択される。
【００９３】
特定の実施形態において、レゾルシノール並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が挙げられ、式中、
Ｒ１は、（ａ）炭素原子７〜１２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル鎖、（ｂ）−Ｏ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、１つのフェニル基で任意選択的に置換されている、炭素原子５〜９個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル鎖である）、又は（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４（ここで、ｎは、１〜７の整数であり、Ｒ４は、炭素原子１〜５個の直鎖アルキル鎖である）であり；
Ｒ２は、炭素原子１０〜３０個を含む非環状テルペノイドであり、ただし、Ｒ１がイソノニルであり、Ｒ２がゲラニルではないことが条件である。
【００９４】
特定の実施形態において、レゾルシノール並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が挙げられ、式中、Ｒ１は、（ａ）炭素原子７〜１２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル、（ｂ）基−Ｏ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、炭素原子５〜９個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル又はフェニル基で末端炭素原子が置換されている直鎖若しくは分岐鎖のアルキルである）又は（ｃ）基−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル（ここで、ｎは、１〜７の整数であり、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含有する）である。
【００９５】
特定の実施形態において、レゾルシノール並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＩＩ）の化合物が挙げられ、式中、Ｒ２は、ゲラニル、ファルネシル、関連する非環状テルペン及びこれらの異性体のような非環状テルペノイド炭素鎖、並びに他の非環状パラフィン炭素鎖又はオレフィン炭素鎖である。
【００９６】
特定の実施形態において、レゾルシノール並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＩＩ）の化合物が挙げられ、式中、Ｒ１はジメチルヘプチルであり、Ｒ２はゲラニルである。
【００９７】
特定の実施形態において、デキサナビノール化合物並びにこれらの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＩＶ）：
【００９８】
【化８】
2020536873.tif 000014
を有し、（３Ｓ，４Ｓ）立体配置を有し、（３Ｒ，４Ｒ）鏡像異性体に対する鏡像異性体過剰率が少なくとも９９．９０％を超える、高純度鏡像異性体化合物が挙げられる。
【００９９】
特定の実施形態において、大麻類似性脂質アミド化合物並びにこれらの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＶ）を有する化合物が挙げられ、
【０１００】
【化９】
2020536873.tif 000015
式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ及びＮＨからなる群のうちの一方であり、Ｙは、この群の他方である。別の言い方をすると、ＸはＣ＝Ｏあってもよく、ＹはＮＨであってもよく又はＹはＣ＝Ｏあってもよく、ＸはＮＨであってもよく、しかしＸとＹが両方とも同じ基であることはない。
【０１０１】
Ｒ１は、Ｈ又はアルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は（ＣＨ３）２である。
【０１０２】
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル又はアルキニル基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２Ｚ、ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）Ｚ又はＣＨ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｚであり、Ｒは、Ｈ、ＣＨ、ＣＨ３、ＣＨＣＨ、ＣＨ２ＣＦ３又は（ＣＨ３）２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ又はＯＨであり、ｎは、０、１及び２からなる群から選択される。
【０１０３】
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリール、アルキルアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルアリール、環状基及び複素環基である。Ｏ−アルキル及びＯ−アルキルアリールとは、アナンダミド部分及び置換基の炭素原子の間に酸素原子が介在している基を意味する。そのようなＲ３基の例としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、アルキルシクロヘキシル、アルキルシクロペンチル、ピペリジニル、モルホリニル及びピリジニルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ３は、ｎ−Ｃ５Ｈ１０Ｚ’、ｎ−Ｃ６Ｈ１２Ｚ’、ｎ−Ｃ７Ｈ１４Ｚ’又は１’，１’−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）５ＣＨ２Ｚ’であり、Ｚ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＣＳ又はＯＨである。
【０１０４】
特定の実施形態において、大麻類似性脂質アミド化合物並びにこれらの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＶＩ）を有する化合物が挙げられ、
【０１０５】
【化１０】
2020536873.tif 000016
式中、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ及びＮＨからなる群のうちの一方であり、Ｘは、この群の他方である。
【０１０６】
Ｒ１は、Ｈ又はアルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は（ＣＨ３）２である。
【０１０７】
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキル、環状基、多環式基又は複素環基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、
【０１０８】
【化１１】
2020536873.tif 000017
2020536873.tif 000018
ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｚ又はＣＨ２ＣＨ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎＺであり、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３又は（ＣＨ３）２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＨ又はＯＡｃであり、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アリール、アルキルアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルアリール、環状基又は複素環基である。特定の実施形態において、Ｒ３としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、アルキルシクロヘキシル、アルキルシクロペンチル、ピペリジニル、モルホリニル及びピリジニルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ３は、ｎ−Ｃ５Ｈ１０Ｚ’、ｎ−Ｃ６Ｈ１２Ｚ’、ｎ−Ｃ７Ｈ１４Ｚ’又は１’，１’−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）５ＣＨ２Ｚ’であり、Ｚ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＣＳ又はＯＨである。
【０１０９】
特定の実施形態において、ナビロン並びにこの誘導体及び／又は類似体としては、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物が挙げられ、
【０１１０】
【化１２】
2020536873.tif 000019
式中、
Ｒ１〜Ｒ３６は、水素及び重水素からなる群から独立して選択される。ナビロン誘導体及び／又は類似体とは、Ｒ１〜Ｒ３６のうちの少なくとも１つに重水素が挙げられる化合物を意味することができる。ナビロンの化学構造については、図４を参照すること。
【０１１１】
植物系製剤及び合成カンナビノイド製剤は、修飾アミノ酸、界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁酸などの、迅速発現をもたらす担体を含む。アミノ酸は少なくとも１個の遊離アミン基を有するあらゆるカルボン酸であり、天然、非天然及び合成のアミノ酸を含む。ポリアミノ酸は、ペプチド、又は、結合可能な他の基、例えばエステル、無水物、若しくは無水物結合により形成された結合によって結合された２個以上のアミノ酸である。ペプチドはペプチド結合により連結された２個以上のアミノ酸である。ペプチドは、長さが２個のアミノ酸をもつジペプチドから数百のアミノ酸をもつポリペプチドまで、ばらついていてもよい。Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，ｅｄｉｔｏｒ  Ｐｅｔｅｒ  Ｍ．Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ：Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８９，２１５頁参照。ジ−ペプチド、トリ−ペプチド、テトラ−ペプチド、及びペンタ−ペプチドも使用することができる。
【０１１２】
修飾アミノ酸である担体としては、アシル化された脂肪酸アミノ酸（ＦＡ−ａａ）又はその塩が挙げられ、通例、アミノ酸又はそのエステルをアシル化又はスルホン化により修飾することによって製造される。アシル化脂肪酸アミノ酸には、Ｎ−アシル化ＦＡ−ａａ又はアルファアミノ基が脂肪酸でアシル化されたアミノ酸が含まれる。
【０１１３】
代表的なＮ−アシル化脂肪アミノ酸塩としては、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）がある。ＳＮＡＣの他の名称としてＮ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸ナトリウム、８−（Ｎ−サリチロイルアミノ）オクタン酸一ナトリウム、Ｎ−（サリチロイル）−８−アミノオクタン酸一ナトリウム塩、Ｎ−｛８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ｝オクタン酸一ナトリウム、又は８−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸一ナトリウムがある。ＳＮＡＣは次の構造を有する：
【０１１４】
【化１３】
2020536873.tif 000020
ＳＮＡＣの塩も担体として使用できる。
【０１１５】
特定の実施形態において、担体は次式のものを含む：
【０１１６】
【化１４】
2020536873.tif 000021
【０１１７】
特定の実施形態において、担体はＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ）を含む。
【０１１８】
担体の他の形態は、次式のものを含む：
【０１１９】
【化１５】
2020536873.tif 000022
式中、Ｘ及びＺは、独立して、Ｈ、一価のカチオン、二価の金属カチオン又は有機のカチオンである。一価のカチオンの例はナトリウム及びカリウムを含む。二価のカチオンの例はカルシウム及びマグネシウムを含む。有機のカチオンの例はアンモニウム及びテトラメチルアンモニウムを含む。
【０１２０】
Ｎ−アシル化ＦＡ−ａａのような代表的な修飾アミノ酸は化合物Ｉ〜ＸＸＸＶとして提供される（図５参照）。これらの化合物の塩及びその他のＮ−アシル化ＦＡ−ａａも担体として使用することができる。
【０１２１】
これらの化合物の多くは本開示に基づいて、アミノ酸から、当業者の技量の範囲内の方法によって容易に製造することができる。例えば、化合物Ｉ〜ＶＩＩはアミノ酪酸から誘導される。化合物ＶＩＩＩ〜Ｘ及びＸＸＸＩ〜ＸＸＩＩＶはアミノカプロン酸から誘導される。化合物ＸＩ〜ＸＸＶＩ及びＸＸＸＶはアミノカプリル酸から誘導される。例えば、上記修飾アミノ酸化合物は、単一のアミノ酸を、アミノ酸中に存在する遊離のアミノ部分と反応してアミドを形成する適当な修飾剤と反応させることによって製造することができる。当業者には公知のように望まれない副反応を避けるために保護基を使用し得る。
【０１２２】
アミノ酸を、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウムの水性のアルカリ性溶液に溶解し、５℃〜７０℃、特定の実施形態では１０℃〜４０℃の範囲の温度で１時間から４時間の範囲、特定の実施形態では２．５時間の期間加熱することができる。アミノ酸のＮＨ２基の当量当たり使用するアルカリの量は一般にＮＨ２１当量当たり１．２５〜３ミリモル、特定の実施形態では１．５〜２．２５ミリモルの範囲である。溶液のｐＨは一般に８〜１３の範囲、特定の実施形態では１０〜１２の範囲である。
【０１２３】
その後、撹拌しながらアミノ酸溶液に適当なアミノ酸修飾剤を加える。混合物の温度を一般に５℃〜７０℃、特定の実施形態では１０℃〜４０℃の範囲の温度に１〜４時間の範囲の期間維持する。アミノ酸の量に対して使用するアミノ酸修飾剤の量はアミノ酸中の遊離のＮＨ２全体のモルに基づく。一般に、アミノ酸修飾剤はアミノ酸中の全ＮＨ２基の１モル当量当たり０．５〜２．５モル当量、特定の実施形態では０．７５〜１．２５当量の範囲の量で使用する。
【０１２４】
混合物のｐＨを適切な酸、例えば濃塩酸で、ｐＨが２〜３に達するまで調節することによって反応をクエンチする。混合物は、室温で静置すると、分離して透明な上層及び白色又はオフホワイトの沈殿を形成する。上層を捨て、ろ過又はデカンテーションによって下層から修飾アミノ酸を集める。次いで粗製修飾アミノ酸を９〜１３、特定の実施形態では１１〜１３の範囲のｐＨの水に溶解する。不溶性の物質をろ過により除き、ろ液を真空中で乾燥する。修飾アミノ酸の収率は一般に３０〜６０％の範囲であり、通常４５％である。
【０１２５】
所望であれば、例えばアミノ酸化合物のベンジル、メチル、又はエチルエステルのようなアミノ酸エステルを使用して修飾アミノ酸を製造してもよい。ジメチルホルムアミド、ピリジン、又はテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒に溶解させたアミノ酸エステルを適当なアミノ酸修飾剤と５℃〜７０℃の範囲の、特定の実施形態では２５℃の温度で７〜２４時間の範囲の期間反応させることができる。アミノ酸エステルに対して使用するアミノ酸修飾剤の量は、アミノ酸について上に記載したのと同じである。この反応は、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基を用いて、又は用いないで行うことができる。
【０１２６】
その後、反応溶媒を負圧下で除去し、修飾アミノ酸エステルを適切なアルカリ性溶液、例えば１Ｎ水酸化ナトリウムで、５０℃〜８０℃の範囲、特定の実施形態では７０℃の温度で、エステル基を加水分解し、遊離のカルボキシル基を有する修飾アミノ酸を形成するのに充分な時間の期間加水分解することによってエステル官能性を除去する。次いで加水分解混合物を室温に冷却し、例えば２５％塩酸水溶液で２〜２．５の範囲のｐＨに酸性化する。修飾アミノ酸は、溶液から沈殿し、ろ過又はデカンテーションのような慣用の手段によって回収される。ベンジルエステルは、有機溶媒中で遷移金属触媒を用いて水素化することにより除去することができる。
【０１２７】
修飾アミノ酸は、再結晶又は固体カラム支持体上での分別によって精製し得る。適切な再結晶溶媒系は、アセトニトリル、メタノール及びテトラヒドロフランを含む。分別は、アルミナのような適切な固体カラム支持体上でメタノール／ｎ−プロパノール混合物を移動相として用いて；逆相カラム支持体でトリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を移動相として用いて；そしてイオン交換クロマトグラフィーで水を移動相として用いて行うことができる。イオン交換クロマトグラフィーを実施するとき、特定の実施形態では０〜５００ｍＭの塩化ナトリウム勾配を使用する。
【０１２８】
特定の実施形態において、式
【０１２９】
【化１６】
2020536873.tif 000023
（式中、Ｙは
【０１３０】
【化１７】
2020536873.tif 000024
又はＳＯ２であり；
Ｒ１はＣ３〜Ｃ２４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニレン、シクロアルキレン、又はアリーレンのような芳香族であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、チエニル、ピロロ、又はピリジルであり、
Ｒ３は任意に１個以上のＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１又は、ＳＯ３Ｈにより置換されている）
を有する修飾アミノ酸は、水中で、塩基の存在下、式
【０１３１】
【化１８】
2020536873.tif 000025
を有するラクタムを、式Ｒ３−Ｙ−Ｘ（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の通りであり、Ｘは脱離基である）を有する化合物と反応させることによって製造できる。上記式で示されるラクタムは、例えばＯｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５３７−５３８（１９７９）に記載されている方法によって製造することができる。
【０１３２】
特定の実施形態において、修飾アミノ酸はまた、そのアルファアミノ基が脂肪酸でアシル化されたアミノ酸も含み、これは一般式Ａ−Ｘにより表すことができ、式中Ａはアルファ−アミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。アミノ酸にはカチオン性及び非カチオン性のアミノ酸が含まれる。特定の実施形態において、用語「非カチオン性アミノ酸」とは、非極性の疎水性アミノ酸、極性の非荷電アミノ酸、及び極性の酸性アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「非カチオン性アミノ酸」とは、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、サルコシン、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、及びグルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、及びグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
【０１３３】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは、非極性の疎水性アミノ酸のアルファアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは一般式Ａ−Ｘで表され、式中Ａは非極性の疎水性アミノ酸のアミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「非極性の疎水性アミノ酸」とは当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「非極性の疎水性アミノ酸」は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、及びサルコシンからなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
