(57)【要約】  本発明は、化合物（Ｉ）で表されるジアザビシクロオクタン誘導体の医薬組成物および凍結乾燥物、それを製造するためのプロセスおよびそれを使用する方法に関する。
2020535213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）：
【化２】
2020535213.tif 000008
で表される化合物の凍結乾燥物および増量剤を含む医薬組成物であって、化合物（Ｉ）と増量剤の比が０．１：１〜１０：１（mg/mL）の間である、医薬組成物。
【請求項２】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が３：１（mg/mL）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が２：１（mg/mL）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が１：１（mg/mL）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
増量剤が、スクロース、トレハロース二水和物またはマンニトールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物（Ｉ）：
【化３】
2020535213.tif 000009
で表される化合物の凍結乾燥物および増量剤を含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）と増量剤の比が０．１：１〜１０：１（mg/mL）の間であり、化合物（Ｉ）の水溶液を増量剤の存在下で凍結乾燥することを含み、凍結乾燥する工程が、
（ａ）溶液を凍結すること；
（ｂ）真空圧を低下させ、かつ凍結した溶液の温度を上昇させることによって、凍結した溶液を乾燥させて、生成物を形成すること；次いで
（ｃ）生成物の温度を上昇させることによって、生成物の２回目の乾燥を行うこと
を含む、プロセス。
【請求項７】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が３：１（mg/mL）である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が２：１（mg/mL）である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が１：１（mg/mL）である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
凍結工程が、少なくとも−３０℃±５℃、またはより低い温度で行われる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
凍結工程が、−４０℃±５℃の温度で行われる、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１２】
圧力が、凍結工程後、３０mTorrまで低減される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１３】
第一の乾燥工程を、少なくとも−２５℃±５℃、またはより温かい温度まで上昇させて行う、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１４】
第二の乾燥工程を、少なくとも１０℃±５℃、またはより温かい温度まで上昇させて行う、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１５】
増量剤が、スクロース、トレハロース二水和物またはマンニトールである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１６】
被験体における細菌感染を処置するための方法であって、被験体は前記方法を必要とし、治療有効量の、化合物（Ｉ）：
【化４】
2020535213.tif 000010
で表される化合物の凍結乾燥物および増量剤を含む医薬組成物を、被験体に投与することを含み、化合物（Ｉ）と増量剤の比が０．１：１〜１０：１（mg/mL）の間である方法。
【請求項１７】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が１：１〜３：１（mg/mL）の間である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１８】
化合物（Ｉ）と増量剤の比が２：１（mg/mL）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の、被験体における細菌感染を処置するための方法であって、被験体は前記方法を必要とし、細菌性β−ラクタマーゼを阻害するのに十分な量の医薬組成物を、被験体に投与することを含む方法。
【請求項２０】
β−ラクタム系抗生物質が、ペニシリン、セファロスポリンまたはモノバクタムを含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
ペニシリンおよびセファロスポリンは、臨床で広範かつ高頻度に使用されているβ−ラクタム系抗生物質である。しかしながら、様々な病原体によるβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性獲得は、細菌感染の有効な処置の維持に対して有害な効果を及ぼしている。細菌の耐性獲得に関する最も重要な公知の機序は、活性中心にセリン残基を有する、クラスＡ型、Ｃ型およびＤ型のβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素は、β−ラクタム系抗生物質を分解し、その結果、抗菌活性の喪失をもたらす。クラスＡ型β−ラクタマーゼは、ペニシリンを優先的に加水分解するが、クラスＣ型β−ラクタマーゼは、セファロスポリンを優先する基質プロファイルを有する。
【０００２】
市販のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムが知られており、これらの阻害剤は、主にクラスＡ型β−ラクタマーゼ産生細菌に対して有効であり、ペニシリン系抗生物質との混合物として使用される。しかしながら、これまでに２５０種以上のβ−ラクタマーゼが報告されており、これにはカルバペネムさえも分解するクラスＡ型ＫＰＣ−２  β−ラクタマーゼを産生する耐性菌が含まれる。
【０００３】
近年、病原菌としての上記耐性菌によって引き起こされる感染症は、重症感染症だけでなく、時には市中感染症にも見られる。現在利用可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、絶え間なく増え続けているβ−ラクタマーゼを阻害するのに不十分であり、耐性菌によって引き起こされる細菌感染症の困難な処置のために新規β−ラクタマーゼ阻害剤が必要とされる。市販の阻害剤が次第に役に立たなくなるにつれて、抗菌剤ならびにβ−ラクタマーゼ阻害剤の開発が強く要望されている。
