(57)【要約】  本発明は、一態様において、ムスカリン受容体の調節因子として有用なアザビシシオ（ａｚａｂｉｃｙｃｉｏ）及びジアゼピン誘導体を提供する。別の態様において、本発明は、少なくとも１種のムスカリン受容体調節因子を含む、眼疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式（Ｉ）＆（ＩＩ）：2020536922.tif 000120
2020536922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2020536922.tif 000111
（式中
Ｍｅ＝ＣＨ３；
Ａ＝Ｏ又はＮＲ５；
Ｗ＝Ｎ又はＣＨ；
Ｘ＝−ＯＨ、−Ｏ−Ｙ−Ｚ、−Ｓ−Ｙ−Ｚ、又は−ＮＲ５−Ｙ−Ｚ；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の５員又は６員環により独立に置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
Ｒ３とＲ４は合わさって３員〜６員の環を形成でき；
Ｒ５＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基；
Ｙは、以下の意味を有する二価の基であり：
ａ）ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の１つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）アルキル；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−；
ｃ）
【化２】
2020536922.tif 000112
；
ｄ）
【化３】
2020536922.tif 000113
；
ｅ）
【化４】
2020536922.tif 000114
；又は
ｆ）
【化５】
2020536922.tif 000115
式中、ｎは整数０〜２０であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり；或いは
Ｒ６とＲ７は合わさって３員〜６員の環を形成でき；且つ
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８及びＲ９は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキルとして独立に置換されており；或いは
Ｒ８とＲ９は合わさって、下記からなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む３員〜６員の環を形成できる：
【化６】
2020536922.tif 000116
）。
【請求項２】
式（Ｉ）により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＡ）により表される、請求項２に記載の化合物
【化７】
2020536922.tif 000117
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、及びＸは請求項１に記載の通りである）。
【請求項４】
下記である、請求項２に記載の化合物
【化８】
2020536922.tif 000118
【化９】
2020536922.tif 000119
。
【請求項５】
式（ＩＩ）により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
（１）請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物及び／又は請求項６に記載の薬学的に許容できる塩；並びに（２）１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
眼科的に適合する組成物である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
治療上有効な量の前記化合物、若しくは前記薬学的に許容できる塩、及び／又は前記を含む、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
約０．０１〜約１０．０重量パーセントの前記化合物及び／又は前記薬学的に許容できる塩を含む、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１１】
約０．０１パーセント重量／体積〜約５重量／体積パーセントの前記化合物及び／若しくは前記薬学的に許容できる塩；又は約０．１〜５．０重量パーセントの前記化合物及び／若しくは前記薬学的に許容できる塩を含む、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１２】
外用組成物である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
眼疾患を有するか、又は有する危険性がある哺乳動物の対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の（ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物及び／又は（ｂ）請求項６に記載の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
（１）治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物及び／又は請求項６に記載の薬学的に許容できる塩；並びに（２）１種以上の治療活性のある薬剤を含む組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体の調節因子として有用なアザビシクロ及びジアゼピン誘導体並びにそれを使用して疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体は、興奮性神経伝達物質アセチルコリンの標的であり、ムスカリンによる受容体の選択的な活性化に基づいて名付けられた。ムスカリン受容体は、ヒトの組織全体に広く分布しており、Ｍ１〜Ｍ５のサブタイプにさらに分類される。ムスカリン受容体の調節は、過活動膀胱から認知障害にわたる疾患の治療標的であると考えられてきた（Ａｂｒａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６  Ｊｕｌｙ；１４８（５）：５６５−５７８）。
【０００３】
近視は、眼の長さ方向の過度の成長により起こされる眼の屈折異常である。この眼の伸長により、視覚像が網膜の前で焦点を結び、典型的には遠くの物体の像がぼやけて見える。非選択的ムスカリンアンタゴニストであるアトロピンは、近視の治療において外用１％点眼剤として有効であることが報告されている（Ｃｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００６  Ｄｅｃ；１１３（１２）：２２８５−９１）。しかし、散瞳（瞳孔の拡張）及び毛様体筋麻痺（遠近調節をすることが不可能）による近見のぼやけを含む多くの副作用が報告されている。現在、矯正レンズが、近視などの眼の長さの障害を改善する主要な手段である。しかし、レンズは、屈折異常を光学的に矯正するが、眼の過度の成長である基礎原因を治療しない。そのため、眼の過度の成長に関連する障害を治療する方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
眼の過度の成長の新たな治療法及び療法が依然として必要とされている。本発明は、ムスカリン性調節因子（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）である化合物、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、及びその組合せを提供する。本発明は、眼の過度の成長に関連する障害を治療、予防、又は改善する方法であって、それを必要とする対象に有効量のムスカリン性調節因子を投与することを含む方法をさらに提供する。本発明の種々の実施形態は以下に説明される。
【０００５】
特定の態様内で、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が本明細書に提供される：
【化１】
2020536922.tif 000003
（式中
Ｍｅ＝ＣＨ３；
Ａ＝Ｏ又はＮＲ５；
Ｗ＝Ｎ又はＣＨ；
Ｘ＝−ＯＨ、−Ｏ−Ｙ−Ｚ、−Ｓ−Ｙ−Ｚ、又は−ＮＲ５−Ｙ−Ｚ；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル（ｃｙｃｌｏ  ａｌｋｙｌ）基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の５員又は６員環により独立に置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
Ｒ３とＲ４は合わさって３員〜６員の環を形成でき；
Ｒ５＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基；
Ｙは、以下の意味を有する二価の基であり：
ａ）ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の１つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）アルキル；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−；
ｃ）
【化２】
2020536922.tif 000004
；
ｄ）
【化３】
2020536922.tif 000005
；
ｅ）
【化４】
2020536922.tif 000006
；又は
ｆ）
【化５】
2020536922.tif 000007
式中、ｎは整数０〜２０であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり；或いは
Ｒ６とＲ７は合わさって３員〜６員の環を形成でき；且つ
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８及びＲ９は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキルとして独立に置換されており；或いは
Ｒ８とＲ９は合わさって、下記からなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む３員〜６員の環を形成できる：
【化６】
2020536922.tif 000008
）。
【０００６】
別の態様において、本発明は、（１）治療上有効な量の（好ましくは約０．０１〜約１０．０重量パーセントの、より好ましくは約０．０１〜約５重量／体積パーセントの、又は約０．１〜５．０重量パーセントの）（ａ）本発明の化合物及び／又は（ｂ）その薬学的に許容できる塩；並びに（２）１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらに別な態様において、本発明は、（１）本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容できる塩；並びに（２）１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、（１）治療上有効な量の（好ましくは約０．０１〜約１０．０重量パーセント、より好ましくは約０．０１〜約５重量／体積パーセントの、又は約０．１〜５．０重量パーセントの）（ａ）本発明の化合物及び／又は（ｂ）その薬学的に許容できる塩；並びに（２）１種以上の治療活性のある薬剤を含む組合せ、とりわけ医薬組合せ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を提供する。さらに別の態様において、本発明は、（１）本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容できる塩；並びに（２）１種以上の治療活性のある薬剤を含む組合せ、とりわけ医薬組合せを提供する。
【０００８】
本発明の具体的な好ましい実施形態は、特定の好ましい実施形態の以下のより詳細な説明及び請求項から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】エチル２−フルオロ−２−フェニルアセタートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図２】２−フルオロ−２−フェニル酢酸の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図３】２−フルオロ−２−フェニルアセチルクロリドの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図４】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−２−フェニルアセタートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図５】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図６】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図７】２−メチル−２−フェニルアセチルクロリドの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図８】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−２−フェニルアセタートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図９】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図１０】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである；
【図１１】２，３−ジフェニルプロパノイルクロリドの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図１２】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジフェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；
【図１３】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである；及び
【図１４】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１５Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１５Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１６Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１６Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１７Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１７Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１８Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１８Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１９Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−フルオロ−２−メチル−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１９Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−フルオロ−２−メチル−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２０Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２０Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２１Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２１Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２２Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２２Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２３Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２３Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２４Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２４Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２５Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（２−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２５Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（２−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２６Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートギ酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２６Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートギ酸塩の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２７Ａ】２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２７Ｂ】２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２８Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２８Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２９Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２９Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３０Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３０Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３１Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３１Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３２Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３２Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３３Ａ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３３Ｂ】（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアートの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、それぞれアトロピン又はピレンゼピン残基を有する種類の化合物及びその薬学的に許容できる塩に関する。好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する：
【化７】
2020536922.tif 000009
（式中
Ｍｅ＝ＣＨ３；
Ａ＝Ｏ又はＮＲ５；
Ｗ＝Ｎ又はＣＨ；
Ｘ＝−ＯＨ、−Ｏ−Ｙ−Ｚ、−Ｓ−Ｙ−Ｚ、又は−ＮＲ５−Ｙ−Ｚ；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の５員又は６員環により独立に置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
Ｒ３とＲ４は合わさって３員〜６員の環を形成でき；
Ｒ５＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基；
Ｙは、以下の意味を有する二価の基であり：
ｇ）ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の１つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−；
ｉ）
【化８】
2020536922.tif 000010
；
ｊ）
【化９】
2020536922.tif 000011
；
ｋ）
【化１０】
2020536922.tif 000012
；又は
ｌ）
【化１１】
2020536922.tif 000013
式中、ｎは整数０〜２０であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり；或いは
Ｒ６とＲ７は合わさって３員〜６員の環を形成でき；且つ
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８及びＲ９は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキルとして独立に置換されており；或いは
Ｒ８とＲ９は合わさって、下記からなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む３員〜６員の環を形成できる
【化１２】
2020536922.tif 000014
）。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）のアトロピンであり
【化１３】
2020536922.tif 000015
式中、Ｍｅ、Ｒ１、及びＸは上述の通りである。
【００１２】
定義
特記されない限り、用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、式（Ｉ）の化合物、その下位式、及び例示された化合物、並びにその塩、並びに全立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識された化合物（重水素置換を含む）、並びに固有に形成される部分（ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ  ｆｏｒｍｅｄ  ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を指す。
【００１３】
以下に記載される本発明の化合物の「有効量」という言葉は、哺乳動物内でその意図される機能を発揮するために、例えば、動物のムスカリン受容体関連疾患又は病態を治療するために必要又は充分な治療化合物の量を指す。治療化合物の有効量は、哺乳動物内に既に存在している原因物質の量、哺乳動物の年齢、性別、及び体重、並びに哺乳動物のムスカリン受容体関連疾患に本発明の治療化合物が影響を及ぼす能力などの因子により変動し得る。当業者であれば、上述の因子を検討して、過度の実験をせずに治療化合物の有効量に関する決定をできるだろう。インビトロ又はインビボのアッセイを利用しても、以下に記載の治療化合物の「有効量」を決定できる。当業者であれば、上述のアッセイにおいて、又は治療的処置として使用するための治療化合物の適切な量を選択するだろう。
