(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ（式中、ＲＡ、ＲＢ１、ＲＢ２、Ａ環及びＢ環は、本明細書に記載される通りである）を有する新規化合物又はその薬学的に許容し得る塩、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物を使用する方法を提供する。
2020536915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２０３】
2020536915.tif 000268
（式中、
ＲＡは、
【化２０４】
2020536915.tif 000269
からなる群から選択され；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、１個の（ＲＮ）２Ｎ置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、４〜６員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるとき、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、若しくはシクロアルキル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの両方がヒドロキシルではあり得ないか；又は
Ｒ１は、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これら両方が結合している炭素原子と共に、４〜６員の複素環式環、若しくは３〜５員の炭素環式環を形成し、これらは各々、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜２個の置換基によって置換されており；
各ＲＮは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲＮが、これら両方が結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、１−メチル−ピラゾール−４−イル、及びピリミジニルからなる群から選択され；
Ａ環とＢ環は、縮合して多環式環系を形成し、
前記Ａ環は、（ｉ）２若しくは３個の窒素原子、（ii）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は（iii）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する５員の複素芳香環であり；前記Ａ環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されており；
前記Ｂ環は、４〜８員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環であり；
ｐは１若しくは２であり、ｑは０若しくは１であるか；又は、ｐは０であり、ｑは１であり；
各ＲＢ１は、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択され；２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく；前記Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は前記窒素原子に直接結合している酸素又は硫黄原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はＣ１−Ｃ６チオアルキルのいずれでもなく；
ＲＢ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ＲＢ２がフェニル又はベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ただし、ＲＡが、
【化２０５】
2020536915.tif 000270
であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ水素であるとき、Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はメチルのいずれでもなく；
更に、前記Ｂ環が、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２及びフェニルによって置換されており、各ＲＮが、水素であるとき、
【化２０６】
2020536915.tif 000271
は、メチル、tert−ブチル、Ｎ−エチルモルホリノ、又はメトキシエチルのいずれでもない）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
組み合わされた前記Ａ環と前記Ｂ環が、
【化２０７】
2020536915.tif 000272
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、これら両方が結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
組み合わされた前記Ａ環と前記Ｂ環が、
【化２０８】
2020536915.tif 000273
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下：
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、これら両方が結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成する
のように選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
である、請求項１若しくは２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
組み合わされた前記Ａ環と前記Ｂ環が、
【化２０９】
2020536915.tif 000274
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、これら両方が結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、又は３である）
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
組み合わされた前記Ａ環と前記Ｂ環が、
【化２１０】
2020536915.tif 000275
（式中、
各Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、又は３である）
である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
組み合わされた前記Ａ環と前記Ｂ環が、
【化２１１】
2020536915.tif 000276
（式中、
各Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、又は３である）
である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＯＣＦ２Ｈからなる群から選択される、請求項４、５、若しくは６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及び４〜５員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍが、０、１、２、若しくは３であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ１が、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、若しくはシアノであり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、これら両方が結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し、これは場合により、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１若しくは２個の置換基によって置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
ＲＡが
【化２１２】
2020536915.tif 000277
である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
【化２１３】
2020536915.tif 000278
が、
【化２１４】
2020536915.tif 000279
からなる群から選択される、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
【化２１５】
2020536915.tif 000280
が、
【化２１６】
2020536915.tif 000281
からなる群から選択される、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
Cis−２−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
Cis−７−フルオロ−２−（１−フルオロプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
Cis−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）エタノール；
Cis−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
Cis−７−フルオロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−プロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ）−１−フルオロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−フルオロプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
Cis−２−（１，１−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
Cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
Cis−２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
Cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
trans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
エチル rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキシラート；
３−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパンニトリル；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−［rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−メチルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−フルオロブタン−２−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ピラゾール−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−フルオロブタン−２−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（Ｓ）−シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール；
rac−（Ｒ）−シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−イソプロピルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−カルボアルデヒド；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（４−ピリミジン−４−イルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−シクロプロピルエチニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロパ−１−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｓ）−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル；
２−フルオロ−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−［（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メトキシ］アセトニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−３−カルボニトリル；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−［［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチレン］シクロブタンカルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−メトキシピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−エチルピラゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−クロロピラゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（５−メチルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
５−アミノ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イミダゾール−１−イル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−クロロイミダゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−３−メチル−イミダゾール−２−オン；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］インダゾール−４−カルボニトリル；
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］インダゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−［１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−イル］アセトニトリル；
１−［１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−イル］エタノン；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−メチルスルホニルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール；
５−クロロ−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール；
３−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル；
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾトリアゾール；
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
５−メチル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−５−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−５−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロブチルメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチレンプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
４−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］イソオキサゾール；
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル；
２−メチル−２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパンニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（Ｒ）−（１−メチルシクロプロピル）−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール；
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（Ｓ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（Ｒ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（Ｓ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［ジフルオロ−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル；
（Ｒ）−シクロプロピル−［rac−（４Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノール；
（Ｓ）−シクロプロピル−［rac−（４Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２，２−ジフルオロ−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；及び
（５Ｒ，７Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［ジフルオロ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロブチルメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；及び
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
１００nM未満のＲＩＰ１キナーゼ阻害活性Ｋｉを有する、請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
処置的活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１８】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１５記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１５記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
ヒトにおける疾患又は障害を処置する方法であって、有効処置量の請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１５記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含み、前記疾患又は障害が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される方法。
【請求項２１】
前記疾患又は障害が、アルツハイマー病である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患又は障害が、多発性硬化症である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患又は障害が、パーキンソン病である、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患又は障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患又は障害が、ハンチントン病である、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患又は障害が、脊髄性筋萎縮症である、請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
式II：
【化２１７】
2020536915.tif 000282
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１７年１０月１１日出願の米国仮出願第６２／５７０，８９２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、具体的には、炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害を処置するのに有用なＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。
【０００３】
背景技術
受容体共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は、特にプログラム細胞死経路、例えばネクロプトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達の調節因子である。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達、またウイルス感染によってもＤＮＡセンサーＤＡＩ（インターフェロン調節因子のＤＮＡ依存性活性化因子）を介して誘導され得る［１〜３］。ＴＮＦαのＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）への結合は、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−Ｉの形成を促進する。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）がＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼＲＩＰ１（受容体共役タンパク質１）を動員する［４］。ＲＩＰ１は、初期のＴＮＦＲ１関連シグナル伝達複合体への動員の後、二次細胞質複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩに移行する［５〜７］。Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩは、デスドメイン含有タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８、及びｃＦＬＩＰによって形成される。カスパーゼ−８が完全には活性化されていないか、又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼＲＩＰ３が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始を引き起こす［８〜１０］。ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須である、一連の自己及び交差リン酸化事象に関与する。２つのキナーゼのうちのいずれかにおけるキナーゼ不活化変異によって、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的に、ネクロプトーシスを完全にブロックすることができる［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化が可能になる［１４、１５］。
【０００４】
ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、炎症性腸疾患、網膜変性症その他多数の一般的な臨床障害において、重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路によって媒介され、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の有望な処置法として望ましい。
【０００５】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、既に報告されている。最初に公になったＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に、ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする能力が様々な、Ｎｅｃ−１の改変版が続いた［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる、更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤についての記述がなされた［１９、２０、２１］。
【０００６】
上に引用した参照文献（各々その全体が参照により本明細書に組み入れられる）：
【表１】
2020536915.tif 000003
2020536915.tif 000004
2020536915.tif 000005
【０００７】
発明の概要
式Ｉ：
【化１】
2020536915.tif 000006
（式中、
ＲＡは
【化２】
2020536915.tif 000007
からなる群から選択され；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、１個の（ＲＮ）２Ｎ置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、４〜６員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるとき、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、若しくはシクロアルキル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの両方がヒドロキシルではあり得ないか；又は
Ｒ１は、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これら両方が結合している炭素原子と共に、４〜６員の複素環式環、若しくは３〜５員の炭素環式環を形成し、これらは各々、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜２個の置換基によって置換されており；
各ＲＮは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲＮが、これら両方が結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、１−メチル−ピラゾール−４−イル、及びピリミジニルからなる群から選択され；
Ａ環及びＢ環は、縮合して多環式環系を形成し、
該Ａ環は、（ｉ）２若しくは３個の窒素原子、（ii）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は（iii）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する５員の複素芳香環であり；該Ａ環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されており；
該Ｂ環は、４〜８員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環であり；
ｐは１若しくは２であり、ｑは０若しくは１であるか；又は、ｐは０であり、ｑは１であり；
各ＲＢ１は、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択され；２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく；該Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は該窒素原子に直接結合している酸素又は硫黄の原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はＣ１−Ｃ６チオアルキルのいずれでもなく；
ＲＢ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ＲＢ２がフェニル又はベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ただし、ＲＡが、
【化３】
2020536915.tif 000008
であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ水素であるとき、Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はメチルのいずれでもなく；
更に、該Ｂ環が、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２及びフェニルによって置換されており、各ＲＮが、水素であるとき、
【化４】
2020536915.tif 000009
は、メチル、tert−ブチル、Ｎ−エチルモルホリノ、又はメトキシエチルのいずれでもない）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書に提供される。
【０００８】
また、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も本明細書に提供される。特定の実施態様は、経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【０００９】
また、経口送達に好適な、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も本明細書に提供される。
【００１０】
また、以下に更に記載するとおり、ＲＩＰ１キナーゼ関連の炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害の処置方法も本明細書に提供される。
【００１１】
また、処置的活性物質として使用するための化合物又は医薬組成物も本明細書に提供される。
【００１２】
また、以下に更に記載するとおり、ＲＩＰ１キナーゼ関連の炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害の処置において使用するための化合物又は医薬組成物の使用も本明細書に提供される。
【００１３】
また、以下に更に記載するとおり、ＲＩＰ１キナーゼ関連の炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害を処置するための医薬を調製するための化合物又は医薬組成物の使用も本明細書に提供される。
【００１４】
また、以下に更に記載するとおり、ＲＩＰ１キナーゼ関連の炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害の処置において使用するための化合物又は医薬組成物も本明細書に提供される。
【００１５】
また、以下に更に記載するとおり、ＲＩＰ１キナーゼ関連の炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害の処置において使用するための化合物又は医薬組成物の使用も本明細書に提供される。
【００１６】
また、以下に更に記載するとおり、ＲＩＰ１キナーゼ関連の炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害を処置するための医薬を調製するための化合物又は医薬組成物の使用も本明細書に提供される。
【００１７】
発明を実施するための形態
定義
本明細書で提供されるとき、すべての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解されるとおりの、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈されるべきである。適切であれば、置換基は、１つを超える隣接する原子に結合してもよい（例えば、２つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む）。
【００１８】
本明細書に提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、及び臭素（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。
【００１９】
特に具体的に定義しない限り、アルキルとは、場合により置換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルキルとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル（n-oxtyl）を含む。本明細書に提供される置換アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。幾つかの実施態様では、置換アルキル基は、１又は２個の置換基を有する。幾つかの実施態様では、アルキル基は、置換されていない。
【００２０】
特に具体的に定義しない限り、シクロアルキルとは、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を指し、縮合、スピロ環式、及び架橋の二環式基を含み、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。幾つかの実施態様では、シクロアルキルとは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている。例示的なＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルを含む。例示的なＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基は、更に、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクル［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクル［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル、及びスピロ［５．４］デカニルを含む。適切であれば、シクロアルキル基は、該シクロアルキル基と別の環系（例えば、式ＩのＣ環）との間に１つを超える化学結合が存在するように、他の基に縮合してもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は、置換されていない。
【００２１】
特に具体的に定義しない限り、ハロアルキルとは、１個以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキルとは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の１〜３個の水素原子は、ハロゲンによって置換されている。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基のすべての水素原子が、ハロゲンによって置換されている（例えば、トリフルオロメチル）。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、本明細書で定義されるものであって、いずれのハロゲンもがフッ素である。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。
【００２２】
特に具体的に定義しない限り、アルコキシとは、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基であって、１個以上の酸素原子が、いずれも２個の炭素原子間に存在するものを指す。幾つかの実施態様では、アルコキシとは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書に提供されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
【００２３】
特に具体的に定義しない限り、シクロアルコキシとは、環状であり、１個の酸素原子を含有する、上に定義したとおりのＣ４−Ｃ１０又はＣ４−Ｃ６のアルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００２４】
特に具体的に定義しない限り、ハロアルコキシとは、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ６ハロアルキル基であって、１又は２個の酸素原子が、いずれも２個の炭素原子間に存在するものを指す。幾つかの実施態様では、本明細書に提供されるＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＣＨ２ＯＣＦ３を含む。
【００２５】
特に具体的に定義しない限り、チオアルキルとは、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ６アルコキシ基であって、酸素原子が硫黄原子によって置換されているものを指す。幾つかの実施態様では、チオアルキル基は、１又は２個の酸素原子によって置換されている硫黄原子を含み得る（すなわち、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、上記アルコキシの定義に例示されているものであって、各酸素原子がいずれも硫黄原子によって置換されたものである。
【００２６】
特に具体的に定義しない限り、アルコキシカルボニルは、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ６アルコキシ基であって、酸素原子がカルボニル基に結合してエステルを形成しているものを指す。例示的なアルコキシカルボニル基は、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−及びＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−を含む。
【００２７】
特に定義しない限り、アシル、アルカノイル、又はアルキルカルボニルは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義される低級アルキルである）の基を指す。ホルミルとは、式−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ＝Ｈ）の基を指す。アリールカルボニル又はアロイルとは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を指し；用語「ベンゾイル」は、本明細書で使用するとき、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を指す。
【００２８】
特に具体的に定義しない限り、シアノアルキルは、１個の水素原子がシアノ基（「−ＣＮ」）によって置換されている、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。例示的なシアノアルキル基は、ＣＮＣＨ２−及びＣＮＣＨ２ＣＨ２−を含む。
【００２９】
特に具体的に定義しない限り、アルキルスルホニルは、炭素原子がスルホン基（「ＳＯ２」）に結合し、次に、Ｃ１−Ｃ６アルキエン（alkyene）に結合している、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。例示的なアルキルスルホニル基は、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２−及びＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む。
【００３０】
特に具体的に定義しない限り、ヘテロシクリルとは、単一の飽和又は部分的に不飽和の４〜８員の環であって、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される環を指し；この用語はまた、少なくとも１個のこのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する縮合多環系も含み、この縮合多環系は７〜１２個の原子を有し、以下に更に記載される。したがって、この用語は、単一の飽和又は部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、７、又は８員の環）であって、環内に、約１〜７個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子とを有するものを含む。該環は、Ｃ分岐であってもよい（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい）。該環は、１個以上（例えば、１、２、又は３個）のオキソ基によって置換されていてもよく、硫黄及び窒素原子も、その酸化形態で存在していてよい。例示的な複素環は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルを含むが、これらに限定されない。縮合多環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。縮合多環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることを理解すべきである。また、縮合多環系（複素環について上に定義したとおり）の結合点は、該縮合多環系の任意に位置に存在し得ることも理解すべきである。また、複素環又は複素環の縮合多環系の結合点は、炭素原子及び窒素原子を含むヘテロシクリル基の任意の好適な原子に存在し得ることも理解すべきである。例示的な複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４−Ｃ１０ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ６ヘテロシクリルであって、３個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも２個が窒素である。
【００３２】
特に具体的に定義しない限り、アリールとは、単一の全炭素芳香環、又は、全炭素縮合多環系であって、該環のうちの少なくとも１つが芳香族であるものを指し、該アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、又は６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、９〜２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２、３、又は４個の環を含む環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）ものを含む。このような縮合多環系は、場合により、該縮合多環系の任意の炭素環部分において、１個以上（例えば、１、２、又は３個）のオキソ基で置換されている。縮合多環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。縮合多環系の結合点は、上に定義したとおり、該環の芳香族又は炭素環の部分を含む、環系の任意の位置に存在し得ることを理解すべきである。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。
【００３３】