【０００４】
これらの抗菌剤のうちの１つで、化合物（Ｉ）で表される（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドは「強力で広スペクトルの非β−ラクタム系β−ラクタマーゼ阻害剤」であり、抗生物質耐性グラム陰性菌に有用である（Li, H.; Estabrook, M.; Jacoby, G.A.; Nichols, W.W.; Testa, R.T.; Bush, K. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59, 1789-1793.）。（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドには、過去に特徴付けられ、当技術分野において公知の４種の結晶型がある（例えば、国際公開第ＷＯ  ２０１５／０５３２９７号を参照のこと）。
【０００５】
他の結晶型が過去に特徴付けられている一方で、良好な再現性、高い安定性および高い収率をもたらす大規模製造プロセスは達成されていない。商業的プロセスのための技術を開発する際には、小規模な研究室プロセスを臨床用途に適した大規模製造プロセスへと変換するときに考慮すべきいくつかの因子および性質がある。
【０００６】
特定の態様（調製の容易さ、安定性など）が重要と見なされる特定の環境においては、ある特定の医薬組成物が好ましい場合がある。他の状況では、より大きな溶解度および／または優れた薬物動態学のため、異なる医薬組成物が好ましい場合がある。
【０００７】
概要
本出願は、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドで表されるジアザビシクロオクタン誘導体（「化合物（Ｉ）」とも呼ばれる）を対象とする静脈内注入のための医薬組成物および凍結乾燥物、ならびにその生産プロセスに関する。該医薬組成物を投与することによる、細菌感染を処置する方法もまた記載される。
【化１】
2020535213.tif 000003
【０００８】
ある態様において、本出願は、化合物（Ｉ）で表される化合物の凍結乾燥物および増量剤を含む医薬組成物であって、化合物（Ｉ）と増量剤の比が０．１：１〜１０：１（mg/mL）の間である医薬組成物を提供する。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、５：１（mg/mL）である。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、３：１（mg/mL）である。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、２：１（mg/mL）である。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、１：１（mg/mL）である。
【０００９】
ある実施態様において、医薬組成物は増量剤を含み、増量剤は糖である。ある実施態様において、医薬組成物は増量剤を含み、増量剤はスクロースである。別の実施態様において、医薬組成物は増量剤を含み、増量剤はトレハロース二水和物である。ある実施態様において、医薬組成物は増量剤を含み、増量剤はマンニトールである。ある実施態様において、医薬組成物は、非晶質凍結乾燥物である凍結乾燥物を含む。別の実施態様において、医薬組成物は、凍結乾燥物の再構成に適し、かつ非経口投与に適する滅菌溶媒を含む。
【００１０】
本発明の別の態様において、本出願は、化合物（Ｉ）の凍結乾燥物および増量剤を含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）と増量剤の比が０．１：１〜１０：１（mg/mL）の間であり、化合物（Ｉ）の水溶液を増量剤の存在下で凍結乾燥することを含み、凍結乾燥する工程が、（ａ）溶液を凍結すること；（ｂ）真空圧を減少させ、かつ凍結した溶液の温度を上昇させることによって、凍結した溶液を乾燥させて、生成物を形成すること；次いで、生成物の温度を上昇させることによって、生成物の２回目の乾燥を行うことを含む、プロセスを提供する。
【００１１】
ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、５：１（mg/mL）である。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、３：１（mg/mL）である。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、２：１（mg/mL）である。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、１：１（mg/mL）である。
【００１２】
医薬組成物を調製するためのプロセスのある実施態様において、凍結工程は、少なくとも−３０℃±５℃、またはより低い温度で行われる。別の実施態様において、凍結工程は、−４０℃±５℃の温度で行われる。医薬組成物を調製するためのプロセスの別の実施態様において、凍結工程は、少なくとも−３０℃±５℃の温度で、少なくとも３時間維持される。医薬組成物を調製するためのプロセスのある実施態様において、圧力は、凍結工程後、３０mTorrまで低減される。医薬組成物を調製するためのプロセスのある実施態様において、第一の乾燥工程を、少なくとも−２５℃±５℃、またはより温かい温度まで上昇させて行う。医薬組成物を調製するためのプロセスの別の実施態様において、第二の乾燥工程を、少なくとも１０℃±５℃、またはより温かい温度まで上昇させて行う。ある実施態様において、第二の乾燥工程の温度は、３０mTorrで少なくとも８時間維持される。
【００１３】
ある実施態様において、該プロセスは、化合物（Ｉ）の凍結乾燥物および増量剤（増量剤はスクロースである）を含む。ある実施態様において、該プロセスは、化合物（Ｉ）の凍結乾燥物および増量剤（増量剤はトレハロース二水和物である）を含む。ある実施態様において、該プロセスは、化合物（Ｉ）の凍結乾燥物および増量剤（増量剤はマンニトールである）を含む。
【００１４】
本発明のある態様において、本出願は、被験体における細菌感染を処置する方法であって、被験体は前記方法を必要とし、治療有効量の化合物（Ｉ）の医薬組成物（化合物（Ｉ）の凍結乾燥物および増量剤を含む医薬組成物に従う）を、被験体に投与することを含み、化合物（Ｉ）と増量剤の比が０．１：１〜１０：１（mg/mL）の間である方法を提供する。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、１：１〜５：１（mg/mL）の間である。ある実施態様において、化合物（Ｉ）と増量剤の比は、２：１（mg/mL）である。
【００１５】