【００１４】
句「眼科的に適合する（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ」は当技術分野で認識されており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の眼組織と接触して使用するのに好適であり、当業者により決定される通り妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う製剤、ポリマー、及び他の材料、並びに／又は剤形を指す。
【００１５】
本明細書では、医薬組成物は、医薬的使用（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｓｅ）に好適な組成物である。医薬的使用に好適な組成物は、滅菌され、均質で、且つ／又は等張性であり得る。医薬組成物は、特定の実施形態において、水溶液形態で、例えばプレフィルドシリンジ又は他の単回若しくは多用量容器に調製され得る。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は眼科的に適合し、例えば、外用又は他の公知の送達方法によりヒト対象への眼投与に好適である。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、硝子体内投与に好適である。さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、硝子体内注入による投与に好適である。さらに別の実施形態において、医薬組成物は経口投与される。
【００１６】
本明細書では、用語「アルキル」は、分岐鎖、直鎖、及び環式の、置換又は非置換の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。アルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２４」）、約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、又は約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含み得る。アルキル基は、約１〜約８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８」）、約１〜約６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）、又は約１〜約３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３」）も含み得る。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシル基があるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ  ｇｒｏｕｐ）を指す。用語「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」は、それに応じて解釈されるものとする。Ｃ２〜６アルケニルの例には、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、及びペンタ−１，４−ジエニルがあるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を指す。用語「Ｃ２〜４アルキニル」は、それに応じて解釈されるものとする。Ｃ２〜６アルキニルの例には、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−４−イニル、及びペンタ−１，４−ジイニルがあるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書では、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、Ｒａが上記で一般的に定義されたＣ１〜６アルキル基である式−ＯＲａの基を指す。Ｃ１〜６アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシがあるが、これらに限定されない。
【００２０】
「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００２１】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、安定な５員又は６員の非芳香族単環式環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子によってもヘテロ原子によっても結合し得る。ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、又はペルヒドロアゼピニルがあるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族単環式環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子によっても、ヘテロ原子によっても結合し得る。ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、又はピリジルがあるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明は、特定の実施形態において、新規医薬製剤、とりわけ、有効成分が一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のムスカリン性調節因子及び／又はその薬学的に許容できる塩を含む新規医薬製剤を提供する：
【化１４】
2020536922.tif 000016
（式中
Ｍｅ＝ＣＨ３；
Ａ＝Ｏ又はＮＲ５；
Ｗ＝Ｎ又はＣＨ；
Ｘ＝−ＯＨ、−Ｏ−Ｙ−Ｚ、−Ｓ−Ｙ−Ｚ、又は−ＮＲ５−Ｙ−Ｚ；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の５員又は６員環により独立に置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
Ｒ３とＲ４は合わさって３員〜６員の環を形成でき；
Ｒ５＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基；
Ｙは、以下の意味を有する二価の基であり：
ａ）ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の１つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ２０（好ましくはＣ１〜Ｃ１０）アルキル；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−又は−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−；
ｃ）
【化１５】
2020536922.tif 000017
；
ｄ）
【化１６】
2020536922.tif 000018
；
ｅ）
【化１７】
2020536922.tif 000019
；又は
ｆ）
【化１８】
2020536922.tif 000020
式中、ｎは整数０〜２０であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり；或いは
Ｒ６とＲ７は合わさって３員〜６員の環を形成でき；且つ
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８及びＲ９は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキルとして独立に置換されており；又は
Ｒ８とＲ９は合わさって、下記からなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む３員〜６員の環を形成できる
【化１９】
2020536922.tif 000021
）。
【００２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）のアトロピンであり、
【化２０】
2020536922.tif 000022
式中、Ｍｅ、Ｒ１、及びＸは上述の通りである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−フルオロ−２−メチル−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（２−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートギ酸塩、
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアート、
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート、及び
６−（（１１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）オキシ）ヘキシルニトラート。
【００２６】
追加の本発明の化合物には、下記がある：
【化２１】
2020536922.tif 000023
【化２２】
2020536922.tif 000024
【化２３】
2020536922.tif 000025
。
【００２７】
以下の段落は、本発明による化合物の例を提供する：
【実施例】
【００２８】
実施例１〜３
【化２４】
2020536922.tif 000026
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計又はＢｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ分光計で測定した。
【００２９】
ＬＣＭＳ法を以下に詳述する（特記されない限り）：
【００３０】
【表１】
2020536922.tif 000027
【００３１】
【表２】
2020536922.tif 000028
【００３２】
略語：
ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＲＴ  室温
【００３３】
実施例１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化２５】
2020536922.tif 000029
エチル２−フルオロ−２−フェニルアセタート
エチルマンデラート（９３ｇ、０．５２ｍｏｌ）の−７８℃のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に、Ｔが−６０℃以下であるような速度でＤＡＳＴ（８１．８ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま０℃に温めながら撹拌した。１時間後、反応物を、１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨおよそ７までゆっくりと塩基性にした。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（６２．４ｇ、６６％）。物質を精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．３６（５Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ），４．３２−４．１６（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図１に示す。
【化２６】
2020536922.tif 000030
【００３４】
２−フルオロ−２−フェニル酢酸
エチル２−フルオロ−２−フェニルアセタート（３２．４ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．２ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した（わずかな発熱が認められた）。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによりおよそｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を白色の固体として与えた（２７．４ｇ、１００％）。物質を精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図２に示す。
【化２７】
2020536922.tif 000031
【００３５】
２−フルオロ−２−フェニルアセチルクロリド
２−フルオロ−２−フェニル酢酸（２７．４ｇ、０．１８ｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを加えた。塩化オキサリル（２３．３ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を加えると、発泡が起こった。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（３０．１ｇ、１００％）。物質を精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．４３（５Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，４７．６Ｈｚ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図３に示す。
【化２８】
2020536922.tif 000032
【００３６】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−２−フェニルアセタート
トロピン（２７．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−２−フェニルアセチルクロリド（３０．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えて、沈殿物の形成を起こした。反応混合物を還流状態で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水性フラクションを１Ｎ  ＮａＯＨによりおよそｐＨ１３に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与え、それを静置すると凝固した（３３．５ｇ、６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．０７−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．２９（１Ｈ，ｍ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図４に示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７８，Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ．
【化２９】
2020536922.tif 000033
【００３７】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フルオロ−２−フェニルアセタート（３３．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（５．４５ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、新たに調製したナトリウムエトキシド（３．６ｍＬエタノール中１４０ｍｇナトリウム）を加えて、固体を溶解させた。反応混合物を４０℃で５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、合わせた水性フラクションを１Ｎ  ＮａＯＨによりおよそｐＨ１３に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、およそ１／５の体積まで真空中で濃縮すると、この時点で生成物が結晶化した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物を白色の固体として与えた（２５．０ｇ、６７％）。母液を真空中で濃縮し、酢酸エチルによりトリチュレートすると、第１のものに類似の純度を持つ第２の収穫を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３５（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２９．２，１３．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１２．９Ｈｚ），３．１０−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．５８（６Ｈ，ｍ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図５に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．４，１３４．８，１２９．０，１２８．７，１２４．７，９７．５（ｄ，Ｊ＝１８９Ｈｚ），６９．８，６７．１，５９．６，４０．４，３６．３，２５．３．１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図６に示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０８，Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ．
ＱＣＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．２、Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ．（９４．２％）、ＮＭＲによる純度９９％超。
【００３８】
実施例２：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化３０】
2020536922.tif 000034
２−メチル−２−フェニルアセチルクロリド
２−メチル−２−フェニル酢酸（７．６５ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを加えた。塩化オキサリル（８．９ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）を加えると、発泡が起こった。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（８．６ｇ、１００％）。物質を精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．２６（５Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，四重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図７に示す。
【化３１】
2020536922.tif 000035
【００３９】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−２−フェニルアセタート
トロピン（６．５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−フェニルアセチルクロリド（８．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を加えると、沈殿物の形成が起こった。反応混合物を還流状態で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートし、次いで固体を濾去すると、白色固体を与えた。この固体をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨを使用して１０より高いｐＨに塩基性化し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＨ２Ｏ及びブラインにより洗浄し、次いで相分離カートリッジに通して、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（１１．４３ｇ、８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．２１（５Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，四重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．２８（１Ｈ，ｍ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図８に示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７４、Ｒｔ＝０．７９ｍｉｎ．
【化３２】
2020536922.tif 000036
【００４０】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−メチル−２−フェニルアセタート（１２．４ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（２．０４ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、新たに調製したナトリウムエトキシド（１．０ｍＬエタノール中５２ｍｇナトリウム）を加えると、固体の溶解が起こった。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配した。合わせたＤＣＭ抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮した。生じた油をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、この時点で生成物が結晶化した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物を白色の固体として与えた（１０．５ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０Ｈｚ），３．０４−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５７（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．１１（１Ｈ，ｍ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図９に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７５．２，１４０．２，１２８．６，１２７．３，１２６．２，６９．７，６８．０，５９．６，５９．５，５２．２，４０．４，３６．６，３６．３，２５．４，２４．９，１９．５（キラル中心によりトロパン環炭素原子の非等価性が生じるので、１３ではなく１６シグナルが観察される）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図１０に示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０４，Ｒｔ＝０．６９ｍｉｎ．
ＱＣ  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．２，Ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ．（９８．９％）
