(57)【要約】  グルコース検知発光色素、ポリマー及びセンサが提供される。さらに、センサを含むシステム並びにこれらのセンサ及びシステムを使用する方法が提供される。
2020515231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020515231.tif 000124
（式中、点線は、結合又は結合の非存在を示し；
Ｒ１及びＯを接続する前記点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する前記点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＬ２Ｒ１３で任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１４アリーレンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、結合又はリンカー基である）
の化合物であって、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項２】
前記化合物は、式ＩＡ、ＩＢ又はＩＣ：
【化２】
2020515231.tif 000125
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項３】
前記電子求引基は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
電子供与基は、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニルからなる群から選択され、ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ３は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ２は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ３は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
重合性部分は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２及び−ＣＨＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＮＩＲ色素部分は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメテン、ホウ素−アザ−ジピロメテン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタニド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアライン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン又はピレン色素残基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ＮＩＲ色素部分は、
【化３】
2020515231.tif 000126
（式中、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立して、１つ以上のスルホ又はカルボン酸基で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、及び波線は、Ｌ２への結合点を示す）
から選択される構造を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項１４】
前記色素部分は、
【化４】
2020515231.tif 000127
（式中、Ｒ’は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである）
の構造を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ＮＩＲ色素部分は、
【化５】
2020515231.tif 000128
（式中、Ｙ１は、Ｏ、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＳｉＲ’Ｒ’’及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２０は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２２及びＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２４及びＲ２５は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成し；及び
Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２６及びＲ２０は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２７及びＲ２３は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成する）
の構造を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ１は、ＳｉＭｅ２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ＮＩＲ色素部分は、皮膚の光学窓における励起及び発光波長を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ＮＩＲ色素部分は、約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５００ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ＮＩＲ色素部分は、約５５０ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５５０ｎｍ〜約１１００ｎｍの発光極大を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、８００ｎｍ超、９００ｎｍ超、１０００ｎｍ超、１１００ｎｍ超の発光極大を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚは、任意選択的に置換されるフェニレン又はアントラセニレンである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、式ＩＩ：
【化６】
2020515231.tif 000129
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、式Ｉの化合物について定義されるとおりである）
の構造を有し、前記化合物は、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む、請求項１に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項２４】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、式ＩＩＡ：
【化７】
2020515231.tif 000130
の構造を有する、請求項２２又は２３に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項２６】
Ｌ２は、存在せず、及びＲ１３は、Ｈである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｈである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ３は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３ＣＨ２である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１とＯとの間の両方の点線は、結合の非存在であり、両方のＲ１５は、存在せず、且つＲ１及びＲ２のそれぞれは、Ｈである、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、式ＩＩＢ：
【化８】
2020515231.tif 000131
の構造を有する、請求項２３に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項３２】
表１の化合物１、２、３、４、５、６又は７から選択される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物は、式ＩＩＩ：
【化９】
2020515231.tif 000132
（式中、点線は、結合又は結合の非存在を示し；
Ｒ１及びＯを接続する前記点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する前記点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、リンカー基であるか又は存在しない）
の構造を有し、前記化合物は、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む、請求項１に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項３４】
前記電子求引基は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
電子供与基は、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニルからなる群から選択され、ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３３又は３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ１は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ２は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ３は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ１は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ２は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌ３は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
重合性部分は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２及び−ＣＨＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３３〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記ＮＩＲ色素部分は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメテン、ホウ素−アザ−ジピロメテン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタニド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアライン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン又はピレン色素残基である、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記ＮＩＲ色素部分は、
【化１０】
2020515231.tif 000133
（式中、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立して、Ｈ又は１つ以上のスルホ若しくはカルボン酸基で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、及び波線は、Ｌ２への結合点を示す）
から選択される構造を有する、請求項３３〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記色素部分は、
【化１１】
2020515231.tif 000134
（式中、Ｒ’は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである）
の構造を有する、請求項３３〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記ＮＩＲ色素部分は、
【化１２】
2020515231.tif 000135
（式中、Ｙ１は、Ｏ、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＳｉＲ’Ｒ’’及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２０は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２２及びＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２４及びＲ２５は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成し；及び
Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２６及びＲ２０は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２７及びＲ２３は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成する）
の構造を有する、請求項３３〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙ１は、ＳｉＭｅ２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記ＮＩＲ色素部分は、皮膚の光学窓における励起及び発光波長を有する、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記ＮＩＲ色素部分は、約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５００ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大を有する、請求項３３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記ＮＩＲ色素部分は、約５５０ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５５０ｎｍ〜約１１００ｎｍの発光極大を有する、請求項３３〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する、請求項３３〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、８００ｎｍ超、９００ｎｍ超、１０００ｎｍ超、１１００ｎｍ超の発光極大を有する、請求項３３〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物は、式ＩＩＩＦ：
【化１３】
2020515231.tif 000136
（式中、点線は、それぞれの出現において、独立して、結合又は結合の非存在を示し；且つＲ１及びＯを接続する前記点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する前記点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１及びＬ３は、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり；
Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキル；−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、アミド、アミノ、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン又は任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＳｉＲ’Ｒ’’及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２０は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２２及びＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２４及びＲ２５は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２６及びＲ２０は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２７及びＲ２３は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成する）
の構造を有し、前記化合物は、１つ以上の重合性部分を含む、請求項１に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項５４】
Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるフェニレン、
【化１４】
2020515231.tif 000137
又は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｙ１は、ＳｉＭｅ２である、請求項５３又は５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１０は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ９は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｌ１は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｌ３は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである、請求項５３〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１２は、Ｈである、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈである、請求項５３〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
両方のＲ１５は、Ｈであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ；ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される電子求引基；並びにＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニル（ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される電子供与基からなる群から選択される、請求項５３〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記ＮＩＲ色素部分は、皮膚の光学窓における励起及び発光波長を有する、請求項５３〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記ＮＩＲ色素部分は、約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５００ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大を有する、請求項５３〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記ＮＩＲ色素部分は、約５５０ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５５０ｎｍ〜約１１００ｎｍの発光極大を有する、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する、請求項５３〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、８００ｎｍ超、９００ｎｍ超、１０００ｎｍ超、１１００ｎｍ超の発光極大を有する、請求項５３〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物は、式ＩＩＩＥ：
【化１５】
2020515231.tif 000138
（式中、
点線は、それぞれの出現において、独立して、結合又は結合の非存在を示し；且つＲ１及びＯを接続する前記点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する前記点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるアミド、任意選択的に置換されるアミノ及び任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレンから独立して選択されるリンカー部分であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、電子求引基及び電子供与基から選択され；
Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分であり；及び
Ｒ１０及びＲ９は、Ｈ又は重合性部分である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩。
【請求項６９】
Ｒ１０及びＲ９は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
表１の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項７２】
ポリマーを含む分析物を検出するためのセンサであって、前記ポリマーは、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物の１つ以上の残基を含む、センサ。
【請求項７３】
前記ポリマーは、ヒドロゲルである、請求項７２に記載のセンサ。
【請求項７４】
前記化合物は、哺乳動物の皮膚のＮＩＲ光学窓における励起及び発光スペクトルを有する、請求項７２又は７３に記載のセンサ。
【請求項７５】
前記化合物は、約５００ｎｍ〜約９００ｎｍの吸収極大及び約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍの発光極大を有する、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項７６】
前記化合物の前記残基は、約０．０１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約０．５ｍＭ〜約１０ｍＭ、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約５ｍＭ〜約２０ｍＭ又は約５ｍＭ〜約１０ｍＭの濃度で存在する、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項７７】
前記化合物の前記残基は、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ又は約２０ｍＭの濃度で存在する、請求項７６に記載のセンサ。
【請求項７８】
前記ポリマーは、ＨＥＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項７２〜７７のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項７９】
前記ポリマーは、２−（アクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロリド、２−カルボキシエチルアクリレート及びポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項７２〜７８のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８０】
前記ポリマーは、残基Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド及びポリ−エチレングリコールジアクリルアミドをさらに含む、請求項７２〜７９のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８１】
前記分析物は、グルコースである、請求項７２〜８０のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８２】
哺乳動物対象の皮膚の下に設置されるとき、検出可能な発光信号を生成する、請求項７２〜８１のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８３】
哺乳動物対象の皮膚の下の約５ｍｍまでの深さに設置されるとき、検出可能な発光信号を生成する、請求項８２に記載のセンサ。
【請求項８４】
哺乳動物対象の皮膚の下の１ｍｍを超える深さに設置されるとき、検出可能な発光信号を生成する、請求項８２に記載のセンサ。
【請求項８５】
前記哺乳動物対象は、ヒトである、請求項８１〜８４のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８６】
１週間超、２週間超、１か月超、２か月超、３か月超又は１年超にわたって哺乳動物組織内で安定している、請求項７２〜８５のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８７】
組織一体型である、請求項７２〜８６のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８８】
カタラーゼをさらに含む、請求項７２〜８７のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項８９】
哺乳動物対象の血中グルコース濃度を測定する方法であって、
ａ）請求項７２〜８８のいずれか一項に記載のセンサを哺乳動物対象の皮下組織内に埋め込むことと；
ｂ）検出器を用いて、前記センサからの前記グルコース濃度依存発光信号の光の少なくとも１つの波長を測定して、検出された発光信号を生成することと；
ｃ）前記検出された発光信号を処理して、グルコース濃度を生成することと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本出願は、２０１６年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／４３９，３６３号及び２０１６年１２月２７日に出願された同第６２／４３９，３６４号の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
[0002]  本開示は、発光色素、ポリマー及びバイオセンサの分野におけるのものである。
【背景技術】
【０００３】
技術背景
[0003]  糖尿病及びある種の代謝異常の診断、治療及び管理は、血液中のグルコース濃度をモニターすることを必要とする。低侵襲の血中グルコースモニタリングの多大な進歩にもかかわらず、現在使用されている方法は、高価であり、面倒であり、時間がかかり、正確なリアルタイムの血中グルコース濃度情報を提供しない。したがって、より良好であり、長期的であり、低侵襲のグルコースモニタリングシステムに対する必要性が存在する。最小限のユーザメンテナンスで非侵襲的にそれを行うことが不可欠であり、数日〜数か月のセンサ寿命が実際のユーザー環境において極めて重要である。
【０００４】
[0004]  血液中のグルコース濃度のこのようなリアルタイムの連続測定は、組織内に挿入されるか又は埋め込まれるセンサの使用及び体外に配置されたデバイスにより、センサによって生成される信号を測定することによって行われ得る。発光は、このようなセンサの設計のための有用な手段を提供する。皮膚を通して光学的にモニターされるセンサは、皮膚の近赤外線（ＮＩＲ）光学窓における励起及び発光スペクトルを有する非常に安定した色素を必要とする。これらの色素特性は、組織内に深く埋め込まれ得る発光センサを問題なく設計するために極めて重要である。皮膚を通して非侵襲的にモニターすることは、光の散乱及び吸収を最小限に抑え、高い信号対雑音比を達成するために、皮膚の光学窓（約５５０〜１１００ｎｍ）における励起及び発光波長を有する色素の使用を必要とする。現在使用されている色素は、皮膚及びその下層の組織によって大部分が吸収される光による励起を必要とする。さらに、現在利用可能なセンサは、それらが埋め込まれる組織の機械的特性と大きく異なる剛性材料で作製され、嵩高で不便であり、埋め込みにより一連の生物学的事象を誘発し、これは、最終的に、センサを包囲して身体から隔てる線維性被膜の形成につながる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[0005]  特にインビボで近赤外線によって検出可能であり、組織内への長期の低侵襲の埋め込みに好適なグルコース検知組成物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
[0006]  本明細書に開示されるのは、発光色素、前記色素を含むポリマー及びこのポリマーを含むセンサである。
【０００７】
[0007]  一態様は、式Ｉ：
【化１】
2020515231.tif 000003
（式中、点線は、結合又は結合の非存在を示し；
Ｒ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＬ２Ｒ１３で任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１４アリーレンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、結合又はリンカー基である）
の化合物であって、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩に関する。
【０００８】
ある実施形態において、化合物は、式ＩＡ、ＩＢ又はＩＣ：
【化２】
2020515231.tif 000004
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【０００９】
[0008]  本明細書に開示される化合物のある実施形態において、電子求引基は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１０】
[0009]  特定の実施形態において、電子供与基は、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニルからなる群から選択され、ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１１】
[0010]  ある実施形態において、Ｌ１は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
【００１２】
[0011]  特定の実施形態において、Ｌ２は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
【００１３】
[0012]  ある実施形態において、Ｌ３は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
【００１４】
[0013]  特定の実施形態において、Ｌ１は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む。
【００１５】
[0014]  ある実施形態において、Ｌ２は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む。
【００１６】
[0015]  ある実施形態において、Ｌ３は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む。
【００１７】
[0016]  本明細書に開示される化合物の特定の実施形態において、重合性部分は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２及び−ＣＨＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００１８】
[0017]  本明細書に開示される化合物のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分である。
【００１９】
[0018]  本明細書に開示される化合物の他の実施形態において、Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分である。
【００２０】
[0019]  本明細書に開示される化合物の例示的なＮＩＲ色素部分は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメテン、ホウ素−アザ−ジピロメテン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタニド錯体、ベンゾキサンテニウム（benzoxanthenium）、キサンテン、フルオレセイン、スクアライン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン及びピレン色素から選択される。
【００２１】
[0020]  ある場合には、ＮＩＲ色素部分は、
【化３】
2020515231.tif 000005
（式中、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立して、１つ以上のスルホ又はカルボン酸基で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、及び波線は、Ｌ２への結合点を示す）
から選択される構造を有する。
【００２２】
[0021]  他の実施形態において、ＮＩＲ色素部分は、
【化４】
2020515231.tif 000006
（式中、Ｒ’は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである）
の構造を有する。
【００２３】
[0022]  さらに他の実施形態において、ＮＩＲ色素部分は、
【化５】
2020515231.tif 000007
（式中、Ｙ１は、Ｏ、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＳｉＲ’Ｒ’’及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２０は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２２及びＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２４及びＲ２５は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成し；及び
Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２６及びＲ２０は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２７及びＲ２３は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成する）
の構造を有する。
【００２４】
[0023]  特定の実施形態において、Ｙ１は、ＳｉＭｅ２である。
【００２５】
[0024]  本明細書に開示される化合物のある実施形態において、Ｚは、任意選択的に置換されるフェニレン又はアントラセニレン（anthracenylene）である。
【００２６】
[0025]  ある実施形態において、化合物は、式ＩＩ：
【化６】
2020515231.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、式Ｉの化合物について定義されるとおりである）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩であり、化合物は、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む。
【００２７】
[0026]  ある実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ：
【化７】
2020515231.tif 000009
（式中、点線は、結合又は結合の非存在を示し；
Ｒ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、リンカー基であるか又は存在しない）
の構造を有し、化合物は、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む。
【００２８】
[0027]  特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＦ：
【化８】
2020515231.tif 000010
（式中、点線は、それぞれの出現において、独立して、結合又は結合の非存在を示し；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１及びＬ３は、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり；
Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキル；−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、アミド、アミノ、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン又は任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＳｉＲ’Ｒ’’及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２０は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２２及びＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２４及びＲ２５は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２６及びＲ２０は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２７及びＲ２３は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成する）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩であり、化合物は、１つ以上の重合性部分を含む。
【００２９】
[0028]  ある実施形態において、Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるフェニレン、
【化９】
2020515231.tif 000011
又は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−である。
【００３０】
[0029]  特定の実施形態において、Ｙ１は、ＳｉＭｅ２である。
【００３１】
[0030]  ある実施形態において、Ｒ１０は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である。
【００３２】
[0031]  特定の実施形態において、Ｒ９は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である。
【００３３】
[0032]  本明細書に開示される化合物のある実施形態において、ＮＩＲ色素部分は、ケイ素ロサミン色素部分である。
【００３４】
[0033]  特定の実施形態において、Ｌ１は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ３は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである。
【００３５】
[0034]  ある実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１２は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈである。
【００３６】
[0035]  ある実施形態において、両方のＲ１５は、Ｈであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ；ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される電子求引基；並びにＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニル（ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される電子供与基からなる群から選択される。
【００３７】
[0036]  別の態様は、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の残基をモノマー繰り返し単位として含むポリマーに関する。本明細書において提供されるポリマーは、発光生体適合性ヒドロゲルであり得る。
【００３８】
[0037]  さらなる態様は、分析物、例えばグルコースをインビボ又はインビトロで検出するための、本明細書において提供されるポリマーを含む様々な発光センサに関する。センサは、粉末、布帛（例えば、包帯）、針、ロッド、ディスクの形態又は任意の他の好適な形態であり得る。
【００３９】
[0038]  ある実施形態において、本明細書において提供される発光センサは、組織一体型であるか、又は組織一体型の足場を含み、分析物の存在下で検出可能な信号を生成し、例えば、センサは、対象の組織内に設置される（例えば、埋め込まれる）とき、分析物の検出を提供する。本明細書に記載される組織一体型のセンサは、分析物の長期の検出を提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
図面の簡単な説明
【図１】[0039]ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物（化合物２１）の共重合によって調製されるグルコースセンサの性能を示す。
【図２】[0040]ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物（化合物２１）の共重合によって調製される２つのグルコースセンサの長期の安定性及び性能を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
[0041]  本明細書に記載されるのは、ポリマーへの組み込みに有用な重合性発光色素及び共有結合された、例えば色素の残基をモノマー単位として含むポリマーである。色素及びポリマーは、例えば、正確であり且つ任意選択的に長期のインビボでのグルコースの測定を提供するために、検知及びイメージング用途に有用である。
【００４２】
[0042]  さらに、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載されるポリマーを含むセンサである。センサは、対象の組織内に埋め込まれ得、任意選択的に、任意のタイプの埋め込み可能なハードウェア及び／又は酵素的及び電気化学的検出方法を使用せずに、様々な生化学的分析物のデータの長期又は短期の連続的及び半連続的収集に使用され得る。一態様において、センサは、組織一体型であり、例えばセンサの全ての領域（例えば、表面及び内部）にごく近接して毛細血管を成長させ、それにより、長期にわたるものを含む正確な分析物の測定が得られる。
【００４３】
[0043]  本明細書において提供される色素及び発光ポリマーの利点としては、限定はされないが、（１）皮膚の光学窓（約５５０ｎｍ〜１１００ｎｍ）における励起及び発光波長が組織又は臓器内深くでの分析物の検出を可能にすること；（２）高い信号対雑音比；（３）大きいストークスシフト及び発光；（４）光安定性、例えば色素及び／又はポリマーが急速な光退色を受けないことが挙げられる。
【００４４】
[0044]  本明細書に記載されるセンサの利点としては、限定はされないが、（１）長期間（例えば、１週間超、１０日間超、１５日間超、２０日間超、１か月超、２か月超、３か月超又は６か月超）にわたって安定した信号を生成するデバイスを提供すること、（２）対象の組織内に配置又は埋め込まれ（例えば、組織及び／又は毛細血管の内部成長によって）、対象の組織に一体化するデバイスを提供すること；（３）シリンジ注入又はトロカール注入によって埋め込まれ得るデバイスを提供すること（これは、検知媒体を体内に設置するために外科手術が必要とされないことを意味する）；（４）体内にセンサ電子機器を含まないデバイスを提供すること；（５）長期間（例えば、１週間、数週間、数か月又は数年超）にわたって分析物（例えば、グルコース）濃度を正確に評価するデバイスを提供すること、及び／又は（６）患者の快適さを向上させ、身体による受容を向上させる小さい寸法のデバイスを提供することが挙げられる。
【００４５】
[0045]  本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「検知部分」を含むセンサへの言及は、２つ以上の検知部分を含むデバイスを含む。同様に、「分析物」への言及は、２つ以上の分析物を指す。
【００４６】
定義
[0046]  「組織一体型」という用語は、生体組織内に一体化されたとき、組織の血管（例えば、毛細血管）にごく近接したままである材料（例えば、足場）を指す。
【００４７】
[0047]  「長期」とは、埋め込み物が約７日間超、約４週間超、約１週間以上を超え、約６週間超、約１か月以上を超え、約１００日間超又は約１年以上を超える期間にわたって分析物を検知することを意味する。
【００４８】
[0048]  「生分解性」又は「生体吸収性」とは、材料が数日〜数週間〜数か月又は数年の範囲の期間にわたって対象の身体によって分解可能であることを意味する。
【００４９】
[0049]  「ヒドロゲル」とは、溶媒（例えば、水）を吸収し、識別可能な溶解を伴わずに急速な膨潤を起こし、可逆的な変形が可能な３次元網目構造を維持する材料を意味する。
【００５０】
[0050]  「刺激応答性」という用語は、外部刺激に曝されたとき又は置かれた環境に応じて物理的状態を変化させる、例えば相転移を起こす物質、例えばポリマーを指す。このようなポリマーの非限定的な例は、「スマートポリマー」である（Kumar A. et al., Smart polymers: Physical forms and bioengineering applications. Prog. Polym. Sci. 32 (2007) 1205-1237）。
【００５１】
[0051]  本明細書において使用される際、電子求引基又はＥＷＧは、通常、共鳴又は誘起効果により、隣接原子から自らに電子密度を引き付ける部分、例えば原子又は基である。電子供与基又はＥＤＧは、通常、共鳴又は誘起効果により、自らから隣接原子に電子密度を放出する部分、例えば原子又は基である。ＥＷＧの非限定的な例は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アルキルアンモニウム及びＮＯ２であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ＥＤＧの非限定的な例は、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニルであり、ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５２】
[0052]  本明細書において使用される際、「リンカー基」又は「リンカー」は、分子内のｎ個の他の部分を接続するｎ価部分である。典型的に、リンカー基は、分子内の２つの他の部分を接続する二価部分である。
【００５３】
[0053]  本明細書において使用される際の「アシル」という用語は、形態−Ｃ（Ｏ）Ｒの基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される基である。
【００５４】
[0054]  本明細書において使用される際、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、直鎖状、分枝鎖状及び環状一価ヒドロカルビル基及びこれらの組合せを含み、これらは、非置換である場合、Ｃ及びＨのみを含有する。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが挙げられる。それぞれのこのような基における炭素原子の総数は、場合により本明細書に記載されており、例えば基が１０個以下の炭素原子を含有し得る場合、それは、１〜１０Ｃ、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ１０又はＣ１〜１０として表され得る。本明細書において使用される際の「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、１つ以上の鎖炭素原子がヘテロ原子で置換された対応する炭化水素を意味する。例示的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰを含む。ヘテロ原子が例えばヘテロアルキル基中で炭素原子を置換し得る場合、基を表す数は、例えば、依然としてＣ１〜Ｃ１０と記載されるが、環又は鎖中の炭素原子の数と、記載されている環又は鎖中の炭素原子のための置換基として含まれるこのようなヘテロ原子の数との和を表す。
【００５５】
[0055]  アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は、１〜１０個の炭素原子（アルキル）又は２〜１０個の炭素原子（アルケニル又はアルキニル）を含有し得る。一実施形態において、それらは、１〜８個の炭素原子（アルキル）又は２〜８個の炭素原子（アルケニル若しくはアルキニル）を含有する。場合により、それらは、１〜６個の炭素原子（アルキル）又は２〜６個の炭素原子（アルケニル若しくはアルキニル）を含有する。場合により、それらは、１〜４個の炭素原子（アルキル）又は２〜４個の炭素原子（アルケニル若しくはアルキニル）を含有する。単一の基は、２つ以上のタイプの多重結合又は２つ以上の多重結合を含むことができ、このような基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、「アルケニル」という用語の定義に含まれ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、「アルキニル」という用語に含まれる。
【００５６】
[0056]  アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、このような置換が化学的に意味をなす程度まで任意選択的に置換され得る。置換基としては、限定はされないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、＝Ｏ、＝Ｎ−−ＣＮ、＝Ｎ−−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ及びＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、＝Ｏ、＝Ｎ−−ＣＮ、＝Ｎ-ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’及びＮＯ２で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールでも置換され得、これらのそれぞれは、特定の基に適した置換基で置換され得る。
【００５７】
[0057]  本明細書において使用される際の「アルキル」は、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基を含む一方、「シクロアルキル」という用語は、本明細書において、環炭素原子を介して結合される炭素環式非芳香族基を表すのに使用され、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に結合される炭素環式非芳香族基を表すのに使用される。同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、Ｃ又はＮであり得る、環原子を介して分子に結合される非芳香族環式基を特定するために使用され、「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキレンリンカーを介して別の分子に結合されるこのような基を表すのに使用され得る。本明細書において使用される際、これらの用語は、１つの二重結合又は環が芳香族でない限り、２つの二重結合を含む環も含む。
【００５８】
[0058]  「芳香族」又は「アリール」置換基又は部分は、芳香族性の周知の特性を有する単環式、縮合二環式、縮合三環式又は縮合四環式部分を指し、例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。同様に、「複素環式芳香族」及び「ヘテロアリール」は、環員として１つ以上のヘテロ原子を含有するこのような芳香環系を指す。好適なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ及びＳが挙げられ、ヘテロ原子を含むことは、５員環並びに６員環における芳香族性を可能にする。複素環式芳香族系としては、単環式Ｃ５〜Ｃ６ヘテロラリール（ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルなど）並びにこれらの単環式基の１つをフェニル環又は複素環式芳香族単環式基のいずれかと縮合して、Ｃ８〜Ｃ１０二環式基（インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなど）を形成することによって形成される縮合二環式部分が挙げられる。環系全体にわたる電子分布に関して芳香族性を有するいずれの単環式又は縮合環二環系もこの定義に含まれる。それは、少なくとも、分子の残りの部分に直接結合される環が芳香族性を有する二環式基も含む。典型的に、単環式ヘテロアリールは、５〜６個の環員を含有し、二環式基ヘテロアリールは、８〜１０個の環員を含有する。
【００５９】
[0059]  アリール及びヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ８アシル及びこれらのヘテロ型を含む様々な置換基で置換され得、これらの置換基のそれぞれは、それ自体でさらに置換され得、アリール及びヘテロアリール部分のための他の置換基としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ及びＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル又はＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、アルキル基について上述されるように任意選択的に置換される。アリール又はヘテロアリール基における置換基は、当然ながら、このような置換基の各タイプ又は置換基の各成分に好適であると本明細書に記載される基でさらに置換され得る。したがって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール部分において、アリール基に典型的であると本明細書に記載される置換基で置換され得、それは、アルキル部分において、アルキル基に典型的又は好適であると本明細書に記載される置換基でさらに置換され得る。
【００６０】
[0060]  本明細書において使用される際の「任意選択的に置換される」は、記載されている特定の基が、非水素置換基で置換される１つ以上の水素置換基を有し得ることを示す。ある任意選択的に置換される基又は部分において、全ての水素置換基が非水素置換基で置換される。特に規定されない場合、存在し得るこのような置換基の総数は、記載されている基の非置換形態において存在するＨ原子の数に等しい。カルボニル酸素又はオキソ（＝Ｏ）など、任意選択の置換基が二重結合を介して結合される場合、基は、２つの利用可能な原子価を取り、したがって、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価の数に応じて減少される。
【００６１】
Ａ．ＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性基を含む発光化合物
[0061]  一態様は、式Ｉ：
【化１０】
2020515231.tif 000012
（式中、点線は、結合又は結合の非存在を示し、且つＲ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基及び電子供与基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＬ２Ｒ１３で任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１４アリーレンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基及び電子供与基から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分及びＮＩＲ色素から選択され；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、リンカー基であるか又は存在せず；
点線は、結合又は結合の非存在を示す）
の化合物であって、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む化合物又はその異性体、互変異性体若しくは塩に関する。
【００６２】
[0062]  式Ｉの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＡ、ＩＢ又はＩＣ：
【化１１】
2020515231.tif 000013
（式中、全ての置換基は、式Ｉについて上に定義されるとおりである）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【００６３】
[0063]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、化合物は、１つのＮＩＲ色素部分を含む。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、化合物は、１つの重合性部分を含む。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣのさらに他の実施形態において、化合物は、２つの重合性部分を含む。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、重合性部分は、同じ構造を有する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、重合性部分は、異なる構造を有する。
【００６４】
[0064]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣのある実施形態において、電子求引基は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
[0065]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、電子供与基は、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニルからなる群から選択され、ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６６】
[0066]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、Ｌ１は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリーレン及びそれらの組合せから選択されるリンカー基である。
【００６７】
[0067]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、Ｌ２は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリーレン及びそれらの組合せから選択されるリンカー基である。
【００６８】
[0068]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、Ｌ３は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリーレン及びそれらの組合せから選択されるリンカー基である。
【００６９】
[0069]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、アミノ基及びそれらの組合せから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される。
【００７０】
[0070]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣのさらに他の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される１つ以上の置換基を含む。
【００７１】
[0071]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣのある実施形態において、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、任意選択的に置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ａｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜１０の整数であり、及びＡｒは、任意選択的に置換されるフェニレン又は任意選択的に置換される５員ヘテロアリーレンである。上記の実施形態のいくつかにおいて、リンカー基の１つ以上は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、アミノ基及びそれらの組合せから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される。
【００７２】
[0072]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、１つ以上の重合性部分は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２及び−ＣＨＣＨ２から選択される基を含み、ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、１つ以上の重合性部分は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２及び−ＣＨＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７３】
[0073]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣのある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分である。
【００７４】
[0074]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分である。
【００７５】
[0075]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣのある実施形態において、１つ以上のＮＩＲ色素部分は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメテン、ホウ素−アザ−ジピロメテン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタニド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアライン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン又はピレン色素残基である。
【００７６】
[0076]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、ＮＩＲ色素は、皮膚の光学窓における励起及び発光波長を有する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、ＮＩＲ色素は、約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５００ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大を有する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣのさらに他の実施形態において、ＮＩＲ色素は、約５５０ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５５０ｎｍ〜約１１００ｎｍの発光極大を有する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、化合物自体は、ＮＩＲ色素であり、約５５０ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大及び約６００ｎｍ〜約１１００ｎｍの発光極大、５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、化合物自体は、ＮＩＲ色素であり、５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、化合物自体は、ＮＩＲ色素であり、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、８００ｎｍ超、９００ｎｍ超、１０００ｎｍ超、１１００ｎｍ超の発光極大を有する。
【００７７】
[0077]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、Ｚは、任意選択的に置換されるフェニレンである。
【００７８】
[0078]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの他の実施形態において、化合物は、式ＩＩ：
【化１２】
2020515231.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物について定義されるとおりである）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩であり、化合物は、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む。
【００７９】
[0079]  式ＩＩの他の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、Ｈである。
【００８０】
[0080]  式ＩＩのある実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ：
【化１３】
2020515231.tif 000015
の構造を有する。
【００８１】
[0081]  式ＩＩ又はＩＩＡの特定の実施形態において、Ｌ２は、存在せず、及びＲ１３は、Ｈである。式ＩＩ又はＩＩＡの他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｈである。式ＩＩ又はＩＩＡのさらに他の実施形態において、Ｌ３は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式ＩＩ又はＩＩＡの特定の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３ＣＨ２である。
【００８２】
[0082]  式ＩＩ又はＩＩＡの特定の実施形態において、Ｒ１とＯとの間の点線は、結合の非存在であり、Ｒ１５は、存在せず、且つＲ１及びＲ２は、Ｈである。
【００８３】
[0083]  式ＩＩ又はＩＩＡのある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分である。
【００８４】
[0084]  式ＩＩ又はＩＩＡの他の実施形態において、Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分である。
【００８５】
[0085]  式ＩＩ又はＩＩＡの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＢ：
【化１４】
2020515231.tif 000016
の構造を有する。
【００８６】
[0086]  式ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢのある実施形態において、化合物は、表１の化合物１、２、３、４、５、６又は７から選択される。
【００８７】
[0087]  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ：
【化１５】
2020515231.tif 000017
（式中、点線は、結合又は結合の非存在を示し；
Ｒ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基から選択され；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＬ２Ｒ１３で任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１４アリーレンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、ＮＩＲ色素部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、リンカー基であるか又は存在せず；
点線は、結合又は結合の非存在を示す）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩であり、化合物は、１つ以上のＮＩＲ色素部分及び１つ以上の重合性部分を含む。
【００８８】
[0088]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、電子求引基は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式ＩＩＩの他の実施形態において、電子供与基は、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニルからなる群から選択され、ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式ＩＩＩのさらに他の実施形態において、Ｌ１は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリーレン及びそれらの組合せから選択されるリンカー基である。式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｌ２は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリーレン及びそれらの組合せから選択されるリンカー基である。式ＩＩＩのある実施形態において、Ｌ３は、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるアミド、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリーレン及びそれらの組合せから選択されるリンカー基である。式ＩＩＩの特定の実施形態において、リンカー基は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム及びアミノ基から選択される置換基を含む。式ＩＩＩの特定の実施形態において、重合性部分は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（Ｒ）ＣＨ２及び−ＣＨＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８９】
[0089]  式ＩＩＩのある実施形態において、ＮＩＲ色素部分は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメテン、ホウ素−アザ−ジピロメテン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタニド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアライン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン又はピレン色素残基である。
【００９０】
[0090]  式ＩＩＩのある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分である。
【００９１】
[0091]  式ＩＩＩの他の実施形態において、Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分である。
【００９２】
[0092]  式ＩＩＩの他の実施形態において、ＮＩＲ色素部分は、皮膚の光学窓における励起及び発光波長を有する。式ＩＩＩの特定の実施形態において、ＮＩＲ色素部分は、約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５００ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大を有する。式ＩＩＩの他の実施形態において、ＮＩＲ色素は、約５５０ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍ及び約５５０ｎｍ〜約１１００ｎｍの発光極大を有する。式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物自体は、ＮＩＲ発光色素であり、約５５０ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大及び約６００ｎｍ〜約１１００ｎｍの発光極大、５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する。式ＩＩＩの他の実施形態において、化合物は、５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する。式ＩＩＩのさらに他の実施形態において、化合物は、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、８００ｎｍ超、９００ｎｍ超、１０００ｎｍ超、１１００ｎｍ超の発光極大を有する。
【００９３】
[0093]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、Ｈである。
【００９４】
[0094]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＡ：
【化１６】
2020515231.tif 000018
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【００９５】
[0095]  式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの特定の実施形態において、Ｌ２は、存在せず、及びＲ１３は、Ｈである。式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｈである。式ＩＩＩ又はＩＩＩＡのある実施形態において、Ｌ３は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式ＩＩＩ又はＩＩＩＡのさらに他の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である。式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの特定の実施形態において、Ｒ１及びＯを接続する点線は、結合の非存在を示し、且つＲ１及びＲ２は、Ｈである。
【００９６】
[0096]  式ＩＩＩＡのある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分である。
【００９７】