ある実施態様において、細菌性β−ラクタマーゼを阻害するのに十分な量の医薬組成物を、被験体に投与することを含む細菌感染を処置する方法。別の実施態様において、β−ラクタム系抗生物質が、ペニシリン、セファロスポリンまたはモノバクタムを含む、細菌感染を処置する方法。ある実施態様において、被験体がヒトである、細菌感染を処置する方法。
【００１６】
ある実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、ペニシリンである。別の実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、セファロスポリンである。ある実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、モノバクタムである。ある実施態様において、その必要のある被験体は、ヒトである。
【００１７】
別の実施態様において、β−ラクタムは、β−ラクタム系抗生物質であり、ペナム、カルバペナム、オキサペナム、ペネム、カルバペネム、モノバクタム、セフェム、カルバセフェムおよびオキサセフェムから選択されるコアを含む。
【００１８】
別の実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、アンピシリン、アモキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、ビアペネム、カルベニシリン（carbeniccilin）、カルフェシリン、カリンダシリン、カルモナム、セフェピム、セフォタキシム、セフスミド、セフタロリン、セフトロザン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェム、ドリペネム、エルタペネム、フロモキセフ、メロペネム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリンおよびチゲルモナム（tigermonam）、またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルから選択される。
【００１９】
なお別の実施態様において、β−ラクタム系抗生物質は、メロペネム、またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである。
【００２０】
該化合物は、単独、またはβ−ラクタム系抗生物質および／もしくは他の非β−ラクタム系抗生物質との組み合わせのいずれにおいても、ヒトまたは動物における細菌感染の処置において有用である。
【００２１】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかとなろう。このために、ある背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載している様々な参考文献が、本明細書において示され、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００２２】
以下の詳細な説明は、例として与えられるものであって、本発明を、記載される具体的な実施態様のみに限定することを意図するものではなく、添付の図面と併せて最も良く理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】トレハロース二水和物製剤についての、様々な温度での１３週間にわたる安定性研究の結果を例証する。
【図２】マンニトール製剤についての、様々な温度での１３週間にわたる安定性研究の結果を例証する。
【００２４】
詳細な説明
以下の説明では、本発明の様々な実施態様の十分な理解を提供するために、ある具体的な詳細が示される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしに実施されてよいことを理解するだろう。文脈上別途必要でない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、「〜を含む（comprise）」の語およびその変形、例えば「comprises」および「comprising」は、オープンの、包括的な意味で（すなわち、「〜を含むが、それに限定されない」として）解釈されるべきである。
【００２５】
本明細書を通じて、「一実施態様」または「ある実施態様」への言及は、その実施態様に関連して記載されるある特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも一つの実施態様に含まれることを意味する。従って、本明細書を通じて、「一実施態様において」または「ある実施態様において」という語句の様々な場所での出現全てが、必ずしも同じ実施態様を指しているわけではない。更に、その特定の特徴、構造または特性は、１つ以上の実施態様において、任意の適切な様式で組み合わされてよい。
【００２６】
定義
本明細書において使用される場合、かつ、反対の記載のない限り、以下の用語および語句は、以下に記載される意味を有する。
【００２７】
化合物（Ｉ）の凍結乾燥物は、様々な異性体形態で存在することも、１つ以上の互変異性体形態（単一の互変異性体および互変異性体の混合物の両方を含む）で存在することもできる。用語「異性体」は、本発明の化合物の互変異性体形態を含め、本発明の化合物の全ての異性体形態を包含することを意図している。用語「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。
【００２８】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩は、１つ以上の不斉中心を含有し得るので、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸の場合は（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体も、それらのラセミ形態および光学的に純粋な形態も含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよく、従来技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割してもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有するとき、別途指定のない限り、この化合物がＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことを意図している。同様に、全ての互変異性体形態が含まれることも意図される。