特に具体的に定義しない限り、ヘテロアリールとは、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する５〜６員の芳香環であって、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される環を指し；「ヘテロアリール」は、８〜１６個の原子を有する縮合多環系であって、少なくとも１個のこのような芳香環を有するものも含み、この縮合多環系については以下に更に記載する。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。また、該環が芳香族であるならば、硫黄及び窒素原子は酸化形態で存在していてもよい。例示的なヘテロアリール環系は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、縮合多環系（例えば、２又は３個の環を含む環系）であって、上に定義したとおりのヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と、縮合多環系を形成するように縮合しているものも含む。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環又は縮合多環系）は、ヘテロアリール環内に１〜１５個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような縮合多環系は、場合により、縮合環の炭素環又は複素環の部分において、１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）のオキソ基で置換されていてもよい。縮合多環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。縮合多環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることを理解すべきである。また、縮合多環系（ヘテロアリールについて上に定義したとおり）の結合点は、該縮合多環系のヘテロアリール、複素環、アリール、又は炭素環の部分を含む、該縮合多環系の任意に位置に存在し得ることも理解すべきである。また、ヘテロアリール又はヘテロアリール縮合多環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリール又はヘテロアリール縮合多環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解すべきである。例示的なヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００３６】
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
【化５】
2020536915.tif 000010
は、該化学構造において波状結合が交差する結合の、分子の残部への結合点を示す。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ結合」とは、この用語が説明する基が環炭素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ結合」とは、この用語が説明する基が環窒素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。
【００３９】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下で分離することができる。
【００４０】
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４１】
本明細書において用いられる立体化学の定義及び慣例は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称中心又はキラル中心を含有していてよく、したがって、異なる立体異性型で存在していてよい。本発明の化合物のすべての立体異性型（ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、並びにこれらの混合物（ラセミ混合物等）は、本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物が光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、その不斉中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体を鏡像異性体と称する場合もあり、このような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じることがある。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指し、光学活性を有しない。
【００４２】
本明細書中の化合物の式における結合が非立体化学的に（例えば、平坦に）描かれている場合、その結合が結合する原子は、すべての立体化学的可能性を含む。本明細書中の化合物の式における結合が規定どおり立体化学的に（例えば、太線、太線−くさび形、点線、又は点線−くさび形）描かれている場合、特に指定しない限り、その立体化学的結合が結合する原子が、描かれている絶対立体異性体に富んでいると理解すべきである。一実施態様では、該化合物において、描かれている絶対立体異性体が少なくとも５１％であってよい。別の実施態様では、該化合物において、描かれている絶対立体異性体が少なくとも８０％であってよい。別の実施態様では、該化合物において、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９０％であってよい。別の実施態様では、該化合物において、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９５％であってよい。別の実施態様では、該化合物において、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９７％であってよい。別の実施態様では、該化合物において、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９８％であってよい。別の実施態様では、該化合物において、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９９％であってよい。
【００４３】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物における特定の官能基をブロック又は保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の概要及びその使用については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「哺乳類」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載する化合物にみられる具体的な置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、中性形態のこのような化合物を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む一級、二級、及び三級のアミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、中性形態のこのような化合物を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の、十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等の無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩を含む。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基性及び酸性の官能基を両方含有し、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換することができる。
【００４８】
従来の方法で、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、中性形態の化合物を再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への可溶性等の特定の物性が、様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、本発明の目的上は、該塩は親形態の化合物と等価である。
【００４９】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れると、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【００５０】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２、３、又は４個）のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含むが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００５１】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミコハク酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基（これらに限定されない）等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルのように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化（アシル基は、場合によりエーテル、アミン、及びカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含む基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又は、アシル基は上記のアミノ酸エステルである）も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態からヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）等の基による置換を含む。
【００５２】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。これらは各々、参照により具体的に本明細書に組み入れられる。
【００５３】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通じて生成される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得ることができる。
【００５４】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、尿、血液、又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって意図される用途について等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は、すべて、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００５７】
用語「組成物」とは、本明細書で使用するとき、特定の成分を特定の量含む製品に加えて、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そして、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
用語「処置する」及び「処置」とは、治療的処置及び／又は予防的処置若しくは予防的手段の両方を指し、その目的は、所望でない生理学的変化又は障害、例えば、癌の発症又は転移を防止し、又は減速させる（減らす）ことである。本発明の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果は、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態又は障害の改善又は緩和、及び（部分又は完全）寛解を含むが、これらに限定されない。また、「処置」は、処置を受けなかった場合の予想生存時間と比較した生存時間の延長も意味し得る。処置を必要としているものは、既に疾患若しくは障害を有しているものに加えて、疾患若しくは障害を有しやすいもの、又は疾患若しくは障害を予防したいものを含む。
【００５９】
語句「処置的に有効な量」又は「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（iii）本明細書に記載する特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発生を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌療法については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価する及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって、有効性を測定することができる。
【００６０】
用語「バイオアベイラビリティ」とは、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び全量（程度）の両方の尺度を示す絶対的な用語である。
【００６１】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤
本明細書に記載するすべての実施態様は、組み合わせることができる。
【００６２】
本発明は、一般式Ｉを有する新規化合物を提供する：
【００６３】
式Ｉ：
【化６】
2020536915.tif 000011
（式中、
ＲＡは、
【化７】
2020536915.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、１個の（ＲＮ）２Ｎ置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、４〜６員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、フェニル若しくはベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの両方がヒドロキシルではあり得ないか；又は
Ｒ１は、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、これら両方が結合している炭素原子と共に、４〜６員の複素環式環若しくは３〜５員の炭素環式環を形成し、これらは各々、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜２個の置換基によって置換されており；
各ＲＮは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲＮが、これら両方が結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ａ環及びＢ環は、縮合して多環式環系を形成し、
該Ａ環は、（ｉ）２若しくは３個の窒素原子、（ii）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は（iii）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する５員の複素芳香環であり；該Ａ環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されており；
該Ｂ環は、４〜８員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環であり；
ｐは１若しくは２であり、ｑは０若しくは１であるか；又は、ｐは０であり、ｑは１であり；
各ＲＢ１は、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択され；２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく；該Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は該窒素原子に直接結合している酸素又は硫黄の原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はＣ１−Ｃ６チオアルキルのいずれでもなく；
ＲＢ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ＲＢ２がフェニル又はベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ただし、ＲＡが、
【化８】
2020536915.tif 000013
であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ水素であるとき、Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はメチルのいずれでもなく；
更に、該Ｂ環が、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２及びフェニルによって置換されており、各ＲＮが、水素であるとき、
【化９】
2020536915.tif 000014
は、メチル、tert−ブチル、Ｎ−エチルモルホリノ、又はメトキシエチルのいずれでもない）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書に提供される。
【００６４】
本発明の幾つかの実施態様では、ＲＡは、
【化１０】
2020536915.tif 000015
（式中、ｓは、０又は１である）
からなる群から選択される。
【００６５】
幾つかの実施態様では、ＲＡは、
【化１１】
2020536915.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、本明細書に記載のとおりである）
である。
【００６６】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、ＲＡは、上に定義したとおりであり、組み合わされたＡ環及びＢ環（置換基、ｐ、ｑ、ＲＢ１、及びＲＢ２を含む）は、
【化１２】
2020536915.tif 000017
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下のとおり選択され：
（ｉ）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、他方は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；
（ii）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
（iii）Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
からなる群から選択される。
【００６７】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、ＲＡは、上に定義したとおりであり、組み合わされたＡ環及びＢ環は、
【化１３】
2020536915.tif 000018
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下のとおり選択され：
（ｉ）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、他方は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；
（ii）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
（iii）Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
である。
【００６８】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、ＲＡは、上に定義したとおりであり、組み合わされたＡ環及びＢ環は、
【化１４】
2020536915.tif 000019
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下のとおり選択され：
（ｉ）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、他方は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；
（ii）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
（iii）Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって、シクロプロピルを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍは、１、２、又は３である）
からなる群から選択される。
【００６９】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、ＲＡは、上に定義したとおりであり、組み合わされたＡ環及びＢ環は、
【化１５】
2020536915.tif 000020
（式中、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、又は３である）
である。
【００７０】
他の実施態様では、ｍは、１、２、３である。
【００７１】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、ＲＡは、上に定義したとおりであり、組み合わされたＡ環及びＢ環は、
【化１６】
2020536915.tif 000021
（式中、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、又は３である）
である。
【００７２】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ＲＡは、
【化１７】
2020536915.tif 000022
は、
【化１８】
2020536915.tif 000023
からなる群から選択される。
【００７３】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ＲＡは、
【化１９】
2020536915.tif 000024
は、
【化２０】
2020536915.tif 000025
からなる群から選択される。
【００７４】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ＲＡは、
【化２１】
2020536915.tif 000026
は、
【化２２】
2020536915.tif 000027
からなる群から選択される。
【００７５】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ＲＡは、
【化２３】
2020536915.tif 000028
からなる群から選択される。
【００７６】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ＲＡは、
【化２４】
2020536915.tif 000029
からなる群から選択される。
【００７７】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ＲＡは、
【化２５】
2020536915.tif 000030
からなる群から選択される。
【００７８】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ１は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及び４〜５員のヘテロシクリルからなる群から選択され；ｎは、０、１、２、若しくは３であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ１が水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、若しくはシアノであるとき；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成していてよく、これは場合により、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１若しくは２個の置換基によって置換されている。
【００７９】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ１は、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、１個の（ＲＮ）２Ｎ置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、４〜６員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるとき、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はシクロアルキル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００８０】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＨである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂは、Ｄである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＦである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＣｌである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＤである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＦである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＣｌである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれメチルである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＦである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＣｌである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＯＨである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＣＮである。
【００８１】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ４はフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ４は、モノ−又はジフルオロフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ４は、モノフルオロフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ４は、モノ−又はジクロロフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ４は、モノクロロフェニルである。
【００８２】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＯＣＦ２Ｈからなる群から選択される。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５はＨである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５はＦである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５はＣｌである。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５はＣＨ３である。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５はＣＦ３である。
【００８３】
上記実施態様のうちの幾つかでは、各ＲＮは、独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、各ＲＮはＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施態様では、各ＲＮはメチルである。
【００８４】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ｎは０である。上記実施態様のうちの幾つかでは、ｎは１である。幾つかの実施態様では、ｎは、２である。幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【００８５】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ｍは０である。幾つかの実施態様では、ｍは１である。幾つかの実施態様では、ｍは２である。
【００８６】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ｍは１であり、Ｒ５はＦである。幾つかの実施態様では、ｍは２であり、Ｒ５はＦである。上記実施態様のうちの幾つかでは、ｍは１であり、Ｒ５はＣｌである。幾つかの実施態様では、ｍは２であり、Ｒ５はＣｌである。
【００８７】
上記実施態様のうちの幾つかでは、各Ｒ６は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。上記実施態様のうちの幾つかでは、各Ｒ６は、水素又はメチルである。
【００８８】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、１−メチル−ピラゾール−４−イル、及びピリミジニルからなる群から選択される。
【００８９】
また、以下の表１の化合物又はその薬学的に許容し得る塩から選択される化合物も本明細書に提供される。別の実施態様では、本明細書に記載のものを含むＲＩＰ１Ｋ生化学又は細胞ベースアッセイにおいて、１００nM未満のＫｉを有する表１の化合物が、本明細書に提供される。別の実施態様では、表１の化合物は、本明細書に記載のものを含むＲＩＰ１Ｋ生化学又は細胞ベースアッセイにおいて、５０nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表１の化合物は、本明細書に記載のものを含むＲＩＰ１Ｋの生化学又は細胞ベースアッセイにおいて、２５nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表１の化合物は、本明細書に記載のものを含むＲＩＰ１Ｋの生化学又は細胞ベースアッセイにおいて、１０nM未満のＫｉを有する。
【００９０】
幾つかの実施態様では、表１の化合物の単一の立体異性体が本明細書に提供され、これはそのキラル分離及び単離（例えば、実施例に記載のようにキラルＳＦＣによって）を参照することによって特徴付けられる。
【００９１】
幾つかの実施態様では、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物が、本明細書に提供される。特定の実施態様は、経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【００９２】
また、経口送達に好適な、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も本明細書に提供される。
【００９３】
幾つかの実施態様では、神経変性疾患及び障害を処置するための、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が、本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、シヌクレイン病、例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、タウオパチー、例えば、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症である。
【００９４】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、他の神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、及び脳卒中である。本明細書に提供される、追加の例示的な処置される神経変性疾患は、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、アルツハイマー病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、パーキンソン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、ハンチントン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。
【００９６】
幾つかの実施態様では、炎症性の疾患及び障害を処置するための、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が、本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えばシスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ）、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症及びウイルス感染症（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、ＧＭ２、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質萎縮症、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス病、及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【００９７】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、クローン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、緑内障である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、乾癬である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、関節リウマチである。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊椎関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、変形性関節炎である。
【００９８】
幾つかの実施態様では、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を用いて疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、該疾患又は障害が、炎症及び／又はネクロプトーシスに関連する方法が、本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、本明細書に列挙する特定の疾患及び障害から選択される。
【００９９】
幾つかの実施態様では、細胞を式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が、本明細書に提供される。
【０１００】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、処置的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が、本明細書に提供される。一例では、式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【０１０１】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。幾つかの実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、処置される哺乳類において処置効果を提供するために、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するのに必要な最低量である。更に、このような有効量は、正常細胞、又は全体としての哺乳類に対して毒性となる量を下回り得る。
【０１０２】
一例では、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１用量当たりで、１日当たり約０．1〜１００mg/kg（患者の体重）、又は約０．１〜２０mg/kg、あるいは約０．３〜１５mg/kg/日の範囲である。
【０１０３】
別の実施態様では、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物 約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、又は１０００mg）を含有する。日用量は、特定の実施態様では、単回の日用量として、又は１日に２〜６回分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な処置応答を与えるように調整してよい。該化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、有害作用を最小化又は予防しながら処置効果を提供するために、低用量の本発明の化合物が投与される。
【０１０５】
本発明の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外及び鼻腔内、並びに、局所処置のために望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は経口投与される。他の特定の実施態様では、式Ｉの化合物は静脈内投与される。
【０１０６】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有していてよい。
【０１０７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。該製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、遮光剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の見栄えをよくする、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するための、他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０１０８】
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。用いられる具体的な担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に、哺乳類に投与して安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認められている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物を含む。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、及び薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の見栄えをよくする、又は医薬品（すなわち医薬）の製造を支援するための、他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０１０９】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール若しくはベンジルアルコール；メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくはイムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；EDTA等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術若しくは界面重合によって調製されるマイクロカプセル（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセル）に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）に、又はマクロエマルションに封入してもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１１０】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の徐放性調製品を調製することができる。徐放性調製品の好適な例は、式Ｉの化合物又はその実施態様を含有する、固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形体の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される、注入可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８Ａ号）を含む。また、徐放性組成物は、リポソームに封入された化合物も含み、これは、それ自体公知の方法によって調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びに欧州特許第１０２，３２４Ａ号)。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００オングストローム）単層（unilamelar）型であって、脂質含量が約３０モル％超のコレステロールであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
【０１１１】
一例では、式Ｉの化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【０１１２】
本明細書に提供される好適な経口剤形の例は、好適な量の無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及びステアリン酸マグネシウムが配合された、本発明の化合物 約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mg）を含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、PVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。
【０１１３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の製剤は、無菌注射用調製品、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。また、無菌注射用調製品は、非毒性で、非経口用として許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。許容し得るビヒクル及び溶媒のうち使用できるものは、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌固定油を従来どおり溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射剤の調製品において同様に使用することができる。
【０１１４】
担体材料と組み合わせて単回用剤形を生成することができる活性成分の量は、処置されるホスト及び具体的な投与モードに応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ好都合な量の担体材料が配合された、活性物質 約１〜１０００mgを含有し得る。医薬組成物は、投与量を容易に測定できるように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０mL／時の速度で好適な体積を注入できるように、溶液１ミリリットル当たり活性成分 約３〜５００μgを含有し得る。
【０１１５】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の無菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。