【０１３４】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは極性の非荷電アミノ酸のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは一般式Ａ−Ｘで表され、式中Ａは極性の非荷電アミノ酸のアミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「極性の非荷電アミノ酸」とは当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「極性の非荷電アミノ酸」は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ及びＧｌｎからなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
【０１３５】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは、極性の酸性アミノ酸のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは、一般式Ａ−Ｘで表され、式中Ａは極性の酸性アミノ酸のアミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「極性の酸性アミノ酸」は、当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「極性の酸性アミノ酸」とは、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
【０１３６】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａのアミノ酸残基は、遺伝コードによりコードされていないアミノ酸のアミノ酸残基を含む。アシル化によるアミノ酸の修飾は、アミノ酸の遊離のアルファ−アミノ基と反応することが当技術分野で公知のアシル化剤を用いて容易に行うことができる。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明でアルファ−アミノ酸又はアルファ−アミノ酸残基は、他に述べない限りＬ−形態である。
【０１３８】
特定の実施形態において、アミノ酸残基は、遊離酸形態及び／又はそのナトリウム（Ｎａ＋）塩のようなその塩である。
【０１３９】
アシル化ＦＡ−ａａの代表的な実施形態は、一般的なＦａ−ａａの式Ｉで表すことができる。
【０１４０】
【化１９】
2020536873.tif 000026
式中、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル又はアリール基であり；Ｒ２はＨ（すなわち水素）、ＣＨ３（すなわちメチル基）であるか、又は（ＣＨ２）３基を介してＲ４に共有結合し；Ｒ３はＨ又は存在せず；Ｒ４はアミノ酸側鎖であるか又は（ＣＨ２）３基を介してＲ２に共有結合する；又はその塩である。
【０１４１】
ＦＡ−ａａは、５〜１９個の炭素原子からなる置換又は非置換のアルキル基を含む脂肪酸でアシル化することができる。特定の実施形態において、アルキル基は５〜１７個の炭素原子からなる。特定の実施形態において、アルキル基は５〜１５個の炭素原子からなる。特定の実施形態において、アルキル基は５〜１３個の炭素原子からなる。特定の実施形態において、アルキル基は６個の炭素原子からなる。
【０１４２】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは腸内ｐＨ値で、特にｐＨ６．５〜７．０の範囲のようなｐＨ５．５〜８．０の範囲で可溶性である。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａはｐＨ９．０未満で可溶性である。
【０１４３】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも６０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも８０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は、３７℃でＦＡ−ａａのｐＫａの上下１単位のｐＨ値の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は３７℃でｐＨ８の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は、３７℃でＦＡ−ａａのｐＩの上下１単位のｐＨ値の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は３７℃でＦＡ−ａａのｐＩの上下１単位のｐＨ値の水溶液中で決定され、ここで前記ＦＡ−ａａは反対の荷電をもつ２個以上のイオン化可能な基を有する。特定の実施形態において、ＦＡ−ａａの溶解度は水性の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０中３７℃で決定される。
【０１４４】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）からなる群から選択される［式中、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ２はＨ（すなわち水素）又はＣＨ３（すなわちメチル基）であり、Ｒ３はＨである］か、又はその塩若しくは遊離酸形態である。式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）は図６に示されている。
【０１４５】
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは、ナトリウムＮ−ドデカノイルアラニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−アラニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルイソロイシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−イソロイシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルロイシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−ロイシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルメチオニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−メチオニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルフェニルアラニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−フェニルアラニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルプロリナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−プロリン、ナトリウムＮ−ドデカノイルトリプトファナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−トリプトファン、ナトリウムＮ−ドデカノイルバリナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−バリン、ナトリウムＮ−ドデカノイルサルコシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−サルコシン、ナトリウムＮ−オレオイルサルコシナート、ナトリウムＮ−デシルロイシン、ナトリウムＮ−デカノイルアラニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニン、ナトリウムＮ−デカノイルロイシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−ロイシン、ナトリウムＮ−デカノイルフェニルアラニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−フェニルアラニン、ナトリウムＮ−デカノイルバリナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−バリン、ナトリウムＮ−デカノイルイソロイシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−イソロイシン、ナトリウムＮ−デカノイルメチオニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−メチオニン、ナトリウムＮ−デカノイルプロリナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−プロリン、ナトリウムＮ−デカノイルスレオニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−スレオニン、ナトリウムＮ−デカノイルトリプトファナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−トリプトファン、ナトリウムＮ−デカノイルサルコシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−サルコシン、Ｎ−ドデカノイルアスパラギナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−アスパラギン、ナトリウムＮ−ドデカノイルアスパラギン酸、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−アスパラギン酸、ナトリウムＮ−ドデカノイルシステイナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−システイン、ナトリウムＮ−ドデカノイルグルタミナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−グルタミン、ナトリウムＮ−ドデカノイルグリシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−グリシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルセリナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−セリン、ナトリウムＮ−ドデカノイルスレオニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−スレオニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルチロシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−チロシン、ナトリウムＮ−デカノイルアスパラギナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−アスパラギン、ナトリウムＮ−デカノイルアスパラギン酸、Ｎ−デカノイル−Ｌ−アスパラギン酸、ナトリウムＮ−デカノイルシステイナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−システイン、ナトリウムＮ−デカノイルグルタミナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−グルタミン、ナトリウムＮ−デカノイルグリシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−グリシン、ナトリウムＮ−デカノイルセリナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−セリン、ナトリウムＮ−デカノイルチロシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−チロシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルアスパラギナート、ナトリウムＮ−ドデカノイルグルタミン酸、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−グルタミン酸、ナトリウムＮ−デカノイルグルタミン酸、Ｎ−デカノイル−Ｌ−グルタミン酸、Ａｍｉｓｏｆｔ  ＨＳ−１１  Ｐ（ナトリウムステアロイルグルタマート）、Ａｍｉｓｏｆｔ  ＭＳ−１１（ナトリウムミリストイルグルタマート）、Ａｍｉｓｏｆｔ  ＬＳ−１１（ナトリウムドデカノイルグルタマート）、Ａｍｉｓｏｆｔ  ＣＳ−１１（ナトリウムココイルグルタマート）、ナトリウムＮ−ココイルグルタマート、Ａｍｉｓｏｆｔ  ＨＳ−１１  Ｐ、Ａｍｉｓｏｆｔ  ＨＳ−１１  Ｐ（ナトリウムＮ−ステアロイルグルタマート）、（ナトリウムＮ−ミリストイルグルタマート））、（ナトリウムＮ−ドデカノイルグルタマート）、及びＡｍｉｓｏｆｔ  ＨＳ−１１  Ｐの１種以上から選択することができる。
【０１４６】
次のアシル化ＦＡ−ａａは市販されている。
【０１４７】
【表１】
2020536873.tif 000027
【０１４８】
特定の実施形態において、用語「脂肪酸Ｎ−アシル化アミノ酸」、「脂肪酸アシル化アミノ酸」、又は「アシル化アミノ酸」は本明細書では同義で使用されており、そのアルファ−アミノ基が脂肪酸でアシル化されているアミノ酸を意味する。
【０１４９】
特定の実施形態は、低い溶解性又は非常に低い溶解性を有する植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを利用する。特定の実施形態では、本質的に水不溶性の植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを利用する。特定の実施形態において、水に対する溶解性は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３２）により溶質１部の溶解に必要な水の量に従って、低い〜溶解しない；低い溶解性：溶質１部の溶解に必要な水１００〜１０００部；非常に低い溶解性：必要な水１０００〜１００００部；本質的に水不溶性：必要な水１０  ０００部超として定義される。しかし、塩基性のｐＨで、ＳＮＡＣ及び他の修飾アミノ酸並びに本明細書に記載されているＦＡ−ａａは水可溶性である。したがって、本明細書に記載されている投与便益は当然に予測することはできないであろう。特定の実施形態において、非常に低い溶解性は、１ｍｇ／ｍｌ未満、０．１ｍｇ／ｍｌ未満又は０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の水又は水溶液中の溶解度を意味し得る。
【０１５０】
特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸は、迅速発現吸収促進剤として作用し、これにより投与便益を生み出す。吸収促進剤とは、胃腸での吸収を促進する化合物を意味する。吸収促進剤は、吸収促進剤を含まない製剤と比較して、胃腸管内での薬物の溶解性を改良するか又は膜透過を増進することにより薬物吸収を改良することができる。吸収促進剤の追加の例には、界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩がある。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸は、迅速発現バイオアベイラビリティー促進剤として作用する。バイオアベイラビリティーとは、対象により実際に吸収され血流に到達する活性成分の画分をいう。特定の実施形態において、バイオアベイラビリティー促進剤は、バイオアベイラビリティー促進剤を含まない製剤と比較して、血流中の活性成分の画分を増加させるか又は血流中の活性成分をより早い時期に検出させることになる。
【０１５２】
特定の実施形態において、迅速発現吸収促進剤及び／又はバイオアベイラビリティー促進剤により生み出される追加の投与便益には、吸収促進剤及び／又はバイオアベイラビリティー促進剤を含まないことを除いてあらゆる面で同様であるものに基づく対照の植物系製剤又は経口製剤と比較して、より速い作用の発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間が含まれる。
【０１５３】
様々な生理学的状態に対処するように設計された多くの経口の植物系製剤及び合成カンビノイド製剤が、遅延した作用の発現、及び低いバイオアベイラビリティーを特徴とするので不適切であることから、迅速発現吸収促進剤及び／又はバイオアベイラビリティー促進剤（例えば、及び特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸）を利用する実施形態は、有益である可能性がある。遅延した作用の発現は迅速な治療効果を必要とする臨床的適応（例えば疼痛及び片頭痛）において困難な課題となり；低いバイオアベイラビリティーは別の投与形態（例えば煙を吸う、蒸気を吸う）で必要とされるよりもかなり高い薬量の摂取を患者に要求する。本明細書に開示されている特定の実施形態は改良されたバイオアベイラビリティー及び治療効果の発現までのより短い時間を有する本明細書で提供される組成物を含む経口製剤を提供する。本明細書に開示されている特定の実施形態は、改善されたバイオアベイラビリティー及び治療効果の発現までのより短い時間を有する植物系製剤及び合成カンナビノイド経口製剤を提供する。
【０１５４】
示されているように、本明細書に開示されている特定の実施形態は、少なくとも１種の持続放出系を含めることによって作用延長も提供する。持続放出系は、持続放出系を有さない同等の製剤より長い時間にわたって血流中に活性成分の分画を維持することによって、及び／又は持続放出系を有さない同等の製剤より長い時間にわたって治療的若しく生理学的効果を維持することによって、投与便益を創出することができる。
【０１５５】
錠剤及び粒子を処方する物質及び方法に関する下記の記載は、錠剤又は粒子のいずれかを作製する場合に交換可能に適用され得る。すなわち、特に文脈から明白に示されない限り、錠剤を作製する物質及び方法についての記載を粒子の作製に適用することができ、粒子を作製する物質及び方法についての記載を錠剤の作製に適用することができる。
【０１５６】
放出制御マトリックス。特定の実施形態において、作用延長物質は、マトリックスを形成し、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを所望の速度で水性媒体中に放出することを許容する物質である。放出制御マトリックス物質は、所望のインビトロ及び／又はインビボ放出速度を達成するように選択され得る。これらの実施形態において、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドは、マトリックス内に埋封されている。
【０１５７】
放出制御マトリックス物質は、親水性及び／又は疎水性ポリマーであり得る。放出制御マトリックス物質には、例えば、アクリルポリマー、ワックス、アルキルセルロース、シェラック、ゼイン、水素化植物油、硬化ヒマシ油及び前述の物質の１つ以上を含む組合せを挙げることができる。
【０１５８】
適切なアクリルポリマーには、例えば、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、シアノエチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、グリシジルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸無水物）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート及び前述のポリマーの１つ以上を含む組合せが挙げられる。
【０１５９】
適切な変質セルロースには、例えば、アルキルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロースが挙げられる。アルキルセルロースには、例えば、メチルセルロース及びエチルセルロースが挙げられる。ヒドロキシアルキルセルロースには、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースが挙げられる。他のアルキル又はヒドロキシアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーは、エチルセルロース及び／又はヒドロキシアルキルセルロースの一部又は全てが置換され得ることを当業者は理解する。
【０１６０】
他の適切な疎水性物質は、程度の差はあっても顕著な疎水性の傾向を伴った水不溶性である。特定の実施形態において、疎水性物質は、３０℃〜２００℃、特定の実施形態では４５℃〜９０℃の融点を有することができる。疎水性物質には、中性及び／又は合成ワックス、脂肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル若しくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ、ジ及びトリグリセリド）を含む脂肪酸、水素化脂肪、炭化水素、直鎖ワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素主鎖を有する疎水性及び親水性物質、並びに前述の物質の１つ以上を含む組合せを挙げることができる。適切なワックスには、ミツロウ、グリコロウ（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマシロウ、カルナウバロウ、及びワックス様物質、例えば、室温で通常固体であり、３０℃〜１００℃の融点を有する物質、並びに前述のワックスの１つ以上を含む組合せが挙げられる。