【００２９】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、不斉中心を有することができ、それゆえ種々のエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明の化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であることができる。従って、本発明は、光学異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）の形態の、本明細書に記載の本発明の化合物ならびにその使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、光学活性な分割剤の利用による立体異性体の化学的分離を介するものなどの、公知の技法によって得ることができる。
【００３０】
別途指示のない限り、「立体異性体」は、化合物の１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。従って、１つのキラル中心を有する立体異性体的に（stereomerically）純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０％（重量）超およびその化合物の他の立体異性体を約２０％（重量）未満、例えば、その化合物の１つの立体異性体を約９０％（重量）超およびその化合物の他の立体異性体を約１０％（重量）未満、またはその化合物の１つの立体異性体を約９５％（重量）超およびその化合物の他の立体異性体を約５％（重量）未満、またはその化合物の１つの立体異性体を約９７％（重量）超およびその化合物の他の立体異性体を約３％（重量）未満含む。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を想定しており、分子が重ね合わせることのできない互いの鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。  
【００３１】
描かれている構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描かれている構造が優先される（controls）。本出願を通じて、化合物（Ｉ）は、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドと互換的に使用される。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または点線で示されていない場合は、その構造または構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈されるべきである。しかしながら、場合によっては、１超のキラル中心が存在する場合、相対立体化学の説明を補助するために、構造および名称を単一のエナンチオマーとして表してもよい。有機合成分野の当業者には、その化合物が単一のエナンチオマーとして調製されているか否かが、それを調製するために使用される方法からわかるであろう。
【００３２】
本記載では、「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、薬学的に許容し得る有機または無機の酸または塩基の塩である。代表的な薬学的に許容し得る塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル化体臭化物（methylbromide）、メチル化体硝酸塩（methylnitrate）、メチル化体硫酸塩（methylsulfate）、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩（einbonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸（sulfosaliculate）、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、その構造中に１超の荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容し得る塩は、複数の対イオンを有することができる。従って、薬学的に許容し得る塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【００３３】
用語「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」および「処置（treatment）」は、感染症に関連する疾患または症状の改善または根絶を指す。ある実施態様において、そのような用語は、感染症を有する患者への１種以上の予防薬または治療薬の投与がもたらす、そのような感染症の拡延または悪化を最小限に抑えることを指す。
【００３４】
用語「有効量」は、感染症の治療もしくは予防において治療的もしくは予防的恩恵をもたらす、または感染症に関連する症状を遅延もしくは最小限に抑えるのに十分な、本発明の化合物または他の活性成分の量を指す。さらに、本発明の化合物に関する治療有効量は、単独で、または他の治療と組み合わされて、感染症の治療または予防において治療的恩恵をもたらす、治療用薬剤のその量を意味する。本発明の化合物に関連して用いられる場合、この用語は、治療全体を改善する、疾患の症状もしくは原因を低減もしくは回避する、または治療有効性もしくは別の治療用薬剤との相乗作用を増強する量を包含しうる。「治療有効量」を成す本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、投与の様式ならびに処置される哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者が自身の知識および本開示を考慮して、定型的な方法で（routinely）決定することができる。
【００３５】
「患者」または「被験体」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、仔羊、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物であってよい。一実施態様において、患者は、ヒト、例えば、ヒトの幼児、小児、若者または成人である。
【００３６】
用語「プロドラッグ」は、患者に投与されると、代謝プロセスによる化学変換を受けた後に活性な薬理学的薬物となるべき化合物である、薬物の前駆体を指す。化合物（Ｉ）に従う化合物の例示的なプロドラッグは、エステル、アセトアミドおよびアミドである。
【００３７】
化合物（Ｉ）の凍結乾燥物は、１つ以上の原子が、異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されることによって、同位体標識されてよい。化合物（Ｉ）に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素またはヨウ素の同位体を含む。例示的なそのような同位体は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉである。これらの放射標識化合物を使用して、生体内分布、組織中濃度、ならびにそのような標識化合物が投与された被験体を含む生体組織からの輸送および排出の動態を測定することができる。標識化合物はまた、治療有効性、作用部位または作用機序、および薬理学的に重要なターゲットへの候補治療薬の結合親和性を測定するためにも使用される。化合物（Ｉ）の特定の放射性標識凍結乾燥物は、それゆえ、薬物および／または組織分布研究において有用である。放射性同位体の三重水素（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）は、その組み込みの容易性および検出手段がすぐに使用できるという観点から、この目的に特に有用である。