【００４１】
実施例３：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化３３】
2020536922.tif 000037
２，３−ジフェニルプロパノイルクロリド
２，３−ジフェニルプロパン酸（１６．０ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を氷−水浴中で冷却した。塩化オキサリル（１２．３ｍＬ、１４１．４２ｍｍｏｌ）を加えると発泡が起こり、冷却浴を外した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（１７．３ｇ、１００％）。物質を精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．０７（１０Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．４Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図１１に示す。
【化３４】
2020536922.tif 000038
【００４２】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジフェニルプロパノアート
トロピン（９．４９ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、２，３−ジフェニルプロパノイルクロリド（１７．３０ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ）を加えると、沈殿物の形成を起こした。反応混合物を還流状態で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートし、固体を濾去すると、白色固体を与えた。この固体をＨ２ＯとＤＣＭの間に分配し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用して１０より高いｐＨに塩基性化し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。ＤＣＭ抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（２２．４ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．１１（１０Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ），２．９７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．３０（４Ｈ，ｍ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図１２に示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５０，Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ．
【化３５】
2020536922.tif 000039
【００４３】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジフェニルプロパノアート（２２．４０ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（３．２７ｇ、１０８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、新たに調製したナトリウムエトキシド（１．３ｍＬエタノール中の７４ｍｇナトリウム）を加えると、固体の溶解が起こった。反応混合物を室温で３時間撹拌してから、Ｈ２Ｏを加えた。沈殿物を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させてＨ２Ｏのほとんどを除去した。生じた「湿った」固体をＭｅＯＨとＤＣＭの間で分配し、相を分離した。ＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して生成物の結晶化を起こした。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させると、標記化合物を白色の固体として与えた（１８．１８ｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．１６（８Ｈ，ｍ），７．０５−６．９７（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１２−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１９（１Ｈ，ｍ）．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図１３に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７３．３，１３９．９，１３６．７，１３０．５，１２８．７，１２８．１，１２７．４，１２６．８，１２６．７，６８．１，６３．９，５９．５（ｘ２シグナル），５６．５，４０．４，３８．９，３６．５，３６．４，２５．２，２５．０（キラル中心によりトロパン環炭素原子の非等価性が生じるので、１７でなく２０シグナルが観察される）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図１４に示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８０，Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ．
ＱＣ  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．３，Ｒｔ＝３．１９ｍｉｎ．（９９．２％）
【００４４】
実施例４：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパノアートの合成スキーム
【化３６】
2020536922.tif 000040
エチル２−（チオフェン−２−イル）プロパノアート
ジイソプロピルアミン（４．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の−４０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．９ｍＬ、２．５Ｍ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。エチル２−（チオフェン−２−イル）アセタート（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、Ｔが−６０℃未満であるような速度で滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に温めた。ヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（８０ｇ、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で精製すると、標記化合物が薄茶色の油として生じた（３．３ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．２２−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０−１．１９（３Ｈ，ｍ）．
【化３７】
2020536922.tif 000041
【００４５】
２−（チオフェン−２−イル）プロパン酸
エチル２−（チオフェン−２−イル）プロパノアート（５．９ｇ、３２．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、およそ１／４の体積に真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションを廃棄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌによりおよそｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物が黄色の油として生じた（５．０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ），６．８７−６．８０（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【化３８】
2020536922.tif 000042
【００４６】
２−（チオフェン−２−イル）プロパノイルクロリド
２−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３７．１ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を茶色の油として与えた（２．２４ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ），７．０６−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【化３９】
2020536922.tif 000043
【００４７】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（チオフェン−２−イル）プロパノアート
２−（チオフェン−２−イル）プロパノイルクロリド（２．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、トロピン（１．６２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、有機フラクションを廃棄した。水相を６Ｎ  ＮａＯＨによりおよそｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を茶色の油として与え、それを粗製のまま次の反応に使用した（２．２９ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８０  Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ．
【化４０】
2020536922.tif 000044
【００４８】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（チオフェン−２−イル）プロパノアート（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．２１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．１１ｍＬ、２１％、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。有機フラクションを廃棄した。水性フラクションを、１Ｎ  ＮａＯＨによりおよそｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（７６０ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ），７．０２−６．９８（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０８−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．６９−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．３１（１Ｈ，ｍ）．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをそれぞれ図１５Ａ及び図１５Ｂに示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１０  Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ．
【００４９】
実施例５：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化４１】
2020536922.tif 000045
アトロピン（３．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、エタノール中のナトリウムエトキシド（０．０８ｍＬ、２１％、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、０℃で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をシリカ（２４ｇ、ＤＣＭ中０−４０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３））で精製した。得られた物質の半分をＣ１８シリカ（５０ｇ、ＭｅＣＮ中０〜５０％０．０２Ｍ  ＮＨ３）で再精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（１．１９ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．３５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１４（３Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｓ），２．９２−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．１Ｈｚ），１．７５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２０  Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１６Ａ及び１６Ｂに示す。
【００５０】
実施例６：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアートの合成スキーム
【化４２】
2020536922.tif 000046
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニルブタノアート
２−フェニル酪酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、トロピン（１．７ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで還流状態で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を無色の油として与えた（１．７６ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２１（５Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４１，（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０６−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．１８−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．３６（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８８  Ｒｔ＝０．８４ｍｉｎ．
【化４３】
2020536922.tif 000047
【００５１】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニルブタノアート（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．２８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の懸濁液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．１１ｍＬ、２１％、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、有機フラクションを廃棄した。水性フラクションを、１Ｎ  ＮａＯＨによりおよそｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（５０ｇ、０〜１８％（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（１．５６ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．０２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２８−１．９９（７Ｈ，ｍ），１．８６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．２９−１．２０（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１８  Ｒｔ＝２．７１ｍｉｎ．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１７Ａ及び１７Ｂに示す。
【００５２】
実施例７：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化４４】
2020536922.tif 000048
メチル３−シクロプロピル−２−フェニルプロパノアート
メチル２−フェニルアセタート（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（７．３ｍＬ、２Ｍ、１４．６ｍｍｏｌ）をＴが−６０℃未満であるような速度で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（ヨードメチル）シクロプロパン（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（４０ｇ、シクロヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ）で精製すると、標記化合物を黄色の油として与えた（２．６ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），３．７１−３．６４（４Ｈ，ｍ），１．９４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（１Ｈ，ｍ），０．６７−０．５６（１Ｈ，ｍ），０．４６−０．３４（２Ｈ，ｍ），０．１３−０．００（２Ｈ，ｍ）．
【化４５】
2020536922.tif 000049
【００５３】
３−シクロプロピル−２−フェニルプロパン酸
メチル３−シクロプロピル−２−フェニルプロパノアート（２．５９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をおよそ１／４の体積に真空中で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌにより希釈しておよそｐＨ１にし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を黄色の油として与えた（２．４４ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２１（５Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６９（１Ｈ，ｍ），０．６９−０．５８（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．１５−０．００（２Ｈ，ｍ）．
【化４６】
2020536922.tif 000050
【００５４】
３−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイルクロリド
３−シクロプロピル−２−フェニルプロパン酸（２．４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）及び塩化オキサリル（１．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を薄黄色の油として与え（２．６８ｇ、１００％）、精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．２７（５Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０６−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７７（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．５８（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．１８−０．０２（２Ｈ，ｍ）．
【化４７】
2020536922.tif 000051
【００５５】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−シクロプロピル−２−フェニルプロパノアート
トロピン（２．６８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、３−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイルクロリド（４．３６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間還流加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、有機フラクションを廃棄した。水性フラクションを６Ｎ  ＮａＯＨによりおよそｐＨ１２に塩基性化し、エチルアカタート（ｅｔｈｙｌａｃａｔａｔｅ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を黄色の油として与えた（１．７６ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０６−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１４−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．３８（２Ｈ，ｍ），０．６８−０．５８（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．１４−０．０１（２Ｈ，ｍ）．
【化４８】
2020536922.tif 000052
【００５６】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロパノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−シクロプロピル−２−フェニルプロパノアート（１．７６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．２５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁液に、エタノール中のナトリウムエトキシド（０．０７ｍＬ、４Ｍ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。さらなる分のナトリウムエトキシド（０．０７ｍＬ、４Ｍ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。有機フラクションを廃棄し、水性フラクションを６Ｎ  ＮａＯＨによりおよそｐＨ１２に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３））で精製すると、標記化合物が灰白色の固体として生じた（０．２３ｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ），４．３１−４．１９（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０３（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．２０（１Ｈ，ｍ），０．６９−０．５７（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．３９（２Ｈ，ｍ），０．２１−０．０７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４  Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１８Ａ及び１８Ｂに示す。