【０１１６】
該製剤は、例えば密閉されたアンプル及びバイアル等の、単位用量又は多用量用の容器に入れてよく、使用直前に注射用の無菌液体担体（例えば水）を添加するだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、既に記載されている種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。
【０１１７】
したがって一実施態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【０１１８】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉの化合物（又はその実施態様）を提供する。これらの実施態様では、本明細書に提供される化合物は、神経疾患における有望な処置薬として十分な脳透過性を示す。幾つかの実施態様では、脳透過性は、げっ歯類における、インビボ薬物動態試験で測定した遊離脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することによって、又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008）によって評価される。
【０１１９】
特定の神経疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉの化合物（又はその実施態様）を容易に脳に導入することができる。血液脳関門が元のままである場合、これを越えて分子を輸送するための、当技術分野において公知のアプローチが幾つか存在し、これには物理的方法、脂質ベースの方法、並びに受容体及びチャネルベースの方法が含まれるが、これらに限定されない。血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、血液脳関門全体を迂回するか、又は血液脳関門に開口部を作製することを含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994）、及び送達デバイスの脳への埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;及びGliadel Wafers（商標）, Guildford.を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
関門に開口部を作製する方法は、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は透過化剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する結合性抗体断片に結合させたリポソームに、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び式Ｉの化合物（又はその実施態様）を、低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許公開第２００４／０２０４３５４号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許公開第２００４／０１３１６９２号を参照）でコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法は、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許公開第２００３／００７３７１３号を参照）；式Ｉ又はI-Iの化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
脳内で使用する場合、特定の実施態様では、ＣＮＳの液貯留部（fluid reservoirs）に注入することによって該化合物を連続投与することができるが、ボーラス注入も許容可能である。阻害剤は、脳の脳室に投与してもよく、他の方法でＣＮＳ又は髄液に導入してもよい。留置カテーテル及び連続投与手段、例えばポンプを用いることによって投与を実施してもよく、埋め込み、例えば徐放性ビヒクルの脳内埋め込みによって投与してもよい。より具体的には、該阻害剤は、長期的に埋め込まれているカニューレを通して注入してもよく、浸透圧ミニポンプを利用して長期的に注入してもよい。小さなチューブを通してタンパク質を脳室に送達する皮下ポンプが利用可能である。高機能ポンプは、皮膚を通して補充することができ、その送達速度を外科的介入なしで設定することができる。皮下ポンプデバイス、又は連続脳室内注入（完全に埋め込まれた薬物送達系を通じて）に関連する、好適な投与プロトコール及び送達系の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されている、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動性アゴニストを、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
【０１２５】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。
【０１２６】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、神経変性疾患又は障害である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、シヌクレイン病、例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、タウオパチー、例えば、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症である。
【０１２７】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、他の神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、及び脳卒中である。本明細書に提供される、処置される追加の例示的な神経変性疾患は、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、アルツハイマー病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、パーキンソン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、ハンチントン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。
【０１２９】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性の疾患又は障害である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えばシスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ）、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症及びウイルス感染症（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、ＧＭ２、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質萎縮症、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス病及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【０１３０】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、クローン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、緑内障である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、乾癬である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、関節リウマチである。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊椎関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、変形性関節炎である。
【０１３１】
幾つかの実施態様では、本明細書に提供される処置方法は、上に列挙した疾患又は障害の１つ以上の症状の処置である。
【０１３２】
また、処置における本発明の化合物の使用も本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、上記疾患及び障害の治療又は予防において使用するための本発明の化合物の使用が本明細書に提供される。また、上記疾患及び障害を治療又は予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本明細書に提供される。
【０１３３】
また、このような処置を必要としている哺乳類における、上に提供された疾患又は障害を処置する方法であって、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、哺乳類は、ヒトである。
【０１３４】
また、このような処置を必要としている哺乳類における疾患又は障害の症状を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流傷害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択され、該方法が、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
【０１３５】
また、このような処置を必要としているヒト患者における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、上に提供されたものから選択され、該方法が、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、経口的に許容し得る医薬組成物として経口投与することを含む方法も本明細書に提供される。
【０１３６】
併用療法
本明細書に提供される疾患及び障害の処置において、本発明の化合物を、その任意の組み合わせとして、１つ以上の本発明の他の化合物、又は１つ以上の他の処置剤と併用してよい。例えば、本発明の化合物は、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の処置剤と併用して同時に、逐次、又は別々に投与してよい。
【０１３７】
本明細書で使用するとき、「併用」とは、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の更なる処置剤の、任意の混合物又は順列（permutation）を指す。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物を、１つ以上の処置剤と同時に、又は逐次送達することを含み得る。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の、別の処置剤を伴った剤形を含み得る。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の、別の処置剤を伴った投与経路を含み得る。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の、別の処置剤を伴った製剤を含み得る。剤形、投与経路及び医薬組成物は、本明細書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
幾つかの実施態様では、本明細書に提供される化合物を、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２０１６／０２７２５３号に列挙されている、別の処置的活性剤と併用してよい。このような実施態様では、国際公開公報第２０１６／０２７２５３号に列挙されている組み合わせにおけるＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物を、本開示の式Ｉの化合物によって置き換える。
【０１３９】
幾つかの実施態様では、神経変性疾患及び障害（例えば、本明細書の他の箇所に列挙したものであり、以下のものを含むが、これらに限定されない：パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、及び大脳皮質基底核変性症）を処置するために、本明細書に提供される化合物を、ＤＬＫ阻害剤と併用してよい。ＤＬＫ阻害剤は、例えば、国際公開公報第２０１３／１７４７８０号、同第２０１４／１７７５２４号、同第２０１４／１７７０６０号、同第２０１４／１１１４９６号、同第２０１５／０９１８８９号、及び同第２０１６／１４２３１０号に記載されている。
【０１４０】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解される。しかし該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１４１】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製及び使用するための指針を当業者に与える役割を果たす。本発明の特定の実施態様について説明するが、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び改変を行い得ることを理解するであろう。
【０１４２】
記載される実施例における化学反応は、本発明の他の多数の化合物を調製することに容易に適応させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されているもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより、干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件を通例通り改変することによって、成功裏に実施することができる。
【０１４３】
以下の実施例では、特に指定しない限り、すべての温度を摂氏温度で記載する。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI、又はMaybridge等の供給元から購入し、特に指定しない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は一般に、無水溶媒中、窒素若しくはアルゴンの陽圧下で、又は乾燥管を用いて（特に記載しない場合）行われ、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのラバーセプタムを備える。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化されたＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６−アセトン溶媒溶液中で、トリメチルシラン（ＴＭＳ）又は残留非重水素化溶媒のピークを参照標準として用いて得た（ppmで報告）。ピークの多重度を報告するとき、以下の略記を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。結合定数は、与えられる場合、Hz（ヘルツ）で報告される。
【０１４４】
試薬、反応条件、又は機器を記載するために用いられるすべての略記は、以下の略記のリストに記載する定義と一致することを意図する。本発明の個別の化合物の化学名は、典型的には、ChemDraw命名プログラムの構造命名法を用いて得た。
【０１４５】
略記
ＡＣＮ                      アセトニトリル
Ｂｏｃ                      tert−ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ                    三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ                      １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＨ                    ２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＰＣＣ                      クロロクロム酸ピリジニウム
ＲＰ                        逆相
ＲＴ又はＲＴ                 保持時間
ＳＥＭ                      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ                      超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＤＭＳ                  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
【０１４６】
合成スキーム
以下の実施例の具体的な合成方法に加えて、例えば以下の合成スキームに従って、更なる本発明の化合物を調製することもできる。
【０１４７】
スキーム１〜４は、本明細書における実施例に提供される化学中間体の調製を示す。
【０１４８】
【化２６】
2020536915.tif 000031
【０１４９】
【化２７】
2020536915.tif 000032
【０１５０】
スキーム３に従って、様々な求核剤（ハライド源及びシアニド源を含むが、これらに限定されない）を使用して、式Ｉの化合物の更に多様なＢ環が調製される。
【０１５１】
【化２８】
2020536915.tif 000033
【０１５２】
スキーム４に従って、Ｂ環がgem−ジメチル置換された式Ｉの化合物が調製される。
【化２９】
2020536915.tif 000034
【０１５３】
国際公開公報第２０１７／００４５００号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載の手順に従って、以下の実施例で使用する以下の中間体を調製した：
【化３０】
2020536915.tif 000035
【０１５４】
次いで、以下の例示的な反応を使用して、スキーム５に従って式Ｉの特定の化合物を調製する：
【化３１】
2020536915.tif 000036
【０１５５】
モノフッ素化中間体の例示的な調製：
【化３２】
2020536915.tif 000037
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０．０ｇ、６６１．２mmol）のテトラヒドロフラン（１５００mL）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１７．１ｇ、９９．２mmol）、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６６．９ｇ、１９８３．６mmol）を、０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５００mL）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×４００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１５５ｇ、７５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 - 5.46 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H)。
【０１５６】
工程２：  １−フェニルブタ−３−エン−１−オール
ベンズアルデヒド（１３０ｇ、１．２３mol）の冷却（０℃）テトラヒドロフラン（１０００mL）溶液に、塩化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、８５８mL、１．７２mol）を３０分かけて加えた。添加後、反応混合物を室温まで放温し、２時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、１−フェニルブタ−３−エン−１−オール（１４０ｇ、７７％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.34 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.12 (d, J=2.8 Hz, 1H)。
【０１５７】
工程３：  tert−ブチルジメチル（（１−フェニルブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン
１−フェニル−３−ブテン−１−オール（２９．０ｇ、１９５．７mmol）の撹拌されているジクロロメタン（４００mL）溶液に、イミダゾール（２７．０ｇ、３９１．６mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（３９．０ｇ、２５４．４mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（２００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％石油エーテル）により精製して、tert−ブチル−ジメチル−（１−フェニルブタ−３−エノキシ）シラン（４３．０ｇ、８４％）を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
【０１５８】
工程４：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパナール
tert−ブチル−ジメチル−（１−フェニルブタ−３−エノキシ）シラン（５０．０ｇ、１９０．５mmol）のテトラヒドロフラン／水（６００mL、１：１）溶液に、四酸化オスミウム（９６８mg、３．８mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１６３ｇ、７６２．０mmol）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を３０℃で更に２時間撹拌し、次に冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×４００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フェニル−プロパナール（３３．０ｇ、６５％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.2 Hz, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
【０１５９】
工程５：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−オール
３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（３９．０ｇ、１２５．４mmol）の冷却した（−７８℃）テトラヒドロフラン（４００mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５５．０mL、１３７．５mmol）をＮ２雰囲気下で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フェニル−プロパナール（３３．０ｇ、１２４．２mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−オール（５０．０ｇ、８０％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０１６０】
【化３３】
2020536915.tif 000038
工程６：  trans−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−オール（５０．０ｇ、１００．７mmol）の撹拌されているジクロロメタン（１５０mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０mL）をゆっくりと加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３２％酢酸エチル）により精製して、trans−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（５．５ｇ、２０％）を黄色の固体として与えた（第２の画分（８．５ｇ、３０％）も、trans／cis生成物の４：３混合物として得た）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.65 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６８２分、ｍ／ｚ＝２７９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６８２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．８。
【０１６１】
工程７：（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
trans−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（３．０ｇ、１０．７１mmol）の撹拌されているジクロロメタン（６０mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．８ｇ、４８．１９mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）に０℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、ラセミのcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．５ｇ、４９％）を淡黄色の固体として、及びラセミのtrans−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５０mg、２１％）を白色の固体として与えた。
cis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６３２分、ｍ／ｚ＝２８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６３２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．９。
trans−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.14 - 5.93 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 1H)。
ラセミのcis物質をキラルＳＦＣにより更に分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．９６３分）（３５０mg、４４％）を白色の固体として与えた。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．１７４分）（３５０mg、４４％）を白色の固体として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）グラジエント：Ｂを５分で５％〜４０％、Ｂを４０％で２．５分間保持、次にＢを５％で２．５分間保持  流速：２．５mL／分間
【０１６２】
実施例１：方法１
【化３４】
2020536915.tif 000039
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オール
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（２１mg、０．０８mmol）の冷却したメタノール（５mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８mg、０．７３mmol）を一度に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２〜５２％アセトニトリル／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、恣意的な割り当てでcis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オール（１７ｍｇ，７１％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.16- 6.13 (m, 0.5H), 6.02 - 5.98(m, 0.5H), 5.56- 5.52 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H),0.94 - 0.89(m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６２分、ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２．０。
【０１６３】
実施例２：方法２
【化３５】
2020536915.tif 000040
cis−２−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（４０mg、０．１５mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５０mg、０．３１mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）のゆっくりとした添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア（ammonia hydroxide））により精製して、恣意的な割り当てでcis−２−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.23 (m, 5H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８５９分、ｍ／ｚ＝２８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 ０．８５９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．９。
【０１６４】
実施例３：方法３
【化３６】
2020536915.tif 000041
cis−７−フルオロ−２−（１−フルオロプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１６５】
【化３７】
2020536915.tif 000042
工程１：  １−（cis−５−フルオロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オール
１−（cis−５−フルオロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１２０mg、０．４６mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１mg、０．５６mmol）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗１−（cis−５−フルオロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（９０mg、７４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５４８分、ｍ／ｚ＝２６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５４８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２．０。
【０１６６】
【化３８】
2020536915.tif 000043
工程２：  cis−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（９０mg、０．３４mmol）のジクロロメタン（１５mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０５mL、０．３６mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）のゆっくりとした添加によりクエンチした。次に、混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでcis−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２８mg、３０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 5H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.56 - 5.34 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２０分、ｍ／ｚ＝２６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 ０．８２０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．９。
【０１６７】
実施例４：方法４
【化３９】
2020536915.tif 000044
cis−（５Ｓ，７Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）エタノール
【０１６８】
【化４０】
2020536915.tif 000045
工程１：  cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（３０mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（８００mg、２．９１mmol）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、４．３６mL、４．３６mmol）を−７８℃で滴下した。添加後、反応物を同じ温度で２時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム十水和物（３ｇ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド（５２０mg、７７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.14 - 5.96 (m, 1H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 1H)。
【０１６９】
【化４１】
2020536915.tif 000046
工程２：  cis−（５Ｓ，７Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）エタノール
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（６２mg、０．４３mmol）中のcis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド（５０mg、０．２２mmol）とフッ化セシウム（６５mg、０．４３mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に添加したメタノール（５mL）で希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、恣意的な割り当てでcis−（５Ｓ，７Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）エタノール（６．３mg、９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.08 - 5.95 (m, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.10 - 2.88 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６８分、ｍ／ｚ＝３０１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０１．９。
【０１７０】
実施例５：方法５
【０１７１】
【化４２】
2020536915.tif 000047
cis−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
シクロプロピル−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（２００mg、０．７４mmol）と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２mL、１．４７mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で７２時間撹拌した。混合物を、撹拌されている飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）にゆっくりと加え、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでcis−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１３mg、６％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.24 (m, 5H), 6.16 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 0.73 - 0.69 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９００分、ｍ／ｚ＝２９３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 ０．９００分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．９。
【０１７２】
実施例６：方法６
【化４３】
2020536915.tif 000048
cis−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（１−フルオロ−１−メチル−プロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１７３】
【化４４】
2020536915.tif 000049
工程１：  ２−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）ブタン−２−オール
１−［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（２３０mg、０．８９mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）溶液に、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｎ、１．１８mL、３．５５mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２７〜５７％アセトニトリル／水中０．０５％塩酸）により精製して、２−［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ブタン−２−オール（１６０mg、６５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 -7.29 (m, 5H), 6.31 - 6.28 (m, 0.5H), 6.17 - 6.14 (m, 0.5H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.56 - 1.55 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５７１分、ｍ／ｚ＝２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５７１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．１。
【０１７４】
【化４５】
2020536915.tif 000050
工程２：  cis−２−（１−フルオロ−１−メチル−プロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２−［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ブタン−２−オール（６０mg、０．２２mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１４mL、１．０９mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでcis−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（１−フルオロ−１−メチル−プロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４４．５mg、７３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.15 (m, 5H), 6.14 - 6.11 (m, 0.5H), 5.99 - 5.97 (m, 0.5H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m,1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８８９分、ｍ／ｚ＝２７７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．８８９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７．６。
【０１７５】
実施例７及び８：方法７
【化４６】
2020536915.tif 000051
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ）−１−フルオロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及びrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
cis−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、キラルＳＦＣ（Chiralcel OX；１５０×２１．２mm、５um；１５％メタノール（０．１％水酸化アンモニウムを含む）と二酸化炭素でのアイソクラチック溶出）により精製して、恣意的な割り当てでジアステレオマーrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ）−１−フルオロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５mg、１１％）及びrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３mg、７％）を白色の固体として与えた：
【０１７６】
最初に溶出するジアステレオマー  rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ）−１−フルオロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（恣意的な割り当てで５Ｓ，７Ｓ，１Ｒ配置）についての分析データ：ＳＦＣ 保持時間（ＯＸ、１０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムと二酸化炭素でのアイソクラチック溶出、２．５分の方法）：０．７２０分、１００％ ｅｅ。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．６５分、ｍ／ｚ＝２６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．６５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．２