【００３８】
より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性から生じる一定の治療的利点、例えば、重水素を含有する化合物のインビボ半減期の増加をもたらす。水素の重水素による置換は、治療効果に必要な用量を低減させ得るので、創薬または臨床場面において好ましい場合がある。
【００３９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用な、本発明の化合物の標識類似体を提供する。同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技法によって調製してもよく、適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製および実施例の部に記載されるプロセスと類似のプロセスによって調製してもよい。
【００４０】
本明細書に開示される本発明の実施態様はまた、化合物（Ｉ）のインビボ代謝産物を包含することも意味する。そのような産物は、主に組成物の投与時の酵素活性に起因して、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、二量体化および類似のプロセスから生じ得る。従って本発明は、化合物（Ｉ）の組成物に対する酵素活性または非酵素活性の副生成物として、そのような組成物を哺乳動物に投与した後、代謝産物をもたらすのに十分な時間で産生される化合物を含む。代謝産物、特に、薬学的に活性な代謝物は、典型的には、組成物の放射標識化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの被験体に、代謝が起こるのに十分な期間投与し、放射標識化合物を受けた被験体から得られた尿、血液その他の生体試料から、代謝産物を単離することによって同定される。
【００４１】
本発明はまた、化合物（Ｉ）の凍結乾燥物の医薬組成物の、薬学的に許容し得る塩形態を提供する。薬学的に適切な酸または薬学的に適切な塩基と、本発明の化合物とを接触させることによって形成される酸付加塩および塩基付加塩の両方が、本発明の範囲に包含される。
【００４２】
このため、「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことのない、無機酸（例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など）と形成される塩を指す。
【００４３】
同様に、「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことのない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加によって調製される。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４４】
しばしば、結晶化は、組成物の化合物の溶媒和物を生成させる。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ以上の分子と溶媒の１つ以上の分子とを含む凝集体を指す。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として存在しても、対応する溶媒和形態として存在してもよい。組成物の化合物は、真の溶媒和物であってよく、一方で、他の場合では、組成物の化合物は、単に付随的な水を保持するだけでも、水といくらかの付随的な溶媒との混合物であってもよい。
【００４５】
本発明の一連の生産プロセスに従って、前述の化合物（Ｉ）で表される化合物、特に、凍結乾燥物の医薬組成物を、良好な再現性および高い収率で生産することができる。
【００４６】
一態様において、本発明の実質的に純粋な多形が提供される。例えば、本発明は、約≧９５％純粋である本出願に記載されるような非晶質型を含む。例えば、該非晶質型は、約≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％または≧９９％純粋であり得る。
【００４７】
いくつかの実施態様において、化合物（Ｉ）の凍結乾燥物は、実質的に純粋な形態で単離される。本明細書に記載のＡＰＩは、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％（重量）を超える純度を有し得る。さらなる実施態様において、ＡＰＩは、約９５％（重量）を超える純度を有し得る。例えば、ＡＰＩは、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％または≧９９％純粋であり得る。
【００４８】
医薬製剤
一実施態様において、凍結乾燥化合物（Ｉ）は、薬学的に許容し得る組成物として製剤化され、その薬学的に許容し得る組成物は、医薬組成物を哺乳動物に投与すると関心対象の特定の疾患または病状を処置するのに有効な量の、非晶質型を含有する。本発明に従う医薬組成物は、凍結乾燥化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含むことができる。
【００４９】
これに関して、「薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤」は、非限定的に、ヒトまたは飼育用動物における使用に許容し得るとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意の佐剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色料、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒または乳化剤を含む。
【００５０】