[0097]  式ＩＩＩＡの他の実施形態において、Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分である。
【００９８】
[0098]  式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＢ：
【化１７】
2020515231.tif 000019
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【００９９】
[0099]  式ＩＩＩＢの特定の実施形態において、化合物は、表１の化合物８、９、１０、１１、１２又は１３から選択される。
【０１００】
[00100]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＣ：
【化１８】
2020515231.tif 000020
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【０１０１】
[00101]  式ＩＩＩＣのある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素部分である。
【０１０２】
[00102]  式ＩＩＩＣの他の実施形態において、Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分である。
【０１０３】
[00103]  式ＩＩＩ又はＩＩＩＣのある実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨＣＨ−であり、及びＲ１３は、ＮＩＲ色素部分である。式ＩＩＩ又はＩＩＩＣの他の実施形態において、Ｒ４及びＲ７は、Ｈである。
【０１０４】
[00104]  式ＩＩＩＣのある実施形態において、化合物は、表１の化合物１４、１５、１６、１７又は１８である。
【０１０５】
[00105]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＤ：
【化１９】
2020515231.tif 000021
（式中、
Ｒ１及びＯを接続する点線は、結合又は結合の非存在であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣＸ１Ｘ２であり；
Ｒ１５は、Ｈであるか又は存在せず；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキル；−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、アミド、アミノ及びフェニレンから独立して選択されるリンカー部分であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分であり；及び
Ｒ１０及びＲ９は、Ｈ又は重合性部分である）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【０１０６】
[00106]  式ＩＩＩ又はＩＩＩＤのある実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。式ＩＩＩ又はＩＩＩＤの他の実施形態において、Ｒ１０及びＲ９は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である。式ＩＩＩ又はＩＩＩＤのさらに他の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１４は、Ｈである。式ＩＩＩ又はＩＩＩＤの特定の実施形態において、化合物は、表１の化合物１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５である。
【０１０７】
[00107]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＥ：
【化２０】
2020515231.tif 000022
（式中、
Ｒ１及びＯを接続する点線は、結合又は結合の非存在であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣＸ１Ｘ２であり；
Ｒ１５は、Ｈであるか又は存在せず；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１及びＬ３は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニレン、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、任意選択的に置換されるアミド、任意選択的に置換されるアミノ及び任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレンから独立して選択されるリンカー部分であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、電子求引基及び電子供与基から選択され；
Ｒ１３は、ＮＩＲ色素部分であり；及び
Ｒ１０及びＲ９は、Ｈ又は重合性部分である）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【０１０８】
[00108]  式ＩＩＩＥの特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ９は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である。
【０１０９】
[00109]  式ＩＩＩＥの特定の実施形態において、化合物は、表１の化合物３６、３７、３８、３９、４０又は４１である。
【０１１０】
[00110]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＦ：
【化２１】
2020515231.tif 000023
（式中、点線は、独立して、結合又は結合の非存在を示し；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１及びＬ３は、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり；
Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキル；−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、アミド、アミノ、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン又は任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ａ−は、対イオンであり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＳｉＲ’Ｒ’’及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２０は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一緒に、重合性部分で任意選択的に置換される６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２２及びＲ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２４及びＲ２５は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成し；
Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２６及びＲ２０は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成するか、又はＲ２７及びＲ２３は、それらが結合される原子と一緒に、６員環若しくは５員環を形成する）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩であり、化合物は、１つ以上の重合性部分を含む。
【０１１１】
[00111]  式ＩＩＩＦのある実施形態において、化合物は、表１の化合物４２〜７７、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７又は８８である。
【０１１２】
[00112]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＧ：
【化２２】
2020515231.tif 000024
（式中、点線は、独立して、結合又は結合の非存在を示し；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１及びＬ３は、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり；
Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキル；−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、アミド、アミノ、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン又は任意選択的に置換されるＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｒ’は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩であり、化合物は、１つ以上の重合性部分を含む。
【０１１３】
[00113]  式ＩＩＩの特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＨ：
【化２３】
2020515231.tif 000025
（式中、点線は、独立して、結合又は結合の非存在を示し；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合である場合、Ｒ１は、ＣＸ１Ｘ２であり、及びＲ１５は、存在せず；且つＲ１及びＯを接続する点線が結合の非存在である場合、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分、電子求引基又は電子供与基であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重合性部分又はＮＩＲ色素であり；
Ｌ１及びＬ３は、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される結合又はリンカー基であり；
Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキル；−Ｏ−、任意選択的に置換される−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ＰＥＧリンカー、アミド、アミノ、任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０アリーレン又は任意選択的に置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１３は、
【化２４】
2020515231.tif 000026
から選択される任意選択的に置換される色素部分であり、式中、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立して、Ｈ又は１つ以上のスルホ若しくはカルボン酸基で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、及び波線は、Ｌ２への結合点を示す）
の構造を有するか、又はその異性体、互変異性体若しくは塩である。
【０１１４】
[00114]  式ＩＩＩＦ〜ＩＩＩＨのある実施形態において、Ｌ２は、結合、任意選択的に置換されるフェニレン、
【化２５】
2020515231.tif 000027
又は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−である。
【０１１５】
[00115]  式ＩＩＩＦ〜ＩＩＩＨの化合物のある実施形態において、Ｒ１０は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である。
【０１１６】
[00116]  式ＩＩＩＦ〜ＩＩＩＨの化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２である。
【０１１７】
[00117]  式ＩＩＩＦ〜ＩＩＩＨの化合物のある実施形態において、ＮＩＲ色素部分は、ケイ素ロサミン色素部分である。式ＩＩＩＦ〜ＩＩＩＨの化合物の特定の実施形態において、Ｙ１は、ＳｉＭｅ２である。
【０１１８】
[00118]  式ＩＩＩＦ〜ＩＩＩＨの化合物の特定の実施形態において、Ｌ１は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ３は、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル又は任意選択的に置換されるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキルである。
【０１１９】
[00119]  式ＩＩＩＦ〜ＩＩＩＨの化合物のある実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１２は、Ｈである。式ＩＩＩＦの化合物の特定の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈである。
【０１２０】
[00120]  ある実施形態において、両方のＲ１５は、Ｈであり、及びＲ１は、それぞれの出現において、独立して、Ｈ；ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アンモニウム、アルキルアンモニウム及びＮＯ２（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される電子求引基；並びにＮＲＮ１ＲＮ２、ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、フェニル及びビニル（ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される電子供与基からなる群から選択される。
【０１２１】
[00121]  一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物は、近赤外線発光色素である。一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物は、約５００ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約５５０ｎｍ〜約７００ｎｍ、約５５０ｎｍ〜約８００ｎｍ、約５５０ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約８００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約９００ｎｍ又は約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍの吸収極大を有する。ある実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物は、５５０〜１１００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１１００ｎｍ、約７００ｎｍ〜約１１００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約８００ｎｍ又は約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍの発光極大を有する。一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物は、光安定性であり、皮膚のＮＩＲ光学窓における励起及び発光スペクトルを有する。
【０１２２】
[00122]  特定の実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物は、５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超の吸収極大を有する。他の実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物は、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、８００ｎｍ超、９００ｎｍ超、１０００ｎｍ超、１１００ｎｍ超の発光極大を有する。
【０１２３】
[00123]  ある実施形態において、色素は、固体の酸素不透過性ナノスフェア中に封入される。ナノスフェアは、発光性の、酸素非感受性用途に使用され得る。
【０１２４】
[00124]  化合物は、当該技術分野において公知の技術を用いて合成され得る。化合物の非限定的な例の合成は、以下に詳細に記載される。
【０１２５】
Ｂ．ポリマー
[00125]  蛍光色素は、重合性部分、例えばアクリル酸又はメタクリル酸の残基を含み、近赤外線発光基を含むポリマーを提供するために他のモノマーと共重合され得る。化合物が２つ以上の重合性部分を有する場合、他のモノマーとのそれらの共重合から得られるポリマーは、架橋され得る。或いは、別の架橋性モノマーは、得られるポリマーのより高度な架橋を達成するために重合混合物に加えられ得る。
【０１２６】
[00126]  本明細書に記載されるポリマーは、任意の好適な方法で調製され得る。本明細書において提供されるポリマーを生成するのに使用される好適な合成方法としては、非限定的な例として、カチオン重合、アニオン重合及びラジカル重合が挙げられる。特定の実施形態において、ポリマー合成は、無溶媒で又は任意の好適な溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、限定はされないが、ペンタン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、水、エチレングリコール、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。特定の実施形態において、ポリマー合成は、例えば、約−５０℃〜約１００℃又は約０℃〜約７０℃を含む任意の好適な反応温度で行われる。
【０１２７】
[00127]  一実施形態において、ポリマーは、ラジカル重合によって調製される。ラジカル重合プロセスが使用される場合、（ｉ）モノマー、（ｉｉ）任意選択的にコモノマー、及び（ｉｉｉ）任意選択的なフリーラジカル供給源がラジカル重合プロセスを引き起こすために提供される。ある実施形態において、一部のモノマーは、高温で加熱すると自己開始し得るため、フリーラジカル供給源は、任意選択的である。場合により、重合混合物を形成した後、混合物は、重合条件に曝される。このような条件は、任意選択的に任意の好適なレベルに変動され、非限定的な例として、温度、圧力、光、雰囲気、重合混合物において使用される出発成分の比率及び反応時間を含む。重合は、例えば、溶液中、分散体中、懸濁液中、エマルジョン中又はバルクでの重合を含め、任意の好適な方法で行われる。
【０１２８】
[00128]  ある実施形態において、開始剤が反応混合物中に存在する。本明細書に記載される重合プロセスに有用である場合、任意の好適な開始剤が任意選択的に用いられる。このような開始剤としては、非限定的な例として、アルキルペルオキシド、置換アルキルペルオキシド、アリールペルオキシド、置換アリールペルオキシド、アシルペルオキシド、アルキルヒドロペルオキシド、置換アルキルヒドロペルオキシド、アリールヒドロペルオキシド、置換アリールヒドロペルオキシド、ヘテロアルキルペルオキシド、置換ヘテロアルキルペルオキシド、ヘテロアルキルヒドロペルオキシド、置換ヘテロアルキルヒドロペルオキシド、ヘテロアリールペルオキシド、置換ヘテロアリールペルオキシド、ヘテロアリールヒドロペルオキシド、置換ヘテロアリールヒドロペルオキシド、アルキルパーエステル、置換アルキルパーエステル、アリールパーエステル、置換アリールパーエステル又はアゾ化合物の１つ以上が挙げられる。特定の実施形態において、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）及び／又はＡＩＢＮが開始剤として使用される。
【０１２９】
[00129]  ある実施形態において、重合プロセスは、制御（リビング）モードで行われる。制御（リビング）重合プロセスの非限定的な例としては、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合プロセス及び原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）が挙げられる。
【０１３０】
[00130]  特定の実施形態において、ポリマーは、ヒドロゲルであり得る。例えば、ヒドロゲルは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を反応させて、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ｐＨＥＭＡを形成することによって調製され得る。さらに、様々なコモノマーが組み合わせて使用されて、ヒドロゲル（例えば、ＰＥＧ、ＮＶＰ、ＭＡＡ）の親水性、機械的特性及び膨潤性を変化させることができる。ポリマーの非限定的な例としては、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート（様々な分子量の）、ジエチレングリコールメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート及びそれらの組合せが挙げられる。架橋剤の非限定的な例としては、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）（ｎ）ジアクリレート（様々な分子量の）、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート、ビスアクリルアミド及びそれらの組合せが挙げられる。開始剤の非限定的な例としては、Ingacure Series（ＵＶ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（熱的）、過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）（熱的）が挙げられる。
【０１３１】
[00131]  一実施形態において、ポリマーは、ＨＥＭＡ及び式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の共重合によって調製される発光ヒドロゲルである。
【０１３２】
[00132]  例示的実施形態において、ポリマーは、好適な溶媒、例えばＤＭＳＯと水との混合物中において、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩の存在下でＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ＡＡｍ（アクリルアミド）、ＰＥＧＤＡＡｍ（ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド）及び式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の共重合によって調製される。
【０１３３】
[00133]  別の例示的実施形態において、ポリマーは、好適な溶媒、例えばＤＭＳＯと水との混合物中において、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩の存在下でＡＥＴＡＣＩ（［２−（アクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロリド）、ＰＥＧＤＡＡｍ（ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド）、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の共重合によって調製される。
【０１３４】
[00134]  さらに他の例示的実施形態において、ポリマーは、好適な溶媒、例えばＤＭＳＯと水との混合物中において、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩の存在下でＨＥＭＡ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（４４．１ｕＬ）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）（２９．４ｕＬ）、ＰＥＧＤＡＡｍ（ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド）、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の共重合によって調製される。
【０１３５】
[00135]  ポリマーは、体内で分解可能（生分解性）であるか、又は分解プロセスを開始若しくは加速させる外部開始剤（例えば、ＵＶ、超音波、高周波、温度若しくは分解を開始させる他の外部要因）の適用によって分解可能であり得る。例えば、ポリマーは、生分解性若しくは生体吸収性であり得るか、又は分解可能な形態のアルギネート、ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、微孔性ポリエステル、微孔性ポリエーテル及び架橋コラーゲンを含むが、これらに限定されない任意の生分解性若しくは生体吸収性セグメントを含み得る。１つの具体例は、Phelps, et al (2010) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 107 (8): 3323-3328に記載される、ポリ（エチレングリコール）−ジアクリレート及びアクリル化されたプロテアーゼ分解性ペプチド及びＶＥＧＦのＵＶ−光重合である。
【０１３６】
[00136]  一実施形態において、本明細書において提供されるポリマーは、生体適合性である。別の態様において、ポリマーは、生分解性である。分解性ヒドロゲルは、ＨＥＭＡと本明細書に記載される重合性発光色素との共重合による原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）を用いて合成され得る。非分解性及び分解性グルコース検知ヒドロゲルに基づく多孔性センサ足場は、球体をテンプレートとする作製技術を用いることによって作成され得る。分解性及び非分解性ＨＥＭＡ試薬及び重合性色素がテンプレートとするミクロスフェア上で重合され、このミクロスフェアが、その後、溶媒とともに溶解されて、望ましい非分解性及び分解性足場が作成される。簡潔に述べると、制御されたＡＴＲＰを用いて、ＨＥＭＡが二官能性分解性ＰＣＬベースのＡＴＲＰ開始剤及び架橋剤の存在下で重合される。この合成スキームにおいて、ｐＨＥＭＡ鎖が分解性開始剤の両端から同じ速度で成長して、親ポリマーの半分の分子量（ＭＷ）を有する分解生成物が生じる。開始剤及び／又は架橋剤中の親ポリマー並びにＰＥＧ及びＰＣＬ単位のＭＷを制御することにより、ポリマーの分解速度が変化され得る。親ポリマーのＭＷを１０ｋＤａに制限することにより、ヒドロゲルの機械的強度をなお保ちながら、体内で除去され得る分解生成物及び向上した分解速度が得られる。
【０１３７】
[00137]  特定の実施形態において、本明細書において提供されるポリマーは、刺激応答性、例えば温度又はｐＨ感受性ポリマーである。このような刺激応答性ポリマーの１つの非限定的な例は、ＮＩＰＡＭの共重合から誘導される温度感受性ポリマーである。このようなポリマーは、まず、体温より低い温度の好適な注入媒体にポリマーを溶解させ、次に得られる溶液を組織内及び／又は身体の所望の位置に注入することにより、前記ポリマーを含むセンサを組織内の所望の位置に埋め込むのに有用である。ポリマーがより高い温度（例えば、体温）に曝されると、それは、分析物のモニタリングが必要とされる注入部位又は注入部位の近くで沈殿する。
【０１３８】
Ｃ．センサ
[00138]  ある実施形態において、ポリマーは、分析物の検出に有用なセンサに組み込まれ得る。分析物の検出は、インビトロ又はインビボで行われ得る。ポリマーは、式Ｉ〜ＩＩＩＨの分子及び任意選択的にポリマー主鎖に共有結合された他の重合性モノマーを有し得る。式Ｉ〜ＩＩＩＥの分子は、例えば、共有結合若しくは他の手段によって結合され得るか、或いはナノ粒子担体若しくは微小粒子担体又はポリマーに結合されるか若しくはポリマー内に含まれる他の担体内に含まれ得る。このような担体は、ポリマー主鎖に共有結合され得る。ある実施形態において、「ポリマー」という用語は、「センサ」という用語と同義的に使用される。
【０１３９】
[00139]  一実施形態において、センサは、カタラーゼを含み得る。全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，８５８，４０３号に記載されるように、カタラーゼは、ヒドロゲルベースのセンサにおいて過酸化水素を除去するのに使用され得る。
【０１４０】
[00140]  一実施形態において、センサは、スラブ、ディスク、ロッド、シリンダ、粒子又は粉末の形態であり得る固体材料であり得る。特定の実施形態において、センサは、ロッドの形態である。別の実施形態において、センサは、シリンダの形態である。さらに他の実施形態において、センサは、ディスクの形態である。
【０１４１】
[00141]  別の実施形態において、ポリマーは、（参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１２／０２６５０３４号に記載されるように）組織一体型のセンサを提供するために組織一体型の足場であり得るか、又は組織一体型の足場に組み込まれ得る。一実施形態において、組織一体型の足場は、足場が組織一体化及び／又は血管新生を促進するような材料及び／又は微細構造で構築され得る。例えば、多孔性足場は、組織生体材料の固着を提供し、細孔全体にわたる内部成長を促進する。組織成長の得られる「通路」又は「チャネル」パターンは、長期間持続し、宿主細胞の一体化を促進する健康な空間充填物である。本明細書に記載される生体材料の細孔のほとんど又は全てが相互に結合され得る（共連続性）。生体材料の共連続性の細孔構造は、埋め込み物における細胞の空間充填内部成長を促進し、これは、異物反応を抑え、センサとしての役割を果たす埋め込み物の能力の長期（１週間より長く、数年まで）の持続につながる。組織一体型足場を提供する代替的な構造としては、非ランダム構成又はランダム構成で配置され得る繊維（例えば、直径１〜１０ミクロン以上、例えば５、６、７、８、９、１０ミクロン以上）が挙げられる。また、組織一体型の足場（任意の構成の）は、多光子重合技術によって形成され得る。Kaehr et al. (2008) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 105 (26): 8850-8854；Nielson et al. (2009) Small 1: 120-125；Kasprzak, Doctoral Dissertation, Georgia Institute of Technology, May 2009。
【０１４２】
[00142]  組織一体型の足場の形態であり得るポリマーは、合成ポリマー、天然物質又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物と組み合わせた任意の材料を含み得る。例示的な合成ポリマーとしては、限定はされないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、シリコーンゴム、ポリ（［ε］−カプロラクトン）ジメチルアクリレート、ポリスルホン、（ポリ）メチメタクリレート（ＰＭＭＡ）、可溶性テフロン−ＡＦ、（ポリ）エチレンテレフタレート（ＰＥＴ、Dacron）、ナイロン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリウレタン及びそれらの混合物が挙げられる。例示的な天然材料としては、限定はされないが、繊維状若しくは球状タンパク質、複合糖質、グリコサミノグリカン、細胞外基質又はそれらの混合物が挙げられる。したがって、ポリマー足場は、あらゆるタイプのコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デスミン、バーシカン、マトリクス細胞タンパク質、例えばＳＰＡＲＣ（オステオネクチン）、オステオポンチン、トロンボスポンジン１及び２、フィブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、アルブミン、キトサンなどを含み得る。天然ポリマーは、足場又は添加剤として使用され得る。
【０１４３】
[00143]  特定の実施形態において、ポリマーは、ヒドロゲルを含む。例えば、ポリマーは、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）及び式Ｉ〜ＩＩＥの化合物を１つ以上のコモノマーと反応させて、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ｐＨＥＭＡ−コポリマーを形成することにより、ヒドロゲルを含み得る。様々なコモノマーは、組み合わせて使用されて、ヒドロゲル（例えば、ＰＥＧ、ＮＶＰ、ＭＡＡ）の親水性、機械的特性及び膨潤性を変化させることができる。ポリマーの非限定的な例としては、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート（様々な分子量の）、ジエチレングリコールメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート及びそれらの組合せが挙げられる。架橋剤の非限定的な例としては、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）（ｎ）ジアクリレート（様々な分子量の）、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート、ビスアクリルアミド及びそれらの組合せが挙げられる。開始剤の非限定的な例としては、irgacure Series（ＵＶ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（熱的）、過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）（熱的）が挙げられる。
【０１４４】
[00144]  ポリマーは、球体をテンプレートとしたヒドロゲル、例えば参照により本明細書に援用されるRatnerらの米国特許出願公開第２００８／００７５７５２号に記載されるような例えば逆コロイド結晶又は他の組織一体型材料であり得る。
【０１４５】
[00145]  ポリマーは、体内で分解可能（生分解性）であるか、又は分解プロセスを開始若しくは加速させる外部開始剤（例えば、ＵＶ、超音波、高周波若しくは分解を開始させる他の外部要因）の適用によって分解可能であり得る。例えば、ポリマーは、分解性形態のアルギネート、ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、微孔性ポリエステル、微孔性ポリエーテル及び架橋コラーゲンを含むが、これらに限定されない任意の生分解性又は生体吸収性ポリマーを含み得る。１つの具体例は、Phelps, et al (2010) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 107 (8): 3323-3328によって記載される、ポリ（エチレングリコール）−ジアクリレート及びアクリル化されたプロテアーゼ分解性ペプチド及びＶＥＧＦのＵＶ−光重合である。
【０１４６】
[00146]  他の具体例は、その分解が外因性エネルギー形態への曝露によって制御される、Kloxin et al (2009) Science 324: 59-63及び米国特許第６，０１３，１２２号によって記載されるポリマー並びにAlexeev et al. (2003) Anal. Chem. 75: 2316-2323；Badylak et al. (2008) Seminars in Immunology 20: 109-116；Bridges et al. (2010) 94 (1): 252-258；Isenhath et al. (2007) Research 83A: 915-922；Marshall et al. (2004) Polymer Preprints, American Chemical Society, Division of Polymer Chemistry 45: 100-101；Phelps et al. (2010) Proc Nat’l Acad Sci USA. 107 (8): 3323-8；Ostendorf and Chichkov (2006) Two Photon Polymerization: A New Approach to MicroMachining, Photonics Spectra；Ozdemir et al. (2005) Experimental and Clinical Research, Plast. Reconstr. Surg. 115: 183；米国特許出願公開第２００８００７５７５２号；Sanders et al. (2003) Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A (4): 1181-1187；Sanders et al. (2002) Journal of Biomedical Materials Research 62 (2): 222-227；Sanders et al. (2003) Journal of Biomedical Materials Research 65 (4): 462-467；Sanders et al. (2005) Biomaterials 26: 813-818；Sanders et al. (2005) Journal of Biomedical Materials Research Part A 72 (3): 335-342；Sanders (2003) Journal of Biomedical Materials Research 67 (4): 1412-1416；Sanders et al. (2000) Journal of Biomedical Materials Research 52 (1): 231-237；及びYoung Min Ju et al. (2008) J Biomed Mater Res 87A: 136-146によって記載されるポリマーである。