【０１７７】
４番目に溶出するジアステレオマー（恣意的な割り当てで５Ｓ，７Ｓ，１Ｓ配置）についての分析データ：ＳＦＣ 保持時間（ＯＸ、１０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムと二酸化炭素でのアイソクラチック溶出、２．５分の方法）：１．３３８分、１００％ ｅｅ。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．６７分、ｍ／ｚ＝２６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．６７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．１
【０１７８】
実施例９：方法８
【化４７】
2020536915.tif 000052
cis−２−（１，１−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．６８mL、２７．８４mmol）と１−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（８０mg、０．２８mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で７２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）内にゆっくりと加え、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５０〜８０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでcis−２−（１，１−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、３５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.38 (m, 3H),7.22 - 7.20(m, 2H), 6.15 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 5.99 (m, 0.5H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 2.82 - 2.71 (m,1H), 1.07 (s, 9H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝２．０５２分、ｍ／ｚ＝３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間２．０５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．１。
【０１７９】
実施例１０：方法９
【化４８】
2020536915.tif 000053
cis−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１８０】
【化４９】
2020536915.tif 000054
工程１：  （Ｅ）−cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（１００mg、０．３８mmol）のアセトニトリル（３mL）溶液に、塩化チオニル（２２８mg、１．９１mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に３５℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１０mL）の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、（Ｅ）−cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、３２％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４５分、ｍ／ｚ＝２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６４５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．１。
【０１８１】
【化５０】
2020536915.tif 000055
工程２：  cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
メタノール（５mL）中の（Ｅ）−cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．１２mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、１３mg、０．０１mmol）との混合物を、２５℃で２時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでcis−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１６．０mg、５３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.26 - 6.23 (m, 0.5H), 6.12 - 6.09 (m, 0.5H), 5.60 - 5.58 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６９８分、ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．６９８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６．２。
【０１８２】
実施例１１：方法１０
【化５１】
2020536915.tif 000056
cis−２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（２mL）及び水（０．３５mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３５mg、０．１２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０mg、０．０１mmol）、シクロプロピルボロン酸（２１mg、０．２５mmol）及び炭酸セシウム（１０１mg、０．３１mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水（１５mL）で希釈し、次に酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、恣意的な割り当てでcis−２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３．１mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.05 - 6.02 (m, 0.5H), 5.90 - 5.88 (m, 0.5H), 5.46 - 5.41 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２７分、ｍ／ｚ＝２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．０。
【０１８３】
実施例１２：方法１１
【化５２】
2020536915.tif 000057
cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１８４】
【化５３】
2020536915.tif 000058
工程１：  cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
１，４−ジオキサン（３０mL）中のcis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（５００mg、２．０２mmol）の混合物に、無水硫酸ナトリウム（４．０ｇ）、トリエチルアミン（０．８５mL、６．０７mmol）及びジフェニルリン酸アジド）（１．１５mL、５．０６mmol）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を３５℃で１８時間撹拌し、溶液を１，４−ジオキサン（３０mL）と水（１０mL）の熱溶液（９５℃）に移した。混合物を９５℃で更に１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル／エタノール（１：１））により精製して、恣意的な割り当てでcis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン（２００mg、４５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.04 (m, 3H), 6.00 - 5.97 (m, 0.5H), 5.85 - 5.83 (m, 0.5H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６１７分、ｍ／ｚ＝２１８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６１７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２１８．９。
【０１８５】
実施例１３：方法１２
【化５４】
2020536915.tif 000059
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２００mg、０．７４mmol）と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６．０mL、４４．１０mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で７２時間撹拌した。混合物を、撹拌されている飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）にゆっくりと加え、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５〜７５％アセトニトリル／水中０．０５％アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでrac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、３６％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９２１分、ｍ／ｚ＝２９３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．９２１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．９。
【０１８６】
実施例１４：方法１３
【化５５】
2020536915.tif 000060
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（２mL）及び水（０．３５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２５mg、０．０４mmol）、ｎ−プロピルボロン酸（３７mg、０．４３mmol）及び炭酸セシウム（３４７mg、１．０６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４３〜５３％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６．２mg、７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.35(m, 3H), 7.22 - 7.19(m, 2H), 6.09 - 5.92 (m, 1H), 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.75- 3.62 (m, 1H), 2.75- 2.64 (m, 3H),1.79 - 1.69 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６８９分、ｍ／ｚ＝２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間１．６８９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６．２。
【０１８７】
実施例１５：方法１４
【化５６】
2020536915.tif 000061
（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（３mL）及び水（０．３mL）中の（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１４mg、０．０２mmol）、カリウム３，３，３−トリフルオロプロパン−１−トリフルオロボラート（５４mg、０．２７mmol）、炭酸セシウム（１７３mg、０．５３mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２３．８mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９２分、ｍ／ｚ＝２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８９２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．９。
【０１８８】
実施例１６：方法１５
【化５７】
2020536915.tif 000062
Trans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボニトリル
１，４−ジオキサン（３mL）及び水（０．３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）、カリウム（２−シアノシクロプロピル）−トリフルオロボラート（９２mg、０．５３mmol）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ−Ｐｄ−Ｇ２（２４mg、０．０４mmol）及びフッ化セシウム（１６１mg、１．０６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでtrans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボニトリル（８mg、８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.00 - 5.84 (m, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２２分、ｍ／ｚ＝２６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６９．０。
【０１８９】
実施例１７：方法１６
【化５８】
2020536915.tif 000063
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１９０】
【化５９】
2020536915.tif 000064
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．０６mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−オキセタン−３−カルボキサミド（３３８mg、２．１３mmol）の冷却（−７８℃）テトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２８mL、３．１９mmol）を窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１９０mg、５９％）をピンク色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。
【０１９１】
【化６０】
2020536915.tif 000065
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（３．０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４７mg、０．１６mmol）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタン（５mL）、次に氷水（１０mL）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３９〜５９％アセトニトリル／水中１０mM炭酸水素アンモニウム）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５．７mg、３１％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H),6.14 - 6.11 (m, 0.5H), 6.00 - 5.97 (m, 0.5H), 5.61 - 5.54 (m, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３５分、ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．７３５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４．１。
【０１９２】
実施例１８：方法１８
【化６１】
2020536915.tif 000066
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（３mL）及び水（０．３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１４mg、０．０２mmol）、カリウム３，３，３−トリフルオロプロパン−１−トリフルオロボラート（５４mg、０．２７mmol）、炭酸セシウム（１７３mg、０．５３mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１９mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９１分、ｍ／ｚ＝２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８９１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．９。
【０１９３】
実施例１９：方法１９
【化６２】
2020536915.tif 000067
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，２−ジメトキシエタン（１mL）及び水（０．２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５mg、０．０９mmol）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール（０．０１mL、０．１８mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６mg、０．０１mmol）及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で０．５時間加熱し、水（５mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６mg、２４％）を微かにピンク色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.25 - 5.99 (m, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６２１分、ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．６２１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．２。
【０１９４】
実施例２０：方法２０
【化６３】
2020536915.tif 000068
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１９５】
【化６４】
2020536915.tif 000069
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（５mL）及び水（１mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）、アリルボロン酸ピナコールエステル（１７９mg、１．０６mmol）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（４１mg、０．０５mmol）、炭酸セシウム（５２０mg、１．６０mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（３０mL）で希釈し、で酢酸エチル（３×１５mL）抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３５％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９０mg、７０％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３３分、ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．１。
【０１９６】
【化６５】
2020536915.tif 000070
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．２１mmol）のトルエン（１mL）溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６mg、０．０２mmol）及び［クロロ（ジフルオロ）メチル］トリメチルシラン（９８mg、０．６２mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で４時間加熱し、水（１０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１０．７mg、１７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.06 - 3.03 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.01 - 2.00 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７７５分、ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間：１．７７５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９４．１。
【０１９７】
実施例２１：方法２１
【化６６】
2020536915.tif 000071
エチル rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキシラート及び
ジアゾ酢酸エチル（０．８５ｇ、７．４２mmol）のトルエン（２０mL）溶液に、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７０mg、０．７４mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３及び０．４）、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜５５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでエチル rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキシラート（１２０mg、５０％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39- 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.20(m, 2H), 5.99 - 5.96 (m, 0.5H), 5.85 - 5.82(m, 0.5H), 5.35- 5.31 (m, 1H), 4.17 - 4.11(m, 2H), 3.58 - 3.48(m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.63 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９０分、ｍ／ｚ＝３１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８９０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．０。
恣意的な割り当てでエチル rac−（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキシラート（３０mg、１３％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.10 - 6.04 (m, 0.5H), 5.96 - 5.90 (m, 0.5H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３０分、ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．７３０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．１。
【０１９８】
実施例２２：方法２２
【化６７】
2020536915.tif 000072
３−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパンニトリル
【０１９９】
【化６８】
2020536915.tif 000073
工程１：  rac−（５Ｓ，７Ｓ）−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール
０℃に冷却したエチル ［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５２０mg、１．８９mmol、１．０当量）のエタノール（１０mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５．６６mL、１１．３３mmol、６．０当量）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で６時間撹拌した。この後、反応混合物を５％クエン酸水溶液（１００mL）に注いだ。混合物を酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノールを白色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた（４２８mg、収率９７％）。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間 ０．８８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３４。
【０２００】
【化６９】
2020536915.tif 000074
工程２：  rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール（４２０mg、１．８mmol、１．０当量）のジクロロメタン（８mL）溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン（８６６mg、１．９８mmol、１．１当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、それをジクロロメタン（７５mL）で希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液／２０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）１００mLでクエンチし、室温で３０分撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒドを黄色の残留物として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた（４１０mg、収率９８％）。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間 １．０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３２。
【０２０１】
【化７０】
2020536915.tif 000075
工程３：  （Ｅ）− rac−（５Ｓ，７Ｓ）−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパ−２−エンニトリル及び（Ｚ）−rac−（５Ｓ，７Ｓ）−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパ−２−エンニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル（０．３２４mL、３５４mg、２．０mmol、１．１当量）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、カリウム tert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．９mL、１．９mmol、１．０５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に、それにテトラヒドロフラン（１０mL）中のrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド（４２０mg、１．８２mmol、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応物を５％クエン酸水溶液（７５mL）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、（Ｅ）− rac−（５Ｓ，７Ｓ）−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパ−２−エンニトリル（１５５mg、収率３４％）及び（Ｚ）− rac−（５Ｓ，７Ｓ）−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパ−２−エンニトリル（９０mg、収率２０％）を与えた。
（Ｅ）異性体：ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間 １．１６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５５。
（Ｚ）異性体：ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間 １．１１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５５。
【０２０２】
【化７１】
2020536915.tif 000076
工程４：  ３−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパンニトリル及び３−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパンニトリル
（Ｚ）− rac−（５Ｓ，７Ｓ）−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパ−２−エンニトリルのテトラヒドロフラン（５mL）及びエタノール（５mL）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０mg、２．１mmol、６．０当量）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。この後、混合物を酢酸イソプロピルで溶離するシリカゲルのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパンニトリルを白色の固体として与えた（６０mg、収率６６％）。このラセミ物質をキラルＳＦＣにより更に分離して、恣意的な割り当てで：
３−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパンニトリル
（ピーク１、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．７３分、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、アイソクラチック  １５％ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分の方法）（１９．１mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.14 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．７８分、ｍ／ｚ＝２５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．１。
３−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパンニトリル
（ピーク２、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．８６分、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、アイソクラチック  １５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、２．５分の方法）（２１．０mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.14 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J=8.3, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．７８分、ｍ／ｚ＝２５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．１。
ＳＦＣ条件（分取）：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｓ，Ｓ）１５０×２１．２mm  Ｉ．Ｄ．、５um  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール、アイソクラチック  ２０％メタノール  ２５分間、流速：８０mL／分、カラム温度４０℃。
【０２０３】
実施例２３：方法２３
【化７２】
2020536915.tif 000077
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．０ｇ、１２．４１mmol）中の（trans−２−フルオロシクロプロピル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４４mg、０．１５mmol）の混合物を、５０℃で２４時間加熱し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）にゆっくりと加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して粗生成物を与え、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により更に精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−２−［ジフルオロ−（rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７．２mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.10 - 6.08 (m, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．９３１分、ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニア  ３分で）  保持時間 １．９３１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．１。
【０２０４】
実施例２４：方法２４
【化７３】
2020536915.tif 000078
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０２０５】
【化７４】
2020536915.tif 000079
工程１：  （trans−２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）シクロプロピル）メタノール
エチル rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキシラート（６０mg、０．１９mmol）の冷却テトラヒドロフラン（２mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１４mg、０．３８mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、水（０．０５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、恣意的な割り当てでrac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロピルメタノール（４５mg、８７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.07 - 6.05 (m, 0.5H), 5.93 - 5.90 (m, 0.5H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H),1.18 - 1.12 (m, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６５４分、ｍ／ｚ＝２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．６５４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１。
【０２０６】
【化７５】
2020536915.tif 000080
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］シクロプロピルメタノール（４５mg、０．１６mmol）の冷却テトラヒドロフラン（２mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１３mg、０．３３mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２分間撹拌し、次にヨードメタン（４７mg、０．３３mmol）を加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２４〜５４％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９．９mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 6.03 - 6.01 (m, 0.5H), 5.89 - 5.86 (m, 0.5H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２４分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．７２４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
【０２０７】
実施例２５：方法２５
【化７６】
2020536915.tif 000081
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４mg、０．０７mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０mg、０．３５mmol）、炭酸セシウム（３４６mg、１．０６mmol）及び４−メチルピラゾール（２９１mg、３．５４mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、封管中にて１４０℃で３分間加熱した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−メチルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８mg、８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 6.18 - 6.02 (m, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７１０分、ｍ／ｚ＝２８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７１０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．９。
【０２０８】
実施例２６：方法２６
【化７７】
2020536915.tif 000082
（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０２０９】
【化７８】
2020536915.tif 000083
工程１：  （Ｓ，Ｅ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（２mL）及び水（０．４mL）中の（Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、０．０７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５mg、０．０１mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２４mg、０．１４mmol）及び炭酸セシウム（７０mg、０．２１mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。水性の残留物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、粗、１００％）を暗色油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６０３分、ｍ／ｚ＝２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６０３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．１。
【０２１０】
【化７９】
2020536915.tif 000084
工程２：  （Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール．
メタノール（５mL）中の（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、０．１６mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、１７５mg、０．１６mmol）との混合物を、３０℃で１６時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１．６mg、４１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 5.69 - 5.66 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．５８８分、ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニア  ３分で）  保持時間 １．５８８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６．１。
【０２１１】
実施例２７及び３２：方法２７
【化８０】
2020536915.tif 000085