さらに、「哺乳動物」は、ヒト、ならびに実験動物および家庭用ペットなどの飼育動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）と、野生生物などの非飼育動物の両方を含む。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフィアおよびエアロゾル剤に製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、非限定的に、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、バッカル、経直腸、経膣および鼻腔内を含む。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸注技法を含む。本発明の医薬組成物は、該組成物の患者への投与によって内部に含有される活性成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。被験体または患者に投与される組成物は、１つ以上の投薬単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は単一の投薬単位であってよく、エアロゾル剤の形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持してよい。そのような投薬形態の実際の調製方法は当業者に公知であるか、または当業者に明らかであろう；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000）を参照されたい。投与されるべき組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って、関心対象の疾患または病状の処置のための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、液体の形態であってよい。担体は液体であってよく、該組成物は、例えば、注射用液剤またはエアロゾル剤（例えば、吸入投与に有用である）である。
【００５３】
加えて、以下の１つ以上が存在してもよい：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotex；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー；および着色剤。
【００５４】
医薬組成物がカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）の形態である場合、これは、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含有してもよい。
【００５５】
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。該液体は、注射による送達用のものであってよい。注射による投与が意図される組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張化剤の１つ以上が含まれていてよい。
【００５６】
本発明の液体医薬組成物は、液剤、懸濁剤または他の類似の形態のいずれであれ、以下の佐剤の１つ以上を含んでよい：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油、例えば、合成のモノまたはジグリセリド（これは、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、ならびに等張性の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口用調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。生理食塩水が好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。
【００５７】
非経口投与が意図された本発明の液体医薬組成物は、適切な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。
【００５８】
上で考察した通り、非経口製剤は、化合物（Ｉ）および賦形剤を含む。場合により、少なくとも２つの賦形剤（例えば、２つ、３つまたはより多い賦形剤）が医薬組成物に含まれる。医薬組成物中に使用するための賦形剤は、限定されないが、糖、塩、アミノ酸、二価カチオンおよび界面活性剤を含む。これらの賦形剤は、製剤の安定性に寄与することができる。ある例では、医薬組成物中、従って非経口製剤中でのこれらの賦形剤の使用は、化合物（Ｉ）の活性喪失なしに、医薬組成物の長期保存（例えば、１２か月間またはより長い期間の保存）を可能にする。
【００５９】
本明細書に記載の医薬組成物中に使用するための適切な糖は、例えば、単糖および二糖を含む。ある例では、医薬組成物は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース二水和物またはこれらの組み合わせを含む。適切な糖のさらなる例は、ラクトース、デキストロース、フルクトース、グルコースおよびマルトースを含む。
【００６０】
医薬組成物および／または凍結乾燥製剤中に使用するための糖は、１種の糖または２種以上の糖の組み合わせを含むことができる。例えば、医薬組成物は、製剤中に存在する糖としてスクロースを含むこともでき、製剤中に存在する糖としてマンニトールとソルビトールの組み合わせを含むこともできる。凍結乾燥製剤中に存在する糖を含めた賦形剤の濃度は、本明細書において、液体医薬組成物（すなわち、液体担体を含む、凍結乾燥前の医薬組成物）の重量に対する重量パーセントとして表すことができる。医薬組成物中に存在する糖の合計濃度は、医薬組成物の重量に対して１０重量％以下でありうる。例えば、糖の合計濃度は、液体医薬組成物の重量に対して７．５重量％未満（例えば、液体医薬組成物の重量に対して、７．４重量％未満、７．３重量％未満、７．２重量％未満、７．１重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満または１重量％未満）でありうる。例えば、スクロースは、液体医薬組成物の重量に対して０．１重量％〜５重量％、１％重量〜４．５重量％または２％重量〜４重量％（例えば、３重量％）の範囲の濃度で医薬組成物中に存在しうる。
【００６１】
凍結乾燥は、当技術分野において公知の技法および設備を使用して実施することができる。凍結乾燥プロセスは、例えば凍結乾燥器を使用して実施することができる。凍結乾燥することは、液体医薬製剤の凍結とその後の乾燥を伴いうる。場合により、凍結乾燥は、生成物の装填段階、凍結段階ならびに一次乾燥および二次乾燥段階を伴う。生成物を凍結乾燥器に装填し、棚を所定の期間、目標温度設定点に設定する。凍結段階は、制御された速度（℃／時間）で棚が目標設定点に冷却されることを伴った。生成物は所定の時間、凍結段階で維持される。凍結工程では、液体医薬製剤を、適当な期間、０℃よりも低い温度に冷却して、凍結生成物を形成することができる。場合により、液体医薬製剤を−５０℃またはより低い温度に冷却することができる。
【００６２】
ある例では、液体医薬製剤を１０時間以下の間冷却することができる。例えば、医薬製剤を９時間以下、８時間以下、７時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分間以下の間、冷却することができる。
【００６３】