【００５７】
実施例８：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−フルオロ−２−メチル−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化４９】
2020536922.tif 000053
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアート（３９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ溶液に、ＤＡＳＴ（０．５１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（４ｇ、ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３））で精製した。次いで、得られた残渣をＳＦＣ（ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ、１５％ＭｅＯＨ＋０．１％Ｅｔ２ＮＨ）により精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた（２６ｍｇ、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．０，８．７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．０，８．７Ｈｚ），３．０５−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１．６６−１．４９（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０６  Ｒｔ＝３．１０ｍｉｎ．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１９Ａ及び１９Ｂに示す。
【００５８】
実施例９：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアートの合成スキーム
【化５０】
2020536922.tif 000054
４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタノイルクロリド
４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタン酸（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）の０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌してから室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、生成物を黄色の油として与えた（４４５ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２７（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ），３．２４−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．４６（１Ｈ，ｍ）．
【化５１】
2020536922.tif 000055
【００５９】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタノアート
トロピン（２３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に、トルエン（３ｍＬ）中に４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタノイルクロリド（４４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートした。固体を１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を黄色の固体として与えた（３９０ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２４（５Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ），３．２１−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４２  Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ．
【化５２】
2020536922.tif 000056
【００６０】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブタノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタノアート（３９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（５１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の懸濁液に、エタノール中のナトリウムエトキシド（０．３ｍＬ、０．２Ｍ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。さらなるパラホルムアルデヒド（４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びエタノール中のナトリウムエトキシド（０．１５ｍＬ、１．５Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３））で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（１０５ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１７−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．２３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７２  Ｒｔ＝２．９５ｍｉｎ．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２０Ａ及び２０Ｂに示す。
【００６１】
実施例１０：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化５３】
2020536922.tif 000057
水（５．０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物中のＡＤ−ｍｉｘ−α（１．３ｇ）の溶液を室温で１５分間撹拌すると、透明な黄色溶液を与え、それを氷−水浴によりおよそ０℃に冷却した。（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニルアクリラート（２５０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）溶液を加え、生じた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いでそのまま一晩室温まで温めた。反応混合物を過剰のＮａ２ＳＯ３により処理し、次いで水とＤＣＭの間で分配した。水層を分離し、ＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３））で精製すると、エナンチオマー的に富化された（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートをゴムとして与えた（１１０ｍｇ、３９％）。
【００６２】
別な手順において、水（５．０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物中のＡＤ−ｍｉｘ−β（１．３ｇ）の溶液を室温で１５分間撹拌すると、透明な黄色溶液を与え、それを氷−水浴によりおよそ０℃に冷却した。（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニルアクリラート（２５０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）溶液を加え、生じた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いでそのまま一晩室温に温めた。反応混合物を過剰のＮａ２ＳＯ３により処理し、水とＤＣＭの間で分配した。水層を分離し、ＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３））で精製すると、反対のエナンチオマー富化のエナンチオマー的に富化された（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２，３−ジヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートをゴムとして与えた（１２６ｍｇ、４５％）。
【００６３】
ＡＤ−ｍｉｘ−α反応生成物の一部（９５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させると、透明な溶液を与えた。同様に、ＡＤ−ｍｉｘ−β反応生成物の一部（９５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を別にアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解させると、やはり透明な溶液を与えた。次いで、相対するエナンチオマー富化の２つの溶液を合わせ、水（２．０ｍＬ）により希釈し、凍結乾燥させると、ラセミの標記化合物を白色の固体として与えた（１９０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３０（３Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１３−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．１．５３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．２  Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２１Ａ及び２１Ｂに示す。
【００６４】
実施例１１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化５４】
2020536922.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
ノルトロピン（１２．７２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液をトリエチルアミン（２７．９ｍＬ、２０．２４ｇ、２００ｍｍｏｌ）により処理し、氷中で冷却した。次いで、固体の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２．７４ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を１０分にわたり加え、添加容器をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。激しい気体の発生が観察され、生じた混合物を、室温に温めながら２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１０％クエン酸（水）溶液、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると、クリーム色の固体を与えた。固体の残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）によりトリチュレートし、超音波処理すると、濾過により回収した自由流動性の固体を与えた、１９．６７ｇ（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２９−４．０６（３Ｈ，ｍ），２．２６−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  観察されず、Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ．
【化５５】
2020536922.tif 000059
【００６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（２−フェニルプロパノイル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
２−フェニルプロピオニルクロリド（８．２０ｇ、４８．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１０．０５ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２．３ｍｌ、８．９５ｇ、８８．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の撹拌されている混合物に加えた。生じた懸濁液を激しく撹拌しながら２４時間還流加熱すると、生成物を灰白色の懸濁液として与えた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を、５％クエン酸（水）溶液、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると、標記化合物を与えた（１６．２１ｇ、１０２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２４−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２３−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．２７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋観察されず  Ｒｔ＝１．９８ｍｉｎ．
【化５６】
2020536922.tif 000060
【００６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノイル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（２−フェニルプロパノイル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（７．１９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌されているスラリーを、パラホルムアルデヒド（０．９０ｇ、３０ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（０．３７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１８時間撹拌した。第２の分の２１％ナトリウムエトキシド溶液（０．３７ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。ＬＣＭＳは、シフトしたピークを示したが、質量イオンは全く示さなかった。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた。残渣をシリカ（１２０ｇ、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた、（５．２９ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．１９−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），２．２９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．０８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋２９０，Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ．
【化５７】
2020536922.tif 000061
【００６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノイル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６０％、６．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌されている懸濁液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノイル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１．９５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴加した。生じた混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで、反応混合物を−６℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．３４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をそのままゆっくりと３時間かけて室温に温めた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（８０ｇ、シクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標記化合物を無色シロップとして与えた（１．５４ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１９−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．３８７（３Ｈ，ｓ），２．２３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋３０４，Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ．
【化５８】
2020536922.tif 000062
【００６８】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアート塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノイル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１．１０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物を無色シロップとして与え（１．１８ｇ、１００％）、それを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．３８−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９３−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０４，Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ．
【化５９】
2020536922.tif 000063
【００６９】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアート
粗製の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−メトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパノアート塩酸塩（１．１８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をギ酸（４．０ｍＬ）に溶解させ、３７％ホルムアルデヒド溶液（０．８１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を１７時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭにより事前に湿らせてあるＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に充填した。カートリッジを、ＤＣＭ（４００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）により洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（２００ｍＬ）により溶離した。塩基性溶離液を真空中で濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ、Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ａｘｉａ  Ｃ１８  ＲＰカラム（ロング）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）中５〜５０％ＣＨ３ＣＮを１８ｍＬ／分で１０分の傾斜（Ｒａｍｐ）にわたり、ＵＶ１９４ｎｍで使用して精製した。関連するフラクションを合わせ、凍結乾燥させると、生成物を無色シロップとして与え（４１５ｍｇ、４８％）、０．７５当量のギ酸塩、０．２５当量のＤＣＭを含んでいる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４９−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．９３３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．３，Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２２Ａ及び２２Ｂに示す。
【００７０】
実施例１２：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化６０】
2020536922.tif 000064
メチル３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノアート
カリウムｔｅｒｔブトキシド（２．１５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）を、メチルフェニルアセタート（２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加えた。１５分間撹拌した後、４−メトキシベンジルブロミドの乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｔを５℃以下に保ちながら滴加した。生じた混合物を１０分間撹拌してから、そのまま一晩室温に温めた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（２５ｇ  シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与え（１．０ｇ、２７％）、不純であるが、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ）．
【化６１】
2020536922.tif 000065
【００７１】
３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパン酸
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノアート（１．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）により処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性フラクションを１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ１．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗生成物を無色の油として与え、それは静置すると結晶化した（８８１ｍｇ  ８４％）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２８  ｍｉｎ，２５５．１（Ｍ−Ｈ）−精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２６（５Ｈ，ｄ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．５Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９６，１４．７Ｈｚ）．
【化６２】
2020536922.tif 000066
【００７２】
３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノイルクロリド
ＤＭＦ（１０μＬ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパン酸（４５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、０℃で塩化オキサリル（２００μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）により滴下処理（ｔｒｅａｔｅｄ  ｄｒｏｐｗｉｓｅ）した。生じた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をトルエン（２×１０ｍＬ）と共に共沸すると、標記粗製化合物を与えた（４８３ｍｇ、１００％）。精製せずに直ちに使用した。
【化６３】
2020536922.tif 000067
【００７３】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノアート
粗製の３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノイルクロリド（４８３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５ｍＬ）中でトロピン（２４８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と共に１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により処理し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）によりｐＨ１０に塩基性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（１２ｇ  ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を薄茶色の油として与えた（２７７ｍｇ、４１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．３１−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ０．９９ｍｉｎ，３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【化６４】
2020536922.tif 000068
【００７４】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノアート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（１６０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で低体積に濃縮し、シリカ（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（１８７ｍｇ、８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２６（３Ｈ，ｓ），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．７１（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，５．３Ｈｚ），４．０８−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．７６（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），１．７６−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．２０（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ  ３．３０ｍｉｎ，４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２３Ａ及び２３Ｂに示す。
【００７５】
実施例１３：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化６５】
2020536922.tif 000069
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１５．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液に、Ｔを０℃以下に維持しながら、窒素雰囲気下で滴加した。生じたＬＤＡ溶液を２０分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却した。メチルフェニルアセタート（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｔを−５５℃以下に維持しながら、シリンジにより滴加した。２時間撹拌した後、４−クロロベンジルクロリド（４．８ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）により希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた濁った溶液を２２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を塩化水素酸（１Ｎ、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（８．６２ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０４−６．９８（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，８Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３．９Ｈｚ），３．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１３．９Ｈｚ）．
【化６６】
2020536922.tif 000070
【００７６】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（４５μＬ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、０℃で塩化オキサリル（２．２ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）により滴下処理し、生じた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をトルエン（２０ｍＬ）と共に共沸すると、粗製の３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノイルクロリドを与え、それを乾燥トルエン（５０ｍＬ）に溶解させた。トロピン（１．６２ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）勾配）により精製すると、純粋な標記化合物を粘性のある橙色の油として与えた（２．２４ｇ、５０％）。第２の収穫の不純な標記化合物（０．５４ｇ、１２％）も茶色の油として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．８Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ），２．９９−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．２５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１．
【化６７】
2020536922.tif 000071
【００７７】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート（２．２２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、パラホルムアルデヒド（０．２６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）により処理した。２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．２９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を５％ｗ／ｗ塩化リチウム水溶液（２×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトのプラグに通して濾過した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカ（４０ｇ、ＤＣＭ中０．５〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３））で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（０．８６ｇ、３６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．３５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．７９（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．９０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．８４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．９９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．２７（５Ｈ，ｍ），１．１３−１．０３（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２４Ａ及び２４Ｂに示す。
【００７８】
実施例１４：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（２−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化６８】
2020536922.tif 000072
３−（２−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１５．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ、３９．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却された溶液に、Ｔを０℃以下に維持しながら、窒素雰囲気下で滴加した。生じたＬＤＡ溶液を２０分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴により−７４℃に冷却した。メチルフェニルアセタート（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｔを−５５℃以下に維持しながら、シリンジにより滴加した。１時間撹拌した後、２−クロロベンジルクロリド（４．８ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗製のメチル３−（２−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアートを橙色のシロップとして与えた。これを、メタノール（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム（０．８０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた濁った溶液を４０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、橙色の水溶液を与え、それを、塩化水素酸（１Ｍ、２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を、未反応のメチル３−（２−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアートとの混合物として与えた。混合物を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）に再溶解させ、生じた濁った溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、水（５０ｍＬ）と、塩化水素酸（１Ｍ、５０ｍＬ）と、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（４．１０ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．１６−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０３（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．５Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．８Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．８Ｈｚ）．
【化６９】
2020536922.tif 000073
【００７９】
１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（２−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（４５μＬ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（２−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、塩化オキサリル（２．２ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）により処理し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をトルエン（２０ｍＬ）と共に共沸した。残渣を乾燥トルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、トロピン（１．６２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（１２０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３））で精製すると、純粋な標記化合物を粘性のある橙色の油として与えた（３．２６ｇ、７３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２２（６Ｈ，ｍ），７．１６−７．０４（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３．５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．９７−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．２６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１．
【化７０】
2020536922.tif 000074
【００８０】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（２−クロロベンジル）−２−フェニルプロパノアート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（２−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート（１．９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をパラホルムアルデヒド（０．２３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）により処理した。２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで４５℃に一晩加熱した。第２の分のパラホルムアルデヒド（０．２３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で４．５時間撹拌し、次いで８０℃で１．５時間撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を５％ｗ／ｗ塩化リチウム水溶液（２×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ［４０ｇ、ＤＣＭ中０．５〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）］で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（１．０ｇ、４８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．２６−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．９９−６．９１（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０６−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９３−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．１０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２５Ａ及び２５Ｂに示す。
【００８１】
実施例１５：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートギ酸塩の合成スキーム
【化７１】
2020536922.tif 000075
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−フェニルプロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．１６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルプロパン酸（２．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（２．０４ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。追加分のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水、飽和塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、淡黄色の油を与えた。油をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とＤＣＭの間で分配し、１Ｍ塩化水素酸を注意深く添加して水相をｐＨ３に酸性化した。水層を分離し、ＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗製の標記化合物を淡黄色の油として与えた。これをシリカのクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（１．５８ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ），６．９５−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．６４（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，見かけのｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．９Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．９Ｈｚ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１５（６Ｈ，ｓ）．
【化７２】
2020536922.tif 000076
【００８２】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−フェニルプロパノアート