【０１４７】
[00147]  さらに、ポリマーは、その中が空洞であるか、又は分解性物質、血管形成物質若しくは他の物質（例えば、幹細胞）が充填された導管、細孔若しくはポケットを有するように構築され得る。上述されるように、体内に入ると、導管、細孔又はポケットを充填する材料の生分解により、毛細血管を含む組織が材料と一体化するための空間が形成される。導管、細孔又はポケットを最初に充填する分解性材料は、足場内の血管成長又は組織成長を促進し得る。この構造は、新たな血管形成を促進し、埋め込み物内及び埋め込み物の周囲の健康で生存可能な組織を維持する。
【０１４８】
[00148]  ポリマーは、対象とする分析物に対して透過性であるように構築され得る（例えば、グルコースは、ヒドロゲル足場中に拡散し、ヒドロゲルマトリクス内に埋め込まれた検知部分に達する）。
【０１４９】
[00149]  ポリマーは、ブロック状（又は任意の厚さ）、立方体状、ディスク状、円筒形、楕円形、円形、ランダム又は非ランダム構成の繊維などを含むが、これらに限定されない任意の好適な形態のものであり得る。特定の実施形態において、センサは、非ランダムに（例えば、グリッド、層状グリッドなど）又はランダムに組織され得る１つ以上の繊維を含む。
【０１５０】
[00150]  本明細書に記載されるポリマーは、１つ以上の分析物を検出する検知部分と組み合わされ得る（又はこのような検知部分から構成され得る）。一実施形態において、検知部分は、ヒドロゲル足場に組み込まれる式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の残基である。
【０１５１】
[00151]  別の実施形態において、組織一体型の足場の形態であり得るポリマーは、式Ｉ〜ＩＩＩＨの第１の化合物の残基に加えて第２の検知部分を含む。一実施形態において、第２の検知部分は、式Ｉ〜ＩＩＩＨの第２の化合物である。
【０１５２】
[00152]  別の実施形態において、例えば、組織一体型の足場の形態のポリマーは、グルコースが検出又は報告される２つ以上の分析物の１つである多分析物センサであり得る。この実施形態において、ポリマーは、グルコースの検出のための式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の残基及び別の物質の検出のための第２の検知部分を含む。検知部分によって検出され得る分析物の非限定的な例としては、酸素、活性酸素種、グルコース、ラクテート、ピルベート、コルチゾール、クレアチニン、尿素、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バソプレシン、ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン）、ｐＨ、サイトカイン、ケモカイン、エイコサノイド、インスリン、レプチン、小分子薬剤、エタノール、ミオグロビン、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）、フラグメント、ポリペプチド、単一のアミノ酸などが挙げられる。
【０１５３】
[00153]  ある実施形態において、検知部分、例えばポリマーは、可逆的発光結合分子である式Ｉ〜ＩＩＩＨの化合物の残基を含み得る。組織内のグルコースなどの分析物を測定するために、ポリマーは、埋め込み片の長期寿命（例えば、９０日以上の期間にわたって５〜６０分ごと）にわたり、所望の間隔において、皮膚を透過し得る波長の光、例えば６５０ｎｍの光により、埋め込み物の上の皮膚の上のパッチリーダから照明される。検出される（例えば、発光分子からの）発光信号の量は、組織内の分析物（例えば、グルコース）の濃度に比例する。
【０１５４】
[00154]  別の実施形態において、組織の光学的変化を補正するのを容易にする内部参照対照材料が用いられ得る。埋め込まれたバイオセンサは、皮膚の表面の１〜６ｍｍ、２〜６、ｍｍ、３〜６ｍｍ、３〜４ｍｍ又は３〜５ｍｍ下に存在し得る。皮膚において近赤外領域の励起光及び蛍光発光は、光がリーダパッチと埋め込み物との間の組織を通過する際に大きく散乱することが周知である。吸収及び散乱の程度は、温度などの物理的特性又は血液かん流、水和及びメラニン濃度の変化を含むが、これらに限定されない組織の組成によって影響される。ユーザー間又は単一の患者の異なる時点間で皮膚の変化が生じることがあり、これらの変化は、分析物特異的信号について正確な信号を生じる蛍光励起及び発光信号に影響を与え得る。したがって、分析物特異的発光と区別可能な発光スペクトルを有する別の発光分子が足場内に固定され得る。分子からの発光は、組織の組成の変化についての情報を与える信号を測定するために分析物特異的発光と別個に測定され得る。このために選択される第２の色素は、組織の変化に対して分析物特異的色素と同様の反応を有し得る。
【０１５５】
[00155]  ある実施形態において、センサは、現在利用可能な埋め込み物と比較して異物反応をなくすか又は大幅に減少させる１つ以上の円筒形要素（例えば、繊維）を含む組織一体型のセンサであり得る。さらに、他の公知のセンサと異なり、毛細血管供給源から検知媒体のあらゆる部分までの平均拡散距離は、天然の組織と同等である。
【０１５６】
[00156]  検知媒体（埋め込み型センサ）の全体寸法は、測定される対象及び／又は分析物に応じて変化する。埋め込み物は、厚さ約．００１ｍｍ〜約２ｍｍ（又はその間の任意の値）及び直径約１ｍｍ〜約１ｃｍ（又は非円形形状の均等な断面積、例えば長さ／幅）及び長さ１５ｍｍ以下であり、例えば厚さ２ｍｍ以下及び直径１０ｍｍ以下のディスク状センサである。特定の実施形態において、およそのセンササイズは、直径約１００〜１０００ミクロンであり、０．２５ｍｍ〜１０ｍｍの長さを有する。ディスク状の組織一体型検知媒体のサイズは、厚さ２ｍｍ以下及び直径１０ｍｍ以下であり得る。
【０１５７】
[00157]  別の態様は、哺乳動物の体内での半連続的、連続的及び／又は長期の使用のための組織一体型バイオセンサシステムである。
【０１５８】
[00158]  本明細書に記載されるポリマー及びセンサの１つの有利な特性は、それらの安定性である。一態様において、センサは、長期間、例えば１週間超、１か月超、２か月超、６か月超にわたって哺乳動物の組織内で安定している。
【実施例】
【０１５９】
実施例
[00159]  ＮＭＲ分光分析データを室温で４００ＭＨｚ機器において記録した。ＮＭＲスペクトルを重水素化ＤＭＳＯ−ｄ６、ＭｅＯＨ−ｄ４又はＣＤＣｌ３の溶媒信号に合わせて校正した。以下の略語が信号の多重度を示すために使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎ（五重線）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重線）。分析ＨＰＬＣ−ＭＳデータを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計に結合されたＣ１８逆相シリカゲルカラムを含むＨＰＬＣシステムにおいて記録した。列挙されたＵＶ／Ｖｉｓ吸収極大を溶離剤系（アセトニトリル／水＋０．１％のＨＣＯＯＨ）中でＨＰＬＣ  ＤＡＤによって記録した。市販のモノマー及び化学物質の構成単位は、Polysciences、Sigma-Aldrich、VWR、Combi-Blocks、Acros Organics、Oakwood Chemical、AK Scientific及びStrem Chemicalsから購入した。高度な中間体のいくつかは、BioDuroによって合成された。
【０１６０】
[00160]  式Ｉ〜ＩＩＩＨの例示的な化合物の合成
[00161]  化合物１の合成
【化２６】
2020515231.tif 000028
スキーム５．化合物１の合成
基本手順Ｉ．Ｎ−［２−ブロモ−３−（フェニルアミノ）−２−プロペニリデン］−ベンゼンアンモニウムブロミド１−１の調製
[00162]  無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のアニリン（１７．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のムコブロム酸（２５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の予冷（０℃）溶液に滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で５０ｍＬになるまで濃縮した。生成物を４℃で３日間の貯蔵により、濃縮された溶液から結晶化させた。結晶をろ過によって収集し、アセトン及び低温ＥｔＯＨですすいで、表題化合物１−１をオレンジ色／黄色の固体（２４．２ｇ、８３％）として得た。
【０１６１】
基本手順ＩＩ．ペンタメチンシアニンフルオロフォア（Ｃｙ５）の調製。２−［３−ブロモ−５−（１，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ペンタジエン−１−イル］−１，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドリウムヨージド１−２の調製
[00163]  無水酢酸（４０ｍＬ）中の化合物１−１（１．０１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、１，２，３，３−テトラメチル−３Ｈ−インドリウムヨージド（４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．１６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０分間加熱した。次に、反応物をＤＣＭで希釈し、水及び塩水で洗浄した。次に、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶離される）によって精製して、表題生成物１−２（７５８ｍｇ、４８％）を得た。
【０１６２】
基本手順ＩＩＩ．ホウ酸ピナコールによる鈴木・宮浦クロスカップリング。２−［３−（４−アミノメチルフェニル）−５−（１，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ペンタジエン−１−イル］−１，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドリウムヨージド１−３の調製
[00164]  火力乾燥されたフラスコ中で中間体１−２（７５８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）と混合した。混合物を、１時間にわたって６０℃で乾燥アルゴンをバブリングすることによって脱気した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下において６０℃で１６時間撹拌した。次に、さらなる４−アミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（９０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＡｒ下において６０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Celite（登録商標）に通してろ過した。ろ液を水及び塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．０９％のＨＣｌ及びＤＣＭで溶離される）によって精製した。純粋な生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。次に、ＤＣＭ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物１−３（２５８ｍｇ、４１％）を得た。
【０１６３】
Ｎ−｛３−［（４−ホルミルフェニル）メチルアミノ］プロピル｝メタクリルアミド１−４の調製
[00165]  無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（ＡＰＭＡ・ＨＣｌ；４．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）との混合物を１５分間撹拌し、次に無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。４−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。次に、混合物をろ過し、少量の４−メトキシフェノール（ＭＥＨＱ、重合阻害剤）をろ液に加え、それを減圧下で濃縮した。高真空下での乾燥により、表題化合物１−４を白色の固体（３．２５ｇ、１２４％）として得た。
【０１６４】
基本手順ＩＶ．還元的アミノ化。化合物１−６の調製
[00166]  無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び無水ＤＣＥ（５ｍＬ）中のアミン１−３（２５８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びアルデヒド１−４（３１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を分子篩（３Å、２００ｍｇ）上で１５分間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を１０分間隔で３回に分けて加えた。反応の完了後、スラリーをろ過し、ろ液を約５ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。濃縮物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中０．０５％のＨＣｌで溶離される）によって精製した。精製された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物１−６（１９８ｍｇ、５５％）を得た。
【０１６５】
[00167]
基本手順Ｖ．非保護２−ブロモメチルフェニルボロン酸によるアルキル化。化合物１の調製
[00168]  無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジアミン１−６（１９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２−ブロモメチルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）の添加を繰り返した。１時間後、新しい分量の２−ブロモメチルフェニルボロン酸（４５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。粗生成物をヘキサンによって沈殿させ、遠心分離によって収集し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中０．０５％のＨＣｌで溶離されるによって精製した。純粋な生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物化合物１（７８ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０００．７（Ｍ＋についての計算値１０００．６）；λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０１６６】
[00169]  化合物２の調製
【化２７】
2020515231.tif 000029
基本手順ＶＩ．スルトンによる２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドールのアルキル化。化合物２−１の調製。
[00170]  無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール（９．９０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）と１，３−プロパンスルトン（１１．４ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）との混合物を一晩にわたり密閉容器中において９０℃で加熱した。次に、混合物を激しく撹拌しながらジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に注ぎ、次にろ過した。固体生成物を高真空下で乾燥させて、中間体２−１をピンク色の固体（１５ｇ、８６％の収率）として得た。
【０１６７】
[00171]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶに従って化合物２を中間体２−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２１７．１（Ｍ＋についての計算値１２１６．５）；λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０１６８】
[00172]  化合物３の調製
【化２８】
2020515231.tif 000030
[00173]  化合物３−１の調製
[00174]  ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，４−ジメチルピロール（５．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｐ−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（５．６７ｇ、３０ｍｍｏ）を室温及び窒素雰囲気下で滴下して加えた。混合物を１２時間撹拌した。トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１で溶離される）によって精製して、中間体３−１（３．０ｇ、２７％の収率）をオレンジ色の固体として得た。
【０１６９】
[00175]  化合物３−２の調製
[00176]  ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物３−１（３．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物にアジ化ナトリウム（０．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩にわたり４０℃で撹拌し、次に水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物３−２（２．６ｇ、７５％の収率）を褐色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１７０】
[00177]  化合物３−３の調製
[00178]  ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３−２（２．０５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリフェニルホスフィン（２．０７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩にわたり５０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離される）によって精製して、化合物３−４（１．５ｇ、８１％の収率）を褐色の固体として得た。
【０１７１】
[00179]  基本手順ＩＶ及びＶに従って化合物３を中間体３−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８６７．２（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値８６６．５）；λｍａｘ＝５０２ｎｍ．
【０１７２】
[00180]  化合物４の調製
【化２９】
2020515231.tif 000031
[00181]  基本手順ＶＩＩ．アルデヒド及びピロールの調製からのＢＯＤＩＰＹフルオロフォア。化合物４−１の調製。
[00182]  無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメチルピロール（１．６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３時間撹拌した。次に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．８０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、暗色化した反応混合物を１時間撹拌した。その後、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１２．７ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２×５００ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離される）によって精製した。収量：０．６０ｇ（２１％）。
【０１７３】
[00183]  化合物４−２の調製。
[00184]  ＴＨＦ（７５ｍＬ）、０．５ＭのメタノールＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の中間体４−１（１．２３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と鉄粉末（３．５３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）との混合物を２時間にわたって還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再度溶解させ、ろ過し、再度濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離される）によって精製して、表題化合物４−２（０．８５ｇ、７６％の収率）を赤味がかったオレンジ色の固体として得た。
【０１７４】
[00185]  基本手順ＩＶ及びＶに従って化合物４を中間体４−２及び１−４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５２．５（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値８５２．４）；λｍａｘ＝５００ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．ＢＯＤＩＰＹからの６つのメチルプロトンが溶媒ピークと重なっていた。
【０１７５】
[00186]  化合物６の調製
【化３０】
2020515231.tif 000032
スキーム４．化合物６の調製
基本手順ＶＩＩＩ．Ｃｙ７フルオロフォアにおける求核置換。２−（２−｛２−クロロ−３−［（１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−プロピル−２Ｈ−インドール−２−イリデン）エチリデン］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートアミノメチルフェノキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル｝エテニル）−３，３−ジメチル−１−プロピルインドリウムヨージド６−２の調製
[00187]  無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニルメチル）カルバメート（３４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、ＩＲ−７８０（６−１）（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴン下において４０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶離される）によって精製して、表題生成物６−２（１．３ｇ、定量的）を得た。
【０１７６】
基本手順ＩＸ．Ｂｏｃ脱保護。２−（２−｛２−クロロ−３−［（１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−プロピル−２Ｈ−インドール−２−イリデン）エチリデン］−２−（４−アミノメチルフェノキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル｝エテニル）−３，３−ジメチル−１−プロピルインドリウムヨージド６−３の調製
[00188]  中間体６−２（６２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で無溶媒ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をアルゴン下で撹拌しながら５分間にわたって室温に温めた。次に、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶離される）によって精製して、純粋な生成物６−３（４６６ｍｇ、８８％）を得た。
【０１７７】
化合物６−４の調製
[00189]  分子篩（３Å、５００ｍｇ）上で無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体６−３（８９５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．３５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及び中間体１−４（７５２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、１０分間隔でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３×２７７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。最後の添加の１５分後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次に、残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。次に、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶離される）によって精製して、表題化合物６−４（４１５ｍｇ、３５％）を得た。
【０１７８】
化合物６の調製
[00190]  無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体６−４（４００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモメチルフェニルボロン酸（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．０５％のＨＣｌ及びＤＣＭで溶離される）によって精製した。純粋な生成物をＤＣＭに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。次に、ＤＣＭ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物６（９０ｍｇ、１８％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１３８．５（Ｍ＋についての計算値１１３８．７）；λｍａｘ＝７７５ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｍ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，４Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，Ｊ＝７．７，７．７，７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７９】
化合物５の調製
【化３１】
2020515231.tif 000033
２−［２−（３−｛２−［１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−スルホブチル）−２Ｈ−インドール−２イリデン］エチリデン｝−２−（４−アミノメチルフェノキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル］−３，３−ジメチル−１−（４−スルホブチル）−３Ｈ−インドリウム、一ナトリウム塩（５−２）の調製
[00191]  無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＩＲ−７８３（５−１）（４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニルメチル）カルバメート（２．４７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をCeliteに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗中間体をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．０９％のＨＣｌの勾配で溶離される）によって精製した。純粋な生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３による組み合わされ濃縮された画分の塩基性化、続いてＤＣＭによる３回の抽出によって単離した。次に、組み合わされたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物１０−２（５．４ｇ、定量的）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３２６．０（計算値１３２６．６）；λｍａｘ＝７７５ｎｍ．
【０１８０】
[00192]
化合物７の調製
【化３２】
2020515231.tif 000034
[00193]  化合物６と同様の方法により、基本手順ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＶ及びＶに従って化合物７をＩＲ−７８０及び４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノフェノールから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１２４．５（計算値１１２４．７）；λｍａｘ＝７７５ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，１１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．００（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８９（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８１】
化合物１０の調製
【化３３】
2020515231.tif 000035
スキーム３．化合物１０の調製
１０−［（３−メタクリルアミドプロパ−１−イル）アミノメチル］−９−アントラセンカルボキシアルデヒド１０−２の調製
[00194]  無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアントラセン−９，１０−ジカルボキシアルデヒド（２．７ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び酢酸（０．５２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で希釈した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。１時間後、第２の分量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。次に、ＤＣＭ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで溶離される）によって精製して、表題化合物１０−２（４２４ｍｇ、２０％）を得た。
【０１８２】
[00195]  化合物１０−３の調製
[00196]  無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体５−２（２９４ｍｇ、０．３５１）と、分子篩（３Å）と、氷酢酸（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）と、中間体１０−２（１９０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１２ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、次に添加を２０時間にわたってさらに３回繰り返した。次に、反応物を約２ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３によって塩基性化した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで３回精製して（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水及び０．１％のＴＦＡを含むＭｅＯＨの勾配で溶離される）、純粋な表題生成物１０−３（１０５ｍｇ、２１．７％）を得た。
【０１８３】
[00197]  化合物１０の調製
[00198]  無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１０−３（９０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌した後、２−ブロモメチルフェニルボロン酸（５８．５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応混合物をヘキサンで希釈し、遠心分離した。沈殿物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水及びＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。純粋な表題化合物１０が、ジエチルエーテル（６１ｍｇ、６４％）を用いて濃縮されたＤＣＭ溶液から沈殿させることによって得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４２８．６（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１４２６．７）；λｍａｘ＝７６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，１０Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）．１つのベンジルＣＨ２基が溶媒信号と重なっていた。
【０１８４】
[00199]  化合物８の調製
【化３４】
2020515231.tif 000036
[00200]  化合物８−１の調製
[00201]  中間体１０−３と同様の方法により、アントアセンカルボキシアルデヒド１０−２（２７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をトリアセトキシボロヒドリド（７２６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の処理下でＣｙ５−ベンジルアミン２−３（５００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と結合した。所望の生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−水＋０．２５％のＨＣｌ）による精製後に青色の固体（１３ｍｇ、２％の収率）として単離した。
【０１８５】
[00202]  化合物８の調製
[00203]  化合物１０のための合成手順と同様の方法により、ジアミン８−２（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を２−ブロモメチルフェニルボロン酸（６．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）でアルキル化して、目的の生成物（７ｍｇ、４４％の収率）を濃い青色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３１７．５（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１３１６．６）；λｍａｘ＝６４０ｎｍ．
【０１８６】
[00204]  化合物９の調製
【化３５】
2020515231.tif 000037
[00205]  基本手順ＶＩ、ＩＩ及びＩＩＩ（中間体２−３を参照されたい）に従って中間体９−１を１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールから調製した。次に、基本手順ＩＶ及びＶに従い、化合物８について記載されるのと同様の経路に従って化合物９を中間体１０−２及び９−１から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１４１７．５  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１４１６．６）；λｍａｘ＝６３０、６８５ｎｍ．
【０１８７】
[00206]  化合物１１の調製
【化３６】
2020515231.tif 000038
[00207]  化合物１１−１の調製
[00208]  ホルムアルデヒド（６３．５２ｇ、０．８０７ｍｏｌ、水中３８％として）、酢酸（１５００ｍＬ）及び３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３２３ｇ、１．６１５ｍｏｌ）を組み合わせて、２時間にわたってアルゴン下において６０℃で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：ＤＣＭ／ヘキサン１：５）によって精製した。これにより、表題中間体１１−１（２１６ｇ、６５％の収率）をピンク色の固体として得た。
【０１８８】
[00209]  化合物１１−２の調製