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−１−フルオロ−１−メチル−プロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−１−フルオロ−１−メチル−プロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０２１２】
【化８１】
2020536915.tif 000086
工程１：  ２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）ブタン−２−オール
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（８９mg、０．３４mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．４６mL、１．３７mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。添加後、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）ブタン−２−オール（６０mg、６４％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５７９分、ｍ／ｚ＝２７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５７９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．１。
【０２１３】
【化８２】
2020536915.tif 000087
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−１−フルオロ−１−メチル−プロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−１−フルオロ−１−メチル−プロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ブタン−２−オール（６０mg、０．２２mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１４mL、１．０９mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、粗（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−プロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、１２８％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質（８０mg）をキラルＳＦＣにより更に精製して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−１−フルオロ−１−メチル−プロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．００８分）（２６mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.22 (m, 2H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.69 (d, J=22.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.6Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３２分、ｍ／ｚ＝２７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７３２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．０。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−１−フルオロ−１−メチル−プロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．５８９分）（２４mg、２９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.14 - 5.97 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.69 (d, J=21.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８５７分、ｍ／ｚ＝２７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．０。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak IC-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  グラジエント：ＣＯ２中５％〜４０％のＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）  流速：２．５mL／分間  カラム温度：４０℃
【０２１４】
実施例２８：方法２８
【化８３】
2020536915.tif 000088
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０２１５】
【化８４】
2020536915.tif 000089
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（３０mL）及び水（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１４２mg、１．０６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７８mg、０．１１mmol）及び炭酸セシウム（５２０mg、１．６０mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、８２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６０６分、ｍ／ｚ＝２３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６０６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．２。
【０２１６】
【化８５】
2020536915.tif 000090
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（１mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．２２mmol）、［クロロ（ジフルオロ）メチル］−トリメチルシラン（１０mg、０．６５mmol）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（６mg、０．０２mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で４時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％重炭酸アンモニウム）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２８．３mg、４６％）を微黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.06 - 5.89 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２６分、ｍ／ｚ＝２７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．９。
【０２１７】
実施例２９：方法２９
【化８６】
2020536915.tif 000091
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０２１８】
【化８７】
2020536915.tif 000092
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｅ）−３，３−ジエトキシプロパ−１−エニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（２mL）及び水（０．２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）及び２−［（Ｅ）−３，３−ジエトキシプロパ−１−エニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８２mg、０．７１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５２mg、０．０７mmol）及び炭酸セシウム（３４７mg、１．０６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｅ）−３，３−ジエトキシプロパ−１−エニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、８５％）を黄色の油状物として与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６９４分、ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３２．２。
【０２１９】
【化８８】
2020536915.tif 000093
工程２：  （Ｅ）−３−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパ−２−エナール
アセトニトリル（５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｅ）−３，３−ジエトキシプロパ−１−エニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３０mmol）と塩酸（１２Ｍ、０．２５mL、３．０２mmol）との混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパ−２−エナール（７０mg、９０％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５９５分、ｍ／ｚ＝２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５９５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．１。
【０２２０】
【化８９】
2020536915.tif 000094
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｅ）−３，３−ジフルオロプロパ−１−エニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（Ｅ）−３−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパ−２−エナール（６０mg、０．２３mmol）のジクロロメタン（３mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１５０mg、０．９３mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）のゆっくりとした添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｅ）−３，３−ジフルオロプロパ−１−エニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、７７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６６６分、ｍ／ｚ＝２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８０．１。
【０２２１】
【化９０】
2020536915.tif 000095
工程４：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
メタノール（５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｅ）−３，３−ジフルオロプロパ−１−エニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、２５mg）の混合物を、２５℃で１時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、３８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.23 - 7.22 (m, 2H), 6.11 - 5.83 (m, 2H), 5.50 - 5.48 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.69 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４３分、ｍ／ｚ＝２８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５８７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．９。
【０２２２】
実施例３０：方法３０
【化９１】
2020536915.tif 000096
【０２２３】
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９２】
2020536915.tif 000097
工程１：  カリウム （２，２−ジメチルシクロプロピル）−トリフルオロボラート
２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００mg、１．０２mmol）のメタノール（４mL）溶液に、フッ化水素カリウム（５５８mg、７．１４mmol）の水（０．８mL）溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を石油エーテル（１０mL）でトリチュレートした。得られた固体を濾過により収集して、粗カリウム（２，２−ジメチルシクロプロピル）−トリフルオロボラート（６０mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), -0.10 - -0.12 (m, 2H), -0.85 - -0.90 (m, 1H)。
【０２２４】
【化９３】
2020536915.tif 000098
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（２mL）及び水（０．２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１４mg、０．０２mmol）、カリウム（２，２−ジメチルシクロプロピル）−トリフルオロボラート（４７mg、０．２７mmol）、炭酸セシウム（１７３mg、０．５３mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５〜７５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２６．２mg、５４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.01 - 5.85 (m, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 - 1.15 (m, 1H), 1.03 (d, J=8.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８９分、ｍ／ｚ＝２７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８８９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．０
【０２２５】
実施例３１：方法３１
【化９４】
2020536915.tif 000099
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３mg、０．０７mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０mg、０．３５mmol）、炭酸セシウム（３４６mg、１．０６mmol）及びピラゾール（２４１mg、３．５４mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、封管中にて１４０℃で３分間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３１〜５１％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により最初に精製し、次にＳＦＣにより精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ピラゾール−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（保持時間＝４．８１４分）（１５mg、１６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.55 - 6.54 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０９分、ｍ／ｚ＝２６９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８０９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６９．９。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＤ（２５０mm＊３０mm、５um）、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）グラジエント：５分でＢを５％〜４０％、Ｂを４０％で２．５分間保持、次にＢを５％で２．５分間保持  流速：６０mL／分  カラム温度３５℃。
【０２２６】
実施例３３：方法３２
【化９５】
2020536915.tif 000100
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（３mL）及び水（０．５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７１mmol）、ジブトキシ−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ボラン（２２６mg、０．８５mmol）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ii）メタンスルホナート（５９mg、０．０７mmol）及び炭酸セシウム（６９３mg、２．１３mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１００℃で１．５時間加熱した。反応物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３５％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により最初に精製し、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５．６mg、３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.08 - 6.05 (m, 0.5H), 5.93 - 5.91 (m, 0.5H), 5.49 - 5.46 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H) , 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０４分、ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．８０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．１。
【０２２７】
実施例３４及び３５：方法３３
【化９６】
2020536915.tif 000101
（Ｓ）−シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール及び（Ｒ）−シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７０mg、０．２６mmol）のメタノール（４mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４９mg、１．２９mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（５８mg、８２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５８８分、ｍ／ｚ＝２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５８８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．２。
ラセミ物質（５８mg、０．２１mmol）をキラルＳＦＣにより更に分離して、恣意的な割り当てで：
（Ｓ）−シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（ピーク１、保持時間＝３．２７７分）（１５．１mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H),6.06 - 5.91 (m, 1H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.94 - 2.83(m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.50 - 0.48(m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．３４５分、ｍ／ｚ＝２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ３分で）  保持時間１．３４５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１。
（Ｒ）−シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（ピーク２、保持時間＝４．１９３分）（３１．５mg、５４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.24- 7.22 (m, 2H), 6.07 - 5.91 (m, 1H), 5.43 - 5.40 (m, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H),2.60 -2.59 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．３２５分、ｍ／ｚ＝２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ３分で）  保持時間 １．３２５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux Cellulose-2  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  グラジエント：５分でＢを５％〜４０％、Ｂを４０％で２．５分間保持、次にＢを５％で２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度４０℃。
【０２２８】
実施例３６：方法３４
【化９７】
2020536915.tif 000102
（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
圧力リリーフキャップ（pressure relief cap）を備えた２ドラムバイアルに、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）、カリウムエチルトリフルオロボラート（５当量、０．８９mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．２当量、０．０４mmol）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．３当量、０．０５mmol）、及び炭酸セシウム（４当量、０．７１mmol）を入れ、バイアルを窒素で２分間パージした。トルエン（５mL）及び水（０．５mL）を加え、反応物を１１０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、水（２×１５mL）、ブライン（１５mL）で洗浄し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（硫酸ナトリウム）を用いて乾燥した。有機層を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ ２０〜６０％ ＡＣＮ（水性修飾剤の目的で、水中０．１％ ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた（９．３mg、２３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.23 (m, 3H), 7.31 - 7.05 (m, 2H), 6.09 (ddd, J=57.2, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.65 - 5.41 (m, 1H), 3.82 - 3.48 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．０７分、ｍ／ｚ＝２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．０７分、ＥＳＩ＋実測値＝２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例３７：方法３４
【化９８】
2020536915.tif 000103
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（４．５mg、収率９％）
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.14 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 6H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４３分、ｍ／ｚ＝２７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．４３分、ＥＳＩ＋実測値＝２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例３８：方法３４
【化９９】
2020536915.tif 000104
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２．１mg、４％）
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．２４分、ＥＳＩ＋実測値＝２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例３９：方法３５
【化１００】
2020536915.tif 000105
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−イソプロピルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１０当量、１．７７mmol）、炭酸セシウム（５当量、０．８９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２当量、０．２１mmol）、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８当量、１．４２mmol）を入れ、窒素で脱気した１，４−ジオキサン（１．７mL）を反応物に加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、撹拌しながら２０分間１４０℃に加熱した。次に、混合物を酢酸エチル（５mL）で希釈し、水（２×５mL）で洗浄し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（硫酸ナトリウム(sodium, sulfate)）を用いて有機層を乾燥し、次に蒸発乾固した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ ３０〜７０％ ＡＣＮ（水性修飾剤の目的で、水中０．１％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−イソプロピルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた（３．８mg、６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.23 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.66 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 1H), 2.85 (hept, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝５．４４分、ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．４４分、ＥＳＩ＋実測値＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例４０：方法３６
【化１０１】
2020536915.tif 000106
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−カルボアルデヒド
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１０当量、１．７７mmol）、炭酸セシウム（３当量、０．５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２当量、０．２１mmol）、trans−ｎ，ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８当量、１．４２mmol）を入れ、窒素で脱気した１，４−ジオキサン（１．７mL）を反応物に加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、撹拌しながら２０分間１４０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（５mL）で希釈し、水（２×５mL）で洗浄した。Ｓｅｐ−Ｐａｋ（硫酸ナトリウム）を用いて有機層を乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ ５〜５０％ ＡＣＮ（水性修飾剤の目的で、水中０．１％ギ酸）により精製して、１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−カルボアルデヒドを与えた（１５mg、２８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.14 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.28 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 2.84 - 2.52 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．２０分、ｍ／ｚ＝２９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．２０分、ＥＳＩ＋実測値＝２９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例４１：方法３６
【化１０２】
2020536915.tif 000107
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（４−ピリミジン−４−イルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを２−４−（ピリミジン−４−イル）ピラゾールに置き換えて、標記化合物を同様に調製した。（CASRN 28648-87-5）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.28 (ddd, J=56.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．５２分、ｍ／ｚ＝３４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．５２分、ＥＳＩ＋実測値＝３４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例４２：方法３７
【化１０３】
2020536915.tif 000108
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１５０mL、１．０８mmol）を、３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４０mg、０．１３５mmol）のジクロロメタン（２．７mL）溶液に室温で加えた。３６時間後、追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１５０mL、１．０８mmol）を加えた。１２時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含有する分液漏斗に注いだ。水層をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた（１４．６mg、０．０４６mmol、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.20 (ddd, J=56.5, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J=9.1, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.91 (s, 6H)。ＬＲＭＳ  保持時間＝５．８０分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＨＰＬＣ情報：カラム：Gemini-NX C18  ５μm、（５０×３０mm）、移動相：水中０．１％水酸化アンモニウム（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）、溶出プログラム、グラジエント：Ｂの３０％〜７０％、流速：６０mL／分、カラム温度：２５℃、波長：２２０nm
【０２３５】
実施例４３：方法３９
【化１０４】
2020536915.tif 000109
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−シクロプロピルエチニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ヨウ化銅（Ｉ）（１．７mg、０．００８８mmol）を、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１７７mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１３．２mg、０．０１７７mmol）及びシクロプロピルアセチレン（０．１５０mL、１．７７mmol）の脱気したトリエチルアミン（０．９０mL）及びＴＨＦ（０．９０mL）の溶液に加えた。反応物を黄色のキャップで密閉し、６０℃で２４時間加熱した。室温まで冷やした後、酢酸イソプロピルを用いて、反応物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−シクロプロピルエチニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた（４．４mg、０．０１６mmol、収率９．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.24 - 6.01 (m, 1H), 5.59 (ddd, J=8.3, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 1.57 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H)。ＬＲＭＳ  保持時間＝５．００分、ｍ／ｚ＝２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＨＰＬＣ情報：カラム：Gemini-NX C18  ５μm、（５０×３０mm）、移動相：水中０．１％水酸化アンモニウム（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）、溶出プログラム、グラジエント：２０％〜６０％のＢ、流速：６０mL／分、カラム温度：２５℃、波長：２５４nm
【０２３６】
実施例４４：方法４０
【化１０５】
2020536915.tif 000110
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロパ−１−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
カリウム プロピニルトリフルオロボラート（４０mg、０．２７mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１７７mmol）、炭酸セシウム（０．１７３ｇ、０．５３mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１３．２mg、０．０１７７mmol）を、ＴＨＦ（１．５mL）及び水（０．１５mL）に溶解した。反応物を窒素で５分間脱気した。次に、反応物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷やした後、酢酸イソプロピルを用いて、反応物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させ、粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロパ−１−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた（３０．０mg、０．１２４mmol、収率７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.24 - 6.03 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 1H), 2.63 (ddt, J=27.0, 15.2, 2.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。ＬＲＭＳ  保持時間＝４．５０分、ｍ／ｚ＝２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＨＰＬＣ情報：カラム：Gemini-NX C18  ５μm、（５０×３０mm）、移動相：水中０．１％ギ酸（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）、溶出プログラム  グラジエント：２０％〜６０％のＢ、流速：６０mL／分、カラム温度：２５℃、波長：２３０nm
【０２３７】
実施例４５及び４６：方法４１
【化１０６】
2020536915.tif 000111
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｓ）−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
水素化ホウ素ナトリウム（０．１３３ｇ、３．３６mmol）を、３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（０．１００ｇ、０．３３６mmol）のエタノール（３．４mL）溶液に室温で加えた。２０分後、反応物をジクロロメタン及び水で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次の工程に付した。
【０２３８】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２４mL、１．６８mmol）を、粗残留物のジクロロメタン（３．４mL）溶液に室温で加えた。２０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗残留物をＳＦＣにより精製して、恣意的な割り当てで（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．４９mg、０．００５mmol、収率１．４％）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｓ）−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．９６mg、０．００６５mmol、収率１．９％）を２工程で与えた。それぞれ、ＬＲＭＳ  保持時間＝４．９０分、ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋及びＬＲＭＳ  保持時間＝４．８２分、ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣ情報：カラム：Chiralcel OX  ５μm、（２５０×２１．２mm）、移動相：二酸化炭素（Ａ）／イソプロパノール中０．１％水酸化アンモニウム（Ｂ）、溶出プログラムアイソクラチック：１２％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度：２５℃、波長：２１１nm
分取ＳＦＣ情報：カラム：Chiralcel OX  ５μm、（２５０×２１．２mm）、移動相：二酸化炭素（Ａ）／イソプロパノール中０．１％水酸化アンモニウム（Ｂ）、溶出プログラム  アイソクラチック：１２％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度：２５℃、波長：２１１nm。
【０２３９】
実施例４７：方法４２
【化１０７】
2020536915.tif 000112
１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル
【０２４０】
工程１：  rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ブロモメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１０８】
2020536915.tif 000113
（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール（３５０mg、１．５mmol、１．０当量）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、ポリマー−結合トリフェニルホスフィン（２０００mg、６．０mmol、４．０当量、約３mmol/g）を、続いて四臭化炭素（７４６mg、２．２５mmol、１．５当量）を加えた。混合物を２３０rpmで２時間振とうした。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ブロモメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与え（３７０mg、収率８３％）、これを更に精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間 １．１５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６。
【０２４１】
【化１０９】