場合により、凍結乾燥プロセスは、凍結医薬製剤を周囲温度以下の温度に温め、次いで再度冷却して凍結生成物を形成する、アニーリング工程を含むことができる。ある例では、アニーリング工程は実施されない。
【００６４】
次いで、凍結生成物を減圧下（例えば、真空の適用による）で乾燥させて、凍結乾燥医薬製剤を形成することができる。場合により、３０〜８０μmHgの範囲（例えば、５０μmHg）の真空圧を凍結医薬製剤に適用することができる。
【００６５】
乾燥工程は、周囲温度で、それより低い温度で、またはそれを超える温度で実施することができる。例えば、乾燥工程は、４０℃以下、３０℃以下、２０℃以下、１０℃以下、または０℃以下の温度で実施することができる。場合により、凍結乾燥医薬製剤を、１つ以上の追加の乾燥工程にて、周囲温度で、それより低い温度で、またはそれを超える温度でさらに乾燥させて、残留水を除去することができる。例えば、追加の乾燥工程は、−１０℃〜５０℃の範囲（例えば、０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃または２０℃〜２５℃）の温度で実施することができる。さらに、凍結乾燥医薬製剤を不活性ガス（例えば、窒素）、または不活性ガスの組み合わせの存在下で乾燥させることができる。例えば、凍結乾燥槽および／または薬学的保存容器を不活性ガスでパージして蓋をすることで、医薬製剤の空気への曝露を回避することができる。凍結乾燥医薬製剤は、１つ以上の乾燥工程後、例えば、２０％未満の水分含量を有することができる。ある例では、凍結乾燥医薬製剤の水分含量は、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満である。
【００６６】
凍結乾燥医薬製剤は、例えば、周囲温度程度で、一定期間（例えば、少なくとも１日）安定である。ある例では、医薬製剤は、約４℃以下の温度で少なくとも３か月間（例えば、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１３か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１５か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１７か月間、少なくとも１８か月間、または３か月間を超える任意の時間）安定である。加えて、本明細書に記載の医薬製剤を調製し、次いでその製剤を凍結乾燥して凍結乾燥医薬製剤を調製する方法も、本明細書に記載される。これらの方法に従って調製される医薬製剤は、低レベルの微粒子を含み、従って、非経口注入または注射による投与に好適である。ある例では、該方法における微粒子のレベルは、ＵＳＰ＜７８８＞（全体が本明細書に組み入れられる）に従う光遮蔽粒子計数法および／または顕微鏡粒子計数法を使用して測定される。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、固体または液体の投薬単位の物理形態を改変する様々な物質を含んでよい。
【００６８】
液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それにより該化合物の送達を補助する薬物を含んでよい。この能力で作用し得る適切な薬物は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、エアロゾル剤として投与できる投薬単位からなるものであってよい。エアロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから、加圧パッケージからなる系に及ぶ、多種多様な系を表すために使用される。送達は、液化ガスまたは圧縮ガスによるものであっても、活性成分を分注する適切なポンプシステムによるものであってもよい。本発明の化合物のエアロゾル剤は、活性成分を送達するために単相系、二相系または三相系で送達され得る。エアロゾル剤の送達は、必要な容器、アクチベータ、弁、補助容器などを含み、これらが一緒になってキットを構成してよい。当業者は、必要以上に実験を行なうことなく、好ましいエアロゾル剤を決定することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、製薬分野において周知の任意の方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図された医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と、溶液が形成されるように合わせることによって調製することができる。均一な液剤または懸濁剤の形成を容易にするために、界面活性剤を添加してよい。界面活性剤は、水性送達系内での本発明の化合物の溶解または均一な懸濁が容易になるように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【００７１】
治療的使用
組成物の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルは、治療有効量で投与され、治療有効量は、用いられる具体的な化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与様式および投与期間；排出速度；薬物併用；特定の障害または病状の重症度；ならびに治療を受けている被験体を含む多種多様な因子に応じて変化する。
【００７２】
組成物の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルはまた、１つ以上の他の治療用薬剤の投与と同時に投与しても、その前に投与しても、その後に投与してもよい。そのような併用療法は、本発明の化合物と１つ以上の追加の活性薬剤を含有する単一の薬学的投薬製剤の投与も、本発明の化合物及び各活性薬剤の個々の別個の薬学的投薬製剤の投与も含む。別個の投薬製剤が使用される場合、組成物の化合物と１つ以上の追加の活性薬剤を、本質的に同時に、すなわち同時進行で投与しても、別々に時間差で、すなわち逐次的に投与してもよく；併用療法は、これらのレジメン全てを含むと理解される。
【００７３】
凍結乾燥化合物（Ｉ）、または凍結乾燥化合物（Ｉ）の医薬組成物の治療有効投薬量は、一般に、約１〜２５００mg/日、約１０〜約１５００mg/日、約１０〜約１０００mg/日、約１０〜約５００mg/日、約１０〜約２５０mg/日、約１０〜約１００mg/日、または約１０〜約５０mg/日の範囲である。治療有効投薬量は、一用量で投与されても複数用量で投与されてもよい。しかしながら、任意の特定の患者に対する本発明の化合物の具体的な用量は、処置される患者の年齢、性別、体重、一般健康状態、食生活、個々の応答、投与時間、処置される疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投薬形態、適用様式および併用医薬などの多種多様な因子に依存することが理解されよう。所与の状況についての治療有効量は、容易に判定され、一般の臨床医または医師の技能および判断の範囲内である。いずれの場合であっても、化合物または組成物は、患者の固有の状態に基づいて治療有効量が送達されるようになる投薬量および様式で投与される。