【０１６１】
特定の実施形態において、放出制御マトリックス物質には、可消化長鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ５０又はＣ１２〜Ｃ４０）置換又は非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油及び植物油、ワックス、並びに前述の物質の１つ以上を含む組合せを挙げることができる。特定の実施形態において、２５℃〜９０℃の融点を有する炭化水素が使用され得る。これらの長鎖炭化水素物質のうち、特定の実施形態において、脂肪（脂肪族）アルコールが使用され得る。経口製剤は、少なくとも１種の可消化長鎖炭化水素を６０重量％まで含むことができる。特定の実施形態において、経口製剤は、少なくとも１種のポリアルキレングリコールを少なくとも６０重量％まで含むことができる。
【０１６２】
特定の実施形態において、放出制御マトリックス物質には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又は乳酸とグリコール酸とのコポリマーを挙げることができる。
【０１６３】
特定の実施形態において、放出制御マトリックス物質には高粘度ＨＰＭＣ及び低粘度ＨＰＭＣが挙げられる。特定の実施形態において、高粘度ＨＰＭＣは、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの範囲のものであり、特定の実施形態では１００，０００ｃｐｓのものである。特定の実施形態において、低粘度ＨＰＭＣは、２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの範囲のものであり、特定の実施形態では４，０００ｃｐｓのものであり得る。特定の実施形態において、高粘度ＨＰＭＣと低粘度ＨＰＭＣの重量比は、１０：１〜１：１であり得る。特定の実施形態において、高粘度ＨＰＭＣと低粘度ＨＰＭＣの重量比は、２．６：１〜１：１であり得る。
【０１６４】
特定の実施形態において、放出制御マトリックス物質は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの粘度を有する高粘度ＨＰＭＣ及び２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの粘度を有する低粘度ＨＰＭＣを、１０：１〜１：１の範囲の重量比で混合することによって調製され得る。
【０１６５】
様々な架橋の程度及び結合能の範囲を有するイオン交換樹脂を使用して、放出制御マトリックスを創出することもできる。特定の実施形態において、経口製剤は、イオン交換樹脂を植物性物質及び／又は合成カンナビノイドと接触させて、植物性物質及び／又は合成カンナビノイド／イオン交換樹脂のコア又は複合体を形成することによって調製され得る。
【０１６６】
典型的に適切なイオン交換樹脂は、イオン交換樹脂粒子の形態のものである。イオン交換樹脂粒子を、選択された植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの溶液中で撹拌することが、樹脂粒子への植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの結合を達成するために通常十分である。
【０１６７】
特定の実施形態において、樹脂の装填は、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの結合を促進するｐＨで適切に実施される。一部のイオン交換樹脂は、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを装填する前に、酸又は塩基の溶液によりすすいで「活性化」する必要があり得る。そのような活性化要件は、イオン交換樹脂物質を用いる当業者に知られている。個別のイオン交換樹脂物質の特定の要件は、樹脂製造会社から得ることができる。特定の実施形態において、形成された粒子は、粒子の実質的に完全なコーティングができるように球状であり得る。
【０１６８】
腸溶コーティング。特定の実施形態において、経口製剤は、腸溶コーティングを含むことができる。腸溶コーティングとは、胃の産生環境下では実質的に無傷のままであるが、腸の中性環境下では溶解するコーティング物質を意味する。胃は、１〜３のｐＨを有し、十二指腸は５〜７のｐＨを有し、上行結腸は７〜８のｐＨを有し、空腸は６．５のｐＨを有する。
【０１６９】
特定の実施形態において、腸溶コーティングは、剤形が小腸に到達するまで植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの放出を防止するコーティングである。適切な腸溶コーティング物質の例には、アクリル酸ポリマー；セルロースアセトートブチレート；セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート；セルロースアセテートマレエート；セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）；セルロースアセテートプロピオネート；セルロースアセテースクシネート；セルロースアセテートトリメリテート；セルロースポリマー；セルロースプロピオネートフタレート；エチルメタクリレート−エチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートコポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；メタクリル酸／メタクリレートポリマー；メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー；商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル酸樹脂；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；並びにこれらのブレンド及びコポリマーが挙げられる。他の例には、シェラック、ＳＡＮＤＡＲＡＣ及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂が挙げられる。腸溶コーティング経口製剤は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｔａｂｌｅｔｓ」、ｅｄｓ．Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１９８９）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．、２０００及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｎｓｅｌ  ｅｔ．ａｌ．、  （Ｍｅｄｉａ，Ｐａ．：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９５）などの参考文献に記載されているように調製することができる。
【０１７０】
バリア層。特定の実施形態において、経口製剤は、バリア層を含むことができる。本明細書で使用されるとき、バリア層は、経口製剤からの植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの放出を遅らせるが、胃部管のｐＨ条件と無関係に選択される。
【０１７１】
特定の実施形態において、バリア層は、１種以上の膨張性、侵食性及び／又はゲル化可能ポリマーを含むことができる。
【０１７２】
ゲル化可能ポリマーの例には、グアーゴム；マンノース糖及びガラクトース糖を含む高分子量多糖、又はヒドロプロピルグアー（ＨＰＧ）、カルボキシメチルグアー（ＣＭＧ）及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー（ＣＭＨＰＧ）などのグアー誘導体；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）などのセルロース誘導体；キサンタン；ジウタン（ｄｉｕｔａｎ）；スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）；ポリアクリルアミド；ポリビニルアルコール；ポリエチレングリコール；ポリプロピレングリコール；及びポリアクリレートポリマーが挙げられる。
【０１７３】
膨張性ポリマーの例には、架橋ポリ（アクリル酸）；ポリ（アルキレンオキシド）（例えば、単位としてエチレンオキシド、プロピレンオキシド、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドを含有するポリマー）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（ビニルピロリドン）；ポリウレタンヒドロゲル、無水マレイン酸コポリマーなどの無水マレイン酸ポリマー；セルロースポリマー（例えば、セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとしても知られている）及びカルボキシメチルセルロース）；多糖（例えば、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）、ウェランガム（ｗｅｌａｎ  ｇｕｍ）、ラムサンガム（ｒｈａｍｓａｎ  ｇｕｍ）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キトサン、ゼラチン及びマルトデキストリン）；デンプン；デンプンベースポリマー（例えば、加水分解デンプンポリアクリロニトリルグラフトコポリマー、デンプン−アクリレート−アクリルアミドコポリマー）が挙げられる。
【０１７４】
市販の膨張性ポリマーには、ＰｏｌｙＯＸ  ３０３（登録商標）（ポリ（エチレンオキシド）、分子量７，０００，０００）；ＰｏｌｙＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（ポリ（エチレンオキシド）、分子量１，０００，０００）、  ＰｏｌｙＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（ポリ（エチレンオキシド）、分子量２，０００，０００）、ＰｏｌｙＯＸ  ＷＳＲ  ３０１（ポリ（エチレンオキシド）、分子量４，０００，０００）、ＰｏｌｙＯＸ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、ＰｏｌｙＯＸ  ＷＳＲ  ３０３、ＰｏｌｙＯＸ  ＷＳＲ  ３０８、ＮＦｇｒａｄｅ（商標）（ポリ（エチレンオキシド）、分子量１，０００，０００）；ＰｏｌｙＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ８０（商標）（ポリ（エチレンオキシド）、分子量２００，０００）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｆ４Ｍ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ１５Ｃ（メチルセルロース）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ１８Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ４Ｍ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）  ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ１０Ｍ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１５ＭＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられ、それぞれＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ  Ｍｉｃｈ．から入手可能である。
【０１７５】
市販の膨張性ポリマーの他の例には、Ｂｌａｎｏｓｅセルロースガム、ｇｒａｄ  ７Ｈ４（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ＥＣＮ７  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ（商標）（エチルセルロース）を含むＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）セルロースガム；ＥＣＮ２２  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ（商標）（エチルセルロース）；Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＦ（商標）（ヒドロキシプロピルセルロース、分子量１，１５０，０００）；Ｋｌｕｃｅｌ  ＮＦ（商標）（ヒドロキシプロピルセルロース）；Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ（ヒドロキシプロピルセルロース、分子量８５０，０００）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＧＦ（ヒドロキシプロピルセルロース、分子量３７０，０００）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＪＦ（ヒドロキシプロピルセルロース、分子量１４０，０００）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ（ヒドロキシプロピルセルロース、分子量９５，０００）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ（ヒドロキシプロピルセルロース、分子量８０，０００）及びＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０ＨＸ（ヒドロキシエチルセルロース）が挙げられ、それぞれＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．（Ａｑｕａｌｏｎにより供給）から入手可能である。
【０１７６】
市販の膨張性ポリマーの他の例には、Ｌ−ＨＰＣ  Ｇｒａｄｅ  １１（商標）（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられ、Ｂｉｄｄｌｅ  Ｓａｗｙｅｒ  Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．を介してＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能である。
【０１７７】
市販の膨張性ポリマーの他の例には、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）（クロスカルメロースナトリウム）；Ｍｏｎｋｅｙ  ４（商標）（デンプングリコール酸ナトリウム）が挙げられ、それぞれＧｅｎｅｒｉｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．を介してＡｖｅｂｅから入手可能である。
【０１７８】
市販の膨張性ポリマーの他の例には、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ（商標）（ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸）；Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ（ポリアクリル酸）；Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ（ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸）が挙げられ、それぞれＮｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏから入手可能である。
【０１７９】
市販の膨張性ポリマーの他の例には、Ｅｌｖａｎｏｌ（登録商標）７１−３０、Ｅｌｖａｎｏｌ（登録商標）８５−３０、Ｅｌｖａｎｏｌ（登録商標）５０−４２及びＥｌｖａｎｏｌ（登録商標）ＨＶなどの、ＤｕＰｏｎｔから入手可能なポリビニルアルコールが挙げられる。
【０１８０】
侵食性ポリマーの例には、ポリエチレンオキシド、特にポリエチレンオキシド水溶性樹脂（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ及びＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ−３０３）；グリセリル脂肪酸エステル、例えば、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン（ｔｒｉｓｔｅａｒｉｎ）、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート及びグリセリルベヘネート；硬化ヒマシ油；セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルエチルセルロース；プルラン；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；並びにポリ酢酸ビニルが挙げられる。特定の実施形態において、水膨張性又は水溶性又は侵食性ポリマーには、ポリエチレンオキシド水溶性樹脂、グリセリルベヘネート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１８１】
特定の実施形態において、膨張性、侵食性及び／又はゲル化可能ポリマーはＨＰＭＣである。特定の実施形態において、ＨＰＭＣの平均分子量は、１０００〜４，０００，０００又は２０００〜２，０００，０００である。特定の実施形態において、バリア層には、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）Ｅ５が挙げられ、これは、２８〜３０％のメトキシ含有量を有し、７〜１２％のヒドロキシプロピル含有量を有し、回転により測定して、４．２〜６．１ｍＰａ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、Ｐａ．）の見掛け粘度を有するＨＰＭＣである。特定の実施形態において、バリア層には、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０が挙げられ、これは、２８〜３０％のメトキシ含有量を有し、７〜１２％のヒドロキシプロピル含有量を有し、回転により測定して、３９〜５９ｍＰａ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、Ｐａ．）の見掛け粘度を有するＨＰＭＣである、特定の実施形態において、第１のバリア層にはＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５が挙げられ，第２のバリア層にはＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０が挙げられる。
【０１８２】
使用することができるバリア層物質の追加の例には、セルロースアセテート、ＣＡＰ、セルソースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ＨＰＭＣＰ、ＰＶＡＰ、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２，５（溶液）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００（粉末）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２，５（溶液）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００（粉末）：−ＣＯＯＨ官能基を有するメタクリル酸及びメタクリレートに基づいたアニオン性ポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（粉末）及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（溶液）：−ＣＯＯＨ官能基を有するメタクリル酸及びメタクリレートのアニオン性ポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ（ＲＬ１２．５、ＲＬｌＯＯ、ＲＬ  ＰＯ、ＲＬ３０Ｄ）及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ（ＲＳ１２．５、ＲＳ１００、ＲＳ  ＰＯ、ＲＬ３０Ｄ）：官能基として第四級アンモニウム基を有するアクリレートとメタクリレートのコポリマーが挙げられる。特定の実施形態において、シェラックを介した水の緩徐な浸透を助けるために任意選択でタルクを含むシェラックを、バリア層として使用することができる。典型的には、かかるバリア層には、３０〜５０ｗｔ％、特定の実施形態では４０±５ｗｔ％のタルクを含むシェラックを挙げることができる。