2020536915.tif 000114
工程２：  １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．５mL、２．０当量）を、テトラヒドロフラン（５mL）で希釈し、０℃に冷却した。それにシクロプロパンカルボニトリル（０．１８４mL、１６７８mg、２．５mmol、２．０当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で１０分撹拌し、次に、それに２−（ブロモメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３７０mg、１．２５mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この後、反応物を５％クエン酸水溶液（７５mL）でクエンチし、次に酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−１−［（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（４０mg、収率１１％）を白色の固体として与えた。
【０２４２】
このラセミ物質をキラルＳＦＣにより更に分離して、恣意的な割り当てで：
１−［［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル（ピーク１、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．５８分、Chiralpak AD、アイソクラチック  １０％ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分の方法）（５．５mg、２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J=8.8, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．２７分、ｍ／ｚ＝２８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．２７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．１。
１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル（ピーク２、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．６８分、Chiralpak AD、アイソクラチック  １０％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分の方法）（６．５mg、２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J=8.6, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．２７分、ｍ／ｚ＝２８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．２７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．１。
ＳＦＣ条件（分取）：カラム：Chiralpak AD  ２５０×２１．２mm  Ｉ．Ｄ．、５um  移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール、アイソクラチック  １５％メタノール  ２５分間、流速：７０mL／分、カラム温度４０℃。
【０２４３】
実施例４８：方法４３
【化１１０】
2020536915.tif 000115
２−フルオロ−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル
−７８℃に冷却した２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル（２５０mg、１．０mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．５８mL、２．５当量）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分撹拌し、次に、それにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８１４mg、２．５８mmol、２．５当量）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を１時間かけて室温までゆっくりと放温した。この後、反応物を５％クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、２−フルオロ−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル（１６mg、収率６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.58 (d, J=45.7 Hz, 1H), 6.10 (ddd, J=56.2, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.80 (dddd, J=26.6, 15.3, 3.3, 2.0 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．１７分、ｍ／ｚ＝２６１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間１．１７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６１。
【０２４４】
実施例４９：方法４４
【化１１１】
2020536915.tif 000116
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）、１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（１３４mg、１．２４mmol）、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（８mg、０．０４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ii）ジクロリドジクロロメタン錯体（５９mg、０．０７mmol）及びトリエチルアミン（０．５９mL、４．２５mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、水で洗浄し、セライトで濾過し、有機層をブラインで洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨでフラッシュし、分取ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18  ５０×３０mm、５um、水中０．１％ギ酸に対し２０〜６０％のアセトニトリル）により更に精製して、最終生成物（６mg、５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.77 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J=57.1, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J=8.3, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．２４分、ｍ／ｚ＝３１０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．２４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．１
【０２４５】
実施例５０：方法４５
【化１１２】
2020536915.tif 000117
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（５mL）及び水（０．５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７１mmol）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１３０mg、０．９２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５９mg、０．０７mmol）及び炭酸セシウム（６９３mg、２．１３mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１３３mg、８２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.65 (dd, J=17.5, 11.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 0H), 6.13 (dd, J=17.5, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 0H), 5.59 (ddd, J=8.4, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.0, 1.9 Hz, 1H), 3.68 (dddd, J=26.0, 15.4, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=26.4, 15.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．２３分、ｍ／ｚ＝２３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．２３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１
【０２４６】
実施例５１：方法４６
【化１１３】
2020536915.tif 000118
２−［（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メトキシ］アセトニトリル
【０２４７】
工程１：  rac−（５Ｓ，７Ｓ）−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール
【化１１４】
2020536915.tif 000119
０℃に冷却したエチル ［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１０００mg、３．６３mmol、１．０当量）のＴＨＦ（２５mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．９１mL、３．８１mmol、１．０５当量）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を５％クエン酸水溶液（１００mL）に注いだ。混合物を酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノールを白色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた（８０５mg、収率９５％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝２３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間 ０．８８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３４．１
【０２４８】
工程２：  ２−［（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メトキシ］アセトニトリル
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール（６０mg、０．２６mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液に、ＮａＨ ６０％（１３mg、０．３３mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３０分撹拌し、この反応混合物にテトラヒドロフラン（０．５mL）中のブロモアセトニトリル（０．０２５mL、０．３６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応物を水でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18  ５０×３０mm、５um、水中０．１％ギ酸に対し１０〜６０％のアセトニトリル）により精製して、最終生成物（４１mg、５８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=56.8, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J=8.4, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.69 (dddd, J=26.0, 15.4, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dddd, J=26.5, 15.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９６分、ｍ／ｚ＝２７３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間３．９６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．１
【０２４９】
実施例５２：方法４５
【化１１５】
2020536915.tif 000120
（５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（７mg、収率８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.11 (ddd, J=57.1, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.55 (ddd, J=8.3, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 2H), 3.65 (dddd, J=26.4, 15.4, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=6.7, 1.5 Hz, 2H), 2.60 (dddd, J=26.3, 15.3, 2.8, 1.7 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．３２分、ｍ／ｚ＝２４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．３２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．１
【０２５０】
実施例５３：方法４７
【化１１６】
2020536915.tif 000121
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−３−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（０．５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５mg、０．０５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２mg、０．０１１mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８mg、０．０５３mmol）、炭酸セシウム（５２mg、０．１６mmol）及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（５２mg、０．５３mmol）の混合物を、マイクロ波下、封管中にて１４０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18  ５０×３０mm、５um、水中０．１％ギ酸に対して２０〜６０％のアセトニトリル）により精製して、最終生成物（４mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 3H), 7.38 - 7.17 (m, 3H), 6.23 (dddd, J=56.6, 38.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dtd, J=31.1, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．８１分、ｍ／ｚ＝２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．８１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．１
【０２５１】
実施例５４：方法４７
【化１１７】
2020536915.tif 000122
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
（８mg、収率１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.27 (ddd, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J=24.9, 15.4, 8.5, 7.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．５２分、ｍ／ｚ＝２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．１
【０２５２】
実施例５５：方法４４
【化１１８】
2020536915.tif 000123
３−［［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチレン］シクロブタンカルボニトリル
（２１mg、収率１０％）。1H  NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.51 (m, 0H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 7.19 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 2H), 6.25 - 6.02 (m, 2H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 3.66 (dddd, J=26.6, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 2.73 - 2.53 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．５７分、ｍ／ｚ＝２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．１
【０２５３】
実施例５６：方法４７
【化１１９】
2020536915.tif 000124
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（１４mg、収率１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42 (ddt, J=14.6, 7.7, 6.2 Hz, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.40 - 6.16 (m, 1H), 5.73 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．３９分、ｍ／ｚ＝３３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．３９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３８．１
【０２５４】
実施例５７：方法４７：
【化１２０】
2020536915.tif 000125
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−メトキシピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２０mg、収率３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (q, J=6.2 Hz, 3H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 6.22 (ddd, J=56.9, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 2.64 (ddt, J=26.7, 15.1, 2.4 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４７分、ｍ／ｚ＝３００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．４７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１
【０２５５】
実施例５８：方法４７
【化１２１】
2020536915.tif 000126
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２９mg、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (dd, J=4.6, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=4.2, 0.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 6.24 (ddd, J=56.7, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (dddd, J=25.1, 15.4, 8.3, 7.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．６２分、ｍ／ｚ＝２８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．６２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．１
【０２５６】
実施例５９：方法４７
【化１２２】
2020536915.tif 000127
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−エチルピラゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２１mg、収率３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 6.23 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.66 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=26.7, 15.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．０３分、ｍ／ｚ＝２９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．０３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．１
【０２５７】
実施例６０：方法４７
【化１２３】
2020536915.tif 000128
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−クロロピラゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（１４mg、収率２２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.25 (ddd, J=56.7, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=25.1, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．０４分、ｍ／ｚ＝３０４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４．０
【０２５８】
実施例６１：方法４８
【化１２４】
2020536915.tif 000129
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、０．２１mmol）、１−メチル−２−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（２５０mg、０．６４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ii）ジクロリド（１５mg、０．０２１mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、水で洗浄し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18  ５０×３０mm、５um、水中０．１％水酸化アンモニウムに対し５〜５０％のアセトニトリル）により更に精製して、生成物（１７mg、２９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.24 (ddd, J=56.8, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (td, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J=26.3, 15.4, 8.3, 7.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．７８分、ｍ／ｚ＝２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間２．７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．１
【０２５９】
実施例６２：方法４７
【化１２５】
2020536915.tif 000130
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（３０mg、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.41 (p, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 6.27 (ddd, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J=24.9, 15.5, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．３９分、ｍ／ｚ＝３３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．３９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３８．１
【０２６０】
実施例６３：方法４９
【化１２６】
2020536915.tif 000131
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（５−メチルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール  
【０２６１】
【化１２７】
2020536915.tif 000132
工程１：  １−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン及び１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
１，４−ジオキサン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１２０mg、０．４３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９７mg、０．５１mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８４mg、３．４０mmol）、炭酸セシウム（４１６mg、１．２８mmol）及び３−アミノ−５−メチルピラゾール（４２６mg、４．２５mmol）の混合物を、マイクロ波下、封管中にて１４０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をキラルＳＦＣにより精製して、２つのピークを与えた：
１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ピーク１、９mg、７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dd, J=8.0, 6.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.20 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (td, J=8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.61 (ddt, J=26.4, 15.1, 1.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．８９分、ｍ／ｚ＝２９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間３．８９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．１。
１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ピーク２、１２mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.28 (dd, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.8 Hz, 3H), 5.64 (td, J=8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９４分、ｍ／ｚ＝２９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間３．９４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．１。
ＳＦＣ条件（分取）：カラム：PIC 200 Achiral  １５０×３０mm、５um  移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  ２０％のメタノール中０．１％水酸化アンモニウム  ５分間  Ｘ４サイクル、流速：１５０mL／分、カラム温度４０℃。
【０２６２】
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（５−メチルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１２８】
2020536915.tif 000133
１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９mg、０．０３０mmol）のテトラヒドロフラン（０．５mL）溶液に、亜硝酸イソアミル（１１mg、０．０１２mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18  ５０×３０mm、５um、水中０．１％水酸化アンモニウムに対し２０〜６０％のアセトニトリル）により精製して、最終生成物（２．７mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.42 - 6.12 (m, 2H), 5.72 (td, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=25.7, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．６１分、ｍ／ｚ＝２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．１
【０２６３】
実施例６４：方法４９
【化１２９】
2020536915.tif 000134
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２０mg、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dq, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J=56.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (td, J=8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J=24.8, 15.5, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．６４分、ｍ／ｚ＝３３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．６４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３８．１
【０２６４】
実施例６５：方法４７
【化１３０】
2020536915.tif 000135
５−アミノ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル
（２７mg、収率１０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.33 - 6.14 (m, 1H), 5.90 (s, 0H), 5.67 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．１３分、ｍ／ｚ＝３２４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間１．１３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４．０
【０２６５】
実施例６６：方法４７
【化１３１】
2020536915.tif 000136
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イミダゾール−１−イル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（４２mg、収率５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.30 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.72 (q, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.24 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=25.0, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=26.9, 15.1, 3.1, 2.0 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．３０分、ｍ／ｚ＝２７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間３．３０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．１
【０２６６】
実施例６７：方法４７
【化１３２】
2020536915.tif 000137
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（１０mg、収率１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (dddd, J=25.6, 15.4, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．９５分、ｍ／ｚ＝２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間２．９５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．１
【０２６７】
実施例６８：方法４７
【化１３３】
2020536915.tif 000138
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２mg、収率３％）。
ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．０１分、ｍ／ｚ＝２７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．０１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．１
【０２６８】
実施例６９：方法４７
【化１３４】
2020536915.tif 000139
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−クロロイミダゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２mg、収率３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.18 (m, 1H), 5.75 (ddd, J=8.3, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J=25.6, 15.4, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．５０分、ｍ／ｚ＝３０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．５０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４．１
【０２６９】
実施例７０：方法４７
【化１３５】
2020536915.tif 000140
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（５３mg、収率６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (td, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (dddd, J=25.7, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=26.6, 15.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.08 (d, J=0.9 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．２１分、ｍ／ｚ＝２９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．２１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．２
【０２７０】
実施例７１：方法４７
【化１３６】
2020536915.tif 000141
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−３−メチル−イミダゾール−２−オン
（２９mg、収率４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 6.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.19 (ddd, J=56.9, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dddd, J=25.7, 15.3, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (dddd, J=26.6, 15.3, 3.0, 1.8 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．７８分、ｍ／ｚ＝３００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１
【０２７１】
実施例７２：方法４７
【化１３７】
2020536915.tif 000142
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］インダゾール−４−カルボニトリル
（４３mg、収率５９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.32 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．５４分、ｍ／ｚ＝３４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．５４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．１
【０２７２】
実施例７３：方法４７
【化１３８】
2020536915.tif 000143
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］インダゾール
（２０mg、収率２９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 6.31 (ddd, J=56.9, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (td, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．４７分、ｍ／ｚ＝３２０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．４７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２０．１
【０２７３】
実施例７４：方法４９
【化１３９】
2020536915.tif 000144
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０２７４】
工程１．  （１３mg、収率８５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.29 - 5.66 (m, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.08 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．６６分、ｍ／ｚ＝３００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間３．６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１
【０２７５】
工程２．  （３mg、収率２２％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．０３分、ｍ／ｚ＝２８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．０３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８５．１
【０２７６】
実施例７５：方法４７
【化１４０】
2020536915.tif 000145