[00210]  アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却された無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１１−１（３０ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ、１６８ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を７８℃で２時間撹拌した後、ジクロロジメチルシラン（１６．９ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたって室温に温めた。次に、反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＮａＯＨを用いてｐＨを８に調整し、混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物１１−２（２８ｇ）を緑色の固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１８９】
[00211]  化合物１１−３の調製。
[00212]  粗化合物１１−２（２８ｇ、理論値７３ｍｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）に溶解させ、−１５℃に冷却した。この溶液にＫＭｎＯ４（４２．５ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加え、反応混合物を−１５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を室温に温め、Celite（登録商標）に通してろ過し、ろ過ケーキをアセトンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：ＤＣＭ）によって精製した。これにより、化合物１１−３（８ｇ、２６％の収率）を黄緑色の固体として得た。
【０１９０】
[00213]  化合物１１−４の調製
[00214]  無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ブロモベンジルアミン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１．１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中で懸濁させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１９１】
[00215]  基本手順Ｘ．ｓｅｃ−ＢｕＬｉとのリチウム−ハロゲン交換によるケイ素ロサミンフルオロフォアの調製。化合物１１−５の調製。
[00216]  アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化アリール１１−４（理論値５．４ｍｍｏｌ）の溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（ｃ＝シクロヘキサン中１．４Ｍ、５．７６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシラキサントン１１−３（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して加え、混合物を一晩にわたり室温に温めた。反応物を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間〜３時間撹拌した（ＬＣＭＳによって進行を監視した）。ＮａＯＨを用いてｐＨを８に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．２５％のＨＣｌ（水溶液）によるグラジエント溶離）によって精製した。収量：濃い青色の固体として２５０ｍｇ（定量的）。
【０１９２】
[00217]  基本手順ＩＶ及びＶに従って化合物１１を中間体１１−５及び１０−２から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０２７．１（Ｍ＋についての計算値１０２６．５）；λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０１９３】
[00218]  化合物１２の調製
【化３７】
2020515231.tif 000039
[00219]  基本手順ＩＶ及びＶに従って化合物１２を中間体３−３及び１０−２から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９６７．４（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値９６６．５）；λｍａｘ＝５００ｎｍ．
【０１９４】
[00220]  化合物１３の調製
【化３８】
2020515231.tif 000040
[00221]  化合物１３−１の調製。
[00222]  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアミン１０−２（０．６１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％の勾配のＭｅＯＨで溶離される）によって精製した。収量：黄色の発泡体として２０９ｍｇ（２７％）。
【０１９５】
[00223]  基本手順ＩＶ、ＩＸ及びＶに従って化合物１３を中間体７−２及び１３−１から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２２５．３（計算値１２２４．７）；λｍａｘ＝７８０ｎｍ．
【０１９６】
[00224]  化合物１４の調製
【化３９】
2020515231.tif 000041
スキーム６．化合物１４の調製
６−ヒドラジニル−２−ナフタレンスルホン酸塩酸塩１４−１の調製
[00225]  ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、１００ｍＬ）中の６−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸一水和物（１５．２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に水（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２の溶液を１０分間にわたって滴下して加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（１２Ｍ、２５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２の溶液を、温度を０℃に保ちながら１時間にわたって滴下して加えた。反応混合物を０℃で４５分間、次に室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトンで研和した。沈殿物をアセトンですすいで、表題化合物１４−１を薄いピンク色の固体（１７ｇ、９０％）として得た。
【０１９７】
カリウム１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−７−スルホネート１４−２の調製
[00226]  ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体１４−１（１２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．３９ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）及びイソプロピルメチルケトン（８．４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をアセトン中で懸濁させ、ろ過した。不溶性固体材料をＥｔＯＨで洗浄した。組み合わされたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中のアセトニトリルの勾配で溶離される）によって精製して、表題化合物１４−２（７．５ｇ、３４％）を得た。
【０１９８】
カリウム１，１，２−トリメチル−３−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドリウム−７−スルホネート１４−３の調製
[00227]  無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体１４−２（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に１，３−プロパンスルトン（４．４７ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水で溶離される）によって精製して、表題化合物１４−３をオレンジ色の発泡体（３．１ｇ、４０％）として得た。
【０１９９】
２−アセチル−９，１０−ジメチルアントラセン１４−Ｘの調製
[00228]  二硫化炭素（３００ｍＬ）中の９，１０−ジメチルアントラセン（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（４．９ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、三塩化アルミニウム（９．３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を加えた。赤褐色の反応混合物を室温で一晩、次に４５℃で４時間撹拌した。反応物を氷（５０ｇ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、３０分間撹拌した。次に、全ての黒色の固体が溶解されるまでＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭでさらに抽出した。組み合わされた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭで溶離される）によって精製した。６．７ｇの表題生成物を黄色の固体（５６％）として得た。
【０２００】
９，１０−ジメチル−２−アントラセンカルボン酸、１４−４の調製
[00229]  ジオキサン（１５０ｍＬ）中の９，１０−ジメチル−２−アセチルアントラセン（７．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、ＮａＯＣｌ（１４．５％、８０ｍＬ）及びＮａＯＨ（６．７％、５０ｍＬ）の溶液に加え、８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ１になるまでＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。懸濁液をろ過し、固体生成物を水で十分に洗浄して、化合物１４−４を黄色の固体（６．３ｇ、８４％）として得た。
【０２０１】
９，１０−ジメチル−２−アントラセンカルボン酸メチルエステル、１４−５の調製
[00230]  ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１４−４（６．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（８．７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の溶液を２２時間にわたって還流させた。次に、反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１ＭのＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１４−５を黄色の固体（６．１３ｇ、９２％）として得た。
【０２０２】
９，１０−ジメチル−２−ヒドロキシメチルアントラセン、１４−６の調製
[00231]  無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．６３ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１４−５（６．１２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって滴下して加えた。０℃で４５分間撹拌した後、反応物を０℃で水（１２ｍＬ）及びＮａＯＨ（１５％、３ｍＬ）によってクエンチした。次に、反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。組み合わされたろ液及び洗浄液を減圧下で濃縮し、次に残渣を酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１４−６を黄色の固体（４．６ｇ、８６％）として得た。
【０２０３】
９，１０−ジメチル−２−アントラセンカルボキシアルデヒド、１４−７の調製
[00232]  火力乾燥された５００ｍＬの３つ口フラスコ中でカリウムクロロクロメート（５．４８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下において無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）下で懸濁させた。無水１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の化合物１４−６（４．６２ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたってスラリーに滴下して加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をCeliteに通してろ過し、プラグをＤＣＭですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物１４−７を黄色の固体（７２０ｍｇ、１５％）として得た。
【０２０４】
９，１０−ビス（ブロモメチル）−２−アントラセンカルボキシアルデヒド、１４−８の調製
[00233]  無水ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の化合物１４−７（７２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．２０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）との混合物を１時間にわたって還流させた。次に、反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、３日間にわたって−２０℃に冷却した。得られた黄色の結晶をろ過によって単離し、ＭｅＯＨで洗浄して、化合物１４−８を黄色の固体（８３０ｍｇ、６９％）として得た。
【０２０５】
化合物１４−９の調製
[00234]  無水ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（１．５４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）と、化合物１４−８との混合物をアルゴン下で１６時間にわたって還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。生成物１４−９を琥珀色の油（８１２ｍｇ、７３％）として得た。
【０２０６】
化合物１４−１０の調製
[00235]  無水アセトニトリル（２５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１４−９の溶液にＫ２ＣＯ３（８２１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチルフェニルボロン酸（５１９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４日間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次に、トルエンを残渣に加え、ＤＭＦの除去を助けるために減圧下で除去し、希釈−蒸発を２回繰り返した。残渣を高真空下で乾燥させ、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡで溶離される）によって精製した。純粋な生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３による組み合わされ濃縮された画分の塩基性化、続いてＤＣＭによる３回の抽出によって単離した。次に、ＤＣＭ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物１４−１０を黄色の残渣（２８０ｍｇ、３２％）として得た。
【０２０７】
化合物１４の調製
[00236]  エタノール（５０ｍＬ）中の化合物１４−１０（２６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１４−３（４４８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって還流させた。次に、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＣＮ及び水で溶離される）によって２回精製した。純粋な生成物が凍結乾燥後にピンク色／赤色の固体（１２５ｍｇ、２８％）として得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１７６．９（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１１７６．５）；λｍａｘ＝６５５、６８７ｎｍ．
【０２０８】
[00237]  化合物１５の調製
【化４０】
2020515231.tif 000042
スキーム９．化合物１５の調製。
７−（ジエチルアミノ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１５−１）の調製
[00238]  Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−アミノフェノール（４．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）とベンゾイル酢酸エチル（９．３０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）との混合物を１６時間にわたってアルゴン下において１８０℃で加熱した。次に、さらなるベンゾイル酢酸エチル（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を反応混合物中に導入し、それを３時間撹拌した後に室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、ヘキサンを加えたところ、沈殿物が生成された。懸濁液を遠心分離し、上清を０．０５ＭのＨＣｌで３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル及びヘキサンで溶離される）によって精製して、化合物１５−１を淡黄色の固体（７７３ｍｇ、１０％）として得た。
【０２０９】
７−（ジエチルアミノ）−４−メチル−２−フェニル−１−ベンゾピリリウムテトラフルオロボレート（１５−２）の調製
[00239]  無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１５−１（７７３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下して加えた。フラスコを室温に温め、２４時間撹拌した。次に、４８％のテトラフルオロホウ酸（１．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水及びＭｅＯＨで溶離される）によって精製した。純粋な生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次に、水性残渣をＤＣＭで３回抽出した。組み合わされたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１５−２を赤紫色の固体（６２５ｍｇ、６０％）として得た。
【０２１０】
化合物１５の調製
[00240]  酢酸エチル（５ｍＬ）中の化合物１４−１０（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１５−２（５３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させた。ＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物で固体を洗浄することにより、不純物を除去した。次に、ＤＭＳＯ中でシリカを超音波処理した後、ろ過することにより、生成物を回収した。ろ液を凍結乾燥させて、純粋な化合物１５（１０ｍｇ、７％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０５６（Ｍ＋についての計算値１０５６．６）；λｍａｘ＝５３０ｎｍ（ブロード）．
【０２１１】
[00241]  化合物１７の調製
【化４１】
2020515231.tif 000043
スキーム７．化合物１７の調製。
（４−ヒドラジニルフェニル）酢酸塩酸塩（１７−１）の調製
[00242]  ４−アミノフェニル酢酸（６．８６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（１２Ｍ、１００ｍＬ）との混合物を１５分間にわたって還流させた。加熱した後、溶液を−５℃に冷却し、ＮａＮＯ２水溶液（２５ｍＬ）を０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を２０分間撹拌した後、ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２（１２Ｍ、５０ｍＬ）を、温度を０℃未満に保ちながら１０分間にわたって滴下して加えた。次に、反応混合物をさらに２時間撹拌してから、それをろ過し、沈殿物を冷水（１００ｍＬ）、低温エタノール（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、固体を高真空下で乾燥させて、化合物１７−１をベージュ色の固体（６．６８ｇ、７３％）として得た。
【０２１２】
２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−酢酸（１７−２）の調製
[00243]  化合物１７−１（６．６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）と、酢酸（８０ｍＬ、酢酸カリウム（６．３９ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）と、イソプロピルメチルケトン（８．４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）との混合物を３時間にわたって還流させ、次に室温に冷ました。次に、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１５％の勾配のＭｅＯＨで溶離される）によって精製して、化合物１７−２を薄いピンク色の固体（４．９ｇ、５９％）として得た。
【０２１３】
化合物１７−３の調製
[00244]  ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１７−２（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（１．６７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（１．２６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２．２５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．３９ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで溶離される）によって精製して、化合物１７−３（３．０ｇ、定量的）を得た。
【０２１４】
化合物１７−４の調製
[00245]  無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物１７−３（３．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び１，３−プロパンスルトン（７．７ｍＬ、８７．８ｍｍｏｌ）の溶液を４日間にわたって５０℃に加熱した。次に、反応混合物を減圧下で１０ｍＬになるまで濃縮した。次に、濃縮物をエーテル／アセトン（４０ｍＬ）で希釈したところ、大量の沈殿物が生成された。スラリーを遠心分離し、上清を廃棄した。固体をアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物１７−４を紫色の発泡体（３．５ｇ、８５％）として得た。
【０２１５】
化合物１７−１０の調製
[00246]  ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）中のアルデヒド１４−８（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、２−［（メチルアミノ）メチル］フェニルボロン酸（４２０．８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３６７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）との混合物を３日間にわたって加熱還流させた。反応混合物を水で３回洗浄した。ＤＣＭ層をシリカカラム上に充填し、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨの勾配で溶離させた。生成物１７−１０が黄色の粗製油（３２０ｍｇ、８９％）として得られた。
【０２１６】
化合物１７の調製
[00247]  エタノール（５０ｍＬ）中の化合物１７−１０（３１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と１７−４（６３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との混合物を１６時間にわたって還流させた。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．２５％のＨＣｌ（水溶液）によるグラジエント溶離）によって精製した。生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３による組み合わされ濃縮された純粋な画分の塩基性化、続いてＤＣＭによる３回の抽出によって単離した。次に、ＤＣＭ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルによる研和後、表題化合物１７（１５０ｍｇ、２６％）を濃い赤色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １００６．６（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１００６．５）；λｍａｘ＝５２５ｎｍ（ブロード）．
【０２１７】
[00248]  化合物１８の調製
【化４２】
2020515231.tif 000044
スキーム８．化合物１８の調製。
１−（５−カルボキシペンチル）−４−メチルキノリニウムブロミド（１８−１）の調製
[00249]  レピジン（２．０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）と６−ブロモヘキサン酸（４．３３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃で５時間、次に１３０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、１５分間にわたってアセトンとともに超音波処理した。上清をデカントし、固体残渣を超音波処理下において新鮮なアセトンで２回さらに洗浄して、化合物１８−１を微細な灰色の固体（２．４ｇ、７６％）として得た。
【０２１８】
化合物１８−２の調製
[00250]  乾燥した１００ｍＬのフラスコ中で化合物１８−１（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（６３３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８５７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで溶離される）によって精製して、目的の化合物１８−２を濃いピンク色の非晶質の固体（８８４ｍｇ、６５％）として得た。
【０２１９】
化合物１８の調製
[00251]  エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１７−１０（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と１８−２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との混合物を５時間にわたって還流させた。次に、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜３０％の勾配のＭｅＯＨ、続いて０．１％のＴＦＡを含む１００％のＭｅＯＨで溶離される）によって精製した。得られた黄色の油を同じ方法で再度精製した。純粋な生成物をＤＣＭに溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。純粋な化合物１８がオレンジ色の非晶質の固体（９ｍｇ、５％）として得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９２４．８（Ｍ＋についての計算値９２４．５）；λｍａｘ＝３８０ｎｍ（ブロード）．
【０２２０】
[00252]  化合物３５の調製
【化４３】
2020515231.tif 000045
スキーム１．化合物３５の調製
２−ブロモ−９，１０−ジメチルアントラセン（３５−２）の調製
４つ口の１０Ｌのフラスコ中で２−ブロモアントラキノン（化合物３５−１、５００ｇ、１．７４モル）を無水ＴＨＦ（６．５Ｌ）に溶解させた。溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ（２．３９Ｌ、３．８３モル）を２時間にわたって滴下して加えた。暗色化した反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次に一晩にわたり室温に到達させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、得られた黄色の固体をＭＴＢＥ（３．４Ｌ）に溶解させた。濃ＨＣｌ（１．６７Ｌ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．１２ｋｇ、９．４０モル）の溶液を３０分間にわたって氷浴で冷却しながら加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：石油エーテル／ＤＣＭ  ２０：１）によって精製して、表題化合物３５−２（２２０ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。
【０２２１】
２−ブロモ−９，１０−ビス（ブロモメチル）アントラセン３５−３の調製
[00253]  １，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−９，１０−ジメチルアントラセン３５−２（６．８９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（９．４６ｇ、５３．１５ｍｍｏｌ、２．２当量）との混合物を２時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）で研和し、ろ過し、メタノールで十分にすすぎ、乾燥させて、化合物３５−３を黄色がかったオレンジ色の固体（１０．１４ｇ、９５％）として得た。
【０２２２】
基本手順ＸＩ．ビス−（ブロモメチル）アントラセンの加水分解。２−ブロモ−９，１０−ビス（ヒドロキシメチル）アントラセン３５−４の調製
[00254]  ２：１の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−９，１０−ビス（ブロモメチル）アントラセン３５−３（２２．９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）と無水炭酸カルシウム（３１．０２ｇ、３１０．２ｍｍｏｌ、６当量）との混合物を２０時間にわたって還流状態で撹拌した。次に、反応物を濃縮して、ジオキサンを除去し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、ろ過した。収集した固体を水（３×５０ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて、生成物３５−４を黄色がかったオレンジ色の固体（１５．０ｇ、９２％）として得た。
【０２２３】
２−ブロモアントラセン−９，１０−ジカルボアルデヒド３５−５の調製
[00255]  デス・マーチン・ペルヨージナン（３．３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で１：１のＴＨＦ／ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の３５−４（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次にろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。得られた混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わされたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：１００％のＤＣＭ）によって精製して、３５−５をオレンジ色の固体（４４０ｍｇ、４４％）として得た。
【０２２４】
２−ブロモ−９，１０−ビス［（３−メタクリルアミドプロピル）アミノメチル］アントラセン３５−６の調製
[00256]  １Ｌの火力乾燥されたフラスコ中で無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＡＰＭＡ・ＨＣｌ（５．７５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）との混合物を３０分間にわたって超音波処理した。次に、無水ＤＭＳＯを透明な溶液が得られるまで加えた（約２０ｍＬ）。氷酢酸（０．４８ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）及びジアルデヒド３５−５（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた後に室温で４５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を２時間にわたって４回の等しい分量で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、分液漏斗に移した。水性層をＤＣＭで５回抽出した。次に、組み合わされたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中の０．２５％のＨＣｌ（水溶液）によるグラジエント溶離）によって精製した。純粋な生成物が凍結乾燥によって淡黄色の固体として得られた（０．２９ｇ、１１％）。
【０２２５】
基本手順ＸＩＩ．臭化アリールのＰｄ触媒ホウ素化。｛２−［９，１０−ビス（３−メタクリルアミドプロピル）アミノメチル］アントラセン｝ボロン酸３５−７の調製
[00257]  ジアミン３５−６（２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２との混合物を乾燥アルゴンで５回パージした。次に、無水ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１６時間にわたってアルゴン下において５０℃で撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）及び水（３５０ｍＬ）で希釈し、室温で２０分間撹拌してから分液漏斗に移した。有機層を廃棄し、水性層をＤＣＭで４回さらに洗浄した。残っている水性層を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．０９％のＨＣｌ（水溶液）の勾配で溶離される）に使用した。純粋な生成物を凍結乾燥によって収集して、ボロン酸３５−７を黄色がかったオレンジ色の固体（５５８ｍｇ、３０％）として得た。
【０２２６】
４−｛［９，１０−ビス（３−メタクリルアミドプロピル）アミノメチル］アントラ−２−イル｝−２，２’−ビピリジン３５−８の調製
[00258]  凝縮器を備えた、火力乾燥された５０ｍＬの３つ口フラスコ中において、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のアントラセンボロン酸３５−７（５２２ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２’−ビピリジン（１５４ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）との混合物を７５分間にわたってアルゴン流れ下で還流させることによって脱気した。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１３８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。アルゴン下での還流を反応が９０分で完了するまで続けた。次に、反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、固体残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．０９％のＨＣｌの勾配で溶離される）によって精製した。純粋な生成物を、固体ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）による組み合わされ濃縮された画分の塩基性化、続いてＤＣＭによる２回の抽出によって単離した。次に、組み合わされたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体（３１６ｍｇ、５０％）として得た。
【０２２７】
ビス（２，２’−ビピリジン）−４−｛［９，１０−ビス（３−メタクリルアミドプロピル）アミノメチル］アントラ−２−イル｝−２，２’−ビピリジンルテニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）３５−９の調製