【０１８３】
特定の実施形態において、コーティング操作は、例えば、１時間後に１５〜３０％、４時間後に４５〜７０％、８時間後に７０％超、１２時間後に９０％超の植物性物質及び／又は合成カンナビノイド含有量が溶液中に放出されるように、例えばヨーロッパ薬局方溶解試験を使用して決定して、所望の作用延長プロファイルを提供するのに適した１つ以上のバリア層を粒子が有するまで続けられる。
【０１８４】
特定の実施形態において、マトリックスを囲んでいるコーティング又は層は、経口製剤の０．２５〜４０重量％を占める。特定の実施形態において、作用延長マトリックスコアを囲んでいる作用延長コーティングは、経口製剤の０．５〜２０重量％、特定の実施形態では１〜１０重量％を占める。
【０１８５】
特定の実施形態において、マトリックスを囲んでいるコーティング又は層は、ポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）を４０〜９５重量％及び可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール）を５〜６０重量％含むことができる。成分の相対的な割合、とりわけ、メタクリルポリマーと可塑剤との比は、医薬製剤の当業者に既知の方法に従って変わり得る。
【０１８６】
特定の実施形態において、マトリックスを囲んでいるコーティング又は層の重量比は、１：３０〜３：１０であり得る。特定の実施形態において、マトリックスを囲んでいるコーティング又は層の重量比は、１：１０であり得る。
【０１８７】
特定の実施形態において、マトリックスを囲んでいる第２のコーティング又は層の重量比は、１：３０〜３：１０であり得る。特定の実施形態において、マトリックスを囲んでいる第２のコーティング又は層の重量比は、１：１０であり得る。
【０１８８】
特定の実施形態において、経口製剤は、１つ以上の放出調節物質を含むこともでき、放出調節物質は、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層との組合せによって、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの所望の放出プロファイルに基づいて、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの放出を更に調節することを可能にする。適切な調節物質には、グリセリルモノステアレート、トリグリセリド誘導体、半合成グリセリド、硬化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセロール、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、当業者に周知の他の天然及び／又は合成物質、並びにこれらの組合せが挙げられる。他の適切な調節物質には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリオキシエチレングリコール及びコロイドシリカも挙げられる。特定の実施形態において、調節物質の濃度は、経口製剤の１〜２５重量％である。特定の実施形態において、調節物質の濃度は、経口製剤の５〜１５重量％である。
【０１８９】
特定の実施形態において、第１のコーティング又は層は、２０〜８５％の水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）、１０〜７５％の水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）及び５〜３０％の可塑剤を含む。成分の相対的な割合、とりわけ、水不溶性皮膜形成ポリマーと水溶性ポリマーとの比は、得られる放出プロファイルに応じて変わり得る（より多くの遅延放出が、一般により多くの量の水不溶性皮膜形成ポリマーによって得られる）。
【０１９０】
特定の実施形態において、経口製剤は、植物性物質及び／又は合成カンナビノイド、ポリビニルアルコール及びグリセリルベヘネートを含む放出制御マトリックスコア、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールの第１のコーティング又は層、並びにメタクリル酸コポリマータイプＣ、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール及び任意に二酸化ケイ素を含む第２のコーティング又は層を含む。
【０１９１】
特定の実施形態において、経口製剤は、水不溶性皮膜形成ポリマーを可塑剤及び水溶性ポリマーと一緒に含む第１のコーティングを含む。水不溶性皮膜形成ポリマーは、セルロースエーテル、例えばエチルセルロース、セルロースエステル、例えば酢酸セルロース、ポリビニルアルコール等であり得る。適切な皮膜形成ポリマーは、エチルセルロース（商標名ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）である。他の賦形剤も第１のコーティングに任意選択で存在することができ、例は、アクリル酸誘導体（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、顔料等である。
【０１９２】
特定の実施形態において、経口製剤は、作用延長物質を１％〜９５％（重量％）含むことができる。
【０１９３】
特定の実施形態において、作用延長コアは、迅速発現高速崩壊層で全面（又は実質的に全面）が圧縮コートされ、特定の実施形態では、圧縮錠剤層又はシェルとして処方される。
【０１９４】
特定の実施形態において、迅速発現シェルは、選択された持続放出系を実質的に囲んでいる。迅速発現シェルは、水溶液又は皮膜形成物質の分散体の形態で、選択された持続放出系に適切に適用され得る。代表的な皮膜形成物質には、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー及びジメチルアミノメタクリル酸／中性メタクリル酸エステル共重合体が挙げられる。特定の実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンの混合物を含む迅速発現シェルを使用することができる。
【０１９５】
放出制御マトリックス、コーティング、層及び迅速発現シェルは、当技術分野で公知の技術により錠剤及び粒子形態に調製され得る。例えば、植物性物質及び／又は合成カンナビノイド、並びに作用延長物質は、例えば、米国特許第３，９３９，２５９号、国際公開第０１／１９９０１号、国際公開第０１／７２２８６号及び米国特許第４，９０２，５１３号に記載されている湿式造粒技術及び溶融押出技術によって調製され得る。
【０１９６】
コーティング、層又はシェルの適用に典型的に使用される薬学的に許容される溶媒には、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン及び前述の溶媒の１つ以上の組合せが挙げられる。
【０１９７】
特定の実施形態において、コーティング、層又はシェルをマトリックスに適用する方法には、コーティング、層又はシェル物質の溶液をマトリックスに噴霧すること又は流し込むことが挙げられる。コーティング、層又はシェルを適用する他の方法は、例えば、米国特許第３，９３９，２５９号に開示されているように公知であり、例えば、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを含む非コートマトリックス形態を、回転式パンに入れ、マトリックスを十分なコーティング、層又はシェル溶液と接触させて、マトリックスで覆い、続いて乾燥する。
【０１９８】
Ｓｐａｎｓｕｌｅ（登録商標）（Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  ＆  Ｆｒｅｎｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）は、糖に基づいた基材を利用し、糖に基づいた基材に、植物性物質及び／若しくは合成カンナビノイドを直接組み込むことができる又は基材の表面に散布する、そうでなければ分布することができる、例えば、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを含む層を堆積することができる。典型的には、かかる基材は、糖及びトウモロコシデンプンの圧密混合物を含む、典型的に３５〜４０メッシュ（４２５〜５００ミクロン）サイズの実質的に球状の粒子を含むことができる。適切な仕様は、例えば、米国薬局方及び国民医薬品集に記載されている。
【０１９９】
粉末層形成方法を使用することもできる。典型的には、かかる方法において、基材を適切な溶媒（例えば、エタノール）中のシェラック及び酸の混合物で最初に噴霧することができる。次いで、この適用された混合物を、例えば空気流で乾燥させて、粘着性コーティングを基材上に残す。次いで、これらのコート基材に、粉末化された植物性物質及び／又は合成カンナビノイドが散布され、それによって植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの層が沈着され得る。次いで、植物性物質コート基材に、シェラック、酒石酸及び溶媒の混合物の別のコーティングを噴霧することができ、次いで、このコーティングを前記のように乾燥させ、次いで、粉末化植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの別の層が、例えば回転式パンにより基材に散布される。この方法は、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの所望の量が基材に沈着されるまで繰り返される。
【０２００】
植物性物質及び／又は合成カンナビノイドでコートされたマトリックスは、例えば、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを溶媒中に溶解又は分散し、次いで溶液を基材に、例えば糖球体ＮＦ−２１  １８／２０メッシュにＷｕｒｓｔｅｒインサートを使用して噴霧することによって調製され得る。任意選択で、マトリックスへの植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの結合を助けるために、追加の成分もマトリックスのコーティングの前に添加される。得られた植物性物質及び／又は合成カンナビノイドマトリックスを任意選択でオーバーコートして、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを、次のコート材料、例えば、腸溶コーティング、バリア層及び／又はシェルから分離させることができる。
【０２０１】
特定の実施形態において、経口製剤は、総重量２００ｍｇ以下の小型サイズで調製され得る。特定の実施形態において、経口製剤は、１５０ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲で調製することができ、ゆえに容易に嚥下することができ、そのことが内用医薬及び服薬遵守にとって便宜を提供し、費用対効果が高い。
【０２０２】
示されているように、特定の実施形態は、迅速発現液体内の持続放出系を含む。液相は、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドが実質的に経口投与直後に身体に吸収され始めることができるように、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを迅速発現形態で、例えば溶液又は懸濁液中に含むことができ、持続放出系は、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドを作用延長形態で含むことができる。液相及び固相は、両方とも同じ植物性物質及び／若しくは合成カンナビノイドを含むことができる、又は液相及び固相は、異なる植物性物質及び／若しくは合成カンナビノイドを含むことができる。
【０２０３】
国際公開第０３／０８４５１８号は液体剤形を記載し、液体剤形は、液相中に分散された活性薬剤を含む被覆遅延放出粒子を含み、液相は、溶液中に活性薬剤も含み、経口投与されると液相から活性薬剤が迅速に放出される
特定の実施形態において、迅速発現液体内の作用延長粒子には、植物性物質及び／又は合成カンナビノイドの持続放出を得るための、ビーズ、イオン交換樹脂ビーズ、楕円体、微小球、種結晶、ペレット、顆粒及び他の多粒子系（集合的に粒子といわれる）を挙げることができる。多粒子系には、カプセル又は他の適切な単位剤形を挙げることもできる。特定の実施形態において、粒子、典型的には球体は、０．５〜１５ｍｍ、例えば約１．０±０．１ｍｍの直径、又は同等の体積の他の形状であり得る。特定の実施形態において、かかる粒子は、３０〜９９ｗｔ％の植物性物質及び／又は合成カンナビノイド、例えば、ＴＨＣ及び／又はＣＢＤの形態のカンナビノイドを含むことができる。
【０２０４】
粒子含有液体を利用する特定の実施形態において、液体の粘度は、粒子の沈降速度を低減することによって増大され得る。特定の実施形態において、液体の粘度は、混合した後に摂取されるまで十分な時間にわたって粒子が液体中に実質的に均一に懸濁されることを可能にする。
【０２０５】
特定の実施形態において、適切な粘度範囲は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ、Ｓｐｉｎｄｌｅ２を２１℃の温度、２０ｒｐｍの速度で使用して決定することができる。特定の実施形態において、適切な粘度は２５０〜１１００ｍＰａ＊ｓである。特定の実施形態において、適切な粘度は４００〜５００ｍＰａ＊ｓである。特定の実施形態において、適切な粘度範囲の下限は、撹拌の２分後に５０％の粒子が沈降しないままである。特定の実施形態において、適切な粘度範囲の下限は、撹拌の６分後に５０％の粒子が沈降しないままである。
【０２０６】
特定の粘度は、１種以上の適切な増粘剤を水性液相に組み込むことによって達成され得る。適切な増粘剤は、経口製剤の分野において知られており、典型的には、キサンタンガム（例えば、商標ＲＨＯＤＩＧＥＬ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）又はＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）（Ｋｅｌｃｏ  Ｃｏ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、例えばＲＨＯＤＩＧＥＬ（登録商標）８０又はＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）で販売されているもの）、ゲランガム（Ｅ４１８）、寒天（Ｅ４０６）、カラギーナン（Ｅ４０７）、ガラクトマンナン及び変性ガラクトマンナン（イナゴマメゴム（Ｅ４１０）、グアーゴム（Ｅ４１２）、タラガム（ｔａｒａ  ｇｕｍ）（Ｅ４０７）、コンニャクガム、ゼラチン、アラビアゴム（Ｅ４１４）、カラヤゴム（Ｅ４１６）、デンプン及びデンプン誘導体（例えば、Ｅ１４０４、Ｅ１４１０、Ｅ１４１２〜Ｅ１４１４、Ｅ１４２０、Ｅ１４２２、Ｅ１４４０、Ｅ１４４２、Ｅ１４５０、Ｅ１４５１）、タマリンド、トラガカント（Ｅ４１３）、キサンタンガム（Ｅ４１５）、ペクチン（Ｅ４４０）及びアミド化ペクチン（Ｅ４４０Ｕ）、セルロース及びセルロース誘導体（例えば、セルロース（Ｅ４６０）、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｅ４６６）、カルボキシメチルセルロース（Ｅ４６６）、メチルセルロース（Ｅ４６１）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｅ４６３）、メチルエチルセルロース（Ｅ４６５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）、ヒドロキシエチルセルロース）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸（Ｅ４００）、アルギン酸アンモニウム（Ｅ４０３）、アルギン酸カルシウム（Ｅ４０４）、アルギン酸カリウム（Ｅ４０２）、アルギン酸ナトリウム（Ｅ４０１）、アルギン酸プロピレングリコール（Ｅ４０５）、ポリビニルアルコール、ガティガム、ケイ酸塩（例えば、Ｂｅｎｔｏｎｉｔ（ケイ酸アルミニウム）又はＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、クズウコン、サゴ、処理済みＥｕｃｈｅｕｍａ藻類（Ｅ４０７ａ）、デキストラン、ポリビニルピロリドン（Ｅ１２０  Ｉａ）、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマー（例えば、ポリメタクリル酸、ポリメタクリレート）、及びコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ）が挙げられる。
【０２０７】
特定の実施形態において、液体は、水性液相であってもよく、４０〜９０ｗｔ％、４０〜６０ｗｔ％又は４５〜５５ｗｔ％の量の水又はエタノールを含んでもよい。
【０２０８】
特定の実施形態において、経口製剤は、経口製剤の少なくとも０．１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも２０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも３０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも４０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも５０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも６０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも７０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも８０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９５％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；又は経口製剤の少なくとも９９％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗの植物性物質（例えば、植物の部分若しくは抽出物）及び／又は合成カンナビノイドを含む。
【０２０９】
特定の実施形態において、経口製剤は、経口製剤の少なくとも０．１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも２０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも３０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも４０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも５０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも６０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも７０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも８０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９５％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；又は経口製剤の少なくとも９９％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗの担体を含む。
【０２１０】
特定の実施形態において、経口製剤は、経口製剤の少なくとも０．１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも２０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも３０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも４０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも５０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも６０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも７０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも８０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９５％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；又は経口製剤の少なくとも９９％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗの添加剤を含む。