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（１７mg、収率２３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.25 (ddd, J=56.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=24.8, 15.4, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=27.0, 15.1, 3.1, 1.9 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．９９分、ｍ／ｚ＝３０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．９９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４．１
【０２７７】
実施例７６：方法４７
【化１４１】
2020536915.tif 000146
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２５mg、収率３５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=24.9, 15.4, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=27.0, 15.1, 3.1, 2.0 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．８４分、ｍ／ｚ＝２８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．８４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．１
【０２７８】
実施例７７：方法５０
【化１４２】
2020536915.tif 000147
２−［１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−イル］アセトニトリル
【０２７９】
【化１４３】
2020536915.tif 000148
工程１：  （１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
１，４−ジオキサン（２．５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．０６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０６４mg、１０．６３mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２１０mg、８．５１mmol）、炭酸セシウム（１０３９mg、３．１９mmol）及び（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１０６４mg、１０．６３mmol）の混合物を、マイクロ波下、封管中にて１４０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸イソプロピル中０〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、最終生成物（１６９mg、５３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９２分、ｍ／ｚ＝３００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２分で）  保持時間 ０．９２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１
【０２８０】
工程２：  ２−［１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−イル］アセトニトリル
０℃に冷却した（１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５０mg、０．１７mmol）のＤＣＭ（１mL）溶液に、トリメチルアミン（０．０９mL、０．６７mmol）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（０．０１７mL、０．２２mmol）を加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。この後、反応物を水でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（１mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（１６mg、０．３３mmol）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、最終生成物（７mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (q, J=0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.56 (m, 1H), 2.65 (dddd, J=26.9, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４２分、ｍ／ｚ＝３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．４２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．１
【０２８１】
実施例７８：方法４７
【化１４４】
2020536915.tif 000149
１−［１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾール−４−イル］エタノン
（１３mg、収率１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.43 - 6.16 (m, 1H), 5.71 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．５６分、ｍ／ｚ＝３１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．５６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．１
【０２８２】
実施例７９：方法４７
【化１４５】
2020536915.tif 000150
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（２８mg、収率３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 6.22 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=26.8, 15.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 1.76 (tt, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．４０分、ｍ／ｚ＝３１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．４０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．２
【０２８３】
実施例８０：方法４７
【化１４６】
2020536915.tif 000151
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（４−メチルスルホニルピラゾール−１−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（４mg、収率４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.28 (ddd, J=56.5, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４５分、ｍ／ｚ＝３４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．４５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８．１
【０２８４】
実施例８１：方法４７
【化１４７】
2020536915.tif 000152
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール
（１１mg、収率１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 6H), 6.36 (ddd, J=56.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (td, J=7.9, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (dddd, J=25.1, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．２９分、ｍ／ｚ＝３２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．２９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２１．１
【０２８５】
実施例８２：方法４７
【化１４８】
2020536915.tif 000153
５−クロロ−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール
（１０mg、収率１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.09 (m, 2H), 7.70 (ddd, J=66.7, 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 5H), 6.50 - 6.23 (m, 1H), 5.91 - 5.74 (m, 1H), 3.79 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．８１分、ｍ／ｚ＝３５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．８１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５．１
【０２８６】
実施例８３：方法４７
【化１４９】
2020536915.tif 000154
３−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
（２mg、収率２％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．２７分、ｍ／ｚ＝３２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．２７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２２．２
【０２８７】
実施例８４：方法４７
【化１５０】
2020536915.tif 000155
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
（３３mg、収率３６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.9, 6.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 6.31 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.76 (ddt, J=25.3, 15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.69 (ddt, J=26.7, 15.1, 2.0 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．５１分、ｍ／ｚ＝３２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．５１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２１．２
【０２８８】
実施例８５：方法４７
【化１５１】
2020536915.tif 000156
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル
（２mg、収率２％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．４９分、ｍ／ｚ＝３４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４６．１
【０２８９】
実施例８６：方法４７
【化１５２】
2020536915.tif 000157
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾトリアゾール
（２mg、収率２％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．１６分、ｍ／ｚ＝３２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．１６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５．２
【０２９０】
実施例８７：方法４７
【化１５３】
2020536915.tif 000158
１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
（３４mg、収率３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=5.5, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 6.33 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.3, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dddd, J=26.7, 15.1, 3.0, 1.9 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．０２分、ｍ／ｚ＝３２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．０２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２１．２
【０２９１】
実施例８８：方法４７
【化１５４】
2020536915.tif 000159
５−メチル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ベンゾトリアゾール
（１６mg、収率１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, J=10.3, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dq, J=9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.32 (m, 6H), 6.36 (ddt, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 3.79 (ddddd, J=25.0, 15.5, 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (d, J=0.9 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．７８分、ｍ／ｚ＝３３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３５．２
【０２９２】
実施例８９：方法４７
【化１５５】
2020536915.tif 000160
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
（４６mg、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.15 (dt, J=6.0, 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.32 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (td, J=7.9, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．１３分、ｍ／ｚ＝３２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．１３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２１．２
【０２９３】
実施例９０：方法４７
【化１５６】
2020536915.tif 000161
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
（３mg、収率２％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．３６分、ｍ／ｚ＝３２２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．３６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２２．１
【０２９４】
実施例９１：方法４７
【化１５７】
2020536915.tif 000162
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−５−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
（７mg、収率５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.30 (ddd, J=56.4, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (td, J=8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.47 (d, J=0.6 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．０５分、ｍ／ｚ＝３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間５．０５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．１
【０２９５】
実施例９２：方法４９
【化１５８】
2020536915.tif 000163
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル
（１０mg、収率３５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.26 (ddd, J=56.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=24.9, 15.5, 8.3, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (dddd, J=27.0, 15.2, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．９９分、ｍ／ｚ＝３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．９９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．１
【０２９６】
実施例９３：方法４９
【化１５９】
2020536915.tif 000164
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−５−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル
（８mg、収率２９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.29 (ddd, J=56.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J=8.3, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J=25.2, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．９１分、ｍ／ｚ＝３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．９１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．１
【０２９７】
実施例９４：方法３４
【化１６０】
2020536915.tif 000165
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロブチルメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（１６．９mg、収率６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.09 (ddd, J=57.1, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J=8.4, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.64 (dddd, J=26.7, 15.3, 8.4, 7.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 3H), 1.06 (t, J=6.4 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．０８  分、ｍ／ｚ＝２７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間４．９１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．１
【０２９８】
実施例９５及び９６：方法５１
【化１６１】
2020536915.tif 000166
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０２９９】
工程１：  ４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３，２−ジオキサボロラン
ジエチル亜鉛（２３．８mL、２３．８mmol、トルエン中１Ｍ）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（２７１４mg、２３．８mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液、続いてジヨードメタン（１．９２mL、２３．８mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１０００mg、１１．９mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。混合物を石油エーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗４，４，５，５−テトラメチル−２−［trans−２−メチルシクロプロピル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２０００mg、９２％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 12H), 1.12 - 1.11 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 1H), -0.39 - -0.44 (m, 1H)。
【０３００】
工程２：  カリウム トリフルオロ−［trans−２−メチルシクロプロピル］ボラヌイド
【化１６２】
2020536915.tif 000167
４，４，５，５−テトラメチル−２−［trans−２−メチルシクロプロピル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１０００mg、５．４９mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、フッ化水素カリウム（３００２mg、３８．４５mmol）の水（１mL）溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５mL）で希釈し、濾過した。固体を石油エーテル（２０mL）で洗浄して、粗カリウム トリフルオロ−［trans−２−メチルシクロプロピル］ボラヌイド（５００mg、５６％）を白色の粉末として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.30 - 0.22 (m, 1H), 0.00 - -0.03 (m, 1H), -0.38 - -0.40 (m, 1H), -1.01 - -1.12 (m, 1H)。
【０３０１】
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（１mL）及び水（０．２０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）、炭酸セシウム（３４６mg、１．０６mmol）、カリウム トリフルオロ−［trans−２−メチルシクロプロピル］ボラヌイド（２４８mg、１．５３mmol）及び（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ii）メタンスルホナート（３０mg、０．０４mmol）の混合物を、マイクロ波下、１１０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、最初に分取ＴＬＣ（石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（３９〜２９アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［trans−２−メチルシクロプロピル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５mg、１６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝３．５９４分、ｍ／ｚ＝２５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ７分で）  保持時間３．５９４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．３。
【０３０２】
いくつかのパラレルバッチ（several parallel batches）から合わせた物質（１００mg）を、キラルＳＦＣにより更に分離して、恣意的な割り当てで、
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．１２９分）（２３．８mg、２４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.06 - 5.87 (m, 1H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８５８分、ｍ／ｚ＝２５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８５８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．０。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．９０７分）（２８．２mg、２７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.07 - 5.86 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 0.79 - 0.74 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８５１分、ｍ／ｚ＝２５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８５８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．０。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD − ２５０×３０mm  Ｉ．Ｄ．、５um；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）； グラジエント：３．５分でＢを２５％〜２５％、Ｂを４０％で２．５分間保持、次にＢを５％で１．５分間保持；流速：５０mL／分；カラム温度：４０℃。
【０３０３】
実施例９７：方法５２
【化１６３】
2020536915.tif 000168
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチレンプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０３０４】
工程１：  カリウム トリフルオロ−（１−メチルシクロプロピル）ボラヌイド
【化１６４】
2020536915.tif 000169
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５００mg、２．７５mmol）のメタノール（５mL）溶液に、フッ化水素カリウム（１５０１mg、１９．２２mmol）の水（０．５mL）溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５mL）で希釈し、濾過した。固体を石油エーテル（２０mL）で洗浄して、粗カリウム トリフルオロ−（１−メチルシクロプロピル）ボラヌイド（３００mg、６７％）を白色の粉末として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (s, 3H), 0.03 - 0.03 (m, 2H), -0.42 - -0.44 (m, 2H)。
【０３０５】
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチレンプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１６５】
2020536915.tif 000170
１，４−ジオキサン（１mL）及び水（０．２０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）、炭酸セシウム（５２０mg、１．６０mmol）、カリウム トリフルオロ−（１−メチルシクロプロピル）ボラヌイド（２９０mg、１．７９mmol）及び（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ii）メタンスルホナート（４４mg、０．０５mmol）の混合物を、マイクロ波下、１１０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に分取ＴＬＣ（石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチレンプロピル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．６mg、１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 6.00 - 5.98 (m, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９０分、ｍ／ｚ＝２５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間０．８９０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．９。
【０３０６】
実施例９８：方法５３
【化１６６】
2020536915.tif 000171
（５Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０３０７】
工程１：  シクロプロピル−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
【化１６７】
2020536915.tif 000172
シクロプロピル−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１１７mg、０．４３mmol）のメタノール（２mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８１mg、２．１６mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗シクロプロピル−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（１１６mg、９８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.67 - 5.61(m, 1H), 4.13 - 4.05(m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.41 - 1.32(m, 1H), 0.65 - 0.36 (m, 4H)。
【０３０８】
工程２：  （５Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１６８】
2020536915.tif 000173
シクロプロピル−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（９６mg、０．３５mmol）のトリフルオロ酢酸（２mL、２６．９３mmol）溶液に、トリエチルシラン（２mL、１０．５４mmol）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）を加え、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５mg、１６．４％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 1H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.23 - 0.18 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６５９分、ｍ／ｚ＝２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．６５９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．１
【０３０９】
実施例９９：方法５４
【化１６９】
2020536915.tif 000174
４−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］イソオキサゾール
【０３１０】
工程１：  カリウム トリフルオロ（イソオキサゾール−４−イル）ボラヌイド
【化１７０】
2020536915.tif 000175
イソオキサゾール−４−ボロン酸（３００mg、２．６６mmol）のメタノール（５mL）溶液に、フッ化水素カリウム（１０３６mg、１３．２７mmol）の水（０．３０mL）溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５mL）で希釈した。得られた固体を濾過により収集し、石油エーテル（２０mL）で洗浄して、粗カリウム トリフルオロ（イソオキサゾール−４−イル）ボラヌイド（４００mg、８６％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
【０３１１】
工程２：  ４−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］イソオキサゾール
【化１７１】
2020536915.tif 000176
エタノール（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、０．２８mmol）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ｉｉ）メタンスルホナート（４７mg、０．０６mmol）、カリウム トリフルオロ（イソオキサゾール−４−イル）ボラヌイド（１５１mg、０．８６mmol）及び炭酸ナトリウム（９０mg、０．８５mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、８０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜５５％アセトニトリル／水中１０mM重炭酸アンモニウム）により精製して、４−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］イソオキサゾール（３．４mg、４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.28 (m, 2H), 6.19 - 6.01 (m, 1H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２８分、ｍ／ｚ＝２７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ７分で）  保持時間０．８２８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．９。
【０３１２】
実施例１００：方法５５
【化１７２】
2020536915.tif 000177
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリル
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７１mmol）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホナート（６０mg、０．０７mmol）、炭酸セシウム（６９３mg、２．１３mmol）及びアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１６８mg、１．４２mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリル（１５．３mg、８％）を赤色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 5.98 - 5.81 (m, 1H), 5.30 - 5.29 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 4H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８５２分、ｍ／ｚ＝２８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ７分で）  保持時間 １．８５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．９。
【０３１３】
実施例１０１：方法５６
【化１７３】
2020536915.tif 000178
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０３１４】
工程１：  シクロプロピル−ジュウテリオ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
【化１７４】
2020536915.tif 000179
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３００mg、１．１１mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（９３mg、２．２１mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗シクロプロピル−ジュウテリオ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（２６５mg、８７％）を白色の固体として与えた。
【０３１５】
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７５】
2020536915.tif 000180
シクロプロピル−ジュウテリオ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（２６５mg、０．９７mmol）のトリフルオロ酢酸（２．０mL、２６．９３mmol）溶液に、トリエチルシラン（２．０mL、１２．５０mmol）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１０mL）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１１．４mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.91 - 5.88 (m, 0.5H), 5.40 - 5.37 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.26 - 0.23 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７１２分、ｍ／ｚ＝２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間１．７１２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５９．２。
【０３１６】
実施例１０２：方法５７
【化１７６】
2020536915.tif 000181
２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル
【０３１７】
工程１：  ［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
【化１７７】
2020536915.tif 000182
cis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３．００ｇ、１０３．３mmol）のメタノール（７０mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ、５１．７mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（２．０ｇ、８３％）を白色の固体として与えた。
【０３１８】
工程２：  ［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
【化１７８】
2020536915.tif 000183
［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（２．０ｇ、８．５７mmol）のテトラヒドロフラン（２４mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５１５mg、１２．８６mmol）、次に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５００mg、８．５７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、水（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、５４％）を無色の油状物として与えた。
【０３１９】
工程３：  ２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル
［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（７００mg、１．８１mmol）のジメチルスルホキシド（２０mL）溶液に、シアン化ナトリウム（６２０mg、１２．６５mmol）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、２０℃に冷却した。混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、粗２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリルを与えた（３６０mg、８２％、純度８０％）。この粗生成物の一部を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニア v/v）中３０〜６０％アセトニトリル）により更に精製して、２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル（２６．９mg、５３％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.13 - 6.10 (m, 0.5H), 5.99 - 5.96 (m, 0.5H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７０分、ｍ／ｚ＝２４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間０．８７０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４３．２。
【０３２０】
実施例１０３：方法５８
【化１７９】
2020536915.tif 000184
２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−２−メチル−プロパンニトリル
２−［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］アセトニトリル（８０mg、０．３３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０mg、０．７４mmol）を０℃で、続いてヨードメタン（０．０９mL、１．４９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により精製して、２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−２−メチル−プロパンニトリル（１１mg、１１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.13 - 6.10 ( m, 0.5H), 5.99 - 5.96 (m, 0.5H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９９９分、ｍ／ｚ＝２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間０．９９９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．２。
【０３２１】
実施例１０４：方法５９
【化１８０】
2020536915.tif 000185
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０３２２】
工程１：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【化１８１】
2020536915.tif 000186
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５００mg、１．６７mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４３０mg、３．３３mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４．２mL、８．４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をエーテルアセタート（ether acetate）（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３５０mg、７２％）を緑色の油状物として与えた。
【０３２３】
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−１，３−ジチオラン−２−イル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８２】
2020536915.tif 000187
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２５０mg、０．８６mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、１，２−エタンジチオール（０．３０mL、３．４６mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１２mL、０．９５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次に水（１０mL）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−シクロプロピル−１，３−ジチオラン−２−イル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、７９％）を緑色の固体として与えた。
【０３２４】
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８３】
2020536915.tif 000188
１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（１３４mg、０．７５mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２mL、１．３７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン（０．５０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−１，３−ジチオラン−２−イル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、０．６８mmol）を、反応混合物に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５７〜８７アセトニトリル／水中０．２％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０．９mg、２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.18 - 6.02 (m, 1H), 5.88 - 5.75 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０９分、ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８０９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．１。
【０３２５】
実施例１０５：方法６０
【化１８４】
2020536915.tif 000189
（Ｒ）−（１−メチルシクロプロピル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
【０３２６】
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１８５】
2020536915.tif 000190
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、９．９９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｇ、２４．９７mmol）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５．７ｇ、１４．９８mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、１９．９８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミド（７４０mg、５２％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.04 - 1.01 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．３５４分、ｍ／ｚ＝１４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．３５４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１４４．２。
【０３２７】
工程２：  （（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（１−メチルシクロプロピル）メタノン
【化１８６】
2020536915.tif 000191
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１９８mg、１．３８mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．０６mmol）のテトラヒドロフラン（２mL）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１．６mL、３．２０mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（１−メチル シクロプロピル）メタノン（２９０mg、９６％）を褐色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７５分、ｍ／ｚ＝２８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６７５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．２。
【０３２８】
工程３：  （Ｒ）−（１−メチルシクロプロピル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（１−メチルシクロプロピル）メタノン（２９０mg、１．０２mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８mg、１．０２mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３２〜６２％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（１−メチルシクロプロピル）メタノール（６０mg、２１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．５１２分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．５１２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
この物質（６０mg）をキラルＳＦＣにより更に分離して、恣意的な割り当てで：
（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（１−メチル シクロプロピル）メタノール（ピーク２、保持時間＝４．３２２分）（２９．７mg、４９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.07 - 5.90 (m, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.82 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.37 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９１８分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間０．９１８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）グラジエント：５分でＢを５％〜４０％、Ｂを４０％で２．５分間保持、次にＢを５％で２．５分間保持、流速：２．５mL／分、カラム温度：４０℃
（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（１−メチル シクロプロピル）メタノール（ピーク１、保持時間＝３．５４９分）（２７．４mg、４２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.07 - 5.90 (m, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 4.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.82 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.42 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９１８分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間０．９１８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
【０３２９】
実施例１０６：方法６１
【化１８７】
2020536915.tif 000192
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１１０mg、０．３８mmol）のメタノール（５mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４４mg、３．８０mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（３５mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.10 - 5.86 (m, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 4.81 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 1.99 - 1.62 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６６分、ｍ／ｚ＝２９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．７６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．０。
【０３３０】
実施例１０７及び１０９：方法６２
【化１８８】
2020536915.tif 000193
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（１８０mg、０．６６mmol）の０℃に冷却したジクロロメタン（５mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１８mL、１．３２mmol）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、氷水（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２５％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、５５％）を淡黄色の固体として与えた。この物質をキラルＳＦＣにより更に精製して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．９２１分）（３０mg、３０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.70 - 1.67 (m, 1H), 0.79 - 0.75 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 1H)。ＬＣＭＳ：  保持時間＝１．０１８分、ｍ／ｚ＝２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間１．０１８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．２。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．９２４分）（４４．８mg、４５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 6.05 - 5.88 (m, 1H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 1H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H)。保持時間＝０．７６４分、ｍ／ｚ＝２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）グラジエント：５分でＢを５％〜４０％、Ｂを４０％で２．５分間保持、次にＢを５％で２．５分間保持  流速：２．５mL／分、カラム温度：３５℃。
【０３３１】
実施例１０８：方法６３
【化１８９】
2020536915.tif 000194
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３００mg、１．０mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９６mg、５．２mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５０アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（２４０mg、７９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.46 - 5.34 (m, 1H), 4.79 - 4.44 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６９分、ｍ／ｚ＝２９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．０。
【０３３２】
実施例１１０及び１１１：方法６４
【化１９０】
2020536915.tif 000195
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
シクロプロピル−ジュウテリオ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（０．１５ｇ、０．５５mmol）の冷却した（０℃）ジクロロメタン（２mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２９mL、２．１９mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水（１０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１６％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７０mg、４５％）を白色の固体として与えた。本物質をキラルＳＦＣにより更に精製して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．０２１分）（１４．９mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.25- 6.24 (m, 0.5H), 6.11 - 6.09 (m, 0.5H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 1H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.40 - 0.37 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６１分、ｍ／ｚ＝２７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．７６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７．１。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．０５２分）（１５．２mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.14- 6.12 (m, 0.5H), 5.99 - 5.97 (m, 0.5H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 0.74 - 0.72 (m, 1H), 0.61 - 0.56 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６２分、ｍ／ｚ＝２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．７６２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７．２。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ−３＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２．５Ｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）グラジエント：５．５分でＢを５％〜４０％、Ｂを４０％で３分間保持、次にＢを５％で１．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度 ４０℃。
【０３３３】
実施例１１２：方法６５
【化１９１】
2020536915.tif 000196
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０３３４】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９２】
2020536915.tif 000197
１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（２．５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１０００mg、３．３３mmol）、炭酸セシウム（３２５７mg、１０mmol）、Ｒｕｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２５９mg、０．３３mmol）及びアリルボロン酸ピナコールエステル（１１１９mg、６．６６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３５％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４００mg、４６％）を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
【０３３５】
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（２０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−アリル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．１５mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３７mg、０．１１mmol）及び［クロロ（ジフルオロ）メチル］−トリメチル−シラン（３６４mg、２．３０mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８〜６８アセトニトリル／水中０．２％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２７．９mg、８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.15 - 5.95 (m, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６９分、ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  １．５分で）  保持時間０．７６９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．１。
【０３３６】
実施例１１３：方法６６
【化１９３】
2020536915.tif 000198
rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［ジフルオロ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２mL、１．５２mmol）とtrans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル（４５mg、０．１５mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、０℃で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［ジフルオロ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボニトリル（１６mg、３０％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 6.18 - 6.15 (m, 0.5H), 6.04 - 6.01 (m, 0.5H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７８５分、ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間１．７８５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１９．１。
【０３３７】
実施例１１５及び１１６：方法６７
【化１９４】
2020536915.tif 000199
（Ｓ）−シクロプロピル−［（４Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノール及び（Ｒ）−シクロプロピル−［（４Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノール
メタノール（１５mL）中の恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（４Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン（１００mg、０．３７mmol）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２１mg、０．５５mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウ水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をキラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
（Ｓ）−シクロプロピル−［（４Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノール（ピーク１、保持時間＝３．８０６分）（３８．０mg、３７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.45 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.91 - 5.89 (m, 0.5H), 5.41 - 5.39 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.47 - 0.39 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０８分、ｍ／ｚ＝２７２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８０８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．９。
（Ｒ）−シクロプロピル−［（４Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノール（ピーク２、保持時間＝４．１８１分）（３６．０mg、３５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.91 - 5.89 (m, 0.5H), 5.40 - 5.39 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.43 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.48 - 0.38 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１６分、ｍ／ｚ＝２７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８１６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．０。
ＳＦＣ条件：カラム：DAICEL CHIRALPAK IC（２５０mm＊３０mm、５um）、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）グラジエント：５分でＢを５％〜４０％、Ｂを４０％で３．０分間保持、次にＢを５％で１．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度 ４０℃。
【０３３８】
実施例１１６：方法６８
【化１９５】
2020536915.tif 000200
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
シクロプロピル−ジュウテリオ−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノール（１００mg、０．３６mmol）、トリエチルシラン−ｄ（０．４mL、２．４８mmol）及びトリフルオロ酢酸−ｄ（０．４mL、５．３４mmol）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５〜７５アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［シクロプロピル（ジジュウテリオ）メチル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２２mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 5.92 (m, 1H), 5.55 - 5.44 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９９５分、ｍ／ｚ＝２６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間０．９９５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．２。
【０３３９】
実施例１１７：方法６９
【化１９６】
2020536915.tif 000201
２，２−ジフルオロ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オール
【０３４０】
工程１：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
【化１９７】
2020536915.tif 000202
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（２．００ｇ、１８．１７mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５４ｇ、３６．３４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０５ｇ、５４．５２mmol）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（７．２５ｇ、１９．０８mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（６０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１．５０ｇ、５４％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H)。
【０３４１】
工程２：  ２，２−ジフルオロ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，１−ジオール
【化１９８】
2020536915.tif 000203
テトラヒドロフラン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（５４mg、０．３５mmol）の冷却した（０℃）混合物に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．１８mL、０．３５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液をエーテルアセタート（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、２，２−ジフルオロ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，１−ジオール（３０mg、２７％）を淡褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５４９分、ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間０．５４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．１。
【０３４２】
工程３：  ２，２−ジフルオロ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オール
【化１９９】
2020536915.tif 000204
２，２−ジフルオロ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１，１−ジオール（３０mg、０．１０mmol）のメタノール（３mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４mg、０．１０mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（３mL）の添加によりクエンチした。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニア v/v）中４０％〜７０％アセトニトリル）により精製して、２，２−ジフルオロ−１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オール（１２．３mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.06 - 5.90 (m, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２２分、ｍ／ｚ＝２９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．７２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．１。
【０３４３】
実施例１０８：方法７０
【化２００】
2020536915.tif 000205
（５Ｒ，７Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０３４４】
工程１：
【化２０１】
2020536915.tif 000206
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（５０mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１０００mg、３．６３mmol）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、９．０８mL、９．０８mmol）を−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム十水和物（１０．０ｇ）の添加によりクエンチした。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド（１２００mg、１００％）を無色の油状物として与えた。
【０３４５】
工程２：
【化２０２】
2020536915.tif 000207
（５Ｒ，７Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボアルデヒド（１４０mg、０．６１mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４mL、３．０３mmol）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、cis−２−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９０mg、５９％）を無色の油状物として与え、これをキラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｒ，７Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．６２１分）（２８mg、３０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.69 (t, J=53.6 Hz, 1H), 6.11 - 5.95 (m, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６４９分、ｍ／ｚ＝２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間１．６４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４．１。
ＳＦＣ条件：カラム：DAICEL CHIRAL OD（２５０mm×３０mm、５um）移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）グラジエント：Ｂを１５％〜１５％  流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
ピーク１もまた、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．２２２分）（２６mg、２９％）：として、白色の固体として収集した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40 (m, 3 H), 7.27 - 7.25 (m, 2 H), 6.83 - 6.56 (m, 1 H), 6.11 - 5.95 (m, 1 H), 5.49 - 5.46 (m, 1 H), 3.70 - 3.60 (m, 1 H), 3.01 - 2.91 (m, 1 H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６６１分、ｍ／ｚ＝２５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間１．６６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４．１。
【０３４６】
ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイ（生化学アッセイ）
以下に記載するようにして、本発明の化合物を、そのＲＩＰ１Ｋ活性を阻害する能力について試験した。
【０３４７】
酵素アッセイ：受容体共役タンパク質キナーゼ（ＲＩＰＫ１）の、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒する能力を、Transcreener ADP（アデノシン−５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Labs）を用いてモニタリングする。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系に由来する精製ヒトＲＩＰ１キナーゼドメイン（２〜３７５）（５０nM）を、３０mM ＭｇＣｌ２、１mM ジチオスレイトール、５０μM ＡＴＰ、０．００２％ Ｂｒｉｊ−３５及び０．５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する５０mM Ｈｅｐｅｓバッファ（pH７．５）中で、試験化合物と共に２時間インキュベートする。１×Bell Brooks StopバッファＢ（２０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、４０mM エチレンジアミン四酢酸及び０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５（追加の１２mM ＥＤＴＡ及び５５μg/mL ＡＤＰ２抗体及び４nM ADP-AlexaFluor（登録商標）633トレーサを含有））を添加することによって、反応を停止させる。抗体に結合したトレーサは、ＲＩＰ１Ｋ反応中に生成したＡＤＰによって置き換えられ、これによって蛍光偏光の減少が生じ、これがFP microplate reader M1000を用いて、６３３nmにおけるレーザ励起によって測定される。活性比（Fractional activity）を試験物濃度に対してプロットした。Genedata Screenerソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）を用いて、強い結合の見掛けの阻害定数（Ｋｉａｐｐ）を持つMorrison式［Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67］にデータを当てはめた。以下の等式を用いて、活性比及びＫｉａｐｐを計算した：
【数１】
2020536915.tif 000208
（式中、［Ｅ］Ｔ及び［Ｉ］Ｔは、それぞれ、活性酵素及び試験物の全濃度である）。
【０３４８】
本発明の例示的な化合物を、その物理化学的特性及びインビトロＲＩＰ１キナーゼ阻害活性データと共に、表１に提供する。各表の最初の列の「方法」とは、上記実施例に示した、各化合物を調製するために用いた合成方法を指す。特定の実施例では、特定の立体異性体についてのキラルカラム保持時間（分）を提供する。特に指定しない限り、各構造に示す立体化学は、単一の立体異性体の相対配置を表し、絶対配置（すなわち、「Ｒ」及び／又は「Ｓ」）は恣意的に割り当てられている。方法が立体異性体の分離を含むと記載されている幾つかの実施態様では、表１の化合物の単一の立体異性体が提供される。
【表２】
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【０３４９】
本明細書において参照した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物はすべて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０３５０】
理解を促進するため、前述の発明についていくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で、ある程度の変更及び改変を実施し得ることは明らかである。したがって、記載した実施態様は、例示であって限定的ではないと解釈すべきであり、本発明は、本明細書にある詳細に限定されず、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で改変することができる。
【国際調査報告】
2020536915.tif 000283
2020536915.tif 000284