１滴のＤＭＦ（４５μＬ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−フェニルプロパン酸（１．３０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、０℃で塩化オキサリル（０．６４ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）により滴下処理し、生じた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで冷却浴を外し、反応混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗製の酸クロリド中間体をトルエン（２０ｍＬ）と共に共沸すると、３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−フェニルプロパノイルクロリドを淡黄色の油として与えた。これを乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、トロピン（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物をシリカ（２５ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３））で精製すると、純粋な標記化合物を無色シロップとして与えた（０．７７８ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．０２−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．６６（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３．８Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．８Ｈｚ），２．９８−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（３Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１６（６Ｈ，ｓ）．
【化７３】
2020536922.tif 000077
【００８３】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートギ酸塩
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−フェニル）−２−フェニルプロパノアート（０．７７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をパラホルムアルデヒド（０．０７２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）により処理し、２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．０６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で６．５時間撹拌し、第２の分のパラホルムアルデヒド（０．０７２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．０６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。第３の分のパラホルムアルデヒド（０．０７２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．０６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３日間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水、５％塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物を１５μｍシリカ（４ｇ、ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３））である程度精製すると、不純な標記化合物を白色の固体として与え、それを、Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ａｘｉａ（登録商標）Ｃ１８  ２１．２×２５０ｍｍカラム、１８ｍＬ／分、０．１％ＨＣＯＯＨを含む水中１０〜６０％ＭｅＣＮの勾配溶離液を使用して、２２０ｎｍＵＶ単色検出で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（０．２７３ｇ、３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４９（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４８−３．６０（３Ｈ，ｂｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．２５−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．２６−１．１７（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋３９６．４．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２６Ａ及び２６Ｂに示す。
【００８４】
実施例１６：２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの合成スキーム
【化７４】
2020536922.tif 000078
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸
メチル２−フルオロ−２−フェニルプロパノアート（１．４９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．５５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌されている混合物を、２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．４３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）により処理し、生じた橙色の懸濁液を室温で３．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、塩化水素酸、５％塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗製のメチル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートを橙色の油として与えた（１．８２ｇ）。これを、水（９ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解させ、次いで水酸化リチウム（０．４４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で４時間撹拌した。塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空中で濃縮すると、粗製の標記化合物を濃いクリーム色の固体として与えた（２．２１ｇ、定量的）。この物質を精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．５８−７．２９（５Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３０．７Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１７．６Ｈｚ），３．１０−３．０９（２Ｈ＋水，ブロード  ｓ）．
【化７５】
2020536922.tif 000079
【００８５】
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
ＨＡＴＵ（３．７７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、３回に分けて、粗製の２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（２．２１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１．１８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌されている氷冷溶液に加えた。生じた橙色の混合物を室温に温め、４０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、橙色のゴムを与えた。生成物をシリカ（４０ｇ、１５μｍ細孔径のシリカ、ＤＣＭ中５〜２０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３））で精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた（０．６３１ｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．８４（１Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３３（３Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．３，３３Ｈｚ），３．８０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｂｓ），２．２５−１．８６（８Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．２．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図３７Ａ及び３７Ｂに示す。
【００８６】
実施例１７：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化７６】
2020536922.tif 000080
メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルプロパノアート
ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、メチルフェニルアセタート（３．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、アルゴン下−３０℃で加えた。１５分間撹拌した後、反応混合物をそのまま０℃まで温め、３０分間撹拌した。反応混合物を−３０℃に冷却し、４−フルオロベンジルブロミド（４．１０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｔを−２５℃以下に維持しながら滴加した。生じた混合物を１０分間撹拌してから、そのまま１６時間かけて室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインで洗浄し、層を分離した。有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（４０ｇ、シクロヘキサン中０〜１０％ＭＴＢＥ）で精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与え（１．５１ｇ、２９％）、不純だがさらに精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．０８−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．８８（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．８Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，６．７，１３．５Ｈｚ）．
【化７７】
2020536922.tif 000081
【００８７】
３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルプロパノアート（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性フラクションを１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ１．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を薄茶色の油として与え、静置すると結晶化した（１．１３ｇ、７９％）。物質を精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，５．３，１１．８Ｈｚ），６．９３−６．８８（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．９Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−２４３．
【化７８】
2020536922.tif 000082
【００８８】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（２００μＬ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルプロパン酸（１．１３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、アルゴン下０℃で塩化オキサリル（５７３μＬ、６．６ｍｍｏｌ）により滴下処理した。生じた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共に共沸すると、粗製の酸クロリドを与え、それを乾燥トルエン（１０ｍＬ）中で、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（７９０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）と共に、アルゴン下１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）により処理し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）によりｐＨ１０に塩基性化した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗製の生成物を薄黄色の油として与えた（１．２７ｇ）。これを精製せずに粗製のまま使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６（４Ｈ，ｓ），７．１９−７．０７（３Ｈ，ｍ），６．９４−６．８９（２Ｈ，ｍ），４．９９−４．８９（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．８Ｈｚ），３．０３−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．０９−１．４３（５Ｈ，ｍ），１．３６−１．２５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．１．
【化７９】
2020536922.tif 000083
【００８９】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルプロパノアート（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（１６０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）により処理し、５０±５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で低体積に濃縮し、シリカ（４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を１０８ｍｇの白色の固体として与えた。これを、ＨＰＬＣ、Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ａｘｉａ  Ｃ１８  ＲＰカラム（ロング）により、Ｈ２Ｏ［０．１％ＨＣＯＯＨ］中の１０〜６０％ＣＨ３ＣＮを、１０分の傾斜にわたり１８ｍＬ／分で（２００ｎｍのＵＶ）使用してさらに精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（６４ｍｇ、３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８５（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，），３．５０−３．３４（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｓ），１．９１−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．６２−１．４８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２８Ａ及び２８Ｂに示す。
【００９０】
実施例１８：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化８０】
2020536922.tif 000084
メチル２−フェニル−３−（ｐ−トリル）プロパノアート
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、メチルフェニルアセタート（３．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、アルゴン下０℃で加えた。１５分間撹拌した後、４−メチルベンジルブロミドの乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｔを５℃以下に維持しながら滴加した。生じた混合物を１０分間撹拌してから、そのまま１６時間かけて室温に温めた。生じた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水で、次いでブラインで洗浄した。有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた。これをシリカ（４０ｇ  シクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与え（３．６０ｇ  ７０％）、不純だがさらに精製せずに使用した。
【化８１】
2020536922.tif 000085
【００９１】
２−フェニル−３−（ｐ−トリル）プロパン酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のメチル２−フェニル−３−（ｐ−トリル）プロパノアート（３．６０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性フラクションを１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ１．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗製の標記化合物を薄茶色の油として与え、それは静置すると結晶化した（１．６７ｇ、４９％）。精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．０２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．７Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．９Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．９Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
【化８２】
2020536922.tif 000086
【００９２】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニル−３−（ｐ−トリル）プロパノアート
ＤＭＦ（２００μＬ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−フェニル−３−（ｐ−トリル）プロパン酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、アルゴン下０℃で、塩化オキサリル（５１８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）により滴下処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共に共沸すると、粗製の酸クロリドを与えた。これを、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中で（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（７１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）と共に、アルゴン下１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）により処理し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）によりｐＨ１０に塩基性化した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製すると標記化合物を薄茶色の油として与えた（６８８ｍｇ  ４５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．０３（４Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ）３．０２−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．８９，（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．４４（３Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．２．
【化８３】
2020536922.tif 000087
【００９３】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニル−３−（ｐ−トリル）プロパノアート（６８８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（７２２ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（２０μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）により処理し、５０±５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカ（１２ｇ  ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製し、生じた残渣を、ＨＰＬＣ、Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ａｘｉａ  Ｃ１８  ＲＰカラム（ロング）により、Ｈ２Ｏ［０．１％ＨＣＯＯＨ］中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮを１０分の傾斜にわたり１８ｍＬ／分（ＵＶ＝２００ｎｍ）で使用してさらに精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（２６０ｍｇ、３５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，），７．０１−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４９−３．３４（５Ｈ，ｍ），２．６２−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．２７（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．４６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．３．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図２９Ａ及び２９Ｂに示す。
【００９４】
実施例１９：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化８４】