【０２１１】
添加剤はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ，Ｂａｙｅｒ，ＢＡＳＦ，Ａｌｅｘｉ  Ｆｒｅｓ，Ｗｉｔｃｏ，Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｒｈｏｄｉａ，ＩＳＰなどのような会社から市販されている。
【０２１２】
代表的な添加剤の種類としては、結合剤、緩衝剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、錯体形成剤、希釈剤（すなわち、充填剤）、崩壊剤、乳化剤、香味料、流動促進剤、潤滑剤、保存料、放出剤、界面活性剤、安定剤、可溶化剤、甘味料、増粘剤、湿潤剤、及び賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）がある。
【０２１３】
結合剤は、造粒の際に粉末粒子の接着を起こすために使用される物質である。代表的な結合剤には、アカシア、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、ゼラチン、スクロース及びその誘導体、マルトデキストリン、セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びメチルセルロース、アクリルポリマー、例えば不溶性アクリレートアンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリレート又はポリメタクリルコポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、グアーガム、並びにポリエチレングリコールがある。
【０２１４】
着色剤は、製剤に色を付けるために経口製剤に含ませることができる。代表的な着色剤には、ブドウ皮エキス、ビートレッドパウダー、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ウコン、及びパプリカがある。追加の着色剤として、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、ＦＤ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル、及び酸化第二鉄がある。
【０２１５】
希釈剤は経口製剤の造粒を増進することができる。代表的な希釈剤として、微晶質セルロース、スクロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトース及び炭素原子１３個未満のポリオール、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール並びに薬学的に許容されるアミノ酸、例えばグリシンがある。
【０２１６】
崩壊剤も、溶解を容易にするために経口製剤に含ませることができる。崩壊剤（Ｄｉｓｅｎｔｅｇｒａｎｔ）、例えば透過促進（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｓｉｎｇ）及びウィッキング剤（ｗｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、経口製剤の内部並びに外部から溶解を促進する水又は唾液を経口製剤中に引き込むことができる。使用できるかかる崩壊剤、透過促進及び／又はウィッキング剤には、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、そのアルファ化及び加工デンプン、セルロース作用剤（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  ａｇｅｎｔ）、例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、モンモリロナイト粘土、架橋ＰＶＰ、甘味料、ベントナイト、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、アラビア、キサンタン及びトラガカント、水性溶媒に対して高い親和性をもつシリカ、例えばコロイドシリカ、沈降シリカ、マルトデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリマー、例えばカーボポール、並びにセルロース作用剤、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。経口製剤の溶解は、使用する比較的小さい粒径の成分を含ませることにより容易にすることができる。
【０２１７】
代表的な分散又は懸濁剤としては、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、トラガカント（ｆｒａｇａｃａｎｔｈ）、ゼラチン、水素添加食用脂、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールシロップ、及び合成の天然ガムがある。
【０２１８】
代表的な乳化剤としてはアカシア及びレシチンがある。
【０２１９】
フレーバー剤（Ｆｌａｖｏｒａｎｔ）は、心地よい香味そしてしばしば香気を経口製剤に付与するために使用される天然又は人工の化合物である。代表的なフレーバー剤には、天然及び合成の香味油、香味芳香剤、植物、葉、花、及び果実の抽出物並びにこれらの組合せがある。かかるフレーバー剤としてアニス油、桂皮油、バニラ、バニリン、ココア、チョコレート、ナチュラルチョコレート香味、メントール、ブドウ、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、カッシア油；かんきつ油、例えばレモン、オレンジ、ライム及びグレープフルーツ油；並びに果実精、例えばリンゴ、セイヨウナシ、桃、ベリー、ワインドベリー、ナツメヤシ、ブルーベリー、キーウィ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、及びアンズがある。特定の実施形態において、使用できるフレーバー剤には天然のベリー抽出物及び天然の混合ベリー香味、並びにクエン及びリンゴ酸がある。
【０２２０】
流動促進剤は製造中の粉末ブレンドの流れを改良し、経口製剤重量変化を最小にする。代表的な流動促進剤には、二酸化ケイ素、コロイド状又はヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、及びタルクがある。
【０２２１】
潤滑剤は、製剤の圧縮中の摩擦を低減する、経口製剤に使用される物質である。代表的な潤滑剤にはステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、鉱油及び植物油、安息香酸、ポリ（エチレングリコール）、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリル、及びラウリル硫酸ナトリウムがある。
【０２２２】
代表的な保存料としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、及びソルビン酸がある。
【０２２３】
代表的な甘味料としては、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、異性化糖、マルトデキストリン、グリチルリチン酸一アンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、及びスクロースがある。
【０２２４】
特定の実施形態は嚥下可能製剤を含む。嚥下可能製剤は、口中に入れたとき容易には溶けず、噛むことなく又は不快感なく丸ごと飲み込むことができるものである。米国特許第５，２１５，７５４号及び同第４，３７４，０８２号は嚥下可能製剤を製造する方法を記載している。特定の実施形態において、嚥下可能製剤は、鋭い端を含有しない形状及び滑らかで均一かつ実質的に泡のない外側コーティングを有し得る。
【０２２５】
嚥下可能製剤を製造するためには、慣用のコンパウンディング技術に従って、各々の成分を適切な担体と共に密な混和物として組み合わせるとよい。嚥下可能製剤の特定の実施形態において、製剤の表面をポリマー性のフィルムでコートしてもよい。かかるフィルムコーティングはいくつかの有益な効果を有する。まず第１に、口の内面への製剤の接着が低減することにより、その対象の製剤を飲み込む能力を増大させる。第２に、フィルムはある種の成分の不快な味を隠す補助となり得る。第３に、フィルムコーティングは製剤を大気中の分解から保護することができる。嚥下可能製剤を製造する際に使用できるポリマー性フィルムとしては、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びアセテート、セルロース誘導体、例えばメチル及びエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース、アクリレート及びメタクリレート、コポリマー、例えばビニル−マレイン酸及びスチレン−マレイン酸タイプ、及び天然のガム並びに樹脂、例えばゼイン、ゼラチン、シェラック及びアカシアがある。
【０２２６】
特定の実施形態において、経口製剤はチュアブル製剤を含み得る。チュアブル製剤は、快い味及び口当たりを有し、比較的に軟らかく、噛んだ後迅速により小さい破片に壊れ溶解し始めて、結果として実質的に溶液として飲み込まれるようになるものである。
【０２２７】
米国特許第６，４９５，１７７号は、改良された口当たりを有するチュアブル製剤を製造する方法を記載している。米国特許第５，９６５，１６２号は、殊に噛んだとき、口内で迅速に崩壊する食べられるユニットを製造するためのキット及び方法を記載している。
【０２２８】
チュアブル製剤を創出するためには、上に記載した属性を達成するようにある種の成分を含ませるべきである。例えば、チュアブル製剤は、心地よい香味及び口当たりを生み出し、口内での相対的な軟らかさ及び溶解性を促進する成分を含むべきである。以下の考察はこれらの特性を達成する役に立ち得る成分を記載する。
【０２２９】
糖類、例えば白砂糖、コーンシロップ、ソルビトール（溶液）、マルチトール（シロップ）、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、スクロース、フルクトース、ラクトース、グルコース、ライカシン（ｌｙｃａｓｉｎ）、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、デキストロース、ポリデキストロース、デキストリン、圧縮性セルロース、圧縮性蜂蜜、圧縮性糖蜜及びこれらの混合物を加えて口当たり及び嗜好性を改良してもよい。フォンダン又はガム、例えばゼラチン、寒天、アラビアガム、グアーガム、及びカラギーナンを加えて製剤の噛み応えを改良してもよい。使用できる脂肪質材料としては、植物油（例えば、ヤシ油、パーム硬化油、トウモロコシ胚芽硬化油、ヒマシ硬化油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パームオレイン油、及びパームステアリン油）、動物油（例えば、融点が３０°〜４２℃の範囲である精製油及び精製ラード）、カカオ脂、マーガリン、バター、及びショートニングがある。
【０２３０】
アルキルポリシロキサン（様々な分子量範囲及び様々な異なる置換パターンで市販されているポリマー）も、チュアブル製剤の食感、口当たり、又は両方を高めるために使用することができる。「食感を高める」とは、アルキルポリシロキサンが、そのチュアブル製剤の堅さ、もろさ、及び噛み応えの１以上を、アルキルポリシロキサンを欠く同じ製剤と比べて改良することを意味する。「口当たりを高める」とは、アルキルポリシロキサンが、口内で液化されたときにチュアブル製剤のザラザラする食感を、アルキルポリシロキサンを欠く同じ製剤と比べて低減することを意味する。
【０２３１】
アルキルポリシロキサンは、一般に、ケイ素及び酸素を含有するポリマー骨格を含み、１個以上のアルキル基が骨格のケイ素原子からぶら下がっている。それらはその等級に応じて、更にシリカゲルを含むことができる。アルキルポリシロキサンは一般に粘稠な油である。嚥下可能、チュアブル又は溶ける製剤に使用することができる代表的なアルキルポリシロキサンにはモノアルキル又はジアルキルポリシロキサンがあり、ここでアルキル基は任意にフェニル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル基から各々独立して選択される。使用できる特定のアルキルポリシロキサンはジメチルポリシロキサン（一般にシメチコンといわれる）である。より具体的には、シメチコンＧＳと指称される粒状のシメチコン製剤を使用できる。シメチコンＧＳは３０％のシメチコンＵＳＰを含有する製剤である。シメチコンＵＳＰは９０．５重量％以下の（ＣＨ３）３−Ｓｉ｛ＯＳｉ（ＣＨ３）２｝ＣＨ３を４．０％〜７．０重量％のＳｉＯ２と混和して含有する。
【０２３２】
チュアブル製剤で出現する可能性があるべたつきを予防し、また摂取の際の活性成分のエマルション又は懸濁液への変換を促進するために、製剤は更に乳化剤、例えばグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、スクロース脂肪酸エステル、レシチン及びこれらの混合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる乳化剤の１種以上は経口製剤の重量で０．０１％〜５．０％の量で存在し得る。特定の実施形態において、乳化剤のレベルがそれより低いか又はそれより高いと、乳化が起こらないか、又はワックス値が上昇する。
【０２３３】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとることができ、又は使用前の水も若しくは他の適切な賦形剤による再構成用の乾燥生成物として存在してもよい。
【０２３４】
上記に加えて、嚥下可能、チュアブル及び／又は溶ける製剤又は本明細書に記載されている他のいずれかの経口製剤を製造する際、記載されている目的と適合する限り、あらゆる適当な充填剤及び添加剤を利用してもよい。
【０２３５】
経口製剤はまた、食用品も含む。食用品とは、食料又は飲料として消費することができるあらゆる製品を意味する。場合によって、食用品は、本明細書で提供される製剤の食材への注入により、製造されてもよい。使用に適した食用可能な食料の例には、キャンディー、キャンディーバー、パン、ブラウニー、ケーキ、チーズ、チョコレート、ココア、クッキー、グミ、ロリポップ、ミント、ペーストリー、ピーナッツバター、ポップコーン、プロテインバー、餅、ヨーグルト、等がある。厳密にいえば食用ではないが、ガムも使用することができる。食用飲料の例としては、ビール、ジュース、フレーバーミルク、フレーバーウォーター、リカー、ミルク、ポンチ、ミルクセーキ、ソーダ、茶、及び水がある。特定の実施形態において、食用品は、食用品を作成するのに使用される成分と合成カンナビノイド／担体製剤とを組み合わせることで作成される。例としてはバター及び油がある。代表的な油としては、ココナツオイル、グレープシードオイル、オリーブ油、ヤシ油、パパイヤシードオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、発芽小麦油、小麦胚芽油、又はこれらのあらゆる組合せがある。
【０２３６】
経口製剤は個別に、任意の大きさの１以上のパッケージ、缶、バイアル、ブリスターパック、又は瓶に複合ユニットとして包むか又は包装することができる。薬量は治療上有効な量を提供するような大きさとする。
【０２３７】
追加の情報は、ＷＡＤＥ  ＆  ＷＡＬＬＥＲ，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０に見ることができる。更に、製剤はＵ．Ｓ．ＦＤＡ及び／又は他の関連のある外国の規制機関により要求される無菌状態、発熱性、一般的安全性、及び純度の標準規格を満たすように製造することができる。
【０２３８】
特定の実施形態は、植物性物質及び／又は合成カンナビノイド、充填剤、崩壊剤及び添加剤を含む迅速発現層、並びに植物性物質及び／又は合成カンナビノイド、充填剤、崩壊剤、放出制御マトリックス及び添加剤を含む作用延長成分を含む。
【０２３９】
特定の実施形態は、作用延長コア、第１の作用延長腸溶コーティング及び迅速発現シェルを含む。作用延長コアは、植物性物質及び／又は合成カンナビノイド、及び賦形剤、とりわけ潤滑剤、及び結合剤及び／又は充填剤、任意選択で流動促進剤を含むことができる。
【０２４０】
本明細書に開示されている植物系製剤は、対象（ヒト、獣医学的動物（イヌ、ネコ、爬虫類、鳥類等）、家畜（ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ニワトリ等）及び研究動物（サル、ラット、マウス、魚類等））を治療するのに使用することができる。対象を治療することは治療上有効な量を提供することを含む。治療上有効な量は、有効な量、予防的治療、及び／又は治療処置を提供するものを含む。
【０２４１】
「有効な量」は、対象において所望の生理学的変化を起こすのに必要な植物系製剤の量である。有効な量はしばしば試験目的で投与される。本明細書に開示されている代表的な有効量は、動物モデルにおいて疼痛知覚（神経障害性疼痛、急性疼痛、内蔵疼痛）を低減することができ、動物モデルにおいて食欲を刺激することができ、動物モデルにおいて発作（例えば、てんかん性発作）を低減することができ、動物モデルにおいて骨量減少を逆転することができ、動物モデルにおいて片頭痛を軽減する（頭蓋血管を収縮させる）ことができ、動物モデルにおいて中毒を治療することができ、動物モデルにおいて不安を低減することができ、及び／又は動物モデルにおいて喘息の症状を低減することができる。
【０２４２】
「予防的治療」は、病気若しくは栄養不足の兆候若しくは症状を示していないか又は病気若しくは栄養不足の初期兆候若しくは症状のみを示す対象に、病気若しくは栄養不足を更に発症するリスクを小さくし、抑制し、若しくは減少させる目的で投与されるように投与される処置を含む。したがって、予防的治療は病気又は栄養不足の発症に対する予防処置として機能する。
【０２４３】
予防的治療の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、片頭痛を発症するリスクがある対象に投与することができる。片頭痛の有効な予防的治療は、対象が感じる１月当たりの片頭痛の数が少なくとも１０％又は特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
【０２４４】
予防的治療の別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、てんかん性発作を有するリスクがある対象に投与することができる。てんかん性発作の有効な予防的治療は、１月当たりの発作の数が少なくとも１０％又は特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
【０２４５】
予防的治療のもう１つ別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、神経障害性疼痛を患うリスクのある対象に投与することができる。神経障害性疼痛の有効な予防的治療は、神経障害性疼痛の出現が、標準の主観的又は客観的疼痛評価により測定して少なくとも１０％、又は特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
【０２４６】
予防的治療の別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、突出痛を発症するリスクがある対象に投与することができる。突出痛の有効な予防的治療は、突出痛の発生が標準の主観的又は客観的疼痛評価により１０％、特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
【０２４７】
予防的治療のもう１つ別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）を発症するリスクのある対象に投与することができる。ＣＩＮＶの有効な予防的治療は、ＣＩＮＶが標準の主観的又は客観的なＣＩＮＶ評価により測定して１０％、特定の実施形態において２５％低下するときに現れる。
【０２４８】
栄養不足の予防的治療の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、ビタミンＣ不足によるくる病を、食事に含まれる鉄の不足による貧血を、及び／又はカルシウム不足による骨量減少を発症するリスクのある対象に投与することができる。これらの状態の有効な予防的治療は、これらの状態が本明細書に開示されている経口製剤による栄養補給に起因して回避されたか又は遅延したときに現れる。
【０２４９】
「治療処置」は、病気又は栄養不足を有する対象に投与される処置を含み、病気又は栄養不足の重症度を治癒又は低減する目的で対象に投与される。
【０２５０】