[00259]  ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のジアミン３５−８（７５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にＲｕ（ｂｐｙ）２Ｃｌ２・２Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間にわたって８０℃においてアルゴン流れ下で還流させ、その時点で反応が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、アセトニトリル中０．０９％のＨＣｌ（水溶液）の勾配で溶離される）によって精製した。純粋な生成物を含む組み合わされた画分を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次に、生成物をヘキサフルオロリン酸アンモニウムの飽和溶液（０．２５ｍＬ）の添加によって沈殿させ、ろ過によって収集し、水及びジエチルエーテルですすぎ、減圧下で乾燥させた。収量：１５９ｍｇ（定量的）。
【０２２８】
化合物３５の調製
[00260]  無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３５−９（４０９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴン下で１６時間にわたって室温で撹拌した。次に、２−ブロモメチルフェニルボロン酸（２５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、アセトニトリル中０．０９％のＨＣｌ（水溶液）の勾配で溶離される）により分離させた。純粋な生成物を含む組み合わされた画分を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次に、水溶液へのヘキサフルオロリン酸アンモニウムの飽和溶液（０．２５ｍＬ）の添加によって生成物を沈殿させ、遠心分離によって収集した。上清を廃棄し、沈殿物をジエチルエーテルで３回さらに洗浄して、表題化合物をオレンジ色がかった赤色ないし濃い赤色の固体（１２３ｍｇ、６５％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６１．７（Ｍ＋２についての計算値６６８．８）；λｍａｘ＝４６５ｎｍ（ブロード）．
【０２２９】
[00261]  化合物１９の調製
【化４４】
2020515231.tif 000046
[00262]  中間体１９−４を、公開されたプロトコルに従って合成した（Cui, J.; Jin, J.; Hsieh, Y.-H.; Yang, H.; Ke, B.; Damera, K.; Tai, P. C.; Wang, B. ChemMedChem 2013, 8 (8), 1384-1393）。
【０２３０】
[00263]  基本手順ＸＩＩＩ．ＴＢＤＭＳ保護。化合物１９−５の調製。
[00264]  無水ＤＣＭ（９００ｍＬ）中のジオール３５−４（８１ｇ、０．２５６ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５４ｇ、１．０２ｍｏｌ）及びイミダゾール（６９．５ｇ、１．０２ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で３時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、ろ液を約２００ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカプラグ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）に通した。主な生成物（ＴＬＣによって評価される）を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：ヘキサン中０〜１０％のＤＣＭの勾配）によってさらに精製して、中間体１９−５（６０ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。
【０２３１】
[00265]  基本手順Ｘに従って化合物１９−６を中間体１９−４及び１９−５から合成した。
【０２３２】
[00266]  基本手順ＸＩＶ．ジブロミド形成によるアントラセンジオールの二重アミノ化。化合物１９−７の調製。
[00267]  無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジオール１９−６（５６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化リン（０．２７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、少なくとも２４時間にわたって室温で予め撹拌された無水ＭｅＣＮ及びＤＣＭ１：１の混合物（３０ｍＬ）中のＡＰＭＡ・ＨＣｌ（５９７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のスラリーに移した。反応混合物を２〜１６時間撹拌し、次にろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中ＭｅＯＨ＋０．２５％のＨＣｌの勾配で溶離される）によって精製して、表題化合物１９−７（１３４ｍｇ、２２％の収率）を得た。
【０２３３】
[00268]  基本手順Ｖに従って化合物１９を中間体１９−７から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０２０．５（Ｍ＋についての計算値１０１９．５）；λｍａｘ＝５６５ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３４】
[00269]  化合物２０の調製
【化４５】
2020515231.tif 000047
[00270]  中間体２０−２を、公開された手順と同様の方法によって調製した（Cui, J.; Jin, J.; Hsieh, Y.-H.; Yang, H.; Ke, B.; Damera, K.; Tai, P. C.; Wang, B. ChemMedChem 2013, 8 (8), 1384-1393）。
【０２３５】
基本手順Ｘ、ＸＩＶ及びＶに従って化合物２０を中間体２０−２及び１９−５から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０６６．１（Ｍ＋についての計算値１０６５．５）；λｍａｘ＝７００ｎｍ．
【０２３６】
[00271]  化合物２１の調製
【化４６】
2020515231.tif 000048
[00272]  基本手順Ｘ及びＸＩＶに従って中間体２１−２を中間体１９−５及び１１−３から合成した。
【０２３７】
[00273]  基本手順ＸＶ．ボロン酸ＭＩＤＡによるアルキル化、続いて脱保護。化合物２１の調製。
無水ＤＣＭ及びアセトニトリルの混合物（２０ｍＬ：２０ｍＬ）中のジアミン２１−２（１．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）フェニルボロン酸ＭＩＤＡエステル（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で処理した。混合物を２時間にわたって激しく撹拌した。次に、懸濁液をろ過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分けた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わされたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中３５％〜１００％の勾配のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡで溶離される）によって精製した。収量：濃い青色の固体として７４７ｍｇ（モノ−ＴＦＡ塩として３９％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０６２．４（Ｍ＋についての計算値１０６１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６７（ｓ，３Ｈ）０．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．６７（ｓ，３Ｈ）１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｓ，１２Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１５（ｓ，１Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）５．３８（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．５０，２．５０Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．９７（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｍ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８−８．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０２３８】
[00274]
[00275]  化合物４９の調製
【化４７】
2020515231.tif 000049
中間体４９−１を、公開された手順に従って合成した［参考文献：Koide, et al. J. Am. Chem. Soc., 134 (11), 5029-5031］。
【０２３９】
一連の基本手順Ｘ、ＸＩＶ及びＸＶに従って化合物４９を中間体４９−１及び１９−５から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０８６．２（Ｍ＋についての計算値１０８５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝７０５ｎｍ．
【０２４０】
[00276]  化合物４５の調製
【化４８】
2020515231.tif 000050
文献（Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (11), 5029-5031）に記載されるように、４９−１と同様の方法により、中間体４５−１を市販の出発材料から合成した。
【０２４１】
基本手順Ｘ、ＸＩＶ及びＸＶに従って化合物４５を中間体４５−１及び１９−５から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１１４．３（Ｍ＋についての計算値１１１３．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６９０ｎｍ．
【０２４２】
[00277]  化合物４８の調製
【化４９】
2020515231.tif 000051
文献（Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (11), 5029-5031）に記載されるように、４９−１と同様の方法により、シラキサントン４８−１を市販の出発材料から合成した。
【０２４３】
基本手順Ｘ、ＸＩＶ及びＸＶに従って化合物４８をシラキサントン４８−１及びブロモアントラセン１９−５から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１９４．３（Ｍ＋についての計算値１１９３．７）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝７４０ｎｍ．
【０２４４】
[00278]  化合物５６の調製
【化５０】
2020515231.tif 000052
文献（Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (11), 5029-5031）に記載されるように、４９−１と同様の方法により、中間体５６−１を市販の出発材料から合成した。
【０２４５】
[00279]  基本手順ＸＶＩ．ｔ−ＢｕＬｉ及びＴＭＥＤＡとのリチウム−ハロゲン交換によるケイ素ロサミンフルオロフォアの調製。化合物５６−２の調製。
[00280]  無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の臭化アリール１９−５（１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（ｃ＝１．５２Ｍ、０．１９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−７８℃で５〜１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ中の溶液としてシラキサントン５６−１（ｃ＝０．０７５Ｍ、２．６５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。混合物を−７８℃で５〜３０分間撹拌し、次に室温に温めた。１時間後、反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、０．１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、水性層が無色になるまでＤＣＭで十分に抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２％〜２５％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製して、ビス−ＴＢＤＭＳジエーテル５６−２（８３ｍｇ、２７％の収率、５６％のｂ．ｒ．ｓ．ｍ．）を濃い青色の固体として得た。
【０２４６】
[00281]  基本手順ＸＶＩＩＡ．ＴＢＤＭＳジエーテルの二重アミノ化。化合物５６−３の調製。
[00282]  無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体５６−２（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間にわたってＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍの塩化チオニルで処理した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で厳密に乾燥させて、微量の塩化チオニルを除去した。これを無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、少なくとも２４時間にわたって室温で予め撹拌された無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＡＰＭＡ・ＨＣｌ（３３０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のスラリーに移した。懸濁液にＮａＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次にろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中５％〜１００％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）によって精製した。収量：青色の油として９ｍｇ（１０％）。
【０２４７】
[00283]  基本手順ＸＶに従って化合物５６を中間体５６−３から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１１４．３（Ｍ＋についての計算値１１１３．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６５ｎｍ．
【０２４８】
[00284]  化合物３６の調製
【化５１】
2020515231.tif 000053
[00285]  化合物３６−１の調製。
[00286]  脱気したジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−３−メチルベンゾエート（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）と、ピナコールボラン（９．７ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）と、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）Ｃｌ２（１５．７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）との混合物を１６時間にわたってアルゴン下において６０℃で加熱した。次に、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜１００％のＤＣＭの勾配で溶離される）によって精製して、表題化合物３６−１（１１．２ｇ、９４％の収率）を白色の固体として得た。
【０２４９】
[00287]  化合物３６−２の調製。
[00288]  １，２−ジクロロエタン（１８０ｍＬ）中の中間体３６−１（１１．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との混合物を１６時間にわたって還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を低温（４℃）ＥｔＯＡｃで研和し、不溶性固体を廃棄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜１００％のＤＣＭの勾配で溶離される）によって精製した。これにより、表題化合物３６−２（１０．２ｇ、７２％の収率）を白色の固体として得た。
【０２５０】
[00289]  化合物３６−３の調製。
[00290]  トルエン（２５ｍＬ）中の中間体３６−２（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ｃ＝ＴＨＦ中１Ｍ、２９．５ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下して加えた。混合物を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃで十分に抽出した。組み合わされた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。これにより、表題化合物３６−３（２．２ｇ、６９％）を無色油として得た。
【０２５１】
[00291]  基本手順Ｖに従って化合物３６を中間体２１−２及び３６−３から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０８６．４（Ｍ＋についての計算値１０８５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２５２】
[00292]  化合物３７の調製
【化５２】
2020515231.tif 000054
[00293]  中間体３７−１を、公開された手順に従って合成した（Colvinら、ＰＣＴ国際出願（２００８）、国際公開第２００８０６６９２１Ａ２号、２００８年７月５日）。
【０２５３】
[00294]  基本手順Ｖに従って化合物３７を中間体２１−２及び３７−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３２６．２（Ｍ＋についての計算値１３２５．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２５４】
[00295]  化合物４６、４７、５１、５２、５３、５５、５７、５８、６０の調製
【化５３】
2020515231.tif 000055
[00296]  基本手順ＸＶＩＩＩ．ネオペンチルグリコールによるボロン酸の保護。化合物５１−１の調製
[00297]  無水トルエン（１０ｍＬ）中の４−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸（９０６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）と、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（６４１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）と、３Å分子篩（１ｇ）との混合物を１２０℃で１時間加熱し、次に室温に冷ました。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離される）によって精製した。収量：黄色がかった固体として１．０５４ｇ（８２％）。
【０２５５】
[00298]  基本手順ＸＩＸ．ラジカル臭素化。化合物５１−２の調製。
[00299]  ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の４−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸ネオペンチルグリコールエステル５１−１（２２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との混合物を２０〜３０分間にわたって還流させた。進行をＴＬＣによって監視した（ＤＣＭ：ヘキサン＝６：４）。次に、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離される）によって精製して、表題化合物５１−２（３１２ｍｇ、定量的）を濁った油として得て、それは、室温での貯蔵によりゆっくりと結晶化した。
【０２５６】
[00300]  基本手順Ｖに従って化合物５１を中間体２１−２及び５１−２から調製した。ネオペンチルグリコール保護基が逆相精製中に自然に除去された。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１１２．２（Ｍ＋についての計算値１１１１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｍ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２９−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６７（ｍ，８Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３７（ｓ，１２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０２５７】
[00301]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＶに従って化合物４６、４７、５２、５３、５５、５７、５８、６０を中間体２１−２及び対応するボロン酸又はボロン酸ネオペンチルグリコールから調製した。
【０２５８】
[00302]  化合物４６について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０９８．３（Ｍ＋についての計算値１０９７．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２５９】
[00303]  化合物４７について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２６８．０（Ｍ＋についての計算値１２６７．３）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２６０】
[00304]  化合物５２について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１９８．２（Ｍ＋についての計算値１１９７．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０２６１】
[00305]  化合物５３について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２７６．２（Ｍ＋についての計算値１２７５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１２Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０２６２】
[00306]  化合物５５について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２７６．１（Ｍ＋についての計算値１２７５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３４（ｓ，１２Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）．
【０２６３】
[00307]  化合物５７について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１９８．１（Ｍ＋についての計算値１１９７．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．５０−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
[00308]  化合物５８について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１５２．３（Ｍ＋についての計算値１１５１．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ，ＣＤ３ＯＨ信号との重複），４．２７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１２Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０２６５】
[00309]  化合物６０について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１２２．２（Ｍ＋についての計算値１１２１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．５０−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０２６６】
[00310]  化合物３９、４０、４３、４４の調製
【化５４】
2020515231.tif 000056
[00311]  基本手順ＸＸ．ＰＥＧモノメタクリレート。化合物４３−１の調製。
[00312]  クロロホルム（３０ｍＬ）中のモノ−Ｂｏｃ保護ＰＥＧ４ジアミン（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に無水メタクリル酸（０．５５ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に取り込んだ。溶液を１ＮのＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中ＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）によって精製して、所望の中間体（５５３ｍｇ、４６％の収率）を無色油として得た。精製された油（５５３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間にわたってＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、所望のＰＥＧ４−モノ−メタクリルアミド４３−１（７５０ｍｇ、定量的、ＴＦＡ塩）を琥珀色の油として得た。基本手順ＸＸに従って中間体３９−１、４０−１及び４４−１を対応するモノ−Ｂｏｃ保護オリゴ（エチレングリコール）ジアミンから調製した。
【０２６７】
[00313]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物３９、４０、４３及び４４を対応するアミン３９−１、４０−１、４３−１及び４４−１並びに一般的な中間体ジオール２１−１から調製した。
【０２６８】
[00314]  化合物３９について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２１０．５（Ｍ＋についての計算値１２０９．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４１−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．４３（ｍ，７Ｈ），６．９１−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５２−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２９（ｓ，１２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０２６９】
[00315]  化合物４０について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２９７．７（Ｍ＋についての計算値１２９８．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２７０】
[00316]  化合物４３について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３８６．５（Ｍ＋についての計算値１３８５．８）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２７１】
[00317]  化合物４４について：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４７４．４（Ｍ＋についての計算値１４７３．８）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２７２】
[00318]  化合物５０の調製
【化５５】
2020515231.tif 000057
[00319]  中間体５０−１を、他の箇所に記載されるように調製した（Suri, Jeff T.、ＰＣＴ国際出願２００８０１４２８０号、２００８年１月３１日）。
【０２７３】
[00320]  基本手順ＸＶＩＩＡ及びＶに従って化合物５０を中間体２１−１及び５０−１から調製した。最終化合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＭｅＣＮの勾配で溶離される）でさらに精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３８５．０（Ｍ＋Ｎａ＋についての計算値１３８５．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５５ｎｍ．
【０２７４】
[00321]  化合物２３の調製
【化５６】
2020515231.tif 000058
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＶＩＩ及びＶの組合せに従って化合物２３をアルデヒド１４−９から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０５７．０（Ｍ＋についての計算値１０５７．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝５６０ｎｍ．
【０２７５】
[00322]  化合物２２の調製
【化５７】
2020515231.tif 000059
スキーム２．化合物２２の調製
５−ブロモ−２，３，３−トリメチルインドレニン２２−９の調製
[00323]  無水ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ブタノン（９．６ｍＬ、８９．５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で１時間にわたって還流させた。次に、反応混合物を８０ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移した。水性層を廃棄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で３回洗浄した。次に、ＤＣＭ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物（５．１ｇ、４８％）を得た。
【０２７６】
５−ブロモ−１，２，３，３−テトラメチル−３Ｈ−インドリウムヨージド２２−１０の調製
[00324]  アセトニトリル（４０ｍＬ）中の中間体２２−９（５．１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（３．９６ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）との混合物を１６時間にわたって圧力フラスコ中で８０℃に加熱したところ、淡黄色の沈殿物が生成された。反応混合物を室温に冷まし、ジエチルエーテルで希釈し、次に−７８℃に冷却した。生成物をろ過によって収集し、低温ジエチルエーテルですすいだところ、表題生成物２２−１０（７．５１ｇ、９３％）が得られた。
【０２７７】
１，３，３−トリメチル−２−［４−（フェニルアミノ）−１，３−ブタジエン−１−イル］−３Ｈ−インドリウムヨージド２２−１２の調製
[00325]  無水酢酸（４０ｍＬ）中のＮ−（３−フェニルイミノ−１−プロペン−１−イル）アニリン塩酸塩（１．６１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と１，２，３，３−テトラメチル−３Ｈ−インドリウムヨージド（７５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）との混合物を２０分間にわたってアルゴン下で８０℃に加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水及び塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶離される）によって精製して、表題生成物２２−１２（４３９ｍｇ、４１％）を得た。
【０２７８】
５−ブロモ−２−［（５−（１，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ペンタジエン−１−イル］−１，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドリウムヨージド２２−１３の調製
[00326]  無水酢酸（１６ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（７５０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）と、中間体２２−１２（４３０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）と、２２−１０（１．０３ｇｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と、ピリジン（２ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。次に、混合物を分離させ、ＤＣＭ層を塩水で２回洗浄した。次に、ＤＣＭ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトログラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶離される）によって精製して、表題生成物２２−１３（３１１ｍｇ、５８％）を得た。
【０２７９】
５−｛［９，１０−ビス（３−メタクリルアミドプロピル）アミノメチル］アントラ−２−イル｝−２−［（５−（１，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ペンタジエン−１−イル］−１，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドリウムヨージド２２−１４の調製
[00327]  脱気したＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体３５−７（２００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）と、２２−１３（２１５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で１６時間にわたって還流させ、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．０９％のＨＣｌの勾配で溶離される）によって精製した。純粋な生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３による組み合わされ濃縮された画分の塩基性化、続いてＤＣＭによる３回の抽出によって単離した。次に、組み合わされたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物２２−１４（９２ｍｇ、２７％）を得た。
【０２８０】
化合物２２の調製
[00328]  無水アセトニトリル（６ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体２２−１４（８５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）との混合物に２−ブロモメチルフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０分間にわたって室温においてアルゴン下で撹拌し、次にさらなる２−ブロモメチルフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とともに加え、得られた混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を１０ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、ろ過した。沈殿物をＤＣＭでさらに洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中０．０９％のＨＣｌの勾配で溶離される）によって精製した。純粋な生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３による組み合わされ濃縮された画分の塩基性化、続いてＤＣＭによる３回の抽出によって単離した。次に、組み合わされたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題化合物２２をヘキサンによって沈殿させ、減圧下で乾燥させた（５５ｍｇ、５１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１３５．３（Ｍ＋についての計算値１１３５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２８１】