2020536922.tif 000088
メチル３−（３−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート
ＴＨＦ中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、メチルフェニルアセタート（３．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンジルクロリド（３．１６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、アルゴン下−７８℃で、Ｔを−６５℃以下に維持しながら滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでそのまま１６時間にわたり室温に温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた（５．４８ｇ、１００％）。これを粗製のまま精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．１６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１０（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）．
【化８５】
2020536922.tif 000089
【００９５】
３−（３−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
ＴＨＦ（７０ｍＬ）とＭｅＯＨ（７ｍＬ）の混合物中のメチル３−（３−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート（５．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２８．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性フラクションを１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ１．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えたが、静置すると結晶化した（３．８２ｇ  ７３％）。精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．００−６．９６（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．５Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．９Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．９Ｈｚ）．
【化８６】
2020536922.tif 000090
【００９６】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（３−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（３００μＬ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（３−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、アルゴン下０℃で塩化オキサリル（９５５μＬ、５．９ｍｍｏｌ）により滴下処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共に共沸すると、粗製の酸クロリドを与えた。生じた残渣を乾燥トルエン（１０ｍＬ）中で（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．３１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）と共に、アルゴン下１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）により処理し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）によりｐＨ１０に塩基性化した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を薄茶色の油として与えた（１．０６ｇ、３６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．００（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．０３−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．２８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１／３８６．１．
【化８７】
2020536922.tif 000091
【００９７】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−（３−クロロフェニル）−２−フェニルプロパノアート（１．１０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（１．１０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（３０μＬ、０．００６ｍｍｏｌ）により処理し、１００±５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカ（２４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を、ＨＰＬＣ、Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ａｘｉａ  Ｃ１８  ＲＰカラム（ロング）により、Ｈ２Ｏ［０．１％ＨＣＯＯＨ］中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮを１０分の傾斜にわたり１８ｍＬ／分（ＵＶ＝２００ｎｍ）で使用してさらに精製すると、生成物を白色の固体として与えた（５５４ｍｇ、５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．０６（４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．５２−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．６４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．４８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図３０Ａ及び３０Ｂに示す。
【００９８】
実施例２０：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化８８】
2020536922.tif 000092
２−（３−クロロフェニル）プロパン酸
室温のＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロフェニル）プロパノアート（５９０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（４．２ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）により処理し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた水層を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（４０ｇ  シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた（２２９ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．１５（４Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【化８９】
2020536922.tif 000093
【００９９】
２−（３−クロロフェニル）プロパノイルクロリド
ＤＭＦ（５５μＬ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）プロパン酸（２２９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、塩化オキサリル（１５０μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）により、０℃で、アルゴン下で滴下処理した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌してから、そのまま一晩室温に温めた。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記粗製化合物を与え、それを精製せずに直ちに使用した。
【化９０】
2020536922.tif 000094
【０１００】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロフェニル）プロパノアート
粗製の２−（３−クロロフェニル）プロパノイルクロリドを、乾燥トルエン（３ｍＬ）中で、トロピン（２１４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と共に、１００℃で、アルゴン下で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（４０ｇ  ＤＣＭ中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を黄色の油として与えた（２７２ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．２．
【化９１】
2020536922.tif 000095
【０１０１】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（３−クロロフェニル）プロパノアート（３３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（４．３μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた水性フラクションを１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（１９３ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．１７（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０６−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２１（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．１７（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１２．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図３１Ａ及び３１Ｂに示す。
【０１０２】
実施例２１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルプロパノアートの合成スキーム
【化９２】
2020536922.tif 000096
２−（４−クロロフェニル）プロパン酸
室温のＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル２−（４−クロロフェニル）プロパノアート（５４７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（３．９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）により処理し、８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた水層を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカ（４０ｇ  シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（１３７ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．１６（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
【化９３】
2020536922.tif 000097
【０１０３】
２−（４−クロロフェニル）プロパノイルクロリド
ＤＭＦ（７０μＬ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（２６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、塩化オキサリル（１８０μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）により、０℃で、アルゴン下で滴下処理した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記の粗製化合物を与え、精製せずに直ちに使用した。
【化９４】
2020536922.tif 000098
【０１０４】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−クロロフェニル）プロパノアート
粗製の２−（４−クロロフェニル）プロパノイルクロリドを、乾燥トルエン（４ｍＬ）中でトロピン（２４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と共に、１００℃で、アルゴン下で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。次いで、合わせた水性フラクションを１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を茶色の油として与え、それを粗製のまま次の反応に使用した（２３０ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．１．
【化９５】
2020536922.tif 000099
【０１０５】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−クロロフェニル）プロパノアート（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなるパラホルムアルデヒド（３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた水性フラクションを１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた（１１８ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．０６−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．１５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）．［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図３２Ａ及び３２Ｂに示す。
【０１０６】
実施例２２：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアートの合成スキーム
【化９６】
2020536922.tif 000100
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノイルクロリド（１．６１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、トロピン（７５０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で３時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を廃棄した。合わせた水性フラクションを１Ｎ  ＮａＯＨにより塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物を与えた（７５０ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９７−６．９０（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｑ，７．１Ｈｚ），３．０６−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１２−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３−１．３５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２，Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ（方法２）．
【化９７】
2020536922.tif 000101
【０１０７】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート（７５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（８９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いて２１％ナトリウムエトキシド溶液（３７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水性フラクションを１Ｎ  ＮａＯＨにより塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を与えた（６８５ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９９−６．９２（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．０４−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．１４（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．２  Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ（方法２）．
【化９８】
2020536922.tif 000102
【０１０８】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル３−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアート（６８５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をパラジウムカーボン（１０％ｗｔ、１５０ｍｇ）により処理し、室温で、水素下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカ（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた（２７８ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１８−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．７１（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．１１−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．２，４．１Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．３，４．３Ｈｚ），１．９２−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），１．１８−１．０７（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．３．標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図３３Ａ及び３３Ｂに示す。
【０１０９】
実施例２３：６−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成スキーム
【化９９】
2020536922.tif 000103
２−ニトロベンゾイルクロリド
２−ニトロ安息香酸（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを加え、それに続いて塩化オキサリル（３．７ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えると発泡が起こった。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた（５．５５ｇ、定量的）。物質を精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．６８（３Ｈ，ｍ）．
【化１００】
2020536922.tif 000104
【０１１０】
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンズアミド
２−ニトロベンゾイルクロリド（５．５５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１４．５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）及び３−アミノ−２−クロロピリジン（４．２３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えると、沈殿物の形成を起こした。反応物を室温で２時間撹拌してから、１０％クエン酸水溶液により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、生成物を黄褐色の固体として与えた（８．６ｇ、定量的）。物質を精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ），８．２５−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ）．
【化１０１】
2020536922.tif 000105
【０１１１】
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンズアミド（８．３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水（２０ｍＬ）、鉄（２．６７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１６ｇ、０．３ｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間還流加熱し、次いで水により希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記生成物を薄茶色の固体として与えた（７．４ｇ、定量的）。物質を精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．９３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．２，１．１Ｈｚ），６．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【化１０２】