治療処置の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、片頭痛を有する対象に投与することができる。片頭痛の有効な治療処置は、頭痛の重症度が、標準の主観的又は客観的な頭痛評価により測定して、完全に低減若しくは軽減し、及び／又は頭痛がより迅速に消散したときに現れる。
【０２５１】
治療処置の別の例は、ＣＩＮＶを感じている対象への本明細書に開示されている経口製剤の投与を含む。ＣＩＮＶの治療処置は、標準の主観的又は客観的なＣＩＮＶ評価により測定して、嘔吐が低減したかやんだ（又はより迅速にやんだ）か又は悪心が軽減したときに現れる。
【０２５２】
治療処置のもう１つ別の例は、骨粗しょう症を有する対象への開示されている経口製剤の投与を含む。骨粗しょう症の有効な治療処置は、骨密度が１０％、特定の実施形態においては２５％増大したときに現れる。
【０２５３】
治療処置のもう１つ別の例は、不安を有する対象への本明細書に開示されている経口製剤の投与を含む。不安の有効な治療処置は標準の主観的又は客観的な不安評価により測定して不安の重症度が完全に及び／又はより迅速に低減又は軽減したときに現れる。
【０２５４】
治療処置の別の例は多発性硬化症を有する対象への本明細書に開示されている経口製剤の投与を含む。多発性硬化症の有効な治療処置は、標準の歩行試験におけるスコアが１０％、特定の実施形態においては２５％改良したときに現れる。
【０２５５】
栄養不足の治療処置の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、ビタミンＣ不足によるくる病、食事に含まれる鉄不足による貧血、及び／又はカルシウム不足による骨量減少を有する対象に投与することができる。これらの状態の有効な治療処置はこれらの状態が本明細書に開示されている経口製剤による栄養補給に起因して低減又は消散したときに現れる。
【０２５６】
治療処置は、投与に対する研究成分の存否に基づく有効な量とは区別することができる。しかし、当業者には理解されるように、ヒトの臨床試験では有効な量、予防的治療及び治療処置が重なり合う可能性がある。
【０２５７】
投与のために、治療上有効な量（本明細書では薬量ともいう）は最初にインビトロアッセイ及び／又は動物モデル試験の結果に基づいて評価することができる。かかる情報は目的とする対象における有用な薬量をより的確に決定するために使用することができる。
【０２５８】
特定の対象に投与される実際の投薬量は、対象、医師、獣医、研究者が、対象の標的、体重、状態、以前又は同時に起こる治療的介入、及び／又は特発性疾患を含めて物理的、生理学的及び心理学的要因のようなパラメーターを考慮して決定することができる。
【０２５９】
有用な薬量は０．１〜５μｇ／ｋｇ又は０．５〜１μｇ／ｋｇの範囲であることができる。別の非制限的な実施例において、薬量は１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ又は０．５〜１ｍｇ／ｋｇを含むことができる。別の非制限的な実施例において、薬量は、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ以上を含むことができる。
【０２６０】
特定の実施形態において、有用な薬量は、対象の体重当たりの重量で植物性物質又は合成カンナビノイドを含む。特定の実施形態において、有用な薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。特定の実施形態において、有用な薬量は、対象の体重当たり０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ以上の植物性物質又は合成カンナビノイドを含む。
【０２６１】
特定の実施形態において、有用な薬量は、対象の体重当たりの重量で担体（例えば、ＳＮＡＣ）を含む。特定の実施形態において、有用な薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。特定の実施形態において、有用な薬量は、対象の体重当たり０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ以上の担体を含む。
【０２６２】
特定の実施形態において、総投薬容量は、０．２５ｍＬ〜３０ｍＬ又は０．５ｍＬ〜２０ｍＬの範囲であり得る。特定の実施形態において、総投薬容量は、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１７ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２１ｍＬ、２２ｍＬ、２３ｍＬ、２４ｍＬ、２５ｍＬ、２６ｍＬ、２７ｍＬ、２８ｍＬ、２９ｍＬ、３０ｍＬ以上を含むことができる。
【０２６３】
投薬濃度は、投薬容量当たりの植物性物質（例えば、植物の部分若しくは抽出物）又は活性成分の重量（例えば、ｍｇ薬学的活性成分（ＡＰＩ）／ｍＬ）と表すことができる。特定の実施形態において、投薬濃度は、１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ又は５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。特定の実施形態において、投薬濃度は、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ以上を含むことができる。
【０２６４】
投薬濃度は、投薬容量当たりの担体（例えば、ＳＮＡＣ）の重量（例えば、ｍｇ  ＳＮＡＣ／ｍＬ）と表すことができる。特定の実施形態において、投薬濃度は、１ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。特定の実施形態において、投薬濃度は、１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４２５ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ、４７５ｍｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ以上を含むことができる。
【０２６５】
特定の実施形態において、担体と植物性物質（例えば、植物の部分若しくは抽出物）又は活性成分との比（ｗ／ｗ）は、１：１〜１００：１又は１：１〜２０：１の範囲であり得る。特定の実施形態において、比は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１、１００：１以上を含むことができる。特定の実施形態において、比は１０：１であり得る。
【０２６６】
治療上有効な量は、治療計画の過程において（例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、６時間毎、９時間毎、１２時間毎、１８時間毎、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週毎、３週毎、又は毎月一回）単一又は複数の薬量を投与することによって達成することができる。
【０２６７】
１種以上の活性薬剤を、同時に若しくは１０分、１時間、３時間、１０時間、１５時間、２４時間、若しくは４８時間の時間窓内のような選択された時間窓内で、又は補完する活性薬剤が臨床的に関連のある治療濃度域内にあるとき投与することができる。
【０２６８】
以下の代表的な実施形態及び実施例は本開示の特定の実施形態を示すために含まれる。当業者であれば本開示に照らして認識されるように、本開示の思想及び範囲から逸脱することなく、本明細書に開示されている特定の実施形態に多くの変更を加えることができ、それでも類似又は同様な結果を得ることができる。
【０２６９】
代表的な実施形態
１．（ｉ）（ａ）植物性物質及び／又は合成カンナビノイド並びに（ｂ）Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩を含む迅速発現成分と、（ｉｉ）（ａ）植物性物質及び／又は合成カンナビノイド並びに（ｂ）持続放出系を含む作用延長成分とを含む、経口製剤。
【０２７０】
２．迅速発現成分が液体を含む、実施形態１の経口製剤。
【０２７１】
３．液体には、水、エタノール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールが挙げられる、実施形態１の経口製剤。
【０２７２】
４．作用延長成分が液体内の粒子を含む、実施形態１又は２の経口製剤。
【０２７３】
５．粒子が、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含む、実施形態４の経口製剤。
【０２７４】
６．粒子が、アクリルポリマー、アルキルセルロース、植物油及びワックスから選択される放出制御マトリックスを含む、実施形態５の経口製剤。
【０２７５】
７．放出制御マトリックス及び腸溶コーティングを含む、実施形態５又は６の経口製剤。
【０２７６】
８．腸溶コーティングが、アクリルポリマー、セルロース、フタレートポリマー及び樹脂から選択される、実施形態７の経口製剤。
【０２７７】
９．放出制御マトリックス及びバリア層を含む、実施形態５又は６の経口製剤。
【０２７８】
１０．バリア層が、ゲル化可能ポリマー、天然ゲル、膨張性ポリマー、並びに侵食性／緩徐溶解ポリマー及びゲルから選択される、実施形態９の経口製剤。
【０２７９】
１１．作用延長成分が、迅速発現成分に囲まれた液体を含む、実施形態１の経口製剤。
【０２８０】
１２．液体が植物油である、実施形態１１の経口製剤。
【０２８１】
１３．液体がジェルキャップ内にある、実施形態１１又は１２の経口製剤。
【０２８２】
１４．ジェルキャップが、迅速発現シェルでコートされている、実施形態１３の経口製剤。
【０２８３】
１５．錠剤の形態である、実施形態１の経口製剤。
【０２８４】
１６．錠剤の迅速発現成分が錠剤の作用延長成分を囲んでいる、実施形態１５の経口製剤。
【０２８５】
１７．迅速発現成分が、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩、ＥＤＴＡ、クエン酸、胆汁塩、キトサン、ＳＮＡＣ、ＮＡＣ、ＳＤＳ、中鎖脂肪酸及びアシルカルニチンを含む、実施形態１５又は１６の経口製剤。
【０２８６】
１８．作用延長成分が、放出制御マトリックス、腸溶コーティング及び／又はバリア層を含む、実施形態１５〜１７のいずれかの経口製剤。
【０２８７】
１９．作用延長成分が、アクリルポリマー、アルキルセルロース、植物油及びワックスから選択される放出制御マトリックスを含む、実施形態１８の経口製剤。
【０２８８】
２０．放出制御マトリックス及び腸溶コーティングを含む、実施形態１８又は１９の経口製剤。
【０２８９】
２１．腸溶コーティングが、アクリルポリマー、セルロース、フタレートポリマー及び樹脂から選択される、実施形態２０の経口製剤。
【０２９０】
２２．放出制御マトリックス及びバリア層を含む、実施形態２０又は２１の経口製剤。
【０２９１】
２３．バリア層が、ゲル化可能ポリマー、天然ゲル、膨張性ポリマー、並びに侵食性／緩徐溶解ポリマー及びゲルから選択される、実施形態２２の経口製剤。
【０２９２】
２４．アクリルポリマーが、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、シアノエチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、グリシジルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸無水物）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートの１つ以上から選択される、実施形態１〜２３のいずれかの経口製剤。
【０２９３】
２５．メチルセルロース及び／又はエチルセルロースから選択されるアルキルセルロースを含む、実施形態１〜２４のいずれかの経口製剤。
【０２９４】
２６．ゴマ油、パーム油、パーム硬化油、トウモロコシ胚芽硬化油、ヒマシ硬化油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パームオレイン油及びパームステアリン油の１つ以上から選択される植物油を含む、実施形態１〜２５のいずれかの経口製剤。
【０２９５】
２７．ミツロウ、グリコロウ、ヒマシロウ及びカルナウバロウから選択されるワックスを含む、実施形態１〜２６のいずれかの経口製剤。
【０２９６】
２８．ヒドロキシアルキルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースの１つ以上から選択されるセルロースを含む、実施形態１〜２７のいずれかの経口製剤。
【０２９７】
２９．セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）の１つ以上から選択されるフタレートポリマーを含む、実施形態１〜２８のいずれかの経口製剤。
【０２９８】
３０．ゼイン、ゼラチン、シェラック及びアカシアの１つ以上から選択される樹脂を含む、実施形態１〜２９のいずれかの経口製剤。
【０２９９】
３１．グアーガム、マンノース糖、ガラクトース糖、ヒドロプロピルグアー、カルボキシメチルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、キサンタン、ジウタン、スクレログルカン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリアクリレートポリマーの１つ以上から選択されるゲル化可能ポリマーを含む、実施形態１〜３０のいずれかの経口製剤。
【０３００】
３２．ポリ（アクリル酸）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリウレタンヒドロゲル、無水マレイン酸ポリマー、セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガム、ラムサンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キトサン、ゼラチン、マルトデキストリン、デンプン、加水分解デンプンポリアクリロニトリルグラフトコポリマー及び／又はデンプン−アクリレート−アクリルアミドコポリマーの１つ以上を含む膨張性ポリマーを含む、実施形態１〜３０のいずれかの経口製剤。
【０３０１】
３３．ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド水溶性樹脂、グリセリル脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリ酢酸ビニルの１つ以上を含む侵食性ポリマーを含む、実施形態１〜３０のいずれかの経口製剤。
【０３０２】
３４．植物性生成物を含む、実施形態１〜３３のいずれかの経口製剤。
【０３０３】
３５．植物性物質が、カロフィルム・ブラシリエンス、カロフィルム・カレドニクム、カロフィルム・イノフィルム、カロフィルム・ソウラットリ、ウンカリア・トメントサ、タイム・ブルガリス、マトリカリア・レクチタ、サリックス・アルバ、カレンデュラ・オフィシナリス、ウスニア・バルバタ、リグスティカム・ポルテリ−オシャ、ガウルテリア・プロクンベンス、カメリア・シネンシス、バクシニウム・ミルティルス、メリッサ・オフィシナリス、アリウム・サティブム、カメリア・シネンシス、クラメリア・トリアンドラ、プニカ・グラナツム、ビブルヌム・プリカツム、ニコチアナ・タバカム、ズボイシア・ホプウォオディイ、アスクレピアス・シリアカ、クルクマ・ロンガ、ヒペリクム・ペルホラツム、ポリゴナム・クスピダタム、ビチス属の種、テオブロマ・カカオ、カプシクム属の種、ラウウォルフィア・ボミトリア、ラウウォルフィア・セルペンチナ、ビンカ属の種、シトラス属の種、レウム・ラバルバルム、ファゴピルム・タタリクム、シジギウム・アロマティクム、ラヴァンデュラ属の種、メンタ属の種、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、カンナビス・ルデラリス及び／若しくはアセル属の種、又はその抽出物に由来する、実施形態１〜３４のいずれかの経口製剤。
【０３０４】
３６．植物性物質が大麻に由来する、実施形態１〜３５のいずれかの経口製剤。
【０３０５】
３７．植物性物質が、カンナビス・サティバ、カンナビス・ルデラリス又はカンナビス・インディカに由来する、実施形態１〜３６のいずれかの経口製剤。
【０３０６】
３８．大麻抽出物を含む、実施形態１〜３７のいずれかの経口製剤。
【０３０７】
３９．カンナビノイドを含む、実施形態１〜３８のいずれかの経口製剤。
【０３０８】
４０．１つ以上の合成カンナビノイドが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノールプロピル変異体（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）及び／又はこれらの混合物を含む、実施形態１〜３９のいずれかの経口製剤。
【０３０９】
４１．クルクミン、ヒペリシン、レスベラトロール、カプサイシン、レセルピン、ビンブラスチン、ヘスペリジン、ナリンギン、ルチン、クエルシトリン、カテキン、オイゲノール、リモネン、リナロール又はニコチンを含む、実施形態１〜４０のいずれかの経口製剤。
【０３１０】
４２．１つ以上の合成カンナビノイドが、ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＬ、ＣＢＬ、ＣＢＶ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ）、ＣＢＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＧＭ、カンナビネロール酸、ＣＢＤＡ、ＣＢＮＶ、ＣＢＯ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶＡ又はこれらの混合物を含む、実施形態１〜４１のいずれかの経口製剤。
【０３１１】
４３．１つ以上の合成カンナビノイドが、実施形態４２の合成カンナビノイドの誘導体及び／若しくは類似体、又はこれらの混合物を含む、実施形態１〜４２のいずれかの経口製剤。
【０３１２】
４４．１つ以上の合成カンナビノイドが、３−カルバモイル−２−ピリドン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；ピリミジン誘導体及び／又は類似体；カレナジオール又はこの誘導体及び／若しくは類似体；カンナビノイドカルボン酸又はこれらの誘導体及び／若しくは類似体；ピリド［３，２−Ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−Ｃ］ピリミジン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−Ｃ］ピリジン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オンカンナビノイド又はこの誘導体及び／若しくは類似体；レゾルシノール又はこの誘導体及び／若しくは類似体；デキサンビノール化合物又はこれらの誘導体及び／若しくは類似体；大麻類似性脂質アミド化合物又はこれらの誘導体及び／若しくは類似体；ナビロン又はこの誘導体及び／若しくは類似体；２−オキソキノロン化合物又は開示されているこれらの誘導体及び／若しくは類似体；又は３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−（ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド又はこの誘導体及び／若しくは類似体を含む、実施形態１〜４３のいずれかの経口製剤。
【０３１３】
４５．フラボノイド化合物、テルペン又はテルペノイドを含む、実施形態１〜４４のいずれかの経口製剤。
【０３１４】
４６．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が、化合物Ｉ〜ＸＸＸＶ（図５）又は化合物ａ〜ｒ（図６）の１つ以上を含む、実施形態１〜４５のいずれかの経口製剤。
【０３１５】
４７．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸一ナトリウム、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸二ナトリウム及びＮ−（サリチロイル）−８−アミノカプリル酸を含む、実施形態１〜４６のいずれかの経口製剤。
【０３１６】
４８．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が、
【０３１７】
【化２０】
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（式中、Ｘ及びＺは独立してＨ、一価のカチオン、二価の金属カチオン又は有機のカチオンである）を含む、実施形態１〜４７のいずれかの経口製剤。
【０３１８】
４９．一価のカチオンがナトリウム又はカリウムを含む、実施形態４８の経口製剤。
【０３１９】
５０．金属カチオンがカルシウム又はマグネシウムを含む、実施形態４８又は４９の経口製剤。
【０３２０】
５１．有機のカチオンがアンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む、実施形態４８〜５０のいずれかの経口製剤。