【００７４】
用語「β−ラクタム系抗生物質」は、β−ラクタム系官能性を含有する抗生物質特性を有する化合物を指す。化合物（Ｉ）で表される本発明の化合物と組み合わせて使用できるβ−ラクタム系抗生物質の例は、市販のペニシリン系、セファロスポリン系、ペネム系、カルバペネム系およびモノバクタム系である。
【００７５】
化合物（Ｉ）で表される本発明の化合物と組み合わせて使用できるβ−ラクタム系抗生物質の例は、商業的に使用されているペニシリン系、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン；および商業的に使用されているセファロスポリン系、例えば、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファピリン、セフロキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セファトリアジン（cefatriazine）、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフェピム、セフタジジム、セフピラミド、セフトリアキソン、セフブペラゾン、セフプロジル、セフィキシム、セフトビプロール、セフタロリン、セファロニウム、セフミノクス、セフォラニド、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、ロラカルベフ、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフカペン、セフダロキシム（cefdaloxime）、セフチブテン、セフロキサジン、ラタモキセフ（モキサラクタム）、およびＣＸＡ−１０１である。β−ラクタム系抗生物質のカルバペネムクラスから、例えば、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネムなどを使用することもできる。β−ラクタム系抗生物質のモノバクタムクラスから、例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナムなどを抗生物質の併用パートナーとして使用することもできる。
【実施例】
【００７６】
本出願は、非経口投与に適した化合物（Ｉ）の医薬組成物に関する。標記化合物である化合物（Ｉ）は、水溶液中で分解および二量体化を受けるので、凍結乾燥物製剤を開発した。出願人は、静脈内投与に適した非晶質凍結乾燥物を与える、糖および化合物（Ｉ）を含む凍結乾燥物製剤を発見した。
【００７７】
ある態様において、本出願は、化合物（Ｉ）および糖（トレハロース二水和物、スクロースおよびマンニトールなど）を含む非晶質凍結乾燥物製剤ならびにその製造法を提供する。非晶質凍結乾燥製品の賦形剤として、いくつかの増量剤を試験した。本出願においては、スクロース、トレハロース二水和物およびマンニトールを５０mg/mLの濃度で試験した一方、ＡＰＩの濃度は１００mg/mLに固定した（表１を参照のこと）。−３０℃よりも相対的に高いガラス転移点（Ｔｇ’）、優れたバッチ均一性および良好な安定性を提供するように、凍結乾燥物製剤を開発した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用してこれらの３種の製剤のＴｇ’を分析し、凍結乾燥顕微鏡を使用してコラプス温度（Ｔcollapse）を分析した。３種の製剤は全て、−３０℃を超えるＴｇ’を有する（表２を参照のこと）。加えて、凍結乾燥物ケーキの外観に関し、全てのバッチが均一であることが分かった。
【００７８】
【表１】
2020535213.tif 000004
【００７９】
【表２】
2020535213.tif 000005
【００８０】
化合物（Ｉ）中の可能性のある有機不純物は一般に、その製造に関係し、出発物質、前駆体、中間体、親化合物の分解生成物、または試薬の副生成物であり得る。ＡＰＩの開発過程の間に、安定性研究が３種の主要な不純物の存在を示し、これらは特徴付けられて、次のように呼ばれる：「ＲＳ１」（分解生成物｛［（６−［（２−アミノエトキシ）カルバモイル］ピペリジン−３−イル）アミノ］オキシ｝スルホン酸を表す）；「ＲＳ２」（化合物（Ｉ）の付加物（（１−（６−（（２−アミノエトキシ）カルバモイル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（（７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド）オキシ）エチル）ウレイド）オキシ）スルホン酸を表す）；および「ＲＳ３」（別の副生成物２−（（２−（tert−ブチルアミノ）エトキシ）カルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル硫酸水素エステルを表す）。水溶液の安定性を増加させ、従って不純物の存在を最小限に抑えるように、本製剤を開発した。出願人は、ＡＰＩ対糖のモル比が、ＴcollapseおよびＴｇ’に影響を及ぼし、優れた安定性を有する製剤を与えることを発見した。より高いＴｇ’およびＴcollapseは、製造中のより高い凍結温度を可能にし、凍結乾燥ケーキの崩壊リスクを低減し、バッチ均一性を確保し、製造の容易性を提供する。
【００８１】
凍結乾燥物製剤を安定性研究に供し、その結果を表３、表４、図１および図２に示す。表３は、１か月間にわたるデータを示す。表４は、別のテクニカルバッチの１年間にわたるデータを示し、一方、図１および図２はそれぞれ、トレハロース二水和物製剤およびマンニトール製剤について、様々な温度で１３週間にわたって実行した研究を示す。
【００８２】
【表３】
2020535213.tif 000006
【００８３】
【表４】
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【００８４】
上記の様々な実施態様を組み合わせて、さらなる実施態様を提供することができる。実施態様の態様を、必要に応じて様々な特許、出願および刊行物の概念を採用して改変することで、なおさらなる実施態様を提供することができる。これらおよび他の変更を、本実施態様に対し、上の詳細な説明を考慮して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的な実施態様に限定するものと解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲が権利を付与する全ての可能な実施態様（全範囲の同等物共）を含むと解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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