2020536922.tif 000106
【０１１２】
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミド（３．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を２１０℃で５分間加熱した。２００℃に到達すると、反応混合物は黒くなり、発泡が観察された。反応混合物を室温に冷却し、固体残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでＤＣＭで洗浄すると、標記生成物を灰色の固体として与えた（２．８９ｇ、９６％）。物質を精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９４（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８４，１．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．４１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），６．９５−６．８９（１Ｈ，ｍ）．
【化１０３】
2020536922.tif 000107
【０１１３】
６−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）と五塩化リンのクロロベンゼン（１２ｍＬ）中の混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物をおよそ４℃に冷却し、イソヘキサン（１０ｍＬ）を加え、固体を濾去した。固体をさらなるイソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、生成物を黄色の固体として与えた（５２０ｍｇ、９５％）。物質を精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９６（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．１６−７．０４（３Ｈ，ｍ）．
【０１１４】
実施例２３で得られた６−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ジアゼピンを使用して、以下の反応スキームに従って、本発明の式（ＩＩ）のピレンゼピンを調製できる。
【化１０４】
2020536922.tif 000108
式中、Ｒはヘキシルであり得る。
【０１１５】
実施例２４
ヒトムスカリン受容体アッセイ
Ｉ．アッセイプロトコルＭ１〜Ｍ５
Ｍ１
細胞膜ホモジネート（４５μｇタンパク質）を、６０分間２２℃で、２ｎＭ［３Ｈ］ピレンゼピンと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を、１μＭアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、０．３％ＰＥＩにより予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）により迅速に真空下で濾過し、９６−サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）中でシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物はピレンゼピンであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのＫｉ及びＩＣ５０を計算する。
【０１１６】
Ｍ２
細胞膜ホモジネート（６０μｇタンパク質）を、６０分間２２℃で、２ｎＭ［３Ｈ］ＡＦ−ＤＸ３８４と共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を１μＭアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、０．３％ＰＥＩにより予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）により迅速に真空下で濾過し、９６−サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）中でシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物はメトクトラミンであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのＫｉ及びＩＣ５０を計算する。
【０１１７】
Ｍ３
細胞膜ホモジネート（８μｇタンパク質）を、６０分間２２℃で、０．２ｎＭ［３Ｈ］４−ＤＡＭＰと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を１μＭアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、０．３％ＰＥＩにより予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）により迅速に真空下で濾過し、９６−サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）中でシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物は４−ＤＡＭＰであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのＫｉ及びＩＣ５０を計算する。
【０１１８】
Ｍ４
細胞膜ホモジネート（１６μｇタンパク質）を、６０分間２２℃で、０．２ｎＭ［３Ｈ］４−ＤＡＭＰと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を１μＭアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、０．３％ＰＥＩにより予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）により迅速に真空下で濾過し、９６−サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）中でシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物は４−ＤＡＭＰであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのＫｉ及びＩＣ５０を計算する。
【０１１９】
Ｍ５
細胞膜ホモジネート（１５μｇタンパク質）を、６０分間２２℃で、０．３ｎＭ［３Ｈ］４−ＤＡＭＰと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を１μＭアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、０．３％ＰＥＩにより予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）により迅速に真空下で濾過し、９６−サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）中でシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物は４−ＤＡＭＰであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのＫｉ及びＩＣ５０を計算する。
【０１２０】
ＩＩ．結合親和性Ｍ１〜Ｍ５
いくつかの本発明の化合物のヒトムスカリン受容体アッセイの結果を以下の表に示す。
【０１２１】
【表３】
2020536922.tif 000109
【０１２２】
５０％より高い阻害又は刺激を示す結果は、試験化合物の著しい結果を表すと考えられる。
【０１２３】
本発明の化合物及びその薬学的に許容できる塩を、１種以上の医薬担体と組み合わせて、送達用の様々な種類の製剤を形成できる。例えば、外用製剤を使用でき、眼科的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、及び水を含んで、水性の眼科的に適合する溶液及び懸濁液を形成できる。好適な外用製剤は、総説記事、例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれているＶ．Ｋ．  Ｙｅｌｌｅｐｅｄｄｉ及びＳ．Ｐａｌａｋｕｒｔｈｉによる“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”（Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１６，３２（２）：６７−８２）に記載されている。全身性製剤（例えば、経口摂取される錠剤）及び眼内注射用の製剤も企図される。（薬学的に許容できる担体）好適な薬学的に許容できる担体の例は、調剤分野の標準的な参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（参照により全体として本明細書に組み込まれている）に記載されている。
【０１２４】
選択される製剤の具体的な種類は、使用される化合物又はその塩、投与頻度、治療されている疾患の位置、選択される投与経路、及び標準的な医薬実務（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒａｃｄｔｉｃｅ）など、種々の因子によるだろう。外用の眼科的に適合する水性の液剤、懸濁剤、軟膏剤、及びゲル剤は、眼の前部（角膜、虹彩、線維柱帯）の眼疾患の治療に；又は、化合物が、外用により送達可能であり、眼の前部の組織に浸透できるように製剤可能である場合、眼の後部の眼疾患の治療に好ましい剤形である。式（Ｉ）による化合物は、これらの製剤に、通常約０．０１〜約１０．０重量／パーセントの量で含まれるだろう。外用投与の好ましい濃度は、約０．１〜約５．０重量／パーセントの範囲である。そのため、外用投与のためには、これらの製剤は、技量のある臨床医の定型的な判断によって、眼の表面に１日１〜６回送達される。例えば、錠剤の形態での全身投与は、特に、眼の後部、例えば網膜の眼疾患の治療に有用である。
【０１２５】
本発明の化合物は、好ましくは、眼に送達するための眼科的に適合する製剤に組み込まれる。化合物は、眼科的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、及び水と組み合わされて、水性の、滅菌された眼科用懸濁剤又は液剤を形成し得る。眼科用液剤製剤は、化合物を、生理的に許容できる等張性の水性緩衝液に溶解することにより調製できる。さらに、眼科用液剤は、化合物の溶解を助ける、眼科的に許容できる界面活性剤を含み得る。さらに、眼科用液剤は、ヒロドキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの粘度を増加させる作用物質を含んで、結膜嚢中の製剤の保持を改善し得る。ゲラン及びキサンタンガムがあるがこれらに限定されないゲル化剤も使用できる。滅菌された眼科用軟膏製剤を調製するために、有効成分は、鉱油、液状ラノリン、又は白色ワセリンなどの適切なビヒクル中で保存剤と組み合わされる。滅菌された眼科用ゲル製剤は、類似の眼科用製剤に関する発表された処方に従って、化合物を、例えば、カーボポール９７４などの組合せから調製した親水性基剤中に懸濁させることにより調製できる；保存剤及び等張化剤も組み込まれてよい。
【０１２６】
医薬組成物は、ｐＨ制御の改善を与える１種以上の緩衝剤又はｐＨ調整剤を含み得る。特定の外用実施形態において、本発明の医薬組成物は、５．０〜８．０、５．０〜７．０、６．０〜８．０、又は６．０〜７．０のｐＨを有する。一実施形態において、本発明の医薬組成物のｐＨは、約６．３〜約７．３である。具体的な実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、約６．８のほぼ中性のｐＨを有する。
【０１２７】
本発明の医薬組成物に使用できる他の企図される賦形剤には、例えば、抗微生物剤、酸化防止剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸などの脂質、コレステロールなどのステロイド、血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、組換え型ヒトアルブミン、ゼラチン、カゼインなどのタンパク質賦形剤、ナトリウムなどの塩を形成する対イオンなどがある。本発明の製剤での使用に好適なこれら及び追加の公知の医薬賦形剤及び／又は添加剤は、例えば、“Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に列記されている通り、当技術分野に公知である。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、（１）本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、治療上有効な量の、好ましくは約０．０１〜約１０．０重量パーセント、より好ましくは約０．０１〜約５重量／体積パーセントの、又は約０．１〜５．０重量パーセントの、（ａ）前記化合物及び／又は（ｂ）前記薬学的に許容できる塩を含む。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載のものなど、少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。本発明の目的には、他に指定されない限り、溶媒和物及び水和物は、一般に考えられる組成物である。好ましくは、薬学的に許容できる担体は滅菌されている。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路用に製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態にも（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、若しくは坐剤を含む）、又は液体形態にも（非限定的に、液剤、懸濁剤、若しくは乳剤を含む）作り上げることができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製剤操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、若しくは緩衝剤、並びに、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、有効成分を下記の１種以上と共に含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤では、さらに
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
【０１３０】
錠剤は、当技術分野に公知である方法に従って、フィルムコートされていても、腸溶コートされていてもよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に追加の治療剤を含み得る。さらなる治療剤は、例えば、眼疾患を治療するのに有用な他の化合物及び抗体を含み得る。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は患者に投与できる。本明細書では、用語「対象」又は「患者」は、霊長類、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、及びウシを含むがこれらに限定されないヒト及び非ヒト哺乳動物を指す。好ましくは、対象又は患者はヒトである。
【０１３３】
医薬組成物の投与のための種々の送達方法が企図され、例えば、外用、硝子体内、経口、ＩＶ、前房内、及び他の当業者に公知である方法を含み得る。
【０１３４】
一実施形態において、投与は、典型的にはシリンジによるものだろう。そのため、本発明は、本発明の医薬組成物を含む送達装置（例えば、シリンジ）を提供する（例えば、プレフィルドシリンジ）。患者は、有効量の式（Ｉ）による化合物を主要な有効成分として受け取る。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、眼内挿入物又はフィルムが本発明の化合物の送達に使用される。そのような一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、眼の表面及び眼の涙液膜と生体適合性がある１種以上の粘膜接着性ポリマーを含むポリマー性眼内挿入物中に製剤される。特定の実施形態において、ポリマー性眼内挿入物の眼の盲嚢への挿入時に、涙液膜の厚さは、挿入後少なくとも３０分増加し得る。１種以上の粘膜接着性ポリマーは、ヒアルロン酸（酸又は塩形態）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、タマリンドシード多糖（ＴＳＰ）、グアー、ヒドロキシプロピルグアー（ＨＰグアー）、スクレログルカンポロキサマー、ポリ（ガラクツロン）酸、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、キシログルカンガム、キトサン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、カルボマー、ポリアクリル酸、及びこれらの組合せを含む群から選択できる。本開示の一実施形態において、１種以上の粘膜接着性ポリマーは、ＨＰグアー、ヒアルロン酸、及びヒアルロン酸ナトリウムであり得る。
【０１３６】
本発明は、式（Ｉ）による化合物を患者に送達する方法であって、患者に、本発明の医薬組成物を、１回以上毎日投与する工程を含む方法をさらに提供する。
【０１３７】
本明細書では、全てのパーセンテージは、特記されない限り、重量によるパーセンテージである。特記されない限り、用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、「１つの」、「少なくとも１つの」、又は「１つ以上の」を意味するものとする。文脈上他の解釈が要求されない限り、本明細書で使用される単数の用語は複数を含むものとし、複数の用語は単数を含むものとする。明確さのために、本明細書全体で引用された特許、特許出願、及び参照文献の内容は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
製剤実施例
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するために含まれる。当業者は、本明細書に記載の具体的な実施形態に変更を加えることができ、それでも本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに同様な結果を得ることを認識するだろう。
【０１３９】
【表４】
2020536922.tif 000110
【０１４０】
本発明及びその実施形態が詳述された。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載されたプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、及び／又は工程の特定の実施形態に限定されないものとする。種々の改良形、置換形、及び変形が、本発明の趣旨及び／又は基本的な特性から逸脱せずに、開示された材料に対してなされ得る。したがって、当業者は、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たし、又は実質的に同じ結果を達成するその後の改良形、置換形、及び／又は変形を本発明のそのような関連実施形態に従って利用できることを本開示から容易に認識するだろう。そのため、以下の請求項は、その範囲内に、本明細書に開示のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、及び／又は工程に対する改良形、置換形、及び変形を包含するものとする。請求項は、その趣旨で述べられているのでない限り、記載される順序又は要素に限定されると読まれるべきではない。形態及び詳細の種々の変更は、添付される請求項の範囲から逸脱せずに実施できることが理解されるべきである。
【図１】
2020536922.tif 000121
【図２】
2020536922.tif 000122
【図３】
2020536922.tif 000123
【図４】
2020536922.tif 000124
【図５】
2020536922.tif 000125
【図６】
2020536922.tif 000126
【図７】
2020536922.tif 000127
【図８】
2020536922.tif 000128
【図９】
2020536922.tif 000129
【図１０】
2020536922.tif 000130
【図１１】
2020536922.tif 000131
【図１２】
2020536922.tif 000132
【図１３】
2020536922.tif 000133
【図１４】
2020536922.tif 000134
【図１５Ａ】
2020536922.tif 000135
【図１５Ｂ】
2020536922.tif 000136
【図１６Ａ】
2020536922.tif 000137
【図１６Ｂ】
2020536922.tif 000138
【図１７Ａ】
2020536922.tif 000139
【図１７Ｂ】
2020536922.tif 000140
【図１８Ａ】
2020536922.tif 000141
【図１８Ｂ】
2020536922.tif 000142
【図１９Ａ】
2020536922.tif 000143
【図１９Ｂ】
2020536922.tif 000144
【図２０Ａ】
2020536922.tif 000145
【図２０Ｂ】
2020536922.tif 000146
【図２１Ａ】
2020536922.tif 000147
【図２１Ｂ】
2020536922.tif 000148
【図２２Ａ】
2020536922.tif 000149
【図２２Ｂ】
2020536922.tif 000150
【図２３Ａ】
2020536922.tif 000151
【図２３Ｂ】
2020536922.tif 000152
【図２４Ａ】
2020536922.tif 000153
【図２４Ｂ】
2020536922.tif 000154
【図２５Ａ】
2020536922.tif 000155
【図２５Ｂ】
2020536922.tif 000156
【図２６Ａ】
2020536922.tif 000157
【図２６Ｂ】
2020536922.tif 000158
【図２７Ａ】
2020536922.tif 000159
【図２７Ｂ】
2020536922.tif 000160
【図２８Ａ】
2020536922.tif 000161
【図２８Ｂ】
2020536922.tif 000162
【図２９Ａ】
2020536922.tif 000163
【図２９Ｂ】
2020536922.tif 000164
【図３０Ａ】
2020536922.tif 000165
【図３０Ｂ】
2020536922.tif 000166
【図３１Ａ】
2020536922.tif 000167
【図３１Ｂ】
2020536922.tif 000168
【図３２Ａ】
2020536922.tif 000169
【図３２Ｂ】
2020536922.tif 000170
【図３３Ａ】
2020536922.tif 000171
【図３３Ｂ】
2020536922.tif 000172
【国際調査報告】
2020536922.tif 000173
2020536922.tif 000174
2020536922.tif 000175
2020536922.tif 000176
2020536922.tif 000177
2020536922.tif 000178