【０３２１】
５２．ＸがＨである、実施形態４８〜５１のいずれかの経口製剤。
【０３２２】
５３．Ｘがナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、実施形態４８〜５１のいずれかの経口製剤。
【０３２３】
５４．Ｘがカルシウム又はマグネシウムを含む二価の金属カチオンである、実施形態４８〜５１のいずれかの経口製剤。
【０３２４】
５５．Ｘがアンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む有機のカチオンである、実施形態４８〜５１のいずれかの経口製剤。
【０３２５】
５６．ＺがＨである、実施形態４８〜５５のいずれかの経口製剤。
【０３２６】
５７．Ｚがナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、実施形態４８〜５５のいずれかの経口製剤。
【０３２７】
５８．Ｚがカルシウム又はマグネシウムを含む二価のカチオンである、実施形態４８〜５５のいずれかの経口製剤。
【０３２８】
５９．ＸがＨであり、ＺがＨである、実施形態４８の経口製剤。
【０３２９】
６０．ＸがＨであり、Ｚがナトリウムである、実施形態４８の経口製剤。
【０３３０】
６１．Ｘがナトリウムであり、Ｚがナトリウムである、実施形態４８の経口製剤。
【０３３１】
６２．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が投与便益を提供する、実施形態１〜６１のいずれかの経口製剤。
【０３３２】
６３．投与便益が薬量依存性の投与便益である、実施形態６３の経口製剤。
【０３３３】
６４．薬量依存性の投与便益が１００〜２００ｍｇの薬量におけるものである、実施形態６３の経口製剤。
【０３３４】
６５．投与便益が、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸を含まない対照経口製剤と比較して、植物性物質の測定される成分の増大した吸収、植物性物質の測定される成分の増大したバイオアベイラビリティー、植物性物質の測定される成分の作用のより速い発現、植物性物質の測定される成分のより高いピーク濃度、植物性物質の測定される成分のより速いピーク濃度までの時間、増大した主観的治療効果、増大した客観的治療効果、改良された味及び改良された口当たりの１以上を含む、実施形態６２〜６４のいずれかの経口製剤。
【０３３５】
６６．経口製剤が医薬経口製剤である、実施形態１〜６５のいずれかの経口製剤。
【０３３６】
６７．経口製剤が栄養補給剤である、実施形態１〜６５のいずれかの経口製剤。
【０３３７】
６８．界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩を含む、実施形態１〜６７のいずれかの経口製剤。
【０３３８】
６９．治療上有効な量の植物性物質を含む、実施形態１〜６６又は６８のいずれかの経口製剤。
【０３３９】
７０．治療上有効な量が、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ＡＤＨＤ、広場恐怖症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷／脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病  肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹）、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、及び離脱の症状を治療する、実施形態６９の経口製剤。
【０３４０】
７１．ビタミン又はミネラルを含む、実施形態１〜７０のいずれかの経口製剤。
【０３４１】
７２．ビタミン及びミネラルを含む、実施形態１〜７０のいずれかの経口製剤。
【０３４２】
７３．ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ又はビタミンＫの１つ以上から選択される、実施形態７１又は７２の経口製剤。
【０３４３】
７４．ミネラルが、カルシウム、クロム、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン又は亜鉛の１つ以上から選択される、実施形態７１〜７３のいずれかの経口製剤。
【０３４４】
７５．経口製剤が嚥下可能か又はチュアブル、実施形態１〜７４の経口製剤。
【０３４５】
７６．経口製剤が液体又は固体である、実施形態１〜７５のいずれかの経口製剤。
【０３４６】
７７．経口製剤が溶液、懸濁液、又はスプレーである、実施形態１〜７６のいずれかの経口製剤。
【０３４７】
７８．経口製剤が錠剤、カプセル又はサシェである、実施形態１〜７６のいずれかの経口製剤。
【０３４８】
７９．経口製剤が香味付けられている、実施形態１〜７８のいずれかの経口製剤。
【０３４９】
８０．より速い作用の発現を有する大麻の経口製剤を調製する方法であって、大麻の経口製剤に吸収促進剤を添加することを含み、大麻の経口製剤が、吸収促進剤を含まない大麻の経口製剤より速い作用の発現を有する、方法。
【０３５０】
８１．吸収促進剤がＮ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩である、実施形態８０の方法。
【０３５１】
８２．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が、
【０３５２】
【化２１】
2020536873.tif 000029
（式中、Ｘ及びＺは独立してＨ、一価のカチオン、二価の金属カチオン又は有機のカチオンである）を含む、実施形態８１の方法。
【０３５３】
８３．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸一ナトリウム、Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリル酸二ナトリウム及びＮ−（サリチロイル）−８−アミノカプリル酸から選択される、実施形態８１又は８２の方法。
【０３５４】
８４．治療上有効な量の実施形態１〜６６のいずれかの経口製剤又は実施形態６８〜７９のいずれかの経口製剤を対象に投与することによりそれを必要とする対象を治療することを含む、それを必要とする対象を治療する方法。
【０３５５】
８５．治療上有効な量が有効な量、予防的治療、及び／又は治療処置を提供する、実施形態８４の方法。
【０３５６】
８６．ヒト対象において病気又は疾患の１以上の症状を低減又は撲滅する方法であって、前記方法が治療上有効な量の実施形態１〜６６のいずれかの経口製剤又は実施形態６８〜７９のいずれかの経口製剤を対象に送達することにより病気又は疾患の１以上の症状を低減又は撲滅することを含み、前記病気又は疾患が後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ＡＤＨＤ、広場恐怖症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷／脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病  肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、骨粗しょう症、骨減少症、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹）、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、又は離脱症候群である、方法。
【実施例】
【０３５７】
改善されたバイオアベイラビリティー及び短縮された効果発現までの時間を提供する経口カンナビノイド剤形。大麻療法により利益を受ける可能性のある豊富な医学的状態を考慮すると、改善されたバイオアベイラビリティーを経口フォーマットで提供する即効性製品への満たされていない大きな需要が存在する。現在の経口大麻製品は、食用品を含み、低いバイオアベイラビリティー及び作用発現するまでの長い時間が課題である伝統的な医薬剤形である。本開示は、現在利用可能な全ての経口大麻製品の短所に対処して、改善された効果発現までの時間及び改善されたバイオアベイラビリティーを提供する。
［実施例１］  代表的な製剤。迅速発現溶液製剤。大麻と１種以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を、水性／有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを１時間激しく撹拌する。溶解が不完全であれば、界面活性剤を加えることができ、撹拌を続けて最終の製剤を調製することができる。
【０３５８】
迅速発現懸濁製剤。大麻と１種以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水、水性／有機溶媒混合物又は有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを撹拌して懸濁させることができる。
【０３５９】
迅速発現溶液製剤。大麻と任意の１種以上の吸収促進剤を水性／有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを１時間激しく撹拌する。溶解が不完全であれば、界面活性剤を加えることができ、撹拌を続けて最終の製剤を調製することができる。
【０３６０】
迅速発現懸濁製剤。大麻と任意の１種以上の吸収促進剤を水、水性／有機溶媒混合物又は有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを撹拌して懸濁させることができる。
【０３６１】
迅速発現ゼラチンカプセル製剤。懸濁製剤又は溶液製剤をゼラチンカプセルに充填して１ｇまでの大麻を含ませることができる。ゼラチンカプセルは腸溶コーティングで処理することも、又はコーティングなしで使用することもできる。
【０３６２】
迅速発現錠剤／カプセル製剤。溶液製剤及び懸濁製剤を蒸発、凍結乾燥、又は噴霧乾燥により乾燥させることができる。得られた乾燥製品を打錠添加剤と混合し、錠剤又はカプレットに圧縮して１ｇまでの大麻を含ませることができる。あるいは、乾燥製品をカプセルに充填することができる。
【０３６３】
迅速発現／作用延長型固体投薬製剤。大麻及び１つ以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水性／有機溶媒混合物中で混合する又は造粒方法によって組み合わせる。溶媒を除去し、得られた乾燥粉末を使用して、大麻及び賦形剤の固体コアをコートする。外側コーティングが迅速発現大麻を提供し、内側コアが作用延長大麻を提供する。
【０３６４】
迅速発現／作用延長型固体投薬製剤。大麻及び１つ以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水性／有機溶媒混合物中で混合する又は造粒方法によって組み合わせる。溶媒を除去し、得られた乾燥粉末を錠剤に圧縮して、複合錠剤の半分を形成する。複合錠剤のもう一方の半分は、大麻及び賦形剤を含む錠剤である。両方の半分を合わせて単一錠剤を形成し、半分が迅速発現大麻を提供し、もう一方の半分が作用延長大麻を提供する。
【０３６５】
迅速発現／作用延長型固体投薬製剤。大麻及び１つ以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水性／有機溶媒混合物中で混合する又は造粒方法によって組み合わせる。溶媒を除去し、得られた乾燥粉末を使用して、植物油中に大麻を含有するジェルキャップをコートする。外側コーティングが迅速発現大麻を提供し、ジェルキャップが作用延長大麻を提供する。
【０３６６】
迅速発現／作用延長型液体投薬製剤。大麻及び１つ以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水性／有機溶媒混合物中で混合する。大麻及び賦形剤を含む固体粒子を水性／有機溶媒混合物中に懸濁する。製剤の液体部分が迅速発現大麻を提供し、懸濁固体粒子が作用延長大麻を提供する。
【０３６７】
迅速発現／作用延長型液体投薬製剤。大麻及び１つ以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水性／有機溶媒混合物中で混合する。バリア層でコートされた、大麻及び賦形剤を含む固体粒子を水性／有機溶媒混合物中に懸濁する。製剤の液体部分が迅速発現大麻を提供し、バリア層を有する懸濁固体粒子が作用延長大麻を提供する。
【０３６８】
迅速発現／作用延長型食用製剤。大麻及び１つ以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水性／有機溶媒混合物中で混合する又は造粒方法によって組み合わせる。溶媒を除去して、迅速発現大麻である乾燥粉末を得る。大麻及び１つ以上の賦形剤を水性／有機溶媒混合物中で混合する又は造粒方法によって組み合わせる。溶媒を除去して、作用延長大麻である乾燥粉末を得る。乾燥粉末をガム又は食用フォーマット（例えば、キャンディー、ケーキ）と混合する。
【０３６９】
作用延長液体で囲まれた迅速発現シェル。迅速溶解固体シェルが、植物性物質の液体コアを囲んでいる及び／又は合成カンナビノイドが、緩徐に溶解する。
【０３７０】
作用延長液体で囲まれた迅速発現シェル。迅速溶解ＳＮＡＣ／大麻シェルが、ゴマ油中のＴＨＣを囲んでいる。ゴマ油は、ジェルキャップバリア層内にあり得る。
［実施例２］  経口投与した大麻／ＳＮＡＣ製剤の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際のＳＮＡＣの有用性を評価するために設計された。
【０３７１】
参加者の選択。６人の試験参加者を採用して、大麻製剤を摂取させ、大麻に誘発される多幸感及び／又は不快の発現、持続時間、及び強度を記録した。試験参加者は、２つの別々の試験に参加した：１）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物を含む対照物質の使用、及び２）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物、並びにＳＮＡＣを含む試験物質の使用。
【０３７２】
製剤。選択された大麻濃縮物は市販されており、エタノール溶液として参加者に与えた。濃縮物は薬量当たり８ｍｇのＴＨＣを含有する。これは、高い割合のＴＨＣを含有しており、使用者が報告した「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択された。水性エタノールは大麻抽出物並びにＳＮＡＣを効果的に溶解するので溶媒として使用した。
【０３７３】
方法。対照実験では、各参加者は大麻濃縮物を１５ｍｌ（大さじ一杯）の水性エタノールと混合し、すぐにその混合物を飲み込んだ。
【０３７４】
試験実験では、各参加者は水性エタノール及び２００ｍｇのＳＮＡＣの予め混合した溶液と大麻濃縮物を混合し、溶解した混合物をすぐに飲み込んだ。
【０３７５】
対照実験及び試験実験で、各参加者は投薬の時間、多幸感及び／又は不快の発現の時間、及び大麻薬量の投与後５時間の間１５分間隔で多幸感及び／又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は１〜１０の範囲の尺度値を用いて報告された。表１に、各尺度値に対する多幸感及び不快レベルを記載する。
【０３７６】
【表２】
2020536873.tif 000030
【０３７７】
結果。以下に示されている結果は全部で６人の参加者で得られた平均の尺度値である（図７Ａ及び７Ｂにも示されている）。
【０３７８】
【表３】
2020536873.tif 000031
【０３７９】
【表４】
2020536873.tif 000032
【０３８０】
発現：６人の参加者全員が大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の摂取後５分以内に多幸感を報告し、発現の時間は２〜５分の範囲であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は摂取後１５分であり、発現の時間は１５分〜１時間１５分の範囲であった（個々の参加者の結果については図８Ａ〜８Ｆ参照）。摂取後１５分までで平均の報告された多幸感尺度値は大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の場合３．８であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後１５分で、平均の報告された多幸感尺度値は０．１７であった（各時点での平均については図７Ａ、７Ｂ参照）。
【０３８１】
強度：大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の摂取後平均のピーク多幸感尺度値は４．７であり、これは摂取後３０分であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後最高の平均多幸感尺度値は２．２であり、これは２時間１５分の時点であった（図７Ａ、７Ｂ参照）。したがって、大麻／ＳＮＡＣ製剤の摂取はより高いピーク強度の多幸感に至り、これは大麻のみの製剤を摂取したときより平均１時間４５分速く起こった。観察された不快の強度は試験及び対照の両方で最小限度であり、ピークの平均尺度値は両方の実験で０．８３であった。
【０３８２】
持続時間：結果は、吸収促進剤の添加が大麻の作用の持続時間を短縮しないことを示している。
【０３８３】
要約すると、ＳＮＡＣなどの吸収促進剤を大麻の経口投薬製剤に加えると、大麻のより速い作用の発現及びピーク活性レベルでのより高い作用強度を示す。なお、吸収促進剤は、大麻の作用の持続時間に対して影響を及ぼさない。
［実施例３］  経口投与された低いＳＮＡＣ薬量の大麻／ＳＮＡＣ製剤の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際の低い薬量でのＳＮＡＣの有用性を評価するために設計された。
【０３８４】
参加者の選択。３人の試験参加者を採用し、大麻製剤を摂取させ、大麻により誘発される多幸感及び／又は不快の発現、持続時間、及び強度を記録した。試験参加者は２つの別々の試験に参加した：１）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物を含む対照物質の使用、及び２）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物並びにＳＮＡＣを含む試験物質の使用。
【０３８５】
製剤。選択された大麻濃縮物は市販されており、エタノール溶液として参加者に与えた。濃縮物は薬量当たり８ｍｇのＴＨＣを含有する。これは、高い割合のＴＨＣを含有しており、使用者により報告される「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択された。水性エタノールは大麻抽出物並びにＳＮＡＣを効果的に溶解するので溶媒として使用された。
【０３８６】
方法。対照実験では、各参加者は大麻濃縮物を１５ｍｌ（大さじ一杯）の水性エタノールと混合し、その混合物をすぐに飲み込んだ。
【０３８７】
試験実験では、各参加者は水性エタノール及び１００ｍｇのＳＮＡＣの予め混合した溶液と大麻濃縮物を混合し、溶解した混合物をすぐに飲み込んだ。
【０３８８】
対照実験及び試験実験の両方で、各参加者は薬量投与の時間、多幸感及び／又は不快の発現の時間、及び大麻薬量の投与後５時間の間１５分間隔で多幸感及び／又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は１〜１０の範囲の尺度値を用いて報告された。表１に、各尺度値に対する多幸感及び不快のレベルを記載した。
【０３８９】
結果。結果は、実施例２のデータと合わせて全ての参加者に対して図９に示されている。
【０３９０】
発現：３人の参加者全員が大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）を摂取して５分以内に多幸感を報告し、発現の時間は２〜５分の範囲であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は摂取後１５分であり、発現の時間は１５分〜１時間１５分の範囲であった。摂取後１５分まで、平均の報告された多幸感尺度値は大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の場合３．０であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取の１５分後、平均の報告された多幸感尺度値は０．２５であった。
【０３９１】
強度：大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の摂取後平均のピーク多幸感尺度値は３．４であり、これは摂取後３０分で起こった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後最高の平均多幸感尺度値は２．２であり、これは２時間１５分の時点であった。ＳＮＡＣ薬量が２００ｍｇであった実施例２と比較して、実施例３の参加者はたった１００ｍｇのＳＮＡＣを実施例２で使用したのと同じ量の大麻と組み合わせて摂取した。この低下した量のＳＮＡＣの結果大麻作用が低下し、観察された大麻作用（多幸感）とＳＮＡＣ薬量との間の明らかな薬量反応関係を示している。実施例２と同じく、大麻／ＳＮＡＣ製剤の摂取は多幸感のより高いピーク強度を示し、これは大麻のみの製剤を摂取したときより平均１時間４５分速く起こった。