[00329]  化合物８０の調製
【化５８】
2020515231.tif 000060
[00330]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＩＩＩ、ＸＩＩ、ＩＩＩ及びＸＶに従って化合物８０を中間体３５−７及び２２−１３から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２１２．４（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１２１１．７）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０２８２】
[00331]  化合物２４の調製
【化５９】
2020515231.tif 000061
[00332]  最後の工程において塩基としてＤＩＰＥＡの代わりにＫ２ＣＯ３を用いて、基本手順ＩＩＩ及びＶに従って化合物２４を中間体２−２及び３５−７から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３５２．６（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１３５１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；いくつかの積分は、ブロードになり、分割されなかった）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８０（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．８３（ｍ，２０Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０２８３】
[00333]  化合物７８の調製
【化６０】
2020515231.tif 000062
[00334]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＩＩＩ、ＸＶ及びＶＩＩＩに従って化合物７８を中間体３５−７、３−ブロモフェノール及びＩＲ−７８０から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３５０．７（Ｍ＋についての計算値１３４９．８）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝７８０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２８４】
[00335]  化合物７９の調製
【化６１】
2020515231.tif 000063
[00336]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＶＩＩＩに従って化合物７９を中間体７８−２及びＩＲ−７８３から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７６９．５（［Ｍ＋Ｈ］２＋についての計算値７６９．４）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝７８５ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；追加の組のＣｙ７信号がスペクトル中に存在していた）δ  ｐｐｍ  ８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１４−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，１１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１２Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０２（ｍ，２２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，１２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）
【０２８５】
[00337]  化合物８４の調製
【化６２】
2020515231.tif 000064
[00338]  アザ−ＢＯＤＩＰＹモノフェノール８４−１を、他の箇所に記載されるように調製した（Jokic, T.; Borisov, S. M.; Saf, R.; Nielsen, D. A.; Kuehl, M.; Klimant, I. Anal. Chem. 2012, 84 (15), 6723-6730）。
【０２８６】
[00339]  基本手順ＸＸＩ．芳香族トリフレートへのフェノールの転化。化合物８４−２の調製。
[00340]  無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のアザ−ＢＯＤＩＰＹフェノール８４−１（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、さらなるＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて分離させた。水性層を廃棄した。有機抽出物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％〜４０％のＤＣＭの勾配で溶離される）によって精製した。所望のトリフレート８４−２（２２８ｍｇ、７２％の収率）が濃い紫色の固体として得られた。
【０２８７】
[00341]  基本手順ＸＸＩＩ．芳香族トリフレートによる鈴木・宮浦カップリング。化合物８４−３の調製。
[00342]  脱気した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアザ−ＢＯＤＩＰＹトリフレート８４−２（６８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と、アントラセンボロン酸３５−７（１７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と、キサントホス（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）との混合物を１６時間にわたってアルゴン雰囲気下で還流させた。次に、反応混合物を周囲温度に冷まし、Celite（登録商標）に通してろ過し（ＭｅＯＨで洗浄し）、ろ液を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中６０％〜１００％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）によって精製した。所望の生成物（１１．６ｍｇ、１１％）が濃い青色の固体として得られた。
【０２８８】
[00343]  基本手順ＸＶに従って化合物８４を中間体８４−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２５１．４（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１２５０．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６５ｎｍ．
【０２８９】
[00344]  化合物８５の調製
【化６３】
2020515231.tif 000065
[00345]  アザ−ＢＯＤＩＰＹモノフェノール８５−１を、他の箇所に記載されるように調製した（Jokic, T.; Borisov, S. M.; Saf, R.; Nielsen, D. A.; Kuehl, M.; Klimant, I. Anal. Chem. 2012, 84 (15), 6723-6730）。
【０２９０】
[00346]  化合物８５の調製と同様の方法により、上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＶに従って化合物８５を８５−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２５１．４（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１２５０．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０２９１】
[00347]  化合物２６の調製
【化６４】
2020515231.tif 000066
[00348]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順Ｘ、ＩＩＩ及びＶに従って化合物２６を１，４−ジブロモベンゼン及び中間体１１−３及び３５−７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１３８．５（Ｍ＋についての計算値１１３７．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０２９２】
[00349]  化合物２７の調製
【化６５】
2020515231.tif 000067
[00350]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順Ｘ、ＩＩＩ及びＶに従って化合物２７を１，４−ジブロモ−２，５−ジメチルベンゼン及び中間体１１−３及び３５−７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１６６．５（Ｍ＋についての計算値１１６５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５５ｎｍ．
【０２９３】
[00351]  化合物２８の調製
【化６６】
2020515231.tif 000068
[00352]  化合物２８−１の調製。
[00353]  無溶媒トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）中の６−ジエチルアミノナフタ−１−オール（１７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．０．４１ｍｍｏｌ）との混合物を２時間にわたって１０５℃において、閉鎖したバイアル中で加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ：水＝１：１（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）でさらに洗浄した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中８０％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡで溶離される）によって精製した。収量：濃い青色の粉末として５０ｍｇ（８．５％）。
【０２９４】
[00354]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＩＩＩ及びＸＶに従って化合物２８を中間体２８−１及び３５−７から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２５２．３（Ｍ＋についての計算値１２５１．７）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６８５ｎｍ．
【０２９５】
[00355]  化合物３３の調製
【化６７】
2020515231.tif 000069
中間体３３−１を、文献に記載されるように合成した（Cherevatskaya, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed., 51 (17), 4062-4066, 2012）。
【０２９６】
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＩＩＩ及びＶに従って化合物３３を中間体３３−１及び３５−７から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２００．４（Ｍ＋についての計算値１１９９．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝５８５ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，４Ｈ）．
【０２９７】
[00356]  化合物４２の調製
【化６８】
2020515231.tif 000070
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順Ｘ、ＩＩＩ及びＸＶに従って化合物４２を１，３−ジヨードベンゼン及び中間体１１−３から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１３８．３（Ｍ＋についての計算値１１３７．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．４７（ｍ，１１Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３３（ｓ，１２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｓ，６Ｈ）．
【０２９８】
[00357]  化合物５９の調製
【化６９】
2020515231.tif 000071
基本手順Ｖに従って化合物５９を中間体４２−２及び５１−２から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１８８．２（Ｍ＋についての計算値１１８７．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０２９９】
[00358]  化合物６１の調製
【化７０】
2020515231.tif 000072
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順Ｘ、ＩＩＩ及びＸＶに従って化合物６１を１，３−ジヨードベンゼン及び中間体４９−１及び３５−７から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１６２．２（Ｍ＋についての計算値１１６１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝７０５ｎｍ．
【０３００】
[00359]  化合物６２の調製
【化７１】
2020515231.tif 000073
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順Ｘ、ＩＩＩ及びＸＶに従って化合物６２を１，３−ジヨードベンゼン及び中間体４５−１及び３５−７から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１９０．３（Ｍ＋についての計算値１１８９．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６８０ｎｍ．
【０３０１】
[00360]  化合物５４及び７１の調製
【化７２】
2020515231.tif 000074
[00361]  化合物５４−１の調製
[00362]  無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の臭化アリール１９−５（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。この溶液にｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ｃ＝ペンタン中１．５２Ｍ、８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（１．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。反応混合物を室温に温め、次にＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離される）によって精製した。所望のボロン酸５４−１が淡黄色の固体として得られた（４．８７ｇ、８７％の収率）。
【０３０２】
[00363]  基本手順ＸＸＩＩＩ．ジハロアレーンによる鈴木・宮浦カップリング。化合物５４−２の調製
[00364]  脱気したＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のアントラセンボロン酸５４−１（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジブロモチオフェン（０．１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を全ての固体が溶解されるまでアルゴン下で還流させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、還流を４時間にわたってアルゴン下で続けた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、Celite（登録商標）に通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％〜４０％のＤＣＭによるグラジエント溶離）によって精製した。表題化合物５４−２が鮮黄色の固体として得られた（５６５ｍｇ、６０％の収率）。
【０３０３】
[00365]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩ、ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物５４を中間体５４−２及び１１−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１４４．１（Ｍ＋についての計算値１１４３．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），０．６５（ｓ，６Ｈ）．
【０３０４】
[00366]  化合物５４について概説されるのと同じ一連の反応に従って化合物７１を中間体５４−１及び２，４−ジブロモ−５−メチルチオフェンから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１５８．２（Ｍ＋についての計算値１１５７．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０３０５】
[00367]  化合物６３の調製
【化７３】
2020515231.tif 000075
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物６３を２−ブロモ−４−ヨードトルエン及び中間体５４−１及び１１−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１５２．３（Ｍ＋についての計算値１１５１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
【０３０６】
[00368]  化合物６４の調製
【化７４】
2020515231.tif 000076
基本手順Ｖに従って化合物６４を中間体６３−３及び５３−２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３６６．３（Ｍ＋についての計算値１３６５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．１２−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８６−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０３０７】
[00369]  化合物６５の調製
【化７５】
2020515231.tif 000077
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物６５を中間体６３−２及び４３−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４７６．３（Ｍ＋についての計算値１４７５．８）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３０８】
[00370]  化合物６９の調製
【化７６】
2020515231.tif 000078
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩ、ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物６９を中間体６３−１及び５６−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２０４．３（Ｍ＋についての計算値１２０３．７）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６９（ｍ，８Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０３０９】
[00371]  化合物８２の調製
【化７７】
2020515231.tif 000079
[00372]  シラキサントン８２−１を、文献に記載されるように調製した（Umezawa, K.; Yoshida, M.; Kamiya, M.; Yamasoba, T.; Urano, Y. Nat. Chem. 2016, 9 (3), 279-286）。
【０３１０】
[00373]  基本手順ＸＶＩに従って中間体８２−２を中間体６３−１及び８２−１から調製した。
【０３１１】
[00374]  化合物８２−３の調製
[00375]  ケイ素置換キサンテン色素の脱アリル化の一般的な方法が文献に記載されている（Umezawa, K.; Yoshida, M.; Kamiya, M.; Yamasoba, T.; Urano, Y. Nat. Chem. 2016, 9 (3), 279-286）。この方法に従ってビス−アリル中間体８２−２（１５８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、色が黄緑色になるまで過剰な固体ＮａＢＨ４で処理した（ＮａＢＨ４の添加によりガスが放出された）。混合物をさらに１０分間撹拌し、次に混合物を水でクエンチし、得られたスラリーを、ＥｔＯＡｃを用いて分離させた。水性層を廃棄し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、脱気したＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。１，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ；２４５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、クロラニル（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、２０分の撹拌後、反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２％〜３０％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。所望の中間体８２−３が濃い青色の固体として得られた（１５０ｍｇ、定量的収量）。
【０３１２】
[00376]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物８２を中間体８２−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１２４．１（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１１２３．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６２５ｎｍ．
【０３１３】
[00377]  化合物８３の調製
【化７８】
2020515231.tif 000080
[00378]  基本手順Ｖに従って化合物８３を中間体８２−４及び５１−２から調製した。ネオペンチルグリコール保護基が逆相精製中に自然に除去された。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１７４．１（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１１７３．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６２５ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．７３（ｍ，７Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
【０３１４】
[00379]  化合物６６の調製
【化７９】
2020515231.tif 000081
[00380]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物６６を２−ブロモ−６−ヨードトルエン及び中間体５４−１及び１１−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１５２．３（Ｍ＋についての計算値１１５１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｍ，Ｊ＝１．７，１．７，１．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０３１５】
[00381]  化合物６７の調製
【化８０】
2020515231.tif 000082
[00382]  基本手順Ｖに従って化合物６７を中間体６６−３及び５３−２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３６６．４（Ｍ＋についての計算値１３６５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３１６】
[00383]  化合物７３の調製
【化８１】
2020515231.tif 000083
[00384]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物７３を３−ブロモ−５−ヨードトルエン及び中間体５４−１及び１１−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１５２．３（Ｍ＋についての計算値１１５１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．２５−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６９（ｍ，６Ｈ），０．６３（ｓ，６Ｈ）．
【０３１７】
[00385]  化合物７４の調製
【化８２】
2020515231.tif 000084
[00386]  基本手順Ｖに従って化合物７４を中間体７３−３及び５３−２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３６６．６（Ｍ＋についての計算値１３６５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．７９（ｍ，１１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４８−４．７０（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
【０３１８】
[00387]  化合物７５の調製
【化８３】
2020515231.tif 000085
[00388]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物７５を１，５−ジブロモ−２，４−ジメチルベンゼン及び中間体５４−１及び１１−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１６６．４（Ｍ＋についての計算値１１６５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４；２つの回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．４５−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
【０３１９】
[00389]  化合物７６の調製
【化８４】
2020515231.tif 000086
[00390]  基本手順Ｖに従って化合物７６を中間体７５−３及び５３−２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３８０．４（Ｍ＋についての計算値１３７９．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，６Ｈ）．
【０３２０】
[00391]  化合物７７の調製
【化８５】
2020515231.tif 000087
[00392]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物７７を２−ブロモ−４−ヨードアニソール及び中間体５４−１及び１１−３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１６８．４（Ｍ＋についての計算値１１６７．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，１２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０３２１】
[00393]  化合物８６の調製
【化８６】
2020515231.tif 000088
[00394]  化合物８６−１の調製
[00395]  無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（６．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキサリル（６．５ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）を滴下した加えた後、触媒量のＤＭＦを加えた（５滴；ＤＭＦの添加の直後にガスの放出が観察された）。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、懸濁液は、透明なオレンジ色の溶液になった。溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で十分に乾燥させ、次に無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解させ、反応混合物を氷／水浴（０℃）で冷却しながら、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（５．０５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に到達させ、３時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、白色の沈殿物をＤＣＭ（３０ｍＬ）でさらに洗浄した。組み合わされたろ液及び洗浄液を減圧下で濃縮して、粗製アミド中間体を赤色の油として得た。これを無溶媒塩化チオニル（１３ｍＬ）に溶解させ、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離される）によって精製した。生成物（６．１６ｇ、８９％の収率）が白色の結晶性固体として得られた。
【０３２２】
[00396]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＩＩ及びＸＶＩ（後者ではＴＭＥＤＡを加えない）に従って化合物８６−３をオキサゾリン８６−１、アントラセンボロン酸５４−１及びシラキサントン１１−３から得た。
【０３２３】
[00397]  基本手順ＸＶＩＩＢ．ＴＢＤＭＳジエーテルの二重アミノ化。化合物８６−４の調製
[00398]  無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のビス−ＴＢＤＭＳエーテル８６−３（４０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間にわたって周囲温度においてＤＣＭ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中の１ＭのＳＯＣｌ２で処理した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で十分に乾燥させた。粗残渣を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（メチルアミノメチル）フェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との混合物に滴下して加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中５％〜７５％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）によって精製した。表題化合物（２４ｍｇ、５２％の収率）が濃い青色の油として得られた。
【０３２４】
[00399]  化合物８６−５の調製
[00400]  オキサゾリン８６−４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、２５％のＮＨ３（水溶液）でｐＨ約３〜４になるまで中和した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わされた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中５％〜７５％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）によってさらに精製して、表題化合物（１１．７ｍｇ、５２％の収率）を濃い青色の固体として得た。
【０３２５】
[00401]  化合物８６の調製
[00402]  無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルボン酸８６−５（１１．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ水和物（２．１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、ＡＰＭＡ・ＨＣｌ（６．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＴＦＡで酸性化し、フラッシュクロマトグラフィー精製のためのＣ１８  ＳｉＯ２カラム（水中５％〜１００％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）上に直接充填した。表題化合物（８．２ｍｇ、６２％の収率）が濃い青色の非晶質の固体として得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０８４．１（Ｍ＋についての計算値１０８３．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．０２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．３５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
【０３２６】
[00403]  化合物２５の調製
【化８７】
2020515231.tif 000089
[00404]  基本手順Ｘ、続いて塩基性後処理（basic workup）に従って中間体２５−１を１−ブロモ−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン及び中間体１１−３から調製した。
【０３２７】
[00405]  基本手順ＸＸＩＶ．薗頭カップリング。化合物２５−２の調製。
[00406]  脱気したＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアリールアルキン２５−１（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、臭化アリール３５−６（３７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２ｍＬ）との混合物を１６時間にわたってアルゴン下で還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、Celite（登録商標）に通してろ過した。ろ液を再度濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中ＭｅＯＨ＋０．２５％のＨＣｌの勾配で溶離される）によって精製して、表題化合物２５−２（７８ｍｇ、１５％）を褐色の油として得た。
【０３２８】
[00407]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順Ｖに従って化合物２５を中間体２５−２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１６２．４（Ｍ＋についての計算値１１６１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３２９】
[00408]  化合物８１の調製
【化８８】
2020515231.tif 000090
[00409]  基本手順ＸＸＩＩＩに従って中間体８１−１を中間体５４−１及びエチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレートから調製した。中間体８１−３を、公開された手順に従って調製した（Grimm, J. B.; Brown, T. A.; Tkachuk, A. N.; Lavis, L. D. ACS Cent. Sci. 2017, 3 (9), 975-985）。
【０３３０】
[00410]  化合物８１−４の調製。
[00411]  文献（Grimm, J. B.; Brown, T. A.; Tkachuk, A. N.; Lavis, L. D. ACS Cent. Sci. 2017, 3 (9), 975-985）に記載される一般的な方法に従って無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体８１−３（４６．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．５２Ｍ、０．２９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。鮮黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に−２０℃に温めた。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチルエステル８１−１（１４０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃い緑色になるまで１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで（３回）抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２５％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製して、所望の生成物（２８ｍｇ、３２％）を濃い緑色の固体として得た。
【０３３１】
[00412]  基本手順ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物８１を中間体８１−４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１４４．１（Ｍ＋についての計算値１１４３．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６７０ｎｍ．
【０３３２】
[00413]  化合物６８の調製
【化８９】
2020515231.tif 000091
[00414]  化合物６８−１の調製。
[00415]  無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の臭化アリール１９−６（５５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．１７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。この溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ｃ＝シクロヘキサン中１．５２Ｍ、０．７４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、トシルアジド（トルエン中１３．６％  ｗ／ｗ、１．６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、次に層を分離した。水性層を廃棄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水でさらに洗浄した。次に、溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２％〜３０％のＤＣＭの勾配で溶離される）によって精製して、２−アジドアントラセン６８−１（４４２ｍｇ、８５％の収率）を黄色の固体として得た。生成物を暗所で−２０℃においてアルゴン下で貯蔵した。
【０３３３】
[00416]  基本手順ＸＸＶ．銅触媒アルキン−アジド環化付加。化合物６８−２の調製。
[00417]  無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアリールアルキン２５−１（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、アリールアジド６８−１（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（９．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と、ＴＢＴＡ（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と、アスコルビン酸ナトリウム（Ｌ）（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（水で１：１０に希釈された飽和溶液、１００ｍＬ）、５％  ｗ／ｗのＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２％〜１０％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。これにより、表題中間体６８−２（７８ｍｇ、４３％の収率）が濃い青色の固体として得られた。
【０３３４】
[00418]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩＩＡ及びＸＶに従って化合物６８を中間体６８−２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２０５．３（Ｍ＋についての計算値１２０４．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３３５】
[00419]  化合物２９の調製
【化９０】
2020515231.tif 000092
[00420]  基本手順ＸＸＩＶ、続いて塩基性後処理に従って中間体２９−１を中間体３５−６及びエチニルトリメチルシランから調製した。上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＶ及びＶに従って化合物２９を中間体２９−１及び２−２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３７６．６（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１３７５．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３３６】
[00421]  化合物７０の調製
【化９１】
2020515231.tif 000093
[00422]  中間体７０−１の調製を、類似の化合物について報告される手順に基づいて行った（Bertozzi, C. R.；Shieh, P.、米国特許第９４１０９５８号）。
【０３３７】
[00423]  化合物７０−１の調製。
[00424]  無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．１０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０５Ｍ、１１．８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１５分間撹拌し、次にアルゴン雰囲気下で再度−７８℃に冷却した。クロロトリメチルシラン（１．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加え、反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をヘキサン中で懸濁させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物７０−１（１．８５ｇ、９５％の収率）が高真空下での十分な乾燥後にオレンジ色がかった褐色の液体として得られた。生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３８】
[00425]  化合物７０−２の調製。
[00426]  粗製のＴＭＳ保護アニリン７０−１（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．５２Ｍ、４．５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、シラキサントン１１−３の溶液（ＴＨＦ中０．０７５Ｍ、５５ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を迅速に加え、反応混合物を周囲温度に温めた。１時間の撹拌後、反応物を１ＭのＨＣｌ（１６ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で中和し、次に水性スラリーをＤＣＭ（５×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２〜２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製して、所望のＳｉ−ローダミン７０−２（０．７５ｇ、４０％の収率）を青色の固体として得た。
【０３３９】
[00427]  化合物７０−３の調製。
[00428]  氷酢酸及び水２：１（ｖ／ｖ）の混合物中のアニリン７０−２（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この混合物にＮａＮＯ２（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を固体として加え、混合物を０℃で５分間撹拌した後、ＮａＮ３（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間にわたって周囲温度に温め、その時点で反応が完了した。反応混合物を２０％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、得られたスラリーをＤＣＭで（３回）抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物７０−３は、精製せずに濃い青色の固体として得られた（１９０ｍｇ、８６％）。
【０３４０】
[00429]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＶ及びＸＶに従って化合物７０を中間体７０−３及び２９−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１２１９．３（Ｍ＋についての計算値１２１８．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４−８．３２（ｍ，４Ｈ），７．８５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．７１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３３（ｓ，１２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
【０３４１】
[00430]  化合物７２の調製
【化９２】
2020515231.tif 000094
[00431]  ４−ブロモアニリン及び中間体１１−３及び２９−１から開始して、化合物７０について記載されるのと同じ工程により、化合物７２を合成した（上記のスキームを参照されたい）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１２０５．５（Ｍ＋についての計算値１２０４．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３４２】
[00432]  化合物３２の調製
【化９３】
2020515231.tif 000095
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＶＩＩ、ＸＸＩＶ及びＶに従って化合物３２を４−ヨードベンズアルデヒド、２，４−ジメチルピロール及び中間体２９−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１０２．０（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１１０１．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝５００ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【０３４３】
[00433]  化合物３４の調製
【化９４】
2020515231.tif 000096
[00434]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＩＩＩ（２回）及びＶに従って化合物３４をベンゼン−１，４−ジボロン酸及び中間体１−２及び３５−６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２１２．６（Ｍ＋についての計算値１２１１．７）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６３５ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１４−８．４４（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５１（ｍ，１５Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，１２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０３４４】
[00435]  化合物３０の調製
【化９５】
2020515231.tif 000097
上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＸＩＶ、ＩＩＩ及びＶに従って化合物３０を４−エチニルフェニルボロン酸及び中間体２−２及び３５−６から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４５２．０（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１４５１．７）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５９（ｍ，１３Ｈ），７．１６−７．３７（ｍ，７Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．５３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，１６Ｈ）．
【０３４５】
[00436]  化合物３１の調製
【化９６】
2020515231.tif 000098
[00437]  基本手順ＸＩＸに従って中間体３１−１を中間体１４−４から調製した。
【０３４６】
[00438]  化合物３１−２の調製
[00439]  無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のビス−ブロモメチルアントラセン３１−１（５２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、ＡＰＭＡ・ＨＣｌ（７１１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．５７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を最小量のＭｅＯＨ中で再懸濁させ、ろ過した。ろ液を０．１ＭのＨＣｌで希釈し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中ＭｅＯＨ＋０．２５％のＨＣｌの勾配）によって精製した。これにより、中間体３１−２（１１８ｍｇ、１７％）が黄色の油として得られた。
【０３４７】
[00440]  基本手順Ｖに従って中間体３１−３を３１−２から調製した。
【０３４８】
[00441]  化合物３１の調製。
[00442]  無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中のカルボン酸３１−３（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、Ｃｙ５アミン２−３（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中１０％〜１００％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。これにより、化合物３１（１５ｍｇ、７０％の収率）が濃い青色の固体として得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４８７．９（Ｍ＋Ｈ＋についての計算値１４８４．７）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３４９】
[00443]  化合物３８の調製
【化９７】
2020515231.tif 000099
[00444]  化合物３８−１の調製
[00445]  無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−９，１０−ジメチルアントラセン３５−２（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と、塩化アセチル（０．８９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）と、無水塩化アルミニウム（１．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次に、水（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わされた抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１００％のＤＣＭの勾配で溶離される）によって精製した。生成物が鮮黄色の固体；６−アセチル及び７−アセチル位置異性体の約１：５の混合物（２．７４ｇ、９５％）として得られた。
【０３５０】
[00446]  化合物３８−２の調製
[00447]  中間体３８−１（２．７４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７６ｇ、２１ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物を３時間にわたって無水ＣＣｌ４（１２０ｍＬ）中で還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で研和した。収集した固体を高真空下で乾燥させて、所望の生成物３８−２（３．２７ｇ、７０％）を黄色がかったオレンジ色の粉末として得た。
【０３５１】
[00448]  化合物３８−３の調製
[00449]  ３時間にわたって周囲温度で予め撹拌された無水ＤＣＭ及びＭｅＣＮの混合物（１：１ｖ／ｖ、２００ｍＬ）中のＡＰＭＡ・ＨＣｌ（９．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に固体中間体３８−２（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間激しく撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、０．１％のＨＣｌ中０〜２５％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。収量：２．２ｇ（５９％）の黄色の固体としての遊離塩基；位置異性体の約８：３の混合物。
【０３５２】
[00450]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＩＩ、ＩＩＩ及びＶに従って化合物３８を３８−３及び２６−１から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１８０．２（Ｍ＋についての計算値１１７９．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６５０ｎｍ．
【０３５３】
[00451]  化合物４１の調製
【化９８】
2020515231.tif 000100
[00452]  化合物４１−１の調製
[00453]  無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の２，６−ジブロモアントラキノン（５．２４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とＣｓＦ（２．４０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）との混合物を６時間にわたり、アルゴン雰囲気下、閉鎖された容器中において１４０℃で加熱し、次に混合物を周囲温度に冷ました。ジエチルアミン（３．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で４８時間にわたって続けた。次に、反応混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離される）によって精製した。生成物４１−１が赤色の固体（１．６３ｇ、３２％）として得られた。
【０３５４】
[00454]  化合物４１−２の調製
[00455]  無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアントラキノン４１−１（１．６３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＭｅＬｉ（１．６Ｍ、７．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加え、反応を−７８℃で１時間にわたって続けた。次に、反応混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。スラリーを水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離される）によって精製した。精製された中間体ジオールをＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（９．４８ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約４になるまで１ＭのＮａＯＨで塩基性化した。層を分離し、水性層をＤＣＭでさらに抽出した。組み合わされたエーテル層及びＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０％〜２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離される）によって精製した。収量：オレンジ色の固体として１１８ｍｇ（６％）。
【０３５５】
[00456]  上記のスキームにおいて概説されるように、一連の基本手順ＸＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＶ及びＸＶに従って化合物４１を中間体４１−２から合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１３３．４（Ｍ＋についての計算値１１３２．６）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０３５６】
[00457]  化合物８７及び８８の調製
【化９９】
2020515231.tif 000101
[00458]  文献に記載される方法に従ってシラキサントン８７−２をジヨードシラキサントン８７−１及び１−Ｂｏｃ−ピペラジンから合成した（Myochin, T.; Hanaoka, K.; Iwaki, S.; Ueno, T.; Komatsu, T.; Terai, T.; Nagano, T.; Urano, Y. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (14), 4759-4765）。
【０３５７】
[00459]  上記のスキームにおいて概説されるように、基本手順ＸＶＩ及びＸＶＩＩＢに従って中間体８７−３をブロモアントラセン１９−５、シラキサントン８７−２及び２−（アミノメチルアミノ）フェニルボロン酸から合成した。
【０３５８】
[00460]  化合物８７−４の調製
[00461]  ＤＣＭ（２ｍＬ）中のビス−Ｂｏｃ保護中間体８７−３（６６．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって周囲温度においてＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。次に、溶媒をアルゴン流れ下で除去し、残渣を高真空下で十分に乾燥させた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５９】
[00462]  化合物８７の調製
[00463]  無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗製の中間体８７−４（０．０２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で周囲温度において塩化アクリロイル（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中５％〜１００％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）によって精製した。表題生成物が濃い青色の固体として得られた（１２ｍｇ、４２％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０３０．１（Ｍ＋についての計算値１０２９．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０３６０】
[00464]  化合物８８の調製
[00465]  無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗製の中間体８７−４（０．０２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で周囲温度において無水メタクリル酸（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、水中５％〜１００％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＴＦＡの勾配で溶離される）によって精製した。表題生成物が濃い青色の固体として得られた（８．５ｍｇ、２９％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０５８．１（Ｍ＋についての計算値１０５７．５）．ＵＶ／Ｖｉｓ：λｍａｘ＝６６０ｎｍ．
【０３６１】
[00466]  ヒドロゲルＨ（ＤＭＡ／ＰＥＧＤＡＡｍ／ＡＡｍ）の合成
[00467]  ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）（２３．６ｕＬ）、ＡＡｍ（アクリルアミド）（２３．６ｍｇ）、ＰＥＧＤＡＡｍ（ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド）（２０．３ｍｇ）、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩（０．７５ｍｇ）、色素（１６．７ｕＬの、ＤＭＳＯ中９０ｍＭのストック溶液）及び水（６５．１ｕＬ）を均一な溶液が得られるまで一緒に混合した。場合により、溶解性を高めるためにいくらかの水がＤＭＳＯの代わりに用いられる。モノマー混合物を１分間にわたってアルゴンでパージして、酸素を除去した。次に、溶液を、厚さ０．０１インチ〜０．０２インチのテフロンスペーサで隔てられた２つのガラスプレート間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次に、充填されたプレート（ヒドロゲル型）をデシケータに入れ、真空をアルゴンで２回パージした（真空を各サイクルにつき１分間パージした）。次に、ヒドロゲル型を４時間にわたって４５℃において、アルゴンでパージされたオーブン中で加熱した。得られたヒドロゲルを型から取り外し、ｐＨ７．４のＰＢＳで洗浄した。洗浄工程は、２時間にわたる約５０ｍＬのＰＢＳ中での（オービタルシェーカーにおける）ゲルの振とうからなり、その間にＰＢＳを３回交換した。５ｍｍの直径のディスクを、生検パンチを用いてゲルスラブから切り取り、１５０ｕＬのＰＢＳを含む９６ウェルプレートに入れた。吸収及び発光スキャンを、分光蛍光光度計を用いてゲルディスクから取った。
【０３６２】
ヒドロゲルＡ（ＡＥＴＡＣＩ／ＣＥＡ／ＰＥＧＤＡＡｍ）の合成
[00468]  ＡＥＴＡＣＩ（［２−（アクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロリド）（２８．５ｕＬの、Ｈ２Ｏ中８０重量％の溶液）、ＣＥＡ（２−カルボキシエチルアクリレート）（３９ｕＬ）、ＰＥＧＤＡＡｍ（ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド）（７．５ｍｇ）、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩（０．７５ｍｇ）、色素（１６．７ｕＬの、ＤＭＳＯ中９０ｍＭのストック溶液）、ＤＭＳＯ（１５ｕＬ）及び水（４２．６ｕＬ）を均一な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマー混合物を１分間にわたってアルゴンでパージして、酸素を除去した。次に、溶液を、厚さ０．０１インチ〜０．０２インチのテフロンスペーサで隔てられた２つのガラスプレート間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次に、充填されたプレート（ヒドロゲル型）をデシケータに入れ、真空をアルゴンで２回パージした（真空を各サイクルにつき１分間パージした）。次に、ヒドロゲル型を４時間にわたって４５℃において、アルゴンでパージされたオーブン中で加熱した。得られたヒドロゲルを型から取り外し、ｐＨ７．４のＰＢＳで洗浄した。洗浄工程は、２時間にわたる約５０ｍＬのＰＢＳ中での（オービタルシェーカーにおける）ゲルの振とうからなり、その間にＰＢＳを３回交換した。５ｍｍの直径のディスクを、生検パンチを用いてゲルスラブから切り取り、１５０ｕＬのＰＢＳを含む９６ウェルプレートに入れた。吸収及び発光スキャンを、分光蛍光光度計を用いてゲルディスクから取った。
【０３６３】
ヒドロゲルＢ（ＨＥＭＡ／ＤＭＡ／ＰＥＧＤＡＡｍ）の合成
[00469]  ＨＥＭＡ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（４４．１ｕＬ）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）（２９．４ｕＬ）、ＰＥＧＤＡＡｍ（ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド）（１．５ｍｇ）、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩（０．７５ｍｇ）、色素（１６．７ｕＬの、ＤＭＳＯ中９０ｍＭのストック溶液）、ＤＭＳＯ（１５ｕＬ）及び水（４２．６ｕＬ）を均一な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマー混合物を１分間にわたってアルゴンでパージして、酸素を除去した。次に、溶液を、厚さ０．０１インチ〜０．０２インチのテフロンスペーサで隔てられた２つのガラスプレート間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次に、充填されたプレート（ヒドロゲル型）をデシケータに入れ、真空をアルゴンで２回パージした（真空を各サイクルにつき１分間パージした）。次に、ヒドロゲル型を４時間にわたって４５℃において、アルゴンでパージされたオーブン中で加熱した。得られたヒドロゲルを型から取り外し、ｐＨ７．４のＰＢＳで洗浄した。洗浄工程は、２時間にわたる約５０ｍＬのＰＢＳ中での（オービタルシェーカーにおける）ゲルの振とうからなり、その間にＰＢＳを３回交換した。５ｍｍの直径のディスクを、生検パンチを用いてゲルスラブから切り取り、１５０ｕＬのＰＢＳを含む９６ウェルプレートに入れた。吸収及び発光スキャンを、分光蛍光光度計を用いてゲルディスクから取った。
【０３６４】
ヒドロゲルＣ（ＤＭＡ／ＰＥＧＤＡＡｍ／ＡＡｍ／カタラーゼ／対照色素）の合成
[00470]  ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）（３１．５ｕＬ）、ＡＡｍ（アクリルアミド）（３１．５ｍｇ）、ＰＥＧＤＡＡｍ（ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド）（２７ｍｇ）、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩（１ｍｇ）、色素番号２１（１６ｕＬの、ＤＭＳＯ中５０ｍＭのストック溶液）、ＣＦ７５０−ＳＥ（１５ｍＭのトリエチルアミン及び２０ｍＭのアミノプロピルメタクリルアミドを含む、１４．６ｕＬの、ＤＭＳＯ中１３．７３ｍＭの溶液）、カタラーゼ（７ｍｇ）及び水（７０ｕＬ）を均一な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマー混合物を１分間にわたってアルゴンでパージして、酸素を除去した。次に、溶液を、厚さ０．０１５インチのテフロンスペーサで隔てられた２つのガラスプレート間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次に、充填されたプレート（ヒドロゲル型）をデシケータに入れ、真空をアルゴンで５回パージした（真空を各サイクルにつき１分間パージした）。次に、ヒドロゲル型を４時間にわたって４５℃において、アルゴンでパージされたオーブン中で加熱した。得られたヒドロゲルを型から取り外し、ｐＨ７．４のＰＢＳで洗浄した。洗浄工程は、２時間にわたる約５０ｍＬのＰＢＳ中での（オービタルシェーカーにおける）ゲルの振とうからなり、その間にＰＢＳを３回交換した。長さ５ｍｍ×幅０．７５ｍｍの片を、かみそりの刃を用いてゲルスラブから取った。
【０３６５】
インビトロでのグルコースの測定
[00471]  グルコースセンサを、上述されるように調製した（センサ、Ａ、Ｂ、Ｃ又はＨ）。ヒドロゲルの５ｍｍの直径のディスクを透明底の９６ウェルプレートのウェルに入れた。１５０ｕＬのＰＢＳをウェルに加え、プレートを分光蛍光光度計に導入し、３７℃に温めた。３７Ｃでゲルの蛍光発光を１分ごとに収集した（底部読み取り動力学モード）。グルコース溶液を、３０分ごとに注入器モジュールを介してウェルに分配して、５０、１００、２００及び４００ｍｇ／ｄＬのグルコースの最終濃度を得た。各グルコースレベルに応答したゲルの発光の蛍光強度を測定した。
【０３６６】
組織内でのグルコースの測定
[00472]  グルコースセンサを、上述されるように調製し（センサＣ）、約５ｍｍ×０．７５ｍｍ×０．６５ｍｍのロッド状に切り取った。センサロッドを、１８Ｇ針を用いて、麻酔をかけたブタの皮下組織に挿入した。図１は、組織内への埋め込みの２８日後の生きたブタにおけるセンサの連続的なグルコース検知性能を示す。比較のために、対照血中グルコース測定を、５分ごとに市販の血糖値測定器を用いて行った。示されるセンサデータを、ＬＥＤ励起供給源及び蛍光光検出器を含む特注の光学式読み取り装置を用いて経皮的に収集した。図２は、麻酔をかけたブタの皮下組織に埋め込まれた化合物番号２１、代表的な化合物の両方を含む２つのセンサの蛍光信号のプロットを示す。センサ信号を、インビボでの埋め込み時間の２８、５０、５７及び１０９日後のブタ皮膚を通して読み取った。実際の血中グルコース基準値のものと比較した、センサによって報告されたグルコース値の平均絶対的相対的差異（ＭＡＲＤ）を計算した。データは、センサが哺乳動物皮下組織内に埋め込まれたときに長期の安定性を示すことを実証している。
【０３６７】
[00473]  本明細書において言及される全ての特許、特許出願及び刊行物は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０３６８】
[00474]  本開示は、明確な理解のため、説明及び例示としてかなり詳細に提供されているが、様々な変形形態及び変更形態が本開示の趣旨又は範囲から逸脱せずに実施され得ることが当業者に明らかであろう。したがって、上記の説明及び実施例は、限定的なものであると解釈されるべきではない。
【０３６９】
【表１】
2020515231.tif 000102
【０３７０】
【表２】
2020515231.tif 000103
【０３７１】
【表３】
2020515231.tif 000104
【０３７２】
【表４】
2020515231.tif 000105
【０３７３】
【表５】
2020515231.tif 000106
【０３７４】
【表６】
2020515231.tif 000107
【０３７５】
【表７】
2020515231.tif 000108
【０３７６】
【表８】
2020515231.tif 000109
【０３７７】
【表９】
2020515231.tif 000110
【０３７８】
【表１０】
2020515231.tif 000111
【０３７９】
【表１１】
2020515231.tif 000112
【０３８０】
【表１２】
2020515231.tif 000113
【０３８１】
【表１３】
2020515231.tif 000114
【０３８２】
【表１４】
2020515231.tif 000115
【０３８３】
【表１５】
2020515231.tif 000116
【０３８４】
【表１６】
2020515231.tif 000117
【０３８５】
【表１７】
2020515231.tif 000118
【０３８６】
【表１８】
2020515231.tif 000119
【０３８７】
【表１９】
2020515231.tif 000120
【０３８８】
【表２０】
2020515231.tif 000121
【０３８９】
【表２１】
2020515231.tif 000122
【０３９０】
【表２２】
2020515231.tif 000123
【図１】
2020515231.tif 000139
【図２】
2020515231.tif 000140
【国際調査報告】
2020515231.tif 000141
2020515231.tif 000142