【０３９２】
持続時間：結果は、吸収促進剤の添加が大麻の作用の持続時間を短縮しないことを示している。
【０３９３】
要約すると、ＳＮＡＣのような吸収促進剤を大麻の経口投薬製剤に加えると、作用のより速い発現及び大麻のピーク活性レベルでの作用のより高い強度を示す。なお、吸収促進剤は大麻の作用の持続時間に影響しない。様々な量のＳＮＡＣは、観察される大麻作用（多幸感）とＳＮＡＣ薬量との間の明らかな薬量反応関係を生じる。
［実施例４］  吸入対経口群反応（図１０）。対象が報告した多幸感として測定された吸入及び経口大麻の薬物力学反応の比較。経口及び吸入群は、両方とも類似したピーク効果までの時間（１５〜３０分間）を報告した。これは、経口大麻がピーク効果までの時間が伝統的に非常に緩徐であること（４時間まで）を特徴とするので、非常に驚くべきことである。
［実施例５］  大麻／ＳＮＡＣ経口ラット薬物動態（ＰＫ）試験のまとめ。この試験は、ラットへの単回強制経口投与後の、賦形剤のＳＮＡＣを有する及び有さない、１：１比（重量に基づいた）で５６％のＴＨＣ／ＣＢＤを含有する大麻抽出物の薬物動態プロファイルを特徴付けるために設計された。この試験において、大麻とＳＮＡＣの２つの薬量及び大麻とＳＮＡＣの２つの比を試験した。実験の設計を下記の表４に表す。
【０３９４】
【表５】
2020536873.tif 000033
【０３９５】
方法。１日目に動物に投薬し、薬物動態評価のために一連の血液試料を投与後の４時間にわたって収集した。動物を、最後の血液試料の収集後に安楽死させた。
【０３９６】
結果。２５ｍｇの抽出物／ｋｇ及び２５０ｍｇのＳＮＡＣ／ｋｇ（群３）、２５ｍｇの抽出物／ｋｇ及び５００ｍｇのＳＮＡＣ／ｋｇ（群４）又は５０ｍｇの抽出物／ｋｇ及び５００ｍｇのＳＮＡＣ／ｋｇ（群５）による、吸収促進賦形剤（ＳＮＡＣ）と組み合わせた１：１比のＴＨＣ／ＣＢＤを含有する大麻抽出物の単回経口投与の後、平均最大濃度Ｃｍａｘは、ＣＢＤでは３１．７〜１５９．３ｎｇ／ｍＬの範囲であり、ＴＨＣでは１１１．５〜５４６．１７ｎｇ／ｍＬの範囲であった。平均最大血漿中濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ＣＢＤでは投薬後の０．２５〜１時間の範囲であり、ＴＨＣにおいて、低及び中投薬群では投薬後の１時間で到達し、高投薬群では投薬後の２時間で到達した。ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔは、ＣＢＤでは１３．１７〜３８２．１４ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの範囲であり、ＴＨＣでは１７０．６４〜１２５６．４９ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
【０３９７】
試験した投薬範囲において、ＴＨＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ＴｌａｓｔはＣＢＤより高かった。ＳＮＡＣを有する及び有さない同じ大麻抽出物（ＴＨＣ／ＣＢＤ）薬量（２５ｍｇ／ｋｇの大麻の総薬量、１２．５ｍｇ／ｋｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤ）を投与すると、ＴＨＣでは、大麻単独より１．４倍のＣｍａｘの増加が、２５０又は５００ｍｇ／ｋｇのいずれかのＳＮＡＣ薬量において観察された。ＡＵＣは、大麻単独の群と比較して、２５０ｍｇ／ｋｇのＳＮＡＣ群では１．１倍大きかったが、５００ｍｇ／ｋｇのＳＮＡＣ群では低かった。ＣＢＤでは、大麻単独より２．９倍及び２．８倍のＣｍａｘの増加が、２５０又は５００ｍｇ／ｋｇのいずれかのＳＮＡＣ薬量において観察された。ＡＵＣは、大麻単独と比較して、両方の群において低かった。５００ｍｇ／ｋｇのＳＮＡＣ及び５０ｍｇ／ｋｇの大麻抽出物（２５ｍｇ／ｋｇのＴＨＣ／２５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤ）に対して、大麻及びＳＮＡＣの両方の薬量を２倍に増加することは、ＣＢＤのＣｍａｘに１４．２倍の増加をもたらし、ＴＨＣのＣｍａｘに６．９倍の増加をもたらした。ＣＢＤ及びＴＨＣのＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔは、それぞれ２２．１倍及び６．３倍増加した（図１１及び図１２）。
【０３９８】
試験した投薬範囲において、ＴＨＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ＴｌａｓｔはＣＢＤより高かった。ＳＮＡＣ（２５０ｍｇ／ｋｇ又は５００ｍｇ／ｋｇ）の存在下で同じ大麻抽出物（ＴＨＣ／ＣＢＤ）薬量を投与すると、ＴＨＣとＣＢＤの両方のＣｍａｘは、大麻単独群より、それぞれ１．４倍及び２．８倍増加した。ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔは同等であった。この観察は、大麻とＳＮＡＣとの比の１０：１がＣｍａｘの増加を促進するが、２０：１に比を増加させると、追加的な便益を提供しないことを示唆している。大麻とＳＮＡＣの両方の薬量を２倍に増加すると、大麻単独群より、それぞれ６．９倍及び１４．２倍のＴＨＣ及びＣＢＤのＣｍａｘの増加をもたらした。ＴＨＣ及びＣＢＤのＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔは、大麻単独群より、それぞれ６．３倍及び２２．１倍増加した。これは、経口大麻において観察された近線形薬量反応（Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｖｉｄｅｒｓ−Ｃａｎｎａｂｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ；Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｎａｄａ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１３）に基づいて予測された増加よりも大きい。全体として、これらのデータは、強制経口によりラットに投与されたとき、ＳＮＡＣが大麻の吸収を促進することを示唆している。
［実施例６］  経口投与した大麻／ＮＡＣ組成物の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際のＳＮＡＣの酸形態であるＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ）の有用性を評価するために設計された。
【０３９９】
試験参加者。１人の試験参加者を採用して、大麻組成物を摂取させ、大麻に誘発される多幸感及び／又は不快の発現、持続時間及び強度を記録した。試験参加者は、２つの別々の試験に参加した：１）水性エタノールに溶解したハーブ抽出物ブレンド中の大麻濃縮物の油を含む対照物質の使用、及び２）水性エタノールに溶解したハーブ抽出物ブレンド中の大麻濃縮物の油と、ＮＡＣとを含む試験物質の使用。
【０４００】
製剤。選択された大麻濃縮物の油はカプセル剤で市販されており、カプセル剤の内容物をエタノール溶液として参加者に与えた。１つのカプセル剤は、９ｍｇのＣＢＤ、７．７ｍｇのＴＨＣ、ハーブ抽出物ブレンド（コウボク、アシュワガンダ、ゲンゲ）及びステアリン酸（植物油由来）を含有し、カプセル当たりの規定力価は、ＣＢＤ  ９．０ｍｇ、ＴＨＣＡ  ０．０ｍｇ及びＴＨＣ  ７．６ｍｇである。この製剤は、使用者が報告した「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択され、試験２が非常に高い薬量の大麻を送達する場合には、ＣＢＤの含有量が不快作用を寛解させるはずである。
【０４０１】
方法。対照実験では、参加者は大麻濃縮物を１５ｍｌ（大さじ一杯）の水性エタノールと混合し、すぐにその混合物を飲み込んだ。
【０４０２】
試験実験では、参加者は水性エタノール及び１００ｍｇのＮＡＣの予め混合した５ｍｌの溶液と大麻濃縮物を混合し、すぐにその溶解した混合物を飲み込んだ。
【０４０３】
対照実験及び試験実験で、参加者は投薬の時間、多幸感及び／又は不快の発現の時間、並びに大麻薬量の投与後５時間の間１５分間隔で多幸感及び／又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は１〜５の範囲の尺度値を用いて報告された。表５に、各尺度値に対する多幸感及び不快レベルを記載する。
【０４０４】
【表６】
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【０４０５】
結果。以下に示される結果は、対照実験（表６）及び試験実験（表７）における参加者から得られた尺度値である。値は図１３にプロットされている。
【０４０６】
【表７】
2020536873.tif 000035
【０４０７】
【表８】
2020536873.tif 000036
【０４０８】
発現：参加者は、大麻／ＮＡＣ製剤（試験、表７及び図１３）の摂取後６分以内に多幸感を報告した。対照的に、大麻のみの製剤（対照、表６及び図１３）の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は、摂取後４５分であった。摂取後３０分までに、参加者は大麻／ＮＡＣ製剤で強い多幸感（尺度値の４）を報告した。対照的に、大麻のみの製剤の摂取後３０分で、参加者は、おそらく心理的なものである軽度の作用（尺度値の１）のみを認めた。
【０４０９】
強度：大麻のみ（対照）及び大麻／ＮＡＣ製剤（試験）の両方の摂取後のピーク多幸感の尺度値は、４であった。しかし、多幸感のピーク強度は、大麻／ＮＡＣ製剤（試験）では摂取後３０分で到達したが、多幸感のピーク強度は、大麻のみの製剤（対照）では摂取後２時間で到達した。したがって、大麻／ＮＡＣ製剤の摂取は、ピーク強度が大麻のみの製剤を摂取したときより１時間３０分速く起こった多幸感をもたらした。観察された不快の強度は試験及び対照の両方で最小限度であったが、参加者は、大麻のみの製剤（対照）によるよりも、軽度な不快作用を認めた。
【０４１０】
要約すると、ＳＮＡＣの酸形態であるＮＡＣは、大麻の経口投薬製剤に含めると、ＳＮＡＣと同じ様に機能する。大麻／ＮＡＣ製剤は、大麻のみの製剤と比較してより速い作用の発現を提供する。
【０４１１】
当業者には理解されるように、本明細書に開示されている各々の実施形態はその特定の述べられている要素、ステップ、成分又は構成部分を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）、又はからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）ことができる。したがって、用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」又は「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は「含む、からなる、又はから本質的になる」を意味するものと解されたい。本明細書で使用されるとき、移行用語「含む」は包含することを意味するが、これに限定されることはなく、主要量であるとしても、特記されていない要素、ステップ、成分、又は構成部分を含有することも可能である。移行句「からなる」は特記されてない要素、ステップ、成分又は構成部分を排除する。移行句「から本質的になる」は実施形態の範囲を特記されている要素、ステップ、成分又は構成部分及びその実施形態に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。特定の実施形態において、重大な影響は本明細書に開示されている実験プロトコールで評価したとき投与便益の統計的に有意な低減を起こすであろう。
【０４１２】
他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量のような特性、反応条件、などを表す全ての数はいかなる場合も用語「約」により修飾されているものと理解されたい。したがって、反対に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメーターは本発明によって得ることが求められる所望の性質に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、そして特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制限する意図はなく、各々の数値パラメーターは少なくとも報告されている有効数字の数に照らして、そして通常の丸め方を使用することによって解するべきである。更に明確さが必要な場合、用語「約」は、述べられている数値又は範囲と共に使用されているとき当業者が当然に考える意味を有し、すなわち、述べられている値若しくは範囲よりいくらか大きいか又はいくらか小さい値、述べられている値の±２０％；述べられている値の±１９％；述べられている値の±１８％；述べられている値の±１７％；述べられている値の±１６％；述べられている値の±１５％；述べられている値の±１４％；述べられている値の±１３％；述べられている値の±１２％；述べられている値の±１１％；述べられている値の±１０％；述べられている値の±９％；述べられている値の±８％；述べられている値の±７％；述べられている値の±６％；述べられている値の±５％；述べられている値の±４％；述べられている値の±３％；述べられている値の±２％；又は述べられている値の±１％の範囲内の値を意味する。
【０４１３】
本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値はできる限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も本来、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じるいくらかの誤差を含有する。
【０４１４】
本発明を説明する上で（殊に以下の特許請求の範囲で）使用されている用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様な指示語は、本明細書中で他に示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むものと解されたい。本明細書中値の範囲の記述は、単に、その範囲内に入る各々別々の値に個別に言及する代わりの略記法として意図されている。本明細書中で他に示されない限り、各々個々の値は本明細書中で個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中で他に示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序に実施することができる。本明細書に挙げられているいずれか及び全ての例、又は例となる言葉（例えば、「のような」）の使用は単に本発明の理解をより容易にすることを意図したものであり、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる言葉も、特許請求の範囲に記載されていないが本発明の実施に必須のいずれかの要素を意味すると解してはならない。
【０４１５】
本明細書に開示されている本発明の代わりの要素又は実施形態のグループは限定と考えるべきではない。各グループメンバーは個別に、又はそのグループの他のメンバー若しくは本明細書中に見出される他の要素と任意に組み合わせて参照され要求され得る。あるグループの１以上のメンバーが便宜上及び／又は特許性のためにあるグループに含まれてもよいし、又は省略されてもよいと考えられる。かかる包含又は省略が起こるとき、本明細書は、そのグループを、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記載要件を満たすように修飾されているものとして含むと考えられる。
【０４１６】
本発明を実施する上で本発明者が知る最良の態様を含めて本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施形態に対する変形は以上の説明を読んだ当業者には明らかであろう。本発明者は当業者がかかる変形を適宜使用すると予想しており、また本発明者は本発明が本明細書に具体的に記載されているのとは異なって実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法令により許容されるように添付の特許請求の範囲に記載の対象の全ての改変品及び等価物を包含する。更に、上記要素のあらゆる可能な変化のいかなる組合せも、本明細書中で他に示されない限り、又はその他文脈から明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０４１７】
また、本明細書を通じて数多くの特許、刊行物、学術論文その他文書（参考資料）を参照した。これら参考資料は各々参照によりその全体が参照された教示のために個別に本明細書に組み込まれる。
【０４１８】
締めくくりに、本明細書に開示されている本発明の実施形態は本発明の原理の例示であると理解されたい。使用し得る他の改変品は本発明の範囲内である。このように、例として、限定ではなく、本発明の別の態様も本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、上に正に示され記載されているものに限定されない。
【０４１９】
本明細書に示されている詳細は例として本発明の好ましい実施形態の説明の目的のみのものであり、本発明の様々な実施形態の原理及び概念的見地の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを示すために挙げるものである。この点、本発明の基礎的理解に必要なものより詳細に本発明の構造細部を示すことを意図したものではなく、図面及び／又は実施例と合わせた記載により、本発明のいくつかの形態が実施の際にいかに具現化され得るかが当業者に明らかにされる。
【０４２０】
本開示で使用されている定義及び説明は、次の例で明白かつ一義的に改変されない限り、又はその意義の適用がいずれかの構成を無意味若しくは本質的に無意味にするとき、将来の構成において統制することを意味し、意図している。その用語の構成がそれを無意味又は本質的に無意味にする場合、その定義はＷｅｂｓｔｅｒ’ｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、又はＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅｄ．Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｓｍｉｔｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００４）のような当業者に知られた辞書に由来するべきである。
【図１Ａ】
2020536873.tif 000039
【図１Ｂ】
2020536873.tif 000040
【図２−１】
2020536873.tif 000041
【図２−２】
2020536873.tif 000042
【図３−１】
2020536873.tif 000043
【図３−２】
2020536873.tif 000044
【図４−１】
2020536873.tif 000045
【図４−２】
2020536873.tif 000046
【図４−３】
2020536873.tif 000047
【図４−４】
2020536873.tif 000048
【図５−１】
2020536873.tif 000049
【図５−２】
2020536873.tif 000050
【図５−３】
2020536873.tif 000051
【図６−１】
2020536873.tif 000052
【図６−２】
2020536873.tif 000053
【図７Ａ】
2020536873.tif 000054
【図７Ｂ】
2020536873.tif 000055
【図８Ａ】
2020536873.tif 000056
【図８Ｂ】
2020536873.tif 000057
【図８Ｃ】
2020536873.tif 000058
【図８Ｄ】
2020536873.tif 000059
【図８Ｅ】
2020536873.tif 000060
【図８Ｆ】
2020536873.tif 000061
【図９】
2020536873.tif 000062
【図１０】
2020536873.tif 000063
【図１１】
2020536873.tif 000064
【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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2020536873.tif 000068
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